FR 2530250 A1 19840120 FR 8311609 A 19830712 La présente invention a pour objet de nouveaux poly- mères réticulés du type poly P-alanine insolubles dans l'eau et leur utilisation dans divers domaines de l'indus- trie. Plus particulièrement la présente invention se rappor- te à la poly p-alanine réticulée insoluble dans l'eau. La poly p-alanine non réticulée de départ utilisée selon l'invention est un polymère soluble dans l'eau obtenue par polymérisation par voie anionique de l'acrylamide dont le poids moléculaire est généralement compris entre 500 et 000 (poids moléculaire déterminé selon la méthode de la diffusion de la lumière). La réticulation de la poly p-alanine à l'aide de divers agents réticulants permet de conduire à des polymères inso- lubles dans l'eau et les solvants usuels de la poly p-alani- ne, ces polymères présentant de nouvelles propriétés permet- tant de les utiliser avec succès dans des domaines très va- riés de l'industrie. La présente invention a pour objet une poly p-alanine réticulée insoluble dans l'eau caractérisée par le fait qu'elle est obtenue par réticulation de la poly P-alanine susceptible d'être représentée par la formule suivante: CH 2 -CH 2 SONl _EH 2 CH 2 -CH 2 CONH 2 R (a) (b) dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou une ramification de formule: CH CH CON CH CHH 2 CONH 2 -E 2 2 22 R (a) (b) le pourcentage des motifs terminaux (b) amides primaires étant compris entre 5 et 35 % par rapport au total des motifs amides du polymère, à l'aide d'un agent réticulant pris dans le groupe cons- titué par: le formaldéhyde et les dialdéhydes tel que le glutaraldéhyde ou encore par irradiation au 60 Co. La poly p-alanine est un polymère connu dont la prépa- ration a été décrite dans les brevets US n 2 749 331 et 4 082 730. Sa préparation consiste en une réaction de polymérisa- tion par voie anionique de l'acrylamide dans un solvant or- ganique en présence d'une base comme initiateur. Comme la formule générale de la poly p-alanine telle que donnée ci-dessus le montre, la structure de ce polymère n'est pas seulement linéaire mais peut être également rami- fiée ce qui explique le nombre relativement important des motifs terminaux amides primaires dont le nombre peut être réglé en fonction du procédé de polymérisation utilisé. Ainsi par exemple, l'initiation de la polymérisation par voie anionique de l'acrylamide par du tertio-butylate de sodium peut conduire à une poly p-alanine dont les motifs terminaux amides primaires représentent environ 17 % du total des groupes amides alors que l'initiation avec du méthylate de sodium peut conduire à une poly p-alanine dont les motifs terminaux amides primaires représentent 30 % du total des groupes amides. L'initiateur basique est généralement utilisé dans une proportion d'environ 0,1 à environ 2 moles/ % par rapport à 2 l'acrylamide et la réaction de polymérisation est de préfé- rence conduite à une température de l'ordre de 40 C à envi- ron 140 C et de préférence de 60 C à environ 130 C. La réticulation de la poly p-alanine peut etre réalisée selon deux méthodes différentes à savoir à l'aide de certains agents réticulants tels que le formaldéhyde et certains dial- déhydes en particulier le glutaraldéhyde ou par irradiation au 60 Co Lorsque la réticulation est effectuée à l'aide d'un agent réticulant tel que le glutaraldéhyde en vue d'obtenir des sphères, la réaction est généralement conduite en suspen- 2530250 O sion de la solution aqueuse de poly p-alanine dans un sol- vant organique tel que le cyclohexane, le toluène, le ben- zoate de méthyle, le benzoate de benzyle, le chlorobenzène ou le dichloroéthane, en présence d'un agent de suspension tel que des dérivés de cellulose, en particulier l'éthyl- cellulose, l'éthyl-hydroxyéthyl cellulose et l'hydroxyéthyl- cellulose, le polyacétate de vinyle, le copolymère anhydride maléique-octadécène, le copolymère anhydride maléique-octa- décyl vinyl éther, les oléates de sorbitan et les produits de condensation d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène connus sous les dénominations commerciales de "Pluronics". L'agent de suspension tel que défini ci-dessus a pour objet essentiel d'orienter la formation de poly P-alanine réticulée sous forme de sphères dont le diamètre est fonc- tion de la nature et de la proportion de l'agent de suspen- sion utilisé. Ainsi lorsque l'on utilise comme agent de suspension du polyacétate de vinyle les sphères de poly P-alanine réti- culée sont généralement d'un diamètre supérieur à celles ob- tenues lorsqu'on utilise comme agent de suspension du "Plu- ronic L 84 " ou de l'hydroxyéthyl cellulose. La proportion de l'agent de suspension joue également un rôle important pour obtenir des sphères du diamètre voulu. Elle peut varier dans de larges proportions mais est généra- lement comprise entre 0,1 et-5 %. La proportion de l'agent réticulant telle que définie ci-dessus peut varier dans de larges proportions mais est généralement comprise entre 1 et 20 % en poids par rapport au poids de la poly p-alanine mis à réagir. La réaction de réticulation est conduite à une tempéra- ture comprise entre 20 et 80 C et à p H acide, de préférence compris entre 1 et 2, obtenu par addition d'un acide minéral de préférence l'acide chlorhydrique. Après agitation à la température ambiante le mélange réactionnel est chauffé à une température comprise entre 40 et 1000 C pendant un temps pouvant varier entre 1 et 6 h. Les sphères obtenues sont alors séparées puis lavées à l'aide d'un solvant organique ou d'un mélange alcool/soude puis à l'eau et éventuellement à l'éthanol et enfin séchées à l'étuve. En fonction de la nature et de la quantité de l'agent de suspension utilisé le diamètre des sphères de poly p-ala- nine réticulée peut varier entre 2 et 500 microns. Les sphères peuvent alors être soumises à une opération de tamisage en vue de séparer celles dont le diamètre serait inférieur ou supérieur à une certaine taille par exemple non comprise dans la gamme de 100 à 200 - Le procédé tel que décrit ci-dessus est plus particu- lièrement destiné à l'obtention de sphères et constitue la forme préférée de réalisation selon l'invention. Lorsque l'on souhaite obtenir des films dont l'épais- seur peut être variable mais généralement comprise entre 50 et 3 mm le procédé consiste à préparer une solution dans l'eau de poly P-alanine à laquelle on ajoute la quantité re- quise de l'agent réticulant, solution que l'on amène alors à p H acide, par exemple par de l'acide chlorhydrique, puis l'on verse alors la solution entre deux plaques de verre dont on a réglé au préalable l'écartement L'ensemble est ensuite porté à l'étuve à une température comprise entre 40 et 100 WC pendant un temps susceptible de varier entre 1 et 6 h. Après ouverture du moule, constituée par les deux pla- ques de verre, le film peut alors être soumis à un nouveau séchage à l'étuve ou à la température ambiante. Lorsque l'on souhaite obtenir certaines formes particu- lières, la solution telle que décrite ci-dessus est versée dans des moules appropriés et l'on procède ensuite comme pour l'obtention des films. La réticulation de la poly p-alanine par irradiation au Co est généralement réalisée à partir d'un film de poly p- alanine soluble dans l'eau obtenu par évaporation d'une so- lution de poly p-alanine dans un mélange eau/éthanol titrant au plus 50 % en alcool. Après séchage du film on le place dans une enceinte appropriée et on le soumet à l'irradiation. Le film obtenu est insoluble dans l'eau et les solvants usuels de la poly p-alanine. Lorsque dans la préparation des sphères de poly p-ala- nine réticulée on utilise comme agent réticulant un dialdé- hyde, tel que par exemple le glutaraldéhyde, un certain pourcentage des fonctions aldéhydes libres subsiste après la réaction de polymérisation de sorte qu'une purification s'impose en vue d'en diminuer l'agressivité notamment lors- que les sphères sont destinées à un usage thérapeutique. Dans ce but la réaction de purification consiste à transformer les fonctions aldéhydes