FR 2534580 A1 19840420 FR 8217187 A 19821013 253458 O La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule générale (I) R H H R 2 4 " dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzyloxyle, un groupe alcanoyloxyle ayant de I à 16 atomes de carbone, un groupe banzoyloxyle ou encore, lorsque R 2 représente un groupe hydroxyle en position 4 et R 3 représente un atome d'hydrogène, R 1 peut représenter un groupe hydroxyméthyle un groupe carbamoyle, ou un groupe alcoxycarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alcoxy, R re R 2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxyle, ou un groupe alcoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R 3 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R 4 représente un groupe méthyle,les composés étant alors sous forme (+)érythro, ou, lorsque R 1 représente un atome d'halogène et R 2 et R 3 représentent un atome d'hydrogène, R 4 peut repré- senter un atome d'hydrogène, R 5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un ensemble de trois groupes méthoxyles en positions 3,4,5 du radical ben- zyle, 2 2534580 ainsi que leurs sels d'additions à des acides pharmaceutique- ment acceptables, à l'exception des composés dans la formule (I) desquels R est en position 4 et représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle, R 2, R 3 et R 5 représentent chacun un atome d'hydrogène et R 4 représente un groupe méthyle. L'invention concerne également les compositions pharmaceuti- ques contenant les composés de formule (I) ou leurs sels, ainsi qu'un procédé pour les préparer. Des composés de formule (I) dans laquelle R 1 désigne un groupe hydroxyle ou un atome d'halogène en position 4, R 2, R 3 et R 5 désignent chacun un atome d'hydrogène et R 4 désigne un groupe méthyle, sont décrits dans le brevet français no 5733 M et dans la demande de brevet européen N O 63084. Parmi les composés de l'invention, sont préférés ceux dans la formule (I) desquels R 1 représente H un halogène, un groupe CF 3, un groupe CH 3, un groupe OH ou un groupe OCH 3, R 2 représente H, un halogène, un groupe CH 3, un groupe OH ou un groupe OCH 3, R 3 représente H ou un groupe CH 3, R 4 représente un groupe CH 3, et R 5 représente H, un halogène, un groupe CH 3, un groupe OCH 3 ou un ensemble de trois groupes OCH en position 3, 4 et 5. Une autre catégorie de composés préférés est celle des com- posés dans la formule desquels * 1 représente CH 2 OH, COOCHV COOC 2 H 5 ou CONH 2 R 2 représente OH, R 3 représente H, R 4 représente CH 3 et R 5 représente H. 3 2534580 Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le schéma de réaction suivant: R 1 l' Br R H R 2 + H Nj 5 4 l N K CO /Et OH 2 3 ou (III)/CH 3 CN Na BH 4/Ac OH 1 Oi 4 R (I) ou Pd/C/H+ R R 4 R 3 R 4 (Iv) -(IV) Les acétophénones et propiophénones de formule (II), au moins sous leur forme non bromée enod, sont disponibles dans le commerce; sinon elles peuvent être préparées à partir de produits du commerce par des procédés connus. Ainsi par exemple on peut, à partir d'un acide benzoîque convenablement substitué, préparer le chlorure d'acide cor- respondant et faire réagir celui-ci avec le bromure d'éthyl- magnésium ou le diéthylcadmium Inversement on peut préparer un diphénylcadmien à partir d'un bromobenzène convenablement substitué et le faire réagir avec le chlorure de propionyle. 4 2534580 On peut également préparer les propiophénones à partir d'un éthylmagnésien et d'un benzonitrile ou d'un benzamide substitué. Enfin, dans le cas o l'un des substituants R 1, R 2 et R 3 est un groupe hydroxyle, on peut estérifier ce dernier par l'acide propionique et soumettre l'ester obtenu à une trans- position de Fries. Les propiophénones non bromées (formule II, avec H au lieu de Br) peuvent être bromées de manière connue, par exemple directement par le brome, en solution dans un solvant appro- prié tel que le chloroforme, ou dans un mélange de dioxanne et d'éther éthylique, selon une méthode décrite dans la de- mande de brevet japonais n 56/43266 On peut également uti- liser un agent de bromation sélectif tel que l'hydrotribromu- re de pyrrolidinone, de formule l ' l H Br 3 l 3 j H avec du tétrahydrofuranne comme solvant. La description des procédés ci-dessus s'applique à des pro- piophénones (formule II, R 4 =CH 3) L'homme du métier l'inter- prétera facilement pour l'appliquer aux acétophénones (for- mule II, R 4 =H). Les benzylpipéridines de formule (III) sont également dispo- nibles dans le commerce ou, à défaut peuvent être préparées selon des procédés connus. Ainsi on peut effectuer une réaction de Friedel-Crafts entre le chlorure d'isonicotinoyle et un benzene substitué par R 5, réduire la cétone obtenue et hydrogéner l'hétérocycle. On peut également partir de l'acide déjà hydrogéné, à savoir l'acide isonipécotique, l'acyler à l'azote avant de préparer le chlorure, puis faire réagir celui-ci avec un benzene subs- s 2534580 titué par R 5, former l'hydrazone de la cétone obtenue, et fi- nalement le traiter par de la soude en presence d'éthylène glycol pour simultanément décomposer l'hydrazone et déproté- ger l'azote hétérocyclique. La réaction entre les composés de formule II et III se fait en présence d'une base faible minérale telle que le carbona- te de sodium ou de potassium, dans un solvant tel qu'un al- cool, par exemplel'éthanol, ou tel qu'une cétone, par exem- ple la méthyléthylcétone, ou bien encore, dans une propor- tion de deux moles de benzylpipéridine de formule III pour une mole de propiophénone de formule II, dans l'acétonitrile. C'est alors l'excès de benzylpipéridine qui fixe l'acide brom- hydrique libéré par la réaction. La réaction de réduction dela cétone de formule IV se fait également de manière connue soit par exemple par le borohy- drure de sodium ou de potassium en milieu acide, soit par hydrogénation catalytique dans le cas o les symboles R 1, R 2, R 3 et R 5 ne désignent pas des atomes d'halogènes. Les composés de formule I peuvent être eux mêmes transfor- més en d'autres composés de formule I; par exemple un groupe hydroxyle peut être transformé en un groupe alcoxyle par une alkylation de manière connue Des modifications des substi- tuants R 1, R 2 et R 3 peuvent également être effectuées sur la cétone de formule IV, c'est à dire avant la réduction de celle-ci Ainsi, par exemple, on peut estérifier un groupe hydroxyle, transestérifier un groupe alcoxycarbonyle ou réduire un groupe alcoxycarbonyle en hydroxyméthyle (après avoir, dans ce dernier cas, protégé la fonction cétone) avant de procéder à l'étape finale. Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention Les exemples -1 à 22 concernent des cétones de départ de formule II, les exemples 23 à 25 concernent les benzylpipéridines de formule III et les exem- ples 26 à 48 concernent les composés finals de formule I. 6 2534580 Les analyses élémentaires et les spectres IR et RMN des composés préparés confirment leurs structures. 7 2534580 Exemples de préparation de cétones de formule II EXEMPLE 1 Bromo-2 propiophénone. A 13,4 g ( 0,1 mole) de propiophénone dans 100 ml de chloro- forme anhydre, on ajoute une pincée de chlorure d'aluminium préalablement broyé au mortier puis, en agitant, on y verse au goutte à goutte une solution de 5 ml ( 0,1 mole) de brome dans 20 ml de chloroforme Le mélange se décolore instantané- ment On refroidit au bain de glace puis on agite une nuit pour chasser l'acide bromhydrique formé On sépare le cataly- seur par filtration, et on chasse le solvant du filtrat Il reste 22 g d'une huile que l'on utilisera telle quelle dans l'étape suivante. EXEMPLE 2 Bromo-2 hydroxy-4 ' propiophénone. A un mélange de 16 ml de dioxanne et 60 ml d'éther éthylique on ajoute 15 g ( 0,12 mole) de p-hydroxy-propiophénone On chauffe la suspension à 30 C et on ajoute au goutte à goutte 22,4 g ( 0,14 mole) de brome On continue d'agiter pendant une heure à température ambiante. On ajoute alors 40 ml d'eau et 40 ml d'éther, on décante la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant En effectuant une re- cristallisation avec du toluene on obtient 18 g de fins cris- taux lilas qui fondent à 95-97 C. EXEMPLE 3 Bromo-2 chloro-4 ' propiophénone. A 16,8 g ( 0,1 mole) de chloro-4 ' propiophénone en solution dans 100 ml de chloroforme, en présence de chlorure d'alu-n minium, on ajoute goutte à goutte une solution de 15,9 g ( 0,1 mole) de brome dans 20 ml de chloroforme, et on agite pendant une nuit Après filtration et évaporation du filtrat on lave le résidu cristallisé avec de l'éther de pétrole Sec, il fond à 75 C. 8 2534580 EXEMPLE 4 Bromo-2 chloro-3 ' propiophénone. Dans un ballon tricol de 1 litre, équipé d'un réfrigérant, d'une garde à chlorure de calcium, d'une ampoule isobare, d'un agitateur magnétique, purgé à l'azote, on place 4,86 g ( 0,2 mole)'de tournure de magnésium, 30 ml d'éther éthylique sec et un grain d'iode, puis on y ajoute 21,8 g ( 0, 2 mole) de bromure d'éthyle dans 30 ml d'éther éthylique sec Ensuite on chauffe le mélange au reflux pendant une heure et on le laisse refroidir A température ambiante on ajoute alors 16,51 g ( 0,12 mole) de chloro-3 benzonitrile dans 70 ml d'éther éthylique sec Un abondant précipité se forme On agite le mélange une nuit à température ambiante puis on le refroidit au bain de glace et on l'hydrolyse en ajoutant len- tement 50 ml d'eau puis environ 100 ml d'acide chlorhydrique 6 N jusqu'à un p H acide On agite l'ensemble pendant une heure et demie puis on l'extrait par de l'acétate d'éthyle La phase organique est alors lavée deux fois à l'eau, séchée et concen- trée à l'évaporateur rotatif On obtient ainsi 26 g d'une huile orangée que l'on concentre sous vide, d'o il résulte environ 18,2 g de cristaux ocre de chloro-3 ' propiophénone fondant à environ 40 'C. On place 18 g ( 0,1 mole) de ces cristaux dans un erlenmeyer de 250 ml muni d'une ampoule isobare, d'une garde à chlorure de calcium et d'un agitateur magnétique, avec 100 ml de chlo- roforme et une pincée de chlorure d'aluminium puis, à tempé- rature ambiante, on ajoute lentement 5,47 ml ( 0,1 mole) de brome en solution dans 15 ml de chloroforme On continue d'agiter pendant une heurepuis on filtre le mélange sur verre fritté, on concentre le filtrat à l'évaporateur rotatif et l'on obtient une huile orangée que l'on reprend par 100 ml de chloroforme, lave avec 100 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 5 % puis avec 100 ml de thiosulfate de sodium à 5 %. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration à l'évaporateur rotatif il reste 29,8 g d'une huile orangée que l'on peut utiliser telle quelle dans l'étape suivante. 