FR 2533926 A1 19840406 FR 8315515 A 19830929 1. La présente invention se rapporte à de nouveaux composés de 3-vinyl-,3- céphem 7,substitués et à un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés. Plus particulièrement, elle se rapporte à de nouveaux composés de 3-vinyl 3-céphem 7-substitués et à un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés, qui ont une activité antimicrobienne, à des procédés pour la production de ces composés, à une composition pharmaceuti- que les comprenant, et à un procédé pour le traitement de maladies infectieuses provoquées par des microorganismes pathogènes consistant à administrer ces composés à des êtres humains ou des animaux infectés. En conséquence, un objet de la présente inven- tion est de prévoir de nouveaux composés de 3-vinyl-3- céphem 7-substitués et à un sel pharmaceutiquement accep- table de ces composés, qui sont fortement actifs contre un certain nombre de microorganismes pathogènes et sont uti- les comme agents antimicrobiens, spécialement pour l'ad- ministration orale, 2 Q Un autre objet de la présente invention est de prévoir des procédés pour la production de nouveaux com- posés de 3-vinyl-3-céphem 7-substitués et d'un sel de ces composés, 2 2533926 Un autre objet de la présente invention est de prévoir une composition pharmaceutique comprenant, en tant qu'ingrédients actifs ces composés de 3-vinyl-3-cé- phem 7-substitués et un gel pharmaceutiquement accep- table de ces composés. Un autre objet encore de la présente invention est de prévoir un procedê pour le traitement de maladies infectieuses provoquées par des microorganismes patho- gènes qui consiste à administrer ces composés de 3-vi- nyl-3-céphem 7-substitués et un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés aux êtres humains ou aux ani- maux infectés, Les composés de 3-vinyl-3-céphem 7-substitués selon la présente invention sont nouveaux et peuvent être représentés par la formule générale suivante (I) CS-CON S( R'-1 \J/ I O N,} CH=CH M \S N-OH 2 R 2 o R est le groupe amino ou un groupe amino protégé, et R est le groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé. On doit comprendre que l'expression"isomère syn" utilisée dans la présente description signifie le composé (I) ayant la structure stéréospécifique partielle de for- mule -C-CO- i N-OH Des sels pharmaceutiquement acceptables convena- bles du composé recherché (I) sont des sels non toxiques classiques et peuvent comprendre un sel avec une base ou un sel d'addition avec les acides, tel qu'un sel avec une base minérale,par exemple un sel de métal alcalin (par exemple sel de sodium, sel de potassium, etc,), un sel de métal alcalino-terreux (par exemple sel de calcium, sel de magnésium, etc) , un sel d'amm Qonium? un sel avec une base organique,par exemple un sel d'amine organique (par exem- 3 2533926 pie le sel de triéthylcimi ne, le sel de pyridine, le sel de picoline, le sel'd'êth ano amnine, le sel de triéthanola- mnine,le sel de dîcyclohexylamuine, le sel' de N,N'-dibenzyl. éthylènediamine, etc) etc,; un sel d'add:tionave c les acides minéraux (par exemple le chlorhydrate, le bromhydra- te, le sulfate,le phosphate, etc,>; un sel d'addition arec les acides organiques carboxyliques ou sulfoniques (par exemple le formiate, l'acétate, le trifluoroacétate, le nialéAte, le tartrate, le méthanesulfonate, le benzènesul- fonate,le P-toluènesulfonate, etc,>; un sel avec un amino- acide basique ou acide (par exemple l'argînine,l'acide aspartique, l'acide glutamique, etc);et analogues. Le composé recherché (I) ou un sel pharmaceutique- ment acceptable de ce composé de la présente invention peut être produit' par les procédés illustrés ci-dessous. CI) grocdél s s XCH 2-COCCONII -î 1 N si C =I H 2 N'-C R 2 Q S O 2 I) OR * R 2 ou son sel -,N 7 CNON R 1 -_ S N-OH O, CH=CH 2 P 12 3 Q O C ou son sel ( 2 > 'Proeé 4 é 2 N'f C-CONH-- R 1 N-OH -4 j:Nr CH=CH 2 R a (Ia) ou son sel Enlêvement du groupe de protection du r Adic Al s carboxy C-CONH _______Ri CH=CH N-OH C=C 2 (lb) COH ou son sel ( 3) Prçcédé 3 C-CON Hs N 1 ' R >N OH CH=CH 2 COOH ou gon dérivé réactif sur le groupe carboxy ou son sel Tntrzoduction du gr de protection du r carboxy -oupe ad Jical s N C-CON H R 1 N-OH H=CH 2 a (la) -ou son sel ( 4) Procédé 4 R l T C-CONH-7 y ou son sel CH=;CH 2 Rb 5. Enlèvement du groupe de protection du radical carboxy dans Rb C CCONH r Fès -R 1 N-OH CH=CH 2 R 2 c (Id) ou son sel Dans ces formules R 1 et R 2 sont chacun comme définis ci- dessus, X est un halogène, R 2 est un groupe carboxy protégé, a R 2 est un groupe carboxy protégé alcoxy (inférieur) carbonyle et R 2 c est un groupe carboxyalcoxy(inférieur) carbonyle. En ce qui concerne le composé de départ (II) utilisé dans le procédé 1, ce composé (Il) est nouveau et peut être préparé par exemple par les procédés suivants. Procédé A: HN S A N O CH=CH 2 (I Va) o COOH ou son dérivé réactif sur le groupe carboxy ou son "el 3 Q |R-OH (V) ou son dérivé réactif sur le groupe hydroxy ou son sel s H 2 NS (Vb) N 2 CH=CH (IV 2 COOR 2 COOR Ou son sel 6 2533926 Procédé B: S H 2 N 2;N e CH=CH 2 (IV) R-2 ou son dérivé réactif sur-le groupe amino, ou son sel X-CH 2 COCH 2 COOH (VI) Q) ou son dérivé réactif sur le groupe carboxy ou son sel XCH 2 COCH 2 CON S t// CH=CH 2 (VII) R 2 ou son sel I Agent de nitrosation XCH 2 COCCONH I SA i S N " N N CH=CH 2 (II) OH R 2 ou son sel Dans ces différentes formules, R 2 et X sont chacun comme définis ci-dessus et le groupe "COOR" est un groupe carbo- xy protégé. Dans les descriptions ci-dessus et ultérieures de la présente invention, des exemples et des illustra- tions convenables des diverses définitions que la présen- te invention comprend dans son domaine de protection sont expliqués en détail comme suit, Le terme "inférieur" est destiné à signifier 1 7, à 6 atomes de carbone,gauf indication contraire,. Le terme "supérieur" est destiné a signifier 7 20 atomes de carbone, sauf indication contraire ' Le groupe "amino protégée" convenable peut com- prendre un groupe amino substitué par un groupe classique de protection du radical amino qui est utilisé dans les composés de pénicilline et de céphalosporinc, par exemple un groupe acyle comme mentionné ci-dessous,aralkyle infé- rieur tel qu'un groupe mono-(ou di ou tri)phénylalkyle inférieur (par exemple les groupes benzyle, benzhydryle, trityle, etc), un groupe alcoxy(inférieur)carbonylalkyli- dène inférieur et son tautomère d'énamine (par exemple le groupe lméthoxycarbonyl-l-propén-2-yle, etc), un groupe dialkyl(inférieur) aminométhylène (par exemple le groupe diméthylaminométhylène, etc), etc. Un groupe "acyle" convenable peut comprendre un groupe acyle aliphatique, un groupe acyle aromatique, un groupe acyle hétérocyclique et un groupe acyle aliphati- que substitué par un ou plusieurs groupes aromatiques ou hétérocycliques. Le groupe acyle aliphatique peut comprendre des groupes acycliques ou cycliques, saturés ou insaturés, tels qu'un groupe alcanoyle inférieur (par exemple les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobuty- ryle, valéryle, isovaléryle, pivaloyle, hexanoyle, etc), alcane(inférieur)sulfonyle (par exemple les groupes mésy- le, éthanesulfonyle, propanesulfonyle, etc), un groupe alcoxy(inférieur)carbonyle (par exemple les groupes métho- xycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butoxycar- bonyle, t-butoxycarbonyle, etc), un groupe alkénoyle in- férieur (par exemple les groupes acryloyle, méthacryloyle, crotonoyle, etc), un groupe cycloalcane(en C 3-C 7)carbo- nyle (par exemple, le groupe cyclohexanecarbonyle, etc), le groupe amidino et analogues, Le groupe acyle aromatique peut comprendre un groupe aroyle (par exemple les groupes benzoyle, toluoyle, xyloyle, etc), un groupe arènesulfonyle (par exemple le groupe benzènesulfonyle, tosyle, etc) et analogues, 8. Le groupe acyle hétérocyclique peut comprendre un groupe carbonyle hétérocyclique, (par exemple les groupes furoyle, thénoylef nicotinoyle, isonicotinoyle, thiazolyl- carbonyle, thiadiazolylcarbonyle, tétrazolylcarbonyle, etc) et analogues. Le groupe acyle aliphatique substitué par un ou plusieurs groupes aromatiques peut comprendre un groupe aralcanoyle inférieur tel qu'un groupe phénylalcanoyle in- férieur (par exemple les groupes phénylacétyle, phénylpro- pionyle, phénylhexanoyle, etc), aralcoxy(inférieur)carbo- nyle tel qu'un groupe phénylalcoxy(inférieur)carbonyle (par exemple les groupes benzyloxycarbonyle, phénéthyloxycar- bonyle, etc), un groupe phénoxyalcanoyle inférieur (par exemple les groupes phénoxyacétyle, phénoxypropionyle, etc), et analogues. Le groupe acyle aliphatique substitué par un ou plusieurs groupes