FR 2528046 A1 19831209 FR 8209972 A 19820608 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés optiquement actifs de l'oxazolidinone-2 N-arylée, leurs sels d'addition d'acide, leur procédé de préparation et leur applica- tion en thérapeutique en tant qu'inhibiteurs de la monoamine oxydase. Actuellement, l'utilisation en thérapeutique des médica- ments dits "inhibiteurs de la monoaminoxydase (I M A O)" nécessite les plus grandes précautions à cause de leurs effets secondaires extrêmement gênants et dangereux pour les patients, notamment: crises hypertensives (liges à l'ingestion de nourriture contenant de grandes quantités de tyramine: phénomène du "cheese effect"); potentialisation inadéquate d'autres médicaments administrés simultanément; proscription de traitement thérapeutique annexe, etc Ces effets secondaires sont principalement dus à la très longue durée d'action (irréversibilité) de ces I M- A O connus. Par les brevets français N O 2 381 037 et 2 428 032, on connaît les composés de formule: C CHAO W O (Io) 21 O dans laquelle Ao représente un radical hydroxyle ou un groupe N-méthylamino, ces composés étant sous forme de racémiques. Une étude pharmacologique et biochimique approfondie de ces mêmes racémiques de formule (Io) a révélé qu'ils possédaient des activités inhibitrices de la monoamine oxydase Toutefois, leur durée d'action, bien que déjà très nettement inférieure à celle des I M A O connus, nécessite encore des précautions d'emploi gênants pour les patients. La Demanderesse a, dans ces conditions, cherché à produire de nouveaux composés possédant une activité inhibitrice de la monoamine oxydase et notamment de la monoamine oxydase de type B, au moins aussi bonne que celle des composés de formule (Io), mais qui ne présentaient pas les inconvénients exposés précédemment. Elle a ainsi été amenée à s'intéresser aux isomères optiquement actifs desdits composés de formule (Io) et elle a constaté que de façon tout à fait surprenante, les isomères de formule générale: ,CH 2 A l 2 et de configuration S(+), A représentant dans ce cas le radical hydroxyle ou de configuration R (+), A désignant alors le groupe Nméthylamino, ainsi que leurs sels d'addition d'acide, tout en possédant un niveau d'activité inhibitrice de la monoamine oxydase de type B analogue à celui des racémiques correspondants, présen- taient l'avantage d'une durée d'action (réversibilité) nettement plus courte. Elle a constaté en outre que ces isomères de formule (I) possédaient une spécificité nettement plus élevée que celles des racémiques correspondants. Ceci a été mis en évidence: th in vitro, sur le cerveau homogéndisé de rats, en mesurant la dose inhibant de 50 Z (IC 50) l'activité de la monoamine oxydase (NAO) en prenant la phényléthylamine (PEA) cnt substrat de la monoamine oxydase de type B (MAO B) et la sérotonine( 5-ET) comme substrat de la monoamine oxydase dde forl A (MAO A), selon le protocole décrit par M STROLIN BENEDETTI et al dans: Monoamine oxydase Basie and Clinical Frontiers, Editeurs K K MISO- E USDIN-T NAGATSO Excepta Medica ( 1982) (page 209); ex vivo, chez le rat auquel est administré par voie orale une dose uniquebaas 50 m Z sde formule (I) (ou de leurs sels) pharmaceutiquement acceptables ou de leur racémique correspondant de formule (Io), en pea nsion à 0,5 t dans la méthylcellulose, les rats étant sacrifiés par décapitation à des temps variables, (les cerveaux étant prlelvés, pesés, homogéneisés et la détermi- nation de l'activité IMAO étant effectuée en utilisant la séroto- nine et la phétnylethylamine, selon le protocole décrit par J P. KAN et M STROLIN-BENEDETTI dans Life Sciences 26, 2165, ( 1980) Les résultats obtenus dans le test in vitro sont rassemblés dans le tableau 1 ci-après et les résultats obtenus dans le test ee vivo, ainsi que la toxicité aigue chez la souris par voie orale, évaluée selon la méthode de MILLER et TAINTER lProc Soc