FR 2534577 A1 19840420 FR 8316420 A 19831014 : 1 2534577 Naphtalènecarboxamides, leur procédé de préparation et leur utilisation. La présente invention concerne de nouveaux composés naphtalènecarboxa- mides ayant une excellent action pharmacologique. Plus particulièrement la présente invention concerne des composés ayant la formule: CONH 2 HO I NH-R OH dans laquelle R est un groupe phényl-C 1 6 alkyle, et leurs sels qui ont une action sédative sur la tension intra-oculaire. Le brevet UO S n 4 035 512 donne un large concept des composés tétra- lols qui comprend le composé ayant la formule (I) parmi les autres composés. Toutefois ce brevet ne décrit pas d'une façon concrète le composé (I) ni ne donne aucune indication suggérant l'utilisation de ces composés dans le domaine de l'ophtalmologie. La présente invention a été réalisée comme étant le résultat des recher- ches poussées de son auteur, dirigées vers l'application en ophtalmologie de divers dérivés de l'acide salicylique. En se référant à la formule (I), le groupe phényl-Cl 6 alkyle indiqué pour R peut être par exemple un groupe benzyle, phénétyle, 3-phénylpro- pyle, " -méthylbenzyle, c-méthylphénéthyle, 1-méthyl-3-phénylpropyle, 2-méthyl-3-phénylpropyle, 1-méthyl-4-phénylbutyle, 3-phémylpentyle, 6phényl- hexyle et l,l-diméthyl-3-phénylpropyle Le groupe le plus souhaitable est le l-méthyl-3-phénylpropyle. On peut préparer le composé de formule (I) par exemple en condensant, dans des conditions de réduction, un composé ayant la formule: CONH 2 O NH 2 b IH 2 OH avec un composé ayant la formule: 1 I R C= O R -2/ (III) i dans laquelle R est un groupe phényl-C 15 alkyle ou un groupe phényle; R 2 1-5 est de l'hydrogène ou un groupe C 1-5 alkyle, et le groupe représenté par: R 1 CH- R 2 correspond conditions au symbole R de la formule (I), ou bien en condensant, dans des de réduction, un composé ayant la formule: CONH 2 t 2 AO lIvl OH dans laquelle A est un groupe protégeant le groupe hydroxyle choisi parmi la classe constituée par les groupes alkyle inférieur et aralkyle, avec le composé ayant la formule (III) pour obtenir un composé ayant la formule: CONH 2 lVl NH-R dans laquelle A et R ont les définitions ci-dessus, et en soumettant le composé de formule (V) ainsi obtenu à une réaction d'élimination du groupe protégeant le groupe hydroxyle. En se référant aux formules ci-dessus, le groupe phényle-Cl 5 alkyle pour R est par exemple un groupe benzyle, phénétyle, 3-phénylpropyle, 4- phénylbutyle, " o(-méthylbenzyle, úX-méthylphénéthyle et 5-phénylpentyle Le groupe C 1 i 5 alkyle pour R est par exemple un groupe méthyle, éthyle, pro- pyle, isopropyle, butyle et groupes analogues Le groupe alkyle inférieur A 3 = 2534577 est par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, etc. -et le groupe aralkyle A est par exemple un groupe benzyle, phéniétyle, 3- phénylpropyle etc. La réaction ci-dessus entre (II) et (III) et celle entre (IV) et (III) sont effectuées généralement en réduisant les deux composés dans l'eau ou dans un solvant organique (par exemple méthanol, éthanol, dioxane, acétate d'éthyle, etc) ou dans un mélange de ces solvantso Cette réaction de réduc- tion peut être par exemple une réduction catalytique à l'aide d'un catalyseur tel que le platine, le palladium, le nickel Raney etc; une réduction utili- sant un composé métallique hydrogéné tel-que l'hydrure de lithium et d'alumi- nium, le borohydrure de lithium, le cyanoborohydrure de lithium, le borohy- drure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium, etc; une réduction utilisant le sodium métallique, le magnésium métallique, ou métal analogue, et un alcool; une réduction utilisant la poudre de zinc et une base; ou bien une réduction utilisant un métal tel que le fer, le zinc ou métal analogue et un acide tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique En plus de ces réactions de réduction, on peut utiliser tout autre procédé de réduction Bien que la température de la réaction