hétérocycliques peut comprendre un grou- pe thiénylacétyle, imidazolylacétyle, furylacétyle, tétra- zolylacétyle, thiazolylacétyle, thiadiazolylacétyle, thiénylpropionyle, thiadiazolylpropionyle, et analogues. Ces groupes acyles peuvent être en outre substi- tués par un ou plusieurs substituants convenables tels qu'un groupe alkyle inférieur (par exemple les groupes mé- thyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, hexy- le, etc), un halogène (par exemple le chlore, le brome, l'iode, le fluor), un groupe alcoxy inférieur (par exem- ple les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, bu- toxy,pentyloxy, hexyloxy, etc), un groupe alkylthio in- férieur (par exemple les groupes méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, pentylthio, hexyl- thio, etc), le groupe nitro et analogues, et un groupe acyle préférable ayant ce ou ces substituants peut être un groupe mono (ou di ou tri) haloalcanoyle inférieur (par exemple les gr Qupes chloroacétyle, bromoacétyle, dichlo- roacétyle, trtfluoroacétyle, etc,) un groupe mono Cou di ou tri) haloalcoxy Cinférieur)carbonyle (par exemple les groupes chlorométhoxycarbonyle, dichlorométhoxycarbonyle, 22,2-2 trichloroéthoxycarbonyle, etc), un groupe nitro (ou 9. hbalo ou lco Qxy iénf ieu) phénylalc Qxy (inférieur) carbony- le (par exemple les groupes nitrohenzylgxyçarhonyle, chlorobenzyloxycarbony le, me th Qxybenzyloxycarbonyle, etc) et analogues, Le groupe "carboxy protégé" convenable et la partie "carboxy protégé" dans l'expression "carboxy proté- gé alcoxy( inférieur)carbonyle" peut comprendre un groupe carboxy estérifié qui est classiquement utilisé dans un composé de pénicilline ou de céphalosporine. La "partie ester" convenable dans le '"groupe car- boxy estérifié" peut comprendre un ester alkylique infé- rieur (par exemple l'ester méthylique, l'ester éthylique, l'ester propylique,l'ester isopropylique, l'ester butyli- que, l'ester isobutylique, l'ester t-butylique, l'ester pentylique, l'ester t-pentylique,l'ester hexylique, etc), un ester alkénylique inférieur (par exemple l'ester vinyli- que, l'ester allylique, etc), un ester alkynylique infé- rieur (par exemple l'ester éthynylique, l'ester propynyli- que, etc), un ester alcoxy(inférieur)alkylique inférieur (par exemple l'ester méthoxyméthylique, l'ester éthoxymé- thylique, l'ester isopropoxyméthylique, l'ester l-méthoxy- éthylique, l'ester l-éthoxyéthylique, etc,),-un ester al- kyl (inférieur) thioalkylique inférieur (par exemple l'ester méthylthiométhylique, l'ester éthylthiométhylique, l'ester éthylthioéthylique, l'ester isopropylthiométhylique, etc), un ester alkylique inférieur à substitution carboxy (par exemple l'ester carboxyméthylique, l'ester 2-carboxyéthyli- que, l'ester 3-carboxypropylique, ec), un ester alkylique inférieur à subsitution carboxy protégée tel qu'un ester alkylique inférieur à substitution alcoxy inférieur carbo- nyle (par exemple l'ester t-butoxycarboiiylméthylique, l'ester 2-t-butoxycarb onyléthylique, l'ester 3-t-butoxycar- bonylpropylique, etc), un ester mono(ou di ou tri)haloalky- lique inférieur ( par exemple l'ester 2-iodoéthylique, l'es- ter 2,2,2-trichloroétbylique, etc,), un ester alcanoyl(infé- rieur)oxyalkylique inférieur (par exemple l'ester acétoxy- méthyliquer l'ester propionyloxyméthylique, l'ester buty- ryloxyméthylique, l'ester valéryloxyméthylique, l'ester pi- 10. valoyloxyméthylique, l'ester hexanoyloxymnéthylique, l'ester l(ou 2)-acétoxyéthylique, l'ester l(ou 2 ou 3)- acé- toxypropylique, l'ester l(ou 2 ou 3 ou 4)-acétoxybutyli- que, l'ester 1 (ou 2)-propionyloxyét 1 iylique, l'ester kou 2 ou 3)propiony 1 oxyprop,lique, l'ester l(ou 2)-butyrylo- xyéthylique, l'ester 1 (ou 2) -isobutyry 1 oxyéthylique, l'es- ter l(ou 2)-'pivaloyloxyéthylique, l'ester 1 (ou 2)-hexa- noyloxyéth Ylique, l 'ester isobutyryloxymiéthylique, l'ester 2-éthylbutyryloxyméthylique, l'ester 3, 3-diméthylbutyry- loxymnéthylique, l'ester l(ou 2)-pentanoyloxyéthylique,. etc),un ester alcanoyl supérieur oxyalkylique inférieur lpar exemple l'ester heptanoyloxyméthylique, l'ester octa- noyloxyméthylique, l'ester nonanoyloxyméthylique, l'ester décanoyloxyméthylique, 11 'ester undécanoyloxyméthylique, -l 'ester lauroyloxyméthylique, l'ester tridécanoyloxyméthy - lique, l'ester myristoyloxymnéthylique, l'ester pentadéca- noyloxyméthylique, l'ester palmnitoyloxymnéthylique, l'ester heptadécanoyloxyméthylique, l'ester stéaroyloxyméthylîque, l'ester nonadécanoyloxyméthylique, l 'ester éicosanoyloxy- méthylique, l'ester 1 (ou 2)-heptanoyloxyéthylique, l'ester 1 (ou 2) -octanoyloxyéthylique, l'ester 1 (ou 2) -nonanoyloxy- éthylique, l'ester 1 (ou 2)-décanoyloxyéthylique, l'ester 1 (ou 2) =undécanoyloxyéthylique, l'ester 1 (ou 2) -lauroyl- oxyéthylique, l'ester 1 (ou 2 - tridécanoyloxyéthylique, l'ester 1 (ou 2)-miyristoyloxyéthylique, l'ester Xl ou 2)- pentadécanoyloxyéthylique, l 'ester 1 (ou 2) -palmitoyloxy" éthylique, l'ester 1 (ou 2)-heptadécanoyloxyéthylîque, l'es- ter 1 (ou 2)-stéaroyloxyéthylique, l'ester 1 (ou 2)-nonadé- canoyloxyéthylique, l'ester 1 (ou 2) -éicosanoyloxyéthylique, etc l, un ester alcoxy(inférieur)carbonyloxyalkylique in- f érieur lpar exemple l'ester métbçoxyoarbonyloxyméthylique, 1 l'ester éthoxycarbonyloxymiéthy-lique, l 'ester propoxyoarbonyl. oxyméthylique, l'ester is Qpropoxycarbonyloxyméthylique, l'ester t-but Q xycarh Qnyloxymétbiylique, l'ester 1 (ou 2) -mné- thoxycèa 4 bonyloxyét 1 hylque, 1 l'ester 1 (ou 2) -éthoxyc,-rb onyl- oxyéthylique, l'ester 1 (ou 2) -propoxycarbonyloxyéthylique, l'ester 1 l(ou 2) -isopropoxycarbonyloxyéthylique, l'ester 1 Cou 2) butoxycaxrbonyloxyéthylique, l'ester M ou 2) -iso 1 bu-' toxyc Arbonyloxyétliylique, l'ester i 1 b Qriy 1 oxy-t Iiylique, l'ester itou 2)-hexyloxycarbonyloxy- étiylique, l'ester l(ou 2 ou 3)-méthoxyc"rbonyloxypropyli- que, l'ester l(ou 2 ou 3)-éthoxycarbonyloxypropylique, l'ester l(ou 2 ou 3)-isopropoxycarbonyloxypropylique, l'es- ter l Cou 2 ou 3 ou 4)éthoxycarbonyloxybutylï que, l'ester l(ou 2 ou 3 ou 4)butoxycarbonyloxybutylique, l'ester l(ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 '), pentyloxycarbonyloxypentylïque, l'ester l(ou 2 ou 3 ou 4 ou 5), néopentyloxycarbonyloxypentylique, jc O l'ester l(ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 ou 6)-éthoxycarbonyloxyhexy- lique, etc I,un ester ( 5- alkyl -inférieur-2-oxo-1,3-dioxol- 4-.yl)alkylique inférieur lpar exemple l'ester ( 5-méthyl-2- oxo-1,3 -dioxol-4 "yl)méthylique, l'ester ( 5 éthyl-2-oxo- 1,3-dioxol-4-yl)méthylique, l'ester ( 5-propyl-2 "oxo-1, 3-' dioxol-4-yl) éthylique, etc l, un ester alcane(Inférieuri' sulfonylalkylique inférieur thylique, l'ester 2 "mésyléthylique, etc), un ester aralky- lique inférieur qui peut avoir un ou plusieurs substituants tel qu'un ester mono( ou di ou tri)phénylalkylique infé- rieur qui peut avoir un ou plusieurs substituants convena- bleg; (par exemple l'ester benzylique, l'ester 4-méthoxy- benzylique, l'ester 4 "nitrobenzylique, l'ester phénéthyli- que, l'ester benzhydryliquel l'ester tritylique, l'ester bis (méthoxyphényl) méthylique, l'ester 3, 4-diméthoxybenzyli- que, l'ester 4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylique, etc >, un ester arylique qui peut avoir un ou plusieurs substi- tuants convenables (par Eoemple l'ester phénylique, l'ester tolylique, l'ester t-butylphénylique, l'ester xylylique, l'ester mésitylique, l'ester cuménylique, l'ester salicy- lique, etc), un ester hétérocyclique (par exemple l'ester pb.ta Xidylique, etc,), et analogues. un "h alogène" convenable peut comprendre le chlore, le brome, l'iode et analogues, Un g:poupe "aclcoxy(ïnférieur)carbonl"cneal ci Eg 'exprë sz:on c -royprotégé e Ioylfrerco nyle-" et "carboxyalcoxy( inférïeur qarbony Je" peut comnpren-. dre le groupe méthoxycarbonyle, éth 6 xycarhonyle, propoxy- *carbonyle, et analogues, 12. Le groupe convenable "alcoxy(inférieur)carbo- nyloxyalkyle lnférieur" peut comprendre les groupes métho- xycarbonyloxyméthyle, éthoxycarbonyloxyméthyle propoxycarbonyloxyméthyle, isopropoxycarbonyloxyméthy- le, t-butoxycarbonyloxyméthyle, l(ou 2)-méthoxycar- bonyloxyéthyle I 1 (ou 2)-éthoxycarbonyloxyéthyle, 1 (ou 2)-propoxycarbonyloxyéthyle, l(ou 2)-isopropoxy- carbonyloxyéthyle t l(ou 2)-butoxycarbonyloxyéthyle 1 (ou 2)-isobutoxycarbonyloxyéthyle, 1 (ou 2)-t-butoxy- carbonyloxyéthyl e, 1 (ou 2)-hexyloxycarbonyloxyéthyle, l(ou 2 ou 3)-méthoxycarbonyloxypropyle, l(ou 2 ou 3)- éthoxycarbonyloxypropyle, l(ou 2 ou 3)-isopropoxycarbo- nyloxypropyle, l(ou 2 ou 3 ou 4)-éthoxycarbonyloxybuty- le, l(ou 2 ou 3 ou 4)-butoxycarbonyloxybutyle, l(ou 2 ou 3 ou 4 ou 5)pentyloxycarbonyloxypentyle, l(ou 2 ou 3 ou 4 ou 