FR 2531082 A1 19840203 FR 8213446 A 19820729 La présente invention concerne de nouvelles méthode de préparation ainsi que leur emploi en Ces dérivés ont pour formule générale ( 1 CH 2 CH 2 ' (I) V" NH_ / -0 benzoisofurannones, leur thérapeutique. /R 1 -R 2 avec Ri =-H ou un ou plusieurs substituants situés en ortho, méta ou para tel que CH 3, CF 3, F, C 11 OCH 3; R 2, R 3: identiques ou différents = H ou O CR 3 Ces produits peuvent ltre utilisés sous forme de base libre ou de sels pharmaceutiquement compatibles tels que les chlorhydrates, citrates, benzilates. On connaissait déjà des mines de structure R 1 CH CH 2 N N=CH-A 2 3 o décrites dans le brevet français 81 20563 du 3 novembre 1981 Les produits selon la-présente invention du fait de l'existence d'un fragment -0-CH-NR- selon la-présente invention du fait de l Vexîstence d'un fragment -O-l HI Nf{- remplaçant la liaison CIH=N présente dans ies imines possèdent des caracéristiques physicochimiques différenteso Ainsi leur stabilité en milieu acide est plus importante que celle des imines correspondantes Cela se traduit sur le plan de l'application thérapeutique par des différences notables. Les (phényl pipérazinylethyl)-2 anilino isobenzofurannones présentent des propriétés antianaphylactiques, antihistaminiques, antisérotoninergiques, antihypertensives permettant leur emploi en thérapeutique par exemple en allergologie ou en thérapeutique cardiovasculaire. Les produits selon la formule I sont préparés de façon-générale par une réaction de condensation entre des amines de formule générale (II) R 1 e) C-\N-CH 1 CH 2 ( = SH 2 amines décrites dans le-brevet aldéhyde aromatique comportant fonction acide R 2 R 3 français n 81 20564 du 3 11 1981 et un en ortho de la fonction carboxaldéhyde une 000 CH -_ O CHO O (III) La présente invention va-être exemples suivants - décrite de façon plus précise dans les 3 o Exemple 1 Synthàse de la ((phényl-4 pipérazinyléthyl)-2 anilino)-3 isobenzofurannone; produit de formule I avec R 1 = R 2 = R 3 = H; nom de code COR 34 30 On chauffe au reflux du benzene sous agitation, le mélange constitué de 0,025 mole de (phényl-4 pipérazinyléthyl)-2 aniline, 0,023 mole d'acide phtalaldéhydique et 300 à 400 cm 3 de benzène L'eau est éliminée au fur et à mesure de sa formation à l'aide d'un piège de Dean et Stark; lorsque la 3 2531082 réaction est complète, le benzene est évaporé; le résidu d'évaporation est cristallisé dans un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétroleo Le solide est filtré et recristallisé dans l'éthanol On obtient ainsi le produit de- l'exemple 1 avec un rendement de 77 % Point de fusion 180 Co Masse moléculaire 41395 Microanalyse calculé C 75,52 H 6,57 N 10-,16 0 7,74,; trouvé C 75976 H 6,66 N 10903 H 7,54; RMN dans CDC 13 3 ' 2,3-3,0 ppm, 12 protons 9 massif complexe (CH 2); 6,4-7,7 ppm 9 15 protons 9 massif complexe (protons aromatiques + NH-CH-). Exemle 2 Synthèse de la ((p-méthoxyphényl-4 pipérazinyléthyl)-2 anilino)3 isobenzofurannone; produit de formule I avec R = O CH 3 -4, 1 3 R 2 = R 3 =; nom de code COR 34 5 '3. 