FR 2535716 A1 19840511 FR 8317390 A 19831102 25357 1 6 1 - La présente invention est relative à de nouveaux acides acétiques hétérocycliques qui répondent à la formule générale (X) ci-après: H H R 1 q e CH 2 COOH (x) O \R Dans la formule générale (X): R représente un groupe phényle ou un groupe benzyle substi- tué une ou plusieurs fois par un ou des groupes alcoxy comportant de un à quatre atomes de carbone, les groupes phényle ou benzyle consti- tuant un substituant élimninable, protecteur du groupe amide, R 1 représente un atcme d'hydrogène ou un groupe alkyle carmprenant de un à quatre atcmes de carbone Les nouveaux composés de formule générale (X) sont les in- termédiaires racémiques de la thiénamycine et des composés apparentés à cette dernière; par exemple, la thiénamycine et le ccaposé PS-5 (le PS-5 se distingue de la thiénamycine par le fait qu'au lieu d'être substitué par un groupe e-hydrcxyéthyle, il est seulement substitué par un groupe éthyle) sont préparés à partir des comnposés de formule générale (X), conformément au schéma réactionnel représenté à la page suivante. La thiénamycine est un antibiotique à large spectre d'acti- vité: sa préparation par la voie microbiologique est décrite dans le brevet américain n 3 950 357, et sa préparation par voie de synthèse est décrite dans la demande de brevet allemand publiée avant examen n 2 751 597 La première étape de cette synthèse a lieu avec un rendement inférieur à 10 %, et de oe fait le procédé est extrêmement peu rentable. Le ccmposé PS-5 à action analogue et ses dérivés peuvent être préparés par la voie microbiologique conformément au brevet japonais n 54 151-598 Sa synthèse totale, qui donne un mauvais rendement, est décrite par Kametani et al dans J Chem Soc Perkin I. 2228 ( 1981). 2535 7 1 6 2 - 1 H- CH 2 COOH quand f= R quand R I.fk 2 CHN f-v S 2 O 8 Vi c SH H H Et = CH 2 COOCH Ph 2 à oe" 1 K 2 ' 208 2.Na BH 4 t ( ) ps-s ffl Thiéncimycine cos Fh O ,,R H 2/pdlc H H r =,C Hgcoo H Et H 3.Chem-Soc-Perkin I 222 B ( 19 Bl) C'L 2-C'Le H 1 E) E O S 1751 557 3 - La Demanderesse a trouvé à présent que les compo- sés de formule générale (X) qui sont des intermédiaires de la thiénamycine et du composé PS-5 peuvent être préparés d'une manière simple à partir des composés de formule générale (V) ci-dessous, en tant que solution alternative également à partir des composés de formule générale (VIII) ci-après: H H H H RO () R COOZ CH 2 CN (v) R_ O (VII) Parmi ces composés, ceux dans-lesquels R reoré- sente un atome d'hydrogène, font l'objet d'une autre deman- de de brevet, cependant leur préparation est également - décrite dans la présente Demande, dans les Exemples Les composés de formule générale (V) qui contiennent comme substituant R 1, un groupe alkyle comprenant de un à quatre atomes de carbone et leurs précurseurs, les composés de formule générale (IV) ci-après: R ( (cooz)2 (iv) (IV) O R sont décrits pour la première fois dans la présente Demande. Dans les formules indiquées plus haut, R et R 1 ont les signi- fications déjà indiquées en relation avec la formule (X) et Z représente un groupe alkyle comprenant de un à quatre atomes de carbone On reviendra plus loin sur la préparation des nouvelles substances de départ. -4- La présente invention a également pour objet un procédé pour la préparation des nouveaux composés de formule générale (X) dans lesquels: R représente un groupe phényle ou un groupe benzyle substitué une ou plusieurs fois par un ou des groupes alkyle comprenant de un à quatre atomes de carbone, et qui est un substituant éliminable, protecteur du groupe amide -et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de un à quatre atomes de carbone. Conformément à l'invention, ces composés sont pré- parés: al) en hydrolysant des composés de formule géné- rale (V) ci-après H H Ri c 00 z N (V) R ou leur mélange d'isomères dans la formule agnérale (y) la signification de R et R est la même que ci-dessus et Z représente un groupe alkyle comprenant de un à quatre atomes de carbone et en faisant réagir le composé obtenu qui répond à la formule générale (VI) ci-après H H - (VI) dans laauelle la signification de R et R 1 est la igéte que - 25 5 7 ci-dessus, sous sa forme activée sur le groupe carboxyle, avec du diazométhane, et en soumettant le composé de formule générale (VII) ciaprès: H/COCHN 2 R 1 t C O C H N 2 (VII) contenant éventuellement également le méthylester du composé 6 de formule générale (VI), o la signification de R et RJ est la même que ci-dessus à une transposition de la diazocé- tone, d'une manière connue en elle-même, en présence d'eau, et en isolant le composé obtenu de formule générale (X), ou a 2) en faisant réagir un composé de formule générale (VI) sous sa forme activée sur le groupe carboxyle, avec du diazométhane, en soumettant le -composé de formule générale (VII) contenant éventuellement également le méthy- lester du composé de formule générale (VI) dans les for- mules (VI) et (VII) la signification de R et R 1 est la même que cidessus à une transposition de la diazocétone, d'une manière connue en elle-même, en présence d'eau,et en isolant le composé de formule générale (X) obtenu, ou a 3) en soumettant un composé de formule générale (VII) contenant éventuellement également le méthylester du composé de formule générale (VI) o la signification de R et R est la même que ci-dessus à une transposition de la diazocétone, d'une manière connue en elle-même, en présence d'eau,et en isolant le composé de formule générale (X) obte- nu, ou b 1) en soumettant un composé de formule générale (VII) dans lequel la signification de R et R est la même que ci-dessus à une transposition de la diazocétone d'une manière connue en elle-même, en présence d'un