FR 2527597 A1 19831202 FR 8308941 A 19830530 2527597, L'invention concerne de nouveaux dérivés d'alcool,- dihydropolyprénylique répondant à la formule ZIl ci-dessous, un procédé pour leur préparation et une composition pharmaceu- tique contenant un composé polyprénylique répondant aux for- mules XI, XII ou XIII ou un autre composé polyprénylique, qui est utile comme agent thérapeutique et prophylactique contre les maladies dues à un déficit immunitaire de l'homme et des animaux et comme agent phylactique contre les maladies infec- tieuses de l'homme et des animaux. CH CH 1 3 13 H-(CH-C=CH-CH 2-n CH 2-CH-CH 2-CH 20 R JZ 1 dans laquelle N est un nombre entier de 5 à 7 et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou acyle aliphatique ou aromatique. Dans la formule /TA, le radical alkyle inférieur de la définition de R est choisi parmi les radicaux alkyles droits ou ramifiés en C 1 à C 6 tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, lméthylpropyle, tert-butyle, n-pentyle, l-éthylpropyle, isopentyle et n-hexyle. Les nouveaux composés de formule ZII peuvent être prépa- rés selon divers procédés dont certains exemples typiques fi- gurent ci-après. Procédé de préparation 1 (a) On fait réagir le composé représenté par la formule générale /IV/ suivante avec un cyanoacétate dralkyle en pré- sence d'une base pour obtenir un composé représenté par la formule générale lIIII suivante: CH 3 o H-(CH 2-0 =a CH-CH 2CH 2 L CH 3 Iez 7 dans laquelle N est un nombre entier de 5 à 7 CH 3 CH 3 CN ?H 3 CN H (CH 2 -C=CH-CH 2)nCH 2-C C-COOR ZII dans laquelle N est un nombre entier de 5 à 7 et R re- présente un radical alkyle inférieur. (b) On réduit le composé de formule ZIIIl obtenu en em- ployant un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium pour obtenir un composé représenté par la formule générale /IVl suivante: CH 3 CHN 1 i 1 3 1 H-(CH 2-C=CH-CH 2 CH 2-CH-CH-COOR z IV 7 dans laquelle N et R ont la même signification que ci- dessus. (c) On soumet le composé obtenu de formule f IVl à une hydrolyse de l'ester et du nitrile en présence d'un alcali fort tel que l'hydroxyde de potassium pour obtenir un composé représenté par la formule générale V 7 suivante: CH CH COOH 13 13 1 H-m(CH 2-C=CH-CH 2 CH 2-CH CH-COOH v dans laquelle N a la même signification que ci-dessus. (d) On décarboxyle le composé obtenu de formule ZVl en présence de pyridine/cuivre, par exemple, pour obtenir un com- posé représenté par la formule générale /VIl suivante: -CH CH 3 1 3 13 H-(CH 2 C=CH-CH 2 nCH 2-CH-CH 2-COOH 1 Il dans laquelle N a la même signification que ci-dessus. (e) On réduit le composé obtenu de formule /VIl avec un agent réducteur tel que l'hydrure de lithium et d'alumi- nium, le vitrite, l'hydrure de sodium et de bis( 2-méthoxyétho- xy)aluminium ou similaires, pour obtenir un des composés dési- rés de formule générale /V: 2527597. CH 3 CH 3 I I H-(CH 2C=CH-CH 2 nCH 2-CH-CH 2-CH 2 OH I? dans laquelle N a la même signification que précédem- ment. (f) On transforme le radical hydroxy alcoolique du com- posé de formule /1 I en un radical actif tel que tosyle ou mé- syle et on fait réagir le composé avec un alcanol correspon- dant en présence d'une base telle que la potasse caustique pour obtenir son éther alkylique On peut également obtenir l'ester par réaction du composé avec un chlorure d'acyle ou anhydride d'acide aliphatique ou aromatique correspondant. Procédé de préparation 2 On soumet un composé représenté par la formule générale /^I^ suivante à la réaction de Wittig-Homer avec l'acide trié- thylphosphonoacétique en présence d'une base pour obtenir un composé représenté par la formule générale /VIIJ suivante: CH O H-(CH 2 C=CH-CH 2}CH 2-C-CH 3 /II 7 dans laquelle N est un nombre entier de 5 à 7; CH 3 CH 3 H-(CH 2 C-CCCH-Ht CH =CH-COOC H A IL^ dans laquelle N a la même signification que précédemment. On hydrolyse le composé obtenu de formule ATII 7 en uti- lisant une base telle que la potasse caustique pour obtenir un composé représenté par la formule générale /VIIIl suivante: H P H-(CH 2-C=CH-CH 2 CH 2-C=CH-COOH dans laquelle N a la même signification que précédemment. On réduit ensuite le composé de formule /VIIX/ en employ- ant du sodium métallique ou similaire pour obtenir un composé représenté par la formule générale /VI 7 suivante: CH 3 CH 3 H (CH:-C=CH CH 2-C-CH 2-COOH /V Ii ( 2 C 2) 2 2 ZI On peut obtenir l'alcool correspondant et son dérivé selon les modes opératoires du procédé de préparation 1. Procédé de préparation 3 On soumet un composé représenté par la formule générale suivante /IIJ à la réaction de Wittig-Hormer avec le diéthyl- phosphonoacétonitrile en présence d'une base pour obtenir un composé représenté par la formule générale /IX 7 suivante: CH 3 O 1 3 l H-(CH 2-C=CH-CH-2) CH -C-CH 2 2 N 2 3 dans laquelle N est un nombre entier de 5 à 7; CH 3 CH l 13 H-(CH 2-C=CH-CH 2 4CH 2-C=CH-CN /IX/ dans laquelle N a la même signification que précédem- ment CO réduit le composé obtenu de formule /IX/ avec un agent réducteur tel que le magnésium métallique dans un solvant mixte tel qu'un mélange de méthanol et de tétrahydrofuranne pour ob- tenir un composé représenté par la formule générale IXV sui- vante: CH CH 3 1- H-(CH 2-C=CH-CH 2)n CH 2-CH-CH 2-CN X 2 n dans laquelle N a la même signification que précédemment. Ensuite, on hydrolyse le composé de formule AX? avec de la potasse caustique, par exemple, pour obtenir un composé re- 2527597, présenté par la formule générale ZVIII 2 suivante: CH 3 CH 3 H-(CH 2-C=CH-CH 2 CH 2-CH-CH 2-COOH / VIII 1 On suit ensuite les modes opératoires du procédé de pré- paration 1 pour obtenir l'alcool correspondant et son dérivé. L'invention fournit également une composition pharmaceu- tique qui comprend un support acceptable en pharmacie et une quantité pharmaceutique efficace d'un composé polyprénylique choisi parmi le groupe constitué par les composés polyprény- liques répondant aux formules suivantes: CH 3 CH 3 I 1 H (CH 2 C=CH-CH 2 CH 2-CH-CH 2-CH 20 R /X 7 2 HC 2 2 2 2 dans laquelle N est un nombre entier de 5 à 7 et R représente un radical alkyle inférieur ou acyle alipha- tique ou aromatique; CH 3 CH 2 l I H (CH 2-C-CH-CH 24 N CH 2-C-CH-CH 2 OH /XI I/ lL dans laquelle a et b représentent chacun un atome d'hy- drogène ou a et b sont