FR 2524889 A1 19831014 FR 8305506 A 19830405 L'inventon se rapporte à un nouveau procédé de préparation de composés pénem substitués, à de nouveaux composés pénem, à un procédé de préparation de ces derniers; elle couvre aussi tout médicament à usage pharmaceutique ou vétérinaire les contenant. Un premier objet de l'invention est un nouveau procédé pour la préparation de composés de formule (I) R S CH 2-Y Y () COOR 2 dans laquelle: R 1 est un atome d'hydrogène ou un groupe organique; R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant carboxyt y est: a) un groupe -S-Het dans lequel Het est un anneau hétérocyclique saturé ou insaturé éventuellement substitué contenant au moins un hétéroatome choisi entre 0, S et N, b) un groupe formyloxy ou acyloxy C 2-C 6 carboxylique dans lequel le groupe acyle peut être insubstitué ou subs- titué par un halogène, un groupe C 2-C 6 acyle carboxy- lique, amino, hydroxy ou mercapto et dans lequel les groupes amino, hydroxy et mercapto peuvent éventuellement être sous forme protégée, c) un groupe C 1 C 12 alcoxy ou C 1-C 12 alkylthio, les deux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les suivants: un halogène, un groupe formyle, C 2-C 6 acyle, amino, hydroxy et mercapto, les groupes amino, hydroxy et mercapto pouvant éventuellement être sous forme protégée, d) un groupe pyridyle éventuellement substitué,; e) un groupe azido; et tout sel des composés de cette formule (I) acceptables pour usage pharmaceutique ou vétérinaire. w MMMM Un autre objet de l'invention est les nouveaux dérivés pénem qui entrent dans le cadre de la formule (I), leurs sels acceptables à usage pharmaceutique ou vétérinaire, un procédé pour les préparer, tout médicament à usage pharmaceutique ou vétérinaire contenant ces nouveaux dérivés pénem. Dans la formule (I) ci-dessus, le groupe orga- nique R 1 est spécialement un groupe hydrocarbure cyclo- aliphatique ou aliphatique éventuellement substitué. Quand R 1 est ul groupe hydrocarbure aliphatique il est de préférence un groupe C 1-C 12 alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les suivants: les groupes hydroxy, amino, cyano, mercapto, les groupes hydroxy, amino et mercapto pouvant être libres ou protégés. Comme groupes alkyles préférés pour R 1, on peut citer les groupes méthyle et éthyle, en particulier éthyle, et comme substituant particulièrement préféré pour ces groupes, on peut citer le groupe hydroxy éventuellement protégé Quand R 1 est un groupe hydrocarbure cycloalipha- tique, on prend de préférence un groupe C 4-C 7 monocyclo- alkyle, en particulier cyclopentyle ou cyclohexyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les suivants: un groupe C 1-C 6 alkyle, par exemple méthyle ou éthyle, un groupe hydroxy, amino, cyano, mercapto, les groupes hydroxy, amino et mercapto étant libres ou protégés - Quand R 2 est un groupe protégeant carboxy, il peut être un groupe quelconque qui forme avec la moitié -COO un groupe carboxy estérifié Comme exemples de groupes R 2 protégeant carboxy on peut citer en particulier les groupes C 1-C 6 alkyle, par exemple méthyle, éthyle ou tert-butyle; les groupes C 1-C 6 alkyl halo-substitués, par exemple le 2, 2,2-trichloroéthyle; les groupes C 2-C 4 alkényle, par exemple allyle; des groupes aryle éventuellement substi- tués, par exemple phényle et p-nitro-phényle; des groupes aryl-Cl-C 6 alkyle éventuellement substitués, par exemple __ _ 1 benzyle, p-nitro-benzyle, p-méthoxy-benzyle; des groupes aryloxy-C 1-C 6 alkyle, par exemple phénoxy-méthyle; ou des groupes tels que les suivants: benzhydryle, o-nitro-benzhydryle, acétonyle, triméthylsilyle, diphényl- -tert-butyl-silyle, diméthyl-tert-butyl-silyle. La définition de R 2 comme groupe protegeant carboxy inclut aussi tout résidu tel que, par exemple: acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, phtalidyle, conduisant à un groupe ester qui est connu pour &tre hydrolysé in vivo et pour avoir des propriétés pharmacodynamiques favorables. Quand Y est un groupe -S-Het comme défini ci- -dessus, le groupe Het est spécialement: A) un anneau hétéromonocyclique pentatomique ou hexatomique contenant au moins une double liaison et au moins un hôtéroatome choisi entre N, S et 0, insubstitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les suivants: a') hydroxy, C 1-C 6 alcoxy, halogène, C 2-C 6 acyle alipha- tique; b') C 1-C 6 alkyle insubstitué ou substitué par un groupe tétrazolyle ou par un ou plusieurs substituants choisis entre le groupe hydroxy et un halogène; c') C 2-C 6 alkényle insubstitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis entre le groupe hydroxy et un halogène; d') -S-R 3 dans laquelle R 3 est H 2 ou un groupe C 1-C 6 alkyle; ou -S-CH 2-COOR 4 dans laquelle R 4 est H 2, un groupe C 1-C 6 alkyle, un groupe protegeant carboxy; e') -(CH 2)m-COOR 4 ou -CH=CH-COOR 4 o m est zéro, 1, 2 ou 3 et R 4 est tel que défini ci-dessus; -(CH 2)m- CN ou -(CH 2)m-CONH 2 dans lesquelles m est tel que défini ci-dessus; - (CH 2)m-503 H o m est tel que défini ci-dessus; R 6 f') -(CH 2)m-N a'), b'), c'), d'l, e') etf')définis ci-dessus. Dans les définitions ci-dessus A) et B), les halogènes préférés sont: le chlore, le brome et l'iode; les groupes C 1-C 6 alkyles préférés sont le méthyle et l'éthyle; un groupe C 2-C 6 alkényle préféré est l'allyle; un groupe acyle aliphatique préféré est l'acétyle; un groupe protégeant carboxy peut être l'un quelconque des groupes précédemment indiqués pour le substituant R 2; les groupes sulfo libre et carboxy susceptibles d'être présents peuvent être salifiés, par exemple comme sels de sodium ou de potassium. Un anneau hétéromonocyclique de classe A) ci- -dessus peut être, par exemple, un anneau, éventuellement substitué, thiazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle, imidazolyle, pyrazinyle ou triazinyle Comme substituants préférés dads ces anneaux, on peut citer par exemple un ou plusieurs substituants choisis parmi les suivants: amino, hydroxy, oxo, -S-CH 2-COOH, un groupe C 1-C 6-alcoxy, un groupe C 1-C 6-alkyle, de préférence le méthyle ou l'éthyle, o le groupe C 1-C 6-'alkyle peut être éventuellement substitué par un substituant choisi parmi les suivants: carboxy, sulfo, cyano, carbamoyle, amino, méthylamino, diméthylamino, sulfoamino. Un anneau-hétérobicyclique de la classe B) ci- -dessus peut être par exemple un radical tétrazolopyrida- zinyle éventuellement substitué par amino ou carboxy. 1- Quand Y ea un groupe C 2-C 6 acyloxy carboxylique, le groupe acyle est de préférence un groupe C 2-C 6 acyle aliphatique, en particulier acétyle, soit insubstitué, soit substitué à son tour par un groupe C 2-C 6 acyle, de préfé- rence un acyle aliphatique, en particulier l'acétyle. Quand Y est un'groupe Cl-C 12 alcoxy ou C 1-C 12 alkylthio, on préfère les groupes C 1-C 6 alcoxy et C 1-C 6 alkylthio, en particulier méthoxy, éthoxy, méthylthio et éthylthio, éventuellement substitués comme mentionné plus haut Un groupe C 1-C 6 alkylthio substitué particulièrement préféré est, par exemple, éthylthio substitué par amino. Quand Y est un groupe pyridyle non substitué, c'est de préférence le 1-pyridyle. Quand Y est un groupe pyridyle substitué, c'est de préférence un groupe 1pyridyle substitué par carbamoyle, en particulier par 4-carbamoyle. Dans la formule (I) ci-dessus, les groupes protégeant amino, hydroxy ou mercapto susceptibles d'être présents peuvent être ceux que l'on emploie usuellement dans la chimie de la pénicilline et de la céphalosporine pour ce genre de fonctions Ils peuvent être par exemple des groupes acyle, éventuellement substitués et spéciale- ment substitués par un halogène, par exemple les groupes acétyle, monochloracétyle, dichloracétyle, trifluoracétyle, benzoyle, pbromophénacyle; les groupes triarylméthyle, en particulier triphénylméthyle; les groupes silyle, en particulier triméthylsilyle, diméthyl-tert-butyl-silyle, diphényl-tert-butyl-silyle; et aussi des groupes comme les suivants: tert-butoxy-carbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, benzyle et pyranyle. En particulier, quand le substituant R 1 de la formule (I) est un groupe alkyle substitué par hydroxy, les groupes préférés protégeant la fonction hydroxy sont les suivants: -nitrobenzyloxycarbonyle; diméthyl-tert-butyl- silyle; diphényl-tert-butyl-silyle; triméthyl-silyle; 2,2,2trichloroéthoxycarbonyle; benzyle; p-bromo-phénacyle; triphénylméthyle et pyranyle Tous les groupes alkyle et alkényle, y compris la moitié hydrocarbure aliphatique des r o groupes alcoxy, alkylthio et acyloxy, peuvent être ramifiés ou droits Ainsi qu'on l'a déjà dit, les sels acceptables à usage pharmaceutique ou vétérinaire des composés de formule {I) peuvent être préparés selon le procédé de l'invention. Ces sels peuvent être également des sels obtenus avec des acides, soit des acides inorganiques comme par exemple les acides chlorhydrique ou sulfurique, ou des acides organiques comme par exemple les acides citrique, tartri- que, fumarique, méthanesulfonique et des sels obtenus avec des bases, soit des bases inorganiques comme par exemple les hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino- -terreux, en particulier les hydroxydes de sodium et de potassium, ou des bases organiques comme par exemple la triéthylamine, la pyridine, la benzylamine ou la collidine. Les sels préférés sont les sels des composés de formule (I) o R 2 est H 2 avec l'une des bases spécifiées ci-dessus, en particulier avec l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. Tous les isomères possibles de formule (I), aussi bien les isomères géométriques et optiques, et leurs mélanges, peuvent être obtenus par le nouveau procédé de l'invention Les isomères préférés de formule (I) sont ceux qui ont la configuration 5 (R) et quand, selon une caracté- ristique préférée de l'invention, R 1 est un groupe éthyle substitué par c-hydroxy, les configurations préférées sont: ( 5 R, 6 S, 8 R) et ( 5 R, 6 R, 8 S), en particulier ( 5 R, 65, 8 R). Selon le nouveau procédé qui est le premier objet de l'invention, les composés de formule ( 1) sont préparés par réaction d'un composé de formule (II) R O ON COOR 2 dans laquelle R 1 et R 2 sont définis comme indiqué plus haut et L est le chlore, le brome ou un groupe hydroxy libre ou active, avec un composé de formule (III) Y H (III) dans laquelle Y est tel que défini plus haut, ou un sel de ce composé, ou un dérivé réactif de ce composé et, si on le désire, par conversion d'un composé obtenu de formule (I) en un autre composé de formule (I) et/ou, si on le désire, par salification d'un composé libre de formule ( 1) ou, si on le désire, par l'obtention d'un composé libre de formule (I) à partir d'un sel de celui-ci et/ou, si on le désire, par séparation d'un mélange d'isomères de formule (I) en isomères distincts. Un groupe hydroxy activé L dans un composé de formule (II) est un groupe hydroxy activé sous forme d'un ester réactif ou d'un complexe réactif ou d'un acétal réactif Un dérivé réactif d'un composé de formule (III) est soit un composé de formule (III) o Y est -S-Het et o le groupe mercapto du composé correspondant Het-S-H est sous forme activée, ou un composé de formule (III) o Y est le formyloxy ou un acyloxy C 2-C 6 carboxylique et o le groupe carboxy de l'acide carboxylique correspondant est sous forme activée. Un dérivé réactif d'un composé de formule (III), comme défini ci-dessus, est utilisé uniquement pour la réaction avec un composé de formule (II) o L est un groupe hydroxy libre Pour la réaction avec un composé de formule (II) o L est le chlore ou le brome ou un groupe hydroxy activé, le composé de formule (III) est utilisé de préfé- rence tel quel ou sous forme d'un sel. Quand le groupe hydroxy L dans le composé de formule (II) est activé sous forme d'un ester réactif, il peut être un ester obtenu avec un acide sulfonique, par exemple l'acide méthanesulfonique, p-toluènesulfonique, trifluorométhanesulfonique ou p-bromobenzènesulfonique ou un ester obtenu avec un acide phosphorique, par exemple l'acide diarylephosphorique, en particulier l'acide diphénylephosphorique; ou un ester obtenu avec un acide carboxylique, par exemple l'acide acétique ou acétoacétique - Quand le groupe hydroxy L est activé sous forme d'un complexe réactif, il peut être, par exemple, un complexe phosphoreux entre le composé de formule (II) dans lequel L est un groupe hydroxy et le produit de l'addition d'un dérivé de phosphore trivalent avec un ester C 1-C 6 alkyle de l'acide azodicarboxylique: ce produit d'addition peut étre, par exemple, un dérivé aryle, par un derlve exemple phényle, ou/C 1-C 6 alkyle de phosphore trivalent, par exemple la triphénylphosphine ou la tributylphosphine, combiné avec un azo-dicarboxylate diéthylique. Quand le groupe hydroxy L est activé sous forne d'un acétal réactif, il peut être, par exemple, l'acétal mixte entre le composé de formule (II) o L est un groupe hydroxy, C 1-C 6 aliphatique, par exemple néopentylique, un alcool et du diméthylformamide De préférence le groupe hydroxy L dans un composé de formule (II) est activé sous forme d'un ester réactif de ce composé avec un acide sulfonique, par exemple l'un de ceux qui sont mentionnés plus haut ou sous forme d'un complexe réactif avec un dérivé de phosphore trivalent et un azo-dicarboxylate de C 1-C 6 alkyle, par exemple du type déjà mentionné plus haut. Un dérivé réactif d'un composé de'formule (III) dans laquelle Y est -SHet, par exemple un composé de formule Het-S-H, est, de préférence, un complexe entre le disulfure correspondant Het-S-S-Het o les deux groupes Het sont les mêmes, et un dérivé C 1-C 6 alkyle ou aryle de phosphore trivalent, par exemple du type mentionné plus haut, en particulier par exemple la tributylphosphine. Un dérivé réactif d'un composé de formule (III) dans laquelle Y est un groupe formyloxy ou acyloxy C 2-C 6 carboxylique, qui est un acide carboxylique, peut être, par exemple, un halogénure correspondant, en particulier un chlorure ou un bromure, ou l'anhydride ou un anhydride mixte. Un sel d'un composé de formule (III) peut être le sel obtenu avec une base inorganique comme par exemple un hydroxyde d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de préférence l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou le sel obtenu avec une base organique comme par exemple la triéthylamine ou la N,N-diisopropyléthylamine. b. La réaction entre un composé de formule (II) et un composé de formule (III), ou un sel de ces derniers, ou un dérivé réactif de ces derniers, peut s'accomplir dans un solvant organique approprié qui peut être, par exemple: tétrahydrofuranne, diméthylformamide, acétone, un hydro- carbure halogéné comme par exemple le dichlorométhane. La température de réaction peut, de préférence, varier entre -400 C environ et + 400 C environ, de préférence entre -200 C et + 10 C Parfois, par exemple dans le cas o un composé de formule (III) est utilisé tel quel, la présence d'une base comme par exemple la triéthylamine ou la pyridine, peut être nécessaire. Quand pour la réaction d'un composé de formule (III) ou d'un sel de ce dernier, on utilise un composé de formule (II) dans laquelle L est le chlore ou le brome od un groupe hydroxy activé sous forme d'un ester réactif avec un acide sulfonique ou phosphorique, du type spécifié plus haut, on peut obtenir tout composé de formule ( 1), c'est-à- -dire ayant une valeur quelconque du substituant Y. Quand, pour la réaction avec un composé de formule (III) ou un sel de ce dernier, on utilise un composé de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy activé sous forme d'un ester réactif avec un acide carboxylique comme spécifié plus haut, on peut obtenir un composé de formule (I) dans laquelle Y est -S-Het, o Het est comme défini précédemment Quand la matière de départ est un composé de formule (II) dans laquelle le groupe hydroxy L est activé sous forme d'un complexe réactif ou d'un acétal réactif du type précédemment décrit, on peut obtenir un composé de formule (I) dans laquelle Y est -S-Het, o Het est tel que défini plus haut, ou Y est un alkylethio C 1-C 12 éventuellement substitué. Comme il est évident de ce qui est rapporté ci- -dessus, la réaction d'un composé de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy libre avec un dérivé réactif d'un composé de formule (III) conduit, selon les valeurs possibles de Y dans ce composé (III), soit à un _ el composé de formule ( 1) dans laquelle Y est -S-Het, o Het est tel que défini plus haut, ou à un composé de formule (I) dans laquelle Y est un groupe formyloxy ou acyloxy C 2-C 6 carboxylique. Conformément à une caractéristique préférée de l'invention, le nouveau procédé est utile pour la prépara- tion des composés de formule (I) dans laquelle Y est un groupe -S-Het, éventuellement substitué, o Het est tel que défini plus haut, soit: a) par réaction d'un composé de formule (III) dans laquelle. Y est -S-Het, ou d'un sel de ce dernier, avec un composé de formule (II) dans laquelle L est du chlore ou du brome ou un groupe hydroxy active, de préférence un groupe hydroxy activé sous forme-d'un ester réactif avec un acide sulfonique, ou sous la forme d'un complexe réactif obtenu par réaction avec un composé organophos- phoreux trivalent, de préférence la triphénylphosphine, et un ester d'acide azo-dicarboxylique, de préférence l'azodicarboxylate diéthylique; soit b) par réaction d'un composé de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy libre avec un dérivé réactif d'un composé de formule (III) dans laquelle Y est -S-Het, c'est-à-dire un complexe entre le disulfure de ce dernier et un dérivé de phosphore trivalent, par exemple du type précédemment spécifié. Quand dans un composé de formule (II) ou dans un composé de formule (III) est present un groupe quelconque qui peut interférer avec la réaction de déplacement du groupe L par le substituant Y, un tel groupe est protégé de façon classique avant que la réaction ait lieu et, si on le désire, il est retiré à la fin de la réaction également d'une façon classique. Les conversions éventuelles d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I) comprennent, par exemple, l'enlèvement des groupes protecteurs suscep- tibles de'tre présents, par exemple les groupes protégeant hydroxy, mercapto, amino et carboxy L'enlèvement des groupes W. - protecteurs peut être effectué par des méthodes connues comme par exemple les suivantes: hydrogénolyse, par exemple en présence de palladium sur charbon servant de catalyseur, ou par hydrolyse, soit hydrolyse acide, par exemple avec de l'acide acétique ou de l'acide oxalique, ou hydrolyse neutre ou