FR 2534588 A2 19840420 FR 8217282 A 19821015 Dans sa dernànde de brevet principal déposée le 11 Janvier 1980 sous le nO 80000566 et publiée sous le nO 2.473.525, la société demanderesse a décrit et revendiqué de nouvelles oximes dérivées de lterythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. Cette demande principale a pour objet les produits de formule générale (I) dans laquelle A représente un radical alkylène linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone et R représente - soit un radical alkyloxy, alkényloxy, alkynyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué, - soit un radical alkylthio, alkénylthio, alkynylthio ayant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué, soit un radical aryloxy, aralkyloxy éventuellement substitue, - soit un radical arylthio, aralkylthio, éventuellement subs titué, - soit un radical dans lequel R1 et R2 identiques ou difÍerents representent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, ou R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé ou insaturé, - soit R représente un groupement ammonium quaternaire éventuellement substitué, - soit R représente un atome d'halogène, - soit R représente un groupement 1,2-époxyéthyle éventuellement substitué ou un radical résultant de l'ouverture de ce groupement par un nucléophile, - soit R représente un groupement dans lequel B représente soit un radical alkyle ou alkyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone éventuellemen-t substitué, soit un radical aryle, aralkyle, aryloxy, ou aralkyloxy éventuellement substitué, - soit R représente un radical carboxyle libre, estérifié ou salifié, un radical nitrile, ou un radical carbamoyle, Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, le trait ondulé signifie que les produits peuvent se trouver sous la forme syn ou anti ou sous la forme d'un mélange syn et anti, ainsi que les sels d'addition de ces produits avec les acides minéraux ou organiques. Comme indiqué ci-dessus, la demande principale décrit des procédés de préparation des produits de formule générale (I). La présente demande de premier certificat d'addition a pour but d'illustrer par de nouveaux exemples la formule générale (I) du brevet principal. Elle a également pour but de de'crise un produit apparenté à cette formule générale. Elle concerne les produits répondant à la formule générale du brevet principal dont les noms suivent - le 9-/0/-(2-méthoxy éthoxy) méthyl /oxime/ de l'érythro- mycine, isomère différent de celui obtenu aux exemples 1 et 6 du brevet principal, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques - le 9-/0-(propoxyméthyl)oxime/ de ltérythromycine ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organi ques - le 9-/0/2-(diéthylamino) 1,1-diméthyl éthyl oxime/ de l'érythromycine ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques - le 9-/0/ (phényl sulfinyl) méthyl /oxime/ de l'érythro- mycine ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques - le 9-/o (2, 3-dihydroxypropyl)oxime/de lterythromycine ainsi que ses sels d'addition avec les acides Minéraux ou or- ganiques - le glutamate du 9-/0//2-(méthoxy) éthoxy/méthyl /oxime/ de ltérythromycine ; - le L-tartrate du 9-/0(2-diéthylamino) éthyl oxime/de 1 'érythromycine - le 2'propanoatedu 9-/0//2-(méthoxy) éthoxy/méthyl /oxime/ de l'érythromycine ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, et plus particulièrement, - le -9-/0/(phénylsulfinyl) méthyl /oxime/ de l'érythromycine ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. La présente demande concerne égalment.le produit suivant apparenté à la formule générale du brevet