FR 2529886 A1 19840113 FR 8311428 A 19830708 La présente invention concerne un procédé de préparation d'esters arylalcanoiques et les acides aryl- alcanoiques qui en dérivent L'invention a plus parti- culièrement trait à un procédé perfectionné pour la prépa- ration d'arylalcanoates et des acides correspondants à partir de cétals dérivés de 1-halogénalkylarylcétones, en utilisant comme catalyseurs des sels de zinc d'acides carboxyliques. La demande de brevet européen publiée sous le N O 034 871 révèle que des esters d'acides alcanoiques peuvent être préparés par transposition d'a-halogéno- cétals en présence d'un acide de Lewis tel qu'un sel de zinc Le procédé y est décrit dans son application à la préparation d'esters de divers acides alcanoïques utiles. Des précédents concernant d'une manière générale la transformation d'ahalogénocétones en esters sont publiés, par exemple, dans la littérature indiquée ci- après. Il a été rapporté que le traitement de l'a-brom- isobutyrophénone avec le nitrate d'argent dans de l'éthanol au reflux donnait en un rendement de 40 % l'acide a Ea- diméthylphénylacétique: A C Cope et E S Graham, J. Amer Chem Soc, 73, 4702 ( 1951) et D J Paslo et J P. Sevenair, J Amer Chem Soc, 93, 711 ( 1970) Une modi- fication très récente faisant agir l'argent (I) sur une a-halogénocétone a été rapportée par C Giordano et col- laborateurs dans Tetrahedron Letters, 1385 ( 1982) Il est également connu que des cétals d'a-halogénocyclobutanones se transposent thermiquement en cyclopropanecarboxylates: J Salaun et J M Conia, Tetrahedron Letters ( 1968), page 4545 Toutefois, l'utilisation de sels d'argent comme catalyseurs milite contre l'utilisation commerciale d'une telle chimie pour la production d'acides arylalcanoiques et cette littérature antérieure ne fait pas connaître de procédés permettant d'obtenir de forts rendements en les esters intermédiaires désirés Des travaux de recherche portant sur les procédés continuent de rév Iéler des moyens plus efficaces et moins coûteux pour préparer divers acides arylalcanoiques importants du point de vue commercial, qui ont des usages pratiques variés. L'un des buts de la présente invention est de trouver un procédé perfectionné pour la préparation d'esters arylalcanoiques, notamment d'esters 2-arylalcanoiques qui sont utiles comme composés intermédiaires pour préparer des acides arylalcanoiques intéressants du point de vue commercial, ainsi que leurs sels. Un autre but de l'invention est d'apporter des perfectionnements importants du point de vue économique à un procédé connu pour la préparation d'esters 2-aryl- alcanoiques et des acides correspondants, impliquant la transposition d'un cétal d'une 1-halogénalkylarylcétone en présence de catalyseurs consistant en sels de zinc. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront de la description détaillée qui va suivre. En bref, on a découvert conformément à l'inven- tion que dans un procédé de préparation d'acides aryl- alcanoiques par transformation d'un cétal d'une 1-halogên- alkylarylcétone en le 2-arylalcanoate d'halogénalkyle correspondant et transformation de l'ester en sel d'acide arylalcanoîque, puis conversion du sel en l'acide aryl- alcanoique désiré, on pouvait élever les rendements en l'acide arylalcano Ique désiré constituant le produit final et en améliorer la qualité L'ensemble du procédé est simplifié et la formation de sous-produits et l'entratne- ment d'impuretés sont éliminés ou minimisés par réaction ( 1) d'un 1,3dioxannecétal alicyclique substitué,combiné au glycoltdérivé de la 1halogénalkylarylcétone choisie avec ( 2) un sel de zinc d'acide carboxylique qui est soluble dans le mélange réactionnel de formation du cétal (I) à une température à laquelle la réaction se développe, habituellement entre environ 100 et environ 170 C pendant une période suffisante pour effectuer la transformation du cétal en l'ester halogéné de l'acide arylalcanoique. L'ester halogénalkylique est converti en le sel de métal alcalin de l'acide avec une base de métal alcalin dans un mélange d'eau et d'un liquide organique insoluble dans l'eau et le sel arylalcanoique est séparé Le sel brut est converti en l'acide arylalcanoique dans un solvant formé d'eau et d'un liquide organique insoluble dans l'eau pour l'acide arylalcano'que, la solution de l'acide dans le solvant organique est lavée avec une solution tampon à p H 7,0-8,0 et l'acide arylalcanofque formé comme produit est séparé de sa solution dans le solvant liquide organique, et la liqueur-mère formée du solvant résiduel, contenant encore un peu d'acide arylalcano'que dissous, est recyclée au stade initial de formation du sel du procédé pour améliorer davantage le rendement total en acides arylalcano Iques. Plus particulièrement, on a trouvé que plusieurs problèmes inhérents à la conception du procédé à l'échelle industrielle pour la préparation de divers médicaments intéressants formes d'acides arylalcanoiqués et d'autres composés utiles à partir decétals dérivés de 1-halogén- alkylarylcétones et par catalyse par un sel de zinc pou- vaient être éliminés ou minimisés par (a) mise en contact et réaction d'un cétal hexa- gonal alicyclique substitué combiné au glycol dérivé d'une 1halogénalkylarylcétone de formule I: R 2 R 3 I I Rl CH CCH-R 4 Q 1, Ar C CHX-Rs (I) dans laquelle Ar est un noyau aromatique contenant un radical de 6 à environ 12 atomes de carbone dans lequel un atome de carbone du noyau arylique du groupement Ar est lié à l'atome de carbone C-2 du cétal; R 1 est l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 4 ou le groupe phényle; chacun de R 2 et R 3 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C; ou le groupe phényle; R 4 est l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 4 ou le groupe phényle; de telle manière que ( 1) les substituants alkyle en C 1 à C 4 dans les positions R 1, R 2, R 3 ou R 4 soient des groupes alkyle essentiellement linéaires et que ( 2) le cétal (I) résultant ou ses mélanges soit liquide aux températures de réaction de 100 à 200 C, X est le chlore, le brome ou l'iode; et R 5 est un groupe alkyle en C 1 à C 3 avec une quantité catalytique d'un sel de zinc d'acide carboxylique, ce sel de zinc étant soluble dans le mélange réactionnel de l'alpha-halogénocétal (I), à une tempéra- ture allant de la température de réaction exothermique du mélange, habituellement environ 100 C, à une température d'environ 200 C pendant une période suffisante pour effec- tuer la transformation du cétal en un ester alkylique halogéné dont la