FR 2524877 A1 19831014 FR 8206066 A 19820407 PROCEDE NOUVEAU DE PRODUCTION DE L'ASPARTAME La présente invention a pour objet un procédé nouveau de produc- tion de 1 'aspartame sous la forme d'un mélange d'isomères comportant une proportion élevée de l'isomère a Elle se rapporte également à l'aspar- tame ainsi produit. L'aspartame, ester méthylique de L-aspartyl-L-phenylalanine de formule: H 2 N-CH-CO-NH-CH-COO-CH 3 I I CH 2 CH 2 CI'A COOH L est un produit bien connu, notamment pour ses propriétés édulcorantes, qu'il est possible de préparer par diverses méthodes qui ont pratique- ment toutes en commun les quatre étapes suivantes: une première étape dite de protection de la fonction amine libre de l'acide aspartique; une deuxième étape dite d'activation de la fonction acide libre de l'acide aspartique protégé, conduisant à la formation d'un anhydride interne protégé; une troisième étape dite de condensation de l'anhydride interne protégé avec l'ester méthylique de phenylalanine; une quatrième étape dite de déprotection de la fonction amine ini- tialement protégée et d'obtention de l'aspartame. En fait, ces méthodes de préparation diffèrent principalement par le choix du groupement protecteur employé, à savoir: l'emploi en tant que groupe protecteur du groupe carbobenzyloxy {article de Le Quesne et Young, "Synthesis of L-aspartyl peptides from carbobenzyloxy-L-aspartic anhydrides (J Am Chem Soc 1952 p 24)}; i'emploi en tant que groupe protecteur du radical formyle, du radi- cal carbobenzyloxy et du radical para-mnethoxy-carbobenzoxy (BF 15787); l'emploi en tant que groupe protecteur du phosgène pour former le Ncarboxyanhydride de l'acide L-aspartique (brevet Sud-Africain 67/02190 mis à la disposition du public le 18 octobre 1967). Outre la méthode en quatre étapes précitées, on connait notamment une méthode consistant: à protéger sur l'acide aspartique la fonction amine par un groupe benzyloxycarbonyle et la fonction B-carboxy par un groupe ester benzyl i que; à transformer le groupe c-carboxy en fonction ester de p-nitrophenyl E pour ohtenir le N-benzyloxycarbonyl-L-asnartate d'ri-pnitrophenyle et a-benzyle (cf l'article de S Guttmann dans la revue Helv Chem. Acta, 44,721 ( 1961); à faire réagir cette substance avec l'ester méthylique dephénylala- nine pour déplacer le groupe ester de p-nitrophényle et obtenir l'es- ter méthylique de la -benzyl-N-benzyloxy-carbonyl-L-aspartyl-L- phénylalanine; à éliminer les groupes protecteurs N-benzyloxy-carbonyle et O-benzyle par hydrogenolyse. Cette méthode est également décrite dans le brevet Sud-Africain n 6702190 (cité infra) Toutes ces méthodes conduisent à des rendements relativement satisfaisants en aspartame, mais ne sont pas très faciles à mettre en oeuvre Par ailleurs elles conduisent à l'obtention de mélanges d'isoméres dont le rapport des isomères a/i est de l'ordre de 1/1 à 2/1. Par ailleurs, les méthodes faisant emploi de deux groupements pro- tecteurs nécessitent de nombreuses matières premières et leur rendement est relativement faible. En outre, ces méthodes connues nécessitent des opérations d'isolement intermédiaires (par exemple par filtration, dessication, concentration sous pression réduite intermédiaires). La présente invention a pour objet un procédé perfectionné de pro- duction d'aspartame qui permet de pallier les inconvénients des procédés connus. Ce procédé perfectionné permet effectivement l'obtention de l'as- partame à partir de l'acide aspartique protégé sans isolement intermédiaire, ce qui rend plus aisée et moins onéreuse l'obtention de l'aspartame, et élimine de nombreuses opérations de séparation fastidieuses De plus, l'as- partame obtenu est de façon surprenante