FR 2524894 A1 19831014 FR 8305598 A 19830406 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 23-démycinosyldésmycosine et un procédé pour leur pré- -paration. Plus particulièrement l'invention concerne des compo- -sés de formule: 21 19 O CH 3 CHO p X (CH 3 17 62 0 = O R 2 H 3 C CH 3 3 OH 22 t 12 CH 32 R.-A 16 C 1 J 23 H 3 o A est un atome d'oxygène ou de soufre, R est un groupe phényle éventuellement substitué ou R -C-R R 5 o R 3 est un groupe phényle éventuellement substitué et R 4 et R 5 sont semblables ou différents et sont un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phé- -nyle éventuellement substitué et R 2 est un atome d'hydro- -gène ou un groupe hydroxy, ou un de leurs sels non toxi- -ques. L'invention concerne également un procédé pour pro- -dure un composé l 1 ll ou un de ses sels non toxiques qui comprend 25248 ' (A) l'O-alkylation d'un composé ce formule 0 C( R R NC C) n 1 (C HO CH 3 o R 6 est -CHO ou -CH /OR, yo R 10 et Rl sont un group 0 O Rl aikyle inférieur et R 8 est un atome d'hydrogène ou un groupe -OR 7, o R 7 est un groupe protecteur du groupe hydroxy, avec un agent d'alkylation de formule R 4 U i Rs C y: I: R 5 o R 3 est un groupe phényle éventuellement substitué, R 4 et R 5 sont semblables ou différents et sont un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phi- -nyle éventuellement substitué et Y est un atome d'halo- -gène, en présence d'une base; ( 8) la sulfonylation du groupe hydroxy en position 23 du composé l 3 J de (A) ci-dessus avec un halogénure de sulfo- -nyle de formule Rg So 02 X o R 9 est un groupe phényle, tolyle, nitrophényle ou bromi -phényle et X est un atome d'halogène, et l'Oarylation di composé sulfonylé ainsi obtenu de formule (CH 3)2 -OH CH 3 :0 ( 5) CH 3 o R 6, R 7, R 8 et R 9 ont les mêmes significations que pré- -cédemment, avec un phénol de formule R 3-OH o K R 3 est un groupe phényle éventuellement substitué, en présence d'un accélérateur d'éthérification; (C) la 23-acétylthiolation du composé l 5 l ci-dessus avec un thio-acétate de métal alcalin et la réaction du compo E acétylthio ainsi obtenu avec un agent d'alkylation de foi -mule R 4 1 1 I R 3 C-Y Rs o R 3, R 4 et R 5 ont les mêmes significations que précéde -ment; ou (D) la réaction du composé l 5 l précédent avec un thiol c formule R 3-SH o R 3 a la même signification que précédemment, en prés' d'un accélérateur d'éthérification pour obtenir le comp de formule C If 3 R 6 R 70 N (CHI 3)2 0 = O Ra H 3 C O CH 3 OH CH 3 = O Ri -A CH 3 o A est un atome d'oxygène ou de soufre et R 1, R 6, R 7 et R 8 ont les mêmes significations que précédemment, et l'éli- -mination du groupe protecteur du groupe hydroxy et dans le cas o R 6 est un groupe R -CH R 1 Ri o R 10 et Ril ont les mêmes significations que précédem- -ment, la désacétylation dudit composé. Des exemples de sels acceptables en pharmacie sont les sels formés avec des acides minéraux tels que les chlor- -hydrates, sulfates ou phosphates et les sels formés avec des acides organiques tels que les acétates, propiqnates, tartrates, citrates, succinctes, malates, 3 spartates ou glutamates On peut employer d'autres sels son toxiques. Les nouveaux composés E 1 l ont une activité antibac- -térienne contre les bactéries à gram positif plus puis- -sante que celle des antibiotiques macrolides connus tels que l'érythromycine et la tylosine, et ils ont également une activité antibactérienne contre les bactéries à gram négatif équivalente à celle de l'érythromycine et ils sont donc utiles pour l'emploi clinique Les antibiotiques sont également utiles comme additifs alimentaires et stimula- -teurs de croissance. La matière de départ l 3 l de l'invention est un composé de formule 19 20 p St 1 CI-IO Ho ";CH:,3)2 H _ l'2), CH 3 C ( 2) HO 23 'CH 3 o R 8 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy et dans le cas o R 8 est un groupe hydroxy, le groupe hydroxy des positions 2 ' et 4 ' de la 23-démycinosyldésmycosine lTetrahedron Letters, 4737 ( 1970)l est protégé et o dans le cas o R 8 est un atome d'hydrogène, le groupe hydroxy en position 2 ' de la 23-démycinosyl-4 '-désoxydésmycosine lEJ Antibiotics, 34 ( 10), 1374-1376 ( 1981), brevet Japonais publié non examiné no 5728100 l est protégé, c'est-à-dire la 2 ',4 '-di-0-acyl-23-démycinosyldésmycosine et la 2 '-0- acyl -23-démycinosyl-4 '-désoxydésmycosine, ou un de leurs dérivés de type acétal dans lequel l'aldéhyde du dérivé acylé de ces composés est protégé par acétalisation. Des exemples de groupes protecteurs sont les groupes alcanoyles inférieurs tels qu'acétyle, propionyle ou buty- -ryle et les groupes acétyles halogénés tels que chloro- -acétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle ou trifluoro- -acétyle On préfère le groupe acétyle. L'introduction du groupe acétyle peut être effectuée par réaction du dérivé de 23-démycinosyldésmycosine l 2 l avec l'anhydride acétique dans un solvant organique inerte. Des exemples préférés de solvants organiques inertes sont le dichlorométhane, le chloroforme, le dichloroéthane ou l'acétone La réaction s'effectue à la température ordi- -naire et peut être surveillée par chromatographie en cou- -che mince sur gel de silice ou chromatographie liquide haute performance et on peut l'arrêter lorsqu'on observe la disparition du composé l 2 l. On peut iso Ier le produit réactionnel constitué du dérivé acylé de formule HO (m -H 19 O R Ra CHX 3 CH 3 -OH CH 3 = O o HO H 23 CH (composé l 3 l o R 6 est -CHO) du mélange réactionnel par addition d'eau et extraction avec un solvant organique non miscible à l'eau tel que le chloroforme, le dichloroéthane, la méthylisobutylcétone, l'acétate d'éthyle ou l'acétate de butyle à un p H alcalin de 8-9,5 On peut effectuer une purification complémentaire par chromatographie sur une colonne de gel de silice, d'alumine active ou d'une résine adsorbante avec un solvant approprié tel que le mélange benzène-acétone ou chloroforme-méthanol. On peut effectuer l'acétalisation du dérivé acylé l 3 'l selon une réaction classique d'acétalisation, par exemple par réaction avec un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol en présence d'un acide tel que l'acide tri- -fluoroacétique, l'acide trichloroacétique ou l'acide p-to- -luènesulfonique On peut effectuer l'isolement du dérivé acétalisé obtenu, le composé l 3 l, o R 6 est OR -CH /10 \ OR 11 à partir du mélange réactionnel, de la même façon que l'iso- -lement du dérivé acylé l 3 l ci-dessus et on peut également effectuer une purification complémentaire selon le même mode opératoire. La protection ci-dessus de l'aldéhyde par acétalisation peut également être effectuée après obtention du composé acétyfthio l 10 l mentionné ciaprès o R 6 est -CHO On peut effectuer la réaction d'acétalisation selon le même mode opératoire. On peut effectuer l'O-alkylation du groupe hydroxy en position 23 de la substance de départ l 3 l par réaction de la