FR 2532315 A1 19840302 FR 8214700 A 19820827 La présente invention a pour objet les formes cristallisées de sels d'addition avec les acides trifluoracétique, méthanesulfo- nique ou chlorhydrique de l'C(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido 7-7 carboxy-2 E(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3) thio-2 vinyl 7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo l 4.2 0 l octène-2 isomère syn forme E et leur préparation. Dans le brevet américain 4 307 116 a été décrit l'E(amino-2 thiazolyl 4)2 méthoxyimino-2 acétamidoj-7 carboxy-2 E(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3) thio-2 vinyll-3 oxo-8 thia-5 azal bicycloo 4 2 0 J octène-2 isomère syn, forme E, ci-après appelé produit (I) et ses sels, qui sont particu- 1 ièrement intéressants comme agents anti-microbiens sur les germes gram-positifs ou gram-négatifs. Le brevet américain 4 307 116 mentionne l'existence du substituant formylméthyle du produit (I), à l'état d'aldéhyde libre ou d'hydrate d'aldéhyde, et l'observation de ces formes dans les conditions rappelées ci-dessous: les études de résonance magnétique nucléaire montrent en effet que: en solvant acide, tel que l'acide formique ou trifluoroacétique (deutérés), en présence ou non d'eau (lourde) le produit se présente principalement sous la forme d'aldeéhyde libre. en solvant basique tel que l'eau (lourde) additionnée de bicar- bonate de sodium, il se présente principalement sous la forme d'hydrate d'aldéhyde. en solvant neutre tel que diméthylsulfoxyde (d 6), les formes aldéhyde libre et hydrate d'aldéhyde sont présentes, l'addition d'eau entrainant progressivement la conversion de la forme aldéhyde libre en forme hydrate d'aldéhyde. Selon les procédés décrits antérieurement, les sels du produit (I) ont toujours été obtenus sous forme amorphe, et de -plus les opérations d'isolement et de purification du produit (I) ne permettaient pas obligatoirement de préparer des lots de même -25323 15 degré de pureté. Les sels selon l'invention peuvent être obtenus par cristallisation en milieu acide, en traitant le produit (I), un de ses sels, ou un solvat formique du produit (I), par un excès d'acide trifluoracétique, méthanesulfonique ou chlorhydrique. Lorsque le produit (I) mis en oeuvre est utilisé à l'état de sel, celui-ci peut être choisi parmi les sels métalliques, les sels d'addition avec une base azotée et les sels d'addition avec un acide Ces sels peuvent être obtenus après transformation du produit (I) par les méthodes habituelles, éventuellement sans isolement préalable à la cristallisation Il est également avantageux d'utiliser directement les sels (ou le solvat formique) obtenus à l'issue de la synthèse du produit (I), après élimination des grou- pements protecteurs nécessités par la synthèse. Par exemple on utilise les sels de sodium, de lithium ou le trifluoracétate du produit (I). L'acidification, par l'acide trifluoracétique, méthane- sulfoniqueou chlorhydrique, s'effectue en présence d'un excès d'acide compris entre 2 et 300 moles par mole de produit (I) et à une température comprise entre O et 80 C Le cas échéant, il est nécessaire de refroidir ultérieurement le mélange réactionnel à une température comprise entre 10 et'30 'C,de manière à améliorer le rendement de la cristallisation. A l'issue de l'acidification, la phase de cristallisation doit être claire et limpide Le cas échéant il peut être nécessaire de filtrer le mélange préalablement à la cristallisation. La cristallisation s'effectue en milieu aqueux ou hydroorganique. Lorsque l'on cristallise les sels selon l'invention en milieu aqueux, il est avantageux de traiter un sel métallique ou un sel de base azotée du produit (I) Dans ce cas, le sel est choisi de telle manière qu'il conduise à une solution aqueuse en contenant au moins 0,2 %. 