FR 2534251 A1 19840413 FR 8315876 A 19831005 La présente invention se rapporte à des dérivés naph- talène-sulfoniques possédant une activité hémostatique, anti- fibrinolytique, une action sur la perméabilité et la résistan- ce capillaires, et une faible toxicité, au procédé de prépara- tion de ces dérivés et à la formation de compositions pharma- ceutiques pour leur emploi en thérapeutique. Les dérivés naphtalène-sulfoniques correspondent à la formule générale I O R-N-C-Rf R"t SE. Formule I O R représente l'hydrogène ou un alcanoyle inférieur, Rt représente un alkyle inférieur, R" représente l'hydrogène, un hydroxyle ou un alcanoyloxy inférieur et B un équivalent d'un cation alcalin ou alcalino-terreux ou un composé qui con- tient un azote de caractère basique choisi dans le groupe constitué par: la pyridine, la morpholine, diéthylamine, l'acide tranexamique (acide trans-4-(amino méthyl) cyclohexa- ne carboxylique = AMCHA), l'acide ' -amino-caproïque (EACA) et l'acide p-aminométhyl benzoique (PAMBA). Ces composés peuvent être administrés par voie orale ou parentérale ou par application topique, la voie parentéra- le étant préférable. Dans les compositions pharmaceutiques, ces composés sont accompagnés d'excipients adéquats Les formes pharmaceu- tiques pour l'administration orale peuvent être des capsules, comprimés, dragées, sirops, solutions ou suspensions La po- sologie quotidienne par voie orale utilisée est de 10 mg à 150 mg de composé actif par kg de poids corporel, administré en plusieurs doses. Les composés peuvent s'associer à d'autres agents thé- rapeutiques, selon les conditions particulières de l'affec- tion traitée. Le procédé de préparation des composés de la présente invention consiste à partir des acides l-amino-2-naphtol-4- sulfonique ou l-amino-4-naphtalène sulfonique correspondant et à les acyler au moyen d'un chlorure d'alcanoyle inférieur ou de l'anhydride correspondant, de préférence l'anhydride acétique, en présence d'une amine tertiaire, de préférence la pyridine et la triéthylamine, ou de sels du type acétate de K, pour obtenir respectivement le sel de pyridine, de trié- thanolamine ou de potassium La préparation de produits mono, di ou triacylés dépend de la proportion de l'agent acylant utilisé et des conditions de la réaction Si l'on désire-ob- tenir certains des autres sels, on peut réaliser le déplace- ment du cation antérieurement indiqué par réaction avec les chlorhydrates d'amines et d'aminoacides, bitartrates de métaux alcalins, amines et amino acides précités ou avec les perchlo- rates de métaux alcalino-terreux désirés De même, la prépara- tion des sels peut S 3 effectuer par réaction directe des aci- des libres des dérivés naphtalène-sulfoniques préparés préala- blement avec les différentes amines et amino acides ou avec les hydroxydes et carbonates des métaux correspondants En va- riante, on peut préparer les composés mono et diacylés par hydrolyse à partir de leurs analogues possédant un plus fort degré d'acylation. Dans la suite, on décrit divers exemples de préparation des nouveaux dérivés naphtalène-sulfoniques de la formule gé- nérale I. Exemple 1 On chauffe à ébullition un mélange de 10 g ( 0,04 M) d'acide l-amino-2-naphtol-4-sulfonique, 10 g d'acétate de po- tassium et 100 ml d'anhydride acétique, jusqu'à ce que la dis- solution soit totale Ensuite, on refroidit à 3 C et, au bout de 6 heures, on filtre le précipité obtenu et on le lave à l'éther éthylique Une fois sec, on le recristallise dans l'éthanol/eau, et on obtient 11 g (rendement 74 %) de N,N, O-triacétyl-l-amino-2-naphtol-4-sulfonate de potassium, pro- duit qui présente un point de fusion de 258-260 OC et dont le spectre infrarouge (K Mr) présente les bandes suivantes: 3 450, 1 755, I 700, 1 310, 1 200, 1 040, 1 000, 990, 750, 640, 610 - RMN (D 