FR 2528845 A1 19831223 FR 8210598 A 19820617 -îI Vt Dr ' D Nl N LXZINE, LEUR PROCEDE DE =RARATION AINSI QUE LES TAEUTXU$LES CONTENANT. "îmë i Uvq Mtiox se rapporte, d'une manière générale, à des dérivés bêt yc ylquos et plus particulièrement à de nouveaux dérivés d'indolizine d 4 it' lrr pircoidé de préparation. - L wv,4 dlï dolizine de la présente invention peuvent être représentés Par'10 frml -94 era) e i 9 -H C-R E 2 2 N 1 u 1 N radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de I à 'O atomes aa T 1 8 Pte 1 d Hine, chlore, brome, méthyle ou méthoxy 1 6 oeêie 1 t ou 2. tio D se-ra porte également aux sels d'addition non toxiques des C Oqpi Wôs de* torrue Z, par exemple le chlorhydrate ou Iloxalate acide. oziw 4 * l ci-dessus, R peut représenter un radical méthyle, éthyle, * -* 'y sopropyle, a-butyle, isobutyle ou t 11 ert-butyle, R 1 un radic Al * a 4 tyl ébye, npropyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle, Iso*entyle ou neorentyle. i es çpa 6 i préférés de -or:na-le Isont ceux dans lesquel R 1 rute r d cal alkle ramifi Pé par exemple tert-butyle. On a trouvé cue les dérivés d'indolizine de l'invention possèdent de remar- auables propriétés pharmacologiques notamment des propriétés inhibitrices de la trnsilocation calcique au niveau membranaire Ces propriétés sont capables de rendre les composés en question très utiles dans le traitement de certains syndromes pathologiques du coeur, en particulier dans le trai- tement de l'angine de poitrine, de l'hypertension, de l'arythmie, de l'in- suffisance circulatoire cérébrale Dans le domaine antitumoral, les compo- sés de l'invention pourront être utiles comme potentialisateurs d'antican- c éreux. En conséquence, l'invention se rapporte également à des compositions pharma- ceutiques ou vétérinaires contenant, comme principe actif, au moins un dé- rivé d'indolizine de formule I ou un sel d'addition mn toxique de ce dérivé en association avec,m véhicule pharmaceutique ou u excipient approprié. Les composés de formule I peuvent être prépares, selon l'invention, en condensant, dans un milieu inerte tel que par exemple le benzène ou le toluène, une bromoalkoxy-benzoyl indolizine de formule générale: R 2 X -R 9; ^_C_ -O-CH -(CH) -Br Il N O dans laquelle R, R 2 et N ont la même signification aue dans la formule -, avec une amine primaire de formule générale H 2 N 1-R 111 1 III dans laquelle R a la même signification que dans la formule X, pour former le dér vé souhait d'ilndolizine de formule I due I'on fait réagir si on le désire avec =u acide organique ou norgaiue aporoorié pour obtenir un sel d'addition non toxicue La condensation an question sera effectuée de pr A-éférence à une température comprise entre la température ambiante et 75 C. Les composés de formule IT sont des produits connus ayant été décrits dans le brevet francças No 2 341 578 et le brevet belge No 886 511. -'opinion médicale aczuelle estime que la pathophysiologie de l'angor s'étend de la lésion athérosclcrctique pure au spasme coronaire pur. -/ -, 2528845 -3- On croit cependant que chez de nombreux patients existe une combinaison de la lésion et du spasme. L'augor du a une lésion pure peut être prévenu en réduisant la demande en oxgène L'angor du au spasme de l'artère coronaire peut être traité en pré, venant le spasme lui-même avec pour conséquence une augmentation de l'aport en oxygène. Suitant cette nouvelle interprétation de l'angine de poitrine, la thérapie optimale antiangineuse devrait fournir cette double action: augmenter l'apport en oxygène tout en réduisant la demande en oxygène. On sait aue les ions calcium agissant au niveau cellulaire contr 8 lent le degré de vasoconstriction et, par la même occasion, jouent un r 8 le criticue dans l'attaque d'angine de poitrine. Les composés antagonistes du calcium agissent au niveau de la membrane cel- Ailulaire en emp chant sélectivement le calcium d'intervenir dans le proces- SUS de contraction au sein de la cellule artérielle. Grce 'à cette action, de tels composés peuvent contrôler: _aagzr vasospastique en dilatant les artères coronaires pour augmenter l'apport d'oxygène au myocarde et en prévenant le