9 253408 È EXEMPLE 5 Bromo-2 chloro-2 ' propiophénone. Le mode opératoire est celui de l'exemple 4, sauf que l'on utilise 16,51 g de chloro-2 benzonitrile au lieu de chloro-3 benzonitrile La chloro-2 ' propiophénone obtenue après ex- traction par l'acétate d'éthyle est une huile brune qui dis- tille sous une pression d'environ 2,6 k Pa et une température de 120 C On en recueille environ 11,0 g que l'on soumet à une bromation telle que décrite à l'exemple 4 Finalement on obtient 26,3 g d'une huile jaune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. EXEMPLE 6 Bromo-2 fluoro-3 ' propiophénone. Le mode opératoire est celui de l'exemple 4, sauf que l'on utilise du fluoro-3 benzonitrile au lieu de chloro-3 ben- zonitrile La fluoro-3 ' propiophénone est une huile verdâtre. La bromo-2 fluoro-3 ' propiophénone est une huile jaune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. EXEMPLE 7 Bromo-2 fluoro-2 ' propiophénone. Le mode opératoire est celui de l'exemple 4, sauf que l'on utilise du fluoro-2 benzonitrile au lieu de chloro-3 benzo- nitrile La fluoro-2 ' propiophénone et la bromo-2 fluoro-2 ' propiophénone sont des huiles incolores. EXEMPLE 8 Bromo-2 trifluorométhyl-4 ' propiophénone. Dans un tricol de 500 ml muni d'un agitateur magnétique et contenant 150 ml de chlorure de thionyle, on introduit par fractions 43,5 g ( 0,229 mole) d'acide trifluorométhyl-4 benzoique, puis on chauffe progressivement jusqu'à environ C Après 6 heures à cette température on laisse reposer heures puis on chasse le chlorure de thionyle en excès sous vide Ensuite on distille le résidu huileux sous une pression de 130 à 650 Pa Une fraction incolore de 42,1 g de chlorure de trifluorométhyl-4 benzoyle passe entre 36 et C. 2534580 A une suspension de 9,6 g de tournures de magnésium, broyées au mortier, dans 120 ml d'éther éthylique sec, on ajoute un cristal d'iode puis, lentement, une solution de 43,6 g ( 0,4 mole) de bromure d'éthyle dans 80 ml d'éther éthylique sec, tout en refroidissant le mélange pour limiter le reflux du solvant Ensuite on chauffe à reflux pendant une demi heure, on refroidit le mélange à 50 C et, par fractions, on ajoute 36,7 g de chlorure de cadmium préalablement séché La réac- tion étant très exothermique, on maintient la température à moins de 10-0 C On ajoute encore 100 ml d'éther pour rendre le mélange plus fluide On chauffe au reflux pendant 40 minu- tes et on laisse reposer une nuit à température ambiante On évapore-alors l'éther sous vide, on reprend le résidu pâteux par 140 ml de benzène sec, on refroidit entre 5 et 100 C et on ajoute lentement une solution de 41,7 g ( 0,2 mole) du chlorure de trifluorométhyl-4 benzoyle, précédemment préparé, dans 60 ml de benzène sec, de façon à maintenir une tempéra- ture inférieure à 100 C Après cette addition on laisse reve- nir à température ambiante, tout en agitant encore pendant une heure pour homogénéiser le mélange, puis on chauffe deux heures au reflux On refroidit sur bain de glace, jusqu'à 'C, puis on verse le mélange dans une solution glacée satu- -_-_ rée en-chlorure de sodium, tout enx_acîitant On filtre le pré- cipité et on le lave à l'éther On sépare les phases du fil- trat par décantation, et on extrait la phase aqueuse, lai- teuse, à l'éther On réunit les phases organiques, on les extrait à la soude diluée, on les lave, on les sèche sur sul- fate de sodium et on les concentre sous vide Après distil- lation sous un vide d'environ 6,5 Pa entre 50 et 560 C et re- cristallisation dans l'éther de pétrole on obtient 14,4 g de cristaux blancs de trifluorométhyl-4 ' propiophénone fondant à 36-370 C. Pour la bromation, on dissout 12,25 g de ce composé dans ml de chlorure de méthylène et on additionne goutte à goutte, sous vive agitation, 3,25 ml de brome, dont la dé- coloration est immédiate Ensuite on rince avec 20 ml de chlorure de méthylène, on agite à froid pendant une heure et demie et on laisse reposer une nuit On lave la phase or- ganique à l'eau, jusqu'à un p H neutre, on la sèche et on il 2534580 l'évapore à sec Le résidu huileux cristallise au congéla- teur en formant 16,5 g de cristaux incolores. EXEMPLE 9 Bromo-2 trifluorométhyl-3 ' propiophénone. Le mode opératoire est celui de l'exemple 4, sauf que l'on utilise du trifluorométhyl-3 benzonitrile au lieu de chloro-3 benzonitrile. EXEMPLE 10 Bromo-2 trifluorométhyl-2 ' propiophénone. Dans l'appareillage de l'exemple 4 on place 4,86 g ( 0,2 mole) de tournures de magnésium, 50 ml d'éther éthylique sec et un grain d'iode puis, à température ambiante, on ajoute lente- ment 43,88 g ( 0,195 mole) de bromo-1 trifluorométhyl-2 benzè- ne, de manière à provoquer un léger reflux du solvant On con- tinue l'agitation pendant une heure puis on ajoute 18,35 g ( 0,1 mole) de chlorure de cadmium Un quart d'heure plus tard, la transmétallisation étant réalisée, on concentre le mélan- ge à l'évaporateur rotatif, on lui ajoute du toluène, on con- centre à nouveau On répète ces trois opérations pour élimi- ner le maximum d'éther. On ajoute ensuite, à température ambiante, 27,75 g ( 0,3 mole) de chlorure de propionyle dans 25 ml de toluène puis on chauf- fe au reflux pendant 2 heures et on laisse refroidir sous azote pendant une nuit Ensuite on hydrolyse le mélange avec ml d'eau et de l'acide chlorhydrique 6 N jusqu'à obtenir un p H de 2 à 3 On extrait le mélange 5 fois avec 200 ml d'acétate d'éthyle, on réunit les phases organiques et on les lave à l'eau jusqu'à obtenir un p H neutre Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration à l'évaporateur rota- tif on recueille 34,4 g d'une huile brute que l'on distille sous une pression d'environ 3,3 k Pa A 110 C il passe une fraction de 14,15 g d'une huile qui, après quelques instants, devient bleuâtre En effectuant une bromation telle que dé- crite à l'exemple 4, on obtient une huile verdâtre que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. EXEMPLE 11 Bromo-2 méthyl-2 ' propiophénone. A une suspension de 10 g de magnésium dans 150 ml d'éther éthylique sec on ajoute 41,8 g de bromure d'éthyle en solu- tion dans 50 ml d'éther éthylique sec Apres 8 heures d'agita- tion on ajoute par petites portions 35 g de chlorure de cadmium et on laisse reposer une nuit. Dans un tricol de 2 litres, on place 25 g de chlorure de méthyl-2 benzoyle et 150 ml d'éther éthylique sec, on y in- troduit peu à peu le mélange ci-dessus, et on maintient l'agi- tation pendant 30 heures à température ambiante Ensuite on hydrolyse à l'eau et à l'acide chlorhydrique dilué et on sépare la phase organique que l'on lave à la soude diluée puis à l'eau Apres séchage sur sulfate de sodium et évaporation de l'éther il reste une huile que l'on soumet à une broma- tion dans 100 ml de chloroforme, en ajoutant 6,5 ml de brome dilué dans 10 ml de chloroforme Apres une heure d'agitation, on filtre et on évapore le filtrat, ce qui laisse 27 g de bromo-2 méthyl-2 ' propiophénone sous forme d'huile. EXEMPLE 12 Bromo-2 méthyl-4 ' propiophénone. On place 14,8 g ( 0,1 mole) de méthyl-4 ' ml de chloroforme, en présence d'un d'aluminium finement broyé, et, tout en de glace, on ajoute goutte à goutte une ( 0,1 mole) de brome, soit 5 ml, dans 20 On laisse réagir le mélange pendant une ambiante Ensuite on filtre, on évapore trat et on lave le résidu cristallisé à 21,5 g de cristaux. EXEMPLE 13 propiophénone dans peu de chlorure refroidissant au bain solution de 15,9 g ml de chloroforme. nuit à température le solvant du fil- l'éther On recueille Bromo-2 méthyl-3 ' hydroxy-4 ' propiophénone. Dans un ballon tricol de 1 litre avec agitation magnétique, réfrigérant à garde de chlorure de calcium et ampoule isobare on place 79,7 g ( 1,355 mole) d'hydroxy-2 toluene dans 480 ml de toluene, avec 55,3 g, soit 56,3 ml ( 0,70 mole) de pyridine, puis on y verse lentement 64,75 g, soit 60,8 ml ( 0,70 mole) 13 2534580 de chlorure de propionyle Il se forme un abondant précipité blanc Ensuite on chauffe au reflux pendant une heure, on laisse refroidir, puis on ajoute encore 8 ml ( 0,1 mole) de pyridine et, goutte à-goutte, 6,1 ml ( 0,1 mole) de chlorure de propionyle On chauffe au reflux pendant une heure, on laisse refroidir, on filtre sur verre fritté pour éliminer le chlorure de pyridinium et on recueille un filtrat orangé qu'on lave succseeivement avec 200 ml d'acide chlorhydrique 1 N, 200 ml de soude 1 N, 200 ml d'eau, 200 ml d'acide chlorhy- drique 1 N, et deux fois 150 ml d'eau La phase organique ain- si neutralisée est ensuite séchée sur sulfate de sodium et concentrée à l'évaporateur rotatif puis sous vide de la pom- pe à palettes Il reste finalement 93,9 g d'une huile brunâ- tre-orangée. Une distillation sous une pression de 50 à 90 Pa entre 52 et 58 C fournit 72,2 g de propionate de méthyl-2 phényle incolo- re que l'on va soumettre à une transposition de Fries. Dans un erlenmeyer de 1 litre muni d'une agitation magnétique, d'un réfrigérant, d'une garde à chlorure de calcium et d'une ampoule isobare, sous atmosphère d'azote, contenant 86,4 g ( 0,648 mole) de chlorure d'aluminium, on verse lentement le propionate ci-dessus, puis on chauffe à 50 C pendant 3 heures. Il se dégage du chlorure d'hydrogène et le mélange devient une pâte de couleur verte On laisse reposer 48 heures, puis on hydrolyse le mélange avec 200 ml d'eau et 100 ml d'acide chlorhydrique à 10 % On extrait le mélange avec du toluène et, *en concentrant les phases organiques on obtient une huile brun-jaunâtre que l'on soumet à un entraînement à la vapeur. On acidifie la phase aqueuse ainsi obtenue avec de l'acide chlorhydrique 6 N jusqu'à un p H de 2 à 3, on l'extrait une première fois avec 250 ml de toluène, on sature la phase aqueuse restante avec du chlorure de sodium et l'on extrait une deuxième fois avec 250 ml de toluène. Les deux phases organiques ainsi obtenues sont réunies, sé- chées et évaporées Il reste 39,71 g de cristaux brun-clair que l'on recristallise dans un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyleo On recueille finalement 24,,8 g de cris- taux gris clairs de méthyl-3 ' hydroxy-4 ' propiophénone, don- nant une seule tache en chromatographie sur couche mince et 14 2534580 dont le point de fusion est 86 C. Pour la bromation on dissout 8,21 g ( 0,C 5 mole) de ces cris- taux dans un mélange de 6,6 ml de dioxanne et 25 ml d'éther éthylique, on ajoute goutte à goutte 9,58 g, soit 3,07 ml ( 0,06 mole) de brome, on agite une nuit à température ambian- te, on filtre le précipité, qu'on recueille, et on évapore le filtrat Les deux solides ainsi obtenus, constituent 14 g de dérivé bromé que l'on utilise tel quel dans l'étape sui- vante. EXEMPLE 14 Bromo-2 méthyl-3 ' méthoxy-4 ' propiophénone. On opère comme à l'exemple 13, en faisant précéder l'étape * de bromation par une étape de méthylation du groupe hydroxy- le. Pour cela on prépare une solution de 8,2 g ( 0,95 mole) de mé- thyl-3 ' hydroxy-4 ' propiophénone dans 20 ml d'eau avec 2 g ( O; 05 mole) de soude en pastilles On refroidit cette solu- tion à moins de 10 C et on ajoute goutte à goutte 4,7 ml ( 0,05 mole) de sulfate de diméthyle On agite une demi-heure à 100 C On laisse refroidir, on extrait l'huile surnageante avec deux fois 50 ml de toluène, on sèche l'extrait et on chasse le solvant Il reste 9,2 g d'une huile très mobile que l'on soumet à une bromation dans les conditions décrites à l'exemple 13 On obtient ainsi un solide semi cristallisé que l'on utilise tel quel. EXEMPLE 15 Bromo-2 dichloro-3 ',5 ' propiophénone. On prépare d'abord le chlorure de l'acide dichloro-3,5 benzoîque en portant au reflux 25 g de l'acide libre dans ml de chlorure de thionyle, pendant 4 heures Puis on évapore l'excès de chlorure de thionyle, on ajoute du toluene et on l'évapore, on recommence l'opération pour éliminer toute trace de chlorure de thionyle. Par ailleurs, dans 150 ml d'éther éthylique sec contenant g de magnésium on introduit 41,8 g de bromure d'éthyle dilués dans 50 ml d'éther éthylique