FR 2530633 A1 19840127 FR 8209654 A 19820603 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide 4-hydroxy 3- quinoléine carboxylique substitués en 2, leur procédé de préparation, leur application comme médicament et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet les composés de formule (I) OH C t-R 2 X 4 O-R 5 - dans laquelle X en position 5, 6, 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de I à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical trifluoro- méthylthio ou un radcal trifluorométhoxy, R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de I à 4 atomes de carbone, R 2 représente un radical choisi parmi les radicaux-thiazolyle, 4,5-dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxa- zolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle et tétrazolyle, éventuellement substitués par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou R 2 représente un radical phényle, éventuellement substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro, et les atomes d'halogène, R 3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à-4 atomes de carbone ou un radical aryle, R 4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de I à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, R 5 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ren- fermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical _-Rt 5, R'5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, ainsi que les sels d'addition des produits de formule I avec les acides et les bases. Lorsque X représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de chlore. Lorsque X représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, n-pentyle, isopropyle ou isobutyle. Lorsque X représente un radical alcoxy, il s'agit de préférenc e du radical méthoxy, éthoxy ou n-propoxy. Lorsque R 1 représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle. Lorsque R 2 représente un radical hétérocyclique substitué par un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical hétérocyclique substitué par un radical méthyle ou éthyle. Lorsque R 2 représente un radical phényle substitué, il s'agit de préférence d'un radical phényle substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, les radicaux méthyle et éthyle, les radicaux méthoxy ou éthoxy, le radical trifluorométhiyle, le radical nitro et l'atome de chlore. Lorsque R 3 représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle. Lorsque R 3 représente un radical aryle, il s'agit de pré- férence d'un radical phényle ou naphtyle. Lorsque R 4 représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle. Lorsque R 4 représente unradical aryle, il s'agit de préfé- rence d'un radical phényle ou naphtyle. Lorsque R représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle. Lorsque R 5 représente un radical --R'5 dans lequel R'5 représente un radical Lorsque un radical alcoyle, celui-ci est de préférence méthyle ou éthyle. R 5 représente un radical -C-R'5 dans lequel R'5 est un radical aryle, celui-ci est de préférence un radical phényle. Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ainsi que ceux formés avec les acides sulfoniques tels que les acides alcoyl ou ar ylsulfoniques, par exemple l'acide méthanesulfonique ou paratoluènesulfonique. Parmi les sels d'addition avec les bases, on peut citer ceux formés avec les métaux alcalins comme le sodium et le potassium et les amines, par exemple, la triméthylamine ou la diméthylamine. L'invention a notamment pour objet les composés de formule I pour lesquels X est en position 8 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases, et ceux pour lesquels X représente un radical trifluorométhyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule I pour lesquels R 1 représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases, et notamment ceux pour lesquels R 2 représente le radical thia- zolyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. Parmi les composés de l'invention, on peut citer notamment les composés pour lesquels R 3, R 4 et R 5 représentent à la fois un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases, et ceux pour lesquels R 5 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases, et plus particulièrement ceux pour lesquels R 3 représente un atome d'hydrogène et R 4 un radical alcoyle, et pour lesquels R 5 représente un atome d'hydrogène ou un radical R'5, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. On retient également les produits cités dans les exemples et tout