FR 2532648 A1 19840309 FR 8314115 A 19830902 2553 Z 48 i La présente invention concerne de nouveaux déri- vés de carbostyrile et leurs sels, exerçant d'excellents effets d'inhibition de l'agrégation plaquettaire, d'anta- gonisme vis-à-vis du calcium, d'hypotension et d'inhibi- tion de la phosphodiestérase, des procédés pour leur préparation et une composition pharmaceutique les conte- nant à titre d'ingrédient actif. Les dérivés de carbostyrile de la présente in- vention sont des composés nouveaux qui ne sont connus d'après aucune littérature et qui sont représentés par la formule générale ( 1) suivante: R R 2 X O H R 1 fdand laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule: (R 6) R? -o-A ( o-ANB)n o OR 5 O 3 N D 4 R à R H 5 (dans laquelle R 3, R 4 et R 5 représentent chacun un groupe alkyle inférieur; A est un groupe alkylène inférieur qui peut comporter un groupe hydroxyle ou un groupe alcanoyl- oxy inférieur comme substituant; R 6 est un groupe nitro, un groupe alkyle inférieur qui peut porter des atomes d'halogène comme substituants, un atome d'halogène, un groupe alkoxy inférieur, un groupe (alkylthio inférieur), un groupe (alkoxy inférieur)carbonyle; R 7 est un groupe alkyle inférieur ou un groupe cycloalkyle; B est un groupe alkylène inférieur; N a une valeur de O ou 1; et m est égal à 0, 1, 2 ou 3); R 1 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un grou- pe alkoxy inférieur, un groupe alcényloxy inférieur, un groupe alcynyloxy inférieur, un groupe 2-tétrahydropyran- nyloxy ou un groupe de formule: O A (CO) B) O C 3 - H (R 0) ? 1 m C OR 5 l O R 4 3 4 5 6 7 (dans laquelle R 3, R 4 R, R 6, R 7, A, B, met même signification que cidessus); R 2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe de formule: O A (CON B)n O C n U R 3 H n ont la inférieur (R 6) >I -C-OR VI R 4 (dans laquelle R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, A-, B, m et N ont la même signification que ci-dessus); à condition que, parmi les symboles R, R 1 et R 2, un seul soit un groupe de formule: - (R 6) R 7 X o A (Con 3)c C -CR 5 n 1 1 Aq 5 - n o *t o 3 "-" R 4 R H R (dans laquelle R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, A, B, m et N ont la même signification que ci-dessus); et la liaison carbone- carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbo- styrile est une liaison simple ou double 7. Les dérivés de carbostyrile représentés par la formule générale ( 1) de la présente invention ont d'excel- lents effets d'inhibition de l'agrégation plaquettaire, d'antagonisme visà-vis du calcium, d'hypotension et ce dérivé de carbostyrile ( 1) est donc utile comme agent prophylactique ou de traitement de la thrombose, comme agent améliorant la circulation du débit sanguin corona- rien, par exemple comme agent vasodilatateur coronarien, hypotensif et comme inhibiteur de la phosphodiestérase. Plus particulièrement; les dérivés de carbosty- rile ( 1) de la présente invention se caractérisent par une faible activité aussi bien sur l'augmentation du rythme cardiaque que sur l'augmentation des contractions du mus- cle cardiaque En outre, les dérivés de carbostyrile ( 1) de la présente invention ont d'excellentes propriétés d'absorption par un corps vivant. D'une manière générale, l'angine de poitrine est une maladie qui provoque uneischémie du myocarde due à un déséquilibre entre l'apport et la demande (consommation) d'oxygène dans les muscles cardiaques, et l'infarctus du myocarde est une maladie qui provoque une nécrose ischémi- que du myocarde, due à la dyscrasie hématogène, du muscle cardiaque Ainsi, pour traiter et guérir l'angihe de poi- trine et l'infarctus du myocarde, les facteurs favorisant la défaillance cardiaque doivent être éliminés dans la mesure du possible, de manière à atténuer la dyscrasie du myocarde A cet égard, on doit prendre soin nécessairement de réduire la demande en oxygène du muscle cardiaque, ain- si que d'augmenter l'apport en oxygène au muscle cardiaque. Etant donné que, comme expliqué ci-dessus, les dérivés de carbostyrile ( 1) de la présente invention se caractérisent par une très faible activité d'augmentation du rythme cardiaque et d'augmentation des contractions des muscles cardiaques, qui provoquent toutes deux une augmentation de la demande en oxygène des muscles cardia- ques, les dérivés de carbostyrile ( 1) de la présente in- vention sont très intéressants comme agent prophylactique ou de traitement pour guérir les troubles cardiaques, par exemple l'angine de poitrine et l'infarctus du myocarde, provoqués par l'hypercoagulabilité des plaquettes ainsi que comme agent hypotensif. La présente invention se propose de fournir de nouveaux dérivés de carbostyrile et leurs sels, ayant les excellentes activités pharmacologiques susmentionnées. La présente invention se propose encore de four- nir des procédés de préparation desdits dérivés de carbo- styrile. Un autre but de la présente invention est de -fournir une composition pharmaceutique contenant lesdits dérivés de carbostyrile comme ingrédient actif. On va décrire maintenant l'invention en réfé- rence aux dessins annexés sur lesquels: la figure 1 est un spectre d'absorption des rayons infrarouges (IR) du composé préparé dans l'exemple 61; et la figure 2 est un spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) dudit composé; la figure 3 est un spectre d'absorption des rayons infrarouges (IR) du composé préparé dans l'exemple 62 et la figure 4 est nucléaire (RMN) dudit la figure 5 rouge (IR) du composé gure 6 est un spectre (RMN) dudit composé; la figure 7 rouge (IR) du composé la figure 8 rougeo (IR) du composé gure 9 est un spectre (RMN) dudit composé; un spectre de résonance magnétique composé; est un spectre d'absorption infra- préparé dans l'exemple 63 et la fi- de résonance magnétique nucléaire est un spectre d'absorption infra- préparé dans l'exemple 64 est un spectre d'absorption infra- préparé dans l'exemple 65 et la fi- de résonance magnétique nucléaire la figure 10 est un spectre d'absorption des rayons infrarouges (IR) du composé préparé dans l'exemple 66 et la figure 11 est un spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) dudit composé. En ce qui concerne le groupe alkyle inférieur qui peut porter des atomes d'halogène comme substituants, on peut citer à titre d'exemples les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertio-butyle, pen- tyle, hexyle, trifluorométhyle, 2,2-difluoroéthyle, 1,1- dichloréthyle, trichlorométhyle, dichlorométhyle, tribro- mométhyle, 2,2,2-trifluoréthyle, 2,2,2-trichloréthyle, 2-chloréthyle, 1,2dichloréthyle, 3,3,3-trichloroprbpyle, 3-fluoropropyle, 4-chlorobutyle, et 3-chloro-2-méthyl- éthyle. En ce qui concerne le groupe alkoxy inférieur, on peut citer à titre d'exemple un groupe alkoxy ayant 1 à 6 atomes de carbone tel que méthoxy, éthoxy, propoxy, fsopropoxy, butoxy, tertio-butoxy, pentyloxy et hexyloxy. Comme groupe alcényloxy inférieur, on peut citer à titre d'exemple un groupe alcényloxy portant 2 à 6 ato- mes de carbone, par exemple vinyloxy, allyloxy, 2-butényl- oxy, 3-butényloxy, 1-méthylallyloxy, 2-pentényloxy et 2- hexényloxy. a O- Comme groupe alcynyloxy inférieur, on peut citer à titre d'exemple un groupe alcynyloxy ayant 2 à 6 atomes de carbone, par exemple éthynyloxy, 2-propynyloxy, 2-buty- nyloxy, 3-butynyloxy, 1-méthyl-2-propynyloxy, 2-pentynyl- oxy et 2-hexynyloxy. Comme groupe alkylène inférieur pouvant compor- ter un groupe hydroxyle ou un groupe alcanoyloxy inférieur comme substituant, on peut citer à titre d'exemples un groupe alkylène ayant 1 à 6 atomes de carbone pouvant porter, comme substituant, un groupe hydroxyle ou un grou- pe alcanoyloxy ayant 1 à 6 atomes de carbone dans le frag- ment alkyle, par exemple les groupes méthylène, éthylène, méthylméthylène, triméthylène, 2-méthyltriméthylène, 2,2- diméthyltriméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène, hexaméthylène, 2éthyltriméthylène, 1-méthyltriméthylène, hydroxyméthylène, 2hydroxyéthylène, 1-hydroxyéthylène, 1-hydroxyméthylméthylène, 3-hydroxytriméthylène, 2-hydro- xytriméthylène, 1-hydroxytriméthylène, 3-hydroxy-2-méthyl- triméthylène, 2,2-diméthyl-1-hydroxytriméthylène, 4-hydro- xytétraméthylène, 3-hydroxytétraméthylène, 3-hydroxypenta- méthylène, 5-hydroxypentaméthylène, 2-hydroxyhexaméthylène, 2-éthyl-1-hydroxytriméthylène, 3-hydroxy-1-méthyltriméthy- lène, 4-hydroxyhexaméthylène, acétyloxyméthylène, 2-acé- tyloxyéthylène, 1-propionyloxyéthylène, 1-butyryloxyméthyl- méthylène, 3-pentanoyloxytriméthylène, 2-acétyloxytriméthy- lène, 1-formyloxytriméthylène, 3-hexanoyloxy-2-méthyltri- méthylène, 2,2-diméthyl-1-acétyloxytriméthylène, 4-butyryl- oxytétraméthylène, 3-pentanoyloxytétraméthylène, 3-acétyl- oxypentaméthylène, 5-hexanoyloxypentaméthylène, 2-acétyl- oxyhexaméthylène, 2-éthyl-l-propionyloxytriméthylène, 3- butyryloxy-l-méthyltriméthylène et 4-hexanoyloxyhexaméthy- lène. Comme atome d'halogène, on peut citer à titre d'exemples un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome et un atome d'iode. o Comme groupe (alkylthio inférieur), on peut ci- ter à titre d'exemple un groupe alkylthio ayant 1 à 6 atomes de carbone, tel que méthylthio, éthylthio, propyl- thio, isopropylthio, butylthio, tertio-butylthio, pentyl- thio et hexylthio. Comme groupe (alkoxy inférieur)carbonyle, on peut citer à titre d'exemple un groupe alkoxycarbonyle ayant 1 à 6 atomes de carbone dans le fragment alkyle, par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbo- nyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, tertio-butoxy- carbonyle, pentyloxycarbonyle et hexyloxycarbonyle. Comme groupe alkyle inférieur, on peut citer à titre d'exemple un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertio-butyle, pentyle et hexyle. Comme groupe cycloalkyle, on peut citer à titre d'exemple un groupe cycloalkyle ayant 3 à 8 atomes de carbone, par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopen- tyle,-cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle. Comme groupe alkylène inférieur, on peut citer à titre d'exemple un groupe alkylène ayant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple méthylène, éthylène, méthylméthylène, triméthylène, 2-méthyltriméthylène, 2,2-diméthyltriméthy- lène, tétraméthylène, pentaméthylène, hexaméthylène, 2- éthyltriméthylène et l-méthyltriméthylène. Les dérivés de carbostyrile représentés par la formule générale ( 1) de la présente invention peuvent être préparés par divers procédés dont des exemples préférés sont indiqués ci-après: Schéma réactionnel 1 (R 06 R 2 RJ 7 X-A-(C-N-B) -O-C C-o-R 5 O R 3 N H R ( 2) ( 3) R R 2 1 H ( 1) fo R, R 1 R 2 R 3 R 4 R 5,, R R 7, A, B, n, met la liai- son carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du sque- lette de carbostyrile sont les mêmes que ci-dessus;Ra est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle; R est a un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe al- koxy inférieur, un groupe alcényloxy inférieur, un groupe alcynyloxy inférieur ou un groupe tétrahydropyrannyloxy; Ra est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un Ra groupe alkyle inférieur; X est un atome d'halogène; à condition que l'un seulement des symboles R, R 1 et R 2 représente un groupe de formule: r (R 6 m R 7 / O A (C-N-B)n C O o 3 N/ 4 R H R (dans laquelle R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, A, B, m et N ont les mêmes significations que ci-dessus)7. Ainsi, un dérivé de carbostyrile représenté par la formule générale ( 1) peut être préparé en faisant réa- gir un dérivé d'hydroxycarbostyrile représenté par la for- mule générale ( 2) avec un composé représenté par la for- mule générale ( 3) dans des conditions de réaction de dés- hydrohalogénation La réaction de déshydrohalogénation est conduite en présence d'un composé basique comme agent de déshydrohalogénation Comme composé basique, on peut uti- liser tout composé basique connu dans la pratique, par exemple un composé basique inorganique tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de so- dium, le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium ou le carbonate d'argent; un alcoolate tel que le méthylate de sodium ou l'éthylate de sodium; un composé basique organique tel que la triéthylamine, la pyridine ou la N,N-diméthylani- line. La réaction de déshydrohalogénation peut être conduite en présence d'un solvant et, comme solvant, on peut utiliser tout solvant inerte qui n'a pas d'effet nuisible sur la réaction, par exemple des alcools tels que méthanol, éthanol, propanol, butanol et éthylène- glycol; des éthers tels que l'éther de diméthyle, le tétrahydrofuranne, le dibxanne, le monoglyme et le digly- me; des cétones telles que l'acétone et la méthyléthyl- cétone; des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et le xylène; des esters tels que l'acétate de méthyle et l'acétate d'éthyle; et des solvants aprotiques polaires tels que le N,N-diméthylformamide, le diméthyl- sulfoxyde et l'hexaméthyrlphosphoryl-triamide. La réaction de déshydrohalogénation peut égale- ment être conduite en présence d'un iodure métallique, par exemple l'iodure de sodium ou l'iodure de potassium. Le rapport de la quantité du composé ( 2) à la quantité du composé ( 3) n'est pas particulièrement limité et peut être choisi dans une large plage, et l'on utilise en général une quantité équimolaire jusqu'à 5 fois la quantité molaire, de préférence une quantité équimolaire à 2 fois la quantité molaire du dernier par rapport au premier. La température de réaction n'est également pas limitée et en général la réaction est conduite à une tem- pérat'ure comprise entre la température ambiante et 200 C, de préférence entre 50 et 160 C. La réaction est conduite généralement pendant 1 à 30 heures, de préférence pendant 2 à 10 heures. Schéma réactionnel 2 9 a a la Rb 2 R 7 X-A-(C-N-B) -O O H il n o ( 4) 1- 1 H Ra i 1 b ( 2, (R 6)m HO-C C-o-s R 5 O O 1 1 23 N 4 R d R ( 6) ( 6) ( 5) R R 2 ( 1) 1z i 2 3 4 5 6 7 (o R, R 1, Rz, Ra, Ra, Ra, R 3, R, R 5,, R R 7, A, B, m, n, X et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyrile sont les mêmes que ci- dessus; Rb est un atome d'hydrogène ou un groupe de formule: R 7 -O-A-(C-N-B) -OH I n O (dans laquelle R 7, A, B et N sont comme défini ci-dessus); Rb est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un grou- pe alkoxy inférieur, un groupe alcényloxy inférieur, un groupe alcynyloxy inférieur, un groupe 2-tétrahydropyran- nyloxy ou un groupe de formule: R 7 l -O-A-(C-N-B) -OH il (dans laquelle R 7, A, B et N sont comme défini ci-dessus); R 2 Rbest un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe de formule: R 7 -O-A-(C-N-B) n-OH Il (dans laquelle R 7, A, B et N sont comme défini ci-dessus); à condition que l'un des symboles R, R 1 et R seulement représente un groupe de formule: (R 6 ( 6 m R 7 -O-A-(C-N-B)n-C C-O-R 5 T,,,, O O N O :> N 4 À H 'R (dans laquelle R 3, R 4, R 5, R, R R 7, A, B, m et N sont comme définis ci-dessus); et d'une façon similaire, à condition que l'un des sym- boles Rn Rb et R 2 seulement représente un groupe de formule: R 7 -0-A-(CN-B) n-OH O (dans laquelle R 7, A, B et N sont comme définis ci-des- sus)l. Dans le schéma réactionnel 2 ci-dessus, la réaction d'un dérivé d'hydroxycarbostyrile ( 2) avec un composé ( 4) peut être conduite dans des conditions de réaction analogues à celles de la réaction d'un composé ( 2) avec un composé ( 3) du schéma réactionnel 1. La réaction d'un composé ( 5) avec un composé ( 6) est conduite-dans des conditions de réaction d'esté- rification courantes Cette réaction est conduite en présence d'un catalyseur, et comme catalyseur, on peut utiliser tout catalyseur utilisé couramment dans une es- térification classique Des exemples de catalyseurs sont les acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique gazeux, l'acide sulfurique concentré, l'acide phosphori- que, l'acide polyphosphorique, le trifluorure de bore et l'acide perchlorique; les acides organiques tels que l'acide trifluoracétique, l'acide trifluorométhanesulfo- nique, l'acide naphtalènesulfonique, l'acide p-toluène- sulfonique, l'acide benzènesulfonique, et l'acide éthane- sulfonique; l'anhydride d'acide trifluorométhanesulfoni- que, le chlorure de thionyle et l'acétone-diméthylacétal. En outre, on peut également utiliser comme catalyseur une résine d'échange d'ions acide. La quantité de catalyseur que l'on utilise n'est pas particulièrement limitée, et l'on utilise en général une quantité de catalyseur que l'on utilise dans une réac- tion d'estérification classique. La réaction peut s'effectuer en l'absence ou en présence d'un solvant Comme solvant, on peut avoir re- cours efficacement à tout solvant couramment utilisé dans une réaction d'estérification, en particulier les hydro- carbures organiques tels que benzène, toluène et xylène; les hydrocarbures halogénés tels que dichlorométhane, di- chloréthane, chloroforme et tétrachlorure de carbone; des éthers tels que l'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et l'éther monométhylique du diéthylène-glycol. Dans la réaction susmentionnée, le rapport de la quantité de composé ( 5) à la quantité de composé ( 6) peut être choisi dans une large plage et, afin d'obtenir le produit de la présente invention en un bon rendement, on utilise en général un fort excès du dernier par rapport au premier en l'absence de solvant; en variante, en pré- sence de solvant, le dernier est utilisé en une quantité équimolaire à 5 fois la