25323 1 5 Lorsque l'on cristallise les sels selon l'invention en milieu hydroorganique, les solvants organiques sont choisis parmi les solvants miscibles à l'eau, par exemple les alcools (méthanol, éthanol, n propanol, isopropanol), les cétones (acétone), le diméthylformamide, l'acétonitrile ou l'acide formique, ou encore des mélanges de ces solvants. Les proportions du mélange hydroorganique peuvent varier * largement, la quantité de solvant organique pouvant aller de O à % du volume du mélange On utilise avantageusement des mélanges 50/50 en volumes - Lorsque la cristallisation est effectuée en milieu aqueux ou hydroorganique autre qu'hydroalcoolique, en accord avec les précisions du brevet américain 4 307 116, le radical formylméthyle du produit cristallisé peut exister sous forme d'aldéhyde libre. ou d'hydrate d'aldéhyde, ou de leurs mélanges. Lorsque la cristallisation est effectuée en milieu hydroalcoolique, le radical formylméthyle du produit cristallisé peut exister à l'état d'hémiacétal, ou à l'état de mélange de la forme forme hémiacétal et de la forme aldéhyde libre et éventuellement de la 7 hydrate d'aldéhyde (la fonction aldéhyde du produit (I) en présence de l'alcool,du milieu de cristallisation se trouvant en équilibre avec la fonction hémiacétal correspondante). Les études de résonance magnétique nucléaire des sels cristallisés selon l'invention montrent dans ce cas: en solvant acide facide formique ou trifluoracétique (deutérés)J en présence ou non d'eau (lourde), 'que le produit se présente principalement sous la forme d'aldéhyde libre en solvant neutre Cdiméthylsulfoxyde (d 6)2 que les formes aldéhyde libre, hydrate d'aldéhyde et hémiacétal sont présentes, l'addition d'eau entraînant progressivement la conversion de ces formes en forme hydrate dlaldéhyde. -* I 1 est entendu-que les sels cristallisés d'addition avec les acides trifluoracétique, méthanesulfonique ou chlorhydrique du produit (I) dont le radical formylméthyle se présente sous l'une des formes citées cidessus, ou leurs mélanges, entrent dans le cadre de la présente invention. Les sels cristallisés, selon l'invention, obtenus en totalité ou en partie à l'état d'hémiacétal, peuvent être convertis en sels du même acide, cristallisés, dont le substituant formyl- méthyle se trouve à l'état d'aldéhyde libre ou d'hydrate d'aldéhyde (ou leur mélange) On opère par mise en suspension du produit dans une solution aqueuse de l'acide correspondant. Le produit (I), ses sels ou le solvat formique du produit (I) peuvent être préparés selon l'un des procédés décrits dans le brevet américain 4 307 116. Les formes cristallisées des sels du produit (I) selon l'invention sont caractérisées par les propriétés physiques ci-dessous ou données ci-après dans les exemples-: Aspect: solide blanc à blanc jaune Diagramme de diffraction des poudres aux rayons X úrayonnement Cu Ka avec filtre de nickel à une longueur d'onde X = 1,54 AJ. Dans ces diagrammes (donnés ci-après dans les exemples) d représente- la distance des plans inter-réticulaires en A et I/I 1 représente les intensités relatives. Spectre infra-rouge (détermination à partir de comprimés en mélange avec K Br). Ces spectres sont représentés par les figures 1 à 9 sur lesquelles on a porté en abscisses, d'une part les longueurs d'ondes exprimées en microns (échelle inférieure) et d'autre part -1 les nombres d'ondes exprimés en cm (échelle supérieure) et en ordonnées les densités optiques. Dans les tableaux (donnés ci-après à la suite de chaque exemple) sont indiquées les principales bandes d'absorption infra-rouge des sels cristallisés selon l'invention, exprimées en -1 nombre d'ondes (cm). t F = très forte m = moyenne tf = très faible F = forte f = faible ép = épaulement La présente invention est particulièrement intéressante puisqu'elle permet d'une part d'obtenir des sels cristallisés du produit (I) mais aussi parce que cela constitue de ce fait une méthode de purification du produit (I) conduisant notamment à des lots purifiés de leurs impuretés. Les formes cristallines selon l'invention présentent de plus une qualité supérieure du point de vue de leur stabilité. -Les sels cristallisés selon l'invention possèdent donc une valeur certaine, soit comme forme purifiée du produit (I), soit comme produit actif, dans un médicament, tel quel ou apres traitement par une base compatible et pharmaceutiquement acceptable. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 On dissout 5,6 g de trifluoracétate de l'E(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamid_ 7-7 carboxy-2 E(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3) thio-2 vinylj-3 oxo-8 thia-5 azal bicyclof 4 2 07 octène-2 isomère syn forme E amorphe dans un mélangepréalablement porté au reflux, de 50 cm 3 d'eau distillée, 50 cm 3 de méthanol et 2 cm 3 d'acide trifluoracétique On traite avec 0,2 g de noir décolorant et filtre à chaud Un produit cristallise rapidement On complète la cristallisation en refroidissant pendant 3 heures à 4 C. On sépare les cristaux par filtration et on les lave avec 20 cm 3 du mélange solvant de cristallisation On obtient ainsi 4,3 g-du trifluoracétate de l'E(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoj-7 carboxy-2 r(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl3) thio-2 vinylj-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo 4 2 07 octène-2-isomère syi forme E, hémi- acétal méthylique, sous forme de cristaux blancs. Spectre de RMN du proton ( 250 M Hz, CF 3 COOD, 6 en ppm, J en Hz) 3,89 (s, 2 H, -SCH 2-); 4,31 (s, 3 H, -OCH 3); 5,20 (s, 2 H,\N-CH 2-); ,33 (d, J = 5, 1 H, H en 6); 6,05 (d, J = 5, 1 H, H en 7); 7,25 et 7,76 ( 2 d, J = 16, 2 H, -CH=CH-); 7,5 (s, 1 H, H du thiazole); 9,76 (s, 1 H, -CHO). Spectre de RIMN du proton ( 250 M Hz, DMSO d 6, 8 en ppm, J en Hz) hémiacétal méthylique ( 60 %): bandes caractéristiques 3,23 (s, 1,8 H, CH(OH)OCH_ 3); 4,71 (t, J = 5, 0,6 H, -CH 2 CH(OH)OCH 3) 12,68 (s, 0,6 H, -NH de la triazine). forme aldéhyde ( 30 %): bandes caractéristiques 9,56 (s, 0,3 H, -C O HO); 12,80 (s, 0,3 H, -Ni de la triazine). forme hydrate ( 10 %): bandes caractéristiques 5,03 (t, J = 5, 0,1 H, -CH 2 C Hi(OH)2; 12,66 (s, 0,1 H, -NH de la triazine). Diagramme de diffraction des poudres aux rayons X rayonnement Cu Ka avec filtre de nickel, = 1,54 AO úiayonnement Cu Ka avec filtre de nickel, ?% = 1,54 AJ Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm 1) (figure 1). 3350 ép (dont H 20) 3280 F 3220 m 3150 ép 3070 f 3000 tf 2965 tf 2940 f 2890 tf 2830 ép 2780 ép 2620 ép 2000 ép 1935 ép 1780 F 1765 F 1720 t F 1685 F 1665 F 1630 F 1590 m 1555 ép 1550 F 1535 ép 1490 f 1450 ép 1440 m 1425 ép 1410 m 1380 ép 1360 F 1315 ép 1305 m 1260 m 1250 ép 1220 ép 1200 F 1190 F 1185 ép 1145 ép 1135 F 1115 ép 1070 ép 1055 F 995 m 970 f 955 f 935 m 890 ép 870 tf 850 m 840 ép 820 tf 800 m 780 ép 770 m 750 ép 735 m 720 m 710 ép 700 ép 665 ép 640 m 630 ép 625 ép 600 tf 560 f 515 f 485 ép 455 tf 430 f 395 tf 365 ép Le trifluoracétate de l'ú(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy- imino-2 acétamido_-7 carboxy-2 l(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétra- hydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3) thio-2 viny 11-3 oxo-8 thia-5 aza- 11 bicyclot 4 2 Q 7 octène-2 isomère syn forme E utilisé comme produit de départ peut être obtenu de la manière suivante: A une solution refroidie à 4 C O de 20 g de benzhydryloxy- carbonyl-2 {E(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro- 11,4,5,6 ' triazine-l,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidol-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo L 4 2 07 octène-2, isomère syn, forme E dans 35 cm 3 d'anisole, on ajoute en minutes un mélange de 3,5 cm 3 d'eau et 35 cm 3 d'acide trifluor- acétique On enlève le bain réfrigérant, agite pendant 16 heures à 20 C, refroidit à nouveau à 4 C et ajoute rapidement 300 cm 3 d'acétone On filtre, lave le précipité par 5 fois 20 cm 3 d'acétone, 5 fois 20 cm 3 d'éther et sèche sous pression réduite ( 0,05 mm de mercure; 6,7 Pa) à 20 C On recueille 10,7 g de poudre jaune constituée d'E(amino-2 thiazolyl-4) -2 méthoxyimino-2 acétamidoj-7 carboxy-2 (dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-l,4,5,6- triazine-l,2,4 yl-3) thio-2 viny 17-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ( 4 2 O Q 7 octène-2, isomère syn forme E à l'état de trifluoracétate