très enrichi en l'isomère c, le rapport des isomères a/3 étant compris entre 3/1 et 5/1. La présente invention a pour objet un procédé de production d'as- partame qui consiste à protéger la fonction amine libre de l'acide aspar- tique, à activer la fonction acide libre de l'acide aspartique protégé par production d'un anhydride interne protégé, à condenser cet anhydride interne protégé avec l'ester méthylique de phénylalanine et à déprotéger la fonction amine du dérivé obtenu pour produire l'aspartame, ce procéde consistant à protéger l'acide aspartique de départ par production d'une base de Schiff de l'acide aspartique. Selon un mode de réalisation du procédé de l'invention, ladite base de Schiff est produite par traitement de l'acide aspartique, d'un de ses sels alcalins ou d'un sel de cet acide avec une amine tertiaire, avec un composé oxo-aromatique de formule: R-C=O R 2 Ri dans laquelle: R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, de pré- férence un radical méthyle; RI et R 2, indépendamment l'un de l'autre consistent en un atome d'hy- drogène ou d'halogène ou, encore, forment ensemble un noyau aroma- tique. Ainsi, l'acide aspartique ou son sel alcalin ou d'amine, réagit avec ce composé oxo-aromatique selon le schéma réactionnel: R-C = 0 NH 2-CH-COOH R -C =N -CH -COO K+ l I Me OH I OH + CH 2 Et N+K OH CH 2 Et 2 N±KOH R 2 R COOH R 1 R 2 COOK+ Selon un autre mode de réalisation du procédé de l'invention, la base de Schiff de l'acide aspartique est obtenue par mise en suspension dans un solvant alcoolique, par exemple le méthanol, de l'acide aspar- tique et du composé oxo-aromatique (A) précité, addition d'hydroxyde de potassium (KOH) et detriethylamine {N-(CH 2 CH 3)3} à la suspension ob- tenue, addition d'acétate d'éthvle, cristallisation, filtration et séchage. La réaction entre l'acide aspartique et le composé oxo-aromatique est mise en oeuvre à une température comprise entre O et 65 C. Selon une forme d'exécution de l'invention, la base de Schiff ainsi produite est mise en suspension dans un agent convenable et à la suspension ainsi obtenue sont ajoutés successivement; un agent déshydratant, après au moins une heure d'agitation, l'ester méthylique de phényla- lanine, en solution dans l'agent de suspension précité, après au moins cinq heures d'agitation, de l'acide chlorhydrique, le mélange biphasique obtenu est alors séparé et on neutralise la phase aqueuse par addition d'une solution alcaline L'aspartame, lors de la neu- tralisation, se sépare par cristallisation. De préférence, l'agent convenable pour la mise en suspension est le dichlorométhane ou l'acétate d'éthyle. Selon une autre forme d'exécution de l'invention, l'agent déshy- dratant consiste en un anhydride d'acide gras ou un halogénure d'acide, tel par exemple le trichlorure de phosphore PC 13. A titre de composés oxo-aromatiques (A) susceptibles d'être employés dans l'invention on peut citer les composés suivants: hydroxy-2-naphtaldéhyde1, hydroxy-2-acetophénone, hydroxy-2-benzaldéhyde, hydroxy-2-chloro-5acétophénone, hydroxy-2-dichloro-3,5-acétophénone, hydroxy-2-chloro-5benzaldéhyde, hydroxy-2-d i chloro-3,5-benzaldéhyde, hydroxy-2-nitro-5acétophénone, hydroxy-2-dinitro-3,5-acétophénone, hydroxy-2-nitro-5benzaldéhyde, hydroxy-2-dinitro-3,5-benzaldéhyde En fait, le procédé selon l'invention est surprenant non seulement parce qu'il permet l'obtention de l'aspartame avec un nombre extrêmement limité d'opérations d'isolement intermédiaire mais également parce qu'il est parfaitement inattendu qu'une molécule aussi labile que celle des bases de Schiff obtenues puisse être employée pour la protection de l'a- cide aspartique. De plus, il est