FR 2534916 A1 19840427 FR 8217937 A 19821026 Nouveaux dérivés de phénvl-( 3-aminopropvl)-cétone, utilisation en thérapeutique et procédé de préparation. La présente invention concerne en tant que produits industriels de nouveaux dérivés de phényl-( 3-aminopropyl)-cétone, à savoir la ( 2,4,6triméthoxyphényl)-( 3-hexaméthylèneiminopropyl)-cétone et ses sels d'addition Elle concerne également l'utilisation en thérapeutique et le procédé de préparation de ces nouveaux produits. On sait que l'on a déjà décrit dans le passé un certain nombre de dérivés du type (alkoxy et hydroxy-phényl)-(aminoalkyl)- cétone, voir à cet effet les brevets français No 1 492 256 et No 5636 M et l'article de A BOUCHERLE et al, Chimie Thérapeutique 3 (No 4), 256-259, ( 1968), d'une part, les brevets britanniques No 1 078 975 et No 1 115 992, d'autre part, et enfin le brevet américain No 3 895 030, d'autre part. On sait que les dérivés sus-visés du type (alkoxy et hydroxy-phényl)(aminoalklyl)-cétone ont été présentés en tant qu'agents antiinflammatoires, antalgiques, antipyrétiques, antispasmodiques, tranquillisants, vasodilatateurs périphériques ou bradycardisants, On sait enfin, notamment du brevet français No 78-26 464 " qu'il n'y a pas de relation structure-activit é l'intérieur de la famille des (alkoxy et hydroxy-phênyl)-(aminoalkyl)-cétones, les effets pharmacologiques étant modifies ou disparaissant en fonctiqn de la nature des substituants du groupe phényle, de la nature du groupe amino et enfin de la nature du groupe alkyleprésent entre le groupe CO et le groupe amino. On vient de trouver de façon surprenante que la ( 2,4,6- triméthoxyphényl)-( 3-hexaméthylèneiminopropyl)-cétonequi est incluse dans la famille des (alkoxyphényl)"( 3-aminopropyl)-cétones envisagée dans la description du brevet américain No 3 895 030 précité sans- être spécifiquement exemplifiée, présente, avec ses sels d'addition, des propriétés pharmacologiques intéressantes en thérapeutique et non évidentes compte tenu de l'enseignement de l'art antérieur. En particulier, il n'était pas évident de l'enseignement du brevet américaint No 3 895 030 qui décrit notamment (i) le chlorhy- drate de ( 2,4,6-triméthoxyphényl)-( 3-pyrrolidinopropyl)-cétone lproduit commercialisé sous le nom de "FONZYIANE" (Dénomination Commune Internationale: CHLORHYDRATE de BUFLOI-EDIL)et ayant pour io de code LL 1656 l qui est un agent vasodilatateur périphérique de ré- férence,et(ii) le chlorhydrate de ( 2,4,6-trinéthoxvphényl)-( 3-pipéridi- nopropyl)-cétone;lNn de ce LL 1647 jqui est essentiellement un agent antipasmodique,que le chlorhydrate de ( 2,4,6-triméthoxyphényl)-( 3-hexaméthylène-iminopropyl)-céton 4 elio de code CRL 4 i 080 selon l'invention soit plus efficace que le LL 1656 en tant qu'agent vasodilatateur et bra- t F dycardisant, et dépourvu d'effet antispasmodique à la différence du ILL 1647 En bref, il n'y a pas de relation structure-activité quand on passe du dérivé pyrrolidino au dérivé pipéridino puis au dérivé hexaméthylèneimino. Les nouveaux dérivés de phényl-( 3-aminopropyl)cétone selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par (i) la ( 2,4,6-trinéthoxyphênyl)-( 3-hexaméthylèneimino- propyl)-cétone qui a pour formule développée OCH CH 30 -CO-(CH 2)-N (I) Ci 13 et, (ii) ses sels d'addition. Par sels d'addition, on entend ici, d'une part, les sels d'addition d'acide obtenus par réaction de la base libre de formule I avec les acides minéraux et organiques, et, d'autre part, les sels d'ammonium Parmi les acides utilisables pour salifier la base de formule I, on peut notamment mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique, propionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzoique, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, aspartique, glutamique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut notamment citer ICH 3 et Cl CH 3 Les sels d'addition d'acide sont les sels préférés, le chlorhydrate de ( 2,4,6- triméthoxyphényl)-( 3-hexaméthylèneiminopropyl)-cétone étant particu- lièrement intéressant sur le plan thérapeutique. La base de formule I peut être préparée selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques Le procédé que l'on préconise selon l'invention comprend: a) la réaction de l'hexaméthylèneimine avec le 4-chloro- butyronitrile, puis b) la réaction du 4-hexaméthylèneimino-butyronitrile ainsi obtenu avec le l,3,5-triméthoxybenzène en présence d'un-courant gazeux de HCI à une température comprise entre -5 C et O C pendant au moins 2 h dans un solvant anhydre (notamment choisi parmi l'ensemble constitué par le benzène, le toluène, le chlorobenzène et leurs mélanges), puis la soï: de reflux du milieu réactionnel. De façon avantageuse, la réaction du stade a) sera réalisée à partir de 2 moles d'hexaméthylèneimine pour 1 mole de 4-chlorobutyronitrile en présence d'un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène, pendant au moins 4 h à la température de reflux du milieu réactionnel; et la réaction du stade b) entre le 4-hexaméthylèneimino-butyronitrile et le 1,3,5-triméthoxybenzène sera réalisée dans des conditions stoechiométriques au sein du chlorobenzène, le dérivé cétimine formé étant ensuite hydrolysé sans avoir été isolé. La ( 2,4,6-triméthoxyphényl)-( 3-hexaméthylèneiminopropyl)- cétone et ses sels sont des agents utiles dans le traitement des maladies du système cardiovasculaire; ils agissent en tant qu'agents vasodilatateurs et bradycardisants par voie intraveineuse et intra- duodénale Selon l'invention, on préconise une composition thérapeu- tique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par la ( 2,4,6-triméthoxyphényl)- ( 3-hexaméthylèneiminopropyl)-cétone et ses sels d'addition non toxiques Dans une telle composition, l'ingrédient actif intervient bien entendu à une dose pharmaceutiquement efficace. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre (i) d'un exemple de préparation nullement limitatif mais donné à titre d'illustration, et (ii) des résultats des essais pharmacologiques qui ont été mis en oeuvre. PREPARATION Obtention du chlorhvdrate de ( 2,4-a 6:triméthoxypheny 12-( 3:hexaméthylène- imino 2 Eo Eyl)-cétone (No de code CRL 41 080) a) 4-H Iexaméthylèneiminobutyronitrile Au sein d'une solution au reflux de 50 g ( 0,505 mole) d'hexaméthylèneimine dans 80 ml de benzène, on coule en 15 min 26,1 g ( 0, 252 mole) de 4-chlorobutyronitrile On poursuit le reflux 4 h, on reprend le milieu réactionnel froid par de l'éther diéthylique, on élimine le précipité par filtration et on amène le filtrat à siccité Le résidu ainsi obtenu est purifié par une distillation sous pression réduite pour donner 29,3 g (rendement 70 %) de 4-hexa- méthylèneimino-butyronitrile qui se présente sous la forme d'une huile incolore Eb 6 7 Hg = 126 C ( 6-7 mm Hg correspondent approxi- -7 mmn Hg mativement à 800-933 pascals). b) CRL 41 080 On fait passer entre -5 C et O C pendant 2,5 h un courant d'acide chlorhydrique sec au sein d'une solution de 16,8 g ( 0,10 mole) de 1,3,5-triméthoxybenzène et de 16,6 g ( 0,10 mole) de 4-hexaméthylèneimino-butyronitrile en solution dans 115 ml de chloro- benzène anhydre On abandonne la suspension au froid entre O C et + 4 C une nuit et on extrait le milieu réactionnel par de l'eau On porte la phase aqueuse au reflux pendant 1 h, on alcalinise par de la soude concentrée et on extrait le précipité par de l'éther diéthy- lique pour donner 29,8 g d'une huile jaune pale Cette huile est traitée dans l'éther diéthylique par de l'éthanol chlorhydrique. Après purification du précipité par cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-isopropanol ( 8:7) v/v, on obtient 19,5 