FR 2523965 A1 19830930 FR 8205035 A 19820324 2523965 - lBenzimidazolyl-1 l-1, N-l(h-droxy-4 méthoxy-3 phény 1)-2 hydroxy-2 éthyllamino-3 butane et ses sels à activité 3-adrénergique, leurs applications thérapeutiques, et procédé pour les préparer. La présente invention a pour objet le lbenzimidazolyl-ll-l, N-l(hydroxy-4 méthoxy-3 phényl)-2 hydroxy-2 éthyllamino-3 butane de formule (I), ses sels d'addition d'acides minéraux ou organiques, non tcxiques, pharmaceutiquement acceptables et les hydrates desdits sels, présentant des pnp Métêsp-adrénergiques remarquables et susceptibles d'applications thérapeutiques: OCH CH 3 I CH -CH 2 -CH NH CH 2 CHOH \ () -N \_ _ NI> Le composé (I) étant dibasique, donne avec les acides, plusieurs types de sels, dont les caractéristiques physicochimiques peuvent rendre l'utilisation thérapeutique plus ou moins aisée. D'une façon générale, on peut définir un acide par la formule A Hn, o A représente un radical minéral ou organique et H un proton acide, n' est un nombre entier (dans le cas des monoacides, n' = 1; dans le cas des diacides, n' = 2). Selon la nature des acides et le degré de salification, les sels du composé (I) répondent à la formule générale (II), o N et n" représentent des nombres entiers: OCH 3 CH 3 CH 2-CH-CH-NH-CH 2-CHOH OH I N (A(,) W n n On est ainsi amené à distinguer: Les sels"neutres" dans lesquels, pour les monoacides 1), N = 1 et n" = 2; dans le cas des diacides(n' = 2), N = 1 et n" = 1. Les sels "basiques", dans lesquels, pour les monoacides (n' = 1), N = 1 et n" = 1; dans les cas des diacides (n' = 2), n = 2, n" = 1. Ces sels, quel que soit leur type, peuvent former des hy- drates Ils peuvent également être solvatés par les alcools inférieurs (tels que le méthanol ou l'éthanol), qui sont souvent employés pour leur préparation ou leur purification. Comme sels d'addition d'acide non toxiques du produit de formule I selon l'invention, on peut citer notamment les sels avec les acides minéraux suivants: -acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide sulfurique, acide phosphorique, et les sels avec les acides organiques suivants: acide maléique, acide fumarique, acide tartrique, acide citrique, acide oxalique, acide succinique, acide mandélique, acide méthane sulfonique, acide benzène sulfonique, acide p toluène sulfonique, acide camphosulfonique, etc Certains sels pouvant être solvatés par des solvants de recristallisation, il est donc préférable de choisir un acide tel que le sel correspondant ne soit pas solvaté. Le composé selon l'invention et ses sels, o A représente un radical non susceptible d'être réduit par hydrogénation catalytique, sont preparés selon les étapes suivantes: a) l'amino-3 lbenzimidazolyl-ll-l butane (III) ( 1 mole) est condensé, selon un procédé connu en soi, en milieu alcoolique, avec le (méthoxy-3 phénylméthoxy-4) phénylglyoxal (IV a)(l-l, l mole), ou son acétal éthylique (I Vb) (éthoxy-2 hydroxy-2 (méthoxy-3 phénylméthoxy-4 phényl)-l éthanone)(l-l,l mole) Cette réaction conduit à une imine (V), qui n'est pas isolée, et est réduite "in situ" selon un procédé connu, par un excès ( 2 à 4 moles) de borohydrure de sodium, Cette réduction porte à la fois sur la fonction imine et sur le groupe carbonyle cétonique On obtient ainsi le lbenzimida- zolyl-ll-l N-lhydroxy-2 (méthoxy-3 phénylméthoxy-4 phényl)-2 éthyll amino3 butane(V It H OCH CH 2 CH 2-CH NH 2 X CO CH 2-C 6 H 5 (I Va), X = -CHO aN/ /OC 2 H 5 (III) +(I Vb), X = -CH H CH 3 OCH 3- CH 2 CH 2 CH N = CH CO Na B 4 -NV) Na BH 4 CH 3 ACH 1 3 C Hi CH CH NH CH 9 CHOH C H 22 \ / 0-CH 2-C 6 5 (VI) b) La base (VI), huileuse, est transformée en un sel cristallisé (VII). c) L'hydrogénolyse de ce dernier fournit le sel correspondant du produit selon l'invention Cette opération est conduite, de préférence, en solution ou suspension hydroalcoolique (contenant de 20 à 50 % d'eau), en présence de charbon palladié à 5 ou 10 % (utilisé à raison de 5 à 10 % du poids du produit mis en oeuvre) On opère le plus souvent sous des pressions d'hydrogène comprises entre 1 et 50 bars et des températures situées entre 20 et 40 C. Quand l'hydrogénation est terminée, la solution est filtrée pour séparer le catalyseur, puis elle est concentrée à sec sous vide Le résidu, généralement visqueux, est repris par un solvant convenable, pour amener la cristallisation du sel (II), qui est purifié par recristallisation. CH 3, OCH 3 ? 33 CH 2 C NH CH CHOH base faible telle que l'ammoniaque. Les matières premières nécessaires à la préparation du composé selon l'invention sont obtenues ainsi qu'il est décrit ci-dessous: 1/ Amino-3 lbenzimidazolylll-l butane (III). Le benzimidazole (VIII) ( 1 mole), condensé avec la méthylvinylcétone en léger excès ( 1 1,1 mole), en présence d'une quantité catalytique de Triton B (hydroxyde de benzyltriméthyl- ammonium), donne le lbenzimidazolyl-ll-l oxo-3 butane (IX) Cette réaction est conduite au sein d'un solvant neutre apolaire, tel qu'un hydrocarbure aromatique (par exemple le toluène) ou, de préférence, l'acétate d'éthyle La cétone (IX) est transformée, selon un procédé connu, en son oxime (X) Cette dernière, par hydrogénation catalytique, en milieu alcoolique, en présence d'ammoniaque et de nickel de Raney, sous pression ( 20-80 bars) et à chaud ( 50 à 100 C), conduit à l'amine (III). CH - + CH 2 = CH CO-CH 3 Triton B CH 9 3 CH 2 CO (IX) CH 3 CH 2 CH 2 C = NOH (X) 2/ (Méthoxy-3 phénylméthoxy-4) phénylglyoxal (I Va) et son acétal éth 1 iue-l 6 xy-2 h xy -2 (méthoxy-3 phénylméthoxy-4 phényl)-l éthanonel (I Vb) Ces composés nouveaux sont préparés, selon des procédés connus, à partir de la (méthoxy-3 phénylméthoxy-4 phényl)-l éthanone (XI): a) par oxydation, au moyen de l'oxyde de sélénium, à 100 C, dans un solvant convenable, de préférence le dioxanne, la cétone (XI) conduit directement au glyoxal (I Va), qui, à l'air, donne une hémihydrate. (VIII) N (VIII) (III) -EM 2 Ai R CH 3 C H > O C S e,Oo H 5 C -6 O 2 56 2 x S/ (XI) Br 2/oxyde d'isopropyle ou P.H T. OCH 3 H 5 C 6-C = \/-c Co-CH 2 Br (XII) H 3 C - H 5 C 6CH 2 O _CO CHO (I Va) Et OH H 3 CO ≥ OCH 5 H 5 C 6CH 2-C) O CH 5 (I Vb) b) La