principal et qui constitue un dérivé fonctionnel (le N-oxyde) d'un produit de cette formule - le 9-/0/2-/(diéthyl)(oxydo) amino /éthyl/ oxime/ de l'érythromycine ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Ces produits peuvent être préparés selon les procédes décrits dans le brevet français. Des exemples de préparation figurent ci-après dans la partie expérimentale. Comme les produits de la demande principale, les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram Q telles que les sta phycoloques, les streptocoques, les pneumocoques; Ces propriétés rendent aptes lesdits produits pharmaceutiquement acceptables à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et, notamment, dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aigües primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppuration pulmonaires, les streptococcies telles que les angines aigres, les otites, les sinusites, la scarlatine, les pneumococcies telles que les pneumonies, les bronchites ; la brucellose, la diphtérie, la gonococcie0 Les produits de la présente invention sont également actifs contre des infections dues à des germes comme Haemophilus influenzae, Haemophilus Pertussis, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et, notamment, de médicaments antibiotiques, les produits répondant à la formule (I) du brevet principal tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutique- ment acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et, notamment, de médicaments antibiotiques, le -9-/0/(phénylsulfinyl) méthyl /oxime/ de l'érythromycine ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a également pour objet, à titre de médicaments, et notamment, de médicament antibiotique, le produit apparenté à la formule (I) du brevet principal qui est le 9 /0/2-/(diéthyl)(oxydo)amino /éthyl/ oxime/ de l'érythromycine ainsi-que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale-, parentérale, ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. La voie préférée est la voie buccale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans m véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour par voie orale, chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 5. Corme les produits décrits au brevet principal, les produits objet de la présente demande de certificat d'addition présentent, in vitro, des propriétés voisines de celles de l'érythromycine. In vivo les produits de la présente demande de certificat d'addition présentent deux avantages très intéressants - d'une part, la protection de l'animal infecté expérimentalement est réalisée à des doses inférieures à celles de ltérythromycine ou du propionate d' érythromycine, - dgautre part, les résultats de la pharmacocinétique mettent en évidence une nette supériorité par rapport à ltéry- thromycine. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 : 9-/O/(2-me'-thoxv éthoxy) méthyl /oxime/ de l'éry thromvcine (isomère différent de celui obtenu aux exemples 1 et 6 du brevet principal). On dissout 3,6g d'oxime d'érythromycine la plus polaire en chromatographie sur couche mince dans 36 d'acétone ajoute 2,7 g de carbonate de sodium et 1 cm3 de chlorure de méthoxy éthoxy méthyle. On porte au reflux pendant 18 heures On filtre les sels insolubles et évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie sur silice avec un mélange benzène-chloroforme-triéthylamine (5:4:1) On obtient 1,5 g du produit attendu en 2 fractions / /D = 520 + 29 (c = 0,5 0% dans l'éthanol) Rf = 0,25 (benzène, chloroforme, triéthylamine : 55-35-10) EXEMPLE 2 : 9-/O(propoxyméthyl) oxime/ de l'érythromycine. On ajoute 212 mg dthydrure