FR 2523845 A1 19830930 FR 8304751 A 19830323 La présente invention concerne une matière de sup- port (excipient vecteur) destinée à être combinée avec un médicament actif au point de vue thérapeutique et formée en une préparation unitaire solide assurant la libération prolongée et régulière progressive du médicament suivant son administration En particulier, la présente invention concerne une matière de support consistant essentiellement ou en majeure partie en unehydroxypropylméthylcellulose ayant une structure chimique et un poids moléculaire con- venant à-son utilisation à des concentrations relativement faibles dans les préparations thérapeutiques à libération prolongée. Les hydroxypropylméthylcelluloses sont disponibles dans le commerce en diverses qualités et sous plusieurs noms commerciaux, dont Methocel E, F, J et K (tous connus antérieurement sous la désignation de Methocel HG) de la Dow Chemical Co, aux Etats-Unis d'Amérique, HPM de la British Celanese Ltd, en Angleterre, et Metalose SH de la Shin-Etsu Ltd, au Japon Les diverses qualités dispo- nibles sous un nom commercial donné représentent des dif- férences de teneur en méthoxyle et en Iyroxypropoxyle ainsi qu'en poids moléculaire La teneur en méthoxyle varie de 16,5 à 30 % en poids, et la teneur en hydroxypropoxyle varie de 4 à 32 % en poids, selon la méthode de dosage décrite dans l'ASTM D-2363-72. Les désignations commerciales des diverses hydroxy- propylméthylcelluloses sont basées sur les viscosités de solutions aqueuses à 2 % à une température de 20 C Les viscosités se situent entre 15 et 30 000 centipoises (c Po) et représentent des poids moléculaires moyens allant d'en- viron 10 000 à plus de 150 000, selon le calcul tiré des données présentées dans le "Handbook of Methocel Cellulose Ether Products" (The Dow Chemical CO, 1974). Une forme galénique unitaire solide consistant en un mélange d'un médicament et d'une matière de support qui est l'hydroxypropylméthylcellulose de faible poids molé- culaire "Methocel E 50 ", connue antérieurement sous le nom de Methocel 6 OHG 50 c Po et ayant un poids moléculaire moyen de 23 000, une teneur en méthoxyle de 28 à 30 % en poids et une teneur en b droxypropoxyle inférieure à 9 % en poids, assure la libération rapide du médicament lorsqu'elle est mise au contact des liquides aqueux de la cavité buccale et des voies gastro-intestinales Or, on obtient un compri- mé "retard" efficace en mélangeant un médicament avec un Methocel 50 modifié employé soit seul, soit mélangé avec d'autres éthers de cellulose Ainsi qu'il a été divulgué par Lowey et Stafford (brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 870 790) et Schor (brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 226 849), cette modification s'effectue en exposant l'hy- droxypropylméthylcellulose "Methocel E 50 " de faible poids moléculaire à un haut degré d'humidité et en la séchant à l'air. Dans notre demande N O 332 348 déposée d'autre part en date du 18/12/81, il a été divulgué que des préparations thérapeutiques efficaces à libération prolongée peuvent être fabriquées en employant comme matière de support une hydroxypropylméthylcellulose ayant une teneur en hydroxypro- poxyle de 9 à 12 % en poids et un poids moléculaire moyen inférieur à 50 000, par exemple le Metalose 60 SH 50 La ma- tière de support lui confère des caractéristiques de libé- ration prolongée, sans avoir subi de traitement ni de modification. Pour Christenson et Huber (brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 590 117), l'hydroxypropylméthylcellulose à haute viscosité, soit celle de 15 000 c Po, ne permettrait pas de fabriquer des pastilles acceptables qui dureraient longtemps, car une telle pastille s'effriterait dans la bouche au lieu de s'y dissoudre de façon uniforme. Christenson et Dale (brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 065 143) ont divulgué l'utilisation de certaines gommes hydrophiles de poids moléculaire élevé, y compris les hydroxypropylméthylcelluloses, dans la préparation d'un "comprimé à libération prolongée" Ce comprimé consistait essentiellement en un mélange d'un médicament et d'au moins un tiers en poids du poids du comprimé d'une gomme hydrophile absorbant l'eau rapidement et gonflant à 37 WC pour former une "barrière de gel mucilagineux mou" à la surface du comprimé quand celui-ci était mis en contact avec les liquides aqueux des voies gastro-intestinales. Les hydroxypropylméthylcelluloses de poids molécu- laire élevé divulguées par Christenson et Dale, et consti- tuant au moins le tiers du poids du comprimé, comprennent le Methocel 6 OHG 4000 c Po, dénommé actuellement Methocel E 4 M, qui a une teneur en méthoxyle de 28 à 30 % en poids, une teneur en hydroxypropoxyle de 7,5 à 12 % en poids et un poids moléculaire moyen de 93 000, ainsi que le Methocel HG 4000 c Po et le Methocel 90 HG 15 000 c Po, dont les dénomination actuelles sont respectivement le Methocel K 4 M et le Methocel K 15 M Ces derniers ont, respectivement, des poids moléculaires moyens de 89 000 et 124 000, une teneur en méthoxyle de 19 à 24 % en poids, et une teneur en hydro- xypropoxyle de 4 à 12 X en poids. La présente invention vise à obtenir d'autres amélio- rations dans les supports (excipients vecteurs) à base d'hydroxypropylméthylcelluloses destinées à la préparation de présentations pharmaceutiques unitaires solides à libé- ration prolongée, et notamment celle de médicaments sen- sibles à l'humidité et/ou fortement dosés. La présente invention a pour objet la réalisation d'une matière de support destinée à être employée dans la préparation de pastilles et de comprimés pour administra- tion orale, gingivo-jugale ou sublinguale, etc, ainsi que celle de suppositoires et autres formes galéniques unitaires solides à libération régulière et prolongée pour un médicament résorbable par voie générale ou pour un constituant actif qui y est incorporé. La présente invention a encore pour objet la réali- sation d'une matière de support ayant une plus grande stabilité, une dureté supérieure, une friabilité plus faible, une hydrosolubilité réduite, et une libération prolongée uniforme à partir de l'hydroxypropylméthylcellu- lose, et en particulier en vue de son utilisation pour les médicaments sensibles à l'humidité. D'autre part, la présente invention a pour objet la réalisation d'un support comprenant moins d'environ 30 % en poids du poids de la forme galénique unitaire solide, permettant la préparation d'unités moins grandes et plus maniables. La présente invention a également pour objet la réa- lisation d'un support destiné aux médicaments fortement do- sés dans des formes galéniques à libération prolongée. On a maintenant découvert que ces améliorations de la matière de support peuvent être obtenues en employant une hydroxypropylméthylcellulose à haute viscosité, ayant un poids moléculaire moyen supérieur à 50 000 et une te- neur en méthoxyle de 16 à 24 X en poids, o cette matière de support constitue moins d'environ un tiers du poids de la forme galénique à libération prolongée. Selon la présente invention, on a maintenant décou- vert qu'il est possible d'obtenir d'importants avantages et améliorations par rapport aux produits antérieurs à base d'hydroxypropylméthylcelluloses, tels qu'ils sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N O 3 065 143, 3 870 790, et 4 226 849, en employant une qua- lité