cétone (XI), traitée par le brome, en présence d'un oxyde d'alkyle inférieur, ou mieux, par le pyrrolidone-2 hydrotribromure (P.H T) dans un hydrocarbure gras chloré (par exemple le chloroforme), fournit la bromocétone (XII) Cette dernière, par action de la NN-dié- thylhydroxylamine, selon un procédé connu lV E GUNN et J P ANSELME J Org Chem 1977, 42, 754-755 l donne le glyoxal (I Va), qui, traité par l'éthanol, fournit l'hémiacétal (I Vb) plus facilement purifiable que le glyoxal lui-même ou son hémihydrate. Le composé selon l'invention et ses sels présentent les propriétés caractéristiques des substances 9-mimétiques "in vitro" et "in vivo" Relaxation de la trachée et de l'utérus isolés, action chronotrope positive sur l'oreillette isolée. Antagonisme du bronchospasme histaminique, action utérorelaxante et tachycardie chez l'animal éveillé ou anesthésié. Cette spécificité _ mimétique est prouvée par l'effet antagoniste des agents j bloquants. Les actions pharmacologiques des produits selon l'invention, compa- rées à celles d'une substance type (le Salbutamol), sont caracté- risées par des effets cardiostimulants plus faibles De ce fait, les composés, selon l'invention, ont une sélectivité remarquable vis-à-vis des récepteurs de type p 2 ' En raison de leurs propriétés pharmacologiques, le produit selon l'invention et ses sels peuvent être préconisés comme agents thérapeutiques en pneumologie et en obstétrique, notamment dans le trai- tement de l'asthme et dans les cas de risques d'accouchement prématuré. Selon les indications, ils pourront être administrés par voie orale, par voie parentérale ou par voie rectale Pour le traitement des affections respiratoires,ils pourront également être utilisés sous forme d'aérosols. Pour les traitements par voie orale, l'administration sera fonction du poids du malade et de la gravité du syndrome à traiter La posologie journalière totale sera comprise entre 1,5 et 30 mg, fragmentée en 2 ou 3 prises. Pour cette administration orale, le produit actif pourra être présenté sous l'une des formes généralement utilisées à cet effet: comprimés, gélules, dragées, et sirops Dans ces formes, le principe actif pourra Etre seul ou associé à divers supports ou véhicules inertes, pharmaceutiquement acceptables On pourra également y ajouter diverses substances édulcorantes ou parfums généralement employés à cette fin. On peut notamment utiliser des comprimés titrant de 0,5 à 10 mg de principe actif et comportant divers excipients tels que: citrate de sodium ou phosphate dicalcique, en même temps que divers désintégrants tels que: amidon (notamment de tapioca ou de pomme de terre), acide alginique, et certains silicates complexes, ainsi que des agents liants, comme le saccharose, la gomme arabique ou la polyvinylpyrrolidone Les comprimés pourront également comporter des agents lubrifiants généralement utilisés pour faciliter le pastillage, tels que talc, stéarate de magnésium ou laurylsulfate de sodium. Des compositions solides semblables peuvent etre employées pour emplir des capsules en gélatine dure ou molle. Dans les solutions aqueuses destinées à l'administration orale, le principe actif sera à une concentration comprise entre 0,1 3 3 et 2 mg/cm, ce qui, pour une mesure de 5 cm représente une prise de 0,5 à 10 mg de produit. Dans ces solutions, le principe actif peut étre associé à diverses agents édulcorants, aromatisants ou colorants et, éven- tuellement, des agents émulsifiants ou de mise en suspension, joints à des diluants tels que: eau, éthanol, propylèneglycol, ou ces substances en associations variées. Les aérosols seront préparés à partir de solutions aqueuses du principe actif à une concentration telle que, à l'ernploi, chaque inhalation corresponde à l'administration de 25 à 500 micro- giamles de produit. Pour le traitement par voie parentérale, le principe actif pourra être administré soit en perfusion ( 0,5 à 10 mg par 24 heures), soit en injections intraveineuses ( 0,4 à 8 mg par 24 heures) A cet effet, il sera utilisé en solutions aqueuses, à des concentrations comprises entre 0,02 et 0,4 mg/cm Ces solutions pourront être favorisées par l'addition d'adjuvants de solubilisation, tels le N,N diméthylformamide, le propylèneglycol ou le lactamide. Elles seront rendues isotoniques, par addition d'une proportion convenable de chlorure de sodium ou de glucose. Les préparations finales seront passées sur un filtre & bactéries approprié, tel qu'un filtre en verre fritté ou un filtre garni de terre d'infusoires ou un filtre en porcelaine non vernissée. Parmi les filtres préconisés de préférence, on peut citer les filtres Berkefeld, Chemberland, et le filtre de Seitz, o le fluide est aspiré au travers de la paroi filtrante pour tomber dans un récipient stérile. Pour l'administration rectale, on utilisera des Sutppo- sitoires contenant de 0,25 à 5 mg de composé actif par unité Les excipients pourront être: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses, des glycérides semisynthétiques. Les exemples non limitatifs qui suivent sont donnés pour illustrer la présente invention. Exemple 1 Sulfatebasiqu 4 Ehényll-2 hydroxy in éthyljamino-3 butane, dihydrate lIl, A = 504, n = 2, n' = 2, n" = 1 l H 3 - CH 3 l 35 CH 2 CH 2 CH NH CH 2 CHOH -OH,H 2504, H 20 -N, 1/ Sulfate basique de _benzimidazolyl-l MN ú(méthox -3 Ehényl- méthoxv-4 phénvl)-2 hdêoxy-2 éthyll anino-3 butane (VII, A = SO, n = 2, n' 2, n 1) Dans un ballon de I litre, muni d'un agitateur, 32,2 g ( 0,17 mole) d'amino-3 lbenzimidazolyl- 11 l-l butane sont dissous dans 400 cm 3 d'éthanol, on y ajoute 54 g ( 0,17 mole) d'éthoxy-2 hydroxy-2 (méthoxy-3 phénylméthoxy-4 phényl)-l éthanone Le mélange est agité durant 3 h à température ordinaire; à la fin de la première heure, l'hémiacétal passe complètement en solution. Le mélange est refroidi à 10 C et on y ajoute, par petites fractions, sous bonne agitation, 12,9 g ( 0,34 mole) de boro- hydrure de sodium finement pulvérisé La solution est agitée encore 3 h, puis abandonnée pendant une nuit à la température ordinaire. La solution est rendue acide par addition de 45 cm d'acide méthanesulfonique, puis