FR 2528832 A1 19831223 FR 8309856 A 19830613 La presente invention a pour objet des benzènes 1,3,4-trisubstitués et leurs dérivés, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique, à titre de principesactifsde médicaments. -L'invention concerne les l-amino-4-oxy-3- mercaptoalkyl-(à chaîne lineaire) benzènes, leurs dérivés S-acylés, leurs dimères S-S, et les sels d'addition d'acides de ces composés. Dans les composés de l'invention, le groupe amino peut être non substitué ou mono ou di-substitué. Les substituants préférés sont alkyle et acyle comme le reste d'un acide carboxylique. Le reste alkyle a chaîne linéaire peut contenir jusqu'à 5 atomes de carbone; de préférence, il contient 2 ou 3 atomes de carbone et plus préféra- blement il contient 3 atomes de carbone. Les composés préférés de l'invention sont ceux de formule I N f R A S R 3 O-R 2 dans laquelle R, R' et R 2 signifient chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C -C, R' pouvant également signifier un groupe -COR 1 o R signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6, A signifie un radical alkylène à chaîne droite contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, et R 3 signifie l'hydrogène, un groupe acyle ou un groupe de formule (a) R' (a) -S-A O-R 2 dans laquelle R, R', R 2 et A sont tels que définis ci-dessus et sont identiques ou différents de R, R', R 2 et A tels que définis pour la formule I, et leurs esters, et les sels d'addition d'acides de ces composés. Lorsque R 3 signifie acyle, il s'agit de préférence d'un reste acyle contenant jusqu'à 8 atomes de carbone et dérivant d'un acide carboxylique. Les composés de l'invention, par exemple les composés de formule I et leurs esters, ayant en position 1 un groupe amino non acylé forment des sels d'addition d'acides. Des exemples d'esters des composés de formule I, c'est-à-dire des composés de formule I o R 2 signifie acyle, comprennent les esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables, c'est-àdire des esters qui sont-hydrolysables sous des conditions physiologiques pour donner l'analogue 4-hydroxy correspondant et un acide qui est luimême physiologiquement acceptable, c'est-à-dire non toxique aux doses administrées. Les esters préférés sont par-exemple les esters avec des acides carboxyliques contenant jusqu'à 8 atomes de carbone. Les composés préférés de formule I sont ceux o A signifié éthylène ou propylène, de préférence propylène, et/ou R signifie l'hydrogène, et/ou R' signifie un groupe -COR 1, et/ou R 2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1- C 6, et/ou R 3 signifie l'hydrogène ou un groupe R 4 CO-o R 4 repré- sente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6. Les composés préférés de l'invention sont ceux correspondant à la formule IA NH-CO-R 1 CH 2-CH 2-CH 2 S R (IA) R 20 CH 2 'CH 2 ' CH 2 'S R 3 R.2 dans laquelle R 1 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6, R 2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6,et R 3 signifie l'hydrogène ou un groupe R 4 CO-o R 4 signifie l'hydrogène ou alkyle en C 1-C 6. La présente invention concerne également un procédé de préparation des l-amino-4-oxy-3-mercapto- alkyl(à chaîne linéaire) benzènes,leurs dérivés S-acylés, leurs dimères SS, et les sels d'addition d'acides de ces composés, procédé selon lequel a) on hydrolyse un l-amino-4-oxybenzène (autre qu'un 1 l-amino-4acyloxybenzène) substitué en position 3 du noyau benzénique par un groupe RS-thioalkyle à chaîne linéaire o R 5 répond à la formule b) -C Z -C-Z "l (b) X dans laquelle X signifie =S et Z signifie -OR 5 o R 5 est un groupe alkyle en C 1-C 4, ou bien X signifie =NH et Z signifie -NH 2, pour préparer un l-amino-4-oxy-3-mercaptoalkyl-(à chaîne linéaire)benzène (autre qu'un 1-amino-4- acyloxy-3-mercaptoalkyl (à chaîne linéaire)benzène), et/ou- b) on acyle un groupe hydroxy libre et/ou un groupe mercapto libre dans un l-amino-4-oxy-3-mercaptoalkyl- (à chaîne linéaire)benzène ou son dérivé S-acylé ou son dimère S-S, pour préparer un dérivé S-acylé d'un l-amino-4-oxy-3-mercaptoalkyl(à chafne linéaire)- benzène, ou un 1 -amino-4-acyloxy-3-mercaptoalkyl(à chaine li- néaire)benzène ou son dérivé S-acylé ou son dimère S-S, et/ou c) on soumet un l-amino-4-oxy-3-mercaptoalkyl(à chaîne lineaire)benzène à une dimérisation S-S,pour obtenir le dimère S-S correspondant, d) et ensuite, si on le désire, on transforme un com- posé de l'invention ainsi obtenu en un autre composé de l'invention, par exemple selon les étapes ulté- rieures d 1 à d 6 développées ci-après, et on récupère le composé ainsi obtenu, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. Dans une réalisation plus spécifique, la présente invention concerne