combinés ensemble pour former une liaison et N est un nombre entier de 1 à 10; CH 3 CH 3 H_ 4 CH-C-CH-CH 4 CH -C=O 211 2 N 2 /ii a b ' dans laquelle a et b représentent chacun un atome d'hy- drogène ou a et b sont combinés ensemble pour former une liaison et N est nombre entier de 1 a 10; le 3,7,11,15-tétraméthylhexadéca-l-ene-3-ol, le 3,7,11,15-tétraméthyl-l,6,10,14-hexadécatétraène-3-ol; le docosanol; le phytol et l'iso Dhytol. En d'autres termes, la composition pharmaceutique défi- nie ci-dessus contient comme ingrédient actif un des nouveaux dérivés d'alcool 3, j-dihydropolyprénylique précités ou un au- tre composé polyprényiique. Chacune des compositions pharmaceutiques définies ci- dessus est efficace comme agent thérapeutique et prophylacti- que contre les maladies dues à un déficit immunitaire de l'hom- me et des animaux De plus, les compositions contenant les composés polyprényliques de formule XII ou XIII sont utiles comme agents phylactiques contre les maladies infectieuses de l'homme et des animaux. L'immunologie a fait des progrès remarquables ces der- nières années et diverses maladies semblent maintenant être dues à un déficit immunitaire Par exemple, le cancer, le mi- crobisme, l'asthme, la polyarthrite rhumatoide et les maladies autoimmunes peuvent être cités comme maladies résultant d'un déficit immunitaire. En plus du simple microbisme dû à l'invasion par des bac- téries pathogènes, l'accroissement du microbisme compliqué as- socié à divers troubles fondamentaux est devenu un problème grave Par exemple, le microbisme provoqué par le cancer est un des problèmes cliniques les plus préoccupants Le cancer déclenche une diminution générale et locale de la résistance et des complications et des affections secondaires apparaissent dans un organisme sensible aux infections L'infection, due au cancer, se produit le plus souvent à travers les voies respi- ratoires, les voies urinaires, la barrière placentaire et la peau dans les stades initiaux et provoque principalement une pneumonie et un état septique dans les stades finals Le méca- nisme de l'infection simultanée due aux tumeurs correspond gé- néralement au processus suivant. 2527597 ' Au cours de l'évolution des leucémies, du lymphome ma- lin ou du cancer, les fonctions des cellules ou des tissus normaux, en particulier celles des cellules lymphatiques et des granulocytes, sont réduites, si bien que le malade s'in- fecte facilement et que des maladies infectieuses apparaissent simultanément Dans ce cas, l'administration d'antibiotiques ne produit pas une guérison radicale mais, le plus souvent, des problèmes tels que des infections répétées, une substitu- tion microbienne ou une infection réfractaire apparaissent. Par conséquent, l'emploi des antibiotiques et des agents chi- miothérapeutiques ne permet pas d'espérer une guérison radi- cale, la guérison ne pouvant être obtenue qu'après améliora- tion de la fonction biophylactique Donc, la mise au point de médicaments améliorant la fonction biophylactique de l'orga- nisme est très souhaitée. D'autre part, on a employé principalement les antibioti- ques pour la guérison des infections bactériennes d'animaux tels que le bétail et les volailles et, en fait, divers anti- biotiques ont réduit le nombre ou la nature des maladies in- fectieuses graves dues aux bactéries pathogènes Cependant, dans l'élevage industriel, l'abus des antibiotiques a provo- qué un problème social grave dû aux médicaments résiduels pré- sents dans divers produits, à l'accroissement des bactéries résistant aux médicaments et à la substitution microbienne. En d'autres termes, le pouvoir phylactique de l'hôte est re- marquablement réduit et la fonction de rétablissement après lesmaladies infectieuses est également altérée, si bien que le microbisme est difficile à guérir et que l'hôte a tendance à présenter des réinfections De plus, les maladies infectieu- ses spontanées (infections opportunistes) réduisent la produc- tivité de l'élevage car les pertes sont importantes Donc, il est nécessaire d'accroître la compétence immunologique de l'hôte ainsi que sa fonction biophylactique. Dans ces conditions, les inventeurs ont effectué des études poussées visant à découvrir des médicaments normalisant une fonction immunologique et accroissant une fonction biophy- lactique et ont découvert, de façon inattendue, qu'un composé polyprénylique, comme défini ci-dessus, est efficace comme a- gent prophylactique/thérapeutique contre les maladies dues à un déficit immunitaire de l'homme et des animaux et en parti- culier comme agent phylactique contre les maladies infectieuses de l'homme et des animaux. En d'autres termes, les composés de l'invention sont ef- ficaces pour normaliser les fonctions immunologiques de l'hom- me et des animaux et pour accroître la résistance contre l'in- fection Donc, ces composés sont utiles comme agents prophylac- tiques et thérapeutiques contre les maladies dues à un déficit immunitaire de l'homme et des animaux et comme agents phylac- tiques contre diverses maladies infectieuses. Chez lthomme, les composés de l'invention sont efficaces contre la polyarthrite rhumatolde, les maladies auto-immunes, le cancer, l'asthme, diverses maladies infectieuses telles que les états septiques, la pneumonie, la méningite et d'autres maladies infectieuses virales. Chez les animaux, les composés de l'invention sont effi- caces contre la diarrhée du porc, la pneumonie (SEP, AR, haemo- philus, pasteurella) et la gastro-entérite transmissible, la pneumonie aviaire (mycoplasma, haemophilu et la maladie de Marek, ainsi que la diarrhée, la pneumonie et la mastite des bovins. Dans le traitement des maladies infectieuses de l'homme et des animaux avec les composés de l'invention, l'effet thé- rapeutique peut être remarquablement amélioré par l'emploi des présents composés en combinaison avec des antibiotiques Ce fait est important car il permet également de résoudre le pro- blème social précité qu'est l'abus des antibiotiques. Dans le cas d'animaux tels que le bétail et les volail- les les composés de l'invention accroissent la résistance de l'organisme contre l'infection et, par conséquent, les composés sont efficaces comme médicaments de base pour les animaux nou- 2527597 ' veaux-nés De plus, ils sont