diluée par 250 cm 3 d'eau, pour dissoudre les sels minéraux qui ont précipité Le mélange est a-ité 1 h h température ordinaire. La majeure partie de l'éthanol est éliminée, par concen- tration sous vide de la solution à environ 1/3 de son volume Le résidu est additionné de 400 cm 3 d'eau La solution est extraite à l'acétate d'éthyle ( 6 x 100 cm 3), afin d'éliminer un léger insoluble. La phase aqueuse est alcalinisée par addition de lessive de soude La base qui précipite est extraite par l'acétate d'éthyle 3 3 ( 200 cm 3, puis 3 x 100 cm 3) Les extraits, réunis, sont lavés à l'eau ( 2 x 100 cm 3), séchés (Mg SO 4), filtrés et évaporés à sec sous vide, à 100 C. On obtient 74 g d'une huile visqueuse qui est dissoute dans 180 cm 3 d'éthanol La solution est agitée 1 h avec 35 g de Ni Raney Cette opération a pour but d'éliminer des poisons éventuels du catalyseur utilisé dans l'opération suivante. La solution est filtrée et le Nickel de Raney lavé par de l'éthanol ( 2 x 25 cm 3) Les filtrats, réunis, sont concentrés sous vide, jusqu'à un volume de 100 h 150 cm, puis ramenés à un volume, exactement mesuré, ( 250 cm 3), par addition de la quantité nécessaire d'éthanol On obtient ainsi la solution A. Sur 0,5 cm 3 de cette solution, on procède au dosage de la basicité en milieu anhydre (acide acétique), par l'acide perchlorique N/10 (dans l'exemple décrit, il a fallu 5,8 cm 3 de C 104 H 0,102 N) A partir du résultat ainsi obtenu, on calcule la quantité totale d'acide sulfurique nécessaire pour la salification de la moitié des fonctions basiques du lbenzimidazolyl-ll-l,N- l(méthoxy-3 phénylméthoxy-4 phényl)-2 hydroxy-2 éthyllamino-3 butane présent dans la solution (A) Dans l'exemple cité, ce calcul conduit à 7,3 g de H 2504. Ce poids d'acide sulfurique est ajouté, sous refroi- dissement, au tiers de son poids en eau ( 5 cm), puis le mélange est additionné du meme volume ( 5 cm) d'éthanol froid. La solution ainsi obtenue est ajoutée, lentement, sous agitation, à la liqueur mère (A) On observe, transitoirement, la formation d'un précipité qui repasse en solution Cette dernière est chauffée à reflux jusqu'à début d'apparition de cristaux, puis abandonnée pendant 24 h à la température ordinaire. Le précipité est essoré et remis en suspension dans 570 cm d'acétone Le mélange est agité et chauffé à reflux pendant 1 h Le solide est essoré, lavé à l'acétone et séché On obtient 54,9 g de produit brut, suffisamment pur pour l'opération suivante, Fev 178-180 C (pateux). Pour l'analyse, 1 g de ce sel est recristallisé dans cm de méthylcellosolve, F,-j 184-185 C (fusion p 9 teuse). Analyse pour C 54 H 65 N 6010 S (P M 989,16) Calculé % C 65,56 H 6,52 N 8, 50 S 3,24 Trouvé % C 65,43 H 6,75 N 8,75 S 3,38 H Spectre de R M N (D M S O d 6) ' = 8,15 ppm, 1 H (N-'-N); 5, 6,5 à 8 ppm, m, 13 H (aromatiques); > = 4,95 ppm, s, 2 H (-O-CH 2-); b = 4,65 ppm, m, 1 H (-CH-); = 4,25 ppm, t, 2 H ( CH-) OH J 7 Hz; S = 3,7 ppm, s, 3 H(-OCH 3); = 2,8 ppm, m, 3 H(- CH -NH CH-) = 3 -2 = 2,0 ppm, m, 2 H(-CH 2 CH CH -); S = 1,1 ppm, d, 3 H (-CH 3), 2 -= 23 J = 6,5 Hz. * Les spectres de R M N ont été obtenus sur appareil BRUKER 80 M Hz. 2/ Hydrogénation 49,5 g ( 0,05 mole) du sulfate décrit ci-dessus sont mis en suspension dans 730 cm d'éthanol à 50 % et agités, en atmosphère d'hydrogène, à la pression ordinaire, à 40 C, en présence de 5 g de charbon palladié à 10 % L'absorption est terminée en 3 h. Après retour à température ordinaire, le catalyseur est séparé par filtration et lavé à l'éthanol ( 2 x 50 cm) La solution est concen- trée à sec au Rotavapor. Le résidu visqueux est repris, sous agitation, par 400 cm 3 d'éthanol à 90 % Après dissolution, le sel commence à précipiter; on laisse la cristallisation s'achever à la température ambiante pendant une nuit. Le solide ( 33,1 g) est essoré et séché dans le vide phosphorique Il est recristallisé, en atmosphère d'azote, dans cm 3 d'eau Il est essoré et séché dans le vide phosphorique, puis remis à l'air (prise d'humidité), jusqu'à poids constant On obtient ,6 g de dihydrate, F 150 C. Analyse pour C 40 H 50 N 606, H 2504, 2 H 20 (P M 844,96) Calculé % C 56, 85 H 6,68 N 9,95 S 3,79 Trouvé % C 56,67 H 6,74 N 10,20 S 3,76 H Spectre de R M N (D 20): $= 8,25 ppm, 1 H ( NANN-), 7,87 à 7,25 ppm, m, 4 H (aromatiques); 6 = 7,1 à 6,75 ppm, m, 3 H (aromatiques); = 4,80 ppm, m, (CH + -CH + H 20); = 4,37 ppm, m, 2 H CH NH OH CH 2 (-N\) ; S = 3,88 ppm, s,3 H (-OCH 3); & = 3,15 ppm, d, 2 H(NH-CH 2- N/ CH-CH - 2 -2 CHOH), J = 6 Hz; $ = 2,25 ppm, m, 2 H (N\) ; S = 1,50 ppm, d, 3 H (-CH-CH 3), J= 7 Hz -3 Les matières premières nécessaires à la préparation des composés de l'exemple 1 sont obtenues ainsi qu'il est décrit ci-dessous: a) Amino-3 lbenzimidazolyl-ll-l butane Dans un ballon de 2 litres, à 3 tubulures, muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux, d'une ampoule à brome et d'un thermomètre, on agite une suspension de 118 g ( 1 mole) de benzimi- dazole dans 450 cm 3 d'acétate d'éthyle On y ajoute 2 cii 3 d'une solution de triton B à 40 % dans le méthanol, puis 79 g 92 cm 3 = 1,1 mole) de mthylvinylctone frachement distille 92 cm = 1,1 mole) de méthylvinylcétone fraîchement distillée. Le mélange est amené à 40 C, température à laquelle la réaction se déclenche avec échauffement On arrête le chauffage, la température s'élève à 70 C; lorsqu'elle est revenue à 40 C, on la maintient 1 h Le mélange est encore agité, à 20 C, durant 3 h. La solution brune, visqueuse, est diluée par 150 cm d'acétate d'éthyle, puis agitée 30 min avec 20 g de charbon végétal. Elle est filtrée, lavée par décantation, avec de l'eau ( 3 x 150 cm 3) puis séchée (Na 2 SO 4) et filtrée. Le solvant est évaporé sous vide, le résidu visqueux est agité avec 250 cm 3 d'oxyde d'isopropyle Les cristaux sont essorés et séchés (Rendement: 166 g) Ils sont recristallisés dans 800 cm d'un mélange acétate d'éthyle ( 1 volume) oxyde d'isopropyle ( 1 volume) On obtient 121 g ( 64 %) de lbenzimidazolyl-ll-l oxo-3 butane (IX), F 64 C. Analyse pour Cll H 12 N 20 ( 188,22) Calculé / C 70,18 H 6,42 N 14,88 Trouvé % C 69,97 H 6,62 N 14,88 260 g ( 1,38 mole) de