5)néopentyloxycarbonyloxypentyle, l(ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 ou 6)-éthoxycarbonyloxyhexyle et analo- gues, D'autres exemples de réalisation préférables du composé recherché (I) sont comme suit. Un exemple de réalisation préférable de R est le groupe amino; et R est le groupe carboxy ou un groupe carboxy estérifié lde préférence encore un groupe alcoxy- inférieur carbonyle à substitution carboxy, un groupe al- coxy inférieur carbonyle à substitution alcoxy inférieur carbonyle, un groupe alcanoyl(inférieur)oxyalcoxy(infé- rieur)carbonyle, un groupe alcanoyl (supérieur)oxyalcoxy (inférieur)carbonyle, un groupe alcoxy(inférieur)carbonyl- oxyalcoxy (inférieur) carbonyle, un groupe( 5-alkyl infé- rieur-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) alcoxy(inférieur)carbonyle, un groupe aralcoxy(inférieur)carbonyle (par exemple un groupe diphénylalcoxy(inférieur)carbonyle, ou le groupe phtalidyloxycarbonyle l, Les procédés pour la production du composé (I) ou de son gel seront expliqués en détail comme suikt, ( 1) Procédé 1; Le composé CI) ou son sel peut etre produit en faisant réagir le composé (II) ou son sel avec le composé 13, Un sel convenable du composé (Il) peut comprendre le même sel avec une Base que celui indiqué à titre d'exem- ple pour le composé (,) Cette réaction est ordinairement conduite dans un solvant classique qui n'influence pas défavorablement la réaction,tel que l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthy- lène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le té- trahydrofurane, la N,N-diméthylformamide, la N,N-diméthyl- acétamide, le dioxane, l'eau, l'acide acétique, l'acide formique, etc ou leur mélange. La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement conduite à une températu- re allant du refroidissement jusqu'au chauffage. Procédé 2 Le composé (Ib) ou son sel peut être produit en soumettant le composé (Ia) ou son sel à la réaction d'enlè- vement du groupe de protection du radical carboxy. Des sels convenables des composés (Ia) et (Ib) peuvent comprendre les mêmes que ceux indiqués à titre d'exemple pour le composé (I). Un procédé convenable pour cette réaction d'enlè- vement peut inclure un procédé classique tel que l'hydroly- se, la réduction ou analogues, (i) Pour l'hydrolyse: L'hydrolyse est de préférence réalisée en présen- ce d'un acide. Un acide convenable peut être un acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, etc), un acide organique (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide trifluoroacé- tique, l'acide propionique, l'acide méthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, etc,),une résine acide échangeuse d'ions et analogues. Dans le cas o l'acide organique tel que l'acide trifluoro- acétique et l'acide p-toluènesulfonique sont utilisés dans cette réaction, la réaction est de préférence réali- sée en présence d'agents d'emprisonnement de cations (par 14. exemple, l'anisol, etc). En outre, au lieu de l'acide ci-dessus, un aci- de de Lewis tel que le trifluorure de bore, l'éthérate de trifluorure de bore, le trichlorure d'aluminium, le pen- tachlorure d'antimoine, le chlorure ferrique, le chlorure stannique, le tétrachlorure de titane, le chlorure de zinc et analogues, peuvent être aussi utilisés dans cette réac- tion et, dans le cas o l'on utilise un acide de Lewis, la réaction peut de préférence être réalisée en présence d'un agent d'emprisonnement de cations (par exemple l'ani- sol). L'hydrolyse est ordinairement conduite dans un solvant classique qui n'influence pas défavorablement la réaction tel que l'eau,le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'alcool t-butylique, le tétrahydrofurane, la N,N-dimé- thylformamide, la N,N-diméthylacétamide, le dioxane ou leur mélange et en outre les acides mentionnés ci-dessus peuvent être aussi utilisés comme solvant quand ils sont à l'état liquide. La température de réaction de cette hydrolyse n'est pas critique, et la réaction est ordinairement con- duite à une température allant du refroidissement jusqu'à une température quelque peu élevée. (ii) Pour la réduction: La réduction est conduite d'une manière classi- que comprenant la réduction chimique et la réduction catalytique. Des réducteurs convenables à utiliser dans la réduction chimique sont une combinaison d'un métal (par exemple l'étain,le zinc, le fer, etc) ou d'un composé mé- tallique (par exemple le chlorure de chrome, l'acétate de chrome, etc) et d'un acide organique ou minéral (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propio- nique,l'acide trifluoroacétique, l'acide p toluènesulfoni- que,l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, etc,), Des catalyseurs convenables à utiliser dans la réduction catalytique sont des catalyseurs classiques tels que des catalyseurs au platine (par exemple une plaque 15. du platine, du platine spongieux, du noir de platine, du platine colloidal, de l'oxyde de platine, du fil de plati- ne, etc), des catalyseurs au palladium (par exemple le palladium spongieux, le noir de palladium, l'oxyde de palladium, du palladium sur du carbone, du palladium col- l Oidal, du palladium sur du sulfate de baryum, du palladium sur du carbonate de baryum, etc), des catalyseurs au ni- ckel (par exemple le nickel réduit, l'oxyde de nickel, le ni- ckel de Raney, etc), des catalyseurs au cobalt (par exemple le cobalt réduit, le cobalt de Raney, etc), des cataly- seurs au fer (par exemple le fer réduit, le fer de Raney, etc), des catalyseurs au cuivre (par exemple le cuivre ré- duit, le cuivre de Raney, le cuivre d'Ullman, etc) e-t analogues. La réduction est ordinairement conduite dans un solvant classique qui n'influence pas défavorablement la réaction tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, le propa- nol, la N,N-diméthylformamide, ou leur mélange. En outre, dans le cas o les acides mentionnés ci-dessus à utiliser dans la réaction chimique sont à l'état liquide, ils peuvent être aussi utilisés comme sol- vants En outre, un solvant convenable à utiliser dans la réduction catalytique peut être le solvant mentionné ci- dessus, et un autre solvant classique tel que l'éther diéthylique, le dioxane, le tétrahydrofurane, etc ou leur mélange. La température de réaction de cette réduction n'est pas critique et la réaction est ordinairement con- duite à une température allant du refroidissement jusqu'au chauffage. Procédé 3 Le composé (Ia) ou son sel peut être produit en introduisant un 9 roupe de protection du radical carb oxy dans le composé (CI Tb) ou un dérivé réactif sur le groupe car Doxy ou son sel, Un dérivé réactif convenable sur le groupe carbq" xy du composé (Ib) peut comprendre un dérivé classique qui peut être appliqué à cette réaction tel qu'un halogé- 16, nure d'acide (par exemple le chlorure d'acide, le bromure d'acide, etc,) ou analogues. L'agent d'introduction d'un groupe de protection du radical carboxy utiliser dans cette réaction peut comprendre un agent d'estérification classique tel qu'un alcool ou son équivalent réactif (par exemple un halogé- nure, un sulfonate, un sulfate, un composé diazolque, etc,) et analogues. La présente réaction peut être aussi réalisée en présence d'une base organique ou minérale telle qu'un métal alcalin (par exemple le lithium, le sodium, le potas- sium, etc), un métal alcalino-terreux (par exemple le calcium, etc), un hydrure de métal alcalin (par exemple l'hydrure de sodium, etc), un hydrure de métal alcalino- terreux (par exemple l'hydrure de calcium, etc), un hy- droxyde de métal alcalin (par exemple la soude, la potasse, etc), un carbonate de métal alcalin (par exemple le car- bonate de sodiumle carbonate de potassium, le carbonate de césium, etc), un bicarbonate de métal alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potas- sium, etc), un alkylate de métal alcalin (par exemple le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le t-butyla- te de potassium), un alcanoate de métal alcalin (par exemple l'acétate de sodium, etc), une trialkylamine (par exemple la triéthylamine, etc), le 11,8-diazabicyclol 5,4,0 lundéc- 7-ène, des pyridines (par exemple la pyridine, la lutidi- ne, la picoline, etc), la quinoléine et analogues, et peut être aussiréalisée en présence d'iodure métallique (par exemple l'iodure de sodium, l'iodure de potassium, etc). Dans le cas o l'alcool est employé comme agent d'introduction d'un groupe de protection du groupe carboxy, la réaction peut être réalisée en présence d'un agent de condensation tel qu'un composé de carbodiimide lpar exemple la N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, la N-cyclohexyl-N'"( 