FR 2525901 A1 19831104 FR 8307188 A 19830429 La présente invention se rapporte à un agent de prophylaxie et de traitement de certaines maladies, comprenant une enzyme protéolytique à titre d'ingrédient actif Plus particulièrement, l'invention concerne un agent pro- phylactique et de traitement des anomalies des lipides sanguins, telles que l'hyperlipémie ou l'hypolipémie et/ou l'artériosclérose, comprenant une enzyme protéolytique à titre d'ingrédient actif. Le sang contient des lipides tels que le cholestérol, les triglycé- rides, les phospholipides ou les acides gras libres Par suite d'un dérègle- ment métabolique, la libération du cholestérol dans le sang augmente ou diminue, aboutissant respectivement à l'hyperlipémie ou à l'hypolipémie D'autre part, par suite du dérèglement métabolique des tissus connectifs des parois artériel- les, les lipides se déposent sur la paroi artérielle et provoquent ainsi une artériosclérose telle que l'artériosclérose cérébrale ou l'artériosclérose des coronaires. On a déjà utilisé divers médicaments pour la prévention et le traite- ment des maladies de ce genre Cependant, la plupart d'entre eux possèdent des effets secondaires et le besoin de médicaments n'ayant que peu d'effets secon- daires se fait donc sentir. La Demanderesse a trouvé qu'une enzyme protéolytique était efficace pour la prophylaxie et le traitement de telles maladies sans aucun effet se- condaire La présente invention est basée sur cette découverte. Plus précisément, l'invention a pour objet un agent prophylactique et de traitement des anomalies des lipides du sang et/ou de l'artériosclérose, qui comprend une enzyme protéolytique à titre d'ingrédient actif - On va maintenant décrire l'invention en détail avec référence aux modes de réalisation préférés. En ce qui concerne l'enzyme protéolytique utilisée comme principe actif dans la présente invention, on peut mentionner par exemple les composés suivants: trypsine, a-chymotrypsine, bromélaine, papaîne, serrathiopeptidase, séaprose, protéase, streptokinase, proctase, pronase, prozyme, urokinase, pancréatine, etc On peut utiliser ces enzymes isolément ou en combinaisons de deux ou plusieurs d'entre elles. On peut administrer l'agent prophylactique et de traitement, selon l'invention, par voie orale, par exemple en comprimés, gélules, poudres, gra- nulés etc préparés par des techniques ordinaires de fabrication de produits pharmaceutiques, ou par voie parentérale, par exemple sous forme d'injections, de suppositoires, d'onguents etc préparés de façon analogue On peut aussi utiliser l'agent selon l'invention en combinaison avec d'autres produits phar- maceutiques tels que, par exemple, d'autres médicaments pour le foie et les reins, des antibiotiques, desiir'unc-activants, des agents antinéoplastiques, des agents hypotenseurs et ainsi de suite. La dose permettant d'atteindre l'objectif recherché peut varier selon la nature des enzymes, l'importance des dérèglements, les méthodes d'adminis- tration, les formes sous lesquelles l'agent est administré etc, mais elle est habituellement de 1 à 5000 mg par jour pour un adulte dans le cas d'une administration par voie orale Selon la nature des enzymes, il est préférable de lesadministrer sous forme d'une préparation entérique La dose par voie orale pour atteindre l'objectif recherché, expriméeen unités de chaque enzyme, est de 20 000 et 400 000 unités serrathiopeptidase dans le cas de la serrathio- peptidase en une préparation