FR 2528828 A1 19831223 FR 8210597 A 19820617 La présente invention concerne un procédé de prépara- tion de l'acide 3-méthyl 3-hydroxy glutarique de formule I: j H 3 HO 2 C-CH 2-C-CH 2-H I OH L'utilisation de ce produit en thérapeutique est connue. C'est ainsi que le brevet américain 3 629 449 décrit l'appli- cation de l'acide 3-méthyl 3-hydroxy glutarique comme hypo- cholestérolémiant et hypolipémiant Le brevet américain 4 105 794 décrit l'utilisation de cet acide dans le traitement des calculs biliaires. Des procédés de préparation de ce produit sont également connus dans la littérature. Dans le brevet français n 2 411 822 est décrit un pro- cédé d'oxydation par un catalyseur d'interface du produit de formule (A): OH I 2 CH 2 CH-H 2-C-CH 2-CH=CH 2(A) CH 3 Ce procédé ne semble pas donner de rendements satisfai- sants - Une coupure oxydante du produit A est décrite notam- ment dans la référence Bioch Préparations 6, 25 ( 1958). Cependant l'utilisation de l'ozone, si elle présente toujours des difficultés d'adaptation à l'échelle industri- elle, semble en l'espèce particulièrement dangereuse Dans la revue Chem Eng News 51 ( 6) 29 le Dr Milles rapporte en effet une explosion survenue lors de l'utilisation de cette méthode. On peut enfin noter une méthode récente décrite dans Synthesis, 10, d'octobre 1981 p 791 Cette méthode est la suivante: CH NBS CH Na OH CH i 3 3 C 3 CH 2 C-CH 2-Cl P-Cw Br CH -C CH 2 =C-CH 2-C 1 Br CH 2 CH 2-C 1 eau OH Na CN NCH CH 3 Na OH C 3 1 H 3 IH 3 HO 2-C-H 2 C-C-CH 2-CO 2 H NC-CH 2-C-CH 2-CN OH eau OH Cette méthode apparaît cependant assez coûteuse du fait des réactifs employés et des rendements moyens observés. Le procédé,objet de la présente demandeest caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II: CH 3-CO-R II dans laquelle R représente un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical formyloxy, un radical acyloxy ayant de 2 à 18 atomes de carbone ou un atome d'halogène avec au moins deux équivalents d'un produit de formule III X-CH 2-C 02-R 1 III dans laquelle X représente un atome de métal alcalin et R 1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule IV: CH 3 R 1-02 2 C-H 2 CCH 2-C 02-R 1 IV OH produit de formule IV que l'on transforme en acide de for- mule I par saponification ou décomposition thermique éven- tuellement catalysée. Dans la formule II, le radical alkoxy que peut repré- senter R peut être, notamment, formé à partir des radicaux alkyles suivants:un radical méthyle,éthyle, propyle, iso- propyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire, tert-butyle, pentyle, isopentyle, pentyle secondaire, tert-amyle, néo- pentyle, hexyle. Le radical acyloxy que peut également représenter R peut être un radical acétyloxy, propionyloxy, butynyloxy, isobutynyloxy, pivaloyloxy, undécanoyloxy, acryloyloxy, crotonoyloxy, cyclopropyl carbonyloxy, cyclobutyl carbonyl- oxy ou cyclopentylcarbonyloxy, cyclohexylacétyloxy, cylo- hexylpropionyloxy, benzoyloxy, phénylacétyloxy, phényl- propionyloxy. L'atome d'halogène peut être un atome de chlore, de brome ou d'iode. Parmi les métaux alcalins que peut représenter le radi- cal X dans le produit de formule III, on préfère les atomes de lithium, sodium o potassium Les valeurs de R 1 peuvent être choisies dans la liste de radicaux alkyles énoncés ci- dessus. La saponification des produits de formule IV est effec- tuée de préférence par une base telle que la soude, la potas- se ou la baryte La saponification est alors bien entendu suivie d'une réacidification utilisant un acide tel que l'acide chlorhydrique, ou sulfurique. La décomposition thermique peut être effectuée par chauffage à une température de l'ordre de 150 à 250 C, de préférence autour de 180 C La décomposition thermique peut de préférence être catalysée par un acide tel que l'acide chlorhydrique, on chauffe alors de préférence au reflux d'une solution aqueuse. La présente invention a particulièrement pour objet un procédé de préparation de l'acide 3-hydroxy 3-méthyl gluta- rique caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule I Ia: CH 3-CO-Ra I Ia dans laquellç Ra représente un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkanoyloxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène, avec au moins deux équivalents d'un produit de formule II Ia X'-CH 2-C 02-R 1 a II Ia dans laquelle X' représente un atome de lithium et Ria repré- sente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir un produit de formule I Va: CH 3 R -O Rla-O 2 C-CH 2 CH 2 C 2-Rla I Va OH produit de formule I Va que l'on transforme en acide de for- mule I par saponification ou décomposition thermique avec catalyse acide. Plus particulièrement encore, le procédé de préparation de l'acide 3-méthyl 3-hydroxy glutarique objet de la présen- te invention est caractérisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé en utilisant un produit de formule I Ia dans laquelle Ra représente un radical méthoxy, éthoxy, ou acétyloxy ou un atome de chlore et un produit de formule II Ia dans laquel- le X' représente un atome de lithium et Ria représente un radical méthyle, éthyle ou tert-butyle et en ce que la sapo- nification du produit de formule I Va obtenue est réalisée en présence de soude aqueuse. On préfère tout particulièrement le procédé utilisant un produit de formule I Ia dans laquelle Ra représente un radical acétyloxy ou un atome de chlore et un produit de formule II Ia dans laquelle X' représente un atome de lithium et Rla représente un radical tert-butyle. Les conditions opératoires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé sont illustrées de manière indicatives et non limitatives dans les exemples ci-dessous. Le procédé est cependant mis en oeuvre préférentielle- ment dans les conditions suivantes: la réaction du produit de formule I Ia avec le produit de formule II Ia est effectuée à une température comprise entre O O et -80 C dans un solvant ou un mélange de solvants choisis dans le groupe formé par le tétrahydrofuranne, le diméthyl formamide, l'hexaméthyl- phosphotriamide et le méthylcyclohexane. On peut également préciser que dans un mode préféré d'exécu- tion le produit de formule III X-CH 2-CO 2-R 1 III dans laquelle X et R 1 ont la signification indiquée ci-des- sus, ou le produit de formule II Ia: X'-CH 2-C 02 Rla II Ia dans laquelle X' et Rla ont la signification indiquée ci-des- sus, sont préparés par action, dans un solvant)d'une base forte sur l'acétate d'alkyle correspondant et en ce que le produit de formule III ou II Ia obtenu en solution est mis directement en présence du produit de formule II ou I Ia. La base forte que l'on utilise est très préférentielle- ment un dialkyl amidure de lithium préparé in situ par action du butyllithium sur une dialkylamine On préfère le diiso- propyl amidure de lithium préparé in situ par action du butyl- lithium en solution cyclohéxanique sur la diisopropylamine. On peut cependant utiliser d'autres bases fortes telles que le tert-butylate de potassium ou l'amidure de sodium. Un mode d'exécution préféré du présent procédé consiste alors à ajouter le produit de formule II ou I Ia dans la solution constituée par le produit de formule III ou II Ia dans un solvant ou un mélange de solvants choisis dans le groupe formé par le tétrahydrofuranne, le diméthyl formamide, l'hexaméthylphosphotriamide, le nméthylcyclohexane. Les conditions préférentielles de température, sont alors celles indiquées ci-dessus. On opère très préférentiellement à une température de l'ordre de -40 C. L'introduction du produit de formule II ou I Ia dans la solution du produit de formule III ou II Ia est de préférence effectuée lentement Une durée allant jusqu'à 2 heures est possible Il semble néanmoins que l'introduction peut être réduite à 30 minutes environ La réaction ellemême entre les produits peut, selon les conditions employées, nécessiter 6 2528828 un contact de l'ordre de 10 à 15 heures Dans les conditions préférentielles de températures indiquées ci-dessus, une durée de l'ordre de 2 heures apparaît généralement suffisan- te. La présente invention a enfin pour objet, à titre