formule est choisie entre les formules II et III: R 2 R 3 o Il Ar-CH-C OCH-C -CXR 4 Rs R (II) R 3 R 2 O \ / Ar CH-C OCH C CXR 1 (III) R R dans lesquelles Ar,, R R,, R R 4 et R 5 ont les défini- tions données ci-dessus L'ester particulier formé (II ou III) dépend de la manière dont le noyau de cétal s'ouvre dans l'étape detransposition. Les a-halogénocétals réactionnels préconisés sont ceux qui contiennent un ou deux substituants carbonés dans les positions R 1, R 2, R 3 et R 4, bien qu'on puisse utiliser des cétals présentant toute association de substituants dans 1 2 3 4 les positions RI, R 2, R 3 et R 4 o Les cétals préférés seraient ceux que l'on obtient, par exemple, à partir de glycols tels que le 1,3-butanediol, le 2-méthyl-1,3-butanediol, le 2,2-diméthyl-1,3-propanediol, le 2-phényl1,3-propane- diol, le 2-phényl-1,3-butanediol, etc D'autres glycols tels que le 3-méthyl-2,4-pentanediol pourraient aussi être utilisés pour former le cétal du type a-halogéno-1,3- dioxanne destiné à être utilisé dans le procédé de l'in- vention. La mise en oeuvre de cette transposition d'un cétal en un ester s'effectue dans le contexte d'un procédé global de préparation de l'acide arylalcanoique désiré à partir de la matière aromatique ou à groupe Ar de départ en quatre étapes qui peuvent être brièvement résumées comme suit: (a) cétalisation du composé Ar de départ (cétone), (b) transformation du cétal en l'ester halogén- alkylique, (c) formation du sel et (d) formation de l'acide Dans la séquence perfectionnée selon l'invention des étapes de mise en oeuvre du procédé indiquées ci- dessus, on fait tout d'abord réagir le composé aromatique chalogénacylique de formule IV: It Ar C -CH-R 5 (IV) x X dans laquelle Ar est un résidu du dérivé cétonique de la base aromatique choisie comme matière de départ, X est le chlore, le brome ou l'iode, mais de préférence le chlore ou le brome et R est un groupe alkyle en C 1 à C 3, avec le 1,3-glycol défini de formule V: R R 2 R 3 R 4 H CHCCOH (\) HO CH C -C -,OH(V dans un diluant liquide organique tel que l'hexane, l'hep- fane, le toluène, le xylène ou le chlorobenzène, ou leurs mélanges, mais de préférence l'heptane ou le toluène, en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide sulfurique, chlorhydrique, méthanesulfonique ou ptoluènesulfonique, pour former le cétal alicyclique hexagonal substitué désiré (I) dérivé de la 1-halogénalkylarylcétone choisie indiquée ci-dessus. D'autres procédés de formation d'a-halogénocétals connus dans l'art antérieur peuvent être utilisés. Bien que le sel de zinc d'acide alcanoique utilisé comme catalyseur puisse être ajouté au mélange réactionnel contenant le cétal après l'accomplissement de la réaction de cétalisation, le glycol réactionnel en excès et le catalyseur acide doivent être éliminés du cétal intermé- diaire, par exemple par extraction aqueuse ou extraction par une solution aqueuse de bicarbonate ou par distilla- tion du mélange réactionnel de formation du cétal sous pression réduite, pour assurer de bonnes vitesses de réac- tion dans la transposition du cétal qui doit suivre. Le sel de zinc d'acide alcanoique utilisé comme catalyseur est avantageusement ajouté à l'a-halogénocétal après que le glycol en excès et le catalyseur acide en ont été éliminés. Des exemples de sels de zinc d'acides carboxyli- ques que l'on peut utiliser comprennent des alcanoates en C 3 à C 20 de zinc tels que le propionate, le n-butyrate, l'isobutyrate, le valérate, l'hexanoate, l'heptanoate, l'octanoate, le nonanoate, le dodécanoate, l'undécanoate, le néodécanoate, le tridécanoate, le palmitate, le stéarate de zinc, etc, sous l'une quelconque de leurs formes acides alcanoiques à chaîne droite ou à chaine ramifiée, de même que certains des sels de zinc d'acides aromatiques tels que le benzoate de zinc, etc On apprécie particulièrement les sels de zinc d'acides alcanoiques en C 8 à C 16 On apprécie plus particulièrement le 2-éthylhexanoate de zinc (octanoate de zinc) et diverses formes en mélange du com- merce de ce sel telles que le produit Zinc H Ex-CEM (produit de la firme Mooney Chemical, Inc, Cleveland, Ohio) qui est disponible à des concentrations correspondant à divers pourcentages en poids de 2éthylhexanoate de zinc, par exemple des compositions du commerce ayant une force de 18 ou 22 % en poids/poids. La transformation ou conversion de l'a-halogéno- cétal une durée disproportionnée pour la mise en oeuvre écono- mique du procédé Des températures supérieures à 170 C ne sont pas nécessaires Des périodes allant jusqu'à - 10 heures peuvent être nécessaires avec certains cétals de départ pour l'accomplissement de la réaction Toutefois, en maintenant les températures de réaction à environ 130- C, des durées de réaction de moins de 5 heures et avec certaines associations de concentrations de cétal (I) et de carboxylate de zinc utilisé comme catalyseur, des durées de réaction de moins de 3 heures peuvent être suf- fisantes pour convertir la majeure partie du cétal (I) en l'arylalcanoate d'halogénalkyle intermédiaire. L'acétate de zinc, qui est une substance-solide, peut être utilisé pour convertir des a-halogénocétals en ces esters, mais les rendements que l'on obtient ainsi sont en moyenne plus faibles et les durées de réaction sont plus longues,comparativement à l'utilisation comme catalyseurs de carboxylates de zinc supérieurs qui sont plus solubles Les carboxylates de zinc peuvent être uti- lisés en toute quantité catalytique allant de rapports équimolaires, sur la base de la concentration molaire du cétal (I), jusqu'à environ 1 mole % du carboxylate de zinc sur la base de la concentration molaire du cétal (I) dans le récipient de réaction Des concentrations inférieures à environ 1 % du carboxylate de zinc peuvent être utilisées, mais à ces concentrations inférieures, la réaction dure plus longtemps En général, on préfère utiliser environ 1 à environ 10 moles %, notamment 1 à 2,5 moles % du car- boxylate de zinc, sur la base de la concentration molaire du cétal ( 1) dans le récipient de réaction, à la tempéra- ture préconisée de 130 à 150 C. La conduite de cette opération de transposition du cétal ( 1) essentiellement sans solvant minimise les problèmes liés au fort apport de chaleur nécessaire pour chauffer le mélange réactionnel aux températures de réac- tion préconisées L'utilisation des carboxylates de zinc solubles réduit la quantité (pourcentage molaire) de carboxylate de zinc nécessaire comme catalyseur dans le mélange, ou le besoin d'un co-solvant quelconque qui se fait