FR 2531962 A1 19840224 FR 8313242 A 19830810 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la désoxyuridine, leur préparation et leur utilisation comme médicaments, en particulier pour combattre les virus de l'herpès. L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule I X R OH Ni ?' C (CH 2)n R 3 ( N R 2 HO dans laquelle R 1 et R 2 représentent chacun,indépendamment l'un de l'autre,l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R 3 représente un halogène, CHF 2 ou CF 3, R 4 représente l'hydrogène, un groupe hydroxy ou le fluor, X représente un atome d'oxygène ou un groupe imino, et N signifie O ou 1, le radical glucidique li-é au cycle pyrimidine étant un radical a ou 5, sous forme libre ou sous forme de sel d'addition d'acide. Conformément au procédéde l'invention, pour préparer les composés de formule I et leurs sels a) on fait réagir un composé de formule II X X R H N(CH 2)n-R 3 (II) o N R 2 H avec un composé de formule III HO (III ou b) on substitue le groupe R 3 ' dans la chaîne latérale d'un composé de formule Ia HC 10 H C-(CH 2)n R 3 ' (Ia) N R 2 -HO par un groupe R 3, dans les formules Ia, II et III R 1, R 2, R 3, R 4, X et n ayant les significations données plus haut, R 5 représentant un halogène ou un groupe acyloxy, R 3 ' représentant un groupe hydroxy sous forme libre ou protégée,et tout groupe hydroxy présent dans le radical glucidique pouvant être sous forme protégée, et,le cas échéant, on élimine tout groupe protecteur présent dans le composé ainsi bbtenu, et on récupère le composé ainsi obtenu sous forme libre ou sous forme de sel d'addition d'acide. Le procédé a) peut par exemple être effectué en transformant le composé de formule II selon les méthodes connues en dérivé triméthylsilylé et en fai- sant réagir ce dernier avec un composé de formule III dont les groupes hydroxy sont protégés,dans un solvant comme un hydrocarbure halogéné ou l'acétonitrile. Selon le procédé b) un composé de formule Ia sous forme protégée ou non protégée peut être dissous dans un solvant inerte sous les conditions de réactioq,par exemple un (alkyl inférieur)amide d'un acide carboxylique tel que le diméthyl- formamide. La transformation de RL en un atome d'halogène peut être effectuée avec un composé de formule Ia dont les groupes OH dans le radical glucidique sont sous forme libre ou sous forme protégée. Lorsque R 3 représente un atome d'halogène, la réaction peut être effectuée selon les méthodes d'halogénation habituelles, par exemple en utilisant du tétrachlorure de carbone ou du N-bromosuccinimide lrsque R 3 représente CHF 2 ou CF 3,1 a réaction peut être réalisée selon les méthodes de fluoration habituelles, par exemple à partir d'un composé de formule Ia après oxydation en aldéhyde avec du trifluorure de dialkylsoufre, ou après oxydation en acide carboxylique avec du tétrafluorure de soufre. Comme exemples de groupes protecteurs on peut citer ceux habituellementutilisés dans les réactions de ce type tels que les groupes p-toluoyle, benzyle, p-nitrobenzoyle et triméthylsilyle Ils peuvent être introduits et éliminés selon les procédés habituels. Les sels peuvent être préparés selon les méthodes habituelles à partir des formes libres et vice versa. Comme indiqué plus hautle radical glucidique dans les composés de formule I et Ia peut avoir la configuration a ou 5. Pour des raisons de simplicité, les composés sont représentés dans la formule I sous la forme f. Le groupe pyrimidine dans les composés de formule I et Ia peut exister sous les formes tautomères suivantes: VNH OH/NH HR I I L'invention n'est pas limitée à une forme tautomère particulière, mais comprend toutes les formes tautomères des composés. Les composés de formule I et Ia peuvent aussi exister sous