FR 2535322 A1 19840504 FR 8317149 A 19831027 2535322, Préparation d'acides aminocyclopentaniques. La présente invention concerne la préparation d'acides aminocyclopentaniques et, en particulier, la préparation de composés e-hydroxylés de formule déve- loppée ( 1) 9 R 2 I (CH 2)2 XWCOOH J ( 1) HO Y dans laquelle W est un alcoylène linéaire ou ramifié en C 1 à C 7; X est un -CH=CH ou -CH 2 CH 2 cis ou trans; Y est un groupe amino hétérocyclique saturé (relié au noyau de cyclopentane par l'atome d'azote) , qui a de 5 à 8 chaînons, et (a) qui contient éventuel- 3 3 lement dans le noyau -O-, -S-, -502-, ou -NR (R étant un atome d'hydrogène, un alcoyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone ou un aralcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la portion alcoylique), et/ou (b) qui est éventuellement substitué par un ou par plusieurs groupes alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; et R est (i) un alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 5 atomes de carbone, substitué par (a) un phény- le léventuellement substitué par un alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un cycloalcoyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone, un phénylalcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone dans la portion alcoyli- que, un thiényle, un phényle (éventuellement subs- titué par un alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de car- bone, un alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un phényle)l, (b) un thiényle léventuellement substitué par un alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbo- ne, un cycloalcoyle ayant de 5 à 7 atomes de car- bone ou un phényle (éventuellement substitué par un alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un alcoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un halo- gène)l, ou (c) un naphtyle(éventuellement substitué par un alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou (ii) un cinnamyle, et les sels physiologiquement acceptables et les solvats (par exemple-les hydrates) de ceux-ci. Il va de soi que les formules structurales mentionnées dans ce présent mémoire englobent les énantiomères de chacun des composés concernés, ainsi que des mélanges d'énantiomères, y compris les racémi- ques, même si la structure précise donnée est relative seulement à un seul énantiomère. Les composés de formule ( 1) sont décrits à la demande de brevet du Royaume-Uni de Grande-Bretagne et d'Irlande No 2 097 739 7 A Ils sont doués d'une activité antagoniste de celle de l'endoperoxyde et du thromboxane et sont donc intéressants pour le trai- tement de l'asthme et des troubles cardiovasculaires. Le procédé suivant l'invention s'applique par- ticulièrement à la préparation de composés de formule ( 1) tels que définis ci-dessous. Le groupe amino Y permet aux composés de formu le ( 1) de former des sels avec des acides minéraux ou organiques, par exemple des chlorhydrates et des maléa- tes On peut également former des sels avec des bases et des exemples de tels sels sont des sels de métal alcalin (par exemple de sodium ou de potassium), de métaux alcalino-terreux (par exemple de calcium ou de magnésium), d'ammonium, d'ammonium substitué (par exemple de trométhamine ou de diméthylaminoéthanol), de pipérazine, de N,N-diméthylpipérazine, de morpholi- ne, de pipéridine et d'amine tertiaire (par exemple de triméthylamine). Le groupe amino hétérocyclique Y peut avoir, par exemple, un noyau à 5, 6, ou 7 chaînons, tel que pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazino, thiamorpholino, 1,1-dioxothiamorpholino, homomorpho- lino et hexaméthylèneimino Des exemples des substi- tuants éventuels (R 3) qui peuvent être présents sur un deuxième atome d'azote du noyau sont les radicaux méthyle, éthyle, butyle, hexyle, benzyle et phénéthy- le Les atomes de carbone des noyaux hétérocycliques peuvent être substitués, par exemple par un méthyle, un éthyle ou un butyle Y est, de préférence, un groupe morpholino ou pipéridino. Quand R 2 est un groupe alcoyle substitué, la - portion alcoylène peut par exemple contenir de 1 à 3 atomes de carbone (en étant par exemple un groupe mé- thylène, éthylène ou propylène) et est de préférence un groupe méthylène. Dans les groupes R du type (i) (a), le grou- pe phényle peut être substitué, par exemple, par des groupes méthyle, éthyle, butyle tertiaire, cyclohexyle, 2535322, benzyle, phénétyle, ou phényle(éventuellement substi- tué par des méthyle, éthyle, méthoxy ou butoxy). Dans les groupes R 2 du type (i) -(b), le grou- pe thiényle peut être substitué par exemple par des groupes méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, cyclohexyle ou phényle (éventuellement substitués par des méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, chloro ou bromo). R 2 est de préférence un groupe benzyle dans lequel le groupe phényle est substitué par un thiény- le ou un phényle (ce groupe phényle lui-même pouvant être éventuellement substitué par un alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone); ou cinnamyle. Des groupes R particulièrement préférés sont des groupes benzyle dans lesquels la portion phényli- que est substituée (de préférence en la position para) par un groupe phényle, tolyle ou méthoxyphényle. X est de préférence -CH=CH-cis W peut conte- nir par exemple de 1 à 5 atomes de carbone en une chaîne linéaire ou ramifiée et est, de préférence, -CH 2 CH 2-. En général, les composés de formule ( 1) dans laquelle l'atome de carbone portant le groupe -(CH 2)2 XWCOOH est en la configuration R (et des mélan- ges contenant cet isomère) sont préférés, c'est-à- dire que l'on préfère les isomères 1 R. C'est ainsi que des composés particulièrement préférés de formule ( 1) sont ceux dans lesquels W est -CH 2 CH 2-, X est -CH=CH-cis, Y est morpholino ou pipé- ridino et R est benzyle dans lequel le groupe phény- le est substitué par un phényle, un tolyle ou un méthoxyphényle, et les sels et solvats physiologique- ment acceptables de ces composés. Des composés importants de ce type sont l'aci- de lla(Z),2 e,3 e,5 al-(+)-7-l 5-ll( 1,1 '-biphényl)-4-yll- 2 35322. méthoxyl-3-hydroxy-2-( 4-morpholinyl)cyclopentyll-4- hepténoique et son isomère 1 R; l'acide l 1 a(Z),20, ,5 al-(+)-7-l 5-ll( 1,1 V-biphényl)-4-yllméthoxy -3- hydroxy-2-( 1-pipéridinyl)cyclopentyll-4-hepténo 5 que et son isomère 1 R; et les sels et solvats (par exem- ple les hydrates) physiologiquement acceptables de ceux-ci Les isomères 1 R de ces composés sont particu- lièrement importants, en particulier l'isomère 1 R du chlorhydrate du composé pipéridinylique qui vient d'être mentionné. La synthèse des composés de formule ( 1) met en jeu une séquence de réaction complexe à stades multiples et la demande de brevet du RoyaumeUni de Grande-Bretagne et d'Irlande No 2097397 A décrit plu- sieurs voies alternatives possibles A un certain stade, ces voies comprennent habituellement le stade de transformation d'un cyclopentane a-hydroxylé inter- médiaire en un cyclopentane e-hydroxylé intermédiaire, par exemple en oxydant d'abord le composé a-hydroxylé pour former une cyclopentanone, puis en réduisant celle-ci en le composé e-hydroxylé Mais il est égale- ment possible d'utiliser une séquence dans laquelle le dernier stade consiste en l'épimérisation du grou- pe a-hydroxy du cyclopentane a-hydroxylé correspon- dant en le produit désiré. Au vu du nombre et de la complexité des voies de synthèse disponibles, de