FR 2534476 A1 19840420 FR 8217377 A 19821018 COMPLEMENT PROPHYLACTIQUE La présente invention a pour objet un médicament à effet biologique faisant appel à un composé de cyclo- pentanohydrophenanthrene qui constitue un complément prophylactique à la suite d'interventions chirurgicales dans le traitement du cancer du sein. Les 17 a-acyloxy-6-méthylpregna-4,6-diene-3,20-diones auxquelles se rapporte la présente invention font l'objet du brevet américain n 3 356 573 délivré le 5 décembre 1967 Ces composés sont des agents de progestation L'élément préféré de la famille de ces composés est décrit dans ledit brevet et aux fins de la présente invention, on désignera le 17 a-acetoxy-6-méthylpregna-4,6-diene-3,20-dione sous le nom commun d'acé- tate de mégestrol Ce dernier est apparu dans l'usage en médecine clinique pour le traitement des carcinomes endométriaux et des carcinomes récur- rents et métastatiques du sein Parmi les autres usages de ces substances décrits dans ledit brevet et dans la littérature, on comprend le traite- ment de dysménorrhée, de l'aménorrhée et de l'endométriose, la contracep- tion orale, le traitement de l'hypertrophie prostatique bénigne et dans le traitement de certaines autres formes de cancer telles que le carcinome prostatique ou le carcinome ovarien. En ce qui concerne le traitement du cancer récurrent et métasta- tique du sein par l'acétate de mégestrol, on peut citer comme particuliè- rement pernitentes et représentatives les publications suivantes: Stoll, British Medical Journal, 1967, 3, 338-341; Ansfield, et al, Cancer, 33, 907-909 ( 1974); Brennan, American Journal of Clinical Pathology, 64, 797, (Décembre 1975); Ansfield, Journal of the American Medical Association, 235, 67-68 (jan- vier 1976). Stoll présente une évaluation exploratoire des différents agents de progestation dans la thérapie du cancer du sein Divers composés sté- ro Ydes ont été essayés y compris l'acétate de mégestrol à dose journalière de 30 mg La population de patientstraitéeconsistait en femmes présentant un cancer du sein avancé c'est-à-dire que les sujets sous traitement pré- sentaient des tumeurs réelles et l'un des points finaux qui a été étudié était la régression de la taille de la tumeur. Ansfield, et al ( 1974) décrit des résultats sur 30 patiente pré- sentant un cancer du sein rapidement évolutif traité à l'acétate de mégestrol à une dose journalière de 160 mg Cette population de patientes présentait également des tumeurs réelles. L'article de Brennan présente une discussion théorique du rôle des cellules réceptrices oestrogènes dans la propagation ou le traitement du cancer du sein A la page 804 on discute sur le point de savoir si les antioestrogènes tels que l'acétate de mégestrol peuvent être efficaces comme- complément au traitement médical suite à une intervention chirurgicale sur un cancer de patientesprésentant des tumeurs positives aux récepteurs oestrogènes Cet article ne présente pas de travaux expérimentaux. Ansfield ( 1976) discute du rôle de radiothérapie complémentaire dans le traitement du cancer du sein et présente une combinaison de cinq médicaments consistant en fluorouracile,en méthotrexate, en sulfate de vincristine, en acétate de mégestrol et en sodium warfarine comme complé- ment à une mastectomie. Le terme de thérapie complémentaire ou de procédé de traitement complémentaire est ici employé eu égard au cancer du sein et se réfère à un traitement prophylactique faisant suite à une ablation chirurgicale de tumeur avec ou sans irradiations Le sujet sous traitement est exempt diagnostiquement d ' affection, mais il risque une récurrence possible due aux métastases de la tumeur d'origine En d'autres termes on ne peut plus détecter de tumeur par palpation, aux rayons x ou par des moyens couramment mis en oeuvre pour la détection Le présent procédé concerne une méthode complémentaire de traitement du cancer du sein après mastec- tomie qui consiste en l'administration d'un seul médicament à savoir le 17 a-acyloxy-6-methylpregna-4,6-diene-3,20-dione ayant jusqu'à 10 atomes de carbone dans le groupe acyloxy