sec, puis on prépare le dérivé cadmien en ajoutant 35 g de chlorure de cadmium et 2534580 en laissant réagir une nuit. On dilue le chlorure d'acide par de l'éther éthylique sec et on y ajoute par petites portions le dérivés cadmien et on laisse agir une nuit Puis on verse le mélange sur de l'eau glacée, on l'acidifie par de l'acide chlorhydrique 3 N, on laisse décanter et on extrait la fraction aqueuse par de l'éther éthylique On lave-les phases organiques à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium, et on chasse le solvant. On obtient 18,-6 g d'une huile que l'on dilue avec 70 ml de chloroforme, puis on lui ajoute goutte à goutte 14,34 g soit 4,61 ml de brome dilué dans 25 ml de chloroforme On laisse réagir pendant 2 heures puis on ajoute de l'eau, on laisse décanter, on lave-la phase organique à l'eau, on la sèche et on évapore le chloroforme On recueille 20 g d'une huile brune que l'on utilise telle quelle. EXEMPLE 16 Bromo-2 dichloro-2 ',4 ' propiophénone. Dans un tricol de 500 ml contenant 200 ml d'ammoniaque con- centrée ( 25 %), refroidi au bain de glace, on introduit sous azote, goutte à goutte, 43 g de chlorure de dichloro-2,4 benzoyle Il se forme un précipité abondant qu'on essore après une heure et qu'on lave à l'eau Après séchage en étu- ve sous vide, on recueille 42 g d'amide fondant à 193 "C. Par ailleurs on prépare dans 300 ml d'éther éthylique sec de l'iodure d'éthylmagnésium à partir de 19,8 g de magnésium et 88,9 g d'iodure d'éthyle On lui ajoute alors, par portions 41,1 g de l'amide précédemment préparé La réaction est exo- thermique Après la fin de l'addition on chauffe au reflux la suspension pendant 4 heures, on laisse reposer une nuit, on reprend le chauffage à reflux pendant 8 heures et on lais- se reposer une nuit On verse alors le mélange sur 1,5 litre d'eau glacée, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique con- centré, ce qui solubilise la phase aqueuse, puis on laisse décanter On extrait la phase aqueuse à l'éther, on lave lés extraits à l'eau, on les sèche et on chasse l'éther Il reste une suspension huileuse dont on élimine l'amide qui n'a pas réagi par filtration On dilue le filtrat sirupeux par du chloroforme, on le traite par du charbon décolorant et du 16 2534580 sulfate de sodium, et onle filtre Après évaporation il res- te 39,8 g d'une huile brune que l'on soumet à la bromation. Pour cela on la dilue dans 200 ml de chloroforme, on ajoute un cristal de chlorure d'aluminium et on y verse goutte à goutte 10 ml de brome dilués dans 40 ml de chloroforme Tout en maintenant l'agitation on ajoute du thiosulfate de sodium aqueux, puis on laisse décanter, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on chassele solvant Il reste 51 g d'une huile marron brute que l'on utilise telle quelle. EXEMPLE 17 Bromo-2 diméthyl-3 ',5 ' propiophénone. On prépare d'une part le chlorure de l'acide diméthyl-3,5 benzoique et d'autre part le diéthyl cadmium, dans les condi- tions de l'exemple 15 Puis dans un tricol de 2 1 contenant 26 g duchlorure d'acide et 200 ml d'éther éthylique sec on ajoute l'organocadmien et on laisse réagir pendant 48 heures. On verse alors le mélange sur de la glace pilée, on l'acidi- fie avec de l'acide chlorhydrique 3 N, on sépare la phase éthérée, on la lave avec de la soude 6 N puis avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore Il reste 26 g d'une huile dont on dilue la moitié dans 100 ml de chloroforme et on lui ajou- te 4,2 mi de brome dilués dans 50 ml de chloroforme Après cette addition on agite pendant 2 heures à température ambian- te, on évapore le solvant, on reprend le résidu avec 100 ml de chloroforme, que l'on évapore à nouveau Il reste 21 g d'une huile qu'on utilise telle quelle. EXEMPLE 18 Bromo-2 hydroxy-4 ' fluoro-3 ' propiophénone. Dans un ballon muni d'une ampoule isobare, d'un réfrigérant avec une garde à chlorure de calcium et d'une agitation ma- gnétique, contenant 400 ml de toluène, 60 g ( 0,54 mole) de fluoro-2 phénol et 55,3 g ( 0,70 mole) de pyridine, on intro- duit lentement, à température ambiante, 64,75 g ( 0,70 mole) de chlorure de propionyle Après une heure d'agitation, on sépare le précipité blanc par filtration, et on lave le fil- trat avec de l'eau, jusqu'à obtenir un p H de 7 Après sécha- ge et évaporation du solvant on recueille 9 g g d'ester 17 2534580 sous forme d'huile. Dans un erlenmeyer de 1 litre avec ampoule isobare, agitateur, réfrigérant à garde de chlorure de calcium on place 133,3 g ( 1 mole) de chlorure d'aluminium et on y verse lentement 82 g de l'huile ci-dessus. Puis on porte le mélange à 165 C pendant 2 heures Ensuite on l'hydrolyse avec de l'eau, puis avec de l'acide chlorhydri- que 6 N, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on le sèche, on le filtre et on chasse le solvant Il reste 70 g de cris- taux noirs, huileux que l'on dissout avec du cyclohexane chaud. Le refroidissement de la solution provoque un précipité jaune clair En recommençant la recristallisation on recueille fi- nalement 30 g de cristaux blancs qui fondent à 101-102 C. La bromation s'effectue dans les mêmes conditions que celles de l'exemple 13. EXEMPLE 19 Bromo-2 hydroxy-4 ' méthoxycarbonyl-3 ' propiophé- none. Dans un tricol de 2 litres avec agitateur mécanique, réfri- gérant et thermomètre, on place 600 ml de dichloro-1,2 éthane, 76 g, soit 65 ml ( 0,5 mole) de salicylate de méthyle et 50,9 g soit 48 ml ( 0,5 mole) de chlorure de propionyle On refroidit à O C et on ajoute par petites quantités 133 g ( 1 mole) de chlorure d'aluminium broyé, de telle façon que la température reste inférieure à 150 C Ensuite on agite encore pendant 4 heures à température ambiante et on laisse reposer une nuit. Puis on jette le mélange sur 2 litres d'eau de de glace, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, au bicarbona- te de sodium, et de nouveau à l'eau Après séchage et évapo- ration on obtient une huile qui cristallise dans l'hexane. On recueille 93 g de cristaux fondant à 62-64 C. Pour la bromation on place dans un erlenmeyer de 250 ml équi- pé d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à bro- me, 70 ml d'éther éthylique, 17 ml de dioxanne et 26 g de la propiophénone précédemment obtenue On ajoute alors goutte à goutte 7,4 ml de brome, en refroidissant le mélange au bain de glace On maintient l'agitation pendant 4 heures, puis on jette le mélange sur de l'eau glacée, on décante, on lave la- 18 2534580 phase organique par trois fois 250 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore à sec On isole ainsi g d'un produit qu'on recristallise dans un mélange 80/20 d'éther isopropylique/toluène On recueille finalement 22 g de cristaux qui fondent à 102 C. EXEMPLE 20 Bromo-2 hydroxy-4 ' diméthyl-3 ',5 ' propiophénone. A 500 ml de toluène contenant 61 g ( 0,5 mole) de diméthyl-2,6 phénol on ajoute 92 g ( 1 mole) de chlorure de propionyle puis, goutte à goutte, tout en agitant, 79 g de pyridine. On chauffe ensuite au reflux pendant 1 heure, on refroidit, on verse le mélange dans 1 litre d'eau à 3 % d'acide chlorhydri- que, on agite, on laisse décanter la phase organique, on la sépare, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et l'évapore On obtient 100 g d'une huile très mobile que l'on utilise telle quelle pour la transposition Pour cela on la dissout dans 300 ml de chlorobenzène et on verse cette solution lentement sur 100 g de chlorure d'aluminium On chauf- fe ensuite le mélange à 80 C, en agitant pendant 5 heures, on laisse refroidir et on le verse lentement dans un mélange de 850 ml d'eau glacée et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. On agite pendant une demi heure sur le bain de glace et on filtre le précipité On le lave, on l'essore et on le sèche. On en recueille 41 g. On en dissout 17,8 g dans un mélange de 13,2 ml de dioxanne et 50 ml d'éther éthylique sec, à 30 C, puis on ajoute goutte à goutte 6,1 ml de brome, on agite une nuit à température am- biante et on évapore les solvants On utilise le résidu tel quel dans l'étape suivante. EXEMPLE 21 Bromo-2 méthoxy-4 ' diméthyl -3 ',5 ' propiophénone. On opère comme à l'exemple 20, en faisant précéder l'étape de bromation par une étape de méthylation. Pour cela on place 4,45 g d'hydroxy-4 ' diméthyl-3 ',5 ' pro- piophénone dans un ballon de-50 ml avec 10 ml d'eau et 1 g de soude On refroidit le mélange en dessous de 10 C et on lui ajoute goutte à goutte 2,35 ml de sulfate de diméthyle. -19 2534580 On chauffe ensuite au bain d'huile à 100 C pendant une demi- heure et on laisse reposer une nuit à température ambiante. On extrait avec 20 ml de toluène, on laisse décanter, on sèche la phase organique, on l'évapore, et on recueille 4,2 g d'une huile mobile que l'on dilue dans un mélange de 4 ml de dioxan- ne et 12 ml d'éther éthylique, on y ajoute goutte à goutte 1,13 ml de brome, on agite 1 heure à température ambiante, on laisse reposer une nuit et on chasse les solvants Il reste ,9 g d'une huile qu'on utilisera telle quelle. EXEMPLE 22 bromo-2 éthyl-4 ' propiophenone. Tout en agitant on chauffe pendant 2 à 3 heures, à 80 C, jus- qu'à dissolution complète, un mélange de 100 g d'acide éthyl-4 benzoique et de 250 ml, soit 153 g,de chlorure de thionyle. Ensuite on laisse refroidir, on évapore l'excès de chlorure de thionyle sous vide, et on distille le résidu liquide sous environ 13 Pa à 90 C On recueille 95,2 g du chlorure d'acide sous forme d'un liquide incolore. On prépare ensuite du diéthylcadmium comme décrit à l'exemple 8, à partir de 63 g de bromure d'éthyle, 13,8 g de magnésium et 53 g de chlorure de cadmium On le met-en suspension dans- 400 ml de benzène puis, tout en refroidissant à moins de 10 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 48,7 g du chlorure d'éthyl-4 benzoyle précédemment préparé dilué dans 100 ml de benzène Apres l'addition on agite 1 heure à température am- biante puis 2 heures à la température du reflux Ensuite on refroidit le mélange à 10 C et on le verse sur un mélange de glace et de sel tout en agitant, on filtre, on sépare la pha- se organique du filtrat, et on l'extrait deux fois avec de la soude diluée, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore Il reste 48,4 g d'un résidu huileux que l'on distille sous vide poussé ( 13 Pa) Entre 65 et 80 C il passe une fraction de 35,6 g d'éthyl-4 ' propiophénone pra- tiquement pure. Pour la bromation on en dissout 34,8 g dans 1000 ml de tétra- hydrofuranne, on additionne 17,5 ml de pyrrolidinone puis 114 g d'hydrotribromure de pyrrolidinone Tout en-agitant on chauffe le mélange au reflux; il se décolore progressivement 2534580 et le bronhydrate de pyrrolidinone précipite Après 1 heure la réaction est complète, on essore le bromhydrate, on le rince à l'acétate d'éthyle et on évapore les solvants du filtrat On reprend le résidu orangé huileux partiellement cristallisé avec un mélange d'eau et de chlorure de méthylène On sépare la phase organique, on la lave deux fois à l'eau, on la sèche et on l'évapore sous vide On dissout le résidu huileux verdâtre dans du toluène, on ajoute du pentane, on sépare par filtration sur papier une petite fraction gommeu- se verdâtre, on évapore le filtrat Il reste un résidu huileux que l'on utilise tel quel. 21 2534580 Exemples de préparation de benzylpipéridines