FR 2533564 A1 19840330 FR 8315172 A 19830923 "Dérivés de la piperazine présentant une activité anticholinergique et/ou antihistaminique La présente invention est relative des dérivés de la piperazine et plus particulièrement à des composés représentés par la formule générale I R- R 2 R-N -A-N Y, n R x (I) 3 e' y dans laquelle: R est un groupe aryle,aryle substitué, aralcoyle ou un radical hétérocyclique; R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en Ci-C A est une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, contenant un ou plu- sieurs atomes de carbone; R et R peuvent être identiques ou diffé- rents et sont un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe aryle,aryle substitué ou ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés et avec le radical Y, un cycle dans lequel Y est un groupe méthylène ou un hétéroatome qui est un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre; R 4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C 1-C 4; X est un atome d'halogène ou l'anion d'un acide organique ou minéral; N est un entier égal à 0, 1, 2 ou 3 ou dans le cas d'acidesbifonctionnels N est également égal à 0,5, 1,5 et 2,5. La présente invention est également rela- tive aux enantiomères et/ou diastéréoisomères des composés représentés par la formule générale I, qui renferment un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. La présente invention comprend également les méthodes de préparation des composés de formule générale I qui sont obtenues par différentes voies synthétiques, ainsi que le montreront les exemples ci-après et-que cela est résumé dans le tableau I En ce qui con- cerne les composés qui présentent des atomes de carbone asymétriques dans la chaîne A aliphatique, la résolution des énantiomères est effectuée conformément à des méthodes classiques de la chimie organique Les exemples des compo- sés de formule I qui sont résumés dans le tableau II ser- vent à illustrer davantage le concept général de la pré- sente invention sans en limiter la portée. La présente invention englobe également les propriétés pharmacologiques des composés représentés par la formule I, qui consistent essentiellement en une acti- vité anticholinergique spasmolytique notable, ainsi que l'activité thérapeutique des substances, toutes ces acti- vités résultant de l'activité anticholinergique, c'est-à- dire entre autres l'activité antisécrétion gastrique, l'activité spasmolytique gastro-intestinale, biliaire, rénale, uréthrale et vésicale, l'activité mydriatique par instillation dans le sac conjonctival, l'activité antipercinétique et anticinétosique. A titre d'exemple, les résultats des tests pharmacologiques auxquels ont été soumis les produits de formule I ont été obtenus au moyen des tests in vitro et in vivo Ainsi qu'il apparaît dans le tableau III qui résume les résultats des tests subis par les composés conformes à la présente invention, une bonne partie de l'activité devient apparente à partir des tests in vitro en ce qui concerne les spasmes induits sur l'intestin isolé de cobayes par l'acétylcholine, à raison de 0,01 à 0,001 mcg/ml de solution du bain, parce que ce test mon- tre une activité anticholinergique importante Les compo- sés les plus actifs par ordre d'activité sont représentés ci-après par les numéros 26, 17 et 16 Ces composés pré- sentent un DE 50, c'est-à-dire une diminution de 50 % des contractions spasmodiques résultant de l'administration d'acétylcholine dans la gamme de 0,001 à 0,006 mcg/ml de solution Ainsi, des composés actifs sont également dési- gnés par les numéros 24, 15, 11, 13, 21 et 10, qui pré- sentent un DE 50 de 0,01 à 0,05 mcg/ml de solution de bain. Deux exemples de l'activité anticholinergique résultant de l'administration de différentes doses des composés de la présente invention sont reportés dans le tableau IV. Plusieurs des composés qui présentent une acti- vité anticholinergique in vitro ont été étudiés in vivo en ce qui concerne le bronchospasme léthal induit chez les cobayes au moyen d'un aérosol d'acétylcholine Le test a été effectué sur des groupes de 6 à 8 cobayes avec un aé- rosol contenant de l'acétylcholine à 0,8 % à la pression d'une atmosphère. Ainsi que le montre le tableau III, les substan- ces qui, administrées à des cobayes par voie orale, ont - présenté la plus forte activité anticholinergique par ordre d'activité, sont: composé N O 26 (DE 50 = 20 mg/kg, voie orale); composé N O 15 (DE 50 = 40 mg/kg, voie orale), ainsi que le composé no 10 (DE 50 = 60 mg/kg, voie orale). Le symbole DE 50 est la dose nécessaire pour protéger du choc 50 % des animaux testés. Le tableau V indique en détail plusieurs expé- riences effectuées avec les composés n 26 et 15 Ainsi qu'il apparaît dans ce tableau dans les tests in vitro, en ce qui concerne les spasmes induits par l'histamine sur l'intestin isolé des cobayes, ( 0,01 à 0,005 mcg/ml de solution) et dans le test in vivo chez les cobayes sur le bronchospasme léthal induit par un aérosol d'his- tamine à raison d'une quantité de 0,1 % dans l'eau dis- tillée à une pression de 0,8 atmosphère avec 6 à 8 co- bayes par groupe, certains des composés conformes à la présente invention ont manifesté une activité antihista- minique nette Le composé le plus actif est le composé 2, qui a un DE 50, c'est-à-dire une dose de protection chez % des animaux, égal à 25 mg/kg Egalement, les compo- sés n 7, 8 et 14 ont manifesté une activité antihistami- nique in vivo Il est intéressant de noter que les compo- sés qui sont actifs à titre d'agents antihistaminiques sont les composés qui ont présenté une activité anticho- linergique inférieure. Etant donné que la principale activité des com- posés conformes à la présente invention est l'activité anticholinergique, une recherche supplémentaire a été effectuée au moyen de deux tests, qui sont considérés comme étant spécifiques pour une démonstration de l'acti- vité anticholinergique, à savoir les contractions chez les cobayes provoquées par la néostigmine, (Carminati, Arch Int Pharmacodyn, 147, 323, 1964), et la salivation chez les souris provoquée par la pilocarpine, (Screening Methods in Pharmacol, par R A Turner, Acad Press, 1965, page 137). En ce qui concerne les spasmes induits chez les cobayes par des injections intraveineuses de néostigmine, les composés les plus actifs, lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse immédiatement avant l'administration du spasmogène, sont par ordre décroissant d'activité les composés n 26, 13, 16, 15 et 17 ainsi que cela est montré dans le tableau III, qui rassemble les doses de plusieurs dérivés qui se révèlent adéquats pour bloquer au moins pendant trois minutes les contractions spasmodiques dues à la néostigmine. En ce qui concerne l'inhibition de la salivation due à la pilocarpine injectée par voie sous-cutanée chez les souris, les substances les plus actives, lorsqu'elles sont administrées par voie sous-cutanée, sont par ordre décroissant d'activité les composés 26, 17, 16 et 15 ainsi que cela est montré dans le tableau III, dans lequel sont reportées les doses capables de réduire la salivation chez % des animaux par rapport au groupe témoin. Le tableau VI résume une expérience effectuée avec le composé N O 26. Dans les tests dans lesquels l'administration des composés est effectuée par voie orale, le composé N O 26 et le composé N O 17 ont présenté une activité notable sui- vis par les composés N O 15 et 10. Le tableau III résume également les valeurs de DL 50 des substances étudiées par voie orale et dans cer- tains cas sous-cutanées La DL 50 est la dose létale chez % des souris, obtenue par administration de différentes doses de chaque substance à 8 à 12 souris par dose. De façon générale, les composés conforme à la présente invention présentent une toxicité limitée, en particulier lorsqu'ils sont administrés par voie orale. L'examen des données montre qu'il est vraisemblable que dans plusieurs cas, la faible activité anticholinergique manifestée par plusieurs des substances examinées, lors- qu'elles sont administrées par voie orale, par exemple les composés N O 16, 20, 24, 6 et 11, doit être attribuée à une faible absorption de ces substances par voie orale, ainsi que cela est montré par les valeurs relativement élevées de DL 50 respectives déterminées par voie orale. Afin de déterminer quantitativement l'activité anticholinergique des substances examinées, on a effectué une étude dans les mêmes conditions expérimentales que celles qui sont utilisées dans les tests servant à prouver l'activité spécifique de trois substances spasmolytiques de synthèse utilisées couramment en thérapie, et spécifi- quement le bromure de butylscopolamine, le bromure de prifinium et l'iodure d'oxapium Les résultats obtenus sont reportés dans le tableau IV ainsi que les résultats fournis par les substances plus actives indiquées dans le tableau III Les données du tableau IV montrent que le composé 26 est une substance spasmolytique de longue durée avec un indice thérapeutique, c'est-à-dire un rapport de DL 50/DE 50 qui, par voie orale, par comparaison avec la salivation induite par la pilocarpine chez la souris, est égal à 200 L'indice thérapeutique du bromure de butylscopolamine dans les mêmes conditions expérimentales est de 33,3 L'indice thérapeutique du bromure de prifi- nium est égal à 17 et l'indice thérapeutique de l'iodure d'oxapium est égal à 5,55. Le composé 17 présente également une activité spasmolytique importante, mais il semble être quelque peu plus toxique, (DL 50 par voie orale = 35 mg/kg) Le composé 16, mais particulièrement les composés 15 et 10 manifes- tent une activité spasmolytique qui, en général, est du même ordre de grandeur que l'activité des composés de ré- férence standard mentionnés plus-haut. Egalement, le composé il et le composé 13 fina- lement, quand ils sont injectés par voie parentérale, manifestent une bonne activité spasmolytique. Afin de comparer l'activité pharmacologique du composé N O 15, déjà décrit plus haut, à celle de ses deux énantiomères, on a soumis les trois substances, dans les mêmes conditions expérimentales, à une étude comparative au moyen de certains des tests utilisés au préalable. Ainsi qu'on peut le constater à partir du tableau VIII, fournissant les résultats obtenus, l'isomère dextrogyre manifeste dans les tests in vivo une activité pratiquement deux fois supérieure à celle du produit racémique, tandis que l'isomère lévogyre s'avère moins actif. L'activité plus élevée de l'isomère dextrogyre est de plus associée à une plus faible toxicité ( 1,5 fois par rapport au composé racémique). En plus de l'activité spasmolytique et antihis- taminique, les substances énumérées dans