basique ou hydrolyse en conditions réductrices, par exemple par l'emploi de Fe/NH 4 Cl ou de Na 25204. La salification éventuelle d'un composé libre de formule ( 1), la préparation éventuelle d'un compose libre de formule (I) à partir d'un sel de ce dernier, et la séparation éventuelle d'un mélange des isomères de formule (I) en isomères distincts peuvent s'effectuer selon des méthodes connues et habituelles dans la chimie organi- que. Les composés de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy sont des composés connus ou peuvent être préparés par des méthodes connues à partir de composés connus; ils peuvent être obtenus aussi par exemple selon le procédé décrit dans la demande de breyet britannique no 80 05476 de la déposante. Un composé de formule (II) dans laquelle L est du chlore ou du brome peut être obtenu, par exemple par r 4 action d'un composé de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy avec un agent approprié d'halogénation qui peut être par exemple-du chlorure de thionyle, un halogénure phosphoré, par exemple du tribromure de phosphore, un mélange triphénylphosphine/tétrachlorure de carbone ou triphénylphosphine/tétrabromure de carbone Un composé de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy activé peut être préparé par des méthodes connues et classiques à partir d'un composé de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy libre. Ainsi, par exemple, un composé de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy activé sous forme d'un ester réactif avec un acide sulfonique ou - x que peut être obtenu par réaction avec u 4 ' nre de sulfonyle approprié, de préférence un chlorure ou un anhydride sulfo- nique ou, respectivement, avec l'halogénure d'acyle carboxy- lique approprié, de préférence un chlorure ou un anhydride. De même un composé de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy activé sous forme d'un ester réactif obtenu avec un acide phosphorique peut être préparé par réaction du composé correspondant de formule (Il) dans laquelle L est un groupe hydroxy avec un halogénure phos- phoreux approprié, de préférence un chlorure Les transfor- mations indiquées ci-dessus d'un composé de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy libre en un composé de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy activé sous forme d'un ester réactif sont exécutées de préférence dans un solvant anhydre comme par exemple: tétrahydrofuranne, diméthylformamide, hydrocarbure halogéné, par exemple dichlorométhane, éventuellement en présence d'une base et de préférence d'une base organique comme, par exemple, la triéthylamine, la pyridine ou la lutidine. Un composé de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy activé sous forme d'un complexe réactif ou d'un acétal réactif du type spécifié plus haut peut être obtenu par des processus classiques connus. Dans de nombreuses circonstances le composé de formule (II) contenant le groupe hydroxy activé n'est pas réellement isolé mais il réagit in situ (c'est-à-dire dans le même mélange en réaction au sein duquel il est obtenu à partir du composé correspondant de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy libre) avec le composé de formule (III) ou le sel de celui-ci: ceci se produit habituellement par exemple quand on utilise un composé de formule (II) dans laquelle le groupe hydroxy est activé sous forme d'un complexe réactif ou d'un acétal réactif du type décrit plus haut. Les composés de formule (III) sont des composés connus, ou ils peuvent être préparés par des méthodes connues à partir de composés connus Un dérivé réactif d'un composé de formule (III) comme défini ci-dessus peut être obtenu par des processus connus et classiques à partir d'un composé _ __ libre de formule (IIú) De plus, ce dérivé réactif d'un composé de formule (III) n'est pas habituellement isolé mais il réagit in situ, c'est-à-dire au sein du mélange en réaction o il a été obtenu à partir du composé (III) avec le composé de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy libre. Les composés de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy activé sous forme d'un ester réactif obtenu avec un acide sulfonique sont compris dans le cadre de l'invention. Un objet supplémentaire de l'invention est constitué par de nouveaux composés de formule suivante (Ia) (la) 00 R 2 dans laquelle R'1 est un groupe alkyle C 1-C 6 substitué par un groupe hydroxy protégé ou libre; R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant carboxy; Y# est: 1) un groupe pyridyle éventuellement substitué, 2) un groupe -S-alk-NH 2 dans lequl alk représente un alkyltne C 1-C 3, 3) un groupe -S-Het' dans lequel Het' représente: a) 1,3,4thiadiazolyle soit non-substitué, soit substitué par un substituant choisi: (a') dans le groupe alkyle C 2-C 6, (b') dans le groupe alkyle C 1-C 3 substitué par un groupe carboxy éventuellement salifié, (c') dans le groupe carboxyméthylthio éventuellement salifié, (d') dans le groupe R' -N dans lequel chacun de R' et de R" est N O1 _ indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle C 1-C 3; b) 1,2,3thiadiazolyle éventuellement substitué par un groupe alkyle C 1-C 6: c) 1, 2,3-triazolyle substitué par un groupe alkyle C 1-C 6; _ _ - d) 1,2,4triazolyle éventuellement substitué par un groupe R' -N R" dans lequel R' et R" sont tels que défirs plus haut; e) 1,3,4-triazolyle éventuellement substitué par un groupe alkyle C 1-C 6; f) imidazolyle éventuellement substituée par un groupe alkyle C 1-C 6; g) thiazolyle-éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis parmi les suivants: R' (a') -NI, R dans lequel R' et R" sont tels que N R# définis plus haut, (b') un groupe alkyle C 1-C 6 non-substitué, (c') un groupe alkyle C 1-C 3 substitué par un groupe carboxy éventuellement salifié; h) tétrazolyle éventuellement substituée par: (a') un groupe alkyle C 1-C 6 nonsubstitué, (b') un groupe alkyle C 1-C 3 substitué par un subs- tituant choisi parmi les suivants: (i) un groupe carboxy éventuellement salifié, (ii) un groupe sulfoamino ou un groupe sulfo éventuellement salifié, (iii) un groupe cyano, (iv) un groupe carbamoyle, R' (v) -N-,, dans lequel R' et R" sont tels que définis plus haut, (vi) tétrazolyle; i) pyrazinyle substitué par un groupe alkyle C 1-C 6 ou un groupe alcoxy C 1-C 6; 1) 5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazinyle et -oxo-6-hydroxy4,5-dihydro-1,2,4-triazinyle tous deux éventuellement substitués par un groupe alkyle C 1-C 3; m) tétrazolo-pyridazinyle -éventuellement substitué par: (a') un groupe carboxy éventuellement salifié, R' (b') un groupe -N dans bquel R' et R" sont R" tels que définis plus haut, à condition que lorsque Y' est un groupe -S-Het' dans lequel Het' est 1,2, 3,4-tétrazol-5-yle substitué par un groupe A alkyle C 1-C 6 en position 1, alors R'1 n'est pas un groupe hydroxy-isopropyle, ainsi que les sels acceptables au point de vue pharmaceu- tique ou vétérinaire de ces composés. Dans la formule ci dessus (Ia) un groupe alkyle C 1-C 6 est, de préférence, un des suivants: méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, isobutyle; un groupe alkyle C 2-C 6 est de préférence un groupe éthyle ou isopropyle; un groupe alkyle C 1-C 3 est de préférence un groupe méthyle 1 ou éthyle; un groupe alkylène C 1-C 3 est de préférence l'éthylène; un groupe alcoxy C 1-C 6 est de préférence un groupe méthoxy ou éthoxy; /R' un groupe -N est de préférence un groupe amino, R" monométhylamino,diméthylamino; un groupe sulfo ou carboxy salifié est de préférence salifié à l'aide d'un métal alcalin, en particulier le sodium, et les groupes protec- teurs des fonctions hydroxy et carboxy peuvent être les mêmes que ceux spécifiés plus haut en référence à la formule (I) De même les sels acceptables au point de vue pharmaceutique ou vétérinaire des composés de formule (Ia) peuvent être les mêmes que ceux indiqués plus haut pour les composés de formule (I); ils comprennent à la fois les sels des composés de formule (Ia) dans laquelle R 2 est un atome d'hydrogène et les sels des composés de formule (Ia) dans laquelle Het' représente un anneau hétérocyclique salifiable ou un anneau hétérocyclique contenant un substituant salifiable aussi bien que les sels internes, par exemple les zwittérions. Les sels préférés sont ceux des composés de formule (Ia) dans laquelle R 2 est un atome d'hydrogène avec une base acceptable aux points de vue pharmaceutique ou vétérinaire, en particulier une base inorganique comme par exemple un hydroxyde d'un métal alcalin l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium par exemple. De préférence dans la formule ci-dessus (Ia) R' représente un groupe xhydroxyéthyle, dans lequel le i groupe hydroxy est soit libre, soit protégé, par exemple j, par un groupe p-nitro-benzyloxycarbonyle ou tert-butyl- De préférence R est un atome d'hydrogène, un cation ou un groupe protégeant carboxy choisi parmi les suivants alkyle, p-nitro benzyle, tert-butyldiphényl- silyle et acétoxyméthyle. Quand Y' est un groupe pyridyle éventuellement substitué, c'est de préférence un groupe 1-pyridyle éven- tuellement substitué par un groupe carbamoyle, en particu- lier par 4-carbamoyle. Quand Y' est un groupe -S-alk-NH 1 comme défini plus haut, c'est de préférence un groupe -S-CH -CH -NH. Quand Y' est un groupe -S-Het', Het' représente de préférence les composés suivants 2-carboxyméthyl-1,3,4-thiadiazol I-$yîe 2-amino-1,3, 4thiadiazol-5-yle; -carboxyméthylthio-1,3,4-thiadiazol-2-yle; 2-amino-L 1, 3-thiazol -5-yle; 4-methyl-5-carboxyméthyl-1,3-thi'azol-2-yl e; c Etrazol -5-yle; 1-mét hy-thl -1,2; 3, 4 4 êrao-t 5 trale;-ye 1-di méth YI ami nométhyl -1, 2, 3, 4-tigtrazol -5 yle; 1 f 2-aminocarbonvlikhy U 1), 2, 3, 4-tétr azol -5 y le; 6-mgthoxy-pyr'a zyn-2 -y le, -oxo-6-hydroxy-2,5iihydro-1,2,4-triazine-3-yle; -oxo-6-hydroxy-4; 5-dihydro-1,2,4 triazine3-yle; 1,2,3,4-tétrazolo/1,5-b 7 pyridazine-6-yle; 8-amino-1,2,3,4tétrazolo/1,5-b/pyridazine-6-yle; 8-carboxy-1,2,3,4-tétrazolo/1,5b/pyridazine-6-yle. Les composés préférés de formule (Ia) sont ceux dans lesquels R' est "-hydroxyéthyle, avec le groupe hydroxy éventuellement protégé, R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant carboxy et Y' est un groupe -S-Het' dans lequel Het' est l'un des anneaux hétérocycliques cités plus haut, ainsi que les sels acceptables aux points de vue pharmaceutique ou vétérinaire de ces composés, parti- culièrement les sels de sodium et de potassium. D'autres composés préférés de formule (Ia) sont ceux dans lesquels R'1 et R 2 sont tels que définis ici sur cette page et Y' est -S-CH 2-CH 2-NH 2, ainsi que les sels acceptables aux points de vue pharmaceutique ou vétérinaire de ces composés. Tous les isomères possibles de formule (Ia), à la fois les isomères géométriques et optiques, et leurs mélanges, ainsi que les métabolites et les précurseurs métaboliques des composés de formule (Ia) sont inclus dans le cadre de l'invention. La configuration préférée des composés de formule (Ia) est la configuration ( 5 R 6 S) et quand, selon une carac- téristique particulièrement préférable, R' est un groupe C-hydroxyéthyle, les configurations ( 5 R, 6 S, 8 R) et ( 5 R, 6 R, 8 S) sont préférées; la configuration ( 5 R, 6 S, 8 R) étant préférée davantage. Comme exemples particuliers de composés préférés de l'invention, on peut citer les acides suivants: ( 5 R,6 S)-6-ll(R)-hydroxyéthy 17-2-/-( 1 mëthyl-1,2,3,4-tétrazol- -5-yl)-thiométhyl/-pénem-3-carboxylique; ( 5 R,6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthyl/-2-/( 2-amino-1,3,4-thiadiazol- -5-yl)-thiométhy 17-pénem-3-carboxylique; ( 5 R,6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthy 17- 2-/( 5-carboxy-méthylthio- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhy 17-pénem-3-carboxylique l'R)-hvdroxyéthyqj_-,-( 1,2,3,4-tétrazol-5-yli- thiomé:thvi-pi-nem-3-carboxylique R)-hydroxyëthy e e _L/-2-/I-( 2-aminocarbonyi-thyl)- -1,2,"),4,tgtrazol-5-y L/-thiométhyi-pénem-3-carboxylicrue; -tétra ol-5yi-thiométhyl-pénen-3-carboxylique; i 5 R, às)-6-l-(R)-hydroxyéthy 17-2-( 5-carboxyméthyl-1,3,4- -thiadiazol-2-yi)-:thiomigthyl-pénem-3-carboxylique; - i 5 R, 6 S)-6-l-(R)-hydr-oxyéthyj-2-l ( 2-di migthyl-aminoéthyl)- -1,2,3,4-tgtrazol-5-yj-thiométhyl-pénem-3-carboxylique; 5 R, 6 S)-6--I(R)-hydroxyéthyj-2-(l-carboxyméthyi-1,2,3,4- -tétrazol-5-yi)-thiométhyl-pi nem-3-carboxylique OS)-6-/l()'- hydroxyigthy L/-2-/I-( 2-carboxyigthyl)-1,2,3, 4-tgtrazol-5-y 17thiométhyl-pignem-3-carboxylique R, 6 S)-6-l(R)-hydroxyéthy -2-(lsulphométhyl-1,2,3,4- -tétrazol-5-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylique -5 R, 6 S)-È-/l(R)-h 5,droxyi 5thyj-2-( 4-carboxyméthyl-5-methyl- -1,,3-thiazol-2-yi)-thiométhyl-pignem-3-carboxylique 5 R, b S)-'O /l(R)-hydroxyéthy L/-2-(tgtrazolo/1,5-h/pyrid- azin-6-yi)-thiométhyl-pénem-3-carboxylique- ( 5 R, t-)S)-6-/l(R)-hydroxyéthy L/-2-( 8-carboxytétrazolo 1,5-h/ pyridazin-6-yi)-thiométhyl-pénem-3-carboxyliaue 5 R, o S)-6-/l(R)bydroxyéthy L/-2-(S-aminotgtrazolo Zl,5- l I/ pyridazin-6-yi)-thiométhylPénem-3-carboxylique; ( 5 R,6 S)-6-/-l(R)-hydroxyêthyl,7-2-( 6-méthoxy-pyrazin-2-yl)- thiométhyl,-pénem-3-carboxyliqae ( 5 R, 6 s)-6-,î(R)-hydroxyéthy L/-2-( 2-m-ethyl-5-oxo-6-hydroxy- -2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thiomigthyl-péne'm-3-car- boxylique ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthyl/-2-( 4 méthyl-5-oxo-6 hydroxy-. -4,5-dihydro 1,2,4-triazine-3-yl)-thiométhyl-pénem 3- -carboxylique; ( 5 R, 6 S)-6/l(R)-hydroxyéthy 17-2-( 2-aminothiazol-5-yl)- -thiométhyl pénem-3-carboxylique: ainsi que les sels acceptables aux points de vue pharmaceu- tique ou vétérinaire, en particulier les sels de sodium et de potassium. Comme autres exemples de comp 6 sés préférés de l'invention, on peut citer l'acide ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-hydroxy- éthyl/-2-(P-aminoéthyl) thiométhyl-pénem-3-carboxylique ainsi que ses sels acceptables dans les domaines pharmaceu- tique ou vétérinaire. Les composés de formule (Ia) peuvent être préparés par le nouveau procédé de l'invention qui implique une réaction entre un composé de formule (II) et un composé de formule (III) Les composés de formule (Ia) peuvent être préparés aussi par un procédé comprenant la cyclisation d'un composé de formule (IV) t S -4 -Y =o dûj IN (IV) "o+P Ph 3 COOR 2 dans laquelle R'l, R 2 et Y' sont tels que définis plus haut, Ph est un groupe phényle et si on le désire, la conversion d'un composé obtenu de formule (Ia) en un autre et/ou, si on le souhaite, la salification d'un composé libre de formule (Ia) ou l'obtention d'un composé libre de formule (Ia) à partir de l'un de ses sels et/ou, si on le désire, la séparation d'un mélange d'isomères de formule (Ia) en isomères isolés. La cyclisation d'un composé de formule (IV) peut se faire par des procédés classiques connus, par exemple par chauffage dans un solvant inerte comme, par exemple, un V e -, _, t, r hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène, à des températures variant de 50 C environ à 140 C environ, comme il est mentionné par exemple dans la demande de brevet britannique publiée n 80 05476 de la déposante. La conversion éventuelle d'un composé de formule (Ia) en un autre, comme par exemple l'élimination de groupes protecteurs susceptibles d'être présents, la salification éventuelle d'un composé de formule (Ia) et la préparation d'un composé libre à partir d'un sel, ainsi que la séparation éventuelle d'un mélange d'isomères en isomères isolés, peuvent se faire comme mentionné plus haut pour les trans- formations analogues des composés de formule (I). Les composés de formule (IV) peuvent être préparés conformément à des méthodes connues, par exemple comme celles décrites dans la demande de brevet britannique publiée n 80 05476 de la déposante. Les composés de formule (I) et (Ia) ont une activité antibactérienne élevée à la fois chez les animaux et chez les hommes contre les bactéries Gram + et Gram - comme les suivantes: staphylocoque, streptocoque, diplocoque, Klebsiella, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Haemophilus et Neisseria Ils présentent aussi une activité élevée contre les microorganismes qui sont de forts producteurs de p-lactamase tels que, par exemple: Klebsiella aerogenes 1082 E, Escherichia coli TEM,- Enterobacter cloacae P 99 et Proteus indole +, et analogues, ainsi que contre les souches Pseudomonas aeruginosa. Par exemple on a constaté que le composé acide ( 5 R,6 S)-6-/Li(R)-hydroxyéthy 17-2-ftétrazolo/1,5-b 7 pyridazine- -6-yl}-thiométhyl-pénem-3-carboxylique est particulièrement actif contre les bactéries Gram+: en particulier, on a constaté pour le sel de sodium de ce composé, par exemple, des concentrations inhibitrices minimales de 0,002 eg/ml contre les Streptocoques pyogènes et pneumoniae et de 0,004 pg/ml contre les staphylocoques aureus non producteurs et producteurs de pénicillinase Avec le sel disodique de t _V, de l'acide ( 5 R,6 S)-6-/ (R)-hydroxyéthy 17-2-( 2-méthyl-5-oxo- * -6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazine-3-yl)-thio-méthyl- -pénem-3-carboxylique, par exemple, on a constaté une activité particulièrement favorable contre les bactéries Gram telles que, par exemple: Escherichia coli 1507 E, Escherichia coli TEM, Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 et Proteus vulgaris-X 20. D'autres exemples de composés pour lesquels des valeurs particulièrement favorables de concentrations inhibitrices minimales ont été constatées à la fois contre les bactéries Gram+ et contre les bactéries Gram sont les suivants: acide ( 5 R,6 S)-6-/l(R)-hydroxyéthy 17-2-/i-( 2- -aminocarbonyléthyl)-1,2,3,4-tétrazol-5-yl/-thiométhyl- -pénem-3-carboxylique, acide ( 5 R,6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthy 17- -2-( 5-carboxyméthylthio-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl- -pénem-3-carboxylique et acide ( 5 R,6 S)-6-/i(R)-hydroxy- éthy 17-2-/ -méthyl-1,2,3-4-tétrazol 5-yl)-thiométhy 17- -pénem-3-carboxylique. En raison de leur activité antibactérienne élevée chez les animaux et chez les hommes à la fois contre les bactéries Gram+ et Gram-, les composés de l'invention sont utiles dans le traitement des infections provoquées par ces microorganismes, par exemple les infections des voies respiratoires: bronchite, bronchopneumonie, pleurésie; les infections hépatobiliaires et abdominales: septicémie; les infections du système urinaire: pyélonéphrite, cystite; les infections obstétricales et gynécologiques, par exemple: l'infection du col, l'endométrite; les infections des oreilles, du nez et de la gorge, par exemple: otite, sinusite, parotidite. La