d'hydroxypropylméthylcellulose à haute viscosité et ayant une teneur en méthoxyle de 16 à 24 % en poids. L'hydroxypropylméthylcellulose employée dans la présente invention a un poids moléculaire moyen supérieur à 50 000 et une teneur en hydroxypropoxyle de 4 à 32 X en poids. Les hydroxypropylméthylcelluloses efficaces dans le cadre de la présente invention comprennent, mais de fa- çon non limitative, les qualités de Methocel K du commer- ce ayant des viscosités de 4 000 et 15 000 c Po, soit le Methocel K 4 M et le Methocel K 15 M offerts par la Dow Chemical Co (U S A), les qualités de Metalose 905 H ayant des viscosités de 4 000, 15 000 et 30 000 c Po of- ferts par la Shin-Etsu Ltd (Japon), ainsi que les quali- tés de Methocel J ayant des viscosités de 5 000, 12 000, 20 000 et 75 000 c Po, soit les Methocel J 5 M, J 12 M, J 20 M et J 75 M offerts par la Dow Chemical Co. Bien qu'il soit divulgué dans le brevet des Etats- Unis d'Amérique 3 065 i 43 que la fabrication d'un compri- mé à libération prolongée exige qu'au moins le tiers du poids du comprimé soit représenté par ces hydroxypropyl- méthylcelluloses, on a découvert le fait surprenant qu'il est possible d'obtenir une libération prolongée efficace à partir de fornbs galéniques solides contenant des hydro- xypropylméthylcelluloses en des quantités aussi faibles que 5 % et allant jusqu'à environ 30 % en poids. La possibilité d'employer moins d'environ 30 % de la matière de support dans une forme galénique à libération prolongée présente de nombreux avantages Ces avantages comprennent l'emploi de comprimés plus petits, plus éco- nomiques et faciles à administrer Les médicaments forte- ment dosés pour lesquels les comprimés doivent normalement être assez volumineux peuvent être présentés dans une for- me galénique de taille plus petite à libération prolongée. Les éthers cellulosiques tels que les hydroxypropyl- méthylcelluloses selon la présente invention sont hydro- philes et ont tendance à absorber l'humidité de l'atmos- phère L'emploi de faibles doses d'éther cellulosique dans une forme galénique solide entraîne une teneur en eau moins élevée suivant son exposition à l'atmosphère. Cela revêt une importance particulière si le médicament actif est sensible à l'humidité et subit une décomposi- tion et/ou hydrolyse au contact de l'humidité Parmi les médicaments typiquement sensibles à l'humidité, citons l'aspirine, la phénacétine, le nicéthamide, la polymyxine, les barbituriques, l'idoxuridine, les phényltoines, l'angiotensinamide, la trinitrine, l'éthoforme, la scopola- mine, la péthidine, la codéine, la streptomycine, l'acide ascorbique, les sulfamides, le tolbutamide, les sels anti- histaminiques tels que la chlorphénamine et la bromphéni- ramine, la phényléphrine, la dimenhydrinate, la diéthylcar- bamazine, la théophylline, la caféine, les sels d'alcaloï- des, les esters de corticostéroides tels que le phosphate d'hydrocortisone, etc. Les hydroxypropylméthylcelluloses selon la présente invention peuvent être utilisées sans humidification pré- alable ni traitement analogue, et, lorsqu'elles sont mélan- gées avec un médicament actif, le mélange fait preuve d'une excellente compressibilité, les comprimés qu'il per- met de préparer sont durs et denses, leur friabilité est faible, et ils assurent une libération soutenue pendant une longue période Le traitement de la matière de sup- port par humidification et séchage préalablement à son incorporation dans un comprimé à libération prolongée n'a que peu ou pas d'effet sur la compressibilité du polymère et les propriétés des comprimés préparés avec ces der- niers. Les formes galéniques à libération prolongée conte- nant les hydroxypropylméthylcelluloses selon la présente invention sont stables et la vitesse de libération n'est pas modifiée par une longue période de conservation Dans la plupart des cas, les préparations thérapeutiques selon la présente invention assurent la libération constante et reproductible du principe actif. Une hydroxypropylméthylcellulose ayant une teneur en méthoxyle de 16 à 24 % en poids et un poids moléculaire moyen supérieur à 50 000 peut être employée comme unique excipient vecteur, ou peut être utilisée en un mélange en toutes proportions avec d'autres hydroxypropylméthyl- celluloses ayant la même structure et un poids molécu- laire moyen soit plus élevé, soit plus bas, mais toute- fois supérieur à 50 000, par exemple un mélange de Metho-' cel K 4 M et de Methocel K 15 M à 30:70 ou à 70:30 Une hydroxypropylméthylcellulose ayant une structure différen- te et un poids moléculaire moyen supérieur à 50 000 peut également être employée en un mélange avec l'hydroxypropyl- méthylcellulose de poids moléculaire élevé ayant une te- neur en méthoxyle de 16 à 24 % en poids, par exemple un mélange à 30:70 ou à 50:50 de Methocel E 4 M et de Methocel K 4 M. Les hydroxypropylméthylcelluloses selon la présente invention peuvent être mélangées facultativement avec en- viron 0 à 30 X en poids d'un mélange avec une hydroxypro- pylméthylcellulose de structure semblable ou différente et ayant un poids moléculaire moyen inférieur à 50 000, ou la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique, ou un autre éther cellulosique. Le constituant actif peut être une médication de tout genre qui agit localement au niveau de la bouche ou qui agit par voie générale, et qui, dans ce dernier cas, peut être administrée per os pour transmettre le médicament dans les voies gastro-intestinales et dans le sang, les liquides et les tissus de l'organisme, sans qu'il se pro- duise des concentrations maximales excessives Le consti- tuant actif peut encore être une médication de tout genre qui agit à travers la face jugale interne dans la cavité buccale pour transmettre le constituant actif directement dans le courant sanguin, évitant ainsi le métabolisme de premier passage hépatique et court-circuitant les li- quides gastriques et intestinaux qui ont une action défa- vorable d'inactivation ou de destruction vis-à-vis de nombreux constituants actifs, à moins d'être protégés spécialement contre ces liquides, par exemple au moyen d'un enrobage gastro-résistant Le constituant actif peut également être un genre de médicament susceptible d'être transmis dans la circulation sanguine par les tissus rectaux. Les médicaments actifs sont représentés notamment par les antiacides, antiinflammatoires, coronarodilatateurs, vasodilatateurs cérébraux, vasodilatateurs périphériques, anti-infectieux, psychotropes, médicaments antimaniaques, stimulants, antihistaminiques, laxatifs, décongestionnants, vitamines, sédatifs gastro-intestinaux, antidiarrhéiques, anti-angoreux, vasodilatateurs, antiarythmiques, antihy- pertenseurs, vasoconstricteurs et antimigraineux, anticoa- gulants et antithrombotiques, analgésiques, antipyrétiques, hypnotiques, sédatifs, anti-émétiques, antinauséeux, anti- convulsivants, myorelaxants, hyperglycémiants et hypo- glycémiants, préparations thyroïdiennes et antithyroidien- nes, diurétiques, antispasmodiques utérorelaxants, supplé- ments minéraux et nutritionnels, médicaments contre l'obé- sité, anabolisants, agents érythropoïétiques, antiasthma- tiques, expectorants, antitussifs, mucolytiques, uricosuri- ques, ainsi que d'autres médicaments ou substances agis- sant localement au niveau de la bouche, par exemple les analgésiques à action locale, les anesthésiques locaux, etc. Les