FR 2525492 A1 19831028 FR 8306587 A 19830421 Poudres microporeuses chargées de produits actifs et leur procédé de préparation L'invention concerne des poudres microporeuses char- gées de produits actifs pour la libération contrôlée des produits actifs, ainsi qu'un procédé pour les préparer. Il est connu depuis longtemps de préparer des parti- cules sous forme de poudre ou de petits granulés, qui sont poreuses ou microporeuses On connaît aussi des procédés pour préparer des particules fines microporeuses qui contien- nent certains produits actifs. Il est ainsi décrit dans KUNSTOFFE, vol 55, N O 5, année 1965 de la page 389 à 390 des mousses de résine synthé- tique qui peuvent servir pour l'amélioration du sol Il s'agit là de particules de polystyrène floconneuses ayant une dimension d'environ 4 à 12 mm ou de mousses d'urée-for- maldéhyde Ces particules peuvent rendre le sol plus meuble et sont en état d'absorber aussi l'eau jusqu'à un certain point et de la libérer de nouveau à une date ultérieure quand le sol est de nouveau sec par manque de pluie, de sorte qu'elles agissent comme drainage et peuvent réguler le régime d'eau du sol, en particulier dans les régions sèches De telles particules cependant ne conviennent pas pour être chargées de produits actifs de prime abord, produits actifs qui sont ensuite libérés de manière contrôlée dans l'envi- ronnement. Il est également décrit dans la demande de brevet allemand publiée 1 694 713 des mousses en particules, à pores ouverts, qui doivent servir comme produits d'inclusion ou supports pour différents agents actifs Cependant, on ne peut pas déduire de ce document un enseignement sur la manière de préparer de façon avantageuse des particules chargées de pro- duits actifs qui soient appropriées pour la libération con- trôlée de longue durée. Dans la demande de brevet allemand déposée et accep- tée en R F A 2 035 601, sont décrites des particules micro- cellulaires de polymères qui possèdent une taille de parti- 2 - cules comprise entre maximum 500 et G:rliium t 0:2 nm et qui ?résentent au moins un espace creiux, de préférence plusieurs espaces creux ayant un diamètre moyen d'au moins 200 gm. Egalement, ces particules de polyveres ne conviennent pas pour une libération contr 6 ôlée de Ilongue durée des produits actifs. Dans la demande de brevet hollandais publiée 75/00873 il est enfin décrit un agent antistatique en polyoléfines qui peut être broyé aussi en grains ou en poudres Les peti- tes particules qui y sont décrites ne conviennent cependant pas trop au sens propre pour une libération contrôlée de longue durée, mais au contraire elles sont additionnées plutôt à d'autres masses polymères, elles servent de ce que l'on appelle "master-batch" "mélange maître" et servent pour une meilleure dispersion de l'agent antistatique dans le polymère qui doit acquérir des propriétés antistatiques. I 1 est aussi connu de munir d'un agent d'imprégna- tion les poudres ou petits grains poreux qui contiennent un produit actif Ainsi il est décrit par exemple dans le bre- vet européen 5302 un procédé par lequel des petits grains sont chargés d'un produit actif et par lequel on forme par réaction chimique une pellicule de polyuréthane qui doit fermer les pores Un tel procédé est compliqué et long. Bien que l'on connaisse déjà une série de poudres microporeuses qui conviennent pour la fixation et la libéra- tion de produits actifs, il existe encore un besoin en pou- dres microporeuses avec lesquelles il soit possible de libé- rer des produits actifs dans l'environnement de manière con- trôlée dans un intervalle de temps plus long Il existe aus- si un besoin en un procédé perfectionné de préparation de ces poudres microporeuses qui fonctionne de manière simple et économique. L'objet de l'invention est donc de mettre à disposi- tion une poudre microporeuse qui soit chargée de produits actifs et qui libère le produit actif en une période de temps plus longue de manière contrôlée et uniforme. -3- L'objet de l'invention est en outre de mettre à dis- position des poudres microporeuses qui puissent être char- gées de grandes quantités de produit actif et qui, en rai- son de leur structure particulière, ne libèrent pas au début une grande quantité de produit actif, même pour une portion initiale élevée de produits actifs, pour décroître ensuite vite dans leur libération. L'objet de l'invention est en outre de mettre à dis- position un procédé par lequel les poudres microporeuses du type mentionné soient accessibles de manière simple et éco- nomique. L'objet de l'invention est, de plus, de mettre à disposition des poudres microporeuses et un procédé pour les préparer, o la poudre microporeuse, afin d'améliorer la li- bération de longue durée, ne présente pas une membrane se- condaire en une autre matière. Ces objets sont réalisés