restantes-en fonctions alcools en soumettant les sphères-à une réaction de réduc- tion par exemple par le borohydrure de sodium ou tout autre agent réducteur similaire. La poly p-alanine réticulée obtenue selon l'un quelcon- que des procédés de réticulation décrits ci-dessus présente la particularité de gonfler à l'eau et d'en retenir une quan- tité importante. Du fait de cette propriété la poly p-alanine réticulée trouve tout particulièrement une application dans le domaine thérapeutique. Les sphères de poly p-alanine réticulée peuvent en ef- fet être appliquées sur des plaies suintantes infectées ou non et agir en tant qu'agent d'absorption, facilitant les processus naturels de cicatrisation. Dans ce type d'application la plaie est tout d'abord nettoyée par projection d'eau et sans l'avoir séchée au pré- alable, on y applique la poly p-alanine réticulée sous forme d'une poudre et l'on recouvre l'ensemble d'une compresse sté- rile que l'on fixe à l'aide d'un adhésif ou d'un bandage. La poly p-alanine réticulée peut également servir de support pour certaines substances actives hydrosolubles. Ainsi des sphères de poly p-alanine réticulée peuvent être imprégnées par certains produits cicatrisants en solu- tion aqueuse, ce qui provoque leur gonflement Le produit se présente alors sous forme d'une pâte que l'on applique sur la plaie et qui facilite les échanges entre les liquides de la plaie et la solution contenue dans la pâte. Il est également possible selon l'invention après l'im- prégnation des sphères de poly p-alanine réticulée à l'aide de la substance active hydrosoluble de procéder à leur sé- chage ce qui permet d'emprisonner la substance active dans les sphères Lorsque la substance active est un agent cica- trisant, cette forme de réalisation permet donc tout en assainissant les plaies d'en assurer une meilleure cicatrisa- tion. Les sphères de poly p-alanine réticulée peuvent égale- ment être utilisées comme excipient de préférence en mélange avec des excipients usuels pour des substances actives en dispersion ou solubilisées. Dans ce cas les sphères améliorent la consistance et favorisent également certains traitements par voie topique. Parmi les substances actives qui peuvent être ainsi for- mulées on peut citer les agents anti-inflammatoires tels que l'hydrocortisone ou un de ses dérivés, les agents anti-fongi- ques tels que les combinaisons d'acide lauryl-oxypropyl p-aminobutyrique et de chlorure de benzalkonuim, de N-butyla- mide de l'acide chloro-4-hydroxy-2 benzoique et d'acide sali- cylique, les dérivés de l'isothiazolone tels que le complexe de magnésium de la chloro-5-methyl-2 isothiazolone ou ceux décrits dans le brevet français n 80 22278 les agents anti- biotiques tels que le chlorhydrate de l'oxytétracycline, les agents antiacnéiques tels que le peroxyde de benzoyle, les agents anti-purigineux tel que le chlorhydrate d'isothipen- dyle, les agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline ou ses dérivés par exemple ceux décrits dans les brevets fran- çais N O 80 22454, 80 22455, 80 26550 et 81 02572, les agents antisolaires tels que les dérivés du benzylidène camphre, les agents de ramollissement des ongles tels que l'urée, etc La poly p-alanine réticulée peut également trouver d'autres applications dans divers domaines tels que par exemple comme support pour colonne de chromatographie, comme matériau d'emballage alimentaire, comme matériau pour la fabrication de lentilles de contact ou d'artères artificiel- les. On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation de poly p-alanine réticulée soit à l'aide d'un agent réticu- lant soit par irradiation au 60 Co ainsi que plusieurs exem- ples d'application. 