substance l 3 l avec un-agent d'alkylation l 7 'l en pré- -sence d'une base. Des exemples de l'agent d'alkylation l 1 'l ci-dessus sont un halogénure de benzyle, un halogénure de j-phényl- -éthyle, un halogénure de diphénylméthyle, un halogénure de triphénylméthyle, un halogénure d'"-alkyl inférieur- phénylméthyle, un halogénure d'-di-alkyl inférieur-phé- -nylméthyle ou un halogénure d'o-alkyl inférieur-diphényl- -méthyle Des exemples des groupes alkyles inférieurs ci-dessus sont un groupe alkyle en C 1 _ 4 tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle ou tert- butyle Le groupe phényle ci-dessus est éventuellement substitué, par exemple par 1 à 3 substituants, tels qu'un alkyle inférieur, un alcoxy inférieur ou un halogène Des exemples d'halogénures sont les bromures ou chlorures. Des exemples de bases sont une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxv-e de potassium, le carbonate de sodium et le carbonate de potassium et une base organique telle que la triéthylamine ou la 4diméth -aminopyridine. On peut effectuer l'O-alkylation dans un solvant homc -gène ou dans des solvants en deux phases Des exemples c solvants homogènes sont un solvant non polaire tel que l E benzène, le toluène, le dichlorométhane, le chloroforme c le dichloroéthane Des exemples de solvants en deux phase sont une combinaison d'un solvant de la série du benzène, tel que le benzène ou le toluène, et d'un aicail aqueux, tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium Dans les réactions cidessus, la réaction dans un sol -vant homogène s'effectue à chaud et la réaction dans des solvants en deux phases peut être effectuée à la tempéra- -ture ordinaire Dans le second cas, un catalyseur d'inte * _r i, * -r; peut être suivie par chromatographie en couche mince ou chromatographie liquide haute pression et on peut arrêter La réaction lorsqu'on observe la disparition de la matièi de départ l 3 l. L'O-arylation du groupe hydroxy en position 23 de la ;a A _ é ôf^ par sui onyiation du groupe nydroxy en potn _i _n composé l 3 l puis réaction avec un phénol l 6 l. La sulfonylation du groupe hydroxy en position 23 du composé l 3 l peut être effectuée par réaction du composé l 3 l avec un halogénure de sulfonyle l 4 l dans un solvant organique en présence d'une base Des exemples d'halogé- -nures de sulfonyle l 4 l sont un halogénure de benzènesul- -fonyle, un halogénure de toluènesulfonyle, tel que le chlorure de ptoluènesulfonyle ou le bromure de p-toluèn E ,,,,,M- A de p-nitrobenzènesul Fonyle,et un halogénure de bromoben- -zènesulfonyle, tel que le bromure de p-bromobenzÈnesulf -nyle Un exemple de base est une amine tertiaire connue Des exemples de solvants organiques sont le dichlorométh -ne, le chloroforme, le dichloroéthane, le benzène, le tétrahydrofuranne et le dioxanne,et la pyridine peut êtr utilisée comme base On peut effectuer la sulfonylation à la température ordinaire et on l'arrête lorsqu'on obse -ve la disparition du composé l 3 l par chromatographie en couche mince ou chromatographie liquide haute pression. peut effectuer l'isolement et la purification du composé sulfonylé l 5 l selon le même mode opératoire que l'isole- -ment et la purification du dérivé acylé l 3 'l ci-dessus. Pour obtenir le composé l 7 l par introduction d'un gri -pe 23-0-aryle dans le composé sulfonylé l 5 l, on fait ré -gir un phénol l 6 l avec un composé sulfon Vlé l 51 l en pré- -sence d'un accélérateur d'éthérification. Des exemples du phénol l 6 l sont le phénol et les phé -nols substitués, qui répondent de préférence à la formu H 3 OH RIP Rs o R 3, R 4 et R 5 sont semblables ou différents et sont un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitro ot un groupe di-alkyl inférieur-amino, par exemple le phénol le p-(m ou o-)crésol, le 2,3-( 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 ou 3,5-)xylénol, le p-( m ou o-)éthylphénol, le p-(m ou o- méthoxyphénol, le p-(m ou o-)chlorophénol, le p-(m ou o-)bromophénol, le 2,3-( 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 ou 3,5-) dichlorophénol, le p-(m ou o-) nitrophénol, le p-(m ou o-)diméthylaminophénol, le p-(m ou o-) diéthylaminophénol ou le 2,6-di-tert-butyl-4-crésol. Des exemples d'accélérateurs d'éthérification sont ur agent d'alkylation connu des alcools et des phénols, par exemple un fluorure-alumine tel que Li F-alumine, Na F-alu- -mine, KF-alumine, Cs F-alumine ou Su 4 OF-alumine lBull. Chem Soc Japan, 55, 2504-2507 ( 1982)l. On peut effectuer l'O-alkylation dans un solvant orga- -nique tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile, le diméthoxyéthane ou le tétrahydrofuranne La réaction peut être effectuée à la température ordinaire et on peut la suivre par chromatographie en couche mince ou chromatogra- -phie haute pression et l'arrêter lorsqu'on observe la disparition du composé sulfonylé l 53 L'isolement et la purification du composé l 9 l peuvent être réalisés de la même façon que cour le dérivé acylé l 3 'l ci-dessus. On effectue comme suit la thioéthérification en posi- -tion 23 de la substance de départ l 3 l On transforme la matière de départ l 3 l en le composé sulfonylé l 5 l ci-dessus que l'on soumet à une 23-acétylthiolation avec un thioacé- -tate de métal alcalin pour obtenir le composé de formule CH 3 R 6 R To N (CH 3)2 0 03 C R 8 ( > OH CH 3 CH 3 CH -O CH 3 O-S C o R 6, R 7 et R 8 ont la même signification que précédemment et on fait réagir ce composé avec un agent d'alkylation l 7 l Sinon on fait réagir le composé sulfonylé l 5 l avec un thiol l 8 l. il On effectue la réaction du composé sulfonylé l 5 l ci- dessus avec un thioacétate de métal alcalin dans un solvant organique à chaud Des exemples de thioacétates de métal alcalin sont le thioacétate de potassium ou de sodium Des exemples de solvants organiques sont le oiméthylformamide, le diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyae, le tétrahydro- -furanne ou le dioxanne La température de réaction est égale ou inférieure au point d'ébullition du solvant orga- nique ci-dessus et de préférence on opère entre G O et 110 C On peut suivre l'avancement de la réaction par chro- -m=ttnrnhip em r'nrche mince ou chrrnmnn'"Pmhie liouide haute pression et on l'arrête lorsqu'on observe la dispa- -rition du composé sulfonylé l 5 l On peut effectuer l'iso- -lement et la purification du composé acétylthio l 5 l de la même façon que pour les dérivés acylés l 3 l. On peut effectuer dans un solvant organique classique à trmn 9 fnmmnt 4 nn en un dérivé de titoe 23-thio(tsbstitué) bas ax p a: u ayencs oaaikyiation son G ueux preceoemmenu indiqués Des exemples de solvants organiques sont l'acé- -tone ou le benzène Des exemples de baséssnt un hydro- -xyde alcalin, tel que l'hydroxyde de potassium, l'hydra- -xyde de sodium ou un carbonate alcalin, tel que le carbo- -nate de potassium ou le carbonate de sodium. avantageux lorsqu'on ajoute un éther-couronne comme