souvent sentir pour que le chlorure de zinc devienne un catalyseur efficace dans ces mélanges L'utilisation de ces carboxylates de zinc solubles comme catalyseurs rend possible la conduite de l'étape de transposition du cétal (I) sans qu'il soit nécessaire d'utiliser un sol- vant de point d'ébullition élevé, tout en minimisant l'accroissement de la formation de sous-produits diffi- ciles à éliminer dans le produit En étudiant les rende- ments catalytiques de diverses formes de zinc dans cette transposition, on a constaté qu'à des températures de -150 C, en l'absence de solvant, plusieurs carboxylates de zinc constituaient des catalyseurs très efficaces pour la transformation du cétal (I) en esters intermédiaires. Le chlorure de zinc ne peut pas être utilisé efficacement en l'absence d'un solvant ou d'un mélange de solvants. Un avantage important de la conduite de l'étape de transposition du cétal en ester du procédé en présence de catalyseurs consistant en alcanoates de zinc (carboxy- lates de zinc) sous une forme soluble, réside dans le fait qu'avec ces catalyseurs, le mélange cétal/carboxylate de zinc catalyseur est homogène, contrairement à ce qui se passe lorsque le chlorure de zinc est utilisé comme catalyseur Lorsqu'on utilise le chlorure de zinc comme catalyseur, divers problèmes de transfert de masse se manifestent Le chlorure de zinc est une matière solide. Dans des réactions catalysées par le chlorure de zinc, la vitesse de réaction dépend fortement de la température, du degré d'agitation, de la forme du catalyseur, par exemple le diamètre des particules, leur forme, la masse pâteuse, etc, et l'échelle de la réaction De même, avec des catalyseurs du type du chlorure de zinc, des variations de la vitesse de réaction d'un essai à l'autre sont caractéristiques et lorsque l'importance de la réac- tion croît, les vitesses varient selon les variables indiquées ci-dessus En outre, dans le cas du chlorure de zinc, le catalyseur est initialement une matière solide cristalline qui s'écoule librement A mesure que la réac- tion se développe, le catalyseur forme manifestement une mase agglomérée* pâteuse collante inconnue, qui adhère à la paroi du réacteur, en réduisant ainsi la surface spécifique du catalyseur disponible pour activer la réac- tion de transposition du cétal en ester (* l'interaction du chlorure de zinc avec le cétal réactionnel provoque -ce phénomène de forme physique En présence des catalyseurs du type de carboxylates de zinc solubles que l'on utilise conformément à l'invention, la cinétique de la transposi- tion du cétal en ester est plus conforme et a un meilleur comportement, et elle est beaucoup moins sensible aux difficultés de développement, à la température et au degré de différences d'agitation, etc). Les rendements de transformation du cétal ( 1) en ester par le procédé utilisant comme catalyseur un car- boxylate de zinc soluble selon l'invention sont très élevés, avec peu d'hydrolyse ou de formation de sous-produits. On a trouvé que des cétals réactionnels cycliques ( 1) du type du 1,3dioxanne sont avantageux parce qu'ils peuvent être préparés directement à partir des halogén- alkylarylcétones en utilisant les glycols substitués. en de forts rendements et avec un coût moins élevé, Des cétals simples, par exemple le diméthylcétal, ne peuvent pas être formés aisément par ce procédé Dans de tels cas, l'halogénation du cétal simple (par exemple le diméthyl- cétal) est en général nécessaire, et cela n'est pas aussi économique. Parmi les cétals cycliques, l'éthylènecétal (formant un noyau pentagonal de dioxoiane) est le plus courant et il est recommandé dans la demande de brevet européen N O 034 871 On a constaté que l'éthylènecétal a-halogéné avait une utilité plus limitée dans cette réac- tion à cause de la formation inévitable non désirée d'un sous-produit cyclique insaturé qui abaisse, par consé- quent, les rendements théoriques et pratiques du produit final désiré En revanche, on a trouvé que les cétals hexagonaux ( 1,3-dioxanne) utilisés dans le procédé de l'invention ne formaient pas de sous-produits indésirables (comme le fait l'éthylènecétal) et aussi que la vitesse de réaction était beaucoup plus grande (par exemple 3 à fois plus grande) en présence des cétals cycliques hexagonaux Ces propriétés découvertes permettent la mise en oeuvre du procédé en utilisant des conditions plus douces et une quantité de catalyseur plus faible que dans les procédés antérieurs Des rendements beaucoup plus hauts du produit final désiré du procédé sont par conséquent possibles. Les alcanoates de zinc en C 8 à C 16 préconisés sont relativement solubles dans des solvants hydrocar- bonés Parmi eux, le 2-éthylhexanoate de zinc (HEX-CEM à 22 % de zinc, Mooney Chemical Company) est l'un des sels liquides de plus bas poids moléculaire et l'une des matières de très grande pureté chimique disponibles On l'obtient sous la forme d'un liquide visqueux qui est miscible aux solvants organiques et à l'halogénocétal (I) réactionnel Sa composition ne consiste pas en di- carboxylate de zinc bivalent pur Il est "rendu surbasi- que" et consiste en un mélange de bis-( 2-éthylhexanoate) de zinc bivalent et de ( 2-éthylhexanoate) (hydroxyde) de zinc Cette matière est un excellent catalyseur pour cette transformation du cétal (I) en ester Une transformation et des durées de réaction comparables à celles que-l'on - obtient avec 2,5 moles % de chlorure de zinc dans le chloro- benzène peuvent être obtenues avec 1 à 2 moles % de zinc HEX-CEM en l'absence de solvant à la même température. La réaction de transformation du cétal (I) conformément à l'invention est assez exothermique Conformément au procédé de l'invention, le mélange réactionnel est homo- gène (liquide seulement sans addition de solvant), ce qui minimise les effets de transfert de masse sur l'issue de la réaction, de faibles proportions de carboxylate de zinc utilisé comme catalyseur étant seules nécessaires dans le mélange réactionnel. Par exemple, dans un essai de production d'ibu- profène à partir d'isobutylbenzène de qualité du commerce en passant par le cétal de néopentylglycol de la 1-chlor- éthyl-4-isobutylphénylcétone, avec 1-2 moles % de zinc HEX-CEM comme catalyseur à 135-145 C, des durées de réac- tion de 2 à 5 heures ont été suffisantes pour obtenir une transformation de plus de 98 % du cétal en l'ester de 3-chloro-2,2-diméthylpropyle de l'ibuprofène La forma- tion de sous-produits n'a pas été plus grande que celle que l'on observe en conduisant la même transformation du cétal en