nombreux facteurs doivent être pris en considération lorsque l'on envisage la production d'un composé particulier de formule ( 1). Il est non seulement souhaitable d'optimiser la syn- thèse pour ce qui concerne le rendement, la forme physique et la pureté du produit requis, mais égale- ment d'établir des techniques nouvelles qui puissent être appliquées industriellement et qui soient ainsi disponibles comme alternative au procédé connu. On a maintenant trouvé que l'on peut préparer, d'une manière très satisfaisante, des composés de formule ( 1) en hydrolysant un ester, amide, nitrile ou ortho-ester correspondant de formule ( 2) ci-dessous. Ce procédé n'a jamais été proposé auparavant et est avantageux en ce qu'il permet d'améliorer la qualité et/ou le rendement du produit final. On a également trouvé quel'on peut préparer de préférence les composés de formule ( 1) en réduisant et en hydrolysant ensuite ou simultanément un ester, amide, nitrile ou ortho-ester de cyclopentanone cor- respondant de formule ( 31 tel que défini ci-dessous. Un avantage particulier de ce procédé est que les in- termédiaires et les conditions réactionnelles peuvent être choisis de manière à ce qu'un stade d'hydrolyse distinct ne soit pas nécessaire etde manière à obtenir le produit directement sous une forme souhaitable. On a également trouvé que les intermédiaires de formule ( 3) sont préparés de préférence en oxydant l'ester, amide, nitrile ou ortho-ester de cyclopentane a-hydroxylé correspondant On a trouvé, à cet égard, qu'en transformant un cyclopentane c-hydroxylé servant d'intermédiaire en le produit e-hydroxylé requis, on peut obtenir des avantages dans l'ensemble en effec- tuant les stades nécessaires d'oxydation et de réduc- tion sur une substance de départ dans laquelle le groupe -COOH formant chaîne latérale a été modifié au préalable pour former un groupe ester, amide, nitrile ou ortho-ester. L'invention vise donc un procédé de prépara- tion d'un composé de formule ( 1) ou d'un sel ou d'un solvat de celui-ci, qui consiste à hydrolyser un com- posé correspondant de formule ( 2) 2535322, OR 2 (CH 2)2 XWZ ( 2) HO Y dans laquelle R 2, Y, X et W sont tels que définis ci-dessus et Z-est: (a) -C 02 R 1 quand R 1 est 2 CR 456 4 ( 1) -CR R 5 R 6 dans laquelle R et R 5 sont chacun phényle (éventuellement substitué par un al- coyle en C 1 à C 4 un alcoxy en C 1 à C 4 un dialcoylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbo- ne dans chaque portion alcoyle, un nitro ou un halogène) et R 6 est un atome d'hydrogène ou un groupe phényle substitué ou non subs- fitué, tel que défini pour R 4 et R 5, 78 97 8 9 ( 2) -Si R 7 R 8 R 9 dans laquelle R 7, Ret R sont aryle (par exemple phényle) ou alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ( 3) -CH 2 C C 13 ( 4) -CH CH=CH, 2 H 2 ( 5) -CH (R 1)BCH 2 R dans laquelle B est -0 ou -S-, et o R 10 et R 11 sont H ou un alcoyle en C 1 à C 4 (par exemple -CH 20 CH 3, - CH(CH 3)OCH 2 C présentent ensemble -(CH 2)2 ou (CH 2)3-, (par exenple tétra hydrofuran-2yle ou tétrahydropyran-2-yle) (b) -CONR 12 dans laquelle R 12 est H ou alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, (c) -CN, ou 13 13 (d) -C(OCH 2)3 CR 13 dans laquelle R 13 est alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. L'invention vise également un procédé de préparation d'un composé de formule ( 1) ou d'un sel ou d'un solvat de celui-ci, qui consiste à réduire et à hydrolyser simultanément ou ensuite une cyclopentano- ne correspondante de formule ( 3), telle que définie ci-dessous On peut effectuer les stades de réduction et d'hydrolyse comme décrit, de manière générale, ci-dessous à propos du composé de formule ( 3) et de formule ( 2). Z est de préférence un groupe (a)( 1), par exemple R 1 est triphénylméthyle (dans lequel les groupes phényle sont éventuellement substitués par des méthyle, méthoxy ou nitro) ou diphénylméthyle (dans lequel les groupes phényle sont éventuellement substitués par des halogène, méthyle, méthoxy ou diméthylamino) De préférence, R 1 est triphényl- méthyle. Quand R 1 est un groupe du type (a)( 5), c'est de préférence un tétrahydropyranyle. On peut effectuer en général l'hydrolyse des dérivés de formule ( 2) dans laquelle Z est un groupe de type (a), dans des conditions acides ou basiques, par exemple dans un solvant organique ou organique aqueux et à n'importe quelle température convenable, y compris jusqu'à la température de reflux. Parmi les bases qui conviennent, figurent des bases minérales telles que Na OH et KOH Des acides qui conviennent englobent des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique et des acides organiques tels que l'acide trifluoroacétique ou l'acide acéti- que Parmi les solvants qui conviennent pour ces hydrolyses figurent le tétrahydrofuranne, le dioxane, l'éther, l'éther aqueux, CH 2 C 12, le toluène, CH 3 CN et des alcools aqueux. On peut également éliminer des esters dans lesquels R 1 est un groupe ( 2) en utilisant un fluorure (par exemple le fluorure de tétra-n-butyl- ammonium, KF ou HF), par exemple en utilisant du tétrahydrofuranne ou du CH 3 CN aqueux comme solvant pour la réaction. On peut également déplacer des'esters dans lesquels RI est CH 2 C C 13 par réduction, par exemple par un métal tel que le zinc dans des conditions aci- des douces, par exemple en utilisant un tampon aqueux au phosphate Le tétrahydrofuranne, le dioxane et le diméthoxyéthane sont des solvant qui conviennent. Quand R 1 est un groupe de type ( 5) et quand B est S, on peut également effectuer l'hydrolyse en la présence de sels de Hg par exemple de trifluoro- acétate mercurique ou d'Hg C 12, par exemple en utili- sant du CH 3 CN aqueux-comme solvant On peut également hydrolyser ces esters en la présence de sels d'Ag (par exemple Ag NO 3), par exemple en utilisant du tétrahydrofuranne aqueux, du dioxane aqueux, du dimé- thoxyéthane aqueux ou du CH 3 CN aqueux comme solvant. On peut en général effectuer l'hydrolyse des dérivés de formule ( 2) dans laquelle Z est un groupe de type (b) ou (c) en utilisant une base minérale (par exemple KOH) dans un solvant convenable tel que l'éthanol aqueux ou l'éthylène-glycol, à une tempéra- ture allant jusqu'à la température de reflux incluse. On peut effectuer en général l'hydrolyse des dérivés de formule ( 2) dans laquelle Z est un groupe de type (d) en utilisant une hydrolyse acide dans des conditions douces,(par exemple en utilisant de l'aci- de acétique ou un tampon acide au phosphate) à une température de 5 à 35 C, par exemple à la température ambiante. On peut isoler l'acide de formule ( 1) préparé sous la forme d'un sel, par exempled'un sel avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique Ceci est 2535322. particulièrement commode et avantageux quand on effec- tue l'hydrolyse avec le même acide; la salification et l'hydrolyse ont lieu alors dans le même stade réac- tionnel. Si on le souhaite, on peut libérer l'acide libre d'un sel formé initialement et le transformer en un autre sel si cela est nécessaire On peut trans- former un sel en un autre, par exemple par échange de cation On peut effectuer, en général, la salifica- tion dans des solvants organiques ou organiques aqueux à des températures allant par exemple de 00 C à la température ambiante Des exemples de solvants organiques qui conviennent sont l'éther, l'acétate d'éthyle, CH 2 Ci 2 et le diméthoxyéthane. On peut préparer des sels de bases minérales en ajoutant la base à une solution de l'acide de formu- le ( 1), par exemple dans un solvant organique aqueux. On peut également préparer certains sels par échange de cations; c'est ainsi, par exemple, que l'on peut préparer un sel de calcium par addition d'un sel de calcium (par exemple le chlorure ou l'acétate) à une solution d'un sel d'un composé de formule ( 1), par exemple un sel d'amine ou un sel de métal alcalin. Le procédé suivant l'invention est donc parti- culièrement utile pour préparer un sel d'un composé de formule ( 1) en traitant un composé de formule ( 2) (par exemple un composé dans lequel Z est un groupe (a), en particulier un groupe de type (a)( 1), par exemple dans lequel R 1 est triphénylméthyle), par un acide ou par une base C'est ainsi, par exemple, que l'on peut préparer un chlorhydrate d'un composé de formule ( 1) en traitant-une solution du composé de formule ( 2) comme on vient de le mentionner par le chlorure d'hydrogène ou par l'acide chlorhydrique. 