FR 2535320 A1 19840504 FR 8317355 A 19831028 2535320 ' l La présente invention concerne un dérivé nouveau d'acide 4-oxo-1,4- dihydronicotinique et son sel, un procédé de production de ceux-ci et un agent antibactérien à base de ce dérivé et/ou de ses sels. La demanderesse a effectué des recherches poussées pour trouver un composé ayant un large spectre antibactérien, à savoir une excellente activité antibactérienne contre les bactéries Gram-positives et Gram-néga- tives, ayant une faible toxicité, assurant un niveau élevé dans le sang lors d'une administration par voie orale ou parentérale et faisant preuve d'un effet important lors du traitement des maladies aussi bien chez l'homme que chez l'animal En résultat, il a été trouvé qu'un dérivé d'acide 4-oxo-1,4-dihydronicotinique ou son sel, ayant une structure chimi- que différente de sel des divers agents antibactériens disponibles dans le commerce possède les propriétés précitées. Les principaux buts de la présente invention sont de fournir: un nouveau composé antibactérien possédant un large spectre antibactérien et un procédé de production de celui-ci un composé antibactérien de faible toxicité un composé antibactérien qui peut être bien absorbé par voie orale ou parentérale; un composé antibactérien ayant un excellent effet lors du traite- ment des maladies aussi bieu chez l'homme que chez l'animal; et d'autres objectifs et avantages qui ressortiront de la description ci-après. La présente invention a pour objet un dérivé d'acide 4-oxo-1,4- dihydronicotinique et son sel, ledit dérivé répondant à la formule (I) COOR 1 ( 1 I R 3 N 1 1 2 R dans laquelle R 1 représenteun atome d'hydrogène ou un groupe de protection du groupe carboxyle; R 2 représente un radical aryle substitué ou un groupe hétérocyclique substitué ou non substitué; et R 3 représente un radical haloalkyle, un radical aminoalkyle ou radical alcényle, aralcényle, aralkyle, aralcadiényle, araleynyle, alkyle à groupe hétérocyclique, alcé- nylé à groupe hétérocyclique, aryle, cycloalkyle, cycloalcényle, acyle, iminoalkyle, hétérocyclique ou hydrocarboné ponté, substitué ou non substi- tué,un procédé de production de ce dérivé et agent antibactérien le contenant. Dans les formules décrites, R 1 est un atome d'hydrogène ou un groupe de protection du groupe carboxyle Les groupes de protection du groupe car- boxyle sont disponibles et comprennent notamment des groupes de formation d'esters qu'on peut éliminer par réduction catalytique, réduction chimique ou d'autres traitements dans des conditions douces; des groupes de forma- tion d'esters qui peuvent facilement être éliminés dans le corps vivant; et d'autres groupes connus de formation d'esters qu'on peut facilement éliminer par traitement à l'eau ou avec un alcool, comme par exemple les groupes organiques contenant un radical silyle, du phosphore, les groupes organiques contenant de l'étain ou similaires. Comme examples typiques de groupes protecteurs du groupe carboxyle, on peut citer: a) des radicaux alkyle, par exemple de I à 4 atomes de carbone; b) des groupes alkyle inférieur substitué, dont au moins l'un des substituants est un radical halogène, nitro, acyle, alcoxy, oxo, cyano, hydroxy, di-alkyl en C 1-4 amino, cycloalkyle, aryle, alkylthio, alkylsulfi- nyle, alkylsulfonyle, alcoxycarbonyle, 5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yle, 1indanyle, 2-indanyle, furyle, pyridyle, 4-imidazolyle, phtalimido, succinimido, azétidino, aziridino, pyrrolidino, pipgridino, morpholino, thiomorpholino, pyrrolyle, pyrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, thiatriazolyle, oxa triazolyle, triazolyle, tétrazolyle, quinolyle, phénazinyle, benzofuryle, benzothiényle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, coumarinyle, N-alkyl(inf)pipérazino, 2,5- diméthyl-pyrrolidino, 1,4,5,6-tétrahydropyrimidinyle, 4-méthylpipéridino, 2,6-diméthylpipéridino, 4-( 5-méthyl-2-pyrrolinyle), 4-( 2-pyrrolinyle), N-méthylpipéridinyle, 1,3-benzodioxolanyle, alkylamino, dialkylamino, acy- loxy, acylamino, acylthio, dialkylaminocarbonyle, alcoxycarbonylamino, alcé- nyloxy, aryloxy, aralkyloxy, alicyclo-oxy, hétérocyclo-oxy, alcoxycarbony- loxy, alcényloxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, aralkyloxycarbonyloxy, 2535320. alicyclo-oxycarbonyloxy, hétéocyclo-oxycarbonyloxy, alcényloxycarbonyle, aryloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, alicyclo-oxycarbonyle, hétérocyclo- oxycarbonyle alkylanilino ou alkylanilino substitué par un halogène, un alkyle inférieur ou un alcoxy inférieur c) des radicaux cycloalkyle, cycloalkyle substitués par un radical alkyle inférieur ou des radicaux 2, 2-di(alkyl inf)-1,3-dioxolan-4-yll méthyle; d) des radicaux alcényle, e) des radicaux alcynyle; f) un radical phényle, un radical phényle substitué dont au moins l'un des substituant est choisi parmi ceux qui ont été énumérés dans (b); ou des radicaux aryle répondant à la formule O X ou leurs dérivés substitués, dont les substituants sont choisis parmi ceux énumérés dans (b) ou répondant à la formule dans laquelle -Y représente un radical alkylène inférieur tel que -(CH 2)3 et -(CH 2)4 ou des dérivés substitués de ceux-ci dont les substi- tuants sont choisis parmi ceux indiqués dans le paragraphe (b); g) des radicaux aralkyle qui peuvent être substitués, au moins l'un des substituants étant choisis parmi ceux énumérés dans (b); h) des groupes hétérocycliques qui peuvent être substitués, au moins lun des substituants étant choisi parmi ceux énumérés dans (b); i) des groupes indanyle ou phtalidyle alicyclique ou leurs dérivés substitués, le substituant étant un halogène ou méthyle; les groupes tétrahydronaphtyle alicyclique ou leurs dérivés substitués, le substituant étant halogène ou méthyle; un radical trityle, cholestéryle ou bicyclo 2535320-. l 4,4,0 3-décyle; j) un groupe phtalidylidènealicyclique-alkyle inférieur ou des déri- vés substitués de celui-ci dont le substituant est un atome halogéne ou un radical alkyle inférieur. Les groupes de protection du groupe carboxyle qui ont été énumérés sont des exemples représentatifs mais on peut utiliser d'autres groupes choisis parmi ceux énumérés dans les brevets US 3 499 909, 3 573 296 et 3 641 018 et les demandes de brevet RFA avant examen n 2 301 014, 2 253 287 et 2 337 105. Parmi ceux-ci, on préfère les groupes de protection facilement éliminables dans le corps vivant, comme par exemple les groupes 5-alkyl (inf)-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylalklyle inférieur, les groupes acycloxyalkyle, acylthioalkyle, phtalidyle, indanyle ou phényle, les groupes phtalidylidène- alkyle inférieur substitués ou non substitués ou des groupes répondant aux formules -CH(CH 2)m OR 4, -CHOCOOR 6 et -CH(CH 2) COOR 4 2 15 R Rs R dans lesquelles R représente un atome d'hydrogène ou un radicalalkyle, alcényle, aryle, aralkyle ou alicyclique à chaîne droite ou ramifiée,subs- R 5 titué ou non substitué ou hétérocyclique; R representeun atome d'hydrogène ou un radical alkyle; R 6 représente un radical alkyle, alcényle, aryle, aralkyle ou alicyclique à chaine'droite ou ramifiée,e substitué ou non substitué ou un groupe hétérocyclique; R 7 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle substitué ou non substitué, cyclo- alkyle, aryle ou hétérocyclique,substitué ou non substitué, ou encore (CH 2)n-C 00 R 4 dans lequel R 4 est tel que défini plus haut et N est 0, 1 ou 2 et m représente 0, 1 ou 2. Parmi les groupes protecteurs du groupe carboxyle qui ont été men- tionnés, on peut citer notamment des groupes 5-alkyl(inf)-2-oxo-1, 3dioxol- 4-yl-alkyle inférieur tels que 5-méthyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-ylméthyle, éthyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-ylméthyle, 5-propyl-2-oxo-1,3-dioxol-4ylméthyle, et similaires; des groupes acyloxyalkyle, tels que acgtoxyméthyle, pivaloyl- oxym 9thyle, propionyloxymithyle, butyryloxymgthyle, isobutyryloxyméthyle, valéryloxym 9thyle, 1-acgtoxy-éthyle, 1-acgtoxy-n propyle, 1-pivaloyloxy- éthyle, 1-pivaloyloxy-n-propyle et similaires; des groupes acylthioalkyle tels que acétylthiométhyle, pivaloylthiométhyle, benzoylthiométhyle, pchlorobenzoylthiométhyle, 1-acétylthio-éthyle, 1-pivaloylthio-éthyle, 1benzoylthioéthyle, 1-(p-chloro-benzoylthio)-êthyle et similaires; des groupes alcoxyméthyle tels que m 6thoxyméthyle, éthoxyméth yle, propoxymgthy- le, isopropoxymnéthyle, butyloxymithyle et similaires des groupes alcoxy- carbonyloxy alkyle inférieur tels que mgthoxycarbonyloxtymthyle, 9thoxy- carbonyloxym 9thyle, propoxycarbonyloxyméthyle, isopropoxycarbonyloxyméthyle,. n-butyloxycarbonyloxymgthyle, tert -butyloxycarbonylloxymgthyle, 1 méthoxy- carbonylox yéthyle, 1-éthoxycarbonyloxygthyle, 1-propoxycarbonyloxyêthyle, 1 -isopropoxycarbonyloxyéthyle, 1-=butyloxjycarbonyloxyéthyle et similaires des groupes alcoxycarbonylalkyle tels que méthorycarbonylmgthyle, 9thoxy- carbonylméthyle et similaires; un groupe phtalidyle, indanyle, phényle et des groupes phtalidydénealkyle tels que 2-(phtalidylïdàne)-éthyle, 2 ( 5f luorophtalidylidàne) -éthyle, 2 ( 6-chlorophtalidylidène) -éthyle, 2-( 6-mé-thoxiyphtalidylidène)-éthyle et similaires. En ce qui concerne R 2 et Rdans la formule ( 1), le radical aryle peut être, par exemple, phényle, naphtyle, et similaires, et le radical hétérocyclique peut être du type à 5 chaînons 5, à 6 chaînons ou à cycle condensé, comportant au moins un atome choisi parmi N,, S et 0, tels que thignyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiazolyle, isothia- zolyle, oxaxolyle, isoxazolyle, furazanyle, pyrrolidinyle, pyrrolinyte, imidazolidinyle, imidazolinyle, pyrazodinyle, pyrazolinyle-, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiatriazolylei pyridyle, pyraziny- le, pyrimidinyle, pyridazinyle, pipêridinyle, pipérazinyle, pyranyle, morpholinyle, pyridine-1-oxyde-3 ou 4-yle, pyridazine-1-oxyde-6-yle, quinolgine-1-oxyde-6-yle, triazinyle, benzothiényle, naphtothignyle, benzofuryle, 2, 3-dihydrobenzofuryle, benzothiazolyle, isobenzofuryle-, chroményle, indolidinyle, isoindolyle, indolyle, indazolyle, purinyle, quinolyle, I 1,2,3,4-tgtrahydroquinolyle, I 1,2-dihydroquinolyle, isoquinolyle, phtalazinyle, naphtyridinyle, quinoxalinyle 3 I 1,2,3,4tétrahydroquinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyle, ptgridinyle, isochromany'le, chromanyle, indolinyle, isoindolinyle, benzoxazolyle, benzomorpholinyle, triazolopyri- 2535320: dyle, tétrazolopyridazinyle, tétrazolopyrimidinyle, thiazolopyridazinyle, thiadiazolopyridazinyle, triazolopyridazinyle et similaires En outre, le radical aloalkyle dans R comprend des groupes haloalkyle en C-C 8 comme par exemple, fluorométhyle, chlorométhyle, bromométhyle 1 ou 2- fluorodthyle, 1 ou 2-bromogthyle, 1 ou 2-chlorogthyle et similaires Le groupe aminoalkyle dans R comprend les radicaux aminoalkyle en Ci-C 8 comme par exemple aminomethyle, 1-aminofthyle, 2-aminoethyle et similaires Le radical alcdnyle dans R 3 comprend des radicaux alc 9 nyle en C 2-C 8, par exem- ple vinyle, allyle, isopropényle, 1-propgnyle, 2-butényle, 2-pentényle et similaires Le radical aralcényle dans R 3 comprend les radicaux alcényle précités qui ont été substitués par le radical aryle mentionné plus haut. Le groupe aralkyle dans R 3 comprend les radicaux alkyle en C -C$ tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle, pentyle, hexyle, octyle, et similaires, ayant été substitués par le radical aryle précité Le groupe aralcadiényle dans R 3 comprend les groupes alcadiényle en C 4-C 8 tels que 1,3-butadiényle, 2,4- pentadiényle et similaires ayant été substitués par le radical aryle précité Le groupe aralcynyle dans R 3 comprend les radicaux alcynyle en C 2-C 8 tels que éthynyle, 1-proponyle, 2-proponyle et similaires ayant été substitués par le radical aryle précité Le radical alcényle à groupe hétérocyclique dans R 3 comprend les radicaux alcényle en C,-C 8 précités qui ont été substitués par le groupe hétérocyclique mentionné précédemment Le groupe alkyle à groupe hétéro- cyclique dans R 3 comprend les radicaux alkyle mentionnés plus haut qui ont été substitues par le groupe hétérocyclique précité Le groupe cycloalkyle dans R 3 comprend les groupes cycloalkyle en C 3-C 8 tels que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle et simi- laires Le groupe cycloalcényle dans R 3 comprend les groupes cycloalcényle en C 3-C 8 tels que 1-cyclopropényle, 2-cyclopropénylel 1- cyclobutényle, 2-cyclobutényle, 1-cyclopentényle, 3-cyclopentényle, 4- cyclopentényle, 1-cyclohexényle, 3-cyclohexényle, 4-cyclohexényle, cycloheptgnyle, cyclo- octényle et similaires Le radical iminoalkyle dans R 3 comprend les radicaux iminoalkyle en C 1-C 8 par exemple iminométhyle, l-iminoéthyle, 2-iminoéthyle 1 3 et similaires Le radical acyle dans R comprend un radical formyle; un radical alcanoyle tel que acétyle, propionyle et similaires, un radical aroyle tel que benzoyle, p-nitrobenzoyle et similaires; et un groupe carbonyle hétérocyclique tel que thénoyle, fluroyle et similaires Le groupe hydrocarboné ponté dans R comprend des hydrocarbures pontés en C 4 _ 15 tels nue, 3-6-méthanocyclohexèn-4-yle, adamantyle et similaires. 2 3 Comme substituants pour les groupes R et R on peut utiliser des atomes d'halogène, par exemple le fluor, le chlore, le brome, l'iode et similaires; des groupes alkyle tels que des groupes alkylè en C 110 à chaîne droite ou ramifiée, par exemple, méthyle, éthyle, n-propyle, iso- propyle, n-butyle, isobutyl, sec -butyle, tert -butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle et similaires; des groupes aralkyle tels que les groupes phényl-alkyle en C 1 e 4 et naphthyl-alkyle en C 1 ^ 4, par exemple, benzyl, phénéthyle, naphthylméthyle, naphthyéthyle et similaires; le groupe hydroxyle; les groupes alcoxy tels que les groupes alkoxy en CI 10, par exemple, méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, se C -butoxy, tert -butoxy,pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy'et similaires; les groupes alkylthio tels que les groupes alkylthio en C 1, par exemple, méthylthio, éthylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-b; iylthio, isobutylthio, sea -buty:thio, tert -butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio, octylthio et similaires; le groupe nitro; le groupe cyano; le groupe amino; les groupes alkylamino tels que les groupes alkylamino en C 18, par exemple, méthylamino, éthylamino, n- propylamino, isopr Qpylamino, n-butylamino, isobutylamino, sec -butylamino, tert butyl- amino, et similaires; les groupes di-alkylamino tels que les groupes di- alkylamino en C 1 _ 8, par exemple, diméthylamino, diéthylamino, di-npropyla- mino, di-n-butylamino et similaires; les groupes alcénylamino tels que les groupes alcénylamino en C 2 _ 8, par exemple, vinylamino, alkylamino et - similaires; le groupe carboxyle; un radical carbamoyie, un radical acyle tel que formyle, un rndical alcanoyle tel que acétyle, propionyle et similaires, un radical aroyle tel que benzoyle, p-nitrobenzoyle, et similaires ou un groupe carbonyle hétérocyclique tel que thénoyle, furoyle et similaires; un groupe acyloxy tel qu;un groupe acyl-0 dans lequel 11 radical acyle est le même que-précédemment; un groupe alcylalkyle tel qu'un radical alkyle du type précité ayant éeté substitué par le radical acyle précité;un groupe acylamino par exemple acyl-NH dans lequel le radical acyle est le même que ci-dessus; un groupe alcoxycarbonyle tel que alcoxy-C dans lequel le radical alcoxy est le même que ci-dessus; un o groupe aminoalkyle tel que NH 2-alkyle dans lequel le radical alkyle est le même que ci-dessus; un groupe alkylaminoalkyle par exemple un radical alkyle du type cité ayant été substitué par le groupe précité alkylamino; un groupe dialkylaminoalkyle, par exemple le groupe alkyle mentionné plus haut ayant été substitué par le groupe dialkylamino précité; un groupe hydroxyalkyle par exemple HO- alkyle dans lequel le-radical alkyle est le même que ci-dessus; un groupe hydroxyiminoalkyle par exemple RON=alkyle dans lequel le radical alkyle est le même que ci-dessus; un groupe alcoxy- alkyle par exemple un groupe alkyle du type précité substitué par un radical alcoxy mentionné; un groupe carboxyalkyle par exemple HOC-alkyle dans lequel le radical alkyle est le même que ci-dessus; un groupe alcoxycar- bonylalkyle par exemple alcoxy-C alkyle dans lequel les groupes alcoxy et alkyle sont les mêmes que ci-dessus; les groupes sulfoalkyle, par exemple, les groupes alkyle substitués par le groupe sulfo; le groupe sulfo; le groupe sulfoxy; le groupe sulfamoyle; les groupes sulfamoylalkyle, par exemple, les groupes alkyle mentionnés ci-dessus-qui