FR 2525595 A1 19831028 FR 8207217 A 19820427 Les divers effets cliniques (anxiolytique, anticonvulsivant, hypnotique, myorelaxant) des benzodiazépines ont été attribués à la présence, dans le système nerveux central des mammifères, de sites de liaisons saturables, à haute affinité et stéréospécifiques (C BRAESTRUP et coll Nature 1977, 269, 702; J F TALLMAN et,coll Science, 1980, 207, 274). Certaines-benzodiazépines se lient aussi à des membranes de tissus périphériques comme le rein avec également une forte affinité (C BRAESTRUP et coll Proc Natl Acad Sci USA, 1977, 74, 3805) Les récepteurs de benzodiazépines présents dans ces tissus diffèrent de ceux marqués par le l 3 Hl diazépam ou le l 3 Hl flunitrazépam dans le cerveau; par exemple le clonazépam qui a une très forte affinité pour les sites de liaison du l 3 Hl diazépam du cerveau est pratiquement inactif à l'égard des sites de liaison du l 3 Hl diazépam dans le rein A l'inverse un dérivé chloré du diazépam, le Ro-5-4864 est très actif au niveau périphérique mais inactif au niveau central Ainsi il est possible de distinguer au moins 2 types de récepteurs de benzodiazépines, l'un de type "cerebral" dont le critère pharmacologique sera un classement par affinité décrois- sante dans l'oidre suivant: clonazépan > diazépam > Ro-5-4864 et l'au- tre de type "périphérique" dont le critère pharmacologique sera un clas- sement par affinité décroissante dans l'ordre suivant S Ro-5-4864 > diazd- pam > clonazépam. Ces récepteurs de type "périphérique'" sont présents dans de nom- breux organes: le coeur, le rein, le poumon, les plaquettes sanguines et également le cerveau (o sont donc présent les 2 types de récepteurs) L.P DAVIES et coll Eur J 3 Pharmacol 1981, 73, 209; J K T WANG et coll. Life Sciences 1980, 27, 1881; J W REGAN et coll Life Sciences 1981, 28, 991; H SCHOEMAKER, Eur J Pharmacol, 1981, 71, 173). La présente invention concerne des composés nouveaux qui, bien que de structures différentes de celles des benzodiazépines, se lient spé- cifiquement aux récepteurs des benzodiazépines de type "périphérique" Ces composés peuvent être représentés par la formule générale: B CO-N/ 1 " A Ar dans laquelle R 1 et R représentent indépendamment un groupe alkyle com- 1 2 portant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, un groupe cyclo- alkyle comportant de 3 h 7 atomes de carbone, un groupe phénylalkyle ou cycloalkylalkyle, dont la partie alkyle comporte de 1 à 3 atomes de car- bone R et R peuvent représenter également un groupe alcényle ou alcy- 1 R 2 nyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, à condition que la double ou la triple liaison ne soit pas située en position 1-2 par rappport à l'ato- me d'azote R 1 et R 2 peuvent représenter encore un groupe de formule - R 3 -Z-R 4 dans laquelle R 3 représente un groupe alkylène linéaire ou ra- 1 E mifié de 2 à 6 atomes de carbone, à condition qu'au moins 2 atomes de car- bone séparent l'atome d'azote du groupe Z; R 4 représente un groupe alky- le comportant de I à 4 atomes de carbone et Z l'atome d'oxygène, de soufre ou le groupe N-R 5 R 5 représentant l'atome d'hydrogène ou un groupe al- kyle de 1 à 3 atomes de carbone. En outre R 1 et R 2 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle qui peut comporter un second hétéroatome: azote ou oxygène; c'est-à-dire que -N R 1 peut représenter un cycle pyrrolidine, pipéridine, morpholine 2 ou pipérazine éventuellement substituée à l'azote par un groupe alkyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone. Ar représente un groupe phényle, pyridyle ou thiènyle ou un grou- pe phényle substitué par un ou deux substituarts pris prmis les atomes d'halogène (chlore, fluor, brome), les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio ayant 1 à 4 stomes de carbone, le groupe trifluorométhyle et le groupe nitro. Les groupes A et B représentent indépendamment N ou CH- Le groupe C représente l'enchainement ou, lorsque A représente N et B représente CH, l'un des enchainements suivants: LC Autrement dit les produits de formule I de la présente invention répondent à l'une des 3 formules ci-dessous: X II R 2 III Ar I CO-N Ar R 1 R 2 IV Dans les formules II, III et IV, R 1, R 2, Ar, A et B ont les significations exposées ci-dessus; X et Y représentent indépendamment l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène (fluor, chlore, brome), un grou- pe alkyle ou alkoxy comportant de 1 à 3 atomes de carbone, le groupe nitro ou trifluorométhyle. /R 1 Lorsque le groupe N\ R 2 comporte un atome de carbone asymétrique les produits de formule I sont dédoublables en inverses optiques Dans ce cas