par des poudres microporeu- ses en polymère thermoplastiaue, chargées de produit actif, pour une libération contrôlée du produit actif, caractéri- sées par une porosité d'environ 60 à 80 %, une pellicule extérieure constituée par le polymère thermoplastique ayant une épaisseur d'environ 4,1 à 1 Nom et un degré d'ouverture d'environ 2 à 20 %, les orifices de la surface extérieure présentant un diamètre allant jusqu'à 1 gm. Conformément à l'invention, on utilise pour la pré- oaration de ces poudres microporeuses chargées de produits actifs pour la libération contrôlée des produits actifs un procédé qui est caractérisé par le fait nue l'on pulvérise dans un gaz une solution homogène d'un polymère et d'un pro- duit actif qui contient éventuellement un liquide inerte supplémentaire De préférence on utilise alors un produit actif porogène Lors de l'utilisation simultanée d'un liqui- de inerte supplémentaire, celui-ci peut être un agent ooro- gène. Dans une forme particulièrement préférée de réalisa- tion du procédé conforme à l'invention, on utilise une solu- -4- tion homogène d'un polymère et d'un produit actif, qui for- ment un système binaire qui présente à l'état physique lique un domaine de miscibilité totale et un domaine de non-miscibi- lité, o l'on pulvérise, dans un gaz qui possède une tempé- S rature inférieure à la température de démixtion, la solution qui présente une température supérieure à la température de démixtion. Le liquide inerte peut être un non-solvant pour le polymère utilisé De manière appropriée, on utilise pour former la solution environ 20 à 70 % de produit actif et 30 à 80 % de li Quide inerte Ces compositions sont particulière- ment avantageuses quand 'Le produit actif n'est pas lui-même porogène. Dans une autre forme particulièrement avantageuse de réalisation du procédé conforme ' l'invention, on rince les poudres après la pulvérisation. Comme polymère, le polyamide-G entre autres convient bien, et on peut utiliser alors comme liquide inerte supplé- mentaire la y-butyrolactone. Les polymères thermoplastiques que l'on peut utili- ser de préférence pour l'invention sont mentionnés dans la demande de brevet allemand publiée 2 737 745 et l'on se rap- porte ici à ce qui a été révélé dans cette demande sus-nom- mée Dans cette publication, sont aussi mentionnés toute une série de produits actifs qui sont souvent désignés dans cet- te publication comme "liquides fonctionnels", qui peuvent être transformés selon l'invention conjointement avec les polymères thermoplastiques en une poudre microporeuse Ainsi, comme on le mentionne à la page 89, paragraphe 2 et page 90, premier paragraphe de la demande de brevet allemand publiée 2 737 745 citée, on peut utiliser des liquides fonctionnels selon l'invention qui agissent comme agents repoussant les animaux, odoriférants, insecticides, médicaments, agents d'amélioration des odeurs, parfums, pesticides etc. Dans les exemples et dans les tableaux de la publica- tion indiquée, on énumère toute une série de liquides actifs -5fonctionnels conjointement avec des polymères que l'on peut utiliser On se rapporte expressément à ce qui y est révélé dans le cadre de la présente demande. De préférence le polymère utilisé et le produit ac- tif forment un système qui, à l'état physique liquide, pré- sente un domaine de complète miscibilité et un domaine de non-miscibilité Une solution qui se présente sous la forme d'une seule phase liquide, est pulvérisée Cela signifie que la solution doit présenter une température qui se situe au- dessus de la température de démixtion du système. La solution est pulvérisée dans un gaz qui présente une température se situant au-dessous de la température de démixtion En-dessous de la température de démixtion, le système est à deux phases, c'est-à-dire qu'il se forme d'abord en général deux phases liquides l'une à côté de l'autre. Il est particulièrement avantageux de pulvériser la solution homogène dans un gaz qui se présente à la tempéra- ture ordinaire. Comme gaz on peut utiliser l'air; mais il est aussi possible de travailler avec d'autres gaz comme par exemple l'azote ou les gaz rares. Il est particulièrement avantageux que les systèmes utilisés présentent à l'état physique liquide une non-mis- cibilité; de cette manière les poudres microporeuses acqui- èrent une structure de pores ou de micropores particulière- ment favorable A côté du produit actif, on peut employer simultanément un ou plusieurs liquides inertes; pour cela le liquide inerte, le produit actif et le polymère doivent former aussi ensemble une solution homogène. Par l'addition d'un liquide inerte approprié, les systèmes de polymère et produit actif, qui ne présentent à l'état physique liquide aucune nonmiscibilité, peuvent être transformés en un système qui présente à l'état physique liquide une