FR 2526423 A1 19831110 FR 8307400 A 19830502 La présente invention a pour objet de nouvelles amines insaturées, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments L'invention concerne plus particulièrement les amines de formule I R 1 R 4 R 2 C N CH 2 CH = CH C C R 8 () R 3 dans laquelle a) R 1 représente un groupe de formule I Ia, I Ib ou I Ic, RF R R R 6 9 (CH C)56 (I Ia) (I Ib) (I Ic) dans lesquelles R et R représentent chacun, indépendamment l'un de rersetn l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur ou alcoxy infé- rieur, s signifie 3, 4 ou 5 et X représente -0-, -S-, -CH 2-, -OCH 2-, SCH 2 ou -N(R 7) o R 7 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien ou bien R 1 et R 2 représentent, avec l'atome de carbone adja- cent auquel ils sont attachés, un groupe de formule I Id (CH)p- 52 p (I Id) dans laquelle p signifie 1, 2 ou 3, R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R 8 représente un halogène, un groupe-acétal ou thio- acétal éventuellement substitués par alkyle inférieur, un groupe halogénoalcényle, un groupe halogénocycloalkyle, un groupe (alkyle inférieur)- cycloalkyle, ou un groupe alkyle substitué par alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, halogénoalkyle inférieur, acé- tal, thioacétal, cyano, formyle ou hydroxy, l'atome de carbone en a de la triple liaison ne devant pas comporter de groupe hydroxy, ou bien b)R 3 et R 4 forment ensemble un groupe -(CH 2)u o u signifie 3, 4 ou 5, R 1 représente un groupe de formule I Ia, I Ib ou I Ic, R 2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R 5 à R 8 ont les significations données précédemment, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addi- tion d'acide. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on fait réagir un composé de formule III R 1 R 2 C NH R 4 R 3 (III) avec un composé de formule A 5 CH 2 CH = CH C C R 8 dans lequel un groupe fonctionnel éventuellement pré- sent est sous forme protégée, formules dans lesquelles R 1, R 2, R 3, R 4 et R ont les significations données 4 8 précédemment,et A représente un groupe éliminable, /présent / et,si nécessaire,on élimine tout groupe protecteur éventuellement Le procédé peut être effectué selon les méthodes classiques, par exemple dans un solvant, inerte sous les condi- tions de la réaction, tel qu'un alcanol inférieur comme par exem- ple l'éthanol, éventuellement en mélange avec de l'eau, un hydro- carbure aromatique tel que le benzène ou le toluène, un éther cyclique tel que le dioxanne, ou un dialkylamide d'acide carboxylique tel que le diméthylformamide On opère à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence à la température ambiante Le groupe A éli- minable peut être par exemple un halogène comme par exemple le chlore ou le brome, ou un groupe sulfonyl- oxy organique contenant de 1 à 10 atomes de carbone, comme par exemple un groupe alkylarylsulfonyloxy tel que p-toluènesulfonyloxy ou un groupe alkylsulfonyloxy tel que méthanesulfonyloxy Lorsque cela est approprié, la réaction est effectuée avantageusement en présence d'un agent accepteur d'acide comme par exemple un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium ou de potassium Lorsque cela est approprié, les groupes fonctionnels éventuel- lement présents dans le produit de départ peuvent être prôtégés par des groupes protecteurs appropriés qui peuvent, après la réaction, être éliminés selon les méthodes connues. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les mé- thodes habituelles. Les composés de formule I peuvent être récupérés selon les méthodes connues, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. Les bases libres peuvent être transformées selon les méthodes connues en sels, et inversement. Les composés de formule I et leurs inter- médiaires peuvent être obtenus sous forme de mélanges des différents isomères cis/trans qui peuvent être séparés selon les méthodes connues. Sauf indication contraire, les restes alkyle sont de préférence à chaîne linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 12 atomes de carbone, spécialement de 1 à 8 atomes de carbone, en particulierde là 6 et spécia- lement delà 4 atomes de carbone Un groupe particulier de tels reste alkyle comprend les restes alkyle ayant 2 atomes de carbone ou plus Les groupes alkyle infé- rieurs présents comme substituantsau dans un substi- tuant sont à chaîne linéaire ou ramifiée et contiennent de préférence de l à 4 atomes de carbone, spécialement 1 ou 2 atomes de carbone Les restes alcényle con- tiennent de préférence de 3 à 6 atomes de carbone, spécialement 3 ou 4 atomes de carbone comme par exemple le groupe allyle ou propényle Les groupes cycloalkyle sont de préférence des groupes cyclohexyle, cyclopentyle ou cyclopropyle Par halogène, on entend le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Les groupes acétals et thioacétals contiennent de préfé- rence de 1 à 4 atomes de carbone, spécialement 1 ou 2 atomes de carbone dans leurs restes alkyle respectifs, ou peuvent également être cycliques. Les produits de départ de formule III sont partiellement nouveaux et peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule V R 2 C Hal (V) R avec un composé de formule VI R 14,'H 2 (VI> formules dans lesquelles R 1, R 2, R 3 et R 4 ont les significations données précédemment. Les produits de départ de formule IV sont partiellement nouveaux et peuvent être préparés par exemple selon le schéma réactionnel suivant 9, R 8 C 3 CH R 8 C C Me +CH 2 CH CHO R 8 C C CH CH = CH 2 +PA 3 (HA) IV OH dans lequel R 8 et A ont les significations données précédemment et Me représente le cation d'un métal. Les conditions de réaction sont celles utilisées habituellement pour de telles réactions, les différents produits