FR 2529458 A1 19840106 FR 8310889 A 19830630 La présente invention concerne des procédés et des compositions utiles pour réduire la sécrétion du sebum en utili- sant comme ingrédient actif le 1,2,3,4-tétrahydro-l,l,4,4- tétraméthyl-6-la-méthylstyryllnaphtalène de formule * À CH 3 t i, C=CH-C 6 H 5 / \. o l'on préfère l'isomère (E), le 1,2,3,4tétrahydro-l,l,4,4- tétraméthyl-6-l(E)-a-méthylstyryllnaphtalène (composé Ia), bien qu'on puisse également prévoir d'utiliser dans la pratique de l'invention l'isomère (Z), le 1,2,3,4-tétrahydro-l,l,4,4- tétraméthyl-6-l(Z)-a-méthylstyryllnaphtalène (composé Ib) seul ou en combinaison avec l'isomère (E) Ia préféré. On sait qu'une sécrétion accrue de sébum est asso- ciée à des états tels que les cheveux et le cuir chevelu gras, et l'acné vulgaire, phénomène chronique des unités pilo-sébacées concernant surtout le visage, la poitrine et le dos Le sébum est produit par les glandes sébacées que l'on ne trouve normalement qu'associées à des follicules pileux (d'o la terminologie de pilo-sébacée) La glande forme continuellement le mélange gras complexe connu sous le nom de sébum qui trouve un passage vers le haut du follicule pileux. Les phénomènes comme l'acné résultent souvent d'un excès de formation de sébum, ou lorsque les ouvertures folli- culaires pilo-sébacées sont trop étroites pour permettre au sébum de passer, ou lorsque ces deux conditions sont réunies. En outre, les lésions d'acné abritent généralement Propionibacterium acnes à la culture P acnes semble être la principale source d'enzymes lipolytiques qui hydrolysent les triglycérides du sébum pour former des acides gras libres irritants. La lésion primaire de l'acné est le comédon. Le comédon ouvert (point noir) se compose d'une masse ferme de kératine et de sébum qui bloque et dilate le pore folliculaire. La partie supérieure du point noir fonce par de lentes modifi- cations par voie oxydante (non par la saleté), et les parties inférieures sont blanches Le comédon fermé (point blanc) qui est un rassemblement de kératine et de sébum, l'ouverture folliculaire étant bloquée, est potentiellement le point de départ de lésion inflammatoires profondes. Les spécialistes ont proposé de nombreux remèdes pour le traitement symptomatique des phénomènes liés à un accroissement de sécrétion du sébum, comme le cuir chevelu gras, les cheveux gras et l'acné, par traitement local ainsi qu'interne On a utilisé des agents nettoyants comme des- abrasifs, des astringents, des shampooings et des savons spéciaux, etc; cependant ils enlèvent simplement les lipides superficiels Ces agents donnent temporairement à la peau, au cuir chevelu et aux cheveux un aspect moins gras, mais n'ont qu'un effet temporaire sur le phénomène On a utilisé des agents desséchants locaux comme le soufre, le résorcinol et l'acide salicylique pour le traitement de l'acné dans diverses lotions et crèmes Leur efficacité ne tient qu'à la capacité de produire un érythème (rougeur) et une desquamation (pèlement), et de faire peler les comédons, papules et pustules existants. Les antibiotiques sont parmi les agents les plus efficaces dans le traitement de l'acné Cependant un traitement à long terme aux antibiotiques n'est pas satisfaisant pour un certain nombre de raisons, dont la principale est le danger d'apparition d'organismes résistants qui seraient alors immu- nisés contre le traitement avec l'antibiotique dans d'autres situations thérapeutiques Le traitement antibiotique sympto- matique de l'acné se caractérise également par une nouvelle flambée de symptomes et de rechutes lorsqu'on arrête le traitement Il existe également un danger de réactions de sensibilisation aux antibiotiques qui peuvent se produire chez certains sujets. Selon la technique antérieure on utilise également des dérivés de stilbène et des acides rétinoiques pour traiter les sujets dermatologiques, cf par