présence de chlorure de zinc dans le chloro- benzène La principale impureté consiste en la 1-chloréthyl-4- (isobutylphényl)cétone et en esters formés à partir d'acides 2-(isobutylphényl)propioniques isomériques déri- vés d'impuretés présentes dans la matière cétonique de départ, ces impuretés du type d'esters étant éliminées dans le traitement subséquent de l'ester brut obtenu comme produit intermédiaire. Isolement d'arylalcanoates de métaux alcalins L'ester halogénalkylique brut (II) ou (III) ou leurs mélanges peuvent être introduits directement dans l'étape d'hydrolyse (formation d'un sel) L'hydrolyse de l'ester halogénalkylique de l'acide arylalcano Xque peut être effectuée directement sur le mélange non dilué du produit brut de transposition en ester, ou après dilution avec un solvant organique tel que l'heptane, en agitant le mélange liquide organique non miscible à l'eau de l'ester avec une solution aqueuse de la base alcaline désirée, par exemple une solution à 40-60 % en poids/ poids d'hydroxyde de sodium ou de potassium, puis chauf- fage du mélange pour faciliter l'hydrolyse de l'ester et la formation du sel de métal alcalin Par exemple, un chauffage de l'ester non dilué ou du mélange d'ester et de solvant organique avec un excès 1,5molaire d'hydroxyde de sodium à 50 % en solution dans l'eau, par rapport à la teneur molaire en ester intermédiaire, pendant moins de 1 heure à 901001 C, est généralement suffisant pour accomplir l'hydrolyse, comme on peut aisément le déter- miner par une analyse par chromatographie en phase gazeuse et liquide d'échantillons du mélange réactionnel Lorsque la réaction d'hydrolyse est achevée, le mélange réaction- nel peut être dilué avec une petite quantité d'eau et d'un solvant organique non miscible à l'eau tel que l'heptane, en maintenant avantageusement le mélange à une température suffisante pour que l'arylalcanoate de -métal alcalin reste en solution jusqu'à ce que l'eau ait été totalement ajoutée Lorsque l'addition de l'eau est terminée, le mélange peut être refroidi et ensemencé avec un sel de métal alcalin de l'acide arylalcanoique-de bonne qualité provenant de préparations précédentes La suspension résultante peut être refroidie par exemple à 0100 C en une courte période, par exemple 2-3 heures, et filtrée L'arylalcanoate de métal alcalin séparé peut être lavé avec un solvant organique tel que l'heptane. La majeure partie des complexes de zinc et la couleur qui résulte de leur présence sont éliminés par dilution-du mélange réactionnel-de transformation du cétal en ester avec le liquide organique non miscible à l'eau, par exemple l'heptane ou un liquide de dilution équivalent (qui précipite certaines substances solides telles que les complexes de zinc) et traitement du mélange avec du carbone activé La dilution à l'heptane de l'ester halogén- alkylique brut obtenu comme produit intermédiaire et l'iso- lement du sel de métal alcalin de l'acide arylalcanoúque du mélange dilué formé de la base aqueuse et du liquide organicue entraînent l'élimination efficace des impuretés du procédé et permettent la conduite efficace du recyclage de filtrats venant de l'étape finale de filtration du produit Le sous-produit de l'hydrolyse formant le sel des esters halogénalkyliques est l'alcool halogéné des formules VI et VII: R 2 R 3 0-C_CC X (VI) / \ R 1 R 4 R 3 R 2 Ho c c C-x X(VII) R 4 Rt dans lesquelles X, R 1, R 2, R 3 et R 4 ont les définitions données ci-dessus Ces sous-produits halogénalcooliques sont moins dangereux et plus faciles à manipuler que ne le sont les sousproduits obtenus à partir d'autres cétals, comme l'éthylène-cétal qui engendre un 2-halogénéthanol et/ou de l'oxyde d'éthylène, tous deux étant très toxi- ques et dangereux pour le personnel mettant en oeuvre le procédé. L'hydrolyse de ces esters halogénalkyliques d'acides arylalcanoiques est plus difficile que celle d'un ester simple tel que l'ester méthylique Toutefois, l'opération d'hydrolyse ci-dessus (solution à 50 % de Na OH, excès 1,5-molaire, environ 100 C) dans l'heptane, le chlorobenzène ou un autre liquide organique équivalent non miscible à l'eau ou sans diluant (sans addition de liquide organique) pendant 0,5 à 1,0 heure est suffisante pour obtenir l'hydrolyse totale des esters Il et III. Les carboxylates de zinc solubles (par exemple le bis-( 2-éthylhexanoate) de zinc de marque déposée zinc HEX-CEM à 22 %) présents lorsque l'opération de transposition du cétal (I) en l'ester halogénalkylique est conduite en l'absence de solvant, sont pratiquement insolubles dans l'eau, si bien que l'extraction aqueuse du mélange réactionnel contenant l'ester obtenu comme produit et le sel de zinc utilisé comme catalyseur n'est pas réalisable ou pratique Le traitement de ce mélange huileux avec un auxiliaire de filtration (par exemple Celite ) et la dilution avec l'heptane suivie d'un trai- tement au carbone se sont montrés efficaces pour éliminer les sels de zinc et la couleur L'hydrolyse de l'ester halogénalkylique intermédiaire a été effectuée par trai- tement du mélange réactionnel contenant l'ester avec 1,5 fois l'équivalent de la solution forte d'hydroxyde de métal alcalin (par exemple 50 % en poids/volume) à environ 90-100 'C pendant 0,5 à 1,0 heure A titre de variante, on peut conduire l'hydrolyse sans éliminer le catalyseur. Bien que des opérations de cristallisation du sel de métal alcalin d'un acide arylalcanoique ait par- fois réservé des difficultés dans le passé, dans des procédés à l'échelle industrielle, à cause de la faible vitesse de filtration des matières cristallines en lamelles, on a trouvé que dans ce procédé, la cristalli- sation d'un arylalcanoate de métal alcalin s'effectuait extrêmement bien dans ce type de procédé,-peut-être à cause de la nature totalement différente des impuretés et des systèmes de solvants utilisés. Le sel de métal alcalin de l'acide arylalcanoi- que est obtenu par dilution du mélange réactionnel d'hydrolyse, une fois terminée la réaction d'hydrolyse de l'ester, avec environ 0,5 ml d'eau pour chaque milli- litre de solution à 50 % d'hydroxyde de métal alcalin qui a été utilisé et avec environ 6 ml d'heptane ou- d'hexane, ou de liquide organique non miscible à l'eau équivalent, pour chaque millilitre de solution de base 25298-86 alcaline qui a été utilisée dans l'étape d'hydrolyse, à environ 80-100 'C, de préférence à 90 'C environ La solu- tion résultante est refroidie (et ensemencée éventuelle- ment avec l'arylalcanoate de métal alcalin) et le sel obtenu comme produit est séparé ou cristallisé