amorphe. EXEMPLE 2 A 25 cm 3 d'un mélange eau-éthanol-acide trifluoracétique -30-2 (en volumes) porté à ébullition, o ajoute I g de trifluor- acétate de l'eamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoj-7 carboxy2 l(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3) thio2 vinyl 7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloú 4 2 O O octène-2 isomère syn, forme E amorphe, et 0,05 g de noir décolorant On filtre à chaud et laisse la solution jaune clair se refroidir à 20 C Le filtrat cristallise On laisse encore 2 heures à 4 C puis essore le précipité, lave deux fois par 10 cm 3 d'éthanol et sèche sous pression réduite ( 0,05 mm de mercure; 6,7 Pa) On obtient ainsi 0,81 g de trifluoracétate cristallisé d'((amino- 2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamid Q 7-7 carboxy-2 E(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny 17-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloú 4 2 07 octène-2 isomère syn, forme E hémi- acétal éthylique. Spectre de RMN du proton ( 250 M Hz, DMSO d 6, 6 en ppm, J en Hz) hémiacétal éthylique ( 86 %): bandes caractéristiques 1,07 (t, J = 7, 2, 58 H, -CH -CHOR 4,79 (t, J 5, 0,86 H 2 "OCH 2-CH 3; ' ' ' ' -CHc 2-H'OC -CH 2-_ forme aldéhyde ( 14 %): bandes caractéristiques 9,56 (s, 0,14 H, -CHO); 12,79 (s, 0,14 H, -NH de la triazine). Diagramme de diffraction des poudres aux rayons X O (rayonnement Cu Ka avec filtre de nickel, X = 1,54 A 7 d (A) 12,45 3,99 4,74 14,62 8,84 3,90 6,1113,1913,6014,39 I/I 1 1 0,64 0,630,580,54 0,54 04510,45 0,420,42 -Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm) (figure 2). 3420 ép 1783 F 1308 m 855 m 560 f 3370 F 1770 F 1265 m 840 tf 518 f 3290 m 1722 t F 1250 ép 820 tf 485 ép 3220 m 1686 t P 1225 ép 801 m 455 tf 3150 tf 1668 F 1203 ép 780 ép 440 ép 3080 f 1634 F 1192 F 770 m 430 tf 2980 f 1590 m 1155 ép 755 ép 397 tf 2945 tf 1560 m 1140 m 738 m 360 ép 2900 tf 1550 m 1115 f 724 m 2830 ép 1490 m 1060 F 710 tf 2780 ép 1440 m 997 m 700 ép 2720 ép 1430 ép 971 tf 670 ép 2600 ép 1413 m 958 tf 645 m 2420 ép 1380 ép 941 m 635 tf 2000 ép 1365 F 890 ép 600 tf 1950 ép 1315 'ép 875 tf 570 ép 25323 1 5 EXEMPLE 3 On met en suspension 3,07 g de trifluoracétate de l'E(amino-2 thiazolyl-4) -2 méthoxyimino-2 acétamidoj-7 carboxy-2 r(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3) thio-2 vinyl 7-3 oxo-8 thia-5 aza1 bicyclo C 4 2 07 octène-2 isomère syn forme E amorphe dans 410 cm 3 d'eau et ajoute, sous agitation, 0,728 g de bicarbonate de sodium et laisse 15 minutes sous agitation La solution jaune obtenue est filtrée sur un - buchner garni d'une plaque filtrante de cellulose SAM 30 (provenant de la Société LA ROCHETTE, SEIMPA, FRANCE) Le filtrat obtenu est versé rapidement et sous agitation dans un mélange de 88 cm 3 d'acide trifluoracétique et 44 cm 3 d'eau La suspension formée est filtrée'rapidement sur un verre fritté de porosité 3 garni d'un adjuvant de filtration neutre (terre d'infusoires) Le filtrat jaune clair est laissé 1 heure 15 minutes à 20 C puis 2 heures à 4 C La suspension est filtrée,les cristaux blancs obtenus sont lavés 4 fois par 8 cm 3 d'acétone et séchés sous pression réduite ( 0,05 mm de mercure; 6,7 Pa) On obtient ainsi 0,92 g du trifluoracêtate cristallisé de l'Uamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy- imino-2 acétamidoj-7 carboxy-2 Udioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5, 6 triazine-l,2,4 y 1-3) thio-2 vinylj-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclol 4 2 O J octène-2, isomère syn forme E. Spectre de RMN du proton ( 250 M Hz, DMSO d 6, en ppm, J en Hz) forme aldéhyde ( 75 %): bandes caractéristiques 9,56 (s, 0,75 H, -CHO) -; 12,80 (s, 0,75 H, -NH de la triazine. forme hydrate ( 25 %): bandes caractéristiques 5,03 (t, J = 5, 0,25 H, -CH 2 CH(OH)2); 12,64 (s, 0,25 H, -NH de la triazine). Diagramme de diffraction des poudres aux rayons X rayonnement Cu Ka avec filtre de nickel, X = 1,54 A_ Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm 1) (figure 3). 