quantité molaire, de préférence une quantité équimolaire à 2 fois la quantité molaire par rapport au premier En outre, le rendement en produit dé- siré peut être accru en éliminant l'eau formée dans le système réactionnel en utilisant un agent déshydratant tel que le chlorure de calcium anhydre, le sulfate cui- vrique anhydre, le sulfate de calcium anhydre ou le pento- *xyde de phosphore. La température de réaction n'est pas particuliè- rement limitée, et elle peut être choisie dans une large plage, et en général, la réaction s'effectue dans la gamme comprise entre -20 et 200 C, de préférence entre environ 0 C et 150 C. La durée de réaction dépend du type des matières brutes, et des conditions de réaction utilisées, et en gé- néral, la réaction est terminée en environ 10 minutes à heures. Schéma réactionnel 3 1 E c H H 2 C=C - H O-C= O RI Rf R 2- N Q i H Rf (la) lo RC est un atome d' hydrogène ou un groupe de formule R 7 -0-A (C-N-B) -OH n (dans laquelle R, A, B et N sont comme définis ci-dessus); Rest un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkoxy inférieur,,-un groupe alcényloxy inférieur,-un groupe alcynyloxy inférieur, un groupe 2tétrahydropyrannyloxy ou R c 2 c O ( 8) 2.5 un groupe de formule: R 7 I -0-A-(C-N-B) -OH Il n O (dans laquelle R, A, B et N sont comme définis ci-dessus); R 2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou c un groupe de formule: R 7 l -O-A-(C-N-B) -OH il n O (dans laquelle R 7, A, B et N sont comme définis ci-dessus); Rd est un atome d'hydrogène ou un groupe de formule: R 7 -O-A-(C-N-B) n-O-C-CH 2 COCH 3 il 0 0 (dans laquelle R 7, A, B et N sont comme définis ci-dessus); Rd est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe Rd alkoxy inférieur, un groupe alcényloxy inférieur, un groupe alcynyloxy inférieur, un groupe 2tétrahydropyrannyloxy ou un groupe de formule: R 7 -O-A-(C-N-B) n-O-C-CH 2 COCH n C 2 COC 3 0 O (dans laquelle R 7, A, B et N sont comme définis ci-dessus); Rd est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe de formule: R 7 -O-A-(C-N-B) -O-C-CH 2 COCH 3 Il I 0 O (dans laquelle R 7, A, B et N sont comme définis ci-dessus); Re est un atome d'hydrogène ou un groupe de formule: R 7 O' (R 6) *I i l -0-A-(C-N-B) -O-C-C=CH Si 1 N 3 SO COCE 3 (dans laquelle R 6, R 7 A, B, m et N sont comme définis ci-dessus); R 1 est un atome d'hydrogènes un groupe hydroxyle, un e groupe alkoxy inférieur, un groupe alcényloxy inférieur, un groupe alcynyloxy inférieur, un groupe 2-tétrahydro- pyrannyloxy ou un groupe de formule R 7 R O (R 6 -O-A-(C-N-B)-OC-C=CH n COCH 3 (dans laquelle R, R 7 A, B, m et N sont comme définis ci-dessus); R 2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur e ou un groupe de formule -O-A-(C-N-B) -O-C-C=CH //> O COCH 3 (dans laquelle R 6, R 7, A, B, m et N sont comme définis ci-dessus); Rf est un atome d'hydrogène ou un groupe de formule (R 6) m -R -O-A (C-N-B) -O-C ' \ N H 3 CH R 4 4 5 6 7 (dans laquelle R, R, R, R, A, B, met N sont comme définis ci-dessus); 3 1 n Rf est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkoxy inférieur, un groupe alcényloxy inférieur, un groupe alcynyloxy inférieur, un groupe 2-tétrahydropy- rannyloxy ou un groupe de formule: R 7 6) -O-A (C-N-B) n C C-OR o nf H 3 C H R 4 5 7 (dans laquelle R 4, R, R R 7 A, B, m et N sont comme définis ci-dessus); R 2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe de formule: (R 6) m -O-A (C-N-B) -o-C C-OR 5 Ili H 3 CH R 4 7 (dans laquelle R 4, R 5, R 6, R 7 A, B, m et N sont comme définis cidessus); à condition que parmi les symboles Rc' R 1 et R 2 un seul c c représente un groupe de formule R 7 R -O-A-(C-N-B) -OH Il n O (dans laquelle R 7, A, B et N sont comme définis ci-dessus); i 2 que, parmi les symboles Rd, Rd et Rd un seul représente un groupe de formule: R 7 i -0-A (C-N-B) n-O-C-CH 2 COCH 3 il O C C 0 o (dans laquelle R 7, A, B et N sont comme définis ci-dessus); 1 2 que, parmi les symboles Re, R et R, un seul représente e e un groupe de formule: R O (R 6) I H -O-A-(C-N-B) -o-c-C=CH C m 0 COCH 3 (dans laquelle R 6, R 7, A, B et N sont comme définis ci- 1 2 dessus); et, que parmi les symboles Rf, Rf et Rf, un seul représente un groupe de formule: ( 6) (R 6)m R 7 1 -O-ACC-N-B) C C-OR il il il 0 O O j H 3 CH R 4 (dans laquelle R 4, R 5, R 6, R 7, A, B, m et N sont comme définis ci-dessus)7. Dans le schéma réactionnel 3 comme susmention- né, la réaction d'un composé ( 5) avec un composé ( 7) est conduite dans un solvant approprié en présence d'un cata- lyseur Comme catalyseur, on peut citer par exemple les composés basiques tels que des bases organiques telles que la triéthylamine, la pyridine et la N,N-diméthylani- line; des bases inorganiques telles que l'acétate de so- dium et le carbonate de potassium; et des composés acides tels que les acides sulfoniques, comme l'acide p-toluène- sulfonique, les acides de Lewis comme le trifluorure de bore Comme solvant, on peut citer comme exemples les hy- drocarbures aromatiques tels que benzène, toluène et xy- lène; des esters tels que l'acétate de méthyle et l'acé- tate d'éthyle; des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et le 1,2-dichloré- thane; des éthers tels que l'éther de diéthyle, le tétra- hydrofuranne, le dioxanne, le monoglyme et le diglymne; des cétones telles que l'acétone et la méthyléthylcétone; et des solvants aprotiques polaires tels que le N,N-dimé- thylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphospho- ryl-triamide et la N-méthylpyrrolidone. Le rapport de la quantité de composé ( 5) à la quantité de composé ( 7) est généralement au moins une quantité équimolaire, de préférence 1 à 2 fois la quantité molaire du dernier par rapport au premier. La quantité de catalyseur n'est pas particuliè- rement limitée, et elle est généralement de 1/100 à 10 fois la quantité molaire, de préférence de 1/10 à 5 fois la quantité molaire de catalyseur par rapport au composé ( 5). La réaction s'effectue généralement entre 20 et 200 C, de préférence entre -20 et 100 C, et elle est terminée en général en 10 minutes à 20 heures. La réaction du composé ( 8) ainsi préparé avec le composé ( 9) est également conduite dans un solvant ap- proprié en l'absence ou en présence de catalyseur Des exemples de solvants comprennent les alcools tels que mé- thanol, éthanol, propanol, isopropanol, butanol et éthy- lène-glycol; des éthers tels que l'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le monoglyme et le diglyme; des hydrocarbures aromatiques tels que benzène, toluène et xylène; des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et le 1,2-dichloréthane; des solvants aprotiques polaires tels que le N,N-diméthyl- formamide, le diméthylsulfoxyde et l'hexaméthylphosphoryl- triamide; des acides carboxyliques tels que l'acide acé tique et l'acide propionique; et lapyridine Des exem- ples de catalyseurs comprennent les bases organiques telles que la pyridine, la pipéridine, la triéthylamine, la diéthylamine et le 1,5diazabicyclo/5,4,0 lundécène-5 (DBU); des alcoolates métalliques tels que l'éthylate de sodium et le méthylate de sodium; des bases inorganiques telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium et l'acétate de potassium; des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique; des acides carboxyliques tels que l'acide acétique et l'acide propionique; et des acides de Lewis tels que le trifluorure de bore. Le rapport de la quantité de composé ( 8) à la quantité de composé ( 9) est généralement au moins une quantité équimolaire, de préférence une quantité équimo- laire à 2 fois la quantité molaire du dernier par rapport au premier La quantité de catalyseur est analogue à celle utilisée dans la réaction-du composé ( 5) avec le composé ( 7) La réaction est généralement conduite entre -20 et 2000 C, de préférence entre -20 et environ 150 C, et elle est terminée en général en 10 minutes à 50 heures. La réaction du composé ( 10) avec le composé ( 11) peut avantageusement s'effectuer en présence d'un solvant. Comme solvant, on peut utiliser tout solvant inerte qui n'a pas d'effet nuisible, des exemples de tels solvants comprenant les cétones telles que l'acétone; des hydro- carbures halogénés tels que le chloroforme; un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropa- nol et l'éthylène-glycol; des éthers tels que l'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le mono- glyme et le diglyme; des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et le xylène; des esters tels que l'acétate de méthyle et l'acétate d'éthyle; des aci- des carboxyliques tels que l'acide acétique et l'acide propionique; des bases organiques telles que la pyridine; des solvants aprotiques polaires tels que le N,N-diméthyl- formamide, le diméthylsulfoxyde et l'hexaméthylphosphoryl- triamide. Le rapport de la quantité de composé ( 10) à la quantité de composé (il) est généralement une quantité équimolaire à 10 fois, de préférence une quantité équimo- laire à 2 fois la quantité molaire. La réaction s'effectue généralement entre -20 et 200 C, de préférence entre 50 et 150 C, et elle se termine en général en 10 minutes à 20 heures en donnant un composé représenté par la formule générale (la). La réaction du composé ( 8) avec un composé ( 9) peut s'effectuer sans séparation du produit intermédiaire ( 10) Ainsi, les composés ( 8), ( 9) et ( 11) peuvent être amenés à réagir simultanément en une seule étape en don- nant le produit désiré représenté par la formule générale (lb). Schéma réactionnel 4 R 7 I O A (CON - R 2 XN I H O OTHP (lb) R 7 0 A (CON - R 2 (lc) B) O C 22 Il O B) O - \ / R A (CON B) nO - (o R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, A, B, m, n X et la liaison carbonecarbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyrile sont comme dfinis ci-dessus; R 8 est un 8 de carbostyrile sont comme définis ci-dessus; R est un Hydrolyse R 8 -X (R 6)m C-OR 5 -os H O _ 7 groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur ou un groupe 2-têtrahydropyran- nyle; et OTHP est un groupe 2-tétrahydropyrannyloxy): D'après le schéma réactionnel 4 susmentionné, parmi les composés représentés par la formule générale ( 1), les composés présentant un groupe de formule: (R 6) R 7 I -O-A-(CON-B)n C C=OR 5 /N 3 H 4 R R comme symbole R, et R 1 est un groupe 2-tétrahydropyrannyl- oxy (c'est-à-dire un composé représenté par la formule générale (lb)7, peuvent être hydrolysés en donnant le composé correspondant (c'est-à-dire un composé représenté par la formule générale (lc) dans laquelle R 1 est un groupe hydroxyle); puis, en faisant réagir un composé (lc) avec un composé ( 12), on obtient le composé corres- pondant (c'est-à-dire un composé représenté par la formule générale (ld) dans laquelle R 1 est un groupe alkoxy infé- rieur, un groupe alcényloxy inférieur, un groupe alcynyl- oxy inférieur ou un groupe 2-tétrahydropyrannyloxy). L'hydrolyse d'un composé (lb) peut être effec- tuée en l'absence ou en présence d'un solvant approprié avec un acide Comme solvant, on peut citer à titre d'exem- ples l'eau, un alcool inférieur tel que le méthanol, l'é- thanol ou l'isopropanol; un éther tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne; une cétone telle que l'acétone; l'acide acétique; ou un mélange de ces solvants Comme acide, on peut citer à titre d'exemples un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique; l'acide p-toluène-sulfonique, le p-toluène-sulfonatede 25326-48 pyridine; un acide carboxylique tel que l'acide acétique ou l'acide propionique. Le rapport de la quantité de l'acide est au moins une quantité équimolaire, en général un fort excès par rapport à la quantité de composé (lb) La température de réaction est généralement de -20 à 200 C, de préférence de -20 à 50 C, et la réaction s'achève en général en 0,5 à 5 heures. La réaction d'un composé (lc) ainsi obtenu avec un composé ( 12) peut être conduite dans les conditions de réaction d'alkylation classiques, par exemple en présence d'un composé basique Comme composé basique à utiliser dans cette réaction, on peut citer à titre d'exemples un métal alcalin tel que le sodium métallique ou le potassium métallique; un hydroxyde, un carbonate, un hydrogénocar- bonate ou un alcoolate dudit métal alcalin; une amine aromatique telle que la pyridine ou la pipéridine; un composé basique organique tel que la triéthylamine ou le 1,8-dlazabicycloundécène-7 La réaction peut avantageuse- ment s'effectuer dans un solvant approprié Comme solvant, on peut citer à titre d'exemples l'eau; un alcool infé- rieur tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou le n-butanol; une cétone telle que l'acétone ou la méthyl- éthylcétone; un hydrocarbure halogéné tel que le chloro- forme ou le dichloréthane; un hydrocarbure aromatique-tel que le benzène, le toluene ou le xylène; un solvant pro- tique polaire tel que le NN-diméthylformamide ou le dimé- thylsulfoxyde. Le rapport de la quantité de composé (lc) à la quantité de composé ( 12) est au moins une quantité équi- molaire, de préférence une quantité équimolaire à 2 fois la quantité molaire du dernier par rapport au premier. La température de réaction est généralement de -20 à 200 C, de préference d'environ O à 100 C, et la réaction s'achève généralement en 10 minutes à 20 heures. Parmi les composés représentés par la formule ( 1), ceux répondant à la formule: (R R 7 ( 6 R 7 I -O-A (C-N-B) -O-C C-OR Il in ii R 3 i A ioio comme symbole R 2, et également R 1 est un groupe hydroxyle, un groupe alkoxy inférieur, un groupe alcényloxy inférieur, un groupe alcynyloxy inférieur ou un groupe 2-tétrahydro- pyrannyloxy, peuvent également être obtenus à partir du composé correspondant dans lequel R 1 est un groupe 2-té- trahydropyrannyloxy par un procédé analogue à celui décrit dans le schéma réactionnel 4 susmentionné. Dans le schéma réactionnel 1 susmentionné, le composé ( 3) utilisé comme matière de départ, dans lequel N est égal à 0, peut être facilement préparé par un procé- dé tel que représenté sur le schéma réactionnel 5 sui- vant: 2 $ 32 a 48 Schéma réactionnel 5 ( R 6) i CR ( 9) ( 9) + R 3 CC 2 COO-A-X Il 2 on /COR 3 > CH=C'_ 1 6) COO-A-X (R 6)m R 4 C=CHCOOR 5 H 2 N, X-A-O-C A,> 11 io O R' ( 13) ( 14) (R)m S' /l C-o-a 5 Il \R 4 ( 3 a) -(dans laquelle R 3, R 4, R 5, R 6, A, m et X sont comme défi- nis ci-dessus). La réaction d'un composé ( 9) avec un composé ( 13) peut être conduite dans des conditions de réaction analogues à celles utilisées dans la réaction d'un compose ( 8) avec un composé ( 9) du schéma réactionnel 3 susmen- tionné. La réaction d'un composé ( 14) avec un composé ( 11) peut être conduite dans des conditions de réaction analogues à celles utilisées dans la réaction d'un compose ( 10) avec un composé ( 11) du schéma réactionnel 3 sus- mentionné. La réaction des composés ( 9), ( 13) et ( 11) peut être conduite sans séparation du produit intermédiaire ( 14); ainsi, les composés ( 9), ( 13)-et ( 11) peuvent réa- gr simultanément en une seule étape en donnant le produit % 1J désiré représenté par la formule générale ( 3 a). Parmi les dérivés de carbostyrile représentés par la formule générale ( 1) , les composés présentant un groupe alkylène inférieur qui peuvent porter un groupe hydroxyle comme bstbituant peuvent être préparés par un procédé représenté dans le schéma réactionnel 6 suivant: Schéma réactionnel 6 6 ( 6 L NCH 2-X115) > HO o l HO-C C-OR 5 / \ CHó 2-o-CC -o R 5 R H R R H R R 3 H-R R 4 RN - ( 6) ( 16) R 2 a R 2 R - Rg (le) Rh (lf) 1 2 R 3 R 4 R 5 R 6 fo Rat Ra 1 Ra R, R, R, R, m, X et la liaison carbone- carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbo- styrile sont comme définis ci-dessus; Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe de formule: (R 6) OH -0-CH 2-CH-CH 2-0 -C C-OR M *H Ré (dans laquelle R 3, R R 5, R 6 et m sont comme définis ci- dessus) R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un grou- g pe alkoxy inférieur, un groupe alcényloxy inférieur, un groupe alcynyloxy inférieur, un groupe 2-tétrahydropyran- nyloxy ou un groupe de formule: (R 6) OH -O-CH 2-CH-CH. -O-C H 12-CHî-CH 72. m C-OR 5 O R 3 d111 R 3 R 4, 6 (dans laquelle R 3,, R R 5 R 6 et dessus); R 2 est un atome d'hydrogène, un g ou un groupe de formule: R 4 H t m sont comme définis ci- groupe alkyle inférieur (R 6)m OH -O-CH -CH-CH 2-0-C 2 -C 2 (dans laquelle R 3, R 4, R 5 i R et m sont comme définis ci- dessus); Rh est un atome d'hydrogène ou un groupe de formule: OR 9 -O-CH 2-CH-CH 2-0- (R 6) m -C X s C-OR 5 / \ R 3 H R 4 H À 20 (dans laquelle R 3, R 4, R 5, R 6 et m sont comme définis ci- dessus); et R 9 est un groupe alcanoyle inférieur); Rh est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un grou- h pe alkoxy inférieur, un groupe alcényloxy inférieur, un groupe alcynyloxy inférieur, un groupe 2-tétrahydropyran- nyloxy ou un groupe de formule: OR 9 C-OR, il o O N -R 4 H R 3 4 5 6 9 (dans laquelle R 3, R, R, R 6, R et m sont comme définis ci-dessus); Rh est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe de formule: l(R)m OR 9 H C-OR 5 Il OR 4 R 4 - (dans laquelle R 3, R 4, R 5, R 6, R 9 et m sont comme définis ci-dessus); à condition que, parmi les symboles Rg R 1 et Rg un seul représente un groupe de formule: -g représente un groupe de formule: -32648 (dans laquelle R 3, R 4, R 5, R 6 et m sont comme définis ci- dessus); et que, en outre, parmi les symboles Rh, Rh et Rh, un seul représente un groupe de formule: (R 6) OH 2 CH 2CH C-OR 5 ,R R 3 N R 4 R H R 3 4 5 6 (dans laquelle R 