Le composé préféré est le 17 L-acetoxy- 6-methylpregna-4,6-diene-3,20-dione qui est connu sous le nom d'acétate de mégestrol Ce composé a été préalablement utilisé dans le traitement de cancer du sein métastatique récurrent et dans le traitement d'un cer- tain nombre d'autres formes de cancer mais il n'a jamais été utilisé com- me agent unique dans le traitement prophylactique ou complémentaire fai- sant suite à une mastectomie. Ce qui suit concerne directement et de façon spécifique le complé- ment au traitement du cancer du sein faisant appel à l'acétate de méges- trol comme seul principe actif Le traitement à l'acétate de mégestrol est considéré comme caractéristique de l'usage de la famille des compo- sés 17 a-acyloxy auxquels on s'est référé ci-dessus dans ce but L'inven- tion concerne le traitement prophylactique des carcinomes mammaires après traitement d'ablation sur les espèces mammifères qui sont sujettes à cette affection Cette méthode est d'un intérêt tout particulier cependant dans le traitement des êtres humains et ce qui va suivre se réfère au seul traitement des êtres humains D'autres animaux de valeur économique appré- ciable sont cependant sujets à des cancers mammaires par exemple les chiens et le procédé est applicable à de tels animaux. Des doses de l'ordre de 40 à 800 mg par jour peuvent être employées en pratique selon la présente invention La dose journalière est adminis- trée de préférence en deux à huit fois et préférablement trois à quatre fois Selon une forme préférée de l'invention, on administre par dose oralede l'ordre de 160 mg à 320 mg d'acétate de mégestrol par-jour, q i d. Des doses plus élevées allant-jusqu'à 800 mg ont été administrées à des êtres humains sans effet toxique et des doses de cette importance peuvent être utiles dans certaines circonstances Des doses plus faibles jusqu'à environ 40 mg par jour conviennent dans les phases plus tardives du trai- tement lorsque le danger de récurrence est moindre par exemple après une période de cinq ans suivant l'ablation de la tumeur Des-formes parenté- rales de traitement, intramusculaire, sous cutanaeou intraveineuse peu- vent être pratiquées à des doses équivalentes Mais la voie utilisée de préférence pour l'administration est la voie orale. On commence de préférence le traitement immédiatement après l'in- tervention chirurgicale lorsque le patient est suffisamment remis des effets immédiats de l'anesthésie et de l'intervention pour commencer une médication orale et on continue ensuite sur la base journalière Le pro- cédé est applicable cependant à tout moment postérieur à une mastectomie lorsque la patienteest libre de toute affection détectable, le-procédé étant employé comme mesure complémentaire prophylactique et préventive à l'ablation par voie chirurgicale et/ou par irradiation de la tumeur. Selon un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, on traite par dosage journalier mais d'autres rythmes répétitifs peuvent être suivis pendant la période de traitement. Un traitement de soutien additionnel peut être mené conjointement avec l'acétate de mégestrol pour la thérapie complémentaire du cancer du sein selon la présente invention Ceci inclut la digitaline, l'insuline, les agents anti-inflammatoires nonstéro-ides et des analgésiques pour le traitement d'autres conditions intercurrentes ou pour un meilleur confort du malade D'autres principes actifs habituellement utilisés en thérapie complémentaire tels que des agents cytotoxiques, des anti-métabolites et des hormones doivent être exclus du présent traitement Plus particulièrement des combinaisons de médicaments telles que celles incluant le fluorouracile, le méthotrexate, le sulfate de vincristine, le sodium warfarine, la moutarde phenylalanine (sarcolysine, melphalan), I 'adriamycine? etc doiventêtre exclus, Les avantages de la présente invention sont l'efficacité relative- ment grande par comparaison avec les traitements thérapiques complémen- taires de l'art antérieur, et l'absence de toxicité En ce qui concerne cette dernière, l'absence la plus remarquable se remarque dans