FR 2523986 A1 19830930 FR 8304991 A 19830325 Articles médicaux stérilisables par irradiation La présente invention concerne des articles médi- caux stérilisables par irradiation. Plus particulièrement elle concerne des articles médicaux stérilisables par irradiation moulés à partir de compositions de polymères de propylène dans lesquelles des stabilisants sont incorporés. Les polymères de propylène qui ont une transparence, une rigidité, une résistance aux chocs et d'autres propri- étés caractéristiques, sont largement utilisés pour des ar- ticles médicaux, particulièrement pour les articles médi- caux jetables tels que seringues, bases d'aiguilles, ensem- bles pour perfusion ou transfusion sanguine, et instruments pour collecte du sang Les produits en polymères de propy- lène ont toutefois l'inconvénient d'être détériorés ou dé- gradés lors de la stérilisation par irradiation Quand ils sont soumis à des radiations à des doses de 2 à 4 Mrad, les polymères de propylène subissent des réactions de dégra- dation ou de détérioration provoquant ainsi la décoloration, la fissuration, la diminution de la résistance aux chocs dans le produit En outre ils sont l'objet de certains phé- nomènes tels que l'élution des stabilisants incorporés dans le polymère pour empêcher l'oxydation, l'élimination des ra- dicaux et autres produits, le développement d'odeurs et d'une coloration marquée Si l'article médical est un pro- duit moulé par injection, la détérioration provoquée par ir- radiation comme indiqué ci-dessus sera particulièrement re- marquable. -Jusqu'ici ont été rapportés plusieurs procédés pour améliorer la résistance aux radiations des produits en polymère de propylène. Il a été proposé d'incorporer dans les polymères de propylène un grand nombre de composés phénoliques, phos- phorés ou soufrés comme stabilisants (brevet U S no 3 940 325), d'incorporer des amines à encombrement stérique (brevet européen publié N O 7736) et d'incorporer des additifs -2- non cristallisés dans les polymères de propylène ayant une distribution du poids moléculaire plus étroite (brevet U S. n O 4 274 932) Bien que la résistance aux radiations des polymères de propylène soit considérablement améliorée par ces procédés, il reste encore place pour d'autres améliora- tions. En fait, l'incorporation de composés phénoliques, phosphorés ou soufrés n'est pas satisfaisante pour un usage pratique en ce qui concerne la résistance à la coloration, la résistance à la détérioration par la chaleur ainsi qu'en ce qui concerne le phénomène d'élution dans le contenu qui est en contact avec l'article moulé Par exemple, le produit auquel le tétrakisfméthylène ( 3,5-di-t-butylhydroxyhydrocin- namate)lméthane, décrit dans le brevet U S N O 3 940 325 1-5 mentionné -ci-dessus-, est ajouté, sera coloré considérable- ment par irradiation avec les rayons gamma à une dose de 2,5 Mrads,Le produit>auquel le 1,1,3-tris( 2-méthyl-5,t-butyl -4-hydroxybenzène)butane est ajouté,n'aura pas une résistan- ce à la chaleur satisfaisante une fois irradié. L'addition d'amines à encombrement stérique, par exemple le di-( 2,2,6,6tétraméthyl-4-pipéridyl) sébacate, une amine à encombrement stérique décrite dans le brevet européen mentionné ci-dessus et publié no 7736, est associée avec des phénomènes tels que l'élution de substances cyto- toxiques, l'efflorescence de ces additifs à la surface des articles moulés, pendant le vieillissement L'addition d'amines à encombrement stérique seules entraînera également la diminution du poids moléculaire pendant le moulage dimi- nuant ainsi considérablement la résistance. Egalement, l'incorporation d'additifs non cristal- lisés dans les polymères de propylène ayant une distribu- tion de poids moléculaire plus étroite n'est pratiquement pas utilisable à cause de l'empêchement non satisfaisant de la détérioration ainsi que de l'efflorescence éventuelle et de la toxicité des additifs. Comme décrit ci-dessus, tous les procédés rappor- -3- tés jusqu'ici présentent des inconvénients sous certains aspects de sorte qu'ils ne sont pas satisfaisants pour un usage industriel. Un procédé consistant à ajouter un agent de nu- création aux compositions de polymères de propylène est un procédé général pour améliorer la transparence du produit. Le dibenzylidènesorbitol, qui est un excellent agent de nu- cléation en ce qui concerne les effets d'amélioration de la transparence, parmi les agents de nucléation disponibles actuellement, sera dégradé par irradiation et développera des odeurs Par conséquent la stérilisation par irradiation d'articles médicaux contenant cet agent de nucléation ne peut pas être réalisée. Par conséquent un objet de la présente invention est de fournir des articles médicaux en polymères de propy- lène pour lesquels la stérilisation par irradiation est réa- lisable industriellement. L'objet de la présente invention est de fournir des articles médicaux en polymères de propylène qui soient satisfaisants en ce qui concerne la sécurité et l'hygiène,y compris la toxicité et le développement d'odeurs, tout en conservant des caractéristiques telles que la transparence, la rigidité et la résistance aux chocs. Selon la présente invention, il est fourni des ar- ticles médicaux stérilisables par irradiation, moulés à par- tir d'une composition comprenant comme stabilisants de 0,1 à 0,4 partie en poids d'une amine à encombrement stérique représentée par les formules (I) ou (II) ci-dessous, et de 0,01 à 0,4 partie en poids d'un composé phénolique ou de son composé ester phosphite représenté par les formules (III), (IV) ou (V) ci-dessousipour 100 parties en poids d'un poly- mère de propylène ayant un rapport de la moyenne en poids du poids moléculaire à la moyenne en nombre du poids molé- culaire de 5 ou inférieure à 5. Ea -lAIl EHD_ ui ( 1 HD) -DH lIIIl xo 1-a " >L\ HNNI OODHD _, -lu 1 6 lIII 1. lil 1 -1 HO DIVHZ:Z)ODO -"JDOOD"éDODO'H z D O H ___ 1 u u t, - 986 USZ - lIVl z Z R 3 dans lesquelles: R 1 représente un groupe alkyle contenant 1 à 12 atomes de carbone; R 2 représente un groupe alkyle contenant 3 à 12 atomes de carbone; R 3 représente un groupe alkyle contenant 1 à 18 atomes de carbone; X représente un atome d'hydrogène ou le groupe _p/ 4 O dans lequel R 4 est un groupe alkyle ayant 1 à 30 OR 4 atomes de carbone; Y représente un radical hydrocarboné divalent con- tenant 1 à 18 atomes de carbone ou un atome de soufre; Z représente un radical hydrocarboné divalent con- tenant 1 à 8 atomes de carbone dans lequel un groupe carbo- nyloxy peut être intercalé; kest un nombre entier de 1 à 10; est un nombre entier de 1 à 16; et m est un nombre entier de 1 à 6. La présente invention a encore pour objet de four- nir des articles médicaux stérilisables par irradiation moulés à partir d'une composition contenant en outre de 0,01 à 0,4 partie en poids d'un composé représenté par la formule (VI) ci-dessous comme agent de nucléation dans les compositions de polymères de propylène mentionnées précédem- R 3 6 - ment. CH -O (R 1 2 \ 11 6 'n 2 (R 5)n (CHOH) CH 2 OH dans laquelle R et R 6 représentent chacun un groupe alkyle ou alcoxy contenant 1 à 8 atomes de carbone, un groupe hy- droxyle ou un atome d'halogène; N 1 et N 2 représentent cha-. cun indépendamment un nombre entier de 1 à 3, et p est O ou 1. Les articles médicaux de la-présente invention sont des produits