Expo Biol Med 57, 261, ( 1944)l sont rassemblps dans les tableaux 2 et 3 ci-après e/ '\vaniqeltxct iu hzl sui a oeoae évaluxye suelonfiluamthode d MLER et) TAINE ldocsiaaors lexgop. etye Biaaogu Med 5, 26 ( 1944) dson rassembles danseleosdtableaux 2 eet 3 lu couarte. Dans les tableaux 1 à 3, le composé (la)' désigne celui de formule (I) et de structure particulière F'-HC H 20 OH 0 N O IS (hl et le composé (lb) désigne celui de formule ( 1) et de structure particulière C 2 CH Ik Li 3 Y O lPl (+)3 TABLEAU I Composé testé Effet IMAO B (P E A) Effet' IMAO ( 5-HT) IC 50 (Moles) IC 50 (Moles) ( 1 b) 3 x 10-8 M 5 X 10-5 M Racémique de (lb) 3,4 x 10-8 M 1, 4 x 10-5 M (la) 85 z 10-8 M 9 x 10 o 6 M lRacémique de (la) 2 x io-8 M 6 x 10-7 i TABLEAU 2 Composé Toxicité ai f Dose I Subtrat % d'effet IMAO après testé gue (souris) i(mg/kglp o) N heure(s) DL 5 O O (mglkglp ol) 1 2 8 124 48 72 (Ib) > 1000 5 IPEA 747771616 5 O l(PI 1 AO B) -5 HT 0 O I-l -3 3 K1 _____________1 (I IA oA)J Racêmi- ue de Vb) *,? 1000 PEA 29 21 -HT 8110181 TITI Ti , 1; TABLEAU 3 On constate tout d'abord à l'examen de ces tableaux que le composé de formule (Ia) et celui de formule (Ib) présentent une activité à des doses de loin inférieures aux doses léthale 50; ils sont de ce fait utilisables en thérapeutique tout comme leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables Par ailleurs et comme le montrent ces mêmes tableaux, le composé de formule (Ib) d'un niveau d'activité analogue à celui de son racémique possède une spécificité et une réversibilité nettement plus grande. Il en est de même pour le composé de formule (Ia) qui voit son activité augmenter avec la dose administrée tout en gardant une spécificité nettement plus grande. Ceci montre le comportement tout à fait inattendu des com- posés selon l'invention par rapport à leur racémique respectif, comportement particulier qui rend l'utilisation thérapeutique du composé de formule (Ia), du composé de formule (Ib) et de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de loin préférable à celle des racémiques correspondants. Compcsé Toxicité ai Dose Substrat % d'effet IMAO après I teste gue (souris) (mg/kg/p o) N heure(s) DL 50 O 30 4 l (mg/kg/p o)_ 33 _ 8 124 (Ia) 1000 5 P E A 47 ' 47 i 43 30 ' 5-5 -HT 3 3 12 3:O-2 -i P E A 66 36 6 -HT 5 1 O P E A _ 77 50 5 -HT 7 3 O Racémi- que de > 1000 5 P E A 79 78 79 68 47 1 ( 5 a),, -HT 21 18 20 9 O 2 Les composés selon l'invention seront utilisés dans les troubles du système nerveux central relevant d'une thérapeutique par inhibiteurs de la monoamine oxydase de type B, notamment en association avec le L-DOPA dans le traitement de la maladie de PARKINSON l voir par exemple, Isr J Med Sci 15, 617, ( 1979) Adv in-Biochem Psychopharm 19, 377; Brit J Chem Pharmacol. 9, 98, ( 1980)l, et dans les troubles de la sénescence. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques ren- fermant, à titre de principe actif, un au moins des composés de formule (la) ou (Ib) ou de leurs selsen association éventuelle avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions seront administrées soit par voie orale, sous forme de comprimés, dragées ou gélules à une posologie pou- vant aller jusqu'à 1 g/jour de principe actif, soit sous forme de soluté injectable à une posologie pouvant aller jusqu'à mg/jour de principe actif. Outre les solutions aqueuses lutilisables notamment dans les cas des sels du composé de formule (Ib)l>les solvants mis en oeuvre pour les formes injectables pourront être constitués de mélanges binaires ou ternaires contenant par exemple-de l'eau, du propylène glycol, du polyéthylène glycol 300 ou 400, ou tout autre solvant physiologique (notamment pour le composé la), les proportions relatives des différents constituants de ces mélanges étant ajustées en fonction de la dose administrée. La présente invention s'étend enfin aux procédés de prépa- ration des composés selon