FR 2531712 A1 19840217 FR 8214093 A 19820813 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la céphalosporine de formule générale: S *( 0) R-NH / s N C-CO-NH Hal ( 1) O-C = N CH-CHO I Xb RI R' a leurs formes isomères et leur mélange, et leur préparation. Dans le brevet belge 883 418 et la demande de brevet européen 53 962, ont été décrites des céphalosporines portant en position -3 un substituant formylméthyle. Dans la formule générale (I), le symbole R représente un radical protecteur d'amino, facilement. éliminable, le symbole R' représente un radical carboxy protégé, le symbole Hal représente un atome d'halogène (par exemple le chlore, le brome et l'iode), les symboles Ra, Rb et Rc représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien R représente un radical carboxy protégé et les symboles Rb et R sont identiques ou différents, et représentent des atomes c d'hydrogène, ou des radicaux alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 5 atomes de carbone, - et N est égal à O ou '1. Il est entendu que dans la formule générale (I) (et dans les formules générales employées ci-après) le groupement -OCR Rb R se a c trouve en position syn. Par ailleurs, les produits de formule générale (I), qui contiennent tous un radical -CH(Hal)-CHO en position -3, présentent des formes isomères; il est entendu que les épimères et leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention De plus, lorsque dans la formule générale (I), les symboles Rb et R sont différents, il existe des diastéréoisomères; il est entendu que ces formes isomères et leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention. Le radical protecteur d'amino R qui peut être par exemple choisi parmi les groupements t butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, trityle, benzyle, benzyloxycarbonyle, formyle, trifluoracétyle, p nitrobenzyloxycarbonyle, p méthoxybenzyloxy- carbonyle ou encore diphénylphosphinoyle, ou un radical tel que défini par la formule générale (zo) P (') dans laquelle Z est alcoyle (contenant 1 à 4 atomes de carbone), trichloro-2,2,2 éthyle, phényle ou benzyle, ces deux derniers étant éventuellement substitués par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle, alcoyloxy ou nitro, ou les symboles Z forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone; les radicaux phosphorés ci-dessus pouvant être introduits par application de la méthode décrite par A MORIMOTO et coll, J Chem Soc Perkin I 1109 ( 1980) Le radical protecteur d'acide contenu par R' ou R est un a radical facilement éliminable, sans altération du reste de la molécule. A titre d'exemple, R' ou R peuvent être protégés par un radical a t. butyle, trichloro-2,2,2 éthyle, benzhydryle, p nitrobenzyle ou p. méthoxybenzyle. Selon l'invention, les dérivés de la céphalosporine de formule générale (I) pour lesquels N égale O peuvent être préparés par action d'un agent d'halogénation sur une énamine de formule générale: S R-HN (I) N _ CO NH-N Ol N \O Rit = N H=CR-NR R 0- C 23 Ra Rf Ldans laquelle R, R', Ra, Rb et R sont définis comme précédemment pour la formule générale (I), R 2 et R 3, identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical alcoyloxy ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle F, suivie de l'hydrolyse du produit formé. Par exemple on met en oeuvre une énamine de formule générale (III) dans laquelle R et R sont chacun un radical méthyle. Parmi les agents d'halogénation peuvent être cités: les halogènes, les Nhaloamides Lpar exemple N-bromo (ou N-chloro) succinimide, N-bromo (ou Nchloro) acétamide, dibromohydantoine J, les hypohalogénites d'alcoyle (par exemple hypochlorite d'éthyle ou de t butyle, hypobromite de t butyle). On opère généralement l'halogénation dans un solvant organique tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne), un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylène, chloroforme), un ester (par exemple acétate d'éthyle), un alcool (par exemple méthanol, éthanol), un amide (par exemple diméthylformamide, diméthyl- acétamide), un nitrile (par exemple acétonitrile) ou une cétone (par exemple acétone), ou dans un mélange de tels solvants, à une température comprise entre -70 et o C'- L'hydrolyse s'effectue à une température comprise entre -70 et 200 C. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle N = 1 peuvent être obtenus par oxydation d'un produit de formule générale (i) dans laquelle N = O, par toute méthode qui n'altère pas le reste de la molécule. On opère notamment dans les conditions décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176, notamment en présence d'acide m.chloroperbenzoîque dans un solvant organique tel que le dichlorométhane. Les énamines de formule générale (III) peuvent être préparées selon la méthode décrite dans le brevet belge 883 416 ou dans la demande de brevet européen 53 961. Les dérivés de la céphalosporine selon l'invention sont utiles pour la préparation de thiazolyl-3 céphalosporines de formule générale S) (IV) H 2 N / l(IV) H 21-l 1 s \ N C CONH ilis t' N O A R 2 Ra 2 R 4 dans laquelle, Rb, Rc et N sont définis comme précédemment, le symbole Ra 2 est un atome d'hydrogène ou représente un radical carboxy, le symbole A représente une liaison simple ou un radical