FR 2530626 A1 19840127 FR 8311179 A 19830705 La présente invention concerne un nouveau déri- vé de carbostyryle doué d'une action contre les ulcères peptiques, des procédés de préparation d'un tel composé et une composition pharmaceutique pour le traitement des ul- cères peptiques contenant ledit dérivé de carbostyryle com- me ingrédient actif. Un nouveau dérivé de carbcstyryle et son sel selon la présente invention sont représentés par la formule générale ( 1) /co R 3 f,,, (A)n CH C N IR _ /1 N' R 2 R R Ro dans laquelle, R 1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcyny- le inférieur ou un groupe phényl(alkyle inférieur); R 2 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogè- ne, un groupe benzoyloxy (qui peut comporter des atomes d'halogène comme substituants), un groupe hydroxyle, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkoxy inférieur; R 3 est un groupe hydroxyle, un groupe amino lqui peut porter, comme substituant, un groupe cycloalkyl- (alkyle inférieur) (pouvant porter, comme substituant, un groupe carboxy, ou un groupe (alkoxy inférieur)carbonyle sur le noyau de cycloalkyle)7, un groupe alkoxy inférieur, un groupe (alkoxy inférieur)carbonyl(alkoxy inférieur), un groupe benzoyl(alkoxy inférieur) ou un groupe (alcanoy- le inférieur)oxy-(alkoxy inférieur); R 4 est un atome d'hydrogène, un groupe phényl- sulfonyle (qui peut avoir, comme substituants, des groupes alkyle inférieur ou des atomes d'halogène), un groupe al- kyle inférieur, un groupe phényl-(alkyle inférieur) qui peut avoir, comme substituant, un atome d'halogène sur le noyau de phényle), ou un groupe de formule -COR 5 lo R 5 est un groupe alkyle inférieur (qui peut avoir comme substituants un groupe amino ou un groupe phényl(alkoxy inférieur) carbonylamino), un groupe cycloalkyle (qui peut avoir, comme substituant, un groupe amino(alkyle inférieur) ou un groupe phényl-(alkoxy inférieur)-carbonylamino-(al- kyle inférieur), sur le noyau de cycloalkyle), un groupe phényle (qui peut avoir 1 à 3 substituants choisis dans le groupe comprenant un atome d'halogène, un groupe alkyle - inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe amino et un groupe hydroxyle, sur le noyau phényle), un groupe phényl-(alkyle inférieur) (qui peut avoir, comme substituant, un atome d'halogène sur le noyau de phényle), ou un noyau hétérocyclique insaturé penta ou hexagonal portant 1 ou 2 hétéro-atomes choisis dans le groupe com- prenant un atome d'azote, un atome d'oxygène et un atome de soufre (ledit noyau hétérocyclique peut comporter un groupe alkyle inférieur comme substituant)l; - R est un atome d'hydrogène ou un groupe phényl- sulfonyle (qui peut avoir, comme substituants, des groupes alkyle inférieur ou des atomes d'halogène); A est un groupe alkylène inférieur; n est égal à O ou 1; la liaison carbone-carbone indiquée par -C C, dans la chaîne latérale de la formule,COR 3 -(A)n-CH C\,R 4 Ns Ro désigne une liaison carbone-carbone simple ou double; la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbo styryle est une liaison simple ou double; 3. la position de substitution de la chaîne laté- rale de la formule COR 3 -(A) n-CH C-NR \R est l'une des positions 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 du squelette du carbostyryle. Un nouveau dérivé de carbostyryle ou son sel selon la présente invention, représenté par la formule générale ( 1), est doué d'une action contre l'ulcère pep- tique, et est intéressant comme agent de traitement des ulcères peptiques de l'appareil digestif, par exemple les ulcères de l'estomac et du duodénum. Le dérivé du carbostyryle de la présente inven- tion possède en particulier des effets prophylactiques et thérapeutiques dans le traitement des ulcères chroniques, par exemple l'ulcère expérimental provoqué par l'acide acétique et l'ulcère provoqué par une substance caustique, tout en étant peu toxique et sans effets secondaires; ainsi, le dérivé de carbostyryle de la présente invention est un agent intéressant pour le traitement des ulcères chroniques. Le dérivé de carbostyryle de la présente inven- tion a également pour effet d'augmenter la prostaglandine endogène E 2 et ainsi il est utile comme agent prophylacti- que et thérapeutique pour le traitement de maladies par l'augmentation de la prostaglandine endogène E 2. Par exemple, le dérivé de carbostyryle selon la présente invention est utile comme agent prophylactique et thérapeutique pour le traitement d'ulcères peptiques par accroissement de la prostaglandine endogène E 2 dans la mu- queuse gastrique. La présente invention se propose de fournir un nouveau dérivé du carbostyryle et son sel, représenté par la formule générale ( 1), doué d'une action contre l'ulcère peptique. Un autre but de la présente invention est de fournir des procédés de préparation dudit dérivé de carbo- styryle et de son sel de formule générale ( 1). Un autre but-encore de la présente invention est de fournir une composition pharmaceutique pour le trai- tement des ulcères peptiques, contenant ledit dérivé de carbostyryle ou son sel comme ingrédient actif. Comme groupe alkyle inférieur mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de car- bone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle ou hexyle. Comme groupe alcényle inférieur mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple un groupe alcényle à chaîne droite ou ramifiée de 2 à 6 ato- mes de carbone, par exemple vinyle, allyle, 2-butényle, 3-butényle, 1-méthylallyle, 2-pentényle ou 2-hexényle. Comme groupe alcynyle inférieur mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemples un groupe alcynyle à chaînè droite ou ramifiée de 2 à 6 ato- mes de carbone, par exemple éthynyle, 2-propynyle, 2-buty- nyle, 3-butynyle, 1-méthyl-2-propynyle, 2-pentynyle ou 2-hexynyle. Comme groupe alkylène inférieur mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple un groupe alkylène à chaîne droite de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple méthylène, éthylène, triméthylène, méthylméthy- lène, éthylméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène ou hexaméthylène. Comme groupe phényl(alkyle inférieur) mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple un groupe phénylalkyle dans lequel le fragment alkyle est un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 ato- mes de carbone, par exemple benzyle, 2-phényléthyle, 1-phé- nyléthyle, 3-phénylpropyle, 4-phénylbutyle, 1,1-diméthyl-2- phényléthyle, 5-phénylpentyle, 6-phénylhexyle ou 2-méthyl- 3-phénylpropyle. Comme groupe cycloalkyle mentionné dans le pré- sent mémoire, on peut citer un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ou cyclooctyle. Comme groupe alkoxy inférieur mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple un groupe alkoxy à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de car- bone, par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertio-butoxy, pentyloxy ou hexyloxy. Comme atome d'halogène mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Comme groupe phényl-(alkoxy inférieur)carbonyl- amino mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple un groupe phényl-alkoxycarbonylamino dans lequel le fragment alkoxy est un groupe alkoxy à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple benzyloxycarbonylamino, 2-phényléthoxycarbonylamino, 1-phé- nyléthoxycarbonylamino, 3-phénylpropoxycarbonylamino, 4- phénylbutoxycarbonylamino, 1,1-diméthyl-2-phényléthoxycar- bonylamino, 5-phénylpentyloxycarbonylamino, 6-phénylhexyl- oxycarbonylamino ou 2-méthyl-3-phénylpropoxycarbonylamino. Comme groupe alkyle inférieur (qui peut avoir, comme substituants, un groupe amino ou un groupe phényl- (alkoxy inférieur)carbonylamino) mentionné dans le présent mémoire, lorsque le groupe alkyle ne porte pas de substi- tuant, on peut citer à titre d'exemple le groupe alkyle in- férieur susmentionné, tandis que lorsque le groupe alkyle porte des substituants, on peut citer à titre d'exemple un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone (comportant un groupe phényl-alkoxycarbonylami- no dans lequel le groupe amino ou le fragment alkoxy com- porte 1 à 6 atomes de carbone), par exemple aminométhyle, 2-aminoéthyle, 2 ou 3-aminopropyle, 1-méthyl-2-aminoéthy- le, 2-, 3 ou 4-aminobutyle, 1,1-diméthyl-2-aminobutyle, 2 ou 3-aminopentyle, 4-aminohexyle, benzyloxycarbonyl- aminométhyle, 2-benzyloxycarbonylaminoéthyle, 2-benzyloxy- carbonylaminopropyle, 3-benzyloxycarbonylaminopropyle, 4-benzyloxycarbonylaminobutyle, 3-benzyloxyaminocarbonyl- butyle, 5-benzyloxycarbonylaminopentyle, 6-benzyloxycarbo- nylaminohexyle, 2-phényléthoxycarbonylaminométhyle, 1-phé- nyléthoxycarbonylaminométhyle, 2-( 2-phényléthoxycarbonyl- amino)éthyle, 3-( 1-phényléthoxycarbonylamino)propyle, 2- ( 3-phénylpropoxycarbonylamino)éthyle, 4-( 4-phénylbutoxy- carbonylamino)butyle, 2-( 5-phénylpentyloxycarbonylamino)- éthyle, 2-( 6-phénylhexyloxycarbonylamino)éthyle, 1,1-di- méthyl-2-(benzyloxycarbonylamino)éthyle ou ( 1,1-diméthyl- 2-phényléthoxycarbonylamino)méthyle. Comme groupe phényle (qui peut avoir 1 à 3 sub- stituants choisis dans le groupe comprenant un atome d'ha- logène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy infé- rieur, un groupe nitro, un groupe amino et un groupe hydro- xyle sur le noyau de phényle), on peut citer à titre d'exem- ple un groupe phényle (qui peut avoir 1 à 3 substituants choisis dans le groupe comprenant un atome d'halogène, un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe nitro, un groupe amino et un groupe hydroxyle, sur le noyau de phényle), par exemple phényle, 2 3 ou 4-chlorophényle, 2-, 3 ou 4-fluorophényle, 2-, 3 ou 4-bromophényle, 2-, 3 ou 4-io- dophényle, 3,5-dichlorophényle, 2,6-dichlorophényle, 3-4- dichlorophényle, 3,4-difluorophényle, 3,5-dibromophényle, 2-, 3 ou 4-méthylphényle, 2-, 3 ou 4-éthylphényle, 4-pro- pylphényle, 3-isopropylphényle, 2-hutylphényle, 4-hexyl- phényle, 3-pentylphényle, 4-tert-butylphényle, 3,4-dimé- thylphényle, 2,5-diméthylphényle, 2-, 3 ou 4-méthoxyphé- nyle, 2-, 3 ou 4-éthoxyphényle, 3-propoxyphényle, 4-iso- propoxyphényle, 3-butoxyphényle, 2-pentyloxyphényle, 4- tert-butoxyphényle, 4-hexyloxyphényle, 3,4-diméthoxyphény- le, 3,4-diéthoxyphényle, 2,5-diméthoxyphényle, 2-, 3 ou 4-nitrophényle, 2,4-dinitrophényle, 2-, 3 ou 4-aminophé- nyle, 2,4-diaminophényle, 3-méthyl-4-chlorophényle, 2-chlo- ro-6-méthylphényle, 2-mnéthoxy-3-chlorophényle, 3,4,5-tri- méthoxyphényle, 3,4,5-triméthylphényle, 3,4,5-trichlorophé- nyle, 2-, 3 ou 4-hydroxyphényle, 3,4-dihydroxyphényle ou 2,6dihydroxyphényle. Comme groupe phényl-(alkyle inférieur) (qui peut avoir, comme substituants, des atomes d'halogène sur le noyau phényle), mentionné dans le présent mémoire, lors- qu'il n'y a pas de substituant sur le noyau de phényle, on peut citer à titre d'exemple le groupe phényl-(alkyle inférieur) susmentionné, tandis que lorsque le noyau de phényle porte des substituants, on peut citer par exemple un groupe phényl-alkyle (ayant i à 3 atomes d'halogène comme substituants du noyau de phényle, et le fragment alkyle portant 1 à 6 atomes de carbone), par exemple 2-, 3 ou 4-chlorobenzyle, 2-, 3 ou 4-fluorobenzyle, 2-, 3- ou 4-bromobenzyle, 2-, 3 ou 4-iodobenzyle, 3,5-dichloro- benzyle, 2,6-dichlorobenzyle, 3,4-dichlorobenzyle, 3,4-di- fluorobenzyle, 3,5-dibromobenzyle, 3,4,5-trichlorobenzyle, 2-( 3chlorophényl)éthyle, 2-( 3,4-dibromophényl)éthyle, 2-( 4-iodophényl)éthyle, 1-( 2-bromophényl)éthyle, 1-( 3,5- dichlorophényl)éthyle, 1-( 4-chlorophényl)éthyle, 3-( 2-fluo- rophényl)propyle, 3-( 3,4,5-trichlorophényl)propyle, 4-( 4- chlorophényl)butyle, 1,1-diméthyl-2-( 3-bromophényl)éthyle, -( 2,4dichlorophényl)benzyle, 5-( 2-iodophényl)pentyle, 6-( 4-fluorophényl) hexyle, 6-( 2,6-dichlorophényl)hexyle ou 2-méthyl-3-( 4-chlorophhényl)propyle. Comme groupe cycloalkyle (qui peut porter, comme substituants, un groupe amino-(alkyle inférieur) ou un groupe phényl(alkoxy inférieur)carbonylamino-(alkyle inférieur), sur le noyau de cycloalkyle), mentionné dans le présent mémoire, lorsque le groupe cycloalkyle ne pré- sente pas de substituant, on peut citer comme exemple le groupe cycloalkyle susmentionné, tandis que lorsque le groupe cycloalkyle porte des substituants, on peut citer à titre d'exemple un groupe cycloalkyle substitué de 3 à 8 atomes de carbone dans le fragment cycloalkyle (ayant un groupe aminoalkyle dont la fraction alkyle a de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényl-(alkoxy inférieur)- carbonylamino(alkyle inférieur) dont les fractions alkyle et alkoxy ont chacune de 1 à 6 atomes de carbone, sur le noyau de cycloalkyle), par exemple 3-aminoaminocyclopro- pyle, 3-( 2-aminoéthyl)cyclobutyle, 4-( 1-aminoéthyl)cyclo- pentyle, 2-( 3-aminopropyl)cyclohexyle, 3-( 4-aminobutyl)- cyclohexyle, 4-aminométhylcyclohexyle, 3-( 5-aminopentyl)- cycloheptyle, 2-benzyloxycarbonylaminométhylcyclopropyle, 3-( 2-benzyloxycarbonylaminoéthyl)cyclobutyle, 3-( 2-benzyl- oxycarbonylaminopropyl)cyclopentyle, 2-( 3-benzyloxycarbo- nylaminopropyl)cyclopentyle, 3-( 4-benzyloxycarbonylamino- butyl)cyclohexyle, 4-( 3-benzyloxycarbonylaminobutyl)cyclo- hexyle, 2-( 5-benzyloxycarbonylaminopentyl)cyclohexyle, 3- ( 6-benzyloxycarbonylaminohexyl)cycloheptyle, 4-( 6-benzyl- oxycarbonylaminohexyl) cycloheptyle, 5-( 2-phényléthoxycar- bonylaminométhyl)cycloheptyle, 4-( 1-phényléthoxycarbonyl- aminométhyl)cyclooctyle, 2-e 2-( 2-phényléthoxycarbonylamino)- éthyl Jcyclooctyle, 2-/3-( 1-phényléthoxycarbonylamino)pro- pyl 7 cyclopropyle, 3-/2-( 3-phénylpropoxycarbonylamino)éthyl J- cyclobutyle, 3-f 4-( 4-phénylbutoxycarbonylamino)butyl 7 cyclo- pentyle, 4-f 2-( 5-phénylpentyloxycarbonylamino)éthyl 7 hexyle, 2-f 2-( 6-phénylhexyloxycarbonylamino)éthyl Jcyclohexyle, 3- fi,l-diméthyl-2-(benzyloxycarbonylamino)éthyl 7-cyclohexyle, 4-il,1-diméthyl-2-phényléthoxycarbonylj-cyclohexyle, 2-ben- zyloxycarbonylméthylcyclooctyle, 4-benzyloxycarbonylméthyl- cyclohexyle ou 3-( 6-aminohexyl)-cyclooctyle. Comme groupe (alkoxy inférieur)carbonyle men- tionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple un groupe alkoxycarbonyle à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone dans le fragment alko- xy, par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxy- carbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, tertio- butoxycarbonyle, pentyloxycarbonyle ou hexyloxycarbonyle. Comme groupe amino-(alkyle inférieur) mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple un groupe alkylamino à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 ato- mes de carbone dans le fragment alkyle, par exemple amino- méthyle, 2-aminoéthyle, 1-aminoéthyle, 3-aminopropyle, 4- aminobutyle, 1,1-diméthyl-2-aminoéthyle, 5-aminopentyle, 6-aminohexyle ou 2-méthyl-3-aminopropyle. Comme groupe amino /pouvant porter, comme sub- stituants, un groupe cycloalkyl-(alkyle inférieur) (qui peut porter comme substituants un groupe carboxy ou un groupe (alkoxy inférieur)carbonyle, sur le noyau de cyclo- alkyle)J, mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple un groupe amino substitué fportant un groupe cycloalkyl-(alkyle inférieur), dans lequel le frag- ment alkyle est un groupe alkylène à chaîne droite ou ra- mifiée de 1 à 6 atomes de carbone, et le fragment de cyclo- alkyle est un groupe cycloalkvle de 3 à 8 atomes de carbone (sur le noyau de cycloalkvle peuvent être substitués un groupe carboxy ou un groupe alkoxycarbonyle de 1 à 6 atomes de carbone dans le fragment alkoxy)7, par exemple amino, cyclopropylméthylamino, 2-cyclobutyléthylamino, 1-cyclopen- tyléthylamino, 3-cyclohexylpropylamino, 4-cycloheptylbutyl- amino, 5-cyclooctylpentylamino, 6-cyclohexylhexylamino, cyclohexylméthylamino, 2-méthyl-3-cyclohexylpropylamino, ( 2-carboxycyclopropyl)méthylamino, 2-( 3-carboxycyclobutyl)- éthylamino, 1-( 3-carboxycyclopentyl)éthylamino, 3-( 2-carbo- xycyclopentyl)propylamino, 4-( 3-carboxycyclohexyl)butyl- amino, 5-( 4-carboxycyclohexyl)pentylamino, 6-( 2-carboxy- cyclohexyl)hexylamino, ( 3-carboxycycloheptyl)méthylamino, 2-( 4-carboxycycloheptyl)éthylamino, 1-( 5-carboxycyclohep- tyl)éthylamino, 3-( 4-carboxycyclooctyl)propylamino, 4-( 2- carboxycyclooctyl)butylamino, ( 4-carboxycyclohexyl)méthyl- amino, 6-( 2-méthoxycarbonylcyclopropyl)hexylamino, 5-( 3- éthoxycarbonylcyclobutyl)pentylamino, 4-( 3-propoxycarbonyl- cyclopentyl)butylamino, 3-( 4-méthoxycarbonylcyclohexyl)- propylamino, 2-( 2-n-butoxycarbonylcyclohexyl)éthylamino, 1-( 3-hexyloxycarbonylcyclohexyl)éthylamino, ( 3-éthoxycar- bonylcyclohexyl)méthylamino, 2-méthyl-3-( 2-propoxycarbonyl- cycloheptyl)propylamino, ( 5-méthoxycarbonylcyclooctyl)mé- thylamino ou ( 4-méthoxycarbonylcyclohexyl)méthylamino. Comme groupe (alkoxy inférieur)carbonyl (alkoxy inférieur) mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple un groupe alkoxycarbonylalkoxy dans le- quel les fragments alkoxy sont des groupes alkoxy à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple méthoxycarbonylméthoxy, 2-méthoxycarbonyléthoxy, 1-méthoxy- carbonyléthoxy, 3-méthoxycarbonylpropoxy, 4-méthoxycarbo- nylbutoxy, 1,1-diméthyl-2-méthoxycarbonyléthoxy, 5-méthoxy- carbonylpentyloxv, 6-méthoxycarbonylhexyloxy, 2-méthyl-3- méthoxycarbonylpropoxy, éthoxycarbonylméthoxy, 3-éthoxy- carbonylpropoxy, 6-éthoxycarbonylhexyloxy, 2-propoxycarbo- nyléthoxy, 4-propoxycarbonylbutoxy, 5-butoxycarbonylpentyl- oxy, pentyloxycarbonylméthoxy, 1-pentyloxycarbonyléthoxy, 1,1-diméthyl-2-hexyloxycarbonyléthoxy ou 3-hexyloxycarbo- nylpropoxy. Comme groupe benzoyl-(alkoxy inférieur) mention- né dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple un groupe benzoyl-alkoxy dans lequel le groupe alkoxy est un groupe alkoxy à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 ato- mes de carbone, par exemple benzoylméthoxy, 2-benzoylétho- xy, 1-benzoyléthoxy, 3-benzoylpropoxy, 4-benzoylbutoxy, 1,1-diméthyl-2-benzoyléthoxy, 5-benzoylpentyloxy, 6-ben- zoylhexyloxy ou 2-méthyl-3-benzoylpropoxy. Comme groupe (alcanoyle inférieur)-alkoxy infé- rieur) mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple un groupe alcanoyloxyalkoxy dans lequel le 1 l fragment alkoxy est un groupe alkoxy à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone, et le fragment alca- noyloxy est un groupe alcanoyloxy à chaîne droite ou ra- -mifiée de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple acétyloxy- méthoxy, 2-acétyloxyéthoxy, 1-acétyloxyéthoxy, 3-acétyl- oxypropoxy, 4-acétyloxybutoxy, 1,1-diméthyl-2-acétyloxy- éthoxy, 5-acétyloxypentyloxy, 6-acétyloxyhexyloxy, 2-mé- thyl-3-acétyloxypropoxy, propionyloxyméthoxy, 3-propionyl- oxypropoxy, 6-propionyloxyhexyloxy, 2-butyryloxyéthoxy, 4-butyryloxybutoxy, 5-pentanoyloxypentyloxy, pentanoyloxy- méthoxy, tert-butylcarbonyloxyméthoxy, 2-(tert-butylcarbo- * nyloxy)-éthoxy, 1-(tert-butylcarbonyloxy)éthoxy, 3-(tert- butylcarbonyloxy)propoxy, 4-(tert-butylcarbonyloxy)butoxy, 1,1-diméthyl-2-(tert-butylcarbonyloxy)éthoxy, hexanoyloxy- méthoxy, 3-hexanoyloxypropoxy ou 6-(tert-butylcarbonyloxy)- hexyloxy. Comme groupe alcanoyle inférieur mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple un groupe alcanoyle à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 ato- mes de carbone, par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, pentanoyle, tertio-butylcarbonyle ou hexanoyle. Comme groupe phénylsulfonyle (qui peut porter, comme substituants, des groupes alkyle inférieur ou des atomes d'halogène) mentionné dans le présent mémoire, on peut citer un groupe phénylsulfonyle (qui peut porter, comme substituants, des groupes alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou des atomes d'halogène), par exemple phénylsul- fonyle, 4-méthylphénylsulfonyle, 3-méthylphénylsulfonyle, 2-méthylphénylsulfonyle, 2-éthylphénylsulfonyle, 3-éthyl- phénylsulfonyle, 4-éthylphénylsulfonyle, 3-isopropylphé- nylsulfonyle, 4-hexylphénylsulfonyle, 2-n-butylphénylsul- fonyle, 4-pentylphénylsulfonyle, 2-, 3 ou 4-chlorophényl- sulfonyle, 2-, 3 ou 4-bromophénylsulfonyle, 2-, 3 ou 4- iodophénylsulfonyle. Comme groupe benzoyloxy (qui peut porter des atomes d'halogène comme substituants) mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple le groupe 2-, 3 ou 4-chlorobenzoyloxy, 2-, 3 ou 4fluorobenzoyloxy, 2-, 3 ou 4-bromobenzoyloxy, ou 2-, 3 ou 4iodobenzoyloxy. Comme atome d'halogène mentionné dans le présent mémoire, on peut citer le chlore, le fluor, le brome et l'iode. Comme noyau hétérocyclique insaturé penta ou hexagonal ayant 1 ou 2 hétéro-atomes choisis dans le groupe comprenant un atome d'azote, un atome d'oxygène et un atome de soufre (ledit noyau hétérocyclique peut porter un groupe alkyle inférieur ayant de I à 6 atomes de carbone comme substituant) mentionné dans le présent mémoire, on peut citer à titre d'exemple les groupes pyridyle, 2-méthylpy- ridyle, 3-éthylpyridyle, 4-butylpyridyle, thiényle, 2-mé- thylthiényle, 3-propylthiényle, pyrimidyle, 2-pentylpyri- midinyle, pyrrolyle, 3-méthylpyrrolyle, 1-pyrazinyle, 4- pentyl-l-pyrazinyle, pyrazolyle, 3-méthylpyrazolyle, 4- éthylpyrazolyle, imidazolyle, 2-propylimidazolyle, 4-pen- tylimidazolyle, pyridazinyle, 4-méthylpyridazinyle, pyra- zinyle, 2-éthylpyrazinyle, oxazolyle, 4-butyloxazoiyle, isoxazolyle, 4 H-1,4-oxazinyle, thiazolyle, 4-méthylthiazo- lyle, 2-éthylthiazolyle, 5-propylthiazolyle, isothiazolyle, 3-méthylisothiazolyle, furyle, 3-méthylfuryle, 2-éthylfu- ryle, 2-méthyle, thianyle, 4-méthylthianyle et 4-méthyl- thianyle. La position de substitution de la chaîne laté- rale de formule COR 3 -(A) -CH C R n N N R est l'une quelconque des positions 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 du squelette de carbostyryle. Les nouveaux dérivés de carbostyryle de la pré- sente invention comprennent également leurs isomères opti- ques. Les nouveaux dérivés de carbostyryle de la pré- sente invention peuvent être préparés par divers procédés, par exemple par un processus réactionnel formule -I, comme l'indique le schéma réactionnel suivant. (bl) ' 1 i t ? a 1 0,-, : ', Il 1 1 > 77 - z1-U 1 1 z 41 Cr E "'1 Il "), t - úr 1 o D i I m.1 1 il. 