1 Exemples de préparation de poly P-alanine réticulée sous forme de sphères. A) Dans un réacteur de 2 1 muni d'une arrivée d'azote, d'un réfrigérant, d'un thermomètre, d'une ampoule à introduc- tion et d'une agitation à hélice, on introduit 600 g de cyclo- hexane distillé puis 3 g d'éthyl cellulose T 100,vendu par la Société Hercules, que l'on dissout par chauffage sous agita- tion et sous azote. Après refroidissement à 250 C, la vitesse d'agitation est réglée à 1300 t/mn et l'on introduit sous azote en 15 mn- une solution aqueuse de poly p-alanine et de glutaraldéhyde obtenue en dissolvant 100 g de poly p-alanine dans 70 cc d'eau préalablement dégazée et saturée d'azote, puis lg d'acide ascorbique et 30 g-d'une solution aqueuse à 25 % de glutaral- déhyde distillé ainsi que de l'acide chlorhydrique conc. (d= 1,18) en vue d'amener le p H à 1. L'addition terminée, le mélange est agité 10 mn à la tem- pérature ambiante, puis chauffé à 50 C pendant 3 h 30 Après ce temps de réaction le mélange est essoré sur entonnoir de 2530250 O Buchner. Les sphères de poly p-alanine réticulée obtenues sont alors soumises à la série de lavages suivants: (i) remise en suspension dans 800 g de cyclohexane pendant 15 mn au reflux du solvant, puis essorage, (ii) remise en suspension dans 800 g d'éthanol pur puis essorage, (iii) remise en suspension dans l'eau ( 800 cc) puis es- sorage, (cette opération est répétée trois fois jusqu'à neutralité de la dernière phase aqueuse), et (iv) remise en suspension dans l'éthanol pur puis esso- rage final. Les sphères humides sont alors séchées sur des plateaux revêtus de papier filtre pendant 24 h à l'air ambiant puis 24 h en étuve à 40 C. Les sphères sont alors tamisées sur un tamis de maille 3151 conduisant à l'obtention de 50 g d'une poudre blanche jaunâtre de la taille recherchée. Mesure du gonflement: Une éprouvette de 10 ml est emplie avec lml de sphères 3151 à l'état sec On complète alors à 10 ml par addi- tion d'eau; les sphères gonflent rapidement jusqu'à 5,7 ml (en l'absence de toute agitation). B) Dans un ballon de 250 cc, muni d'une arrivée d'azote, d'un réfrigérant, d'un thermomètre, d'une ampoule à introduc- tion et d'une agitation, on introduit 90 g de toluène puis 1,8 g de polyacétate de vinyle (Rhodopas HV 2 de la Société RHONE-POULENC). On ajoute ensuite sous agitation et sous azote en 10 mn une solution aqueuse de poly p-alanine et de glutaraldéhyde obtenue en dissolvant 15 g de poly p-alanine dans 13 cc d'eau préalablement dégazée et saturée d'azote puis en ajoutant 7,36 g d'une solution aqueuse à 25 % de glutaraldéhyde distillé ainsi que de l'acide chlorhydrique conc en vue d'amener le p H à 1. L'addition terminée, le mélange est agité l Omn à la température ambiante puis chauffé à 800 c pendant 3 h Après ce temps de réaction le mélange est essoré sur entonnoir de Buchner. Les sphères ainsi obtenues sont traitées par un mélange éthanol/solution Na OH 2 N 1/1, pendant 15 mn à température ambiante puis lavées à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage. Après lavage des sphères on procède à leur séchage à l'étuve à 400 C pendant 24 h. Les sphères sont alors tamisées sur un tamis de maille che jaunâtre de la taille recherchée. C) Dans un ballon de 250 cc muni d'une arrivée d'azote, d'un réfrigérant, d'un thermomètre, d'une ampoule à introduc- tion et d'une agitation, on introduit 90 g de benzoate de benzyle puis 1, 8 g de "Pluronic L 64 " vendu par la Société Marles-Kulmann-Wyandotte. On ajoute ensuite sous agitation une solution aqueuse de poly p-alanine et de glutaraldéhyde dans les mêmes propor- tions que celles indiquées à l'exemple B) ci-dessus. Le procédé est alors poursuivi comme dans cet exemple. (Seule la température de chauffage après l'addition est dif- férente 50 QC au lieu de 800 C). Les sphères obtenues sont tamisées sur un tamis de mail- le 300 conduisant à l'obtention de 5 g d'une poudre blanche jaunâtre de la taille recherchée. D) Cet exemple est identique à l'exemple C) ci-dessus à l'exception du fait que le benzoate de benzyle a été rem- placé par la même quantité de benzoate de méthyle et que les 1,8 g de "Pluronic L 64 " ont été remplacés par 0,3 g de "Cello- size WP 09 " vendu par la Société B P Chemicals. Les sphères obtenues sont tamisées sur un tamis de mail- le 200 p conduisant à l'obtention de 5 g de poudre blanche jaunâtre de la taille recherchée. 