3, R 4, R, R et m sont comme définis ci- ci-dessus); et que, en outre, parmi les symboles Rh R et 2 h La réaction d'un composa ( 6) avec une épihalo' gnhydrine ( 15) peut ltre conduireprésente en groupl'absenc de ou en (R 6) présence d'un solvant approprié et en présence d'un com- posé basique. OR 9 -O-CH 2-CH-CH 2OC CO Comme composbasique utilsdans cette rac- tion, on peut citer des composés basiques inorganiques R 3 R 4 tels que l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, 6 9 le carbonate de potassium, le carbonate de sodium le m- thy(dans-laquelle d R 3, R, R 5 R R et m sontdium, lhydrure définie so- dium, le -dessus) ium mtallique et l'amidure de sodium; et réaction d'ues composés basiques organiquesune épihalo- génhydtels que la pipridine, la( 15) peut êtyridine et l'absence ou ene. présence d'un solvant approprié et en présence d'un com- posé basique. Comme composé basiquent utilisé dans cette réaction on tion, on peut citer des alcomposés infriebasiques inorganique le msthanol, telsq 35 ue l'thydroxydede potassiumet l'hydisoproxypanol; des cdtone lsodium,'ac- le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, le mé- thylate de sodium, l'éthylate de sodium, l'hydrure de so- dium, le-sodium métallique, le potassium métallique et l'ainidure de sodium; et des composés basiques organiques tels que la pipéridine, la pyridine et la'triéthylanmine. Comme-solvant utilisé dans cette réaction, on peut citer des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol; des cétones telles-que l'acé- tone et la méthyléthylcétone; des éthers tels que l'éther diéthylique, le dioxanne, l'éther diméthylique du diéthy- lène-glycol; des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et le xylène; l'eau, le diméthylfor- mamide, le diméthylsulfoxyde et l'hexaméthylphosphorotria- mide; et des mélanges de solvants. Le rapport de la quantité de composé ( 15) à la quantité de composé ( 6), dans cette réaction, va généra- lement d'une quantité équimolaire jusqu'à un large excès, de préférence 5 à 10 fois la quantité molaire du premier par rapport au dernier. La réaction est généralement effectuée à une température de O à 150 C, de préférence à une température allant de la température ambiante à 100 C, et est complète en 10 minutes à 30 heures. La réaction du composé ( 16) avec le composé ( 2) peut être effectuée en I'absence ou en présence d'un sol- vant inerte à une température allant de la température ambiante à 200 C, de préférence à une température de 60 à 120 C, et est complète en quelques heures à 24 heures. Comme solvant utilisé dans cette réaction, on peut avoir recours à tout solvant qui n'affecte pas nuisi- blement la réaction, par exemple des esters, des hydrocar- bures aromatiques, des alcools inférieurs, et des solvants aprotiques polaires tels que le diméthylformamide, le dimé- thylsulfoxyde et l'hexaméthylphosphoro-triamide utilisés dans la réaction du composé ( 6) avec le composé ( 11) peu- vent être également utilisés. Comme composé basique utilisé dans cette réac- tion, des exemples comprennent les composés basiques inor- ganiques tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'amidure de sodium et l'hydrure de sodium; et des composés basiques organiques tels que la triéthylamine, la tripropylamine, la pyridine et la quinoléine. Le rapport de la quantité de composé ( 2) à la quantité de composé ( 16) est généralement compris entre une quantité équimolaire et des quantités en fort excès, de préférence entre une quantité équimolaire et 5 fois la quantité molaire, mieux encore entre une quantité équimo- laire et 1,2 fois la quantité molaire du premier au der- nier. La réaction d'acylation d'un composé (le) peut être conduite en présence d'un agent acylant tel qu'un acide alcanoique inférieur, par exemple l'acide acétique ou l'acide propionique; d'un anhydride d'acide alcanolque inférieur, par exemple l'anhydride acétique, d'un halogé- nure d'acide alcanoique inférieur, par exemple le chlorure d'acétyle ou le bromure de propionyle Lorsqu'on utilise un anhydride d'acide ou un halogénure d'acide comme agent acylant, la réaction d'acylation est conduite en présence d'un composé basique Comme composé basique utilisé dans cette réaction d'acylation, des exemples comprennent les métaux alcalins tels que le sodium métallique et le potas- sium métallique; un hydroxyde, carbonate et hydrogénocar- bonate de ces métaux alcalins; des composés d'amines aro- matiques telles que la pyridine et la pipéridine La réac- tion d'acylation peut-s'effectuer en l'absence ou en pré- sence d'un solvant, et généralement, elle s'effectue en présence d'un solvant approprié Comme solvant, on peut citer à titre d'exemple une cétone telle que l'acétone ou la méthyléthylcétone; un éther tel que l'éther diéthy- lique et le dioxanne; un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène; l'eau ou la pyridine. L'agent acylant est utilisé en au moins une quan- tité équimolaire par rapport à la matière de départ, et généralement on utilise une quantité équimolaire à un fort excès d'agent acylant par rapport à la matière de départ. La réaction s'effectue entre O et 150 C et généralement entre O et 80 C Elle s'achève en environ 0,5 à 20 heures. Lorsqu'on utilise un acide alcanoique inférieur comme agent acylant, la réaction d'acylation peut avantageuse- ment s'effectuer en ajoutant un acide minéral tel que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique; ou un acide sulfonique tel que l'acide ptoluènesulfonique, l'acide benzènesulfonique ou l'acide éthanesulfonique comme agent déshydratant dans le système réactionnel et pour mainte- nir la température de réaction de préférence entre 50 et C. Schéma réactionnel 7 R R 7 R H Ri Rj R i OR. a ( 1 '7) I RO / R 3 N ( 18) H I Rs(lg) R. R -O-A-COOH (o A est comme défini ci-dessus); R- Ri est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un grou- i pe alkoxy-inférieur, un groupe alcényloxy inférieur, un groupe alcynyloxy inférieur, un groupe 2-tétrahydropyran- Z 2532,6 48 nyloxy ou un groupe de formule: -O-A-COOH (dans laquelle A est comme défini ci-dessus); R 2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur i ou un groupe de formule: -O-A-COOH (o A est comme défini ci-dessus); R est un atome d'hydrogène ou un groupe de formule M R 7 (R 6) m o -0-A-C-N-B-O-C C-OR 5 R 3 N R 4 H (dans laquelle R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, A, B et m ont les défi- nitions ci-dessus); R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un grou- J pe alkoxy inférieur, un groupe alcényloxy inférieur, un groupe alcynyloxy inférieur, un groupe 2-tétrahydropyran- nyloxy ou un groupe de formule: - (R 6)m R 7 -O-A-C-N-B-O-C C-OR O O \/\ O -t 11 ai I R 3 N R 4 H (dans laquelle R 3 R 4 R 5 R 6 R 7, A, Bet m sont comme (das lquele R,R R R _,Be sn om définis ci-dessus); R 2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe de formule: R 7 -O-A-C-N-B-O-C Il il O O H R 3 4 5 6 7 (dans laquelle R 3 R, R 5, R, R 7, définis ci-dessus); à condition que parmi les symboles représente un groupe de formule: -O-A-COOH (dans laquelle A est comme défini et que, parmi les symboles Rj, R J sente un groupe de formule: -O-A-C-N-B-O-C il il O O A, B et m sont comme 1 e R 2 Ri Ri et Ri, un seul ci-dessus); e R 2 et R, un seul repré- R 6) m C-OR 5 / o R R 4 H 3 t 4 5 6 7 t, tmsn om (dans laquelle R, R, R, R, R, A, B et m sont comme définis ci-dessus)l. La réaction telle que représentée dans le schéma réactionnel 7 ci-dessus est un procédé de réaction d'un dérivé de carboxyalkoxycarbostyrile ( 17) avec une amine ( 18) au moyen d'une réaction courante de formation d'une liaison amide Dans la présente invention, tout composé de carboxyalkoxycarbostyrile dans lequel le groupe carboxy est activé peut être utilisé à la place d'un composé re- présenté par la formule générale ( 17). Pour mettre en oeuvre la réaction de formation de liaison amide, on peut facilement appliquer des condi- (R 6) / m C-OR 5 Il O 4 tions classiques de réaction de formation de liaison amide. Par exemple; (a) un procédé faisant appel à un anhydride d'acide mixte dans lequel un acide carboxylique ( 17) est amené à réagir avec un acide alkylhalogénocarboxylique pour préparer l'anhydride d'acide mixte correspondant, puis avec une amine ( 18); (b) un procédé faisant appel à un ester activé dans lequel un acide carboxylique ( 17) est transformé en l'ester activé correspondant, par exem- ple l'ester de p-nitrophényle, l'ester de N-hydroxysucci- nimide ou l'ester de l-hydroxybenzotriazole; puis une amine ( 18) est amenée à réagir avec lui; (c) un procédé de déshydrocondensation dans lequel un acide carboxylique ( 17) est amené à réagir avec une amine ( 18) en présence d'un agent déshydratant par un procédé de déshydroc Onden- sation; (d) d'autres procédés, par exemple un procédé dans lequel un acide carboxylique ( 17) est traité par un agent déshydratant tel que l'anhydride acétique pour ob- tenir un anhydride d'acide carboxylique, puis une amine ( 18) est amenée à réagir avec ledit anhydride d'acide carboxylique; un procédé dans lequel un ester préparé par réaction d'un acide carboxylique ( 17) avec un alcool inférieur est amené à réagir avec une amine ( 18) à tempé- rature élevée sous pression élevée; et un procédé dans lequel un halogénure d'acide carboxylique, c'est-à-dire un halogénure d'un acide carboxylique ( 17) est amené à réagir avec-une amine ( 18) Parmi ces procédés, on préfère (a) un procédé faisant appel à l'anhydride d'acide mixte et (c) le procédé de déshydrocondensation. Comme acide alkylhalogénocarboxylique utilisé dans le procédé faisant appel à-l'anhydride d'acide mixte, on peut citer à titre d'exemples le chloroformiate de mé- thyle, le bromoformiate de méthyle, le chloroformiate d'éthyle, le bromoformiate d'éthyle ou le chloroformiate d'isobutyle L'anhydride d'acide mixte peut généralement être préparé par réaction de Schotten-Baumann, et l'anhy- dride d'acide mixte est amené à réagir avec une amine ( 18) sans séparation du système réactionnel pour préparer le composé de la présente invention La réaction de Schotten- Baumann est conduite en présence d'un composé basique. Comme composé basique utilisé dans cette réaction, on peut avoir recours à tout composé utilisé habituellement dans la réaction de Schotten- Baumann, par exemple un composé basique organique tel que la triéthylamine, la triméthyl- amine, la pyridine, la diméthylaniline, la N-méthylmorpho- line, le 1,5-diazabicyclo/4,3,07 nonène-5 (DBN), le 1,5- diazabicyclo/5,4,Q 7 undécène-5 (DBU) ou le 1,4-diazabicy- clo/2,2,22 octane (DABCO); un composé basique inorganique tel que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium ou l'hydrogénocarbonate de sodium. Cette réaction est conduite entre -20 et 100 C, de préférence entre O et 50 C, et la durée de réaction est de 5 minutes à 10 heures, de préférence de 5 minutes à 2 heures Ensuite, la réaction de l'anhydride d'acide mixte ainsi obtenu avec une amine ( 18) est conduite entre -20 et 150 C, de préférence entre 10 et 50 C, et la durée de réaction est de 5 minutes à 10 heures, de préférence de minutes à 5 heures. Le procédé faisant appel à l'anhydride d'acide mixte est généralement mis en oeuvre dans un solvant ap- proprié Comme solvant utilisé dans cette réaction, on peut avoir également recours à tout solvant utilisé habi- tuellement dans un procédé faisant appel à l'anhydride d'acide mixte, par exemple un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le dichlor- éthane; un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluene ou le xylène; un éther tel que l'éther de diéthy- le, le tétrahydrofuranne ou le diméthoxyéthane; un ester tel que l'acétate de méthyle ou l'acétate d'éthyle; ou un solvant aprotique polaire tel que le N,N-diméthylfor- mamide, le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthylphosphoryl- triamide. Le rapport de la quantité d'acide carboxylique ( 17), de l'acide d'alkylhalogénocarboxylique et de l'amine ( 18) est généralement au moins d'une quantité équimolaire de l'acide alkylhalogénocarboxylique et de l'amine ( 18) à la quantité d'acide carboxylique ( 17), de préférence 1 à 1,5 fois la quantité molaire d'acide alkylhalogénocarboxy- lique et d'amine ( 18) par rapport à la quantité d'acide carboxylique ( 17). Comme agent déshydratant utilisé dans le procédé de déshydrocondensation, il n'y a pas de limite particu- lière et l'on peut avoir recours à tout agent déshydratant, en particulier le N,N-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le DCC-N-hydroxysuccinimide (HOSU), le DCC-N-hydroxybenzo- triazole (HOBT), le DCC-N-hydroxy-5-norbornène-2,3-dicar- boxyimide (HONB), le diphénylphosphoryl-amide (DPPA) ou le cyanitate de diéthylphosphoryle (DEPC). De même que dans la réaction de l'anhydride d'a- cide mixte avec une amiine ( 18), cette réaction peut égale- ment être conduite dans un solvant en présence de l'agent déshydratantsusmentionné entre -20 et 200 C, de préférence entre O et 150 C, pendant généralement environ 5 minutes à 20 heures Le rapport de la quantité d'acide carboxylique ( 17) à la quantité d'amine ( 18) est généralement au moins une quantité équimolaire, de préférence 1 à 1,5 fois la quantité molaire de l'amine par rapport à la quantité de l'acide carboxylique ( 17) Le rapport de la quantité de l'agent déshydratant n'est pas particulièrement limité, et en général, on utilise au moins une quantité équimolai- re, de préférence une quantité équimolaire à 1,5 fois la quantité molaire de l'agent déshydratant par rapport à la quantité d'acide carboxylique. Les amines ( 18) utilisées comme matièresde dé- part dans le schéma réactionnel 7 susmentionné contien- nent des composés nouveaux qui peuvent être préparés par un procédé tel que représenté dans le schéma réactionnel-8 suivant: Schéma réactionnel 8 6 6 (R) (R P R 7 X-B C-O-CR HN-B-O-C C-OR 1 O t R -NH 2 ( 19) O O O 1 R 4 NN ( 3 a) ( 18) (OhR 3 R 4 R 5R 6 R 7 (o R 3, R 4, R 5 R 6, R 7, B, X et m sont comme définis ci- dessus). La réaction d'un composé ( 3 a) avec un composé ( 19) peut être conduite dans des conditions analogues à celles utilisées pour la réaction d'un composé ( 2) avec un composé ( 3) du schéma réactionnel 1 susmentionné. Dans le schéma réactionnel 1 susmentionné, le composé ( 3) tel qu'utilisé comme matière de départ, dans lequel N = 1, peut être préparé par un procédé tel que représenté par le schéma réactionnel 9 suivant: Schéma réactionnel 9 (R 6 m R 7 5 HN-B-O-C l C-OR + HO-C-A-X o J o -o ( 20) R H R 6 *( 18) * (R)m R 7 X-A-C-N-B-O-C C-OR O O X O R 3 N 4 R H R ( 3 b) (ot R 3, R R 5, R 6, R 7 ', X, A, B et-m sont comme définis cidessus). La réaction d'un composé ( 18) avec un composé ( 20) peut être conduite dans des conditions analogues à celles utilisées dans la formation de liaison amide du schéma réactionnel 7. Parmi les dérivés de carbostyrile représentés par la formule générale ( 1) , les composés présentant un groupe alkylène inférieur pouvant porter un groupe alca noyloxy inférieur comme symbole A peuvent être préparés par acylation d'un dérivé de carbostyrile représenté par la formule générale ( 1) dans laquelle le symbole A est un groupe alkylène inférieur qui porte un groupe hydroxyle comme substituant Cette réaction d'acylation peut être conduite dans les conditions utilisées dans la réaction d'acylation d'un composé (if) du schéma réactionnel 6. Parmi les composés représentés par la formule générale ( 1), ceux comportant le groupe basique peuvent être facilement transformés en les sels correspondants par traitement avec des acides pharmaceutiquement accepta- bles Des exemples de tels acides comprennent les acides inorganiques tels que l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique. Un composé-de la présente invention, ainsi prépa- ré, peut être facilement isolé et purifié par des méthodes classiques de séparation, par exemple précipitation, extrac- tion, recristallisation, chromatographie sur colonne et chromatographie préparative en couche mince. Les composés de la présente invention représentés par la formule générale englobent également leurs isomères optiques. Les composés de la présente invention, représen- tés par la formule générale, peuvent être administrés, soit seuls, soit avec des supports classiques pharmaceutiquement acceptables, à des animaux ainsi qu'aux êtres humains Il n'y a pas de limitation particulière quant aux formes uni- taires d'administration; ainsi, le composé de la présente invention représenté par la formule générale ( 1) peut être utilisé sous toute forme unitaire d'administration que l'on désire Des formes unitaires d'administration appro- priées comprennent des formes pour l'administration orale telles que comprimés, granulés, et solutions; et des for- mes unitaires d'administration parentérale, par exemple en injections. La dose de composé représenté pa-r la formule générale ( 1) comme ingrédient actif à administrer n'est pas soumise à une limitation particulière quelconque et peut être choisie dans une plage étendue Pour parvenir aux effets pharmacologiques souhaités, il est recommandé de choisir la dose entre 0,06 et 10 mg par kg de poids corporel par jour Il est également suggéré que chaque forme unitaire d'administration désirée contienne 1 à 500 mg du composé de la présente invention comme ingrédient actif. Les composés de la présente invention peuvent être mis à la forme de préparation souhaitée pour la voie orale, par exemple comprimés, capsules