varie avec les différentes procédés de réduction, il est généralement avantageux d'effectuer la réduction à une température d'environ -20 C à environ 100 C Cette réaction peut être condui- te avec succès à la pression atmosphérique mais, si nécessaire elle peut être effectuée sous une pression plus élevée ou sous pression réduite. La réaction d'élimination du groupe protecteur mentionné ci-dessus pour le composé (V) peut être effectuée de façon connue Par exemple la solvolyse, l'hydrogénolyse, etc peuvent être utilisées avantageusement Plus particu- lièrement, on peut utiliser de préférence des réactions telles que ( 1) la réduction catalytique à l'aide d'un catalyseur tel que le platine, le palla- dium, le rhodium, le nickel Raney etc; ( 2) la réduction utilisant l'ammoniac liquide ou l'alcool (par exemple l'éthanol, le butanol, etc) et un métal (par exemple sodium métallique, potassium métallique etc); ( 3) la réaction avec un acide de Lewis tel que chlorure d'aluminium, bromure d'aluminium, chlorure de zinc, iodure de magnésium, chlorure de fer, trichlorure de bore, trifluorure de bore, etc; ( 4) la réaction avec un acide tel qu'un hydracide halogéné (par exemple acide fluorhydrique, acide bromhydrique à 48 %, mélange d'acide fluorhydrique et d'acide acétique, acide chlorhydrique, acide iodhy- 4 2534577 drique etc), l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide perchlorique, l'acide borique, etc ou une solution de ces acides dans l'eau, dans un alcool ou produits analogues; ( 5) la réaction avec un acide organique tel que l'acide trifluoroacétique, l'acide acétique, l'acide t oxalique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide formique etc ou une solution aqueuse de ces acides; ( 6) la réaction avec une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de baryum, le cabonate de potassium, l'hydrogéno carbonate de sodium, l'ammoniaque, l'hy- drate d'hydrazine, etc ou avec une base organique telle que le chlorhydrate de pyridine, l'hydroxyde de têtraméthylammonium, le mélange collidine-iodure de lithium, etc La température de la réaction varie avec le type de réaction mais en général elle est comprise de préférence entre environ -40 C et envi- ron 150 C Bien que ces réactions soient généralement effectuées à la pres- sion atmosphérique, elles peuvent être effectuées sous pression réduite ou plus élevée. Le composé cherché (I) résultant peut gtre isolé par les procédés de séparation classiques tels que extraction, concentration, neutralisation, filtration, recristallisation, chromatographie sur colonnes, chromatographie en couche mince, etc. Etant donné que le composé de formule (I) contient un carbone asymétri- que dans sa molécule, il existe sous forme de plusieurs isomères optiques, mais naturellement chacun de ces isomères ainsi que le mélange racémique de ceux-ci rentrent dans le cadre de la présente invention Bien que le composé de formule (I) soit obtenu généralement sous forme d'un mélange d'isomères, on peut le séparer en chacun des isomères constitutifs par les procédés de séparation classiques tels que le procédé de production d'un sel avec une base optiquement active (par exemple cinchonine, cinchonidine, quinine, quinidine, etc), les divers procédés chromatographiques, la cristallisation fractionnée etc - Le procédé cherché ( 1) de la présente invention, peut aussi être isolé après avoir été converti en sels, particulièrement en sels physiologiquement acceptables tels que les sels d'addition avec un acide et les sel$ de métaux alcalins, de façon classique, par exemple, un sel d'addition avec un acide minéral (tel que chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, etc), un sel d'addition avec un acide organique (tel que maleate, fumarate, tartrate, toluènesulfona- te, naphtalènesulfonate, méthanesulfonate, etc), et un sel métallique (tel qu'un sel de sodium, un sel de potassium, etc). Le composé de la présente invention montre une action sédative sur la