moulés à partir d'une composition conte- nant comme stabilisants de 0,01 à 0,4 partie en poids d'une amine à encombrement stérique représentée par les formules (I) ou (II) décrites ci-dessus, et de 0,01 à 0,4 partie en poids d'un composé phénolique ou de son composé ester phos- phite représenté par les formules (III), (IV) ou (V) décri- tes ci-dessus, pour 100 parties en poids d'un polymère de propylène ayant un rapport de la moyenne en poids du poids moléculaire à la moyenne en nombre du poids moléculaire (qui sera désigné par la suite par valeur Q) de 5 ou infé- rieur à 5. En outre, les articles médicaux de la présente in- vention sont des produits moulés à partir d'une composition comprenant la composition de polymère de propylène sus- mentionnée à laquelle est ajouté de 0,01 à 0,4 partie en poids d'un composé représenté par la formule (VI) décrite ci-dessus comme agent de nucléation. Dans les articles médicaux-de la présente inven- tion, sont utilisés des polymères de propylène avec une va- leur Q de 5 ou inférieure à 5, de préférence de 2,5 à 4,8. La valeur Q représente la répartition des poids moléculaires 7 - et, plus la valeur Q est faible plus sera étroite la répar- tition des poids moléculaires Les polymères de propylène ayant une valeur Q supérieure à 5 ne sont pas appropriés pour être utilisés dans la présente invention car leur ré- sistance aux chocs est beaucoup trop diminuée quand ils ont subi la stérilisation par irradiation La valeur Q peut être contrôlée par des procédés connus en soi Les polymè- res de propylène ayant une valeur Q désirée sont obtenus Dar des moyens tels que, par exemple, le choix du cataly- seur utilisé dans la préparation du polymère de propylène, le processus d'alimentation du monomère ou le choix des con- ditions de polymérisation comprenant la pression et la tem- pérature, ou par pyrolyse'de la poudre obtenue quand elle est transformée en pastilles ou par dégradation en ajoutant un peroxyde. Les polymères de propylène concernés par la présen- te invention comprennent les copolymères propylène-éthylène contenant 5 %, ou moins de 5 % en poids,d'éthylène et les mélanges d'un homopolymère de propylène et d'un copolymère propylène-éthylène contenant dans le mélange 5 %, ou moins de 5 % en poidsd'éthylène, en plus des polymères de pro- pylène seuls, notamment des homopolymères de propylène Les copolymères peuvent être soit des copolymères à structure désordonnée soit des copolymères séquences, bien que les copolymères à structure désordonnée soient préférables. Etant donné que l'homopolymère de propylène a une rigidité élevée une fois moulé, il est souhaitable de régler cette rigidité du produit moulé destiné à l'usage médical pour lequel la souplesse est exigéepar copolymérisation d'une petite quantité d'éthylène comme indiqué ci-dessus L'indice d'écoulement à l'état fondu (MFR) du polymère est approprié à partir d'environ 5 à 30 g/10 min selon la nature du pro- duit Par exemple, il est souhaitable d'utiliser le polymère ayant une teneur en éthylène de 1,5 à 3 % en poids et un MFR de 10 à 20 pour l'enveloppe de la seringue, et celui ayant une teneur en éthylène de O à 3 % en poids et un MFR de 6 à pour le manchon de l'aiguille de la seringue et pour le tube de jonction ayant une structure en piège à air dans l'ensemble de perfusion. Comme exemples préférés d'amines à encombrement stérique utilisées comme stabilisantsil faut mentionner les composés de formule (I) dans lesquels R 1 est un groupe mé- thyle et k est 3 à 4, et les composés de formule (II) dans lesquels R 1 est un groupe méthyle et t vaut 2 Les combinai- sons de 2, ou davantage, d'amines à encombrement stérique de formule (I) ou (II) peuvent être utilisées dans la pré- sente invention Les amines à encombrement stérique sont in- corporées à raison de 0,01 à 0,04,de préférence de 0,03 à 0,3 partie en poidspour 100 parties en poids du polymère de propylène. Les exemples préférés d'un autre stabilisant, les composés phénoliques ou leurs composés esters phosphites comprennent l es composés de formule (III) dans lesquels R 2 est un groupe tertio-butyle (sur la position 5); R 3 est un groupe méthyle (sur la position 2); X est un atome d'hydro- gène et m est 1, ou bien R 2 est un groupe t-butyle (sur la position 5); R 3 est un groupe méthyle (sur la position 2); X est le groupe -P(OC 18 H 37)2,et m vaut 1; les composés de formule (IV) dans lesquels R 2 est un groupe t-butyle (sur la position 5); R 3 est un groupe méthyle (sur la position 2); X est un atome d'hydrogène, et Y est le groupe CH-CH 2-CH 2- CH 3, ou bien R 2 est un groupe t-butyle (sur la position 5); R 3 est un groupe méthyle (sur la position 2); X est de l'hydrogène, et Y est -S-, ou bien R 2 est un groupe t-butyle (sur la position 5); R 3 est un groupe méthyle (sur la posi- tion 2); X est un groupe -P(OC 18 H 37)2, et Y est le groupe CH-CH 2-CH 2-CH 3, et les composés de formule (V) dans les- quels R 2 et R 3 sont chacun un groupe t-butyle (sur les po- sitions 3 et 5) et Z est un groupe méthylène, ou bien R 2 et R 3 sont chacun un groupe t-butyle (sur les positions 3 et 5), et Z est le groupe CH 2 CH 2 COOCH 2 CH 2- Les combinaisons de deux, ou davantage, composés phénoliques ou de leurs com- -9- posés esters phosphites des formules (III), (IV) ou (V) peu- vent aussi être utilisées dans la présente invention Les composés phénoliques ou leurs composés esters phosphites sont incorporés à raison de 0,01 à 0,4, de préférence de 0,03 à 0,3 partie en poidspour 100 parties en poids du polymère de propylène. Comme exemple préféré de l'agent de nucléation uti- lisé dans les articles médicaux de la présente invention, il faut mentionner un composé ayant la formule (VI) dans lequel R 5 et R 6 sont chacun un groupe méthyle (sur la posi- tion 4); N 1 et N 2 valent chacun 1, et p vaut 1 L'agent de nucléation est incorporé à raison de 0,01 à 0,4, de préfé- rence de 0,03 à 0,3 partie en poids pour 100 parties en poids du polymère de propylène. A la composition de la présente invention ainsi ob- tenue on peut ajouter d'autres additifs tels que par exem- ple des anti-oxydants, des stabilisants à la lumière, des agents absorbant les rayons ultraviolets, des agents anti- statiques, des agents de neutralisation tels qu'un savon métallique, un agent dispersant et un pigment pourvu qu'ils n'empêchent pas la réalisation de la présente invention et l'obtention de ces résultats. Les articles médicaux selon la présente invention sont préparés en malaxant à l'état fondu la composition dé- crite ci-dessus dans un mélangeur tel qu'un mélangeur à cy- lindre, un malaxeur "Banbury", un plastificateur enregis- treur "Bràbender" ou une boudineuse, et en transformant par moulage en un article médical par un moyen tel que le moula- ge par injection Il est courant d'incorporer des additifs dans le polymère de propylène pulvérulent, de mélanger la masse dans un équipement mélangeur approprié tel qu'un ma- laxeur, de broyer à l'état fondu le mélange dans une boudi- neuse pour le transformer en pastilles et de mouler par in- jection les pastilles, ou de mouler par injection directe- ment sans avoir à passer par la transformation en pastilles. La stérilisation par irradiation est de préférence effectuée - sous la forme selon laquelle le produit moulé sera expédié après avoir été emballé, par exemple, dans