ont été substitués par un groupe sulfamoyle; les groupes carbamoylalkyle, par exemple, les groupes alkyle mentionnés ci-dessus qui ont été substitués par un groupe car- bamoyle; les groupes aryle, par exemple, phényle, naphthyle et similaires; les groupes arylthio, par exemple, les groupes S-aryle dans lesquels le groupe aryle est le même que ci-dessus; les groupes aryloxy, par exemple, les groupes 0-aryle dans lesquels le groupe aryle est le même que cidessus; le groupe oxo; le groupe thioxo; le groupe mercapto; le groupe uréido; le groupe hydroxyamino; les groupes hydroxyalkylamino, par exemple, les groupes-NH-alkyl-OH dans lesquels le groupe alkyle est le même que ci- dessus; les groupes halogénoalkyle, tels que les groupes mono-, di ou trihalogéno aikyle en Ci 4; par exemple, chlorométhyle, bromométhyle, dichlorométhyle, dibromométhyle, trifluorométhyle, dichloroéthyle et similaires; les groupes alcényle en C 2 _ 8, par exemple, vinyl, allyle, isopropényle, 1-propényle, 2-butényle, 2-pentgnyle et similaires; les groupes alcynyle en C 2 _ 8 ' par exemple, éthynyle, 1-propynyle, 2propynyle et similaires; les groupes alcénylamino, par exemple, les groupes-N 1 H- alcényle dans lesquels le groupe alcényle est le même que ci-dessus; les groupes cycloalkyle en C 3 _ 8, par exemple, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et similaires; les groupes 253532 O cycloalkadiényl en C 68, par exemple, cyclohexadignyle, cycloheptadignyle et similaires; les groupes alkylènedioxy en C 14, tel que méthylènedioxy, 9thylènedioxy, triméthylènedioxy, et similaires; un groupe époxy; un groupe hétérocyclique tel qu'un groupe h 9 t 9 rocyclique à 5 chaînons, b chaînons ou du type à cycle condensé contenant au moins I atome choisi parmi N, S et O, par exemple thiényle, furyle, pyrrolyie, imidazolyle, pyrazoyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, furazanyle, pyrrolidinyle, pyrrolinyle, imidazolidinyle, imidazolinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiatriazolykle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pipéridinyle, pipârazinyle, pyranyle, morpholinyle, pyridine-1-oxyde-2-yle, pyridazine-1-oxyde-6-yl, quinolgine-1 loxyde-6yle, triazinyle, benzothiényle, naphtothinyle, benzofuryle, 2,3dihydrobenzofuryle, benzothiazolyle, isobenzofuryle, chromgnyle, indolidinyle, isoindolyle, indolyle, indazolyle, purinyle,,uin 4 olyle, iboquinolyle, i,2,3,4 t Etrahydroquinolyle, 1,2 dihy- droquinolyle, phtalazinyle, naphtylidinyle, quinoxalinyle, 1,2,3,4-tgtra- hydroquinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyie, pt 9 ridinyle, isochromanyle, chromanyle, indolinyle, isoindolinyle, benzoxazolyle benzomorpholinyle, triazolopyridyle, têtrazolopyridazinyle, tetrazolopyrimidinyle, thiazolo- pyridazinyle, thiadiazolopyridazinyle, tfiazolopyridazinyle et similaires ë 3 et des groupes 5-nitrofurfurylideneamino et similaires R et R peuvent porter au moins l'un des substituants precites On préfère en particulier comme substituants, des atomes d'halogène, des radicaux alkyle, hydroxyle, amino, alcoxy, alkylamino, dialkylamino, nitro, aryie, et Ies groupes h 9 térocycliques. Les substituants précités pour R et R 3 peuvent avoir au moins un substituant choisi parmi les atomes d:halogène et les radicaux hydroxyle, carboxyle, nitro, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, aryle, acyle, et similaires, dans lesquels on peut utiliser comme atomes d'halogène, et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylamino, dialkylamino, aryle et acyle, 2 3 les substituants précédemment cités pour R et R 3 En outre, quand R et R 3 dans le composé considéré portent des radi- caux hydroxyle, amino ou carboxyle, ces derniers peuvent être protegés par des groupes protecteurs connus En ce qui concerne le groupe protecteur du radical hydroxyle, on peut utiliser tous les groupes qu'on emploie de façon 2535320- classique pour protéger un groupe hydroxyle et plus précisément, les groupes acyle facilement lilminables tels que benzyloxycarbonyle, 4nitrobenzyloxy- carbonyle, 4-bromobenzyloxycarbonyle, 4-méthoxybenzyloxycarbonyle, 3,4- diméthoxybenzyloxycarbonyle, 4 (phénylazo)benzyloxycarbonyle, 4-( 4mgthoxy- phdnylazo)benzyloxycarbonyle, tert -butoxycarbonyle, i 1,1diméthylpropoxy- carbonyle, isopropoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, 2,2 > 2trichlcro- éthoxycarbonyle, 2,2, 2-tribromogthoxycarbonyle, 2-furfuryloxycarbonyle, 1-adainanty loxycarbonyle, 1-cyclopropyl 9thoxycarbonyle, 8quinolyloxycarbonyle, f ornile, acétyle, chloroacétyl, trifluoroacétyle et similaires, ainsi que benzyle, benzhydryle trityle, m 9thoxyméthyle, t 9 trahydrofutyle, tétrahydro- pyranyle, 2-nitrophdnylthio, 2,4-dinitrophgnylthio et similaires En ce qui concerne le groupe protecteur du groupe am no, on peut utiliser tous les groupes qu' on emploie de façon classique pour protéger des groupes ami no et notamment des groupes acyle facilement gliminables tels que 2,2,2- trichloroéthoxycarbonyle, 2,2, 2-tribromoéthoxycarbonyle, beuzyloxycarbonyle, p-toluènesulfonyle, p-nitrobenzyloxycaroonyle, obromobenzyloxjcarbonyle, o-nitrophénylsulfényle, acétyle, (mono-, di ou tri-)chloroacgtyle, tr Zifluoroacdtyle, formyle, tert -amyloxycarbonyle, tert -butoxycarbonyle, p-mdthoxybenzyloxycarbonyle, 3,4dimdthoxybenxyloxycarbonyle, 4-(phgnylazo) benzyloxycar Diayle, 4 ( 4mdthoxyphdnyjlazo) -beuzyloxycarbonyle, pyridin-a 1 oxyde-2-yl-m 6thnoxycarbon-yle, 2-furyloxycarbonyle, diphgnylmgthoxycarbonylei 1., -diméthylpropoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, 1-cyclopropyl dth-oxy- carbonyle, phtaloyle, succinyle, 1-adamantylonycarbonyle, 8-quinolyloxy- carbonyle et similaires, ainsi Que des groupes facilement éliminables tels que trityle, 2-nitrophdnylthaio, 2,4-dinitrophén 7 ylthio, 2hydroxybenzylidène, 2-hydroxy-5-chlorobenzyl idène, 2-hydrox-y-1 I-naphtylméthylène, 3hydroxy-4- pyridy 1 mdthylène, 1-méthoxycarbonyl-2-Dropylidène, 1-4thoxycarbonyl-2- propylidène, 3-gthoxy carbonyl-2-butylidène, i 1-adétyl'-2-propylidène, I - benzoyl-2-propylidè-ne, 1-EN ( 2-mgthoxyphdn-yl) carbamoyl 3 -2propylidène, -l EN ( 4-mdthoxyphényl)èdarbamoylj-2-propylidne, 29thoxycarbonylcyclohexy- lidène, 2-dthoxycarbonylcyclopentylidène, 2-acétylcyclohexylidène, 3,3- dimdthyl-5-oxocyclohexylidène, 4-nitrofurfurylidène et similaires, et & autres groupes protecteurs pour le groupe amino tels que di ou tri- alkylsilyle et similaires Pour ce qui est du groupe de protection pour le groupe carboxyle, on peut utiliser tous les groupes qu;on emploie couramment pour protéger un groupe carboxyle et en particulier des groupes tels que méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, tert -butyle, n- butyle, benzyle, diphénylméthyle, trityle, p-nïtrobenzyle, p- méthoxybenzyle, benzoylméthyle, acétylméthyle, p-nitrobenzoylméthyle, p-bromobenzoylméthyle, pméthanesulfo- nylbenzoylméthyle, phtalimidométhyle, 2,2,2-trichlorogthyle, 1,1-diméthyl2-propényle, 1 l-dlméthylpropyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, 3-méthyl-3-butynyle, succinimidométhyle, 1-cyclopro- pyléthyle, méthylsulfénylméthyle, phénylthiométhyle, diméthylaminométhyle, quinoléine-1-oxyde-2-yl-méthyle, pyridine-1-oxyde-2-yl-méthyle, bis (pméthoxyphényl)methyle et similaires; des composés métalliques tels que le tétrachlorure de titane; et des composés silyliques tels que le diméthylchlorosilane comme mentionné dans 'la demande de brevet Japonais (publiée) n* 7073/71 et la demande de brevet Néerlandais (publiée) 71 05259 - Les sels du composé de formule (I) comprennent les sels usuels connus au niveau des groupes basiques, comme le groupe amino et aussi les sels au niveau des groupes acides tels que le groupe carboxyle Parmi les sels au niveau des groupes basiques, on peut citer notamment les sels avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique etc, les sels avec des acides organiques carboxyliques tels que l'acide oxalique, formique, trichloracétique, trifluoracetique et similaires l les sels avec les acides sulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique, ptoluènesulfoni- quenaphtalènesulfonique et similaires; et les sels avec des amino-acides tels que l'acide aspartique, glutamique et similaires Les sels dans le groupe acide comprennent, par exemple, les sels avec des métaux alcalins tels que le sodium, le potassium, etc; les sels avec les métaux alcalino- terreux tels que le calcium, le magnésium, etc; le sel d'ammonium, les sels avec des bases organiques contenant de l'azote comme la procaine, la dibenzylamine, la N-benzyl-/ -phénéthylamine, 1-éphénamine, la NN-diben- zyléthylènediamine et similaires; et les sels avec d'autres bases organi- ques contenant de l'azote comme triéthylamine, triméthylamine, tributyla- mine, pyridine, N,N-diméthylaniline, N-méthylpipéridine, Nméthylmorpholine, diéthylamine, dicyclohexylamine et similaires. En outre, quand les composés de formule (I) et leurs sels peuvent se présenter sous la forme d'isomères, par exemples des isomères optiques, 2535320 - des isomères géométriques, des isomères tautomères et similaires, tous ces isomères sont englobés dans la présente invention, ce qui est également vrai de toutes les formes cristallines et de tous les hydrates. L'activité antibactérienne et la toxicité aigie des composés représentatifs de l'invention sontcomme suit 1 Activité antibactérienne Procédé de test Selon le procédé normalisé de la Nippon Chemotherapy Society lChemotherapy, Vol 23, pages 1 et 2 ( 1975)l, une solution bactérienne qu'on obtient par culture d'un bouillon d'infusion de coeur (fabriqué par Eiken Kagaku) à 37 C pendant 20 heures est inoculée dans un milieu agar- agar d'infusion de coeur (fabriqué par Eiken Kagaku) contenant un médica- ment d'essai et on cultive à 37 'C pendant 20 heures, après quoi on observe la croissance des bactéries pour déterminer la concentration minimum à laquelle la croissance des bactéries est inhibée, qu'on exprime par CIM (,Pg/ml) La quantité des bactéries inoculée est de 104 cellules par plaquette ( 106 cellules par ml). t Bactéries produisant la pénicillinase 9 * Bactéries produisant la Céphalospolinase Les valeurs CIM de divers composés de l'inventionreprésentés par la formule (I) dans laquelle R 1 est un atome d'hydrogène sont indiquées par le Tableau I. 0) 39 0, 39 O 78 0, 78 2 'COU Mi Ej JC-2 0, 39 Oi 39 01 39 456 l', 56 È, 78 0, 78 Y-50 O 78 O 3 9 O 39 3113 1 56 Y-Al 31 13 25 6 25 acae IID 977 IN 5 G -0) 78 1/56 12 J 5, 3 3 Pro vulgaris GN 3027 0,39 O 39 0/78 1/56 Oî 2 Pro morgani-4 T-21 G 1,56 1)56 3 j 13 12 -5 6/25 Ps aeruginosa IF 03445 12 j 5 6125 25 50 50 Ps aaruginosa S-68 6 j 25 6 25 12/5 25 50 P= mirabîli S T-111 3)13 3; 13 3113 25 12 P 5 Aci antitratus A-6 O 78 T 39 6 3113 0)78 St aureus F-137 * O 39 O 2 0/78 3113 O 78 E coli TK-3 * O 78 0) 78 0/78 6 25 3 13 E coli GN 5482 * 100 M 2535 e 2 O tableau 1 COMPO 59 Souche m m (n m C) (O m Ilr_) m U m m m U R 2 ce f \ = ey f-'l %. Z; M -U St aureus FDA 209 P -3 O '78 E co Ii NIBU ic-2 39 1 56 6 25 3 1-, O 78 0 1 i,56 1 5 G O 76 -7-8 piricumacaiae Y-50 O 9 OJ 7 E 1 O Y-4,; 1-3 cj=oec,--e IID 977 0,,72, 3 13 6 25 1 2 Pro v UImris GN 30 ,I" 7 e Pro, morgznii T-216 1 X 56 39 13 3 13 12 5 3 313 Ps aerugînosa IF 03445 6 21 = 12 5 12 5 > 100 1275 Ps aerug-J -3 os; :- S-58 6 t 25 12 5 i? 5 > 100 12 5 Pro mirabilis T-111 it 56 12,5 12 25 Aci antitratus A-6 O 2 3)13 6 ? 5 6) 25 O 178 St aureus F-137 * O 39 3 13 3 313 03 39 E coli TK-3 * O ? 78 13 6125 12 15 1 56 E coli GN 5482 ** O j 9 O 39 1 56 O 2 Kl pneumoniae Y-4 * 5 25 6 25 -L 356 6,25112) 1 Pro vulgaris GN 76 ** 0139 O 78 1 56 6 25 O 78 1 1 1 1 1 Ps aeruginosa GN 918 ** 0178 1 156 1 156 50 3 113 Ps aeruginosa GN 3379 * 6)25 1215 25 > 100 25 2535320- Tableau 1 (Suite) Uomposé m Um m a m U-r U R 2 y I y I I-Iz /1 I souche 2535320- Tableau i (suite) Composé Souche R 2 o 4) C) 9 p o o C) q M C) C) C) o o C) C)q r T 4 C) qp St aureus FDA 209 P 0,78 07,2 78 3 313 E coli NIEJ JC2 1,56 0 > 783 d 3 3, 13 6 _*y,25 E coli TK-111 0,39 O 2 1,56 0139 1,56 _ Ki pneumoniae Y-50 O y 78 0739 1,56 1,56 3 > 13 Kl pneumoniae Y-41 6,25 1,56 12, 5 12 P 5 25 Ent cloacae IID 977 3,13 1,56 6,25 J 6,25 12,5 __ Provulgaris GN 3027 0)39 05 0,39 O; 1 O I__ Pro morganii T-216 31 > 631 > 31, Ps aeruginosa IF 03445 25 6 25 25 25 100 Ps aeruginosa S-68 25 6)25 12,75 12,5 150 Pro mirabilis T-111 6,25 3 13 25 12 > 5 25 Aci antitratus A-6 0139 0 > 786 25 0)39 - St aureus F 137 * 0,78 _ 0,78 12,5 _ 0,78 3,13- E coli TK-3 * 3,13 1)56 3)13 3,13 12 > 5 E coli GN 5482 ** 0,2 0 11 0,39 02 078 _ Kl pneunoniae Y-4 * 12 Y 5 6 > 25 25 12 5 25 Pro vulgaris GN 76 ** 1,56 0 > 781,56 1,56 6,2 M _ Ps aeruginosa GN 918 ** 12,5 3,13 6,25 3,13 12 - Ps aeruginosa GN 3379 * 50 25 25 1215 100 2535320- Tableau 1 (suite) Conmposé Souche R 2 R 3 en C) o * 1 cn C) o C" m * 2 cn C- o C'4 c) * 3 Q o rz St aureus FDA 2 09 P O 9 03 56 j 0-, J Qj - E coli NIHJ JC-2 0339 0139 3313 0,39 022 E coli TK-111 01 0,2 0,78 0, 2 ú 0,05 Kl pneumoniae Y-50 01178 0178 3,13 0,78 0 39 _ Kl pneumoniae Y-41 3, 13 321 25 1,56 15 Ernt cloacae IID 977 1,56 1 56 6,25 0 > 78 O 78 Pro vulgaris GN 2 '30270,39 0139 0,78 _ 0,2 0,2 Pro nmorganii T- 216 3713 3) 13 1-215 1156 0,78 Ps aeruginosa IF 03445 12,5 12,5 50 6,25 62 Ps aeruginosa S-68 6725 6 > 25 25 3,13 3113 Pro mirabilis T-111 i 7253 b y; 41 b 1 M 6 -077 -8 Aci antitratus A-6 073 039,6 5 O St aureus F-137 * 0, 39 0 39 1,56 O 1 E Coli TK-3 * 1,5 156 6,25 0,78 - E coli GN 5482 ** COMPO 59 R 2 R Souche m m U ri tg U rfn m m U w m 8 t aureu S 1-DA 209 p -'9 0139 O 2 oli ND JC-2 3 9 0, 39 O 39 O 2 1 56 P 02 rq 3 2 -JUD 977 56 O 3 J 3 0:; 9 O 78 O 2 7 13 3 13 O 78 3 13 tr-romorganii 3 3 res aeruginosa 25 12 Y 5 12 5 12 3 150 lz?,s aeruginoza S-,e-s 12 5 61 25 6 25 6725 25 mirahi:1 31 13 3713 3)13 3113 1215 O 39 0139 3113 st P-137 * 0,39 ___O 78 2 O 1 3113 E Coli I 2,II-3 * 07 (fl 0,78 1 5 6 O 39 3 13 E coli GU 5482 ** t 535320 -:- M. 1 à CI) m U z 1 m / n,L 'I O 1 -Y 1 en m U cm tc U r % e 1 % - 1;U 5 Tableau 1 (suite) St.'aureus FDA 209 P OP 2 î 1 1 1 Ps aeruginosa GN 918 ** 1,56 3113 1256 '1 1 5 Ps aeruginosa GN 3379 * 6 25 3 13 25 112,5 omposé Souche R 2 C'q m m U z * 4 N en U z * 5 ri m R 3 en m U U C C St aureus FDA 209 P 011 O 39 : 01 O 5 E Coli GN 5482 ** Kl pnemnoniae Y-4 * 0)78 1 56 O 78 3 13 156 Pro vulgaris GN 76 ** 0139 OÈ 78 0139 0,78 012 ' Ps aeruginosa GN 918 ** 1)56 0,78 0,39 O 78 156 1 I - Ps aeruginosa GN 3379 * 12 Ys 6125 16,25 125 -l 1215 Tableau 1 (suite) cômposg Souche m m ' en m U m c" m U R 2 p 3 m m U - c" m m z U in m ci St aureus 0,1 O 2 ic-2 0239 O 9 39 1 011 0,9 39 Coli 1 *91 Y-41 078 56 3 13 1 56 En t loacae IID 977 0978 O',-9 1956 02 '78: 1956 Pro vulgarîs GN 3027 O 2 O 1 O 1 O 2 O 1 i p g p 9 Pro morgaxiii T-21 G IY 56 195 v, 1 56 1 ? 156 1956 Ps aeruginosa ly-P 034-43 Ge 25 25 3 ? 13 3 Ps aeruginosa S-68 6#25 6 î 25 31 ? 13 3 I 3 3913 r-ro mirabilis T-111 1 56 195 E 3213 1956 3913 A-6 3 Y 13 OM Oêl O p 1 0978 01 O O 2 Oal O 2 Coli TK-3 * 039 O 3 9 Oe 39 O 39 0 78 = 1 Coli Gl 15482 ** O _z:- Xl pneumoniae 11-4 * 1256 1956 3 9 13 1#56 3213 Pro vulgaris GN 76 ** O 78 Oe 3 g Of 39 O 78 O 78 ps aeruginosa GN 918 ** 3113 1956 1956 1 P 56 1 Y 56 Ps aeruginosa GN 3379 * 25 12,, 5 6125 3113 3113 i j 2535320 '. Tableau 1 (suite) Composé souche M M R 2 M M ci M M O U a il fa D M U -3-3 M N 1 N-ell, I St aureus MU 09 P 3 3 78- -7 1 Gé 7 a 0, 78 G 9 13 O 3 9 1 " O 39- IID 977 Ue, 3 ? 7 ira -jii Igar-Ls G 7-Z 3027 Oip 1 0-9 O os O înorganii T-216 Oe 8 15 e; O 78 313 0139 Ps aeruginosa 1 FO 3445 3 13 3 3 1 5 î i 56 12 1 6 p 25 Ups r-err-ginosa S-68 31-1 1 3 3113 CI 178 6 t 25 if 56 p-rl I Mirateilis T-111 0,78 13 O 78 3 13 O 39 Aci an-titratus A-6 Ofi 012 O 1-9- St &Lreus P-137 * 1 1 J# 1 Pro vulgaris GIT,76 ** 0139 0178 Of 2 1/56 0, 2, Ps aeruginosa GN 918 ** 1 ,5 01,78 012 lr 56 O 178 Ps aeruginosa GN 3379 * 3113 31131 01 781 12,5 3,13 2535320, Tableau 1 (suite) COMPO 59 Souche R 2 m m a mm U m U r Z 4 m m U a 1 O 1 l"I N M m U z R 3 1 -,% St aureus FDA 209 P 'O 05 ( 1 9 È 5 e E coli NIHJ JC-2 072 OP 2 of 2 Of-39 0,, 2 B coli TR-111 Kl pneumoniae Y-50 O 39 Of 39 Of 39 -01 ? 78 O '2 '. Kl pneumoniae Y-41 O 78 1 -56 1 56 78- Ent cloacae IID 977 O 39 O 78 O 17 8 O 78 Oî 78- Pro vulgaris GN 3027 O r O 5 O 39 O 2 Aci antitratus A-6 1 i 1 1 St aureus F-137 * -= = 1 1 05 Kl pneumoniae-Y-4 * 1 56 1 56 1 56 1 56 O 78 Pro vulgaris GN 76 ** O 39 O 39 O 39 OÈ* 39 O 2 56 lt 56 'O 78 O 78 O 39 Ps aeruginosa GN 918 ** li 1 k Ps aeruginosa GN 3 3 6 25 3 13 3 13 1 56 2535320 - Tableau 1 (suite) Composg Souche m m U C.) O C" m U U m U m 1: R 2 p 3 r= N m m U :5; Tableau i (suite) Compo sd Souche St aureus FDA 209 P 0 Po 05 s O os 1 0,1 0,of 78 0,t 39 4. E coli NIHJ JC-2 0 2 0,1 0,2 1 56 1 56 E "coli TK-1 ii 011 Ps aeruginosa GN 918 ** 1, 56 0/78 0178 12,5 - Ps aeruginosa GN 3379 * 6,25 3 13 3,13 SO O 62 i j M.