à environ 'C La suspension cristalline résultante du sel obtenu comme produit est refroidie, filtrée à environ 010 WC et le sel cristallin filtré est lavé avec un liquide organi- que tel que l'heptane Les alcools chlorés obtenus comme sous-produits, les impuretés neutres et la majeure partie de la couleur sont éliminés dans le filtrat En outre, il en résulte une amélioration importante de la qualité de l'arylalcanoate de métal alcalin obtenu comme produit. Des sous-produits acides tels que les acides isomériques qui proviennent de l'entraînement de l'hydrocarbure ou d'une autre matière aromatique de départ, par exemple dans une réaction de Friedel-Crafts, sont efficacement éliminés du produit désiré à ce stade du procédé La perte d'acide arylalcanoique désiré, sous la forme de son sel, estmnnixale, si l'on considère l'amélioration de qualité du produit que l'on observe à ce stade On a constaté que le degré de purification du sel obtenu comme produit était influencé dans une certaine mesure par la concentration de la base, la quantité d'eau uti- lisée et les conditions de cristallisation Le sel de métal alcalin obtenu comme produit n'a pas à être séché à ce stade, mais il peut être exposé directement à l'opé- ration d'isolement de l'acide. Le sel cristallin est dissous dans l'eau sous agitation à environ 40 WC et, le cas échéant, il est dé- coloré au carbone après que le p H a été ajusté à environ 8,0-9,0 et de préférence à environ 8,5 L'opération d'isolement par cristallisation du sel de métal alcalin est avantageuse par rapport à des opérations d'isolement par extraction au solvant parce que l'opération de cristallisation demande moins de temps et évite une série d'extractions par un solvant, les volumes de mélanges réactionnels peuvent'être maintenus faibles et une élimination très sélective de plusieurs sousproduits est obtenue avec une moindre perte d'acide constituant le produit désiré. Isolement de l'acide arylalcanoique L'alcanoate de métal alcalin est dissous dans l'eau et la solution est acidifiée à un p H fort (par exemple un p H égal ou inférieur à 1,0) avec de l'acide chlorhydrique ou sulfurique ou un acide équivalent et l'acide arylalcanoique résultant est extrait dans un solvant organique non miscible à l'eau, par exemple l'hexane ou l'heptane, à 40-550 C Les volumes des sol- vants organiques sont maintenus aussi faibles que possible, par exemple 24 ml de solvant par gramme -d'acide arylalcanoique dans le mélange, pour maintenir une concentration aussi forte que possible de l'acide obtenu comme produit et pour minimiser le besoin ulté- rieur d'élimination du solvant. La solution concentrée résultante de l'acide arylalcanoique peut être lavée ensuite avec une solution aqueuse tampon de phosphate qui a un p H d'environ 7,0 à environ 8,0, de préférence d'environ 7,5, ces condi- tions étant efficaces pour éliminer de la solution dans le solvant organique plusieurs impuretés polaires ou sous-produits de moindre i Flortance formés au cours du procédé. Après que la phase aqueuse de solution tampon de lavage a été séparée de la solution du produit acide dans le solvant organique, là concentration de l'ibupro- fène dans la solution est ajustée par distillation ou addition de solvant et la solution organique purifiée de l'acide arylalcanoique obtenu comme produit est refroidie à environ 35-40 'C et ensemencée avec des cris- * taux du produit acide La température du mélange est main- tenue au cours de la cristallisation pendant environ 0,5 à 1 heure pour permettre le développement de cristaux, puis le mélange est lentement refroidi à 20-30 'C et ensuite entre O et -200 C pour l'isolement de l'acide cristallin purifié. Les sous-produits du procédé, qui sont sans relation avec l'acide arylalcanoique proprement dit, par exemple le sous-produit halogénalcanolique de l'opération d'hydrolyse de l'ester, une petite quantité de l'acide alcanoique liquide, par exemple l'acide 2éthylhexanoique provenant du catalyseur, et des composés de zinc bivalent, sont éliminés efficacement jusqu'à des taux en dessous des limites admissibles par les opérations de traitement ci-dessus. Les ahalogénocétals (I) sont avantageusement préparés à partir des ahalogénocétones Ces dernières peuvent être préparées (i) par une réaction de Friedel- Crafts d'un hydrocarbure ou d'un composé aromatique, par exemple l'isobutylbenzène ou le 6-méthoxynaphtalène, avec un halogénure d'ahalogénacyle, par exemple le chlorure d'a-chloropropionyle ou le bromure d'a-bromopropionyle, etc, par des opérations bien connues de l'homme de l'art, ou bien (ii) par halogénation de la cétone aromatique en C 6 à C 12 choisie par des procédés connus, et réaction de l'a-halogénalkylcétone aromatique en C 6 à C 12 avec le 1,3-glycol substitué choisi pour former le cétal de 1,3- dioxanne à substituant a-halogéno utilisé comme matière de départ. L'étape de cétalisation peut être mise en oeuvre conformément à des opérations classiques au moyen du glycol choisi en présence d'un catalyseur acide dans un liquide organique qui est éliminé du mélange réactionnel sous la forme d'un azéotrope avec l'eau formée comme sous-produit de la réaction du glycol et de la cétone. Des liquides organiques convenables comprennent le benzène, le toluène, le xylène, le chlorobenzène, le tétrachlor- éthane, l'hexane, l'heptane, etc. L'introduction de l'atome d'halogène dans la position alpha de l'atome de carbone du groupe carbonyle ou du groupe cétal peut être effectuée au moyen d'un agent d'halogénation classique, par exemple le chlorure de sul- furyle, le trichlorure ou le tribromure de phosphore, le chlorure cuivrique, le bromure cuivrique, le N-bromosucci- nimide, le N-chlorophtalimide, le perchlorure de pyridine, le perbromure de pyrrolidone ou les iodures analogues, mais les bromures et notamment les chlorures sont préco- nisés. La cétalisation et la transposition de l'a-halo- génocétal, de même que l'étape d'hydrolyse de l'ester, peuvent être effectuées dans le même récipient de réac- tion, sans isolement des produits intermédiaires. Les cétones qui sont utilisées comme matières de départ pour la préparation des a-halogénocétals réac- tionnels (I) peuvent être préparées conformément aux conditions d'une réaction de Friedel-Crafts à partir de composés à noyau aromatique substitué ou non substitué en C 6 à C 12 avec l'halogénure d'alcanovyle ou l'kalogénure d'a-halogénalcanoyle choisi en présence de catalyseurs consistant en chlorure d'aluminium ou en d'autres acides de Lewis. Des exemples d'a-halogénocétones