FR 2533566 A1 19840330 FR 8315146 A 19830923 Imino et amino-acides acyloxycétone-substitués à action thérapeutique La présente invention concerne divers imino et amino-acides acyloxycétonesubstitués nouveaux, des intermédiaires permettant de préparer ces composés, et des compositions thérapeutiques contenant ces nouveaux composés. Les imino et amino-acides, esters et sels acyloxycétone-substitués nouveaux selon la présente invention répondent à la formule 0 R O R O (I),12 I; il " R 3-C-O-CH-C-(CH 2) n-CH-C-X dans laquelle X est un imino ou amino-acide ou un ester de formule R 7- CH 2 R CH 2 H c CH H 2 c 5-,R 8 9 'I H 2 CH 2 H 2 8 CH -N C-COOR -N C-COOR 6, (L) (L) ' (L) (L) H H H RG Rio X -N -C-COOR 1 (L) 6 ' H m 2 U CH 2 Ril S R 12 RI, R 12 -N C-COOR 6 1 (L) H -N C-COOR 6 à' 1 (L) H il 1 (L) H -X, C-COOR 1 (L) 6 H 1 -N C-COOR 6 1 (L) H ou -NH-CH-COOR 6 R 5 r I -N -C-COOR 6 1 (L) H (j -N -Ilc COOR. 1 (L) 6 H R 7 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, une fonction cétone ou o t' hydroxy, un radical -NH-C-alkyle inférieur, une fonction R 19 azide ou amine, un radical de formule -N R 20 -NH-C-(CH 2)nl O S N un radical 1 ou 2-naphtyle de formule -(CH) (C 2)0 m(R 14) D un radical (CH 2)m-cycloalkyle, O R. -O-C-N 15 -O-alkyle inférieur, -O-(CH 2)m( 3)p R 15 un radical 1 ou 2naphtyloxy de formule -0-(CH -O(CH 2)m (R 14) un radical -S-alkyle inférieur, un radical de formule -S(CH 2) ou un radical 1 o 2 d fr(R 13)p 13 p 1 ou 2-naphtylthio de formule -S-(CH 2)m ( 14)P R 8 est une fonction ctone, un atome d'halog)ne R 8 est une fonction cétone, un atome d'halogène, / ON/R 1 5 un radical de formule -O-C-N R 15 un radical -O-alkyle inférieur, un radical oxy de formule -O (CH 2)m (R 13)p 1 ou 2-naphtyl- -0 (CH 2 m -O p O (R 14)p un radical -S-alkyle inférieur, un radical de formule -S (CH 2) m ( (R 13)p ou un radical 1 ou 2-naphtylthio de formule -S (CH 2)m 0 1 (R 4)p R 9 est une fonction cétone ou un radical de formule 9 (CH 2)m (R 13 p R 10 est un atome d'halogène ou un radical de formule -Y-R 16. R 11 l, R 1 i, R 12 et R 12 sont choisis indépendamment entre les atomes d'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur, ou bien R 1, R 12 et R'2 sont des atomes d'hydrogène et R 11 est un radical de formule 0 (R 14)p R 13 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un radical trifluorométhyle, hydroxy, phényle, phénoxy, phénylthio ou phénylméthyle. R 14 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un radical trifluorométhyle ou hydroxy. m est égal à zéro, un, deux, trois ou quatre. p est égal à un, deux ou trois, à condition que p ne soit plus grand que un que si R 13 ou R 14 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou méthoxy ou un atome de chlore ou de fluor. R 15 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone. Y est un atome d'oxygène ou de soufre. R 16 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical de formule -(CH 2)m ( 13)p (R 13)P ou bien les substituants R 16 forment ensemble un cycle pentagonal ou hexagonal dont un ou plusieurs des atomes de carbone sont éventuellement substitués par un radical aikyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical di- (alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone). R 5 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical de formule (CH) 2 (CH 2) (CH 2 (CH 2)rQ OH,i-(CH 2)r ±OH, J OH J H (CH 2) Cg, (CH 2)r-NH 2, -(CH 2)r-SH, 2 F N I H NH -(CH 2) r-S-alkyle inférieur, -(CH 2) r-NH-C NH 2 O ou -(CH 2)r-C-NH 2. r est un nombre entier de 1 à 4. R 19 est un radical alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle. R 20 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle. n est égal à un ou deux. R 1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou halo-alkyle inférieur, ou un radical de formule 2-( 1 (CH)m( 12)m)ms-I ' (CH 2) mj 3, ou -(CH 2)r-NH 2. R 2 est un formule (CH 2)m t -(CH 2)m-cycloalkylet radical alkyle inférieur ou un radical de (CH 2)m (R 14)p -(CH 2)m - formule y (CH 2)'mo l, ou -(CH 2)m j 2 N R 3 est un radical alkyle inférieur, un radical de -(CH 2)m (R 14) p (CH 2) m S.- -(CH 2)m) 2 N -' ou un radical halo-alkyle inférieur, -(CH 2)m-cycloalklyle, -NH-alkyle inférieur ou -NH-(CH 2)m ( 14) p R 6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, benzyle ou benzhydryle, ou un radical de formule O -CHO-C-R 18 dans laquelle R 17 est un atome d'hydrogène ou R 17 un radical alkyle inférieur, cycloalkyle ou phényle, et R 18 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou phényle, ou bien R 17 et R 18 forment ensemble un radical de formule -(CH 2)2-, y 1 i -(CH) y il 2 Min, -(CH 2)3-, -CH=CH, ou Le terme "alkyle inférieur" utilisé pour définir divers symboles désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 7 atomes de carbone Les radicaux alkyle inférieur préférés ont jusqu'à 4 atomes de carbone, les radicaux méthyle et éthyle étant tout particulièrement préférés De même, les termes "alcoxy inférieur" et "alkyl- thio inférieur" désignent de tels radicaux alkyle inférieur fixés à un atome d'oxygène ou de soufre. Le terme "cycloalkyle" désigne un cycle saturé de 3 à 7 atomes de carbone, les radicaux cyclopentyle et cyclo- hexyle étant tout particulièrement préférés. Le terme "halogène" ou "halo" désigne un atome de chlore, de brome ou de fluor. Le terme "halo-alkyle inférieur" désigne des radicaux alkyle inférieur tels que décrits ci-dessus, dans lesquels un ou plusieurs des atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de chlore, de brome ou de fluor, par exemple le radical trifluorométhyle, qui a la préférence, et les radicaux pentafluoroéthyle, 2,2,2-trichloréthyle, chlorométhyle, bromométhyle, etc. Les symboles -(CH 2)m j 2 et -(CH 2) Q signifient que le pont alkylène est fixé N à un atome de carbone disponible. Almquist et al, "Synthesis and Biological Activity of a Ketomethylene Analogue of a Tripeptide Inhibitor of Angiotensin Converting Enzyme", J Med Chem, 1980, 23, 1392 1398, révèlent le composé cétométhylène de formule A C-I-l il Il -H CH-C-(CH 2)2-C-N COOH (L) CH 2 H o 1 O Ce composé et des composés apparentés sont également décrits par Almquist et al dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 329 473. Meyer et al, "Novel Synthesis:of (S)-1-l 5-(Benzoyl- amino)-1,4-dioxo-6-phenylhexyll-L-proline and Analogues: Potent Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors", J Med. Chem, 1981, 24, 964-969 révèlent la synthèse et l'activité de composés de formule X O O Il il RCH 2-CH-C (CH 2) n-C-Y NH R' Gravestock et al, dans la demande de brevet européen publiée sous le N 45161, révèlent des anti- hypertenseurs de formule 1 YN 2 3 il 4 5 6 16 10 R 1 Y-NR CHR X-CHR -CHR 4 -co-NR 5 -CR R 16 -Q-R 10 Des dérivés mercaptoacylés de la proline et des prolines substituées sont connus en tant qu'anti-hypertenseurs utilisables en raison de leur activité d'inhibition de l'enzyme de transformation de l'angiotensine Ondetti et al, dans le brevet des Etats- Unis d'Amérique N 4 105 776, décrivent de tels composés dans lesquels le cycle proline n'est pas substitué ou bien est substitué par un radical alkyle ou hydroxy Ondetti et ai, dans le brevet des Etats- Unis d'Amérique N 4 154 935, révèlent de tels composésdans lesquels le cycle proline est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène Ondetti et al, dans le brevet des Etats- Unis d'Amérique N 4 316 906, révèlent de tels composés dans lesquels le noyau proline est substitué par divers éthers et thioéthers Krapcho, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 217 359, révèle de tels composés dans lesquels le noyau proline porte un substituant carbamoyloxy Krapcho, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 311 697, révèle des composés dans lesquels le noyau proline porte en position 4 un substituant diéther, dithioéther, acétal ou thioacétal. Krapcho, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 316 905, révèle de tels composés dans lesquels le noyau proline porte un substituant cycloalkyle, phényle ou phényl- alkylène inférieur Ondetti et al, dans le brevet des Etats- Unis d'Amérique N 4 234 489, révèlent de tels composés dans lesquels le noyau proline porte un substituant cétone en position 5 Krapcho et al, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 310 461, révèlent de tels composés dans lesquels le noyau proline porte