une pellicule de polyéthylène L'irradiation est effectuée en utilisant les rayons y ou les rayons X, de préférence les rayons y à par- tir d'une source de cobalt 60 La dose de radiation est de Mrad ou plus faible, de préférence de 2 à 4 Mrad Une ir- radiation excessive provoquera la détérioration du produit moulé L'irradiation peut être réalisée sous vide, dans un gaz inerte tel que l'azote ou dans l'air La température utilisée est de 80 C ou plus basse, de préférence la tempé- rature ordinaire ou plus basse. Comme exemples d'articles médicaux obtenus selon la présente invention, il faut mentionner les seringues, la base pour l'aiguille de la seringue, l'ensemble de perfusion ou de transfusion sanguine et l'instrument pour la collecte du sang, mais ils ne sont pas limités aux articles mention- nés ci-dessus. La présente invention est illustrée en détail par les exemples et les exemples comparatifs descriptifs et non limitatifs ci-après. Exemple 1 A un copolymère propylène/éthylène à structure dé- sordonnée pulvérulent sont ajoutés une amine à encombrement stérique et un composé phénolique ou son composé ester phos- phite de la présente invention, ou on l'utilise comme témoin, en les quantités incorporées indiquées dans le tableau 1. Le mélange est transformé en pastilles à l'aide d'une bou- dineuse de 30 mm de diamètre ( 230 'C) Afin de régler le MFR ( 2300 C, 2, 16 kg) et la valeur Q aux valeurs indiquées dans le tableau 1, la poudre de base ayant un MFR approprié est choisie et de la "Perhexvne 25 B" lMarque déposée pour la 2,5-diméthyl-2,5-(di-t-butylperoxy)-hexyne-3 lest ajoutée en préparant les pastilles prédéterminées Les pastilles ainsi obtenues sont placées dans la presse à mouler par injection I 59 OB fabriquée par Toshiba Machinery pour former une feuil- le carrée ayant 100 x 100 x 1 mm ( 280 'C) La feuille est 11 - soumise à une irradiation par rayons gamma provenant d'une source de cobalt 60 ( 2, 5 Mrad) et mise en place pour être évaluée. Les rubriques pour l'évaluation comprennent: le degré de coloration par observation visuelle après avoir placé les éprouvettes dans une étuve à 800 C pendant une semaine, la mesure du voile à lfaide d'un appareil à mesurer le voile (ASTM-D-1003), la mesure de l'énergie pour provo- quer une rupture 50 % à l'aide d'un appareil pour essais de choc "Dupont" fabriqué par Toyo Seiki, la mesure de la du- rée exprimée en jours nécessaire pour avoir la fissuration ou le craquellement quand les éprouvettes sont placées dans l'étuve à 1200 C, la mesure du MFR pour l'éprouvette et l'ob- servation de l'efflorescence sur la surface après l'avoir placée dans une étuve à 80 C. Un essai de cytotoxicité est effectué en épuisant de petites éprouvettes avec un milieu MFM, trois fois, à 121 'C pendant 20 minutes et en examinant au microscope la toxicité de l'extrait vis-à-vis des cellules He La-53 L'es- timation est indiquée par O quand il n'y a pas de différen- ce par rapport à l'essai témoin, 1 pour une légère augmen- tation du nombre des cellules tuées, 2 quand presque toutes les cellules sont tuées et 3 quand toutes les cellules sont tuées La toxicité hémolytique est déterminée en plongeant une éprouvette ayant une surface de 1200 cm 2 dans une solu- tion de saline physiologique à 1210 C,pendant 20 minutes, en ajoutant des cellules du sang rouge, pur, d'un lapin à l'ex- trait ainsi obtenu, et en laissant le mélange au repos à 370 C pendant 24 heures L'estimation est faite d'après le degré de coloration de la solution résultante Aucune dif- férence par rapport au blanc est indiquée par le signe (-) comme non toxique; une coloration rouge pâle par le signe (+) comme faiblement toxique; une coloration rouge par le signe (+) comme toxique, et une coloration rouge foncé par le signe (++) comme fortement toxique Les résultats sont donnés dans le tableau 1. TABLEAU 1 Evaluation de feuilles de 1 mm d'épaisseur moulées par injection ( 1) Exemple 1 ( 2) ( k) MFR g/10 min 15 15 15 Polymère de Teneur en éthylène % en poids 2,5 2,5 2 J 5 propylène Valeur Q 4,4 4,4 4,4 amine à en Sanol L 5622 % en poids 0,05 005 O 05 combrement Sanol L 5770 (témoin) " stérique Phénol ouTopanol CA " 0,03 Phénol ou Goodrite 3114, 0,03 son ester Mark 522 A " O/10 phosphite Irganox 1010 (témoin) " Additif PBK " O O O 05 O N 05. Degré de coloration Visuel Avant ir ( 80 C, 1 semaine) incolore incolore incolore radiation Voile 40 40 39 gamma Résistance aux chocs, da N cm > 30 > 30 > 30 Dupont Dupont > 10> 10 > 10 Durée de vie en étuve ( 120 C) jour >> > Degré de coloration Après ir ( 80 C, 1 semaine) Visuel inolore incolore incolore radiation Résistance aux chocs, Dupont da N'cm 23 22 20 gamma Durée de vie en étuve ( 120 C) jour > 10 > 10 > 10 MFR g/10 min 78 80 83 Efflorescence ( 80 C, 1 sem) Visuelle Absente Absente Absente toxicité hdmo 1 ytique ( 1) ( 2) ( 3) ( 4) Polymère de MFR g/10 min 15 15 15 15 propylène Teneur en éthylène % en poids 2,5 2,5 2,5 25 Valeur Q 4,4 5 j 4 5 4 11 54 5 j 4 Amine à en- Sanol L 5622 % en poids 0,05 _ combrement Sanol L 5770 (témoin) 01 2 _ _. stérique,. Topanol 1 CA " _ Phénol ou Topanol CA Goodrite 3114 0,05 son oue Mark 522 A _ phosphite Irganox 1010 (témoin) _ 0,03 - Additif PBK " 005 0,05 0 05 0 05 Degré de coloration Visuel Avant ir ( 80 C, 1 semaine) incolore incolore incolore incolore radiation Voile % gamma Résistance aux chocs, da N cm 40 40 40 45 > 30 > 30 4 7 Dupont Durée de vie en étuve( 120)C) jour > 10 > 10 > 10 1 Degré de coloration Visuel Après ir ( 80 C, 1 semaine) ' incolore jaune pâle jaune foncé incolore radiation Résistance aux chocs,Dupint da N cm 14 20 10 > 10 3 100 > 100 > 100 > 100 Efflorscene) Vis e Absente Présente Absente Absente 1 semaine) Visuelle D Toxicité hémolytique O 3 1 Cytotoxicité l c w Lw I ru Ln ro, LW Co o' 14 - Les stabilisants et les additifs spécifiés par leur marque déposée,dans le tableau sont les composés indi- qués ci-dessous. Sanol L 5622 Produit de Ciba-Geigy. Un composé de formule lIl dans laquelle R 1 = CH 3, k = 3 4. Sanol L 5770 Produit de Sankyo Co, Ltd qui est chimiquementle bis-( 2,2,6,6-tétraméthylpipéridyl)sébacate. Topanol CA Produit de ICI. Un composé de formule lIIIl, le 1,1,3-tris( 2-mé- thyl-4-hydroxy-5-t-butylphényl)butane. Goodrite 3114 Produit de Goodrich Chemical. Un composé de formule lVl, le tris-( 3,5-di-t-butyl- 4-hydroxybenzyl)isocyanurate. Mark 522 A Produit de Adeka Argus Chemical Co. Un composé de formule lIIIl dans laquelle R = t- butyle (position 5), R 3 = méthyle (position 2), C 18 H 37 X = -P, m = 1. O OC 18 37 Irganox 1010 *Produit de ICI. Le tétrakislméthylène-3-( 3,5-di-t-butyl-4-hydroxy- phénvl)-propionatel méthane. PBK Produit de Nitto Chemical. Stéarate de calcium. Dans le tableau 1, les exemples 1, ( 1) à ( 3), con- cernent les compositions de la présente invention, notam- ment celles dans lesquelles une amine à encombrement stéri- que et un phénol ou son ester phosphite sont incorporés - comme stabilisants dans un polymère de propylène L'exemple comparatif 1 ( 1) concerne une composition dans laquelle une amine à encombrement stérique de la présente invention seule, mais sans phénol, ou sans son ester phosphite, est incorporée L'exemple comparatif 1 ( 2) concerne une composition dans laquelle une amine à encombrement stérique en dehors du cadre de l'invention est incorporée comme stabi- lisant