de.sodium à une suspension de 3 g oxime d'érythromycine dans î0 cm3 de diméthyl forma mide et 5 cm3 dVéther éthylique. On agite 15 minutes à tem pérature ambiante puis introduit 1 cm3 de chlorométhyl propyléther. On ajoute 10 cm3 d'éther et agite la suspension pendant 6 jours à température ambiante. On verse alors dans 75 cm3 de solution aqueuse de chlorure de sodium avec 25 cm3 de solution saturée de carbonate acide de sodium. On filtre le précipité, le lave à l'eau. On essore, sèche et obtient 3,6 g de produit brut. On chromatographie sur silice (300 g) éluant : benzènechloroforme-triéthylamine 55 : 35 : 10. On obtient 0,895 g de produit attendu. Une autre fraction (0,971 g) est purifiée de nouveau sur silice (benzène, chloroforme, triéthylamine 35 : 55 :10). On obtient 0,41 g de produit supplémentaire. /a/g = -81,5 + 2,5 (c = 0,75 % dans l'éthanol). Rf = 0,4 (benzène, chloroforme, triéthylamine 5 : 4 : 1). Rf = 0,2 (éther - triéthylamine 9 : 1). EXEMPLE 2 : 9/-O/2-(diéthylamino) 1,1-diméthyl éthyl oxime/ . On met en solution sous azote 2,99 g de l'oxime d'érythromycine dans 30 cm3 d'acétone puis ajoute 1,06 g de carbonate de sodium puis 1,2 g de chlorhydrate de N,N-diéthyl 2-chloro 2-méthyl propylamine. On porte au reflux en agitant sous azote. Après 20 heures, on rajoute 0,3 g de chlorhydrate de N,N-diéthyl 2-chloro 2-méthyl propylamine et continue le reflux pendant 6 heures. On filtre les sels minéraux, rince à l'acétone et évapore le filtrant acétonique. On réprend le résidu par 20 cm3 d'acétone et précipite par 50 cm3 d'eau. On obtient 3,5 g d'un solide amorphe que l'on dissout dans 60 cm3 d'acétone. On porte au reflux et ajoute 35 cm3 d'eau chaude. La solution refroidie cristallise. On laisse 2 heures à température ambiante puis 2 heures à 0 - 50C. On filtre, rince avec un mélange acétone-eau 1 : 1 et obtient 2,756 g de produit attendu, /a/D = -68,5" + 2,3 (c = 0,5 % dans ltéthanol). Analyse : C45 H85 N3 13 Calculé C0/o :61,8 H% : 9,8 N% : 4,8 Trouvé 62 9,8 4,7 EXEMPLE 4 : 9-/O-/2-/(diéthyl) (oxydo) amino/ éthyl/ oxime/ de 1 'érythromycine. On dissout 3 g d'oxime d'érythromycine dans 30 cm3 de té- trahydrofuranne et ajoute 2,12 g de carbonate de sodium et 1,5 g de chlorhydrate de 1-chloro 2-/(diethyl) (oxydo) amino/ éthyle. On porte au reflux du tétrahydrofuranne pendant 76 heures puis filtre les sels minéraux et rince au tétrahydrofuranne. On évapore le filtrat jusqu'à un volume de 15-20 cm3. On dilue avec 70 cm3 d'acétone-et ajoute 180 cm3 d'eau. On obtient un précipité que l'on filtre et rince avec une solution eau-acétone (2 : 1). On sèche et obtient 3 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant : benzènechloroforme-triéthylamine 55 : 35 : 10). Une première fraction est reprise par 100 cm3 de pentane. On obtient 1512 g de produit, 0,41 g de résine ne cristallise pas. On rassemble une deuxième fraction de 0,077 g et les 0,41 g non cristallisés. Après chromatographie sur silice (éluant : benzènetriéthylamine 9 : 1), on obtient 0,35 g supplémentaires de produit attendu. /a/D = -720 + 30 (c = 0,5 dans ltéthanol). Analyse : C43 H81 N3 014 Calculé C% : 59,77 H% : 9,45 N : 4,86 Trouvé 59,3 9,5 4,8 EXEMPLE 5 : 9-/O-/(phényl sulfinyl) méthyl /oxime/ de l?e'rY thromycine. On dissout 11,23 g d'oxime de l'érythromycine dans 50 cm3 d'hexaméthylphosphotriamide et ajoute 900mg d'hydrure de sodium en suspension à 50 %. On agite 10 minutes et ajoute 5,3g d' iodométhyl phényl sulfoxyde. On agite 2 heures à température ambiante sous azote. On verse dans 200 cm3 d'eau, filtre le précipité puis le lave à l'eau et le triture dans 50 cm3 d'hexane. Après séchage, on obtient 