- Tableau'l (suite) 7- st aurons p D 22 209 p 3 13 12 5 O 1 27 39 IL Pro T-216 3 I 3 12 5 'O Oî 78 1 ? 56 Ps aeruginosa IF 03445 25 25 3 13 1 56 -3 13 Ps aeruginos'a S-68 12 5 100 11 56 1 F 56 3913 Pro mirabilis T-111 6 25 100 1 56 O 78 6 25 Aci antitratus A-6 O 39 > 100 O 39 O 1 O 78 p 1 1 9 F-13 '7 * l F 56 50 017 1 ML coli TK-3 * li,56 6 Y 25 O 78 O 2 0178 E coli GN 5482 ** 091 O 39 05 Ps aeruginosa GN 918 ** - Ps aeruginosa GN 3379 * 6125 50 6125 3,13 3,13 i i j i i 25353 ? O composg Souche C 4 m z R 2 m cm c" m U z cq en m U :4 R 3 m &k 4 m E coli ',tzlpzj JC-2 O 2 9 e 2 O 78 Oî 39 col-i TX-111 _ 1 O 05 O 39 O 17 1,56 niae CTO 7 __,_ST 1 D 977 3,r i 3 O 7 S 13 1 56 GN 3027 Gil oc 2 Of O 5 0. raarga,,-ai f-216 O 78 1 56 O 39 6 5 lr 56 PS earuginosa 1 FO 3445 3; 13 25 30 1 3 25 3 P 13 -,Saeruginosa S-68 f 5 3 13 12 5 1156 Pro rirzb- ilis -T-111 3113 3113 -1 13 25 3,13 antitratus A-6 012 0139 0 I-39 25 0139 St aureus F-137 * Ofi 50 f 051 0121,56 0,,39 E cli TK-3 * 0139 O 78 O 2 O 39 O 78 coli _j 105 j O j O 5 KI pneumoniae -f-4 * >l 13 1215 1156 1215 3 t 13 Pro vulgaris C-N 76 ** 0139 0178 -012 31 3 0178 Ps aeruginosa GN 918 ** 0178 1156 0,78 3 13 1215 Ps aeruginosa GN 3379 * 3 l 13 100 3113 112 15 3113 q 2535320- -Tableau 1 (suite) Composé 1 \ Souche St aurai êm-ZL 20 ?P oi 1 O 05 t, O 2 f 1 ? il 56 0,,39 St aureus FDA 209 P O 1 O 5 O 1 -L 3-9 Pro vulgaris G 173027 O f 05 Ozl O -5 Pro morganii T-216 0178 1 56 O 396 î 25 O y 39 Po aeruginosa Ir-03445 Ig 56 3913 1156 150 3 î 13 Ps aeruginosa S-68 1756 1256 3 î 13 12 5 O y 78 Pro mirabilis T-111 O 78 1, 56 0,39 50 Oj_ 7 Il Aci antitratus A-6 01 1 O ? 2 O; 1 112 -5 092 St aureus F-137 * _ 1 -012 Ps aeruginosa GN 918 ** 3 13 6 25 6 2 S 50 - 1 i 1 'l Ps aeruginosa GN 3379 * 1 56 1 3 f 13 313 25 -1 2535320. Tableau 1 (suite)- Composé Bouche R en U U f L M r,.1 M R 3 M cm M U N M U M Tableau 1 (suite) Composé Souche R 2 R 3 r X 4 C 4 r-> c-> o o rz.4 z St%-aureus FDA 209 P 1756 of 2 Or( 78 0,2 E coli NIHJ JC-2 3 13 0778 6)25 1156 E coli r TK-111 0,78 1,56 O t 78 0,2 Kl pneumoniae Y-50 3713 * 115 6 25 1, 56 K 1pneumoniae Y-41 12 i 5 6725 25 6,25 Ent cloacae I 1 D 977 62 1756 25 3,13 Pro vulgaris G Nj 3027 0178 _ O ' 78 0,39 Pro morganii T-216 12 5 3,13 6 25 1 56 Ps aeruginosa IF 03445 50 12,I 5 50 12 ? 5 Ps aeruginosa S-68 1215 1215 j 2 12)5 - Pro mirabilis T -111 25 6,25 f 25 6 25 Aci antitratus A-E 1156 0778 6,25 0178 St aiureus F-137 * 1,56 -02 f 0,78 Oi - E coli TK-3 * 6,25 1,56 25 3113- E coli GN 5482 ** 39 _ OO O 9 2 __O,2 t C 1pneumoniae Y-4 * 25 6125 25 6125 Pro vulgaris GN 76 ** 3 13 1,56 6 25 3 13 - Ps aeruginosa GN 918 **j 50 50 25 12,5 Ps aeruginosa GN 3379 *j 50 25 25 125 i r Z 4 M St aureus FDA 209 P 50 os 90 05 O f 1 0978 V Coli, 141-Hi JC-2 ûi 39 O 2 O 39 Oe 3 q lî 56 3 k o Gli TIZ-111 O f 1 50905; 50 POS 50 SO 5 O 78 O 3 O 78 3 13 f4 I- 1 5 G_ 6925 12 cloacae IID 977 O y 78 O 939 1956 1956 6 F 25 zy-1 geris Cr IM 027 G 2 O Ỉ O îO 5 0939 morganii T-216 lî O-h-39 OU 78 3 2 Ps aarugi-nosa, IF 03445 12 S 2 5 100 Ps aaruginosa e-ES 6 y 25 1 56 3 913 12 ' 5 50 Pro mirabilis T-111 SY 13 0978 12 ? 5 antitratus -À%-G O 39 O 2 O 2 Ou 3 g O 78 aureus F-137 * 0,2 05 50 O E. Coli TZ 3 * 0 ? 39 0939 O 78 1956 1 56 E Coli G-M 5482 ** 50 os O î 05 50,05 j O 05 OL 39 Xl Pnemoniae Y-4 * 1 56 1 56 6 25 3, Il 3 12 5 Pro vulgaris GN 76 ** 0939 0139 Lî 56 1 56 Ps ap-ruginosa GN 918 ** 1215 6925 I 56 6 e 25 50 Ps aeruginosa GN 3379 * 6125 1 39 1 3 L 3113 1 > 100 50 i 1 Tableau 1 (suite) Composé Souche el"-, -L a M M \v 1 O 1 y R 2 M cq M U z R 3 r., r 74 Ste aurcus p D 3,209 P O 78 O i 8 r.e -call UT-FIJ JC-2 St 13 , 78 O 78 O 7 C 3 13 LL coli-L 3 39 O Ent 3 5 6 I 56 1155 6125 Pro G-1,43027 13 O 1 01 0 2 O 0,39 Pro morga -aii T-21 e' 12 5 O 78 1 z 1 56 6 25 rs aerug 4 no 2 a IF 03445 5 6 25 6 '215 6 25 > 100 12 saerug-4710 sa S68 6 25 le 56 12 5 50 llro i"nà 4 ra Lilis T-11112 ? 5 3 6125 0 78 3113 0178 3113 31- St aureus F-137 * 0139 6 0 139 3 i j ei Ecoli TY,-3 * 3 13 1 5 O 78 O 78 6 25 E coli G-L% 75482 ",* 011 O 1 O 05 02 31 KI pneumaniae Y-4 * 12 5 6 25,1 6 25 625 25 Pro vulgaris 3113 O 39 O 7 39 0178 3 13 Ps aeruginosa C-N 918 ** 50 1215 6125 3113 100 Ps aeruginosa GN 3379 * > 100 12 r 5 3113 25 150 - i i Tableau 1 (suit, M) Composé souche - m m C) p 2 cq en U m 1-1 U I R 3 2535320, Tableau 1 (suite) Compos g Souche R 2 R 3 ok N en m U z CM ci m U z St aureus FDA 1 OSP 34 L 3 00 q 83,3 1156 le 5 E coli NIHJ;JC-2 3 13 0 78 l 56 3,13 1 56 E COU TK-111 1156 j 0,39 0#,78 1,56 0,78 XI pneumoniae Y-50 6 25 1 56 f 3 13 f 3 13 3,13 _ I Ki, pneumoniae Y-41 125 _ 62 512 5 2 _________________D 97 _ 1 î S 3,131 3,13 12,5 6,25 Pro vulgaris GN 3027 O e 78 0,939 0,2 O e 39 O e 78 - Pro morganii T-216 1215 3 î 133,13 6,25 6 y? 5 Ps, aeruginosa F 34 50 ''25 50 50 > 100 Ps aeruginosa S= 68 f 25 f 12 5 25 25 25 Pro mirabilis T- 111 12 f 6925 6,2 1,5 25 __ Aci antitratus A-6 1 f 56 O ? 39li 56 1 F 56 1,56 St aureus F-137 * 3 13 O g 78 3,13 3 V 13 1,56 __ E coli TK-3 * 12 r 5 3113 3113 6 î 25 3113 __ E coli GN 5482 ** 0139 O 2 O 2 _ OI 39 0,39 Kl pneumoniae Y-4-* 25 12 5 12,5 25 25 Pro vulgaris GN 76 ** 3113 1,56 1156 3,13 3 _ 13 Ps aeruginosa GN 918 ** 50 12 Y 550 100 > 100 Ps aeruginosa GN 3379 *25 -12 ? 525 2 > 100 PW 4 p Q 2535320. Tableau 1 (suite) Composé Souche R 2 R 3 r X 4 -4 c> cm> c.> cv M r Z'4 N z z I z St aureus FDA 209 P 3 13 3 13 3 56 O 2 6 25 E Coli NIHJ JC-2 3,13 1,56 1,56 O 178 -1156 E Coli TK-1211 i 1 56 0,78 0 > 39O O,-2 -,7 Kl pneumoniae Y-50 3,13 3,13 1956 Ot 78 _ 1 _ 5 Kl pneumoniae Y-41 1275 12,5 6125 6,25 6125 - Ent cloacae I 11 D 9771215 6125 6125 3 J 13 6,25 Pro vulgaris GN 3027 00 J 399O g 8 2 9 3 Pro morganii T-216 6 i 25 6725 6 > 1253113 3,13 Ps aeruginosa IF 03445 50 25 50 12,5 25 Ps aeruginosa S-68 25 25 12,5 12 i 5 2 Pro mirabilis T-11125 1 11 u 311 Aci antitratus A-6 1 56 i 56, _ 8 __ 39 3 _ 1 St aureus F-137 * 3 ? 1 3113 O J 78 j 1 6 625 - E coli TK 3 * 6 25 3 13 3 i'13 3 13 3 r 13 E coli GN 5482 ** 0739 O 2 O 2 O i O 39 Xl pneumoniae Y-4 * * 25 12 5 12 5 6,25 25 Pro vulgaris GN 76 * 31 i 3 3,13 3,13 O 1,56 Ps aeruginosa GN 918 ** 100 50 50 121,5 25 Ps aeruginosa GN 3379 * 25 25 125 125 150 i r Z 4 E coli NIFIJ JC-2 1956 092 O 78 U Coli TE-111 09 78 O 3 7 _ 8 xl pneumaniac Y-50 O 78 02 O 3 -41 6 25 078 Zl pneumoni-ae y ? p j _ 2: 2 nt cloacae IID 977 3 13 OY 39 31713 1295 Pro vulgaris GGN 3027 0939 021 _j 2 ___ 0,39 Pro morganii T-216 6 p 25 Oe 78 _y 25_âI 3 Ps aeruginosa IF 03445 '25 3,13 50 25 Pz aeruginosa S-68 12 5 3913 1295 25 Pro mirabilis T-111 12 L-5 1,56 12-,5 25 Aci antitratus A-6 3113 O 39 1215 25 St aureus F-137 * 3 13 5 6 2 E coli TK-3 * 3113 0939 1 56 3 213 B coli Giq 5482 ** 012 0905 O 2 O îl pneumaniae Y-4 * 6 25 ir 56 6,25 12 ? 5 Pro vulgaris GN 76 ** lï 56 O 2 39 O 78 1 56 1 1 Ps aeruginosa GN 918 ** 12; 5 1150 25 25 Ps aeruginosa GN 3379 *25 3113 25 2 Tableau 1 (suite) COMPO 59 Souche m m R 2 M. U il m U N En m U m R 3 z Um mil 8 U N m e 2535320; Note: 1:sel d'acide DL-glutamique de l'ester 2-dimdthylamninoéthylique * 2:sel d'acide L-aspartique de l'ester 2-dim 9thylaminoéthylique 3 ester 2, 3-dihydroxy-n-propylique 4 ester 2-dimnéthylamnino 9thylique X ester mgthoxylmgthylique * 6:ester 2-dim 6thylamiinogthylique $ t 535320 2 Test de toxicité aigie Les valeurs DL 50 des composés représentatifs de l'invention, quand on les administre par voie intraveineuse aux souris (souche ICR, males 18-24 g) sont indiqués dans le tableau 20 Tableau 2 0 o Il COOH 3 r R 2 Ensuite, on expliquera ci-après le procédé de production du composé selon l'invention On peut préparer le composé selon l'invention par une technique connue et on expliquera en détail ci-après un procédé représentatif de production. 2535320: \ coo 8 O R' COR 0 8 COOR R NHR lIIl Jb Jk_ COOR 8 R 3 c N R 2 llibl R 3 R 2 R 2 lIVl O O R 3 lIal Dans ces formules? R et R 3 ont les mêmes significations que précedem- ment et R 8 représente un groupe de protection du groupe carboxyle, comme expliqué pour R 1. On peut produire le composé de formule (II) par un procédé classique, par exemple la réaction de Witting en utilisant le R 3-CHO O correspondant comme matière de départ On fait réagir ce composé avec le N,Ndiméthylformamidodim dthylacétal ou le N,N-diméthylformamidoéthylacetal et ensuite on fait réagir le produit de réaction avec R 2-NH 2 pour obtenir un composé de formule (III). Le solvant qu'on utilise pour cette réaction peut être un solvant quelconque qui est inerte à la réaction, par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène, le xylène ou similaires; un éther tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, lanisole, le diéthylèneglycol, diméthyl éther, le diméthyl cellosolve ou similaires; un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chlroforme, le dichloroithane ou similai- res; un amide tel que le NN-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide ou similaires; ou un sulfoxyde tel que le diméthylalfoxyde ou similaires. La quantité d'acétal utilisée est, de préférence, de 1 mole ou plus, mieux encore, de 1,0 à 1,2 mole par mole du composé de formule (II), et normale- ment cette réaction est terminée à une température de O à 80 OC en une pério- de de 10 minutes à 10 heures Pour permettre la réaction ultérieure du produit avec R NH 2, on utilise le mame solvant que ci-dessus et on utilise l'amine à raison de 1 mole par mole du composé de formule (II)o On effectue la réaction à une température de O à 100 C pendant une période de 30 minutes à 10 heures. En variante, on utilise un procédé qui consiste à faire réagir le compose de formule (II) avec l'ortho-formiate d'éthyle ou l'ortho-formiate de méthyle dans l'anhydride acétique et ensuite à faire réagir le produit avec R 2 NH 2 pour obtenir le composé de formule (III) Dans ce cas, on utilise l'ester de l'acide ortho-formique à raison de I mole ou plus, de préférence 1,0 à 1,2 mole, par mole du composé de formule (II) et on effectue la réaction à une température de 20 a 100 C pendant 5-minutes à 10 heures. Ensuite, on fait réagir le produit de réaction avec R N Hi 2 en une proportion de I mole ou plus, de préférence 1,0 à 192 mole, par mole du composé de formule (II) en présence du solvant précité ou en l'absence d'un solvant quelconque pour obtenir le composé de formule (III). Pour préparer le composé de formule (IV), on soumet le composé de - formule(III) à une réaction de cyclisationo On effectue cette réaction en l'absence ou en présence d'un solvant tel qu'un amide, par exemple le N,N-diméthylformamide, de NN-diméthylacétamide, ou similaires; un sul- foxyde par exemple le diméthylsulfoxyde ou similaires 9 ou dlun ester d'acide phosphorique, par exemple le polyphosphate d'éthyle ou similaire, et on effectue de préférence cette réaction à une température de 50 à 150 C pendant 1 à 10 heures. En outre, on prépare le composé de formule (Ib) en faisant réagir le composé de formule (IV) ayec un agent de déshydrogénation Cet agent peut être unagent quelconque de déshydrogénation qu'on utilise de façon classique, de préférence la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone, la 2, 3,5,6-tétrachloro-p-benzoquinone, la 3,4,5,6-tétrachloro-o-benzoquinone ou similaires, et on peut utiliser cet agent à raison de 1 mole ou plus, de préférence 1,0-à 1,2 mole, par mole du composé de formule (IV) On effec- tue cette réaction normalement dans un solvant et on préfère les hydrocar- bures aromatiques comme l benzène, le toluene, le xylène et similaires; ou bien des éthers comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'anisole, le diéthylèneglycol, diméthyl éther, le diméthyl cellosolve, etc Cette réaction est effectuée à une température de O à 100 C pendant une durée de 1 minute à 10 heures. On hydrolyse le composé ainsi obtenu par un procédé classique, par exemple une hydrolyse à une température de O à 100 C pendant une durée de minutes à 10 heures en présence d'un alcalin ou d'un acide pour obtenir ainsi un composé de formule (Ia). Pour produire les composés de formule (Ia) ou (Ib) par la voie indiquée de réaction, on peut soumettre le composé de formule (III) et/ou -O le composé de formule (IV) à la réaction suivante sans l'isoler. Quand les composés de formules (II), (III), (IV) et (Ib) contiennent des groupes actifs, par exemple hydroxyle, amino, carboxyle ou similaire dans des sites autres que les sites réactifs, les groupes actifs sont au préalable protégés par un groupe protecteur de façon classique et on élimine le groupe protecteur après l'achèvement de la réaction également de façon classique pour produire les composés indiqués. On peut éventuellement soumettre les composes ainsi obtenus à une réaction connue, telle qu'une halogénation, estérification, amidation, uréidation, alkylation, acénylation, alkylidénation, acylation, hydroxyla- tion, iminométhylation, réduction ou similaires, pour obtenir d'autres composés dérivés qui sont ainsi utilisables comme intermédiaires. Quand on utilise le composé de l'invention comme un médicament, il est mis sous forme de comprimés, de gélules, de poudres, de sirops, de granulés, de suppositoires, d'onguents, d'injections, ou autres, par mise en oeuvre des techniques classiques et en utilisant un véhicule convenable qu'on emploie habituellement pour former une préparation Le procédé d'ad- ministration, la dose, et la durée d'administration peuvent varier selon les symptômes des patients et en général, on administre le composé à un adulte par voie orale ou parentérale (administration par injection ou par voie rectale) à une dose de 0,1 à 100 mg/k Ig/jour, exprimée en composé de formule (I), en une ou plusieurs prises. Les exemples de référence, les exemples et les exemples de prépara- tion ci-après servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. Exemple de référence 1 Dans 20 ml de méthanol on dissout -1,6 g de benzo lbl thiophene-2- aldéhyde et 5,1 g de bromure de l 2-méthoxy-3-(méthoxycarbonyl)allyll triphénylphosphonium et à cette solution on ajoute goutte à goutte 2,1 g d'une solution à 28 % en pds de méthylate de sodium dans le méthanol avec agitation à température ambiante pendant 10 minutes On fait ensuite réa- gir ce mélange à la même température pendant 20 minutes et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite On ajoute au résidu 20 ml d'eau et on extrait le mélange résultant avec 20 ml de chloroforme On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium anhydre et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite On purifie le résidu par chromato- graphie sur colonne (Gel de silice C-200 de Wako gluent; mélange benzène/n-hexane, 3: 1 en volume)pour obtenir une substance huileuse On dissout la substance huileuse dans 12 ml de dioxanne et on ajoute à la solu- tion résultante 12 ml d'acide sulfurique 0,1 No On soumet le mélange résul- tant à une réaction a 100 'C pendant 1,5 heure On refroidit le mélange deréaction à température ambiante et on ajoute 20 ml d'eau puis on recueille les cristaux précipités par filtration On lave ces cristaux à l'eau et on sèche pour obtenir 1,1 g de 5-( 2-benzolblthiényl)-3-oxo-4- pentènoate de méthyle ayant un point de fusion de 105-107 'C. 3 () -1 o C à 1 1625 IR (K Br) cm-1: C=O 1625 Les composés répertoriés dans le tableau 3 sont obtenus de la même façon. Tableau 3 R 3 CH=CHCOCH COOCH 3 4 - R 3 R 3 ' R 3 i 41 - Tableau 3 ( u te) LO 1 N H CH 3 CONH i-s, 00- -CH ooc-d \ (D -J H 2 N e_- F CH 30 O O NP"O CH O CH=CH- (CH 3) 2 N-CH=CH- N - CONHCH 2 H 3,j: r r-l\ (O \-CH 20 OC-N % j ( 0-\ Sn \-N CH 30-1 i N ciî-S-7 e CH 3 1 FS -C >C - PIT CH Co 3, C N N-e-,, A 3 CH 3 CONECH 2 - 1-11- L 2, S - N- CH 3 s 5,(D R 3 R 3 R 3 iàleau 3 (suite) el,00 l\ OID- F ( 5- CF-3 CH 2-qS' 2 11-1-1- UIJO H 3 uslo:)- CH 3--"à r \ CH -N N 3 \ / cmo:- Ur' 3 CN-D- 2535320. 