FR 2524469 A2 19831007 FR 8205553 A 19820331 Le brevet principal No. 81 07904 concerne des dérivés dioxazabicycliques répondant à la formule dans laquelle : . R01 = H, alkyle en C1-C4, cyclohexyle ou benzyle, . n0 = 1, 2 ou 3, et . R0 = alkyle comportant au moins 4 atomes de carbone ; cyclohexyle phényle ; phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un grpupe CH3, CH30, HO, CN, N02 ou CF3 ; ou thiényle, ainsi que leurs sels d'addition d'acide. La présente addition a pour objet de nouveaux dérivés dioxazabicycliques de structure similaire à celles des dérivés décrits dans le brevet principal, ces nouveaux dérivés répondant à la formule dans laquelle . R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle, et . R représente un noyau phényle substitué par un groupe carboxyle, éthoxy carbonyle, acétamido, carboxamido, méthylsulfonyle, phénoxy, benzoyle, phényleou cyclohexyle ; naphtyle ; méthoxynaphtyle ; adamantyle benzyle ; pyridyle-3 ; m-nitrophényle ; ou (&alpha;-hydroxy &alpha;-phényle) tolyle ; R ne pouvant toutefois représenter que l'atome d'hydrogène quand R designe un noyau &alpha;hydroxy &alpha;-phényle) tolyle. Tout comme le brevet principal, la présente addition concerne également les sels d'addition d'acide des dérivés de formule (I), l'acide pouvant être minéral tel que l'acide chlorhydrique ou organique tel que l'acide oxalique ou maléique. Parmi les composés selon l'invention, on pourra citer en particulier ceux pour lesquels R1 = H et R = p-acétamidophényle, ss ss -naphtyle ou (méthoxy-6 naphtyle)-2. Le procédé pour préparer les dérivés de formule (I) à l'exception de ceux pour lesquels R représente un groupe carboxyphényle ou( -hydroxy dans laquelle R 1 a la meme signification que dans la formule (I) et R' a la même signification que R dans la formule (I), mais ne peut toute fois représenter un groupe carboxyphényle ou (O(-hydroxyO(-phényl) tolyle, de préférence au reflux dans le benzène ou le toluène, par l'acide paratoluène sulfcnique hydraté - soit à traiter les composés de formule (lia) ou (IIb), ces composés étant en équilibre selon le schéma où R et R' ont les mêmes sigr.ifications que dans la formule (II), de préférence au reflux dans le benzène ou le toluène, par l'acide para toluène sulfonique, en éliminant au fur et à mesure l'eau formée au cours de la réaction. Les dérivés de formule (I) pour lesquels R représente un noyau pyridyle-3 peuvent également être obtenus en cyclisant par chauffage, de préférence dans le toluène et en présence d'une base telle que la triéthylamine,les composés de formule dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I). Par ailleurs, les composés de formule (II) sont obtenus par condensation en autoclave de préférence à 80-100 C, ou en solution éthanolique à température ambiante et en présence de triéthylamine, ou encore au reflux ou à température ambiante dans un solvant aprotique comme le benzène, l'acétone, le DMF ou l'acétonitrile, des composés de formule dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule (II), avec les composés de formule dans laquelle X représente un atome d'halogène tel que Cl ou Br et R' a la même signification que dans la formule (II), cette réaction de condensation étant effectuée en présence d'un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de potassium. Les composés de formule (III) ou (IV) sont pour leur part préparés selon les méthodes classiques décrites dans la littérature et notamment dans Composés de formule (III) : J.A.C.S. tome 64, page 1291 (1942) Composés de formule (IV) : JCC tome 12, pages 617-703 (1947) Les composés de formule (IIa) ou (IIb) sont quant à eux obtenus par action de l'acide chlorhydrique dilué (de préférence 2 N), en solution acétonique sur les composés de formule (II) et les composés de formule (IIc) résultant de l'action du chlorure de tosyle en milieu pyridinique sur les composés de formule (IIa) ou (IIb) correspondants. Les dérivés de formule (I) pour lesquels R1 représente l'atome d'hydrogène, excepté ceux où R représente le groupe benzoylphényle, peuvent en outre être obtenus par débenzylation des dérivés de formule (I) correspondants pour lesquels R1 représente le groupe benzyle, cette débenzylation étant de préférence réalisée par hydrogénolyse catalytique en présence de palladium sur charbon à 10 %. Les dérivés de formule (I) pour lesquels R représente le groupe ( Les dérivés de formule (i) pour lesquels R représente le groupe carboxyphényle résultent de la saponification, notamment par l'éthylate de sodium dans l'éthanol, des dérivés de formule (I) correspondants pour lesquels R représente le groupe éthoxycarbonylphényle. Enfin, les dérivés de formule (I) pour lesquels R1 = H et R représente le groupe benzoylphényle peuvent également être obtenus par oxydation, de préférence par le bioxyde de manganèse et en milieu chloroformique, des dérivés de formule (I) correspondants pour lesquels R1 = H et R représente le groupe (t -hydroxy O(-phényl) tolyle. Les dérivés de formule (I) peuvent être salifiés selon les méthodes usuelles. Ainsi, la salification peut, par exemple, être obtenus par action sur ces dérivés de formule (I) dissous dans un solvant organique tel que l'acétone, l'éthanol, liteau, d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou organique, tel que l'acide maléique, lui aussi en solution dans un solvant organique tel que l'acétone ou l'éthanol. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention. Exemple 1 : (naphtyl-2)-5 aza-3 dioxa-6,8 bicyclo [3,2,13 octane, chlorhydrate (I) Numéro de code : 39 A une solution de 14,4 g d'aminométhyl-5 diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3 (III) dans 40 ml d'acétonitrile, on ajoute lentement à une température inférieure à 150 C, 12,5 g d'.i bromo-2 acétonaphtone (IV). Puis on laisse à 100 C pendant 30 minutes, dilue par de l'acétate d'éthyle et filtre. Au filtrat on ajoute 11,4 g d'acide paratoluène sulfonique hydraté, puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans le toluène et- chauffe au reflux pendant 1 heure. On évapore le solvant et cristallise le résidu dans-l'acétate d'éthyle, filtre, dissout le précipité dans l'eau, basifie à l'aide de carbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On dissout le résidu dans l'éthanol et ajoute de l'éthanol chlorhydrique et filtre le précipité formé. On isole ainsi 5,73 g (Rendement ~U 40 du composé attendu. Par le même procédé, mais à partir des -réactifs correspondants, on obtient les dérivés de numéros de code : 35 à 38, 40 à 53, 55 à 58, 60 et 62 figurant dans le tableau I ci-après. Exemple 2 : benzyl-3 para-acétamidophényl-5 dioxa-6,8 aza-3 bicyclo [3,2,1] octane (I) Numéro de code : 43 ler