un procdé de préparation des composés de formule I etde leurs esters, et de leurs sels d'addition d'acides, procédé selon lequel a) on hydrolyse un composé de formule II /R X A-S-C-Z () X x R 20 2 dans laquelle R, R', R 2 et A sont tels que définis pour la formule I, et X et Z sont tels que définis pour la formule(b) ci- dessus, et/ou b) on acyle un composé de formule I dans laquelle R 2 et/ou R 3 'signifient l'hydrogène, pour préparer un ester de ce composé ou un composé de formule I dans laquelle R 3 signifie un groupe acyle tel que défini pour la formule I, et/ou c) on soumet un composé de formule I dans laquelle R 3 signifie l'hydrogène, à une dimérisation S-S pour préparer un composé de formule I dans laquelle R 3 signifie un groupe de formule(a) tel que défini ci-dessus, et on récupère les composés de formule I ainsi obtenus, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addi- tion d'acide. Dans les composés de formule II, X signifie de préférence =S et Z signifie -OR 5 Plus préférablement, dans les composés de formule II R 2 signifie un groupe alkyle en C 1-C 6 On préfère spé- cialement le procédé mettant en jeu des composés de formule II ayant les significations de la formule IA pour R et A, plus spécialement ceux o R' signifie -COR 1. Le procédé a) peut être effectué selon les méthodes connues, par exemple par hydrolyse alcaline à l'aide d'amoniac en milieu alcanolique aqueux ou d'hydroxyde de sodium en milieu aqueux ou alcano- lique aqueux L'alcanol est de préférence l'éthanol La réaction est effectuée de façon appropriée à une tempé- rature comprise entre environ la température ambiante et la température de reflux. Le procédé b) peut être utilisé pour l'acy- lation du reste mercapto des groupes 3-mercaptoalkyle et/ou pour l'acylation des groupes 4-hydroxy c'est-à- dire pour obtenir les esters correspondants L'acyla- tion peut être effectuée selon les procédés classiques, par exemple par réaction avec l'acide approprié ou un dérivé réactif de cet acide, en présence d'un diluant ou solvant inerte et à latempérature ambiante ou à une température légèrement supérieure Lorsque le groupe hydroxy et le groupe mercapto sont présents tous les deux dans le produit de départils peuvent, si on le désire, être acylés sélectivement en choisissant des conditions de réaction appropriées ou en passant par l'emploi temporaire d'un groupe protecteur approprié sur l'atome d'oxygène ou d'azote que l'on élimine en- suite après l'acylation. Le procédé c) peut être effectué selon les procédés connus, par exemple par oxydation, de façon appropriée en exposant le produit à l'action de l'oxygène atmosphérique en milieu légèrement alcalin, à la température ambiante ou à une température légère- ment supérieure. A moins que la réaction soit effectuée sous atmosphère inerte, il peut se produire sponta- nément un certain degré d'oxydation lorsqu'on effectue le procédé a), le dimère S-S pouvant âtre produit en faible quantité en tant que produit secondaire, par exemple comme décrit dans les exemples ci-après. Les produits de départ de formule II sont eux-mêmes nouveaux et font partie égaiement de la présente invention Un groupe particulier de produits de départ est constitué par les composés de formule IIA NH.CO R 1 O 2 H-CH 2-CH 2 -S-C-OR 5 (LIA) S R 20 dans laquelle R représente un groupe alkyle en C 1-CV, de préférence le groupe éthyle. La préparation des produits de départ de formule II peut, par exemple, être effectuée selon les schémas réactionnels suivants dans lesquels: le composé VII peut être préparé, par exemple, selon la méthode décrite dans Ind J Chem 3, 74 ( 1965); et le composé IX' peut être préparé selon la méthode décrite dans J Amer Chem Soc 80, 3271 ( 1958). 1 2 ( 53 -,A-OH HO (Vil) 2 na 252 04 N,O-diacylation A-0-COX 1 LA-OH (VA) lXi 1 R 1 ou alcoxy) (VI) 0-désacyl ati on sélective NH-COX 1 ou à partir du composé (VIII') dans le schéma HO t ethérification t NHCOX 1 2 N NA-OH R O 9 $ RCSOR, lR 6 =Par ex méthyl-,toluyl;l lR 1 =halogène,par exemple NH-COX 1 Cl,B xs -c SR pli rl R' O R P voir schéma 3 O R 5 s c I: -II k -S C O R S (il') R 20 s Exemple de préparation des produits de départ de formule II o X signifie es et Z signifie -OR 5 S C H E M 1 A i (IV) lR =alkyl) EX 1 =R 1 ou alcoxyl ou au coiiposé IV dains le schéma i- lpar ex avec o 3/N Ia SH 4 (A = (CH 2)2))j ou au sthéma 1 lIX') lR' R '2 ri BH 3 CH 35 CH 3 NHCOX I I (VI il I') éventuellement allongement de la chaîne V lpar ex ICN -> COOH -> CH 2 {OH->CH 2 R 7 l -NHC O X A R 7 (VIII) lR halogène par 0 exemple Il voir schéma 3 = I NH 2 =c - NH I 2 A S C NH-2 Il R 2 O NLI Exemple de préparation' des produits de départ de formule II dans laquelle X signifie =NH et Z