intermédiaires pouvant, lorsque cela est approprié, être mis à réagir ultérieurement sans isolement préalable Si on le désire, on peut isoler les produits intermédiaires selon les méthodes connues. Les autres produits de départ et produits intermédiaires sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues. Les composés de formule I possèdent d'in- téressantes propriétés chimiothérapeutiques et peuvent par conséquent être utilisés comime médicaments. En particulier, les composés de formule I exercent une action antimycotique comme il ressort des essais de dilution en série effectués invitro sur des familles et types variés de mycètes, comnprenant Trichophyton spp, Aspergillus spp, Microsporum spp, Sporotrix schenkii et Candida spp, à des concentrations comprises par exemple entre 0,003 et 50 ug/ml. L'activité anti-mycotique des composés de formule I a été également mise en évidence in vivo dans le modèle expérimental de mycose dermique chez le cobaye 24 heures après l'infection, on administre quotidiennement la substance à essayer aux animaux pendant 7 jours, soit par application locale en frictionnant l'endroit infecté, la substance à essayer étant dans ce cas dans du polyéthylèneglycol, soit par voie orale, _______________ L'activité contre Candida, présentée spécialement par les composés de formule I dans laquelle R 1 est un groupe de formule I Ib, a été mnise en évidence in vivo à l'aide des modèles expérimentaux classiques, comme le modèle d'infection disséminé ou d'infection intravaginale/intra-utérin chez la souris ou le rat. On constate une nette activité anti-mycotique lorsque les composés de formule I sont appliqués par voie topique à une concentration comprise par exemple entre 0,01 et 0,2 % L'activité par voie orale a été constatée in vivo sur la trichophytose du cobaye à des doses comprises par exemple entre 2 et 70 mg/kg. Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents chimiothérapeutiques, en particulier comme agents anti-mycotiques Pour cette utilisation, une dose quotidienne appropriée sera comprise entre environ et 2000 mg de substance active que l'on administrera avantageusement sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 17,5 et 1000 mg de substance active 2 à 4 fois par jour, ou sous une forme à libé- ration retardée. Les composés de formule I peuvent être utilisés à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue chimio- thérapeutique De tels sels présentent le même ordre d'activité que les bases libres correspondantes Les sels appropriés sont par exemple le chlorhydrate, l'hydrogénofumarate ou le naphtalène-l,5-disulfonate. L'invention concerne donc les composés de formule I, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue chimiothérapeutique,pour l'utilisation comme médicaments, en particulier comme agents chimiothérapeutiques, notamment anti-mycotiques. L'invention concerne également un médicament contenant, à titre de principe actif, un composé de formule I à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue chimiothérapeutique. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de formule I peuvent être mélangés à des diluants et véhicules acceptables du point de vue chimiothérapeutique et, éventuellement, à d'autres excipients Ils peuvent être administrés par voie orale sous forme de comprimés ou de capsules. Les composés peuvent également être appliqués par voie topique, par exemple sous forme d'onguents ou de crèmes, ou par voie parentérale ou intraveineuse La concentra- tion de la substance active dépend du composé utilisé, du traitement envisagé, du type de formulation etc. En général, on obtient des résultats satisfaisants lorsque les formulations destinées à l'application topique contiennent le principe actif à une concentra- tion comprise par exemple entre 0,05 et 5 % en poids, en particulier entre 0,1 et 1 % en poids. De telles compositions font également partie de l'invention. Les significations préférées des substhi tuants présents dans les composés de formule I sont les suivantes R = a) I Ia b) I Ib R 2 et R 3 = H R 4 = alkyle inférieur, spécialement méthyle R 5 et R 6 = a) l'hydrogène b) un halogène, spécialement le chlore R 8 = a) alkyle inférieur substitué par alcoxy ou alkylthio b) un groupe acétal ou thioacétal (éventuel- lement substitués par alkyle inférieur) ainsi que leurs combinaisons. Les composés préférés sont ceux dans les- quels la double liaison adjacente à l'atome d'azote a la configuration (E) trans. Un composé particulièrement préféré est la (E)-N-(l-naphtyl-méthyl)-N-méthyl-6-éthoxy-6-mnéthyl- hept-2-ènè-4-ynylamine. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius. Exemple 1 (E) et (Z)-N-méthyl-N-(l-naphtylméthyl)-6-méthoxy-6- méthyl-hept-2-ène-4-ynyl-amine A un mélange de 16,1 g de N-méthyl-(l- naphtyl)méthylamine, de 16,5 9 de carbonate de sodium et de 100 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte une solution de 16,9 g de 1-bromo-6-méthoxy-6- méthylhept-2-ène-4-yne (mélange E/Z) dans de l'éther. Après avoir agité pendant la nuit, on filtre le mélange réactionnel et on élimine le solvant sous pression réduite On répartit le résidu d'évaporation entre une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et du dichlorométhane, on sèche la phase organique, on la concentre et on chromatographie sur gel de silice (éluant: miélange 4:1 de toluène et d'acétate d'éthyle). On obtient d'abord l'isomère (E) puis l'isomère (Z) sous forme d'huiles. En procédant de manière analogue ou comme décrit précédemment, on obtient les composés de formule I suivant dans lesquels R 2 et R 3 signifient l'hydrogène et R 4 signifie un groupe méthyle. (Tableau voir pages suivantes) Exemple R 1 R 8 Conf 4 Données ph'y- guraiion sico-chimicues 