non-miscibilité Ainsi il est possible par l'ad- dition de liquide inerte soit de former principalement seu- -6- lement un système avec une non-miscibilité soit d'augmenter la nonmiscibilité, grâce à quoi 'L'on obtient des effets intéressants. Par le choix de la différence de température entre 3 la température de la solution à pulvériser et la température du gaz dans lequel la solution est pulvérisée, il est pos- sible de modifier les propriétés de la poudre En particu- lier, par le choix de la température, on peut régler la for- me de la poudre, le type du volume des pores etc Par de petites différences de température, on modifie la forme de la poudre qui se forme dans le sens de la forme sphérique. Il est avantageux que la différence de température entre la solution et le gaz soit aussi élevée que possible de ce fait on pulvérise de préférence dans un gaz qui se trouve à la température ordinaire. Lors de la solidification, la poudre se dépose sous une forme plus ou moins irrégulière selon les conditions de refroidissement Elle présente encore souvent à l'extérieur une pellicule de produit actif, par laquelle il peut se produire une certaine aptitude à devenir collant Cepen- dant cette aptitude à devenir collant n'est pas si intense qu'une séparation des différentes particules soit impossible. La poudre obtenue de cette manière peut au contraire se di- viser généralement très facilement en ses différentes par- ticules, par exemple par dispersion dans un autre liquide ou aussi de manière mécanique. Il est particulièrement avantageux de soumettre la poudre après la solidification à un lavage, ce qui fait que l'on obtient des particules particulièrement fluides, que l'on peut manipuler comme de la poudre sèche, des grains ou des granulés Pour laver, on se sert d'un traitement sim- ple de courte durée avec un solvant ou un agent de lavage approprié comme les alcools et d'autres. La viscosité de la solution à pulvériser peut varier dans de larges limites; cependant il est avantageux que la viscosité ne dépasse pas 5 Pa s On peut ajuster une visco- -7- sité appropriée par réglage de la concentration du polymère, par le choix du poids moléculaire du polymère, par la tem- pérature et aussi par le choix du produit actif et du liqui- de que l'on utilise éventuellement en supplément. Il va de soi que l'on ajuste la viscosité à une va- leur appropriée lors de la pulvérisation, valeur qui dépend aussi souvent du procédé de pulvérisation, par exemple par le choix de la buse de pulvérisation du gaz utilisé, de la température du gaz, etc. Comme polymères, on utilise en particulier les poly- mères de faible poids moléculaire avant un poids moléculaire allant jusqu'à environ 40 000 daltons. Lors de l'utilisation simultanée de liquides iner- tes, il est particulièrement favorable d'utiliser les liqui- des tels qu'ils sont mentionnés dans la demande de brevet allemand 3 205 289 Avant tout, les huiles alimentaires et les graisses alimentaires nommées dans cette demande, à la- quelle on se rapporte expressément, conviennent très bien pour un grand nombre des buts d'utilisation, parce qu'il s'agit dans ce cas de substances non toxiques et inoffensi- ves qui sont indispensables pour les buts d'utilisation les plus divers. Le gaz dans lequel on pulvérise la solution confor- mément à l'invention, peut présenter des conditions de pres- sion normales; il est possible de travailler aussi sous pression réduite; mais cela n'est généralement pas néces- saire. Il était particulièrement surprenant qu'il soit pos- sible, conformément à l'invention, de préparer des poudres microporeuses chargées de produit actif, qui soient en me- sure de libérer le produit actif de manière contrôlée, c'est- à-dire au-delà d'une période plus longue dans les mêmes quantités. L'invention est applicable de manière très variée et peut être utilisée, à côté des domaines d'utilisation déjà mentionnés ci-dessus, entre autres aussi pour la libération _ 8- sur une longue durée des hormones, des médicaments les plus divers pour la médecine animale et humaine, dans la sylvi- culture et l'agriculture et autres choses du rmême type. Il est en outre avantageux que le processus de pul- vérisation puisse être réalisé de manière extrêmement sim- ple Pour atomiser ou pulvériser, on peut utiliser les dis- positifs usuels connus par la technique du procédé, tels qu'ils sont décrits par exemple dans ULLMANNS ENZYKLOPADIE DER TECHNISCHEN CHEMIE, vol I, Edition 1951, 3 édition, pages 728 à 731 ou ULLMANNS ENZYKLOPADIE DER TECHNISCHEN CHEMIE, vol II, Edition 1972, 4 édition, pages 254 à 258. On peut effectuer la préparation des poudres micro- poreuses chargées de produits actifs de manière extrêmement simple et économique A partir d'un polymère, comme par exemple le polyamide-6 et d'un produit actif, comme par exemple