signifie -NH 2 S C Hi E MA 2 = alkyll R 12 lcest-à-dire les composés VIII Ou Il II ou KS-C-OR 5 ( scinéma 1) C z M x te réactions - up)pl émentai res A S C Z RI', à f- Exemple de séquence de réactions à (C) I lpar ex lorsque X = alcoxy, spé- cialenient tert -butoxy, N-hydro- lyse. Eventuellement N-alkylation et/ou N-acylation et/ou scission de la liaison éther en position 4. (Il) l'avant dernière étape des schémas 1 S CH E MA 3 (A) S = C-, H de formule I a été indiquée pour des raisons de simpli- cité mais que d'autres l-amino-4-oxy-3-mercaptoalkyl- (à chaîne linéaire)benzènes de l'invention peuvent être préparés de manière analogue De plus, on a trouvé que les dimères S-S correspondants de l'invention peu- vent être obtenus comme sous-produits des réactions ci-dessus, étant donné que le monomère peut s'oxyder en dimère sous les conditions usuelles de réaction. Par ailleurs, la préparation des composés de l'invention peut comprendre une ou plusieurs des étapes ultérieures dl à d 5 énumérées ci-après, dans lesquelles un composé de l'invention est transformé en un autre composé désiré de l'invention, selon les méthodes classiques connues dans de domaine de la chimie. Les étapes ultérieures suivantes, comme précédemment, se rapportent pour des raisons de simplicité aux composés de formule I mais il va de soi que d'autres composés de l'invention peuvent être préparés de manière analogue. Par conséquent, le procédé de l'invention peut comprendre également: d 1) la désacylation d'un composé de formule I dans la- quelle R' signifie -COR 1 et/ou R 3 signifie R 4 CO- tel que défini en relation avec la formule 1, pour préparer un composé de formule I dans laquelle R et/ou R 3 signifient l'hydrogène, et/ou d 2) la scission de la liaison éther dans un composé de formule I dans laquelle R 2 a une signification autre que l'hydrogène, pour préparer un composé de formule 1 dans laquelle R 2 signifie l'hydrogène,et/ou i 3) la scission du groupe S-S, par exemple dans un composé de formule I,ou son ester, dans la- quelle R 3 signifie un groupe de formule (a) tel que défini ci-dessus, pour préparer un composé de formule I,ou son ester, dans laquelle R 3 signifie l'hydrogèàie, et/ou d 4) la réduction, par exemple d'un composé de formule I dans laquelle R' signifie RICO, pour préparer un composé de formule I dans laquelle R' signifie un groupe alkyle en C-C 6, et/ou d) la N-alkylation ou N-acylation, par exemple d'un composé de formule I,ou de son ester, dans laquelle R et/ou R' signifient l'hydrogène, pour préparer un composé de formule I,ou son ester, dans laquelle R et/ou R'signifient un groupe alkyle en C 1-C 6 ou dans laquelle R' signifie -COR 1. Tous les procédés ci-dessus peuvent être effectués selon les méthodes classiques dans le domaine de la chimie, par exemple comme décrit dans les exemples ci-après. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont données en degrés Celsius. Préparation des produits de départ Exemple A N-l 4-Ethoxy-3-( 3-éthoxythiocarbonylthiopropyl)phényll- acétamide (schéma réactionnel 1) a) A une solution de 64,7 g d'acide sulfani- lique et de 19,8 g de carbonate de sodium dans 400 ml d'eau, on ajoute entre O et 10 une solution de 27,9 g de nitrite de sodium dans 150 ml d'eau Tout en agi- tant, on verse la solution réactionnelle jaune dans l O un mélange de 78, 2 ml d'acide chlorhydrique à 37 % et de 500 g de glace et in agite pendant encore 10 minutes La solution orange du sel de diazonium est ajoutée goutte à goutte, tout en refroidissant entre et 10 avec de la glace, à une solution refroidie au préalable et constituée de 56,9 g de 3-( 2-hydroxy- phényl)-l-propanol et de 82,3 g d'hydroxyde de sodium dans 700 ml d'eau Après avoir agité pendant 15 heu- res à la température ambiante, 232 g d'hydrosulfite de sodium sont ajoutés par portions à 70 à la solu- tion rouge et le mélange est agité pendant 15 heures à la température ambiante On sépare par filtration le 3-( 5-amino-2-hydroxyphényl)-l-propanol qui a pré- cipité et on le sèche (F = 116-118 après cristalli- sation dans un mélange de métanol et d'éther) On dissout le 3-( 5-amino-2hydroxyphényl)-l-propancl dans 6 fois sa quantité d'un mélange à parts égales d'anhydride acétique et de pyridine et on agite pen- dant 15 minutes, ce qui donne le N-l 3-( 3-acétoxypro- pyl)-4-hydroxyphényllacétamide à l'état brut On dissout ce produit dans du métanol et on le traite pendant 2 heures à la température ambiante par un excès d'hydroxyde de sodium aqueux 2 N Après acidi- fication à p H 4 avec de l'acide chlorhydrique 2 N, le N-l 4-hydroxy-3-( 3-hydroxypropyl)phényllacétamide précipite; il fond à 156-158 après cristallisa- tion dans l'eau. b) Tout en agitant, on chauffe