2 3 E nuile -C-OCH 3 ,s éH ci 4 E z 6 CH -C-OCH 2 CH 3 E CH 3 7 3 -C-OCH CH 1 2 3 -CH 3 '_ 8 E 154-156 ' Chlorhydrate) -CH -S-CH CH E il- 2 2 3 1 1 il lo z Il- l H 12 le 3 1 1 E il- -C'rl -S-CH 3 i T A B L E A U il- il- z huile il R T Données physico- Exemple R _________fonfi 'chimiques ___ ___ ___ ___ __ uratio C 2 H 5 E huile 13 ' O c 2 H 5 14 H 3 E F 1317 -C-CH CH N 6317 Ca I 2 (dhlorliydr 3;te); Z huile 16 E -'n 17 -i-Z- 18 E ___--CH 3-C 19 H 3 E -C-CH -CHO C 3 C 3 E -CH-CH 2 CH 2 OH 21 " /c 2 E -CH /C 2 22 II E 1 _________________I F= 145-148 o I (chlorhydratei- R R Con f 1 Donées physico: Exemple 1 8 gu ra t i ofnich 1 m i g ues CH 23 3 CH 2 E -F = 150-155 ' -C C 12 (chlorhydfate) 24 z huile F = 130-1350 issu (chiorhydratel 26 z -huile 27 E s 28 z 29 H 3 _CH 2 CH 2 OCH 3 E CH 3 z H 31 3 -C-OCH 3 E 3 ' 32 z -SCH -CH 3 E -SCH 3 m i, 1 2 -CH-CH '-s C 3 Jq E -il - il- il- z -1 il- Confi 1 Données physico Exemple R R guration chimiques- 36 -CH CH CH Ci E huile 2 2 2 37 Z 38 -C-CH CH Ci E 2 2 & 3 39 H 3 CH 2 CH 2 F E CH 3 Exemple 40 (E)-I-( 6-méthyl-6-méthoxyhe Dt-2-ène-4-ynyl)-2-(l-naphtyjl- pipéridîne huile. Exemple 41 (Z)-I-( 6-méthyl-6-méthoxyhept-2-ène-4-ynyl) 2-(I naphtyl)-_ pipéridîne h u i 1 e Spectres RMN 1 3 ( CDC 1 3 " TMS, température ambiante, 90 M Hz) Exemple I(E) 8,2-8,35 (M, IH); 7,65-7 95 (m, 2 H); 7,35-7 i 6 (ni, 4 H); 6,26 (dt, J = 16 & 2 x O 595 Pz, IH), 5,72 (dt, J = 16 2 x',5 Hz, IH); 3,9 (s, 2 H); 3)36 (s, 3 HI'; 3115 (ddy J = 675 & 115 Hz, 2 H); 2,2-" (s, 3 H); 154-6 (s, 6 P). I(Z) 8,1-8,25 (rn, 1 H), 7,65-7,8 (m, 2 "); - 25-7,5 (rn, 4 M); 6,04 (dt, J = 11 & 2 x 6,5 Hz 1 H); 5, 6 (dt, J = Il li 2 xl Fiz, IH); 3,84 (SI 2 P 'i; 3 y 3 -(s, 3-Li); 3,3 (dd, J 6 5 & 1 'riz, 2 Li); 2718 (SI 3 P,); 2 7,8 (dd, J-= 7 2,5 Hz, 1 H); 7,2-7,55 (m, 4 Fn,; 6,3 (dt, J Io' & ' 2 x 6 Hz, 1 H); 5 $ 74 (dt, 3 16 & 2 xl,5 Fiz, 1 H); 3,P, (SI 2 H); 3,36 (SI 31 H); 3,15 (dd, J 6 & 1,5 Hz, 2 i-1): 2115 (si 3 H,%; 1,46 (SI 9 H). 3 7,8 (dd, 3 - 7 & 2,5 -11 z, IH); 7 2-7,515 (m, 4-Hj' 692 (dt, J Il 2 x 6 Hz" IH); 5,7 (dt, J = Il&2 xl,5 H, IP); ""le (SI 2 H); 3,38 (SI 3 H); 3,36 (dd, J 6 & 1,5 Hz, 2 H); 2 ,2-,I (s, 3 H); 1148 Cs, 6 H). 4 7,77 (CI J = 7 & 2 Hz, IPO; 7,I 5-7 5 (rn, 3 H); 6,25 1 (dt, J 16 & 6, 5 HZ, IH); 5,7 (dt, J = 16&2 x'L,,5 '14 z, IH'; 31,76 2 M); 3133 (s, 3 H) j 3,1 (dd i 6 5 & 1,5 Hz, 2 H); 2 e'l' (SI 3 H% l 44 (SI 6 H). 1,7 77 (dd, J = 72 1-1 z, 1 H); 7,2 -7,5 (m-Z %4 (dt, J Il & 6,5 Hz, l Hè; 5,C 5 (dt, -J & -2 xl,5 111 z, 11-i), 3 e 79 (SI 2 H); 3 j,34 (SI 3 H); 3,3 Icldj i 6,5 & 13 5 Hz, 2 P)i 2 > 22 (s, 3 H 1,; 1,44 (s, 6 H). BD 2-8; 4 (m, IH); 7 ,7-7395 (,n, 21 H); 7 315-7 %M, 14 H); 6 24 (dt, J 16 & 2 x 6,5 Hz, 1 H); 5,7 (dt, J 16 & 2 xl,5 Hz, 1 H); 3 e 8 B (SI 2 H); 3,53 (qua, J = 7 Hz, 2 H); 3,14 (dd, J = 6 5 & 1,5 Hz, 2 iri); 2,22 (SI 3 H); 1,45 (s, 6 H); le I 8 (t, J 7 Hz, 3 H). 7 8,2-8,4 2 H); 7,7-7,95 (rn, 2 H); 7 e 35-7,6 (m, 4-H); 6)ECI (dt, J = 11 2 x 6,5 Hz, 1 H); 5)67 (dt, J = 11 à 2 x 195 Hz, IH); 319 (s, 2 P 1; 3, 62 (qua, J = 7 Hz, 2 H); 3,36 (dd, J = 6,5 & 1,5 Hz, 2 H); 2525 (SI 3 H); 1,-1-B (s, 6 F-i); 1 > 2 (t, J = 7 Hz, 3 H). 8 7,77 (dd, J 7 & 2 Hz, IH); 7 t 3-7,6 (m, 4 H); 6,20 (dt, J 16 & 2 x 6,5 Hz, IH); 5 72 ( (det, J = 16 & 2 xl,5 Hz, IH); 3,78 %"S, 21-i); 3,6 (qua, J = 7 Hz, 2 H), 3 14 (dd, J = 6,5 & Hz, 2 H); 2 e 2 l', fls, 3 H); 1,46 (s, 611); 1,2 (t, J = 7 Pz, 31-i). 7,76 (dd, J = 7 & 2 Hz, 11-i); 7,2-7,5 (in, 4 H); 6,16 (dt, J 9 Il & 2 x 6,5 Hz, IH); 5 e 66 (dt, J Il & 2 xl,5 Pz, 1 H); 3,78 (s, 2 H); 3,6 (qua, J = 7 Hz, 2 F-1); 39 5 (dd, J = 6,5 1,5 Pz, 2 H); 2,26 (t, 31-i); 1,46 (s, 6 H); 1; 2 "t, J = 7 Hz, 3 H'J. 8,2-8 4 (m, 1 H), 7,7-7,95 (in, 2 H); 7,35-7,6 (m, 4 H); 6 3 (dt, J = 16 & 2 x 6 Hz, 1 H); 6572 (dm, J = 16 Hz, IH); 3,9 (s, 2 H); 3,4 (d, J = 2 Hz, 2 H%#; 3,15 (d, J 6 Hz, 2 H); 2,,7 (qua, J 7 'Hz, 2 H); 2,24 (s, 3 H); lj ft, J = 7 Hz, 3 H). 8,2-8,4 (m, IH); 7,65-7,95 Cm, 211); 7,35-7,65 (m, 4 H); 6 12 (dt, J 11 & 2 x 6 Hz, l H); 6,66 (dm J 11 Hz, IH); 3192 (s, 21-i); 3 4 (d, J = 2 Pz, 2 H'l; 3 36 (dd, J 6 & 1 Hz, 2 H); 2,7 (qua, J 7 Hz, 2 H); 2; 27 (s, 3 H); li 3 (t, J = 7 Hz, 3 H). 12 8,2-8,4 (in, l Hï, 7 65-7,,95 m, 2 MJ%; 7,4-7,65 (in, -,',H); 6,3 (dt, J = 1 6 à 2 x 6 Pz, 1 P); 5,75 (dm, J 16 Hz, 1 H); 3,92 (s, H); 3,7 (dm J = 7 Hz, 1 H); 3,1 B (c;,-Il J 6 & 2 xl,5 Hz, 2 H),; 2,26 (s, 3 H" 0, 2 ,25 (s, 3 H); 1 5-1 (d, J = 7 Hz, 3 H). 1 3 8,2-8,35 (rn, IH); 7,7-7 j 95 (in, 2 H); 7,35-7,65 (in, 4 Hï; 6,38 (dt, J = 16 & 2 x 6 Hz, IH); 5,7 ', (dm, J = 16 Hz, IHI); 5,4 (d, Jwl,5 Hz, 1 H); 3 y 9 (s, 2 H); 3,4-3,95 'partie AB du système ABX 3 JAB = le Hz, 4-H); 3,15 (dd, J = 6 & 1,5 Hz, 2 H); 2;,24 3 H); 1)25 (t, J = 7 Hz, 6 H). 14 8 15-8,35 (in, 1 H)I; 7,65-7 95 (in, 2 P); 7,3-7,6 (m, I H); 6,2 (dt, 16; 2 x 6,5 Hz, IH); 5 65 (dt, J = 16 Co( 2 xl,5 Hz, 1 F-i"; M 6, f's, 2 H); 3,1 (dd, J = 6 ,5 1 > 5 -Hz, 2 H); 2,4-8 (s, 2 H)/; 2 (s, 3 H); 1,36 (s, 6 H). 812-8)4 (rr-, 111 î); 7 '65-71,9 (rn, 211 A"i 7 3 7 O (m, 4 H); 6 12 (dt, J = 11 & 2 x 6,5 Hlz, IH); 5 62 (dt, J = il 2 xl,5 Pz, IH); 319 (s, 2 H); 3,35 (dd, J = 655 1,5 Hz, 2 H); 2,46 (s 2 ")$, 252,5 %f S, 31 il; I 36 (s, 6 H). 7,65-7 85 (rn, IH), 7 e I-7 5 (M, 4 H); 6,24 (dt, J 16 & 2 x 6,5 HZ, IH) ; 5166 (dt, J = 16 & 2 xl,5 Hz, 1 H), 3,75 (s, 2 H); 3 l (dd, J = 6 5 & 1,5 Hz, 2 H); 2 e 5 (S, 2 H); 2,2 (s, 3 H); 1 36 (s, 6 H). 17 7 65-7,85 IH)I; 7 1-75 (m, 4 H,; 5; 16 (dt, J = Il S 2 x 6 '5 Hz, 1 H); 5,6 (dt, J = Il2 xl)5 Hz',,B (s, 2 H); là 1 1 -M); 'Z 3533 (dd, J = 6 5 115 Hz, 2 H); 2 e 4 g (s, 2 H); 2,25 (s, 3-Li); 1 JS Cs, 6 H). 8,2-8,4 (m, 1 H); 7)7-830 %fm, 21 H); 7,35-7,6 (m, 4 H), 61,3 (dt, J ='1 6 ct 6 > 5 Hz, 1 H); 6 7 (dt, J = 16 & 2 xl,5 Hz, IH); 3;,9 (s, 2 H); 3 l 5 (%dit, J = 6 5 & 1,5 Hz, 2 H), 2; 2-4 (s, 3 H); 1)74 (t, i = 315 Hz, 3 H). 