2535322. Ce procédé convient particulièrement à la préparation des composés préférés de formule-( 1) décrits ci-dessus. On peut préparer les composés de formule ( 2) en réduisant la cyclopentanone correspondante de formu- le ( 3) OR 2 " (CH 2)2 XWZ _ ( 3) O Y Dans certaines circonstances, en particulier quand Z est un groupe de type (a)( 1) (par exemple tri- tyle), l'hydrolyse du composé de formule ( 2) produit a lieu pendant la réduction ou pendant l'isolation du produit;avec l'avantage qu'il n'est pas nécessaire de procéder à un stade d'hydrolyse distinct C'est ainsi que l'on prépare de préférence les composés de formule ( 1) en réduisant et en hydrolysant simultanément ou ensuite le composé correspondant de formule ( 3). On peut effectuer la réduction par exemple par un agent réducteur sélectif, tel que le 2,6-di-t-butyl- 4-méthylphénolate d'aluminium diisobutyle, le trisia- mylborohydrure de lithium, l'hydrure de 2,6-di-tert- butyl-4-méthylphénoxymagnésium ou le tri-isopropoxy- borohydrure de potassium ou l'aluminium tri-isobutyle. La température de réaction peut aller de 10 à -78 C. Le tétrahydrofuranne et le toluène sont des solvants qui conviennent. On prépare de préférence les composés de formu- le ( 3) en oxydant un composé a-hydroxylé correspondant de formule ( 4} 2535322. o R 2 (CH 2)2 XWZ ( 4) ) _ HO Y Des méthodes d'oxydation qui conviennent sont décrites à la demande de brevet du Royaume-Uni de grande-Bretagne et d'Irlande No 2075503 A. On peut préparer les composés de formule ( 4) dans laquelle Z est un groupe de type (a) en estéri- fiant l'acide carboxylique correspondant, c'est-à-dire le composé de formule ( 4) dans laquelle Z représente -COOH On peut utiliser des procédés d'estérification classiques. On peut ainsi préparer des composés de formu- le ( 4) dans laquelle Z est un groupede type (a)( 1), ( 2), ( 4) ou ( 5) en faisant réagir l'acide carboxylique correspondant sur un halogénure convenable R 1 Hal dans laquelle Hal représente un halogène On effectue la réaction en la presence d'une base convenable, par exemple de butylate tertiaire de potassium ou d'une amine à empêchement stérique, telle que la N,N-diiso- propyléthylamine ou la triéthylamine, dans un solvant convenable (tel que CH 3 CN, CH 2 C 12 ou le diméthylsulfo- xyde), par exemple à une température allant de O C à la température ambiante. On peut préparer des esters dans lesquels R 1 est -CH 2 C C 13 en traitant un dérivé réactif de I'acide carboxylique correspondant par CC 13 CH 2 OH On peut effectuer par exemple la réaction à température am- biante, en utilisant un solvant tel que l'acétone et, quand cela est convenable, en la présence de pyridine. 535322. * Le dérivé réactif est commodément un anhydri- de mixte de l'acide,formé, par exemple, en traitant l'acide par un chloroformiate en la présence d'une base convenable, par exemple la triéthylamine ou la pyridine, en opérant à -10 C. Le chloroformiate peut être par exemple un chloroformiate d'alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone dans la portion alcoyle (par exemple d'iso- butyle), d'aryle (par exemple de phényle) ou d'aral- coyle (par exemple de benzyle). On peut préparer les acides carboxyliques apparentés nécessaires comme substances de départ dans les réactions d'estérification par les procédés décrits à la demande de brevet du Royaume-Uni de Grande-Bretagne et d'Irlande No 2075503 A. On peut préparer des composés de formule ( 4) dans laquelle Z est un groupe de type (b) par amida- tion de l'acide carboxylique apparenté, c'est-à-dire du composé correspondant dans lequel Z est -COOH. On peut utiliser des procédés classiques de transfor- mation d'acides en amides. C'est ainsi, par exemple, qu'on peut traiter un dérivé réactif de l'acide carboxylique par l'ammo- niac ou par une amine (R 12)2 NH dans un solvant conve- nable, par exemple dans l'acétone ou dans l'acéto- nitrile Le dérivé réactif peut être par exemple tel que décrit ci-dessus. On peut préparer des composés de formule ( 4) dans laquelle Z est un groupe de type (c) ou (d) pour lequel X est -CH=CH-cis en mettant à réagir un aldéhyde de formule ( 5) 2535322. OR 2 a, 9 CHO I HO Y sur un réactif de Wittig convenable, par exemple un phosphorane de formule (R 14)3 P=CHWZ (R 14 étant un alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un aryle, par exemple un aryle monocyclique tel que le phényle). Parmi les solvants de réaction qui conviennent figu- rent des hydrocarbures (par exemple le benzène et le toluène), des éthers (par exemple le tétrahydrofuran- ne), des dialcoylsufoxydes (par exemple le diméthyl- sulfoxyde), des alcools et des hydrocarbures halogénés. On peut effectuer la réaction à toute température convenable allant de -70 à 50 C et on effectue de pré- férence la réaction à la température ambiante On peut modifier ensuite, comme on le souhaite, le groupe X du produit. La préparation des intermédiaires de formule ( 5) est décrite à la demande de brevet du Royaume-Uni de Grande-Bretagne et d'Irlande No 2075503 A. Quand on a besoin d'un énantiomère particulier de formule ( 1), on doit utiliser dans les procédés mentionnés ci-dessus des substances de départ ayant la configuration stéréochimique souhaitée On peut préparer par exemple ces substances de départ à par- tir d'une bicyclohepténone énantiomère, comme décrit à la demande de brevet européen No 74865, en utili- sant les procédés décrits d'une manière générale aux demandes de brevets du Royaume-Uni de Grande-Bretagne et d'Irlande 2028805 A, 2075503 A et 2097397 A. J 2535322. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les températures sont en Co On utilise les abrévia- tions suivantes T.l c Chromatographie en couche mince utilisant Si O 2; PE éther de pétrole (point d'ébullition 40-60 ); THF tétrahydrofuranne; DMSO diméthylsulfoxyde; Dibal hydrure d'aluminium diisobutyle ER éther; DMF diméthylformamide; EA acétate d'éthyle. On effectue la chromatographie en utilisant du gel de silice, sauf mention contraire "Sécher" se rapporte à un séchage par du Mg SO 4 "Hyflo'r est un adjuvant de filtration. La préparation de l'intermédiaire 1 est dé- crite à la demande de brevet du Royaume-Uni de Grande- Bretagne et d'Irlande 2075503 Ao Intermédiaire 1 Acide ll R-lla(Z),2 e,3 c,5 all-(+)-7-l 5-ll( 1,1 '-biphényl)- 4-yllméthoxyll-3-hydroxy-2-( 4-morpholino)cyclopentyll- 4-hepténoique. Les préparations des intermédiaires 2 à 6 sont décrites à la demande de brevet du Royaume-Uni de Grande-Bretagne et d'Irlande 2097397 A. Intermédiaire 2 l 1 l R-(endo,anti)l-(+)-5-hydroxy-7-( 1-pipéridinyl)bycy- clol 2 2 1 lheptane-2-one Intermédiaire 3 ll R-(la,2 e,3 a,5 a)l-(+)-5-ll( 1,1 'L-biphenyl)-4-yl-lmétho- xyl-3-hydroxy-2-( 1-pipéridinyl)cyclopentane acétal- déhyde. Intermédiaire 4 Acide l 1 R-lla(Z),2 a,3,5 all-(+)-7-l 5-ll(ll'-biphényl)- 2535322. 