pendant 48 heures au reflux un mélange de 31,9 g de N-l 4-hy- droxy-3-( 3-hydroxypropyl)phényllacétamide, de 74,0 g de carbonate de potassium et de 43,0 ml d'iodure d'éthyle dans O 10 ml d'acétone Après avoir séparé les produits minéraux par filtration, on concentre le filtrat par évaporation, ce qui donne le N-l 4-éthoxy-3-( 3-hydroxypropyl)phényll- acétamide; il fond à 94-96 après cristallisation dans l'acétate d'éthyle. c) On fait réagir entre -10 et O le composé alcoxylé décrit ci-dessus avec un mélange 1:1 de chlorure de méthane-sulfonyle et de triéthylamine (excès de 50 %) dans du chlorure de méthylène, ce qui donne le N-l 4-éthoxy-3-( 3-mé thylsulfonyloxy- propyl)phényllacétamide; il fond à l 13-115 après cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthy- le et d'hexane. d) Le mésylate est transformé en N-l 4-éthoxy- 3-( 3-éthoxythiocarbonylthiopropyl)phényllacétamide (F = 78-80 après cristallisation dans un mélange de toluène et d'hexane) par réaction pendant 3 heu- res à 50 avec du xanthate de potassium (excès de %) dans du méthanol. Exemple B N-l 3-( 3-éthoxythiocarbonylthiopropyl)-4-méthoxyphényll- acétamide (schéma 1) a) et b) De manière analogue à celle décrite à l'exemple A) et en utilisant l'iodure de méthyle, on obtient le N-l 3-( 3-hydroxypropyl)- 4-méthoxyphényllacétamide; F = 84-86 après cristallisation dans l'acétate d'éthyle. c) De la même manière, on prépare le N-l 4- méthoxy-3-( 3-méthylsulfonyloxypropyl)phényllacé- tamide; F = 94-96 après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther. d) Le composé du titre est préparé de maniè- re analogue et est obtenu sous forme d'une huile Les autres produits de départ sont prépa- rés de manière analogue à celle décrite aux exemples A) et B). Exemple C Préparation du produit de départ pour l'exemple 2 (schéma 2) a) A une solution de 390 g de N-l 4-éthoxy- 3-(prop-2-ényl)phényllacétamide dans 2500 ml de têtrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte, à 0 sous agitation et sous atmosphère d'azote, , 5 ml d'un complexe borane-diméthylsulfoxyde et on agite le mélange pendant une heure Après avoir ajouté 451 g d'iode, on ajoute goutte à gout- te une solution fraîchement préparée de méthylate de sodium (à partir de 40,4 g de sodium et de 700 ml de métanol) et on continue d'agiter pendant 24 heures à la température ambiante On traite ensui- te le mélange réactionnel gris par une solution de thiosulfate de sodium (environ 1 litre) et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle Apres éva- poration, on obtient le Nl-l 4-éthoxy-3-( 3-iodopropyl)- phényllacétamide brut sous forme d'une huile brun- rouge, que l'on peut utiliser directement pour la réaction suivante. b) On chauffe pendant 17 heures au reflux une solution de 549 g de N-l 4-êthoxy-3-( 3-iodopropyl)- phényllacétamide et de 120 g de thiourée dans 1500 ml d'éthanol à 95 % On obtient ainsi, sous forme d'une solution rouge, le composé de formu- le II" du schéma 2 (R = H, R' = COCH 3, R 5 = C 2 H 5, A = (CH 2)3) Le produit n'est pas isolé mais est utilisé directement dans le procédé de l'exemple 2. Exemples D à J Préparation des produits de départ pour les exemples 3 à 6 (schémas 1 et/ou 2) D'une manière analogue à celle décrite aux exemples A et C, on peut préparer les produits de départ de formule II décrits dans le tableau suivant. TAB L EAU Ex R' R R A X Z D COCH 3 H CH 3 (CH 2)3 NH NH 2 E CO(t-C 4 Hg) H C 2115 (CH 2)3 S OC 2 H 5 CO(t-C 4 H 9) H C 2 H 5(CH 2)3 NH NH 2 G COCH 3 H C 2 H 5(CH 2)2 S OC 2 H 5 H COCH 3 H C 2 H 5(CH 2)2 N Hil NH 2 I 25i CO(n-C 3 H 7) H C 2 H 5(CH 2)3 S OC 2 H 5 CO(n-C 3 H 7) H C 2 H 5(CH 2)3 N Hil NH 2 Exemple 1 N-l 4-éthoxy-3-( 3-mercapto rpyl)phényllacétamide et son dimère SSlprocédé a)l On agite pendant 15 heures à 25 une so- lution de 27 g de N-l 4-éthoxy-3-( 3-éthoxythiocarbonyl- thiopropyl)phényllacétamide (préparé par exemple selon l'exemple A) et 90 ml d'ammoniaque à X dans 300 ral d'éthanol, tout en faisant passer à travers la solution un courant de CO Après évapo- ration, on obtient le composé du titre; il fond à 70- 720 et son dimère fond à 112-114 (après cristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane). Exemple 2 N-l 4-éthoxy-3-(-3-rercaptopropyl)phényllacétamide et son dimère S-S lprocédé a)l On traite la solution rouge obtenue sous b)à l'exemple C par de l'hydroxyde de sodium à 10 % et on maintient au reflux pendant 2 heures On refroidit ensuite le mélange et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle On lave la phase organique une fois avec de l'acide sulfurique dilué et une fois avec une solution de chlorure de sodium, on la sépare et on l'évapore On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une