et solutions en utilisant des procédés classiques Pour mettre la composi- tion-en forme de comprimés, le composé de la présente in- vention est mélangé avec un excipient pharmaceutiquement acceptable tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc en poudre et la gomme ara- bique On peut préparer des capsules en mélangeant un composé de la présente invention avec des charges ou di- luants inertes pharmaceutiquement acceptables et en intro- duisant le mélange obtenu dans des capsules de gélatine dure ou des capsules molles Les sirops et élixirs peuvent être préparés en mélangeant un composé de la présente in- vention avec un édulcorant tel que le saccharose; des ma- tières antiseptiques telles que les méthyl ou propyl- parabens; des colorants, des agents aromatisants et/ou autres additifs appropriés Les préparations parentérales peuvent également être préparées par des procédés classi- ques; ainsi, un composé de la présente invention est dis- sous dans un véhicule liquide stérilisé Comme véhicule, on préfère l'eau ou l'eau salée On peut obtenir des pré- parations liquides ayant la transparence, la stabilité et la possibilité d'être administrée par la voie parentérale souhaitées en dissolvant environ 1 à 500 mg de l'ingrédient actif dans une solution de polyéthylène-glycol ayant un A poids moléculaire de 200 à 5000 qui est soluble dans l'eau et les solvants organiques Avantageusement, ces prépara- tions liquides peuvent contenir un lubrifiant tel que le sel de sodium de la carboxyméthylcellulose, la méthyl-cel- lulose, la polyvinylpyrrolidone et l'alcool polyvinylique. Ces préparations liquides peuvent également contenir un bactéricide et un fongicide tel que l'alcool benzylique, le phénol et le thimérosal, et si nécessaire, un agent isotonique tel que le saccharose ou le chlorure de sodium, un anesthésique local, un stabilisant et des solutions tampons Pour obtenir une plus grande stabilité, on peut lyophiliser les compositions parentérales après introduc- tion et déshydratation par des techniques connues de lyo- philisation La poudre lyophilisée de composition parenté- rale peut être remise de nouveau à une forme d'application normale immédiatement avant l'emploi. Préparation de comprimés 1 On prépare 1000 comprimés pour la voie orale, contenant chacun 5 mg de 5-{ 2-Z 2,6-diméthyl-5-méthoxycar- bonyl-4-( 3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy 7 étho- xy}carbostyrile, à partir des ingrédients suivants: Ingrédient Quantité (g) 5-{ 2-l 2,6-diméthyl-5-méthoxy-carbonyl- 4-( 3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine- 3-carboxyléthoxy -carbostyrile 5 Lactose (Pharmacopée japonaise) 50 Amidon de mais (Pharmacopée japonaise) 25 Cellulose cristalline (Pharmacopée japonaise) 25 Méthylcellulose (Pharmacopée japonaise) 1,5 Stearate de magnésium (Pharmacopée japonaise) 1 On mélange convenablement le 5-j 2-Z 2,6-diméthyl- -méthoxycarbonyl-4-( 3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3- carboxyléthoxy 3 carbostyrile, le lactose, l'amidon de mals et la cellulose cristalline, et on ajoute le mélange à une solution aqueuse à 5 % de méthylcellulose, puis on granule le tout On fait passer les granulés obtenus à travers un tamis à mailles de 0,074 mm, puis on les sèche soigneuse- ment On mélange les granulés séchés avec le stearate de magnésium à travers un tamis à mailles de 0,074 mm, puis on les comprime pour obtenir des comprimés. Préparation de comprimés 2 On prépare 1000 comprimés pour la voie orale contenant chacun 5 mg de 6-ú 3-/2,6-diméthyl-5-méthoxycar- bonyl-4-( 3-nitrophényl)-1,'4-dihydropyridine-3-carboxyl-2- hydroxypropoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile à partir des in- grédients suivants, par un procédé analogue à celui décrit dans la préparation de comprimés 1 susmentionnée. Ingrédient Quantité (g) 6-{ 3-l 2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl- 4-( 3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine- 3-carboxyl-2-hydroxypropoxy 3-3,4-dihydro- carbostyrile 5 Lactose (Pharmacopée japonaise) 50 Amidon de mais (Pharmacopée japonaise) 25 Cellulose cristalline (Pharmacopée japonaise) 25 Méthylcellulose (Pharmacopée japonaise) 1,5 Stéarate de magnésium (Pharmacopée japonaise) 1 Préparation de comprimés 3 On prépare 1000 comprimés pour la voie orale contenant chacun 5 mg de N-{ 2-f 1,4-dihydro-2,6-diméthyl- -méthoxycarbonyl-4-( 3-nitrophényl)pyridine-3-carboxyl- éthyl -N-cyclohexyl-4-( 6-carbostyriloxy)butyramide à par- tir des ingrédients suivants par un procédé analogue à celui décrit dans la préparation de comprimés 1 susmen- tionnée - Ingrédient Quantité (g) N-t 2-Zl,4-dihydro-2,6-diméthyl-5- méthoxycarbonyl-4-( 3-nitrophényl) pyridine-3-carboxy 7 éthyl S-N-cyclohexyl- 4-( 6-carbostyriloxy)butyramide 5 Lactose (Pharmacopée japonaise) t 50 Amidon de mais (Pharmacopée japonaise) 25 Cellulose cristalline (Pharmacopée japonaise) 25 Méthylcellulose (Pharmacopée japonaise) 1,5 Stéarate de magnésium (Pharmacopée japonaise) 1 Préparation de capsules 1 On remplit 1000 capsules en gélatine rigide en deux parties pour la voie orale contenant chacune 10 mg de 6-t 2-Z/,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 3-nitrophényl)- 1,4-dihydropyridine-3-carboxy 7 éthoxylcarbostyrile, en utilisant les ingrédients suivants: Ingrédient Quantité (g) 6-{ 2-/2,6-diméthyl-5méthoxycarbonyl- 4-( 3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine- 3-carboxy 7 éthoxycarbostyrile 10 Lactose (Pharmacopée japonaise) 80 Amidon (Pharmacopée japonaise) 30 Talc en poudre (Pharmacopée japonaise) 5 Stearate de magnésium (Pharmacopée japonaise) 1 On broie finement les composants ci-dessus, puis on les agite et les mélange suffisamment pour obtenir un mélange homogène qu'on introduit dans les capsules de géla- tine de dimension convenant pour une administration orale. Préparation de capsules 2 On remplit 1000 capsules de gélatine rigide en deux parties pour la voie orale contenant chacune 10 mg de -{ 3-l 2,6diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 3-nitrophényl)- 1,4-dihydropyridine-3-carboxy 7 propoxy}-8-propoxy-3,4-dihy- drocarbostyrile en utilisant les ingrédients suivants: Ingrédient Quantité (g) -f 3-/2,6-dimé-thyl-5-méthoxycarbonyl- 4-( 3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine- 3-carboxylpropoxy -8-propoxy-3,4- dihydrocarbostyrile 10 Lactose (Pharmacopée japonaise) 80 Amidon (Pharmacopée japonaise) 30 Talc en poudre (Pharmacopée japonaise) 5 Stearate de magnésium (Pharmacopée japonaise) 1 On broie finement les composants ci-dessus, puis on les agite et les mélange suffisamment pour obtenir un mélange homogène dont on remplit des capsules de gélatine d'une dimension convenant pour une administration orale. Préparation de capsules 3 On remplit 1000 capsules en gélatine rigide en deux parties pour une administration orale contenant cha- cune 10 mg de 6-{ 3-Z 2,6-diméthyl-5-methoxycarbonyl-4-( 3- nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxyl-2-acétoxy- propoxy 3-3,4-dihydrocarbostyrile en utilisant les ingré- dients suivants, par un procédé analogue à celui décrit dans la préparation de capsules 1. Ingrédient Quantité (g) 6-L 3-Z-,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl- 4-( 3-nitrophényl)- 11,4-dihydropyridine- 3-carboxyl-2-acétoxy-propoxy}-3,4- dihydrocarbostyrile 10 Lactose (Pharmacopée japonaise) 80 Amidon (Pharmacopée japonaise) 30 Poudre de talc (Pharmacopée japonaise) 5 Stéarate de magnésium (Pharmacopée japonaise) 1 Préparation de capsules 4 On remplit 1000 capsules en gélatine rigide en deux parties pour une administration orale contenant cha- cune 10 mg de 6-{ 4-/2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 2- méthylthiophényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy 7 butoxy= 3,4dihydrocarbostyrile, en utilisant les ingrédients suivants, par un procédé analogue à celui décrit dans la préparation de capsules 1. Ingrédient Quantité (g) 6-{ 4-l 2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl 4-( 2-méthylthiophényl)-1,4-dihydropyridine- 3-carboxy 7 butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 10 Lactose (Pharmacopée japonaise) 80 Amidon (Pharmacopée japonaise) 30 Poudre de talc (Pharmacopée japonaise) 5 Stéarate de magnésium (Pharmacopée japonaise) 1 Préparation de capsules 5 On remplit 1000 capsules en gélatine rigide en deux parties pour la voie orale, contenant chacune 10 mg de N-t 2-Z 2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 2-nitrophényl)- 1,4-dihydropyridine-3-carboxy 7 éthyl J-N-cyclohexyl-4-( 6- carbostyriloxy)butyramide en utilisant les ingrédients suivants par un procédé analogue à celui décrit dans la préparation de capsules 1. Ingrédients Quantité (g) N-{ 2-l 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-5-méthoxy- carbonyl-4-( 2-nitrophényl)-pyridcline-3- carboxy 7 éthyl -N-cyclohexyl-4-( 6-carbo- styriloxy)-butyramide 10 Lactose (Pharmacopée japonaise) 80 Amidon (Pharmacopée japonaise) 30 Poudre de talc (Pharmacopée japonaise) 5 Stearate de magnésium (Pharmacopée japonaise) 1 Préparation de capsules 6 On remplit 1000 capsules en gélatine rigide en deux parties pour la voie orale, contenant chacune 10 mg de N-Z 2-( 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4- phénylpyridine-3-carboxy)éthyl J-N-cyclohexyl-4-( 6-carbo- styriloxy)butyramide en utilisant les ingrédients sui- vants, par un procédé analogue à celui décrit dans la préparation de capsules 1. Ingrédients Quantité (g) N-Z 2-( 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-5-méthoxy- carbonyl-4-phénylpyridine-3-carboxy)éthyll- N-cyclohexyl-4-( 6-carbostyriloxy)butyramide 10 Lactose (Pharmacopée japonaise) 80 Amidon (Pharmacopée japonaise) 30 Talc en poudre (Pharmacopée japonaise) 5 Stearate de magnésium (Pharmacopée japonaise) 1 Préparation d'injections 1 On prépare une solution aqueuse stérile conve- nant pour la voie parentérale à partir des ingrédients suivants. Ingrédients Quantité (g) -'3-/2,-6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 3- nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy 7- propoxy}-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile 1 Polyéthylene-glycol (poids moléculaire: 4000) (Pharmacopée japonaise) 0,9 Chlorure de sodium (Pharmacopée japonaise) 0,9 Monooléate de polyoxyéthylène-sorbitanne (Pharmacopée japonaise) 0,4 Métabisulfite de sodium 0,1 p-hydroxybenzoate de méthyle (Pharmacopée japonaise) 0,18 p-hydroxybenzoate de propyle {Pharmacopée japonaise) 0,02 Eau distillée pour injection 100 ml On dissout un mélange de p-hydroxybenzoate de méthyle, de p-hydroxybenzoate de propyle, de métabisulfite, de sodium et de chlorure de sodium, tout en agitant, dans environ la moitié de la quantité d'eau distillée à 80 C. On refroidit la solution obtenue jusqu'à 40 C, puis on dissout le 5-{ 3-n,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 3-nitro- phényl)-1,4-dihydroxypyridine-3-carboxy propoxy 3-8-hydroxy- 3,4-dihydrocarbostyrile, le polyéthylène-glycol et le mono- oléate de polyoxyéthylêne-sorbitanne, dans cet ordre, dans la solution On mélange encore cette solution avec de l'eau jusqu'au volume final réglé pour injection, puis on la stérilise par filtration stérile avec un papier-filtre approprié. Préparation pour injections 2 On prépare une solution aqueuse stérile conve- nant pour la voie parentérale à partir des ingrédients suivants: Ingrédients Quantité (g) 6-l 4-Z 2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4- ( 2-trifluorométhylphényl)-1,4-dihydro- pyridine-3-carboxylbutoxy}-carbostyrile 1 Polyéthylene-glycol (poids moléculaire: 4000) (Pharmacopée japonaise) 0,9 Chlorure de sodium (Pharmacopée japonaise) 0,9 Monooléate de polyoxyéthylène-sorbitanne (Pharmacopée japonaise) 0,4 Métabisulfite de sodium 0,1 p-hydroxybenzoate de méthyle (Pharmacopée japonaise) 0,18 p-hydroxybenzoate de propyle (Pharmacopée japonaise) 0,02 Eau distillée pour injection 100 ml On prépare les préparations pour injection par un procédé analogue à celui décrit dans la préparation d'injections 1. Préparation d'injections 3 On prépare une solution aqueuse stérile pour la voie parentérale à partir des ingrédients suivants, par un procédé analogue à celui décrit dans la préparation d'injections 1. Ingrédient Quantité (g) N-{ 2-/1,4-dihydro-2,6-diméthyl-5-méthoxy- carbonyl-4-( 3-nitrophényl)-pyridine-3- carboxyléthyl-N-cyclohexyl-4-( 3,4-dihydro- carbostyril-6-yl)oxybutyramide 1 Polyéthylene-glycol (poids moléculaire: 4000) (Dharmacopée japonaise) 0,3 Chlorure de sodium (Pharmacopée japonaise Y 0,9 Monooléate de polyoxyéthylène-sorbitanne (Pharmacopée japonaise) 0,4 Métabisulfite de sodium 0,1 p-hydroxybenzoate de méthyle (Pharmacopée japonaise) 0,18 p-hydroxybenzoate de propyle (Pharmacopée japonaise) 0,02 Eau distillée pour injection 100 mi Tests pharmacologiques Les résultats des tests pharmacologiques effec- tués sur les composés de la présente invention sont indi- qués ci-après. Les composés testés utilisés dans les tests pharmacologiques sont les suivants N O du compose testé 1 -5-{ 3-f 2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4 ( 3-nitro- phényl) -1,4-dihydropyridine-3-carbocy,7-propoxy-8- propényloxy-3, 4-dihydrocarbostyrile 2 5- 2-f 2, 6-diméthyl-5-méthoxycàrbonyl-4 ( 3-nitro- phényl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxyl 7-éthoxy 3 -3,4- -dihydrocarbostyrile 3 6-12-r 2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4 ( 3--nitro- phényl) -1, 4-dihydropyridine-3-carboxyj-éthoxyl-3,4- dihydrocarbostyrile 4 5-t 3 l 2, 6-dimnéthyl-5-méthoxycarbonyl-4 ( 3-nitro- phényl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy,7-propoxy - 3, 4-dihydrocarbostyrile 6-t 3-f 2, 6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4 ( 3nitro- phényl) -1, 4-dihydropyridine-3-7 carboxyl-prop Doxy 3 '- 3, 4-dihydrocarbostyrile 6 7-{ 3-l-2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4 ( 3 nitro- phényl) -1,4-dihydropyri-dine-3-carboxy 7-propoxy- 3,4-dihydrocarbostyrîle 7 5-f 3-l-2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4 ( 3-nitro- phényl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy-7-propo Xy 3-8- hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyrile 8 6-{ 3-Z-2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4 ( 3-nitro- phényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxyj-propoxy 3- carbostyrile 9 8-13-Z 2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 3-nitro- phényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxyl-propoxy 3- 3,4-dihydrocarbostyrile 6-{ 2-,,r 2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 3-nitro- phényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy,7-éthoxyl- carbostyrile il 5- 3-Z-2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 3-nitro- phényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy 7-propoxy%- 8-propoxy-3,4-dihydrocarbostyrile 12 5-13-,r 2,6-dim C-thyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 3-nitro- phényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy,7-propoxy- 8-( 2-propynyloxy)-3,4-dihydrocarbostyrile 13 8-f 2-Z 2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 3-nitro- phényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy 7-éthoxyl- 3,4-dihydrocarbostyrile 14 7- 2-,f 2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 3-nitro- phényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy 7-éthoxyl- 3,4-dihydrocarbostyrile 6- 4-,r 2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 3-nitro- phényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy-7-butoxy 3- carbostyrile 16 6-t 4-,r 2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 3-nitro- phényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy-7-butoxy 3- 3,4-dihydrocarbostyr-ile 17 5- 4-Z 2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 3-ni-tro- phényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxyl-butoxyl- 3,4-dihydrocarbostyrile 18 5-14-D,6-dimêthyl-5-inéthoxycarbonyi-4-( 3-nitro- phényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy-7-butoxy 3- carbostyrile 19 5- 4-Z-2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 3-nitro- phényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy,7-butoxy 3- 8-allyloxy-3,4-dihydrocarbostyrile 6- 2-Z-,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 2-nitro- phényl)-1,4-dihydro-pyridine-3 carboxy-7-éthoxy- carbostyrile 21 6-12-12,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 2-nitro- ph C-nyl)-1,4 '-dihydropyridine-3-carboxy-7-éthoxy- 3,4dihydrocarbostyrile 22 5-13:-Z-,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 3-n:itro- phényl)-1,4-dihydropyridine-3 "carboxy-7-propoxy- carbostyrile 23 6- 3-n,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 3 -nitro- phényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxyl-2-acétoxy- propoxy 3-3,4-dihydrocarbostyrile 24 6-ú 4-Z 2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 2-trifluo- rométhylphényl)-1,4-dihydropyridinp-3-carboxy-7- butoxy 3-carbostyrile 6- 4-Z-2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 2-trifluo- rométhylphényl)-1,4-dihydror)yridine-3-carboxy 7- butoxy 3-3,4-dihydrocarbostyrile 26 6- 4-Z-2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 2-méthyl- thiophényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy-7 butoxy 3- 3,4-dihydrocarbostyrile 27 6- 4-Z-2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 2 chloro- phényl)-1,4-d-ihydropyrîd'ine-3-carboxy 7-butoxy 3- *3,4-dihydrocarbostyrile 28 6-i 4-( 