FR 2533919 A1 19840406 FR 8315599 A 19830930 La présente invention concerne des dérivés à activité biologique de la 2, 5-pipérazinedione de formule générale I: CH 2 CO-NH 1 1 (CH 2) CH -R CH NH CO (I) il R dans laquelle R 1 est un atome d'hydrogène ou un alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, R 2 est un atome d'hydrogène, un alkyle ayant 1 à 9 atomes de carbone, un hydroxyméthyle, un phényle ou une chaîne triméthylène ou têtraméthylène formant un cycle avec l'atome d'azote adjacent et N est un entier de 1 à 3 L' invention concerne également des procédés pour la préparation de ces composés et des compositions pharmaceutiques les conte- nant. Les dérivés de 2,5-pipérazinedione de formule générale I comme cidessus qui sont de nouveaux composés, ont présenté dans des essais pharmacologiques des propriétés biologiques intéressantes et utiles Certaines 2,5-pipérazinediones ont précédemment été dé- crites dans la littérature correspondante (J Chem Soc 2119, 1960; J Med Pharmo Chem 5, 42, 1962;Can J Chem 40, 2214; 1962; Coil Czechoslov Chemo Commun 35, 619, 1970) Elles ont suscité un certain intérêt pharmacologique reposant sur les propriétés antitumorales ou antivirales de certains com- posés apparentés (certificat d'auteur tchécoslovaque n 210 383), et ont également figuré dans des études théoriques de la conformation des molécules. Les dérivés de 2,5-pipérazinedione de formule générale I présentent des effets biologiques remarquablement surprenants, en particulier sur la mémoire des animaux de laboratoire Com- me on le sait dans l'art, les substances ayant des propriétés semblables font l'objet d'évaluations pharmacologiques dans le test d'extinction de la réaction conditionnée de fuite et dans le test de durée de la réponse passive d'évitement chez le rat (R Walter et alo, Proc Natl Acad Sci USA 75, 2493, 1975; ibidem 72, 4180, 1975; J Krejc et al, Neuro-peptides and 2 2533919 neural transmission A Ajmone Marsal and W Z Traczyk) ed. (Raven Press, New York 1980) Dans ces essais, l'activité ma- ximale a été observée pour la mélanostatine (MIF;_ facteur inhibant l'hormone stimulant les mélanocytes (MSH)) Cependant, cette substance doit être administrée par voie parentérale (de préférence sous-cutanée) car par voie orale, elle subit une inactivation enzymatique rapide dans les voies gastro-intestinales. On a découvert que de façon inattendue, le cyclo(L-alanyl-l- amino-l-cyclopentanecarbonyle) qui est un composé typique de la présente invention, est très actif dans l'essai d'évitement passif La substance a été administrée à la dose de 1 mg/kg par voie sous-cutanée soit immédiatement après le dressage, soit 30 minutes avant le test de rétention Il est particuliè- rement surprenant que ce composé ait une activité semblable, même par administration perorale à des doses du même ordre de grandeur et que, de plus, son effet (à une dose de 0,5 à 10 mg/kg per os) se prolonge pendant une durée atteignant 20 heu- res avant le dressage ou le test. En ce qui concerne les essais pharmacologiques ultérieurs, il est remarquable que le composé inhibe le développement de la toléranceà l'effet cataleptique après administration répé- tée de neuroleptiques Dans le modèle expérimental standard qu'on emploie pour imiter l'apparition de la dyskinésie tardi- ve, ce composé, lorsqu'on l'administre deux fois par jour à la dose de 7, 5 mg/kg per os), inhibe notablement la tolérance après administration répétée pendant 6 jours du médicament neu- roleptique à action prolongée qu'est