accep- -teur de cations métalliques On peut suivre l'avancement de la réaction par chromatographie en couche mince ou chro- -matographie liquide haute pression et l'arrêter lorsqu'on observe la disparition du composé acétylthio l 6 l On peut isoler les produits réactionnels l 9 l et les purifier de la même façon que dans le cas du dérivé acylé l 3 'l ci-dessus. Egalement, on peut obtenir le composé 23-thio(substitué) l 9 l par réaction d'un composé sulfonylé l 5 l avec un thiol 25248, Des exemples de thiols ú 8 l sont le thiophenol et un thiophénol substitué dont le cycle benzène est substituÉ par exemple par 1 à 3 grouses alkyles inférieurs ou alcc inférieurs ou atomes d'halogène. On effectue la réaction ci-dessus dans un solvant or -nique courant en présence d'une base Des exemples de E -vants organiques sont l'acétonitrile, l'acétone ou l'ac -tone aqueuse Des exemples de bases sont un hydrogéno- -carbonate alcalin, tel que l'hydrogénocarbonate de sadi ou l'hydrogénocarbonate de potassium et un carbonate alc -lin tel que le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium La réaction s'effectue à la température ordi- -naire ou à chaud On peut suivre l'avancement de la réa -tion par chromatographie en couche mince ou chromatogra -phie liquide haute pression et on l'arrête lorsqu'on ob -serve la disparition du composé sulfonylé l 5 l On peut isoler le produit l 9 l de la même façon que précédemment. L'élimination du groupe protecteur du groupe hydroxy des positions 2 ' et 4 ' ou de la position 2 ' du produit réactionnel l 9 l peut être réalisée par chauffage dans un alcool inférieur contenant éventuellement de l'eau Des exemples d'alcools inférieurs sont le méthanol et l'étha. -nol et le méthanol est préférable On peut suivre la réaction ci-dessus par chromatographie en couche mince ot par chromatographie liquide haute pression et on l'arrêt E lorsqu'on observe la disparition du composé l 9 l. On peut isoler le produit réactionnel par élimina- -tion par distillation de l'alcool inférieur et extrac- -tion à un p H alcalin de 8-9,5 avec un solvant organique non miscible à l'eau tel que le chloroforme, le dichloro- -méthane, le dichloroéthane, la méthylisobutylcétone, l'acétate d'éthyle ou l'acétate de butyle. On peut désacétaliser le produit réactionnel ci-dess L dont le groupe aldéhyde est protégé par acétalisation, p E hydrolyse avec de l'eau acide On peut isoler le produit Z 524894 réactionnel comme précédemment expose. L'élimination de l'acétal peut éventuellement être effectuée avant l'élimination du groupe protecteur du groupe hydroxy. Le produit l 1 l ainsi obtenu peut être purifié par chr -matographie sur une colonne de gel de silice, d'alumine active ou de résine adsorbante. Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) des composés de l'invention figurent dans le tableau 1. 0 l L'exemple de référence et les exemples qui suivent illustrent l'invention Dans les exemples les Rf sont, sauf indication contraire, mesurés par chromatographie en couche mince (CCM) avec le support et les solvants de sép E -ration suivants: Support: Merck DC-Fertig platten Kiesel gel 60 F 254, Art 5715. Solvants de séparation: a: benzène-acétone ( 3/1) b: benzène-acétone ( 5/1) c: chloroforme-méthanol-ammoniaque concentrée ( 150/ /1) d: chloroforme-méthanol-ammoniaque concentrée ( 100/ -10/1). Exemple de référence 2 ',4 '-di-O-acétyl-23-démycinosyldésmycosine: On ajoute 16,73 ml (excès molaire: 5) d'anhydride ac -tique à 21,21 g ( 35,5 mmol) de 23-démycinosyldésmycosine dissous dans 106 mi de dichlorométhane et on agite à la température ordinaire pendant 1,5 heure On verse le mélar -ge réactionnel dans 400 ml d'ammoniaque diluée et on extrait avec 300 ml de chloroforme On extrait la couche aqueuse avec 300 ml de chloroforme On déshydrate les couches organiques combinées avec du sulfate de magnésium anhydre et on sèche sous vide pour obtenir 24,0 g (rende- -ment 99,3 %) de 2 ',4 '-di-O-acétyl-23-démycinosyldésmyco- -sine CCM: Rfc = 0,13, Rfa = 0,32 Tableau 1-M CMI Cuq/ 21) posé -A-Ri -00 d'essai ic, 011 OF% O > 6 0#4 SC 02 >/IGCDCCUS curclus ATCC 6538 ?1 ores Oî, 2 of 4 O 1 ail 0,2 eureui lis 3 s" 5: O 05 a 2 a 14 ' 0,1 O 2 0,2 oureus '-, S,153 C"S 0105 O; 2 O 4:5 apas a)2 C't cureus ' 51,5 ',AC 50 50 25 25 25 12,5 Curcvs Cltg lw 50 25 50 25 25 cureus 0127 100 50 25 25 25 ?,S a a O GS _ D'OS 1 -,a 5 eaitler;Idts; 0-01-1 os 25 Cf 012 O( stre Dtocaccus oy O qcres X Y 5 25 12 5; 25 12,5 6,1 0,05 O ?Il a 1 a 12 0,1 feccatis 1501 1 01 t ccriocice t 020 01 05 _ 100 50 M ICG COU B 25 50 IM 5 Z 25 ICZ xlebstella Paie%miilcz i%l,,C0031 4 G 613 613 3 1 JI 31 1 Solmnel la ty O aso 4 ? 0: icê Ci lCO Ca Co flou Cnte 'Itldls Gcercrer 100 > Ica ICO O M IC-' Slitçelto flexlr,ri t-j:)e 3 a 6, 3 50 lCG 6,3 12 2 z 3 = 1 r,33 50 > IGO lm 50 101 ic. Proteus vulgaris OXI 9 12 5 25 Inn 12,5 145 2-1 Serratte mrcesceus 25 ICO ,I Ca 50 Pseuîjorjw çls Gef Li IM 50 IM1 t; 95 50 lm lw Ica M 211 ICI. *: bactéries du groupe A résistant aux macrolides (isolats cliniques de souches résistant à Vérythromycine à 11 oléandomycine et aux anti- biotiques macrolides à 16 chaînons) - Ho HO 140 z , Tiesse, p 3111) c aws Tui L Dbao $Hlt"r 4 t ON SIL NI O 1 j-v- \ 1 t O nf O Ipw G esodulo 1 1 1 1 1 1 O -,Wuysol Al 'SL -au Tz çwo Tqlx le:Jil Cr% -:r (M Ln oi: z col 51 l 001 % 001 9 1 coi to 9 çalo-:e Co; O 3 si O 7 i O ip i % O c O 1 O; 5 j 1 O-1 001 ' CO 1 1001. i O ilo ? Io s 6 ol - vj osouji 3 nian srtioiiior)nagd 6 IX O slin 5 in A snalcid ú,rl puilos -Il () z(v 1 iiotllxif,, DlIDôitls, slplllj Dlt 13 10 1 10611 Dsottclil oijatioliiios jú 001)DIV tloi Lioliinatiti ol l Olsqaly, 9 1 1 0:) Vr-rifi N 1103 ç.O C 99 DDJ V e.l Ald ûilliiallltldip Olizol 331 V Sf'AOIJ S 1330 DOJ Dr I 1 111 l 6 D) IV f)Dlnl DUIDJOS Ozoi 0011)(); O bo ioçl 91 it)D;lj ZZOI --N Co: ( O -5; ( O 5 z ( O 001 1 001 z 91 00 1 1 ci 1 z 9 001 11.0 O e 5010 e A t COI ûJ 1 -h L O, 'e. 4 àCI I? 10 001 001 * 001 4 10 - 1710. O.10 oui 00 ', os C., 1 0 1), 001 ( 001 i ç 001 50103 mîlow f.je Ue 5010 i 5 ' zi( 10 i 59 Ois 001 Tableau 1-( 3) Comnosà RI S-ciltckile O-Ckl&C&klr -O-c(c 6 Ht 13 Jrganism d'essai j 2 OH OH oh EM TS oureus ATCC 65321 P 05 01 02 ç 1 01 1 1 1 011 O 8 eureus Mi 5353 05 01 O 2 ' 01 È)ô 1 1 1 01 1 1 1 011 O 8 oureus M 5353 AO 50 50 25 25 510 6 j > 100 > 1 100 ' C%-Ilctts Ctl-7 & j O O 1 à , enidermidis sp-al-1 e 0105 îg 01 05 a O 105 à O 105 e O, Oç 11 ú 01 014 S,,re,3 to,,:,:cus pyogenaes ij Y 5 e O 05 100, 100 50 1 O O 1 O O 50 > 100 pneu-nonice ATCC 10031 > 00 31 311 1 6 69 613 100 E.iitelle sonnel E 33 25 25 50 50 2 51 10 100 > 100 cus -,- -loorts OX 19 613 12 5, 1215 1215 71 1 25 > 100 çeruqinosa JAM, 1095 100 > 100 1 00 100 7 10 O 100 > 100 j- m LM ru cq I - % O Exemple 1. 