convenables que l'on peut utiliser pour former à partir d'elles des acides intéressants par le procédé perfectionné de l'in- vention comprennent les suivantes: 6-méthoxy-2-naphtyl-1-chloréthylcétone, 3-phénoxyphényl-1-chloréthylcétone,- 4-isobutylphényl-1-chloréthylcétone, 3,4-dichlorophényl-1chloréthylcétone, 4-méthoxyphényl-1-chloréthylcétone, 3 '-fluoro-4 'phénylphényl-1-chloréthylcétone, et les 1-brométhylcétones correspondantes, etc. Des exemples d'a-halogénocétals que l'on peut utiliser dans le procédé de l'invention comprennent les suivants: 2-( 1-brométhyl)-2-( 6 '-méthoxynaphtyl)-4-méthyl- i 1,3-dioxanne, 2-( 1-chloréthyl)-2-( 6 '-méthoxynaphtyl)-5,5- diméthyl-1,3-dioxanne, 2-( 1-chloréthyl)-2-( 3-phénoxyphényl)-4,6-diméthyl- 1,3-dioxanne, 2-( 1-chloréthyl)-2-( 4 '-isobutylphényl)-5,-5- diméthyl-1,3-dioxanne, 2-( 1-bromopropyl)-2-( 4-méthoxyphényl)-5,5- diméthyl-1,3-dioxanne, 2-( 1-chloréthyl)-2-( 3,4-dichlorophényl)-4-éthyl1,3-dioxanne, 2-( 1-chloréthyl)-2-( 3 '-fluorobiphényl)-5-phényl- 1,3-dioxanne, etc. Des dioxannes réactionnels appréciés, pour des 1 o raisons de prix, de facilité d'utilisation dans ce procédé et de rendement en produit comprennent ceux qui sont obtenus à partir d'a- chlorocétals des cétones aromatiques choisies, en utilisant le néopentylglycol ( 2,2-diméthyl- 1,3-propanediol). Le procédé perfectionné est en outre illustré par les exemples détaillés suivants, qui sont donnés à titre non limitatif Dans ces exemples, les températures sont exprimées en degrés celsius, sauf spécification con- traire, le refroidissement par une saumure signifie le passage d'un mélange d'alcool et d'eau ou de glycol et d'eau autour du récipient; Bé désigne le degré Baumé de densité choisi pour indiquer la concentration de l'acide utilisé, 1 est le symbole du litre et CGL désigne l'ana- lyse par chromatographie en phase gazeuse et liquide. Exemple 1 Préparation de l'ibuprofène par l'intermédiaire du chlorocétal/carboxylate de zinc (a) Préparation de la 1-chloréthyl-4-isobutyl- phénylcétone On a chargé dans un réacteur à garniture de verre 18 kg ( 0, 138 kilomole) d'un chlorure d'aluminium anhydre et 22 kg de chlorure de méthylène Le mélange a été refroi- di à -5 C avec de la saumure et on y a ajouté 15 kg ( 0,118 kilomole) de chlorure d'a-chloropropionyle en une période de 1 heure Après agitation du mélange pendant minutes, on a ajouté 14,4 kg ( 0,108 kilomole) d'iso- butylbenzène en une demi-heure en maintenant la tempéra- ture du réacteur entre O et -5 C La solution a été agitée pendant 30 minutes et la fin de la réaction a été appréciée par l'analyse chromatographique en phase gazeuse et liquide. La solution résultante a été ajoutée en une période de 1 heure à une solution de 26,6 kg d'acide chlorhydrique à 20 Bé et de 38,6 litres d'eau, préalablement refroidie à environ -100 C avec de la saumure La température de refroidissement a été maintenue à 5 + 5 C La phase aqueuse a été extraite avec ( 1) 14,5 kg de chlorure de méthylène et 12 litres d'eau et ( 2) 2 x 7,5 kg de chlorure de méthy- lène Les phases organiques rassemblées ont été lavées ensuite deux fois avec 0,88 kg de bicarbonate de sodium dans 19,6 litres d'eau, à un p H 78 La solution a été concentrée en donnant une huile et 42 kg d'heptane ont été ajoutés à l'huile chaude, la température étant main- tenue au-dessus de 50 C. L'analyse par CGL du produit isolé résultant a montré qu'il n'y avait pas d'isobutylbenzène et qu'il y avait 96,85 % de la chlorocétone mentionnée ci-dessus. (b) Préparation du néopentylcétal de la 1-chlor- éthyl-4-isobutylphénylcétone venant de l'étape (a) ci-dessus La chlorocétone brute dans l'heptane obtenue en (a) a été ajoutée à 15,6 kg ( 0,15 kilomole) de néo- pentylglycol et 2 litres d'eau présents dans un réacteur à garniture de verre Le mélange a été chauffé à 90 C et additionné de 0,318 kg ( 3,2 moles) d'acide sulfurique concentré Le mélange a été chauffé au reflux à 97-107 C. De l'eau a été éliminée par distillation azéotrope L'ana- lyse CGL d'une portion aliquote après 8 heures a indiqué que la réaction était terminée Le mélange réactionnel a été refroidi à 20-25 C et additionné de 1,084 kg ( 12,9 moles) de bicarbonate de sodium et de 16 litres d'eau La phase aqueuse a été extraite avec 2,2 kg d'heptane Les phases organiques rassemblées ont été -35 lavées avec 16 litres d'eau Le néopentylchlorocétal mentionné ci-dessus obtenu comme produit a été, concentré sous vide en donnant une huile jaune (avec élimination de l'heptane) qui a été utilisée sans autre purification. L'analyse du produit par chromatographie en phase gazeuse et liquide a montré la présence de 94,3 % de chlorocétal et de 0,9 % de chlorocétone (I) de départ, sur la base du pourcentage de surface par intégration de l'analyse CGL. (c) Préparation de l'ester de 3-chloro-2,2-diméthyl- propyle de l'ibuprofène Le cétal brut sous la forme d'une huile jaune venant de l'étape (b) ci-dessus, présent dans un réacteur, a été chauffé à 140 C, ce qui a éliminé tout l'heptane présent Ensuite, on a ajouté lentement 0,340 kg ( 0,97 mole) de 2 éthylhexanoate de zinc (catalyseur sous la forme liquide) en solution dans 1 litre d'heptane, en 1 heure, pour maintenir la température du mélange réactionnel à environ 140-150 C il s'agit d'une réaction modérément exothermique, et le catalyseur est ainsi ajouté lentement pour régler la température du mélange dans l'intervalle de 135 à 150 C Dans ces conditions, l'heptane utilisé comme solvant du catalyseur est chassé par distillation du mélange presque immédiatement, de sorte que le mélange réactionnel d'=-halogénocétal et du sel de zinc utilisé comme catalyseur est essentiellement un mélange non dilué. L'analyse CGL d'échantillons prélevés du mélange réac- tionnel a indiqué que la réaction de transposition était essentiellement terminée en 2 heures Le mélange réac- tionnel résultant, sous la forme d'une huile noire, a été refroid à 25 + 5 C et 1 kg d'un auxiliaire de filtration (Celite 512) (Celite est une marque déposée de la firme Johns-Mansville Corporation pour certains produits du type silice et perlite) a été ajouté pour adsorber les composés de zinc présents dans le mélange Ensuite, on a ajouté 34 kg d'heptane et après agitation pendant 30 minutes, le mélange dilué à l'heptane a été filtré pour enlever les matières solides Le résidu du filtre a été lavé avec 10 kg d'heptane et la solution a été pompée à travers un filtre diffuseur chargé de 1 kg de carbone activé (granu- iaire, 12 x 40 mm, Darco) (Darco est une marque de charbon de bois