efficaces pour réduire le stress produit par l'élevage en masse, le transport et similaires et également pour améliorer l'effet des vaccins. Par conséquent, un autre but de l'invention est de four- nir une nouvelle composition prophylactique et thérapeutique pour lutter contre le déficit immunitaire chez l'homme et les animaux. L'invention a également pour but de fournir une nouvelle composition phylactique contre les maladies infectieuses de l'homme et des animaux. Les composés suivants sont des exemples typiques des al- cools polyprényliques répondant aux formules /XI/ et /XIIl mais il convient de noter que ces exemples sont purement illus- tratifs mais nullement limitatifs. o 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-2,6,10,14,18, 22,26,30dotriacontaoctaène-l-ol o 3,7,11,15,19,23,27; 31,35-nonaméthyl-2,6,10,14, 18, 22,26,30,34-hexatriacontanonaène-1-ol o 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39décaméthyl-2,6,10,14, 18,22,26,30,34,38-tétracontadécaène-1-ol o 3,7,11, 15,19,23,27,31,35,39,43 (undécaméthyl-2,6, ,14,18,22,26,30,34,38,42tétratétracontaundécaène-l-ol o 3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-2,6,10,14, 18,22, 26-octacosaheptaène-l-ol o 3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-2,6,10,14,18,22- t 6 tracosahexaène-l-ol o 3,7,11,15, 19-pentaméthyl-2,6,10,14,18eicosapentaène-l-ol o 3,7,11,15-tétrainéthyl-2,6,10,14-hexadécatétraène-lol o 3,7,11-triméthyl-2,6,10-dodécatriène-l-ol o 3,7-diméthyl-2,6octadiène-l-ol o 3,7,11,15,19,23,27,31,35-nonaméthyl-6,10,14,18, 22; 26, 30,3 hexatriacontaoctaène-1-ol o 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-décaméthyl-6, 10,14, 18,22,26,30,34,38-té racontanonaene-l-ol o 3,7,11,15,19,23,27,31, 35,39,43-undécaméthyl-6,10,14,18,22, 26,30,34,38,42-tétratétracon Ladécaène-l-ol o 3,7,11,15,19-pentaméthyl-6,10,14,18-eicosatétraène-l-ol o 3,7,11,15-tétraméthyl-6,10,14-hexadécatriène-1-ol o 3,7,11-triméthyl-6, 10-dodecadiène-l-ol o 3, 7-diméthyl-6-octène-1-ol o 3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosapen- taène-l-ol o 3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,26- octacosahexane-l-ol o 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyi-6,10,14,18,22,26,30- dotriacontaheptaène-l-ol On peut préparer les composés répondant aux formules /XIl et ZXII 7 selon divers procédés Lorsque a et b dans la formule générale /XIII sont combinés ensemble pour former une liaison, on peut préparer les composés selon des procédés tels que ceux décrits par Burrell et coll dans J Chem Soc (C), 1966, 2144, Popjak et coll dans J Biol Chem, 237, 56 ( 1962) O Isler et coll dans Helv Chim Acta, 32, 2616 ( 1956), la demande de brevet japonais 31610/1978 et la demande de brevet japonais JA 55506/1979, par exemple. Lorsque a et b sont tous deux un atome d'hydrogène dans la formule /XIIZ, on peut préparer ces composés ainsi que les composés de formule /XVJ selon le procédé décrit dans la de- mande de brevet japonais 76829/1980 par exemple Ce procédé va être décrit de façon plus détaillée. (a) On fait réagir un cyanoacétate d'alkyle inférieur avec un composé de formule /IJJ CH 3 O H-(CH 2 C=CH-CH 2-)-CH 2 -LCH 3 /-II (dans laquelle N est un nombre entier de 1 à 10) en présence d'une base pour obtenir un composé représenté par la formule /ZIII: CH 3 CH 3 CN H (CH 2 -C=CH-CH 2 n-) = 2 c-C-OOR I II/ (dans laquelle N a la même signification que ci-dessus et R représente un radical alkyle inférieur). (b) On réduit le composé obtenu de formule /III/ avec un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium pour obte- nir un composé représenté par la formule /IVl: CH 3 CH 3 CN I I I 1 01 H-(CH 2-C=CH-CH 2 +CH 2-CH CH-COOR IVl (dans laquelle N et R ont la même signification que ci-dessus) (c) On décarboxyle le composé obtenu de formule /IVl en présence d'un alcali fort tel que l'hydrure de potassium pour obtenir un composé représenté par la formule ZXVJ: CH CH H ( CH 2-C=CHCH 2-CH 2-CH-CH 2-CN /XVl (dans Iaquelle N a la même signification que ci-dessus). (d) On hydrolyse le composé obtenu de formule lXVl en présence d'un alcali fort tel que l'hydroxyde de potassium pour obtenir un composé représenté par la formule /XVI 7: CH 3 CH 3 II H-(CH 2-C=CH-CH 2 ±CH 2-CH-CH 2-COOH /XVI 7 (e) On peut préparer les composés désirés de formules ZXIl et IXIIV dans lesquelles a et b représentent chacun un atome d'hydrogène par réduction du composé obtenu de formule fi XVI 7 avec un agent réducteur tel que le vitrite, l'hydrure de lithium et d'aluminium ou similaires: *CH 3 CH 1 H 2 C -CC-CH 2 -n-H 2-CH-CH 2-CH 20 H (dans laquelle N est un nombre entier de i à 10). Des exemples de composés de formule IXIIIJ sont les sui:- vants o 6,10, 14-trim 4thyl-5,e 9, 13-pentad&catriène-2-one o 6,10,14, 18-tétraméthyl-5, 9,13, 17-nonadécat 6 traène-2-one o 6,10,14,18, 22-pentaméthyl-5,9, 13,17, 21-tricosapentaèrne- 2-one o 6,10,14,18,26-hexamnéthyl-5,9 % 13,17,21,25-heptacosahexaène- 2-one o 6,10,14,18,22,26,30-heptaméthyl-5,9,13,17,21,25,29- hentriacontaheptaène-2- one o 6,10,14,18,22,26,30,34- octaméthyl-5, 9,13,17,21,25,29,33- pentatriacontaoctaëne-2-one o, 6,10,14,18,22,26,30,34,38-nonainéthyl-5,9, 13,17,21,25,29, 33, 37-nonatriacontanonaène-2-one o 6,10,14,18,22,26,30, 34,38,42-déc-améthyl-5,9,13,17,21,25, 29,33,37,41-tritétracont adécaène-2one o 6,10- diméthyl-5, 9-undéadiène-2-one o 6-m 6thyl-5-heptène-2-one o 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-dcamét hyltritétracontane- 2-one o 6,10,14,18,22, 26,30, 34,38-nonam 6thylnonatriacontane-2-one o 6, 10,14,18,22,26,30, 34-octaméthylpentatriacontane-2-one o 6 e 10 e 14,18, 22,26, 30-heptaméthylhentriacontane -2-one o 6,10,14, 18,22,26hexaméthylheptacosane-2-one o 6, 10,14,18,22-pentaméthyltricosapentane-2one O 6,10,14, 18-tétraméthylnonadécane-2-one o 6,10, 14-trim 6thylpentadecane-2-one o 6,10-diméthylundécane-2-one o 6-méthylheptane-2-one Bien que les composés de formule /xiii/7 puissent être pré- parés par divers procédés, un des procédés ordinaires est le suivant: CH 3 CH 3 l l H t CH 2-C-CH-CH 2) CH 2-C-CH-CH 2 X /XVIIl 2 1 2 N 2-12 2 a a b + 0 CH 3 C 2 H 5 _O |k CH 2 CO "XVIII 7 C 2 Hs-O C 2-1 = I condensation CH 3 CH 3 3 H 3 HI-4 CH 2-C-CH-CH 2 CH-C=OI-c a LCOOC 2 H 5 i) clivage de l'ester (I) ii) décarboxylation o a, b et N ont la même