toxicité des composés de l'invention est tout à fait négligeable et par conséquent ils peuvent être utili- sés avec sécurité dans le domaine thérapeutique. Ils peuvent âtre administrés soit aux hommes, soit aux animaux, sous une variété de formes, par exemple oralement sous forme de tablettes, de capsules,Nde gouttes, de sirops; rectalement sous forme de suppositoires; par -MM r 2524889 vcie mare-ntra'e, par exemple zar Dizûres intraveineuse ou intramusculaire (en solutions Dl en suspensions), l'admi- nistration intraveineuse étant préférée dans 11 situations d'urgence; par inhalation sous forme d'aérosols ou de solutions pour nébuliseurs; par voie intravaginale, par exemple sous Lorme de bougies; comme topiques en lotions, crèmes et onguents Les compositions pharmaceutique ou vétérinaire contenant les composés de l'invention peuvent être préparées de manière classique à l'aide de véhicules classiques ou de diluants comme ceux qui servent par exemple pour les céphalosporines. Comme véhicules ou diluants classiques on peut citer par exemple: l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, la cellulose, etc Les doses journalières se situent dans la gamme de 1 mg environ à 100 mg environ par kg de poids du corps selon les différentes espèces animales, la dose exacte dépendant de l'Age, du poids et de l'état du sujet à traiter, de la fréquence et de la voie d'administration. Une voie préférée d'administration des composés de l'invention est la voie parentérale: dans ce cas les composés peuvent être administrés, par exemple pour l'homme adulte, en quan- tité allant de 100 mg à 200 mg environ par dose, de préfé- rence 150 mg par dose, 1 à 4 fois par jour, en solution dans un solvant approprié comme, par exemple, de l'eau stérile ou une solution de chlorhydrate de lidoca Ine pour les injec- tions intramusculaires et de l'eau stérile, une solution saline physiologique, une solution de dextrose ou un fluide ou un électrolyte intraveineux classique pour les injections intraveineuses En outre, les composés de l'invention peu- vent servir comme agents antibactériens de manière prophylactique, par exemple dans des compositions pour nettoyer ou désinfecter les surfaces, par exemple à une concentration de 0,2 % environ à 1 % environ par poids de ces compositions, en solution ou en dissolutiondans des porteurs aqueux ou secs inertes classiques pour application par lavage ou par pulvérisation Ils sont utiles aussi comme suppléments nutritionnels dans l'alimentation des animaux. Les abréviations p NB, THF, Et O Ac, TBDMS et TBDPS désignent respectivement les composés suivants: p-nitro- benzyle, tétrahydrofuranne, acétate d'éthyle, tert-butyl- diméthylsilyle et tert-butyldiphénylsilyle. On donnera maintenant sans intention limitative une description de plusieurs exemples de mise en oeuvre des procédés de l'invention. Exemple 1 ( 5 R, 6 S)-6-/li(R)-hydroxyéthyl 7-2-nitrobenzyloxycarbonyloxy- méthyl-2-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle OTBDMS OH H H S OCO Op NB OCOOPNB I> I l on N C C O Op NB IN CO Op NB A une solution de ( 5 R, 6 S)-6-/1 (R)-tert-butyl- diméthylsilyloxyéthy 17-2-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyméthyl- -2-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 950 mg, 1,41 mmoles) dans THF, on a ajouté à O C en agitant de l'acide acétique ( 806 il, 14,1 mmoles) et du fluorure de tétrabutylammonium trihydraté ( 1,33 g, 4,33 mmoles). On a agité la solution résultante pendant 22 heures à la température de la pièce. On a éliminé le solvant organique sous pression réduite On a fait dissoudre le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on l'a lavé avec du bicarbonate de sodium aqueux à 4 %, deux fois avec de la saumure, on l'a fait sécher sur Na 2 SO 4 et on l'a concentré sous pression réduite On a trituré le résidu dans du cyclohexane pour obtenir après élimination du solvant par filtration des cristaux blancs du produit indiqué en titre ( 680 mg, 86 %). r UV (CHC 13) RMN (CD C 13) max J ppm 325 nm 1,37 ( 3 H, d, J= 6,0 Hz) 2,96 ( 1 H, 3,92 ( 1 H, 4,26 ( 1 H, ,30 ( 2 H, ,35 ( 2 H, des ,42 ( 2 H, des ,68 7,56 7,61 8,20 8.23 ( 1 H, ( 2 H, ( 2 H, ( 2 H, ( 2 H, b.s, éch, avec D 20) dd, J= 2,0 et 6,0 Hz) m) s) A Bq, J= 14 Hz, séparation lignes intérieures: 14 Hz) A Bq, J= 13 Hz, séparation lignes intérieures: 18 Hz) d, J= 2,0 Hz) d, J= 7,5 Hz) d, J= 7,5 Hz) d, J= 7,5 Hz) d, J= 7,5 Hz) Exemple 2 acide ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthyl/-2-hydroxyméthyl -pénem-3carboxylique, sel de sodium OH H :O Op NB OH H COO Na A une solution de ( 5 R, 6 S)-6-/1 (R) hydroxy- éthyl/-2-(p-nitrobenzyloxycarbonyloxyméthyl)-pénem-3- -carboxylate de p-nitrobenzyle ( 750 mrg, 1,34 mmoles) dans un mélange de ETO Ac ( 25 ml) et d'eau ( 25 ml), on a ajouté Na HCO 3 sous forme solide ( 112 mg, 1,34 mmoles) et Pd/C à % ( 750 mg) Le mélange des deux phases a été hydrogéné sous pression normale pendant 1 heure - Une quantité supplémentaire de Pd/C à 5 % ( 750 mg) a été ajoutée ensuite et l'hydrogénation a été poursuivie pendant 1 heure. Le mélange a été soumis à filtration et la phase organique a été écartée La phase aqueuse a été concentrée sous vide jusqu'à l'obtention d'une huile brunàtre qui a été purifiée sur une colonne à inversion de phase avec de l'eau comme éluant On a obtenu le produit indiqué en titre sous forme d'un solide amorphe ( 210 mg, 61,2 %). UV (H 20) max 259, 306 nm RMN (D 20) ppm 1,30 ( 3 H, d, J= 7 Hz) 3,88 ( 1 H, dd, J= 1 et 6,3 Hz) 4,23 ( 1 H, m) 4,63 ( 2 H, A Bq, J= 14,5 Hz, séparation des lignes intérieures = 4 Hz) ,62 ( 1 H, d, J= Hz) Exemple 3 acide ( 5 R, 6 S)-6-/LI(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl 7- -2-hydroxyméthyl-2-pénem-3-carboxylique OTBDMS' OTBOMS OTBD MS H S CO Op NB OH C O p N COOH O CO Op NB Une solution de bicarbonate de sodium ( 110 mg, 1,3 mmole) dans de l'eau ( 25 ml) a été ajoutée à une solu- tion de ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/- -2-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyméthyl-pénem-3-carboxylate de pnitrobenzyle ( 875 mg, 1,3 mmole) dans de l'acétate d'éthyle ( 25 ml). Le mélange a été soumis à hydrogénation sur du noir de charbon à 5 % de palladium comme catalyseur ( 875 mg) pendant 2 heures. Une quantité supplémentaire du même catalyseur :875 mg) a été ajoutée et le mélange a été hydrogéné pendant quatre heures. Après filtration à travers un filtre Hiflo, on a séparé la phase aqueuse, on l'a concentrée sous vide et on a purifié le résidu résultant sur une colonne à inversion de phase pour obtenir le sel de sodium du composé indiqué en titre sous forme d'un solide blanc ( 252 mg, 52 %). Une solution aqueuse du sel de sodium a été acidifiée avec de l'acide acétique et soumise à extraction à l'aide d'acétate diéthyle Le solvant organique a été séché sur du sulfate de sodium et évaporé sous pression réduite, ce qui a permis d'obtenir l'acide carboxylique libre sous forme d'une mousse de couleur jaune clair. UV (CH C 13) max 324 nm IR (CHC 13) 9 max 1785, 1710 cm 1 RMN (CDC 13) J ppm 0,06 ( 3 H, s) 0,90 ( 9 H, s) 1,26 ( 3 H, d, J= 6,0 Hz) 3,73 ( 1 H, dd, J= 1,5, 5 Hz) 4,22 ( 1 H, m) 4,67 ( 2 H, s) ,59 ( 1 H, d J= 1,5 Hz) Exemple 4 ( 5 R, 6 S)-6-/ (R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-2- -hydroxyméthyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle OTBDMS OTBDMS H H -S OTBOPS OH CO Op NB CO Op NB e t-1 Une solution de ( 5 R, 6 S)-6-/l(R)-tert butyl- diméthylsilyloxyéthyl/-2 tert butyldiphénylsilyloxyméthyl-. -pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 0,73 g, 1 mmole) dans du tétrahydrofuranne ( 20 ml) a été traitée séquentiel lement à + 10 C à l'aide d'acide acétique ( 0,7 ml, 10 mmoles) et du fluorure de tétrabutylammonium trihydraté ( 0,95 g, 3 mmoles), puis on a agité le mélange a la même température jusqu'à ce que la plus grande partie de la matière de départ soit disparue (CCM, 3 heures). Le solvant a été éliminé sous vide et le résidu a été partagé entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de carbonate acide de sodium L'évaporation de la phase organique, suivie d'une purification chromatographique (Si O 2, mélange acétate d'éthyle cyclohexane comme éluant) a donné le composé indiqué en titre sous forme d'une mousse blanche ( 345 mg, 70 %). RMN (CDC 13) J ppm 0,05 ( 6 H, s) 0,85 ( 9 H, s) 1,25 ( 3 H, d) 3,44 ( 1 H, t, échavec D 20) 3,78 ( 1 H, dd) 4,29 ( 1 H, m) 4,64 ( 2 H: d chute à un S après éch avec D 20) 5; 32 ( 2 H, A Bq) ,64 ( 1 H, d) 7,60 ( 2 H, d) 8,20 ( 2 H, d) Exemple 5 ( 5 R, 6 S)-6-/l(R)-hydroxyéthyl 7-2 hydroxy-mnéthyl-pénem-3- -carboxylate de p-nitrobenzyle r OTBOMS H S OTBDPS 0 ' CO Op NB OH OH O Op NB Une solution de ( 5 R, 6 S)-6-/l(R)-tert-butyl- diméthylsilyloxyéthyl/-2-tert-butyldiphénylsilyloxyméthyl- -pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 0,93 g, 1 mmole) dans du tétrahydrofuranne ( 20 ml) a été agitée pendant 20 heures à la température de la pièce en présence d'acide acétique ( 1,14 ml, 20 moles) et de fluorure de tétrabutyl- ammonium trihydraté ( 1,89 g, 6 mmoles) Le solvant a été éliminé sous vide et le résidu a été réparti entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de carbonate acide de sodium La couche organique a été lavée à l'eau, séchée sur Na 2 SO 4, soumise à évaporation jusqu'à donner un sirop qui a été purifié par trituration dans une faible quantité de dichlorométhane Le produit en titre a été rassemblé sous forme d'une poudre blanchâtre ( 290 mg; 76 %). UV (Et OH) IR RMN (Et OH-d 6) max V max ppm 264, 322 nm -1 3400-3200, 1780, 1690 cm 1,45 ( 3 H, d, J= 6," Hz)' 3167 ( 1 H, dd, J= 1,5, 6,0 Hz) 4,10 ( 1 H, m) 4,72 ( 2 H, s) 5.32 ( 2 H, A Bq, J= 14 Hz) ,59 ( 1 H, d, J= 1,5 H:) 7,69 ( 2 H, d, J= 7 Hz) 8)18 ( 2 H, d, J= 7 Hz) gb h. I I Exemple 6 ( 5 R, 6 S)-6-/li(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthy 17-2- -hydroxyméthyl-pénem -3-carboxylate de p-nitrobenzyle FBDPS OCO Op NB HOH 0 > OOOP NB De l'acide acétique ( 157 F 1; 2,76 mmoles) et du fluorure de tétrabutylammonium trihydraté ( 261 mg, 0,827 mmole) ont été ajoutés séquentiellement à une solu- tion de ( 5 R, 6 S)-6-,/I(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthy 17- -2-tert-butyldiphénylsilyloxyméthyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 220 mg, 0,276 mmole) dans du tétrahydro- furanne ( 10 ml) et le mélange a été agité pendant plusieurs heures à la température de la pièce. Le traitement après 4 à 5 heures, comme décrit à l'exemple 1, a donné le produit indiqué en titre comme composant principal La chromatographie sur gel de silice (mélange Et O Ac-cyclohexane) a donné la matière pure. + 66 ( 1,3 % dans CHC 13) D 3 UV (c H 2 c 12) R (CH 2 C 2) RM 4 (CDCI 3) N max 9 max j ppm 269 (E= 17,000) et 323 ( 8 = 6,300) nm, -1 1795, 1755 et 1710 cm 1,51 ( 3 H, d, J= 6,5 Hz) 3755 ( 1 H, bs) 3,97 ( 1 H, dd, J= 2, 0 et 8,0 H:) 4,68 ( 2 H, s) ,19 ( 1 H, dq, J= 6 5 et 8,0 Hz) 525 5 " 45 ( 4 H, m) ,65 ( 1 H, d, J= 2 j O H:) 7,4 8,5 ( 8 H, m) w * _ S=PV r Quand on a laissé la réaction se poursuivre pendant une durée prolongée -( 15 heures ou plus), on a recueilli comme composant principal un produit d'élimina- tion (mélange E, Z) H I R (nuijol) R Mil (c Dc I 3) Mx 3550-3100, 1800, 1785-1760, 1705 et 1685 CM_ SPPM (Z)isomèrie 1,95 ( 3 H, t, J= 3,0 Hz) 4 65 ( 2 H, s) ,32 ( 2 H, A Bq, J= 14 Hz, séparat i on des lignes intérieures 6 Hz) 6,13 ( 1 H, s) 6,46 ( 1 H, q)- (E)isomèn 2,15 ( 3 H, t, J= 7,5 Hz) 4,65 ( 2 H, s) ,32 ( 2 Hà, A Bq, J= 14 Hz) séparatrono des "'lignes intérieures 6 Hz) 6,13 ( 1 H, s) 6,20 ( 1 H, dq) Exemple 7 ( 5 R, 6 S) -6-/i (R) -hydroxyaêthyl/-2-hydroxyméthyl-pénem-3- -carboxylate de p-nitrobenzyle OT BD MS OH y H COLOPNS A une solution de ( 5 R, 6 S)-2-hydroxyméthyl-6- -/1 (R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-pénem-3-carboxylate de pnitrobenzyle ( 1,2 g, 2,4 mmoles) dans THF ( 50 ml) on a ajouté de l'acide acétique ( 1,47 ml, 24 mmoles) et du fluorure de tétrabutylammonium ( 2,27 g, 7,2 mmoles). Le mélange résultant a été agité à la tempéra- ture de la pièce pendant 16 heures 4 La solution a été soumise à évaporation sous vide et le résidu a été soumis à chromatographie sur gel de silice à l'aide de mélanges acétate d'éthyle/cyclohexane comme éluants et on a obtenu le produit indiqué en titre sous forme d'un solide de couleur jaune pâle ( 775 mg, 85 %). UV (Et OH) X max 264, 322 RMN (Et OH-d,) c ppm 1,45 ( 3 H, d, J= 6,5 Hz) V 3,67 4,10 4,72 ,32 ,59 7,69 8,18 ( 1 H, ( 1 H, ( 2 H, ( 2 H, des ( 1 H, ( 2 H, ( 2 H, dd, J= 1,5, 6,0 Hz) m) s) A Bq, J= 14 Hz, séparation lignes intérieures 8 Hz) d, J= 1,5 Hz) d, J= 7 Hz) d, J= 7 Hz) Exemple 8 ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthy 17-2-hydroxyméthyl-pénem-3- -carboxylate de sodium OH OH ' O Na H >O CO Op NB OO Na Une solution de ( 5 R, 6 S)-6-l(R)-hydroxyéthy 17- -2-hydroxyméthyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 450 mg, 1,2 mmole) dans Et O Ac ( 25 ml) et de l'eau ( 25 ml) contenant Na HCO 3 ( 100 mg, 1,2 mmole) a été soumise à hydrogénation sur Pd/C à 5 % ( 450 mg) La réaction a été conduite comme décrit à l'exemple 2 Le produit indiqué en titre a été obtenu sous forme d'un solide amorphe ( 250 mg, 81 % 1. J r Le produit s'est révélé être identique à celui qui a été obtenu à l'exemple 2. Exemple 9 ( 5 R, 6 S)-6-/i (R)-hydroxyéthy 17-2-hydroxyméthyl-pénem-3- -carboxylate de sodium OCO 2 p NB OH Op N CO Na Une solution de ( 5 R 6 S)-6-/i(R)-p-nitrobenzyl- oxycarbonyloxyéthy 17-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 950 mg, 0, 17 mmole) dans Et O Ac ( 25 ml) a été soumise à hydrogénation comme décrit à l'exemple 2 et on a obtenu le composé indiqué en titre sous forme solide ( 230 mg, 51,3 %). Cette matière s'est révélée être identique à celle du composé obtenu à l'exemple 2. Exemple 10 ( 5 R, 6 S)-6-/l(R)-hydroxyéthy 17-2-hydroxyméthyl-pénem-3- -carboxylate de diphényl-tert-butylsilyle OH OH OH H H OH OH À ' "'"-C OO Na COOTBDPS Une suspension de ( 5 R, 6 S)-6-/l(R)-hydroxyéthyl/- -2-hydroxyméthyl-pénem-3-carboxylate de sodium ( 108 mg, 0,4 mmole) dans THF anhydre ( 20 ml) a été traitée avec du chlorure de tert-butyldiphénylsilyle ( 104 pl, 0,4 mmole). Le mélange hétérogène a été agité pendant 2 h à la température de la pièce La suspension a été soumise à filtration et le filtrat a été soumis à évaporation sous vide jusqu'à l'obtention d'une huile qui a été purifiée sur une colonne de gel de silice à l'aide-de mélanges Et O Ac/cyclohexane comme éluants. forme d'une UV (CH C 13) RMN (CDC 13) Le produit indiqué en titre a été obtenu sous huile incolore ( 150 mg, 77,4 %). ^ max 328 nm J ppm 1,11 ( 9 H, s) 1,32 3,76 4,17 4,53 ,58 7,22 ( 3 H, d, J= 6 Hz) ( 1 H, dd, J= 1,5 6, ( 1 H, m) ( 2 H, s) ( 1 H, d, J= 1,5 Hz) 7, 90 ( 10 H, m) 0 Hz) Exemple 11 ( 5 R, 6 S) -6-CL (R) -hydroxyéthy 17-2-méthanesulfonyloxyméthyl- -pénem-3-carboxylate de tert-butyldiphénylsilyle OH H OTBHP i- O COTBDPS OH 02 CH De la triéthylamine ( 45 pi, 0,32 mmole) et du chlorure de méthanesulfonyle ( 25 Fm, 0,32 mmole) ont été ajoutés séquentiellement à une solution agitée de ( 5 R, 65)- -6-gl(R)-hydroxyéthyl/-2-hydroxyméthyl-pénem-3-carboxylate de diphényltert-butylsilyle ( 150 mg, 0,31 mmole) dans du dichlorométhane anhydre ( 5 ml) froid (-300 C) La progres- sion de la réaction a été contrôlée par CCM. Puis le mélange en réaction a été lavé avec une solution aqueuse de Na HCO 3 et de l'eau La phase organique a été séparée, séchée sur Na 2 SO 4 anhydre, soumise à évaporation sous vide à une température inférieure à 100 C. On a obtenu le produit indiqué en titre sous forme d'une huile ( 150 mg, 86 %). UV (CHC 13) max 329 nm 3 max RMN (CDC 13) Cf pp I. 1, 10 1,34 3,10 3,81 4,21 ,17 ,66 7,21 ( 9 H, s) ( 3 H, d, J= 6, 5 Hz) ( 3 H, s) ( 1 H, dd, J= 1,5, 6,0 Hz) ( 1 H, m) ( 2 H, A Bq, J= 12 Hz, séparation des lignes intérieures 16 Hz) ( 1 H, d, J= 1,5 Hz) 7,85 ( 10 H, m). Exemple 12 ( 5 R, 6 S)-6-/t(R)-hydroxyéthyl/-2-/ ( 1-méthyl-1,2,3,4- -tétrazol-5-yl) -thiométhyl 7-pénem-3-carboxylate de tertbutyldiphenylsilyle OH OR 'COOTBOPS te 4 _Me A une solution de ( 5 R, 6 S)-6-/li(R)-hydroxyéthy 17- -2-méthanesulfonyloxyméthyl-pénem-3-carboxylate de tert- -butyldiphénylsilyle ( 150 mg, 0,27 mmole) dans Et O Ac ( 2 ml) on a ajouté à -30 C en agitant une solution du sel de-sodium de l-méthyl-5mercapto-1,2,3,4-tétrazole ( 41,5 mg, 0,3 mmole) dans THF anhydre ( 5 ml). Le mélange résultant a été laissé au repos à -30 C pendant 6 heures puis on l'a soumis à évaporation sous vide Le résidu a été repris dans Et O Ac ( 5 ml) et lave soigneusement avec Na HCO 3 aqueux et de l'eau La couche organique a été séchée sur Na 2 SO 4 anhydre et soumise à évaporation sous vide, ce qui a donné le produit indiqué en titre sous forme d'une huile ( 97 mg, 62 %). UV {CHC 13) h max 337 nm RMN (CDC 13) J ppm 1,13 ( 9 H, s) 1,34 ( 3 H, 3,82 ( 1 H, 3,85 ( 3 H, d, J= 6,0 Hz) dd, J= 2,0, 6,0 Hz) s) _ _ _ _ _ _ _ I'_ _rqwn%__ __ 4,19 ( 1 H, m) 4,6 ( 2 H, A Bq, J= 14 Hz, séparation de lignes intérieures = 17 Hz) ,61 ( 1 H, d, J= 1,5 Hz) 7,24 7,83 ( 10 H, m). Exemple 13 ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthyl 7-2-/71-méthyl-1,2,3,4- -tétrazol-5-yl)-thiométhy 17-pénem-3-carboxylate de sodium OH N N OH N N Une solution de ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthy 17- -2-/T 1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl/-pénem-3- * -carboxylate de tert-butyldiphénylsilyle ( 95 mg, 0,14 mmole) dans THF ( 2 ml), H 20 ( 2 ml) et de l'acide acétique ( 1 ml) a été agitée à la température de la pièce pendant 2 heures. La solution a été soumise à évaporation sous vide à une température inférieure à 10 C Le résidu huileux a été repris dans Na HCO 3 aqueux à 2 % ( 1 ml) La phase aqueuse a été lavée avec Et O Ac et la phase organique a été écartée. La phase aqueuse a été passée ensuite à travers une colonne à inversion de phase L'élution avec de l'eau a donné le produit indiqué en titre sous forme d'un solide amorphe ( 34 mg, 67 %). UV (H 20) max 315 nm (H 20) max RMN (D 20) cf ppm 1,28 ( 3 H, d, J= 6,3 Hz) 3,87 ( 1 H, dd, J= 1,4 et 6,3 Hz) 4,10 ( 3 H, s) 4,19 ( 1 H, m) 4,40 ( 2 H, A Bq, J= 16,0 Hz, séparation de lignes intérieures = 13 Hz) 5,59 ( 1 H, d, J= 1,4 Hz) Exemple 14 ( 5 R, 6 S)-6-/1 (R)-hydroxyéthy 17-2-/( 1-méthyl-l,2,3,4- -tétrazol-5-yl)-thiométhyl 7-pénem-3-carboxylate de sodium OH OH N Me N '- COO Na COO Na Procédé A Une suspension de ( 5 S, 6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthy 17- -2-hydroxyméthyl-pénem-3-carboxylate de sodium ( 100 mg, 0,37 mmole) dans THF anhydre ( 20 ml) a été traitée à l'aide de chlorure de tert-butyldiphénylsilyle ( 96 F 1, 