exemple le brevet américain né 4 326 055 Les rétinoides agissent en accroissant la produc- tion épithéliale folliculaire des cellules non adhérentes, délogeant ainsi et faisant partir le contenu du comédon On a également montré que les rétinordes réduisent la taille des glandes sébacées et inhibent la sécrétion de sébum Ces rétinoï- des peuvent provoquer des effets secondaires délétères comme une hypervitaminose. Comme il a été dit ci-dessus, on sait que l'inhi- bition de la production et/ou la sécrétion de sébum est e-ffi- cace dans le traitement et/ou la prévention de phénomènes comme l'acné L'accroissement de sécrétion du sébum produit également des états dermatologiques tels que la séborrhée, y compris les pellicules, la peau grasse, les cheveux gras, les points blancs et les points noirs. Selon l'invention, on a trouvé qu'en administrant aux sujets le composé de formule I ci-dessus on réduit la sécré- tion de sébum L'invention se fonde sur la découverte ci-dessus et concerne donc le composé de formule I comme substance pharma- ceutiquement active, les compositions contenant un composé de formule I et l'application des composés de formule I soit à la prophylaxie des phénomènes causées par l'excès de sécrétion de sébum telles que l'acné ou le cuir chevelu gras et les cheveux gras, soit à leur traitement. Les compositions fournies par l'invention sont ef- ficaces tant localement que par voie interne pour réduire la sécrétion de sébum, en particulier en ce qui concerne la lutte contre l'acné et, de façon surprenante, n'ont aucun des effets secondaires délétères associés aux composés de la technique antérieure Le composé de l'invention n'aboutit pas à des effets secondaires causés par certaines modalités thérapeutiques de la technique antérieure comme une toxicité, des cicatrices ou une hypervitaminose En outre, l'application des composés de formule I ci-dessus n'aboutit pas à des réactions de sensibi- lisation ni au développement d'organismes résistants Ce composé, par opposition avec certaines autres modalités utilisées pour traiter l'acné, n'est pas tératogène, et n'est pas irritant pour la peau lorsqu'on l'applique localement. Selcn l'invention, le composé de formule I peut être fourni comme un moyen pour réduire la sécrétion de sébum, et est donc utile comme prophylaxie ou moyen pour traiter les phénomènes comme l'acné par administration dans des compositions et modes oraux, injectables ou locaux pharmaceutiquement acceptables Ces compositions pharmaceutiques de l'invention contiennent ledit composé de formule I associé à un support phar- maceutiquement acceptable compatible On peut utiliser n'importe quelle matière support classique La matière support peut être une matière support inerte organique ou inorganique appropriée à l'administration entérale, percutanée ou parentérale Les supports appropriés comprennent l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vase- line, etc En outre, les préparations pharmaceutiques peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir d'autres agents pharma- ceutiquement actifs On peut ajouter des additifs supplémentai- res comme des agents de sapidité, des agents de conservation, des stabilisateurs, des agents mouillants, des agents émulsi- fiants, des sels pour faire varier la pression osmotique, des tampons, etc, selon les pratiques acceptées de composition. pharmaceutique. Les préparations pharmaceutiques peuvent être mises sous n'importe quelle forme classique y compris: a) une forme solide pour l'administration orale comme les comprimés, capsules, pilules, poudres, granulés, etc; b) une forme liquide pour l'ad- ministration orale comme les solutions, sirops, suspensions, élixirs, etc; c) des préparations pour l'administration parenté- rales comme des solutions, suspensions ou émulsions stériles; et d) des préparations pour l'administration locale comme des