3430 ép (H 20) 3380 F 3320 m 3240 ép 3090 ép 3070 f 3030 ép 2950 tf 2900 tf 2880 ép 2830 ép 2740 ép 2690 ép 2600 ép 2420 ép 2000 ép 1775 F 1720 F 1695 ép 1680 t F 1670 ép 1630 ép 1595 F 1550 F 1495 tf 1430 m 1375 ép 1360 F 1325 ép 1310 f- 1290 tf 1260 m 1250 ép 1220 ép 1205 F 1185 F 1165 ép 1140 tf 1130 tf 1120 ép 1095 m 1060 ép 1050 F 1020 ép 995 m 965 ép 950 m 920 tf 885 ép 875 f 850 m 840 m 820 tf 800 n 785 ép 765 f 745 m 720 m 710 ép 670 tf 630 m 625 ép 600 f 570 f 555 tf 540 ép 515 f 470 ép 450 ép 435 tf 410 f 390 ép 350 tf EXEMPLE 4 On ajoute 2 g de trifluoracétate de 11 'lamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamid Q 7-7 carboxy-2 E(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny 17-3 oxo-8 thia-5 aza1 bicyclo L 4 2 O J octène-2, isomère syn, forme E amorphe dans un mélange de 75 cm 3 d'eau distillée et 75 cm 3 de méthanol On porte à 70- 75 C pendant 15 minutes On sépare un insoluble par filtration On refroidit à 40 C puis on ajoute cm 3 d'une solution aqueuse à 5 % d'acide méthanesulfonique et on laisse refroidir à 20 C On laisse une nuit à 4 C. On sépare les cristaux par filtration et on les lave avec cm 3 d'une solution de lavage préparée avec 50 cm 3 d'eau, 50 cm 3 de méthanol et 2 cm 3 d'acide méthanesulfonique On obtient ainsi 1,34 g du méthanesulfonate de l'C(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy- imino-2 acétamidol-7 carboxy-2 E(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-l,4, 5,6 triazine-l,2,4 yl-3) thio-2 viny 17-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo C 4 2 0 J octène-2, isomère syn forme E, hémi- acétal méthylique, sous forme de cristaux blanc jaune. Spectre de RMN du proton ( 250 M Hz, DMSO d 6, 6 en ppm, J en Hz) hémiacétal méthylique ( 50 %): bandes caractéristiques 3,23 (s, 1,5 H, CH(OH)0 CH 3); 4,71 (t, J = 5, 0,5 H, -CH 2 CH(OH)OCH 3) 12,68 (s, 0,5 H, -NR de la triazine). forme aldéhyde ( 40 %): bandes caractéristiques 9,56 (s, 0,4 H, CHO); 12,80 (s, 0,4 H, -NH de la triazine). forme hydrate ( 10 %): bandes caractéristiques 5,03 (t, J = 5, 0,1 H, -CH 2 CH(OH'2); 12,66 (s, 0,1 H, -NH de la triazine). 2-1 I 2 Diagramme de diffraction des poudres aux rayons X O lrayonnement Cu Ka avec filtre de nickel, = 1,54 Al d (A) 11,63 5,64 8,27 4,31 4,39 3,41 7, 25 3,87 3,74 3,62 I/I 1 0,64 0,56 0,50 0,43 0,42 0,40 O 037 0,37 0,33 Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm 1) (figure 4). 3350 ép (H 20) 2000 ép 1450 ép 1040 F 705 ép 3310 ép 1770 t F 1440 ép 1000 m 670 tf 3290 F 1720 t F 1420 ép 965 ép 645 ép 3220 tf 1710 ép 1360 F 945 m 640 m 3160 ép 1675 F 1315 m 890 ép 605 ép 3070 ép 1660 ép 1255 ép 855 m 555 m 3040 ép 1635 F 1250 tf 820 ép 525 m 2940 f 1585 F 1205 m 800 f 480 ép 2900 tf 1555 ép 1180 F 780 m 425 tf 2840 ép 1545 m 1155 m 740 m 395 f 2780 ép 1530 ép 1110 ill O m 715 tf 360 ép 2620 ép 1470 ép EXEMPLE 5 On porte à reflux 250 cm 3 d'un mélange eau-éthanol- acide méthanesulfonique 50-50-0,2 (en volumes) On ajoute alors g de méthanesulfonate de l'E(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy- imino-2 acétamidoj-7 carboxy-2 ú(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétra- hydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3) thio-2 viny 11-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo E 4 2 OJ octène-2, isomère syn, forme E qui se dissout immédiatement Le mélange est laissé refroidir jusqu'à 20 C, puis placé 3 heures à O C Les cristaux sont filtrés, lavés 3 fois par 5 cm 3 du solvant de cristallisation, 2 fois par 10 cm 3 d'éthanol et enfin par 5 cm 3 d'éther, puis séchés sous pression réduite ( 0,05 mm de mercure; 6,7 Pa) On obtient ainsi 4,3 g de méthane- sulfonate de l'L(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoq 7-7 carboxy-2 L(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl3) thio-2 viny 17-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo LZ 2 O octène-2, isomère syn, forme E, hémiacétal éthylique cristallisé. Spectre de RMN du proton ( 250 M Hz, DMSO d 6, 6 en ppm, J en Hz) hémiacétal éthylique ( 75 %): bandes caractéristiques 1,07 (t, J = 7, 2, 25 H, -CHC O CH C; 4,79 (t, J = 5, 0,75 H, -CH CHOH 2 OCH CH 2 3 2 '-3 02 H 5) 12,66 (s, 0,75 H, -NH de la triazine). forme aldéhyde ( 25 %): bandes caractéristiques 9,56 (s, 0,25 H,. -CRO); 12,80 (s, 0,25 H, -NH de la triazine). Diagramme de diffraction des poudres aux rayons X Crayonnement Cu Ka avec filtre de nickel, X = 1,54 A 7 Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm 1) (figure 5). 