4-yllméthoxyl-3-hydroxy-2-( 1-pipéridinyl)cyclopentyll- 4-hepténoique. Intermédiaire 5 Acide l 1 R-lla(Z),2 e,3 e,5 all-(+)-7-l 5-ll( 1,1 '-biphényl)- 4-yllméthoxyl-3-hydroxy-2-( 4-morpholinyl)cyclopentyll- 4-hepténoique. Intermédiaire 6 l 1 R-(la,2 B,3 e,5 ")l-(+)-5-ll(l,l'-biphényl)-4-yllmétho- xyl-3-hydroxy-2-( 1-pipéridinyl)cyclopentanepropanal. Les préparations des intermédiaires 7 et 8 sont décrites à la demande de brevet du Royaume-Uni de Grande-Bretagne et d'Irlande 2108116 A. Intermédiaire 7 ll R-lla(Z),2 e,3 e,5 all-(+)-2-propènyl 7-l 5-ll( 1,1 '- biphényl)-4-yllméthoxyl-3-hydroxy-2-(l-pipéridinyl)- cyclopentyll-4-heptènoate. Intermédiaire 8 ll R-lla(Z),2,3 e,5 all-(+)(méthylthio)méthyl 7-l 5-ll( 1, l'-biphényl)-4-yllméthoxyl-3-hydroxy-2-( 1-pipéridinyl)- cyclopentyll-4-heptènoate. Intermédiaire 9 ll R-( 1,2,3 a,5 a)l-(+)-5-ll( 1,1 '-biphenyl)-4-yllmétho- xyl-3-hydroxy-2-( 1-pipéridinyl) cyclopentanepropanal. On ajoute, goutte à goutte, une solution tolu- énique ( 39 ml) de l'intermédiaire 3 ( 13 g) à une sus- pension toluénique ( 52 ml) de tert-butylate de potas- sium ( 5,96 g) On ajoute du chlorure de méthoxyméthyl- triphénylphosphonium ( 15,93 g) et on agite le mélange pendant une nuit ( 18 h). On ajoute de l'acide chlorhydrique 2 N ( 52 ml) et on chauffe le mélange en agitant à 40 C pendant minutes On ajoute du K 2 CO 3 solide ( 13 g), on sépa- re la phase organique,on lalave à l'eau ( 52 ml) et on la sèche par voie azéotrope pour obtenir une solution toluénique ( 115 ml) de l'intermédiaire 9 On purifie 2535322. une partie de la solution ( 8,8 ml) par chromatographie en éluant, par un mélange 9 l:1 de EA et de méthanol, pour obtenir le composé mentionné dans le titre sous la forme d'une mousse ( 0,53 g). T loc 4:1 EA méthanol Rf 0,15. ll 23 = + 42,8 (CHC 13). la D (C 3) Intermédiaire 10 Chlorhydrate de l'acide l 1 R-lla(Z),2 e,3 a,5 ull-(+)-7- l 5-ll( 1,1 '-biphényl-)-4-yllméthoxyl-3-hydroxy-2-( 1- pipéridinyl)cyclopentyll-4-hepténoqlgue. A une solution de butylate tertiaire de potas- sium ( 21,49 g) dans du toluène ( 198 ml) et dans du THF ( 52 ml) sous azote, on ajoute du bromure de 3- (carboxypropyl)triphénylphosphonium ( 41,14 g) 1,5 heure après, on ajoute une solution toluénique ( 220 ml) de l'intermédiaire 9 ( 24,5 g) et on agite le mélange pendant 3 heures On ajoute de l'eau ( 125 ml), on agite vigoureusement le mélange et on sépare les phases On lave la phase aqueuse par du toluène ( 2 x 225 ml) (que l'on jette), puis on acidule (à p H 7,5) par de l'acide chlorhydrique 2 N et on extrait par CH 2 C 12 ( 2 x 225 ml) On sèche les extraits de CH 2 C 12 réunis et on évapore pour obtenir le composé mentionné dans le titre, sous la forme de la base ( 24,47 g) qui se présente sous la forme d'une gomme. On traite une solution de la base ( 93 mg) dans du CH 2 C 12 ( 1,5 ml) par un excès de chlorure d'hydrogène éthéré On élimine les solvants et on triture l'huile résiduelle par du ER ( 5 ml) On fil- tre le solide qui en résulte, on le lave par du ER et on le sèche pour obtenir le composé mentionné dansle titre ( 92 mg). p.f 132,5 à 136 (se ramollit à 128 ). = + 52,9 (CHC 13). :D 2535322. Intermédiaire 11 ll R-(endo,anti)l-(+)-5-ll 4 '-méthoxy( 1,1 '-biphényl)-4- yllméthoxyl-7-( 1-pipéridinyl)bicyclol 2 2 a lheptane- 2-one. On agite vigoureusement, à température ambian- te pendant 18 heures, un mélange de l'intermédiaire 2 ( 30,51 g), de chlorure de benzyltriéthylammonium ( 6,65 g) et de 4-(bromométhyl)-4 '-méthoxy( 1,i'-bi- phényle) ( 52,6 g) dans CH 2 C 12 ( 365 ml) et dans de la Na OH 17 N ( 325 ml) On dilue le mélange à l'eau ( 1 1) et on extrait par du CH 2 C 12 ( 3 x 150 ml) On sèche les extraits réunis et on les-évapore et on purifie le résidu par chromatographie en utilisant un mélange ER- PE ( 1:1 suivi de 7:3) comme éluant, pour obtenir le composé mentionné dans le titre ( 40,2 g) On en recris- tallise une partie dans le mélange EA-PE p f 109,5 à 110,5 . l 23,7 = + 22,7 (CHC 13) FlD (CC 3) Intermédiaire 12 ll R-(endo,anti)l-(-)-6-ll 4 '-méthoxy( 1,1 '-biphényl)-4- yllméthoxyl-8-( 1-pipéridinyl)-2-oxabiç 2 cloyl 3 2 1 l- octan -3-one. A un mélange agité de l'intermédiaire 11 ( 42 g) dans du CH 2 C 12 ( 235 ml)"de H 2504 2 N ( 29 ml) et d'eau ( 159 ml), on ajoute lentement une solution d'acide per- acétique dans l'acide acétique ( 5,6 M, 124 ml), et on agite le mélange à température ambiante pendant 24 heures On ajuste le p H du mélange à 7 environ en uti- lisant de la Na OH 5 N et à 6,5 en utilisant un tampon au phosphate, puis on extrait par du CH 2 C 12 ( 3 x 200 ml). On ajoute les extraits organiques réunis à un excès d'une solution de métabisulfite de sodium et on agite pendant 24 heures On extrait le mélange par du EA ( 1 x 500, 2 x 250 ml) et on sèche les extraits organi- ques réunis et on les évapore et on purifie le résidu par chromatographie en utilisant un mélange 1:1 de EA et de PE comme éluant pour obtenir le composé men- tionné dans le titre ( 24,4 g) o On en recristallise une partie dans le mélan- ge EA-PE; p f 116,5 à 117,5 0. 23,4 = _ 24,5 o (CHC 13). e D 3 Intermédiaire 13 l 1 R-(lag 2 S,3,5 a)l-()-3-hydroxy-5-ll 4 '-méth O xy(ll- biphényl)-4-yllméthoxyl-2-( 1-pipéridinyl)cyclopentanel- acétaldéhyde. A une solution froide ( -70 ) et agitée de l'intermédiaire 12 ( 24 g) dans du CH 2 C 12 ( 240 ml), on ajoute du DIBAL en solution hexanique ( 1 M, 114 ml). Une demi-heure après, on ajoute du méthanol ( 240 ml), d'abord lentement, et on agite le mélange à la tempé- ature ambiante pendant 16 heures On sépare le préci- pité par filtration et on évapore le filtrat pour ob- tenir le composé mentionné dans le titre, sous la forme d'une mousse ( 24, 1 g)o T l c 9:1 EA-méthanol Rfo 0,35. Intermédiaire 14 Chlorhydrate du l 1 R-(la,25,3 c,5 a)l-(+)-4-ll 4 '-méthoxy- ( 1,1 '-biphényl)-4-yllméthoxyl-3-( 3-méthoxy-2-propényl)- 2 ( 1-pipérîdinyl)cyclopentanol. A une-solution refroidie (-5 à 00 ) et agitée de l'ylide, dérivé du chlorure de méthoxyméthyltri- phénylphosphonium ( 78 g) et du tert-butylate de potas- sium ( 25,5 g), dans du THF ( 800 ml), on ajoute une solution de l'intermédiaire 13 ( 24,1 g) dans du THF ( 75 ml) 1,5 heure après, on ajoute du méthanol ( 100 ml) et on élimine les solvants sous vide On extrait le résidu,dans un tampon au phosphate ( 600 ml) donnant un p H de 6,5,par du CH 2 C 12 ( 3 x 150 ml) et on sèche les extraits réunis et on les-évapore On purifie le résidu par chromatographie en utilisant un mélanqe 4:1 de EA-méthanol comme éluant pour obtenir le compo- sé mentionné dans le titre, la base se présentant sous la forme d'une huile ( 24,8 q). On en transforme une partie en le chlorhydra- te; p f 150 à 151 (déc). a 23,1 + 38,10 (CHC 13) - Intermédiaire 15 Chlorhydrate de ll R-(la,2 e,3 a,5 a)l-(+)-3-hydroxy-5- ll 4 '-méthoxy( 1,1 '-biphényl)-4-yllméthoxyl-2-(l-pipéri- dinyl)cyclopentanepropanal. On agite, à température ambiante pendant une heure, une solution de l'intermédiaire 14 ( 24,3 q) dans du H Cl 2 N ( 55 ml) et dans de l'acétone ( 250 ml). On élimine sous vide la plus grande partie de l'acétone et on extrait le résidu aqueux par du CH 2 C 12 ( 3 x 150 ml). On sèche les extraits réunis et on les évapore pour obtenir un produit solide ( 23,6 g) On triture une partie de ce produit avec de l'éther pour obtenir le composé mentionné dans le titre sous la forme d'une poudre; p f 182 à 185 (dec). 