bivalent choisi parmi -CH 2-, -NH ou -NHCO fixé en position -3 ou -4 du radical pyridinio, le symbole R 4 représente un radical méthyle, carboxyméthyle, carbamoylméthyle, benzyle ou allyle. Il est entendu que les produits de formule générale (IV) existent soit sous forme de sel interne (l'un des groupements-carboxy présents dans la molécule se trouvant à l'état de radical carboxylato), soit sous forme de solvat acide de cette bétaîne. Les produits de formule générale (IV) peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (I) en opérant comme suit: On fait agir un produit de formule générale R 5 CS NH 2 (V) dans laquelle R 5 est un radical amino ou un radical de structure A dans lequel A est défini comme précédemment, sur un dérivé de la- céphalosporine de formule générale (I), puis éventuellement un agent de déshydratation, et réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu et élimine éventuellement les radicaux protecteurs, pour obtenir un dérivé de la céphalosporine de formule générale S (O) IlI S (VI) N C ONH Il N O = N R 5 1 R'Rb Ral dans laquelle Rb, Rc,'R 5 et-n sont définis comme précédemment, R'1 est c 1 un radical carboxy libre ou protégé, R 1 est un atome d'hydrogène ou un radical protecteur d'amino et Ral est un atome d'hydrogène ou un radical carboxy libre ou protégé. On opère généralement en milieu organique ou hydroorganique, par exemple dans des solvants (ou des mélanges de solvants) tels que des alcools (méthanol, éthanol), des éthers (tétrahydrofuranne, dioxanne), des cétones (acétone), des nitriles (acétonitrile), des amides secondaires (diméthylformamide, diméthylacétamide), des esters (acétate d'éthyle) ou des acides (acide acétique, acide formique), en présence ou non d'une base (soude, potasse, carbonates, carbonates acides de métaux alcalins, sels d'acides carboxyliques et de métaux alcalins, amines tertiaires), à une température comprise entre -50 C et la température de reflux du mélange réactionnel - Il est parfois préférable d'introduire un agent de déshydra- tation. Parmi les agents de déshydratation utilisables, on peut citer les halogénures d'acides sulfoniques (par exemple chlorure de tosyle, chlorure de méthanesulfonyle ou un halogénure du type R 50 02 Ci dans lequel R est alcoyle, trifluoro (ou trichloro) méthyle ou phényle éventuellement substitué par halogène, méthyle ou nitroj, les halogénures de phosphoryle (par exemple oxychlorure de phosphore) ou le chlorure de sulfonyle, soit dans un solvant basique Lpyridine, amide (par exemple diméthylformamide, diméthylacétamide, hexaméthyl- phosphorotriamide)j soit dans un solvant chloré (par exemple chloroforme, chlorure de méthylène), un éther (par exemple tétra- hydrofuranne), un ester, une cétone, un nitrile, ou un solvant aromatique, en présence d'une amine tertiaire (par exemple pyridine, quinoléine, triéthylamine). La réduction du sulfoxyde s'effectue, le cas échéant, selon les méthodes décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176. L'élimination des groupements protecteurs d'acide peut s'effectuer par exemple: lorsqu'il s'agit d'un groupement t butyle, p méthoxybenzyle ou benzhydryle: par traitement en milieu acide, dans les conditions décrites ci-après pour l'élimination du radical trityle protecteur d'amino Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présence d'anisole ou par traitement par le chlorure d'aluminium dans les conditions décrites par T Tsuji et coll, Tet Lett, 30, 2793 ( 1979); lorsqu'il s'agit d'un groupement trichloro-2,2,2 éthyle ou p nitro- benzyle: par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique, ou lorsqu'il s'agit du groupement p nitrobenzyle par hydrogénolyse). L'élimination des groupements protecteurs d'amine peut s'effectuer par exemple: - lorsqu'il s'agit d'un radical t butoxycarbonyle, trityle, p méthoxybenzyloxycarbonyle ou formyle: par traitement en milieu acide De préférence on utilise l'acide trifluoracétique en opérant à une température comprise entre 0 et 20 C, ou bien on utilise l'acide formique, phosphorique ou polyphosphorique anhydres ou aqueux à une température comprise entre 20 et 60 C, ou encore l'acide para- toluènesulfonique ou méthanesulfonique dans l'acétone ou l'acétonitrile, à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réactionnel Dans ces conditions le produit de formule générale(VI) peut être obtenu sous forme de trifluoracétate, de solvate avec l'acide formique, de phosphate, de méthanesulfonate ou de para- toluènesulfonate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuse d'ions ou par action d'une base organique; lorsqu'il s'agit d'un radical trichloro-2,2,2 êthoxycarbonyle ou p.nitrobenzyloxycarbonyle ou d'un radical de formule générale (II) dans laquelle-z est trichloro-2,2,2 éthyle ou nitrobenzyle: par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique) lorsqu'il s'agit d'un radical benzyle ou benzyloxycarbonyle: par hydrogénation catalytique; lorsqu'il s'agit d'un radical trifluoracétyle: par traitement en milieu basique; lorsqu'il s'agit d'un radical de formule générale (II): selon la méthode décrite dans le brevet belge 833 619; lorsqu'il s'agit d'un radical diphénylphosphinoyle: selon la méthode décrite par P HAAKE et coll, J Am Chem Soc, 95, 8073 ( 1973). Puis, 1 lorsque R 5 est un radical de structure _-A on fait agir un halogénure ou un sulfonate de formule générale R 4 x (Vl I) dans laquelle R 4 est dé-fini comme précédemment ou représente un radical carboxyméthyle protégé, et X représente un atome d'halogène choisi parmi i'iode, le brome ou le chlore, un reste alcoylsulfonyloxy (dont la partie alcoyle qui contient 1 à 4 atomes de carbone peut être substituée par 1 ou plusieurs atomes d'halogènej ou phénylsulfonyloxy ldont le radical phényle peut être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alcoyle ou nitro J 7, sur un dérivé de la céphalosporine de formule générale (VI), puis éventuellement réduit le sulfoxyde obtenu, et élimine les radicaux protecteurs représentés par R ou contenus par Ral ou R'1. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide, hexaméthylphosphorotriamide ou diméthylacétamide), un nitrile (acétonitrile par exemple), une cétone (acétone par exemple) ou un dérivé nitré (nitrométhane ou nitrobenzène par exemple), ou dans un mélange de tels solvants à une température comprise entre O et 80 C. Le cas échéant la réduction du sulfoxyde s'effectue selon les méthodes décrites dans la demande-de brevet allemand 2 637 176. L'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment. ou bien, 2 lorsque R 5 est un radical amino et lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (IV) pour lequel le symbole A est un radical bivalent -NHCO-, on transforme le produit de formule générale (VI) obtenu, dans lequel R 1 est un radical protecteur d'amino et R 5 est un radical amino, par toute méthode connue pour former une fonction amide sans toucher au reste de la molécule. La réaction s'effectue généralement par action d'un dérivé de l'acide nicotinique ou isonicotinique dont l'atome d'azote est quaternisé par un radical R 4 tel que défini précédemment étant entendu que lorsque R 4 est un radical carboxyméthyle, le radical carboxy est protégé. On opère avantageusement par actiqn d'un halogénure d'acide, puis on réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu et élimine les radicaux protecteurs. Lorsque l'on utilise le dérivé de l'acide nicotinique ou isonicotinique sous sa forme acide, on effectue la condensation sur l'(amino-2 thiazolyl5)-3 céphalosporine de formule générale (VI) dans laquelle R 1 est un radical protecteur, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple dicyclohexylcarbo- diimide), le NN'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-l dihydro-l,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 40 C, puis on élimine les groupements protecteurs. Lorsque l'on met en oeuvre l'halogénure d'acide (qui peut être préparé in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne ou dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme ou chlorure de méthylène), un amide (par exemple diméthylformamide ou diméthylacéta- mide) ou une cétone (par exemple acétone) ou dans des mélanges des solvants ci-dessus, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exemple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) ou en présence d'un agent de silylation tel que le bistriméthylsilyl- acétamide, ou bien un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre -40 et 40 C; puis on élimine les groupements protecteurs dans les conditions décrites précédemment. Les produits de formule générale (V) peuvent être préparés par action d'ammoniac sur l'isothiocyanate ou sur un dithiocarbamate d'alcoyle ou d'aryle correspondant, ou par action de sulfure d'hydrogène sur le nitrile correspondant, et notamment lorsque R 5 représente nicotinoylamino ou isonicotinoylamino, selon la méthode de W H PIKE, Chem Ber, 6, 755 ( 1873). Les nouveaux produits selon la présente invention et les produits de formule générale (IV) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation, la chromatographie ou l'ultrafiltration. Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (IV) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont des agents anti- bactériens à spectre large particulièrement intéressants Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs. In vitro, les produits de formule générale (IV) se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 1 et 30 lg/cm 3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G (Staphylococcus aureus Smith) et à une concentration comprise entre 0,01 et 1 pg/cm 3 sur Escherichia coli souche NIHJ De plus les produits de formule générale (IV)pour lesquels R est un radical a carboxy se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 2 et 15 pg/cm 3 sur Pseudomonas aeruginosa. In vivo, les produits de formule générale (IV) se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à une dose comprise entre 0,5 et 15 mg/kg par jour par voie sous-cutanée. Par ailleurs, les produits de formule générale (IV) se sont montrés atoxiques à une dose de 1 mg/kg par voie sous-cutanée chez la souris. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 A une solution de 1,72 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido J-7 oxo8 thia-5 aza-l bicyclot 4 2 Q 7 octène-2 isomère syn forme E dans 30 cm 3 de tétrahydrofuranne sec refroidie à -60 C on ajoute, en 5 minutes, une solution de 0,1 cm 3 de brome dans 2 cm 3 de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité 90 minutes à la même température puis versé dans un mélange de 150 cm 3 d'acétate d'éthyle et de 150 cm 3 d'eau distillée; la'phnase organique est lavée 2 fois par 100 cm 3 d'eau distillée puis par 100 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite ( 4 k Pa) à 30 C pour donner 1,75 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-l oxo-2 éthyl)- 3 rméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid Q 7-7 oxo-8 thia- 5 aza-1 bicyclo( 4 2 O o octène-2 isomère syn forme E (mélange des deux diastéréoisomères au niveau du substituant en -3). Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, CDC 13 6 en ppm, J en Hz) 3, mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 50/50 3,35, 3,54, 3,66 et 3,75 ( 4 d, J = 17,5, 2 H, -S-CH 2 des deux diastéréo- isomères); 4,08 (s, 3 H, =N-OCH 3); 5,10 et 5,16 ( 2 d, J = 5, 1 H, -H en 6 des deux diastéréoisomères); 6 et 6,03 ( 2 s, 1 H, >CH Br des deux diastéréoisomères); 5,95 à 6,10 (mt, 1 H, -H en 7 des deux diastéréoisomères); 6,76 (s, 1 H, -H du thiazole); 6,91 et 6,98 ( 2 s, 1 H, -COO-CH(C 6 H 5)2 des deux diastéréoisomères); 6,80 à 7,10 (mt, 2 H, CONH et -NH-C(C 6 H 5)3 des deux diastéréoisbmères); 7,20 à 7,60 (mt, aromatiques); 9,30 et 9,32 ( 2 s, 1 H, -CH des deux diastéréoisomères). EXEMPLE 2 Une solution de 0,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 E(t buto:ycarbonyl-2 propyl-2 oxyimino)-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido 7-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ( 4.2 03 octène-2 isomère syn forme E dans 10 cm 3 de tétrahydrofuranne est refroidie à -60 C On ajoute une solution de 0,034 cm 3 de brome dans 1 cm 3 de dichlorométhane Après agitation pendant 20 minutes à -60 C le mélange réactionnel est versé-dans un mélange de 25 cm 3 d'acétate d'éthyle et de 50 cm 3 d'eau distillée La phase organique $ est lavée 3 fois par 20 cm 3 d'eau distillée séchée et concentrée à sec sous pression réduite ( 4 k Pa) à 30 C pour donner 0,63 g de benzhydryloxycarobny I-2 (bromo-1 oxo-2 éthyl)-3 Ut butoxycarbonyl-2 propyl-2 oxyimino)-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoj-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo C 4 2 07 octène-2 isomère syn (mélange des deux diastéréoisomères au niveau du substituant en -3) sous la forme d'une meringue beige. Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, CDC 13, 6 en ppm, J en Hz) (signaux caractéristiques des deux diastéréoisomères A et B) 1,45 (s, 9 H, -C(CH 3)3 de A et B); 1,55 à 1,7 ( 4 s, 4 x 3 H, -C(CH 3)2- 33 32 de A et B); 5,10 et 5,15 ( 2 d, J 4, 2 H, H 6 de A et B); 6,0 et 6,02 ( 2 s, 2 H, " CH Br de A et B); 6,73 (s large, 2 H, H du thiazole de A et B); 6,88 et 6,94 ( 2 s, 2 H, -C 02 CH Ar 2 de A et B); 9,28 et 9,3 ( 2 s, 2 H, -CHO de A et B) EXEMPLE DE REFERENCE 1 A une solution de 1,66 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-l oxo-2 éthyl)3 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4) 2 acétamidoj-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclol 4 2 O J octène-2 isomère syn forme E (mélange des deux diastéréoisomères) dans 20 cm 3 de tétrahydrofuranne on ajoute 0,28 g de thionicotinamide et 0,16 g de pyridine puis on chauffe à 50 C pendant 90 minutes Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à O C, puis traité successivement par 0,23 g de chlorure de méthane sulfonyle et 0,56 cm 3 de triéthyl- amine Après 30 minutes à O C, le mélange réactionnel est versé sur un mélange de 200 cm 3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et de 100 cm 3 d'acétate d'éthyle; la phase organique est décantée, lavée par 150 cm 3 d'eau distillée puis par 150 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium. Le résidu obtenu après évaporation à sec du solvant sous pression réduite ( 4 k Pa) à 40 C est chromatographié sur une colonne (hauteur: cm, diamètre: 1,5 cm) de gel de silice ( 0,04-0,06 mm) en éluant sous une pression de 0,5 bar ( 50 k Pa) par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 30/70 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm 3 Les fractions 18 à 26 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C pour donner 0,18 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (trityl- amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido 7-7 oxo-8 C(pyridyl-3)-2 thiazolyl-53-3 thia-5 aza-l bicyclol 4 2 0 J octène-2 sous la forme d'une poudre beige. Spectre de RMN du proton ( 250 M Hz, CDC 13, 6 en ppm, J en Hz) 3 ' 3,60 et 3,76 ( 2 d, J = 17,5, 2 H, -SCH 2-); 4,11 (s, 3 H, =NOCH 3); ,18 (d, J = 4, 1 H, H en 6); 6,04 (dd, J = 4 et 9, 1 H, H en 7); 6,75 (s, 1 H, H en 5 du thiazole); 6,96 (s, 1 H, -C 02 CH Ar 2)- 2 2 7,0 à 7,4 (mf, 27 H, aromatiques + -CONH + Hen 5 de la pyridine); 7, 57 (s, 1 H, H en 4 du thiazole); 8,04 (dd, 1 H, H en 4 de la pyridine); 8, 67 (dd, 1 H, H en 6 de la pyridine); 8,94 (d, 1 H, H en 2 de la pyridine). On traite 1,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Eméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido,-7 oxo-8 E(pyridyl-3)-2 thiazolyl-57-3 thia-5 aza-1 bicyclo E 4 2 02 octène-2, isomère syn par 20 cm 3 d'acide formique, contenant 2-cm 3 d'anisolependant minutes à 50 C,puis concentre à