l'invention. Ainsi, le composé de formule (Ib) peut être préparé soit par dédoublement optique du racémique correspondant décrit dans le brevet français N O 2 428 032, ce dédoublement pou- vant être effectué à l'aide d'un acide optiquement actif et de préférence à-l'aide de l'acide mandglique (+) (dextrogyre), notam- ment en-milieu éthanolique, soit par action de la méthylamine de préférence en solu- tion dans un alcool tel que le méthanol et en autoclave, sur le composé de formule 0 CH B N O o B représente un groupe nucléophile bon partant tel qu'un groupe m 9thyl- sulfonyloxy ou p-tolylsulfonyloxy Ce composé de formule (II) est lui-même obtenu par action de Cl-B (notamment chlorure de mésyle ou de tosyle)en présence d'une base de préférence la triéthylamine, et en milieu aprotique, de préférence le chlorure de méthylène, sur le composé de formule (Ia). Le composé de formule (Ia) est pour sa part obtenu par action du chlorure de métachlorobenzyle en présence d'une base telle que le carbonate de potassium par exemple, dans un solvant aprotique tel que la méthyléthylcétone par exemple, et en présence d'une quantité catalytique d'iodure de potassium, sur le composé de formule: CH Ol (III) N O y lui-même obtenu par débenzylation, notamment par débenzylation catalytique réalisée de préférence à l'aide de palladium sur charbon et sous pression d'hydrogène, du composé de formule: CH 20 H Fp 4 X H CH 20 lS (+)j(IV). X o La debenzylation catalytique sera de préférence effectuée en autoclave, en milieu éthanolique et en présence d'éthanol chlorhydrique et on pourra opérer à chaud, par exemple à des températures voisines de 60 C. L-Le composé de formule (IV) est obtenu par cyclisation par le carbonate d'gthyle, en présence de méthylate de sodium et en milieu aprotique (de préférence le toluène) du composé de formule: DCH 2 OH H CfH N lS () (V) obtenu par hydrolyse acide (de préférence par l'acide chlorhydri- que IN) en milieu aprotique (de préférence l'acétone) du composé de formule: H 0 NU l S () (VI) -lui-mêmeobtenu par condensation de la parabenzy Loxy aniline avec le composé de formule: CH 52 CR 3 5 2 décrit dans J O C 42, 1006, ( 1977). Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention: EXEMPLE N I: Obtention du méthane sulfonate dulR (+j Nmthyl aminométhyl-5 p-(méta-chlorobenzyloxy),phényl-3 oxazolidinone-2 (Ib) par dédoublement optique du racémique correspondant à ce composé (lb). On laisse reposer pendant 46 heures une solution obtenue en dissolvant à chaud 73,2 g ( 0,21 M) de racémique correspondant au composé (Ib) et 32, 11 g ( O 21 M) d'acide mandéleque '+l (dextrogyre) dans 850 ml d'éthanol Puis on filtre le précipité formé On isole ainsi 49 g (rendement 46,5 %) d'un précipité que l'on dissous dans 390 ml d'éthanol Puis on laisse reposer la solution obtenue, pendant 60 heures et isole par filtration ,2 g (rendement 82 %) d'un produit dont le point de fusion est 128 C On dissout ce composé dans 325 ml d'tthanol,on laisse reposer pendant 20 heures et filtre le précipité formé ( 38 g) qui est constitué par le mandélate du composé (Ib) Point de-fusion = 130 C Formule brute C 26 H 27 Cl N 206 Poids moléculaire= 498,95 lD = + 70,30 (C= 1, Me OH) Ce composé est ensuite dissous dans l'eau et la solution aqueuse résultante est basifiée à l'aide de Naoi IN et extraite au chlo- rure de méthylène La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée On obtient ainsi 25,86 g de composé de formule (Ib) Composition gnantiomgrique: 96 4 Point de fusion = 75 C Formule brute = C 18 H 1 19 Cl N 203 Poids moléculaire= 346,80 ll 20 + 42,5 (C = 1, CH 2 C 12) Ce composé de formule (Ib) est dissous dans de l'acétone, on ajoute de l'acide méthane sulfonique ( 1 équivalent) t la solution obtenue, on refroidit le tout à O C, filtre le précipité formé et le recristallise dans 400 ml d'éthanol On obtient ainsi 29,7 g ( 90 %) de méthane sulfonate du composé de formule (lb). Point de fusion = 146 C Composition 'nantiomgrique = 99,6 0,4 Formule brute = C 19 H 23 C 1 N 2065 Poids moléculaire = 442,91 * lo On porte à 1100 C pendant 1 heure, en autoclave, une solu- tion de 12,3 gde composé de formule (II) et de 6,5 g d'une solution méthanolique saturée et méthylamine dans 200 ml de méthanol Puis on ajoute 6 ml de Na OH concentrée, filtre le précipité formé, 2 '28046 dilue le filtrat à l'aide de I litre d'eau et l'extrait au chloru- re de méthylàne On lave la phase organique à l'eau, la sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat On obtient ainsi 6 g (rdt = 58 %) de composé de formule (Ib): Point de fusion 75 C à l'acétone puis à l'éther isopropylique sur le filtre. On isole ainsi 4 g (rdt = 91 %) du mésylate du composé de formule (Ib): Point de fusion = 146 C Formule brute ' C 19 H 23 C 1 N 2065 Poids moléculaire= 442,91 p H 20 + 48,90 (C 1, H 20) À Analyse élémentaire: EXEMPLE 3:j 53 méthane sulfonyloxyméthyl-5 p-(métachlorobenzyloxy) phényl3 oxazolidinone-2 (II) On refroidit à O C une solution de 11,5 g de composé de formule (Ia) dans 200 ml de chlorure de méthylène et 12 ml de triéthylamine, puis on ajoute 6,6 ml de chlorure de méthane sulfonyle On laisse agiter à 5 C pendant 30 mn, puis on verse la solution dans de l'eau glacée, filtre le précipité forma, le lave à l'eau et le sèche sous vide On obtient 12, 3 g (rdt 87 %) du composé attendu utilisé tel quelpour la préparation du composé de formule (Ib) selon l'exemple 2. EXEMPLE 4:lS(+)l hydroxymgthl-3 p-(méta-chlorobenzyloxy)phényl-3 oxazolidinone-2 (Ia) C J H N 1 Calculei (Z) 51,52 5,23 6,33 Trouvé (Z) 51,44 5,09 6,27 -2528046 A une suspension de 9 g de composé de formule (III) de 20 g de carbonate de potassium et d'une pointe de spatule d'iodure de potassium dans 200 ml de m 6thyléthylcetone portée à 60 C, on ajoute 9,5 ml de chlorure de mitachlorobenzyle Puis on chauffe 3 heures 30 au reflux, dilue à l'aide d'eau, filtre, sépare la phase organique par décantation, la lave à l'eau, la sèche sur sulfate de sodium, la filtre et évapore le filtrat On recristallise le r 6 sidu dans l'acool absolu ce qui fournit 11,8 g (rdt = 81 Z) du composé attendu: ò Point de fusion = 133 C Formule brute = C 17 H 16 C 1 N 04 Poids moléculaire 339,76 = + 37,9 (C = 1, CH 2 C 12) D À Analyse élémentaire: ll EXEMPLE 5 lSlhydroxyméthyl-5 parahydroxyphényl-3 oxazolidinone-2 (Il) On hydrogènolyse, en autoclave, sous une pression de 6 kg d' hydrogène et à une température de 60 C environ, une suspen- sion de 16 g de composé de formule (IV) et de 2,4 g de palladium sur charbon à 10 Z dans 500 ml d'éthanol et quelques gouttes d'i- thanol chlorhydrique Lorsque la réaction est terminée (contr 8 ôle par C C M), on filtre et on évapore le filtrat On obtient ainsi 9 g (rdt = 80,5 %) du composé attendu (point de fusion = 189 C) que l'on utilise tel quel pour la synthèse du composé de formule (Ia) selon l'exemple 4. EXEMPLE 6 lS(+)l hydroxyméthyl-5 para-(benzyloxy)phényl-3 oxazoli- dinone-2 (IV) On porte à 100-110 C pendant 4 à 5 hrs, une solution de 2, 2 g de composé de formule (V) et de 1,2 ml de carbonate d'éthyle dans 50 ml de toluene Puis on ajoute quelques gouttes de méthylate de sodium dans le méthanol Puis on refroidit, filtre le précipit 6 I C H N i Calculé (Z) 61,17 4,83 4,20 Trouvé (Z) 61,08 4,98 4,27 ,l, Il formé et le recristallise dans le méthanol On obtient ainsi 1,6 g (rdt 66 Z) du produit attendu: À Point de fusion a 162 C Formule brute * C 17 H 17 NO 4 Poids moléculaire 299,31 a + 48,20 (C 1, CH 2 C 12) D EXEMPLE 7 lS(-)l para-(benzyloxy)anilino-3 propanediol-1,2 (V) On porte au reflux pendant 2 heures une solution de 3 g du composé de formule (VI) dans 100 ml d'acétone et 10 ml d'acide chlorhydrique IN Puis on ajoute quelques gouttes d'éthanol et évapore les solvants On dissout le résidu dans l'eau et neutralise à l'aide d'ammoniaque On filtre le précipité formé, extrait