FR 2527204 A1 19831125 FR 8305677 A 19830407 -1 - La présente invention concerne de nouveaux composés utiles notamment comme médicaments anti-aller- giques et un procédé et des intermédiaires pour leur préparation. L'invention concerne des composés répondant à la formule générale o R R 2 RN 5 I I I Ho O Z O (CH) N COOR 4 R R 1 R 3- o R représente un atome d'hydrogène ou un radical al- kyle inférieur, R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R 2 représente un radical alcanoyle inférieur, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R 4 représente un atome d'hydro- gène ou un radical alkyle inférieur, R 5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur ou alcanoyle inférieur, Z représente un radi- cal alkylène inférieur ou 2-hydroxypropylène ou le groupe -(CH 2)s ÉO(CH 2)s 5 t, S est 2, 3 ou 4, t est 1, 2 ou 3 et N est un nombre entier de 1 à 7, et, lorsque R 4 représente un atome d'hydrogène, leurs sels formés avec des bases acceptables en pharmacie. Les composés de formule I ont des propriétés pharmacologiques utiles et conviennent particulièrement comme agents pour le traitement des états allergiques. L'invention a pour objets les composés de formule I et, lorsque R 4 représente un atome d'hydro- gène, leurs sels acceptables en pharmacie formés avec des bases, en tant que tels et en tant que substances à activité pharmaceutique; un procédé pour la fabrication -2- de ces produits et des intermédiaires pour leur fabri- cation; des compositions pharmaceutiques contenant ces produits et un procédé pour la fabrication de ces com- positions pharmaceutiques; ainsi que l'emploi desdits produits dans le traitement ou la prévention des mala- dies. Tel qu'on l'entend ici, le terme "alkyle in- férieur" désigne un radical hydrocarboné saturé à chaîne droite ou ramifiée comprenant I à 7 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, iso- propyle, butyle, tert-butyle, néopentyle, pentyle, heptyle et similaires Le terme "alkylène inférieur" désigne un radical hydrocarboné ayant 2 à 5 atomes de carbone, de préférence 3 à 5 atomes de carbone, tel qu'éthylène, propylène, butylène et pentylène Le terme "alcanoyle inférieur" désigne un radical alcanoyle dé- rivant d'un acide carboxylique aliphatique ayant 1 à 7 atomes de carbone, par exemple formylej acétyle, pro- pionyle, butyryle et similaires Le terme "halogène" englobe tous les halogènes, c'est-à-dire le brome, le chlore, le fluor et l'iode. Un groupe intéressant des composés de l'in- vention est constitué par les composés de formule I o Z représente un radical alky'ne inférieur ou 2-hydro- xypropylène, c'est-à-dire les composés de formule géné- rale R R 5 4 6 0 1 I(a) 0 -Z'-0 O (CH)0 N COOR 4 " 1 R 3 P 5 o Z' représente un radical alkylène inférieur ou 2- -3- hydroxypropylène et R, R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 et N sont comme précédemment décrits, et, lorsque R 4 représente un atome d'hydrogène, leurs sels formés avec des bases acceptables en pharmacie. Un autre groupe intéressant de composés de l'invention est constitué par les composés de formule I o Z représente le groupe -(CH 2)s, O(CH 2)st et S et t sont comme précédemment décrits, c'est-à-dire les com- posés de formule générale 0 R 2 R 5 4 6 I(b) HO O Z" O ( In CO (Hn -CO 4 R 1 R 5 o Z" représente le groupe -(CH 2)s O O(CH 2)s 5 t, S est 2, 3 ou 4, test 1, 2 ou 3 et R, R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 et n sont comme précédemment décrits, et, lorsque R 4 représente un atome d'hydrogène, leurs sels formés avec des bases acceptables en pharmacie. Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels R représente un radical alkyle inférieur, en particulier propyle Ri représente de préférence un radical alkyle inférieur, en particulier propyle R 2 est de préférence en position 4 et est de préférence un radical acétyle De préférence, R 5 représente un atome d'hydrogène De préférence, R 4 représente un atome d'hydrogène De préférence R 5 représente un atome d'hydrogène De préférence, le symbole N est I ou 5. Les composés de formule I que l'on préfère tout particulièrement sont: l'acide l 4-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl- 2527204, -4- -nhénoxy)-propoxyl-2-propylphénoxylacétique; tyl_,_r l'acide l 4-acé L 3-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl- phénoxy)-2-hydroxypropoxyl-2-propylphénoxylacétique racémique; l'acide 4r L 4-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl- phé- noxy)propoxyl-2propylphénoxylbutanoïque; l'acide 4-l 4-acétyl-3-'L-3-l 3-( 4-acétyl-3-hydrox-y-2- propylphénoxy)propoxylpropoxyl-2-propylphénoxylbuta- noique; l'acide L 4-acétyl-3-l 2-'L-2-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy-2- propylphénoxy)éthoxyléthoxylétho-xyléthoxyl-2-propyl- phénoxylacétique; lacid e l 4-acétyl-3-l 2-'L-2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy-2- propylphénoxy)éthoxyléthoxyléthoxyl-2-propylphénoxyl- acétique; l'acide l 4-acétyl-3-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl- phénoxy)éthoxyléthoxyl-2-propylphénoxylacétique; l'acide 4-l 4-acétyl-3-l 5-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl- phénoxy)pentyloxyl-2-propylphénoxylbutanoique; et l'acide l 4-acétyl-3-15-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl- phénoxy)pentyloxyl-2-propylphénoxylacétique. Des exemples d'autres composés de formule I sont: - l'acide l 4-acét Yl-3-l 5-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl- phénoxy)pentyloxvl-2-propylphénoxylacétique; l'acide l 4-acét Yl-3-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl- phénoxy)propoxylphénoxylacétique; l'acide l 6-acét Yl-3-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl- phénoxy)propoxyl-2-propylphénoxylacétique; l'acide 'L 74-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy -2-propyl- phénoxy)propoxyl-2-propylphénoxylméthylacétique racé- mique; l'acide l 4-acétyl-3 É, 2 1 _ 2-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl" phénoxy)éthoxyléthoxyl-2-propylphénoxylacétique; 5 l'acide l 4-acétyl-3- 3-( 4-acét Yl-3-hydroxy-6-iodo-2- 2527204 ' -5- propylphénoxy)propoxyl -2-propylphénoxyl acétique; l'acide l 4-acétyl-3-l 5-( 4,6-diacétyl-3-hydroxy-2-propyl- phénoxy)propoxyl -2-méthylphénoxyl acétique; l'acide l 4-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-méthyl- phénoxy)propoxyl -2-méthylphénoxyl acétique; l'acide l 4-acétyl-3-l 35-( 4-acétyl-6-chloro-3-hydroxy-2- propylphénoxy)propoxyl -2-propylphé noxyl acétique; l'acide l 4-acétyl 3-l 3-( 4-acétyl-2,6-dipropyl-3-hydroxy- phénoxy)p ropoxyl -2-propyilphénoxyl acétique; il'acide l 4-acétyl-5-l 35-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-méthyl- phénoxy)propoxyl -2-propylphénoxyl acétique; l'acide 4-l 4-acétyl-3-l 35-( 4-acétyl-6-chloro-3-hydroxy-2- propylphénoxy)propoxyl -2-propylphé noxylbutanoique; l'acide 4-l 4-acétyl-3-l 35-( 4,6-diacétyl-3-hydroxy-2- propylphé noxy)propoxyl -2-propylphé noxyl butanoîque; il'acide 4-l 4-acétyl-3- l 5 ( 4-acé t Yl-3-hydroxy- 2-propyl- phénoxy)-2-hydroxyprop oxyl -2-propylphénoxyl lbutanoîque; l'acide 3-l 4-acét Yl-3-l 35-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy-2- propylphé noxy)propoxyl propoxyl -2 propylphénoxyl propa- noique; l'acide 5-l 4-acétyvl-3-l 3-l 35-( 4-acétyl-3-hydroxy -2- p ropylphénoxy) -propoxyl propoxyl -2-propylphénoxyl penta- noique; l 'acide 3-l 4-acé tyl-3-l 2-E 2-l 2 ( 4-acétyl-3-hiydroxy-2- propylphénoxy)éthoxyl éthoxyl éthoxyl -2-propylphénoxyl - propanoique; l'acide 5-l 4-acétyl-3-l 2-l 2-l 2-( 4-acét Yl-3-hydroxy-2- propylphénoxy) éthoxyl éthoxyl éthoxyl -2-propylphénoxyl - pentanoique; et l'acide 3-l 4-acétyl-3-l 2-l 2-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-propylphénoxy)éthoxyl éthoxyl éthoxyl éthoxyl -2-propyl- phénoxylpropanoique. Les composés de formule I de l'invention et, lorsque R 4 représente un atome d'hydrogène, leurs sels acceptables en pharmacie formés avec des bases, peuvent 2527204 ' -6- être fabriqués dans la présente invention selon un pro- cédé qui comprend (a) pour la préparation des composés de formule I, o R 4 représente un radical alkyle inférieur, Z repré- sente un radical alkylène inférieur ou le groupe -(CH 2)ss (CI 2)st et R R 1, R 2, R 3, R 5, n, S et t sont comme précédemment décrits, la réaction d'un composé de formule générale R 5 R 5 ou OH II(a) D" '-A II(b) o Z"' représente un radical-alkylène inférieur ou le 2 Ai groupe -(CH 2)s O(GH 2)s;t, A représente un atome d'ha- logène ou le radical méthylsulfonyloxy et R, R 5, S et t sont comme précédemment décrits, avec, respectivement, un composé de formule générale R 2 A Z"' CH) -COOR 4 ' R 3 III(a) et III(c) 3 o o (CH) V (H)nn-COR 4 ' = 3 H O o R'4 représente un radical alkyle inférieur et Z"', A, R, R 2, R 3 et N sont comme précédemment dé- crits, ou (b) pour la préparation d'un composé de formule I, o R 4 représente un radical alkyle inférieur, Z repré- sente un radical 2-hydroxypropylène et R, R 1, R 2, RX, R 5 et N sont comme précédemment décrits, la réaction d'un composé de formule générale R 5 OH II(a) R ou R 5 II(c) R o R et R 5 sont comme précédemment décrits, avec, respectivement, un composé de formule générale R K III(b) R 1 et 3 o O ___O R 2 III 5 (c) H 1 O A -(CH) n COOT 24 ' R Retn 'n 2 RR o R'4 représente un radical alkyle inférieur et R 1, R 2, R 3 et N sont comme précédemment décrits, ou (c) pour la préparation d'un composé de formule I, o R 4 représente un atome d'hydrogène et R, R 1, R 2, R, R 5, Z et N sont comme précédemment décrits, l'hydrolyse d'un composé correspondant de formule I, o R 4 repré- sente un radical alkyle inférieur, et, si on le désire, (d) la conversion d'un composé obtenu selon le mode de réalisation (c) avec une base en un sel accep- table en pharmacie. Selon le mode de réalisation de procédé (a), on peut préparer un composé de formule I o R 4 repré- sente un radical alkyle inférieur et Z représente un radical alkylène inférieur ou le groupe -(CH 2)s O(CH 2)s 4 t, par réaction d'un composé de for- mule II(a) ou II(b) respectivement avec un composé de formule III(a) et III(c) On peut effectuer cette ré- action dans des conditions anhydres dans un solvant inerte, par exemple l'acétone, la méthylêthylcétone, la diéthylcétone, le diméthylformamide ou similaires à la température de reflux du mélange réactionnel, dans le diméthylformamide, de préférence à une température dans la gamme de 70 à 100 C et en présence d'un accep- teur d'acides, par exemple le carbonate de potassium ou similaires Le solvant préféré est un mélange d'acé- -9- tone et de diméthylformamide Dans un composé de for- mule II(b) ou III(a), A représente de préférence un atome de brome La réaction peut être effectuée en pré- sence d'un catalyseur, par exemple l'iodure de potas- sium ou similaires Le composé obtenu de formule I peut être récupéré selon des procédés classiques, par exemple la cristallisation, la chromatographie ou similaires. Selon le mode de réalisation de procédé (b), on peut préparer un composé de formule I o R,, repré- sente un radical alkyle inférieur et Z représente un radical 2hydroxypropylène par réaction d'un composé de formule II(a) ou I Ic) avec respectivement un composé de formule III(b) et III(c) Cette réaction peut être effectuée à une température élevée, qui est généralement la température de reflux du mélange réactionnel, dans un solvant inerte, par exemple le diméthylformanide, le dioxanne ou similaires, et en présence d'un catalyseur approprié, par exemple l'hydroxyde de benzyltriméthyl- ammonium ou similaires De façon appropriée, on peut effectuer la réaction par reflux avec de l'alcool amy- lique tertiaire en présence de tert-amylate de sodium. Le composé obtenu de formule I peut être récupéré selon des procédés classiques, par exemple la cristallisation, la chromatographie ou similaires. Selon le mode opératoire de procédé (c), on peut transformer un composé obtenu de formule I o R 4 représente un radical alkyle inférieur, en un composé de formule I o R 4 représente un atome d'hydrogène, par une hydrolyse que l'on peut effectuer avec un hydroxyde C de métal alcalin par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et similaires, dans un mélange d'eau et d'un alcool miscible à l'eau, par exemple le méthanol, l'éthanol et similaires, à une température dans la gamme comprise entre le voisinage de la tempé- rature ordinaire et la température de reflux Le compo- 2527204 ' -q O- sé obtenu de formule I peut être récupéré selon des procédés classiques, par exemple la cristallisation, la chromatographie ou similaires. Les composés de formule III(a), III(b) et TII(c) utilisés comme matières de départ sont nouveaux et font également partie de l'invention On peut les préparer selon le schéma réactionnel I et comme décrit ci-après. Schéma réactionnel I IV R 1 R 2 1 R 1 A HAL-( CH) c ' V HO R 1 III(c) R 2/ > 04 ( A-Z"' R 3 R 1 CI -COOR 4 ' R 5 III(b) r III(a) -11- o R 1, R 2, R 3, A et N sont comme précédemment décrits, Z"' représente un radical alkylène inférieur ou le groupe -(CH 2) s O(CH 2)s t, S est 2, 5 ou 4, t est 1, 2 ou 3, R'4 représente un radical alkyle inférieur et HAL représente un atome d'halogène. La réaction d'un composé de formule générale IV avec un composé de formule générale V pour fournir un composé de formule III(c) peut être effectuée à la température de reflux du mélange réactionnel dans un solvant inerte, par