FR 2528041 A1 19831209 FR 8209805 A 19820604 Acides halogénobenzhydrylsulfinylacétohydroxamiques procédé de préparation et utilisation en thérapeutique. La présente invention concerne, en tant que pro- duits industriels, de nouveaux dérivés appartenant à la famille des acides benzhydrylsulfinylacétohydroxamiques et présentant au moins un groupe halogéné tel que F, C 1, Br ou CF sur l'un des groupes phényle du reste benzhydryle L'invention concerne égale- ment le procédé de préparation de ces nouveaux produits et leur utilisation en thérapeutique, notamment en tant que substances actives sur le système nerveux central (SNC). On connait déjà du brevet américain n 4 066 686 un certain nombre d'acides benzhydrylsulfinyl-hydroxamiques de formule O (C 6 H 5)2 CH-SO(CH 2)n (Io) (o N est 1, 2 ou 3) On sait également que les produits de formule Io sont des substances qui agissent sur le SNC On sait en particulier que l'acide benzhydrylsulfinylacétohydroxamique (cf exemple 1 du brevet précité; n de code: CRL 40028) est un excellent agent psychostimulant et que les acides benzhydryl- sulfinylpropionhydroxamique (cf exemple 6 du brevet précité; n de code: CRL 40260) et benzhydrylsulfinylbutyrohydroxamique (cf exemple 9 du brevet précité; n de code: CRL 40278) sont des substances sédatives. On vient de trouver de façon surprenante que les dérivés halogénés de formule I ci-après sont des substances (i) utiles en tant qu'agents psychostimulants, et (ii) douées de propriétés anti-agressives alors que le produit psychostimulant précité, l'acide benzhydrylsulfinylacétohydroxamique, ne présente pas de propriétés anti-agressives. Les nouveaux dérivés d'acide benzhydrylsulfinyl- acétohydroxamique selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par les acides halogéno- benzhydrylsulfinylacétohydroxamiques répondant à la formule générale x 2 CH-SO-CH (I)- X 2 dans laquelle X 1 représente F, C 1, Br ou CF 3; et X 2, qui peut être identique ou différent de X 1, représente H, F, C 1, Br ou CF 3. Les composés préférés selon l'invention sont ceux qui présentent dans leur formule développée le groupe X en position para et le groupe X 2 = H ou X 1 également en position para Parmi ceux-ci, on peut notamment mentionner les dérivés 4-chloro, 4-fluow, 4,4 '-dichloro et 4,4 '- difluoro Le produit le plus intéressant sur le plan thérapeutique est l'acide 4,4 '-difluoro-benzhydrylsulfinyl- acétohydroxamique. Pour illustration, le tableau I ci-après comporte quelques exemples de produits selon l'invention (exemple 1-exemple 8) et leurs homologues antérieurement connus du brevet américain précité (A 1-A 3). Sur le plan neuropsychopharmacologique, les dérivés halogénés selon l'invention sont des agents psychostimulants Comme le CRL 40028 (composé Al), ils augmentent la motilité spontanée chez la souris et améliorent la récupération motrice chez la souris dont la motilité a été réduite tant par habituation à l'enceinte que par agression hypoxique En revanche, les CRL 40260 (composé A 2) et CRL 40278 (composé A 3) diminuent la motilité spontanée chez la souris et n'entraînent pas de récupération de l'activité motrice chez la souris dont la motilité a été réduite La principale diffé- rence qui existe entre les dérivés halogénés selon l'invention et le psychostimulant (Al) réside dans le fait que lesdits dérivés halogénés ont des propriétés anti-agressives alors que le produit antérieurement connu ne présente pas de telles propriétés. T A BL EAU I I ( 9 CH-SO-(CH) -c Produit n' de code 1 2 N 1 le SN Exemple 1 CRL 40941 4-F 4-F i (b) Exemple 2 CRL 40933 A 4-Cl H 1 (b) Exemple 3 CRL 41018 A 4F H 1 -(b) Exemple 4 CRL 40933 B 4-Cl 4-Cl 1 (b) j Exemple 5 4-Br 4-Br 1 (b) Exemple 6 4-c F 3 H 1 (b) Exemple 7 4-CF 4-3 1 (b) Exemple 8 4-Br H 1 (b) Al ()CRL 40028 H H 1 (b) I A 2 (a CRL 40260 H H 2 (c) A 3 ()CRL 40278 H H 3 (c) Notes: i (a):décrit dans le brevet américain N O 4 066 686; (b) :psychostimulant; (c):sédatif. On a résumé ci-après les essais comparatifs qui ont été entrepris en ce qui concerne les propriétés anti-agressives sus- visées. Le protocole opératoire est le suivant Après avoir séjourné pendant 3 semaines dans chacune des moitiés d'une cage sépa- rées par une cloison opaque, des groupes de trois souris mâles (quatre cages par produit et par dose) reçoivent