FR 2530622 A1 19840127 FR 8312134 A 19830722 Cette invention concerne un procédé de production d'acide 4-homoiso- cwistane-3 carboxylique qui appartient aux acides tricyclo carboxyliques. Ltacide 4-homoisctwistane-3-carboxylique et un composé connu décou- vert par la demanderesse ( se rapporter à la publication du brevet japonais n 20979/1978) et les esters de l'acide 4-homoisotwnstane-3carboxylique qui en dérivent sont des composés connus pour posséder une activité anti- virale ( se rapporter à la publication du brevet japonais n 8494/1980). Jusqu'à présent, on a synthétisé l'acide 4-homoisot:istane-3-carbo- xylique (I) au moyen d'un procédé de synthèse très incommode comme indiqué dans les shémas suivants ( rendement à partir du produit de départ: 15 %). Cependant, à présent, on ne peut pas obtenir industriellement et à peu de frais le cyclohexadiène qui est le produit de départ, et ce procédé de synthèse s'est révelé très incommode. (méthode classique 1) W X Réaction de Diels-Alder - H 9 P d/C 1 II O X 00 Oq i/ H SO Réaction de Koch (I) 1 Au vu de ce qui précède, la demanderesse de La présente demande a préalablement trouvé un procédé pour synthétiser l'acide 4homoisotwistane- 3-carboxylique, ce procédé comprenant la réaction du 8-hydroxy-méthyltricyclo l 5.2 i O 2 '6 jdécane, que l'on peut synthétiser à partir de dicyclopentadiene disponible pour l'industrie, avec l'oxyde de carbmneet l'eau, ou avec l'acide formique en présence d'acide sulfurique pour en transformer le squelette tout en carboxylant simultanément la position 3 du 4-homoisotwistane, et elle a déposé une demande de brevet ( demande de brevet japonais n 8814/1981). Cependant, coaine indiqué dans les shémas suivants, la réaction se déroule à travers plusieurs étapes de transformation du squelette et en conséquence, les intermédiaires sont susceptibles d'être soumis à des réactiors secondaires et le rendement réel est aussi faible oqu'environ 20 Z. ( Méthode classique 2) 2 C/ CH 2 OH r acid e 4-7 L ca -/ *S C Pl + CO H 20 r\ O 00 H (I) 1 De telles réactions -de carboxylation classiques sont généralement appelées des réactions de Koch, qui possèdent les inconvénients suivants inhérents aux réactionsde Koch. Parmi les réactions de Koch, une méthode sous pression de CO pour faire réagir un alcool ou une oléfine avec de l'oxyde de carbone et de l'eau en présence d'un catalyseur minéral de caractère fortement acide, implique les inconvénients suivants; ( 1) puisqu'il est important d'augmenter le pres- sion de l'oxyde de carbone (CO) pour supprimer la formation de goudrons afin d'améliorer le rendement, il est nécessaire d'utiliser un récipient résistant à la pression ce qui signifie une restriction quant à l'équipement; ( 2) cela nécessite de l'énergie pour comprimer l'oxyde de carbone; et ( 3) du fait que la réaction s'effectue en présence d'un catalyseur acide contenant de l'eau, des matériaux spéciaux sont nécessaires pour l'autoclave ce qui entraine une augmentation du coût de l'installation Parmi les réaction de Koch, une méthode à l'acide formique qui consiste à faire réagir un alcool ou une oléfine avec de l'acide formique en présence d'un catalyseur minéral de caractère fortement acide, bien qu'elle soit exempte des inconvénients de la méthode sous pression de CO du fait que la réaction peut se dérouler sous la pression ambiante, implique plusieurs inconvénients dans la mesure o ( 1) le rendement diminue à moins d'utiliser l'acide formique en large excès par rapport à l'alcool ou oléfine; ( 2) l'acide formique en excès dans le système de la réaction est décomposé par l'acide en eau et oxyde de car- bone, avec l'eau résultante qui réduit l'activité du catalyseur et l'oxyde de carbone qui est évacué comme un gaz ce qui provoque des problèmes circons- tanciels non souhaités; ( 3) Puisque l'acide formique en excès ne peut pas être récuperé, cela entraine des inconvénients du point de vue du coût; et ( 4) du fait que l'acide formique est souvent moins miscible avec des olé- fines et des alcools, cela nécessite d'introduire l'acide formique et le substrat de réaction à un taux de goutte à goutte précis dans le système de réaction pour empêcher la diminution du rendement ce qui rend les procédu- res très compliquées. En outre, un des problèmes classiques de c es procédés est que l'on doit utiliser de l'acide dans une quantité très importante Si l'on ne peut pas récupérer l'acide, l'élimination de la grande quantité d'acide usé entraîne un problème significatif pour l'étape de production Même si l'on peut r&zupérer l'acide, l'emploi-de quantité aussi importante d'acide conduit inévitablement à l'inconvénient de diminuer la quantitédelacharge pour un cycle de réaction. Comme décrit ci-dessus, le procédé classique pour produire l'acide 1 4homoisotwistane -3-carboxylique a entrainé divers problèmes à la fois en ce qui concerne le rendement et la procédé de la réaction,et il ne s'est pas révèlé totalement satisfaisant. Au vu de l'état actuel décrit précédemment, la demanderesse de la présente demande a fait une étude précise pour un procédé avantageux pour le production d'acide 4-homoisotwistane-3-carboxylique, et comme résultat, elle a réalisé cette invention sur la base de la découverte qu'il est possible d'obtenir l'acide 4-homoisotwistane-3-carboxylique (I) tout en éliminant les inconvénients du procédé de l'art antérieur, avec beaucoup de facilité et à un bon rendement et ceci en mettant en contact le formate (II) à titre de produit de départ avec un catalyseur minéral de caractère fortement acide conformément au schéma suivant: \catalyseur minéral de ca- ractère fortement acide XI C 00 H C Hz OCHO (II) -(I) Plus précisément, cette invention concerne un procédé de production de l'acide 4-homoisotwistane-3-carboxylique (I), dans lequel on met en contact le tricyclo l 5 2 1 0 2 '6 l dec-8-yl-méthylformate (II)avec un catalyseur minéral de caractère fortement acide pour transformer ainsi le squelette tout en carboxylant simultanément la position 3 du 4-homoisotwistane. Dans cette invention, le produit de départ tricyclo l 5 2 1 O 2 '6 13 dec- 8-yl-méthylformate (II) peut posséder le groupe formyloxyméthyle et le groupe triméthylène en position 3, 4, 5 soit en position exo ou endo et il peut être obtenu en faisant réagir un alcool correspondant avec de l'acide formique selon une quelconque des méthodes connues Ceci étant, on peut le pro- duire soit en faisant réagir un alcool avec de l'acide formique en mélange soit en faisant réagir le mélange liquide de ces derniers avec une petite quantité d'acide tel qu'un acide sulfurique concentré, un acide arylÉ sul- fonique et un complexe trifluorure de bore-éther En outre, sans se limiter à c;es seules méthodes, on peut utiliser n'importe quelle méthode comme procédé 1 J de production du composé (II) dans la mesure ou il donne une estérification avec l'acide formique. Le catalyseur minéral fortement acide utilisable ici comprend des catalyseurs connus pour les réactions de Koch, par exemple l'acide sulfurique concentré (à une concentration supérieure à 80 %), l'acide phosphorique, l'a- cide fluorhydrique, le trifluorure de bore-acide phosphorique, le trifluorure de bore hydraté, le trifluorure de bore-méthanol, ainsi que leurs mélanges. Dans le procédé selon cette invention, la réaction se produit même en utilisant une petite quantité de catalyseur acide, et une augmentation de la quantité d acide conduit à une amélioration du rendement En conséquence, la quantité du catalyseur minéral de caractère fortement acide utilisée, tout en variant selon le type du catalyseur, se situe de préférence entre 095-24 moles pour une mole de l'ester de l'acide formique (I) comme produit de départ dans le cas, par exemple, d'acide sulfurique concentré ( 95 %O) et cette quantité se situe de préférence au- dessous de 6 moles lorsque l'on prend en outre en considération l'élimination de l'acide usé. La température de la réaction, tout en variant en fonction du type du catalyseur acide, se situe de préférence entre 0-80 'C Si la température de réaction est inférieure à 00 C, la vitesse de réaction est très lente et le rendement diminue Par ailleurs, à une température supérieure à 80 'C, la formation des goudrons augmente ce qui entraine des inconvénients du point de vue économique. Dans le procédé selon cette invention, alors que la réaction peut se dérouler même en l'absence d'un solvant de réaction, la réaction peut aussi s'effectuer en présence d'un tel solvant qui n'interfère pas avec la réaction de cette invention, par exemple des alkanes linéaires tel que n-pentane et n-hexane; ou un solvant halogéné tel que le tétrachlorure de carbone. Bien qu'il n'est pas généralement nécessaire de comprimer l'oxyde de carbone, la compression est efficace dans le cas o l'on souhaite un meil- leur rendement de la réaction ou une quantité plus faible de l'acide utilisé. Dans ce cas, puisque l'on ne peut attendre aucune amélioration substancielle avec une pression de l'oxyde de carbone allant jusqu'à environ 5 atmosphères, il est nécessaire d'avoir une pression supérieure à 5 atmosphères. Dans le procédé selon cette invention, il n'est pas nécessaire d'in- troduire l'oxyde de carbone ou l'acide formique séparément ce qui simplifie les procédures de réaction En particulier, la quantité de l'acide utilisé est seulement de moins de 1/7 par rapport à celle du procédé classique et la perte d'acide peut être fortement diminuée En outre, ceci est un procédé 1 extrêmement satisfaisant puisque le rendement est aussi élevé que 63,9 % (sélectivité 96 %) comme indiqué dans les exemples, indépendenment de la trans- formation du squelette en plusieurs états. Cette