signification que précédemment et X représente un atome d'halogène. En d'autres termes, on fait réagir l'halogénure de pré- nyle représenté par la formule générale /k VIIl et l'acétoacé- tate d'éthyle /XVIIIJ en présence d'un agent de condensation tel que le sodium métallique, le potassium métallique, l'éthy- late de sodium, l'hydrate de sodium ou similaires, dans un solvant tel que l'éthanol, le tert-butanol, le dioxanne, le benzène ou similaires, s'il est nécessaire, pour effectuer la condensation On traite généralement le condensat obtenu avec un agent alcalin tel qu'une solution aqueuse diluée de soude caustique, une solution aqueuse diluée de potasse caustique ou similaires, sans isolement du condensat, de façon à effectuer le clivage de l'ester et la décarboxylation pour obtenir ain- si le composé désiré de formule /XIIII. Les exemples suivants illustrent les nouveaux composés selon l'invention Il convient de noter que ces exemples sont purement illustratifs mais nullement limitatifs. Exemple 1 3; 7,ll,15,19,23-hexaméthyl-6,10,lo 14, 158,22-tétracosapentaénol On mélange 40 g de 6, 10, 14, 18, 22, 26-hexaméthyl- ,9,13,17,21,25-heptacosahexaène-2-one, 15 g de cyanoacétate d'téthyle, 15 g d'acide acétique et 500 ml d'acétone, on porte a reflux à 84-85 C et on effectue une déhydrocondensation avec agitation Après 7 heures de réaction, on lave le produit réactionnel avec de l'eau et on isole la couche organique On refroidit le résidu avec de la glace et on ajoute en agitant 100 ml d'une solution de 13 g de borohydrure de sodium dans l'éthanol Après achèvement de la réduction, on décompose l'ex- cès d'agent réducteur avec de l'acide acétique à 10 %, on la- ve à l'eau et on concentre On dissout le concentré dans 200 ml de propylèneglycol Apres avoir ajouté 26 g de potasse causti- que, on agite la solution à 160 C pendant 3 heures On re- froidit la solution réactionnelle avec de la glace et, après addition de 100 ml d'acide chlorhydrique 6 N, on extrait avec de l'hexane normal Après avoir lavé la couche organique avec de l'eau et séché, on concentre le produit. On dissout 42 g d'un acide dicarboxylique obtenu comme produit réactionnel brut dans 200 ml de pyridine Après addi- tion de 1 g de poudre de cuivre, on chauffe la solution à re- flux pendant 2 heures pour effectuer la décarboxylation On chasse la pyridine par distillation sous vide et on ajoute 100 ml d'eau et 300 ml d'hexane normal On sépare la poudre de cuivre par filtration en s'aidant du vide et on ajoute ml d'acide chlorhydrique 1 N au filtrat On lave la couche organique avec de l'eau puis on sèche et on concentre. On purifie le concentré par chromatographie sur une co- 2527597: lonne de gel de silice pour obtenir 30 g d'acide 3,7,11,15, 19,23-hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosapentaénolque sous for- me d'une matière huileuse incolore. En refroidissant par la glace et en agitant, on ajoute goutte à goutte le produit à 300 ml d'une suspension de 4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther On maintient l'agitation de la suspension pendant 30 minutes puis on ajoute successivement 4 ml d'eau avec 4 ml d'une solution à 15 % de soude caustique et 12 ml d'eau On filtre les cristaux précipi- tés et on lave deux fois avec 200 ml d'éther On concentre le filtra et on purifie le concentré par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir le 3,7,11,15,19,23-hexa- méthyl-6,10,14,18,22-tétracosapentaénol désiré sous forme d'u- ne matière huileuse incolore. Les propriétés physico-chimiques du produit sont les suivantes: Analjse élémentaire: pour C 30 H 520 C H Théorique (%): 84,04 12,23 Trouvée (%): 84,06 12,23 - Spectre d'absorption infrarouge (nujol): cmax max 3 300, 2 930, 1 650, 1 450, 1 380 Spectre de RMN: S(CD Ce 3): ,07 (m, 5 H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,8 2, 2 (m, 18 H), 1,67 (s 3 H), 1,59 (s, 15 H), 1,1 1,8 (m, 6 H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3 H). Masse (m/e): 428 Exemple 2 3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,26-octacosa- hexaénol On dissout 82 g d'acide 3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl- 2,6,10,14,18,22,26-octacosaheptaénoique dans 1 1 d'alcool amylique normal et on ajoute par portions 74 g de sodium mé- tallique en agitant énergiquement la solution Après dissolu- tion complète du sodium métallique, on verse la solution ré- actionnelle dans de l'eau glac 6 e et on acidifie par addition de 300 ml d'acide chlorhydrique 6 N On extrait ensuite avec 1 1 d'hexane normal, on lave a l'eau, on sèche et on concen- tre On obtient comme produit brut 78 g d'acide 3,7,11,15,19, 23,27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaénoîque inco- lore huileux On ajoute le produit goutte à goutte à 500 ml d'une suspension de 10 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther en refroidissant avec de la glace et en agitant. On poursuit l'agitation pendant 30 minutes puis on ajoute suc- cessivement 10 ml d'eau avec 10 ml d'une solution à 15 % de soude caustique et 30 ml d'eau On filtre les cristaux préci- pités et on lave deux fois avec 200 ml d'éther On concentre le filtrat et on purifie le concentre par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir le 3,7,11,15,19,23, 27-heptam 6thyl-6,10,14,18,22,26octacosahexa 6 nol désiré sous forme d'une matière huileuse incolore. Les propriétés physico-chimiques sont les suivantes: Analyse élémentaire: pour C 35 H 600 C H Théorique (%): 84,61 12,17 Trouvée (%): 84,60 12,18 ' Spectre d'absorption infrarouge (nujol): ( cm-1: max 3 300, 2 930, 1 650, 1 450, 1 380. Spectre de RMN: (CD Ce 3) 5,07 (m, 6 H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,8 2,2 (m, 22 H), 1,67 (s, 3 H), 1,59 (s, 18 H), 1,1 - 1,8 (m, 6 H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3 H). Masse (m/e): 496 Exemple 3 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-dotria- contaheptaénol On dissout 21 g de 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-2,6, , 14,18,22,26,30-dotriacontaoctaénonitrile dans 250 ml de méthanol et 100 ml de têtrahydrofuranne et on ajoute 24 g de 2527597. sodium métallique On agite la solution réactionnelle à tempé- rature ordinaire pendant 30 minutes et on refroidit avec de la glace lorsqu'on constate un moussage et