FR 2526789 A2 19831118 FR 8208248 A 19820512 Dans la demande de brevet français déposée le 17 Avril 1981 sous le nO 81 07801 et intitulée "Nouveaux dérivés d'acides phényl aliphatique carboxylique, procédé pour leur préparation et leur application comme médicaments1,, la Société demandereresse a décrit et revendiqué les produits de formule générale dans laquelle les trois radicaux méthoxy sont en position 3,4,5 ou 2,4,6 ou 2,4,5 ou 2,3,5 ou 2,3,6 et dans laquelle, ou bien A et B représentent ensemble une double liaison, ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy, et dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, sous les différentes formes stéréoisomères possibles, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, ou d'amines des produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un procédé de préparation des composés de formule I et leur application comme médicament. La demande de premier certifical d'addition concerne des composés répondant à la formule I de la revendication 1 de la demande de brevet principal. L'invention a pour objet les composés répondant à la formule I dont les noms suivent - l'ester méthylique de l'acide (E) 4(3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo-2-buténolque, - le sel de morpholine de l'acide (E) 4(3,4,5-triméthoxy phényl) 4-oxo-2-buténofque, - le sel de sodium de-l'acide (E) 4(3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo-2-buténolque, - le sel de pipéridine de l'acide ) t) 4(3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo-2-buténotque. Les composés de l'invention peuvent etre préparés selon le procédé décrit dans la demande de brevet principal, carac télisé en ce que l'on salifie ou estérifie l'acide (E) 3,4,5triméthoxy phényl 4-oxo-2-buténoSque dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale. Les réactions de salification et d'estérification sont réalisées selon les procédé classiques pour ce type d'acides carboxyliques a ss éthyléniques. Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'inven- tion I'estérification qui est une réaction de méthylationvest réalisée en faisant réagir l'acide (E) triméthoxy 4-(3,4,5- triméthoxy phényl) 4oxo-2-buténolque avec l'alcool méthylique en milieu acide , par exemple en présence d'acide paratoluène sulfonique, d'acide phosphorique ou d'acide chlorhydrique. La salification de l'acide (E) triméthoxy 4-(3,4,5-trimétha- xy phényl) 4-oxo-2-buténoSque est réalisée en faisant réagir la base correspondante au sein d'un solvant ou d'un mélange de solvants tel que l'eau, l'éther éthylique, l'acétone, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofurane ou le dioxane. Les produits de l'invention présentent d'interressantes propriétés pharmacologiques : ils manifestent notamment une importante activité antiulcéreuse. De plus, mis en contact avec la muqueuse gastrique, il manifestent une activité antisécrétoire et cytoprotectrice. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, Zesproduits de l'invention. Les produits de l'invention sont des médicaments très utiles en thérapeutique, notamment pour le traitement des hyperchlorhydries, des ulcères gastriques, et gastroduodénaux, des gastrites, des hernies hiatales, des affections gastrites et gastroduodénales s-taccompagnant d'hyperacidité gastrique. La posologie, variable selon le produit utilisé et l'affection en cause,. peut s'échelonner par exemple entre 0,05 et 2 g par jour chez l'adulte par voie orale. La présente demande a encore pour objet les compositions pharmaceutiques qui contiennent, à titre de principe actif, au moins un des médicaments précités. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs, peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : Ester méthylique de l'acide (E) 4-(3,4, 5-trimétho- xvphénvl) 4-oxo 2-buténolque. On chauffe pendant 5 heures au reflux un mélange de 20 g d'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténolque, 150 cm3 de méthanol et 0,15 g d'acide paratoluènesulfonique. On refroidit la solution obtenue à la température ambiante, on ajoute 0,2 g d'acétate de sodium et évapore sous pression réduite. On ajoute 200 cm3 de toluène au résidu, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis à l'eau. On élimine le solvant sous pression réduite, recristallise le résidu dans un mélange méthanol-eau (1-1) et l'on obtient 10,7 g de produit recherché fondant à 940C. Exemple 2 : Sel de morpiioline de l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxy phénol) 4-oxo 2-buténoFaue. On verse 50 cm3 d'éther éthylique contenant i ,;758 g de morpholine dans une solution renfermant 5,375g d'acide (E) 4- On obtient 6,5 g de produit recherché fondant à 1400C. Exemple 3 : Sel de sodium de l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxy- Phénvl) 4-oxo 2-buténoipue. On introduit à 100C, 28 cm3 d'une solution aqueuse de soude iN dans un mélange de 7,7 g d'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxyphé- nyl) 4-oxo 2-buténoque et 30 cm3 d'eau. On filtre et évapore sous pression réduite. On reprend le solide obtenu à l'acétone, filtre, lave à l'acétone et sèche sous pression réduite à 200C. On obtient 7 g de produit recherché fondant à 250OC. Exemple 4 : Sel de pipéridine de l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxv phénsl) 4-oxo 2-buténoique. On ajoute 50 cm3 d'éther éthylique contenant 1,988 g de pipéridine dans une solution de 6,215 g d'acide (E) 