L'exemple comparatif 1 ( 3) concerne une composi- tion dans laquelle un composé phénolique en dehors du cadre de la présente invention est incorporé comme stabilisant, et l'exemple comparatif 1 ( 4) concerne une composition dans laquelle aucun stabilisant n'est incorporé D'après les résultats du tableau 1, on peut voir que lorsque les articles moulés par injection selon la présente invention ont été irradiés par les rayons gamma, ils ne subissent au- cune réduction importante de la résistance aux chocs, mais on observe une diminution marquée de cette résistance dans les exemples comparatifs Il est également clair que tandis que les produits moulés selon la présente invention ne su- bissent presque pas de changement de couleur, un virage de la couleur vers le jaune (jaunissement) est observé dans les exemples comparatifs et le changement de couleur est considérable quand un composé phénolique en dehors du cadre de la présente invention est incorporé lexemple comparatif 1 ( 3)l. De plus, on voit que, lorsqu'une amine à encombre- ment stérique en dehors du cadre de la présente invention est utilisée (exemple comparatif 1 ( 2 >), les substances cytotoxiques sont éluées. Exemple 2 Les poudres des compositions indiquées dans le ta- bleau 2 sont mélangées à l'état fondu et transformées en pastilles Les pastilles sont transformées, à l'aide d'une presse à mouler par injection, en enveloppe de seringue ayant une partie cylindrique de 17,7 mm de diamètre exté- rieur et de 750 mm de longueur et de 0,98 mm d'épaisseur. 16 - L'enveloppe de seringue est irradiée à une dose de Mrad en utilisant une source de cobalt 60. Les matières d'essai sont divisées en quatre grou- pes, un groupe non-irradié; un groupe non-irradié et lais- sé au repos dans une étuve à circulation d'air, à 80 WC, pendant 7 jours; un groupe irradié et laissé au repos à la température ordinaire pendant 30 jours, et un groupe irradié et laissé au repos dans une étuve à circulation d'air,à 80 'C pendant 7 jours Les mesures sont effectuées par les procé- dés décrits ci-dessous Les résultats sont montrés dans le tableau 3 La couleur est estimée par observation visuelle, et représentée pare quand il n'y a pas de changement de couleur, par Q pour un très léger jaunissement, par L pour un léger jaunissement et X pour un jaunissement franc. Les substances réduites par le permanganate de po- tassium sont mesurées selon la Norme pour Seringues Jeta- bles (Ministère japonais de la Santé et de la Prévoyance) pour l'extrait provenant des éprouvettes de 1 cm 2 épuisées avec de l'eau distillée à raison de 10 fois, à 121 'C, pen- dant 20 minutes Ces mesures sont indiquées sous la rubri- que AK Mn O 4. L'efflorescence est estimée par observation visuel- le Aucune efflorescence est indiquée par le signe -, et une efflorescence observée est indiquée par le signe +. La résistance à la compression est déterminée en comprimant le centre d'une seringue avec une tige d'acier de 7 mm, et en mesurant la charge quand la rupture se pro- duit La mesure est effectuée à 25 WC, le signe (-) dans le tableau indique qu'il n'y a pas de rupture. La résistance aux chocs est déterminée en terme d'énergie de rupture 50 % selon la JIS-K 7211, en faisant tomber brutalement un cylindre pesant 120 g et ayant un dia- mètre de 30 mm, depuis des hauteurs variables. La fissuration après irradiation est mesurée en utilisant une étuve de Geer à 120 WC La présence ou l'absen- ce de fissure est examinée visuellement. 17 - La cytotoxicité est déterminée par les mêmes pro- cédés que dans l'exemple 1. Le "Sanol L 522 ",le "Sanol L 5770 ", le "Topanol CA", le "Goodrite 3114 ", l'"Irganox 1010 " et le "PBK", qui sont les marques déposées indiquées dans le tableau 2, désignent les mêmes produits que ceux indiqués dans le tableau 1 dans l'exemple 1 Le "Mark LA 57 " est un produit de Adeka Argus Chemical Co qui est un composé de formule (II) dans lequel R 1 = CH 3, et = 2. Les résultats de ces essais sont indiqués dans le tableau 3. Tableau 2 Formule E mple 2 E mle comparatif 2 () ( 2) ( 3) ( 4) ( 5) ( 6) ( 1) ( 2) ( 3 > 1 ( 4) ( 5) 1 ( 6) ( 7 > PolymèreTeneur en %en O 25 5 25 2, - de éthylène poids, ;152525 2 > 5 O 25 25 25 2 J 52525 propylèneValeur Q 414 41 444 Amine L 52 pod 0705 O j 05 0,05 0,10 0,05 0,105 0,05 à Mark ' O encombrevrent LA 557 _____- Sanol stériqueL 5770 0, 10 o,îo (témoin) Phénol TC Anol " 005 0,05 0,705 0,05 0,10 0,705 0,05 0,10 È,X 10 Oos ou son ester Goodrite 00 phosphite Irganox 1010 'I 0,10 (témoin) Additif PBK " 0 05 0 05 0 05 0 05 0 05 0 O 0 05 0 05 10 10 0 10 0 10 0 05 0 05 OD L-n Co Tableau 3 ( 1) ( 2) Exemple 2 ( 4) ( 3) ( 5) ( 6) Coloration AK Mn O 4 (me) O J 180,28 0,22, 0,31 O J 290,19 Début Cytotoxicité O O O O 1 O O ut Résistance à la compression(da N)41,7 Résistance aux chocs 2 > 12> 12> 12 > 12 Coloration Pas d'ir Efflorescence radiation yRésistance à la compression(da N)32,5 7 jours,80 C Résistance auxchocs(da N cm)0,50> 12 > 12 > 12 > 12 > 12 Coloration O O O Ir 2 5 MradtionAK Mno(ml) 0,23 0,26 0,33 0,33 0,34 0, 24 2,5 Mrad Cytotxicit jours, Cyoàiié 0 0 0 1 0 0 t 30 jr Résistance à la compression(da N)21,721,7 223 22,2 22,1 21,9 ordinairnce auxchocs(da N cm) 0,49 6,3 5,8 6 J 2 6 1 5 9 IrradiationEff Coloratiescence O O O 0- Efflorescence 2,5 Mrad Résistance à la compression(da N)18,918,8 17,3 185 189 17,3 18,9 18,8 17,3 18, 518,99 17,3 7 jours, 80 C Résistance auxchocs(da N cm)0,4938 3,7 2,9 385 3,7 7 3,7 u 2 r 93,503, Irradiation Temps nécessaire pour dévelop- 2,5 Mrad pement des fissures (h) > 1000> 1000> 1000> 1000> 1000> 1000 C Ln ro u 4 o o O % l D Tableau 3 (suite) Exem Dle com Daratif 2 - ( 1) ( 2) ( 3) ( 4) ( 5) ( 6) ( 7) Coloration O AK Mn O 4 (mf) 0,13 0,23 0 > 15 0122 O 23 O 28 O j 28 Début Cytotoxicité O O 0 O O 2 2 Résistance à la compression (da N) 43 > 5 Résistance auxchoc$s(da N cm) Rés Lstance auschocs (da N cm) 0,38 3,3 > 12 > 12 3,3 > 12 > 12 Pas d'ir Coloration Efflorescence _ radiation y Résistance à la comrpession (da N) 38,3 7 jours, 80 C Résistance auchocs(da N cm) 0,32 3,2 > 12 > 12 3 2 > 12 > 12 Irradiation Coloration O X O O O O 2,5 Mrad O jo O 4 Irradiation Temps nécessaire pour dévelop- 2,5 Mrad pement des fissures (h) > 1000 > 1000 > 1000 47 48 > 1000 > 1000 C o I> r%, Ln rl% Co o% 21 - La matière utilisée pour l'enveloppe de seringue selon la présente invention est tout à fait satisfaisante pour être utilisée, en ce qui concerne la coloration, l'ef- florescence, le AK Mn O 4, la cytotoxicité et la résistance à la compression après avoir été irradiée et laissée au repos à 80 'C pendant 7 jours Toutefois, en ce qui concerne la faible résistance aux chocs du polypropylène ne contenant pas d'éthylène, il est souhaitable d'utiliser un polypro- pylène contenant de l'éthylène à raison d'environ 2,5 % en poids pour une utilisation comme enveloppe de seringue. Etant donné que la résistance aux chocs après irradiation est diminuée même pour des polypropylènes contenant environ 2,5 % en poids d'éthylène si la valeur Q est égale à 5 ou plus élevée, la valeur Q est de préférence 5 ou plus faible, et encore mieux se situe à environ 4,4. La matière d'essai, dans laquelle l"'Irganox 1010 ", un additif décrit dans le brevet U S N O 3 940 325 (exemple comparatif 2 ( 3 >), est utilisé, est fortement colorée et est difficilement utilisable du point de vue industriel. Les