FR 2530634 A1 19840127 FR 8312131 A 19830720 La présente invention a pour objet des 6- (l-fluoroethyl) et 6-(l'-fluoro-l'-méthyléthyl)-carba- penèmes, leur procédé de préparation et leur utilisation en chimioqthérapie. Le brevet européen n 1628 dècrit un grand nombre de dérivés du carbapérnème ayant une activité antibiotique, mais ne fait aucune mention des composés fluoroalkylés de la présente invention etdeleurs proprié- tés antibiotiques avantageuses. L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule I F CH 3 c S- P R 1 i s,2 Ri P OOH dans laquelle R 1 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle et R 2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur ou un groupe cycloalkyle chacun pouvant être non substitué ou mono ou poly- substitué par un groupe amino, mono ou di-(alkyl-infé- rieur)-amino, acylamino inférieur, carboxy, alcoxycarbonyleinférieur ou carbamoyle; un groupe de formule I Ic (CH 2)p-R 7 I Ic dans laquelle R 7 représente un groupe phényleou un dans laquelle R 7 représente un groupe phényle ou un hétérocycle saturé ou insaturé à 5 ou 6 chaînons contenant 1 ou plusieurs hêtéroatomes choisis parrni 0, S et/ou N et qui peuvent être non substitués ou mono ou poly substitués par un atome de fluor, de chlore, de brome, 'un groupe amino, mono ou di- alkyl-inf&rieur)-amino, hydroxy, alcoxy inférieur, mercapto, alkylthio, phényl- thio, sulfamoyle,guanidino, nitro, cyano, acylamino inférieur, carboxy, alcoxycarbonyle ou carbamoyleet D signifie 0, 1, 2 ou 3; ou un groupe répondant à l'une des formules ?\ 4,5 -( 2 m C =N-R 6, Il R 4-N-R 5 -(CH)n C = N RS, I Ia _tr -N =/NR 4)(R 5) li b "N(R 4) (R 5) dans lesquelles R 4, R 5 et R 6 peuvent être identiques ou différents et chacun représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou R 4 et R 6 et/ou R 5 et l'un des groupes CH 2 peuvent fbrmer un cycle, de même que R 5 et R 6 dans la formule II et R 4 et R 5 dans les formules I Ia et I Ib, ces cycles pouvant être non substitués ou mono ou poly substitués par un groupe alkyle, hydroxy, carboxy oudi-(alkyl-infêrieur)-amino mni signifie 2 ou 3, et N signifie 1, 2 ou 3 avec la condition que lorsque R 1 représente l'hydrogène et que le groupe qui le contient présente la configuration R, R 2 est autre qu'un groupe acétylaminoethyle; ou des formes protegees et/ou des esters physiologiquement hydrolysables et acceptables de cs composés; sous forme d'acides libres ou de selsou sous forme d'ions amphotères. Les composés de l'invention peuvent être préparés A) en introduisant un groupe -S-R 2 dans un composé de formule III F CH 3-C 8 R 1 -COOR 3 dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations données plus haut, R 8 représente un groupe éliminable R 3 représente un groupe protecteur ou un groupe ester physiologiquement hydrolysable et acceptable ou B) en échangeant le groupe OH dans un composé de formule IV OH - OH A SR 2 CH 3 1 'r IV COOR 3 dans laquelle R 1, R 2 et R 3 ont les significations données plus haut, ou un précurseur de ce composé, par un atome de fluor et le cas échéant, en éliminant le groupe protecteur du composé ainsi obtenu ou en con- vertissant le composé ainsi obtenu en un autre ester physiologiquement hydrolysable et acceptable et/ou en sa forme protégée et en isolant le composé ainsi obtenu sous forme d'acide libre ou de sel ou sous forme d'un ion amphotère. Le procédé A) peut être réalisé selon les méthodes habituelles, par exemple dans un solvant inerte tel qu 'un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène, ou l'acétonitrile,et de préférence à des températures réduites, par exemple à environ O C. Le procédé B) peut être réalisé selon les méthodes habituelles,par exemple en utilisant un tri- fluorure de dialkylamino-sulfuryle tel que le trifluorure de diéthylamino-sulfuryle. L'élimination des groupes protecteurs est effectuée selonles méthodes habituelles,de même que l'iso- lation et la purification des produits obtenus. La préparation et l'interconversion des esters, des formesprotégéeset des sels, est aussi effectuée selon les méthodes habituelles. Des procédés pour la préparation de carba- peénmes sous leurs diverses formes sont aussi décrits dans la littérature, par exemple dans les publications des demandes de brevets européens n 1628, 10316, 17992, 37080, 37081, 388869, 50334, 33209, 44142, 60612, 61231, 44170, 59478, 58317, et peuvent le cas échéant être utilisés de façon analogue pour la préparation des composés de l'invention. Les produits de départ de formule III sont nouveaux et peuvent être préparés en introduisant le groupe R 8 dans un composé de formule V F CH 3-C C Oo R 3 V COOR 3- dans laquelle R 1, R 3 et R 8 ont les significations données plus haut. Comme exemple de groupes éliminables R 8 on peut citer ceux formés par la réaction du groupe hydroxy avec un chlorure d'ester de l'acide phosphorique,par exemple, avec un chlorophosphate de diphényle ou avec 1 acide sulfonique, par exemple avec l'acide p-toluene sulfonique. Les composés de formule IV peuvent être pré- parés de manière analogue à celle décrite pour le pro- cédé A) mentionné plus haut, à partir de composés de formule Va OH CH-C H Va Rl Z IL COOR 3 Le procédé est conventionel et comprend l'introduction du groupe R 8 puis du groupe -S-R 2. Les composés de formule V sont aussi nouveaux et peuvent, par exemple, être préparés selon les schémas réactionnels suivants ou de façon analogue aux Méthodes décrites dans les schémas réactionnels mentionnés plus haut. s CH 2-C Il s 1 le" S i INI% % 1 1ls Ciq c 2 i , c 1 Oosi NI- 1 ï 1 - a) b) 1-4,1 CH 3 c) d) (Nti ti Z, ' MOI Schén, a réationnel 2 OH CH _%, CH Coo CHH e) 3 1 1 i 2 2 'C 6 5 - Rl,//' 1 0 si%% 1,11,ï OH 10 du 3 - -CH 2-COOCH 2 C 6 H 5 f) 1 1 1 R 1 ;_NH O g) h) i) 12-co-Cil 2-% OOR 3 N î 2-CO-C-COOR 3 VI j) k) F t CH -U OH 3 1 R 1 -coo R 3 p CH -C- 3 '1 Ri F ff.;ft -f 3 1 Pl- SCHEMA REACTIONAEL 2: -8 OH 1 - u __ H COOH 1 1 2 ' R, N - si OH 1 a) CH _'_ 3 i -CH 2 ' CO CH 2 ' COOR 3 b) u S 1 b) ii) 1-11 + p 1 1 CHà C 1 CH 2 co cli 2 'COOR 3 f H 3-U CH 2 ' CO 'CH 2 ' COOR 3 À N 1 1 b 1. /+, 1 C)ii) F 1 cw N OH 2 1 1 il CI-I 3-C CH CO CH COOR CH C CH 2 CO % 6 _vue 1 2 ' 2 ' 3 3-1 3 R 1 li, I-H L NH 0 i 1 d)ii) OH y Un 3 OH COOR 3 confie dans le schéma réactionnel 1 (étage j) Va v a 1 e) îi) F -y %-a 3 OH COOR 3 Les réactions indiquées sur ces schémas peuvent être effectuées selon les méthodes habituelles pour le type de réaction concerné La cyclisation peut par exemple être réalisée dans un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène, en présence d'un catalyseur à base d'un métal de tran- sition On peut citer l'acétate de rhodium-II ou l'acétyl- acétonate de cuivre comme exemplesde catalyseur à base d' un métal de transition. Les composés de formule V et Va peuvent exister sous les formes tautomères suivantes F/OH F/OH CH 3 OH Cw H_ C 3- R 3 COOR 3 Les iprddỉts intermédiaires restant sont soit connus ou peuvent être préparés de Façon analogue aux méthodes connues et/ou comme décrit ci-après dans les exemples. Les carbap 6 nèmes tels que ceux de la présente application contiennent 2 centres de chiralité dans le cycle ( 5 et 6) CH 3 3 ' Ils peuvent être présents dans les diverses configuration, en tant qu'isomères 6 R,5 l, 6 S,5 S, 65,5 R ou 6 R,5 S ou en tant que leurs mélanges Lorsque les produits de départ utilisés ont une confi guration particulière, les produits finals obtenus auront la même configuration tandis que les produits de départ mélangés produiront des produits finals mélangés Ainsi la configuration de ces composés ne change pas pendant les réactions telles que A) ou B) décrites plus haut Les mélanges d'isomères peuvent être séparés selon les méthodes habituelles telles que la cristallisation fractionnée. On sait que i'activité biologique peut être attribuée aux composés, dans lesquels la position 5 est de configuration R. On a un autre centre de chiralité lorsque R 1 représente l 'hydrogène et celui-ci dmeure in- changé pendant les reactions, telles que A) décrite plus haut. Cependant, dans lle r 3 actions telles que ')> ou onintroduit le fluor, l'inversion se produit Par conséquent, par la fluoration d'un produit de départ 8-R-hydroxy on obtient un produit final 8-S-fluoro et vice versa. Les composés de formule I sous forme libre ou