formes d'isomères optiques ou de mélanges d'isomères que l'on peut séparer selon les méthodes habituelles L'invention comprend toutes les formes isomères et leurs mélanges, les composés étant présents sous cette dernière forme, sauf indication contraire Les groupes alkyle inférieurs contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence 1 ou 2 atomes de carbone. Les produits de départ de formule Ia sont aussi nouveaux et font partiede l'invention Ils peuvent être préparés de manière analogue au procédé a), par réaction d'un composé de formule I Ia HN (C Ha) C(CH 2)n 3 (Ila) ON R 2 H dans laquelle R 1, R 2, R 3 ', X et N ont les significations données plus hautavec un composé de formule III. Les composés de formule II, I Ia et III sont connus ou peuvent être préparés de manière analogue aux procédés connus, par exemple comme illustré dans les exemples ci-après. 253 '962 Les produits finals et les intermédiaires peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les composés de formules I se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés comme médicaments En parti- culier, ils exercent une action antivirale, comme il ressort de leur activité contre les virus de l'herpès. Cette activité peut être démontrée in vitro et in vivo, par exemple par la réduction des effets cytopathogènes (ECP) de divers virus, par exemple l'herpès simplex I et II lors d'essais in vitro à des concentrations comprises entre environ 0,003 pg/ml et environ 300 pg/ml et lors d'essais in vivo chez la souris et le cobaye en utilisant des modèles d'infection systémique, topique et encéphalique lvoir H E Renis et coll dans J Med Chem 16 ( 7) 754 ( 1973)l Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme agents chimiothérapeutiques, en particulier comme agents pour combattre les maladies et les infections provoquées par l'herpès. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de l'invention seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 200 et 1200 mg, avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune de 50 à 600 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée. Les composés de l'invention peuvent être utilisés sous forme libre ou, lorsque le composé est suffisamment basique, aussi sous forme d'un sel d'addition d'acide chimiothérapeutiquement acceptable, spécialement lorsque X représente un groupe imino; ces sels ont le même ordre d'activité que les formes libres Les sels appropriés comprennent le chlorhydrate, l'hydrogéno- fumarate et le naphtalène-l,5-disulfonate. L'invention a aussi pour objet les composés de formule I sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide, pour l'utilisation comme médicaments,en particulier comme agents chimiothérapeutiques, spécialement comme agents antiviraux tout particulièrement pour combattre les virus de l'herpès. L'invention concerne également un médicament contenant, à titre de principe actif, un composé de formule I sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. En tant que médicaments, les composés peuvent être asso- ciés à des diluants ou véhicules habituels acceptables du point de vue chimiothérapeutique, et être administrés sous forme de comprimés, de capsules ou sous forme de solutions De telles compositions font aussi partie de l'invention. x Comme exemples de significations particulières des substituants RI, R 2, R 3, R 4, X et n,on peut citer les suivantes R 1, R 2 = a) H b) un groupe alkyle inférieur, de préférence un groupe méthyle ou éthyle R 3 = a) un halogène b) le chlore, le brome ou l'iode X = un atome d'oxygène n = 1 R 4 = a) H, OH, F b) H, OH, spécialement H et leurs combinaisons. Des groupes de composés particuliers de formule-I sont par exemple ceux a) dans lesquels R 1 et R 2 