de formule III. EXEMPLE 23 (Méthyl-4 benzyl)-4 pipéridine. Dans un ballon de 1 litre avec réfrigérant et garde à chloru- re de calcium on place 123 g ( 1 mole) d'acide isonicotinique et on ajoute, en une seule fois, et tout en refroidissant, au bain de glace, 250 ml de chlorure de thionyle La réaction exothermique, dure une dizaine de minutes On place alors le mélange sur bain d'huile et on chauffe au reflux pendant une heure et demie On chasse l'excès de chlorure de thionyle et on reprend le résidu cristallisé par 100 ml d'éther éthylique sec On agite et on essore le précipité blanc On le lave encore avec 50 ml d'éther et on le sèche Il représente-171 g de chlorure d'isonicotinoyle sous forme de chlorhydrate On en place 92 g ( 0,516 mole) -dans un tricol de 2 litres avec thermomètre, agitateur, réfrigérant, garde à chlorure de cal- cium, et on ajoute 300 ml de toluène anhydre On refroidit à C eton additionne, par petites fractions, 262 g ( 1,96 mole) de chlorure d'aluminium broyé-et on laisse agiter 2 heures à température ambiante On transvase ensuite la solution rouge sombre dans une ampoule à brome et on la verse goutte à goutte dans 2,5 litres d'eau glacée, refroidis par un bain de glace. Puis on ajoute 800 ml d'acétate d-'éthyle et, tout en refroi- dissant, 1 litre de lessive de soude (d= 1,33) On obtient ainsi une solution dont on décante la phase organique On extrait la phase aqueuse encore trois fois avec 500 ml d'acé- tate d'éthyle, on réunit les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche et on évapore le solvant sous vide au bain marie On triture le résidu avec 100 ml d'éthanol, en refroidissant dans un bain de glace On l'isole par filtra- tion et on le sèche Il représente 80 g de (méthyl-4 benzoyl)-4 pyridine On ajoute alors 42,6 ml d'hydrate d'hydrazine et 18,4 ml d'eau, puis 420 ml d'éthylèneglycol, puis 103,5 g de soude en pastilles On chauffe au reflux pendant 2 heures, on refroidit et on ajoute 1 litre d'eau On extrait l'huile surnageante avec quatre fois 250 ml d'éther éthylique On lave la phase éthérée à l'eau, on la sèche et on l'évapore. 22 2534580 On obtient 72 g de (méthyl-4 benzyl)-4 pyridine sous forme d'une huile qui cristallise. On met celle-ci en solution dans 200 ml de méthanol, on y ajoute 2 g de rh Qdium sur charbon à 5 % et on effectue une hydrogénation sous 5 M Pa à environ 70 C pendant 8 heures. Ensuite on sépare le catalyseur par filtration et on évapore le solvant Il reste 72 g de (méthyl-4 benzyl)-4 pipéridine sous forme d'huile. EXEMPLE 24 (Méthoxy-4 benzyl)-4 pipéridine. On opère comme à l'exemple 23, en remplaçant le toluène par de l'anisole. EXEMPLE 25 (Fluoro-4 benzyl)-4 pipéridine. Dans un réacteur de 4 litres muni d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant et d'un thermomètre on chauffe au reflux un mélange de 300 g ( 2,32 moles) d'acides isonipécotique et 1200 ml d'anhydride acétique, pendant 2 heures, et on laisse reposer une nuit Au mélange qui commence à cristalliser on ajoute 1 litre d'éther éthylique, on filtre, et on lave le gâteau avec quatre fois 500 ml d'éther, on l'essore et on le recristallise dans un mélange 40/60 d'éther isopropylique/ alcool isopropylique On isole 153 g dans un premier jet et 141 g dans un second jet L'acide N-acétyl-isonipécotique fond à 148 C. On en introduit 141 g par petites fractions dans un ballon de 4 litres muni d'un agitateur et contenant 860 ml de chlo- rure de thionyle Le chlorure d'acide précipite On agite encore 2 heures puis on ajoute 2 1 d'éther de pétrole On sépare le précipité par filtration, on l'essore, on le lave trois fois avec 500 ml d'éther de pétrole et on le sèche sous vide à 40 C On en isole 140 g qui fondent à environ 122 C. A 350 ml de fluorobenzène placés dans un tricol de 2 litres équipé d'un agitateur et d'un réfrigérant, on ajoute 198 g de chlorure d'aluminium par petites quantités A cette sus- pension on ajoute alors par petites quantités 150 g du chlorure d'acide précédemment préparé, en maintenant la tem- 23 2534580 pérature à environ 20 C grâce à un bain de glace Ensuite on chauffe au reflux pendant une heure, puis on jette le mé- lange sur 2 kg de glace et l litre d'eau On extrait le pro- duit formé avec du chlorure de méthylène On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche et on l'évapore. On recueille 170 g de N-acétyl-(fluoro-4 benzoyl)-4 pipéri- dine sous forme d'huile On en ajoute 12,3 g à 5,375 ml d'hy- drate d'hydrazine et 2,3 ml d'eau, on ajoute 150 ml d'éthanol, et on chauffe le tout au reflux pendant 8 heures, on évapore à sec, on reprend le résidu huileux par de l'éther éthylique. Après 30 minutes d'agitation l'hydrazone cristallise, on l'isole par filtration et on l'essore On en recueille 10 g qui, après recristallisation dans un mélange d'éther isopro- pylique/éthanol, fondent à 145-148 C. On chauffe pendant 2 heures à 160 C un mélange de 26 g de cette hydrazone, 27 g de soude et 200 mi d'éthylèneglycol. Puis on jette le mélange sur 500 ml d'eau glacée et on l'ex- trait par du chloroforme On sèche la phase organique, on l'évapore, on distille l'huile résiduelle et on recueille une fraction de 10,5 g qui distille entre 104 et 110 C sous Pa On en prépare le chlorhydrate en disolvant cette hui- le orangée dans de l'acétone et en lui ajoutant de l'éther chlorhydrique Après recristallisation dans un mélange 98/2 acétone/éthanol le chlorhydrate fond à 158-160 C. 24 2534580 Exemples de préparation de composés selon l'invention. EXEMPLE 26 l(Méthyl-4 benzyl)-4 pipéridinol-2 (hydroxy-4 phényl)-i propanol et son chlorhydrate. 1 l(Méthyl-4 benzyl)-4 pipéridinol-2 hydroxy-4 ' propiophénone. On place 7,57 g ( 0,04 mole) de (méthyl-4 benzyl)-4 pipéridine dans 35 ml d'éthanol et on leur ajoute 9,15 g ( 0,04 mole) de bromo-2 hydroxy-4 ' propiophénone, puis 4,24 g ( 0,04 mole) de carbonate de sodium, et on chauffe au reflux pendant 2 heures. Ensuite on refroidit le mélange par un bain de glace et on lui ajoute 200 ml d'eau glacée, puis 100 ml de toluene On agite, laisse décanter et sépare la phase organique On extrait la phase aqueuse trois fois avec 100 ml de toluène. On réunit les phases organiques, les lave, les sèche puis les évapore On obtient ainsi 13 g d'une huile pâteuse que l'on purifie par une chromatographie sur silice en éluant avec de l'acétone On recueille 10 g d'une huile pale que l'on utilise telle quelle pour la réduction. 2.l(Méthyl-4 benzyl)-4 pipéridinol-2 (hydroxy-4 phényl)-l propanol et son chlorhydrate, sous forme (+) érythro. Dans un flacon à réaction de Parr on dissout 12 g ( 0,035 mole) de la cétone précédemment obtenue dans 120 ml de méthanol On y ajoute 20 ml d'acide acétique et on purge le récipient avec de l'azote Puis on y introduit 1,2 g de charbon palladié à 10 % et on hydrogène à 50 C pendant 6 heures sous une pres- sion d'environ 0,35 M Pa Ensuite on empoisonne le catalyseur avec 50 ml de chloroforme, on le sépare par filtration et on évapore le filtrat sous vide au bain marie On reprend le résidu cristallisé avec de l'eau, de l'acétate d'éthyle et de l'ammoniaque On sépare la phase organique, la lave, la sèche et l'évapore On reprend le résidu avec 50 ml d'éther et on l'agite 30 minutes sur bain de glace On filtre le pré- cipité blanc et on le chromatographie sur 50 q de silice en éluant avec de l'acétone On recueille finalement 3,5 g de 2534580 cristaux blancs du produit sous forme de base Pour en prépa- rer le chlorhydrate, on les dissout dans 50 ml d'éthanol absolu, on ajoute 20 ml d'éthanol saturé d'acide chlorhydri- que gazeux,on agite pendant 15 minutes, on chasse l'éthanol à l'évaporateur rotatif, on reprend le-résidu par 60 ml d'éther anhydre, on agite pendant 15 minutes, on filtre le précipité blanc, on le lave à l'éther, on le dissout dans ml de n-propanol, que l'on concentre à 100 ml, et on laisse le mélange une nuit au réfrigérateur Ensuite on fil- tre les cristaux blancs obtenus, on les lave avec de l'éther anhydre et on les sèche Ils fondent à 223-225 C. EXEMPLE 27 (Benzyl-4 pipéridino)-2 phényl-1 propanol et son chlorhydrate. 1 (Benzyl-4 pipéridino)-2 propiophénone. A une solution de 21,3 g ( 0,1 mole) de bromo-2 propiophénone, dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 17,5 g ( 0,1 mole) de benzyl-4 pipéridine, puis 12 g de carbonate de sodium et on chauffe au reflux durant 2 heures Ensuite on filtre et on chasse le sol- vant Il reste une huile que l'on utilise telle quelle pour la réduction. 2 (Benzyl-4 pipéridino)-2 phényl-1 propanol et son chlorhy- drate, sous forme (+) érythro. On dissout 15 g ( 0,048 mole) de l'huile précédemment obtenue dans 150 ml d'éthanol, on ajoute 75 ml d'acide acétique puis peu à peu, et en refroidissant le mélange, 10 g de borohydrure de potassium, en agitant pendant une heure à température ambiante On ajoute alors 200 ml de glace, puis 200 ml de chlorure de méthylène, et on basifie le mélange avec de l'ammoniaque La phase organique lavée, séchée et évaporée livre un résidu cristallisé qu'on lave à l'éthanol puis à l'éther de pétrole On prépare le-chlorhydrate en lui ajou- tant 80 ml d'éthanol puis 20 ml d'éthanol saturé par de l'aci- de chlorhydrique gazeux On chauffe le mélange au reflux pendant 5 minutes, on le filtre a chaud et on le laisse re- 26 2534580 froidir On essore le résidu avec un peu d'éthanol et on le sèche Il se sublime vers 250 C et se décompose à 259-262 C. EXEMPLE 28 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (méthyl-4 phényl)-l pro- panol et son chlorhydrate. 1 (Benzyl-4 pipéridino)-2 méthyl-4 ' propiophénone. On place 20,5 g ( 0,09 mole) de bromo-2 méthyl-4 ' propiophéno- ne dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 16 g ( 0,09 mole) de ben- zylpipéridine, puis 12 g de carbonate de sodium, puis on chauf- fe au reflux pendant 2 heures Une chromatographie en couche mince montre que la réaction est complète On filtre le mé- lange et on chasse le solvant On obtient une huile que l'on utilise telle quelle pour la réduction. 2 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (méthyl-4 phényl)-l propanol et son chlorhydrate, sous forme (+) érythro. On place 15 g ( 0,046 mole) de (benzyl-4 pipéridino)-2 méthyl-4 ' propiophénone dans 150 ml d'éthanol et on ajoute 75 ml d'aci- de acétique On plonge le récipient dans un bain de glace et, tout en agitant, on ajoute lentement 10 g de borohydrure de potassium On continue ensuite l'agitation pendant 1 heure à température ambiante On ajoute alors 400 ml de glace, puis ml de chlorure de méthylène, et on rend le mélange basi- que avec de l'ammoniaque concentrée On lave la solution or- ganique, on la sèche et on l'évapore Il se forme un produit cristallisé qui, lavé à l'éthanol puis à l'éther de pétrole, puis séché, fond à 118 C (Koffler) Avec de l'éthanol chlorhy- * drique on prépare le chlorhydrate qui se sublime vers 250 C, et se décompose à 251-254 C. EXEMPLE 29 l(Méthoxy-4 benzyl)-4 pipéridinol-2 (chloro-4 phényl)-l propanol et son chlorhydrate. 