les effets particulièrement affaiblissantsdes agents cytotoxiques et les effets en- docriniens des traitements aux hormones de l'art antérieur faisant appel à des androgènes ou à des oestrogènes De plus, une sensation de bien- être semble se développer chez le sujet avec une augmentation d'appétit et un gain de poids concommitant qui peut être contrôlée par une restric- tion de la quantité de calories ingérées. La durée préférée de traitement est de deux à cinq ans après la mastectomie mais on peut souhaiter des durées de traitement plus longues en l'absence de toutes-raisons ou d'actions externes qui ne seraient pas directement en relation avec l'administration d'acétate de mégestrol et qui pourraient intervenir en faveur d'une fin du traitement. On a sélectionné un groupe de 44 patientes présentant des tumeurs d'un ou de deux seins pour les soumettre à la thérapie complémentaire con- forme à la présente invention et ceci après mastectomie Le critère de sélection pour la présente étude était la confirmation de la présence d'un carcinome et l'on a exclu les patientes présentant des métastases en dehors de la zone à traiter du sein et des aisselles Certaines patien- tes présentaient des nodules lymphatiques axillaires positifs Avant in- tervention chirurgicale, on a pratiqué un examen physique complet et l'on a exercé une surveillance sur le système osseux pour mettre en évi- dence des métastases On a enregistré soigneusement: 10) la taille de la lesion primaire; ) les diagnostics microscopiques; ) le nombre et la position des métastases axillaires. Après intervention chirurgicale, les patientes ont été soumises à un traitement journalier de 160 mg d'acétate de mégestrol administré par voie orale en quatre doses égales au moment des repas et au coucher. On n'a pratiqué aucune thérapie par agents cytotoxiques ou autres hormones pour le cancer mammaire sauf dans le cas o sont apparus des désordres récurrents ou métastatiques D'autres traitements ont été autorisés tels que ceux faisant appel à la digitaline, à l'insuline ou à des analgésiques On a examiné les patientes chaque mois pendant les trois premiers mois de traitement et ensuite tous les deux mois pendant la première an- née Après cette première-année, la patiente devait se présenter tous les trois mois On a répété tous les six mois et si nécessaire plus fréquem- ment, toutes les procédures appliquées pendant l'examen préliminaire de la patiente y compris les tests effectués pour les études en laboratoire. On a évalué l'efficacité du traitement sur la base de: ) le taux de survivance de l'affection; ) la durée de la thérapie primaire jusqu'à manifestation d'un désordre récurrent. Sur 44 patientes, on a observé cinq récurrences mais quatre d'entre- elles avaient été des cas particulièrement sérieux qui avaient présenté au moins huit nodules lymphatiques axillaires au moment de la mastectomie originelle Wingt sept patientes ne présentaient plus d'affection après un an et quatre de celles-ci qui ont été suivies pendant deux ans sont res- tees également exemptes de toute affection Les autres patientes étaient exemptes d'affection mais sont restées sous traitement pendant moins d'un an. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisa- tion décrits et représentés et elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, sans que l'on ne s'écarte de l'esprit de l'invention. 6 2534476 REVENDICATIONS 1. Médicament pour le traitement complémentaire du cancer du sein après mastectomie consistant essentiellement en des doses orales ou parentérales effi- caces et non toxiques pour la prévention des métastases consistant en 17 a-acyloxy- 6-méthylpregna-4,6-diene-3,20-dione ayant jusqu'à 10 atomes de carbone dans le groupe acyloxy. 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en acétate de mégestrol. 3. Médicament selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que les dites doses quotidiennes non toxiques sont d'au moins 40 mg. 4. Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce que lesdites doses eiotidiennes non toxiques sont d'environ 160 mg à 320 mg.