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Ainsi, le dérivé de carbostyryle désiré peut être préparé par hydrolyse d'un composé de formule ( 2), et si on le désire, le produit obtenu peut être acylé, alkylé, amidifié, estérifié ou traité par une combinaison de ces procédés. La réaction pour la préparation d'un composé de formule (la) qui est l'un des composés désirés de la pré- sente invention par hydrolyse d'un composé de formule ( 2) peut être effectuée en présence d'un catalyseur d'hydrolyse approprié, par exemple un acide halogénhydrique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique; un acide minéral tel que l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique; un composé inorganique alcalin, par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydro- xyde de potassium; un carbonate ou hydrogénocarbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de sodium, le car- bonate de potassium ou l'hydrogénocarbonate de sodium en l'absence ou en présence d'un solvant approprié (par exem- ple l'eau ou un solvant mixte constitué d'eau et d'un al- cool inférieur tel que méthanol ou éthanol), à 50 150 C, de préférence 70 100 C, pendant 3 à 24 heures. Le composé de formule (la), (lc) ou ( 1) peut être acylé en utilisant un acide carboxylique de formule ( 3) pour obtenir le composé désiré correspondant de for- mule (lb), (ld) ou (lm), ladite acylation pouvant être effectuée en conduisant une réaction classique de forma- tion de liaison amide Dans ce cas, ledit acide carboxy- lique de formule ( 3) peut être un acide carboxylique ac- tivé. La réaction de formation de liaison amide peut être effectuée enappliquant des conditions de réaction pour une réaction classique de formation de liaison amide. Par exemple, (a) un procédé utilisant l'anhydride d'acide mixte, qui est un procédé consistant à faire réagir un acide carboxylique ( 3) avec un acide alkylhalogénocarbo- xylique pour obtenir un anhydride d'acide mixte, puis à faire réagir cet anhydride d'acide mixte avec un composé (la), (lc) ou ( 1 t); (b) un procédé utilisant un ester activé ou un procédé utilisant un amide active, qui est un procédé qui consiste à convertir un acide carboxylique ( 3) en un ester active, par exemple l'ester p-nitrophény- lique, l'ester de N-hydroxysuccinimide ou l'ester de l'hy- droxybenzotriazole; ou en un amide active, par exemple la benzoxazoline-2thione, puis à faire réagir ledit ester activé ou amide activé avec un composé de formule (la), (lc) ou ( 1 t); (c) un procédé utilisant un carbodiimide, qui est un procédé qui consiste à déshydrocondenser un acide carboxylique ( 3) avec un composé de formule géné- rale (la), (lc) ou ( 12) en présence d'un agent déshydra- tant tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou le carbonyl- diimidazole; (d) un procédé utilisant un halogénure d'acide carboxylique qui est un procédé qui consiste à convertir un acide carboxylique ( 3) en un halogénure d'acide carboxylique, puis à faire réagir ledit halogénure avec un composé de formule générale (la), (lc) ou ( 1); (e) comme autres procédés, on peut citer par exemple un procédé consistant à convertir un acide carboxylique ( 3) en un anhydride d'acide carboxylique en utilisant par exemple l'anhydride acétique comme agent déshydratant, puis à faire réagir cet anhydride d'acide carboxylique avec un composé de formule générale (la), (lc) ou ( 1); ou un procédé consistant à faire réagir un ester d'un acide carboxylique ( 3) et un alcool inférieur avec un composé de formule générale (la), (lc) ou ( 1 Q) sous pres- sion élevée et à une température élevée On peut également utiliser un procédé dans lequel on active un acide carbo- xylique avec un composé du phosphore tel que la triphényl- phosphine ou le chlorophosphate de diéthyle, puis on fait réagir cet acide carboxylique activé ( 3) avecun composé de formule générale (la), (lc) ou ( 1 t). Comme acide alkylhalogénocarboxylique utilisé dans le procédé utilisant l'anhydride d'acide mixte, on peut citer à titre d'exemples le chloroformiate de méthyle, le bromoformiate de méthyle, le chloroformiate d'éthyle, le bromoformiate d'éthyle ou le chloroformiate d'isobutyle. L'anhydride d'acide mixte est préparé par une réaction de SchottenBaumann, ledit anhydride d'acide mixte étant amené à réagir, sans séparation du système réactionnel, avec un composé de formule générale (la), (lc) ou ( 12) en donnant un composé de formule générale (lb), (ld) ou (lm) selon la présente invention La réaction de Schotten-Baumann est généralement conduite en présence d'un composé basique. Comme composé basique, on peut également utiliser tout composé généralement utilisé dans la réaction de Schotten- Baumann, par exemple une base organique telle que la tri- éthylamine, la triméthylamine, la pyridine, la diméthyl- aniline, la N-méthylmorpholine, la 4-diméthylaminopyridine, le 1,5-diazabicyclo/4,3,07 nonène-5 (DBN), le 1,5-diazabi- cyclo/5,4,02 undécène-5 (DBU) ou le 1,4-diazabicyclo/2,2,21- octane (DABCO); un composé basique inorganique tel que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrogé- nocarbonate de potassium ou l'hydrogénocarbonate de sodium. Cette réaction est conduite à une température comprise entre -20 et 100 C, de préférence entre O et 50 C, et la durée de réaction est d'environ 5 minutes à 10 heures, de préférence de 5 minutes à 2 heures La réaction d'un anhy- dride d'acide mixte ainsi obtenu avec un composé de for- mule générale (la), (lc) ou ( 1) est conduite entre environ -20 à 150 C, de préférence entre 10 et 50 C, pendant envi- ron 5 minutes à 10 heures, de préférence environ 5 minutes à 5 heures Le procédé utilisant l'anhydride d'acide mixte peut être conduit sans solvant, mais on utilise générale- ment un solvant Comme solvant, on peut également employer tout solvant couramment utilisé dans un procédé utilisant l'anhydride d'acide mixte, en particulier un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le dichloréthane; un hydrocarbure aromatique tel que le benzene, le toluène, ou le xylène; un éther tel que l'é- ther de diéthyle, le tétrahydrofuranne ou le diméthoxyétha- ne; un ester tel que l'acétate de méthyle ou l'acétate d'éthyle; un solvant aprotique polaire tel que le diméthyl- formamide, le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthylphosphoryl- triamide Pour conduire la réaction, le rapport de la quan- tité d'acide carboxylique ( 3) à la quantité d'acide alkyl- halogénocarboxylique à la quantité de composé de formule générale ( 1), (lc) ou ( 12) n'est pas particulièrement li- mité, et l'on utilise en général une quantité au moins équimolaire de chacun de ces corps réactionnels, de préfé- rence 1 à 2 fois la quantité molaire de l'acide alkylhalo- génocarboxylique et de composé de formule générale ( 1), (lc) ou (lt) par rapport à l'acide carboxylique ( 3). Pour mettre en oeuvre le procédé susmentionné de (b), qui est un procédé utilisant un ester activé ou un amide activé, par exemple en utilisant le benzoxazoli- ne-2-thionamide, la réaction peut être conduite dans un solvant inerte approprié qui n'exerce pas d'effet nuisible sur la réaction, par exemple un solvant analogue à celui qui peut être utilisé dans le procédé susmentionné utili- sant l'anhydride d'acide mixte ou un autre solvant tel que la 1-méthyl-2pyrrolidone, à une température de O à 150 C, de préférence de 10 à 100 C, pendant 0,5 à 75 heures. Quant au rapport de la quantité de composé de formule géné- rale (la), (lc) ou ( 12), à la quantité de benzoxazoline-2- thionamide, il s'agit d'au moins une quantité équimolaire, de préférence équimolaire à 2 fois la quantité molaire du dernier composé par rapport au premier Lors de l'utilisa- tion d'ester de N-hydroxysuccinimide, un composé basique approprié, par exemple un composé basique qui peut être utilisé dans le procédé susmentionné utilisant l'halogé- nure d'acide carboxylique (d) peut également être utilisé pour conduire avantageusement la réaction. Pour mettre en oeuvre le procédé susmentionné utilisant un halogénure d'acide carboxylique (d), on fait réagir un acide carboxylique ( 3) avec un agent d'halogé- nation pour préparer un halogénure d'acide carboxylique, puis on fait réagir ledit halogénure d'acide carboxylique avec un composé de formule générale (la), (lc) ou (l), ledit halogénure d'acide carboxylique pouvant être utilisé avec ou sans séparation du système réactionnel La réac- tion dudit halogénure d'acide carboxylique avec un composé de formule générale (la), (lc) ou ( 1) peut être effectuée en présence d'un agent de déshydrohalogénation dans un solvant Comme agent de déshydrohalogénation, on peut uti- liser un composé basique courant, c'est-à-dire autre que celui utilisé dans la réaction de Schotten-Baumann, l'hy- droxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, le carbonate d'argent, un alcoolate de métal alcalin tel que le méthylate de sodium ou l'éthylate de sodium On peut également utiliser un excès de composé de formule (la), (lc) ou ( 1 t) comme agent de déshydrohalogénation Comme solvant, autre que celui utilisé dans la réaction susmentionnée de Schotten-Baumann, on peut citer l'eau, un alcool tel que le méthanol, l'étha- nol, le propanol, le butanol, le 3-méthoxy-l-butanol, l'é- thyl-cellosolve ou le méthyl-cellosolve; la pyridine, l'a- cétone ou l'acétonitrile; ou un solvant mixte consistant en deux ou plusieurs des solvants susmentionnés Le rapport de la quantité de composé de formule (la), (lc) ou (lt) à la quantité de l'halogénure d'acide carboxylique n'est pas particulièrement limitatif, et il peut être choisi dans une large plage et, en géniral, on utilise une quantité au moins équimolaire, de préférence une quantité équimolai- re à 2 fois la quantité molaire du dernier par rapport au premier La température de réaction est généralement com- prise entre -30 et 180 C, de preférence entre environ O et C, et généralement, la réaction est terminée au bout d'environ 5 minutes à 30 heures. L'halogénure d'acide carboxylique est préparé en faisant réagir un acide carboxylique ( 3) avec un agent d'halogénation en présence ou non d'un solvant Comme sol- vant, on peut utiliser tout solvant n'ayant pas d'effet nuisible sur la réaction, par exemple un hydrocarbure aro- matique tel que le benzène, le toluène ou le xylène; un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone; un éther tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou l'éther de diéthyle; ou un solvant aprotique polaire tel que le di- méthylformamide ou le diméthylsulfoxyde Comme agent d'ha- logénation, on peut utiliser un agent d'halogénation cou- rant qui peut convertir le groupe hydroxyle de l'acide carboxylique, par exemple le chlorure de thionyle, l'oxy- chlorure de phosphore, l'oxybromure de phosphore, le penta- chlorure de phosphore ou le pentabromure de phosphore Le rapport de la quantité de l'acide carboxylique ( 3) à la quantité de l'agent d'halogénation n'est pas particuliè- rement limitatif et il peut étre choisi dans une large plage lorsque la réaction est conduite en l'absence de solvant, le dernier étant utilisé en un fort excès par rapport au premier, tandis qu'en présence d'un solvant, le dernier est utilisé en une quantité au moins équimo- laire environ, de préférence 2 à 4 fois la quantité mo- laire du premier La température de réaction et la durée de réaction ne sont pas particulièrement limitatives, et en général, la réaction est conduite entre environ la température ambiante et 1000 C, de préférence entre 50 et C, pendant 30 minutes à 6 heures. Dans le procédé susmentionné dans lequel un acide carboxylique ( 3) est activé avec un composé du phos- phore tel que la triphénylphosphine ou le chlorophosphate de diéthyle, puis l'acide carboxylique activé ( 3) est ame- né à réagir avec un composé de formule (la), (lc) ou (A), la réaction est conduite dans un solvant approprié Comme solvant, on peut utiliser tout solvant n'ayant pas d'effet nuisible sur la réaction, et en particulier un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthyle, le chloroforme ou le dichloréthane; un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène; un éther tel que l'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne ou le diméthoxyéthane un ester tel que l'acétate de méthyle ou l'acétate d'éthy- le; un solvant aprotique polaire tel que le diméthylforma- mide, le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthylphosphoryl-tria- mide Dans cette réaction, le composé de formule (la), (lc) ou (l Z) proprement dit peut servir de composé basique, et la réaction est conduite de préférence lorsque le composé de formule (la), (lc) ou ( 12) est utilisé en excès Au besoin, on peut utiliser un autre composé basique, par exemple un composé basique organique tel que la triéthyl- amine, la triméthylamine, la pyridine, la diméthylaniline, la N-méthylmorpholine, la 4-diméthylaminopyridine, le 1,5- diazabicyclol 4,3,07 nonène-5 (DBN), le 1,5-diazabicyclo- /5,4,07 undécène-5 (DBU) ou le 1,4-diazabicyclo Z 2,2,2 loctane (DABCO); un composé basique inorganique tel que le carbo- nate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrogénocar- bonate de potassium ou l'hydrogénocarbonate de sodium La réaction peut être conduite entre environ O et 150 C, de préférence entre environ O et 100 C, pendant environ 1 à 30 heures Le rapport de la quantité de composé de formule (la), (lc) ou ( 1) à la quantité du composé de phosphore et d'acide carboxylique de formule ( 3), est généralement au moins une quantité équimolaire, de préférence 1 à 3 fois la quantité molaire du dernier par rapport au premier. Dans le processus réactionnel formule -1, un composé de formule (la) ou (lb) peut être estérifié avec un alcool en donnant le composé désiré correspondant de formule (lc) ou (ld). Cette réaction d'estérification peut être con- duite dans des conditions réactionnelles analogues à celles d'une réaction d'estérification classique, par exemple (i) par déshydrocondensation en présence d'un agent déshydratant dans un solvant; ou (ii) par réaction en présence d'un catalyseur acide ou basique dans un sol- vant convenable Comme solvant utilisé dans le procédé (i), on peut citer un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le dichloréthane; un hy- drocarbure aromatique tel que le benzene, le toluene ou le xylène; un éther tel que l'éther de diéthyle, le tétrahy- drofuranne ou le diméthoxyéthane; un solvant aprotique polaire tel que le diméthylformamide, le diméthy 1 sulfoxyde ou l'hexaméthylphosphoryl-triamide. Comme agent déshydratant, on peut citer par exemple le dicyclohexylcarbodiimide ou le carbonyldiimi- dazole Le rapport de la quantité de composé de formule (la) ou (lb) à la quantité d'alcool de formule ( 4), corres- pond à au moins une quantité équimolaire, de préférence équimolaire à 1,5 fois la quantité molaire du dernier par rapport au premier Le rapport de la quantité d'agent dés- hydratant utilisé à la quantité de composé de formule (la) ou (lb) est au moins une quantité équimolaire, de préfé- * rence équimolaire à 1,5 fois la quantité molaire du premier par rapport au dernier La température de réaction est gé- néralement comprise entre la température ambiante et 150 C, de préférence entre 50 et 1000 C, et la réaction est géné- ralement terminée en 1 à 10 heures Comme catalyseur acide utilisé dans le procédé de (ii), on peut citer un acide inorganique tel que le gaz chlorhydrique, l'acide sulfuri- que concentré, un acide phosphorique, un acide polyphospho- rique, le trifluorure de bore ou l'acide perchlorique; un acide organique tel que l'acide trifluoracétique, l'acide trifluorométhanesulfonique, l'acide naphtalènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzène-sulfonique ou l'acide éthane-sulfonique; un anhydride d'acide tel que l'anhydride d'acide trichlorométhanesulfonique ou l'anhydride d'acide trifluorométhane-sulfonique; le chlorure de thionyle; ou le diméthylacétal acétonique. De plus, on peut également utiliser une résine acide d'échange d'ions comme catalyseur dans la présente inven- tion Comme catalyseur basique, on peut utiliser tout ca- talyseur basique qui est connu en pratique, par exemple un composé basique inorganique tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbo- nate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydro- génocarbonate de potassium ou le carbonate d'argent; un alcoolate tel que le méthylate de sodium ou l'éthylate de sodium Cette réaction peut être effectuée en l'absence ou en présence d'un solvant Comme solvant à utiliser dans la réaction, on peut avantageusement avoir recours à tout solvant utilisé dans une réaction classique d'estérifica- tion, en particulier un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène; un hydrocarbure halogé- né tel que le dichlorométhane, le dichloréthane, le chloro- forme ou le tétrachlorure de carbone; un éther tel que l'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou l'éther monométhylique de l'éthvlène-glycol De plus, la réaction peut avantageusement être conduite en utilisant un agent déshydratant tel que le chlorure de calcium anhy- dre, le sulfate de cuivre anhydre, le sulfate de calcium anhydre ou le pentoxyde de phosphore Le rapport de la quantité de composé de formule (la) ou (lb) à la quantité d'alcool ( 4) n'est pas particulièrement limitatif, et peut être choisi dans une large plage; en l'absence de solvant, on utilise l'alcool ( 4) en un fort excès, tandis qu'en pré- sence de solvant, on utilise une quantité équimolaire à 5 fois la quantité molaire, de préférence à 2 fois la quan- tité molaire d'alcool ( 4) à la quantité du composé de for- mule (la) ou (lb) La température de réaction n'est pas particulièrement limitée, et en général elle est comprise entre -20 et 200 C, de préférence entre O et 150 C, et la réaction est généralement terminée en 1 à 20 heures. Dans le processus réactionnel formule -1 sus- mentionné, un composé de formule (la) peut être préparé en hydrolysant un composé de formule (lb), (lc), (ld), (ln), ( 1) ou (lm) dans des conditions analogues à celles de l'hydrolyse d'un composé de formule ( 2) La réaction de formation de la liaison amide d'un composé de formule (la) ou (lb) peut être conduite dans des conditions ana- logues à celles de la réaction de formation d'une liaison amide d'un composé de formule (la), (lc) ou ( 1 l). La réaction d'un composé de formule (la), ( 1 t) ou (lc) avec un composé de formule ( 5) s'effectue jusqu'à achèvement en l'absence d'un solvant ou généralement en présence d'un solvant inerte à une température générale- ment comprise entre la température ambiante et 200 C, de préférence entre la température ambiante et 120 C, pendant plusieurs heures à 24 heures Comme solvant inerte, on peut utiliser un éther tel que le dioxanne, le tétrahydro- furanne ou l'éther diméthylique de l'éthylène-glycol; un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluene ou le xylène; un alcool inférieur tel que le méthanol, l'é- thanol ou l'isopropanol; un solvant polaire tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphos- phoryl-triamide, l'acétone ou l'acétonitrile La réaction peut avantageusement s'effectuer en utilisant un composé basique tel qu'un agent désacidifiant Comme composé ba- sique, on peut citer à titre d'exemple le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'amidure de sodium, l'hy- drure de sodium, une amine tertiaire telle que la triéthyl- amine, la tripropylamine, la pyridine ou la quinoléine En outre, la réaction peut être conduite par addition d'un iodure de métal alcalin tel que l'iodure de potassium ou l'iodure de sodium; ou d'hexaméthylphosphoryl-triamide comme accélérateur de la réaction, si nécessaire Le rap- port de la quantité de composé de formule (la), ( 1 l) ou (lc) à la quantité de composé de formule ( 5) n'est pas particulièrement limitatif et peut être choisi dans une large plage; en général, on utilise une quantité équi- molaire à un excès, de préférence une quantité équimolaire à 5 fois la quantité molaire du dernier par rapport au premier. Dans des conditions de réaction analogues à celles utilisées dans la réaction du composé ( 1), (lc) ou ( 1 i) avec le composé ( 5), le composé susmentionné (lo), (lp) ou (lq) peut être sulfonylé pour préparer un composé représenté par la formule générale COR 3 _ (A) n-CH 2 CEN_R, N-. (lr) R 2 R 1 dans laquelle Ri, R 2 R 3, R, A, N et la liaison carbone- carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbo- styryle sont comme défini ci-dessus; et R ' est un groupe phénylsulfonyle (qui peut porter, comme substituants, des groupes alkyle inférieur ou des atomes d'halogène). En outre, parmi les composés de formule généra- le ( 1), un composé ayant un groupe phénylsulfonyle (qui peut porter, comme substituants, des groupes alkyle infé- rieur) représenté par R 4 peut être introduit dans un com- posé représenté par la formule générale ICOR 3 (A) n-CHCH COR 5 N O ( 1 s) R 2 R dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 5, R ', A, N et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 de squelette de carbostyryle sont comme défini ci-dessus, par un pro- cédé dans des conditions analogues à celles utilisées dans l'acylation du composé (la) -avec le composé ( 3). Le composé ( 1 r) ainsi obtenu peut être intro- duit dans le composé (lo) par traitement à l'eau, un al- cool inférieur tel que le méthanol, l'éthanol ou l'iso- propanol, ou avec un solvant mixte consistant en de l'eau et un alcool inférieur, en présence d'un acide minéral tel que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, entre la température ambiante et 150 'C, de préférence entre 60 et 120 'C, pendant environ 30 minutes à 15 heures. Le composé de la présente invention peut éga- lement être préparé par des procédés représentés par le processus réactionnel formule -II suivant. E ( à UIO E à E ( 1 0071: k à C: 3.