FR 2525597 A1 19831028 FR 8206813 A 19820421 La présente invention a pour objet de nouvelles polyméthylène diamines N, N'-substituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfer- mant. Elle concerne particulièrement les polyméthyl- ène diamines N,N'substituées de formule générale I: NH-A A-HN N-(CH 2) -N-CH-B (I) N i 12 N I I R 1 R 1 R 2. dans laquelle: A représente un radical hydro-carboné ayant de 3 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, renfermant éventuellement une ou deux double liaisons, et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyles; X représente le groupe -CH ou un atome d'azote; n représente un nombre entier de 2 à 6; R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone; R 2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plu- -2- 2 2-52 5597 sieurs atomes de fluor ou de chlore: et B représente: un radical alcényle ayant de 2 à 5 atomes de carbone; un radical phényle, naphtyle, benzofurannyle, benzothiényle, benzodioxolyle, benzodioxannyle, benzodio- xinnyle, A 3-chroményle, thiochroményle, ou chronannyle, chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ou de chlore ou radicaux alcoyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, ou méthylènedioxy, ou C C/R 4 un radical de formule -C =C " R 5 dans laquelle R 3 5 R 3 et R 4 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical phényle éven- tuellement substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou de fluor, et R 5 représente un radical phényle, éventuelle- ment substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou de fluor ou radicaux alcoyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I, caractérisé en ce que l'on condense une diamine de formule générale II: NH-A NX A-H Ni, N N-(CH -NH (II) AN R R dans laquelle A, X, N et R 1 ont les définitions énoncées précédemment, avec un dérivé halogéné de formule générale III Hal-CH-B (III) R 2 R 2 3 2525597 -3- dans laquelle R 2 et B ont les significations précédemment définies et Hal représente un atome d'halogène tel que par exemple un atome de chlore ou de brome. La condensation s'effectue de préférence dans un solvant choisi parmi les hydrocarbures benzéniques à haut point d'ébullition comme le toluène ou le xylène, les amides aliphatiques comme le diméthylformamide ou le diméthylacétamide éventuellement mélangés à un hydro- carbure benzénique à haut point d'ébullition, ou le cyanure de méthyle Il est avantageux d'opérer à une température comprise entre 120 et 140 C en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction. Cet accepteur peut être choisi parmi les carbonates alcalins comme le carbonate de potassium, la triéthyl- amine ou un excès de la diamine de formule i I utilisée pour la condensation. La présente invention a aussi pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I, caractérisé en ce que l'on condense: un dérivé halogéné de formule générale IV: NH-A N JX (IV) A HN FAN J l dans laquelle A et X ont les significations précédemment définies avec une diamine de formule générale V: HN (CH 2) -N-CH-B (V) R 1 2 N 1 2 R 1 R 1 R 2 dans laquelle R 1, R 2, N et B ont les significations énoncées précédemment. La condensation s'effectue de façon particu- lièrement adéquate dans un solvant choisi parmi les d coo s en C ou C 5 tels que le butanol ou le per tanol, et les amides aliphatiques comte le diméthylformamide ou le diméthylacétamide Il est recommandé d'opérer à une température comprise entre 120 et 1500 C en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction. Cet accepteur peut être choisi parmi les carbonates alcalins comme le carbonate de potassium, la triéthylamine ou un excès de l'amine de formule générale V précédemment définie. La présente invention a aussi pour objet les dérivés de formule générale I': NH-A N X A HN _N N (CH 2 -N-CH B R 1 R 1 dans laquelle A, X, n, R 1 et B sont tels que précédemment définis, caractérisé en ce que l'on réduit l'amide corres- pondante de formule générale VI: NH-A N X A-HN > N f N-(CH 2) N-CO-B (VI) R 1 R 1 dans laquelle