2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-phényl-1,4- dihydropyridine 3-carboxy)butoxy,1-3,4-dihydrocarbo- styrile 29 6- 4-e 6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 2-méthyl- phényl-1,4-dihydropyridine-3-ca boxy)_ 7-butoxy 3- 3,4-dihydrocarbostyrile 3 G 6-14-D,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 2-méthoxy- carbonyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy_ 7-butoxy 3- 3,4-dihydrocarbostyrile 31 N- 2-ZI,4-dihydro-2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl- 4-( 3-nitrophényl)pyridine-3-carboxy 7 àthy 13-N-cyclo- hexyl-4 32 N-{ 2 1, 4-dihydro-2, 6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl- 4 ( 2-nitrophényl) pyridine-3-carboxy-jéthyl -N-cy- clohexyl-4 ( 3, 4-dihydro-6-carbostyriloxy) -butyra- mide 33 N-12-l, 4-dihydro-2, 6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl- 4 ( 3-nitrophényl) pyridine-3-carboxy-2 éthv J l-N-cyclo- hexyl-4 ( 5-carbostyriloxy) butyramide 34 N-{ 2-f, -14-dihydro-2, 6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl- 4 ( 2-nitrophé-nyl) pyridine-3-carboxy 7 éthyj 3 -N-cyclo- hexyl-4 ( 6-carbostyriloxy) buty ramnide N 2 ( 1, 4-dihydro-2, 6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl- 4-phénylpyridine-3 -carboxy) éthyl_ 7-N-cyc lohexyl-4- ( 6-carbostyriloxy) butyramide 36 N 2 ( 1, 4-dihydro-2, 6-diméthyl-5-mnéthoxycarbonyl- 4-phénylpyridine-3-carboxy) éthyl_'-N-éthyl-4 ( 6- carbostyriloxy) butyramnide 37 4-413-Z 2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4 ( 3-nitro- phényl) -1, 4-dihydropyridine-3-carboxy,7 propoxy- carbostyrile 38 4-méthyl-6-f 3-/2, 6-dimnéthyl-5-méthoxycarbo-nyl-4- ( 3-nitrophényl) -1, 4-dihydropyridine-3-carboxy_ 7- propoxy-carbostyrile 39 6-j 3-r 2,6-dimnéthyl-5-méthoxycarbonyl-4 phényl) -1, 4-dihydropyridine-3-carbox-y 7-2-hydroxy- propoxy 3 -3,4-dihydrocarbostyrile 6-f 4-( 2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4 ( 3, 4-dimé- thoxyphényl) -1, 4-dihydropyridine-3 -carboxy 7 butoxyl - 3, 4-dihydroca rbostyrile 41 6 F 4-/2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4 ( 3,4,5-tri- méthoxyphényl) -1, 4-dihydropyridine 3-carboxyl- butoxy} -3,4-dihydrocarbostyrile 42 -6-f 4-Z 2,6-diméthyl-5 méthoxycarbonyl-4 chlorophényl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy Z- butoxyl -3,4-dihydrocarbostyrile 43 6-43-l 2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 3-nitro- phényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy 7-2-acétoxy- propoxy 3-carbostyrile 44 6-/-( 2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-phényl-l,4- dihydropyridine-3-carboxy)propoxy carbostyrile. Test pharmacologique 1 L'effet inhibiteur sur l'agrégation plaquettaire est mesuré par un Platelet Aggregation Tracer (Traceur de l'agrégation plaquettaire), modèle PAT 6 M (fabriqué par Nikoh Bio-Science Co, Ltd) par un procédé selon Kimura et coll lIGAKU-NO-AYUMI (Progress in Medicine), Vol 114, N 9, pages 718-727, 30 Août 1980 et Nature, pages 927-929, 19627. L'échantillon de sang utilisé pour le test est un mélange à 1:9 en volume de citrate de sodium à 3,8 % (fabriqué par Green Cross Corp) et du sang entier prélevé sur des lapins L'échantillon est soumis à une séparation par centrifugation pendant 10 minutes à 1000 tr/min ( 200 g) pour obtenir un plasma riche en plaquettes (PRP) Le PRP ainsi obtenu est séparé, et l'échantillon de sang restant est encdre soumis à une séparation par centrifugation pen- dant 15 minutes à 3000 tr/min ( 2000 g) pour obtenir un plasma pauvre en plaquettes (PPP). On dénombre les plaquettes contenues dans le PRP par la méthode de Brecher-Clonkite-et on dilue le PRP avec le PPP pour obtenir un échantillon de PRP ayant une con- centration en plaquettes de 600 OOO/microlitre en vue d'un essai d'agrégation induite par l'adénosine de phosphate (ADP) et un essai d'agrégation induite par le coilagène. On ajoute 0,2 ml de l'échantillon de PRP à 2 microlitres d'une solution d'un composé d'essai de concentration pré- déterminée et on place ce mélange dans une enceinte ther- mostatée à 37 C pendant une minute On ajoute au mélange microlitres d'une solution de ADP -ou de collagène. Dans cet essai, la solution de ADP est préparée en réglant à une concentration de 7,5 x 10-5 M en utilisant une solu- tion tampon Auren-Beronal (p H 7,35) En outre, la solution de collagène est préparée par réglage à une concentration de 200 microgrammes/ml en utilisant du collagène réactif de Holm R (fabriqué par Hormon Chemie M Unchen Gmb H) qui est dilué avec une solution saline physiologique. La transmittance du mélange d'essai résultant est déterminée et la variation de transmittance est enre- gistrée en utilisant l'agrégomètre à une vitesse de l'agi- tateur de 1100 tr/min. L'effet d'inhibition de l'agrégation plaquettai- re du composé d'essai est mesuré en termes du taux d'inhi- bition (%) par rapport à la vitesse d'agrégation des té- moins Le taux d'agrégation est calculé d'après la formule suivante: Taux d'agrégation = b a x 100 b -a dans laquelle a: transmittance de PRP b: transmittance de PPP c: transmittance de PRP contenant un com- posé d'essai et l'inducteur d'agrégation Le pourcentage d'inhibition est calculé d'après la formule suivante: Taux d'inhibition (%) = A B x 100 A o A: taux d'agrégation du témoin B: taux d'agrégation du composé d'essai L'effet inhibiteur des composés d'essai sur l'agrégation, induite par le collagène, des plaquettes de lapins est indiqué sur le tableau 1; de même, cet effet sur l'agrégation, induite par ADP, dès plaquettes de lapins est indiqué sur le tableau 2. Tableau 1 Taux d'inhibition (%) de l'agrégation induite par le collagène. N du Concentration de la solution du-composé d'essai composé 10-4 mole 10-5 mole d'essai 1 51 15 2 79 17 3 100 97 4 23 11 38 12 6 19 3 7 15 3 8 99 27 9 16 2 100 -50. 11 10 - 12 10- 100 26 18 100 3 19 17 - 100 100 -21 100 99 22 100 21 23 100 29 24 100 30 26 100 19 27 61 - 28 63 - 29 69 - 100 3 31 100 100 32 100 34 33 100 34 34 100 100- Tableau 1 (suite) Ne du Concentration de la solution du composé d'essai composé 10-4 mole 10-5 mole d'essai 35 100 È 100 36 100 100 37 15 - 38 45 - 39 100 19 40 15 - 41 35 42 39 - 43 100 100 44 100 25 Tableau 2 Taux d'inhibition (%) de l'agrégation induite par ADP. N du Concentration de la solution du composé d'essai composé 10 mole 10 5 mole d'essai 1 19 1 2 28 1 3 100 27 4 16 4 20 4 6 15 6 7 14 3 8 76 10 9 12 7 100 27 11 i 111 - 12 14 - 100 20 18 48 15 19 17 - 20 100 65 2532 & 48 Tableau 2 (suite) N du Concentration de la solution du composé d'essai composé 10 4 mole 10-5 mole d'essai 21 58 27 22 62 13 23 79 29 24 100 62 26 8 22 27 42 - 28 52 29 59 - 89 - 31 100 84 32 98 25 33 98 25 34 94 98 100 89 36 98 55 37 17 - 38 31 - 39 76 - 14 - 41 30 - 42 26 - 43 100 100 44 100 20 Test pharmacologique 2 On mesure les variations du débit sanguin dans les artères coronaires et les variations de la pression sanguine par la méthode de Yakura et coll Z Japan Journal of Pharmacology, Vol 57, pages 380-391 ( 1961)l et de Taira et coll lClin Exp Pharmacol Physiol, Vol 6, pages 301-316 ( 1976)7. On anesthésie un chien bâtard adulte de l'un ou l'autre sexe, pesant 8 à 13 kg avec du sel de sodium de pentobarbital à la dose de 30 mg/kg par voie intraveineuse, puis on fixe le chien en supination et on le soumet à une thoracotomie sous respiration artificielle Après lui avoir administré une autre injection intraveineuse d'héparine sodique à la dose de 500 U/kg, 100 U/kg par heure, on sou- met le chien aux expériences suivantes. 1) Administration intra-artérielle On introduit une canule en verre dans l'artère coronaire gauche par la carotide droite de manière à for- mer un trajet de circulation extracorporel On mesure le débit sanguin dans l'artère coronaire à l'aide d'un appa- reil de mesure électromagnétique du débit sanguin équipé d'une sonde d'observation du débit sanguin placée dans le trajet de circulation extracorporel Un composé à tester est administré à l'aide d'une microseringue introduite dans la branche préparée dans le trajet de circulation extracorporel, et on mesure l'augmentation de la quantité de sang circulant dans l'artère coronaire D'une façon analogue, on administre 30 microgrammes ou 100 microgram- mes d'adénosine et on mesure respectivement l'augmentation de la quantité de sang circulant dans l'artère coronaire et la plus grande valeur des données mesurées est consi- dérée comme 100 %, puis l'augmentation de l'effet (%) du débit sanguin dans l'artère coronaire provoqué par le composé d'essai est calculée Les résultats sont indiqués dans le tableau 3 ci-après. 2) Administration intraveineuse On introduit une canule de Morawitz dans le si- nus venosus coronaire par l'auricula dextra cordis, et le sang est mis en circulation vers la carotide droite On mesure le débit sanguin à l'aide d'un appareil électro- magnétique de mesure du débit sanguin équipé d'une sonde d'observation du débit sanguin placée dans le trajet de circulation extracorporel de la veine On mesure la force systolique à l'aide d'un systolomètre ("captage") placé dans le ventricule gauche du coeur, on mesure la pression sanguine provenant de l'artère fémorale, et on mesure le rythme cardiaque à partir du pouls On administre un composé à tester au moyen de la canule introduite dans la veine fémorale L'augmentation du débit sanguin dans l'artère coronaire après administration du composé d'es- sai est indiquée sur le tableau 4, et la variation de pression sanguine est indiquée sur le tableau 5 Sur les tableaux 3 à 5, la même manière Augmentation de coronaire (%). N du composé d'essai 3 3 - 4 22 13 6 11 8 7 9, 19 2 11 10 12 6 13 32 14 2 4 16 27 17 18 19 38 les composés à tester sont numérotés de que ceux indiqués sur les tableaux 1 et 2. Tableau 3 l'effet du débit sanguin dans l'artère Dose (microgrammes) 300 123 133 183 53 107 117 98 87 108 22 110 -90 110 85 42 78 56 75 76 64 100 87 88 119 - - 47 83 71 N du composé d ' essai 21 27 32 37 42 Tableau 3 (suite) Dose (microcrammes) 3 10 30 100 12 31 72 93 6 63 136 9 75 192 239 28 106 244 269 8 56 300 6 53 178 128 12 44 89 94 164 181 170 145 175 18,8 31,2 *9,2 30,8 ,8 ,7 21,4 3,8 26,9 ,3 30,7 -_ 6 9 47 188 29 68 6 20 31 80 120 93,8 83,1 92,9 ,8 ,0 62,5 64,6 43,1 62,9 63,5 74,7 Tableau 4 Augmentation du débit sanguin dans l'artère coronaire (ml/min). N du Dose (microgrammes/kg) composé d'essai 4 9 32 Variation N du composé d'essai 1 7 w -47 Tableau 5 de la pression sanguine. Dose (microgrammes/kg) -6 -5 -3 -17 -2 -1 -15 -2 r 36 -6 -4 -25 -15 -4 42 -21 -18 -34 -32 -9 B -46 -34 -34 -51 -44 -14 Tableau 5 (suite) N O du Dose (mnicrogrammnes/kg) composé d'essai 3 10 30 100 300 8 3 -16 -33 9 -14 -28 -36 -41 -36 5 -9 -13 -34 il -5 -18 -33 -41 -48 12 5 -23 -49 - 13 -7 -16 -32 -52 - 14 2 -14 -32 à -9 -27 16 -3 -12 -27 -42 -54 17 4 -14 -55 -76 18 5 -19 -33 -43 19 -22 -34 -44 -55 - 4 -8 -32 21 7 -12 -28 -42 22 2 -8 -1 a -36 24 6 -18 -30 -44 -9 -34 -46 26 6 -10 -21 -42 27 -4 -10 -27 -52 - 28 -1 -10 -7 20 -47 29 -7 -23 -45 -70 -80 1 -i 6 -38 - 31 1 -4 -8 -23 32 1 -6 -8 -19 4 -6 -9 -26 37 - 1 -5 -18 38 2 -10 -35 57 43 4 -16 -23 44 1 -3 -6 -52 Exemple de référence 1. On dissout 4,2 g d'hydroxyde de potassium dans ml de méthanol, puis on y ajoute 10 g de 5-hydroxy-3,4- dihydrocarbostyrile On y ajoute ensuite goutte à goutte 10 g de 2brométhanol au-reflux On chauffe encore le mé- lange réactionnel au reflux pendant 4 heures, puis on le concentre On ajoute ensuite de l'eau au résidu ainsi ob- tenu, puis on recueille par filtration la matière insolu- ble et la lave à l'eau et la recristallise dans le méthanol pour obtenir 2,1 g de 5-( 2-hydroxyéthoxy)-3,4-dihydrocarbo- styrile sous la forme de cristaux aciculaires incolores fondant à 176-178 C. Par un procédé analogue à celui décrit ci-dessus, on prépare les composés suivants 5-( 3-hydroxypropoxy)-8-propényloxy-3,4-dihydrocarbostyrile Cristaux aciculaires incolores (dans un mélange chlorofor- me-hexane) Point de fusion: 80-81,5 C 6-( 2-hydroxyéthoxy)-3,4dihydrocarbostyrile Cristaux aciculaires incolores (méthanol contenant de l'eau) Point de fusion: 153-155 C 6-( 4-hydroxybutoxy)-3,4dihydrocarbostyrile Cristaux aciculaires incolores Point de fusion: 132133 C Exemple de référence 2. On ajoute 2 g de 5-( 2-hydroxyéthoxy)-3,4-dihydro- carbostyrile et 2 ml de triéthylamine à 50 ml de chloro- forme, puis on y ajoute goutte à goutte I g de dicétêne, et on agite tout le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 jours On sépare par filtration la ma- tière insoluble formée dans le mélange réactionnel, et on concentre le filtrat, puis on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: chloroforme), on concentre l'éluat obtenu et on-recristal- lise le résidu dans un mélange chloroforme-éther pour obtenir le 5-( 2-acétoacétoxyéthoxy)-3,4-dihydrocarbosty- rile sous la forme de cristaux aciculaires incolores ayant un point de fusion de 134,5-135,5 C. Par un procédé analogue à celui décrit ci-dessus, on prépare le 5-( 3-acétoacétoxypropoxy)-8-propényloxy-3,4- dihydrocarbostyrile sous la forme de cristaux en poudre incolore (dans un mélange chloroforme-hexane) ayant un point de fusion de 66-67 C. Exemple de référence 3; Dans 30 ml d'éthanol, on ajoute 2 g de 6-( 2-acé- toacétoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile et 1 g de 3-nitroben- zaldéhyde, puis on ajoute 0,1 ml de pipéridine au mélange réactionnel sous refroidissement à la glace On poursuit la réaction pendant 3 jours à la température ambiante en agitant On concentre ensuite le mélange réactionnel, puis on y ajoute de l'éther et on recueille le précipité formé par filtration, on le recristallise dans un mélange chloro- forme-éther pour obtenir 1,3 g de 6-{ 2-Z 2-( 3-nitrobenzyli- dène)acétoacétoxy 7-éthoxy-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme de cristaux en poudre jaunâtre clair. RMN: 6 (CDC 13) = 2,45 ( 3 H, s), 2,46 2,70 ( 2 H, m), 2,75 - 3,00 ( 2 H, m), 4,00 4,27 ( 2 H, m), 4,47 4,65 ( 2 H, m), 6,50 6,70 ( 3 H, m), 7,25 7,70 ( 3 H, m), 7,95 8,30 ( 3 H, m). Exemple de référence 4. On dissout 10 g de 3-nitrobenzaldéhyde et 11 g d'acétoacétate de 2chloréthyle dans 100 ml de toluene, puis on introduit de l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution en refroidissant à la glace On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 2 jours à la température am- biante et on le concentre Le résidu obtenu est extrait au chloroforme, et la phase chloroformique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis déshydratée sur sulfate anhydre de magnésium On chasse le chloroforme par distillation et on recristallise le résidu obtenu dans l'isopropanol pour obtenir 10 g de 2-( 3-nitrobenzylidène)acétoacétate de 2-chloréthyle sous la forme de cristaux aciculaires incolores ayant un point de fusion de 95-97 C. Exemple de référence 5. On ajoute 25 g de 2-( 3-nitrobenzylidàne)-acéto- acetate de 3-chloropropyle préparé par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple de référence 3 et 10 g de 3-aminocrotonate de méthyle à 100 ml de méthanol, et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures, puis on le laisse reposer pendant 16 heures environ pour qu'il refroi- disse On recueille par filtration les cristaux précipités, on les recristallise dans l'isopropanol pour obtenir 22,7 g de 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)pyridine-3,5- dicarboxylate de 3-chloropropyle et de méthyle sous la forme de cristaux prismatiques jaunâtres ayant un point de fusion de 144-145 C. Exemple de référence 6. On ajoute 13,2 g de o-trifluorométhylbenzaldéhyde, 14,6 g d'acétoacétate de 4-chlorobutyle et 8,8 g de 3-amino- crotonate de méthyle à 50 ml d'isopropanol, et on chauffe tout le mélange au reflux par chauffage pendant 4 heures. On concentre le mélange réactionnel et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: chloroforme) pour obtenir 18,2 g de 1,4-dihydro-2,6-dimé- thyl-4-( 2-trifluorométhylphényl)pyridine-3,5-dicarboxylate de 4-chlorobutyle et de méthyle sous la forme d'une subs- tance huileuse jaune. RMN: (CDC 13): 1,47 1,87 ( 4 H, m), 2,23 ( 6 H, d, J = 2 Hz), 3,23 3,50 ( 2 H, m), 3,50 ( 3 H, s), 3,80 4,20 ( 2 H, m), 5,37 5,53 ( 1 H, m), 5,70 ( 1 H, ls), 6,97 -7,60 ( 4 H, m). Exemple de référence 7. On fait réagir 2,8 g de magnésium métallique, g de 2-bromo-a,a,atrifluorotoluène et 120 ml d'éther pour obtenir un réactif de Grignard par une méthode usuel- le, puis on y ajoute goutte à goutte 15 g de N-méthylfor- manilide et on laisse reposer le mélange réactionnel pen- dant 3 heures En refroidissant à la glace, on ajoute au mélange réactionnel de l'acide sulfurique dilué On sépare la phase d'éther et on la lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis on la déshy- drate avec du sulfate anhydre de sodium et la concentre. On purifie le résidu par distillation sous pression rédui- te pour obtenir 13,2 g de 2-trifluorométhylbenzaldéhyde ayant un point d'ébullition de 62-65 C ( 17 rm Hg). Exemple de référence 8. On ajoute 18 g de chlorure de 2-méthylmercapto- benzyle et 30 g d'hexamine à 200 ml de chloroforme et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures On concen- tre ensuite le mélange réactionnel et on chauffe le résidu obtenu au reflux avec 100 ml d'acide chlorhydrique à 20 % pendant 2 heures Apres refroidissement, on extrait le mé- -lange réactionnel au chloroforme et on lave la phase chlo- roformique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et une solution aqueuse saturée d'hydrogénocar- bonate de sodium, et on la concentre On purifie