l'isofloxythépine. Dans une expérience conçue de façon semblable, le même composé de l'invention, à la dose de 10 mg/kg per os, en un seul jour, a inhibé de façon significative la baisse de la te- neur en acide homovanillique dans le corps strié de rats et l' accroissement des comptages maximaux des sites de fixation de la dopamine (avec emploi de H-spipérone) La substance admi- nistrée par voie perorale a également empêché le développement de l'hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques dans le corps strié des rats Par conséquent, on peut prévoir que le composé étudié ait un effet antidyskinésique Le facteur inhi- bant la MSH (MIF; mélanostatine) a été actif dans des condi- tions expérimentales semblables uniquement après administra- tion sous-cutanée Il ressort de ce qui vient d'être dit que l'avantage principal des dérivés de 2,5-pipérazinedione de l'invention réside dans le fait que leur action, à des taux d'activité égaux ou supérieurs à ceux de la mélanostatine, est considé- rablement prolongée, même après administration perorale On peut donc prévoir que les composés de l'invention soient uti- les dans le traitement des troubles de la mémoire, des dyski- nésies tardives et de la maladie de Parkinson A cet effet, on peut les présenter sous des formes pharmaceutiques d'admi- nistration courantes par voie perorale ou parentérale telles que par exemple des comprimés, des comprimés enrobés, des capsules de gélatine ou des solutions injectables pour l'emploi par voie sous-cutanée, intraveineuse ou intramusculaire. Les formes d'administration perorale peuvent être fabri- quées selon la pratique courante par combinaison de l'ingré- dient actif avec des auxiliaires habituels de granulation et/ou de façonnage en comprimés, tels que par exemple le lactose, le saccharose, l'amidon, la polyvinylpyrrolidone, la stéarine, le stéarate de calcium, l'ultra-amylopectine, la cellulose microcristalline et similaires On remplit ensuite de la pou- dre ou des granulés ainsi obtenus des capsules de gélatine ou on en façonne par pression des-comprimés de taille et de poids désirés ayant la teneur requise en ingrédient actif De façon semblable, on peut également fabriquer selon les techniques courantes de fabrication des médicaments, des solutions et autres formes d'administration parentérale. Les dérivés de 2,5-pipérazinedione de la présente inven- tion peuvent de façon avantageuse être préparée selon un pro- cédé qui comprend la réaction d'un composé de formule généra- le II l X-NH-CH COOH (II) R 2 R dans laquelle R a la même signification que dans la formule I et X est un groupe protecteur, de préférence un benzyloxy- -carbonyle, avec un composé de formule générale III: CH 2 (CH 2) C COOR (III) CH NH 2 dans laquelle R 1 et N ont la même signification que dans la formule I et R est un méthyle ou un éthyle, puis élimination du groupe protecteur X et cyclisation, de préférence par ébul- lition dans le toluène en présence d'une quantité catalytique d'acide acétique. Un autre procédé pour la préparation des composés de l'in- vention comprend la réaction d'un composé de formule générale IV: /CH 2 (CH 2)n C COOH (IV) H C-COOH Il NH-X R dans laquelle R et N ont les mêmes significations que dans la formule I et X a la même signification que dans la formule II, avec un composé de formule générale V NH 2 -CH COOR 3 (V) 2 12 R 2 dans laquelle R 2 a la même signification que dans la formule I et R a la même signification que dans la formule III, puis élimination du groupe protecteur X et cyclisation, en