FR 2524878 A1 19831014 FR 8305688 A 19830407 L'invention se rapporte à des peptides biologi- quement actifs, à leurs sels pharmaceutiquement acceptables et à toute composition pharmaceutique les contenant. On donnera aussi, dans le cadre de l'invention, un procédé pour les préparer. Les peptides de l'invention sont des fragments ou des fragments modifiés de sauvagine qui est un peptide naturel composé-de 40 résidus d'amino-acides (P C. Montecucchi, A Henschen Int J Peptide Protein Res 18, 113-120, 1981), et qui possède une série d'activités pharmacologiques intéressantes comme la libération d'ACTH et de P-endorphine, l'inhibition de la libération d'hormone de croissance, de TSH et de prolactine (P C Montecucchi et al., "Hormone receptor in Digestion and Nutrition, G Rosselin et al eds, Elsevier/North-Holland Biomed. Press, 1979, 101-108). Il a été constaté avec surprise que les peptides de l'invention conservent totalement ou partiellement le spectre de l'activité biologique de la sauvagine L'impor- tance de cette découverte est indéniable La synthèse'd'un tridécapeptide ou d'un homologue plus court est, évidemment, plus facilement réalisable que la synthèse d'un peptide composé de 40 résidus d'amino-acides On peut aussi obtenir des produits plus purs ou plus facilement purifiables. Dans ce qui suit les symboles et les abrévia- tions que l'on utilise sont ceux qui sont couramment employés dans la chimie des peptides (voir J Biol Chem, 1972, 247, 977-983). L'invention se rapporte à des peptides de formule générale: X-A-Pro-ProIle-Ser-B-C-Leu-D-E-F-G-W dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un groupe protecteur de l'atome d'azote terminal de type acyle, uréthane aroma- tique, alkyle, aralkyle ou uréthane aliphatique ou un résidu neutre de Lamino-acide, le groupe amino libre du résidu étant éventuellement protégé-par un groupe protec- teur de l'atome d'azote terminal du type ci-dessus; A représente un résidu de L-amino-acide ou un résidu de glycine; B représente un résidu neutre de L-amino-acide; C représente un résidu neutre de L-amino-acide ou un résidu acide de L-amino-acide; D représente un résidu de L-amino- acide qui contient dans sa chaine latérale un groupe hydroxy alcoolique, qui peut être libre ou protégé par un groupe hydroxy protecteur classique; E représente une liaison de valence ou un résidu neutre de L-amino-acide; F.représente une liaison de valence ou un résidu de L-amino-acide; G représente une liaison de valence ou un résidu neutre de L-amino-acide; W représente un groupe hydroxy, un groupe amino ou un groupe de formule OR, NHR, NR 2 ou NH-NH-R' dans lesquelles R représente un groupe alkyle à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique (y compris à anneau fondu ou ponté) ayant jusqu'à 11 l atomes de carbone et étant substitué ou nonsubstitué, un groupe phényle ou un groupe aralkyle ayant de 7 à 9 atomes de carbone; R' représente un atome d'hydrogène, l'un quelconque des groupes que R peut représenter, un groupe alkényle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe acyle aliphatique à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique ayant de 1 à 11 atomes de carbone, non-substitué ou substitué par un groupe hydroxy ou amino ou par un atome d'halogène, un groupe acyle aromatique non-subs- titué ou substitué par un groupe hydroxy ou amino ou par un atome d'halogène, un groupe du type uréthane aliphati- que à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique ayant de 3 à 11 atomes de carbone, ou un groupe de type uréthane aromatique. Les groupes protecteurs de l'atome d'azote terminal que X peut représenter comprennent (de type acyle): les groupes formyle, acétyle, trifluoroacétyle, propionyle i i et benzoyle; (ou de type uréthane aromatique) les groupes benzyloxycarbonyle (z), 4-nitrobenzyloxycarbonyle, - 4-méthoxybenzyloxycarbonyle, 2,4-dichlorobenzyloxycarbonyle, 2bromobenzyloxycarbonyle, 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmo( et 3,5diméthoxy-,OC'-diméthylbenzyloxycarbonyle (Ddz) (de type uréthane aliphatique) les groupes t-butoxycarbonyli (Boc), 1-méthylcyclobutoxycarbonyle, adamantyloxycarbony 1 et isobornyloxycarbonyle; (de type alkyle et aralkyle) les groupes trityle, benzyle (Bzl), méthyle et isopropyle. Les résidus neutres de L-amino-acides que X peut représente: comprennent les suivants: Pyr, Gln, Pro et l'acide 2-oxo- -L-pipécolique. Les résidus préférés de L-amino-acides que A peut représenter comprennent Glu et Gln Les résidus neutre: préférés de Lamino-acides que B peut représenter comprennel Ile, Leu,-Nle, Val et Phe Les résidus neutres préférés de L-amino-acides que C peut représenter comprennent Asn et GI: les résidus de L-amino-acides-que C peut représenter comprennent Asp et Glu Les résidus préférés de L-amino- -acides que D peut représenter comprennent Ser, Hse et Thr lorsque le groupe hydroxy d'un résidu représenté par D est protégé, il l'est de préférence par un groupe t-butyle, trityle, benzyle, 2,4-dichlorobenzyle, benzyloxycarbonyle, 2-bromobenzyloxycarbonyle, tétrahydropyranyle ou t-butoxy- carbonyle ou par un groupe acyle inférieur comme un groupe formyle, acétyle, trifluoroacétyle, propionyle ou benzoyle. Les résidus neutres préférés de L-amino-acides que E peut représenter comprennent Phe, Leu et Nle Les résidus préférés de L-amino-acides que F peut représenter comprennent Glu, Gln et His Les résidus neutres préférés de L-amino-acides que G peut représenter comprennent Leu et Phe. Les groupes préférés que R peut représenter comprennent les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, isobutyle, tbutyle, 2,2,2-trifluoroéthyle, cyclohexyle, adamantyle, phényle, benzyle et phénéthyle Des exemples de groupes alkényle que R' peut représenter comprennent les groupes allyle et pentényle Des exemples de groupes acyle que R' peut représenter comprennent les groupes formyle, acétyle, trifluoroacétyle, propionyle, butyryle, adamantylcarbonyle, benzoyle, phénylacétyle et cinnanmyle Les groupes de type uréthane aliphatique et aromatique que R' peut représenter l sont de préférence