2 3 Ce produit est préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de paraméthoxyphényl-4 pipérazinyléthyl-2 aniline et d'acide phtalaldéhydique avec un rendement de 62 % Masse moléculaire 44395 Microanalyse calculé C 73,11 H 6959 N 9,47 O 109,82; trouvé C 72,53 H 6,61 N 9,42 O 11,51. RMN dans CDC 13 241-3,0 ppm, 12 protons, massif complexe (CH 2) 3,7 ppm, 3 protons, singulet (OCH 3); 6,4-7,8 ppm 9 14 protons, massif complexe (protons aromatiques + -NH-CH-) Exemple 3 Synthèse de la ((p-fluorophényl-4 pipérazinyléthyl)-2 anilino)-3 isobenzofurannone; produit de formule I avec R 1 = F-4, R 2 = R 3 = nom de code COR 34 37 Ce produit est préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de p-fluorophénylpipérazinyl éthyl-2 aniline et d'acide phtalaldéhydique avec un rendement de 84 % Masse moléculaire 43195 Point de fusion 1840 Co Microanalyse: calculé C 72937 H 6906 N 9974 F 4,40; trouvé C 72909 H 6935 N 9,51 F 4,41 RMEN dans CDC 13 292-3,0 ppm 9 12 protons, massif complexe (CH 2); 694-798 ppm 9 14 protons 9 massif complexe (protons aromatiques + -NH-CH-) Exemple 4 Synthèse de la (((méthoxy-2 phényl)= 4 pipérazinyléthyl)-2 anilino)-3 isobenzofurannone; produit de formule I avec R 1 = OCH 3-2, R 2 = R = H; nom de code COR 34 41 - 2 3 4 2 2531082 Ce produit est préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de (méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyléthyl-2 aniline et d'acide phtalaldéhydique avec un rendement de 82 % Masse moléculaire 443,5 Point de fusion 173 C. Microanalyse: calculé C 73,11 H 6,59 N 9,47 O 10,82; trouvé C 72,75 H 6, 58 N 9,42 O 10,59 RI dans CDC 13 2,2-3,1 ppm, 12 protons, massif complexe (CH 2); 3,7 ppm, 3 protons, singulet (CH 30); 6,3-8,0 ppm, 14 protons, massif complexe (protons aromatiques+ -NH-CH-) Exemple 5 Synthèse de la (((méthyl-2 phényl)-4 pipérazinyléthyl)-2 anilino)-3 isobenzofurannone; produit de formule I avec R 1 = C 3-2, R 2 = R 3 = H; nom de code COR 34 49. Ce produit est préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de (méthyl-2 phényl)-4 pipérazinyléthyl-2 aniline et d'acide phtalaldehydique avec un rendement de 67 % Masse moléculaire 427 D 6 Point de fusion 174 C. Microanalyse calculé C 75,85 H 6984 N 9,83 O 7,48; trouvé C 75,61 H 6,76 N 9,91 O 7,49 RP dans CDC 13 20-3,0 O ppm, 15 protons, massif complexe (CH 2 + CH 3); 6,3-8,0 ppm, 14 protons, massif complexe (protons aromatiques + -i,-CH-). Exemple 6 Synthèse de la diméthoxy-6,7 ((phényl-4 pipérazinyléthyl)-2 anilino)-3 isobenzofurannone; produit de formule I avec R 1 = H, R 2 = R 3 = CH 30 nom de code COR 34 47. Ce produit est préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de phènyl-4 pipérazinyléthyl-2 aniline et d'acide opianique avec un rendement de 78 % Masse moléculaire 473,6 Point de fusion 1990 Co Microanalyse calculé C 71,01 H 6,60 N 8,87 O 13,51; trouvé C 70,59 H 6,60 N 8,75 O 13,84 RMN dans DMSOD 6 2,4-3,3 ppm, 12 protons, massif complexe (CH 2); 3,6 et 3,8 ppm, 6 protons, singulets ( 2 OCH 3) 6,6-8,1 ppm, 13 protons, massif complexe (protons aromatiques + -NR-CH-) i Exemple 7 Synthèse de la diméthoxy-6,7 ((p-fluorophényl-4 pipérazinyléthyl)-2 anilino)-3 isobenzofurannone; produit de formule I avec R 1 = F-4, R 2 = R 3 = OCH 3; nom de code COR 34 43. 2531082 Ce produit est préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de p-fluorophényl-4 pipérazinyléthyl-2 aniline et d'acide opianique avec un rendement de 82 % Masse moléculaire 493,5 Point de fusion 210 C. Microanalyse: calculé C 68,42 H 6,15 N 8,54 F 3,86; trouvé C 68,44 H 6,08 N 8,48 F 3,77 RMN dans le DMSOD 6 2,4-3,1 ppm, 12 protons, massif complexe (CH 2) 2 3,6 et 3,8 ppm, 6 protons, singulets ( 2 OCH 3); 6,5-7, 7 ppm, 12 protons, massif complexe (protons aromatiques + -NH-CH-) Exeple 8 Synthèse de la ((p-chlorophényl-4 pipérazinyléthyl)-2 anilino)-3 diméthoxy-697 isobeuzofurannone; produit de formule I avec R 1 = C 11-4 R 2 3 = R 3 = OC 3; nom de code COR 34 42 Ce produit est préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de p-chlorophényl-4 pipérazinylthyl-2 aniline et d'acide opianique avec un rendement de 58 %o-Masse moléculaire 508,0 Point de fusion 199 C. %icroanalyse calculé C 66,2 Q H 5995 N 8,27 O 12,60 C 1-6,98; trouvé C 66, 08 H 5998 N 7983 O 13,27 C 1 6,79 RMN dans le DMSOD 6 2,4-3,1 ppm, 12 protons, massif complexe (CH 2) 3,6 et 3,8 ppm, 6 protons, singulets ( 2 OCR 3) 3 5,6 ppm, 1 proton, d Sme (NH) 6,6-795 ppm, 11 protons, massif complexe (protons aromatiques + -CH-) I Exempe 9 Synthèse de la diméthoxy6,7 (((méthyl-2 phényl)-4 pipérazinyl éthyl)-2 anilino)-3 isobenzofurannone; produit de formule I avec R 1 = CH 3-2 R 2 =R 3 = OCH 3 nom de code COR 34 48. Ce produit est préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de ((méthyl-2 phényl)= 4 pipérazinyléthyl)= 2 aniline et d'acide opianique avec un rendement de 88 % Masse moléculaire 487,6 Point de fusion 180 Co Microanalyse: calculé C 71943 H 6,82 N 8962 O 13,12; trouvé C 71,42 H 6,86 N 8,69 O 13927 RMN dans DMSOD 6 2,2 ppm, 3 protons, singulet (CH 3 =C); 2,4-3,2 ppm, 12 protons 9 massif complexe (CH 2) 3,7-3,8 ppm, 6 protons, singulet ( 2 O CH 3); 6,6-891 ppm, 12 protons, massif complexe (protons aromatiques + -NH-CH-)o Les produits faisant l'objet de la présente invention ont subi divers tests pharmacologiques dont nous donnons certains résultats ci-aprèso La mortalité induite par ces substances a été déterminée chez la souris Swiss exempte d'organisme pathogène spécifique Les animaux sont stabulés en salle climatisée 24 à 48 heures avant le début de l'expérimentation Les substances sont administrées soit par voie intragastrique soit par voie intrapéritonéale en solution dans du Tween Les résultats sont exprimés dans les tableaux I et II par le pourcentage de mort-alité en fonction de la dose administrée ou par la dose induisant 50 % de mortalité-(DL 50) déterminée par la méthode de Bliss. TABLEAU I Toxicité par voie orale * * Doses en mg/kg * *PRODUIT * * 750 * 1000 * 2000 * 3000 * *COR 34 30 * * O * O * 10 * *COR 34 37 * O * 10 * 50 * * *COR 34 41 * O * 10 * 10 * * *COR 34 42 * * O * O * * *COR 34 43 * * O * O * * *COR 34 47 * * O * O * * *COR 34 48 * * 0 * O * * *COR 34 49 * * 0 O * * *COR 34 53 * * O * 20 * * 4 O (Z 8 -6 Z)OO *001 09 ú UXOD OZ O 6 i 7 'E'd OD 0 O el O e O ee -e L iffl OD 0 O O ú 17 17 EXOO ( 16 OT-00 L)ú/S*OL O ú Z O ú,àOD 09 OZ Lú î 7 úXOD 0 v O 01 *-, O Oe îlúUOD 2 X/2 m UD 0001 006 * 008 * OO * 00 i 7 e, 00 e 3 e OOZ* 001 * O 'W %I/gm Ng SSOCI 91STU 02 va T ap Uo Tzonpozz UT 4 T ZUVA? 910ST euv Sao'l ze azsluosvzuu T zazua zz ZUGD ap sdmgz el ú nvelqez el surp Dnb Tpuî zsa svz zaimap v D suvq -juv Av no azs Tuo 2 vl oc arb sdmez vmjw ue 1-aa-45-Fu Tmpt> zsa a-zs T-uovzu-ejj ú nualq-ez al su-ep -4 uos szvz Tnse-a sep "ç Io) -akeqoz ap uoa-T-p ans ( 1/2 01) aulmvzs Ttl'T ard sez Tnpui suo T:vrazuo D sep uo Tz Tq Ttlu Tp % Oç zuvu Tva-lue uo TZL-ic-zu;Dzuov L-1 ap ainsem VI ze-d 02 TA UT 09 UT=e 49 P PZ 9 -a 0 L q Tveuozladazu T VTOA avd ez TDIXOI II fivali Rvi 28 O 2 S z L TABLEAU III Activité antihistaminique in vitro * PRODUIT * CI 50 en M/1 * Temps de * contact * 1,416 -7 - *COR 34 30 1,04 10 6 ( 4,91 10 7-2920106)) *COR 34 37 * 1,55 10 ( 1,11 10 8-217,10 3 mn *COR 34 41 * 3,11 10-8 ( 2, 55 10 8-3986 10 8) 10 mn *COR 34 42 * 3,3 o 10 8 ( 2,7 10-4,01 10 8) mn *C O R 34 43 *,316 6 - COR-34 43 * 3,53 o 10-6 ( 2,76 10 4,54 10 o 6)' *C O R 347 * 2,918 -8 8 *COR 34 47 * 2,9 10 ( 1,9 10 8-4,6 10 8)3 mn * * 5,5,108 -8 * 3 -a *COR 34 48 * 5,5 