0,37 mmole). Le mélange hétérogène a été agité pendant 2 heures à la température de la pièce. La suspension a été filtrée et le filtrat a été refroidi à -30 C Et 3 N ( 52 pl, 0,37 mmole) et du chlorure de méthanesulfonyle ( 29 pl, 0,37 mmole) ont été ajoutés goutte à goutte à cette solution, avec agitation Après 30 minutes, le mélange résultant a été divisé entre Et O Ac et une solution aqueuse de Na HCO 3. La phase organique a été soigneusement lavée à l'eau, séchée sur Na 2 SO 4 anhydre, filtrée et refroidie à nouveau à -30 C Une solution du sel de sodium 1-méthyl-5- -mercapto-1,2,3,4-tétrazole ( 55,2 mg, 0,4 mmole) dans THF ( 10 ml) a été ajoutée Après 6 heures à -30 C le mélange a été soumis à évaporation sous vide et le résidu a été repris dans Et O Ac et lavé à l'eau. La phase organique séchée a été soumise à évapo- ration sous-vide et le résidu huileux a été dissous dans THF ( 2 ml) De l'acide acétique ( 1 ml) et de l'eau ( 2 ml) ont été ajoutés, la solution a été agitée à la température de la pièce pendant 2 heures puis soumise à évaporation sous vide Le résidu huileux a été repris avec Na HCO 3 aqueux à 2 %, lavé avec Et O Ac et purifié à travers une colonne à inversion de phase, ce qui a donné le produit indiqué en titre, identique à celui de l'exemple 13. :J Procédé B Une suspension de ( 5 R, 6 S)-6-/I(R)-hydroxyéthyl_ -2hydroxyméthyl-pénem-3-carboxylate de sodium ( 100 mg, 0,37 mmole) dans THF anhydre a été traitée à l'aide de chlorure de triméthylsilyle ( 150 1, 0,4 mmole) Le mélange hétérogène a été agité pendant 2 heures à la température de la pièce La suspension a été filtrée et le filtrat a été refroidi à -30 C Et 3 N ( 52 F 1, 0,37 mmole) et du chlorure de méthanesulfonyle ( 29 pl, 0,37 mmole) ont été ajoutés à la solution, goutte à goutte, avec agitation, suivis après une demie heure d'une solution dans THF du sel de sodium de 1-méthyl-5-mercapto-1,2,3,4-tétrazole ( 55,2 mg, 0,4 mmole). Le mélange résultant a été agité à -30 C pendant 6 heures, après quoi il a été soumis à évaporation sous vide jusqu'à siccité Le résidu a été dissous dans de l'eau contenant Na HCO 3 et la solution a été passée à travers une colonne à inversion de phase ce qui a donné le produit indiqué en titre qui s'est révélé être identique à celui qui a été obtenu par le procédé A ci-dessus. Exemple 15 ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl 7-2-méthyl- sulfonyloxyméthyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle OCO 2 p NB OCO 2 p NB H H CO.Op NB NO Op N 8 Une solution de ( 5 R, 6 S)-6-/1 (R)-p-nitrobenzyl- oxycarbonyloxyéthy 17-2-hydroxyméthyl-2-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 100 mg, 0,178 mmole) dans du dichloro- méthane sec ( 5 ml) a été traitée séquentiellement à -15 C avec de la triéthylamine ( 58 mg, 0,58 mmole) et du chlorure de méthanesulfonyle ( 60 mg, 0,58 mmole) Après 10 minutes le mélange de réaction a été lavé avec du bicarbonate de sodium aqueux puis avec de l'eau La phase organique séchée (Na 2 SO 4) a été soumise à évaporation sous vide jusqu'à donner le composé indiqué en titre sous forme d'un sirop jaune pale. __ _,,," x 8,s,,_,t, r UV (CHC 13) max 266, 325 nm RMN (CDC 13) j ppm 1, 51 ( 3 H, d, J= 7 Hz) 3,09 ( 3 H, s) 4,02 ( 1 H, dd, J= 2 et 7,5 Hz) S 4, 92 et 5,64 ( 2 H, centres de A Bq, J= 17 Hz). ,16 ( 1 H, m) ,25 ( 2 H, s) ,27 et 5,51 ( 2 H, centres de A Bq, J= 15 Hz) ,71 ( 1 H, d, J= 2 Hz) 7,50 (?H, d, J= 8 Hz) 7,60 ( 2 H, d, J= 8 Hz) 8,20 ( 4 H, deux d surimposés, J= 8 Hz) MS (FD m/e 637 (M+) C 25 H 23 N 301352 nécessite M, 637 Exemple 16 ( 5 R, 6 S)-6-/ (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthy 17-2- -/1-méthyl 1,2,3,4-tétrazol-5-yl-thiométhy 17-pénem-3- -carboxylate de p-nitrobenzyle OCO p NB OCO 2 PN B N N 22 N-N H HOSOC H " OS' CH CO Op NE CO Op N 8 3 Du sel de sodium bihydraté de 1-méthyl-5-mercapto- -tétrazole ( 52 mg, 0,3 mmole) a été ajouté en une seule fois à une solution froide ( 20 ml) dans THF du mésylate obtenu à l'exemple 15 ( 38 mg, 0,06 mmole). Après une heure à O C, le mélange en réaction a été soumis à évaporation et le résidu a été chromatographié sur du gel de silice à l'aide du mélange cyclohexane/Et O Ac comme éluant On a obtenu le produit indiqué en titre sous forme d'un sirop jaune pâle ( 29 mg, 75 %). IL UV (CH C 13) RMN (CDCI 3) max J ppm 266 et 330 nm 1,48 3,84 3,96 4,69 ,20 ,24 ,27 ,61 7,51 7,82 8, 02 ( 3 H, d, J= 7 Hz) ( 1 H, dd, J= 2 et 5,5 Hz) ( 3 H, s) ( 2 H, A Bq, J= 14 Hz, séparation de lignes intérieures 18 Hz) ( 1 H, m) ( 2 H, s) ( 2 H, A Bq, J= 13 Hz, séparation de lignes intérieures 20 Hz) ( 1 H, d, J= 2 Hz) ( 2 H, d, J= 8 Hz) ( 2 H, d, J= 8 Hz) ( 4 H, deux d surimposés, J= 8 Hz) C 26 H 23 N 701 o 52 nécessite M, 657. 1 1 MS(FD) m/e 657 (k). ft Exemple 17 ( 5 R, 6 S)-6-/l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/-2-p-tolyl sulfonyloxyméthyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle i OCO Op NB OCO Op NB OH H i Q CH 3 CO Op NB O Op NB A une solution agitée de ( 5 R, 6 S)-6-/_(R)-p- -nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl_,-2-hydroxyméthyl-pénem-3- -carboxylate de p-nútrobenzyle ( 56 mg, 100 pmoles) dans du dichlorométhane ( 2 ml) à O C, on a ajouté séquentiellement de la triéthylamine ( 17 p 1, 120 pmoles) et du chlorure de p-toluènesulfonyle ( 21 mg, 110 pmoles) La solution résul- tante a été agitée à O C pendant 15 minutes Une quantité supplémentaire de triéthylamine ( 10 p 1) et de chlorure de p-toluènesulfonyle ( 13 mg) a été ajoutée puis le mélange a été agité pendant vingt minutes à 5 C. Apres cette durée, la solution organique a été lavée à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium aqueus à 4 % puis avec de la saumure On a fait sécher la phase organique sur Na 2 SO 4 et on l'a concentrée sous vide. La chromatographie du résidu sur gel de silice (avec le mélange hexane/acétate d'éthyle comme éluant) a donné une huile de teinte jaune clair ( 42 mg, 79 %). UV (CHC 13) > max 267, 327 nm IR (film) max 1795, 1750, 1710 cm 1 RMN (CDC 13) J ppm 1,50 ( 3 H, d, J= 6,0 Hz) 2 47 ( 3 H, s) 3,82 ( 1 H dd, J= 2,0, 6,0 Hz) ,00 5,55 ( 4 H, 2 A Bq) ,19 ( 1 H, m) ,31 ( 2 H, s) 5,63 ( 1 H, d, J= 2 Hz) 7,27 7,82 ( 8 H, m) 8,22 ( 4 H, d, J= 8 Hz) Exemple 18 ( 5 R, 6 S) -6-/_ (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl 7-2- ( 1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl) -thiométhyl-pénem-3- -carboxylate de pnitrobenzyle OCO Op NB OCO Op NB H N-N CH a S 4 b CH 3 IO Op NB CO Op NB Une solution de ( 5 R, 6 S)-6-/l(R)-p-nitrobenzyl- oxycarbonyloxyéthyl/-2-p-tolylsulfonyloxymnéthyl-pénem-3 - -carboxylate de p-nitrobenzyle ( 42 mg, 0,059 mmole) dans du tétrahydrofuranne a été traitée à l'aide du sel de sodium bihydraté de lméthyl-5-mercapto-1,2,3,4-tétrazole ( 52 mg, 0,3 mmole) Le mélange a été agité pendant 3 heures à la température de la pièce, le solvant a été concentré sous vide et le résidu partagé entre Et O Ac et Na HCO 3 aqueux. La phase organique a été séchée (Na 25 04) et soumise à évaporation jusqu'à donner un produit brut qui a été purifié à travers une colonne de gel de silice (Et O Ac/C 6 H 12), ce qui a donné 26 mg ( 68 %) du produit indiqué en titre, identique sous tous ses aspects à l'échantillon décrit à l'exemple 16. Exemple 19 ( 5 R, 6 S)-6-/ (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthy 17-2- -chlorométhyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle OCOOPNB OCOOPNB FI H OH I OOPNB COOPNB A une solution de ( 5 R, 6 S)-6-/l(R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthyl/-2-hydroxyméthyl-pénem-3-carboxy- r late de p-nitrobenzyle ( 210 mg, 0,376 mmole) dans du chlorure de méthylène ( 6 mil) et du tétrachlorure de carbone ( 6 mi), on a ajouté de la triphénylphosphine ( 108 mg, 0,412 mmole). On a agité la solution pendant trente heures à la température de la pièce. L'évaporation du solvant organique et la purifi- cation du résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice, élution avec le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle) a donné le composé indiqué en titre sous forme d'une huile de teinte jaune léger ( 168 mg, 77 %). UV (CHC 13) à max 267, 329 nm RMN (CDC 13) J ppm 1,50 ( 3 H, d) 4,00 ( 1 H, dd, J= 2,0 et 7,0 Hz) 4,75 ( 2 H, A Bq, J= 13,5 Hz, séparation v de lignes intérieures: 13 Hz) ,20 ( 1 H, m) ,35 ( 2 H, A Bq, J= 14 Hz, séparation de lignes intérieures 8 Hz) ,26 ( 2 H, s) 5,68 ( 1 H, d, J= 2 Hz) 7,52 ( 2 H, d, J= 8 Hz) 7,62 ( 2 H, d, J= 8 Hz) 8,20 ( 4 H, d, J= 8 Hz) Exemple 20 ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthy 17-2- -/Il-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhy 17-pénem-3- -carboxylate de p-nitrobenzyle OCOOPNB OCOOPNB H I HC NCOOPNB NC JS. Iur M Uvr U" 1 o Il- Du (SR, 6 S)-6-/i(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy- éthyl/-2-chlorométhyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 150 mg, 0, 26 mmole) a été dissous dans du tétrahydrofuranne ( 5 ml) à O OC On a ajouté ( 31,3 mg, 0,18 mmole) du sel de sodium bihydraté de 1-méthyl-5mercapto-l,2,3,4-tétrazole et la solution résultante a été agitée pendant une heure à O OC et 2 heures à 25 C. Le solvant organique a été éliminé sous pression réduite et le résidu a été chromatographie sur gel de silice à l'aide du mélange toluène-acétate d'éthyle comme éluant. On a obtenu le composé indiqué en titre sous forme d'une mousse blanche ( 152 mg, 89 %). UV (CHC 13) max 266, 330 nm RMN (CDC 1 ') 5 ppm 1,48 ( 3 H, d, J= Hz) 3, 84 3,96 4,69 ,20 ,24 ,27 ,61 7,51 7,82 8,02 ( 1 H, dd, J= 2,0 et 5,5 Hz) ( 3 H, s) ( 2 H, A Bq, J= 14 Hz, séparation de lignes intérieures: 18 Hz) ( 1 H, m) ( 2 H, s) ( 2 H, A Bq, J= 13 Hz, séparation de lignes intérieures: 20 Hz ( 1 H, d, J= 2,0 Hz) ( 2 H, d, J= 8,0 Hz) ( 2 H, d, J= 8,0 Hz) ( 4 H, d, J= 8,0 Hz) Exemple 21 ( 5 R, 6 S)-6-/1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/-2- -(méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl-pénem-3- -carboxylate de p-nitrobenzyle J ) 1 I I __ 1 I |OCO Op NB OCO Op NB H H S N-Lo J 'H I 3 ( II | J CO Op INB \C Ad 3 Une solution de azodicarboxylate de diéthyle ( 21,6 Il; 0,137 mmole) et de triphénylphosphine ( 36 mg, 0,137 mmole) dans du têtrahydrofuranne ( 1,5 ml) a été agitée à O C pendant trente minutes A ce mélange on a ajouté goutte à goutte à O C une solution de ( 5 R, 65, 8 R)- -6 ( 1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl) -2-hydrdxyméthyl- -pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 76,5 mg, 0,137 mmole) et du sel de sodium de 1-méthyl-5-mercapto-1,2,3,4-tétrazole ( 18,9 mg, 0,137 mmole) dans du tétrahydrofuranne ( 1,0 ml). La solution résultante a été agitée à O O C pendant dix minutes, puis concentrée sous vide et purifiée par chromatographie préparative sur couche ce qui a donné le composé indiqué en titre sous forme d'une mousse blanche ( 61 mg, 68 %). Cette matière partage les mêmes propriétés spectroscopiques que l'échantillon précédemment décrit à l'exemple 20. Exemple 22 ( 5 R, 6 S)-6-/ (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyméthyl 7-2- -( 1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl-pénem-3- -carboxylate de p-nitrobenzyle OH S 9) "O Op NB N CH O O Op NB CO Op NB Une solution de ( 5 R, 6 S)-6-/1 (R)nitrobenzyloxy- carbonyloxyéthyl/-2-hydroxyméthyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 300 mg, 0,536 mmole) dans de l'acétonitrile ( 10 ml) a été traitée à l'aide de l-méthyl-5-mercapto-l,2, 3,4-tétrazole anhydre et d'acétal de diméthylformamide dinéopentylique ( 1,07 mmole chacun). Après agitation pendant 3 heures à la température de la pièce, on a éliminé le solvant sous vide et on a soumis le résidu à chromatographie sur gel de silice ce qui a donné le produit indiqué en titre avec un rendement faible. IR (CH 2 C 12)) max 1795, 1755, 1710 Le produit a montré les mêmes spectres RMN et UV que l'échantillon obtenu à l'exemple 20. Exemple 23 ( 5 R, 6 S)-6-/1 (R)-hydroxyéthyl 7-2-/( 1-méthyl-1,2,3,4- -tétrazol-5-yl)-thiométhyl/-pénem-3-carboxylate de sodium OCOPNB N N N N 3 N 3 ON //u OOPNB 00 Na A une solution de ( 5 R, 6 s)-6-/1 (R)-p-nitrobenzyl oxycarbonyloxyéthyl 7-2-/( 1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)- -thiométhy 17-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 100 mg, 0,15 mmole) dans THF ( 1,5 ml) on a ajouté à O C en agitant vigoureusement une solution aqueuse 1 M de NH 4 C 1 ( 7,5 ml) et de poudre de fer ( 0,25 g). Apres 20 minutes on a ajouté une quantité supplé- mentaire d'une solution de chlorure d'ammonium aqueux 1 M ( 5 ml) et de poudre de fer ( 1,1 g) et on a continué à agiter pendant 45 minutes On a filtré le mélange et on a lavé le filtrat avec Et 20 ( 2 x 30 ml) La couche organique a été écartée et la phase aqueuse a été soumise à évaporation sous vide jusqu'à siccité. Le résidu a été purifié sur uoe colonne àinver- sion de phase à l'aide d'eau comme éluant ce qui a donné r l'acide ( 5 R, 6 S)-6-/T(R)-hydroxyéthyl/-2-/(l-méthyl-1,2,3,4- -tétrazol-5-yl)-thiométhy 17-pénem-3-carboxylique ( 20 mg), qui, par traitement avec une quantité molaire équivalente de carbonate acide de sodium et séchage sous vide, a été converti en sel de sodium correspondant identique à l'échantillon obtenu à l'exemple 13. Exemple 24 ( 5 R, 6 S)-6-/il(R)-hydroxyéthy 17-2-méthylsulfonyloxyméthyl- -pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle OH OH H S CH O OOPNB COOPNS Une solution de ( 5 R, 6 S)-6-/l(R)-hydroxyéthy 17- -2-hydroxyméthyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 100 mg, 0,27 mmole) dans un mélange de CH 2 C 12 ( 4 ml) et de THF ( 1 ml) a été traitée à O C avec agitation à l'aide de Et 3 N ( 56 pl, 0,4 mmole) et de chlorure de méthanesulfonyle ( 23 pl, 0,3 mmole) jusqu'à accomplissement total de la réaction ( surveillance par CCM). La solution a été diluée à l'aide de Na HC 03 aqueux et lavée soigneusement à l'eau. La phase aqueuse a été écartée et la phase organique séchée a été soumise à évaporation sous vide ce qui a donné le produit indiqué en titre sous forme d'une huile jaune. RMN (CDC 13) J ppm 1,45 ( 3 H, d, J= 6,5 Hz) 3,11 ( 3 H, s) 3,84 ( 1 H, dd, J= 1,5 6,1 Hz) 4,25 ( 1 H, m) ,33 ( 2 H, A Bq, J= 12 Hz, séparation de lignes intérieures = 10 Hz) 5,38 ( 2 H, A Bq, J= 14 Hz, séparation de lignes intérieures = 24 Hz) I ,75 ( 1 H, d, J= 1,5 Hz) 7,61 ( 2 H, d, J= 8 Hz) 8,02 ( 2 H, d, J= 8 Hz). Exemple 25 ( 5 R, 6 S)-6-/ (R)-hydroxyéthyl 7-2-/( 1-méthyl-1,2,3,4- -tétrazol-5-yl) thiométhyl/-pénem-3-carboxylate de | p-nitrobenzyle OH OH N N OSCHSSI i I 202 CH 3 e S H 2 N N N N' OOPNB O COOPNB A une solution de ( 5 R, 6 S)-6-/l(R)-hydroxyéthyl/- -2-méthylsulfonyloxyméthyl pénem-3 carboxylate de p-nitro benzyle ( 70 mg, 0,154 mmole) dans de l'acétate d'éthyle ( 2 ml) on a ajouté à -70 C en agitant une solution du sel de sodium bihydraté de 1-méthyl-5-mercapto-1, 2,3-4-tétrazole ( 53,6 mg, 0,3 mmole) dans THF ( 5 ml). Après 1 heure on a laissé le mélange en réaction se réchauffer jusqu'à 20 C et on l'a agité pendant une nuit à -20 C. On a soumis la solution à évaporation sous vide. Le résidu solide résultant à été repris dans de l'acétate d'éthyle et lavé à l'aide d'une solution aqueuse de Na HCO 3. On a séparé la phase organique, on l'a fait sécher sur Na 2504 anhydre, on l'a filtrée et on l'a soumise à évaporation sous vide jusqu'à obtention d'une huile jaune qui a été purifiée par chromatographie sur colonne à l'aide du mélange acétate d'éthyle-cyclohexane comme éluant. On a obtenu le composé indiqué en titre sous forme d'une huile incolore ( 40 mg, rendement général 30 % sur la base de l'intermédiaire 2hydroxyméthyle) r m 4 * 8 UV (CH C 13) RMN Xmax Jr Ppm 255, 334 nm 1,38 ( 3 H, dj, J= 6 Hz) 3,77 4,77 ( 2 H , A Bq, J= 15 Hz, sprto de lignes intérieures z 16 Hz> ,30 ( 2 H, s) ,33 ( 2 H, A Bq, J= 14 Hz, sprto de lignes intérieures z 9 Hz). ,64 ( 1 H, d, J= 2,0 Hz) 7,56 ( 2 H, d, J= 8 Hz) 8,22 ( 2 H, d, J= 8 Hz) Exemple 26 -5-yl) -thiométhyl-pénem-3 carboxylate de sodium s SO> OOPNB ou Une solution aqueuse i M de NH 4 Cl ( 2 ml) et de poudre de fer ( 0, 1 g) a été ajoutée à une solution dans TF de ( 5 R, 6 S) -6-/l(R) -hydroxyéthyl 7 2-(l-méthyl 1,253,4 tétra zol-5-yl) -thiométhyl-pénem 3 carboxylate de p-nitrubezyle ( 40 mg, 0,083 nmmole) Le mélange a été agité vimxoei -1 i pendant 30 minutes à la température de la pièce, durée après laquelle une quantité supplémentaire de réactifs a êtié ajoutée, si nécessaire (contrôle par CCM) Quand -la nxiutîre de départ a disparu, on a filtré le mélange, on a -lavé le f iltrat à l'1 aide d'éther éthylique ( 2 x 30 ml), cm -l'a concentré jusqu'à un faible volume sous vide élevé ee CM v l'a purifié sur une colonne à inversion de phase en éluant avec de l'eau. Le produit indiqué en titre, identique à l'échan- tillon décrit à l'exemple 13, a été obtenu par traitement à l'aide de carbonate acide de sodium et séchage en atmosphère froide sous forme d'un solide amorphe blanc ( 18 mg, 59 %). Exemple 27 ( 5 R, 6 S)-6-/i (R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl I-2-hydroxy- méthyl-pénem-3-carboxylate de tert-butyldiphénylsilyle OTBDMS OTBDMS H H S OH S OH N OO Na OOTBOPS Du sel de sodium de l'acide ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)- -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-2-hydro xyméthyl-pénem-3- carboxylique ( 30 mg, 78,6 mmoles) a été mis en suspension dans du tétrahydrofuranne anhydre ( 4 ml). On a ajouté à la température de la pièce du chlorure de tert-butyldiphénylsilyle ( 20,1 p 1, 78,6 mmoles). Apres agitation pendant trente minutes, on a ajouté de la triéthylamine ( 5,5 1, 39,3 mmoles) et une quantité supplémentaire de chlorure de tert-butyldiphényl- silyle ( 10 pl, 39,3 mmroles) En l'espace d'une demie-heure le précipité était complètement dissous On a concentré la solution et on a soumis le résidu à chromatographie sur du gel de silice en éluant à l'aide du mélange cyclohexane - -acétate d'éthyle, ce qui a donné une huile incolore ( 30 mg, 64 %). UV (CHC 13) max 331 nm IR (CH 2 ci 2) mx 1790, 1710 cm 1 2 max RMN (CD C 13) J ppm 0,07 et 0,08 ( 3 H, deux s) 0,88 ( 9 H, s) 1,10 ( 9 H, s) __M 1, 24 ( 3 H, d, J= 6,0 Hz) 3,50 ( 1 H, t, éch avec D 20) 3,77 ( 1 H, dd, j= 1,5 et 5,0 Hz) 4,24 ( 1 H, m) 4,42 ( 2 H, d, singulet après éch. avec D 20) ,63 ( 1 H, d, J= 1,5 Hz) 7,2 7,8 ( 10 H, m) Exemple 28 ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl 7-2- -( 1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl pénem-3- -carboxylate de tert-butyldiphénylsilyle OTBDMS OTBDMS H S OH CH 3 OOTBDPS COOTBDPS A une solution refroidie par de la glace de ( 5 R, 6 S)-6-/li(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-2-hydroxy- méthyl-pénem-3-carboxylate de