> _, / : -,41 - i (id ) -Ili L CI 0.1 Il , 1 __ 1 ___ F-1, u:, / 1-iu D_ 1 ') - O %' ij OD ( 9) y 7 t ( 5) '7 t'l UOSTIT ni :2 lo Ell ri O D FOOD HOOD EDOO 17, HOOD UOSIL-TI ap UOT 4 uw TOJ UOT'4 ? O F co O', as Alo ZPAII r -030 "" 3.>, ',: 7 1-1 Il __ ID 1 ú, Tauuo-Pq Dee:l snssabo -la) çiDD jk ( ) FIODO 1 q UT-l'ov uoi ' 1 a-)TIU 2 UOSTUTT Z)p Uo Tqpzzo, 9 z 9 oúsz i 2 3 ' 5 311 4 U 1 Dans cette formule, R 1, R, R , R", R 4, X, A, N et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont comme défini ci- dessus. Ainsi, le domposé de formule ( 6) est amené à réagir avec un composé de formule ( 7), puis le composé in- termédiaire formé est hydrolysé; de plus, le produit ob- tenu est hydrolysé, acylé, estérifié ou traité par un pro- cédé de combinaison de ces réactions pour obtenir le déri- vé de carbostyryle désiré. La réaction d'un composé de formule ( 6) avec un composé de formule ( 7) peut être effectuée en présence d'un composé basique dans un solvant approprié Comme com- posé basique utilisé dans la réaction, on peut citer une amine organique telle que la triéthylamine la triméthyl- amine, la pyridine, la pipéridine, la N-méthylmorpholine ou la 4-diméthylaminopyridine; un composé basique inorga- nique tel que l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de so- dium, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, le carbo- nate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrogénocar- bonate de sodium ou l'hydrogénocarbonate de potassium; un sel de métal alcalin d'acide gras aliphatique tel que l'a- cétate de sodium ou de potassium ou le propionate de so- dium; un alcoolate de métal alcalin tel que le méthylate de sodium ou l'éthylate de sodium. Comme solvant à utiliser dans la réaction, on peut citer à titre d'exemples un alcool tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol; un hydrocarbure tel que l'he- xane ou le cyclohexane; un éther tel que l'éther diméthy- lique du diéthylène-glycol, le dioxanne, le tétrahydrofu- ranne ou l'éther de diéthyle; un ester tel que l'acétate d'éthyle ou l'acétate de méthyle; un hydrocarbure aroma- tique tel que le benzène, le toluène ou le xylène; ainsi que l'eau, l'acide acétique, l'anhydride acétique et la pyridine. Le rapport de la quantité de composé de formule ( 6) à la quantité de composé de formule ( 7) est au moins une quantité équimolaire, de préférence équimolaire à 2 fois la quantité molaire du dernier par rapport au premier. La réaction est généralement conduite entre 50 et 200 'C, de préférence entre 80 et 150 'C, pendant environ 30 minutes à 5 heures. En faisant réagir un composé de formule ( 6) avec un composé de formule ( 7), on obtient un produit intermé- diaire ayant la formule suivante (A)n H 4 R 5- t- R 2 R 1 idans laquelle R', R 2, R 5, A, N et la liaison carbone- carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbo- styryle sont comme défini ci-dessusll Ce produit intermé- diaire peut aisément être hydrolysé par chauffage au reflux dans un mélange eau-acétone pour obtenir un composé de formule (lb ') Le composé ainsi obtenu de formule (lb'-) peut aisément être converti en un composé de formule (la') dans des conditions analogues à celles de l'hydrolyse d'un composé de formule ( 2) dans le processus réactionnel for- mule -I susmentionné. En outre, un composé de formule (lb') ou (la') peut également être estérifié par un procédé analogue à celui décrit dans la réaction d'estérification du proces- sus réactionnel formule -I susmentionné, en utilisant un composé de formule ( 4) pour préparer un composé correspon- dant de formule (ld') ou (lc'), respectivement De plus, un composé de formule (la'), (lc') ou ( 1 ') peut également être acylé par un procédé analogue à celui décrit dans la réaction d'acylation du processus réactionnel formule-I susmentionné, en utilisant un composé de formule ( 3), pour préparer un composé correspondant de formule (lb'), (ld') ou (lm') respectivement. Un composé de formule (lb') ou (la') peut être traité par un procédé analogue à celui décrit dans la réac- tion d'amidation du processus réactionnel formule -I sus- mentionné pour préparer un composé de formule ( 1 t') ou (ln') respectivement. La réaction d'un composé de formule (la'), ( 1 ') ou (lc') avec un composé de formule ( 5) peut être effectuée dans des conditions analogues à celles décrites dans la réaction d'un composé de formule (la), ( 1) ou (lc) avec un composé de formule ( 5) dans le processus réactionnel formule -I susmentionné. En outre, un composé de formule (lc'), (ld'), ( 1 l'), (lm') ou (ln') peut être facilement hydrolysé pour être introduit dans un composé de formule (la') par un procédé mis en oeuvre dans des conditions analogues à celles utilisées dans la réaction d'hydrolyse d'un composé de formule ( 2) du processus réactionnel formule -I. Le composé de formule générale (lo'), (lp') ou (lq') peut être introduit dans un composé de formule géné- rale: c OR 3 (A) n-CH= C n- t R R 2 R 1 1 î 2 3 4 ' dans laquelle R 1,R R, R, R ', A, net la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont comme défini ci-dessus, par sulfona- tion dans des conditions analogues à celles utilisées dans la réaction de(la'), (la') ou ( 1 %') avec un composé de formule ( 5) Parmi les composés de formule générale ( 1), ceux ayant un groupe phénylsulfonyle (qui peut porter, comme substituants, des groupes alkyle inférieur ou des atomes d'halogène) et dans lesquels la liaison carbone-carbone de -CH C_ de la chaîne latérale de formule /COR 3 -(A) n-CH C est une double liaison, peuvent être n 4 N-R \ R introduits dans un composé de formule générale: COR 3 ()n-C-CN _COR 5 s'\"R' N 0 (is') - R 2 R 1 2 3 5 dans laquelle Rl,, R R 3, R 5 R ', A, N et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont comme défini ci-dessus, par acylation dans des conditions analogues à celles utilisées dans la réaction du composé de formule générale (la) avec le com- posé de formule ( 3). Le composé de formule (lr') peut être introduit dans un composé de formule (lo') dans des conditions de réaction analogues à celles utilisées dans la réaction du composé de formule générale (lr). Parmi les composés de la présente invention, ceux ayant une liaison simple dans la liaison carbone- carbone de -CH C,, dans la chaîne latérale de formule -CH C-COR 3 peuvent être préparés par réduction d'un NHR composé correspondant dans lequel la liaison carbone-car- bone est une double liaison, comme indiqué dans le proces- sus réactionnel formule -III suivant. lProcessus réactionnel formule-IIIl OR 3 COR 3 (A) n-CH=C* 4 (A)An CH 2 CH O R_ (A) N-R o 4 Ri Reduction R -N Q O R 2 R 1 ( 1 l') R 2 R 1 ( 1 ") dans lequel R , R R 2,, R, R R R 4, A, N et la liaison car- bone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont comme défini ci-dessus. La réaction de réduction est généralement ef- fectuée par réduction catalytique en présence d'un cata- lyseur de réduction approprié Comme catalyseur à utiliser, on peut citer les catalyseurs de réduction catalytique habituels, par exemple le platine, l'oxyde de platine, le noir de palladium, le palladium sur carbone ou le ni- ckel de Raney La quantité de catalyseur utilisée est gé- néralement comprise dans la plage d'environ 0,2 à 0,5 fois le poids du composé de formule ( 1 '). La réduction catalytique est effectuée dans un solvant, par exemple l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'iso- propanol, le tétrahydrofuranne ou l'éther de diéthyle sous pression de 0,1 à 1 M Pa, de préférence 0,1 à 0,3 M Pa d'hy- drogène gazeux, entre -30 C et le point d'ébullition du solvant, de préférence entre O C et environ la température ambiante, sous agitation convenable. En outre, on peut convertir un composé de la présente invention en un autre composé de la présente in- 2530626 ' vention par des procédés indiqués dans le processus réac- tionnel formules IV à VI suivants. lProcessus réactionnel formule-IVl COR 3 CR \e (A t) n-CE -_n 2 ' 1 R (e) (l e) Co R 3 -(A) n-CH C - :N N R i 7, |f, y- /O R ( 1 (if) 1 3 4 dans lequel R , R', R 3, R 4, A, net la liaison carbone- carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbo- 2 ' styryle sont comme défini ci-dessus; et R 2 ' est un groupe alkoxy inférieur. La réaction visant à obtenir un composé de for- mule (lf) à partir d'un composé de formule (le) est con- duite par traitement d'un composé de formule (le) dans une solution d'acide bromhydrique entre 50 et 150 C pendant environ 5 à 10 heures. Z Processus réactionnel formule-V 7 (A) n CH - COR 3 C 4 NR agent d'alkylation R 2 H (lg) ( A) -CH N C R 2 RI ( 1 h) 2 3 4 -abn o R , R, R, R, A, N et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont comme défini ci-dessus; R 1 est un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcy- nyle inférieur ou un groupe phényl-(alkyle inférieur). *CUOR 3 C 4 N-R \ R O La réaction d'alkylation d'un composé de for- mule (lg) est conduite en présence d'un composé basique tel que l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, le potassium métallique, le sodium métallique, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le car- bonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium ou l'hydrogénocarbonate de potassium, dans un solvant appro- prié. Comme solvant à utiliser, on peut citer à titre d'exemples un éther tel que le dioxanne, le tétrahydrofu- ranne, l'éther de diéthyle ou l'éther diméthylique du di- éthylène-glycol; un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène, le xylène ou le chlorobenzène; un solvant polaire tel que le diméthylformamide, le diméthyl- sulfoxyde, l'hexaméthylphosphoryl-triamide ou l'eau ammo- niacale; ou un mélange de ces solvants. Comme agent d'alkylation, on peut citer un al- kyle halogéné de formule R -x (o R est comme défini ci-dessus; X est un atome d'halogène); un sulfate dial- kylique tel que le sulfate de diméthyle ou le sulfate de diéthyle; un toluène-sulfonate tel que le p-toluènesulfo- nate de benzyle ou le p-toluènesulfonate de méthyle Le rapport de la quantité de l'agent d'alkylation à la quan- tité de composé de formule (lg) n'est pas particulièrement limitatif, et on utilise en général au moins une quantité équimolaire, de préférence équimolaire à 2 fois la quantité molaire du premier par rapport au dernier La réaction est conduite en général entre environ O et 70 C, de préférence entre O C et la température ambiante, et elle est terminée en général en 30 minutes à 12 heures. lProcessus réactionnel formule-VI 7 COCR 3 )n -2 CH^ 4 S,_C C E C 4 D 5 hydrogenation$ t Nt OX / ' I^^^^^^ i C I I 1 Réduction / ' 2 R 2 il R ( Ri) R (lk) dans lequel R 1, R 2, R 3, R 4, A et N sont comme'défini ci-dessus. La déshydrogénation d'un composé de formule (if) pour obtenir un composé de formule (lk) est effectuée dans un sol Vant approprié en présence d'un agent de déshydrogé- nation Comme agent de déshydrogénation utilisé, on peut citer une benzoquinone telle que la 2,3-dichloro-5,6-di- cyanobenzoquinone ou la 2,3,5,6-tétrachlorobenzoquinone (un nom commun est le chloranile); un agent d'halogénation tel que le N-bromosuccinimide, le N-chlorosuccinimide ou le brome; un catalyseur de déshydrogénation tel que le dioxy- de de sélénium, le palladium sur carbone, le noir de palla- dium, l'oxyde de palladium ou le nickel de Raney Le rap- port de la quantité de l'agent de déshydrogénation utilisé n'est pas particulièrement limitatif; dans le cas de l'agent d'halogénation, 1 à 5 fois la quantité molaire, de préférence 1 à 2 fois la quantité molaire de l'agent d'halogénation sont utilisées par rapport au composé de formule (li); dans le cas de l'agent de déshydrogénation, on utilise de préférence généralement un excès de cet agent; dans le cas d'autres types d'agent de déshydrogé- nation, on utilise généralement une quantité équimolaire à un excès Comme solvant, on peut citer à titre d'exemple un éther tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le mé- thoxyéthanol ou le diméthoxyéthane; un hydrocarbure aroma- tique tel que le benzène, le toluène, le xylène ou le cu- mène; un hydrocarbure halogéné tel que le dichloréthane, le dichlorométhane, le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone; un alcool tel que lebutanol, l'alcool amylique ou l'hexanol; un solvant protique polaire tel que l'acide acétique; un solvant aprotique polaire tel que le dimé- thylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthylphos- phoryl-triamide La réaction est généralement conduite entre la température ambiante et 300 C, de préférence entre la température ambiante et 2000 C, et la réaction est terminée en environ 1 à 40 heures. En outre, la réduction du composé de formule (lk) pour préparer un composé de formule (li) est conduite dans des conditions de réduction catalytique habituelles dans un solvant approprié en présence d'un catalyseur mé- tallique Comme catalyseur que l'on utilise, on peut citer à titre d'exemple un catalyseur métallique tel que le pal- ladium, le palladium sur carbone, le platine et le nickel de Raney Comme solvant utilisé, on peut citer comme exem- ples l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le dio- xanne, le tétrahydrofuranne, l'hexane, le cyclohexane, l'acétate d'éthyle et un mélange de ces solvants. La réduction catalytique peut être conduite sous pression normale d'hydrogène, ou sous pression, géné- ralement sous pression normale d'hydrogène jusqu'à 1,96 M Pa, de préférence entre une pression normale d'hydrogène et 0,98 M Pa, entre O et 150 C, de préférence entre la tem- pérature ambiante et 100 C. Parmi les composés de formule générale ( 1), ceux ayant un groupe hydroxyle représentés par le symbole R 2, peuvent également être préparés par désalkylation d'un composé dans lequel R 2 est un groupe alkoxy inférieur avec une solution aqueuse d'acide bromhydrique sous chauffage. De plus, le composé de formule générale ( 1), présentant un groupe hydroxyle représenté par le symbole R 2, peut également être préparé par hydrolyse d'un composé 25306 Z 6 de formule générale ( 1) dans laquelle R est un groupe benzoyloxy (qui peut porter, comme substituants, des ato- mes d'halogène) L'hydrolyse peut être conduite dans un solvant approprié en présence d'un composé acide ou basi- que Comme solvant utilisé, on peut citer comme exemples l'eau, un alcool inférieur tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol; des éthers tels que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne; ou un mélange de ces solvants Comme acide utilisé, on peut citer à titre d'exemple des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhy- drique ou l'acide sulfurique Comme composés basiques, on peut citer à titre d'exemples un hydroxyde métallique tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de calcium La réaction est généralement conduite entre la température ambiante et 150 C, de préfé- rence entre 80 et 120 C, et est terminée en général en 1 à 15 heures. Parmi les composés de formule générale ( 1), ceux présentant un groupe alkoxy inférieur représenté par le symbole R 2 peuvent être préparés par alkylation d'un composé correspondant portant un groupe hydroxyle repré- senté par le symbole R 2 Comme agent d'alkylation utilisé dans la réaction d'alkylation, on peut citer à titre d'exemples un halogénure d'alkyle inférieur tel que l'io- dure de méthyle, le chlorure d'éthyle et le bromure de tertio-butyle; le sulfate de diméthyle et le sulfate de diéthyle D'autres types d'agent d'alkylation tels que le diazométhane peuvent aussi être utilisés. La réaction est conduite dans un solvant inerte, par exemple une cétone telle que l'acétone ou la méthyl- éthyl-cétone; un éther tel que l'éther de diéthyle ou le dioxanne; un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène; l'eau; la pyridine; le dimé- thylformamide; le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthylphos- phoryl-triamide. L'alkylation peut également être effectuée en utilisant le composé basique utilisé dans la réaction d'acylation suivante En outre, l'alkylation peut être conduite en utilisant l'oxyde d'argent comme catalyseur. La réaction est conduite à une température comprise entre O C et le point d'ébullition du solvant utilisé Le rap- port de la quantité de l'agent d'alkylation à la quantité du composé de formule ( 1), comportant un groupe hydroxyle représenté par le symbole R correspond à 1 à 3 fois la quantité molaire La réaction est généralement terminée en 1 à 15 heures. Parmi les composés de formule générale ( 1), ceux ayant un groupe benzoyloxy (qui peut porter, comme substituants, des atomes d'halogène) peuvent être préparés par acylation, c'est-à-dire benzoylation d'un composé cor- respondant dans lequel R 2 est un groupe hydroxyle Comme agent de benzoylation utilisé, on peut citer à titre d'exem- ples un halogénure de benzoyle tel que le chlorure de p- chlorobenzoyle et le chlorure de benzoyle; l'anhydride benzoïque et l'acide benzolque Lorsqu'on utilise un anhy- dride d'acide ou un halogénure d'acide comme agent d'acy- lation, la réaction d'acylation est conduite en présence d'un composé basique Comme composé basique utilisé, on peut citer à titre d'exemples un métal alcalin tel que le sodium métallique ou le potassium métallique; un hydro- xyde, carbonate ou hydrogénocarbonate de métal alcalin; une amine aromatique telle que la pyridine ou la pipéridi- ne La réaction est conduite en l'absence ou en présence d'un solvant, généralement dans un solvant approprié Com- me solvant utilisé, on peut citer comme exemples les cé- tones telles que l'acétone et la méthyl-éthyl-cétone; des éthers tels que l'éther de diéthyle et le dioxanne; des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluene et le xylène, l'eau et la pyridine. Le rapport de l'agentd'acylation utilisé à la quantité de matière de départ est au moins une quantité équimolaire et généralement une quantité équimolaire à un fort excès du premier par rapport au dernier La réaction est conduite entre O et 150 C et généralement entre O et 80 C La réaction est terminée en 0,5 à 10 heures Lors- qu'on utilise un acide tel que l'acide benzo-que comme agent d'acylation, la réaction s'effectue avantageusement par addition d'un acide minéral tel que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique; d'un acide sulfonique tel que l'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzènesulfonique ou l'acide éthanesulfonique dans le système réactionnel, et en maintenant la réaction à une température de 50 à 120 C. Parmi les composés de la présente invention re- présentés par la formule générale ( 1), ceux ayant un atome d'hydrogène représenté par R 1, et également une double liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle peuvent exister sous forme tau- tomère lactame-lactime, comme représenté par l'équation