les groupes mentionnés comme groupes X préférés protecteurs de l'azote terminal de type uréthane aliphatique et aromatique. Les sels des peptides de l'invention obtenus avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables entrent dans le cadre de l'invention Ces sels d'addition acide peuvent dériver d'une variété d'acides organiques et inorganiques comme les suivants: acides sulphurique, phosphorique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfamique, citrique, lactique, pyruvique, oxalique, maléique, succinique, tartrique, cinnamique, acétique, trifluoroacétique, benzoique, salicylique, gluconique, ascorbique et les acides apparentés Les sels d'addition basique peuvent être dérivés d'une variété de bases organiques et inorganiques comme les suivantes: hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, diéthylamine, triéthylamine et dicyclohexylamine. La synthèse des peptides de l'invention peut être réalisée soit par les méthodes classiques en solution, soit en phase solide sur des supports polymères Selon une méthode classique en solution, la synthèse consiste essen- tiellement à réaliser des condensations successives appropriées des aminoacides protégés ou de peptides La condensation est effectuée de telle sorte que les peptides résultants présentent la séquence désirée de 9 à 13 résidus d'amino-acides Les amino-acides et les peptides qui sont condensés selon les méthodes connues en soi dans la chimiedes polypeptides ont ceux de leurs groupes amino et carboxy qui ne sont pas impliqués dans la formation de la liaison pepti- dique bloqués par un groupe protecteur approprié Les fonctions hydroxy des amino-acides hydroxy peuvent être protégées par des groupes protecteurs convenables (pendant la totalité de la synthèse ou seulement pendant quelques opérations) ou peuvent être laissées non-protégées. Les groupes protecteurs sont susceptibles d'être éliminés par aeidolyse, saponification ou hydrogénolyse. Pour la protection des groupes amino on peut employer, par exemple, les groupes protecteurs suivants: benzyloxy- carbonyle, t-butoxycarbonyle, trityle, formyle, trifluoro- acétyle, o-nitrophénylsulphényle, 4-méthoxybenzyloxy- icarbonyle, 9-fluorénylméthoxycarbonyle ou 3,5-diméthoxy- -=,c'-diméthylbenzyloxycarbonyle Pour la protection des groupes carboxy on peut employer, par exemple, les groupes protecteurs suivants méthyle, éthyle, t-butyle, benzyle ou p-nitrobenzyle Pour la protection des groupes hydroxy on peut employer, par exemple, les groupes protecteurs suivants:acétyle, t-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, 2bromobenzyloxycarbonyle, tétrahydropyranyle, t-butyle, trityle, benzyle ou 2,-4-dichlorobenzyle. La condensation entre un groupe amino d'une molécule et un groupe carboxyle d'une autre molécule pour constituer la liaison peptidique peut être effectuée à l'aide d'un dérivé acyle activé comme un anhydride mixte, un azide ou un ester active, ou par condensation directe entre un groupe amino libre et un groupe carboxyle libre, en présence d'un agent de condensation comme-le dicyclo- hexylcarbodiimide, seul ou avec un agent empêchant la racémisation comme le N-hydroxysuccinimide ou le l-hydroxybenzotriazole. Les dérivés hydrazido ou hydrazido sunstitués conformes à l'invention sont préparés par condensation du peptide N-protégé ou d'un amino-acide avec un hydrazido convenablement substitué comme le carbazate de benzyle, le carbazate de t-butyle, le barbazate d'adamantyle, la phénylhydrazine ou l'adamantylhydrazine, ou par réaction du peptide N-protégé ou de l'hydrazide d'amino-acide avec un agent convenable d'alkylation comme le chlorure d'alkyle ou avec un agent convenable d'acylation comme le chloro- formate de benzyle, le chloroformate de t-butyle, le dicarbonate de di-t-butyle ou le fluoroformate d'adamantyle. La condensation peut se faire dans un solvant conmme le diméthylformamide, la pyridine, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne ou la N-méthyl-2pyrrolidone La température de réaction peut aller de -30 C à la tempéra ture ambiante La durée de la réaction est généralement de 1 à 120 heures Le schéma de la synthèse, les groupes protecteurs et les agents de condensation sont choisis de manière à éviter le risque de racémisation. Les réactions d'élimination de la protection se font selon des méthodes connues en soi dans la chimie des polypeptides Les peptides dans lesquels W représente OR- sont préparés, par exemple, à partir d'un amino-acide à C-terminal estérifié par un alcool approprié Les peptides dans lesquels W représente OH peuvent être préparés, par exemple, par hydrolyse de peptides dans lesquels W repré- sente OR Les peptides dans lesquels W représente NH 2, NHR ou NR 2 peuvent être préparés par aminolyse des esters correspondants ou à partir d'un amino-acide à C-terminal soumis à une amination par une amine appropriée. Selon la méthode en phase solide, on utilise un support polymère Le polymère est de préférence un copolymère de styrène avec 1 à 2 % en poids de divinyl- benzène comme agent de réticulation faisant que le polymère de polystyrène devient complètement insoluble dans la plupart des solvants organiques La synthèse commence à partir de l'extrémité à C-terminal du peptide, par fixation de l'amino-acide à une résine chlorométhylée, une résine hydroxyméthyle ou une résine benzhydrylamine Les groupes protecteurs de la chaîne amino et de la chaine latérale sont ceux qui ont été décrits pour la synthèse classique en solution. Au cours de la préparation des composés de l'invention, un amino-acide à groupe amine protégé est couplé à la résine chlorométhylée par l'intermédiaire d'un sel de Caesium ou à une résine hydroxyméthyle ou benzhy- drylamine à l'aide d'un agent de condensation comme le dicyclohexylcarbodiimide. Après le couplage initial, le protecteur du groupe amino est éliminé par un choix de réactifs qui comprennent l'acide trifluoroacétique ou des solutions d'acide chlorhydrique dans des solvants organiques à la température de la pièce Après élimination du protecteur, les amino-acides protégés