le tableau III ont présenté dans les tests systématiques qui ont été réalisés simultanément une activité modérée sur le système nerveux central des souris dans les tests concernant la mobilité spontanée, l'électro-choc, la traction et l'in- duction du sommeil par association avec une dose de non- anesthésique d'hexobarbital de 40 mg/kg, par voie intra- veineuse On a également remarqué une activité analgésique modérée dans le test de Randall et Selitto et une activité anti-inflammatoire chez les rats par le test de l'oedème sur la patte provoqué par la carraghénine. Deux des substances conformes à la présente in- vention ont été utilisées dans des tests cliniques prélimi- naires chez l'homme, et de façon spécifique: le composé 26 qui est la 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-mé- thyl-2-( 1-adamantylamino)éthyl)pipérazine, et le composé 15 qui est la 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-mé- thyl-2-hexaméthylèniminoéthyl)pipérazine. Les deux substances ont été utilisées dans ces syndromes cliniques dans lesquels il est classique d'uti- liser des substances exerçant une activité spasmolytique. On a choisi trente individus présentant les sympt 6 mes pathologiques suivants: spasmes des voies gastro-intes- tinales; ulcères gastro-intestinaux; spasmes et dyskiné- sie des organes biliaire et urinaire; spasmes cervicaux pendant la délivrance; dysménorrhée, et avant interven- tion diagnostique sur les organes caves. On exclut des tests des malades souffrant de glaucomes, d'hypertrophie prostatique avec tendance à la rétention urinaire, des malades souffrant de sténose mé- canique des organes gastro-intestinaux, des individus ayant un mégacolon, avec un ilion dynamique, avec une sténose organique du pylore et finalement des malades souffrant d'hyperthyroidisme et présentant des conditions hépatiques et cardiocirculatoires rénales sérieuses. Les malades sont divisés en deux groupes de 15 sujets et sont traités par voie orale respectivement avec le composé N O 26 à raison de 6 à 12 mg par jour et avec le composé N O 15 à raison de 30 à 60 mg par jour Tous sont traités en moyenne pendant 12 jours. Une détermination de l'activité thérapeutique est exprimée en gardant à l'esprit les considérations suivantes: nature de la douleur, localisation et durée de la douleur, période de temps avant l'apparition de la douleur et fréquence de celle-ci; présence de symptômes préliminaires et symptômatologie parallèle, contraction des muscles réflexes striés, participation végétative et réactions émotives En particulier, la période de temps nécessaire à la disparition de la manifestation de la dou- leur après administration de la substance a été déterminée. La tolérance a été évaluée sur la base de tests de laboratoire, spécifiquement de données hématologiques, d'azotémie, glycémie, de données'hépatiques siérofonction- nelles, d'analyse d'urine, et sur la base de l'apparition d'effets secondaires colatéraux plus ou moins forts tels que désordres de l'accomodation, vertige, léthargie, cé- phalée, soif, réaction styptique, nausées, vomissements, anorexie, palpitations, dysurie et éruptions cutanées. Les conclusions à la fin de l'essai ont été favorables chez un grand nombre de patients traités avec les deux substances d'expérimentation; en particulier, il a été possible de remarquer que la rémission de la symptômato- logie spasmodique est obtenue avec rapidité et sans effets secondaires sur le système nerveux central On observe cependant chez certains sujets le phénomène tel qu'il a été prévu du type anticholinergique relié au type de la substance. La présente invention fournit également des com- positions pharmaceutiques qui renferment à titre de substan- ce active un composé de formule générale I à la fois sous forme du produit pur ainsi qu'en présence d'un diluant et/ou enduit Ces composés pharmaceutiques peuvent être utilisés pour l'administration orale sous forme de compri- més, poudres, granulés, pastilles, solutions, suspensions, sirops ou élixirs Elles peuvent aussi être administrées par voie rectale sous forme de suppositoires avec un di- luant inerte, des agents-lubrifiants, émulsifiants, etc. Elles peuvent être administrées également par voie paren- térale dans une solution stérile aqueuse également en présence d'autres solvants ou de diluants inertes, qui sont compatibles du point de vue thérapeutique Les formes injectables peuvent également être préparées sous une forme stérile solide qui est solubilisée juste avant utilisation, au moyen de solvants convenables. Enfin, les composés de formule générale I peuvent aussi être utilisés sous forme de solutions aqueuses avec ou sans autresingrédientsconvenablesqui sont classiquement utilisés dans l'industrie-pharmaceutique pour l'usage ophtalmique. Certaines compositions pharmaceutiques sont indi- quées ci-après à titre d'exemples. Exemple A. Comprimés contenant à titre d'ingrédient actif la 1-( 2-py- ridyl)-4-l 1-méthyl-2-( 1-adamantylamino)éthyl 7 pipérazine( 26). La préparation de 1000 comprimés contenant 2 mg chacun d'ingrédient actif est effectuée selon la procédure suivante Dans un récipient convenable pour le mélange de poudres, on introduit 65,,5 g d'amidon de mais et 75 g de cellulose microgranulaire Les substances sont bien mélan- gées On y ajoute ensuite 2 g de matière active sous forme d'une fine poudre tandis que la masse totale est agitée par mélange jusqu'à obtention d'une dispersion homogène. Le mélange ainsi formé est transféré dans un S^ dispositif de malaxage dans lequel sont introduits 60 g d'une solution de gélatine à 10 % (poids par volume) dans de l'eau distillée Ensuite, le matériau est granulé par passage à travers un granulateur muni d'un tamis en acier inoxydable Après séchage des granulés dans un séchoir au moyen d'un courant d'air ajusté à 60 C, jusqu'à un taux d'humidité résiduelle inférieur ou égal à 1, les granulés sont envoyés à travers un tamis d'acier inoxydable et 15 g de stéarate de magnésium sont ajoutés aux granulés Le mé- lange est alors agité jusqu'à obtention d'une masse homo- gène La masse granulaire ainsi obtenue est comprimée avec une machine à comprimer pourvue d'alvéoles pleines ou in- curvées en acier inoxydable contenant du chrome, de façon à préparer des comprimés de 0,150 g chacun La composition des comprimés est la suivante: Composant actif ( 26) 2,0 mg Cellulose microgranulée 75,0 mg Amidon de mais 65,5 mg Gélatine 6,0 mg Stéarate de magnésium 1,5 mg Des comprimés de forme incurvée peuvent également être soumis à un traitement pour être enduits de polymères gastro-solubles. Exemple B. Comprimés contenant à titre de composant actif la 1-( 2-py- ridyl)-4-Z 1-méthyl-2-( 1-adamnantylamino)éthyl 7 pipérazine( 26). Dans un dispositif convenable pour le mélange de poudres, on mélange 2 g d'ingrédient actif avec 14,75 g de cellulose microcristalline Le mélange est alors homogénéi- 11-' sé par passage à travers un tamis en acier inoxydable Ce mélange est additionné de 132,75 g de cellulose microcris- talline et de 0,5 g de stearate de magnésium Le mélange est alors converti en dispersion homogène Le mélange est ensuite comprimé avec une machine à comprimer munie d'al- véoles plates ou incurvées en acier inoxydable contenant du chrome On obtient ainsi 1000 comprimés de 0,150 g chacun dont la composition est la suivante: Composant actif ( 26) 2,0 mg Cellulose microcristalline 147,5 mg Stéarate de magnésium 0,5 mg Les comprimés de forme incurvée peuvent être soumis à un traitement d'enduction avec des polymères gastro-solubles. Exemple C. Comprimés contenant à titre de composant actif la 1-( 2-py- ridyl)-4-( 1-méthyl-3-hexaméthylèneiminoéthyl)pipérazine( 15), Dans un appareillage pour le mélange des poudres, on introduit 10 g de composant actif, 107 g de lactose pul- vérisé, 1 g de talc, et 2 g de stéarate de magnésium Du lactose sous forme pulvérulente à raison de 100 g est ajou- té au mélange, et le système est à nouveau mélangé jusqu'à l'obtention-d'une dispersion homogène Enfin, le mélange ain- si obtenu est réparti dans des capsules en gélatine rigide N 1 en des quantités de 0,220 g, de façon à obtenir 1000 capsules ayant la composition suivante Composant actif ( 15) 10,0 mg Lactose 207,0 mg Talc 1,0 mg Stéarate de magnésium 2,0 mg Exemple E. Suppositoires contenant à titre de composant actif la 1- ( 2-(pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-hexaméthylèneiminoéthyl)pipéra- zine( 15). La préparation de 1000 suppositoires est effec- tuée de la façon suivante Dans un récipient convenable à double fond, muni d'un agitateur à vitesse variable, on fait fondre à environ 70 C 1, 980 kg d'esters de glycéride d'acides gras saturés Le mélange est ensuite lentement refroidi sous agitation à une température de 40 à 42 C. On y ajoute alors 20 g d'ingrédient actif sous forme d'une poudre qui peut être finement divisée ou micronisée Le mélange ainsi obtenu est envoyé à travers un tamis muni d'une grille en acier inoxydable Ensuite, la masse fondue est placée dans des récipients convenables tandis que le mélange est maintenu sous agitation modérée à 36-37 C Les suppositoires ainsi obtenus sont gardés à la température ambiante pendant environ 5 minutes, puis refroidis à 50 C pendant environ 15 minutes On obtient ainsi 1000 supposi- toires ayant la composition suivante: Composant actif ( 15) 0,020 g Esters de glycéride d'acides gras saturés 1,980 g Exemple F. Suppositoires contenant à titre de composant actif la 1- (pyridyl)-4-/'-méthyl-2-( 1-adamantylamino)éthyllpipérazine ( 26). Les suppositoires sont obtenus selon la procé- dure décrite dans l'exemple E La composition est la sui- vante: Composant actif ( 26) 0,004 g Esters de glycéride d'acides-gras saturés 1,996 g Exemple G. Solution injectable contenant à titre de composant actif la 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-hexaméthylèneiminoéthyl)- pipérazine ( 15). La préparation de 1000 ampoules est effectuée de la façon suivante: dans un récipient convenable muni d'un agitateur, on met en suspension 10 g de matière active dans 2 litres d'eau convenable pour l'injection Tout en agitant, on ajoute lentement de l'acide chlorhydrique nor- mal jusqu'à ce que la matière entre en solution Le p H de la solution est alors ajusté à 6,6 + 0,1 par lente addi- tion de bicarbonate de sodium Le volume de la solution est porté à 3 litres avec une solution à 0,9 % (poids par volume) de chlorure de sodium dans l'eau convenable pour injection, tandis que l'agitation est poursuivie jusqu'à homogénéité complète La solution ainsi obtenue est fil- trée à travers un filtre stérilisé et puis à travers une membrane de 0,15 p/0,20 p La solution est alors répartie dans les ampoules qui ont été préalablement stérilisées par chauffage à 280 C pendant 60 minutes à raison de 3 ml par ampoule Enfin, le matériau est stérilisé par traite- ment à 120 C pendant 15 minutes Chaque ampoule contient: Composant actif 10,0 mg Solution isotonique stérile qsp 3,0 ml Exemple H. Solution injectable contenant à titre de composant actif la 1-( 2-pyridyl)-4-fl-méthyl-2-( 1-adamantylamino)éthyl 7- pipérazine ( 26). La méthode de préparation est la même que celle qui est décrite dans l'exemple G On obtient 1000 ampoules ayant la composition suivante: Composant actif ( 26) 2,0 mg Solution isotonique stérile qsp 3,0 ml lwr ba &M m m tn eli ">H X-V-N N-é J_ V-X MN N-d su X'V-(N-d i?,>H o#D-V-N N-d Ciel % 4 J bu r_\ WN N-d "X + HIN NK * w N N -ti x;O'V-N N-é tg v y P', / N 1 jdj-V-N N-?j tg lie, 1-1 I flvsriúlvjl r 0 4 m -V-N N-U -V-N N-kl Ln \-ij I fl Varjúj Vj w a, TABLEAU II Ftl Rl. r_\ 1 '. R-N N-A-N y n R X % R e n Analyse trouvés calculés c li N 6 02 25 il si ( 23 43) b SI 33 M 48 66 77 1 1 Svos ri E n) ( 'y 3 ct 10 Yo 1 1 bi Mp 0)( 7 f 62)( 14 601 69 23 9 Y 00 1 9 J 2 ( 65; 7) (Il OZJ(IP 1 Z 9 j 41, 02 6 6 12 pea (ely 7 6) J 29 9; J 37 61 9310 137 ( 50 y? 2) r O 1 j 70 10 44 J le 39 9 f 10 IL ti 7 ( 70 ssl(siol( 14 1 Df. oc (non corr) 89-91 86-8 294-6 2 a 9 90 58-9 193-S d. 239-41 -6 A _N x -Y CH Nx 2 x -CH N j 2-CH 2 bo CH 2 2 NO r \ -CH 2 N O r-,\ -CH 2 _ -N O -CH _NC m ? 