0 -f Ixc O F CH-n S -CO - EN (CD - (CI 113) CI-ZS jl- o O S co Co r CH 3 CH 3 U 13 (CH 3) 3 C (D-. roicli OCH 3 Cu Cd E:,a OH ' ( 70 N OEHD HO H út T-% N RD Lq NJ-TD úHDC úRD N RD f='N N \N_L úRD' r ,O 0 O Ri E I ID -OEO >-es -c RD m EHDO D-tq\ j- l -"D) "-oúii D -D R-N - - - m \/ C) OH 7, ERD - m ->-NZ (úRD) 1- ^RD / % E: 0 N-OD RD C=N 00 lp=îq %= 1 (elîns) E nvalqul R 3 R 3 R 3 D-CO N UND:::O 00 H colle C OZ l DO 1 (CH 3) 2 NCH 2-USI, CH 2 02 tableau 3 (suite) A Exemple de référence 2 Dans 100 ml de méthanol, on dissout 25,7 g de bromure de l 2-méthoxy- 3-(mêthoxycarbonyl)allylltriphénylphosphonium et à cette solution on ajoute goutte à goutte 10,5 g d'une solution à 20 % en pds de méthylate de sodium dans le méthanol avec agitation à température ambiante pendant minutes A la solution mélangée, on ajoute 5 g de 1,2, 3,6-tétrahydro- benzaldéhyde à température ambiante et on fait réagir le mélange résultant à la même temperature pendant 2 heures Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute * 50 ml d'eau au résidu On extrait le mélange résultant avec 50 ml de chloro- forme On sèche l'extrait sur du sulfate de magnesium anhydre et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluent mélange benzène/n-hexane, 3: I en volume) pour obtenir une substance huileuse On dissout cette substance dans 100 ml de dioxanne et on ajoute à la solution 100 ml d'acide sulfurique 0,1 N On soumet le mélange résul- tant à la réaction à IOO C pendant 1,5 heure, puis on élimine le solvant par distillat on sous pression réduite et on ajoute au résidu 100 ml de chloroforme On lave le mélange résultant avec 100 ml d'eau On sépare la couche organique, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluent: mélange benzène/n-hexane, 3:1 en volume) pour obtenir 7,5 g de 5- (cyclohexèn-4-yl)-3-oxo-4-pentenoate de méthyle huileux. IR(pur) cm 1 JC=O O 1740 Les composés indiqugs dans le tableau 4 sont obtenus de la même façon. R 3 R 3 R 3 D-CH 2 CH 2 Cr H 3 CCH = CH O 7 (trans) CH 20 CNHCIî 2(D Cl CH 2 CH 2- Dir 2 2 OOCNHCH 2 CH 2- H 200 CN NCH Tableau 4 R CH = CHCOCH 2 COOCH 3 Exemple 1 ( 1) Dans 10 ml de benzène, on dissout 2,0 g de 5-( 4-chlorophényl)-3-oxo- 4-penténoate de méthyle et à cette solution on ajoute 1,2 g de N,Ndiméthyl- formamidodiméthylacetal On soumet le mélange résultant à une réaction à 70 C pendant 1,5 heure On refroidit le mélange à température ambiante et on ajoute ensuite 1,12 g de p-fluoroaniline, après quoi on fait réagir le mé- lange résultant pendant 1,5 heure supplémentaire Une fois la réaction ter- minée, on ajoute 10 ml d'éther digthylique et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec 10 ml d'éther diéthylique et on obtient 2,2 g de 5-( 4-chlorophgnyl)-2-( 4-fluorophgnylaminométhylène)-3oxo- 4-pentènoate de méthyle ayant un point de fusion 166-168 C. IR(K Br) cm-1: C=O 1700 Les composés indiqués dans le tableau 5 sont obtenus de la même façon. R 3 R 2 P F (OC) IR (K Br) cm-1: Vc=o 2535320. Tableau 5 R 3 CH = CHCOC = CHNHR 2 uuuun 3 (CH) N -Cg ' 3 2 (CH 3) 2 N -& 00-CS-J- (CH 3) 2 N -D- (CH 3) 2 N -O N ):JL CH 30-00 - NH 2 cocos OH Cie - HO-(D- p CH 3 O-( NU O i HO- CH 3 CONH -(D- CH 3 CONH-&. 133 136 235 236 214 ' 217 165 1 i i 1700, 193 195 187 201 203 Tableau 5 (suite)' R 3 R 2 (Il C)I (K Br) CM-1: Vc=o ;i HO 196 197 1690, 1 ; (CH) N HO O 170 172 1690, 3 2 -OE 1660 F 2535320. ( 2) Dans là ml de N,N-diméthylformamide on dissout 2,0 g de 5-( 4-chloro- phényl) -2 ( 4-f luorophênylaminométhylène) -3-oxo-4-penténoate de méthyle et on fait réagir à 140 'C pendant 4 heures Après l'achèvement de la réaction, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C- 200 de Wako; gluent: benzène/acétate d'e-tlyle, 3:1 en volume) pour obtenir 1,1 de 6- ( 4-chlorophényl)-1-( 4 '-fluorophi-nyl)-4-oxo-1,4,5,6tétrahydronicotinate de méthyle IR(pur) cm 1725 RM Nftl (CDC 1) valeurs 2, 5 -3,5 ( 2 H, m, C 5-H), 3,80 ( 3 H, s, -COOCH 3)g 5,30 ( 1 H, mi, 6-) H H 7,0 -7,5 ( 8 H, m, x 2), H H 8,65 ( 1, S C 2-H) Les composés indiqués dans le tableau 6 sont obtenus de la même manière. O D(:T-= (DO) J'ci ZE úa GTEX) xi OEHD -, no -Nz(E: RD) -D-Nz (úRD) NZ(E RD) -CO -m E(E BD) OILTIOZLI 999 T " OUT OILT " SUT 069 T landl OELI OUT OOLT 1 OúLT 099 T l OELI TET 8 zi TET 8 ZT ( drulooap) OTT zol asnai Tnq goum-4 sqrts ziz Oiz çoz zoz 8 K sT -> HMODERD HMODERD -CO \ OH 7 OúHD à - ID Ho ',- ( 5 1 -00 ODZHN E'a RD-O O D i lu 0 Il 9 n-ealquj, is 02 ú 9 úSZ O D(: l-Um(D) il ci ZE E:E (lui) ui ->-OH a %,,,, OH z (E RD) cno Nl Il- SILT OUI " OZLI (ai Tns) 9 nvelqer OZúSúSZ 2535320- ( 3) Dans 20 ml de benzène on dissout 1,0 g de 6-( 4-chlorophényl)-1-( 4- fluorophgnyl)-4-oxo-1,4,5,6-tétrahydronicotinate de méthyle et a la solution résultante on ajoute un mélange en solution de 0,7 g de 2,3-dichloro-5,6- dicyano-p-benzoquinone et 5 ml de benzène à 80 C, après quoi on fait réagir à la même température pendant 30 minutes Une fois la réaction termine, on Mlimine le solvant du mélange de réaction par distillation sous pression réduite et on met le résidu en suspension dans 30 ml de chloroforme et ml d'eau On amène le p H de cette suspension à 7,5 avec de l'hydroggno- carbonate de sodium, puis on sépare la couche organique et on la lave suc- cessivement avec 30 ml d'eau et 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on obtient 0, 85 g de 6-( 4-chlorophdnyl) 1-( 4-fluorophényl)= 4-oxo-1,4dihydronicotinate de méthyle ayant un point de fusion de Z 50-254 "C. IR (K Br) cm ' C = o 1735 Les composés indiqués dans le tableau 7 sont obtenus de la même façon. R 3 R P F ( 1,C) IR (K Br) -1, CM Vc=o L 253532 È Tableau 7 COOCH 3 1 2 R f- (CH) N 3 r- (CH 3) 2 N-(>- (CH-3)2 N-'- (CH) N, 3 2 \ o 1 70 - CH 30-D- N-q 'Co 2 -D- OH C 1 o HO - F CH O-(- 3 O ( 33) HO-(D- CH 3 CONH- CH 3 CONH 00- 1725, 153 155 192 19611730, 1710 > 250 108 110 i > 250 > 250 189 191 1730, 1725, 1730, 1690 1710, 1680 1730, 1700, 1670 ' Tableau 7 (suite) ( 4) Dans un solvant mixte de 5 ml de méthanol et 5 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium on dissout 0,5 g de 6-( 4-chlorophgnyl) -1-( 4-fluorophényl)-4-oxo-1, 4-dihydronicotinate de méthyle et on fait réagir à température ambiante pendant 30 minutes Une fois la réaction terminée, on amène le p H du mélange de réaction à-5,5 avec de l'acide acéti- que, on recueille par filtration les cristaux précipités,-on les lave avec ml d'eau et on les sache pour obtenir 0,4 g d'acide 6-( 4-chlorophényl)-1- ( 4-fluorophényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 199-204 C. IR (K Br) cm-1 ' C = O 1725. Les composés indiqués dans le Tableau 8 sont obtenus de la même façon. f IR (K Br) R 3 R 2 P F ( C) IR ( K Br) cm-1: \,C__O 11 O -p > 250 1730, 1700 F (CH 3) 2 NHO Q > 250 1725, 1705 O=D( - T-UM(DO) j'a ZE E:x ('Ex) 'di a OR a oo H OH l:OD i 0 O E RD a (D- OH é - Nz(E: RD) ci-C enq-Il -L'O'l-, -N z(ERD) -x z(úRD) -cris (D Nz(c RD) -N z(ERD) OUT OUI SILI OUT 'OUT OUI i OSLI OUI 599 T 089 T 'OZLI osz 081 úLI osz 08 Z 8 LZ 022 súSZ x E HOOD rc 9 nvalqtl 9 s 2535320. Exemple 2 ( 1) Dans 25 ml de chlorure de méthylène, on dissout 3,1 g de 2-naphtal- dehyde et 9,4 g de bromure de l 2-méthox-y 3-(mgthoxycarbonyl)allyl Jtriphé- nylphosphonium, puis on ajoute 19 ml d'une solution aqueuse à 50 % en pds d'hydroxyde de sodium avec agitation à température ambiante et on fait réagir le mélange à la même température pendant 20 minutes Une fois la réaction terminée, on sépare la couche de chlorure de méthylène du mélange de réaction et on la lave à l'eau On la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite On ajoute au résidu 30 ml d'éther diéthylique, on élimine par filtration les matières insolubles, on concentre le filtrat et on obtient une substance huileuse, On dissout cette substance dans un solvant mixte de 45 ml de dioxanne et ml d'acide sulfurique 0,1 N, puis on soumet la solution au reflux pen- dant 30 minutes On refroidit le mélange à température ambiante, on extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle et on sèche l'extrait sur du sulfate de sodium anhydre On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on met en suspension les cristaux formés dans 50 ml de benzène, puis on ajoute à la suspension 2,4 g de N,Ndiméthylformamidodiméthylacgtal et on fait réagir le mélange résultant à 60 C pendant 30 minutes On refroidit le mélange à température ambiante et on ajoute 2,2 g de p-aminophénol, puis on fait réagir le mélange à la même température pendant 2 heures On recueil- le par filtration les cristaux précipités, on les lave avec 5 ml de benzène et on les sèche pour obtenir 1,7 g de 2-( 4hydroxyphénylaminométhylène)-5 ( 2-naphtyl)-3-oxo-4-pentènoate de méthyle ayant un point de fusion de 191-192,5 C. -1 1710 IR (K Br) cm 1: C = O 170 Les composés indiqués dans le tableau 9 sont obtenus de la même façon. 1 -r R 3 1 R 2 (OC) IR (KB) 1 P F cm-1: vc=o e Tableau 9 R 3 CH = CHCOC = CHNHR 2 UUU Un 3 i HO-4 FC H OOC- (D- 2 5 F OCH 3 CH O e OH 5- -0 104 D- F 00 (CHI)2 N-00 - (CH 3) 2 N D- (CH 3) 2 N D- CH 3) 2 N -D- (CH 3) 2 N-9 (CH 3)2 N-(>- (CH 3) 2 N -CO> (CH 3) 2 N- 172 175 153 15911720, 146 148 157 159 199 201 i 196 131 133 141 143 1700, 1685 F b IR (K Br) R 3 R 2 P F ( 1,C) cm-1: Vc=o 2535320; Tableau 9 (suite) F (;i F F (D F _ 4 H 3. F (D- CF 3-D- D- HO ci HO- C CH 3 -(D- (CH 3) 2 N - (D- (CH 3) 2 N-D- F (CH 3) 2 N (CH 3) 2 N -(D- CH 3 CH 3 NH (CH 3) 2 N-D- (CH 3)2 N-D- (CH 3) 2 N- (D- (CH 3) 2 N- 141 142 1690- 118 120 156 158 134 135 173 175 156 158 153 - 16 95 R 3 R 2 P F ( 11 c) IR (K Br) cm-1: Vc=o 2535320. Tableau 9 (suite) OCH CH 30 e F 1 CH 30-(>- -(D OH OH F-9- F (D- F - 0 N- HO-(D (CH 3) 2 N (D- C 1-z SL (CH 3) 2 N-(D- (CH 3) 2 N (D- (CH 3) 2 N-(D- (CH 3) 2 N-CH=CH- C=-C- CH 3 O (CH 3) 2 N-D- 7 c- 154 156 *152 153 154 157 188 190 234 236 166 168 149 151 128 131 153 155 220 222 1710, 1695 2190 (v Cac), R 3 R 2 P F ( % 2 C) IR (KB) -CM-1: VC=o i i i É 535320. Tableau 9 (suite) CH 3 CONE -(D- r'ô'ro 1 N- NC-OE- HO CE 3 CONH (D "oi Hoj:o NÉ 2 SO 2 -(D- OH 02 N- HO 1- 0 "o (CH 3) 2 N (CE 3) 2 N- 2 'o' N 7 H (CH 3) 2 N-(D- (CH 3) 2 N (D- (CH 3) 2 N-D- ( H 3)2 N->- (CH 3) 2 N-(D- (CH 3) 2 N-(D- (CH 3) 2 N-D- 178 182 212 214 143 217 222 197 199 192 194 204 205 3320 (v NH), 1710, 1695, 2220 (v CN)Pl 1 3300 (v NE), 1685, 1630 18 SJ 1705, 1675 206 207 134 136 179 182 L 700, 1685 F R 3 R 2 P F ( 1,C) IR (K Br) CM-1: Vc=o i 2535320. Tableau 9 (suite) c) r-" -1 o Si (CH 3) 2 N- (CH 3) 2 N- (D- HO -(>- CH 30 - \ 7 CH 30-(D- ND- HO-(D- HO - CH 184 1510 5 - 1527 5 157 158 154 156 220 223 163 167 231 234 i i i i 1695 î HO-, F il CH 3 Co-D- 1705,'1665 188 19 1 -63 ( 2) Dans 12 ml de N-,N-diméthylformamide on dissout 1,7 g de 2-( 4hydroxy- phénylaminométhylène)-5-( 2-naphtyl)-3-oxo-4-penténoate de méthyle, et on fait réagir à 140 C pendant 2 heures Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako éluent: chloroforme/méthanol, 19:1 en volume) On dissout la substance huileuse purifiée dans 15 ml de dioxanne et on chauffe la solution résul- tante à 80 C, puis on ajoute goutte à goutte à 80 'C une solution formée par dissolution de 1,1 g de 2,3,5,6-tétrachloro-p-benzoquinoue dans 15 ml- de dioxanne Après cette addition, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu 20 ml d'un solvant mixte de chloroforme et de méthanol ( 5:1 en volume) On recueille par filtration les cristaux formés, on les lave avec 5 ml du même solvant mixte que ci-dessus et on les sèche pour obtenir 0,75 g de 1-( 4-hydroxyphényl)-6- ( 2-naphtyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle ayant un point de fusion de 280 OC ou plus. IR (K Br) cm 1 C = O 1730, 1710 Les composés indiqués dans le tableau 10 sont obtenus de la même façon. 2535320. Tableau 10 COOCH 3 R 3 j R 2 P F I IR (CH 3)2 N-D (CH 3 > (CH 3) 2 N-K(D. (CH 3) 2 N (CH 3) 2 > (CHI 3)2 N (CH 3) 2 N HO -D C 2 H 5 OOC Q F OH F F O > 280 205 209 228 231 241 243 272 274 281,5 - 283,5 248 249 275 276 216 217 147 148 1725, -1700 1740, 1720, 1730, 1700 1730, 1700 1735, 1700 1730, 1720 1735, 1700 -1730, 1700 1725, 1700 p i É 535320. Tableau 10 (suite) F R 3 R 2} P F (OC) -IR (K Br) cm-1: Vcço F (CH 3)2 N -Q (CEH 3)2 2 NK 00 CH 3 CE 3 NE (CH 3)2 N -- (CH 3)2 N-D (CH 3) 2- (CH 3)2 F-CD CF -( O HO HO Ci CH 3 OCH CHOC 275 -277 168 170 236 238 > 280 > 280 > 280 249 250 221 222 246 248 232 234 1730, 1710 1730, 1700 1730, 1700 1725, 1730, 1700 1730, 1700 1735, 1700 R 3 R 2 P F (" C) IR (K Br) cm-1: vc=:o i i i i Tableau 10 (suite) CI: OH (CH 3) 2 N-D- (CH 3) 2 N -(D- CH N CH=CH- ( 1) 2 - (D-C=C- CH 3 O-D- (CH 3) 2 ND 228 238 > 250 RMN (d 6-DMSO 2195 ( 6 H, E 1730, 1700 1730, 1705 ) valeurs 9: 1 c OH F- F-.(D- F-(D- F-- -N(CH 3)2), 3174 OH, S, U 5 OCH 3), 6 y 10 ( 1 H' d, J= 16 Hz, (>CH=CH-), 6754 - 7190 ( 9 H, M, H H 0 0, -e H H H H CH=CH-), H 6176 UH, 8720 UH, 156 160 > 250 S, C 5-H) 1 S, C 2-H) 2220 (v C=C)l 1730 - > 260 1735, 1720 É 535320. Tableau 10 (suite) R 3 R 2 P F oc IR(K Br) i _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _c(-C)}V c =O (CH 3) 2 NK. H (CH 3) 2 (CH 3)2 N-D (CH 3) 2 N (CH 3) 2 (CH 3) 2 (CH 3) 2 D HO QD CH 3 CONE- HO- HO HOQ F > 250 226 228 > 250 279 280 > 280 > 280 181 213 217 > 280 2230 (v CN) 1735, 1700 1715, 1685 1725, 1720, 1700 1730, 1,700 1725, 1700 1730, 1725, 1700 i i R 3 R 2 P F ( O C) IR (E Br) cm-1: vc=c) 2535320. Tableau lo'(suite) 1725, HO CH 3 CONH >- royo,"lr CH 30 CH 30-(D ND- HO - J::r (CH 3) 2 N 00- L 1 j O 0 O CO> CSI ro,",) S (CH 3)2 N-D- e (CH 3) 2 N o > 280 167 170 > 280 1725, 1680 1735, 1700 1735, 1705 263 265 1730, 1700 1730, 1700 i 1730, 1700 1730, 1710 1730, 1680 205 5 - 06 f 5 233 235 ' *> 250 246 248 > 250 236 238 HO -1 Uk 3 HO-Q: F Il CH 3 Co -(D- AQ 2535320. Exemple 3 ( 1) A 2,5 g de 5-( 4-acétaminophényl)-3-oxo-4-pentènoate de méthyle on ajoute 2,0 g d'anhydride acétique et 1,4 g dforthoformiate d;éthyle, on les fait réagir à 800 C pendant I heure, on élimine l'acétate déthyle résultant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans 15 mil de benzène, puis on ajoute à cette solution 1,1 g de p-fluoro- aniline et on fait réagir à température ambiante pendant 1 heure Une fois la réaction achevée, on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec 10 ml de benzène, on les sèche et on obtient 2,9 g de. 2-( 4-fluorophénylaminométhylène)-5-( 4-acétaminophényl)-3-oxo-4pentènoate de méthyle ayant un point de fusion de 161-164 Co IR (Br) cm1: C = O 1705, 1660 Les composés inciqués dans le tableau 11 sont obtenus de la méme façon. -P 112 P F (OC) IR (K Br) _ 3 cm-': Vc=o 2535320, Tableau 1 1 R 3 CE = CHCOC = CHNHR 2 Uuuun 3 >CH=CH- N (CH 3) 2 o, CH 30-CO > CH=CH- Br -Ci s Ce.,-CH=CH- CH 3 CONH-- l: s NO 2 0 N - s ci-, D- F F-OE p HO F-(D- F-(-5 "\- (CH 3) 2 N 00- HO -D- F-(D- F ' 181 161 163 157 725, 1700 3300 (VNH) 1690, 1660 l pur 1 204 206 153 156 ï R 3 R 2 P F (-C) IR (K Br) cm-1: Vc=o CH 3 US HO -( > 197 199 1700 US-o HO -( > 183 186 1700 CH 3-Z-; F-(D 122 I-25 1690 S É 5353 V - Tableau 11 (suite) ( 2) Dans 25 ml de N,N-dimgthylformamide on dissout 2,9 g de 2-( 4-fluoro- phénylaminométhylène)-5-( 4-acétaminophényl)-3-oxo-4-pentènoate de méthyle et on fait réagir à 140 C pendant-2 heures, puis quand la réaction est terminée on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluent: chloroforme) pour obtenir une substance huileuse On dissout cette substance dans 30 ml de benzène, puis on lui ajoute goutte à goutte une solution de 2,06 g de 2,3,5,6-tétrachloro-p- benzoquinone dans 18 ml de benzene à 80 C Une fois l'addition goutte à goutte terminée, on refroidit le mélange à température ambiante et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec 30 ml de benzène, on le dissout dans une solution mixte de 20 ml de méthanol et 20 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, puis on fait réagir à température ambiante pendant minutes On amène le p H de la solution de réaction à 6,0 avec de l'acide acétique, on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave à l'eau, on les sèche et on obtient 2,3 g d'acide 6-( 4-acétaminophényl)1- ( 4-fluorophényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 249-250 C. 2 70 IR (K Br) cm I C= O 1720 Les composés indiqués dans le tableau 12 sont obtenus de la même façon. R 3 R 2 P F ( 1,C) IR (K Br) cm-i' Vc=o i Tableau 12 0 COOH R 3 N R >CH=CH- (CH 3) 2 N-cc - CH 30-> CH=CH- Br_ 9-- -,S'- >CH=CH- CH 3 CONH-> - Js CI->- F F F. HO-010 - F- (CH 3)2 N-(>- i O-(> - F -(D- F -/, -0 , -. \ 1./ 1725, 1710 1720, 1700 1725, 1705 1730, 1685 1 240 242 218 221 204 206 > 250 168 > 250 > 250 /: NO 2 rszo> 182 184 CH F 3 SJL É 535320. Tableau 12 (suite). R 3 R 2 P F (Il C) IR-î VC Br 1 SI, F- Co) > 250 1720, 1710 CH 3 J 7 TJ HO Q> 250 1715 Fs 1 -o HOO -( -> 250 1720 j 2535320. Exemple 4 Dans 10 ml de N,N-diméthylformamide on dissout 2,0 g de 5-( 3-méthyl- 4-diméthylaminophényl)-3-oxo-4-penténoate de méthyle et on ajoute à la solution résultante 1,1 g de NN-diméthylformamidodiméthylacétal, après quoi on fait réagir à 70 C pendant 1,5 heure Au mélange de réaction-on ajoute ensuite 1,0 g de p-fluoroaniline à 70 OC, et on fait réagir à 80 C pendant 2 heures et ensuite à 140 C pendant 3 heures Une fois la réaction achevée, on refroidit le mélange de réaction à température ambiante et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (gel de silice C- 200 shako; éluent chloroforme) pour obtenir une substance huileuse Cette substance huileuse est dissoute dans 30 ml de dioxanne, on ajoute à cette solution, goutte à goutte, une solution de 2,1 g de 2,3-dichloro-5,6dicyano-p-benzoquinone dans 10 ml de benzène à 80 C Ensuite, on fait réagir le mélange à la même température pendant 30 minutes et on élimine le solvant par distillation sous pression reduite Le résidu est mis en suspension dans 50 ml de chloroforme et 50 ml d'eau, et après réglage du p H de cette suspension à 7,5 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium, la couche organique est séparée, lavée successivement avec 10 ml d'eau et 20 ml d'ue solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et ensuite séchée sur sulfate de magnésium anhydre On élimine le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 1,8 g de 1-( 4-fluorophényl)-6-( 3-méthyl-4-diméthylaminophényl)4- oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle ayant un point de fusion de 217-220 C. 21 1 1 IR (K Br) cm -A C = o 1725, 1705 Les composés indiqués dans le tableau 13 sont obtenus de la même façon. R 3 R 2 P F (-C) IR ( X Br) ciel: vcm=o 2535320- Tableau 13 R 3 __IC Iif COOC" 1 R (CH 3) 2 N -(> CH 30-CO - () 2 CHOOC-(D- CH CONE 3 -(D- (CH 3) 2 N-(D- CH 3 o s (CH 3) 2 N-c 92- US-1-/,-O / N DC - C 1-> F cf Ci- i HO-- HO-(D- N=; 2,, 1 N- N=é //O CE 3 CH 2 OC\ HO OD- > 260 > 250 197 167 171 156 166 > 250 > 250 251 254 126 129 1735, 1720 1720, 1700 1730, 1680 1710, 1685 i 1720, 1700 1735, 1695# R 3 R 2 Pr, (OC) IR (KB) cm-1: Vc=,o à 1 7 7 Tableau 13 (suite) Il N-0 CH 3 CNH-U,-/lD- S il CH 3 CNHCH 2,-D- (CE 3)2 N-<> il %-n 3 %- N %, 1 ' e- un 3 - CH 2 OOC-N CH 20 OC-N- Co n"D:f CH NO 2 HO-(> CH 3 HO -i 02 N- P c CH HO CH 3 HO o -.