23-0-benzyi-23-démycinosyldésmycosine: On ajoute 5 ml de benzène contenant de l'h Vdroxyde de sodium à 50 % ( 0,176 ml; excès molaire: 5) à 300 mg ( 0,4399 mmol) de 2 ',4 '-di-0-acétvyl-23-démycinosyldésmyco- - sine Un ajoute 7,1 mg (équimalarité: 0,05) de bromure de tétrabutylammonium puis 0,262 ml (excès molaire: 5) de bromure de benzyle et on agite énergiquement à la tempé- -rature ordinaire pendant une heure On verse le mélange 0 l réactionnel dans 200 ml d'eau et on agite On fait passer la couche de benzène à travers un papier-filtre Whatman 1 PS et on concentre sous vide pour obtenir 0,44 g d'une matière huileuse jaune pâle qu'on purifie par chromato- -graphie préparative en couche mince sur gel de silice ( 20 x 20 cm, deux plaques, Merck Art 5717) en utilisant un mélange 3/1 de benzène et d'acétone On recueille par grat- -tage la bande présentant un R=a= 0,65 et on extrait avec un mélange 3/1 de chloroforme et de méthanol On concentre l'extrait sous vide pour obtenir 37 mg de 2 ',4 '-di-0-acé- -tyl-23-0-benzyl-23-démycinosyldésmycosine qu'aon dissout dans 5 ml de méthanol et qu'on chauffe à 550 C pendant 19 heures On concentre le mélange réactionnel sous vide On ajoute de l'ammoniaque diluée au résidu et on extrait par le chloroforme On fait passer la couche chloroformique à travers un papier Whatman 1 PS et on concentre sous vide pour obtenir 33 mg (rendeme At 10,9 %) de 23-J-benzyl-23- démycinooyldésmycosine sous forme d'une mousse. CCM: Rfd = 0,32. R M N F I" D; / O o, C D C Id) a,im; L ' I ( S, 3 H Ci 2-CH)t 2 S 5 O t s, 6 H N.CH); 3, Y 2 ( d, 2 H, 2 3 CHl) 2 6 ( C C 6 H)O t, / J, > / 2 74 L /0 Exemple 2. 23-O-triphénylméthyl-23-démycinosyldésmycosine: On ajoute 10 ml de dichlorométhane anhydre et 235 mg (excès molaire: 2) de chlorure de 4-diméthylamino-1-tri- -phénylméthylpyridinium lTetrahedron Letters, 22 ( 16), 1491- 1494 ( 1981)l à 200 mg ( 0,2934 mmol) de 2 ',4 '-di-0-acétyl- 23-démycinosyldésmycosine et on porte à reflux pendant 16 heures On ajoute de l'ammoniaque au mélange réactionnel pour ajuster le p H de la couche aqueuse à 8-9 et on extrait par le chloroforme On fait passer la couche chloroformi- -que à travers un papier Whatman 1 PS et on concentre sous vide pour obtenir 0,55 g du produit qu'on purifie par chro- -matographie préparative sur une couche mince de gel de silice ( 20 x 20 cm, 2 plaques, Merck Art 5717) en utili- -sant un mélange 3/1 de benzène et d'acétone On-recueille la bande présentant un Rfa = 0,63 et-on extrait avec un mélange 3/1 de chloroforme et de méthanol On concentre l'extrait pour obtenir 183 mg d'une mousse blanche de 2 ',4 '-di-O-acétyl-23-0-triphénylméthyl-23-démycinosyldés- -mycosine qu'on dissout dans 5 ml de méthanol et qu'on chauffe à 55 C pendant 4 heures On concentre le mélange réactionnel sous vide et on ajoute de l'ammoniaque au rési- -du puis on l'extrait sous vide On fait passer la couche chloroformique à travers un papier Whatman I PS et on concentre sous vide pour obtenir 154 mg (rendement G 2,4) de 23-0-triphénylméthyl-23-démvcinosyldésmycosine sous for -me d'une mousse blanche. CCM Rfd = 0,36. JMN ( FX /00 o CD CI 3) ppin; S.0 s, 3 H, CI 2C Hz) 23 o (s H, N/C 1)> 27 Cd If H, 03 Cl-d 3 H H t IH H H S d , 7,2 in 3m S H, oihényle X 3)> 7/(, 1 H C HQ)0 S M; q "IQ(li I 0)>& 2 2 3 * 5 '91 Z 7 Exemple 3 2 2 ', d cty-3 dmcncydsyoin-iéhl -acét'al On a Joute 3 ml d'acide trifluoroacétique en refroidis- -sant par la glace à 4,23 g de 2 ',4 '-di-O-acétyl-23-démy- -cinosyldésmycosine dissous dans 27 ml de méthanol et on agite à la température ordinaire pendant 2 heures On versi le mélange réactionnel dans de l'ammoniaque à 7 % et on extrait par le chloroforme On lave la couche chloroformi- -que à l'eau, on fait passer à travers un papier filtre Whatman I PS et on concentre sous vide pour obtenir 3,96 de 2 ',4 '-di-0-acétyl-23-démycinosyldésmfycosinle-diméthyl- -acétal sous forme d'une mousse. CCM:Rfa = 0,35, Rfb = 0,15. Exemple 4. 2 ', 4 '-di -0-acétyl-23-démycinosyl 23-0-(p nitrobenzène- -sulfonyl)-désmycosine-diméthylacetal On ajoute 910 mg (équimolérité: 1,5) de chlorure de p-nitrobenzènesulfonyle à 2 g ( 2,748 mmol) de 2 ',4 '-di-0- acétyl-23-démycinosyldésmycosine-dim 2thylacétal dissous dans 10 ml-de pyridine et on agite pendant une heure On rajoute 300 mg de chlorure de pnitrobenzènesulfonyle at on agite pendant une heure On verse le mélange réaction- -nel dans de l'ammoniaque froide à 7 % saturée de chlorure de sodium On sépare par filtration le précipité de cou- -leur orange et on le dissout dans du chloroforme, on lave à l'eau, on fait passer à travers un papier-filtre What- -man 1 PS et on concentre sous vide On charge du résidu une colonne de gel de silice ( 25 g, Merc Art 7734) et on élue avec un mélange 5/1 de benzène et d'acétone On re- -cueille les fractions présentant un Rfb = 0,38 et on sèche sous vide pour obtenir 1,41 g de 2 ',4 Ldi-O-acétyl- 23-démycinosyl-23-0-(p-nitrobenzènesulfonvl)-désmycosine- diméthylacétal sous forme d'une mousse. Exemple 5. 23-0-(p-tolyl)-23-démycinosyldésmycosine: On ajoute 900 mg (excès molaire: 10) de KF-A 1203 et 314,l (excès molaire: 5) de p-crésol à 547,2 mg ( 0,06 mmol) de 2 ',4 '-di-0-acétyl-23-démycinosyl-23-O-(p-nitro- -benzènesulfonyl)-désmycosine-diméthylacétal dans 5 ml d'acétonitrile et on agite à la température ordinaire pen- -deant un Jour On filtre le mélange réactionnel en s'aidant du vide avec de l'alumine sur le papier-filtre et on lave complètement avec de l'éther éthylique puis on concentre le filtrat sous vide On charge du résidu ( 753,3 mg) une colonne de gel de silice (Merck Art 7734; 30 g) et on élue avec un mélange de benzène et d'acétone ( 20/1-10/1). On recueille les Fractions présentant un Rf de 0,55 et on concentre sous vide pour obtenir 369,2 mg de 2 ',4 '-di-O- acétyl-23-0-(p-tolyl)-23-démycinosyldésmycosine-diméthyl- -acétal. On chauffe à 55 C pendant 6 heures le produit dissous dans 5 ml de méthanol pour éliminer le groupe 2 ',4 '-di-0- acétyle et on concentre le mélange réactionnel sous vide. On dissout le résidu dans 2 ml d'acide trifluoroacétique à 90 % en refroidissant par la glace et on agite pendant minutes pour éliminer le diméthylacétal On verse le mélange réactionnel dans l'eau en ajustant le p H à 8-9 par addition d'ammoniaque puis on extrait trois fois par le chloroforme On sèche l'extrait sur sulfate de magné- l O -sium anhydre et on sèche sous vide pour obtenir 270,8 mg de 23-0-(ptolyl)-23-démycinosyldésmycosine On charge du produit une colonne de gel de silice ( 12 g; Merck Art 7734) et on élue avec un mélange de chloroforme et de méthanol ( 100/1-10/1) On recueille les fractions avant un Rfc = 0,48 et on sèche sous vide pour obtenir 89,8 mg de 23-0-(p-tolyl)-23-démycinosyldésmycosine. CCM: Rfc = 0,48 R M' N ( F X 1 O 0, CDC 13) 1 ppm; 83 (s.,3 H, C 12 -CH 3) 2; 28 (s, 3 H, -CH 4 CH 3)> 2 r 51 (s,6H, (CH,3) N-) > 4,j Ol(d, 2 H, fi 2 3), > 4 26 (d,i H, H-')> 5 16 ( d.t, I H -I -15) > 5 9 4 (d, IH, H-1 3) > 6 t 29(d; Il IH, H 10) 6 77 (d, 2 Ii p- tolyle 1 P rotons-2,6) 7 1 08 (d, 2 H, p tolyle / protons-3,5) 7733 Cd, 1 H, f I 1 1) 9.70 (s,1 H, -C { O O) SM (ionisation chim; 6 8 8 (M If) 6 7 O (M Il 1 8), 1 92, 17 4 Exemple 6. 