19 919 (t, J = 3 Hz, IH); 852-M r 1 m; 1 'A'#; 7; 7-7 p 5 (m, 29-0; 7,35- 7 6 (fr, 4 H); 6; 2 (dt, J = 16 & 2 x 6 Pz, IHII; 517 (dt, J = 16 & 7 xi,5 Pz, 1 H'/; 3 9 (s, 21- ); 3,14 (dd, J = 6 à 2 1,5 Hz, 2 H); 2- 4 (d, J = 3 Hz, 2 H); 2 24 (s, 3-Li); Ip (s, 6 H). 8,15-8,35 (m, I Hi;:7 e 65 1; 95 (M, 2 H); 7; 3-7 6 (m, 4 H); 6,18 (dt, J = 16 & 2 x 6,,5 Hz, IH); 5965 (dt, J = 16 & 2 xl,5 Hz, 1 H); 3,9 (s, 2 H); 3,84 (t, J = 7 Hz, 2 F-11); 3,12 %tdd, J = 6,5 & 1,5 Hz, 2 H); 2 22 (s, 3 H); 117 (t, J = 7 Hz, 2 H); 1,7 (br, OH); 1124 (s, 6 H). 21 8112-8,4 (rn, 1 H)I; 7,7-7,95 (m, 2 H); 7 35-7,65 (m, 4 H); 6; 3 (dt, J = 16 & 2 x 6 Hz, 1 H); 5,72 (dm, 3 16 Hz, IH): 5,23 (di, J 2 Hz, IH), 3, 88 (s, 2 H); 3,15-3, 65 (m, 4 H); 3 , 14 (dd, J = 6 & *Hz, 2 H); 2,22 (s, 3 H). 1 7 22 8,15-8,3 (m, 1 H); 7165-7,9 (m, 21 H); 7,3-7 6 (m, 4 HJ%; 673 (et, J = 16 & 2 x 6 15 Hz, 1 H); 5,8 (d't, J = 16 & 2 xl Hz, IH); 3,88 (s, 2 H); 3 14 (dd i = 6 5 & 1 Hz, 2 H'i; 2,2 (s, 3 H). 23 8,2-8,4 (m, li); 7 7-8 j O (M, 2 H); 7;"- -7765 (m, Z -H); 6 3 (de, J = 16 & 2 x 6,5 Hz, 1 H); 5; 7 (dt, J = 16 &2 x l 5 Hz, 1 H), M (s 2 H); 3 I 4 (dd J = 6,5 & 1 5 liz, 2 H; 2 3 H); 1; 74 (d, J = 7 Hz,'IH); 1,65 (s, 3 M); 1;,43 (d, J = 7 Hz, 1 H). 24 812-814 (m, IH); 7,7-8,0 (rn, 2 P "#; 7,4-7,65 (rr,, 4 F-1); 6; 16 (dts J = 105 & 2 x 6; 5 Hz, 1 H'; 5;( 56 (dt, J= lo,5 2 x 115 Hz, IH); 3, 92 (s, 2 H'; 3138 (dd, J = 6; 5 1; 5 Hz, 2 H'; 2124 (s, 3 H); le 76 (d, J = 7 Hz, l H); Ifi (s, 3 H); 1; 52 (d, J 7 Hz, 1 H). 7178 (dd, J 7 & 2 Hz, 1 H'J; 7,2-7,5 (n-, 4,H'); 6 e 32 (dt, J 16 & 2 x 6, 5 Hz, 1 H); 5 72 (dt, J = 1 O' & 115 Hz, 1 1-i'; 3,78 1 5 (s, 2 H); 3) 14 dd, J = 6 5 & 115 Pz, 2 '); 2,22 (s, le 76 (d, J = 7 Hz, l H) 11,58 (s, 31-i); 'L 46 (d, J 7 Hz, 1 H). 26 7 > 76 (dd, J = 7 & 2 Hz, IH); 7 l I-715 (M, 4 P); 6318 (dt, J 1015 & 2 x 6,5 Pz, IH); 5,65 (jt, J = 10,5 & 2 x 11,5 Hzy 1 H); 3,80 (s, 2 H); 3 34 (dd, J = 615 & 1,5 Hz, 2 H)-, 2; 25 (s, 3 H); l 74 (d, J 7 Hz, IH'-; 1758 (s, 31-INI; 1148 (d, J 7 HZ, 27 7 j B (dd, J 7 F 4 2 Hz, IH); 7142 (ts 3 7 Hz, IHl; 7 j 2-7 45 (M, 2 H), O ' 28 (c 1 t, J = 16 2 x 6 5 Hz, X; 517 (dt, J = 16 2 x 1,5 Hz, IH); 3 7 B (s, 21-i); 3 l (dd, J = 615 & 1,5 Hz, 74 (d, J 7 Hz, 1 H); L 55 (s, 3 F-' 'J; 1146 (d, 2 H); 212 (s, 3 H); Il J = 7 Hz, 1 H). 28 7178 (dd, J = 7-and 2 Hz, IH); 7,42 (t, J 7 Hz, l Li); 752-7 45 (m., 2 F-i); 6316 (dt, J = l Oe 5 & 2 x 6 5 Hz, IH); 5,62 (d-t J 1075 & 2 x 1, 5 Hz, 11-4); 3178 (à, 2 H; 3 22 Cd, J = 6 5 Hz, 2 H); 2 2 (s, 3 -i"j; l 72 (d, J 71 Pz, IP); 1155 's, 3 H); 1 * 48 (d, J 7 Hz, 1 H). 29 8 2-8 4 1-M); 7 7-si O2 i-41,; 7 35-7,65 fm, 44 "; ke'19 (dt, J 1 6 & 2 x C- 5 Mz, 11-l'); 5-YB (dt, J In' 2 x 1 5 Hz, Ifi); 3,9 (s, 2 '-'); 3 55 (I-, iî Fiz, 3,3 '+ (s, 3:-'I; 3; 12 (ddy J = 6 5 & 1 5 Hz, 2 P, /'; 2; 1)2 (s, -3 H); 1 7 (t, J 7 H::, 2 H); 1,2 (s, 6 H). 8 2-8 4 IH); 7,7-8 O 2 H'; 7 -7,1)5 (r 6 OER (dit )5 2 x 6 5 Hz, l Hl; 5; 66 (dt, J1015 2 x 1,5 Hz, 1 H); 3 92 (s, 2 H); 3; 6 (t, J = 7 Pz, 2 H'J; 3 4 (dd, J = 615 & 1 5 Hz, 2 H); 3 43 (s, 3 FA); 2 2 f es, 3 H); 1 74 't' J = 7 Hz, 21-1); 1124 (s, 6 H). 31 6,9-7,17 (m, 3 H); 6 22 (dt, J m 16 & 2 x 5 Hz, 1 1-i/'; 5 7 (dt, 16 2 x 1,5 Hz, l Fi); 37 5 (s, 31-i; 3,05 (dd, J = 6,5 o ú 1,5 Pz, 2 H); 2 6-2 95 40 '; 2 2 (s, Y 1 'l; ' 65- 11,05 4 H), l 6 (s, 6 H). 32 6,9-7,3 31-iï; 6,09 (dt, J 11 ou 7 x 6,5 Hz, l H; 5,66 (dt, J = 11 2 x 11,5 Hz, IHJ; 3 4-4 '(s, 2 H); 3,40 (S' ir); 3,3 (dd,- J = 6 5 1,5 Pz, 2 H; 2,6-2,9 (m, 4 H; 2,22 (s, 3 H'; 1,6-2 P 4 H); 1,5 (s, 6 H). 33 8 2-8 4IH); 757-BO 2 P); 714-7,65 (m, 4 H); 6)34 '(dt, J = 16 & 2 x 6,5 Hz, IH); 5177 (ddd, J = 16, 2 & '1,,5 Hz,- 1 H); 4,65 (d, J = 2 Hz, 1 H'i; 3,9 (s, 21-i); 3 15 (dd, J = 6,,5 l, 5 Hz, 2 H)-, 2 22 (s, 9 H). 34 8 2-8,4 (m, 1 H); 7 > 7-810 (m, 2 H); 7,3-717 (m, 4 H); 6 3 (dt, J 16 Et 2 x 6,5 Hz, 1 H); 5,76 (dt, J = là O 2 x 1,5 Hz, IH); 3,9 (s, 2 H), 3 14 (dd, J = 615 & 115 Hz, 2 H); 2,22 (% 9 F); 1)84 (st 3 H). 8,2-8,4 (m, IH); 757-BC (m, 2 H); 7 3-7 65 (m, 4 H); 6 e 18 (dt, 3 = 10,5 & 2 x 6,5 Hz, 1 H); 5175 (dt, J = 10 5 & 2 x 1,5 Hz, 1 H); 3,,95 (s, 2 H); 3 4 (dd, J = 6,5 & I 5 Hz, 2 H); 2,28 '(s, 3 H); 2 26 (s, 6 H); 1 88 (s, 3 H). 36 852-854 (m, 1 H); 757-8,0 (m, 2 H); 74-7,6 (m, 4 H); 6; 24 (dt, J = 16 & 2 x 6,5 Hz, 1 H); 5,66 (dm, J = 16 Hz, 1 H); 3,9 (s, 2 H); 3 j 66 (t, J = 7 Hz, 2 H); 3,15 (dd, J = 6 5 & 1 Hz, 2 H); 2.,5 (tbr, J = 7 Hz, 2 H); 2,22 (s, 3 H); 2,0 (qu, J = 7 Hz, 2 H). 37 8,2-8,4 (m, IH); 7,7-8,0 (m, 2 H); 7,4-7,65 (m, 4 H); 6,1 (dt, j = 10) 5 & 635 Hz, IH); 5566 (dm J = 10,5 Hz, IH); 3,94 (s, 2 H); 68 (t, J = 7 Hz, 2 H); 3,38 (dd, J = 6,5 à 1,5 Hz, 2 H); 2,55 (tbr, J = 7 Hz, 2 H); IP 26 (s, 3 H); 2,,03 (qui, J = 7 Hz, 2 H). 38 6,2-8,4 (m, IH); 7,65-8)0 (M' 2 H); 7 3-7 6 (m, 4 H); 6 J 24 (dt, J = 16 & 2 x 6,5 Hz, IH); 5,67 (dt, J = 16 & 2 x 1,,5 Hz, là 1 H); 3,9 (s, 2 H); 3,55-3,8 (m,24);31,12 (dd, J = 6: 5 I.,5 Hz, 2 H); 2,22 (s, 3 H); 1 8-2,0 2 H); 1 24 (s, 6 H). 39 8 2-8 A 1 H); 7,,65-8 0 (m, 2 H); 7,3-7,6 (m, 4 H); 6 22 (dt, J = 16 2 x 6,5 Hz, 1 H); 5,65 (dm, J = 16 Hz, 1 H); 45,7 (dt, J = 47 2 x 7 Hz, 2 H); 3; 9 (s, 2 H); 3,12 (dd, J = 6 e 5 45 Hz, 2 H); 2,2 (s, 3 H); 1, 3 (dt, J= 24 2 x 7 Hz, 2 H); 1 22 (s, 6 H). Ei 2-SB (br, IP NJ; 7,2-7,9 Cr-, 6 H); 6,1 (clt',d, J = 16, P, & 6 Hz, 1 H); 5,5-1 (e-m, J = 16 Hz, 1 H'; 3,6-4 Il ( % 3 dy in, IH); 3 36 fs 3 H)- 1,1-3,4 (m, ' 'H), 2 4-2,7 (m, 1 H?; 172-233 m, 7-Li); 1144 (s, 6 H). 