suivante /COR 3 /Co R 3 (A)n-CH C R 4 (A) n-CH_ C N-R \ 2 N R R 2 dans laquelle R 0, R 2, R 3, R 4, A et N sont comme défini ci-dessus. Parmi les composés représentés par la formule générale ( 1), les composés présentant un groupe acide peuvent facilement former des sels avec des bases pharma- ceutiquement acceptables Ces bases comprennent des bases inorganiques, par exemple des hydroxydes métalliques tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et l'hydroxyde de calcium; des carbonates et hydrogénocarbo- nates de métal alcalin tels que le carbonate de sodium et l'hydrogénocarbonate de sodium; des alcoolates de métal alcalin tels que le méthylate de sodium et l'éthylate de potassium. En variante, parmi les composés représentés par la formule générale ( 1), les composés ayant un groupe ba- sique peuvent facilement former des sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables Ces acides comprennent des acides inorganiques, par exemple l'acide sulfurique, l'aci- de nitrique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique; des acides organiques par exemple l'acide acétique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide oxalique, l'acide maléique, l'acide succinique et l'acide benzoïque. Les composés de la présente invention obtenus par les procédés ci-dessus peuvent facilement être isolés et purifiés des traces du système réactionnel par les techniques classiques de séparation, par exemple distilla- tion, recristallisation, chromatographie sur colonne, chromatographie préparative en couche mince, et extraction au solvant. Le composé de formule générale ( 2) utilisé com- me matière de départ dans le processus réactionnel formule- I susmentionné est un composé nouveau et il peut être pré- paré d'après le processus représenté dans le processus réactionnel formule-VII suivant. lProcessus réactionnel formule-VIIl COCR 6 /7 -(A)n -CH 2 X C-(A) H -C-NHR A 2 " 1 X Rn 2 \ 8 r, CH-NHR 7 C O CR INO \COCR 8 ( 9) N 00 _II_CCOCR N, 2 1 R R R 2 R ( 2) ( 8) R R 2 6 7 8 dans lequel R 1 R, R, R, R, A, N et la liaison carbone- carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbo- styryle sont comme défini ci-dessus; et X est un atome d'halogène. Le composé-de formule générale ( 2) est préparé par réaction du composé de formule générale ( 8) avec le composé de formule générale ( 9) Cette réaction est con- duite dans un solvant approprié, en présence d'un composé basique, entre la température ambiante et 200 C, de préfé- rence entre 60 et 100 C, pendant 1 à 24 heures Comme sol- vant inerte utilisé, on peut citer à titre d'exemple des éthers tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, les éthers diméthylique ou diéthylique du diéthylène-glycol; des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le to- luène et le xylène; des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol; des solvants po- laires tels que le diméthylformamide et le diméthylsulfo- xyde Comme composé basique, on peut utiliser des composés basiques inorganiques tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrogé- nocarbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, le méthylate de sodium et l'éthy- late de sodium; des amines tertiaires telles que la tri- éthylamine, la tripropylamine, la pyridine et la quinoléi- ne; et d'autres composés basiques choisis dans une large gamme. La réaction susmentionnée peut être conduite par addition d'un iodure de métal alcalin tel que l'iodure de potassium ou l'iodure de sodium comme accélérateur de réaction. Le rapport de la quantité du composé ( 8) à la quantité du composé ( 9) n'est pas particulièrement limita- tif, et on utilise généralement une quantité équimolaire à un fort excès, de préférence une quantité équimolaire à 5 fois la quantité molaire, de préférence une quantité équimolaire à 1,2 fois la quantité molaire du dernier par rapport au premier. Le composé représenté par l'autre type de for- mule générale ( 2) peut être préparé à partir du composé -( 2) par des procédés conformes au processus réactionnel formules-VIII et IX suivant. Processus réactionnel formule-VIII 7 (A-) n CH 2- n-m 2 ( 2 a) /00 R 6COOR 6 -C-N Ii R (A) n CE CTHR 7 C / -A) nR CH 2,-Cz NR C 00 CR 8 X OCR Agent d'alkylation; 4 \ O, NT O R 2 t ( 2 b) R dans lequel R 2, R 6 R R 8, R, A, N et la liaison carbo- ne-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de car- bostyryle sont comme défini ci dessus. Dans le processus réactionnel formule-VIII sus- mentionné, la réaction du composé ( 2 a) avec l'agent d'al- kylation peut être conduite dans des conditions analogues à celles mentionnées à propos de la réaction du composé (lg) avec l'agent d'alkylation conformément au processus réactionnel formule-V. Z Processus réactionnel formule-IX 7 (A)n-CH 2- n I 12 i R 1 ( 2 c) C 00 CR 6 COOR 6 7 7 -C-NI-R 7, -(A) -CH -C-t THR 7 \ O CNR 8 N 2 \ 7 COOR CCCR i l - Déhydrogenation D 0 > -d û De /,,> ,'N O Reduction 1 ' t 12 i R ( 2 d)R ( 2 d) o R 1, R 2 R 6, R 7, R 8 A, N et la liaison carbone-carbone o RI,ne entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont comme défini ci-dessus. La déshydrogénation et la réduction dans le processus réactionnel formuleIX peuvent être conduites dans des conditions analogues à celles utilisées dans la déshydrogénation du composé (li) et la réduction du compo- sé (lk) d'après le processus réactionnel formule-VI. Certains composés représentés par la formule générale ( 5) utilisés comme matière de départ dans le pro- cessus réactionnel formule-II sont connus, et comprennent encore de nouveaux composés, et ces nouveaux composés peu- vent être préparés par un procédé tel que représenté par le processus réactionnel formule-X suivant. lProcessus réactionnel formule-XJ ais R 2 H R 2 R 2 H ( 10) ( 11) ( 6 2 O o R 2 est comme défini ci-dessus. Dans le processus réactionnel formule-X susmen- tionné, la réaction visant à obtenir le composé ( 11) par cyclisation du composé ( 10) peut être conduite en présence de formamide N,N-disubstitué, et d'un catalyseur acide (qui est généralement appelé réactif de Vilsmaier), dans un solvant approprié ou sans solvant Comme formamide N,N- disubstitué, on peut citer à titre d'exemples le N,N-dimé- thylformamide, le N,N-diéthylformamide, le N-éthyl-N-mé- thylformamide et le N-méthyl-N-phénylformamide Comme ca- talyseur acide, on peut citer à titre-d'exemples l'oxychlo- rure de phosphore, le chlorure de thionyle et le phosgène. Comme solvant, on peut citer à titre d'exemples des hydro- carbures halogénés tels que le chloroforme, le 1,2-dichlor- éthane et le 1,2-dichloréthylène; des hydrocarbures aroma- tiques tels que le chlorobenzène et le 1,2-dichlorobenzène. Le rapport de la quantité de formamide N,N-disubstitué et du catalyseur acide à la quantité du composé de formule générale ( 10) peut en général être un fort excès, de préfé- rence 2 à 5 fois la quantité molaire du premier et de 5 à fois la quantité molaire du dernier par rapport au com- posé ( 10) La température de réaction peut généralement aller de O à 150 C, de préférence d'environ 50 à 100 C, et la réaction est terminée en environ 3 à 24 heures. La réaction visant à obtenir le composé ( 6 a) à partir du composé ( 11) est conduite par chauffage du com- posé ( 11) en présence d'un acide halogénhydrique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique; d'un acide inorganique tel que l'acide sulfurique ou l'acide phospho- rique; d'un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxy- de de potassium ou l'hydroxyde de sodium; ou d'un composé alcalin inorganique tel que le carbonate de sodium, le car- bonate de potassium ou l'hydrogénocarbonate de potassium; ou d'un acide organique tel que l'acide acétique, à une température de 50 à 150 C, de préférence de 70 à 120 C, pendant environ 0,5 à 24 heures. Le composé ( 8) utilisé pour la matière de départ dans le processus réactionnel formule-VII peut être préparé par un procédé conforme au processus réactionnel formule-XI suivant. Z Processus réactionnel formule-XIJ f (A)n-CC () -C CC 9 l R O ( 13)y- N & O -s *** O *R 2 _I R 1 R 2 R 1 R R R ( 12) ( 14) ( Reduction / Reduction (A) n CHC 2 H (A) -CH,-X t ia 1 ogénation C 2 R 2 R R R 1 ( 15) ( 8) dans lequel R 1, R 2, A, N et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont comme défini ci-dessus; R 9 est un groupe alkyle in- férieur ou un groupe de formule O; X est un atome d'ha- logène -Nj Dans le processus réactionnel formule-XI sus- mentionné, la réaction du composé ( 12) avec le composé ( 13) peut être conduite dans des conditions très analogues à celles de la réaction d'estérification du composé (la) ou (lb) avec le composé ( 4) du processus réactionnel for- mule-I. Le composé ( 14) ainsi obtenu par l'estérifica- tion peut être converti en le composé correspondant ( 15) par réduction du composé ( 14) De plus, le composé ( 15) peut également être préparé directement par réduction du composé ( 12) Ces réductions peuvent être effectuées en utilisant un agent classique de réduction par hydrogénation Comme agents de réduction-hydrogénation, on peut citer à titre d'exemples le borohydrure de sodium, l'hydrure de lithium et d'aluminium et le diborane La quantité de l'agent de réduction par hydrogénation est en général au moins une quantité équimolaire, de préférence une quantité équimolaire à 3 fois la quantité molaire, par rapport à la quantité du composé ( 12) ou ( 14) Lorsqu'on utilise l'hy- drure de lithium et d'aluminium comme agent de réduction- hydrogénation, on utilise de préférence la même quantité pondérale de l'agent réducteur que la quantité de composé ( 12) ou ( 14) La réduction est effectuée en général dans un solvant approprié tel que l'eau; un alcool inférieur, par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol; un éther, par exemple le tétrahydrofuranne, l'éther de dié- thyle ou le diglyme, entre environ -60 et 50 C, de préfé- rence entre -30 C et la température ambiante, pendant en- viron 10 minutes à 5 heures Lorsqu'on utilise l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le diborane comme agent ré- ducteur, on utilise de préférence un solvant anhydre tel que l'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne ou le di- glyme. La réaction d'halogénation du composé ( 15) pour préparer le composé ( 8) peut être conduite dans les condi- tions réactionnelles utilisées dans la réaction classique d'halogénation, par exemple par réaction du composé,( 15) avec un agent d'halogénation dans un solvant inerte ou sans solvant. Comme agent d'halogénation, on peut citer à titre d'exemples les acides halogénhydriques tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique; le N,N- diéthyl-1,2,2-trichlorovinylamide, le pentachlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore ou le chlorure de thionyle Comme solvant inerte, on peut citer un éther tel que le dioxanne ou le tétrahy- drofuranne; un hydrocarbure halogéné tel que le chloro- forme, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone Le rapport de la quantité du composé ( 15) à la quantité de l'agent d'halogénation peut être au moins une quantité équimolaire, généralement un fort excès du der- nier par rapport au premier La réaction est généralement conduite entre la température ambiante et environ 1500 C, de préférence entre la température ambiante et 800 C, pen- dant environ 1 à 6 heures. -Certains composés de l'acide carboxylique ( 12) et leurs composés d'esters ( 14) utilisés comme matières de départ dans le processus réactionnel formule-XI susmen- tionné comprennent de nouveaux composés et ces nouveaux composés peuvent être préparés par des procédés tels que représentés par le processus réactionnel formules-XII à XVI suivant. lProcessus réactionnel formule-XIII C CCCR 1010 > i NO 2 É 2 2 L > R H s R ( 16) R ( 17) ( 19 a) o R 2 est comme défini ci-dessus; R est un atome d'hy- drogène ou un groupe alkyle inférieur. Dans le processus réactionnel formule-XII sus- mentionné, la réduction du groupe nitro du composé ( 16) est effectuée dans des conditions généralement utilisées dans la réduction du groupe nitro, par exemple (a) par un procédé utilisant un catalyseur de réduction catalytique dans un solvant inerte approprié, ou (b) par un procédé utilisant un mélange de métal ou de sel métallique avec un acide, ou un métal ou un sel métallique avec un hydro- xyde de métal alcalin, un sulfure ou un sel d'ammonium comme agent réducteur, dans un solvant inerte. Lorsqu'on met en oeuvre un procédé (a) utilisant la réduction catalytique, des exemples de solvant utilisé sont l'eau; des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, l'isooropanol, le butanol et l'éthylène-glycol; des éthers tels que l'éther de diéthyle, l'éther dé diméthyle, le té- trahydrofuranne, le d&oxanne, le monoglyme et le diglyme des hydrocarbures tels que l'hexane et le cyclohexane; des esters tels-que l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthy- le, et des solvants aprotiques tels que le N,N-diméthyl- formamide Comme catalyseurs de réduction catalytique, on peut citer à titre d'exemples le palladium, le noir de palladium, le palladium sur carbone, le platine, l'oxyde de platine, le chromite de cuivre et le nickel de Raney. Le rapport de la quantité de catalyseur à la quantité-de composé ( 16) peut être de 0,02 à 1,00 fois (en poids) la quantité du premier par rapport au dernier. La réaction s'effectue généralement entre -20 et 1500 C,- de préférence entre 00 C et environ la température ambiante, sous pression d'hydrogène de 0,1 à 1,0 M Pa pendant environ minutes à 10 heures Lorsqu'on-utilise un procédé (b), on peut utiliser comme agent réducteur, une combinaison de fer, de zinc, d'étain ou de chlorure stannique avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique; ou une combinaison de fer, de sulfate ferreux, de zinc ou d'étain avec un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, un sulfure tel que le sulfure d'ammonium, l'eau ammoniacale ou un sel d'ammonium tel que le chlorure d'ammonium Comme solvant inerte, on peut ci- ter l'eau, l'acide acétique, le méthanol, l'éthanol et le dioxanne La température de réaction et la durée de réac- tion peuvent être choisies selon le type de catalyseur utilisé; par exemple, dans le cas de la combinaison de sulfate ferreux avec l'eau ammoniacale, la réduction est avantageusement conduite à une température d'environ 50 à 1500 C, pendant 30 minutes à 10 heures La quantité de l'agent réducteur utilisé est généralement d'environ au moins une quantité équimolaire, de préférence une quantité équimolaire à 5 fois la quantité molaire par rapport à la quantité de composé ( 16) La réaction du composé ( 17) avec le composé ( 18) peut être effectuée en présence d'un com- posé basique, dans un solvant approprié Comme composé ba- sique, on peut utiliser un composé basique inorganique tel que l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium, l'hy- drogénocarbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potas- sium, l'hydrure de sodium, le méthylate de sodium ou l'éthy- late de sodium; ou une amine telle que la triéthylamine, la pyridine, l'a-picoline, la N,N-diméthylaniline, la N- méthylmorpholine, la pipéridine ou la pyrrolidine Comme solvant, on peut utiliser un éther tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, un glyme ou un diglyme; un hydrocarbure aromatique tel que le toluène ou le xylène; un alcool in- férieur tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol; un solvant polaire tel que le diméthylsulfoxyde ou le dimé- thylformamide La réaction est conduite entre la tempéra- ture ambiante et 150 C, de préférence entre 60 et 120 C, pendant environ 1 à 24 heures Le rapport de la quantité de composé ( 17) à la quantité de composé ( 18) n'est pas particulièrement limitatif et on utilise en général une quantité équimolaire à un fort excès, de préférence une quantité équimolaire à 5 fois la quantité du dernier par rapport au premier. lProcessus réactionnel formule-XIIIJ C 00 H I 3 l l Acylationj,I fr Hydrolyse 3 N O \X N O O H l R 2 R 2 COR 11 R 2 ( 20) ( 20 a) ( 12 a) o R est comme défini ci-dessus; et R 1 est un groupe alkyle inférieur. La réaction représentée par le processus réac- tionnel formule-XIII susmentionné s'effectue en faisant réagir le composé ( 20) avec un agent d'acylation représen- té par la formule générale R lcox 1 ou (R l CO)20 ldans la- quelle R 1 est comme défini ci-dessus; X est un atome d'halogène;, puis on soumet à une hydrolyse le composé ( 20 a) obtenu pour obtenir le composé ( 12 a) La réaction du composé ( 20) avec l'agent d'acylation représenté par la formule R l COX ou (R 1 CO)20 est conduite en présence ou en l'absence de composé basique Comme composé basique, on peut citer comme exemples des métaux alcalins tels que le sodium métallique et le potassium métallique; des hy- droxydes, carbonates et hydrogénocarbonates de ces métaux alcalins; et des amines aromatiques telles que la pyridine et la pipéridine La réaction est conduite en l'absence ou en présence d'un solvant Comme solvant, on peut citer à titre d'exemples les cétones telles que l'acétone et la méthyl-éthyl-cétone; des éthers tels que l'éther de di- éthyle et le dioxanne; des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et Le xylène; l'eau; et la pyridine. Le rapport de la quantité d'agent d'acylation représenté par la formule générale R 11 COX 1 ou (R l Co)20 utilisé à la quantité du composé représenté par la formule générale ( 20) est au moins une quantité molaire du premier par rapport au dernier, et en général une quantité équimo- laire à un fort excès du premier par rapport au dernier. La réaction s'effectue à une température de O à 200 C, en général de O à 150 C Elle s'achève en 0,5 à 10 heures. La réaction d'hydrolyse du composé ( 20 a) s'ef- fectue en solution aqueuse, en présence d'un catalyseur d'hydrolyse, par exemple un hydroxyde de métaux alcalins tel que l'hydroxyde de potassium et l'hydroxyde de sodium; des composés de métal alcalin tels que le carbonate de so- dium, le carbonate de potassium et l'hydrogénocarbonate de sodium, entre 50 et 150 C, de préférence entre 70 et 100 C pendant environ 0,5 à 10 heures. lProcessus réactionnel formule-XIV 7 C _-(Ai) -5-c 2 2 2 ( 21) R 2 R 1 ( 21) H yd: (A)n-COOH / ,N O ( 12 b) H 12 ( 2 H-R ( 22 R 1 ()n-CCHR 12 f / l * 1 R 2 R 1 ( 23) R 9-o ( 13) LV R 1 C (A)n-C O CCR 9 (;n >; I 4 R 2 ( 12 c) R 1 R 1 R 1 2 9 -abn nr o R 1, R 2, R 9, A, n, X et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont comme défini ci-dessus; R 12 est un reste d'amine aromati- que. Dans le processus réactionnel formule-XIV sus- mentionné, la réaction du composé ( 21) avec l'amine aroma- tique ( 22) s'effectue en l'absence ou en présence d'un solvant approprié Comme solvant, on utilise tout solvant inerte qui n'affecte pas nuisiblement la réaction, par exemple un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le dichlorométhane ou le tétra- chlorure de carbone; un éther tel que l'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le diméthoxyéthane; un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou X le butanol; un ester tel que l'acétate de méthyle, l'acé- tate d'éthyle; un solvant aprotique polaire tel que le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'hexamé- thylphosphoryl-triamide Comme amine aromatique, on peut citer la pyridine ou la quinoléine La quantité d'amine aromatique utilisée est au moins une quantité équimolaire, de préférence un fort excès par rapport à la quantité de composé ( 21) La réaction s'effectue à une température de à 200 C, de préférence entre 70 et 150 C pendant envi- ron 3 à 10 heures. L'hydrolyse du composé ( 23) ainsi obtenu s'ef- fectue dans l'eau, en présence d'un composé basique inor- ganique tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium à une température comprise entre la température ambiante et 150 C pendant 1 à 10 heures. L'estérification du composé ( 23) avec le compo- sé ( 13) s'effectue en présence d'un composé basique en présence ou en l'absence d'un solvant Comme solvant, on peut citer un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le dichloréthane; un hydro carbure aromatique tel que le benzène, le toluene ou le xylène; un éther tel que l'éther de diéthyle, le tétra- hydrofuranne, le dioxanne ou le diméthoxyéthane; ou un solvant aprotique polaire tel que le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthylphosphoryl-triamide. Comme catalyseur basique, on peut citer à titre d'exemples un composé basique organique tel que la triéthylamine, la triméthylamine, la pyridine, la diméthylaniline, la N-mé- thylmorpholine, la 4-diméthylaminopyridine, le 1,5-diaza- bicyclol 4,3,Ojnonène-5 (DBN), le 1,5-diazabicyclo/5,4,07- undécène-5 (DBU) ou le 1,4-diazabicyclo Z 2,2,27-octane (DABCO); ou un composé basique inorganique tel que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou l'hydro- génocarbonate de sodium ou