2 C 2 H 5 2 5 CH 2 N O Formule x (P M) C 12 H 20 N 4 e 2 zoj 1 j Cism 24 m 40 ( 2 y;; 39) ci C 15 m 24 N 41311 CI ( 369 f 79) H ci C 16 H 26 M 4 e DUCI ( 383179 J C 16 Il 26 N 40 (Zgo fo) CH 1 Cib il 264 LOIC)t 31 H ci C H 26 T 3 Mi? 214 CI (fo 2 à 33) c 111127 m 30 41) t x n R' *1 / \ 1 C> N 2 1 \ 1 C >N 3 L\ >JN 4 F\\r- \ N //_%_ \__ r_ 6 N FC -N 7 r I,\\ \ f - 8 F%_ H -CH CH m -CH 9 -CH H -CH H -CH èx H -CH éH H CR m -CH b 01 % r%) Un W t A t A 0 % (op Imi 1 im,180 CHIS - f 9 kizori YX oc Ma 1 D tzi lieri ID Hril Nge N 1 ID mem (""ec) ( tels) 77 l' ci I O'L L 7 à I S (rs etc ( 00 " O t) e O'vi zs 6 WIL t SQ 4 " 1) tri el j (Zr el gi îvers SOJR zoliç C)( 5 1 CHD 1 C N ZHD-)i 5- CHD 0 ' z HD-Hb- ck D 9 C C N r)(:) ?HD ZHD- N- \D N N )f O m O r %O U) m ën Ln tu p 6-Let C-tr V 1 lok-'i m 11 ç)ir D 4 Il 14 9 ZML 1 D (Zr ji ) 1 C HD 1 Pl or M Li D r ef Zj 1 M grm Il t Z ifrj IDHC /O Cfi L 99 L 1 D ep i l (zrq) ( e, est fît& 6 ( 66 es) (do est) 1 é 6 SC 9 9 L 46 C averti fs Zw 4 iitrz 4 m Si 4 t 1 oc 1 '50 Oç Mw 9) M joli X. lsi N H sain Di-eo % Sa Anoaq % ésÀTU Uv C)0 i C N ZKD-xb. 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CH 3 H -C)t-CH 2- bi a -1 Co C 1 ax 32 x 4 1 (Joi 47) 1 Clam 37 m OCH 1 (t 461 f 2) 39-41 'l'1210,48 18,2 c M oci ric 591 r, a foi C'd 3 1 6 5 7 51 ' 03 7,77 12 L 3 H C M O C M M 2 5 C m 0. 4 3 & la 32 e 14 & & ,J; 160 c 19 it 24 N& 02 ( 340; 421 -7 d 56 37 6,99 1,69 fss,'SS) ( 7 l ?:i ( 9 1 41 j 91-2 67 1 9 7,,10 t & Il ru Ln Lq w t A Q- -Ob we %O tn én M 4-b tu (toi,ú 1 j (Ise i- z 9 f)fúS il) il Tt 6 c E'j Wq îvb 9 '19,15 M, il J r W 69 ti(Ok izs) úO'tl Oú'ú zo ts (f P, ?)( 49 -gitio 9 si EY't IV/9 t tf 95 N H D es Ipsgi 1 te 7 úxz z D M 1 r 99) 0 9 (rp eaeei 1 CN:) ti Ntr H 6 $D Chi z CND ç 9 z D IN ID z HD-Hj- 0 () N - m 1 H E CN - CHD k C N - H c O- i-t 9 c-M ? 15-6 il, p ú-Su C I 11 D Il -0 N O N= M l' kegi t O II Il 1 DC O bd 9 CK 612 7 O CM 1 D ( 2-TO;D luolu) D, 3 ci sain DT-eo % se Anoaq % S p Uv ( m à) e Tnwloj a Il 'K- k.c, ix 9 if y v X,11 v k 1 N-V-N N-U 1, ïwi ki (a,4 Tns) il flvsrlúivl TABLEAU III Dose active minimale (DE 50 en mcg/ml ou mg/kg) du composé du tableau Il dans différents tests pharmacologiques Activité anticholinergique in vitra 1) in vi- vo 2) (voie orale) i Activité antihistaminique in vi t z-o 3) in *vi- vo '4) antismas- modla ue sur 11 'in- testin des cobayes (i.v) lActivité vis-â vis de la salivation mrovoeruée par lal ilocarpine cez les souris ( 6)J SC. Voie orale DL 50 chez la souris ____ 4 4 4 1 e 55 2 t 5 0,P 3 3, 7 0,013 3, 5 0,7001 > 50 > 50 > 100 > 50 > 60 > 50 > 50 > 100 > 50 > 20 2 y > 40 > O > 20 > 20 > 20 > 2 O > 50 > 60 > 50 > 60 > 50 > 30 > 10 > 10 > 10 2 r 5 o 175 O; 18 > 10 o 35 0;/35 0) 42 > 50 > 50 2,3 1,68 > 10 0; 8 0; 75 O) 4 > 30 > 100 > 100 > 100 > 100 Voie orale > 1200 1 100 954; > 1200 > 1800 > 1200 > 1200 no i 11 NM o N 3 ut t A ta Ln TABLEAU III Dose active minimale (DE 50 en mcg/ml ou mg/kg) du composé (suite) du tableau II dans différents tests pharmacologiques Activité Activité Activité Activité vis-à-vis DL 50 chez la -anticholinergique antihistaminiqu antispas e la salivation pose modique rovoquée par la souris 7) n in in vi in vi in vi sur l'in ilocarpine chez vitro 1) vo 2) tro vo 4) testin des les souris ( 6) s c Voie (voie 3) (voie cobayes orale orale) orale) (i v) s c Voie orale 18 1,5 > 20 10 > 10 55 600 19 O 5 > 50 10 > 50 2 > 10 200 1 2 > 40 2 50 > 100 > 1800 21 002 20 1 i 3 3 50 250 22 115 > 10 50 > 100 500 23 0,15 > 20 1143 15 50 > 250 24 0; 01 > 50)20 0/ 75 1/4 > 250 380 > 900 O 05 > 100 > 20 > 100 > 100 250 26 O 0001 20 8 > 30 0,05 0; 09 1 200 200 j- r 4 J "I ta Ut Ln TABLEAU III 1) Spasmes dûs à l'acétylcholine à la dose de 0,01 à 0,001 mcg/ml de solution dans l'intestin des cobayes. 2) Spasmes bronchiques provoqués par un aérosol d'acétylcholine à la concentration de 0,8 % sous une atmosphère, chez des cobayes. 3) Spasmes provoqués par l'histamine à la dose de 0,01 à 0,005 mcg/ml de solution dans l'intestin des cobayes. 4) Spasmes bronchiques provoqués par un aérosol d'histamine à la concentration de 0,1 % sous une pression de 0,8 atmosphère, chez des cobayes. ) Contractions spasmodiques provoquées par la prostigmine à la concentration de 10 mg/kg injectée par voie intraveineuse chez les cobayes. 6) Salivation induite par le chlorhydrate de pilocarpine chez les souris à la dose de 2 mg/kg, injecté par voie sous-cutanée. 7) Dose léthale chez 50 % des animaux dans une période de 10 jours consécutive au traitement par voie sous-cutanée et orale. Jk w U 4 l TABLEAU IV Activité anticholinergique in vitro sur l'intestin isolé de cobayes exercée par deux des composés d'essai. Composé Dose en Nombre Diminution moyenne en % de l'effet No mcg/ml des tests spasmogène de l'acétvlcholine ( 0,05 mcg/ml de bain) 26 O/ 00025 3 5 0; 00050 5 34 0; 00100 6 50 0,00250 4 76 0; 00500 4 91 16 0; 00050 4 -16; 7 0; 00100 4 26 0 000250 5 33 0 O 00500 6 45 0; 0100 6 67 0,0250 4 81 0,0500 4 93 ta N > 4 u Ln os. TABLEAU 5 Activité anticholinergique in vivo déterminée par rapport aux spasmes bronchiques provoqués par l'acé- tylcholine chez les cobayes, à la concentration de 0,8 % de deux des composés d'essai. N des Période de temps en minutes avant l'apparition animaux du spasme bronchique léthal provoqué par-l'a- cétylcholine après l'administration du compos suivant Aaua Fontis(eau) 15 26 (témoins) 25 mg/kq 20 mg/kg ml/kg (voie orale) (voie orale) Voie orale 1 102 " 120 " 102 " 2 77 " > 600 " 90 " 3 40 " 110 " > 600 " 4 90 " > 600 " > 600 " 53 " > 600 " 69 " 6 44 " 300 " 92 " 7 90 " 77 " > 600 " 8 102 " 60 " 106 " 9 61 " 240 " > 600 " 81 " 60 " > 600 " 11 65 " 60 " 170 " 12 40 " 57 " 600 " Temps moyen 71 " > 240 " > 347 4 " Nombre d'animaux 0/12 3/12 6/12 protégés % de pro- tection O 25 50 TABLEAU VI Activité anticholinergique in vivo par rapport à la salivation provoquée par la pilocarpine à la dose de 2 mg/kg administrée par voie sous-cutanée à des souris d'un composé conforme à la présente invention administré par voie orale une heure avant la pilocarpine. N des Extension en mm de la surface de oanier absorbant imprégnée de animaux salive après traitement tel qu'indiqué ci-dessous Aaua Fontis(eau) 26 26 26 ml/kg voie 0,75 mg/kg 1,00 mg/kg 1,5 mq/kg orale (témoins) voie orale voie orale voie orale 1 322 136 178 10 2 302 188 130 14 3 250 202 166 6 4 314 146 242 10 335 242 202 12 ' 6 218 168 116 18 7 384 228 120 36 8 342 182 168 8 9 266 212 188 5 274 134 130 22 M 301 184 164 14 % _38 > 9 45 '5 ' 95; 3 ni tu- N ul vi f TABLEAU VII - Dose active minimale (DE 50 en mcg/ml ou mg/kg d'agent anticholinergique connu et comparaison avec des composés conformes à la présente invention tels qu'indiqués dans le tableau précédent dans des tests pharmacologiques spécifiques. 0 % n Ln 0 % Vl $Ct i Vt% vis-à-vis de Substance Activité Activité Activité anti la salvation rovo-is de DL 50 des souris anticho antihis spasmodique ée nar la nilocar- linergique taminique sur les intes Dine chez les souris in vitro in vitro tins de cobaye (i.v) s c Voie s c Voie orale orale Bromure de butylsco- poamine O /15 > 40 1 1/3 90 570 3000 romure de mrifinium t 0003 0 5 092 O 15 20 37 340 iodure d'oxapium o 7016 1 0075 0,3 90 86 500 26 0,001 8 0105 O; 09 1 200 200 17 Ot 001 > 20 0, 42 0; 4 3 35 16 O; 006 > 20 0,35 O; 75 65 335 1100 O 012 15 0/35 O 08 12 225 300 O; 052 10 2 5 2 3 33 350 350 11 O; 013 > 50 O; 75 1; 9 > 100 200 > 1800 13 O; 02 > 20 O " 18 1,68 > 100 > 1200 r 44 TABLEAU VIII Doses actives minimales (DE 50 en mcg/ml ou mg/kg) du composé n 15 (voir tableau VII) et de ses énantiomères. Activité antich O- linergique in vitro Activité antispas- modique sur l'iléon de cobaye (i.v) Activité neutrali- sant la salivation induite par la pilocar- pine chez la souris (voie orale) ( ) 0,01 0,35 10 290 Isomère lévogyre 0,07 1,15 35,2 305 (-) Isomère dextro- 0,01 0,18 4,62 375 (+) Dans les exemples suivants, les points de fusion * n'ont pas été corrigés Les données du spectre 1 H-RMN dé- terminées à 60 M Hz sont disposées dans l'ordre suivant: déplacement chimique (en 6 par rapport au TMS), multipli- cité (d=doublet, t=triplet, m=multiplet, etc), constance du couplage et intégration de chaque signal. Les chromatographies en couche mince sont réali- sées sur des plaques de gel de silice 60 ( 0,25 mm, F 254, Merck); les taches après révélation sont déterminées avec Composé LD 50 chez la souris de la lumière U V à la longueur d'onde de 254 ou 366 nm ou bien avec des vapeurs d'iode Les colonnes chromato- graphiques sont préparées, sauf indication contraire, avec du gel de silice 60 (Merck, 70-230 mesh) Les ren- dements des préparations sont calculés par rapport à la valeur théorique sur les produits analytiquement purs. Les nombres fournis entre parenthèses après le nom chimi- que se réfèrent au composé tel que désigné dans le ta- bleau II. Exemple 1. Trichlorhydrate de 1-( 2-pyridyl)-4-( 2-pyrrolidinoéthyl)pi- pérazine ( 3). Un mélange de 12 g ( 0,074 mole) de 1-( 2-pyridyl)- pipérazine, 10,2 g ( 0,074 mole) de carbonate de potassium, et 10,0 g ( 0, 074 mole) de N-( 2-chloroéthyl)pyrrolidine, dans 80 ml de xylène sont portés à ébullition pendantenviron heures Apres refroidissement, le mélange est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite Le résidu huileux est