FR 2533212 A1 19840323 FR 8215934 A 19820922 i 533212 La présente invention concerne des l(phényl-4 pipérazinyl -1)-3 propyll-3-3 H-benzo-et thiéno-triazine -1,2,3 ones-4, des procé- dés permettant de les préparer et leur application dans le domaine thérapeutique. Le r 8 le possible de lghydroxy-5 tryptamine ( 5-HT) dans l'étiologie de la dépression suscite un grand intérêt dans la recher- che d'inhibiteurs sélectifs de sa recapture neuronale, On a découvert des composés présentant cette propriété et pouvant être utilisés dans le traitement des états dépressifs et des troubles psychiques. On connait la dichloro-6,8 (phényl-4 pipérazinométhyl)-3 -3 Hbenzotriazine-1,2,3 one-4 par les travaux décrits dans le brevet français 1578 785 de N V Philips' Gloeilampenfabrieken, comme dépres- seur du système nerveux central A Stachel et R Beyerle décrivent dans le brevet allemand 1 o 926 076 une lhydroxy-2 (phényl-4 pipérazinyl -1)-3 propylj-3 triméthoxy-6,7,8-3 E-benzotriazine-1 lt 2,3 one-4 parmi une série de (Y -amino p -hydroxypropyl)-3-3 E-benzotriazine-1,2,3 ones- 4 servant d'intermédiaires à des produits cardiovasculaireso Les composés objets de l'invention sont représentés par la formule générale I X N R 9 f-OR 2-O 2-CEH 2 =-N 2) O C; 2 \ /2 \ 2 \ / O R 1 dans laquelle X est le groupe vinylène -COR = CH ou un atome de soufre. Lorsque X = -CH = OH-, R peut occuper une position quelconque sur le noyau aromatique et peut être l'hydrogène, un halogènes un radical alcoyle inférieure alcoxy inférieur ou le groupe nitro, N étant 0,1,2; lorsque X est un atome de soufre, R est l'hydrogène ou R constitue une chaine + CE O H 2-4 entre les deux positions libres du cycle thiophénique. R 1 et R 2 peuvent être égaux ou différents et sont l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluoro- méthyle R 1 et R 2 peuvent occuper n'importe quelle position sur le noyau aromatique. Le terme inférieur appliqué à un groupe alcoyle ou alcoxy signifie que le groupe peut être linéaire ou ramifié et qu'il peut comprendre de 1 à 3 atomes de carbone. Les composés dans la formule desquels R 1 et R 2 sont l'hy- drogène ou un halogène constituent une classe particulièrement inté- 2 2533212 ressante. Les sels pharmaceutiquement acceptables font partie inté- grante de l'invention Ce peuvent être des sels préparés soit à partir d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, soit à partir d'acides organiques comme l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide oxalique, l'acide métha- nesulfonique. Les composés de l'invention peuvent se préparer selon l'une au moins des méthodes suivantes: a) Une triazine-1,2,3 one-4 de formule II N (R) I' est alooylée par un dérivé de formule III R. Ol-H-2-CH 2-CH 2 N\ C a E 2 cÉ 2 CÉ 2X de bas poids moléculaire, et surtout l'acétonitrile et le NN-diméthyl- formamide Les bases utilisées peuvent être des alcoolates, des hydro- xydes ou des carbonates alcalins La température peut varier entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant utilisé. Leatemps de réaction est généralement compris entre 1 et 12 heures. Les triazine-1,2,3 ones-4 de formule II constituent une classe de composés connue et plusieurs de celles utilisées ont déjà été décrites Celles qui sont nouvelles ont été préparées selon des techniques usuelles, par diazotation soit des amides soit des esters méthyliques ou éthyliques des acides anthraniliques correspondants - par exemple A Weddige et H Finger J Prakt Chem 35,262 ( 1882) De même, plusieurs des dérivés de formule III utilisés sont connus Les autres ont été préparés par alcoylation d'une phényl-1 pipérazine convenablement substituée par le bromo-1 chloro-3 propane selon les techniques décrites par exemple par J Bourdais f Bull Soc Chim France 3246 ( 1968)l ou par C B Pollard et coll f J Org Chem 24,764 ( 1959)l. b) Une benzotriazine-1 2,3 one-4 de formule générale IV Ik 5 21 I 1 \-CH 20 CH 2-CH 2-Z IV / O 20 2 2 z est condensée sur une phényl-1 pipérazine convenablement substituées de formule générale V H A = 3 R 2 1 V Dans les formules IV et Vs R, R 19 R 2 et N ont les significations don- nées précédemment Z représente un groupe facilement déplagable par une amine et est de préférence un atome d'halogène ou un groupe tosy- le (Ts) ou mésyle (Ms)o La réaction s'effectue dans un solvant inerte comme l'acétonitrile, le NN-diméthylformamide ou un alcanol de bas poids moléculaire On peut opérer indifféremment avec un excès de phénylpipêrazine V ou en présence d'un hydroxyde ou d'un carbonate alcalino La température peut varier entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant utilisé Le temps de réaction est généralement compris entre 10 et 60 heureso Les dérivés IV s'obtiennent à partir des dérivés hydroxylés correspon- dants, de formule générale VI (R) (R)n -CH 2 _I 2 H-CH 20 V dans laquelle R et N ont les significations données précédemment se- lon des techniques classiques O Ainsi les dérivés IV pour lesquels Z = Cl s'obtiennent en traitant les alcools VI par le chlorure de thiony- le Les dérivés IV pour lesquels Z = Ts ou Z = Ms s'obtiennent en traitant les alcools VI par le chlorure de paratoluènesulfonyle ou par le chlorure de méthanesulfonyle, soit dans la pyridine soit dans un solvant tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme en pré- sence d'une base comme la pyridine ou la triéthylamineo Les dérivés VI sont des composés intermédiaires nouveaux faisant par- tie de l'invention