le filtrat à l'aide de chloroforme, sèche l'extrait obtenu sur sul- fate de sodium, filtre et évapore le filtrat Ce résidu et le précipité précédemment formé sont lavés à l'éther isopropylique. On isole ainsi 2,5 g (rdt 100 %) du produit attendu: Point de fusion 106 C Formule brute = C 16 H 19 N 03 Poids moléculaire 273,32 2 t, -14,7 (C = 1, éthanol) D EXEMPLE 8 lS(+)l para-(benzyloxy) anilinométhyl-4 diméthyl-2,2 dioxoianne -1,3 (VI) A une suspension de-11, 7 g de potasse broyée finement dans 50 ml de DMSO, on ajoute 8 g du compose de formule (VII) puis 10,lg de para-benzyloxyaniline Puis on porte le mélange à 65-70 C pendant 4 heures, puis refroidit à 10 C et dilue par 300 ml d'eau. On filtre le précipité formé et extrait le filtrat à l'aide de chlorure de méthylène; on ajoute le précipité à l'extrait ainsi obtenu, lave à l'eau jusqu'a p H neutre, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat Ce produit obtenu est purifié par chromatographie liquide à moyenne pression (MPLC) sur colonne de silice (gluant = mélange n-heptaneacétate d'éthyle: -25) Le produit de chromatographie est recristallisé dans le n-heptane et on isole ainsi 4 g (rdt = 46 %) du composé attendu: Point de fusion = 55 C Formule brute = C 19 H 23 N 03 Poids moléculaire = 313,38 * ú M= + 9,17 (C = 0,24, éthanol) D REVENDICATIONS 1 Dérivés de l'oxazolidinone-2 N-arylée répondant à la formule générale: CH 2 e,n H (I) 0 o Y O C 1 et de configuration S (+), A représentant dans ce cas le radical hydroxyle ou de configuration R (+), A désignant alors le groupe N-mgthylamino, ainsi que leurs sels d'addition d'acide. 2 Médicament notamment à activité inhibitrice de la mono- amine oxydase, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'un des dérivés et sels pharmaceutiquement acceptables selon la reven- dication 1. 3 Composition pharmaceutique notamment à activité inhibi- trice de la monoamine oxydase, caractérisgeen ce qu'elle comprend au moins un desmédicaments selon la revendication 2, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable 4 Procédé de préparation du dérivé de formule (I) et de structure particulière: CH 2 NHC 3 CH 2 NHCH 3 2 X O 4 Q o lR (+ (lb) O Cl - et de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser la mathylamine sur le composé de formule: CHB 0/I,, H 2 B ti(l 2;S o B représente un groupe nuleol phile bon partant, puis éventuellement à salifier le dérivé ainsi obtenu. 5 Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que B représente un groupe méthylsulfonyloxy ou p-tosylsulfonyloxy. 6 Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que la méthylamine est utilisée en solution dans le méthanol, la condensation étant réalisée en autoclave. 7 Procédé d-e préparation du dérivé de formule (Ib)définie à la revendication 4 et de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'il consiste en un dédoublement optique à 1 ' aide d'un acide optiquement actif, du racémique du dérivé de formule (lb), puis éventuellement à salifier le dérivé obtenu. 8 Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'acide optiquement actif est l'acide mandglique (+) (dextrogyre). 9 Procédé de préparation du dérivé de formule (I) et de structure particulière: 2 m-chlorobenzyle en présence d'une base, sur le composé de for- mule: RO OH N (III) Procédé selon la revendication 9, caractérise en ce que la base est le carbonate de potassium, la condensation étant effectuée dans un solvant aprotique et en présence d'une quantité catalytique d'iodure de potassium. 11 A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des dérivés de formule (I) selon la revendication 1, le composé de formule (III) définie à la revendication 9 et le composé de formule: CH l (+)l (IV) N O I 12 A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des dérivés de formule (I) selon la revendication 1, le composé de formule: CHOH OH : a Inmioj op 9 sodmo D el la l (IA) 1 (+) Si