sec le mélange réactionnel sous pression réduite ( 1 mm de mercure; 0,13 k Pa) à 40 C Le résidu est repris par 20 cm 3 d'éthanol que l'on évapore sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 40 C; cette opération est répétée encore 2 fois Le résidu est concrété par 150 cm 3 d'éthanol Le solide est essoré, lavé 2 fois par 5 cm 3 d'éthanol, 3 fois par 20 cm 3 d'éther éthylique et séché pour donner 0,56 g d'E(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidol-7 carboxy-2 oxo-8 E(pyridyl-3)-2 thiazolyl-53-3 thia-5 aza-l bicyclol 4 2 O j octène-2 isomère syn sous la forme d'un solide jaune pâle. -1 Spectre infra-rouge (K Br),bandes caractéristiques (cm 1) 3380-3320, 3200, 3100, 2200, 1780, 1680, 1620, 1530, 1040, 865, 810, 710 Spectre de RMN du proton ( 250 M Hz, DMSO d 6, 6 en ppm, J en Hz) 3,87 (s, 3 H, =NOCH 3); 3,88 et 4,0 ( 2 d, J = 17, 2 H, -SCH 2-); ,28 (d, J = 5, 1 H, H en 6); 5,9 (dd, J = 5 et 8, 1 H, H en 7); 6,77 (s, 1 H, H en 5 du thiazole); 7,22 (s, 2 H, -NHI 2); 7,55 (dd, J = 8 et 5, 1 H, H en 5 de la pyridine); 8,02 (s, 1 H, Hen 4 du thiazole); 8,28 (m, 1 H, H en 4 de la pyridine); 8,68 (dd, J = 5 et 1,5, 1 H, H en 6 de la pyridine); 9,11 (d, J = 1,5, 1 H,H en 2 de la pyridine); 14,5 à 12 (mf étalé, 1 H, -COOH-). On agite à 25 C pendant 24 heures un mélange de 0,06 g d'E(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido 7-7 carboxy-2 oxo-8 C(pyridyl-3)2 thiazolyl-57-3 thia-5 aza-l bicycloú 4 2 O l octène-2 isomère syn, avec 0,04 cm 3 d'iodure de méthyle dans 0,5 cm 3 de NN diméthylformamide Le mélange réactionnel est dilué par cm 3 d'acétate d'éthyle; un solide précipite, il est filtré, lavé par 2 fois 2 cm 3 d'acétate d'éthyle puis 2 fois 5 cm 3 d'éther éthylique et séché sous pression réduite ( 0,1 mm de mercure; 0,013 k Pa) à 25 C pour donner 0,06 g d'iodhydrate d'E(amino- 2 lo thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoj-7 carboxylato-2 l(méthyl-1 pyridinio-3)-2 thiazolyl-57-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo n 4.2 Q 7 octène-2 brut sous la forme d'un solide jaune. Spectre de RMN du proton ( 250 M Hz, DMSO d 6, 6 en ppm, J en Hz) 3,91 (s, 3 H, =NOCH 3); 3,99 (s large, 2 H, -SCH 2-);-4,46 (s, 3 H, )N -CH 3); 5, 31 (d, J= 5, 1 H, H en 6); 5,99 (dd, J= 5 et 9, 1 H, H en 7); 6,89 (s, i H, H en 4 du thiazole); 8,25 (s, 1 H, H en 5 du thiazole); 8,27 (mf, 1 H, H en 5 du pyridinio); 9,05 (d, 1 H, H en 4 du pyridinio); 9,14 (mf, 1 H, H en 6 du pyridinio); 9,69 (s, 1 H, H en 2 du pyridinio); 9,86 (d, J = 9, 1 H, -CONH-). 7,6 g d'iodhydrate d'E(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido 77 carboxylato-2 E(méthyl-l pyridinio-3)-2 thiazolyl-5 J-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclol 4 2 07 octène-2 isomère syn hrut obtenus dans des conditions identiques à celles décrites ci-dessus, sont repris par 500 cm 3 d'eau distillée et 250 cm 3 d'acétate d'éthyle; après filtration et décantation de la phase aqueuse, celle-ci est lavée par 150 cm 3 d'acétate d'éthyle et traitée par de la résine IR 45 basique jusqu'à atteindre un p H de 4,7 La résine est éliminée par filtration et la solution aqueuse est lyophilisée Le lyophilisat est concrété par 50 cm 3 d'eau distillée pour donner 3,15 g d'E(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido 7-7 carboxylato-2 ((méthyl-l pyridinio-3)-2 thiazolyl-57-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloú 4 2 01 octène-2 isomère syn sous la forme d'une poudre orangée. Spectre infra-rouge (K Br, bandes caractéristiques en cm-1) 3600 -2500, 1765, 1670, 1610, 1530, 1380, 1030, 770, 675. Spectre RPN du proton ( 250 N 1 z, DMSO, Jen ppm, J en Hz) 3,71 et 3,84 ( 2 D, J = 17, 2 H, -S-CH 2-); 3,86 (Si 3 H, -N-OCH 3); 4,43 (S, 3 H, I-H 3) ; 5,15 (D, J = S, 1 H, -H en'6); 5,65 (DD, J = 8 et 5, 111 H, -H en 7 ' 6, 76 (S, 1 H, -H en 5 du thiazole); 7,27 (Mf,' 2, NH 2); 8,08 (S, 1 H, -H en 4 du thiazole); 8,14 (DD, J = 8 et 6, 1 H, -H en S de la pyridine); 8, 83 (D, J = 8, 1 H, -H en 4 de la pyridine); 8,98 (D, J = 6, 1 H, -H en 6 de la pyridine); 9,48 (S, 1 H, -H en 2 de la pyridine); 9,64 (D, J = 8, 1 H, -CONH-). EXEMPLE DE REFERENCE 2 Un mélange de 0,08 g de (pyridyl-3) thiourée et de 0,55 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-1 oxo-2 éthyl)-3 ((t butoxycarbonyl-2 propyl-2 oxyimino)-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido 7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 07 octène-2 isomère syn (mélange des deux diastéréoisomères au niveau du substituant en -3) dans 10 cm 3 de tétrahydrofuranne est agité 35 minutes à 25 C, puis additionné de 0,042 cm 3 de pyridine et de 1 cm 3 d'eau Le mélange réactionnel est agité 16 heures à 25 C, puis versé dans un mélenge de 50 cm 3 d'acétate d'éthyle, et de 50 cm 3 d'acide chlorhydrique 0,2 N La solution organique est lavée par 50 cm 3 de solution saturée de bicarbonate desodium, 3 fois par cm 3d'eau puis par 20 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium Le résidu obtenu apres évaporation à sec du solvant sous pression réduite ( 4 k Pa) à 30 C est chromatographié-sur une colonne (hauteur: 24 cm, diamètre: 2 cm) de gel de silice ( 0,04- 0,06 mm) en éluant sous une pression de 0,5 bar ( 50 k Pa) par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 