de la firme ICI des Etats-Unis d'Amérique) et 4 kg d'auxiliaire de filtration (Celite) etrecvclée pendant 2 heures Le gâteau de carbone/Celite se trouvant dans le filtre diffuseur a été rincé avec 17 kg d'heptane. L'analyse par chromatographie en phase gazeuse et liquide de la solution constituant le filtrat a montré que cette solution contenait 95,7 %, d'après l'intégra- tion de surface, de l'ester de 3-chloro-2,2-diméthylpropyle de l'ibuprofène et 1,7 % de la 1-chloréthyl-4-isobutyl- phénylcétone obtenue comme produit d'inversion. (d) Préparation du sel de sodium de l'ibupro- fène La solution d'ester chloré préparée en (c) a été chauffée au reflux à 95-100 C et 13 kg d'hydroxyde de sodium à 50 % dans l'eau ont été ajoutés en 20 minutes. On a fait refluer le mélange pendant 40 minutes à 95 + 5 C. L'analyse CGL d'une portion aliquote a indiqué que la réaction était complète 6,4 litres d'eau ont été ajoutés lentement au mélange, la température étant maintenue au- dessus de 75 C Lorsque l'addition d'eau a été terminée, le mélange a été refroidi à 70 C et il a-été ensemencé avec 30 g de sel de sodium d'ibuprofâne de bonne qualité. La suspension résultante a été refroidie à O C en 2 heures. La suspension a été agitée à O C pendant 30 minutes et filtrée Le gâteau de sel de sodium d'ibuprofène a été lavé avec 60 kg d'heptane et séché. (e) Préparation de l'ibuprofène à partir du sel de sodium Le sel de sodium de l'ibuprofène préparé en (d) a été chargé dans un réacteur à garniture de verre et mis en suspension dans 130 litres d'eau Le sel a été dissous par chauffage à 60 C et 35,9 kg d'heptane ont été ajoutés à la solution On a ajouté 12,9 kg d'acide chlorhydrique à 20 Bé, en maintenant la température à 60 C, jusqu'à p H '1,3 La phase aqueuse a été extraite avec 12,5 kg d'heptane Les phases organiques rassemblées-ont été lavées deux fois avec une solution tampon à p H 7,5 ( 7,25 litres de Na OH 0,1 N et 120 g de KH 2 PO 4 dans 8,9 litres d'eau) La solution dans l'heptane a été distillée à 71 litres et refroidie à O pour cristalliser l'ibupro- fène L'ibuprofène a été filtré et le gâteau a été lavé avec 20 litres d'heptane Après séchage sous atmosphère d'azote, on a obtenu 18,4 kg d'ibuprofène ( 82,8 % à partir de l'isobutylbenzène). Le rendement en ibuprofène par ce procédé peut encore être amélioré du fait que la liqueur-mère dans laquelle l'ibuprofène est précipité contient encore de l'ibuprofêne (équivalant à un rendement de 3 à 5 %) et ladite liqueurmère est recyclée dans le procédé plutôt que de gaspiller du temps, des efforts et de l'énergie pour extraire la totalité de l'ibuprofène du mélange réactionnel la première fois par le procédé décrit. Exemple 2 Préparation du naproxène En suivant le-mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant dans la partie (a) de cet exemple l'isobutylbenzène par le 6-méthoxynaphtalène dans la réaction avec le chlorure d'alphachloropropionyle, on forme la 1-chloréthyl-6-méthoxy-2-naphtylcétone Ensuite, comme dans la partie (b) de l'exemple 1, la 1-chloréthyl- 6-méthoxy-2-naphtylcétone dans l'heptane est amenée à réagir avec le néopentylglycol pour former le néopentyl- cétal de la cétone (que l'on nomme également 2-( 1-chlor- éthyl)-2-( 6 '-méthoxynaphtyl)-5,5-diméthyl-1,3-dioxanne). Dans l'étape (c), cet alpha-chlorocétal est mélangé avec une solution de 2-éthylhexanoate de zinc dans l'heptane à une température d'environ 135 à 150 C pour chasser l'heptane par distillation et pour effectuer la transposi- tion de l'a-chlorocétal en l'ester de 3-chloro-2,2-diméthyl- propyle de l'acide 2-( 6-méthoxy-2-naphtyl)propionique. L'huile résultante peut être refroidie, traitée avec un auxiliaire de filtration pour adsorber les composés de zinc, et diluée avec de l'heptane, agitée et filtrée Le filtrat peut être traité avec du carbone et un auxiliaire de filtration pour éliminer les impuretés colorées La solution de l'ester chloré ainsi clarifiée peut être mé- langée avec une base aqueuse comme dans la partie (d) de l'exemple I pour hydrolyser l'ester et pour former le 2-( 6 '-méthoxy-2-naphtyl)propionate de sodium Ensuite, le sel de sodium obtenu comme produit intermédiaire peut être précipité dans le mélange par dilution avec de l'eau, refroidissement, ensemencement avec des cristaux du sel de sodium du naproxène /-2-( 6 '-méthoxy-2-naphtyl)propionate de sodium 7 et refroidi à O pour cristalliser le sel de sodium du naproxène dans le mélange, ce sel solide étant filtré et lavé à l'heptane et séché, le cas échéant. Ensuite, comme dans l'étape (c) de l'exemple 1, les cris- taux de sel de sodium du naproxène peuvent être convertis en l'acide libre du naproxène /-acide 2-( 6 '-méthoxy-2- naphtyl)propionique_ 7 par dilution à l'eau et à l'heptane, acidifiés comme dans la partie (e) de l'exemple 1; on peut séparer les phases liquides aqueuse et organique et laver la phase liquide organique avec une solution tampon aqueuse et on peut distiller le solvant organique pour obtenir comme résidu l'acide sensiblement pur du napro- xène qui peut encore être lavé et séché à l'azote pour obtenir l'acide du naproxène de qualité pharmaceutique, qui peut être utilisé dans la préparation de ses formula- tions pharmaceutiques. Exemple 3 Transposition du 2-( 1-chloréthyl)-2-/-4-( 2-méthylpropyl)- phényl_ 7-5,5-diméthyl-1,3-dioxanne en ester de 3-chloro- 2,2-diméthylpropyle de l'ibuprofène avec le néodécanoate de zinc Un mélange de 35,46 g de cétal brut et de 2,27 g de néodécanoate de zinc (Ventron) a été chauffé sous agitation et sous atmosphère d'azote dans un bain d'huile à 140 C pendant 1 heure Après refroidissement, l'analyse CGL a montré un taux de transformation de plus de 99 % en l'ester désiré. On a utilisé d'une façon similaire d'autres car- boxylates de zinc de la manière indiquée sur le-tableau suivant: Catalyseur Moles % Solvant Concen- tration, g/ml Tempé- rature Temps Taux de transfor- mation Propionate de Zn néant 144 C 2 h Isovalérate de Zn 2éthylhexanoate de Zn Octanoate de Zn 2,5 néant 2,5 néant 2,5 chloro- benzène heptane octane 1,3 néant c Zn (acac) 2 Acdtate de Zn Zn C 12 c 1 1 2,8 néant néant néant 93,5 b ,2 b 87,0 b a) transformation au bout de 5 heures incomplète b) à titre comparatif seulement c) Zn(acac)2 = bis-( 2, 4-pentanedionate) de zinc Uli ro O O Co :D Exemple 98,7 % 96,8 99,3 ( 0,7) ( 0,7) ( 1,4) 5 73,4 a 98,6 99,1 Ni O 1 Exemple 8 Préparation de l'acide 4-butyl-a-méthylbenzène-acétique En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on a transformé du n-butylbenzène en 2- chloro-1-/-4-n-butylphényl 