3400 F 1770 F 1415 ép 1000 m 670 ép 3285 m 1718 t F 1365 F 965 ép 635 m 3220 ép 1675 F 1315 m 955 ép 600 ép 3070 tf 1665 ép 1262 f 940 m 555 m 3020 ép 1635 m 1245 ép 890 ép 530 m 2975 f 1585 F 1220 ép 855 m 490 ép 2940 f 1560 F 1200 F 820 ép 455 ép 2900 f 1550 m 1180 f 800 f 425 tf 2825 ép 1475 ép 1160 m 780 m 400 f 2740 ép 1460 ép 1110 m 738 m 375 ép 2580 ép 1440 f 1045 F 707-tf 350 ép 1990 ép EXEMPLE 6 On traite 10 g de trifluoracétate de l'C(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino 72 acétamido 7-7 carboxy-2 ú(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl-= 3 oxo-8 thia-5 azal bicyclo C 4 2 O octène-2, isomère syn forme E amorphe en suspension dans 1 litre d'eau par 2,36 g de bicarbonate de sodium Après 10 minutes d'agitation, la solution jaune obtenue est filtrée sur un buchner garni d'une plaque filtrante de-cellulose SAM 30 (provenant de la Société LA ROCHETTE SEMPA, FRANCE) Le filtrat obtenu est-versé rapidement et sous agitation dans un mélange à 20 C de 100 cm 3 d'eau et 100 cm 3 d'acide méthanesulfonique La suspension est filtrée rapidement sur un verre fritté de porosité 3 garni d'un adjuvant de filtration neutre (terre d'infusoires) Le filtrat est abandonné à l'abri de la lumière pendant 2 heures à 20 C et 4 heures à 4 C On filtre la suspension obtenue, les cristaux blancs recueillis sont lavés par fois 20 cm 3 d'acétone, 5 fqis 50 cm 3 d'éther et séchés sous pression réduite ( 0,05 mm de mercure; 6,7 Pa) On recueille 5,05 g de méthanesulfonate cristallisé de l'V amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 ac A-tamido J-7 carboxy-2 E(dioxo-5, 6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y 1-3) thio-2 vinylj-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo Lr 4 2 0 _ 7 octène-2, isomère syn, forme E. Spectre de P Mi du proton ( 250 MH 2 z, CF COOD, 6 en ppm, J en Hz) 53,18 (s, 3 H, CH 3 SQ 3 H) 3,89 (s, 2 H, -SCH 2-); 4,3 3 S H, 3 ,2 (s 2 H-" 2 5,33 (d, J= 5, 1 H, H en 6); 6,05 (d, J 5, 1 H 1, H en 7); 7,25 et 7,76 ( 2 d, J 16, 21, -CH=CH-) 7,5 (s, 1 H 1, H du thiazole); 9,76 (s, 1 H 1, -CHO). Spectre de RMN du proton ( 250 14 l Hz, DM 50 d ô em p Je z 6 ' p Je z forme aldéhyde ( 75 %) bandes caractéristiques 9,56 (s, 0,75 H 1, -CHO); 12,80 (s, 0,'75 H 1, -NH de la triazine). forme hydrate ( 25 %):bandes caractéristiques 5,03 (t, J 5, 0,25 11, -CH 2 C 21 (OH)2); 12,64 (s, 0,25 H, -NIH de la triazine). Diagramme de diffraction des poudres aux rayons X Lrayonnement Cu Ka avec filtre de nickel, X 1,54 A 7 Id (A) 4,55 3,68 3,77 6,06 7,44 3, 20867355505 7 I/I 11 0,88 0,8 0,80 0,70 0,6058,6036,2 Spectre infra-rouge (Kr), bandes caractéristiques (cm 1) (formule 6). 3400 F (dont H 120) 2730 é p 1360 F 1000 m 710 tf 3280 F 2620 ép 1310 m 970 ép 695 tf 3220 ép 1770 t F 1260 m 950 m 665 ép 3180 ép 1720 t F 1245 ép 885 ép 635 m 3120 ép 1665 t F 1215 ép 870 ép 625 ép 3070 f 1635 F 1200 ép 855 m 600 tf 3010 ép 1585 F 1185 F 815 ép 555 m 2970 ép * 1560 f 1150 F 800 M 530 m 2940 tf 1550 F 1110 m 775 m 490 ép 2895 f 1470 ép 1055 ép 740 m 455 ép 2830 ép 1435 ép 1045 F 720 tf 420 tf 2780 ép 1420 m 395 *tf EXEMPLE 7 On porte au reflux 70 cm 3 d'un mélange préparé à partir de 50 cm 3 d'eau, 50 cm 3 de méthanol et 5 cm 3 d'acide chlorhydrique. On ajoute 2 g de trifluoracétate de l'E(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoj-7 carboxy-2 E(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3) thio-2 vinyl 7-3 oxon 8 thia-5 aza-1 bicyclo_ 2 2 O O octène-2, isomère syn forme E amorphe On traite avec 0,1 g de noir décolorant et filtre à chaud Un produit cristallise en laissant revenir la température à 20 C On complète la cristallisation en refroidissant pendant 2 heures à 4 C On sépare les cristaux