4- diéthylaminocyclohexyl)carbodiimide, la N,N'-diéthylcarbo- diimlde, la N,N'-diisopropylcarbodiimide, la N-éthyl-N'_ ( 3diméthylaminopropyl)carbodiimide, etc l, un ester 17, d'acide sulfonique de-dérivé de N-hydroxybenzotriazole lpar exemple le 11 ( 4-chl Iorobenzènesulfonyloxy)-6-chloro- l H-benzotriazole, etc l ou analogues Cette réaction est ordinairement conduite dans un solvant qui n'influence pas défavorablement la réac- tion tel que l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le chlo- roforme,le benzène, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, le diméthylsulfoxyde, la N,N-diméthylformamide, la N,N-dimé- thylacétamide, la pyridine, l'hexaméthylphosphoramide, etc. ou leur mélange. La température de réaction n'est pas critique, et la réaction est conduite dans de nombreux cas en refroi- dissant,à la température ambiante ou en chauffant. Procédé 4 Le composé (T Id) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Ic) ou son sel à une réaction d'enlèvement du groupe de protection du radical carboxy dans RbÀ Cette réaction est réalisée par un procédé clas- sique tel que l'hydrolyse, la réduction et analogues. Le procédé d'hydrolyse et de réduction et les conditions réactionnelles (par exemple la température de réaction, le solvant, etc) sont sensiblement les mêmes que ceux illustrés pour la réaction d'enlèvement du groupe de protection du radical carboxy du composé (Ia) dans le procédé 2, et en conséquence on doit s'y référer pour avoir l'explication. Le composé recherché (I) peut être transformé en son sel pharmaceutiquement acceptable d'une manière classique. Les procédés pour la préparation du composé de départ sont expliqués en détail dans ce qui suit. Procédé; Le composé (T Vb) ou son sel peut être produit en faisant réagir le composé ( I Va ou son dérivé réactif sur le groupe carhoxy, ou son sel, avec le composé (V) ou son dérivé réactif sur le groupe hydroxy, ou son sel, 18. Le dérivé réactif convenable sur le groupe car- boxy du composé (I Va) peut comprendre le même que celui in- diqué à titre d'exemple pour le composé (Ib) dans le pro- cédé 3. Le dérivé réactif convenable sur le groupe hydro- xy du composé (V) peut comprendre le composé (V) dont le groupe hydroxy est substitué par un reste acide tel qu'un halogène (par exemple le chlore, le brome, l'iode, etc) ou analogues. Des sels convenables des composés (I Va) et (I Vb) peuvent comprendre les même sels que ceux indiqués à titre d'exemple pour le composé (I) et un sel con- venable du composé (V) peut comprendre le mnime sel avec une base que celbui indiqué à titre d'exemple pour le composé (M). Cette réaction est réalisée par le même procédé que celui illustré pour le procédé 3, et en conséquence, on doit se référer à cette explication en ce qui concerne la condition réactionnelle (par exemple la température de ré- action, le solvant, la base, etc). Procédé B Lecomposé (VII) ou son sel peut être produit en faisant réagir le composé (IV) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel avec le composé (VI) ou son dérivé réactif sur le groupe carboxy ou son sel. Le dérivé réactif convenable sur le groupe ami- no du composé (IV) peut comprendre un dérivé classique, par exemple,un dérivé silylique formé par la réaction du composé (IV)avec un composé silylique tel que la trimé- thylsilyladétamide, la bis(triméthylsilyl)acétamide, la bis(triméthylsilyl)urée et analogues, et un dérivé réactif convenable du composé (VI) peut comprendre un halogénure d'acide tel qu'un chlorure d'acide, un bromure d'acide ou analogues qui peut être préparé par la réaction de dicé- tène et d'halogène, Un sel convenable du composé (IV) peut comprendre le même sel que celui indiqué à titre d'exemple pour le composé CI) et des sels convenables des composés (VI) et l S, (VII) peuvent comprendre le même sel avec une base que celui indiqué à titre d'exemple pour le composé (I). La réaction est ordinairement conduite dans un solvant classique qui n'influence pas défavorablement la réaction tel que l'eau, l'acétone, le dioxane, l'acétoni- trile, le chloroforme, le benzene, le chlorure de méthy- lène, le chlorure d'éthylène, le tétrahydrofurane, l'acé- tate d'éthyle, la N,N'diméthylformamide, la pyridine, l'hexaméthylphosphoramide, etc, ou leur mélange. La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement conduite à une tempéra- ture allant du refroidissement au chauffage. Procédé B: Le composé (II) ou son sel peut être produit en faisant réagir le composé (VII) ou son sel avec un agent de nitrosation. Un agent de nitrosation convenable peut compren- dre l'acide nitreux et ses dérivés classiques tels qu'un halogénure de nitrosyle (par exemple le chlorure de nitro- syle, le bromure de nitrosyle, etc), un nitrate de métal alcalin (par exemple le nitrite de sodium, le nitrite de potassium, etc), un nitrite d'alkyle (par exemple le ni- trite de butyle, le nitrite de pentyle, le nitrite d'iso- amyle, etc) et analogues. Dans le cas o un sel d'acide nitreux ou son sel de métal alcalin est utilisé comme agent de nitrosa- tion,la réaction est de préférence réalisée en présence d'un acide tel qu'un acide organique ou minéral (par exem- ple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide for- mique, l'acide acétique, etc). Cette réaction peut de préférence 8 tre réalisée en présence d'un composé de méthylène activé tel que l'acétylacétone, l'acétoacétate d'éthyle et analogues. Cette réaction est ordinairement conduite dans un solvant clasique qui n'influence pas défavorablement la réaction tel que l'eau, l'acide eçàtique, le benzène, le méthanol, l'éthanolr le tétrhydrofurane, le chlorure de méthylène, ou un mélange de ces produi'ts. , La température de réaction n'est pas criti- que et la réaction est de préférence conduite dans l'in- tervalle allant du refroidissement jusqu'à la températu- re ambiante. Le composé (II) de cette réaction peut inclure l'isomère syn, l'isomère anti et leur mélange sur le grou- pe hydroxyimino,et ce composé peut être représenté par la formule partielle -C N S OH Le composé recherché (I) et son sel pharmaceuti- quement acceptable de la présente invention sont nouveaux et présentent une forte activité antimicrobienne, inhi- bant la croissance d'un grand nombre de microorganismes pathogènes comprenant des microorganismes Gram-positifs et Gram-négatifs et sont utiles comme agents antimicrobiens, spécialement pour l'administration orale. Pour montrer l'utilité du composé recherché (I), les données expérimentales sur l'excrétion urinaire d'un composé représentatif (T) de la présente invention sont présentées dans ce qui suit. Test d'excrétion urinaire ( 1) Procédé expérimental Le composé éxpérimental ( 100 mg/kgy a été admi- nistré oralement à des groupes de trois rats, et des échan- tillons d'urine ont été rassemblés toutes les O à 24 heu- res. ( 2) Composé expérimental 3 O (A) le 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamidol- 3-vinyl-3-céphem-4-carbolate de pivaloyloxyméthyle (isomère syn) (ciaprès désigné par composé A) (B) le 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2 hydroxyiminoacétamidol- 2-vinyl-3-céphem-4 carboxylate de l-DL-éthoxycarbonyl- oxyéthyle (iaqmêre syn) ( ci-après désigné par composé a.) t ( 3) Résultats expérimentaux Le pourcentage de valeur d'excrétion urinaire 21, est présenté dans le tableau suivant, Pour l'administration thérapeutique, le composé recherché CI) et son sel pharmaceutiquement acceptable de la présente invention sont utilisés sous la forme de pré- paration pharmaceutique classique qui contient le compo- sé en tant qu'ingrédient actif, mélangé avec des supports pharmaceutiquement acceptables tels que des excipients liquides ou solides organiques ou minéraux qui sont conve- nables pour l'administration orale, parentérale et exter- ne,Les préparations pharmaceutiques peuvent être sous for- me solide, telle que des tablettes, des granules, des pou- dres, des capsules ou une forme liquide telle que des solutions,des suspensions, des sirops, des émulsions, des limonades et analogues. Si cela est nécessaireon peut inclure dans les préparations ci-dessus des substances auxiliaires, des agents stabilisateurs, des agents de mouillage et d'autres additifs couramment utilisés tels que le lactose, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide stéarique, le stéara- te de magnésium, la terra alba, le saccharose, l'amidon de mais, le talc, la gélatine, l'agar-agar, la pectine, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, le beurre de cacao, l'éthylèneglycol et analogues. Alors que la dose du composé (I) peut varier selon et aussi dépendre de l'âge, des conditions du