FR 2525225 A1 19831021 FR 8206752 A 19820420 :1 L'invention a pour objet de nouveaux glycosides d'anthracycline ayant des propriétés antibiotiques et répondant à la formule générale I: H O -0 H 3 b I CH 3 NH 2 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy. Il a été constaté que les deux nouveaux glyco- sides, c'est-à-dire la 4 '-désoxy-4 '-iododaunorubicine et la 4 '-désoxy4 '-iododoxorubicine sont dotés d'une activité antitumorale remarquable. La matière de départ pour leur préparation est la 4 '-désoxy-4 '-iodo-Ntrifluoroacétyldaunorubicine qui est un composé intermédiaire déjà décrit dans la demande de brevet européen n 81107618 1 ( 24 septembre 1981). Une hydrolyse alcaline douce de cet intermédiaire à l'aide d'une solution aqueuse de Na OH 0,1 N fournit la nouvelle 4 '-désoxy-4 'iododaunorubicine que l'on peut,par une réaction ultérieure à l'aide de brome, transformer, par l'intermédiaire de son dérivé 14-bromo, en 4 '-désoxy- -4 '-iododoxorubicine analogue. Les nouveaux glycosides d'anthracycline de l'invention ont une activité antitumorale En particulier la 4 '-désoxy-4 '-iododoxorubicine (I; R = OH) a montré une activité remarquable sur des tumeurs expérimentales chez la souris. En conséquence, l'invention couvre, en plus d'au- tres aspects, les compositions pharmaceutiques comprenant une quantité thérapeutiquement active d'un glycoside d'anthracycline de formule I en mélange avec un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable et, en général, tout composé en contenant une quantité thérapeutiquement efficace utilisé pour le traitement de certaines tumeurs des mammifères par administration de ce composé. On donnera maintenant, de façon détaillée, des exemples de préparation des dérivés de l'invention et le résultat d'expériences démontrant leur activité. Exemple 1 4 '-désoxy-4 '-iododaunorubicine (I; R = H) (X 00-0138) Une solution de 2 g de 4 '-iodo-N-trifluoroacétyl- daunorubicine dans 10 ml d'acétone a été traitée avec 80 ml d'une solution aqueuse de Na OH 0,1 N Apres 3 heures à 00 C, on a réglé le p H de la solution à 4,5 à l'aide d'une solu- tion aqueuse HC 1 0,1 N et on l'a soumise à extraction avec du chloroforme afin d'en éliminer les aglycones. La solution aqueuse a été réglée au p H de 8,6 et on l'a soumise à extraction avec du chloroforme. On a fait sécher les extraits combinés à l'aide de sulfate de sodium anhydre, on les a concentrés jusqu'à un faible volume et on les a acidifiés au p H 4,5 avec de l'acide chlorhydrique méthanolique 0,1 N pour recueillir par cristallisation sous forme de chlorhydrate le composé indiqué en titre Rendement 1,5 g; température de fusion 157 C (décomposition); FD-MS: 637 (M +) CCM sur plaques en Kieselgel F 254 (Merck) à l'aide du mélange CHC 13: Me OH: H 20: Ac OH ( 80:20:7:3 en volume) Rf = 0,72 Exemple 2 4 '-désoxy-4 '-iododoxorubicine (I; R = OH) (XOO 0163) Une solution de 4 '-désoxy-4 '-iododaunorubicine dans un mélange de méthanol et de dioxane, selon le processus décrit dans le brevet américain n 3 803 124, a été traitée à l'aide de brome pour donner le dérivé 14-bromo qui, par traitement à l'aide d'une solution aqueuse de formiate de sodium, a donné la 4 '-désoxy-4 '-iodo- doxorubicine qui a été isolée sous forme de chlorhydrate. Point de fusion 230 C (décomposition); FD-MS: 653 (M) CCM sur plaques de Kieselgel F 254 (Merck) à l'aide du mélange CHC 13: Me OH: H 20: Ac OH ( 80:20:7:3 en volume) Rf = 0,5. Activité biologique des composés XOO-0138 et X 00-0163 Ces composés ont été essayés en comparaison avec la daunorubicine (DNR) et avec la doxorubicine (DX) contre les cellules He La