2 Exemple de modification chimique des sphères. A) Dans un réacteur de 2 1 on met en suspension 50 g des sphères %el 315 R obtenues à l'exemple 1 (A) ci-dessus dans 800 ml d'eau permutée puis l'on refroidit à 10 C en maintenant la suspension sous faible agitation. On introduit alors une solution de 1,7 g de borohydrure de sodium (Na BH 4) dans 200 ml d'eau permutée et l'on main- tient la réaction sous azote pendant 5 h à 10 C Le mélange réactionnel est alors essoré sur Buchner et le gel recueilli est remis en suspension dans 300 ml d'eau et l'on neutralise à p H 7 par de l'acide acétique ( 0,5 ml). Après essorage le gel est lavé 4 fois par 400 ml d'eau pendant 15 mn puis 1 fois par de l'éthanol Les sphères sont ensuite séchées sur des plateaux revêtus de papier filtre à température ambiante puis à l'étuve à 40 C. Les sphères sont alors tamisées à l'aide d'un tamis de maille 400 avant leur conditionnement. L'absence de coloration en présence du réactif de Schiff permet de conclure que les fonctions aldéhydes résiduelles ont été réduites. B) Cet exemple est identique à l'exemple A ci-dessus à l'exception du fait que le gel au lieu d'être lavé par de l'éthanol est lavé à l'aide de 200 ml d'une solution à 0,1 % de lauryl sulfate de triéthanolamine ce qui permet d'obtenir des sphères de qualité supérieure qui ne s'agglomèrent pas au séchage. 3 Exemple de préparation de pol P-alanine réticulée par irradiation au 60 Co. a) Un film de poly P-alanine soluble de dimension 7 x 15 cm et d'épaisseur de 0,5 mm est tout d'abord préparé par évaporation dans une cuve d'une solution à 40 % de poly $-ala- nine soluble dans un mélange eau-éthanol 50/50 Après sécha- ge du film obtenu, ce dernier est conditionné dans une en- ceinte à 550 d'humidité relative puis exposé à une dose tota- le d'irradiation de 27 M Rad. Le film de poly p-alanine réticulée obtenu est insolu- ble dans l'eau et dans les solvants habituels de la poly 6- -alanine. b) Selon une variante de l'exemple 3 a)-ci-dessus une gaze imbibée d'eau est intercalée entre deux films de poly p-alanine soluble tels qu'obtenus ci-dessus Après avoir pressé et séché l'ensemble, la structure comportant la gaze intercalaire est soumise comme ci-dessus à une irradiation en vue de la réticulation. 4 Exemple de préDaration de pol P-alanine réticulée sous forme de films. A) Une solution contenant 30 g de poly p-alanine soluble, cm 3 d'eau et 3 g de glutaraldéhyde distillé est amenée à p H 1 par addition de la quantité requise d'acide chlorhydri- que concentré La solution obtenue est alors versée dans un moule constitué de deux plaques de verre de 20 x 20 cm ayant un écartement de 0, 6 mm Le moule est'alors placé dans une étuve à 50 C pendant 3 heures. Après ouverture du moule, on obtient un film de poly p-alanine réticulée qui peut être séché par exposition à l'air à la température ambiante. B) Une solution contenant 28,4 g de poly p-alanine solu- ble, 20 cm 3 d'eau et lcm 3 d'une solution de formaldéhyde à % dans l'eau est amenée à p H 1 par addition de la quantité requise d'acide chlorhydrique concentré La solution obtenue est versée très rapidement dans un moule constitué de deux plaques de verre de 20 x 20 cm ayant un écartement de 0,6 mm. Le moule est alors laissé pendant 15 mn à 25 C. Après ouverture du moule on obtient un film de poly p-a- * lanine réticulée qui peut être séché par exposition à l'air à la température ambiante. EXEMPLES D'APPLICATION Exemple 1 Des sphères de poly p-alanine préparées selon l'exemple de préparation 2 B sont appliquées sur la surface d'une plaie suintante et sont maintenues à son contact à l'aide d'un bandage. Les sphères permettent une accélération de la cicatri- sation de la plaie. Exemple 2 Une pommade de 100 g contenant 3 g de sphères de poly 1- alaninel préparées selon l'exemple de préparation 2 B et un mélange de polyéthylène glycol 400 et de polyéthylène glycol 1000 comme excipient, est appliquée sur une plaie suintante Par application répétée