dissous dans de l'éther diéthylique et la solu- tion après refroidissement est traitée avec de l'acide chlorhydrique gazeux, de façon à obtenir la précipitation du trichlorhydrate, qui est recristallisé jusqu'à obten- tion d'un produit pur: point de fusion 294-296 C (dans le méthanol); Rf = 0,33 (Me OH-NH 40 H conc 97:3); I R. (nujol), vmax: 2650, 2550, 2420, 2350, 1640, 1610, 1540, 1450, 1440, 1300, 1270, 770 cm 1 '; Cl (Ag N 03) Valeur calculée 28,76 % valeur trouvée 28,85 %. Rendement: 22 %. Exemple 2. Trichlorhydrate de 1-( 2-pyridyl)-4-( 2-pipéridinoéthyl)pi pérazine ( 4). Cette substance est obtenue de la façon décrite dans l'exemple 1, si ce n'est que le solvant est de l'é- ther diméthylique de diéthylèneglycol et que de la N-( 2- chloroéthyl)-pipéridine est utilisée Le produit, le tri- chlorhydrate de 1-( 2-pyridyl)-4-( 2-pipéridinoéthyl)pipé- razine ( 4) est obtenu avec un point de fusion de 289-290 C (dans du Et OH-Me OH 1:1); Rf = 0,56 (Me OH-Et 3 N 9:1); I.R (nujol) vmax: 2460, 2380, 1640, 1625, 1440, 1290, '1135, 975, 760 cm-1; C 1 (Ag N 03) Valeur calculée 27,71 %- valeur trouvée 27,61 %. Rendement: 20 %. Exemple 3. Trichlorhydrate de 1-( 2-pyridyl)-4-( 3-pipéridinopropyl)pi- pérazine ( 14). Le produit est obtenu selon la procédure décrite dans les exemples 1 et 2, mais du toluene et de la N-( 3- chloropropyl)pipéridine sont utilisés Le produit, le trichlorhydrate de 1-( 2-pyridyl)-4-( 3-pipéridinopropyl)- pipérazine ( 14) présente un point de fusion de 266-268 C (dans un mélange de Me OH-1-Pr OH 1:4); Rf = 0,17 (Ac O Et- Et 3 N 9:1); I R (nujol) vmax: 2640, 2550, 2460, 1640, 1620, 1290, 770 cm; H-RMN (DMSO d-6/D 20 70:30): 1,3-2,6 (m, 8 H), 2,6-3,65 (m, 12 H), 3,654,20 (m, 4 H), 6,7-7,37 (m, 2 H), 7,70-8,13 (m, 2 H). Rendement: 45 %. Exemple 4. 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-( 3,4-méthylènedioxyphényl- amino)éthyl)pipérazine ( 22). a) N-( 3,4-méthylènedioxyphényl)-2-chloropropionamide. Une solution de 3,4-méthylènedioxyaniline ( 41,1 g, 0,3 mole) dans 270 ml de chloroforme contenant 90 ml d'une solution à 20 % d'hydroxyde de sodium, est additionnée de 38,1 g ( 0,3 mole) de chlorure de 2-chloropropionyle à envi- ron -100 C, avec agitation vigoureuse et maintien de la tem- pérature à une valeur inférieure à -5 C Le mélange est agité pendant une heure supplémentaire et on le laisse atteindre id température ambiante La phase organique est alors sépa- rée, lavée à l'eau, neutralisée avec du carbonate de potas- sium et laissée évaporer sous pression réduite, fournissant ainsi un résidu pourpre solide à partir duquel le produit recherché est séparé et recristallisé dans de l'éther di- isopropylique; ce produit présente un point de fusion de 116-117 C; Rf = 0,26 (toluène-Ac O Et 9:1) I R (nujol) max: 3240, 1660, 1540, 1500, 1485, 1445, 1250, 1210, -1 1040, 930, 815, 790 cm; chlore (Schoeninger) Valeur calculée 15,6 % valeur trouvée 15,5 % Rendement: 62 %. b) N-( 3,4-méthylènedioxyphényl)-2-( 4-( 2-pyridyl)-1-pipéra- zinyl) propionamide. L'amide préparé dans la partie a) est condensé avec de la 1-( 2-pyridyl)-pipérazine selon la méthode dé- crite à l'exemple 3, en utilisant de la triéthylamine comme base Le produit recherché est obtenu et il présente un point de fusion de 189-191 C (dans du toluène); Rf = 0,44 (Ac O Et); IR (nujol) vmax: 3280, 3250, 1680, 1660, 1595, 1540, 1520, 1490, 1450, 1440, 1250, 1165, 1035, 925, 775 cm 1 Rendement: 64 %. Analyse élémentaire pour C 19 H 22 N 403 ( 354,40) Valeur calculée %: C = 64,39; H = 6,26; N = 15,81 Valeur trouvée %: C = 64,39; H = 6,36; N = 15,75. c) Le propionamide préparé selon la partie b) est finalement réduit à Al Li H 4 dans du THF selon une mé- thode classique Le produit de réaction brut sous forme d'une huile dense est purifié par chromatographie sur co- lonne, (éther de pétrole-acétate d'éthyle-triéthylamine, :10:10), fournissant ainsi le produit désiré ( 22) Le point de fusion est de 91-92 C; Rf = 0,19 (éther de pé- trole-acétate d'éthyle-Et 3 N 8:1:1); IR (nujol) vmax: 3340, 3310, 1595, 1500, 1480, 1440, 1315, 1250, 1235, 1210, 1170, 1050, 930, 780 cm 1 1 H-MN (CDC 13): 1,03 (d, J= 5 Hz>, 3 H); 2,20-3,13 (m, 7 H); 3,30-3,63 (m, 4 H); 4,13 (s élargi, 1 H); 5,77 (s, 2 H); 5,97 (doublet d, Jl= 8 Hz), J 2 = 2 Hz, 1 H); 6,20 (d, J= 2 Hz, 1 H); 6,33-6,70 (m, 3 H); 7,13-7,55 (m, 1 H); 8,00-8,20 (m, 1 H) Rende- ment: 50 %. Exemple 5. Trichlorhydrate de 1-( 2-pyridyl)-4-( 2-pipéridinoéthyl)- pipérazine ( 4) a) N-( 2-pipéridinoéthyl)pipérazine. Un mélange de pipérazine anhydre ( 10,0 g, 0,116 mole) et de carbonate de sodium ( 12,3 g, 0,116 mole) dans 70 ml de 1-pentanol porté au point d'ébulli- tion est additionné lentement en une période de 4 heures de N-( 2-chloroéthyl)pipéridine ( 11,3 g, 0,077 mole) di- luée avec 150 ml de 1-pentanol Apres ébullition pendant une période supplémentaire de 4 heures, le mélange est laissé refroidir, il est alors filtré et évaporé sous pression réduite Le résidu huileux est soumis a une chro- matographie sur colonne avec du méthanol et de l'hydroxyde d'ammonium concentré en un rapport de 95:5 Le produit désiré est obtenu sous forme d'une huile, mais après repos pendant quelques heures, il se solidifie Le point de fu- sion est de 60-62 C après recristallisation dans l'éther diisopropylique Il forme un picrate: point de fusion 235-237 C (dans le méthanol); Rf = 0,21 (Me OH-NH 4 OH 9,5:0,5); IR (nujol) max: 3240, 2780, 2760, 1445, 1325, 1300, 1140, 1125, 1105, 865, 770 cm 1 Rendement: 48 %. b) La pipérazine monosubstituée préparée dans la partie a) ( 7,3 g, 0,037 mole) est mélangée avec de la 2-bromopyridine ( 5,85 g, 0,037 mole) dans 75 ml de 1-pen- tanol et en présence de 4 g ( 0,038 mole) de carbonate de sodium Apres ébullition pendant environ 10 heures, le mélange est travaillé de la façon indiquée dans l'exemple 1, fournissant le composé n 4, identique au produit ob- tenu conformément à la méthode décrite dans l'exemple 2. (Point de fusion; point de fusion mélangé; Rf; IR). Rendement: 75 %. Exemple 6. 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-( 1-adamantylamino)éthyl)pipé- razine ( 26). a) 2-( 4-( 2-pyridyl)-l-pipérazinyl)propionate d'éthyle. Un mélange de 1-( 2-pyridyl)pipérazine ( 15,0 g, 0,092 mole), de 2bromopropionate d'éthyle ( 16,7 g, 0,092 mole) et de carbonate de potassium ( 12,7 g, 0,092 mole) dans de l'éthanol absolu ( 150 ml) est porté à l'ébullition sous reflux pendant environ 3 heures Apres refroidisse- ment, le mélange est filtré, le filtrat est laissé évapo- rer et enfin le résidu est distillé sous vide, fournissant le produit, point d'ébullition = 130-132 C ( 0,01 mm); Rf = 0,37 (dans l'acétate d'éthyle); IR (pur) vmax: 1730, 1600, 1490, 1440, 1320, 1250, 1160, 985, 780 cm 1. Rendement: 78 %. b) 1-( 2-pyridyl)-4-( 2-hydroxy-1-méthyléthyl)pipérazine. Une solution de l'ester préparée de la façon décrite ci-dessus ( 15,0 g, 0,057 mole) dans 70 ml de THF est ajoutée lentement dans une atmosphère inerte à une suspension de Li Al H 4 ( 2,2 g, 0,057 mole) dans 150 ml de THF Apres agitation à la température ambiante pendant 30 minutes, la matière est décomposée selon la méthode habi- tuelle, et, après le traitement classique, le produit dé- siré est obtenu, point de fusion = 62-64 C (dans l'éther diisopropylique) ; Rf = 0,30 (dans l'acétate d'éthyle); IR (nujol) vmax: 3160, 1600, 1560, 1485, 1440, 1315, 1250, 1165, 970, 780 cm 1 Rendement: 80 %. c) 1-( 2-pyridyl)-4-( 2-bromo-1-méthyléthyl)-pipérazine. L'alcool préparé dans la partie b) ci-dessus ( 30 g, 0,136 mole), dilué avec 40 ml de chloroforme, est ajouté goutte à goutte à 15 ml de tribromure de phosphore. Le mélange est chauffé à environ 60 C pendant 2 heures. Le mélange est alors refroidi à une température inférieure |t à O C et l'excès de réactif est décomposé à l'eau Le mélange est alcalinisé, la phase organique est séparée et la phase aqueuse extraite avec du chloroforme La phase organique totale est réunie, séchée et laissée évaporer, fournissant comme résidu une matière solide jaune, qui, après recristallisation, fournit le composé c), ayant un point de fusion de 5051 C dans le n-hexane; Rf = 0,54 (dans l'acétate d'éthyle); IR (nujol Vmax: 1600, 1490, 1445, 1320, 1260, 785 cm 1; Br Schoeninger) % calculé: 28,1 % trouvé: 27,9 Rendement: 42 %. d) Une suspension de 1adamantylamine ( 12,0 g, 0,079 mole) dans 250 ml de DMF est préparée De la tri- éthylamine ( 21,9 ml, 0,158 mole) est ajoutée et le mélange est chauffé à environ 50 C La solution chaude est addi- tionnée en une période de 3 heures de 1-( 2-pyridyl)-4-( 2- bromo-l-méthyléthyl)pipérazine ( 18,0 g, 0,063 mole), en maintenant la température à environ la même valeur Le mélange de réaction est versé dans 500 ml d'eau, puis extrait à l'éther La phase éthérée, lavée à l'eau, puis lavée à neutralité et laissée évaporer, fournit à titre de résidu un produit huileux brut, qui est purifié par chromatographie sur colonne (THF éther diisopropylique - Et 3 N 50:40:10) Le composé ( 26) est une huile, qui se so- lidifie après un repos prolongé; point de fusion = 67- 68 C dans le n-hexane; Rf = 0,22 (dans l'acétate d'éthyle- Et 3 N 9:1); IR (nujol) vmax 1590, 1480, 1430, 1310, 1240, 1160, 775 cm 1; v N-H: 3250 cm-1; 1 H-RMN (CD C 13): 0,93 (d, J= 5 Hz, 3 H); 1,20-2,23 (m, 16 H); 2,23-3,00 (m, 7 H); 3,20-3,70 (m, 4 H); 6,40 6,73 (m, 2 H); 7, 23-7,63 (m, 1 H); 8,03-8,27 (m, 1 H); tripicrate: p f 185 C (dans l'éthanol) Rendement: 35 %. Exemple 7. 1-phényl-4-( 2-morpholinoéthyl)-2-méthylpipérazine ( 9). En répétant la procédure décrite dans l'exemple 1, on fait réagir la N-( 2-chloroéthyl)morpholine avec de la 1-phényl-2-méthylpipérazine Le trichlorhydrate pré- sente un point de fusion de 288-290 C (dans le méthanol); Rf = 0,63 (Me OH-NH 40 H conc 97:3); IR (nujol) vmax: 2420, 1500, 1405, 1265, 1060, 770, 695 cm 1; 1 H-RMN (D 20; (CH 3)3 Si(CD 2)2 COO Na); 1,05 (d, J= 6 Hz; 3 H); 2,70-4,20 (m, 19 H); 7,47 (s, 5 H) Rendement: 32 %. Exemple 8. 