1 l(Méthoxy-4 benzyl)-4 pipéridinol-2 chloro-4 ' propiophénone. A une solution de 5 g ( 0,02 mole) de bromo-2 chloro-4 ' pro- 27 2534580 piophénone et 4,15 g ( 0,02 mole) de (méthoxy-4 benzyl)-4 pipéridine dans 60 ml d'éthanol sec on ajoute 2,80 g ( 0,02 mole) de carbonate-de potassium et on agite en chauffant au reflux pendant 5 heures puis on laisse reposer 48 heures. On laisse refroidir, on filtre, en lavant le gâteau de fil- tration à l'alcool, et on évapore le filtrat Il reste un résidu huileux orangé que l'on reprend par un mélange d'eau et d'éther On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse une deuxième fois à l'éther On réunit les pha- ses organiques, on les sèche et on les évapore, ce qui four- nit 7,45 g d'un résidu huileux jaune-orangé qui cristallise partiellement à température ambiante et qu'on utilise tel quel pour la réduction. 2.l(Méthoxy-4 benzyl)-4 pipéridinol-2 (chloro-4 phényl)-l propanol et son chlorhydrate, sous forme (+)érythro. On procède à la réduction comme à l'exemple 26 2, avec les 7,45 g de la cétone précédemment préparée, 2,5 g de bo- rohydrure de potassium, 50 ml d'éthanol et 20 ml d'acide acé- tique On agite d'abord une demi heure sur bain de glace, puis 3 heures à température ambiante, on additionne de l'eau puis de l'ammoniaque concentrée et on extrait deux fois au chlo- rure de méthylène On lave, sèche et évapore les phases or- ganiques réunies, et on triture le résidu dans de l'éther, obtenant aihsi 5,5 g de cristaux On en dissout 5,4 g dans 100 ml de méthanol et on ajoute 145 ml de solution chlorhy- drique 0,1 N d'alcool isopropylique, on évapore la solution et on recristallise le résidu dans 200 ml d'alcool isopro- pylique On récupère 4,25 g de cristaux fondant à 201-202 Co EXEMPLE'30 l(Fluoro-4 benzyl)-4 pipéridinoj-2 (chloro-4 phé- nyl)-l propanol et son chlorhydrate. 1.l(F Luoro-4 benzyl)-4 pipéridinoi-2 chloro-4 ' propiophénone. On alcalinise avec de la soude concentrée une solution de 4,95 g de chlorhydrate de (fluoro-4 benzyl)-4 pipéridine dans le minimum d'eau, et on extrait le mélange 3 fois avec 28 2534580 du chlorure de méthylène et de l'acétate d'éthyle Apres lavage, séchage et évaporation des phases organiques on est en présence de 4,3 g de la base, sous forme d'huile incolore. On les dissout dans 60 ml d'éthanol, on ajoute 5 g de bromo-2 chloro-4 ' propiophénone et 2,8 g de carbonate de potassium et on chauffe au reflux, tout en agitant, pendant 5 heures. On laisse reposer une nuit à température ambiante, on sé- pare le sel minéral, on évapore la phase alcoolique à sec, on reprend le résidu huileux par de l'éther, on sèche la pha- se organique obtenue, on la filtre et on lui ajoute de l'éther chlorhydrique Le chlorhydrate précipite sous forme de gomme difficile à essorer On l'extrait à l'eau, sépare la phase aqueuse acide, et on ajoute à nouveau de l'éther chlorhydrique à la phase éthérée On recommence ainsi trois fois, puis on alcalinise les phases aqueuses réunies avec de la soude, on extrait la base à l'éther puis à l'acétate d'éthyle Les phases organiques réunies, lavées, séchées puis évaporées fournissent 5,8 g d'un résidu huileux jaunâtre, qu'on rédui- ra tel quel. 2 l(Fluoro-4 benzyl)-4 pipéridinol-2 (chloro-4 phényl)-l pro- panol et son chlorhydrate sous forme ( ) érythro. On procède comme à l'exemple 26 2, avec 5,8 g de la cétone précédemment préparée, 1,7 g de borohydrure de potassium, ml d'éthanol et 50 ml d'acide acétique On obtient 4,55 g du composé final sous forme de base, après trituration dans l'éther Apres recristallisation dans l'alcool isopropylique et séchage, le chlorhydrate fond à 211-213 C. EXEMPLE 31 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (chloro-3 phényl)-l pro- panol et son chlorhydrate. 1 (Benzyl-4 pipéridino)-2-chloro-3 ' propiophénone. Dans un ballon tricol de 500 ml muni d'une ampoule isobare, d'une garde à chlorure de calcium et d'une agitation magnéti- que on place 26,48 g ( 0,107 mole) de bromo-2 chloro-3 ' propio- phénone en solution dans 70 ml d'acétonitrile puis, à tempé- 29 2534580 rature ambiante, sans agiter, et en l'espace de 20 minutes environ, on ajoute 37,5 g ( 0,214 mole) de benzyl-4 pipéridine. Le mélange s'échauffe; on laisse revenir à température am- bainte et, après 3 heures, on cristallise le bromhydrate de benzyl-4 pipéridine en refroidissant le mélange sur glace et en le triturant On sépare les cristaux par filtration, on les lave avec deux fois 10 ml d'acétonitrile, on dilue le filtrat avec 200 ml d'éther éthylique Il précipite encore du brom- hydrate de benzyl-4 pipéridine que l'on sépare par filtra- tion On ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique 3 N au filtrat et on agite Il se forme trois phases On recueille les deux phases inférieures, on reprend la phase supérieure par quel- ques ml d'eau, et on réunit la phase aqueuse obtenue avec les deux phases précédemment séparées Il se produit une précipi- tation On refroidit le mélange sur glace, on l'agite, on le filtre sur verre fritté et on le sèche en étuve sous vide Le filtrat dépose un deuxième précipité dont une chromatographie sur couche mince révèle qu'il s'agit du même produit que le premier jet On récupère ainsi un total de 34,06 g de cristaux de chlorhydrate fondant entre 189 et 198 C que l'on utilise tels quels pour la réduction. 2 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (chloro-3 phényl)-i propanol et son chlorhydrate sous forme (+) érythro. A 34,06 g ( 0,09 mole) du chlorhydrate de la cétone précédem- ment obtenue on ajoute 300 ml d'éthanol absolu et 150 ml d'acide acétique On refroidit sur glace et on ajoute peu à peu 20,5 g ( 0,38 mole) de borohydrure de potassium en mainte- nant la température inférieure à 20 C On agite pendant 2 heures à température ambiante, on refroidit sur bain de glace et on ajoute 350 ml d'eau, puis 220 ml d'ammoniaque à 27 % et 400 ml d'acétate d'éthyle On sépare les cristaux formés par filtration, et on lave la phase organique à l'eau On reprend les cristaux par 100 ml d'ammoniaque à 27 % et on ajoute 150 ml de chloroforme La dissolution des cristaux est complète On sépare la phase organique, on la lave à l'eau et on l'ajoute à la phase d'acétate d'éthyle issue de la filtration On sè- che le mélange des deux phases organiques-et on l'évapore 2534580 sous vide On recueille 36,1 g de cristaux blancs Après recristallisation dans l'éthanol on obtient 23,9 g de cris- taux blancs fondant à 124-126 C. On les dissout dans 200 ml de chloroforme et on ajoute len- tement 150 ml d'éther éthylique saturé de chlorure d'hydro- gène, à O C Après l'addition on agite encore une demi heure et on filtre le chlorhydrate précipité sur verre fritté, on lave avec deux fois 100 ml d'éther et on sèche sous vide à C On obtient 25,66 g de cristaux blancs qui, après recris- tallisation dans l'éthanol, fondent à 246-247 C. EXEMPLE 32 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (chloro-2 phényl)-l pro- panol et son chlorhydrate. 1 (Benzyl-4 pipéridino)-2 chloro-2 ' propiophénone. On procède comme à l'exemple 31 1, en partant de 26,29 g de bromo-2 chloro-2 ' propiophénone dans 70 ml d'acétonitrile, et 37,23 g de benzyl-4 pipéridine Après séparation du brom- hydrate de benzyl-4 pipéridine, l'addition d'acide chlorhydri- que ne provoque,pas la précipitation du chlorhydrate de la cétone formée. On extrait alors ce dernier avec du chlorure de méthylène, on revient à la forme base en traitant la phase organique obtenue avec 100 ml d'ammoniaque à 25 % Après lavage, sécha- ge et évaporation on est en présence de 32,3 g d'une huile brune que l'on réduit telle quelle. 2 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (chloro-2 phényl)-l propanol et son chlorhydrate sous forme (+) érythro. On procède comme à l'exemple 31 2 en partant des 32,3 g de cétone sous forme de base, dans 300 ml d'éthanol et 150 ml d'acide acétique, et 53,95 g de borohydrure de potassium. Après recristallisation dans l'éthanol le chlorhydrate final fond à 227-229 C. EXEMPLE 33 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (chloro-4 phényl)-l éthanol etason chlorhydrate. 1 (Benzyl-4 pipéridino)-2 chloro-4 ' acétophénone. On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de 23,35 g ( 0,1 mole) de bromo-2 chloro-4 ' acétophénone, 17,5 g ( 0,1 mo- le) de benzyl-4 pipéridine, et 13,8 g ( 0,1 mole) de carbonate de potassium dans 250 ml d'éthanol anhydre, puis on laisse reposer une nuit On sépare les minéraux par filtration, on les lave à l'éthanol, et on évapore le filtrat sous vide Il reste un résidu huileux brun que l'on triture dans de l'éther éthylique Il se forme un solide que l'on sépare par filtra- tion puis lave à l'éther On recueille le filtrat et on tri- ture le solide dans un mélange de soude diluée et d'acétate d'éthyle On sépare la phase organique, on la lave, on la sèche et on la réunit au filtrat éthéré précédemment obtenu. Après évaporation sous vide du mélange il reste une huile qui cristallise au repos et qu'on utilise telle quelle. 2.(Benzyl-4 pipéridino)'-2 (chloro-4 phënyl)-i éthanol et son chlorhydrate. On dilue l'huile précédemment obtenue par 250 ml d'éthanol et 125 ml d'acide acétique et, tout en refroidissant entre et 15 C, on ajoute lentement 12,5 g de borohydrure de potassium Apres addition on agite encore 1 heure et demie à froid puis 1 heure à température ambiante, puis on verse-le mélange dans 800 ml d'eau et on ajoute de l'ammoniaque concentrée. On extrait deux fois par du chlorure de méthylène, on réunit les phases organiques, on lave à l'eau, on les sèche et on les évapore Il reste 25,3 g d'un solide orangé que l'on triture dans de l'éther; on obtient ainsi 14,4 g d'un soli- de beige On en prépare le chlorhydrate en le chauffant dans 500 ml de méthanol et en ajoutant 435 ml de solution d'aci- de chlorhydrique 0,1 N dans l'alcool isopropylique Apres refroidissement, évaporation sous vide et recristallisation dans 250 ml d'alcool isopropylique, le chlorhydrate fond à -191 C. 32 2534580 EXEMPLE 34 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (méthyl-2 phényl)-l pro- panol et son chlorhydrate. 1 (Benzyl-4 pipéridino)-2 méthyl-2 ' propiophénone. A température ambiante on agite pendant 4 heures un mé- lange de 25 g de bromo-2 méthyl-2 ' propiophénone, 70 ml d'acé- tonitrile sec, 30 g de carbonate de potassium et 19 g de ben- zyl-4 pipéridine On filtre pour séparer le résidu minéral et on dilue le filtrat avec 200 ml d'éther éthylique, ce qui provoque la précipitation du bromhydrate de benzyl-4 pipéri- dine On sépare ce dernier par filtration; le filtrat laisse déposer un deuxième jet de bromhydrate qu'on sépare également. On acidifie alors le filtrat par 300 ml d'acide chlorhydri- que 3 N Le chlorhydrate de la propiophénone intermédiaire est une huile insoluble dans les deux phases On extrait la phase aqueuse acide deux fois par du chlorure de méthylène, on lave l'extrait à l'eau, et on lui ajoute de l'ammoniaque On agite, on laisse décanter, on sèche la phase organique, on la filtre, on la traite par environ 100 g de silice pour retenir les traces de benzyl-4 pipéridine, on filtre et on évapore le filtrat On recueille 10,9 g d'une huile. 2 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (méthyl-2 phényl)-l propanol et son chlorhydrate sous forme (+) érythro. On dilue l'huile précédemment obtenue par 100 ml d'éthanol et ml d'acide acétique, et tout en agitant sur bain de glace, on ajoute 5 g de borohydrure de sodium broyé, en l'espace d'une demi heure Après 4 heures on ajoute progressivement ml d'acide chlorhydrique 3 N I 1 se forme un précipité qu'on laisse reposer une nuit à température ambiante On esso- re le précipité, on le lave à l'eau et on le recristallise deux fois dans l'alcool isopropylique On en isole 5,9 g qui fondent à 243-245 C. 33 2534580 EXEMPLE 35 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxy-4 méthyl-3 phényl)-l propanol et son chlorhydrate. 