FR 2532647 A1 19840309 FR 8313837 A 19830829 2532647 ' Thioesters d'acide ac'tylsalicylique, procédé pour les préparer et compositions pharmaceutiques qui en renferment. La présente invention se rapporte à de nouveaux thioesters de l'acide acétylsalicylique présentant une activité antipyrétique et utiles pour le traitement sympto- matique-de la grippe. Elle concerne 9 plus particulièrement, de nouveaux thioesters de l'acide acétylsalicylique répondant & la formule: OCOCH 3 N S CO-S-CH-(CONHCH 2)-CH-COOH (I) 12 n C-OHP R 1 b 2 dans laquelle N est égale & O ou 1, R 1 représente l'hydro- gène, un groupe méthyle ou carboxy et R 2 représente l'hy- drogène ou un groupe acétamido - On préfère particulièrement les composés répondant à la formule I cidessus, dans laquelle lorsque N est égal & 1, R 1 est un groupe méthyle et R 2 l'hydrogène et, lorsque N est égal à O, R 1 est l'hydrogène et R 2 un groupe acétamido ou bien R 1 est un groupe carboxy et R 2 l'hydrogène. La présente invention a en outre pour objet un procédé de préparation des composés répondant à la formule I ci-dessus, qui consiste à faire réagir un dérivé fonc- tionnel de l'acide acétylsalicylique sur un tiiol répon- dant à la formule: HS-CH-(CONHCH 2)nCH-COOH (II) R 1 ' R 2 dans laquelle n, R 1 et R 2 répondent aux définitions précédentes, dans un solvant organique, à une température de -10 C à + 50 C - On peut utiliser avantageusement l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester actif comme dérivé fonctionnel approprié de l'acide acétylsalicylique. Comme dérivés fonctionnels que l'on préfère parti- culièrement, il y a lieu de citer l'anhydride de l'acide acétylsalicylique et l'anhydride mixte d'acide acétylsali- cylique et de monocarbonate d'éthyle. Les dérivés fonctionnels de l'acide acétylsalicy- lique sont connus; selon un mode d'exécution préféré, on les prépare et on les fait réagir in situ sur les composés répondant à la formule II. Comme solvant organique, on utilise avantageusement l'acétate d'éthyle, mais l'on peut utiliser d'autres sol- vants, comme l'acetone, le chlorure de méthylène ou un hydrocarbure tel que l'exane et le toluène. On peut effectuer la réaction en présence d'une base organique tertiaire comme la triéthylamine. On isole le produit final selon les procédés usuels, en éliminant les impuretés, y compris les matières de départ qui n'ont pas réagi, en évaporant le solvant et en cristallisant. On peut transformer le produit ainsi obtenu en l'un de ces sels pharmaceutiquement acceptables par traitement par un agent de salification tel qu'un hydroxyde alcalin ou alcalino-terreux, ou par une base organique, éventuellement amphotère. Comme exemples de bases pouvant salifier les acides répondant à la formule I ci-dessus, il y a lieu de citer les hydroxydes de sodium, de calcium et de zinc parmi les bases minérales, et la lysine, l'arginine, l'érythromy- cine, la propionyl-érythromycine, le diméthylamino-éthanol et des composés analogues parmi les bases organiques ou les composés amphotères. Les nouveaux thioesters selon la présente invention présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéréssantes En particulier, les composés répondant à la 2532647. formule I et leurs sels ont une activité antipyrétique et mucolytique et ils sont particulièrement utiles comme ingrédients actifs dans des compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement symptomatique de la grippe, o les voies respiratoire sont impliquées. Ainsi, la présente invention procure des composi- tions pharmaceutiques renfermant, comme ingrédient actif, un composé répondant à la formule I ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci (comme défini ci-dessus). Dans les compositions pharmaceutiques selon l'in- vention à administrer par voie orale, intramusculaire ou rectale, on peut administrer le composé répondant à la formule I sous forme de doses unitaires en mélange avec les supports et vecteurs pharmaceutiques courants, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des états fébriles dans lesquels les voies respiratoires supérieures sont impliquées et, de façon générale, pour le traitement symptomatique de la grippe. Les sels des composés répondant à la formule I avec des antibiotiques comme l'êrythromycine, le monopropionate d'érythromycine, appelé dans la suite "propionylérythromy- cine", ou d'autres macrolides conviennent