tert-butyldiphénylsilyle ( 47 mg, 78,6 mmoles) dans du tétrahydrofuranne sec ( 4,5 ml) on a ajouté de la triéthylamine ( 11 pl, 78,6 mmoles) et du chlorure de méthanesulfonyle ( 6,1 p 1, 78,6 mmoles) On a agité la solution pendant dix minutes à O C, puis on a ajouté en une seule fois du sel de sodium bihydraté de 1-méthyl-5-mercapto-1,2,3,4-tétrazole ( 27,4 mg, 157,2 mmoles). On a agité le mélange résultant à O C pendant *soixante-quinze minutes. Le résidu obtenu après évaporation du solvant a été purifié par chromatigraphie sur colonne (colonne de gel de silice, élution avec le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle) qui a donné le composé indiqué en titre sous forme d'une mousse blanche ( 34 mg, 60 %). UV (CHC 13) à max 338 nm. Ce produit a été utilisé directement pour l'opé- ration suivante (double désilylation). b _ Exemple 29 ( 5 R, 6 S)-6-/1 (R)-hydroxyéthyl 7-2-( 1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol. -5-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylate de sodium OTBDMS OH l - S N N N/ H H O 3N i 3 0 \COOTBDPS H'OO Na Une solution de ( 5 R, 6 S)-6-/l(R)-tert-butyl- diméthylsilyloxyéthyl/-2-( 1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)- -thiométhyl-pénem-3-carboxylate de tert-butyldiphénylsilyle ( 34 mg, 0, 049 mmole) dans du tétrahydrofuranne ( 15 ml) a été traitée à l'aide d'acide acétique aqueux à 50 % ( 10 ml) Le mélange a été agité pendant 20 heures à la température de la pièce puis soumis à évaporation sous vide jusqu'à siccité Le résidu a été repris dans de l'eau distillée glacée ( 1 ml) et on a ajouté du carbonate acide de sodium en agitant pour porter le p H jusqu'à 7,5 La solution a été lavée à l'aide d'acétate d'éthyle puis passée à travers une colonne à inversion de phase (Li Chroprep RP-18 Marck) ce qui a donné le produit indiqué en titre sous forme d'un solide amorphe ( 4 mg, 22 %). Exemple 30 ( 5 R, 6 S)-6-/i (R) -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl 7-2- ( 1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol -5-yl) -thiométhyl-pénem-3- -carboxylate d'acétoxyméthyle OTBDMS OTBDMS N-N o S)OH a S O) 4 H CH 3 \ C 2 ÉC" 3 COOCH 2 OCOCH 3 De l'azodicarboxylate de diéthyle ( 216 1, 0,137 mmole) a été ajouté à une solution agitée de triphénylphosphine ( 36 mg, 0,137 mmole) dans du tétrahydrofuranne ( 0,5 ml) à O C. Le mélange a été agité à O C pendant 30 minutes puis ajouté à une solution de ( 5 R, 6 S)-6-/l(R)-tert-butyl- diméthylsilyloxyéthy 17-2-hydroxyméthyl-2-pénem-3-carboxylate d'acétoxyméthyle ( 59 mg, 0,137 mmole) et du sel de sodium de 1-méthyl-5mercapto-1,2,3,4-tétrazole ( 18,9 mg, 0,137 mmole) dans du têtrahydrofuranne ( 2 ml) à O C Le mélange a été agité à O C pendant quinze minutes. La solution résultante a été concentrée sous pression réduite puis purifiée par chromatographie sur colonne (gel de silice, élution avec le mélange hexane -acétate d'éthyle) ce qui a donné le composé indiqué en titre sous forme d'une poudre blanche ( 38 mg, 58 %). UV (CHC 13) IR (CHC 13) RMN (CDC 13) > max max J ppm 335 nm 1785, 1760, 1720 cm-1 0,05 0,87 1,19 2,18 3,68 3, 92 4,21 4,72 ,54 ,92 i ( 6 H, s) ( 9 H, s) ( 3 H, d, J= 6,0 Hz) 3 ( 3 H, s) ( 1 H, dd, J= 2,0 et 4,0 Hz) ( 3 H, s) ( 1 H, m) ( 2 H, A Bq, J= 14,5 Hz, séparation de lignes intérieures: 15 Hz) ( 1 H, d, J= 2,0 Hz) ( 2 H, A Bq, J= 6,0 Hz, sépara- tion de lignes intérieures r 1 Hz) Lh Exemple 31 ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/-2-. -acétoxyméthyl-pénem-3 -carboxylate de p-nitrobenzyle OCO 2 p NB OCO 2 p NB OH COOPNB O Op NB Une solution de ( 5 R, 6 S)-6-/I(R)-p-nitrobenzyl- oxycarbonyloxyéthy 17-2-hydroxyméthyl-pénem-3 carboxylate de pnitrobenzyle ( 350 mg, 0,58 mmole) dans CH 2 C 12 sec ( 5 ml) a été traitée séquentiellement avec de la pyridine ( 140 mg) et de l'anhydride acétique ( 80 mg) puis agitée à la température de la pièce pendant six heures Le mélange a été lavé à l'aide de Na HCO 3 aqueux ( 3 x 5 ml) et d'eau ( 1 x 5 ml) La phase organique séchée (Na 2 SO 4) a été soumise à évaporation et le résidu huileux a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant:cyclohexane- -acétate d'éthyle) ce qui a donné le produit indiqué en titre sous forme d'un sirop ( 200 mg). UV (Et OH 95 %) 265 et 321 nm IR (CHC 13) max 1791 RMN (CD C 14) cf ppm 1, 5 ( , 1750, 1715, 1610 et 1585 cm-1 , 1750, 1715, 1610 et 1585 cmu ( 3 H, d, J= 7 Hz) ( 3 H, s) ( 1 H, dd, J= 1,8 et 7,5 Hz) et 5,50 ( 2 H, centres de A Bq, J= 14 Hz) ) 2,11 4,01 ,11 ( 2 H, centres de A Bq, J= 12 Hz) J= 1, 8 Hz) J= 8 Hz) ,15 ,24 ( 1 H, m) et 5,38 ( 2 H, s) ( 1 H, d, ( 2 H, d, , 28 ,70 7,55 r 7,64 ( 2 H, d, J= 8 Hz) 8,22 ( 4 H, d, deux d surimposés, = 8 Hz) Exemple 32 ( 5 R, 6 S)-6-/I(R)-hydroxyéthy 17-2-acétoxyméthyl-pénem-3- -carboxylate de sodium OCO 2 p NB OH Hf H OCOCHS OCOCH 3 3 3 O Op NB COO Na Du catalyseur Pd/C 5 % ( 0,8 g) a été ajouté à une solution de ( 5 R, 6 S)-6-/1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy- éthyl/-2-acétoxyméthyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 850 mg) dans un mélange d'acétate d'éthyle ( 20 ml) et d'eau ( 20 ml) contenant du bicarbonate de sodium ( 100 mg) Le mélange a été soumis à hydrogénation sous pression atmos- phérique pendant une heure Une seconde partie du même catalyseur ( 0,4 g) a été ajoutée ensuite et l'hydrogénation a été poursuivie pendant 30 minutes encore Le mélange a été filtré, la phase aqueuse a été lavée à l'aide d'acétate d'éthyle, concentrée sous vide à la température de la pièce puis passée à travers une colonne à inversion de phase avec 2 S de l'eau comme éluant Le composé indiqué en titre a été obtenu de cette façon sous forme d'un solide amorphe ( 250 mg). Analyse élémentaire Trouvé: C, 40,62; H, 4,14; N, 4,29 % C 1 l H 12 NO 6 S Na H 20 nécessite C, ,36; H, 4,31; N, 4,27 % RMN (D 20) Cppm 1,31 ( 3 H, d, J= 6,5 Hz) 2,14 ( 3 H, s) 3,94 ( 1 H, dd, J= 1,4 et 6,4 Hz) 4,26 ( 1 H, m) ,28 ( 2 H, A Bq, J= 14,4 Hz, séparation de lignes intérieures: 17,6 Hz) ,68 ( 1 H, d, J= 1,4 Hz) il. Exemple 33 ( 5 R, 6 S)-6-/1 (R)-hydroxyéthyl 7-2-(l-méthyl-1,2,3,4-tétrazol- -5-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylate de sodium OH OH H OCOCH 3 H N H 3 NO 3 NCOO Na OO Na Une solution de ( 5 R, 6 S)-6-/l(R)-hydroxyéthyl 7. -2-acétoxymnéthyl-pénem-3-carboxylate de sodium ( 10 mg, 0,032 mmole) dans de l'acétonitrile sec ( 1 ml) a été traitée à l'aide de 1-méthyl-5mercapto-1,2,3,4-tétrazole anhydre ( 4,5 mg, 0,04 mmole) suivi d'acide acétique ( 1,8 111, 0,032 mmole) Le mélange a été tenu sous reflux pendant minutes puis soumis à évaporation sous vide, repris dans de l'eau distillée, porté au p H 7,5 à l'aide de Na HCO 3 puis fractionné deux fois sur une colonne à inversion de phase à l'aide d'eau comme éluant. Les fractions contenant le produit indiqué en titre ont été lyophilisées ce qui a donné 1,5 mg ( 12 %) de ce produit qui a montré les mêmes propriétés spectroscopiques que celles de l'échantillon obtenu à l'exemple 13 Une quan- tité moyennement importante du 2-acétoxyméthyl-pénem de départ a été récupérée dans les fractions qui ont suivi le produit. Exemple 34 ( 5 R, 6 S) -6-/i (R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl 7-2- -acétoacétoxyméthyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle OCO 2 p NB OCO 2 p NB H H S H o N O O Op NB O Op NB x,C Otp N r A une solution de ( 5 R, 6 S)-6/l(R)-p-nitro benzyloxycarbonyloxyéthy 17-2-hydroxyméthyl-pénem-3-carboxy- late de p-nitrobenzyle ( 420 mg, 0,7 mmole) dans CH 2 C 12 sec ( 5 ml), on a ajouté séquentiellement de la triéthylamine ( 0,05 ml, 0,35 mmole) et du dicétène ( 0,02 ml, 1,5 mmole). Après agitation pendant i heure à la température de la pièce on a fait évaporer sous vide la solution qui a laissé une huile brunatre qui a été reprise à l'aide d'acétate d'éthyle puis lavée à l'eau. La couche organique a été séparée, lavée à l'aide de Na 2 SO 4 anhydre puis soumise à évaporation sous vide à nouveau Le résidu huileux a été chromatographié sur gel de silice à l'aide du mélange cyclohexane-acétate d'éthyle comme éluant Le produit indiqué en titre a été obtenu sous forme d'une huile incolore ( 260 mg, 55 %). (CHCI 3) (CHCI 3) (CDCI 3) A max q max -S ppm 265, 1795, 1,52 2,31 3 X 59 4,06 ,04 ,51 ,73 7,55 7,64 8,20 317 nm 1750, 1720, 1605, 1580 ( 3 H, d, J 6,5 Hz) ( 3 H, s) ( 2 H, s) ( 1 H, dd, J= 2 et 6,5 Hz ,70 ( 5 H, m) ( 2 H, s) ( 1 H, d, J= 2 Hz) ( 2 H, d, J= 8 Hz) ( 2 H, d, J= 8 Hz) ( 4 H, deux d surimposés, J= 8 Hz) -1 cm Exemple 35 ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthyl 7-2-acétoacétoxyméthyl- -pénem-3-carboxylate de sodium UV IR ZMN :) OCO 2 PNB OH N O O O Oa O CO Op NB COO Na A une solution de ( 5 R, 6 S)-6-/l(R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthy 17-2 acétoacétoxyméthyl-pénem-3- -carboxylate de p-nitrobenzyle ( 250 mg) dans de l'acétate d'éthyle ( 10 ml), on a ajouté une solution aqueuse de bicarbonate de sodium ( 30,9 mg dans 10 ml) et Pd/C à 5 % ( 200 mg) Le mélange résultant a été soumis à hydrogéna- tion sous pression atmosphérique pendant 1 heure Apres cette durée, une autre partie du même catalyseur ( 100 mg) a été ajoutée et la réaction a été poursuivie jusqu'à ce que l'hydrogène ne soit plus absorbé Le catalyseur a été filtré et la phase aqueuse a été séparée puis lavée à l'aide d'acétate d'éthyle. La phase organique a été écartée mais la phase aqueuse a été soumise à évaporation sous vide Le résidu a été purifié à travers une colonne à inversion de phase à l'aide d'eau comme éluant La solution aqueuse a été soumise à évaporation et a laissé le produit indiqué en titre sous forme d'un solide amorphe ( 40 mg). UV (Et OH 95 %) max 260 nm (E 4630), 305 nm ( 4890) RMN (D 20) J ppm 1,29 ( 3 H, d, J= 6,5 Hz) 2,32 ( 3 H, s) 3,92 ( 1 H, dd, J= 1,5, 6,0 Hz) 4,24 ( 1 H, rm) 5,15 5,53 ( 2 H, centres de A Bq, J= 15 Hz) ,65 ( 1 H, d, H= 1, 5 Hz) -ao Exemple 36 ( 5 R, 6 S)-6-11 (R)-hydroxyéthyl/-2-(l Imé-thyl-1,2,3,4- -tétrazol-5-yl) -thiométhyl-pénem'-3 -carboxvlate de sodium OH 04,H- H H OCOCH COCHN O OO Na O COO Na 3 Du sel de sodium dihydraté de 1-méthyl,-5- -mercapto-1,2,3,4-tétrazole ( 45 mg, 0,3 Mmnole) a été ajouté à une solution aqueuse tampomnée (pfl 6,8) de ( 5 R,6 S)-6-/l(R)- -hydroxyéthy l/-2-acétoacétoxyméthyl-pefem 3-carboxylate de sodium ( 35 mg, 0,1 nrmole>. La solution a été chauffée sous azote p'endant minutes à 520 C, ce qui a donné un mélange brut de la matière de départ n'ayant pas réagi et du produit indiqué en titre; ce-dernier a été fractionné sur une colonne à inversion de phase (Li Chroprep RP-18 Merck) à l'aide d'eau comme éluant. Exemple 37 ( 5 R, 6 S) -6-/i (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl 7-2- -/1 ( 2-aminocarbonyléthyl) -1,2,3,4-tétrazol 5-yl/- -thiométhyl-péflem-3-carboxylatede p-nitrobenzyle OCO p NB C N 2 NCO 2 p NN H OSO CH H- 23,,-N 2 CH 2 CONH 2 C Op NB O Op NB A une solution de ( 5 R, 6 S) -6-/l(R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthyl& 2-mésyloxyméthy-2-pénem 3 - -carboxylate de p-nitrobenzyle ( 38 mg, 0,06 mmole) dans THF sec ( 5 ml), on a ajouté à la température de la pièce du sel triéthylammnonium de 1-( 2-amino-carboflyléthyl)-5 -mercaptotétrazole ( 80 mg, 0, 3 mimole) Après une demie - heure le mélange en réaction a été soumis à évaporation sous vide Le résidu a été chromatographie sur gel de silice à l'aide du mélange cyclohexane-acétate d'éthyle comme éluant, ce qui a donné le produit indiqué en titre sous forme d'un sirop. UV (CHC 13) max 266 et 332 nm IR (CHC 13) max 91 max RMN (CDC 13) ppm MS (FD) m/e 714 (M). 3500, 3400, 1795, 1750, 1710- -1695, 1605 cm 1 1,47 ( 3 H, d, J= 7 Hz) 2,7 ( 2 H, t, J= 7 Hz) 3,83 ( 1 H, dd, J= 2 et 5,5 Hz) 4,3 5,0 ( 4 H, m) ,2 ( 1 H, m) ,25 ( 2 H, s) ,3 ( 2 H, centre de A Bq) ,62 ( 1 H, d, J= 2 Hz) 7,5 et 7,81 (chacun 2 H, d, J= 8 Hz) 8,0 ( 4 H, deux d surimposés, J= 8 Hz) C 28 H 26 N 801152 nécessite M, 714. Exemple 38 ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthyl/-2-/1-( 2-aminocarbonyléthyl)- -1,2,3,4-tétrazol-5-yl/-thiométhyl-pénem-3-carboxylate de sodium OH OCO 2 Pp NB N 1 r 7 Il il Une solution de ( 5 R, 6 S)-6-/ (R)-p-nitrobenzyl- oxycarbonyloxyéthy 17-2-/ ( 2-aminocarbonyléthyl)- 11,2,3,4- -tétrazol-5-y 17-thiométhyl-pénem-3-carboxylate de p-nitro- benzyle ( 100 mg, 0,14 mmole) dans de l'acétonitrile ( 5 ml) a été traitée à l'aide d'une solution de Na 25204 ( 73 mg, 0,42 mrole) et de Na HCO 3 dans de l'eau distillée ( 4,2 ml). Le mélange a été agité à la température de la pièce sous contrôle par CCM Quand la réaction a été presque terminée, le solvant a été évaporé sous vide, la solution aqueuse a été lavée à l'aide d'acétate d'éthyle puis passée à travers une colonne à inversion de phase pour donner le produit indiqué en titre. UV (H 20) h 315 nm -1 IR (K Br) y 3400, 1770 et 1695 et 1610 cm 1 MS (FD) m/e (acide libre) 400 (M) C 13 H 16 N 60552 nécessite M, 400. En procédant de manière analogue, on a obtenu du ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthy 17-2-/i-( 2-aminocarbonyl- méthyl)-1,2,3,4-tétrazol 5-yl/-thiométhyl-pénem-3-carboxy- late de sodium. Exemple 39 ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthy 17-2-( 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol- -2-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylate de sodium OH OH N N s H 1 - OH OO Na OO Na Du chlorure de tert-butyldiphénylsilyle ( 0,1 ml) ij a été ajouté à une suspension de ( 5 R, 6 S)-6-/l(R)-hydroxy- j O éthyl/-2-hydroxyméthyl-pénem-3-carboxylate de sodium ( 100 mg) dans du tétrahydrofuranne anhydre Apres agitation pendant 2 heures à la température de la pièce, la matière non dis- soute a été éliminée par filtration et le filtrat, refroidi à -30 'C, a été traité a l'aide de chlorure de méthanesulfonyle kt _ ( 0,03 ml) suivi après 30 minutes d'une solution du sel de sodium de 5-méthyl-2-mercapto-l, 3,4-thiadiazole ( 60 mg) dans du tétrahydrofuranne. Le mélange a été conservé pendant une nuit à -30 C puis soumis à évaporation sous vide, partagé entre Et O Ac et de l'eau; la phase organique a été évaporée à nouveau ce qui a donné l'ester brut tert-butyldiphénylsily- lique du produit indiqué en titre Une désilylation avec de l'acide acétique aqueux et une purification comme décrit à l'exemple 14 ontdonné le composé final sous forme d'un solide amorphe. UV (H 20) max 314 nm RMN (D 20) J ppm 1,37 -( 3 H, d) 2,77 ( 3 H, s) 3,87 ( 1 H, dd) 4,30 ( 1 H, m) 4,62 ( 2 H, A Bq) ,62 ( 1 H, d) Exemple 40 ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthy 17-2-/i-( 2-cyanoéthyl)-1,2,3,4- -tétrazol-5-yl 7-thiomêthyl-pénem-3-carboxylate de p-nitro- benzyle OH OH H H N S OH N SC t NI 2 N NC 2 CH 2 CN O, CO Op NB CO Op N 8 Du ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthy 17-2-hydroxy- méthyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 37 mg, 0,1 mmole) a été ajouté à une solution agitée de N,N-diiso- propyléthylamine ( 35 pl, 0,2 mmole) dans du dichlorométhane sec ( 1 ml) On a ajouté ensuite de l'anhydride de trifluorométhane sulfonique ( 25 pl, 0,15 mmole), on a agité le mélange à la température de la pièce pendant 20 minutes, on l'a refroidi dans un bain de glace et on l'a r traité à l'aide d'une quantité supplémentaire de diiso- propyléthylamine ( 26 p , O,15 mmole), immédiatement suivie de 5-mercapto1-( 2-cyanoéthyl)-1,2,3,4-tétrazole ( 23 mg, 0,15 mmole) Après 2 heures à O O C, on a ajouté de l'acétate d'éthyle ( 10 ml) et la solution résultante a été lavée séquentiellement avec de l'eau, avec une solution aqueuse à 5 % d'acide citrique et une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium La couche organique a été séchée sur Na 2 SO 4, concentrée sous vide et le résidu a été fraction- né par chromatographie sur gel de silice (mélange acétate d'éthyle cyclohexane) ce qui a donné le composé indiqué en titre ( 35 mg, 68 %) sous forme d'une mousse. IR (CHC 13) RMN (CD C 13) max J ppm 2240, 1795, 1755, 1710 cm'1 1,37 ( 3 H, d, J= 7 Hz) 3,20 ( 2 H, t, J= 7 Hz) 3,77 ( 1 H, dd, J= 2 et 6 Hz) 4,30 ( 1 H, m) 4,62 ( 2 H, t, J= 7 Hz) 4,8 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz) ,30 ( 4 H, s+ A Bq) ,65 ( 1 H, d, J= 2 Hz) 7,6 et 8,23 (chacun 2 H, d, Exemple 41 ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthy 17-2-/1-( 2-cyanoéthyl)-1,2,3,4- -tétrazol-5-yl 7-thiométhyl-pénem-3-carboxylate de sodium ( 5 R, 6 S)-6-/li(R)-hydroxyéthyl/-2-/1 ( 2-cyano- ethyl)-1,2,3,4-tétrazol-5-y 17-thiométhyl-pénem-3-carboxylate de pnitrobenzyle ( 35 mg, 0,068 mmole) en solution dans du J= 8 Hz) tétrahydrofuranne ( 15 ml) a été traité à l'aide d'une solu- tion aqueuse 1 M de NH 4 C 1 ( 1,5 ml) et de poudre de fer ( 0,1 g) pendant une agitation vigoureuse Apres 30 minutes le filtrat a été soumis à évaporation sous vide puis passé à travers une colonne à inversion de phase à l'aide d'eau comme éluant, ce qui a donné 12 mg ( 45 %) de l'acide libre correspondant au produit indiqué en titre: MS (FD) m/e 382 (M+) C 13 H 14 N 60452 nécessite M, 382. Le traitement de l'acide libre avec une quantité molaire équivalente de carbonate acide de sodium et un séchage à froid a donné le sel de sodium correspondant z UV (H 20) X max 315 nm 7. En procédant de manière analogue, on a obtenu le ( 5 R, 6 S)-6 g (R)-hydroxyéthyi 7-2-/i-( 2-cyanométhyl)- -1,2,3,4-tétrazol-5-y 17-thiométhyl-pénem-3-carbo Xylate de sodium. Exemple 42 acide ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthyl 7-2-( 5-carboxyméthylthio- -1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl-pénem-3-carbo Xylique, sel disodique OH OH S-CH 3 S 5 XS-CH 2 CO Na COOTBOPS OO Na Une solution de 2-mercapto-5-carboxyméthylthio- -1,3,4-thiadiazole ( 41,6 mg, 0,2 mmole) et de triéthylamine ( 56 P 1, 0, 4 mmole) dans du tétrahydrofuranne anhydre a été ajoutée a -30 C sous argon à unesolution de ( 5 R, 65)-6- -/ (R)-hydroxyéthyl/-2-méthanesulfonyloxyméthyl-pénem-3- -carboxylate de tert-butyldiphénylsilyle ( 85 g, 0,15 mmole) dans le même solvant Après agitation pendant 5 heures à -30 C, le mélange en réaction a été concentré sous vide, repris dans de l'acétate d'éthyle et soumis à extraction à l'aide d'eau. I r La couche organique a été écartée, la couche aqueuse a été rendue acide à l'aide d'acide acétique et soumise deux fois à extraction à l'aide d'acétate d'éthyle frais L'extrait a été séché (Na 2504), concentre, repris dans THF ( 3 ml) et agité pendant 2 heures avec de l'acide acétique aqueux à 35 % Le mélange en réaction a été concentré sous vide élevé, traité à l'aide d'une solution saturée de Na HCO 3 jusqu'au p H de 7,5 puis fractionné par une'colonne à inversion de phase avec de l'eau comme éluant ce qui a procuré le composé indiqué en titre ( 22 mg, 32 %). UV (H 20) max 314 nm