représentent l'hydrogène, R 3 représente un halogène, R 4 représente l'hydrogène, un groupe hydroxy ou le fluor, X représente un atome d'oxygène ou un groupe imino et N signifie 1; b) dans lesquels R 1 et R 2 ont les significations données ci-dessus, R 3 représente un halogène, X représente un atome d'oxygène, R 4 représente l'hydrogène, un groupe hydroxy ou le fluor et N signifie 1. Un composé particulièrement préféré est la 1-( 2-désoxy-e-D-érythro-pentofurannosyl)-5-( 2-chloro- éthyl)-(l H,3 H)-pyrimidine-2,4-dione sous forme libre ou sous forme de sel d'addition d'acide. Dans les exemples suivants qui illustrent l'invention, les températures sont exprimées en degrés Celsius. Exemple 1 1-( 2-désoxy D-érythro-pentofdrannosyl)-5-( 2-chloro- éthyl)-(l H,3 H)-pyrimidine-2,4-dione (Procédé b) On dissout 200 mg de 1-( 2-désoxy-f-D-érythro- pentofurannosyl)-5-( 2-hydroxyéthyl)-(l H',3 H)-pyrimidine- 2,4-dione et 400 mg de triphénylphosphine dans 20 ml de diméthylformamide anhydre; on fait réagir avec 0,2 ml de tétrachlorure de carbone et 0,2 ml de pyridine anhydre et on laisse reposer pendant une heure à la température ambiante: On élimine ensuite le solvant sous vide avec addition de 1-butanol, et on chromatographie sur gel de silice (éluant: chloroforme/méthanol = 9/1), ce qui donne le composé du titre sous forme de cristaux incolores F = 166-167 (après cristallisation dans du méthanol absolu) Exemple 2 l-( 2-désoxy-a-D-érythro-pentofurannosyl)-5-( 2-chloro- éthyl)-(l H,3 H)-pyrimidine-2,4-dione (Procédé b) On-dissout 1,5 g de 1-( 2-désoxy)-3,5-di-O- p-toluoyl-a-D-érythro-pentofurannosyl)-5-( 2-hydroxyethyl)- (l H,3 H)-pyrimidine-2,4-dione dans 20 ml de diméthyl- formamide anhydre, on fait réagir avec 2,3 g de triphenylphosphine, 1 ml de tétrachlorure de carbone anhydre et 0,5 ml de pyridine anhydre et on chauffe à 70 pendant 10 minutes On élimine ensuite le solvant sous 0,1 bar et onrr chromatographie le sirop restant sur gel de silice (éluant: toluene/acetate d'éthyle = 2/1) On obtient 0,5 g de 1-( 2-désoxy-3,5-di-O-p-toluoyl-a-D- erythro-pentofurannosyl)-5-( 2-chloroethyl)-(l H,3 H)- pyrimidine-2,4-dione sous forme de cristaux incolores (F = 142-144 ) Pour éliminer les groupes p-toluoyle, on dissout le composé dans 10 ml d'éthanol absolu et on fait réagir avec 1,5 ml d'une solution lc N d'éthanolate de sodium dans de l'éthanol, on laisse reposer pendant minutes à la température ambiante et on fait réagir avec 1,5 ml d'acide acetique 1 N On élimine ensuite le solvant sous vide et on traite le sirop restant par un mélange d'éther et d'eau. On chromatographie la phase aqueuse sur gel de silice (éluant: chloroforme/méthanol= 9/1), ce qui donne le composé du titre sous forme de cristaux incolores. F = 140-142 (après cristallisation dans un mélange d'éthanol et de chloroforme). Exemple 3 1-( -désoxy-5-D-érythro-pentofurannosyl)-5-( 2-bromo- éthyl)-(l H,3 H)-pyrimidine-2,4-dione (Procédé b) On dissout 1,14 g de 1-( 2-désoxy-5-D- érythro-pentofurannosyl)-5-( 2-hydroxyéthyl)-(l H,3 H)- pyrimidine-2,4dione dans 30 ml de diméthylformamide anhydre, on fait réagir avec 2,3 g de triphénylphosphine et l,2 g de N-bromosuccinimide et on laisse reposer le mélange pendant 90 minutes à la température ambiante. On élimine le solvant sous vide et on évapore à nouveau après avoir ajouté du n-butanol On obtient un sirop jaune qui, après cristallisation dans un mélange d'éthanol et de chloroforme, donne le composé du titre sous forme de cristaux incolores F = 161-163 . Exemple 4 1-( 2-désoxy-a-D-érythro-pentofurannosyl)-5-( 2-bromo- éthyl)-(l H,3 H)-pyrimidine-2,4-dione (Procédé b) De manière analogue à celle décrite à l'exemple O 3 on fait réagir 380 mg de 1-( 2-désoxy-a-D-érythro- pentofurannosyl)-5-( 