hydroxypropylméthylcelluloses selon la présente invention sont particulièrement efficaces pour la prépara- tion de formes galéniques unitaires à libération prolon- gée contenant des médicaments sensibles à l'humidité, tels que ceux qui ont été cités plus haut Toutefois, il est bien entendu que l'invention est applicable aux pastilles sublinguales, aux suppositoires et aux comprimés, ces der- niers étant destinés à être avalés sous une forme galéni- que unitaire et qui, suivant leur ingestion selon un sché- ma prescrit, assurent la libération lente et régulière du médicament actif tout en étant protégés contre l'inacti- vation que produisent normalement les liquides gastriques. L'hydroxypropylméthylcellulose ayant une teneur en méthoxyle de 16 à 24 % en poids, un poids moléculaire moyen supérieur à 50 000 et qui est présente à une concen- tration de moins d'environ un tiers du poids total de la forme galénique, constitue ce que l'on appelle un support de longue durée, à dissolution lente, de nature à avoir un effet protecteur, émollient et tampon dans l'organisme, et qui-permet au médicament actif d'exercer son action thérapeutique optimale immédiatement et progressivement pendant de nombreuses heures, de sorte à offrir les avan- tages thérapeutiques entiers de toute la dose ou d'à peu près toute la dose de médicament actif administrée Ce haut degré inattendu d'efficacité constitue un avantage particulier de l'invention et minimise les effets secondai- res de la médication. Dans la fabrication des comprimés contenant un compo- sant actif administré per os et pouvant être absorbé par voie générale, tel qu'un des médicaments mentionnés plus haut, la matière de support pour administration orale est bien mélangée avec le médicament qui est également sous forme de poudre ou de granules ou en solution, ainsi qu'a- vec tout autre constituant nécessaire qui entre dans la fabrication classique des comprimés, par exemple le stéara- te de magnésium, le lactose, l'amidon, et, de façon géné- rale, les agglutinants, charges, délitants, etc Ensuite, le mélange complet, en quantité suffisante pour produire une charge uniforme de comprimés, par exemple 50 000 com- primés, dont chacun contient une dose efficace de médica- ment actif, est soumis aux opérations de fabrication dans des machines conventionnelles à fabriquer les comprimés sous des pressions de compression de 140 à 1 120 kg/cm 2 et, par suite de l'utilisation de la ma- tière de support particulière selon l'invention dans la production des comprimés, on obtient-un produit ayant la dureté voulue, un faible degré de friabilité et une action prolongée prédéterminée avec une libération régulière de forme retard qui assure la biodisponibilité du médicament au cours d'une période de 1 à 36 heures, selon la dimen- sion précise du comprimé, sa dureté et la composition du support dont il s'agit Ainsi, il est possible de produire des comprimés à libération prolongée ou à libération lente et continue, de façon simple et relativement économique, à l'échelle commerciale, par contraste avec les matières et les techniques plus élaborées et plus complexes employées ou proposées antérieurement. La teneur en eau du support utilisé dans la prépara- tion des comprimés à libération prolongée peut varier de 0,1 à 10 % et se situe de préférence vers la limite infé- rieure dans le cas des médicaments sensibles à l'humidité. Si la teneur en eau sort de ces limites, elle peut être ramenée dans les limites voulues par l'emploi d'air am- biant ou d'air chaud, sec ou humide, à l'aide d'un maté- riel approprié y compris des chambres statiques, à con- vection, à air pulsé ou à vide, et de tout autre matériel bien connu des hommes du métier La teneur en eau du support pendant la fabrication des comprimés influence l'intégrité du comprimé obtenu sous une pression compressi- ve donnée Toutefois, la teneur en eau n'a que peu ou pas d'influence sur les caractéristiques de libération prolon- gée et, en comparaison avec la structure chimique du sup- port et sa concentration, joue un rôle peu important sur le taux de libération des médicaments De même, bien que le mode de libération soit conditionné au moins en partie par la taille du comprimé ou de la forme galénique dont il s'agit, ainsi que par le degré de compression, c'est la structure chimique de l'hydroxypropylméthylcellulose qui prédomine et qui représente le facteur principal dans le contrôle de la vitesse de libération. La libération du médicament actif à partir du support selon la présente invention peut être contrôlée pour te- nir compte de la médication dont il s'agit et de l'effet thérapeutique recherché Dans le cas d'une pastille ou d'un comprimé pour administration sublinguale, il est possible de faire varier la vitesse de libération entre environ 15 minutes et 4 heures Dans le cas des comprimés pour administration par voie orale, la vitesse de libéra- tion peut être de 2-4 heures, 4-8 heures, 8-10 heures, -12 heures, 15-18 heures, 20-24 heures, etc, suivant les besoins Pour les ovules et les suppositoires, le temps de libération s'échelonne de 2 à 36 heures et peut être plus court dans les cas o cela serait indiqué Il est possible d'obtenir des caractéristiques de libération par- ticulièrement fiables et constantes Cela a souvent une très grande importance au point de vue médical, surtout pour le traitement des malades atteints de coronaropathie, par exemple celui des angineux par la trinitrine, ou le traitement des troubles circulatoires en rapport avec ce dernier ou des troubles tensionnels, ou dans le cas des substances psychotropes contre les psychoses maniaco-dé- pressives ou les schizophrénies D'autre part, l'invention est particulièrement intéressante pour le traitement des lésions ulcéreuses des tissus et des muqueuses et autres états pathologiques relevant d'une hyperacidité locale ou d'un dysfonctionnement métabolique qui vient perturber les conditions physiologiques Par conséquent, il s'agit d'une invention qui offre de multiples possibilités et - dont la nature particulièrement adaptable permet d'envisa- ger des applications très variées. Les exemples suivants illustrent de façon non limita- tive la réalisation des divulgations selon la présente invention, et dont les variantes seront évidentes aux hom- mes du métier. Dans les exemples 1-6, on décrit la préparation de comprimés d'aspirine à libération contrôlée dosés à 650 mg. EXEMPLES 1-2 Des comprimés d'aspirine à libération contr Blée do- sés à 650 mg et contenant 13,2 % de Methocel K 4 M ont été préparés à partir de Methocel K 4 M non traité ayant une teneur en eau de 2,5 X et à partir de Methocel K 4 M traité, exposé préalablement à une humidité de 85 % pendant 24 heures, puis séché dans une étuve à air pulsé à 500 C jusqu'à obtenir une teneur en eau de 5,0 %. Les comprimés d'aspirine à 650 mg ont été préparés à partir des constituants suivants Constituants grammes mg/comprimé 1 Aspirine (maille 40) 1300 650 2 Methocel K 4 M 200 100 3 Huile végétale hydrogénée 14 7 (Lubritab) 4 Silice pyrogénée (Cab-O 0,5 Sil M-5) Le premier et le deuxième constituants ont été mélan- gés, le troisième constituant a été ajouté au mélange, et cette addition a été suivie, après l'opération de mélange, par celle du quatrième constituant Ensuite, le tout a été mélangé pendant 20 minutes, puis soumis à la compression dans une machine à fabriquer les comprimés munie d'un