7-1-propanone que l'on a ensuite transformée en 2-( 1-chloréthyl)-5,5-diméthyl-2- /-4-n-butylphényl_ 7-1,3-dioxanne (cétal) Le traitement du cétal avec 1 mole % de 2-éthylhexanoate de zinc sans solvant à 145 C pendant 3 heures a donné l'ester 3-chloro- 2,2-diméthylpropylique de l'acide 4-n-butyl-a-méthyl- benzène-acétique qui a été converti en acide 4-n-butyl-a- méthylbenzène-acétique en un rendement total d'environ %. RMN (CDC 13) S 0,90 (t, 3 H, J= 6 Hz), 1-1-1,8 (m, 4 H), 1,45 (d, 3 H, J= 7 Hz), 2,55 (t, 2 H, J= 7,5 Hz), 3,64 (q, 1 H, J= 7 Hz) et 7,13 (A Bq, 4 H, J= 9 Ht), AVAB= 7,9 Hz); spectre infrarouge (sans diluant) cm-1 2932, 1709, 1513, 1459, 1413, 1378, 1232, 1073, 932, 862 et 839. Exemple 9 Préparation du 2-( 1-chloréthyl)-4-méthyl-2-/-4-( 2-méthyl- propyl)phényl_ 7-1,3-dioxanne Un mélange de 40,0 g de 2-chloro-1-/ 4-( 2-méthyl- propyl)phény 117-1-propanone brute, 80,0 g de 1,3-butane- diol et 3,3 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté, a été chauffé sous vide (environ 3,33-6,66 k Pa) à environ C de manière qu'il y ait une lente distillation Au bout de 6 heures, le mélange a été refroidi à 25 C et la phase glycolique supérieure a été extraite avec 2 x 30 ml d'hexane La phase inférieure de produit a été diluée avec 50 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et elle a été extraite avec 3 x 30 r;l d'hexane. Les fractions d'hexane rassemblées ont été lavées avec 2 x 50 ml d'eau et déshydratées sur du sulfate de sodium. Par concentration sous vide, on a obtenu 50,1 g du cétal désiré sous la forme d'une huile visqueuse de couleur ambrée qui a cristallisé partiellement au repos. P.MN (CDC 13) 0,90 REVENDICATIONS 1 Procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire entrer en contact et réagir un cétal hexaconal alicyclique substitué combiné au glycol dérivé d'une 1-halogénalkylarylcétone de formule: R 2 R 3 R \ C/ RI-Cg ' \CH-R- 1 -) Ar,C CHX-R 5 dans laquelle Ar est un noyau aromatique contenant un radical de 6 à 12 atomes de carbone dans lequel un atome de carbone du noyau arylique du groupement Ar est lié à l'atome de carbone C-2 du cétal; R 1 est l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 4 ou le groupe phényle; chacun de R 2 et R 3 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C ou le groupe phényle; R est l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 4 ou le groupe phényle; de telle manière que ( 1) les substituants alkyle en C 1 à C 4 dans les positions R 1, R, R 3 ou R soient des groupes alkyle essentiellement linéaires et que ( 2) le cétal (I) résultant ou ses mélanges soit liquide aux températures de réaction d'environ 100 à environ 2000 C; X est le chlore ou le brome ou l'iode; et R 5 est un groupe alkyle en C 1 à C 3, avec une quantité catalytique d'un sel de zinc d'acide carboxylique en C 3 à C 20, ce sel de zinc étant soluble dans le mélange réactionnel contenant le cétal (I), à une température allant de 100 C à environ 200 C pendant une période suffisante pour effectuer la transformation du cétal en un ester halogéné dont la formule est choisie entre les formules: 0 R 2 R 3 Ar CHC _-OCH C CXR 4 I I 1 R 5 R 1 (II) et R 3 R 2 Ar -CH C -OCH C CXR 1 I I R 5 R 4 (III) dans lesquelles Ar, R 1, R 2, R 3, R 4 et R 5 ont les défini- tions données ci-dessus. 2 Procédé suivant la revendication 1, carac- térisé en ce que le cétal (I) est un cétal dans lequel le groupement Ar est un groupe (alkyle en C 1 à C 5)-phényle, X est le chlore et le sel de zinc est un alcanoate de zinc en C 8 à C 16, et le mélange est chauffé à 130-170 C pendant une période suffisante pour former le 2-/ (alkyle en C 1 à C 5)-phényl_ 7 propionate d'halogénalkyle. 3 Procédé suivant la revendication 2, carac- térisé en ce que le cétal est le 2-( 1-chloréthyl)-2-( 4 '- isobutylphényl)-5,5-diméthyl-1,3-dioxanne, le sel de zinc est le 2éthylhexanoate de zinc, et le composé formé est donc le 2-( 4 '-isobutylphényl)propionate de 3-chloro-2,2- diméthylpropyle. 4 Procédé suivant la revendication 1, carac- térisé en ce que le cétal est un cétal dans lequel le groupement Ar est un groupe 6-méthoxy-2-naphtyle, X est le chlore et le sel de zinc est un alcanoate de zinc en C 8 à C 16, et le mélange est chauffé pendant une période suffisante pour former un 2-( 6 '-méthoxy-2-naphtyl)pro- pionate d'halogénalkyle Procédé suivant la revendication 1, carac- térisé en ce qu'il comporte en outre les étapes de dilu- tion de l'arylalcanoate d'halogénalkyle avec un solvant liquide organique non miscible à l'eau, hydrolyse du mélange contenant le solvant organique avec une base alcaline aqueuse pour former le sel de métal alcalin de l'acide arylalcanoique et séparation de l'arylalcanoate de métal alcalin solide du mélange, mélange de l'arylalcanoate de métal alcalin solide avec de l'eau et un diluant organique non miscible à l'eau qui dissout l'acide arylalcanoïque, acidification du mélange en solution résultant au moyen d'un acide pour convertir le sel de métal alcalin en l'acide arylalcanoique qui se dissout dans le liquide organique, puis séparation de l'acide arylalcanoique obtenu comme produit du solvant liquide organique. 6 Procédé suivant la revendication 5, appliqué à la production de l'ibuprofène, caractérisé en ce que: on mélange un ester de 3-chloro-2,2-diméthyl- propyle de l'ibuprofène avec de l'heptane, on traite la solution dans l'heptane de l'ester d'ibuprofène avec un hydroxyde alcalin aqueux pour former le sel de métal alcalin de l'ibuprofène, on fait cristalliser le sel de métal alcalin de l'ibuprofène dans le mélange> on mélange le sel de métal alcalin de l'ibupro- fène avec de l'eau et de l'heptane et on acidifie le mélange pour convertir le sel de métal alcalin de l'ibu- profène en la forme acide de l'ibuprofène qui se dissout dans l'heptane et on sépare l'ibuprofène de sa solution dans l'heptane. 7 Procédé suivant la revendication 5, appliqué à la production du naproxène, caractérisé en ce que: on mélange un ester de 3-chloro-2,2-diméthyl- propyle du naproxène avec de l'heptane, on traite la solution de l'ester de naproxène dans l'heptane avec un hydroxyde alcalin aqueux pour for- mer le sel de métal alcalin du naproxène, on fait cristalliser le sel de métal alcalin du naproxène dans le mélange, on mélange le sel de métal alcalin du naproxène avec de l'eau et de l'heptane et on acidifice le mélange résultant pour convertir le sel de métal alcalin du napro- xène en la forme acide du naproxène qui se dissout dans l'heptane, et on sépare le naproxène de sa solution dans l'heptane.