2-hydroxyéthyl)-(l H,3 H)-pyrimidine- 2,4-dione, ce qui donne le composé du titre F = 131-133 (après cristallisation dans un mélange d'éthanol et de chloroforme). Exemple 5 1-( 2-désoxy-f-D-érythro-pentofurannosyl)-5-( 2-iodoéthyl)- ( 1 H,3 H)-pyrimidine-2,4-dione (Procédé b) On dissout 550 mg de 1-( 2-désoxy-5-D-érythro- pentofurannosyl)-5-( 2-hydroxyéthyl)-(l H,3 H)-pyrimidine- 2,4-dione et 1,1 g de triphénylphosphine dans 25 ml de diméthylformamide anhydre, on fait réagir avec 550 g de N-bromosuccinimide et 3,3 g d'iodure de tétrabutyl- ammonium et on laisse reposer pendant 90 minutes à la température ambiante On élimine ensuite le solvant sous vide, après addition de n-butanol, et on chromato- graphie le résidu sur gel de silice (éluant: chloroforme/ méthanol = 9/1), ce qui donne le composé du titre. F = 160-161 . Exemple 6 1-( 2-désoxy-5-D-érythro-pentofurannosyl)-5-( 2-chloro- éthyl)-(l H,3 H)-pyrimidine-2,4-dione (Procédé a) On met en suspension 480 mg de 5-( 2-chloroéthyl)-uracile dans de l'héxaméthyldisilazane, on fait réagir avec 0,3 ml de triméthylchlorosilane et on chauffe au reflux pendant 3 heures On élimine ensuite lesmatières volatilessous vide et on évapore 2 fois après addition de xylène anhydre On dissout le sirop restant dans 30 ml de chloroforme anhydre et on fait réagir à la température ambiante avec 1,2 g de chlorure de 3,5-di- O-p-toluoyl-2-désoxy-D-érythro-pentofurannosyle puis avec 0,5 ml d'ester triméthylsilylique de l'acide trifluoro- méthanesulfonique On laisse reposer le mélange pendant minutes à la température ambiante puis on l'agite avec 1,5 ml de KHCO 3 aqueux, saturé et froid Par concentration de la phase organique sous vide on obtient un sirop qui est chromatographié sur gel de silice (éluant: toluène/ acetate d'éthyle = 4/l),ce qui donne la 1-( 2-désoxy- 3,5-di-O-p-toluoyl --D-érythro-pentofurannosyl)-5-( 2- chloroéthyl)-(l H,3 H)-pyrimidine-2,4-dione (F = 167-169 ). L'élimination des groupes p-toluoyle est effectuée de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 On obtient ainsi la 1-( 2-désoxy-5-D-érythro-pentofurannosyl)- -( 2-chloroéthyl)-( l H,3 H)-pyrimidine-2,4-dione sous forme de cristaux incolores F = 165-166 (après cristallisation dans l'eau). Exemple 7 1-(-D-arabinofurannosyl)-5-( 2-chloroéthyl)-(l H,3 H)- pyrimidine-2,4-dione (Procédé b) On dissout 400 mg de l-( 5-D-arabino- furannosyl)-5-( 2-hydroxyéthyl)-(l H,3 H)-pyrimidine-2,4- dione dans 10 ml de diméthylformamide anhydre, on fait réagir avec 0,7 g de triphénylphosphine, 0,3 ml de têtrachlorure de carbone et 0,3 ml de pyridine et on laisse reposer le mélange pendant 1 heure 1/2 à la température ambiante Après addition de 1-butanol on évapore le mélange à siccité dans um évaporateur rotatif et on chromatographie le résidu sirupeux sur gel de silice (éluant: c-hloroforme/méthanol = 8/1) Par concentration des fractions appropriées,on obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores. F = 182-183 (après cristallisation dans l'éthanol). Exemple 8 l-( 5-D-arabinofurannosyl)-5-( 2-bromoéthyl)-(l H,3 H)- pyrimidine-2,4-dione On dissout 320 mg de l-( 5-D-arabinofurannosyl)- -( 2-hydroxyéthyl)-(l H,3 H)-pyrimidine-2,4-dione dans 5 ml de diméthylformamide anhydre, on fait réagir avec 650 mg de triphénylphosphine et 300 mg de N-bromo- succinimide et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 1 heure 1/2 Après addition de 5 ml de 1-butanol, on concentre le mélange à siccité dans un évaporateur rotatif et le résidu sirupeux est chromatographié sur gel de silice (éluant: chloroforme/ méthanol = 6/1) Par concentration des fractions on obtient le composé du titre sous forme de cristaux in- colores F = 1 66-167 (après cristallisation dans un mélange d'acétone et de