par filtration et on les lave avec 6 cm 3 du mélange solvant de cristallisation On obtient ainsi 1,4 g du chlorhydrate de 1 'i(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq -7 carboxy-2 L(dioxo-5,6 formyimethyl-4 tétrahydro,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3) thio-2 viny 17-3 oxo8 thia-5 aza-1 bicyclo &.20 J octène-2, isomère syn forme E (hémiacétal méthylique) sous forme de cristaux blanc jaune. Spectre de RMN du proton ( 250 M Hz, CF 3 COOD, ô en ppm, J en Hz) 3,89 (s, 2 H, -SCH -); 4; 31 (s, 3 H, -OCH 3); 5,20 (s, 2 H,-NCH 2-) -2 -3 2 5,33 (d, J = 5, 1 H, H en 6); 6,05 (d, J = 5, 1 H, H en 7); 7,25 et 7,76 ( 2 d, J = 16, 2 H, -CH=CH-); 7,5 (s, 1 H, H du thiazole); 9,76 (s, 1 H, CHO) Spectre de RMN du proton ( 250 M Hz, DMSO d 6, en ppm, J en Hz) hémiacétal méthylique ( 60 %): bandes caractéristiques ACH 3); 4 -CH C,,OH 3,23 (s, 1,8 H,-CH\OH 3); 4,71 (t, J = 5, 0,6 H, -C 2-C Ho H 3 12,68 (s, 0,6 H, -NH de la triazine). forme aldéhyde ( 40 %): bandes caractéristiques 9,56 (s, 0,4 H, -CHO); 12,80 (s, 0,1 H, -NH de la triazine). Diagramme de diffraction des poudres aux rayons X úrayonnement Cu Ka avec filtre de nickel, X = 1,54 Q 7 Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm 1) (figure 7). | 3460 ép (dont H 0) 2400 ép 1400 ép 1055 F 705 ép 3370 ép 1765 t F 1370 F 995 m 690 f | 3290 F 1715 t F 1355 ép 955 ép 670 ép 3220 ép 1670 F 1340 ép 940 m 640 ép 3150 ép 1660 ép 1310 ép 885 ép 625 m 3065 f 1630 F 1260 m 860 ép 600 ép 2980 ép 1590 F 1220 ép 850 m 565 f 2940 ép 1560 F 1200 F 815 ép 505 tf 2870 ép 1545 ép 1180 m 800 m 475 ép 2840 ép 1530 ép 1160 f 780 ép 425 tf 2730 ép 1465 ép 1155 ép 770 f 395 tf 2680 ép 1440 m 1105 m 740 f 340 ép 12600 ép EXEMPLE 8 On met en solution à 20 C,30 g de sel de lithium de l'E(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamid Q 7-7 carboxy-2 Ldioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny 17-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo L 4 2 O O octène-2, isomère syn, forme E dans 750 cm 3 d'eau, ajoute ensuite 750 cm 3 d'éthanol et filtre Au filtrat refroidi à 10 OC, on ajoute, sous agitation, 300 cm 3 d'acide chlorhydrique 4 N Le mélange qui est resté limpide, donne lieu à une précipitation après amorçage. On-laisse pendant 3 heures dans un-bain de glace, filtre les cristaux formés, les lave par 100 cm 3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, cm 3 d'éthanol et 100 cm 3 d'éther éthylique Après séchage sous pression réduite ( 0,05mm de mercure; 6,7 Pa) on obtient g de chlorhydrate de l'l(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoj-7 carboxy-2 C(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3) thio-2 vinylj-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ( 4.2 07 octène-2, isomère syn, forme E hémiacétal éthylique sous forme de cristaux jaune pâle. Spectre de RMN du proton ( 250 M Hz, DMSO d 6, 6 en ppm, J en Hz) hémiacétal éthylique ( 65 %): bandes caractéristiques 1,07 (t, AOCH CH J = 7, 1,95 H, -CH 2-C Ho H 2 -3); 4,79 (t, J = 5, 0,65 H, -CH 2 CH(OH)OC 2 H 5); 12,66 (s, 0,65 H, -NH de la triazine). forme aldéhyde ( 35 %): bandes caractéristiques 9,56 (s, 0,35 H, -CHO); 12,80 (s, Spectre 0,35 H, -NH de la triazine). infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm 1) (figure 8). 3360 ép (H 20) 3280 F 3230 ép 3150 ép 3110 ép 3070 m 2975 f 2940 tf 2900 tf 2865 tf 2830 ép 2640 ép 1770 t F EXEMPLE 9 On me thiazolyl-4)-2 formylméthyl-4 vinyll-3 oxo-8 t en suspension g de chlorhydrate de l'Uamino-2 méthoxyimino-2 acétamidoj-7 carboxy-2 l(dioxo5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 thia-5 aza-l bicyclo B 4 2 Q 7 octène-2, isomère syn forme E, hémiacétal éthylique cristallisé dans 75-cm 3 d'acide chlorhydrique IN et laisse sous agitation pendant 4 heures à 20 C. Le précipité est filtré, lavé par 25 cm 3 d'acide chlorhydrique 1 N, puis 25 cm 3 d'acide chlorhydrique 0,2 N, puis 25 cm 3 d'acide éth v i Vue chlorhydrique 0,1 N, puis 50 cm 3 d' the Y Les cristaux sont séchés sous pression réduite ( 0,05 un de mercure; 6,7 Pa) et on obtient 1720 t F 