les produits à tester par voie intrapéritonéale en suspension dans une solution aqueuse de gomme arabique, les animaux témoins (six cages) ne recevant que la solution aqueuse de gomme arabique Une demi-heure plus tard, les deux groupes d'une même cage sont réunis par retrait de la cloison opaque et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 min. Les résultats consignés dans le tableau Il montrent que, même b la dose de 256 mg/kg qui provoque une excitation des souris, les dérivés halogénés de formule I inhibent nettement l'agressivité intergroupes en diminuant le nombre de combats par rapport aux témoins, ce que ne fait pas le psychostimulant Al. T-A B L E A U II Produit N O de code Dose Variation de V'agres mg/kg sivité intergroupes Exemple 1 CRL 40941 256 (a) 20 % Exemple 1 CRL 40941 128 61 % Exemple 1 CRL 40941 64 58 % Exemple 2 CRL 40933 A 256 (a) 22 % Exemple 2 CRL 40933 A 128 57 % Exemple 2 CRL 40933 A 64 51 % Ai CRL 40028 256 (a) + 36 % Al CRL 40028 128 3 % Al CRL 40028 64 + 2 % Note (a): dose provoquant une excitation chez la souris. Selon l'invention, on préconise une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en asso- ciation avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I en tant qu'ingrédient actif Bien entendu, l'ingrédient actif sera utilisé à une dose pharmaceutiquement effi- cace. Les dérivés halogénés selon l'invention peuvent être préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques Le procédé que l'on préconise comprend successivement: a) la réaction d'un halogénobenzhydrylthioacétate d'alkyle de formule: x CH-SCH 2-CO-0-R (II) (o X 1 et X 2 sont définis comme ci-dessus et R représente un groupe alkyle en C 1-C 2) avec l'hydroxylamine en quantités stoechio- métrique en présence de Na, Na OH ou KOH et au sein d'un alcool ROH (o R est défini comme ci-dessus), pour obtenir l'acide halogénobenzhydrylthioacétohydroxamique correspondant de formule: o x CH-S-CH C inférieure à 45 C. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de prépa- ration nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration. PREPARATION I Obtention de l'acide 4 L 4 '-difluorobenzhydrylsulfintlàacétohydroxamique. (Exemple 1; n de code: CRL 40941) a) Acide 44 '-difluorobe yltioacétodroxamique. 14,7 g ( 0,05 mole) d'acide difluorobenzhydrylthio- acétique (F 117-118 'C) en solution dans 50 ml de dichloroéthane sont traités avec 6 ml de méthanol et-O,5 ml d'acide sulfurique concentré Après 6 h à reflux, on lave à l'eau, au bicarbonate dilué, sèche et évapore sous vide. Le résidu huileux, qui comprend essentiellement le 4,4 'difluorobenzhydrylthioacétate de méthyle est traité pendant une nuit à 20 C avec une solution obtenue avec 2,3 g ( 0,1 l Atg) de sodium, 3,5 g ( 0, 05 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 160-ml de méthanol anhydre. On évapore à sec sous vide, reprend avec 200 mi d'eau, filtre sur charbon, acidifie avec HC 1 3 N, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche, évapore et cristallise le résidu d'évaporation dans l'éther de pétrole On obtient l'acide hydroxamique attendu (F = 75-760 C) avec un rendement de 85 %. b) CRL 40941 On oxyde 14,2 g ( 0,046 mole) d'acide 4,4 '-difluoro- benzhydrylthtoacétohydroxamique en solution dans 50 ml d'acide acétique avec 4,6 ml d'eau oxygénée à 110 volumes On évapore l'acide acétique sous vide, reprend à l'eau, essore et lave à l'eau Par cristallisation dans le mélange méthanol-eau ( 50:50) v/v, on obtient le CRL 40941 avec un rendement global de 60 % (F = 90-91 C). PREPARATION II Obtention de l'acide 4-chloroben bydrylsulfi lacétohydr _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ ______ _ __ __ _ _ _ _ _ _ _,_ _ (Exemple 2; N O de code: CRL 40933 A) En procédant comme indiqué à la préparation I, en remplaçant l'acide 4,4 '-difluorobenzhydrylthioacétique par l'acide 4-chlorobenzhydrylthioacétique (F 101-102 C), on obtient le 4-chlorobenzhydrylthioacétate de méthyle (que l'on n'isole pas), l'acide 4-chlorobenzhydrylthioacétohydroxamique, puis,par oxydation au moyen de H 202, le CRL 40933 A. On a résumé ci-après les résultats des essais réa- lisés avec le CRL 40941 (produit de l'exemple 1) en ce qui concerne 252804 1 ses propriétés neuropsychopharmacologiques Dans ces essais le CRL 40941 a été administré par voie