invention sera maintenant décrite avec plus de détails en réfé- rence aux exemples suivants. Exemple I Synthèse de l'acide 4-homoisotwistane-3-carboxylique. A 588 g ( 6 moles) d'acide sulfurique concentré à 95 % à une température de 30 C, on ajoute 194 g ( I mole) de tricyclo C 5 2 1 0 2 '6 l dec-8-yl- O 10 méthylformate en agitant pendant 2 heures ( se rapporter à la littérature demande de brevet japonaise rendue publique n 144 354/1979) Une fois l'ad- dition terminée, on poursuit l'agitation en continu à la même température pendant 30 minutes Une fois la réac Ction achevée, on la verse dans 460 g de glace et d'eau puis on extrait avec du chloroforme Après avoir lavé 'ex- t-rait avec de l'eau saturée en sel, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre Après filtration, on élimine le solvant par distillation et on soumet le résidu à une distillation pour obtenir 124 g du produit acide carbo- xylique brut mentionné ci-dessus ( rendement 63,9 %) Une chromatographie en phase gazeuse confirme que la pureté du produit est de 96 % On le recris- tallise à partir de n-hexane pour obtenir le produit purifié. Point de fusion: 103 105 C 13 C RMN solvant CDC 13, interne standard TMS, & () représente la multiplicité: c 16,3 (t), 23,7 (t), 24,6 (d), 24,9 (t) , 30,6 (t), 30,8 (d), 31,5 (t), 32,6 (t), 34,3 (d), 35,6 (t), 44,1 (s), 185,9 (s). * Le spectre 13 C-RMN coincide avec celui de l'échantillon standard. Exemple comparatif 1 A un mélange constitué de 450 g ( 4,6 moles) d'acide sulfurique à 95 % et de 100 ml de tétrachlorure de carbone refroidi dans de la glace et de l'eau et maintenu à une température de 10-15 C, on ajoute goutte à goutte sur une période de 2,5 heures, une solution préparée en dissolvant 16,6 g ( 0,10 mole) de 8-exo-hydroxymêthyl-endotricyclo l 5 2 1 0 2 '6 Jdécane dans g ( 1,20 mole) d'acide formique à 99 % tout en agitant L'addition terminée on agite encore à la même température pendant 3 heures On verse le mélange de réaction dans un kilo de glace pilée Après séparation de la phase aqueuse, on extrait la phase aqueuse avec du tétrachlorure de carbone que l'on joint à la phase organique séparée, et après lavage à l'eau, on extrait 3 fois avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15 %. 1 On verse goutte à goutte de l'acide chlorhydrique à 35 % dans cette solution aqueuse d'hydroxyde de sodium pour ajuster le p H à 1-2 Après extrac- tion à l'ether, on sèche la phase d'éther sur sulfate de sodium anhydre et on la soumet à une distillation fractionnée pour obtenir 3,88 g d'acide 4- homoisotwistane-3-carboxylique brut (rendement 20 %) possédant un point d'ébul- lition à 135-140 C/O,9 mm Hg Lorsque le produit est purifié par sublimation sous pression réduire, le point de fusion et les propriétés spectroscopiques du produit purifié sont identiques à celles de l'échantillon d'acide 4homoiso- twistane-3-carboxylique standard ( l'échantillon standard a été synthétisé séparément par le procédé décrit par la demanderesse dans la publication du brevet japonais n 20 979/1978). Exemple de référence 1 Synthèse de l'endo-tricyclo t 5 2 1 O 2 '6 déca-8exo-yl-méthylformate: On dissout dans 30 ml d'acide formique 3,0 g de 8-exo hydroxyméthyl- endo-tricyclo C 5 2 1 0 2,6 l décane auxquels on ajoute goutte à goutte 1 ml d'acide sulfurique concentré en agitant Après agitation à température ambiante pendant 3 heures, on dilue en incorporant 100 ml d'éther éthylique puis on lave 2 fois avec de l'eau, chaque fois avec 100 ml, et on lave encore une fois avec 100 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10 %. Après avoir séché la phase d'éther, on concentre et on soumet le résidu à une distillation fractionnée pour obtenir 3,0 g de méthylformate ( rendement 86 %). Valeur de l'analyse élémentaire ( sous forme de C 12 H 1802) Calculée(%): C 74,19 H 9,34 Trouvée (%): C 74,43 H 9,20 Point d'ébullition: 116 118 C/8 mm Hg rq D 20: 1,4964 -1 -1 IR 1730 cm, 1180 cm 1 E REVENDICATIONS 1 Procédé de production de l'acide 4-homoisotwistane-3-carboxylique représenté par la formule (I): XCO OH (I) dans lequel on met en contact le tricyclo E 5 2 1 0 2 '6 l dec-8-yl méthyl- formate représenté par la formule (II) suivante: 4 y(II) / 7 s CH 20 z OCHO avec un catalyseur minéral de caractère fortement acide. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le cataly- seur minéral de caractère fortement acide est un acide sulfurique concentré. 3 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le cataly- seur minéral de caractère fortement acide est choisi dans le groupe constitué parl'acide phosphorique, l'acide fluorhydrique, le trifluorure de bore-acide phosphorique, le trifluorure de bore hydraté et le trifluorure de boreméthanol. 4 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise de l'oxyde de carbone sous pression dans un système de réaction.