FR 2529893 A1 19840113 FR 8310759 A 19830629 Androstène-17-dithioacétals à action thérapeutique Les stéroides de formule s 'R 2 J 3 R 6 ainsi que leurs dérivés 1,2-déshydrogénés, 6,7déshydrogénés et 15,16 déshydrogénés ont une action anti-inflammatoire locale Dans la formule I ci-dessus et dans l'ensemble du mémoire descriptif, les symboles ont les définitions ci- dessous. L'un des substituants R 1 et R 2 est un radical alkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, ou -CH 2 X o X est un radical alkylthio, alcoxy, aroyloxy, alcanoyloxy ou alcoxy- carbonyle, et l'autre est un radical alkylthioalkyle, alcoxyalkyle, alcanoyloxyalkyle, aroyloxyalkyle, alcoxy- carbonylalkyle, carboxyalkyle ou arylalkyle; R 3 est un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un radical alcoxy ou aryloxy, un groupement oxo (= 0), un groupement méthylène (=CH 2), un radical alkylthio, arylthio, alcanoyle ou alcanoyloxy, ou un atome d'halogène; R 4 est un groupement carbonyle ou 3-hydroxyméthylène; R 5 est un atome d'hydrogène ou d'halogène; et R 6 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un groupement hydroxy, un radical alcanoyle ou un atome d'halogène. Le terme "aryle", tel qu'il est utilisé dans l'ensemble du mémoire descriptif, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un groupement plus important, désigne un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle ou alcoxy ou atomes d'halogène. Le terme "halogène" tel qu'il est utilisé dans l'ensemble Ru mémoire descriptif, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un groupement plus important, désigne un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Les termes "alkyle" et "alcoxy", tels qu'ils sont utilisés dans l'ensemble du mémoire descriptif, soit en tant que tels soit en tant que parties d'un groupement plus important, désignent des radicaux de 1 à 12 atomes de carbone. Le terme "cycloalkyle", tel qu'il est utilisé dans l'ensemble du mémoire descriptif, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un groupement plus important, désigne un radical ayant 3, 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone - Le terme "alcanoyle", tel qu'il est utilisé dans l'ensemble du mémoire descriptif, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un groupement plus important, désigne un radical ayant de 2 à 13 atomes de carbone. Le terme "aroyloxy", tel qu'il est utilisé dans l'ensemble du mémoire descriptif, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un groupement plus important, désigne un radical de formule o aryl-C-O-. Les stéroïdes de formule I, ainsi que leurs dérivés 1,2-déshydrogénés, 6,7-déshydrogénés et 15,16- déshydrogénés, sont des agents anti-inflammatoires locaux que l'on peut utiliser pour traiter des maladies de la peau telles que la dermatite, le psoriasis, les brûlures du soleil, l'eczéma, la névrodermite, ou le prurit anogénital, ainsi que dans la thérapie d'inhalation pour le traitement local des allergies et de l'asthme. En vue du traitement des maladies de la peau, les stéroides antiinflammatoires locaux selon la présente invention peuvent être administrés dans un porteur pharmaceutique classique, sous la forme d'une crème, d'une pommade, d'une lotion ou sous une forme similaire Les stéroides seront de préférence utilisés dans les limites de 0,01 à 5,0 % dupoids du véhicule, de préférence de 0,05 à 2,0 % du poids du véhicule. En vue du traitement local des allergies et de l'asthme, les stéroides anti-inflammatoires locaux selon la présente invention peuvent être administrés de la manière classique, par exemple sous la forme d'un médicament solide qui a été atomisé Les brevets des Etats-Unis d'Amérique NOS 3 948 264 et 4 147 166 sont exemplaires de la littérature qui décrit des dispositifs pouvant être utilisés pour administrer des médicaments solides en vue d'une thérapie d'inhalation. On peut préparer les stéroides de formule I, ainsi que leurs dérivés 1,2-déshydrogénés, 6,7- déshydrogénés et ,16-déshydrogénés, en'utilisant des androstènes de formule II R 3 R 6 Dans la formule II et dans l'ensemble du présent mémoire descriptif, un trait