alcanol -6- comprenant de un à quatre atomes de carbone, et en hydroly- sant le composé obtenu de formule générale (IX) ci-après: Pl 'C CH 2 COOZ ÀS Y o la signification de R et R 1 est la même que ci-dessus, et o Z renré 6 sente un groupe alkyle comprenant de un à quatre atomes de carbone, et en isolant le composé de formule générale (X) obtenu, ou b 2) en hydrolysant un composé de formule générale (IX) et en isolant le composé de formule générale (X) obtenu, ou c) en faisant réagir des composés de formule géné- rale (VIII) dans laquelle la signification de R et R 1 est la même que cidessus avec de l'acide chlorhydrique gazeux et un alcanol comprenant de un à quatre atomes de carbone et en hydrolysant le composé de formule générale (IX) obtenu, puis en séparant le composé de formule générale (X) obtenu. Conformément au procédé a),l'on part de composés de formule générale (V) ou de leurs mélanges d'isomnres Ces com- posés peuvent être préparés de la manière suivante: Au cours de la première étape, on fait réagir un dialkylaminomalonate substitué sur le groupe amine, de formule générale (I) ci-après: R NHCH (COOZ)2 (I) dans laquelle la signification de R et Z est la même que ci-uessus avec un agent d'acylation qui répond à la for- mule générale (II) ci-après: xl X_ - H-O 2 R -CH-COX 1 _ 7 - dans laquelle la signification de R 1 est la même que ci- dessus et o X 1 et X 2 sont identiques ou différents et représentent un ou des atomes d'halogène Le composé de formule générale (III) ci-après, obtenu de ce fait: R 1 CHX 1 CH(COOZ)2 (III) O R est alors cyclisé en presence d'un accepteur d'acide, de préférence d'une amine tertiaire, pour donner lieu à un composé de formule générale (IV) ci-après: R 1 (COOZ)2 (IV) O R On fait réagir les composés de formule générale (IV) avec un halog nure alcalin, de préférence avec du chlorure de sodium ou de lithium, en présence de pyridine, de quinoléine, de leurs homologues ou de leurs mélanges, ou en présence de diméthylsulfoxyde et d'eau, pour obtenir des composés de formule générale (V). Si, dans les esters de formule générale (V), R représente un atome d'hydrogène, il s'agit de composés bien définis Si R représente un groupe alkyle comprenant de un à quatre atomes de carbone, les composés se forment sous forme de mélanges cis-trans Dans ce dernier cas, le mélange d'isomèresest séparé et le composé de formule générale (VI) correspondant est préparé à partir de l'isomère trans, ou bien on utilise comme substance de départ du procédé a), le mélange d'isomères. Le mélange d'isomèresdu composé (V) peut éventuel- lement être séparé par chromatographie (adsorbant: gel de -8- silice 60, 0,063-0,200 mm; gradient benzène-acétone, en commençant par du benzène pur, en augmentant la teneur en acétone jusqu'à un rapport benzène:acétone de 9:1). Au cours de la première étape du procédé a), le composé (V) est soumis à une hydrolyse basique La base est ajoutée en quantité équimoléculaire ou à raison d'un excès significatif Si l'on utilise comme substance de départ le mélange d'isomèresd'esters de formule générale (V) contenant comme substituant R un groupe alkyle comprenant de un à quatre atomes de carbone, l'on obtient une hydrolyse rapide et quantitative de l'ester trans, par contre, l'ester cis ne s'hydrolyse que partiellement et lentement Le produit, principal est, dans ce cas, l'acide carboxylique trans de formule générale (VI) à côté duquel il se forme un peu d'acide carboxylique cis et le composant cis,qui n'a pas réagi,du mélange d'isomèresde départ Cependant, seul l'acide carboxylique trans de formule générale (VI) se sépare sous forme cristalline du milieu réactionnel. Si on le désire, on peut préparer l'acide carboxy- lique trans de formule générale (VI) à partir du composé de départ de formule générale (IV), également sans isoler le produit intermédiaire de formule (y). Au cours de la deuxième étape du procédé a), l'acide azétidinonecarboxylique de formule générale (VI) est tout d'abord activé sur le groupe carboxyle Dans ce but, il convient d'utiliser un activateur de groupes carbo- xyle qui est compatible avec le noyau e-lactame De façon avantageuse, on forme l'anhydride mixte, ce pour quoi l'éthylester de l'acide chloroformiqẻ s'est avéré comme le mieux appro- prié La formation de l'anhydride mixte est de préférence réalisée en présence d'une amine tertiaire en tant qu'accep- teur d'acide Lors de la réaction, le sel de l'amine ter- tiaire précipite et est éliminé du mélange réactionnel. On fait alors réagir le composé dé formule générale (VI) activé sur son groupe carboxyle, avec du diazométhane. -9- Le diazométhane peut être préparé à partir de n'importe quel composé convenant à cet effet, par exemple à partir de N-méthyl-N-nitrosocarbamide ou de N-méthyl-N-nitroso-p-tolu- éne-sulfonamide; il est avantageux d'ajouter le diazométhane en solution éthérée Une fois la formation de gaz terminée, l'excès de diazométhane est avantageusement décomposé à l'aide d'acide acétique, puis le composé de formule générale (VI) est-isolé du mélange réactionnel et il est, si c'est nécessaire, purifié, par exemple par chromatographie sur colonne. Le composé de formule générale (VII) peut, le cas échéant, également contenir le méthylester de l'acide carbo- xylique trans de formule générale (VI), qui s'est formé en tant que sousproduit L'ester ne gêne cependant pas l'étape réactionnelle suivante en sorte que son élimination est superflue. Le composé de formule (VII) contenant éventuelle- ment également le méthylester de l'acide-carboxylique trans de formule générale (VI), obtenu, est alors soumis au cours de la quatrième étape du procédé a) conforme à la présente invention, à la transposition de Wolff connue en