108 ( 3,34 10 -8 _ 904 o 010) * 5 mn * *COR 34 49 * 8 10-8 ( 6,3 10 8-1 o 10-7) 10 mn *COR 34 53 * environ 1,5 10-6 * 5 * *Prométhazine-* 4,93 10-9 ( 3,10 o 10-9-7,83 o 10-9)* 15 mn * * 3,350-6 -6 *Chlorproma * 3,63 10-6 ( 2,18 10-6-4,20 10-6) * zine * Les produits de la présente invention sont des antagonistes compétitifs de l'histamine; le COR 34 30 présente un p A 2 de 7,69, le COR 34 37 un p A 2 de 7986, le COR 34 41 un p A 2 de 8,03 et le COR 34 43 un p A 2 de 7,970 Le tableau n 4 indique l'activité antisérotonine des produits de la présente invention Cette activité est exprimée par la concentration de substance inhibant in vitro 50 % des contractions induites par la sérotonine ( 5 10- 7 g/ml) sur un ilion isolé de cobaye (CI 50) 3 o TABLEAU IV Activité antisérotonine * PRODUIT * CI 50 en M/1 * Temps de * * * * contact * *COR 34 30 * 9,33 10-6 ( 5,39 o 10-6 _ 1,6210 5) * 5 mn * 5 mn* *COR 34 37 * 2,27 10 -5 ( 2,16 10 -52,3910-5) * 5 mn *COR 34 41 * 1,26 105 ( 9,45 o 10-6 _ 1,70 o 10 5)* 15 mn -5 -5 -5 *COR 34 43 * 2,05 10 ( 1,4510 5-2,90 10 5) * 3 mn * *COR 34 47 * 1,97 105 ( 1,6-610-5 -2,38,10 5) * 3 mn * -6 -6 -6 *COR 34 48 * 6,46 10 ( 5,0410 -68,31 o 10 6) * 5 mn * *Prométhazine * 4, 44 10-7 ( 2,69 o 10-77,32 10-7) * 3 mn * Cyproheptadine * 1,41 10-7 ( 8, 56 o 10-82,34 o 10-7) * 3 mn * In vivo l'activité antihistaminique est déterminée chez le cobaye éveillé dans le test du bronchospasme induit par un aérosol d Vhistamine à 0,3 %o Les produits sont administrés par voie orale en solution dans du Tweeno Sont donnés dans le tableau n 5 les pourcentages d Vanimaux protégés au bout de 1 h et 6 h à la dose de 10 mg/kgo 4 o TABLEAU V Activité antihistaminique in vivo * % d'animaux protégés à * PRODUIT * * 1 h * 6 h * * *COR 34 30 * 60 * 40 * *COR 34 37 * 70 * 70 * *COR 34 41 * 90 * 60 * *COR 34 43 * 90 * 50 * *COR 43 47 * 20 * O * *COR 34 48 * 40 * 10 * *COR 34 49 * 30 * 20 * L'activité antiallergique a été déterminée dans le test de l'anaphylaxie passive cutanée chez le rat Sprague Dawley L'anaphylaxie est induite par l'administration intradermique d'un sérum riche en Ig E puis 24 heures après par l'injection intraveineuse d'une solution contenant de l'ovalbumine et du bleu d'Evans L'activité des produits à tester administrés per os est appréciée par le pourcentage de diminution de la quantité du bleu d'Evans ayant diffusé au point d'injection Le tableau n 6 donne exprimées en mg/kg les DE 50 de certains produits de la présente invention. Les produits de la présente invention ont été testés par voie orale dans le modèle des réactions cutanées induites par administration intradermique d'histamine, de sérotonine ou du composé 48/80 chez le rat. 4 o 11 2531082 L'activité des produits est appréciée par le pourcentage de diminution de la quantité de bleu ayant diffusé au point d'injection et les DE 50 exprimées en mg/kg sont données dans le tableau 60 TABLEAU VI * ANAPHYLAXIE * REACTIONS CUTANEES INDUITES PAR PRODUIT *passive cutanée - * * histamine À sérotonine * 48/80 * *COR 34 30 * 3,8 ( 2,5-5,7) * 1291 ( 8,5-17) * 13,2 ( 8,7-19,9) * 11,2 ( 7,9-15,9)* *COR 34 37 * 6,4 ( 4,9-8,5) * 9,3 ( 6,6-13,2) 7,9 ( 6,0-10,5) * 9,4 ( 7,112,3) * *;COR 34 41 * 4,1 ( 2,3-7,1) * 7,9 ( 5,3-12,0) * 14,0 ( 8,7-22,9) * 10,9 ( 6,319,0) *COP 34 42 * 14,8 ( 941-24) *COR 34 43 " 6,6 ( 4,1-10,7) * 9,1 ( 4,9-17) * 17,1 * 111 ( 7,2-16,6) * fe *( 13,8-20,9) * Les produits de la présente invention présentent une activité antihypertensive dont on donne ci-apres quelques exemples. Ainsi chez le rat