41 8 4-8 9 (br, l H'; 732-7 9 en, 61-i); 5,96 J = 11, 8 6 Hz-, 11-i; 5, 42 %'d -n, J = Il Hz, IH'i; 3; 6-4 O (m, -1 1-i); 26 31 i'; 8-3 4 fn-i, 31-11; 112-2,,4 (m, 7-t-î; lli (s, 61-0. s = singulet, d = doublet, t = triplet, qu = quadriplet, m = multiplet, br = large. Les produits de départ nécessaires à la préparation des composés de formule I peuvent être préparés par exemple comme suit: A) l-bromo-6méthoxy-6-méthylhept-2-ène-4-yne& a) 6-méthoxy-6-méthylhept-1-ène-4-yne 3-ol A 127 ml d'une solution -1,6 X de n-butylli- thium dans de l'hexane, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère de gaz inerte et à -20 , 20 g de 3-méthoxy-3-méthyl-1 l-butynedans 200 ml de tétra- hydrofuranne anhydre On refroidit la solution à -70 et on ajoute goutte à goutte 11,4 g d'acroléine dans du tétrahydrofuranne On chauffe le mélange réactionnel à la température ambiante, on le verse dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, on l'extrait à l'éther, on sèche la phase organique et on la concentre. Par distillation à 58 sous 0,2 mbar, on obtient le produit pur à l'état huileux. b) l-bromo:6 m__thoxy-6-mthylhe Et-2-ne-4:yne (mélange E/Z) On dissout 12 g de 6-méthoxy-6-méthylhept- 1-ène-4-yne-3-ol dans de l'éther et on ajoute goutte à goutte à O 10; 5 g de tribromure de phosphore. On continue d'agiter pendant 1 heure et demie puis on verse le mélange dans de la glace, on l'extrait à l'éther et on sèche la phase organique. Le produit brut ainsi obtenu ne contient plus de produit de départ (chromatographie en couche mince: mélange 9/1 de toluène et d'acétate d'éthyle comme éluant; Rf du produit = O,8; Rf du produit de départ = 0,1) et est utilisé directement comme solution àt,)iêré&e pour la N-alkylation. En Deocédant de manière analogue à celle décrite sous Aa) ou comme décrit précédemment, on peut préparer les composés suivants 6-éthoxy-5-méthyl hept- 11-ène-4-yne-3-ol (h uil e; spectre RMN 5,7-6,2 (m,l H); 5,0-5,6 (ni, 2 H); 4,85 (d, J 4,5 Hz, 1 H); 3,7 (br, OH); 3,6 (qua, J =:7 Hz, 2 H); 1,5 (s, 6 H); 1,2 (t, J= 7 Hz, 3 H). 6-éthylthiohex-1-ène-4-yne-3-ol (huile: chromatographie en couche mince: mélange 9/1 de toluène et d'acétate d'éthyle comme éluant, Rf = 0,26). 6-rnéthylthiohept-1-ène-4-yne-3-ol (E = 1200 sous 16 mbar dans un tube à boules). 6,6-di éthoxyhex-l -ène-4-yne-3-ol. 7-cyano-6,6-diméthylhept- 11-ène-4-yne-3-ol 1,4 (s, 6 H). 6,6-dithioéthylènehex-l-ène-4-yne-3-ol. 5-(l-méthyl-2,2-dichlorocyclopropyl)pent-1- ène-4-yne-3-ol (huile; chromatographie en couche mince: toluè-ne cornue éluant, Rf= 0,15) 6,6-diméthyl-8-méthoxyoct-1-ène-4-yne-3-ol. En procédant de manière analogue à celle décrite sous Ab) ou comme décrit précédemment, on peut préparer les composés suivants 6-éthoxy-1 -bromo-6- méthyl hept-2-ène-4-yne 6-éthyl thio- 11-bromohex-2-ène-4-yne 1-bromo-6- méthylthiohept-2-ène-4-yne 1-bromo-6,6-diéthoxyhex-2-ène-4-yne 1 -bromo7-cyano-6,6-di méthyl hept-2-êne-4-yne 1-bromo-6-di thioéthylèniehex-2ène-4-yne 1 -bromo-5-iodopent-2-ène-4-yne 1-bromo-5-( 1-méthyl-2,2-dichlorocyclopropyl)pent-2- ène-4-yne, et l-bromo-6,6-diméthyl-8-méthoxyoct-2-ène-4-yne. B) l-bromo-7, 7-difluoro-6-méthylhepta-2,6-diène-4-yne a) 1-tert -butyldiméthylsilyloxy4-pentyne-2-ène A une solution de 5 g de 4-pentyne-2-ène-l-ol et de 9,3 ml de triéthylamine dans du diméthylfor- mamide, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante 10,1 g de tert -butyldiméthylchloro- silane On continue d'agiter pendant 1 heure, on verse le mélange dans de la glace et on l'extrait avec de l'hexane On lave la phase or- ganique, on la sèche et on la concentre Le produit brut huileux ainsi obtenu est utilisé directement pour la réaction suivante. b) 1-tert -butyldiméthylsilyloxy-6-hydroxyhept-2- ène:l:ynt On dissout 10,7 9 de l-tert -butyldiméthyl- silyloxy-4-pentyne-2-ène dans du tétrahydrofuranne anhydre-et on ajoute goutte à goutte, à -50 , 44 ml d'une solution 1,6;M de n-butyllithium dans de l'hexane puis, à -70 , 4 ml d'acétal- déhyde On retire le bain réfrigérant et on conti- nue d'agiter pendant la nuit à la température ambiante On verse ensuite le mélange dans de la glace, on l'extrait à l'éther et on effectue le traitement ultérieur habituel Le produit brut huileux ainsi obtenu est chromatographié sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange 95/5 de toluène et d'acétate d'éthyle On obtient ainsi le l-tert -butyldiméthylsilyloxy-6-hydroxy- hept-2-ène-4-yne sous forme d'une huile incolore. Spectre RMN: 6,2 (dt, J = 16 et 2 x 3,5 Hz, 1 H); ,75 (dm, J = 16 Hz, 1 H) ; 4,5-4,8 (m, 1 H); 4,2 (dd, J = 3,54; 2 Hz, 2 H); 1,8 (d, J= 5,5 Hz,OH); 1,45 (d, J = 7 Hz, 3 H); 0,9 (s, 9 H); 0,05 (s 6 H). c) I:tert -butyldiméthylsilyloxyhept-2-ène-4-yne- 6-one On agite pendant la nuit à la température ambiante, un mélange de 6 g de l-tert -butyl- diméthylsilyloxy-6-hydroxyhept-2-êne-4-yne et de 21 9 de Mn O 2 dans du dichlorométhane, puis on filtre le mélange et on le concentre Le produit ainsi obtenu sous forme d'une huile est utilisé directement pour l'étape suivante. Spectre IR: 1665 cm 1 (C= 0),2180 cm 1 (C-C) Spectre NMR: 6,6 (dt,J = 16 et 2 x 3,5 Hz, 1 H); ,95 (dt, J = 16 et 2 x 2 Hz, 1 H); 4,3 (dd, J = 3,5 et 2 Hz, 2 H); 2,4 (s, 3 H)' 0,95 (s, 9 H); 0,1 (s,6 H). d) l-tert:butyldiméthylsilyl 2 xy:7,7-difluoro-6- Methy 1 hejta-2,6-diêne-4-yne A une solution de 1 g de l-tert -butyl-diméthyl- silyloxyhept-2-éne-4-yne-6-one et de 0,77 ml de dibromofluorométhane dans'du diméthylacétamide anhydre, on ajoute goutte à goutte à O une solution de 1,52 ml de tris(diméthylamino)phosphine dans du diméthylacétamide On continue d'agiter pendant 1 heure et demie à la température ambiante et on ajoute 0,55 g de poudre de zinc On agite le mélange pendant 1 heure à 100 , on le filtre, on le verse dans de la glace et on l'extrait avec de l'hexane On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche et on la concentre Le résidu est chromatographié sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange 100:5 d'hexane et d'acétate d'éthyle On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile incolore. Spectre