FR 2525601 A1 19831028 FR 8206840 A 19820421 La présente invention concerne des dérivés d'imidazo El,2-aj pyridine, leur préparation et leur application en thérapeu- tique. Des imidazol,2-alpyridines ont déjà été décrites dans la littérature, par exemple dans les brevets britanniques 991 589 et 1 076 089 et dans diverses publications. Les composés de la présente invention répondent à la formule(I) Y (I) CH 2) n-COR dans laquelle n= 2,3 ou 4 Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical Cl_ 4 alkyle, Z représente soit un radical naphtyle, soit un radical e X 1 dans lequel X 1 et X 2 sont chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radi- cal C 1 14 alcoxy, un radical C 1 _ 6 alkyle, le groupe CF 3, CH 35, CH 3502 ou NO 2, soit un radical thiényle-2, furyle-2 ou pyri- dyle-2 pouvant porter en 5 un atome d'halogène ou le radical méthyle ou éthyle, R représente le radical OH ou le radical NR 1 R 2 dans lequel R 1 et R 2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un radical C 1 _ 5 alkyle droit ou ramifié pouvant porter un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical hydroxy, N(C 1 _ 4 alkyl)2, carbamoyle ou C 1 i 4 alcoxy, soit le radical allyle, soit le radical propargyle, soit un radical C 3 _ 6 cycloalkyle, soit le radical benzyle, soit le radical phényle, ou bien, NR 1 R 2 représentent ensemble un hétérocycle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, ou un hétérocycle de formule 4 dans laquelle X est O, S, CHOR' ou NR", R' étant un atome d'hydrogène ou le radical benzyle et R" étant un atome d'hy- drogène, un radical C 1 _ 4 alkyle ou le radical phényle pouvant porter un radical méthoxy ou un atome d'halogène. Les composés préférés de l'invention sont ceux dans lesquels n est égal à 2 et Y est en position 6 et représente soit un atome d'halogène, soit le radical méthyle. On peut particulierement citer parmi ces derniers les composés dans lesquels Z est soit un radical X 1 dans lequel X 1 est un atome d'halogène ou le radical CH 3, soit le radical CH 3 li Ii. Selon l'invention, on peut préparer les composés (I) selon le schéma réactionnel suivant: Schéma général H 2 y + ZCOCH-Br y I (III) (II) COR (I) On fait réagir l'amino-2 pyridine (II) avec la cétone bromée (III) dans un solvant tel que l'éthanol ou le dioxanne. Les composés dans lesquels N est 2 peuvent etze préparés selon le schéma réactionnel particulier suivant: CH (IV) ( V) > 2 (IV) (V) XI | (I, R=OH) n= 2 CH 3 CH 3 N AZ (CH 2 > 2 CONR1 R 2 ( 1, R=NR 1 R R n= 2 On fait réagir le composé de départ (IV) avec la diméthyl-2,2 dioxa1,3 cyclohexyl-dione-4,6, en présence de formaldéhyde à 30 % dans l'eau et dans un solvant tel que l'acétonitrile; puis on chauffe le composé (V) en présence de cuivre en poudre dans de la pyridine et de l'eau pour obtenir le composé (I) dans lequel R est OH et, si on le désire, on amidifie l'acide ob- tenu de manière classique. Le composé de départ (IV) est préparé par réaction entre H 2 un composé Y I et un composé ZCOCH 2 Br. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la struc- ture des composés. V EXEMPLE 1 Acide chloro-6 (ch Ioro-4 phényl)-2 imidazo 1,2-a pyridine-3-propionique. L \J lY= Cl-6, Z= 4-Cl-C 6 H 4; R= OHl 1 On chauffe, pendant 4 heures, 60 C, tout en agitant,50 g ( 0,19 mole) de chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 imidazol 1,2-al pyridine, 21 g ( 0,021 mole) d'une solution à 30 % de formal- dehyde dans l'eau et 27,4 g ( 0,19 mole) de diméthyl-2,2 dioxa-1,3 cyclohexy I-dione-2,4 dans 1 1 d'acétonitrile - On filtre le mélange réactionnel froid et lave le produit io avec de l'acétone puis avec du chloru Ire de méthylène et avse de l'éther On sèche le produit à 45-50:C sous vide pendant 8 heures. F = 134-135 C. 2 On chauffe pendant 3 heures à la température du reflux, sous azote, 45 g ( 0,107 mole) du composé obtenu sous 1, 300 cm' de pyridine et 30 cm 3 d'eau en présence de 0,5 g de cuivre en poudre On filtre le milieu réactionnel à chaud, évapore à sec le filtrat Le résidu est trituré dans 500 cm 3 d'une solution à 5 % de chlorure d'ammonium. On filtre le solide cristallisé, et on le lave avec de l'eau. L'acide brut obtenu