FR 2526426 A1 19831110 FR 8307646 A 19830506 La presente invention concerne de nouveaux amino- sulfonvlbenzoates et un procéde pour leur pr 6 paration. Plus particulierement, l'invention concerne de nouveaux aminosulfonyl Denzoates de formule (I): COOR I 41502 NH 2 (I) y/ X Y 'X dans laquelle X et Y représentent indepenaamment l'un ue l'au- tre un atome ae fluor, un atome ue chlore, un atome ce brome ou un atome d'hydrogene et R est un groupe aikyle, un groupe alcènyles un groupe cycloallkyle ou un groupe benzyle, ces com- poses étant utiles en raison de leur action antivirale. Au cours d'études considérables portcant sur des substances a activité physiologique, les demanderesses ont de- couvert que des aminosulfonylbenzoates particuliers présentent des activités antivirales et l'invention repose sur cette dé- couverte. Les composés de l'invention peuvent de façon gé- nérale être préparés de la façon suivante. On obtient un chlorure d'acide halogénoaminosul- fonyibeuizoâque par chauffage d'un acide halogenoaminosulfonyl- benzo Tque dans le chlorure de thionyle (brevet britannique 915 259) On fait réagit le chlorure d'acide halogénoamino- sulfonylbenzolque ainsi obtenu avec un alcool de formule (II) ROH (II) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), en présence d'un solvant tel que le dioxanne, le tétra- hydrofuranne, le chloroforme, le dichlorométhane, le benzène et similaire ou 1 ' a c o o 1 de f ô r m u 1 e (II) à la température ordinaire ou à chaud, s'il est né- cessaire, pour obtenir le composé desiré de l'invention. Le groupe alkyle représenté par R est un groupe à chaîne lineaire ou rami Siée ayant 1 à 12 atomes de carbone qui peut notamment être un groupe méthyle, éthayle, isopropyle, n-propyle, n-butyle, sec-butyle ou n-octyle Le groupe alce- nyle représenté par R peut être de préférence le groupe allyle. Le groupe cycloalkyle reut être de préférence le groupe cyclo- hexyle. Le groupe amînosulfonyle peut de préférence être fixé à la position 3 ou 5 du cycle phényle tandis que X et Y peuvent de préférence être fixés a la position 2 et/ou 4 de ce cycle. De préférence, X et Y ne représentent pas tous deux un atome d'hydrogène. Les procédés de préparation de composés particu- liers ce l'invention qui sont décrits de façon plus détaillée à titre d'exemples, sont purement illustratifs et ne limitent en rien l'invention. Exemple de synthese 1: On ajoute 1,08 9 d'alcool benzylique à 2,89 9 de chlorure de 5-aminosulfonyl-2,4-dichlorobenzoyie dissous dans ml de dioxanne Après 2 heures de reflux à chaud, on récu- père le dioxanne sous pression réduite et on recristallise le résidu dans le méthanol pour obtenir 3,19 g de 5-aminosuifonyl- 2,4-dichlorobenzoate de benzyle sous forme ce cristaux blancs. Lorsqu'on détermine le point de fusion selon la méthode indi- quée dans la Pharmacopée Japonaise, ce composé fond à 161,5- 163 C L'analyse élémentaire de ce produit est la suivante: C H C 1 N S Theorique: 46,68 3,08 19,68 3,89 8,90 Trouvée: 46,40 3,01 19,39 3,92 8,75 Exemple de synthèse 2: On ajoute 2,38 g ce chlorure de 3-aminiosuifonyl-4- rluorobenzoyle à 15 ml de méthanol Après 4 heures de réac- tion à la température ordinaire, on concentre le mélange réac- tionnel sous pression réduite et on sépare par filtration les cristaux précipités On recristallise ensuite les cristaux dans le methanol pour obtenir 1,84 g ce 3-aminosuifonyl-4-fluo- robenzoate de méthyle sous forme de cristaux olancs Lorsqu'on determine le point de fusion selon la méthode inaiquee âans la Pharmacopecr Japonaise, ce composé fond à 122-1-24 C L'a- nalyse élémentaire de ce produit figure ci-dessous C H P N S Théorique 41,20 3,46 8,15 6,01 13,75 Calculée 41,40 3,41 8,10 5,92 13,65 On prépare les composés indiqués dans le tableau 1 de la même façôn que dans les exemples de synthèse 1 et 2. Exemple de Nom du coimpose Aspect