elle-même, dans laquelle la chaîne latérale a-diazocétone est tout d'abord transformée en cétène en perdant son azote, après quoi il se forme à partir de ce dernier l'acide azétidinone- acétique de formule générale (X), par réaction -avec de l'eau. La transposition de Wolff peut être stimulée par un catalyseur, par rayonnement ultra-violet, par action de la chaleur ou par des combinaisons des méthodes précitées. Parmi ces méthodes, l'action du rayonnement ultra-violet s'est avérée la plus avantageuse Le rayonnement peut être réalisé par exemple dans un photoréacteur, avantageusement en atmosphère de gaz protecteur, en présence d'eau et éven- tuellement en présence d'un solvant organique inerte Le produit est isolé du mélange réactionnel par évaporation et/ou par des méthodes d'échange de phases,et il est éven- tuellement purifié par recristallisation. - Selon le procédé b) conforme à la présente invention, le composé de formule générale (VII) contenant éventuellement également le méthylester de l'acide carboxy- lique de formule (VI), est soumis à la transposition de Wolff en présence d'un alcanol comprenant de un à quatre atomes de carbone Le composé de formule générale (IX) qui en résulte est hydrolysé par une base. En ce qui concerne le procédé c), l'on part d'un composé de formule générale (VIII) La préparation des composés de formule (VIII) à partir des composés correspon- dants de formule (V), est décrite dans l'Exemple 2 (méthode I, Exemplesad) qui va suivre On peut ensuite obtenir à partir des composés de formule (VIII) les composés de formule (IX), par réaction avec de l'acide chlorhydrique gazeux sec et un alcanol comprenant de un à quatre atomes de carbone, les composés de formule (IX) étant ensuite transformés en composés de formule générale (X) par hydrolyse basique. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la pré- sente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLES Exemple 1 Acide Cl-( 2,4-diméthoxy-benzyl)-4-oxo-2-azétidinyll- acétique On dissout 2,0 g ( 6,94 nmoles) de 4-(diazo-acétyl) -1-( 2,4diméthoxy-benzyl)-2-azétidinone dans un 11 - mélange de 100 ml de tétrahydrofurane dépourvu de péroxyde et de 50 ml d'eau La solution est placée dans un récipient en Pyrex et est soumise au rayonnement d'une lampe à vapeur de mercure sous haute pression,' immergée, en atmosphère d'argon, pendant 4 heures La solution est ensuite concentrée sous vide jusqu'à 50 ml environ Le reste est dilué par de l'eau à 120 ml, puis la solution est alcalinisée à l'aide d'une solution aqueuse de lessive de soude à 10 % La solu- tion alcaline est extraite à trois reprises par chaque fois 20 ml de dichlorométhane, puis elle est acidifiée à p H 2 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, puis à nouveau ex- traite par trois fois 20 ml de dichlorométhane La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et elle est évaporée jusqu'à siccité après avoir été filtrée Le résidu jaune-brunqui cristallise est recristallisé dans du benzène On obtient 1,63 g ( 84 %) du composé mentionné dans le titre, qui fond à 112 C. Le composé de départ est obtenu de la façon suivante: a) On agite pendant 20 minutes à la température ambiante, 109,7 g ( 0,66 mole) de 2,4diméthoxybenzaldéhyde et 72 ml ( 0,66 mole) de benzylamine, dans 660 ml de méthanol, pour former une solution limpide'à partir de la suspension. On ajoute à cette solution, 13,2 g ( 0,33 mole) de ltétrahydrido- borate (III) de sodium en petites fractions, en refroidissant de l'extérieur à l'aide d'eau glacée. La réaction est suivie par chromatographie en couche mince (couche: gel de silice G selon stahl, révéla- teur: benzène et acétone dans un rapport de 9:1) Une fois la réaction terminée, le mélange est évaporé sous vide jusqu'à siccité, le résidu est additionné de 300 ml d"eau et il est extrait par 500 ml d'éther La phase aqueuse est encore lavée par deux fois, avec chaque fois 200 ml d'éther. Les phases éthérées réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium et l'on ajoute, après filtration, 112 ml ( 0,66 mole) 12 - de diéthylbromomalonate et 93 ml ( 0,66 mole) de triéthylamine. On soumet le mélange réactionnel à agitation à la température ambiante durant 2-3 jours On sépare alors par filtration le bromure de triéthylamonium qui s'est déposé et on le lave à l'éther sur le filtre Le filtrat combiné à l'eau de lavage est évaporé et le résidu est cristallisé dans 150 ml d'éthanol L'on obtient 210 g de produit brut qui est recris- tallisé dans 400 ml d'éthanol. Rendement: 197 g ( 72 %) de diéthyl-t(N-benzyl-N- /2,4-diméthoxy-benzyl/-amino)-malonatel. P.F: 62-63 *C, éthanol -1 IR (K Br): 1750/1725 cm b) on hydrogène 61,7 g ( 0,149 mole) du malonate obtenu conformément à l'Exemple 1 a), en présence d'environ 20 g de charbon actif palladié dans 500 ml d'éthanol, à la pression atmosphérique Apres séparation par filtration du catalyseur, on évapore le filtrat On obtient 47,1 g ( 97 %) de diéthyl-C(N-/2,4diméthoxy-benzyl/-amino)-malonatel;à partir de ce composé, on forme, si on le désire, le chlorhydrate qui fond à 122-1 Z 4 C par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle. Analyse élémentaire pour C 16 H 24 Ci N 06 (M = 361,82) calculé, tf: C 53,11 H 6,69 Ci 9 80 N 3,87 trouvée, C 52,51 H 6,77 C 1 10,30 N 4,09 trouv / -1 IR (Film): 3250, 2900 2850, 1730, 1720 cm 1 H-NMR (CDC 13): J 1,3 (t, 6 H), 3,78 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 4.21 (q, 4 H), 6,20 (s, 2 H), 6,4-6,6 (m,2 H) + 7,3-7,55 (m, 1 H), 7,7 (-b, s, 1 H). c) on chauffe à ébullition pendant 3,5 heures, 47 g ( 0,144 mole) du diéthyl-lN-( 2,4-diméthoxy-benzyl)-amino- malonatel préparé conformément à l'Exemple 1 b), conjointe- ment aveo 13,8 ml ( 19,6 g; 0,173 mole) de