le pro- duit par distillation sous pression réduite pour obtenir 9,00 g de 2méthylmercaptobenzaldéhyde ayant un point d'ébullition de 143-147 C ( 15 mm Hg). Exemple de référence 9. On ajoute 6 g d'acide 2-formylbenzoique et 6 g de carbonate de potassium dans 30 ml de diméthylformamide, puis on y ajoute goutte à goutte 6 g d'iodure de méthyle à la température ambiante tout en agitant On agite conti- nuellement le mélange réactionnel à la température ambian- te pendant 16 heures environ, puis on le concentre On ex- trait le résidu obtenu au chloroforme, et on lave la phase chloroformique à l'eau, et la déshydrate avec du sulfate anhydre de magnésium puis la concentre On purifie le ré- sidu obtenu par distillation sous pression réduite pour obtenir 3 g de 2formylbenzoate de méthyle ayant un point d'ébullition de 95 C ( 0,5 mm Hg). Exemple de référence 10. On dissout 3 g de 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4- ( 3-nitrophényl)-pyridine-3-carboxy-5-carboxylate de mé- thyle dans 10 ml d'hexaméthylphosphoramide et 1,2 ml de solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium, puis on y ajote 1,4 ml d'épibromhydrine et on agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures environ On ajoute au mélange réactionnel de l'eau et on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle On lave la phase organique à l'eau, la sèche, puis on chasse le solvant par distilla- tion, on cristallise le résidu obtenu dans l'éther de di- éthyle pour obtenir 2,6 g de 2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophé- nyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate de méthyle et de Bryépoxypropyle Exemple de référence 11 o On dissout 10 g de 3nitrobenzaldéhyde et 11 g d'acétoacétate de 2-chloréthyle dans 100 ml de toluène, puis en refroidissant à la glace, on introduit de l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution pendant 2 heures. On laisse le mélange réactionnel reposer à la température ambiante pendant 2 jours et on le concentre On extrait le résidu obtenu au chloroforme, puis on lave la phase chloroformique avec une solution aqueuse saturée de chlo- rure de sodium et avec une solution aqueuse saturée d'hy- drogénocarbonate de sodium et on la déshydrate sur sulfate anhydre de sodium On chasse le chloroforme par distilla- tion et on recristallise le résidu dans l'isopropanol pour obtenir 10 g de 2-( 3-nitrobenzylidène)acétoacétate de 2- chloréthyle sous la forme de cristaux aciculaires incolo- res ayant un point de fusion de 95-972 C. Exemple de référence 12. On ajoute 25 g de 2-( 3-nitrobenzylidène)-acéto- acétate de 2-chloréthyle, préparé par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple de référence 11, et 10 g de 3-aminocrotonate de méthyle dans 100 ml de méthanol et on chauffe tout le mélange au reflux pendant 4 heures, puis on le laisse reposer pendant 16 heures environ On re- cueille par filtration les précipités formés et on les recristallise dans l'isopropanol pour obtenir 22,7 g de 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)pyridine-3,5- dicarboxylate de 2-chloréthyle et de méthyle sous la forme de cristaux prismatiques jaunâtres ayant un point de fu- -sion de 144-145 C. Exemple de référence 13. On ajoute 4 g de 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3- nitrophényl)pyridine-3,5-dicarboxylate de 2-chloréthyle et de méthyle et 6 ml de cyclohexylamine à 70 ml de toluène et on chauffe le mélange au reflux pendant 10 heures. Apres avoir refroidi le mélange réactionnel, on sépare par filtration le précipité formé, on concentre le filtrat, on extrait le résidu au chloroforme On lave la phase chloroformique avec une solution aqueuse à 5 % d'acide chlorhydrique, une solution aqueuse à 2 % d'hydroxyde de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de so- dium, et on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magné- sium, puis on la concentre On purifie le concentré par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: chloroforme-méthanol à 20/1) pour obtenir 1,0 g de 1,4- dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)pyridine-3,5-dicar- boxvlate de N-cyclohexylaminoéthyle et de méthyle sous la forme de cristaux aciculaires jaunâtres ayant un point de fusion de 84-86 C. Exemple de référencé 14. On ajoute dans 100 ml de diméthylformamide 7,45 g de N-cyclohexyl-N-( 2-hydroxyéthyl)-4-( 6-carbosty- riloxy)butylamide et 0,5 ml de triéthylamine, et on chauf- fe tout le mélange à 80 à 90 C sur un bain d'huile On ajoute ensuite goutte à goutte 1,8 g de dicétène au mélan- ge réactionnel, puis on agite le mélange pendant 1 heure à la même température On concentre le mélange réaction- nel, puis on le purifie par chromatographie sur une colon- ne de gel de silice (éluant: chloroforme/méthanol = 50/1), on chasse le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 6,33 g de N-( 2-acétoacétoxyéthyl)-N-cyclohe- xyl-4-( 6-carbostyriloxy}butyramide sous la forme d'une substance huileuse brunâtre. RMN (CDC 13) 6 (ppm) 0,8 1,9 ( 10 H, m), 1,95 2,35 ( 2 H, m), 2,20 ( 3 H, s), 2,40 2,67 ( 2 H, m), 3133 ( 2 H, s), 3,40 ( 2 H, t, J= 6,6 Hz), 3,40 3,70 ( 1 H, m), 3,97 ( 2 H, t, J= 6,5 Hz), 4,13 ( 2 H, t, J= 6,6 Hz), 6, 60 ( 1 H, d, J= 9,6 Hz), 6,89 ( 1 H, d, J= 2 Hz), 7,03 ( 1 H, dd, Jl= 9,0 Hz, J 2 = 2 Hz), 1,27 ( 1 H, d, J= 9,O Hz), 7,60 ( 1 H, d, J= 9,6 Hz), 1 2,5 ( 1 H, is). Exemple de référence 15 On ajoute dans 10 ml de pyridine 0,9 g de 3- nitrobenzaldéhyde et 2,7 g de N-( 2-acétoacétoxyéthyl)-N- cyclohexyl-4-( 6-carbostyriloxy)butyramide et on chauffe le mélange à 90-100 C pendant 20 heures Apres refroidis- sement, on extrait le mélange réactionnel avec du chloro- forme et on lave la phase chloroformique avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénosulfate de potassium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on la déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre Apres concentration, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: chloroforme/métha- nol = 100/1), puis on déshydrate luéluat sous vide pour obtenir 0,2 g de N-U 2-f 2-( 3-nitrobenzylidène)acétoacétoxy 7- éthy 13-N-cyclohexyl-4-( 6-carbostyriloxy)-butyramide sous la forme d'une substance huileuse brune. RMN (CDC 13) 6 (ppm) 0,8 1,9 ( 10 H,-m), 1,95 2,35 ( 2 H, m), 2,40 2,67 ( 2 H, m), 2,43 ( 3 H, s), 3,45 ( 2 H, t, J= 6,5 Hz), 3,40 3,70 ( 1 H, m), 3,97 ( 2 H, t, J= 6,5 Hz), 4,33 ( 2 H, t, J= 6,5 Hz), 6,60 ( 1 H, d, J= 9, 6 Hz), 6,89 ( 1 H, d, J= 2,0 Hz), 7,03 11 H, dd, Jl= 9,0 Hz, J 2 = 2 Hz), 7,27 ( 1 H, d, J= 9,0 Hz), 7,50 ( 1 H, s), 7,45 7,83 ( 3 H, m), 8,10 - 8,33 ( 2 H, m), 12,5 ( 1 H, ls). Exemple de référence 16. On ajoute 1 g de 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3- nitrophényl)pyridine-3,5-dicarboxylate de 2-cyclohexyl- aminoéthyle et de méthyle dans 20 ml d'acétone, puis on y ajoute 0,34 g de carbonate de potassium et 1 ml d'eau. Sous refroidissement à la glace et en agitant, on y ajoute goutte à goutte une solution acétonique contenant 0,35 g de chlorure de 4- chlorobutyle, puis on agite le mélange réactionnel sous refroidissement à la glace pendant 1 heu- re, puis on l'agite encore à la température ambiante pen- dant 3 heures On concentre le mélange réactionnel et on extrait le résidu au chloroforme, puis on lave la phase chloroformique avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium O,5 N, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on la déshydrate avec du sulfate anhydre de magnésium On concentre l'extrait chloroformi- que déshydraté et on purifie le résidu obtenu par chroma- tographie sur colonne de gel de silice (éluant: chloro- forme), puis on sèche l'éluat sous vide pour obtenir 0,5 g de 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)pyridine- 3,5-dicarboxylate de 2-ZN-( 4-chlorobutyl)-N-cyclohexyl 7- aminoéthyle et de méthyle sous la forme d'une substance huileuse jaunâtre. RMN (CDC 13) 8 (ppm) 0,8 1,90 ( 1 OH, m), 1,90 2,20 ( 2 H, m), 2,27 ( 6 H, s), 2,40 ( 2 H, t, J= 6,O Hz), 3,20 3,70 ( 5 H, m), 3,55 ( 3 H, s), 4,03 ( 2 H, t, J= 6,9 Hz), 5,00 ( 1 H, s), 6,65 ( 1 H, ls), 7,25 ( 1 H, t, J= 7,2 Hz), 7,53 ( 1 H, dd, Jl= 7,2 Hz, J 2 = 2,O Hz), 7,87 ( 1 H, dd, Jl= 7, 2 Hz, J 2 = 2,0 Hz), 7,98 ( 1 H, t, J= 2,O Hz). Exem Dle 1. On ajoute 1,6 g de 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbo- styrile et 1,5 g de carbonate de potassium dans 30 ml de diméthylformamide, puis on chauffe ce mélange à 80-90 C et on y ajoute goutte à goutte 30 ml d'une solution de diméthylformamide contenant 5,g de 1,4-dihydro-2,6-dimé- thyl-4-( 3-nitrophényl)pyridine-3,5-dicarboxylate de 3-io- dopropylméthyle On agite le mélange réactionnel à la même température pendant 5 heures et on le concentre, puis on extrait le résidu obtenu avec du chloroforme, puis on lave la phase chloroformique à l'eau, avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5 N, une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5 % et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on la déshydrate avec du sulfate de magnésium anhydre On concentre l'extrait chloroformi- que déshydraté et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: chloroforme/méthanol = /1) On recristallise l'éluat dans le méthanol conte- nant de l'eau pour obtenir 2,9 g de 8-{ 3-/2,6-diméthyl-5- méthoxycarbonyl-4-( 3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3- carboxyl-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme de cristaux en plaques jaunâtres, ayant un point de fusion de 167-167,5 C. * Exemples 2 à 48 Par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 1, on prépare les composés représentés par la formule générale suivante, comme indiqué sur le tableau 6 ci-après: dans laquelle R est une chaîne latérale de formule: (R 6)m. O A O C C-OR 5 il il \ O 3 O 4: R H R Tableau 6 Position substituéeé de la chaîne latérale 21 _____ de R R _ _ _ _ _ _ _ _ Cha-ine latérale H H 4 Chaîne latérale -O CH 2 CH=CH 2 H 6 Chaîne latérale H H 7 Chaîne latérale H H' Chaîne 8 il latérale Cha ne 4 l Hlatérale Chaîne latérale H H Chaîné è -OCR C_=CH H latérale 2 Cha ne -0 (CH) CH 3 H 4 Cha ne 4 HH latérale 6 latérae H CH 3 exemple No il I I 14 C H 3 CH 3 C H 3 CH 3 CHI CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 C 3 CH 3 C 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 R 5 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 3-NIO 2 3-NO 2 3 N 2 3-No, 3 N 2 3-NO 2 3 -N -a VI 1 1 > 1 Co Tableau 6 (suite) Exemple Ne A 2 -(Ci H 2)2- 3 -(CH 2)2- 4 -(CH 2)2- (CH 2)2 6 -(CH 2) - 7 -(CH 2)2- s -(CH 2)3- 9 -(CI 2)3- -,(CH 2)3- 11 -(CH 2)3-' 1 ' 2 -(CH 2)3- Liaison carbone-carbone entre les positions 5 et 4 Double liaison Liaison simple Double liaison Liaison simple Liaison simple Double liaison Double liaison Liaison simple Liaison simple Double liaison Double liaison Forme des cristaux (solvant de recristallisation) Cristaux en poudre jaunâtre clair (Diméthylformamide-méthanol) Cristaux aciculaires jaunâtres (Méthanol) Cristaux en poudre jaunâtre clair (Diméthylformamide-méthanol) Cristaux prismatiques jaunâtres (M 6thanol) Cristaux aciculaires jaunâtre clair (Méthanol contenant de l'eau) Cristaux aciculaires jaunâtres (Méthanol) Cristaux en poudre jaunâtre clair (Dim 6thylformamide-méthanol) Cristaux prismatiques jaunttres (Méthanol) Cristaux prismatiques jaunâtre clair (Méthanol), Cristaux en poudre jaunâtre clair (Méthanol contenant de l'eau) Cristaux en poudre jaunâtre clair (Diméthylformamide- méthanol) Point de fusion (oc) 271 272 137 246 249 1 7 8 180 176 177 169 171 244 245 183,5 184,5 ,5 152 148 149, 5 211 212 -c 0 % Ln w c 4 > oe TPBLEAU 6 (suite) porsition substi tuéde de la chaîtne latérale de R Ch aîe H H Chaîne HH latérale Chaîne OCH CH=Ci H latérale 2 2 Chaîne H latéralp H Chatne H H- latérale Chaî ne HH latérale F Chaîne H 14 latérale Chai ne H latérale Chaîne H latérale Chaîne HH latérale R,3 CH 3 CH 3 CH 3 CI 1 13 CH 3 cil CH 3 CH '3 CH 3 H 3 CH 3 C 3 CH 3 CH 3 CH a CH 3- Ca 43 R 5 CH CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 i 3 CH 3 CH 3 3 NO 2 3-NO 2 3-1 N 02 32NO 2 2-NO 2 2NO, 2-NO 2 2 -NO 2 E:x mpl e N O -là -J LI_ 0 (A Tableau 6 (suite) Liaison carbone-carbone entre les po- A sitions 3 et 4 13 -(CH 2)4- 14 -(CH 2)4- -(CH 2)4- 16 -(CH 2)4- 17 -'(CH 2)4- 18 ' -(CH 2)2- 19 -(CH 2)3- 22 -(CH 2) - 22 " -(CG 2)3- Forme des cristaux (Solvant de recristallisation) Liaison simple Cristaux en poudre jaunâtre clair (Diméthyiformamide-méthanol) Double liaison Cristaux en poudre jaunâtre clair (Diméthylformamide-méthanol) Liaison simple Cristaux en poudre jaunâtres (Méthanol) Liaison simple Cristaux en poudre jaunâtre clair (Chloroforme-méthanol) Double liaison Cristaux en poudre jaune-orangé (Chloroforme-inéthanol) Double liaison Cristaux en poudre jaunâtres (Diméthylformamide-méthanol) Double liaison Cristaux en poudre jaunâtres (Diméthylformamide-méthanol) Double liaison Cristaux en poudre jaunâtres i(Diméthylformamide-méthanol) Liaison simple Cristaux en poudre jaunâtres (Diméthylfofmmnide-méthanol) Liaison simple Cristaux prismatiques jaunâtres (Méthanol) Point de fusion (o C) 246 248 252 254 168 169,5 153 155 229 230 5 255 258 246 247 222 224 235 236 182 184 Exemple NO -( ax) Ln 1 M Co Tableau 6 (suite) Position substituée 1 de la chaine- latérale de R ( 6 R R 1 Chatne latérale Cha ne latérale Cha ne * latérale Chaîne latérale Chaîne latérale Chatne latérale ChâJ ne latérale Chaîne latérale Chat'ne latérale Chaîne latérale H H OCH 2 CH=CH 2 It H H H H -2 ? Të traliyclr( pyrany lo K, -OH 1 + Chaîtne latérale R 2 H H H H H H H 3 'H i H H il 3 4 5 6 R RI(R) __L ' C.H 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 Cli-3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH I 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 2-NO 2 3-NO 2 3 -NO 2 3 -NOC)2 3-NO 2 3-NO 2 3 -NO 2 3-NO 2 3 -NO 2 Exemnple No -J r%) .n Lq r%) c>, -Pl Co Tableau 6 (suite) Liaison carbone-carbone entre les po- sitions 3 et 4 Liaison simple Liaison simple Liaison simple Liaison simple Liaison simple Liaison simple Liaison simple Liaison simple Liaison simple Double liaison Liaison simple Forme des cristaux (solvant de recristallisation) Cristaux Aciculaires jaunâtres (Méthanol) Cristaux en poudre jaunâtres (Chloroforme-n-hexane) Cristaux en poudre jaunâtres (Chloroforme-éther isopropylique) Cristaux en poudre jaunâtre clair (Chlbroforme-éther) Cristaux prismatiques jaunâtres (Méthanol) Cristaux aciculaires jaunâtre clair (Methanol) ristaux en poudre jaunâtre Glair (Méthanol contenant de l'eau) Substance huileuse jaune-brunâtre Cristaux prismatiques jaunâtres (Méthanol contenant de l'eau), Cristaux en poudre brunâtre clair (Méthanol contenant de l'eau) Cristaux en plaques jaunâtres (Méthanol contenant de l'eau) Point de 172,5 (Voir 193 j 5 fusion ( C) 157 5 263 y 5 Remarque 1) 227 5 167/5 Exenple NO A -(CH 2)4- -(CH 2)3- -(CH 2)2- -(CH 2)2 -(CH 2)3- -(CH 2)3- -(CH 2)3- -(CH 2)3- -(CH 2)3- -(CH 2)3- -(CH 2)3- ,2)3 ': Ln U 4 r. Co Tableau 6 (suite) Position substituée de la chaîne latérale de R G 6. i 6 R Chaîne latérale Chaîne' latérale Chaîne latéral e Chai ne latérale Chane latérale Chai ne latérale Chaîne latérale Chaîne latéral e Chai'ne latérale Chai ne latéral e 1 R 2 3 H il CH H 14 CH 3 H H CH 3 H H C Hl H H CH 3 H H 4 CH 3 H 'H CH 3 H H CH 3 H -H CH 3 Exemple No R 4 CH 3 CH 3 C 3 CH 3 Ch 3 CH 3 Ci 13 CH 3 RI 5 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 43 CH 3 CH 3 3 -NO 2 3-NO 3 -NO 2 2 CF 32 -CF 3 2 -S H 2-Cl H 2-CH 3 J r 1 j .n LY r%) 0 % 41, w Tableau 6 (suite) Exemple No A 34 -CH 2 CHCH 2 O Ac C 142 G 1 (l 42 - OH 36 -CH 2 (CMCH 2- O Ac 37 -CH 2 CH Cf 2- 38 -(CH 2)4- 39 (CH 2)4- -(CH 2)4- 41 -(CH 2)4- 42 -(CH 2)4- 43 (CH 2 4- Liaison carbone-carbone entre les po-, sitions 3 et 4 Liaison simple Liaison simple Double liaison Double liaison Double liaison Liaison simple Liaison simple Liaison Liaison Liaison simple simple simple Forme des cristaux (solvant de recristallisation) Substance en poudre jaundtre, (Chloroforme-éther isopropylique) Substance en poudre jaunâtre (Chlorofofme-éther isopropylique) Substance en poudre jaunâtre (Isopropanol-éther isopropylique) Substance en poudre jaunâtre (Chloroforme-éther isopropylique) Cristaux aciculaires incolores (Méthanol) Cristaux aciculaires incolores (Méthanol) Cristaux aciculaires jaunâtre clair (Méthanol contenant de l'eau) Cristaux amorphes jaunâtre clair (Méthanol) Cristaux en paillettes incolores (Méthanol) Cristaux amorphes incolores (Méthanol) Point de fusion (o C) RMN & résultats IR-1 voir remarcfle 2) RMN 3 & résultats IR-2 (voir remarque 3) RMN 4 & résultats IR-3 (voir remarque 4) RMUN & résultat IR-4 (voir remarque 5) 133 141 103 105 92 93 95 Co Cn ro os Tableau 6 (suite) Position substituée de la chaîne Exemple latérale NO de R 44 6 6 46 G 47 6 48 6 R> k 11 __ __ ___ 2 _ 1)Il Chaîne laté H H CH 3 Chaîne H H CH 3 latérale 3 Chaîne H H CH 3 latérale 3 Chaîne Hi 1 CH 3 Chaine H Hl CH 3 latérale 3 1 R 4 CH 3 * CH 3 CH 3 CH 43 c H 3 RI 5 CH 3 CH 3 CH 3 C H 13 CH 3 2 4 (Cl)2 3,4 (OCH 3)2 3,4,15- 2-COOCH 3 il oe w i A LY i r 1 j- CN 1 4., Co - Tableau 6 (suiÉe) Liaison carbone-carbone Predscitu entre les po Predscitu Exemple sitions 3 et 4 (Solvant de recristallisation) Point de fusion (OC), -44 -(Cil) Laso-iml Cristaux amorphes jaunâtre cle 5 r 1 2 iion 4 mpe (Mé 6thanol) -(CII 2) Liaison simple iristaux iorphes incolores 149 151 46 1-(C 11)z Liaison simple Mrstaux amorhes iclrs 121 123 47 -(CH 24 Liaisbn simple O (rstu orphes jaunâtre clair 1711 1111 1 Fi -(Cil) iaonsimple ristaux qisorphes incolores 218 220 23 Liionthanol) 1 N 1 das CI)13)1,30 -2,15 ( 8 it, in), 2,36,s,,3-25 ( 211, mn), 2,703,0 > 4,03 ( 2 ll, L, J= 711 z), 4,10 - 4,30 ( 111, nu)# 5,00 ( 111, s), 6, 10 (lit, lu), 6,ZO (iii, J,1 h 91 iz), 6,83 (lii, d, J-911,), 7,1 - 805 ( 511,,m) Resarque 1 c O b. LM -n 0 % Co (suite) Remarque 2: M 5 (dans CDC 3) 2,25 1530 (:1), 1510 (I), 1350 (I) Remarque 3 B MN (dans CDC 13) 2,00 ( 3, s), 2,27 ( 3, s), 2,30 ( 3 H, s), 2,50 ( 2 H, t, J= 7 Hz), 2,84 ( 2 H, t, J= 7 Hz),l 3,89 ( 3, s), 3,83 ( 2 H, t, J= 6 Hz), 4,23 ( 2 H, t, J= 5 Hz), ,00 ( 1 H, s), 5,10 5,30 ( 1 H, n), 6,40 6,70 (,3 H, i), 6,74 ( 1 H, ls), 7,10 8,00 ( 4 H, mi), 8,96 ( 1 H, ls) Résultats IR-2 V cm 1 3350 (M), 3100 (F), 2980 (F 3, 2960 (F 3, 1745 (M), 1690 MI) 1680 ( 1), 1630 (ep), 1530 ( 1), 1510 (I>, 1350 (i) Remarque 4 RMN 4 (dans c Dl 2,25 ( 3 H, s), 2,27 ( 3 Hs, 3,47 ( 3 H, s), 3,70 4,10 ( 5 H, mi), 4,93 ( 1 H, s), 6,41 ( 1 HI, d, J= 9 Hz), 6,90 8,00 ( 8 H, m), 8,97 C 1 H, l-s), Résultats IR-3 v cm 1 3350, 1530 ( 1), 1350 (I) Rem arque 5 RMN S (dans CDC 3) 2,27, 2,30 ( 3 H, S chacun), 2,27 ( 3 H, s) , 2,30 ( 3 H, s), 3,55 ( 3 H, s), 3,90 ( 2 H, t, J= 5 Hz), 4,25 ( 2 a, t, J= 5 Hz), 4,97 ( 1 H, s), 5,0 5,30 ( 1 H, ni), 6,35 ( 1 H, ls), 6,61 (l H, d, J= 9 Hz), 6,70 8,00 (,8 H, mi), 12,33 ( 1 H, 1 s) Résx 1 ltats IR-4 v cm 3340 (F 3, 3100 (F), 2980 (F 3, 1745 (M), 1690 1635 ( 1), 1530 ( 1), 1350 ( 1) Remarque F =Faible M Modéré;I =Intense. Co Ln c 1 o Exemple 49. On ajoute 2,0 g de 5-( 2-hydroxyéthoxy)-3,4-dihydrocarbo- styrile, 3,3 g d'acide 5-méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4- ( 3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxvlique et 2,1 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 50 ml de diméthyl- formamide, et on chauffe le mélange à 80-90 C pendant 5 heures Apres avoir refroidi le mélange réactionnel, on sépare le précipité par filtration, et on concentre le filtrat, puis on extrait le résidu au chloroforme On lave la phase chloroformique avec une solution aqueuse d'hydro- xyde de sodium i N et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on la déshydrate sur sulfate anhydre de magnésium On concentre l'extrait chloroformi- que déshydraté et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: chloroforme/méthanol = /1) On recristallise l'éluat dans un mélange chloro- forme-éther isopropylique pour obtenir 0,5 g de 5-42-/2,6- diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 3-nitrophényl)-1,4-dihydro- pyridine-3-carboxy 7-éthoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme de cristaux en poudre jaunâtres ayant-un point de fusion de 262-263,5 C. Exemple 50. Par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 49, on prépare les composés des exemples 2, 4 - 8, 11 14, 16, 24, 26 29, 32 et 33 48. Exemple 51. On ajoute 1,3 g de 6-{ 2-l 2-( 3-nitrobenzylidène)- acétoacétoxy-éthoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et 0,5 g de 3-aminocrotonate de méthyle dans 10 ml de pyridine et on chauffe le mélange au reflux pendant 8 heures On concen- tre le mélange réactionnel, puis on extrait le résidu avec du chloroforme, puis on lave avec une solution aqueu- se saturée d'hydrogénosulfate de potassium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on le déshydrate avec du sulfate anhydre de magnésium On con- centre l'extrait déshydraté et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: chloroforme/méthanol = 100/1), puis on le recristallise dans un mélange chloroforme-éther pour obtenir 0,92 g de 6-{ 2-z 2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 3-nitrophényl)- 1,4-dihydropyridine-3-carboxy 7 éthoxy 3-3,4-dihydrocarbo- styrile sous la forme de cristaux en poudre jaunâtre clair, ayant un point de fusion de 172,5-174 C. Exemple 52. Par un procédé analogue àacelui décrit dans l'exemple 51, on prépare les composés des exemples 1 25 et 27 48. -Exemple 53. On ajoute 15 g de 5-{ 3-DZ,6-diméthyl-5-méthoxy- carbonyl-4-( 3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy 7- propoxyj-8-( 2-tétrahydropyrannoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile dans un mélange de 100 ml de tétrahydrofuranne et de 30 ml d'eau, puis on ajoute au mélange 2 ml d'acide chlorhydrique à 10 % et on l'agite à la température ambiante pendant environ 16 heures On concentre le mélange réactionnel et on extrait le résidu au chloroforme, puis on lave l'extrait chloroformique avec une solution aqueuse saturée de chlo- rure de sodium et avec une solution aqueuse saturée d'hy- drogénocarbonate de sodium, puis on le déshydrate sur sul- fate anhydre de magnésium, et on concentre l'extrait o déshydraté Au résidu obtenu on ajoute de l'éther et on recueille par filtration la matière insoluble formée, puis on la recristallise dans du méthanol contenant de l'eau pour obtenir 8,9 g de 5-ú 3-/'2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl- 4-( 3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylpropoxy}- 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme de cristaux prismatiques jaunâtres fondant entre 193,5 et 194 C. Exemple 54 - On ajoute 2,7 g de 5-ú 3-Z 2,6-diméthyl-5-méthoxy- carbonyl-4-( 3-nitrophényl)-1,44-dihydropyridine-3-carboxyj- propoxy}-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile et 0,7 g de carbonate de potassium et 0,74 g de bromure de propyle dans 30 ml d'acétone et on chauffe tout le mélange au reflux pendant 3 heures On concentre le mélange réac- tionnel et on extrait le résidu au chloroforme, puis on lave l'extrait avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N, puis on sépare par filtration le précipité formé On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on la déshy- drate sur sulfate anhydre de magnésium et la concentre. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur co- lonne de gel de silice (éluant: chloroforme/méthanol = /1), puis on concentre l'éluat et on recristallise le résidu dans le méthanol pour obtenir 0,8 g de 5-{ 3-Z 2,6- diméthyl-5-méthoxy-carbonyl-4-( 3-nitrophényl)- 11,4-dihydro- pyridine-3-carboxy Jpropoxyl-8-propoxy-3,4-dihydrocarbo- styrile sous la forme de cristaux prismatiques jaunâtre clair fondant à 150,5 152 C. Exemple 55. * Par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 54, on prépare les composés des exemples 3, 9, et 24. Exemple 56. On ajoute 3,2 g de 6-( 4-acétoacétoxybutoxy)- 3,4-dihydrocarbostyrile, 1,5 g de méthylmercaptobenzaldé- hyde et 1,2 g de 3-aminocrotonate de méthyle dans 20 ml d'isopropanol, et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 8 heures en chauffant On concentre en- suite le mélange réactionnel et on purifie le résidu ob- tenu par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: chloroforme/méthanol = 50/1) On concentre l'éluat et on ajoute au résidu du méthanol contenant 50 % d'eau et on agite à la température ambiante pendant 2 jours pour précipiter les cristaux bruts On recristallise les cristaux bruts dans du méthanol contenant de l'eau pour obtenir 1,2 g de 6-{ 4-Z 2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl- 4-( 2-méthylthiophényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy 7 buto- xy}-3,4-dihydrocarbostyrile sousla forme de cristaux acicu- laires jaunâtre clair fondant à 90 92 C. Exemple 57. On chauffe à 100-200 C pendant 4 heures, tout en agitant, 3,0 g de 2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-1,4-dihy- dropyridine-3,5-dicarboxylate de e,y-époxypropyle, 1,25 g de 6-hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyrile et 1,1 g de carbonate de potassium dans 30 ml de diméthylformamide On chasse le diméthylformamide du mélange réactionnel par distillation, puis on ajoute de l'eau au résidu, et on extrait le mélange au chloroforme On lave l'extrait chloroformique à l'eau, on le sèche et on chasse le solvant par distillation On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluants: chloroforme d'abord, puis chloroforme/méthanol = 50/1), et on recristallise l'éluat dans un mélange chloroforme-éther d'isopropyle pour obte- nir 1; 2 g de 6-{ 3-/2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 3- nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy_-2-hydroxypro- poxyl-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme de cristaux en poudre jaunâtres. RMN & (CDC 13): 2,25 ( 3 H, s), 2,29 ( 3 H, s), 2,30 2,90 ( 4 H, m), 3,53 ( 3 H, s), 3,50 3,9 ( 2 H, m), 3,90 4,30 ( 3 H, m), 5,00 ( 1 H, s), 6,50 ( 3 H, ls), 6,70 ( 1 H, ls), 7,10 8,00 ( 4 H, m), 8,81 ( 1 H, ls). Exemple 58. Par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 57, on prépare le composé de l'exemple 36 en utilisant une matière de départ appropriée. Exemple 59. A 3 ml de solution de pyridine contenant 0,8 g de 6-f 3-Z 2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 3-nitrophényl)- 1,4-dihydropyridine-3-carboxy 7-2-hydroxypropoxy I-3,4-di- hydrocarbostyrile, on ajoute 0,3 ml d'anhydride-acétique et on agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures environ On ajoute ensuite de l'eau au mélange réactionnel et on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau l'extrait d'acétate d'éthyle, le sèche et on chasse le solvant par distillation et on recristallise le résidu obtenu dans un mélange chloroforme-éther d'iso- propyle pour obtenir 0,4 g de 6-t 3-12,6-diméthyl-5-métho- xycarbonyl-4-( 3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3-carbo- xyl-2-acétoxypropoxy 3-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme d'une substance en poudre jaunâtre. RMN 6 (CD C 13): 2,00 ( 3 H, s), 2,27 ( 3 I, s), 2,30 ( 3 H, s), 2,50 ( 2 H, t, J= 7 Hz), 2,84 ( 2 H, t, J= 7 Hz), 3,89 ( 3 H, s), 3,83 ( 2 H, t, J= 6 Hz), 4,23 ( 2 H, t, J= 5 Hz), 5,00 ( 1 H, s), ,10 5,30 ( 1 H, m), 6, 40 6,70 ( 3 H, m), 6,74 (i H, ls), 7,10 8,00 ( 4 H, m), 8,96 ( 1 H, ls). Exemple 60. Par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 59, en utilisant une matière de départ appro- priée, on prépare un composé de l'exemple 37. Exemple 61. A 20 ml de chloroforme, on ajoute 0,44 g de 1,5-diazabicyclol 4,4,0 lundécène-5 (DBU) et 0,6 g d'acide 4-( 6-carbostyriloxy)-butyrique, puis en refroidissant à la glace, on y ajoute goutte à goutte 0,36 g de chloro- formiate d'isobutyle On agite le mélange réactionnel à la même température pendant 2 heures, puis on ajoute au mélange réactionnel 1 g de 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3- nitrophényl)pyridine-3,5-dicarboxylate de N-cyclohexylami- noéthyle et de méthyle et on agite à la température am- biante pendant 16 heures environ On sépare par filtration le précipité formé, on lave le filtrat avec une solution aqueuse à 5 % d'acide chlorhydrique, une solution aqueuse à 2 % d'hydroxyde de sodium, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on sèche sur sulfate an- hydre de magnésium On concentre la phase organique et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: chloroforme/méthanol = 50/1), puis on recristallise l'éluat dans du méthanol contenant de l'eau pour obtenir 0,4 g de N-f 2-l 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-5- méthoxycarbonyl-4-( 3-nitrophényl)-pyridine-3-carboxy 7- éthy 13 -Ncyclohexyl-4-( 6-carbostyriloxy -butyramide sous la forme de cristaux en poudre jaunâtres. Analyse élémentaire pour C 37 H 42 N 409 - C H N Calculé (%): 64,71 6,16 8,16 Trouvé (%): 64,35 6,12 8,06 Spectre d'absorption des rayons infrarouges (K Br): comme indiqué sur la figure 1 o RMN ( 90 M Hz, CDC 13, Zevo Ref TMS): comme indiqué sur la figure 2. Exemples 62 66. Par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 61, on prépare les composés des exemples 62 66 comme-suit: N-f 2-f Z 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 3 e-ni- trophényl)pyridine-3-carboxyléthyl -N-cyclohexyl-4 ( 3,4- dihydro-6-carbostyriloxy)butyramide. Cristaux en poudre jaunâtres (chloroforme-éther d'isopro- pyle). Analyse élémentaire pour C 37 H 44 N 409: C H N Calculé (%) 64,52 6,44 8 t 14 Trouvé (%): 64,25 6,35 8,04 Spectre d'absorption des rayons infrarouges (K Br): comme indiqué sur la figure 3. RMN ( 90 M Hz, CDC 13, Zevo, Ref TMS): comme indiqué sur la figure 4. Exemple 63. N-{ 2-Z 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 3-ni- trophényl)pyridine-3-carboxy-éthyl -N-cyclohexyl-4-( 5-car- bostyriloxy)butyramide. Cristaux en poudre jaunâtres (chloroforme-éther isopropy- lique). Analyse élémentaire pour C 37 H 42 N 409: C H N Calculé (%): 64,71 6,16 8,16 Trouvé (%): 64,45 6,08 7,95 Spectre d'absorption des rayons infrarouges (K Br): comme indiqué sur la figure 5. RMN ( 90 M Hz, CDC 13, Zéro Ref TMS): comme indiqué sur la figure 6. Exemple 64. N-{ 2-l, 4-dihydro-2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 2-ni- trophényl)pyridine-3-carboxyjéthyl -N-cyclohexyl-4-( 6-car-. bostyriloxy)butyramide. Cristaux en poudre jaunâtres. Analyse élémentaire pour C 37 H 42 N 409: C H N Calculé (%): 64,71 6,16 8,16 Trouvé (%): 64,33 6,04 8,12 Spectre d'absorption des rayons infrarouges (K Br): comme indiqué sur la figure 7. Exemple 65. N-2 ( 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-phényl- pyridine-3-carboxy)éthyll-N-cyclohexyl-4-( 6-carbostyriloxy)- butyramide. Cristaux en poudre incolores (chloroforme-éther d'isopro- pyle). Analyse élémentaire pour C 37 H 43 N 307: C H N Calculé (%): 69,24 6,75 6,55 Trouvé (%): 68,95 6,70 6,35 Spectre d'absorption des rayons infrarouges (K Br): comme indiqué sur la figure 8. RMN ( 90 M Hz, CDC 13, Zéro Ref TMS): comme indiqué sur la figure 9. Exemple 66. N-Z 2-( 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-phényl- pyridine-3-carboxy)éthyl 7-N-éthyl-4-( 6-carbostyriloxy)- butyramide. Cristaux en poudre incolores (chloroforme-éther d'isopro- pyle). Analyse élémentaire pour C 33 H 37 N 307: C H N Calculé (%): 67,44 6,35 7,15 Trouvé (%): 67,26 6,10 7,08 Spectre d'absorption des rayons infrarouges (K Br): comme indiqué sur la figure 10. RMN ( 90 M Hz, CDC 13,Zéro Ref TMS): comme indiqué sur la figure 11. Exemple 67. A 20 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,2 g d'acide 4-( 3,4-dihydro-6carbostyriloxy)butyrique, 2,0 g de 1; 4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)pyridine- 3,5-dicarboxylate de 2-cyclohexylaminoéthyle et de méthyle et 1,1 g de dicyclohexylcarbodiimide, puis on agite le mélange à 60 C pendant 4 heures Apres refroidissement, on sépare par filtration le précipité, et on concentre le filtrat, puis on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: chloroforme/méthanol = /1), on recristallise l'éluat dans un mélange chlorofor- me-éther diisopropyle pour obtenir 0,4 g de N-{ 2-Z,4-di- hydro-2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 3-nitrophényl)- pyridine-3-carboxy 7 éthyl -N-cyclohexyl-3-( 3,4-dihydro-6- carbostyriloxy)butyramide Cette substance présente les mêmes propriétés physiques que-'celles du composé préparé dans l'exemple 2. Exem Dle 68. Par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 67, on prépare les composés des exemples 61 et 63-66. Exemple 69. On ajoute 1,6 g de 6-hydroxycarbostyrile et 1,5 g de carbonate de potassium dans 30 ml de diméthyl- formamide et on chauffe le mélange à 80-90 C, puis on ajoute goutte à goutte à ce mélange réactionnel une solu- tion de diméthylformamide contenant 6 g de 1,4-dihydro- 2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)pyridine-3,5-dicarboxylate de 2-N-( 4chlorobutyryl)-N-cyclohexyl-aminoéthyle et de méthyle On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 6 heures à la même température On concentre le mélange réactionnel, puis on extrait le résidu obtenu au chloro- forme et on lave l'extrait chloroformique à l'eau, avec de l'hydroxyde de sodium 0,5 N, de l'acide chlorhydrique à 5 % et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on le sèche sur sulfate anhydre de magnésium On con- centre l'extrait chloroformique séché, puis on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: chloroforme/méthanol = 50/1), on le recristalli- se dans du méthanol contenant de l'eau pour obtenir 0,3 g de N-{ 2-Z 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 3- nitrophényl)pyridine-3-carboxyl 7thy 13 -N-cyclohexyl-4-( 6- carbostyriloxy)-butyramide Cette substance présente des propriétés physiques identiques à celles du composé de l'exemple 61. Exemple 70. Par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 69, on prépare les composés des exemples 62-66. Exemple 71. On ajoute 3,0 g d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl- -méthoxycarbonyl-4-( 2-nitrophényl)pyridine-3-carboxylique, 3,8 g de N-( 2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexyl-4-( 6-carbostyril- oxy)-butyramide et 2,1 g de dicyclohexylcarbodiimide (DCC) dans 30 ml de diméthylformamide, et on chauffe le mélange à 60 C pendant 2 heures On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on le filtre, on concentre le filtrat obtenu, on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colon- ne de gel de silice (éluant: chloroforme/méthanol = 50/1). On le recristallise dans un mélange chloroforme-éther d'i- sopropyle pour obtenir 0,3 g de N-{ 2-f 1,4-dihydro-2,6-di- méthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 2-nitrophényl)pyridine-3-carbo- xyléthyl -N-cyclohexyl-4-( 6-carbostyriloxy)-butyramide. Cette substance présente les mêmes propriétés physiques que celles du-composé de l'exemple 64. Exemple 72. Par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 71, on prépare les composés des exemples 61 63, et 66. Exemple 73. A 20 ml de méthanol, on ajoute 3 g de N-{ 2-l 2- ( 3-nitrobenzylidène)acétoacétoxy-éthyl}-N-cyclohexyl-4-( 6- carb Qstyriloxy)butyramide et 0,6 g de 3-aminocrotonate de méthyle, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 15 heures On concentre le mélange réactionnel et on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: chloroforme/méthanol = 50/1) On recris- tallise l'éluat dans du méthanol contenant de l'eau pour obtenir 0,3 g de N-{ 2-Zl,4-dihydro-2,6-diméthyl-5-méthoxy- carbonyl-4-( 3-nitrophényl)pyridine-3-carboxy-éthyl}-N-cy- clohexyl-4-( 6-carbostyriloxy)butyramide sous la forme de cristaux en poudre jaunâtres REVENDICATIONS 1 Dérivés de carbostyrile de formule générale ( 1) K KR 2 N O( 1) > O l H R /-dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe de formule (R) R 7 -O A (CON B)n C C-OR 5 N il si 1 Il I N R 4 R 3 H (dans laquelle R 3, R 4 et R 5 représentent chacun un groupe alkyle inférieur; A est un groupe alkylène inférieur qui peut porter comme substituant un groupe hydroxyle ou un groupe alcanoyloxy inférieur;-R 6 est un groupe nitro, un groupe alkyle inférieur qui peut porter, comme substituants, des atomes d'halogène, un atome d'halogène, un groupe al- koxy inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un groupe (alkoxy inférieur)-carbonyle; R 7 est un groupe alkyle inférieur ou un groupe cycloalkyle; B est un groupe alky- lène inférieur;-n est égal à O ou 1; ou m est égal à 0, 1, 2 ou 3); R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkoxy inférieur, un groupe alcényl- oxy inférieur, un groupe alcynyloxy inférieur, un groupe 2tétrahydropyrannyloxy ou un groupe de formule R 7 O A (CONL 3) O - n -5 p I, \,z C-OR # Il, I 3 / 4 R H R 4 (dans laquelle R 3 R 4, 5 R 6, R 7, A, B, m et N sont comme définis cidessus); R 2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe de formule R 7 R ) 0 A (CO B) O C C_-OR 5 o y R H R 3 4 5 6 7 (dans laquelle R, R _R, R, R 'A, B, m et n définis ci-dessus); à condition que, parmi les symboles de R, R et représente un groupe de formule (R. O A (CON B) c -C n fi O' O sont comme R 2 un seul ?