A, X, n, R 1 et B sont tels que définis pré- cédemment. Comme agent réducteur on peut utiliser par exemple l'hydrure double de lithú, rs aluminium: Li Al H 4 ou l'hydrure de bore: B 2 H 6. Une mise en oeuvre particulièrement adéquate consiste à effectuer la réduction-dans un solvant comme le têtrahydrofuranne à une température comprise entre 2525597 et 600 C. Ces nouveaux dérivés ainsi obtenus peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides, sels qui font, à ce titre, partie de l'invention Comme acides utilisables pour la formation de ces sels, on peut citer, par exemple, dans la série minérale les acides chlorhy- drique, bromydrique, sulfurique, phosphorique et dans la série organique, les acides acétique, propionique, maléi- que, fumarique, tartrique, nitrique, oxalique, benzoïque, méthane sulfonique et iséthionique. Ces nouveaux dérivés peuvent être purifiés par des méthodes physiques telles que cristallisation, chromatographie ou chimiques telles que formation de sels d'addition avec des acides et décompositions de ces sels par des agents alcalins. Les matières premières utilisées dans les procédés précédemment décrits sont soit des produits connus, soit des produits préparés à partir de substances connues, selon des procédés décrits pour préparer des produits analogues comme indiqué dans les exemples suivants. Les dérivés de formule générale I et leurs sels d'addition physiologiquement tolérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques inté- ressantes En particulier, ils favorisent la captation d'oxygène et permettent ainsi leur utilisation comme médicament, notamment dans le traitement du déclin cérébral. Ces dérivés et leurs sels physiologiquement. "à tolérables présentent de plus une très faible toxicité. 6 2525597 L'effet des dérivés de l'invention sur la-pres- sion d'oxygène (P 02) a été étudié chez le chien anesthé- sié au Nembutal Des échantillons de sang sont prélevés périodiquement 2, 5, 15, 45 et 75 minutes après l'admi- nistration des composés à tester; ils servent à la détermination du p H, de la P 02 et de la P CO 2. La P 2 est mesurée sur un appareil Radiometer BMS La lecture de la P 2 se fait sur cet appareil préalablement étalonné avec des valeurs connues, à l'aide d'une électrode de platine, ou électrode de Clark. Les produits ont été administrés chez le chien par la voie intraveineuse à la dose de lmg/kg et la détermination du pourcentage d'augmentation de la teneur en oxygène du sang artériel montre que ce pourcentage peut selon les composés atteindre jusqu'à 37 %, 45 minutes après l'administration du composé, et jusqu'à 43 % minutes après l'administration du composé. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé de formule générale I ou un de ses sels physiologiquement tolérables, mélangés ou associés à un excipient pharmaceutique approprié. Elle concerne notamment les formes dosées renfermant de 20 à l O Omg de principe actif. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes dosées diverses telles que par exemple, comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buva- bles Elles peuvent être administrées par la voie orale, rectale ou parentérale aux doses de 20 à l O Omg 1 à 2 fois 7 2525597 par jour. Les exemples suivants donnés à titre non limi- tatif illustrent l'invention. EXEMPLE 1: N-éthyl N-(bis all-ylamino-4,6 s triazinyl-2) N'-éthyl N'-(bis p fluorobenzhydryi) éthylènediamine NH-CH -CH=CH 2 2 y 2 N 21 t 22 H 2 C=HC H 2 C H Ni As N-CH 2-CH 2 N-CH'e F CH 2 CH 2 F CH 3 CH 3 lère méthode: On chauffe pendant 8 heures à reflux une solution de 6,lg de N-(bis allylamino-4,6 s triazinyl-2) N,N'-diéthyl éthylène diamine etde 5,7 g de bromure de bis p fluorobenzhydryle dans 100 ml de toluene contenant % de diméthylformamide, en présence de 2 g de triéthyl- amine Ensuite, on refroidit, reprend par 100 ml d'eau, décante et extrait avec 2 fois 50 ml de solution normale d'acide monométhane sulfonique La solution acide est ensuite lavée à l'ét her puis alcalinisée à p H 9 avec K 2 CO 3 On extrait nu chloroforme