23-O-phényl-23-démvcinosyldésmycosine: On ajoute 900 mg (excès molaire: 10) de KF-A 1203 et 282 mg de phénol (excès molaire: 5) à 547,2 mg ( 0,6 mmol) de 2 ',4 '-di-0-acétyl-23-démycinosyl-23-O-(p-nitrobenzène- sulfonyl)-désmycosine-diméthylacétal dissous dans 5 ml d'acétonitrile puis on agite à la température ordinaire pendant un jour On filtre le mélange réactionnel en s'aidant du vide avec de l'alumine sur le papier- filtre et on lave soigneusement avec de l'éther diéthylique puis on sèche le filtrat sous vide On charge du résidu une colonne de gel de silice ( 30 g; Merck Art 7734) et on élue avec un mélange de benzène et d'acétone ( 20/1-1/10) On recueil- -le les fractions présentant un Rfa = O 45 et on sèche sous vide pour obtenir 337,1 mg de 2 ',4 '-di-O-acétyl-23- O-phényl-23-démycinosyldésmycosine-diméthylacétal qu'on dissout dans 5 ml de méthanol On chauffe la solution C pendant 6 heures et on concentre sous vide On dissout le résidu dans 2 ml d'acide trifluoroacétique à 90 % en refroidissant par la glace et on agite pendant 15 minutes. An verse le mélange réactionnel dans de l'eau en ajustant le p H de la couche aqueuse a 8-9 par addition d'ammoniaque puis on extrait trois fois avec du chloroforme On sèche la couche chloroformique sur du sulfate de magnésium anhy- -dre et on sèche sous vide On charge du résidu une colon- -ne de gel de silice ( 12 g; Merck Art 9385) et on élue par chromatographie rapide avec un mélange de chloroforme et de méthanol ( 300/1-200/1) On recueille les fractions présentant un Rfc = 0 44 et on les sèche sous vide pour obtenir 162 8 mg (rendement 39 5 %) de 23-O-phényl-23-démy- -cinosyldésmycosine. CCM: Rfc = 0,44. R M N (F X 1 i O O, CDC 13) ppm; 1184 (s., 3 H, 1 2-CH) , 2 t 5 1 (s, "H) 2 N-)> 4,05 (d H 23), 4-126 (c H, 1 1-'> 5/ 16 Cd t, 55)> 594 (d Il 13)6 629 (d. f 10) 6 8 771 (Mi phényl Q. protons3, 45) 7 72 -7 4 (ni, phd'nylp protons 2, 6 > l 70 C 1,Ct) MS (CI): 674 Exemple 7 23-0-(m-nitrophényl)-23-démycinosyldésmycosine On opère comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant le p-crésol ( 314 pl) par le m-nitrophénol ( 418 mg) et on effectue la réaction pendant 2 jours pour obtenir 426,9 mg de 2 ',4 '-di-O-acét Vl-23-0-(m-nitrophényl)-23-démycinosyl- CCMRfa = 0 47. On traite le produit selon le procédé de l'exemple 5 aviec élimination du groupe 2 ',4 -di-O-acétyle élimination du diméthylacétal et purification pour obtenir 263,9 mg (rendement 28,5 %) de 23-O-(m-nitrophényl)-23-demycinosyl- -désmycosine. CCM Rfc = 0,47 R M N CF X 1 O O C DC I 1) ppm; i ( S)> 2155 (s > 4,113 d c)>, 4 f 27(d)5 16 -nitrophenyle, proton 6 7)>732 Cd) 7 46 (t, I H, in nitrophé'nyle, Proton 5), 7 71 ( m nitrophenyle, proton 2), 7 86 (d t,1 H,m nitrophényle, Proton 4 >, 9.70 (s) à 4 (ionisation -c hin; 7 I 9 (M H+ 7 2 > 580 M iii-m nitrophe'nol) 9 2 174, i4 O (m nitrophe 1 nol+) Exemple B. 23-0-(p-méthoxyphényl)-23-dé-mycinosyldésmycosine En opérant comme dans l'exemple 5, on remplace le p- crésol ( 314 jual),par 374 mg de p-méthoxyphénol pour obtenir 283,3 mg de 2 ',4 '-di-O-acétyl-23-O-(p-méthoxyphényl)-23- démycinosyldésmycosine-diméthylacétal. CCM Rfa 0,46 On -traite le produit selon le procédé de l'exemple 5 en éliminant le groupe 2 ',4 '-di-0-acétyle et le diméthyl- -acétal pour obtenir la 231-0-(p-méthoxyphé-nyl)-23-démyci- -nosy'Ldésm Vcosire rue qu'cn purieie par chromatographie préparati ve en couche mince sur gel de silice C Merck Art 5717, 20 x 20 cm, 2 plaques) en éluant avec un mélange de chloroforme, de miéthanol et d'ammoniaque concentrée ( 150/ /1) On recueille par grattage les fractions présentent un Rfc = 0,47 et on élue avec un mélange 1/1 de chlorofor- -me et de mnéthanal On sèche l'éluat sous vide pour obte- -nir 77,8 mg de substance purifiée. C CM Rfc O 0,47 R M N (F X I O CD C 131) ppm; 1183 (s -)> 2 157 (s),> 3177 (s, 3 H,CH 3 O -CH 4; (.), G2 44 H p mé'thoyyph 'nyl Qprotons-2, 3,5, 6 )), 71 33 (d -" 9169 (S) 252489 i M (ionisation chỉtbu; 7 0 4 (Mi H+) > 6 8 6 (AI I± 1 8) > I 9 2 1 7 4 1 2 5 (p rnethoxy phenyl +) Exemple 9. 23-O-(p-chlorophényl)-23-démycinosyldésmycosine: En opérant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant le p-crésol ( 314 pl) par 387 mg de p-chlorophénol, on ob- -tient 382,9 mg de 2 ',4 '-di-O-acétyl-23-O-(p-chlorophényl) 23démycinosyldésmycosine-diméthylacétal. CCM: Rfa = 0,55. On dissout la substance dans 5 m I de méthanol et on chauffe à 55 C pendant 6 heures pour éliminer le groupe 2 ',4 '-di-O-acétyle et on concentre sous vide On dissout le résidu dans 2 ml d'acide trifluoroacétique à 90 % en refroidissant par la glace et on agite pendant 15 minutes pour éliminer le diméthylacétal On verse le mélange réac- -tionnel dans de l'eau en ajustant le p H de la couche aqueuse à p H 8-9 avec de l'ammoniaque et on extrait trois fois par le chloroforme On sèche la couche chloroformique sur du sulfate de magnésium anhydre et on sèche sous vide pour obtenir 298,8 mg (rendement 39,5 %) de 23-0-(p-chloro phényl)-23-démycinosvldésmycosine. C C M, Rfc = 0 48 RMN (F X 1 O O, CDC 13) ôppm; 1 83 (s), 2150 (s)* 4 f 01 (d)> 4/26 (d)> 5/09 (d t) 92 (d)> 6/ 30 (d), 6 81 (d, 2 H, p chloreo phényle, protons 2, 6) > 724 d, 2, p chloropheyle,rotons3, 5 > 7 h 31, p chlorophenyle, protons 3,5 7 73 i 1 sm (ionisation c 1 hi qud; 7 1 O > 7 O 8 M H +) 692, 690 (Mli 18) 192 174 Exemple 10. 23-O-(m-diéthylaminophényl)-23-démycinosyldésmyc Osine 9 En opérant comme dans l'exemple 5-, mais en remplaçant le p-crésol ( 314 'pl) par 496 mg de m-diéthylaminophénol, on obtient 354,7 mg de 2 ',4 '-cdi-0-acétyl-23-O 1-(m-diéthyl- -aeinchéryiy) -23:dàrcinosyldéswycosine diméthylaclt CX 2 M: Rfa = 0,39. On traite ladite substance, selon le procédé décrit dans l'exemple 9, avec élimination du groupe 21,4 '-di-0- acétyle et du diméthylacétal pour obtenir la 23-0-(m-di- éthylaminophényl) -23 démycinosyldésmycosine. Rendement 35,7 %. C C M;Rfa 0, 51 R MN (F X 1 00 CDC 1) ôpprn; 1784;; cs) 2151 (s " 3 f 33 (q 4 H, N C CH 2 cf H)2 6 6 31 (m, 3 H, phény 3-/ protons 2,4,6) 7 10 (t, 111, phénylb 1 proton5) 7 34 Sm (ionisation chîm 4 ; 7 4 5 (MH) y 7 2 7 (Mli + - Exemple il. 23 O-(p -éth-ylphényl) -23-d ycinosyldésuycosine En opérant comme dans l'exemple 5, on remfplace le p-crésol ( 314 pl) par 367 mg de P-éth Yl Phén Ol Pour obtenir 252489 '4 3-68,3 mg de 2 ',4 Ldi-0-acétyl-23-0-(p-éthylphényl)-23-démv -cinos Vldesmycosine diméthylac Etal. CCM:Rfa = 0,49. On traite le composé ci-dessus selon le procédé de l'exemple 5 par élimination du groupe 2 ',4 '-di-0-acétyle et du di méthylacétal pour obtenir 217,2 mg de 23-0-(p- éthylphényl)- 23-démycinosyldésmycosine. C CM Rfe O 50 R MN (FX 1 O O, CDC 1 a) ppom; 1 O Cm, 311 CH 72 CH I T 84 (SY 2 54 (s) 274 2716 lff (ionisation ch In=-cj; 7 O 2 (M fi+) 6 8 4 (M H - 18), 192, 174 Exemple 12. 