de cette pommade, on accélère la cicatrisation de la plaie. Exemple 3 Une pommade destinée à traiter une plaie suintante est préparée en procédant au mélange des ingrédients suivants: Vitamine A 200 000 U I. Tyrothricine 60 mg Poly p-alanine réticulée préparée selon l'exemple de préparation 2 A, 5 g Excipient polyéthylène glycol 1000, q s p 100 g Par application de-cette pommade, la cicatrisation de la plaie est accélérée. Exemple 4 g de poly p-alanine réticulée sous forme de sphères obtenue selon l'exemple 2 B sont mis en contact avec 50 g- d'eau contenant lg d'histidine Les sphères de poly p-alanine gonflent alors très rapidement en prenant la forme d'un gel. Le gel est séché sous pression réduite et l'on récupère ainsi les sphères de poly p-alanine sous leur forme initiale mais contenant de l'histidine emprisonnée Les sphères ainsi char- gées d'histidine sont conditionnées sous forme d'une-pommade en utilisant comme excipient du polyéthylène glycol 400 et du polyéthylène glycol 1000. Exemple 5 g de poly p-alanine réticulée sous forme de sphères préparées selon l'exemple de préparation 2 B sont mis en contact avec 25 g d'eau contenant 0,5 g d'histidine Les sphè- res de poly p-alanine gonflées sont alors conditionnées sous forme d'une pommade avec du polyéthylène glycol 400 et du polyéthylène glycol 1000. Exemple 6 On prépare selon l'invention une pommade constituée de: Sulfate de néomycine 0,35 g Poly p-alanine réticulée préparée selon l'exemple de préparation 2 B 3 g Polyéthylène glycol 400 et polyéthylène glycol 1000 q s p 100 g Cette pommade permet de traiter des plaies suintantes et favorise la cicatrisation. Exemple 7 On prépare selon l'invention un onguent antipsoriatique en procédant au mélange des ingrédients suivants: Anthraline 0,5 g Poly p-alanine réticulée préparée selon l'exemple 2 B 2 g Silice 8 g Myristate d'isopropyle q s p 100 g Exemple 8 On prépare selon l'invention un onguent anti-acnéique en procédant au mélange des ingrédients suivants: Peroxyde de benzoyle 5 g Poly p-alanine réticulée 15 g Triglycérides des acides caprique/caprylique/stéari- que 40 g Cire d'abeille 10 g Vaseline 20 g Triglycérides des acides caprique/caprylique q s p l O Og Dans cet exemple le peroxyde de benzoyle peut être associé ou non à de la néomycine. Exemple 9 On prépare selon l'invention un onguent anti-acnéique en procédant au mélange des ingrédients suivants: Stéréate du glycérol et du sorbitan 30 g Acide rétinoique 0,2 g Poly p-alanine réticulée préparée selon l'exenmple 2 B 10 g Huile de vaseline q s p 100 g Dans cet exemple l'acide rétinoique peut être associé ou non à de l'érythromycine base et dans ce cas on utilisera alors 4 g d'érythromycine pour 0,05 g d'acide rétinoique. Exemple 10 On prépare selon l'invention un onguent antibiotique/ antifongique en procédant au mélange des ingrédients suivants Triamcinolone acétonide 0, lg Néomycine sous forme de sulfate Q,25 g Nystatine 10 000 000 U I. Poly p-alanine réticulée préparée selon l'exemple 2 B 5 g Lanoline 25 g Triglycérides des acides caprique/caprylique 35 g Cire d'abeille 15 g Vaseline q s p 100 g Exemple 11 On prépare selon l'invention un onguent anti-inflamma- toire en procédant au mélange des ingrédients suivants: Indométacine lg Poly p-alanine réticulée préparée selon l'exemple 2 B 7 g Polyéthylène glycol 400 60 g Polyéthylène glycol 4000 25 g Huile de vaseline q s p 100 g Exemple 12 On prépare selon l'invention un onguent anti-inflamma- toire en procédant au mélange des ingrédients suivants: Z 530250 17-butyrate d'hydrocortisone 0,1 g Poly p-alanine réticulée préparée selon l'exemple 2 A 6 g Sesquioléate de sorbitan 10 g Myristate d'isopropyle 35 g Cire d'abeille 20 g Triglycérides des acides caprique/caprylique q s p 100 g Exemple 13 On prépare selon l'invention une poudre anti-fongique/ anti-bactérienne en procédant au mélange des ingrédients suivants: Tolnaftate 0,5 g Poly Palanine réticulée préparée selon l'exemple 2 A q.s p 100 g La préparation de cette poudre est obtenue par mélange