g (rendement du stade b): 52,5 %; rendement global: 38,75 %) de CRL 41 080 se présentant sous la forme d'une poudre blanche soluble dans l'eau. Finst (Kafler) = 150 C. On a résumé ci-après les résultats des essais pharmaco- logiques qui ont été entrepris avec le CRL 41 080. I PROPRIETES VASODILATATRICES DU CRL 41080 4916 A ACTION VASODILATATRICE FEMORALE PAR VOIE INTRAVEINEUSE Deux chiens (poids moyen 12,4 kg) anesthésiés au pento- barbital reçoivent le CRL 41 080 par voie intraveineuse, en perfusion de 6 min, aux doses successives de 2 fois 1 mg/kg, puis 2 et 4 mg/kg toutes les 60 min Pour comparaison, ces animaux reçoivent en fin d'essai une perfusion de 6 mg/kg I Vo d'un produit de référence connu, le LL 1656 précité. On constate que le CRL 41 080 ne modifie pas la pression artérielle ni la fréquence cardiaque; le débit fémoral augmente pendant la durée de la perfusion dès 1 mg/kg, l'effet est reproduc- tible et s'accroit modérément avec la dose Le LL 1656, à la dose de 6 mg/kg, augmente moins le débit fémoral que 1 mg/kg de CRL 41 080 B ACTION VASODILIATATRICE PAR VOIE INTRADUODENALE Quatre chiens (poids moyen 15,7 kg) anesthésiés au nembutal reçoivent le CRL 41 080 par voie intraduodénale, aux doses successives de 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg et 5 mg/kcg; trois de ces chiens reçoivent ensuite O 10 mg/kg de CRL 41080 On mesure la pression artérielle, la fréquence cardiaque, le débit artériel fémoral, le débit artériel vertébral, les températures rectale et cutanée. On constate que le COP 41 080 augmente nettement le débit fémoral à partir de la dose de 5 mg/kg; cet effet dure plus d'une heure Par ailleurs, il semble que le débit vertébral soit diminue, mais cet effet n'est pas statistiquement significatif. C DUREE DE L'ACTION VASODILATATRICE Trois chiens (poids moyen 11,1 kg) reçoivent le CRL 41 080 par voie intraduodénale à la dose de 5 mg/kg à deux reprises (délai entre les deux administrations: 90 min) puis 6 mg/kg I D de LL 1656 et, 2 heures plus tard, une nouvelle administration de 5 mg/kg I D de CRL 41 080. On observe que le CRL 41 080 augmente le débit fémoral à mg/kg D;cet effet est maximal à 30 min, a perdu la moitié de son intensité à 60 min et a disparu à 120 min; les autres paramètres mesurés ne sont pas modifies Une deuxième administration de 5 mg/kg de CRL 41 080 a un effet plus intense sur le débit fémoral 3 l'effet est raximal à 30 min, diminue ensuite progressivement, mais est encore présent à 120 min Une administration de 6 mg/ks I D de LL 1656 entraîne une augmentation de débit fémoral d'intensité moyenne, lente à se développer puis le maximum de l'effet est obtenu à 120 min. Cette cinétique d'action du LL 1656 par voie intraduodénale n'est pas la cinétique habituelle (maximum de l'effet 3 30 ou 60 min et dispa- rition progressive de celui-ci ensuite); on peut penser que l'admi- nistration préalable de CRL 41 030 modifie l'action du LL 1656 Une O 10 dose supplémentaire de 5 mg/kg I D de 41 080 n'augmente pas davantage le débit fémoral mais entraîne une hypotension et une bradycardie. Chez ces chiens, le CRL 41 080 ne diminue pas le débit vertébral. D CONCLUSION Les résultats des essais résumés ci-dessus mettent en évidence que le CRL 41 080 est un agent vasodilatateur périphérique (notamment un vasodilatateur fémoral) et bradycardisant particulié- rement intéressant Le CRL 41 080 est plus actif en tant que vaso- dilatateur que le LL 1656, son homologue pyrrolidine, et ne présente pas les propriétés antispasmodiques de son homologue pipéridino. II ESSAIS COMPARATIFS On a consigné dans les tableaux I et Il ci-après les résultats des essais complémentaires qui ont été entrepris pour comparer le CRL 41080 selon l'invention avec ses homologues pyrrolidino (LL 1656) et pipéridino (LL 1647) décrits dans le brevet américain