stade : [N-benzyl, N-(2,2-diméthyldioxolanne-1,3 yl-4) méthyl] amino-2 para-acétamidophényl-1 éthanone (II) On laisse en contact pendant 70 minutes à température ambiante une solution de 46,9 g de benzylaminométhyl-5 diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3 (III) et de 27,2 g de bromo-2 para-acétamidophényl-1 éthanone (IV) dans 200 ml de DMF. Puis on dilue par de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 42 g du produit attendu (II) qui est immédiatement investi dans le stade suivant (après contrôle sur C.C.M.). 2ème stade : [N-benzyl, N-(dihydroxy-1,2 propyi-3) amino]-2 para acétamidophényl-1 éthanone (IIa) (en équilibre avec la forme (IIb) correspondante) On laisse agiter pendant 20 minutes à température ambiante une solution de 42 g du composé (II) obtenu au stade précédent, dans 700 ml d'acide chlorhydrique 2 N et quelques millilitres d'acétone. Puis on basifie à l'aide de soude 2 N, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et investit immédiatement le produit attendu obtenu (38 g) dans le stade suivant. 3ème stade : bonzyl-3 para-acétamidophényl-5 dioxa-6,8 aza-3 bicylco [3,2,1] octane On porte au reflux pendant 15 minutes un mélange de 38 g du composé (IIa) ou (II b) obtenu au stade précédent et de 20,9 g d'acide paratoluène sulfonique dans 300 ml de toluène, en éliminant l'eau formée au fur et à mesure. Puis on ajoute du carbonate de sodium, dilue à l'aide d'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression) , l'éluant utilisé étant le mélange acétate d'éthyle (70 %) - n-heptane (30 k). Par cristallisation du produit obtenu par chromatographie, dans le mélange éther - éther isopropylique (50/50), on obtient 20,5 g (Rendement 57 %) du produit attendu. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les dérivés de numéros de code : 35 à 42, 44 à 53, 55 à 58, 60 et 62 figurant dans le tableau I ci-après. Exemple 3 : para-acétamidophényl-5 dioxa-6,8 aza-3 bicyclo t3,2,1] octane (I) Numéro de code : 44 On hydrogénolyse à 400 C, sous une pression de 3 kg d'hydrogène et en autoclave pendant 16 heures une suspension de 10 g du dérivé (I) obtenu à l'exemple 2 et de numéro de code 43 et de 1 g de palladium sur charbon à 10 % dans 200 ml d'éthanol. Puis on filtre, évapore le filtrat, cristallise le résidu dans l'éther isopropylique et chromatographie le précipité sur colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression), l'élution étant réalisée par les mélanges chlorure de méthylène - méthanol (d'abord 95/5 puis 90/10). Par cristallisation du produit résultant de la chromatographie dans l'acétonitrile, on obtient 2 g (Rendent #27 %) du produit attendu. Par le même procédé, mais à partin das réactifs correspondants on obtient les dérivés de formule (I) et de numéros de code : 36, 38, 40, 4c, 46, 48, 49, 51, 53, 56, 58 et 62. Le dérivé de formule (I) et de numéro de code 61 peut également outre obtenu par ce procédé à partir du dérivé de formule (I) et de numéro de code 60. Exemple 4 : benzyl-3 (pyridyl-3)-5 aza-3 dioxa-6,8 bicyclo [3,2,13 octane (I) Numéro de code : 47 ler stade : hydroxy-2 (pyridyl-3)-2 benzyl-4 paratoluène sulfonyloxy méthyl-6 morpholine [(IIc), R1 = CH2#] A une solution de 23,7 g d'hydroxy-2 hydroxyméthyl-2 benzyl-3 (pyridinyl-3)-2 morpholine (IIb) dans 200 mi de pyridine, on ajoute 30,5 g chlorure de tosyle. Puis apyres 3 heures 30 minutes à température ambiante, on dilue par de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur c,. fate de magnésium, filtre et évapore le filtrat ; on obtient ainsi 31,2 g (Rendement = 87 %) du produit attendu. 