cette cétone, en solution dans 900 cm 3 d'éthanol sont agités dans un ballon de 5 litres muni d'un réfrigérant à reflux. On ajoute une solution d'acétate d'hydroxylamine préparée à partir de 191, 8 g ( 2,76 moles) de chlorhydrate d'hydroxylamine, 900 cm 3 d'eau et 375 g ( 2,76 moles) d'acétate de sodium (trihydrate). Le mélange est agité et chauffé 2 h à reflux Après retour à la température ordinaire, l'oxime cristallise Elle est essorée, lavée à l'eau puis à l'éthanol et séchée à l'air On obtient 214 g (Rendement 77 %) de lbenzimidazolyl-ll-l oximino-3 butane (X), F = 144 = 146 C, après recristallisation dans l'éthanol à 50 %. F 148-150 C. Analyse pour Cll H 13 N 30 (P M 203,24) Calculé % C 65,00 H 6,45 N 20,68 Trouvé % C 64,90 H 6,15 N 20,91 Dans un autoclave de 1 litre, 107 g ( 0, 53 mole) d'oxime 3, 3 sont mis en suspension dans 300 cm 3 d'éthanol; on ajoute 50 cm d'une solution d'ammoniaque à 34 % et 35 g de nickel de Raney Le mélange est agité en atmosphère d'hydrogène, sous une pression ini- tiale de 80 bars, à 70-80 C Après 5 heures, l'opération est terminée Le catalyseur est séparé par filtration La solution est concentrée à sec sous vide; le résidu visqueux est repris par cm d'eau et 80 cm de lessive de soude La base qui se sépare est extraite au chloroforme ( 3 x 150 cm 3) La solution organique est séchée (Mg 504) Le solvant est évaporé et le résidu fractionné sous vide. On obtient 76,7 g (Rendement 77 %) d'amino-3 lbenzimi- dazolyl-ll-l butane, E,7: 164-168 C, hygroscopique. Spectre de R M N (CDC 13) = 7,35 ppm, m, 2 H et b = 6,85 ppm, m, CH - N C$ - 3 H (aromatiques + H), = 4,0 ppm, t, 2 H (,N)j J = 7 Hz; 2,66 ppm, m, 1 H (-CH -CH 3); c= 1,70 ppm, m, 2 H (-CH 2-CH 2-CH-) 3 2 = 2 = 1 ppm, 5 H (-CH + NH 2), 2 H, effaçables par D 20. b) Ethoxy-2 hydroxy-2 (méthoxy-3 phénylméthoxy-4 phényl)-l éthanone 79,4 g ( 0,237 mole) de bromo-2 (méthoxy-3 phényl- méthoxy-4 phényl)-l éthanone et 21,1 g ( 0,237 mole) de diéthyl- hydroxylamine dans 610 cm 3 de méthanol sont agités et chauffés à reflux durant 8 h. La bromocétone passe en solution durant la première heure. Le méthanol est chassé sous vide, et le résidu est repris par 500 cm 3 de toluène. Le bromhydrate de diéthylamine, insoluble, est séparé par filtration. La solution toluénique est lavée à l'eau jusqu'à ce que les extraits aqueux ne contiennent plus d'ions Br Après séchage (Mg SO 4), la solution organique est concentrée à sec sous vide Le résidu, coloré en rouge, est dissous dans 140 cm 3 d'éthanol et la solution est abandonnée pendant 24 h à la température ordinaire Le solide qui a cristallisé est essoré et recristallisé dans 160 cm d'éthanol. On obtient 53 g (Rendement 71 %) d'hémiacétal, F 98-100 C. Analyse pour C 18 H 2005 (P M 316,34) Calculé % 7 C 68,34 H 6,37 Trouvé % C 68,57 H 6,56 Spectre de R M N (D M S O d 6) H C " 6 "H 3 CO 5 ' 6 ' 0-CH 2 CH 3 4 " co, a a 491 CH 2 Co/C 3 " 2 " 3 ' 2 ' 5 = 7,25 ppm; d (dédoublé), 1 H (H 21); 7,10 ppm, d, 1 H (H 61) J (H 2, H 6,) = 2 Hz; 5 = 6,95 ppm, m, 5 H (aromatiques: 2 " + 3 " + 4 " + 5 " + 6 "); S = 6,7 ppm, d, 1 H (H 3,), J(H 2, H 3,) = 8 Hz; = 6,30 ppm, d, 1 H (échangeable par D 20) (OH); = 5,12 ppm, d, 1 H (H 1), J( OH H 1) = 8 Hz; = 4,82 ppm, s, 2 H (-CH 20) E = 3,57 ppm, s, 3 H (-CH 30); = 3,5 ppm, q, 2 H (-CH 2 a); = 1,05 ppm, t (-CH 3 '3) J lCH 2 a CH 3 = 7 Hz. Exemple 2 Dich 12 Xhydraedelbezimida Zo a Yl-l J- 14 N-E lhydroxy-4 méth 2 xy:2 eheny 12-2 hydroxy-2 ethy 11 amino-3 butane dihydrate (II, A = Cl, N = 1, n' = 1, n" = 2) a) On suit le mode opératoire décrit à l'exemple 1 38 g ( 0,2 mole) d'amino-3 lbenzimidazolyl-ll-I butane, en solution dans 550 cm d'éthanol, sont additionnés de 56 g de (méthoxy-3 phényl- méthoxy-4) phénylglyoxal (hémihydrate), et le mélange est agité pendant 3 h à la température ordinaire. La solution est refroidie à 10 C, puis additionnée de ,2 g ( 0,4 mole) de borohydrure de sodium Lorsque la réduction est terminée, le milieu est acidifié par 40 cm d'acide méthane- sulfonique Après agitation pendant 1 h à la température ordinaire, on ajoute 100 cm 3 d'eau et concentre sous vide au 1/3 du volume; le résidu est repris par 300 cm 3 d'eau Après extraction à l'acétate d'éthyle, la solution est rendue alcaline par addition de lessive de soude; la base est extraite avec de l'acétate d'éthyle ( 200 cm 3 + 100 cm 3 + 100 cm) Après séchage (Mg 504) et concentration sous vide, on obtient 89 g de base brute. Elle est dissoute dans 150 cm 3 d'éthanol et agitée pendant 1 h avec 35 g de nickel de Raney La solution est filtrée, chauffée à 70 C, et additionnée de 49 cm d'acide chlorhydrique alcoolique 8,15 N, sous agitation Un précipité initialement formé passe en solution, en fin d'addition Après retour à la température ordinaire, (début de cristallisation), le mélange est abandonné pendant une nuit au réfrigérateur Les cristaux sont essorés, lavés à l'éthanol, puis à l'acétone et séchés sous vide phosphorique. On obtient ainsi 56 g d'un monohydrate du dichlorhydrate % de lbenzimidazolyl-ll-l N-l(méthoxy-3 phénylméthoxy-4 phényl)-2 hydroxy-2 éthyll amino-3 butane F t 190 C (pateux). Analyse pour C 27 H 3103 N 3 2 HC 1, H 20 (P M 536,49) Calculé % C 60,44 H 6,58 N 7,83 C 1 13,22 Trouvé % C 60,95 H 6,34 N 7,94 C 1 13,26 b) On procède comme décrit à l'exemple 1; 20 g de ce dichlorhydrate, en suspension dans 250 cm d'éthanol à 50 % sont hydrogénés sous pression ( 20 bars), en présence de 2 g de charbon palladié à 10 %, à la température ordinaire. Après filtration, la solution est concentrée à sec au Rotavapor, le résidu est repris par 150 cm 3 d'éthanol, et concentré à nouveau à sec Le résidu visqueux est dissous dans 95 cm d'éthanol à 9 5 7 La solution est agitée jusqu'à début de cristallisation Après un repos de 24 h à la température ordinaire, 3 ' le sel est essoré puis recristallisé dans 56 cm d'éthanol I 1 est séché pendant une nuit dans le vide phosphorique, puis laissé à l'air jusqu'à poids constant (reprise d'humidité) On obtient 10,8 g d'un hydrate solvaté par une molécule d'éthanol. Analyse pour C 20 H 25 N 303 2 HC 1, H 2 C 2 H 5 OH (PM 492,44) Calculé % C 53,66 H 7,16 N 8,53 C 1 14,40 