restant sont couplés opérationpa opération dans l'ordre voulu jusqu'à obtention du peptide désiré Chaque amino-acide protégé est généralement mis à réagir dans un excès triple d'un activateur à groupe carboxy approprié comme le dicyclohexylcarbodiimide en solution dans, par exemple, des mélanges de dichlorure de méthylène: diméthylformamide. Lorsque la séquence désirée de l'amino-acide a été obtenue, le peptide est retiré du support en résine par traitement à l'aide d'un réactif comme l'acide fluorhydrique qui non seulement sépare les peptides de la résine mais sépare aussi la plupart des groupes subsistant protégeant la chaîne latérale Quand on se sert de résine chlorométhylée ou hydroxyméthylée, le traitement à l'acide fluorhydrique se traduit par la formation d'un acide peptidique libre (W =OH) Quand on emploie une résine benzhydrylamine, le traitement à l'aide d'acide fluorhydri- que fournit directement l'amide peptidique libre (W=NH 2). En variante, quand on se sert de résine chlorométhylée ou hydroxyméthylée, le peptide à chaîne latérale protégée peut être divisé par traitement de la résine peptidique à l'aide d'ammoniac ou d'und mono ou d'une dialkylamine pour donne l'amide ou l'alkylamide ou la dialkylamide à chaîne latéral protégée (W = NH 2, NHR, NR 2) La protection de la chaîne latérale peut être éliminée par l'une quelconque des méthodes connues Quand on prépare les esters de l'inventic (W=OR), on emploie les résines utilisées pour préparer l'acide (W=OH) et le peptide à chaîne latérale protégée est séparé à l'aide d'une base et de l'alcool approprié La protection de la chaîne latérale est éliminée ensuite de la façon habituelle. En variante, les acides et amides peptidiques peuvent être obtenus à partir des esters peptidiques par saponification ou ammoniolyse. Les composés de l'invention montrent une activité pharmacologique intéressante sur l'inhibition de la libération de la prolactine En plus, certains des composés de l'invention sont doués dés activités pharmacologiques suivantes: libération de ACTH et de A-endorphine, inhibition de la libération de l'hormone de croissance et de TSH L'inhibition de la sécrétion de la prolactine a été déterminée à la fois in vitro et in vivo; l'essai in vitro a été fait à l'aide de cellules pituitaires (provenant de rat ou de boeuf) suspendues dans des colonnes de Bio-gel; l'essai in vivo a été fait par mesure de l'inhibition de la sécrétion de base de la prolactine sérique chez les rats males et de l'inhibition de la 'sécrétion de la prolactine stimulée par succion sur des rats en période de lactation. L'inhibition de la libération de la prolactine a été déterminée in vitro à l'aide de la méthode décrite par P J Lowry dans J Endocrinol 63, 163 ( 1974). Les peptides synthétisés ont été capables d'inhiber de 60 à 80 % de la sécrétion de prolactine dans les cellules pituitaires de rats isolées et perfusées à une concentration allant de 10-4 à 10 6 M. Les composés de l'invention sont doués d'activi- té anxiolytique que l'on a déterminée par les modifications de l'activité spontanée qualitative et quantitative des rats selon la méthode décrite par A E Whimbey et V H. Denenberg dans J Comparative Physiology and Psychology, 63, 500-504 ( 1967). Les composés synthétisés, administrés par voie sous-cutanée à des rats à des doses allant de 20 mcg à mcg/kg, ont été capables de diminuer le niveau de l'anxiété induite par un nouvel environnement (en domaine ouvert) et d'augmenter l'activité exploratoire dans les environnements familiers (en cages d'habitation) L'invention concerne donc une composition pharmaceutique comprenant un composé,de l'invention ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier en mélange avec un diluant ou un porteur pharmaceutiquement acceptable; de plus, ces préparations peuvent étre du type à libération immédiate ou à libération retardée de la substance active. Les peptides préférés de l'invention sont les suivants 1 R-Pyr-Gly-ProPro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH 2 H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Serile-Asp-Leu-Ser-Le-Glu-Leu-NH 3 R-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-LeuSer-Leu-Glu-Phe-OH 4 9-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-GluPhe-NH, H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser- Leu-Gln-Leu-OH 6 EPyr-Gly-Pro-Pro-lle-Ser-Ile-Asp-Le -Ser-Leu-Gln-Leu-NH 7.-H-Pyr-Gly-ProPro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Ris-Leu-OH 8 R-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-:Leu-Ser-Leu-His-Leu-NH. 9 H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Phe-Glu-Leu-OH R-Pyr-Gly-ProPro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Phe-Glu-Leu-NH, 11 H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-SerIle-Asp-Èeu-Thr-Leu-Glu-Leu-OH 12 H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-LeuThr-Leu-Glu-Leu-NH 13 H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-Leu-GluLeu-Ou 14 H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Sér-Ile-Asn-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH 2 HPyr-Gly-Pro-Pro-ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH 16 H-Pyr-Gly-ProPro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH 17 H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-SerLeu-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH 18 H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-LeuSer-Leu-Glu-Leu-NH 2 19 H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-Leu-GluLeu-OH H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-L eu-NH 21 H-PyrGlu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH 22 H-Pyr-Glu-Pro-ProIle-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH 2 23 H-Pyr-Gln-Pro-Pro-Ile-Ser-IleAsp-Leu-Ser- Leu-Glu-Leu-OH 24 H-Pyr-Gln-Pro-Pro-Ile-Ser-Il e-Asp-Leu-SerLeu-Glu-Leu-NH 2 H-Gln-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH 26 R-Gln-Gly-Pro-Pro-Ile-ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH 2 27 H-PyrGly-Pro-Pro-Ile Ser Ile-Asp- Leu Ser- Phe- His Leu-OH -28 H-Pyi-Gl Y-ProPro-Ileger I Ile A Asp-Leu Serr Ppe