chloroforme). Exemple 9 1-( 2-désoxy-2-fluoro-f-D-arabinofurannosyl)-5-( 2- chloroéthyl)-(l H,3 H)-pyrimidine-2,4-dione On dissout 200 mg de 1-( 2-désoxy-2-fluoro- 5-D-arabinofurannosyl)-5-( 2-hydroxyéthyl)-(l H,3 H)- pyrimidine-2,4dione dans 5 ml de diméthylformamide anhydre et on fait réagir avec 300 mg de triphényl- phosphine et 0,3 ml d'un mélange 1:1 de pyridine anhydre et de tétrachlorure de carbone On agite le mélange pendant 4 heures à la température ambiante, on ajoute 10 ml de 1-butanol et on concentre le mélange à siccité avec le vide de la pompe à huile On chromatographie ensuite le résidu sur gel de silice (éluant: chloroforme/méthanol = 9/1). Par concentration des fractions,on obtient le composé du titre sous forme d'une poudre incolore fortement hygroscopique. Exemple 10 4-amino-5-( 2-chloroéthyl)-l-( 2-désoxy--D-érythropento- furannosyl)-l H-pyrimidine-2-one 3,12 g de 4-amino-5-( 2-hydroxyéthyl)- l H-pyrimidine-2-one sont silylés de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6 et on fait réagir avec 7,76 g de chlorure de 2-désoxy-3,5-di-0-p-toluoyl-D-érythro- pentofurannosyle Après avoir agité le mélange avec 100 ml de KHCO 3 aqueux saturé, on élimine le chloro- forme sous vide et on chromatographie le résidu sur gel de silice (éluant: chloroforme/méthanol = 9/1), ce qui donne la 4-amino-l-( 2-désoxy-3,5-di-0-p-toluoyl-D- érythro-pentofurannosyl)-5-( 2-hydroxyéthyl)i H-pyrimidine- 2-one Pendant 2 heures à la température ambiante on agite 1,4 g de ce mélange anomère dans 20 ml de Z 531 9652 diméthylformamide avec 1,4 g de triphénylphosphine, 0,6 ml de tétrachlorure de carbone anhydre et 0,6 ml de pyridine anhydre Après addition de 10 ml de 1-butanol on élimine les solvants sous vide et on mélange le résidu avec 20 ml de méthanol et 5 ml d'une solution 1 N de méthanolate de sodium méthanolique Lorsque la réaction est terminée on neutralise le mélange avec de l'acide acétique 1 N et on évapore sous vide Par traitement du résidu avec 30 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de méthanol on obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores F = 174 (après cristallisation dans l'eau). Les produits de départ peuvent être préparés par exemple comme suit: A) 1-( 2-désoxy-f-D-érythro-pentofurannosyl)-5-( 2-hydroxy- éthyl)-(l H,3 H)-pyrimidine-2,4-dione (pour les exemples 1, 3, 5) On met en suspension 10,5 g de 5-( 2-hydroxy- éthyl)-uracile dans 60 ml d'héxaméthyldisilazane, on fait réagir avec 3 ml de triméthylchlorosilane et on chauffe au reflux pendant-2 heures On élimine toutes les matières volatiles sous vide et on évapore 2 fois après addition de xylène anhydre On dissout le sirop restant dans 400 ml de chloroforme anhydre et on fait réagir à la température ambiante avec 26,2 g de chlorure de 3,5-di-O-p-toluoyl-2-désoxy-D-érythro- pentofurannosyle puis avec l'ester triméthylsilylique de l'acide trifluoro- méthane-sulfonique On laisse ensuite reposer le mélange à la température ambiante pendant 1 heure et on l'agite avec 100 ml de KHCO 3 aqueux saturé Par concentration de la phase organique sous vide on obtient un sirop jaune qui, par cristallisation, donne la 5-( 2-hydroxy- éthyl)-3 ',5 '-di-O-p-toluoyl -f-D-2 '-désoxyuridine (F = 176-178 ) On élimine les groupes p-toluoyle de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, ce qui donne, après cristallisation dans l'éthanol dans un réfrigérateur, la 1-( 2-dêsoxy-f-D-érythro- pentofurannosyl)-5-( 2-hydroxyéthyl)-(l H,3 H)-pyrimidine- 2,4-dione sous forme de cristaux incolores F= 160-1610. B) 1-( 2-désoxy-3,5-di-O-p-toluoyl-a-D-érythro- pentofurannosyl)-5-( 2-hydroxyéthyl)-(l H,3 H)- pyrimidine-2,4-dione (pour l'exemple 2) En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple A) et en utilisant le 5-( 2-hydroxy- éthyl)-uracile et le chlorure de 3,5-di-O-p-toluoyl-2- désoxy-D-ribofurannosyle,on obtient le composé du titre après cristallisation fractionnée dans l'éthanol. C) 1-( 2-désoxy-a-D-érythro-pentofurannosyl)-5-( 2- hydroxyéthyl)-(l H,3 H)-pyrimidine-2,4-dione (pour l'exemple 4) Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore après élimination des groupes toluoyle comme décrit -à l'exemple 2 et chromatographie sur gel de silice (éluant: chloroforme / méthanol = 3/1). D) 5-( 2-chloroethyl)-(l H,3 H)-pyrimidine-2,4-dione (pour l'exemple 6) On dissout 0,5 g de 5-( 2-hydroxyethyl)- (l H,3 H)-pyrimidine-2,4-dione dans 20 ml de diméthyl- formamide anhydre et on ajoute 2,5 g de triphényl- phosphine, 30 ml de tétrachlorure de carbone et 1 ml de pyridine On laisse reposer la solution pendant 1 heure 1/2 à 80 , on la concentre et on reprend le résidu huileux dans un mélange 9/1 de chloroforme et de méthanol,ce qui donne le composé du titre sous forme de cristaux in- colores F = 260-262 (après cristallisation dans l'acétate d'éthyle). E) l-(f-D-arabinofurannosyl)-5-( 2-hydroxyéthyl)-(l H,3 H)- pyrimidine-2,4-dione (pour les exemples 7 et 8) On dissout 5 g de 2,3,5-tri-O-benzyl-l-O-p- nitrobenzoyl-D-arabinose dans 80 ml de dichlorométhane anhydre, qui a été saturé 1 heure plus tôt à O avec du HC 1 On agite pendant 2 heures à O en faisant encore passer du HC 1 et on élimine l'acide p-nitrobenzoque qui a précipité On concentre le filtrat à siccité et on laisse le résidu huileux dans 1 ' évaporateur rotatif pendant encore 2 heures sous une pression de 0,0013 bar. On dissout le résidu dans du dichlorométhane anhydre, et on fait réagir avec un sirop contenant du 5 ( 2- hydroxyéthyl)-uracile silylé exempt d'hexaméthylsilazane lpréparé à partir de 2,93 g de 5-( 2-hydroxyéthyl)-uracile, de manière analogue à celle décrite à l'exemple A)l et on agite pendant 2 jours à la température ambiante en présence de 10 g de tamis moléculaire ( 4 A ) Après filtration et lavage du tamis moléculaire,on agite le filtrat avec du KHCO 3 aqueux, saturé et froid, on lave la phase aqueuse une fois avec du dichlorométhane et on concentre les phases organiques combinées dans un évaporateur rotatif, ce qui donne un sirop partiellement cristallin On met en suspension 1 g de Pd C 12 dans 150 ml de méthanol et on l'hydrogène dans un appareil de Parr pour obtenir du Pd (H 2, température ambiante et sous une pression de 4 atmosphères, pendant environ minutes) A cette suspension on ajoute le sirop - mentionné plus haut dissous dans 100 ml de méthanol et le mélange est hydrogéné pendant la nuit sous une pression de 4 atmosphères avec H 2 Il se forme un précipité cristallin blanc dans le ballon d'hydrogénation, le reste du produit étant en solution On filtre le précipite et le palladium, on dissout le produit dans de l'eau, on élimine le palladium par filtration,on concentre le filtrat dans un évaporateur rotatif et on recristallise le résidu dans de l'eau te résidu méthanolique de l'hydrogénation est neutralisé sur échangeur d'ions Merck II (fortement basique), filtré sur du charbon actif et concentré Le résidu cristallin est recristallisé dans de l'eau, ce qui donne le produit du titre sous forme d'aiguilles incolores F = 212-215 . F) 1-( 2-désoxy-2-fluoro-5-D-arabinofurannosyl)-5-( 2- hydroxyéthyl)-(l H,3 H)-pyrimidine-2,4-dione (pour l'exemple 9) On silyle 3,1 g de 5-( 2-acétoxyêthyl)-uracile de manière analogue à celle décrite à l'exemple A) et après traitement ultérieur on fait réagir avec 4 g de bromure de 3-O-acétyl-5-O-benzoyl-2-désoxy-2-fluoro-D- arabinofurannosyle dans du dichlorométhane anhydre Apres 14 jours on soumet le mélange au traitement ultérieur par addition de quelques