chaque énantiomnère et le composé racémique font partie de l'invention. S 1- Les produits de formule générale I peuvent être préparés à partir des acides de formule V et des amines HN i 1 par les méthodes R 2 connues permettant de transformer un acide carboxylique en carboxamide. en passant par un dérivé réactif VI de l'acide carboxylique, selon le schéma suivant: B COO Hl C B,-CO-W Rl f 1 NH Ar Ar R 2 V VI Les dérivés réactifs de formule VI les plus usités sont les esters (W représente un groupe alkoxy de bas poids moléculaire), les chlo- rures d'acides (W représente l'atome de chlore) et les anhydrides (W re- présente un groupe alcoxycarbonyloxy de bas poids moléculaire), (cf C A. BUEHLER et D E PEARSON, Survey of organic Synthesis Wiley Interscience, 1970, page 894). Les esters de formule VI peuvent être préparés par chauffage des acides de formule V au sein d'un alcool à bas poids moléculaire tel que le méthanol ou l'éthanol, au reflux et en présence d'un acide minéral tel que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique Les esters ainsi obte- nus sont ensuite traités par au moins un équivalent d'amine R 1 NH R 2 en présence d'un agent de métallation tel que le butyllithium, au sein d'un solvant inerte tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne, à un température comprise entre -10 " et + 301 C. Les chlorures d'acide de formule VI peuvent être préparés par action sur les acides correspondants de formule V d'un agent de chlorura- tion tel que le chlorure de thionyle en l'absence de solvant ou au sein d'un solvant inerte tel que le chloroforme et au reflux On traite ensuite le chlorure d'acide brut ainsi obtenu par l'amine 1 NH au sein d'un sol- R 2 vant inerte tel que le toluène ou le chloroforme et à température ambiante. On opère avantageusement en présence d'un excès d'au moins un équivalent d'amine qui joue le rôle de base neutralisant l'acide chlorhydrique for- mé On peut aussi opérer au sein de la pyridine qui sert à la fois de base et de solvant. Les anhydrides mixtes de formule VI peuvent être préparés en traitant les acides correspondants de formule V per un chioroformiate d'al- kyle ClCQO R' (R' représentant un groupe alkyle de bas poids moléculaire tel que méthyle ou éthyle)-, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine; le produit obtenu est ensuite traité par l'amine R 1 'H R 2 ' Il est avantageux d'effectuer les deux réactions dans le même appareillage. ia sans isoler l'anhydride mixte. Celui-ci est préparé à une température comprise entre -5 et + 250 C au sein d'un solvant inerte tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène et on ajoute ensuite l'amine R 1 \NH pr ue'slto R 2 dans un solvant inerte tel que le benzène, le toluène, le chloroforme ou le chlorure de méthylène, à la même température. Les acides carboxyliques de formule générale V, suivant les si- gnifications de A, B et C appartiennent à l'une des familles définies par les formules ci-dessous x COOH VII Ar N COOH VIII y COOH IX CIJ Oy COOH Ar A r x Ar,,C 111 NCOOH XI Certains composés de formule VII sont connus; en particulier l'acide phényl-4 naphtalènecarboxylique-2 les composés de formule VII peu- vent être préparés en appliquant aux précurseurs appropriés les réactions utilisées pour la préparation des dérivés connus (R FILLER et coli J Org. Chem 1962, 27, 4440). De même les acides carboxyliques de formule VIII peuvent être préparés par analogie avec le procédé décrit pour la préparation des pro- duits de formule VIII connus (K TAKAHASHI et coll J Heterocycl Chem 1977, 14, 881). Parmi les composés de formule IX, quelques uns sont connus, en particulier l'acide phényl-1 isoquinoléinecarboxylique-3 (R FILLER et coll. 3 Org Chem 1962, 27, 2403; D A WALSH et coll J Med Chem 1978, 21, 582) Les procédés décrits dans ces publications peuvent être utilisés de façon analogue pour la préparation des produits de formule IX, en partant des précurseurs appropriés. Les composés de formule X et XI sont des produits nouveaux Pour leur préparation il est avantageux d'utiliser un procédé analogue à celui décrit par R FILLER et coll (J Org Chem 1962, 27, 2403), selon le schéma réactionnel ci-dessous: S Al Cl II 3 X Ar Al Ci 13 XI Ar Pour effectuer ces réactions, les oxazolones de départ X ou XI sont trai- tées par 3 équivalents de chlorure d'aluminium au sein du tétrachloro-1,1, 2,2 éthane, à une température comprise entre 200 C et la température d'ébulli- tion du solvant. Quelques composés de formule XII sont connus (notamment les pro- duits pour lesquels X représente l'atome d'hydrogène, Y l'atome de chlore en position 6 et Ar le groupe phényle