un dégagement de chaleur Après 2 heures de réaction, on ajoute à la solution réactionnelle 500 ml d'acide chlorhydrique 6 N et on extrait le produit réactionnel avec 500 ml d'hexane normal On concen- tre la couche organique et on purifie le concentré par chroma- tographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir 16 g de 3,7,ll,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-do- triacontaheptaénonitrile. On dissout le composé obtenu dans 100 ml de propylène- glycol et, après addition de 12 g de potasse caustique, on agite la solution à 160 C pendant 3 heures On refroidit la solution réactionnelle avec de la glace et, après addition de 100 ml d'acide chlorhydrique 6 N, on extrait avec de l'hexane normal On lave la couche organique avec de l'eau, on sèche et on concentre pour obtenir 16 g d'acide 3,7,11,15,19,23, 27, 31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaénoique brut. On ajoute goutte à goutte le produit à 200 ml d'une suspension de 2 g dthydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther Après avoir poursuivi l'agitation pendant 30 minutes, on ajoute suc- cessivement 2 ml d'eau avec 2 ml d'une solution à 15 % de sou- de caustique et 6 ml d'eau On filtre les cristaux précipités et on lave deux fois avec 100 ml dtéther On concentre le úil- trat puis on purifie le concentré par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir 14 g du 3,7,11,15,19,23, 27,31-octaméthyl-6,10, 14,18,22,26,30-dotriacontaheptaénol sous forme d'un produit cireux blanc. Les propriétés physico-chimiques sont les suivantes: Analyse élémentaire pour: C 40 H 680 C H Théorique (): 85,03 12,13 Trouvée (%): 8504 12,12 252 ? 597 ' Spectre d'absorption infrarouae (nujol): Ma cm-l max 3 300, 2 930, 1 650, 1 450, 1 380. Spectre de RMN: i(CD Ce 3): ,07 (m, 7 H), 3,65 (t, J = 7 i Hz, 2 i)o,8 2, 2 (m, 26 H), 1,67 (s, 3 H), 1,59 (s, 18 H), 1,1 1,8 (m, 6 H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3 H), Masse (m/e): 564 Exemple 4 Ether de 3 7,1 i 15,19,23-hexaméthyl-6810,14,18,22-tétracosa- pentaényle et de méthyle On dissout 4 g de 3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-6, 10,14,18, 22-tétracosapentaénol dans 20 ml de pyridine et on ajoute l Og de chlorure de p-toluènesulfonyle On agite la solution à la température ordinaire pendant 2 heures On ajoute 20 g d'eau glacée et on agite la solution pendant 30 minutes On extrait ensuite en utilisant 100 ml d'hexane normal On lave successi- vement l'extrait avec de l'acide chlorhydrique 1 N puis de l'eau, on sèche et on concentre On dissout le concentré dans ml de dioxanne On ajoute 10 ml de méthylate de sodium (so- lution à 28 % dans le méthanol) et on agite la solution en la portant à reflux pendant 4 heures On refroidit la solution réactionnelle avec de la glace et on ajoute 50 ml d'acide chlo- rhydrique 6 N On extrait ensuite avec 200 ml d'hexane normal. On lave la couche organique avec de l'eau, on sèche et on con- centre On purifie le concentré par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir 3 g de l'oxyde de 3,7,11, ,23-hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosapentaényle et de mé- thyle désiré sous forme d'une huile incolore. Les propriétés physico-chimiques sont les suivantes: Analyse élémentaire:pour C 31 H 540 C H Théorique (%): 84,09 12,29 Trouvée (,g): 84,09 12,30 Spectre d'absorption infrarouge (nujol): ( cm-1 max 2 930, 2 830, 1 650, 1 450, 1 380. Spectre de RMN: S(CDCP 3) ,08 (m, 5 H), 3,37 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 1,8 2,2 (m, 18 H), 1,67 (s, 3 H), 1,59 (s, 15 H), 1,1 1,8 (m, 5 H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3 H). Masse (m/e): 442 Exemple 5 Acétate de 3,7,11, 15, 19,23,27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,26- octacosahexaényle On dissout 3,5 g de 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27-heptamé- thyle-6,10,14,18,22,26-octacosahexaénol dans 20 ml de pyridine et on ajoute 10 ml d'anhydride acétique Après addition de g d'eau glacée, on agite la solution pendant 1 heure puis on extrait avec 100 ml d'hexane normal On lave l'extrait avec de l'acide chlorhydrique 1 N puis avec de l'eau, on sèche et on concentre On purifie le concentré par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir 3 g de l'acétate de 3,7, 11,15,19,23,27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,26-octacosa- hexaényle désiré sous forme d'une huile incolore. Les propriétés physico-chimiques sont les suivantes: Analyse élémentaire: pour C 37 H 620 C H Théorique (%): 82,46 11,60 Trouvée (%): 82,45 11,60 Spectre d'absorption infrarouge (nujol): cm-1: max 2 930, 1 735, 1 650, 1 450, 1 380. Spectre de RMN: f(CDC 3) ,07 (m, 6 H), 4,08 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2,02 (s, 3 H), 1,8 2,2 (m, 22 H), 1,67 (s, 3 H), 1,59 (s, 18 H), 1,1 1,8 (m, 5 H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3 H). Masse (m/e): 538 - Exemple 6 Benzoate de 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30- dotriacontaheptaényl - On dissout 3,2 g de 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6, 2527597 ' ,14,18,22,26,30-dotriacontaheptanol dans 20 ml de pyridine et on ajoute 5 9 de chlorure de benzoyle On agite la solu- tion à température ordinaire pendant 2 heures On ajoute 20 g d'eau glacée et on agite la solution pendant 30 minutes On extrait ensuite avec 100 ml d'hexane normal On lave l'extrait avec de l'acide chlorhydrique 1 N puis avec de l'eau, on sèche et on concentre On purifie le concentré par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir 2,7 g du benzoa- te de 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-do- triacontaheptaényle désiré sous forme d'un produit cireux blanc. Analyse élémentaire: pour C 47 H 7202 C H Théorique (%): 84,37 10,85 Trouvée (%): 84,38 10,83 Spectre d'absorption infrarouge (nujol): ax cm-1: max 3 030, 2 930, 1 720, 1 650, 1 450, 1 380. Spectre de RMN: (CD Ce) 7,20 8,15 (m, 5 H), 5,07 (m, 7 H), 4,36 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,8 2,2 (m, 26 H), 1,67 (s, 3 H), 1,59 (s, 21 H), 1,1 - 1,8 (m, 5 H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3 H). Masse (m/e): 668 Les effets des composés de l'invention vont maintenant être décrits de façon détaillée dans les exemples expérimen- taux qui suivent. Exemples