en position 4 un substituant imide, amide ou amine Iwao et al, dans la demande de brevet britannique publiée sous le N 2 027 025, révèlent de tels composés dans lesquels le noyau proline porte un substituant aromatique en position 5. Des dérivés mercaptoacylés de la 3,4-déhydroproline sont divulgués en tant qu'inhibiteurs de l'enzyme de transformation de l'angiotensine par Ondetti dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 129 566 Des dérivés mercapto- acylés de l'acide thiazolidinecarboxylique et de l'acide thiazolidinecarboxylique substitué sont divulgués en tant qu'inhibiteurs de l'enzyme-de transformation de l'angiotensine par Ondetti dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 192 878, et par Yoshitomo Pharmaceutical Ind dans le brevet belge N 868 532. Des dérivés mercaptoacylés des acides dihydro- iso-indole carboxyliques et des acides tétrahydro-iso- quinoléine carboxyliques sont divulgués en tant qu'anti- hypertenseurs utilisables par Ondetti et al, dans Ces dérivés mercaptoacylés de la tétrahydro-isoquinoléine sont également divulgués par Portlock dans la demande de brevet britannique publiée sous le N 2 048 863, et par Hayashi et al dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 256 751. Des dérivés mercaptoacylés de divers acides aminés sont divulgués par Ondetti et al en tant qu'anti- hypertenseurs utilisables, en raison de leur activité d'inhibition de l'enzyme-de transformation de l'angiotensine, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4,053 651. On peut préparer les composés de formule I en combinant un acide carboxylique de formule O R O R O (II),, 2 Il,, R 3-C-O-CH-C-(CH 2)n-CH-C-OH avec l'ester d'amino ou d'imino-acide de formule. (III) HX en présence d'un agent de combinaison tel que le dicyclo- hexylcarbodiimide, R 6 étant, dans la définition de X, un' groupement protecteur ester facile à éliminer, tel que le -radical benzyle ou tbutyleo L'élimination du groupement protecteur R 6, par exemple par hydrogénation lorsque R 6 est un radical benzyle ou par traitement avec de l'acide trifluoracétique lorsque R 6 est un radical -t-butyle, donne les produits de formule I dans laquelle R 6 est un atome d'hydrogène. On peut préparer l'acide carboxylique intermédiaire de formule II en faisant réagir l'acyloxycétone de formule 0 R O (IV) i 2, R 3-C-O-CH-C-OH avec le réactif de Grignard de formule (V) R CH 2-O-H 2 CH-H-(CH 2)n-Mg Br pour obtenir un composé de formule o R R (VI) N 2 O 'C 211 R 3 C O C C)-C-H H 2 L'hydrogénation catalytique du composé de formule VI donne un composé de formule (VII) O R R O Il 1 il 12 1 R 3-C-O-CH-C (CH 2) n-CH-CH 2-OH que l'on oxyde, en le traitant par exemple par du dichromate de pyridinium, pour obtenir l'intermédiaire de formule II. Ou bien, on peut faire réagir l'acyloxycétone de formule IV avec le réactif de Grignard de formule (VIII) R Br-Mg-(CH 2) n-CH K O) pour obtenir un composé de formule (ix) 0 2 0 _R O' (IX) OI 2 il O lI I -II R -C-O-CH-C-(CH 2) -CH-o 3 O 3 2 N O L'hydrolyse du composé de formule IX donne un composé de formule o R O R 0 (X) R 2 I 1 R 3-C-O-CH-C-(CH 2)n-CH-C-H que l'on oxyde ensuite, par exemple par traitement avec le réactif de Jones (anhydride chromnique dans de l'acide sulfurique dilué), pour obtenir l'intermédiaire de formule II. On prépare l'acyloxycétone de départ de formule IV, lorsque R 3 est autre que -NHalkyle inférieur ou -NH-(CH 2) en acylant un ester d'acide (R 14)p carboxylique de formule R 2 O O (XI) '1 Il HO-CH-C O-CH à l'aide d'un chlorure d'acide de formule (XII) O il R 3-C-Cl en présence de triéthylamine et de diméthylaminopyridine, pour obtenir un composé de formule (XIII) 0 R_ O l R 3-C-O-CH-C-O-CH 2 R 3-C-0-CH-C-0 OCHF(J- L'élimination du groupement protecteur benzyle, par hydrogénation par exemple, fournit le produit de départ voulu. Lorsque R 3 est -NH-alkyle inférieur ou -NHCH 2)m R 14) on prépare l'acyloxycétone de formule IV en traitant l'ester d'acide carboxylique de formule XI par l'isocyanate de formule (XIV) alkyle inférieur= O=C=N ou (CH) m 4 R 4 14 p L'élimination du groupement protecteur benzyle donne le produit de départ voulu. Si dans les réactions précédentes R 5 est un radical de formule -(CH 2) r COH,(CHCH 2)r OH, OH (CH 2) r-OH, -(CH 2) r-NH 2 ' (CH 2) N I :H (CH 2) r-SH, ou -N-(CH) (R) -NU-C (CH 2) r NH 2 Mi ou bien si R 1 est un radical de formule -(CH 2)rNH 2, la fonction hydroxyle, amine, imidazolyle, mercaptan ou guanidinyle doit être protégée au cours de la réaction. lxv Les groupements protecteurs appropriés comprennent les radicaux benzyloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, benzyle, benzhydryle, trityle, etc, et nitro dans le cas de la fonction guanidinyle On enlève le groupement protecteur par hydrogénation, traitement par un acide, ou par d'autres méthodes connues, après l'achèvement de la réaction. On peut traiter chimiquement les esters de formule I dans laquelle R 6 est un radical alkyle inférieur, benzyle ou benzhydryle, par exemple par de la soude dans du dioxanne aqueux ou par du bromure de triméthylsilyle, pour obtenir les produits de -formule I dans laquelle R 6 est un atome d'hydrogène On peut également hydrogéner les esters benzyliques et benzhydryliques, en les traitant par exemple par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur composé de palladium sur charbon On peut obtenir les esters de formule I dans laquelle R 6 est un radical de formule O ll -CH-O-C-R 18 1 18 R 17 en utilisant, dans les réactions précédentes, le chlorure d'acide de formule III, avec ce groupement ester déjà-en place On peut préparer de tels esters en traitant l'amino- ou l'imino-acide correspondant de formule III dans laquelle R 6 est l'hydrogène, par un chlorure d'acide tel que 3 WO O CH 2 C-Cl ou (H 3 C)3-C-O-ci K CH 2-OC-C 1 ou (H 3 C) 3-C-OC-C 1 de manière à protéger l'atome d'azote On fait ensuite réagir l'amino ou l'imino-acide protégé, en présence d'une base, avec un composé de formule O (XV) si L-CH-O-C-R 18 R R 17 dans laquelle L est un groupement labile tel qu'un atome de chlore ou de brome, un radical tolylsulfonyle, etc -, puis on élimine le groupement protecteur de l'azote, par exemple par traitement avec un acide ou par hydrogénation. On peut également obtenir les esters de formule I dans laquelle R 6 est un radical de formule O -CH-O-C-R 18 en traitant le produit de formule I dans laquelle R 6 est un atome d'hydrogène, par un excès molaire du composé de formule XV. On peut obtenir les produits de formule I dans laquelle R 7 est une fonction amine en réduisant les produits correspondants de formule I dans laquelle R 7 est une fonction azide. Les composés préférés selon la présente inventions en ce qui concerne la partie amino ou imino-acide ou ester de la formule développée I, sont ceux dans lesquels R 5 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 là 4 atomes de carbone, ou un radical de formule -CH 2-OH, H 2 C O, -CH 2 Q OH OH -CH 27 ' ' H -CH 2-SH, -(CH -CH N Il H 2) 2-S-CH 3, (CH 2) 4-NH 2, NH -(CH 2) 3 NHC- NH 2 o -CH 2-C-NH 2 o u ( C H 2)2 C N H ou (CH 2) 2-C-NH 2 ' R 6 est un atome d'hydrogène, un sel de métal alcalin, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule O -CH-O-C-R 1 18 R 17 dans laquelle R 17 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical cyclohexyle, et R 18 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle. R 7 est un atome d'hydrogène. R 7 est un groupement hydroxy. R 7 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical cyclo- hexyle. R 7 est une fonction amine. R 7 est un radical -O-alkyle inférieur dont la partie alkyle inférieur est une chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone. R 7 est un radical de formule -(CH 2)m-R 13 -13 dans laquelle m est égal à zéro, un ou deux et R 13 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy. R 7 est un radical de formule -0 (CH )m R R 13 un radical 1-naphtyloxy ou 2-naphtyloxy, m étant égal à zéro, un ou deux et R 13 étant un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor ou un groupement hydroxy. R 7 est un radical -S-alkyle inférieur dont la partie alkyle inférieur est une chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone. R 7 est un radical de formule un radical 1-naphtylthio ou 2-naphtylthio, m étant égal à zéro, un ou deux et R 13 étant un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor ou un groupement hydroxy. R 8 est un radical -0-alkyle inférieur dont la partie alkyle inférieur est une chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone. R 8 est un radical de formule -O-(CH) m R 13 dans laquelle m est égal à zéro, un ou deux, et R 13 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy. -S (CH 2) 9 R m R 8 est un radical -S-alkyle inférieur dont la partie alkyle inférieur est une chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone. R 8 est un radical de formule -S-(CH 2) R 1 3 R 13 dans laquelle m est égal à zéro, un ou deux et R 13 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor ou un groupement hydroxy. R est un radical phényle, 2-hydroxyphényle ou 4- hydroxyphényle. Les deux substituants R 10 sont des atomes de fluor ou de chlore. Les deux substituants R 10 sont des radicaux de formule -Y-R 16 dans laquelle Y est un atome d'oxygène ou de soufre et R 16 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien les radicaux R 16 forment ensemble un cycle hexagonal ou pentagonal dont un ou plusieurs des atomes de carbone disponibles sont éventuellement substitués par un radical méthyle ou diméthyle. R 1, R 1, R et R 2 sont tous des atomes i 11 ' R 1 '2 R 12 d'hydrogène, ou bien R 1 est un radical phényle, 2-hydroxy- phényle ou 4-hydroxyphényle et 1 R, R 1 2 et R 2 sont des atomes d'hydrogène. Sont tout particulièrement préférés les composés selon la présente invention, en ce qui concerne la partie amino ou imino-acide ou ester de la formule développée I, dans lesquels: X est R - X 7 H 2 C CH 2 2 *l l -N C-COOR 6 l (L) H ou (CH 2 Ct S H 1 2 -N TCOOR 6 (L) H R 6 est un atome d'hydrogène, un radical O O O i i Il Il Il -CH-O-C-CH -CH-O-C-C 2 H 5, -CH-O-C-C 2 1 3 H 3 CH(C 32 3 -2 H 5 CH 3 CH O Il -CH-O-C-C 2 H 5 de formule O Il -CH 2-O-C-C(CH 3) 3, un sel de métal alcalin ou un radical éthyle. R 7 est un atome d'hydrogène, un radical cyclohexyle ou alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule -(CH 2)m 1 E 13 -O (CH 2 m O R 13 ou ou -S-(CH 2 ')m R R 13 dans laquelle m est égal à zéro, un ou deux et R 13 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore; de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy, les composés dans lesquels R 7 est un atome d'hydrogène étant tout particulièrement préférés. t est égal à deux ou à trois, en particulier t est égal à deux. Les composés préférés selon la présente invention, en ce qui concerne la partie acyloxycétone de la formule développée I, sont ceux dans lesquels - R 1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle ou un radical de formule -(CH 2)-NH 2, ou -CH en particulier un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. N est égal à un. R 2 est un radical de formule R 14 dans laquelle m est égal à zéro, un ou deux et R 14 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy, en particulier un radical benzyle. R 3 est un radical de formule -(CH 2 m4 14 dans laquelle m est égal à zéro, un ou deux et R 14 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy, en particulier un radical phényle. Les composés de formule I dans laquelle R 6 est un atome d'hydrogène forment des sels avec diverses bases minérales ou organiques On préfère les sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, encore que d'autres sels soient également utilisables pour isoler ou purifier le produit De tels sels pharmaceutiquement acceptables comprennent des sels de métaux alcalins comme le sodium, le potassium ou le lithium, des sels de métaux alcalino-terreux comme le calcium ou le magnésium, et des sels dérivés d'acides aminés tels que l'arginine, la lysine, etc On obtient ces sels-en faisant réagir la forme acide du composé avec un équivalent de la base fournissant l'ion voulu dans un milieu dans lequel le sel précipite, ou bien dans un milieu aqueux, puis en lyophilisant. Comme indiqué ci-dessus, la partie amino ou imino- acide de la molécule des produits de formule I se trouve dans la configuration lévogyre (L) Un centre d'asymétrie est également présent dans la partie acyloxycétone de la molécule au niveau de l'atome de carbone qui porte lesubstituant R 2, et un second centre d'asymétrie est présent dans la partie acyloxycétone de la molécule lorsque R 1 est autre que l'hydrogène Ainsi, les composés de formule I peuvent exister sous des formes diastéréo-isomères ou en mélanges de celles-ci Les procédés décrits ci-dessus peuvent utiliser comme produits de départ les racémates, les énantiomères ou les diastéréo-isomères Lorsqu'on prépare les produits diastéréo-isomères, on peut les séparer par des méthodes classiques de chromatographie ou de cristallisation fractionnée. Les produits de formule I dans laquelle le noyau imino-acide est monosubstitué donnent lieu à une isomérie cis-trans La configuration du produit final dépendra de la configuration des substituants R 7, R 8 et R 9 dans le produit de départ de formule III. Les composés de formule I, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont des anti-hypertenseurs. Ils inhibent la transformation d'un décapeptide, l'angiotensine I, en angiotensine II, et sont par conséquent utilisables pour réduire ou atténuer l'hypertension due à l'angiotensine L'action d'une enzyme, la rénine, sur l'angiotensinogène, pseudoglobuline du plasma sanguin, produit l'angiotensine I Cette dernière est transformée en angiotensine II par l'enzyme de transformation de l'angiotensine (ETA) Cette dernière est un produit presseur actif qui a été rendu responsable de plusieurs formes d'hypertension chez diverses espèces de mammifères, l'homme par exemple Les composés selon la présente invention interviennent dans la séquence angiotensinogène + (rénine) 9 angiotensine I -angiotensine II en inhibant l'enzyme de transformation de l'angiotensine et en réduisant ou supprimant la formation du produit presseur, l'angiotensine II Ainsi, en administrant une composition qui contient un ou plusieurs des composés selon la présente invention, on atténue l'hypertension due à l'angiotensine chez une espèce de mammifère (l'homme par exemple) qui en souffre Une dose unique, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes fractionnées, administrées à raison d'environ 0,1 à 100 mg par kilogramme de poids corporel et par jour, convient pour réduire la pression sanguine La substance est administrée de préférence par la voie orale, mais on peut également utiliser des voies parentérales telles que les voies sous- cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intrapéritonéale. Les composés selon la présente invention peuvent également être formulés en association avec un diurétique en vue du traitement de l'hypertension Une association comprenant un composé selon la présente invention et un diurétique peut être administrée àune dose efficace qui comprend une posologie quotidienne totale d'environ 30 à 600 mg, de préférence d'environ 30 à 330 mg, d'un composé selon la présente invention, et d'environ 15 à 300 mg, de préférence d'environ 15 à 200 mg, du diurétique, à une espèce de mammifère atteinte d'hypertension Sont exemplaires des diurétiques envisagés en association avec un composé selon la présente invention les thiazides, par exemple le chloro- thiazide, l'hydrochlorothiazide, le fluméthiazide, l'hydrofluméthiazide, le bendrofluméthiazide, le metclo- thiazide, le trichlorméthiazide, le polythiazide ou le benz- thiazide, ainsi que l'acide étacrynique, le t-icrynafène, la chlortalidone, le furosémide, la muzolimine, le bumétanide, le triamtérène, l'amiloride et la spironolactone, ainsi que les sels de ces mêmes composés. On peut formuler les composés de formule I, en vue de leur utilisation pour la réduction de la pression sanguine, en compositions telles que comprimés, capsules ou élixirs - pour l'administration par la voie orale, ou bien en solutions ou suspensions stériles pour l'administration parentérale. On associe d'environ 10 à 500 mg-d'un composé de formule I avec un véhicule, un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc, physiologiquement acceptables, sous une forme posologique unitaire telle que l'exige la pratique pharmaceutique acceptée La quantité de principe actif contenue dans cescompositions ou préparations doit être telle que l'on obtient une posologie appropriée dans l'intervalle sus-indiqué - Les composés de formule I dans laquelle X est un radical de formule -NHCH-COOR, possèdent également une R 5 activité d'inhibition de l'encéphalinase et sont utilisables comme analgésiques Ainsi, en administrant une composition qui contient un ou plusieurs de ces composés de formule I ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers, on atténue la douleur chez le mammifère hôte Une dose unique, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes fractionnées, administrées à raison d'environ 0,1 à environ mg par kilogramme de poids corporel et par jour, de préférence d'environ 1 à environ 50 mg par kilogramme et par jour, assurent l'effet analgésique voulu La composition est de préférence administrée par la voie orale, mais on peut également utiliser des voies parentérales telles que la voie sous-cutanée. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention Les températures sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 1-l( 5 S)-5-(Benzoylbxy)-1,4-dioxo-6-phénylhexyll-L-proline a) Acide (S)a-hydroxybenzènepropanoique A une suspension de L-phénylalanine ( 100 g 0, 60 mole) dans 350 ml d'eau, on ajoute 600 ml d'acide chlorhydrique 1 N On refroidit à O la solution résultante et on ajoute 900 ml d'acide sulfurique à 10 %, puis, goutte à goutte, une solution de nitrite de sodium ( 90 g) dans 480 ml d'eau, en deux heures On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 15 oheures On extrait ensuite la solution deux fois avec de l'éther, et on sèche les extraits organiques sur du sulfate de magnésium On chasse le solvant sous pression réduite et on traite le résidu par du benzène pour obtenir un solide incolore que l'on recristallise ensuite dans du benzène très chaud pour obtenir 61,6 g d'acide (S)-a-hydroxybenzènepropanoique sous la forme d'un solide cristallin blanc; p f 123-125 ; lal 2 = _ 26,90 D (c = 1,1, acétone). b) Ester phénylméthylique de l'acide (S)-a-hydroxybenzène- propanoique A une solution d'acide (S)-a-hydroxybenzène propanoique ( 5,0 g; 0,03 mole) dans 50 ml de diméthyl- formamide sec, sous argon, on ajoute du bicarbonate de sodium ( 5,0 g; 2 éq), puis du bromure de benzyle ( 3,58 ml; 1 éq),,et on agite la solution résultante à la température ambiante pendant 40 heures On dilue ensuite la solution avec de l'eau et on l'extrait trois fois à l'éther On réunit les extraits éthérés et on les lave avec de l'eau, avec du bicarbonate de sodium 1 N (deux fois), de l'eau et de la saumure Après séchage sur sulfate de magnésium, on chasse le solvant sous pression réduite On fait subir au résidu une chromatographie éclair lgel de silice "LPS-1 " de Whatman; solvant: mélange 3:7 d'éther et d'hexanel pour obtenir 5,13 g d'ester phénylméthylique d'acide (S)-a-hydroxy- benzènepropanoique, sous la forme d'une huile jaune pâle; Rf = 0,57 (gel de silice, éther). c) Ester phénylméthylique de l'acide (S)-a-(benzoyloxy)- benzènepropanoique On agite pendant 18 heures à la température ambiante sous argon un mélange d'ester phénylméthylique d'acide (S)-a- hydroxybenzènepropanoique ( 5,1 g; 20 mmoles), de triéthyl- amine ( 6,97 ml; 2,5 éq), de diméthylaminopyridine ( 120 mg; 0,05 éq) et de chlorure de-benzoyle ( 3,48 ml; 1,5 éq) dans ml de dichlorométhane anhydre On ajoute à la solution ml de bicarbonate de sodium 1 N Au bout d'une heure, on dilue la solution avec du dichlorométhane et on la lave avec de l'eau, deux fois avec de l'acide chlorhydrique 1 N, deux fois avec du bicarbonate de sodium 1 N, avec de l'eau et avec de la saumure Après séchage sur sulfate de magnésium, on chasse le solvant sous pression réduite On fait subir au résidu une chromatographie éclair lgel de silice "LPS-1 " de Whatman; solvant: mélange 1:9 d'éther et d'hexanel pour obtenir 6,35 g d'ester phénylméthylique d'acide (S)-a- (benzoyloxy)benzènepropanolque, sous la forme d'une huile incolore; Rf = 0,42 lgel de silice, mélange 3:7 d'éther et d'hexanel. d) Acide (S)-a(benzoyloxy)benzènepropanoique On agite sous hydrogène gazeux pendant deux heures et demie un mélange d'ester phénylméthylique d'acide (S)-a- (benzoyloxy)benzènepropanoique ( 6,35 g; 17,6 mmoles), de catalyseur composé de palladium à 10 % sur charbon ( 1; 2 g) et d'acétate d'éthyle ( 35 ml) On filtre la solution ("Millipore"), et on concentre le filtrat pour obtenir 4; 75 g d'acide (S)-a-(benzoyloxy)benzènepropanoique sous la forme d'un solide blanc; Rf = 0,65 lgel de silice, mélange 18:1:1 de dichlorométhane, de méthanol et d'acide acétiquel. e) (S)-1-(Benzoyloxy)-5-( 1,3-dioxan-2-yl)-1-phényl-3- pentanone A une solution à O d'acide (S)-a-(benzoyloxy)- benzènepropanoique ( 1,6 g; 5,92 mmoles) dans 10 ml de tétra- hydrofuranne anhydre, on ajoute du 1,1 '-carbonyldiimidazole ( 1,0 g; 1, 05 éq), et on agite la solution résultante à O pendant deux heures sous argon. On refroidit la solution à 50 et on lui ajoute goutte à goutte, à l'aide d'une seringue, une solution de Grignard préparée en mettant au reflux un mélange de tournure de magnésium ( 0,2 g; 1,3 éq), de tétrahydrofuranne anhydre ( 10 ml) et de 2-( 2-brométhyl)-1,3-dioxanne { 1,15 ml; 5,92 mmoles) pendant 20 minutes sous argon On agite le mélange résultant pendant 30 minutes à 50 On ajoute 20 ml d'une solution de chlorure d'ammonium à 10 %, et on laisse la solution se réchauffer à la température ambiante On dilue la solution avec de l'éther et on vidange la couche aqueuse. On lave la couche organique avec de l'eau, avec de l'acide chlorhydrique 1 N, avec du bicarbonate de sodium 1 N, avec de l'eau et avec de la saumure Apres séchage sur sulfate de magnésium, on chasse le solvant sous pression réduite On fait subir au résidu une chromatographie éclair (gel de silice "LPS-1 " de Whatman; solvant: mélange 2:1 d'éther de pétrole et d'éther) pour obtenir 710 mg de (S)-2- (benzoyloxy)-5-( 1,3-dioxan-2-yl)-1-phényl-3-pentanone sous la forme d'un solide blanc; Rf = 0,62; tache secondaire (non active aux ultra-violets) Rf = 0,51 (gel de silice, éther). f) (S)-5-(Benzoyloxy)-4-oxo-6phénylhexanal On agite au reflux sous argon pendant 75 minutes une solution de (S)-2-(benzoyloxy)-5-( 1,3-dioxan-2-yl)-1- phényl-3-pentanone ( 300 mg; 0,8 mmole), d'acétone ( 15 ml) et d'acide para-toluènesulfonique monohydraté ( 20 mg) On ajoute 1 ml de propionaldéhyde, et la solution devient de plus en plus foncée Au bout de 30 minutes, on ajoute encore 1 ml de propionaldéhyde et on met la solution au reflux pendant 45 minutes On dilue ensuite la solution avec de l'éther et on la lave avec de l'eau, du bicarbonate de sodium 1 N et de la saumure Après séchage sur sulfate de magnésium, on chasse le solvant sous pression réduite On fait subir au résidu une chromatographie éclair (gel de silice "LPS-1 " de Whatman, solvant: mélange 82:18 d'hexane et d'acétone, colonne de x 280 mm, recueil de fractions de 13 ml environ) pour obtenir 180 mg de (S)-5-(benzoyloxy)-4-oxo-6-phénylhexanal sous la forme d'une huile incolore; Rf = 0,52 (gel de silice, mélange 1:1 d'hexane et d'acétone). g) Acide (S)-5-(benzoyloxy)-4-oxo-6-phénylhexanoique On traite une solution à O de (S)-5-(benzoyloxy)- 4-oxo-6-phénylhexanal ( 180 mg; 0,6 mmole) dans 10 ml d'acétone, par 2 ml de réactif de Jones ( 26,72 g d'anhydride chromique, 23 ml d'acide sulfurique, dilués à 100 ml avec de l'eau) On agite la solution résultante pendant 20 minutes à 0 , puis pendant 20 minutes à la température ambiante On ajoute plusieurs millilitres d'isopropanol et la solution prend alors une couleur vert-bleuâtre On la dilue avec de l'éther On vidange la couche aqueuse et on l'extrait à l'éther On réunit les fractions organiques et on les lave deux fois avec de l'eau Aprèsséchage-sur sulfate de magnésium, on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir 200 mg d'acide (S)-5-(benzoyloxy)-4-oxo-6-phényl- hexanoique; Rf = 0,72 (gel de silice, mélange 100:20:6:11 d'acétate d'éthyle, de pyridine, d'acide acétique et d'eau). h) Ester phénylméthylique de la 1-l( 5 S)-5-(benzoyloxy)-1,4- dioxo-6-phénylhexyll-L-proline A une solution à O d'acide (S)-5-(benzoyloxy)-4- oxo-6-phénylhexanoique ( 200 mg; 0,612 mmole), de chlorhydrate d'ester phénylméthylique de L-proline ( 148 ml, 1 éq), d'hydroxybenzotriazole ( 83 mg, 1 éq) et de diisopropyl- éthylamine ( 0,128 ml; 1,2 éq) dans 6,5 ml de tétrahydro- furanne anhydre, sous argon, on ajoute une solution de N,N'- dicyclohexylcarbodiimide ( 126 mg, 1 éq) dans 0,8 ml