résine brune Le produit est purifié en 5 portions par chromato- graphie sur colonne avec de l'acétate d'éthyle On obtient ainsi le composé du titre, son dimère et une fraction mixte. On recristallise le composé du titre dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, ce qui donne des cristaux blancs légèrement impurs Après recris- tallisation supplémentaire, il fond à 85-87 . Exemples 3 à 6 lprocédé a)l De manière analogue à celle décrite aux exemples 1 et 2, selon les schémas 1 et 2 ci dessus, on obtient les composés suivants de formule I. (voir tableau page suivante) TAB L EAU *Point de Ex R' R ? A _ fusion 3 COCH 3 H CH 3 (CH 2)3 H 78-81 ' 4 CO(t-C 4 H 9)H C 2 H 5(Cli 2)3H 117-118 ' COCH 3 H C 2 H 5(CH 2)2 H 124-125 ' 6 CO(n-C 3117)H C 2 t 15(CH 2)3H * * Ce composé peut être utilisé dans le procédé de l'exemple 19, sans isolement et purification préalables. Exemple 7 N-l-3-( 3-acetylthiopropyl)-4-éthoxyphényllacétamide A On agite pendant une heure à la tempéra- ture ambiante un mélange de 4,1 9 de N-l 4-éthoxy- 3-( 3-mercaptopropyl)phényllacétamide (préparé à l'exemple l),de 30 ml de pyridine et de 30 ml d'anhydride acétique Après évaporation, on ob- tient le composé du titre; il fond à 72-74 après cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthy- le et d'hexane. B A une solution de 50 g de N-l 4-éthoxy- 3-( 3-mercaptopropyl)phényllacétamide (préparé à l'exemple 2) dans 500 ml de pyridine, on ajoute 500 ml d'anhydride acétique Après avoir agité pendant la nuit, on évapore le mélange dans un évaporateur rotatif, ce qui donne le composé du titre légèrement impur Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec de l'acétate d'é- thyle, ce qui donne le composé du titre, une frac- tion mixte et un sous-produit. Le sous-produit est identique au produit de départ de l'exemple C, à savoir le N-l 4-éthoxy-3- (prop-2-ényl)phényllacétamide, qui, par extraction, peut être utilisé à l'état brut pour les réactions ultérieures, par exemple comme décrit à l'exemple C. Le composé du titre recristallisé dans un mélange d'éther et d'hexane fond à 62-64 Par recris- tallisation lente dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient le composé du titre qui fond à 72- l O 74 comme sous A ci-dessus. Exemples 8 à 14 lprocédé b)l De manière analogue à celle décrite à l'exemple 7 A ou 7 B, ou en utilisant le chlorure d'acyle approprié à la place de l'anhydride d'acide, on peut préparer les composés de formule I suivants dans lesquels les substituants sont ceux du produit de départ, à l'exception de R 3 qui a la signification indiquée dans le tableau suivant. Exemple Ex de préparation Point de No du produit de départ R 3 fusion 8 3 COCH 3 68-69 9 1,2 CO(i-C 3 H 7) 82-83 ' 1,2 CO(t-C 4 H 9) 106-107 11 1,2 COC 6 H 5 96-98 ' 12 1,2 CSOC 2 '5 78-80 ' 13 1,2 C O > O mousse N i F 14 6 COCH 3 56-53 Exemple 15 N-l 4-hydroxy-3-( 3-mercaptopropyl)phényllacétamide (procédé d 2) A une solution de 6,0 g de N-l 4-méthoxy- 3-( 3-mercaptopropyl)phényllacétamide (préparé à l'exem- pie 3) dans 250 ml de chlorure de méthylene, on ajoute à'-60 7,56 ml de tribromure de bore On réchauffe le mélange à la température ambiante, on l'agite pendant la nuit, on l'évapore, on ajoute 120 ml d'éthanol et on le chauffe au reflux pendant 2 heures On évapore l'éthanol, on reprend l'huile résultante dans de l'acé- tate d'éthyle et on lave avec une solution de bicarbo- nate de sodium Après évaporation de la phase organique, le produit est isolé par chromatographie sur gel de si- lice et recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthy- le et d'éther Il fond à 74-77 . Exemple 16 N-l 4-éthoxy-3-( 3-mercaptopropyl)phényllamine(procédé dl On dissout 70 9 de N-l 4-éthoxy-3-( 3-mercapto- propyl)phényllacetamide (préparé par exemple selon l'exem- ple 1) dans 350 ml d'éthanol et 350 ml d'acide chlorhydri- que concentré et on chauffe au reflux pendant 3 heures Le solvant est évaporé et le composé du titre peut être re- cristallisé sous forme de chlorhydrate dans un mélange d'éthanol et d'éther; F = 137-139 o. Exemple 17 Dimère S-S de la N-l 4-éthoxy-3-( 3-mercaptopropyl)phényll- aminelprocédé c)l On dissout 60 g de N-l 4-éthoxy-3-( 3-mercapto- propyl)phényllamine (préparée par exemple à partir du sel de l'exemple 16) dans 500 ml de méthanol,on ajoute 300 ml d'hydroxyde de sodium 2 N et on agite le mélange pendant 48 heures à la température ambiante dans un ballon dont le col est maintenu ouvert Apres addition d'eau, on ex- trait le mélange à trois reprises avec de l'acétate d'éthyle On évapore la phase organique et on purifie le produit par chromatographie sur gel de silice On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile brune. Exemples 18 à 20 