chlorure de chlo- racétyle,dans 200 ml de benzène anhydre Le benzène est séparé par distillation et le résidu est recristallisé dans environ 100 ml de benzène L'on obtient 66 % de diéthyl- 13 - LN-( 2,4-diméthoxybenzyl)-N-chlorac&tyl)-amino-malonatel qui fond à 83-84 C (éthanol). analyse pour C 18 H 24 C 1 NO 6 (M '401,84) calculé, %: C 53,80 H 6,02 Cl 8,82 N 3,49 trouvé, %: C 53,63 H 6,26 Cl 8,79 N 3,56 IR (K Br): 2920, 1755, 1680 cm 1 1 H-NMR (CDC 13): J 1,2 (t, 6 H), 3,72 (s, 6 H), 4,08 (q 411) 4,17 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 4,95 (s, 1 H), 6,2-6,6 (m 2 H) + 6,95-7,25 (m, 1 H). d) on chauffe à ébullition pendant 8 heures, 35 g ( 0,087 mole) du di 6thyl-lNE-2,4-dimnéthoxy-benzyl)-R-(chlora- cétyl) amino-malonatel préparé conformément à l'Exemple 1 c), conjointement avec 15,9 ml ( 11,4 g; 0,113 mole) de triéthyl- amine, dans 200 ml de benzàne anhydre On extrait le mélange par 100 ml d'eau, puis par 100 ml d'acide chlorhydrique dilué, et enfin à nouveau par 100 ml d'eau, on sèche la phase orga- nique sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore alors le filtrat On obtient 28,4 g ( 89 %) de diéthyl-l 1-( 2, 4-diméthoxybenzyl)4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylatel Point d'ébullition: 175-180 C/O,1 mm Hg. analyse pour C 1 H 23 NO 7 ( 1 = 365,38) calcule/ %: C 59,17 H 6,34 N 3, 83 trouvé, %: C 59,24 H 6,24 N 3,54. -i IR (K Br): 2900, 1760-1720 cm 1 1 H-NMR (CDC 13) c 1,15 (t, 3 H), 1,25 (t, 3 H), 3,25 (s 2 H), 3,7 (s, 6 H), 3,8-4,25 (m, 4 H), 4,50 (s, 2 H), 6,3 (mi, 2 H) + 7,0 (d, 1 H). e) onr soumet à agitation pendant 6 heures à 17 '- 180 C sur un bain d'huile, 66,2 g ( 0,16 mole) du di Gth 1 yl- l 1 ( 2,4-diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidinedicarboxylate J dans 70 ml de diméthylsulfoxyde en présence de 12,7 g ( 0,22 mole) de chlorure de sodium et de 6,5 ml ( 0,36 mole) d'eau On verse le mélange dans 500 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait à cinq 14 - reprises par chaque fois 100 ml d'acétate d'éthyle On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, on filtre, et on élimine le solvant du filtrat, par distillation On obtient 47,6 g ( 90 %) d'éthyl-l 1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-4- oxo-2-azétidinecarboxylate Point d'ébullition: 170-176 OC/ 0,15 mm Hg. analyse pour C 15 H 19 g NO 5 (M = 293,32) calculé, %: C 61,42 H 6 53 N 4, 77 trouvé, %: C 61,25 H 6 i 87 N 4,58 -1 IR (Film): 2900, 1750-1725 cm a f) on dissout 5,80 g ( 0,020 mole) de l'éthyl-ll- ( 2,4-diméthoxybenzyl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylatej préparé conformément à l'Exemple 1 e), dans 25 ml de méthanol On ajoute à cette solution, une solution de 0,88 g ( 0,022 mole) d'hydroxyde de sodium dans 60 ml d'eau L'on soumet ce mélange à agitation pendant 2 heures, puis on l'extrait par trois fois 20 ml d'éther On acidifie la phase aqueuse à p H 2 à l'aide d'acide chlorhydrique en solution aqueuse concentrée, puis on l'extrait par trois fois 20 ml de dichlorométhane Les extraits réunis sont séchés sur du sulfate de magnésium et ils sont libérés du solvant, après filtration Le résidu est trituré avec de l'éther, les cristaux blanc-jaunâtre obtenus lors de la filtration sont recristallisés dans du benzène. On obtient 4,0 g ( 75,4 %) d'acide 1-( 2,4-dimétho- xybenzyl)-4-oxo-2-azétidinecarboxylique Le produit fond à 124-125 C. analyse pour C 13 H 15 NO 5 (M = 265,26) calculé, %:C 58,86 H 5,70 N 5,28 trouvé, %: C 58,83 H 5,93 N 5,49 IR (K Br): 3500-2300 1735, 1695 cm 1. g) on di-sso-'13,2 g ( 50 mnoles) de l'acide 1-( 2, 4-diméthoxybenzyl)-'oxo-2-azétidinecarboxylique préparé conformément à l'Exemple 1 f), dans 150 ml de têtrahydro- furane anhydre On ajoute tout d'abord à cette solution - 7,3 ml ( 52,5 mmoles) de triéthylamine, puis, sous agitation constante et refroidissement par de la glace, 5,0 ml d'éthylester de l'acide chloroformique Le mélange réaction- nel est refroidi à 15 C, et il est agité à cette tempéra- ture pendant 20 minutes On élimine ensuite, à la même tem- pérature, sous atmosphère d'argon, le sel de triéthylamine, par filtration On ajoute au filtrat, une solution froide de 22,5 g ( 150 mmoles) de diazométhane dans 230 ml d'éther diéthylique La solution est agitée et, après avoir été abandonnée pendant 2 heures à la température ambiante, elle est évaporée jusqu'à siccité Le résidu est dissous dans ml de benzène, et il est purifié par chromatographie sur colonne (adsorbant: 150 g de gel de silice 60, O 0,063- 0,2000 mm; éluant: benzène et acétone 7:2) Le produit cristallise par trituration avec de l'éther. On obtient 10,5 g ( 73 %) de 4-(diazoacétyl)-1- ( 2,4-diméthoxybenzyl)-2-azétidinone, qui fond à 90-91 C. analyse pour C 14 H 15 N 304 (M = 289,28) calculé, %: C 58,12 H 5,23 N 14, 52 trouvé, %: C 58,24 H 5,54 N -1 IR (K Br): 2100, 1740, 1625 cm-1. Exemple 2 Acide tl ( 2,4-diméthoxvbenzvl)-4-oxo-2-azetidinyll -acétique on ajoute une solution de 0,04 g ( 1 mmole) d'hydro- xyde de sodium dans 6 ml d'eau, à une solution de 0,31 g ( 1 mmole) de L( 1-/2,4-diméthoxybenzvl/-4-oxo-2-azétidinyl)- acétatel d'éthyle dans 4 ml d'éthanol Le mélange est soumis à agitation pendant 2 heures à la température ambiante, puis il est extrait par trois fois 3 ml de dichlodrométhané La solution aqueuse est acidifiée à p H 2 à l'aide d'acide chlor- hydrique concentré, puis extraite par trois fois 3 ml de dichlorométhane Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées après filtration. Le résidu est recristallisé dans du benzène On obtient 16 - 0,27 g ( 88 %) du composé mentionné dans le titre, qui fond à 112 C. analyse pour C 14 H 17 N 05 (M = 279,29) calculé, %: C 60,20 H 6,13 N 5, 02 trouvé, % C 60,45 H 6,34 N 4,96 -1 IR (K Br): 3500-2300, 1740, 1690 cm Le composé de départ de cet Exemple est Frépare coanme suit: Méthode I a) on fait réagir 47,6 g ( 0,162 mole) de f 1-( 2,4- diméthoxybenzyl) -4-oxo-2-azétidinrcarboxylatel d' éthyle pré- paré conformément à l'Exemple 1 e), dans 200 ml de méthanol, en assurant un refroidissement extérieur par de la glace, avec 12,4 g ( 0,327 mole) de ltétrahydridoborate(III)3 de sodium La réaction dure environ 1/2 heure La solution est neutralisée par de l'acide chlorhydrique dilué, puis le méthanol est éliminé par distillation et l'huile qui se sé- pare du mélange aqueux est extraite par cinq fois 50 ml d'acétate d'éthyle La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et elle est évaporée après filtration. On obtient 39,1 g ( 96 %) de 1-( 2,4-diméthoxybenzyl) -4-(hydroxyméthyl)2-azétidinone. IR (Film): 3350 2900, 1750-1700 cm 1. H-NMR (CDC 13):62,1 b (s, 1 H), 2,85 (m, 2 H), 3,65 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,85 (s 3 H), 4,05 (m, 1 H), 6.38 (s 2 H), 6 55 (m, 2 H) + 7,25 (d, 1 H). b) on dissout 39,1 g de la 1-( 2,4-dim 6thoxybenzyl) -4-(hydroxyméthyl)-2azétidinone préparée conformément à l'Exemple 2 a), dans 100 ml de pyridine On ajoute goutte à goutte à cette solution, tout en assurant le refroidissement extérieur par de l'eau glacée, 15,3 ml ( 23,6 g; -0,206 mole) de chlorure de mésyle et on soumet le mélange à agitation jusqu'à la fin de la réaction (environ Z-3 heures) Le mé- *17 - lange est alors versé sur 500 ml d'eau L'huile qui se sé- pare cristallise lentement L'on obtient 37,5 g ( 73 %) de 1-( 2,4diméthoxybenzyl)-4-(mésyloxyméthyl)-2-azétidinone qui fond à 71-72 C (éther). analyse pour C 14 H 19 N 06 S (M = 329,36) calculé, %: C 51,05 H 5,81 N 4, 25 S 9,74 trouvé, %: C 51,19 H 6,07 N 4,19 S 9 93. IR (K Br): 1735 cm-1. c) on chauffe à ébullition pendant 8 heures, 37,5 g ( 0,107 mole)de la 1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-4-(mésyloxy- méthyl)-2-azétidinone préparée conformément à l'Exemple 2 b), dans 250 ml d'acétone anhydre, conjointement avec 56,3 g ( 0,376 mole) d'iodure de sodium On ajoute ensuite encore 18,8 g ( 0,125 mole) d'iodure de sodium au mélange réaction- nel Après avoir fait bouillir le mélange pendant 8 heures encore, on l'évapore jusqu'à siccité sur un bain d'eau à C Le résidu est trituré avec 100 ml d'eau L'huile qui se dépose ainsi est extraite par 100 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse est encore extraite par trois fois 50 ml de dichlorométhane Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium et sont évaporées après filtration L'on obtient 40,3 g ( 98 %) de 1-( 2,4-diméthoxy- benzyl)-4-(ioaométhyl)-2-azétidinone. IR (Film): 2920, 1750 cm-1 d) on dissout 1,2 g ( 3,3 rmoles) de la 1-( 2,4- diméthoxybenzyl)-4-(iodométhyl)-2-azétidinone préparée con- formément à l'Exemple Z c), dans 5 ml de diméthylformamide. La solution est additionnée de 0,35 g ( 7 mmoles) de cyanure de sodium et elle est soumise à agitation pendant 48 heures à la température ambiante On verse alors la solution dans ml d'eau et on l'extrait par cinq fois 20 ml d'éther La solution éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium, elle est clarifiée à l'aide de charbon actif et elle est évaporée sous vide, après filtration L'on obtient 0,6 g ( 70 %) de 4-(cyanométhyl)-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-2-azétidi- none. 18 - aealvse pour C 14 H 16 N 203 (M 260 3) 14 ( 1 = 260,3 calculé: N 10,76 % trouvé: N 10,71 %. c) on dissout 5,2 g ( 20 mmoles) de la 4-(cyanomé- thyl)-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-2-az 6 tidinone préparée confor- mément à l'Exemple 2 d), dans un mélange de 40 ml d'éther absolu et de 40 ml de dichlorométhane anhydre On ajoute à cette solution 1,24 ml ( 21,2 mmoles) d'éthanol On introduit ensuite sous refroidissement à l'aide d'un mélange de sel et de glace, de l'acide chlorhydrique gazeux libéré à partir de 80 ml d'acide chlorhydrique concentre On laisse ensuite reposer le mélange au réfrigérateur pendant 20 heures, on l'évapore jusqu'à siccité et on dissout le résidu dans environ 25 ml d'eau On ajuste le p H de la solution aqueuse à 7 à l'aide d'une solution aqueuse de lessive de soude à 10 %, puis on abandonne la solution pendant une nuit Pendant qu'elle repose, la solution se colore en bleu et une substance cris- talline se dépose Cette substance est séparée par filtra- tion Le filtrat est extrait par cinq fois 10 ml d'éther. Les phases éthérées réunies sont séchées sur du sulfate de sodium et sont évaporées après filtration Le résidu huileux ( 1 g) est séparé par chromatographie préparative en couche mince (adsorbant: gel de silice PF 254 + 366; révélateur: n-heptane/acétone, 7:3). L'on obtient 0,501 g ( 8,2 %) del( 1-/2,4-diméthoxy- benzyl/-4-oxo-2-azétidinyl)-acétate d'éthyle analyse pour C 16 H 21 NO 5 (M = 307,34) calculé, %: C 62,52 H 6,89 N 4, 56 trouvé, %: C 62,45 H 6,79 N 4,43 IR (K Br): 2900, 1760, 1730 cm 1 1 H-NMR (CD C 113): 1,22 (t, 3 H; a = 7 Hz), 4,08 (d, 2 H, a = 7 Hz), 2,05-3,28 (m, 4 H), 3,6-3,9 m (m, 1 H) , 4,12 d + 4,42 d ( 2 H, DAB = 18 Hz), 6,46 (m, 2 H) + 7,12 (d, 1 H, a = 9 Hz). 