plusieurs fois Apres évaporation du chloroforme on recueille une huile brute qu'on cristallise dans 160 ml d'éthanol On isole finale- ment 6,8 g de N-éthyl N-(bis allylamino-4,6 s triazinyl- 2) N'-éthyl N'-(bis p fluorobenzhydryl) éthylène diamine, sous forme de cristaux fondants (capillaire) à 105-107 C. L'amine de départ, dont le difumarate fond (Kofler) à 204 C a été préparée par chauffage de la bis allylamino- 2,4 chloro-6 s triazine dans un excès de N,N'-diéthyl éthylène diamine à 140 C. 2 ème méthode: On chauffe pendant 5 heures à reflux une solu- tion de 4,25 g de bis allylamino-4,6 chloro-2 s triazine et de 6 g de N, N'-diéthyl N-(bis p fluorobenzhydryl) éthylène diamine dans 50 ml de butanol, en présence de ugd'iodure de sodium et 2,6 ml de triéthylamine. On chasse ensuite le solvant sous pression réduite Le résidu est recristallisé dans 160 ml d'éthanol à 70 %. On obtient 5,2 g de N-éthyl N-(bis allylamino-4,6 s tria- zinyl-2) N'-éthyl N'-(bis p fluorobenzhydryl) éthylène diamine, sous forme de cristaux fondant capillaire)à -107 C L'amine de départ (Eb/27- Pa = 154-156 C) a été préparée par chauffage du bromure de bis p fluoro- benzhydryle dans un excès de N,N'-diéthyl éthylène diamine. EXEMPLE 2 à 12: Les dérivés suivants ont été préparés selon les méthodes décrites dans l'exemple 1: 2) N-(bis allylamino-4,6 s triazinyl-2) N'-bis (p fluorobenzhydryl) éthylène diamine, P F. (capillaire) du difumarate correspondant: 185-187 C (éthanol) 3) N-méthyl N-(bis allylamino-4,6 s tria- zinyl-2) N'-méthyi N'-(bis p fluorobenzhydryl) éthylène diamine, P F (capillaire) du fumarate correspondant: 139-142 C (éthanol). 4) N-(bis allylamino-4,6 s triazinyl-2) N'-(bis p fluorobenzhydryl) triméthyltne diamine, P F. (capillaire) du difumarate correspondant: 177179 C (éthanol). 5) N-(bis allylamino-4,6 s triazinyl-2) N' (acyclopentyl p fluorobenzyl) éthylène diamine, P.F (Kofler) du fumarate correspondant: 117 C (éthanol). _s 8 - -9 2525597 6) N-(bis allylamnino-4,6 s triazinyl-2) N-(a - cyclohexyl p fluorobenzyl) éthylène diamnine, P F (Kofler) du difumarate correspondant 20400 (,éthanol)' 7) N-éthyl N-(bis allylamnino-4,6 s triazinyl- 2) N'-éthyl N'-(p fluorobenzyl) éthylène diamnine, P F. (K ofler) du trifunmarate correspondant 1540 C (éthanol anhydre). 8) N-éthyl N- 2) N'-êthyl N'-(benzofuranyl-2 méthyl) éthylène diamine, P F (Kofler) du difumnarate correspondant 1620 C (éthanol). 9) N-éthyl N-(bis allylamino-4,6 s triazinyl- 2) N-'éthyl N-' 10) N-éthyl N- 2) N'-éthyl NI-(bis p fluorobenzhydryl) triméthylène diamnine, P F (Kofler) du difuriarate correspondant 12500 (éthanol anhydre). 11) N-éthyl N-(bis al'lylamnino-4,'6 s triazinyl- 2) N'-éthyl N'-cinnamiyl éthylène diamnine, P F (Kofler) du dioxalate correspondant 171-1730 C. 12) N-éthyl N-(bis allylamiino-4,6 s triazinyl- 2) N'-êthyl NI-(bis p fluorophényl-3;-3 àllyl) éthylène diamiine. EXEMPLE 13 N-éthyl N NH-CH 2-CH=CH 2 N N H 2 C=HC-H 2 CN- 1 CH 2 CH 2 I I CH 3 CH 3 2525597 On chauffe pendant 18 heures à reflux une so- lution de 9,3 g de N-éthyl N-(bis allylamrino-4,6 s tria- zinyl-2) N'-éthyl N'-(benzothiényl-2 carbonyl) éthylène diamine, P F (Kofler) du fumarate correspondant: 180 C, dans 200 ml de tétrahydrofuranne en presence de 2,28 g de Li A 1 H 4 Au bout de ce temps, on refroidit sous azote et hydrolyse le complexe avec successivement 2, 28 ml d'eau, 2,28 ml de solution 4 N de soude et 7 ml d'eau On filtre l'alumine formée-et évapore le filtrat à sec On reprend par 200 ml d'éther, lave à l'eau, décante et sèche l'éther. Après évaporation du solvant, on prépare le fumarate à partir de l'huile brute, au sein de l'éthanol On re- cueille 7 g de cristaux de fumarate de N-éthyl N-(bis alkylamino-4,6 s triazinyl-2) N'-éthyl N'-(benzothiényl- 2 méthyl) éthylène diamine, fondant (Kofler) à 148 C. L'amide de départ a été préparée à partir du chlorure de l'acide benzothiényl-2 carboxylique et du difumarate de N-(bis allylamino-4,6 s triazinyl-2) N,N'- diéthyl éthylène diamine, P F (Kofler): 204 C, dans le tétrahydrofuranne en présence de triéthylamine. EXEMPLES 14 à 17: Les dérivés suivants ont été préparés selon la méthode décrite dans l'exemple 13: 14) N-éthyl N-(bis allylamino-4,6 s triazinyl- 2) N'-éthyl N'-(p fluorobenzyl) éthylène diamine, P F. (Kofler) du difumarate correspondant 204 C (éthanol). ) N-éthyl N-(bis allylamino-4,6 s triazinyl- 2) N'-éthyl N'-(benzofurannyl-2 méthyl) éthylène diamine, P.F (Kofler) du difumarate correspondant: 162 C (étha- nol). 