1-( 2-pvridyl)-4-( 1-méthyl-2-hexaméthyliminoéthyl)pipéra- zine ( 15). a) N,N-hexaméthylène-2-( 4-benzylpipérazino)propionamide. Une solution d'hexaméthylènimine ( 9,9 g, 0,1 mole) dans le toluène, refroidie à environ 5 C, est addi- tionnée goutte à goutte d'une solution de chlorure de 2- ( 4-benzylpipérazino)-propionyle ( 13,3 g, 0,05 mole) On laisse monter la température, puis on chauffe le mélange au point d'ébullition pendant environ 30 minutes Apres refroidissement, le chlorhydrate d'amine est éliminé et le filtrat est évaporé, fournissant ainsi un résidu géla- tineux qui est purifié par chromatographie sur colonne, (toluène-méthanol 90:10) Le produit obtenu, le N,N-hexa- méthylène-2-( 4-benzylpipérazino)propionamide, a un point de fusion de 7980 C (dans l'éther d-isopropylique); Rf = 0,28 (toluène-méthanol 9:1); IR (nujol) vmax: 2820, 2800, 2760, 1635, 1430, 1370, 1340, 1290, 1260, 1155, -1 1140, 1015, 760, 710 cm Valeurs calculées pour C 20 H 31 N 30: ( 329, 27) % calculés: C 72,90; H 9,48; N 12,75 % trouvés: C 73,06; H 9,54; N 12,64. Rendement: 65 %. b) N-benzyl-N'-( 1-méthyl-2-hexaméthyliminoéthyl)pipéra- zine. Une solution de l'amide préparée de la façon décrite ci-dessus ( 10 g, 0,03 mole) dans 100 ml de toluè- ne est ajoutée lentement à une solution toluénique d'hy- drure bis-( 2-méthoxyéthoxy)alumino-sodique ( 11,2 ml d'une solution à 70 %, 0,04 mole) On chauffe la solution à l'ébullition de façon à achever la disparition de l'amide, (suivie par chromatographie en couche mince) Le produit est décomposé avec de l'eau, filtré, le filtrat est éva- poré et fournit un résidu rougeâtre huileux qui est puri- fié par chromatographie sur colonne, (Me OH-Ac O Et-NH 40 H :22,5:2,5): huile jaune pâle avec Rf = 0,37 (Me OH- Ac O Et-NH 40 H 75:22,5:2,5), IR (CHC 13) vmax: 2920, 2800, 1490, 1455, 1010, 700 cm 1 Trimaléate ( 25): p f 121- 123 C (dans Me 2 CO); tripicrate: p f 187-191 C décomposé dans l'éthanol Rendement: 35 % c) 1-( 1-méthyl-2-hexaméthylèniminoéthyl)pipérazine. Le produit est obtenu par hydrogénolyse de la l-benzyl-4-( 1-méthyl-2hexaméthylèniminoéthyl)-pipérazine selon la procédure de R Boltzly et coll (Journal Ameri- can Chemical Society, 66, 263 ( 1944) Le produit débenzy- lé est obtenu sous forme d'une huile pouvant être distil- lée: p e 99-102 C ( 0,05 mm); Rf = 0,15 (Me OH-NH 40 H conc 9,5:0,5); IR (pur) v max: 2920, 2800, 1450, 1335, -1 -1 1320, 1170, 1140, 790 cm; v NH: 3260 cm Dipicrate: p.f 206-207 C (dans l'éthanol)o Valeurs calculées pour C 25 H 33 N 9014 ( 683,60) % calculés:C 43,92; H 4,87; N 18,44 % trouvés: C 44,17; H 4,74; N 18,43. Rendement: 82 %. d) La pipérazine monosubstituée préparée ci- dessus est traitée avec de la 2-bromopyridine dans du 1- pentanol en présence de carbonate de potassium d'une façon analogue à ce qui est décrit à l'exemple 5 La 1-( 2-pyri- dyl)-4-( 1-méthyl-2-hexaméthylèniminoéthyl)-pipérazine ob- tenue est purifiée par chromatographie sur colonne (Ac O Et- Et 3 N 90:10) Le produit pur a-un p f de 32-33 C (dans le n-hexane); Rf = 0,40 (Ac O Et-Et 3 N 9:1); IR (nujol) vmax 1600, 1565, 1485, 1440, 1315, 1250, 1160, 1140, 980, 770, 730 cm-1 1 H-RMN (CDC 13): 1,05 (d, J= 6 Hz, 3 H); 1,60 (s élargi, 8 H); 2,15-2,93 (m, 11 H); 3,30-3,67 (m, 4 H); 6,33-6,70 (m, 2 H); 7,20-7,60 (m, 1 H); 8,03-8,27 (m, 1 H). Rendement: 65 %. Exemple 9. 1-( 2-pyridyl)-4-( 2-amino-1-méthyléthyl)pipérazine ( 1). a) 2-( 4-( 2-pyridyl)-1-pipérazinyl)propionamide. Le composé, le 2-( 4-( 2-pyridyl)-1-pipérazinyl)- propionate d'éthyle obtenu de la façon décrite dans l'e- xemple 6 ( 15,0 g, 0,057 mole) dissous dans 30 ml d'éthanol est ajouté à 170 ml d'une solution aqueuse saturée d'ammo- niaque et chauffée dans un tube d'acier inoxydable scellé à 1000 C pendant deux jours Le mélange réactionnel est alors dilué à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle Apres le traitement classique, on obtient l'amide ayant un p f. de 130-132 C (dans le toluène); Rf = 0,1 (acétate d'éthy- le);-IR (CHC 13) Vmax: 1680, 1600, 1490, 1445, 1390, 1250 cm 1; v NH 2: 3530, 3500, 3420 cm 1. Valeurs calculées pour C 12 H 18 N 40 ( 234,30). % calculés: C 61,51; H 7,74; N 23,91 % trouvés: C 61,13; H 7,68; N 23,66. Rendement: 47 %. b) L'amide décrit ci-dessus, réduit à l'aide de Al Li H 4 dans de l'éther fournit le composé 1, qui est puri- fié par chromatographie sur colonne (Me OH-NH 4 OH conc. 98:2); Rf = 0,22 (Me OH-NH 4 OH 9,8:0,2); IR (pur) vmax 2820, 1600, 1560, 1485, 1440, 1315, 1250, 980, 775 cm-1; -1 v NH 2: 3350, 3280 cm 1 On laisse reposer le produit au froid pendant plusieurs heures, il se solidifie; p f. 89-91 C 1 H-RMN (CDC 13); 0,70-1,10 (m, 3 H); 2,1-3,1 (m, 7 H); 3,1-4,1 (m, 6 H); 6,33-6,77 (m, 2 H); 7,17-7,63 (m, 1 H); 7,97-8,27 (m, 1 H) Tripicrate: p f 223-226 C (déc); (dans l'éthanol) Rendement: 29 %. Exemple 10. Maléate de 1-( 4-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-hexaméthylènimino- éthyl)pipérazine ( 18). a) N,N-hexaméthylène-2-( 1-pipérazinyl)propionamide. Le N,N-hexaméthylène-2-( 4-benzylpipérazino)- propionainide obtenu selon l'exemple 8 est soumis à une hydrogénolyse conformément à la procédure décrite par B W Horron (Journal American Chemical Society, 77, 753 ( 1955) Le produit débenzylé brut est purifié par chroma- tographie sur colonne (Me OH-Et 3 N 95:5) On obtient une huile sirupeuse qui présente un Rf = 0,39 (Me OH-NH 40 H conc 95:5); IR (pur) vmax: 3300, 2920, 2850, 2820, 1640, 1440, 1370, 1270, 1200, 1165, 1140, 1130 cm 1. Le dichlorhydrate a un p f de 258 C (déc) CI (Ag N 03). % calc 23,77 % trouvé 23,67 Rendement: 87 %. b) N-( 1-méthyl-2-hexaméthylèniminoéthyl)pipérazine. L'amide décrit ci-dessus ( 15,7 g, 0,066 mole) est dissous dans 100 ml de THF et lentement ajouté à une suspension de Al Li H 4 ( 3,8 g, 0,1 mole) dans 50 ml de THF. Apres 4 heures d'ébullition, suivies du traitement clas- sique, on obtient un produit identique au produit obtenu à l'exemple 8 (point d'ébullition; Rf; IR; point de fusion et point de fusion mélangé du dipicrate) Rende- ment: 43 %. c) La pipérazine monosubstituée décrite ci- dessus est traitée avec de la 4-bromopyridine dans les mêmes conditions de réaction que celles de l'exemple 8. La 1-( 4-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-hexaméthylèniminoéthyl)- pipérazine sous forme brute est une huile rougeâtre qui est purifiée par chromatographie sur colonne (Me OH-Ac O Et- Et 3 N 50:40:10) qui fournit ainsi une huile jaune pale: IR (pur) vmax: 2920, 2840, 1600, 1510, 1455, 1395, 1255, max - 1 1 RN(D 1,5 (,. 1240, 1150, 995, 810 cm 1 H-RMN (CDC 13) 1,05 (d J= 6 Hz, 3 H), 1,57 (s élargi, 8 H); 2,0-2,97 (m, 11 H); 2,97- 3,43 (m, 4 H); 6,57 (d, J= 6 Hz; 2 H); 8,18 (d, J= 6 Hz, 2 H). Le tripicrate présente un point de fusion de 196-198 C (déc) (dans l'éthanol) Rendement: 45 %. La base dissoute dans de l'acétate d'éthyle est traitée avec une quantité équimolaire d'acide maléique, fournissant ainsi le maléate: p f 105-107 C (dans l'a- cétone); Rf = 0,41 (Ac O Et-Me OH-Et 3 N, 8:1:1) Lesrapports molairesminimum entre la base et l'acide sont de 2:3 (ti- trage avec Na OH et H Cl O 4 et analyse élémentaire). *Exemple 11. Méthiodure de 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-hexaméthylènimi- noéthyl)-pipérazine ( 16). a) N,N-hexaméthylène-2-( 4-( 2-pyridyl) pipérazino)propiona- mide. Une solution de N,N-hexaméthylène-2-( 1-pipéra- zinyl)propionamide ( 23,9 g, 0,1 mole) obtenue selon la procédure de l'exemple 10, dans 300 ml de n-butanol, est traitée avec 15,8 g ( 0,1 mole) de 2-bromopyridine en présence de 13,8 g de carbonate de&potassium ( 1 mole). Après ébullition jusqu'à élimination des réactifs tels que révélés par chromatographie en couche mince (acétate d'éthyle), le mélange est filtré et le filtrat évaporé, fournissant ainsi un résidu huileux jaune qui cristallise lorsqu'il est dilué avec de l'éther de pétrole: p f. -111 C (dans l'éther diisopropylique); Rf = 0,16 (Ac O Et); IR (nujol) vmax: 1620, 1590, 1480, 1435, 1310, 1250, 1170, 1150, 785 cm-1. Valeurs calculées pour C 18 H 28 N 40 ( 316,44). % calculés: C 68,32; H 8,92; N 17,71 % trouvés: C 68,1; H 8,77; N 17,65. 1 H-RMN (CDC 13); 1,30 (d, J= 6 Hz, 3 H); 1,5-2,3 (m, 8 H); 2,3-3,1 (m, 4 H); 3,2-4,1 (m, 9 H); 6,53-6,87 (m, 2 H); 7,37-7,63 (m, 1 H); 8,17-8,37 (m, 1 H) Rendement: 38 %. b) Le composé préparé de la façon décrite ci- dessus est réduit avec du Al Li H 4 dans du THF en 1-( 2- pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-hexaméthylèniminoéthyl)pipérazine, identique au produit obtenu conformément à la méthode de l'exemple 8 (point de fusion; point de fusion mélangé; Rf; IR) Cette pipérazine substituée ( 7,0 g, 0, 023 mole) dissoute dans 50 ml d'acétonitrile est traitée goutte à goutte avec de l'iodométhane ( 2,3 g, 0,023 mole) Après environ 10 minutes d'agitation, le sel d'ammonium quater- W* naire cristallise: p f 187-189 C (déc) (dans l'éthanol); I (Ag NO 3) % calculé 28,6 % trouvé 28,4; IR (nujol) Vmax: 1590, 1480, 1435, 1315, 1250, 780 cm H-RMN (DMSO-d-6); 0,96 (d, J= 5 Hz, 3 H); 1,2-2,2 (m, 8 H); 2,2-4,2 (m, 18 H); 6,47-6,97 (m, 2 H); 7,33-7,70 (m, 1 H); 7,97-8,20 (m, 1 H) Rendement: 71 %. Exemple 12. 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-pipéridinoéthyl)pipérazine( 10). a) N-( 2-bromopropionyl)pipéridine. De la pipéridine ( 73,3 g, 0,91 mole) est dissoute dans 400 ml de toluène et la solution est refroidie à -10 C. On y ajoute goutte à goutte 45,3 ml ( 0,45 mole) de bromure de 2-bromopropionyle tout en veillant à ce que la tempéra- ture ne dépasse pas -5 C, en une période de 3 heures Le mélange est agité à nouveau pendant 4 heures tandisqu' on laisse monter la température, puis le mélange est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite Le pro- duit bout à 102 C ( 0,3 mm); IR (pur) vmax: 2940, 2860, 1650, 1450, 1380, 1260, 1140, 1020 cm 1 Le produit est un liquide très irritant pour la peau et les muqueuses Ren- dement: 50 %. b) Le produit décrit ci-dessus est condensé avec de la 1-( 2-pyridyl)pipérazine de la façon décrite dans l'exemple 4 On obtient ainsi du 2-(N'-( 2-pyridyl)-pipéra- zinyl)propionyl-pipéridinamide, qui est purifié sous forme du dimaléate: p f 141-144 C (dans Me 2 CO); Rf = 0,65 (CHC 13-Me OH 90:10) Rendement: 20 % Ce dernier composé sous la forme d'une base est réduit avec du Al Li H 4 dans du THF en 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-pipéridinoéthyl)- pipérazine: p f 46-48 C (dans du n-hexane); Rf = 0,25 (dans l'éther de pétrole-N Et 3 90:10); IR (nujol) vmax 3 max 2820, 1600, 1490, 1440, 1320, 1255, 1160, 985, 770 cm-1; 1 H-RMN (CDC 13): 1,05 (d, J= 6 Hz, 3 H); 1, 45 (s élargi, 6 H); 1,85-3,0 (m, 11 H); 3,0-3,7 (m, 4 H); 6,37-6,73 (m, 2 H); 7,20-7,60 (m, 1 H); 8,03-8,23 (m, 1 H)o Rendement: 22 %. Exemple 13. Méthiodure de 1-( 2-pyridyl)-4-(l-méthyl-2-pipéridino- éthyl-pipérazine ( 11). Une solution de 7,0 g de 1-( 2-pyridyl)-4-( 1- méthyl-2-pipéridinoéthyl)pipérazine ( 0,024 mole), préparée de la façon décrite dans l'exemple 12, dans 70 ml d'acéto- nitrile, est additionnée lentement de 3,4 g ( 0,024 mole) d'iodure de méthyle Le mélange est agité pendant 2 heures 1/2 et laissé reposer à environ 2 C pendant quelques heu- res pendant lesquelles la cristallisation du sel d'ammo- nium quaternaire se produit: p f 185-187 C (dans l'étha- nol); I (Ag NO 3) % calc 29,49 % trouvé 29,40; IR (nujol) vmax: 1595, 1485, 1440, 1310, 1240, 1170, 975, 775 cm- 1 H-RMN (DMSO d-6): 0,95 (d, J= 5 Hz, 3 H); 1,2-2,2 (m, 