mala- de, d'un genre de maladie, d'un genre de composé (I) à appliquer, etc,, en général, des quantités comprises entre 1 mg et environ 4 OQ O mg ou même davantage par jour peuvent être administrées à un malade, Une dose unique moyenne d'en- viron 5 Q mgr 100 mg r 250 mg, 500 mga 1000 mg ou 2000 mg du composé reclerch é ( 1) de la présente invention peut être utilisée pour traiter des maladies provoquant des infections dues aux microorganismes pathogènes. Composé Excrétion urinaire (%) A 54,09 B 26,0 22. Les préparations et les exemples suivants sont donnés dans un but d'illustration de la présente inven- tion. Préparation 1 Du carbonate dréthyle et de l-DL-iodoéthyle ( 7,32 g) a été ajouté en une seule fois à une solution d'acide 7-amino-3 vinyl-3céphem-4-carboxylique ( 4,52 g) et de 1,7-diazabicyclol 5,4,0 Olundéc-7ène ( 4,5 ml) dans de la N,N-diméthylacétamide ( 45 ml) en refroidissant par de la glace Après que le mélange a été agité pendant 45 minu- tes à 0-3 QC, le mélange réactionnel a été déversé dans de la glace-eau ( 200 ml) et extrait à l'acétate d'éthyle ( 200 ml) L'extrait organique a été lavé avec de l'eau et de la saumure, séché sur du sulfate de magnésium et con- centré à un quart du volume d'origine Le concentré a été ajouté à de l'acide chlorhydrique concentré ( 2 ml) Le précipité résultant a été rassemblé par filtration, lavé à * l'acétate d'éthyle et séché à l'air pour donner du chlo- rhydrate de 7-amino-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de DL-l-éthoxycarbonyloxyéthyle ( 2,66 g). IR (Nujol) cm 1: 3400, 1775, 1755, 1720 RMN (DMSO-d 6) 6: 1,27 ( 3 H, t, J= 7 Hz), 1,53 ( 3 H, d, J= 6 Hz), 3,93 ( 2 H, m), 4,23 ( 2 H, q, J= 7 Hz) , 5,0-6,0 ( 4 H, m), 6,7-7,2 ( 2 H, m), 8,0-10,0 ( 2 H, large m). Préparation 2 Du chlorhydrate de 7-amino-3-vinyl-3-céphem-4- carboxylate de benzhydryle ( 150 g) et de la triméthylsilyl- acétamide ( 189 g) ont'été dissous dans de l'acétate d'éthyle ( 1,5 litre), et la solution a été refroidie jus- qu'à -20 C On y a ajouté du bromure de 4-bromoacétoacé- tyle qui a été obtenu à partir de dicétène ( 39 g) et de brome ( 75 g) dans du chlorure de méthylène ( 200 ml) à C et le mélange a été agité à 110 C pendant 1 heure, Le mélange réactionnel a été déversé dans un mélange de chlorure de méthylène ( 2 litres) et d'eau C 1 litre), et la couche organique a été séparée, suivi de lavage à l'eau et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium Après 23. que le solvant a été retiré sous vide, les précipités- résultants ont été lavés avec de l'acétate d'éthyle, et puis séchés pour donner du 7 -( 4-bromoacétoàcétam ido)-3- vinyl- 3-céphem-4 carloxy'late de benzhydry 3,e ( 171 g), p f. l 33-137 o C (décompositîon). IR (Nujol) cmn" 1; 3270, 1765, 1705, 1650, 1550 C 4 H, ni), 6,83 ( 1 H, mi)-, 7,00 (lii, s), 7,45 ( 10 Hf i), 91,25 ( 1 H, d, J= 8 Hz). 1 Q Préparation 3 Le composé suivant a été obtenu d'une manière senttlable I celle de la préparation 2, Le 7-=( 4-bromoacétoacétamnido),-3-vinyl-3-céphem- 4-,carboxylate de DL= 1-éthoxycarbonyloxyéthyle. IR ( Nujol) cm 1 1780, 1760,1270, 1080 R 14 N (DMSOd 6) l F 127 ( 3 H, t, J= 7 Hz), 1,53 ( 31 I, d, J=G Hz), 3,93 ( 2 H, ni?, 4,17 ( 2 I-, s), 4,23 ( 2 H, g, J= 7 Hz), 4,33 ( 2 H, s?, 5 e O '-G,Q ( 4 H,_m), 6,5,7,2 ( 2 H, i, 9,17 (MI 1, d, J= 8 Hz), Préparation 4- A une solution de 7-( 4-bronioacétoncétamido)- 3-inyl-3 '-céphemn-4-carboxylate de benzhydryle ( 40 g) dans du chlorure de méthylène ( 400 mil) et de l'acide acéti- que ( 200 ml), on a ajouté goutte à goutte une solution de nitrite de sodium ( 7,5 g) dans de l'eau ( 50 mil) entre -10 et -50 cet le mélange a été agité à -50 C pendant 30 minu- tes Après-addition d'uré e ( 7 g) et agitation à la tempéra- ture ambiante pendant 30 minutes, de l'eau ( 400 mil) a été ajoutée au mélange réactionnel, La couche organique a été séparée, -larvée avec de l'eau et une solution aqueuse à 10 % de chlorure de ?;Qdiuni, et séchée sur du sulfate de magnésium, L'enlèvemqent dui solvant a donné -le solide, qui a été séché sous vide pour obtenir le 7 ( 4-bromo- -2-zhydxo- xyiniinoacétoacétaniido) -3-vinyl-3-céphem-4 '-carboxylate de Uenzliycry 2 e ( 48 pg, p f, l Q 5--lJ 0801 C. IR (Nujol) ni 3250, 1770, 1705,1655, 1540 24. RMN (DMS Od 6) t; 3,80 ( 2 H, m), 4,67 ( 2 H, s), ,2-6,2 ( 4 H, m), 6,80 ( 1, m), 7,00 (l H, s), 7,45 ( 1 OH, m), 9 g,42 (IH, d, J= 8 Hz), 13,20 (HI, s), -EXEMPLE 1 A une solution de 7-( 4-bromo-2 hydroxyiminoacéto- acétamido) -3-vinyl-3,cpbem-4-carboxylate de benzhydryle ( 48 g) dans de la N,N-diméthylacétamide ( 200 ml),on a ajouté de la thîourée ( 7,0 g) à 5 C,et le mélange a été agité à la température ambiante pendant une heure Apres que le mélange réactionnel a été déversé dans une solution aqueuse à 3 % de bicarbonate de sodium ( 2 litres), du chlo- rure de sodium ( 150 g) y a été ajouté, Les précipités ont été rassemblés par filtration et puis dissous dans un mé- lange d'acétone ( 200 ml) et d'acétate d'éthyle ( 500 ml). La couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, suivi d'évaporation Les précipités résultants ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther diéthylique et séchés sous vide pour donner du 7-l 2-( 2-aminothiazol-4- yl) -2-hydroxyiminoacétamido l-3-vinyl-3-céphem-4-carboxyla- te de benzhydryle (isomère syn) ( 16,9 g), p f 133-1360 C. IR (Nujol): cm: 3200, 1780, 1720, 1670, RMN (DMSO-d 6) 6: 3,75 ( 2 H, m), 5,2-6 l ( 4 H, m), 6,67 ( 1 H, s), 6,75 ( 1 H, m),7,00 ( 1 H, s), 7,20 ( 2 H, m), 7, 34 ( 10 H, m), 9,50 ( 1 H, d, J= 8 HZ). EXEMPLE 2 Les composés suivants ont été obtenus de manière semblable à celle de l'exemple 1 ( 1) Le 7 l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-22 hydroxyiminoacétami- dol-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de DL-l-éthoxycar- bonyloxyéthyle (isomère syn). -1 IR (Nujol) cm; 3300 Q 1780 o 1750, 1670 RMN CDMSO-d 6); 1,17 ( 3 H, t, J= 7 tz), 1,50 ( 3 H, d, J_ 6 Hz), 3,75 C 2 H, m), 4,13 ( 2 H, q, J 7 Hz), 5,1-6,0 ( 4 H, m), 25. 6,r 63 (l I-I, s), f 6,7 ', 3 ( 4 H, m), 9.,45 (IR 1, d J-8 Hîz), 11,33 (I Fl, s) ( 2) le 7,42- C 2- amninothiazol,4-,yl) -2,hydr Qxyiminoacdtami- do,-iy-éhm 4 croy-t de tbutoxycarbo'- nylmiétb-yle (Xisomère syri> IR (Nujoai) cni' 3300, 3170, 1780 r 1730, 1665,1620 ( 3) le 7-'l 2-C 2-,am Lnothiazo 1 l,4- yl) -2-iydroxyiminoacétamni- do-,iy érem abxlt de DL-1-propionyl- oxyétflyle (isomère syn) IR (Nujol) cm l 3300, 3200, 1780, 1765, 1720, 1710, 1660, 1630. ( 4) le 7,2 d-2 ',aminotiiazol,4 '-yl) -2-hydroxyiminoacétam X- do r 3,-iy,,épe abxlt de pivaloyloxymé- tiyle (isomère syn) I 1 R (Nujol>cm 3400, 1785, 1750, 1670,,1615, 1530, 1310, 1220 ( 5) le 7 l 2 ( 2,aminothiazol-4 '-yl) -2-hydroxyîminoacétami- dol- 3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de palmitoyloxy- méthyle (isomère syn) IR (Nujol) cm 3300, 1775, 1670, 1615, 1530, 1350, 1210 ( 6) le 7-l 2 -2-amînothiazo 1 l-4-yl) -2-hydroxyiminoacétami- dol-'3 vîfyl-3-céphem-4 carboxylate de ( 5-méthyl-2- oxo-1,3-dioxol'-4-'yl)méthyle (isomère syn) IR (Nujol) cm 3300, 1812, 1772, 1730, 1668, 161 il ( 7) le 7-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétami- dol-3-vinyl-3-céphem 4-carboxylate de phtalid-3-yle (isomère syn) IR (Nujol) cm; 3200 (large), 1772 (large), 1728 (épaulement), 1660, 1620 ( 8) le 7 l 2 ( 2-aminothiazol-4-yl) -2,hydroxyiminoacétami- dol,3-vinyl-3-céphem-,4-'carboxy J Ate de carboxyméthyle (isomère syn) IR (Nujol) cm-t 1765 (large),, 1720, 1660 (lairge) ( 9) le 7-42-,(C 2aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyimin Qacétami dolIb,3-vinyl-3-céphem-4carboxylate de sodium (isomère syn) -1 IR (Nujol) cm 3200, 1760, 1660, 1600 26. EXEMPLE 3 Du 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino- acétamidol-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) ( 68,5 g) a été ajouté par partie à un mé- lange d'acide 2,2,2-trifluoroacétique ( 60 ml) et d'ani- sol ( 60 ml) à 57 QC et le mélange a été agite à 5 C pendant une heure Le mélange réactionnel a été ajouté goutte à goutte à de l'éther diisopropylique ( 1, 5 litre), suivi de rassemblement de précipités par filtration Après dis- solution dans un mélange de tétrahydrofurane ( 100 ml) et d'acétate d'éthyle ( 100 ml), la solution a été extraite avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium La couche aqueuse obtenue a été réglée à un p H de 5,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, lavée avec de l'acétate d'éthyle et puis chromatographiée sur de l'oxyde d'alumi- nium L'élution a été réalisée par une solution aqueuse à 3 % d'acétate de sodium, et les fractions contenant le composé désiré ont été rassemblées Apres réglage à un p H de 