exemple l'acétone, la méthyléthyl- cétone, la diéthylcétone ou similaires, en présence d'un accepteur d'acides, par exemple le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou similaires Cette réaction peut également être effectuée par emploi d'une base, par exemple l'hydrure de sodium ou similaires, dans des conditions anhydres dans un solvant, par exem- ple le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dio- xanne ou similaires, à une température dans la gamme d'environ 25 C à environ 70 C Le composé obtenu de formule III(c) peut être récupéré selon des procédés classiques, par exemple par cristallisation, chromato- graphie ou similaires. La conversion d'un composé de formule III(c) en un composé de formule III(b) est effectuée de façon appropriée par réaction d'un composé de formule III(c) avec l'épibromhydrine ou l'épichlorhydrine, en pré- sence de carbonate de potassium, de carbonate de sodium ou similaires dans un solvant, par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone, le diméthylformamide ou similai- res, &à une température dans la gamme d'environ 55 C à environ 80 C et en présence d'une quantité catalytique d'iodure de potassium ou similaires Le composé obtenu de formule III(b) peut être récupéré selon des procédés classiques, par exemple la cristallisation, la chroma- tographie ou similaires. -12- On effectue de façon pratique la conversion d'un composé de formule III(c) en un composé de for- mule III(a) par réaction d'un composé de formule III(c) avec un dihalogénoalcane, par exemple un dibromoalcane tel que le 1,3dibromopropane, un dimésylate tel que le dimésylate de diéthylèneglycol ou un dibromo-éther tel que le 1,11-dibromo-3,6,9-trioxa-undécane en présence de carbonate de potassium, de carbonate de sodium ou similaires et dans un solvant, par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone ou leurs mélanges avec le diméthyl- formamide ou similaires La réaction peut être effec- tuée à la température de reflux du mélange réactionnel. Le composé obtenu de formule III(a) peut être récupéré selon des procédés classiques, par exemple la cristal- lisation, la chromatographie ou similaires. Les matières de départ de formule II(a), II(b) et II(c) que l'on peut illustrer par la formule générale O R 5 R II 6 R o R 6 représente un radical hydroxy ou le groupe A-Z"'-O ou et A, Z"', R et R sont comme précédemment décrits, sont des composés connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus Des exemples de tels composés sont: la 1-( 2,4-dihydroxy-5-propylphényl)éthanone; la 1-( 2,4dihydroxy-5-méthylphényl)éthanone; la 1-( 2,4-dihydroxy-3-éthylphényl) éthanone; la 1-( 2,4-dihydroxy-53,5-dipropylphényl)éthanone; la I 1-( 5chloro-2,4-dihydroxy-3-propylph 6 n-yl)éthanone; la I 1-( 5-acétyl-2,4dihydroxy-5-propylphényl)ôthanone; la 1-l 4-( 3-bromopropoxy)-2- hydrox Y-3 propylphény 11 - éthanone; la I 1-L 4-( 5-bromopentyloxy)-2-hydroxy-5-propylphônylléthanone; la I -l 4-( 35-bromopropoxy)-2-hydroxy-3-méthylphényl'j - éthanone; la I_ -4-( 3-bromopropoxy)-2-hydroxy-3-éthylphényîl - éthanone; la I -l 4-( 3-bromopropoxy)-5,5-dipropyl-2-hyd roxyphényll - éthanone; la I 1-l 4-( 35-bromopropoxy)-5-chloro-2-hydroxy-5-propyl- phénylléthanone; la I 1-l 5-acé tyl-4 ( -bromopropoxy) -2-hydroxy-5-propyl- phénylléthanone; la i-l 2-hydroxy-4 (oxirannylméthoxy) -3-Propylphé nyll - éthanone; la 1-l 2-hydroxy-4-(oxirannylméthoxy)-3-méthylphényll - éthanone; la 1-l 2-hydroxy-5-iodo-4-(oxirainnylmé-thoxy)-3-propyl- phénylléthanone; la I -l 5-acétyl-2-hydroxy-4-(oxirannylméthoxy)-35-propyl- phényll éthanone; la 1-l 4 _L 2-( 2-bromoéthoxy)éthoxyl-2-hydroxy-5-propyl- phénylléthanone; la 1-l 4-l 2-l 2-( 2-bromoéthoxy)éthoxyléthoxyl-2-hydroxy- 3-propylphénylléthanone; la 1-l 4-L 2 _l 2-l 2-( 2-bromoéthoxy)éthoxyléthoxyl -2- hydroxy-3-propylphényll éthanone; la î-l 4-l 35-( 3-bromopropoxy)propoxyl-2-hydroxy-5 propyl- phénylléthanone; et similaires. Les matières de départ de formule III(a),, III(b) et III(c) peuvent êt 4 Vre représentées par la for- mule générale 2527204 ' -14- GU (R n 4 R o R représente un rad ical hydroxy ou le groupe ou 0 et A, Z" RI-) 2) 4 et n sont corz-e précédemment décrits. Des exemples de tels composés sont le ( 4-acét Tl-3-hy Oroxy-2propylphénoxy)acétate d'éthyle; le ( 4-acétyl-3-hydro cy 2-propylphénoxj)acétate de mé- * thyle; le l 4-ac-tyl-3-( 3-bromopropoxy)-2-propylphénoxylacétate d'éthyle; le l 4-ac,-tyl-3-( 3-bromopropoxj)-2-pro-pylphefnoxylacétate de méthyle; 210 le l 4-acétyl-3-(oxirannylmétho,,cj)-2-propylphénoxylaeé- tate de méthyle; le l 4-acétyl-3-(oxiran - ylmét, oxy)-2-propylphénox-,,l,icé- tate de méthyle; le l 6-acétyl-3-(j-bromoprouoxy)-2-propyiphénoxylac 6 tate d'éthyle; le l 6-acét-,,-1-3-(oxirannylm 6thoxy)-2-propylphénoxylacé- tate d'A-thyle; le lIk-acét -,-1 3-( 5-brorope,-ityloxy)-2 propyl-ohénoxylacé- tate d'éthyle; G le ( 4-acétyl-3-hydroxyphénoxl,)acétate d'éthyle; le r L 4-ac,'-t,1-5-( 3-bromopropoxy/phno- cj-lacétate d'éthyle; le 4-( 4-actyl-3-hydroy v-2-propyl Dhénoxy)butanoate d'é- thyle; r tyl Y -5 -uronylphénoxylbuta- le 4 4-ac 6 -3-( 7-bromopropo -j'-2 noate d'éthyle: -15- le ( 4-acétyl-3hydroxy-2-propylphénoxy)-x-méthylacétate d'éthyle racémique; le l 4-acétyl-3-( 3-bromopropoxy)-2-propylphénoxyl-x- méthylacétate d'éthyle; le l 4-acétyl-3-l 2-( 2-chloroéthoxy)éthoxyl-2propyl- phénoxylacétate d'éthyle; le ( 4-acétyl-3-hydroxy-2-méthylphénoxy)acétate de mé- thyle; le l 4-acétyl-3-( 3-bromopropoxy)-2-méthylphénoxylacétate de méthyle; le l 4-acétyl-3-oxirannylméthoxy)-2-méthylphénoxylacé- tate de méthyle; le l 4-acétyl-3-l 2-l 2-l 2-l(méthylsulfonyl)oxyléthoxyl- éthoxyléthoxyl-2-propylphénoxylacétate d'éthyle; le l 4-acétyl-3-l 2-l 2-l 2-( 2-bromoéthoxy)éthoxyléthoxyl- éthoxyl-2-propylphénoxylacétate d'éthyle; le 4-l 3-acétyl-3-l 3-( 3-bromopropoxy)propoxyl-2-propyl- phénoxylb tanoate d'éthyle; et similaires. Comme précédemment mentionné, l'invention con- cerne également les sels acceptables en pharmacie des dérivés d'acide phénoxycarboxylique de formule I, dans lesquels R 4 représente un atome d'hydrogène Ces sels peuvent être préparés par réaction d'un acide de for- mule I avec une base ayant un cation non toxique accep- table en pharmacologie et en pharmacie De façon géné- rale, toute base qui forme un sel avec un acide carbo- xylique et dont les propriétés pharmacologiques n'ont pas un effet physiologique indésirable lorsqu'un animal à sang chaud l'ingère, est considérée comme utile dans le cadre de l'invention Des bases appropriées compren- nent donc par exemple les hydroxydes et carbonates de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux, par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, le carbonate de potassium et similaires, l'ammoniac, les amines primaires, secon- o 1 -16- daires et tertiaires telles que les monoalkylamines, les dialkylamines, les trialkylamines, les amines hété- rocycliques azotées, par exemple la pipéridine, les amino-acides tels que la lysine et similaires Des sels acceptables en pharmacie ainsi produits sont des équiva- lents fonctionnels des acides phénoxycarboxyliques cor- respondants de formule I et l'homme de l'art appréciera que, dans la mesure o les sels de l'invention sont utiles en thérapeutique, les divers sels englobés par l'invention ne sont limités que par le critère selon lequel les bases employées pour former les sels doivent être à la fois non toxiques et acceptables en physiolo- gie. Les composés de formule I de l'invention sont utiles dans le traitement de troubles dans lesquels le SRS-A (slow reacting substance of anaphylaxis) consti- tue un médiateur Les composés de formule I sont donc utiles dans le traitement des troubles allergiques qui comprennent des atteintes cutanées, le rhume des foins, la bronchite chronique, les maladies obstructives des voies aériennes telles que l'asthme, les états allergi- ques de l'oeil et les états allergiques des voies gastro-intestinales, telles que les allergies alimen- taires. L'activité anti-allergique utiles des composés de formule I peut être démontrée in vitro et chez les animaux à sang chaud par emploi de techniques standards. Des exemples de telles techniques sont: a) Test de l'iléon du cobaye (in vitro): Le système d'essai biologique utilisant l'i- léon du cobaye a été décrit par Orange et Austen, Adv. Immunol 10, 105-144 ( 1969) On prélève un segment de 1,5 cm à des animaux pesant 300-400 g et on le suspend dans un bain pour organes contenant 10 ml de solution de Tyrode 10-6 M en sulfate d'atropine et 1 o'6 M en maléate -17- de pyrilamine On maintient le bain à 37 C et on aère avec un mélange à 95 % d'oxygène et 5 % de dioxyde de carbone Le SRS-A utilisé dans ce test de sélection est obtenu par provocation allergénique de fragments de pou- mon de cobayes sensibilisés activement avec de l'albu- mine d'oeuf in vitro On établit une courbe dose-réponse à la provocation par le SRS-A pour l'iléon On utilise ensuite la dose de SRS-A provoquant 50 % de la contrac- tion maximale (CE 50) pour la provocation suivante On détermine la concentration en médicament qui inhibe de % la contraction provoquée par le SRS-A de l'iléon de cobaye Dans ce système d'essai biologique, l'anta- goniste standard du SRS-A qui est l'acide 7-l 3-( 4- acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxyl-4- oxo-8-propyl-4 H-1-benzopyranne-2-carboxylique, a une CI 50 de 3,5 x 10-8 M. b) Test de bronchoconstriction chez le cobaye (in vivo): On anesthésie par voie intrapéritonéale avec de l'uréthane ( 2 g/kg) des cobayes mâles pesant 300 à 450 g et on insère une canule de polyéthylène dans la veine jugulaire pour l'administration intraveineuse du médicament On enregistre la pression trachéale avec une canule placée dans la trachée et raccordée à un capteur de pression Statham On paralyse la respiration avec du chlorure de succinyle ( 1,2 mg/kg i v) et on pratique la respiration mécanique des animaux (respira- teur pour rongeurs Howard) à raison de 40 respirations/ minute avec un volume courant de 2,5 cm 3 Deux minutes après, on administre du propranolol ( 0,2 mg/kg i v). Cinq minutes plus tard, on soumet les animaux à un pré- traitement intraveineux pendant 30 secondes (à 10 mg/kg avec le médicament étudié ou le véhicule témoin On soumet ensuite les animaux à une provocation avec une dose constrictive maximale de leucotriène E 4 (LTE 4) également administrée par voie intraveineuse On éta- -18- blit la mo-erre des variations (cm d'H 2 C) entre la pres- sion ventilatoire avant l'essai et maximale pour 3 ani- Imaux témoins et 5 animaux traités par le médicament On calcule le pourcentage d'inhibition à partir de la for- lsuivante témoin-trqité par le médicament x 100. rule suivante:x 0. témoin Four la dé,ermi nation de l'activité orale, on prétraite par voie orale des animaux respirant spontanément 2 heures (à 100 m/kg) avant la provocation avec le leucotri&ne 4 L'acide 7-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy-2- propylphénoxy)-2-hydroxypropoxyl-4-oxo-8-propyl-4 H-l- benzopyranne-2-carboxylique provoque une inhibition de 98 % à 10 mg/kg, i v, mais est inactif par voie orale dans ce test. c) T'est de bronchoconstriction chez le cobaye (in vivo, aérosol) ^ On anesthésie par voie intrapéritonéale à l'uréthane ( 2 g/kg) des cobayes mâles pesant 300 à 500 g et on insère une canule de polyéthylène dans la veine jugulaire pour l'administration du médicament On enregistre la pression trachéale avec une canule insé- rée dans la trachée et raccordée à un capteur de pres- sion Statham Après préparation chirurgicale des ani- maux, on laisse s'écouler une certaine période de temps pour que les fonctions pulmonaires s stabilisent On administre le composé étudié selon le protocole suivant. On administre par voie intraveineuse 0,1 mg/kg de pro- pranolol alors que les animaux respirent spontanément. Cinq minutes après, on expose les animaux pendant une période de 5 minutes à l'action d'un aérosol d'une solu- C tion à 1 % 5 (p/v) du composé étudié (ajustée à un p H al- calin si la solubilisation du médicament le nécessite) ou d'eau distillée à p H approprié (comme témoin) On utilise un nébuliseur ultrasonique M Ionaghan (Model 750) pour administrer tous les composés étudiés par inhala- tion On ajuste la fréquence des ultrasons du nébuliseur i 19 -19- pour produire des particules ayant un diamètre dans la gamme de 1 à 81 m (moyenne 3 pum) On prépare des solu- tions aqueuses fraîches et on les introduit dans la chambre du nébuliseurOn administre la nébulisation à l'animal en dirigeant un courant d'aérosol dérivé par un tube en Y raccordé à la canule trachéale A la fin de la période d'exposition, on paralyse les animaux avec de la succinylcholine ( 1,2 mg/kg i v) et on les soumet à une respiration mécanique (respirateur pour rongeurs Harvard) à 40 respirations/minute avec un volume cou- rant de 2,5 cm Ensuite, on soumet tous les animaux à une provocation avec une dose constrictive maximale de leucotriène E 4 administrée par voie intraveineuse 30 se- condes après l'administration de la succinylcholine. On établit la moyenne de la variation (cm d'H 20) entre la valeur avant l'essai et la valeur maxi- male de la pression ventilatoire pour 3 animaux témoins et 5 animaux recevant le médicament Le pourcentage d'inhibition est calculé à partir de la formule sui- vante:témoin-traité par le médicament