expérimentaux 1 Effet phylactique ( 1) Méthode expérimentale On administre les composés échantillons suivants par voie intramusculaire à des souris males slc: ICR (de 6 à 7 semaines pesant 22 à 30 g) en les quantités indiquées dans le tableau 1 Après 24 heures, on inocule par voie sous-cutanée des Escherichia coli d'origine clinique à raison de 2,8 x 10 8/ souris On détermine le taux de survie à partir du nombre de survivants au 7 ème jour après l'infection. ( 2) Composés échantillons Composé A H OH 3, 7,11- triméthyl-6,10dodécadiène 1-ol Composé B H OH 3,17,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14hexadécatétraène 1-ol Composé C H OH 3,7, 11,15-tétraméthyl-6,10,14hexadécatriène 1-ai Composé D H 1 'cr 3317 11,15,19-pentaméthyl-6,10,14, 18-eicosatétraène 1-ol 2527591 ' 2,2 -ompo Sl l: tz \ i, l^ 1 Il%ifl1 A \, 1/\/,,,, V, / E OH 357; 11,15 $ 19 q 23327-heptam,' thyl-2,6,10,14,18,22,26- octacosaheptaène-1-ol Composé F': H OH 3,7-diméthyl-2,6-octadiène-1-ol Composé G: H 1 OH 3.,7,11,15,19,23,27,31,35,39-décaméthyl-2,6,10,14,18, 22,26,30,34,38tétracontadécaène-1-ol Composé H: il y "\% 1 l \ / \ / 1 v,/ /,: 1 Oli 3.7,11,15,19,23,27,31,35,39,43 andécaméthyl-6,10,14,18, 22, ,26,30,34,38,42-t A-tratétracontadécaène-1-ol 2527597: Composé I H k OH 3, 7,11, 15,19,23-hexaméthyl-6, 10, 14, 18, 22-tétracosapen- taène-1 -ol Composé J H OH 3, 7, 11, 15, 19,-23, 27-heptam 6thyl-6, 10, 14, 18,22,26-octa- cosahexaène-1-ol Composé K H OH dotriacontaheptaëne- 1-o 1 Composé témoin -: MDP (Ac Mur-L-Ala-D-Glu) ( 3) Résultats Les résultats sont illustrés dans le tableau 1. Composé échantillon Composé A Composé B Composé C Composé D Composé E Composé F Composé G Composé H Composé I Composé J Composé K blanc (non traité) Composé témoin (MDP) Dose l O Omg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg (Xg/kg 0 lmg/kg mg/kg mg/kg Omg/kg mg/kg Omg/kg 3, Smg/kg TABLEAU 1 Taux de-survie après une semaine nombre de survivans/nombre de sujets 6/10 60 (%) 6/10 60 (%) 7/10 70 (X) 6/10 60 (%) 9/10 90 (%) /10 100 (%) 3/10 30 (%) /10 100 (%) 7/10 70 (%) 9/10 90 (%) 6/10 60 (r) /10 100 (%) /10 50 (%) 9/10 90 (%) 1/80 1,25 (%) 4/10 40 (%) 2 Effet d'accroissement de la phagocytose des macrophages ( 1) Méthode et résultats expérimentaux On administre par voie intramusculaire chaque composé échantillon à des souris slc: ICR (âgées de 8 semaines et pesant 22 à 30 g) à la dose de 100 mg/kg Après 24 heures, on effectue le test de l'élimination du carbone pour mesurer I'effet d'accroissement de la phagocytose des macrophages On effectue le test d'élimination du carbone selon la méthode dé- crite par G Biozzi, B Benacerraf et B N Halpern dans Brit. J Exp Path, 24, 441-457. Les résultats figurent dans le tableau 2. 2527597 ? Dans le tableau 2, les variations de présentent une valeur relative par rapport élimination du blanc auquel on attribue la la phagocytose re- au temps de demi- valeur 100. Composé échantillon Blanc (non traité) Composé A Composé D Composé E Composé G Composé I Composé J Composé K TABLEAU 2 Nombre Temps de 2 d'animaux élimination (min s) 48 8:01 4 5:34 4 5:30 4 5:18 3 6:43 4 5:20 4 5:15 4 3:25 Variations de la phagocytose (%) Dans le tableau 2, lorsque la phagocytose est accrue, le temps de demi-élimination s'abaisse Cependant, à 20 % ou plus, c'est-à-dire lorsque la valeur numérique est inférieure à 80, la phagocytose est fortement accrue Par conséquent, parmi les composés de l'invention, les composés A, D, E, I, J et K ont de façon évidente un effet extrêmement important d'accroissement de la phagocytose. Il ressort de façon évidente des exemples expérimentaux décrits ci-dessus que les composés de l'invention normalisent la fonction immunologique et accroissent la résistance à l'in- fection. Les composés répondant à la formule ^^III 7 ont été exa- minés comme décrit ci-dessus. *2527597: Comtosêès échantillons Conposé L N 6,10,14,18,22,26,3-heptaméthy 155,9,13,17,21,2,22 hpacs- hentracn-ontaepan 2 oe Composé N 6 h 10-diamétahepta,9ndécadine-on Composé N H 2529,3, 1 37 éhy-,49-tritétcadintadéc-ne-on 2527597, Composé P H 6, 10-diméthylundécane-2-one composé Q H o 6,10,14-t riméthylpentadécane-2-one Composé R: H f 6,10,14,18,22,26,30,34, 38,42-décamétliyltrit'tracontane- 2-one -Composé témoin:MDP (Ac Mur-L- Ala-D-Glu) Résultats expérimentaux Les résultats sont illustrés dans le tableau 3. Composé échantillon Composé L Composé M Composé N Composé O Composé P Composé Q Composé R Blanc (non traité) Composé témoin (NDP) Dos C C C ( C C ( ( TABLEAU 3 Taux de survie après une se- se maine, nombre de survivants/ nombre de sujets ) mg 4/10 40 (%) ) mg 9/10 90 (%) ) mg 8/10 80 (%) ) mg 4/10 40 (%) ) mg 4/10 40 ( 5 U) mg 8/10 80 (%) 0 mg 10/10 100 (%) mg 3/10 30 ( 5) 1/80 1,25 (%) mg/kg 4/10 40 (%) TABLEAU 4 Composé Nombre Temps de 2 Variations de la échantillon d'animaux élimination phagocytose (%) (min: s) Composé L 4 6:00 75 Composé M 4 7:00 87 Blanc (non traité) 48 8:01 100 Comme on le voit, les composés L et M, qui sont des com- posés typiques de l'invention, ont un effet extrêmement impor- tant d'accroissement de la phagocytose. Les composés S, T, U et V suivants ont été examinés com- me précédemment décrit. Composé échantillon Composé S: H 1 1 3,7,11,15-tétraméthylhexadéca-1-'ne-3-ol. 3,' Composé T H 3,7,11,15tétraméthyl-1,6,10,14-hexadécatétraène-3-ol Composé U H OH docosanol Composé V: H phytol, Composé témioin MDP (Ac>lut-L-Ala-D Glu) Résultats expérimentaux L-es résultats sont illustrés dans le tableau 5. TABLEAU 5 Composé échantillon S Composé S Composé T Composé U Composé V Blanc (non traité) Composé témoin (MDP) Dose mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg 3,5 mg/kg Taux de survie après une semaine, nombre de suivivanrcs/ nombre de sujets /10 100 (%) /10 100 (%) 3/l O 30 (%) /10 100 (%) 1/80 1,25 ( 5) 4/o 10 - (%) Composé échantillon Blanc (non traité) TABLEAU 6 Nombre Temps de 2 d'animaux élimination (min:s) 48 8: 01 Variations de la phagocytose (%) Composé T Composé V 7: 41 : 48 Dans le tableau 6, lorsque la phagocytose est accrue, les temps de demiélimination diminuent Cependant, à 20 % ou plus, c'est-à-dire lorsque la valeur numérique est infé- rieure à 80, la phagocytose est fortement accrue Par consé- quent, parmi les composés de l'invention, le composé V a