-j CH 3 HO F-cc " > 250 266 268 > 250 > 250 1720, 1690 -1735, 1700 1730, 1700 1730, 1710, 1735, 1705, 136 - 137 t 5 127 1725, '1700 Exemple 5 ( 1) En procédant comme dans le paragraphe ( 4) de l'exemple 1, on hydro- lyse les esters méthyliques correspondants pour obtenir les composés indiqués dans le tableau 14. w É 535320. 79. Tahleau 14 O R 3 COOH R R 3 R 2 PF (O)c 1 V= (CH 3) 2 N O-D CH 3 (CH 3)2 NO (CH 3) 2 N OJ\- (CH 3)2 N OD (CH 3)2 N (C r (CH) N O-,- (C 3)2 N Q> HOOC-D F O F OCR 3 CH O O OH O 05 O > 280 212 214 -228 S 5 - 230 -231 238 240 > 280 226 228 1725, 170-0 1720, 1700 1710, 1720, 1700 1720, 17 '00 1725, 1705 1720, 1700 2 535320 Tableau 14 (suite) R 3 R 2 P F O)IR (K Br) cm-1: Vçc=o (CH 3) 2 N-co ". (CH 3) 2 N Q (CH 3)2 N O (CH 3) N-() 33,o (CH 3) 2 (CH 3) 2 N-D F O F 1-F F C Fe HO 230 231 243 245 217 218 197 199 255 257 > 260 - 192 195 166 167 182 252 255 1720, 1700 1720, 1700 1720, 1700 1725, 1700 1720, 1705 1745, 1715 1725, 1700 3420 ('VNH) 1725, 1705 1725, 1700 1725,- I 2535320. Tableau 14 (suite) R 3 R 2 j P F (O)I K Br) c 1 Vc(o (CH 3 > (CH 3)2 N-D (CH 3 2 N- *ci Ci CH 3 - _OCH- CH 3 OY HOO( CH 30 O(D OH Oc OH > 290 201 203 181 - ,5 > 250 169 171 224 225 > 250 - > 250 > 230 1725, 1705 1720, 1700 -1725, 1700 1730, 1710 1725, 1705 e (CH 3) 2 (CH 3) 2-D I J \ 1 ci R 3 R 2 (OC) IR (K Br) P.F cm-l-: ',Ic=o Tableau 14 (suite) ci 00- C 1-D- F-00 - F-(D- 0 N- NC-D- HO-(D- CH 3 CONH- HOC 01:C CH 30 -/\ o (CH 3) 2 N - (>C=c- CH 30 - (CH) N (D 3 2 --0 (CH 3)2 N -D- (CH 3) 2 N (> e 1111 . N H (CH 3) 2 N-D- (CH 3) 2 N/ \ -0 > 260 223 225 242 246 202 203 > 260 207 209 (VC=-C) 1 1725, 1700 1720, 1700 2225 (VCN) 1725, 1700 273 - 196 201 272 273 1720, (VCN), 1705, 1725, 1700 Tableau 14 (suite) R 3 R 2 PF (C IR (K Br) Omi W l 'J= (CH 3)2 N O (CH 3)2 N OD (CH 3)2 N (D GD- CH 3 o Y" WS k (CH 3) 2 'CH 200 CND (CH 3)2 N N 112502 OD K Do HO - CH 3 e CH 3 1 N-. > 280- 255 257 > 250 > 250 > 260 123 129 2501- > 280 1725, 1710 1720, 1700 (','OH), 1730, R 3 R 2 P F (Il C) IR Mr Y cm-1: Vc=o Tableau 14 (suite) (CH 3) 2 N-1 \ -O (CH 3) 2 N-CO - (D -,SI (OD cS (CI-I 3) 2 N-(D- 0 O cw (CH 3) 2 N- 02 N-COD- HO -D- F Ho-(D- N O _ 0- HO- HO-1 c-H HO F Il Il CH 3 C-(- > 280 > 280 > 280 > 250 > 250 > 280 1725, 1710 1730, 1700 1730, 1700 1720, 1725, 1700 1715, 1700 196 198 L 720, 1680 253 255 ( 2) On hydrolyse de la même façon que dans le paragraphe ( 4) de l'exem- ple 1 le 1 l 4-( 3-éthyloxycarbonyl-4-hydroxy)phényll-6-{ 4-(thiophèn-2- yl) phény 13-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle et on obtient le composé représenté dans le tableau 15. Tableau 15 N RlCOOH' R 3 2 PF CIR (K Br) cm: R R P F ( C) C=O HOOC O HO O > 280 1725, 1710 Exemple 6 Dans 10 ml de chloroforme on dissout I g d'acide 1-( 4-fluorophényl)- 6-( 4-diméthylaminophényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique et à la solution résultante on ajoute alors 0,32 g de triéthylamine et 0,76 g d'iodure de pivaloyloxygthyle à température ambiante, après quoi on fait réagir le mélange résultant à la même température pendant 2 heures Une fois la réaction terminée, on lave le mélange de réaction successivement avec 20 ml d'une solution aqueuse 0,1 N d'hydroxyde de sodium et 20 ml d'eau et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre On élimine alors le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu 20 ml d'un solvant mixte d'éther diéthylique et de n-hexane ( 1: 1 en volume), après quoi on sépare les matières insolubles par filtration pour obtenir 0,6 g de 1-( 4-fluorophényl)-6-( 4-diméthylaminophényl)-4-oxo-1,4dihydronicotinate de 1-pivaloyloxyéthyle ayant un point de fusion de 117-120 C. IR (K 1 r) cm 1745,1720 IR (K Br) c em: C=O Les composés indiqués dans le tableau 16 sont obtenus de la même façon. i 0 D(:-Eue(DO) â'd -11, ZE úE PEOE) ai -(D-K ( HD) -(:OD-ize (,IID) -00 -NE( EHD) NE( ERD) -)-Nz( ERD) ->a -j ->à 569 T #SUI OOLT #OZC 5691 'DEL SZE zzz ú 81 T 81 EHDZHDEHD- VLT - our l EH Deli Deil DEHD- Oo L UI EZZ IOELI ozz EHD EHD NZHDZHD- 00 LI ISZLT 88 T 981 z E m ca 1 HOOD 91 nualqu;L OZúS 52 úME 11 D- Exemple 7 Dans un solvant mixte de 2,5 ml d'anisole et 2,5 ml d'acide trifluoroacétique on dissout 0,25 g de 6-( 4-diphgylmgthyloxycarbonyl- phdnyl)-l-( 4-fluorophênyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle et on fait réagir à température ambiante pendant 1,5 heure Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans un solvant mixte de 2,5 ml d'éthanol et 2,5 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, puis on fait réagir pendant 3 heures la solution résultante à température ambiante Une fois la réaction terminée, on ajoute au mélange de réaction 20 ml d'eau et 20 ml de benzène et on sépare la couche aqueuse On règle le p H de la solution aqueuse ainsi obtenue à 5,5 avec de l'acide acétique et on recueille par fiitration les cristaux précipités pour obtenir 0,10 g d'acide 6-( 4carboxy- phényl)-l-( 4-fluorophdnyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 280 C au plus IR (K Br) c-l: V 1 C-O 1720, 1710 RMN (d 6- DMSO) valeur H 6 97 ( 1 H, s, C 5-H), 7,34 ( 2 H, d, J= 8 Hz, HOOC H E 7,16-7/79 ( 4 H, m, % F, 7,94 (g', '4, J=S Hz, HOOC h) 8173 ( 1 H, s, C 2H) Exemple 8 Dans un solvant mil-te de 3 ml de méthanol et 3 ml d'une solution aqueuse à 10 % en pds d'hydroxyde de sodium on dissout 0,5 g d'acide b-( 4acétaminoph Enyl)-I-( 4-fluorophényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique et on fait réagir la solution résultante à 60 C pendant 4 heures Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange de réaction à la température ambiante et on amène son p H à 6,0 avec de l'acide acétique On recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave à l'eau et on les sèche pour obtenir 0,36 g d'acide 6-( 4-aminoph 6 nyl)-1-( 4-fluxoph 6 nyl)-4- oxo-l,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 262-266 C. IR (K Br) cmi 1: C = o 1715 On hydrolyse de la même façon la forme acétamino correspondante et on obtient le composé apparaissant dans le tableau 17. Tableau 17 Exemple 9 Dans 7 ml d'un acide bromhydrique à 47 % en poids on met en sus- pension 0,2 g d'acide 1-( 4-fluorophdnyl)-6-( 4-mdthoxyphdnyl)-4-oxo-1,4- dihydronicotinique et on soumet la suspension au reflux pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange de réaction à la température ambiante, on dilue avec 10 ml d'eau, on ajoute à p H 12 avec une solution aqueuse à 20 % en pds d'hydroxyde de sodium et on lave avec ml de chloroforme On amène le p H à 6,0 cette solution aqueuse avec de l'acide ac 6 tique et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau et on obtient 0,15 g d'acide 1-( 4-fluorophényl) - 6-( 4-hydroxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 185-193 C. IR (K cm -1 1705 IR (K Br) cm = Les composés indiqués dans le tableau 18 sont obtenus de la même façon. ) O=-Dr,:T-MO (DO)a' à zla ú:,d (in) ai __ o, li C HO OR O HOl DO _Coo H HO 7 "D Fo,_OH j -ESSOR -RD= - -CO \_ OH 00- a úR:) 0:>Oil -CO r J 00-à OR EHD ON _<>o H _(>OH O Z SLT ELT 09 T LST S Pl toi OSE 00 LI JOTLT OELT STLT OUT OOLI JOUI OUT SOLT JOUI OOLI SOLT 'OELT N Eu HOOD RI nralqrl 02 úSúSZ Exemple 10 Dans 1 > ml d'éthanol on met en suspension 0,3 g d'acide 6-( 4-amino- phényl)-1-( 4-fluorophényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique et 0915 g de 5- nitrofurfural et on fait réagir la suspension à 80 C pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange à la température ambiante et on élimine les matières insolubles par filtration On élimine le solvant par distillation sous pression réduite, puis on ajoute au résidu ml d'éther diéthylique et on recueille par filtration les matières inso- lubles pour obtenir 0,13 g d'acide 1-( 4-fluorophényl)-6-I 4-f( 5nitrofurfu- rylidène)amino -phényll-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 129-131 C. i 1 1720 1350 IR (K Br) cm: C O No 2 Exemple 11 Dans 50 ml de méthanol on met en suspension 6,5 g d'acide 6-( 4- aminophényl)-1-( 4-fluorophényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique et on refroi- dit la suspension à 5 C, puis on ajoute goutte à goutte en 10 minutes 3, 9 g de chlorure de thionyle Une fois l'addition goutte a goutte terminée, on soumet le mélange résultant au reflux pendant 6 heures puis on refroidit à la température ambiante et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite On ajoute au résidu 30 ml deau et 30 ml de chloroforme, puis on amène à p H 7 le mélange résultant avec de l'hydrogénocarbonate de sodium, après quoi on sépare la couche organique, on la lave avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre On élimine le solvant par distillation sous pression réduite On lave la substance cristalline résultante avec 50 ml d'éther diéthylique et on obtient 6,7 g de 6-( 4-aminophényl)-1-( 4fluoro- phényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle ayant un point de fusion de 250 C ou plus. IR (K Br) cm-1 C_ 1720. RMN (d-TFA) valeurs 3; 75 ( 3 H, s, -COOCH 3), 4; 15 ( 2 H, Is, -NH 2), 6120-7161 H H ( 9 H, m, x 2, C 5-H), 8,35 ( 1 H, s, C 2-H) H' H Exemple 12 Dans un solvant mixte de 5 ml d'acide acétique et 4 ml d'eau on dissout 0,7 g de 6-( 4-aminophényl)-1-( 4-fluorophdnyl)-4-oxo-1,4dihydroni- cotinate de méthyle et on ajoute goutte à goutte une solution de 0,3 g de cyanate de sodium dans 3 ml d'eau à température ambiante en 5 minutes, puis on fait réagir le mélange à la même température pendant 2 heures Une fois la réaction terminée, on ajoute 10 ml d'eau et on recueille par filtration les cristaux précipités On met ces cristaux en suspension dans une solution mixte de 5 ml de méthanol et 5 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et on agite la suspension à température ambi- ante pendant 30 minutes On amène à p H 6,0 la solution hmogéneisée avec de l'acide acétique et on recueille par filtration les cristaux précipit Es, on les lave avec de l'eau et on les sèche pourobtenir 0,5 g d'acide 1- ( 4-fluoroph Enyl)-4-oxo-6-( 4-urgidophényl)-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 185-190 C (décomp) IRK Br) c O 1720 IR (K Br) cm: C = 0 2535320. Exemple 13 Dans 5 ml de N,N-diméthylformamide on dissout 0,35 g de 6-( 4-amino- phényl)-1-( 4-fluorophényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle et on ajoute 1 g de 2-bromoithanol et 0,3 g de triéthylamine à la solution, après quoi on soumet le mélange résultant au reflux pendant 2 heures Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange à la température ambiante, on ajoute 10 ml d'eau et on extrait le mélange résultant avec 10 ml de chloro- forme On lave l'extrait avec 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche avec du sulfate de magnésium anhydre, puis on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; gluent: chloroforme) pour obtenir une substance huileuse qu'on dissout dans un mélange de 2 ml de méthanol et 3 ml d'une solution aqueuse normale dhydroxyde de sodium et on fait réagir à la température ambiante pendant 30 minutes Une fois la réaction terminée, on amène le mélange à p H 6,0 avec l'acide acétique et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave à l'eau et on les sèche pour obtenir 0,15 g d'acide 1-( 4fluoro- phényl)-6-{ 4-N-( 2-hydroxyéthyl)aminophénylj-4-oxo-1,4dihydronicotinique ayant un point de fusion de 226-228 C. IR (K Br) cm C = O 720 Exemple 14 Dans 5 ml de N,N-diméthylformamide on dissout 0,5 g de 6-( 4-amino- phényl)-1-( 4-fluorophényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle et on ajoute 0,23 g de chlorure d'allyle et 0,3 g de triéthylamine et on soumet le mélange résultant au reflux pendant 3 heures Une fois la réaction ter- minée, on refroidit le mélange de réaction et on ajo Ute 10 ml d'eau puis on extrait le mélange résultant avec 10 ml de chloroforme, on lave l'extrait avec 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; gluent: chloroforme) pour obtenir une substance huileuse aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et on fait réagir à température ambiante pendant 30 minutes Un fois la réaction terminée, on amène le mélange réactionnel à p H 6,0 avec de l'acide acétique et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave à l'eau et on les sèche pour obtenir 0,32 g d'acide 6-( 4-Nallylaminophényl)- 1-( 4-fluorophényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 183-185 C. IR (K Br) cm 1: C = 01720 Exemple 15 Dans 10 ml d'acide bromhydrique à 47 % en pds on met en suspension 0,3 g d acide 1-( 2-fluoro-4-méthoxyphényl)-6-( 4-diméthylaminophdnyl)-4oxo- 1,4-dihydronicotinique et on soumet la suspension au reflux pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, on refroidit à température ambiante et on dilue avec 10 ml d'eau, puis on amène la solution à p H 12 avec une solution aqueuse à 20 % en pds d'hydroxyde de sodium et on la lave avec 20 ml de chloroforme On règle à 6,0 le p H de la couche aqueuse avec de l'acide acétique et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec 10 ml d'eau et on les sèche pour obtenir 0,17 g d'acide 1-( 2- fluoro-4-hydroxyphgnyl)-6-( 4-diméthylaminophényl)-4-oxo-1,4dihydronicotini- que ayant un point de fusion de 250 C ou plus. IR (K Br) cm-i: v C=O 1720. RMN (d 6-DMSO) valeurs H: 2,97 ( 6 H, s, -N(CH 3)2), 6152-7,35 ( 8 H, m,N H, C 5-H), 860 ( 1 H, s, C 2-H), HH F. * ; 45( 1 H, ls, O H) Les composés indiqués dans le tableau 19 sont obtenus de la même façon. Z 535320 à Tableau 19 O COOH R 3: R R 3 IR 2 P F (OC) cm-il K Br)= OH 251 254 1720, 1700 HO OH > 280 1710 (CH 3) H OH (CH 3)2 NY F> 280 1720 l-sjo HO Q> 250 1720 Exemple 16 Dans un solvant mixte de 10 mi d'éthanol et 10 ml d'une solution aqueuse à 10 % en pds d'hydroxyde de sodium on dissout 0,5 g de 1-( 4acóta- minophdnyl)-6-( 2-naphtyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle et on S soumet la solution au reflux pendant 3 heures Apres l'achèvement de la réaction, on refroidit le mélange à la température ambiante et on dilue avec 20 ml d'eau On règle le p H de cette solution à 5,5 avec de l'acide acétique et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave à l'eau et on les sèche pour obtenir 0,38 g d'acide 1-( 4-aminoph Enyl)- 6-( 2-naphtyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 148-151 C. IR (Br) -1 NH 3470,3360 IR (K Br) cm N:, 1715,1700 Les composés indiqués dans le tableau 20 sont obtenus de la même façon. 