de tétra- hydrofuranne On agite la solution résultante pendant une heure à O , puis pendant 20 heures à la température ambiante. On dilue la solution avec de l'éther et on la filtre pour éliminer la dicyclohexylurée On lave le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 1 N (deux fois), du bicarbonate de sodium 1 N (deux fois), et de la saumure Après séchage sur sulfate de magnésium-, on chasse le solvant sous pression réduite On filtre le résidu sur de la laine de verre en utilisant de l'éther pour éliminer un supplément de dicyclo- hexylurée, puis on fait subir au produit obtenu une chromatographie éciair lgel de silice "LPS-1 " de Whatman, solvant: mélange-75:25 d'hexane et d'acétone; colonne chargée à l'aide de benzène, colonne de 25 x 260 mm, recueil de fractions de 13 ml environl pour obtenir 250 mg d'ester phénylméthylique de 1-l( 5 S)-5-(benzcyloxy)-1,4-dioxo-6-phényl- hexyll-L-proline sous la forme d'une huile incolore; Rf = 0,24 (gel de silice, éther). i) 1-l( 5 S)-5-(Benzoyloxy)-1,4-dioxo-6-phénylhexyll-Lproline On agite sous hydrogène gazeux pendant 7 heures et demie un mélange de 1-l( 5 S)-5-(benzoyloxy)-1,4-dioxo-6- phénylhexyll-L-proline ( 250 mg; 0,5 mmole), de catalyseur constitué de palladium à 10 % sur charbon ( 50 mg), et d'acétate d'éthyle ( 10 ml) On filtre la solution ("Millipore"), et on chasse le solvant sous pression réduite. On ajoute de l'éther au résidu, et il se forme des cristaux. On filtre la solution pour obtenir le produit voulu sous la forme d'un solide hygroscopique blanc que l'on sèche sous vide sur anhydride phosphorique pour obtenir 150 mg de 1-l( 5 S)-5-(benzoyloxy)-1,4-dioxo-6phénylhexyll-L-proline; Rf = 0,40 (gel de silice, mélange 100:20:6:11 d'acétate d'éthyle, de pyridine, d'acide acétique et d'eau); p f. 114-115 ; ll 20 = 112 (c = 1,17, pyridine). Anal calc pour C 24 H 25 NO 6 0,17 H 20 C, 67,59; H, 5,99; N, 3,29 Trouvé: C, 67,59; H, 5,99; N, 3,35. EXEMPLE 2 1-l( 5 S,2 R)-5-(Benzoyloxy)-2-méthyl-1,4-dioxo-6-phénylhexyll- L-proline a) 3-Benzyloxy-2-méthylpropionitrile On traite de l'alcool benzylique ( 108 g, 1 mole), sous argon, par 0,3 g d'une dispersion à 60 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale On ajoute goutte à goutte à cette solution, en 45 minutes, du méthacrylonitrile ( 415 ml, moles) Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange à 60-650 Au bout de 12 heures, on ajoute encore 0,2 g de dispersion à 60 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale On chauffe ensuite le mélange pendant encore 24 heures, puis on le refroidit et on l'acidifie avec de l'acide citrique 0,5 M On chasse le gros de l'excès de méthacrylonitrile, sous pression réduite, dans un évaporateur rotatif On dissout le résidu dans de l'éther et on lave la solution résultante successivement avec de l'eau, deux fois avec de l'acide chlorhydrique 1 N, deux fois avec du bicarbonate de sodium 1 N, et avec de la saumure Après séchage sur sulfate de magnésium, on chasse le solvant sous pression réduite et on distille le résidu pour obtenir 109,5 g de 3-benzyloxy-2- méthylpropionitrile sous la forme d'un liquide incolore; p e 83-86 ( 0, 1 mm Hg); Rf = 0,44 -(gel de silice, mélange 4:6 d'hexane et d'éther). b) Ester méthylique de l'acide 3-benzyloxy-2-méthyl- propanoique On refroidit entre 10 et 5 o une solution de 3-benzyloxy-2méthylpropionitrile ( 108,65 g; 0,62 mole) dans 540 ml de méthanol, et on l'agite tout en y faisant barboter de l'acide chlorhydrique gazeux Une fois que la solution a été saturée d'acide chlorhydrique, on la met au reflux pendant 2,25 heures et on la laisse se refroidir On filtre ensuite la solution, et on concentre le filtrat sous pression réduite On reprend le résidu dans du bicarbonate de sodium 1 N et on l'extrait deux fois à l'éther Après séchage sur sulfate de magnésium, on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir un liquide jaune pâle On distille ce dernier pour obtenir 65,25 g d'ester méthylique d'acide 3-benzyloxy-2méthylpropanoique sous la forme d'un liquide incolore; p e 100-102 ( 0, 08 mm de mercure); Rf = 0,69 (gel de silice, éther). c) 3-Benzyloxy-2-méthyl-1-propanol A une suspension agitée d'hydrure de lithium et d'aluminium ( 8,92 g; 0,75 éq) dans 100 ml d'éther anhydre à O sous argon, on ajoute de l'ester méthylique d'acide 3- benzyloxy-2-méthylpropanoique ( 65,25 g; 0,313 mole) dans ml d'éther, goutte à goutte en une heure Au bout de 18 heures, on refroidit la solution à O On décompose l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium en ajoutant successivement 9 ml d'eau, 9 ml de soude aqueuse à 15 % et 27 ml d'eau On agite énergiquement la solution pendant 15 minutes, puis on la filtre On sèche le filtrat sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite pour obtenir 52,79 g de 3-benzyloxy-2-méthyl-1propanol sous la forme d'un liquide incolore; Rf = 0,49 (gel de silice, éther). d) 3-Benzyloxy-2-méthyl-1-bromopropane A une solution à 10 de 3-benzyloxy-2-méthyl-1- propanol ( 26,4 g; 0,146 mole) et de diisopropyléthylamine dans 350 ml de dichlorométhane anhydre, on ajoute goutte à goutte du chlorure de méthylsulfonyle ( 12,46 ml; 1,1 éq), en 10 minutes On agite la solution résultante pendant 40 minutes à 10 On dilue la solution avec un supplément de dichlorométhane et on la lave avec de l'eau, deux fois avec de l'acide chlorhydrique 1 N, avec du bicarbonate de sodium 1 N et avec de la saumure Après séchage sur sulfate de magnésium, on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir un liquide jaune vif; Rf = 0, 58 (gel de silice, éther) On dissout ce produit dans 300 ml d'acétone On ajoute du bromure de lithium ( 31,92 g; 3 éq), et on met la solution au reflux sous argon pendant 4 heures On filtre la solution et on concentre le filtrat On dissout le résidu dans de l'éther et on le lave deux fois avec de l'eau, deux fois avec du bicarbonate de sodium 1 N, et avec de la saumure Après séchage sur sulfate de magnésium, on chasse le solvant sous pression réduite. On traite de la manière décrite ci-dessus un supplément de 26,4 g de 3-benzyloxy-2-méthyl-1-propanol. On réunit les deux lots de bromure brut et on leur fait subir une chromatographie (Système 500 de chromatographie liquide Waters Prep; solvant: mélange 19:1 d'hexane et de dichlorométhane) et on les distille sur Kugelrohr pour obtenir 62,9 g de 3-benzyloxy-2-méthyl-1-bromopropane sous la forme d'un liquide incolore; p e 145-148 ( 0,08 mm de mercure); Rf = 0,75 (gel de silice, éther). e) Bromure de 3-benzyloxy-2-méthyl-1-propylmagnésium On irradie à la température ambiante, à l'aide d'un appareil à ultrasons, pendant 2,25 heures, un mélange de 3- benzyloxy-2-méthyl-1-bromopropane ( 3,35 g; 13,8 mmoles) et de tournure de magnésium ( 0,58 g; 23,8 mmoles) dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre sous argon, pour obtenir du bromure de 3-benzyloxy-2-méthyl-1-propylmagnésium. f) ( 2 S)-2-Benzoyloxy-6-benzyloxy-5-méthyl-1-phénylhexan-3- one A une solution d'acide (S)-a-(benzoyloxy)benzène propanoïque ( 1,24 g; 4,58 mmoles), préparé comme indiqué dans l'Exemple 1 (d), dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre sous argon, on ajoute du 1,1 'carbonyldiimidazole ( 0,78 g; 4,81 mmoles) Après agitation à la température ambiante pendant 2 heures, on refroidit la solution à 35 O A cette solution on ajoute goutte à goutte, en 15 minutes, la solution de bromure de 3-benzyloxy-2-méthyl-1-propyl- magnésium dans du tétrahydrofuranne anhydre préparée dans l'étape (e) Après agitation à 35 pendant une heure, on fait cesser la réaction en ajoutant 35-ml de chlorure - d'ammonium à 10 % On dilue le mélange résultant avec de l'éther puis on le lave successivement avec de l'eau (deux fois), avec de l'acide chlorhydrique 1 N, avec du bicarbonate de sodium 1 N, et avec de la saumure Après séchage sur sulfate de magnésium, on chasse le solvant sous pression réduite et on fait subir au résidu une chromatographie éclair (gel de silice "LPS-1 " de Whatman; solvant: mélange 95:5 d'hexane et d'acétone) pour obtenir 1,52 g de ( 25)-2- benzoyloxy-6-benzyloxy-5-méthyl-1-phénylhexan-3-one sous la forme d'une huile presque incolore; Rf = 0,31 (gel de silice, mélange 4:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle). g) ( 2 S)-2-Benzoyloxy-6-hydroxy-5-méthyl-1-phénylhexan-3-one On agite sous hydrogène gazeux pendant 3 