x 100 témoin Lorsqu'on étudie diverses concentrations de médicament, on trace un graphique du pourcentage d'inhi- bition à chaque concentration exprimée par la concen- tration logarithmique (abscisses) par rapport au pour- centage d'inhibition (ordonnées) et on détermine la CI 5 par analyse de régression linéaire. Pour déterminer la durée d'action, on prépare les animaux comme décrit cidessus, si ce n'est qu'on modifie le temps entre l'exposition à l'aérosol et la provocation avec le LTE 4 On administre tous les com- posés à une concentration de 1 % On calcule la durée d'action à partir des graphiques du temps (abscisses) par rapport au pourcentage d'inhibition (ordonnées). La durée d'action est par définition le temps néces- saire pour que le pourcentage d'inhibition s'abaisse -20- en dessous de 40 %. Lorsqu'on utilise les composés de formule I, indiqués ci-après dans le tableau I, dans les techni- ques d'essai décrites ci-dessus, on obtient les résul- tats qui fissurent dans le tableau I: T 2 ableau I I Tet d Test de broncho I Test de Duéd- illiéonconstriction chez broncho:action de D lde C lecobaye (ini vivo) constrio-1 l'aérosol 50 Compose étudié lbaye (in Inhibition en /0 Stion chez (min) v 2 No)1 j O gk O g lle cobaye C 5 en M Ig 1 (ini V-v iaérosoi) Acide 4-l 4-acétyl-3-L 3-( 4- acétyl-3-hydroxy-2-propyl- phénoxy, propoxyl_-2-propyl-7 rhnoy-butanoique 2 x 10 1978 0,44 (:770 mg/kg p o 650 mg/kg i p I (a-) ci 50 déterminée par emploi des valeurs du pourcentage d'inhibition obtenues O secondes après l'exposition au médicament étudié. r%> (A r Nj C>b r; _I Thableau I (Suite) 1 Tlest de & 2 est de broncho l Test de flur-e d'- iléon conistriction chez 'broncho 'action de étudié de co le cobaye (invîvo)j constric l'aérosol %'1 mrose céui'baye (in T Inhibition eni % à 'tion chez (min) ú 5 vi 4 vo) ijjç mgk 100 mg/kg ile cobaye, O L V p O aérosol) l U O en/o Acide L 4-acétyl-3-13 -( 4- ac 6 ty 11--hydroxy-2 -propyl- phénox-y)-2-hydroxypropoxyl -2-rropylphénioxyl a Cétiq Ue b 7 ractmique x 10-6 89 29 0, 1 () Aci de 4)- -Lctyl i ( 4-acéty 1-3-hydro-xy 2-pro py 1 phénoxy)propoxyp ropoIl, 3 xyl -2-propylphénoxy buta- noique 12 x 10 '7 95 56)O 83 (b) C/I 5 déterminée par emploi des valeurs du pourcentage d'inhibitionl minutes après l'exposition au médicament étudié. obtenues 1 %> c*> r, r 11 Test de Test de broncho Test de Durée dl- l'iléon constriction chez Ibroncho action de :de co le cobaye (in vivo) constric-,l'aérosol Composé étudié baye (in inhibition en tion chezi (Min) DL 50 vivo) l? cobaye i 10 mg/kgll OO mg/kg ( ci en M in vivo i v P O 1 aerosol) el' % Acide l 4-acétyl-3-l 2-f 2- l 2-'2-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-prop 1)hénoxy)éthof tho éthoxy éthoxy -2- e 'XY prop hénoxylacétique 13 x 10 ' 90 0,04 73 Acide l 4-acétyl-3-1 '2-l 2- l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-pr 1 hé,,loxy)éthoxyl- étoxyjèthoxy I-2-propyl 6 phénoxylacétiq-ue 1 x 10 85 4 0,04 42 650 mg/kg p o. mg/kg i p. cide i 4-ace-yl-3-l 2-12- ( 4-acéyl-3-hydroxy-2-' ropyl hénox 7)éthoxyl- thoxy -2-propylphénoxyl acétique 2 x 10 86 26 0,02 14 800 mg/kg p-o 1170 mg/kg i-p Tableau I (Suite) r I_ IN 9 %) Ln M IIj f%> Tableau I (, suite) Test de l Test de broncho I Test de Dur ed' l 'iléon constriction chez Ibroncho action de Composé 'tudié de co lle cobaye (ini vivo) constric-l Vaéroso 1 baye(in inhibitio en %à tion chez (min) DL 50 vivo) 10 mg/kg 100 mgk CL 50 en M i v p o (inériool Id CL,en Acide 14-l 4-acétyl-3-l l 5- ( 4-ac 6 tyl-3-hydroxy-2- ___ __ __ ___ __ __ _ x 10 92 84 0,01 4 E 6 _ _ __ _ _ _ Acidel 4 aéy 5 ( 4 ac 4 tyl-3-hydrox Y-2-pro- pylph 6 noxy)p enty 1 oxyl-2- propylphénoxylac 6 tique I x 1 Qg 9 51 0,02 55 900 mg/kg p o. lu p- Ln r N -25- Un composé de formule I ou un de ses sels, lorsque R 4 représente un atome d'hydrogène, ou une com- position contenant une quantité thérapeutique efficace d'un composé de formule I ou d'un de ses sels, lorsque R 4 représente un atome d'hydrogène, peut être adminis- tré selon des procédés bien connus dans l'art Ainsi, un composé de formule I ou un de ses sels, lorsque R 4 représente un atome d'hydrogène, peut être administré soit isolément, soit avec d'autres agents pharmaceu- tiques, par exemple des antihistaminiques, des inhibi- teurs de la libération des médiateurs, des 32-agonistes ou des stéroides antiasthmatiques tels que la predni- sone et la prednisolone, par voie orale, parentérale, rectale, ou par inhalation, par exemple sous forme d'un aérosol, d'une poudre micropulvérisée ou d'une solution nébulisée Pour l'administration orale, on peut les ad- ministrer sous forme de comprimés, de capsules, par exemple, en mélange avec du talc, de l'amidon, du lac- tose ou d'autres ingrédients inertes, c'est-à-dire des supportsacceptables en pharmacie, ou sous forme de solutions, suspensions ou élixirs aqueux ou de solu- tions alcooliques aqueuses, par exemple, en mélange avec du sucre ou d'autres agents édulcorants, des agents d'aromatisation, des colorants, des épaississants et d'autres excipients pharmaceutiques classiques Pour l'administration parentérale, on peut les administrer sous forme de solutions ou de suspensions, par exemple, sous forme d'une solution ou suspension aqueuse ou dans l'huile d'arachide avec des excipients et des supports classiques pour ce mode d'administration Pour l'admi- nistration sous forme d'aérosols, on peut les dissoudre dans un solvant approprié acceptable en pharmacie, par exemple, l'alcool éthylique ou l'eau ou des combinai- sons de solvants miscibles et les mélanger avec un pro- pulseur acceptable en pharmacie De telles compositions -26- rou r aérosol sont conditionnées pour l'emploi dans un r 6 cipient sous pression muni d'une valve d'aérosol ap- propr'-ée à la distribution de la comnosi Fition sous pres- sion J De préférence, la valve d'aérosol est une valve doseuse rui d'2 ivre une cuantité efficace prédéterminée de la composition sous forme d'aérosol lorsqu'on l'ac- tionne Dans la pratique de l'invention, la dose d'un composé de forrule i ou d'un de ses sels, lorsque R 4 représente un atome d'hydrogène, que l'on administre, et la fréquence d'administration dépendent de l'activi- té et de la durée de l'activité du composé particulier de formiule I ou du sel que l'on administre ainsi que de la voie d'administration et de la gravité de l'état et de l'âge du mammifère-à traiter et similaires Les doses d'un composé de formule I ou d'un -de ses sels, lorsque R 4 représente un atome d'hydrogène, que l'on peut employer dans la pratique de l'invention, sont comprises dans la gamme d'environ 25 à 1000 mg par jour, de préférence d'environ 25 à environ 250 mg, soit sous forme d'une dose unique, soit en doses divisées. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 Préparation du ( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxyac_- tate d'éthyle On ajite à reflux pendant 6 heures un mélange de 3,88 g de 1-( 2,4-dihydroxy-3-propylphényl)éthanone, 2,4 ml de bromoacétate d'éthyle et 4,0 g de carbonate de potassium anhydre dans 50 ml d'acétone anhydre On filtre le mélange réactionnel et on coficentre le fil- trat sous vide pour obtenir une huile qu'on purifie par chromatographie sur du gel de silice Par élution avec un mélange à 2 C, d'acétate d'éthyle dans le toluène, on obt Aent 4, 1 (rendenent 73 5 c> de ( 4- acétyl-3-27- hydroxy-2-propylphénoxy)acétate d'éthyle, p f 51-52 C. Exemple 2 Préparation du l 4-acétyl-3-( 3-bromopropoxy)-2-propyl- phénoxylacétate d'éthyle On agite à reflux pendant 73 heures un mélange de 4,13 g de ( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)acétate d'éthyle, 7,6 ml de 1,3-dibromopropane et 3,0 g de car- bonate de potassium anhydre dans 100 ml d'acétone an- hydre On ajoute 1,0 g additionnel de carbonate de po- tassium et on poursuit le reflux pendant 19 heures puis on ajoute 1,0 g de carbonate de potassium Après 16 heu- res de reflux, on filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide On chromatographie le produit brut sur 200 g de gel de silice et on élue avec de l'acétate d'éthyle à 15 % dans le toluène pour obte- nir 4,82 g de l 4-acétyl-3-( 3-bromopropoxy)-2-propyl- phénoxylacétate d'éthyle. Exemple 3 Préparation de l 4-acétyl-3-l 3 ( 4-acétyl-3-hydroxy-2- propylphénoxy)propoxyl-2-propylphénoxylacétate d'éthyle On agite à reflux pendant 18 heures un mé- lange de 1,17 g de 1-( 2,4-dihydroxy-3-propylphényl)- éthanone, 2,41 g de l 4-acétyl-3-( 3-bromopropoxy)-2- propylphénoxylacétate d'éthyle, 1,66 g de carbonate de potassium anhydre et 0,1 g d'iodure de potassium dans ml d'acétone anhydre et 15 ml de diméthylformamide anhydre On chasse le solvant sous vide, on ajoute 50 ml d'acide chlorhydrique 0,IN au résidu et on extrait le produit avec du chlorure de méthylène On concentre sous vide l'extrait séché sur sulfate de sodium et on cristallise le produit brut dans le méthanol pour obte- nir 2,1 g (rendement 68 %) de l 4-acétyl-3-r 3-( 4-acétyl- -hydroxy-2-propylphénoxy)propoxyl-2-propylphénoxyl- acétate d'éthyle, p f 45-46 C. -28- Exemple 4 Preparation de l'acide l 4-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-3- hyd roxy-2-propylphénoxy) propoxyl-2-propylphénoxyl vlacé- ti-ue On porte à reflux pendant I heure une suspen- siorn de 1,94 g de l 4-ac tyl-3-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy-2- propylphénoxy)propoxyl -2-propylphénoxyl acétate d' éthyle dans 5 ml d'4thanol et 20 ml d'hydroxyde de sodium 1,ON. Après refroidissement, on ajoute de l'eau glacée et on acidifie le m 6 lange On extrait le précipité avec du chlorure de méthylène On concentre sous vide l'extrait séché sur sulfate de magnésium pour obtenir une huile. Par cristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane, on obtient 1,29 g (rendement 71 %) d'acide l 4-acétyl-3- l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxyl -2- propylphénoxylacétique, p f 124-1250 C. Exemple 5 Préparation de l 4-acét Yl-3-(oxirannylméthoxy)-2-propyl- phénoxy)acétate de méthyle On agite à reflux pendant 50 heures un mélan- ge de 7,75 g de ( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)- acétate de néthyle, 7,5 ml d'épibromhydrine, 4,8 g d'iodure de potassium et 6,0 g de carbonate de potas- sium anhydre dans 80 ml d'acétone anhydre et 40 ml de diméthylformpmide anhydre On filtre le mélange réac- tionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obte- nir une huile qu'on purifie par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à % dans l'hexane pour obtenir 6,16 g de l 4-acétyl-3- 3 C (oxirannylméthoxy)-2-propylphénoxylacétate de méthyle. Exenrle 6 Fr-,'parati on du l 4-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-3-hvdroxv-2- propylph no,;) -2-hydroxypro D oxyl -2-propylphénoxyl acé- tate de méthyle racéiiaue a 5 Cn agite à reflux pendant 6 heures une solu- tion de 5,00 g de 4-acétyl-3-(oxirannylmthox-2- propylphénoxylacétate de méthyle, 2,70 g de 1-( 2,4- dihydroxy-5-propylphényl)éthanone et 2 gouttes de Triton B dans 50 ml de diméthylformamide anhydre On chasse le solvant sous vide pour obtenir une huile ou'- on purifie par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 50 % dans l'hexane * pour obtenir 2,38 g de l 4-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-3-hy- droxy-2-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxyl -2-propylphéno- xylacétate de méthyle racémique. Exemple 7 Préparation de l'acide l 4-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-3- hydroxy-2-proylpnoxy)-2-hy roproo r 2 _-propyl- phénoxylacétique O,25 H,0 racémique On agite à reflux pendant 90 minutes une so- lution de 2,28 g de l 4-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxyl-2-propylphénoxyl acé- tate de méthyle dans 50 ml de méthanol et 22 ml d'hydro- xyde de sodium I,ON On chasse le méthanol sous vide et on ajoute de l'acide chlorhydrique 6 N au résidu pour ajuster le p H à 2,0 On filtre le solide obtenu et on le recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir 1,90 g d'acide l 4-acétyl-3-l 3-( 4- acétyl -3-hydroxy-2-propylphénoxy) -2-hydroxypropoxyl -2- propylphénoxylacétique O,25 H 20 racémique. Exemple 8 Préparation de l 4-acétyl-3-l ( 5-bromopent:zl)oxy -2-pro- pylphénoxyl acétate d'éthyle On agite à reflux un mélange de 6,0 g de ( 4- acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)acétate d' éthyle, 29 ml de 1,5dibromopentane et 2,2 g de carbonate de potassium anhydre dans 150 ml d'acétone anhydre On ajoute des portions additionnelles ( 2,2 g) de carbonate de potassium à 5, 21, 29 et 38 heures On maintient le reflux pendant 69 heures au total On filtre le mélange react 4 on -e l et on concentre le fi 11 trat sous vide pour obtenir une huile iaune qu'on purifie par chromatogra- phie sur ICOI l de gel de silice Or, élue avec de Il'acé- tete d'ethyile à 25 % dans l'hexane pour obtenir 9,2 g > ( O E i)de 4-cét-1-57 l t 5 bromorentyl')oxyl -2-pro-oyl- phé,noxylacétate d'éthyle sous forme d'une huile. Exemple 9 Préparation de l 4-acétrî- 1-l-5-( 4-acétyl-5-hydroxy-2- propy lphénoxy)l 2 ent xl propyrlphénoxyl acétate d'é - thyle On agi-te à reflux pendant 24 heures un mélange de 5,O g de 1-( 2,4dihydroxy-3-propylphényl)éthanone, 6,65 g de l 4-acétyl-3-l ( 5-broinopentvl)oxy 1-2-propyl- phénoxyiac 6 tate d'éthyle et 4,3 g de carbonate de po- tassium anhydre dans 100 ml d'acétone anhydre et 50 ml de dim 6thylforrnarmide anhydre On concentre