règle générale selon le procédé précité. Il convient cependant de noter que les composés de l'in- vention peuvent également être préparés selon tout autre pro- cédé approprié connu dans l'art, en particulier dans la pré- paration chimique des peptides. D'autres caractéristiques des procédés avantageux précé- demment décrits pour la préparation des composés de l'inven- tion ainsi que pour-leur transformation en des formes d'admi- nistration pharmaceutiques sont illustrées par les exemples non limitatifs suivants La nature et la pureté des produits ont été vérifiés par l'analyse élémentaire, les valeurs trou- vées correspondant aux valeurs théoriques avec des limites de tolérances étroites. EXEMPLE 1 Cyclo(L-analyl-l-amino-l-cyclohexanecarbonyle) On traite une solution de 11,2 g ( 50 mmol) de benzyloxy- -carbonyl L-alanine dans 100 ml de diméthylformamide contenant 7 ml de Néthylpipéridine refroidie à -20 C avec 5 ml de chloroformiate d'éthyle Apres 20 minutes d'agitation à -10 C, on ajoute une solution dans 100 ml de diméthylformamide de ,6 g ( 50 mmol) de l-amino cyclohexanecarboxylate d'éthyle libéré à partir de son chlorhydrate par addition de 7 ml de Néthylpipéridine- Après 1 heure d'agitation à O C et 2 heures à la température ordinaire, on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu dans un mélange d' acétate d'éthyle et d'eau, on agite la phase organique succes- sivement avec de l'acide chlorhydrique-l M, de l'eau, de 1 ' éhydrogénocarbonate de sodium à 5 % et de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore pour obtenir un résidu non cristallin On achève son séchage par distillation azéotro- pe avec un mélange de tétrahydrofuranne et de benzène; on traite ensuite le résidu avec 50 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 35 % dans l'acide acétique glacial et, après 1 heure de séjour à la température ordinaire, on précipite le bromhydrate de Lanalyl-l-amino-lcyclohexanecarboxylate dl éthyle non cristallin avec 500 ml d'éther de pétrole Rf = 0,52/51, 0,68/52 51 n-butanol/acide acétique/eau: 4/1/1, 52: n-butanol/acide acétique/pyridine/eau: 15/3/10/6. On met le bromhydrate ainsi obtenu en suspension dans ml d'une solution de chloroforme saturée d'ammoniac à O C et, après 20 minutes de séjour à 5 C, on sépare par filtration le précipité de bromure d'ammonium, on évapore la solution chloroformique et on sèche par distillation azéotrope avec un mélange de tétrahydrofuranne et de benzene On dissout le ré- sidu dans 100 ml de toluène, on ajoute 0,2 ml d'acide acétique glacial et on porte la solution à reflux pendant 1 heure Après refroidissement de la solution à la température ordinaire et un séjour pendant 2 heures à O C, on sépare le produit cris- tallin et on le lave avec de l'éther de pétrole On obtient le produit désiré avec un rendement de 38 % On cristallise un échantillon avec un mélange de diméthylformamide et de 2- propanol et il fond alors à 319-320 C. On prépare de façon semblable les composés suivants: N-benzyloxycarbonyl-L-séryl-l-amino-l-cyclopentanecarboxy- -late de méthyle, à partir de l'acide N-benzyloxycarbonyl-l- amino-l-cyclopentanecarboxylique et de l'ester méthylique de la L-sérine, rendement 74 %, p f 117-118 C, MlD = 5,4 (c = 0,9; méthanol). Cyclo(L-séryl-l-amino-l-cyclopentanecarbonyle), rendement 18 %, p f 267-2690 C, al 2 = + 24,4 (c = 1,3; acide acétique). N-benzyloxycarbonylglycyl-l-amino-2-méthyl-l-cyclohexane- -carboxylate de méthyle, rendement 43 % (substance non cristal- line); Rf = 0,63/54, 54: chloroforme/méthanol: 9/1; spec- tre de masse, m/z: 362. Cyclo(glycyl-l-amino-2-méthyl-l-cyclohexanecarbonyle), rendement 26 %, p f 333-334 C (décomposition); spectre de masse: m/z: 196. EXEMPLE 2 t Cyclo(L-alanyl-l-amino-l-cyclopentanecarbonyle) On traite une solution de 2,25 g ( 10 mmol) de benzyloxy- -carbonyl-L-alanine dans 20 ml de chloroforme refroidi à -10 C avec 15 ml d'une solution dans le chloroforme de 1,8 g ( 10 mmol) de l-amino-l-cyclopentanecarboxylate de méthyle libéré à par- tir de son chlorhydrate avec 15 ml d'une solution d'ammoniac dans le chloroforme et on ajoute 2,3 g de N,N'-dicyclohexyl- -carbodiimide Apres 1 heure d'agitation à O C et 12 heures de séjour à 3 C, on sépare par filtration la N,N'-dicyclohexyl- -urée précipitée, on évapore le filtrat sous pression réduite, on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on agite suc- cessivement la phase organique avec de l'acide chlorhydrique 1 M,de l'eau, de l'hydrogénocarbonate de sodium à 5 % et de 1 ' eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore pour obtenir un résidu non cristallin, DalD = 17,6 (c = 1,46; méthanol); Rf = 0,74/53 53: chloroforme/méthanol/acide acé- tique: 14/2/1. On dissout le dérivé dipeptidique non cristallin obtenu dans 30 ml de méthanol, on ajoute 0,1 ml d'acide acétique et environ 250 mg de noir de palladium et on introduit de l'hy- drogène gazeux dans le réacteur avec agitation pendant 1 heure. On sépare ensuite le catalyseur par filtration, on évapore la solution méthanolique et on dissout le résidu dans 20 ml de toluene Après 1 heure de reflux puis refroidissement à la température ordinaire et 2 heures de séjour à O C, on sépare la substance cristalline qu'on lave à l'étherde pétrole; le rendement est de 39 %. Par cristallisation avec du diméthylformamide et du 2-propanol, on obtient le produit du titre fondant à 279-281 C lD 20 = -8,4 (c = 1,12; acide acétique); Rf = 0,76/53. On prépare de façon semblable les composés suivants: le benzylocycarbonylL-valyl-l-amino-l-cyclopentanecarboxylate 255 o 2 de méthyle, rendement: 62 %, p f 139-140 C; D 17,5 (c = 1,2, méthanol); Rf = 0,68/53. le cyclo(L-valyl-l-amino-l-cyclopentanecarbonyle) rendement: 31 %, p f 3210 C; rcd 25 = + 4,6 (c = 2,1 acide acétique; Rf = 0,87/53. le benzyloxycarbonyl-D-valyl-1-amino-l-cyclopentanecarboxylate de méthyle, rendement: 63 %, p f 139-140 C; ll 5 = + 17,30 (c = 1,3, méthanol); Rf = 0,68/53. le cyclo(D-valyl-l-amino-l-cyclopentanecarbonyle), rendement: 29 %, p f 3200 C; l 25 = -4,7 (c = 2,1, acide acétique); Rf = 0,87/53. le benzyloxycarbonyle-D-phénylglycyl-1-amino-1-cyclopentane- -carboxylate de méthyle, rendement: 49 %, p f 156-158 C; lalD 5 =_ 68,8 (c = 0,96, méthanol); Rf = 0,71/53. le cyclo(D-phénylglycyl-l-amino-l-cyclopentanecarbonyle), ren- - (,3 od dement: 35 %, p f 285-287 C; 5 = 8,70 (c 0,23, acide acétique); Rf = 0,89/53 o le benzyloxycarbonyl-D-phénylalanyl-1-amino-1-cyclopentane- -carboxylate de méthyle, rendement: 59 %, pof 99-101 Co le cyclo(D-phénylalanyl-l-amino-l-cyclopentanecarbonyle), ren- = 661 (c = 0,3 acide acti- dement; 36 %, p f 256 C lal D= 66,10 (c 0,3 acide acéti- que. le benzyloxycarbonyl-L-prolyl-l-amino-l-cyclopentanecarboxy- -late de méthyle, rendement: 72 %, p f 126-127 C; l 25 = -40,5 (c = 1,0 méthanol). le cyclo(L-prolyl-l-amino-l-cyclopentanecarbonyle), rendement: 36 %, p f 1270 C; lal =_ 122,8 (c = 1,4 acide acétique). le benzyloxycarbonylglycyl-l-amino-l-cyclobutanecarboxylate de méthyle, rendement: 42 %, p f 83-86 C; Rf = 0,73/53. le