interrompu dans les cycles du stéroide indique la présence facultative d'une insaturation éthylénique. La réaction d'un androstène de formule II avec un thiol de formule III R 1-SH en présence d'un acide de Lewis (un éthérat de trifluorure de bore par exemple) donne un stéroide de formule IV Iv S,51 10. R 6 On peut mener la réaction dans un solvant organique (un hydrocarbure halogéné par exemple), ou bien dans un mélange dé solvants organiques L'emploi d'acide acétique glacial soit en tant que solvant unique, soit sous la forme de mélange avec d'autres solvants, permet d'améliorer le rendement Les conditions de la réaction ne sont pas cruciales et la réaction peut commodément être menée à la température ambiante, de préférence dans une atmosphère inerte {d'argon ou d'azote par exemple) On peut obtenir de meilleurs rendements avec des-durées de réaction relativement brèves (moins d'une heure) L'addtion d'un dialkyl acétal de diméthylformamide (de préférence le diméthyl acétal de. diméthylformamide) permet également d'améliorer le rendement. Pour préparer les stéroldes de formule I dans laquelle R 1 et R 2 sont différents, on commence par - transformer un androstène de formule IV en l'androstène correspondant ayant pour formule V R -30 R 6 en chauffant simplement le stérolde, soit à l'état pur soit dans un solvant inerte (le diéthylbenzène ou le dichloro- benzène par exemple) Ou bien, on peut oxyder les stéroides de formule IV avec un peracide (l'acide m-chloroperbenzoique par exemple) à basse température (entre 78 C et O C environ), et chauffer le monosulfoxyde résultant dans un solvant inerte pour obtenir un androstène de formule V. Ou bien, on peut préparer les composés de formule V dans laquelle R 3 est un atome de chlore ou de brome ou un radical alkylthio ou arylthio, à partir du stéroide correspondant de formule V dans laquelle R 3 est un atome d'hydrogène, c'est-à-dire à partir d'un stéroide ayant pour formule VI R Vl S 6. En utilisant le mode opératoire décrit dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique N 4 265 815, on peut obtenir un stéroide de formule V dans laquelle R 3 est un atome de chlore ou de brome, en faisant réagir un stéroide de formule VI avec le N-halosuccinimide approprié, ou bien avec du chlore ou du brome, de préférence dans un solvant qui est un hydrocarbure halogéné On peut obtenir les stéroides de formule V dans laquelle R 3 est un radical alkylthio ou aryl- thio en faisant réagir le stéroide correspondant de formule VI avec un halogénure d'alkyl ou aryl sulfényle, de préférence dans un solvant qui est un hydrocarbure halogéné. La réaction d'un stéroide de formule V avec un thiol ayant pour formule V Ii R 2-SH donne le stérolde correspondant ayant pour formule - VIII R R 2 R 6 sous la forme d'un mélange d'isomères On mène la réaction en présence d'un acide de Lewis (un éthérat de trifluorure de bore par exemple), et de préférence à une température réduite (c'est-à-dire 20 C à -100 C environ) Quand on mène la réaction à une température réduite (c'est-àdire entre 20 C et 100 C environ), elle est stéréospécifique et permet d'obtenir un stérolde ayant pour formule lx X p 1 S, S 2 R R 3 R. 6 On peut éventuellement protéger le groupement 11- hydroxyle d'un stéroide de formule V avant sa réaction avec un thiol de formule VII Un exemple de famille de groupements protecteurs est la famille des acyles, par exemple les radicaux alcanoyle tels que le radical acétyle Des moyens permettant de protéger et de supprimer la protection du groupement 11-hydroxyle sont bien connus dans la technique. Quand on prépare un composé de formule VIII ou IX à partir d'une androstène -3,17-dione de formule II, il peut éventuellement être souhaitable que la protection du groupement 11-hydroxyle constitue la première étape de la synthèse. Quand on fait réagir -un stérolde de formule V dans laquelle R 1 est un radical alcanoyloxyméthyle, avec un thiol de formule VII dans laquelle R 2 est un radical alkyle, on obtient, en plus du stéroide de formule VIII, un produit secondaire souhaitable, à savoir un stérolde de formule X R, -S CH 2 %-scs 's s" 4 R 3 On peut