tension intraoculaire chez les mammifères y compris l'homme et a une faible toxicité Par conséquent, il est valable comme médicament pour le traitement des glaucomes par exemple Les voies d'administration comprennent les voies orales et parentérales, mais il est généralement préférable d'utiliser le composé localement sous forme d'un collyre Dans l'application en ophtalmo- logie, on préfère l'utiliser sous forme d'un collyre à 0,01-1 % (p/v) et l'administrer trois à cinq fois par jour à raison d'une -à cinq gouttes par dose. Un collyre contenant le composé (I) ou un de ses sels peut être préparé par les techniques classiques en utilisant un véhicule, un excipient ou un diluant, appropriés pharmaceutiquement acceptables. Le collyre peut contenir, si on le désire, d'autres ingrédients ophtal- miques classiques tels que l'acide borique, des produits de conservation, des sels, des antibiotiques, des vitamines, des amino-acides, etc. Le composé de départ (II) utilisé dans la pratique de la présente inven- tion peut 9 tre préparé, par exemple, par les réactions suivantes: Coofi CONH 2 î \-Capo 1 r-\-CH 20 1) PC 15 " N== Q lQ 2) '1 % 0 O \' CTT 20 CONHP Q - li on u J/ \\-so 2 cl NE 20 H o C 2 H 50 K > 1 5 CONHZ r-\- î-\\>-C 1120 ( Na Bli \j 4 > j NH 2 CONE 2 NHZ H 2 Pd-C ' lIIl D 7 2534577 La présente invention est illustrée par les exemples de référence, les exemples opératoires, et les exemples de préparation, descriptifs et non limitatifs, ci-après. Exemple de référence 1 Dans 200 ml de benzene, on dissout 27 g d'acide 2benzyloxy-5-oxo- ,6,7,8-tétrahydro-l-naphto Sque et, après avoir ajouté 2297 g de penta- chlorure de phosphore, la solution est chauffée au reflux pendant 1 heure Le solvant est ensuite chassé par distillation et le résidu est dissous dans ml de dioxane On fait barboter l'ammoniac gazeux dans la solution de dioxane à la température ordinaire, pendant 1 heure, après quoi la solution est versée dans 500 ml d'eau et extraite avec 300 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec de l'eau, séché et distillé pour donner 20 g de 2-benzyloxy-5-oxo-5,6,7, 8-tétrahydro-1-naphtalènecarboxamide. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne des cristaux fondant à I 92-1940 C. Exemple de référence 2 A un mélange de 20 ml de méthanol et de 2 ml d'eau, sont ajoutés 3 g de 2-benzyloxy-5-oxo-596,7,8-tétrahydro-l-natphalènecarboxamide, 2 g de carbo- nate de potassium et 2,8 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, et la solution est chauffée au reflux tout en agitant pendant 3 heures Apres refroidis- sement, le mélange réactionnel est versé dans 50 ml d'eau et les cristaux qui se séparent sont recueillis et recristallisés dans du méthanol à 50 %, ce qui donne 3 g de 2-benzyloxy-5-hydroxyimino-5,6,798-tétrahydro-lnaphtalènecar- boxamide, fondant à 244-246 'C. Exemple de référence 3 Dans 10 mi de pyridine, sont dissous 3 g de 2-benzyloxy-5-hydroxyimino- ,6,7,8-tétrahydro-l-naphtalènecarboxamide, puis 4 g de chlorure de p-toluêne-sulfonyle sont ajoutés en petites portions tout en refroidissant avec de la glace Le mélange est agité à 5 'C pendant 30 minutes puis à la température ordinaire-pendant 1 heure, Le mélange réactionnel est versé dans 100 ml d'eau glacée et les cristaux qui se séparent sont recueillis par filtration et recristallisés dans le méthanol Le procédé ci-dessus donne 2,8 g de 2benzyl- oxy-5-p-toluènesulfonyloxyimino-5,6,7,8-tétrahydro-1naphtalènecarboxamide sous forme de cristaux incolores fondant à 149-1510 C. 8 2 2534577 Exemple de référence 4 Une solution de 15 g de 2-benzyloxy-5-p-toluènesulfonyloxyimino- ,6,7,8-tétrahydro-lnaphtalènecarboxamide dans 300 ml de benzène est refroi- die par de la glace,-et une solution d'éthylate de potassium préparée à: partir d'un équivalent de potassium métal dans le méthanol anhydre est ajou- tée sous un courant d'azote Le mélange est agité tout en refroidissant avec de la glace pendant 5 heures, puis laissé au repos dans un réfrigérateur