20) é 8,6-7,3 (m, aromatiques), Y 2,3 (s, OCOCH 3),$ 2,2 (s CH 3-CO-N-CO-CH 3). Exemple 2 - Dans un ballon muni d'un agitateur, on introduit 60 g ( 0,16 M) de N,N,Otriacétyl-l-amino-2-naphtol-4-sulfonate de potassium dissous dans une petite quantité d'eau et, ensuite, on ajoute une solution aqueuse qui contient 20,5 g de chlorhy- drate de morpholine ( 0,16 M) On chauffe la solution finale au bain-marie pendant 15 minutes, pendant lesquelles un soli- de commence à précipiter Une fois le mélange froid, on fil tre le précipité obtenu et on le recristallise dans l'éthanol/ eau, pour obtenir 55 g (rendement 72 %) d'un solide possédant un point de fusion de 190-193 C, qui est le N,N,O-triacétyl- 1-amino-2-naphtol-4-sulfonate de morpholinium Le spectre in- frarouge (K Br) présente les bandes suivantes: 3 000, 2 810, 2 520, 1 760, 1 720, 1 690, i 360, 1 230, 1 100, 1 050, 770, 620. RMN (DMSO d 6) '( 8,9-7,4 (m, aromatiques), f 3,1 (m, N CH 2) 3,8 (m, ') 2,4 (s, -OCOCH 3) 2,3 (s CH CH 2), (s, CH 3-CO-N-COCH 3). I Exem Dle 3 On chauffe un mélange de 12,3 g ( 0,05 M) d'acide 1- amino-2-naphtol-4-sulfonique, 7,5 ml de pyridine et 15,5 ml d'anhydride acétique jusqu'à dissolution totale, ensuite, on laisse refroidir et on ajoute 5 ml d'éthanol absolu On fil- tre le précipité obtenu et, une fois sec, on le recristallise dans l'éthanol à 95 % pour donner 13,3 g (rendement 64,3 %) du N,O-diacétyl-l-amino-2-naphtol-4-sulfonate de pyridinium, qui fond à 194-196 C Le spectre infrarouge (B Kr) présente les bandes suivantes: 3 220, 1 750, 1 680, 1500, 1 200, 1 150, 750, 640. RMN (DMSO d 6) 9,1-7,5 (m, aromatiques), 2,6 (s, O-CO-CH 3), & 2,5 (s, N-CO-CH 3). 3 3 Exemple 4 Dans un ballon de 500 ml de capacité muni d'un agita- teur et d'un réfrigérant à reflux, on verse 50 g ( 0,14 M) de N,N,Otriacétyl amino-2-naphtol-4-sulfonate de potassium et ml d'éthanol; on chauffe la suspension résultante jus- qu'à ébullition, l'eau distillée s'y ajoutant, jusqu'à ce que la dissolution soit totale On ajoute ensuite la solution for- mée de 24,5 ( 0,13 M) de bitartrate de sodium monohydraté dans ml d'eau, ce qui produit instantanément un précipité qui correspond au bitartrate'de potassium On agite la suspension et on la chauffe à 50 C, pendant une heure, et ensuite, on la refroidit à O OC, on filtre la suspension-froide et on éva- pore le filtrat à siccité pour donner un résidu qui, une fois recristallisé dans '1 éthanol/H 20, se révèle être le N,N,O- triacétyl-l-amino-2-naphtol-4-sulfonate de sodium qui présen- te un point de fusion supérieur à 300 C et dont le spectre infrarouge (K Br) présente les bandes suivantes: 3 475, 1 765, 1 725, 1 695, 1 375, 1 200, 1 050, 1 025, 770, 710, 630. Exemple 5 Dans un ballon de 250 ml de capacité muni d'un agita- teur et d'un réfrigérant à reflux, on introduit 30 g ( 0,077 M) de N,N,Otriacétyl-1-amino-2-naphtol-4-sulfonate de sodium et ml d'eau distillée On chauffe la solution résultante à reflux pendant 3 heures Lorsque le reflux est terminé, on évapore le mélange réactionnel à siccité sous vide dans un évaporateur rotatif On recristallise le résidu dans le mé- thanol pour obtenir 24 g (rendement 89,7 %) de N,O-diacétyl- l-amino-2naphtol-4-sulfonate de sodium qui fond à 244-246 C et dont le spectre infrarouge K Br) présente les bandes sui- vantes: 3 275, 1 765, 1 670, 1 545, 1 400, 1 240, 1 220, 1 200, 1 060, 790, 665. Exemple 6 - On chauffe avec agitation un mélange formé de 12 g ( 0,05 moles) d'acide 1-amino-2-naphtol-4-sulfonique, 7,2 ml de pyridine,-12 ml d'acide acétique et 4,5 ml d'anhydride acé- tique, jusqu'à ce que la dissolution soit totale A cette so- lution, on ajoute 15 ml d'alcool éthylique et, en refroidis- sant, on recueille sur un filtre le précipité obtenu qui re- présente 17 g (rendement 94 %) de N-acétyl-l-amino-2-naphtol- 