97 Tableau 20 R 3 R 2 PFIR > 250 1720,1700 CH 3 00 H 2 N 237 239 1720, 1700 (CH 3)2 N H 2 N 147151 1710, 1700 Exemple 17 Avec I g d'acide 6-( 4-diméthylaminophényl)-1-( 4-hydroxyphényl)-4- oxo-1,4-dihydronicotinique on mélange 10 mi d'anhydride acétique et on fait réagir ce mélange à 1300 C pendant 2 heures Une fois la réaction ter- minée, on refroidit le mélange à température ambiante et on l'introduit dans 150 ml d'eau Après 1 heure d'agitation du mélange on ajoute 150 ml d'acétate d'éthyle et on sépare la couche organique, on la lave avec 100 ml d'eau et ensuite avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre On élimine le solvant par distillation sous pression réduite, on ajoute au résidu ml déther diéthylique et on filtre le mélange résultant pour obtenir 0,75 g d'acide 1-( 4-acétyloxyphényl)-6-( 4-diméthylaminophényl)-4-oxo-1, 4- dihydronicotinique ayant un point de fusion de 128-131 C. - IR (K Br) cm-1 C=O 1760 '17201700 Les composés indiqués dans le tableau 21 sont obtenus de la même façon. R 3 R 2 P F ("C) IR M) cm-1, Vc=o 2535320 % Tableau 21 0 COOH R 1 à U, N 1 2 R CE 3 Coo-co r F CH 3 COO-- CH 3 COO-(D- CH 3 COO-00 - CH 3 coo - CH 3 CH 3 coo -1 - F CH 3 COO- (D- 231 234 178 179 1760, 1720 1765, 1730 1760, 1700 1740, 205 207 194 195 1760, 1760, 1715 1770, 1730 230 Y 5 229 231 1760, 1720 ( 01 - O 753 CH 30-(D Us (CD - (CH) N / -,\ > 3 2 2/ FNO CH 3 c.D 7 s D Z 5553 ZO. Exemple 18 ( 1) De la même façon que dans l'exemple 4, on prépare le 1-( 4-fluoro- phényl)-6-mathyl-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle (P F 190-195 C) à partir du 3-oxo-4-hexgnoate de méthyle et du 4-fluoraniline, et on mélange 0,7 g de cet ester avec 0,32 g de nicotinalddhyde et 0,58 g d'anhydride acé- tique, puis on soumet au reflux pendant 5 heures Une fois la réaction ter- minée, on refroidit le mélange à température ambiante et on ajoute 20 ml d'eau après quoi on extrait le mélange successivement avec trois portions de 40 ml de chloroforme On lave la couche chloroformée avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sache sur sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluent: chloroforme) et on obtient 0,496 g de 1-( 4-fluoro- phényl)-6-{ 2-(pyridin-3-yl)éthdnyll-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle ayant un point de fusion de 201-204 C. IR(K Br) cm-1 C=O 7257 ( 2) Dans un mélange de 9 ml d'éthanol et 9 ml d'une solution aqueuse à 10 % en pds d'hydroxyde de sodium on met en suspension 0,45 g de 1-( 4fluoro- phényl)-6-l 2-(pyridin-3-yl-dthényll-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle et on soumet la suspension à une réaction à température ambiante pendant 30 minutes Une fois la réaction achevée, on règle le p H à 6,0 avec de l'acide acétique et on recueille par filtration les cristaux pré- cipit 9 s, on les sèche et on obtient 0,357 g d'acide 1-( 4-fluorophényl)6- l 2-pyridin-3-yl)éthdnyll-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fu- sion de 2500 C ou plus. 2535320. ici *%zft DL J%;IIL 'c=o o (d -DMSO) valeurs 6: 6,64 ( 1 H, d, J= 16 Hz,, -CH=-CHN TI H ( 8 Hî, lu, L 8150-8, 85 ( 3 H, me O,71050 n a 0 FC 5-H, -CH=CH Nïr) H > H I 1 /C H H Il C -E> Exemple 19 A 0,7 g d'acide 1-( 4-fluorophdnyl)-6-mdthyl-4-oxo-1,4-dihydronicoti- nique on ajoute 0,33 g d'isonicotinaldghyde et 0,61 g d'anhydride acétique et on soumet au reflux pendant 5 heures Une fois la réaction terminée, on ajoute 30 ml d'eau et on extrait le mélange successivement avec des portions de 30 ml de chloroforme On sépare la couche chloroformée, on la lave avec 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par distil- lation sous pression réduite et on obtient 0,42 g d'acide 1-( 4fluorophig- nyl)-6-l 2-(pyridin-4-yl)éthdnyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 205-2150 C. IR 60 Les composés indiquds sur le tableaur'22 sont obtenus de la même f açon. RM ZZ nualqul OZúSúSZ 2535320. Exemple 20 Dans 5 ml de benzène on dissout I g de 3-oxo-5-(pyrrol-2-yl)-4- pentgnoate de méthyle et on ajoute 0,74 g de NN-diméthylformamidodiméthyl- acétal On fait réagir à 700 C pendant 1,5 heure, On ajoute au miélange de réaction 0,56 g de 4-hydroxyaniline et on poursuit la réaction à température ambiante pendant 1 heure On recueille par filtration les cristaux préci- pités et on les dissout dans 10 ml de NN-diméthylformamide On fait réagir à 140 C pendant 3 heures et après l'achèvement de la réaction, on refroidit le mélange à température ambiante et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluent: chloroforme) pour obtenir une substance huileuse qu'on dissout dans 10 ml de dioxanne et on ajoute à ccz e solution goutte à goutte une solution de 0,54 g de 2,3,5,6têtrachloro- p-benzoquinnne dans 5 ml de dioxanne à 95 e C, puis on fait réagir à la même température pendant 30 minutes et on refroidit le mélange à la tempé- rature ambiante On recueille par filtration les cristaux précipités, on les dissout dans un mélange de 5 ml de méthanol et 10 ml d'une solution aqueuse à 10 % en pds d'hydroxyde de sodium puis on fait réagir à tempéra- ture ambiante-pendant 30 minutes et une fois que la réaction est terminée, on règle le p H du mélange à 6,0 avec de l'acide acétique et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau, on les sèche et on obtient 0,3 g d'acide 1-( 4-hydroxyphényl)-4-oxo-6-(pyrrol-2yl)- 1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 250 'C ou plus. IR (K Br) cml: v=O 1710. RMN (d-TFA) valeurs: H OH, Cs-H), 7 > 18-7,90 ( 8 H, m, OH 5-, 9,0 ( 1 H, S, C 2-H) 3 O Les composés indiqués dans le tableau 23 sont obtenus de la m 8 me façon. O=DA: 1-= (D) 11 T' él ZE EU (-XEM) El -C OH (D Il)- úHD Og OH -CoOH -CO N (CD r' OR -OH s i::I) -CO>N z( EHO) N -1 Do -Do N 0 1 r 8 o - OUT OOLT 1 ZLT OOLT JSTLI i SOLT OUT OOLT 1 gui OOLT JOZLT osz 86 T 96 T osz ROOD O e Z nralqrl fffli OZúSúSZ R 3 112 P F (O C) IR Mr) cm-1: Vc=o i 5320 î Tableau 23 (suite) ïïo, - Cs 3 NO p - XI CE 3 o * Ho ( HO HO O ' CE 3 CH 3 HO F cc>- N - e -QI çijt-5-i- 1 Oo su - US-(D- oy j;l: c'là 1:L C" 3 S -3 US - cN - (CH 3)2 N-00 - (N t > 250 > 250 218 220 212 214 > 250 > 250 173 176 1750 - 1715, 1700 1725-, 17101: i i i 1720, 1700 1730, 1700 1725, 1700 267 269 > 250 R 3 R 2 P r OC) IR (K Br) cm:-l: vc- O i i L a Tableau 23 (suite) > 250 > 250 > 280 165 277 278 178 180 208 209 > 250 > 250 (CE 3)2 N-CO> en 3 U, (CH 3) 2 N- C 1 Z 51-- 0-19 r,o - CH 3 F e- CH 3 O-c SJ- 0 -,& IND- No- (D HO HO- - HO -1 7 c R CH 2 3 HO HO- P HO HO 1720, 1705 1725, 1700 j e 535320 R 3 1 R 2 P F (* C) IR (K Br) cm-1: Vc=o 25353 20,. Tableau 23 ( quite Ho -(D- HO -D- HO-(>- HO -e- O - "O HO -(D- HO-' 7 F HO- > 250 > 280 > 280 > 250 > 250 1745, 1715 1725, 1715 17 '30 268 271 11735, 1700 282 288 (décomp) 279 282 UD- CH 3 -4 S -(D P ->o - (N 1 - CH 3 E:N-(D- CH CE C S CH 3 (CH 3) 2 NTS-3- UND un 3 R 3 R 2 P F ( 1,C) IR (I Br) cm-1: vc=o 2535320 '. -Tableau 23 (suite) HO_ D_ HO_ z l 10- HO -CO >_ HO _OE_ HO F H O __OE_ HO_D_ HO __ > 280 1730, 1735, 1720 285 288 > 250 > 250 1720, 1700 n S 5 ' L xl:D- un 3 r-,\ 0 N (D- CH 3 _ O 0 N \-J CH i 3 C Hj C Un 3 253 - 255 t 5 295 296 261 263 > 250 220 221 9. Cs-3:D- R 3 R 2 IR (K Br) P F OC) cm-1, Vc=o 2535320 - - Tableau 23 (suite) 1725, HO-Q-F HO -<>- HO p Ho-e- HO HO- *F-D- HO -1 F 1 HO 278 282 > 250 > 250 > 250 245 25011720, > 250 > 250 187 1710, 1690 (D lN Un 3 c O l-o N- un 3 F CN'-"- uni 3 CH 3-lî \ j l:LOCH DN-D- CH -(l 3 \ / DN D- IR (K Br) R 3 R P F (OC) cm-l \)c=o q p 2535320. Tableau 23 (suite) HO - 9 > HO p -p- HO D- HO-D- HO- 5- HO - 7 c H HO - 220 223 CH 30 -Uo- CH CO-N ri O - Cl r\N -D- N=.' Tel OCH 3 (D- co-l) OH CH 3 CE 3 NH CH 3 CH 31 TN- H CH 30 -D- uti 3 UN ' CH 3 197 182 183 181 183 207 210 > 250 > 270 1720, 1700, l 720, 1700 122 - 1251 1 e x > 250 1725, 1710 215 21711725, 1705 i R 3 p 2 in (KB) P.F (OC) cm-1: Vc=o 2535320, Ili Tableau 23 (suite) c== L 'N HO -(D) - HO - "-CH 3 HO -D- I 40- HO 4 HO HO - (D- 1725, 1 65 1-9720, 1700 1715, 1705 N\ r N iî=l - 257 258 > 280 > 280 239 241 220 223 > 250 > 250 > 250 > 290. CH 3-7 N\ N- N=,' Cil 3 Co CH 30 N= L= CH CO)e N"',Nj r-N \ CH 3-tN- OCH 3 e 1720,_ 1725, 1710 2535320 o Tableau 23 (suite) R 3 R 2 (Oc) IR(K Br) R 3 R 2 P F ( 1,C) CM1: Vc=: OCH 3 CN-4 CH 3 CH 3 O CH 3 O N O CH 3 A F-j 69- HO C 3 HOQ CH 3 HOQ- CH 3 215 217 > 250 133 168 171 > 250 247 250 252 253 1725, 1705 1720, 1700 1720, 1700 1720, 1710 _________________ ________________ 1 _________ I _________ N O CH XL 2535320 O. Tableau 23 (suite) R 31 = R 2 P F (W) IR (K Br) R 3 R 2 P F ( 1,C) cm-1: Vcço HOQ 02 N CH 37 >& H Ho CH 3 HQ' CH 3 FQ 193 -196 242 -245 226 230 208 211 227 229 166 167 1720, 1710 2535320. Tableau 23 (suite) m-,J- H (CH 3) 2-D CH 3 O F CH 3 0 D F R 3 R 2 P F (Il C) IR (R Er) R 2 PF ( O C) cm-1: vç=o CH 3 H 3 C 3 F O H 3 HOQ- C Hi 3 HO Q\ CH 3 144 -147 205 209 249 251 178 180 234 238 231 233 1220 222 1730, 1710 1730, 1710 ()=Di\:,l-=(DO) d'ci Zd Eu (ami) ui EHD OH E Ho D OR H, -.-roy-n E - OR H (Sulezrq) -HD=HD- 5 s RDNZIúHD)-IDE -(D ZHDRNODEED l OZL-E " 00 LI SILT 1 ZLT OUT 1 0-I Lr 4 SELl OUT (,aqlns) F Z ntelq-el il 88 Z TSZ osz Exemple 21 Dans 10 ml d'acide bromhydrique à 47 % en pds on met en suspension 0,15 g d'acide 1-( 3,4-méthylènedioxyphényl)-6-( 4-diméthylaminophényl)- 4-oxo-1,4-dihydronicotinique et on soumet au reflux pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, on refroidit à température ambiante, on dilue avec 10 ml d'eau et on règle le p H de cette solution à 12 avec une solution aqueuse à 20 % en pds d'hydroxyde de sodium, on la lave avec ml de chloroforme et on règle à nouveau le p H à 6,0 avec de l'acide acétique On extrait cette solution avec 50 ml de chloroforme, on lave l'extrait avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chroma- tographie sur colonnne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange :1 en volume de chloroforme et de méthanol) pour obtenir 0,05 g d'acide 1-( 3,4-dihydroxyphényl)-6-( 4-diméthylaminophényl)-4-oxo-1,4dihydronicoti- nique ayant un point de fusion de 223-2270 C. IR (K Br) cm-I O C=O 1720, 1700 Exemple 22 Dans 3 ml de méthanol et 5 ml d'une solution aqueuse à 10 % en pds d'hydroxyde de sodium, on dissout 0,5 g de 6-( 4-acétaminophényl)-1-( 3- pyridyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle et on fait réagir h 60 C pendant 4 heures Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange à la température ambiante et on règle h p H 6,0 avec de l'acide acétique, puis on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec ml d'eau, on les sèche et on obtient 0,34 g d'acide 6-( 4-aminophényl)-l- ( 3-pyridyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 207-208 C. -1 C 1720 '1700 IR (K Br) cm C=O Les composés indiqués dans le tableau 24 sont obtenus de la même façon. e 535320- Tableau 24 O COOH RN R 2 R 3 R 2 PF (C) -1. N Q HO Q 243 250 1720, 1710 HC 1-NH 2 CH HO Q > 280 -1720, 1700- CH 3 CN O HO Q> 250 1710 I CH 3 CH 3 Exemple 23 Dans 18 ml de chlorure de méthylène anhydre on dissout 0,36 g d'acide 1-( 4-acétoxyphényl)-6-( 2-benzolbl-thiényl)-4-oxo-1,4dihydronico- tinique et on ajoute à cette solution O,137 ml de triÈthylamine à tempéra- ture ambiante On réfrigère le mélange ainsi obtenu à -40 'C et on ajoute 0,094 ml de chlorocarbonate déthyle On soumet le mélange résultant à une réaction à la même température pendant 1 heure, puis on mélange avec 0,14 g de 5-indanol On fait réagir le mélange pendant 1 heure et on élève la température jusqu'à la température ambiante Une fois la réaction terminée, on lave successivement le mélange avec 15 ml d'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on le sèche sur sulfate de magnésium arnhydre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: chloroforme) pour obtenir 0,25 g de 1-( 4- acétoxyphényl) -6-( 2-benzolb J thiényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate d'indanyle ayant un point de fusion de 234-236 u C. IR (K Br) cm 7 I c=o 760(étroit),1745,1710 Les composés indiqués sur le tableau 25 sont obtenus de la même façon. 2535320- Tableau 25 o R COOR 1 R 3 R 2 R 1 P F (oc) (CE 3) 2 N- F 234 235 1745, CH 3 COO -j 209 211 1760, 71 I 3CH 3 COO-a Y-CH CEà 232 234 1760, 3 2 * 1725, l 1 111 CH COO CH CH 188 190 1765, - CH 2 CH 3 1730, (CH)2 NCH 3 o-"'> CH 2 CH 2 N(CH 3)2186 1760, 1730, 11 CN1 f CH COO-<> CH CH 2 N(CH 3 >120 1765, CH 2 2 32123 1730 Exemple 24 ( 1) Dans 15 ml de N,N-diméthylformamide on dissout 0,4 g d'acide 6-( 4- diméthylaminophényl)-i-( 4-hydroxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique à température ambiante et on ajoute à cette solution 0,33 g de carbonate * 5 de potassium, puis on chauffe le mélange à 100 C pendant 1 heure On re- froidit le mélange obtenu à température ambiante et on ajoute 0,2 g de chlo- rure de méthoxyméthyle, puis on fait réagir à température ambiante pendant 1 heure Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distilla- tion sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange 30:1 en volume de chloroforme et d'éthanol) pour obtenir 0,16 g de 6-( 4-diméthylamino- phényl)-1-( 4-méthoxyméthyloxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthoxyméthyle ayant un point de fusion de 199-201 C et 0,13 g de 6-( 4- diméthylaminophényl)-1-( 4-hydroxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthoxyméthyle ayant un point de fusion de 211-2130 C. 6-( 4-diméthylaminophényl)-1-( 4-méthoxyméthyloxyphényl)-4-oxo-1,4dihydro- nicotinate de méthoxyméthyl: IR (K Br) cm-1: C=O 1725,1695 6-( 4diméthylaminophényl)-1-( 4-hydroxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthoxyméthyle: IR (K Br) cm 1 C=O 1735,1700 ( 2) Dans I ml d'éthanol on dissout 0,08 g de 6-( 4-diméthylami Dmfhiényl) -l- ( 4-méthoxyméthyloxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthoxyméthyle à température ambiante et on ajoute 1 ml d'une solution aqueuse à 10 % en pds de carbonate de sodium On soumet le mélange à une réaction à la même température pendant 1 heure Une fois la réaction achevée, on règle le p H du mélange à 6,0 avec de l'acide acétique et on recueille par filtra- tion les cristaux précipités, on les lave avec 5 ml d'eau, on les sèche et on obtient 0,06 g d'acide 6-( 4-diméthylaminophényl)-1-( 4méthoxyméthyloxy- phényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 150-152 C. IR (K Br) cm-1: C= 01720 Exemple 25 Dans 12 ml de NN-diméthylformamide on dissout 0,6 g de 1-( 3-nitro- 4-fluorophényl)-6-( 4-diméthylaminophényl)-4-oxo-1 4-dihydronicotinate de méthyle et on ajoute 0,2 g de carbone palladié à 5 % en pds et on hydrogène 'l'ester ci-dessus sous pression atmosphérique pendant 2 heures On enlève le catalyseur par filtration et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite, puis on dissout le résidu dans un mélange comprenant 2 ml d'éthauol et 2 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, puis on fait réagir la solution à température ambiante pendant 1 heureo On mélange le mélange de réaction avec 10 ml d'eau et 10 mi de chloroforme et on règie le p H à 5,5 avec de l'acide acétique On sépare la couche organi- quen, on la lave successivement avec 10 ml d'eau et 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on la sèche sur sulfate de ma- gnésium anhydre On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange en volume 100:1 de chloroforme et d'éthanol) pour obtenir 0,1 g d'acide 1-( 3-amino-4-fluorophényl)-6-( 4- dimgthylaminophényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 198-2010 C. 1 3) 1720 IR (K Br) cm 1:C=O 1720 Exemple 26 A 0,2 de carbone palladié à 5 % en poids on ajoute 5 ml de méthanol et on agite sous pression atmosphérique en atmosphère d'hydrogène pendant minutes, puis on ajoute une solution qu'on prépare en dissolvant 0,3 g de 6-l 4-(p-nitrobenzyl)-2 H-3,4-dihydrobenzo-1,4-oxazin-7-y 13-1-( 4fluorophé- nyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle dans 3 ml de méthanol On soumet le-mélange résultant à une hydrogénation à température ambiante sous 3 atmos- phères pendant 2 heures Une fois la réaction terminée, on enlève le cata- Iyseur par filtration et on-élimine le solvant par distillation sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange 25:1 en volume de chloroforme et d'éthanol) et on concentre la fraction contenant la substance recherchée pour obtenir 0,17 g de 6-( 2 H-3,4-dihydrobenzo-1,4-oxazin-7-yl)-1-( 4fluoro- phényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle ayant un point de fusion de 194-197 C. -1 1725,1695 IR (K Br) cm: =O Exemple 27 Dans 10 ml de méthanol on dissout 0,5 g d'acide 6-( 4-hydroxy-3- nitrophdnyl)-4-oxo-1-( 4-fluorophényl)-1,4-dihydronicotinique et on ajoute à cette solution 0,1 g de carbone palladie à 5 % en pdso On hydrogène ledit acide sous pression atmosphérique pendant 2 heures Une fois la réaction terminée, on filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir O,45 g d'acide 6-( 4-hydroxy-3-aminophényl)-4-oxo-1-( 4fluorophdnyl)- 1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 231-233 C. IR (K Br) cm: C= 1730 Exemple 28 Dans 7 ml de benzène on dissout 0,6 g de 5-( 4-benzoyl-2 H-3,4-dihy- drobenzo-1,4-oxazin-6-yl)-3-oxo-4-penténoate de méthyle et on ajoute à la solution 0,2 g de N,N-diméthylformamidodimathylacétal On fait réagir pen- dant 2 heures à 60-70 C puis on refroidit à température ambiante et on ajoute 0,19 g de p-fluoroaniline On fait réagir ce mélange à température ambiante pendant 4 heures e, une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako: gluant: mélange 20:1 en volume de toluene et d'acétate d'éthyle) On concentre la fraction contenant la substance recherchée et on dissout les cristaux ainsi formés dans 5 ml de