préparer les stéroides de formule I ayant une insaturation éthylénique en position 15,16 à partir du 16- haloandrostène correspondant En mettant au reflux le 16- haloandrostène dans un solvant organique en présence de 1,5- diazabicyclo ( 5 4 0) undéc-5-ène, on obtient l'insaturation 15,16 voulue Ou bien, on peut préparer les stéroides de formule I ayant une insaturation éthylénique en position 15,16 à partir du 16hydroxyandrostène correspondant En déshydratant le 16-hydroxyandrostène, à l'aide d'un agent déshydratant tel que le chlorure de thionyle ou l'oxy- chlorure de phosphore, on obtient l'insaturation 15,16 voulue. On peut préparer les androstènes de départ de formule II en traitant le prégnène correspondant de formule XI CH 2 OH H 20 par du bismuthate de sodium en présence d'un acide tel que l'acide acétique. Ou bien, on peut préparer les androstènes de départ de formule II dans laquelle R 3 est un groupement hydroxy ou O Il un radical alkyl-C-O-, par oxydation de l'androstène correspondant, de formule XII alkyle par du permanganate de potassium en présence d'acide formique La réaction d'oxydation donne la 16 a(et 163)- hydroxyandrostène-3,17-dione correspondant On peut acyler celles-ci en utilisant des modes opératoires reconnus dans la technique, pour obtenir le dérivé 16-alcanoyloxy correspondant. Les exemples suivants constituent des formes de réalisation spécifiques de la présente invention. EXEMPLE 1 ( 11)-17-l l(Acétyloxy)méthyllthiol-17-(éthylthio)-9-fluoro- 11-hydroxyprégna-1 l, 4-dién-3-one (isomère A) et ( 11 e)-17- (éthylthio)-17-ll(éthylthio)méthyllthiol-9-fluoro-hydroxy- androsta-1,4-dién-3-one (isomère A) On a refroidi à 40 C sous azote une solution de 1,5 g ( 3,69 mmoles) de 17-ll(acétyloxy)méthyllthiol-9-fluoro- 11-hydroxyandrosta-1,4,16-trién-3-one, 40 ml de dichloro- méthane sec et 1,4 ml d'éthanethiol ( 1,18 g; 19 mmoles) On a ensuite ajouté 1,0 ml d'éthérat de trifluorure de bore On a agité la solution à 40 C sous azote Au bout de 6 heures, on a stabilisé la solution avec une solution saturée de bicarbonate de sodium à 40 C, on l'a réchauffée à la température ambiante, on l'a diluée avec du chloroforme, on l'a lavée à l'eau, on l'a séchée sur du sulfate de sodium anhydre et on l'a fait évaporer sous vide pour obtenir une mousse ( 1,4 g) On a dissous cette mousse dans du chloroforme et on lui a fait subir une chromatographie sur quatre plaques prérevêtues de chromatographie en couche mince (CCM) sur gel de silice (E Merck, 20 cm x 20 cm x 2 mm, mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et de chloroforme pour le développement), et on a extrait les bandes avec un mélange 8:2 de chloroforme et de méthanol pour obtenir, dans l'ordre des polarités croissantes, la ( 11)-17-(éthylthio)-17- ll(éthylthio)méthyllthiol-9-fluorohydroxyandrosta-1,4-dién-3- one (isomère A, 550 mg), le stéroide de départ ( 550 mg) et la ( 11)-17-ll(acétyloxy)méthyllthiol-9-fluorohydroxyandrosta- 1,4-dién-3-one (isomère A, 250 mg) Un autre essai à la même échelle a donné sensiblement les mêmes résultats. On a rassemblé le produit 17-ll(acétyloxy)méthyll- thiol-17-(éthylthio) provenant des deux expériences et on a recristallisé le tout dans un mélange d'acétone et d'hexane pour obtenir 400 mg du produit comme échantillon analytique, point de fusion 190-192 C, avec données spectrales concordantes. Anal calc pour C 24 H 35 F 0452: C, 61, 41; H, 7,10 F, 4,05; S, 13,68 Trouvé: C, 61,31; H, 6,98; F, 3,92; S, 13,64. On a réuni le produit 17-(éthylthio)-17-ll(éthyl- thio)méthyllthiol provenant des deux expériences ( 1,1 g) et on a recristallisé le tout dans un mélange d'acétone et d'hexane pour obtenir 850 mg du produit comme échantillon analytique, point de fusion 209-212 C, avec données spectrales concordantes. Anal calc pour C 24 H 35 F 0253: C, 61,23; H, 7,49; F, 4,06; S, 20,46 Trouvé: C, 61,06; H, 7,55; F, 4,04; S, 20,31. EXEMPLE 2 Ester diéthylique de l'acide ( 11)-2,2 '-E( 9-fluoro-11-hydroxy- 3-oxoandrosta-1,4-dién-17,17-diyl)bis(thio)lbisacétique A une solution de 9-fluoro-11-hydroxyandrosta-1,4- diène-3,17-dione ( 5,0 g; 16,0 mmoles) dans 100 ml d'acide acétique