sous forme d'un ester facilement séparable peuvent être utilisés comme agents chimiothérapiques, en particulier comme agents antimicrobiens comme indiqué par leur action inbibitrice sur diverses bactéries,(par exemple Pseudomonas aeroginosa, Enterobacter cloacae, Enterobacter agglomerans, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus aronson, Streptocozcus pneumoniae, Aerococcus viridans, Staphylococcus aureus, Strep- tococcuspyogenes, Streptococc us faecalis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens et Salmonella typhimurium),par une série de tests de dilution in vitro à des concentrations comprises, par exemple entre 0,001 et 50 ig/ml, et par des tests in vivo chez la souris, à des doses comprises, par exemple entre environ 0,1 et 100 mg/kg. Les composés de l'invention exercent par ailleurs un-effet d'inhibition sur des 5-lactamases à des concentrations comprises entre 0,1 et 10)g/ml. L'activité enzymatique des préparations de -lactamases de bactéries à 5 ram positif et à gram négatif peut être testée en utilisant comme substrat chromo- gène, la nitrocéfine (Publication de C H O'Calla han et coll, dans Novel method for detection of 5-lactamases by using a chromogenic cephalosporin substrate; Anti- microbial Agents and Chemotherapy, Vo 1, N 4, 283-288/ 1972) L'inhibition des -lactamas E est déterminéedans une solution tampon de phosphate 0,1 M (p H = 7) en uti- lisant le même substrat On préincube les enzymes avec les inhibiteurs à 25 Cet à des concentrations appropriées ou on ajoute simultanément les inhibiteurs et le substrat (nitrocéfine) et on mesure l'inhibition de l'hydrolyse du substrat provoquée par les inhibiteurspar comparaison avec l'hydrolyse non-inhibée L'activité est exprimée en % d'inhibition ou en IC 50 (= concentration de l'inhi- biteur, qui inhibe 50 % de l'enzyme) Cet effet d'inhi- bition est aussi apparent dans la synergie marquée démontréeavec d'autres antibiotiques 5-lactames sur des bactéries produisant des-lactamiase 5 Les composés de l'invention sont stables par rapport aux 5-lactamases. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en chimiothérapie, en particulier en tant qu'antibiotiques antibactériens actifs. Pour cette utilisation, la dose quotidienne appropriée est comprise entre environ 1 et 6 g, admi- nistrée avantageusement en doses fractionnéOes 2 à 4 fois par jour, les doses quotidiennescontenant d'environ 250 à 3000 mg, ou sous forme de libération retardée. Les composés sous forme libre peuvent être utilisés sous cette forme ou sous la forme d'un sel chimiothérapiquement acceptable, ces formes ayant le même type d'activité que les formes libres Les sels appropriés comprennent les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux et d'ammonium ou d'aminoacides. Les composés peuvent être associés à des véhicules ou diluants habituels chimiothérapiquement acceptables, et peuvent être administrés sous forme de comprimés, de gélules ou sous forme parentérale. De telles compositions font aussi partie de la présente invention. Les groupes alkyle inférieurscontiennent de 1 à 6 (par exemple de 1 à 4) atomes de carbone, en particulier 1 ou 2 atomes de carbone De la même manière, les groupes alcényle et alkynile contiennent de 2 à 4 atomes de carbone, en particulier de 2 à 3 atomes de carbone Les groupes cycloalkyle contiennent de préférence 3 à 6 atomes de carbone. Par groupe acylaminoalkyle inférieur il faut comprendre par exemple -CH 2 CH 2 NH CO C 2 H 5, -CH 3; -CH 2 CH 2; NH CO CH 2 C 6 H 5; -CH 2 CH 2 NH CO CH 2 CH 2 NH 2; -CH 2 CH 2 NH CO CH 2 NH 2. Les hétérocycles comme R 7 comprennent, par exemple HN-i N-N N-N N-N N._ N -NN N N-CH -N J Z 1 'I NG -* 2 -N ZN 3- Ii CH 3 CH 3 NH 2 N__ N N 2 __. 3 $ " l S 2 -1 O" -\\ I; et morpholino Les groupes protecteurs sont ceux habituel- lement utilisés en chimie des antibiotiques pour protéger les groupes OH, NH 2 et C 00-H Ils comprennent les groupes p-nitro- benzyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle t-butyl- diméthylsilyle:et triméthylsilyle. Les groupes ester physiologiquement hydrolysables et acceptables (aussi connus comme groupes ester facilement séparables-) sont ceux qui sont hydrolysablesdans des conditions physiologiques pour donner des bases quisont elles-mêmes physiologiquement acceptables; de tels esters comprennent les groupes acétoxyméthyle, 1-acétoxyéthyle, l- éthoxycarbonyloxyéthyle, -indanyle ou de préférence, pivaloyloxyméthyle, hexanoyloxyméthyle, phtalidyle, éthoxycarbonyl- méthoxyméthyle ou 3-éthoxycarbonyl-1-acétonyle. Certains groupes protecteurs peuvent aussi être des groupes physiologiquement hydrolysables et acceptables et vice versa. Les s ubstituants préférés sont R 1 = a) H; b) CH 3 R 2 = a) un groupe alkyle inférieur ou éventuellement mono ou disubstitué par un groupe amino, mono ou di-(alkyi-inférieur)-amino, acylamino, carboxy; b) -(CH 2) p-R 7 c) II, l Ia ou Il b de préférence I Ia R 4, R 5, R 6 = a) H un groupe alkyle, en particulier un groupe méthyle b) des cycles fermés R 7 = a) des hétérocycles individuels comme listés plus haut b) un groupe méthyltétrazolyle, morpholino p = 05 1, 25 3 ou de préference O ou 2 m = 2 ou 3 de préférence 2 n = 1, 2, ou 3 de préférence 1 Les combinaisons de ces significations et des formes préférées sont particulièrement intéressantes. On peut citer comme exemples les composés dans lesquels R 1 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle; R 2 représente un groupe alkyle inférieur, ou éventuellement mono ou disubstitué par un groupe amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, carboxy, imino, alkylimino et/ou un hêtérocycle, par exemple un groupe méthyltétrazolyle ou morpholino. Des exemples de groupes de composés de formule I particuliers sont ceux dans lesquels R 1 représente l'hydrogène et R 2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, ou cycloalkyle qui peuvent être substitués par un groupe amino, mono ou di-(alkyl-inférieur)- amino, acylamino inférieur, carboxy, alcoxycarbonyle inférieur ou carbamoyle, l'azote pouvant faire partie du bycle lorsque le groupe cycloalkyle est substitué par un groupe amino ou mono ou di-(alkyl- inférieur)-amino; ou un groupe de formule II ou I Ia, dans laquelle R 3, R 4 et R 5 peuvent être identiques ou différents et représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, m et N ont les significations données plus haut et le groupe carboxy en position 2 est sous forme libre ou protegée ou sous forme d'ester facilement séparable ou sous forme d'un sel ayant un cation organique ou minéral (Groupe de composés Pl ( 2)). Un autre groupe est celui dans lequel R 1 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, R 2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, ou un cycloalkyle qui peuvent être substitués par un groupe amino, mono ou di-(alkyl-inférieur)-amino, acylamino inférieur, carboxy, alcoxycarbonyle inférieur ou carbamoyle, l'azote pouvant faire partie du cycle lorsque le groupe cycloalkyle est substitué par un groupe amino ou mono ou di-(alkyl-infêrieur)-amino; un groupe de formule -(CH 2)p-R 7, dans laquelle p signifie 0, 1, 2 ou 3 et R 7 représente un groupe phényle ou un hétérocycle saturé ou insaturé à 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et/ou N; ou un groupe de formule II ou I Ia, dans laquelle R 4, R 5 et R 6 peuvent être identiques ou différents et représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, m et N ont les signifi- cations données plus haut et le groupe carboxy en position 2 est sous forme libre ou protégée ou sous forme d'ester'facilement séparableousous forme d'un sel ayant un cation organique ou minéral (Groupe de composés P 3). Les composés particulièrement préférés sont l'acide ( 5 RS,6 RS)-l-aza-6-(l(RS)-fluoroéthyl)- 3-(N-diméthyl-N'-méthylamidinométhylthio)-7-oxobicyclo l 3.2 O lhept-2-ène-2-carboxylique et l'acide ( 5 RS,6 RS)- 1-aza-6-( 1-(RS)-fluoroethyl)-3-(N-diméthylamidinométhyl- thio)-7-oxobicyclol 3 2 0 lhept-2-ène-2-carboxylique. Les exemples suivants illustrent l'invention dans laquelle les températures sont exprimées en degrés celcius. EXEMPLE 1 ( 5 RS,6 RS)-l-aza-6-ll(RS)-fluoroéthyll-3-( 2-( 4-nitro- benzyloxycarbonyl)aminoéthylthiol-7-oxobicyclol 3 2 Olhept- 2-ène-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle (procédé a) A une solution refroidie par de la glace de mg de ( 5 RS,6 RS)-l-aza-3,7-dioxo-6-ll(RS)-fluoroéthyll- bicyclol 3 2 0)heptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle dans 20 ml d'acétonitrile anhydre on ajoute 0,06 ml de diisopropylamine puis 0,06 ml de chlorophosphate de diphényle Après 15 minutes à O , on ajoute à nouveau 0,06 ml de diisopropylamine puis 73 mg de 4-nitro- benzyloxycarbonylcystéamine dans 5 ml d'acétonitrile anhydre On agite encore pendant 1 heure à O et on répartit ensuite le mélange réactionnel entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse saturée de Na Cl Apres séchage sur Mg 504, on évapore la phase organique à siccitéet on chromatographie le résidu sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle/ éthler diisopropyliqu 6 = 9/1). RM; 9 (CDC 13): 1,52 (dd, 3, J = 25, 6 Hz); 2,7-3,6 (m,7); 4,26 (tn, 1, J = 7}tz); 4,98 (dq, 1, J = 48, 7 Hz); 5#22 (s, 2); 5,26 (d, 1, J = 13,5 Hz) ; ,52 (d, 1, J = 13,5 Hz); 7,53 (d, 2, J 9 Hz); 7,68 (d, 2,J = 9 Hz); 8,25 (d, 4, J = 9 Hz). L'élimination des groupes protecteurs pour obtenir l'acide ( 5 RS,6 RS)-3-( 2-aminoéthylthio)-l-aza- 6-ll(RS)-fluoroéthyll-7-oxobicyclol 3 2 O lllept-2-ène-2- carboxylique peut être réalisée comme suit: On hydrogène pendant 30 minutes à la tempé- rature ambiante et sous une pression d'hydrogène de 3 bars une suspension de 50 mg de ( 5 RS,6 RS)-l-aza-6- ll(RS)-fluoroéthyl} 3-l 2-( 4-nitrobenzyloxycarbonyl) aminoethylthiol-7-oxobicyclol 3 2 0 lhept-2-ène-2-carbo- xylate de 4-nitrobenzyle et 50 mg de palladium sur charbon à 10 % dans 20 ml de tétrahydrofuranne et 10 ml d'eau, en présence de 5 ml d'une solution tampon 0,5 M d'acide 3-morpholino-propane-sulfonique (p H 7) Après avoir filtré le catalyseur et lavé le résidu avec de l'eau, on combine les filtrats, on extrait la phase globale avec de l'acétate d'thsyle-et on lyophilise la phase aqueuse Le l-o:,hilesat ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur XAD 2 (éluant: eau). On combine les fractions présentant une extinction i O dans i'u tra-v ole _ 300 lm et on lyophilise, ce qui donne Ce proủit du Litre Specîre JV (tampon p H 7): Max = 295 N (:= 8 00 I). EXEMPLE 2 ( 5 RS,6 RS) 3-( 2-acétyiaminoéthy 3 tiio)-l -aza-6-( 1- fluoro-l-méthyléthyl)-7-oxobicyclol 3 2 0 lhept-2-ène- 2-carboxylate de 4-nitrobenzyle (procéd a) A une solution refroidie par de la glace de mg de ( 5 RS,6 RS)-l-aza-3,7-dioxo-6-( 1-fluoro-1- méthyléthyl)bicyclol 3 2 O lheptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle dans 10 ml d'acétonitrile anhydre on ajoute 0,11 ml de N-éthyldiisopropylamine puis 0,13 ml de chlorophosphate de diphényle Après 15 minutes à O , on ajoute encore 0,22 ml de N-éthyldiisopropylamine puis 70 mg de N-acétylcystéamine dans 5 ml d'acétonitrile. anhydre On agite encore pendant 1 heure à O et on répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse saturée de Na Cl On sèche la phase organique sur Mg SO 4 et on l'évapore à siccité Le résidu est chromatographié sur gel de silice (acetate d'éthyle/acétone = 7/3). EXEMPLE 3 ( 5 RS,6 RS)-3-( 2-acetylaminoethylthio)-l-aza-6- ( 1-fluoro-l-mêthyléthyl)-7-oxobicyclol 3 2 O lhept-2 ene-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle (procéde b) A une solution refroidie à -78 de 0,12 ml de trifluorure de diéthylamino-sulfuryle et 75 mg de fluorure de potassium dans 5 ml de dichlorométhane anhydre on ajoute une solution de 150 mg de ( 5 RS,65 R)- 3-( 2-acetylaminoethylthio)-l-aza-6-( 1-hydroxy-1- méthyléthyl)-7-oxobicyclol 3 2 O lhept-2-ene-2-carbo- xylate de 4-nitrobenzyle dans 5 ml de dichlorométhane anhydre On agite le mélange pendant 15 minutes à -78 puis on le mélange avec de l'eau Après avoir encore ajouté du dichlorométhane, on sépare les phases, on lave la phase organique avec une solution saturée de Na Cl, on la sèche sur Mg SO 4 et on l'évapore à siccité On chromatographie le résidu sur gel de silice, (acétate d'éthyle/acetone= 7/3), ce qui donne le composé du titre F = 206-210 . De manière analogue aux exemples ci-dessus, ou comme décrit précédemment, on peut préparer les composes de formule I suivants: Ex R 3 Données phy- pli P-? si-co-chimiquel -i i i (Configumtion: 6 RS, 5 RS; lorsque R 3 =H: 8 RS): -OE 2 C"'2-1 "R'CO'C'- 3 %O U 13 IN (CH 3)2 N 14 ( 013)2- 2 II 2 oe CE (D) 2 \ CC 07 a -e-IN-CH 3 C 4 F 95 03 H N (oe 3)2 M /'A (alj - N 112 *( O Y 4 CH 3 -N'O n -l" 02 Na -IC -"" 02 II il N'a H CH 3 H i il H H N'a Xrar 295 CH 3 lia H H " IZO 2 H H H -C" 2 '>V 2 L J/ il - H H H H H H Airax 294 CH, H 1 -" - 1 LN 32 cie EXEMPLE 23 ( 5 R,6 R)-3-( 2-acétylaminoéthylthio)-l-aza-6-ll(S)-fluoroéthyll- 7-oxobicyclol 3 2 Olhept-2-ène-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle Le produit est obtenu en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1. EXEMPLE 24 Sel sodique de l'acide ( 5 RS,6 RS)-3 ( 2-acétylamiinoéthy 1- thio)-l -aza ll(S)-flporoéthyll 7-oxob-icyclol 3 2 0 lhept- 2-êne-2-carboxylique Le produit est obtenu en'procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 k Max = 298. EXEMPLE 25 (+)-( 5 R,6 R)-l-aza-6-LI(R)-fluoroéthyll-3-( 2 S)l 2-( 4 ni'trobe'nzyl- oxycarbonyl) -2-( 4-n itrobenzyl oxyca rbonyl ami no -êthyl thi o 1 7 oxo O bicyclol-3 2 0 l-hept-3-ène-2-carboxylate de 4-rnitrobenzyle A une solution de 680,4 mg de ( 5 RS,6 RS)-3,7- dioxo-6-(l(RS)-fluoroéthyl)-l-azabicy'clol 3 2 O olheptane-2- carboxylate de 4-nitrob;enzyle dans 20 ml de diméthyl- formamide on ajoute à -30 O et sous -agitation 0,506 ml de diisopropyléthylamine et 0,486 ml de chlorophosphate de diphény Te On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 30 minutes à -30 et on le mélange avec 0,404 ml de diisopropylamine On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 1,016 g d'ester-4-nitrobenzylique de la N-( 4nitrobenzyloxycarbonyl)-D-cystéine dans 4 ml de diméthylformamide anhydre, onï agite le mélange pendant minutes à -30 et on le dilue avec 200 ml de dichloro- méhanae La solution organique est lavée successivement avec à chaque fois 140 ml de tampon phosphate O,l M de p H 8,4, de p H 6,9 et de p H 8,4 et séchée avec du Na 25 O 4 Cette solution peut être utilisée pour la préparation des isomères optiques. lLe racémique peult être obtenu par filtration de la solution de dichlorométhane en concentrant sous vide jusqu'a environ 20 mil et en chromatographiant le résidu sur gel de silice (benzène/acétate d'éthyle= 3/1 l). Les fractions de Rf 0,30 sous lumière UV (benzène/acétate d'éthyle = 2/ 11 sont recueillies et séchéesl. Pour la préparation de l'isomère, on évapore la solution de dichlorométhane à siccité, on lave le résidu avec 20 ml de chloroforme et on le sèche On évapore le filtrat jusqu'à obtenir un sirop et on le chromatographie sur gel de silice (éluant: benzène/a Gér tate d'éthyle= 3/1) On combine les fractions et on les évapore à siccité sous pression réduite On traite le résidu par 5 ml de chloroforme, on le filtre et on le lave avec 10 ml de chloroforme On obtient une poudre amorphe jaune pâle;lal 23 = + 27,9 (c= 0,5 dans le dichlorométhane) Pour la purification supplémentaire, on dissout cette poudre dans 20 ml de dichlorométhane et on la filtre Le filtrat est concentré à environ 1 ml puis est traité par 1 2 ml de chloroforme, ce qui donne une poudre amorphe, jaune pâle; lalo 23 = + 29 (c= 0,5 dans le dichlorométhane). SPECTRES R,1 H 1 Exemples: 2,3 (CDCI 3) (CDCI 3) (E 320) (COC' 3 ' DMISO-d 6) (D 20) (O 20) Spectres: 1, 49 (d, 3, J = 20 Hz); 1, 57 Cd, 3, J = 20 Hz); 2430 (s, 3); 2,87- 3,53 Cm, 7); 4,32 (td, 1, 3 J = 10 Hz, 2,7); 5,25 (d, 1, 3 = 13,7 Hz); 5, 52 (d, 1, J = 13,7 Hz); 5,89 G r, 1 >; 7,67 (d, 2, J = 8 Hz); 8, 24 Cd, 2, J = 8 Hz). 1,52 (dd, 3, J = 25 and 6 Hz); 2,7-3,6 Cm, 7); 4,26 (tm, 1, J 7 Hz); 4,98 (dq, 1, J = 48 and 7 Hz); 5,2-2 (s, 2); 5,26 %Cd, 1, J = ú 13,5 Hz); 5 > 52 Cd, 1, 3 13,5 Hz); 7,53 Cd, 2, J = 9 Hz); 7,68 (d, 2, 3 = 9 H-z); 8,25 Cd, 4, J = 9 Hz). 1,68 (d, 3, J = 22,5 Hz); 1,74 Cd, 3, J = 22,5 H z); 2, 00 (s, 3)i; 2,853,14 Cmn, 2); 3,16 (ldi, 1, J = 17,5 and 9 Hz);l 3,28 (dci, 1, J = 17,5 and 9,5 Hz); 3,42 Ct, 2, J = 6,5 F Hz); 3,65 (dd, 1, J 1 ?,5 and 9,5 H-z); 3,42 (t, 2, J = 6,5 Hz); 3,65 (dci, 1, J = 26,5 and 2,5 Hz); 4,271 Ctd, 1, 3 = 9,5 and 2,5 Hz>. 