de potassium. Le rapport de la quantité de composé basique à la quantité de composé ( 23) peut être au moins une quantité équimolaire, de préférence une quantité équimolaire à 1,5 fois la quantité molaire du premier à la quantité du der- nier Le rapport de la quantité du composé ( 13) à la quan- tité de composé ( 23) peut être au moins une quantité équi- molaire, de préférence un fort excès, du premier par rap- port au dernier La réaction s'effectue généralement entre la température ambiante et 150 C, de préférence entre en- viron 50 et 1000 C, pendant 30 minutes à 10 heures en géné- ral. /Processus réactionnel formule-XV 7 Ct "'00 C 10 Ct ' cu 2 r H c X'CHCOX ( 25) on -2 ( 24) ( 27) c O CCOR 10 Nitration C 22 C 2 Cisaton ' > //-r;c 2 HOCC H (TCHC( 28) (( 12 d) o R 1 et X sont comme défini ci-dessus; X' est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène. Dans le processus réactionnel formule-XV sus- mentionné, la réaction du composé ( 24) avec le composé ( 25) ou ( 26) est appelée réaction de Friedel-Crafts, et elle s'effectue généralement dans un solvant approprié en présence d'un acide de Lewis Comme solvant utilisé, on peut également avoir recours avantageusement à tout sol- vant utilisé dans ce type de réaction, et des exemples comprennent le disulfure de carbone, le nitrobenzène, le chlorobenzène, le dichlorométhane, le dichloréthane, le trichloréthane et le tétrachlorure de carbone Comme acide de Lewis, on peut également utiliser tout acide de Lewis qui est utilisé dans ce type de réaction dont des exemples comprennent le chlorure d'aluminium, le chlorure zinc le chlorure de fer, le chlorure d'étain, le tribromure de bore, le trifluorure de bore et l'acide sulfurique concen- tré La quantité d'acide de Lewis utilisé peut être toute quantité et elle est généralement égale à environ 2 à 6 fois la quantité molaire, de préférence 3 à 4 fois la quantité molaire par rapport à la quantité du composé ( 24). Le rapport de la quantité du composé quantité équimolaire, de préférence une quantité équimo- laire à 3 fois la quantité molaire du premier par rapport au dernier La température de réaction est généralement de -50 à 120 'C, de préférence de O à 70 'C, et la durée de réaction varie selon le type de catalyseur et la tempéra- ture de réaction, mais elle est généralement de 30 minutes à 24 heures La nitration du composé ( 27) ainsi obtenu est effectuée dans des conditions analogues à celles d'une ni- tration classique d'un hydrocarbure aromatique, par exemple en utilisant un agent de nitration, en l'absence ou en présence d'un solvant inerte approprié Comme solvant iner- te, des exemples comprennent l'acide acétique, l'anhydride acétique et l'acide sulfurique concentré Comme agent de nitration, on peut citer à titre d'exemples l'acide nitri- que fumant, l'acide nitrique concentré, un acide mixte con- sistant en acide nitrique et un autre acide (par exemple l'acide sulfurique, l'acide sulfurique fumant, l'acide phos- phorique ou l'anhydride acétique), un mélange d'un nitrate de métal alcalin tel que le nitrate de potassium, ou le nitrate de sodium, avec un acide minéral tel que l'acide sulfurique La quantité d'agent de nitration utilisé est une quantité équimolaire ou supérieure, et en général il s'agit d'un fort excès par rapport à la quantité du compo- sé ( 27) La réaction s'effectue de préférence entre -100 C et la température ambiante, pendant 5 minutes à 4 heures. Le composé ( 28) ainsi obtenu est ensuite réduit et cyclisé pour introduire le composé ( 12 d) Cette réaction s'effec- tue dans des conditions analogues à celles de la réaction de réduction du composé ( 16) du processus réactionnel for- mule-XI Lorsqu'on conduit cette réaction par (a) un pro- cédé utilisant une réduction catalytique, la température de réaction est de préférence de O à 500 C, et la réaction s'effectue avantageusement en présence d'un composé basique tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. Lorsqu'on conduit la réaction par (b) un procédé utilisant un mélange de métal ou de sel métallique avec un acide, la réaction s'effectue généralement entre -50 et 100 C pendant 0,5 à 10 heures Par exemple, lorsqu'on utilise un mélange de chlorure stanneux et d'acide chlorhydrique comme agent de réduction, la réduction peut avantageusement être effec- tuée entre environ -20 et 50 C La quantité de l'agent ré- ducteur utilisé est au moins une quantité équimolaire, gé- néralement une quantité égale à 3 fois la quantité molaire par rapport à la quantité de la matière de départ Selon la réaction susmentionnée, le groupe nitro du composé ( 28) est réduit et en même temps, la cyclisation du composé ( 28) s'effectue en donnant le composé ( 12 d) On doit remarquer le fait que, lorsqu'on met en oeuvre le procédé (a) en utilisant le catalyseur catalytique, il arrive que le groupe carbonyle soit réduit en groupe méthylène par la réduction, et les conditions de réaction peuvent être con- venablement choisies dans le but d'éviter cette transfor- mation indésirable du groupe carbonyle. lProcessus réactionnel formule-XVI? n CCCR 10 CCCR '/ ? R 11-CCOH=CHCCX ( 30) R 2 ( 29) CCR 10 ( 31) -r 1 - O R 2 H ( 19 b) 2 10 i 11 o R 2, R 1, Rll et X sont comme défini ci-dessus. Dans le processus réactionnel formule-XVI sus- mentionné, la réaction du composé ( 29) avec le composé ( 30) s'effectue en général en présence d'un agent de déshydroha- logénation, en l'absence ou en présence d'un solvant appro- prié Comme agent de déshydrohalogénation, on utilise géné- ralement un composé basique, par exemple un composé basique organique tel que la triéthylamine, la triméthylamine, la pyridine, la diméthylaniline, la N-méthyl-morpholine, la 4-diméthylaminopyridine, le 1,5-diazabicyclof 4,3,O O nonène-5 (DBN), le 1,5-diazabicyclo/5,4,07 undécène-5 (DBU) ou le 1,4-diazabicyclol 2,2,27 octane (DABCO); un composé de métal alcalin tel que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium, l'hydrogénocarbo- nate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potas- sium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium; le car- bonate d'argent; un alcoolate de métal alcalin tel que le méthylate de sodium ou l'éthylate de sodium Le composé ( 30) peut également être utilisé comme agent de déshydro- halogénation lorsqu'il est utilisé en un fort excès Comme solvant utilisé, des exemples comprennent un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le dichloréthane; un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène; un éther tel que l'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne ou le diméthoxyéthane; un ester tel que l'acétate de méthyle ou l'acétate d'éthy- le; un solvant aprotique polaire tel que le diméthylfor- mamide, le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthylphosphoryl- triamide; la pyridine, l'acétone, l'acétonitrile, un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol, le 3-méthoxy-1-butanol, l'éthylcellosolve ou le méthyl-cellosolve; ou un solvant mixte consistant en deux des solvants ou plus. Le rapport de la quantité du composé ( 29) à la quantité du composé ( 30) n'est pas particulièrement limi- tatif et peut être choisi dans une large plage; en géné- ral, on utilise au moins une quantité équimolaire, de pré- férence une quantité équimolaire à 5 fois la quantité mo- laire du dernier par rapport au premier La réaction est généralement conduite entre -30 et 180 C, de préférence entre environ O et 150 C, pendant 5 minutes à 30 heures. La réaction de cyclisation du composé ( 31) est conduite en l'absence ou en présence d'un solvant appro- prié, en présence d'un acide Comme acide, il n'existe pas de limitation particulière dans le choix, mais en général on peut utiliser un acide organique ou inorganique courant, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique; un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium, le trifluorure de bore ou le tétrachlorure de titane; un acide organique tel que l'acide formique, l'a- cide acétique, l'acide éthanesulfonique ou l'acide p-toluè- nesulfonique Parmi ces acides, on préfère utiliser un acide inorganique tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique La-quantité de l'acide utilisé n'est pas particulièrement limitée, et en général on utilise une quantité pondérale équivalente, de préfé- rence 10 à 50 fois le poids de l'acide par rapport au composé ( 31). Comme solvant, on peut utiliser un solvant inerte courant, par exemple l'eau, un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, ou le propanol; un éther tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne; un hydrocarbure aroma- * tique tel que le benzène, le toluène ou le xylène; un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone, un solvant aprotique polaire tel que l'acétone, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide ou l'hexaméthylphosphoryl-triamide. Parmi ces solvants, on préfère les alcools inférieurs, les éthers, les solvants hydrosolubles tels que l'acétone, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide et l'hexaméthyl- phosphoryl-triamide. La réaction s'effectue généralement entre O et 100 C, de préférence entre la température ambiante et 60 C, pendant généralement environ 5 minutes à 6 heures. Les composés ( 19 a), ( 19 b), ( 12 a) à ( 12 d) peuvent également être introduits dans les composés ( 19) et ( 12) respectivement par le procédé d'alkylation, comme indiqué dans le processus réactionnel formule-V et par le procédé de la réaction de déshydrogénation-réduction comme indiqué dans le processus réactionnel formules-VI et IX. Le composé ( 15) comme produit intermédiaire et le composé ( 8) du processus réactionnel formule-XI et le composé ( 21) comme matière de départ dans le processus réactionnel formule-XIV peuvent être préparés respective- ment par des procédés conformes à la réaction suivante for- mules XVII à XXI. Z Processus réactionnel formule-XVIIJ -v ' -2: ' " =X'-2 C ( 25) or (Xt CH 2 C) 20( 26) O ', e R ( 32) R '1 ( 21 a) ' l > Xt Oi C 2 ? R ( 21 b) o O o R, X, X' et la liaison carbone-carbone entre les posi- tions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont comme défi- ni ci-dessus. La réaction du composé ( 32) avec le composé ( 25) ou ( 26) peut être conduite dans des conditions analogues à celles indiquées dans la réaction du composé ( 24) avec le composé ( 25) ou ( 26) du processus réactionnel formule- XV La réaction s'effectue généralement entre 20 et 120 C, de préférence entre 40 et 700 C, et la durée de réaction va généralement de 30 minutes à 24 heures selon le type de matières de départ et le type de catalyseur. Z Processus réactionnel formule-XVIII_ À 12 -,2 R 1 22 1 R 2 1 i-:-: R R ( 34) ( 6) ( 15) R 1 2 o R 1, R 2 A, N et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont comme A :C défini ci-dessus; et R 12 ' est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe de formule -Ni J La réaction pour l'obtention du composé ( 6) par réduction du composé ( 34) s'effectue dans des conditions analogues à celles utilisées dans la réaction d'obtention du composé ( 15) par réduction du composé ( 12) du processus réactionnel formule-XI, et analogues à celles utilisées dans la réaction d'obtention du composé ( 1 ") par réduction catalytique du composé ( 1 ') dans le processus réactionnel formule-III. On peut avoir recours à divers procédés pour réduire le composé ( 6) en composé ( 15); par exemple, on peut de préférence utiliser un procédé de réduction utili- sant un agent de réduction-hydrogénation Comme agents de réductionhydrogénation, des exemples comprennent l'hydrure de sodium et d'aluminium, l'hydrure de lithium-aluminium et de tri-tert{o-butoxyaluminium, l'hydrure de diisobutylalu- minium, l'hydrure de ( 1,1-diméthyl-1-diisopropylméthyl)bore et le borohydrure de sodium. La quantité de l'agent de réduction-hydrogéna- tion est généralement une quantité équivalente en poids à la quantité du composé ( 6) La réaction de réduction est conduite dans un solvant approprié, par exemple l'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne ou le diglyme, entre -60 et C, de préférence entre -30 C et la température ambiante. La réaction s'achève en 10 minutes à 5 heures. /Processus réactionnel formule XIXl CH 2-(A)n-CH 2 X (A) n-CH 2 X (A)n-CH 2 X N 1 ' H H X / C= O > RH 2 2 2 ( 35) ( 36) ( 8 b) o R 2, A, N et X sont comme défini ci-dessus. La réaction de cyclisation du composé ( 35) est conduite dans des conditions analogues à celles utilisées dans la réaction de cyclisation du composé ( 10) du proces- sus réactionnel formule-X De plus, la réaction d'obtention du composé ( 8 b) à partir du composé ( 36) est conduite dans des conditions analogues à celles utilisées dans la réac- tion d'obtention du composé ( 6 a) à partir du composé (ll) dans le processus réactionnel formule-X. Z Processus réactionnel formule-XXl CH C H 2 X 3 2 2 O=C =Cxt CH 2 c 1 Halogenation du ' l 37 e. H H R R 2 R 2 -( 37) ( 38) ( 8 è) o R 2 et X sont comme défini ci-dessus. Dans le processus réactionnel formule-XX sus- mentionné, la réaction d'halogénation du composé ( 37) est conduite dans un solvant approprié en traitant le composé ( 37) avec un agent d'halogénation Comme agent d'halogéna- tion, des exemples comprennent des molécules d'halogène, par exemple de chlore ou de brome; les N-halogénosuccini- mides, tels que le N-chlorosuccinimide et le N-bromosucci- nimide; le chlorure de sulfuryle; des halogénures de cuivre par exemple le chlorure de cuivre et le bromure de cuivre Comme solvant utilisé, des exemples comprennent les hydrocarbures halogénés tels que le dichlorométhane, le dichloréthane, le chloroforme et le tétrachlorure de carbone; des éthers tels que l'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne et le dioxanne; et l'acide acétique. Le rapport de là quantité de l'agent d'halogé- nation à la quantité du composé ( 37) est une quantité équimolaire à un fort excès, de préférence une quantité équimolaire à 1,2 fois la quantité molaire du premier La réaction s'effectue en général entre 00 C et environ le point d'ébullition du solvant, de préférence entre la température ambiante et 400 C La réaction s'achève généra- lement en 1 à 10 heures Elle peut être conduite en utili- sant un peroxyde tel que le peroxyde de bénzoyle ou du peroxyde d'hydrogène comme initiateur de réaction. La réaction pour l'obtention du composé ( 8 c) par cyclisation du composé ( 38) peut être conduite dans un sol- vant approprié, en présence d'un agent de condensation. Comme agent de condensation utilisé, des exem- ples comprennent les acides de Lewis tels que le pentoxyde de phosphore, l'acide fluorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide polyphosphorique, le chlorure d'aluminium et le chlorure d'étain Comme solvant, des exemples comprennent des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, le dichlorométhane et le 1,2-dichloréthane, des éthers tels que l'éther de diéthyle et le dioxanne; des hydrocarbures aromatiques tels que le nitrobenzène et le chlorobenzène. Le rapport de la quantité de composé ( 38) à la quantité de l'agent de condensation-n'est pas particulièrement limité, et en général on peut utiliser une quantité équimolaire à 10 fois ladite quantité, de préférence 3 à 6 fois la quantité molaire du dernier par rapport au premier La- réaction s'effectue en général entre 50 et 2500 C, de pré- férence entre 70 et 2000 C, pendant 20 minutes à environ 6 heures. lProcessus réactionnel formule XXIl ( -Ae)n GCI 2 ()i n-C 2 CR 13 > > R" 3 O 4 ( 39)t m/ 4 T^> O '* (S) ( 40) "C-(A-) -' C'I R 2 R 1 ( 15) o R 1, R 2, X et la liaison carbone-carbone entre les posi- tions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont comme défini ci-dessus; et R 13 est un groupe alcanoyle inférieur. Dans le processus réactionnel formule XXI sus- mentionné, la réaction du composé ( 8) avec le composé ( 39) est de préférence conduite en utilisant un composé basique comme agent de déshydrohalogénation, dans un solvant appro- prié, à une température comprise entre la température am- biante et 200 C, de préférence entre la température ambian- te et 150 C, pendant quelques heures à 15 heures Comme solvant utilisé, des exemples comprennent des alcools infé- rieurs tels que le méthanol, l'éthanol, et l'isopropanol; des éthers tels que l'éther de diéthyle, le tétrahydrofu- ranne, le dioxanne, l'éther monométhylique de l'éthylène- glycol et l'éther diméthylique du diéthylène-glycol; des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluene et le xylène; des cétones telles que l'acétone et la mé- thyléthyl-cétone; des solvants polaires tels que le dimé- thylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphospho- ryl-triamide et l'anhydride acétique Comme composés basi- ques, des exemples comprennent des composés basiques inor- ganiques tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potas- sium, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium et le carbonate d'argent; des métaux alcalins tels que le sodium et le potassium; l'amidure de sodium; l'hydrure de sodium; des alcoolates de métal alcalin tels que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium et l'éthy- late de potassium; des amines tertiaires telles que la triéthylamine, la tripropylamine, la pyridine, la quino- léine, la N,N-diméthylaniline et la N-méthylmorpholine. Dans la réaction susmentionnée, on peut utiliser un iodure de métal alcalin, par exemple l'iodure de potassium ou l'iodure de sodium, comme accélérateur de réaction. Le rapport de la quantité du composé ( 8) à la quantité du composé ( 39) n'est pas particulièrement limité, et on utilise généralement au moins une quantité équimo- laire, de préférence 1 à 5 fois la quantité molaire du dernier par rapport au premier. Le composé ( 40) ainsi obtenu est hydrolysé pour former le composé ( 15) Cette réaction d'hydrolyse est conduite en présence d'un acide halogénhydrique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique; d'un acide minéral tel que l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique; d'un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de so- dium, d'un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium; d'un hydrogéno- carbonate de métal alcalin tel que l'hydrogénocarbonate de sodium, généralement entre 50 et 150 C, de préférence entre et 100 C, pendant 3 à 24 heures sous chauffage. Les composés ( 15) et ( 8) peuvent également être transformés en d'autres types de composés de formules ( 15) et ( 8) par des procédés conformes au procédé de N-alkyla- tion, comme indiqué dans les processus réactionnels formu- les-V et VIII, et au procédé de déshydrogénation et au procédé de réduction, comme indiqué dans le processus réac- tionnel formules-VI et IX. Le composé de formule générale ( 12) du processus réactionnel formule-XI peut également être préparé par un procédé, par exemple le processus réactionnel formule-XXII suivant. lProcessus réactionnel formule-XXIIJ (A) n, -X n l A 9 YX 4 N 4 R 2 R 1 ( 41) \ / MCN ( 4 +) COOR 14 2 COO O R 1( 142) (A) N ' -COOR 4 _ COOR R 1 ( 43) Hydrolys e r, (A)n,-CN N O R 2; R 1 ( 45) (A) n-CH 2 C 00 H R 2 R 1 ( 12 e) Nb Hydrolyse ' -(A)n, COOH rk l NO /R 2 R 1 ( 12;' R 2 R 1 ( 12 f) o R 1 R, A, X et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont comme défini ci-dessus; R 14 est un groupe alkyle inférieur n' est égal à 1. La réaction du composé de formule générale ( 41) avec le composé de formule générale ( 42) peut être effec- tuée dans des conditions analogues à celles utilisées dans la réaction du composé de formule générale ( 8) avec le composé de formule générale ( 9). L'hydrolyse du composé de formule générale ( 43) peut être effectuée dans des conditions analogues à celles utilisées dans l'hydrolyse du composé de formule générale ( 2). La réaction du composé de formule générale ( 41) avec un cyanure métallique de formule générale ( 44) est réalisée dans un solvant approprié Comme cyanure métalli- que de formule générale ( 44), des exemples comprennent le cyanure de potassium, le cyanure de sodium, le cyanure d'argent, le cyanure de cuivre et le cyanure de calcium. Comme solvant, des exemples comprennent l'eau; des al- cools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol et l'iso- propanol; et un solvant mixte constitué d'eau et de ces alcools La quantité totale de cyanure métallique de for- mule générale ( 44) que l'on utilise est au moins une quan- tité équimolaire, de préférence 1 là 1,5 fois la quantité molaire par rapport à la quantité du composé de formule générale ( 41) La réaction est généralement Conduite entre la température ambiante et 1500 C, de préférence entre en- viron 50 et 120 WC, pendant 30 minutes à 10 heures. L'hydrolyse du composé de formule générale ( 45) peut être effectuée dans des conditions analogues à celles utilisées dans l'hydrolyse du composé de formule générale ( 2). Les dérivés de carbostyryle de la