1670 ép 1660 t F 1635 F 1585 F *1560 F 1550 ép 1480 ép 1450 ép 1440 m 1430 ép 1375 ép 1370 F 1320 ép 1310 m 1265 m 1255 ép 1230 m 1200 m 1185 m 1170 tf 1155 m 1110 m 1055 F 1000 m 970 t E 950 ép 940 m 885 ép 870 ép 855 m 820 ép 800 m 780 ép 775 m 740 m 725 ép 700 tf 675 tf 645 ép 635 m 610 ép 570 ép 560 f 520 tf 510 ép 485 tf 460 ép 420 tf 400 tf 370 ép ainsi 13,5 g de chlorhydrate de l'l(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy- imino-2 acétamido 7-7 carboxy-2 r(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétra- hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl 7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclot 4 2 07 octène-2, isomère syn, forme E sous forme de cristaux jaune pâle - Spectre de RMN du proton ( 250 M Hz, DMSO d 6, 6 en ppm, J en Hz) forme aldéhyde ( 60 %): bandes caractéristiques 9,56 (s, 0,6 H, -CHO); 12,80 (s, 0,6 H, -NH de la triazine). forme hydrate ( 40 %): bandes caractéristiques 5,03 (t, J = 5, 0,4 H, -CH 2 CH(OH)2); 12,64 (s, 0,4 H, -NH de la triazine). Diagramme de diffraction des poudres aux rayons X o trayonnement Cu Ka avec filtre de nickel, X = 1,54 A 7 d (A) 11,95 8,42 3,37 4,51 3,83 6,32 5,72 3,68 6,11 4,44 3,97 I/I 1 1 0,44 0,29 0,27 0,27 0,26 0,26 0,23 0,19 0,19 0,19 -15 Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm 1) (figure 9). 3360 ép (H 20) 1770 t F 1360 F 1000 m 715 ép 3290 F 1710 t F 1310 m 965 ép 695 f 3240 ép 1680 m 1260 m 950 ép 670 ép 3100 ép 1660 F 1235 ép 945 m 635 m 3040 ép 1635 F 1220 ép 885 ép 600 tf 2980 ép 1590 F 1200 m 855 m 565 tf 2940 f 1555 F 1180 m 815 ép 510 tf 2900 ép 1485 ép 1160 m 800 m 480 ép 2750 ép 1450 ép 1155 ép 770 f 425 tf 2620 ép 1430 ép 1105 m 740 m 400 f 2450 ép 1375 ép 1050 F 730 ép REVENDICATIONS 1 Forme cristallisée des sels d'addition avec les acides trifluoracétique, méthanesulfonique ou chlorhydrique de l'E(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamid Q 7-7 carbxy-2 E(dioxo-5,6 formylnméthyl-4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3) thio-2 vinylj-3 oxo-8 thia-5 aza1 bicyclo Y 4 2 07 octène-2, isomère syn forme E, dont le substituant formylméthyle se trouve à l'état d'aldéhyde libre, d'hydrate d'aldéhyde ou d'hémiacétal ou du mélange de ces formes. 2 Un procédé de préparation d'un sel cristallisé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on cristallise en milieu acide le trifluoracétate, le méthanesulfonate ou le chlorhydrate de l'E(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido J-7 carboxy-2 ú(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine 1,2,4 yl-3) thio-2 viny 17-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo E 4.2 O octène-2 isomère syn, forme E, en traitant le produit ci-dessus, un de ses sels ou un solvat formique de ce produit par un-excès d'-acide trifluoracétique, méthanesulfonique ou chlorhydrique, en milieu aqueux ou hydroorganique. 3 Un procédé selon la-revendication 2, caractérisé en ce que l'on opère en présence d'un excès d'acide compris entre 2 et 300 moles par mole d'gamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamid Q 7-7 carboxy-2 (dioxo5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3) thio-2 vinylj3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo t 4 2 & octène-2 isomère syn forme E. 4 Un procédé-selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on opère en milieu aqueux ou hydroorganique autre qu'hydroalcoolique et isole le produit cristallisé dont le substituant formylméthyle se trouve à l'état d'aldéhyde libre ou d'hydrate d'aldéhyde ou de leur mélange. Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on opère en milieu hydroalcoolique et isole le produit cristallisé dont le substituant formylméthyle se-trouve en totalité à l'état d'hémiacétal ou à l'état de mélange des formes hémiacétal, aldéhyde libre et éventuellement d'hydrate d'aldéhyde. 6 Un procédé selon l'une des revendications 2 ou 5, caractérisé en ce que l'on opère en milieu hydroalcoolique, l'alcool du milieu étant choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n propanol ou l'isopropanol -