le mélange réactionnel sous vide pour obtenir une huile rouge qu'on purifie par chromatographie liquide haute pres- sion en utilisant de l'acétate d'éthyle à 25 % dans l'hexane pour obtenir 4,95 g ( 59 %) de l 4-acétyl-3- L 5-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxyl -2- propylphénoxyljacétate d'éthyle sous forme d'une huile jaune. Exemple 10 Prézarption de l'acide l 4-acét Yl-3-l 5-( 4-ac 6 tyl-3- hydroxy-2-p-o-p-yl Tohénox-y)-pent-yloxyl -2 propylphénoxyl;acé - t ique On agi-te à reflux pendant 2 heures une solu- tion de 4,8 g de L 4-acétyl-5-L 5-( 4-acétyl-5-hydroxy-2- 9-0; pronoylnhénoxy)pentyloxyjl-2-propylphénoxyl -acétate d 'ô- thyvle danes 100 ml de méthanol et 44 ml d'hydroxyde de sodium IN On chasse le méthanol sous vide et on ajuste le p Hdu rési-du à 2,0 On filtre le produit et on re- cristallis_;e dans un mélange d 1 'ét+her et d'hexane pour c 5 btenir 41,00, g (Eb, 1, d'acide L 4-acâtyl-3-l 5-( 4-acétyl- 3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxyl -2-propylphénoxyl - acétique, p f 86-89 C. Exemple 11 Préparation du ( 4-acétyl-3-hydroxyphénoxy)acétate de méthyle On agite à reflux pendant 5 heures un mélange de 10,0 g de 1-( 2,4-dihydroxyphényl) éthanone, 6,2 ml de bromoacétate de méthyle et 13,6 g de carbonate de po- tassium anhydre dans 125 ml d'acétone anhydre On fil- tre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir un solide qu'on recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther pour obtenir 9,45 g ( 64 %) de ( 4-acétyl-3-hydroxy- phénoxy)acétate de méthyle, p f 101-103 C. Exemple 12 Préparation du l 4-acétyl-3-( 3-bromopropoxy)phénoxyl - acétate de méthyle On agite & reflux pendant 23 heures un mé- lange de 9,3 g de ( 4-acétyl-3-hydroxyphénoxy)acétate de méthyle, 21 ml de 1,3-dibromopropane et 8,6 g de carbonate de potassium anhydre dans 500 ml d'acétone anhydre On rajoute 21 ml de 1,5-dibromopropane et 8,6 g de carbonate de potassium et on poursuit le re- flux pendant 22 heures On filtre le mélange réaction- nel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile qu'on purifie par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à % dans le toluène pour obtenir 12,5 g ( 87 %) de l 4- acétyl-3-( 3-bromoprôpoxy)phénoxylacétate de méthyle, p f 67-70 C. Exemple 13 Préparation du l 4-acétyl-5-l 3-( 4-acétyl-5-hydroxy-2- propylphénoxy)propoxylphbénoxylacétate de méthyle On agite à reflux pendant 20 heures un mé- lange de 5,88 g de 1-( 2,4-dihydroxy-5-propylphényl)- -32- éthanore, 6,90 g de l 4-acétyl-3-( 3-bromopropoxy)phénoxyl acétate de méthyle, 5,5 g de carbonate de potassium an- n-idre dans 100 ml d'acétone anhydre et 50 ml de dimé- thylformamide anhydre On chasse le solvant sous vide - pour obtenir un solide foncé qu'on chromatographie sur 1 ( O g de gel de silice (n élue avec de l'acétate d'é- thyle à 30: dans le toluène puis on recristallise dans un mélange de chlonrre de méthylène et d'éther pour ob- tenir 4,85 g ( 55,') de l 4-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-5-hy- C droxy- -'-propylphénoxy)propoxylphénoxylacétate de mé- thyle, p f 103-106 C. Exemple 14 Préparation de l'acide l 4-acétyvl-5-l 5-( 4-acétyl-5- hydroxy-2-propylphénoxy)propoxylphénoxyl acétique On agite à reflux pendant 75 minutes une so- lution de 4,74 g de l 4-acétyl-5-l 3-( 4-acétyl-5-hydroxy- 2-propylphénoxy)propoxylphénoxylacétate de méthyle dans ml de méthanol et 52 ml d'hydroxyde de sodium IN. On chasse le méthanol sous vide et on ajuste le p H du résidu à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 6 N On fil- tre le solide et on sèche pour obtenir 4,39 g ( 95 %) d'acide Ll 4-acétyl-5-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl- ph Anoxy)propoxylphénoxylacétique, p f 151-155 C. Exemple 15 Prépearation du l 6-acétyl-5-( 3-bromopropoxy)-2-propyl- phénoxylacétate de méthyle On agite à reflux pendant 4 heures un mélange de 5,0 g de 1-l 4-( 3-bromopropoxy)-2-hydroxy-3-propyl- phényll éthanone, 3,0 ml de bromoacétate de méthyle et O 3,5 g de carbonate de potassium anhydre dans 75 ml d'acétone anhydre On rajoute 2, 0 g de carbonate de potassium et on poursuit le reflux pendant 15 heures. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile qu'on purifie par chromatographie liquide haute pression en utilisant 7-,3 de l'acétate d'éthyle à 5 '/ dans le toluèrne pour obte- nir 3,5 g ( 58 So) de L 6-acétyl-3-( 3-bro Lopropoxy)-2- propylphénoxylacétate de méthyle sous forme d'une,uile. Exemple 16 Préparation du l 6-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-3-hydoxy 2- propylphénoxy)prop Qxyl-2-propylphnoxy acétate de m 6- thyli On agite à reflux pendant 18 heures un mélange de 1,72 g de 1-( 2,4dihydroxy-3-propylphényl)éthanone, 5,43 g de l 6-acétyl-3-( 3bromopropoxy)-2-propylphénox acétate de méthyle, 2,44 g de carbonate de potassium anhydre dans 50 ml d'acétone anhydre et 25 ml de dimé- thylformamide anhydre On concentre le mélange réaction- nel sous vide et on purifie le résidu par chromatogra- phie liquide haute pression pour obtenir 1,45 g ( 33 %) de l 6-acétyl-5-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)- propoxyl-2-propylphénoxylacétate de méthyle sous forme d'une huile. Exemple 17 Préparation de l'acide l 6-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-3- hydroxy-2-propylphénoxy)propoxyl -2-propylphénoxyl acé- tique On agite à reflux pendant 22 heures une solu- tion de 1,41 g de l 6-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy-2- propylphénoxy)propoxyl-2-propylphénoxylacétate de mé- thyle dans 50 ml de méthanol et 14 ml d'hydroxyde de sodium 1 N On chasse le méthanol sous vide et on ajuste le p H du résidu à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 6 N. On extrait le produit gommeux avec de l'éther et on 3 O purifie l'extrait brut par chromatographie sur 60 g de gel de silice On élue avec un mélange solvant de to- luène/acétate d'éthyle/acide acétique ( 65/25/10) pour obtenir après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, 0, 51 g ( 38 %c) d'acide l 6-acétyl-3-l ( 4-ac&tyl-3-hydroxy-2-propylrhénox -)- 2527204 ' preox' -2 rroylpÄnoyaétiue, point; de fusion Préparpt ion du 4 ( 4-acé-tl-3,-7-hvd roxy-2-p Eropylphênoy) - S butanotîte'l Cn agiate et on chauffe à 750 C pendant 24 heu- res un riélange de 15,0 g de 1-( 2,4-dihydroxy V-3-propyl- ph A 4 nyl)éthanone, 15, 0 g de 4-bromobiityrate d'é-thle et 16,C g de carbonate de potassium anhydre dans 200 ml 1 C de diméthylformamide anhydre On chasse le solvant sous vide et on purifie le résidu par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 2 ",5 dans le toluène pour obtenir '7,62 g de 4-( 4- acétvl-3-hydroxy-2-propylphén-oxy)butanoate d 'éthyle sous forme d'une huile. Exemple 19 Préparat ion du -I-aét ( -bromiopropoxy) -2-pro-pyl- phénoxylbutanoate d 'éthyle U'n agite à reflux un mélange de 7,6 g de 4-( 4- acé-tyl-3-hydroxy- 2-propylphén-oxy)butanoate d 'éthyle, ml de 1,3dibromopropane et 2,0 g de carbonate de potassium anhydre dans 200 mil d'acétone anhydre On ajoute des portions additionnelles de 2,0 g decarbonate de potnssium C) 3, 7, 21, 47 et 55 heu-res Après une du- ? 5 rée totale de reflux de '73 heures on filtre le mélange r(éacti-onnel et on concentre le filtrat sous vide -rour' Obh+e Pni r le 424-acétvl-5 ( 5-bromopropoxy)-2-propyl- phérox 77 lbu 4-anornte d'éthyle sous forme d'une huile légè- rement impure. CG E Yei'r 1 e 20 Fr arati on du 4 -ct 13 15 (-ct 15 hdoy 2 propylph 4 ncxy)propoxy 1 l-2-p Eropylphénzoxylbutanoate d' é- thyle Un -icte a r-ea'ux pendant 19 heures un me- -5 lnre dro 1 C g( rie -2-dhrrx- roypél) 2527204 ' -35- éthanone, 6,65 g de 4-l 4-acétyl-3-( 3-bromopropoxy)-2- propylphénoxylbutanoate d'éthyle et 4,30 g de carbonate de potassium anhydre dans 100 ml d'acétone anhydre et ml de diméthylformamide anhydre On chasse le sol- vant sous vide pour obtenir une huile rouge qu'on puri- fie par chromatographie liquide haute pression pour obtenir 6,42 g ( 76 %) de 4-l 4-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-3- hydroxy-2-propylphénoxy)propoxyl-2-propylphénoxylbuta- noate d'éthyle sous forme d'une huile. Exemple 21 Préparation de l'acide 4-l 4-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-3- hydroxy-2-propylphénoxy)propoxyl -2-propylphénoxyl buta- noique On agite à reflux pendant 2 heures une solu- tion de 6,22 g de 4-l 4-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-propylphénoxy)propoxyl-2-propylphénoxylbutanoate d 'é- thyle dans 100 ml de méthanol et 57 ml d'hydroxyde de sodium IN On chasse le solvant sous vide et on ajuste le p H du résidu à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 6 N. On filtre le solide et on sèche pour obtenir 5,16 g ( 87 %) d'acide 4-l 4-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy-2- propylphénoxy)propoxyl -2-propylphénoxylbutanoique, p.f 96-99 C. Exemple 22 - Préparation du ( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)- a-méthylacétate d'éthyle racémique On agite à reflux pendant 42 heures un mé- lange de 10,0 g de 1-( 2,4-dihydroxy-5-propylphényl)- éthanone, 8,4 ml de 2-bromopropionate d'éthyle et 10,7 g de carbonate de potassium anhydre dans 125 ml d'acétone anhydre On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous forme d'une huile qu'- on purifie par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 2 % dans le to- luène pour obtenir 11,4 g ( 73 5 C) de ( 4-acétyl-5-hydroxy- 36- 2-propylphéroxy)-x-m'éthylacéta-te d'ethyle racémique sous forme d'une huile. Exemple 23 Préparation du lL 4-àcétyl-3-( 35-bromopropoxy)-2-propyl- phnroxylméthylacétate d'éthyle racémique On agite à reflux pendant 52 heures un mé- lange de 6,4 g de ( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphéroxy)- -méthylae Cétate d'éthyle racémique, 22 ml de 1,3-dibromo- propane et 4,5 g de carbonate de potassium anhydre dans 175 ml d'acétone anhydre On filtre le mélange réaction- nel et on concentre le filtra' sous vide pour obtenir 9,0 g de l 4-acétyl-3-( 3-bromopropoxy)-2-propylphénoxyl - méthylacétate d'éthyle racémique sous forme d'une huile jaune. Exemple 24 Préparation du l 4-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy-2- propylphénoxy)propoxyl-2-propylphénoxylméthylacétate d'éthyle racémique On agite à reflux pendant 20 heures un mé- lange de 3,0 g de 1-( 2,4-dihydroxy-3-propylphényl)- éthanone, 6,4 g de l 4-acétyl-3-( 3-bromopropoxy)-2- propylphénoxylméthylacétate d'éthyle racémique et 4,3 g de carbonate de potassium anhydre dans 100 ml d'acétone anhydre et 50 ml de dim 6thylformamide anhydre. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile rouge qu'on purifie par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 25 C 5 dans l'hexane pour obtenir 5,6 g ( 69 %) de l 4-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl- 3-hydroxy-2-p ropylph ênoxy)propoxyl -2-propylphénoxyl - méthylacétate d'éthyle racémique sous forme d'une huile jaune. -37- Exemple 25 Préparation de l'acide L 4-acétyl-3-l 3-( 4-ac 6 ty 1-3 hydroxy-2-propylphé noxy)propoxyl -2-propylph 6 noxyl - méthylacétique racémique On agite à reflux pendant 2 heures un mélange de 5,4 g de l 4-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-ryro- pylphénoxy)propoxyl -2-propylphénoxylméthylacétate d 'é- thyle racémique dans 100 ml de méthanol et 50 ml d'hy- droxyde de sodium 1 N On chasse le méthanol sous vide et on ajuste le p H du résidu à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 6 N On extrait le produit gommeux avec du chlorure de méthylène et on sache l'extrait sur sul- fate de magnésium puis on concentre sous vide pour ob- tenir une huile On dissout l'acide brut dans 50 ml de méthanol et on ajoute 10 ml d'hydroxyde de sodium 1,ON. On chasse le méthanol sous vide, on ajoute 25 ml d'eau et on filtre le sel de sodium ( 0,33 H 20) de l'acide l 4- acétyl-5-l 5-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propo- xyl-2-propylphénoxylméthylacétique racémique et on sèche pour obtenir 4,2 g de produit ( 78 %), p f 92- C Avec de l'acide chlorhydrique IN, on transforme le sel de sodium en l'acide qui cristallise par addi- tion d'hexane Par filtration, on obtient l'acide l 4- acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propo- xyl-2-propylphénoxylméthylacétique racémique, p f 125- 126 C. Exemple 26 Préparation du l 4-acétyl-5-l 2-( 2-chloroéthoxy)éthoxyl- 2-propylphénoxyylacétate d'éthyle On agite à reflux un mélange de 6,0 g de ( 4- acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)acétate d'éthyle, ml d'éther bis( 2-chloroéthylique) et 2,2 g de carbo- nate de potassium anhydre dans 150 m 1 d'acétone an- hydre Après 24 heures, on ajoute 2 g d'iodure de po- tassium et 50 ml de diméthylformamide anhydre et on roursuit le reflux Aprr-s 50, heures, on ajoute 2,2 g de carbon_e de -,otassiumi et, 2 g d'iodure de potassium et arr*-'s ' e-ures, on ajoute 2,0 g de carbonate de po- tassium A-prîôs un teups total de reflux de '108 heures, >on Coneentre 1 q M 4 lang-e réactionnel sous vide et on acétate d'é-thyle sous forme d'-une huile. 