mécanique du principe actif (Tolnaftate) avec les sphères de- poly p-alanine Dans cet exemple le Tolnaftate peut être remplacé par un mélange Tolnaftate/Nystatine. Exemple 14 On prépare selon l'invention une poudre anti-inflamma- toire en procédant au mélange des ingrédients suivants: Sel de sodium de l'indométacine lg Poly p-alanine réticulée préparée selon l'exemple 2 B q. s p 100 g La préparation de cette poudre se fait par lyophylisa- tion d'une solution aqueuse contenant les sphères de poly p- alanine réticulée et le sel de l'indométacine. Exemple 15 On prépare une pommade dermique en vue de traiter Ies eczémas en procédant au mélange des ingrédients suivants: Acétate d'hydrocortisone lg Poly p-alanine réticulée préparée selon l'exemple 2 B 2 g Excipient: Polyéthylène glycol 4000, 1500 et 300 lano-vaseline, propylène glycol q s p 100 lg Exemple 16 On prépare une composition pour le traitement des myco- ses cutanées superficielles en procédant au mélange des ingrédients suivants: Acide lauryl oxypropyl p -aminobutyrique 2 g Chlorure de benzalkonium 0,5 g Acide tartrique q s p p H 3,3-3,6 Eau q s p 100 lg g des sphères préparées selon l'exemple 2 B sont in- troduits dans 25 g de la solution ci-dessus Après gonflement elles sont conditionnées sous forme d'une pommade en utili- sant la quantité suffisante pour 10 Og de polyéthylène glycol 400 et 1000 comme excipient. Exemple 17 Préparation d'une pommade pour le traitement des myco- ses cutanées superficielles. N-butylamide de l'acide chloro-4-hydroxy-2 benzoique 10 g Acide salicylique 2 g Poly p-alanine réticulée préparée selon l'exemple 2 B 5 g Excipient: vaseline, huile de vaseline, lanoline q.s p 100 lg Exemple 18 Préparation d'une composition pour le traitement des mycoses cutanées superficielles. Méthyl-2-chloro-5-iàothiazolone sous forme de complexe avec le magnésium lg Poly p-alanine réticulée préparée selon l'exemple 2 B 2 g Excipient: polyéthylène glycol 4000, 1500 et 300, lano-vaseline, propylène glycol q s p 100 lg Dans cet exemple la méthyl-2-chloro-5-isothiazolone peut être remplacée par l'un des composés décrits dans le brevet français n 80 22278. Exemple 19 On prépare selon l'invention une composition pour le traitement d'infections cutanées en procédant au mélange des ingrédients suivants: Chlorhydrate d'oxytétracycline 450 mg Poly p-alanine réticulée préparée selon l'exemple 2 B lg Excipient: Huile de vaseline, vaseline, q s p 15 g Exemple 20 On prépare selon l'invention une composition pour le traitement de l'acné en procédant au mélange des ingrédients suivants: Peroxyde de benzoyle à 100 % 5 g Acide polyacrylique réticulé vendu sous la dénomination de Carbopol 940 0,8 g Silice colloïdale 0,021 g Propylène glycol 4 g Copolymère polyéthylène glycol/polypropylène glycol 0,2 g Poly p-alanine réticulée préparée selon l'exemple 2 B 5 g Solution de Na OH à 10 % q s p p H 6 Eau q s p 100 g Exemple 21 Préparation d'une composition anti-prurigineuse: 0,75 g de chlorhydrate d'isothipendyle sont dissous dans 10 g d'eau A cette solution on ajoute 2 g des sphères de poly p-alanine réticulée préparées selon l'exemple 2 B Après gonflement des sphères, le gel obtenu est conditionné avec une quantité suffisante peur 100 g d'excipient constitue de carboxyméthyl cellulose, de sorbitol, d'acide sorbique, d'éthylène diamine tétracétate et d'eau. Exemple 22 On prépare selon l'invention une composition pour le ra- mollissement des ongles en procédant au mélange des ingré- dients suivants: Urée 35 g Paraffine 5 g Lanoline anhydre 20 g Vaseline 20 g Gel de silice type H O10 g Poly p-alanine réticulée préparée selon l'exemple 2 B 10 g Exemple 23 Préparation d'une composition anti-solaire mg de (méthyl sulfate de l(oxo2 bornylidine-3)méthyll -4 phényl Triméthylamnonium sont dissous dans 50 ml d'eau. A cette solution on ajoute 5 g des sphères de poly -alanine réticulée préparées selon l'exemple 2 B finement broyées. Les sphères de poly p-alanine réticulée gonflent alors rapi- dement jusqu'à ce que la totalité de cette