2ème stade : benzyl-3 (pyridyl-3)-5 aza-3dioxa-6,8 bicyclo [3,2,13 octane (I) On porte au reflux pendant 3 heures une solution de 31,2 g du com- posé (IIc) obtenu au stade précédent dans 300 ml de toluène et 45 ml de triéthylamine, puis on lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression) , l'élution étant réalisée par le mélange acétate d'éthyle (80 %) - heptane (20 %). On obtient ainsi 8,1 g (Rendement = 42 %) du produit attendu qui se présente sous la forme d'une tulle. Exemple 5 : acide (dioxa-6,8 aza-3 bicyclo [3,2,12 octanyl-5)-4 benzoîque, chlo-hydrate (I) Numéro de code : 54 A une solution de 2 > 6g de sodium dans 200 mi d'éthanol, on ajoute 7 2 g du dérivé de formule (I) de numéro de code 62 et on porte la solution au reflux pendant 3 heures. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau, acidifie par l'acide acétique et évapore. On dissout le résidu dans l'eau et ajoute de l'acide chlorhydrique 10 N, on concentre les solvants jusqu'à 30 mi, puis on filtre le précipité obtenu et le rince sur le filtre à l'acétone puis à l'éther. On obtient ainsi 2,5 g (Rendement = 34 %) du produit attendu. Exemple 6 : (métabenzoyl) phényle aza-3 dioxa-6,8 bicyclo [3,2,1] octane, chlorhydrate (I) Numéro de code : 59 On porte au reflux pendant 90 minutes un mélange de 10 g de (méta o (Rendement = 82 %) du produit attendu. TABLEAU I No. Poids Point de R- R1 Forme Formule brute molécu- de ANALYSE ELEMENTAIRS OU SPECTHE RMN Code laire fusion ( C) % C H N RMN (CDCl3) ; # ppm = 7,30 s (5 H aromati35 # Benzyl Base C22H29NO2 339,46 147 ques) ; 4,4, m (H en 1) ; 4,5, d (H ss en 7) ; 3,75, t (H &alpha; en 7) ; 3,5 d (CH2 - #); 2,4 à 3, m (4 H en 2 et 4) ; 1,5 à 2, m (H adamantyliques) Cal. 63,03 8,46 4,90 36 H H HCl C15H24ClNO2 285,81 > 26 Tr. 62,62 8,48 4,87 RMN (CDCl3) ; # ppm = 7,2, s (10 H aromati ques) ; 4,35, m (H en 1) ; 4,1, d (H ss en 37 # Benzyl Base C19H21NO2 295,37 99 7) ; 3,8 t (H&alpha; en 7) ; 3,4, d (#N-CH2-#) ; 2,9 s (CH2 # ) ; 2 à 2,8, m (H en 2 et 4) Cal. 57,93 6,80 5,64 38 H H HCl+2,9% C12H16ClNO2 248,78 220 H2O +2,9 % H2O Tr. 57,96 6,78 5,69 TABLEAU I (Suite) No. Poids Point de R- R1 Forme Formule brute molécu- de ANALYSE ELEMENTAIRS OU SPECTHE RMN Code laire fusion ( C) % C H N Cal. 64,86 5,81 5.04 39 # H HCl C15H16ClNO2 277,74 210 Tr. 64,86 6,12 5,07 Cal. 76,38 6,41 5,24 40 # " Base C2H17NO2 267,31 129 Tr. 76,00 6,46 5,10 RMN (CDCl3) # ppm = 7,4 m (9 H aromatiquest, 4,6 m (H en 3) ; 4,4, d (H ss en 7) ; 41 # Benzyl " C24H29NO2 363,48 Huile 3,95, t (H &alpha; en 7) ; 3,6 d (N-CH2#) ; 2,4 à 1,2 à 2, m (10 H cyclohexaniques) HCl + 2,5% C17H24ClNO2 317,87 219 Cal. 64,23 7,57 4,41 42 # H H2O +2,5 % H2O 317,67 219 Tr. 64,38 7,97 4,33 TABLEAU I (Suite) No. Poids Point de R- R1 Forme Formule brute molécu- de ANALYSE ELEMENTAIRS OU SPECTHE RMN Code laire fusion ( C) % C H N RMN (CDCl3) # ppm = 7,6, m (NH CO) ; 7,45, s et 7,3, s (9 H aromatiques) ; 4,6, m (H en 1) s 43 # Benzyl Base C20H22N2O3 338,39 90 4,35, d (H ss en 7) ; 3,9, t (H &alpha; et, 7) ; 3,6, d (N-CH2 b) ; 2,3 à 3,1, m (H en 2 et 4); 2,1, 2 (CH3CO2) Cal 62,89 6,50 11,28 44 " H " C13H16N2O3 248,27 168 Tr. 62,58 6,82 11,4@ RMN (CDCl3) # ppm = 7,8, m (4 H aromatiques) ; 7,3, s (5 H aromatiques) ; 4,65, m (H en 45 # Benzyl " C19H21NO4S 359,43 158 1) ; 4,35, d (H ss en 7) ; 3,9, t (H &alpha; en 7) ; 3,6 s (N-CH2#) ; 3,0, s (CH3SO2) ; 2,3 à 3,4 m (H en 2 et 4) Cal. 53,51 5,61 5,20 46 " H " C12H15NO4S 269,31 181 Tr. 53,53 5,90 5,10 TABLEAU I (Suite) No. Poids Point de R- R1 Forme Formule brute molécu- de ANALYSE ELEMENTAIRS OU SPECTHE RMN Code laire fusion ( C) % C H N RMN (CDCl3) # ppm = 8,85, m, 8,55, m et 7,8, m (3 H pyridiniques) ; 7,25, m + s (1 H pyri47 # Benzyl Base C17H18N2O2 282,33 Huile dinique et 5 H aromatiques) ; 4,6, m (H en 1); 4,35, d (H ss en 7) ; 3,9, t (H &alpha; en 7) ; 3,6, d (N-CH2#) ; 2,3 à 3,1, m (H en 2 et 4) Cal. 45,30 5,32 10,57 48 " H diHCl C10H14ClN2O2 265,14 150 Tr. 45,46 5,67 10,53 Cal. 48,45 4,81 10,27 49 # " diHCl C11H13C1N2O4 272,69 200 Tr. 48,36 5,02 10,32 RMN (CDCl3) # ppm = 6,8 à 7,4, m (14 H aroma tiques) ; 3,5, m (H en 1) ; 4,3, d (H ss en 7); 50 # Benzyl Base C24H23NO3 373,43 Huile 3,9, t (H &alpha; en 7) ; 3,55, d (N-CH2#) ; 2,3 à 3,1 , m (H en 2 et 4) TABLEAU I (Suite) No. Poids Point de R- R1 Forme Formule brute molécu- de ANALYSE ELEMENTAIRS OU SPECTHE RMN Code laire fusion ( C) % C H N Cal. 63,84 5,67 4,38 51 # H HCl C17H18ClNO3 319,78 180 Tr. 63,54 5,67 4,28 RMN (CDCl3) # ppm = 7,3, s et 7,3 à B,O,m (CONH et 9 H aromatiques) ; 4,6, m (H en 1) ; 4,2, d (H ss en 7) ; 3,9, t (H &alpha; en 7) ; 52 # Benzyl Base C19H20N2O3 324,37 Huile 3,55, s (N-CH2#); 2,3 à 3, m (H en 2 et 4). Cal. 61,52 6,02 11,96 53 " H " C12H14N2O3 234,25 198 Tr. 61,53 6,15 11,94 HCl + 2,3% C12H14ClNO4 Cal. 51,82 5,33 5,04 271,70 180 54 # H H2O + 2,3 % H2O Tr. 51,93 5,36 4,99 TABLEAU I (Sulte) No. Poids Point de R- R1 Forme Formule brute molécu- de ANALYSE ELEMENTAIRS OU SPECTHE RMN Code laire fusion ( C) % C H N RMN (CDCl3) # ppm = 7,3, s et 7 à 8, m (11 H aromatiques) ; 4,6, m (H en 1) ; 4,35, d 55 # Benzyl Base C23H23NO3 361,42 130 (H ss en 7) ; 3,9, t (H &alpha; en 7) ; 3,85, s (CH3O-) ; 3,6, d (N-CH2#); 2,4 à 3,2, m (H en 2 et 4) Cal. 70,83 6,32 5,16 56 " H " C16H17NO2 271,30 117 Tr. 70,91 6,60 5,25 RMN (CDCl3) # ppm m 8,1, m, 7,3, s et 7,2 à 8, m (12 H aromatiques) ; 4,65, m (H en 1) ; 57 # Benzyl " C22H21No2 331,40 Huile 4,4, d (H ss en 7) ; 4,95, t (H &alpha; en 7) ; 3,55, d (N-CH2#) ; 2,4 à 3,1, m (H en 2 et 4) Cal. 64,86 5,81 5,04 58 # H HCl C15H16ClNO2 177,74 210 Tr. 64,58 5,94 5,07 TABLEAU I (Suite) No. Poids Point de R- R1 Forme Formule brute molécu- de ANALYSE ELEMENTAIRS OU SPECTHE RMN Code laire fusion ( C) % C H N Cal. 65,16 5,47 4,22 59 # H HCl C18H18ClNO3 331,79 180 Tr. 64,98 5,75 4,20 RMN (CDCl3) # ppm = 7,2 à 8, m (14 H aromati dues) ; 4,6, m (H en 1) ; 4,3, d (H ss en 7) 60 " Benzyl Base C25H23NO3 385,44 Huile 3,9, t (H &alpha; en 7) ; 3,55, d (N-CH2-#) ; 2,4 à 3,1, m (H en 2 et 4) Cal. 72,70 6,44 4,71 61 # H " C18H19NO3 297,34 127 Tr. 72,47 6,62 4,81 Cal. 56,09 6,05 4,67 62 # " HCl C14H18ClNO4 299,75 179 Tr. 56,09 6,14 4,66 Les dérivés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés pharmacologiques et notamment une activité analgésique. Cette activité a été mise en évidence chez la souris, par le test d'analgésie utilisant la phénylbenzoquinone, selon le protocole décrit par E. SIEGMUND ; R. CADMUS et G. LU