1 "xemple 27 Pree Daration du l 4-acé-tvl-53-l 2-l 2 2-pronylphénoxy)éthoxyléthoxyl -2-propylphénoxyl acétate d'é 6thyle On agite à reflux un mélange de 2,94 g de 1-( 2,4-dihydroxy-3-propylphényl) éthanon-e, 5,85 g de l 4-acétyl-3-l 2 ( 2 -chloroé thoxy)é thoxyl -2-propylphénoxyl- * acétate d'éthyle, 4,2 g de carbonate de potassium an- hydre et 2,25 g d'iodure de potassium dans 100 mi d'a- cétor e anhydre et 50 ml de diméthylformamide anhydre. On rajoute des portions de 2,UJ g de carbonate de potas- sium après 19, 26 et 51 heures On poursuit le reflux rendant, au total, 8 Jours puis on concentre le mélange réactionnel soi S vide On purifie le pr-oduit brut par chromatographie liquide en utilisant de l'acétate d'é- th-rle à 35 % dans l'hexane pour obtenir 5,8 g (rende- m.ent 70 _ de l 4-a-c 6 't-rl-5-L O 2-( 4-acé-tyl-3-hydrcxy-2- -oronvlphéo x-y Ä 6 thoxyl t-,oxyl -2-p ropyl-phénoxvl acé-tate d 'éêthyvle. f 3 C Exemple 28 Prépoa-ration de 1 ltaciède r 4-acét Yl-3-l-2-E 2-( 4-ac 6 tyl-3- hydrcxy-2-p ropylphénoxy)êthoxy J éthoxyl -2-nropylphénox Yl a Cétique On ngite &reflux pendant 2 heures une solu- tion de 5,65 g de 4-acétyl-5 2-t 2-( 4-acétyl-3-hydro- -39- xy-2-propylphénoxy)éthoxyl éthoxyl-2-propylphénoxyl acé- tate d'éthyle dans 100 ml de méthanol et 50 ml d'hydro- xyde de sodium IN On concentre le mélange réactionnel sous vide pour chasser le méthanol et on ajuste le p H du résidu à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 6 N On filtre le produit et on recristallise dans un mélange d'éther et d'hexane pour obtenir 4,3 g (rendement 80 %) d'acide l 4-acétyl-3-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl- phénoxy)éthoxyléthoxyl -2-propylphénoxylacétique, p f. 96-99 C. Exemple 29 Préparation du 6-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)- hexanoate de méthyle On agite et on chauffe à 75 C pendant 10 heu- res un mélange de 5,0 g de 1-( 2,4-dihydroxy-3-propyl- phényl)éthanone, 5,4 g de 6-bromohexanoate de méthyle et 5,4 g de carbonate de potassium anhydre dans 50 ml de diméthylformamide anhydre On chasse le solvant sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de 125 g de gel de silice Par élution avec de l'acétate d'éthyle à 25 % dans l'hexane, on obtient 7,5 g (rendement 90 %) de 6-( 4-acétyl-3-hydro- xy-2-propylphénoxy)hexanoate de méthyle sous forme d'une huile. Exemple 30 Préparation du 6-l 4-acétyl-3-( 3-bromopropoxy)-2-propyl- phénoxylhexanoate de méthyle On agite à reflux pendant 52 heures un mé- lange de 6,0 g de 6-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphéno- xy)hexanoate de méthyle, 19 ml de 1,3-dibromopropane et 2,0 g de carbonate de potassium anhydre dans 175 ml d'acétone anhydre On concentre le mélange réactionnel sous vide pour obtenir 8,1 g (rendement 98 %) de 6-l 4- acétyl-3-( 3-bromopropoxy)-2-propylphénoxyThexanoate de méthyle sous forme d'une huile. 2527204 ' Préparation du 6-l 4-ac tyl, 3-l 35-( 4-acétyl-35-hydrox Y-2- -prorlphlurénoxy)pro Ecx Zl 2 lropylphénoxylhexanoate de m 6thyle Cn agite à reflux pendant 20 heures un me- -lange de 2,62 g de 1-( 2,4-dihydrox 7-3-propylphé-nyl)- Aéthanone, 6,0 C de 6-l 4-acètyl-3-( 3-bromopropoxy)-2- propylphénoxylhexanoate de méthyle et 5,70 g de carbo- nate de potassium anhydre dans 100 nml d'acétone anhydre 1 ci et 50 ni de diméthylforiamiide anhydre On concentre le méla 1 nge réactionnel sous vide et on purifie le résidu par chromiatographie l'iquikde en utilisant de l'acétate d'éthyle à 30 %È dans l'hexane pour obtenir 5,10 g (ren- denment 68 %i) de 6-:4-acétyl-3-l 53-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-propylphé-noxy)propoxyl -2-propylphénoxyl hexanoa te de méthyle sous forme d'une huile. Exemple 32 Préparation de l'acide 6-l 4-acétyl-3-l 5-( 4-acétyl-3- hydroxy-2-p ropylphé noxy)prop oxyl -2-pro-pylphénoxyl hexa- noique On agi-te à reflux pendant 2 heures une solu- tion de 4,95 g de 6-r 4-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-propylphénoxy)propoxyl -2-p ropylphénoxyl hexanoate de méethyle et 45 mil d'hydrox-yde dp sodium IN dans 1 C O nil de méthanol On chasse la majeure partie du méthanol sous vide et on a 4 uste le p H du résidu à 2, 0 On filtre le rroduit obtenu et on recristallise dans un mélange de chlorure de m 4 éthylène et d'hexane pour obtenir 4,50 g (rendement 89 %)d'acide 6-l 4-,acétyl-3-l 5-( 4- aeétyl-3-hydrox 2-rrc Dylnhénoxy-,-)prcn Doxy 1 -2-propyl- rbhé-no xyjhexanoîque, p f I 1 05-1 C 8 oc. Exemple 33 Éré-Par Atîion de la 1-( 5-bromio-2,4-dihydroxy-5-propyl- p M'nyl)é,thanone i une sustension froide ( 5700) de 5 g ( 0,026 -lil mol) de 1-( 2,4-dihydroxy-3-propylphénvl)éthanrone dans ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte 27 ml ( 0,027 mol) de brome IN dans le chloroforme On-agite le mélange à 5 O C pendant 45 minutes et on chasse le sol- vant sous vide On extrait le résidu avec de l'hexane chaud et on fait bouillir l'extrait dans l'hexene pour le réduire à 50 ml et on laisse cristalliser On f iltre pour obtenir 5,2 g de 1-( 5-bromo-2,4-dihydlroxy-3-pro- pylphényl)éthanone ayant un point de fusion de 67 C 1 t (rendement 74 X>). Exemple 34 Préparation du l 4-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-6-bromo-3- hydroxy-2-propylphénoxy)propoxyl -2-propylphénoxyl acé- tate de méthyle On agite à reflux pendant 20 heures un mé- lange de 2 g ( 0,0075 mol) de 1-( 5-bromo-2,4-dihydroxy- 3-propylphényl)éthanone, 2,84 g ( 0,0073 mol) de l 4- acétyl-3-( 3-bromopropoxy)-2-propylphénoxylacétate de méthyle et 1,52 g ( 0,011 mol) de carbonate de potassium anhydre dans 150 ml d'acétone anhydre On rajoute 1 g de carbonate de potassium et on poursuit le reflux pen- dant au total 35 heures On filtre le mélange réaction- nel chaud et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile qu'on dissout dans l'acétate d'éthyle et qu'on lave avec de l'hydroxyde de sodium IN et une solution de chlorure de sodium On purifie le produit brut par chromatographie liquide haute pression en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 25 % dans l'hexane pour obtenir 2,33 g (rendement 55 %) de l 4-acétyl-3- l 3-( 4-acétyl-6-bromo 3-hydroxy-2-propylphénoxy)propo- xyl-2-propylphénoxylacétate de méthyle sous forme d'une huile jaune pâle. Prîi 2 arc;t-'cn -Ip l'acide -n-02 Zr)propo U -2-Pro yl- Ine 001 utior de 311 f-, C Gj? mol) de l 4- de m Athyle dans d e rw', brolon a,-oute -l-C nul ( 0,(-5 mol) dl',yclro- Xy e de sod-51 m 17 N On ac 4-,e i à 25 'C -penda-± 16 heurf-s et on On aissout le pre-,ci ite' ÈH -P gommeux dans l'acétate d Iéth-,,1 e et on lave avec une so- 1-tition de chlortire de sodium On purifie le solide gom- meux obtenu par concentration de l'ac A- tate d'éthyle par chromatographie sur colonne en phase inverse de type C 18 en éluant avec du méthanol entre 60 9 È'; et 75 5 é dans l'eau Dour obtenir 1,0 g (rendement 48 %) d'acide r 1,4-acet,-1-3-1 l-( 4-act-jl-6-broino-3-hydroxy-2-propyl- ph,éiiox-, r)pro oxyl-2 propvlphériox,lacét- ',que, p f 129- C Exem le 36 de le 1-( 5-chloro-'-' 4-dihydroi,y-3-propyi- rhén,71)éthanone A une solution de 5,0 g, (C,(,,26 mol) de 1-C"') dans 12 ' ri de chlo- Cr etjoute ml de chlores 0,04 Fi ( 0,030 jol) -r-s le chloroftrme gout-- c à -olitte à 25 'û On agite le mé 1 Pn-f-e a 25 'IC pendaient;,5 heures Cn chasse le sol- vt t qo 1 i,, v--de et or extrait le r,s -du rer de l'hexane -hFiid On f P It l'ex' rait dans 11 hexane pour le T -' *'à l CIC r I e on laisse cristalliser On filtre roiir obtenir 3,0 î (rendement 51 5-,) de -chloro-2 4- ay rt un point de fu- s Lon de -43- Exemple 37 Préparation du l 4-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-6-chloro-3- hydroxy-2-propylphénoxy)propoxyl-2-propylphénoxylacé- tate de méthyle On agite à reflux pendant 20 heures un mélange de 2 g ( 0,0088 mol) de 1-( 5-chloro-2,4-dihydroxy-3- propylphényl)éthanone, 3,39 g ( 0,0088 mol) de l 4-acétyl- 3-( 3-bromopropoxy)-2-propylphénoxylacêtate de méthyle et 1,8 g ( 0,013 mol) de carbonate de potassium anhydre dans 150 ml d'acétone anhydre On rajoute 1,0 g de car- bonate de potassium et on poursuit le reflux pendant au total 35 heures On filtre le mélange réactionnel chaud et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile qu'on dissout dans l'acétate d'éthyle et qu'on lave avec de l'hydroxyde de sodium IN et une solution de chlorure de sodium On purifie par chromatographie liquide haute pression l'huile brute obtenue par concen- tration de la solution dans l'acétate d'éthyle en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 30 %é dans l'hexane pour obtenir 2,7 g (rendement 58 %) de l 4-acétyl-3-l 3-( 4- acétyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxyl-2- propylphénoxylacétate de méthyle sous forme d'une huile jaune pâle. Exemple 38 Préparation de l'acide l 4-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-6- chloro-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxyl-2-propylphé- noxyllacétique A une solution de 1,94 g ( 0,00 C 36 mol) de l 4- acétyl-3-i 3-( 4-acétyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propylphéno- xy)propoxyl-2-propylphénoxylacétate de méthyle dans ml de méthanol, on ajoute 60 rl d'hydroxyde de so- dium IN ( 0,06 mol) On agite le mélange à 25 C pendant heures On chasse sous vide la majeure partie diu mné- thanol et on acidifie la solution aqueuse à p Hl 4 On dissout le précipité uomneux dans l'acétate d'êthyle et a Ut-, lm& p o; Sn,Sa r,_ 4 ; ou i; j LI,( L L -t 7 'I-17-P 9 Pre" -J-L quz-C, -u 4 L,&P 0499 c Gp n n T u D E; S a j, d ar L é, r a T T, é; a Du O O a a L tj O -ur, _PDS a P a P UQ -_ 4 r LU-Cfria a Dp 4-Dej ap oa Ae;Dqpeifi uonb ouri _-zu v 1-t Jaod appil snos uo qi D Ta UU 014 O Uu,,i -011 U G-L aa 4 l TJ UO -SE)Jn,3 q j 7-t, 7 lL- O; Y-n-Ejai al 4 n 9 jnod uo ze mnisse 4 od ap aquu qae D ap 3 a 4 no,' -ea u) -aipl'ique f 7 ip ep 1, cy la auo 4 goup lm 09 suup aapî,-que m-iissu 4 o ' ap;D-IL-uoqi L-D ap Lion, 9 O'O) 3 9 "zD'e op 9-UIúSDUIIP ap ( low 9 o',o\ Fi ,U ',al-eq 4 ap a 4 uouuqnq(ixou-3 udlúdoid ap (Tou t,0 '0 " 3 t Gp a 3 uel -alii Lm si Dinail OF 4 wepued xn-ljai e aq-,3-e uo c O Sui u G_ 9 ut-G Iu un L, v 1 allés' zjn-C )un o ncid loue-q 4 ziui np og Ae r a 'ins -u 2 jlx D, 1 ap ar Luz,4 q U.D OP 3 D Ij A -t U'CI -45- Exemple 40 Préparation du l 4-acétyl-3-l 2-l 2-( 4-acétyl-6-chloro hydroxy-2propylph 8-noxy) 6thoxy 11thoxyl -2-propyip'$h n o l_ acétate d'éthyle On agite à reflux pendant 24 heures un mrlan- ge de 0,512 g ( 0,00224 mol) de 1-( 5-chloro-2,4 dihydroxy- 3-propylphényl)éthanone, 1,000 g ( 0,00 C 224 mol) de l 4- acétyl-3-l 2-l 2-l(méthylsulfonyl)oxyléthoxyléthloxyvl-2- propylphénoxylacétate d'éthyle et 0,620 g ( 0,00448 mol) de carbonate de potassium anhydre dans 20 ml d'acétone anhydre et 10 ml de diméthylformamide anhydre On fil- tre le mélange réactionnel et on concentre sous vide pour obtenir une huile qu'on traite avec de l'acétate d'éthyle et une solution de chlorure de sodium On ou- rifie l'huile brute obtenue par concentration de l'a- cétate d'éthyle par chromatographie sur colonne en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 20-30 % dans l'he- xane pour obtenir 0,400 g (rendement 31 %) de l 4- acétyl-3-l L 2-l 2-( 4-acétyl-6-chloro-5-hydroxy-2-propyl- phénoxy)éthoxyléthoxyl-2-propylphé-noxylac 6 tate d'éthyle sous forme d'une huile jaune pâle. Exemple 41 Préparation de l'acide l 4-acétyl-3-l 2-l 2-( 4-acétyl-6- chloro -35-hydroxy-2-propylphénoxy) thoxll 6 thoxyl -2 propylphénoxylacétique A une solution de 0,400 g ( 0,00069 mol) de l 4-acétyl-5-l 2-l 2-( 4-acétyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propyl- phénoxy)éthoxyléthoxyl-2-propylph noxylacétate d 'éthyle dans 15 ml de méthanol on ajoute 15 ml d'hydroxyde de sodium 1 N ( 0,015 mol) On agite le mélange à 257 C pen- dant 5 heures et on chasse le méthanol sous vide On acidifie la solution aqueuse à p U 4, on dissout le pré- cipité gommeux dans l'acétate d'éthyle et on lave avec une solution de chlorure de sodium On cristallise dans le cyclohexane l'huile obtenue par concentration de O 10 'j lu;àqro' uo 41 o'u Gp do ap (lom G-P;Muet i D,ibl Dua:4 n(-; È U,:), DPIDP-,l Gp Ur L-e' GI Ttil, au't-tp ei_-joj Slos Op gt, qu Gu:Gpu) 9 F 10 j-cuafqo inouï_ al 7 L ap auuo 1 -00 ans z,Loiq jeu -:rt-_-G 4 qo GU ,i E;L,, :,T-11 q l a TrLi-ci-1 U) -uinii -00 OP OP UO-Eq-ilos 4 G uinppos ap O-,;úxo p -.éq P qi, uoilnios Gur, DG Ie anoluesjo aseqd el OAI Pl UD -uiri Tpos Op e- jnaolqo Op uoianlos aun -,;q a T-i 114,,1 P ,4 e 4 t -goel OP Da Ae 94 TG r 4 uortu' alerte -âun a-,ua 4 qo snos 4 aj 4 lïj;Dl ai 4 ua Duoo uo 4 a leuuo L 4 oea 1 a 9 ue-r", zq GJ 4-LTJ UO -a JP,uua OP lm M 4 z GJPúq -ue auo 4 go,p lu 00 b suep Gipll T,r L run-ssvqod Op -,qr uoq -J O OP ( 1 lo; 6 l,O&o), 3 9, -,q P G 41 E O v -x Ou u,J L JOW à 3 u j, TÀ OP dormi -10-Z G-t) i -,ira X-nr 3 G u a 1 77771 -P a 4 u DU "ip jt 4-u a LI a P u 0,1 C J -1 1 252723)4 -47- mol) d'hydroxyde de sodium IN On augite le mi 1 ange qi 250 C pendant 6 heures et on chasse le m Aêtbanol sous vide On acidifie la solution aqueuse r H 3, on dis- sout le prîécipité dans l'acétate d'éthyle et on lave avec une solution de chlorure de sodium On rurifie par chromnatographie'sur colonne l'huile obtenue par concentration de l'acétate d'éthyle en éluant avec de l'aciétate d'éthyle à 50 %a dans l'hexane et de J'acé,tate d'éthyle pour obtenir C,4 C_ (rendement 80 %ê) d'acide ; 4-i 4-acétyl-3-l -2-l 2-( 4-acêntyl-7-hydroxy-2 -propvlphéno- xy)éthoxyléthoxyl -2-propylphénoxylvbutanoîcue sous forme d'une huile jaune pâle qui se solidifie (point de fu- sion 52-580 C). Exemple 44 Préparation du 4-acétyl-â-l 2-l 2-l 2-l (méthylsulfonyl)- O Xylé 6thoxyléthoxyléthoxyl-2-propylphônoxyilacétate d 'é- thyle On agite à reflux pendant 26 heures un mé- lange de 3,3 g ( 0,012 mol) de ( 4-Pcéty 1-5-hydroxy-2- propylphénoxy)ac 6 tate d'éthyle, 18,0 PE ( 0,0591 mol) de dimôsylate de triéthylèneglycol et 5,3 g ( 0,024 mol) de carbonate de pot'assium anh Tdre dans 100 C mld'c$ tone anhydre et 45 mnl de d 4 imét 1 h lformaride enbydre On concentre le mélan-e réacticonnel sous vi Ae rpour btni une huile qu'on dissout dans 60 '/' d'q'Chtte dél dans le toluène et qu'on p asser trpve-1 S une -c- lonne de 60 rg de -:el de silice Or con-erlrel'éi 1 buet eous vide et on purifie p-r crmt'pnelicuidie haute pression en utilisart rie l'c Aat 'Athyle e 55, dans le tclu Are pour ob_tenilr),06 G, (rendement 53 cfl de l 4-acétyl-5-L?"