spasme de l'artère -: ' coronaire. l'angine d'effort en dilatant les artères périphéricues pour réduire la ènsion développée dans la paroi cardiaque et la demande en oxygène du -,, myocarde t'agine de poitrine double oui comporte des caractéristiques de l'angine vasospastique et de l'angine d'effort. Parmi les produits utilisés dans la prévention chronique de llangor on peut citer les agents bloauants des récepteurs 3 Les 3-bloquants crévien- nent d abord l'angine de poitrine en réduisant la demande en oxygène du myocarde Tout comme ces agents, les antagonistes du calcium, comme la nifédipine, réduisent la demande en oxygène du muscle cardiaque mais four- -0 ni Ssent cependant une dimension accrue au contrôle de l'angor en augmentant l'apport d'oxygène au myocarde lorsque le spasme artériel est présent. Mn outre; les e-oloquants peuvent provoquer ce spasme alors que les antagonistes du calci um le préviennent les e-bloquants diminuent la perfusion cardiaque dans des zones -oststé- " acnoticues tandis sue les antagonistes du calcium augmentent la perfusion L card acue à la fois aux Zones normales et -cos-tstLylot;c:ues =ai'ement 'car les ' blocuants est chez les patients Ur Asen- tant im dysfonctionnement cardiaque, de l'asthme, un blocage du faisceau de lis Du du diabète Les antagonistes du calcium peuvent ê-tre en sécur Jt à tous ces croupes de -Patients. DI-au-' -re -oart-, -_er,aîns auteurs s'accordent à Denser aue llac',- Lcn cardfodé- -press-ive des composés an-lagon-istes du calcium au niveau du myocarde Ilin l îtull est dans me certaine "esure r&-gulari-sée -jar un mécanisme de réflexe. Unsi, chaque fois aulne note non proportionnée de la pression artérielle îO se produit, un réflexe de libération de Transmetteurs sympathiques endogènes est déc"enché Ce relâchement peut neutraliser partiellement l'inhibition cardiaque induite -,a le composé en question car contrairement aux -b Ioquan-cs, les substances antagonistes du calcium il ' -ih 4-ben-, pas la réponse du myocarde aux cati-&C',, o:amines 3-adrénergiaues. Par ce mécanisme de compensation adr&-nerg;aue, les,Composés antagonistes du calcium pourraient, par conséquent, pallier d'une certaine manière à certains effets indésirables méri Dhériaues tels aue chute de la mression artérielle contrairement aux 31-bloauants. On connait d A- ià = dérivé d'indol;-zizie à savoir la butoprozine ou tàyl-2 ZQ iro-oyi-l)oxy-4 benzayl-3 Indolizine ie-uel Dr_&sente à La f Ois des oro-or 4 -és ant adrénera-4 oues (brevet français No 2 13 LI 1,575) et des inhibit-ri-ces du ca-lc;-,Lm (Biochemical Pharmacology, -col. , No 8, -im- 897-901, 19181). Cr, on a dans le cadre de l'invention, cue des commosés de formule ::ue leurs Sel:; dl acidition non -, x:Lc:ues Sonz doués de ro 7 or-4 -;tes Ic L an du cn -am tout en à d &-zour-rus de mro-cr J S t 4 adréner- 2 aues. Di accord avec 1 e mécanisme décrit -orê-_ê'_emment, il -es-, donc zermis de supposer::ue ces z=osés de ser-ont moins susceptibles::ue la zc butocrozîne de -orc,,oauer des effezs -=econd-=- 'res indésiralcles. aurpara-_ -en nsé-uence - ue es composés antagonistes du cal ci UM Ze 1 S a S r-D:nmoses _rl_ven"Dr =e nouvelle amuroche du Ue1 1-1 cor-r 5-e de lance ez '-e ce faiz, un a-p-ccr-: pr A-cieux i la -thê_-az:Le de ilaigine -de -ocit î ne o+ a,-men lor-cue le zra-_- '_ement zolven- n z L t 'I e' S es r-v ief"cace. -es r A-suizazs de tesz S mhaz-macc-7 e' ues e,-ae de _ 4 term_ 4 ner - = 1 les propriétés cardiovasculaires des composés de l'invention sont réner- -to I a ci-dessous. -.I t Ls inhibitrices calciques -Ts Lepropri 6 tis inhibitrices de la translocation calcique au niveau mem- a b-5 S e prisentées par les composés de l'invention ont été mises en i &deóe par mesure de leur action antagoniste vis-à-vis de la réponse cot; actile 4 la dépolarisation provoquée par le potassium sur l'aorte ipo;: de rat. Il: a:t bien établi que la dépolarisation de la membrane d'un muscle lisse / 10 par-;le potassium rend cette dernière perméable au calcium extracellulaire et: o evoaque la contraction musculaire. i A,-rs, la -e 9 sure ite l'inhibition de la réponse contractile à la dépo- lari Stion par le potassium