Trouvé % C 53,49 H 7,22 N 8,85 C 1 14,24 La présence de l'alcool de solvatation est confirmée par le spectre de R M N. Spectre de R M N (D 20) 2 H = 9,25 ppm, s, 1 H (-N"N -); 3 = 6,7 à 8 ppm, m, 7 H (aromatiques); OH = 4,95 ppm, t, 1 H, (CH 2 CH 2 CH -), J(CH -CH-) 6 Hz :24,7 ppm m, (-2 = 2 CH 3 3 = 4,7 ppm, m, (-N CH + CH-); S 3,82 ppm, s, 3 H (-OC)H i 2 _ = 3, 67 ppm, q, 2 H (CH 3 CH 2-OH), J = 7 Hz; = 3,3 ppm, d, 2 H (NH-CH 2-); = 2,5 ppm, q, 2 H (-N-CH 2-CH 2-); = 1,55 ppm, d, 3 H, 2 2 -H 2 15 pm d H CH T 3 (-CH-); c = 1,22 ppm, t, 3 H, (CH 3 CH 20 H), J = 7 Hz. L'hémihydrate du (méthoxy-3 phénylméthoxy-4) phényl- glyoxal, nécessaire à cette préparation, est obtenu comme il est décrit ci-dessous: 44,4 g d'anhydride sélénieux ( 0,4 mole), 350 cm 3 de dioxanne et 10 cm d'eau sont agités et chauffés à reflux jusqu'à dissolution du dioxyde de sélénium. Après retour A 80 C, 102,5 g ( 0,4 mole) de (méthoxy-3 phénylméthoxy-4)l éthanone sont ajoutés, et le mélange est agité et chauffé à reflux jusqu'à disparition complète de là cétone de départ (mise en évidence par C C M sur silicagel, F 257 MERCK; éluant: chloroforme: 95 volumes, méthanol: 5 volumes), ce qui demande de 8 à 10 h. Après refroidissement, le sélénium formé est séparé par filtration, la solution est concentrée àsec sous vide Le résidu est dissous dans 150 cm 3 de toluène et 100 cm 3 d'eau sont ajoutés, sous agitation L'hémihydrate cristallise lentement Après une nuit de repos, à la température ordinaire, il est essoré, puis *3 3 ' dissous à reflux dans 150 cm de toluène additionné de 20 cm d'eau. La solution chaude est filtrée sur cellite (élimination de particules de sélénium) Les cristaux qui précipitent par refroidissement sont essorés et séchés à l'air On obtient 90,4 g d'un hémihydrate, F peu net " 140 C. Analyse pour C 16 H 1404, O 5 H 20 (P M 279,27) Calculé % C 68,81 H 5,41 Trouvé % C 68,80 H 5,59 68,85 5,63 Exemple 3 Sulfate neutre de lbenzimidazolyl-l-l N l(hydroxy-4 méthoxy-3 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ __-_ _-_-__ __-__ ___ _ _ _ _ héYl) 2 hydroxy-2 ethyl amino-3 butane-monoh drate (II, A = SQ 4, n = 1, n' = 2, n" = 1) 16,5 g de lbenzimidazolyl-ll-l N-l(méthoxy-3 phényl- méthoxy-4 phényl)-2 hydroxy-2 éthyll amino-3 butane brut, obtenu selon l'exemple 1, sont dissous dans de l'acide acétique, et le volume 3 3 ramené à 100 cm 1 cm de la solution est prélevé et la basicité est dosée par l'acide perchlorique 0,105 N A partir de ce résultat, on calcule la quantité d'acide sulfurique 2 N (en solution acétique) nécessaire pour neutraliser la totalité des bases (soit 31,5 cm, pour l'exemple cité) Ce volume de réactif est ajouté à la solution de base, le solvant est chassé par évaporation au Rotavapor, le résidu est repris par 50 cm d'eau qui sont évaporés dans le même appareil Cette opération est répétée une nouvelle fois, afin d'éliminer l'acide acétique aussi complètement que possible Le résidu est repris par 75 cm d'eau et abandonné à la température ambiante durant 24 h Le sel qui a cristallisé est essoré, lavé à l'eau glacée et séché dans le vide phosphorique On obtient 15,8 g de sulfate neutre de lbenzi- midazolyl-ll-l N-l(méthoxy-3 phénylméthoxy-4 phényl)-2 hydroxy-2 éthyll amino-3 butane, F 'v 170-1800 C. Analyse pour C 27 H 31 N 303, H 2 SO (P M 543,56) Calculé % C 59,66 H 6,12 N 7,73 Trouvé % C 59,40 R 6,39 N 7,85 , 7 g de ce sulfate, en suspension dans 250 cm d'éthanol à 50 %, sont hydrogénés en présence de 1,6 g de Pd à 10 % sur charbon, comme décrit à l'exemple 1, à 40 C, à la pression ordi- naire pendant une durée de 4 h Apres filtration, la solution est concentrée à sec au Rotavapor, le résidu est repris par 100 cm d'éthanol et concentré à nouveau Cette évaporation est répétée, pour éliminer l'eau au maximum Le résidu est repris par 100 cm d'éthanol et abandonné pendant 24 h à la température ordinaire Le sel qui a cristallisé est essoré et séché ( 13 g) Il est recristallisé dans cm d'éthanol à 70 % Après essorage, séchage sous vide phosphorique et reprise d'humidité à l'air, on obtient 8,5 g de sulfate neutre de lbenzimidazolyl-ll-l N-l(hydroxy-4 méthoxy-3 phényl)-2 hydroxy-2 éthyll amino-3 butane, monohydrate solvaté par 1/2 molécule d'éthanol. Analyse pour C 20 H 25 N 303 H H 2 SO 4 0,5 C 2 H 5 OH (P M 494,55) Calculé % C 50,99 H 6,52 N 8,50 S 6,48 Trouvé %X C 50,90 H 6,38 N 8,43 S 6,54 La présence de la demi-molécule d'éthanol est confirmée par le spectre de R M N. EXEMPLE 4 Fumarate de /benzimidazolyl-l-1,N-/hydroxy-4 méthoxy-3 phényl)-2 hydroxy-2 éthyljamino-3 butane. 1) ibenzimidazolyl- 17-I, N(hydroxy-4 méthoxy-3 phényl)2 hydroxy-2 éthy 17 amino-3 butane. 2 g du dichlorhydrate hydraté et solvaté, préparé selon l'exemple 2, sont dissous dans 10 cm 3 d'eau; la solution est rendue alcaline par addition de 10 cm 3 d'une solution saturée de carbonate de sodium La base visqueuse qui précipite est extraite par le dichlorométhane ( 20 cm + 3 x 15 cm) Les phases organiques, réunies, sont séchées (Mg SO 4), et le solvant est évaporé sous vide. Le 5 benzimidazolyl-i 7-1, N -g(hydroxy-4 méthoxy-3 phényl)-2 hydroxy-2 éthyllamino-3 butane ainsi obtenu est une huile visqueuse dont le spectre de R M N confirme la structure annoncée: Spectre de R M N (C D C 13): 6 = 7,75 ppm, s, 1 H (N N-); 6 = 7,75 à 3) I,5 pm 7,6 ppm, m, l 6 = 6,9 à 6,7 a = 4,15 ppm, a = 3,75 ppm, 6 = 1,80 ppm, H arom; d= 7,35 à 7,1 ppm, m, 3 H arom ( N) ; N H ppm, m, 3 H arom ( p) ; a = 4,55 ppm, m, 1 H (-CH-); CJ 2 t, 2 H ( N), J = 7 Hz; a = 3,92 ppm, m, 3 H ( 2 OH + NH); - ff ICH s, 3 H (-OCH 3); 6 = 2,3 à 2,9 ppm, m, 3 H (NH C-H 2 + -Ci); 2 H, 7 Hz; 1,02 ppm, d, 3 H (-CH-3), q 2 H ( N CH 2 CH 2), = 7 Hz; 6 = 1,02 ppm, d, 3 H (CH-), J = 6,5 Hz. 2) Sel fumarate. Le résidu ( 1,3 g) est dissous dans 10 cm 3 d'éthanol; on ajoute 0,46 g d'acide fumarique La suspension est chauffée à reflux jusqu'à dissolution Par refroidissement, le sel cristallise. Il est essoré et recristallisé dans 10 cm 3 d'éthanol à 90 % On obtient 1, 2 g (Rendement 69,5 %/) du sel, F 200 C. Analyse pour C 20 H 25 N 303 HOOCCH = CH-COOH (P M 471,50) Calculé % C 61,13 H 6 20 N 8,91 Trouvé % C 