6,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, la solution aqueuse a été de nouveau chromatographiée sur du charbon activé L'élution a été réalisée par une solution Rueuse à 20 % d'acétone et les fractions rassemblées ont été con- centrées sous vide et puis lyophilisées pour donner du 7- l 2-( 2-aminothiazol-4,yl)-2-hydroxyiminoacétamidol-3-vinyl- 3-céphem-4-carboxylate de sodium (isomère syn) ( 14,4 g), qui a été décomposé à partir de 220 C. -1 IR (Nujol) cm: 3200, 1760, 1660, 1600 RMN (D 20) 6: 3,67 ( 2 H, s), 5, 2-5,7 ( 3 H, m), ,83 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 6,80 ( 1 H, m), 7,00 ( 1 H, s). EXEMPLE 4 Du carbonate d'éthyle et de ll DL-iodoéthyle ( 22 g) a été ajouté goutte à goutte à une solution de 7-l 2-( 2- aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamidol-3-vinyl-3-cé phem-4carboxylate de sodium (isomère syn) ( 15 g) dans de la NNdiméthylacétamide ( 120 ml) à 5-7 C, et le mélange a été agité à 5 C pendant 30 minutes Dans le mélange réac- tionnel,on a ajouté de l'acétate d'éthyle ( 200 ml),suivi 27 2533926 27. de filtration Le liltrat a été lavé avec de l'eau et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et puis séché sur du sulfate de magnésium Après enlèvement du sol- vant,le résidu a été lavé avec de l'acétate d'éthyle et séché sous vide pour donner du 7-2,( 2-aminothiazol-4,yl)- 2,kydroxyiminofacétamidol 3-vinyl 3 céphem 4 carboxylate de DL-léthoxycarbonyloxyéthyle (isomère syn) ( 7,4 g), p.f 126-130 C. IR (Nujol) cm 1: 3300, 1780, 1750, 1670, 1620 RMN (DMSO-d 6) & 1,17 ( 3 H, t, J= 7 Hz), 1,50 ( 3 H, d, J=G 6 Hz), 3,75 ( 2 H, m), 4,13 ( 2 H, q, J= 7 Hz), ,l-6,O ( 4 R, m), 6,65 ( 111, s), 6,7-7,3 ( 4 H,m),9,45 ( 1 H, d, J= 8 Hz), 11,33 ( 1 H, s). EXEMPLE 5 Du carbonate de césium ( 2,06 g) a été ajouté à une solution d'acide 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxy- iminoacétamido l-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ( 5 g) dans de la N,N-diméthylacétamide ( 50 ml) à C. Le mélange a été agité à la température ambian- te pendant 1 heure et refroidi sur un bain de glace Dans ce mélange refroidi,on a ajouté du carbonate d'éthyle et de l-DL-iodoéthyle ( 9,2 g) en une seule fois, et le mélan- ge a été agité à 0-3 C pendant 40 minutes Dans le mélan- ge réactionnel on a ajouté de l'acétate d'éthyle ( 300 ml), ce qui aété suivi de filtration Le filtrat a été lavé avec de l'eau deux fois et avec de la saumure, traité avec du charbon activé, et séché sur du sulfate de magnésium. Après enlèvement du solvant sous vide, le résidu a été lavé avec de l'éther diisopropylique-et séché dans l'air pour donner du 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino- acétamidol-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de D Ll-éthoxy- carbonyloxyéthyle (isomère syn), ( 4,6 g), p f o 126-130 C. IR (Nujol) cm: 3300 O 1780,1750, i 670 RMN (DMSO-d 6) d: 1,17 ( 3 H, t, J= 7 Hz), 1,50 ( 3 H, d, Jr 6 Hz), 3,75 ( 2 H, m), 4,13 ( 2 H, q, J= 7 Hz) , 5,1-6,0 ( 4 Hi m), 6.,63 ( 1 H, s), 6,7-7,3 ( 4 H, m), 28, 9,45 ( 1 H, d, J= 8 Hz), 11,33 ( 1 H, s). EXEMPLE 6 De l'iodure de potassium ( 4,0 g) a été ajouté à une solution de chloroacétate de t-butyle ( 1,2 g) dans de la N,N-diméthylacétamide ( 50 ml) et le mélange a été agité pendant 4 Q minutes à la température ambiante, Le précipité a été séparé par filtration Dans le filtrat on a ajouté du 7-2-( 2 aminothïazol 4 yl)-2 hydroxyimino- acétamidol-3-vinyl,3 'céphem-4 'carboxylate de potassium (iso- mère syn) ( 3,2 g) à la température ambiante et le mélange a été agité pendant 1 heure et demie à la même températu- re, Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle et le mélange a été rég Ié à un p H de 7,0 avec une solution aqueuse à 20 % de carbonate de po- tassium La couche organique séparée a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner du 7-l 2-( 2 aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacétami- dol 3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de t-butoxycarbonylméthy- le (isomère syn) ( 2,0 g). -1 IR (Nujol) cm: 3300, 3170, 1780, 1730, 1665, RMN (DMSO-d 6) &: 1,43 ( 9 H, s), 3,76 ( 2 H, q, J= 18,0 Hz), 4,73 ( 2 H, s), 5,24 ( 1 H, d, J= 5, 0 Hz), 5,38 ( 1 H, d, J=ll,O Hz), 5,68 ( 1 H, d, J= 18,0 Hz), 5,82 ( 1 H, dd, J= 5,0 Hz, 8,0 Hz), 6,66 ( 1 H, s), 7,03 ( 1 H, dd, J=ll,O Hz, 18,0 Hz), 9,46 ( 1 H, d, J= 8,0 Hz) EXEMPLE 7 Du 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacé- tamidol-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de DL-1-propionylo- xyéthyle (isomère syn) ( 1,38 g) a été obtenu en faisant réagir l'acide 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino- acétamidol-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) { 5 g) avec du propionate de DL-l-bromoéthyle ( 4,56 g) d'une manière semblable à celle de l'exemple 5. IR (Nujol) cm:1 3300, 3200, 1780, 1765, 1720, 1710, 1660, 1630 RMN (DMSO-d 6) S; 1,03 ( 3 H, t, J= 7 Hz), 1,48 ( 3 H, 29. d, J= 61 Hz) 2, r 38 ( 2 H, g, J= 7 Hz), 3, 53 et 3,97 ( 2 H,Allg, J= 18 Hz),' 5,23 (l U 1, d, J= 5 Hz> ,4 (l U, d, J=ll Frz), 5,65 ( 1 H, d, J= 18 Hz), ,85 ( 1 H, dd, J= 8 Hz, 5 Hz), 6,67 ( 1 H, s), 6,83 ( 1 H, dd, J-18 Hz, 11 Hz), 6, 93 ( 1 H, g, J=&HI-z), 7,1 ( 2 H, large s), 9,43 ( 1 H, d, J= 8 Hz), 11, 33 ( 1 H, s), EXEMPLE 8 Du 7 l 2 ( 2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacé - tamidolJ-3- vinyl 3-céphem -4 carboxylate de pivaloyloxymé- tflyle (isomère syn) ( 1,24 g)-a été obtenu en faisant réagir de il'acide 7-l 12-( 2-aminothiazol-4-yl) -2,hydroxyiminoacéta- midol-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ( 3 g) à-Vec du pivalate d'iodométhyle ( 5,05) d'une manière sembla- ble 1 celle de l'exemple 5, p f 90-100 WC (décomposition). IR (Nujol) cm 3400, 1785, 1750, 1670, 1615, 1530, 1310, 1220 RMN (DMSO-d 6) 8: 1,14 ( 9 H, s), 3,58 et 3,97 ( 2 H, A Bq, J= 1 18 Hz), 5,24 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5,39 ( 1 H, d, J=ll Hz), 5,7-6,0 ( 3 H, m), 5,77 ( 1 H, d, J= 17 Hz), 6,70 ( 1 H, s), 6,83 ( 1 H, dd, J= 11 Hz, 17 Hz), 7, 1 2 ( 2 H?,large s), 9,49 ( 1 H, d, J=B 8 Hz), 16,24 ( 1 H, s) EXEMPLE 9 Du 7-112 ( 2-aminothiazol -4-yl) -2-hydroxyiminoacé tamidol-3-vinyl-3-céphem 4-carboxylate de palmitoyloxymé- thyle (isomère syn) ( 1,86 g) a été obtenu en faisant réagir de l'acide 7 l 2 ( 2-aminothiazol-4 yl)-2-hydroxyixhinoacéta- niidol-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylïque (isomère syn) ( 3 g) avec du palmitate d'iodométhyle ( 4,13 g) d'une manière sem- blable à celle de l'exemples 5, p,-f, 90-105 WC (décomposition). IU (Nujol) cm; 3300, 1775,J 167 Q, 1615, 1530, 1305, 1210 RN Nq ( DM,0-d 6)'; 1, f 1 -r I 7 ( 2611, m), 2, 3-2,5 ( 2 H, m), 3 r 56 et 3,95 ( 2 H,,A Bg, J= 18 Hz), ,7-6,0 ( 3 H, m), 5,75 ( 1 Hf d, J-17 Hz), 6,66 E ( 1 H, s),f 6,f 7 -7, 0 ( 1 H, m), 30. EXEMPLE 10 A une solution de 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)- 2-hydroxyiminoacétamidol -3 vinyl,3-céphem-4-carboxylate de potassium (isomère syn) ( 2,0 g) dans de la N,N-diméthyl- iacétamide ( 30 ml), on a ajouté de la 4-hromométhyl-5- méthyl-l,3dioxolm 2 one ( 1,0 g)-en refroidissant par de la glace avec agitation Le mélange réactionnel a été agité à la même température pendant 30 minutes Le mélange ré- sultant a été déversé dans de l'acétate d'éthyle ( 200 ml) et la solution organique a été lavée avec de l'eau trois fois La couche organique séparée a été séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice ( 50 g) pour donner du 7-l 2-( 2-amino- thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamidol-3-vinyl-3-céphem- 4-carboxylate de ( 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)méthyle (isomère syn) ( 0,62 g). IR (Nujol) cm: 3300, 1812,1772, 1730, 1668, 1611 RMN (DMSO-d 6): 2,17 ( 3 H, s), 3,52 ( 3,98 ( 2 H, A Bq, J= 17 Hz), 5,15 ( 2 H, s), 5,20 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5,30 ( 1 H, d, J=ll Hz), 5,63 ( 1 H, d, J= 17 Hz), 5,76 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 6,63 ( 1 H, s), 6,83 ( 1 H, dd, J=ll Hz, 17 Hz), 9,42 ( 1 H, d, J= 8 Hz), 11,3 ( 1 H, s). EXEMPLE 11 Du 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacé- tamido l-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de phtalid-3-yle (isomère syn) ( 1,05 g) a été obtenu en faisant réagir du 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamidol-3- vinyl-3-céphem-4-carb Qxylate de potassium (isomère syn) ( 1,0 g) avec du 3-bromophtalide ( 0,g g) d'une manière semblable à celle de l'exemple 10. IR (Nujol) c: 3200 (large), 1772 (large), 1728 lépaulement)j 1660 o 1620 RMN (DMSO-d 6) 6: 3,70 ( 2 H, m), 5,18 CHII, d, J= 5 Hz), 5,43 (l H, d, J=ll 5 lz), 5,73 ( 1 H, d, j= 17 Hz), 5,83 