est mis en suspension dans 1 1 d'eau auquel on ajoute 15 a de carbonate de sodium et 5 ml d'ammo- niaque concentrée On porte le mélange 30 minutes à la tempé- rature du reflux tout en agitant La suspension résultante du sel de sodium est filtrée à froid, Le sel est ensuite introduit dans i 1 d'eau à 50-60 C, et, tout en agitant,on acidifie la solution par addition d'acide acétique jusqu'à p H= 5,5-6. Apres 1 heure d'agitation à la température ambiante, on filre l'acide, le lave 3 fois avec de l'eau puis avec de l'acétone, et le sèche 8 heures à 100 C sous vide. F = 278-280 C. EXEMPLE 2 Méthyl-6 (méthyl-4 phényl)-2 imidazol,2-al pyridine-3propionamide. lY= CH 3-6, Z= 4-CH 3-C 6 H 4, R= NH 21 1 On chauffe pendant 4 heures à 55-60 C, 30 g ('0,135 mole) de méthyl-6 (méthyl-4 phényl)-2 imidazol 1,2-alpyridine, 19,45 g ( 0,135 mole) de diméthyl-2,2 dioxa-1,3 cyclohexyl-dione-2,4, g ( 0,15 mole) de formaldéhyde a 30 % dans l'eau et 500 cm 3 d'acétonitrile. A froid on filtre, lave le mélange réactionnel avec de l'acé- tone puis le produit obtenu avec de l'éther et le sèche. F = 182-18 W C 2 On chauffe pendant 3 heures à la température du reflux, sous azote, 45 g ( 0,119 mole) du composé obtenu sous 1, avec 0,5 g de cuivre en poudre, dans 300 cm 3 de pyridine et 30 cm 3 d'eau On filtre le mélange réactionnel a chaud et'on ajoute cm 3 d'une solution à 5 % de chlorure d'ammonium. On concentre le mélange réactionnel par évaporation à environ 3 3 cm 3 Après addition de 500 cm d'eau, la suspension ré- sultante est chauffée à 60-70 C sous agitation durant 1 heure. On filtre à froid, et on lave le produit avec une solution de NH 4 Cl A 5 %, puis 3 fois avec de l'eau. Après un lavage A l'acétone, puis A l'éther, on sèche le produit 8 h à 80 C sous vide. F = 255-257 C. 3 A une suspension de 10 g ( 0,034 mole) de l'acide obtenu sous 2 dans 200 cm 3 de T H F sec, on ajoute 6,5 g ( 0,04 mole) de carbonyldiimidazole Apres 2 heures d'agitation à 50 C sous azote sec, on fait passer un léger courant d'ammoniac en excès On laisse reposer le mélange réactionnel une nuit puis on l'évapore à siccité On lave le résidu avec 200 cm 3 de carbonate de potassium à 5 % bouillant On filtre à chaud et renouvelle encore 2 fois ce lavage à chaud, puis on lave 3 fois avec de l'eau et sèche On fait recristalliser le produit dans un mélange éthanol/méthyl-cellosolve 90/L 0, le lave avec de l'éther et le sèche à 100 C sous vide pendant 8 heures. F = 232-233 C (déc) Selon le même schéma réactionnel, on a préparé à titre d'exemples les composés du tableau suivant. (D,,)i E z À u qsoduio D N z ( EHD) z HN sk, EH D -L l 11 ú HD -î T -5-, EH-1) -Li f H 9 D úHD- H 9 D EHD v t H 9 D-EHD t, H 9 D-ID-t' t H 9 Z)-TD-V t, Il 9 DT D i , ij-9 r HD-9 E HD-9 CHD-9 CHD-9 TD-9 L D 9 TD-9 zti-s'ipi 09 Z-85 Z: IDH 8 EZ-9 zz ELT-ILI úúZ-ZúZ Lg Z-GGU isi-siosi 09 Z-6 c Z 02 ?:-P;L 7- L -t, E z HO z (c HD) N z iltz HO (EHD) N E M N HO z z z z z E z UOD u(z HD), z A (i) filv 3 li El V L L 10952 sz Les coîî Do de l ':; Lc on L - ris à des essais phar- ol A Cgtiues qui ont montré leurs intéressantes propriétés pharmacologiques dans divers domaines. La toxicité des composés a été déterminée chez la souris par voie intrapéritonéale: La DL 50 va de 500 à 1000 mg/kg. L'activité anxiolytique a été détermuinée selon le "eating test" (Stephens, R J ( 1973) Brit J Pharmac, 49, 146 P). Dans ce test, les doses qui augmentent la consommation alimen- 1 Q taire des souris varient de ' à 30 tg/kg, i p. L'activité des composés dans le domaine de la circulation cérébrale a été déterminée dans le test de l'hypoxie hypoba- re. Des souris de souche CD 1 sont maintenves dans une atmosphère appauvrie en oxygène, par réalisation d'un vide partiel ( 190 mm de mercure correspondant à 5,25 % d'oxygène) Le temps de survie des animaux est noté Ce temps est augmenté par les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale Les composés étudiés sont adminis- trés, à plusieurs doses, par voie intrapéritonéale, 10 minutes avant l'essai Les pourcentages d'augmentation du temps de survie par rapport aux valeurs obtenues chez les animaux té- moins sont calculés La dose active moyenne (DAM), dose