60,78 H 6,81 N 8,73 Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'une étude pharmacologique dans les principaux domainesd'activité des jmimétiques. Cette étude a été réalisée notamment avec le composé de l'exemple 1 et celui de l'exemple 2. Dans la présentation des expériences et des résultats, le composé de l'exemple 1 est appelé: composé A et le composé de l'exemple 2 est appelé: composé B. Ces deux composés ont fait l'objet d'une étude de toxicité aiguë chez la souris. Par voie intraveineuse, le composé A présente une DL 50 de 114 mg/kg (limites de confiance, à p = 0,05: 102 128) soit, exprimé en base: 96 mg/kg ( 85 107); le composé B présente une DL 50 de 148 mg/kg (limites de confiance, à p = 0,05: 130 168) soit, exprimé en base: 106 mg/kg ( 94 121). Les deux composés ont une toxicité analogue et l'étude pharmacologique a pu, indifféremment, être réalisée avec l'un ou l'autre, les résultats étant, dans les deux cas, exprimés en poids de base par kg de poids corporel pour les essais in vivo et en concentration molaire pour les essais in vitro. L'étude pharmacologique a été réalisée comparativement au Salbutamol (sulfate) qui est un stimulant f-adrénergique et un agent bronchodilatateur du commerce, pour lequel les résultats ont été exprimés de même en poids de base par kg de poids corporel ou en concentration molaire. 1 ACTIVITE RELAXANTE DE LA TRACHEE OU DES BRONCHES 1.1 Activité relaxante du muscle trachéal in vitro Cette activité est étudiée sur une préparation de tachée isolée de cobaye (chaîne d'anneaux trachéaux, selon CASTILLO et de BEER Journ Pharmacol Exp Ther 1947 90 104109), maintenue en survie dans une solution de KREBS L'effet de doses cumulées sur la tension de la préparation est enregistré. L'activité de la substance est exprimée par la valeur de la CD 50 molaire (concentration décontracturante 50 = concentra- 1 O tion donnant 50 % de la relaxation maximale), dont le log négatif est la valeur p D 2, et par l'activité intrinsèque correspondant à l'effet maximal. Ces valeurs ont été déterminées parallèlement pour le composé A et le Salbutamol, sur 6 préparations pour chacun. COMPOSE A SALBUIAMOL CD 50 7,1 x 108 Uol 1,5 x 10-8 mol PD 2 7,15 7,82 Réponse maximale (décontraction) 390 mg 358 mg Activité intrinsèque 1,09 1,00 L'activité du composé A sur le muscle trachéal est très voisine de celle du Salbutamol. 1.2 Activité bronchodilatatricein vivo 1.2 1 Chez le Cobaye anesthésié (méthode de KONZETT Arch Exp Pathol Pharmakol 1940 195 71-74). Un bronchospasme est provoqué par injection intra- veineuse d'histamine L'activité bronchodilatatrice est montrée par inhibition partielle ou totale de ce spasme. Le produit étudié a été administré par voie intra- veineuse ou par voie intraduodénale et l'histamine injectée , ensuite à différents temlps pour suivre le délai d'appar tion et la durée de l'effet inhibiteur du traitement. 1.2 1 1 Traitement par voie intraveineuse Les résultats ci-dessous sont les moyennes obtenues sur 10 animaux. des valeurs Dose I CO IPOSE A % innibition aux temps (min) /g base/kg 1 L 5 j l O 15 30 45 60 0,08 1 1 O O 0,25 9 1 O O 0,8 36 3 2 3 2,5 66 13 8 8 8 73 17 12 8 92 52 38 28 84 92 80 70 63 51 36 21 S A L B U TA MO L Dose _ _ _ _ _ _ _ _ ug base/kg % inhibition aux temps (min) 1 5 10 15 30 45 60 0,08 8 2 O 1 0,25 25 6 2 2 0,8 1 54 8 7 2 2,5 75 13 8 4 8 91 35 13 8 97 78 34 22 83 94 81 60 55 50 30 17 (n= 9) (n= 9) Par voie intraveineuse, le composé A et le Salbu- tamol ont une activité de même ordre, quoique très légèrement inférieure pour le composé A aux doses faibles; à la dose la plus élevée, dont l'effet est intense et durable, le composé A présente une activité eu moins égale à celle du Salbutamol. 2 Z 523965 1.2 1 2 Traitement =ar voie intraduodénale Les résultats ci-dessous sont les moyennes des valeurs obtenues sur 10 animaux. Dose C O COMPOSE A o % inhibition aux temps (min) mg base/kg _ _ i 1 J5 15 30 45 60 90 120 0.25 11 27 26 26 19 13 9 - 0,8 16 60 61 44 29 23 21 - 2,5 20 73 65 53 44 39 34 30 8 51 82 82 71 67 65 59 55 (n= 9) SA L B UTA MO L Dos e __ mg base/kg, % inhibition aux temps (min) 1 5 15 30 45 60 90 120 0,8 4 18 16 16 13 13 2,5 2 14 32 34 29 23 15 10 8 31 64 76 72 65 58 52 37 _ _ -_ -:_ _ (n= 8) La dose seuil d'activité 0,25 mg/kg; l'effet devient intense et plus durable à 8 mg/kg. Le Salbutamol a une dose du composé A se situe à entre 0,8 et 2,5 mg/kg seuil comprise entre 0,8 et 2,5 mg/kg (plus proche de 2,5); il faut atteindre 8 mg/kg pour obtenir une activité forte, comprise entre celles montrées respectivement par 2,5 et 8 mg/kg de composé A. Par cette voie, le composé A est plus actif que le Salbutamol. 1.2 2 chez le chien anesthésié (enregistrement de la pression intratrachéale) Un bronchospasme est provoqué par injection intra- veineuse d'histamine L'activité bronchodilatatrice est montrée par inhibition partielle ou totale de ce spasme. Les produits étudiés ont été administrés par voie intraduodénale et l'histamine injectée ensuite à différents temps pour suivre l'effet du traitement. Les résultats portés sur le tableau ci-dessous sont les moyennes des valeurs obtenues chez 3 animaux pour chaque produit. Dos e C O M P O S E A mg base/kg inhibition aux temps (min) __ 5 20 35 60 90 0,025 48 60 67 63 62 0,08 70 78 76 70 60 Dose S A L B U T A M O L mg base/kg % inhibition aux temps (min) 20 35 60 90 0,025 21 65 63 61 65 0,08 8 50 56 55 52 Les deux produits ont une activité équivalente à 0,025 mg/kg mais le composé A agit plus rapidement (inhi- bition déjà forte à 5 minutes). A la dose de 0,08 mg/kg, le composé A, dont l'activité est supérieure ou égale à celle du Salbutamol, est caractérisé par sa grande rapidité d'action. 