glacial, on a ajouté du thioglycolate d'éthyle ( 10,8 g; 90 mmoles) et 6, 0 ml d'éthérat de trifluorure de bore Au bout d'une heure, on a dilué le mélange réactionnel avec 500 ml d'eau et on l'a extrait au chloroforme On a réuni les extraits chloroformiques, on les a lavés avec une solution diluée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau, on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer sous vide pour obtenir le produit brut sous la forme d'un sirop On a fait subir à ce sirop une chromatogra- phie sur une colonne de gel de silice ( 74-250 microns, 75 g), en éluant la colonne successivement avec un mélange 8:2 de chloroforme et d'hexane, avec du chloroforme pur, et avec des mélanges 95:5, 9:1 et 8:2 de chloroforme et d'acétate d'éthyle, pour isoler le stérolde ayant trop réagi ( 300 mg environ), le composé du titre ( 6,48 g) et le stérolde de départ n'ayant pas réagi ( 800 mg) On a fait cristalliser la fraction de 6,48 g dans un mélange de méthanol et d'eau pour obtenir l'échantillon analytique ( 5,3 g), point de fusion 125-127 C, avec données spectrales concordantes. Anal calc pour C 27 H 37 FO 652: C, 59,97, H, 6,89; F, 3,51; S, 11,86 Trouvé: C, 59,69; H, 6,75; F, 3,50; S, 11,82. EXEMPLE 3 Ester éthylique de l'acide ( 110,17 a)-El 9-fluoro-11-hydroxy- 17-(méthylthio)-3-oxoandrosta-1,4-dién-17-yllthiolaçétique A) Ester éthylique de l'acide ( 11)-E( 9-fluoro-11-hydroxy- 3-oxoandrosta-1,4,16-trién-17-yl)thiolacétique On a mis au reflux, au contact de l'air, pendant 4,0 heures, une solution de l'ester diéthylique de l'acide ( 11 3)-2,2 '-l E( 9-fluoro-11-hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dién17, 17-diyl)bis-(thio)lbisacétique ( 6,48 g; voir l'Exemple 2) dans 200 ml de diéthylbenzène sec On a ensuite refroidi la solution, on l'a diluée avec un peu de chloroforme et on l'a versée sur une colonne de 60 g de gel de silice, en éluant la colonne successivement avec du chloroforme pur et des mélanges 95:5, 9:1 et 4:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle, pour isoler le composé du titre ( 4,15 g) Une cristallisation 1 1 de ce composé dans un mélange d'acétate-d'éthyle et d'hexane a donné l'échantillon analytique du composé du titre ( 3,8 g), point de fusion 144-145 C, avec données spectrales concordantes. Anal calc pour C 23 H 29 FO 4 S: C, 65,68; H, 6,95; F, 4,52; S, 7,61. Trouvé: C, 65,56; H, 6,87; P, 4,49; S, 7,52. B) Ester éthylique de l'acide ( 11,17 a)-ll 9-fluoro-11- hydroxy-17-(méthylthio)-3-oxoandrosta-1,4-dién-17-yll- thiolacétique On a refroidi à 400 C environ (bain d'acéto- nitrile et de glace sèche), sous azote, une solution de 1,0 g ( 2,38 mmoles) d'ester éthylique d'acide ( 11)-l( 9-fluoro-11 hydroxy-3oxoandrosta-1,4,16-trién-17-yl)thiolacétique dans ml de dichlorométhane sec et 400 mg de méthylmercaptan. On a ensuite ajouté 0,7 ml d'éthérat de trifluorure de bore. On a agité la solution à 40 C environ sous azote pendant 3 heures, on l'a stabilisée avec une solution de carbonate de sodium à 10 %, toujours à basse température, en agitant énergiquement, on l'a diluée avec du chloroforme, on l'a lavée à l'eau, on l'a séchée sur sulfate de sodium anhydre et on l'a fait évaporer sous vide pour obtenir une moussé ( 1,0 g). On a dissous cette mousse dans un mélange 4:1 de chloroforme et d'hexane et on lui a fait subir une chromatographie dans une colonne de gel de silice de 25 g, en éluant successivement avec un mélange 4:1 de chloroforme et d'hexane, avec du chloroforme pur et avec un mélange 95:5 de chloroforme et d'acétate d'éthyle, pour obtenir 900 mg du composé du titre Une recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane a donné 770 mg d'un échantillon analytique, point de fusion 181-182 C, avecdonnées spectrales concordantes. Anal calc pour C 24 H 33 FO 453: C, 61,51; H, 7,10; F, 4,05; S, 13,68. Trouvé; C, 61,38; H, 6,98; F, 4,24; S, 13,66. EXEMPLE 4 Ester éthylique de l'acide ( 11,17 e)-ll 9-fluoro-11-hydroxy- 17-(méthylthio)-3-oxoandrosta-1,4-dién-17-yllthiolacétique On a refroidi et agité sous une atmosphère d'azote dans un bain de glace sèche et d'acétonitrile ( 40 à 45 C) une suspension de 