1,42 (ddi, 3, J 24 and 7 Hz); 2,45 (t, 4, J = 4,5 Hz); 2,60 (t, 2, J 3 7, 5 Hz); 2,94-3,10 Cm, 2); 3,30-3,4,5 Cm-, 2); 3,60 (t, 4, J 3 4,5 Hz); 3, 66 (ddd, 1, J = 25, 6 andi 2,5 H"z); 4,23 (td, 1, J = 9 andi 2,5 Hz); 5, 03 (dq, 1, J = 49 and 6 Hz>; 5,27 (cf, 1, J = 14 Hz); 5,45 (di, 1, 'i 14 Hz); 6,98 ( Ir, 1); 7,72 (d, 2, J 9,5 Hz); 8,20 (di, 2, 3 9,5 Hz). 1,58 (dd, 3,3 J = 25 andi 6,5 Hz); 3,06-3,76 Cm, 11); 4,02-4-,12 (m, 4); 4,4-8 Ctd, 1, J = 9-andi 3 Hz';; 5,28 Cdrn, 1, J= 52 Hz). 1,43 (dd, 3, J = 26 and 6,5 Hz), 2,59 (s, 3); 2,93 (dd, 1, 3 = 18 andi 9 H-z); 3,02 Cdd, 1, 3 = 18 and 9,5 Hz); 3,56 (ddd, 1, J = 27, 5 and 28 Hz); 4,09 (td, 1, JI = 9,5 andi 2,8 Hz; 5,12 (dmr, le J ='48 Hz). Ir = largeur -2530634 1,45 (dd, 3, J = 25 and 6,5 Hz); 2,90-3 i 03 Cm, 12); 3,07-3,57 (m, 6); 3, 67 (ddd, 1, J 28, 5 and 2,5 Hz); 4,29 (td, 1, J = 9 and 2,5 Hz); 5,14 (dm, 1, J = 49 Hz). il ( 2) (CDCI 31 DIMSO-d). (D 20) ( 2 O (CDCI 3) (CDCI) 1,41 (dd, 3, J = 6 and 25 Hz); 2,80-3,65 (ni, 5); 3,75-3,97 Cm, 1); 4,29 (dt, 1, J = 2,5 and 8,5 Hz); 5,11 Cm, 1, J 6, 7,5 and 418,8 Hz);' 1,46 (dd, 3, J = 24 and 7 Hz); 3,10-3,57 (m, 11); 3,63 (ddd, 1, J = 24, 6 and 2,5 Hz); 4,15 Cd, 1, J = 12,5 Hz); 4,27 Cd, 1, y 3 = 12,5 Hz); 4,33 (tdf,1, J = 9 and 2,5 Hz); 5505 (dm, 1, 3 49 Hz); 5,29 (d, 1, J 3 14 Hz); 5,51 (df, 1, J = 14 Hz); 7 b 70 (d, 2, J = 9 Hz); 8,28 (df, 2, J 3 9 Hz); a 90) ( 1 r, 1). 1,46 (dd, 3, J = 25 and 65 Hz); 3,12 (s, 3); 3,15 (s, 3); 3,25 (dd, 1, 3 = 18 and 9 Hz); 3,32 (dd, 1, 3 = 18 and 10 Hz); 3,36 (s, 3); 3,71 Cddd, 1, 3 = 27, 5 and 2,8 Hz); 4,01 (d, 1, J 12.,5 Hz); 4,09 (d, 1, J = 12,5 Hz); 4,35 (tdf, 1, J 9,5 and 2,8 Hz); 5,25 (dm, 1, J 3 49 Hz). 1,4,4 (dd, 3, J = 25 and 6,5 Hz); 3 4 (cf, 2, J = 9,5 Hz),; 3,17 (s, 3); 3,30 (s, 3); 3,71 (ddd, 1, 3 = 28, 5 and 2,5 Hz); 4,00 (s, 2); 4,31 (tdf, 1, J = 9,5 and 2,5 Hz); 5,15 (dm, 1, J = 49 Hz) ' 0,70-1 05 Cm, 3); 1,221,60 m, 6); 1,52 (dd, 3, J = 25 and 7 Hz); 2,67-3,00 (m, 2); 3,02-3,54 Cm, 31; 4,28 (dt, 1, J = 9,5 and 2,5 Hz); 5,02 (dm, 1, J 49 Hz); 5,26 Cd, 1, 3 = 12,5 H 4 z); ,52 Cd, 1, J IZ 125 Hz); 7,68 (cd, 2, J 9 Hz), 8,26 Cd, 2, J 9 Hz). 0,871,02 Cm, 3); 1,20-1,56 Cm, 6); 1,51 (cf, 3, J 2), 5 Hz); 1,58 Cd, 3, J = 21,5 Hz); 2,8-6 (t, -2, J = 7 Hz); 3,11 Cdd; 1, J 16 und 7 H 1-z); 3, 33 (dd, 1,' J = 16 and 8 Hz); 3,39 (dd, J, J = 18 and 3 Hz); 4,32 (dt, l, J = 8 and 3 Hz); 5,27 (di i, 3 14 Hz>; Ir = largeur (D 20) ,55 (d, 1, J 14 Hz)-, 7,70 (d, 2, J 9 Hz); 8,26 (d, 2, J 9 Hz). 18 1,51 (dd, 3, J 3 24,5 and 7 Hz); 2,0-2,4 (m, 2); 2,64-3,9#4 (m, (CD Cl 3) 1); 3,10-3,90 Cmn, 5); 4,0-4,9 Cm, 2,5); 5,1-5,64 (m, 6,5); 7, 34- 7,67 (m, 6)4; 8,04-8,36 Cm, 6). 19 1,20-1,37 (m, 3); 1,50 Cdd, 3,3 J = 24 and 8 Hz); 2, 62-3,56 (m, (CDCI 3) 6); 3,95-4 " O Cm, 1); 4,80-5,32 Cm, 1), 5,22 (s, 2); 5,28 Cd, 1, J 14, 5 Hz); 5,54 (d, 1, J = J 4, 5 Hz)j 7,52 Cd, 2, J = 9 Hz); 7,70 Cda 2, J = 9 F Hz); 8,26 Cd, 4, J 9 Hz). 1,48 Cd, 3, J = 21,5 Hz); 1,56 Cd, 3, J = 21,5 Hz)-, 2,56 (s, 3); (CDCI 3 '2,70-3,53 Cm, 5); 4,25 (td, 1, J = 9,5 and 2,5 Hz); 451 Ct, 2, -J 3 7 Hz) ; 5,28 (d, 1, J = 13,5 Hz); 5,52 (d, 1, J 13,5 Hz); 7, 68 Cd, 2, = 9 Hz); 8,28 (d, 2, 3 9 Hz). 21,50 Cdd, 3,3 J 24,5 and 06,5 Hz); 2,56 (s, 3); '2,74-3,56 (m, 5); (CDCI 3) 4,24 (td, 1, J 9 and 2,5 Hz); 4,30-4,60 Cm, 2); 5,932 (dm, 1, J 3 = 49 Hz); 5,27 (d, 1, J 14,5 Hz); 5,49 Cd, 1, J 14,5 Hz); 7, 67 (d, 2, J 9 Hz); B,27 Cd, 2, J 9 Hz). 22 1, 45 (dd, 3,3 J = 24 and 6,5 Hz); 3,11 (s, 3); 3,23 (s, 3); 3,30 (CDCI / 3, 60 (m, 2); 3,71 8,25 ( 0, 2, J = 9 Hz); 9,03 (br, 1),75 ( 1 r, 1). 23 1,57 (dd, 3, J 23,5 and 6,3 Hz); 2,0 (s, 3); 2,87-3, 74 Cm, 7); (CDCI 3 4,34 Ctd, 1, J 9 and 2,7 Hz); 5,02 (dmn, 1, J = 49 Hz)f; 5,30 Ac etoni- d 6) (d, 1, J = 16 Hz)i; 5,,55 Cd, 1, J = 16 Hz); 6,78 ( 1 r, 1); 7,72 (d, 2, J = 9 Hz); 8,28 Cd, 2, J = 9 Hz). Les produits de départ requis peuvent être préparés comme suit: lr = largeur 2.6 A) ( 5 RS,6 RS)-l-aza 3,7-dioxo-6-l 1 (RS)-fluoroéthyll- bicyclol 3 2 0 lheptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle (pour les exemples 4, 6-8, 10-16, 18, 19, 2 ià 1. lschéma réactionnel 1 étapes g) à k)l a) ( 3 RS,4 RS) 3-lEl (RS) -f 1 uoroét hy 2 -oxoazé tîdi ne-4- yl-acétate de benzyle A une so 11 u tion ref-roi d ie à 78 o de 1 5 nil de trifluorure de diéêthylamino-sulfuryle dans 4 ml de dichloroinéthane anhydre on ajoute une solution de 2,52 g de ('3 SP,4 RS)-341 (SPI)-hydroxyéthyll-2-oxoazétidine-4- yl-acétate de benzyie (prépar(h de façon analogue à celle décrite par D G Melillo et coil dans Tetrahedron Letters 21, 2783 l 1980 l) dans 4 ml de dichlorométhane anhydre On agite le mélange pendant 5 minutes à -780 et on le méslangg avec uin excès de solution saturée froide de N'a HIC 03. Après avoir encore ajouté du dichlororiéthane, on sépare les phases, on sèche la phase oi-ganique sur du sulfate de magnésium eton l'évapore à siccité On chromatographie le résidu sur gel de silice (cyclohexane/acétated'éthyle= 2/1) ce qui donne le composé du titre F = 40-43 '. Spectre s: IR (CH Ci-3): 1765, 1730 RMN (CDCI): 145 (ed, 3, 3 24, 6,5 Hz); 2 j 6 G (dd, 1, i = 36, 9 Pz; 2,86 (dcl, 3, 3 = 16 55 Hz); 3 j Ol (dd-d, 1, J 18,5, 7, 2 J 15 12 z); 4110 ddd,3 = 9 5 ?j 5, 2 5 H-z't; 4,971 (d, 3, 3 r S, 6,5 Hz; 5,I 52 (s 1 2); 6,25 Or, 1) : 7,4 D Cs, 5). b) Acide ( 3 RS,4 RS)-3-ll (RS)-fluorothy 1 lI-2-oxoazétidine- 4-yl -acétique On hydrogène pendant 30 minutes, sous une pression d'hydrogène de 10 bars un mélange de 700 mg d'ester benzylique correspondant et 50 mg du palladium sur charbon à 10 % dans 50 ml d'éthanol Par filtration et concen- tration du filtrat à siccité, on obtient le compose du titre F = 137-141 '. Spectres: IR (K 8 r): 3317, 29 E 3, 2 '23, 2577, 172 _ O em-1 R 1 ? (D I 3 C 3 O) 1,45 di 3, J = 3,5, 6,5 Hz); 2,62 (Cid, 3, 3 16 9 Hz) (* 4 di 1, J 16, 4,5 Hz); 3,01 l (dd, 1, j= 23, 6,5, 2,5 Hz); 4,80 (ddd, 3,J, 4,5, 2, 5 Hz); '4,98 (do,,3 49,5, ( 6,5 Hz). c) l( 3 RS,4 RS)-3-ll (RS)-fluoroéthyll-2-oxoazé tidine-4- yll -2-oxo-butyrate de 4-nitrobenzy 1 e On agite pendant 5 heures à la température ambiante une solution de 352 mg d,'acide ( 3 RS,4 RS)-3- ll(RS)-fluoroéthyl}-2-oxo-azétidine-4-yl-acétique dans ml de tétrahydrofuranne anhydre-avec 359 mg de carbonyldiimidazole On mélange pendant ce temps une solution de 995 mg de malonate de mono-4nitrobenzyle dans 15 ml de têtrahydrofuranne anhydre avec 253 mg d' éthanolate de magnésium et on agite pendant une heure à la température ambiante On combine les deux solutions et on agite pendant 16 heures à la tempé- rature ambiante On dilue le mélange avec de l'éther et on le lave avec une solution 0,1 N d'HCI On extrait à nouveau la phase -aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, on combine les extraits organiques, on les sèche suûr M g SO 4 et on évapore à siccité On chromato'raphie ler C-sidu sur gel de silice (acétate d'éthyle), ce qui donne le composé du titre F = 115-118 o. Spectr es: IR (CFH 2 Cl,): 3407, 292 G, 1770, 2720, 1525, 135 L cm Rl't% (CDIZ 1,41 7 (dd, 3, J = 18, 7 Hz); 2,86 (dci, 1, J =lii, 5, Ä O Hz); 094 j (dcld, 1, 3 = 13, 7, 2 Hz); 3,09 (dd, 1, J = 18; 5 4 Hz); 3,58 (s, 2)j; 4,03 (dzid, 1, J = 0, 4, 2 Hz; 4 93 (dq 31, J 3 48, 7 Hz); 5,28 et, 2); 6, 18 1 r, 3); 7,52 (d, 2, J = 9 Hz); 8 > 26 (d, 2 3 J= 9 Hz). d) f 3 RS,4 RS)-3-ll(RS)-fluoroéthyll-2-oxoazétidine-4- yll-2-oxo-3-diazo -butyrate de 4-nitrobenzyle A une solution refroidie par de la glace de 469 mg de ( 3 RS,4 RS)-3-ll(RS)-fluoroéthyll- 2-oxoazétidine-4-yl-( 2-oxo)butyrate de 4-nitrobenzyle et 374 mg d'azidure de 4-carboxy-benzène-sulfonyle dans ml d'acétate d'éthyle on ajoute en une partie 0,67 ml de triéthylamine Après avoir retiré le bain réfrigérant, on continue d'agiter à la température ambiante On filtre le précipité qui s'estiformé et on lave le filtrat une fois avec une solution saturée de Na HCO 3 et on le-sèche sur Mg SO 4 Le composé du titre est-obtenu en éliminant le solvant F = 138-141 . -Spectres IR (K Br):3414, 3204, 2135, 1760, 1720, 1650, 1520 cmnl k MN (CDCI 3): i 145 (dd, 3, 3 = 23,5, 7 Hz); 3,04 (ddd, 1, J = 19, 7, 2 Hz); 3,06 (dd, 1, 3 = 18, 30 Hz); 3244 (dd, 1, 3 = 18, 4 Hz); 4,04 (ddd, 1, 3 = 10, 4, 2 Hz); 4 j 98 (dq, 1, 3 J= 48, 7 Hz); 5,38 (s, 2); 6 >'17 (Ir, 1) 7,5 B (d, 2, 3 = 9 Hz); 8,31 (d, 2, 3 = 9 Hz). e) ( 5 RS,6 RS)-l-aza-3,7-dioxo-6-ll(RS)-fluoroéthyll-bi- cyclol 3 2 O lheptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle On chauffe pendant 5 minutes sous atmosphère d'argon une suspension de ( 3 RS,4 RS)-3-ll(RS)-fluoroétiyll- 2-oxoazétidine-4-yl-( 2-oxo-3-diazo)butyrate de 4- nitrobenzyle et 2 mg d'acétate de rhodium-II dans 5 ml de benzène anhydre Après avoir refroidi à la tempé- rature ambiante,on filtre le catalyseur et on évapore le filtrat à siccité Le composé du titre est obtenu sous forme d'une mousse incolore. Spectres: IR (CH-1 C' 2): 3775, 1750, 1525, 1355 m R 3 N(C D 19 1, d S, 3, J = 25, 7 Hz); ",52 (e M, 3,3 8,5, 7,5 H 1 z>; 2,96, (ed, 1, 3 = 18,/5, 7:Hz); 3/35 (dd, 3 = 18, S, 2 Hz); 4,20 (Wz, 1, 3 = 7, 2 Bz;,8 (S, 1); 5, 11 (dmn, J, 3 48 Hz; 526 (d, 1, J 3 12,5 Hzi'; 5,37 C,1, J 12,5 Hz); 7 y 5 J, Cd, 23 2 = 9 H-Z>; E?,29 (d, 2 3 = 9 Hz). B) ( 5 RS 6 PS 1-l-az-a -3,7 d oxo 6 ( 1 f u oro 1-mé thy 1 é t hy) bicyclol 3 2 0 lheptane-2-carboxylate de 4 '-nitrobenzyle (pour les exemples 2 5, 9, 17 et 20): l(schémna réaction- nel 1 étapes a) à kl a) 2-oxo-3-trans-(l-hydroxy-l-méthylé-thyl)- 4-( 2-triméthyl- silyldithianne-2-yl-méthy):l-"(tert butyldiméthyl- silyl)azéti dine A une solution de 10,1 g de diisopropylarnine dans 500 ml de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute à -750, 75 wl d'une solution 1, 6 N de n-butyllithium dans de l'hexane Après 20 minutes à -75 e, on ajoute 20 g de 1-tert butyldinéthyl-2 I-oxo-4-( 2 triméthylsilyldit'hianne- 2-yl 7 Méthyl)-azéti dine,piiis apiès 20 minutes,17 rii 11 d'acétonieamhydre. On dilue le mélange réactionnel avec 500 ml d'une solution saturée de NH 4 Cl et on extrait avec de l'acétate d'éthyle Par séchage et concentration des extraits on obtient le composé du titre. RM Nt (CDC 13): 0,26 ; 3 j 80 (S, 1); 3,#90 (m, 1). b) triméthylsilyl-l 2-oxo-3-trans-(l-hydroxy-1-mrn-thylé-thyl)-l-tert. butyldiméthylsilylazétidine -4-'yl-oeéthyl i-crétone On chauffe pendan t 1 heure au reflux 28 g de 2-çxo-3-trans-(l-hydroxy-1-méthyléthyl)-4-( 2-triméthy'i- silyldithianne-2-yl-néthyl)-l-(tert butyldimiéthylsilyl)- azétidine, 23,65 g d'oxyde mercurique rouge et 43 g de chlorure mercurique dans 400 m I de méthanol à 95 % Après filtration des sels cde mercure, on concentre le filtrat et on répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyleet une se uti Ofn satturée de NH 4 Cl Par séchage et, Concentrati on die la phrase o-qaî;ique, cîl obtient le composé du' titre scUS fomv -ie d'u L-ne hulle îne 159 re. MMN (C Dcj 3) 0,22 (s, 6 '; 0,24 's, 9,; 0,9 (S, S"; 11 J 30 ci ï u Tel'e Vii Y im S iyisiyl -2-oxo-3-trans- (i à 'rxyl& yiétyÈ-ét oine-4yll Facétique On chauffe au reflux pendant 1 heure 5 g de t ri méthy 1 S i y 1 l 2 -xo 3 -t r N s ( 1-yd roxy 1 mé thy 1 éthyl)- 1-tert butyldimaéthylsilylaza 4 tidine-4-yl-méthyll-cétone dans 120 ml de méthanol avec 10 inl d'eau oxygénée à % Après concentration à siccitéje résidu est repris dans de Ilacétate d'éthyle, extrait 2 fois avec du Na HCO 3 aqueux à 5 %, et îja phase aqueuse est a nouveau extraite avec de l'acétate d'éthyle On couvre la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyleon ajuste le p H à 3,5 avec du H Cl à demi-concentré et après séparation de la phase d'acétate d'éthyle on extrait à nouveau 2 fois avec de l'acétate d'êthyle Après séchage et élimination du solvent des extraits combinés d'acétate d'éthyle, on obtient le composé du titre sous forme d'une huile incolore. (dd,1,j= 19 et lo Hz); 2,,92 (,dd,1,u J'19 et 31,G Hz); 3,11 (,3 =H) 3,86 6 dd IJ 1, 36 et 2 Hz). d)ll-tert-butyldiméthylsilyl-2-oxo-3-(trans)-( 1- hydroxy-l-méthyléthyl)-azétidine-4-yll-acétate de benzyle On mélange rapidement 5 g d'acidell I-tert. butyldiméthylsilyl-2-oxo-3-trans-( 1-hydroxy-l-méthyl- éthyl)azétidine-4-yll-acétique, 1,71 ml d'alcool ben- zylique et 300 mg de 4-diméthylaminopyridine dans ml de dichlorométhane anhydre avec une solution de 4 g de dicyclohexylcarbodiimide et on agite encore pendant 2 heures à la température ambiante Après addition de 50 ml d'éther et de 50 ml d'éther diisopropy- lique on filtre, on lave le résidu avec soin avec de l'éther et on évapore le filtrat à siccité Le résidu est chromatographie sur une petite quantité de gel de silice, ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile incolore. RMN (CDC 3 I): 0,A 6 (s, 3); 0,18 (s, 3); 0,90 (s, 9); 1,24 (s D 3); 1325 (s; 3): 2,53 (dd,1 1 J = 162 et 106 Hz): 2,63 (s, 1); 2,52 (rdd 1, 3 = 16, 2 et 4 it Z); 3,02 (d, 3, = 27 Hzi; 3 d 33 d, 1, 3 = 10,6, 4 et 2,7;iz); 5#10 (s, 2); 7#37 (s, 5); e)l( 3 SR,4 RS)-3-( 1-hydroxy-1-méthyléthyl)-2-oxoazétidine- 4-yll-acétatede benzyle A une solution refroidie par de la glace de 3,7 g de 1-tert butyldiméthylsilyl-2-oxo- 3-(trans)-( 1-hydroxy-l-méthyléthyl)azétidine-4-yl- acétate de benzyle dans 130 ml d'un mélange 9/1 de méthanol et d'eau on ajoute 6,6 ml d'H Cl concentré. On agite ce mélange pendant 30 minutes à O et pendant 3 heures 1/2 à 25 On concentre la solution et on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle puis on le lave une fois avec une solution aqueuse de Na Cl, on'le sèche sur Mg 504 et on l'évapore à siccité,ce qui donne le composé du titre RMN (CDCI % 3):1,24 (s,3); 1,34 (s, 3); 2,ú 0-2,E-4 (rn,3); 2,87 % 57 (Ir, 1); 7,37 (s, 5). f) l( 3 RS,4 RS)-3-(l-fluoro-1-méthyléthyl)-2-oxoazétidine- 4-yll-acétate de benzyle A une solution refroidie à -78 o de 3 ml de triflorure de diéthylami no-sulfuryle et 1,7 g de fluorure de potassium dans 80 ml de dichlorométhane on ajoute une solution de 3,2 g del méthyléthyl)-2-oxoazétidine-4-yl}acétate de benzyle dans 170 ml de dichlorométhane On agite ce mélange pendant 15 minutes à -78 O et on le mélange avec de l'eau. Après avoir encore ajouté du dichlorométhane, on sépare les phases et on lave la phase organique avec une solu- tion saturée de Na Ci, on la sèche sur Mg SO 4 et on l'évapore à siccité O N chromatographie le résidu sur gel de silice (acétate d'éthyle/cycl ohexane = 1/1), ce q-ui donne l e composé du ti tre F = 12-1 16 c. Spectres: RMN (CDCI 3): 1,42 Cd, 3, J = 21,,5 H 1 z); 1,52 (d, 3, J = 21, 5 S Hz); 2,e 2 (dcl, 1, J= 16/2 et 9 Hz) 2 ee (dd, 1, J 16 > 2 et 4,5 liz) :3,50 (dd, 1, J = 21,5 et 2,7 Hz); 4,01 (d, 1, J = 9, 4- 5 et 2,7 1 i;%,16 (s, 2 '; 6,14 tir, 3); 73 S 5). g)' Aci del ( 3 RS 4 RS)-3 (l-f 1 uoro l -méthyl éthyl 2-' oxoazétidine-4yl}-acètique On hydrogène pendant 3 heures 1/2 sous une pression d'hydrogène de' bar un mélange de i g de- l( 3 RS,4 RS) 3 (l fluoro-1 l-méthyl éthyl) -2-oxoazéti di ne- 4-yll}acétate de benzyle et 0,5 g de palladium sur charbon à 10 % dans 80 ml de méthanol Par filtration et concentration-à sittité du filtrat on obtient le composé du titre F = 118-122 '. RMN (CDCI DDd:1,43 (d, 3, = 21,6 Hz); 1,52 (d,3, = 21,6 _ 5 H 7); 2,5 ? (cdd:, 1, J = 16,2 et 9 Hz; 2,72 (dd, 1, J = 16,2 et 5, 4 P 243,0 O de 1 3 = 23,t et 2,5 HZ, 3,96 Id C, 1, = 5,5,4 et 2 >,5 l,z). h)l( 3 RS,4 RS)-3-(l-fluoro-1-methiléthyl)-2-oxoazétidiie -4- yll- 2-oxo-7 butyrate de 4-nitrobenzyle On dissout 700 mg d'acidel( 3 RS,4 RS)-3-(l-fluoro-1- niéthyléthyl)-2-oxoazétidine-4-yll-acétiq Le dans 20 ni de tétrahydro- furanne, on mélange à -20 ' avec 600 mg de carbonyldiimidazole et en agite pendant 3 heures à + 200 Pendant ce tempson met en suspension 900 mg de mualonate de 4-nitrobenzyle et 420 mg d' éthanolate de magnésium dans 20 nl de tétrahydrofuranne et on agite pendant 3 heures à la température ambiante On réunit les deux solutions et on agite pendant la nuit On verse ensuite le mélange sur de l'éther et on extrait avec une solution 1 N d'HCI et de l'eau Par séchage de la phase organi-que, puis chromato- graphie sur colonne du résidu on obtient le composé du titre. RMN O D 2 (clt, 1, 3 = lo et 315 M;)5,3 t O (s 2) ; 6,16 O Ir, à,,; 7 55 '2 à 9 H-0; 8 i 28 (d, 2, J Hz). - i) ( 3 RS,4 RS)-3-(l-fluoro-1-méthyléthyl)-2-oxoazétidinie-4-yl- ( 2-oxo-3-diazo)-butyrate de 4 nitrobenzyle A une solution refroidie par de la glac e de 22 g de ( 3 RS,4 RS)-3- ( 1-fluoro-1-méthyléthyl)-2-oxoazétidine-4-yl-( 2-oxo)butyrate de 4-nitrobënzyle et 0,17 g d'azidure de 4-carboxy-benzène- -sulfonyle dans 20 ml d'acétonitrile on ajoute, 0,34 ml de triéthylamine Après avoir retiré le bain réfrigérant on agite encore pendant 30 minutes à la température ambiante On a Joute au mélange 100 ml' d'acétate d'éthyle on-lave le mélange avec une solution à 5 % de Na HCO 3 puis avec de l'eau et on le sèche