ou la mesure d'un relachement de la contraction tonicue à la dépolarisation potassique peut constituer une évaluation de la :.5;' p ' ce d'un composé en tant qu'inhibiteur de la perméabilité membranaire ruz ioni* Ca++ La teohnique utilisée est la suivante : Sur,des rata males Wistar pesant environ 300 g, on prélève l'aorte et o - o: la-coupe e bandelettes d'environ 40 mm de longueur et 3 mm de largeur. -, 20 O On lace ces fragments dans une cuve à organe isolé de 25 ml contenant une slution de Krebs-bicarbonate modiiée (Na Cl 112 m M; K Cl 5 m M; Nai HCO. M;: i S :di-stileée jusqu'à 1000 ml),parcourue par un courant de carbogène et /ma I-tue à 37 CX On relie la préparation à Un microcapteur de force et ,25 ou treistre la réponse contractile après amplification sur un enregis- trl'r. u ap-o 04 plique une tension de 2 g à la préparation On maintient la prépara- dot durant 60 minutes dans la solution de Krebs-bicarbonate modifiée p -on provodue des contractions en remplaçcant la solution Krebs-bicar- I 30 boate par une -olution de Krebs-potassique (Na Cl 17 m M; KC 1 100 m M; -':" p$i tard un nouveau spasme est provocué par la dépolarisation potassicue. :::,::,. 6 - Les résultats obtenus sur l'aorte éprouvée sont alors exprimés en % d'ef- fet inhibiteur de la contraction maximale provoquée par la dépolarisation au K A ttre d'exemples, les résultats suivants ont été obtenus aux doses consi- dérées, les composés de formule I étant sous forme d'oxalate acide: ::::Dose : Effet inhi-: : R: n R:(en mole):biteur (%): D 1-6 :: ': H: I:C 1 98,2: : C 2 H 5: 2 H 5: *: : : 66,2 * R: tert-C 4 9 10 100 ,6 I.Propriétés hémodynamiaues Chez le chien, l'oxalate acide d'éthyl-2 l(êthylamino-3 propyl-1)oxy-4 benzoyll-3 indolizine provoque, à la dose de 10 mg/kg par voie intraveineuse une diminution de 23 % de la fréquence cardiaaue sinsi qu'une chute lente et progressive de la pression artérielle. Cependant, aucune propriété antiadrénergique n'a été enregistrée à cette dose. Les compositions thérapeuticues selon l'invention peuvent être présentées sous toute forme convenant à l'administration en th érapie humaine ou vété- r-naire Pour ce cui concer-e l'unité d'administration, celle-ci peut prendre la forme, par exemple, d'-n comprimé, d'une dragée, d'une capsule, unme gélule, d'une poudre, d'une suspension ou d'un sirop -our l'adminis- tration orale, d'uln suppositoire pour l'admnistration rectale ou d'u-ne solution ou suspension pour l'administrat on parentérale. Suivant la voie d'administration cho-sie, les compositions pharmaceutiques ou vétérinaires de i'invention seron_ preparées en associant au moins un des composés de formule I ou un sel d'addition non toxique de ce comoosé avec un excipent approprié, ce dernier pcuvant être constitué par exemple Z O J'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes: lactose, amidons, talc, stéara-e de magnésium, polyvinylpyrrolidone, acide algin-icue, silice colloidale eau disti l ée, alcool benzyliaue ou agents é-dulcorants. Les nxemples, non limitatifs su ants illustrent l'invention: Prérnaration de l'oxàlate d'éthyl-2 l(tert-butylamin o-3 mro Dyl)oxy-4 benzoyll- 3 indolizine. Dans un ballon, on chauffe pendant 50 heures, à la température de 500 C, une solution constituée de 4,2 g ( 0,11 mole) d'éthyl-2 l(bromo-3 propyl) "oxy-4 benzoyl)-3 indolizine et 2,4 g ( 0,033 mole) de tert-butylamine dans na de toluène Après réaction, on laisse refroidir, verse le mélange réactionnel dans 40-ml d'eau et alcalinise avec une solution aqueuse d'hy- droxyde de sodium à 1 C% On sépare la phase organique, extrait la solution aqueuse avec du toluène, réunit les phases organiques et lave à l'eau juisqu'à neutralité On évapore à sec et purifie le résidu huileux par chro-. matographie d'élution sur oxyde d'aluminium en utilisant du dichloro-1,2 éthane comme éluant. On dissout le produit huileux purifié dans l'éther éthylique auquel on ajoute une solution éthérée d'acide oxalique anhydre et on recristallise Ile, obtenu dans du mnéthanol. De cette manière, on obtient 3,9 g d'oxalate acide d'éthyl-2 E(tertboutyl- amino-3 propyl)oxy-4 + benzoyll-3 indolizine, ce q 1 i représente'un rendement de O '7 %. ?P: 20 ?