solution soit absorbée Le gel obtenu est alors séché à 50 C sous pression réduite et la poudre obtenue est dispersée dans une solution composée de 48 g d'huile de vaseline et 2 g de N,N diméthyla- mino-4 benzoate d'éthyl-2 hexyle. Exemple 24 On prépare une composition anti-cellulitique en procé- dant au mélange des ingrédients suivants: Caféine 5 g Ethanol à 96 % 50 ml Acide polyacrylique lg Poly p-alanine réticulée selon l'exemple 2 B 5 g Triéthanolamine 1,13 g Eau q s p O lg Dans cet exemple, la Caféine peut être remplacée par la même quantité d'un dérivé de la Xanthine tel que décrit dans le Brevet Européen n 80-102 389. lg REVENDICATIONS 1 Poly p-alanine réticulée insoluble dans l'eau, ca- ractérisée par le fait qu'elle est obtenue par réticulation de la poly palanine susceptible d'être représentée par la formule suivante: -CH 2 CH 2 CON- CH 2 CH 2 CONH 2 R (a) (b) dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou une ramification de formule: CH 2 CH 2 CH 2 2 ONH 2 R (a) (b) le pourcentage des motifs (b) amides primaires étant compris entre 5 et 35 % par rapport au total des motifs ami- des du polymère, à l'aide d'un agent réticulant pris dans le groupe cons- titué par: le formaldéhyde et les dialdéhydes tel que le glutaraldéhyde ou encore par irradiation au 60 Co. 2 Poly p-alanine réticulée selon la revendication 1, caractérisée par le fait que l'agent réticulant est le glu- taraldéhyde, la réaction de réticulation étant effectuée en suspension de la solution aqueuse de poly p-alanine dans un solvant organique en présence d'un agent de suspension. 3 Poly P-alanine réticulée selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée par le fait que l'agent réticulant est compris entre 1 et 20 % en poids par rapport au poids de la poly p-alanine mis à réagir. 4 Poly p-alanine réticulée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que l'agent de suspension est utilisé en une proportion comprise entre 0,1 et 5 %. Poly p-alanine réticulée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que la réaction de réticulation est conduite à une température comprise entre 20 et 80 C et à p H acide de préférence com- pris entre 1 et 2 par addition d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique. 6 Poly p-alanine réticulée selon l'une quelconque des revendications précédentes caractériséepar le fait que lors- que l'agent réticulant est un dialdéhyde, les fonctions aldéhydes libres sont réduites à l'aide d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium. 7 Poly p-alanine réticulée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle se pr 6 sente sous forme de sphères d'un diamètre compris en- tre 2 et 500. 8 Poly p-alanine réticulée selon la revendication 1 caractériséepar le fait qu'elle se présente sous forme d'un film obtenu par réticulation, entre deux plaques de verre, de poly p-alanine en solution aqueuse, à l'aide d'un agent réticulant, à p H acide et à une température comprise entre et 100 WC. 9 Poly p-alanine réticulée selon la revendication 1, caractérisée par le fait que l'irradiation est réalisée sur un film de poly p-alanine soluble. Utilisation de la poly 0-alanine réticulée selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 en cosmétique et en pharmacie. 11 Utilisation de la poly p-alanine réticulée selon la revendication 10 comme agent d'absorption, facilitant les processus naturels de cicatrisation. 12 Utilisation de la poly p-alanine réticulée selon la revendication 10 comme support d'imprégnation de diverses substances actives hydrosolubles. 13 Utilisation de la poly p-alanine réticulée selon la revendication 10 comme excipient, de préférence en mélange avec des excipients usuels, pour des substances actives en dispersion ou solubilisées. 14 Utilisation de la poly p-alanine réticulée selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 comme support pour colonne de chromatographie, comme matériau d'emballage alimentaire, comme matériau pour la fabrication de lentilles de contact ou d'artères artificielles.