-l 2-? 4 (éhlufr 1)xil sous forme d'une huile. -48- Exemple 45 Préparation du l 4-acétyl-3-l 2-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-propylphénoxy)éthoxyléthloxyl éthoxy-2-propylphénoxyl- acétate d'éthyle On agite à reflux pendant 21 heures un mélan- ge de 1,16 g (C,CC 6 mol) de 1-( 2,4-dihydroxy-3-propyl- phényl)éthanone, 2,93 g (O,OC 6 mol) de l 4-acétyl-5-l 2- L 2-l 2-l(méthylsulfonyl)oxyl éthoxyl éthoxyléthoxyl-2- propylphénoxylacétate d'éthyle et 1,65 g ( 0,012 mol) de carbonate de potassium anhydre dans 50 ml d'acétone anhydre et 25 ml de diméthylformamide anhydre On chas- se les solvants sous vide et on purifie le résidu par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 40 % dans l'hexane pour obtenir 2,45 g (rendement 70 %) de l 4-acétyl-3-l 2-l 2-l 2-( 4- acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxyléthoxyléthoxyl- 2-propylphénoxylacétate d'éthyle sous forme d'une huile. Exemple 46 Préparation de l'acide l 4-acétyl-3-l 2-l 2-12-( 4-acétyl- 3-hydroxy-2-propylphénoxy léthoxyl éthoxyl léthoxyl-2-pro- pylphénoxyl acétique On agite à reflux pendant 90 minutes une so- lution de 2,35 g ( 0,004 mol) de l 4-acétyl-3-l 2-l 2-l 2- ( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénox:)éthoxyléthoxyl - éthoxyl-2-propylphénoxyljacétate d'éthyle dans 50 ml de méthanol et 20 ml ( 0,02 mol) d'hydroxyde de sodium 1,ON On chasse sous vide la majeure partie du solvant et on ajuste le p H du résidu à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 6 N On extrait le produit gommeux avec )0 du chlorure de méthylène On concentre sous vide l'ex- trait séché sur sulfate de magnésium et on cristallise le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane pour obtenir 2,06 g (rendement 92 %) d'acide L 4-acétyl-3-, 2-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphéno- xy)éthoxyléthoxyléthoxy-2-propylphénoxylacétique, p f. -49- 74-77 C. Exemple 47 Préparation du 6-Ll 4-acétyl-3-l-2-l 2-l(méthylsulfonyl)- oxyléthoxyléthoxyl-2-propylphénoxylhexanoate de méthyle On agite à reflux pendant 22 heures un mé- lange de 4,0 g ( 0,012 mol) de 6-( 4-acétyl-3-hydroxy-2- propylphénoxy)hexanoate de méthyle, 16,3 g ( 0,062 mol) de dimésylate de diéthylèneglycol et 3,4 g ( 0,024 mol) de carbonate de potassium anhydre dans 90 ml d'acétone anhydre et 40 ml de diméthylformamide anhydre On chas- se les solvants sous vide et on traite le résidu avec ml d'acétate d'éthyle à 50 % dans l'hexane Une partie du dimésylate de départ résiduel est insoluble et on l'élimine par filtration On concentre le filtrat sous vide et on purifie l'huile résiduelle par chromato- graphie liquide haute pression pour obtenir 4,8 g (ren- dement 80 %) de 6-l 4-acétyl-3-l 2-l 2-l(méthylsulfonyl)- oxyléthoxyléthoxyl-2-propylphénoxylhexanoate de méthyle sous forme d'une huile. Exemple 48 Préparation du 6-l 4-acétyl-3-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-propylphénôxy)éthoxyléthoxyl -2-propylphénoxyllhexa- noate de méthyle On agite à reflux pendant 17 heures un mélan- ge de 1,14 g ( 0,0059 mol) de 1-( 2,4-dihydroxy-5-propyl- phényl)éthanone, 2,87 g ( 0,0059 mol) de 6-l 4-acétyl-3- l 2-l 2-l(méthylsulfonyl)oxyléthoxyl éthoxyl -2-propylphé- noxylhexanoate de méthyle et 1,62 g ( 0,012 mol) de car- bonate de potassium anhydre dans 50 ml d'acétone an- hydre et 25 ml de diméthylformamide anhydre On chasse les solvants sous vide et on purifie le résidu par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 35 % dans l'hexane pour obtenir 2,65 g (rendement 77 %) de 6-l 4-acétyl-3-l 2-l 2-( 4- acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxyléthoxyl-2- -50- propylphénoxylhexanoate de méthyle. Exemple 49 Preparation de l'acide 6-l 4-acétyl-3-l 2-l 2-( 4-acétyl- 3-hydroxy-2-propylphénox Ty)éthoxyll éthoxyl -2-propyl- ph 6 noxyl hexarnoique On agite à reflux pendant 90 minutes une so- lution de 2,55 g ( 0,0044 mol) de 6-l 4-acétyl-3-l 2-l 2- ( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxy:éthoxyl -2- propylphénoxylhexanoate de méthyle dans 50 ml de métha- 1 V nol et 22 ri ( 0,022 mol) d'hydroxyde de sodium 1,ON. On chasse sous vide la majeure partie du solvant et on ajuste le p H du résidu à 2,0 avec de l'acide chlorhy- drique 6 N On extrait le produit gommeux avec de l'a- * cétate d'éthyle et on concentre sous vide l'extrait séché sur sulfate de magnésium pour obtenir une huile qui cristallise lentement Par trituration avec de l'hexane et filtration, on obtient 2,14 g d'un produit qu'on purifie par chromatographie sur 50 g de gel de silice Par élution avec de l'acétate d'éthyle à 60 % dans l'hexane, on obtient le produit pur qu'on triture avec de l'hexane et qu'on filtre pour obtenir 1, 52 g (rendement 61 %) d'acide 6-l 4-acétyl-3-l 2-l 2-( 4-acétyl- 3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxyléthoxyl -2-propylphé- noxylhexanoique ayant un point de fusion de 55-57 C. Exemple 50 Préparation du l 4-ac&tyl-3-l 2-l 2-l 2-( 2-bromoéthoxy)- éthoxyl thoxyléthoxyl-2-propylphénoxylacétate d'éthyle Cn agite à reflux pendant 16 heures un mé- lange de 2,8 g ( 0,01 mol) de ( 4-acétyl-3-hydroxy-2- propylphénoxy)acétate d'éthyle, 11,0 g ( 0,034 mol) de 1,11-dibromo-3,6,9trioxaundécane et 2,8 g ( 0,02 mol) de carbonate de potassium anhydre dans 60 ml d'acétone anhydre et 30 ml de diméthylformamide anhydre On ajoute 1,4 g additionnel de carbonate de potassium et on poursuit le reflux pendant 24 heures On chasse les -51- solvants sous vide et on chromatographie le résidu sur g de gel de silice Par élution avec de l'acétate d'éthyle à 10 % dans le toluène, on obtient 3,2 g (ren- dement 62 %) de l 4-acétyl-3-L 2-l 2-l 2-( 2-bromoéthoxy)- éthoxyléthoxyléthoxyl-2-propylphénoxylacétate d 'éthyle sous forme d'une huile. Exemple 51 Préparation du l 4-acétyl-3-l 2-l 2-l 2-l 2-( 4-acétyl-3- hydroxy-2-propylphénoxy) éthoxyléthoxyl éthoxyléthoxyl - 2-propylphénoxyl acétate d'éthyle On agite à reflux pendant 15 heures un mé- lange de 2,55 g ( 0,005 mol) de l 4-acétyl-3-l 2-l 2-l 2- ( 2-bromoéthoxy)éthoxyléthoxyléthoxyl-2-propylphénoxyll - acétate d'éthyle, 0,97 g ( 0,005 mol) de 1-( 2,4-dihydro- xy-3-propylphényl)éthanone et 1,00 g ( 0,0062 mol) de carbonate de potassium anhydre dans 60 ml d'acétone anhydre On ajoute 0,5 g additionnel de carbonate de potassium et on poursuit le reflux pendant 15 heures. On chasse le solvant sous vide et on chromatographie le résidu sur 300 g de gel de silice Par élution avec de l'acétate d'éthyle à 30 % dans le toluène, on ob- tient 1,25 g (rendement 40 %) de l 4-acétyl-3-l 2-l 2-l 2- l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxyl éthoxyl- éthoxyléthoxyl-2-propylphénoxylacétate d'éthyle sous forme d'une huile. Exemple 52 Préparation de l'acide l 4-acétyl-3-l 2-l 2-l 2-l 2-( 4- acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthox Yléthoxyl éthoxyll - éthoxlyl-2-propylphénoxylacétique On agite à reflux pendant 5 heures une solu- tion de 1,25 g ( 0,002 mol) de l 4-acétyl-3-l 2-l 2-l 2-l 2- ( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxyl éthoxyl étho- xyl-éthoxyl-2-propylphénoxylacétate d'éthyle dans 30 ml de méthanol et 10 ml ( 0,C 01 mol) d'hydroxyde de sodium 1,ON On chasse la majeure partie du solvant sous vide -52- et on ajuste le pl I du résidu à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 6 N On extrait le produit avec de l'acé- tate de méthyle et on concentre sous vide l'extrait séché sur sulfate de magnésium pour obtenir une huile qu'on purifie par chromatographie sur 75 g de gel de silice Par élution avec un mélange de toluène, d'acé- tate d'éthyle et d'acide acétique ( 65/25/10), on ob- tient 0,79 g (rendement 66 %) d'acide l 4-acétyl-3-l 2- l 2-l 2-L 2-( 4-acéty l-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxyl - ét hoxyl éthoxyléthoxyl -2-propylphénoxyl acétique sous forme d'une huile. Exemple 53 Préparation du 4-j 4-acétyl-3-l( 5-bromopentyl)oxyl-2- propylphénoxylbutanoate d'éthyle On agite à reflux pendant 77 heures un mé- lange de 3,5 g ( 0,011 mol) de 4-( 4-acétyl-3-hydroxy-2- propylphénoxy)butanoate d'éthyle, 15,4 ml ( 0,11 mol) de 1,5-dibromopentane et 1,2 g ( 0,0087 mol) de carbo- nate de potassium anhydre dans 60 ml d'acétone anhydre. Pendant la période de reflux, on ajoute des portions additionnelles de 1, 4 g de carbonate de potassium à 4, 21, 28 et 45 heures On chasse le solvant sous vide et on purifie le résidu par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 17 % dans l'hexane pour obtenir 4,35 g (rendement 84 %) de 4-l 4-acétyl-3-l( 5-bromopentyl)oxyl-2-propylphénoxyl - butanoate d'éthyle sous forme d'une huile. Exemple 54 Préparation de 4-i 4-acétyl-3-ll 5-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-propylphénoxy)pentylloxyl -2-propylphénoxylbutanoate d'éthyle On agite à reflux pendant 17 heures un mé- lange de 0,96 g ( 0,005 mol) de 1-( 2,4-dihydroxy-3- propylphényl)éthanone, 2,26 g ( 0,005 mol) de 4-l 4- acétyl-5-l ( 5-bromopentyl)oxyl-2-propylphénoxylbutanoate -53- d'éthyle et 1,36 g ( 0,010 mol) de carbonate de potas- sium anhydre dans 40 ml d'acétone anhydre et 20 ml de diméthylformamide anhydre On chasse les solvants sous vide et on purifie le résidu par chromatographie li- quide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 25 % dans l'hexane pour obtenir 2,36 g (rendement 84 %) de 4-l 4-acétyl-3-ll 5-( 4-acétyl-3-hydroxy-2- propylphénoxy)pentylloxyl-2-propylphénoxylbutanoate d'éthyle sous forme d'une huile. Exemple 55 Préparation de l'acide 4-l 4-acétyl-3-ll 5-( 4-acétyl-3- hydroxy-2-propylphénoxy)pentyl l oxyl -2-propylphénoxyl - butanoique On agite à reflux pendant 5 heures une solu- tion de 2,26 g ( 0,004 mol) de 4-l 4-acétyl-3-ll 5-( 4- acétyl-5-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyll oxyl -2-propyl- phénoxylbutanoate d'éthyle dans 50 ml de méthanol et ml (O,C 2 mol) d'hydroxyde de sodium 1,ON On chasse sous vide la majeure partie du solvant et on ajuste le p H du résidu à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique6 N. On extrait le produit avec du chlorure de méthylène et on concentre sous vide l'extrait séché sur sulfate de magnésium On cristallise le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane pour obtenir 1,87 g (rendement 87 %) d'acide 4-l 4-acétyl-5-ll 5-( 4-acétyl-3- hydroxy-2-propylphénoxy)pentyll oxyl -2-propylphé noxyl - butanoique, Point de fusion: 61-66 C. Exemple 56 Préparation du l 4-acétyl-à-l -( 5-bromopropoxy)propoxyl- 2-propylphénoxylacétate d'éthyle On agite à reflux pendant 66 heures un mé- lange de 2,5 g ( 0,0089 mol) de ( 4-acétyl-3-hydroxy-2- propylphénoxy)acétate d'éthyle, 11,6 g ( 0,045 mol) d'é- ther 5,3 '-dibromodipropylique, 1,0 g ( 0,0072 mol) de carbonate de potassium dans 50 ml d'acétone anhydre et -54- rl de dimth:lforramide anhydre On ajoute des por- tions additionnelles de 1,0 g de carbonate de potas- sium après 6, 18, 26 et 42 heures On filtre le mélange reactionm el et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile qu'on chromatographie sur 125 g de gel de silice Par élution avec de l'acétate d'éthyle à v dans le toluène, on obtient 1,9 g (rendement 47 %) de l 4-acétyl-3-L 35 ( 3-bromopropoxy)propoxyl -2-propyl- phenoxy Jacétate d'éthyle sous forme d'une huile. Exemple 57 Préparation du l 4-acetyl-3-l 3 l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-propylphénoxy)propoxyl propoxyl -2-propylphénoxyl acé - tate d'éthyle On agite à reflux pendant 20 heures un mélan- ge de 1,89 g ( 0,004 mol) de l 4-acétyl-5-l 3-( 3-bromo- propoxy)propoxyl -2-propylphénoxyl acétate d'éthyle, 0,80 g ( 0,004 mol) de 1-( 2,4-dihydroxy-3-propylphényl)- éthanone et 1,14 g ( 0,0082 mol) de carbonate de potas- sium dans 40 ml d'acétone anhydre et 20 ml de diméthyl- formamide anhydre On chasse les solvants sous vide et on purifie le résidu par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 35 % dans l'hexane pour obtenir 1,69 g (rendement 72 %) de l 4-acétyl-3-l 3 3-( 4-ncétyl-5-hydroxy-2-propylphénoxy)- propoxylpropoxyl-2-propylphéno-jlacétate d'éthyle sous forme d'une huile. Exemple 58 Préparatiornde l'acide l 4-acétyl-3-L 3-l 3-( 4-acétyl-3- hydroxy-2-propylphénoxy) propoxyl propoxyl-2-propylphéno- 0 L xyljacétique Cn agite à reflux pendant 2 heures une solu- tion de 1,65 g ( 0,0029 mol) de l 4-acétyl-3-l 3-l 3-( 4- acé tyl-)-hydroxy-2-propylphênoxy)propoxylpropoxyl-2- propylphénoxylacétate d'éthyle dans 50 ml de méthanol et 14,4 ml ( 0,014 mol) d'hydroxyde de sodium 1,ON Cn -55- chasse la majeure partie du solvant sous vide et on ajuste le p H du résidu à 2,0 On extrait le produit avec du chlorure de méthylène et on concentre sous vide l'extrait séché sur sulfate de magnésium pour obtenir une huile qu'on cristallise dans un mélange d'éther et d'hexane pour obtenir 1,28 g (rendement 81 %) d'acide l 