230 (-rmpéy)2-dmcnslémcsn En opé:ant comme Cans l'exemple 5, on remplace le p-cr'êsol ( 314 p I) par 519 mg de p-bramophénol: pour obtenir 406,8 mg de 2 ' 41 d ct 12 p-rmpéy)2-éy -cinosyld Esmycosine-diméthylac Etal- CCM:Rfa = 0,40. On traite le produit ci-dessus selon le procédé de l'exemple 9 par élimination du groupe 2 ',4 '-dii-0-acétyle et du diméthylacétal pour obtenir la 23-0-(p-bramophényl)- 23-démycinosyld Esmyco Sine Rendement 41,0 % CCM:Rfc 0,50. 2524894- R M N (FX-100, CDCI 3) '6 Ppm; 1 84 (s), 2 f 51 (s), 4,01 (d), 4126 (d), 5, 10 Exemple 13. 23-0-( 2,4-diphlorophényl)-23-démycinosyldésmyqcosine En opérant comme dans l'exem Ple 5, on remplace le p- cr&ol 314 pi) par 489 mg de 2,4-dichloroph'nol pour obte- -nir 449,5 mg de 2 ',4 '-di-0-acétyl-23-0-( 2,4 dichloro- -phényl)-23-démycinosyldésmycosine-dimé&thylac 6 tal CCM Rfa = 0,43. On purifie le produit ci-dessus selon le procédé de l' exemple 5 par A 6linatio du cro-upe 2 ',4 '-di-0-acétyle t u du h'la)tl ur obtenir 293,6 mg %) de 23-0-( 2,4-dichlorophényl)-23-démycinasyld 6 smycosine. CCM:Rfc = 0,51. RMN (FX-100, CD 1) 6 ppm: 1 86 (s), 2 '51 (s), 4,07 (d), 4 26 (d), 5 16 1 H, ph 5 ny J vrzmton 6), 7 I 118 (d d, 1 H, phen'y-D, roton-s). 7,32 (d) 7137 (d, 1 H, phényl Proton 3, B 170 SM (ionisation: 746, 744, 742 (MH+) 728, 726, 724 Exemple 14. 23-0-( 2, 6-di-tert-butyl-4-tolyl)-23-d&mycinosyldésmy- -cosine Dans l'exemple 5, on remplace le p-crésol ( 314 pl) par 661 mg de 2,6-tert-butyl-4-crésol pour obtenir 166,8 mg de 2 ',4 '-di-0-acétyl-23-0-( 2,6-di-tert-butyl-4-tolyl)-23- démycinosyldésmvcosine-diméthylacétal CCM: Rfa = 0,48. On traite le produit ci-dessus selon le procédé de l'exemple 5 par élimination du groupe 2 ',4 '-di-O-acétyle et du diméthylacétal Pour obtenir 123,6 mg de 23-O-( 2,6- di-tert-butyl-4-tolyl)-23-démycinosyldésmycosine qu'on pu- -rifie par chromatographie préparative en couche mince sur gel de silice comme décrit dans l'exemple 8 pour obte- -nir 70,1 mg du produit purifié. C C M, Rfc = O 56 R MN (F X-1 O O, CD) C 13) ppm; i 139 * (s, 18 Il tertbutyl X 2), 1; 89 (s), 2,27 (s., 3 l, CH__ 3 Cd I 4-), 2,57 (s)> 4; 28 (d) , 4 90 (d t) 5,88 (d) 628 (d), 7703 (s,2 H, phenyle, protons 3, 5) 7 34 (d) 9 70 Cs) SM (ionisation chimique); 8 O O ( MI) > 7 8 2 (M H +± 1 8) > 2 2 O ( 2, 6 tert-butyl 4 - cresol): 1 9 2 1 7 4 Exemple 15. 2 ',4 '-di-0-acétyl-23-démycinosyl-23-0-tosvldésmycosine On dissout dans 3,0 ml de pyridine, 6,03 g (&,35 mmol) de 2 ',4 '-di-0-acétyl-23démycinosyldésmycosine et 2,53 g (équimolarité: 1,5) de chlorure de ptoluènesulfonyle et on agite à la température ordinaire pendant 5 heures On fait tomber lentement le mélange réactionnel goutte à goutte dans 600 ml d'eau dont on a ajusté le p H à 9-10 avec de l'ammoniaque à 7 %, on agite et on sépare par décantation la solution surnageante puis on dissout le résidu dans 500 ml de chloroforme On ajoute 500 ml d'eau la solution chloroformique, on ajuste le p H à 2 avec de l'acide chlorhydrique 1 N, on lave puis on lave deux fois avec 50 ml d'eau, avec de l'ammoniaque à 7 % et trois fois avec 300 ml d'eau dans cet ordre On sèche la solu- -tion sur sulfate de magnésium anhydre'et on chasse le chloroforme par distillation sous vide pour obtenir 5,92 g de 2 ',4 '-di-0-acétyl-23démycinosyl-23-0-tosyl 1 ésmycosine sous forme d'une monusse solide jaune Pnle CCM: Rfb = 0,38. Exemple 16. 2 ',4 '-di-0-acétyl-23-acétylthio-23-démycinosyl-23-dés- -oxydésmycosine: On dissout dans 15 ml de diméthylformamide, 2,585 g ( 3,088 mmol) de 2 ',4 '-di-0-acétyl-23-démycinosyl-23-O- tosyldésmycosine et 422 mg (équimolarité: 1,2) de thio- -acetate de potassium et on agite à 700 C pendant 80 minu- -tes On verse le mélange réactionnel dans de l'ammoniaque à 7 % saturée de chlorure de sodium et on recueille le pré- -cipité On dissout le précimité dans le chloroforme, on lave avec de l'ammoniaque à 7 %, cn fait passer à travers un papier-filtre Whatman 1 PS et on concentre sous vide. On charge du résidu une colonne de gel de silice (Merck Art 7734) et on élue avec du chloroforme On recueille les fractions présentant un Rfu = 0, 41 et on sèche sous vide pour obtenir 1,73 g de 2 ',4 '-di-O-acétyl-23-acétylthiao- 23-démycinosyl-23-désoxydésmycosine sous forme d'une mousse solide. Exemple 17. 2 ',4 '-di-O-acétyl-23-démycinosyldésmycosine-diméthyl- -acétal: On ajoute 3 ml d'acide trifluoroacétique en refroidis- -sant par la glace à 4,23 g de 2 ',4 '-di-0-acétyl-23-démy- -cinosyldésmycosine dissous dans 27 ml de méthanol et on agite à la température ordinaire pendant 2 heures On verse le mélange réactionnel dans de l'ammoniaque à 7 % et on extrait par le chloroforme On lave la couche chloro- -formique à l'eau, on fait passer à-travers un papier-fil- -tre Whatman 1 PS et on sèche sous vide pour obtenir 3,96 g de 2 ',4 '-di-0-acétyl-23-démycinosyldésmycosine-diméthyl- -acétal sous forme d'une mousse solide. CCM: Rfa = 0,35, Rfb = 0,15. Exemple 18. 2 ',4 '-di-O-acétyl-23-démycinosyl-23-0-tosyldésmnyco- -sinediméthylacétal: On dissout dans 7,5 ml de pyridine, 1,5 g de 2 ',4 '-di- * O-acétyl-23-démycinosyldésmycosine-diméthylacétal et 785 mc (équimolarité: 2,0) de chlorure de p-toluènesulfonyle et on agite à la température ordinaire pendant 5 heures On verse le mélange réactionnel dans de l'ammoniaque à 7 % froide saturée de chlorure de sodium et on recueille par filtration la substance jaune précipitée semblable à de la bouillie, puis on li dissout dans le chloroforme On lave la solution chloroformique à l'eau, on fait passer à travers un papier-filtre Whatman 1 PS et on concentre sous i:de On charge:x J 4 Su une clonhm de gei e silica (Merc K Art 773)4 Ce uhe ie chlc:c:erme puis avec un mélange 100/1 de chloroforme et de méthanol. On recueille les fractions présentant un Rfb = 0,38 et on les sèche sous vide pour obtenir 1,32 g de 2 ',4 '-di-O-acé- -tyl-23-démycinosyl-23-0-tosyldésmycosine-diméthylacétal sous forme d'une mousse solide CCM: Rfa = 0,60, Rfb = 0,38. Exemple 19. 2 ',4 '-di-O-acétyl-23-acétylthio-23-démycinosyl-23-dés- -oxydésmycosine-diméthylacétal: On dissout dans 8 ml de diméthylformamide, 1,32 g de 2 ',4,-di-0-acétyl-23-démycinosyl-23-0-tosyldésmycosine- diméthylacétal et 205 mg (équimolarité: 1,2) de thioacé- -tate de potassium et on agite à 700 C pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'ammoniaque à 7 % froide saturée de chlorure de sodium et on recueille la substance précipitée semblable à de la bouillie puis on la dissout dans du chloroforme On lave la solution chloro- -formique avec de l'ammoniaque à 7 %, on fait passer à travers un papierfiltre Whatman 1 PS et on concentre sous vide On charge du résidu une colonne de gel de silice (Merck Art 7734) et on élue avec 500 ml de chloroforme puis avec un mélange 100/1 de chloroforme et de méthanol. On recueille les fractions présentant un Rfb = 0,41 et on sèche sous vide pour obtenir 910 mg de 2 ',4 '-di-0-acé- -tyl-23-acétylthio-23-démycinosyl-23-désoxydésmycosine- diméthylacétal sous forme d'une mousse solide. Exemple 20. 