RMN (D 20) J ppm 1,25 ( 3 H, d) 3,85 ( 1 H, dd, J= 1, 5 et 6 Hz) 3,97 ( 2 H, s) 4,2 ( 1 H, m) 4,55 ( 2 H, s) ,57 ( 1 H, d, J= 1, 5 Hz). En procédant de manière analogue on a obtenu acide ( 5 R, 6 S)-6-/l I(R)-hydroxyéthy 17-2-( 5-carboxyméthyl- -1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylique, sel disodique. Exemple 43 ( 5 R, 6 S)-6-/l(R)-hydroxyéthy 17-2-(l H-1,2,3-triazol-5-yl)- -thiométhyl-pénem-3-carboxylate de sodium OH OH OH S N C 00 NaI H COO Na OO Na Du ( 5 R, 6 S)-6-/li(R)-hydroxyéthy 17-2-hydroxy- méthyl-pénem-3-carboxylate de sodium ( 80 mg, 0,3 mmole) a été traité séquentiellement à l'aide de chlorure de tert-butyldiphénylsilyle ( 78 pl) , de triéthylamine ( 42 1), de chlorure de méthanesulfonyle ( 24 1) et finalement de __ F * sel de sodium de 1 H mnercapto-l,2,3-triazoie ( 43 mg, 0,35 rmole) conformément au processus expérimental décrit a l'exemple 14. L'ester =ilylique ainsi obtenu du produit indiqué en titre a été clivé directement à l'aide du mélange acide acétique-eau, ce qui a donné, après traitement avec du Na HC 03 aqueux et purification à travers une colonne Li Chroprep RP-18 le sel de sodium désiré ( 49 mg, 47 %). UV (H 20)X max 314 nm IR (K Br) max 3420, 1770, 1610 cm-1 MS (FD) m/e (acide libre) 328 (M +) Cll H 2 N 40 S nécessite M, 328. Exemple 44 ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthyl/-2-/l-( 2-diméthylaminoéthyl)- -1,2,3,4-tétrazol-5-y 17-thiométhyl pénem-3-carboxylate d'acétoxyméthyle OH OH NN H H) OH Nô 0 ICH 2 CH 2 N(CH 3) *O 2 2 ( 3)2 COOCH OCOCH OOCH OCOCH 2 3 2 3 De la triéthylamine ( 42 pg, 0,3 mmole) et du chlorure de méthanesulfonyle ( 17 pl, 0,22 mmole) ont été ajoutés séquentiellement à une solution froide (O C) de ( 5 R, 6 S)-6-/j(R)-hydroxyéthyl/ 2-hydroxyméthyl-pénem-3- -carboxylate d'acétoxyméthyle ( 60 mg, 0,2 mmole) dans un mélange de dichlorométhane ( 4 ml) et de tétrahydrofuranne ( 1 ml) Quand la matière de départ a disparu (CCM), on a lavé la solution à l'aide de Na HCO 3 aqueux, puis à l'aide d'eau, on l'a fait secher et on l'a soumise à évaporation. Le résidu a été dissous dans de l'acétate d'éthyle ( 5 ml), refroidi à 30 C puis traité à l'aide d'une solution de chlorhydrate de 5-mercapto-1-( 2-diméthylaminoéthyl)-1,2,3,4- -tétrazole ( 63 mg, 0,3 mmole) et de triéthylamine ( 84 pl, 0,6 mmole) dans du tétrahydrofuranne ( 1 ml) Le mélange a r été agité pendant une nuit à -20 C, réchauffé jusqu'à la température de la pièce, lavé avec de l'eau, séché (Na 25 04) et soumis à évaporation ce qui a donné un résidu qui a été purifié par chromatographie sur colonne à inversion de phase (avec le mélange acétonitrile-eau comme éluant). On a obtenu ainsi le produit indiqué en titre sous forme d'une mousse croustillante ( 58 mg, 61 %). UV (Et OH) max 335 nm IR (nujol) 9 max 1785, 1760, 1720 cm 1 1 nuj O RRN Et Hd)p Ma RMN (Et OH-d 6) Jppm 1,45 ( 3 H, d, J= 6,5 Hz) 2,9 ( 6 H, s) 3, 65 ( 3 H, t dd) 4,10 ( 1 H, m) 4,7 ( 5 H, t + A Bq) 5,55 ( 1 H, d, J= 1,5 Hz) ,9 ( 2 H, A Bq, J= 6,0 Hz) Exemple 45 Sel disodique de l'acide ( 5 R, 6 S)-6-/li(R)-hydroxyéthyl/-2- -( 1-carboxyméthyl-l,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl-pénem- -3-carboxylique OH OH HS I HCOO Na COO O Na f J N NN COO Na COO Na En suivant le processus expérimental décrit à l'exemple 14, on a estérifié séquentiellement du ( 5 R, 65)- -6-/li(R)-hydroxyéthyl/-2-hydroxyméthyl-pénem-3-carboxylate de sodium ( 100 mg, 0,37 mmole) à l'aide de chlorure de tert-butyldiphénylsilyle, on l'a soumis à une opération de mésylation, on l'a laissé réagir avec du 1carboxyméthy -1,2,3,4-tétrazole-5-thiol ( 64 mg, 0,4 mmole) en présence de diisopropyléthylamine ( 0,14 ml, 0,8 mmole) et l'ester silylique a été éventuellement hydrolysé à l'aide du mélange THF-H 20-Ac OH La suite du traitement et la purifi- cation à travers une colonne à inversion de phase ont donné le composé indiqué en titre ( 40 mg, 25 %). UV (H 20) ' max 315 nm RMN (D 20) 9 ppm 1,28 ( 3 H, d, 6,3 Hz) 3,85 ( 1 H, dd, J= 1,4 et 6,3 Hz) 4,2 ( 1 H, m) 4, 4 ( 2 H, A Bq) ,3 ( 2 H, s) ,60 ( 1 H, d, J= 1,4 Hz) Exemple 46 Sel disodique de l'acide ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthyl/7-2- -i/1 ( 2-carboxyéthyl)-1,2,3,4-tétrazol-5-y 7 l/-thiométhyl- -pénem-3-carboxylique OH H H NI OH N N CH 2 2 COO Na OO Na Quand on a utilisé du 5-mercapto-1-( 2-carboxy- éthyl)-1,2,3,4-tétrazole à la place de 5-mercapto-1-carboxy- méthyl-1,2,3,4-tétrazole, le procédé décrit à l'exemple précédent a donné le composé indiqué en titre. UV (H 20) RMN (D 20) max J ppm 315 nm 1,3 ( 3 H, d) 2,85 ( 2 H, t) 3,9 ( 1 H, dd) 4,2 ( 1 H, m) 4,4 ( 4 H, m) ,58 ( 1 H, d, J= 1,4 Hz) M O MS (FD) m/e (acide libre) 401 (M) C 13 H 15 N 50652 nécessite M, 401. Exemple 47 ( 5 R, 6 S)-6-/i (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthy 17-2- -( 1-pyridinium)-méthyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle, chlorure OC 2 PN 8 OCO 2 PNB ci Une solution de ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-p-nitrobenzyl- oxycarbonyloxyéthyl/-2-chlorométhyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 58 mg, 0,1 mmole) dans DMF sec ( 0,2 ml) a été traitée à l'aide d'iodure de potassium ( 0,8 mg) et de pyridine ( 0,1 ml) Le mélange a été agité pendant 40 heures à la température de la pièce De l'éther éthylique a été ajouté pendant agitation pour faire précipiter une poudre brunatre qui a été recueillie, lavée à l'aide d'éther et purifiée à travers une colonne a inversion de phase (à l'aide du mélange acétonitrile-eau comme éluant) ce qui a donné le produit indiqué en titre. UV (Et OH) max 264, 330 cm 1 IR (K Br) max 1795, 1750, 1710 cm 1 Exemple 48 ( 5 R, 6 S)-6-/i (R)-hydroxyéthy 17-2-( 4-carbamoyl-1-pyridinium)- -méthy 1-pénem 3-carboxylate OH OH ONH 2 COO Une suspension de ( 5 R, 6 S)-6-/l(R)-hydroxyéthy 17 -2-hydroxyméthylpénem-3-carboxylate de sodium ( 100 mg, 0,37 mmole) dans du tétrahydrofuranne sec a été agitée avec du chlorure de tertbutyldiphénylsilyle ( 96 jig, 0,37 mmole) pendant 2 heures à la température de la pièce La matière non dissoute a été éliminée par filtration et le filtrat a été traité à -20 C à l'aide d'anhydride trifluorométhane- sulfonique ( 67 p 1, 0,4 mmole) et de triéthylamine ( 55 p 1, 0,4 mmole) Après 30 minutes, une solution de nicotinamide ( 49 mg, 0,4 mmole) dans DMF anhydre a été ajoutée goutte à goutte et le mélange résultant a été agité pendant une nuit à la température de la pièce De l'acétate d'éthyle ( 10 ml) et une solution aqueuse saturée de Na Cl ( 5 ml) ont été ajoutés ensuite La couche organique a été séparée, lavée à nouveau à l'aide de saumure, séchée (Na 2 SO 4) puis agitée pendant 2 heures dans THF sec contenant 18-Crown-6 ( 5 mg) et KF anhydre ( 10 mg) Le mélange a été soumis à évaporation jusqu'à un faible volume et le résidu a été trituré avec de l'éther éthylique Le solide a été recueilli, mis en solution dans de l'eau distillée et purifié sur une colonne à inversion de phase à l'aide d'eau comme éluant, ce qui a donné le produit indiqué en titre. RMN (D 20) c ppm 1,30 ( 3 H, d, J= 6,5 Hz) 3,90 ( 1 H, dd, J= 1,4 et 6,5 Hz) 4,22 ( 1 H, m) ,36 5,66 ( 2 H, A Bq) ,60 ( 1 H, d, J= 1,4 Hz) 8,30 9, 08 ( 4 H, m) Exemple 49 Acide ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthy 17-2-( 1 l-sulfométhyl 1,2,3, 4tétrazol-5-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylique, sel disodique OH,OH H Na Sk Na NCOO Ne QO Na 2 3 Du ( 5 R, 6 S,-6-/i R)-hydroxyéthy 17-2-hydroxy- néthyl-pénem-caboxyl:: e de sodium ( 80 mng, 0,3 mmole) dans THF sec a été agité avec du chlorure de tert-butyldiphényll sliyle (,78 pl) Fendanl 2 heures Les matières insolubles 3 ont été éliminées par filtration, le filtrat a été refroidi jusqu'à -30 C, traité a l'aide de N Et 3 ( 42 F 1) et de chlorure de méthanesulfonyle ( 25 p 1) puis agité pendant minutes supplémentaires à -20 C, après cette durée on a ajouté par fractions du sel disodique de 1-sulfométhyl- -1,2,3,4-tétrazole-5-thiol ( 72 mg, 0,3 mmole) Le mélange a été agité pendant 6 heures à -20 C puis soumis à évaporation sous vidé et trituré avec de l'éther Le solide recueilli a été repris dans un mélange de THF, d'eau et d'acide acétique ( 2:2:1), agité pendant 2 heures à la température de la pièce, soumis à évaporation sous vide, repris à l'aide d'une solution aqueuse à 2 % de Na HCO 3, lavé à l'aide d'acétate d'éthyle puis passé à travers une colonne à inversion de phase, ce qui a donné le produit indiqué en titre. UV (H 20) ? max 315 nm IR (K Br) N max 3400, 1770 et 1610 cm 1 En procédant de manière analogue, on a préparé le sel disodique de l'acide ( 5 R, 6 S)-6-/1 (R)-hydroxyéthyl/- -2 ( 1-sulfoéthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl-pénem-3- -carboxylique. En omettant le traitement final à l'aide de Na HCO 3 aqueux on a obtenu les acides libres correspondants: l'acide ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthy 17-2-( 1-sulfométhyl- -1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylique /MS (FD) m/e 423 (M) Ci 1 l H 13 N 50753 nécessite M, 423/; et l'acide ( 5 R, 6 S)-6-Él(R)-hydroxyéthyl/-2-( 1-sulfoéthyl- -1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylique. Exemple 50 Acide ( 5 R, 6 S)-6-/i (R)-hydroxyéthyl/-2-/i ( 2-sulfoamino- éthyl)-1,2,3,4-tétrazol-5-y 17-thiométhyl-pénem-3-carboxy- ligue, sel disodique OH OH N N H H S i s, HS o J N' N -CH f 1 -NH-53 O Na OO Na OO Na En suivant le même processus que celui décrit a l'exemple 49 mais en utilisant le sel disodique de -mercapto-1-( 2-sulfoaminoéthyl)-1,2,3,4-tétrazole au lieu de 5-mercapto-1-sulfométhyl-1,2,3,4-tétrazole, le ( 5 R, 65)- -6-/l (R) -hydroxyéthyl/-2-hydroxyméthyl-pénem-3-carboxylate de sodium a été converti en produit indiqué en titre avec un rendement isolé de 20 %. UV (H 20) ? max 314 nm IR (K Br) max 3420, 1770 et 1610 cm- MS (FD) m/e (acide libre) 452 (M) C 12 H 13 N 60753 nécessite M, 452. Exemple 51 Acide ( 5 R, 6 S)-6-/i (R)-hydroxyéthy 17-2-( 4-carboxyméthyl-5- -méthyl-1,3-thiazol-2-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylique, sel disodique OH OH H 3 l 1 l 231 T S CH 2 COO Na p 00 Na OOTBDPS COO Na On a ajouté du sel disodique de 2-mercapto-4- -carboxyméthyl-5-méthyl-1,3-thiazole ( 58 mg, 0,25 mmole) par fractions à -30 C à une solution agitée de (SR, 65)-6- -/ (R)-hydroxyéthy 17-2-méthanesulfonyloxyméthyl-pénem-3- -carboxylate de tert-butyldiphénylsilyle ( 110 mg, 0,2 mmole) dans du tétrahydrofuranne sec Après 6 heures à -30 O C et 3 heures à la température de la pièce on a partagé le mélange entre Et O Ac et Na HCO 3 aqueux La couche aqueuse a été rendue acide à l'aide d'acide Citrique à 5 % refroidi par de la glace et on l'a soumise immédiatement à extrac- tion à l'aide d'acétate d'éthyle frais. L'hydrolyse de l'ester tert-butyldiphénylsily- lique a été réalisée avec de l'acide acétique aqueux à % (contrôle par CCM) L'excès de HO Ac a été éliminé sous vide et le résidu a été neutralisé complètement à l'aide de Na HCO 3 aqueux. L'élution avec de l'eau à partir d'une colonne à inversion de phase et le séchage par le froid a permis d'obtenir le produit indiqué en titre. Analyse élémentaire Trouvé: C, 36,43; H, 3,67: N, 5,52 % C 15 H 14 N 20653 Na 2 2 H 20 néces- site C, 36,28; H, 3,65; N, 5,64 %. Exemple 52 ( 5 R, 6 S)-6-/i (R)-hydroxyéthy 17-2-(tétrazolo/1,5-b 7- -pyridazine-6-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylate de sodium OH OH H H -È' OH ' N - OO Na COO Na En suivant la procédure expérimentale décrite a l'exemple 14, on a laissé du ( 5 R, 6 S)-6-/l(R)-hydroxyéthyl_ -2-hydroxyméthyl-pénem3-carboxylate, de sodium ( 80 mg, 0,3 mmole) réagir avec du chlorure de tert-butyldiphényl- silyle ( 78 p 1), du chlorure de méthanesulfonyle ( 24 p 1), de la triéthylamine ( 42 pi) et du sel de sodium de 6-mercaptotétrazolo-/1,5-b 7-pyridazine ( 57 mg, 0,35 mmole). Une opération de désylation a été exécutée finalement par agitation d'unesolution du produit brut dans THF ( 2 ml) avec de l'acide acétique aqueux à 50 % ( 1,5 ml) pendant 90 minutes à la température de la pièce Le mélange en réaction a été concentré sous vide, repris dans Na HCO 3 aqueux et passé à travers une colonne à inversion de phase, avec de l'eau comme éluant, ce qui a permis d'cbtenir le produit indiqué en titre. IR (K Br) max 3430, 1765, 1605 cm-1 RMN (D,0) J ppm 1,24 ( 3 H, d) 3,82 4, 22 4,66 ,60 7,68 8,38 ( 1 H, dd, J= 1,5 et 6,1 Hz) ( 1 H, m) et 4,96 (chacun 1 H, d, J= 12 Hz) ( 1 H, d, J= 1,5 Hz) ( 1 H, d, J= 9,6 Hz) ( 1 H, d, J= 9,6 Hz) Exemple 53 Acide ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthy 17-2-( 8-carboxytétrazolo- -/1,5-b/-pyridazine-6-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylique, sel disodique IH OH 0 OO Na Le composé en titre a été obtenu sous forme de poudre amorphe (rendement 27 %) quand de la 6-mercapto- -8-carboxytétrazolo-/1,5-b 7-pyridazine ( 74 mg, 0,4 mmole) et de la triéthylamine ( 112 pi, 0,8 mmole) ont été utilisées dans l'exemple précédent à la place du sel de sodium de 6-mercaptotétrazolo-/1,5-b 7-pyridazine. RMN (D 20) J ppm 1,3 ( 3 H, d) 3,9 ( 1 H, dd) 4,2 ( 1 H, m) 4,45 ( 2 H, A Bq) ,6 ( 1 H, d) 8,2 ( 1 H, s) r Exemple 54 ( 5 R, 6 S)-6-,1 (?)-hydroxyéthyl 7-2 ( 8 aminotétrazolo- i,,5-ev/-pyrilda zi 1 ne 6-vl) thiométhyl pénem-3 carboxylate de sodium Du ( 5 R, 6 S)-6 /i(R)-hydroxyéthyl/-2-hydroxy- méthyl-pénem-3-carboxylate de sodium ( 80 mg, 0,3 mmole) a été converti en son ester tert-butyldiphényisilylique par agitation pendant 2 heures avec du chlorure de tert-butyl- diphnylsilyle ( 78, 0,3 mole) dans T HF anhydreDu chlorophosphate de diphnyle ( 62, ,3 O Hmole) et de la H H / -HN trithyline ( 42 1, 0,3 mole) ont t ajouts S -20 C au mélange brut et l'ensemble a été agité pendant 15 minutes 1 froidet pendant 30 minutes la temprature de la pice. La solutiona nouveau -20 C et traite Davec une solution de 8-amino-6-(mercaptottrazolohy 7-2-hydroxy- mthyl-pénem-3-carboxylate e sodium ( 80,5 mg, 0,3 mmole) et de triathylamine ( 83, 0,6 mmole) dans THF ( 3 ml) Apres une nuit d'agitationà -20 C, le mélange en réaction a été concentré sous vide et divisé entre Et O Ac et Na HCO 3 aqueux La couche organique, été converti en soant l'ester tert-butyldiphénylsily 1 ique du produit indiqué en titre a été séchée sur Na 2 SO 4, libérée du solvant agitation pendant 2 heurepris diravectement dans un mlang chlorure de tert-butyl- diphénylsilylet H 20 ( 78 1:1:1, 50,3 mole) dans THF achvement de Du l'hydorolyphosphate de l'ester silphénylique ( 62 pcontr, 0,3 mmole) et de la triéthylamine avec suffisaenfroidet pendant 30 minuteux puis on l'a températurifie de la parièce. La solution a été refroidie à nouveau à - 200 C et traitée chromatographie sur colon une inversolution de ph 8-amino-6mercaptotétrazolo-,5-b- -pyridazine ( 50,5 mg, 0,13 mmole) et de triéthylamine ( 83 Fl, 0,6 mmole) dans THF ( 3 ml) Après une nuit d'agitation à -200 C, le mélange en réaction a été concentré sous vide et divisé entre Et O Ac et Na HCO 3 aqueux La couche organique, contenant l'esobtenir tertbutyldiphénylsilylique d'une mousse le produit indiqut indiqué en titre a été séchée sur Na 2 SO 4 libérée du solvant et le résidu a été repris directement dans un méla nge de THF, Ac OH et H 20 ( 1:1:1 5 ml) Après achèvement de l'hydrolyse de l'ester silylique (contrôle par CCM),-on a concentré le mélange brut sous vide, on l'a rendu neutre avec suffisamment de Na HCO 3 aqueux puis on l'a purifié par chromnatographie sur colonne à inversion de phase, ce qui a permis d'obtenir sous forme d'une mou sse le produit indiqué en titre. b IR (K Br) max 1760, 1660, 1625 cm-1 RMN (D 20) S ppm 1,30 ( 3 H, d) 3, 77 ( 1 H, dd, J= 1,8 et 6,5 Hz) 4,18 ( 1 H, m) 4,55 ( 2 H, br s) ,50 ( 1 H, d, J= 1,8 Hz) 6,50 ( 1 H, s) Exemple 55 Acide ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthyl/-2-( 2-méthyl-5-oxo-6- -hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazine-3-yl)-thiométhyl- -pénem-3-carboxylique, sel disodique OCO 2 PNB OH CH OSO 2 CH 3 s O Op NB O Na Une solution de ( 5 R, 6 S)-6-/I(R)-p-nitrobenzyl- oxycarbonyloxyéthy 17-2-méthanesulfonyloxyméthyl-pénem-3 - -carboxylate de p-nitrobenzyle ( 63 mg, 0,1 mmole) dans THF sec ( 3 ml), refroidie à -30 C, a été traitée avec une solution de 2-méthyl-3-mercapto-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro- -1,2,4-triazine ( 24 mg, 0,15 mmole) et de triéthylamine ( 42 p 1, 0,3 mmole) dans le meme solvant. Après 30 minutes à -30 C, on a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température de la pièce puis on l'a concentré sous vide Le résidu a été repris avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau, séché (Na 2 SO 4) et soumis à évaporation. Après purification par chromatographie à inver- sion de phase, le produit intermédiaire di-p-nitrobenzyle ainsi obtenu, dissous dans THF ( 1 ml) a été agité vigoureu- sement avec une solution aqueuse 1 M de NH 4 C 1 ( 5 ml) et de poudre de fer ( 0,3 g). Après achèvement de la réaction -(cdntr 6 le par CCM), le mélange a été traité avec Na HCOQ 3 aqueux, filtré et le f iltrat a été lavé avec de l'acétate d'éthyle, concentré jusqu'à devenir un sirop qui a été purifié à travers une colonne Li Chroprep RP-18 avec de l'eau comme éluant, ce qui a donné le produit indiqué en titre. PMN (D 20) es ppm 1,25 ( 3 H, d) (appareil de 200 M Hz) 3,65 ( 3 H, s) 3, 82 ( 1 H, dd, J= 1,6 et 5,9 Hz) 4,20 ( 1 H, m) 4,59 ( 2 H, A Bq, J= 14,3 Hz, séparation de lignes intérieures 14,9 Hz) ,55 ( 1 H, d, J= 1,6 Hz) En omettant le traitement avec Na HCO 3 et en purifiant directement le mélange de l'hydrolyse, on a obtenu l'acide ( 5 R, 6 S) -6-/iî(R) -hydroxyéthyl 7-2 ( 2-méthyl-5-oxio-6- -hydroxy-2, 5-dihydro 1,2,4-triazine-3-yl) -thiométhyl-pénem:- -3-carboxylique. De même, l'acide libre des composés décrits dans les exemples 13, 38, 41, 42, 441 45, 46, 51, 52, 53, 54 et a été préparé, nommément les acides ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthyl 7-2-/T 1-méthyl 1,2,3,4-tétrazol- -5-yl) -thiométhy 17 pénem-3-carboxylique ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-hydxoxyéthy% 7-2-/i-( 2-cyanoéthyl)-1,2,3,4- -tétrazol-5-y 17-thiométhyl-pénem-3-carboxylique ( 5 R, 6 S) -6-/i (R)-hydroxyéthy 17-2-/T-( 2-cyanomnéthyl)-1,2,3,4- -tétrazol-5-yl/-thiométhyl-pénem-3-'carboxylique; ( 5 R, 6 S)-6-/il(R)-hydroxyéthy l/-2-( 5-carboxymnéthylthio-1,3,4- (thiadiazol-2-yl) -thiométhyl-pénem-3 carboxylique; ( 5 R 6 S) -6-/I (R) -hydroxyéthy 17-2 ( 5-carboxymnéthyl-1,3,4- -thiadiazol-2-yl) -thiométhyl-pénem-3-carboxylique (SR, 6 S)-6-l(R)-hydroxyéthyj-Z-(l-carboxymgthyl-1,2,3,4- -tétrazol-5-yi)-thiorr-éthyl-pénem-3-carboxylique; (SR, 6 S)-6-i(R)-hydpoxyé-thy L/ 2-/1 ( 2-carboxyéthyl)-1,2,3,4- -t C-trazol-5-y