la méthylnonylcétone et la ybutyrolactone comme porogènes inertes, on prépare une solution par chauffage au cours duquel on peut éventuellement agiter Il est alors avantageux de préparer une solution qui présente une visco- sité de 5 Pa S maximum. La pulvérisation dans l'air ou dans le gaz est un procédé extrêmement simple qui ne pose aucun problème tech- nique. A côté des buses mentionnées dans ULLMANNS ENZYKLO- PADIE, conviennent, de plus, les buses telles qu'elles sont connues pour la préparation des fibres creuses Dans celles que l'on appelle les "buses à deux trous", l'orifice interne peut servir à l'expulsion de la solution; par l'ouverture annulaire extérieure, on peut amener un gaz chaud se trou- vant sous pression, l'effet de pulvérisation se trouvant alors particulièrement amélioré. Il était particulièrement surprenant que les poudres, qui sont préparées de la manière conforme à l'invention, présentent une proportion élevée d'espaces creux internes efficaces dans lesquels se trouve le produit actif et pos- sèdent de plus une surface relativement fermée, qui pourvoit -9- à ce que le produit actif soit libéré dans l'environnement au-delà d'un temps plus long en une quantité constante fine- ment dosée De cette manière on obtient une action de lon- gue durée surprenante. La surface ou la pellicule des poudres, qui se for- me de la manière conforme à l'invention, est relativement fermée, de sorte que le produit actif n'est pas libéré pré- maturément et en des concentrations trop élevées au commen- cement de la libération, mais elle présente suffisamment d'ouvertures pour que le produit actif puisse sortir de la poudre chargée de produit actif vers l'extérieur. La présente invention est illustrée par les exemples descriptifs et non limitatifs suivants Exemple 1 A environ 1900 C, on prépare une solution constituée par 10 % de polyamide-6 (viscosité de la solution 2,5), 80 % de y-butyrolactone et 10 % de méthylnonylcétone (produit actif) et on la pulvérise à 2000 C avec de l'air comprimé à travers une buse à deux trous dans un plus grand réservoir de réception o règne la température ordinaire La poudre obtenue a un volume de pores de 62 % qui est déterminé, après extraction de la poudre, au moyen de la porosimétrie au mercure. Exemple 2 On pulvérise dans l'air à environ 2300 C une solution constituée par 10 % de polypropylène, 27 % d'huile de ricin et 63 % d'isopropylmyristate La poudre de polypropylène obtenue a un volume de pores d'environ 70 %. Dans les deux exemples, on a utilisé une buse de fi- bre creuse de structure usuelle ayant des diamètres de 1,5 0,9 et 0,65 mm. -10 - REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de poudres microporeuses chargées de produits actifs pour la libération contrôlée des produits actifs, caractérisé par le fait que l'on pulvé- rise dans un gaz une solution homogène d'un polymère et d'un produit actif, qui contient éventuellement, un liquide iner- te supplémentaire. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on utilise un produit actif porogène. 3 Procédé selon les revendications I et 2, carac- térisé par le fait que l'on utilise un liquide inerte poro- gène. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 3, caractérisé par le fait que l'on utilise une solution homogène d'un polymère et d'un produit actif, qui forment un système binaire présentant à l'état physique li- quide un domaine de miscibilité complète et un domaine de non-miscibilité, et que l'on pulvérise la solution qui a une température supérieure à la température de démixtion, dans un gaz ayant une température inférieure à la température de démixtion. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 4, caractérisé par le fait que l'on utilise un li- quide inerte qui est lui-même un non-solvant pour le poly- mère employé. 6. Procédé selon l'une tions 1 à 5, caractérisé par le solution qui contient 20 à 70 % de liquide inerte. 7 Procédé selon l'une tions 1 à 6, caractérisé par le dre après la pulvérisation. 8. Procédé selon l'une tions 1 à 7, caractérisé par le polymère le polyamide-6. quelconque des revendica- fait que l'on utilise une de produit actif et 30 à 80 % quelconque des revendica- fait que l'on lave la pou- quelconque des revendica- fait que l'on utilise comme 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé 11 - par le fait que l'on utilise la y-butyrolactone comme liaui- de supplémentaire inerte. 10. Poudres microporeuses chargées de produit actif constituées par un polymère thermoplastique pour une libéra- tion contrôlée du produit actif, earaeter-Jn par une poro- sité de 60 à 80 %, une pellicule extérieure constituée par le polymère thermoplastique d'une épaisseur de 0,1 à 1 Ilm et un degré d'ouverture de 2 à 20 %, les orifices de la pel- licule extérieure présentant un diamètre allant jusqu'à 1 m.