23-benzylthio-23-démycinosyl-23-désoxydésmycosine: On a Joute 0,2 ml d'une solution aqueuse de 114 mg (équimolarité: 5) d'hydroxyde de potassium et 0,241 ml (équimolarité: 5) de bromure de benzyle à 300 mg de 2 ',4 '-di-0-acétyl-23-acétylthio-23-démycinosyl-23-désoxy- -désmycosine et 20 mg de polyéthylèneglycol dissous dans ml de benzène et on agite à la température ordinaire pendant 4 heures On a Juste le p H du mélange réactionnel à 2-3 puis on l'ajuste à 8-9 avec de l'ammoniaque à 7 % et on extrait par le benzène On fait passer la couche benzénique à travers un papier-filtre Whatman I PS et on concentre sous vide On purifie le résidu par chromatogra- -phie préparative en couche mince sur gel de silice (Merck Art 5717, 20 x 20 cm, 2 plaques) en utilisant un mélange /1 de benzène et d'acétone On recueille par grattage la bande présentant un Rf = 0,43 et on extrait avec un mélan- -ge 3/1 de chloroforme et de méthanol On sèche l'extrait sous vide pour obtenir 63 mg de 2 ',4 '-di-0-acétyl-23-ben- -zylthio-23-démycinosyl-23-désoxydésmycosine sous forme d'une mousse solide blanche. On dissout le produit ci-dessus dans 5 ml de méthanol et on agite à 55 C pendant 5 heures et on sèche le mélange réactionnel sous vide pour obtenir 37 mg de 23-benzylthio- 23-démycinosyl-23-désoxydésmycosine sous forme d'une mousse blanche. 3:3 -R M NDC É 3 T 57 H CC H CH, 9 Zs 2 H-CH 2 C 6 H 5) 47 25 (d 1 H H 1 ') 4 7 $ d t,lH 5) 5 65 d, 1 H H-1, 6 26 d, H, H-1) 77 30 ( 5 H, -C 6 H 5)> 7 32 {d 1 Hl masse (choc électronique)703 (M 4 6385 ( M -1 8) 174 115 C CM 38 Exemple 21. -oxydésmycasine-diéthyla Cétal I On ajoute 0,4 ml d'acide L Irifluoroacétique en Chauf- -fant à 800 mg de 2 '4-i O aéy-3-ct Ihc 2-éy -cincsyl-23-désoxydésmy O Osine dissous dans 3,6 mi d'étha- -nol et on agite à la température ordinaire pen'dant 4,5 heures On refroidit le mélange réactionnel par la glace, on ajuste le p H à 9 avec de l'ammoniaq 1 ue à 7 % et on ex- -trait par le chloroforme On fait passer la couche chlora -formique àtravers un papier-filtre 11 lhatman I PS et on cancentire sous vide pour obtenir 760 mg de 2 ',4 '-di-0- acétyl-23-acét Vlthio-23-démycinosyl-23-désoxydésmycosine diéthylacétal sous forme d'une mousse solide jaune pâle. CCM:Rf'b = 0,47. Exemple 22. 23-( 2-phényléthyl)thio-23-démycin Os Vl-23-désoxydésmy- -cosine On dissout dans 15 ml d'acétone anhydre, le diéthyl- -acétal obtenu dans l'exemple 21, 500 mg (équimolarité - 7,2) de carbonate de potassium anhydre et 20 mg (équimola- -rité: 0,15) de 18-cron-6 et on porte à reflux pendant une heure On ajoute 925 1 il (équimolarité: 10) de bromure de 2-phényléthyle et on porte à reflux pendant 41 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on filtre et on con- -centre le filtrat sous vide pour-obtenir 1,51 g d'une substance huileuse dont on charge une colonne de gel de silice (Merck Art 7734) et on élue avec un mélange 12/1 de benzène et d'acétone On recueille les fractions pré- -sentant un Rf-b = 0,5 et on les sèche sous vide On charge de l'éluat une colonne ( 3 x 9 cm) de gel de silice (Merck Art 9385) et on effectue une élution chromatographique rapide avec un mélange 15/1 de benzène et d'acétone On recueille et on sèche sous vide les fractions présentant un Rfb = 0,5 pour obtenir 23 mg de 2 ',4 '-di-0-acétyl-23- ( 2-phényléthyl)thio-23-démycinosyl-23-désoxydésmycosine- diéthylacétal On dissout le produit dans 3 ml de méthanol et on agite à 55 C pendant 15 heures On concentre le mé- -lange réactionnel sous vide et on ajoute de l'acide tri- -fluoroacétiqie à 90 % au résidu puis on agite pendant minutes en refroidissant par la glace On ajoute de l'ammoniaque à 7 % au mélange réactionnel pour ajuster le p H à 9 et on extrait par le chloroforme On lave l'extrait à l'eau, on fait passer à travers un papier-filtre What- -man 1 PS et on concentre sous vide pour obtenir 18 mg de 23-( 2-phényléthyl)thio-23-démycinosyl-23-désoxydésmyco- -sine sous forme d'une mousse solide blanche. RM M ( CDC C C" -CH, H, 2, 54 ( G ", C 4; 6 /CHl (d, 1 Hh l' 4, 7 S'- i H HH_i 5, 73 ( d H I 3), 211, I d 6 o 1,lM. H-1)0 > 7 21 (, 5 H, -C, Hs " 7 30 t d 1 H H-I 1) 2 t 66 (s, 1 H CHO J Masse ( ton Oh 4: 5 ( M H > > 700 (M S I I 9 2 > 1 7 4 1 O 6 CC; t c -= O36 Exemple 23. 23-( 1-phényléthyl)thio-23-démv=z-osyl-23-désoxydésmy- -cosine: On ajoute 463 ul (équimolarité: 10) de bromure de 1- phényléthyle à 203,5 mg au diacêet obtenu dans l'exemple 21, 250 mg de carbonate de potassiu et 100 mg (équimola- -rité: 0,15) de 18-crown-6 dissous dans 7,5 ml d'acétone anhydre et on porte à reflux pendar: 17 heures On refroi- -dit le mélange réactionnel et on filtre les matières inso -lubles On concentre le filtrat scus vide pour obtenir 920 mg d'une substance huileuse jaune dont on charge une colonne ( 3 x 9 cm) de gel de silice 'Merck Art 9385) et on soumet à une chromatographie raoide en éluant avec un mélange 15/1 de benzène et d'acétone On recueille les fractions présentant un Rfb = 0,5 et on les sèche sous vide pour obtenir 114 mg de 2 ',4 '-di-O-acétyl-23-( 1-phé- -nyléthyl)thio-23-démycinosyl-23-désoxydésmycosine-diéthyl -acétal. On dissout le produit dans 5 ml de méthanol et on agit à 55 C pendant 19 heures puis on concentre le mélange réac -tionel sous vide On ajoute 1 ml d'acide trifluoroacé- -tique aqueux à 90 % au résidu et on agite pendant 30 minu -tes en refroidissant par la glace On ajoute de l'ammo- -niaque à 7 % au mélange réactionnel pour ajuster le p H à 9 puis on extrait par le chloroforme On lave l'extrait avec de l'eau, on fait passer à travers un papier-filtre Whatman 1 PS et on concentre sous vide pour obtenir 74 mg de 23-( 1-phényléthyl)thio-23-démycinosyl-23-désoxydésmy- -cosine sous forme d'une mousse solide jaune pâle. R MN( CDCt T a; 1 '5,3(s, 314, -CH-C, H, Cz))>179 ( s 7 HC,, -CH, 250 5, GH -N CH 4 2 d 1 H. H 1 5 141 G-5; O (niI H-5 C, Hi) -H, 4 N O e1 C H-1 m 5)3,c: e,t P R M N (CDC 13, FX -100) ITS: 1 68 (s, 3 H, C 12-CH 3), 2 % 50 ( 3 ' ppm I; CH 6 H, -N/ CH 3), 4 T 25 (d, 1 H, H-l'), 4 r 89 (d t, 1 H, H-15) \CH 3 f 72 (d, 1 H, H-13), 6/26 (d, l=, H-10), 7 f 27 (s, 5 H, -C 6 H 5), 7 r 30 (d, 1 H, PH-11), 9 r 70 (s, 1 H, CHO) Masse (ionisation: 690 (), 672 ( H±l S), 192, 174. chimique) C C M: Rfc = O t 36. Exemple 24. 23-phénylthio-23-démycinosyl-23-désoxydésmycasine: On ajoute 1,5 g de KF-A 123 à 912 mg ( 1 mmul) du dimé- -thylacétal obtenu dans l'exemple 4 et 510 p I (équimolari- -té: 5) de thiophénol dissous dans 10 ml d'acétonitrile et on agite à la température ordinaire pendant 3 heures. On filtre le mélange réactionnel et on lave les matières insolubles avec de l'éther éthylique On concentre sous vide le filtrat et les liquides de lavage combinés pour obtenir 1,19 g d'une substance huileuse Jaune dont on charge une colonne de 20 g de gel de silice (Merck Art 7734) et on élue avec un mélange 10/1 de benzène et d'acé- -tone On recueille les fractions ne contenant pas de thiophénol et on sèche sous vide pour obtenir 516 mg de substance brute dont on charge une colonne de 25 g de gel de silice (Merck Art 9385) et on élue avec un mélange 10/1 de benzène et d'acétone par chromatographie rapide On recueille les fractions présentant un Rfb = 0,45 et on sèche sous vide pour obtenir 159 mg de 2 ',4 '-di-O-acétyl- 23-phénylthio-23-démycinosyl-23-désoxydésmycosine-diméthyl -acétal. On dissout le composé ci-dessus -ans 5 ml de méthanol, on agite à 55 C pendant 6,5 heures puis on concentre le mélange réactionnel sous vide On ajoute 3 ml d'acide tri- -fluoroacétique à 90 % au résidu et on agite pendant 30 minutes en refroidissant par la glace On ajuste le p Hi du mélange réactionnel à 9 avec de l'ammoniaque diluée en refroidissant et on extrait par le chloroforme On lave l'extrait à l'eau, on fait passer à travers un papier- filtre Whitman I PS et on sèche sous vide pour obtenir 112 mg de 23-phénylthio-23-démycinosyl-23-désoxydésmyco- -sine sous forme d'une mousse solide blanche. H-1 3) 6/ 24 (d, 1 H, H-I O), 7, O ( d, 1 H -1 1) 7, 3 1 (s, H -C 6 H 5); 9 6 9 ( s, 1 H, CHO) Masse (ionisation chim_, 1 S (NS H) O (M H '-1 8) * que) 192 1 7 4 > 105 CCM; R fc = O, 3 5 REVENDICATIONS 1 Composé répondant la formule CH 3 CHO N (CH 3)2 HO 0 = O H 3 C R 2 CH 3 OH CH 3 = -0 Rt -A CH C 3 o A est un atome d'oxygène ou de soufre, R 1 est un groupe phényle éventuellement substitué ou R. R 14 -C-R I 3 R o R 3 est un groupe phényle éventuellement substitué et R 4 et R 5 sont semblables ou différents et sont un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou phényle éven- -tuellement substitué et R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, ou un sel non toxique correspondant. 2 Composé répondant à la formule CH 3 CHO 1 N ( 0113 2 z 0 O OH OHCH CH 3 o Ri est un groupe phényle éventuellement substitué ou R 4 :C-Ro R 3 est un groupe phényle éventuellement substi- R 5 -tué et R 14 et R 5 sont semblables ou différents et sont un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou phényle éventuellement substitué. 3 Composé selon la revendication 2, choisi parmi la 23-0-benzyl-23démycinosyldésmycosine, la 23-O-triphénylméthyl-23-démycinosyldésmycosine, la 23-O-phényl-23-démycinosyldésmycsine-, la 23-0-(p-tolyl)-23démy'cincsyldésmycosine, la 23-0 J-(p-éthylphén Vl)-23démycinosyidésmycosine, la 23-O-C 3,5-xylyl)-23-démycinlosyldésmyl Osine, la 23-0 (p-méthoxyphényl)-23-démy Icinosyldésm Tycosine, la 23-0-(pchlorophénvl)-23-démycinasyldésmycosine, la 23-O-( 2,4-dichlorophényl)-23dénycinosyldésmycosine, la 23-O (p-bromophéflyl)-23démycinosyldésmycosine, la 23-f J-(p-nitrophényl)-23démyciflosyldésmycosine, la 23-0-(m- nitrophényl)-23 démycinosyldésmycosine, ou la 23-0-(m-diéthylaminophéflyl)-23 démycinosyldésmycosifle- 4 Composé répondant à la formule (CH 3)2 OH ni.,- o R 1 est un groupe phényle éventuellement substitué ou R 74- -C-R 3, o R 3 est un groupe phényle éventuellement subs- R 5 -titué et R 4 et R 5 sont semblables ou différents et sont un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou phé- -nyle éventuellement substitué ou un sel non toxique cor- -respondant. Composé selon la revendication I choisi parmi: la 23phénylthio-23-démycinosyl-23-désoxydésmycosine, la 23-benzylthio-23démycinosyl-23-désoxydésmycosine, la 23-( 1-phényléthyl)thio-23-démycinosyl-23-désoxydésmyco- -sine, et la 23-( 2-phényléthyl)thio-23-démycinosyl-23-désoxydésmy- -cosine. 6 Procédé pour préparer un composé de formule X (CH 3)2 R 2 CH 3 R 1 CH 3 o R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, A est un atome d'oxygène ou de soufre et R 1 est un groupe phé- -nyle éventuellement substitué ou R 4 -C-R I 3 R 5 o R 3 est un groupe phényle éventuellement substitué et R 4 et R 5 sont semblables ou différents et sont un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou phényle éven- -tuellement substitué, ou un sel non toxique correspondant, qui comprend: (A) i'O-alkylation d'un composé de formule (C 113)2 0 = I-10 OH Ci H 3 OR o 6 R 6 est un groupe -CHO ou -CH/o R il CH 3 C 3 o R 10 et R 11 sont un groupe alkyle inférieur et R est un atome d'hydrogène ou un groupe -OR 7, o R 7 est un groupe protecteur du groupe hydroxy, avec un agent d'alkylation de formule: R. RI C Y Rs o R 3 est un groupe phényle éventuellement substitué, R 4 et R 5 sont semblables ou différents et sont un atome d'hy- -drogène ou un groupe alkyle inférieur ou phényle éventuel- -lement substitué et Y est un atome d'halogène, en présence d'une base; (B) la sulfonylation du groupe hydroxy en position 23 du composé l 3 l de (A) ci-dessus avec un halogénure de sulfo- -nyle de formule 952 X o R 9 est un groupe phényle, tolyle, nitrophényle ou bromo- -phényle et X est un atome d'halogéne, et l'O-arylation du composé sulfonylé ainsi obtenu de formule o = o R 6, R 7, R 8 et R 9 ont les mêmes significations que pré- -cédemment, avec un phénol de formule R 3-OH o R 3 est un groupe phényle éventuellement substitué, en présence d'un accélérateur d'éthérification; (C) la 23-acétylthiolation du composé l 5 l précédent avec un thioacétate de métal alcalin et la réaction du composé acétylthio ainsi obtenu avec un agent d'alkylation de formule 4 l I R 3 C-Y I o R 3, R 4 et R 5 ont la même signification que précédemment ou (D) la réaction du composé l 5 l précédent avec un thiol de formule R 3-SH o R 3 a la même signification que précédemment, en présence d'un accélérateur d'éthérification pour obtenir le composé de formule C 1 H 3 t 6 R 70 N(C 13)2 -y -O 8 bH 3 CA éCH OH CH 3 = O RX-A CH 3 o A est un atome d'oxygène ou de souf-re et R 1, R 6, R 7 R ont la même signification que précédemment, et l'éli -nation du groupe protecteur du groupe hydroxy et idaens le o R 6 est un groupe -R 10 -CH R Ril o R 10 et R 11 ont la même signification que précédemmer la désacétylation dudit-composé. 7 Procédé selon la revendication 6, dans lequel ur groupe protecteur du groupe hydroxy est un groupe slcar inférieur ou acétyle halogéné. 8 Procédé selon la revendication 7, dans lequel 1 E groupe alcanoyle inférieur est le groupe acétyle. 9 Procédé selon la revendication 6, dans lequel i accélérateur d'éthérification est un fluorure alcalin-i d'aluminium. 10 Procédé selon la revendication 6, dan-s lequel -te réaction d'élimination est effectuée à chaud dans alcanol inférieur contenant éventuellement de l'eau. 11 Procédé selon la revendication 10, dans lequel l'alcanol inférieur est le méthanol. __ VU _q Mqw 1 wM 12 Procédé selon la revendication 6, dans lequel la réaction de désacétalisation est effectuée par hydrolyse acide. 13 A titre de médicament nouveau du composé selon l'une des revendications 1 à 5. 14 Composition pharmaceutique comportant à titre de principe actif au moins un médicament selon la revendica- tion 13. I