H is -Leu NH 29. H-Pyr-Gly-Pro-Pro Ile-Ser IîAs I leu Asp-Leu-Th-Phe- His- Leu- OH H-y-l-r-r-l-e-l-Ap Lu Tr Pe Hs Lu N 31 H-Pyr-Gly-Pro-Pro Ile-Ser-Leu-Asp Leuehrphr-P he-His Leu OH 32 H-Pyr-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu Asp-Leu-T Thr-phe- His Leu-NH o 2 34 HPyr-Glu-Pro-Pro-Ileer Ler-Leu-Asp-Leu-Thrhr-P hes His-Leu H H-Pln-Glu-ProPro-Il e-Ser-Leu-Asp-Leu- Thr-Phe-His-Leu-NH H-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-SerLeu-Asp-Leu T-rhr-Phe H -His Leu- H 37 H-Gln-Glu-Pro Pro Ieg Ser-Ie -AsppLeu-Ser r- Leuu Glu Leu OH 38 H-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp- Leu- SerL Leu Glu- Leu-NH N 2 H-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu Glu Leu- NH 2 41 H-l-l-r-r-l-e-e-5-e-h-e-l-e-H 42 H-Glni-G 1 u-Pro-Pro-IleSer-Leu-Asp-Leu-Thr-Leu G Glu Leu-NH N 2 43 H-Gln Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-LeuAsp-Leu-Thr-Phe-Glu-Leu-OH 44 H-Gln-G 1 u-Pro-Pro-I 1 le-Ser-Leu-Asp-LeuThr-Phe-Glu Leu-NH H-Pyr Gly-Pro-ro-Ile-Se-Ile-Asp Leu-Ser-Lu-GJ u-O HPyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile'-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-OH 2 46 H-Pyr-Gly-ProPro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-NH 2 47 H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile Asp-Leu-Ser-Leu-His-OH 2 49 H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-I 1 e-Asp-Leu-SerLhe-u-Hi-H 2 59 H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Phe-Glu-OH 2 51 H-Pyr-Gly Pro-Pro-Ile-Ser-Ile Asp-Leu-Shr-heu-Glu-NH 2 52 H-Pyr-Gly-ProPro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-Leu-Glu-OH 2 252487 M 53 H-Pyr-Gly-Pro-Pro-ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-Leu-Glu-OH 54 R-Pyr-Gly-ProPro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-Leu-Glu-NH H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-GluLeu-Ser-Leu-G 'Alu OH 56 H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-LeuGlu-NH 2 57 H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ilé-Ser-Leu-Asp-Leu-S er-Leu-Glu-OH 58 HPyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp -Leu-Ser-Leu-Glu-NH 59 H-Pyr-Gly-Pro-ProIlé-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-OH H-Pyr-Gly-Pro-Pro -Ile-Ser-Phe-Asp-LeuSer-Leu-Glu-NH 2 61 H-Pyr-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-CH 62 H-Pyr-Glu-Po-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-NH 2 63 R-Pyr-Gln-ProPro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-OH 64 E-Pyr-Gln-Pro-Pro-Ile-Ser-IleAsp-Leu-Ser-Leu-G lu-NE H-Gln-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-OH. 66 R-Gln-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-NH 2 67 11-Gln-GluPro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-OU 68 H-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-SerLeu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-NH 2 69 R-pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-SerLeu'OH H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-NH 71 H-Pyr-Gly-ProPro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Phe-OH 742 H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-AspLeu-Ser-Phe-NH 2 73 H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-Leu-OH 74 HPyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-Leu-NH 2 H-Pyr-Gly-Pr a-Pro-IleSer-Ile-Asn-Leu-Ser-Leu-OH 76 H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-SerLeu-NH 77 H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Gl U-Leu-Ser-Leu-OH 78 E-Pyr-GlyPro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-Leu-NH 2 __II_ 79 H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Le u OH H-Pyr-Gly-Pro-ProIle-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu-NH 81 H-Pr-Gly-ro-Pro-le-Serphe-Asp Leu-seLeu-2 82 H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-Leu-OH 82 H Pyr-GlyPro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-Leu-NH 2 84 H-Pyr-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-îIeAsp-Leu-Ser-Leu-OH 84 H-Pyr-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-NH 2 87.-H-Pyr-Gln-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-OH 86 H-Pyr-Gln-Pro-ProIle-Ser-Ile -Asp-Leu-Ser-Leu-NH 2 89 H-Gln-Gly-Pro-Pro-Ile- Ser-leu-AspLeu-Ser-heu-OH H-Gin-Glu-Pro-Pro-I le-Ser-leu-Asp-Leu-Shr-Leu-NH 2 891 HGln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe O 92 H-Gln-Glu-Pro-Pro-IleSer-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-H 2 91 H-Pyr-G 1 ly-Pro-Pro-Ile-Ser-I 1 e-Asp-LeuSer-OH 94 H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-NH 2 H-yr-Gly Pro-PrIle-Sr-Ile-sn-Leu Ser 2 96 H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-NOH 97 H-Pyr-Gly Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-NH 2 98 H-Pyr-Gly-Pro-ProIle-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-OH 2 96 H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-leu-Asn-Leu-SerNH 2 H-Pyr-Gly-Pro Pro-Ile-Ser-Ileu-As-Leu-Ser-OH 2 101 H-Pyr Gly-Pro-ProIle-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-NH 2 102 H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-heu-Asp-LeuSer-OH 2 103 H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-NH 2 104 H-Pyr-GlyPro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu -Ser-OH 2 31500-9000 O M H-Pyr-Gln-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-OH 106 H-Pyr-Gln-Pro-Pro-IleSer-Ile-Asp-Leu-Ser-NR 107 H-Gln-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-OH 108 H-Gln-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-NH 2 109 H-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Àsp-Leu-Thr-OH- H-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-NH 111 H-Gly-Pro-Pro-Ile-SerIle-Asp-Leu-Ser-OH 112 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Il-e-Asp-Leu-Ser-NH- 113 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-OH 114 H-Gly-Pro-Pro-Ile-SerIle-Asp-Leu-Thr-NH 2 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-OH 116 H-GlyPro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-NH 117 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-LeuSer-OH 118 R-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-NH 