ou chloro-2 phényle) et ont été obte- nus à partir de benzodiazépines (STERNBACH et coll J Org Chem 1964, 29, 332) Néanmoins il est plus avantageux de préparer ces composés ainsi que tous les composés de formule XII à partir des aroyl-2 anilines de formule XIII, selon le schéma réactionnel suivant X NH X H-CO-COOR' 1 Cl-CO-COOR'I Y C=O y 1 t Ar Ar XIII XIV CH 3 COONH 4 XII CH 3 COOH Les aroyl-2 anilines de formule XIII sont traités par au moins 1 équivalent d'un chlorure d'alcoyloxalyle Cl-CO-COOR' (R' représentant un groupe alkyle de bas poids moléculaire tel que méthyle ou éthyle), au sein de la pyridine, à une température comprise entre O et 251 C Le composé de formule XIV ainsi préparé est ensuite traité par un grand excès d'acétate d'ammonium au sein de l'acide acétique au reflux. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques, physiques (éva- poration, extraction à l'aide d'un solvant, distillation, cristallisation, chromatographie, etc) ou chimiques le cas échéant (formation de sel et régénération de la base ou de l'acide, etc) afin d'isoler les composés de formule I à l'état pur. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. Exemple 1: N,N diéthyl phényl-4 naphtalènecarboxamide-2 ____________________________________________ On porte 4 h à 80 C 4 g d'acide phényl-4 napthalènecarboxylique-2 dans 16 ml de chlorure de thionyle puis on concentre à sec sous pression réduite On reprend le résidu dans 20 ml de pyridine puis ajoute 3,8 ml de diéthylamine On agite 2 h à la température ambiante, verse le mélange ré- actionnel dans 200 ml d'eau et extrait l'insoluble par 3 fois 80 ml d'éther. On lave la phase organique par 3 fois 50 ml d'eau, 3 fois 50 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N et 1 fois 80 ml d'eau On la sèche sur du sulfate de ma- gnésium et l'évapore à sec sous pression réduite Après recristallisation du solide résiduel dans l'éther éthylique on obtient 2 g de N,N-diéthyl phé- nyl-4 naphtalènecarboxamide-2 fondant à 130 C. L'acide phényl-4 naphtalènecarboxylique-2 peut être obtenu selon R FILLER et coll J Org Chem, 1962, 27, 4440. Exemple 2: N-méthyl N(méthyl-1 propyl) phényl-4 naphtalènecarboxamide-2 _________________________-__________________________________ On opère comme dans l'exemple 1 à partir de 4,3 g d'acide phényl-4 naphtalènecarboxylique-2, de 20 ml de chlorure de thionyle puis de 1,5 g de N-méthyl butanamine-2 dans 20 mi de pyridine On obtient 3 g de N-méthyl N(méthyl-1 propyl) phényl-4 naphtalènecarboxamide-2 fondant à 108 C. Exemple 3: NN diéthyl phényl-4 quinoléine carboxamide-2 ____________________________________________ On procède comme à l'exemple 1 en partant de 2 g d'acide phényl-4 quinoléinecarboxylique-2 de 6 ml de chlorure de thionyle et de 8,3 ml de diéthylamine On isole après traitement 2,3 g de N,N diéthyl phényl-4 cuinoléinecarboxamioe-2 sous forme d'une huile orangée Après cristallisa- tion dans un mélange hexane-éther 50/50, le produit présente un point de fusion inférieur à 50 C. L'acide phényl-4 quinoléine carboxylique-2 peut être préparé selon: TAKAHASHI et MITSUHASHI, J Het Chem ( 15) p 881 ( 1977). Exemple 4: N,N-diméthyl phényl-1 isoquinoléinecarboxamide-2 ________________________________________________ A 1,1 9 de diméthylamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute, à -10 o C et sous azote, 10,5 ml d'une solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane Apres 45 mn d'agitation on ajoute 2,2 g de phényl-1 isoquinoléinecarboxylate-3 d'éthyle et on agite 4 h à la temp 4rature ambiante On ajoute 50 ml d'eau et extrait l'insoluble avec 3 fois ml d'acétate d'éthyle On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et l'évapore à sec sous pression réduite On recristallise le résidu dans de l'éther isopropylique, on obtient 1,5 g de N,N-diméthyl phényl-1 isoquiléinecarboxamide-3 fondant à 1570 C. Le phényl-1 isoquinoléinecarboxylate-3 d'éthyle peut être pré- paré par action de l'éthanol sur l'acide phényl-1 isoquinoléinecarboxyli- que-3 en présence d'acide sulfurique concentré Il a un point de fusion de 114-116 C. L'acide phényl-1 isoquinoléinecarboxylique-3 peut être préparé selon R FILLER et Coll J Org Chem, 1962, 27, 2403. Exemple 5: N,N-diéthyl phényl-1 isoquinoléinecarboxamide-3 _______________________________________________ On opère comme dans l'exemple 4 à partir de 3,9 g de phényl-1 isoquinoléinscarboxylate-3 d'éthyle, de 3,4 g de diéthylamine et de 19 ml d'une solution 1,6 M dans l'hexane de butyllithium On obtient 1,75 9 de N,N-diéthyl phényl-1 isoquinoléinecarboxamide-3 fondant à 72 C. Exemple 6: N,N-diéthyl (chloro-2 phényl)-1 