4-acétyl-3-l 3-l 3-( 4-acétyl-5-hydroxy-2-propyl- phénoxy)propoxylpropoxyl -2-propylphénoxyl acétique, point de fusion 8690 e C. Exemple 59 Préparation du 4-l 4-acétyl-3-l 3-( 3-bromopropoxy)- propoxyl-2-propylphénoxylbutanoate d'éthyle On agite à reflux pendant 66 heures un mé- lange de 2,5 g ( 0,008 mol) de 4-( 4-acétyl-3-hydroxy-2- propylphénoxy)butanoate d'éthyle, 10,6 g ( 0,041 mol) d'éther 3,3 'dibromodipropylique et 1,0 g ( 0,0072 mol) de carbonate de potassium dans 50 ml d'acétone anhydre et 25 ml de diméthylformamide anhydre On ajoute des portions additionnelles de 1,0 g de carbonate de po- tassium à 6, 18, 26 et 42 heures On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile qu'on chromatographie sur 150 g de gel de silice Par élution avec de l'acétate d'éthyle à 7 % dans le toluène, on obtient 2,16 g (rendement 55 %) de 4-l 4-acétyl-3-l 3-( 3-bromopropoxy)propoxyl-2- propylphénoxylbutanoate d'éthyle sous forme d'une huile. Exemple 60 Préparation du 4-L 4-acétyl-3-l 3 3-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-propylphénoxy)prop oxy prop oxyl -2-propylphénoxyl buta- noate d'éthyle On agite à reflux pendant 20 heures un mé- lange de 2,13 g ( 0,00 G 44 mol) de 4-l 4-acétyl-3-l 3-( 3- bromopropoxy)propoxyl -2-propylphénoxylbutanoate d'é- thyle, 0,85 g ( 0,0044 mol) de 1-( 2,4-dihydroxy-3- -56- propylphényl)éthanone et 1,2 g ( 0,0087 mol) de carbo- nate de potassium dans 40 ml d'acétone anhydre et 20 ml de diméthylformamide anhydre On chasse les solvants sous vide et on purifie le résidu par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'é- thyle à 35 %o dans l'hexane pour obtenir 2,15 g (rende- ment 82 %) de 4-l 4-acétyl-3-l 3 3-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-propylphénoxy)propoxylpropoxyl -2-propylphénoxyl buta- noate d'éthyle sous forme d'une huile. C Exemple 61 Préparation de l'acide 4-l 4-acétyl-5-,3-l 3-( 4-acétyl- 3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxylpropoxyl-2-propyl- phénoxyl butanoique Cn agite à reflux pendant 2 heures une solu- tion de 2,06 g ( 0,0034 mol) de 4-l 4-acétyl-3-l 3-l 3-( 4- acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxyl propoxyl -2- propylphénoxylbutanoate d'éthyle dans 50 ml de métha- nol et 17 ml ( 0,017 mol) d'hydroxyde de sodium 1,ON. On chasse la majeure partie du solvant et on ajuste le pl du résidu à 2,0 On extrait le produit avec du chlorure de méthylène On lave l'extrait avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide pour obtenir 1,81 g (rendement 92 %) d'acide 4- l 4-acétyl-3-l 3 L 3-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)- propoxylpropoxyl-2-propylphénoxylbutanoique sous forme d'une huile. Exemple 62 Préparation du l 4-acétyl-3-l 4-( 4-iodobutoxy)butoxyl-2- propylphénoxyl acétate d'éthyle J O On agite à reflux pendant 65 heures un mé- lange de 2,5 g ( 0,0089 mol) de ( 4-acétyl-3-hydroxy-2- propylphénoxy)acétate d'éthyle, 17,0 g ( 0,0446 mol) d'éther 4,4 'diiododibutylique et 1,0 g ( 0,0072 mol) de carbonate de potassium anhydre dans 75 ml d'acétone anhydre On ajoute des portions additionnelles de 1,0 g t$ 27204 -57- de carbonate de potassium à 4, 20, 28 et 44 heures On filtré le mélange réactionnel et on concentre le fil- trat sous vide pour obtenir un résidu qu'on purifie par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 5 % dans le toluène pour obtenir 2,87 g (rendement 61 %) de l 4-acétyl-5-l 4-( 4-iodobuto- xy)butoxyl-2-propylphénoxyl acétate d'éthyle sous forme d'une huile. Exemple 65 Préparation du l 4-acétyl-3-l 4-l 4-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-propylphénoxy)butoxylbutoxyl -2-propylphénoxyl acétate d'éthyle On agite à reflux pendant 18 heures un mélan- ge de 1,00 g ( 0,0052 mol) de 1-( 2,4-dihydroxy-3-propyl- phényl)éthanone, 2,78 g ( 0,0052 mol) de l 4-acétyl-3- l 4-( 4-iodobutoxy)butoxyl -2-propylphénoxyl acétate d'é- thyle et 1,44 g ( 0,010 mol) de carbonate de potassium anhydre dans 75 ml d'acétone anhydre On filtre le mé- lange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide. On purifie le résidu par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 35 % dans l'hexane pour obtenir 2,72 g (rendement 87 %) de l 4-acétyl-3-l 4-l 4-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)- butoxylbutoxyl-2-propylphénoxyl acétate d'éthyle sous forme d'une huile. Exemple 64 Préparation de l'acide l 4-acétyl-3-l 4-l 4-( 4-acétyl-3- hydroxy-2-propylphénoxy)butoxylbutoxyl -2-propylphénoxyl - acétique On agite à reflux pendant 2 heures une solu- tion de 2,617 g ( 0,0044 mol) de l 4-acétyl-3-l 4-l 4-( 4- acétyl 3-hydroxy-2-propylphénoxy)butoxyl butoxyl-2- propylphénoxylacétate d'éthyle dans 50 ml de méthanol et 2,18 ml d'hydroxyde de sodium 1,ON On chasse sous vide la majeure partie ditolvant et on ajuste le p H du -58- résidu à 20,C On extrait le produit avec du chlorure de méthylène et on concentre sous vide l'extrait séché sur sulfate de magnesium On cristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'hexane pour obtenir 2,05 g (rende- ment 82 %) d'acide l 4-acétyl-5-l 4-L 4-( 4-acétyl-3-hydro- xy-2-propylphénoxy)butoxy butoxyl-2-propylphénoxyl acé - tique, point de fusion 68-71 C. Exemple 65 Préparation du l 4-acétyl-3 5-( 4-acétyl-6-chloro-3- 1 G h-hydroxy-2-propylphé noxy)pentyloxyi -2-propylphé noxy acé- tate d'éthyle On agite à reflux pendant 22 heures un me- lange de 1,10 g ( 0,0049 mol) de 1-( 5-chloro-2,4-di- hydroxy-3-propylphényl)éthanone, 2,08 g ( 0,0049 mol) de l 4-acétyl-3-l( 5-bromopentyl)oxyl-5-propylphénoxyl- acétate d'éthyle et 1,33 g ( 0,0097 mol) de carbonate de potassium dans 40 ml d'acétone anhydre et 20 ml de diméthylformamide anhydre On concentre le mélange ré- actionnel sous vide et on purifie le résidu par chro- matographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 25 % dans l'hexane pour obtenir 0,96 g (rendement 54 %) de l 4-acétyl-5-l 5-( 4-acétyl-6- chloro-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy 1-2-propyl- phénoxylacétate d'éthyle sous forme d'une huile. Exemple 66 Préparation de l'acide l 4-acétyl-3-l 5-( 4-acétyl-6- chloro-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxyl -2-propyl- phénoxy acétique On agite à reflux pendant 2 heures une solu- tion de 0,945 g ( 0,0016 mol) de l 4-acétyl-3-l 5-( 4- acétyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxyl -2- propylphénoxylacétate d'éthyle dans 50 ml de méthanol et 8,2 ml ( 0,0082 mol) d'hydroxyde de sodium 1,ON On chasse la majeure partie du solvant sous vide et on ajuste le p H du résidu à 2,0 On extrait le produit -59avec du chlorure de méthylène et on concentre sous vide l'extrait séché sur sulfate de magnésium On cristalli- se le résidu dans un mélange d'éther et d'hexane pour obtenir 0,710 g (rendement 79 %) d'acide l 4-acétyl-3- l 5-( 4-acétyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyl- oxyl-2-propylphénoxylacétique, point de fusion 77-80 C. Exemple 67 Préparation du 4-l 4-acétyl-3-l 5-( 4-acétyl-6-chloro-3- hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxyl -2-propylphénoxyl - butanoate d'éthyle On agite à reflux pendant 22 heures un mé- lange de 0,990 g ( 0,0043 mol) de 1-( 5-chloro-2,4-di- hydroxy-3-propylphényl)éthanone, 1,980 g ( 0,0043 mol) de 4-l 4-acétyl-5-l( 5-bromopentyl)oxyl -3-propylphénoxyl - butanoate d'éthyle et 1,2 g ( 0,0087 mol) de carbonate de potassium anhydre dans 40 ml d'acétone anhydre et ml de diméthylformamide anhydre On concentre le mélange réactionnel sous vide et on purifie le résidu par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 25 % dans l'hexane pour obte- nir 1,008 g (rendement 38 %) de 4-l 4-acétyl-3-l 5-( 4- acé tyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxyl- 2-propylphénoxylbutanoate d'éthyle sous forme d'une huile. Exemple 68 Préparation de l'acide 4-l 4-acétyl-3-l 5-( 4-acétyl-6- chloro-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxyl-2-propyl- phénoxyl butanoique On agite à reflux pendant 2 heures une solu- tion de 0,978 g ( 0,0016 mol) de 4-r 4-acétyl-3-l 5-( 4- acétyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxyl - 2-propylphénoxylbutanoate d'éthyle dans 50 ml de mé- thanol et 8,1 ml ( 0,0081 mol) d'hydroxyde de sodium 1,ON On chasse sous vide la majeure partie du solvant et on ajuste le p H du résidu à 2,0 On extrait le pro- * -60- duit avec du chlorure de méthylène et on concentre sous vide l'extrait séché sur sulfate de magnésium pour ob- tenir 0,850 g (rendement 91 %) d'acide 4-l 4-acétyl-3- l 5-( 4-acétyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyl- oxyl-2-propylphênoxylbutanoîque sous forme d'une huile. Exemple E 9 Préparation du 4-, 4-acétyl-3-l 2-l 2-l 2-l(méthylsulfonyl) oxyléthoxyl éthoxyléthoxyl -2-propylphénoxylbutanoate d'é- thyle On agite à reflux pendant 23 heures un mé- lange de 4,0 g de 4-( 4-acétyl-5-hydroxy-2-propylphéno- xy)butanoate d'éthyle, 19,9 g de dimésylate de tri- éthylèneglycol et 5,6 g de carbonate de potassium an- hydre dans 80 ml d'acétone anhydre et 40 ml de dimé- thylformamide anhydre On filtre le mélange réaction- nel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile qu'on purifie par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à % dans le toluène pour obtenir 5,0 g (rendement 45 %) de 4-L 4-acétyl-5-l 2-l 2-l 2-l(méthylsulfonyl)oxyl- éthoxyl éthoxyl éthoxyl -2-propylphénoxylbutanoate d'é- thyle sous forme d'une huile. Exemple 70 Prparation du 4-l 4-acétyl-3-l 2-l 2-l 2-( 4-acétyl-3- hydroxy-2-propylphénoxy) é thoxyléthoxyléth oxyl -2-propyl- phénoxylbutanoate d'éthyle On agite à reflux pendant 20 heures un mé- lange de 1,100 g de 1-( 2,4-dihydroxy-3-propylphényl)- éthanone, 2,959 g de 4-t 4-acétyl-5 2-l 2-l 2-l(méthyl- sulfonyl)oxyléthoxyléthoxyléthoxyl -2-propylphénoxyl - butanoate d'éthyle et 1,56 g de carbonate de potassium anhydre dans 80 ml d'acétone anhydre et 40 ml de dimé- thylformamide anhydre On filtre le mélange réaction- nel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile foncée qu'on purifie par chromatographie li- -61- quide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle & 40 % dans l'hexane pour obtenir 2,413 g (rendement 69 %) de 4-El 4-acétyl-3-l 2-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy-2- propylphénoxy)éthoxyléthoxyléthoxyl-2-propylphénoxyl- butanoate d'éthyle sous forme d'une huile. Exemple 71 Préparation de l'acide 4-l 4-acétyl-3-l 2-l 2-l 2-( 4-acétyl- 3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxyléthoxyléthoxyl-2- propylphénoxylbutanoique On agite à reflux pendant 2 heures une solu- tion de 2,313 g de 4-l 4-acétyl-3-l 2-l 2-l 2-( 4-acétyl-3- hydroxy-2-propylphénory)éthoxyléthoxyléthoxyl-2-propyl- phénoxylbutanoate d'éthyle et 19 ml d'hydroxyde de so- dium 1,ON dans 50 ml de méthanol On chasse sous vide la majeure partie du méthanol et on acidifie le résidu. On extrait le produit avec du chlorure de méthylène et on concentre sous vide l'extrait séché sur sulfate de magnésium pour obtenir 2,058 g (rendement 95 %) d'acide 4-l 4-acétyl-3-l 2-l 2-l 2-( 4-acétyl-5-hydroxy-2-p Iropyl- phénoxy)éthoxyléthoxyléthoxyl-2-propylphénoxylbuta- noique sous forme d'une huile visqueuse. Exemple 72 Préparation du 4-l 4-acét Yl-3-l 3-l 3-( 4-acétyl-6-chloro- 3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxyllpropoxyl -2-propyl- phénoxylbutanoate d'éthyle On agite à reflux pendant 4 jours un mélange de 0,850 g de 1-( 5-chloro-2,4-dihydroxy-3-propylphényl)- éthanone, 1,811 g de 4-l 4-acétyl-3-l 3-( 3-bromopropoxy)- propoxyl-2-propylphénoxylbutanoate d'éthyle et 1,0 g C 30 de carbonate de potassium anhydre dans 65 ml d'acétone anhydre On ajoute des portions additionnelles de 1,0 g de carbonate de potassium après 21 et 50 heures On filtre le mélange réactionnel et on concentre le fil- trat sous vide pour obtenir une huile brune Par puri- fication par chromatographie liquide haute pression -62- avec de l'acétate d'éthyle à 20 % dans l'hexane, on obtient 0,516 g (rendement 22 %) de 4-l 4-acétyl-3-l 3- L 3 ( 4-acétyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxyl propoxyl-2propylphénoxylbutanoate d'éthyle sous forme d'une huile jaune. Exemple 73 Préparation de l'acide 4-l 4-acétyl-3-l 3-L 3-( 4-acétyl-6- chloro-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxylpropoxyl-2- propylphénoxylbutanoique On agite à reflux pendant 2 heures une solu- tion de 0,506 g de 4-l 4-acétyl-3-L 3-l 3-( 4-acétyl-6- chlorc-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxylpropoxyl -2- propylphénoxylbutanoate d'éthyle dans 4,0 ml d'hydro- xyde de sodium 1,ON et 20 ml de méthanol On chasse le méthanol sous vide et on acidifie le résidu On extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle et on concentre sous vide l'extrait séché sur sulfate de magnésium pour obtenir 0,461 g (rendement 95 %) d'acide 4-r 4- acétyl-3-L 3-l 3-( 4-acétyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propyl- phénoxy)propoxylpropoxyl-2-propylphénoxylbutan oique sous forme d'une huile. Exemple 74 Préparation du 4-l 4-acétyl-5-l 2-l 2-l 2-( 2-bromoéthoxy)- éthoxylé thoxyl 6thoxyl -2-propylphénoxylbutanoate d'é- thyle On agite à reflux pendant 5 jours un mélange de 5,08 g de 4-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)- butanoate d'éthyle, 16,0 g de 1,11-dibromo-3,6,9-tri- oxa-undécane et 2,8 g de carbonate de potassium anhydre dans 75 ml d'acétone anhydre Pendant cette période, on ajoute des portions de 1,0 g deaarbonate