solutions, suspensions, onguents, crèmes, gels, poudres micro- nisées, aérosols, etc. Pour l'administration locale sur la peau le dérivé mentionné ci-dessus est de préférence préparé sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de gels, de solutions, de lotions, d'agents de pulvérisation, de suspensions, de shampooings, de savons pour cheveux, de parfums, etc En fait, on peut utiliser selon l'invention n'importe quelle composition classique utilisée aux fins d'application sur le cuir chevelu ou la peau Parmi les procédés préférés d'application de la composition contenant le composé de formule I, c peut citer les formes gels, lotions et crèmes On peut préparer la préparation pharmaceutique pour l'application locale sur la peau en mélangeant l'ingrédient actif mentionné ci-dessus avec des supports solides ou liquides non toxiques thérapeutiquement inertes communément utilisés dans de telles préparations Ces préparations doivent contenir au moins environ 0,0005 % en poids de l'ingrédient actif sur la base du poids total de la composition Comme l'ingrédient actif, le composé de formule I, est non- toxique, non-tératogène et non-irritant, on peut l'utiliser dans des compositions locales en des quantités excédant de manière significative 10 % Cependant, l'utilisation du composé de formule I à des quantités supérieures à 10 % de la composition totale ne donne pas d'avantages thérapeutiques substantiels par rapport à ce qu'cn obtient en allant jusqu'à % On préfère donc que ces préparations contiennent d'envi- ron 0,01 à 10 % en poids de l'ingrédient actif sur la base du poids total de la composition On préfère également appliquer ces préparations une ou deux fois par jour sur la peau. Ces préparations peuvent être appliquées selon le besoin du sujet Dans la réalisation de l'invention, l'ingrédient actif peut être appliqué dans une solution aqueuse ou une solution d'alcool comme l'alcool éthylique. En préparant les préparations locales décrites ci-dessus, on peut utiliser des additifs comme des agents de conservation, des épaississants, des parfums, etc, classiques dans la technique de composition pharmaceutique des prépara- tions à usage local En outre, on peut incorporer des anti- oxydants classiques ou des mélanges d'anti-oxydants classiques dans les préparations à usage local contenant l'agent actif mentionné ci-dessus Parmi les anti-oxydants classiques que l'on peut utiliser dans ces préparations, on peut citer la N-méthyl-a-tocophérolamine, les tocophérols, l'hydroxyanisol butylé, l'hydroxytoluène butylé, l'éthoxyquine, etc Les for- mulations pharmaceutiques à base de crème contenant l'agent actif, utilisées selon l'invention, se composent d'émulsions aqueuses contenant de préférence un alcool d'acide gras, un hydrocarbure pétrolier semisolide, du 1,2-éthylèneglycol et un agent émulsifiant. Les formulations d'onguents contenant l'agent actif selon l'invention comprennent des mélanges d'un hydrocar- bure pétrolier semi-solide avec une dispersion de la matière active dans un solvant Les compositions de crème contenant l'ingrédient actif pour application dans l'invention comprennent de préférence les émulsions formées à partir d'une phase aqueuse d'un humectant, un stabilisateur de viscosité et de l'eau, et une phase huileuse d'un alcool d'acide gras, un hydrocarbure pétrolier semi-solide et un agent émulsifiant, et une phase contenant l'agent actif dispersé dans une solution aqueuse de stabilisateur-tampon On peut ajouter des stabilisateurs à la préparation locale On peut utiliser n'importe quel stabilisa- teur classique selon l'invention Dans la phase huileuse, les composants alcools d'acide gras fonctionnent comme stabilisateurs. Ces composants alcools d'acides gras proviennent de la réduction d'un acide gras saturé à longue chaîne d'au moins environ 14 atomes de carbone On peut également utiliser selon l'invention