4-(3,4,5triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoique dans 1200 cm3 d'éther éthylique. On filtre le précipité formé, le lave à l'éther éthylique et le sèche sous pression réduite. On obtient ainsi 7,3 g de produit recherché fondant à 1240C. Préparation : acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxyDhényl) 4-oxo 2-buténofque. STADE-A : Acide 4-(3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo-2 hydroxy butanoSque. On chauffe 29,6 g (0,2 M) d'acide glyoxylique à 50 % en poids dans l'eau, sous vide jusqu'à élimination de 80 % de l'eau présente, puis après refroidissement on introduit dans le milieu réactionnel 84,1 g (0,4 M) de 3,4,5-triméthoxy-acétophénon,e. On chauffe 2 heures à 95 - 1000 C sous vide ( 50 mm/Hg) en disrtillant simultanément l'eau résiduelle présente. Après refroidissement du milieu on introduit 120 cm3 d'eau contenant 11,6 g de carbonate de sodium et de l'éther, décante, lave la phase aqueuse à l'éther puis acidifie la phase aqueuse à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique au demi. On extrait le produit cherché à l'acétate d'éthyle. Après élimination sous vide du solvant d'extraction et recristallisation dans le dichloro 1,2-éthane, on obtient 31,5 g de produit attendu, F = 119 - 1200 C. Analyse : C % H 0A Calculé : 54,93 5,67 Trouvé : 54,9 5,7 Acidimétrie (exprimée en pourcentage de la théorie) 98,3 %. STADE B : Acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxynhényl) 4-oxo 2-buténoIaue. On chauffe 2 H 30 à reflux 15,8 g (0,056 M) d'acide 4-(3,4,5-triméthoxypkényl) 4-oxo 2-hydroxy butanoique obtenue à l'exemple 3, 20 cm3 d'acide acé tique, 20 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,18). On refroidit le milieu réactionnel et précipite par l'eau. On filtre le précipité formé. On obtient 12 g de produit attendu brut, F = 1400 C. Après recristallisation dans 40 cm3 d'un mélange 1/1 éthanol/eau, on obtient 10, 5 g de produit attendu fondant à 1440 C. Exemple 5 : comprimés. On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante - Produit de exemple 2 ........................... 100 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à .......... 300 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc). Exemple 6 : gélules. On a préparé des gélules répondant à la formule suivante - Produit de l'exemple 3 ............................. 100 mg - Excipient q.s. pour une gélule terminée à .......... 300 mg (détail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium, aérosil). Etude de l'activité sharmacologique des produits de l'invention 10) Détermination de l'activité antiulcéreuse des produits des exemples 2 et 3. La technique utilisée est décrite par SHAY et al dans Gastroenterology, 5, 43, (1945), modifiée par P.H. GUTH dans Gastroenterology, 76, 88 (1976). Après un jeûne de 48 heures, des rats reçoivent le dispersif ou la substance à étudier par voie buccale sous un volume de 1 cm3/100 g. Une heure après, les animaux sont anesthésiés à l'éther. Une incision longitudinale est faite 1 cm environ au-dessous du sternum, la partie glandulaire de l'estomac et le duodénum sont mis à jour et une ligature est posée quelques millimètres au-dessous du pylore. Le plan musculaire est suturé et la peau est agrafée. Une heure plus tard, 200 mg/kg d'aspirine dispersés dans une suspension de 1 % de méthyl cellulose dans l'eau additionnée de 150 millimoles d'acide chlorhydrique sont administrés par voie orale sous un volume de 0,5 cm3/100 g. Deux heures après, cette dernière administration, les animaux sont sacrifiés à l'aide d'anhydride carbonique. Avant de prélever l'estomac, une ligature est posée au-dessus du cardia. Le liquide gastrique est receuilli afin d'en mesurer le pH. L'estomac est ensuite ouvert selon la grande courbure, rincé dans le sérum physiologique et étalé sur du papier millimétrique pour être examiné sous la loupe binoculaire. On évalue macroscopiquement la gravité des lésions qui est côtée de O à 4 pour chaque estomac. On détermine pour chaque lot de rat, l'intensité moyenne des ulcérations et on calcule la protection en rapportant l'index moyen du groupe à l'index moyen du groupe témoin. On détermine également les valeurs de pH du liquide gastrique pour les animaux traités et les animaux témoins. On a obtenu les résultats suivants pH du Produit Dose du de . Dose liquide gastrique ( l exemple : (mg/kg) : animaux : animaux : : traités : témoins 2 100 : 4,1 : 2,0 ) 2 2 : 2,4 : 2,8 ) 3 : 100 : 4,6 : 3 20 3 2,4 3 : 4 : 2,2 : 2,7 20) Détermination de la toxicité aigüe On a évalué la dose létale DL des dérivés des exemples 2 à 4 après administration par v29e orale chez la souris Les résultats obtenus sont les suivants Produit de l'exemple DL50 (mg/kg) ) ) 2 : > 400 ) 3 > 400 4 > 400 REVENDICATIONS 10) Les composés répondant à la formule I de la revendication 1, de la demande de brevet 81 07801 dont les noms suivent - l'ester méthylique de l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxy phényl 4-oxo-2-buténolque, - le sel de morpholine de l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxy phé nyl) 4-oxo-2-buténoique, - le sel de sodium de l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxy phényl) 4-oxo-2-buténoique, - le sel de pipéridine de l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxy phényl) 4-oxo-2-buténolque. 20) A titre de médicaments les composés définis à la revendication 1. 30) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 1.