19 - Méthode II Une solution de 2,02 g ( 7 mmoles) de la 4-(diazo- acétyl)-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-2-azétidinone préparée con- formément à l'Exemple 1 g) préparée avec 150 ml d'éthanol anhydre, est soumise, dans un récipient en Pyrex, au rayonne- ment d'une lampe à quartz immergée, (lampe à vapeur de mer- cure sous haute pression HPK 125), en atmosphère d'argon. Au bout de 3 heures de rayonnement, la solution est évaporée, le résidu est dissous dans du benzène et la solution est traitée par chromatographie sur colonne (adsorbant: gel de silice 60, O 0,063-0,2000 mm; éluant: benzene/acétone 7:2). On obtient 1,57 g ( 73 %) de E( 1-/2,4-diméthoxy- benzyl/-4-oxo-2-azétidinyl)-acétatel d'éthyle Les constan- tes physiques concordent avec celles du produit obtenu con- formément à l'Exemple 2 e). Exemple 3 Acide jtrans-l-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-éthyl-4- oxo-2-azétidinyll-acétique on dissout 2,93 g ( 10 mmoles) de trans-4-(diazoa- cétyl)-l-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-éthyl- 11,2-azétidinone - qui peut contenir un peu de ltrans-l-( 2,4-diméthoxybenzyl)- 3-éthyl-4-oxo-2-azétidinyl carboxylatelde méthyle dans ml de tétrahydrofurane dépourvu de péroxyde On ajoute 50 ml d'eau à cette solution Puis on soumet la solution dans un récipient en Pyrex, au rayonnement d'une lampe à vapeur de mercure sous haute pression (HPK 125) durant 4 heures en atmosphère d'argon (jusqu'à ce que la totalité du dérivé diazoacétyle ait réagi) On élimine le solvant de la solution par distillation sous vide Le résidu est dilué par de l'eau jusqu'à 150 ml et la solution est alcalinisée à l'aide de 4 ml d'une solution aqueuse de lessive-de soude à 10 % La solution alcaline est extraite par trois fois ml de dichlorométhane, puis la phase aqueuse est acidi- fiée à p H 2 à l'aide d'acide chlorhydrique en solution - aqueuse concentrée La solution acide est extraite par trois fois 30 ml de dichlorométhane La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée jusqu'a siccitê, après filtration Le résidu est cristallisé par trituration avec de l'éther L'on obtient 1,44 g ( 47,1 %) du composé mentionné dans le titre, qui fond à 131 C. -1. IR (K Br):3500-2500,1750, 1710 cm 1 H-NMR "DC 13): 0,93 (t 3 H, j 0, 96 Hz), 1,45-1,; 90 2,60 (d, AB vic= 15,7 Hz, 3 em 4,6 Hz ou 8,5 Hz), 2, 76-2,90 (m, 1 H), 3,43 (ddd, JH, D = 8,6 Hz, 4,6 Hz et 2,0 Hz), 3,78 (s, 6 H), 4,09 + 4,49 (AB, 3 = 14,7 Hz), 6,36-6,53 (m, 2 H), 7,14 (d, 1 H, a = 9 Hz), 7,8 (s, 1 H, remplaçable par D 20. La substance de départ est préparée coreac suit: a) on dissout 30 g ( 0,092 mole) de EN-( 2,4-dimé- thoxybenzyl)-amino-malonate de diéthyle (Exemple lb) dans un mélange de 90 ml de benzene et de 15,6 ml ( 11,2 g, 0,111 mole) de triéthylamine On ajoute goutte à goutte à cette solution, tout en assurant un refroidissement extérieur à l'aide d'eau glacée, 20,5 g ( 0,111 mole) de chlorure 2-bromo- butyrique Le mélange réactionnel est soumis à agitation durant 1/2 heure au froid et durant une deuxième 1/2 heure à la température ambiante On sépare ensuite le sel d'amine par filtration et on lave avec deux fois 20 ml de benzene. Les eaux-mères et le liquide de lavage sont réunis et on leur ajoute encore 31,2 m I ( 22,4 g, 0,222 mole) de triéthylamine. On chauffe le mélange à ébullition durant 6 heures Les cristaux qui se déposent sont séparés par filtration à froid. Le filtrat est extrait par 100 ml d'eau, puis par deux fois ml d'acide chlorhydriquedilué ( 90 ml d'eau + 10 ml d'acide chlorhydrique), puis à nouveau par deux fois 100 ml d'eau La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée, puis évaporée L'huile résiduelle cris- 21 - tallise par trituration avec de l'éther de pétrole. L'on obtient 31,5 g ( 87 %) de l 1-( 2,4-diméthoxy- benzyl)-3-éthyl-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylatel de diéthyle qui fond à 69 C (benzène/éther de pétrole). analyse pouri C 20 H 27 N 07 (M = 393,43) calculé, %: C 61,05 H 6,92 N 3, 56 trouvé, %: C 61,30 H 7,06 N 3,63 1 H-NMR (CDC 13): 51,05 (t,3 H, 3 = 7, 2 Hz), 1,08 (t, 3 H, a = 7,2 Hz), 1,22 (t, 3 H, Z = 7,2 Hz), 1,55-1,9 (m, 2 H), 3,66 (t, 1 H, D = 7,8 Hz), 3,76 (s, 6 H), 3,93 (q, 2 H, a = 7,2 Hz, avec une faile sparation seondaire 4,19 (q 2 H, 3 = 7,2 Hz, avec une séparation secondaire: 1,2-1,6 Hz), 4,40 + 4,60 (A Bq, 2 H, a = 15,4 Hz), 6,35-6,5 (m, 2 H), 7,13 (d, 1 H, 3 = 10 Hz). b) un dissout 55,5 g ( 0,141 mole) de l 1-( 2,4-dimé- thoxybenzyl)-3-éthyl-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylatel de diéthyle préparé conformément à l'Exemple 3 a), dans 70 ml de diméthylsulfoxyde et l'on soumet à agitation cette solu- tion conjointement avec 9,90 g ( 0,169 mole) de chlorure de sodium et 5, 11 g ( 0,282 mole) d'eau pendant 8 heures au bain d'huile à 180 C. On verse ensuite le mélange dans 500 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on l'extrait tout d'abord par 200 ml, puis par deux fois 100 ml d'éther La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, clarifiée à l'aide de charbon actif, puis évaporée après filtration. L'on obtient 40,8 g ( 90 %) d'un mélange de E 1-( 2, 4diméthoxybenzyl)-3-éthyl-4-oxo-2-azétidinecarboxylatel d'éthylecis et trans. On sépare par chromatographie sur colonne 5,6 g de ce mélange (adsorbant: gel de silice 60, O 0,063-0,200 mm;n éluant: gradient de benzène-acétone, en commençant avec du 22 - benzène pur et en finissant avec un mélange benzene:acétone = 9:1) On obtient tout d'abord 0,51 g de l'isomère cis, puis 3,9 g d'un mélange d'isomèreset enfin 0,42 g de l'iso- mère trans. Isomère trans: H-NMR (CDC 13): J 0,96 (t, 3 H, a = 7,2 Hz), 1,24 (t, 3 H, D = 7,1 Hz), 1,45-2,0 (m, 2 H), 2,97-3,20 (m, 1 H), 3,54 (d, 1 H, D = 2,3 Hz), 3,77 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 4,13 + 4,61 (A Bq, 2 H, 3 = 14,3 Hz), 4,17 (q 2 H, 3 = 7,1 Hz) 6,35-6,5 (m, 2 H), 7,12 (d, 1 H, 3 9 Hz). Isomère cis: 1 H-NMR (CDC 13): J 1,00 (t, 3 H, 3 = 7,2 Hz), 1,28 (t, 3 H, 3 = 7,1 Hz), 1,45-1,90 (m, 2 H), 3,22 (dt, 1 H, D = 5,7 et 7,8 Hz), 3,70 (s, 3 H), 3,78 (s 3 H), 3,97 (d, 1 H, 3 = 5,7 Hz), 4,21 (q 2 H, 3 7,1 Hz), 4,14 + 4,60 (A Bq, 2 H, 3 = 14,4 HZ), 6,35-6,50 (m, 2 H), 7,10 (d, 1 H, 3 = 9 Hz). On soumet à agitation pendant 1/2 heure en assu- rant le refroidissement