des parfums et lotions généralement utilisés dans les prépara- tions locales à usage capillaire En outre, si on le désire, on peut utiliser des agents émulsifiants classiques dans les préparations locales de l'invention. Les formes posologiques parentérales peuvent être des infusions ou des solutions injectables qui peuvent être injectées par voie intra-veineuse ou intra-musculaire Ces préparations peuvent également contenir d'autres substances médicalement actives Pour les formulations parentérales on utilisera une dose quotidienne allant d'environ 0,01 mg à environ 2 mg par kg de poids corporel, de préférence d'environ 0,025 mg à environ 0,5 mg par kg du poids corporel du sujet. On peut ajouter des additifs supplémentaires comme des agents de sapidité, des agents de conservation, des stabilisateurs, des agents émulsifiants, des tampons, etc, selon les pratiques acceptées de la composition pharmaceutique. Une forme posologique orale préférée comprend les capsules de gélatine dure ou mollede méthylcellulose ou d'une autre matière appropriée facilement dissoute dans l'appareil digestif Les doses entérales envisagées selon l'invention varient selon les besoins du sujet considéré déterminés par le médecin traitant Cependant, on utilise généralement une dose quotidienne allant d'environ 0,01 mg à environ 2 mg par kg de poids corporel, et de préférence d'environ 0,025 mg à environ 0,5 mg par kg de poids corporel du sujet Cette dose peut être administrée selon n'importe quel schéma posologique déterminé par le médecin selon les besoins du sujet. L'invention envisage de même d'incorporer la substance thérapeutiquement active ici énumérée en n'importe quelle quantité désirée pour l'administration entérale dans la forme posologique unitaire orale On préfère cependant formuler les préparations contenant la substance active de l'invention de manière telle que chaque dose contienne d'environ 0,05 mg à environ 100 mg, en particulier d'environ 0,1 mg à environ 10 mg de la substance active avec des agents de remplissage et diluants thérapeutiquement inertes appropriés On préfère en particulier incorporer une telle dose dans des capsules de gélatine molle et comprimés. La posologie pour le traitement dépend typiquement du mode d'administration, de l'âge, du poids et de l'état acnéique de l'individu Les exemples suivants présentent des préparations pharmaceutiques contenant le dérivé de naphtalène préféré fourni par l'invention. Exemple 1 On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants: Ingrédient Composé Ia Lactose anhydre Cellulose microcristalline Amidon modifié Amidon de maïs Stéarate de magnésium Total 1,0 127,0 ,0 ,0 2,0 ,0 mg/comprimé ,0 142,5 ,0 12,5 2,5 mg 237,5 mg On mélange les éléments d'ingrédients 1, 2, 3, 4 et 5 pendant environ 1 à environ 15 minutes On ajoute alors l'élément 6 et on mélange le mélange obtenu pendant encore 5 minutes environ On comprime le mélange obtenu pour lui donner la forme comprimé. Exemple 2 On prépare des capsules contenant les ingrédients suivants: Ingrédient Composé Ia Lactose Amidon de maïs Talc Stéarate de magnésium Poids de la capsule remplie mg/capsule 225 mg On mélange les éléments d'ingrédients 1, 2 et 3 puis on broie On mélange alors le mélange obtenu avec les éléments d'ingrédients 4 et 5 puis on verse dans des capsules de taille appropriée. Elément 1. 2. 3. 4. 5. 6. ,0 182,0 ,0 ,0 )0 3,0 300,0 mg E 1 menat 1. 2. 3. 4. 