isoquinoléinecarboxamide-3 __________________________________________________________ On opère comme dans l'exemple 4 à partir de 3,4 g de (chloro-2 phényl)-1 isoquinoléinecarboxylate-3 d'éthyle, de 2,4 g de diéthylamine et de 14 ml d'une solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane Après chromatographie sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle ( 1:1) comme éluant et recristallisation dans l'éther isopropy- lique on obtient 0,85 g de N,N-diéthyl (chloro-2 phényl)-1 isoquinoléine- carboxamide-3 fondant à 1120 C. Le (chloro-2 phényl)-1 isoquinoléinecarboxylate-3 d'éthyle peut être préparé par action de l'éthanol sur l'acide (chloro-2 phényl)-1 iseoquinoléinecarboxylique-3 en présence d'acide sulfurique concentré Il a un point de fusion de 1260 C. 2525595 L'acide (chloro-2 phényl)-1 isoquinoléinecarboxylique-3 peut être obtenu par action, à la température ambiante du chlorure d'aluminium ( 0,165 mol) sur la (chloro-2 phényl)-2 (phényl méthylène-4 4 H-oxazolone-5 ( 0,055 mol) dans 250 ml de tétrachloroéthane Il a un-point de fusion de 195-196 C. Exemple 7: l(Phényl-1 isoquinolyl)-3 carbonyll-1 pipéridine ________________________________________________ A 3,74 g d'acide phényl-1 isoquinoléinecarboxylique-3 dans 150 ml de chloroforme on ajoute 1,73 g de triéthylamine On refroidit à 10 C et ajoute 1,86 g de chloroformiate d'éthyle On agite 40 mn à la température ambiante, introduit une solution de 1,63 g de pipéridine dans 10 ml de tolu- ène et agite 4 h à la température ambiante On évapore le milieu réaction- nel sous pression réduite, reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, la- ve la phase organique avec une solution aqueuse saturée de carbonate de so- dium, la sèche sur du sulfate de magnésium et l'évapore à sec sous pression réduite On chromatographie le résidu sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle( 1:1)comme Mluant et recristallisa ls produitdans de l'éther isopropylique On obtient 2,4 g de l(phényl-1 isoquinolyl)-3 carbonyll-1 pipéridine fondant à 179 C. Exemple 8: l(Phényl-1 isoquinolyl)-3 carbonyll-4 morpholine ________________________________________________ On opère comme dans l'exemple 7 à partir de 3,74 g d'acide phényl-1 isoquinoléine-carboxylique-3, de 1,73 g de triéthylamine, de 1,86 g de chloroformiate d'éthyle, et de 1,67 g de morpholine dans 150 ml de chloro- forme. On obtient 3 g de l(phényl-1 isoquinolyl)-3 carbonyll-4 morpholine fondant à 178 C. Exemple 9 Méthyl-4 l(Phényl-1 isoquinolyl)-3 carbonyll-1 pipérazine On opère comme dans l'exemple 7 à partir de 3,74 g d'acide phényl-1 isoquinoléinecarboxylique-3, de 1,73 g de triéthylamine, de 1,86 g de chloro- formiate d'éthyle et de 1,92 g de N-méthylpipérazine dans 150 ml de chloro- forme On obtient 1,7 g de méthyl-4 L(phényl-1 isoquinolyl)-3 carbonyl J-1 pipérazine fondant à 1270 C. Exemple 10: N-méthyl Ntméthyl-1 _ 2 ropy 12 _phéryl-1 _isoguinoleinecarboxamide-3 On opère comme dans l'exemple 7 à partir de 2,96 g d'acide phényl-1 isoquinoléinecarboxylique-3, de 1 33 g de triéthylamine, de 1,49 g de chloro- formiate d'éthyle et de 1,34 g de N-méthyl butanamine-2 dans 120 ml de chloroforme On obtient 2,4 g de N-méthyl N(méthyl-1 propyl) phényl-1 iso- quinoléinecarboxamide-3 fondant à 95-96 C. Exemple 11: N,N-diéthyl (chloro-3 phényl)-1 isoguinoléine- carboxamide-3 On opère comme dans l'exemple 7 à partir de 1,7 g d'acide (chlo- ro-3 phényl)-1 isoquinoléinecarboxylique-3, de 0,69 g de triéthylamine, de 0,74 g de chloroformiate d'éthyle et de 0,56 g de diéthylamine dans 60 ml de chloroforme On obtient 1,45 g de N,N-diéthyl(chloro-3 phényl)-1 isoquino- léinecarboxamide-3 fondant à 116 C. L'acide (chloro-3 phényl)-l isoquinoléinecarboxylique-3 peut être préparé par action à la température ambiante de chlorure d'aluminium ( 0,369 mol) sur la (chloro-3 phényl)-2 phénylméthylène-4 4 H-oxazolone-5 ( 0,123 mole) dans 500 ml de tétrachloroéthane Il a un point de fusion de 236 C. Exemple 12: N,N diéthyl (méthyl-4 phényl)-1 isoquinoléine carboxamide-3 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ On opère comme dans l'exemple 7 à partir de 5 g d'acide (méthyl-4 phényl)1 isoquinoléine carboxylique-3, de 2,18 g de triéthylamine, de 2,39 g de chloroformiate d'éthyle et de 1,83 g de diéthylamine dans 190 ml de chloroforme On obtient 3,25 g de N,N-diéthyl (méthyl-4 phényl)-1 isoqui- noléinecarboxamide-3 fondant à 113 C. L'acide (méthyl-4 phényl)-1 isoquinoléinecarboxylique-3 peut être obtenu par action, à 60 C, du chlorure d'aluminium ( 0,138 mole) sur la (méthyl4 phényl)-2 phényl méthylène-4 4 H-oxazolone-5 ( 0,046 mole) dans ml de tétrachloroéthane