- 2080 C. De la même manière aue celle décrite ci-dessus on a préparé les composés suivants 0 xalate acide d' éthiyl-2 E( éthylamino-3 propyil-)oxy-4 benzoyil-3 indolizine P F 1840 C (éthanol) Cxalate acide d'ê thyl-2 C(nbut 4 ylamino-3 p:ropyl)oxy-4 ber-zoyl 1-3 indolizine P.F:1550 C (acétate d' éthyle/méthanoil) Oxalate acide de n-outyl-2 E(tert- butylamino-3 propyl)oxy-4 + benzoyil-3 zindolizi'ne P 11001 C et 1 43- 14 r Qc (méthanol/éther ê-thyli Joue) Oxalate acid-e de'r-butlyl-2 E(nbuty'Laminro-3 pirppyl)oxy-4 b enzcylj 7-; îndolizine :.116 ?- * 68 GC (aiéthanol/éther Aêthyl 4 ue) Oxalate acide de chloro-1 n-butyl-2 l (tertbutylamino-3 propyl)ooy-4 benzoyl l-3 indolizine P.F: 168 C (éthanol) Cxalate acide de chloro-1 n-but-yl-2 (n-butyamino-3 propyl)oxy-4 benzoyll3 indolizine P.F: 164 C (Athanol) EXEMPLE 2 Suivant des techniques pharmaceutiques connues, on a préparé une capsule contenant les ingrédients suivants Ingrédient mg Composé de l'invention 100,0 Amidons 99,5 Silice colloïdale 0,5 ,0 Les compositions thérapeutiques de l'invention pourront comprendre, par unité d'administration, par exemple de 15 % à 50 % en poids d'ingrédient actif pour l'administration orale, de 3 à à 15 % d'ingrédient actif pour l'administration rectale et de 3 % à 5 % d'ingrédient actif pour l'administration parentérale. Selon la voie d'administration choisie on administrera journellement de 2 à 500 mg de principe actif selon l'invention chez un être humain pesant 60 kgs. 9 - REVNDICATIONS 1 Dérivés d'indolizine correspondant à la formule générale: R 2 /7-R -coCH -(CH -CI-R dans laquelle R représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R 1 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de car- bone, R 2 représente hydrogène, chlore, -brome, méthyle ou méthory et n représente 1 ou 2, ainsi que leurs sels d'addition non toxiques. 2 Dérivés d'indolizine selon la revendication 1 dans laquelle R repré- sente un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso- butyle ou tert-butyle et R 1 représente un radical méthyle, éthyle, n- propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, iso- pentyle ou néopentyle. 3 Ethyl-2 l(éthylamino-3 propyl-1)oxy-4 benzoyll-3 indolizine et ses sels d'addition non toxiques. 4 Ethyl-2 l(tert-butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyll-3 indolizine et ses sels d'addition non toxicues. Ethyl-2 l(n-butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyll-3 indolizine et ses sels d'addition non toxiques. 6 n-Butyl-2 E(tert-butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyll-3 indolizine et ses sels d'addition non toxiques. 7 n-Butyl-2 E(n-butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyll-3 indolizine et ses sels d'addition non toxiques. & Chloro-1 n-butyl-2 l (n-butylamino-3 propyl) ory-4 benzoyl-3 indolizine et ses sels d'addition non toxiques. 9 Chloro-1 n-butyl-2 l(tert-butylamino-3 propyl)cxy-4 benzoyl 1-3 indoli- zine et ses sels d'addition non toxiques. Procédé de préparation de dérivés d'indolizine selon la Revendication 1 caractérisé en ce que l'on condense dans un milieu inerte et a une tem- pérature comprise entre la température ambiante et 75 'C, une bromoalkoxy- - benzoyl indolizine de formule générale: R. I 2 dans laquelle R, R 2 et N ont la même signification que dans la Reven- dication 1, avec une amine primaire de formule générale: H 2 N-R 2 1 dans laquelle R, a la même signification que dans la Revendication 1 wour former le dérivé souhaité d'indolizine que l'on fait réagir, si on le désire, avec un acide organique ou inorganique approprié pour obtenir lm sel d'addition non toxique. 11 Composition pharmaceutiaue ou vétérinaire caractérisée en ce qu'elle comprend, comme principe actif, au moins un dérivé d'indolizine selon la Revendication 1, en association avec um véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. 12 Composition pharmaceutique ou vétérinaire caractérisée en ce qu'elle comprend, comme principe actif, au moins un dérivé d'indol-zine selon l'une auelconaue des Revendications 2 à 9 en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excip ent a'oroprié.