1,05 g de 9-fluoro-11-hydroxy-17-(méthyl- thio)androsta-1,4,16-trién-3-one dans 50 ml de dichloro- méthane sec contenant 1,30 ml de mercaptoac 6 tate d'éthyle, et on a ajouté 1,0 ml d'éthérat de trifluorure de bore Après 2,0 heures à 40 C environ, on a arrêté la réaction, en agitant énergiquement, en ajoutant 25 ml d'une solution de carbonate de sodium à 10 % On a ensuite réchauffé le mélange à la température ambiante, on l'a dilué avec de l'eau et on l'a extrait au chloroforme On a lavé la solution chloroformique avec de l'eau, on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, on l'a fait évaporer, et on a absorbé le résidu dans une colonne de 15 g de gel de silice Des élutions successives de cette colonne avec du chloroforme pur et des mélanges 5:95 et 1:4 d'acétate d'éthyle et de chloroforme ont fourni, dans les dernières fractions, le composé du titre sous la forme d'un solide ( 1,30 g) La cristallisation de ce solide dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, suivie d'un séchage ( 70 C, 0,3 mm de mercure, 6,0 h) a donné l'échantillon analytique ( 1,10 g), point de fusion 168-169 C, avec données spectrales concordantes. Anal calc pour C 24 H 33 F 0452: C, 61, 51; H, 7,10; F, 4,05; S, 13,68 Trouvé: C, 61,40; H, 7,,19; F, 4,25; S, 13,85. EXEMPLE 5 Ester éthylique de l'acide ( 11,17 e)-El 17-(éthylthio)-9- fluoro-11 -hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dién-17-yllthiol- acétique- On a refroidi à 40 C environ (bain d'acéto- nitrile et de glace sèche), sous azote, une suspension de 1,086 g ( 3 mmoles) de 17-(éthylthio)-9-fluoro-11-hydroxy- androsta-1,14,16-trién-3-one dans 20 ml de dichlorométhane sec et 1,32 g ( 12 mmoles) de mercaptoacbtate d'éthyle On a ensuite ajouté un éthérat de trifluorure de bore ( 0,75 ml; 6,1 mmoles) La suspension est devenue petit à petit une solution homogène On a agité cette solution à 40 C environ sous azote pendant 3 heures, on l'a stabilisée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium à 40 C en agitant énergiquement, on l'a diluée avec du chloroforme, on l'a lavée à l'eau, on l'a séchée sur du sulfate de sodium anhydre, et on l'a fait évaporer sous vide pour obtenir un solide ( 1,4 g) On a redissous ce solide-dans du chloroforme et on lui a fait subir une chromatographie dans une colonne de gel de silice de 30 g, en éluant successivement avec du chloroforme et avec un mélange 95:5 de chloroforme et d'acétate d'éthyle, pour obtenir 1,15 g du composé du titre. La cristallisation de ce dernier dans un mélange d'acétone et d'hexane a donné 835 mg d'un échantillon analytique, point de fusion 193-194 C, avec données spectrales concordantes. Anal calc pour C 25 H 35 FO 452: C, 62,21; H, 7,31 F, 3,94 S, 13,29 Trouvé: C, 62,32; H, 7,32; F, 3,77; S, 13,32. EXEMPLE 6 Ester dibutyligue de l'acide ( 11 M)-2,2 '-l( 9-fluoro-11-hydroxy- 3-oxoandrosta-1,4-dién-17,17-diyl)bis(thio)lbisacétique A) Ester dibutyligue de l'acide ( 11)-2,2 '-l( 9-fluoro-j 1- hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dién-17,17-diyl)bis(thio)lbis- acétique A une solution de 9-fluoro-11-hydroxyandrosta-1,4- diène-3,17-dione ( 4,0 g; 12,6 mmoles) dans 70 ml d'acide -acétique glacial contenant du thioglycolate de n-butyle ( 6,18 g; 42 mmoles), on a ajouté 2,0 ml d'éthérat de trifluorure de bore Au bout d'une heure et demie on a versé le mélange dans 500 ml d'eau et on l'a extrait au chloroforme. On a lavé la solution chloroformique avec de l'eau, avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau, on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a fait évaporer pour obtenir le produit brut sous la forme d'un verre On a fait subir à ce verre une chromatogra- phie dans une colonne de 35 g de gel de silice, en éluant la colonne successivement avec un mélange 4:1 de chloroforme et d'hexane, avec du chloroforme mur et avec un mélange 9:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle, pour obtenir le composé du titre ( 4,90 g) On a repurifié une fraction de 1,2 g par CCM de préparation sur quatre plaques de CCM de préparation de 2,0 mm (Merck), en utilisant un mélange 7:3 de chloroforme et d'acétate