poin- çon de 7 mm x 16 mm, sous une pression compressive de 280 kg/cm 2, pour fabriquer 2 000 comprimés en forme de capsules, rainurés d'un côté. Le poids moyen des comprimés était de 760 mg pour les com- primés fabriqués à partir de Methocel K 4 M non traité et de 750 mg pour ceux fabriqués à partir de Methocel K 4 M traité. L'épaisseur du comprimé était de 6,5 à 7 mm pour ces pre- miers et de 6,5 à 6,6 mm pour ces derniers. La dureté des comprimés a été mesurée sur un appareil d'essai de dureté Pennwalt Stokes La friabilité a été dé- terminée sur un Friabilator Erweka (Erweka-Apparatebau Gmb H, Heuenstamm Kr Offenbach/Main, République Fédérale d'Alle- ' magne) en mesurant la perte de poids après 3 minutes de ro- tation. Le taux de libération a été déterminé au moyen de l'appareil de contrôle des taux de libération décrit dans le NF XIV ( 14 ème édition du "National Formulary"), page 985, Cinq comprimés ont été placés dans un flacon de dis- solution de 100 ml à capsule à vis, puis on a versé dans le flacon 60 ml d'une solution tampon au p H désiré, pré- chauffée à 37 C Le flacon a été fermé, puis soumis à une rotation dans l'appareil de contrôle pour préparations à action prolongée du "National Formulary", maintenu à + 2 tr/mn A des intervalles de 1 heure, on ouvrait le flacon, on versait le surnageant sur un tamis, et on le recueillait Au fur et à mesure, on transvasait dans une fiole jaugée de 100 ml le liquide ainsi prélevé Les com- primés retenus par le tamis, ainsi que le flacon, étaient lavés avec de l'eau désionisée, et l'on versait les liqui- des de lavage dans la fiole Les comprimés lavés étaient repris sur le tamis et remis dans le flacon à l'aide de la prochaine solution tampon, puis le flacon fermé était sou- mis à une rotation dans le bain pendant l'heure suivante. Les solutions tampon ont été employées selon l'horaire indiqué ci-dessous Heure p H Heure p H 1 1,2 9 7,5 2 2,5 10 7,5 3 4,5 il 7,5 4 4,5 12 7,5 7,0 13 7,5 6 7,0 14 7,5 *7 7,5 15 7,5 8 7,5 16 7,5 Les solutions séparées des comprimés ont été analy- sées pour mesurer la concentration de médicament libéré à partir des comprimés Ce procédé a été poursuivi jusqu'à la dissolution d'au moins 90 % du comprimé et/ou la libé- ration quasi-totale du médicament. Les comprimés d'aspirine à 650 mg avaient les pro- priétés suivantes Exemple N O 1 2 Methocel K 4 M non traité traité Dureté (kg) 7,5-8,5 9,0-10,0 Friabilité M 0, 4 0, 26 2523845. Taux de libération % % % % Heure cumulé cumulé Heure 1 8,9 8,9 10,8 10,8 2 11,6 20,5 10,8 21,6 3 10,6 31,1 12,0 33,6 4 10,2 41,3 10,7 44,3 12,4 53,7 13,5 57,8 6 8,3 62,0 10,7 68,5 7 13,6 75,6 9,4 77,9 8 7,5 83,1 5,5 83,4 9 3,8 86,9 4,3 87,7 3,0 89,9 3,3 91,0 13 98,1 14 100,9 Les propriétés et les taux de libération des compri- més à libération contrôlée préparés à partir de Methocel K 4 M traité ou non traité étaient superposables, mais la stabilité à la conservation de l'aspirine fabriquée avec la matière de support traitée était d'environ 18 mois tandis que celle fabriquée avec la matière de support non traitée était de plus de 3 ans. EXEMPLES 3-4 Des comprimés d'aspirine à libération contrôlée dosés à 650 mg et contenant 9,0 % de Methocel K 4 M ont été pré- parés à partir de Methocel K 4 M traité qui avait été expo- sé à une humidité de 85 % pendant 24 heures, puis séché dans une étuve à air pulsé à 50 'C jusqu'à obtention d'une teneur en eau de 5,0 %, et à partir de Methocel K 4 M trai- té qui avait/hàhé dans une étuve à 90 "C jusqu'à ce qu'il présente uneteneur en eau de 2,3 %. Les comprimés d'aspirine à 650 mg ont été préparés à partir des constituants suivants: Methocel Methocel traité traité et séché Constituants grammes grammes mg/com- _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ primé i Aspirine (maille 40) 6500 650 650 2 Methocel K 4 M 650 65 65 3 Lubritab 70 7 7 4 Cab-O-Sil M-5 5 0,5 0,5 Les constituants ont été mélangés de la même manière que dans les exemples 1-2 Ensuite, le mélange a été sou- mis à la compression dans une machine à fabriquer les com- primés munie d'un poinçon de 7 mm x 16 mm sous une pression compressive de 280 kg/cm pour fabriquer 10 000 " comprimés en forme de capsule, rainurés d'un côté, à par- tir du Methocel traité K 4 M, et 1 000 comprimés en forme de capsule à partir du Methocel K 4 M traité et séché. Les comprimés fabriqués à partir du Methocel K 4 M traité avaient un poids moyen de 724 mg et une épaisseur de 6, 5 mm à 6,6 mm, alors que les comprimés fabriqués à partir du Methocel K 4 M traité et séché avaient un poids moyen de 714 mg et une épaisseur de 6,5 à 6,6 mm. La dureté, la friabilité et le taux de libération des comprimés d'aspirine à 650 mg ont été déterminés dae la façon décrite plus haut, et les résultats suivants ont été obtenus: Exemple n 3 4 Methocel K 4 M Traité Traité/séché Dureté (kg) 8,0-10,0 7,0-8,0 Friabilité (%) 0,2 0,48 Taux de libération Heure 12,5 12,5 12,5 12,5 ,4 , 5 11, O ,4 2,8 cumulé 12,5 ,0 37,5 ,0 ,4 ,9 86,9 92, 3 , 1 ,7 12,1 14,4 13,2 16,7 12,8 11,6 4,9 3,1 cumulé ,7 22,8 37,2 ,4 67,1 79,9 91,5 96,4 99,5 EXEMPLE 5 Des comprimés d'aspirine à libération contrôlée dosés à 650 mg et contenant 2,7 % de Methocel E 4 M et 6,3 % de Methocel K 4 M ont été préparés à partir d'hydroxypropylmé thylcelluloses non traitées ayant des teneurs en eau allant de 2 à 3 %. Les comprimés d'aspirine à 650 mg ont été préparés à partir des constituants suivants: Constituants 1 Aspirine 2 Methocel E 4 M 3 Methocel K 4 M 4 Lubritab 5 Cab-O-Sil M-5 grammes 19,5 ,5 0,5 mq/comprimé 19,5 ,5 0,5 Le premier constituant a été versé dans un sac Le deuxième et le troisième constituants y ont été ajoutés et ont été mélangés avec le premier constituant Le quatrième et le cinquième constituants ont été mélangés pendant 20 mm avec le mélange des premier, deuxième et troisième constituants Ensuite, le tout a été soumis à la compres- sion dans une machine à fabriquer les comprimés munie d'un poinçon de 7 mm x 16 mm sous une pression compressive de 350 kg/cm pour fabriquer 1 O 00 comprimés en forme de capsule, rainurés d'un côté Les comprimés avaient un poids moyen de 717 mg et une épaisseur de 0,62 à 0,65 mm. La dureté, la friabilité et le taux de libération des comprimés d'aspirine à 650 mg ont été déterminés de la façon décrite plus haut, et les résultats suivants ont été obtenus: Dureté (kg) 7,0-9,0 Friabilité (X) 0,78 Taux de libération % % cumulé Heure 1 23,1 23,1 2 36,1 59,2 3 19,7 78,9 4 15,5 94,4 5 5,2 99,6 EXEMPLE 6 Des comprimés d'aspirine à libération contrôlée dosés à 650 mg et contenant 2,7 % de Methocel E 50 et 6,3 % de Methocel K 15 M ont été préparés à partir d'hydroxypropyl- méthylcelluloses non traitées ayant des teneurs en eau allant de 2 à 3 %. Les comprimés d'aspirine à 650 mg ont été préparés à partir des constituants suivants: Constituants qrammes mg/comprimé 1 Aspirine 650 650 2 Methocel E 50 19,5 19,5 3 Methocel K 15 M 45,5 45,5 4 Lubritab 7 7 Cab-O-Sil M 05 0,50,5 Les constituants ont été mélangés de la façon décri- te dans l'exemple 5 Le mélange a été formé en comprimés sous une pression de compression de 350 kg/cm 2 à l'aide d'un poinçon de 7 mm x 16 mm pour fabriquer 1 000 com- primes capsulaires rainurés d'un côté. Les comprimés avaient un poids moyen de 717 mg et une épaisseur de 6,2 à 6,5 mm. La dureté, la friabilité comprimés d'aspirine à 650 mg çon décrite plus haut, et les obtenus: Dureté (kg) Friabilité (X) Taux de libération Heure et le taux de libération des ont été déterminés de la fa- résultats suivants ont été 7,5-9,0 0,38 % cumulé 12,7 ,4 38,7 51,2 66, 6 ,0 91,8 98, 1 12,7 12,7 13,3 12,5 , 4 13,4 11,8 6,3 Ces résultats démontrent que l'on obtient des taux de libération efficaces avec des mélanges d'hydroxypropyl- méthylcelluloses quand au moins un des polymères a un poids moléculaire supérieur à 50 000. Dans les exemples 7 à 12, on décrit la préparation de comprimés de théophylline à libération contrôlée dosés à 300 mg. EXEMPLE 7 Des comprimés de théophylline à libération contrôlée dosés à 300 mg et contenant 19,4 % de Methocel K 4 M ont été préparés à partir de Methocel K 4 M ayant une teneur en eau de 2,5 %. Les comprimés de théophylline ont été préparés à partir des constituants suivants: Constituants 1 Théophylline anhydre 2 Methocel K 4 M 3 Cab-OSil M-5 4 Acide stéarique grammes 37,5 0,75 1,75 m Q/com Prnimé 1,5 3,5 Le premier et le deuxième constituants ont été mélan- gés, le troisième et le quatrième constituants y ont été ajoutés, puis le tout a été mélangé pendant 20 minutes. Les comprimés ont été formés sous une pression compressive de 350 kg/cm 2 à l'aide d'un poinçon de 7,5 x 1,4 mm pour fabriquer 500 comprimés en forme de capsule, rainuré d'un côté. Les comprimés avaient un poids moyen de 392 mg et une épaisseur de 4,5 à 4,8 mm. La dureté, la friabilité et les taux de libération des comprimés de théophylline à 300 mg ont été déterminés de la façon habituelle, avec les résultats suivants: Dureté (kg) 6,0-8,0 Friabilité (%) 0,2 Taux de libération Heure % cumulé 19,2 12,7 12,3 11,0 11,0 11,7 , O 19,2 31,9 44, 2 , 2 66, 2 77,9 87,9 8 5,6 93,5 9 6,1 99,6 EXEMPLE 8 Des comprimés de théophylline à libération contrôlée dosés à 300 mg et contenant 19,4 % de Methocel K 15 M ont été préparés à partir de Methocel K 15 M non traité ayant une teneur en eau de 2,0 %. Les comprimés de théophylline à 300 mg ont été prépa. rés à partir des constituants suivants: Constituants grammes mq/compnri 1 Théophylline anhydre 153 306 2 Methocel K 15 M 37,5 75 3 Cab-O-Sil M-5 0, 75 1,5 4 Acide stéarique 1,75 3,5 mé I _ Les constituants ont été mélangés de la façon décrite dans l'exemple 7, puis ont été formés en comprimés sous une pression compressive de 350 kg/cm à l'aide d'un poinçon de 7,5 x 1,4 mm pour fabriquer 500 comprimés en forme de capsule, rainurés d'un côté. Les comprimés avaient un poids moyen de 388 mg et une épaisseur de 4,5 à 4,8 mm. La dureté, la friabilité et les taux de libération des comprimés de théophylline à 300 mg ont été déterminés de la façon habituelle, et les résultats suivants ont été obtenus: Dureté (kg) 7,5-8,5- Friabilité (%) 0,14 Taux de libération X % cumulé Heure 1 17,0 17,0 2 12,8 29,8 3 9,7 39,5 4 8,8 48,3 5 8,2 56,5 6 8,0 64,5 7 7,6 72,1 8 7,1 79,2 9 7,7 86,9 10 5,4 92,3 il 2,9 95,2 12 3,7 98,9 EXEMPLE 9 Des comprimés de théophylline à libération contrôlée dosés à 300 mg et contenant 17,0 % de Methocel K 4 M et 7,3 X de Methocel K 15 M ont été préparés à partir des polymè- res non traités, dont la teneur en eau dans l'un et l'au- tre cas était de 2,0 X Les comprimés de théophylline à 300 mg ont été prépa- rés à partir des constituants suivants: Constituants 1 Théophylline anhydre 2 Methocel K 4 M 3 Methocel K 15 M 4 Cab-0-Sil M-5 Acide stéarique grammes 1,5 3,5 mqa/comprimé 1,5 3,5 Le mélange des constituants a été effectué conformé- ment à la description donnée dans l'exemple 7, en ajoutant les Methocel K 4 M et Methocel K 15 M prémélangés à la théo- phylline et, suivant leur mélange, en y ajoutant ensuite le quatrième et le cinquième constituants qui font partie de l'excipient Les comprimés ont été formés sous une pression de 350 kg/cm 2 à l'aide d'un poinçon de 7,5 x 1,4 mm pour fabriquer 1 000 comprimés en forme de capsule de 406 mg de poids moyen et de 4,8 à 5,1 mm d'é- paisseur. La dureté, la friabilité et les taux de libération ont été déterminés de la façon décrite précédemment, et les résultats suivants ont été obtenus Dureté (kg) 4,0-8,0 Friabilité (%) 0,39 Taux de libération Heure % cumulé 11,4 6,8 7, 5 7,3 8,4 8,9 8,7 11,7 4,4 ,9 6,3 8, 4 4,4 11,4 18,2 , 7 33, O 41,4 ,3 59, O ,7 ,1 81,0 87,3 ,7 , 1 EXEMPLE 10 Des comprimés de théophylline à libération contrôlée dosés à 300 mg et contenant 22,4 % de Methocel K 4 M ont été préparés à partir de Methocel K 4 M préalablement exposé à une humidité de 85 X pendant 24 heures, puis séché à 'C jusqu'à obtenir une teneur en eau de 4,5 %. Les comprimés de théophylline à 300 mg ont été prépa- rés à partir des constituants suivants Constituants grammes ma/comprimé 1 Théophylline anhydre 612 306 2 Methocel K 4 M 180 90 3 Cab-0-Sil M-5 3 1, 5 4 Acide stéarique 7 3,5 Le mélange des constituants a été effectué conformé- ment à la description donnée dans l'exemple 7 Le mélange ainsi obtenu a été formé en comprimés sous une pression compressive de 350 kg/cm 2 à l'aide d'un poinçon de 7,5 x 1,4 mm pour fabriquer 2 000 comprimés en forme de capsule. Les comprimés avaient un poids moyen de 400 mg et une épaisseur de 4,6 à 4,9 mm. La dureté, la friabilité et les taux de libération des comprimés de théophylline à 300 mg ont été déterminés de la façon habituelle, ce qui a permis d'obtenir les ré- sultats suivants Dureté (kg) 5,0-7,0 Friabilité (X) 0,3 Taux de libération % % cumulé Heure 1 15,7 15,7 2 11,2 26,9 3 9,6 36,5 4 10,9 47,4 10,5 57,9 6 10,6 68,5 7 15,5 84,0 8 7,0 91,0 EXEMPLES 11-12 Des comprimés de théophylline à 300 mg contenant 19,4 X de Methocel K 35 ou de Methocel K 10 O de faible poids moléculaire ont été préparés à partir de Methocel K 35 non traité, ayant un poids moléculaire moyen de 19 440, ou de Methocel K 100 non traité, ayant un poids moléculaire de 26 880 Les teneurs en eau des hydroxypropylméthylcelluloses non traitées variaient de 2 à 3 %. Les comprimés de théophylline à 300 mg ont été pré- parés à partir des constituants suivants; Constituants grammes mg/comprimé 1 Théophylline anhydre 153 306 2 Methocel 135 ou K 100 37,5 75 3 Cab-0-Sil M-5 0,75 1,5 4 Acide stéarique 1,75 3,5 Le mélange a été réalisé conformément à la descrip- tion donnée dans l'exemple 7, et la fabrication des compri- més a été effectuée sous une pression de 350 kg/cm 2 à l'aide d'un poinçon de 7,5 x 1,4 mm, pour permet- tre d'obtenir 500 comprimés capsulaires rainurés d'un côté. Les comprimés au Methocel K 35 avaient un poids moyen de 390 mg, tandis que ceux au Methocel K 100 pesaient en moyenne 379 mg Ceux-là avaient une épaisseur de 4,5 à 4,7 mm et ceux-ci avaient une épaisseur de 4;,4 à 4,6 mm. La dureté, la friabilité et les taux de libération des comprimés de théophylline à 300 mg ont été déterminés de la façon décrite précédemment, et les résultats sui- vants ont été obtenus Exemple N O il 12 Methocel K 35 K 100 Dureté 6,5-8, 0 5,4-7,5 Friabilité (X) 0,3 0,2 Taux de libération % % % Heure cumulé cumulé 1 85,7 85,7 92,8 92,8 2 15,4 101,1 2,8 95,6 Ces résultats démontrent l'inefficacité des hydroxypropylméthylcelluloses ayant une teneur en méthoxyle de 19 à 24 % en poids comme composant unique de la matière de support quand leur poids moléculaire moyen est infé- rieur à 50 000. Dans les exemples 13-15, on décrit la préparation de comprimés de dinitrate d'isosorbide à libération con- trôlée dosés à 80 mg. EXEMPLE 13 Des comprimés de dinitrate d'isosorbide à libeération contrôlée dosés à 80 mg et contenant 13,5 % de Methocel K 4 M et 5,8 % de Methocel K 15 M ont été préparés à partir des hydroxypropylméthylcelluloses non traitées ayant des teneurs en eau allant de 2 à 3 %. Les comprimés de dinitrate d'isosorbide à 80 mg ont été préparés à partir des constituants suivants: Constituants grammes ma/comprimé 1 Dinitrate d'isosorbide (à 25 % dans le lac 652,8 326,4 tose) 2 Methocel K 4 M 112 56 3 Methocel K 15 M 48 24 4 Acide stéarique 12 6 Gel de silice 6 3 (Sylold 244) Le deuxième et le troisième constituants ont été sou- mis à un mélange préalable, puis ont été ajoutés au pre- mier constituant Après avoir mélangé ces constituants pendant 15 minutes, on y a ajouté un mélange des quatrième et cinquième constituants, passé sur un tamis de maille 20, et le tout a été soumis à un mélange pendant 20 minutes. Ce mélange a été fabriqué en comprimés sous une pression 2 de 350 kg/cm l'aide d'un poinon de 7,5 x 1,4 a de 350 kg/cm à l'aide d'un poinçon de 7, 5 x 1,4 mm ce qui a permis d'obtenir 2 000 comprimés en forme de capsule et portant une rainure. Les comprimés avaient un poids moyen de 422 mg et une épaisseur de 4,5 à 4,8 mm. La dureté et la friabilité des comprimés de dinitrate d'isosorbide à 80 mg ont été déterminées de la façon décri- te précédemment Les taux de libération ont été mesurés à l'aide de solutions dont le p H est indiqué sur le tableau ci-dessous. Dureté (kg) 9,0-11, O Friabilité (X) 0,15 Taux de libération Heure p H % % cumulé 1 1,5 15,8 15,8 2 4,5 10,6 26,4 3 6,9 10,5 36,9 4 6,9 8,1 45,0 6,9 7,4 52,4 6 6,9 6,6 59,0 7 7,2 8,0 67,0 8 7,2 5,7 72,7 9 7,2 6,7 79,4 7,2 12,9 92,3 11 7,2 6,2 98,5 EXEMPLE 14 Des comprimés de dinitrate d'isosorbide à libération contrôlée à 80 mg et contenant 5,8 % de Methocel K 4 M et 13,5 % de Methocel K 15 M ont été préparés à partir des hydroxypropylméthylcelluloses non traitées ayant des te- neurs en eau allant de 2 à 3 %. Les comprimés de dinitrate d'isosorbide à 80 mg ont été prépa és à partir des constituants suivants: Constituants grammes mg/comprimé 1 Dinitrate d'isosorbide (à 25 % dans le lactose) 652,8 326,4 2 Methocel K 4 M 48 24 3 Methocel K 15 M 112 56 4 Acide stéarique 12 6 Syloid 244 6 3 Les constituants ont été mélangés de la façon décri- te dans l'exemple 13 Le mélange a été formé en comprimés sous une pression de 420 kg/cm 2 a l'aide d'un poinçon de 7,5 x 1,4 mm, permettant de fabriquer ainsi 2 000 comprimés en forme de capsule. Les comprimés avaient un poids moyen de 414 mg et une épaisseur de 4,5 à 4,7 mm. La dureté, la friabilité et les taux de libération des comprimés de dinitrate d'isosorbide à 80 mg ont été dé- terminés conformément à la description donnée dans l'exem- ple 13, avec les résultats suivants: Dureté (kg) 9,0-12,0 Friabilité (X) 0,16 Taux de libération % cumulé Heure 1 11,9 91,9 2 7,6 19,5 3 7,3 26,8 4 7,0 33,8 10,4 44,2 6 9,9 54,1 7 7,8 61,9 8 7,1 69,0 9 6,1 75,1 4,7 79,8 11 3,9 83,7 12 3,5 87,2 13 10,3 97,5 14 3,0 100,5 EXEMPLE 15 Des comprimés de dinitrate d'isosorbide à libération contrôlée dosés à 80 mg et contenant 9,6 % de Methocel K 4 M et 9,6 % de Methocel E 4 M ont été préparés à partir de Methocel K 4 M non traité ayant une teneur en eau de 2,8 %, et de Methocel E 4 M non traité ayant une teneur en eau de 2,5 X. Les comprimés de dinitrate d'isosorbide à 80 mg ont été préparés à partir des constituants suivants: Constituants grammes ma/comprimé 1 Dinitrate d'isosorbide (à 25 % dans le lactose) 326,4 326,4 2 Methocel K 4 M 40 40 3 Methocel E 4 M 40 40 4 Acide stéarique 6 6 Syloïd 244 3 3 Le mélange des constituants a été effectué conformé- ment à la description donnée dans l'exemple 13 Le mélan- ge a été formé en comprimés sous une pression de 420 kg/cm 2 pour fabriquer 1 000 comprim 6 S en forme de capsule à l'aide d'un poinçon de 7,5 x 1,4 mm. Les comprimés avaient un poids moyen de 418 mg et une épaisseur de 4,7 à 4,9 mm. La dureté, la friabilité et les taux de libération des comprimés de dinitrate d'isosorbide à 80 mg ont été dé- terminés suivant la description donnée dans l'exemple 13 et les résultats suivants ont été obtenus: Dureté (kg) 6,5-8,5 Friabilité (%) 0,2 Taux de libération % cumulé Heure 1 40,7 40,7 2 11,2 51,9 353 7,2 59,1 252384-5 Taux de libération % % cumulé Heure 4 7,3 66,4 6,7 73,1 6 5,7 78,8 7 7,9 86,7 *8 3,5 90,2 9 6,0 96,2 Dans les exemples 16-19, on décrit la préparation de comprimés de carbonate de lithium à libération contrôlée dosés à 300 mg de lithium. EXEMPLE 16 Des comprimés de carbonate de lithium à libération contrôlée dosés à 300 mg et contenant 24,8 X de Methocel K 15 M ont été préparés à partir de Methocel K 15 M qui avait été exposé à un taux d'humidité de 85 X pendant 24 heures, puis séché dans une étuve à air pulsé à une température de 50 C jusqu'à obtention d'une teneur en eau de 5,0 X. Les comprimés de carbonate de lithium à 300 mg ont été préparés à partir des constituants suivants: Constituants grammes mg/comprimé 1 Carbonate de lithium 300 300 2 Methocel K 15 M 100 100 3 Aromatisant à la cerise 1,2 1,2 4 Stéarate de magnésium 1,6 1,6 Le premier et le deuxième constituants ont été mé- langés ensemble, le troisième constituant y a été ajouté et mélangé avec eux, et cette opération a été suivie par l'addition du quatrième constituant Ensuite, le tout a été mélangé pendant 20 minutes et formé en comprimés sous une pression compressive de 350 kg/cm 2 à l'aide d'un outil de 10 mm pour fabriquer 1 000 comprimés ronds à surface plane biseautée et rainurée d'un côté. Les comprimés avaient un poids moyen de 395 mg et une épaisseur de 3 à 3,5 mm. La dureté et la friabilité des comprimés de carbonate de lithium à 300 mg ont été déterminées de la façon décri- te précédemment Les taux de libération ont été mesurés à l'aide de solutions dont le p H est indiqué sur le tableau ci-dessous: Dureté (kg) 6,0-9,0 Friabilité (%) 0,29 Taux de libération Heure p H % X cumulé 1 1,2 2 2,5 3 4,5 4 7,0 7,0 6 7,5 7 7,5 8 7,5 9 7,-5 7,5 11 7,5 12 7,5 14,2 11,3 ,6 ,4 ,3 3,9 4,0 3,3 4,2 4,0 3,7 4,0 14,2 ,5 31,1 36,5 41,8 ,7 49,7 53,0 57,2 61,2 64,9 68, 9 Heure p H 13 7,5 14 7,5 7,5 16 7,5 17 7,5 18 7,5 19 7,5 7,5 21 7,5 22 7,5 23 7,5 24 7,5 EXEMPLE 17 Des comprimés de carbonate de lithium à libération contr 6 ôlée dosés à 300 mg et contenant 14,2 % de Methocel K 15 M ont été préparés à partir de Methocel K 15 M soumis à l 'hunidifica- tion préalable dans une chmtre à un degré hydrcnétrique de 85 %,puis séché à 50 C jusqu'à obtention d'une teneur en eau de 5,0 %. Les composés de carbonate de lithium à 300 mg ont été préparés à partir des constituants suivants: Constituants grammes ma/comprimé 1 Carbonate de lithium 300 300 2 Methocel K 1 SM 50 50 3 Aromatisant à la cerise 1,2 1,2 4 Stéarate de magnésium 1,6 1,6 cumulé 3,6 3,9 3,5 3,3 4,1 2,7 2,5 2, 2 2,1 1,7 1,6 1,2 72,5 76,4 79, 9 83,2 87,3 ,0 92, 5 94,7 96,8 98, 5 , 1 101,3 Les constituants ont été mélangés de la façon décri- te dans l'exemple 16 et le mélange a été formé en compri- més sous une pression de 350 kg/cm 2 à l'aide d'un outil de 9 mm pour fabriquer 1 000 comprimés ronds à surface plane biseautée. Les comprimés avaient un poids moyen de 354 mg et une épaisseur de 3,9 à 4,1 mm. La dureté, la friabilité et les taux de libération des comprimés de carbonate de lithium à 300 mg ont été dé- terminés conformément à la description donnée dans l'exem- ple 16, et les résultats suivants ont été obtenus: Dureté (kg) 3,8-4,0 Friabilité (X) 