ml de méthanol,on filtre et on sépare sur colonne (éluant: chloroforme/méthanol= 9/1) Apres élimination des groupes protecteurs (voir exemple 2),on obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores F = 177-178 . SPECTRES RMN- KH = Proton non déteriiin; dans le reste désoxyribose KH-1 'at, KH-l ' = proton en position 1 du reste dêsoxyribose, les constantes de couplage et le déplacement chimique du proton- permettant de déterminer l Vanomère Appareil RMN:Brucker WH-90, M Hz. Ex 1 Spectres 2,10 (t, 2 H, KH); 2,67 Ctg 2 HI, 2 H 2 CH 2 Cig J = 7 Hz); 3,4-3,9 (ml, 5 HI, CH 22 H 2 Ci, KH); 4,1-4,4 Cm, 1 H, KH); 5,03 (t, 1 H, J = 5,1 Hz, 5 ' OH); 5,24 (d, 1 H, J = 4,3 Hz, 3 '-OH); 6,17 (tg 1 H, J = 6,7 Hz, KH-1 't 3); 7,83 (s, 1 H, H-6); 11,4 O r,'1 H, NH>. Ex 2 Ek 3 Ex 4 Ex 5 1,8-2,7 Cm, 2 H, KH); 2,66 Ct, 2 H, J = 7 Hz, CH 2 CH CI); 3,43 (d, 2 H, KH); 3,69 (t, 2 H, J = 7 Hz, CHCH 2 CI); 4,1-4,93 Cm, 2 H, KH); 4,82 Ct, 1 H, J = 5,7 Hz, 5 '-OH); 5,30 (di 1 H, J = 3,1 Hz, 3 '-OH); 6,10 (doubl e d,l H, J = 7,4 Hz, KH-1 'a); 7,85 Cm, 1 H, H-6); 10, 9 ( 1 r, 1 H, NH) 2,14 Ct, 2 H, KH); 2,79 (t, 2 H, J = 7,9 Hz, C CH Br); 3,5-4,0 Cm, 5 H, CH 2 CH-2 Br, KH); 4,29 Cd, 1 H, KH); 4,76 ( Ir, 2 H, 31OH,5 '-OH); 6,20 Ct, 1 H, J = 6,7 Hz, KH-1 'G); 7,85 (s, 1 H, H-6); 11,4 (s, 1 H, NH). 1,7-2,5 Cmn, 2 H, KH)-, 2,71 Ct, 2 H, J = 7 Hz, PH 2 CH 2 Br);, 3,3- 3,5 Cm, 2 H, KH); 3,53 Ct, 2 H, J e 7 Hz, CH 2 CH 2 r);, 4,0-4,3 Cm, 2 H, KH); 480 (t, 1 H, J = 5,1 Hz, 5 '-OH); 5,27 (d, 1 H, J = 3,2 Hz, 3 '-OH); 6,07 (doubl e d, IH, J = 7,5 Hz, KH-l Vci; 7,82 Ca, 1 H, H-:6); 11,32 Cm, 1 H, NH). 2,06 Ct, 2 H, KH); 2,72 Ct, 2 H, J = 7 Hz, CHCH 2 J); 3,4-3,9 Cm, 5 H, CH 2 CH 2 Jp KH); 4,21 ( 1 r, 1 H, KH); 4,99 C t, 1 H, J = 2,5 Hz, 5 '-OH); 5,20 (d, 1 H, J = 4 Hz, 3 '-OH); 6,13 (t, 1 H, J = 6,5 Hz, KH-1 t 3); 7,77 (s, 1 H, H-6); 11,35 Cs, 1 H, NH). Ex 7 2,66 (t, 2 H, J = 7,2 Hz, CH 2 CH 2 CI); 3,5-3,8 (ml 5 H, CHZCI e t KH); 3,85-4 1 (ml 2 H, K(H); 5,0 (t, 1 HI, J a 5,4 Hz, '-OH); 5,36 e t 5, 45 (je 1 d, J = 5 Hz, 2 H, 3 '-OH e t 5 '-OH); 6,02 (d, 1 H, J = 5,,4 Hz, KH-1 't 3); 7,67 (s, 1 H, H-6); 11,32 (s, 1 H, NH). Ex 8 2,75 (tg 2 H, J = 7,4 Hz, CH 2 CH 2 Br); 3,4-3,8 (m, 5 H, CH 2 Br e t KH); 3,85-4,1 m, 2 H, KH); 4,2-5,71 11,32 (s, 1 H, NH). Ex 9 247 (t, 2 H, J = -7 Hz, CH 2 CH 2 CI); 3,5-4,25 Cm, 7 H, CH 2 CI e t KH); 4,25 (dt, 1 HI, H-3 Y, JH 3 = 20,45 Hz, JH-H 4 Hz); 5,05 Cdt, 1 H, H2 ', JH-2 'F = 52,2 Hz, JH-H =Hz); 6,1 (dd, 1 H, H-1 ', H-l'i-F = 15,3 Hz, J H-H = 4,1 Hz); 7,7 (sl, 1 H, H-6); 11,55 (s, 1 H, NH). Ex 10 2,0 Cm, 2 H, K(H); 28 (t, 2 H, J = 7 Hz, CH 2 CH 2 CI); 3,5-3,9 (m, 5 H, CH 2 CI eind KH); 4,2 ( 1 ru 9, 1 H, KH); 5,0-5,2 ( 1 rs, 2 H, 2 OH); 6,2 (t, 1 H, J = 7 Hz, KH-1 '0); 7,3 (s, 2 H, NH 2); 7,8 (a, 1 H, H-6). Ex A 2,1 (t, 2 H, KH); 2,3 Ct, 2 H, CH 2 CH 2 OH); 3,3-37 Cm, 4 H, CH 22 H 20 H, KH); 3,7-3,85 (m, 1 H, KH); 4,1-4,4 Cm, 1 H, KH); 4,54 (t, 1 H, J = 5 Hz, CH 2 CH 2 OH); 5,00 (t, 1 H, J = Hz, 5 '-OH); 5,23 (d, 1 H, J = 4, 3 Hz, 3 '-OH); 6,16 (t, 1 H, J = 7 Hz, KH-1 '6); 7,68 (s, 1 H, H-6); 11-11,5 ( 1 r 1 H, NH). Ex B 2,1-2,4 Cm, 1 IJH,t Ol uo YI-CH 3 j 2 HOH, K(H); 3,)32 (t, 2 H, J = 8 Hz, C Hp CH O O H); 4,3-4 7 Cm, 3 H, KH, CH 2 CH 2 Olj); 5.02 Cm, 1 H, KH); 556 Cd, 1 H, KH); 6,23 (doubl e d, 1 H, J = ,5 Hz, KH-l'oe); 7,28-7, 40 Cm, 4 Htol uoy'i); 7,66 (s, 1 H, * H-6); 7,78-7,98 (m, 4 H, toluo AT; 11,32 (s, 1 H, NH). 253 196 2 1 9 Ex C 1 7-2 p 5 (mt 2 H 9 K Hh 2,31 (t, 2 Hp 3 7 Hzt -HCH 20 H) v 33 (M' 2 H, XH); 4,1 (m, 2 H, XH); 4,5 (l rat IH, OH); 4,8 ( 1 r d, 1 iq OH) , 5,27 (l rt, l Hq OH); 6 pûO (ddt 1 H, KH-1-a); 7,71 (su1 H, H-6); 11,0 r 99 l Hs NH). Ex D 2 ? 71 (tg 2 H, î=-O Hz, H-2 CH 2 C'), 3,70 (tg 2 H 9 J = 8 Hz. C CI); 7 p 16 (dg 1 H, J = 7 Hz, H-6); 10,16 et 10,34 ( 21 r et lj 2 chaque IH, 2 NH). 