particulièrement le 2-( 1-acétoxy éthyl) 4-hydroxy N-( 2-thiazolyl) 8-(tri- fluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases, et le 4-hydroxy 2-( 1-hydroxy éthyl) N-( 2-thiazolyl) 8-(tri- fluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide, aisni que ses sels d'addition avec les acides et les bases. L'invention a également pour objet un procédé de prépa- ration des produits de formule (I) dans laquelle X, R 1, R 2, R et R ont la signification donnée précédemment, et dans laquelle R 5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical - -R'5, R'5 ayant la signification donnée précédemment, 4 2530633 caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II-: OH R 2 R 3 x X R 4 X' dans laquelle X, R 1, R 2, R 5 et R 4 ont la signification donnée ci-dessus, et dans laquelle X' représente un atome d'halogène à l'action d'un sel d'un acide de formule R'5-9-OH R'5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, pour obtenir un composé de for- mule I dans laquelle Rr représente le groupement -e-R'5 RI 5 ayant la signification précédemment indiquée, que si désiré, l'on traite par un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R 5 représente un atome d'hydrogène, produits de formule I que l'on transforme, si désiré en sels par action d'un acide ou d'une base. Dans le composé de formule II, X' est de préférence un atome de chlore. L'acide est de préférence sous forme d'un sel de métal alcalin, par exemple sous forme d'un sel de sodium ou d'un sel de potassium. L'hydrolyse acide est effectuée de préférence par l'acide chlorhydrique mais d'autres acides peuvent être utilisés, tel que l'acide sulfurique. Elle est réalisée avantageusement en milieu alcoolique ou hydroalcoolique, l'alcool étant le méthanol, l'éthanol ou le propanol ou en milieu hydroacétonique. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I dans laquelle X, R 1, R 2, R 3 et R 4 ont la signification donnée précédemment et dans laquelle R 5 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule III C 02 H (III) X dans laquelle X conserve la signification donnée ci-dessus, à l'action d'un acide de formule IV: Ro R 4 -COOH R 5-0 (Iv) dans laquelle R et R 4 conservent leurs significations précé- dentes, et R 5 représente un radical alcoyle, renfermant de -1 à 4 atomes de carbone ou daum dérivé fonctionnel de l'acide de formule IV, pour obtenir un composé de formule V: R 3 X. () o -R 5 dans laquelle l'on soumet à X conserve sa signification précédente, que l'action d'un composé de formule VI: j/R CH 3-CO-N 3 N. (v I) dans laquelle R 1 et R 2 conservent leurs significations précédentes, pour obtenir le composé de formule VII: z Ri COCH 2-CON O I R 3 X NH-CO-C -R 4 O-R 5 (vi I) dans laquelle X, R 1, R 2, R 5, R 4 et R 5 conservent leurs signi- fications précédentes, que l'on cyclise en présence d'un agent alcalin, pour obtenir zun composé de formule I dans laquelle X, Rl, R 2, R 3 et R 4 ont la signification précédem- ment indiquée et dans laquelle R 5 représente un radical alcoyle renfermant de I à 4 atomes de carbone, produits de formule I que l'on transforme en sels, si désiré, par action d'un acide ou d'une base. Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'ineertion, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante: le dérivé fonctionnel de ltacide de formule IV est un halo- &éî re ou uns aliyd Yde la 2 éaction entre l compooé de formule V et le composé de formulie VI a lieu en présence -Pun organolithien ou d'un amidur 2 de lithim, par exemple en présence de butyllithium ou de diisopropyiaisidure de lithium la cyclisation du composé de formule VII est effectuée en présence d'un agent alcalin, tel qu'un hydrure ou un carbonate alcalin, ou une amine, par exemple en présence d'hydrure de so- dium, de carbonate de sodium ou de potassium, de pipéridine, de 4aminopyridine,,de diméthyl aminopyridine, de triéthylamine de 1,5diazabioyclo /4,30/ non-5-ène, de 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane ou de 1,5-diazabicyclo /5,4,0/ undec-5-ène. L'invention concernie aussi un procédé de préparation des produits de formule I dans laquelle X, R 1 et R 2 ont la signi- fication précédente et dans laquelle R 3, R 4 et R 5 représentent à la fois un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule I dans laquelle X, R 1 et R 2 ont la signification précédente et dans laquelle R 3 et R 4 repré- sentent un atome d'hydrogène et R 5 un radical alcoyle renfer- mant de I à 4 atomes de carbone, par un trihalogénure de bore, pour obtenir le produit de formule I dans laquelle X, R 1 et R 2 ont la signification-précédente et dans laquelle R 3, R 4 et R 5 représentent à la fois un atome d'hydrogène que l'on soumet si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel. Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'inven- tion: le trihalogénure de bore est de préférence le tribromure de 7 2530633 bore ou le tribromure de chlore La réaction est réalisée en présence d'un solvant chloré, notamment en présence du chlorure de méthylène, mais d'autres solvants tels le 1,1- dichloroéthane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone peuvent être employés. la réaction s'effectue à une température de -70 C environ. Les composés de formule I tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pré- sentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques Ils présentent en particulier, une très bonne activité analgésique ainsi qu'une activité anti-inflammatoire non négligeable. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule I ci-dessus, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases pharma- ceutiquement acceptables desdits produits de formule I. La présente invention a tout particulièrement pour objet à titre de médicament le 2-( 1-acétoxy éthyl) 4-hydroxy N-( 2- thiazolyl) 8-(trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamnide ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables, et le 4-hydroxy 2-( 1-hydroxy éthyl) N-( 2-thiazolyl) 8-(trifluorométhyl) 3-quinoléine car- boxamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou ner- veuses, des affections rhumatismales, les douleurs dentaires, des zonas et des migraines, ainsi que dans le traitement des maladies inflammatoires, notamment des arthroses, des lumbagos, et aussi à titre de traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments définis ci- dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie localle en application topique sur la peau et les muqueuses. 8 2530633 Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppo- sitoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les preparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouil- lants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie orale. Certains des composés de formule II utilisés comme produits de départ d'un des procédés de l'invention sont décrits et préparés par des méthodes indiiuées dans le brevet européen n O O 040 573. Les produits de formule II non décrits dans ce brevet européen peuvent être obtenus en utilisant les procédé indi- qués dans ce brevet. Les composés de formule III, utilisés comme produits de départ d'un des procédés de l'invention sont des produits connus d'une façon générale, gui peuvent être préparés selon les procédés indiqués dans la demande de brevet français no 2 157 874. Les composés de formule V et VII sont des produits chimiques nouveaux; l'invention a donc pour objet ces produits à titre de produits industriels nouveaux, notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre d'un des procédés de l'invention. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter: -Exemple 1: 2-( 1-acétyloxy éthyl) 4-hydroxy N-( 2thiazolyl) 8-(trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide. On mélange sous agitation 4 g de 2-( 1-chloroéthyl) 4- hydroxy N-( 2-thiazolyl) 8-(trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide décrit aux exemples 5 et 14 du brevet européen n 0040573, 40 cm 3 d'acide acétique, et 1,23 g d'acétate de potassium anhydre. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant I H 30 mn On refroidit à température ambiante, verse 200 cm 3 d'eau gla- cée, laisse au repos une nuit, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 900 CO On obtient 3,2 g de produit que l'on reprend dans du dioxane au refluz On élimine à chaud un insoluble, glace, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 80 C et obtient 1,3 g de produit attendu fondant à 262 C. Analyse: C 18 H 14 N 304 F 35 Calculé C % 50, 82 IH % 3,32 N % 9,88 F %û 13,40 S % 7,54 Trouvé: 51,0 3,3 9,7 13,3 7,5 Exemple 2: 4-hodrx 12 o toxthl 2-tiazolyl) 8 _ trifluorométh{ 3-quiié ino carboxamide. On mélange sous agitation 4,3 g de produit obtenu à l'exemple 1, 50 cm 3 d'éthanol, 25 cm 3 d'acide chlorhydrique ccncentré. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant I heure, puis refroidit, glace, essore, lave et sèche sous pression réduite à 600 C Le produit brut obtenu est traité par 300 cm 3 d'eau, et extrait par de l'acétate d'éthyle On lave la phase organique à l'eau, la sèche, filtre, concentre le filtrat sous pression réduiteo Le résidu obtenu est recrista- llisé dans l'acétate d'éthyle On glace, essore, lava sèche sous pression réduite à 600 C On oblient 2,45 g de produit attendu fondant à 205 C puis à 235 C. Analyse: C 16 H 1203 N 3 F 35 Calculé: C % 50,13 H %/ 3, 16 N % 10,96 F % 14,87 S % 8,36 Trouvé: 50,3 3,1 10,9 14,7 8,5 Exemple 3: 4-hydroxy 2-(méthoxyméthyl) N-( 2-thiazolyl) 8- trifluorométhyl-3-quinoléine carboxamide. Stade A: 2-(méthoxy méthyl) 8-trifluorométhyl 4 H-3,1 benzoxazine-4-one. On chauffe progressivement sous agitation 7,1 g d'acide 2-amino 3(trifluorométhyl) benzoique préparé selon le procédé indiqué dans J Med Chem 16 ( 2) 101,6 ( 1973) et g de chlorure de l'acide méthoxy acétique Aux alentours 2530633 de 35-40 C, on observe un dégagement important devenant régulier après 15 à 20 minutes A -1200 C, on obtient une. solution brune et le dégagement ralentit mais se poursuit toujours, la température est alors maintenue I heure à 140 C le dégagement étant alors pratiquement terminé On refroidit à température ambiante et élmiz Le l'excès de chlorure d'acide souzs ressiori rdu On rep-end le résidu par 70 cm 3 d'eau, llessore, ie l ave à i eau, le dissout dans du chlorure de méthylène= On sèche puis r' e la solution chlorométhylénique. Le filtrat est concent sou pression réduite, le produit brut est purifié par chroemae-g-:aphie aur colonne, (éluant: ohlorure de mth'lène) N o':int 5,4 g de produit attendu fondant à 10-4 C 10 C C' Analee À Cr 1 T O NF 3 Calcul: C % 50,97 H % 3,1 N % 5,40 F % 21,99 Trouvé: 52 5,3 22,3 Stade 3 2 (muho xy acety a;no) 8 -oxo N-( 2-thiazolyl) fl"lorh 'oenze propanamide. On ajoute en 20 minutes à O O C, 150 cm 3 d'une solution de n-butylithium dans 11 héxane titrant 1,5 moles par litre, dans une solution renfermant 15,73 g de N-( 2-thiazolyl) acé- tamide et 550 cm 3 de tétrahydrofuranne. On agite 10 minutss à O C et refroidit à 70 C, ajoute en 15 minutes 14; 4 de poroduiz obtenu au stade précedent, en solution dans 165 cm 3 de tétrahydrofuranne. On agite 30 minutes à 700 C puis verse sur un mélange de glace et d'H ClN On extrait à l'éther, réunit les phases organiques, les lave successivement avec de l'acide chlorhy- drique puis avec de l'eau, sèche, concentre sous pression réduite de 200 C à 300 C On empâte le résidu dans 250 cm 3 d'éther, essore, lave à l'éther, sèche sous pression réduite à 200 C et obtient 15 g de produit attendu fondant à 1520 C. Analyse: C 16 H 14 N 3 F 3045 Calculé: C % 47, 88 H % 3,52 N % 10,47 S % 7,99 F % 14,25 Trouvé: 48,1 3,6 10,2 8,2 14,6 Stade C: 4-hydroxy 2-(méthoxy méthyl) N-( 2-thiazolyl) 8- trifluorométhyl-3-quinoléine carboxamide. On ajoute à une solution renfermant 16,5 g de produit obtenu au stade précédent dans 205 cm 3 de tétrahydrofuranne 5,03 g de diméthylaminopyridine, on agite 4 heures 30 mn à C, distille le tétrahydrofuranne sous pression réduite à 40 C On reprend l'extrait sec par 500 cm 3 d'eau, ajoute 42 cm 3 d'H Cl N, agite 30 minutes à 20 C la suspension obte- nue, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 70 C On effectue une recristallisation dans 310 cm 3 de dioxanne, essore à + 15 C, lave avec 30 cm 3 de dioxanne, sèche sous pression réduite à 700 C et obtient 13,3 g de produit attendu F = 260 C. Analyse: C 16 H 12 F 3 N 3035 Calculé: C % 50,13 H % 3,16 N % 10,96 F % 14,87 S O % 8,36 Trouvé: 50,3 3,1 10,8 14,5 8,4 Exemple 4: 4-hydrox 2-(hydrox méthyl) N 2-thiazolyl) 8- (trifluorométhyl) 3-uinoléine carboxamide. On ajoute sous agitation à 70 C une solution de 4 cm 3 de tribromure de bore dans 30 cm 3 de chlorure de méthylène à 2,88 g de produit obtenu à l'exemple 3 et dissout dans cm 3 de chlorure de méthylène. On abandonne une nuit sous agitation en laissant remonter la température jusqu'àa 20 C, puis verse le mélange sur 500 cm 3 d'eau et de glace, agite 20 mn: obtient 3 phases CH 2 C 12 /H 20/ précipité, essore, lave le précipité à l'eau jusqu'à p H 5-6, sèche le produit sous vide à 100 C Le produit brut obtenu est dissout au reflux dans le diméthyl formamide, le produit cristallise au refroidissement On glace, essore, lave au diméthylformamide puis à l'éther, sèche sous pression réduite à 120 C et obtient 2,3 g de pro- duit attendu fondant à 2800 C. Analyse: C 15 H 103 N 3 F 35 Calculé: C % 48,78 H % 2,73 N % 11,38 F % 15,43 S % 6 8,68 Trouvé: 48,5 2,6 11,5 15,1 9,00 Exemple 5: Compositions pharmaceutiques. On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: Produit de l'exemple 2 50 mg Excipient q s pour un comprimé terminé à 350 mg (détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). Exemple 6: Etude pharmacologique du produit de l'exemple 2 1 ) Etudde de l'activite analgésiue - Le test employé est basé sur le fait signalé par R KOSTER et Coll, (Fed Proc, 1959, 1 B 412) selon lequel l'injection 12 2530633 intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés d'étirement et de torsion pouvant persister pendant plus de six heures Les analgésiques préviennent ou diminuent ce syndrome qui peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse On utilise une solution d'acide acétique à 1 % dans l'eau La dose déclenchant le syndrome est dans ces conditions de 0,01 cm 3/g, soit 100 mg/kg d'acide acétique. Le produit étudié est administré par voie buccale une demi-heure avant l'injection d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis la veille de l'expérience. Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris pendant une période d'observation de quinze minutes commen- çant aussitôt après l'injection d'acide acétique. Les résultats sont exprimés au moyen de la DA 50, c'est- à-dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50 % du nombre des étirements par rappocrt aux animaux témoins. La DA 50 trouvée a été de 1,2 mg/kg. 2 0) Etude de '1 activité anti-inflammatoire. L'activité anti-inflammatoire a été déterminée sur le test de l'oédème plantaire provoqué par la carraghénine chez le rat. On administre, à des rats m Ales pesant de 130 à 150 g, 0,05 cm 3 d'une suspension stérile 1 % de carraghénine dans l'articulation tibio-tarsienne d'une patte postérieure. Simultanément, on administre le produit à étudier dans une suspension de carboxyméthylcellulose à 0,25 % et de Tween à 0,02 % par voie orale. Le volume de la patte est mesuré avant l'administration, puis deux heures, quatre heures, six heures, huit heures et vingt-quatre heures après. L'intensité de l'inflammation est maxima quatre à six heures après l'injection de carraghénine La différence du volume des pattes des animaux traités et des témoins met en évidence l'action anti-inflammatoire du médicament. On détermine la DA 50, c'est-a-dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de l'oedème de 50 %. La DA 50 a été trouvée égale à 15 mg/kg. 13 5 J J ' J J REVENDICATIONS 1 ) Les composés de formule (I) OH d f F CO 1 R 2 X 4 R dans laquelle X en position 5, 6, 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de I à 5 atomes de carbone un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant de I à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical trifluoro- méthylthio ou un radcal trifluorométhoxy, R 1 représente un atome d'hydrogène ou tur radical alcoyle renfermant de I aà 4 o 10 atomes de carbone, R 2 représente un radical choisi parmi les radicaux thiazolyle, 4, 5-dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxa- zolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle et tâtrazolyle, éventuellement substitués par im radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou R 2 représente un radical phényle, éventuellement subs-itua par au -coins un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro, et les atomes d'halogène, R 3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de I à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, R 4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de I à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, R 5 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ren- fermant de I à 4 atomes de carbone ou un radical -_-R,5, R'5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, ainsi que les sels d'addition des produits de formule I avec les acdoe etles bases. 9 r.xn^xx 14 2530633 2 ) Les composés de formule (I), tels que définis à la revendication 1, pour lesquels X est en position 8 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 3 ) Les composés de formule (I), tels que définis à la revendication 1 ou 2, pour lesquels X représente lun radical trifluorométhyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 4 ) Les composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendîcations 1 à 3, pour lesquels R 1 repré- sente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 0) Les composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconaue des reendications 1 à 4 pour lesquels R 2 repré- sente le radical thiazolyle, ain-si que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. ) Les composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications I à 5, pour lesquels R 3, R 4 et R 5 représentent à la fois un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 70) Les composés de formule (i), tels que définis à l'une quelconque des revendications I à 5, pour lesquels R 5 repré- sente un radical alcoyle renfermant de I à 4 atomes de car Sone ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 8 ) Les composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications I à 5, pour lesquels R repré- sente un atome d'hydrogène et R 4 un radical alcoyle et pour lesquels R 5 représente un atome d'hydrogène ou un radical R'5, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 9 ) Le 2-( 1-acétoxy thyli) 4-hydroxy N-( 2-thiazolyl) 8- (trifluorométhyl) 3-quinol'éine carboxamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases. ) Le 4-hydroxy 2-( 1 l-hydro=y éthyl) N-( 2-thiazolyl) 8- (trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases. 11 ) Procédé de préparation des produits de formule (I) dans laquelle X, R 1, R 2, R 3 et R 4 ont la signification donnée précédemment et dans laquelle R 5 représente un atome d'hydro- gène, ou un radical -7-R'5, R'5 ayant la significatbn donnée précédemment, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II: R 3 X' dans laquelle X, R 1, R 2, R 3 et R 4 ont la signification donnée ci-dessus, et dans laquelle X' représente un atome d'halogène à l'action d'un sel d'un acide de formule: R'5 OH R'5 représentant un radical alcoyle renfermant de I à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, pour obtenir un composé de for- mule I dans laquelle R 5 représente le groupement R'5, Ri 5 ayant la signification précédemment indiquée, que si désiré, l'on traite par un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un composé de formule ( 1)> dans laquelle R 5 représente un atome d'hydrogène, produits de formule I que leon transforme, si désiré en sels par action d'un acide ou d'une base. 12 ) Procédé de préparation des produits de formule (I), dans laquelle, X, R 1, R 2, R 3 et R 4 ont la signification donnée précédemment, et dans laquelle R 5 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule III C 02 H x I 2 (III) NH 2 X dans laquelle X conserve la signification donnée cidessus, à l'action d'un acide de formule IV: R R 4 -C 00 H (IV) R 5 -o 16 2530633 dans laquelle R 3 et R 4 conservent leurs significations précé- dentes, et R 5 représente un radical alcoyle, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou d'un dérivé fonctionnel de l'acide de formule IV, pour obtenir un composé de formule V: o O o (V) R 3 -R 4 0-R 5 dans laquelle X conserve sa signification précédente, que l'on soumet à l'action d'un composé de formule VI: CH 3-CO-N (VI) " 2 dans laquelle R 1 et R 2 conservent leurs significations précédentes, pour obtenir le composé de formule VII: COCH 27 CONN RI X j R 3 NH-C O (VII) NHC O _i R 4 0-R 5 dans laquelle X, R 1, R 2, R 3, R 4 et R 5 conservent leurs signi- fications précédentes, que l'on cyclise en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle X, R 1, R 2, R 3 et R 4 ont la signification précédem- ment indiquée et dans laquelle R 5 représente un radical alcoyle renfermant de I à 4 atomes de carbone, produits de formule I que l'on transforme en sels, si désiré, par action d'un acide ou d'une base. 17 2530633 ) Procédé de préparation des produits de formule (I) dans laquelle X, R 1 et R 2 ont la signification précédente et dans laquelle R 3, R 4 et R 5 représentent à la fois un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule I dans laquelle X, R 1 et R 2 ont la signification précédente et dans laquelle R et R 4 représentent un atome d'hydrogène et R 5 un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par un trihalogénure de bore, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle c X? R 1 et R 2 ont-la signification précédente et dans laquelle R 3, R 4 et R 5 représentent à la fois un atome d'hydrogène que l'on soumet si désiré à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel. ) A titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8 et leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharma- ceutiquement acceptables. ) A titre de médicaments, les produits tels que définis par les revendications 9 ou 10. 160) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis par les revendications 14 ou 15. ) A titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de la revendication 12, les produits de formule V et VII.