-025 R 4 (dans laquelle R 3 R, R 5 R, R 7, A, B, m et N sont comme définis ci-dessus); et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyrile est une liaison simple ou double 7, ainsi que leurs sels. 2 Dérivés de carbostyrile selon la revendication 1, caractérisés en ce que N est égal à 0. 3 Dérivés de carbostyrile selon la revendication 1, caractérisés en ce que N est égal à 1. 4 Dérivés de carbostyrile selon la revendication 2, caractérisés en ce que R 1 est un atome d'hydrogène et R 2 est un atome d'hydrogène. Dérivés de carbostyrile selon la revendication 2, caractérisés en ce que R 1 est un atome d'hydrogène et R 2 est un groupe alkyle inférieur. 6 Dérivés de carbostyrile selon la revendication 2, caractérisés en ce que R 1 est un groupe hydroxyle, un groupe alkoxy inférieur, un groupe alcényloxy inférieur, un groupe alcynyloxy inférieur ou un groupe 2tétrahydropyrannylo:y et R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle infé- rieur. 7 Dérivés de carbostyrile selon la revendication 2, caractérisés en ce que R 1 est un groupe de formule (R 6) R 7 O A (CON C C-OR 5 tl n- R H R R 3 5 6 7 (dans laquelle R 3, R R 6, R 7, A, B, m et N sont comme définis ci-dessus). 8 Dérivés de carbostyrile selon la tevendication 2, caractérisés en ce que R est un groupe de formule (R 6) I R 7 -0 -A -(CON -B) O -C C-OR 5 o o 3 4 R R 3 4 5 6 7 (dans laquelle R 3 R 4, R, R 6 RP, A, B, m et N sont comme définis cidessus). 9 Dérivés de carbostyrile selon la revendication 3, caractérisés en ce que R 1 est un atome d'hydrogene, R 2 est un atome d'hydrogène, R 6 est un groupe nitro ou un groupe alkyle inféreur qui peut porter des atomes d'halo- gène comme substituants. Dérivés de carbostyrile selon la revendication 4, caractérisés en ce que R est un groupe nitro ou un groupe alkyle inférieur qui peut porter des atomes d'halogène comme substituants. 11 Dérivés de carbostyrile selon la revendication 4, caractérisés en ce que R est un atome d'halogène ou un groupe alkylthio inférieur. 12 Dérivés de carbostyrile selon la revendication 4, caractérisé en ce que R 6 est un groupe alkoxy inférieur ou un groupe (alkoxy inférieur) carbonyle. 13 Dérivés de carbostyrile selon la revendication 10, 11 ou 12, caractérisés en ce que la position de la chaîne latérale de formule (R)m R 7 0-O-A (CON B> -O c C-OR 3 4 5 6 7 (dans laquelle R 3 R 4 R, R, A, B, met N sont comme définis ci-dessus) est la position 5 sur le squelette de carbostyrile. 14 Dérivés de carbostyrile selon la revendication 10, 11 ou 12, caractérisés en ce que la position de la chaine latérale de formule 6) o A (CO B) o C C-OR 5 O O R H R 3R 415, R 6 7 (dans laquelle R 3, R 4,_R 5, A, B, m et N sont comme définis ci-dessus) est la position 6 sur le squelette de carbostyrile. Dérivés de carbostyrile selon la revendication 5 ou 6, caractérisés en ce que R 6 est un groupe nitro ou un groupe alkyle inférieur qui peut porter des atomes d'halo- gène comme substituants, la position de la chaîne latérale de formaule 6, R 7 oA (CON B) O C n /0 o O PK 4 H 3 4 5 6 7 (dans laquelle R, R, R, R 6 R, A, B, m et-n sont comme définis ci-dessus) est la position 5 ou 6 sur le squelette de carbostyrile - 16 Dérivés de carbostyrile selon la revendication 3, caractérisés en ce que R 1 et R 2 représentent chacun un atome d'hydrogène, et R 6 est un groupe nitro ou un groupe alkyle inférieur qui peut porter, comme substituants, des atomes d'halogène. 17 Dérivés de carbostyrile selon la revendication 16, caractérisé en ce que la position de la chaîne latérale de formule (K 6) ' R 7 n\-0. o R 3 N -R '"'H R 3 4 5 6 7. (dans laquelle R 3, R 4, R, R R 6 R 7, A, B, m et N sont comme définis cidessus) est la position 5 ou 6 sur le squelette de carbostyrile. 18 Le 6-{ 4-/-,6-Diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 2- nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy 7 butoxy}-3,4- dihydrocarbostyrile. 19 Le 6-{ 4-f 2,6-Diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 2- nitrophényl)-1,4-aihydropyridine-3-carboxyl -butoxy}- carbostyrile. Le 6-{ 4-2,6-Diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 2- trifluorométhylphényl)-1,4-dihydroxypyridine-3-carboxy 7- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrileo. 21 Le 6-{ 4-/,6-Diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 2- trifluorométhylphényl)-1,4-dihydropyridine-i-carbox? 7- butoxy}-carbostyrile. 22 Le 6-j 3-f-2,6-Diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4-( 2- trifluorométhylp,)iienyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy 7- propoxy}-3,4 -dihydrocarbostyrile. 23 Le 6-j 3-/C 2,6-Diméthyl-5 méthoxycarbonyl-4-( 2- trifluorcméthyl:)hényl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy 2 '- propoxy}-carbostyrile. 24 Le 6-f 3-/-,6-Diméthyl-5-méthoxycarbonyl-4 ( 2- nitronitrophényl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy 7 propoxy} - 3, 4-dihydrocarbostyril:e. 25 Le 6-{ 3-l 2,6-Dirnéthyl-5-méthoxycarbornyl-4-( 2- nitrophényl) -1,4-dihydropyridi-ne-3-carbox Z/propoxy}- carbostyrile. 26 Procédé de préparation d'un dérivé de carbostyrile représenté par la formule générale ( 1) ID R 2 à 1 Hq ( 1) lId-ans laquelle R est un-atome d'hydrogène formule a 7 O -A (C Ou 1 B) n-0 - ou un groupe de (R 6) R- )5 3 4 5 (dans laauelle R, R et R représentent chacun un' groupe alkyle inférieur; A est un groupe alkylène inférieur qui peut porter, comme substituant un groupe hydroxyle ou un R 6 groupe alcanoyloxy inférieur; R est un groupe nitro, un groupe alkyle inférieur qui peut porter, comme substi- tuants, des atomes d'halogène, un atome d'halogène, un groupe alkoxy inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un groupe(alkoxy inférieur) carbonyle; R est un groupe alkyle inférieur ou un groupe cycloalkyle; B est un groupe alkylène inférieur; N est égal à O ou 1; ou m est égal à 0, 1, 2 ou 3); R 1 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkoxy inférieur, un groupe alcényl- oxy inférieur, un groupe alcynyloxy inférieur, un groupe 2tétrahydropyrannyloxy ou un groupe de formule R 7 R O A (CON B) O -C n qi on R 3 (dans laquelle R 3, R 4, R 5, R, R définis ci-dessus); R 2 est un atome alkyle inférieur ou un groupe de R 7 R? O A (CON B) O C n O (R 6 fi 11 *I I 3 ïï Ne 4 H i A, B> met N sont commlie d'hydrogène, un groupe formule (R 6) m C-OR 5 0 i O 3 N R 3 N RH or 1 ", - R 4 (dans laquelle R 3; R 4, R 5 R 6, R 7, A, B, m et N sont comme définis ci-dessus); i 2 à condition que parmi les symboles de R, R et R un seul représente un groupe de formule i.6 R 7 0 A (CON B) O C C-OR 5 n I 0 O R 3 R 3 H R ( R 4 5 6 7 (dans laquelle R 3, R, R, R, A, B, m et N sont comme définis ci-dessus); et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyrile est une liaison simple ou doub 17 e, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de carbostyrile représenté par la formule gè- nérale R R 2 a a H - R' a (dans laquelle Ra est un atome d'hydrogène-ou un groupe hydroxyle; R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, a un groupe alkoxy inférieur, un groupe alcényloxy inférieur, un groupe alcynyloxy inférieur ou un groupe 2-tétrahydro- pyrannyloxy; R 2 est un atome d'hydrogène, un groupe hydro- a xyle ou un groupe alkyle inférieur; et la liaison carbone- -20 carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbo- styrile est une liaison simple ou double), avec un composé représenté par la formule générale / Z C C-OR 5 11 1 0 C O I 1 li R 3 N 4 H ans laquelle 1 R 3 R 4 R 5 R et m sont comme définis ci dessus; et Z est un groupe de formule R 7 I X A (CON-B) - (dans laquelle X est un atome d'halogènel, oubien 7 -CH 2 N et, si nécessaire, à acyler un composé représenté par la formule générale ( 1) dans laquelle A est un groupe alky- lène inférieur qui peut porter comme substituant un groupe hydroxyle, pour le transformer en un composé représenté par la formule générale ( 1) dans laquelle A est un groupe alkyloxy inférieur qui peut porter, comme substituant, un groupe alcanoyloxy inférieur. 27 Procédé de préparation d'un dérivé de carbosty- rile représenté par la formule générale ( 14 R R O O ( 1) R 1 H fdans laquelle R, R et R et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyrile sont comme définis ci- dessus, à condition que, parmi les symboles de R, R 1 et R 2 un seul représente un groupe de formule (R 6)m R 7 oA (CON B) C-o R 5 n,'fo 3 4 5 6 7 (dans laquelle R, R, R, R, R, A, B, m et N sont comme définis ci-dessus) 7, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un coraposé de carbostyrile représenté par la formule générale Rb 2 b Rb d ans laquelle de formule DR, est un'atome d'hydrogène ou un groupe R 7 A (CON B) OH n (dans laquelle R 7, A, B et N sont comme définis ci-dessus); i Rb est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un grou- pe alkoxy inférieur, un groupe alcényloxy inférieur, un groupe alcynyloxy inférieur, un groupe 2-tétrahydropyran- nyloxy ou un groupe de formule 1 o 7 2532648 R 7 O A (CON B) N OH n (dans laquelle R 7, A, B et N sont comme définis ci-dessus); est un atome dlhydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe de formule R 7 O A (CON B) OH n (dans laquelle R 7, A, B et N sont comme définis ci-dessus); 1 2 à condition que, parmi les symboles %, R 1 bet R un seul représente un groupe de formule R 7 O A (CON B)n OH (dans laquelle R 7, A, B et N sont comme définis ci-dessus)J, avec un composé représenté par la formule générale ( 6)m o CI R 3 n HO -C X C-3 R 5 çQ R 4 H (dans laquelle R 3, R, R 6 et m sont comme définis ci- dessus); et, si nécessaire, à acyler un composé représenté par la formule générale ( 1) dans laquelle A est un groupe alky- lène inférieur qui peut porter, comme substituant, un groupe hydroxyle, pour le transformer en un composé re- présenté par la formule générale ( 1) dans laquelle A est un groupe alkylène inférieur qui peut porter, comme-sub- stituant, un groupe alcanoyloxy inférieur. 28 Procédé de préparation d'un dérivé de carbo- styrile reprsent par la formule gnrale ( 1 a) styrile représenté par la formule générale ( 1 R R 2 XN O O *-(la) t H R 1 fj Edans laquelle la liaison carbone-carbone entre les posi- tions 3 et 4 du squelette de carbostyrile est telle que définie ci-dessus; Rf est un atome d'hydrogène ou un groupe de formule (R 6)m R 7 -O-A-(C-N-B) -O-C C-OR 5 CX /N R 1 t 0 O O 3 c H 4 5 6 7 (dans laquelle R, R,-R, R, A, B, m et N sont comme définis ci-dessus); R 1 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkoxy inférieur, un groupe alcényl- oxy inférieur, un groupe alcynyloxy inférieur, un groupe 2tétrahydropyrannyloxy ou un groupe de formule (R 6)m -O-A-(C-N-B)_-O-C C-OR 5 0 O n O O O H 3 C R 4 H 4 5 6 7 (dans laquelle R, R, R, R 7 A, B, m et N sont comme définis ci-dessus); R 2 est un f alkyle inférieur ou un groupe atome d'hydrogène, un groupe de formule -0-A-(C-N-B) -0-C Il go 0 O HC H C-OR 5 f R 4 4 5 6 7 (dans laquelle R, R,-R, R, A, B, m et N sont comme définis ci-dessus); 1 2 à condition que, parmi les symboles Rf, Rf et Rf 2 un seul représente un groupe de formule - (R 6)m R 7 -O-A-(C-l N-B) -O-C 0 O 3 C z 3 C-OR 5 o H R 4 4 5 6 7 (dans laquelle R, R, R, R 7, A, B, m et N sont comme définis ci-dessus); caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de carbostyrile représenté par la formule générale i R R 2 e R 1 Re l/-dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe de formule R 7 O (R 6 o I nff -O-A (C-N-B) -0-C-ó:óH Il O-C-CH Q 6 7 d-c H 3 (dans laquelle R, R-, A, B, m et N sont comxne définis ci-dessus); R est un atome d'hydrogène, un groupe e hydroxyle, un groupe alkoxy inférieur, un groupe alcényloxy inférieur, un groupe alcynyloxy inférieur, un groupe 2- tétrahydropyrannyloxy ou un groupe de formule R 7 ( 6 o -O-A-CC-N-B) -O-C-C= n Xla 6 7 (dans laquelle R 6 R,-A, B, m et N sont comme définis ci-dessus) ; R est un atome d'hydrogène, un groupe e alkyle inférieur ou un groupe de formule ( 6 R 7 O (R)m 0-A-(C-N-B) -O-C-C=C Hl / o O=C-CH:3 (dans laquelle R 6, R 7, A, B,' m et N sont comme définis ci-dessus) l; à condition que parmi les symboles Re R 1 et R 2 un seul e e - représente un groupe de formule R 7 O / (R 6) -O-A (C-N-B) -O-C-C=CH O O=C-CH 3 avec un composé représenté par la formule générale R 4 \C = CH C OR 5 * H N 2 D (dans laquelle R 4 et R 5 sont comme définis ci-dessus), et si nécessaire, à acyler un composé représenté par la for- mule générale (la) dans laquelle A est un groupe alkylène inférieur qui peut porter, comme substituant un groupe hydroxyle, pour le transformer en un composé représenté par la formule générale (la) dans laquelle A est un groupe alkylène inférieur qui peut porter, comme substituant, un groupe alcanoyloxy inférieur. 29 Procédé de préparation d'un dérivé de carbosty- rile représenté par la formule générale (lg) R R. 0 _(lg) H Edans laquelle Rj_ est un atome d'hydrogène ou un groupe de formule (R 6) R 7 -A-C-Nt-B-O-C \ W C-o R 5 O O j jl O -R 3 N R 4 H (dans laquelle R 3 R 4,-R 5, R 6 R, A, B et m sont comme définis cidessus); R est un atome d'hydrogène, un groupe J hydroxyle, un groupe alkoxy inférieur, un groupe alcényl- oxy inférieur, un groupe alcynyloxy inférieur, un groupe 2tétrahydropyrannyloxy ou un groupe de formule R 6) -O-A-C-N-B-o-C C-OR 5 Il Il il 3 N 4 R H R 3 4 5 6 7 (dans laquelle R 3 R 4, R 5, R 6 R, A, B et m sont comme définis cidessus); R 2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe de formule (R 6) -O-A-C-N-B-O-C C-OR 5 0 O O 3,-'N' R 3/ NÀ H R 4 3 4 5 6 7 (dans laquelle R 3, R, R R 7 A, B et m sont comme définis ci-dessus); et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyrile est une liaison simple ou double, à condition que parmi les symboles R-, R et R un seul représente un groupe de formule (R)m R 7 -O-A-C-N-B-0-C C-OR 3 ' 4 R R 3 4 5 6 7 (dans laquelle R, R, R 5, R 6 R 7 A, B et m sont comme définis ci-dessus) J caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de carbostyrile représenté par la formule générale Re R 2 R' KR N O 1 H R 1 dans laquelle Ri est un' atome d'hydrogène ou un groupe de formule O A C OH - (dans laquelle A est comme défini ci-dessus), R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkoxy inférieur, un groupe alcényl- oxy inférieur, un groupe alcynyloxy inférieur, un groupe 2tétrahydropyrannyloxy ou un groupe de formule O A C OH Il O (dans laquelle A est comme défini ci-dessus); R 2 Ri est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe de formule O A C OH Il (dans laquelle A est comme défini ci-dessus); à condition que parmi les symboles Ri, R et R un seul i 1 * représente un groupe de formule O A C OH Il O (dans laquelle A est comme défini ci-dessus L 7; avec un composé représenté par la formule générale (R 6) a 7-NHB-O-C C-OR 5 0 A O 3 N 4 R 3 H R 3 4 5 6 7 (dans laquelle R 3 R, RS R, R, B et m sont comme définis ci-dessus); et, si nécessaire,à acyler un composé représenté par la formule générale (la) dans laquelle A est un groupe alky- lène inférieur qui peut porter, comme substituant, un groupe hydroxyle, pour former un composé représenté par la formule générale (la), C 7 ans laquelle A est un groupe a Ikylène inférieur qui peut porter, comme substituant, un groupe alcanoyloxy -inférieur. Composition pharmaceutique destinée à inhiber l'agglutination des plaquettes, caractérisée en ce qu'elle contient un dérivé de carbostyrile représenté par la formule générale ( 1) selon la revendication 1 comme ingré- dient actif.