surprenant, et parfaitement inattendu que le mélange d'iso- mères d'aspartame obtenu contienne une proportion relativement élevée de l'isomère,t, pouvant représenter 75 à 85 % du mélange d'isoméresobtenu, cet isomère a ayant seul les propriétés edulcurantes recherchées. D'autres buts et avantages de l'invention apparaitront à la lec- ture de la description suivante et des exemples donnés à titre non limi- tatifs. Exemple 1 21,3 g d'acide aspartique ( 0,16 mole) et 27,6 g d'hydroxy-2-naph- taldéhyde-1 ( 0,16 mole) sont mis en suspension dans 96 ml de méthariol. 32,4 g de triéthylamine ( 0,32 mole) et 21,12 g d'hydroxyde de potassium ( 85 %) dans 96 ml de méthanol sont ajoutés successivement. Le mélange est porté à la température du reflux et maintenu à cette température pendant trois à quatre heures, puis refroidi La base de Schiff produite précipite Apres filtration, sont obtenus 57,3 g ( 98,5 % de la théorie) de cristaux La base de Schiff est mise en suspension dans 400 ml d'acétate d'éthyle 20 g d'acide acétique glacial et 10 g de trichlorure de phosphore sont alors successivement ajoutés sous agitation à O en 15 minutes. L'agitation est continuée pendant une heure 28,5 g de méthylester de L-phénylalanine ( 0,16 mole) en solution dans le solvant initialement choisi sont ajoutés et l'agitation est continuée 10 à 15 heures. ml d'acide chlorhydrique 2 N sont ajoutés et l'agitation est con- tinuée Le mélange biphasique obtenu est séparé,et la phase aqueuse est doucement neutralisée par addition de carbonate de sodium. L'aspartame précipite lentement (point de fusion: 210 C -avec décomposition Rendement 40 g ( 85 % de la théorie). Rapport isomère c/isomère e 4/1 La formule du produit est: C 14 H 18 N 205 s L'analyse élémentaire du produit obtenu conduit aux résultats suivant observés: C: 56,9 % H: 6,1 % N: 9,5 % calculés: C: 57,13 % H: 6, 18 % N: 9,52 % Exemple 2 53,2 g d'acide L-aspartique ( 0,4 mole) et 59,9 g d'hydroxy-2-acéto- phénone ( 0,44 mole) sont mis en suspension dans 240 ml de méthanol 81 g de triéthylamine ( 0,8 mole) et 52,8 g d'hydroxyde de potassium ( 0,8 mole) en solution dans 240 ml de méthanol sont alors ajoutés Le mélange est porté à la température du reflux et maintenu à cette température pendant 3 à 4 heures Après repos pendant 12 heures, la base de Schiff précipite. Par filtration on isole 125,4 g de cristaux ( 95,5 %) de la théorie) 81,5 g de cette base de Schiff sont mis en suspension dans 400 ml de dichlorométha- ne Ensuite 30 g d'acide acétique glacial et 15,7 g de trichlorure de r phosphore sont ajoutés successivement sous agitation à O C. Après une à trois heures d'agitation, 45 g de L-phénylalanine mél ester sont ajoutés; l'agitation est continuée pendant 10 à 14 heures E suite, 115 ml d'acide chlorhydrique 2 N sont ajoutés Le mélange biphasi est séparé et la phase aqueuse est lentement neutralisée par du carbonal de sodium L'aspartame cristallise progressivement (point de fusion: 210 Rendement 43,8 g ( 65 % de la théorie) La formule du produit est C 14 HISN rapport isomère a/isomère = 3 8/1. L'analyse élémentaire du produit obtenu conduit aux résultats sui calculés: C: 57,13 % H: 6,18 % N: 9,52 % observés: C: 57,0 % H: 6,2 % N: 9,5 % Exemples 3 à 10 Des bases de Schiff sont obtenues d'une façon similaire à l'exemp 1, par traitement de l'acide aspartique avec l'un quelconque des compose suivants: 3 hydroxy-2-benzaldéhyde, 4 hydroxy-2chloro-5-acétophénone, hydroxy-2-dichloro-3,-acétophénone, 6 hydroxy-2dichloro-3,5-benzaldéhyde, 7 hydroxy-2-nitro-5-acétophénone, 8 hydroxy-2dinitro-2,5-acétophénone, 9 hydroxy-2-nitro-5-benzaldéhyde, hydroxy-2-dinitro-3,5-benzaldéhyde. Ces bases de Schiff sont traitées successivement