5. Exemple 3 On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants: Elément Ingrédient mg/ comprimé 1 Composé Ia 1,0 5,0 10,0 2 Lactose 195,0 230,0 264,0 3 Amidon prégélatinisé 12,5 15 O 17,5 4 Amidon de mars 25,0 30,0 35, 0 5 Amidon modifié 12,5 15,0 17,5 6 Stéarate de magnésium 4,0 5,0 6,0 Total 250 j 0 mg 300,0 mg 350,0 mg On mélange les éléments d'ingrédients 1, 2, 3, 4 et 5, on granule avec de l'eau et on sèche On broie alors le mélangé séché On ajoute alors l'élément d'ingrédient 6 au mélange broyé puis on comprime le mélange obtenu pour lui donner la forme comprimé. Ce composé de formule I est efficace aux fins d'ap- plication avec l'acné chez divers mammifères comme on peut le voir d'après les expériences suivantes: A) On détermine l'effet du composé Ia sur la-sécrétion de sébum chez les rats selon le procédé suivant On châtre à l'âge de 21-22 jours des rats mâles pesant environ 50-60 g Une semaine après l'intervention, on lave les rats dans une solution détergente pour enlever le "sébum" sécrété avant la période expérimentale On traite un groupe de rats uniquement avec les supports employés Un autre groupe de rats ne reçoit que du propionate de testostérone dans l'huile de sésame, 100 pg/0,2 ml/ rat/jour simultanément On administre à d'autres groupes de rats du propionate de testostérone dans l'huile de sésame 100 pg/0,2 'ml/rat/jour par voie sous-cutanée) et le composé Ia, différentes quantités de la substance expérimentale étant administrées à chacun des autres groupes par voie orale dans 0,2 ml/rat/jour de propylèneglycol On traite les rats avec les composés pendant 14 jours Le 15 e jour, l'immersion cor- porelle totale dans un volume fixe d'acétone avec mélange pen- dant 2 minutes enlève le "sébum" superficiel de la peau et des poils On sèche une fraction du bain solvant et on mesure le résidu solide par gravimétrie On utilise comme paramètre de réponse l'inhibition de l'accroissement du "sébum" stimulé par la testostérone sur les rats stimulés seulement au propio- nate de testostérone Les résultats sont présentés au Tableau I. Tableau I P.T. pg/rat/ jour s c. Composé Ia pg/rat/jour P o. o 0,5 Nb de Rats Moyenne + Erreur-type "Sebum" (ig/100 i 11) ,5 + 1,4 *** ,1 + 1,4 ,1 + 1,9 NS 26,8 + 1,6 NS 22,1 + 1,2 NS 21 X 6 + 1,6 NS 9 19,1 + 9 30,1 + 9 23,4 + 9 22,4 + 9 22,1 + 9 19,9 + 0,7 *** 1,0 1,6 ** ( 61 %I) 1,6 ** ( 70 % 1) 0,9 *** ( 73 % 1) 1,2 *** ( 93 %I) **p "sébum" stimulé par la testostérone. Comme on le voit d'après ces résultats, la sécré- tion de sébum diminue jusqu'à des niveaux pratiquement normaux chez les rats auxqules on administre 100 pg/rat/jour p o du o composé la et 100 pg/rat/jour par voie sous-cutanée de propionate de testostérone par comparaison avec le niveau de sécrétion de sébum atteint chez les rats dont la sécrétion de sébum a été stimulée et accrue à des niveaux supranormaux avec 100 pg/rat/jour, par voie sous-cutanée de propionate de testo- stérone seul. B) On détermine en outre l'effet du composé la sur les glandes sébacées chez les mammifères en utilisant des hamsters, selon le procédé suivant On châtre des hamsters mâles âgés de 8 se- maines, et une semaine après l'intervention on les traite avec 4 pgde propionate de testostérone et de composé la localement dans l'acétone sur les organes du flanc On traite les animaux pendant 14 jours et on mesure la réponse par les changements de poids dans les organes du flanc enlevés à l'autopsie Des groupes de hamsters séparés servent de témoins avec véhicule et de groupes avec testostérone seule On mesure l'activité par l'inhibition de l'accroissement de poids qui se produit en réponse à une stimulation avec le propionate de testostérone. Les résultats sont présentés au Tableau Il. Tableau II Ti aitement Nb de Moyenne +Erreur-type Hamsters Organe du flanc (mg) Acétone, 50 iii 7 13,2 + 0,7 P.T, 5 pg 8 33,8 + 2,0- P.T, 5 pg + Composé la, 0,5 lig 9 26,0 + 1,6 *** ( 38 %I) *** p groupe recevant le P T (propionate de testostérone) seul. %I = % d'inhibition de l'accroissement du poids de l'organe du flanc stimulée par la testostérone. Comme on le voit d'après ces résultats, lorsque le composé Ia est fourni à une dose de 0,5 pg/animal/jour par voie locale avec 5 pg de P T par voie locale on aboutit à une inhi- bition d'environ 38 % de l'accroissement de poids de l'organe du flanc par comparaison