Ils peuvent se préparer selon les méthodes sui- vantes ") traitement du sel de diazonium d'un dérivé de formule VII 352 NH (R) VII COOR 3 4 2533212 dans laquelle R et N ont les mêmes significations que précédemment et R 3 est un radical alcoyle inférieur, par l'amino-3 propanol. t) traitement dtun anhydride isatoique de formule générale VIII E ( significations données précédemment. On a constaté que les composés représentés par la formule I possèdent de remarquables propriétés sur le système nerveux centra 4 qui les rendent utiles en médecine humaine dans le traitement des états dépressifs et des troubles psychiques. Cette activité modificatrice de l'humeur peut être déter- minée par des tests normalisés comme la potentialisation des effets centraux de l'hydroxy-5 txryptophane ( 5-HTP) Cette potentialisation objectivant le blocage axonal du recaptage de la sérotonine au niveau des terminaisons nerveuses sérotoninergiques est étudiée par la mé- thode décrite par T M Pugsleyet X Lippmann/ixperientia 33, 57 ( 1977)3. des souris Swiss sont traitées I P (par voie intra-péritonéale) avec les composés de l'étude, 30 minutes avant de recevoir 300 mg/kg de -HTP par voie I P Les souris sont observées 30 mn plus tard, pen- dant 1 mn, durant laquelle sont cotés les mouvements stéréotypés sui- vants: extension des pattes postérieures, tremblements, excitations, hochements de tête. Les doses efficaces 50 (DE 50) obtenues pour quelques pro- duits de l'invention et celle obtenue pour le chlorhydrate de la TRAZODONIE (chlorhydrate de ff(chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-1 J-3 propyl J-2-2 H-triazolo-1,2,4 l 4,3-a 7 pyridinone-3) pris comme étalon sont consignées dans le tableau I: TABLEAU I Produits Potentialisation du 5-HTP DE 50 (mg/kg/I P) TRAZODONE Chlorhydrate 20 Exemple 1 3 Exemple 6 12 Exemple 9 5 Exemple 10 14 Exemple 11 8 Exemple 15 9 Exemple 16 11 Exemple 19 10 Exemple 20 8 Exemple 23 3 Exemple 27 8 Les produits de l'invention manifestent une faible toxicité. Les doses léthales 50 (DL 50) déterminées sur la souris Swiss par voie orale pour quelques uns des dérivés les plus actifs sont données dans le tableau II. TABLEAU II- Produit D L 50 P O (m/kg) TRAZODONE Chlorhydrate 650 Exemple 1 > 3200 Exemple 10 1500 Exemple 11 1000 Exemple 22 3200 Exemple 20 1060 La présente demande a également pour objet l'application des composés I à titre de médicaments et notamment de médicaments antidépresseurs. Ces médicaments peuvent être administrés par voie orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés ou de gélules ou par voie rectale sous forme de suppositoires Le principe actif est associé à divers exci- pients pharmaceutiquement compatibles Les posologies journalières peuvent varier de O % 010 g à 0,5 g de principe actif selon l'âge du patient et la gravité de l'affection traitée. On donne ci-dessous, à titre d'exemple non limitatifs quelques formu- lations pharmaceutiques Composition d'un comprimé de 100 mg éventuellement enrobé: principe actif 10 mg 6 2533212 lactose 40 mg amidon de blé 37 mg gélatine 2 mg acide alginique 5 mg talc O 5 mg stearate de magnésium 1 mg Composition d'une gélule principe actif 10 mg lactose 32 mg amidon de blé 25 mg talc 2,5 mg stéarate de magnésium O S 5 mg Composition d'un suppositoire de 3 g: principe actif 20 mg triglycérides semi-synthétiques q s p 3 g Les exemples suivants illustrent l'invention à titre non limitatifs. Dans les données de résonance magnétique nucléaire (R ML N) les abré- viation suivantes ont été utilisées: S pour singulet, t pour triplet et quint pour quintuplet. Exemple 1 /f(chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-17-3 propyl 7-3-3 H-benzotriazine-1, 2,3 one-4, chlorhydrate. Un mélange de 90,5 g ( 0,615 mole) de 3 H-benzotriazine-1,2,3 one-4 lpré- parée selon A Weddige et H Finger J Prakt Chem 35, 262, ( 1887)J,de 168 g ( 0,615 mole) de (chloro-3 phényl)-1 (chloro-3 propyl)-4 pipéra- zine lpréparée selon J Bourdais Bull Soc Chim France 3246,( 1968)l, de 86 g ( 0,615 mole) de carbonate de potassium et de 3200 cm 3 d'acé- tonitrile est porté à reflux pendant 6 heures Après refroidissement, les produits minéraux sont éliminés par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite Le résidu est filtré sur sili- ce (éluant hexane-acétate d'éthyle 1/4) La concentration de l'éluat fournit la /{(chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-1 l J-3 propyll-3-3 H ben- zotriazine-1,2,3 one-4 Elle est purifiée par recristallisation dans l'éthanol Rdt: 156,1 g ( 66 %), F = 92-94 C. Analyse centésimale C 20 H 22 Cl N 50 (M = 383,88) 0 % 1 % Ci % N % Calculé 62,57 5,78 9,24 18,24 Trouvé 62,70 5,63 9,49 18,00 I.R. 253321 e (G= 0) = 1685 cm-1 R.XO 1 N (CDC 13) = 2,1 ( 2 H, quint); 2,4-2,8 ( 6 H, massif complexe) 2,9-393 ( 4 H 1, massif complexe); 45,6 ( 2 H;,t) 694-793 ( 4 H, massif comple- xe) e 7,6-8,6 ( 4 H, massif complexe). Le chlorhydlrate de f{(chloro-3 Phényl)-4 pipéraz inyl-1-l-3 propyll-3- 3 H-benzotriazine-1,2,3 one-4 est préparé par dissolution de la base dans l'éthanol, addition d'acide chlorhydrique 10 IÈ puis évaporation à sec, Il est purifié par recristallisation dans l'éthanol F = 201-20300 Anal Zse centésimale 20 H 23012 N 50 (M = 420,33) H l% ci % % Calculé 57,15 5, 951 16,66 16,87 Trouvé 57,23 5,46 165,52 16,,72 (a= 0) = 1670 cm 1 l R M 4 N (IDM 50 d 6 L = 2,2-298 ( 2 H, massif complexe) 298-4,2 ( 10 H, massif complexe); 4,5 ( 2 Hà 9 t); 6,7-8,4 ( 4 H, massif complexe); 7,6-8, 4 ( 4 H, massif complexe)s 12 e 7 ( 1 H, pic échangeable avec D 20) Uxem Pl e 2 ffo Chloro-3 phényl) iéaiy-73 poy 13 -benzotriazine-1, g,3 one-4. une solution de 17092 g ( 0,623 mole) de (c Fhloro-3 phényl)-l (chloro-3 propyl)-4 pipérazine dans 230 cm 3 (le 195,IW-dimét Lhylformnnmide est ajou- tée goutte à goutte, à 80009 à un mélange de 91,7 g ( 09623 mole) de 3 H-benzotriazine-1,2,3 one-4 de 87 g ( 0,623 mole) de carbonate de po- tassium et de 1400 dm 3 de Ng NS-diméthylformamide Le chauffage est poursuivi 1 heure après la fin de-l'addition Les produits minéraux sont alors filtrés et le filtrat concentré à sec sous pression rédui- te Le résidu est filtré sur silice L'évaporation de leéluat fournit lal( chl oro-3 phényl)-4 pipérazinyl-j 1-3 propylj 33-e 7 oraie 1,2,3 one-4 identique à celle obtenue dans l'exemple 10 RÉIt S 138,5 g ( 58 %), F = 92-94-C (éthanol). Exemple 3 ff(Cli or-3 phényl) 4 pprz y-73 poy 3-11-benzotriazine-1, 2.3 one-4,, a) (Hydrox Xy-3 propy 111-3-3 H-benzotriazine-1,a 2,3 one-4 On ajoute par portions 53,8 g ( 0,33 mole) d'anhydride isatoique à une solution de 32,3 g ( 0,43 mole) d 1 amino-3 propanol dans 120 cm 3 d'eau. La température monte spontanément-jusqu'à 350 C Le mélange est porté Mn à reflux Après refroidissement, on acidifie le milieu réac-. tionnel par 130 cm 3 d'acide chlorhydrique à 33 /O puis on ajoute gout- te à goutte, entre O et 20 C, une solution de 27,6 g ( 0,4 mole) de nitrite de sodium dans 75 cm 3 d'eau Le milieu réactionnel est agité mn à cette température, basifié par de l'ammoniaque et extrait plusieurs fois au chlorure de méthylène avec relargage de la phase aqueuse au chlorure de sodium Les extraits organiques sont concen- trés sous vide Le résidu huileux obtenu est concrétisé par tritura- tion dans un mélange d'hexane et de benzène L'(hydroxy-3 propyl)-3-3 H benzotriazine-1,2,3 one-4 est purifiée par recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle Rdt: 75 %, F = 74-760 C. Analyse centésimale 010 H 1 N 302 (M = 205,21) S H% S % Calculé 58,53 5,40 20,48 Trouvé 58,71 5,48 20,09 I R. (c = o) = 166 o om 01 (OH) = 3400 cm 1 R.M _N (CD C 13) & = 2,2 ( 2 H, quint); 3,2 ( 1 H, pic échangeable avec D 20); 3,7 ( 2 Ht); 4,7 ( 2 Ht); 7,5-8,6 ( 4 H, massif complexe) Une autre méthode de synthèse est également possible: Une solution de 27,4 g ( 0,4 mole) de nitrite de sodium dans 200 cm 3 d'eau est ajoutée goutte à goutte entre O et 200 C, à un 'mélange de 50 g ( 0,33 mole) d'anthranilate de méthyle, de 92,6 cm 3 ( 1 mole) d'acide chlorhydrique 33 % et de 300 cm 3 d'eau Après 1 heure d'agitation, toujours entre O et 2 C 00, on ajoute goutte à goutte 49,6 g ( 0,66 mole) d'amino-3 propanol L'agitation est poursuivie encore 1 heure Le milieu réactionnel est laissé revenir à température ambiante puis basifié par de l'ammoniaque Le traitement se continue comme décrit ci-dessus Rdt: 62 %. b) (Chloro-3 propyl -3-3 H-benxzotriazine-1 x 23 one-4 On ajoute 4,1 cm 3 ( 56 m moles) de chlorure de thionyle à une solution de 9,5 g ( 46 m moles) d(hydroxy-3 propyl)-3-3 H-benzotriazine-1,2,3 one -4 dans 110 cm 3 de chloroforme Apres 4 jours à température ambiante l'insoluble est filtré Le filtrat est concentré sous pression rédui- te et le résidu concrétisé dans l'hexane Il est purifié par recris- tallisation dans l'éthanol Rdt 51 %, F = 70-720 C Analyse centésimale Ci H 10 C 1 N 30 (E = 223,66) al 110 530 ( 1 22,66) C % H % Cl % N % Calculé 53,70 4,51 15,85 18,79 9 2533212 C% Il % O ci% N % Trouvé 53,76 4,50 15,35 18,59 I.R. >(c = 0) = 1680 c Om1 c) L(Ch 10 ro-3 ph Lnyl Q-4 pipérazinyl-17-3 prop_-l-3-3 Hbenzotriazine _-zl, 2 3 one-4 ohlorh drate Une solution de 7,8 g ( 35 m moles) de (chloro-3 propyl)-3-3 H-benzo- triazine-1,2,3 one-4, de 13 g ( 66 m moles) de (chloro-3 phényl)-i 1 pipérazine et de 100 mg d'iodure de potassium dans 70 om 3 d'acétoni- trile est portée pendant 34 heures à reflux Le ohlorhydrate de (chlo- ro-3 phényl)-1 pipérazine est filtré Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu purifié par filtration sur silice (élu- ant hexane-acétate d'éthyle 1/3) L'éluat est conoentré sous vide et le résidu dissous dans l'éthanol A cette solution on ajoute 6,9 cm 3 d'acide chlorhydrique à 33 % Après concentration à sec, sous pres- sion réduite, le chlorhydrate de ú(chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl f -3 propyll-3-3 H-benzotriazine-1,2,3 one-4 est reoristallisé dans l'éthanol Rdt: 6,2 g ( 42 %), F = 201-203 C Le produit est identi- que à celui obtenu dans l'exemple 1. Exemple lf(Chloro-3 _phényl-4 pipazinyl- 17-3 ropyl_-3-3 H-benzotriazine-1, 2 _. 2.3 one-4 a) úXsthl-4 benzènesulfon -3 pro Zl-3-3-benzotriazine-1 z 223 ce-4 On ajoute par portions 20 g ( 105 m moles) de chlorure de méthyl-4 benzènesulfonyle à une solution refroidie à O C de 10,7 g ( 52 m moles) d'(hydroxy-3 propyl)-3-3 H-benzotriazine-1,2,3 one-4 (préparée comme il est décrit dans l'exemple 3) dans 250 cm 3 de pyridine Le milieu réactionnel est agité 4 heures à O C 00 puis abandonné 24 heures à cette température Il est ensuite versé dans 21 d'eau glacée Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché o Il est recristallisé dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle o Rdt: 12,6 g ( 67 %), F= 76-77 C Analvse centésimale 017 H 17 N 304 S ( 1 = 359,40) C % H % N % S % Calculé 56,81 4,77 11,69 8,92 Trouvé 56,76 4,80 11,67 8,88 I.R. (C = 0) = 1680 cm-1 R.M N (DMSO d 6) 8 = 2,2 ( 2 H, quint); 2,4 ( 3 Hs); 4,2 ( 2 H, t); 4,5 ( 2 H,t); 7,4-7,9 ( 4 H,2 d); 7,9-8,5 ( 4 H, massif complexe). 2533212 b) lJ Clr héi J 4 ppéai-17-3 pr OPY 17-3-3 H-benzotriazine Un mélange de 7,2 g ( 20 m moles) de Z_(méthyl-4 benzènesulfonyl)-3 propylj-3-3 H benzotriazinle-1,2,3 one-4, de 3,9 g ( 20 m moles) die (ahloro-3 phényl)1 pipérazine, de 3,1 g ( 22 m moles) de carbonate de potassium et de 50 cm 3 de NN-diméthylformamidle est agité 8 heures à température ambiante puis I heure à 8000 Après refroidissement, le milieu réactionx 2 el est versé dans 500 cm 3 d'eau Le précipité est f'iltré et xecristallisé dans l'éthanol On obtient 4,0 g (rdt s: 52 %) de /f(chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-17-3 propylj-3-311-benzotriazine -1,2,3 one-4 identique à celle obtenue dlans les exemples précédents. Exemple 5 ff(Chlorc-3 yéy-4 pér i-17 l-3 propy 17-3-âE-benzotriazine- 11, 2,3 one-4, a) (Meéth 2 ne Eu f 2 iay -3 po -3 ff:be 2 zotriazine-1123 oe-4 On ajoute à 000, 16,2 g ( 0,16 mole) de triéthylamine à une solution de 22,1 g ( 0,107 mole) d '(hydxoxy-3 pro Pyl)-3-3 H-'benzotriazîne- 11,2,3 one-4 dans 535 om 3 de chlorure de méthylène puis goutte à goutte, tou- jours à O 0, 15,9 g ( O,139 mole) de chlorure de méthanesulfonyle L'a- gitation -est poursuivie 20 mn puis le milieu réactionnel est versé sur de la glace La phase organique est décantée, lavée par une solution saturée de bicarbonate de sodium et séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le résidu est concrétisé dans l'hexane et recristallisé dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle. Rdt: 23,6 g ( 78 %),, F 102-103 o C. Analyse oentésimale C Hli 11 N 3 04 S (M = 283,30) 0 % il% N % % Calculé 46,63 4,62 14,83 11,32 Trouvé 46,66 4,60 14,74 11,35 I R. = 0) = 1660 cm-1 R ( 03213) S= 2,2 ( 2 H, quint); 2,9 ( 3 H 1,s); 4,2 ( 2 Het); 4,5 ( 2 H,t); 7,4-8,3 ( 4 H, massif' complexe) b) /ff(Ohloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-f-3 propyl-3-3 H-benzotriazine I-11 _? 9 one-4 Un mélange de 11,3 g ( 40 m moles) de (méthanesulfonyl-3 propyl)-3-3 H benotrazie-12,3 One-4, de 7,8 g ( 40 m moles) de (chloro-3 phényl) -1 pipérazine, de 6,2 g ( 44 m moles) die carbonate de potassium et de cm 3 de NN-diméthylfoxmamide est agité à température ambiante pen- il 533212 dant 2 heures puis à 9000 pendant 6 heures Après refroidissement, le milieu réactionnel est 'repris par de l'eau et extrait à l'éther O La phase organique est concentrée et le résidu reoristallisé dans l'étha- nol On obtient 3,7 g (Rdt - 24 %) de/,l(chloro-3 phényl)-4 pipérazi- lyl-1 J 7-3 propyl J 7-3- 3 H-benzotriazine-1,2,3 one-4 identique à celle ob- tenue dans les exemples précédents. Exemple 6 /f Chîo:ro-2 1 hny-4 pipérazinyl-17-3 rpl-3 Hbnoiane 1, 3 one-4, chlorh Xd:rate. En opérant comme dans l'exemple 1,, à part ir de 4,4 g ( 30 m moles) de 3 H-benzotriazine-1,2,3 one-4, de 8,2 g ( 30 m moles) de (chloro-2 phé- nyl)-l (ehloro-3 Propyl)-4 pipérazine lpré-parée selon C B Pollard et coll J Org Chem 2 L 4, 764 ( 1959 V'e de 8,4 g ( 60 m moles) de carbo- nate de potassium et de 150 cm 3 d'a cétonitrileq on obtient 62-1 g (rdt 48 %) de chilorhydrate de fl'(chloro 2 phényl)-4 pipérazinyl-1 J 7-3 pro- pyl J-3 3 H-benzotriazine-1,2,3 one-4, *F 232-2340 C (éthanol) Analyse centésimale C 20 H 230 12 N 50 (M = 420,33) % % o% W % - Calculé 57,15 5,51 16,87 16,66 Trouvé 56,97 5,40 16,88 16,49 IR. :j( O)_ 1690 cm-1 Exempl-e 7 ff Tri fluorométhyl-3 -phénvl)-4 pipéraz:inyrl-17-3 îjo PY 17-3-311benzotri- azine-1,2,3 one-4, chlorhdrate. Obtenu en opérant comme dans l'exemple 3 à-partir de 6 p 2 g ( 28 M Mo- les) de (chloro-3 propyl)- 3-3 li-benzotriazine-1,,2 e 3 one-49 de 12 g ( 46 m moles) de chlorhydrate de (tri fluoro 2 néthyl -3 phényl)-1 pipérazine lpréparée selon -AF Ash et coll brevet britannique 948 765 5 O O A O 60, 12029 a ( 1964)l 7, de 23,4 g ( 170 M moles) de -carbonate de potas- sium, de 100 mg d'iodure de potassium et do 80 -cm 3 d'acétonitrile, Rdt 5,0 g ( 39 %)q F = 208-210 o C (éthanol). Analyse centésimale 02,1 H 230 l F 3 N 50 ( 141 453989) C %H % ci% F % % Calculé 55,57 5911 ' 7,81 12,56 15,43 Trouvé 55,68 5,06 7,48 12,65 15,33 =( O) = 1680 cm-1 Exeml 12 2533212 /f(Chloro-4 phény)-4 -pipéraiy 11-3 o YL 7-3-3 H 1 =benzotriazine-1,, 2,3 one-4, chlorhydqrate, Obtenu en opérant comme dans l'exemple 3 à partir de 5,6 g, ( 25 m moles) de (chloro-3 propyl)-3-3 H-benzotriazin-e-le 2 e 3 one-4, de 9,8 g ( 5 O m. nioles) de (chloro-4 phényl)-1 pipérazine, de 7,1 l g ( 5 i m moles) de carbonate de potassium, de 100 mg d'iodure de potassium et de 8 Ocm 3 d'acétonitrile Rdt:6,0 g ( 57 5 %), F = 232-234 00 (éthanol). Ànalîse centésimale C 223 C 12 N 50 (M = 420,33) 0 % 11 % ci % N Calculé 57,15 5,51 16,87 -16,66 ' Trouvé 56,95 5,60 16,97 16,80 I.Re -( = O) = 1680 cm-' Exemple 9. 1 ff(iviéth Yl-2 pêy' iéan-1/-1-3 propzl 7-3-3 H-benzotriazinle 1, 2,3 one-4, chlo Md-Tate. Obtenu en opérant comme dans l'exemple 1 à partir de 6,4 g ( 43,5 m. moles) de 3 H-benzotriazine-1,2,3 one-4 i, de il g ( 43,5 m môles) de (cb loro-3 propyl)-l (méthyl-2 phényjl)-4 pipérazine lpréparée selon C B. Pollard et coll J O z'rg U 1 iaem 24,764 ( 1959)1,d 22 g( 7 m oe)d carbonate de potassium et de 220 cm 3 d'acétonitrile Rd t: 9,4 g ( 54 %) F 215-217 C (éthanol). Analyse centésimale 21 Hi 12601 N 50 (L = 399,92) % H c, c O % % Calculé 63,07 6,55 8,87 17,51 Trouvé 63,21 6,64 9,18 17,42 7 ( O = 0) = 1685 cm 1 ' i Exemple 10 ff(Fluoro-3 2-hè-nyl)-4 pi 2 érazin Zl-17 3 -propyl 7-311-benzotriazine122,3 one-4, chlorhyd 2 ate. Obtenu en opérant comme dans l'exemple i à partir de 4,6 g ( 31 'n mo- les) de 3 H-benlzotriazinie-1,2,3 'one 4 e de 8 g ( 31 'n moles) de (chlo- ro 3 propyl)-l (fluoro-3 phényl)-4 pipérazine, de 8,7 g ( 63 'n moles) de carbonate de potassium et de 155 om 3 d'acétonitrile Rdt:7,1 g ( 56 %), F = 225-22600. Analyse centésimale C 20 R 230 IFN 50 (M = 403,88) C % il 01 el F % N Calculé 59,47 5,74 8,78 4 e 7 Q 17,34 Cl % "a Trouvé 59,75 5,75 8,51 4,73 17,35 I.ER. 7 (C=O) = 1665 cm-1 La (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-3 phényl)4 pipérazine utilisée est préparée de la manière suivante a 32 g ( 203 m moles) de bromo-1 chloro-3 propane sont ajoutés goutte à goutte à un mélange de 12,2 g ( 67,7 m moles) de (fluoro-3 phényl)-1 pipérazine lpréparée selon D. R Maxwell et W R Wragg, brevet anglais 943 739; C Ao 609 5522 c ( 1964)l de 9,4 g ( 68 m moles) de carbonate de potassium et de 135 cm 3 de N,N-diméthylf 9 rmamideo L'agitation est poursuivie 9 heures à température ambianteo Les produits minéraux sont alors éliminés par filtration puis le filtrat est concentré sous pression réduite Le résidu est dissous dans l'éther, la solution lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium L'é- vaporation de l'éther fournit une huile qui est distillée (Eb 1 = 137 -1400 C) On obtient la (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-3 phényl)-4 pipéra- zine sous forme d'une huile que l'on cristallise dans l'hexane Rdt: 11,6 g ( 67 %), F = 48-490 C. Analyse centésimale 013 H 8 l N 2 (M = 256,75) 13 10 2 a % E %o Co i, % 1F % Calculé 60,81 7,07 13981 7,40 10,91 Trouvé 61,15 7, 14 13,90 7,45 10,94 Exemple 11 f(Phéryl-4 pipérazin Ml-1)-3 propyl-3-3 H-benzotriazine-1 2,3 one-4, chlorhcrate. Obtenu en opérant comme dans l'exemple 1 à partir de 8,8 g ( 60 m mo- les) de 3 E-benzotriazine-1,2,3 one-4, de 14,3 g ( 60 m moles) de (chloro3 propyl)-1 phényl-4 pipérazine, de 16,6 g ( 120 mo moles) de carbonate de potassium et de 300 cm 3 d'acétonitrile Rdt 12,7 g( 55 %) F = 205-2070 C (éthanol). Analyse centésimale C 20 H 24 i C 5 O (M = 385,89) 0 % H % c 1 % N% Caloulé 62,25 6,27 9,19 18,15 Trouvé 62,18 6,42 9,12 18,22 I.R. s(C=O) = 1680 om-1 Exemple 12 ff(Méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl-1/-3 propy 17-3-3 H-benzotriazine-1, C % O i % F % 2,3 one-4. Obtenu en opérant comme dans l'exemple 1 à partit de 4,2 g ( 29 m mo- les) de 3 H-benzotriazine-1,2,3 one-4, de 7,7 g ( 29 m moles) de (chlo- * ro-3 propyl)-1 (méthoxy-2 phényl)-4 pipérazine /préparée selon J. Bourdais Bull Soc Chim France 3246, ( 1968)J, de 8,0 g ( 58 m moles) de carbonate de potassium et de 145 om 3 d'acétonitrile Rdt: 5,9 g ( 54 %), F = 86-88 o C (hexane-acétate d'éthyle). Analyse centésimale C 21 H 25502 (M = 379,45) C % H% N Calculé 66,47 6,64 18,46 Trouvé 66,56 6,65 18,28 I.R. (C O =O) = 1690 om1 Exemple 13 ff(Méthyl-3 phényl)-4 pipérazinyl-17-3 propylj-3-3 EH-benzotriazine-1, 2,3 one-4. Obtenue en opérant comme dans l'exemple 2 à partir de 5,9 g ( 40 m mo- les) de 3 H-benzotriazine-1,2,3 one-4, de 10,1 g ( 40 m moles) de (chloro-3 propyl)-1 (méthyl-3 phényl)-4 pipérazine, de 5,6 g ( 40 m. moles) de carbonate de potassium et de 100 cm 3 de NN-diméthylformami- de Rdt: 9,0 g ( 62 %), F = 72-730 C (pentane acétate d'éthyle). Analyse centésimale C 021 H 250 (J = 363,45) 0 % H% % Calculé 69939 6,93 19,27 Trouvé 69,38 6,93 19,40 IR. 7 ?(=O) = 1690 cm-1 La (chloro-3 propyl)-1 (méthyl-3 phényl)-4 pipérazine utilisée est préparée de la manière suivante: 21,3 g ( 136 m moles) de bromo-1 chloro-3 propane sont ajoutés rapidement, sous agitation, à un mélan- ge de 20 g ( 113 m moles) de (méthyl-3 phényl)-1 pipérazine lpréparée selon C B Pollard et T Wicker Jr J Am Chem Soc 76, 1853 ( 1954 J, de 18,7 g ( 136 m moles) de carbonate de potassium et de 110 cm 3 de N,N- diméthylformamide L'agitation est poursuivie pendant 5 heures à tem- pérature ambiante Les produits minéraux sont alors filtrés et le fil- trat concentré sous pression réduite Le résidu est dissous dans de l'éther, la solution est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium Après évaporation de l'éther, le résidu est distillé Eb 2 _ 3 = 156-160 C, Rdt: 14,7 g ( 52 %) . R.Id N (OD 013 290 ( 2 H, quint); 2,3 ( 3 H,s); 2,4-2,8 -( 6 H, massif complexe) 3,1-3 e 4 ( 4 H, 'massif complexe) 396 ( 2 H 1,t); 6,6-699 ( 3 H 9 massif complexe); 7,0-7,4 ( 1 H, masejif complexe). ff Méth Yl-= 4 -Pényl) -4 Pi-Pérazinyl-î 7-3 Propyil-3-3 H-benzotriazine1, 2.3 one-4. Obtenue en opérant comme dans l'exemple 1, à partir de 4,4 g ( 30 m. moles) de 3 H-benzotriazine- 1,2,,3 one-49 de 796 g ( 30 M moles) de (chloro-3 propyl)-1 (méthyl-4 phényl)-4 pipéraz ine, de 8,4 g ( 60 m. moles) de carbonate de potassium et de 150 crn 3 d'acétonitrile Rd It 6,8 g ( 62 %), F = 86-87-0 (hexane -acétate d'éthyle) Analyse centésimale C H N 0 (M = 363,45) calculé 69,39 6,93 19,27 Trouvé 69,24 6,94 19,,22 (=) 1690 cm- La (chloro=-3 propyl) = 1 (m 6thyl-4 Phén Yl)-4 pipérazine utilisée est obternue en opérant com me dans l'exemple 139 à partir de 1392 g ( 84 m moles) de bromo-1 chloro-3 propane, de 12,3 g ( 70 m moles) de (mé- thyl-4 phényl)-l pipérazine lrpréparcée selon C B, Pollard et T H. Nicker Jr J 1 Am Cham Soc 16, 1853 ( 1954)79 de 11,6 g ( 84 M moles) de carbonate de potassium et de 70 cm 3 de N',i I-dimétbylformamide RÉIt: 7, 6 g ( 43 %), Eb 1-3 15 O-1609 C. âExemle 15 ff Méthox hnl)= iéaiy-1-3 poy 73-3 H-benzotriazine-1, Obtenue en opérant comme dans l'exemple 1 à partir de 5,1 g ( 35 m Mo- les) de 3 H-benzotriazine-192 p 3 one=-49 dé 994 g ( 35 m O moles) de (chlo- ro-3 Propyl)-l (Mêthoxy-3 phényl)-4 pipérazine, de 997 & ( 70 M moles) de carbonate de potassium et de 200 cm 3 à'acétonitrile Rd t g 892 g ( 62 %), F = 63-65-C (pentanie acétate d'éthyle). 4 alse centésimale C 2 H N T 0 (Il = 379,45 > 21 25 5 2 0 % H % Calculé 66,47 6,64 18,46 Trouvé 66,18 6,56 18,34 R :Xc=o) = 1690 cm 1 La (chloro-3 propyl)-l (méthoxy,-3 phényl)-4 pi 'pérazine utilisée est préparée en opérant comme dans l'exemple 13, à partir de 11,8 g ( 75 mi moles) de bromo-1 chloro-3 propane, de 12,0 g ( 62,5 ni moles) de (méthoxyj-3 pbhényl)-l pipérazine lp-réparée selon P C Jain et coll J. Mied Chem 10, 812 ( 1967)l, de 10,4 g ( 75 ni moles) de carbonate de potassium et de 65 cm 3 de NN-d iméthy lformamidle Rdt 9,4 g ( 56 %)I, Eb 2-3 175- 190 c 0. l/TZéthpxyr 4 phényl)-4 2 ipéraziny-71 7 Z-3 prôpyî 7-3-3 H 1benzotriazine-le Obtenue en opérant comme dans l'exemple I à parti'r de 4,1 g ( 28 mi. moles) de 3 H-benzotriazine-1 2,,3 one-4 e de 7,5 g ( 28 ni moles) die (chloro-3 propyl)-l (méthoxy-4 phényl)-4 pipérazine l,rpréparée selon J. Bourdais, Bull Soc Ohim France 3246,( 1968 L 7, de 7,8 g ( 56 mi -moles) de carbonate de potassium et de 140 Om 3 d'acétonitrile Rdt: 4,,5 g ( 42 e%), F = 111-113 o C (hexane -acétate d'éthyle). Analîse centésimale C 2 H 252 (m= 394) 0 % H % Calculé 66, 47 6,64 18,46 Trouvé 66,71 6,70 18,30 I R. (= = * 1685 cm-1 Exemp 2 le 17 Chloro-6 m T(hlo:ro-3 uhéyl)-4 pipérazinyl- 17-3 propyl 7-3 31-benzotria- zine-1,2,3 one-4, ohlorhydrat. Obtenu selon la suite de réactions décrites dans l'exemple 3. Etape a Chl oro- 6 (hydroxy-3 propy 'j-3-3 H-benzotriazine-1 2,3 one-4. On ajoute par portions 48,9 g ( 0,25 mole) d'anhydride chloro-5 isatoi- que à une solution de 24,8 g ( 0,33 mole) d'amino-3 propanol-1 dans 90 CM 3 d'eau Le mélange est porté 15 mn à reflux Après refroidissement on acidifie le milieu réactionnel par 100 cm 3 d'acide chlorhydrique 33 5 i puis on ajoute, entre O et 2005 une solution de 21 g ( 0,3 mole) de nitzite de sodium dans 60 cm 3 d'eau Le milieu réactionnel est agi- té 30 Mnn à cette température puis basifié par de l'ammoniaque Le pré- cipité obtenu est filtré, séché et recristallisé dans un mélange- d'hexane et d'acétate d'éthyle Rd It 44,5 g ( 74 5 f), F = 102-104,5 o O C. Analyse centésimale C (H, CIIN 302 (IF, 239,66) O H ci 5 Calculé 50,11 4,21 14,79 17,53 ci % N % Trouvé 49,96 4,12 14,52 17,40 I a. 7 ( =O 1670 cm-1 ( O HI) 3420 cm-1 R.M NH (O Ci 3) & = 2,2 ( 2 H, quint); 2,8 (l H,s échangeable à lD 2 O 3,8 ( 2 H,t); 4,7 ( 2 H 2 t); 7,8-8,5 ( 3 H, massif complexe). Etape b Chloro-6 (chloro-3 propy)-3 H-=benzotriazine-1 2,23 one-4 A partir cde 24 g (O,1 mole) de chloro-6 (hydroxy-3 propyl)-3-3 H-ben- zotri azine-1,2,3 one-4, de 8,7 cm 3 ( 0,12 mole) de chlorure cde thiony- le et de 400 cm 3 de chloroforme, on obtient 10 g de produit, Rdt:39 %,F = 102-105 o 1 C (éthanol). :i(o=-o) = 1660 cm-1 H.1 ( O D 013) 4 = 2,4 ( 2 H 9, quint); 4,2 ( 2 H,t); 497 ( 2 Ht); 7 e 8-8 ei ( 3 H, massif complexe). chloro-/Tcloro-3 Phényl 1 iéaiy-1 -3 1 propyl 7-3-H-enzotria- zine-1 2,3 one-4, chlorhydrate. Un mélange de 3,? S ( 12 m moles) de ohloro-6 (chloro-3 propyl)-3-3 H- benzotriazine-1,2,3 one-4, de 6,5 g ( 24 m moles) de chlorhydrate de (chloro-3 phényl)-l pipérazine, de 10,2 g ( 72 m moles) de carbonate de potassium, de 50 mg d'iodure de potassium et de 50 cm 3 d'aoétoni- trile est porté 38 heures à reflux Après refroidissement le milieu réactionnel est dilué avec 200 com 3 d'eau et extrait au chlorure de méthylène La solution organique est concentrée à sec et le résidui purifié par filtration sur silice (éluant hexane acétate d 'éthyle 1/3) La concentiration de l'éluat sous pression réduite fournit un résidu qui est dissous dans l'éthanol A cette solution on ajoute 1,5 cm 3 d'acide chlorhy&rique 33-% et évapore à sec Le obiorhydrate de chloro-6 ll(chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-17-3 propy 17-3-3 H-benzo = triazine-1,2, 3 one-4 est recristallisé dans l'éthanol Rdt c 1,0 g ( 18 %), F = 228-230, 5 o C. Analyse centésimale '0 " 202 ci 3 H 50 (M = 454,79). C %i % ci% % Calculé 52,,82 4,88 23,39 15,40 Trouvé 52,65 4,76 23,47 15, 34 I R. H % a % 7 a= = 1670 cm-1 Exemple '18 Chloro-6 ff/(chloro-3 phényl)-4 2 i 2 é 2 razinyl-17-3 propy 17-3-311benzo- triazin e-1,2,3 one-4, chlorhydrate. E En opérant comme dans l'exemple 1, à partir de 3,6 g ( 20 m moles) de chloro-6-311-benzotriazine- 11,2,3 one-4 /"préparée selon S M Gadekar et E.Ross j Org Chem 26, 613 ( 1961 je de 5,5 g ( 20 m moles) de (chlo- ro-3 ph ényl)-1 (Chloro-3 propyl)-4 pipérazine, de 5,6 g ( 40 M moles) de carbonate de potassium et de 100 cm 3 d'acêtonitrile, on obtient 5,6 g (rdt: 62 le) dui produit désiré 5, identique à celui obtenu dans l'exemple 17. Exemple 19 Chloro 7 ff(hloro-3 2 héa Zl)-4 2 ip 2 érazinzl-17-3 propyl 7-3-3 H-benzo- triazine-1, 2,3 one-4, chlorhydrate. Obtenu en opérant comme dans l'exemple 1 à partir de 6,4 g ( 35 m mo- les) de chloro-7-3 M-benzotriazine-l,2 t 3 one-4 lrpréparéi selon S M. Gadekar et E Ross J Org Ohem 26, 613 ( 1961)l, de 9,6 g ( 35 m mo- les) de (chloro-3 phényl)-l (chloro-3 propyl)-4 pipérazine, de 9,9 g ( 70 m moles) de carbonate de potassium et de 175 c M 3 d'acétonitrile. Rdt: 85,7 g ( 55 %), P = 218-220 o C O (éthanol). Analyse centésimale C 20 H 22 C 13 N 50 (M = 454,79) a % H % 01 % % calculé 52,82 4,88 23,39 15,40 Terouvé 525,86 55,05 23,33 15,49 I R. _ 4 ( O = 0) = 1680 cm-1 Exemple 20 ff-(Chloro-3 phényl)-4 p 2 il 2 razinyl-17-3 -pro 2 yî 17-3 méthyl-6-3 Hbenzo- triazine-1 2,3 one-4, chlorhydrate. Obtenu en opérant comme dans l'exemple i à partir de 7,6 g ( 47 m mo- les) de méthyl-6-3 H-benzotriazine-1,23,3 one-4 e de 12,9 g ( 47 m moles) de (chloro-3 phényl)-l (chloro-3 pro Pyl)-4 pipérazine, de 13,0 g ( 94 m. moles) de carbonate de potassium et de 245 cm 3 d'acétonlitrile Rdt ,8 g ( 53 %), F = 232-2340 C (éthanol -DLMF). Analyse centésimale C 21 H 25 012 N 50 ( M = 434,36) a % H % ai% % Calculé 58,06 5,80 16,33 16,13 Trouvé 57,,95 5,78 16,41 16,12 I R. V(C=O) = 1670 cm-1 La méthyl-6-3 H-benzotriazine-1,2,3 one-4 utilisée a été préparée de la manière suivante: une solution de 5,5 g ( 79 m moles) de nitrite de sodium dans 55 cm 3 d'eau est ajoutée goutte à goutte, entre O et 200 à un mélange de 10 g ( 66 rn moles) d'amino-2 méthyl-5 benzamidle lpréparé selon K Wasti et coll, Synthesis 570 ( 1974)l, de 49,5 Om 3 d'acide chlorhydrique 33 % et de, 115 OM 3 d'eau, L'agitation est pour- suivie à cette température, i heure après la fin de l'addition Le milieu réactionnel est ensuite basifié par 35 cm 3 d'ammoniaque 34 54-. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau, séché puis recristalli- sé dans de l'éthanol Rdt:7,96 g ( 60 %), 1 ? 219-220 o LX. Analyse centésimale C 8 H 7 N 30 (M = 161,16) Calculé 59,62 4,38 26,07 Trouvé 59,35 4,42 26,06 :7 G= O) = 1665 cm-' Exemple 21 /f(hloro-3 pényl)-4 piprazin 1-17-3 prl-3 léhxy-6-3 EL-berzo- triazine-1 o-49 Chlohdae Obtenu en opérant comme-dans l'exemple 1 à partir de 9 g ( 5 i m mole) de méthoxy-6-3 H-benzotriazine-1,2,3 one-4 lpréparée selon J G Archer et coll J Chem Soc Perkin Trans, 1 1169 ( 1973 ge de 135,9 g ( 51 m Mo- les) de (chloro-3 phényl)-l (chloro-3 Prc P Yl>-4 Pi Pàrazin'eg de 14,2 g ( 103 m moles) de carbonate de potassium et de 155 cm 3 d'acétonitrile. Rdt: 893 g ( 36 %)q F = 211 = 21300 (éthanol). Analyse centésimale C 1 H 2 cli NO (il 450,36) Calculé 56900 5,60 15,75 15,55 Trouvé 55,73 5977 15,95 15;,26 (c=o) = 675 cm 1 Exmp 2 le 22 7 Chloro-3 phnl J 4 pprnîî rpl-3 d-imétho E Zy-6 7-3 H - benzotriazine-1923 oe-4 chl orhydlrate. Obtenue en opérant comme dans l'exemple 1 à partir de 5,8 g ( 28 m mo- les) de diméthoxy-6,7-3 H 1-benzotriazine-19293 one-4 /-préparée selon F. G Kathawala, brevet américain 3 678-166 l, de 7,7 g ( 28 m moles) de (chloro-3 phényl)-l (ch loro-3 prop Yl)-4 pipérazine, de 3,9 g ( 28 m. Moles) de carbon-ate de potassium et de 4.,6 g ( 37 5 b), F 235-237 o C (éthanol). Anal'yse centésimale c 22 27 a 12 N 5 03 (M = 2227 H 253 ci em 3 d'acétonitrile Rdt t 443,93) Calculé 55,00 5, 67 14, 76 14,58 Trouvé 54,64 5,80 14,73 14,40- : (o) = 1675 cm-1 Exemple 23 ll(a Chioro-3 phényl) -4 pipérazinvl-17- 3 propy 17-3 3 H-thiéno f 2,3-,/ triazine-1,2,3 one-41, chlorhydrate. Obtenu en opérant comme dans l Pexemple i à partir de 4,1 g ( 27 m Mo- les) de 3 IE-thiéno lr 2,3-g triazine-1,2,3 one-4 l-préparée selon F. Sauter et W Deinhammer iv 4 onatsch Chem 104, 1586 ( 1973 g 7, de 7,4 g ( 27 m moles) de (chloro-3 phényl)-l (chloro-3 propyl)-4 pipérazine, de 4,2 g ( 30 m moles) de carbonate de potassium et de 130 em 3 d'acé- tonitrile Rdt:4,,9 g ( 43 %), F = 220-224 "O (éthanol). Analyse centésimale C 1821012 N 50 S (M = 426,37) C % H O ai% N % 5 % Calculé 50,970 4,97 16,63 163,43 7,52 Trouvé 50,46 4,96 16,37 161,13 7,25 I.*R. C = 1695 cm-1 Exemple 24 Mf(hloro-3 pàLnyl)'> 4 pi-Pérazinyl-17-3 gr y 7-3 tétrab Zd:ro-5 e 6 7 8- 3 H-benzo l 17 thiéno l 2,3 d 7 triazine-1,2,3 one-4, chlorhydrate. Obtenu en opérant comme dans l'exemple i à partir de 5,2 g ( 25 m mo- les) de tétrahydro-5 p 6,7 e 8-3 H benzo f 1 i 7 thiéno f 2,3-dj triazine1,2, 3 one-4 lp -réparàe selon F Sauter et ThlDeinhammer Monatsh Chem 1045, 1586 ( 1973 > 7, de 6,8 g ( 25 m moles) de (chloro-3 phén Yl)-l (chloxo- 3 propy I)-4 pipérazine, de 7,0 g ( 50 m moles) de carbonate de potas- sium et de 125 cm 3 d'acétonitrile Rdt:7,0 g ( 63 %), F = 163-164 e 5 o C (éthanol). Analyse centésimale C 5;: Calculé 54,99 Trouvé 54,81 I R. (=)= 1670 cm-1 C 22 H 27 C 150 os (M = ,67 14, 76 ,70 14,58 480,46) 14, 58 14, 64 6, 67 6,,79 /ff(Chloro-3 phényl)-4, pipérazin X Ll 3 Pr OP Y 17-3 nitro-6-3 H benzo- triazinè-1,2,3 one-4, chlorhydrate. Obtenu en opérant comme dans l'exemple l, à partir de 10 g ( 52 m m'o- les) de nitro-6-3 H 1-benzotriazine-1 2,3 one-4 lrpréparée selon J. Adamson et coll J Chem Soc 0, 981 ( 1971 Vje de 14,8 g ( 54 m moles) de (chloro-3 phényl)-l (chloro-3 Propyl)-4 pipérazine, de 7,2 g ( 52 m. moles) de carbonate de potassium et de 260 cm 3 d'acétonitrile Rdt 4,5 g ( 19 %), F = 239-241 o O (éthanol). A Lnalyse centésimale C 20 H 22 O 110603 (IX = 465934) Calculé 51,62 4 j, 77 15,24 1 ôe Ub Trouvé 51,58 4,84 15,12 18,e 32 I.R. 'Z(c=o) = 1690 cm 7 l Exemple 26 Chioro-8 f//Tchloro-3) phény L-4 _ pi-péraziny-17-3 -propzl 7-3-311-benzo- tria 2 zine-1,2 J 3 one-4, chlorhydrate, Obtenu en opérant comme dans l'exemple 12 à Partir de 7,8 g ( 43 m mo- les) de chloro-8-3 E-benzotriazine-1,2,3-one-4 Zp-réparée selon la: technique décrite dans: S C A 68,114665 e ( 1968)7, de 11,8 g ( 43 M. moles) de (chloro-3 phényl)-1 (chloro-3 propyl)-4 pipérazine, de 12 g ( 87 m moles) de carbonate de potassium et de 130 cm 3 d'acétonitrile. Rdt: 7,4 g ( 38 %), F = 225-22700 (éthanol DMIF). Analy Ese centésimale C O H 2213 H O (M = 454,79) 2 OH 2 013 Calculé 52,82 4,88 23,39 15,40 Trouvé 53,11 4,91 23,39 15,39 (=)= 1675 cm1 Exemple 27 f/T hloro-3 fluoro-4 péy 4 ipainl 3 ro 1733-bnzo- triazine-1,2,3 one-42 chlorhydrate. Obtenu en opérant comme dans l'exemple 2, à partir de 593 g ( 36 m mo- les) de 3 H-benzotriazine-192,3 one- 4 e de 9,7 g ( 36 m moles) de (chlo- ro-3 fluoro-4 phényl)-l (chloro-3 propyl)-4 pipérazine, de 5 g ( 36 m. moles) de carbonate de potassium et de 100 cm 3 de N, N-diméthylforma- midle Rdt:8,4 g ( 53 %), F = 234-235 o C (éthanol IDMF). Analyse centésimale C 20 H 22012 FN 5 (M = 4333 22 2533212 0 % 01 La (ohloro- 3 fluoro-4 phényl)-l (chloro-3 propyl)-4 pipérazine utili- sée est obtenue comme dans l'exemple 13, à partir de 8,3 g ( 53 M Mo- les) de bromo-1 chloro-3 propane, de 9,4 g ( 44 m moles) de (ohloro- 3 fluoro-4 Phén Yl)-l pipérazine lpréparée selon B W Horrom et H B. Nright, brevet américain 3 637 705; C A 76, 113256 a ( 1972)7, de 7,3 g ( 53 m moles) de carbonate de potassium et de 45 OM 3 de N, N-di md- thylf'ormamide Rdt: M 97 g ( 81 %), Eb 15 = 160-1700 C. REVENDICATIONS 1) l/(Phényl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl J-3-3 HE-benzo et thiéno-triazine1,2,3 ones-4 caractérisées par la formule X -N-N ?n l CH 2 ( E 2 CH 2 RJ \/ 0 R 1 dans laquelle X est le groupe vinylène -CH = CH ou un atome de soufre; R 1 et p 2 peuvent être égaux ou différents et sont l'hydrogènes un ha- logène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluoro- méthyle; lorsque X est -CH = OH N est 01 ou 2 et R est l'hydrog&nes un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou le groupe nitro; lorsque X est un atome de soufre, R est l'hydrogène ou constitue une chaîne -(CH 2 4 entre les deux positions libres du noyau thiophénique; et leurs sels d'acides minéraux ou organiques pharmm- ceutiquement acceptables. 2) l(Phényl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl-3-3 EH-benzo et thié- no-triazine-1,2,3 ones-4 selon la revendication 1 óaraotérisées en ce que R et R peuvent être égaux ou différents et sont l'hydrogène ou i 2 un halogène 5 et leurs sels d Aaoides minéraux ou organiques pharmaceu- tiquement acceptables. 3) l(Phényl-4 pipérazinyl-1)-3 propyll-3-3 E-benzo-et thié- no-triazine-1,2,3-ones-4 selon la revendication 1 oaractérisées en ce que R 1 est un atome de chlore situé en position méta par rapport à la pipérasine et R 2 est l'hydrogène et leurs sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 4) Le composéll(chloro-3 phényi)-4 pipérazinyl-1 J-3 pro- pyl= 3-3 H-thiéno 2,3-dj triazine-192,3 one-4 et ses sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 5) Le composé l(chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-17-3 pro- pylj 3-33 H-benzotriazine-19293 one-4 et ses sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement aoceptables. 6) Procédé de préparation des composés-selon la revendica- tion 1 caractérisé en ce qu'on traite une benzo ou une thiéno-triazi- ne-1,2,3 one-4 de formule R (R)I 1 par un dérivé de formule Cl (CHE -N R 1 24 2533212 XRR 1,IR 2 et N ayant les significations données àns ia revendicatial. 7) Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant inerte en présence d'un agent alcalin, de préférence dans l'acétonitrile ou le N,N-diméthyl- formamide en présence d'un carbonate alcalin. 8) Procédé de préparation des composés selon la revendi- cation 1 pour lesquels X est -CH=CH-, caractérisé en ce qu'on traite une benzotriazine-1,2,3 one-4 de formule -(R)CH 2 -CH 2-CH 2-Z dans laquelle Z est un halogènes un groupe tosyle ou mésyle, par une phénylpipérazine de formule R 2 H-N N R 1 R,R 1,R 2 et N ayant les significations données dans la revendication 1. 9) Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce qu' on effectue la réaction dans un solvant inerte en présence d'un agent alcalin ou d'un excès de la phénylpipérazine utilisée, de préférence dans l'acétonitrile, le NN-diméthylformamide ou un alcanol de bas poids moléculaire en présence d'un carbonate alcalin. ) Benzotriazine-1,2,3 ones-4 produits intermédiaires dans la préparation des composés selon la revendication 8 caractérisées par la formule N (R)n k-CH 2-CH 2-CH-Z dans laquelle Z est un halogènes un groupe tosyle ou mésyle R et n ayant les significations données dans la revendication 1. 11) (Hydroxypropyl)-3 benzotriazine-1,2,3 ones-4 produits intermédiaires dans la préparation des composés selon la revendication caractérisées par la formule (R) N I -CH -CH 2 -CH 2 E r 2 2 r 2 dans laquelle R et N ont les significations données dans la revendi- cation 1. 12) IMédicament contenant comme principe actif une l(phényl- 4 pipérazinyl-1)-3 propyl J-3-3 E-benzo ou thiéno-triazine-1,2,3 one -4 caractérisée par la formule (R)n h i H I CrH H-0 HCH R 2 2 2 2 \/ dans laquelle X est le groupe vinylène -CH=CH ou un atome de soufre R 1 et R 2 peuvent être égaux ou différents et sont l'hydrogène, un halogène, un radioal alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluo- rométhyle; lorsque X = -CH=CH N est 01 ou 2 et R est l'hydrogènes un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou le groupe nitro; lorsque X est un atome de soufre R est l'hydrogène ou constitue une chaîne -CHE 2 4 entre les deux positions libres du nqyau thiophénique; et leurs sels d'acides minéraux ou organiques pharma- ceutiquement acceptables.