d'éthyle pour le développement, et un mélange 9:1 de chloroforme et d'éthanol pour l'extraction de la bande principale, pour isoler le composé du titre homogène (CCM) sous la forme d'un verre ( 1,0 g) Cette substance n'a pu être cristallisée dans les mélanges de solvants suivants: méthanol- eau, éthanol-eau, acétone-hexane, acétate d'éthyle-hexane et benzènehexane On l'a séchée ( 70 C, 20 heures, 0,3 mm de mercure) pour obtenir l'échantillon analytique avec des données spectrales concordantes. EXEMPLE 7 Acide ( 11 e,17)-El 9-fluoro-11-hydroxy-17-(méthylthio)-3- oxoandrosta-1,4-dién-17-yllthiolacétique A) Ester éthylique de l'acide ( 11,17 e)-lE 11-acétyloxy-9- fluoro-17-(méthylthio)-3-oxoandrosta-1,4-dién-17-yl)thiol- acétique On a refroidi et agité dans un bain de glace sèche et d'acétonitrile ( 45 C environ) une solution de 0,91 g de 11-acétyloxy-9-fluoro-17-(méthylthio)androsta-1,4,16-triène- 3-one dans 20 ml de dichlorométhane contenant 1,2 ml de mercaptoacétate d'éthyle, et on a ajouté 0,9 ml d'éthérat de trifluorure de bore Au bout de 2 heures, on a arrêté la réaction en ajoutant une solution saturée de bicarbonate de sodium à la basse température sus-indiquée On a ensuite isolé le produit par extraction au chloroforme On a fait subir au produit brut une chromatographie dans une colonne de gel de silice, en éluant successivement avec un mélange 1:1 de chloroforme et d'hexane et avec du chloroforme, pour obtenir le composé du titre sous la forme d'un solide ( 1,10 g), point de fusion 149-151 'C, avec données spectrales concordantes. B) Acide ( 11,17 e)-ll 9-fluoro-11-hydroxy-17-(méthylthio)- 3-oxoandrosta-1,4-dién-17-yllthiolacétique On a agité sous azote une solution de 1,0 g d'ester éthylique d'acide ( 11 i,17 e)-El 11-acétyloxy-9-fluoro-17- (méthylthio)-3-oxoandrosta-1,4-dién-17-yllthiolacétique dans un mélange de 10 ml d'éthanol et de 20 ml de tétrahydrofuranne et on a ajouté 3,0 ml de soude 3 N Au bout de 2 heures, on a ajouté un excès modéré d'acide acétique et on a concentré le mélange sous vide On a dilué le concentré avec 100 ml d'acide chlorhydrique à 5 % et on l'a refroidi dans un bain de glace On a isolé par filtration le stéroide qui se séparait, on l'a lavé à l'eau et on l'a séché pour obtenir 0,805 g d'un solide La cristallisation de ce dernier dans un mélange d'acétone et d'hexane, suivie d'un séchage ( 80 C, 0,3 mm de mercure, 6,0 heures) a fourni l'échantillon analytique ( 650 mg) avec des données spectrales concordantes, point de fusion 229-230 C avec décomposition. Anal calc pour C 22 H 29 F 0452: C, 59,98; H, 6,63; F, 4,31; S, 14,55. Trouvé: C, 59,70; H, 6,42; F, 4,14; S, 14,47. EXEMPLE 8 ( 1 l,17 a)-9-Fluoro-11-hydroxy-17-(méthylthio)-17-E-l (méthyl- thio)méthyllthiolandrosta-1,4-dién-3-one et ( 11 e,17)-17- ll(acétyloxy)méthyllthiol-9-fluoro-11-hydroxy-17-(méthylthio)- androsta-1,4-dién-3-one On a refroidi à 40 C (bain d'acétonitrile et de glace sèche), sous azote, une solution de 1,63 g ( 4,0 mmoles) de 17-ll(acétyloxy)méthyllthiol-9-fluoro-11 -hydroxyandrosta- 1,4,16-trién-3-one, 30 ml de dichlorométhane sec et 1,3 g ( 27,1 mmoles) de méthylmercaptan On a ensuite ajouté 1,0 ml d'éthérat de trifluorure de bore On a agité la solution à 40 C sous azote pendant 4 heures et demie, on l'a stabilisée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (saturée de gaz carbonique) à basse température, on l'a diluée avec du chloroforme, on l'a lavée à l'eau, on l'a séchée sur du sulfate de sodium anhydre et on l'a fait évaporer sous vide pour obtenir 1,7 g d'un solide amorphe Une autre expérience utilisant 1,22 g ( 3,0 mmoles) du stéroide de départ a donné 1,3 g d'un solide amorphe identique, d'après la CCM, à la substance pesant 1,7 g On a réuni ces deux récoltes, on les a dissoutes dans du chloroforme et on leur a fait subir une chromatographie sur huit plaques de CCM de gel de silice prérevêtues (E Merck, 20 cm x 20 cm x 2 mm, mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et de chloroforme pour le développement) pour obtenir, dans l'ordre des polarités croissantes, les solides homogènes (CCM) suivants: 680 mg du produit 