dans Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729, (1957). Les dérivés de formule (I) et leurs sels sont administrés par voie intrapéritonéale. La toxicité aiguë est quant à elle estimée par voie intrapéritonéale chez la souris, selon le protocole décrit par MILLER et TAINTER dans Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261, (1944). Pour illustrer l'invention, les résultats obtenus dans ces tests avec quelques composés selon l'invention sont rassemblés dans le tableau II suivant. TABLEAU II No. de code des Toxicité aiguë (souris) Test analgésle (souris) composés testés DL 50 (mg/kg/i.p.) DE 50 (mg/kg/i.p.) 36 185 30 39 310 8 40 310 24 42 > 400 15 44 380 7 48 7 > 400 58 54 > 400 38 56 240 21 58 160 28 59 155 13,5 Comme le montre le tableau (II), l'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet l'emploi des dérivés de formule (I) et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables en thérapeutique, notamment pour le traitement des douleurs d'origines diverses. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments, et notamment à titre de médicaments analgésiques, les dérivés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. L'invention s'entend aux compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, au moins un des médicaments tels qu'ils viennent d'être définis, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions pourront être administrées par voie orale sous forme de dragées, pillules, comprimés, gélules, à une dose pouvant aller jusqu'à 0,5 g de principe actif/jour, par voie intramusculaire sous forme d'ampoules injectables contenant jusqu'à 2,5 g de principe actif (1 à 2 par jour), par voie rectale sous forme de suppositoires contenant jusqu'à 1 g de principe actif (1 à 3 par jour). REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés dioxazabicycliques répondant à la formule dans laquelle . R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle, et . R représente un noyau phényle substitué par un groupe carboxyle, éthoxy carbonyle, acétamido, carboxaido, méthylsulfonyle, phénoxy, benzoyle, phényleou cyclohexyle ; naphtyle ; méthoxynaphtyle ; adamantyle benzyle ; pyridyle-3 ; m-nitrophényle ; ou (&alpha;-hydroxy &alpha;-phényle) tolyle R1 ne pouvant toutefois représenter que l'atome d'hydrogène quand R désigne un noyau (&alpha;hydroxy &alpha;-phényle) tolyle, ainsi que leurs sels d'addition d'acide. 2. Dérivés et sels selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 = H et R représente un groupe p-acétamidophényle, ss-naphtyle ou (méthoxy-6 naphtyle)-2. 3. Dérivés et sels selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 = H et R représente un groupe adamantyle-1, benzyle, biphénylyle-4, cyclohexyl-4 phényle, méthylsulfonyl-4 phényle, pyridyle-3, nitro-3 phényle, phénoxy -3 phényle, carboxamido-4 phényle, carboxy-4 phényle, -naphtyle, benzoyl-3 phényle, (&alpha;-hydroxy &alpha;-phényl) tolyle ou éthoxycarbonyl-4 phényle. 4. Dérivés et sels selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 = benzyle et R représente un groupe adamantyle-1, benzyle, cyclohexyl-4 benzyle, acétamido-4 phényle, méthylsulfonyl-4 phényle, pyridyle-3, phénoxy-3 phényle, carboxamido-4 phényle, (méthoxy-6 naphtyle)-2,CS -naphtyle ou benzoyl-4 phényle. 5. Médicament, notamment à activité analgésique, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'un des dérivés et sels objet de l'une quelconque des revendications précédentes. 