4-sulfonate de pyridine possédant un point de fusion de 210- 215 OC Ce corps présente-un spectre infrarouge caractéris- tique. Exemple 7 On dissout 10 g ( 0,02 moles) de N-acétyl-l-amino-naph- tol-4-sulfonate de pyridine dans une minime quantité d'eau chaude et, à cette solution, on ajoute 3,42 g ( 0,02 moles) de chlorhydrate de morpholine Après avoir chauffé au bain-marie pendant 15 minutes, on refroidit à 3 C et on obtient finale- ment 6 g (rendement 58,8 %) de N-acétyl-l-amino-2-naphtol-4- sulfonate de morpholine qui possède un point de fusion de 202-204 OC Le spectre infrarouge (K Br) présente les bandes suivantes: 3 240, 3 000, 2 850, 2 500, 1 650, I 530, 1 385, 1 290, 1 200, 1 110, 1 050, 755, 645. On peut également l'obtenir de la façon suivante: dans un ballon muni d'un agitateur et d'un chauffage, on in- troduit 24,7 g ( 0,06 moles) de N,O-diacétyl-l-amino-2-naphtol-. 4-sulfonate de pyridine, 21,3 g ( 0,24 moles) de morpholine et ml d'éthanol On chauffe le mélange à reflux pendant 90 minutes, après quoi on évapore à siccité On lave le résidu obtenu à l'éther et on le recristallise dans l'éthanol, en obtenant 14,1 g (rendement 62,3 5) de N-acétyl-l-amino-2- naphtol-4-sulfonate de morpholine qui possède des caracté- ristiques identiques à celles décrites au paragraphe précé- dent. Exem Dle 8 Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un chauffage, on introduit 12 g (O,05 moles) de l'acide l-amino-4-naphta- lène-sulfonique, 7,2 ml de pyridine et 15 ml d'anhydride acé- tique On chauffe le mélange jusqu'à ce que la solution soit transparente; à ce moment, on ajoute 10 ml d'éthanol absolu et on laisse refroidir, tout d'abord à la température ambian- te, puis au réfrigérateur à 3 C, pendant 3 heures Ensuite, on recueille sur un filtre le précipité obtenu, que l'on re- cristallise dans l'éthanol pour obtenir 11 g (rendement 59,4 %) du Nacétyl-l-aminonaphtalèno-4-sulfonate de pyridinium, qui possède un point de fusion de 172-175 C, le spectre infra- rouge (K Br) présente les bandes suivantes: 3 400, 3 220, 1 640, 1 525, 1 370, I 325, 1 200, 1 030, 850, 675, 635. Exemple 9 Dans un erlenmeyer, on dissout 15 g ( 0,04 moles) de N-acétyl-aminonaphtalèno-4-sulfonate de pyridine dans une petite quantité d'eau On acidifie cette solution convenable- ment réfrigérée avec de l'acide chlorhydrique concentré et on recueille sur un filtre le précipité formé, qui se révèle être l'acide N-acétyl-lamino-4-naphtalène-sulfonique qui, une fois filtré, lavé et séché, est mis en suspension dans l'eau En ajoutant ensuite une solution aqueuse qui contient-la quantité stoechiométrique d'acide tranexamique (AMCHA), on agite le me- lange pendant 15 minutes à la température ambiante et on l'é- vapore à sec On recristallise le résidu obtenu dans l'étha- nol absolu, pour obtenir finalement 14,1 g (rendement 76,6 %) À 2534251 du N-acétyl-l-amino-naphtaléno-4-sulfonate de AMCHA, qui fond à 214-215 C; le spectre infrarouge (E Br) présente les bandes suivantes: 1 670, 1 650, 1 530, 1 510, 1 370, 1 320, 1 200, 1 040, 750, 670, 640. Exemple 10 Dans un ballon muni d'un agitateur, on dissout 12,5 g ( 0,03 moles) de Nacétyl-l-amino-naphtaléno-4-sulfonate de pyridine dans une petite quantité d'eau chaude A cette so- lution, on ajoute 8,9 g ( 0,07 moles) de chlorhydrate de mor- pholine dissous dans l'eau; ensuite, on agite le mélange ré- sultant au bain-marie pendant 15 minutes, après quoi on re- froidit dans un réfrigérateur, et on recueille le solide pré- cipité sur un filtre Une fois sec,, on recristallise ce pré- cipité dans l'éthanol/eau pour obtenir 10,8 g (rendement 85 %) d'un solide qui fond à 225-228 C Il s'agit du N-acétyl-1- amino-naphtalène-4-sulfonate de morpholinium, le spectre in- frarouge (K Br) présente les bandes suivantes: 3 275, 3 200, 3 000, 2 800, 2 300, 1 