2 119 H-Gly-Pro-ProIle-Ser-L 6 u-Asp-Leu-Ser-OH H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu'Asp-Leu-Ser-NH 121 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-OH 122 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-PheAsp-Leu-Ser-NH 2 123 H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-OH 124 H-GluPro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-NH 2 -H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-LeuThr-OH 126 H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-NH 127 H-Gly-Pro-Pro-IleSer-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-OH 128 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp'Leu-Ser-LeuNH 129 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Phe-OH H-Gly-Pro-Pro-Ile-SerIl'e-Asp-Leu-Ser-Phe-NH 131 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-Leu-OU 132 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Th-r-Leu-NE 2 133 H-Gly-Pro-Pro Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-Leu-OH 134 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-SerLeu-NH H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-Leu-OH 136 H-Gly-Pro-Pro-IleSer-Ile-Glu-Leu-Ser-Leu-NH 2 137 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu'Asp-Leu-SerLeu-OH 138 9-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu-NH 2 139 H-Gly-ProPro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-Leu-OH H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-SerLeu-NH 141 H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-OH 142 H-Glu-Pro-ProIle-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-NH 2 143 H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-LeuThr-Phe-OH 144 H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-NH H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-OH- 146 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-NH 2 147 H-Gly-Pro-ProIle-Ser-Ile-Asp-Leu-Set-Leu-His-OH 148 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-LeuSer-Leu-His-NH 149 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Phe-Glu-OH H-GlyPro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Phe-Glu-NH 2 151 H-Gly-Pro-Pro-Ile-SerIle-Asp-Leu-Thr-Leu-Glu-OH 152 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-LeuGlu-NH, 153 H-Gly-Pro-P'ro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-Leu-Glu-OH 154 H-GlyPro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-Leu-Glu-NH 2 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-IleGl -Leu-Ser-Leu-Glu-OH 156 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-Leu-GluNH 157 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-OH- 158 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu-Gl U-NH 159 H-Gly-Pro-ProIle-Ser-Phe-Asp-Leu-Se-r-Leu-Glu-OH H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp -Leu'Sèr-Leu-Glu NH 161 H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-OH 162 H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-'NH 163 H-Glu-Pro-Pro IleSer-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-OH 164 H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-ThrPhe-His-NH 2 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-L'eu-OH 166 HGly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp -Leu-ger-Leu-Glu-Leu-NH 167 H-Gly-Pro-Pro-IleSer-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Phe-OH 168 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-LeuSer-Leu-Glu-Phe-NH 169 il-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-His-LeuOH R-Gly-Pro-Pro-Ile Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-His-Leu-NH 2 171 H-Gly-ProPro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Phe-Glu-Leu-OH 172 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-IleAsp-Leu-Ser-Phe-Glu-Leu-NH 2 173 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-ThrLeu-Glu-Leu-OH 174 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-lhr-Leu-Glu-Leu-NH 2 -H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser- tlle-Asn-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH' 176 H-Gly-ProPro-Ile-Ser-ilè -Asn-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH 177 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-IleGlu-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH 178 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-I le-Glu-Leu-Ser-LeuGlu-Leu-NH 179 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH H-GlyPro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH 2 181 H-Gly-Pro-Pro-IleSer-Phe-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH 182 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-LeuSer-Leu-Glu-Leu-NH 183 H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu- LeuOH 184 H-Glu-Pro-Pro-Ile-ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu Leu- NH 2 H-Glu-Propro-Ile-Ser -Leu-Asp-Leu-Thr-phe-His-Leu-OH 186 H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-LeuAsp-Leu-Thr-phe-His-Leu-NH 2 On donnera maintenant, uniquement à titre d'illustration, quelques exemples de préparation de peptides conformes à l'invention Les valeurs Rf ont été déterminées sur des plaques préenduites d'une couche de gel de silice F 254 (Merck) d'une épaisseur de 0,25 mm et d'une longueur de 20 cm, à l'aide du mélange d'étalement suivant: Mélange A: n-butanol:acide acétique:eau ( 4:1:1 en volume) Mélange B: chloroforme:méthanol:hydroxyde d'ammonium à 32 % ( 65:45:20 en volume) L'analyse par chromatographie en couche mince a été effectuée à une température allant de 18 à 25 C; les valeurs R 1 peuvent changer par conséquent de + 5 %. L'analyse par chromatographie liquide sous pres- sion élevée a été effectuée sur une colonne Hibar Lichrosorb R 9-18 ( 5 p) à l'aide de: Eluant A: KH 2 PO 4 0,02 M, p H 7, 10 % acétonitrile Eluant B: KH 2 PO 4 0,02 M, p H 7, 60 % acétonitrile. Phase mobile: mélange de A et de B pour donner une solution contenant 10 % de B. Accroissement en pourcentage de B de 10 % à 60 % en 25 minutes. L'électrophorèse sur papier à haute tension a été effectuée à l'aide d'un appareil Pherograph-Original- -Frankfurt Type 64 sur du papier Schleicher et Schull n 2317 au p H 5,8. (pyridine:acide acétique:eau 45:5:450 en volume) 32,5 V/cm). La mobilité électrophorétique (E 5,8) est donnée par rapport à l'acide glutamique. La synthèse sur un support polymère peut se faire, par exemple, selon l'une des procédures suivantes: Procédure A Préparation de l'ester polystyrène-hydroxy- méthyl-Boc-(AA) n (AA) n_ (AA)1. La résine polystyrène chlorométhylée est estérifiée à l'aide du premier amino-acide Boc (Boc-AA 1-OH) selon Gisin, Helv Chim Acta, 56, 1476 ( 1 73) L'ester de polystyrène est traité conformément au schéma A ci-dessous pour incorporation de Boc-(AA)2-OH Boc(AA)n-OH afin de donner la résine indiquée en titre. Schéma A 1 Lavage trois fois avec dichlorométhane. 