spontanément hypertendu vigile le COR 34 41 entraine à 25 mg/klg per os une chute de PA de 18,8 % et à 50 mg/kg une chute de PA de 19,3 % La PA revient à la normale au bout d'une heure à la dose de 25 mg/kg et au bout de 5 heures à la dose de 50 mg/kgo Le COR 34 42 à la dose de 50 mg/kg entraine une chute de PA de 15,6 % 9 la PA revient à la normale au bout de 5 heures Administré pendant 5 jours par voie orale à des rats spontanément hypertendus à raison d'une dose de 50 mg/kg toutes les 12 heures le COR 34 41 entraine une chute de la PA, celle-ci se stabilisant à environ 18 mmr Hg au dessous de sa valeur initiale enfin de traitement. L'effet des substances sur la motilité a été apprécié par voie orale chez la souris en utilisant un actimàtreo Les DE 50 sédatives sont de 50 mg/kg pour le COR 34 30, 10 mg/kg pour le 34 42, 18 mg/kg pour le 34 49, 9 mg/kg pour le COR 34 48 12 2531082 Compte tenu de leurs propriétés antihistaminiques, antisérotoninergiques et antianaphylactiques jointes à une faible toxicité, les produits de la présente invention sont utiles en thérapeutique employés seuls ou en association dans le traitement des états allergiques et anaphylactiques tels que l'urticaire, les prurits, les dermatoses, les eczémas, le rhume des foins, l'oedème de Quincke, la maladie sérique, l'asthme, le choc anaphylactique Ils peuvent être employés à titre préventif ou curatif dans le traitement du mal des transports Les propriétés antihypertensives permettent de les utiliser seul ou en association avec un diurétique et/ou d'autres médicaments antihypertenseurs dans le traitement de l'hypertension artérielle Ils seront administrés par exemple par voie orale sous forme de dragées, comprimés, sirop, ampoules, par voie rectale sous forme de suppositoires, par voie intramusculaire ou intraveineuse ou par voie topique sous forme de pommades ou gels Les doses administrées varieront selon l'indication et le sujet de 1 à 100 mg/j en 2 à 6 prises pour la voie orale, de 1 à 100 mg/j en 1 ou 2 prises pour la voie rectale, de 0,5 à 50 mg par injection pour les voies parentérales. - 4 o 2 531082 REVENDICATIONS 1 Nouveaux produits de formule générale O R 1 ainsi que leurs sels d'addition non toxiques, formule dans laquelle R 1 = H ou un ou plusieurs substituants situés en ortho, méta ou para tels que CH 3, CF 3, F, Cl, OCM 3; R 29 R 3 identiques ou différents = H ou O Ce 3 - 2 Procédé caractérisé formule de préparation des produits selonla revendication 1 en ce que l'on chauffe le mélange constitué d'une amine de NH* 2 2U { X R 1 o H 2 3 o avec R 1 = H ou un ou plusieurs substituants situés en ortho, méta ou para tels que CH 3, CF 3, F, Cl, OCH 3 d'un aldéhyde de formule R 2 C 00 H 11 R 3 - avec R 2, R 3 identiques ou différents = H ou OCH 3 et d'un solvant tel que le benzène, l'eau étant éliminée au fur et à mesure de la réactions 14 2531082 3 Nouveau médicament caratérisé en ce que le principe actif est constitué par au moins un produit selon la revendication 1. 4 Nouveau médicament utile en thérapeutique allergologique caractérisé en ce que le principe actif est constitué par au moins un produit selon la revendication 1 Nouveau médicament utile dans le traitement de l'hypertension caractérisé en ce que le principe actif est constitué par au moins un produit selon la revendication 1. 6 Composition pharmaceutique ou vétérinaire caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins 1 produit selon la revendication 1 en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. 4 o O