1-0 Ex E 2.,36 (t, J = 6,3 Hz, 2 He I-12 CH 20 H); 3,4-3,,8 (m, 5 H 9 CH H 2 OH 9 KH), 3,,85-4,1 (mg 2 HI, KH), 4,46 (tg J = 5,'4 H -t IH, CH 2 CH 2 q H-)-' 509 (t' 3 = 5,4 Hz, 1 H, 59-OH), 5,37 e t ,,45,( 2 d, J Hz, 2 H, 2 '-OH, 3 '-OH),, 6,61 (dg J = 4,5 Hgg l Hp KH-110), 7,54 1 H, H-6)-,11,,95 ( 8, IH, NH). 2,34 (t, 2 H, J = 7 Hz, HCHOH)-, 3,3-4,0 (m, 5 H, CH 20 HP KH); 4,25 (l r dt, 1 H, J = 22,5 Hz, H-31); 4,57 (t, 1 H, H-31-F CH 2 OH-); 5105 (dtg 1 H, JH-21 F = 51,1 Hzo JH-H = 4 Hzq H-21); 5,1 (rn, IH, 51-OH)? 5 î 6 (d, IH, J H-H e 4 Hz, 31-OH),- 6,1 (dd, IH, J H-11-F 16,4 Hz, 3 H-H = 4,1 Hs, H-11); 7 y 57 1 H, H-6); 11 r 4 l ( 9, IH, NH). 1 5 Ex F lr = large REVENDICATIONS 1 Les composés de formule I x l 1 H C (CH 2)n-R 3 R 2 (I) HO dans laquelle R 1 et R 2 représentent chacunindépendamment l'un de l'autre,l'hydrogène ou-un groupe alkyle inférieur, R 3 représente un halogène, CHF 2 ou CF 3, R 4 représente l'hydrogène, un groupe hydroxy ou le fluor, X représente un atome d'oxygène ou un groupe imino, et n signifie O ou 1, le radical glucidique lié au cycle pyrimidine étant un radical a ou 5, - sous forme libre ou sous forme de sel d'addition d'acide. 2 Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R 1 et R 2 représentent l'hydrogène, R 3 représente un halogène, R 4 représente l'hydrogène, un groupe hydroxy ou le fluor, X représente 1 ' oxygène ou un groupe imino et N signifie 1, sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 3 Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R 1 et R 2 ont les significations données à la revendication 1, R 3 représente un halogène, X représente 1 'oxygène, R 4 représente l'hydrogène, un groupe hydroxy ou le fluor et N signifie 1, sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 4 La 1-( 2-désoxy--D-érythro-pentofurannosyl)- -( 2-chloroéthyl)-(l H,3 H)-pyrimidine-2,4-dione, sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. Un procédé de préparation des composésde formule I spécifiés à la revendication 1 sous forme libre ou sous forme de sel d'addition d'acide, caractérisé en ce que, a) on fait réagir un composé de formule II X R' H -(CH 2)n-R N R 2 3 Il avec un composé de formule III (III) 1 HOU ou b) on substitutie le groupe R 3 ' dans la chaîne latérale d'un composé de formule Ia H 2 (C'2)n R 3 ' Oa>N R 2 (Ia) HO 1 N (C) -R par un groupe R 3, dans les formules Ia, II et III, R 1,'R 29 R 3,R 4, X et N ayant les significations données à la revendication 1, R 5 représentant un halogène ou un groupe acyloxy, R 3 ' représentant un groupe hydroxy et tout groupe hydroxy 2531942- présent dans le radical glucidique pouvant êtresous forme protégée, et, le cas échéant, on élimine tout groupe protecteur présent dans le composé ainsi obtenu, et on récupère le composé ainsi obtenu sous forme libre ou sous forme de sel d'addition d'acide. 6 Les composés tels que spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 4, sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue chimiothérapeutique, pour 1 ' utilisation comme médicaments. 7 Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 4, sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue chimiothérapeutique. 8 Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 4, sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue chimiothérapeutique, en association avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue chimiothêrapeutique. 9 Les composés de formule Ia R il (a HOH J 2 (CH 2)n R 3 ' H Ok e R 2 (Ia) OH dans laquelle RI, R 2, R 4, X et N ont les significations données à la revendication 1, et R 3 a la signification-donnée à la revendication 5, le radical glucidique lié au cycle pyrimidine étant un radical a ou B.