2 Traitement deux fois pendant 1 minute avec le mélange acide trifluoroacétique:dichlorométhane ( 40:60 en volume). 3 Traitement pendant 30 minutes avec le mélange acide trifluoroacétique:dichlorométhane ( 40:60 en volume). 4 Lavage 4 fois avec dichloroéthane. Traitement deux fois pendant 1 minute avec la solution % de N-méthylmorpholine dans du dichlorométhane. 6 Traitement pendant 5 minutes avec la solution à 10 % de N-méthylmorpholine dans du dichlorométhane. 7 Lavage 8 fois avec du dichlorométhane. 8 Addition de 2 ou 3 équivalents de l'anhydride symétrique du dérivé amino-acide correspondant, préparés conformé- ment à Hagenmayer et Frank, Hoppe-Seyler's Z Physiol. Chem, 353, 1973, ( 1972), en solution dans du dichlorométhane Durée de la réaction 0,5 à 2 heures. 9 Lavage 3 fois avec du dichlorométhane. Lavage 3 fois avec de l'isopropanol. 11 Lavage 3 fois avec du dichlorométhane. 12 Essai par la réaction à la ninhydrine selon Kaiser et ai, Annal Biochem, 34, 595, ( 1970) Dans le cas de réaction incomplète on répète les opérations 4 à 11. Procédure B Préparation de l'ester de polystyrène-hydroxy- méthyl-H-(AA)n (AA)ni (AA)i Après introduction du dernier dérivé aminoacide selon le schéma A (procédure A), on répète les opérations 1 à 7 du schéma A et on lave 4 fois avec de l'isopropanol. 252487 E Procédure C Préparation de la résine benzhydrylamine- -Boc-(AA)n (AA) n-l'" (AA)i Un amino-acide Boc-(AA) -OH est fixée à une résine benzhydrylamine à l'aide de dicyclohexylcarbodiimide, comme décrit par Pietta et al, J org Chem 39, 44 ( 1974). Les groupes amino qui n'ont pas réagi sont acétylés à l'aide du mélange anhydride acétique:pyridine:dichlorométhane ( 2:1:10 en volume) L'amide de polystyrène est traité ensuite selon le schéma A (procédure A) pour l'incorpora- tion des autres résidus d'amino-acides afin que l'on obtienne la résine indiquée en titre. Procédure D Préparation de la résine benzhydrylamine- -H (AA) n-l' (AA)1 On opère selon la procédure B en partant de la résine peptidique de la procédure C. Exemple 1 Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH sous forme de sel de sodium ( 1) 1 g de résine-peptide obtenue par la procédure A ayant la séquence désirée des résidus d'amino-acide (introduib comme Boc-Leu-OH, Boc-Glu(O Bzl)-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Leu-OH, Boc Asp(O Bzl) -OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Pro-OH, Boc-Pro-OH, Boc-Gly-OH, H-Pyr-OH dans cet ordre) a été mis en suspen- sion pendant 1 heure à O C dans 10 ml d'acide fluorhydrique anhydre (distillé sur 500 mg de trifluorure de cobalt) contenant 1 ml d'anisol. L'acide fluorhydrique a été éliminé sous pres- sion réduite et l'anisol a été enlevé par lavage avec de l'éther diisopropylique ( 3 xl O ml) Le peptide brut a été retiré de la résine à l'aide de diméthylformamide ( 3 xl O ml) et purifié par filtration sur gel Sephadex LH-20 à l'aide de diméthylformamide comme éluant et par chromatographie à échange sur DEAE-Sephadex A-25 à l'aide d'un tampon à l'acétate d'ammonium au p H 6 comme éluant Le produit a été transformé en sel de sodium à l'aide d'un excès de bicar- bonate de sodium, dessalé sur Sephadex G-15 et lyophilisé. - On a obtenu 0,120 g du peptide ( 1). R 1 A 0,17; Rf B 0,44; E 58 0,60 Glu; Rt (HPLC) ca 15 ' Rapports des amino-acides: Asp 0,99; Ser 1,94; Glu 1,96; Pro 1,98; Gly 1,01; Leu 2,96; Ile 1,97. Exemple 2 Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH 2 sous forme de sel de sodium ( 2) 1 g de résine-peptide obtenue selon la procédure C ayant la séquence désirée des résidus d'amino-acides (introduits comme Boc-Leu-OH, Boc-Glu(O Bzl)-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Ser-(Bzl)-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Asp(O Bzl)-O Hl Boc-Ile-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Pro-OH, Boc-Pro-OH, Boc-Gly-OH, H-Pyr-OH, dans cet ordre) a été mis en suspen- sion pendant 1 heure dans 10 ml d'acide fluorhydrique anhydre (distillé sur 500 mg de trifluorure de cobalt) contenant 1 ml d'anisol. L'acide fluorhydrique a été éliminé sous pression réduite et l'anisol a été enlevé par lavage avec de l'éther diisopropylique ( 3 x 10 ml) Le peptide brut a été extrait de la résine à l'aide de diméthylformamide ( 3 x O 10 ml) et purifié par filtration sur gel Sephadex LH-20 à l'aide de diméthyl- formamide comme éluant, et par chromatographie à échange d'ionssur DEAESephadek A-25 à l'aide d'un tampon à l'acétate d'ammonium au p H 6 comme éluant Le produit a été transformé en sel de sodium au moyen d'un excès de bicarbonate de sodium, dessalé sur Sephadex G-15 et lyophilisé. On a obtenu 0,130 g du peptide ( 2). E 58: 0,30. ,8 Rapports des amino-acides': Asp 0,98, Ser 1,95; Glu 1,97; Pro 1,96; Gly 1,00; Leu 2,94; Ile 1,98. Exemple 3 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH sous forme de sel de sodium ( 165) 1 g de résine-peptide obtenue par la procédure B ayant la séquence voulue des résidus-d'amino-acides (introduits comme Boc-Leu-OH, Boc-Glu(O Bzl)-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Asp(O Bzl) -OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Pro-OH, Boc-Pro-OH, BocGly-OH dans cet ordre) a été mis en suspension pendant 1 heure à O C dans 10 ml d'acide fluorhydrique anhydre (distillé sur 500 mg de trifluorure de c obalt) contenant 1 ml d'anisol. L'acide fluorhydrique a été éliminé