de produit industriel nouveau et notamment à titre de produit industriel nouveau nécessaire pour la mise en oeuvre du procédé indiqué ci-dessus, l'ester di-terbutylique de l'acide 3-méthyl 3-hydroxy glutarique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans tou- tefois la limiter. Exemple 1: Ester di-terbutylique de l'acide 3-méthyl 3- hydroxy glutarique: On refroidit à -40 C sous argon 500 cm 3 de tétrahydro- furanne puis introduit en 5 minutes 187 g d'une solution cyclohexanique de butyllithium à 19,5 % (soit 36,4 g de butyllithium) puis ajoute à cette température, en 5 minutes 57,5 g de diisopropylamine On agite 15 minutes à -40 C puis rajoute à cette température, en 30 minutes, 66 g d'acétate de tert-butyle On agite encore 30 minutes à -40 C puis introduit en 30 minutes, à cette température, 27,5 g d'acé- tate d'éthyle ( 1,1 mole) On agite deux heures à -400 C puis ramène la température à 20 C sous pression réduite, on dis- tille à cette température et amène à sec. On reprend le résidu par 200 cm 3 de chlorure de méthy- lène, refroidit à O C et ajoute à cette température 100 cm 3 d'eau On décante, extrait la phase aqueuse par du chlorure de méthylène On réunit les phases organiques, les amène à p H = 1 avec de l'acide chlorhydrique 220 Bé On lave à l'eau, sèche;filtre et concentre à sec sous pression réduite. On obtient un liquide légèrement coloré que l'on rectifie sur colonne sous vide de 1 mm de mercure On recueille la fraction constituée par le produit attendu (Eb: 95 C + 20 C 1 mm Hg) soit 25 g. Analyse: C 14 H 2605 Calculé: C% 61,29 H% 9,55 Trouvé: 61,3 9,5 Exemple 2: Ester di-terbutylique de l'acide 3-méthyl 3- hydroxy glutarique: On opère dans des conditions identiques à celles indi- quées à l'exemple 1 en remplaçant l'acétate d'éthyle par 1,1 mole d'acétate de méthyle On obtient un résultat sensi- blement identique. Exemple 3: Ester di-terbutylique de l'acide 3-méthyl 3- hydroxy glutarique: On opère dans des conditions identiques à celles indi- quées à l'exemple 1, en effectuant les modifications opéra- toires suivantes: A) L'introduction de l'acétate d'éthyle puis l'agitation sont effectuées à -70 C. B) L'introduction de l'acétate d'éthyle puis l'agitation sont effectuées à -20 C. C) L'introduction de l'acétate d'éthyle puis l'agitation sont effectuées à O C. D) On remplace le tétrahydrofuranne utilisé depuis le début de la réaction: par un mélange tétrahydrofuranne-hexaméthyl phospho- triamide par un mélange tétrahydrofuranne-diméthylformamide; par du méthylcyclohexane; par un mélange tétrahydrofuranne-méthylcyclohexane. E) L'acétate de tert-butyle est introduit en 1 heure 30 minutes puis l'agitation est poursuivie 1 heure; l'acétate d'éthyle est introduit en 2 heures puis l'agitation est poursuivie 15 heures. Exmeple 4: Ester di-terbutylique de l'acide 3-méthyl 3- hydroxy glutarique: On opère dans les conditions identiques à celles indi- quées à l'exemple 1, en remplaçant l'acétate d'éthyle par: A) l'acétate de tert-butyle B) l'anhydride acétique. Exemple 5: Ester di-éthylique de l'acide 3-méthyl 3-hydroxy glutarigue: On opère dans les conditions décrites à l'exemple 1 en remplaçant l'acétate de tert-butyle par l'acétate d'éthyle. L'acétate d'éthyle utilisé ensuite à l'exemple 1 est remplacé par: A) l'anhydride acétique B) le chlorure d'acétyle. Exemple 6: Ester di-méthyligue de l'acide 3-méthyl 3-hydroxy glutarique: On opère dans les conditions décrites à l'exemple 1 en remplaçant l'acétate de tert-butyle par l'acétate de méthyle et l'acétate d'éthyle par le chlorure d'acétyle. Exemple 7: Ester di-terbutylique de l'acide 3-méthyl 3- hydroxy glutarique: On introduit à -40 C et en 15 minutes, 935 g d'une solu- tion hexanique à 19,5 % de butyllithium (soit 182,3 g de butyllithium) dans 2 500 cm 3 de tétrahydrofuranne refroidi à -40 C sous azote. On introduit, à cette même température de -40 C et en minutes, 287,5 g de diisopropylamine On laisse en contact minutes à -40 C puis introduit en 30 minutes à -40 C, 330 g d'acétate de tert-butyle On laisse 30 minutes en