cyclo(glycyl-l-amino-l-cyclobutanecarbonyle), rendement: 74 %, p f 277-278 C; Rf 0,50/53. EXEMPLE 3 Composition pour comprimé: Cyclo(L-alanyl-l-amino-l-cyclopentanecarbonyle) 25,0 mg Lactose 300,6 mg Saccharose 44,0 mg Amidon de mais 192,0 mg Polyvinylpyrrolidone 12,0 mg Stéarine 2,4 mg Ultra-amylopectine 24,0 mg On mélange l'ingrédient actif successivement avec le lactose, le saccharose et l'amidon de mars, on granule le mélange, on homogénéise les granules secs avec la stéarine et l'ultra-amylopectine et on façonne avec une machine rota- tive en comprimé de 13 mm de diamètre pesant 600 mg. REVENDICATIONS 1 Dérivés biologiquement actifs de la 2,5-pipérazinedione répondant à la formule générale I: CH 2 CO-NH _ 1 \ (CH 2) C CH R CH NH-CO (I) dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, R 2 est un atome d'hydro- gène, un alkyle ayant 1 à 9 atomes de carbone, un hydroxy- -méthyle, un phényle ou une chaîne triméthylène ou tétra- -méthylène formant un cycle avec l'atome d'azote adjacent et n est un entier de 1 à 3. 2 Nouveau composé caractérisé en ce qu'il consiste en le cyclo(L-alanyl-l-amino-l-cyclohexanecarbonyle). 3 Nouveau composé caractérisé en ce qu'il consiste en le cyclo(L-alanyl-lamino-l-cyclopentanecarbonyle). 4 Nouveau composé caractérisé en ce qu'il consiste en le cyclo(L-valyl-l-amino-l-cyclopentanecarbonyle). 5 Nouveau composé caractérisé en ce qu'il consiste en le cyclo(D-valyl-l-amino-lcyclopentanecarbonyle). 6 Nouveau composé caractérisé en ce qu'il consiste en le cyclo(D-phénylglycyl-l-amino-l-cyclopentanecarbonyle). 7 Nouveau composé caractérisé en ce qu'il consiste en le cyclo(D-phénylalanyl-l-amino-l-cyclopentanecarbonyle). 8 Nouveau composé caractérisé en ce qu'il consiste en le cyclo(L-prolyl-lamino-l-cyclopentanecarbonyle). 9 Nouveau composé caractérisé en ce qu'il consiste en le cyclo(L-séryl-l-amino-l-cyclopentanecarbonyle). 10 Nouveau composé caractérisé en ce qu'il consiste en le cyclo(glycyl-l-amino-lcyclobutanecarbonyle). 11 Nouveau composé caractérisé en ce qu'il consiste en le cyclo(glycyl-l-amino-l-méthylcyclohexanecarbonyle). 12 Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire ré- agir un composé de formule générale II X -NH CH COOH (II) R dans laquelle R 2 a la même signification que dans la revendi- cation 1 et X est un groupe protecteur, de préférence un benzyloxycarbonyle, avec un composé de formule générale III CH 2 (CH 2) C COOR 3 (III) CH NH il 2 R dans laquelle R et N ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et R 3 est un méthyle ou un éthyle, puis l'éli- mination du groupe protecteur X et une cyclisation. 13 Un procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule générale IV CH 2 (CH 2) N C COOH (IV) C 1 NH -X R dans laquelle R et N ont les mêmes signification que dans la revendication 1 et X a la même signification que dans la re- vendication 12 avec un composé de formule générale V NH 2 CH COOR 3 () R dans laquelle R 2 a la même signification que dans la revendi- cation 1 et R a la même signification que dans la revendica- tion 12, puis l'élimination du groupe protecteur X et une cy- clisation. 14 Nouveaux médicaments utiles notamment pour le traite- ment des troubles de la mémoire, des dyskinésies tardives et de la maladie de Parkinson, caractérisés en ce qu'ils consis- tent en un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11. 15 S Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un médicament selon la revendication 14 avec des ex- cipients, supports et/ou auxiliaires pharmaceutiques courants.