15-85 en volumes) et en recueillant des fractions de 15 cm 3 Les fractions 7 à 13 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 4 k Pa) à 30 C pour donner 0, 39 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ú(t butoxycarbonyl-2 propyl-2 oxyimino)-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido 7-7 oxo-8 ú(pyridyl-3 amino)-2 thiazolyl-5 l-3 thia-5 aza-l bicyclot 4 2 07 octène-2 isomère syn sous la forme d'une meringue jaune Spectre infra-rouge (CH Br 3), bandes caractéristiques (cm) 3400, 1790, 1725, 1680, 1525, 1495, 1450, 1370, 750, 740. Spectre de R m du proton ( 250 M Hz, DMSO, o en ppm, J en Hz) 1,37 (S, 9 H, -C(CH 3)3); 1,43 (S, 6 H, >C(CH 3)2); 3,77 et 3,89 ( 2 D, J = 17,5, 2 H, -S-CH 2-); 5,28 (D, J = 5, 111, -H en 6); 5,83 (DD, J = 8 et 5, 1 H, H en 7); 6,72 (S, 1 H, -H en 5-du thiazole); 6,89 (S, 1 H, -COO-CH (C 6115)2); 7 à 7,4 (Mt, aromatiques, -H en 4 du thiazole et -H en 5 de la pyridine); 8,07 (D large, J = 7,5, 111, -H en 4 de la pyridine); 8,19 (D large, J = 5, 1 H, -H en 6 de la pyridine); 8,68 (D, J = 2, 1 H, -H en 2 de la pyridine); 8,83 (S, 1 H, -NH-C(C 6 H 5)3); 9,48 (D, J = 8, 1 H, -CONH-); ,44 (S, 1 H, NN-H) A une solution refroidie à O C de 13,46 g de benzhydryloxycar- bonyl-2 { l(t butoxycarbonyl-2 propyl-2)oxyiminol-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoj-7 oxo-8 l(pyridyl-3 amino)-2 thiazolyl-5 l-3 thia-5 aza-l bicyclo l 4 2 0 l octène-2, isomère syn dans 123 cm 3 de dichlorométhane, on coule pendant 30 minutes une solution de 2,59 g d'acide m-chloroperbenzcique dans 52 cm 3 de chlorure de méthylène On agite pendant 15 minutes à O C puis on dilue la solution réactionnelle par 200 cm 3 de chlorure de méthylène Le mélange est lavé successivement par 200 cm 3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium, puis deux fois 200 cm 3 d'eau distillée La phase organique est alors séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis concentrée sous pression réduite ( 100 mm de mercure, 13,3 k Pa) à 30 C Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne (hauteur = 29 cm, diamètre = 5,8 cm) de gel de silice ( 0,04-0,06 mm) en éluant sous une pression de 0,4 bar par2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle ( 10/90 en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm 3 Les fractions 11 à 15 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C pour donner 0,70 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {l(t butoxycarbonyl-2 propyl-2)oxyiminol-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoi-7 oxo-8 oxyde-5 l(pyridyl-3 amino)-2 thiazolyl-5 l-3 thia-5 aza-l bicyclol 4 2 0 l octène-2, isomère syn, sous la forme d'une meringue jaune. Spectre infra-rouge (CH Br 3), bandes caractéristiques (cm'1) 3390, 1800, 1725, 1680, 1530, 1495, 1450, 1370, 1050, 700 - Spectre de RMN du proton ( 250 M Hz, CDC 13 ; 3,25 et 3,84 ( 2 D J 185, H, S-2 4,56 (D, J = 5, 111, -H en 6); 6,19 (DD, J = 9,5 et 5, 1 H 1, -H e N 7); 6,72 (S, 1 H 1, -H en 5 du thiazole) F 6,92 (S, -1 H - CO-H( 65)2;,01 (S, 1 H, H en 4 du thiazole); 7,11 l(DD, J= 5 et 7,5, -H en 5 de la pyridine); 7,05 à 7,45 (Mt, aromatiques); 7,9 (DDD, J = 7,5, 2 et,1,5, 1 H, -H en 4 de la pyridine); 8,0 (D, J = 9,5, 1 H, -CONH-); 8,21 (DD, J = 5 et 1,5, 1 H, -H en 6 de la pyridine); 8,6 (D, J = 2, 1 H, -H en 2 de la pyridine); 8,73 (Mf, 1 H,-ii HC(C 6 H)3) Une solution de 1,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 { l(t butoxy- carbonyl-2 propyl-2)oxyiminoj-2 (tritylamino-2 thiazolyl'4) 2 acétamidol7 oxo-8 oxyde-S l(pyridyl-3 amino)-2 thiazolyl-5 l-3 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 0 l 3 3 octène-2, isomère syn, et -je 0,10 cm d'iodure de méthyle dans 15 cm de N, N-diméthylformamide est agitée pendant 24 heures On dilue le mélange en ajoutant 30 cm 3 d'oxyde d'isopropyle Les liqueurs surnageantes sont décantées, et le résidu est agité avec 50 cm 3 d'oxyde d'éthyle Le précipité est filtré et séché sous pression réduite ( 0,1 mmn de mercur'e, 0,013 k Pa) à 2000 On obtient 1,53 g d'iodure de benzhydryloxycarbonyl-2 {ii(t butoxy- carbonyl-2 propyl-2) oxyimninol-2 (t-ritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido)-7 l(m(êthyl-1 pyridinio-3 amino)-2 thiazolyl-5 l-3 oxo-8 oxyde5 thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 0 l octène-2, isomère syn. Spectre infra-rouge (CH Br 3) bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 3100, 2500, 1806, 1730, 1675, 1600, 1505, 1450, 1370, 1145, 755, 700, 675. Spectre de RI-N du proton ( 250 M 4 Hz, DM 550,cen ppm, J en Hz) 1, 36 (S, 9 H, -C (CH)); 1,44 et 1,45 ( 2 S, 6 H, =C(CH)); 3,83 et 4,37 33 32 ( 2 D, J= 18,5, 2 H 1, -SCH 2-) 4,39 (S, 3 H, /N-CH 3 5,12 (D, J= 5, 1 H, -H en 6); 6,08 (DD, J= 9 et s; 1 H, -H en 7); 6,80 (S, 111, -H en 5 du thiazole);-6,95 (s, Iii, -COO-CH(C 6 H)2); 7 ' à 7,4 (Mt, aromatiques et H en 4 du thiazole); 8,05 (DD, J 8 et 6, 1 H, -H en 5 de la pyridine) 8, 35 (D, J 9, 1 H, -CO-Nt H-); 8,41 (D-large, J = 8, 1 H 1, -H en 4,de la pyridine); 8,6 (D, J = 6, 1 H 1, -H en 6 de la pyridine); 8,78 (S, 1 H, NHC(C 6 H 5)3) 9,19 (S large, 1 H, -H en 2 de la pyridine); 11,33 (M 4 f, 1 H 1, -NH) W-1 A une solution refroidie à 5 C de 1,25 g de benzhydryloxycar- bonyl-2 {l(t butoxycarbonyl-2 propyl-2)oxyiminol-2 (tritylamino-2 thia- zolyl-4)-2 acétamido J-7 l(méthyl-l pyridinio-3 amino)-2 thiazolyl-5 l-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 O l octène-2, isomère syn dans 1 cm 3 d'anisole, on ajoute 6,5 cm 3 d'acide trifluoracétique et 0,65 cm 3 d'eau distillée On agite à cette température pendant 10 minutes puis 1 heure 15 minutes à 22 C Le mélange réactionnel est ensuite dilué dans 4, 3 cm 3 d'acétone puis 40 cm 3 d'oxyde d'éthyle On agite pendant 5 minutes, filtre et lave le précipité par 5 fois 10 cm 3 d'oxyde d'éthyle On obtient 0,78 g de ditrifluoracétate d'{l(amino-2 thiazolyl-4)-2 l(carboxy- 2 propyl-2) oxyiminol-2 acétamido}-7 carboxy-2 l(méthyl-l pyridinio-3 amino)-2 thiazolyl-5 l-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclol 4 2 O l octène-2, isomère syn, sous la forme d'une poudre brun verdâtre. Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques '(cml) 3700, 2200, 1790, 1675, 1635, 1525, 1510, 1200, 1145, 800, 720, 670. Spectre de RN du proton ( 250 M Hz, DMSO, 'en ppm, J en Hz) 1,51 et 1,52 ( 2 S, 6 H, =C(CH 3)2); 3,8 et 4,41 ( 2 D, J = 18,5, 2 H, -S-CH 2-) 32 2 4,36 (S, 3 H, t N-CH 3); 5,11 (D, J = 5, 1 H, -H en 6); 6,08 (DD, J = 8 et 5, 1 H, -H en 7); 6,86 (S, 1 H, -H en 5 du thiazole); 7,10 à 7,8 (Mf, 3 H, -H 3); 7,54 (S, 1 H, -Hen 4 du thiazole); 8,01 (DD, J = 8,5 et 5, 1 H, -H en 5 de la pyridine); 8,44 (D large, J = 8,5, 1 H, -H en 4 de la pyri- dine); 8,56 (D, J = 5, 1 H, -H en 6 de la pyridine); 8,63 (D, J = 8, 1 H, -CONH-); 9,35 (S large, 1 H, -H en 2 de la pyridine); 11,6 (Mf, 1 H, N -H) ; 14 à il (Mf étalé, -COOH). A une suspension de 0,71 g de ditrifluoracétate d'{l(amino-2 thiazolyl-4)2 l(carboxy-2 propyl-2)oxyiminol-2 acétamido}-7 carboxy-2 l(niémthyl-l pyridinio-3 amino)-2 thiazolyl-5 l-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 0 l octène-2, isomère syn dans 21,3 cm 3 d'eau distillée, on ajoute une solution de 1,75 cm 3 de résine Amberlite LA-2 dans 5,35 cm 3 de méthylisobutylcétone Le mélange est agité jusqu'à p H 6,2 puis la phase liquide est filtrée et le filtrat est lyophilisé Le lyophilisat est agité pendant 2 heures dans 25 cm 3 d'éther anhydre, filtré et lavé par 2 fois 10 cm 3 d'éther, séché sous pression réduite ( 0,1 mm de mercure, 0,013 k Pa) pour donner 0,12 g d'{(amino-2 thiazolyl-4)-2 l(carboxy-2 propyl-2) oxyiminol-2 acétamido}-7 carboxylato-2 l(méthyl-l pyridinio-3 amino)-2 thiazolyl-5 l-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 0 l octène-2, isomère syn, sous la forme d'une poudre jaune. Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm-1) 1780, 1670, 1610, 1530, 1395, 1040, 675. Spectre de RMN du proton ( 250 Miz, DISO, 5 en ppm, J'en Hz) vers 1,51 ppm (Mf, >C(CH 3)); 3,78 et 4,25 ( 2 D, J = 18,5 2 H, -S-CH 2-) 4,31 (S, 3 H, 'N-cu 3); 5,05 (D, J = 4, 1 Hi, -H en 6) 5,9 (Mf, 1 H, -H en 7); 6, 81 (S, 1 H, -H en 5 du thiazole); 7,23 (Mf, 2 H, -NH 2); 7,49 (S, 1 H, -H en 4 du thiazole); 7,87 (Nf, 1 H, -H en 5 de la pyridine); 8,42 (Mf, 1 H, -H en 6 de'la pyridine); 9,05 '(Mf, 1 H, H en 4 de la pyridine); 5,20 (Mf, 1 H, -H en 2 de la pyridine) - EXEMPLE DE REFERENCE 3 L'iodure de benzhydryloxycarbonyl-2 l(t butoxycarbonyl-2 propyl-2) oxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidol-? l(méthyl-l pyridinio-3 amino)-2 thiazolyl-5 l-3 oxo-8 -oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 O l octène-2, isomère syn obtenu comme à l'exemple de référence 2 peut être traité de la manière suivante: A une solution refroidie à O C de 3,76 g d'iodure de benzhydry- loxycarbonyl-2 l(t butoxycarbonyl-2 propyl-2)oxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidol-7 l(méthyl-l pyridinio-3 amino) -2thiazolyl-57 3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyélol 4 2 o Ol octène-2, isomère syn dans 30 cm 3 de chlorure de méthylène, on ajoute 2,4 cm 3 de N,Ndiméthylacétamiàe, puis 1,06 cm 3 de trichlorure de phosphore On agite pendant 45 minutes à O OC puis on dilue la masse réactionnelle dans 120 cm 3 d'acétate d'éthyle Un produit précipite, on filtre le précipité et on le lave par 3 fois 25 cm 3 d'acétate d'éthyle, et 2 fois 25 cm 3 d'éther éthylique Le produit est dissout dans cm 3 de chlorure de méthylène, puis traité au noir 3 S Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite ( 100 mm de mercure; 13,3 k Pa) et le résidu est repris par 50 cm 3 d'éther éthylique Le mélange hétérogène est filtré et le solide lavé par 3 fois 15 cm 3 d'éther éthylique Il est séché sous pression réduite ( 0,1 mm de mercurç; 0,013 k Pa) et on obtient 2,95 g d'iodure de benzhydryloxycarbonyl-2 l(t butoxycarbonyl-2 propyl-2) oxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoiyl-4)-2 acétamidol-7 l(méthyl-l pyridinio-3 amino)-2 thiazolyl-5 l-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 0 l octène-2, isomère syn. Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm-1) 2980, 2940, 1790, 1728, 1698, 1595, 1575, 1530, 1510, 1450, 1375, 1225, 1142, 1003, 760, 705. Spectre de RIN du proton ( 250 M Hz, DMSO d 6, en ppm, J en Hz) 1,38 (S, 9 H, -COO-C(CH 3)3); 1,42 (S, 6 H, =C(CH 3)2); 3,79 et 3,94 ( 2 D, J = 17,5, 2 H, -S-CH 2-); 4,38 (S, 3 H,,N-CH 3); 5,27 (D, J = 5, 1 H, -H en 6); 5,85 (DD, J = 8 et 5, 1 H, -H en 7); 6,72 (S, 1 H, -H en 5 du thia- zole); 6,90 (S, 1 H, -COO-CH(C 6 H 5)2); 6,95 à 7,4 (Mt, aromatiques + H en 4 du thiazole); 8,05 (DD, J = 8 et 5,5, 1 H, -H en 5 de la pyridine); 8,39 (D, J = 8, 1 H, -R en 4 de la pyridine); 8,59 (D, J = 5,5, 1 H, -H en 6 de la pyridine); 8,83 (S, 1 H, -NH-C(C 6 H 5)3); 9,16 (S large, 1 H, -H en 2 de la pyridine); 9,48 (D, J = 8, 1 H, -CO-NH-); 11,29 (Mf, 1 H, NE-). On chauffe à 50 C pendant 30 minutes une solution de 2,85 g d'iodure de benzhydryloxycarbonyl-2 l(t butoxycarbonyl-2 propyl-2)oxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoj-7 l(méthyl-1 pyridinio-3 amino)2 thiazolyl-5 l-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclol 4 2 0 l octène-2, isomère syn dans 42,8 cm 3 d'acide formique et 4,3 cm 3 d'anisole Le mélange est alors dilué par 14,3 cmn 3 d'eau distillée et agité à 50 C pendant 15 minutes La solution réac- tionnelle est concentrée à sec sous pression réduite ( 0,1 mm de mercure; 0,013 k Pa) à 40 C Le résidu est repris dans 100 cm 3 d'éthanol que l'on évapore sous pression réduite ( 0,1 mm de mercure; 0,013 k Pa) jusqu'à un volume résiduel d'environ 40 cm 3 On répète l'opération et on filtre le produit que l'on lave-par 2 fois 25 cm 3 d'éthanol, 2 fois 25 cm 3 d'acétate d'éthyle et 2 fois 25 cm 3 d'éther éthylique Le produit ( 0,95 g) est séché sous pression réduite ( 0,1 mm de mercure; 0,013 k Pa) On en prélève 0,58 g que l'on dissout dans 0,75 cm 3 d'anisole On obtient une solution marron que l'on refroidit vers 5 C On ajoute une solution froide de 4,90 cm 3 d'acide trifluoracétique et 0,49 cm 3 d'eau distillée Le mélange est agité 15 minutes à 5 C puis 1 heure 15 minutes à 25 C Le mélange réactionnel est dilué par 3,2 cm 3 d'acétone, puis on coule 13 cm 3 d'éther éthylique Le mélange est agité pendant 10 minutes, filtré et le précipité est lavé par J 2 fois 10 cm 3 d'éther éthylique et séché sous pression réduite ( 0,1 mm de mercure, 0,013 k Pa) On obtient 0,60 g de ditrifluoracétate d'f(amino-2 thiazolyl-4)-2 l(carboxy-2 propyl-2) oxyiminol-2 acétamido}-7 carboxy-2 l(méthyl-lpyridinio-3 amino)2thiazolyl-5 l-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo l 4 2 0 l octène-2, isomère syn, sous la forme d'une poudre marron clair. /de ditrifluoracétate A 0,62 g'd' (amino-2 thiazolvl-4)-2 l(carboxy-2 propyl-2)- oxyiminol-2 acétamidoj-7 carboxy-2 l(méthyl-lpyridinio-3 amino 2 thiazolyl-5 J- oxo-8 thia-5 aza-l bicyclol 4 2 O l octène-2, isomère syn dans 62 cm 3 d'eau- distillée, on ajoute 12 cm 3 de résine Amberlite IR 45 (OH) On agite le mélange pendant 40 minutes, on filtre la résine et on extrait le filtrat par 25 cm 3 d'acétate d'éthyle La phase aqueuse est concentrée à l'évapo- rateur rotatif sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) jusqu'à un volume résiduel de 50 cm 3 Elle est alors lyophilisée pour donner 0,15 g d'un lyophilisat jaune pâle d'{(amino-2 thiazolyl-4)-2 l(carboxy-2 propyl-2) oxyiminol-2 acétamido}-7 carboxylato-2 l(méthyl -l pyridinio-3 amino)-2 thia zolyl-5 l-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclol 4 2 0 l octène-2, isomère syn. Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm-1) 3420, 3100, 2985, 1765, 1670, 1600, 1575, 1525, 1470, 1390, 1360, 1335, 1290, 1220, 1150, 1075, 1030, 980, 910, 830, 810, 765, 670, 610, 570, 530, 430, 375. Spectre de RMN du proton ( 250 M Hz, DMSO d 6, en ppm, J en Hz) 6 ' 1,47 et 1,50 ( 2 S, 6 H, >C(CH 3)2); 3,75 et 3,90 ( 2 D, J = 17,5, 2 H, -S-CH 2-); 4,30 (S large, 3 H, /NCH 3); 5,23 (D, J = 4, 1 H, -H en 6); 5,78 (DD, J = 4 /1 + 3 et 8, 1 H, -H en 7); 6,76 (S, 1 H, -H en 5 du thiazole); 7,26 (S large, 2 H, -NH 2); 7,50 (S, 1 H, -H en 5 du thiazole); 7,83 (Mf, 111, H en 5 de la pyridine); 8,35 (D, 1 H, H en 6 de la pyridine); 9,02 (D, 1 H, H en 4 de la pyridine); 9,17 (S large, 1 H, -H en 2 de la pyridine). REVENDICATIONS 1 Un nouveau dérivé de la céphalosporine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale S (O) R-Nil t n i I s N C CONH Hal N 1 = 1 Ha l-OCRl O N CH-CHO N O _ c Un Rc O RR R a R' de forme syn, dans laquelle le symbole R représente un radical protecteur d'amino, le symbole R' représente un radical carboxy protégé, le symbole Hal représente un atome d'halogène, les symboles Ra, Rb et R représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien R représente un radical carboxy protégé et, Rb et R qui a c sont identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 5 atomes de carbone, et n est égal à O ou 1, ainsi que leurs formes isomères et leurs mélanges. 2 Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, pour lequel N égale O, caractérisé en ce que l'on fait agir un agent d'halogénation sur une énamine de formule générale S R-NH /\ CH=CH-NR R 3 O Cdans laquelle R, R', Ra, Rb et Rc sont définis comme dans la revendication 1 et, R 2 et R 3 qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués-par un radical alcoyloxy ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle à ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle 7, puis hydrolyse le produit obtenu. 3 Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, pour lequel N égale 1, caractérisé en ce que l'on oxyde un produit selon la revendication 1 pour lequel N égale 0, par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule.