FR 2526795 A1 19831118 FR 8307780 A 19830510 -1- La présente invention concerne de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques, notamment pour le traite- ment des néoplasmes. Les composés selon l'invention répondent à la formule Ri CH 3 3 dans laquelle X représente -0-, -S-, =SO, =SO 2 ou =NR 2; R 1 représente un groupe méthyle, -CH(R 3)0 R 4 ou -C(O)R; R 2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R 3 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle; R 4 re- présente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou al- canoyle; R 5 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, amino, alkylamigo inférieur, di-(alkyle in- férieur)-amino ou OR 6; R 6 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; l'invention comprend également les sels des composés de formule I ci-dessus. L'expression "inférieur" telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, s'applique à des groupes contenant jusqu'à 6 atomes de carbone Les grou- pes inférieurs préférés contiennent de 1 à 4 atomes de carbone. Les groupes alkyles peuvent être à chaîne droite ou ramifiée; on citera par exemple les groupes méthyle, éthyle, isopropyle ou 2-méthylpropyle. Les groupes alcanoyles dérivent par exemple de l'acide acétique, de l'acide propionique ou de l'a- -2- aide pivalique ou même d'acides carboxyliques supérieurs contenant jusqu'à 20 atomes de carbone, par exemple l'a- cide palmitique ou l'acide stéarique Les groupes alca- noyles préférés sont les groupes alcanoyles inférieurs. Un groupe préféré de composés de formule I consiste en ceux pour lesquels R 1 représente un groupe carboxyle, alcoxycarbonyle inférieur, carbamoyle ou mono ou di-alkylcarbamoyle. On peut préparer les composés de formule I conformément à l'invention en faisant réagir un composé de formule générale H 3 C CH 3 II avec un composé de formule générale R 11 1 N 1 III B dans lesquels ou bien A représente un groupe triaryl- phosphoniumméthyle de formule CH 3-CH-PlQl 3 +Y dans le- quel Q représente un groupe phényle et Y l'anion d'un acide organique ou minéral et B représente un groupe formyle; ou bien A représente un groupe acétyle, et B un groupe dialcoxyphosphinylméthyle; et 1 a les mêmes I, t significations que R à l'exception du groupe carboxyle et du groupe formyle, la réaction donnant un composé de formule générale I dans lequel, si on le désire, on fait subir une modifi- -3- cation fonctionnelle au groupe R 11 et/ou, dans un com- posé dans lequel X représente -S-, on oxyde l'atome de soufre en un groupe sulfoxyle ou sulfonyle. Parmi les anions d'acides minéraux Y, on pré- fère l'ion chlore, l'ion brome ou l'ion hydrosulfate et parmi les anions d'acides organiques, l'ion toluène- sulfonyloxy. Les groupes alcoxy contenus dans le groupe B sont principalement des groupes alcoxy inférieurs en C 1-C 6 tels que méthoxy ou éthoxy. Lorsque la préparation des composés de départ de formule II n'est pas connue ou décrite ci-après, on peut les préparer-par des procédés analogues aux procé- dés connus ou aux procédés décrits ci-après. La réaction entre les composés de formules II et III peut être effectuée selon les modes opératoires connus des réactions de Wittig et d'Horner respective- ment. Pour la réaction de Wittig, c'est-à-dire lors- qu'on utilise un composé de formule II dans laquelle A représente un groupe triarylphosphoniuméthyle, on fait réagir les composants en présence d'un agent fixant les acides, par exemple en présence d'une base forte telle que le butyl-lithium, l'hydrure de sodium ou le sel de sodium du diméthylsulfoxyde, mais le plus souvent en présence d'un oxyde d'éthylène éventuellement substitué par un groupe alkyle inférieur, comme l'oxyde de 1,2- butylène, éventuellement dans un solvant, par exemple un éther tel que l'éther éthylique ou le tétrahydro- 3 C furanne, ou dans un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, dans un intervalle de température allant de la température ambiante jusqu'au point d'ébullition du mé- lange de réaction. Pour la réaction d'Horner, c'est-à-dire lors- qu'on utilise un composé de formule III dans laquelle -4- B représente un groupe dialcoxyphosphinylméthyle, on condense les composants à l'aide d'une base, de préfé- rence en présence d'un solvant organique inerte, par exemple à l'aide de l'hydrure de sodium dans le benzène, le toluène, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou un 1,2-diméthoxyalcane, ou encore à l'ai- de d'un alcoolate de sodium dans un alcanol, par exemple le méthylate de sodium dans le méthanol, dans un inter- valle de température allant de O C jusqu'au point d'é- bullition du mélange de réaction. Parmi les modifications fonctionnelles d'un substituant R 1 ou R 1 dans un composé de formule I obte- nu comme décrit ci-dessus, on citera par exemple la sa- ponification d'un ester d'acide carboxylique ou la ré- duction du groupe ester d'acide carboxylique en groupe hydroxyméthyle Le groupe hydroxyméthyle peut également être oxydé en groupe formyle, ou bien estérifié ou éthé- rifié D'autre part, un groupe carboxyle peut être con- verti en un sel, un ester, un amide ou le groupe hydro- xyméthyle. En outre, un groupe ester d'acide carboxylique peut être converti en groupe acétyle par réaction avec un halogénure de méthyl-magnésium à basse température; de même un groupe carboxyle peut être converti en groupe acétyle par réaction avec le méthyl-lithium Le groupe acétyle peut être converti en groupe alcool secondaire par réduction à l'aide d'un hydrure métallique complexe, par exemple le borohydrure de sodium, et le groupe al- cool secondaire peut lui-même être alkylé ou acylé par des modes opératoires connus. Toutes ces modifications fonctionnelles peu- vent être réalisées par des modes opératoires connus en sol. On peut hydrolyser un ester d'acide carboxy- lique de formule I de manière connue en soi, par exemple -5- en le traitant par des alcalis, en particulier par la lessive de soude ou de potasse hydroalcoolique, dans un intervalle de température allant de la température ambiante jusqu'au point d'ébullition du mélange de ré- action, et procéder ensuite à une amidation, soit en passant par l'intermédiaire d'un halogénure d'acide, soit directement comme décrit ci-après. Un acide carboxylique de formule I peut être converti en le chlorure d'acide de manière connue en soi, par exemple par traitement à l'aide du chlorure de thionyle, de préférence dans la pyridine, ou à l'aide du trichlorure de phosphore dans le toluène; le chlo- rure d'acide peut lui-même être converti en esters à l'aide d'alcools et, à l'aide d'amines, en l'amide cor- respondant. Un ester d'acide carboxylique de formule I peut être converti directement en l'amide correspondant par traitement à l'aide de l'amidure de lithium L'ami- dure de lithium est mis à réagir avec l'ester avanta- geusement à température ambiante. Un acide carboxylique ou un ester d'acide car- boxylique de formule I peut être réduit en l'alcool cor- respondant de formule I de manière connue en soi La réduction est avantageusement effectuée à l'aide d'un hydrure métallique ou d'un hydrure de métal-alkyle dans un solvant inerte Parmi les hydrures qui donnent satis- faction, on citera surtout les hydrures de métaux mélan- gés comme l'hydrure de lithium et d'aluminium ou l'hy- drure de bis-(méthoxy-éthylène-oxy)-sodium et d'alumi- nium Parmi les solvants utilisables, on citera entre autres l'éther, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne pour l'hydrure de lithium et d'aluminium; et l'éther, l'he- xane, le benzène ou le toluène pour l'hydrure de diiso- butyl-aluminium ou l'hydrure de bis-(méthoxy-éthylène- oxy)-sodium et d'aluminium. -6- Un alcool de formule I peut être éthérifié à l'aide d'un halogénure d'alkyle, par exemple l'iodure de méthyle, à une température comprise entre O C et la température ambiante, par exemple en présence d'une base, de préférence en présence d'hydrure de sodium, dans un solvant organique tel que le dioxanne, le tétra- hydrofuranne, le 1,2-diméthoxyéthane, le diméthylforma- mide ou encore en présence d'un alcoolate de métal al- calin dans un alcanol. Un alcool de formule I peut également être estérifié par traitement & l'aide d'un halogénure d'al- canoyle ou d'un anhydride, de préférence en présence d'une base, par exemple en présence de pyridine ou de triéthylamine, dans un intervalle de température allant de la température ambiante jusqu'au point d'ébullition du mélange de réaction. Les acides carboxyliques de formule I forment des sels avec les bases, en particulier les hydroxydes de métaux alcalins, de préférence l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Un composé de formule I dans laquelle X repré- sente -S peut être oxydé par des modes opératoires connus en soi en un composé de formule I dans laquelle X représente =SO ou =SO 2 L'oxydation conduisant au groupe sulfoxyde peut être effectuée à l'aide d'agents oxydants tels que les periodates, par exemple Na I 04, ou à l'aide de peracides organiques comme l'acide m-chloro- perbenzoique Si l'on oxyde à l'aide de peracides orga- niques, on utilise le peracide en quantité d'1 équiva- lent environ si l'on veut obtenir un sulfoxyde (X=SO); si l'on utilise 2 équivalents de peracide, on parvient aux sulfones (X= 502). Les composés de formule I peuvent exister sous la forme trans ou sous la forme cis A la préparation, ils sont obtenus dans la plupart des cas sous la forme trans Les fractions en cis éventuellement formées peu- vent être séparées si on le désire de manière connue en soi. Les composés de formule I et leurs sels accep- tables pour l'usage pharmaceutique ont un grand intérêt pharmacodynamique Ils peuvent être utilisés pour la thérapie topique et systémique des néoplasies bénignes et malignes, des lésions pré-malignes et également pour la prophylaxie systémique et topique des affections en question. Ils conviennent en outre à l'utilisation dans la thérapie topique et systémique de l'acné, du psoria- sis et d'autres dermatoses s'accompagnant d'une kérati- nisation renforcée ou pathologique, ou encore d'affec- tions dermatologiques inflammatoires et allergiques. Les composés de formule I peuvent en outre être utilisés pour le traitement des maladies des muqueuses s'accom- pagnant de modifications inflammatoires ou dégénératives ou métaplastiques Dans le test du papillome (Europ J. Cancer Volume 10, pages 731-737, 1974), le composé pré- paré dans l'exemple 1 ( 1, X= 0, R 1 = éthoxycarbonyle) provoque une régression de 43 % des papillomes à la dose de 12,5 mg/kg. Pour le traitement des maladies mentionnées ci-dessus, les composés selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, de préférence à une posolo- gie quotidienne d'environ 1 à 100 mg, de préférence de à 30 mg pour les adultes Un surdosage éventuel peut se manifester par une hypervitaminose de la vitamine A qu'on reconnaît facilement à ses symptômes (pellicules, chutes des cheveux). La dose quotidienne peut être administrée en une fois ou répartie en plusieurs administrations. Les composés de formule I et leurs sels peu- vent donc être utilisés en tant que médicaments, par exemple sous la forme de compositions pharmaceutiques. On peut préparer des compositions convenant pour l'application systémique par exemple en ajoutant à un composé de formule I ou un sel d'un tel composé, constituant actif, des véhicules solides ou liquides non toxiques inertes usuels dans ce type de compositions. Les médicaments peuvent être administrés par voie entérale, parentérale ou topique Pour l'adminis- tration entérale, les compositions qui conviennent sont par exemple sous la forme de comprimés, de capsules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions ou de suppositoires Pour l'administration parentérale, les compositions sont sous la forme de solutions pour per- fusions ou pour injections. Les doses auxquelles on administre ces compo- sitions peuvent être modifiées selon le mode d'adminis- tration et la voie d'administration ainsi que selon les besoins du patient. Les compositions peuvent être administrées en une ou plusieurs doses Les capsules à une teneur d'en- viron 0,5 à 20 mg de substance active constituent une forme d'administration préférée. Les compositions peuvent contenir des additifs inertes ou possédant une activité pharmacodynamique Les comprimés ou granulés peuvent contenir par exemple de nombreux liants, matières de charge, véhicules ou di- luants Les compositions liquides peuvent être par exemple sous la forme de solutions stériles miscibles à l'eau Les capsules peuvent contenir avec la substance active une matière de charge ou un agent épaississant. En outre, on peut ajouter des additifs améliorant le goût ainsi que les substances utilisées habituellement comme préservateurs, stabilisants, agents humectants et agents émulsionnants, ainsi que des sels servant à modi- fier la pression osmotique, des tampons et d'autres ad- -9- ditifs. Les véhicules et diluants mentionnés ci-dessus peuvent consister en substances organiques ou minérales, par exemple en eau, gélatine, lactose, amidon, stéarate de magnésium, talc, gomme arabique, polyalkylène-glycols et substances analogues Naturellement, tous les pro- duits auxiliaires utilisés pour la préparation des com- positions pharmaceutiques doivent être non toxiques. Pour l'application topique, on utilise avan- tageusement les substances actives sous la forme de pom- mades, teintures, crèmes, solutions, lotions, aérosols, suspensions et sous des formes analogues On préfère les pommades et les crèmes, et également les solutions Ces compositions prévues pour l'application topique peuvent être préparées en mélangeant les composés selon l'inven- tion en tant que constituants actifs avec des véhicules solides ou liquides non toxiques inertes, convenant pour l'application topique et usuelle dans ce type de compo- sitions. Des solutions contenant environ 0,1 à 5 %, de préférence 0,3 à 2 %, et des pommades ou crèmes conte- nant environ 0,1 à 5 %, de préférence environ 0,3 à 2 % de substance active, conviennent pour l'application to- pique. On peut encore ajouter le cas échéant aux com- positions un agent anti-oxydant, par exemple du toco- phérol, de la N-méthyl-Y -tocophéramine ou de l'hydroxy- anisole butylé ou de l'hydroxytoluène butylé. Les exemples qui suivent illustrent l'inven- tion sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de %i s' entendent en poids sauf mention contraire. -10- Exemple 1 On chauffe au reflux pendant une nuit 15,9 g de bromure de l 1-( 4,4-diméthyl-6-chromannyl)-éthyll- triphényl-phosphonium avec 5,5 g de 4-éthoxycarbonyl- benzaldéhyde dans 150 ml d'oxyde de butylène On refroi- dit, on coule dans 500 ml d'un mélange méthanol/eau, 6:4, on extrait à trois reprises par l'hexane, on lave la phase organique à l'eau, on sèche sur sulfate de so- dium et on évapore On obtient 8,1 g d'une huile jaunâ- tre qu'on purifie par filtration sur gel de silice (éluant: hexane/éther, 9:1) Après recristallisation dans le mélange hexane/éther, on obtient 5,7 g de p- l(E)-2-( 4,4-diméthyl-6-chromannyl)-propényll-benzoate d'éthyle à l'état de cristaux incolores fondant & 86- 870 C. Le sel de phosphonium utilisé comme produit de départ peut être préparé de la-manière suivante: on dissout 3,4 g de chlorure d'acétyle dans ml de nitrobenzène et on a Joute par portions, A 0-5 C, 5,7 g de trichlorure d'aluminium A ce mélange, on ajoute goutte à goutte, à O-50, une solution de 6,9 g de 4,4-diméthylchromanne dans 15 ml de nitro- benzène Après I heure d'agitation, on coule dans l'eau glacée, on extrait à l'éther, on lave la phase organique par Na OH N puis par une saumure saturée, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore L'huile résiduelle noi- re est distillée sous haut yvide On obtient 5,1 g de 4,4-diméthyl-6-acétylchromanne à l'état d'huile bleu- âtre bouillant à 110 C/0,02 mm Hg. On dissout 20,4 g de 4,4-diméthyl-6-acétyl- chromanne dans 400 ml-de méthanol et on ajoute par por- tions, en refroidissant à la glace, 3,3 g de borohydrure de sodium On agite pendant une nuit à température am- biante, on coule dans un mélange eau/glace et on extrait par l'éther Après lavage à l'eau, séchage de la phase -11 - organique sur sulfate de sodium et évaporation du sol- vant, on obtient 19,4 g d'une huile brune qu'on peut purifier par filtration sur gel de silice (éluant: hexane à 20 % d'éther) On obtient 18,2 g de 4,4-dimé- thyl-6-( 1-hydroxyéthyl)-chromanne à l'état d'huile incolore. On dissout 6,2 g de 4,4-diméthyl-6-( 1-hydroxy- éthyl)-chromanne dans 3 ml d'éther anhydre et 20 ml d'hexane et on ajoute 3 gouttes de pyridine A une tem- pérature de O à 5 C, on ajoute goutte à goutte, lente- ment, une solution de 5,4 g de tribromure de phosphore dans 20 ml d'hexane On agite pendant encore 3 heures à 0 C, on coule sur glace et on extrait par l'éther On lave la phase organique par une solution diluée de bi- carbonate de sodium puis à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore On obtient 4,5 g de 4,4-dimé- thyl-6-( 1-brométhyl)-chromanne à l'état d'huile rou- geâtre qu'on convertit en bromure de phosphonium sans purification spéciale. On dissout 4,6 g de 4,4-diméthyl-6-( 1-bromé- thyl)-chromanne) dans 40 ml de xylène et on ajoute ,3 g de triphénylphosphine On chauffe le mélange pen- dant une nuit à 100 C, on refroidit, on essore les cris- taux qui ont précipité et on lave à l'hexane On peut purifier plus complètement en dissolvant le sel de phos- phonium dans le chlorure de méthylène et en reprécipi- tant par addition d'acétate d'éthyle On obtient 3,5 g de bromure de l 1-( 4,4-diméthyl-6-chromannyl)-éthyll- triphénylphosphonium à l'état de cristaux incolores *fondant à 142-148 C. Exemple 2 On dissout 4,0 g de p-l(E)-2-( 4,4-diméthyl-6- chromannyl)-pjopényll-benzoate d'éthyle dans 80 ml d'é- thanol et on ajoute une solution de 5,6 g d'hydroxyde de potassium dans 20 ml d'eau et 20 ml d'éthanol Après -12- 3 heures d'agitation à 50 C, on refroidit, on coule dans l'eau glacée, on acidifie par l'acide sulfurique 2 N et on extrait à plusieurs reprises par l'acétate d'é- thyle On lave la phase organique à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore Après recristallisation du résidu dans le mélange chlorure de méthylène/hexane, on obtient 3,4 g d'acide p-l(E)-2-( 3,4-dihydro-4,4- diméthyl-2 H-1-benzopyranne-6-yl)-propényll -benzo 5 que à l'état de cristaux incolores fondant à 196-197 C. Exemple 3 On dissout 4,0 g de p-l(E)-2-( 4,4-diméthyl-6- chromannyl)-propényll-benzoate d'éthyle dans 50 ml d'é- ther et on ajoute lentement, à O C, 25,2 ml d'une solu- tion d'hydrure de diisobutyl-aluminium (à 20 % dans le toluène) Après I heure d'agitation à O C, on ajoute goutte à goutte, avec précautions, 25 ml d'un mélange méthanol/eau, 1:1, on agite pendant 30 minutes à temp 6- rature ambiante et on filtre le précipité On sèche le filtrat, on filtre sur-une courte colonne de gel de silice (éluant: hexane/éther = 1:1) et on évapore. Après recristallisation dans le mélange hexane/éther, on obtient 2,9 g d'alcool p-l(E)-2-( 3,4-dihydro-4,4- diméthyl-1-benzopyranne-6-yl)-propényll-benzylique à l'état de cristaux incolores fondant à 80-81 C. Exemple 4 On lave & trois reprises par le pentane mg d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile minérale, on sèche sous vide et bn met en suspen- sion dans 10 ml de diméthylformamide On ajoute goutte à goutte, à O G, une solution de 500 mg d'alcool p-l(E)- 2-( 3,4-dihydro-4,4-diméthyl-1-benzopyranne-6-yl)-propé- nyll-benzylique dans 5 ml de diméthylformamide 30 mi- nutes plus tard, on ajoute 400 mg d'iodure d'éthyle et on agite pendant 2 heures à température ambiante On coule dans l'eau glacée, on extrait à l'éther, on sèche -13- et on évapore La recristallisation du produit brut dans l'hexane donne 150 mg de 6-l(E)-p-(éthoxyméthyl)-a- méthylstyryll-4,4-diméthyl-2 H-1-benzopyranne fondant à 59-600 C. Exemple 5 On dissout 0,5 g d'alcool p-l(E) 2-( 3,4- dihydro-4,4-diméthyl-1-benzopyranne-6-yl)-propényll- benzylique dans 20 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 10 g de dioxyde de manganèse Après 6 heures d'a- gitation à température ambiante, on filtre, on lave avec soin par le chlorure de méthylène et on évapore le filtrat La recristallisation du résidu dans le mélange hexane/éther donne 350 mg d'aldéhyde p-l(E)-2-( 3,4- dihydro-4,4-diméthyl-2 H-1-benzopyranne-6-yl)-propényll- benzoique fondant à 102-104 C. Exemple 6 On dissout 0,5 g d'acide p-l(E)-2-( 3,4-di- hydro-4,4-diméthyl-2 H-1-benzopyranne-6-yl)-propényll - benzoique dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 0,29 g de 1,1 '-carbonyldiimidazole Après 2 heures d'a- gitation à température ambiante, on obtient une solution claire dans laquelle on envoie pendant I heure, en re- froidissant à la glace, de l'éthylamine sèche On coule ensuite sur glace, on acidifie par l'acide sulfurique 2 N, on extrait par l'acétate d'éthyle, on sèche et on évapore On filtre le produit brut sur une colonne de gel de silice (éluant: hexane/acétate d'éthyle, 3:1) et on recristallise dans le mélange acétate d'éthyle/ hexane On obtient 0,4 g de p-l 2-( 3,4-dihydro-4,4-dimé- thyl-2 H-1-benzopyranne-6-yl)-propényll-N-éthyl-benzamide fondant à 161-163 C. Exemple 7 On dissout 0,5 g d'acide p-l(E)-2-( 3,4-dihydro- 4, 4-diméthyl-2 H-1-benzopyranne-6-yl) -propényll-benzoique dans 10 ml de tétrahydrofuranne On ajoute goutte à -14- goutte, lentement, en refroidissant à la glace, 2,3 ml d'une solution 1,6 M de méthyllithium dans l'éther. Après 30 minutes d'agitation a température ambiante, on coule sur glace, on extrait à l'éther, on sèche et on évapore La recristallisation du résidu dans le mé- lange hexane/éther donne 370 mg de 4 '-l 2-( 3,4-dihydro- 4,4-diméthyl-2 H-1-benzopyranne-6-yl)-propényll-acéto- phénone fondant à 109-110 C. Exemple 8 On met en suspension 37 g de chlorure d'alu- minium à O C dans 200 ml de chlorure de méthylène et on ajoute lentement, sous agitation vigoureuse, 22 g de chlorure d'acétyle 30 minutes plus tard, on ajoute goutte à goutte une solution de 49,4 g de 3,4-dihydro- 4,4-diméthyl-2 H-1-benzothiopyranne dans 150 ml de chlo- rure de méthylène Après 1 heure d'agitation à 00 C, on coule dans l'eau glacée et on extrait par le chlorure de méthylène On lave la phase organique par l'hydroxyde de sodium N puis l'eau jusqu'à neutralité, on sèche et on évapore On filtre le produit brut huileux sur une courte colonne de gel de silice (éluant: hexane/éther, 9:1) On obtient 51,5 g de 3,4-dihydro-4,4-diméthyl-2 E- 1-benzothiopyranne-6-yl-méthylcétone à l'état d'huile incolore qui se solidifie au repos au réfrigérateur. Exemple 9 On lave à trois reprises par le pentane 2,6 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile minérale, on sèche sous vide et on met en suspension dans 100 ml de diméthylformamide On ajoute goutte à goutte, à température ambiante, une solution de 16,4 g de 4éthoxycarbonyl-benzylphosphonate de diéthyle dans ml de diméthylformamide Après 30 minutes d'agita- tion à température ambiante, on ajoute goutte & goutte une solution de 10 g de 3,4-dihydro-4,4-diméthyl-2 H-1- benzothipyranne-6-yl-méthylcétone dans 80 ml de diméthyl- -15- formamide puis on chauffe pendant 2,5 heures à 70 C. Après refroidissement, on coule dans l'eau glacée, on acidifie par l'acide chlorhydrique 2 N et on extrait par l'éther On lave la phase organique à plusieurs reprises à l'eau, on sèche et on évapore On obtient une huile jaune qui, par chromatographie sur gel de silice (éluant: hexane/acétate d'éthyle, 4:1) et cristallisa- tion dans l'hexane, donne 9,8 g de p-l(E)-2-( 3,4-di- hydro-4,4-diméthyl-2 IH-1-benzothiopyranne-6-yl)-propényll - benzoate d'éthyle à l'état de cristaux légèrement jau- nâtres fondant à 91-92 C. Exemple 10 On dissout 4,0 g de p-l(E)-2-( 3,4-dihydro- 4, 4-diméthyl-2 H-1-benzothiopyranne-6-yl)-propényl l- benzoate d'éthyle dans 100 ml de chloroforme On ajoute goutte à goutte, sous agitation, à O-5 C, une solution de 5 g d'acide mchloroperbenzoique (à environ 90 %) dans 100 ml de chloroforme, lentement, puis on agite pendant une nuit à 0-5 C On dilue le mélange de réaction par le chloroforme, on lave à deux reprises par une so- lution diluée de carbonate de sodium puis par l'eau, on sèche et on évapore Après filtration du produit brut sur gel de silice (éluant: hexane/acétate d'éthyle, 3:1) et cristallisation dans le mélange hexane/acétate d'éthyle, on obtient 2,3 g de 1 ',1 '-dioxyde du p-l(E)- 2-( 3 ',4 '-dihydro-4 ',4 '-diméthyl-2 'H-1 '-benzothiopyranne- 6 '-yl)-propényll-benzoate d'éthyle à l'état de cristaux incolores fondant à 142-144 C. Exemple 11 Par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 10, on obtient à partir de 4,0 g de p-l(E)-2- ( 3,4-dihydro-4,4-diméthyl-2 H 11-1-benzothiopyranne-6-yl)- propényll-benzoate d'éthyle et 2,5 g d'acide m-chloro- perbenzoique, après filtration sur gel de silice (éluant: hexane/acétate d'éthyle, 1:2) et cristallisa- -16- tion dans le mélange hexane/acétate d'éthyle, 2,8 g de I '-oxyde du p-l(E)-2-( 3 ',4 '-dihydro-4 ',4 '-diméthyl- 2 'H-1 '-benzothiopyranne-6 '-yl)-propényll-benzoate d'é- thyle fondant à 97-99 C. Exemple 12 Par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1, on obtient à partir du bromure de l 1-( 4,4- diméthyl-6-thiochromannyl)-éthyll-triphénylphosphonium et de l'aldéhyde 4-éthoxycarbonylbenzoique, le p-l(E)- 2-( 4,4-diméthyl-6-thiochromannyl)-propényl -benzoate d'éthyle. Le sel de phosphonium utilisé comme produit de départ peut être préparé à partir du 4,4-diméthyl- thiochromanne par un mode opératoire analogue à celui décrit dans les paragraphes 2 à 4 de l'exemple 1. Exemple 13 Par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1, on obtient à partir du bromure de l 1-( 4,4- diméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinyle)-éthyll- triphénylphosphonium et de l'aldéhyde 4-éthoxycarbonyl- benzolque, le p-l (E)-2-( 4,4-diméthyl-1,2,3,4-tétra- hydro-6-quinoléinyl)-propényll-benzoate d'éthyle. Le sel de phosphonium utilisé comme produit de départ peut être préparé à partir de la 4,4-diméthyl- 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine par un mode opératoire analogue à celui décrit dans les paragraphes 2 à 4 de l'exemple 1. Exemple 14 Par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1, on obtient à partir du bromure de l 1-( 1,4, 4-triméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinyl)-éthyll- triphénylphosphonium et de l'aldéhyde 4-éthoxycarbonyl- benzoique, le p-l(E)-2-( 1,4,4-triméthyl-1,2,3,4-tétra- hydro-6-quinoléinyl)-propényll-benzoate d 'éthyle. -17- Le sel de phosphonium utilisé comme produit de départ peut être préparé à partir de la 1,4,4-triméthyl- quinoléine par un mode opératoire analogue à celui décrit dans les paragraphes 2 à 4 de l'exemple 1. Exemple 15 En traitant l'alcool p-l (E)-2-( 4,4-diméthyl- 6-chromannyl)-propényl 7-benzylique par le chlorure d'acétyle et la pyridine, on obtient l'acétate de p-l (E)- 2-( 4,4-diméthyl-6-chromannyl)-propényl 7-benzyle. Exemple 16 74,5 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile minérale sont lavés avec du pentane absolu, séchés sous vide à la trompe et mis en suspension dans 5 ml de diméthylformamide absolu On ajoute goutte à goutte, à température ambiante, une solution de 465 mg de 4- éthoxycarbonyl-benzylphosphonate de diéthyle dans 5 ml de diméthylformamide absolu Apres 30 minutes d'agitation, on ajoute une solution de 410 mg de 6-acétyl-1,2,3,4- tétrahydro-1,4,4-triméthyl-quinoléine dans 5 ml de diméthylformamide, puis on chauffe pendant 1 heure à 70 C puis, pendant 2 heures supplémentaires à 90 C Après refroidissement, on coule le mélange réactionnel sur de la glace, on extrait plusieurs fois par l'éther, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et l'on évapore. On obtient, après chromatographie du produit brut sur gel de silice (éluant: hexane/éther, 4:1), le p-l(E)-2- ( 1,2,3,4-tétrahydro-1,4,4-triméthyl-6-quinolinyle)propényll benzoate d'éthyle à l'état de cristaux jaune pâle fondant à 100-101 C. La 6-acétyl-1,2,3,4-tétrahydro-1,4,4-triméthyl- quinoléine utilisée en tant que produit de départ peut être préparée de la manière suivante: -18- On dissout 21,5 g de 3,4-dihydro-1,4,4-triméthyl- 2 ( 1 H)-quinolinone dans 43 g de sulfure de carbone et on ajoute 85 g de chlorure d'aluminium A ce mélange, on ajoute lentement goutte à goutte, en refroidissant de la glace et sous agitation vigoureuse, 17,8 g de chlorure d'acétyle On chauffe ensuite pendant 1 heure 30 au reflux on refroidit et on ajoute avec précaution de l'eau glacée On extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau, on sèche et on évapore L'eau brunâtre ainsi obtenue, après filtration sur gel de silice (éluant: hexane/acétate d'éthyle, 2:1) est recristallisée dans le mélange hexane/acétate d'éthyle On obtient ainsi 19,5 g de 6-acétyl-3,4-dihydro-1, 4,4-triméthyl-2 ( 1 H)-quinolinone sous la forme de cristaux incolores fondant à 75-770 C. ,0 g de 6-acétyl-3,4-dihydro-1,4,4-triméthyl-2 ( 1 H)- quinolinone sont dissous dans 200 ml de benzène et, après addition de 2,1 g d'éthylrneglycol et de quelques cristaux d'acide p-toluène-sulfonique, sont portés à ébul- lition pendant 5 heures au séparateur d'eau Après refroi- dissement on dilue avec de l'acétate d'éthyle, on lave avec une solution diluée de bicarbonate de sodium, on sèche et on évapore On obtient ainsi 5,6 g de 3,4-dihydro- 1,4,4-triméthyl-6-( 2-mêthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2 ( 1 H)- quinolinone sous la forme d'une huile incolore qui se solidifie au réfrigérateur; point de fusion 81-83 C Le produit est utilisé à l'étape suivante sans autre purification. 0,14 g d'hydrure double d'aluminium et de lithium sont mis en suspension dans 10 ml d'éther absolu et sont ajoutés goutte à goutte à température ambiante à une solution de 1,0 g de 3,4-dihydro-1,4,4-triméthyl- 6-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2 ( 1 H)-quinolinone dans ml de tétrahydrofuranne absolu Après une agitation de 2 heures à température ambiante, on ajoute au milieu réactionnel doucement goutte à goutte et sous refroidis- sement de l'eau glacée, on extrait trois fois à l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on sèche et on évapore L'huile brunâtre ainsi obtenue est dissoute dans 10 ml de tétrahydrofuranne et, après addition de ml d'acide sulfurique 1 N, on agite le mélange réaction- nel pendant 1 heure 30 à la température ambiante On coule ensuite sur de l'eau glacée, on alcalinise par addition d'une lessive de soude 1 N et on extrait à l'acétate d'éthyle La phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée Le produit obtenu est encore purifié par chromaúographie sur gel de silice (éluant: hexane/ acétate d'éthyle, 2:1), ce qui permet d'obtenir 460 mg de 6-acétyl-1,2,3,4-tétrahydro-1,4,4-triméthyl-quinoléine sous la forme d'une huile visqueuse verdâtre. Exemple A Des capsules pour l'administration orale peuvent avoir la composition suivante: pour une capsule composé de formule I 0,5 mg mélange de cires 50,5 mg huile végétale 98,9 mg sel trisodique de l'acide éthylènediaminotétracétique Exemple B Une pommade peut avoir la composé de formule I alcool cétylique lanoline vaseline eau distillée complément à 0,5 mg composition suivante: 0,2 g 2, 7 g 6,0 g ,0 g ,0 g -20- REVENDICATIONS - I Composés répondant à la formule Rl H 3 G CH dans laquelle X représente -O-, -S-, =SO, =SO 2 ou NR 2; R 1 représente un groupe méthyle, -CH(R 3)0 R ou -C(O)R; R 2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R 3 représente l'hydrogène ou le groupe méthyle; R 4 re- présente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou al- canoyle; R 5 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, amino, alkylamino inférieur, di-alkyle infé- rieur)-amino ou OR 6; et R 6 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; et les sels des composés de formule I. 2 Composés selon la revendication 1, carac- térisés en ce que R 1 représente un groupe carboxyle, alcoxycarbonyle inférieur, carbamoyle, alkylcarbamoyle inférieur ou di-(alkyle inférieur)-carbamoyle. 3 Composé selon la revendication 1, pris dans le groupe formé par les suivants: p-l(E)-2-( 4,4-diméthyl-6-chromannyl)-propényll-benzoate d'éthyle, p-l (E)-2-( 4,4-diméthyl-6-thiochromannyl)-propényll-ben- zoate d'éthyle, p-l (E)-2-( 4,4-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinyl)- propényll-benzoate d'éthyle, p-l(E)-2-( 1,4,4-triméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-6-quino- léinyl)-propényll-benzoate d'éthyle, -21- acide p-l(E)-2-( 4,4-diméthyl-6-chromannyl)-propényl - benzoique, N-éthyl-p-l(E)-2-( 4,4-diméthyl-6-chromannyl)-propényll - benzamide, alcool p-l(E)-2-( 4,4-diméthyl-6-chromannyl)-propényllbenzylique, acétate de p-l(E)-2-( 4,4-diméthyl-6-chromannyl)-propé- nyll -benzyle, S-oxyde du p-l(E)-2-( 4,4-diméthyl-6-thiochromannyl)- propényll-benzoate d'éthyle, et S,S-dioxyde du p-l(E)-2-( 4,4-diméthyl-6-thiochromannyl)- propényll-benzoate d'éthyle. 4 Procédé de préparation des composés de formule I et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule H a CH 3 3 3 II avec un composé de formule générale III dans lesquels ou bien A représente un groupe triaryl- phosphoniunmméthvle de formule CH-CH-PlQl 3 +Y dans la- quelle Q représente un groupe phényle et Y l'anion d'un acide organique ou minéral, et B représente un groupe formyle; ou bien A représente un groupe acétyle et B un groupe dialcoxyphosphinylméthyle; et R 11 a les mêmes significations que R 1 telles que données dans la reven- -22- dication 1, a l'exception du groupe carboxyle et du groupe formyle, ce qui donne un composé de formule générale I dans le- quel, si on le désire, on fait subir une modification fonctionnelle au groupe R 1 et/ou, dans un composé dans lequel X représente -S-, on oxyde l'atome de soufre en un groupe sulfoxyle ou sulfonyle. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment pour le traitement des néoplasies, de l'acné ou du psoriasis, les composés de formule I et leurs sels selon la revendication 1. 6 Compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule I ou un seld'un tel composé en tant que composant actif. 7 Formes d'administration des compositions pharmaceutiques selon la revendication 6.