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 6,75 31 - ( 1 H: s), 67-7,2 ( 2 H, m), 7,66,8,0 ( 6 H, m), 9,87 ( 1 H, d, J 38 Hz) - EXEMPLE 12 De l'acide trifluoroacétique ( 5,4 ml) a été ajouté à une suspension de 722 a( 2-aminothiazol 4 yl)-2- hydroxyiminoacétamido l 3 vlnyl-,3 céphem-4carboxylate de t-butoxycarbonylméthyle (isomère syn) ( 1,8 g) dans du chlorure de méthylène ( 4 ml) et de l'anisol ( 1,8 ml) à la température ambiante et le mélange a été agité pendant 2 heures à la m 8 me température, Dans la solution résultante on a ajouté de l'éther dilsopropylique et le mélange a été agité Les précipités résultants ont été-rassemblés par filtration et lavés avec de l'éther-diisopropyilque Les précipités ont été ajoutés à un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau et le mélange a été réglé à un p H de 7 avec une solution aqueuse à 20 % de carbonate de sodium en agitant La cou- che aqueuse séparée a été réglée à un p R de 2,2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % en refroidissant par de la glace Le précipité a été rassemblé par filtration, lavé avec de la glace et de l'eau et séché sur du pelitoxy- de de phosphore sous vide pour donner du 7-l 2-( 2-aminothia- zol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamidol-3-vinyl-3-céphem-4- carboxylate de carboxyméthyle (isomère syn) ( 0,73 g). -1 IR (Nujol) cm: 1765 (large), 1720, 1660 (large) RMN (DMSO-d 6): 3,76 ( 2 HF q, J= 18,0 Hz), 4,76 ( 2 H, s), 5,24 ( 1 H, d, J= 5,0 Hz), ,37 ( 1 H, d, J=ll,o Hz), 5,86 ( 1 H, d, J= 17,o O Hz), 7,83 ( 1 H, dd, J-5,0 Hz, 8, 0 Hz), 6,69 (IH, s), 6,61-7,67 ( 3 H,m), 9,50 (i H, d, J 8 r O Hz) EXEMPLE 13 A une solution de 7 l 2,( 22 aîinothiazol-4-yl)-2 hydroxin Qacétamidol 3, vnyl cé 3 cphem-4-carb Qxylate de DL'l-éthoxycarbonyloxyéthyle ( Morqère syn) ( 1 g) dans un mélange d'acétate d'éthyle CQ 50 ml) et d'éthahol ( 2 ml),on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré ( 0,3 ml) en 32. refroidissant par de la glace et le mélange a été agité pendant 10 minutes à 0-3 QC Dans la solution on a ajouté de l'éther diisopropylique ( 50 ml) et le précipité résul- tant a été rassemblé par filtration, lavé avec de l'acéta- te d'éthyle et séché à l'air pour donner du 7-E 2-( 2-amino- thiazol-4-yl) 2-hydroxyiminoacétamidol-3-vinyl-3-céphem- 4-carboxylate de DL-l-thoxycarbonyloxyéthyle sous forme de chlorhydrate (isomère syn) ( 0,8 g). -1 IR (Nujol) cm: 3100, 1780, 1750, 1640 P MN (DMSO-d 6) 6: 1,23 ( 3 H, t, J= 7 Hz), 1,53 ( 3 H, d, J= 6 Rz), 3,75 ( 2 H,m), 4,20 ( 2 H, q, J= 7 Hz) , 5,0-6,0 ( 6 H, m), 6,83 ( 1 H, s), 6,7-7,2 ( 2 H, m), 9,7 (l H, d, J= 8 Hz), 12,5 (IR, large s) EXEMPLE 14 A une solution de 7-( 4-bromoacétoacétamido)- 3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle ( 10 g) dans un mélange de chlorure de méthylène ( 70 ml) et d'acide acétique ( 25 ml),on a ajouté goutte à goutte du nitrite d'isoamyle ( 3,5 ml) èntre -3 et -5 C, Le mélange a été agité pendant 40 minutes à -5 C, suivi d'addition d'acé- tylacétone ( 4 g) et d'agitation pendant 30 minutes à 5 C. Dans le mélange réactionnelon a ajouté de la thiourée ( 3 g) et,après agitation pendant 3 heures, on y a ajouté goutte à goutte de l'acétate d'éthyle ( 70 ml) et de l'éther diisopropylique ( 100 ml) Le précipité résultant a été rassemblé par filtration, et séché sous vide pour donner du bromhydrate de 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimi- noacétamido l-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydry- le (isomère syn) ( 11,7 g) 3 g de ce produit ont été ajoutés par parties à un mélange d'acide 2,2,2-trifluoroacétique ( 5 ml) et d'anisol ( 5 ml) entre 5 et 7 WC Apres agitation pendant 1 heure à 5 C,le mélange réactionnel a été ajouté goutte à goutte à de l'éther diisopropylique ( 150 ml) Le précipité résultant e été rassemblé par filtration et dis- sous dans un mélange de tétrahydroeurane ( 10 ml) et d'acé- tate d'éthyle (o 10 ml) La couche organique a été extraite avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, L'extrai 33. aqueux a été lavé avec de l'acétate d'éthyle en conser- vant la valeur de p E a 5 et puis réglé à un p H de 2,2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, Cette solution a été agi- tée pendant 1 heure à O C,et les cristaux obtenus ont été rassemblés par filtration et séchés sous vide pour donner de l'acide 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacé- tamidol-3 vinyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)' ( 0,79 g). IR (Nujol) cm 3300, 1780, 1665, 1180, 1130, EXEMPLE 15 A une solution de 7-( 4-bromoacétoacétamido)-3-vi- nyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle ( 15 g) dans un mélange de chlorure de méthylène ( 100 ml) et d'acide acétique ( 30 ml),on a ajouté goutte à goutte une solution de nitrite de sodium ( 2,8 g) dans de l'eau ( 5 ml) entre -10 et -15 C Le mélange réactionnel a été agité pendant minutes à -5 C, suivi d'addition d'acétylacétone ( 4 g) et puis d'agitation pendant encore 15 minutes à la tempéra- ture ambiante Le mélange réactionnel a été déversé dans un mélange d'eau ( 200 ml) et de chlorure de méthylène ( 200 ml),et la couche organique a été séparée et lavée avec de l'eau, La solution a été évaporée et le résidu a été dissous dans de la N,N-diméthylacétamide ( 40 ml). Dans cette solution on a ajouté de la thiourée ( 3,4 g), et le mélange a été agité pendant 1 heure à la température ambiante, et déversé dans un mélange de tétrahydrofurane ( 150 ml), d'acétate d'éthyle ( 300 ml) et d'eau ( 300 ml). Le mélange a été réglé à un p H de 6,0 avec une solution aqueuse de soudé à 20 % La couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium à 20 % successivement et séchée sur du sulfate de magné- sium, Le solvant a été retiré par distillation sous vide, et le précipité a été rassemblé par filtration et lavé avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther diisopropylique, Ce précipité a été séché sous vide pour donner du 7-l 2-( 2- aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamidol-3-vinyl-3- céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) ( 8,5 g), 34 2533926 * IR (Nujol) cm 1: 3200, 1780, 1720, 1670, EXEMPLE 16 A une solution de 7-l 2-( 2-aminothiazol 4-yl)- 2-hydroxyiminoacétamidol-3-viny 1-3 céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) ( 5 g) dans un mélange d'ani- sol ( 20 ml) et d'acide acétique ( 5 ml), on a ajouté gout- te à goutte de l'étiérate de trifluorure de bore ( 5 ml) à 10 C Après agitation pendant 20 minutes à 100 C, le mélange réactionnel a été déversé dans un mélange de tétra- hydrofurane ( 100 ml), d'acétate d'éthyle ( 100 ml) et d'eau ( 100 ml) et puis réglé à un p H de 6,0 avec une solution aqueuse de soude à 20 % La couche aqueuse résultante a été séparée et lavée avec de l'acétate d'éthyle en maintenant la valeur de p H à 6,0 Cette solution a été soumise à-la chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium Les fractions éluées avec une solution aqueuse à 3 % d'acétate de so- dium ont été rassemblées et réglées à un p H de 5,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % Cette solution a été en- core chromatographiée sur une résine d'adsorption non ioni- que dite "Diaion HP-20 " (marque déposée, produit fabriqué par la société dite Mitsubishi Chemical Industries) Les fractions éluées avec une solution aqueuse d'acétone à 20 % ont été rassemblées, concentrées sous vide et réglées à un p H de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % Le précipi- té résultant a été rassemblé par filtration et séché sous vide pour donner de l'acide 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyiminoacétamidol-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ( 1,23 g). IR (Nujol) cm: 3300, 1780, 1665, 1180, 1130 RMN (DMSO-d 6) 6 3,76 ( 2 H, A Bq, J= 18 Hz), 5,2- 6,0 ( 4 H, m), 6,73 (i R, s), 6,8-7,50 ( 3 H, m), 9,5 ( 1 H, d, J= 8 Hz), 11,4 ( 1 H, large s), EXEMPLE 17 C 1) Du chlorhydrate de 7-amino-3-vinyl-3-céphem- 4-carboxylate de benzhydryle ( 1 kg) et de la 1,3-bis(tri- méthylsilyl)urée ( 1,46 kg) ont été dissous dans du tétrahy- 2533926 35. drofurane ( 8 1) et le mélange a été-refroidi jusqu'à -20 C, Dans cette solution on a ajouté du bromure de 4-bromoacétoacétyle obtenu à partir de dicétène ( 224 mi) et de brome { 147 ml) dans du chlorure de méthylène à -20 C et le mélange a été agité pendant 30 minutes à -15 QC,Le mélange réactionnel a été déversé dans un mélan- ge d'acétate d'éthyle ( 12 l)-et d'eau ( 6 1) La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et puis évaporée sous vide Le pré- cipité résultant a été agité dans de l'éther diisopropyli- que ( 10 1) pendant 1 heure à O C, et les cristaux obtenus