matières d'essai, dans lesquelles le "Topanol CA" dé- crit dans le même brevet U S est utilisé (exemples compara- tifs 2 ( 4), ( 5)), ont une courte durée de vie en étuve et ne sont pas acceptables pour un usage pratique dans les ar- ticles médicaux Les matières d'essai, dans lesquelles le "Sanol L 5770 " décrit dans le brevet européen publié no 7736 est utilisé (exemples comparatifs 2 ( 6), ( 7)), montrent une cytotoxicité élevée ainsi qu'une grande efflorescence et elles ne sont pas appropriées pour des articles médicaux. Egalement, l'exemple comparatif 2 ( 4) indique qu'une répartition des poids moléculaires plus étroite ac- célère seulement la détérioration des propriétés physiques sauf si des stabilisants sont combinés de façon correcte. Exemple 3 A un copolymère propylène-éthylène à structure dé- sordonnée,pulvérulent;sont ajoutés une amine à encombrement stérique, un composé phénolique ou son composé ester phos- 22 - phite, et un agent de nucléation de la présente invention, ou il est utilisé comme témoin, dans les quantités incor- porées indiquées dans le tableau 4 Le mélange est trans- formé en pastilles à l'aide d'une extrudeuse de 30 mm de diamètre ( 230 'C) Afin de régler le MFR ( 2300 C, 2,16 kg) et la valeur O aux valeurs indiquées dans le tableau 4, on choisit la poudre de base ayant un MFR approprié, et on ajoute de la "Perhexyne 25 B" (marque déposée pour la 2,5- diméthyl-2,5-(di-t-butylperoxy)-hexyne-3) en préparant les pastilles prédéterminées Les pastilles ainsi obtenues sont placées dans la presse à mouler par injection I 59 OB fabri- quée par Toshiba Machinery pour former une feuille carrée dont les dimensions sont 100 x 100 x 1 mm ( 280 'C) La feuille est soumise à une irradiation par rayons gamma pro- venant d'une source de cobalt-60 ( 2,5 Mrad) et mise en place pour l'évaluation. Les rubriques pour l'évaluation comprennent le degré de coloration par observation visuelle après avoir laissé l'éprouvette dans une étuve à 80 C pendant une se- maine, la mesure du voile à l'aide d'un appareil de mesure du voile (ASTMD-1003), la mesure de l'énergie de rupture % à l'aide d'un appareil d'essai aux chocs Dupont fa- briqué par Toyo Seiki, la mesure de la durée exprimée en jours pour que se produisent la fissuration ou le craquel- lement après avoir placé les éprouvettes dans une étuve à 1200 C, la mesure du MFR pour les éprouvettes et l'observa- tion de l'efflorescence sur la surface après un séjour en étuve à 80 'C. L'essai de cytotoxicité est effectué en épuisant de petites éprouvettes avec un milieu MFM, à raison de trois fois à 121 'C, pendant 20 minutes, et par examen au microscope de la toxicité de l'extrait vis-à-vis des cel- lules He La-53 L'estimation est indiquée par O s'il n'y a pas de différence par rapport au témoin; 1 pour une lé- gère augmentation du nombre de cellules tuées; 2 quand presque toutes les cellules sont tuées, et 3 quand toutes 23 - les cellules sont tuées La toxicité hémolytique est déter- minée en plongeant une éprouvette ayant une surface de 1200 cm 2 dans une solution de saline physiologique, à 121 'C, pen- dant 20 minutes, en ajoutant des cellules de sang rouge pur de lapin à l'extrait ainsi obtenu, et en laissant le mélan- ge reposer à 370 C pendant 24 heures L'estimation est faite d'après le degré de coloration de la solution résultante. Aucune différence par rapport au blanc est indiquée par le signe (-) comme non toxique; une coloration rouge pâle est indiquée par le signe (-) comme faiblement toxique, une co- loration rouge est indiquée par le signe (+) comme toxique, et une coloration rouge foncé est indiquée par deux (++) comme fortement toxique Les résultats sont indiqués dans le tableau 4. Tableau 4 Evaluation en utilisant la feuille de 1 mm d'épaisseur moulée par injection ( 1) I ( 2) Exemple 3 ( 3) I ( 4) ( 5) MFR g/10 min 155 Polymère de 22 Prolèe Teneur en éthylène % en poids 1,8 2 O 2; 5 propylene Valeur Q 4,0 _______-_, Valeur Q 4,0 4,4 4,4 Amine a en Sanol L 5622 % en poids 0,05 0,05 O; 05 combrement Mark LA 57 " 0,05 O > 1 - stérique Sanol L 5770 (témoin) Topanol CA 0 03 0,03 0,04 O 03 Phénol ou Goodrite 3114 son ester Mark 522 A - 0, 1 hosphiteIrganox 1010 (témoin) DMTP _ __ Agent de Gelall MD 0,20 1 00-_O,20 il nucléation ECL (témoin) __ 5 _____ _ - Additif PBK 0,05 0,05 0,05 0, 05 Cooato 80 C ap S Coloration ( 80 'C, après Visuelle incolore incolore incolore incolore incolore Avant ir 1 semaine) % radiation Voile 9 7 9 gamma Résistance au Xchoc 5 Dupontda N cm > 30 > 30 > 30 > 30 > 30 Durée de vie en étuve ( 120 Cjours > > 1 0 > 11 10 >t > 10 Coloration ( 80 C, après 1 semaine) Résistance aux choc 5 Dupont Durée de vie en étuve ( 120 C MFR Efflorescence ( 80 C, après 1 semaine) Toxicité hémolytique Cytotoxicité Visuelle da N cm jours g/10 min visuelle incolore > 10 Absente O incolore > 10 Absente o incolore > 10 Absen o incolore > 10 Absente 1 _ _ _ _ _ _ t _ _ _ _ _ _ _ I _ _ _ _ _ _ t _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ incolore > 10 Absente. o tn Co 0 % Après ir- radiation Tableau 4 (suite) Evaluation en utilisant la feuille del mm d'épaisseur moulée par injection Exemple comparatif 3 ( 1) I ( 2) ( 3) I ( 4) I ( 5) MFR g/10 min 15 15 Polymère de Teneur en éthylène % en poids 2 5 2,5 propylneValeur Q 4,4 5,4 Amine à en Sanol L 5622 % en poids 0,05 combrement Mark LA 57 " stérique Sanol L 5770 (témoin) " 0,1 0,2 Topanol CA 0,04 Phénol ou Goodrite 3114 " 0,05 0,04 Mark 522 A " son ester Irganox 1010 (témoin) phosphite DMTP __ 0,15 0,05 Agent de Gelall MD - nucléation ECL (témoin) 0,18 025 0,18 Additif PBK " 0,05 0,05 0,05 0,05 0, 05 Coloration ( 80 'C, après Visuelle incolore incolore incolore incolore incolore Avant ir 1 semaine) radiation Voile % 40 40 18 14 19 gamma Résistance auxchocs Dupont da N cm > 30 > 30 5 4 4 Durée de vie en étuve ( 120 C)jours > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 Coloration ( 80 'C, après Visuelle incolore incolore jaune Pâle jaune jaune pâle Après ir 1 semaine) Résistance aux chocs Dupontda N cm 14 10 2 10 > 10 > 10 4 100 94 > 100 > 100 > 100 Efflorescence ( 80 C, après 1 semaine) Visuelle Absente Présente Présente Absente Absente Toxicité hémolytique O Q Cytotoxicité O 3 3 1 1 Ln r-, u 1 Un r', no o O o% on 2 '23986 26 - Les stabilisants, les agents de nucléation et les additifs indiqués, par les marques déposées,dans le tableau 4,représentent les composés suivants, respectivement: "Sanol L 5622 ", "Sanol L 5770 ", "Topanol CA", "Go- odrite 3114 ", "Mark 522 A", "Irganox 1010 " et "PBK" sont les mêmes que ceux indiqués dans le tableau 1 de l'exemple 1, et "Mark LA 57 " est le même que celui indiqué dans le tableau 2 de l'exemple 2. DMTP Produit de Yoshitomi Pharmaceutical. Dimyristyl-thiodipropionate. Gelall MD Produit de ICI. Composé de la formule (VI) dans laquelle R 5 et R 6 désignent chacun un groupe méthyle (position 4), et N 1 et n 2 valent chacun 1, le ( 1,3,2,4-di-p-méthylbenzylidène- sorbitol). EC 1 Produit de ICI. 1,3,2,4-Dibenzylidène-sorbitol. Les exemples 3, ( 1) ( 5) concernent les composi- tions selon la présente invention, c'est-à-dire l'incorpo- ration de stabilisants et d'un agent de nucléation selon la présente invention dans les polymères de propylène L'exem- ple comparatif 3 ( 1) concerne un exemple dans lequel une amine à encombrement stérique de l'invention est seule in- corporée comme stabilisant, mais ni phénol, ni son ester phosphite, ni agent de nucléation de l'invention ne sont incorporés L'exemple comparatif 3 ( 2) est un exem- ple dans lequel une amine à encombrement stérique en dehors du cadre de l'invention est incorporée Les exemples compa- ratifs 3 ( 3) ( 5) sont des exemples dans lesquels ont été incorporés dans un polymère de propylène ayant une valeur Q de 5 ou plus élevé, un phénol ou son ester phosphite selon l'invention mais sans amines à encombrement stérique de l'in- vention. 