présente in- vention peuvent également être préparés par un procédé tel que représenté par le processus réactionnel formule-XXIII suivant. F Orel r-finnnel, formulp-XXIII 7 xi 4 ' C 00 R (A)nl-X Xi 14 X, COCR 14 n t(A)n,_-X/ R 2 R 1 R 2 R 1 (( 1) (+ 7) X' COOH C 00 H Hydro 1 ys (A)n-CEHCOOH (n x N R 4, Nil NR v) NH-R: ( 49) R 2 R 1 R 2 R 1 ( 48) ( O lo) i 2 4 ' 14- o R , R 1, R, R, A, n', X' et la liaison carbone- carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbo- styryle sont comme défini ci-dessus. La réaction du composé de formule générale ( 41) avec le composé de formule générale ( 46) peut être conduite dans des conditions analogues à celles utilisées dans la réaction du composé de formule générale ( 8) avec le composé de formule générale ( 9). L'hydrolyse du composé de formule générale ( 47) peut être conduite dans des conditions analogues à celles utilisées dans l'hydrolyse du composé de formule générale ( 2). La réaction du composé de formule générale ( 48) avec le composé de formule générale ( 49) peut être effec- tuée en l'absence ou en présence d'un solvant approprié, en présence d'un composé basique Comme solvant utilisé, des exemples comprennent des éthers tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'éther diméthylique de l'éthylène- glycol et l'éther diéthylique; des hydrocarbures aroma- tiques tels que le benzène, le toluène-et le xylène; des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol; des solvants polaires tels que le diméthvl- sulfoxyde, le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphoryl- triamide et l'acétone Comme composés basiques, on peut citer comme exemples les composés basiques inorganiques tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'amidure de sodium et l'hvdrure de sodium; des composés basiques organiques tels que la triéthylamine, la tripro- pylamine, la pyridine et la quinoléine. La réaction est conduite en général entre la température ambiante et 200 C, de préférence entre la tem- pérature ambiante et 150 C, pendant l à 30 heures. La réaction peut avantageusement être effectuée par addition d'un iodure de métal alcalin tel que l'iodure de potassium ou l'iodure de sodium; ou d'hexaméthylphos- phoryl-triamide comme accélérateur de réaction. La quantité du composé de formule générale ( 49) que l'on utilise peut généralement être une quantité équi- molaire à un fort excès, de préférence une quantité équi- molaire à 5 fois la quantité molaire par rapport à la quantité du composé de formule générale ( 48). En conduisant les réactions d'augmentation du nombre d'atomes de carbone dans le processus réactionnel formule-XI susmentionné l( 12) ou ( 14) ( 15) ( 8)l et le processus réactionnel formule-XXII l( 41) > ( 43) ? ( 12 e) ou ( 41) - ( 45) > ( 12 f)l en les répétant plusieurs fois, on peut préparer le dérivé de carbostyryle désiré représenté par la formule générale: (A),-X N 1110 2 R R 1 (il) dans laquelle Rl, R 2, A, n', X et la liaison carbone-car- bone entre les positions 3-et 4 du squelette de carbosty- ryle sont comme défini ci-dessus, ayant le nombre prédéter- l O miné d'atomes de carbone. Les dérivés de carbostyryle de la présente in- vention sont utiles comme agents anti-ulcère peptique, et on peut les utiliser sous la forme de préparations généra- les de compositions pharmaceutiques avec les supports phar- maceutiquement acceptables usuels Des exemples de supports pharmaceutiquement acceptables que l'on utilise selon la forme désirée des compositions pharmaceutiques comprennent des diluants ou excipients tels que des charges, des di- luants, des liants, des agents mouillants, des agents de désagrégation, des agents tensio-actifs et des lubrifiants. Aucune limitation particulière n'existe quant aux formes unitaires d'administration et les compositions peuvent être choisies dans toute forme unitaire souhaitée comprenant les comprimés, les pilules, les poudres, les liqueurs, les suspensions, les émulsions, les granulés, les capsules, les suppositoires et les injections (solu- tions, suspensions, etc). Pour former des comprimés, on peut utiliser des supports qui sont largement utilisés dans ce domaine, par exemple des excipients tels que lactose, saccharose, chlo- rure de sodium, glucose, urée, amidon, carbonate de calcium, kaolin, cellulose cristalline, acide silicique, etc; des liants tels que l'eau, l'éthanol, le propanol, un sirop simple, une solution de glucose, une solution d'amidon, une solution de gélatine, la carboxyméthylcellulose, la gomme laque, la méthylcellulose, le phosphate de calcium et la polyvinylpyrrolidone; des agents de désagrégation tels que l'amidon séché, l'alginate de sodium, une poudre de gélose, une poudre de laminaire, l'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate de calcium, des esters d'acides gras de polyoxyéthylène-sorbitanne, le laurylsulfate de sodium, le monoglycéride d'acide stéarique, l'amidon et le lactose; des inhibiteurs de désagrégation tels que le saccharose, la stéarine, le beurre de coprah et les huiles hydrogénées; des accélérateurs d'absorption tels que les bases d'ammonium-quaternaire et le laurylsulfate de sodium; des agents mouillants tels que la glycérine et l'amidon; des agents d'adsorption tels que l'amidon, le lactose, le kaolin, la bentonite et l'acide silicique colloïdal; et des lubrifiants tels que le talc purifié, les sels de l'acide stéarique, la poudre d'acide borique et les polyéthylène-glycols. Dans le cas de la préparation de comprimés, on peut encore les enrober des matières d'enrobage usuelles pour obtenir des comprimés enrobés de sucre, des comprimés enrobés d'une pellicule de gélatine, des comprimés enrobés de revêtements entériques, des comprimés enrobés de pelli- cules ou des comprimés à double revêtement ainsi que des comprimés à revêtements multiples. Pour obtenir la forme de pilules, on peut uti- liser tout support qui est connu et largement utilisé dans ce domaine, par exemple des excipients tels que glucose, lactose, amidon, beurre de coprah, huiles végétales hydro- génées, kaolin et talc; des liants tels que la gomme ara- bique en poudre, la gomme adragante en poudre, la gélatine et l'éthanol; des agents de désagrégation tels que la laminaire et la gélose. Pour obtenir la forme de suppositoires, on peut également utiliser des supports qui sont connus et large- ment utilisés dans ce domaine, par exemple les polyéthy- lène-glycols, le beurre de coprah, des alcools supérieurs, des esters d'alcools supérieurs, la gélatine, les glycé- rides semi-synthétiques. Pour obtenir la forme de préparations pour in- jection, on stérilise des solutions et des suspensions qui sont de préférence isotoniques du sang Pour obtenir des préparations pour injection sous la forme de solutions, d'émulsions et de suspensions, on peut également utiliser tout support qui est connu et largement utilisé dans ce domaine, par exemple l'eau, l'alcool éthylique, le propy- lène-glycol, l'alcool isostéarylique éthoxylé, l'alcool isostéarylique polyêthoxylé et les esters d'acides gras de polyoxyéthylène-sorbitanne Dans ce cas, on peut ajou- ter des quantités convenables de chlorure de sodium, de glucose ou de glycérine aux préparations pour injection désirées pour les rendre isotoniques En outre, on peut ajouter si nécessaire des agents de dissolution, des tam- * pons, des analgésiques, des matières colorantes, des agents de conservation, des parfums, des agents d'assaisonnement, des édulcorants et autres médicaments dans les préparations désirées. La quantité des dérivés de carbostyryle de la présente invention que doit contenir la composition anti- ulcère peptique de la présente invention n'est pas parti- culièrement limitée, et elle peut être choisie dans une large plage, allant généralement de 1 à 70 %, de préféren- ce de 5 à 50 % en poids de la composition totale. L'agent anti-ulcère peptique de la présente in- vention peut être utilisé sous diverses formes de prépara- tion selon l'âge, le sexe, le degré des symptômes et d'au- tres conditions, sans limitation Par exemple, les compri- més, pilules, solutions, suspensions, émulsions, granulés, et capsules sont administrés oralement; les préparations pour injection sont administrées par voie intraveineuse seules ou elles sont administrées en mélange avec des so- lutions pour transfusions par injection habituelles telles que des solutions de glucose et des solutions d'amino- acides; au besoin, les préparations pour injection sont administrées seules par voie intramusculaire, intracutanée, sous-cutanée ou intrapéritonéale; les suppositoires sont administrés par voie rectale. La posologie de l'agent anti-ulcère peptique de la présente invention peut être choisie avantageusement selon l'utilisation, l'âge du patient, le sexe et autres conditions ainsi que le degré des symptômes, et générale- ment les compositions pharmaceutiques contiennent 0,6 à mg/kg de poids corporel/jour du dérivé de carbostyryle de formule générale ( 1) ou de son sel En outre, l'ingré- dient actif peut être contenu en une quantité de 10 à 1000 mg sous la forme de dose unitaire d'administration. La présente invention sera expliquée plus en détail en se référant aux exemples suivants dans lesquels la préparation des composés à utiliser pour les matières de départ sont présentés sous la forme d'Exemples de Réfé- rence et la préparation des composés de l'invention sont représentés sous la forme des Exemples. Exemple de Référence 1 - On met en suspension 100 g d'acide m-aminoben- zolque dans 1 litre d'éther, puis on ajoute goutte à goutte 44,6 g de chlorure de 5-éthoxyacrylyle dans la solution à la température ambiante en agitant On maintient ce mélange réactionnel à 40 C pendant 5 heures, puis on sépare par filtration le précipité formé dans le mélange réactionnel. On lave les cristaux à l'eau à trois reprises, on les sèche et les recristallise dans le méthanol pour obtenir 60 g de m-carboxy-N-( 8éthoxyacryloyl)aniline sous la forme de cristaux incolores analogues à du coton Point de fusion: ,5 202,0 OC. Exemple de Référence 2. On refroidit à O C un mélange de 50 g de 3-phé- nylpropionate de méthyle, 51,6 g de chlorure de chloracé- tyle et 250 ml de dichlorométhane On agite le mélange entre O et 10 C et on ajoute progressivement 122 g de chlorure d'aluminium dans le mélange On agite ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures On laisse le mélange réactionnel reposer pendant la nuit, puis on le verse dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré puis on l'extrait au chlo- roforme On lave la phase chloroformique à l'eau, on la sèche, puis on chasse le chloroforme du mélange réaction- nel par distillation On cristallise le résidu ainsi obte- nu par addition d'éther isopropylique, et on sépare par filtration les cristaux formés, puis on recristallise dans l'éthanol pour obtenir 53,4 g de 3-( 4-chloracétylphényl)- propionate de méthyle sous forme de cristaux aciculaires. Point de fusion: 90,0 92,O C. Exemple de Référence 3. On dissout 36,2 g de 3-( 4-chloracétylphényl)-. propionate de méthyle dans 300 ml d'acide sulfurique con- centre, puis on ajoute goutte à goutte au mélange 20,9 g d'acide nitrique fumant (d= 1,52) sous refroidissement à la glace et en agitant On agite encore le mélange réaction- nel à la température ambiante pendant 3 heures, puis on le verse dans un mélange glace-eau, et l'extrait au chloro- forme On lave à l'eau la phase chloroformique, on la sèche et on chasse le chloroforme par distillation On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice, puis on le cristallise par addition d'éther. On recueille par filtration les cristaux formés, on recris- tallise dans le méthanol pour obtenir 26,7 g de 3-( 4-car- boxy-2-nitrophényl)propionate de méthyle sous la forme de cristaux prismatiques jaune clair Point de fusion: 120,0- 122,0 C. Exemple de Référence 4. On ajoute à une solution contenant 467 g de chlorure de chloracétyle dans 400 ml de dichlorométhane, 735 g de chlorure d'aluminium en 3 portions égales à une température inférieure à 30 C en agitant On y ajoute ensuite 200 g de carbostyryle à la même température sous- agitation On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 6 heures, puis on le verse dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré et on recueille par filtration les cristaux formés On lave les cristaux avec du méthanol, puis avec du méthanol chaud pour obtenir 153 g de 6-chloroacétylcarbostyryle On concentre la li- queur-mère à sec et on purifie le résidu obtenu par chro- matographie sur colonne de gel de silice, puis on le re- cristallise dans le méthanol pour obtenir 35,41 g de 8- chloroacétylcarbostyryle sous la forme de cristaux d'un jaune clair Point de fusion: 177,5 179,0 C. Exemple de Référence 5. On mélange 30 g de 8-chloroacétylcarbostyryle avec 300 ml de pyridine et on chauffe ce mélange entre 80 et 90 C pendant 2,5 heures sous agitation On refroidit à la glace le mélange réactionnel et on recueille par filtra- tion les cristaux ainsi précipités, on les lave à l'éther et les recristallise dans le méthanol pour obtenir 40,85 g de chlorure de 8-(apyridinium-acétyl)-carbostyryle sous la forme de cristaux aciculaires incolores Point de fu- sion: 261,5 264,0 C (décomposition). Exemple de Référence 6. A une solution contenant 29-,5 g de m-aminoben- zoate de méthyle dans 300 ml d'éther de diéthyle, on ajoute goutte à goutte entre 17 et 27 C sous agitation, 11,53 g de chlorure d'acide Béthoxyacrylique Lorsque l'addition est terminée, on agite encore le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure, puis on recueille par filtration les cristaux ainsi précipités On lave les cristaux à l'éther, et on dissout les cristaux bruts dans le chloroforme, puis on lave la solution chloroformique avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N, une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium On déshydrate la solution chloroformique puis on chasse le chloroforme par distillation, et on purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice, puis on le recristallise dans le méthanol pour obtenir 13,63 g de m-méthoxycarbonyl-N-(e-éthoxyacryloyl)aniline sous la forme de cristaux prismatiques incolores Point de fusion: 108 110 C. Exemple de Référence 7. (a) On met en suspension 60 g de 6-(a-chloro- acétyl)carbostyryle dans 0,5 kg de pyridine, puis on agite cette suspension à une température de 80 à 90 C pendant 2 heures, puis on continue d'agiter sous refroidissement à la glace pendant 1 heure On recueille par filtration les cristaux ainsi précipités, on les recristallise dans le méthanol pour obtenir 70 g de chlorure de 6-(a-pyridinium)- carbostyryle semi-hydraté sous la forme de cristaux acicu- laires incolores Point de fusion: supérieur à 300 C. (b) On dissout 69,7 g de chlorure de 6-(a-pyri- dinium-acétyl)carbostyryle et 65 g d'hydroxyde de sodium dans 0,6 litre d'eau, et on agite cette solution entre 60 et 70 C pendant 3 heures On ajuste ensuite le p H du mé- lange réactionnel à environ 2 par addition d'acide chlorhy- drique concentré On recueille par filtration les cristaux ainsi précipités et on les recristallise dans le diméthyl- formamide pour obtenir 41,4 g de 6-carboxycarbostyryle sous la forme d'un produit pulvérulent d'un brun clair. Point de fusion: supérieur à 300 C. Exemple de Référence 8. Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exemple de Référence 7, en utilisant une matière de dé- part appropriée, on obtient le composé suivant: 6-carboxy-3,4dihydrocarbostyryle, produit pulvérulent de couleur jaunâtre clair (dans le diméthylformamide) Point de fusion: supérieur à 300 C. 8-carboxycarbostyryle, cristaux aciculaires incolores (dans un mélange méthanol- chloroforme) Point de fusion: supérieur à 320 C. RMN (diméthylsulfoxyde) 6,57 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,94 (d, d, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 8,14 (d, d, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, 1 H). Exemple de Référence 9. On met en suspension 10 g de 6-carboxy-3,4-di- hydrocarbostyryle et 6,0 g de N-hydroxysuccinimide dans ml de dioxanne On y ajoute ensuite goutte à goutte une solution contenant 12,4 g de dicyclohexylcarbodlimide dans 50 ml de dioxanne sous refroidissement à la glace en agitant On agite encore le mélange réactionnel pendant 4 heures à 90 C A la fin de la réaction, on laisse le mélange réactionnel reposer pour qu'il se refroidisse à la température ambiante, et on sépare par filtration les cristaux précipités, puis on concentre à sec le filtrat obtenu On recristallise le résidu dans un mélange dimé- thylformamide-éthanol pour obtenir 10,8 g de 3,4-dihydro- carbostyryle-6-carboxylate de succinimide sous la forme de cristaux analogues à des paillettes incolores Point de fusion: 234,5 236 C. Exemple de Référence 10. On ajoute 8 g de m-carboxy-N-(S-éthoxyacryloyl)- aniline à 80 ml d'acide sulfurique concentré, on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis à 50 C pendant 1 heure On verse le mélange réactionnel dans un mélange glace-eau et on ajuste le p H du:mélange résultant à 3-4 en utilisant une solution aqueuse d'hydro- xyde de sodium 1 ON On recueille par filtration les cris- taux précipités et on les recristallise dans le diméthyl- formamide pour obtenir 4,26 g de 5-carboxycarbostyryle sous la forme d'un produit pulvérulent jaunâtre clair Point de fusion: supérieur à 320 C. RMN (DMSO) 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,40 7,80 (m, 3 H), 8,69 (d, J = 9,5 Hz, 1 H). Exemple de Référence 11. On mélange bien ensemble 5 g de 3-( 4-carboxy-2- nitrophényl)-propionate de méthyle, 8,87 ml d'une solution méthanolique d'hydroxyde de sodium 2,226 N, 100 ml de mé- thanol et 1 g de catalyseur à 5 % de Pd sur C ( 50 % dans l'eau) et on réduit ce mélange par voie catalytique à la température ambiante et à la pression atmosphérique On sépare ensuite le catalyseur du mélange réactionnel par filtration, et on ajuste le p H du filtrat à environ p H = 1, par addition d'acide chlorhydrique concentré On recueille par filtration les cristaux précipités et les recristallise dans le méthanol pour obtenir 3,62 g de 7-carboxy-3,4-di- hydrocarbostyryle-sous la forme de cristaux aciculaires incolores Point de fusion: supérieur à 320 C. RMN (DMSO) 2,33 2,60 (m, 2 E), 2,77 3,05 (m, 2 H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,38 7,53 (m, 2 H), 10,15 (s, 1 H). Exemple de Référence 12. On ajoute progressivement 10 g de m-méthoxycar- bonyl-N-(B-éthoxyacryloyl)-aniline à 100 ml d'acide sulfu- rique concentré, et on agite ce mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis à 45 C pendant 4 heures. On verse le mélange réactionnel dans un mélange de glace et d'eau, et on recueille par filtration les cristaux précipités et les lave à l'eau On recristallise les cris- taux bruts ainsi obtenus dans un mélange méthanol-chloro- forme pour obtenir 6,97 g de 5-méthoxycarbonylcarbostyryle. Point de fusion: 277,5 279,0 C. Exemple de Référence 13. On met en suspension 2 g de 5-carboxycarbosty- ryle dans 30 ml d'eau, puis on ajoute une solution aqueuse N d'hydroxyde de sodium pour dissoudre les cristaux On ajoute à cette solution 500 mg de catalyseur à 10 % de platine sur carbone, et on réduit ce mélange par voie catalytique avec de l'hydrogène gazeux sous pression de 0,29 0,39 M Pa à 70 C A la fin de la réaction, on sépare le catalyseur du mélange réactionnel par filtration, puis on ajuste le p H du filtrat à environ p H = 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré On sépare par filtration les cristaux précipités, on les recristallise dans le mé- thanol pour obtenir 820 mg de 5-carboxy-3,4-dihydrocarbo- styryle sous la forme de cristaux aciculaires incolores. Point de fusion: 309 311 C. Exemple de Référence 14. On met en suspension 2 g de 5-carboxycarbosty- ryle dans 100 ml de méthanol, et on sature le gaz chlorhy- drique en le faisant barboter dans cette suspension, puis on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heu- res On concentre le mélange réactionnel jusqu'à la moitié de son volume initial, et on recueille par filtration les cristaux précipités On purifie les cristaux par chromato- graphie sur colonne de gel de silice, et on les recristal- lise dans un mélange méthanol-chloroforme pour obtenir 230 mg de 5méthoxycarbonylcarbostyryle sous la forme d'un produit pulvérulent incolore Point de fusion: 277,5 - 279 C. Exemple de Référence 15. On dissout 2 g de chlorure de 8-(a-pyridinium- acétyl)-carbostyryle dans 20 ml de méthanol, et 1,01 g de DBU ( 1,5-diazabicyclo Z 5,4,07 undécane-5) et on chauffe au reflux pendant 1 heure On concentre le mélange réaction- nel à sec et on ajoute au résidu de l'eau, du chloroforme et de l'acide chlorhydrique IN On lave la phase chlorofor- -80 nique à l'eau, avec une solution aqueuse saturée d'hydro- génocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et on sèche On chasse