extérieur à l'aide d'eau glacée,40,8 g ( 0,127 mole) du mélange d'iscmères obtenu de la manière qui vient d'être décrite, dans une solution de 6,10 g ( 0,0153 mole) pré- parée avec 30 ml d'eau et 100 ml d'éthanol La solution obte- nue est diluée par 300 ml d'eau et extraite par deux fois ml d'éther (l'on élimine ainsi l'isomère cis qui n'a pas été hydrolysé) La phase aqueuse est acidifiée à p H 1 à l'aide d'une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique, puis elle est extraite tout d'abord une fois par 100 ml dedichloro- méthane puis deux fois par 50 ml de dichlorométhane La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et elle est évaporée après filtration Le résidu est cristal- lisé par trituration avec de l'éther. L'on obtient 15 g ( 36 %) d'acide 1-( 2,4-diméthoxy- 23 - benzyl)-3-êthyl-4-oxo-2-azétidine-carboxylique trans, qui fond à 122-123 C ( 2-propanol). analysepbur C 15 H 19 N 05 (M 293,31) calculé, % C 61,42 H 6,53 N 4,78 trouve,; %: C 61,64 H 6,47 N 4,67 1 H-NMR (CDC 13): J 0,96 (t, 3 H, D = 7, 0 Hz), 1,50-1,95 (m,2 H), 3,10-3,30 (m, 1 H), 3,62 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 3,77 (S, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 4,16 + 4,67 (A Bq, 2 H, J = 15 Hz), 6,36-5, 52 (m, 2 H), 7,12 (d, 1 H, 3 = 9 Hz), 8,85 ( 9, 1 H). c) on dissout 14,65 g ( 50 mmoles) de l'acide 1-( 2, 4-diméthoxybenzyl)-3éthyl-4-oxo-2-azétidine-carboxylique trans-préparé conformément à l'Exemple 3 b), dans 150 ml de tétrahydrofurane anhydre On ajoute tout d'abord à la solu- tion 7,3 ml ( 52,5 mmoles) de triéthylamine, puis, sous agita- tion et refroidissement par de la glace, 5,0 ml ( 52,5 mmoles) d'éthylester de l'acide chloroformique Le mélange est refroi- di à -15 C et il est soumis à agitation pendant 20 minutes à cette température Le sel de triéthylamine qui s'est formé est ensuite séparé par filtration sous atmosphère d'argon. Une solution de 22,5 g ( 150 mmoles) de diazométhane dans 230 ml d'éther froid est alors ajoutée au filtrat L'on soumet à agitation et on laisse la-température slélever jusqu'à la température ambiante Après avoir laissé reposer Z 5 pendant 2 heures, on évapore jusqu'à siccité Le résidu d'évaporation est un mélange de produits qui contient princi- palement la 4-(diazoacétyl)-1-( 2,4-diméthoxybenzylï-3- éthyl-2-azétidinone trans,et à côté-de celle-ci, un peu de Ltrans-l-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-éthyl-4-oxo-2-azétidine-car- boxylatel de méthyle Le mélange peut être utilisé en tant que substance de départ pour l'Exemple 3, sans purification supplémentaire Si on le désire, on peut cependant dissoudre le résidu d'évaporation dans du benzène et le purifier sous cette forme, par chromatographie sur colonne (adsorbant gel de silice 60, O 0,063-0,200 mm; éluant: benzène/acétone 7:2). 24 - L'on obtient 9,2 g ( 59 %) de trans-4-(diazoacêtyl) -1 ( 2,4diméthoxybenzyl)-3-éthyl-2-azétidinone IR (Film): 2200, 1750, 1650 cm 1 1 H-NMR (CDC 13):d 0,95 (t 3 H, C = 7 0 Hz) 1,5-2,0 (m, 2 H), 2,93-3,12 (m, 1 H), 3,52 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 3,76 (s, 3 H), 3,78 (S, 3 H), 4,14 et 4, 60 ( 2 H, AB, 3 = 14,3 Hz) 5 33 (s 13), 6,36-6,52 (m, 2 H), 7,13 (d, 1 H, J = 9 Hz). Exemple 4 l 1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-têthyl-4-oxo-2,Z-azéti- dine-dicarboxylatel de diéthyle on dissout 95 g ( 0,292 mole) de EN-( 2,4-diméthoxy- benzyl)-amino-malonatel de diéthyle dans un mélange de 350 ml d'éther diéthylique anhydre et de 47,0 ml ( 33,8 g, 0,336 mole) de triéthylamine Le mélange est refroidi de l'extérieur à l'aide de neige carbonique et on lui ajoute goutte à goutte g ( 0,0409 mole) de chlorure de l'acide 2-bromopropioni- que, tout en maintenant la température de la réaction entre -30 et -20 C Une fois cette addition terminée, on laisse remonter la température jusqu'à la température ambiante et on sépare par filtration le précipité qui s'est déposé Le précipité est lavé avec deux fois 50 ml d'éther absolu On ajoute 70,0 ml ( 50,4 g; 0,500 mole) de triéthylamine au filtrat combiné à l'eau de lavage, et on chauffe à ébulli- tion pendant 6 heures La substance cristalline qui se sépare est filtrée à froid Le filtrat est extrait tout d'abord par 150 ml d'eau, puis par un mélange de 130 ml d'eau et de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré, et enfin à nouveau par deux fois 150 ml d'eau La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et est ensuite évaporée après filtration Le résidu huileux est cristal- lisé par trituration avec 50 ml d'éther On obtient 66 g ( 60 %) du composé mentionné dans le titre Ce composé fond à 65 C (acétate d'éthyle/éther de pétrole) On peut obtenir à partir de ce composé, l'acide Etrans-1-( 2,4-diméthoxy- - benzyl)-3-méthyl-4-oxo-2-azétidinyll-acétique en procédant comme décrit aux Exemples 3 c), 3 b) et 3. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'inven- tion ne se limite nullement à ceux de ces modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au con- traire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. 