sur Mg SO 4 Par élimination du solvant on obtient le composé du titre. j) ( 5 RS,6 RS)-l-aza-3,7-dioxo-6-(l-fluoro-1-mnéthyléthyl)bicyclo l 3.2 O lheptane-2-carboxylate de 4-riitrobenzyle On chauffe Dendant 10 minutes à 800 sous atmosphère d'argon une suspension de 0,149 g de ('3 RS,4 RS)-3(l-fluoro-1-méthylêthyl)-2- cxoaétiine y V-x 3-dazo)utyatede 4-nitro- benizyle et 20 mg d'acétate de;"hodium-I 1 dans 100 ml de benzène. On refroidit à la temprê-Yature ambîlanrte, on filtre le catalyseur st N évapore le ftr à eiccit'ef ce qui donne le composé du tte L 3 2 O lheptane-2-carboxyl-a'e de 4-nitrobenzyle (pour les exemples 2, 5-, 9, 17 ut E} (schémna réactionnel 2 a),b)ii) à e)ii)l ja) l erz-bujtyl di méthyl si 1 y I-2-a Dxo-3-'trans)-l (î -bdroxyl mêt+hyléthyl j-,a,-t Tine A-yfll( 2-oxo)bhutyrate de 4-ni trobenzyl e On dissout dans 20 mî de tétrahydrofuranne 1,2 g d'acide 1-tert-butyldiméthyîsilyl-2 ' oxo-'3-trans-(l-hydroxy-1-méthyléthyl)- azétîdine-4-y 1-acétiique, on mélange à -2 00 avec i g de carbonyl- diimidazole et on agite pendant 3 heures à 200 Pendant ce temps, on suspend dans 30 ml de tétrahydrofuranne 1,9 g de malonate de 4nitrobenzyle et 0,7 g d' êthanolate de magnésium et on agite pendant 3 heures à la température ambiante La réaction ultérieure et l'extraction S 'effectuent de manière analogu e à celle décrite à l'exemple B)h). RM 'C:D Cl): 0,22 (s é); I-,96 (se 94; 2,32 (s, 6); 2,741 (s, 1); 2,86 (éd, 1, 3 = 18 et 9 rizi); 2,9 te 3 2,7 Hz); 3 14 (d', 1, 3 = 18 et 4 Hz); -3 6 G (S,2); 388 (d d, 1, j 94, t 2,7 Hz),; 5,3 Z' Is, 2); 7,54 (d, 2, J = 9 z; 8,2 2 (d, 2, 3 = 9}I) a b) 2-oxo,-3-(trans)-(l-hydroxy-1-mnéthyléthyl)azétidine-4-yl- ( 2-oxo)butyrate de 4-nitrobenzyle A une solution refroidie par de, la glace de 1,4 g de 1-tert butyldiméthylsilyl-2-oxo-3- 1-méthyléthyl)azétidine-4-yl-( 2-oxo)butyrate de 4-nitro- benzyle dans 60 ml d'un mélange 9/1 de méthanol et d'eau on ajoute 2 ml d'H Cl concentré On agite le mélange pendant 30 minutes à O O et pendant 5 heures 1/2 à 25 ' Le traitement ultérieur S'effectue de manière analogue à celle décrite à l'exemple B)e). -R Kt (CDC 13): 1,26 (s, 3); 1,35 (s, 3 ?;i 2,82 (d, 1, 3 = 2,,7 Hz); 2, 86 (dcl,), J 3 = 9 et 8,6 Hz); 3,06 (d d, 1, J= 19 -et 5 Hz), 3,60 (s, 2); 3,96 2.7 Hz); 5,28 (s, 2); 6,37 t 1 r, 1); 7,57 (d, 2, 3 = 9 Hz); 8,27 (d, 2, J 3 9 Hz>. c) 3-( 1-hydroxy-1-méthyléthyl)-2-oxoazétidine-4-yl-( 2-oxo-3- diazo)butyrate de 4-nitrobenzyle A une solution refroidie par de la glace de 0,45 g de 2-oxo-3-(trans)-(l-hydroxy-1-méthyléthyl)azétidine-4- yl-( 2-oxo)butyrate de 4-nitrobenzyle et 0,33 g -d'azidure de 4-carboxybenzene-sulfonyle dans 30 ml d'acétonitlrile,-on ajoute 0,067 ml de triéthylàr ine On traite ensuit&-de manière analogue à celle décrite à l'exemple B)i). R Mi N (c Dr-1): 1,30 (s, 3); 1,38 (s 3 I; 2,94 (d, 1, J 3 = 2,2 Hz); 3, LI 8 (dzi, 1, J = 13 et 8,8 Hz',; 3,37 (ddi, 1,J= 18 et 5 Hz); 3,931 (cldd, 1, J = 2 5 et 2,2 Hz); ,3 B (s, 2); 6,10 (i r, 3); 7,56 (d, 2, J = 9 HZ); 6,3 D (d, 2, J = 9 Hz). d) ( 5 RS,6 SR)-l-aza-3,7-di 8 oxo-6-(lhydroxy-1 l-méthyléthyl)bicyclo l 3 2 O lheptane-2-carboxylate de 4nitrobenzyle On chauffe pendant 10 minutes sous atmosphère d'argon une suspension de 0,4 g de 3 '-(l-hydroxy-1-méthyléthyl)-2-oxoazétidine- 4-yl( 2-oxo- 3-diazo)butyrate de 4-nitrobenzyle et 40 mg d'acétate de rhodiumrt-ll I dans 250 ml de benzène anhydre On traite ensuite de manière analogue à celle décrite à l'exemple B)J). *R.IN (CDCI 3 Y 3,40 (s, 3); 1,4-6 (s, 3); 2,z-S (d,13 = 19 et 7,6 1 Hz); 2,92 (dd J, 1, J'19 et 7,2 H) 3,26 (cl, 1, i = 2 Hz); 4,16 (td, 1, J = ?,4 et 2 Hz); 4, 60- (s, 1); 5,28 (d,, 135 z; 5,Z e,J= 1 5 z 2 J= 9 8,28 Cd, 2, 3 = 9 Hz%,. e) ( 5-RS,6 RS)-l-aza-3,7-dioxo-6-(l-fluoro-1-méthyléthyl)bicyclo l 3.2 0 lheptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle A une solution refroidie à -78 o de 0,3 ml de triflorure de diéthylamino-'sulfuryle et 170 mg de fluorure de potassium dans 8 nml de dichlorométhane on ajoute une solution de 0,35 g de ( 5 RS,6 RS)-l-aza-3,7-dioxo-6-( 1-hydroxy-1-flé'thyléthyl)-bicyclo l 3.2 0 l-heptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle dans 17 ml de dic hlorométhane anhydre On agite le mélange pendant 15 minutes à -780 et on le mélange avec de l'eau On traite ensuite de manière analogue à celle décrite à l'exemple B)f) F = 132-135 o. * RM CC:3, Cd 3, 3 21 Hz); 3,59 9,5 Hz); 7,58 Cd, 2, J 9 Hz); 8,23 (d, J,3 = 9 Hz). D) l( 3 RS,4 RS)-3-(l-fluoro-1-méthyléthyl) -2-oxoazétidine-4-yil 2- oxo-butyrate -de 4-nitrobenzyle (schéma-réactionnel 2 b)i) c)i) a) ( 3 RS,4 RS)-l-tert-butyldiméthylsilyl-3-(l-fluoro-1-mléthyléthyl)- 2-oxo-azétidine-4-yl-( 2-oxo)butyraté de 4-nitrobenzyle A une solution refroidie à - 78 e de 14,4 ml de triflorure de diméthylamnino-sulfuryle et 18 g de fluorure de potassium dans 500 mi de dichlorométhane on ajoute une solution de 18 g de ( 35 R, 4 RS)-l-tert butyldiméthylsilyl-3 (l-hydroxy-1-méthyléthyl)-2- oxoazétidine-4-yl( 2-oxo)butyrate de 4-nitrobenzyle dans 400 ml de dichlorométhane On traite ensuite de manière analogue à celle décrite à l'exemple B)f) (éMuant: dichlorométhane/acétate d'éthyle = 20/1). Spectre IR(CH 2 Cl 2): 1740, 1520 cm. b)l ( 3 RS,4 RS)-3-(l-fluoro-1-maêthyléthyl)-2-oxoazétidine-4-yll- 2-oxo-butyrate de 4-nitrobenzyle A une solution refroidie par de la glace de 5,8 g dlel( 3 RS,4 RS)-l-tert butyldirnéthylsilyl-3-(l fluoro-1- méthyléthyl)-2-oxoazétidine-4-yll 2-oxo-butyrate de 4- nitrobenzyle dans 250 ml d'un mélange 9/1 de méthanol et d'eau on ajoute 8,3 ml d'H Cl concentré On agite le mélange pendant minutes à 00 et pendant 5 heures à 250 On élimine le méthanol par distillation et on cristallise le produit. E) ( 5 RS,6 SR)-3-( 2-acétylaminoéthylthio)-l-aza-6-(l-hydroxy-1- miéthyléthyl)-7-oxobicyclol 3 2 O lhept-2-éne-2- carboxylate de 4- nitrobenzyle (pour l'exemple 3) A une solution refroidie Par de la glace de 300 mng de (SRS,SSR)-l-aza-3,7-dioxo-6 (l-hydroxy-1-méthyléthyl) bicyclol 3 2 0 lheptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle dans 20 ml d'acétonitrile anhydre,on ajoute 0,22 mi de Nq-éthyldii sopropyl- amine puis 0,26 ml de chlorophosphate de diphényle Après minutes à O' on ajoute encore 0,22 ml de N-éthyldiisopropyflamine puis 140 mg de fl-acétylcystéamine dans 5 m 1 d'acétonitrile anhydre. On agite encore pendant 1 heure à O O et on répartit le mélange réactionnel entre de l'acétate d'éthyle etune solution saturéedef'iacl. On sèche la phase organique sur Mg SO 4, on l'évapore à siccité et le résidu est chromatographié sur gel de silice (acétate d'éthyle/acétone = 7/3). RN (ci-c 13) 1,36 (S, 3)J; 1,441 (S, 3); 2,010 (S, 3); 2,86-3,e 4 Cm-, 7); 4,2 e (td 1 J= 9 et 2,7 Hz); 525 (d, 1, J 13,5 Hz); 5,56 Cd, 1, 3 = 13,5 Hz), 5,92 O 1 r, l): 7,68 (d, 2, J = 9 Hz); e,26 (c, 2,J= 9 Hz). F( 56 R)-l-aza-3,7 -dioxo-6-ll (S)-fl uorô'éthyl lbicyclol'3 2 0 l heptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle (pour les exemples 23 et 24) a) Ester méthylique de l'acide 6 (R)-ll- (S)-fluoroéthyllpêmsicillanique ml de triflorure de diéthylaminor-sulfuryle sont ajoutés à -78 et us atmosphère d'argon à une suspension de 6,5 g de fluorure de potassium dans 200 mi de dichlorométhane anhydre A -78 on ajoute ensuite à cette suspension une solution de 12,5 g d'ester méthylique de l'acide 6-trans-l 1 l-(R)hydroxyéthyllpénicillanique. Apres 45 minutes à -78 on retire le bain réfrigérant et on continue à agiter penda M 1 heure à la température ambiante. On extrait 2 fois le mélange réactionnel avec de l'eau, on le sèche sur Mg SO 4 et on le concentre On chromatographie le résidu sur gel de silice (dichlorométhane), ce qui donne le composé du it sou S forme d'huile. C'i (CD' à): 2,4 ? l 3); 1,54 (d J, 3, j 23,5 et 6,5 Hz); 3,5 (s 3); 3,55 (dtc%,, 3 = 2 a, 3,5 et 2 Fi Hz); 3 z 79 (s, 3); 4,52 (s, 1); 5,03 (d-q: 1, J = 49, 6,5 et 3,5 Fl,; 55 (d, 1, 3 = 2 Hz). lR Ct C-;C'): 770, 1750 crn'i b) ( 3 R)-4-acétoxy-3-ll (S)-fl uoroéthyl l-l-( 3-méthyl-l-méthoxy- carbonyl-propène-1 -yl) -2-oxoazétidine A une solution de 7,1 g d'ester méthylique de l'acide 6 (R)- El-(S)fluoro&thyilpénicillanique dans 200 ml d'acétate d'éethyle on ajoute 21,7 g d'acétate mercurique et on agite pendant 1 heure à 100 C Après avoir refroidi le mélange on le filtre, on l'évapore à siccité