6 H); 2,2-4,0 (m, 18 H); 6,47-6,97 (m, 2 H); 7,33-7,67 (m, 1 H); 7,97-8,17 (m, 1 H) Rendement: 66 %. Exemple 14. Diméthiodure de 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-pipéridino- éthyl)pipérazine ( 12). La 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-pipéridinoéthyl)- pipérazine ( 3,0 g, 0,01 mole), préparée selon la procédure de l'exemple 12 est mélangée avec 2,95 g ( 0,021 mole) d'iodure de méthyle et 30 ml d'acétonitrile, puis est chauffée dans un tube scellé d'acier inoxydable à 100 C pendant 12 heures Apres refroidissement, le liquide est évaporé et le solide ainsi obtenu est recristallisé: p.f 230-232 C (déc) (dans le méthanol); IR (nujol) Vmax: 1630, 1570, 1515, 1440, 1250, 1170, 780 cm 1. Rendement: 35 %. Exemple 15. Trichlorhydrate de 1-( 2-pyridyl)-4-( 2-pipéridinoéthyl)- pipérazine ( 4). a) N-( 2-pipéridinoéthyl)-N'-(éthoxycarbonyl)-pipérazine. Un mélange de 1-éthoxycarbonylpipérazine ( 10,9 g, 0,069 mole) de N-( 2chloroéthyl)pipéridine ( 10,2 g, 0,069 mole) et de carbonate de potassium ( 9,5 g, 0,069 mole) dans 100 ml d'éthanol est chauffé au reflux pendant 4 heures Après refroidissement, le sel est filtré, le fil- trat est évaporé et le résidu huileux est distillé sous vide; p e 133-136 C ( 0,02 mm) Dichlorhydrate: p f. 254-256 C (dans le méthanol); Rf = 0, 74 (Me OH-NH 4 OH conco 9,5:0,5); IR (pur); 2940, 2860, 2820, 1710, 1470, 1435, 1305, 1290, 1240, 1135, 1120, 1005, 770 cm-1 Rendement: %. b) Une solution d'hydroxyde de potassium ( 6,7 g) dans 60 ml d'éthanol est additionnée du composé de pipé- razine préparé dans la partie a) ci-dessus, ( 10,7 g, 0,04 mole), et le mélange entier est porté-à l'ébullition pen- dant environ 30 heures Après refroidissement, le mélange est filtré et le filtrat est concentré au tiers de son vo- lume Après addition d'éther diéthylique, un solide blanc se sépare, qui est recueilli et recristallisé Le produit ainsi obtenu, la N-( 2-pipéridinoéthyl)pipérazine est iden- tique au produit préparé de la façon décrite dans l'exem- ple 5, (point de fusion; point de fusion mélangé; chror matographie en couche mince; IR) Rendement: 50 % Le produit traité avec de la 2-bromopyridine de la façon dé- crite dans l'exemple 5 fournit du trichlorhydrate identi- que au produit obtenu conformément à la méthode de l'exem- pie 2 ainsi que le montrent le point de fusion, le point de fusion mélangé, Rf et I Ro Rendement: 55 %. Exemple 16. 1-( 2-pyridyl)-4-( 2-morpholinoéthyl)pipérazine ( 2). Le produit est obtenu à partir de la 1-( 2-pyri- dyl)pipérazine conformément à la procédure décrite dans l'exemple 7 Le produit est purifié par chromatographie sur colonne (C 6 H 6-Me OH 75:25); on obtient ainsi une huile qu'on laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit après laquelle elle est solidifiée: p f 86-88 C (dans le n-hexane); Rf = 0,19 (C 6 H 6-Me OH 75:25); IR (nujol) vmax: 2800, 2780, 1600, 1485, 1440, 1310, 1290, 1250, 1140, 1130, 1110, 1015, 870, 770 cm-i; 1 H-RMN (CDC 13): 2,33-2,73 (m, 12 H); 3,33-3,83 (m, 8 H); 6,43- 6,77 (m, 2 H); 7,27-7,67 (m, 1 H); 8,10-8,30 (m, 1 H). Rendement: 40 %. Exemple 17. 1-( 2-pyrid 1 l)-4-( 2-amino-1-méthyléthyl) pipérazine ( 1). a) 2 ( 4-( 2-pyridyl)pipérazino)propionitrile. Un mélange de 1-( 2-pyridyl)pipérazine ( 18,9 g, 0,112 mole), de carbonate de potassium ( 15,5 gi 0,112 mo- le) et de 2-chloropropionitrile ( 10,0 g, 0,112 mole) dans ml de 1butanol est chauffé au reflux pendant environ 9 heures Après refroidissement, filtration et évaporation du filtrat, on obtient un matériau cristallin solide ayant un point de fusion de 86-87 C (dans l'éther diisopropyli- que); Rf = 0,34 (Ac O Et); IR (nujol) vmax 1600, 1590, 1565, 1485, 1440, 1320, 1260, 1160, 780 cm; v CEN; 2220 cm -Rendement: 37 %. % calculés pour C 12 H 16 N 4 ( 216,28): C 66,64; H 7,46; N 25,95 % trouvés: C 66,61; H 7,44; N 25,87. b) Le nitrile ainsi obtenu est réduit avec du Al Li H 4 dans du THF selon la méthode classique fournissant de la 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2aminoéthyl)pipérazine, qui est identique au produit obtenu conformément à la mé- thode de l'exemple 9 ainsi que le montrent ses caractéris- tiques de point de fusion, de point de fusion mélangé, Rf et IR Rendement: 64 %. Exemple 18. Trimaléate de 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-éthyl-2-hexaméthylènimi- noéthyl)pipérazine ( 23). a) N,N-hexaméthylène-2-chlorobutyramide. Le produit est obtenu sous forme d'une huile par réaction de chlorure de 2-chlorobutyryle avec de l'hexa- méthylènimine conformément à la méthode décrite dans l'exemple 12: p e 130-131 C ( 0,3 mn); Rf = 0,44 (Ac O Et); IR (pur) vmax: 2920, 2860, 1655, 1440, 1380, 1200, 1175, 910 cm 1 C 1 (Schoeninger) % calculé: 17,4 % trouvé: 17,5 Rendement: 46 %. b) N,N-hexaméthylène-2-( 4-( 2-pyridyl)-1-pipéraziny-l)butyr- amide. Le produit décrit ci-dessus est condensé avec de la 1-( 2-pyridyl)pipérazine dans du toluène en présence de Et 3 N conformément à la méthode décrite dans l'exemple 12; p f 119-121 C (dans l'éther diisopropylique); Rf = 0, 28 (Ac O Et); IR (nujol) vmax: 1620, 1595, 1560, 1480, 1440, 1250, 1150, 785 cm 1. % calc pour Cig H 30 N 40 ( 330,46): C 69,05; H 9,15; N 16,95 % trouvés: C 69,10; H 9,22; N 16,90. Rendement: 35 %. c) Le butyramide décrit ci-dessus est réduit avec du Al Li H 4 dans du THF conformément à la méthode classique en fournissant le composé 23, qui est purifié par chromatographie sur colonne (éther-de pétrole Et 3 N :10); on obtient ainsi une huile jaune pâle dense Rf = 0,52 (toluène Et 3 N 9:1); IR (pur) vmax: 2920, 2820, 1600, 1560, 1485, 1440, 1385, 1320, 1250, 1165, 1150, 990, 780 cm 1 1 H-RMN (CD C 13): 0,73-1,13 (m, 3 H); 1,13-1,80 (m, 10 H); 2,00-3,07 (m, 11 H); 3,27-3,60 (m, 4 H); 6,33-6,70 (mn, 2 H); 7,077,60 (m, 1 H); 8,00-8,27 (m, 1 H) Rendement: 68 % Par traitement avec 3 moles d'acide maléique dans l'acétate d'éthyle, le trimaléate est obtenu: p f 115-117 C (déc) (dans l'éthanol) Ren- dement: 90 %. Exemple 19. Méthiodure de 1-( 2-pyridyl)-4 ( 1-éthyl-2-hexaméthylènimi- noéthyl)pipérazine ( 24). La 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-éthyl-2-hexaméthylènimino- éthyl)pipérazine est traitée avec de l'iodure de méthyle de la façon décrite dans l'exemple 13 et le sel d'ammonium quaternaire est obtenu: p f 149-151 C (déc) (dans Et OH- Et 20) IR (nujol) vmax: 1590, 1480, 1435, 1310, 1245, 1160, 780 cm; I (Ag N 03) % calc 27,7 % trouvé 27,9. Rendement: 92 %. Exemple 20. Trichlorhydrate de 1-( 2-pyridyl)-4-( 2-pipéridinoéthyl)- pipérazine. a) 1-( 2-pipéridinoéthyl)-4-(éthoxycarbonyl)pipérazine. En faisant réagir de la 1-(éthoxycarbonyl)-4- ( 2-chloroéthyl)-pipérazine ( 11,05 g, 0,05 mole), de la pipéridine ( 4,3 g, 0,05 mole) et du carbonate de potassium ( 7,0 g, 0,05 mole) dans 150 ml d'éthanol à ébullition jusqu'à disparition des réactifs tels que déterminés par chromatographie en couche mince (méthanol), on obtient un produit identique au produit décrit dans l'exemple 15 ain- si que le montrent les caractéristiques de point d'ébulli- tion, point de fusion, point de fusion mélangé du dichlor- hydrate, Rf et IR Rendement: 73 %. b) Par une saponification alcaline telle que dé- crite dans l'exemple 15 et une condensation avec de la 2- bromopyridine conformément à l'exemple 8, suivie d'un traitement avec HC 1, on obtient le trichlorhydrate de la 1-( 2-pyridyl)-4-( 2pipéridinoéthyl)pipérazine qui est identique au produit obtenu dans l'exemple 2 ainsi que le montrent les données de point de fusion, point de fusion mélangé du chlorhydrate, Rf et IR. Exemple 21. 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-hexaméthyl 1 niminoethyl)pipe- razine ( 15). a) N-,N-hexaméthylène-2-( 1-pipérazinyl)propionamide. Un mélange chauffé à ébullition de pipérazine anhydre ( 10,0 g, 0,116 mole) et de Na 2 C 03 ( 12,3 g, 0,116 mole) dans 70 ml de 1-pentanol, est additionné de N,N- hexaméthylène-2-chloropropionamide obtenu par la réaction de l'hexaméthylènimine avec le chlorure de 2-chloropro- pionyle réalisée de façon analogue à l'expérience décrite dans l'exemple 18 dans le cas de l'homologue butyryle; p.e 103-104 C ( 0,2 mm); Rf = 0, 56 (Ac O Et); C 1 l (Schoeninger) % calc 18,69; % trouvé 18,69; IR (pur); 2920, 2840, 1650, 1450,-1430, 1370, 1190, 1165, 1065, 630 cm-1 ( 14,6 g, 0,077 mole) dissoute dans 150 ml de 1-pentanol Apres 4 heures d'ébullition et un refroidis- sement consécutif, le sel est séparé par filtration et le filtrat est évaporé Le produit ainsi obtenu, purifié par chromatographie sur colonne (Me OH-Et 3 N 95:5) est identique au produit obtenu conformément à la méthode de l'exemple 10 (Rf; IR; point de fusion, point de fusion mélange du dichlorhydrate) Rendement: 57 %. b) N-( 1-méthyl-2-hexaméthylèniminoéthyl)-pipérazine. L'amide décrit plus haut réduit avec du Al Li H 4 de la façon décrite dans l'exemple 10 fournit un produit semblable à celui qui est obtenu dans l'exemple 8 (point d'ébullition; Rf; point de fusion; point de fusion mé- langé du dipicrate) Rendement 40 % Cette pipérazine monosubstituée est traitée avec de la 2-bromopyridine selon la technique de l'exemple 8 et fournit un produit ( 15) qui est identique à celui qui est obtenu dans l'exem- ple cité (point de fusion; point de fusion mélangé; Rf IR) Rendement: 71 % Exemple 22. 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-diisopropylaminoéthyl)pipéra- zine ( 19)o a) Diisopropvlamide d'acide 2-chloropropionique. La réaction du chlorure de 2-chloropropionyle avec du diisopropylamide dans les conditions expérimenta- les de l'exemple 18, fournit le produit: p e 87-88 C ( 0,1 mm); Rf = 0, 67 (méthanol); IR (pur) vmax: 2960, -1 2920, 1650, 1475, 1450, 1370, 1340, 1210, 1040, 620 cm; C 1 (Schoeninger) % calc 18,49 % trouvé 18,43 Rende- ment: 75 %. b) N,N-diisopropyl-2-( 4-( 2-pyridyl)pipérazino)propionamide. Le produit est préparé à partir de l'amide dé- crit ci-dessus par condensation avec de la 1-( 2-pyridyl)- pipérazine conformément à la méthode de l'exemple 3: p.f 101-104 C (dans Et 20); Rf = 0,29 (Ac O Et); IR (nujol) Vmax: 1630, 1595, 1480, 1440, 1315, 1290, 800 cm 1 Va- leurs calculées pour C 18 H 30 N 40 ( 318,45): C 67,88; H 9,50; N 17,59 % Trouvées: C 67,68; H 9,56; N 17,60 Rende- ment: 18 %. c) La réduction de l'amide ci-dessus avec Al Li H 4 conf Ormément à la procédure habituelle fournit la l-( 2-py- ridyl)-4-( 1-méthyl-2-diisopropylaminoéthyl)pipérazine, qui est purifie par chromatographie sur colonne (éther de pé- trole-Et 3 N 90:10); p f 39-41 C; Rf = 0,62 (éther de pé- trole-Et 3 N 90:10); IR (nujol) Vmax: 1595, 1560, 1480, 1440, 1360, 1310, 1250, 1160, 980, 770, 730 cm-1; 1 H-RMN (CDC 13): 0,85-1,17 (m, 15 H); 2,13-3,33 (m, 9 H); 3,33- 3,63 (m, 4 H); 6,37-6,67 (m, 2 H); 7,20-7,57 (m, 1 H); 8,03-8,23 (m, 1 H) Rendement: 96 %. Exemple 23. Méthiodure de 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-diisopropyl- aminoéthyl)pipérazine ( 20). Le produit obtenu conformément à l'exemple pré- cédent par traitement avec de l'iodure de méthyle selon la technique de l'exemple 11 fournit le sel d'ammonium quaternaire désiré: p f 165-167 C (déc) (dans l'éthanol); I (Ag NO 3) % calc 28,4 % trouvé 28,6; IR (nujol) vmax: 1600, 1440, 1390, 1365, 1260, 1155, 1050, 785 cm 1; 1 H-RMN (DMSO d6); 1,00 (d, 1 H, J= 6 Hz, 12 H); 1,37 (d, J= 5 Hz, 3 H); 2,5-4,4 (m, 16 H); 6,57-7,03 (m, 2 H); 7,40- 7,77 (m, 1 H); 8,03-8,23 (m, 1 H) Rendement: 18 %. Exemple 24. 