de potas- sium après 18 heures et après 25 heures On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir 20 g d'une huile qu'on chromatogra- phie sur 200 g de gel de silice en utilisant de l'acé- -63- tate d'éthyle à 10 % dans le toluène pour obtenir 3,24 g (rendement 59 %) de 4-l 4-acétyl-3-l 2-l 2-l 2-( 2- bromoéthoxy)éthoxyléthoxyléthoxyl -2-propylphénoxylbuta- noate d'éthyle sous forme d'une huile. Exemple 75 Préparation du 4-l 4-acétyl-3-l 2-l 2-l 2-l 2 ( 4-acétyl-3- hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxyléthoxyl éthoxy éthoxyl - 2-propylphénoxylbutanoate d'éthyle On agite à reflux pendant 17 heures un mé- lange de 0,9500 g de 1-( 2,4-dihydroxy-3-propylphényl)- éthanone, 2,677 g de 4-l 4-acétyl-3-l 2-l 2-l 2-( 2-bromo- éthoxy)éthoxyléthoxyléthoxyl-2-propylphénoxylbutanoate d'éthyle et 1,0 g de carbonate de potassium anhydre dans 40 ml d'acétone anhydre On ajoute 1,0 g addition- nel de carbonate de potassium et on poursuit le reflux pendant 25 heures On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile qu'on chromatographie sur 200 g de gel de silice. Par élution avec de l'acétate d'éthyle à 30 % dans le toluène, on obtient 2,3 g (rendement 71 %) de 4-l 4- acétyl-3-l 2-l 2-l 2-l 2-( 4-acétyl-5-hydroxy-2-propyl- phénoxy)éthoxyléthoxyvléthoxyléthoxy)-2-propylphénoxyl - butanoate d'éthyle sous forme d'une huile. Exemple 76 Préparation de l'acide 4-l 4-acétyl-3-l 2-l 2-l 2-l 2-( 4- acétyl-5-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxyléthoxyl éthoxyl - éthoxyl-2-propylphénoxylbutanoîque On agite à reflux pendant 7 heures une solu- tion de 2,30 g de 4-l 4-acétyl-3-l 2 L 2-l 2-l 2-( 4-atyl- 3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxyl éthoxyléthoxyl éthoxyl - 2-propylphénoxylbutanoate d'éthyle dans 17 ml d'hydro- xyde de sodium 1,ON et 50 ml de méthanol On chasse le méthanol sous vide et on acidifie le résidu On extrait le produit avec de l'éther et on concentre sous vide l'extrait séché sur sulfate de magnésium pour obtenir -64- 2,40 g d'une huile Par chromatographie sur 150 g de gel de silice et élution avec un mélange solvant cons- titué de 5 % d'acide acétique, 70 % de toluène et 25 % d'acétate d'éthyle, on obtient 1,72 g (rendement 78 %) d'acide 4-l 4-acétyl-3-l 2-l 2-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-propylphénoxy)éthoxyl éthoxyl éthoxyléthoxyl-2-propyl- phénoxylbutanoique sous forme d'une huile visqueuse. Exemple 77 Préparation du 4-l 4-acétyl-3-l 4-( 4-iodobutoxy)butoxyl - 2-propylphénoxylbutanoate d'éthyle On agite à reflux pendant 6 jours un mélange de 3,08 g de 4-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)- butanoate d'éthyle, 19,0 g d'éther 4,4 '-diiododibuty- lique et 2,0 g de carbonate de potassium anhydre dans 75 ml d'acétone anhydre On ajoute des portions addi- tionnelles de 1,0 g de carbonate de potassium pendant cette période après 17, 39 et 46 heures On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile On chromatographie sur 200 g de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'é- thyle à 10 % dans le toluène pour obtenir 3,00 g (ren- dement 53 %) de 4-l 4-acétyl-3-l 4-( 4-iodobutoxy)butoxyl- 2-propylphénoxylbutanoate d'éthyle sous forme d'une huile. Exemple 78 Pré paration du 4-l 4-acétyl-3-l 4-l 4-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-propylphénoxy)butoxylbutoxyl -2-propylphénoxyl butano- ate d'éthyle On agite à reflux pendant 17 heures un mé- lange de 0,871 g de 1-( 2,4-dihydroxy-3-propylphényl)- éthanone, 2,536 g de 4-l 4-acétyl-3-l 4-( 4-iodobutoxy)- butoxyl-2-propylphénoxylbutanoate d'éthyle et 0,94 g de carbonate de potassium anhydre dans 40 ml d'acétone anhydre On ajoute 1,0 g additionnel de carbonate de potassium et on poursuit le reflux pendant 25 heures. -65- On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile qu'on chroma- tographie sur 200 g de gel de silice Par élution avec de l'acétate d'éthyle à 20 % dans le toluène, on ob- tient 2,71 g (rendement 96 %) de 4-l 4-acétyl-3-l 4-l 4-( 4- acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)butoxylbutoxyl-2- propylphénoxylbutanoate d'éthyle sous forme d'une huile. Exemple 79 Préparation de l'acide 4-l 4-acétyl-3-l 4-l 4-( 4-acétyl- 3-hydroxy-2-propylphénoxy)butoxyl butoxyl -2-propylphéno- xyllbutanoique On agite à reflux pendant 6,5 heures une so- lution de 2,71 g de 4-l 4-acétyl-5-l 4-l 4-( 4-acétyl-3- hydroxy-2-propylphénoxy)butoxyl butoxyl-2-propylphénoxyl - butanoate d'éthyle dans 20 ml d'hydroxyde de sodium 1,ON et 90 ml de méthanol On chasse le méthanol sous vide et on acidifie le résidu On extrait le produit avec de l'éther et on concentre sous vide l'extrait séché sur sulfate de magnésium pour obtenir une huile. Par chromatographie sur 150 g de gel de silice et élu- tion avec un mélange solvant constitué de 5 % d'acide acétique, 70 % de toluène et 25 % d'acétate d'éthyle, on obtient 2,32 g (rendement 90 %) d'acide 4-l 4-ac 6 tyl- 3-l 4-l 4-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)butoxyl - butoxyl-2-propylphénoxylbutanoique sous forme d'une huile. Exemple 80 Composition pour capsules Ingrédients mg/capsule Acide l 4-acétyl-3-l 35-( 4- acétyl-3-hydrox Z-2-propyl- phénoxy)propoxy Jl -2-propyl- phénoxyl acétique 25 50 100 200 Lactose 375 155 200 140 Amidon 30 30 55 40 Talc 20 15 15 20 Poids de la charge dbnecapsule 450 mg 250 mg 350 mg 400 mg -66- Mode opératoire Mélanger l'acide l 4-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-3- hydroxy-2-propylphénoxy)propoxyl -2-propylphénoxyl acé- tique, le lactose et l'amidon dans un mélangeur appro- prié Broyer Ajouter le talc et mélanger soigneusement. Encapsuler avec un appareillage approprié. Exemple 81 Composition pour comprimés (granulation humide) Ingrédient S mg/comprimé Acide l 4-acétyl-5-l 5-( 4- acétyl-3-hydroxy-2-propyl - phénoxy)propoxyl-2-propyl- phénoxylacétique 25 50 100 200 Lactose 280 153 187 171 Amidon modifié 55 25 35 45 Amidon pré gélatinisé 35 20 25 30 Eàu distillée q s btéarate de magnésium 5 2 3 4 Poids d'un comprimé 400 mg 250 mg 350 mg 450 mg Mode opératoire: Mélanger l'acide L 4-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-5- hydroxy-2-propylphénoxy)propoxyl -2-p ropylphénoxyl ac S- tique, le lactose, l'amidon modifié et l'amidon pré- gélatinisé dans un mélangeur approprié Granuler avec suffisamment d'eau distillée pour obtenir la consis- tance convenable Broyer, Sécher dans une étuve appro- priée Broyer et mélanger avec du stéarate de magnésium pendant 5 minutes Comprimer avec une presse-appropriée munie des poinçons convenable. Exemple 82 Composition pour comprimés (compression directe) Ingrédients mg/comprimé Acide l 4-acétyl-3-L 3-( 4-acétyl-3- hydroxy-2-propylphénoxy)propoxyl -2- propylphénoxyl acétique 25 -67- Lactose 181 Avicel 55 Amidon pour compression directe 55 Stéarate de magnésium 4 Poids d'un comprimé 300 mg Mode opératoire: Mélanger l'acide l 4-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-3- hydroxy-2-propylphénoxy)propoxyl-2-propylphénoxylacé- tique avec une quantité égale de lactose Mélanger soi-. gneusement Mélanger avec l'Avicel et l'amidon pour compression directe et le reste du lactose Mélanger soigneusement Ajouter le stéarate de magnésium et mé- langer pendant 3 minutes Comprimer avec une presse appropriée munie des poinçons convenables. 2 EVENDICATIONS - I 1 "ouveaux composés répondant à la formule genérale -z O (CH) -COCR 4 'l R R R o R représente un atome d'hydrogène ou un radical al- kyle inférieur, R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R 2 représente un radical alcanoyle inférieur, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R 4 représente un atome d'hydro- gène ou un radical alkyle inférieur, R 5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur ou alcanoyle inférieur, Z représente un ra- dical alkylène inférieur, 2-hydroxypropylène ou le groupe-(CH 2)s O (CH 2)s 5 t, S est 2, 3 ou 4, t est 1, 2 ou 3 et N est un nombre entier de I à 7, et, lorsque R 4 représente un atome d'hydrogène, leurs sels formés avec des bases acceptables en pharmacie. 2 Composés selon la revendication 1, o Z représente un radical alkylène inférieur ou 2-hydro- xypropylène ou le groupe -(CH 2)s-O-(CH 2)s et S est 2, 3 ou 4. 3 Composés selon la revendication 1, o Z représente un radical alkylène inférieur ou 2-hydro- xypropylène. 4 Composés selon la revendication 1, o Z représente le groupe -(CH 2)s O(CH 2)s t, S est 2, 3 ou 4 et test 1, 2 ou 3. -69- 4 5 Composés selon l'une quelconque des reven- dications I à 4, o R représente un radical alkyle in- férieur. 6 Composés selon l'une quelconque des reven- dications I à 5, o R 1 représente un radical alkyle in- férieur. dications dications dications dications dications 7 Composés 3 1 à 6, o R 2 8 Composés i à 7, o R 3 9 Composés 1 à 8, o R 4 Composés I à 9, o R 5 11 Composés I à 10, o n 12 - Acide L 4- selon l'une quelconque des reven- est en position 4. selon l'une quelconque des reven- est un atome d'hydrogène. selon l'une quelconque des reven- est un atome d'hydrogène. selon l'une quelconque des reven- est un atome d'hydrogène. selon l'une quelconque des reven- est I ou 3. -acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-propylphénoxy)-propoxyl-2-propylphénoxyl acétique. 13 Acide l 4-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxyl-2-propylphénoxyl- acétique racémique. 14 Acide 4-l 4-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-3-hy- droxy-2-propylphénoxy)propoxyl-2-propylphénoxylbuta- noique. 15 Acide l 4-acétyl-3-l 5-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-propylphénoxylpentyloxyl-2-propylphénoxylacétique. 16 Acide l 4-acétyl-3-l 3-( 4-acétyl-6-chloro- 3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxyl-2-propylphénoxylacé- tique. 17 Acide 4-L 4-acétyl-3-ll 5-( 4-acétyl-3- hydroxy-2-propylphénoxy)pentylloxyl-2-propylphénoxyl- butanoique. 18 Acide l 4-acétyl-3-l 2-l 2-( 4-acétyl-3- hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxyléthoxyl-2-propylphénoxyl- acétique. -70- 19 Acide l 4-acétyl-5-L 2-l 2-l 2-( 4-acétyl-3- hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxyl éthoxyléthoxyl -2-propyl- phnéoxyl acétique. Acide l 4-acétyl-3-l 2-l 2-l 2-l 2-( 4-acétyl- 3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxyléthoxyléthoxyléthoxyl- 2-propylphénoxyl -acétique. 21 Acide 4-l 4-acétyl-3-l 3-l 3-( 4-acétyl-3- hydroxy-2-propylphénoxy)propoxyl propoxyl-2-propyl- phénoxylbutanoique. 22 Nouveaux composés répondant à la formule générale R 2 I III 16 4 à 0-( 7 H) -COOR 4 ' R R 1 R 3 o RI représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R 2 représente un radical alcanoyle inférieur, R 5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R'4 représente un radical alkyle in- férieur, N est un nombre entier de I à 7, R 6 représente un radical hydroxy ou le groupe O O ou A-Z"'-0-, A représente un atome d'halogène ou le radical méthyl- sulfonyloxy, Z"' représente un radical alkylène infé- rieur ou le groupe -(CH 2)slO(CH 2)s;t, S est 2, 3 ou 4 et t est 1, 2 ou 5. 23 Nouveaux médicaments utiles notamment comme anti-allergiques, caractérisés en ce qu'ils con- tiennent comme produits actifs au moins un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 21. 24 Procédé pour la préparation des compo- ses selon l'une quelconque des revendications I à 21, " 2527204 -71 - qui comprend (a) pour la préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, o R 4 représente un radical alkyle inférieur, Z représente un radical alkylène in- férieur ou le groupe -(CH 2)lO(C 0112)st et R, RG, R 2, R 3, R 5, n, S et t sont comme définis dans la revendi- cation 1, la réaction d'un composé de-formule générale o O R 5 ou OH O-Z"' A R II(a) II(b) o Z"' représente un radical alkylène inférieur ou le groupe -(CH 2)s O (CH 2)s t, A représente un atome d'ha- logène ou un radical méthylsulfonyloxy et R, R 5, S et t sont comme définis dans la revendication 1, avec, res- pectivement, un composé de formule générale A Zi"- R 1 0-(CH) -COCR 4 ' R 3 O(CH) -COOR 4 ' N 4 et R 2 III(a) HO R 1 III(c) -72- o R'4 représente un radical alkyle inférieur, Z"' et A sont comme ci-dessus et R, R 2,R 5 et N sont comme dé- finis dans la revendication 1, ou (b) pour la préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, o R 4 représente un radical alkyle inférieur, Z représente un radical 2-hydroxy- propylène et R, R 1 R 21, R 3 5 et N sont comme définis dans la revendication 1, la réaction d'un composé de IC formule générale o O RR 5 II(a) ou R 5 II(c) R o R et R 5 sont comme avec, respectivement, RL, définis dans la revendication 1, un composé de formule générale CI III(b) 0-(H)n-COOR 4 ' et D -73- R 2 Ill(c) l H 0-(CH) -COOR 4 ' r' R 1 R 3 o R'4 représente un radical alkyle inférieur et R 1, R 2, R 3 et N sont comme définis dans la revendication 1, ou (c) pour la préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, o R 4 représente un atome d'hydrogène et R, R 1, R 2, R 3, R 5, Z et N sont comme définis dans la revendication 1, l'hydrolyse d'un com- posé correspondant de formule I selon la revendication 1, o R 4 représente un radical alkyle inférieur, et, si on le désire, (d) la conversion d'un composé obtenu selon le mode de réalisation (c) avec une base en un sel accep- table en pharmacie. Composés selon l'une quelconque des re- vendications I à 21, que l'on a préparés selon le pro- cédé de la revendication 24.