1 (Benzyl-4 pipéridino)-2 hydroxy-4 i' méthyl-3 ' propiophénone. On place 12,15 g ( 0,05 mole) de bromo-2 hydroxy-4 ' méthyl-3 ' propiophénone en solution dans 25 ml d'éthanol, on ajoute 8,75 g ( 0,05 mole) de benzyl-4 pipéridine dilués dans 25 ml d'éthanol, puis 5,4 g ( 0, 05 mole) de carbonate de sodium,tet on chauffe au reflux pendant 1 heure et demie On chasse le solvant et on chromatographie le résidu sur 100 g de silice en éluant avec de l'acétone On obtient 18,4 g d'une huile épaisse qu'on utilise telle quelle. 2 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxy-4 méthyl-3 phényl)-l propiophénone et son chlorhydrate sous forme (+) érythro. On dissout 8,6 g ( 0,025 mole) de l'huile précédemment obtenue dans 86 ml d'éthanol, on ajoute 43 ml d'acide acétique puis, par petites fractions, 14 g de borohydrure de potassium On laisse agir une nuit puis on ajoute lentement 375 ml d'eau et 25 ml d'acétate d'éthyle On ajoute 45 ml d'ammoniaque, on agite, on ajoute encore 2 fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On décante la phase organique, on la lave à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium On l'évapore et on obtient 9 g d'une huile que l'on purifie par chromatographie sur 500 g de silice en éluant d'abord avec un mélange 90/10 d'éther iso- propylique/méthanol puis, après passage des impuretés, avec un mélange 50/50 d'éther isopropylique/méthanol On dissout l'huile obtenue dans 40 ml d'acétate d'éthyle, on élimine un louche minéral par filtration et on ajoute 40 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1 N On agite une heure à température ambiante, on filtre le précipité, on-le lave avec de l'acide chlorhydrique puis avec 20 ml d'acétate d'éthyle, on filtre et on sèche le produit On isole 3,8 g de chlorhydrate fon- dant à 200-201 C. 34 2534580 EXEMPLE 36 l(Méthyl-4 benzyl)-4 pipéridinol-2 (diméthoxy-3,4 phényl)-l propanol et son chlorhydrate. A un mélange de 13,65 g ( 0,05 mole) de bromo-2 diméthoxy-3 ',4 ' propiophénone et 9,46 g ( 0,05 mole) de (méthyl-4 benzyl)-4 pipéridine dans 50 ml d'éthanol on ajoute 5,4 g ( 0,05 mole) de carbonate de sodium et on chauffe au reflux pendant 3 heu- res Ensuite on évapore à sec et on fait passer le résidu sur colonne de silice en éluant avec de l'acétone On obtient une huile qu'on utilise telle quelle. 2 l(Méthyl-4 benzyl)-4 pipéridinol-2 (diméthoxy-3,4 phényl)-l propanol et son chlorhydrate sous forme (+) érythro. On dissout l'huile obtenue ci-dessus dans 190 ml d'éthanol, on y ajoute 95 ml d'acide acétique puis, par petites fractions, 19 g de borohydrure de potassium, et on laisse agir une nuit à température ambiante On ajoute alors 150 ml d'acétate d'éthyle, 750 ml d'eau et 200 ml d'ammoniaque concentrée On sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse enco- re avec 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave les phases organi- ques réunies, on les sèche et on les évapore On dissout le résidu huileux dans 80 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 50 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1 N, on agite le chlorhydrate précipité pendant 1 heure, on le filtre et on le recristalli- se dans 330 ml d'éthanol à 0,5 % d'acide chlorhydrique concen- tré On obtient finalement 15 g de cristaux qui fondent à 244-2450 C. EXEMPLE 37 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (dichloro-3,4 phényl-1 propanol et son chlorhydrate. 1 (Benzyl-4 pipéridino)-2 dichloro-3 ',4 ' propiophénone. On place dans un ballon 15 g de dichloro-3 ',4 ' propiophénone avec 100 ml de chloroforme, on ajoute une pincée de chlorure d'aluminium puis, lentement, 3,7 ml de brome dilués dans ml de chloroforme On agite le mélange une nuit à tempéra- ture ambiante, on filtre le mélange, et on chasse le solvant 2534580 du filtrat A l'huile obtenue on ajoute 100 ml d'éthanol, 12,9 g de benzyl-4 pipéridine et 10,2 g de carbonate de po- tassium On chauffe au reflux pendant 2 heures, on filtre, on chasse le solvant du filtrat, et on recueille 23,9 g d'une huile qu'on utilise telle quelle. 2 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (dichloro-3,4 phényl)-l propanol et son chlorhydrate sous forme (+)érythro. A l'huile obtenue ci-dessus on ajoute 250 ml d'éthanol, 125 ml d'acide acétique et, en l'espace de 15 minutes, 16 g de boro- hydrure de potassium On agite une heure sur bain de glace, puis on ajoute 600 ml d'eau glacée et on basifie avec de l'ammoniaque On extrait avec trois fois 200 ml de chlorure de méthylène, on sèche la phase organique et on évapore le solvant On obtient 24,3 g d'une huile que l'on dissout dans 250 ml d'éthanol et on y ajoute 10 ml d'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène On essore le précipité formé et on le recristallise dans l'éthanol Le chlorhydrate obtenu fond à 226-227 C en se décomposant. EXEMPLE 38 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (diméthyl-3,5 phényl)-l propanol et son chlorhydrate. 1 (Benzyl-4 pipéridino)-2 diméthyl-3 ',5 ' propiophénone. On place 21 g de bromo-2 diméthyl-3 ',5 ' propiophénone dans ml d'acétonitrile, on refroidit à O C, on ajoute 30,5 g de benzyl-4 pipéridine et on agite pendant 3 heures On dilue avec 30 ml d'éther éthylique, on sépare le bromhydrate pré- cipité par filtration, on ajoute 150 ml d'éther au filtrat, ce qui provoque un deuxième jet de précipité On le sépare par filtration et traite le filtrat par deux fois 200 ml d'acide chlorhydrique 3 N On sépare la phase éthérée La phase aqueuse contient le chlorhydrate de la propiophénone formée, sous forme d'émulsion On extrait cette phase aqueuse avec du chlorure de méthylène, on lave la phase organique obtenue avec de l'eau, on lui ajoute de l'ammoniaque diluée, on décante, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche, 36 2534580 on la filtre, on la traite par 100 g de silice, on filtre et on évapore le filtrat Il reste 14,4 g d'une huile. 2 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (diméthyl-3,5 phényl)-1 propanol et son chlorhydrate sous forme (+) érythro. On dissout l'huile obtenue ci-dessus dans 200 ml d'éthanol, on refroidit sur bain de glace, on ajoute 40 ml d'acide acé- tique puis, par petites fractions, 6,5 g de borohydrure de sodium Apres 1 heure d'agitation supplémentaire on dilue le mélange avec de l'acide chlorhydrique 3 N, on agite le préci- pité une nuit, on l'essore, on le recristallise deux fois dans l'éthanol On récupère 7,6 g de cristaux fondant à 262- 264 C. EXEMPLE 39 l(Fluoro-4 benzyl)-4 pipéridinol-2 (hydroxy-4 diméthyl-3,5 phényl)-l propanol et son chlo- rhydrate. i.l(Fluoro-4 benzyl)-4 pipéridinol-2 hydroxy-4 ' diméthyl-3 ',5 ' propiophénone. A un mélange de 5,14 g ( 0,02 mole) de bromo-2 hydroxy-4 ' dimé- thyl-3 ',5 ' propiophénone, et 4 g ( 0,02 mole) de (fluoro-4 benzyl)-4 pipéridine dans 25 ml d'éthanol on ajoute 2,12 g ( 0,02 mole) de carbonate de sodium et on chauffe au reflux pendant 3 heures On abandonne le mélange une nuit, puis on le purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec de l'acétone On obtient ainsi 6,6 g d'une huile brune que l'on utilise telle quelle. 2 l(Fluoro-4 benzyl)-4 pipéridinol-2 (hydroxy-4 diméthyl-3,5 phényl)-l propanol et son chlorhydrate sous forme (+) érythro. A l'huile précédemment obtenue en solution dans 66 ml d'étha- nol on ajoute 33 ml d'acide acétique puis, par petites frac- tions, 6,6 g de borohydrure de potassium, et on laisse réa- gir une nuit à température ambiante On ajoute alors 350 ml 37 2534580 d'eau, on basifie le mélange avec de l'ammoniaque et on l'ex- trait avec de l'acétate d'éthyle Après lavage, séchage et évaporation de la phase organique on dissout le résidu hui- leux dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute 10 ml d'aci- de chlorhydrique aqueux 1 N et on agite le mélange pendant 48 heures On sépare ensuite le précipité par filtration, on le lave avec un mélange de 10 ml d'acide chlorhydrique i N et 30 ml d'acétate d'éthyle et on le sèche Il reste 1,9 g de cristaux fondant à 220-221 C. EXEMPLE 40 l(Méthyl-4 benzyl)-4 pipéridinol-2 (méthoxy-4 diméthyl-3,5 phényl)-i propanol et son chlorhy- drate. 1.l(Méthyl-4 benzyl)-4 pipéridinol-2 méthoxy-4 ' diméthyl-3 ',5 ' propiophénone. On dissout 5,9 g ( 0,022 mole) de bromo-2 méthoxy-4 ' diméthyl- 3 ',5 ' propiophénone dans 30 ml d'éthanol, on ajoute 4,2 g ( 0,022 mole) de (méthyl-4 benzyl)-4 pipéridine, puis 2,12 g ( 0,02 mole) de carbonate de sodium et on chauffe au reflux pendant 2 heures On laisse refroidir, on filtre le précipi- té minéral et on évapore le filtrat On purifie l'huile ré- siduelle par chromatographie sur silice en éluant avec de l'acétone On obtient 8 g de produit qu'on utilise tel quel. 2 l(Méthyl-4 benzyl)-4 pipéridinol-2 (méthoxy-4 diméthyl-3,5 Àphényl)-l propanol et son chlorhydrate sous forme (+) érythro. On dissout l'huile obtenue ci-dessus dans 80 ml d'éthanol et ml d'acide acétique, on ajoute 0,8 g d'oxyde de platine et on effectue une hydrogénation dans un appareil de Parr à C et sous une pression de 0,35 M Pa pendant 3 heures En- suite on filtre le catalyseur, on chasse le solvant du fil- trat, on reprend l'huile résiduelle par de l'eau, on ajoute ml d'acétate d'éthyle, on basifie le mélange avec de l'am- moniaque concentrée, et on agite 15 minutes On sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau, on le dissout dans 120 ml d'éthanol chaud et on ajoute 75 ml d'acide chlo- 38 2534580 rhydrique aqueux i N On filtre à chaud et on laisse refroidir. * Le chlorhydrate cristallise On le sépare et on le recristal- lise dans 100 ml d'un mélange 3/1-d'éthanol/acide chlorhydri- que i N Apres séchage il reste 3,67 g de cristaux qui fondent à 255-2570 C. EXEMPLE 41 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (méthoxy-4 phényl)-l propanol. On agite pendant 6 heures sous azote 76,1 g de (benzyl-4 pi- péridino)-2 (hydroxy-4 phényl)-l propanol et 12,65 g de méthy- late de sodium dans 1,5 1 de méthanol, on évapore à sec et on reprend le sel de sodium par 1,5 1 de diméthylformamide. On ajoute alors 14,74 g de sulfate de diméthyle, on agite 12 heures et on laisse reposer une nuit On ajoute 2 1 d'eau, on filtre, on extrait le filtrat par de l'éther éthylique, on lave les phases organiques, on les sèche, on les évapore et on purifie le résidu brut par chromatographie sur 200 g d'alu- mine en éluant avec du chlorure de méthylène Apres lavage par un peu d'éther éthylique et séchage il reste 20 g de cristaux qui fondent à 131-132 C. EXEMPLE 42 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (éthyl-4 phényl)-i pro- panol et son chlorhydrate. 1 (Benzyl-4 pipéridino)-2 éthyl-4 ' propiophénone. On chauffe au reflux pendant 4 heures tout en agitant, un mélange de 17,2 g de bromo-2 éthyl-4 ' propiophénone, 12,5 g de benzyl-4 pipéridine et 9, 9 g de carbonate de potassium dans 250 ml d'éthanol sec On sépare le produit minéral par filtration, on le lave à l'éthanol et on concentre la phase alcoolique sous vide On reprend le résidu huileux par de l'éther éthylique et on l'extrait deux fois par de l'acide chlorhydrique dilué Puis on extrait la phase aqueuse acide, après l'avoir nettement alcalinisée avec de la soude, trois fois à l'acétate d'éthyle On réunit les phases organiques, on les lave à l'eau jusqu'à neutralité, on les sèche et on les évapore sous vide On obtient 19,15 g d'un résidu huileux. 