IR: 1720 cm 1 Spectre RMN: 6,22 (dt, J = 16 et 3,5 Hz, 1 H); 5,85 (dm, J = 16 Hz, 1 H); 4,24 (dd, J = 3,5 et 2 Hz, 2 H); 1,73 (t, J =- 3 Hz, 3 H); 0,9 (s, 9 H); 0,06 (s, 6 H). e) 1-bromo-7,7-difluoro-6-méthylhelta-2,6-diène-4-:yne On dissout 3 g de l-tert -butyldiméthylsilyl- oxy-7,7-difluoro-6-méthylhepta-2,6-di ne-4-yne dans du tétrahydrofuranne et on ajoute à O 16,5 ml d'une solution 1 M de fluorure de tétra- butylammonium dans du tétrahydrofuranne Apres unedemi-heure, la réaction est terminée (chroma- tographie en couche mince: toluène comme éluant, Rf = 0,1 comparé au Rf = 0,9 du produit de départ). On verse le mélange dans de la glace et on extrait à plusieurs reprises avec de l'éther On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche et on la concentre On dissout le 7,7-difluoro-6-méthyl- hepta-2,6-diène-4-yne-l-ol ainsi obtenu dans de l'éther et on ajoute goutte à goutte à O une solution de 0,5 ml de tribromure de phosphore dans l'éther. La réaction est terminée après une demi-heure (chromatographie en couche mince: toluène comme éluant, Rf = 0,9 comparé au Rf = 0,1 du produit de départ) On verse le mélange dans de la glace, on isole la phase éthérée, on la lave et on la sèche La solution éthérée de l-bromo-7,7-difluoro- 6-méthylhepta-2,6-diène-4-yne ainsi obtenueest utilisée directement pour l'alkylation ultérieure. C) 3-méthylthio-l-butyne A 15 g de 3-méthylthio-1 l-propyne dans du tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte à -40 113 ml d'une solution 1,6 M 1 de n-butyllithium dans de l'hexane puis,à -70 ,23,3 ml de triméthyl- chlorosilane On retire le bain réfrigérant, on chauffe le mélange réactionnel à la température ambiante et on le verse sur de la glace On extrait le mélange avec de l'éther, on sèche la phase orga- nique et on la concentre Le 3-méthylthio-1- trimêthylsilyl-l-propyne brut ainsi obtenu est dissous; dans du tétrahydrofuranne anhydre; on le fait réagir à -70 avec 80 ml d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans de l'hexane et on ajoute goutte à goutte 8,7 ml d'iodure de méthyle On retire le bain réfrigérant et une heure plus tard on verse 16 le mélange sur de la glace On extrait le mélange à l'éther, on lave la phase organique avec une solu- tion aqueuse de bicarbonate de sodium, on la sèche et on la concentre Par distillation à 70 sous 9 m bar dans un tube à boules, on obtient le 3-méthyl- thio-l-triméthylsilyl-l-butyne sous forme d'une huile On agite cette huile pendant 45 minutes à la température ambiante dans une solution de 3, 3 g d'hydroxyde de sodium dans du méthanol et on répartit ensuite entre du pentane et une solution saturée de chlorure de sodium On lave la phase organique, on la sèche et on élimine le pentane par distilla- tion sur colonne à la pression normale Par distilla- tion à 98-102 , on obtient le composé du titre sous forme d'une huile incolore. D) N-( 7-benzolblthiénylméthyl)méthylamine a) 7bromométhylbenzolblthiophène On chauffe pendant 6 heures au reflux 7 g de 7-méthylbenzolblthiophène avec 8,5 g de N- bromosuccinimide et une pointe de spatule d'a,a'- azoisobutyronitrile dans 50 ml de tétrachlorure de carbone On refroidit ensuite le mélange, on le filtre et on le concentre Le 7-bromométhyl- benzolblthiophène brut ainsi obtenu peut être utilisé directement dans l'étape suivante. b) N:7 benzolblthiénylméthyl),néthylamine On dissout le 7-bromométhylbenzo Eblthiophène dans du dichlorométhane, on ajoute la solution sous agitation à 40 ml d'une solution éthanolique à 33 % de méthylamine et on laisse reposer pendant la nuit On concentre le mélange, on reprend le résidu dans du dichlorométhane et on extrait avec de l'acide chlorhydrique 2 N On alcalinise fortement la phase aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium et on agite avec du dichlorométhane. On sèche la phase organique sur carbonate de potassium, on la concentre et on distille sous vide le résidu,ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile bouillant à 1030 sous 1,3 m bar. E) N-( 3-chloro-7-benzolblthiénylméthyl)méthylamine a) 2,3-dichloro-7méthylbenzoblthiioehène On dissout 20 g de 7-méthylbenzolblthiopène dans du tétrachlorure de carbone et on sature a la température ambiante avec du chlore Apres 2 heures, on élimine l'excès de chlore, on concen- tre le melange et on reprend le résidu dans du dichlorométhane On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on la sèche et on la concentre. Apres recristallisation dans le méthanol, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores fondant à 45-47 . b) 3:chllro 7 Zméthylbenzolblthioehène On dissout 10 g de 2,3-dichloro-7-méthyl- benzo Eblthiophène dans 200 ml d'éther et on ajoute goutte à goutte à O 28,8 ml d'une solu- tion 1,6 M de n-butyllithium dans de l'hexane. Apres environ 1 heure, on verse le mélange dans une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique, on sépare la phase organique, on la lave, on la sèche et on la concentre Par distillation sous vide, on obtient le composé du titre à l'état pur, sous forme d'une huile E = 60-62 / 0,13 m bar. c) N-:3:chloro-7-benzo Eblthiénylméthyl 2 méthylamine Le produit est obtenu en procédant de manière analogue à celle décrite sous D) E = 130132 /1,3 m bar (le chlorhydrate fond à 250-255 ). Spectre RMN: 7,78 (dd, J = 7 et 2,5 Hz, 1 H); 7,25-7,55 (m, 3 H); 4,05 (s, 2 H); 2,45 (s, 3 H); 184 (s, NH). F) 3,3,-dii éthyl-5-méthoxy-l-pentyne a) 3,:3:iméthy 11-:2:tyne-5-ol On dissout 6 g de 3,3-diméthyl-l-pentyne-5-al dans de l'éthanol et on fait réagir sous agita- tion avec 1,3 g de borohydrure de sodium Apres avoir agité pendant encore 2 heures, on distille le solvant et on répartit le résidu entre de l'éther et une solution aqueuse de chlorure de sodium. On