27 - On voitd'après les résultats du tableau 4, que les articles moulés par injection selon l'invention, après avoir été irradiés avec des rayons gamma, ne subissent aucune di- minution importante de la résistance aux chocs mais on ob- serve par contre une diminution marquée de cette résistance dans les exemples comparatifs On voit également nettement que, tandis que les produits moulés selon la présente inven- tion ne subissent pratiquement pas de changement de couleur, un jaunissement est observé dans les exemples comparatifs. Il est également indiqué que les compositions de la présente invention sont supérieures en ce qui concerne la toxicité et l'inhibition de la diminution du poids moléculaire. Exemple 4 Des pastilles des compositions mentionnées dans le tableau 5 sont préparées de la même façon que dans l'exem- ple 3, sauf qu'une extrudeuse de 50 mm de diamètre ( 230 C) est utilisée Les pastilles ainsi obtenues sont moulées par injection ( 280 'C) en utilisant une presse à mouler par in- jection "Nestal 350 T" fabriquée par Sumitomo Heavy Machinery pour former une enveloppe de seringue de 10 ml de volume intérieur Cette enveloppe est irradiée avec des rayons gam- ma comme dans l'exemple 3 En plus des rubriques d'évalua- tion mentionnées dans le tableau 4, dans l'exemple 3, la transparence est évaluée par observation visuelle L'essai de compression est effectué en chauffant l'enveloppe de se- ringue dans une étuve à 800 C pendant une période prédéter- minée exprimée en jours, et en pressant ensuite l'enveloppe de seringue au centre avec une tige de 5 mm de rayon, à la vitesse de 50 mm/min Lorsque le diamètre de la seringue (diamètre extérieur 17 mm) est diminué d'environ de moitié, la rupture est observée en utilisant un appareil d'essai enregistreur Quand au moins un des trois échantillons d'es- sai est rompu, le résultat est jugé "cassé" L'odeur est déterminée en plaçant l'enveloppe de seringue dans une pel- licule de polyéthylène de 20 y d'épaisseur, en fermant her- métiquement et en irradiant la pellicule par les rayons gam- 2 E 23986 28 - ma 30 jours après l'irradiation, la fermeture est ouverte et un essai de sensibilité est réalisé par le sens olfactif humain pour juger la présence ou l'absence d'odeur En ou- tre, afin d'évaluer l'état de surface de la seringue, la mesure est faite sur l'angle de contact qui existe entre la surface de la seringue et une goutte de silicone (polydimé- thylsiloxane, 3000 cst) Celui-ci est pris comme un critère pour évaluer l'efflorescence des produits dégradés sur la surface Les résultats sont indiqués dans le tableau 5. Tableau 5 Evaluation de l'enveloppe de seringue moulée de 10 ml de volume intérieur Exemple 4 ( 1) ( 2) "MFR g/10 min 15 15 Polymère de propylène Teneur en éthylène % en poids 1,8 2,5 Valeur Q 4,0 4,4 Amie Sanol L 5622 % en poids 0,05 Amine à encombrement Mr A 7 " 00 Mark LA 57 l 0,05 - stérique Sanol L 5770 (témoin) Phénol ou son ester Topanol CA " 0,03 0,03 phosphite DMTP _ _- Gelall, MD " 0,20 0,18 Agent de nucléation Gelall MD 0,2 0,18 E Cl (témoin) _ Additif PBK " 0,05 0,05 Propriétés physiques de la seringue moulée Irradiation gamma -Pre Ponst Pré post Coloration ( 80 C, après une semaine) Visuelle 1) C A C A Transparence _ ' Visuelle 2) E E E E Essai de résistance à80 C, Début NB: pas NB NB NB NB Après 1 semaine cassé ". la compression " 2 semaines B: " " ' 3 semaines cassé " Durée de vie en étuve ( 120 O C) jours > 10 > 10 > 10 > 10 Efflorescence ( 80 C, après 1 semaine) Visuelle 3) A A A A Odeur 'Odeur 4) W W W W Angle de contact avec une goutte de silicone Degré 8,7 9,3 Toxficité Toxicité hémolytique _ _ Toxicité | Cytotoxicité O O O O r'J r\) o oo. ob 4 Tableau 5 (suite) Evaluation de l'enveloppe de seringue moulée de 10 ml de volume intérieur Exemple comparatif 4 ( 5) ( 1) I ( 2)I ( 3) I ( 4) Polymère de MFR g/10 min 15 15 Polymère de Teneur en éthylène %en poids 2, 5 2,5 propylène Valeur Q 4 _ 4 5,4 Sanol L 5622 % en poids 0,05 0,10 Amine à encombre Mark LA 57 _ Mark LA 57 " ment stérique Sanol L 5770 (témoin) " 0,05 Phénol ou son Topanol CA " 0,03 0,04 0,03 0,04 0,04 ester phosphite DMTP " 0,15 0,15 Agent de Gelall MD _ - nucléation E Cl (témoin) " 0,18 0,18 0,18 0,25 Additif PBK " 0,05 0,05 0, 05 0,05 0,05 Ir radiation gamma Propriétés physiques de la seringue moulée Irradiation gamma Pre Post P Post Prê:Posr Eo PréPost Coloration ( 80 C, après une semaine) Visuelle 1) C A C A C A C P C P Transparence Visuelle 2) G G P P G P G G E E Essai de résistan80 C, Début NB: pas NB NB NB NB NB NB NB B NB B ce à la compres Après 1 semaine cassé i sion " 2 semaines B: " " " 3 VI cassé 3 B " Durée de vie en étuve ( 120 C) jours > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 1 1 1 > 10 1 Efflorescence ( 80 C, après une semaineVisuelle 3) A AA A P P A A A A Odeur Odeur 4) W S S WW S WSW Angle de contact avec une goutte de silicone Degre 10,2 26,0 Toxicité Toxicité hémolytique + + + + _Cytotoxicité O 1 O 02 3 O T T 1) C: Incolore, A: presque incolore, P: Jaune pâle, 2) E: Excellente, G: Bonne, P: Mauvaise 3) A: Absente, P: Présente, 4) S: forte, W: faible. ro 13 n f Co o O 0 %i 31 - Dans le tableau 5, les exemples 4 ( 1) et ( 2) sont des exemples d'essais sur des produits moulés selon la pré- sente invention, c'est-à-dire des produits moulés de copoly- mère propylène-éthylène à structure désordonnée (valeur Q égale 5 ou plus faible) dans lesquels les stabilisants et un agent de nucléation selon la présente invention sont in- corporés Les exemples comparatifs 5 ( 1) ( 5) sont des exemples d'essais de l'incorporation d'un agent de nucléa- tion en dehors du cadre de l'invention Les résultats dans * le tableau 5 montrent que les produits moulés selon la pré- sente invention sont supérieurs en ce qui concerne toutes les rubriques d'évaluations, la coloration, la transparence, la résistance à la compression, la durée de vie en étuve, l'efflorescence, l'odeur, l'angle de contact avec une gout- te de silicone, et la toxicitélet peuvent être considérés pour être utilisés d'une façon pratique comme articles mé- dicaux résistant aux radiations. L'angle de contact avec une goutte de silicone dans les essais ci-dessus représente l'efflorescence des additifs sur la surface du produit moulé Tandis que dans l'exemple 4 ( 2) une petite augmentation de l'angle de contact est observé après l'irradiation, une forte augmentation est ob- servée dans l'exemple comparatif 4 ( 1) Cette différence indique que l'efflorescence des substances hydrophiles sur la surface a eu lieu en incorporant du E Cl, substance qui est repoussée par la silicone. Exemple 5 Les poudres des compositions indiquées dans le ta- bleau 6 sont malaxées à l'état fondu et transformées en pas- tilles Les pastilles sont transformées à l'aide d'une pres- se à mouler par injection