qui augmente le temps de sur-ve de 100 % est déterminée graphique- ment La DAM va de 0,3 à 32 mg/kg i p. L'activité antizonvuisivante a été déterminée selon le tesr de l'antagonisme vis à vis de la mortalité induite par la bicu- culline chez ia souris (Wcrms, P,Depcortere, H and Llod, K.G ( 1979) Life Sci, 25, 07-614) Lss produits à étudier sont injectés par voie intrapéritonéale, 30 mn avant la bicu- culline ( 0,9 mg/kg i v) Le critère retenu pour ce test étant la léthalité, les pourcentages de mortalité sont notés pour chaque lot, 2 heures apres administration de la bicuculline (lot témoin: 100 % mortalité). Pour chaque produit la dose active 50 % (DA 50 ou dose proté- geant 50 % d'animaux des effets léthaux de la bicuculline) est déterminée graphiquement La DA 50 des composés de l'invention varie entre 1 à 30 mg/kg par voie i p. L'activité sédative ou hypnotique a été déterminée en observant l'action des composés sur l'E Co G du rat curarisé (Depoortere H, Rev E E G Neurophysiol, ( 1980) 10, 3, 207-214) Chez le rat curarisé, les produits à étudier ont été injectés par voie in- trapéritonéale ou orale aux doses croissantes de 1 à 30 mg/kg. Ils induisent des tracés de sommeil à partir des doses allant de 1 à 10 mg/kg i p ou p o. Les résultats de ces différents tests montrent que les composés de l'invention possèdent des propriétés anxiolytiques, anti- anoxiques, inductrices de sommeil, hypnotiques et anticonvul- sivantes; les composés de l'invention sont utiles pour le traitement des états d'anxiétés, des troubles du sommeil et autres affections neurologiques et psychiatriques, pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, ainsi que pour le traitement des absences dues à des traumatismes cr&niens et pour le traitement des encépha- lopathies métaboliques. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée pour l'administration par voie orale, ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de gélules, de solutions buvables ou injectables etc avec tout excipient approprié. La posologie quotidienne peut aller de 0,5 à 2000 mg. Revendications 1 Dérivés d'imidazol 1,2-al pyridine répondant à la formule (I) z (I) (CH 2)n-COR dans laquelle n= 2,3 ou 4 Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical C 1 _ 4 alkyle, Z représente soit un radical naphtyle, soit un radical_ 1 dans lequel X 1 et X 2 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical C 1 _ 4 alcoxy, un radical C 1-6 alkyle, le groupe CF 3, CH 3 S, CH 3 SO 2 ou NO 2, soit un radical thiényle-2, furyle-2 ou pyridyle-2 pouvant porter en 5 un atome d'halogène ou le radical méthyle ou éthyle, R représente le radical OH ou le radical NR 1 R 2 dans lequel R et R représentent chacun indépendamment l'un de l'autre 1 2 soit un atome d'hydrogène, soit un radical C 1 5 alkyle droit ou ramifié pouvant porter un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical hydroxy, N(C 1 14 alkyl)2, carbamoyle ou C 1 _ 4 alcoxy, soit le radical allyle, soit le radical propargyle, soit un radical C 3 _ 6 cycloalkyle, soit le radical benzyle, soit le radical phényle, ou bien, NR 1 R 2 représentent ensemble un hétérocycle comportant de 3 à I/ \ 6 atomes de carbone, ou un hétérocycle de formule -NO dans laquelle X est O, S, CHOR' ou NR", R' étant un atome d'hydrogène ou le radical benzyle et R" étant un atome d'hy- drogène, un radical C 1 4 alkyle ou le radical phényle pouvant porter un radical méthoxy ou un atome d'halogène. il 2 Dérives selon la revendication 1, dans leiu" N est 2, Y est en position 6 et représente soit un atome d'halogëne, soit le radical méthy Le. 3 Dérivés selon la revendicatiorn 2, dans lesquels Z est soit un radical X 1 Q dans lequel X 1 est un atome d'haloène ou le radical CH 3, soit le radical CH 3 Js 4 Procédé de préparation des composés selon la revendica- tion 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagii une amino-2 pyridine de formule (II) 2, H y I (II) avec une cétone bromée de formule (III) ZCOîH-Br (CH) (III) COR les radicaux ayant les significations données dans la reven- dication 1. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 3 en association avec tout excipient approprié.