ont été rassemblés par filtration et séchés sous vide pour donner du 7-( 4-bromoacétoacétamido)-3-vinyl-3-céphem-4- carboxylate de benzhydryle ( 1,27 kg), p f, 133 _ 137 C (décomposition). ( 2) A une solution de 7-( 4-bromoacétoacétamido)- 3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle ( 500 g) dans un mélange de chlorure de méthylène ( 4,5 1) et d'aci- de acétique ( 1,7 g) on a ajouté goutte une solution de ni- trite de sodium ( 93,2 g) dans de l'eau ( 450 ml) entre -15 et -22 C, Le mélange réactionnel a été agité pendant 7 minutes -15 C, suivi d'addition d'acétoacétate d'éthyle ( 117 g) et puis a'agitation pendant 5 minutes à la tempé- rature ambiante. Le mélange réactionnel a été lavé avec de l'eau ( 6 1 x 2) et une solution aqueuse de chlorure de sodium ( 6 1),Dans la couche organique séparée, on a ajouté de la thiourée ( 82,2 g) dissoute dans de la N,N-diméthyl- acétamide ( 1 1) et lemélange a été agité pendant 1 heure a 36 C, Apres que le chlorure de méthylène a été retiré sous vide, l'huile résiduelle a été déversée dans un mélan- ge de tétrahydrofurane C 3,5 1) î d'acétate d'éthyle ( 7 1) et de glace e t d'eau ( 4 1), Ce mélange a été réglé a un p H de 6,Q Avec une solution aqueuse de soude à 10 %, La couche organique séparée a été lavée avec de l'eau ( 4 1 x 2) et une solution aqueuse de chlorure de sodium, Le solvant a été retiré par distillation sous vide et les cristaux ré- 36, siduels ont été agités dans un mélange d'acétate d'éthy- le ( 1,6 1) et d'éther d isopropylique ( 2,4 1) pendant i heure à O OC, Les cristaux obtenus ont été rassemblés par filtration pour donner du 7,l 2-( 2-aminothiazol-4 yl)-2 _ hydroxyiminoacétamidol-3-vinyl-3-céphem 4carboxylate de benzhydryle (isomère syn) ( 394,5 g), IR (Nujol) cm: 3200, 1780, 1720, 1670, EXEMPLE 18 Le 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino- acétamidol-3-vinyl-3-céphem- 4-carboxylate de DL-l-acéto- xyéthyle (isomère syn) ( 1,12 g) a été obtenu en faisant réagir l'acide 7-ú 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino- acétamidol-3 evinyl-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn) ( 5 g) avec le DL-l-acétate de bromoéthyle ( 3,42 g) en présence de carbonate de césium ( 2,04 g) d'une manière similaire à celle de l'exemple 5. IR (Nujol) cm 1: 3300, 1780, 1760, 1670, 1210, La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de va- riantes qui apparaîtront à l'homme de l'art, 37, 2533926 37 ' REVENDICATIONS 1 A titre de produit industriel nouveau, isomère syn du composé ayant la formule; N ifCCN r: ( I) - R v N-OH CH=CH 2 0 2 CH=CH R 2 o R 1 est le groupe amino ou un groupe amino protege, et R est le groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé,et son sel pharmaceutiquement acceptable. 2 Composé selon la revendication 1, caractéri- sé en ce que R est le groupe amino, 3 Composé selon la revendication 2, caractéri- sé en ce qu'il est formé par l'acide 7-l 2-( 2-aminothiazol-4- yl)-2-hydroxyiminoacétamidol-3-vinyl-3-céphem-4-carboxyli- que (isomère syn) ou son sel de sodium ou son sel de po- tassium. 4 Composé selon la revendication 2, caractéri- sé en ce que R est un groupe carboxy estérifié. -5 Composé selon la revendication 4, caractéri- sé en ce que R est un groupe alcoxy(inférieur)carbonylo- xyalcoxy(inférieur)carbonyle. 6 Composé selon la revendication 5, caractéri- sé en ce qu'il est formé par le 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)- 2-hydroxyiminoacétamidol-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de l-éthoxycarbonyloxyéthyle (isomère syn) ou son chlorhy- drate, 7 Composé selon la revendication 4, caractéri- sé en ce que R est un groupe alcoxy( inférieur)carbonyl- alcoxy inférieur carbonyle, 8 Composé selon-la revendôcation 7,caractéisé en ce qu'il est formé par le 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl) 2hydroxyiminoacétamidol-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de t-butoxycarbonyliéthyle (isomère syn}. 38. 9 Composé selon la revendication 4, caracté- risé en ce que R 2 est un groupe carboxyalcoxy(inférieur) carboniyle, Composé selon -la revendication 9,carac- térïsé en ce qu'il est formé par le 7-l 2-( 2-aminothiazol- 4-yl) ','2 hydroxyimi noacétamido 1-3-vinyl-3-céphem-4-carbo- xylate de carboxyméthyle (isomère syn). ll Composé selon la revendication 4, carac- térisé en ce que R 2 est un groupe alcanoyl(infé rieur)oxy- alcoxy (inférieur) carbonyle. 12 Composé selon la revendication 11, carac-* térisé en ce qu'il est formé par le 7 z E 2 "( 2,aminothiazol- 4 yl) -2-hydroxyixninoacétamidol-3-vinyl-3 '-céphem-4-carboxy- late de 1-propionyloxyéthyle (isomère syn). 13 Composé selon la revendication 11, caiac- térisé en ce qu'il est forné par le 7-l 2-( 2-aminothiazol 4-y 1) -2-hydroxyimïnoaoétamidol 1-3-vinyl-3,céphem-4-carboxy- late de pivaloyloxyméthyle (isomère syn). 14 Composé selon la revendication 4, caracté- -risé 6 en ce que R 2 est un groupe alcanoyl (supérieur) oxyalco- xy (inférieur) carbonyle. Composé selon la revendication 14, carac- térisé en ce qu'il est formé par le 7-l 2-( 2-aminothiazol- 4-yl) -2-hydroxyiminoacétamidol-3-vinyl-3-céphem-4-carboxy- late de palmitoyloxyméthyle (-isomère syn). 16 composé selon la revendication 4, caracté- risé en ce que R 2 est un groupe ( 5-alkyl inférieur-2 oxo- 1, 3-dioxol-4-yl) alcoxy (inférieur) carbonyle. 17 Composé selon la revendication 16, carac- téris é en ce cqu'il est formé par le 7-I 12 ( 2-aminothiazol- 4-.yl) -2-hydroxyiminoacétamidol -3-vinyl-3-céphem-4-carboxy- late de ( 5-méthyl 2 '-oxo',1 3 dioxol,4,-yl méthyle (isomère syn), 18 Composé sel Qn liq revend Lcation 4, caracté- risé en ce que R 2 est la ggoupe phaiyoycroye 19,- Composé selon la revendïcation 18, ca-r Ac_ itérisé en ce qu'il est formé par le 7-l 2- 2-aminothia-:zol- 4-yl) -2 =hydroxyîminoacétamido 1-3-vinyl-3-céphem- 4,-c Arbo-. 39, xyl"te de ph talid-3,yle (isomère syn), Procédé de production d'un isomère syn du composé de formule, C-CONH S N-OH -N Au CH=CH 2 R 2 (I) o A 1 R 2 et de est le groupe amino ou un groupe amino protégé, et est lea groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé, son sel, caractérisé en ce qu'il consiste: faire réagir un composé de formule: X Cf 2 COCCONH S 2 te N N CH=CH 2 OH R 2 R 2 (II) oi R est comme défini ci-dessus et X est un halogène, ou son sel, avec un composé de formule; S " 1 H 2 N-C R ot R est comme défini ci-dessus,pour de formule: N C-CONH R 1 N-OH (III) donner un compose (I) CH=CH 2 o R 1 et K 2 sont chacun comme définis ci-dessus,ou son sel,- 21 Procédé de production d'un isomère syn du composé de formule (:I) indiqué dans la revendication 20 et de son sel, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre -R 1 N-'- ___ S,-, 2533926 un composé ayant la formule: N C-CONH Sa) R 1 S 2 R 2 a o R est comme défini dans la revendication 20, et R est un groupe carboxy protégé, ou son sel, à une a réaction d'enlèvement du groupe de protection du radical carboxy pour donner un composé de formule: C-CONH flb) R 1 il NOH CH=CH 2 N OH 2 S ? o OOH o R 1 est comme défini ci-dessus ou son sel, 22 Procédé de production d'un isomère syn d'un composé comme indiqué dans la revendication 20 et de son sel, caractérisé en ce qu'il consiste à introduire un groupe de protection du radical carboxy dans un composé de formule: 1 ç C-CONH (S- 1 17 il (Ib) R S v N-OH N CH=CH (b) COOH o R est comme défini dans la revendication 20, ou son dérivé réactif sur le groupe carboxy,ou son sel, pour don- ner un composé de formule: N \C-CONH (S R i \\N-OH CH=CH (Ia) S O' ' CH=CH 2 Ra Ra *41, -2533926 o Ri est comme défini dans la revendication 20 et o R est comme défini dans la revendication 20 ou sonet R 2 est comme défini dans la revendication 21, ou son a sel, 23 Procédé de préparation d'un isomère syn d'un composé de formule ( 1) indiqué dans la revendication 20 et de son sel, caractérisé en ce qu'il consiste a soumet- tre un composé de formule; N C CONH S (Ic) IR -KTNH N CH=CH 2 O R 1 eet comme défini dans la revendication 20, et 2 Rb est un groupe carboxy(protégé)alcoxy(inférieur)carbo- nyle,ou son sel,à une réaction d'enlèvement du groupe de protection du radical carboxy dans R pour donner un composé ayant la formule - N C-CONH S (Id) R A /\ Nv OH * son sel. 24 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme ingrédient actif, un composé de la revendication 1 et un sel pharmaceutiquement accep- table de ce composé, mélangesavec des supports pharmaceu- tiquement acceptables. v Utilisation d'un composé de la revendication 1, et de son sel pharmaceutiquement acceptable, caractéri- aée en ce que des produits sont utilisés pour le traite- ment d'infections mxcrobiennes,