lprocédé c)l Les dimères suivants de formule I peuvent également être préparés par un procédé analogue à celui décrit l O à l'exemple 17 ou comme sous-produitsdes procédés décritsaux exemples 1 et 2 Dans le tableau suivant, R 3 signifie un groupe de formule(a)tel que défini précédemment et R, R', R 2 et A ont, les significations données dans le tableau suivant. T A B L E A U _ * l _ n, ' Point de fusion Ex R R' _-_ A 18 H COCH 3 C 2 H 5 (CH 2)3 112-114 19 H CO(n-C 3 Hi)C 2 H 5 (CH 2)3 96-98 H CO(t-C 4 H 9)C 2 H 5 (CH 2)3 136-137 Exemple 21 Dimère S-S du N-l 4-éthoxy-3-( 3-mercaptopropyl)phényll- pivalamide rprocédé d 5)l A une solution de 2,5 g du dimère S-S de la N-l 4-éthoxy-3-( 3-mercaptopropyl)phényllamine (préparée à l'exemple 17) dans un mélange de 60 ml de choroforme et de 10 ml de pyridine, on ajoute 6,1 ml d'anhydride piva- lique dans 10 ml de chloroforme On agite le mélange pen- dans 3 heures à la température ambiante, on l'évapore, on reprend le résidu d'évaporation dans de l'acide chlorhydrique IN et on l'extrait à trois reprises avec du chlorure de méthylène Après évaporation de la phase organique, on recristailise le composé du titre dans un mélange d'éther et d'hexane; F = 136- 137 Le produit est le même que celui de l'exemple 20. Exemples 22 à 26 lprocédé d 5)l De manière analogue à celle décrite à l'exemple 21, on peut préparer les composés suivants dans lesquels les substituants sont ceux du produit de départ, à l'exception de R' qui a la signification donnée dans le tableau suivant. Ex.de prépa Egalement Point de Exemple ration du pro R' préparé à fusion No duit de départ l'exemple 22 17 COCH 3 Ex 1,2 (dimère) 112-114 ' 23 17 CO(n-C 3 H 7)Ex19 (dimère) 96-96 ' 24 16 CO(t-C 4 hg) Exemple 4 117-118- 16 COCH 3 Exemple 1 70-72 ' 26 16 CO(n-C 3 H 17) Exemple 6 huile* * Ce composé peut être utilisé dans le procédé de l'exemple 19 sans isolement et purification préalables. Exemple 27 Préparation du N-l 4-éthoxy-3-( 3-mercaptopropyl)phényll- pivalamide à partir de son dimère lprocédé d 3)l On dissout à -70 2,25 g du dimère S-S préparé à l'exemple 21 dans 200 ml d'ammoniac liquide et 130 ml de tétrahydrofuranne On plonge un morceau de sodium dans le mélange jusqu'à ce qu'il se développe une couleur bleue, puis on ajoute 3 g de chlorure d'ammonium et on évapore les solvants. On reprend le mélange réactionnel dans de l'eau et on l'extrait avec du chlorure de méthylène Après évapo- ration de la phase organique, on isole le composé du titre par chromatographie sur gel de silice; F = 116- 117 . Exemples 28 à 29 (Procédé d 3) De manière analogue à celle décrite à l'exemple 27, on peut également préparer les composés suivants. Exemple Produit de départ Composé du titre No No de l'exemple comme pour l'exemple 28 22 1,2 29 23 6 Exemple 30 N-l 4-éthoxy-3-( 3-mercaptopropyl)phénylléthylamine J Procédé dà) A une suspension de 4,5 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 200 ml de tétrahydrofuranne on ajoute à -5 une solution de 3,08 ml d'acide sulfurique à 100 Z dans 30 ml de tétrahydrofuranne On agite ce mélange à 5 pendant mn Dans l'intervalle on ajoute à O une solution de g de N-l 4-éthoxy-3-( 3-mercaptopropyl)phényllacétamide (exemples 1, 2, 25, ou 28) dans 200 ml de tétrahydrofuranne. On laisse réagir pendant 2 heures à la température ambiante, on verse le mélange sur de l'eau glacée et on l'extrait avec du chlorure de mgthylène. Apres évaporation de la phase organique, on chromatographie l'huile résultante sur gel de silice avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle ( 3:1) comme éluant On peut isoler le produit sous forme de naphtalène-l,5-disulfonate et le recristalliser dans un mélange de méthanol et d'éther; F = 145-149 Les l-amino-4-oxy-3-mercapto-alkyl (à chaîne linéaire) benzènes, leurs dérivés S-acylés et leurs dimères S-S selon l'invention, en particulier les composés de formule I et leurs esters, ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharraceutiquement acceptables, se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments En particulier, ils exercent une action analgésique, comme il ressort, par exemple, de A) l'essai de douleur de l'arthrite chez le rat l basé sur la méthode de A W Pircio et coll, décrite dans Eur J Pharmacol, 31, 207-215 ( 1975)laprès administration par voie orale à des doses comprises entre 5 et 200 mg/kg et B) de l'essai de Randall-Selitto sur la patte arrière inflammée du rat, décrit dans Arch Int Pharmacodyn. 