entérique, de 40 000 à 800 000 unités bromélaîne dans le cas de la broméla ne, de 20 000 à 800 000 unités dans le cas de la streptokinase et de 10 000 à 500 000 unités tyrosine dans le cas de la pronase. Exemple de préparation 1: A un mélange de 20 g de pronase et 40 g de lactose on ajoute 10 g d'hydroxypropyméthylcellulose On prépare des granulés avec le mélange résul- tant et on les enrobe de façon uniforme avec du phtalate-acétate de cellulose pour préparer des granulés entériques. Exemple de préparation 2: On remplit des gélules avec les granulés entériques de pronase pro- venant de l'exemple de préparation 1 et on obtient ainsi des gélules adminis- trables. Exemple clinique I: effet de la pronase sur l'hyperlipémie chez un patient souffrant d'une maladie de foie Patient: male né en 1941 Diagnostic: hyperlipémie, hépatite chronique, néphrite chronique Tests sanguins: on enregistre des valeurs anormales lors des examens concer- nant les lipides, les fonctions du foie et les fonctions rénales. Traitement à la pronase: on administre par voie interne à raison de 12 com- primés par jour le produit "Empinase P" (marque déposée de Kaken Chemical Co, Ltd, chaque comprimé contenant 9000 unités tyrosine de pronase) Comme on le voit dans le tableau 1, les tests sanguins effectués 49 jours plus tard ont fait ressortir des anomalies seulement pour AL-P et y-GTP en ce qui concerne les facteurs de fonctionnement du foie et pour la créatinine en ce qui concerne les facteurs de fonctionnement des reins, alors que les valeurs des lipides étaient normales pour tous les facteurs On a également trouvé que 72 jours plus tard, toutes les fonctions du foie et fonctions des reins ainsi que les valeurs des lipides étaientrevenues à des niveaux normaux On ne constate aucun effet secondaire. TABLEAU I: Résultats des tests sanguins Dans le tableau, l'astérisque (*) indique une valeur anormale. Nombre de jours d'administration Valeurs Facteurs examinés normales O 22 49 72 GOT 8 40 * 62 * 52 25 26 GPT 5 35 * 38 24 19 19 AL-P 2,0 10,0 * 15,2 13,2 * 11, 9 9,8 LAP 70 -200 154 189 165 155 -GTP -40 * 54 * 84 * 59 38 T-CHOL(mgldl) 130-230 * 285 235 186 175 E-CHOL(mg/dl) 80-160 * 180 165 124 124 FLP(mgldl) 150-450 * 583 491 295 225 TRG(mg/dl) 50-150 * 498 264 109 108 phospholipide"mg/dl) 150-250 * 265 254 201 203 acides gras libres 0,17-0,53 0,58 0,57 0,45 0,46 lipides totaux (mgldl) 360-960 * 1080 981 686 625 NPN 20 40 * 42 * 41 34 34 BU-N 8 20 * 23 20 17 18 créatinine 0,7-1,7 * 2, 3 * 2,2 * 2,1 1,6 acide urique 2,6-6,0 * 7,0 * 6, 8 3,0 3,1 Observation statistique 1: effet de la pronase sur l'hyperlipémie et l'hypoli- pémie chez les patients souffrant de maladies du foie Dans 14 cas d'hyperlipémie et h cas d'hypolip 6 mie, on administre par voie interne à chaque patient à raison de 12 comprimés par jour le produit "Empinase P" (marque déposée de Kaken Chemical Co, Ltd, chaque comprimé con- tenant 9000 unités tyrosine de la pronase) En ce qui concerne chaque facteur examiné, le nombrede cas i retablissementaucoursdestrois mois qui suivent le début du traitement est indiqué dans le tableau II Dans 10 cas sur les 14 cas d'hyperlipémie et dans 2 cas sur les 4 cas d'hypolipémie, les valeurs des lipides pour tous les facteurs reviennent à leurs valeurs normales en moins de trois mois On n'observe aucun effet secondaire. TABLEAU II Total 39 ( 76 %) 12 ( 75 %) Exemple clinique 2: effet de la pronase sur l'hyperlipémie chez un patient ne souffrant pas d'une maladie