2 ACTIVITE RELAXANTE DE L'UTERUS 2.1 In vitro Cette activité est étudiée sur une préparation d'utérus de rate, mise en oestrus par injection sous-cutanée de benzoate d'oestradiol Les cornes utérines sont maintenues en survie dans une solution de RINGERLOCKE, modifiée par GADDUM et VOGT. L'effet relachant du composé A et du Salbutamol est étudié vis-à-vis de contractions provoquées par de l'acétyl- choline ou de la sérotonine, par l'addition préalable de concen- 5. trations croissantes, isolées; ces composés ont un effet inhi- biteur proportionnel 3 la concentration utilisée. Leur activité est exprimée par la valeur de la CE 50 molaire (concentration efficace 50, inhibant de 50 % la contraction témoin induite par l'agent contracturant). Chaque CE 50 indiquée ci-dessous est obtenue à partir des résultats de 7 préparations. L'activité du composé A sur l'utérus est de mÈme ordre que celle du Salbutamol. 2.2 In vivo L'essai est réalisé également chez le rat. L'animal est anesthésié par du carbamate d'éthyle. Les contractions provoquées d'une corne utérine extériorisée et immergée dans un bain nourricier sont enregistrées (bain; RINGER-LOCKE modifié par GADDUM et VOGT) Ces contractions sont induites par l'injection intraveineuse d'ocytocine, à la dose de 0,1 UI par kg. Après un enregistrement témoin de l'effet de cette dernière, le composé A ou le Falbutamol sont administrés par voie intraveineuse et une nouvelle injection d'ocytocine est pratiquée; son effet est comparé à celui de la réaction témoin. Le composé A, administré à la dose de 16,8/ug/kg a une activité inhibitrice comparable à celle du salbutamol, administré à la dose de 24,9/ pg/kg. 3 ACTIVITE CARDIOVASC Ul AIRE 3 1 Activité sur la fréquence cardiaque in vitro Cette activité est étudiéesur une préparation d'oreillette droite isolée de cobaye maintenue en survie dans une solution de RINGER L'effet de doses cumulées sur la fréquence des battements est enregistrée Les résultats ci-dessous sont les Agent CE 50 ol C 50 to contracturant Composé A Salbutamol Acétylcholine 6,7 x 10 5,0 x 6 Sérotonine2,4 x 10 8, 3 x 109 Sérotonine 2,4 x 10 '9 8,3 x 10 ' 9 moyennes de 6 préparations pour le composé A, de 4 pour le Salbutamol Le composé A augmente la fréquence mais l'effet maximal est très inférieur à celui du Salbutamol; cette faible activité empoche de calculer une CE 50 et une p D 2 pour le composé A (maximum inférieur à 50 % du maximum de tachycardie obtenue avec l'isoprénaline sur la même préparation, en début d'essai). Le composé A, tout en présentant l'activité tachycardisante caractéristique des p-mimétiques, n'a qu'un effet partiel, très inférieur à celui du Salbutamol. 3.2 Activité in vivo 3.2 1 Activité sur la fréuence cardiaque et sur aortiqgue moyenne du chien anesthésié L'activité du composé A et du Salbutamol a été étudiée sur 2 lots de 3 chiens par produit: l'un en respiration spontanée, l'autre en respiration artificielle; les deux substances ont été administrées par voie intraduodénale à 3 doses: 0,008 0,025 et 0,08 mg/kg. Le tableau ci-dessous montre les effets maximaux obtenus snr la fréquence cardiaque et la pression aortique moyenne. Produit Concentration Fréquence des battements (coups par min) Poutmol basale maximale Augmentation -7 1 x 10 209 249 + 40 Composé A 1 x 10 '6 209 258 + 49 (maxi) 1 x 10-50 209 256 + 47 1 x 10 202 251 + 49 -7 1 x 10 202 292 + 90 Salbuta,ol 1 x 10-6 202 308 + 106 1 x 10-5 202 317 I-115 (maxi) 1x 10-4 202 312 + 110 Le composé A est un peu moins tachycardisant et hypotenseur que le Salbutamol. 3.2 2 Activité sur la frégquence cardiaque du chien non anesthésié L'expérience a porté sur 12 chiens Beagle répartis en 3 groupes de 4; chaque groupe a été traité, par voie orale, à 2 doses de composé B et de Salbutamol, avec un temps de repos de plusieurs jours entre les essais. Chaque moyenne notée dans le tableau ci- dessous porte sur les 12 chiens. Paramètre Type de Effet cumulé maximal enregistré respiration Composé A Salbutamol Spontanée + 17 cpm + 26 cpm Spontan 6 e réquence ( 15 min après 0,08 mg/kg) ( 20 min après 0,08 mg/kg) cardiaque Artificielle + 20 cpm + 41 cpm Artificielle ( 10 min après 0,08 mg/kg) ( 15 min après O,025 _ _mg/kg) mm Hg 40 mm Hg ression ( 20 min après 0,08 mg/kg) ( 1 h après 0, 08 mg/kg) aortique _-__ oyenne Artificielle 26 mm Hg 36 mm Hg ( 75 min après 0,08 mg/kg) ( 90 min après 0,08 mm_/ k _) m COMPOSE B S A L B U T A M O L Temps 22 kg base/ kg 72,g base / kg 25}ug base / kg 63 >ig base/kg moy, variat, moy variat, moy variat, moy variat. 0 94 90 92 90 - 15 min 130 36 147 + 57 142 + 50 163 + 73 min 129 f 117 162 + 72 165 + 194 + 104 1 h 129 162 + 72 170 197 + 107 2 h 119 + 25 160 + 70 156 + 64 195 + 105 3 h 109 + 15 146 + 56 137 + 45 172 + 82 o 10 4 h 104 + 10 132 + 42 130 + 38 150 + 60 h 102 + 8 125 + 35 120 + 28 148 + 58 6 h 115 + 25 141 + 51 7 h 112 + 22 138 + 48 Les valeurs encadrées correspondent à l'action maximale observée, A un niveau de dose équivalent, le Salbutamol est plus actif que le composé B: l'effet de la dose faible de Salbutamol est égal à celui de la dose forte du composé B (respectivement 25 et 72 pg/kg). Le composé B est donc nettement moins tachy- cardisant que le Salbutamol chez le chien éveillé. 4 SPECIFICITE ^-STIMULANTE La spécificité j-stimulante a été prouvée dans deux domaines: respiratoire (trachée de cobaye, in vitro) cardiovasculaire (fréquence cardiaque du chien, in vivo) par l'effet antagoniste d'un produit p-bloquant. 4.1 Trachée de cobaye Les CD 50 avant et après addition de propra- -8 50 nolol ( 1,7 x 10 mol = dose seuil) ont été déterminées pour le composé A et pour le Salbutamol ( 6 préparations par produit). Pour les deux produits, la CD 50 a été multi- pliée par 3,5 sous l'effet inhibiteur du propranolol. CD 50 mol -Rapport Produit Avan C 505 Produit Avant propranolol Après propranolol des CD 50 Co.iposé A 7,1 x 10-8 2,5 x 10-7 3,5 Salbutamol 1,1 x 10-8 3,8 x 10-8 3,5 4.2 Fréquence cardiaue du chien anesthésié L'acébutolol ( 1-bloquant cardiosélectif), à la dose de 0,5 mg/kg par voie intraveineuse, antagonise complètement la tachycardie provoquée par le composé A, perfusé pendant 6 minutes à la dose de 4,2 fpg/kg et par min. Les résultats ci-desscus sont les moyennes des valeurs obtenues chez 3 chiens. Temps Fréquence cardiaque Variation T O 157 - TO + 1 min 180 + 23 T O + 2 min Perfusion 197 + 40 T O + 4 min composé A 202 + 45 T O + 6 min 205 + 48 = T 1 Inj ac 6 butolol T 1 +11 min 162 + 5 T 1 + 5 min 156 1 T 1 + 15 min 149 8 T 1 + 30 min 147 -10 T 1 + 1 h 154 3 T 1 + 4 h 143 -14 T 1 + 4 h lmin 