690, 1 530, 1 200, 1 160, 1 100, 1 040, 765, 680, 640. Exemple 11 Dans un erlenmeyer muni d'un agitateur, on dissout g ( 0,11 moles) de N,N,O-triacétyl-l-amino-2-naphtol-4-sul- fonate de potassium dans une petite quantité d'eau A cette solution, on ajoute 21,4 g (O,11 moles) de chlorhydrate de l'acide tranexamique (AMCHA) On chauffe doucement le mélange résultant, avec agitation continue, et il apparait ensuite un précipité qui se redissout lorsqu'on poursuit le chauffage. On refroidit et on recueille sur un filtre le précipité obte- nu, qui pèse 49 g (rendement 83 %) et qui présente un point de fusion de 186-189 OC Il s'agit de NN,O-triacétyl-l-amino- 2-naphtol-4-sulfonate de AMCHA, dont le spectre infrarouge (K Br) présente les bandes suivantes: 3 020, 2 970, 1 760, 1 720, 1 690, 1 500, 1 350, 1 200, 1 040, 1 000, 760, 610. RMN (D Mso 50 d 6)9,1-7,5 (maromatiques) 2,1 (s. OCOCH 3) ' 2,5 (s CH 3 CONCOCH 3) o 2,4-1,1 (m cyclohexyle). Exemple 12 Cet exemple concerne la préparation de diverses compo- sitions pharmaceutiques contenant comme principe actif le composé N,Odiacétyl-l-amino-2-naphtol-4-sulfonate de sodium obtenu selon l'exemple 5. a) On produit 1 000 capsules de gélatine du n O, dont chacune contient 250 mg du composé de l'exemple 5 La composi- tion est la suivante: Pour 1 000 capsules Composé de l'exemple 5 250 g Lactose 75 g Cellulose microcristalline 80 g Stéarate de magnésium 100 g Après tamisage des ingrédients, on mélange jusqu'à homogénéité et on introduit la poudre résultante dans les cap- sules de gélatine au moyen d'une machine remplisseuse adé- quate. b) On produit 10 000 comprimés dont chacun contient 250 mg du composé de l'exemple 5. La composition est la suivante: Pour 10 000 comprimés Composés de l'exemple 5 2 500 g Cellulose microcristalline 1 270 g Lactose 1 000 g Plasdone (polyvinylpyrrolidone) 80 g Primojel 100 g Stéarate de magnésium 50 g On mélange le composé de l'exemple 5 avec le lactose et avec la moitié du Primojel Ensuite, on malaxe le mélange précédent avec une solution aqueuse de Plasdone à 20 %,-on tamise sur tamis-à 30 mailles et on sèche à 60 C pendant heures On tamise le granulé, une fois sec, sur le tamis à 30 mailles A ce mélange, on ajoute la moitié du Primojel, la cellulose microcristalline et le stéarate de magnésium. 253425 1 Après avoir homogénéisé le mélange, on le comprime dans une machine à comprimés adéquate. c) On produit 100 litres de suspension orale contenant 500 mg de composé de l'exemple 5 par dose de 5 ml. La composition est la suivante: Pour 100 litres Composé de l'exemple 5 10 000 g Sorbitol 70 % U S P 25 OO O -g Carboxyméthylcellulose 1 000 g Glycérine USP 10000 g Nipagine (marque déposée) 120 g Nipasol 30 g Polysorbate 80 U S P 100 g Avicel RC-591 1 500 g Edulcorant et parfums QS Eau distillée Q S P 100 1 On mélange le sorbitol, la glycérine, le polysorbate , la Nipagine et le Nipasol en chauffant jusqu'à dissolu- tion de ces deux dernières substances On disperse le composé de l'exemple 5 dans le mélange précédent et on homogénéise à l'aide d'un turbo agitateur Dans une fraction d'eau, on fait gonfler la carsoxyméthylcellulose et l'Avicel RC 591 et on réunit à la fraction précédente Finalement, on ajoute les édulcorants et parfums et on complète à 100 litres. d) On produit 100 litres d'une solution orale conte- nant 500 mg de composé de l'exemple 5 par dose de 5 ml La composition est la suivante: Pour 100 litres Composé de l'exemple 5 10 000 g Sorbitol 70 % U S P 25 000 g Glycérine U S P 10 000 g Nipagine 120 g Nipasol 30 g- Edulcorant et parfums QS Eau distillée Q S P 100 3 On mélange le sorbitol, la glycérine, la Nipagine et le Nipasol, en chauffant jusqu'à dissolution de ces deux der- nières substances Finalement, on ajoute le composé de l'exem- ple 5 et les édulcorants et parfums et