heures et demie un mélange de ( 2 S)-2-benzoyloxy-6-benzyloxy-5-méthyl-1- phénylhexan-3-one ( 1,52 g-; 3,65 mmoles), de catalyseur constitué par de l'hydroxyde de palladium sur du charbon ( 320 mg) et d'acide acétique ( 0, 3 ml) dans 100 ml d'acétate d'éthyle On filtre la solution ("Millipore") On dilue le filtrat avec un supplément d'acétate d'éthyle et on le lave deux fois avec du bicarbonate de sodium 1 N Après séchage sur sulfate de magnésium, on chasse le solvant sous pression réduite On fait subir au résidu une chromatographie éclair (gel de silice "LPS-1 " de Whatman; solvant: mélange 4:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle) pour obtenir 930 mg de ( 25)- 2-benzoyloxy-6-hydroxy-5-méthyl-1-phénylhexan-3-one sous la forme d'une huile incolore; Rf = 0,18 (gel de silice, mélange 4:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle). h) Acide ( 5 S)-5-benzoyloxy-2-méthyl-4-oxo-6-phênylhexanoique A une solution de ( 2 S)-2-benzoyloxy-6-hydroxy-5- méthyl-1-phénylhexan-3-one ( 930 mg; 2,8 mmoles) dans 15 ml de diméthylformamide anhydre sous argon, on ajoute du dichromate de pyridinium ( 3,47 g; 3,5 éq) On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 18 heures puis on le dilue avec environ 100 ml d'eau On extrait la solution résultante avec deux fois 100 ml d'éther On réunit les fractions organiques et on les lave deux fois avec de l'eau, deux fois avec de l'acide chlorhydrique 1 N, et avec de la saumure Après séchage sur sulfate de magnésium, on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir le produit brut sous forme d'une huile jaune pâle. On dissout ce produit brut dans de l'éther et on le traite par une solution éthérée d'adamantanamine On recueille par filtration le sel d'amine résultant et on le lave à l'éther. On ajoute le sel d'amine à de l'éther et on lave le mélange résultant deux fois avec de l'acide chlorhydrique 1 N et avec de la saumure Après séchage sur sulfate de magnésium, on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir 740 mg d'acide ( 5 S)-5-benzoyloxy-2-méthyl-4-oxo-6- phénylhexanoique sous la forme d'une huile incolore; Rf = 0,17 (gel de silice, mélange 7:3 d'hexane et d'acétone). i) Ester phénylméthylique de la 1-l( 5 S,2 R)-5-{benzoyloxy)- 2-méthyl-1,4-dioxo-6-phénylhexyll-L-proline A une solution d'acide ( 5 S)-5-benzoyloxy-2-méthyl- 4-oxo-6-phénylhexanoique ( 740 mg; 2,17 mmoles), de chlor- hydrate d'ester phénylméthylique de L-proline ( 525 mg; 2,17 mmoles), d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole ( 300 mg; 2,21 mmoles) et de diisopropyléthylamine ( 0,45 ml; 2,6 mmoles) dans 8 ml de tétrahydrofuranne anhydre à O sous argon, on ajoute goutte à-goutte une solution de dicyclo- hexylcarbodiimide ( 457 mg; 2,21 mmoles) dans 1,5 ml de - tétrahydrofuranne On agite le mélange résultant à O pendant une heure puis on le réchauffe à la température ambiante Après agitation pendant 16 heures, on dilue le mélange avec de l'éther et on le lave avec de l'eau, deux fois avec de l'acide chlorhydrique i N, avec du bicarbonate de sodium 1 N, et avec de la saumure Après séchage sur sulfate de magnésium, on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir le produit voulu sous la forme d'un mélange de diastéréo-isomères Une chromatographie éclair (gel de silice "LPS-1 " de Whatman; solvant: mélange 6:2:2 d'hexane, de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle) donne 460 mg d'ester phénylméthylique de 1-l( 5 S,2 R)-5-(benzoyloxy)- 2-méthyl-1,4-dioxo-6-phénylhexyll-L-proline; Rf = 0,45 (gel de silice, mélange 4:3:3 de dichlorométhane, d'acétate d'éthyle et d'hexane). j) 1-l( 5 S,2 R)-5-(Benzoyloxy)-2-méthyl-1,4-dioxo-6-phényl- hexyll-L-proline On agite sous hydrogène gazeux pendant 4 heures un mélange d'ester phénylméthylique de 1-l( 5 S,2 R)-5- (benzoyloxy)-2-méthyl-1,4-dioxo-6-phénylhexyll-L-proline ( 230 mg; 0,435 mmole) et de catalyseur constitué de palladium à 10 % sur charbon ( 50 mg) dans 15 ml d'acétate d'éthyle On filtre le mélange résultant ("Millipore") et on concentre le filtrat pour obtenir le produit voulu sous la forme d'un solide incolore que l'on sèche ensuite sous vide sur anhydride phosphorique pour obtenir 144 mg de 1-l( 55,2 R)- -(benzoyloxy)-2-méthyl-1,4-dioxo-6-phénylhexyll-L-proline; p.f 130-134 ; lal = _ 110 (c = 1,09, pyridine); Rf = 0,37 (gel de silice, mélange 180:20:6:11 d'acétate d'éthyle, de pyridine, d'acide acétique et d'eau). Anal calc pour C 25 H 27 NO 6: C, 68,63; H,-6,22; N, 3,20 Trouvé: C, 68,77; H, 6,21; N, 3,08. EXEMPLES 3 à 61 On fait réagir l'ester d'acide carboxylique de la colonne I ci-dessous avec le chlorure d'acide de la colonne II ci-dessous lorsque R 3 est autre qu'une amine substituée, ou avec l'isocyanate de la colonne III cidessous, pour obtenir l'intermédiaire de la colonne IV ci-dessous. L'élimination du Groupement protecteur benzyle, le traitement par un réactif de Grignard suivi d'une hydrogénation ou d'une hydrolyse, puis l'oxydation, donnent l'acide acyloxy- cétonecarboxylique de la colonne V ci-dessous La combinaison de l'acide de la colonne V avec l'ester d'amino- ou d'imino-acide de la colonne VI ci-dessous donne comme produit l'ester de la colonne VII ci-dessous L'élimination du groupement ester R 6 donne le produit final dans lequel R 6 est un atome d'hydrogène. Col I R O l 2 Il HO-CH C-CH _Q 2, Col II Il R 3-C-Ci col III alkyle inférieur f O=C=N ou L (CH 2)- m "L (' 14)p col IV - 0 R 20 il 1 Il R C_ 0-c H-C-CH__ 5 3 2 Col V 0 R 2 O R 1 O il 1 Il 1 il R 3-C-0-CH C-(CH 2) n-CH C-OH Col VI HX Col vii 0 R O R, O il 12 il 1 Il R 3-C-0-CH C-(CIJ 2)n-CH-C-X- No % O Ln fn Mi Ln (Ni Il VI) (D j 11 DOOD m- ú (ú 11 D) DO -Z -HM ?: fi_-1 I-00 E 1 -D Il s il VI) >j HZ)OO, N- HO ID I/ -z E 9 1 D il VI) Il >- IIDOO x -Z 11 D -> DúIl -D Eil a-ldulexs u 1 Id E'd 1 % O % O, Ln lln r 4 ' Ln cm z (Il IID Oo DL N- GO y úN z z Il 1 00 -Z IID GO e -Z(? Hz" - il > z H D,S'r') HD-S -z HD- 1 -D z IIDE 70 L il 1 (ri) (-O-i HDOOD :T la-(O:)2 HD -Z (z 11 D) -0 'q -Z u 1 Id alduiaxzi x %O %O Ln m m Sn cm H (P -111 MOD m- à a -z Ho-(D -ZD sil il H ('I)' l E E(z 110) 70 Eil -Z IID-(â m ro H N Z HD -(D -0 úil u 1 u aldwexa x -EJ, %O %O Wb en, en bn "%à il ('l) (Di 11 DOOD -1-N- 9 s L i 1110 -(D Z)úil P 1 H vl) (D i HDOO 0 O úHZ-L j li vi) (-O 2 HDOOD E O c HD Il z -Z (z 11 D) -DE H -Z ET a -Z(z HD) -(D )ll -Z HD O Ci -il 1 Id 9-Ec Tuiexa x u o lo Ln m m Ln tu il (D 214 J 00 c -Z z Il il ( 11 D) *1 -Z)E Il LI il (D 2 UDOO z Dcfi ti VI j HDOOD N- s s 1 1 z a -( ODúil 1 -D úa si u 1 d a-ic'ux,x-w x s -l J ( 11) il ( 5 - HDO z(úHD) ', ID IID (ri) code HOOOD-IID-HU- -ZD 9 Il -Z)z il -D ú H -Z Ii D-D H 1 r) -i H:)0 ( 3:) N- O -Z HO 1 -0 9 'l -z HD-co N 1 Id u x 4, s 1 il -DúH ka % O Ln m Pm Ln tu ('t 1 H Il Dooi m- (Di ' & HD-0 -DúH ( 11)H (D 2 HDOOD E z ú (O H) -D Il -DúIl cn nr i -DúH a 'l Id -9 Dsil z (EHD) x úIl z Id 8ldulaxuj -Z HD O -li Ji ' No %O tn m In Ulb eu il S') ('l) H COMIDOOD 1 N- Dl z ( 11 z"-00 -D Eil LÈ -C(z HD) -- F Z) 511 H (ri) HZ)OOD (D 2 N ('i)Il H;Doo z 7 110-(P -Co N -D Eil -D Ei J(E 110) -"D T u 1 il GIC Twaxa E H x f % O %O Ln n pn LA CM " 5 itijooo l", N- ( 11) Il 11- 1 H 2 HZ)00 P) Il ( 9 Hioo li 115 ti- "z Ili - -Z HD-(:D -Ho-9 SD E Il ( z HO) -( -(P D Eil z le s 9 Js H Oú Ln -Z)Eil 6 Z -D E:H z H E Il Tu x e Tdwaxs u % O 1 o Ln m M &A Cu Il E (ri) Q FIDOO n- z IIN-N O 1 E (D Zii) -Nil-D / -9 IID-(D NII t IE H (O)JHDOOD -Z lie N bu E 11 D-co N -Z IIZ)-(P -Z lID -D Eil -ID,,, H e Tdmaxa z Id x u %O c &A fn m tn tu H (bi Hooo -,il N- -Z( 911 D) -â - 1 1 oz il DúH D il il (ri) -Z HD-C r- le z E -D H-(O H -Z 11 D-C z 21 z z ' /7::\ (D H) NFIDOD il 9 s L z 2 U' l Id a-Ec Imexs x s 1 L,, NO NO &M M m Ln CY H z ( 11) 9 HOOOD -ti- H HDO H ( 0-i Hooo N- -HN-z Z)9 H 1 -Dl (DE 11) -NIIOOD ?: Il -(D il of, -9 HZ) O ci-), -Z IID-(P -HN-DEH E H:)-(p -?: HO s ans, 8 ú Il x u a Tdtuexa p %O %O VI n In LA cm H ( 1) pi 11 DOC)D L j (,I) Il CO/-ZHDOOD J 4- -2: fi D-júa -D Eil -D EH -0 il ( 5 ( HJOOD 2 -N- -HN 4 IID -no DEH t E H x u 1 il aiduraxa NO NO &A in M &M (y (O z IIDO z HZ) 9 ( 1) 1 (C> IIDOOD-FID-IIN- E(EHJ) IID 1 -ZH-, O -ZD 9 il (ri) 1 HDQOD-HD-HN- 1-O?: Il -p 9 t, EHD z ( 11)i 9 HOOD-JID-HN- -0 Eà (O,)i HDOOD-EIID-HN- -(P -DEH t? P a Tdwaxa ú 2 x z Tu u No NO LA M M tn tu H 'Z) fi ri, li z ('11) 1 ROOOD-11 D-HN- H f b, -ZIIZ) z (l) 1 Q H-00 OD-IID-HN- -Z HDN -rô 1-1 z ' z -Z) H-(P os Ln -Z HD-(P -3 c H z (O HDO z " 5 HDO rib 1-. z lia z ( 11) 1 Q UD 00 z)-IlD-ll N- -Z HD- -Dcil et, a Tc Ituexs z H E H T ti u bî X R 3 Exemple n -NHCH-COOCH 2-"D l (L) (CH 2)4-NHCOCIH 2-( 5 Il -NH-Cil-COOCH 2 Q 1 (L) CH 2-S-CH 2- 5 H 3 c (fi 2 C) 5- fi C- I 13 c- 1 5- Ln tj H -NH-CH-COOC 2 1 'O (L) Nii (CH 2)3 NHC N 1 NIRIO 2 -NH-Cit-COOCII, no ( (L) - H 2)2-c-Nil 2 Il ( 5 >CH 2- CH - e 2 1 DC 1 i 2- 2 e- 3 H 5 C 2- i 13 c- ru Ln ta tas t A 0 % Fs)1- e %O Ln n fn Ln tu ú H;D H 9 z 1 H D-D-O-HD-0- il z (úHD)HD H 9 z 1 (,I) H D-D-O-HD-0-D m- il il 0 O s s N -e -ú( 9 îlo) - -Z HD- -Z HD - -D Eil LS -Dúil -DúH M Ln EH u a-ldulexs x H 9 9 (,I) il D-D-O-HD-0-D DN - Il il 0 O %O %O Ln M r 1 n Ln Ci Fi 9 Fi 9 D-0-( il H vi) 1 0-D Il 11 07 O -Z Hj n-D -Cm -Dúil 19 ' -Z HZ) -(D z -ú (D E 11) -0 E Il Ln H D-0-z HD-0-D 1 m- il Il 0 O D H ú E z vi) ( HO)D-D-O HD-0-D li Il 0 O -t::: -D H -0 úà es 9-Edulaxa -z Hok-DED -Z(z HD)S 1 ,, E Id u x Les groupements protecteurs R 1 des Exemples 34, 35 et 40 et les groupements protecteurs R 5 des Exemples 47, 48 et 50 à 53 sont éliminés dans la dernière étape de la synthèse Les groupements ester R 6 des Exemples 55 à 61 ne sont pas éliminés. EXEMPLE 62 Sel de sodium de la 1-l( 5 S,2 R)-5-(benzoyloxy)-2-méthyl-1,4- dioxo-6-phénylhexyll-L-proline On dissout 1 mmole de 1-l( 5 S,2 R)-5-(benzoyloxy)-2- méthyl-1,4-dioxo-6-phénylhexyll-L-proline dans 50 ml d'eau. On ajoute du bicarbonate de sodium aqueux ( 0,1 N; 20 ml) et on lyophilise la solution aqueuse On la dissout ensuite dans ml d'eau et on la fait passer dans une colonne ( 5 cm x 60 cm) de gel de chromatographie "G-10 " de Sephadex, et on élue avec de l'eau On rassemble et on lyophilise les fractions contenant le produit recherché pour obtenir le sel de sodium de la 1-l( 5 S,2 R)-5-(benzoyloxy) -2-méthyl-1,4-dioxo- 6-phénylhexyll-L-proline. D'une manière similaire, on peut préparer les sels de sodium ou de potassium des composés de l'un quelconque des Exemples 1 et 3 à 61. EXEMPLE 63 On prépare 1000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants: Sel de sodium de la 1-l( 5 S,2 R)-5-(benzoyloxy)- 2-méthyl-1,4-dioxo-6-phénylhexyll-L-proline 100 mg Amidon de mais 50 mg Gélatine 7,5 mg "Avicel" (cellulose microcristalline) 25 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg à partir de quantités globales suffisantes, en mélangeant le sel de sodium de la 1-l( 5 S,2 R)-5-(benzoyloxy)-2-méthyl-1,4- dioxo-6-phénylhexyll-L-proline et l'amidon de mais avec une solution aqueuse de la gélatine On sèche le mélange et on le broie en une poudre fine On mélange ensuite, avec gra- nulation, l' "Avicel" puis le stéarate de magnésium On comprime ensuite ce mélange dans une presse à comprimés pour former 1000 comprimés contenant chacun 100 mg de principe actif. D'une manière similaire, on peut préparer des comprimés contenant 100 mg du produit de l'un quelconque des exemples 1 à 61. On peut utiliser un mode opératoire similaire pour former des comprimés contenant chacun 50 mg de principe actif. EXEMPLE 64 On emplit des gélules deux pièces N 1 contenant chacune 50 mg de sel de sodium de 1-l( 5 S)-5-(benzoyloxy)- 1,4-dioxo-6-phénylhexyll-L-proline, d'un mélange des ingrédients suivants: Sel de sodium de 1-l( 5 S)-5-(benzoyloxy)- 1,4-dioxo-6-phénylhexyll-L-proline 50 mg Stéarate de magnésium 7 mg Lactose 193 mg 250 mg D'une manière similaire, on peut préparer des gélules contenant chacune 50 mg du produit de l'un quelconque des Exemples 2 à 62. EXEMPLE 65 On prépare une solution injectable à partir des ingrédients suivants: Sel de sodium de la 1-E( 5 S,2 R)-5-(benzoyl- oxy)-2-méthyl-1,4-dioxo-6-phénylhexyll- L-proline 500 g Méthyl parabène 5 g Propyl parabène 1 g Chorure de sodium 25 g Eau pour injection 5 1 On dissout le principe actif, les conservateurs et le chlorure de sodium dans 3 1 d'eau pour injection, puis on porte le volume à 5 litres On filtre la solution sur un filtre stérile et on en emplit aseptiquement des ampoules pré- stérilisées que l'on ferme avec des bouchons de caoutchouc préstérilisés Chaque ampoule contient 5 ml de solution à une concentration de 100 mg de principe actif par ml de solution pour injection. D'une manière similaire, on peut préparer une solution injectable contenant 100 mg de principe actif par ml de solution pour le produit de l'un quelconque des Exemples 1 à 61. EXEMPLE 66 On prépare 1000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants: Sel de sodium de la 1-l( 5 S,2 R)-5-(benzoyl- oxy)-2-méthyl-1,4-dioxo-6-phénylhexyll- L-proline 100 mg "'Avicel" 100 mg Hydrochlorothiazide 12,5 mg Lactose 113 mg Amidon de mais 17,5 mg Acide stéarique 7 mg 350 mg à partir de quantités globales suffisantes, en formant des disques du sel de sodium de la 1-l( 5 S,2 R)-5-(benzoyloxy)-2- méthyl-1,4-dioxo-6-phénylhexyll-L-proline, de 1 ' "Avicel"' et d'une partie de l'acide stéariaue On broie ces disques et on les fait passer à travers un tamis N 2, puis on mélange le tamisat avec l'hydrochlorothiazide, le lactose, l'amidon de mais et le reste de l'acide stéarique On comprime ce mélange en comprimés en forme de capsules de 350 mg, dans une presse à comprimés On entaille les comprimés pour pouvoir les partager en deux. D'une manière similaire, on peut préparer des comprimés contenant chacun 100 mg du produit de l'un quelconque des Exemples 1 à 61. il H fl-1 i9 () HOOD-D m- H 1 9 (II) 1 u O op-D i à Zlà - Z, l S Ik il-,, u TIR H 19 ( 1) 1 HOOD-D N 1 z I HD% ,6 ziz) u H 1 9 (ri) 1 UOOD-D N- H 1 9 (i) 1 UOOD-D N- U- H 9 (i) 1 UOOD-D N 'f B 1 z a D H D H i 9 (i) 1 1100 D-D N- z I iz HD D H ol E'X 01 E H -9 (II) 1 UOOD-Z) N- z I 1 z HD D H y 0 L -4 se X : ellanbvl,,p,nwioj lelquqdaoo-e 4 uemanbiqnaoumz'eqd las unp auijoj snos quemallanque Ae X-D-HD-u(ZHD)-D-HD-0-D-E'd 98Lui il z1 il 0 O u O a Tumol ap qsodulo D, L SNOIIVDIGNRAUU S 99 súúSZ H 9 (l) 1 1 UOOD-DI, - o -N -C-COOR 6 1 L) H 1,ou -NH-CH-COOR R 6 R 5 n est égal à un ou-deux R est un'atome d'hydrogène, un radical aikyle i inférieur ou haloalkyle inférieur, ou un radical de formule *(CH 2)>_ (CH 2 y- -(CH 2) (CH)m-cycloalkyle, ou (CH) _NH; R 2 est un radical alkyle inférieur ou un radical de formule -C _ ( ( H 2)î f SI (CH 2) _-4 ',Oou 1 H)1 3) O u 7 (C H 2) 1 "F' nop; N 2533566 i R 3 est un radical alkyle inférieur, -un radical de (CH 2) R 14)p I -(CH) 4-u 73 (CH) _ 4 î 7 j un radical halo-alkyle inférieur, -(CH 2)m-cycloalkyle, -NH- alkyle inférieur, ou -NH-(H)- R 5 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical de formule (CH 2) FD -OH, (CH 2)r 1 Q OH OH (CH 2) o - H I -(CH)-N H il -(CH 2)r-OH (CH 2) rúNH 2 j, ( H) S, C) - 2r a k l f ormule * (CH 2)m"-) il tçN (CH 2) r_g) ' -(CH 2)r SH, NH (CH 2) r NH-C NH 2 ou -(CH 2)r-C-NH 2 r est un nombre entier de 1 à 4; R 7 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, une fonction cétone, un O I groupement hydroxy, un radical -NH-C-alkyle inférieur, R / R 19 azide ou amine, un radical de formule -N R, " -NH-C (CH 2),_ i (CH 2) D O (R 14)p ( R 13)p (CH)t _M | Cln (CH)m O R 15 -O-C-N, -O-alkyle inférieur, -O-(CH 2) R 15 (R 1 A un radical 1 ou 2-naphtyloxy de formule -O-(CH 2)M 3-( 2 à (R 14) pun radical -S-alkyle inférieur, un radical de formule -S(CH 2) 6 (R 3)p 13 p p ou un radical 1 ou 2-naphtylthio de formule -S (CH 2) (R 4)p 2 DC) ( 14) p R 8 est une fonction cétone, un atome d'halogène, O / R 15 un radical de formule -O-C-NR 1 R 15 I -O (CH 2)m 3 (R 13)p un radical -O-alkyle inférieur, un radical 1 ou 2-naphtyl- oxy de formule -O (CH 2)s ./" (R 14)p E un radical -S-alkyle inférieur, un radical de formule l -S (CH 2)m ( (R 13)p ou un radical 1 ou 2naphtylthio de formule -S-(CH 2)m (R 14)p; t R 9 est une fonction cétone ou un radical de formule Jk (CH 2) p (R 13)p I R 10 est un atome d'halogène ou un radical de formule -Y-R 16; - R 1, Rll, R 12 et R 12 sont choisis indépendamment entre les atomes d'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur, ou bien R', R 12 et R 2 sont des atomes d'hydrogène et R 11 est il 12 12 il un radical de formule * 4 "(R 14 p R 13 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 3 4 atomes de carbone, un'radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un radical trifluorométhyle, hydroxy, phényle, phénoxy, phénylthio ou phénylméthyle; R 14 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un radical trifluorométhyle ou hydroxy; m