intrapéritonéale, en suspension dans une solution aqueuse de gomme arabique, sous un volume de ml/kg chez la souris mâle, et sous un volume de 5 ml/kg chez le rat male. I TOXICITE La DL- O (dose maximale non mortelle) du CRL 40941 par voie I P chez la souris mâle est supérieure à 512 mg/kg. Le tiers des souris recevant 1 024 mg/kg I P de CRL 40941 présente des crampes abdominales, une respiration déprimée, et une sédation 45 min après administration, puis meurt 24 h après administration. II COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITES Des lots de 3 animaux sont observés avant, puis 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 het 24 h après administration On constate 1 ) chez la souris à la dose de 256 mg/kg: une sédation fugace (d'une durée de o,25 h), puis une excitation pendant 3 hi une hypothermie (-1,9 C) pendant 3 h, et une hypermotilité, à-la dose de 64 mg/kg une sédation fugace durant moins de 0,25 h. à àla dose de 16 m/kg: une sédation fugace (durée inférieure à 0, 25 h), 2 ) chez le rat -la dose de 128 mg/kg une excitation pendant la première heure qui suit l'adminis- tration, une augmentation de la réactivité au toucher pendant 1 à 3 h, une respiration déprimée pendant 0,5 h, À une mydriase pendant plus de 3 h, -la dose de 32 mg/kg une sédation de 0,5 h et une respiration déprimée pendant 0,5 h. III ESSAIS SUR LE SNC A INTERACTION AVEC L'APOMORPHINE 1 ) Chez la souris Des lots de 6 souris reçoivent le CRL 40941 une demiheure avant l'injection sous-cutanée d'apomorphine, à la dose de 1 ou 16 mg/kg. On observe que le CRL 40941 laisse inchangées l'hypothermie, l'attitude de verticalisation et les stéréotypies induites par l'apo- morphine chez la souris. 2 Chez le rat Le CRL 40941 est administré à des lots de 6 rats une demi- heure avant l'injection sous cutanée de 0,5 mg/kg d'apomorphine On constate que notamment à la dose de 128 mg/kg, le CRL 40941 prolonge la durée des stéréotypies produites par l'apomorphine chez le rat, alors que le CRL 40028, antérieurement connu, ne modifie pas, à la dose de 256 mg/kg, le comportement stéréotypé induit par l'apomorphine chez le rat. B INTERACTION AVEC L'AMPHETAMINE L'amphétamine ( 2 mg/kg) est injectée par voie intrapérito- néale à des lots de 6 rats, une demi-heure après l'administration de CRL 40941 On observe que, notamment à la dose de 128 mg/kg, le CRL 40941 potentialise en durée les stéréotypies amphétaminiques, alors que le CRL 40028 à la dose de 256 mg/kg ne modifie pas le comportement stéreotype dû à l'amphétamine. C INTERACTION AVEC LA RESERPINE Quatre heures après l'injection intrapéritonéale de 2,5 mg/kg de réserpine, des lots de 6 souris reçoivent le CRL 40941 On remarque que, à forte dose ( 128 mg/kg), le CRL 40941 diminue très modérément l'intensité du ptosis réserpinique mais ne modifie par l'hypothermie. D INTERACTION AVEC L'OXOTREMORINE Le CRL 40941 est administré à des lots de 6 souris une demi-heure avant l'injection intrapéritonéale de 0,5 mg/kg d'oxotré- morine. 1 Action sur la température A toutes les doses utilisées, le CRL 40941 s'oppose très partiellement à l'action hypothermisante de l'oxotrémorine, mais cet antégonisme très limité ne croit pas avec la dose. 2 Action sur les tremblements Le CRL 40941 ne modifie pas de façon sensible les tremblements dus à l'oxotrémorine. 3 Action sur les symptômes cholinergiques périphériques Le CRL 40941 laisse pratiquement inchangés les signes de stimulation cholinergique périphérique produits par l'oxotrémorine. E ACTION SUR LE TEST DES QUATRE PLAQUES ILA TRACTION ET L'ELECTROCHOC Le test est pratiqué sur les lots de 10 souris, une demi- heure après l'administration de CRL 40941. L'on observe que le CRL 40941 n'entratne pas d'augmenta- tion du nombre de passages punis Il ne provoque pas de déficit moteur majeur et, à la différence du CRL 40028 précité, il ne modifie pas les effets convulsivants et létaux de l'électrochoc. F ACTION SUR LA MOTILITE SPONTANEE Une demi-heure après avoir reçu le CRL 40941, les souris ( 6 par dose, 12 témoins) sont placées en actimètre o leur motilité est enregistrée pendant 30 min. Aux doses de 64 et 256 mg/kg, on observe que le CRL 40941 stimule l'activité motrice spontanée de la souris. G ACTION VIS-A-VIS DE QUELQUES COMPORTEMENTS PERTURBES PAR DIVERS AGENTS l) Motilité