22,7 =+ 15 lal 2,7 = + 51,5 (CHC 13). Intermédiaire 16 Chlorhydrate du ll R-lla(Z),2 e,3 a,5 all-(+)-méthyl-7- r 3-hydroxy-5-ll 4 '-méthoxy ( ll '-biphényl)-4-yllméthoxyl - 2-( 1-pipéridinyl)cyclopentyll-4-heptènoate. A l'ylide dérivé du bromure de 3-(carboxy- propyl)triphénylphosphonium ( 69,5 g) et du tert-buty- late de potassium ( 36,3 g) dans du THF ( 1000 ml), on ajoute une suspension de l'intermédiaire 15 ( 23,6 g) dans du THF ( 300 ml) 2 heures après, on ajoute de l'eau ( 200 ml) et on élimine le THF sous vide On dilue le résidu à l'eau ( 250 ml) et on extrait par du ER ( 3 x 200 ml; que l'on jette) On neutralise la couche aqueuse en utilisant de l'H Cl 5 N et on extrait par du CH 2 C 12 ( 3 x 200 ml) On sèche les extraits réunis et on les évapore et on abandonne le résidu dans du méthanol ( 250 ml) contenant de l'acide sulfu- rique concentré ( 5 ml) pendant 19 heures On élimine la plus grande partie du méthanol sous vide et on neutralise le résidu en utilisant de la Na OH 2 N et un tampon au phosphate donnant un p H de 6,5 ( 150 ml). On extrait le mélange par du EA ( 3 x 150 ml) et on sèche et on évapore les extraits réunis On purifie le résidu par chromatographie en utilisant d'abord un mélange de ER et de méthanol 9:1 suivi d'un mélan- ge de ER et de méthanol 4:1 comme éluant pour obte- nir le composé mentionné dans le titre, dont la base est sous forme d'une huile ( 15,9 g) On en transforme une partie en le chlorhydrate; p f 122 à 125 (dec). lal 22,5 = + 55,90 (CHC 13) D 3 Intermédiaire 17 Chlorhydrate de l'acide l 1 R-lla(Z),25,3 a,5 all-(+)-7- l 3-hydroxy-5 4 '-méthoxy ( 11 ' -biphényl) -4-yllméthoxyl - 2-( 1-pipéridinyl) cyclopentyll-4-heptènoique. On agite vigoureusement, à température ambiante, pendant 24 heures, un mélanqe de l'intermédiaire 16 ( 6,59 g),de Na OH 5 N ( 7,6 ml) et de méthanol ( 65 ml). On élimine sous vide la plus grande partie du méthanol et on extrait par CH 2 C 12 ( 3 x 50 ml) le résidu dans un tampon au phosphate ( 170 ml) donnant un p H de 6,5. On sèche et on évapore les extraits réunis pour obte- nir une mousse ( 6,4 g) On traite une partie de la base dans le mélange ER-CH 2 C 12 par un excès de chlo- rure d'hydrogène éthéré pour obtenir le composé men- tionné dans le titre; p f 137 à 138,5 . ll 4,1 = + 51 (CHC 13). Intermédiaire 18 ll R-lla(Z),2 e,3 a,5 all-(+)-triphénylméthyl-7-l 5-lli( 1, l'-biphényl)-4-yllméthoxyl-3-hydroxy-2-( 1-pipéridinyl)- cyclopentyll-4-heptènoate. A une solution froide ( 5 ) de l'intermédiaire , sous forme du produit de base ( 5,88 g)>et de chlorure de trityle ( 4,4 g) dans CH 2 C 12 ( 24 ml), on ajoute de la triéthylamine ( 2,49 ml) On agite le mé- lange pendant 30 minutes, puis on ajoute de l'eau ( 60 ml) et encore du CH 2 C 12 ( 30 ml) On sépare la pha- se organique, puis on l'évapore sous vide On fait su- bir au résidu une séparation azéotropique par du CH 2 C 12 ( 60 ml) pour obtenir une huile ( 10,13 g) que l'on chromatographie sur alumine ( 500 q) en éluant par du EA, pour obtenir le composé mentionné dans le titre sous la forme d'une huile ( 5,14 g). T.l c (A 1203) 49:1 EA-méthanol Rf 0,52. 23 = + 34,20 (CHC 13) D 3 Intermédiaire 19 a) ll R-lla(Z),2 e,5 cll-(-)-triphénylméthyl 7-l 5-l 1 ( 1, l'-biphényl)-4-yllméthoxyl-3-oxo-2-( 1-pipéridinyl)- cyclopentyll-4-heptènoate. A une solution agitée de l'intermédiaire 18 ( 6,47 q) dans du CH 2 C 12 ( 65 ml), on ajoute de la tri- éthylamine ( 9,17 ml), puis on fait suivre d'une solu- tion d'un complexe pvridine/SO 3 ( 5,75 g) dans du DMSO ( 65 ml) On agite la solution obtenue entre 3 et 5 pendant 2 heures, et on la refroidit par l'addition goutte à goutte d'eau glacée ( 65 ml) On extrait le mélange réactionnel par du ER ( 2 x 65 ml) et on lave l'extrait par de l'eau ( 65 ml), de l'acide citrique 1 M ( 4 x 10 ml) et de l'eau ( 10 ml) En évaporant les solvants séchés (Na 2 SO 4), on obtient le composé men- tionné dans le titre, sous la forme d'une mousse ( 5,9 q). -1 I.r (CH Br 3) 1740 cm 24 3 lal 4 = 12 (CHC 13). D 3 On prépare les composés suivants d'une manière semblable: 2535322. b) E 1 R,-lla(Z),2 B,5 all-(-) diphénylméthyl 7-l 5-ll(l, 1 '-bip 2 hényl) -4-yllméthoxyl -3-oxo 2 (l-ppéridinyl) - cyclopentyll-4-heptènoate, à partir de l'intermnédiai- re 22 La purification par chromatographie s'effectue en utilisant comme éluant un mélange 3:'2 de ER et de P'E. Analyse trouvée C, 80,5; H, 7,5; N, 2,2. C 43 H 47 NO 4 exige: C, 80,5; H, 7,4; N, 2,2 % - 20 l 3 = _ 130 (CHC 13 c) ll R-lla 1 '-biphényl) -4-yljméthoxyj -3-oxo-2 cyclopentyll-4-heptènoate, à partir de l'intermédiaire d On effectue la purification par chromatographie en utilisant un mélange de ER-PE 1:1 comme éluant. Analyse trouvée C, 73,6; H, 8,3; N, 2,6 C 32 H 4 NO 5 exige: C, 73,9; H, 8,0; N, 2,7 % la 1 = -14,40 (CH Cl 3 d) lIR-lla(Z),25,5 "ll- méthoxy(l,1 '-biphé nyl) -4-yllméthoxylj-3-oxo-2 (l- pipéridinyl)cyclopentyll-4-heptènoate, à partir de l'intermédiaire 17 La purification par chromatogra- phie s'effectue en utilisant un mélange ER-PE 1 z 1 (eb 60 à 800) comme éluant. T.1 c 1:1 ER-PE (eb 60-800), Rf 0,29. e) ll R-llai(Z),2 ecl 5 t( 11-ihn)4 yliméthoxyl -2 ( 4-morpholinyl) -3-oxo-cvclopentyll 4- heptènamide, associé à de l'acétate d'éthyle * un mélange-de EA et de méthanol 9:1. Analyse trouvée C, 72,0; H, 7,6; N, 5,55 C 29 H 36 N 20410,25 C 4 H 802 exige C, 72,1; H, 7,1; N, 5,6 %,. l 2 lD = -11,4 (CHC 13). D Intermédiaire 20 a) l 1 R-lla(Z),2 S,3 B,5 all-()-triphénylméthyl 7-l 5- ll( 1,1 '-biphényl)-4-yllméthoxyl-3-hydroxy-2-( 1-pipéri- dinyl) cyclopentyll-4-hepténoate. A une solution agitée et refroidie par de la glace de l'intermédiaire 4 ( 0,376 g) dans du CH 2 C 12 ( 5 ml), contenant de la triéthylamine ( 0,45 ml), on ajoute du chlorure de trityle ( 0,56 g) 1,25 heure après, on dilue le mélange par un tampon au phosphate ( 50 ml) donnant un p H de 6,5 et on fait subir une ex- traction au produit dans du EA ( 2 x 50 ml) On sèche l'extrait de EA et on évapore-sous vide et on purifie le résidu par chromatographie, en utilisant comme éluant un mélange de ER et de triéthylamine 100:1 pour obtenir le composé mentionné dans le titre ( 0,28 g), sous la forme d'une gomme. T.l c (A 1203) Et 20 Rf 0,7. On prépare les composés suivants d'une maniè- re semblable: b) l 1 Rl 11 (Z),2 e,3 e,5 all-(+)-(tétrahydrol 2 Hlpyran-2- yl) 7-l 5-ll( 1,1 '-biphényl)-4-yllméthoxyl-3-hydroxy-2- ( 1-pipéridinyl)cyclopentyll-4-heptènoate, à partir de l'intermédiaire 4 et de 3,4-dihydrol 2 H 1 pyranne dans du THF On effectue la purification par chromatoqra- Phie sur alumine en utilisant comme éluant du ER suivi de EA et d'un mélange de EA et de méthanol 19:1. Analyse trouvée: C, 74,3; H, 8,7; N, 2,6 C 35 H 47 NO 5 exige C, 74,8; H, 8,4; N, 2,5 %. l"lD = + 59 (CHC 13). c) l 1 R-lla(Z),2 e,3 e,5 all-(+)-( 1-éthoxyéthyl) 7-l 5- ll(l,1 '-biphényl)-4-yllméthoxyl-3-hydroxy-2-( 1-pipéri- dinyl)cyclopentyll-4-heptènoate, à partir de l'inter- médiaire 4 et de l'éther 1-chloroéthyl éthylique dans 2535322. du THF. On effectue la purification par chromatogra- phie sur alumine en utilisant comme éluant unlmélange de ER et de PE 1:1. Analyse trouvée: C, 74,6; H, 8,6; N, 2,9 C 34 H 47 N 05 exige: C, 74,3; H, 8,6; N, 2,55 %. l(l = + 61,80 (CHC 13). d) ll R-lla(Z),20,3,5 al}(+)-méthoxyméthyl) 7-l 5-ll( 1, 1 l'-biphényl)-4-yllméthoxyl-3-hydroxy-2-(l-pipéridinyl)- cyclopentyll-4-heptènoate, à partir de l'intermédiaire , de l'éther chlorométhyl méthylique de la base et de diisopropyléthylamine dans du DMF On effectue la purification par chromatographie en utilisant com- me gluant un mélange de EA et de Et 3 N 99:1. T.l c 89:10:1 EA-méthanol-Et 3 N Rf 0,4 23 73 lOlD = + 62,7 (CHC 13). e) l 1 Rlla(Z),2,3,5 all'()-( 1,1-diméthyléthyl)- diméthylsilyl 7-l 5-ll( 1,1 '-biphényl)-4-yllméthoxyl-3- hydroxy-2-( 4-morpholinyl)cyclopentyll-4-heptènoate, à partir de l'intermédiaire 5 et de chlorure de tert- butyldiméthylsilyle. T.l c ER Rf 0,31. Intermédiaire 21 a) l 1 R-ldi(Z),2 m,5 cl() -diméthyléthl)diméthylsilyl 7-l 5-ll( 1,1 '-biphényl)-4-yllméthoxyl-3-oxo-2-( 1- pipéridinyl cyclopentyll-4-heptènoate. A une solution refroidie ( O ) et agitée de l'intermédiaire 10 et de sulfonate de camphre ( 1,6 g) dans du CH 2 C 12 ( 7 ml), on ajoute du Et 3 N ( 0,8 ml), puis du chlorure de tert-butyldiméthylsilyle ( 0,42 g). Une demi-heure après, on ajoute davantage de Et 3 N ( 4 ml), puis on fait suivre d'une solution d'un com- plexe de pyridine-trioxyde de soufre ( 2 g) dans du DMSO ( 7 ml) et on continue à agiter pendant 4 heures. 2535322, On dilue le mélange par un tampon au phosphate ( 100 ml) donnant un p H de 6, et on l'extrait par du ER ( 2 x 100 ml) On sèche et on évapore les extraits réunis et on purifie le résidu par chromatographie en utilisant comme éluant un mélange de ER et de PE dans le rapport 1:1 pour obtenir le composé mentionné dans le titre sous la forme d'une huile ( 0,8 g>. _ 1 I.r (CH Br 3) 1735, 1705 cm 1. On prépare le composé suivant d'une manière semblable: b) l 1 R-lil(Z),2 B,5 all-()-( 1,1-diméthyléthyl)diphé- nylsilyl 7-l 5-ll( 1,1 '-biphényl)-4-yllméthoxy 13-oxo-2- ( 1-pipéridinyl)cyclopentyll-4-heptènoate, à parti de l'intermédiaire 10)de sulfonate de camphre et en uti- lisant du chlorure de tert-butyldiphénylsilyle. I.r (CH Br 3) 1730 cm 1. Intermédiaire 22 ll R-lla(Z),2 e,3 a,5 all-(+)-diphénylméthyl-7-l 5-ll( 1,1 '- biphényl)-4-yllméthoxyl-3-hydroxy-2-( 1-pipéridinyl)- cyclopentyll-4-heptènoateo A une solution de l'intermédiaire 10, sous forme du produit de base ( 1 g) dans du CH 2 C 12 ( 30 ml), on ajoute du diphényldiazométhane ( 1,1 g) 18 heures après, on évapore le solvant à température ambiante et on purifie le résidu par chromatographie sur alu- mine en utilisant comme éluant un mélange de ER et de méthanol dans le rapport 19:1 pour obtenir le com- posé mentionné dans le titre, sous la forme d'une - huile ( 1,22 g). Analyse trouvée: C, 80,3; H, 7,5; N, 2,6 C 43 H 49 N 04 exige: C, 80,2; H, 7,7; N, 2,2 %. ll'0, = + 52 (CHC 13). Intermédiaire 23 a) l 1 R-l 1 a(Z),2 e,3 e,5 all-(+)-N,N-diméthyl 7-l 5ll( 1, l'-biphényl)-4-yllméthoxyll-3-hydroxy-2-( 1-pipéridinyl)- cyclopentyll-4-heptènamideo A une solution froide ( 0 ) et aqitée de l'in- termédiaire 4, sous la forme du chlorhydrate ( 1 g) et de Et 3 N ( 1,08 ml) dans de l'acétone ( 75 ml), on ajoute du chloroformiate d'isobutyle ( 0,51 ml) Une demi- heure après, on ajoute de la diméthylamine ( 4 ml) et on abandonne le mélange pendant 2 heures On dilue le mélange par un tampon au phosphate ( 75 ml) donnant un p Ha Je 6,5 et on élimine la plus grande partie de l'acétone sous vide On extrait le résidu par du EA et on sèche les extraits réunis et on les évapore On purifie le résidu par chromatographie en utilisant comme éluant un mélange de EA, de méthanol et d'ammo- niaque dans le rapport 80:20:1 pour obtenir le compose mentionné dans le titre sous la forme d'une huile ( 0,815 g). -1 I r (CH Br 3) 3590, 1635 cm ll 3 = + 63,20 (CHC 13)o On prépare les composés suivants d'une manière semblable: b) l 1 R-lla(Z),2 e,3,g 5 all-(+)-2,2,2-trichloroéthyl 7-l 5-ll( 1,1 -biphényl)-4-yllméthoxyl-3-hydroxy-2- ( 1-pipéridinyl)cyclopentyll-4-heptènoate,-à partir de l'intermédiaire 4, sous la forme du chlorhydrate en utilisant du 2,2,2-trichloroéthanol On effectue la purification par chromatographie en utilisant comme éluant un mélange de EA, de méthanol et de Et 3 N dans la proportion de 95:5:1. Analyse trouvée: C, 63,5; H, 6,65; N, 2,55 C 32 H 40 C 13 NO 4 exige: C, 63,1; H, 6, 6; N, 2,3 % lalD 23 = + 59 (CHC 13)0 DCC 3 c) l 1 R-l la (Z),2 B,3 c,5 al 1 l-(+)-7-l 5-ll ( 1,1 '-biphényl)- 4-yllméthoxyl-3-hydroxy-2-( 4-morpholinyl)cyclopentyll- 4-heptènamide, p f 111 C à partir de l'intermédiaire 1, de sulfonate de méthane et d'ammoniaque On effec- tue la purification initialement par chromatographie en utilisant comme éluant un mélange de ER et de mé- thanol dans le rapport 7:3, puis par cristallisation dans le mélange de EA et de PE (e b 60-80 ). 22,1 = + 64,2 (CHC 13) lelD Intermédiaire 24 ll R-lla(Z),2 e,3 S,5 all-(+)-7-l 5-ll( 1,1 '-biphényl)-4- yllméthoxyl-3-hydroxy-2-( 1-pipéridinyl)cyclopentyll- 4-heptènitrile. A l'ylide dérivé du bromure de 3-cyanopropyl- triphénylphosphonium ( 2,5 g) et du tert-butylate de potassium ( 0,69 g) dans du THF ( 25 ml), on ajoute une solution de l'intermédiaire 6 ( 1 g) dans du THF ( 10 ml). Une heure après, on aioute de l'eau ( 100 ml) et on extrait le mélange par du EA ( 3 x 50 ml) On sèche et on évapore les extraits réunis et on purifie le rési- du par chromatographie sur alumine, en utilisant comme éluant du ER pour obtenir le composé mentionné dans le titre, sous la forme d'une huile ( 0,78 g). Analyse trouvée: C, 78,3; H, 8,5; N, 6,5 C 30 H 38 N 2 2 exige C, 78,6; H, 8,4; N, 6,1 %. 23 >t 2 lalD = + 69,3 (CHC 13) Intermédiaire 25 l 1 R-lla(Z),2 e,3,5 all-(+)-7-l 5-ll( 1,1 '-biphényl)-4- yllméthoxyl-3-hydroxy-2-( 4-morpholinyl)cyclopentyll- 4-heptènamide. A une solution refroidie ( 0 ) et agitée de 2,6-di-tertbutyl-4-méthyl phénol ( 1,85 g) dans du toluène sec ( 20 1) et sous azote, on ajoute en 5 minutes une solution hexanique de Dibal ( 1 M, 4,2 ml). Une heure après, on refroidit la solution à -70 et on ajoute une solution toluénique ( 5 ml) de l'inter- médiaire 19 e ( 0,2 g), on agite le mélange à -70 pen- dant une heure, puis on le maintient à -20 pendant 18 heures On ajoute de l'acide chlorhydrique 2 N ( 20 ml) et on laisse le mélange se réchauffer à tem- pérature ambiante en une heure On ajoute une solu- tion de Na 2 CO 3 2 N ( 20 ml) et on extrait -le mélange par du EA ( 3 x 40 ml) On sèche les extraits réunis et on les évapore et on purifie le résidu par chromatogra- phie en utilisant comme éluant un mélange de ER et de méthanol 7:3 pour obtenir le composé mentionné dans le titre sous la forme d'un produit solide ( 0,15 g), p f 93-94,5 . ll 2,5 = + 61,6 (CHC 13)o Exemple 1 Chlorhydrate de l'acide l 1 R -l 1 c(Z),2,3 a,5 oll-(+)-7 l 5-ll( 1,1 '-biphényl)-4-yllméthoxyl-3-hydroxy-2-( 1- pipéridinyl cyclopentyll-4-heptènolque. Procédé a) A une solution agitée de 2,6-di-t-butyl-4- méthylphénol ( 2,9 g) dans du CH 2 C 12 ( 13 ml), on ajoute goutte à goutte entre O et 2 du Dibal ( 1 M dans de l'hexane, 5,5 ml) On agite la solution entre -5 et 0 pendant une heure, puis on la refroidit à -20 On ajoute entre -18 et -2 o O une solution del'intermé- diaire 19 a ( 1,3 g) dans du CH 2 C 12 ( 13 ml) On agite le mélange à cette température pendant 2,5 heures. on ajoute ensuite goutte à goutte de l'acide chlorhy- drique 1 N ( 20 ml) et on aqite le mélange à températu- re ambiante pendant une demi-heure On sépare les pha- ses et on extrait