particulière- ment pour le traitement des états fébriles dus à des infections bactériennes des voies respiratoires supérieures. Les compositions pharmaceutiques en doses unitaires comprennent les formes convenant pour l'administration orale comme des comprimés, des capsules, des sachets renfermant des poudres ou des granules, ainsi que des solutions ou suspensions à administrer oralement, des ampoules pour-l'administration parentérale et des sup- positoires pour l'administration rectale. Chaque dose unitaire peut comprendre 100 à 2 000 mg d'ingrédient actif en mélange avec le support pharmaceuti- que On peut administrer une telle dose unitaire une à quatre 2532647 ' fois par jour. Les exemples non limitatifs qui suivent servent à illustrer l'invention. Exemple 1. A un mélange de 180 g d'acide acétylsalicylique, 700 ml d'acétate d'éthyle et 108 g de choroformiate d'éthyle, refroidi à O C, avec agitation, on ajoute len- tement, un mélange de 101 g de triéthylamine et de 300 ml d'acétate d'éthyle, préalablement refroidi à O C, en main- tenant la température à O 10 C, puis on laisse le mé- lange monter à 20 C, on sépare le précipité par filtra- tion et on le lave à l'acétate d'éthyle. A la solution d'anhydride mixte d'acide acétyl- salicylique et de monocarbonate d'éthyle ainsi obtenue, on ajoute 163 g d'alpha-mercapto-propionylglycine, puis on agite le mélange 60 minutes, on le refroidit à 10 C et on l'additionne d'une solution de 101 g de triéthyl- amine dans 300 mul d'acétate d'éthyle, sans laisser la température monter au-dessus de 20 C On lave le mé- lange avec 100 ml d'acide chlorhydrique à p H 3, puis avec 100 ml d'eau On sépare la phase organique, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, puis on la concentre sous pression réduite On obtient une huile qui cristallise au bout de deux heures. On reprend le solide ainsi obtenu par de l'eau, on le filtre et on le sèche Ainsi, on obtient 272 g de 2-( 2-acétoxybenzoylthio)propionylglycine (formule I, n = 1, R 1 = CH 3, R 2 = H) que l'on cristallise dans l'acétate d'éthyle; PF 100-102 C. On fait réagir 0,1 ml de 2-( 2-acétoxybenzoylthio)- propionyl-glycine et 0,1 ml de bicarbonate de sodium dans un mélange eau/dioxane en équilibre à une température inférieure à 10 C En lyophilisant le mélange, on obtient le sel sodique de la 2-( 2-acétoxybenzoylthio)-propionyl- glycine. A une-solution de 0,1 mole de 2-( 2-acétoxybenzoyl- thio)-propionylglycine et 0,1 mole d'érythromycine dans de l'acétate d'éthyle, on ajoute 5 ml d'eau, puis on sépare par filtration le précipité ainsi obtenu et on le sèche Ainsi, on obtient le sel d'érythromycine d'e la 2-( 2-acétoxybenzoylthio)-propionylglycine. A une solution de 0,1 mole de 2-( 2-acétoxybenzoylthio)- propionylglycine dans de l'isopropanol, on ajoute O 02 mole de DL-lysine, puis 5 ml d'eau On obtient ainsi une solu- tion homogène de laquelle on retire par filtrage et l'on sèche le sel de DL-lysine de la 2-( 2-acétoxybenzoylthio)- propionylglycine qui cristallise spontanément. Exemple 2. A une solution d'anydride mixte d'acide acétylsalicy- lique et de monocarbonate d'éthyle, obtenue à partir de g d'acide acétylsalicylique et 18 g de chloroformiate d'éthyle dans 200 ml d'acétate d'éthyle en présence de 16,8 g de triéthylamine dans 50 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 25 g d'acide mercapto-succinique, puis on ajoute le mélange 60 minutes, et-on l'additionne d'une solution de 16,8 g de triéthylamine dans 50 ml d'acétate d'éthyle. On agite la suspension et la température monte à 30 C' Au bout de 30 minutes, on ajoute 16,8 g de triéthylamine et l'on continue à agiter 60 minutes On lave le mélange avec 100 ml d'acide chlorhydrique à p H 3, puis avec de l'eau On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite. pour obtenir 52 g d'huile jaune pâle qui cristallise au bout de 30 jours On reprend le-produit cristallin ainsi obtenu par de l'eau, on le sépare par filtration, on le sèche et on le recristallise dans du chloroforme. On obtient ainsi l'acide 2-( 2-acétoxybenzoylthio)- succinique (formule I, N = 0, R 1 = COOH, R 2 = H); PF 110-113 C En traitant le produit ainsi obtenu par les proportions stoechiométriques de carbonate acide de sodium, d'érythromycine et de DL-lysine,respectivement selon la description de l'exemple 1, on obtient les sels de sodium, d'érythromy- cine et de DL-lysine de l'acide 2-( 