sèche la phase organique et on la concentre sous pression normale Apres distillation dans dans un tube à boules, on obtient le composé du titre sous forme d'une huile incolore b) 3,3-diméthyl-5-méthoxy-l-pentyne A une suspension de 3,5 g de Na H (à 80 %) dans du tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte à O 7 g de 3,3-diméthyl-l-pentyne-5-ol et, après 30 minutes d'agitation, on ajoute lentement Il ml de sulfate de diméthyle On retire le bain réfrigérant et on continue d'agiter à la tempéra- ture ambiante pendant 3 heures On détruit l'excès de Na H avec de l'acide acétique glacial et on évapore le solvant sous pression normale On répartit le résidu entre de l'eau et de l'hexane, on lave la phase organique, on la sèche et on la concentre sous pression normale Par distilla- tion-à 113-115 dans un tube à boules,on obtient le composé du titre sous forme d'une huile inco- lore. G) l-bromo-6,6-diméthylthiohex-2-ène-4-yne a) l-tert butyldiehhénylsil loxyent-2-êne-4-yne On procède comme décrit sous Ba) On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile. Spectre RMN: 7,3-7,8 (m, 1 H); 6,34 (dt, J = 16 et 2 x 4 Hz, 1 H); 5,9 (dm, J = 16 Hz, 1 H); 4,24 (m, 2 H); 2,9 (m, 1 H); 1,04 (s, 9 H). b) l-tert -buttldihhénylsilyloxy-6-hydroxyhex-2-êne- 4-yne On procède comme décrit sous Bb) On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile. Spectre RMN: 7,3-7,8 (m, 10 H); 6,24 (dt,J= 16 et 2 x 4 Hz, 1 H); 5,9 (dm, J = 16 Hz, 1 H); 4,4 (dbr, 2 H); 4,25 (m, 2 H); 1,7 (t, J = 7 Hz, 1 H); 1,04 (s, 9 H). c) 1-tert -butyldiphénylsilyloxyhex-2-éne-4-yne-6-al On procède comme décrit sous Bc) On obtient le composé du titre sous forme de cristaux fondant à 51-59 . spectre RMN: 9,35 (d, J = 1,5 Hz, 1 H); 7,3-7,8 (m, 10 Hz); 6,62 (dt, J = 16 et 2 x 4 Hz, 1 H); 6,18 (dm, J = 16 Hz, 1 H); 4,34 (m, 2 H); 1,06 (s, 9 H). d) 1-tert -butyldiehénylsilyloxy-6,6-diméthylthio- hex-2-ène-4 ne A un mélange de 2 g de 1-tert -butyldiphényl- silyloxy-2-ène-4-yne-6-al et de 170 mg de Zn I 2 dans de l'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte 2,4 ml de S(triméthylsilyl)méthanethiol et on agite le mé- lange pendant la nuit à la température ambiante On verse ensuite le mélange dans de l'eau, on lave la phase étherée, on la sèche et on l'évapore Le pro- duit brut huileux ainsi obtenu est utilisé directe- ment dans l'étape suivante. Spectre RMN: 7,3-7,8 (m, l OH); 6,26 (dt, J = 16 et 2 x 4 Hz, 1 H); 5,98 (dm, J = 16 Hz, 1 H); 4,66 (m, 1 H); 4,24 (m, 2 H); 2,26 (s, 6 H); 1,06 (s, 9 H). e) 1:bromo-6,6-diméthyl thiohex-2-êne-4-yne On procède comme décrit sous Be) On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile. Spectre RMN: 6,35 (dt, J = 16 et 2 x 5 Hz, 1 H); ,84 (ddd, J = 16,5 et 2 Hz, 1 H); 4,67 (d, J = 2 Hz, 1 H); 4,24 (dd, J = 5 et 2 Hz, 2 H); 2,24 (s, 6 H); 1,82 (s, 1 H). H) 1-bromo-6,6-diméthylthiohept-2-ène-4-yne a) 1 trmts 1 btnei 3:o On procède comme décrit sous Bb) On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile bouillant à 100-101 sous 85 m bar. b) I:Iriméthelsilyl-l-u:tyne-1-one On procède comme décrit sous Bc) On ob- tient le composé du titre sous forme d'une huile. Spectre RMN: 2,24 (s, 3 H); 0,23 (s, 9 H). c) 1:triméth lsilyl:3,3:diméth 1 lthio-i -but'y On procède comme décrit sous Gd) On ob- tient le composé du titre sous forme d'une huile. Spectre RMN: 2,3 (s, 6 H); 1,9 (s, 3 H); 0,3 (s, 9 H). d) 3,3-diméthlthioo-i-butlne On agite pendant 1/2 heure à O 1 g de 1- triméthylsilyl-3,3-diméthylthio-1-butyne dans une solution de 180 mgde Na OH dans du méthanol. Après addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on extrait avec du pen- tane, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on élimine avec précaution le sol- vant par distillation sur une colonne Vigreux. Le produit brut huileux ainsi obtenu est utilisé directement dans l'étape suivante. Spectre RMN: 2,65 (s, 1 H); 2,2 (s, 6 H); 1,8 (s, 3 H). e) 6,6-diméthylthioheet-l-ène-4-yne-3-ol On procède de manière analogue à celle décri- te sous Aa) On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. Spectre RMN: 5,7-6,0 (m 1 H); 4,9-5,6 (m, 3 H); 2,2 (s, 6 H); 1,9 (s, 3 H); 1,5 (O-H). f) 1:bromo-6,6-diméth Xlthioheet-2-ène-4-:ne On procède comme décrit sous Ab). 1) 1-bromo-8-chloroct-2-êne-4-yne a) _ -bu _i_ ___ St On procède comme décrit sous Ba) On ob- tient le composé du titre sous forme d'une huile. Spectre RMN: 5,76-6,1 (m, 1 H); 5,06-5,55 (mn, 2 H); 4,8-5,0 (m, 1 H); 2, 48 (d, J = 2 Hz, 1 H); 0,9 (s, 9 H); 0,1 (s, 6 H). b) 3:tert -:butldimé tylsil 12 oy-: :-h-loroct-1-ène- 4 ne On dissout 2 g de 3-tert -butyldiméthylsilylo- xypent-l-ène-4-yredans un mélange 10:1 de tétra- hydrofuranne et d'hexaméthyl-phosphotriamide et on ajoute goutte à goutte à -30 6,2 ml d'une so- lution 1,6 M de n-butyllithium dans de l'hexane. On ajoute ensuite 0,98 ml de 1-bromo-3-chloropro- pane et on agite le mélange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante On verse ensuite le mélange dans une solution aqueuse de chlorure de sodium, on extrait avec du pentane, on sèche la phase organique et on la concentre On chromato- graphie le résidu sur gel de silice (éluant: mé- lange 98/2 d'hexane et d'acétate d'éthyle) et on isole le composé du titre sous forme d'une huile. * Spectre RMN: 5,7-6,1 (m, 1 H); 4,8-5,5 (m, 3 H); 3,6 (t, J = 7 Hz, 2 H); 2,5 (t, 2 H); 2,1 (m, 2 H); 0,9 (s, 9 H); 0,1 (s, 6 H). c) :ct 12 roct-l-ene-4-yq 2:2:ol On procède comme décrit sous Be) On obtient le composé du titre sous forme d'un huile. Rf (éluant: mélange 4/1 de toluene et d'acetate d'éthyle) = 0,35. d) 1-brono-8-chloroct-2-êne-4-Yn On procède comme décrit sous Ab). J) 1-bromo-8-chloro-6,6-diméthyvioct-2-ène-4-yne a) _ _ u _ _ _ On dissout 3 g de 3,3-diméthylpent-1-yne- -ol