est égal à zéro, un, deux, trois ou quatre; p est égal à un, deux ou trois, à condition que p ne soit plus grand que un que si R 13 ou R 14 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou méthoxy ou un atome de chlore ou de fluor; R 15 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle R 15 inférieur de 1 à 4 atomes de carbone; Y est un atome d'oxygène ou de soufre R 16 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 16 atomes de carbone, ou un radical de formule atomes de carbone, ou un radical de formule -(CH 2)m \ (R 13)p ou bien les deux substituants R 16 forment ensemble un cycle pentagonal ou hexagonal dont un ou plusieurs des atomes de carbone sont éventuellement substitués par un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical di- (alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone); R 19 est un radical alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle; R 20 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle; et R 6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, benzyle ou benzhydryle, ou un radical de formule O sl -CH-O-C-R t 18 R 17 dans laquelle R 17 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cycloalkyle ou phényle, et R 18 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou phényle, ou bien R 17 et R 8 forment ensemble un radical de ou phnyle ou ien 17 e R 18 formule -(CH 2)2-, -(CH 2)3-, -CH=CH, ou 2 Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel: R 5 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule -CHO -CH 2 OH, -CH 2 OH, -CH 2-OH, OH -CH -CHI T N -(CH 24 NH 2 N N I r H H //NH -CH 2-SH, (CH 2) 2-S-CH 3, -(CH 2) 3-NHC \ NH 2 o I-CH -C-NH -CH 2-C-N 2 alcalin, ramifiée O Il ou -(CH 2)2-C-NH 2 R 6 est un atome d'hydrogène, un sel de métal un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule O -CH-O-C-R 18; R 17 R 7 est un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cyclohexyle, une fonction amine, un radical -O-alkyle inférieur dont la partie-alkyle inférieur est une chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical de formule -(CH 2)m R R 13 ou -O-(CH 2)m inférieur, ou un radical de formule - -O- (CH 2)m ou -O-ACH ou -S (CH 2)m z 4 -' R 13 R 13 la partie alkyle inférieur étant une chaine droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone; R 9 est un radical phényle, 2-hydroxyphényle ou 4- hydroxyphényle; les deux substituants R 10 sont des atomes de fluor ou de chlore ou des radicaux de formule Y-R 16; Y est un atome d'oxygène ou de soufre; R 16 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien les deux substituants R 16 forment ensemble un cycle pentagonal ou hexagonal dont un ou plusieurs des atomes de carbone disponibles sont éventuellement substitués par un radical méthyle ou diméthyle; R 1, R, R 12 et R 2 sont tous des atomes il, 12 12 d'hydrogène, ou bien R 1 l est un radical phényle, 2-hydroxy- phényle ou 4-hydroxyphényle et R, R 12 et R 2 sont tous des il, R 12 12 atomes d'hydrogène; r est un nombre entier de 1 à 4; m est égal à zéro, un ou deux; R 13 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, R 13 méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy; R 17 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle R 17 inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical cyclohexyle; et R 18 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle. 3 Composé selon la revendication 1 ou 2, dans la formule duquel: R 2 est un radical de formule (CH 2)me- R 14 R 3 est un radical de formule (CH 2)m R 14 n est égal à un; R 1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle -1 inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, ou un radical de formule -(CH 2)4-NH 2 ou -CH m est égal à zéro, un ou deux; et R 14 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy. 4 Composé selon la revendication 1, 2 ou 3, dans la formule duquel: X est un radical de formule R t (C 2 > t 7 S s H 2 C CH 2 ou l l H 2 C CH 2 -N C-COOR 6 2 I(L) -N C-COOR 6; H (L) H R 7 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cyclohexyle, un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule (CH 2) e s-13 ' mO; R 13 -O (CH 2) m R 13 ou -S-(CH 2)m R 13 m est égal à zéro, un ou deux; R 13 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy; t est égal à 2 ou à 3; et R est un atome d'hydrogène, un sel de métal alcalin, 6 ou un radical de formule ou un radical de formule I -C 2 H 5, -CH-O-C-CH 3, CH 3 Il -CH-O-C-C H 5 CH 3 o Il -CH-O-C-C H 1 ( C 2 CH(CH 3)2 O O Il 11 -CH-O-C-C 2 H 5, ou -CH 2-O-C-C(CH 3)3 b: Composé selon la revendication 1, 2, 3 ou 4, dans la formule duquel: R 1 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R 2 est un radical de formule -CH 2; ; et R 3 est un radical de formule 6 Composé selon la revendication 4 ou 5, dans la formule duquel X est un radical de formule __ 5 > H 2 C CH 2 I I H 2 C CH 2 -N C-COOR 1 (L) 6 H 7 Composé selon la revendication 4 ou 5, dans la formule duquel X est un radical de formule C H 2 C CH 2 l 2 -N C-COOR 6 } H 8 Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans la formule duquel R 1 est un atome d'hydrogène 9 Composé selon la revendication 1, qui est la 1- l( 5 S)-5-(benzoyloxy)-1,4-dioxo-6-phénylhexyll-L-proline. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans la formule duquel R 1 est un radical méthyle. 11 Composé selon la revendication 1, qui est la 1-l( 5 S,2 R)-5-(benzoyloxy)-2-méthyl-1,4-dioxo-6-phénylhexyll- L-proline. 12 Composé intermédiaire utilisable pour la préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, ledit composé intermédiaire ayant pour formule 0 R 2 O R O R 3-C-O-CH-C-(CH 2)n-CH-C-OH dans laquelle: n est égal à un ou deux; R 1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou halo-alkyle inférieur, ou un radical de formule -(CH 2)J m (R 14)p ( 2)my O(CH), -(CH 2)m n N (CH 2) m-cycloalkyle, ou -(CH 2)r-NH 2; R 2 est un radical alkyle inférieur ou un radical de formule (CH 2) m3 y ts formule (CH 2)m_ (Rp ( R 14)p -(CH 2)m+o" ou -(CH)m C; o N R 3 est un radical alkyle inférieur, un radical de (CH 2)m4 ( 1 (R 14) p un radical -NH-alkyle inférieur, un radical de formule -NH-(CH 2)m 4 1)mp ( 14)p (CH 2)M j 7S (CH 2)Ot (CH 2) m)) s o L ou un radical halo-alkyle inférieur ou -(CH 2)m-cycloalkyle; r est un nombre entier de 1 à 4; R 14 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inf 14 rieur de 4 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylthioxy inférieur de i à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un radical trifluorométhyle ou hydroxy; m est égal à zéro, un, deux, trois ou quatre; et p est égal à un, deux ou trois, à condition que p ne soit plus grand que un que si R 14 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou méthoxy, ou un atome de chlore ou de fluor. 13 Composé selon la revendication 12, dans la formule duquel: R 2 est un radical de formule -(CH 2) -O R 3 est un radical de formule -(CH 2) R 14 n est égal à un; R 1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, ou un radical de formule Q ou -CH 2; -(CH 2)4-NH 2,P m est égal à zéro, un ou deux; et R 14 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy. 14 Composé selon la revendication 12 ou 13, dans la formule duquel: - R 1 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R 2 est un radical de formule -CH 2 i 4 1 ( J et R 3 est un radical de formule Composé selon la revendication 12, 13 ou 14, dans la formule duquel R 1 est un atome d'hydrogène. 16 Composé selon la revendication 12, qui est l'acide (S)-5-(benzoylox t-4-oxo-6-phénylhexanolque. 0 17 Composé selon la revendication 12, 13 ou 14, dans la formule duquel R 1 est un radical méthyle. 18 Composé selon la revendication 12, qui est l'acide ( 5 S)-5-(benzoyloxy)-2-méthyl-4-oxo-6-phényl- hexanoique. 19 Composition pharmaceutique utilisable pour le traitement de l'hypertension, caractérisée en ce qu'elle comprend un porteur pharmaceutiquement acceptable et un composé anti-hypertenseur selon l'une quelconque des revendications 1 à 11. 20 Composition pharmaceutique utilisable comme analgésique, caractérisée en ce qu'elle comprend un porteur pharmaceutiquement acceptable et un composé inhibiteur de l'encéphalinase, de formule O R O R O " " 1 " 2 " il R 3-C-O-CH-C-(CH 2)n-CH-C-NH-CH-COOR 6 R 5 dans laauelle n, R 1, R 2, R 3, R 5 et R 6 ont les mêmes définitions que dans la revendication 1.