con- tact à -40 C puis introduit en 30 minutes à -40 C, 122,6 g de chlorure d'acétyle. On agite deux heures à -40 C puis ramène la température à + 20 C. On distille à sec sous vide sans dépasser 25 C on rajoute à 20 C, 1 000 cm 3 de chlorure de méthylène, sous agitation, on rajoute sans dépasser 20 C, 500 cm 3 d'eau glacée puis ajoute 200 cm 3 d'acide chlorhydrique 22 Bé pour amener à p H = 1 On décante, extrait la phase aqueuse par deux fois 150 cm 3 de chlorure de méthylène On réunit les phases organiquesles lave par 3 fois 500 cm 3 d'eau déminé- ralisée On sèche, filtre, rince au chlorure de méthylène et concentre à sec sous vide. On obtient 337,7 g de produit. Exemple 8: Acide 3-méthyl 3-hydroxy glutarique: On chauffe 30 minutes à 180 C, 6,4 g d'ester di-ter- butylique de l'acide 3-méthyl 3-hydroxy glutarique On refroi- dit à 20 C, le di-acide formé cristallise. On obtient 3,45 g de produit que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient un produit pur,F = 108 o C. Exemple 9: Acide 3-méthyl 3hydroxy glutarique: On chauffe 5 heures au reflux sous vive agitation une émulsion constituée par 333,7 g d'ester di-terbutylique de l'acide 3-méthyl 3-hydroxy glutarique, 670 cm 3 d'eau déminé- ralisée et 6,7 cm 3 d'acide chlorhydrique 22 Bé. On distille ensuite à pression ordinaire, 166 cm 3 d'eau. On distille ensuite le volume résiduel sous vide et à 40 C environ On sèche le produit obtenu à 40 C et obtient 144,8 g de produit attendu. Ce produit peut être purifié comme suit: on porte au reflux un mélange constitué par les 144,8 g obtenus ci-dessus dans 600 cm 3 d'acétate d'éthyle et ajoute 14 g de charbon actif Après 10 minutes de reflux on filtre à chaud et rince par 200 cm 3 d'acétate d'éthyle bouillant. Sous agitation on refroidit à -10 C et conserve 30 mi- nutes à cette température On essore et lave par 100 cm 3 d'acétate d'éthyle à -10 C. On sèche en étuve à 40 C et obtient 112 g de produit purifiée F 108 C. On obtient un deuxième jet en concentrant les liqueurs- mères à 100 O cm 3 environ On agite 30 minutes à -10 C, essore et lave par 20 cm 3 d'acétate d'éthyle à -10 C On sèche à 40 C et obtient 9,72 g de produit. On dissout ce produit dans 48 cm 3 d'acétate d'éthyle au reflux refroidit à -10 C, agite 30 minutes à -10 C egsore tt %epar 10 cm 3 d'acët >e çléthyle a -10 C C. secne a 40 c et isole un deuxième Jet de 7,68 g de produit pur,F 108 C. Exemple 10: Acide 3-méthyl 3-hydroxy glutarique: On rajoute en une seule fois à 20 C, 146 g de soude caustique en écailles à un mélange de 333,7 g d'ester di- terbutylique de l'acide 3-méthyl 3-hydroxy glutarique dans 2 000 cm 3 d'eau puis porte 5 heures au reflux sous vive agitation l'émulsion obtenue. On distille ensuite 200 cm 3 de solvant sous pression ordi- naire On refroidit vers 500 C et distille 1 400 cm 3 d'eau sous pression réduite On refroidit ensuite vers 200 C et amène à p H = 0,5 par addition de 292 cm 3 d'acide chlorhydrique 220 Bé On concentre ensuite à sec sous vide et obtient, après séchage, 327,2 g de produit contenant du chlorure de sodium. On porte 15 minutes à reflux un mélange de 327,2 g de produit précédant et 800 cm 3 d'acétate d'éthyle dans lequel on a rajouté 12 g de charbon actif On filtre à chaud et empâte par 2 fois avec 200 cm 3 d'acétate d'éthyle bouillant. On concentre le filtrat sous pression réduite jusqu'à un volume de 600 cm 3 en chauffant avec un bain extérieur à 400 C. On refroidit à -10 WC, agite 30 minutes à cette tempéra- ture essore et lave par 200 cm 3 d'acétate d'éthyle à -10 OC. On sèche en étuve à 400 C environ et obtient 104 g de produit, F = 1091 C. On obtient un second jet du produit en opérant comme suit: On concentre les liqueurs-mères d'acétate d'éthyle à environ 60 cm 3 On refroidit à 10 WC et agite 30 minutes à -10 OC On essore et lave par 10 cm 3 d'acétate d'éthyle à -10 C On sèche en étuve à 400 C et obtient 12,8 g de produit qui est ensuite redissout dans 64 cm 3 d'acétate d'éthyle On refroi- dit à -100 C agite 30 minutes à -100 C essore et lave par 12,8 cm 3 d'acétate d'éthyle à -10 WC On sèche en étuve à 400 C et obtient 10 g de produit pur supplémentaire. R E V E N D I CATIONS 1 Procédé de préparation de l'acide 3-méthyl 3-hydroxy glutaricue de formule I: CH 3 HO 2 c CH 2 -CH 2-CO 2 H I CH caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II: CH 3-CO-R II dans laquelle R représente un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical formyloxy, un radical acyloxy ayant de 2 à 18 atomes de carbone ou un atome d'halogène avec au moins deux équivalents d'un produit de formule III X-CH 2-C 02-R 1 III dans laquelle X représente un atome de métal alcalin et R 1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de car- bone, pour obtenir un produit de formule IV CH 3 R 1-02 C-H 2 C-C-CH 2-CO 2-R 1 IV OH produit de formule IV que l'on transforme en acide de for- mule I par saponification ou décomposition thermique éven- tuellement catalysée. 2 Procédé selon la revendication 1 de préparation de l'acide 3-méthyl 3hydroxy glutarique, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule I Ia: CH 3-CO-Ra I Ia dans laquelle Ra représente un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkanoyloxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène, avec au moins deux équivalents d'un produit de formule II Ia X'-CH 2-CO 2-R 1 a II Ia dans laquelle X' représente un atome de lithium et Rla représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de car- bone pour obtenir un produit de formule I Va: CH 3 Rla-O 2 C-CH 2CH 2-CO 2-Rla I Va OH produit de formule I Va que l'on transforme en acide de for- mule I par saponification ou décomposition thermique avec catalyse acide. 3 Procédé selon la revendication 2 de préparation de l'acide 3-méthyl 3-hydroxy glutarique de formule Icarac- térisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé en utilisant un produit de formule I Ia dans laquelle Ra représente un radical méthoxy, éthoxy, ou acétyloxy ou un atome de chlore et un produit de formule II Ia dans laquelle X' représente un atome de lithium et Rla représente un radical méthyle éthyle ou tert-butyle et en ce que la saponification du produit de formule I Va obtenue est réalisée en présence de soude aqueuse. 4 Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 ou 3,caractérisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé en utilisant un produit de formule I Ia dans laquelle R a représente un radical acétyloxy ou un atome de chlore et un produit de formule II Ia dans laquelle X' représente un atome de lithium et Rla représente un radical tert-butyle. Procédé selon l'une quelconque des revendications * 2 à 4,caractérisé en ce que la réaction du produit de for- mule I Ia avec le produit de formule II Ia est effectuée à une température comprise entre 0 et -80 C dans un solvant ou un mélange de solvants choisis dans le groupe formé par le tétrahydrofuranne, le diméthyl formamide, l'hexaméthyl- phosphotriamide et le méthylcyclohexane. 6 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5,caractérisé en ce que le produit de formule III X-CH 2-CO 2-R 1 III dans laquelle X et R 1 ont la signification indiquée à la revendication 1, ou le produit de formule II Ia X'-CH 2-CO 2-R I Ia 2 2 la lt dans laquelle X' et Rla ont la signification indiquée à la revendication 2, sont préparés par action, dans un solvant, d'une base forte sur l'acétate d'alkyle correspondant et en ce que le produit de formule III ou II Ia obtenu en solution est mis directement en présence du'produit de formule II ou I Ia. 7 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ycaractérisé en ce que l'on ajoute le produit de for- mule II ou I Ia dans la solution constituée par le produit de formule III ou II Ia dans un solvant ou un mélange de sol- vants choisis dans le groupe formé par le tétrahydrofuranne, le diméthyl formamide, l'hexaméthylphosphotriamide, le méthyl- cyclohexane. 1-5 8 A titre de produit industriel nécessaire pour la mise en oeuvre du procédé décrit à l'une quelconque des revendications 1 à 7, l'ester diterbutylique de l'acide 3- méthyl 3-hydroxy glutarique.