26 - REVENDICATIONS 1 ) Procédé de préparation de nouveaux acides hétérocycliques qui répondent à la formule générale (X) ci-après: H' H R__ CH 2 COOH I l (X) (x) dans laquelle R représente un groupe phényle ou un groupe ben- zyle substitué une ou plusieurs fois par un ou des groupes alcoxy comprenant de un à quatre atomes de carbone, qui est un substituant éliminable, protecteur du groupe amide, Rz représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de un à quatre atomes de carbone, lequel procédé est caractérisé-en ce que: a 1) on hydrolyse des composés qui répondent à la formule générale (V) ci-après: R Il e /COOZ I (V) O R R ou leur mélange d'isomères dans la formule générale (V), la signification de R et de R 1 est la même que ci-dessus et Z représente un groupe alkyle comprenant de un à quatre atomes de carbone et on fait réagir le composé de formule générale (VI) ci-après obtenu: 27 - R% COOH e NR (VI) dans laquelle la signification de R et R 1 est la même aue cidessus, sous la forme activée sur le groupe carboxyle, avec du diazométhane et on soumet le composé de formule générale (VII) ci-après, contenant éventuellement également le méthylester du composé de formule générale (VI): H H RI l s/COCHN 2 J Ns ((vi I) O R la signification de R et R étant la même aue ci-dessus - à une transposition de la diazocétone en présence d'eau, d'une manière connue en elle-même, et l'on isole le composé de formule générale (X) obtenu, ou a 2) on soumet un composé de formule générale (VII) contenant éventuellement également le méthylester du compo- 2-5 sé de formule générale (VI) dans lesquelles la significa- tions de R et R est la même que ci-dessus à une transpo- sition de la diazocétone, d'une manière connue en elle-même, en présence d'eau et on isole le composé de formule générale (X) obtenu, ou 1 a 3) on soumet un composé de formule générale (VII) contenant éventuellement également le méthylester du compo- sé de formule générale (VI) o la signification de R et R est la même que ci-dessus à une transpositionde la diazc cétone, d'une manière connue en elle-même, en présence d'eau, et on isole le composé de formule générale (X) obtenu, ou 28 - 1 1 bi) ou soumet un composé de formule générale (VII) dans laquelle la signification de R et R 1 est la même que ci-dessus d'une manière connue à une transposition de la diazocétone, en présence d'un alcanol comprenant de un à quatre atomes de carbone et on hydrolyse le composé de formule générale (IX) ci-après obtenu: H H (Ix) dans laauelle la signification de R et R est la même que ci-dessus et Z représente un groupe alkyle comprenant de un à quatre atomes de carbone, et on isole ie composé de formule générale (X) obtenu, ou b 2) on hydrolyse un composé de formule générale- (IX) et on isole -le composé de formule générale (X) obtenu ou, c) on fait réagir des composés de formule générale (VIII) ci-après: I l L Pl i'- H 2 CN (VIII) dans laquelle la signification de R et R est la même que ci-dessus avec de l'acide chlorhydrique gazeux et un alca- nol comprenant de un à quatre atomes de carbone et on hydro- lyse le composé de formule générale (IX) obtenu et on sépare le composé de formule générale (X) obtenu. 2 Procédé selon la revendication lal), caractérisé UH 2 L;U Uz-' 29 - en ce que l'hydrolyse est réalisée en présence de lessive. 3 Procédé selon la revendication la 1) ou la 2), caractérisé en ce que l'on utilise de l'éthylester de l'acide chloroformique pour activer le groupe carboxyle. 4 Procédé selon la revendication la) ou lb), caractérisé en ce que l'on amorce la transposition de ladiazo- cétone par rayonnement ultra-violet. Procédé selon la revendication lb) ou Ic), caractérisé en ce que l'on réalise l'hydrolyse en présence d'eau. 6 Composés de formule générale (X) ci-après: H H R 1 CH 2 COOH 1 (X) dans laquelle - R représente un groupe phényle ou un groupe benzyle substitué une ou plusieurs fois par un ou plusieurs groupes alcoxy comprenant de un à quatre atomes de carbone, qui est un substituant éliminable, protecteur du groupe amide, et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de un à quatre atomes de carbone. 7 Composé selon la revendication 6,caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide Ll-( 2,4-diméthoxybenzyl)-4- oxo-2-azétidiny 13 -acétique. 8 Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide Ltrans-1-( 2,4-diméthoxybenzyl) -3-éthyl-4-oxo-2-azétidinyll acétique. 9 Composés de formule générale (IX) ci-après: - H H -CH 2 COOZ (Ix) dans laquelle R représente un groupe benzyle substitué une ou plusieurs fois par un ou des groupes alcoxy comportant de un à quatre atomes de carbone, et R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de un à quatre atomes de carbone. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il s'agit du l( 1-/2,4-diméthoxybenzyl/-2-azétidi- nyl)-acétatel d'éthyle. 11 Composés de formule générale (VII) ci-après: H H R_ COC CHN 2 (VII) o R dans laquelle R représente un groupe benzyle substitué une ou plusieurs fois par un ou des groupes alcoxy comprenant de un à quatre atomes de carbone, et R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de un à quatre atomes de carbone. 12 Composé selon la revendication 11, caracté- risé en ce qu'il s'agit de la 4-(diazoacétyl)-1-( 2,4-dimé- thoxybenzyl)-2 azétidinone. 13 Composé selon la revendication 11, caracté- risé en ce qu'il s'agit de la trans-4-(diazoacétyl)-1-( 2, 31 - 4diméthoxybenzyl)-3-éthyl-2-azétidinone. 14 Composés de formule générale (VI) ci-après: H H |I, (VI) alkyle comprenant de un à quatre atomes de carbone. Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide 1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-4- oxo-2-azétidine-carboxylique. 16 Composé selon la revendication 14, caractéri- sé en ce qu'il s'agit de l'acide trans-1-( 2,4-diméthoxyben- zyl)-3-éthyl-4-oxo-2-azétidine-carboxylique - 17 Composé caractérisé en ce qu'il s'agit du /1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-rnéthyl-4-oxo-2,2-azétidine- dicarboxylate 7 de diéthyle 18 Composé caractérisé en ce qu'il s'agit du L/i-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-éthyl-4-oxo-2,2-azétidine- dicarboxylate 7 de diéthyle. 19 Composé caractérisé en ce qu'il s'agit du /I-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3éthyl-4-oxo-2-azétidine-carboxyiate/ d'éthyle, sous la forme cis et sous la forme trans O