la couche aqueuse par du CH 2 C 12 ( 10 ml) On réunit les extraits orqaniques, on les la- ve par de la saumure, on les sèche (Na 2 SO 4) et on évapore pour obtenir une gomme jaune On triture le produit avec du ER pour obtenir une poudre jaune Dple ( 0,68 g) En recristallisant dans le mélange EA- méthanol, on obtient le composé mentionné dans le titre, p f 128 à 130 ; lal 3 = + 66,5 (CH C 13) D 3 T.l c 25:15:8:2 EA-i Pr OH-H 20-NH 3 Rf 0,4. Procédé b) On agite à 20 pendant 2 heures une solution de l'intermédiaire 20 a ( 0,27 g) dans l'acétone ( 7 ml) et dans l'acide ch Jrhydrique 2 N ( 4 ml) On élimine la plus grande partie de l'acétone sous vide et on ex- trait le résidu par du ER ( 2 x 15 ml; que l'on jette). On extrait la phase aqueuse par du CH 2 C 12 ( 2 x 15 ml), on sèche, on évapore et on triture le résidu par du ER pour obtenir un-produit solide En recristallisant dans le mélange EA-méthanol, on obtient le composé mentionné dans le titre ( 104 mg), p f 125 à 126 . T.l c Tache mixte identique avec le produit de procédé a. Procédé c) On maintient à 20 pendant 3 heures une solu- tion de l'intermédiaire 20 b ( 0,142 g) dans du THF ( 4 ml) et dans de l'acide chlorhydrique 2 N ( 4 ml) On élimine sous vide la plus grande partie du THF et on dilue le résidu à l'eau ( 2 ml) et on extrait par du ER ( 4 ml, jeté) On extrait la couche aqueuse par du CH 2 C 12 ( 3 x 6 ml) et on sèche les extraits réunis et on évapore On triture le résidu par du ER et on re- cristallise le produit solide obtenu dans le mélange de EA et de méthanol pour obtenir le composé mentionné dans le titre ( 0,048 g), p f 125 à 127 . T.l c Tache mixte identique avec le produit de procédé a. Procédé d) On maintient à 20 pendant une demi-heure une solution de l'intermédiaire 20 c ( 0,196 g) dans du THF ( 3 ml) et dans de l'acide chlorhydrique 2 N ( 2 ml). On élimine la plus grande partie du THF sous vide et on dilue le résidu à l'eau ( 6 ml) et on extrait par un mélange de PE et de ER dans la proportion de 1:1 ( 7 ml, jeté) On extrait la couche aqueuse par du CH 2 C 12 ( 4 x 7 ml) et on sèche les extraits réunis et on évapore On triture le résidu par du ER pour obte- nir le composé mentionné dans le titre ( 0,163 g), p.f 128,5 à 1290. T l c Tache mixte identique avec le produit du procédé a. Procédé e) On transforme l'intermédiaire 21 a en le compo- sé mentionné dans le titre en suivant le processus décrit pour le procédé a et en utilisant du toluène conne solvant, p f 124 à 1280. T.l c Tache mixte identique avec le produit du procédé a. Procédé f) A une solution agitée de 2,6-di-t-butyl-4- méthylphénol ( 4,4 g) dans du toluène ( 15 ml), on ajoute goutte à goutte, à O 0, du Dibal ( 1 M dans de l'hexane 10 ml) On agite la solution à O pendant une heure, puis on la refroidit à -60 On ajoute une solution de l'intermédiaire 21 b ( 0,7 g) dans le toluène ( 5 ml) et on continue à agiter pendant une demi-heure à -609, et pendant 2 heures à -10 On ajoute de l'acide chlorhydrique 2 N ( 2 ml), puis on fait suivre ( 5 minutes après) d'un tampon au phospha- te ( 80 ml) donnant un p H de 6 On fait subir au mé- lange une extraction par du CH 2 C 12 ( 3 x 50 ml) et on sèche et on évapore les extraits réunis On élimine les impuretés phénoliques par chromatographie en utilisant comme éluant un mélange de EA et de métha- nol dans le rapport 9:1 et on maintient le résidu à température ambiante pendant 24 heures dans de l'acé- tone ( 3 ml) et dans l'acide chlorhydrique 5 N ( 2 ml). On élimine l'acétone sous vide et on lave le résidu par du CH 2 C 12 ( 3 x 10 ml et on sèche et on évapore les extraits réunis On triture le résidu avec du ER pour obtenir le composé mentionné dans le titre ( 0,074 g), p f 123 à 126 . T.l c Tache mixte identique avec le produit du procédé a. Procédé g) On transforme l'intermédiaire 19 b en le com- posé mentionné dans le titre en suivant le processus décrit pour le procédé f, p f 124,5 à 127,5. T.l c Tache mixte identique avec le produit du procédé a. Prodécé h) On transforme l'intermédiaire 19 c en le com- posé mentionné dans le titre en suivant le processus décrit pour le procédé a et en utilisant du toluène conmme solvant, p Jf 122 à 124 . T.l c Tache mixte identique avec le produit du procédé a. Procédé i) A une solution agitée de l'intermédiaire 8 ( 0,1 g) dans du CH 3 CN ( 3 ml), on ajoute du trifluoro- acétate mercurique ( 0,28 g) en solution dans l'eau ( 0,75 ml) 3 heures après, on fait passer du sulfure d'hydrogène dans la solution jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité On élimine les produits soli- des par filtration ("Hyflo") et on évapore le filtrat sous vide On ajoute au résidu de l'acide chlorhydri- que 0,5 N ( 30 ml) et on fait subir à la solution une extraction par du CH 2 C 12 ( 3 x 15 ml) On sèche et on évapore les extraits réunis et on triture le résidu par du ER pour obtenir un produit solide qu'on recristallise dans un mélange de EA et de méthanol pour obtenir le composé mentionné dans le titre ( 0,037 g), p f 123 à 1260. Tol c Tache mixte identique avec le produit du procédé a. Procédé j) On agite à 20 pendant 4 heures une solution de l'intermédiaire 7 ( 75 mg) dans de la Na OH 2 N ( 1 ml) et de l'éthanol ( 2 ml) On ajuste le p H du mélange à 1 en utilisant de l'acide chlorhydrique N et on lui fait subir une extraction par CH 2 C 12. On lave les extraits réunis à l'eau, on sèche et on évapore et on triture le résidu avec du ER pour obte- nir un produit solide ( 51 mg) On en recristallise une partie dans le mélange de EA et de méthanol pour obtenir le composé mentionné dansle titre, p f. 124 à 126 . T.l c Tache mixte identique avec le produit du procédé a. Procédé k) On transforme l'intermédiaire 23 a en le com- posé mentionné dans le titre en suivant le processus décrit pour le procédé j et en procédant au reflux. p.f 124 à 127 o T loc Tache mixte identique avec le produit du procédé a. Procédé 1) On chauffe au reflux pendant 3,5 heures une solution de l'intermédiaire 24 ( 0,1 g) dans de la Na OH 5 N ( 5 ml) et de l'éthanol ( 10 ml) On ajuste le p H de la solution à 6 en utilisant de l'acide chlorhy- drique 2 N, on dilue par un tampon au phosphate ( 50 ml) donnant un p H de6 et on fait subir une extraction par du CH 2 C 12 ( 3 x 50 ml) On sèche les extraits réunis et on évapore et on traite le résidu dans CH 2 C 12 par un excès de chlorure d'hydrogène éthéré On élimine les solvants et on triture le résidu avec du ER pour obtenir le composé mentionné dans le titre ( 0,08 g), p.f 116 à 119 . T l c Tache mixte identique avec le produit du procédé a. Procédé m) On agite vigoureusement pendant 24 heures à la température ambiante un mélange de l'intermédiaire 23 b ( 0,275 g), de la poudre de zinc ( 2 g), une solu- tion de KH 2 PO 4 ( 4 ml) et du THF ( 20 ml) On filtre le mélange et on règle le p H du filtrat à 1 en utilisant de l'acide chlorhydrique 2 N On enlève la plus grande partie du THF sous vide et on fait subir au résidu une extraction par du CH 2 C 12 ( 2 x 30 ml) On sèche les extraits réunis et on évapore pour obtenir le composé mentionné dans le titre sous la forme d'une huile. T.l c Tache mixte identique avec le produit du procédé a. Exemple 2 Chlorh;drate de l'acide l 1 R-lla(Z),2 C,36,5 Qll-(+)-7- l 3-hydroxy-5-l 4 '-méthoxy( 1,1 '-biphényl)-4-yllméthoxyl- 2-( 1-pipéridinyl)cycl-opentyll-4-heptènolque. A une solution agitée de 2,6-di-t-butyl-4- méthylphénol ( 4,84 g) dans du toluene ( 15 ml), on ajoute