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-hexaméthylèniminoéthyl)pipéra- zine ( 15). Le N,N-hexaméthylènimino-2-chloropropionamide, préparé conformément à l'exemple 21, est traité avec une quantité équimolaire de 1-benzylpipérazine dans de l'étha- nol absolu en présence de K 2 C O 03: le N,N-hexaméthylàne-2- ( 4-benzylpipérazino)propionamide ainsi obtenu est identi- que au produit obtenu conformément à la méthode de l'exem- ple 6 en ce qui concerne les données de point de fusion, point de fusion mélangé, Rf et IR Cet intermédiaire four- nit le produit désiré conformément à la-méthode de l'exem- ple 8 ou de l'exemple 10, mais avec utilisation dans le dernier cas de 2-bromopyridine à la place de 4-bromopyri- dine Le produit obtenu est identique au produit obtenu dans l'exemple 8 selon les deux procédures (point de fu- sion, point de fusion mélangé, Rf, IR) Rendement: 27 %. Exemple 25. 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-morpholinoêthyl)pipérazine( 5). a) Morpholide d'acide 2-bromopropionique. Ce composé est préparé par réaction du chlorure de 2-bromopropionyle avec de la morpholine dans les condi- tions expérimentales de l'exemple 12: p ee 115-120 C ( 0,1-0,2 mm); Rf = 0,52 (C 6 H 6-Me OH 80:20); IR (pur) Vmax 2860, 1660, 1470, 1440, 1280, 1260, 1125, 1040 cmlo Le produit est très irritant pour la peau et les muqueuses. Rendement: 54 %. b) Morpholide d'acide 2-(N'-( 2-pyridyl)pipérazine)propio- nique. Le composé préparé ci-dessus dans la partie a) est condensé avec de la 1-( 2-pyridyl)pipérazine dans du benzène et en présence de triéthylamine conformément à la procédure décrite dans l'exemple 12 o Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne (toluène-méthanol :5); Rf = 0,19 (C 6 H 6-Me OH 9:1), dimaléate p f 150-152 C- (dans l'éthanol) Rendement: 50 %. c) Par réduction du composé préparé dans la par- tie b) ci-dessus avec du Al Li H 4, le produit recherché est obtenu: p f 58-59 C (dans le n-hexane); Rf = 0,44 (Ac O Et-Et 3 N 9 Q:10); IR (pur) vmax: 2960, 2850, 2820, 1590, 1480, 1440, 1310, 1250, 1140, 1120, 780 cm; 1 H-RMN (CDC 13): 1,05 (d, J= 6 Hz, 3 H); 1,97-3,13 (m, 11 H); 3,13-3,90 (m, 8 H); 6,43-6,77 (m, 2 H); 7,27-7,63 (m, 1 H); 8,07-8,30 (m, 1 H) Rendement: 86 %. Exemple 26. Méthiodure de 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-morpholino- éthyl)pipérazine ( 6). Le produit obtenu dans l'exemple 23 est traité avec des quantités équimolaires d'iodure de méthyle dans l'acétonitrile à 50 C pendant 2 heures Le méthiodure recherché est obtenu: p f 193-195 C (déc) (dans l'Et OH- Me OH 2:1); Rf = 0,17 (méthanol); IR (nujol) vmax: 1590, 1480, 1440, 1320, 1260, 1120, 790 cm; 1 H-RMN (DMSO d-6): 0,94 (d, J= 5 Hz, 3 H); 2,20-4, 15 (m, 22 H); 6,43-6,93 (m, 2 H); 7,30-7,70 (m, 1 H); 7,93-8,17 (m, 1 H); I (Ag N 03) % calculé 29,35 % trouvé 29,16 Rendement %. Exemple 27. Dichlorhydrate de 1-( 3-trifluorométhylphényl)-4-( 2-dié- thylaminoéthyl)pipérazine ( 7). Le produit recherché est obtenu par réaction du chlorure de 2-(diéthylamino)éthyle avec de la 1-(,a,"- trifluoro-m-tolyl)pipérazine conformément à la procédure décrite dans l'exemple 1: p f 239-241 C (dans l'éthanol); Rf = 0,74 (n-Bu OH-Et OH-Ac OH-H 20 40:13,3:26,7:20); IR (nujol) vmax: 2340, 1510, 1490, 1320, 1290, 1270, 1170, 1120, 1090, 950, 790 cm 1; 1 H-RMN (DMSO d-6-D 20 50:50) 1,33 (t, J= 7 Hz, 6 H); 2,90-3,75 (m, 16 H); 6,97-7,67 (m, 4 H) Rendement: 20 %. Exemple 28. 1-phényl-4-( 1-méthyl-2-morpholinoéthyl)pipérazine ( 8). a) Morpholide d'acide 2-chloropropionique. Le produit est obtenu par la réaction du chlo- * rure de 2-chloropropionyle avec de la morpholine confor- mément à la procédure décrite à l'exemple 25: p f 111- 112 C ( 1,5 mm); Rf = 0,74 (Et OH-NH 40 H conc 9:1), IR (CHC 13) vmax: 1665, 1470, 1445, 1280, 1260, 1120, 1040 cm-1 C 1 (Schoeninger) % calc 19, 96 % trouvé 20,03. Rendement: 73 %. b) Morpholide d'acide 2-( 4-phénylpipérazino)propionique. Le composé préparé de la façon décrite ci-dessus est condensé avec de la 1-phénylpipérazine dans du toluène et en présence de triéthylamine conformément à la procé- dure de l'exemple 12: p f 105-107 C (dans l'éther diiso- propylique); Rf = 0,23 (Ac O Et-toluène 9:1); IR (nujol) Vmax: 1640, 1600, 1430, 1365, 1265, 1245, 1225, 1155, 1140, 1105, 755, 690 cm 1 Rendement: 59 % c) La réduction de l'amide préparé dans la partie b) ci-dessus est effectuée avec du Al Li H 4 Le produit brut, la 1-phényl-4-( 1-méthyl-2morpholinoéthyl)pipérazine, est purifié selon la méthode de W C Still et coll (Journal Organic Chemistry, 43, 2923, 1978); p f 55-56 C; Rf = 0,53 (Me OH-toluène 8:2); IR (nujol) Vmax: 1600, 1505, 1300, 1270, 1245, 1140, 1120, 1035, 1015, 870, 780, 760 t 690 cm 1 Rendement: 32 %. Exemple 29. Dimaléate de 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-cyclohexylamino- éthyl)pipérazine ( 17). Des réactions réalisées selon la procédure de l'exemple 25 ont donné les produits suivants: a) N-cyclohexyl-2-çhloropropionamide: p e 115-117 C ( 1,2 mm); p f 99-101 C; Rf = 0,40 (toluène-Ac O Et); IR (nujol) vmax: 3280, 3080, 1660, 1565, 1230, 1000, 680 cm-1; Cl (Schoeninger) % calc 18,7 % trouvé 18,7. Rendement 88 %. b) N-cyclohexyl-2-( 4-( 2-pyridyl)-1-pipérazinyl)propiona- mide: p f 126-i 28 C (dans Me 2 CO); Rf = 0,46 (Ac O Et- Et 3 N 9:1); IR (nujol) vmax: 3270, 1630, 1600, 1565, -i 1550, 1480, 1440, 1310, 1250, 980, 790 cm 1 Valeurs cal- culées pour: C 18 s H 18 N 40 ( 316,44) C 68,32; H 8,92; N 17,71 % trouvés: C 68,24; H 8,82; N 17,58 Rende- ment: 21 %. c) 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-cyclohexylaminoéthyl)- pipérazine. Cette substance est purifiée par chromatographie sur colonne (éther de pétroleCH 2 Cl-Et 3 N 50:40:10) Le produit est obtenu sous la forme d'une épaisse huile inco- lore; IR (pur) vmax: 2960, 2920, 2840, 2810, 1595, 1480, 1440, 1310, 1250, 980, 775 cm 1 Rendement: 43 % La base ainsi obtenue est traitée avec 2 moles d'acide maléique, fournissant ainsi le dimaléate: p f 169-171 C (dans l'éthanol); Rf = 0,36 (éther de pétrole-CH 2 C 12-Et 3 N 5:1:1); 1 H-RMN (DMSO d-6): 0,75-2,25 (m, 13 H); 2,25- 3,30 (m, 9 H); 3,30-3,70 (m, 4 H); 6,13 (s, 4 H); 6,47- 7,07 (m, 2 H); 7,30-7,73 (m, 1 H); 7,97-8,20 (m, 1 H); 9,75 (s élargi, 4 H) Rendement: 68 %. Exemple 30. Méthobromure de 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-pipéridino- éthyl)pipérazi De ( 13). De la 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-pipéridino- éthyl)pipérazine préparée conformément à la procédure de l'exemple 12 ( 3, 0 g, 0,01 mole) est traitée avec 1,2 g ( 0,011 mole) de bromoéthane dans 20 ml d'acétonitrile dans un tube scellé et chauffé à 80-90 C pendant environ 3 heures La solution ainsi obtenu est laissée évaporer et fournit un solide qui est purifié de façon répétée avec de l'éther diéthylique: p f 169-172 C; IR (nujol) vmax -1 1590, 1560, 1440, 1315, 1240, 980, 780 cm Rendement: %. Exemple 31. Maleate de 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-n-hexylaminoéthyl)- piperazine ( 21). Les produits suivants sont obtenus de façon ana- logue à l'exemple 25: a) N-n-hexyl-2-chloropropionamide: p e 105 C ( 0,2 mm); p.f environ 16-17 C; IR (pur) vmax: 3280, 2920, 2860, 1660, 1550, 1465, 1460, 1450, 1375, 1220 cm 1 Ci (Schoeninger) % calc 18,5 % trouvé 18,7 Rendement: 89 %. b) N-n-hexyl-2-( 4-( 2-pyridyl)-1-pipérazinyl) propionamide: liquide huileux IR (pur) vmax: 2950, 2920, 2850, 1665, -1 -1 1600, 1520, 1480, 1440, 1250, 760 cm; v-NH; 3350 cm également identifié en tant que dimaléate: p f 131- 132 C; Rf = 0,47 (Ac O Et-Et 3 N 9:1) % calculés pour C 26 H 38 N 409 ( 550,60) C 56,71; H 6,96; N 10,18; % trou- vés: C 56,59; H 6,80; N 10,23 Rendement: 39 %. c) 1-( 2-pyridyi)-4-( 1-méthyl-2-n-hexylaminoéthyl)pipéra- zine. Apres purification par chromatographie sur co- lonné (Ac O Et-éther de pétrole-Et 3 N 50:40:10), le produit est obtenu sous forme d'une huile: Rf = O 022 (Ac O Et- éther de pétrole-Et 3 N 5:4:1); IR (pur) Vmax: 2960, 2920, -1 2850, 2820, 1600, 1485, 1440, 1320, 1250, 980, 775 cm o -1 v-NH: 3300 cm; 1 H-RMN (CDC 13): 0,80-1,07 (m, 6 H); 1,35 (s élargi, 8 H); 2,08 (s, 1 H); 2,23-3, 10 (m, 9 H); 3,33-3,67 (m, 4 H); 6,40-6,70 (m, 2 H); 7,23-7,60 (m, 1 H); 8,05-8,27 (m, 1 H) Rendement: 76 % Tripicrate p f. 167-169 C (dans l'éthanol) La base à raison de 0,01 mole est traitée avec de l'acide maléique ( 0,03 mole) dans de l'acétate d'éthyle pour fournir le maléate: p f 155- 157 C (déc) (dans i-Pr OH); Rf-= 0,20 (Ac O Et-Et 3 N 9:1). D'après les données de titrage de l'acide par de l'hydro- xyde de sodium et-du titrage de la base dans du HC 104 et les données de microanalyse, dans ce sel, les rapports molaires minimum entre base et acide sont de 2:5. Exemple 32. 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-( 1-adamantylamino)éthyl)pipé- razine ( 26). En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 4, on prépare les composés suivants: a) N-( 1-adamantyl)-2-chloropropionamide: p f 99-100 C (dans le n-hexane); Rf = 0,56 (éther de pétrole-Ac O Et 6:4); IR (nujol) vmax: 3280, 3070, 1660, 1560, 1450, 1360, -1 Ma 1220, 1070 cm Cl (Schoeninger) % calc 14,67 % trouvé 14,70 Rend-ment: 69 %. b) N-( 1-adamantyl)-2-( 4-( 2-pyridyl)pipérazino)propionamide: purifié par chromatographie sur colonne (acetate d'éthyle): p f 137-139 C; Rf = 0,35 (Ac O Et); IR (nujol) vmax: -1 ma 3280, 1660, 1600, 1560, 1520, 1440, 1255 cm 1 % calculés pour C 22 H 32 N 40: C 71,70; H 8,75; N 15,20 % trouvés: C 71,59; H 9,00; N 15,06 Rendement: 25 %. c) 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-( 1-adamantylamino)éthyl)- pipérazine: identique au produit obtenu conformément à l'exemple 6 (point de fusion, point de fusion mélangé, Rf, IR) Rendement: 8 %. Exemple 33. 