p F(C -aminosulfonyl-2, 4- uiciilorobenzoate de méthyle -aminosulfonyl-2, 4- ciicnlorobenzoate d' ethyle -amninosulfonyl-2, 4- dichlorobenzoate de n-propyle -aminosulúonyl-2,4-dichlorobenzoate dtisopropyle -aminosulúonyl-2,4-di- chlorobenzoate de nbutyle -aminosulfonyl-2, 4 -di- chlorobenzoate de sec-butyle f-aminosulfonyl-2, 4-dichloaro- benzoate de n-octyle -aminosulfonyl-2,4-dichloro- benzoate de cyclohexyle -aminosulfonyl-2,4-dichloro- benzoate cd'allyle -aminosul fonyl-4-chloro2- fluorobenzoate de méthyle -amninosulfonyl-2-chloro-4- fluorobenzoate d' éthyle 3-anminosulfonyl -4-bromn- benzoate 6 ' isopropyle 3-amxinosulfonyl-4-bromio - benzoate de n-butyle Cri staux blancs 201,5 - 204 u C 124 - 126, 50 C 124 - 126,55 OC 149,5- 151 Oc do -92 e C 137,5 - 142 O C do 81-86 OC - 133 OC 109 - 112 O C 157 - 161 OC 123 - 129 O C 187 - ec - Oc synthèse No 5 il -J-S Chacun des composés de l'invention présente une activité antivirale efficace lorsqu'on l'emploie à une dose de ou 100 mg/kg dans l'essai de protection chez la souris in- fectée par le virus grippal A/WJSN et en particulier les com- poses 7, 9 et 15 sont dix fois plus puissants que l'Amantadine qui est un agent antiviral employé classiquement. Les composés selon l'invention ont une grande in- nocuité avec ces valeurs de la DL 50 supérieures à 3 000 mg/kg pour l'administration orale et superieures a 1 000 mg/kg pour l'administration intrapéritonéale - Plus particulièrement, dans le cas ou on aciminis- tre les composés de l'invention à l'homme, la posologie pour l'adulte est de 30 à 5 000 mg/jour pour les composés 2-5, 12 et 13; 10 à 5 000 mg/jour pour les composés 7, 9 et 15; et à 5 000 mg/jour pour les composés 1, 6, 8, 10, 11 l et 14. Cependant, la posologie peut 4 tre accrue ou recduite au-delà des gammes indiquées en fonction des symptômes, cde l'âge et d'autres facteurs. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous forme de préparations pharmaceutiques de façon classique, seuls ou en combinaison avec d'autres ingrédients actifs, et, s'il est nécessaire, avec des véhicules, des bases ou des ex- cipients pnarmaceutiquement acceptables couramment employés. Ces préparations peuvent par exemple être des capsules, des comprimés, des poudres ou des préparations li- quides orales (y compris des sirops déshydratés) pour l'emploi par voie orale; des suppositoires pour l'emploi rectal; et, pour l'emploi par injection, elles peuvent par exemple être des préparations lyophilisées que l'on peut dissoudre dans de l'eau distillée injectable immédiatement avant l'adminis- tration; on peut également employer d'autres préparations telles que des gouttes nasales ou un produit a inhaler. Des exemples non limitatifs de préparations pher- maceutiques figurent ci-après. Exemple 1: Comprimés I) Composé 7 50 g II) Lactose q.s. III) Cellulose cristaliine IV) Amiaon ce pomme ce terre V) Stearate ce magnésium a 54 g 2 (J ') 9 - 5 On m Alange de facon homogene les ingre Cdients ( 1) à (IV) et on ajoute au mélange ci-cessus de l'empois à 10 % prepare avec une partie de l'ingredient (IV) que l'on a preéa- lablement réservee, pour obtenir des granulés puis on sèche les granules On mélange ensuite les granules avec i'ingre- dient (V) pour obtenir des comprimés pesant chacun 200 mg Si on le désire, les comprimés peuvent être enrobes ue sucre de façon habituelle. Exemple 2: Poudre à 10 5 Composé 9 100 g Lactose 890 g Stéarate de magnésium 10 a 1 000 g Après avoir pesé chacun des ingrédients ci-dessus, on les mélange de façon homogène pour préparer une poudre à 10 %. Exemple 3: Capsules I) Composé 15 50 g II) Hygrogénophosphate de calcium 50 g III) Silicate d'aluminium q s. IV) Cellulose cristalline 60 g V) Stéarate de magnésium 2 g. g On réunit les ingrédients (I) à (V) ci-dessus et on les mélange soigneusement en les faisant à travers un tamis et on prépare de façon habituelle à partir du mélange des cap- sules pesant chacune 200 nma. s 1 dss'e 2 oriule (): é W -s I laquelle X et Y représentent indépendamment lun de i'au- re un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome un atome dthvdrogane et R est un groupe alkyle, un uroupe -lcénle, un groupe cycloalj zle ou un groupe benzyle. 