39 2534580 2 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (éthyl-4 phényi)-1 propanol et son chlorhydrate sous forme (+) érythro. Dans un erlenmeyer de 2 litres on place 19 g de la cétone huileuse précédemment obtenue en solution dans 500 ml d'étha- nol sec et 150 ml d'acide acétique, et on refroidit en agi- tant sur bain de glace On ajoute par petites fractions 6,1 g de borohydrure de potassium, de façon à maintenir la tempé- rature inférieure à 10 C On agite encore une demi-heure à froid puis 2 heures à température ambiante Puis on ajoute 500 ml d'eau et on abandonne le mélange-une nuit On alcali- nise ensuite la phase homogène avec de l'ammoniaque à 28 % et on l'extrait deux fois au chlorure de méthylène On réunit, lave, sèche et évapore les phases organiques Il reste 18,5 g d'un solide blanchâtre Ensuite on dissout celui-ci dans le minimum de méthanol chaud, on ajoute 550 ml de solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans l'alcool isopropylique, et on agite en laissant refroidir jusqu'à homogénéisation complète. En concentrant le mélange à sec, on recueille un solide bei- ge qu'on recristallise dans l'alcool isopropylique On isole finalement 12 g de chlorhydrate pur qui fond à 239-240 C. EXEMPLE 43 l(Méthyl-4 benzyl)-4 pipéridinol-2 (benzyloxy-4 phényl)-l propanol et son chlorhydrate. 1.l(Méthyl-4 benzyl)-4 pipéridinol-2 benzyloxy-4 ' propiophé- none. On ajoute 13,7 g ( 0,05 mole) de chloro-2 (benzyloxy-4 phé- nyl)-4 'propiophénone à une solution de 9,4 g ( 0,05 mole) de (méthyl-4 benzyl)-4 pipéridine en solution dans 50 ml d'étha- nol, puis on ajoute 5,3 g ( 0,05 mole) de carbonate de sodium, on chauffe au reflux-pendant 3 heures et demie et on abandonne le mélange une nuit On sépare le précipité minéral par fil- tration, on évapore l'éthanol, on reprend le résidu huileux par de l'acétone, et on évapore l'acétone On chromatographie l'huile résiduelle sur 80 g de silice en éluant avec de l'acé- tone et on recueille 21 g d'une huile que l'on utilise telle quelle. 2534580 2.l(Méthyl-4 benzyl)-4 pipéridinoj-2 (benzyloxy-4 phényl)-1 propanol et son chlorhydrate sous forme (+) érythro. On dissout l'huile précédemment obtenue dans 200 ml d'éthanol, on ajoute 100 ml d'acide acétique puis, par petites fractions, 10 g de borohydrure de potassium, tout en agitant On ajoute ensuite 750 ml d'eau, puis 50 ml d'acétate d'éthyle, puis 70 ml d'ammoniaque concentrée, on agite une demi heure, on filtre le précipité, on le lave à l'eau, on le reprend par 700 ml d'éthanol à 5 % d'acide chlorhydrique concentré, on chauffe au reflux, on filtre la solution obtenue et on la laisse re- froidir, ce qui provoque la précipitation du chlorhydrate On filtre ce dernier et on le sèche On isole ainsi 13,3 g de cristaux blancs fondant à 221-223 C. EXEMPLE 44 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (benzoyloxy-4 phényl)-l propanol. 1 (Benzyl-4 pipéridino)-2 hydroxy-4 ' propiophénone. On débenzyle 25 g de (benzyl-4 pipéridino)-2 benzyloxy-4 ' propiophénone dans 200 ml d'éthanol et 10 ml d'acide acétique dans un appareil de Parr en présence de 1 g de charbon palladié à 10 % sous une pression de 0,1 M Pa pendant 3 heures On isole le produit obtenu en séparant le catalyseur par filtration et en évaporant le solvant. 2 (Benzyl-4 pipéridino)-2 benzoyloxy-4 ' propiophénone. A 15 ml de pyridine contenant 6 g du produit précédemment obtenu on ajoute 2,36 ml de chlorure de benzoyle, on agite le précipité formé pendant 3 heures, on le dilue à l'éther éthylique, on l'essore, on le rince à l'éther, on le sèche, on le lave trois fois à l'eau et on le sèche On en recueille 6,8 g. 3 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (benzoyloxy-4 phényl)-l propanol sous forme (+) érythro. On agite 6,7 g du produit précédemment obtenu dans 120 ml d'éthanol et 25 ml d'acide acétique sur un bain de glace, on ajoute par petites fractions 3 g de borohydrure de so- dium, et on laisse agiter pendant 2 heures On dilue à l'eau, on rend le mélange basique avec de l'ammonaique à 7 %, on l'extrait par du chlorure de méthylène, on lave, sèche et évapore les phases organiques réunies On triture le solide obtenu dans de l'éther, et on le recristallise dans l'éthanol. Après séchage il reste 4 g de cristaux fondant à 152-154 C. EXEMPLE 45 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (palmitoyloxy-4 phényl)-l propanol. 1 (Benzyl-4 pipéridino)-2 palmitoyloxy-4 ' propiophénone. A 40 ml de pyridine contenant 7 g de (benzyl-4 pipéridino)-2 hydroxy-4 ' propiophénone on ajoute 6,5 g de chlorure de pal- mitoyle et on agite pendant 5 heures On dilue avec 100 ml d'éther éthylique et on abandonne une nuit Ensuite on re- cueille le précipité par filtration, on le lave, on le sèche. On isole ainsi 11 g d'un produit qui fond à 185-192 C avec décomposition. 2 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (palmitoyloxy-4 phényl)-l propanol sous forme (+) érythro. On met en suspension 10 g du palmitate précédemment obtenu dans 200 ml d'éthanol et 20 ml d'acide acétique, on agite, on refroidit le mélange sur bain de glace, on ajoute par pe- tites portions 5 g de borbhydrure de sodium, on laisse agiter :heures et on laisse reposer une nuit à température ambiante. On sépare le produit par filtration, on l'agite dans un mélan- ge d'eau, d'acétate d'éthyle et d'ammoniaque, on laisse dé- canter, on lave, on sèche et on évapore la phase organique, on triture le solide blanc obtenu dans l'éther isopropylique, on l'essore, on le recristallise dans l'acétate d'éthyle et on le sèche On isole 5,7 g de produit qui fond à 75-77 C. 42 2534580 EXEMPLE 46 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxy-4 hydroxymé- thyl-3 phényl)-l propanol et son fumarate neutre. 1 Benzyloxy-4 ' méthoxycarbonyl-3 ' propiophénone. A 20,8 g d'hydroxy-4 ' méthoxycarbonyl-3 ' propiophénone dans 100 ml de diméthylformamide on ajoute 38 g de carbonate de potassium et 12,65 ml, soit 14 g de chlorure de benzyle Tout -en agitant on chauffe à 60 C pendant 4 heures Ensuite on jet- te le mélange sur de l'eau glacée, on l'extrait par de l'acé- tate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sè- che, on l'évapore a sec L'huile résiduelle cristallise par trituration dans le pentane On filtre les cristaux, et on les recristallise dans l'éthanol On recueille 18 g de cris- taux fondant à 76-78 a C. 2 (Benzyloxy-4 méthoxycarbonyl-3 phényl)-2 éthyl-2 dioxolan- ne-1,3. On chauffe au reflux pendant 10 heures un mélange de 15 g de la propiophénone préparée ci-dessus, 6,4 ml d'éthylèneglycol et 1 g d'acide p-toluènesulfonique dans 200 ml de toluene. Puis on lave la phase toluénique par 500 ml d'une solution de carbonate de sodium à 5 %, puis par de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à sec On chromatogra- phie l'huile résiduelle sur almine en éluant avec du toluè- ne On isole 11 g d'huile purifiée. 3 (Benzyloxy-4 hydroxyméthyl-3 phényl)-2 éthyl-2 dioxolanne- 1,3 A une suspension de 1,2 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 75 ml d'éther éthylique on ajoute goutte à goutte, à température ambiante, 11 g du dioxolanne précédemment prépa- ré, dissous dans 75 ml d'éther éthylique, puis on chauffe au reflux pendant 1 heure On détruit l'excès d'hydrure par ad- dition de 2,2 ml d'eau et 1,2 ml de soude 2,5 N, on filtre l'insoluble, on sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium et on l'évapore à sec On recueille 9,2 g d'une huile que 43 2534580 l'on purifie sur alumine en éluant avec un mélange 80/20 de toluène/chloroforme 4 Benzyloxy-4 ' hydroxyméthyl-3 ' propiophénone. On chauffe à 60 C pendant une demi heure un mélange de 9 g du dioxolanne préparé comme indiqué ci-dessus, et 150 ml d'acide chlorhydrique 3 N On laisse refroidir et on extrait le mélange par de l'acétate d'éthyle, on lave, sèche et éva- pore la phase organique Apres recristallisation du résidu dans le benzène il reste 6 g de cristaux fondant à 95-96 C. 5 Bromo-2 benzyloxy-4 ' hydroxyméthyl-3 ' propiophénone. Dans un erlenmeyer de 500 ml on place 200 ml de tétrahydro- furanne et 6 g de la propiophénone précédemment préparée On ajoute 2,07 g ( 1,84 ml) de pyrrolidinone et 12,05 g d'hydro- tribromure de pyrrolidinone, on porte à reflux pendant 1 heure. Il se forme un précipité blanchâtre qu'on sépare par filtra- tion, on évapore le filtrat à sec, on reprend l'huile rési- duelle par du chloroforme, on lave, sèche et évapore la phase organique ainsi obtenue, qui cristallise dans un mélange de toluène et de pentane On isole ainsi 7 g d'un produit qui fond à 80 C. 6 (Benzyl-4 pipéridino)-2 benzyloxy-4 ' hydroxyméthyl-3 t pro- piophénone. On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 7 g de la propiophénone bromée et de 7 g de benzyl-4 pipéridine dans 200 ml d'acétonitrile, on refroidit et on ajoute 500 ml d'éther éthylique Le bromhydrate de benzylpipéridine précipite, on le filtre, on évapore le filtrat à sec, on reprend le résidu huileux par de l'acide chlorhydrique 4 N et on extrait le mé- lange par de l'éther éthylique Le chlorhydrate descend sous forme d'une troisième phase huileuse On-extrait trois fois par 200 ml d'éther On aspire la phase éthérée par dépres- sion, on répète trois fois l'opération avec 200 ml d'éther, pui: on extrait l'huile résiduelle par du chloroforme, on décante, on lave à l'eau, on sèche et on évapore à sec la phase chloro- 4 4 2534580 formique On recueille 9 g de chlorhydrate. 7 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxyméthyl-3 phényl)-i propa- nol et son fumarate neutre sous forme (+) érythro. Un mélange de 200 ml de méthanol et 50 ml d'acide acétique contenant 19 g de lapropiophénone ci-dessus est soumis pen- dant 4 heures à une hydrogénation sur charbon palladié à 40 C sous une pression de 0,28 M Pa, dans un appareil de Parr. Puis on régénère le catalyseur et on répète l'hydrogénation à 40 C On sépare le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat à sec, on reprend le résidu par de l'ammoniaque 3 N et on extrait par de l'acétate d'éthyle On lave, sèche et évapore la phase organique, on chromatographie l'huile rési- duelle sur silice en éluant avec un mélange 90/10 de chloro- forme/méthanol On obtient 3 g de produit dont on prépare le fumarate neutre en ajoutant la quantité stoechiométrique d'acide fumarique anhydre On isole le fumarate par filtra- tion et on le recristallise dans l'éthanol On en obtient 2,0 g qui fondent à 208-210 C. EXEMPLE 47 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxy-4 méthoxycar- bonyl-3 phényl)-l propanol et son chlorhydrate. 