61, 409-419 ( 1957), après administration par voie orale à des doses comprises entre 40 et 200 mg/kg. Les composés de l'invention peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme agents analgési- ques par exemple pour le traitement de la douleur Pour cette indication, ils seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 50 et 300 mg, administrée avanta- geusement sous forme de doses fractionnées 2 à 4 fois par jour ou sous une forme à libération retard}e Les doses unitaires appropriées, par exemple pour l'administration par voie orale, contiennent entre environ 12 5 et environ mg de substance active sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les composés de l'invention possèdent aussi des propriétés antipyrétiques comme il ressort, par exemple,de l'essai de E I Takesue et coll décrit dans Arch Intern Pharmacodyn 221, 122-131, ( 1976). L'invention concerne donc les 1-amino- 4-oxy-3-mercapto-alkyl (à chaîne linéaire) benzènes,leurs dérivés Sacylês et leursdimères S-S, en particulier les composés de formule Iet leurs esters, pour l'utilisation comme médicaments,en particulier comme agents analgésiques. L'invention concerne également un médicament contenant,commeprincipe actif, un 1-amino-4-oxy-3-mercapto alkyl (à chaîne linéaire) benzène,ou son dérivé S-acylé oa son dimère S-S, en particulier un composé de formule I ou son ester, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharma- ceutique. En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être utilisés sous forme de compo- sitions pharmaceutiques contenant un composé de l'inven- tion sous forme libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un diluant ou véhicule plharmaceutiquement acceptable De telles compositions pharmaceutiques, qui font égale- ment partie de la présente invention, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se pré- senter par exemple sous forme de solutions, de capsules ou de comprimés. REVENDICATIONS l) les 1-amino-4-oxy-3-mercapto-alkyl (à chaîne linéaire) benzènes, leurs dérivés S-acylés et leurs dimères S-S. 2) Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule I y R N-R, I A A-S R 3 0-R 2 dans laquelle R, R' et R 2 signifient chacun,indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6, R' pouvant également signifier un groupe -COR 1 o R 1 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C 6, A signifie un radical alkylène à chaîne droite contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, et R 3 signifie l'hydrogène, un groupe acyle ou un groupe de formule (a) R' I-R S-A O-R (a dans laquelle R, R', R 2 et A sont tels que définis ci- dessus et sont identiques ou différents de R, R', R 2 et A tels que définis pour la formule I, et les esters de ces composés. 3) Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule IA NH CO-R 1 CH 2 CH 2-CH 2-S R 3 R 20 (IA) dans laquelle R 1 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C 6, R 2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6, et R 3 signifie l'hydrogène ou un groupe R 4 CO-o R 4 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C 6. 4) Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R 1 est CH 3, R 2 est C 2 H 5 et R 3 est CH 3 CO. ) Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que RI est CH 3, R 2 est C 2 H 5 et R 3 est H, ou bien R 1 est CH 3, R 2 est CH 3 et R 3 est H ou bien Ri est CH 3, R 2 est CH 3 et R 3 est CH 3 CO. 6) Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R 1 est tert-C 4 H 9 ou n-C 3 H 7, R 2 est C 2 H 5 et R 3 est H. 7) Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle R' est CH 3 CO-, R est H, R 2 est C 2 H 5, A est (CH 2)2 et R 3 est H, R' est CH 3 CO, R est H, R 2 est C 2 H 5, A est (CH 2)3 et 33 R 3 est (i-C 3 H 7)C 0-, (t-C 4 Hg)C 0-, / CO-, C 2 H 50-CS ou S 4 1 CO- H R' est (n-C 3 H 7)CO-, R est H, R 2 est C 2 H 5, A est (CH 2)3 et R 3 est CH 3 CO-, R' est CH 3 CO-, R est H R 2 est H, A est (CH 2)3 et R 3 est H, R' est H R est H R 2 est C 2 H 5, A est (CH 2)3 et R 3 est H, est H, R' est C 2 H 5, R est H, R 2 est C 2 H 5, A est (CH 2)3 et R 3 est H, et les dimères S-S des composés de formule I, dans laquelle R' est CH 3 CO-, (tert-C 4 H 9)CO ou (n-C 3 H 7)CO-, R est H R 2 est C 2 H 5, A est (CH 2)3 et R 3 est H, R' est CH 3 CO-, R est H, R 2 est CH 3, A est (Cii 2)3 et R 3 est H, R' est CH 3 CO-, R est H, R 2 est C 2 H 5, A est (CH 2) 2 et R 3 est H, R' est H, R est H, R 2 est C 2 H 5, A est (CH 2)3 et R 3 est H. 8) Les composés spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides. 9) Procédé de préparation des composés spé- cifiés à la revendication 1, et leurs sels d'addition d'acides, caractérisés en ce que a) on hydrolyse un 1-amino-4-oxy benzène (autre qu'un l-amino-4-acyloxy benzène) substitué en position 3 du noyau benzénique par un groupe R 3 '-thio-alkyle(à chaine linéaire) o R 3 ' répond à la formule (b) -C -Z (b) il x dans laquelle 33 X signifie = S et Z signifie -OR 5, o R 5 est un