16)N-éthyl N-(bisallylamino-4,6 s triazinyl-2) N'-éthyl N'-cinnamyl éthylène diamine, P F (Kofler) du il - dioxalate correspondant 171-1730 C 17 > N-éthyl N-(bis allylamino-4,6 s triazinyl- 2) N'-éthyl NI-( bis p fluorophényl-3,3 allyl) éthylène diamnine. ú 2 REVENDICAT 1 ONS 1) Les polyméthylène diamines N,N'-substituées de formule générale I - NH-A N 5 À X AHN-Ez N J-N (CH 2)n N-i H-B R 1 R 1 R 2 dans laquelle: * 5 A représente un radical hydrocarboné ayant de 3 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, renfermant éventuellement une ou deux double liaisons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyles; - X représente le groupe -CH ou un atome d'azote; n représente un nombre entier de 2 à 6; R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone; R 2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome benzodioxannyle, benzodioxinnyle, L 3-chroményle, thic- chroményle ou chromannyle, chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ou de chlore, ou radicaux alcoyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, ou méthylène dioxy; ou 13 2525597 /4 un radical de formule: -C=C 4 R 5 dans laquelle: R 3 et R 4 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical phényle éven- tuellement substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou de fluor et R 5 représente un radical phényle éventuelle- ment substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou de fluor ou radicaux alcoyles ou alcoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone. 2) Les sels des composés de la revendication 1 avec des acides appropriés. 3) Les sels selon la revendication 2 qui sont physiologiquement tolérables. 4) La N-éthyl N-(bis allylamino-4,6 s tria- zinyl-2) N'-éthyl N'-(bis p fluorobenzhydryl) éthylène diamine. ) La Néthyl N-(bis allylamino-4,6 s tria- zinyl-2) N'-éthyl N'-(benzothiényl-2 méthyl) éthylène diamine, et son fumarate. 6) Un procédé de préparation des composés de la revendication 1 caractérisé en ce que l'on condense une diamine de formule générale II: NH-A N X (II) A-N N A-HN _- N 3 N-(CH 2) -NH R 1 R 1 14 2525597 dans laquelle A, X, N et R 1 ont les définitions énoncées dans la revendication 1, avec un dérivé halogéné de formule générale III Ual-CH-B (III) i R 2 dans laquelle R 2 et B ont les significations définies dans la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène tel que chlore ou brome. 7) Un procédé de préparation des composés de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé halogéné de formule générale IV: NH-A Ne X (IV) A-HN J, N lCl dans laquelle A et X ont les significations définies dans la revendication 1, avec une diamine de formule générale V: HN-(CH 2) -N-CH-B (V) j N i i R 1 R 1 R 2 dans laquelle R 1, R 2 N et B ont les significations énon- cées dans la revendication 1. 8) Un procédé de préparation des composés de la revendication 1, répondant à la formule générale I': NH-A (I') A-HN-k UN-CH -N-CH -B N-HN -1 (CH 2)n 2 R 1 R dans laquelle A, X, n, R 1 et B ont les significations définies dans la revendication 1, 2525597 caractérisé en ce que l'on réduit l'amide correspondante de formule générale '7 I: NH-A N X (VI) A-HN ' N (CH 2) -N-CO-B (CH 2)n, R 1 R 1 dans laquelle A, X, n, R 1 et B ont les significations énoncées dans la revendication 1. 9) Les compositions pharmaceutiques conteanant comme principe actif un composé selon les revendications 1 ou 3 à 5 avec les excipients pharmaceutiques appropriés. ) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 présentées sous une forme convenant notam- ment pour le traitement du déclin cérébral.