1 (Benzyl-4 pipéridino)-2 hydroxy-4 ' méthoxycarbonyl-3 ' propiophénone. On chauffe au reflux pendant 4 heures 300 ml de méthyléthyl- cétone contenant 57,4 g de bromo-2 hydroxy-4 ' méthoxycarbo- nyl-3 ' propiophénone, 35 g de benzyl-4 pipéridine et 30,6 g de carbonate de potassium On filtre à chaud le précipité, on évapore le filtrat à sec, on le reprend par de l'acide chlo- rhydrique 3 N et on extrait par de l'éther éthylique. On agite la phase éthérée pendant une heure; le chlorhydra- te cristallise, on l'essore, on le rince à l'éther, et on le transvase dans un bêcher contenant de l'eau alcalinisée par de l'ammoniaque 3 N et on extrait la base ainsi libérée par de l'acétate d'éthyle Après lavage, séchage et évaporation de la phase organique on est en présence de 52 g de produit 2534580 qu'on utilise tel quel. 2 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxy-4 méthoxycarbonyl-3 phényl)-l propanol et son chlorhydrate sous forme (+) érythro. Dans un erlenmeyer de 2 litres on place 47,6 g de la propio- phénone ci-dessus avec 500 ml de méthanol et 250 ml d'acide acétique On refroidit le mélange sur glace et on ajoute par petites portions 50 g de borohydrure de potassium On laisse agiter 3 heures puis reposer une nuit On ajoute-de l'eau glacée, on alcalinise avec de l'ammoniaque 3 N et on extrait le mélange par de l'acétate d'éthyleo On lave la phase orga- nique, on sépare un précipité par filtration et on le met de côté, on décante la phase organique, on la sèche, on l'éva- pore, on dissout le résidu dans du méthanol, on ajoute un excès d'éther chlorhydrique 2,9 N, on sépare le chlorhydrate qui précipite et on le sèche On prépare de la même manière le chlorhydrate à partir du précipité précédemment mis de côté On réunit les deux jets de chlorhydrate et on les re- cristallise dans le méthanol On obtient ainsi 25 g de cris- taux qui fondent à 228-230 C. EXEMPLE 48 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxy-4 carbamoyl-3 phényl)-l propanol et son chlorhydrate. Dans un flacon à pression on place 7 g-de chl(orhydrate de (benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxy-4 méthoxycarbonyl-3 phényl)-l propanol en solution dans 200 ml de méthanol, on ajoute un morceau d'environ 0,2 g de sodium et on fait barboter de l'ammoniac jusqu'à saturation On laisse sous agitation pendant 4 jours puis on évapore le mélange à sec On reprend le résidu par de l'alcool isopropylique, on ajoute du propa- nol chlorhydrique, et on recristallise le chlorhydrate dans de l'éthanol On en isole 3,81 g qui fondent à 215-2170 C (D.) 'q asleq/19 S 9 Id 1 E Ea 9 E IE 0-ldtuaxsl N TDH TOH IDH TDH TOH IDH. es-eg TDH TOH úHDO úHO H EHO úHO EHO H H H úHO E: HO H EHO úHO EHO EHO EHO EHO zoz-loz súZ-úZ 16 1-06 1 ezz-izz TZ-6 úE SZE-EEZ ZEI-IET (P) Z 9 ?:-69 E (p) sz-Ts H H H H H H H H H H H H H H H H H H L p E z TD- ID-P & z HDO H HO P ú HDO-P H EHD-, C> Co Ln %r M ln Cu (ZI 19 L u 59 scdw OD Se P UO Tqda DX 9 T l) Oàtil Aa 9 () (i) i- (DI) a esvq/Tes 9 'd u EE zu 1 H a-ldwaxs N E HO ú HO EHO HO ú HO E HO ú HO ú HO ú HO ú HO ú HI) H ú HO ú HO 9 H z D_ E dl)-t J_ E TD-E c do-ú - E JD'tr ag-ú E I-ID-Z ú HO E TE Hsi Do Oo_ G/ -ODO-t' j_ ID-t' a-t' E z Z 9 1 z i oz 8 1 L T ST t, 1 E 1 z 1 1 1 0 1 0 Z-6 úZ goz-90 Z -LGZ LPZ-9 PZ 9 G_ 9 z 619-SIZ OU-69 Z sZ_ú 9 6 Z-9 PZ LL-SL GT"ZçT loz-ooz ETZ-Tiz, zZTz IDH IDH IDH TOH IDH IDH IDH IDH IDH aseúl es-e Er TDH' IDH TDH H H H H H H H H H H H H à úHO H H H H H H H a H H H H H H H H H I-I il H H H H H H H H H C> Ln _r M V% %j r- 1 E E 9 v.t, (a,4 Tns) rivaiavi, TABLEAU (suite) N Exemple R 1 R 2 R 3R 4 5 Sel/base F( C) 2 34 4-2 5 24 4-CH H H CH 3 F HC 1 242-243 3-OH H H CH 3 H H Cl 212-214 26 3-OCH 2-J(\ H H CH' H H Cl 219-221 2 x' 3 27 2-F H H CH 3 H HC 1 220-222 28 32 2-C 1 H H CH 3 H HC 1 227-229 29 3-OH H H CH 3 CH 3 H Cl 206-207 37 3-C 1 4-C 1 H CH 3 H HC 1 226-227 (d) 31 3-COOC 2 H 5 4-OH H CH 3 H H Cl 236-238 32 47 3-COOCH 3 4-OH H CH 3 H HC 1 228-230 33 38 3-CH 3 5-CH 3 H CH 3 H HC 1 262-264 34 48 3-CONH 2 4-OH H CH 3 H HC 1 215-217 2-C 1 4-C 1 H CH 3 H HC 1 > 260 (s) 36 35 3-CH 3 4-OH H CH 3 H HC 1 200-201 37 3-CH 3 4-OCH 3 H CH 3 H H Cl 232-234 fu n Lo Un Co TABLEAU (suite) No Exemple R 1 R R R R Sel/base F( C) 2 3 4 5 38 3-OCH 3 4-OCH 3 H CH H HC 1 241-242 3 C 3 3 C 4-4 39 36 3-OCH 3 4-OCH 3 H CH 3 CH 3 H Cl 244-245 3-F 4-OH H CH 3 H H Cl 218220 41 3-OCH 24 H H CH 3 CH HC 1 217-219 42 3-CF H H CH 3 F HC 1 l 254-256 (s) 43 3-Cl 4-OH H CH 3 H HC 1 218-220 44 3-COOCH 3 4-OCH 3 H CH 3 *H H Cl 250 (d) 3-CH 3 4-OCH 3 H CH CH HC 1 220-222 44 3-COC 3 3 46 46 3-CH OH 4-OH H CH H Fum 208-210 2 3 47 3-F 4-OCH 3 H CH 3 H H Cl 198-200 N 48 3-Cl 4-OCH H CH H H Cl 228-230 4-OCH 3 H Co TABLEAU (suite) No Exemple RRRR N Exemple R 1 R 2 3 R 4 R 5 Sel/base F( C) 49 3-C 1 5-C 1 H CH 3 H HC 1 260-268 3-CH 3 4-OH 5-CH 3 CH CH 3 HC 1 237-239 51 40 3-CH 3 4-OCH 3 5-CH 3 CH 3 CH 3 HC 1 255-257 52 3-CH 3 4-OH 5 C C 3 C 33 2 3-CH 3 4-OH 5-CH 3 CH 3 H HC 1 199-201 53 39 3-CH 3 4-OH 5-CH 3 CH 3 F HC 1 220-221 54 4-CH 3 H H CH 3 CH 3 H Cl 241-242 4-CH 3 H H CH 3 F H Cl 234-235 56 4-OCH 3 H H CH 3 CH 3 HC 1 225-227 57 2-C 1 4-C 1 H CH 3 F HC 1 220-222 58 4-Cl H H CH 3 3,4,5-(OCH 3)3HC 1 165-166 (d) légende: (d) (s) HC 1 Funi : décomposition : sublimation : chlorhydrate : fumarate D M w 4 o u CD Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques. La toxicité (dose létale 50, DL 50) des composés à été déterminée chez des souris de souche CD 1 par méthode graphi- que. Les DL 50 vont de 30 à 1000 mg/kg par voie i p et de 100 à plus de 1000 mg/kg par voir orale. Les composés de l'invention ont été soumis au test de l'is- chémie cérébrale complète L'ischémie est due à un arrêt car- diaque induit par une injection intraveineuse rapide de Mg C 12. Dans ce test on mesure le "temps de survie", c'est à dire l'intervalle entre le moment de l'injection de Mg C 12 et le * dernier mouvement respiratoire observable de chaque souris. Ce dernier mouvement est considéré comme l'indice ultime d'une fonction du système nerveux central. L'arrêt respiratoire apparaît approximativement 19 secondes après l'injection de Mg C 12 - Des souris males (Charles River CD 1) sont étudiées par grou- pes de 10. Les souris sont nourries et abreuvées ad libitum avant les essais; Le temps de survie est mesuré 10 minutes après l'ad- ministration intrapéritonéale des composés de l'invention. Les résultats sont donnés sous la forme de la différence en- tre le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le composé et le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le liquide véhicule. Les rapports entre les modifications dans le terme de survie et la dose du composé sont enregistrés graphiquement selon une courbe semilogarithmique. Cette courbe permet le calcul de la dose effective 3 secondes (DE 3,,), c'est à dire la dose (en mg/kg) qui produit une aug- mentation de 3 secondes du temps de survie par rapport au groupe témoin de 10 souris non traitées. Une augmentation de 3 secondes dans le temps de survie est à la fois significative statistiquement et'reproductible. Les DE 3 ", des composés de l'invention vont de 5 à 100 mg/kg par voie i p. 52 2534580 L'étude pharmacologique des composés de l'invention montre qu'ils possèdent une activité antianoxique et qu'ils peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des trou- bles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculai- res cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, ainsi que pour le traitement des encéphalopathies métaboliques, et pour le traitement des états dépressifs. L'invention comprend par conséquent, toutes compositions phar- maceutiques renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appro- priès à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale. Les voies d'administration peuvent être les voies orale et parentérale. La posologie quotidienne peut aller de 1 à 100 mg par voie parentérale et de 5 à 500 mg par voie orale. Revendications 1 Composés répondant à la formule générale (I), R X,,HR (I) R 5 R 1 H H dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzyloxyle, un groupe alcanoyloxyle ayant de 1 à 16 atomes de carbone, un groupe benzoyloxyle ou encore, lorsque R 2 représente un groupe hydroxyle en position 4 et R 3 représente un atome d'hydrogène, R 1 peut représenter un groupe hydroxy-méthyle, un groupe carbamoyle, ou un groupe alcoxycarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alcoxy, R 2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'ha logène, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydro- xyle, ou un groupe alcoxyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, R 4 représente un groupe méthyle, es composés étant alors sous forme (+) érythro, ou, lorsque R 1 représente un atome d'halogène et R 2 et R 3 représentent un atome d'hydrogène, R 4 peut repré- senter un atome d'hydrogène, R 5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alco- xyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou un ensemble de trois groupes méthoxyles en positions 3,4,5 du radical benzyle, ainsi que leurs sels d'additions à des acides pharmaceuti- quement acceptables, à l'exception des composés dans la formule (I) desquels R est en position 4 et représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle, R 2, R 3 et R 5 représentent chacun un atome d'hydrogène et R 4 représente un groupe méthyle. 2 Composés selon la revendication 1, dans la formule (I) desquels R 1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe méthyle, un groupe hydro- xyle ou un groupe méthoxyle, R 2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe méthyle, un groupe hydroxyle ou un groupe méthoxyle, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R 4 représente un groupe méthyle, et R 5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe méthyle, un groupe méthoxyle ou un ensemble de trois groupes méthoxyles en positions 3,4,5 du radical benzyle. 3 Composés selon la revendication 1, dans la formule (I) R 1 représente un groupe hydroxyméthyle, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou carbamoyle, R 2 représente un groupe hydroxyie, R 3 représente un-atome d'hydrogène, R 4 représente un groupe méthyle, et R 5 représente un atome d'hydrogène. 4 Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une cétone de formule II R 1 o I Br (II) R 3 dans laquelle R 1, R 2, R 3 et R 4 sont tels que définis à la revendication 1, avec une benzylpipéridine de formule III H t). (III) dans laquelle R 5 est tel que défini à la revendication 1, puis on soumet la cétone obtenue, de formule IV, R 1 o R 5 (IV) -H R 4 R 3 à une réduction les substituants R 1, fie les substituants ainsi obtenu. éventuellement après en avoir modifié R et R 3, et si on le désire, on modi- R, R 2 et R 3 du compos de formule I R Ret R du composé de formule I 5 Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir les composés de formules II et III dans un sol- vant en présence d'une base faible. 6 Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir les composés de formules II et III dans l'acéto- nitrile, à raison de 1 mole du premier pour 2 moles du second. 7 Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on réduit la cétone de formule IV par une hydrogénation cataly- tique. 8 Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on réduit la cétone de formule IV par le borohydrure de sodium ou de potassium en milieu acide. 9 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de substance active un composé selon la re- vendication 1. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de substance active un composé selon l'une des revendications 2 et 3.