in vitro Les renseignements reportés sur le tableau 1 qui suit montrent que X 00-0138 est moins cytotoxique que DNR, tandis que X 00-0163 est plus cytotoxique que DX L'activité antitumorale a été évaluée in vivo chez la souris porteuse de la leucémie ascitique P 388 Les résul- tats sont reportés sur la tableau 2 qui suit Les deux dérivés sont actifs contre la leucémie P 388 Il est particu- lièrement intéressant de remarquer le résultat obtenu par le traitement avec le composé X 00-0163 des souris atteintes de cette tumeur: à la dose optimale non toxique de 15 mg/kg, le produit X 00-163 est la cause de guérisons supérieures à % des souris ( 6/10) et à la dose de 10 mg/kg il a guéri une proportion de 3/10 des souris et produit un accroissement relativement élevé de la durée de vie en comparaison des témoins ( 205 %) Par conséquent, l'activité antitumorale du produit X 00-0163 est nettement supérieure à celle de DX qui, à la dose optimale non toxique de 10 mg/kg, ne guérit qu'occasionnellement seulement les souris contaminées. Le composé X 00-138 a été essayé aussi contre la leucémie de Gross (traitement le jour 1 après l'inoculation de la tumeur) Les renseignements portés sur le tableau 3 qui suit montrent que, à la dose optimale non toxique de 11,8 mg/kg, le produit X 00-0138 a montré une activité antitumorale supérieure à celle de DNR et similaire à celle de DX. Tableau 1 Effet sur l'activité clonique des cellules He La a composé Dose Dose d'inhi- (ng/ml) % bition 50 (ng/ml) Daunorubicine 12,5 7 7 6,25 53 3,1 110 X 00-0138 100 O 15 4 '-désoxy-4 '-iodo 25 5 daunorubicine 6,2 109 Doxorubicine 25 O 8 12,5 16 6,2 70 XOO-0163 25 O 5,5 4 '-désoxy-4 '-iodo 6,2 16 doxorubicine 1,5 91 0,39 104 a Traitement pendant 24 heures. Tableau 2 Effet contre la leucémie ascitique P 388 a Composé Dose b T/C c LTS d Morts par 4,4 160, 185 0/10, 0/10 1/10, 0/10 6,6 175, 135 0/10, 0/10 7/10, 7/10 XOO-0138 4,4 140 0/10 0/10 6,6 155 1/10 0/10 185, 75 0/10, 0/10 0/10, 6/10 70 0/10 8/10 22,5 60 0/10 10/10 Doxorubicine 4,4 210 0/10 0/10 6,6 260 0/10 0/10 265 1/10 0/10 XOO-0163 6,6 240 0/10 0/10 305 3/10 0/10 > 620 6/10 0/10 22,5 390 3/10 1/10 a Les essais ont été exécutés sur des souris BDF 1 ou CDF 1 auxquelles ont été inoculées par voie i p 106 cellules leucémiques. b Traitement par voie i p le jour 1 après l'inoculation de la tumeur. c Temps médian de survie des souris traitées /temps médian de survie des témoins X 100. d Survivantes de longue durée ( > 60 jours). e évaluées sur la base des constatations d'autopsie. Tableau 3 Effet contre la leucémie de Gross a b Dose % c d Morts par Compos (mg/kg) T/C % LTS toxicité Daunorubicine 15 191 0/8 0/8 22,5 158 0/8 4/8 Doxorubicine 7,7 150 0/10 0/10 175 0/10 0/10 13 200 0/10 0/10 16,9 233 0/10 0/10 22 266 0/10 1/10 X 00-0138 11,8 208 0/10 0/10 ,4 208 0/10 2/10 4 '-iododauno 20 175, 117 0/8, 0/10 4/8, 6/10 rubicine 30 100 0/8 8/8 92 0/8 8/8 a Des souris C 3 H ont reçu une injection par voie i v de 2 x 106 cellules leucémiques. b Traitement par voie i v le jour 1 après l'inoculation de la tumeur. c, d evoir tableau 2. REVEND ICATIONS 1 Composé à la formule générale glycosidique d'anthracycline répondant I: O OH I dans laquelle R est hydroxy. "OH NH 2 I un atome d'hydrogène ou un groupe 2 Composé selon la revendication 1 par la 4 '-désoxy-4 '-iododaunorubicine. 3 Composé selon la revendication 1 par la 4 '-désoxy-4 '-iododoxorubicine. constitué constitué 4 Composition pharmaceutique comprenant une quantité effective thérapeutiquement d'un glycoside d'anthracycline selon la revendication 1 en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.