en enveloppe de seringue ayant une partie cylindrique de 17,7 mm de diamètre extérieur, de 750 mm de longueur et de 0,98 mm d'épaisseur. L'enveloppe de seringue est irradiée à une dose de 2,5 Mrad en utilisant une source de cobalt 60. Les matières d'essai sont divisées en quatre groupes: 4 & 3986 32 - un groupe non-irradié; un groupe non-irradié et laissé au repos dans une étuve à circulation d'air 1 à 80 C, pendant 7 jours; un groupe irradié et laissé au repos à la tempéra- ture ordinaire pendant 30 jours, et un groupe irradié et laissé au repos dans une étuve à circulation d'airià 80 C pendant 7 jours Les mesures sont effectuées par les procé- dés décrits ci-dessous La couleur est évaluée par observa- tion visuelle et est représentée pard Opour un non-change- ment de couleur, uno pour un très léger Jaunissement, un A pour un léger jaunissement, et X pour un jaunissement franc. Les substances réduisant-le permanganate de potas- sium sont mesurées selon la Norme pour Seringues Jetables (Ministère japonais de la Santé et de la Prévoyance) pour l'extrait provenant des éprouvettes de 1 cm 2 épuisées avec de l'eau distillée à raison de 10 fois, à 121 'C, pendant 20 minutes Les mesures sont indiquées par la rubrique e K Mn O 4. L'efflorescence est évaluée par observation visuel- le Pas d'efflorescence est indiquée par le signe (-), et si l'efflorescence est observée on donne le signe (+). La résistance à la compression est déterminée en comprimant le centre d'une seringue en utilisant une tige d'acier de 7 mm et en mesurant la charge quand la rupture se produit La mesure est effectuée à 250 C, le signe (-) dans le tableau indique qu'il n'y a pas de rupture. La résistance aux chocs est déterminée en terme d'énergie de rupture 50 % selon la JIS-K 7211, en faisant tomber brutalement un cylindre pesant 120 g et ayant un dia- mètre de 30 mm, à partir de hauteurs variables. La fissuration après irradiation est mesurée en utilisant une étuve de Geer à 120 'C La présence ou l'absen- ce de fissuration est examinée visuellement L'odeur à l'ou- verture de l'emballage est désignée par e sans odeur; par un D pour une légère odeur;un A pour une odeur modérée, et un X pour une odeur déplaisante La transparence est évaluée par la mesure du voile selon l'ASTM (D-1003) sur une feuille de 1 mm d'épaisseur moulée à partir de la composition La 33 - cytotoxicité et la toxicité hémolytique sont déterminées par le même procédé que dans l'exemple 3 Les résultats sont indiqués dans le tableau 6. Tableau 6 Exemple 5 ( 1) Polymère de propylène Teneur en éthylène % en poids O 2)5 2,5 Valeur Q 4,4 4,4 44 Stabilisant Sanol L 5622 % en 0,05 0,05 0,05 Topanol CA poids 0,03 0 03 0,03 Agent de nucléationGelall MD O > 2 0,18 0,18 Agent de nucléation E Cl (témoin) Additif PBK "_ 0,05 0,05 0,05 Coloration ( Voile (%) 9 9 9 Début AK Mn O 4 (Me) 1,12 1,12 0,89 Cytotoxicité O Résistance à la compression (da N)41,5 Résistance auxchocs(da N cm) 0,29 > 12 > 12 Coloration Pas d'irradiation y Eolorecn Efflorescence C, après 7 jours Résistance à la compression (da N) 36,5 Résistance auxchocs(da N cm) 0,25 > 12 > 12 Coloration Q Q Voile (%) 9 9 9 Irradiation 2,5 Mrad Voile Q% Q Q Odeur O O temp ordinaire AK Mn O (me) 1; 28 1,31 0 98 après 30 jours Cytot 3 xicité O O O Résistance à la compression (da N)24, 2 22, 3 21,2 Résistance auxchocs (da N cm) 0,29 6 > 2 6,1 Coloration QOO Irradiation 2,5 Mrad Coloration c 800 C, Efflorescence aprs 7 jours Résistance à la compression (da N) 19,2 18,6 17,5 Résistance auxchocs (da N cm) 0,29 2,8 3,2 Irradiation 2,5 Mrad Temps nécessaire pour le dévelop> 1000 > 1000 I 2 ra C 2 pement des fissures (h) w I LM 1 Ne Lb \ O 00 n Tableau 6 (suite) Exemnole comparatif 5 ( 2) -f ( 3) ( 1) ( 4) Polymère de propylène Teneur en éthylène % en poids O O 2,5 2 > 5 _________ de__________ ValeurQ 4 4 4,4 4 4 4,_ 4 Stabilisant Sanol L 5622 % en 0,05 0,05 O,05 0,05 _________________ _Ge Topanol CA poids f Q O J 03O 03 0, 03 0,03 Gelall MD " T Agent de nucléation EC 1 (témoin) 02 0,2 Additif PBK " 005 0,05 0 05 Coloration Voile (%) O 40 18 Début AK Mn O 4 (mú) 0, 15 3,51 0,21 3,89 Cytotoxicité O O O O Résistance à la compression (da N) 42,1 42,3 Résistance au Xchocs(da N cm) 0,32 0,35 > 12 > 12 Pas dird Coloration ( (O P as d'irradiation j Efflorescence C, après 7 jours Résistance à la compression (da N) 37,3 38,5 Résistance auxchocs (da N cm) 0,28 0,32 > 12 > 12 Coloration Q Q Q Q Voile (%) 917 Irradiation 2,5 Mrad Vodeu () X O X Odeur O X O X temp ordinaire AK Mn O 4 (me) 0,23 3,63 0,32 4,02 après 30 jours Cytotoxicité O O O O après 30 jours Résistance à la compression (da N) 25,3 23,8 22,3 21,8 Résistance auxchocs(da N cm) 0, 32 0 > 33 6,3 5,9 Coloration O Irradiation 2,5 Mrad Efflorescence pè 7 j Résistance à la compression (da N) 18,5 18,6 17)9 18; 3 C, après 7 joursRésistance auxchocs(da N cm) 0,32 O 32 3 8 3 7 Irradiation 2,5 Mrad Temps nécessaire pour le dévelop > 1000 > 1000 > 1000 > 1000 C pement des fissures (h) i- I ui U 1 ro (A r 1 l \ O co o" 36 - Les exemples 5, ( 1) ( 3) dans le tableau 6 sont les exemples d'essais sur produits moulés selon la présente invention, c'est-à-dire les produits moulés d'un polymère de propylène ayant une valeur Q de 4,4 dans lequel les sta- bilisants et l'agent de nucléation selon la présente inven- tion ont été incorporés Les exemples comparatifs 5 ( 2) et ( 4) se rapportent aux exemples de l'incorporation d'un agent de nucléation en dehors du cadre de la présente invention dans un polymère de propylène ayant une valeur Q de 4,4 Les exemples comparatifs 5 ( 1) et ( 3) se rapportent aux exem- ples d'incorporation de stabilisants selon la présente in- vention mais sans agent de nucléation Les résultats dans le tableau 6 montrent que les produits moulés selon la présente invention donnent de bons résultats en ce qui concerne toutes les rubriques d'évaluation et, particulièrement en ce qui concerne l'élution de substances réductrices du permanganate de potassium (K Mn O 4) et le développement de l'odeur, l'uti- lisation de l'agent de nucléation selon la présente inven- tion donne des résultats bien supérieurs à ceux du témoin. Selon la présente invention, il est fourni des ar- ticles médicaux en polymères de propylène pour lesquels la stérilisation par irradiation est réalisable industriellement 1 ) Selon la présente invention, il est fourni des articles médicaux qui subissent une légère diminution de la résistance de la matière lors de la stérilisation par irra- diation Bien que la qualité des polymères de propylène soit extrêmement détériorée par les radiations, les produits mou- lés dans lesquels sont incorporés les stabilisants selon la présente invention subissent une diminution de la résistance aux chocs, de la résistance à la compression et d'autres ré- sistances, si faible qu'ils sont utilisables d'une façon sa- tisfaisante comme articles médicaux. ) Selon la présente invention, il est fourni des articles médicaux dont la couleur ne varie pas par irradia- tion Certains des stabilisants connus subissent la dégrada- tion par irradiation provoquant un changement de couleur des 37 - produitsCes stabilisants ne peuvent pas être utilisés dans les articles médicaux mais ils sont toutefois bons pour leur activité empêchant la détérioration. 