N,N-diméthylformamide et on soumet au reflux pendant 5 heures Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distilla- tion sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; gluant: chloroforme) On concentre la fraction contenant la-substance recherchée, on dissout la substance huileuse ainsi formée dans 5 ml de dioxanne et on ajoute à la solution résultante 0,11 g de 2,3,5,6-tétrachloro-p-benzoquinone On fait réagir la solution à 80-90 C pendant 30 minutes et, une fois la réaction terminée, on él mine le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout- le résidu dans 2 ml de chloroforme On élimine les matières insolubles par filtration -et on purifie le filtrat par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: chloroforme) On concentre la fraction contenant la substance recherchée et aux cristaux ainsi formés, on ajoute ml d'éthanol et 5 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et on fait réagir à température ambiante pendant 2 heureso Apres achèvement de la réaction, on élimine l'éthanol par distillation sous pres- sion réduite et on règle le p H du résidu à 6,5 avec l'acide acétique On recueille les cristaux précipités par filtration, on les lave à l'eau et on les sèche pour obtenir 0,4 g d'acide 6-( 2 H-3,4-dihydrobenzo-1,4-oxazin6- * yl)-1-( 4-fluorophényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 155-167 C. 151 1720 IR (K Br) cm 1 C=O 1720 On obtient le composé suivant de la même manière: O COOR H 0 og W OH Point de fusion (P F): 205-207 C IR (K Br) cm:d C=O 1725. Exemple 29 Dans 5 ml de benzène on dissout 0,3 g de 5-phényl-3-oxo-4-penténoate de méthyle et on ajoute 0,2 g de N,N-diméthylformamidodiméthylacétal, puis on fait réagir pendant 2 heures à 60-70 C On refroidit le mélange de réac- tion à la température ambiante et on ajoute 0,3 g de 4-( 4acétylpypérazino)- aniline On fait réagir le mélange à température ambiante pendant 4 heures et, une fois la réaction achevée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite, on dissout la substance huileuse ainsi obtenue dans 5 ml de N,N-diméthylformamide et on-soumet au reflux pendant 5 heures. Quand la réaction est terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange 25:1 en volume de chloro- forme et d'éthanol) On concentre la fraction contenant la substance recher- chée, on'dissout la substance huileuse ainsi obtenue dans 4 ml de dioxanne et on ajoute 0,12 g de 2,3,5,6-tétrachloro-p-benzoquinone On fait réagir à 90-100 C pendant 30 minutes et, une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange 100:3 en volume de chloroforme et d'éthanol) On concentre la fraction contenant la substance recherchée et aux cristaux ainsi formés, on ajoute 3 ml d'acide chlorhydrique hexanormal, puis on soumet le mélange résultant au reflux pendant 2 heures On élimine l'eau par distillation sous pression réduite et on obtient 0,12 g de dichlorhydrate d'acide 6-phényl1- ( 4-pipérazinophényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 211-213 C (décomp). -1 v = 1720,1695. IR (K Br) cm: C=O Exemple 30 On ajoute avec précaution 5 ml de méthanol à 0,05 g de carbone palla- dié à 5 % en pds avec refroidissement à la glace et on agite ce mélange sous atmosphère d'hydrogène pendant 20 minutes, puis on ajoute une solution de 0,4 g de 6-( 1-benzyloxycarbonyl-3-pipéridinyl)-1-( 4-hydroxy-2méthylphé- nyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle dans 2 ml de méthanol et on soumet le mélange à une hydrogénation sous pression atmosphérique pendant 4 heures Une fois la réaction terminée, on enlève par filtration le carbone palladié et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu dans 5 ml de méthanol, on ajoute 1,4 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et on fait réagir à température ambian- te pendant 10 minutes On retire le solvant par distillation sous pression réduite et on obtient 0,15 g de 6-( 3-pipéridinyl)-1-( 4-hydroxy-2-méthyl- -2535320 phényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate disodique ayant un point de fusion de 250 C ou plus. IR (K Br) cm: VC= 1630. RMIN (d 6 DMSO-D 20) valeurse: d 6 D 2 H 0 88 = 317 ( 12 H 1ms H D HH \ H O H CH 3 6 f 50 = 7; 21( 4 Hg m, C 02 Na) O-n c O iqa O Na 8/O 7 ( 1 H, s,) Exemple 31 ( 1) On ajoute avec précaution 5 ml de méthanol à 0,06 g de carbone palladig à 5 % en pds avec refroidissement à la glace et on agite ce mélange sous atmosphère d'hydrogène à la température ambiante pendant 20 minutes, puis on ajoute une solution de 0,4 g de 6-( 1-benzyloxycarbonyl4-pipgridinyl) -1-( 4-hydroxy-2-m 6thylphgnyl)-4-oxo-1,4dihydronicotinate de méthyle dans 2 ml de méthanol et on soumet le mélange à une hydrogénation sous pression atmosphérique pendant 4 heures Une fois la réaction terminée, on enlève le carbone palladig par filtration et on élimine le wlvant par distillation sous pression réduite pour obtenir O O,4 g de 6-( 4-pipgridinyl)-1-( 4hydroxy- 2-mgthylphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate deméthyle ayant un point de fusion de 226-228 C - IR (K Br) cm I:Oc=o 1730. ( 2) Dans 4 ml de N,N-diméthylformamide on dissout 0,24 g de 6- dinyl)-1-( 4-hydroxy-2-méthylphdnyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle et on ajoute à la solution 0,17 g de bromure d'isopropyle et 0,06 g de carbonate de potassium, après quoi on fait réagir à 60 C pendant 6 heures. Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous 2535320, pression réduite et on dissout le résidu dans un mélange de 20 ml de chloroforme et 20 ml d'eau, puis on sépare la couche organique, on la lave à deux reprises avec des portions de 20 ml d'eau et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie la substance huileuse obtenue par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange 20:1 en volume de chloroforme et d'éthanol) On concentre la fraction contenant la substance recherchée, on ajoute à la substance huileuse ainsi obtenue 5 ml d'acide chlorhydrique hexanormal et on soumet au reflux pendant 2 heures On enlève le solvant par distillation sous pression réduite et on obtient 0,11 g d'acide 1-( 4-hydroxy-2-méthlylphényl)-6-( 1-isopropyl-4-pipéridinyl)-4- oxo-1,4-dihydronicotinique sous forme de chlorhydrate ayant un point de fusion de 195,5-200,5 C. -i 1720 IR (K Br) cm-1 C O = 072 o Exemple 32 ( 1) Dans 20 ml de benzène, on dissout 2,0 g de 5-(cyclohexàn-4-yl)- 3-oxo-4-penténoate de méthyle et on ajoute 1,4 g de N,N-diméthylformamido- diméthylacétal On fait réagir à 70 'C pendant 1,5 heure, on refroidit le mélange à la température ambiante et on ajoute 1,2 g de p-hydroxyaniline. On fait réagir pendant -1,5 heure et, une fois la réaction terminée, on ajoute ml d'éther diisopropylique et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec 20 ml d'éther diisopropylique et on obtient 2,1 g de 5-(cyclohexàn-4-yl)-2-( 4-hydroxyphénylaminométhylàne)-3-oxo-4- penténoate de méthyle ayant un point de fusion de 151-153 C. -1 O c 01710. IR (K Br) cm: O C=O Les composés indiqués dans le tableau 26 sont obtenus de la même façon. O=D (x:T-l(D) Ici u EU (-79 M) ai k: OUT :o> OR %D D- OH úRD -OH E: HD OH -OE>-HNDOEHD- il 0 - - - 891 L 91 q 691 L 9 Lt IT Z,T 9691 ISZLT OOLT "OZ:LT 099 T l OOLT 1089-1. and) o(L-l a -o OH OH - E E HDOO: 1: 9 Z nualqul LZI OZú 9 ú 52 2535320, ( 2) Dans 20 ml de N,N-diméthylformamide on dissout 2,0 g de 5(cyclohexèn- 4-yl)-2-( 4-hydroxyphénylaminométhylène)-3-oxo-pentgnoate de méthyle et on fait réagir à 140 C pendant 4 heures Une fois la réaction terminée, on retire le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu 50 ml de dioxanne, après quoi on recueille par filtation les cristaux précipités et on les lave dans 30 ml d'éther digthylique pour obtenir 1,4 g de 6-(cyclohexèn-4-yl)-1-( 4-hydroxyphgnyl)-4-oxo-1,4,5,6tgtrahydroni- cotinate de méthyle ayant un point de fusion de-155-157 C. -1 1715 IR (K Br) cm C= O Les composés indiqués dans le tableau 27 sont obtenus de la même façon. R 3 2 P F (-C) IR (K Brl R cm-i: V C=O 2535320. i 29 Tableau 27 COOCH 3 R 3 N R 2 HO- CH 3 HO -( - F- HO -( - CH 3 HO -1 Ho- CH 3 HO- CH 3 217 219 154 157 1720, 1690 1720, 1705 1720 ( -pur) - 1720, 1710 c>- y f il &CH 2 OCNHCH 2-& Il (D-CH 20 CNH '5 201 - 197 201 5 110 120 1725, 1725, 1710 2535320. ( 3) Dans 20 ml de dioxanne on dissout 1,0 g de 6-(cyclohexèn-4-yl)-l- ( 4-hydroxyphényl)-4-oxo 1,4,5,6-tdtrahydronicotinate de méthyle et on chauf- fe la solution rdsultante à 800 C A cette solution on ajoute goutte à goutte une solution de 0,83 g de 2,3,5,6-tétrachloro p-benzoqui none dans 20 ml de dioxanne à 8000, puis on fait réagir à la même température pendant 1 heure Une fois cette rdaction terminée, on refroidit à tem-pdrature am- biante et on recueille par filtration les cristaux prdcipitas qu'on lave avec 50 ml de dioxanne pour obtenir 0,7 g de 6-(cyclohexhn-4-4-yl)-1-( 4- hydroxyphd-nyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle ayant un point de fusion de 2500 C ou plus. IR (KB Er) cm v O 1735, 1705. R-M (d -DMSO) valeurs& -2; 65 ( 7 H, mu, ,65 ( 2 H, ls, ), 3, 73 ( 3 H, S, -COOCH 3),i O 34 ( 1 H, s, H) CO 6,97 ( 2 H, d, J= 91 8,? 12 ( 1 H, s, lz, H >, 7,145 ( 2 H, d, 1 O, 10)12 ( 1 H, N I l. J= 9 Hz, î N f)I OH s, OH Les composés indiqués dans le tab'leau 28 sont obtenus de la même f açon. ) ) il Tableau 28 o OOCE 3 e 3 N R 2 R 3 R,2 P F ( 0,C)Cfl 11Vcç o- 9-CH 2 OCNHC Hj-2 H X O Il' "CH 2 OCNH-c DH- HOO CH 3 HOO F HO OJ \ CH 3 HO' CH 3 HO CH 3 Ho 7 CH 3 > 250 > 250 247 249 240 243 254 - 1735, 1705 1730, 1700 1725, 169 f 1351 1725, 11 158 1720, 170 C L- i ( 4) Dans un mélange comprenant 5 ml de méthanol et 5 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium on dissout 0,5 g de 6-(cyclohexèn- 4-yl)-1-( 4-hydroxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle et on fait régir à température ambiante pendant 30 minutes Une fois la réaction terminée, on règle à 5,5 le p H du mélange à l'aide d'acide acétique et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec 30 ml d'eau et on les sèche pour obtenir 0,35 g d'acide 6-(cyclohexèn-4-yl)-1-( 4hydroxyphé- nyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 250 C ou plus. IR (K Br) cm-: VC= 1725, 1700 o PMN (d 6-DMSO) valeurs 6: H H 115-2, 5 ( 7 H, m, H HH H H HNCOO Iy) 6177 ( 1 H, s, \/ N 7 40 ( 2 H, d, J= 9 Hz, OH ), 5150 ( 2 H, s, H E V D " N 6,88 ( 2 H, d, J= 9 Hz, H H Onu ), 8; 28 ( 1 H, s, l CO 0) H I _' > 05 ( 1 H, 1 s, ) OH Les composés indiqués dans le tableau 29 sont obtenus de la même façon. ), VU IR (IZ Br-l R 3 R 2 P-F OC) cm -l' V C=O 2535320, Tableau 29 COOH R 3-J Nr R 2 Ho-Co - CII 3 > 250 242 24 3 197 165 1725, -I-710 Ho-( - F F Ro- HO -1 - CH 3 HO -( - CH 3 civil il CH 20 CNHCH, (î- il CH 2 OCNH e- 259 2 6111125, 1710 ' t 271 273 200 1730, 1685 17 20, 1705, Exemple 33 Dans 30 ml de N,N-diméthylformamide on dissout 2,0 g de 5-(cyclo- hexèn-4-yl)-3-oxo-4-pentenoalnde méthyle et on ajoute 1,4 g de N,Ndimdthyl- formamidodiméthylacétal On fait réagir à 70 C pendant 1,5 heure et on ajoute au mélange de réaction 1,3 g de 4-hydroxy-2-méthylaniline à 70 C, puis on fait réagir le mélange résultant à 80 OC pendant 2 heures et à 'C pendant 3 heures Une fois la réaction achevée, on refroidit le mélange h la température ambiante et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite On dissout le résidu dans 20 ml de dioxanne et on ajoute goutte à goutte à 80 'C une solution de 2,4 g de 2,3,5,6tdtrachloro- p-benzoquinone dans 15 ml de dioxanne, puis on fait réagir à la même tempé- rature pendant 1 heure Une fois la réaction terminée, on élimine le sol- vant par distillation sous pression réduite et on met le résidu en suspen- sion dans 30 ml de chloroforme et 30 ml d'eau Après rdglage du p H de la suspension h 7,5 avec de l'hydrog 9 nocarbonate de sodium, on sépare la couche organique, on la lave successivement avec 10 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturge de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 1,3 g de 6-(cyclohexhn-4-yl)-1 I-( 4hydroxy-2- méthylphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle ayant un point de fusion de 250 C ou plus. 3. IR (K Br) cm 1: V 1735, 1705. C=O RMN (d -DMSO) valeurs 6 ': CE 3 Y ') 1 OH ly 5-21 5 ( 10 H, mi, H) , , 5 67 ( 2 H, se 3 j 82 ( 3 H, Se -COOCH 3) D 1)u H H, Ucoo ) 1 -XN 6 46 ( 1 H, s, N CH 3 ) 1 H H 6) 88 ( 1 H, d, J= 9 Hz, V N CH 3 H 6 r 97 UH, S, -N CH 3 7147 ( 1 H, d, J= 9 Hz, OH OH ), 10-0 ( 1 H, S, 8114 ( 1 H, s, coo O=D(:Tulz (D)J'a ZE úE i (ZEX) 'ai (su'eaq) -HD=HbRD -0 l c 21 - -ZHDZ HD - (> --ll / IO, -D-j EH OH HO io D-%z) -CO N 00-J i RD OH EHD OH -(> a Ot ILI 88 Z 98 Z t,91 Z 91 osz OOLI 'SZLT SOLI 'SUT OELT osz 02 úSúSZ ZY N EU E i HDOOD jl v oú nvelqel QE 1 R 3 P 2 IR (K Br) PF (" C) cm-1 Vc=o Ho 293 294 1730-1710 CE 3 DH 20, 205 1730 Ci CE CH >CE O 118 120 1730 2 2 2 -k- CE 3 Tableau 31 Z 535320 Exemple 34 Dans 80 ml de chloroforme on dissout 2,0 g de 6-(cyclohexèn-4-yl)- 1-( 4-hydroxy-2-mdthylphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle et on refroidit la solution à 5 'C, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 1,0 g de brome dans 5 ml de chloroforme à 50 C en 30 minutes et on fait réagir le mélange à température ambiante pendant 30 minutes Une fois la réaction achevée, on enlève le solvant par distillation sous pression réduite, puis on ajoute au résidu 50 ml d'éther diéthylique, on recueille par filtration les cristaux précipités et on les lave avec de l'éther diéthylique pour obtenir 2,5 g de é-( 3,4-dibromocyclohexyl)-1-( 4hydroxy- 2-méthylphényl)-4-o- o-1,4-dihydronicotinate de méthyle ayant un point de fusion de 197-2000 C -i 1730,1700 IR (K Br) cm 1 C=O 1730170 Exemple 35 On obtient les composés indiqués dans le tableau 31 en hydrolysant les esters méthyliques correspondants de la même façon que dans le para- graphe ( 4) de l'exemple 32. Tableau 31 R 3 ' R 3 R 2 P F ( C) IR (K Br), R 3 R 2 P F ( O C) cm-1: vç o D- o D- (->CH 2 CH 2- &> &D & HO O CH 3 O OH * 235 236 17-8 226 227 1725, 1700 182 184 11720 1.71 174 > 250 *1720, 1710 J _ _ _ _ __ _ _ _ Tableau 31 (suite) _____________j R 2 P F (OC)J IR (K Br) CH 3 CH=CH- (trans) Br Br HOQ-1 FQ HOQ CH 3 HOQ CH 3 1 L. I 245 248 > 280 > 280 172 -173 183 185 ____________________________________ I. 1730, 1710, 1690, 1660 Exemple 36 ( 1) Dans 5 ml de benzène on dissout O J 7 g de 5-(cyclopentàn-1 yl)-3oxo- 4-penténoate de méthyle et on ajoute O,6 g de hlwdimgthylformamidodiméthyl- acétal On fait réagir à 7 O'C pendant 1,5 heure, on refroidit le mélange de réaction à température ambiante, on ajoute 0,44 g de 4-hydrox-y-2méthyla'= niline et on fait réagir le mélange pendant 1,5 heure supplémcntaire Une fois la réaction terminge, on ajoute 5 ml d'éther digthylique L, on recueille les cristaux prdcipités par filtration et on les lave avec 5 ml d'éther digthylique pour obtenir 0 J 7 g 5-(cyclooentèn-1-yl)-2-( 4-hydroxy-2- mgthylph 6 nylaminométhylène)-3-oxo-4-pentgnoate de méthyle ayant un point de fusion de 148-151 'C. -1 1705 IR (K Br) cm' C O Les composés indiqués dans le tableau 32 sont obtenus de la même façon Tableau 32 R 3- 3 P e p R 3 R 2 P F IRC 0 HO Q 161 162 1700 CH 3 HO 145 148 1660 CH 3 F 168 -170 1700 CH 3 ( 2) Dans 5 ml de NN-diméthylformamide on dissout 0,7 g de 5-(cyclopen- tên-1-yl)-2-( 4-hydroxy-2-méthylphénylaminométhylène)-3-oxo-4-penténoate de méthyle et on fait réagir à 140 C pendant 2 heures Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: chloroforme) pour obtenir une substance huileuse qu'on dissout dans 10 ml de dioxanne et on ajoute 095 g de 2,3,5,6-tétrachloro- p-benzoquinone On fait réagir à 80 C pendant 30 minutes, on refroidit à tepérature ambiante et on recueille par filtration les cristaux précipités qu'on lave avec 5 ml de dioxanneo On dissout les cristaux dans un mélange de 5 ml de méthanol et 5 ml d'une so tion aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, puis on fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant 30 minutes On règle à 5,5 le p H du mélange de réaction avec de l'acide acétique, on recueille par filtration les cristaux préci- pités, on les lave avec de-l'eau, on les sèche et on obtient 0,3 g d'acide 6-(cyclopentèn-l-yl)-l-( 4-hydroxy-2-méthylphényl)-4-oxo-l,4dihydronicoti- nique ayant un point de fusion de 211-213 C. -1 ô 1720,1700 IR (K Br) cm' C=O 720 7 Les composés indiqués dans le tableau 33 sont obtenus de la même façon - façon. o=D": T-mo (D) a, a ZE Eu (.Tml)III i EHD l - SUT JOUT OUT 'OELT IP 91 Z 91 osz Exemple 37 Dans 5 ml de benzène on dissout 0,3 g de 5-cyclooctyl-3-oxo-4-penté- noate de méthyle et on ajoute 0,3 g de NN-diméthylformamidodiméthylacétal, puis on fait réagir à 70 C pendant 1 heure, on refroidit le mélange à temp- pérature ambiante, on ajoute 0,27 g de 4-hydroxy-2-mgthylaniline