Il a un point de fusion de 204 C. Exemple 13:j(Chit Jro-2 ph&nyl)-l isoquinolyl-31 carbonyll-1 pipéridine On opère comme dans l'exemple 7 à partir de 1,42 g d'acide (chloro-2 phényl)-l isoquinoléinecarboxylique-3 de 0,56 g de triéthylamïne, de 0,62 g de chloroformiate d'éthyle et de 0,55 g de pipéridine dans 50 mi de chloroforme On obtient 1,2 g de lf (chloro-2 phényl)-l isoquinolyl-3 j carbonylj-l pipéridine fondant à 16 10 C. Exemple 14:N,N-dipropyl (chl oro-2 _ 2 hén Vl)-l isoquinoléine x-arboxamide-3 On opère comme dans l'exemple 7 à partir de 1,42 g d'acide (chloro-2 phényl)l isoquinoléinecarboxylique, de 0,58 g de tri Cthylamine, jade 0,62 g de chloroformiate d'éthyle et de 0,66 g de N-propyl propylamine dans 50 mi de chloroforme On obtient 1,40 g de N,N-dipropyl (chloro-2 Phényl)-l isoquinoléinecarboxamide-3 fondant à 101 'C. Exemple 15 N,N diéthyl (f luoro-3 _phényl)-1 isoquinoléinecarboxamide-3 On opère comme dans l'exemple 7 à partir de 1,32 g d'acide (fluoro- 153 phényl)-l isoquinoléinecarboxylique-3, de 0,57 g de triéthylamine, de 0,62 g de chloroformiate d'éthyle et de 0,47 g de diéthylamine dans 50 mi de chloro- forme On obtient 1,86 g de N,N-diéthyl (fluoro-3 phényl)-l isoquinoléine- carboxamide-3 fondant à 920 C. L'acide (f luoro-3 phényl)-l isoquinoléine carboxylique-3 est btenu par action, à la température ambiante du chlorure d'aluminium ( 0,219 mole) sur la (fluoro-3 phényl)-2 phénylméthylène-4 4 H-oxazolone-5 ( 0,073 mal) dans 120 ml de tétrachloroéthane Il a un point de fusion de 2400 C. Exemple 16 f or-phnl isunléne carboxamide-3 On opère comme dans l'exemple 7 à partir de 2,3 g d'acide (fluoro- 2 phényl)-l isoquinoléinecarboxylique-3, de I g de triéthylamine, de 1,06 g chloroformiate d'éthyle et de 0,96 g de N-méthyl butanamine-2 dans 85 ml de chloroforme On obtient 1,85 g de N-méthyl N-(méthyl-1 propyll (fluoro-2 phényl)-1 isoquinoléinecarboxamide-3 fondant à 85 C. L'acide (fluoro-2 phényl)-1 isoquinoléinecarboxylique-3 est obte- nu par action, à la température ambiante, de chlorure d'aluminium l 0,3 mole) sur la (fluoro-2 phényll-2 phénylméthylène-4 4 H oxazolone-5 ( 0,1 mol 1 dans 220 ml de tétrachloroéthane Il a un point de fusion de 2380 C. Exemple 17 N-méthyl N:phénylmnéthyl_(chloro-2 phényl)-1 isoguinoléinecarbo- xamide-3. On opère comme dans l'exemple 7 à partir de 2,83 g d'acide (chloro-2 phényll-1 isoquinoléinecarboxylique-3, de 1,15 g de triéthylamine, de 1,24 g de chloroformiate d'éthyle et de 1,56 g de Nméthyl benzylamine dans 100 ml de chloroforme On obtient 2,5 g de Nméthyl N-phénylméthyl (chloro-2 phényll-1 isoquinoléinecarboxamide-3 fondant à 128 C. Exemple 18: N-cyclohexyl N-methyl tch loro-2 hényl)-1 isoguinoléinecarbo- xamide-3. On opère comme dans l'exemple 7 à partir de 2,83 g d'acide (chloro-2 phényl)-1 isoquinoléinecarboxylique-3, de 1,15 g de triéthylamine, de 1,24 g de chloroformiate d'éthyle et de 1,46 g de Nméthyl cyclohexylamine dans 100 ml de chloroforme On obtient 2,45 g de Ncyclohexyl N-méthyl (chloro-2 phényl)-1 isoquinoléinecarboxamide-3 fondant à 131 C. Exemple 19: N-méthyl, N-tméthyl-1 propy 1) (chloro-2 phényl)-1 méthyl-7 isoquinoléinecarboxamide-3. On porte à ébullition 3 g d'acide (chloro-2 phényl)-1 méthyl-7 isoquinoléinecarboxylique-3 dans 30 ml de chlorure de thionyle Après réac- tion on évapore le chlorure de thtonyle et reprend le résidu dans 30 ml de toluène que l'on évapore de nouveau On redissout le résidu dans 30 ml de toluène et a Joute une solution de 2,61 g de N-méthyl butanamine-2 dans 10 ml de toluène Après 4 h on évapore le toluène, reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, lave la phase organique avec une solution aqueuse de carbonate de sodium, la sèche sur du sulfate de magnésium et l'évapore à sec sous pression réduite On chromatographie le résidu sur du gel de silice au moyen d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle ( 1: 1) comme éluant Après recristallisation dans l'éther on obtient 1,95 g de N- méthyl N(méthyl-1 propyl) (chloro-2 phényl)-1 méthyl-7 isoquinoléinecarboxamide-3 fondant à 132 C. L'acide (chloro-2 phényl)-1 méthyl-7 isoquinoléinecarboxylique-3 et obtenu par action, à la température ambiante, du chlorure d'aluminium ( 0,219 mole) sur la (chloro-2 phényl)-2 (méthyl-4 phénylméthylènel-4 4 H- oxazolone-5 ( 0,073 mole) dans 160 ml de tétrachloroéthane Il a un point de fusion de 160 'C. Exemple 20: NN-diéthyl (chloro-2 phénil)-1 méthyl-7 isoquinoléinecar- boxamide-3. ___________ On opère comme à l'exemple 19 à partir de 3 g d'acide (chloro-2 phényl)-1 méthyl-7 isoquinoléinecarboxylique-3, de 30 ml de chlorure de thio- nyle, de 1,46 g