i-thiométhyl-pénem-3-carboxylique; (SR, 6 S)-6-l(R)hydroxyéthy 17-2-( 4-carboxyméthyl-5-méthyl- -1,3-thiazol-2-yl)thiométhyl-pénem-3-carboxylique; (SR, 6 S)-6-l(R)-hydroxyéthyl/-2-(t'étrazolo/1,5-h/pyridezin- -6-yi)-thiométhyl-pênem-3-carboxylique; (SR, 6 S)-6-l(R)-hydroxyéthy 172-( 8-carboxytétrazolo 'l' 5-J pyridazin-6-yi)-thiométhyl-pénem-carboxylique; (SR, 6 S)-6-l(R)-hydroxyéthy L/-2-( 8-aminotétrazolo /1,5h/ pyridazin-6-yi)-thiomêthyl-pénem-3-carboxylique; ( 5 R, 6 S)-6-, ri(Rhydroxyeethy L 7-2-Z-1-( 2-sulfoaminoigthyl)-1,2, 3,4-titrazol-5-yt 7thiom 6thyl-pénem-3-carboxylique; ( 5 R; 6 S)-6-'I(R)-hydroxyéthy U-2ú'1-( 2-aminocarbony 19thyl)-I, Z,3,4-tétrazol-5-yl 7-thiomethyl-eenem3-carboxylique; (SR, 65)-6-ZI(R)-hy'droxyéthy U-Z-ú 1-( 2-aminocarbonylméthyl)- 1,2,3,4-teetrazol-5-yl e -7-thiométhyl-p-nem-3-carboxylique; (SR, 6 S)-6ri(R)-hydroxyéthyl,7-2,_rl-( 2-dim'éthylaminoéthyl)-l, 2 o 2,3,4-tétrazol5-ylj-thio-méthyl-pénem-3-carboxylique-, (SR, 6 S)-6-i(R)-hydroxyéthy 17-2-,Ll ( 2-dim'éthylaminométhyl)- -1,2,3,4-teetrazol-5-y L 7-thiométhyl-pénem-3-carboxylique, ( 5 R, 65)-6-/i(R)-hydroxyéthy L 7-2-( 6-méthoxy-pyraz'in-2-yl)- thiométhyl-pénem-3-carboxylique; (SR, 6 S)-6-/i(R)-hydroxyè thyi Z-2-( 2-amino-1,3,4-thiidiazol- -5-yl)-thiom'éthyl-pénem-3-carboxyli que et ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthy 17-2-( 1,2,3,4-tétrazol-5-yl)- thiométhyl-peenem-3-carboxylique. Exemple 56 ( 5 R, 6 S)-6-/i (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/-2 ( 4-méthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazine-3-yl)- -thiométhyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle 0 CO PNB COPNB 2 02 P NB N OH H N "N, O Op NB O Op NB Une solution de ( 5 R, 6 S)-6-/l(R)-p-nitrobenzyl- oxycarbonyloxyéthy 17 2-hydroxyméthyl-pénem-3-carboxylate de pnitrobenzyle ( 100 mg, 0,18 mmole) dans du dichlorométhane sec ( 10 ml) a été traitée séquentiellement a -25 C avec de la triéthylamine ( 28 pl, 0, 20 mmole) et du chlorure de méthanesulfonyle ( 14 p 1, 0,18 mmole) On a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température de la pièce puis on l'a lavé avec une solution diluée de Na HCO 3, on l'a séché (Na 2 SO'4) et on l'a soumis à évaporation. Le résidu a été dissous dans THF sec ( 5 ml), traité avec une seconde quantité de triéthylamine ( 28 pl) suivie de 3-mercapto-4-méthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro- -1,2,4-triazine ( 32 mg, 0,2 mmole> Apres 3 heures d'agita- tion à O C, le solvant a été évaporé sous vide et le résidu a été soumis à chromatographie (gel de silice, acétate d'éthyle comme éluant) pour donner le composé indiqué en titre sous forme d'un solide blanc. IR (CHC 13 film liquide) v max 1785, 1750, 1710, 1685 cm 1 RMN (CDC 13) ppm 1,46 ( 3 H, d, J= 7 Hz) 3,42 ( 3 H, s) 3,97 ( 1 H, dd, J= 1,8 et 7,0 Hz) 4,47 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, séparation des lignes intérieures 7 Hz) 1 __ ,07 5,47 ( 5 H, m> ,60 ( 1 H, d, J= 1,7 Hz> 7,49 ( 2 H, d, J= 8,5 Hz) 7, 60 ( 2 H, d, J= 8,5 Hz) 8,16 ( 4 H, d, J= 8,5 Hz). L'hydrolyse des groupes protecteurs comme décrite à l'exemple 55 a conduit à l'acide ( 5 R, 65)-6- -Zl (R) -hydroxyéthy 17/-2 -dihydro-1, 2, 4-triazine*-3-yl) -thiométhyl-pénem-3- -carboxylique. Exemple 57 ( 5 R, 6 S) -6-/i (R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/ 2 ( 2aminothiazol-5-yl) -thiométhyl-pênem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle CO 2 p NB O 00 p NB 2 2 N NH SO CH s 2 3 ' COOPNB O Op NB En partant de ( 5 R, 6 S)-6-/l(R)-p-nitrobeflzyloxy- carbonyloxyéthyl/-2-méthanesulfoflyloxymféthyl-péflem-3-carboxy- late de p-nitrobenzyle ( 63 mg, 0,1 mmnole) et de 2-amino-5- -mercapto-thiazole ( 20 mg, 0,5 mnmole), le processus expéri- mental décrit à l'exemple 56 a conduit au composé indiqué en titre ( 28 mg, 42 %). UV (Et OH) max 325 nm IR (nujol) max 3200-3400, 1785, 1755, 1710 MS (FD) m/e 673 (m) C 2 H 23 N 50053 nécessite M, 6 '73. L'hydrolyse du composé obtenu exécutée selon le processus de l'exemple 55 a conduit à l'acide ( 5 R, 65)-6- -/1 (R) -hydroxyéthyl 7-2 ( 2-aminothiazol 5-yl) -thiométhyl- -pénem-3-carboxylique. r Exemple 58 ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-2 - -méthanesulfonyloxyméthyl-pénem-3-carboxylate d'allyle *OTBDMS OTBDMS H H OH NO SOCH CO O a,. Une solution de ( 5 R, 6 S)-6-/1 (R)-tert-butyl- diméthylsilyloxyéthy 17-2-hydroxyméthylpénem-3-carboxylate d'allyle ( 200 mg) dans du dichlorométhane sec exempt d'éthanol ( 10 ml) a été traitée à -40 C sous azote à l'aide de triéthylamine ( 77 i 11) puis de chlorure de mésyle ( 41 il) On a laissé la température s'élever à 20 C, on a lavé le mélange avec de l'eau, on l'a fait sécher sur Na 25 04 et on a fait évaporer le solvant pour obtenir une huile qui a été utilisée avantageusement telle quelle pour des réac- tions de déplacement avec des nucléophiles de soufre comme mentionné, par exemple, dans les exemples qui suivent. Un échantillon purifié par chromatographie à circuit court a montré les propriétés spectrales suivantes: UV (CH C 13) max 328 nm ( = 6,249) 3 max IR (film) max 1793, 1710, 1590, 1360 et 1175 cm 1. Exemple 59 ( 5 R, 6 S)-6-/l (R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-2- -( 4-méthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazine-3-yl)- -thiométhyl-pénem-3-carboxylate d'allyle _BDMS_ O TBDMS J XNOH OSO 2 CH 3 O N -H *a-_ _, __ _ Une solution froide de 6-hydroxy-3-mercapto-4- -méthyl-4,5-dihydro-1 2,4-triazine-5-one ( 100 mg) et de triéthylamine ( 0,157 ml) dans du tétrahydrofuranne ( 20 ml) a été ajoutée à une solution de ( 5 R, 6 S)-6-/1 (R)-tert- -butyldiméthylsilyloxyéthvy 17-2-méthanesulfonyloxyméthyl- -pénem-3carboxylate d'allyle ( 240 mg) dans le même solvant, puis le mélange a été conservé une nuit à O C approximati- vement On a fait évaporer le solvant et on a partagé le résidu entre Et O Ac et de l'eau L'élimination du solvant à partir des extraits organiques séchés, suivie d'une chromatographie sur gel de silice tacétate d'éthyl - -cyclohexane) a procuré le composé indiqué en titre sous forme d'un solide amorphe, blanc. UV (CHC 13) max 280 ( 6 = 9,103) et 321 nm ( E = 8,738) IR (CH C 13 film) ' max 3210, 1790, 1710 et 1590 cm-1 RMN (CDC 13) J ppm 0,06 ( 6 H, s) 0,89 ( 9 H, s) 1,22 ( 3 H, d) 3,14 3,53 ( 2 H, m) 3,46 ( 3 H, s) 3,72 ( 1 H, dd, J= 2 et 4 Hz) 4,28 ( 1 H, m) 4,50 ( 2 H, centre de A Bq) 4,72 ( 2 H, m) 5,58 ( 1 H, d, J= 2 Hz) et 11,0 ( 1 H, large s). Exemple 60 ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthyl 7-2-( 4-méthyl-5-oxo-6-hydroxy- -4,5-dihydro-1,2,4-triazine-3 yl)-thiométhyl pénem-3- -carboxylate d'allyle -OH Une solution de ( 5 R, 6 S)-6-/1 (R)-tert-butyl- diméthylsilyloxyéthy 17-2 ( 4-méthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5- -dihydro-1,2,4-triazine-3-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylate d'allyle ( 130 mg) dans du tétrahydrofuranne ( 3 ml) a été traitée à l'acide acétique ( 0,14 ml) et au fluorure de tétrabutylammonium trihydraté ( 228 mg) Apres 18 heures à la température de la pièce, on a fait évaporer le mélange jusqu'à siccité sous vide et on l'a fractionné au moyen d'une colonne à gel de silice (Merck 60 HR 230-400 Mesh; 0 = 1,5 cm, h = 12 cm) L'élution avec de l'acétate d'éthyle net puis avec le mélange Et O Ac/Et OH 9:1 a procuré le produit indiqué en titre; UV (Et OH) max 251 (t= 7, 840) et 318 nm (ú= 7,770) IR (CHC 13 film)i max 3400 br, 1785, 1710 br cm- 1 R 3) J ppmax RMN (CDC 13) J ppm 1,34 ( 3 H, d) 3,44 3,78 4,22 4,47 4,72 ,25 ,62 ,96 ( 3 H, ( 1 H, ( 1 H, ( 2 H, ( 2 H, et 5, ( 1 H, ( 1 H, ( 1 H, s) dd, J= 2 et 6,5 Hz) m) large s) m) (chacun 1 H, large d) d, J= 2 Hz) m) et large s). -n rr-nr- N - Exemple 61 Acide ( 5 R, 6 S)-6-/L(R)-hydroxyéthyl/-2-( 4-méthyl-5-oxo-6- -hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazine-3-yl)-thiométhyl- -pénem-3-carboxylique, sel de sodium Oli O OH OHJ HO O O CH CH 3 OC Oa On a ajouté de la triphénylphosphine ( 10 mg) et du palladium tétrakis (triphénylphosphine) (O) ( 10 mg) à une solution de ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthy 17-2-( 4 méthyl- -5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazine-3-yl)-thiométhyl- -pénem-3-carboxylate d'allyle ( 60 mg) dans un mélange 2:1 de tétrahydrofuranne et de dichlorométhane ( 1,5 ml) Apres agitation pendant 30 minutes, on a ajouté une solution 0,5 M d'éthylhexanoate de sodium dans le mélange tétra- hydrofuranne/dichlorométhane 1:1 ( 0,3 ml). Le mélange a été agité pendant quelques minutes puis laissé au repos pendant 1 heure à -30 C Le précipité solide a été isolé par des centrifugations répétées et lavages avec du dichlorométhane frais, puis séché sous vide ce qui a procuré 56 mg du produit indiqué en titre; UV (H 20) max 304 nrp ( = 8,330) 2 Max IR (K Br) max 3420, 2960, 2920, 1760, 1700, 1610- max - et 1580 cm 1. Exemple 62 ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-2- -( 2-méthyl-5-oxo-6-tert-butyldiphénylsilyloxy-2,5-dihydro- -1,2,4-triazine-3-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylate d'allyle BTBDS OTBD> r S t B HH C N O X OTBDPS OH " O j- A) Une solution de 2-méthyl-3-mercapto-6-hydroxy- -2,5-dihydro-1,2,4-triazine-5-one ( 0,8 g) dans du tétra- hydrofuranne sec ( 25 ml) a été agitée pendant 30 minutes avec de la triéthylamine ( 0,835 ml) et du chlorure de tert- -butyldiphénylsilyle ( 1,53 ml) Le mélange en réaction a été partagé entre Na HC 03 aqueux 1 % et de l'acétate d'éthyle. L'élimination du solvant hors de la couche organique sèche a laissé un résidu que l'on a fait cristalliser par tritu- ration avec du pétrole léger, ce qui a donné la 2-méthyl-3- -mercapto-6-tert-butyldiphénylsi Iyloxy-2,5-dihydro-1,2,4- -triazine-5-one ( 1,34 g), p f 135 C (décomposition); UV (CHC 13) 276 (E= 20,820) et 320 sh ( 6 = 4,460) nm 3 max IR (CH C 13) max 1720, 1580 cm 1 3 max RMN (CD C 13) J Ppm 1,1 ( 9 H, s), 3,4 ( 3 H, s;, 7,2 7,7 ( 10 H, m), 9,9 ( 1 H, br s) B) Une solution de triphénylphosphine ( 472 mg) dans THF distillé sec ( 12 ml) a été traitée à O C avec de l'azo- dicarboxylate d'éthyle ( 282 ul, en solution dans 2 ml du même solvant) Apres 1 heure d'agitation à Oe C, ce mélange a été ajouté avec agitation à une solution du produit obtenu en A) ( 630 mg) et de ( 5 R, 6 S)-6-/l(R)-tert-butyldiméthyl- silyloxyéthy 17-2-hydroxyméthyl-pénem-3-carboxylate d'allyle ( 600 mg) dans du THF distillé sec ( 6 ml). Aussitôt après la fin de l'addition la réaction était terminée (contrôle par CCM, Si O 2, Et O Ac/C 6 H 12 1:2); le solvant a été éliminé et la matière brute a été libérée de certains contaminants polaires par chromatographie éclair (Si O 2, acetate d'éthyle -cyclohexane), ce qui a procuré 1 g du produit indiqué en titre; Exem 2 le 63 ( 5 R, 6 S)-6-ZI(R)-hydroxyéthy 17-2-( 2-méthyl-5-oxo-6-hydroxy- -2,5-dihydra-1,2,4-triazine-3-yl)-thiométhyl-pénem-3- -carboxylate d'allyle OTBDMS 1 HC,,,N-,,OTBDPS UV (CHCI 3) IR (CHC 13 film) RMN (CDC 13) ?t Max rriax Cr PPM 333 nm 1787, 1705, 1665 cm 1 (inter alia) 3,30 ( 3 H, s) 3,66 ( 1 H, dd) 4,20 ( 1 H, m) 4,65 ( 4 H, m) ,15 5,50 ( 2 H, m) , 54 ( 1 H, d) ,70 6,15 ( 1 H, m) La matière bis-silylée obtenue à l'exemple 62 ( 1 g), en solution dans du tétrahydrofuranne sec ( 16 ml) a été agitée pendant 22 heures à la température de la pièce en présence d'acide acétique ( 0,76 ml) et de fluorure de tétrabutylammonium trihydraté ( 1,26 g) Le solvant a été éliminé sous vide, le résidu a été repris dans une petite quantité d'eau (% 10 ml) et on l'a fait passer à travers une colonne à inversion de phase (Merck Li Chroprep RP-18; 0 2 cm, h= 10 cm), en éluant d'abord avec de l'eau puis avec le mélange H 20/Et OH 4:1 et finalement avec H 20/Et OH 2:1 Le produit indiqué en titre a été obtenu des dernières fractions par élimination de l'éthanol suivie d'un séchage au froid ( 350 mg); IR (CH C 13 film) max 3400 br, 1750, 1700 br cm 1. Exemple 64 Acide ( 5 R, 6 S)-6-/i (R)-hydroxyéthy 17-2-( 2-méthyl-5-oxo-6- -hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazine-3-yl)-thiométhyl- -pénem-3-carboxylique, sel disodique O O H Ag OH H O N I N OH 0 CO@ 9 O ' co N Une solution de ( 5 R, 6 S)-6-/l(R)-hydroxyéthyl/- -2 ( 2-méthyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro 1,2,4-triazine-3- -yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylate d'allyle ( 300 mg) dans un mélange de tétrahydrofuranne ( 5 ml) et de dichlorométhane ( 2 ml) a été traitée par agitation avec de la triphényl- 1, phosphine ( 30 mg) et du palladium tétrakis (triphényl- phosphine) ( 0) ( 30 mg), aussit 6 t suivie par une solution 0,5 M d'éthylhexanoate de sodium dans le mélange THF/CH 2 C 12 1:1 ( 2,86 ml) Le précipité blanc a été recueilli par centrifugation, trituré dans CH 2 C 12 et centrifugé à nouveau (deux fois), puis dissous dans une petite quantité d'eau et passé à travers une colonne à inversion de phase (Merck Li Chroprep RP-18), l'éluant étant de l'eau distillée Les fractions contenant du produit (Merck Kieselgel 60 F 254 silanisé, CHC 13/CH 30 H/HCOOH 90:15:10, Rf= 0,3) ont été recueillies et soumises à évaporation jusqu'à obtention du produit indiqué en titre: UV max 277 et 308 (sh) nm max IR (K Br) i max 3420, 2960, 2920, 1760, 1640 et 1605 cm RMN (D 20) (appareil 200 M Hz) J ppm 1,25 ( 3 H, d) 3,65 ( 3 H, s) 3,82 ( 1 H, dd), J= 1,6 et 5,9 Hz) 4,20 ( 1 H, m) 4,59 ( 2 H, A Bq, J= 14,5 Hz, séparation de lignes intérieures 14,9 Hz) ,55 ( 1 H, d, J= 1,6 Hz Exemple 65 En partant de précurseurs appropriés et en suivant la procédure expérimentale décrite aux exemples 58 à 61 (procédé A sur le tableau suivant) ou celle décrite dans les exemples 62 à 64 (procédé B sur le tableau), les composés mentionnés sur le tableau qui suit ont étr obtenus: z 1 igy)XVM (O H)Xrwy Pl= wdd 1 (o CI 0) UN( S 1 wolul mu 'An ppe Do:rd ap OX 9 m N 1- - VNZ O 1 i OD N 11151 1 1 dg 1 1 lz t 1 1 H i 0 % Co Co tu tn eu (ZH 916-r'p Hi unomp)sútg qe (ZHI'q ú 6 'Z'(PHr)6 Zti 9 p aldmxa T v sgiaocl quos Blum -auftestrea strpe:gec p e Tdoexe T v sg:gocl quos S 4 trau -GUS Tesuel gu Te:gec OZ S l Isogi 'Sgil OSRZ'OZ 6 Z log 6 z'otol RO Flortr O&WT o Eg"lsg,i 06 tl'ossi Is 9 110/Rz OZ 6 Z'096 Z oozr-oogú y y ( 1 y ( 1 y \ i i i (Z 65 -f Z 3 DA 1 fs Lzz 3 DA l i i zs Lllzz 3:)j 1 1 ú r l f Sir CD Co Il Xr -, H -H mTi:)H:) :) 1 N fÈ L' IZ z OD z ID IC) l h E v N E 0:) 4:) "' t a - 0 % Co Co -il CM tn 4 M 5091 I 5911 0951 ls 9 zi 098 Z'OZ 6 Z 096 Z'ORIC lootr'oztt otsi'sgzl loggzloz 6 z 096 e'DúPú 06,P 1 lozsl'OSST lozsl'oz 9 l ls 9 ziloggz loz 6 z'og 6 z lotoc'ortf oúSi Szgl 1099 T Ogzl losir-oosr rit 9 zr 66 Z q y y y y (P Hl) 1,9 (s, (V'liz)ztit I(w IHI)s il,( (PP HT)Z 6 '1 '(P'RC)SE'rl (P HI')Zg'Sl(bgv'HZ) Z 911 tl(WIHI)OE Ilt (PPIHI)Zslr,(S Hc) LIlz,(PIHF)ZEIT a OD (WIHZ)úo i P-ER 4/,(p IRI)SSISI(bgy'H,) 094 tl(WIHI)ú 4 t,(* Hr)z 6 "r,(pplfl) zztr,(P'Hr) ecel (gg HT)O 519 ( 2 H 541-,rlpllil)oses i(v jq HZ)SS Itc(m "Hi)plgt, (Zuslg BT-r'pplmi) tz 4 r,(Pgffc)orgl (C gtgzz RDA ( Egs",Itts Ilv (ú CZ 6 ZZ RDA ( r SZ/it'ts x'y li / IN CI HNIr 5 y, N - N r HD s Ir \F N-N ú 1 Il-1,1 l N /X z Hm 1 FCE 229883 FCE 22862 s> CHCH CONH CH 2 2 N t-N oec I C B A i 116 3400,1770, 1695, 1610 3430, 2960, 2920,2850, 2250,1765, 1-61 15 1,26 ( 3 H 1,d),3,23 ( 2 Hf,t),3,84 (îH, ddl,J 1,4 et 6 Hz),4)20 (IH,n), 4, 54 4 Hz) 1 > Pendant la synthèse le groupe carboxy du thiol hêtérocyclique a été protégé sous forme de son ester allylique. 2) Isolé sous forme de sel interne avec l'anion de 3-pénemcarboxylate. 3) Isolé sous forme de sel de potassiumi, par utilisation d'éthylhexanoate de potassiumi. 8 %" L% r%> J oe Co 1 % O r 1.0 o Exemple 66 En suivant une procédure analogue à celle qui a été décrite aux exemples 58 à 61 on a-synthétisé les composés dont la liste suit: acide ( 5 R, 6 S) -6-/i(R)-hydroxyéthyl/-2-( 1-méthyl- -imidazol-2-yl)-thiométhyl-pénem-3carboxylique, isolé sous forme de sel de sodium; UV (H 20) 315 nm (H 20) max RMN ( 200 M Hz, D 20) Jppm 1,21 ( 3 H, d, J= 6,4 Hz) 3,72 ( 3 H, s) 3, 76 ( 1 H, dd, J= 1,4 et 6 Hz) 4,13 ( 2 H, A Bq, J= 14 Hz, séparations de lignes intérieures 36 Hz) 4,14 ( 1 H, m) ,51 ( 1 H, d, J= 1,4 Hz) 7,04 et 7,21 (chacun 1 H, d, J= 1,3 Hz); acide ( 5 R, 6 S)-6-/1 (R)-hydroxyéthyl/-2-/1-( 1,2,3,4- -tétrazol-5-yl)-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-y 7 l/-thiométhyl- -pénem-3-carboxylique, isolé sous forme de sel de sodium; UV (H 20) X max 256 et 314 nm. En remplaçant l'éthylhexanoate de sodium par un excès molaire d'acide acétique, les composés mentionnés ci- -dessus ont été isolés sous forme d'acides libres En outre, on a préparé aussi les suivants: acide ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthy 17-2-( 3-amino-1,2,4- -triazol-5-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylique UV (H 20) h max 262 et 310 ni; acide ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthy 17-2-( 1,2,3-thiadiazol- -5-yl)-thiométhyl-pénem-3-caroxylique; UV (H 20) max 330 nm MS (FD) m/e 345 (M+) Cll Hll N 30453 nécessite M 345. Exemple 67 ( 5 R, 6 S)-6-/ (R)-tert-butyl-diméthylsilyloxyéthy 17-2- ( 1,2,4-triazol-5-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylate d'allyle r CTBDMS OTBDMS H N >N.h C O CH 2-CH=CH 2 C 0-CH 2-CH=CH 2 Une solution de 4 (R)-( 1,2,4-triazol-5-yl)- -thioacétylthio-3 (S) -i (R)-tert-butyl-diméthylsilyloxyéthyl)- -1 ( 1-allyloxycarbonyl)-1-triphénylphosphoranylidèneméthyl)- -azétidine-2-one ( 0,45 g) dans du toluène ( 50 ml) a été tenue sous reflux sous atmosphère d'azote pendant 3 heures. Une chromatographie sur colonne courte, sur gel de silice avec le mélange dichlorométhane:acetate d'éthyle ( 8:2) comme éluant a donné 0,25 g du composé pur indiqué en titre; RMN (CDC 13), Jppm = 0,06 ( 6 H, s), 0,89 ( 9 H, s), 1,35 ( 3 H, d, J= 7 Hz), 3,88 ( 1 H, dd, J= 2 et 5 Hz), 4,25 ( 1 H, m), 4,6 ( 4 H, m), 5,1 5,4 ( 2 H, m), 5,50 ( 1 H, d, J= 2 Hz), 5,6 6,1 ( 1 H, m), 8,17 ( 1 H, br s). Exemple 68 (SR, 6 S)-6-l(R)-hydroxyéthyl/-2-( 1,2,4-triazol-5-yl)- thiométhyl-pénem-3-carboxylate d'allyle OTBDMS OH N H X S 'H N 7 N H H CO 0-CH-"CH=CH 2 2 C 00-CH -CH=CH Une solution du composé obtenu à l'exemple 67 ( 0,380 g) dans du tétrahydrofuranne ( 8 ml) a été traitée avec de l'acide acétique ( 0,5 ml) et du fluorure de tétrabutylammonium trihydraté ( 0,69 g) jusqu'à ce que la matière de départ ait disparu (contrôle par CCM) ( 14 à 24 heures) Le mélange en réaction a été soumis à évaporation sous vide puis chroratographié (colonne de Si O 2, mélange acétate d'éthyle crclohexane) ce qui a donné le composé indiqué en titre; IR (CHC 13 film) 3380 br, 1785, 1715 cm Exemple 69 Acide ( 5 R, 6 S)-6-/1 (R)-hydroxyéthyl/-2-( 1,2,4-triazol-5-yl)- -thiométhyl-pénem-3-carboxylique, sel de sodium OH NOHN S s H NH C 00 CH-CH=CH 2 N 2 2 