goutte à qoutte, à -5 , du Dibal ( 1 M dans l'hexane, 11 ml) On agite la solution à -5 pendant une heure, puis on la refroidit à -65 On ajoute une solution de l'intermédiaire 19 d ( 0,83 g)dans le toluène ( 4 ml) et on agite le mélange à -65 pendant une heure et à -10 pendant une heure On fait subir au mélange une extraction par de l'acide chlorhydrique 2 N ( 5 x 15 ml) et on neutralise les extraits acides en même temps que l'huile précipitée par de la Na OH N ( 30 ml) et par un tampon au phosphate ( 30 ml) donnant un p H de 6,5 On fait subir à la solution aqueuse filtrée une extraction par du dichlorométhane ( 4 x 25 ml) et-on sèche les extraits réunis et on évapore On traite le résidu dans un mélanqe de ER et de CH 2 C 12 par un excès de chlorure d'hydrogène éthéré et on recristallise le produit solide obtenu dans le mélange CH 2 C 12-i Pr O Ac pour obtenir le compose mentionné dans le titre ( 0,191 g), p f 124 5 à 125,5 . I.r (CH Br 3) 3300 (br), 2800-2300, 1720 cm-1 lal 21,6 + 65,4 o (CC 13)o *Exemple 3 Chlorhydrate de l'acide l 1 R-lla(Z),25,3 e,5 all- (+)-7- l 5-ll( 1,1 i'-biphényl)-4-yllméthoxyl-3-hydroxy-2-( 4- morpholiny:l)cyclopentyll-4-heptènoique. Procédé a) On chauffe au reflux pendant 5 heures une so- lution de l'intermédiaire 25 ( 0,125 g) dans de l'éthanol ( 15 ml) et dans de la Na OH 2 N ( 5 ml) On dilue la solution refroidie avec un tampon au phos- phate ( 75 ml) donnant un p H de 6,5 et on fait subir à la solution une extraction par du CH 2 C 12 ( 3 x 40 ml). On agite à fond les extraits réunis avec de l'acide- chlorhydrique 2 N puis on sèche et on évapore On triture le résidu par du ER pour obtenir le composé mentionné dans le titre ( 0 1 g), p f 66 à 67 . 2 tal 2-8 = + 57,60 (CHC 13) T-l c EA-méthanol 4:1 Rf 0,28. Procédé b) On maintient à température ambiante pendant 18 heures une solution de l'intermédiaire 20 e ( 0,665 g) dans de l'acétone ( 45 ml) et dans de l'aci- de chlorhydrique 2 N ( 5 ml)o On enlève l'acétone sous vide et on fait subir au résidu -repris dans de l'eau ( 75 ml) une extraction par du ER ( 2 x 50 ml, jeté). On fait subir à la couche aqueuse une extraction par du CH 2 C 12 ( 3 x 50 ml) et on sèche les extraits réunis et on évapore pour obtenir une huile En triturant avec du ER, on obtient le composé mentionné dans le titre sous la forme d'un produit solide ( 0,4 g), p.f 66 à 67 . lfl 23,5 = + 580 (CHC 13) D 3 T.l c Tache mixte identique avec le produit du procédé a. REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation d'un composé de formule ( 1) OR 2 l I (CH 2) 2)(WCOOH ( 1) dans laquelle W est un alcoylène linéaire ou ramifié en C 1 à C 7; X est un -CH=CH ou -CH 2 CH 2 cis ou trans; Y est un groupe amino hétérocyclique saturé (relié au noyau de cyclopentane par l'atome d'azote) , qui a de 5 à 8 chaînons, et (a) qui contient éventuel- 3 3 lement dans le noyau -O-, -S-, -502, ou -NR (R étant un atome d'hydrogène, un alcoyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone ou un aralcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la portion alcoylique), et/ou (b) qui est éventuellement substitué par un ou par plusieurs groupes alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; et R 2 est (i) un alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 5 atomes de carbone, substitué par (a) un phényle léventuellement substitué par un alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un cycloalcoyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone, un phénylalcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone dans la portion alcoylique, un thiényle, un phényle (éventuellement substitué par un alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un phényle)l, (b) un thényle léventuellement substitué par un alcoy- le ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un cycloalcoyle ayant de à 7 atomes de carbone ou un phényle (éventuellement substitué par un alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de car- bone, un alcoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un halogène)l, ou (c) un naphtyle(éventuellement subs- titué par un alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou (ii) un cinnamyle, ou un sel ou un solvat physiologique acceptable de celui-ci, le procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste: (A) à hydrolyser un composé correspondant de formule ( 2) OR 2 (CH 2) 2 Xw Z ( 2) HO Y dans laquelle R 2, y, X et W sont tels que définis ci-dessus et Z est: (a) -CO 2 R 1 quand R 1 est ( 1) -CR R R 6 dans laquelle R 4 et R 5 sont chacun phényle (éventuellement substitué par un al-' coyle en C 1 à C 4, un alcoxy en C 1 à C 4, un dialcoylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbo- ne dans chaque portion alcoyle, un nitro ou un halogène) et R 6 est un atome d'hydrogène ou un groupe phényle substitué ou non subs- 4 5 titué, tel que défini pour R 4 et R 5, ( 2) -Si R 7 R R 9 dans laquelle R, R et R sont aryle ou alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ( 3) -CH 2 C C 13 ( 4) -CH 2 CH=CH 2 i ( 5) -CH(R 1)BCH 2 R 1 dans laquelle B est -0 ou i -S-, et ou R 10 et Rl sont H ou un alcoyle. ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou dans laquelle R 10 et Rl représentent ensemble -(CH 2)2 ou -(CH 2) 3-'12 (b) -CONR 212 dans laquelle R 12 est H ou alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, (c) -CN, ou (d) -C(OCH 2)3 CR 13 dans laquelle R 13 est alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou (B) à réduire et à hydrolyser simultanément ou ensuite un composé correspondant de formule ( 3) OR 2 _(CH 2) 2 XWZ 3 O ( 3 2 C 2 W,3. d O,. l et éventuellement, après la formation du composé de formule ( 1), à effectuer une ou plusieurs des trans- formations suivantes: (C)(i) à libérer l'acide libre de formule ( 1) d'un sel formé initialement, (ii) à transformer un sel de formule ( 1) en un au- tre sel, ou (iii) à traiter un composé de formule ( 1) par un acide ou par une base pour former un sel. 2 Procédé suivant la revendication 1, carac- térisé en ce que Z est un groupe de type (a)( 1). 3 Procédé suivant la revendication 2, carac- térisé en ce que R est le radical triphénylméthyle. 4 Procédé suivant la revendication 1, carac- térisé en ce que R 1 est le radical tétrahydropyranne- 2-yle. Procédé suivant la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer l'hydro- lyse par Na OH, KOH, l'acide chlorhydrique, l'acide trifluoroacétique ou l'acide acétique. 6 Procédé suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il consiste à isoler le composé de formule ( 1) préparé sous la forme d'un sel. 7 Procédé suivant la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer l'hydro- lyse par de l'acide chlorhydrique et à isoler le com- posé de formule ( 1) sous la forme de son chlorhydrate. 8 Procédé suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que W est -CH 2 CH 2-, X est -CH=CH-cis, Y est morpholino ou pipéridino, et R 2 est benzyle dans lequel le groupe phényle est subs- titué par un phényle, un tolyle ou un méthoxyphényle. 9 Procédé suivant la revendication 8, carac- térisé en ce que le composé préparé est le chlorhydrate de l'acide l 1 R-l 1 a(Z),2,3 B,5 all-(+)-7-l 5-ll( 1,1 '- biphényl)-4-yllméthoxyl-3-hydroxy-2-( 1-pipéridinyl)- cyclopentyll-4-hepténoique. Procédé suivant la revendication 9, carac- térisé en ce qu'il consiste à traiter l'ester tri- phénylméthylique du composé par du chlorure d'hydrogè- ne ou de l'acide chlorhydrique.