sous pres- sion réduite et l'anisol a été enlevé par lavage avec de l'éther diisopropylique ( 3 xl O ml) Le peptide brut a été extrait de la résine à l'aide de diméthylformamide ( 3 xl O ml) et purifié par filtration sur gel Sephadex LH-20 à l'aide de diméthylformamide comme éluant et par chromatographie à échange d'ionssur CH-Sephadex C-25 à l'aide d'un tampon à l'acétate d'ammonium au p H 4 comme éluant Le produit a été transformé ensuite en sel de sodium avec un excès de bicarbonate de sodium, dessalé sur Sephadex CI-15 et -lyophilisé. On a obtenu 0,110 g de peptide ( 165). Rf A 0,16, Rf B 0,44, E 5 8 0,34; Rt (HPLC)Ca 17 ' Rapports des aminoacides: Asp 0,98; Ser 1,97; Glu 1,00; Pro 1,99; Gly 0,99, Leu 2,97; Ile 1,98. Exemple 4 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH 2 sous forme de sel de sodium ( 166) 1 g de résine-peptide obtenue par la procédure D ayant la séquence voulue des résidus d'amino-acides (introduits comme Boc-Leu- OH, Boc-Glu(O Bzl)-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Leu OH, Boc-Asp(O Bzl)-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Pro-OH, Boc-Pro-OH, Boc-Gly-OH dans cet ordre) a été mis en suspension pendant 1 heure à O C dans 10 ml d'acide fluorhydrique anhydre (distillé sur 500 mg de trifluorure de cobalt) contenant 1 ml d'anisol. L'acide fluorhydrique a été éliminé sous pres- sion réduite et l'anisol a été enlevé par lavage à l'aide d'éther diisopropylique Le peptide brut a été extrait de la résine à l'aide de diméthylformamide ( 3 x 10 ml) et purifié par filtratidn sur gel Sephadex LH-20 à l'aide de diméthylformamide comme éluant et par chromatographie à échange d'ionssur CH-Sephadex C-25 à l'aide d'un tampon à l'acétate d'ammonium au p H 4 comme éluant Le produit a été transformé ensuite en sel de sodium à l'aide d'un excès de bicarbonate de sodium, dessalé sur Sephadex G-15 et lyophilisé On a obtenu 0,110 g du peptide ( 166). E -' O ,8 O Rapports des amino-acides: Asp 0,98; Ser 1,97; Glu 0,99; Pro 1,97; Gly 1,00; Leu 2,96; Ile 1,96. Exemple 5 Préparation de H-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr- -Phe-OH sous forme de sel de sodium ( 89) 1 g de résine-peptide obtenue par la procédure B ayant la séquence voulue des résidus d'amino-acides (Boc-Phe-OH, Boc-Thr(Bzl)-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Asp(O Bzl)-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Pro-OH-Boc-Pro- -OH, Boc-Glu(O Bzl)-OH, Boc-Gln-OH, dans cet ordre) a été mis en suspension pendant 1 heure à O C dans 10 ml d'acide f fluorhydrique anhydre (distillé sur 500 mg de trifluorure de cobalt) contenant 1 ml d'anisol. L'acide fluorhydrique a été éliminé sous pres- sion réduite et l'anisol a été enlevé par lavage ( 3 xl O ml) à l'aide d'éther diisopropyiique Le peptide brut a été extrait de la résine à l'aide de diméthylformamide ( 3 xl O ml) et purifié par filtration sur gel Sephadex LH-20 à l'aide de diméthylformamide comme éluant et par chromatographie à échange d'ionssur CH-Sephadex C-25 à l'aide d'acétate d'ammonium au p H 4 comme éluant Le produit a été converti ensuite en sel de sodium à l'aide d'un excès de bicarbonate de sodium, dessalé sur Sephadex G-15 et lyophilisé. On a obtenu 0,130 g du peptide ( 89). Rf A 0,22, Rf B 0,45, E 58 0,75, Rt (HPLC)ca 12 ' Rapports des aminoacides: Asp 0,99; Thr 0,88; Ser 0,96; Glu 1,98, Pro 1,98, Leu 2,00; Ile 0,98; Phe 0,99. De manière similaire on a préparé les composés suivants: VI) Pyr-Gly-ProPro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-OH Sel de sodium( 45) E 58 0,63 y 8 Rapport des amino-acides: Asp 0,98; Ser 1,96; Glu 1,98; Prol 99; Gly 1,00; Leu,97; Ile 1,98. VII) Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-NH 2 Sel de sodium ( 46) E 58 0,30. ,8 Rapport des amino-acides: Asp 0,99; Ser 1,95; Glu 1,97,; Pro 1,98; Gly 1,00; Leu 1,98; Ile 1,97. VIII) Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-OH Sel de sodium ( 69) E 5,8 0,32 Rapport des amino-acides: Asp 0,98; Ser 1,97; Glu 0,98, Pro -1,98, Gly 1, 00, Leu 1,99. IX) Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-NH 2 r 2524878 Sel de sodium ( 70) t E 5,8 0,15. Rapport des amino-acides Asp 0,99, Ser 1,98; Clu 0,99; Pro 1 > 97; Cly 1 % 00; Leu 1,99; Ile 1,99. X) Pyr-Cly-Prô-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu Ser-OH Sel de sodium ( 91) E 5, 0,35. Rapport des amino-acides Asp: 0,97; Ser 1,96; Glu 0,97; Pro 1996; Gl Y 0, 99; Leu 1,00; Ile 1,98. XI) Pyr-Gly-Pro Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-NH 2 Sel de sodium ( 92) E 5,8 0,16. Rapport des amino-acides Asp 0,98, Ser 1,97; Glu 1,01; Pro 1,97; Gly 1,00; Leu 1,00; Ile 1,97, XII) H Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp Leu-Ser -OH *Sel'de Sodium ( 111) E 8 0,18. Rapport des amj no acides Asp 0,99; Ser 1,98; Pro 1,99; Gly 1,01; Leu 1, 00; Ile 1,99. XIII) H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Se r-NH 2 Sel de sodium E 5, ca 0. Rapport des amino-acides Asp 0,98; Ser 1,98; Pro 1,98; Gly 0,99; Leu 1,00, Ile 1,98. XIV) H-Cly-Pro-Pro-I le-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-OH Sel de sodium E 518 0,15 Rapport des amino-acides Asp 0,99; Ser'1,97; Pro 1,99; Cly 1,00; Leq 1,99; Ile 1,98. XV) H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-NH 2 Sel de sodium E 5, ca 0. Rapport des axnino-acides Asp 0,98; Ser 1,97; Pro 1,97; Gly 1,00; Leu 2, 00; Ilie 1,99. XVI) H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile- Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-OH Sel de sodium ( 145) E 5, 0,32. Rapport des amino-acides Asp 0,99; Ser 1,98; Glu 0,97; Pro 1,98; Gly 1,00; Leu 2,01; Ile 1,99-. XVII) H Cly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu- Glu-NH 2 Sel de sodium ( 146) E 5,8 0,y 16. Rapport des aminc-acides Asp 0,98; Ser 1,98; Glu 0,98; Pro 1,99; Cly 1,00; Leu 1,98; Ile 1,98. XVIII) Pyr Cly-Pr 9-Pro Ile-Ser-Ile Asn-Leu-Ser-Leu-Clu- L e u-O O H Sel de sodium ( 13) E 5, 0,28. Rapport des amino-acides Asp 0,99; Ser 1,99; Clu 1,99; Pro 1,93; Gly 1,00; Leu 2,97; Ile 1,97. XIX) Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu -Ser-Leu-Glu