pendant 1 semaine Le précipité est séparé par filtration et 25 ml d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés au filtrat Les cristaux qui se séparent sont recueillis par filtration et recristallisés dans 200 ml d'éthanol Le procédé donne 7 g de chlorhydrate de 6-amino-2-benzyloxy-5-oxo-5,6,7,8tétra- hydro-lnaphtalènecarboxamide fondant à 227-230 C. Exemple de référence 5 Dans 50 ml de méthanol, on dissout 2 g de 6-amino-2-benzyloxy -5-oxo- 5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtalènecarboxamide puis on ajoute 2 g de borohydrure de sodium à la température ordinaire Le mélange est agité pendant 30 minutes après quoi il est dilué avec 300 ml d'eau et extrait trois fois avec des por- tions de 50 ml de chloroforme L'extrait est lavé avec de l'eau, séché et distillé, et le résidu est dissous dans 50 ml d'éther éthylique, puis on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique éthanolique à 20 % Les cristaux résultants sont recristallisés dans un mélange méthanol-éther éthylique pour obtenir 1,5 g de chlorhydrate de trans-6-amino-2-benzyloxy-5-hydroxy-5,6,7,8tétra- hydro-l-naphtalène-carboxamide fondant à 220-222 C. Exemple de référence 6 Dans 30 ml de méthanol, on dissout 1 g de chlorhydrate de trans-6- amino-2-benzyloxy-5-hydroxy-5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtalènecarboxamide puis on ajoute 5 g de benzylacétone Ensuite, tout en refroidissant avec de la glace, 1 g de cyanoborohydrure de sodium est ajouté et le mélange est laissé en repos à la température ordinaire jusqu'au lendemain Le mélange réaction- nel est dilué avec 300 ml d'eau et extrait trois fois avec 30 ml de CHC 13. Les couches de CHC 13 sont combinées, lavées avec de l'eau, séchées et concen- trées sous pression réduite Le résidu est dissous dans 50 ml d'éther éthyli- que puis on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique éthanolique à 20 % ce qui donne 0,84 g de chlorhydrate de trans-2-benzyloxy-5-hydroxy-6-( 1-méthyl-3phénylpro- pylamino)-5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtalènecarboxamide sous forme de cristaux incolores fondant à 215-2180 C. Analyse élémentaire: C 28 H 32 N 203 HC 1 Calculé: C 69,91; H 6,91; N 5,82 Trouvé: C 70,11; H 7,15; N 5,69 Spectre RMN, (d 6-DM 50): 4,75 ( 1 H, d, J= 9 Hz, C 1-H) Exemple Dans 50 ml de métahnol, on dissout 1 g de chlorhydrate de trans-2- benzyloxy-5-hydroxy-6-( 1-méthyl-3-phénylpropylamino)-5,6,7,8-tétrahydro1- naphtalènecarboxamide, et on effectue la réduction catalytique en présence de 1 g de palladium sur carbone à 10 %, à la température ordinaire, et à la pression atmosphérique Une fois l'absorption d'hydrogène terminée, le cataly- seur est séparé par filtration et le filtrat est distillé sous pression réduite Au résidu, on ajoute 50 ml d'éther éthylique ce qui donne 0,56 g de chlorhydrate de trans-2,5-dihydroxy-6-( 1-méthyl-3-phénylpropylamino)-5,6, 7,8- tétrahydro-l-naphtalènecarboxamide sous forme d'une poudre incolore. Aanalyse élémentaire: C 21 H 26 N 203 H Cl Calculé: C 64,52; H 6,96; N 7, 17 Trouvé: C 64,12; H 6,75; H 7,05 Spectre RMN S(d 6-DM 50): 1,33 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3), 1,70-2,20 ( 4 H, m), 2,50-2,85 ( 4 H, m), 3,20-3,45 ( 2 H, m) 4,85 ( 1 H, d, J= 9 Hz, Cl-H), 7,00 ( 1 H, d, J= 6 Hz, protons phényle), 7,40-7,53 ( 6 H, m, protons phényle) Exemple de préparation Un exemple de formule ophtalmologique pour l'utilisation du composé de la présente invention sous forme de éollyre est le suivant: Acide borique 1, 8 % Hydroxyde de sodium Quantité suffisante pour régler à p H 7,0 Chlorure de benzalkonium 0,005 % Chlorhydrate de trans-2,5- dihydroxy-6-( 1-méthyl-3-phényl- propylamino)-5,6,7,8-tétrahydro-1- naphtalènecarboxamide 0,5 % Eau Quantité suffisante Total 100 ml Exemple d'essai L'action sédative sur la tension intraoculaire du chlorhydrate de trans-2,5-dihydrox y-6-( 1-méthyl-3-phénylpropylamino)-5,6,7,8-tétrahydro- 1-naphtalènecarboxamide (désigné par la suite