de diéthylamine et de 40 ml de toluène. On obtient 2,08 g de N,N-diéthyl (chloro-2 phényl)-1 méthyl-7 isoquinoléinecarboxamide-3 fondant à 162 C. Exemple 21: N-méthyl_ N-(méthyl-1 propyl J l(hloro-2 phényl 3-1 isoguinolé- inecarboxamide-3. On opère comme dans l'exemple 7 à partir de 1,68 g d'acide (chloro-2 phényll-1 isoquinoléinecarboxylique-3, de 0,7 g de triéthylamine, de 0,75 g de chloroformiate d'éthyle et de 0,68 g de Nméthyl butanamine-2 dans 60 ml de chloroforme On obtient 1,4 g de Nméthyl N(méthyl-1 propyl) (chloro-2 phényl)-1 isoquinoléinecarboxamide-3 fondant à 1360 C. Exemple 22 N,N-diéth Vl chloro-7 (chloro-2 p:) sqioliïcr boxamide-3. On opère comme dans l'exemple 7 à partir de 3,18 g d'acide chioro- 7 ichloro-2 phényll-l isoquinoléinecarboxylique-3, de 1,16 g de triéthyla- mine, de 1,25 g de chloroformiate d'éthyle et de 0,95 g de diéthylamine dans 100 ml de chloroforme On obtient 2,2 g de N N-diéthyl chl-oro-7 (chia- ro-2 phényl)-l isoquinoléinecarboxamide-3 fondant à 1450 C. L'acide chloro-7 (chloro-2 phényl)-l isoqulinoléinecarboxylique-3 est obtenu par action à 6 O'C du chlorure d'aluminium ( 0,33 mole) sur la (chloro-2 phényl)-2 (chloro-4 phé-nylméthylhne)- 4 4 H-oxazolone-5 ( 0,11 mole) dans 460 mi de tétrachloroéthane Il a un point de fusion de 180-1820 C. Exemple 23 I(chloro-2 phénvl),-l isoquinolyl l-3 carbonvlj:i méthyl-4 pipérazine On opère comme dans l'exemple 7 à partir de 2,13 g d'acide (chlo- ro-2 phényl)-1 isoquinoléine carboxylique-3, de 0,88 g de triéthylamine, de 0,95 g de chioroformiate d'éthyle et de 0,95 g de N-méthylpipérazine dans 75 mi de chloroforme On obtient 1,05 g dert (chloro-2 phényl)-l iso- quinolyll-3 carbonyll-l méthyl-4 pipérazine fondant à 1390 C. Exemple 24 N,N-di(méthyl:1 _éthyl) (chloro-2 phénvl)-l isoquinoléine- carboxamide-3. On opère comme dans l'exemple 7 à partir de 2,83 g d'acide (chloro-2 phényl)-l isoquinoléinecarboxylique-3, de 1,17 g de triéthylamine, de 1, 25 g de chloroformiate d'éthyle et de 1,31 g, de diisopropylamine dans 100 mi de chloroforme On obtient 0,85 g de N,N-di (méthyl-1 éthyl) (chloro-2 phényl)-l isoquinoléinecarboxamide-3 fondant à 161 'C. Exemple 25: N-methyl N(meéthyl-1 propen-2 yl) (chloro-2 phenyl:1 isoquinoléinecarboxamide-3 On opère comme dans l'exemple 7 à partir de 9, 2 g d'acide (chloro-2 phényla-1 isoquinoléinecarboxylique-3, de 3,8 g de triéthylami- ne, de 4,08 g de chloroformiate d'éthyle et de 3,5 g de N-méthyl methyl-1 propen-2 ylamine dans 325 ml de chloroforme On obtient 7,9 g de N-méthyl Nlméthyl-1 propen-2 yl) (chloro-2 phényl)-1 isoquinoléinecarboxamide-3 fondant à 108 C. * Exemple 265 N-méthy -N-(méthyl-1 propyll_(thiènyl:23:1 _isoquinoléine carboxamide-3 On opère comme dans l'exemple 7 à partir de 3 g d'acide (thiènyl-2) -1 isoquinoléinecarboxylique-3, de 1,73 g de triéthylamine, de 1,86 g de chloroformiate d'éthyle et de 1,69 g de N-méthyl butanamine- 2 dans 150 ml de chloroforme On obtient 2,5 g de N-méthyl N(méthyl-1propyl)(thiènyl-2)-1 isoquinoléinecarboxamide-3 fondant à 146 C. L'acide (thienyl-2)-1 isoquinoléinecarboxylique-3 est obtenu par action, à la température ambiante, du chlorure d'aluminium ( 0,42 mole) sur la phénylméthylène-4 (thiènyl-2 l-2 4 H-oxazolone-5 ( 0,14 mole) dans 300 ml de tétrachloroéthane Il a un point de fusion de 162 C. Exemple 27 N,N-diéthyl (chloro-4 phenyll-1 isoquginoléinecarboxamide-3 On opère comme à l'exemple 7 à partir de 2,83 g d'acide (chloro-4 phényl)-1 isoquinoléinecarboxylique-3, de 1,15 g de triéthylamine, de 1,24 g de chloroformiate d'éthyle et de 0,95 g de diéthylamine dans 100 ml de chlo- roforme On obtient 1,55 g de N,N-diéthyl (chloro-4 phényl)-1 isoquinoléine carboxamide-3 fondant à 122 C. L'acide (chloro-4 phényl)-1 isoquinoléinecarboxylique-3 est obtenu à partir de la (chloro-4 phényl)-1 méthyl-3 isoquinoléine Au moyen de la N-bromosuccinimide on forme tout d'abord la (chloro-4 phényl)-1 dibromomé- thyl-3 isoquinoléine que l'on oxyde ensuite avec du nitrate d'argent tout d'abord en milieu neutre puis en milieu basique Cet acide a un point de fusion de 232-234 C. Exemple 28: N,N-diéthyl dimet hoxy-6,7 2 hényl-1 isoguinoléinecarboxamide3 On opère comme dans l'exemple 4 à partir de 1,26 g de diméthoxy- 6,7 phényl-1 isoquinoléinecarboxylate-3 d'éthyle, de 0,81 g de diéthyla- mine et de 4,6 ml de butyllithium 1,6 M dans l'hexane, dans 50 ml de té- trahydrofuranne On obtient 0,95 g de N,N-diéthyl diméthoxy-6,7 phényl-1 isoquinoléinecarboxamide-3 fondant à 134 C. Le diméthoxy-6,7 phényl-1 isoquinoléinecarboxylate-3 d'éthyle peut être préparé selon T HOSONO, J Pharm Soc Japan 65, n 7/8 A, 11 ( 1945). Exemple 29: N-méthyl N(méthyl-1 yiro 2 yil 2 hény 17 thièno r 2 3-c yridne- carboxamide-5 On opère comme à l'exemple 7 à partir de 3,82 g d'acide phényl-7 thièno L 2,3-cl pyridinecarboxylique-5, de 1,74 g de triéthylamine de 1,87 g de chloroformiate d'éthyle et de 1,7 g de Nméthylbutanamine-2 dans 150 ml de chloroforme On obtient 3,15 g de Nméthyl N(méthyl-1 propyl) phényl-7 thièno l 2,3-cl pyridinecarboxamide-5 fondant à 117 O C. L'acide phényl-7 thièno l 2,3-cl pyridinecarboxylique-5 est obte- nu par action, à la température ambiante, du chlorure d'aluminium ( 0,225 mole) sur la phényl-2 Fthienyl-3 méthylènel-4 4 H-oxazolone-5 ( 0,075 mole) dans mi de tétrachloroéthane Il a un point de fusion de 208 C. Exemple 30: N-méthyl Npméthyl-1-2 hén yl-4 thièno L 3,2-cl pyridine carboxamide-6 On opère comme dans l'exemple 7 à partir de 3,82 g d'acide phényl-4 thièno ú 3,2-cl pyridine carboxylique-6, de 1,74 g de triéthylamine, de 1,87 g de chloroformiate d'éthyle et de 1,7 g de Nméthylbutanamine-2 dans 150 ml de chloroforme On obtient 1,9 g de Nméthyl N(méthyl-1 propyl) phényl-4 thièno l 3,2-cj pyridinecarboxamide-6 fondant à 104 C. L'acide phényl-4 thièno l 3,2-cl pyridinecarboxylique-6 est oh- tenu par action, à la température ambiante, du chlorure d'aluminium ( 0, 352 mole) sur la phényl-2 'thiènyl-2 méthylène,-4 4 H-oxazolone-5 ( 0,117 mole) dans 235 mi de tétrachloroéthane Il a un point de fusion de 165 C. Exemple 31: N,N diéthyl (chloro-2 phényl)-4 thièno l 3,2-cl pyridinecar- boxamide-6 t O On opère comme dans l'exemple 7 à partir de 2,9 g d'acide (chlo- ro-2 phényl)-4 thièno l 3,2-cl pyridinecarboxylique-6, de 1,17 g de triéthyl- amine, de 1,25 g de chloroformiate d'éthyle et de 0,94 g de diéthylamine dans 100 mi de chloroforme On obtient 2,1 g de N,N diéthyl (chloro-2 phé- nyl)-4 thièno F 3,2-cl pyridinecarboxamide-6 fondant à 119 C. L'acide (chloro-2 phényl)-4 thièno l 3,2-cl pyridinecarboxylique-6 est obtenu par action, à 60 C, du chlorure d'aluminium-( 0,103 mole) sur la (chloro-2 phényl)-2 ltthienyl-2 méthylènel-4 4 H-oxazolone-5 one-5 ( 0, 034 mole) dans 145 ml de tétrachloro-1,1,2,2 éthane Il a un point de fusion de 210 C Exemple 32: N,N-diéthyl (chloro-2 phényl)-? thièno f 2,3-cl pyridine- carboxamide-5 On opère comme dans l'exemple 7 à partir de 2,9 g d'acide (chloro-2 phényl)-7 thièno L 2,3-cl pyridinecarboxylique-5, de 1,17 g de triéthylamine, de 1,25 g de chloroformiate d'éthyle et de 0,94 g de diéthyl- amine dans 100 ml de chloroforme On obtient 1,4 g de N,N-diéthyl (chloro2 phényl)-7 thieno L 2,3-cj pyridinecarboxamide-5 fondant à 86 C. L'acide (chloro-2 phényl)-7 thièno l 2,3-cl pyridinecarboxylique-5 est obtenu par action, à 60 C, du chlorure d'aluminium ( O 342 mole) sur la (chloro-2 phényl)-2 rthiènyl-3 méthylènel-4 4 H oxazolone-5 ( 0,114 mole) dans 475 ml de tétrachloro-1,1,2,2 éthane Il a un point de fusion de 152 C. Exemple 33: N,N-diéthyl phényl-4 quinazolinecarboxamide-2 On opère comme dans l'exemple 19 à partir de 2,5 g d'acide phé- nyl-4 quinazolinecarboxylique-2, de 10 ml de chlorure de thionyle, de 25 ml de toluène et de 25 ml de diéthylamine On obtient 1,27 g de N,N-diéthyl- phényl-4 quinazolinecarboxamide-2 fondant à 101 C. L'acide phényl-4 quinazolinecarboxylique-2 est obtenu par action du chlorure de méthyloxalyle sur l'amino-2 benzophénone dans la pyridine. La N(méthyloxalyl) benzoyl-2 aniline ainsi formée étant ensuite traitée par l'acétate d'ammonium dans l'acide acétique à l'ébullition L'acide a un point de fusion de 1670 C. Exemple 34 N-méthyl N(rméthyl-1 propyl) phényl-4 quinazolinecarboxamide-2 On opère comme dans l'exemple 19 à partir de 2,5 g d'acide phényl-4 quinazolinecarboxylique-2,de 10 ml de chlorure de thionyle, de 25 ml de toluène et de 10 ml de N-méthyl-butanamine-2 On obtient 2,2 g de N-mé- thyl N(méthyl-1 propyl) phényl-4 quinazolinecarboxamide-2 fondant à 128 C. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES ______________________ ____ Affinité pour les sites récepteurs "périphériques" des benzodiazépines ______________________________________________________________________ Cette affinité est mesurée par l'aptitude des produits à dépla- cer le diazépam tritié ( 3 H-diazépam) de son site de liaison et est exprimée par une valeur Ki, en nanomoles (n M) qui est calculée par la formule: Ki:IC 50 + C dans laquelle C représente la concentration de 3 Hdiazépam utilisée (lm M), KD une constante d'affinité égale à 15 n M et IC 50 la concentration néces- saire pour obtenir une inhibition de 50 % de la liaison du H diazépam. Les produits ont été étudiés selon le protocole de C BRAESTRUP et coll, Proc Natl Acad Sci USA, 