on complète à 100 li- tres. e) On produit 10 litres de solution injectable conte- nant 250 mg de composé de l'exemple 5 par dose de 5 ml La composition est la suivante: Pour 10 litres Composé de l'exemple 5 500 g Eau injectable 10 1 On dissout le composé de l'exemple 5 dans l'eau et on complète à 10 litres On passe sur un filtre de 0,22 milli- microns et on dose à 5 ml dans une machine remplisseuse d'in- jectables appropriée. Exemple 13 En agissant de la même façon, on prépare les composi- tions pharmaceutiques de l'exemple 12 à partir des composés correspondants des exemples précédents, notamment 1, 2, 4, 11. Description pharmacologique - Les composés de l'invention possèdent principalement des activités hémostatique, antifibrinolytique et des actions sur-la perméabilité et la résistance capillaire, leur-toxici- té étant basse. Activité hémostatique On détermine l'activité hémostatique par l'étude quan- titative du temps moyen de saignement, déterminé sur l'oreil- le du lapin, selon la technique décrite par Roskam et Pauwen. On a utilisé comme témoin l'étamsylate et les résultats obtenus sont les suivants: 253425 1 antifibrinolvtiaue L'évaluation de l'activité antifibrinolytique s'effec- tue "in vitro" au moyen de plaques de fibrine, selon la mé- thode modifiée et standardisée de Astrup et Mullertz. On calcule l'activité antifibrinolytique de la solu- tion étudiée en interpolant la réponse de lyse sur une courbe dose/réponse obtenue avec des solutions de référence (dilu- tions sériées d'un enzyme témoin) On a utilisé comme produit antifibrinolytique témoin le AMCHA. Produit Dose mg/kg Voie % effet de l'exemple iv 18,2 O iv 23 2 10 iv 24,7 iv 13 4 10 iv 29,7 iv 29,8 25 iv 10,6 il 1 10 iv 20 iv 32 AUCHA 10 iv 22,5 iv 26,5 Etamsilate 10 iv 22,11 Activité Les résultats sont les suivants: Produit Puissance Puissance de l'exemple relative pondérale 1 2,06 0,91 2 1,67 0,59 4 2,61 1,21 $ 1,19 0,55 11 3,36 1,19 AMCHA 1 1 Etamsilate 0,47 0,28 Perméabilité capillaire On détermine l'activité sur la perméabilité capillaire par la méthode de Lefebre qui consiste à mesurer, par le temps d' apparition d'un colorant, la perméabilité vasculaire provo- quée sur la rate par lthistamine lorsqu'on lui a injecté le produit à étudier. On utilise comme témoin l'étamsylate et les-résultats obtenus sont les suivants: Résistance capillaire On détermine l'activité sur la résistance capillaire par une technique modifiée basée sur celle de Lavollay On applique à la peau un vide qui augmente de façon continue, en prenant comme mesure de la résistance capillaire le temps de- Produit Voie Dose g/kg % effet *de l'exemple 1 Sous cutanée 0,100 19 2 Sous cutanée 0,100 29 11 il Sous cutanée 0,100 14 AMCHA Sous cutanée 0,100 -2 Etamsilate Sous cutanée 0,100 26,33 mandé par l'apparition des premières pétéchies centrales On utilise pour chaque produit essayé trois lots de cobayes, un normal, et les deux autres soumis à une diète scorbutigène, dont l'un a reçu le produit à étudier depuis le début de l'é- preuve On réalise une lecture basale et une autre hebdoma- daire pendant quatre semaines On a utilisé comme témoin l'é- tamsylate Les résultats obtenus sont les suivants Produit Voie Doses S effet de l'exemple 1 orale Q,175 23,6 2 orale 0,175 23,95 4 orale 0,175 17,9 orale 0,175 26 l 11 orale 0,175 22,6 AMCHA orale 0,175 20,08 Etamsilate orale 0,175 I 4, 18 Toxicité aiguë On détermine la DL 50 sur la souris par les voies intra veineuse, intrapéritonéale et orale Les résultats obtenus sont les suivants Toxicité aiguë g/kg Produit Voie iv Voie ip Voie orale de l'exemple 1 0,653 3,56 > 7 2 1,53 4,04 > 7 4 3,51 5,26 > 7 AMCHA 1,6 4,2 > 15 Etamsilate 0, 8 R E V E N D I C A T I ONS S 1 Sels d'acides aminoacyl et hydroxyacyl-aminoacyl- naphtalène-sulfoniques possédant une activité