de foie Patient: femme née en 1931 Diagnostic: hyperlipémie, hypertension Tests sanguins: le foie et les reins fonctionnent d'une façon tout à fait nor- male. On observe une anomalie dans les valeurs des lipides. Hyperlip 6 mie ( 14 cas) Hypolipémie ( 4 cas) Facteurs examinés Nombre de cas Nre de cas Nombre de cas Nombre decas anormaux avant de rétabl anormaux avant e rêch administration sement administration sement T-CHOL 9 8 4 2 E-CHOL 2 2 2 2 e-LP 16 1 1 TRG 9 5 2 2 hospholipides 8 8 3 2 acides gras libres 3 3 O lipides totaux 10 7 3 4 _. Traitement à la pronase: administration par voie interne à raison de 12 com- primés par jour du produit "Empinase P"(Kaken Chemical Co, Ltd chaque comprimé contenant 9000 unités tyrosine de la pronase) Comme on le voit d'après le tableau III, les valeurs des lipides reviennent à la normale en trois mois environ On ne constate aucun effet secondaire. TABLEAU III: Résultats des tests sanguins Valeurs Nombre de jours d'administration Facteurs examinés Vales normales O 24 52 92 GOT 8-40 21 23 22 21 GPT 5-35 18 19 23 18 y -GTP -40 16 17 21 17 T-CHOL (mg/dl) 130-230 * 249 245 223 223 E-CHOL (mg/dl) 80-160 *'172 158 151 153 B -LP (mg/dl U) 150-450 * 532 473 382 445 TRG (mg/dl) 50-150 135 158 * 154 145 phoapholpides(mg/dl) 150-250 * 268 246 240 241 acides gras libres 0,17 0,53 * 0,55 * 0,52 0,52 0,50 lipides totaux (mg/dl) 360-960 1024 946 901 908 Ch 2 97-108 * 95 * 95 * 96 97 K 3,4-4,8 * 3,2 * 3,1 3,4 * 3,3 NPN 20-40 30 32 26 28 BU-N 8-20 13 15 16 15 créatinine 0,7-1,7 1,2 1 1, 5 1,3 acide urique 2,6-6,0 4,3 5,7 6,0 5,9 Dans le Tableau, l'astérisque (*) indique une valeur anormale. Observation statistique 2: effet de la pronase sur l'hyperlipémie et l'hyp-o- lipémie chez les patients ne souffrant pas de ma- ladie de foie Dans 13 cas d'iyperlipémie et 2 cas d'hypolipémie chez des patients ne sbuffrant pas d'une maladie de foie, on administre par voie interne à chaque patient à raison de 12 comprimés par jour le produit ", mpinase P" (Kaken Chemical Co., Ltd chaque comprimé contenant 9000 unités tyrosine de la pronase) En ce qui concerne chaque facteur examiné, le nombre de cas de rétablissement dans les trois mois à partir du début du traitement est indiqué dans le tableau IV. Dans 11 cas sur les 13 cas d'hyperlipémie et dans 1 cas sur les 2 cas d'hypo- lipémie, les valeurs des lipides pour tous les facteurs reviennent à la normale dans les trois mois On ne constate aucun effet secondaire. TABLEAU IV Total 30 25 ( 83 %) 10 8 ( 80 %) Exemple clinique 3: effet de la pronase sur l'artériosclérose cérébrale ( 1) Patient: mâle né en 1921 Diagnostic: artériosclérose cérébrale, hyperlipémie, néphrite chronique Etat actuel: une attaque d'apoplexie cérébrale trois ans plutôt Les dérivations III et III du nerf facial du côté droit sont toutes paralysées La phonation reste possible mais le parler n'est pas clair Un test de la fonction d'équi- libre et un test de Mann pour la station debout montrent que le patient tend à tomber vers la droite et qu'il fait preuve d'une déflexion vers la droite pen- dant la marche, ce qui montre un nystagmus préférentiel vers la gauche On observe une l-gère hémiplégie à droite Le test sanguin révèle une hyperlipémie Facteurs examinés Hyperlipémie ( 14 cas) Hypolipémie ( 4 cas) Nombre de cas Nombre decas Nombre de cas Nombre deams anormaux avant de rétablis anormaux avant de rétablis- administration sement administration sement T-CHOL 10 8 2 2 E-CHOL 6 4 2 1 S -LP 3 3 1 O