1977, 74, 3805 sur des membranes de rein de rat. A titre d'exemple, on a obtenu les résultats suivants: PRODUITS ____Exemple 1 Exemple 3 Exemple 5 Exemple 6 Exemple 7 Exemple 10 Exemple 10 Exemple 12 Exemple 13 Exemple 14 Exemple 14 Ki (n M) ,4 Exemple 15 PRODUITS Exemple 16 Exemple 17 Exemple 21 Exemple 24 Exemple 25 Exemple 31 Exempie 32 Exemple 33 (Ki(n M) 0,9 6,3 PROPRIETES TOXICOLOGIQUES Les toxicités aiguës des composés selon l'invention ont été déterminées chez la souris m Ale CD 1 (Charles RIVER) par voie orale Les DL 50 ont été calculées, après 3 jours d'obersation, par la méthode cumulative de 3 3 REED et H MUENCH (Amer 3 Hyg 1938, 27, 493). Les composés se comportent comme des substances relativement peu toxiques chez la souris, puisque les DL 50 des composés se situent entre 200 et 1 000 mg/kg. UTILISATION THERAPEUTIQUE _________________________ Les composés de l'invention peuvent être utilisés en théra- peutique humaine, sous forme de comprimés, capsules, gélules, supposi- toires, solutions ingérables ou injectables, etc pour le traitement des troubles pulmonaires, rénaux, cardiovasculaires et circulatoires ainsi que dans les diverses indications des benzodiazépines, (par exemple hypnotiques, anticonvulsivants et anxiolytiques). La posologie dépend des effets recherchés et de la voie d'aministration utilisée Par exemple, par voie orale, elle peut Atre comprise entre 20 et 1 000 mg de substance active par jour, avec des doses unitaires allant de 5 à 200 mg. R E V E N DI CATI O N S 1 * Les composés de formule générale: R CO N R C B y R 2 (I) -A Ar dans laquelle R 1 et R 2 représentent indépendamment un groupe alkyle comprenant I à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle comprenant 3 à 7 atomes de carbone, un groupe phénylalkyle ou cycloalkylalkyle, dont la partie alkyle comprend 1 à 3 atomes de carbone R 1 et R 2 peuvent représenter également un groupe alcényle ou alcynyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone, à condition que la double ou la triple liaison ne soit pas située en position 1-2 par rapport à l'atome d'azote R 1 et R 2 peuvent représenter encore un groupe de formule -R 3-Z-R 4 dans laquelle R 3 représente un groupe alkylène liné- aire ou ramifié de 2 à 6 atomes de carbones, à condition qu'au moins 2 atomes de carbone séparent l'atome d'azote du groupe Z; R 4 repré- sente un groupe alkyle comportant de 1 à-4 atomes de carbone et Z l'atome d'oxygène, de soufre ou le groupe N-R 5, R 5 représentant l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone. R 1 et R 2 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocyclique comprenant éventuellement un second hétéroatome. Ar représente un groupe phényle, pyridyle ou thiènyle ou un groupe phényle substitué par un ou deux substituants pris parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone, le groupe trifluorométhyle et le groupe nitro A et B re- présentent indépendamment N ou CH-. X C représente l'enchainement ou, lorsque A représente Net Y B représente CH, l'un des enchatnements suivants: C ' LC X, Y représentant indépendamment l'atome d'hydrogène, un atome d'halo- gène, un groupe aikyle ou alkoxy comprenant 1 à 3 atomes de carbone, le groupe nitro ou trifluorométhyle. 2 Composés tels que définis selon la revendication I de formule générale: x f CO N I A y Ar (II) dans laquelle A, 8, Ar, R 1, R 2, X et que ci-dessus. 3 Composés tels que définis formule générale: Ar Ar Y ont les mêmes significations selon la revendication 1 de "I o R 1 CO N R 2 (III) dans laquelle Ar, R 1, R 2 ont les mêmes significations que ci-dessus. 4 Composée tels que définis selon la revendication 1 de formule générale: R. c Ar (Iv) dans laquelle Ar, R 1 et R 2 ont les mêmes significations que ci-dessus. Composés tela que définis selon chacune des revendications 1, 2, 3, 4 dans lesquels N représente un cycle pyrrolidine, -R 2 pipéridine, morpholine ou celui de la pipérazine, éventuellement subs- tituée sur l'azote par un groupe alkyle comprenant 1 à 3 atomes de carbone. 6 Les énantiomères et les composés racémiques des composés définis sous chacune des revendications 1 à 5. 7 Composés pharmacologiquement actifs possédant de l'affinité pour les sites récepteurs du 3 H-diazépam, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les composés définis sous chacune des revendications 1 à 4. 8 Médicaments utilisables en particulier pour le traitement des troubles pulmonaires, rénaux, cardiovasculaires ou circulatoires ainsi que dans les applications des benzodiazépines, caractérisés en ce qu'ils comprennent des composés tels que définis sous chacune des reven- dications I à 4.