réduite par habituation à l'enceinte Après 18 h de séjour dans les actimètres, les souris ( 6 par dose, 12 témoins) reçoivent le CRL 40941 Elles sont aussitôt replacées dans leurs enceintes respectives et, une demi-heure plus tard, on enre- gistre leur motilité pendant 30 min. Aux doses de 64 et 256 mg/kg, le CRL 40941 provoque une reprise très nette de l'activité chez la souris habituée à son enceinte. A dose plus faible ( 4 et 16 mg/kg), cet effet est moins net. 20) Motilité réduite par agression hypoxique Une demi-heure après avoir reçu le CRL 40941, les souris ( 10 par dose, 20 témoins) sont soumises à une anoxie hypobare aigu ldépression de 600 mm Hg (c'est-à-dire environ 8 x 104 Pa) en 90 si puis détente de 45 sl, puis elles sont placées en actimètre o leur mobilité est enregistrée pendant 10 min. Aux doses de 16, 64 et surtout 256 mg/kg, on observe que le CRL 40941 entraine-une amélioration de la récupération motrice chez la souris dont la motilité a été déprimée à la suite d'un séjour bref dans une enceinte à pression réduite. 3 ) Anoxie asphyxique Des lots de 10 souris reçoivent le CRL 40941 une demi- heure avant l'administration intrapéritonéale de 32 mg/kg de triiodé- thylate de gallamine. A forte dose ( 256 mg/kg), le CRL 40941 raccourcit le délai d'apparition des convulsions et de la mort consécutives à une anoxie asphyxique provoquée par le triiodoéthylate de gallamine qui est un curarisant de référence. R INTERACTION AVEC LE BARBITAL Une demi-heure après l'administration de CRL 40941 des lots de 10 souris reçoivent une injection intrapéritonéale de barbital ( 220 mg/kg). Aux doses de 64 et 128 mg/kg, le CRL 40941 diminue nette- ment la durée du sommeil barbiturique. I CONCLUSION Le CRL 40941 a des propriétés neuropsychopharmacologiques analogues à celles du CRL 40028 qui est un agent psychostimulant connu. Il se distingue de ce dernier par ses propriétés anti-agressives et son action vis-à-vis de l'électrochoc. On a également constaté que le CRL 40941 présente un autre avantage par rapport au CRL 40028 en ce qui concerne l'assimilation par voie orale; en effet le CRL 40941 est en tant que psychostimulant nettement plus efficace par voie orale, chez le rat et chez l'homme, que le CRL 40028. Du point de vue clinique, le CRL 40941 agit à des doses deux fois plus faibles que le CRL 40028 On a obtenu chez l'homme d'excellents résultats quand il était administré per os, à raison de 2 à 3 gélules ou comprimés (renfermant chacun 50 mg de principe actif) par jour, pendant notamment 2 à 8 semaines dans le traitement de l'hypersomnie et de la psychasténie. il R E V E N D I C A T IONS 1 Nouveau dérivé d'acide benzhydrylsulfinylacétohydroxamique, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par les acides halogénobenzhydrylsulfinylacétohydroxamiques répondant à la formule générale: X /CH-SO-CH 2 -C (I) xl // ' 2 'NHIOH / X 2 x 2 dans laquelle: X 1 représente F, Cli, Br ou CF 3; et X 2, qui peut être identique ou différent de X 1, repré- sente H F, Cl, Br ou CF 3. 2 Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les groupes X et X 2 sont en position para. 3 Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X 1 est 4-C 1 ou 4-F et X 2 est H, 4-C 1 ou 4-F. 4 Acide 4,4 '-difluoro-benzhydrylsulfinylacétohydroxamique. Acide 4-chloro-benzhydrylsulfinylacétohydroxamique. 6 Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un acide halogénobenzhydrylsulfinylacétohydroxamique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7 Procédé de préparation d'un acide halogéno-benzhydrylsul- finylacétohydroxamique selon la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce que successivement: a) on fait réagir un halogénobenzhydrylthioacétate d'alkyle de formule: X 1 CH-S-CH 2-CO-0-R () X 2 (o X 1 et X 2 sont définis comme ci-dessus et R représente un groupe alkyle en C 1-C 2) avec l'hydroxylamine en quantités stoechiométriques en présence de Na, Na OH ou KOH et au sein d'un alcool ROH (o R est défini comme ci-dessus), pour obtenir l'acide halogéno-benzhydrylthio- acétohydroxamique correspondant de formule: X c O is Xi (III) CH-S-CH 2-C \NHOH (III) X 2 b) on soumet l'acide III ainsi obtenu à une réaction d'oxydation au moyen de H 202 à 110-130 volumes, dans de l'acide acé- tique, à une température inférieure ou égale à 45 C.