17- (méthylthio)-17-ll(méthylthio)-méthyllthiol, 800 mg du stéroide de départ et 1,2 g du produit 17-ll(acétyloxy)méthyll- thiol-17-(méthylthio). On a recristallisé le produit 17-(méthylthio)-17- EE(méthylthio)méthyllthiol dans un mélange de méthanol et de chloroforme pour obtenir 450 mg d'un échantillon analytique, point de fusion 215-217 C avec décomposition, avec des données spectrales concordantes. Anal calc pour C 22 H 31 F 0253: C, 59,69; H, 7; 06; F, 4,29; S, 21,73. Trouvé C, 59,95; H, 7,09; F, 4,16; S, 21,54. On a recristallisé le produit 17-ll(acétyloxy)méthyll- thiol-17-(méthylthio) dans un mélange d'acétone et d'hexane pour obtenir 800 mg d'un échantillon analytique, point de fusion 220-221 'C, avec des données spectrales concordantes. lD'après la RMN, il semblait que 10 % environ du stéréo- isomère 17 étaient également présents Le spectre infrarouge dans le K Br a fait apparaître deux absorptions carbonyle pour l'acétate, tandis qu'en solution dans le chloroforme un seul pic était observél. Anal calc pour C 23 H 31 F 0452: C, 60,76; H, 6,87; F, 4,18; S, 14,11. Trouvé C, 60,66; H, 6,74; F, 3,91; S, 14,01. EXEMPLE 9 ( 11,17 ef)-9-Fluoro-11-hydroxy-17-(méthylthio)-17-l(phényl- méthyl)thiolandrosta-1,4-dién-3-one A) ( 11,17 e)-11-(Acétyloxy)-9-fluoro-17-(méthylthio)-17- l(phénylméthyl)thiolandrosta-1,4-dién-3-one A une solution agitée magnétiquement de 115-(acétyl- oxy)-9-fluoro-17-(méthylthio)androsta-1,4,16-trién-3-one ( 1,13 g; 3,0 mmoles) dans 45,0 ml de dichlorométhane distillé maintenu à 78 C (bain de glace sèche et d'acétone) sous atmosphère d'azote, on a ajouté du benzylmercaptan ( 1,4 ml; 12,0 mmoles), puis un éthérat de trifluorure de bore ( 1,5 ml; 12,0 mmoles) Au bout de 27 heures et demie, on a stabilisé le mélange réactionnel à O C en lui ajoutant de l'eau et on l'a laissé se réchauffer à la température ambiante avant de l'extraire au chloroforme (trois fractions de 200 ml). On a lavé les couches chloroformiques recueillies avec une solution saturée de carbonate de sodium, on les a séparées, on les a séchées sur du sulfate de magnésium anhydre puis on les a fait évaporer sur un appareil rotatif jusqu'à obtenir un solide cristallin On a séché ce solide au bain-marie (pompe à vide, 2,0 heures) pour en obtenir 0,91 g. B) ( 110,17 )-9-Fluoro-11-hydroxy-17-(méthylthio)-17-l(phényl- méthyl)thiolandrosta-1,4-dién-3-one Dans une solution agitée magnétiquement de 0,91 g de ( 11,17 e)-11-(acétyloxy)-9-fluoro-17-(méthylthio)-17- l(phénylméthyl)thiolandrosta-1,4-dién-3-one dans 24,0 ml de méthanol, 48, 0 ml de tétrahydrofuranne et 6,0 ml d'eau, sous atmosphère d'azote, on a injecté 3,0 ml d'une solution de soude à 12 %, ce qui a fait apparaître une couleur brunâtre. Après un total de 100 minutes, on a extrait le mélange au chloroforme, on l'a lavé à l'eau, on l'a séché sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a fait évaporer sur un appareil rotatif jusqu'à obtenir une huile On a dissous cette huile dans 25,0 ml d'acétate d'éthyle très chaud et on La laissée cristalliser dans le congélateur pendant une nuit Cette cristallisation a fourni 0,426 g d'un échantillon analytique, point de fusion 244-245 C, avec des données spectrales concordantes. Anal calc pour C 27 H 340252 F 1: C, 68,46; H, 7,23 F, 4,01; S, 13,54. Trouvé: C, 68,57; H, 6,92; F, 4,07; S, 13,30. EXEMPLE 10 ( 11)-9-Fluoro-11-hydroxy-17,17-bisl(phénylméthyl)thiol- androsta-1,4-dién-3-one A une solution agitée magnétiquement de 642 mg de 9-fluoro-11 -hydroxyandrosta-1,4-dién-3,17-dione dans 7,0 ml d'acide acétique glacial et 3,0 ml de dichlorométhane sec, sous azote à O C,on a ajouté 1,4 ml de benzylmercaptan, puis 0,49 ml d'éthérat de trifluorure de bore Le mélange réactionnel a viré au brun foncé avec le temps, et au bout de ,0 minutes, à O C, on l'a stabilisé avec une solution saturée de carbonate de sodium On a ensuite extrait le mélange au chloroforme (trois fractions de 150 ml) et on a lavé à l'eau les extraits chloroformiques recueillis, on les a séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, et on les a fait évaporer sur un appareil rotatif jusqu'à obtenir un résidu solide On a fait subir à