146 -11 T 1 + 4 h 2 min Perfusion 155 2 T 1 + 4 h 4 min composé A 160 + 3 T 1 + 4 h 6 min 160 + 3 En conclusion, les résultats rapportés ci-dessus montrent que les composés, étudiés en comparaison avec le Salbutamol, possèdent: une activité relaxante de la trachée isolée similaire, une activité bronchodilatatrice comparable par voie intraveineuse, supérieure ou égale et d'induction plus rapide par voie intraduo- dénale, une activité utérorelaxante comparable, in vitro et in vivo, une activité taciiycardisante, in vitro, très inférieure, une activité tachycardisante par voie orale inférieure chez l'animal anesthésié et surtout chez l'animal non anesthésié. Cet ensemble de résultats permet d'envisager l'utilisa- tion thérapeutique des composés, leur sélectivité sur les récepteurs adrénergiques bronchiques et utérins ( 92) par rapport aux récepteurs cardiaques (i 3) se montrant supérieure à celle du Salbutamol. De plus, la rapidité d'apparition de l'effet broncho- dilatateur par voie entérale, jointe à une durée d'action satis- faisante, contribue à l'intérêt de ces composés. REVENDICATIONS 1 lBenzimidazolyl-1 J-1,N- F(hydroxy-4 néthoxy-3 phényl)-2 hydroxy-2 éthyl 2 amino-3 butane répondant à la OCH 3 formule suivante:H 3 CH 3 CH 2-CH 2-CH-NH-CH 2-CHOH _OH N ainsi que ses sels d'addition d'acides minéraux ou orga- niques, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, et les hydrates desdits sels. 2 Sulfate basique de lbenzimidazolyl-1 J-l N- ((hydroxy-4 méthoxy-3 phényl)-2 hydroxy-2 éthyljamino-3 butane, et ses hydrates. 3 Dichlorhydrate de lbenzimidazolyl-1 l-I N- f(hydroxy-4 méthoxy-3 phényl)-2 hydroxy-2 éthyljamino-3 butane et ses hydrates. 4 Medicameht utile notamment dans le traitement l 5 de l'asthme et dans les cas d'accouchement préma- turé, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (benzimidazolyl-l)-1 Nt(hydroxy-4 méthoxy-3 phényl)-2 hydroxy-2 éthyllamino-3 butane ou un sel d'addition d'acide non toxique de ce dernier ou un hydrate dudit sel selon l'une des revendication 1 à 3. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 4, associé au poids médicinal à un support ou véhicule non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 6 Composition pharmaceutique selon la revendication , caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme appropriée pour l'administration orale, telle que comprimé, gélule ou dragée, dosé à 0,5-10 mg de principe actif, ou sirop à une concentration de 0,1-2 mg/cm 3 de principe actif. 7 Composition pharmaceutique selon la revendication , caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme appropriée pour l'administration parentérale, telle que solution aqueuse à une concentration de 0,02 à 0,4 mg/cm 3 de principe actif. 8 Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de suppositoire contenant 0,25 à 5 mg de principe actif par unité. 9 Procédé de préparation du Zbenzimidazolyl-1 -l,S -i-(hydroxy-4 méthoxy3 phényl)-2 hydroxy-2 éthyllamino-3 butane répondant à la formule suivante OCH 3 CH 3. CH 2-CH 2-CH-NH-CH 2-CHOH\OH 0 -,. 7 / N (I) de ses sels d'addition d'ac ides minéraux ou organiques, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, et des hydrates desdits sels, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes a) condensation de l'amino-3 fbenzimidazolyl-1 l-1 butane avec le (méthoxy-3 phényl méthoxy-4) phénylglyoxal ou avec l'éthoxy-2 hydroxy-2 (méthoxy-3 phénylméthoxy-4 phényl)-l éthanone, en milieu alcoolique, pour former une imine, b) réduction in "situ" de cette imine par du borohydrure de sodium en excès pour former le lbenzimidazolyl-11-1 N-lhydroxy-2 (méthoxy-3 phénylméthoxy-4 phényl)-2 éthyl. amino-3 butane, suivie de la transformation de ce dernier en un sel d'addition d'acide non toxique, sous forme cris- tallisée, c) hydrogénolyse dudit sel pour obtenir le sel correspondant du composé (I), que l'on récupère et que l'on purifie éventuellement, d) éventuellement transformation du sel obtenu en la base correspondante désirée de formule I par alcalinisation en milieu aqueux au moyen d'un carbonate alcalin ou d'une base faible, e) éventuellement salification de la base de formule I par un acide non toxique pour obtenir le sel correspondant désiré. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'étape d'hydrogénolyse est conduite en solution ou en suspension hydroalcoolique, en présence de charbon palladié et d'hydrogène sous une pression de 1 à 50 bars à une température de 20 à 40 C. 11 Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'amino-3 lbenzimidazolyl-1 l-1 butane de départ est préparé par-condensation du benzimidazole avec la méthylvinylcétone en léger excès, en présence d'une quantité catalytique d'hydroxyde de benzyltriméthylammo- nium, au sein d'un solvant neutre apolaire, tel qu'un hydrocarbure aromatique ou l'acétate d'éthyle, pour former le fbenzimidazolyl-1 j-1 oxo-3 butane, -transformation de ce dernier en son oxime par de l'acétate d'hydroxyl- amine, -et hydrogénation catalytique de l'oxime, en milieu alcoolique en présence d'ammoniaque et de nickel de Raney sous une pression de 20 à 80 bars, et à une tempé- rature de 50 à 100 C pour former le composé de départ désiré. 12 Procédé selon la revendication 9,caractérisé en ce que le (méthoxy-3 phényl méthoxy-4) phénylglyoxal de départ est préparé -par oxydation de la (méthoxy-3 phénylméthoxy-4 phényl)-1 éthanone au moyen de l'oxyde de sélénium, à 1000 C, dans un solvant convenable, tel que le dioxanne. 13 Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le (méthoxy-3 phényl méthoxy-4) phénylglyoxal de départ est préparé par traitement de la (méthoxy-3 phényl méthoxy-4 phényl)-1 éthanone par le brome en présence d'un oxyde d'alkyle inférieur, ou par le pyrrolidone-2 hydrotribromure dans un hydroc'arbure gras chloré pour former la bromocétone correspondante, suivi du traitement de celle-ci par la N-N-diéthylhydrc xylamnine. i 4 Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que 1 'êthoxy-2 hydroxy-2 (méthoxy-3 phényl, métlicxy -4 phényl)-l éthanone est préparé par traiter 1 ent du (nméthoxy-3 phényl inéthoxy-4) phênylglyûxal par l'éthanol.