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif, au moins l'un des dérivés et sels selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. 7. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide, selon la revendication 1, à l'exception de ceux pour lesquels R = carboxyphényle ou ( -hydroxy t-phényl) tolyle, caractérisé en ce qu'il consiste a) à traiter les composés de formule dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule (I) et R' a la même signification que R dans la formule (I), mais ne peut toutefols représenter un groupe carboxyphényle QU (&alpha;-hydroxy&alpha;-phényl) toyle, de préférence au reflux dans le benzène ou le toluène, par 'acide para-toluène sulfonique hydraté et éventuellement b) à salifier les composés ainsi obtenus. 8. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs d'addition d'acide, selon la revendieation 1, à l'exception de ceux pour quels R = carboxyphényle ou (&alpha;-hydroxy &alpha;;-phényle) tolyle, caractérisé en u qu'il consiste a) à traiter les composés de formule (IIa) ou (IIb), ces reposés étant en équilibre selon le schéma ou R1 et R' ont les mêmes significations que dans la formule (II) définie à la revendication 7, de préférence au reflux dans le benzène ou le toluène, par l'acide para-toluène sulfonique en éliminant au fur et à mesure l'eau formée au cours de la réaction et éventuellement bj à salifier les composés ainsi obtenus. 9. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide, selon la revendication 1 et pour lesquels R=pyridyle-3, caractérisé en ce qu'il consiste a) à cycliser par chauffage, de préférence dans le toluène et en présence d'une base telle que la triéthylamine, les composés de formule dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I), et éventuellement b) à salifier les composés ainsi obtenus. 10. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide, selon la revendication 1 et pour lesquels R1 = H, à l'exception de ceux pour lesquels R = benzoylphényle, caractérisé en ce qu'il consiste a) à débenzyler par hydrogénolyse catalytique, les dérivés de formule (I) correspondants ou leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels R1=benzyle et éventuellement b) à salifier les composés ainsi obtenus. 11. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide, selon la revendication 1 et pour lesquels R = carboxyphényle, caractérisé en ce qu'il consiste a) à saponifier, notamment par l'éthylate de sodium dans l'éthanol, les dérivés de formule (I) correspondants ou leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels R = éthoxycarbonyphényle et éventuellement b) à salifier les composés ainsi obtenus. 12. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide, selon la revendication 1 et pour lesquels R1 = H et R = benzoylphényle, caractérisé en ce qu'il consiste a) à oxyder, notamment par le bioxyde de manganèse, les dérivés de formule (I) correspondants ou leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels R1 = H et R = ( -hydroxy oy-phényle) tolyle et éventuellement b) à salifier les composés ainsi obtenus. 13. Intermédiaires de synthèse nécessaires à la mise en oeuvre des procédés selon les revendications 7, 8 et 9, les composés de formule (II), de formule (IIa), de formule (IIb) et de formule (IIc).