et on l'évapore trois fois avec du toluène On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on filtre la partie insoluble On lave le filtrat 3 fois avec 400 ml d'eau, on le sèche sur Mg 504, on le concentre et on cristallise le composé du titre F = 94-97 . -1 Spectre IR(CHC 13): 1770, 1720 cm c) Ester méthylique de l'acide isojopylidène-l 3 (R)-(l-(S)fluoro- é thyy_= y 424-ni trobe Lnz y _carbonyl méthy)allvl 1-2 o xo- azéti dine-1-yl lacétique A une solution de 6,5 g du produit obtenu sous b) et 8,77 g de 3-méthylène-4-triméthylsilylbutyratede 4-nitrobenzyle (prépars selon la méthode de K Itoh et coll, dans Chem Comm. 1977, 500) dans 30 ml de nitrométhane on ajoute lentement à -20 et sous atmosphère d'argon 9,2 ml de triméthylsilyl-trifluor- méthanesulfonate Après 15 minutes à -20 on retire le bain réfrigérant et on agite encore pendant 2 heures à la température ambiante On dilue le mélange avec 100 ml d'acetate d'éthyle, on l'extrait avec une solution tampon (p H 7) et on le sèche sur Mg 504 avant de l'évaporer à siccité On chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/éther = 10/1), ce qui donne le composé du titre sous forme d'huile. RM (CD Cl): 1,54 (drd, 3, 3 = 24 eto 7 Hz) 1,94 (s, 3); 2,20 (s, 3); 214 (dd, 1, = 15 et 8,5 Hz); 2,56 (dd, 1, 3: = 35 et 5,5 Hz); 3,13 (ddd, 1, J 3 = 24,5, 5,5 et 2,5 Hz); 3,14 (s, 2); 3,74 (s, 3); 4,17 (ddd, 1, J =,5, 5,5 et 2,5 Hz); 4,98 (dn, 1 3 = 48 H-z); 5,02 (m, 2); 5,22 (s, 2); 7,52 (d, 2, J = S Hz); 8,22 (d, 2, J = 9 F Hz). IR(CHCI 3): 1753 cmu 1 ç; 35:/smy d) 4 { 3 (R)-(l(S)fluoroéthyl)-2-oxoazetidine-4 (R)-yll-3-oxo- butyrate de 4-nitrobenzyle A-78 m fait passer del'ozone à travers unesolution de 850 mg d'ester méthylique de l'acide isopropylidène-l 3 (R)-( 1-(S)fluonro- éthyl)-4 (R)-l 2-( 4-nitrobenzyloxycarbonylméthyl)allyl-2-oxoazé- tidine-l-yllacétique dans 10 ml de dichlorométhanejusqu'à ce que la solution vire au bleu On ajoute ensuite de l'azote jusqu'à ce que lacoloration disparaisse Après addition de 1 ml de sulfure de diméthyle, on chauffe le melange à la température ambiante et on l'agite pendant 2 heures On élimine le dichlorométhane et on dissout le résidu dans 5 ml de méthanol et après addition d'une goutte de triéthylamine, on agite pendant 30 minutes Après élimination du solvant, on mélange le résidu avec 200 ml d'éther, on l'extrait 3 fois avec de l'eau, on le sèche sur Mg 504 et on le concentre. Par chromatographie sur gel de silice on obtient le composé du titre sous forme'd'une huile. RMN{ C Ci) 115,5 (di,> 3, J = 24,5 and 7 Hz?; 2,C 6-3,06 e) 4 {-3 (R)-( 1 (S)fluoroéthyl)-2-oxoazétidine-4 (R)-yll-3-oxo-2- diazobutyrate de 4-nitrobenzyle A une solution de 100 mg de 4 -l 3 (R)-(k S)fluoroéthyl>-2- oxoazétidine-4 (R)-yll-3-oxo-butyrate de 4-nitrobenzyle et 77 mg d'azidure de 4-carboxy benzène-sulfonyle dans 5 ml d'acétonitrile on ajoute goutte à goutte, sous agitation et en refroidissant par de la glace 0,31 ml de triéthylamine et on agi te encore pendant minutes à la température ambiante On dilue ensuite le mélange avec 40 ml d'acétate d'éthyle, on le lave i fois avec une solution à 5 % de bicarbonate et 2 fois avec de l'eau, on le sèche sur Mg SO 4 et on le concentre, ce qui donne le composé du titre. RMN (DCI 3: 1,2 e&, 3, J = 24,15 et -7 Hz); 3,10 (d,1, 3 25 Hz); 3,17 (dd, 1 ', J = 18 et 8,5 Hz)i; 3,33 (,Id, 1, J 3 18 et 5 Hz); 14,02 (ddd, 1, 3 8,5, et 2,5 Hz); 5,,03 ( 1 drn, 1, 3 = -48,5 Hz); 5,39 (s, 2 '; 6,0 r 1)7, D( 2 J = 9 Hz?; P,310 W,2, J= 9 Hz). 1 r%(Ci H 2 Cl 2) 215 e,217,0, 1720, 3675 c,-n- f) -1 aa 37 doo 6 l()furéi llcco 320 hpae 2-carboxylate de 4-nitrobenzyle Pendant 15 minutes et sous agitation on dégazéifie par passage vigoureux d'argon une solution de 100 mg d'acide 4- l 3 (R,)-(l-(S)fluoroéthyl)-2-oxoazétidine-4 (R)r-yll-3-oxor 2-diazo- butyraîte de 4-nitrobenzyle dans 20 ml de benzène Une quantité catalytique d'acétate de rhodi um-II est ajoutée et on pl ace le lual 11 on de réaction dans un bain préchauffé à 800 Après 15 minutes à 800 -on filtre et on concentre 1-e filtrat, ce qui donne le composé du titre. RMN (CDC Gl:, (le, 3, J = 24 et 7 Hz); 2,5 (dd,, s= et E Hz); 2,94 (dd, 1, 3 = 1 et / Hz); 3,4 C (ddd, 1, 3 = 26, 4 et 2,5 Hz); 4,22 (td, 1, 3 = 7 et 2,$ Hz); 4,10-4,92 (m 0,5); 4,60 (s, 1); 5,16-5,50 (m, 2,5); 7,56 (d, 2 J = 9 Hz);,30 (d, 2, 3 = 9 Hz). G) bdhydrate de N,N,N',N'-tétraméthyl-N"-( 2-mercapto)éthyl- guanidine (Dour l'exemple 10) a) Iodure de N,N,N',N'-tétraméthyl-S-méthylisothiourée En refroidissant avec de la glace on ajoute 30 gditétranÉthyl- thio-urée à 100 ml 'd'iodure de méthyle et 200 él de dichlorométhane et on agite alors le mélange pendant 3 heures dans l'obscurité et à la température ambiante Après addition de 500 ml d'éther le composé du titre qui a précipité(F= 170 Z ) peut être utilisé directement pour la réaction suivante. b) Iodhydrate de N,N,N',N'-tétraméthyl-N"-( 2-mercapto)éthyl- guanidine On mélange à la température ambiante une solution de 2,27 g de chlorhydrate de cystéamine dans 20 ml de diméthylformamide anhydre avec 2, 77 ml de triéthylamine et on agite pendant 2 heures On élimine le précipité et on mélange le filtrat avec 5,48 g d'iodure de N,N,N',N'-tétra- méthyl-S-méthylisothio-urée Après 2 heures sous agitation à la température ambiante on ajoute au mélange 100 ml d'éther diisopropylique et on le décante de l'huile brune ré- sultante On fait digérer cette huile dans 10 ml d'isopropanol après quoi le composé du titre cristallise Après filtration on lave le résidu une fois avec de l'isopropanol et une fois avec de l'éther diisopropylique, puis on le sèche, ce qui donne le composé du titre F = 95 . RMN(CC):2 tl O(lr):29-3,30 m,1 r 4); 3,42-370 (m,2); 766 Qr,1). IR(K Br):1615,1583 cm-1. H) Nonafluorobutanesulfonate de N,N,N',-triméthylmercapto- acétamidine (pour l'exemple 12) a) a-tritylthio-N-méthyl acétami de A une solution de 26,55 g de sodium dans 1800 ml d'éthanol on ajoute 283,8 g de trirphnylmetihane-thiol Puis tout en refroi- dissant avec de la glace, on ajoute'goutte à goutte une solution de 111,8 g de N-méthylchloracétamide dans 1000 ml d'éthanol, ce qui provoque la formation d'un précipité grisblanc L'addition terminée, on agite encore à la température ar;biante pendant 45 mn eton concentre le mélange à la moitié de son volume On filtre le précipité, on le lave avec de l'isopropanol, de l'eau et encore de l'isopropanol et on le sèche, ce qui donne le com Dosé du titre F = 200-210 . Rrc D Cl-3):2,48 (d,3,j=SS Hz); 3,13 (ss 2);GO (lr,t); 7,1 l-71,60 (n 15). b) ci-tri tyl thi o=N-méthy/ thi oacétami de On agite pendant 6 heures à 50 325 g d',-tritylthio- N-.mthylacétamide et 400 g du réactif de Lawesson dans 4000 ml de toluène Après concentration à environ 1300 ml, on élimine les produits insolubles et on lave le résidu avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat d'origine et la phase d'acétate d'éthyle sont combinés et on les évapore à siccité On provoque la cristallisation du résidu huileux partraitement avec un peu d'éthanol, ce qui donne le composé du titre; on peut obtenir plus de produit par chromato- graphie de la liqueur-mère sur gel de silice. Rl CN i 3):2 t 75 (d 3, J 5,5 Hz); 3 S 5 (s 2); 720-7, 6 Om,15); 7, t O( 1 r il). lRK Br):1520,1440,1360 cm-1. c) Iodhydrate de l'ester S-méthylique de l'acide a-tritylthio- N-méthylthio acétimidique Pendant 20 heures à la température ambiante on agite dans l'obscurité 136 g de a-tritylthio-N-méthylthioacétamide dans 800 ml de iodure de méthyle On ajoute ensuite 1500 ml d'acétate d'éthyle, on filtre le mélange et on le lave à fond 2 fois avec de l'acétate d'éthyle, ce qui donne le composé du titre F = 130-140 . RMN (C 2 D 2 Ci 4):2,20 (s,3); 3,O 8 s,3); 3,77 (s,2); 7,20-,62 (m,15). IR(K Br):1 E O G c' d) Iodhydrate de la a-tritylthio-N,NN',triméthylacétamidine Sur un bain de neige carboiique-on condense sous gitation de la diméthylamine dans une suspension de 170 g d'iodhydrate de l'ester S-méthylique de l'acide a-tritylthio N-méthylthio- acetimidique dans 750 ml de dichloromethane anhydre, à la température ambiante (environ 200 ml); la solution devenue alors limpide est agitée pendant encore 3 heures à la température ambiante On évapore à siccité et on provoque la cristallisation du résidu par trituration avec de l'acétate d'éthyle Par