pour abréger par composé ( 1)) est étudiée sur des lapins blancs sains. ul d'une solution à 0,5-0,05 % (p/v) ducomposé ( 1) dans la saline physiologique sont instillés dans les yeux des lapins, et la tension intra- oculaire est mesurée avec un tonomère pneumatique à aplatissement R E. Walker et al, Experimental Eye Research 13, 187 ( 1972)? La mesure de la tension intra-oculaire est effectuée immédiatement avant l'instillation et d'une façon répétée jusqu'à 5,5 heures après l'instillation, et le taux de chute de tension (%) est calculé à l'aide de l'équation suivante: Taux de chute de tension intra-oculaire en (%) = P O P x 100 PO 9 (dans laquelle PO est la tension intra-oculaire immédiatement avant l'ins- tillation, P est la tension intra-oculaire moyenne après l'instillation, et le nombre 9 est la valeur fixée comme limite inférieure théorique de la tension intra-oculaire). Le taux de chute de tension intra-oculaire pour chaque concentration du composé ( 1) est indiqué dans le tableau 1. TABLEAU 1 Concentration Taux de chute Mombre d'yeux % (p/v) Po (mmlg) P (mm Hg) de tension 0,05 16,2 + 1,4 14,0 + 1,3 27,6 + 25,6 8 0,10 16,7 + 1,5 13,3 + 1,9 40,3 + 21,0 8 - 0,25 16,3 + 1,7 13,0 + 1,5 45,4 + 13,9 10 0,5 17,0 + 2,1 11,2 + 0,6 68,7 + 18,5 8 il 2534577 REVENDICATIONS 1 Composé ayant la formule: -_ CONH 2 HO - NH-R OH dans laquelle R est un groupe phényle-Cl 6 alkyle, ou un sel de ce composé. 2 Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que que le sel est un sel d'addition avec un acide. 3 Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est essentiellement sous la forme d'un isomère trans. 4 Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 2,5-dihydro-6-( 1-méthyl-3-phénylpropylamino)-5,6, 7,8-tétrahydro-lnaphta- lènecarboxamide. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le trans-2,5-dihydroxy-6-( 1-méthyl-3-phénylpropylamino)-5,6,7,8tétrahydro- 1-naphtalènecarboxamide. 6 Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le chlorhydrate de trans-2,5-dihydroxy-6-(l-méthyl-3-phénylpropylamino)- ,6,7,8-tétrahydro-1-naphtalènecarboxamide. 7 Procédé pour la préparation d'un composé ayant la formule: CONH 2 HOl NH-R OH dans laquelle R est un groupe phényle-Cl_ alkyle, ou un sel de celui-ci, caractérisé par le fait qu'il consiste a) à condenser dans des conditions de réduction un composé ayant la formule: CONH 2 N 2 OH 12 2534577 avec un composé ayant la formule: R 1 \ C = O (III) R 2/ $ dans laquelle R est un groupe phényl-Cl_ 5 alkyle ou un groupe phényle; R 2 est de l'hydrogène ou un groupe C 15 alkyle, et le groupe représenté par R 1 R CH - R 2 correspond au symbole R de la formule (I), ou bien b) à condenser dans des conditions de réduction un composé ayant la formule: CONH 2 I AO- I lIVl NH 2 OH dans laquelle A est un groupe protégeant le groupe hydroxyle, choisi parmi la classe constituée par un groupe alkyle inférieur et un groupe aralkyle, avec le composé de formule (III) pour donner-un composé ayant la formule: CONH 2 NH-R OH dans laquelle A est R sont définis ci-dessus, et à soumettre le composé de formule (V) ainsi obtenu à une réaction d'élimination du groupe protégeant le groupe hydroxyle, et c) si on le désire, à convertir le composé de formule I ainsi obtenu en un de ses sels. 8 Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comprend, comme ingrédient actif, une quantité efficace du composé ayant la formule: CONH 2 HO x I OH -1 2534577 dans laquelle R est un groupe phényle C 1 16 alkyle, ou un de ses sels, ainsi qu'un véhicule, un excipient ou un diluant pour ce composé, pharmaceutique- ment acceptables. 9 Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait qu'elle est sous la forme d'une formule posologique locale. Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait qu'elle est sous la forme d'un collyre. 11 Composé ayant la formule: CONH 2 HO NH-R OH dans laquelle R est un groupe phényle C 1 i 6 alkyle, ou un de ses sels, utili- sable comme médicament.