2 Composés selon la revendication 1, dans les- uels X et Y ne sont pas simultanément un atome d'hydrogène -t est un groupe alkyle a chaîne linéaire ou ramifiée ayant L a 12 atomes de carbone, un groupe allyle, un groupe cyclo- il Kyle ou un groupe cyclohexyleo 3 Composés selon la revendication 1, dans lesquels le groupe aminosulfonyle est fixé à la position 3 ou 5 du noyau benzènique, tandis que X et Y sont fixés aux positions 2 et/ou 4 du noyau benzènique. 4 Composés selon la revendication 2, dans lesquels le groupe aminosulfonyle est fixé à la position 3 ou 5 du noyau benzènique, tandis que X et Y sont fixés aux positions 2 et/ou 4 du noyau benzènique. Composé selon la revendication 1, qui est le -aminosulfonyl-2,4dichlorobenzoate de n-butyle. 6 Composé selon la revendication 1, qui est le 5-aminosulfonyl-2,4-dichlorobenzoate de n-octyle. 7 Composé selon la revendication l, qui est le 3 aminosulfonyl-4-bromobenzodte de n-butyle. 8 Composé selon la revendication 1, qui est le -aminosulfonyl-2,4dichlorobenzoate de benzyle. 9 Composé selon la revendication 1, qui est le 3-aminosulfonyl-4-fluorobenzoate de méthyle. 10 Composé selon la revendication 1, qui est le -aminosulfonyl-2,4dichlorobenzoate de méthyle. 11 Composé selon la revendication 1, qui est le -aminosulfonyl-2,4-dichlorobenzoate d'éthye. 12 Composé selon la revendication 1, qui est le 5-aminosulfonyl-2,4-dichlorobenzoate de n-propyle. 13 Composé selon la revendication 1, qui est le -aminosulfonyl-2,4dichlorobenzoate d'iso-propyle. 14 Composé selon la revendication 1, qui est le -aminosulfonyl-2,4-dichlorobenzoate de sec-butyle. 15 Composé selon la revendication 1, qui est le -aminosulfonyl-2,4-dichlorobenzoate de cyclohexyle. 16 Composé selon la revendication 1, qui est le aminosulfonyl-2,4-dichlorobenzoate d'allyle. 17 Composé selon la revendication 1, qui est le 5-aminosulfonyl-4-chloro-2-fluorobenzoate de méthyle. 18 Composé selon la revendication 1, qui est le -aminosulfonyl-2-chloro-4fluorobenzoate d'éthyle. 19 Composé selon la revendication 1, qui est le aminosulfonyl-4-bromobenzoate d'iso-propyle. 20 Procédé de préparation d'un composé de formule (I). COOR -502 NH 2 (I) Y 2 dans laquelle X et Y indépendamment l'un de l'autre repré- sentent un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un atome d'hydrogène, et R est un groule alkyle, un groupe alcényle, un groupe cycloalkyle ou un groupe benzyle, ca- ractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un acide ha- logénoaminosulfonylbenzo;que de formule: CO Oa X. dans laquelle X et Y ont les mêmes significations que ci- dessus, avec le chlorure de thionyle pour obtenir un chlo- rure d'acide halogénoaminosulfonylbenzolque et à faire réagir le chlorure d'acide halogénoaminosulfonylbenzoique ainsi obtenu avec un alcool de formule: ROH dans laquelle R a la même signification que ci-dessus. 21 Procédé selon la revendication 20,dans lequel X et Y ne sont pas simultanément un atome d'hydrogène et R est un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 12 atomes de carbone, un groupe allyle, un groupe cycloalkyle ou un groupe cyclohexyle. 22 Procédé selon la revendication 20, dans lequel le groupe aminosulfonyle est fixé à la position 3 ou 5 du noyau benzènique tandis que X et Y sont fixes à la position 2 et/ou 4 du noyau benzènique. 23 Procédé selon la revendication 21, dans lequel le groupe aminosulfonyle est fixé à la position 3 ou 5 du noyau benzènique tandis que X et Y sont fixes à la position 2 et/ou 4 du noyau benzènique.