Leu-NH 2 Sel de sodium ( 111 E 5 j 8 0,14. Rapport des amnino-acides' Asp 0,99; Ser 1,97; Glu 1,97; Pro 1,99; Gly 1, 00; Leu 2,98; Ile 1,99. XX) Pyr-Gly-Pro-P*ro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Cln- Leu-OH Sel de sodium ( 5) ES,8 0,28. *paport des ainino-acides Asp 0,97; Ser 1,-98; Glu 1-,96; Pro 1,97; Gly 1, 00; Leu 2, 97; Ile 1,97. XXI) Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Il e-Asp-Leu-Ser-Leu-Gln- Leu-NH Sel desodiu IT ( 6) E 5,8 0,14 - Rapport des amino-acides Asp 0,98; Ser 1,97; Glu 1,97; Pro 1,99; Gly 1,00; Leu 3,01; Ile 1,99. XXII) Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp'-Leu-Ser-Leu-Glu- Phe-OH Sel de sodium ( 3 e Rf A 0,16; Rf B 0,42; E 58 0,60 Rapport des amino-acides: Asp 0,99; Ser 1,95; Clu 1,99; Pro 1,98; Gly 1,00; Leu 197;-Ile 1,98; Phe 1,00. XXIII) Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu- Phe-NH Sel de sodium( 4) E 5,8 0,30 Rapport des amino-acides: Asp 0,98; Ser 1,98; Clu 1,96; Pro 1,98; Cly 1 > 01; Leu 1,99; Ile 1,98; Phe 1,00. Exemples 24 à 186 En utilisant des matières de départ correspon- dantes et en passant par des intermédiaires correspondants, on a obtenu de manière analogue à celle des exemples ci- -dessus les peptides identifiés ci-dessus par les n s 7 à 12, 15 à 44, 47 à 68, 71 à 90, 93 à 110, 113 à 126, 129 à 144, 147 à 186. REVENDICATIONS 1 Peptide de formule: X-A-Pro-Pro-Ile-Ser-B-C-Leu-D-E-F-G-W dans laquelle: X représente un atome d'hydrogène, un groupe protégeant l'azote terminal de type acyle, uréthane aromatique, alkyle, aralkyle ou uréthane aliphatique ou un résidu neutre de L-amino-acide, le groupe amino libre du résidu étant éventuellement protégé par un groupe de protection de l'atome d'azote terminal du type cité ci-dessus, A représente un résidu de L-amino-acide ou un résidu de glycine, B représente un résidu neutre de L-amino-acide, C représente un résidu neutre de L-amino-acide ou un résidu acide de L-aminô-acide, D représente un résidu de L-amino-acide qui contient dans la chaîne latérale un groupe hydroxyle alcoolique, le dernier pouvant être libre ou protégé par un groupe de protection usuel pour la fonction hydroxy, E représente une liaison de valence ou un résidu neutre de L-amino-acide, F représente une liaison de valence ou un résidu de L-amino-acide, G représente une liaison de valence ou un résidu neutre de L-amino-acide, W représente un groupe hydroxy, un groupe amino ou un groupe de formule OR, NHR, NR 2 ou NH-NH-R' dans lesquelles R représente un groupe alkyle à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique (incluant un anneau fondu ou ponté) ayant jusqu'à 11 atomes de carbone et étant substitué ou non-substitué, un groupe phényle, un groupe aralkyle ayant de 6 à 8 atomes de carbone; R' représente un atome d'hydrogène, l'un quelconque des groupes que R peut représenter, un groupe alkényle ayant de 3 à 8 atomes de carbone; un groupe acyle aliphatique à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique ayant de 1 à 11 atomes de carbone, non-substitué ou substitué par un groupe hydroxy ou amino ou un atome d'halogène, un groupe acyle aromati- que, non-substitué ou substitué par un groupe hydroxy ou amino ou un atome d'halogène, un groupe de type uréthane aliphatique à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique ayant de 3 à 11 atomes de carbone, ou un groupe de type uréthane aromatique et tout sel pharmaceutiquement acceptable de ce peptide. 2 Peptide selon la revendication 1 dans lequel X représente un atome d'hydrogène, un groupe formyle, acétyle, trifluoroacétyle, propionyle et benzoyle, un groupe benzyloxycarbonyle (Z), 4-nitrobenzyloxycarbonyle, 4méthoxybenzyloxycarbonyle, 2,4-dichlorobenzyloxycarbonyle, 2bromobenzyloxycarbonyle, 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc) et 3,5diméthoxy-OC, oct-diméthylbenzyloxycarbonyle (Ddz), ou un groupe t-butyloxycarbonyle (Boc), 1-méthyl- -cyclobutyloxycarbonyle, adamantyloxycarbonyle et isobornyloxycarbonyle, ou un groupe trityle, benzyle (Bzl), méthyle et isopropyle ou Pyr, Gln, Pro et un acide 2-oxo-L- pipécolique, A représente Glu, Gln ou Gly, B représente Ile, Leu, Nle, Val et Phe, C représente Asn, Gln, Asp et Glu, D représente Ser, Hse et Thr et, quand le groupe hydroxy du résidu représenté par D est protégé, il l'est par un groupe t-butyle, trityle, benzyle, 2,4-dichlorobenzyle, benzyloxy- carbonyle, 2-bromobenzyloxycarbonyle, tétrahydropyranyle, tbutyloxycarbonyle ou un groupe acyle inférieur comme un groupe formyle, acétyle, trifluoroacétyle, propionyle, benzoyle, E représente Phe, Leu et Nle ou une liaison de valence, F représente Glu, Gln et His ou une liaison de valence, G représente Leu et Phe ou une liaison de valence, W représente un groupe hydroxy, un groupe amino ou un groupe de formule OR, NHR, NR 2 ou NH-NH-R' dans lesquelles R repré- sente un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, isobutyle, t butyle, 2,2,2-trifluoro- éthyle, cyclohexyle,,adamantyle, phéiyle, benzyle et phénéthyle, R' représente un atome d'hydrogène, un groupe allyle ou pentényle ou l'un quelconque des groupes spécifiquement indiqués ci-dessus représentés par R, ou un groupe formyle, acétyle, trifluoroaçcétyle; propionyle, butyryle, adamantyl- carbonyle, benzoyle, phénylacétyle et cinnamyle, ou un groupe benzyloxycarbonyle (Z), 4-nitrobenzyloxycarbonyle, 4méthoxybenzyloxycarbonyle, 2,4-dichlorobenzyloxycarbonyle, 2bromobenzyloxycarbonyle, 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), et 3,5diméthoxy-","'-diméthylbenzyloxycarbonyle (Ddz); un groupe t-butyloxycarbonyle (Boc), 1-méthyl- -cyclobutyloxycarbonyle, adamantyloxycarbonyle et isobornyloxycarbonyle; - et tout sel pharmaceutiquement acceptable de ce peptide. 3 Peptide selon la revendication 1 qui est le H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-SerIle-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH. 4 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un peptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce peptide en mélange avec un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable.