FR 2528837 A1 19831223 FR 8210630 A 19820618 .1 252883 ? Arylacétyl butanolides, et leurs dérivés pyridazinones utilisables comme médicaments, et procédés pour leur fabrication La présente invention concerne de nouveaux butanolides et leur dérivés pyridazinones qui présentent des propriétés pharmaceutiques intéressantes, ainsi que des procédés pour leur fabrication. L'invention vise plus particulièrement les arylacétyl butanolides, aryl-4acétyl-3-butanolide-4, dihydro-4,5 ( 2 H) IO pyridazinone-3, arylidène-5 ( 2 H,4 H) pyridazinone-3. De nombreuses pyridazinones-3 ont été préparées au cours des dix dernières années; beaucoup d'entre elles ont manifesté une activité sur le systnème cardio-vasculaire comme antihypertenseurs, mais aussi dans d'autres domaines: I 5 analgésie, inflammation, système nerveux central Plus de la moitié des produits préparés ont en outre été étudiés comme herbicides. Diverses substitutions ont été pratiquées sur le cycle de la pyridazine, mais les composés substitués en position -5 sont peu nombreux en raison de leur difficulté d'accès. La présente invention a pour but de nouveaux composés -pyridazinones-3 présentant notamment une activité pharma- ceutique originale cardiovasculaire et sédative. Ces composés peuvent être obtenus suivant l'invention à partir d'arylacétyl butanolides qui constituent, de ce fait, des produits intermédiaires très intéressants pour l'indus- trie chimique et pharmaceutique. La présente invention a pour objet de nouveaux compo- sés aryl-4-acétyl-3 butanolide-4, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule CH 3 4 R 3 ' .2 2528837 dans laquelle: R 1 = H, F,Cl, NO 2 ou OCH 3 R 2 = H, Cl, NO 2, CF 3 ou OCH 3 R 3 =H,F,Cl, CH 3, NO 2, OCH 3 ou OH R 4 = H ou OCH 3 R 5 = H ou C 1 R 1, R 2, R 3, R 4 et R 5 pouvant être identiques ou différents, R 2 et R 3 pouvant être combinés en un pont O-CH 2-O Ces composés peuvent être préparés par un procédé suivant l'invention dans lequel on fait réagir 1 'o. angélicalactone par condensation avec un aldéhyde aromatique enprésenoed'un acide de Lewis avec réarrangement en acyl butanolide. L'invention a également pour objet de nouveaux dérivés pyridazinones constitués par des dihydro-4,5 ( 2 H) pyridazinones-3 répondant à la formule 2 1 CH 3 N \ R 3 R 6 NH R R 5 ' dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4 et R ont la significa- tion suivante: R 1 =H, F, C 1, NO 2 ou CH 3 R 2 =H, C 1, NO 2, CF 3 ou OCH 3 R 3 =H,F, C 1, CH 3, NO 2, OCH 3 ou OH A 3. R = H ou OCH R = H ou Cl R =CHOH 4 3 5 6 R 1, R 2, R 3, R et R pouvant être identiques ou différents 2#3 4 5 R et R pouvant être combinés en un pont O-CH 2 -0 2 3 2 On peut fabriquer ces dérivés par un procédé suivant l'invention dans laquelle on fait réagir un aryl-4 acétyl-3 butanolide-4 avec l'hydrate d'hydrazine dans un solvant organique polaire. L'invention a encore pour objet de nouveaux dérivéspyridazinones constitués par des arylidène-5 ( 2 H,4 H) pyridazinone-3 répondant à la formule: CH 3 R R i 3 N dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4 et R 5 ont la significati Dn Fuiva RI=H, F,CL, NO 2 ou CH 3 R 2 = H, Cl, NO 2, CF 3 ou OCH 3 R 3 = H, F,CL,CH 3, NO 2 OCH ou OH R 4 = H ou OCH R = H cur 3 3 2# 3 4 3 5 R 6 = CH. Ces derniers derivés peuvent être obtenus suiva. l'invention par déshydratation de la dihydro 4,5 ( 2 pyridaczo Parmi les dérivés pyridazinones qui font l'obje de l'invention, il semble qu'un intérêt tout particulier soit présenté par les dérivés dans lequel: Ri = H ou Cl R 2 = H C 1 ou CF 3 R 3 = Cl ou NO R 4 = H ou C 1 et encore plus lorsque R 1 et R 5 = Cl alors que R 2, R 3 et R = H L'inventionaenfin pour objet de nouveaux médicaments à faible activité neuroleptique mais provoquant une forte augmentation du débit fémoral caractérisés en 4 2528837 ce qu'ils renferment une quantité efficace d'au moins un dérivé pyridazinone suivant l'in ention. A cet égard,il semble qu'un intérêt tout parti- culier soit présenté par les médicaments renfermant une proportion pharmaceutiquement active de méthyl-6-(dichloro 2 ', 6 ' benzylidène 1 ') 5 ( 2 H, 4 H) pyridazinone-3 et/ou de méthyl-6 (dichloro 2 ', 6 ' phenyl hydroxyméthyl 1 ')-5 dihydro 4,5 ( 2 H) pyridazinone-3. Suivant l'invention l'aryl-4-acétyl-3 butanolide-4 qui fait l'objet de l'invention peut être obtenu par conden- aromatique sation entre un aldéhyde/et 1 ', -angélicalactone. Cette dernière joue le rôle de générateur de carbanion qui attaque le carbone du carbonyle aldéhydique. Cette réaction n'est possible qu'en présence d'un acide de Lewis, généralement le trifluorure de bore; celui-ci, en renforçant la densité de charge positive sur le carbone du carbonyle aldéhydique permet son attaque par 1 'l -angélicalactone L'intermédiaire formé se réarrange ensuite en ?-acyl butanolide. R 2 RR 1 R 2 R CH 3 O N H C 3 Q\ R 3 C + E 3 - 3 y I R 4 R 5 R 4 R 5 Exemple 1: Préparation de l'aryl-4 acétyl-3 butanolide-4 (ou (dichloro-2 ', 6 ' phényl)-4 acétyl-3 butanolide-4) Dans un réacteur d'un litre, on introduit 0,05 mole d'ç angélicalactone et 0,05 mole d'aldéhyde en solution dans 200-ml de chlorure de méthylène On ajoute goutte à goutte pendant trente minutes, sous agitation, une solution de 0,05 mole d'éthérate de trifluorure de bore dans 100 ml de chlorure de méthylène à température ambiante; l'agitation 2528837 est maintenue pendant 70 heures. On procède alors à l'addition de 300 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium sous vive agitation. Il se forme un trouble et l'agitation est maintenue pendant encore quinze minutes Le contenu est transvasé dans une ampoule à décanter et on sépare les deux phases La phase organique est recueillie et séchée une nuit sur sulfate de sodium, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le butanolide peut alors se prendre en masse, auquel cas, il est recueilli directement puis recristallisé dans l'éthano dans les autres cas, le résidu huileux est transvasé dans un bécher et cristallisé en présence d'éthanol à basse tempéra- ture (-200) Certains dérivés enfin ont été séparés par chro- matographie sur couche épaisse. Le produit brut est en général recristallisé dans l'éthanol. Exemple de butanolides préparés suivant l'exemple 1 CH 3 À R 2 R 1 2 = R 3 O Point : N : R 1: R 2: 3 R 4 R Points C 1: H: H: H: H H:liquid À: H: H:: :2: H: H: CH 3: H H: 600 C 3 Ci H H H H 560 C 4: H: Cl: H: H H: 81 C : 5 : H: H: Cli H H: 66 C : 6: C 1: H H: H Cl: 101 C N a R 1 :1 :8 :9 :10: :1 il :12: :13 - -14: : 15:16- 17: F. NO 2 H H H H H OCH 3 H R 2 H R H H: F H: H H la NO 2: H H N: CF 3: H H: O 0 CH 3: OC H: O O CH 2-O H 3. 3. 3. 0 I R 4 R 5 oc H H -30: H H: 37: H Cl: 68: H H:116: H H:15 H H:47: H H:Sl: H H:135: OCH 3 H 85: H H:65: H H:l OS: Suivant l'invention, ( 2 H) pyridazinonoe-3 à partir des on prépare loedihydro 4,5 aryl-4 acétyl-3 butanolide 9-4 que l'on met à réagir avec lhyrdrate d'hydrazine dans un solvant organique polaire, préférentiellement un alcool inférieuz /H 3 O =C 0 H 2 N-NH 2 CH 3 N R R 7 2528837 Exemple 2: Méthyl-6 (dichloro 2 ', 6 ' phényl hydroxyméthyl-l' -5 dihydro-4,5 ( 2 H) pyridazinone-3 Dans un ballon de 250 ml, on dissout à chaud 0,01 mole de dichloro 2 ', 6 ' phényl-4 acétyl-3 butanolide-4 dans I minimum d'éthanol; après dissolution complète, on ajoute 0,C mole d'hydrate d'hydrazine L'ensemble est porté à reflux sou agitation pendant 2 heures La pyridazinone correspondante précipite par refroidissement Il est parfois nécessaire d'évaporer auparavant une partie du solvant Le produit brut est recristallisé dans l'éthanol. C Hi ci 3 N CHOH H Rendement: 90 % P M = 287 F = 211 C Analyse pour C 12 H 1202 N 2 Ci 2 Y P 12 12 2 2 2 C H N O Ci Calc % 50,2 4,20 9,80 11,1 24,7 Tr % 50,6 4,23 9,68 10,9 24,7 La R M N protonique est en accord avec la formule proposée. Exemples de dihydro 4,5 ( 2 H) pyridazinon% 3 préparés suivant le procédé de l'exemple 2 CH Rv R 3 N R 3 CHOH -NH R 4 R 5 *NI: R R R R R 1 2: 3: 4 19: :: : :: :21 :: : 22: :: : 23: :23: : 24: :25 :: : 2 :: 29 :31 : 3 :33: :: H H C 1 H H C 1 F H F NO 2 H H H H H OCH 3 H H H H Cl H H H H H H NO 2 H CF 3 H OCH 3 H H : H: H: : H: :CH 3: : H : H: :: : H: : H F F : H : H: : H NO 2: : H: :: H O C 13 : OCH: : OCH 3: : C : O-CH 2 H H H H H H H H H H H H H H H OCH 3 -0 O R: F -C : H 95 H 180 H 205 H 152 H 215 Cl 211 H 165 H 170 Cl 192 H: 235 H: 188 H: 21 o H 140 H 169 H: 165 H: 190 H: 106 La dihydro-4,5 ( 2 H) pyridazinone préparée peut être conver- tie en arylidène-5 ( 2 H, 4 H) pyridazinone-3 par déshydratation L'opération sera mieux conduite en présence d'un agent déshydratant. CH 3 CH 3 CH R R _% O 9 2528837 Exemple 3 Méthyl-6 (dichloro-2 ', 6 ' benzylidène-l')-5 ( 2 H, 4 H) pyridazinone-3: Dans un bécher de 100 ml, on met en suspension 0, 01 mole d'hydroxyméthylpyridazinone-3 selon l'exemple 1 dans 30 ml d'acide sulfurique concentré Au bout de quelques minutes d'agitation le produit se solubilise et la solution est transvasée dans un bécher contenant 100 ml d'eau glacée. L'arylidène-5 pyridazinone précipite; elle est filtrée, séchée et recristallisée dans l'éthanol. Ci C 3 N QC CH -NH Cl O Rendement 87 % P M = 269 F = 256 C Analyse pour C 12 H 10 N 2 C 12 YP 12 10 2 2 C H N _ Ci calc % 53,5 3,72 10,4 5,95 26,4 Tr % 53,7 3,72 10,4 5,91 26,2 La R M N protonique est en accord avec la formule propo- sée. Le spectre infra-rouge montre la disparition de la bande OH située vers 3400 cm 1 et la persistance du pic carbonyle du lactame vers 1660 cm 1 De plus l'intensité du pic voisin de 1600 cm-1 correspondant aux vibrations / (C = C) s'accroit significativement. Le composé méthyl-6(dichloro-2 ', 6 ' benzylidène-l')-5 ( 2 H, 4 H) pyridazinone-3 étudié chez le chien manifeste une activité essentiellement vasculaire sans modification notable des paramètres hémodynamiques On note en particulier une augmentation élective du débit fémoral, une légère stimulatior cardiaque et peu de modification de la tension artérielle. On note de plus un effet S 6 d a t i f chez la souris; la catalepsie n'est cependant obtenue que pour des doses élevées. Le présent composé est susceptible de se prêter à des applications en médecine humaine dans le traitement des affections vasculaires, en particulier artéritiques. Exemples d'arylidènes 5 ( 2 H, 4 H) pyridazinones-3 préparées suivant le procédé de l'exmple 3 R 2 R 3 CH NH N: N : R R: R: R 5 FC :36: H: H: H: H: H 172. :37: C 1: H: H: H H 210 :: ":: :38: H: C 1: H: H : H: 166: :39: H: H: C 1: H: H: 198: :40: C 1: H: H: H: C 1 256 :41: H: CF 3:H H: H:H : 148: :42: H: H : H : H 234: :02 Exemple 4: Essai de toxicité par voie orale: Le composé selon l'exemple 3 a été une solution de méthylcellulose à 0,5 % mis en suspension dans cette suspension a * l 2528837 été administrée par sonde gastrique à des souris de 20 2 g à doses croissantes; six animaux ont été utilisés pour chaqi dose La DL 50 approchée a pu être ainsi fixée au voisinage de' 8 O Omgkg par voie orale. Exemple 5: Recherche d'une activité sédative: L'effet sédatif du composé selon l'exemple 3 a été démontré par le test de la potentialisation du sommeil induit par le pentobarbital chez la souris Après avoir constitué des lots de 10 souris, la suspension en méthylcel- lulose à 0,5 % du composé selon l'exemple 3/%t 4)ministrée chaque lot à doses croissantes par sonde gastrique Le pento- barbital sodique est injecté 30 minutes plus tard par voie intrapéritonéale à la dose de 50 mg/Kg Dans ces conditions la durée du sommeil induit par le barbiturique est doublée chez les animaux qui ont reçu 100 mg/kg du composé n 40. On obtient des résultats similaires avec les composés n 22 et et 31 de l'exemple 2 mais à la dose de 4 à 6 mg/kg. Exemple 6: Action sur le système cardiovasculaire: Le dérivé n 40 selon l'exemple 3 a été administré par voie intraveineuse à des chiens anesthésiés, dans le but d'étudier ses effets hémodynamiques Huit paramètres ont été pris en en compte: Fréquence cardiaque, Pression intraventriculaire gauche, Dérivée de cette pression par rapport au temps (dp/dt Débit aortique, Pression aortique, Débit artériel coronaire, Débit artériel fémoral, Pression artérielle fémorale Trois doses ont été injectées: 0,3 1 et 3 mg/kg, chacune solubi- lisée dans 5 ml d'une solution de polyéthylèneglycol (PEG) et de sérum physiologique Elles ont été administrées de façon cumulative de la plus faible à la plus forte. A la dose de 0,3 mg/kg l'effet observé, de très courte durée, n'est pas différent de celui du solvant On 12 2528837 note une augmentation des débits, constante pour le débit fémoral, variable pour les débits coronaire et aortique, associée à une très légère hypotension A la dose de 1 mg/kg, l'augmentation des débits devient très franche Ils sont tous affectés de façon comparable et deviennent environ quatre fois supérieurs aux valeurs témoins L'acmé se situe à la première minute La variation est fugace pour les débits aortique et coronaire alors qu'elle dure en moyenne 13 minutes pour le débit fémoral Cet effet ne s'accompagne pas de varia- tions tensionnelles no toires On note dès la fin de l'injec- tion une bradycardie fugace allant jusqu'à une pause chez un des animaux La dp/dt et la Pression intraventriculaire gauche sont augmentées dans 50 % des cas, à la première minute Les effets ne sont pas différents, lorsqu'on augmente la dose jusqu'à 3 mg/kg. Exemple 7: Action sur le système cardiovasculaire Le dérivé selon l'exemple 2 a été administré à des chiens anesthésiés et a été étudié dans les mêmes condi- tions techniques que celles décrites dans l'exemple 6. Par comparaison avec les résultats obtenus dans l'étude du composé N O 3, une activité hémodynamique équivalente a été obtenue pour des doses environ 8 fois supérieures soit 3 mg/kg pour le seuil d'activité et 20 mg/Kg pour un effet maximum. Les exemples suivants concernent des applications des composés suivant l'invention en thérapeutique humaine, notamment pour le traitement d'arthériopathies des membres inférieurs. 13 2528837 Exemple 8 Formes pharmaceutiques gélules On peut utiliser en thérapeutique humaine des gélules présentant avantageuse- ment la composition suivante: composé n I 22 100 mg excipient q s p 1 gélule la posologie pourra varier de 2 à 6 gélules par jour. Exemple 9 Formes pharmaceutiques: comprimés On peut utiliser en thérapeutique humaine des compri- més présentant avantageusement la composition suivante composé N O 31 100 mg excipient q s p 1 comprimé Les doses quotidiennes seront de 2 à 6 comprimés. I 5 Exemple 10 Forme pharmaceutique: soluté injectable. On peut utiliser en thérapeutique humaine un soluté injectable présentant avantageusement la composition suivante composé n O 3 50 mg solvant pour préparation injectable q s p 10 ml. La posologie sera avantageusement de 50 mg, 1 à 2 fois par jour par voie intramusculaire ou intraveineuse lente. Exemplè 11 Forme pharmaceutique: soluté concentré pour perfusions On peut utiliser en thérapeutique humaine un soluté concentré pour perfusions présentant avantageusement la composition suivante composé n O 3 200 mg solvant pour préparation injectable q s p 20 ml 14 2528837 La posologie sera avantageusement de 200 à 400 mg de composé N O 3 dans 500 ml de soluté isotonique à perfuser par voie intraveineuse pendant 3 heures. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exemples décrits, elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans s'écarter du cadre de l'invention. 2528837 REVENDICATIONS 1 Nouveaux composés aryl-4 acétyl-3 butanolide-4 caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: R R 3 3 Q R 4 -R 5 dans laquelle: 2 3 Ri =H F,C 1, NO ou OCH R 2 H, Cl, NO 2 3 3 R 2 = H, Cl, NO,CF ou OCH R 3 =H, F,C, CH 3, NO, OCH ou OH R = H ou OCH 4 3 R 5 = H ou Cl R 1, R 2, R 3, R et R pouvant être identiques ou diffé- 2 3# 4 5 rents R 2 et R 3 pouvant être combinés en un pont O CH 2-O R 2 et 3 2- 2 Procédé de fabrication des composés de la revendi- cation 1 caractérisé en ce qu'on fait réagir 1 ' K angélicalac aromatique tone par condensation avec un aldéhyde/en présence d'un acid 4 de Lewis avec réarrangement en > acyl butanolide. 3 Nouveaux dérivés pyridazinonesdes composés de la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des dihydro 4,5 ( 2 H) pyridazinone-3 répondant à la fôrmu le formule R 2 R CH 3 0 dans ee N R X R QRV 3 6 dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4 et R 5 ont la même signification K 4 16. que dans la revendication 1 et R =CHOH 4 Procédé de fabrication des dérivés de la revendi- cation 3 caractérisé en ce qu'on fait réagir un aryl-4 acétyl-3 butanolide-4 suivant l'une des revendications 1 et 2 avec l'hydrate d'hydrazine dans un solvant organique polaire. Nouveaux dérivés pyridazinonesdes composés de la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des arylidène-5 ( 2 H, 4 H) pyridazinones-3 répondant à la formule: CH 3 R R CH 3 2 N 3 R 6 NH R 4 dans laquelle R, R 2, R, R 4, et R 5 ont la même signification que dans la revendication 1 et R 6 = CH. 6 Procédé de fabrication des dérivés de la revendica- tion 5 caractérisé en ce qu'on les obtient par déshydrata- tion d'une dihydro 4,5 ( 2 H) pyridazinone suivant la reven- dication 3. 7 Nouveaux dérivés pyridazinonessuivant l'une des revendications 3 à 6 caractérisés en ce que R 1 = H ou Cl R 2 = H, Cl ou CF 3 R = Cl ou NO R =H et 4 R 5 = H ou Cl 8 Nouveaux composés suivant la revendication 7 carac- tétisés en ce que: R et R = Ci 1 1 53 R 2, 3 e 4 = 17. 9 Nouveaux médicaments à faible activité sédative mis provoquantunefoxteaugmentation du débit fémoral, caracté- risés en ce qu'ils renferment une quantité efficace d'au moins un dérivé pyridazinone suivant l'une des revendications 3 à 7. Nouveaux médicaments suivant la revendication 9 caractérisés en ce qu'ils renferment une proportion pharma- ceutiquement active de méthyl-6 - ne 1 ') 5 ( 2 H, 4 H) pyridazinone-3 et/ou de méthyl-6 (dichloro 2 ', 6 ' phenyl hydroxyméthyl 1 ') 5 dihydro 4,5 ( 2 H) pyrida- zinone-3.