0,25 Taux de libération % % cumulé Heure 1 23,3 23,3 2 11,0 34,3 3 10,5 44,8 4 8,5 53,3 5 8,3 61,6 6 6,8 68,4 7 7,6 76,0 8 5,4 81,4- 9 5,3 86,7 10 4,3 91,0 11 3,2 94,2 12 4,7 98,9 EXEMPLE 18 Des comprimés de carbonate de lithium à libération contrôlée dosés à 300 mg et contenant 19,9 % de Methocel K 15 M ont été préparés à partir de Methocel K 15 M non trai- té ayant une teneur en eau de 1,5 %. Les comprimés de carbonate de lithium à 300 mg ont été préparés à partir des constituants suivants: Constituants grammes ma/comprimé 1 Carbonate de lithium 300 300 2 Methocel K 15 M 75 75 3 Stéarate de magnésium 0,8 0, 8 4 Cab-O-Sil M-5 1,0 1,0 Le mélange des constituants a été effectué selon la description donnée dans l'exemple 16 Un outil à biseau- ter à surface plane de 9 mm a été utilisé pour fabriquer 1 000 comprimés ronds de couleur blanche sous 2 une pression de 350 kg/cm Les comprimés avaient un poids moyen de 380 mg, une épaisseur de 4,2 à 4,5 mm et une dureté de 6,0 à 6,5 kg. EXEMPLE 19 Des comprimés de carbonate de lithium à libération contrôlée dosés à 300 mg et contenant 19,9 % de Methocel K 4 M ont été préparés à partir de Methocel K 4 M non traité ayant une teneur en eau de 2,0 %. Les comprimés ont été préparés à partir des consti- tuants suivants: Constituants grammes mq/com Drimé 1 Carbonate de lithium 300 300 2 Methocel K 4 M 75 75 3 Stéarate de magnésium 0,8 0,8 4 Cab-OSil M-5 1,0 1,0 Le mélange des constituants a été effectué selon la description donnée dans l'exemple 16, et le mélange a été comprimé à l'aide d'un outil à biseauter à surface plane de 9 mm pour fabriquer 1 000 comprimés ronds de couleur blanche Les comprimés de carbonate de lithium à 300 mg avaient un poids moyen de 376 mg, une épaisseur de 4,1 à 4,2 mm et une dureté de 6,0 kg. Dans les exemples 20-22, on décrit la préparation de comprimés de trinitrine à libération contrôlée. EXEMPLES 20-21 Des comprimés de trinitrine à libération contrôlée dosés à 6,5 mg et contenant 24 % de Methocel K 4 M ont été à> préparés à partir de Methocel K 4 M non traité ayant une teneur en eau de 2,5 %, ainsi qu'à partir de Methocel K 4 M préalablement humidifié, puis séché à 5 00 C jusqu'à obten- tion d'une teneur en eau de 5,0 %, conformément à la des- cription donnée précédemment. Les comprimés de trinitrine à 6,5 mg ont été préparés à partir des constituants suivants: Methocel Methocel K 4 M non K 4 M traité traité Constituants qrammes grammes mq/comjrimé 1 Trinitrine (à 10 % dans le lactose) 130 195 65 2 Lactose anhydre 80 120 40 3 Methocel K 4 M 70 105 35 4 Rouge FDC N 3 0,6 0,9 0,3 Acide stéarique 6 9 3 6 Syloid 244 2 3 1 7 Cab-O-Sil M-5 2 1 Le premier, le deuxième, le troisième et le quatrième constituants ont été mélangés ensemble et passés sur un tamis de maille 20 Les cinquième, sixième et septième constituants, employés éventuellement, ont été mélangés et passés sur un tamis de maille 20, puis mélangés avec le mélange des autres constituants Après avoir été sou- mis à 20 minutes de mélange, le tout a été comprimé à l'aide d'un outil de 7 mm pour fabriquer 2 000 comprimés de couleur rose, ronds et concaves, rainurés d'un côté, à partir de Methocel K 4 M non traité, et 3 000 comprimés semblables à partir de Methocel K 4 M traité. Les comprimés fabriqués avec le Methocel K 4 M non traité avaient un poids moyen de 150 mg et une épaisseur de 3,4 à 3,8 mm Les comprimés fabriqués avec le Methocel K 4 M traité avaient un poids moyen de 148 mg et une épaisseur de 3,2 à 3,5 mm. La dureté et la friabilité des comprimés de trini- trine à 6,5 mg ont été déterminées de la façon habituelle. Les taux de libération ont été mesurés à l'aide de solu- tions ayant le même p H que celles employées pour les com- primés de dinitrate d'isosorbide dans l'exemple 13 Les résultats suivants ont été obtenus: Exemple n 20 21 Methocel K 4 M non traité traité Dureté (kg) 3,0-4,5 3,0-3,5 Friabilité (%) 0,3 0,3 Taux de libération % % % % Heure cumulé cumulé 1 26,6 26,6 23,7 23,7 2 17,5 44,1 13,8 37,5 3 14,2 58,3 13,3 50,8 4 11,6 69,9 18,2 69,0 10,0 79,9 16,7 85,7 6 7,7 87,6 12,4 98,1 7 5,4 93,0 8 3,8 96,8 EXEMPLE 22 Des comprimés de trinitrine gingivo-jugaux à libéra- tion contrôlée dosés à 5,5 mg et contenant 11,1 % de Methocel K 4 M ont été préparés à partir de Methocel K 4 M non traité ayant une teneur en eau de 1,6 %. Les comprimés de trinitrine gingivo-jugaux à 5,5 mg ont été préparés à partir des constituants suivants: Constituants grammes mq/com Drimé 1 Trinitrine (à 10 % dans le lactose) 275 5,5 2 Lactose anhydre 237,5 47,5 3 Methocel K 4 M 35 7 4 Acide stéarique 5 1 Syloid 244 5 1 6 Cab-O-Sil M- 5 5 1 Le premier constituant a été passé sur un tamis de maille 20 Le deuxième constituant y a été ajouté et mé- langé avec, et a été suivi par le troisième constituant. Un mélange des quatrième, cinquième et sixième constituants y a ensuite été ajouté et mélangé avec les éléments précé- dents Le mélange a été comprimé à l'aide d'un outil conca- ve de 6 mm pour fabriquer 5 OOO comprimés gingivo-jugaux ronds de couleur blanche. Les comprimés avaient un poids moyen de 120 mg et une épaisseur de 3,2 à 3,5 mm. EXEMPLE 23 Dans cet exemple, on décrit la préparation de com- primés de phénylpropanolamine base gingivo-jugaux à libé- ration contrôlée dosés à 5,5 mg et contenant 25,8 % de Methocel K 4 M qui avait été soumis préalabi ment à l'humi- dification dans une chambre à une humidité relative de % pendant 24 heures, puis séché à 50 "C pour réduire la teneur en eau à 4,5 %. Les comprimés de phénylpropanolamine à 5,5 mg ont été préparés à partir des constituants suivants: Constituants grammes mg/comprimé 1 Phénylpropanolamine base 11 5,5 2 Lactose anhydre 100 50 3 Methocel K 4 M 40 20 4 Aromatisant à la menthe verte 1 0,5 Aromatisant à la menthe poivrée 1 0,5 6 Acide stéarique 2 1 Le premier, le deuxième, le quatrième et le cinquième constituants ont été mélangés ensemble Ensuite, le troi- sième constituant y a été ajouté et mélangé avec pendant minutes Après l'addition du sixième constituant, le tout a été mélangé pendant 20 minutes Le mélange ainsi obtenu a été formé en comprimés sous une pression de 5 000 p.s i à l'aide d'un poinçon concave de 6 mm pour produire 2000 comprimés gingivo-jugaux ronds de couleur Blanche. Les comprimés avaient un poids moyen de 78 mg et une épaisseur de 2,6 à 2,7 mm La dureté, la friabili- té et les taux de libération des comprimés gingivo-jugaux ont été déterminés de la façon décrite dans l'exemple 22, et les résultats suivants ont été obtenus Dureté (kg) 4,5-6,0 Friabilité (%) 0,8 Taux de libération Minutes % cumulé 27,6 30 39,0 50,0 60,2 73,0 83,2 EXEMPLE 24 Dans cet exemple, on décrit la préparation de pastil- les de chlorure de potassium à libération contrôlée dosés à 600 mg et contenant 24,8 X de Methocel K 15 M non traité. Les pastilles à 600 mg ont été préparées à partir des constituants suivants: Constituants grammes mpa/comprimé 1 Chlorure de potassium 600 600 2 Methocel K 15 M 200 200 3 Acide stéarique 8 8 Le premier constituant a été passé sur un tamis de maille 40 Le deuxième constituant y a été ajouté et a été mélangé avec le premier constituant Le troisième constituant a été passé sur un tamis de maille 40, puis a été mélangé avec le premier et le deuxième constituants pendant 20 minutes. Le tout a été comprimé sous 5 000 p s i à l'aide d'un poinçon concave profond de il mm pour fa- briquer 1 000 pastilles