1-( 2-pyridyl)-4-/1-méthyl-2 (l-adamantylamino)éthyl)lpipé- razine ( 26). Le produit obtenu conformément à l'exemple 17 ou la 1-( 2-pyridyl)-4-( 2amino-1-méthylethyl)pipérazine ( 2,20 g, 0,01 mole) sont condensés avec du 1-bromoadamantane selon la procédure décrite par E V Krumkalns et W. Pfeifer (J Med Chem 11, 1103-1968) Le produit brut ainsi obtenu est purifié de la-façon décrite à l'exemple 9 et présente les mêmes propriétés que le produit obtenu selon les exemples 9 et 17 Rendement: 56 %. Exemple 34. Résolution des énantiomères de la 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-mé- thyl-2-hexaméthylèniminoéthyl)pipérazine ( 15). a) (+)-1-( 2-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-hexaméthylènimin Oéth Yl)- pipérazine. Le (+)-N,N-hexaméthylène-2-Z 4-=( 2-pyridyl)pipéra- zinolpropionamide ( 50 g, 0,158 mole), préparé selon la procédure de l'exemple 11, est dissous dans de l'acétate d'éthyle ( 1600 ml) La solution chauffée à 50 C est alors additionnée d'acide (+)-10camphosulfonique monohydraté ( 39,5 g, 0,158 mole) dissous dans de l'acétate d'éthyle ( 3000 ml). Quelques minutes après la fin de l'addition, la cristallisation du sel commence; après un repos pendant toute la nuit à la température ambiante, le solide est recueilli et recristallisé dans de l'éthanol absolu jus- qu'à point de fusion constant: p f 204-208 C. Le sel pur obtenu est dissous dans de l'eau (solution à 5 %) et la solution est complètement alcali- nisée à l'aide de soude aqueuse à 20 %, provoquant la séparation de la base, qui est extraite avec du benzène. Les phases benzéniques sont recueillies, lavées avec du saumure, séchées (Na 2504) et évaporées sous pression ré- duite; on obtient ainsi le (-)-N,N-hexaméthylène-2-Z 4- ( 2-pyridyl)pipérazinolpropionamide: p f 75-76 C. /al 20/D = 14,7 (C = 3,6 CH C 13); lMl 20/D = 45,2; Rf = 0,41 (Ac O Et-Me OH 9:1). La réduction du (-)propionamide ci-dessus est effectuée selon la technique de Buono Go et ai (Synthesis, 1030-1982 et références citées), à savoir: le (-)propio- namide préparé tel que décrit plus haut ( 4,0 g, 0,013 mole) est dissous dans du THF ( 20 ml); une telle solution est alors ajoutée goutte à goutte à ta température ambiante en environ 20 minutes à une suspension de Al Li H 4 ( 1,0 g, 0,026 mole) dans du THF ( 100 ml) Le mélange agité est chauffé au reflux pendant 30 minutes; après refroidisse- ment, le produit réduit est isolé selon les procédures de traitement classiques. Le produit brut obtenu est purifié par chromato- graphie sur colonne (éther de pétrole-Et 3 N 9:1). La (+)-1-( 2-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-hexaméthylè- neiminoéthyl)pipérazine a un p f de 53-55 C et Zil 20/D = + 9,3 (C = 5,2 CHC 13); l 1 M 20/D = + 28,1; Rf = 0,30 (éther de pétrole-Et 3 N 9:1). b) (-)-1-( 2-pyridyl)-4-( 1-méthyi-2-hexaméthyliminoéthyl)- pipérazine. Les liqueurs-mères de formation et celles résul- tant de la première cristallisation, enrichies de (+)-N,N- hexaméthylène-2-l 4-( 2-pyridyl)-pipérazino 7 propionamide, sont évaporées sous pression réduite et le résidu solide est dissous dans l'eau et la solution est complètement alcalinisée. Apres extraction avec du benzène, les phases ben- zé-iques sont recueillies, lavées, séchées et évaporées; on obtient à titre de résidu un solide blanc présentant un lal 20/D = + 7,9 (C = 4,3 CHC 13). Le solide, traité avec l'acide (-)-10-camphosul- fonique monohydraté, selon la technique décrite en a), fournit le (-)-10-camphosulfonate de (+)-N,N-hexaméthylè- ne-2-Z 4-( 2-pyridyl)pipérazinelpropionamide, p f 204- 208 C (dans l'éthanol absolu) à partir duquel, selon la procédure décrite dans a) ci-dessus, on prépare le (+)- N,N-hexaméthylène-2-l 4-( 2-pyridyl)pipérazine 7 propionamide: p.f 75-76 C lal 20/D = + 14,8 (C = 3,7 CHC 13) Ce (+)- propionamide réduit de la même façon avec du Al Li H 4, tel que décrit plus haut, fournit la (-)-l-( 2-pyridyl)-4-( 1- méthyl-2-hexaméthylèneimino-éthyl)pipérazine: p f 53- C; al 20/D = 9,7 (C = 5,3 CHC 13); ZM 20/D = 29,2; Rf = 0,30 (éther de pétrole-Et 3 N 9:1). Les données expérimentales les plus notables sont indiquées dans le tableau suivant: / a_ ' p.f lal 20/D (C = x CHC 13) OC x = (+) Amide I 114-116 (+) Amide 1 (-) Camphosulfonate 204-208 - (-) Amide 1 (+) Camphosulfonate 204-208 - (-) Amide 75-76 -14,7 3,7 (+) Amide 1 75-76 + 14,8 3,7 (+) Amine 2 32-33 (-) Amine 2 53-55 9,7 5,2 (+) Amine 2 53-55 + 9,3 5,2 1 = N,N-hexaméthylène-2-l 4-( 2-pyridyl)pipérazinelpropio- namide, 2 = 1-( 2-pyridyl)-4 ( 1-méthyl-2-hexaméthylniminoéthyl)- pipérazine. La pureté optique des deux énantiomères a été établie par D S C Dans les thermogrammes, les pics de fusion à la fois de l'isomère lévogyre et de l'isomère dextrogyre sont nets et pratiquement dépourvus de mélange eutectique. REVENDICATIONS 1 Composé caractérisé en ce qu'il est repré- senté par la formule générale I ci-après: R R 2 r R 4 X -A C I) dans laquelle: R est un radical aryle, aryle substitué, aralcoyle ou un radical hétérocyclique; R 1 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone; A est une chaine hydrocarbonée aliphatique saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée; R 2 et R 3 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle saturé ou insa- turé, linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe aryle, aryle substitué, ou ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés et avec le groupe Y un cycle dans lequel Y est un groupe méthylène ou un hété- roatome, qui est choisi dans le groupe formé par un atome d'azote, d'oxygène et de soufre; R 4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle linéai- re ou ramifié; X est un atome d'halogène ou un anion organique ou mi- néral; N est égal à 0, 1, 2, 3 ou dans le cas d'un acide bi- fonctionnel, N est égal à 0,5, 1,5, 2,5, ainsi que les énantiomères et diastéréoisomères de ce- lui-ci. 2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 1-( 2-pyridyl)-4-( 2-( 1-adamantyl- amino)-1 l-méthyléthyl)pipérazine. 3 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-cyclo- hexylaminoéthyl)pipérazine. 4 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du méthiodure de 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-mé- thyl-2-hexaméthylèniminoéthyl)pipérazine. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-hexa- méthylèniminoéthyl)pipérazine. 6 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-méthyl-2-pipé- ridinoéthyl)pipérazine. 7 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du méthiodure de 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-mé- thyl-2-pipéridinoéthyl)pipérazine. 8 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'éthobromure de 1-( 2-pyridyl)-4-( 1- méthyl-2-pipéridinoéthyl)pipérazine. 9 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du méthiodure de 1-( 2-pyridyl)-4-( 1- éthyl-2-hexaméthylèniminoéthyl)pipérazine. Composé selon la revendication 1, caractéri- sé en ce qu'il s'agit du maleate de 1-( 2-pyridyl)-4-( 1-mé- thyl-2-n-hexylaminoéthyl)pipérazine. 11 Composé selon la revendication 1, caractéri- sé en ce qu'il s'agit de la 1-( 2-pyridyl)-4-( 2-morpholino- éthyl)pipérazine. 12 Composition pharmaceutique présentant une activité anticholinergique, convenable pour être adminis- trée par voie orale, rectale, parentérale et par instilla- tion oculaire, caractérisée en ce qu'elle renferme à titre de composant actif un composé selon l'une des revendica- tions 1 à 11 ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. 13 Composition pharmaceutique présentant une activité antihistaminique, pouvant être administrée par voie orale, rectale ou parentérale, caractérisée en ce qu'elle renferme à titre de composant actif un composé selon l'une des revendications 1 à 11 i ou un sel de ce- lui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. 14 Composition pharmaceutique selon la reven- dication 12 ou 13, caractérisée en ce qu'elle renferme à titre de composant actif l'un des énantiomères des compo- sés selon la revendication 1, ayant au moins un centre asymétrique ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. Procédé pour la préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'on fait réagir une pipérazine substituée représentée par la formule ci-après: R \/ dans laquelle R et R' sont tels que définis dans la revendi- cation 1, avec un composé représenté par la formule ci-après: R 2 Hal-A-N ""Y 3, R - dans laquelle A, R, R 3 et Y sont tels oue définis dans la revendi- cation 1 et Hal est un atome d'haloqène et que l'on fait réagir le produit ainsi obtenu avec un compose de formule R X dans lacuelle R est tel que défini dans la revendication 1 et X est un atome d'halogène. 16 Procédé pour la préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'on fait réagir une pipérazine de formule: R 1 E 2-l V N-A-Hal dans laquelle R, R et A sont tels que définis dans les re- vendications précédentes et 1 al est un atome d'halogène, avec une amine représentée par la formule H-N 'y , dans laquelle R, R et Y sont tels que définis dans les revendications précédentes, et qu'on fait réagir le pro- duit ainsi obtenu avec un composé de formule R X, dans laquelle R est tel que défini dans les revendications précédentes et X est un atome d'halogène. 17 Procédé pour la préparation d'un composé se- lon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'on fait réagir une pipérazine de formule 1 dans laquelle Ri, A, R 2, R et Y sont tels que définis dans les revendications précédentes, avec un composé de formule R-Hal, dans laquelle R est tel que défini dans les revendications précédentes et Hal est un atome d'halogène et qu'on fait réagir le produit ainsi obtenu avec un com- posé de formule R 4 X dans laquelle R 4 est tel que défini dans les revendications précédentes et X est un atome d'ha- logène. 18 Procédé pour la préparation d'un composé se- lon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'on réduit un composé représenté par la formule: R 2 R \__f N-A'-CO-N Y R " 1 2 3 dans laquelle R, R,R, R et Y sont tels que définis dans les revendications précédentes, pour convertir le groupe -CO en groupe -CH 2-, ce groupe A', avec ce groupe CH 2 étant égal au groupe A défini dans la revendication 1, puis que l'on fait réagir le produit ainsi obtenu avec un 4 4 composé de formule R X, dans laquelle R est tel que défi- ni dans les revendications précédentes et X est un atome d'halogène. 19 Procédé pour la préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'on fait réagir une pipérazine de formule / K 2 R R-NN-A-NHR dans laquelle R, R, R et A sont tels que définis dans les revendications précédentes, avec un composé de for- 3 3 mule R -Hal dans laquelle R est tel que défini dans les- revendications précédentes et Hal est un atome d'halogène, puis que l'on fait réagir le produit ainsi obtenu avec un composé de formule R 4 X, dans laquelle R 4 est tel que dé- fini dans les revendications précédentes et X est un ato- me d'halogène. t