avec le poids de l'organe du flanc de hamsters traités avec la testostérone seule. C) On détermine en outre l'effet du composé Ia sur les glandes sébacées chez les mammifères en utilisant des gerbilles, selon le procédé suivant On châtre des gerbilles mâles âgés de 8 semaines et une semaine après l'intervention on les traite avec pg de testostérone libre et de composé Ia par voie locale dans l'acétone sur les organes folliculaires des glandes sébacées abdominales On traite les animaux pendant 14 jours et on mesure la réponse par les changements de poids dans ces organes prélevés à l'autopsie Des groupes séparés de gerbilles servent de témoins avec véhicule et de groupes avec testostérone seule On mesure l'activité par l'inhibition de l'accroissement de poids qui se produit en réponse à la stimulation par la testostérone Les résultats sont donnés au Tableau III. Tableau III Tr aitement Nb de Moyenne +Erreur-type Gerbilles Follicule de glande sébacée mg Acétone, 50 41 9 22,4 + 3,3 *** Testostérone, 5 pg 10 72,5 + 5,8 - Testostérone, 5 lig + Composé Ia, 1 pg 10 45,6 + 6 > 9 ** ( 54 % I) **p avec le groupe recevant la testostérone seule. %I = % d'inhibition de l'accroissement du poids du follicule de glande sébacée stimulé par la testostérone. Comme on le voit d'après ces résultats, lorsqu'on fournit le composé Ia à une dose de 1,0 pg/animal/jour par voie locale avec 5 pg de testostérone par voie locale on obtient une inhibition d'environ 54 % du poids du follicule de glande sébacée par rapport au niveau de sécrétion de sébum lorsqu'on traite les gerbilles par voie locale avec 5 pg de testostérone seule. Le 1,2,3,4-tétrahydro-l,l,4,4-tétraméthyl-6-l(E)- a-méthylstyryllnaphtalène Ia-ne présente pas d'effet secondaire indésirable comme une hypervitaminose à des doses pharmaceuti- quement appropriées Ceci est également noté dans la technique antérieure, cf Loeliger et coll, "Arotinoids, a new class of highly active retinoids", Eur J Med Chem, 15, 9 ( 1980) qui montre que ce composé n'a pas d'effet d'inhibition sur la croissance du papillome De fait cet article montre qu'après administration intrapéritonéale de ce composé, il y a accroisse- ment de la taille du papillome chez l'animal expérimental. L'absence d'effets secondaires indésirables est encore précisée par le procédé suivant. On conduit un test d'hypervitaminose A sur des souris pesant 25-27 g qui reçoivent des injections i p de composé Ia dans l'huile d'arachide pendant une période de 14 jours L'hypervitaminose A est définie comme étant l'état des animaux o les symptômes (perte de poids, desquamation de la peau, chute des poils, fractures osseuses des extrémités) s'ajoutent pour atteindre au moins le degré 3, cf W Bollag, Cancer 1974, 10, 731 Dans cette expérience le composé Ia ne produit pas d'hypervitaminose A même à une dose allant jusqu'à 400 mg/kg. Afin de déterminer plus précisément la sécurité du composé Ia on conduit des expériences de tératogénie, pour les anomalies foetales, chez des rats, selon le procédé suivant. On administre le composé Ia à des rats Charles River CD les 8 e et 9 e jours de gestation en utilisant une dose quotidienne de 10, 50 ou 150 mg/kg de cette substance dissoute ou en sus- pension dans une formulation de polyéthylèneglycol contenant des traces d'anti-oxydants (palmitate d'ascorbyle et hydroxy- anisol butylé) On administre le composé par voie orale à un volume constant de 5 ml/kg On sacrifie alors les rats le e jour de la gestation et on les examine Dans toutes ces expériences, on n'observe pas d'effets nocifs sur les poids corporels maternels, la vitesse d'absorption ou le poids des foetus; on n'enregistre pas non plus de malformations externes chez l'un quelconque des 187 foetus, ce qui démontre encore ainsi l'innocuité de ce composé. L'absence d'irritation de la peau due au composé la, lorsqu'on l'utilise dans une préparation à