2-acétoxybenzoylthio)- succinique. Exemple 3. A une solution d'anhydride mixte d'acide acétyl- salicylique et de monocarbonate d'éthyle dans de l'acétate d'éthyle, préparée selon la description de l'exemple 1, on ajoute 163 g d'acétyl-cystéine et l'on agite le mélange'ainsi obtenu 60 minutes à la température ambiante. On refroidit le mélange -à 10 C et on lui ajoute une solution de 101 g de triéthylamine dans 300 ml d'acétate d'éthyle à une température ne dépassant pas 20 C. Apres avoir continué à agiter 60 minutes, on lave la solution organique avec 100 ml d'acide chlorhydrique à p H 3, puis avec 1 000 ml d'eau On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre et on la con- centre sou-s pression réduite pour obtenir une huile jaune qui cristallise au bout de 2 heures On reprend le pro- duit cristallin par de l'eau, on le sépare par filtration et on le sèche pour obtenir 242 g d'acide 2-acétamido-3- ( 2-acéxotybenzoylthio)-propionique (formule I, N = O, R 1 = H R 2 = NHCOCH 3) que l'on cristallise dans de l'acé- tate d'éthyle; PF 120-122 C En opérant selon la descrip- tion de l'exemple 1, on prépare les sels de sodium, d'érythromycine et de DL-lysine de l'acide 2-acétamido-3- ( 2-acètoxybenzoylthio)-propionique. Exemple 4. A une solution de 0,1 mole de propionylérythromycine et 0,1 ml de 2-( 2acétoxybenzoylthio)-propionyl-glycine dans 50 ml de cyclohexane, on ajoute 50 ml de méthonal tout en agitant. Apres avoir agité 60 minutes, on sépare le précipité par filtration et on le sèche On obtient ainsi le sel de propionylérythromycine de la 2-( 2-acétoxybenzoylthio)- propionyl-glycine. De la même façon, on prépare le sel de propionyl- érythromycine de l'acide 2-acétamido-3-( 2-acétoxy- benzoylthio)-propionique. Exemple 5. On prépare des capsules présentant les compositions suivantes: 2-( 2acétoxybenzoylthio)-propionyl-glycine 300 mg Amidon de mais 400 mg De la même façon, on prépare des capsules renfer- mant 300 mg du sel de propionylérythromycine de la 2-( 2acétoxybenzoylthio)-propionylglycine ou 300 mg du sel d'érythromycine de la 2-( 2-acétoxybenzoylthio)- propionyl-glycine. Exemple 6. On prépare des granules pour la reconstitution d'une formulation liquide à administration orale présentant la composition ci-dessous. Sel de DL-lysine de 2-( 2-acétoxybenzoylthio)-propionylglycine 400 mg Saccharose 5 000 mg Acide citrique 10 mg Citrate trisodique 90 mg 4hydroxybenzoate de sodium 25 mg Saccharine 15 mg Agent aromatisant (orange) 50 mg On introduit le granulat, préparé selon les techniques classiques, dans des sachets renfermant chacun 400 mg d'ingrédient actif. REVENDICATIONS 1 Thioester d'acide acétylsalicylique répondant à la formule: COCH 3 z CO-S-CH-(CO-NH-CH 2)n-CH-COOH I R 1 R 2 dans laquelle R 1 représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou carboxy, R 2 représente l'hydrogène ou un groupe acétami- do, et N est égal à O ou 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 2 Thioester d'acide acétylsalicylique selon la revendication 1, caractérisé en ce que c'est l'acide 2-( 2-acétoxybenzoylthio)-succinique 3 Thioester d'acide acétylsalicylique selon la revendication 1, caractérisé en ce que c'est l'acide 2-acétamido-3-( 2-acétoxybenzoylthio)-propionique. 4 La 2-( 2-acétoxybenzoylthio)-propionyl-glycine, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celle-ci - Procédé de préparation du thioester d'acide acétylsalicylique selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé fonctionnel d'acide acétylsalicylique sur un thiol répondant à la formule: HS-CH-(NH-CO-CH 2)n_ CH-COOH R 1 R 2 dans laquelle R 1, R 2 et N sont définis selon la revendi- cation 1, dans un solvant organique à une température de -10 à + 50 C. 6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on utilise l'anhydride mixte d'acide acétyl- salicylique et de monocarbonate d'éthyle comme dérivé fonctionnel de l'acide acétylsalicylique. 7 Composition pharmaceutique présentant une acti- vité antipyrétique et mucolytique, caractérisée en ce qu'elle comporte, comme ingrédient actif, un thioester de l'acide acétyl-salicylique selon la revendication 1, avec un support et/ou un excipient approprié. 8 Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de doses unitaires. 9 Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle renferme 100 à 2 000 mg d'in- grédient actif par dose unitaire, en mélange avec un support pharmaceutique.