et on fait réagir le mélange résultant à température ambiante pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako é gluant: mélange 50 l:1 en volume de toluène et d'acétate d'éthyle) On concentre la fraction qui contient la substance recherchée, on dissout la substance huileuse ainsi obtenue dans 5 ml de N,N-diméthylformamide et on soumet au reflux pendant 4 heures le mélange résultant Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distil- lation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange 50:1 en volume de chloroforme et d'éthanol) On concentre la fraction contenant la subs- tance recherchée, on dissout la substance huileuse ainsi obtenue dans 5 ml de dioxanne, on ajoute 0,2 g de 2,3,5,6-tétrachloro-p-benzoquinone, on fait réagir à 80-90 'C pendant 30 minutes, on refroidit à la température ambiante, on recueille par filtration les cristaux précipités et on les dissout dans 20 ml de chloroforme; après élimination des matières insolu- bles, onélimine le chloroforme par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu 5 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et 5 ml de méthanol et on les fait réagir pendant 30 minutes à température ambiante Après élimination du méthanol par distillation sous pression réduite, on règle à 6,5 le p H de la solution résultante avec de l'acide chlorhydrique binormal et on recueille par filtration les cristaux précipi- tés, on les lave à l'eau, on les sèche et on obtient 0,14 g d'acide - 6-cyclooctyl-l-( 4-hydroxy-2-méthylphényl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 118-120 'C. IR (K Br) cm':0 C=O 1725,1710 Les composés indiqués dans le tableau 34 sont obtenus de la même façon. C)=Dj,,-L-:OED(DO) J'ci1 zu éî (.xax)Hi 1 "i j ERD > OH ERD O > OR 2 > OR ERD OH OOLT Joui oz LT i oz LT OELT -ZR / \ Oe HD DN Iq D \-/ il D -HDZHDHNDOZHD Il -00 v -Z RD 00 ", H IDO STI SIT t Io T ZOT ZEZ 6 ZZ OLZ OZúSESZ E 1 'a N E HOOD C npalqvl Exemple 38 Dans un mélange de 10 ml de dioxanne et 5 ml d'eau on dissout 0,15 g d'acide 6-( 4-benzyloxycarbonylaminocyclohexyl)-1-( 4-hydroxy-2méthylphényl)- 4-oxo-1,4-dihydronicotinique et on ajoute 0,03 g de carbone palladig à 5 % en pds On hydrogène l'acide ci-dessus sous pression atmosphérique pendant 3 heures, on enlève le catalyseur par filtration et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite On ajoute au résidu 3 ml d'éther didthylique, on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec 3 ml d'éther digthylique et on obtient 0,09 % d'acide 6-( 4amino- cyclohexyl)-1-( 4-hydroxy-2-méthylphgnyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 237-250 C (d 9 comp). -1 ) 1715 IR (K Br) cm 1 C= O o 715 Les composés indiqués dans le tableau 35 sont obtenus de la même façon. E HD z / \ OZLI osz OZúSESZ 2535320, Exemple 39 Dans 15 ml de méthanol on dissout 0,2 g de 6-( 4-benzyloxy-carbonyl- aminocyclohexyl)-1-( 4-hydroxy-2-méthylphényl)-4-oxo-l,4dihydronicotinate de méthyle, on ajoute à la solution résultante 0,05 g de carbone palladié à 5 % en pds et on hydrogène cet ester sous pression atmosphérique pendant 1,5 heure On enlève le catalyseur par filtration, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite, on ajoute au résidu 0,4 g de forma- line à 37 % en pds et 0,1 g dacide formique, puis on fait réagir à 1000 C pendant 7,5 heures Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chroma- tographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange 3:1 en volume de chloroforme et d'éthanol) pour obtenir 0,04 g d'acide 6-( 4- diméthylaminocyclohexyl)-l-( 4-hydroxy-2-méthylphényl)-4-oxo-1,4dihydroni- cotinique ayant un po nt de fusion de 207-215 Co Qc o 1720 IR (K Br) cm: C= o Le composé indiqué dans le tableau 36 est obtenu de la même façon. Tableau 36 COOH R 3 R 3 R 2 P F ( C) IR (K Br) cm-1:v (CH 3) 2 NC Hq-- HO, 177-183 1720 1- CH 3 r 3 2535320, Exemple 40 ( 1) Dans 315 ml de dioxanne on dissout 10,5 g de 1-( 4-acétoxy-2-méthyl- phényl)-6-méthyl-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle avec chauffage et on ajoute 4,43 g de bioxyde de sélenium On fait réagir à 100 C pendant 2 heures et, après refroidissement du mélange de réaction à température ambiante, on élimine le séléenium par filtration et le solvant par distil- lation sous pression réduite On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako X gluant: mélange 25:1 en volume de chloroforme et d'éthanol) pour obtenir 7,9 g de 1-( 4-acétoxy-2méthylphényl) -6-formyl-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle ayant un point de fusion de 216-217 C. IR (K Br) cm-1 O C: 1760,1730,1700 (étroit) ( 2) A 0,95 g de 1-( 4-acétoxy-2 mthylphényl)-6-formyl-4-oxo-I,4-dihydro- nicotinate de méthyle on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique hexanormal, on fait réagir à 100 'C pendant 1 heure, on refroidit à température ambiante et on règle le p H à 7,5 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocar- bonate de sodium On ajoute ensuite 100 ml d'acétonitrile et on sature la couche aqueuse avec du chlorure de sodium On sépare la couche organi- que, on la lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on obtient 0,6 g d'aeide 6-formyl-1- ( 4-hydroxy-2-méthylphgnyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 230-250 C. IR (K Br) cm-1:OC=O ( 3) Dans 5 ml de méthanol on dissout 0,15 g d'acide 6-formyl-l-( 4-hydro- xy-2-méthylphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique et on ajoute 0,19 g d'éthoxycarbonylméthylènetriphénylphospholane On fait réagir à température ambiante pendant 1 heure et, une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange 50:1 en volume de chloroforme et d'éthanol) pour obtenir 0,06 g ? 535320 d'acide 6-( 2-éthoxycarbonyléthényl)-1-( 4-nydroxy-2-méthylphényl)-4-oxo- 1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 185-189 C. IR (K Br) cm 1: C= 01720,1705 ( 4) A 0,09 g d'acide 6-( 2-éthoxycarbonyléthényl)-1-( 4-hydroxy-2-méthyl- phényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique on ajoute 3 ml d'acide chlorhydrique hexanormal et on fait réagir à 100 C pendant 1,5 heure Une fois la réaction terminée, on enlève le solvant par distillation sous pression réduite et aux cristaux ainsi formés, on ajoute 3 ml d'éther diéthylique, on filtre le mélange résultant et on obtient 0,08 g d'acide 6-( 2-carboxy- éthényl)-I-( 4-hydroxy-2-méthylphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 280 C ou plus. IR (K Br) cm: v 1720. RMN (d 6-DMSO) valeursi: CH 3 2,0 ( 3 H, S OH CH 3 H 6133-7 7 ( 6 H, m, H C 5-H, -CH=CH-), H H 8163 ( 1 H, s, C 2-H) Exemple 41 Dans 5 ml de méthanol on dissout 0,15 g d'acide 6-formyl-1-( 4-hydro- xy-2-méthylphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique et on ajoute 0,056 g Naminomorpholine On fait réagir à 65 C pendant 1 heure et, une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: chloroforme) pour obtenir 0,06 g d'acide 1-( 4-hydroxy-2-méthylphényl)-6-(morpholinoiminométhyl)-4-oxo-1,4-dihydro- nicotinique ayant un point de fusion de 267-268 C. -1 1730 IR (K Br) cm C=O 1730 Les composas indiqués dans le tableau 37 sont obtenus de la même façon. P, I IF, (Ic Br) 0 R 2 P F Il C) cm -1, Vc=o 2535320 Tableau 37 COOH R 3 R 2 ' HO -1 - C 113 HO -1 - CE HO-(- CH 3 HO-1 1,3 HO -1 -c H jq-N=CH (D N=CH- HO-N=CH CH 0-N=CH- (D-N=CH- 2 i 39 250 193 199 268 269 269 271 264 266 1725 - 1725, 1730, 1710 Exemple 42 Dans 20 ml de N,N-diméthylformamide on dissout 2 g de 1-( 4-benzyloxy- 2-méthylphényl)-6-( 2-chloroéthyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle, on ajoute 0,9 g de 4-éthyl-2,3-dioxopipérazine-1-sodium à 5 C en 20 minutes et on fait réagir à la même température pendant 30 minutes Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite, on dissout le résidu dans 20 ml de chloroforme, onlave successive- ment avec 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre On élimine le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir une substance huileuse qu'on dissout dans un mélange de 10 ml de méthanol et 10 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium On fait réagir à température ambiante pendant 30 minutes, et une fois la réaction terminée, on règle le p H du mélange à 6,0 avec de l'acide acétique et on recueille par filtra- tion les cristaux précipités, on les lave à l'eau et on les dissout dans ml de dioxanne et 5 ml d'eau On ajoute encore 0,2 g de carbone palladié à 5 % en pds et on soumet le mélange à une hydrogénation pendant 10 heures. Une fois la réaction terminée, on filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir 0,8 g d'acide 6-l 2-( 4-éthyl-2,3dioxopipérazin- 1-yl)-éthyll-l-( 4-hydroxy-2-méthylphényl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 182-190 C (décomp). -1 _ 1730 IR (K Br) cm: C=O Exemple 43 Dans 20 ml de benzène on dissout 3,0 g de 7-( 4-benzyloxycarbonylpipé- razin-1-yl)-3-oxo-4-hepténoate de méthyle, on ajoute 1,2 g de N,Ndiméthyl- formamidodiméthylacétal et on fait réagir à 70 C pendant 1,5 heure On refroidit à température ambiante, on ajoute 1,0 g de 4-hydroxy-2méthylani- line, on fait réagir le mélange résultant à la même température pendant 1, 5 heure et, après achèvement de la réaction, on recueille par filtration les cristaux précipités et on les lave avec 10 ml de benzène On dissout les cristaux ainsi formés dans 20 ml de N,N-diméthylformamide et on fait réagir à 1400 C pendant 3 heures Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange à température ambiante on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: chloroforme) pour obtenir une substance huileuse qu'on dissout dans 20 ml de dioxanne et on ajoute 0,7 g de 2,3,5,6-tétrachloro-p-benzoquinone et on fait réagir à 80 C pen- dant 30 minutes Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange à température ambiante 9 on recueille par filtration les cristaux précipités et on les lave avec 10 ml de dioxanneo On dissout les cristaux dans 10 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et on soumet la solu- tion à une réaction à température ambiante pendant 30 minutes On amène à p H 6,0 le mélange de réaction avec de l'acide acétique, on recueille les cristaux précipités par filtration, on les lave à l'eau et on les dissout dans 10 ml de dioxanne et 5 ml d'eau On ajoute 0,2 g de carbone palladié à 5 % en pds et on soumet le mélange à une hydrogénation sous pression atmosphérique pendant 2 heures Une-fois la réaction terminée, on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique binormal, on filtre et on concentre le filtrat pour obtenir 0,4 g de dichlorhydrate d'acide 1-( 4-hydroxy-2- méthylphényl)-6- 2-(pipérazin-l-yl)-éthy Il-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 140-148 C. IR (K Br) cm 1 C=O 1720 Exemple 44 Dans 5 ml d'eau on met en suspension 0,15 g de 1-( 4-aeétyloxyphényl) -6( 4-diméthylaminophényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de diméthylaminoéthyle à température ambiante et on ajoute 0,04 g d'acide Laspartique On fait réagir à 60 'C pendant 30 minutes et on refroidit le mélange à température ambiante, on enlève par filtration les matières insolubles et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite On déshydrate le résidu par voie azéotropique avec du toluène et on le sèche pour obtenir 1,2 g du sel L-aspartate du 1-( 4-acétyloxyphényl)-6-( 4diméthylaminophényl)- 4-oxo-1,4-dihydronicotinate de diméthylaminoéthyle ayant un point de fusion de 144-1470 C. IR (K Br) cm 1 C=O 176 7257 Le composé suivant est obtenu de la même façon. o CH 3 COOCH CH N/ 2 2 CH NH C 3 Ml;DL-glutamate 3 N CH 3 OCCH 3 o Point de fusion ( C): 115 118. IR (K Br) cm-l: v CO 1760, 1725, 1700. Exemple 45 Dans 20 ml de chlorure de méthylène on dissout 0,8 g d'acide 1-( 4- acétyloxyphényl)-6-( 4-diméthylaminophényl)-4-oxo-1 l,4dihydronicotinique, on refroidit la solution à 5 C et on ajoute goutte à goutte à la même température 0,3 g de chlorure d'oxalyle,puis on fait réagir pendant 1 heure, et une fois la réaction terminée, on ajoute successivement à la maême température 0,84 g de 1,2-0-isopropylidàne-glycérine et 0,26 g de tri- éthylamine, et on fait réagir le mélange résultant pendant 2 heures supplé- mentaires On introduit ce mélange dans 50 ml d'eau glacée, on sépare la couche organique,on k lavesuccessivement avec 50 ml d'eau et ensuite avec ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre On enlève le solvant par distillation sous pression réduite et on met le résidu-en suspension dans 15 ml d'acide acétique à 60 % en pds On fait réagir la suspension à 60 C pendant 3 heures et, une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange 15:1 en volume de chloroforme et d'éthanol) pour obtenir 0,3 g de 1-( 4-acétyloxyphényl)6- diméthylaminophényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de 2,3-dihydroxypropyle ayant un point de fusion de 145-1477 C. IR (K Br) cm C=o 17607301680 Exemple de composition 1 On mélange 50 g de 6-( 4-dimdthylaminophdnyl)-1-( 4-fluoroph 6 nyl)- 4-oxo-1,4-dihydronicotinate de 1-pivaloyloxygthyle avec 49 g de cellule cristalline, 50 g d'amidon de mais et I g de stearate de magnésium et on prépare avec ce mélange 1000 comprimés plats. Exemple de composition 2 Avec 100 g de 6-( 4-diméthylaminophényl)-I-( 4-fluorophényl)-4-oxo- 114- dihydronicotinate de I-pivaloyloxyéthyle on mélange 50 g d'amidon de mais et avec ce mélange on forme 1000 gélules. Exemple de composition 3 Dans une quantité appropriée d'eau distillée pour injection on dissout 200 mg de 1-( 2-fluoro-4-hydroxyphényl)-6-( 1-méthylindol-5-yl)- 4-oxo-1,4-dihydronicotinate de sodium et 250 mg de dextrose et on place cette solution dans une ampoule de 5 ml Après purge à l'azote, on stéri- lise l'ampoule sous pression à 121 C pendant 15 minutes pour obtenir uneampoule pour injection. REVENDICATIONS 1 Dérivé d'acide 4-oxo-1,4-dihydronicotinique ou son sel, ledit dérivé étant caractérisé en ce qu'il répond à la formule; o z 5 X COOR. R N dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe de protection du groupe carboxyle, R 2 représente un radical aryle substitué ou un radical hgtgrocyclique substitué ou non substitue et R 3 représente un radical haloalkyle, un radical aminoalkcyle ou un radical, substitué ou non substitué, alcdnyle, aralcdnyle, aralkyle, aralcadignyle, aralcynyle, alkyle à groupe hétérocyclique, alcdnyle à groupe hétgrocyclique, aryle, cycloalkyle, cycloalcényle, acyle, iminoalkyle, hét 9 rocyclique ou hydrocarboné ponté. 2 Dérivé ou sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe, substitué ou non substitué, aralcényle, aralcadié- nyle, aralcynyle, aryle, alcényle à groupe hétérocyclique ou un groupe h 9 têrocyclique. 3 Dérivé ou sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe haloalkyle, aminoalkyle ou un groupe, substitué ou non substitué, alcényle, cycloalkyle, cycloalc 9 nyle, aralkyle, alkyle à groupe hétgrocyclique, iminoalkyle, acyle ou hydrocarbong ponté, R 3 ne pouvant toutefois représenter un groupe alcdnyle substitué par un radical aryle ou hdtérocyclique. 4 Dérivé ou sel selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que R représente un radical aryle substitué. Dérivé ou sel selon la revendication 4, caractérisé en ce que le radical aryle substitué est le radical phényle ou naphtyle, substitué par au moins un substituant choisi parmi un atome d'halogène et les radicaux hydroxyle et alkyle. 6 Procédé de production du dérivé ou sel selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre à une cyclisation un composé répondant à la formule: o /Ag// COOR 8 ER 2 dans laquelle R 2 et R 3 ont les mêmes significations que dans la revendica- tion 1 et R représente le même groupe de protection du groupe carboxylé que R 1 défini dans la revendication 1, pour obtenir un dérivé d'acide 4oxo-1,4,5,6-tétrahydronicotinique répondant à la formule: O RCOOR 8 R 3 R dans laquelle R, R et R ont les mêmes significations que ci-dessus et à soumettre ensuite le dérivé ainsi obtenu à une réaction de déshydrogéna- tion et, éventuellement, à enlever le groupe de protection du groupe carboxyle. 7 Procédé de production du dérivé ou sel selon la reven- dication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre à une déshydro- génation un dérivé d'acide 4-oxo-1,4,5,6-tétrahydronicotinique répondant à la formule RCOOR 8 3 R 12 2 3 dans laquelle R et R ont les mêmes significations que dans la revendica- tion 1 et R représente le même-groupe de protection du groupe carboxyle que R 1 défini dans la revendication 1 et, éventuellement, à enlever le groupe de protection du groupe carboxyle. 8 Agent antibactérien, caractérisé en ce qu'il comprend un dérivé d'acide 4-oxo-1,4-dihydronicotinique ou sel, ledit dérivé étant tel que défini dans la revendication 1.