pharmacologique, caractérisés en ce que les sels correspondent a la formule gé- nérale (I) R-N-C-R"- o 10 S 3 ' A? o R représente l'hydrogène ou un radical alcanoyle inférieur, R' représente un radical alkyle inférieur, R" représente l'hy- drogène, l'hydroxyle ou un radical alcanoyloxy inférieur et B représente un équivaient d'un cation alcalin ou alcalino- terreux ou un composé qui contient un azote de caractère ba- sique, choisi dans le groupe constitué par: la pyridine, la diéthylamine, la morpholine, l'acide tranexamique (AMCHA), l'acide C -amino-caprolque (EACA) et l'acide p-amino-méthyl benzoúque (PAMBA). 2 Sels d'acides aminoacyl et hydroxyacyl-aminoacyl naphtalène-sulfoniques suivant la revendication 1, caractéri- sés en ce que R est l'hydrogène ou l'acétyle, R' est le mé- thyle et R"' est l'hydrogène, l'hydroxyle ou l'acétyloxy, B é- tant le potassium, le sodium, le morpholinium ou l'acide tranexamique 3 Sels d'acides aminoacyl et hydroxyacyl-aminoacyl naphtalène-sulfoniques, selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils correspondent à la formule -CH 3 -CO-N-CO-CCH 3 XO 0-CO-CH 3 1030 B o B représente le sodium, le potassium, le morpholinium ou 1 ' acide tranexamique. 4 Procédé de préparation des sels d'acides aminoacyl -et hydroxyacyl-aminoacyl naphtalène-sulfoniques de la reven- dication 1, caractérisé en ce que (a) on acyle les acides 1-amino-2-naphtol-4-sulfoniques ou 1-amino-4-naphtalène-sulfo- niques au moyen d'un halogénure d'alcanoyle inférieur ou au moyen de l'anhydride correspondant, de préférence l'anhydride acétique, en présence d'une amine tertiaire, de préférence la pyridine ou la triéthylamine, ou en présence'de sels du type acétate de potassium, pour obtenir les sels de pyridinium, triétylammonium ou potassium, respectivement, et si l'on dé- sire obtenir un autre sel, on procède au déplacement corres- pondant du cation indiqué précédemment, de préférence par réaction avec les chlorhydrates dtamines et d'amino-acides, bitartrates de métaux alcalins, amines et amino-acides préci- tés ou (b) en variante, on peut également préparer les compo- sés mono et diacylés par hydrolyse de leurs analogues qui pos- sèdent un plus grand de'gré d'acylation. 5 Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'acylation effectuée pour la préparation des sels de pyridinium, triéthylammonium et potassium, s'effectue avec un excès d'agent acylant, lequel agit, à son tour, en tant que dissolvant, ou bien à l'aide de proportions appropriées d'a- gents acylants correspondant au degré d'acylation désiré et, dans ce cas, on peut utiliser des dissolvants tels que le té- trachlorure de carbone, le benzène ou leurs mélanges. 6 Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que; dans la réaction de déplacement de certains sels par d'autres, on utilise des solvants aqueux ou hydroalcooliques. 7 Procédé selon l'une des revendications 4, 5 ou 6, caractérisé en ce que la réaction de préparation des sels de pyridinium, triéthylammonium et potassium s'effectue à la tem- pérature de reflux du solvant et la réaction de déplacement de certains sels par d'autres s'effectue à une température comprise entre 40 et 70 OC. 8 Compositions pharmaceutiques possédant une acti- vité hémostatique, antifibrinolytique et une action sur la per- méabilité et la résistance capillaire, caractérisées en ce S qu'elles contiennent comme composants actifs un ou plusieurs des composés d'une formule comprise dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, associés à des excipients et/ou à d'au- tres substances pharmacologiquement actives. 9 Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8, caractérisées en ce qu'elles contiennent le principe ou les principes actifs sous une forme appropriée pour pouvoir gtre administrées par voie orale, parentérale ou topique.