groupe alkyle en Cl-C 4, ou bien X signifie = NH et Z signifie -NH 2, pour préparer un l-amino-4-oxy-3mercapto-alkyl (à chaine linéaire) benzène (autre qu'un l-amino-4-acyloxy- 3-mercapto-alkyl (à chaîne linéaire) benzène), et/ou b) on acyle un groupe hydroxy libre et/ou un grcupe mercapto libre dans un l-amino-4-oxy-3-mercapto-alkyl- (à cnaine lineaire) benzène ou son dérivé S-acylé ou son dimère S-S, pour préparer un dérivé S-acylé d'un l-amino-4-oxy-3-mercapto-alkyl (à chaîne lineaire)benzène ou un l-ar iino-4-acyloxy-3-mercaptoalkyl (à chalne linéaire) benzène ou son dérivé S-acylé ou son dimèee S-S, et/ou c) on s) umet un l-amino-4-oxy-3-mercapto-alkyl (à chaîne lineéaire) benzène à une dimérisatien S-S, pour obtenir le dimère S-S correspondant, d) et ensuite, si on le désire, on transforme les 1-amino- 4-oxy-3-mercapto-alkyl (à chaîne lineaire) benzènes, leurs dérives S-acylés ou leurs dimères S-S ainsi ob- tenus en un autre composé de l'invention, et on récupère les l-amino-4oxy-3-mercapto-alkyl (à chaîne lineaire)benzènes, leurs dérivés S-acylés ou leurs dimères S-S ainsi obtenus, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. ) Procédé de préparation des composés de formule I et de leurs esters, spécifiés à la revendication 2, et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce que a) on hydrolyse un composé de formule II R A-S -C-Z x R 20 dans laquelle R, R', R 2, A, X et Z ont les significations donnies à la revendication 2, pour préparer un composé de formule I dans laquelle R 3 signifie hydrogène, et/ou b) on acyle un composé de formule I dans laquelle R 2 et/ou R 3 signifient l'hydrogène, pour préparer son ester ou un composé de formule I dans laquelle R 3 signifie acyle, et/ou c) on soumet un composé de formule I dans laquelle R 3 signifie l'hydrogène à une dimérisation S-S, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R 3 est un groupe de formule (a) tel que défini à la revendication 2, d) et ensuite, si on le désire, on transforme un composé de formule I ainsi obtenu en un autre composé de formule I, et on rscupère le composé de formule I ou son ester ainsi obtenu, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 11) Un procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la transformation d'un composé de formule I en un autre composé de formule I selon le pro- cédé d), comprend dl) la désacylation d'un composé de formule I, ou de son ester dans laquelle R' signifie un groupe -COR 1 et/ou R 3 signifie acyle,pour obtenir un composé de formule I ou son ester dans laquelle R et/ou R 3 signifient P'hydro- gène,et/ou d 2) la scission de la liaison éther dans un composé de formule I dans laquelle R 2 signifie un groupe alkyle en Cl-C 6, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R 2 signifie l'hydrogène, et/ou d 3) la scission du groupe S-S dans un composé de formule I, ou son ester, dans laquelle R 3 est un groupe de formule (a), pourobtenir un composé de formule 1, ou son ester, dans laquelle R 3 signifie l'hydrogène, et/ou d 4) la réduction d'un composé de formule I dans laquelle R' signifie un groupe -COR 1, pour produire un composé de formule I dans laquelle R' signifie un groupe alkyle en C 1-C 6, et/ou d S) la N-alkylation ou la N-acylation d'un composé de formule I dans laquelle R et/ou R' signifient l'hydro- gène, pour obtenir un composé de formule I,ou son ester, dans laquelle R et/ou R'signifient un groupe alkyle en C 1-C 6 ou dans laquelle R' signifie un groupe -COR 1. 12) Les l-amino-4-oxy-3-mercapto-alkyl (à chaîne linéaire) benzènes, leurs dérivés S-acylés et leurs dimères S-S,tels que spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 7, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharma- ceutique,pour l'utilisation en tant que médicaments. 13) Les l-amino-4-oxy-3-mercapto-alkyl (à chaîne linéaire) benzènes, leurs dérivés S-acylés et leurs dimères S-S, tels que spécifiés à l'une quel- conque des revendications 1 à 7, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique,pour l'utilisation en tant qu'agents anal- gésiques. 14) Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un 1-amino-4-oxy- 3-mercapto-alkyl (à chaîne linéaire) benzène, ou son dérivé S-acylé ou son dimère S-S, tel que spécifié à l'unequelconque des revendications 1 à 7, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. ) Une composition pharmaceutique, caracté- risée en ce qu'elle contient un l-amino-4-oxy-3-mercapto- alkyl (à chaîne linéaire) benzène, ou son dérivé S-acylé ou son dimère SS, tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 a 7, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec des diluants ou véhicules acceptables au point de vue pharma- ceutique.