et 2,7 g de triéthylamine dans du dichlo- rométhane et on ajoute goutte à goutte à O ,1 g de chlorure de p-toluènesulfonyle On continue d'agiter pendant 3 heures à la tem- pérature ambiante et on verse le mélange dans de l'acide chlorhydrique aqueux 0,1 N refroidi par de la glace On lave la phase organique à neutralité, on la sèche et on la concentre Le produit brut ainsi obtenu peut être utilisé di- rectement dans l'étape suivante ou chromatogra- phié sur gel de silice (éluant: toluène). Spectre RMN: 7,8-7,95 (m, 2 H); 7,25-7,5 (m, 2 H); 4,28 (t, J= 7 Hz, 2 H); 2,45 (s,3 H); 2,06 (s,l H); 1,8 (t, J = 7 Hz, 2 H); 1,2 (s, 6 H). b) 5-chloro-3,3-dimethylet:-l:ne A l'abri de l'humidité, on agite à 50 pen- dant la nuit 2 g de 3,3-diméthyl-5-(p-toluènesul- fonyloxy)pent-l-yne avec 1 g de Li Cl dans du di- méthylformamide On distille le mélange réaction- nel; le produit obtenu entre 115 et 130 est uti- lisé directement dans l'étape suivante. Spectre RMN: 3,55-3,8 (m, 2 H);; 2,1 (s, 1 H); 1,8 -2,0 (m, 2 H);; 1,2 (s, 6 H). c) 8-chloro-6,6-diméthyloct-1:-ène-4-yne-3-o 121 On procède comme décrit sous Aa) On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. d) 1-bromo-8-chloro-6,6-diméthïl:ct-2-ène:4-:ne On procède comme décrit sous Ab) Le compo- sé du titre est obtenu sous forme d'une huile. K) l-bromo-6,6-diméthyl-8-fluorooct-2-ène-4-yne a) 3,3-diméth Xl:-5fluorent:ne On chauffe pendant la nuit au reflux un mé- lange de 266 mg de 3,3-diméthyl-5-(p-toluène- sulfonyloxy)pent-l-yne, de 5 ml de fluorure de tétrabutylammonium 1 N dans du tétrahydrofuranne et de 2 ml d'acétonitrile On mélange la solu- tion réactionnelle avec de l'eau et on extrait à plusieurs reprises avec de l'éther diéthyli- que On lave la phase organique, on la sèche et on élimine le solvant par distillation sous pres- sion normale Le produit brut ainsi obtenu est utilisé directement dans l'étape suivante. Spectre RMN: 4,70 (dt, J = 47 et 2 x 7 Hz, 2 H); 2,05 (s, 1 H); 1,8 (dt, J = 24 et 2 x 7 Hz, 2 H); 1,2 (s, 6 H). b) 6,6-dirnéthvl-8-fluorooct-1-ène-4-lyne-3-ol On procède comme décrit sous Aa) On ob- tient le composé du titre sous forme d'une huile. c) 1:bromo-6,6-diméthyl-8-fluorooct-2-ène-4-yne On procède comme décrit sous Ab) On ob- tient le composé du titre sous forme d'un huile. REVENDICATIONS 1. Les composés répondant à la formule I R," 4 R 2 C -N CH 2 CH = CH C C R 8 (I) R 3 dans laquelle a) R 1 représente un groupe de formule I Ia, I Ib ou I Ic -R 6 (CH > R 6 (I Ia) (II) (I Ic) dans lesquelles R 5 et R 6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur ou alcoxy infé- rieur, s signifie 3, 4 ou 5 et - X représente -0-, -S-, -CH 2-, -OCH 2-, -SCH 2 ou -N(R 7) o R 7signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et Rd représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R 1 et R 2 représentent, avec l'atome de carbone adjl- cent auquel ils sont attachés, un groupe-de formule I Id (C Hi 2)p-( -.g (lid) dans laquelle p signifie 1, 2 ou 3, R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R 8 représente un halogène, un groupe acétal ou thio- acétal éventuellement substitués par alkyle inférieur, un groupe halogénoaldényle, un groupe halogénocycloalkyle, un groupe (alkyle inférieur)- cycloalkyle, ou un groupe alkyle substitué par alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, halogénoalkyle inférieur, acé- tal, thioacetal, cyano, formyle ou hydroxy, l'atome de carbone en a de la triple liaison ne devant pas comporter de groupe hydroxy, ou bien b)R 3 et R forment ensemble un groupe -(CH 2)u o u 3 4 signifie 3, 4 ou 5, R 1 représente un groupe de formule I Ia, I Ib ou I Ic, R 2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R 5 à R 8 ont les significations données précédemment, 2. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R 1 représente un groupe de for- mule l Ia. 3. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R 1 représente un groupe de for- mule I Ib. 4 Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R 2 et R 3 représentent l'hydrogène et R 4 représente un groupe alkyle inférieur. 5. La (E)-N-(l-naphtylméthyl)-N -méthyl- 6-éthoxy-6-méthyl-1-hept-2-ène-4-ynylamine. 6. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il se pré- sente à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 7. Un procédé de préparation des composés spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 'composé de formule III -R 2 C NH R 4 (III) R 3 avec un composé de formule A CH 2 CH = CH C C -R 8 dans lequel un groupe fonctionnel éventuellement pré- sent est sous forme protégée, formules dans lesquelles R 1 à R 4 et R 8 ont les signifi- cations données à la revendication 1, et A représente un groupe éliminable, et, si nécessaire, on élimine tout groupe protecteur éventuellement présent et on récupère le composé de formule I ainsi obtenu, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 8. Utilisation des composés de formule I spécifiés à la revendication 1, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue chimiothérapeutique, comme médicaments. 9. Utilisation des composés de formule I spécifiés à la revendication 1, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue chimiothérapeutique, comme agentschimio- thérapeutiqueset notamment comme anti-mycotiques. 10. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé selon la revendication 1, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide accpetable du point de vue chimiothérapeutique. Il. Une composition pharmaceutique, carac- térisée en ce qu'elle contient un composé selon la re- vendication 1, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue chimiothérapeutique, en association avec un di- luant ou véhicule acceptable du point de vue chimio- thérapeutique.