fil- tration et séchage on obtient le composé du titre F = 1900. R'W(C 2 D 2 ci 4):218 O-3,06 (m,9); 3,32 (s,2); 7 25-7 60 (m,15); 8 58 l). IP(K Br):1640 cm'1. e) Nonafluorobutanesulfonate de N,N,N',-triméthylmercapto- acétamidine On répartit entre une solution 6 N de Na OH et de l'éther 109 g d'iodhydrate de a-tritylthio-N,N,N',-triméthylacétamidine, ce qui donne la base libre, puis on dissout dans 100 ml de méthanol. Pendant ce temps on prépare une solution de 4,2 g de nitrite d'argent dans 500 ml de méthanol et 2,5 ml de pyridine On combine l-es solutions et on agite pendant 90 minutes à la tempé- rature ambiante Le précipité brun-noir résultant est filtré et lavé à fond avec du méthanol et de l'éther On le met ensuite en suspension dans 400 ml de dichlorométhane anhydre auquel on ajoute une goutte de pyridine et on fait passer du H 2 S pendant environ minutes à O Apres filtration sur verre fritté, on concentre le filtrat, on le mélange avec du toluène et on l'évapore à nouveau à siccité Par séchage sous vide poussé, on reprend le résidu dans environ 100 ml d'une solution 1 N de HC 1 et on l'extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle On ajoute g de nonafluorobutanesulfonate de potassium et on extrait le mélange 5 fois avec du dichlorométhane Apres concentration des extraits combinés on cristallise le composé du titre F = 60-65 (décomposition). RMN(COC 13}:242 {lr,l); 3 r)0-3,26 {m,6); 37 (s 33-x m 4 lr,2); 8,4 tir,). IR{K Br}:1650 em- 1 REVENDICATIONS 1 Un 6-(l'-fluoroêthyl) ou 6-(l'-fluoro- l'-méthyléthyl)-carbap 6 nème, à l'exception de l'acide( 5 RS,6 RS)-l-aza-6 ( 1 (R)-fluoroéthyl)-3-( 2- acétaminoéthylthio)-7-oxobicyclol 3 2 Olhept-2-ène-carbo- xylique. 2 Un composé de formule I F CH 3 S-'2 RI R 1 L "OOH dans laquelle R 1 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle et R 2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur ou un groupe cycloalkyle chacun pouvant être non substitué ou mono ou poly- substitué par un groupe amino, mono ou di-(alkyl-infé- rieur)-amino, acylâmino inférieur, carboxy, alcoxycarbonyle inférieur ou carbamoyle; un groupe de formule I Ic (CH 2)p-R 7 I Ic dans laquelle R 7 représente un groupe phényle'ou un hétérocycle saturé ou insaturé à 5 ou 6 chainons contenant 1 ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et/ou N et qui peuvent être non substitués ou mono ou poly substitués par un atome de fluor, de chlore, de brome, un groupe amino, mono ou di-(alkylinférieur)-amino, hydroxy, alcoxy inférieur, mercapto, alkylthio, phényl- thio, sulfamoyle,guanidino, nitro, cyano, acylamino inférieur, carboxy, alcoxycarbonyle ou carbamoyleet p signifie 0, 1, 2 ou 3; ou un groupe répondant à l'une des formules R 4 R 5 -(CH)S i 4 =NR I 24 i-M C=N-6, -CH 2)nC = N R 6, I Ia l O /WR 4)(R 5) -(CH 2)m-N = C R 4)(R 5) I Ib \l(R 4)(R 5) dans lesquelles R 4, R 5 et R 6 peuvent être identiques ou différents et chacun représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou R 4 et R 6 et/ou R 5 et l'un des groupes CH 2 peuvent former un cycle, de même que R 5 et R 6 dans la formule II et R 4 et R 5 dans les formules I Ia et I Ib, ces cycles pouvant être non substitués ou mono ou poly substitués par un groupe alkyle, hydroxy, carboxy oudi-(alkyl-infêrieur)-amino m signifie 2 ou 3, et n signifie 1, 2 ou 3 avec la condition que lorsque R 1 représente l'hydrogène et que legroupe qui le contient présente la configuration R, R 2 'est autre qu'un groupe acétylaminoéthyle; ou des formes protégées et/ou des esters physiologiquement hydrolysables et acceptables de cas composés; sous forme d'acides libres ou de selsou sous forme d'ions amphotères. 3 Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R 1 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle; R 2 représente un groupe alkyle inférieur, éventuellement mono ou disubstitué par un groupe amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, carboxy, imino, alkylimino et/ou un hétérocycle, par exemple un groupe méthyltêtrazolyle ou morpholino. 4 Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'acide ( 5 RS,6 RS)-l-aza-6-(l(RS)-fluoroéthyl)-3-(N-diméthyl-N'- méthylamidinométhylthio)-7-oxobicyclo-l 3 2 0 lhept-2-ène- 2-carboxylique et l'acide ( 5 RS,6 RS)-l-aza-6-( 1-(RS)- fluoroéthyl)-3-(N-diméthyl-amidinométhylthio)-7-oxo- bicyclol 3 2 0 lhept-2-ène-2-carboxylique, sous forme protégée o-u sous forme d'ester physiologiquement hydrolysable et acceptable; sous forme d'acide libre, ou de sel ou d'ions amphotères. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R 1 représente l'hydrogène et R 2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, cycloalkyle qui peuvent être substitués par un groupe amino, mono ou di-(alkyl-inférieur)-amino, acylamino inférieur, carboxy, alcoxycarbonyle inférieur ou carbamoyle,l'azote pouvant faire partie du cycle lorsqu'un groupe cycloalkyle est substitué par un groupe amino ou mono ou di-(alkyl -infé-ieur)-amino; ou un groupe de formule II ou I Ia, dans laquelle R 4, R 5 et R 6 peuvent être identiques ou différents et représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et m et N ont les significations données plus haut, le groupe carboxy en position 2 est sous forme libre ou sous forme d'ester protégé ou facilement sé- parable ou sous forme d'un sel formé avec un cation organique ou minéral. 6 Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R 1 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, R 2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, cycloalkyle qui peuvent être substitués par un groupe amino, mono ou di-(alkyl -inférieur)-amino, acylamino inférieur, carboxy, alcoxycarbonyle inférieur ou carbamoyle, l'azote pouvant faire partie du cycle lorsqu'un groupe cycloalkyle est substitué par un groupe amino ou mono ou di-(alkyl- inférieur)-aminoun groupe de formule -(CH 2)p-R 7, dans lequel p signifie 0, 1, 2 ou 3 et R 7 représente un groupe phényle ou un hétérocycle saturé ou insaturé à ou 6 chaînons contenant 1 ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et/ou N; ou un groupe de formule II ou I Ia, dans laquelle R 4, R 5 et R 6 peuvent être identiques ou différents et représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, m et N ont les signifi- cations données plus haut et le groupe carboxy en positions 2 est sous forme libre ou sous forme d'ester protégé ou facilement séparable ou sous forme d'un sel avec un cation organique ou minéral. 7 Un procédé pour la préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on échange un groupe hydroxy dans un 6- (l'-hydroxyéthyl) ou 6-(l'-hydroxy-l'-méthyléthyl)- carbapénême correspondant par le fluor. 8 Un procédé pour la préparation d'un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est préparé A) en introduisant un groupe -S-R 2 dans un composé de formule III F CH 3-C 8 III R COOR 3 dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations données plus haut, R 8 représente un groupe éliminable R 3 représente un groupe protecteur ou un groupe ester physiologiquement hydrolysable et acceptable ou B) en échangeant le groupe OH dans un composé de formule IV OH 8 A ' SR 2 R 20Ri COOR 3 dans laquelle RI, R 2 et R 3 ont les significations données plus haut, ou un précurseur de ce composé, par un atome de fluor et le cas échéant, en éliminant le groupe protecteur du composé ainsi obtenu ou en con- vertissant le composé ainsi obtenu en un autre ester physiologiquement hydrolysable et acceptable et/ou en sa forme protégée et en isolant le composé ainsi obtenu sous forme d'acide libre ou de sel ou sous forme d'un ion amphotère. 9 Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou éventuellement sousforme d'un sel ou sous forme d'ion amphotère acceptables d'un point de vue chimiothérapique, en association avec un diluant ou véhicule chimiothérapiquement acceptable, pour 1 l' utilisation comme médicament. Une composition chimiothérapique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une quelconque des revendicaitons 1 à 6 ou éventuellement sous forme d'un sel ou d'un ion acceptables d'un point de vue chimiothérapique, en association avec un diluant ou véhicule chimiothé- rapiquement acceptable. 11 Un composé de formule III ou V comme défini plus haut. 12 La N,N,t N'-triméthylmercaptoacétamidine et ses sels -