TRG 3 3 1 1 phospholipides 4 4 2 2 acides gras libres 1 1 O lipides totaux 3 2 2 2 (voir tableau V). Traitement à la pronase: on administre par voie interne à raison de 12 comprimés par jour le produit "Empinase P" (Kaken Chemical CO, Ltd chaque comprim'contenant 9000 unités tyrosine de la pronase) Au 47 ème jour le patient est guéri de sa déflexion de marche et de sa démarche paralysée qui sont deux états dont la disposition est rare et, d'autre part, l'une des déri- vations du nerf facial de droite a commencé à se rétablir. Au 78 ème jour, toutes les valeurs des lipides reviennent à la normale et il en est de même des fonctions rénales; en même temps, le nystagmus pré- férentiel disparait et on observe un rétablissement important concernant l'hémi- plégie de droite et les troubles de la démarche D'autre part, le parler devient relativement clair On se constate aucun effet secondaire. Tab 1 pmil V x 1 ictl f N a d Aé +ne+ e rnr,; ne Dans le Tableau, l'astérique (*) indique une valeur anormale. Valeurs Nombre de Jours d'administration Facteurs examinés normales normales O 4 78 0 47 78 T-CHOL (mg/dl) 130-230 * 247 226 205 E-CHOL (mg/dl) 80 160 * 175 155 130 B -LP (mg/dl) 150-450 * 538 440 430 TRG (mg/dl) 50-150 * 238 * 185 145 phospholtpides (mg/dl) 150-250 * 265 246 230 acides gras libres 0,17-0,53 * 0,58 0,53 0,46 lipides tota= (mg/dl) 360-960 * 1050 958 920 Cl { 97-108 103 102 103 Na 136-147 141 141 142 K 3,4-4,8 4,1 4 r,1 4,1 Ca 4,2-5,7 4,5 4,6 4,6 NPN 20-40 * 42 40 38 BU-N 8-20 * 22 20 18 creatinine 0,7-1,7 * 2,1 * 2,1 1,7 phosphore minéral 2,5-4,5 * 2,4 2,5 2, 6 acide urique 2,6-6,0 * 6,5 * 6,8 * 6,3 - Exemple clinique 4: effet de la pronase sur l'artériosclérose cérébrale ( 2) Patient: màle né en 1910 Diagnostic; artériosclérose cérébrale, népatite chronique, néphrite chronique, hyperlipémie, ver tiges. Etat actuel: spasmes d'apoplexie cérébrale quatre mois plutôt L'avantbras droit est paralysé pour l'exereice et le membre inférieur droit est paralysé pour la marche, c'est-à-dire qu'on constate une légère hémiplégiedu coté droit. Dans le test de la fonction d'équilibre, on observe un nystagmus préférentiel vers la droite ce qui indique des troubles de circulation cérébrale à gauche. Dans les tests sanguins, on constate des valeurs anormales des fonctions du foie et des fonctions des reins (voir tableau VI) On constate également une hyperlipémie. Traitement à la pronase: on administre par voie interne à raison de 12 comprimés par jour le produit "Empinase P" (Kaken Chemical Co, Ltd chaque comprimé contient 9000 unités tyrosine de la pronase) Au 85 ème jour après le début du traitement, les fonctions du foie redeviennent presque normales sauf en ce qui concerne GOT et y-GTP; les valeurs des lipides redeviennent normales sauf pour les triglycérides, et les fonctions des reins redeviennent normales sauf pour l'acide urique Au 108 ème jour les fonctions du foie et des reins ainsi que les valeurs des lipides rede;i nner t normales D'autre part, les vertiges et le nystagmus disparaissent et on observe un soulagement important de la paralysie de la main et de la jambe On ne constate aucun effet secon- daire. Tableau VI : Résultats des tests sanguins Valeurs Nombre de jours d'administration Facteurs examinés normales 0 __ 52 85 108 GOT GPT AL-P LAP Y -GTP T-CHOL (mg/dl) E-CHOL (mg/dl) l -LP (mg/dl) TRG (mg/dl) phospholipides (mg/dl) acides gras libres lipides totauxmg/dl) NPN BU-N creatinine acide urique 8-40 -35 -20 -200 -40 -230 -160 -450 -150 -250 0,17-0,53 360-960 -40 8-20 0,7-1,7 2,0-6,0 * 101 * 68 * 16,3 * 203 * 84 * 326 * 189 * 623 * 521 * 275 * 0,58 * 42 * 23 1,7 -* 6,8 ' * 83 * 45 * 12,6 * 55 * 0,56 " 972 * 21 1,5 * 6,8 * 46 9,8 * 43 * 156 0,52 1,4 * 6,8 8,6 0,41 1,3 6,0 Dans le Tableau, l'astérique (*) indique une valeur anormale. Exemple clinique 5: effet de la pronase sur l'artériosclérose coronaire Patient: mâile né en 1919 Diagnostic: artériosclérose coronaire, infarctus du myocarde, hyperlipémie, vertiges Etat actuel: Le patient souffrait de vertiges et de nausées depuis quatre à cinq ans Il ressentait une pression sur la poitrine et une tachysystole même lorsqu'il n'avait pas de vertiges Le test de la fonction d'équilibre fait res- sortir un nystagmus préférentiel vers la droite et une réaction de chute vers la gauche, ce qui prouve des troubles de circulation sanguine cérébrale Sur l'électrocardiogramme, on observe l'artériosclérose de la paroi frontale ven- triculaire gauche (thrombose) et des troubles du myocarde Comme on le voit dans le tableau VII concernant les tests sanguins, les fonctions du foie et des reins sont normales mais on observe une hyperlipémie. Traitement à la pronase: on adminrstre par voie interne à raison de 12 comprimés par jour le produit "Empinase P" (Kaken Chemical Co, Ltd chaque comprimé contient 9000 unités tyrosine de la pronase) Au 72 ème jour les valeurs des lipides sont toutes redevenues normales En même temps la tachysyz- tole et la pression sur la poitrine disparaissent et l'électrocardiogramme est également très amélioré On ne constate aucun effet secondaire. Tableau VII: Résultat des tests sanguins Valeurs Nombre de Jours d'administration Facteurs examinés, rles 0 39 72 102 GOT 8-40 16 15 16 14 GPT 5-35 18 23 22 21 y -GTP -40 21 25 23 26 T-CHOL (mg/dl) 130-230 * 253 216 192 153 E -CHOL (mg/dl) 80-160 * 176 151 125 126 $ -LP (mg/dl) 150-450 * 558 438 426 440 TRG (mg/dl) 50-150 * 245 * 256 150 143 phospholipides(mg/dl) 150-250 * 266 232 215 221 acides gras libres 0,17-0 t 5* 0,57 0,48 0,45 0,46 lipides totau Kmg/dl) 360-960 * 1130 942 830 845 NPN 20-40 28 30 31 27 BU-N 8-20 12 16 15 13 créatinine 0,7-1,7 1,2 1,4 1,3 1,3 acide urique 2,6-6,0 4,2 4,2 4,2 4,2 Dans le Tableau, l'astérique (*) indique une valeur anormale. Il ressort des exemples cliniques ci-dessus que la pronase fait preuve d'ine remarquable efficacité pour le traitement de l'hyperlipémie, de l'hypolipémie et de l'artériosclérose en l'absence de tout effet secondaire. REVENDICATIONS 1 Agent pour la prophylaxie et le traitement des anomalies des lipides sanguins et/ou de l'artériosclérose, caractérisé en ce qu'il comprend une enzyme protéolytique à titre d'ingrédient actif. 2 Agent selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'enzyme prot 6 olytique est sous forme d'une préparation entéreque. 3 Agent selon la revendication I ou 2, caractérisé en ee-que l'en- zyme prot 6 lytique est sous une forme adaptée à l'administration par voie orale. 4 Agent selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'enzyme prot 4 olytique est la pronase. Agent selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que l'en- zyme protéolytique est la serrathiopeptinase. 6 Agent selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractéris en ce que l'anomalie des lipides sanguins est l'byperlipmie. 7 Agent selon l'une quelconque des revendications 1 a 5, caractérisé en ce que l'anomalie des lipide S sanguins est l'hypolip 6 mie.