3 ) Selon la présente invention, il est fourni des articles médicaux sûrs o l'efflorescence des additifs ou bien l'élution de produits dégradés toxiques ne se produit pas Quelques uns des stabilisants de l'art antérieur ont tendance à provoquer l'efflorescence sur la surface des produits par vieillissement ou sont dégradés par irradiation pour donner des substances toxiques qui seront éluées dans le contenu se trouvant en contact avec l'article médical. Comme mentionné ci-dessus, ce phénomène n'est pas du tout observé avec les stabilisants utilisés dans la présente in- vention. 4 ) Selon la présente invention, il est fourni des articles médicaux qui subissent une légère diminution de la résistance de la matière ou de sa transparence du fait de l'irradiation Bien que la qualité des polymères de propy- lène soit détériorée énormément par irradiation, les pro- duits moulés dans lesquels les stabilisants et les agents de nucléation selon la présente invention sont incorporés, non seulement ne subissent pas une diminution de la résis- tance aux chocs, de la résistance à la compression et d'au- tres résistances, mais ils conservent également leur trans- parence et sont utilisés d'une façon satisfaisante comme articles médicaux. ) Selon la présente invention, il est fourni des articles médicaux qui ne produisent pas d'odeur par irra- diation Certains des agents de nucléation de l'art anté- rieur qui sont incorporés dans les produits en polymères de propylène afin d'améliorer la transparence sont décomposés par irradiation et dégagent une odeur désagréable Les agents de nucléation utilisés dans la présente invention ne produisent pas d'odeurs désagréables. Comme décrit ci-dessus, la présente invention per- met d'obtenir des articles médicaux stérilisables par irra- 38 - diation en incorporant des stabilisants et des agents de nucléation particuliers, choisis d'une façon astucieuse, dans les polymères de propylène avec une répartition spéci- fique des poids moléculaires, et en moulant les composi- tions résultantes. 39 - REVENDICATIONS 1. Article médical stérilisable par irradiation, moulé à partir d'une composition comprenant comme stabili- sants de 0,01 à 0,4 partie en poids d'une amine à encombre- ment stérique représentée par les formules (l) ou (II) ci- dessous, et de 0,01 à 0,4 partie en poids d'un composé phénolique ou de son composé ester phosphite représenté par les formules (III), (IV) ou (V) ci-dessous, pour 100 par- ties en poids d'un polymère de propylène ayant un rapport de la moyenne en poids du poids moléculaire à la moyenne en nombre du poids moléculaire de 5 ou plus faible. H { -$ 4 -C 2 H 4 OCOC 2 H 4 C O OC 2 H 4-N J OCOC 2 H 4 CO H R R R R 1 R 1 CH 2 COO H R 1 C ( e HCOO)N lIIl R 1 Rl CH 2 COO H Un R 3 R 31 - R R 2 2 Ox OX lIIIl lIVl R 3- lVl dans lesquelles: R 1 représente un groupe alkyle comportant 1 à 12 atomes de carbone; R 2 représente un groupe alkyle comportant 3 à 12 atomes de carbone; R 3 représente un groupe alkyle comportant 1 à 18 Rj 41 - atomes de carbone X représente un atome d'hydrogène ou le groupe OR \-OR dans lequel R 4 est un groupe alkyle comportant 1 à 30 atomes de carbone Y représente un radical hydrocarboné divalent com- portant 1 à 18 atomes de carbone, ou un atome de soufre; Z représente un radical hydrocarboné divalent com- portant 1 à 8 atomes de carbone dans lequel un groupe carbo- nyloxy peut être intercalé; k est un nombre entier de 1 à 10 t est un nombre entier de 1 à 16; et m est un nombre entier de 1 à 6. 2. Article médical selon la revendication 1, ca- ractérisé par le fait qu'il est moulé à partir d'une compo- sition comprenant comme stabilisants de 0,03 à 0,3 partie en poids d'une amine à encombrement stérique représentée par les formules ( 1) ou (II) susmentionnées, et de 0,02 à 0,2 partie en poids d'un composé phénolique ou de son composé ester phosphite représenté par les formules (III), (IV) ou poids moléculaire à la moyenne en nombre du poids molécu- laire compris entre 2,5 et 4,8. 3 Article médical selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que ladite amine à encombre- ment stérique est un composé représenté par ladite formule (I) dans laquelle R 1 est un groupe méthyle, et k vaut 3 ou 4. 4 Article médical selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que ladite amine à encombre- ment stérique est un composé représenté par ladite formule (II) dans laquelle R 1 est un groupe méthyle et t vaut 2. 5. Article médical selon l'une quelconque des re- vendication Sl à 4, caractérisé par le fait que ledit composé phénolique est un composé représenté par ladite formule (III) 42 - dans laquelle R 2 est un groupe t-butyle (sur la position 5); R 3 est un groupe méthyle (sur la position 2); X est un ato- me d'hydrogène, et m vaut 1. 6. Article médical selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 4, caractérisé par le fait que ledit com- posé ester phosphite phénolique est un composé représenté par ladite formule (III) dans laquelle R 2 est un groupe t- butyle (sur la position 5); R 3 est un groupe méthyle; X est le groupe -P(OC 18 H 37)2, et m vaut 1. 7 Article médical selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 4, caractérisé par le fait que ledit com- posé ester phosphite phénolique est un composé représenté par ladite formule (IV) dans laquelle R 2 est un groupe t- butyle (sur la position 5); R 3 est un groupe méthyle (sur la position 2); X est le groupe -P(OC 18 H 37)2, et Y est le groupe CH-CH -CH -CH 2 2 3 ' 8. Article médical selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 4, caractérisé par le fait que ledit com- posé phénolique est un composé représenté par ladite formule (V) dans laquelle R 2 et R 3 désignent chacun un groupe t-bu- tyle (sur les positions 3 et 5); et Z est un groupe méthy- lène. 9. Article médical selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 8, caractérisé par le fait que lesdits ar- ticles moulés sont des produits moulés par injection. 10. Article médical selon la revendication 9, ca- ractérisé par le fait que lesdits produits moulés par injec- tion sont des seringues, des bases d'aiguille pour les se- ringues, des ensembles pour perfusionpour transfusion san- guine ou des instruments pour la collecte du sang. 11. Article médical selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 10, caractérisé par le fait qu'il est moulé à partir d'une composition contenant, en plus, de 0,01 à 0,4 partie en poids d'un composé représenté par la formule (VI) ci-dessous comme agent de nucléation dans ladite composition. 2523986, 43 - CH 2 ' O-CH CH R 6 N 2 HCX H-I o CH lVIl (R 5)1 (CHOH)p H 2 OH dans laquelle R 5 et R 6 représentent chacun un groupe alkyle ou alcoxy comportant 1 à 8 atomes de carbone, un groupe hv- droxyle ou un atome d'halogène; N 1 et N 2 désignent chacun indépendamment un nombre entier de 1 à 3, et p représente 0- ou 1. 12. Article médical selon la revendication 11, caractérisé par le fait qu'il est moulé à partir d'une com- position contenant, en plus, de 0,05 à 0,3 partie en poids d'un composé représenté par ladite formule (VI) comme agent de nucléation. 13. Article médical selon l'une quelconque des re- vendications 10 à 12, caractérisé par le fait que ledit agent de nucléation est un composé ayant ladite formule (VI) dans laquelle R 5 et R 6 désignent chacun un groupe méthyle (sur la position 4); N 1 et N 2 valent chacun 1 et p vaut 1.