No 3 895 030 précité. Le tableau I concerne la toxicité chez la souris mâle, d'une part, et la dose minimale induisant chez le chien anesthésié une action vasodilatatrice fémorale nette, d'autre part La DL-50 I V a été déterminée sur des lots de 10 souris mâles; la dose minimale vasodilatatrice a été déterminée sur un lot de 5 chiens servant de témoins par rapport à eux-mêmes et recevant chaque dose de produit à tester toutes les 2,5 heures. Le tableau II concerne les variations des pressions artérielles (P A systolique, diastolique, différentielle et moyenne, de la fréquence cardiaque et du débit artériel fémoral Ces variations ont été déterminées par voie intraveineuse sur le même lot précité de 5 chiens anesthésiés. Au cours des essais cliniques, on a obtenu de bons résultats chez l'homme en administrant le CRL 41080 par voie orale (trois gélules par jour renfermant chacune 100 mg d'ingré- dient actif) et par voie injectable (voie I V ou voie I M, une ampoule de 5 ml par jour renfermant 40 mg de principe actif dans un soluté physiologique. TABLEAU I dose minimale induisant ProduitDL-50 I chez le chien anesthésié Produit DL-50 I V une action vasodilatatrice souris fémorale par voie I V par voie I D CRL 41080 (a) 96 + 3 mg/kg 1 mg/kg 5 mg/kg LL 1656 (b)(c) 60 + 2, 2 mg/kg 5 mg/kg 6 mg/kg LL 1647 (c) 68 + 4 mg/kg 5 mg/kg (d) Notes - (a) produit selon l'invention (b) vasodilatateur périphérique de référence (c) décrit dans brevet américain No 3 895 030 (d) pas d'action vasodilatatrice par voie I D. 1 TABLEAU II Propriétés cardiovasculaires chez le chien anesthésié (mg/kg I V) P A P A P A P A Fréquence Débit Produ Dsey Variastoliqu e 02 fféream aoal systolique diffr entiellemoyennecardiaque fémoral LL 1656 6 10 12 + I 12 O + 27 (a) 1 O 3 _ 9 -4 + 1 + 20 (b) CRL 41080 2 + 2 1 + 15 Q + 3 + 39 4 -2 1 -5 -1 -6 + 82 i _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _, _ _,_,, Notes (a): + 32 % à la 6 è minute; (b): + 51 % à la 6 & minute. Co 2 534916 R E V E N D I CA T IONS 1 Nouveau dérivé de phényl-( 3-aminopropyl)-cétone, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) la ( 2,4,6-triméthoxyphényl)-( 3-hexaméthylèneimino- propyl)-cétone qui a pour formule développée OCH CH 30 C -( CH 2)3 Q (I) CI 3 et (ii) ses sels d'addition. 2 Chlorhydrate de ( 2,4,6-triméthoxyphényl)-( 3-hexaméthylène- iminopropyl)-cétone. 3 Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement accep- table, au moins un prineipe actif choisi parmi l'ensemble constitué par la ( 2,4,6-triméthoxyphényl)-( 3-hexaméthylèneiminopropyl)-cétone et ses sels d'addition. 4 Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le principe actif qu'elle renferme est le chlothydrate de ( 2,4,6-triméthoxyphényl)-( 3 ='hexaméthylèneiminopropyl)-cétone. Procédé de préparation de la ( 2,4,6-triméthoxyphényl)- ( 3-hexaméthylèneiminopropyl)-cétone, dans lequel on forme le 4-hexa- méthylèneimino-butyronitrile, son dérivé cétimine par réaction avec le 1, 3,5-triméthoxybenzêne, et hydrolyse ledit dérivé cétimine, ledit procédé étant caractérisé en ce que a) on fait réagir 2 moles d'hexaméthylèneimine avec 1 mole de 4-chlorobutyronitrile, en présence d'un hydrocarbure aromatique, notamment le benzène ou le toluène, pendant au moins 4 h h la température de reflux du milieu réactionnel, puis 4916 b) on fait réagir 1 mole du 4-hexamthlylèneimino-butyro- nitrile ainsi formé, avec 1 mole de 1 3,5-triméthoxybenzène, en présence d'un courant gazeux de HC 1, à une température comprise entre -5 C et OOC pendant au moins 2 h dans un solvant anhydre notamment choisi parmi l'ensemble constitué par le benzène, le toluène, le chlorobenzène et leurs mélanges, puis soumet le dérivé cétimine correspondant ainsi obtenu à une réaction d'hydrolyse pendant au t moins 0,5 h à la température de reflux du milieu réactionnel. t