usage local, est mise en évidence par le procédé suivant On applique le composé la localement sur les oreilles de souris Charles-River CD-1 mâles âgées de 21 jours pendant 7 jours consécutifs dans 25 g/jour d'acétone Pendant le traitement on observe sur les souris le développement d'un érythème sur les oreilles, et on prélève des morceaux de peau uniformes à l'autopsie le 8 e jour. On détermine le poids humide et sec des échantillons de peau et on les compare aux poids des animaux témoins traités avec le véhicule Les augmentations de teneur en fluide des morceaux de peau servent de mesure de l'oedème lorsque l'irritation et l'inflammation se sont produites On montre que le composé la n'a pas d'effets nocifs lorsqu'on l'applique localement à des doses allant jusqu'à 100 m g/jour, ce qui démontre ainsi l'ab- sence d'irritation de la peau due au composé la lorsqu'on l'utilise dans une préparation à usage local. Il apparaît facilement d'après ce qui précède que le 1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4,4-tétraméthyl-6-l(E)-a-méthyl- styryll-naphtalène la est bien toléré sans symptomes toxiques aux doses pharmacologiquement appropriées ce qui apporte un argument supplémentaire à l'utilisation du dérivé de naphtalène mentionné ci-dessus dans le traitement de l'acné. En outre, bien que le composé la soit un composé connu, sa préparation est décrite ci-dessous pour être complet. On ajoute 10 g de benzaldéhyde (fraîchement distillé) à 60 g de bromure de triphényl-l 1-( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)éthyllphosphonium On fait refluer le mélange sous argon pendant 30 h On refroidit la solution claire, jaune, ainsi obtenue, et on la verse dans 600 ml de méthanol/eau ( 6:4 parties en volume) On extrait le mélange 4 fois avec de l'hexane, on lave une fois la phase organique avec du méthanol/eau ( 6:4 parties en volume) et trois fois avec de l'eau, on sèche avec du sulfate de sodium et on fait évaporer On filtre le résidu huileux à travers une courte colonne de gel de silice avec de l'hexane contenant 5 % d'acé- tate d'éthyle et on recristallise à partir de l'hexane ce qui donne le 1,2,3,4-tétrahydro-l,l,4,4-tétraméthyl-6-l(E)-a-méthyl- styryllnaphtalène sous forme de cristaux incolores, Pf 83-85 C. REVENDICATIONS 1 1,2,3,4-tétrahydro-l,1,4,4-tétraméthyl-6-lC-méthyl-styryll- naphtalène de formule CH 3 /'/\ /' I {'1-C=CH-C 6 H 5 I / \. comme substance pharmaceutiquement active. 2 1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4,4-tétraméthyl-6-l(E)-a-méthylstyryll naphtalène comme substance pharmaceutiquement active. 3 Composition pour réduire la sécrétion de sébum chez des sujets,;, contenant une quantité efficace de 1,2,3,4-tétrahydro- 1,1,4,4-tétraméthyl-6-le C-méthylstyryllnaphtalène comme ingré- dient acif et un support pharmaceutiquement acceptable. 4 Composition selon la revendication 3 pour l'administration orale contenant d'environ 0,05 à environ 100 mg, de préférence d'environ 0,1 à environ 10 mg de 1,2,3,4-tétrahydro-l,l,4,4- tétraméthyl-6-le-méthylstyryllnaphtalène comme ingrédient actif et un support pharmaceutiquement acceptable. Composition selon la revendication 3 pour l'administration locale contenant d'environ 0,0005 à environ 10 % en poids, de préférence d'environ 0,01 à environ 10 % en poids de 1,2,3,4- tétrahydro-l,1,4,4-tétraméthyl-6-la-méthylstyryllnaphtalène comme ingrédient actif et un support pharmaceutiquement accep- table. 6 Composition selon la revendication 3 o le 1,2,3,4-tétrahydro- 1,1,4,4-tétraméthyl-6-la-méthylstyryllnaphtalène est présent en une quantité suffisante pour produire une dose quotidienne allant d'environ 0,01 à environ 2 mg par kg de poids corporel. 7 Composition selon l'une quelconque des revendications 3 à 6 o l'ingrédient actif est le 1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4,4-tétra- méthyl-6-l (E-a -méthylstyryllnaphtalène.