par de l'acide acétique glacial, puis de l'anhydride acétique, puis la L-phénylalanine méthylester. Le mélange est hydrolysé et traité d'une façon similaire à la mé- thode décrite dans l'exemple 1 et l'aspartame est isolé avec de bons rer dements et un fort pourcentage d'isomère a. L'analyse élémentaire montre que les produits obtenus sont en ac- cord avec la structure prévue. REVENDICATIONS 1. Procédé de production de l'aspartame par synthèse qui consiste à protéger la fonction amine libre de l'acide aspartique, à activer la fonction acide libre de l'acide aspartique protégé par production d'un anhydride interne protégé, à condenser cet anhydride interne protégé avec l'ester méthylique de phénylalanine et à déprotéger la fonction amine du dérivé obtenu pour produire l'aspartame, ce procédé étant caractérisé en ce que l'acide aspartique de départ est protégé par production d'une base de Schiff de l'acide aspartique. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite base de Schiff est produite par traitement de l'acide aspartique, d'un de ses sels alcalins ou d'un sel de cet acide avec une amine tertiaire, avec un composé oxo-aromatique de formule: R-C = O O OH R 2 Ri (A) dans laquelle: R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, de préfé- rence un radical méthyle, R 1 et R 2, indépendamment l'un de l'autre consistent en un atome d'hy- drogène ou d'halogéne ou un groupe nitro ou, encore, forment en- semble un noyau aromatique 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la base de Schiff de l'acide aspartique est obtenue par mise en suspen- sion dans un solvant alcoolique de l'acide aspartique et du composé oxo- aromatique (A) précité, addition d'hydroxyde de potassium (KOH) et de triéthylamine {N-(CH 2 CH 3)3} à la suspension obtenue,addition d'acétate d'éthyle, cristallisation, filtration et séchage. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la ré- action entre l'acide aspartique et le composé oxo-aromatique est mise en oeuvre à une température comprise entre O et 650 C. 5. Procédé selon une quelconque des revendications 1 à 4, carac- térisé en ce que la base de Schiff ainsi produite est mise en suspension dans un agent convenable et à la suspension ainsi obtenue sont ajoutés successivement: un agent déshydratant; après au moins une heure d'agitation, l'ester méthylique de phényl- alanine, en solution dans l'agent de suspension précité; après au moins cinq heures d'agitation, de l'acide chlorhydrique, le mélange biphasique obtenu est alors séparé et on neutralise la phase aqueuse par addition d'une solution alcaline. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'agent convenable pour la mise en suspension est le dichlorométhane ou l'acétate d'éthyle. 7. Procédé selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que l'agent déshydratant consiste en un anhydride d'acide gras ou un halogé- nure d'acide. 8 Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'halo- génure d'acide est le trichlorure de phosphore PC 13. 9. Procédé selon une quelconque des revendications 2 à 7, caracté risé en ce que le composé oxo-aromatique employé est l'un des composés appar- tenant au groupe formé par les composés suivants: hydroxy-2-naphtaldéhyde1, hydroxy-2-acétophénone, hydroxy-2-benzaldéhyde, hydroxy-2-chloro-5acétophénone, hydroxy-2-dichloro-3,5-acétophénone, hydroxy-2-chloro-5benzaldéhyde, hydroxy-2-dichloro-3,5-benzaldéhyde, hydroxy-2-nitro-5acétophénope, hydroxy-2-dinitro-3,5-acétophénone, hydroxy-2-nitro-5benzaldéhyde, hydroxy-2-dinitro-3,5-benzaldéhyde. 10. Mélange d'isomnres d'aspartameenrichi en l'isomère a, obtenu à l'aide du procédé selon une quelconque des revendications i à 9.