ce résidu unepré-adsorption sur du gel de silice Baker (dissous dans un mélange de 20 % d'hexane et 80 % de chloroforme) et on lui a fait subir une chromatographie éclair On a réussi à éluer le produit recherché en utilisant comme phase mobile un mélange de 4 % d'acétate d'éthyle et de 96 % de chloroforme On a rassemblé les fractions contenant le produit et on les a fait évaporer sur un appareil rotatif pour obtenir le composé du titre ( 350 mg) que l'on a recristallisé dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir l'échantillon analytique ( 280 mg), avec des données spectrales concordantes. Anal calc pour C 33 H 390252 F: C, 71,97; H, 7,14; S, 11,64; F, 3,45. Trouvé: C, 72,09; H, 6,76; S, 11,56; F, 3,39. REVENDICATIONS 1 Stéroide ayant pour formule R i 2 R 1 s S "R 2 l l'un de R 1 et R 2 est un radical alkyle, cyclo- alkyle, aryle, arylalkyle, ou -CH 2 X o X est un radical alkylthio, alcoxy, alcanoyloxy, aroyloxy ou alcoxycarbonyle, et l'autre est un radical alkylthioalkyle, alcoxyalkyle, alcanoyloxyalkyle, aroyloxyalkyle, alcoxycarbonylalkyle, carboxyalkyle ou arylalkyle; - R 3 est un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un radical alcoxy ou aryloxy, un'groupement oxo ou méthylène, un radical alkylthio, arylthio, alcanoyle ou alcanoyloxy, ou un atome d'halogène; R 4 est un groupement carbonyle ou B-hydroxyméthylène; R 5 est un atome d'hydrogène ou d'halogène; et R 6 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un groupement hydroxy, un radical alcanoyle ou un atome d'halogène. 2 Stérolde selon la revendication 1, dans la formule duquelle R 3 est un atome d'hydrogène. 3 Stéroide selon la revendication 1, dans la formule duquel R 4 est un groupement -hydroxyméthylène. 4 Stéroide selon la revendication 1, dans la formule duquel R 5 est un atome de fluor. Stéroide selon la revendication 1, dans la formule duquel R 6 est un atome d'hydrogène. 6 Stérolde selon la revendication 1, dans la formule duquel R 3 est un atome d'hydrogène, R 4 est un groupement e-hydroxyméthylène, R 5 est un atome de fluor et R 6 est un atome d'hydrogène. 7 Composé selon la revendication l, qui est la ( 11 i)-17-ll(acétyloxy)méthyllthiol-17-(éthylthio)-9-fluoro- i 11-hydroxyprégna-1,4-dién-3-one ou la ( 11)-17-(éthylthio)- 17-lE(éthylthio)méthyllthiol-9-fluoro)hydroxyandrosta-1,4- dién-3-one. 8 Composé selon la revendication 1, qui est l'ester diéthylique de l'acide ( 11 l)-2,2 '-l( 9-fluord-11- hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dién-17,17-diyl)bis(thio)lbis- acétique. 9 Composé selon la revendication 1, qui est l'ester éthylique de l'acide ( 11,17 a)-El 9-fluoro-11-hydroxy- 17-(méthylthio)-3-oxoandrosta-1,4-dién-17-yllthio Jacétique. Composé selon la revendication 1, qui est l'ester éthylique de l'acide ( 11,17 i)-ll 9-fluoro-11-hydroxy- 17-(méthylthio)-3-oxoandrosta-1,4-dién-17-yllthiolacétique. 11 Composé selon la revendication 1, qui est l'ester éthylique de l'acide ( 11 e,170)-ll 17-(éthylthio)-9- fluoro-11 -hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dién-17-yllthiolacétique. 12 Composé selon la revendication 1, qui est l'ester dibutylique de l'acide ( 11)-2,2 '-l( 9-fluoro-11- hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dién-17,17-diyl)bis(thio)lbis- acétique. 13 Composé selon la revendication 1, qui est l'acide ( 11,17 e)-ll 9-fluoro-11-hydroxy-17-(méthylthio)-3- oxoandrosta-1,4-dién-17-yllthiolacétique. 14 Composé selon la revendication 1, qui est la ( 11,17 c)-9-fluoro-11-hydroxy-17-(méthylthio)-17-ll(méthyl- thio)méthyllthio)androsta- 11,4-dién-3-one ou la ( 11 i,17 i)-17- llE(acétyloxy)méthyllthiol-9-fluoro-11-hydroxy-17-(méthylthio)- androsta-1,4-dién-3-one. Composé selon la revendication 1, qui est la ( 11 i,17 e)-9-fluoro-11-hydroxy-17-(méthylthio)-17-l(phényl- méthyl)thiolandrosta-1,4-dién-3-one. 16 Composé selon la revendication 1, qui est la ( 11 i)-9-fluoro-11-hydroxy-17,17-bisl(phénylméthyl)thiol- androsta-1,4-dién-3-one. 17 Composition à action thérapeutique, en particulier à action anti-inflammatoire, caractérisée en ce que son principe actif est un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16.