un effet particulièrement important d'accroissement de la phago- cytose. Les composés de l'invention ont une toxicité extrêmement faible et une inocuité extrêmement élevée et on peut les ad- ministrer de façon continue pendant une période prolongée. Dans ce sens également, les composés de l'invention sont très utiles. Lorsqu'on administre les composés (A à K) décrits ci- dessus par voie perorale à des rats SD (pesant environ 200 g) à la dose de 500 mg/kg, on n'observe aucune mortalité des su- jets ni aucune réaction secondaire. La posologie des composés de l'invention, lorsqu'on les emploie comme agents prophylactiques et thérapeutiques contre les maladies de l'homme provoquées par un déficit immunitaire ou comme agents phylactiques contre les maladies infectieuses humaines, varie beaucoup selon la nature et le degré de la maladie et la nature des composés et n'a pas de limitation particulière Cependant, de façon générale, on administre par voie perorale ou parentérale environ 10 à 4 000 mg, de préfé- rence 50 à 500 mg par jour à l'adulte Lorsque le composé est administré comme agent phylactique contre les maladies infec- tieuses, on peut bien s r le combiner à des antibiotiques Des exemples de formes d'administration sont les poudres, les par- ticules fines, les granules, les comprimés, les capsules, les présentations injectables et autres On prépare les composés de façon habituelle en associant le composé actif à un support ordinaire. Pour préparer les présentations solides perorales, par exemple, on ajoute à l'agent principal un excipient et, s'il est nécessaire, un liant, un agent de désintégration, un lu- brifiant, un colorant, un agent d'aromatisation et similaires puis on façonne le mélange sous forme de comprimés, de compri- més enrobés, de granules, de poudres, de capsules et similai- res de façon habituelle. Des exemples d'excipients sont le lactose, l'amidon de mals, le sucre raffiné, le glucose, le sorbitol, la cellulose cristalline et similaires Des exemples de liants sont l'al- cool polyvinylique, l'éther polyvinylique, l'éthylcellulose, la méthylcellulose, la gomme arabique, la gomme adragante, la gélatine, la gomme-laque, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxy- propylamidon, la polyvinylpyrrolidone et similaires Des exem- ples d'agents de désintégration sont l'amidons la gélose, la 252 ? 597 J poudre de gélatine, la cellulose cristalline, le carbonate de calcium, l'hydrogénocarbonate de sodium, le citrate de cal- cium, la dextrine, la pectine et similaires Des exemples de lubrifiants sont le stéarate de magnésium, le talcs le po- lyéthylèneglycol, la silice, les huiles végétales durcies et similaires Des exemples de colorants sont ceux dont l'emploi avec les médicaments est autorisé Des exemples d'agents d'a- romatisation sont la poudre de cacao, le menthol, une poudre aromatique, l'essence de menthe poivrée, le bornéol, la poudre d'écorce de cannelle et similaires On peut appliquer de fa- çon appropriée à ces comprimés et granules des revêtements de sucre, de gélatine ou similaires. Pour préparer une forme injectable, on ajoute à l'agent principal, lorsque cela est nécessaire, un agent d'ajustement du p H, un tampon, un stabilisant, un conservateur, un solubi- lisant et similaires et on prépare de façon habituelle des formes convenant à l'injection sous-cutanée,-intramusculaire ou intraveineuse. Les médicaments de l'invention peuvent également être administrés au bétail et aux volailles par voie perorale ou parentérale On effectue généralement 1 tadministration pero- rale par addition du médicament aux aliments L'administration parentérale peut être effectuée par préparation d'une forme injectable de façon habituelle puis administration de cette forme par voie parentérale, intramusculaire ou intraveineuse. Les exemples suivants illustrent des préparations qui emploient le 3,7,11, 15,19,23,27,31-octaméthyl-2,6,10,14,18, 22,26,30-dotriacontaoctaène-1-ol (appelé ci-après "agent prin- cipal") qui est un des composés de l'invention. Exemple de préparation 1 (capsules) Agent principal 5 g Cellulose microcristalline 80 g Amidon de mais 20 g Lactose 22 9 Polyvinylpyrrolidone 3 g Total 130 g On granule les composants de façon habituelle et on en garnit 1 000 capsules de gélatine dure Chaque capsule con- tient 5 mg du médicament principal. Exemple de préparation 2 (poudre) Médicament principal 50 g Cellulose microscristalline 400 g Amidon de mais 550 g Total 1 000 g On dissout tout d'abord l'agent principal dans l'acéto- ne puis on adsorbe avec la cellulose microcristalline et on sèche On mélange ensuite avec l'amidon de mals et on prépare sous forme d'une poudre correspondant à une dilution au 1/20. Exemple de préparation 3 (comprimés) Agent principal 5 g Amidon de maïs 10 g Lactose 20 g Carboxyméthylcellulose calcique 10 g Cellulose microcristalline 40 g Polyvinylpyrrolidone 5 g Talc 10 g Total 100 g On dissout tout d'abord l'agent principal dans l'acé- tone puis on adsorbe avec la cellulose microcristalline et on sèche On mélange ensuite avec l'amidon de mals, le lactose et la carboxyméthylcellulose calcique et on ajoute comme liant une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone On granule en- suite de façon habituelle la solution mélangée On ajoute du talc comme lubrifiant puis on mélange et on prépare des com- primés de 100 mg Un comprimé contient 5 mg de l'agent princi- pal. Exemple de préparation 4 (forme injectable) Agent principal 10 g Nikkol HCO-60 (produit de Nikko Chemical Co) 37 g Huile de sésame 2 g Chlorure de sodium 9 g Propylèneglycol 40 g Tampon phosphate ( 0,1 M$p H 6,0) 100 ml Eau distillée q s p 1 000 ml On mélange et on dissout à chaud à environ 80 C l'a- gent principal, le Nikkol HCO-60, l'huile de sésame et la moitié du propylèneglycol On chauffe à environ 80 C le tampon phosphate et l'eau distillée dans laquelle on a préa- lablement dissous le chlorure de sodium et le propylèneglycol et on les ajoute à la solution décrite ci-dessus pour prépa- rer 1 000 ml d'une solution aqueuse On fractionne la solu- tion aqueuse obtenue dans des ampoules de 2 ml Après scella- ge à chaud, on stérilise les ampoules par la chaleur. Une ampoule contient 20 mg de l'agent principal. Les exemples suivants illustrent des préparations em- ployant le 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22, 26,30-dotriacontaheptaène-l-ol (appelé ci-après "tagent prin- cipal") qui est un des composés de l'invention. Exemple de préparation 5 (capsules) Agent principal 5 g Cellulose microcristalline 80 g Amidon de mais 20 g Lactose 22 g Polyvinylpyrrolidone 3 g Total 130 g On granule les composants de façon habituelle et on en garnit 1 000 capsules de gélatine dure Une capsule contient mg du médicament principal. Exemple de préparation 6 (poudre) Médicament principal 50 g Cellulose microcristalline 400 g Amidon de mais 550 g Total 1 000 g 252 ? 