blanches tachetées de forme ronde. Les pastilles avaient un poids moyen de 810 mg et une épaisseur de 6,4 à 6,6 mm. La dureté, la friabilité et les taux de libération des pastilles ont été déterminées conformément à la des- cription donnée dans l'exemple 22, et les résultats sui vants ont été obtenus: Dureté (kg) 6,0-8,5 Friabilité (X) 0,13 Taux de libération Heure X cumulé 1 71,2 2 87,4 3 99,3 Dans les exemples 25 à 27, on divulgue des prépara- tions contenant des anti-inflammatoires tels que l'ibu- profène, le flurbiprofène, le diclofenac, l'indométacine, et le naproxène. EXEMPLE 25 Des comprimés d'ibuprofène à libération contrôlée dosés à 700 mg et contenant 9,5 % de Methocel K 4 M et 9,0 X de Methocel K 15 M ont été préparés à partir des hydroxy- propylméthylcelluloses non traitées ayant des teneurs en eau allant de 2,0 à 3,0 %. Un comprimé correspondant à la composition suivante a été préparé de la façon habituelle: Constituants ma/com Drimé 1 Ibuprofène 700 2 PVP 20 3 Methocel K 4 M 85 4 Methocel K 15 M 80 Syloid 5 6 Acide stéarique 1 Les comprimés ont été formés à l'aide de poinçons capsulaires rainurés de 19 x 7,5 mm sous une force com- pressive d'environ 280 kg/cm 2 permettant d'obtenir un comprimé ayant un poids moyen de 893 mg et une dureté de 8 à 10 kg. EXEMPLE 26 Des comprimés de flurbiprofène à libération contrôlée dosés à 200 mg et contenant 12,4 % de Methocel K 4 M et ,2 % de Methocel K 15 M ont été préparés à partir des hy- droxypropylméthylcelluloses non traitées ayant des teneurs en eau allant de 2,0 à 3,0 %. J Un comprimé correspondant à la composition suivante a été préparé de la façon habituelle: Constituants ma/com Drimé' 1 Flurbiprofène 200 2 Methocel K 4 M 33 3 Methocel K 15 M 27 4 Acide stéarique 5 Cab-O-Sil M-5 1 Les comprimés ont été formés à l'aide de poinçons capsulaires rainurés de 7 mm x 16 mm sous une pression compressive de 280 à 420 kg/cm 2 pour obtenir un comprimé ayant un poids moyen de 270 mg et une dureté de 6 à 8 kg. EXEMPLE 27 Des comprimés de dichlofenac à libération contrôlée dosés à 100 mg et contenant 8,5 % de Methocel K 4 M et 12,8 % de Methocel K 15 M ont été préparés à partir des hydroxy- propylméthylcelluloses non traitées ayant des teneurs en eau allant de 2,0 à 3,0 %. Un comprimé correspondant à la composition suivante a été préparé de la façon habituelle: Constituants ma/comprimé 1 Diclofenac sodique 100 2 P V P 5 3 Methocel K 4 M 12 4 Methocel K 15 M 18 Acide stéarique 5 6 Cab-O-Sil M5 1 Les comprimés ont été formés à l'aide de poinçons de ,5 mm ronds concaves standard sous une pression compressi- ve de 280 à 420 kg/cm 2 produisant ain- ve de 280 & 420 kg/cm 2 produisant ain- si un comprimé d'un poids de 144 mg et d'une dureté de 6 à 8 kg. Les exemples donnés ci-dessus illustrent les composi- tions et les produits selon la présente invention, mais il est bien entendu qu'ils ne sont pas limitatifs, puisque de nombreux médicaments actifs de divers types peuvent être employés dans le nouveau support à action prolongée, à condition d'être absorbables dans le sang ou les tissus par les voies intestinales en général et d'autres surfa- ces et territoires de l'organisme Les médicaments cités dans notre demande N O 332 348 déposée d'autre part en date du 18/12/81 peuvent être utilisés dans la réalisation de la présente invention et sont incorporés dans les présen- tes à titre de référence L'invention a encore pour objet d'autres formes galéniques ou des formes destinées à l'ap- plication de constituants libérés de façon prolongée, telles que les ovules et les suppositoires Les pastilles et les comprimés agissent notamment au niveau de la ré- gion buccale, oropharyngée, pharyngée et intestinale La posologie totale dépend des considérations médicales habi- tuelles ou des indications du médecin, et lorsque des doses suffisantes de médicament actif sont incorporées dans la forme galénique unitaire, on obtient une action générale ainsi que locale pour juguler ou maîtriser l'état pathologique ou l'affection à traiter. Revendications 1 Matière de support combinée avec un médicament actif au point de vue thérapeutique et formée et comprimée en une forme galénique unitaire solide ayant une libéra- tion régulière et prolongée à la suite de son administra- tion, la matière de support étant soit une ou plusieurs hydroxypropylméthylcelluloses, soit un mélange d'une ou de plusieurs hydroxypropylméthylcelluloses et jusqu'à % en poids du mélange de méthylcellulose, de carboxy- méthylcellulose sodique et/ou d'un autre éther de cellulo- se,o au moins une des hydroxypropylméthylcelluloses a une teneur en méthoxyle de 16 à 24 % en poids, une teneur en hydroxypropoxyle de 4 à 32 % en poi Ds et un poids moléculaire d'au o Dins 50 000 et o la ma- tière de support constitue moins d'environ un tiers du poids de la forme galénique unitaire solide. 2 Préparation selon la revendication 1 o la ma- tière de support consiste en un mélange d'une ou plusieurs hydroxypropylméthylcelluloses et O à 30 % de carboxymé- thylcellulose sodique. 3 Préparation selon la revendication 1 o la ma- tière de support consiste en un mélange d'une ou de plusieurs hydroxypropylméthylcelluloses et O à 30 % de méthylcellulose ou autre éther cellulosique. 4 Préparation selon la revendication 1 o le médi- cament actif est une matière sensible à l'humidité. Préparation selon la revendication 4 o le médi- cament sensible à l'humidité est choisi dans le groupe comprenant l'aspirine, la théophylline, la phénacétine, la procainamide, la nicéthamide, la polymyxine, les bar- bituriques, l'idoxyridine, les phénytoines, l'angiotensina- mide, la trinitrine, le dinitrate d'isosorbide, l'éthofor- me, la scopolamine, la péthidine, la codéine, la strepto- mycine, l'acide ascorbique, les sulfamides, le tolbutamide, la chlorphénamine, la bromphéniramine, la phényléphrine, la dimenhydrinate, les pénicillines, les alcaloïdes tropiniques, la diéthylcarbamazine, la dihydro-ergotamine, la caféine, la dexaméthasone, et les sels acceptables des substances précitées sur le plan pharmaceutique, les sels d'alcaloïdes et les esters de corticostéroides. 6 Préparation selon la revendication 1 o le médi- cament actif est le lithium de carbonate. 7 Préparation selon la revendication 1 o le médi- cament actif est la phénylpropanolamine. 8 Préparation selon la revendication 1 o le médi- cament actif est le chlorure de potassium. 9 Préparation selon la revendication 1, o le médi- cament actif est un anti-inflammatoire choisi dans le grou- pe comprenant l'ibuprofène, le flurbiprofène, le diclofe- nac, l'indométacine et le naproxène. 10 Méthode de préparation de forme galénique unitai- re solide ayant une libération régulière et prolongée à la suite de son administration, et qui consiste à compri- mer et former un mélange de médicament actif et de ma- tière de support composée d'une ou de plusieurs hydroxy- propylméthylcelluloses ou d'un mélange d'une ou de plu- sieurs hydroxypropylméthylcelluloses et jusqu'à 30 % en poids d'un mélange à la méthylcellulose, la carboxyméthyl- cellulose sodique ou autre éther cellulosique, o au moins une des hydroxypropylméthylcelluloses a une teneur en méthoxyle de 16 à 24 % en poids, une teneur en hydroxy- propoxyle de 4 à 32 % en poids et un poids moléculaire mo- yen d'au moins 50 000, et o la matière de support consti- tue moins de un tiers du poids de la forme galénique uni- taire solide.