OO Na Une solution de l'ester allylique obtenu à l'exemple 68 ( 0,2 g) dans du tétrahydrofuranne ( 1 ml) a été traitée séquentiellement avec de la triphénylphosphine ( 0,07 g) et du palladium tétrakis (triphénylphosphine) ( 0) ( 0,07 g), suivis après quelques minutes d'une solution 0,5 M d'éthylhexanoate de sodium dans 1:1 THF/dichloro- méthane ( 2,1 ml) Après agitation pendant 15 maxdel'éther éthylique a été ajouté pour faire précipiter le composé indiqué en titre sous forme d'une poudre jaunatre qui a été recueillie par filtration, lavée plusieurs fois avec du dichlorométhane et séchée sous vide; UV (H 20) max 314 nm max -1 IR (K Br) i max 1765 et 1620 br cm En opérant d'une manière analogue et en partant des intermédiaires appropriés obtenus selon les procédures décrites aux exemples 67 et 68, on a préparé aussi les composés mentionnés dans les exemples 38, 42, 44, 48, 49, 56, 57, 65 et 66.Exemple 70 ( 5 R, 6 S)-6-/l(R)-hydroxyethyl/-2-( 1-méthyl-1,2,3,4-tetrazol- -5-yl)-thiométhylpénem-3-carboxylate d'acétoxyméthyle r OH ___,X 11 s n N ' C O 2 CH 2 OC O CH 3 A) Une solution de ( 5 R, 6 S)-6-/I(R)-hydroxyéthyl/- -2-( 1-méthyl- 11,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhylpénem-3- -carboxylate de sodium ( 3,1 g) dans du diméthylformamide sec ( 25 ml) a été conservée pendant une nuit en présence d'acétate de bromométhyle( 2,2 g) Apres 2 heures supplé- mentaires à la température de la pièce, le mélange en réaction a été partagé entre de la saumure et de l'acétate d'éthyle Après plusieurs lavages avec de la saumure, la phase organique a été séchée et soumise à évaporation jusqu'à l'obtention d'un résidu qui a été trituré avec le mélange éther éthylique/pétrole léger, ce qui a permis d'obtenir le composé indiqué en titre sous forme d'une poudre blanche; IR (K Br) 1795, 1760, 1720 cm- RMN (acétone d-6), e 5 ppm (inter alia): 1,25 ( 3 H, d), 2,06 ( 3 H, s), 3,75 ( 1 H, dd), ,83 J 2 H, A Bq), 5,69 ( 1 H, d, J= 1,5 Hz) B) Une solution de ( 5 R,6 S)-6-/l(R)-tert-butyl- diméthylsilyloxyéthy 17-2-( 1- méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)- -thiométhylpénem-3-carboxylate d'acétoxymnéthyle ( 1 g) / obtenu comme décrit à l'exemple 30 _ 7 dans THF sec, a été agitée pendant 20 heures à la température de la pièce en présence d'acide acétique ( 1 ml) et de fluorure de tétra- e butylammonium ( 1,5 g) L'élimination du solvant et le partage entre l'acétate d'éthyle et de l'eau, suivis d'une évaporation, ont fourni le composé indiqué en titre. Exemple 71 En suivant une procédure analogue à celle décrite sous A) de l'exemple 70 ou l'une de celles décrites à l'exemple 30 ou à l'exemple 70 en B), on a obtenu les composés dont la liste suit: ( 5 R, 6 S)-6-/ -l(R)-hydroxyéthy 17-2-( 1,2,3-thiadiazol-5-yl)- -thiométhyl-pénem-3-carboxylate d'acétoxyméthyle, ( 5 R, 6 S)-6-/l(R)-hydroxyéthy 17-2-( 2-méthyl-5-oxo-6- -hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazine-3-yl)-thiométhyl- -pénem-3-carboxylate d'acétoxyméthyle, ( 5 R, 6 S)-6-/ 1 (R)-hydroxyéthym/-2-(tétrazolo-/1,5-b/- -pyridazine-6-yl)-thiométhylpénem-3-carboxylate d'acétoxymnéthyle. Exemple 72 ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-2- -( 2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoéthyl)-thiométhyl- -pénem-3-carboxylate d'allyle OTBDKS O OTBDMS H O OH 2 2 De la triphénylphosphine ( 131 mg, 0,5 mmole) et du azodicarboxylate de diéthyle ( 78 1 l, 0,5 mmole) dans 1,8 ml de tétrahydrofuranne distillé sec ont été laissés en réaction pendant 30 minutes à O C A ce mélange on a ajouté du ( 5 R, 6 S)-6-/ l(R)-tert-butyldiméthylsilyloxy- éthyl/-2-hydroxyméthylpénem-3-carboxylate d'allyle ( 100 mg, 0,25 mmole) dans THF ( 5 ml), suivi aussitôt de p-nitrobenzyl- carbonate de cystéamine ( 100 O mg, 0,4 mmole) On a laissé le mélange se réchauffer à la température de la pièce tout en agitant Après 30 minutes, on a éliminé'le-solvant sous vide et on a chromatographié le résidu (gel de silice, Mq r acétate d'éthyle -cyclohexane) pour obtenir le produit indiqué en titre sous forme d'un sirop jaunatre. -1 IR (film) ' max 1790, 1750, 1710 cm RMN (CDC 13) c ppm 0,06 ( 6 H, s), 0,94 ( 9 H, s), 1,32 ( 3 H, d), 2,56 ( 2 H, t, J= 7 Hz), 3,40 ( 2 H, t de doublets, J= 7 Hz), 3,85 ( 1 H, dd, J= 2 et 6,5 Hz), 4,0-4,3 ( 3 H, m), 4, 65 ( 2 H, m), 5,1-5,4 ( 2 H, m), 5,25 ( 2 H, s), 5,60 ( 1 H, d, J= 2 Hz), 5,70-6,15 ( 1 H, m), 7,60 et 8,30 (chacun 2 H, d, J= 9 Hz) ppm. Exemple 73 ( 5 R, 6 S)-6-/i (R)-hydroxyéthy 17-2-( 2-aminoéthyl)-thiométhyl- -pénem-3-carboxylate de sodium *OTBDMS H H 0 HCO Op NB H NH I O CO Na 2 2 Une solution de ( 5 R, 6 S)-6-L l(R)-tert-butyl- diméthylsilyloxyéthyl/-2-( 2-p-nitrobenzyloxycarbonyl- aminoéthyl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylate d'allyle ( 150 mg, 0,23 mmole) dans THF ( 2 ml) a été agitée pendant 24 heures avec de l'acide acétique ( 100 p 1) et du fluorure de tétrabutylammonium ( 165 mg). L'élimination du solvant et une chromatographie en circuit court a donné du ( 5 R,6 S)-6 1 (R)-hydroxyéthyl/- -2-( 2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoéthyl)-thiométhyl-pénem- -3-carboxylate d'allyle avec un rendement presque quantitatif. Cette matière a été dissoute dans un mélange de THF ( 1 ml) et de dichlorométhane ( 1 ml), puis on a ajouté sous argon de la triphénylphosphine ( 8 mg) et du Pd-tétrakis-triphényl- phosphine ( 0) ( 8 mg) suivis aussitôt par de l'éthylhexa- noate de sodium ( 36 mg) Après agitation pendant 5 minutes, on a dilué le mélange avec de l'éther éthylique et on l'a filtré, ce qui a permis de recueillir du ( 5 R, 6 S)-6-/i(R)- -hydroxyéthy 17-2-( 2-?-nitrobenzyloxycarbonylaminoéthyl)- -thiométhyl-pénem-3-carboxylate de sodium ( 70 mg) sous forme d'une poudre blanche Ce composé a été mis en solution directement dans un mélange de THF ( 5 ml) et d'un tampon phosphaté au p H 7 ( 5 ml) puis agité sous atmosphère d'hydrogène avec Pd/C à 10 % (deux fractions, de 50 mg chacune, ajoutées à 15 minutes d'intervalle). Le catalyseur a été él-iminé par filtration, les liqueurs ont été lavées avec de l'acétate d'éthyle et la phase aqueuse a été concentrée sous vide puis chromatographiée sur une colonne à inversion de phase avec de l'eau comme éluant Les fractions contenant du produit (UV, ' max 314 nm) ont été recueillies et séchées au froid, ce qui a donné 20 mg du produit indiqué en titre - IR (K Br) max 1770, 1610 cm-1, UV (H 20) ? max 314 nm. Exemple 74 La réaction du ( 5 R,6 S)-6-/i(R)-tert-butyl- diméthylsilyloxyéthy 17-2-hydroxyméthylpénem-3-carboxylate d'allyle avec un thiol hétérocyclique approprié et le complexe préformé entre de la triphénylphosphine et de l'azodicarboxylate de diéthyle, suivie d'un clivage séquentiel des groupes protégeant silyloxy et allyloxy, conformément au procédé général illustré par les exemples qui précèdent, a permis d'obtenir les corps suivants: ( 5 R,6 S)-6-/l(R)-hydroxyéthy 17-2-(pyrazine-2-yl)-thiométhyl- -pénem-3-carboxylate de potassium; UV (H 20)) max 250 (E = 10,344) et 319 (% = 8,682) nm; IR (K Br) ' max 3400, 1760, 1600 cm 1; RMN (D 20) Jppm 1, 26 ( 3 H, d, J= 6,5 Hz), 3,07 ( 1 H, dd, J= 1 et 4 Hz), 4,2 ( 1 H, m), 4, 54 ( 2 H, s), ,47 ( 1 H, d, J= 1 Hz), 8,32-8,06 ( 3 H, m, Ar); ( 5 R,6 S)-6-/i(R)-hydroxyéthy 17-2-( 4-éthyl-1,3,4-triazol-3-yl)- -thiométhyl-pénem-3-carboxylate de potassium; UV (H 20) Xmax 316 nmn( 0) XB)' ma>, 3420, 1765, 1600 cm-, RM Nl D 20) c> jppn 1, 26 ( 3 H, d, J= 6, 6 Hz), 1,42 ( 3 H, t, j= 5,6 Hz), _ii,77 ( 1 H, dd, J= 1, 6 et 8,1 Hz),4, 17 ( 2 H, ar, J= 5,6 Hz), 4,2 (IH, rn), 4,2 et 4,43 ( 2 H, chacun d, J= 14 Hz), 5,52 ( 1 H, d, J= 1,6 Hz>, 8,55 acide (,5 R, 6 S) -6-/i R' -hydroxyéthv 17-2-( 5-carboxyméthylth-o- -1,3,4-thiadiazol 2 yl) -thiométhyl-pénem-3-carboxylique, sel dipotassique; IR (K Br) V max 3380, 1755, 1610 cm-, RMN (D 0) Jf ppm 1,25 ( 3 H, d), 3,85 ( 1 H, dd, 1,5 et 6 Hz), * 10 3,97 ( 2 H, s), 4,2 ( 1 H, m), 4,55 ( 2 H, s), 5,57 ( 1 H, d, J= 1,5 Hz). REVENDICATIONS 1 Procédé pour la préparation d'un composé de formule suivante (I) R CH-Y R 1 _,/S>,/ C 2- A^ o COOR 2 dans laquelle: R 1 est un atome d'hydrogène ou un groupe organique; R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant carboxy; Y est: a) un groupe -S-Het dans lequel Het est un anneau hétérocyclique saturé ou insaturé éventuellement substitué contenant au moins un hétéroatome choisi entre 0, S et N, b) un groupe formyloxy ou acyloxy C 2C 6 carboxylique dans lequel le groupe acyle peut étre insubstitué ou subs- titué par un halogène, un groupe C 2-C 6 acyle carboxy- lique, amino, hydroxy ou mercapto et dans lequel les groupes amino, hydroxy et mercapto peuvent éventuellement être sous forme protégée, c) un groupe C 1-C 12 alcoxy ou C 1-C 12 alkylthio, les deux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les suivants: un halogène, un groupe formyle, C 2-C 6 acyle, amino, hydroxy et mercapto, les groupes amino, hydroxy et mercapto pouvant éventuellement être sous forme protégée, d) un groupe pyridyle éventuellement substitué, e) un groupe azido; ainsi que les sels de ce composé acceptables pour usage pharmaceutique ou vétérinaire, ce procédé consistant en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II) S 4 " S CH,-L (I 1 COOR dans laquelle Ri et R 2 sont tels que définis ci-dessus et L est du chlore, du brome ou un groupe hydroxy libre ou activé, avec un composé de formule (III) Y-H (III) dans laquelle Y est tel que défini ci-dessus, ou un sel de ce composé, ou un dérivé réactif de ce composé, après quoi on convertit, si on le désire, un composé obtenu de formule (I) en un autre composé de formule (I) et/ou, si on le désire, on salifie un composé libre de formule (I) ou, si on le désire, on obtient un composé libre de formule ( 1) à partir d'un sel de ce dernier et/ou, si on le désire, on sépare un mélange d'isomères de formule (I) en isomères séparés. 2 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le groupe hydroxy activé L dans le composé de formule (II) est un groupe hydroxy activé sous forme d'un ester réactif ou d'un complexe réactif ou d'un acétal réactif. 3 Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'ester réactif est un ester obtenu avec un acide sulfonique ou phosphorique ou carboxylique. 4 Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le complexe réactif est un complexe comprenant un dérivé de phosphore trivalent et un ester alkyle C 1-C 6 de l'acide azodicarboxylique. 5 Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'acétal réactif est l'acétal mixte entre le composé de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy et l'alcool néopentylique, et le diméthylformamide. 6 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le dérivé réactif du composé de formule (III) est un composé de formule (TII) dans laquelle Y est un groupe -S-Het, et constitué par le complexe entre le disulfure de ce dernier Het-S-S-Het et un dérivé aryle ou alkyle C 1-C 6 de phosphore trivalent. 7 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le dérivé réactif du composé de formule (III) est un composé de formule (III) dans laquelle Y est un groupe formyloxy ou acyloxy C 2-C 6 carboxylique, et est constitué par un halogénure ou l'anhydride ou l'anhydride mixte de l'acide carboxylique correspondant. 8 Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule ( 1), caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle L est du chlore ou du brome ou un groupe hydroxy activé sous forme d'un ester réactif obtenu avec un acide sulfo- nique ou phosphorique, avec un composé de formule (III) tel quel ou sous forme d'un sel. 9 Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle Y est un groupe -S-Het ou un groupe alkylthio C 1-C 12 comme défini dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (Il) dans laquelle L est un groupe hydroxy activé sous forme d'un ester réactif obtenu avec un acide carboxylique, ou sous forme d'un complexe réactif ou sous forme d'un acétal réactif, avec un composé de formule (III) dans laquelle Y est -S-Het ou un groupe alkylthio Cl-C 12, tel quel ou sous forme d'un sel. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule ( 1) dans laquelle Y est un groupe -S-Het, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy libre avec un dérivé réactif d'un composé de formule (III) dans laquelle Y est -S-Het 11 Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle Y est un groupe formyloxy ou acyloxy C 2-C 6 carboxylique, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy libre avec un r dérivé réactif d'un composé de formule (III) dans lacuelle est un gro_pe formy,o y ou acyloxy C 2-C carboxvlique. 12 Composé de formule qénérale (Ia, R '1 r ____/' /'c H 2 y' 0 C 02 (la) COOR 2 dains laquelle Rl est un groupe alkyle C 1-C 6 substitué par un groupe hydroxy protégé ou libre; R 2 est un atome d'hydrogêne ou un groupe protégeant carboxy; yr est: 1) un groupe pyridyle éventuellement substitué, 2) un groupe -S-alk-NH 2 dans lequel alk représente un alkylène C 1-C 3, 3) un groupe -S-Het' dans lequel Het' représente: a) 1, 3,4-thiadiazolyle soit non-substitué, soit substitué par un substituant choisi: (a') dans le groupe alkyle C 2-C 6, (b') dans le groupe alkyle C 1-C 3 substitué par un groupe carboxy éventuellement salifié, (c') dans le groupe carboxyméthylthio éventuellement salifié, (d') dans le groupe R' -N dans lequel chacun de R' et de R" est indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle C 1-C 3; b) 1,2,3-thiadiazolyle éventuellement substitué par un groupe alkyle C 1-C 6; c) 1,2,3- triazolyle substitué par un groupe alkyle C 1-C 6; d) 1,2,4-triazolyle éventuellement substitué par un groupe R' -N " dans lequel R' et R"' sont tels que défins plus haut; e) 1,3,4-triazolyle éventuellement substitué par un groupe alkyle C 1-C 6; f) imidazolyle éventuellement substituée par un groupe alkyle C 1-C 6; g) thiazolyle éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis parmi les suivants: Ri -(a') -N dans lequel R' et R" sont tels que IlR w définis plus haut, (b') un groupe alkyle C 1-C 6 non-substitué, (c') un groupe alkyle C 1-C 3 substitué par un groupe carboxy éventuellement salifié; h) tétrazolyle éventuellement substituée par: (a') un groupe alkyle C 1-C 6 non-substitué, (b') un groupe alkyle C 1-C 3 substitué par un subs- tituant choisi parmi les suivants: (i) un groupe carboxy éventuellement salifié, (ii) un groupe sulfoamino ou un groupe sulfo éventuellement salifié, (iii) un groupe cyano, (iv) un groupe'carbamoyle, R' (v) -N R" dans lequel R' et R" sont tels que définis plus haut, (vi) tétrazolyle; i) pyrazinyle substitué par un groupe alkyle C 1-C 6 ou un groupe alcoxy C 1-C 6; 1) 5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazinyle et -oxo-6-hydroxy4,5-dihydro-1,2,4-triazinyle tous deux éventuellement substitués par un groupe alkyle C 1-C 3; m) tétrazolo-pyridazinyle éventuellement substitué par: (a') un groupe carboxy éventuellement salifié, R' (b') un groupe -N/ dans bquel R' et R" sont tels que définis plus haut, à condition que lorsque Y' est un groupe -S-Het' dans lequel Het' est 1,2,3,4-tétrazol-5-yle substitué par un groupe alkyle C 1-C 6 en position 1, alors R' n'est pas le groupe Ohydroxy-isopropyle, et les sels de ce composé à usage pharmaceutique ou vétérinaire. Fr 13 Composé ayant la formule (Ia) selon la reven- dication 12 dans laquelle R'1 est OC-hydroxyéthyle, avec le groupe hydroxy éventuellement protégé, R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant carboxy, Y est un groupe -S-Het' o Het' est un des anneaux hétérocycliques (a) à composé à usage pharmaceutique ou vétérinaire. 14 Composé de formule (la) selon la revendication 13 dans laquelle le composé est un isomère ( 5 R, 6 S) et dans laquelle l'atome de carbone portant le groupe hydroxy libÉe ou protégé dans la moitié "c-hydroxyéthyle est en configura- tion R a Composé faisant partie du groupe des acides suivants ( 5 R,6 S) -6-/i (R) -hydroxyéthy 117-2-/ -5-yl) -thiomé-thy 17-pénem-3-carboxylique; ( 5 R, 6 S) -6 /i (R) -hydroxyéthyi 17-2-L( 5-carboxy-méthylthio- -1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiométhyl-/-pénem-3-carboxylique; ( 5 R, 6 S) -6-LI(R) -hydroxyéthyl/-2- -thiométhyl-pénem-3-carboxylique; ( 5 R, 6 S-R-yroyty 1 (-aioabnlty)- -tétrazo I-5-yi-thiomêthyl-p 6 gnem-3-carboxy Ilique; 5 R, 65 '()hdoyty 7 5 croyéh 1134 1, 2,3, 4-t 9 trazo J 1 5-y 17-th iométhy I -Pénem-3carboxyl ique; -tgtrazol-5-yl)-thiométhyi-ppgnem-3-carboxyl ique t 55 R, b S l R-hdoyghl -2 croyghl)123 1 ttao itimty nm 3 croyique (:5 R, 6 S -Ryrxéhjl(-upoéh 11234 -tcétrazol-5-yi)-thiométhy I-pénem-3-carboxy I ique ( 5 R, 6 S)-6'1 (R)-hvdr-oxygthy L 2 (ttao L,-/rd- azin-6-y I)-thiomthy I-p 6 nem-3-carboxy I que / (-aroymthy I zmef yr 3thidazrn -64-vy)-th i ométhy I -pinem-3-carboxcyl ïaue (SR, i S l Rvrxéhl-2 (grzl,5 hprd pyridazi-6 l-yh Io)-héthy-Ine-3 &-c -cabboyytique (R, ôS)-6-/I(R)-hydroxyéthy L/-2-( 8-carboxytptrazonlo-yi)-. tidaztny-p-lth-mthlnem-3-croyiu poyr tcabqulqu ( 5 R, 6 S)-6-{i (R)-hydroxyéthy L/-2( 8-aminth Ylr 5-o Xo/61,Ydr OX ,5 dainyr 1,,6 rizn yl)-thiomth Yl-P 4 fm 3 cabx lqef -carbiomxylcénem; -abxlq L ( 5 R, 6 S)- 6 1 (R)-hydroxy 4thy 1 L/2-( 2-m flthyi-5 oxo-6)-hdoy -2,5-imthydro-1,2,4-trcarbz Yiq Ue;) timéhlpen'-3 c etxyliesssdecscmosàusgphraetqe u 1 Aie( 5 R, 6 S)-6-/1 Ryrxyty 72 (R)-mhyldroxo-6th Y hyroxy -carboxylique;eeesàuae hraetqeo vétérinaire. 16 Acide ( 5 R, 6 S)-6-/l(R)-hydroxyéthy I 7-2- (A-aminoêthyl) -thiométhyl-pénem-3-carboxylique et ses sels à usage pharmaceutique ou vétérinaire 18 Procédé pour la préparation d'un composé de formule que ce procédé est celui de la revendication 1. r 19 Procédé pour la préparation d'un composé de formule (Ia) selon la revendication 12, ce procédé consis- tant en ce au'on réalise la cyclisation d'un composé de formule (IV) R' CH-Ys S R' Y (IV) \= P Ph 3 COOR 2 ou R'1, R 2 et Y' sont tels que définis dans la revendica- tion 12 et Ph est un groupe phényle, puis, si on le désire, on convertit un composé obtenu de formule (la) en un autre composé et/ou, si on le désire, on salifie un composé libre de formule (la) ou on obtient un composé libre d'un sel de ce composé et/ou, si on le désire, on sépare un mélange d'isomères de formule (la) en isomères séparés. Composition pharmaceutique ou vétérinaire contenant un véhicule et/ou un diluant approprié caractérisée en ce qu'elle contient aussi comme principe actif un composé de formule (la) selon la revendication 12 ou un sel de ce composé à usage pharmaceutique ou vétéri- naire. 21 Composé de formule (Il) selon la revendication 1 caractérisé en ce que L est un groupe hydroxy activé sous forme d'un ester réactif obtenu avec l'acide sulfonique.