597 ' On dissout tout d'abord l'agent principal dans l'acétone puis on adsorbe avec la cellulose microcristalline puis on sèche On mélange ensuite avec l'amidon de mals et on prépare sous forme d'une poudre correspondant à une dilution du 1/20. Exemple de préparation 7 (comprimés) Agent principal 5 g Amidon de mais 10 g 9 Lactose 20 g Carboxyméthylcellulose calcique 10 g Cellulose microcristalline 40 g Polyvinylpyrrolidone 5 g Talc 10 g g On dissout tout d'abord l'agent principal dans l'acétone puis on adsorbe avec la cellulose microcristalline et on sè- che On mélange ensuite avec l'amidon de mals, le lactose et la carboxyméthylcellulose calcique et on ajoute comme liant une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone On granule en- suite la solution mélangée de façon habituelle Après addi- tion du talc conmme lubrifiant et mélange, on façonne en com- primés de 100 mg Un comprimé contient 5 mg de l'agent princi- pal. Exemple de préparation 8 (forme injectable) Agent principal 10 g Nikkol HCO-60 (produit de Nikko Chemical Co) 37 g Huile de sésame 2 g Chlorure de sodium 9 g Propylèneglycol 40 g Tampon acide phosphorique ( 0, 1 M, p H 6,0) 100 ml Eau distillée Total 1 000 ml On mélange l'agent principal, le Nikkol HCO-60, 1 'huile de sésame et la moitié du propylèneglycol et on dissout à chaud à environ 80 C On chauffe à environ 80 C le tampon phosphate et l'eau distillée dans laquelle on a préalablement dissous le chlorure de sodium et le propylèneglycol et on ajoute le mélange à la solution décrite ci-dessus pour prépa- rer 1 000 ml d'une solution aqueuse On répartit la solution aqueuse obtenue dans des ampoules de 2 ml Après scellage à chaud, on stérilise les ampoules par la chaleur. Une ampoule contient 20 mg de l'agent principal. Des préparations employant la 6,10,14,18,22,26-hexamé- thyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaêne-2-one (appelée ci-après ,tagent principal") figurent ci-après. Exemple de préparation 9 (capsules) Agent principal 5 g Cellulose microcristalline 80 g Amidon de mais 20 g Lactose 22 g Polyvinylpyrrolidone 3 g Total 130 g Après granulation de façon habituelle, on introduit ces composants dans 1 000 capsules de gélatine dure Chaque cap- sule contient 5 mg de l'agent principal. Exemple de préparation 10 (poudre) Agent principal 50 g Cellulose microcristalline 400 g Amidon de mais 550 g Total 1 000 g On dissout tout d'abord l'agent principal dans l'acétone puis on adsorbe avec la cellulose microcristalline et on sè- che. On mélange la matière séchée avec l'amidon de mais et on prépare le mélange de façon habituelle sous forme d'une poudre correspondant à une dilution au 1/20 de l'agent princi- pal. 2527597. Exemple de préparation 11 (comprim 6 s Agent principal 5 g Amidon de mais 10 g Lactose 20 g Carboxyméthylcellulose calcique 10 g Cellulose microcristalline 40 g Polyvinylpyrrolidone 5 g Talc 10 g. Total 100 g On dissout tout d'abord l'agent principal dans l'acétone puis on adsorbe avec la cellulose microcristalline et on sèche. On ajoute ensuite ltamidon de mals, le lactose et la carboxy- méthylcellulose calcique et on mélange avec la matière sèche. Après addition d'une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone comme liant, on granule le mélange de façon habituelle Après addition du talc comme lubrifiant, on prépare des comprimés de 100 mg Chaque comprimé contient 5 mg de l'agent principal. Exemple de préparation 12 (forme injectable) Agent principal 10 g Nikkol HCO-60 (produit de Nikko Chemical Co) 37 g Huile de sésame 2 g Chlorure de sodium 9 g Propylèneglycol 40 g Tampon phosphate ( 0,1 M, p H 6,0) 100 mi Eau distillée q s p 1 000 'il On mélange l'agent principal, le Nikkol HCO-60, l'huile de sésame et la moitié du propylêneglycol et on dissout à chaud à environ 80 C On chauffe à environ 80 C le tampon phosphate et l'eau distillée dans laquelle on a préalablement dissous le chlorure de sodium et le propylèneglycol et on a- joute le milanoe à la solution décrite ci-dessus pour préparer 1 000 ml d'une solution aqueuse On répartit la solution aqueuse obtenue dans des nrpoules de 2 ml Apres scellage à chaud, on stérilise les ampoules par la chaleur. Une ampoule contient 20 maig de l'agent principal. R E V E N D I C A T I ON S 1 Dérivés de l'alcool B, 1-dihydropolyprénylique répondant à la formule: CH 3 CH 3 I( I H (H 2 %C=CH-CH 2 ±CH -'-CH 2 -C-H 2 OR () dans laquelle N est un nombre entier de 5 à 7 et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou acyle aliphatique ou aromatique. 2 Dérivés d'alcool 3, V-dihydropolyprénylique selon la revendication 1, dans lesquels R représente un atome d'hy- drogène. 3 Composition pharmaceutique comprenant un support ac- ceptable en pharmacie et une quantité pharmaceutique efficace d'un composé polyprénylique choisi parmi le groupe constitué par les composés polyprényliques répondant aux formules sui- vantes: CH 3 CH 3 13 13 H-( CH 2-C=CH-CH 2-rCH-CH-CH -CH OR (XI) 22 2 N 2 2 2 R dans laquelle N est un nombre entier de 5 à 7 et R représente un radical alkyle inférieur ou acyle aliphatique ou aromatique: c H 3 CH 2 H (C-C=CH-CH 2-C CHCH-)CH 2 -CH-CH-H 20 H (XII) ab 1 dans laquelle a et b représentent chacun un atome d'hy- drogène ou a et b sont combinés ensemble pour former une liaison et N est un nombre entier de 1 à 10; CH C H 2 CH-CCH-CH 2 +CH 2 -C= O (XIII) dans laquelle a et b représentant chacun un atome d'hy- drogène ou a et b sont combinés ensemble pour former une liaison, et N est un nombre entier de 1 à 10; le 3 e 7,11,15-t 4 traméthylhexadéca-1-éne-3 o 1, le 3,7,11,15- tétraméthyl-1, 6,10, 14-hexadécat 6 traène-3-ol, le docosanol, le phytol et l'isophytol.