10,05 g de produit que l'on chromatographie sur siclice en éluant par un mélange chloroforme-triéthylamine (21 : 1). On obtient 8,6 g de produit que l'on sèche 16 heures à l'étuve sous pression réduite. Le mélange des deux isomères peut être dédoublé dans les mé- langes- benzène-chloroforme-triéthylamine (55 : 35 : 10) Rf = 0,18 - 0,20 ou dichlorométhyle-méthanol-ammoniaque (95 :10:1) Rf = 0,24-0,29. Analyse : C44 H74 N2 014S Calculé C0/o : 59,6 H% : 8,4 N : 3,2 S% : 3,6 Trouvé 59,6 8,5 3,2 3,6 L' iodométhyl phényl sulfoxyde utilisé au départ de l'exemple 5 est décrit dans Synthesis 1971, 2, 90 et 1976, 10, 698. EXEMPLE 6 : 9-/0-(2,3-dihydroxypropyl) oxime/ de l'érythromy- cine. On dissout 1,5 g de 9-/0-(3-acétyloxy 2-hydroxypropyl) oxime/ de l'érythromycine dans 20 cm3 d'éthanol puis on ajoute 10 cm3 d'eau puis 3 cm3 d'ammoniaque concentré (à 38%) et 5 cm3 d'eau. On chauffe à 500C pendant 3 heures et 15 minutes et laisse sous agitation pendant 16 heures à température ambiante. On ajoute 100 cm3 d'eau puis 100 cm3 de chloroforme. On introduit du chlorure de sodium et extrait le produit au chloroforme. On lave les phases chlorhydriques avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis sèche. On filtre, évapore à sec et obtient 1,42 g de produit brut. On purifie par chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque(9:20:1).0n obtient 1,08 g de produit pur. = = +680 + 2,50 (c = 0,5 % dans l'éthanol). Analyse : C40 H74 N2 15 ' 823,04 Calculé C% : 58,37 H% : 9,06 N : 3,4 Trouvé 58,3 9,0 3,5 Le 9-/0(3-acétyloxy 2-hydroxypropyl) oxime/ de 1'érythromy- cine utilisée au départ de exemple 6 a été préparée comme suit On dissout 5 g de 9-/O-(oxiranyl méthyl) oxime/ de lté- rythromycine dans 125 cm3 de diméthyl formamide puis ajoute 2,5 g d'acétate de potassium. On agite à 900C pendant 16 heures. On verse dans 500 cm3 d'eau glace puis extrait au chloroforme. On lave les phases chioroformiques avec une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium puis sèche. On filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 3,5 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice avec le mélange chloroforme-triéthylamine (9 : 1). On obtient 1,35 g de produit que l'on chromatographie de no.u- veau sur silice avec le mélange chlorure de méthylène-méthanolammoniaque(95 : 10 :1.) On obtient finalement 0,888 g de produit attendu. /&alpha;/D = -76,50 + 30. Analyse : 42C42 H76 N2 016 = 865 Calculé C% : 58,3 H% : 8,85 NSS : 3,23 Trouvé 58,1 8,9 3,2 EXEMPLE : glutamate du 9-/0//2-(méthoxy) éthoxy/méthyl/ oxime/ de l'érythromycine. On dissout 1 g de 9-/0//2-(méthoxy) éthoxy/méthyl/oxime/ de ltérythromycine dans 4 cm3 d'éthanol et ajoute à cette solution 0,175 g d'acide glutamique dans 8 cm3 d'eau distillée. On filtre la solution et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 1,04 g de produit. /a/D = -65 (c = 0,1 % dans l'éthanol). Analyse : C41 H76 N2 O15 = 984,19 Calculé Co/o : 56,14 Ho : 8,70 N% : 4,27 Trouvé 55,8 8,7 4,4 EXEMPLE 8 : L-tartrate du 9-/O(2-diéthylamino) éthyl oxime/ d'érythromycine. On dissout 1,696 g de 9-/0(2-diéthylamino) éthyl oxime/ d'érythromycine dans 8 cm3 d'éthanol et ajoute à cette solution 0,3 g d'acide tartrique naturel. On filtre la solution et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 2,026 g de produit. /a/D = -56,5 (c = 1 % dans ltéthanol). Analyse : C43 H81 N3 013 = 998,22 Calculé C% : 56,55 H% : 8,78 N% : 4,21 Trouvé 56,4 8,8 4,0 EXEMPLE 9 : 2'-propanoate du 9-/O//(2-méthoxy) éthoxy/méthyl /oxime/ de l'érythromycine. On agite à température ambiante pendant 2 heures une solution de 8,37 g de 9-/0//(2-méthoxy) éthoxy/méthyl/oxime/ de l'érythromycine dans 30 cm3 d'acétone à laquelle on a ajouté 1,6 cm3 d'anhydride propionique. On ajoute ensuite 1,7 cm3 d'ammoniaque à 28 % dilué dans 40 cm d'eau. On verse le tout dans 100 cm3 d'eau. On filtre, rince à l'eau, sèche et reprécipite par dissolution dans 30 cm3 d'acétone et additione de 100cm3 d'eau On obtient 7,2 g de produit qui sont recristallisés dans le cyclohexane pour redonner 4,33 g de produit attendu. /a/D = -78,5 + 2,5 (c = 0,7 % dans l'éthanol). Analyse : C44 H80 N2 016 = 893,12 Calculé C% : 59,2 H% : 9,0 N% : 3,1 Trouvé 58,9 9,0 3,1 Etude pharmacologigue : activité in vivo infection expérimentale à Staphylococcus aureus exp. n 54 146. On a étudié l'action des produits des exemples 2, 3, 4, 5 et 7 et de l'érythromycine sur une infection expérimentale à Staphylococcus aureus de la souris. On a infesté des lots de dix souris mâles d'un poids moyen de 21 g par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une culture de 22 heures en bouillon à pH 7 de la souche de Staphylococcus aureus n 54 146, diluée au 1/6 par de l'eau physiologique. On a administré per os une heure, cinq heures et 24 heures après l'infection une quantité déterminée de produit. On a déterminé la DP 50 (dose protectrice qui permet de maintenir 50 % des souris en vie) des produits testés. Le DP 50 érythromycine a été déterminé. On a obtenu les DP 50 produit testé résultats suivants Produit de DP 50 érythromycine l'exemple DP produit 2 1,4 3 2,5 4 1,8 5 3 7 1,3 Exemples de compositions pharmaceutiques On On a préparé des comprimés renfermant - produit de l'exemple 5 .... 0,5 g - excipient q. s. p ......... 1 g (Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium). On a préparé des comprimés renfermant ; - produit de l'exemple 5 0,2 g - excipient q. s. p ooo ' 1 g. (Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium). REVENDICATIONS 1) Les produits répondant à la formule générale du brevet principal dont les noms suivent : - le 9-/0/-(2-méthoxy éthoxy) méthyl /oxime/ de l'érythromycine, isomère différent de celui obtenu aux exemples 1 et 6 du brevet principal, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques - le 9-/O-(propoxyméthyl)oxime/ de l'érythromycine ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques le le 9-/0/2-(diéthylamino) 1,1-diméthyl éthyl oxime/ de l'érythromycine ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques - le 9-/0/ (phényl sulfinyl) méthyl /oxime/ de l'érythro- mycine ainsi que ses sels d'addition avec Tes acides-minéraux ou organiques - le 9-/o(2,7-dihydroxypropyl)oxime/de l'érythromycine ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou or ganiques - le glutamate du 9-/0//2-(méthoxy) éthoxy /méthyl /oxime/ de l'érythromycine - le L-tartrate du 9-/0(2-diéthylamino) éthyl oximede l'érythromycine - le 2'propanoate du 9-/0//2-(méthoxy) éthoxy/méthyl /oxime/ de l'érythromycine ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, 2) Le produit répondant à la formule générale du brevet principal dont le nom suit - le -9-/0/(phénylsulfinyl) méthyl /oxime/ de l'érythro- mycine ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 3) Le produit apparenté à'la formule générale du brevet principal dont le nom suit - le 9-/0/2-/(diéthyl)(oxydo) amino /éthyl/ oxime/ de l'érythromycine ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 4) A titre de médicaments,-les produits tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 et 2. 5) A titre de médicament, le produit tel que défini à la revendication 3. 6) Les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments selon l'une des revendications 4 ou 5.