le chloroforme par distillation, on purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice, puis on le recristallise dans le méthanol pour obtenir mg de 8-méthoxycarbonylcarbostyryle sous-la forme de cristaux aciculaires incolores Point de fusion: 140 - 142- . Exemple de Référence 16. On met en suspension 34 g de 3-formylcarbosty- ryle dans 800 ml de méthanol, et on y ajoute progressive- ment 7,4 g de borohydrure de sodium sous refroidissement à la glace en agitant On agite encore le mélange réaction- nel sous refroidissement à la glace pendant 3 heures On recueille par filtration les cristaux précipités et on les recristallise dans le méthanol pour obtenir 33,2 g de 3-hy- droxyméthylcarbostyryle sous la forme de cristaux prisma- tiques incolores Point de fusion: 238 239,50 C. Exemple de Référence 17. On met en suspension 16 g d'hydrure d'aluminium -et de lithium dans 200 ml de tétrahydrofuranne séché, puis on y ajoute 16 g de 3méthoxycarbonylcarbostyryle à la température ambiante en-agitant On agite encore le mélan- ge réactionnel pendant 5 heures à la température ambiante. On décompose l'excès d'hydrure d'aluminium et de lithium dans le mélange réactionnel par addition goutte à goutte d'acétate d'éthyle, En outre, on ajoute de l'eau au mé- lange réactionnel que l'on concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu On ajoute au résidu de l'acide sulfurique dilué et on recueille par filtration les cris- taux précipités et on les recristallise dans-le méthanol pour obtenir 3,7 g de 3-hydroxyméthylcarbostyryle sous la forme de cristaux prismatiques incolores Point de fusion- 238 239,50 C. Exemples de Référence 18 à 22. Par un procédé analogue à celui décrit dans les Exemples de Référence 16 et 17, en utilisant une ma- tière de départ appropriée, on prépare les composés re- présentés sur le tableau 1 suivant. CH 50 H / XN O R 2 R 1 TABLEAU I Exemple d* 1 2 ref 6 rence R R 18 H 6-OCII 3 19 H il H II 21 Hi H 22 Il tl 23 H H Position de substitution de la chaîne lat 4 rale (A) n-C 2 OE liaison carbone -carbone entre les positions 3 et 4 3 Double liaison 3 Sinple liaison 4 Double liaison 6 Simple liaison 4 Sinple liaison 4 Double liaison Forme cristalline Solvant Cistaux acicu Acetone laires léère- ment jaunatres Cristaux prisma-Actate d'éthyle tiques incolo hexane res Cristaux aci- culaires inco Methano 11 lores -ohloroforme Cristaux aci- culaires inco Acetone lores Cristaux aci- culaires inco Ether lores Cristaux prisma Ethanol tiques brunâtres clair Point de fusion (A 4 ( C) 196 197 104 y 5 105,5 - 272 274 > 5 - ,5 177,5 - 221,5 222,5 171,5 -ai 2 a 2- c D Ln 0 %> Vl WY Exemple de Référence 24. On ajoute à 5 g de 3-hydroxyméthylcarbostyryle ml d'acide bromhydrique à 47 %, et on agite le mélange à 70-80 C pendant 3 heures Apres avoir refroidi le mélan- ge, on recueille par filtration les cristaux précipités et on les recristallise dans le méthanol pour obtenir 6 g de 3bromométhylcarbostyryle sous la forme de cristaux aciculaires incolores Point de fusion: 218,5 219 C (décomposition). Exemple de Référence 25. On met en suspension 3 g de 3-hydroxyméthylcar- bostyryle dans 100 ml de chloroforme, puis on y ajoute goutte à goutte à la température ambiante et en agitant, une solution contenant 2 g de chlorure de thionyle dans 20 ml de chloroforme On agite encore le mélange réaction- nel à la température ambiante pendant 1 heure On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on recris- tallise le résidu obtenu dans le méthanol pour obtenir 2,9 g de 3-chlorométhylcarbostyryle sous la forme de cris- taux aciculaires incolores Point de fusion: 204 205 C. Exemple de Référence 26. On dissout 2,8 g de 2-chloro-3-chlorométhylqui- noléine dans 30 ml d'acide acétique et on chauffe au reflux la solution pendant 2 heures On verse le mélange réaction- nel dans l'eau et on recueille par filtration les cristaux précipités, et on les recristallise dans le méthanol pour obtenir 2,1 g de 3chlorométhylcarbostyryle sous la forme de cristaux aciculaires incolores Point de fusion: 204 - 205 C. -Exemples de Référence 27 à 40. Par un procédé analogue à celui décrit dans les Exemples de Référence 24 à 26, en utilisant une matière de départ appropriée, on prépare lescomposés indiqués sur le Tableau 2 suivant. (A) n CH 2 X R 2 R R 2 R 1 *TABLEAU 2. Exemple de Réference 1 R 27 H R 2 X 6-o Ci 3 Br Position de substitution de la chaîne t 3 Liaison carbone- carbone entre les positions 3 et 4 ' Double liaison 28 H H Br 3 Simole liaison 29 H H Cl 4 Double liaison H H Br 4 Double liaison Forme cristalline Cristaux culaires gèrement nâtres aci- lé- jau- Cristaux aci- culaires in- colores Cristaux aci- culaires in- colores Cristaux aci- culaires in- colores Solvant de Point recristal de -lisation fusion (( Cl) (A) Acétone 212 212,5 Acétate d'éthyle 138 140,5 -hexane Méthanol -chloroforme M 6thanol -chloroforme 252 254 265 266 Cristaux aci- 31 H H Br 6 Simple liaison culaires in- colores 32 C 2 i 5 H Br 4 Double liaison Cristaux aci- culaires bru- natres 33 H 6-OCII 3 Br Double liaison Cristaux aci- culaires jau- nâtres Ethanol 248 250 5 (d 6 compoq Acetone 191 (décormp) Ethanol 127 130 ru _ n C, 0 % r% T A B LE A U 2 (Suite) Liaison carbone- carbone entre les positions 3 et 4 Forme cristalline lisation fusion (A)l OC) 34 H 8-C 1 Br H 8-02 H 5 Br 4 Double liaison 4 Double liaison H H C 1 3 Double liaison H H C 1 4 Double liaison Cristaux aci- culaires bru- nâtres Pr'duit pulvé- rulent brunâtre Cristaux aci- culaires incol'res Cristaux pris- matiques irunatres Ethanol 206 208 -chloroforme Diméthyl-' formamide eau Ethanol 200 ,5 166 Methanol 186 187 Ir cc Ln Cl H 2 Cil 2 38 CH 3 H Br 3 Double liaison H H Br 4 Double liaison H H Br 4 Double liaison Cristaux aci- culaires bru- nâtres Cristaux aci- culaires incolores Ethanol Ethanol 173 174 Ci 2 156 CH 2 CH 2 Ln 0 % 0 % N O Exemple de réfrenoe R 1 R 2 Position de substitution de la dhaine laterale X -(A))n-èH{g X Solvant de recristal- Point de Ci 2 Exemple de Référence 41 On prépare de 1 'éthylate de sodium à partir de 1,5 g de sodium métallique et 150 ml d'éthanol sec, puis on y a- joute 12 g d'acétamidemalonate diéthylique et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure On a- joute à ce mélange réactionnel 12 g de 4-bromoéthylcarbosty- ryle, puis on chauffe le mélange réactionnel au reflux pen- dant 2 heures On enlève f Jthanol du mélange réactionnel et on ajoute au résidu ainsi obtenu de l'eau pour précipiter les cristaux On recueille les cristaux par filtration, puis on les recristallise dans l'éthanol pour obtenir 13 g de 2-acétamido-2-carboéthoxy-3-( 2-quinolone-4-yl) propionate d'éthyle sous la forme de cristaux prismatiques incolores. Point de fusion: 224 226 C (décomposition). Exemples de Réf 6 rence 42 à 59 Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exem- ple de Référence 41, en utilisant une matière de départ ap- propriée, on prépare des composés comme représenté sur le Tableau 3 suivant. COOR 6 /3 *) (A)n-C 2 c -COOR _ N O / 2 R 2 R 1 T A BL EAU 3 Position de substitution de la diaine latérale d, formule 06 -(A) OU O COOR n 2 _ Hï R 1 42 i H 43 01 Cil 44 H ci 13 46 C 2 H 47 -CH 2 H=C O12 48 -CH 2 C Ed CI 2 \= H 51 H 52 2115 53 N 4 19 54 H R 2 R 6 H H 6-o O H 3 H H H H H H H H Hl 8-OH 3 a 2 H 5 C 2 i 5 C 2 H a 2 15 02 i 15 C 2 H 2 H 5 C 2 H 5 C 2 i 5 02 i 5 C 2 i 5 C 2 i 5 R 7 R 8 G 00 GH 3 OC 3 0001 H 3 000 GH 3 0001 H 3 0001 H 3 COU 113 O 2 H -2 H 5 C 2 H 5 a 2 i 5 C 2 i 5 02 H 15 2 H 5 C 2 i 5 2 H 5 C 2 i 5 n liaison carbone- carbone entre les positions 3 et 4 Double liaison Double liaison Double' liaison Double liaison Double 'liaison Double *liaision Double liaison Double liaison Double liaison Sirple liaison Double liaison Doubl e liaison Double iaijs Qn Exemple de référence (A) n -J Un ro 0 %lm TABLEAU 3 (suite) Exemple de référence Fbrme cristalline 42 Cristaux prismatiques incolores 43 Cristaux floconneux incolores 44 Produit pulvérulent blanc Cristaux aciculaires incolores 46 Cristaux aciculaires incolores 47 Cristaux aciculaires incolores 48 Produit pulvérulent blanc 49 Produit pulvérulent blanc Cristaux granulaires incolores 51 Produit pulvérulent incolore 52 Cristaux aciculaires incolores 53 Cristaux prismatiques incolores 54 Cristaux prismatiques incolores Solvant dec recristallisation Ethanol Ethanol Acétate d'éthyle Ethanol Ethanol Ethanol ' Ethanol Ethanol Ethanol Ethanol Ligroine-éthanol Ligroine Ethanol Point de-fusion (OC) 228 230 (déecomp) ,5 192 207 209 (décomp) 191 192,5 204 205 176 178; 5 161 163 157 210 213 (décomp) 264 265 (décomp,) 153 154 107 110 211; 5 212,5 Sel 1/2-1 H 20 1 %> U 4 0 % r N Qh TABLLAU 3 (Suite) -'Dosition ch sul) stitutio,i de la chaine latérale de formle COOR 6 -(A)n-CH C III COO Ra \ 111 IR 7 Liaison carbone- carbone entre les rmsitions 3 et4 - Exoirple de référence R 1 R 2 R 6 R? R 8 (A)n - H 8-Ci H 8-c 2 H 5 H 6-OCH 3 H H H H C 2 H 5 C 2 H 5 C 2 H 5 C 2 H 5 C 2 H 5 COCH 3 COCH 3 COCH 3 COCH 3 COCH 3 c 2 H 5 C 2 H 5 C 2 " 5 C 2 H 5 c 2 H 5 Double liaison Double liaison Double liaison Double 1 i aion CFI 2 Double liaison CH 2 tu Ln CD 0 % 1 NI 0 % T A B L E A U 3 (Suite) Forme cristalline Cristaux aciculaires incolores Cristaux prismatiques incolores Cristaux prismatiques incolores Cristaux prismatiques incolores Cristaux aciculaires incolores Solvant de recristallisation Ethanol Ethanol Ethanool Ethanol Ethanol-eau Point de fusion ( C) 188 - 192,5 207 - 156 182 - 208,5 Exemple de référence Sel o OD r 1 * 3 Ln u J r%- W N os 91 2530626 Exemple de Référence 60 On dissout 5,6 g de 2-acétamido-2-carboéthoxy-3- ( 2-quinolone-3-yl)propionate d'éthyle dans 150 ml de tétra- hydrofuranne, puis on y ajoute à la température ambiante en agitant 0,8 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile On ajoute ensuite goutte à goutte 4,5 g d'iodure de méthyle au mélange réactionnel à la température ambiante et en agitant pendant 3 heures A la fin de la réaction, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, et on verse le ré- sidu dans l'eau, et on recueille par filtration les cristaux précipités On recristallise dans un mélange éthanol-eau pour obtenir 3,5 g de 2-acétamido-2-carboéthoxy-3-(l-méthyl- 2-quinolone-3-yl)-propionate d'éthyle sous la forme de cris- taux en forme de paillettes incolores Point de fusion: 190,5 192 C. Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exem- ple de Référence 60, on prépare les composés des Exemples de Références 44 47, 50 b 51 et 58 Exemple de Référence 61 On met en suspension 1,9 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 100 ml de tétrahydrofuranne déshydraté, puis on ajoute 1,9 g de 3-carboxycarbostyryle à la température am- biante en agitant, puis on agite encore le mélange réaction- nel continuellement à la température ambiante pendant la nuit. On décompose l'excès d'hydrure d'aluminium et de lithium par addition goutte à goutte d'acétate d'éthyle Ensuite, on aci- difie le mélange réactionnel par addition d'acide sulfurique dilué Après avoir éliminé le tétrahydrofuranne par distil- lation sous pression réduite, on recueille par filtration les cristaux précipités On les recristallise dans du métha- nol pour obtenir 0,5 g de 3-hydroxyméthylcarbostyrilp sous la forme de cristaux prismatiques incolores Point de fusion: 238 239,5 C. Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exem- ple de Référence 61, en utilisant une matière de départ ap- 92 2530626 propriée, on prépare les composés des Exemples de Référence 18 23. Exemole de Référence 62 On dissout 30 g de acétoacétanilide dans 30 ml de chloroforme, puis on y ajoute goutte à goutte une solution contenant 27 g de brome dans 30 nml de chloroforme a la tem- perature ambiante en agitant A la fin de l'addition du bro- me, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 30 minutes On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on ajoute le résidu obtenu à 70 ml d'acide sulfu- rique concentré en agitant On conduit l'opération d'addi- tion en maintenant l'intérieur du récipient entre 70 et 75 C, puis on agite tout le mélange à 95 C pendant 30 minutes. On verse le mélange réactionnel dans un mélange glace-eau et on recueille par filtration les cristaux précipités On les recristallise dans un mélange méthanol-chloroforme pour obte- nir 20 g de 4-bromométhylcarbostyryle sous la forme de cris- taux aciculaires incolores Point de fusion: 265 266 C. Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exem- ple de Référence 62, en utilisant une matière de départ ap- propriée, on prépare les composés des Exemples de Référence 24, 25, 27 29 et 31 38. Exemple de Référence 63 On dissout 2,2 g de 3-chlorométhyl-6-méthoxycarbos- tyryle dans 20 ml d'anhydride acétique, puis on y ajoute 12 g d'acétate de potassium et on agite entre 60 et 70 C pendant 3 heures On verse le mélange réactionnel dans un mélange glace-eau et on recueille par filtration les cristaux préci- pités On les recristallise dans l'acétone pour obtenir 2 g de 3acétoxyméthyl-6-méthoxycarbostyrile sous la forme de cristaux prismatiques incolores Point de fusion: 166 - 168 C. Exemple de Référence 64 On dissout 2 9 de 3-acétoxyméthylcarbostyrile dans 30 ml de méthanol contenant 0,6 g d'hydroxyde de sodium, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures Après avoir éliminé le méthanol par distillation, on ajoute de l'eau au résidu ainsi obtenu et on recueille par filtration les cris- taux précipités On les recristallise dans l'acétone pour obtenir 1,3 g de 3-hydroxyméthyl-6-méthoxycarbostyryle sous la forme de cristaux aciculaires de couleur jaungtre clair. Point de fusion: 196 197 OC. Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exem- ple de Référence 64, en utilisant une matière de départ ap- propriée, on prépare les composés des Exemples de Référence 16, et 19 à 23. Exemple de Référence 65 (a) Dans un ballon à quatre tubulures, on place ml d'eau, 10,5 g de sulfate ferreux heptahydraté, 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré et 6 g de o-nitrobenzaldé- hyde, puis on chauffe le ballon à 90 OC au bain-marie On a- joute en une seule fois au mélange réactionnel contenu dans le ballon, en agitant, 25 ml dtune solution aqueuse ammonia- cale, puis on ajoute encore 30 ml-d'eau ammoniacale en trois fois toutes les 2 minutes A la fin de l'addition de l'eau ammoniacale, on laisse le mélange réactionnel distiller im- médiatement à la vapeur On recueille le distillat en une quantité de 250 ml en deux fois séparément On refroidit le premier distillat et on recueille par filtration les cristaux précipités On combine la liqueurmère obtenue à partir du premier distillat avec le second distillat, et on sature ce mélange avec du chlorure de sodium, puis on l'extrait à l'é- ther On sèche l'extrait éthéré avec du sulfate de sodium et on chasse l'éther par distillation On combine le résidu ainsi obtenu avec les cristaux précipités dans le premier distillat et on sèche le mélange pour obtenir 2,9 g de o-ami- nobenzaldéhyde sous la forme de cristaux analogues à des paillettes incolores Point de fusion: 38 39 OC. (b) On dissout 2 g d'acide malonique dans 15 ml de pyridine, puis on y ajoute 1,2 g de o-aminobenzaldéhyde et 2 ml de pipéridine, et on agite le mélange à 90 C pendant heures On verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et on recueille par filtration les cristaux précipités On les recristallise dans un mélan- ge méthanol-chloroforme pour obtenir 1,2 g de 3-carboxycar- bostyryle sous la forme de cristaux aciculaires incolores. Point de fusion: supérieur à 300 C Exemple de Référence 66 On ajoute à 60 g d'isatine 140 ml d'anhydride acé- tique et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On refroidit le mélange réactionnel, et on recueille par fil- tration les cristaux précipités, et on les lave à l'éther pour obtenir 58 g de N-acétylisatine. On ajoute à une solution contenant 30 g d'hydroxyde de sodium dans 1,5 litre d'eau, 58 g de la N-acétylisatine susmentionnée et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 * heure On refroidit ensuite le mélange réactionnel à un cer- tain degré, puis on ajoute du carbone activé et on chauffe encore au reflux pendant 30 minutes On élimine le carbone activé du mélangeréactionnel par filtration pendant que le mélange est chaud, et on refroidit la liqueur-mère, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique 6 N à la liqueur-mère pour ajuster son p H à 3 4 On recueille par filtration les cris- taux précipités, on les lave à l'eau, on les sèche pour ob- tenir 45 g de 4-carboxycarbostyryle Point d-e fusion: supé- rieur à 300 C. Exemple de Référence 67 (a) Sous refroidissement à la glace et sous agita- tion, on ajoute goutte à goutte 322 ml d'oxychlorure de phos- phore à 96 ml de N,N-diméthylformamide A la même tempéra- ture, on y ajoute 67,5 g d'acétanilide et on agite le mélange à 75- C pendant 18,5 heures On le verse sur de la glace et on recueille par filtration les cristaux précipités et on les sèche Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on ob- tient 55,2 g de 2-chloro-3-formylcarbostyryle sous la forme 2530626 de cristaux aciculaires jaunâtres Point de fusion: 149 - 151 C. (b) à 37 g de 2-ch Ioro-3-formylquinoléine, on ajou- te 600 ml d'acide chlorhydrique 4 N et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure Après avoir refroidi le mélange réactionnel, on en sépare les cristaux précipités par fil- tration, on les recristallise dans un mélange éthanol-chlo- roforme pour obtenir 34 g de 3-formylcarbostyryle sous la forme de cristaux aciculaires de couleur jaunâtre clair. Point de fusion: 308 309 C. (c) On dissout 2,7 g de 3-formylcarbostyryle dans ml de tétrahydrofuranne, puis on y ajoute 0,8 g d'une solution à 50 % dans l'huile d'hydrure de sodium à la tempé- rature ambiante et sous agitation On ajoute ensuite goutte à goutte 4,5 g d'iodure de méthyle a la température ambiante pendant 3 heures On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on verse le résidu ainsi obtenu dans l'eau et on recueille par filtration les cristaux précipités On les recristallise dans l'éthanol pour obtenir 1,7 g de 1-mé- thyl-3-formylcarbostyryle sous la forme de cristaux acicu- laires d'un jaune brunâtre Point de fusion: 211 214 OC. Exemple de Référence 68 Sous agitation à O O C, on ajoute goutte à goutte 64,4 ml d'oxychlorure de phosphore à 11,6 ml de NN-diméthyl- formamide A la memetempérature, on y ajoute 18,4 g de N- phényl-3-chloro-propionamide, et on agite encore le mélange réactionnel à 75 80 C pendant 10 heures On verse le me- lange réactionnel dans un mélange glace-eau, et on recueille par filtration les cristaux précipités On les recristallise dans l'éthanol pour obtenir 6,7 g de 2-chloro-3-chlorométhyl- quinoléine sous la forme de cristaux prismatiques incolores. Point de fusion: 116 118 C. Exemple de Référence 69 On chauffe 17 g de 4-formylcarbostyryle, 18 g de N- acétylglycine, 7 g d'acétate de sodium anhydre et 100 ml d'an- 96 2530626 hydride acétique à 110 C pour obtenir une solution homogène, puis on chauffe la solution au reflux pendant 1,5 heure. Après avoir refroidi le mélange réactionnel, on le verse dans l'eau froide et on recueille par filtration les cris- taux précipités On lave les cristaux à l'eau froide, puis on les recristallise dans un mélange éthanol-chloroforme pour obtenir 10 g de 4-( 1,2-dihydro-2-oxo-4-quinolylidène)- 2-méthyl-5-oxazolone semi-hydratée Point de fusion: 275 - 277 OC (décomposition). Exemples de Référence 70 71 Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exem- ple de Référence 69, en utilisant une matière de départ ap- propriée, on prépare les composés représentés sur le Tableau 4 suivant. CH \ R N- NO'' A R 1 T P able 4 Exemple de Reference R 1 ____ 68 CH 3 <>C 69 CH 3 -CH 3 Position de Liaison carbone Substitution carbone entre die la chaîne les positions latérale 3 et 4 Double liaison Double liaison Forme cristalline (Solvant) Cristaux aciculaires oranges (Ethanol-chloroforme) lSel A= 1/2 1120 l Cristaux aciculaires brun- r nu ce (Ethanol) Point dle fusiflon ,) 265 266 (décomp) 203 (déoomp). -J E'> 0 %- l%à 98 2530626 Exemple 1 On ajoute à 5 g de 2-acétamido-2-carboxy-3-( 2-quino- lone-4-yl)propionate d'éthyle 150 ml d'acide chlorhydrique à 20 % et on chauffe le m'lange au reflux pendant 9 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on recristallise le r 6 sidu dans un m'1 ange 6thanol-eau pour obtenir 3,2 g de chlorhydrate d'acide 2-amino-3-( 2-quinolone- 4-yl)propionique hydraté sous la forme de cristaux prismati- ques incolores Point de fusion: 220 225 C (décomposition). Exemple 2 On dissout 1,6 g de chlorhydrate d'acide 2-amino-3- ( 2-quinolone-3-yl)propionique et 2,4 g de carbonate de potas- sium dans 60 ml d'acétone avec 30 ml d'eau, puis on ajoute goutte à goutte à ce mélange une solution contenant 1,2 g de p-chlorobenzoyle dans 10 ml d'acétone en refroidissant à la glace et en agitant On poursuit la réaction sous refroi- dissement à la glace pendant 2 heures Après avoir chassé l'a- cétone par distillation, on ajoute de l'eau au résidu pour éliminer par filtration les matières insolubles On acidifie le filtrat par addition dtacide chlorhydrique et on recueille par filtration les cristaux pr 6 cipit 6 s Par recristallisation dans un mélange éthanol-eau, on obtient 1,5 g d'acide 2-( 4- chlorobenzoylamino)-3-( 2-quinolone-3-yl)propionique sous la forme d'une poudre blanche Point de fusion: 270 271,5 C (décomposition). Exemple 3 On dissout 1,5 g de chlorhydrate d'acide 2-amino-3- ( 6-méthoxy-2-quinolone-3-yl)propionique dans une solution contenant 0,8 g d'hydroxyde de sodium dans 25 ml d'eau, puis, en refroidissant à la glace, on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, 1 g de chlorure de pchlorobenzoyle On conduit la réaction par addition d'une solution aqueuse l N d'hydroxyde de sodium et de chlorure de p-chlorobenzoyle jusqutà ce que la matière de départ ait disparu du mélange réactionnel lors- qu'on examine un échantillon du mélange réactionnel par chro- 99 2530626 matographie en couche mince A la fin de la r 6 action, on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydri- que, et on recueille par filtration les cristaux pr 6 cipités. On lave les cristaux à l'éther, puis on les recristallise dans un mélange méthanol-eau pour obtenir 0,7 g d'acide 2- ( 4-chlorobenzoylamino)-3-( 6-méthoxy-2-quinolone-3-yl)propio- nique sous la forme d'une poudre jaunâtre Point de fusion 234,5 236 C (décomposition). Exemple 4 On met en suspension 2 g de chlorhydrate d'acide 2- amino-3-( 6-hydroxy-2-quinolone-3-yl)propionique dans 50 ml de l-méthyl-2-pyrrolidones puis on y ajoute 2,2 g de 3-( 4- chlorobenzoyl)-benzoxazoline-2-thione et on agite à la tem- pérature ambiante pendant 3 jours On verse le mélange réac- tionnel dans de l'eau glacée et on recueille par filtration les cristaux précipités On dissout les cristaux dans une so- lution aqueuse i N d'hydroxyde de sodium et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, puis on recueille par fil- tration les cristaux précipités On sèche les cristaux et lest lave au chloroforme On les recristallise dans un mélange méthanol-eau pour obtenir 1,5 g d'acide 2-( 4-chlorobenzoyl- amino)-3-( 6-hydroxy-2-quinolone-3-yl)-propionique sous la forme d'une poudre jaunâtre clair Point de fusion: 223 - 227 C -décomposition). Exemple 5 On met en suspension 1,2 g d'acide 2-amino-3-( 2-qui- nolone-3-yl)propionique, 1,3 g de DCC /dicyclohexylcarbodii- mide 7 et 1,0 g d'acide p-chlorobenzoique dans 10 ml de dio- xanne, et on agite la suspension entre 60 et 70 C pendant 5 heures A la fin de la réaction, on chasse le solvant par dis- tillation, puis on ajoute au résidu de l'éther et on sépare par filtration les cristaux précipités On concentre le fil- trat, on dissout le résidu obtenu dans le chloroforme et on lave à l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium On sèche la phase chloroformique avec du sulfate de sodium, puis on chasse le solvant par distillation On re- cristallise le résidu dans un mélange éthanol-eau pour obte- nir 350 mg d'acide 2-( 4-chlorobenzoylamino)-3-( 2-quinolone- 3-yl)propionique sous la forme d'une poudre blanche Point de fusion: 270 271,5 C (décomposition). Exemple 6 On met en suspension 1,2 g d'acide 2-amino-3-( 2- quinolone-3-yl)propionique et 0,8 ml de triéthylamine dans ml de tétrahydrofuranne, puis on y ajoute goutte à goutte, en agitant et à la température ambiante, une solution conte- nant 1,0 g de chlorophosphate de diéthyle dans 10 ml de té- trahydrofuranne, et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures On ajoute goutte à goutte à ce mélange réactionnel une solution contenant 1,0 g d'acide p-chlorobenzo que dans 10ml de tétrahydrofuranne et on agite encore tout le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 10 heures A la fin-de la réaction, on re- cueille par filtration les cristaux précipités, on concentre le filtrat et on verse dans le résidu une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis on extrait au chloroforme On lave la phase organique avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on la sèche avec du sulfate de sodium On chasse le solvant par distillation et on recristallise le résidu dans un mélange éthanol-eau pour obtenir 0,9 g d'acide 2-( 4-chlorobenzoyl- amino)-3-( 2-quinolone-3-yl)-propionique sous la forme d'une poudre blanche Point de fusion: 270 271,5 C (décomposi- tion). Exemple 7 A une solution contenant 4,84 g d'acide p-chloro- benzoique et 4 ml de triéthylamine dans 50 ml de diméthyl- formamide, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 3,87 g de chloroformiate d'isobutyle dans 2 ml de diméthyl- formamide On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on y ajoute goutte à goutte une solution contenant 6,03 g d'acide 2-amino-3-( 2-quinolone- 3-yl)propionique dans 3 ml de diméthylformamide et on agite à la température ambiante pendant 30 minutes, puis entre 50 et 60 C pendant 1 heure On verse le mélange réactionnel dans une grande quantité d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on l'extrait au chloroforme, on le lave à l'eau et on le sèche On chasse le solvant par distilla- tion et on recristallise les cristaux bruts obtenus dans un mélange éthanol-eau pour obtenir 3,7 g d'acide 2-( 4-chloro- benzoylamino)-3-( 2-quinolone-3-yl)propionique sous la forme d'une poudre blanche Point de fusion: 270 271,5 C (dé- composition). Exemple 8 On ajoute dans 100 ml d'éthanol, 1,66 g de p-chloro- benzoate d'éthyle, 0,5 g d'éthylate de sodium et 2,09 g d'a- cide 2-amino-3-( 2-quinolone-3-yl)propionique et on place tout le mélange dans un autoclave On conduit la réaction sous pression de 11 M Pa entre 140 et 150 C pendant 6 heures A la fin de la réaction, on refroidit le mélange réactionnel et on le concentre sous pression réduite On dissout le rési- du dans 200 ml de chloroforme, on le lave avec une solution aqueuse de carbonate de potassium à 1 %, de l'acide chlorhy- drique dilué et de l'eau, dans cet ordre, puis on sèche la phase chloroformique avec du sulfate de sodium On chasse le solvant par distillation, et on recristallise le résidu dans un mélange éthanol-eau pour obtenir 300 mg d'acide 2-( 4-chlo- robenzoylamino)-3-( 2-quinolone-3-yl)propionique sous la for- me d'une poudre blanche Point de fusion: 270 271,5 C. (décomposition). Exemples 9 à 32 Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exem- ple 1, en utilisant une matière de départ appropriée, on pré- pare les composés indiqués sur le Tableau 5 ci-après. G R 2 R 1 R Ri Examnple I 11 i 2 9 Hi 011 ci 13 11 H 12 HI 13 il 14 ci 13 c 215 16 -CII 2 C O l=Ctt 2 17 -CH 20-CH 18 d 3 19 H II 21 II 22 HI 23 HI TABLEAU 5 Position de substitution de la chaîne latérale Liaison carbone -)COOCI carbone entre (A) n CH 2 CH les positions Ni 2 3 et 4 II H 6-OCH 3 6-OH H H il Il H Hi Hi H 8-OCH 3 8-01 H Hi Hi Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison Single liaison Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison Simple liaison Simple liaison Forme cristalline Produit pulvérulent blanc Cristaux granulaires blancs Produit pulvérulent incolore Produit pulvérulent jaunâtre Produit pulvérulent blanc Cristaux prismatiques incolores Produit pulvérulent blanc Cristaux prismatiques incolores Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent incolore Produit pulvérulent incolore Produit pulvérulent incolore Cristaux granulaires incolores Produit pulvérulent blanc Or ox ru 0 % Ir,) OJ Tj U 3 l-l,',AU 5 (S Uite) Solvant de recristallisation y M Uhanol- acetone Ethanol 1-au Eau Ethanol-ether Ethanol ML-thanol Ethanol Metthanol Ethanol Eau fau Màthanol-éther M 4thanol-ither E'thanol Point (le fusioryte) 271 272 (d 9 comp) 218 225 (dd Co MP) 293 295 (ddcomp) supérieur à 300 237 238 (décomp) 178 (ddcomp) 255 260 (dgcomp) 166 171 (àdcomp) 218 221 (ddcômp) 166 169 (ddeomp) supérieur à, 300 257 Z 60 (dècomp) 290 292 (dgo'omp) 283 285 (ddcomp) 208 210 (ddoomp) EXOM Pl e 9 ' 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 19 ' 2 1 r-ype Ou seul lici lici HC 1 1/2-li 2 C) H Br HG 1-1/4-1120 Hcl H 2 O lici 11 cl HO II 20 11 G 1 lici lici 1120 1113 r 1/2-Il O lici lici F-1 N Ln W CD CN - r%) - TA Ill{Jl A 5 (suite) Position de substitution de la chaîne latérale Liaison carbone l CO Oli -carbone entre ri(A) CH 2 CI les positions 3 et 4. 3 Double liaison 4 Double liaison 4 Double liaison 4 Double liaison 4 Double liaison 4 Double liaison 4 Double liaison Fornme cristalline Produit pulvérulent Produit pulvérulent Produit pulvérulent Produit Produit Produit Produit pulvérulent pulvérulent pulvérulent pulvérulent blanc blanc blanc blanc blanc blanc blanc Double liaison Produit pulvérulent blanc Double liaison Produit pulvérulent blanc Empl: e R 1 -C 2 il -C 2 H 5 -n-C 4 H 9 1 i H H H H 1 R 2 Hil H 8-Ci H 3 6-oc H 3 8-Cl 8-c 2 H 5 6-0 H 1 H H H H O Ul 0 Y% 0 % so Iv E xc DI Pl e r(-crj 24 Lthan Li than 26 Ethan 27 Ethan 28 Ethan 29 Ethan, Dimèt eai 32 '' Water mit de Lstallisation ol ol hy 1 formamidà LX TABILIAU 5 (suite) l'oint de fusion ('C) ciu se 1 244 246 (decomp) HCI 168 170 (dècomp) 1101 2/3-Hé 229 231 (deomp) 1101 2/3-1120 246 248 (décomp) HOI 260 261 (dècomp) HC 1 Supérieur à 320 Hcl Supérieur à 300 HC 1 _LA In- O Ln CH 2 CH 2 (+) CH 2 296-298 (decomp) HCI +) NMR & (DMS 0) 8 d O ( 2 I-1, b s), 7 C;O 8 00 ( 4 H, m), 6 5 2 ( IH, S), 2.70 3 10 ( 2 H,m), 1 50 2 20 ( 4 H, m). 3 80 4 10 ( 111 m) tu Ln UN CD CN r II 43 0 % Exemples 33 à 126 Par un procédé analogue à celui décrit dans l'un quel- conque des Exemples 2 et 5 à 8, en utilisant une matière de d 6 part appropriée, on prépare les composes indiqués sur le Tableau 6 ci-après. CCR 3 (A)n_CH C/ R 2NH R 4 R 2 R 1 T A BL EAU 6 Posi tion Oc 2 subs titution de la chaîne latérale Ex mpl e li 1 Ili R 3 (A) n ri 4 _ _ _ _ _ _ _ Liai son czarlxin L- cari Wnro entrer les -j 1 oesitioas 3 et 4 il il il il il ci 13 il II il i H Il il il il il Il il il il il il il Il Oh 1 Cil oit OIT O" 1 OH 1 OIT OH 1 OH O" 1 (x 4 cbz: -CO(OC Ii 2- CO- 3 Doubl e liaison Double liaison Double liaison Double liaisonl Sinple liaison Double l iaison Double liaison Double liaison Doubli e liaison Doubl e liaison Doubleliaison Double liaison Double liaison Double liaison Sir ple liaison Doubl e liaison ci 1-_ o -J -Cil 211-' -Ci Cl T,, 1 k -Cil Cil- -Cil CII', -Cil Cil H 2 H 2 ci 01 % j 6 (suite) Exe Qmple Forme cristalline 33 Irdi pulvérulent légèrement jaunâtre 34 Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent blanc 36 Produit pulvérulent blanc 37 Cristaux prismatiques incoloreq 36 Produit pulvérulent blanc 39 Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent blanc 41 Produit pulvérulent'blanc 42 Cristaux prismatiques i.ncolores 43 Produit pulvérulent blanc 44 Cristaux aciculaires incolorel; Produit cotonneux blanc 46 Produit pulvérulent blanc 47 Produit pulvérulent blanc 48 Cristaux aciculaires incolorer Solvant de recristallisation Ilau Iiaux Mêthanol Ethanol Acétate d'éthyle- hiexané E-,thnnol-ether Méthanol Ethanol Ethanol Ethanol 1 M 8thanolchloroform e Mdthanol-chlorof'orm e lièth Anol Mè thanol Ml'th an-ol eau Mièthano 1-eau Point de fusion (OCY> Type du sol 228 231 (decom P) 212 261 - 255 - 201,5 - 250 - 246 - 249 - 280 - 288 - 275 - 250 - 270 - 256 - 215 (ddeomp) - 264 (deécomp) - 257,5 (décomp)- 203,5 (décomp)- 192 (dbeoomp) - 253 (dèconmp) - 247 5 (dd COMP) - 251 (ddc Om P) 282 (deomp) 1120 290 (d'ecomfp;) 1/2-11 O 276, 5 (décomnp) 1/2-I 252 (dàcomp) 1/2-11,0 O 271 (detcomp) lillr 1/?-TL 20 257 (décom P) - 265 267 (d éoomp) o- o, ru F Ln 0 % 0 %' TABII-'AU 6 (SUITE) Position à-, sulistitution de la diaîne latérale. Continued - )113 1 "z Iscn (.11 tre IR 4 pasjt-iuis 3 et- Double liaison Double liaison Double liaj son Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison Doubl e lidscn Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison Double iiaison Double 1-laxs On c( R 4 -(A)n-cii==C"tjl -C 1 I= _-C, (A) n -011 cil -Cil cil-, -0112 cil -011 C Ii 1 -Cil -011 cil -Cil cil" 2 11, * -C Il Cil,-, -Cil cil -Cil cil -CH -cil 2 Exomple I 11 ri 2 R 3 il il II il il, Go ci C 041 %-13 r Oci 13 Co Oc il oci 13 CO-,/ , cil ≥ 3 il 3 c ci CO-fl' ci Coj> 11 H 2 CO- -\\-Ci \_T CO-// Cl C Oj/_,\-Cl Co c i Il il il il il OH OH OH OH t- %.O 54 il II 56 il 57 cil 58 1 G 2 Il 5 ' 59 -cil 2 Cif=cll? -0112 Czoil 61 -011 4 2 \_, 62 il il il il il il Il il il il OH -011 tu Ln t 4 C> 0 % - w CY% Yo i)c, c O N 1 1 1 IIJ (:, 1 TAI 3 LAU ô (suite) Exempnile Fni:me cristalline 49 Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent blanc 51 Produit pulvérulent blanc recristallisation M 4 thanol-eau Dimèthy 1 ltormamide -e au Acetone eau Point de fusion (OC) Trype du sel 270,5 271, 5 (decomp) 1/4-H 20 287 288, 5 (deicomp) 1/2-H O 259 261 (dkcomp) - 52 Produit pulvérulent blanc, Mâthanol 256 258 (décomnp) 53 Produit pulvérule 9 t blanc Dimàthy 1 formnamide -.L eau 287 289 (décomp) 54 Produit pulvérulent blanc Dieaul ram Produit pulvàrulent'blanc Dirdéth 62 Cristaux aciculaires incolorc Ia- (++ 1 el R rà t O 1,17 ( 3,), 3,YJ 3,'70 ( 21 i, ni), 4,18 ( 211, q. 6,53 134 138 135 271 272 (déconip) 230 -:231 ' (dbcom P) supérieur à 300 J= 7 i-17), 4,50 5,80 ( 111, mi) 3 = 7,511 z). 1/2-1 l 20 (+t I il 20 w- I- 1/2-i 120 O.Y 0 % h Tffl E:U 6 (Suite) RH 1 H il Il II Il -c 1011 = 3 l -ci 2-CII -Cil C-IF\ 8-0 CI 13 8-011 If il II 6-ocîi 3 6-oii Il il Il II il If il il il o Hl Oli H 4 Co )-c i II il il il il Hi il il Posnition dci stbstlttu Lioni de la chatno laté 3 rale Q (A) n-CN 11-. I Jai ori carbone- car Lbine entre les 1-xs ition, 3 et 4 Double liaison Double liaison siople Doubl e Doubi e Doubl e Double Siml De Double Doubl e Double Double Double Double liaison liaison liai son liaison liaison liaison liaison liaison liaison liaison liaison liaison Doubl e liaison î";Xe mpi e -Cil 2,CH -1 -Ci 12 Cil -Cil 2 Ci" -C Il Cil 2 N -ci 2 Cil 2 N -Cfi Cil 2 N -CH il- (A)n 1-t LNI 0 % 0 %) TABILELAU 6 (suite) E Xo MP 1 e Forme cristalline 63 Produit pulv Cérulcnt légèrement j aunât re 64 Produit pulvérulent incolore Produit pulvérulent incolore 66 Produit pulv&rulent blanc 67 P'roduit granu Jaire blanc 68 Produit pulvérulent incolore 69 Produit pulvérulent jaunâ tre Produit pulvérulent incolore 71 Cristaux prismatiques-incolores 72 Cristaux prismatiques incolores 73 Produit pulvérulent blanc 74 Cristaux prismatiques incolores Produit pulvérulent blanc 76 Produit pulvérulent blanc 77 Produit pulvérulent incolore Solvant de recristallisation Dimbthy 1 formamide -î eau Di méthy J 1 formamide eau Ethanol Màthanoi-acétone Ethanol Eiau eau Ethanol-éther Ethanol eau Ethanol Mê thanol, Ethanoi Màthanol Ethanol I 3 au Point de fusion ( 237 238 220 225 178 255 260 166 171 218 221 166 169 Supérieur (db comp) (dbcomp) (dbcomp) (d'ecomp) (de'comnp) (dboomp) (décomp) àX 300 II Br HC 01 1120 "Clc Clc lici F.' 01 % NI, o' T A B L E A U 6 (S ui te) Pos i ti on ck, Si Lsti Ltition (k, chaîne latérale Il COH 3 -(A)n-cil C% Ik i 12 R 3 R 4 NIIR 8-Oci 13 011 II 5 8-011 cil il 5 il OH il 6 a-Oci 13 011 COCH 3 5 6ocii 011 3 6-oii 011 Go-// ci 3 If OH 3 il OH c O-7 _\-c II 4 -_j 3 il OH 3 Oci 13 LI'Lisuil cw Lo 1 x_,- Carbone entre, 1 ( S I)c,,,iti(ins 3 et 4 Double liaison Double liaison Sirrple liaison Double liaison Double liaison Double liaison Sinple liaison Double liaison Double liaison c I c, -c H c'Il" 2 11-1 -Cil 2 cil,,-, -cri cil-' 2 1-1 -c H=c, 11, -cil c 1 il-' 2 11, I-11 -CH 2 cil 1 -011 Cil 11 2 1 . -Cil cil 1 2 1 -Cil c Iv, 2 N, R 1 H il II H il il Il il If (A) rill- Exc mpl e 8 o si $_ 1 F_ w c O-, Ocil U> 3 c O -Y\Gl CO n,1 \-c 1 ci c O C -011 cocil 2 C -Cil cil 1 2 1 _ 1 -Cif 2 cil 2 1 1 il r% 3 LM LY C> 0 % r%) -cri cil Il 2 1 1 If il 9 j 4 Doubl a lizlis)II -C Il ?('11, TABLEAU 6 (suite) &.bc Mple Forme cristalline 78 Produit pulvérulent incolore 79 Produit pulvérulent'incolorc Cristaux granulaires incolores 81 Cristaux aciculaires incolores * 82 Produit pulvérulent jaunâtre 83 Produit pulvérulent légèrement jaunâtre 84 -Produit pulvérulent blanc i 1 zoduit pulvérulent blanc 86 Produit pulvérulent, blanc Solvant de recristallisation rau Meèthanol-e'ther M 4thanol-ether Ethanol Mdthanoleau Métharnol -eau Ethanol Ethanol- eau Ethanol-eau Pointde fusion (OC) 257 260 (decomp) 290 292 (dàcomp) 283 285 (décomp) 264 + 265 (deeomp) 234, 5 236 (décomp) 223 227 (dc Om P) 208 210 (d 4 comp) 284 286 (dàcomp) 205 (dècomp) Type du sel Hi Ci i 120 H Br 1/2-11 O Clc 1/2 -H 20 HC 1 1/2-1120 Produit pulvérulent blanc roduit pulvérulent légèrement j aunât re Acétate d'éthyle -é thanol Dimethylformamide eau 206 - 278 - 208,5 (dècomp) 279 (decomp) 89 Proclu 2 ' pulvérulent blanc Produit pulvérulent blanc 91 1 'ro It i t pulvérulent légèrement j aunâtre Eau Ethanol Ethanol 281 282 (décomp) 305,5 306,5 (dàconip) 271, 5 272,5 (decomp) 1-' 1 %> 0 i o% 2/341120 TABLEAU 6 2 -(A)-. 8-C Il O Hc 07 N-c Il 011 CO-Q>- 20 H 2 N 12 Hl 011 CO j J il il 011 Gn II 011 COC-o il O 11 Co-(/ \'C il 011 CO C Il 11 11 c l O cil \\ c f-c\i - c n-îî 2- 0- c 2 cu 3 co - 2 l N 10 Cool'001 Co '/\\-Cl Il 011 CO Cil Il 011 C O j l il 011 C - osition de stitution de chzaino latérale -Cil C_ I MIR Lizai soni carbone- céirxijnu eni les poit S ions 3 Ct 4 Double liaison Doubl e liaison Double liaison Double liaison Doublea liaison Double liaison Double liaison Double li aison Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison -C Hl 01 Vl - -Cil W Ci -Cil Cil 2 '. 2 N, 2 N -Cil cil: 2 N -cil î 2 N -011 = 0: N Cl= -C 10 i Cil 1 Ex cflpl e , Hi 1 II i 11 il ci 3 C 2 i 5 C I 11 Il il il C 2 i 5 w- LN c> 0 % m.- Ci K -TAB 3 Lf AU 6 Mè thanol. Point dc? Lusion ( O C) 278 279 (decomp) 320 (dècomp) 261 263 (dàcomp) Tiqc (lu 'sal L/21120 Produit pulvérulent blanc 96 Produit pulvérulent blanc 97 Produit pulvérulent blanc 98 Produit pulvérulent légèrement j aunât re 99 Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent blanc 101 Produit pulvérulent légèrement jaunâtre 102 Produitpulvérulent blanc 103 Produit pulvérulent bl anc 104 T'codluit pulvérulent jaune-brunâtre Proc'uit pulvérulent bl anc 106 ('ris;taux aciculaires incolores Ethanol 298 299 (dàcomp) Ethanol-eau 283 - Ethanol eau 280,5 Ethanol 234,5 Éthanol 208 - Ethanol 226 - Diméthylformamide Supéri eau Dimethylf'ormamide 298 - eau Dimèthylformainide:303 _ -: eau Ethaniol-chloroform e 241,5 Ethanol eau 275 - Ethanol eau 220,5 286 (dàCo Mp) 282,5 (décoi 236 (dcomp 228 (décomp) eur a 300 np) 299 (decomp) 305 (dbcomp) 242,5 (ddcomp) 280 (décomp) 222 (déàomp) 1/2-H 20 I 1/2 fi 12 O H 20 1-" j-, o' 1/2-1120 % L-n LY 1 i lu 6 _______ R 3 il il il Il il O 11 OH 1 Oh 1 OH OH Il 00112 COOCII 3 * il ol CII 200 \ Il 00112000 (Cil) 2 ol R 4 CO-1 Y. O Positicn de sub sti tut ion de la diatne latérale,COR -(.A) n-Ci I 11. NIIIR co-e\ -ci co- p\ -ci cocu _'3 C -G o CH iio>i C 2 NIICO Cl o- posit loris 3 et 4 - Double liaison -Ci 12 CI 1 Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison -Cil ci I, 2 " -Cil Cil 2 " -Cl Cii,-, 2 " -Ci H c'il 2 ' -Cil 2 Cil 2 " -Cil cri-' 2 " Ci 12 il", F-0 ri c> 1 o'% o') TABLUIAU 6 (suite) Exemple Irorme cristalline 107 Produit pulvérulent blanc 108 cristaux prismatiques incolores 109 Cristaux aciculaires légèrement riitrelvrletbln rroduit pulvérulent blanc 112 rdi pulvérulent blanc 113 Produ it pulvérulent blanc 113 Produit pulvérulent blanc 114 Produit pulvérulent blanc 116 Produit pulvérulent blanc 117 Cri Gtaux granulaires blancs 118 Produit pulvérulent blanc 119 Produit pulvérulent blanc Solvant d Q recri stallisationf Acétate d'éthyle -.hexane Ethanol- eau Ethanol -chloroforme Ethanol Ethanol eau Dimethv 3 tormamide eau Ethanol eau Ethanol eau Ethanol -eau Ethanol-deau Ethanol' Ethanol-chlorol'orme Ethanoio Point de fusion ( O C) Type du sol 137 (décomp > 1/34120 ,5 258 - 212, 5 227, 5 254 - 293, 5 279 - 276 - 202, 5 256 - 217 - - 182 260 (dècomp) -214 (de#comp) 229 (dècomp) 256 (de'comp) 294,5 (dècomp) 280 (de'comp) 285,5 (decomp) 277 (diàcomp) 204 +,5 257,5 (ddcomp) 220 (ddcomp) j-' b-. QD 1/2-H 20 1/4-1 i 20 1/2-H 20 2/3-H 2 o 1/2-1120 rv Ln LY i C> 1 01. M 0 % TABLEAU 6 (suite) Position de sjibsti- tution de la chaine latérale R 2 R 3 8-Cl OH 6-OH OH 6-00 H 13 OH 8-C 2 'H 5 OH 6-OCO 49-\-Cl 01 fi OH H OH -(A) -CH CO R 4 CO-@//-, l -ci c O Exemple Ri H H H Hl Hl H Hl (A)n -cil c H -ci 12 CH -CH 2 CH C 2 Ci -CH 2 CH -C 12 Cil -CH 12 C Ii 1-' CH 2 Ci 12 LA 0 % TAI 3 LEAUI 6 (suite) I;oixne cristalline Cristaux prismatiques légèrement jaunâ tres Produit pulvérulent légèrement brunat r e Produit pulv 6 rulent blanc Produit pulvérulent blanc Produit pulvéârulent blanc Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent blanc Solvant de recristallisation Point'de &usion (OC) Typc du sel. Ethano 1-ch 1 oroform? 261 262 (decomp) - Dimethylrormnamide 315,5 318 (dôcomp) J 1/2-11 O eau Ethanol-eau 294 295 (ddcomp) - Ethano 1- eau 278 280 (delcomp) - Ethflfnol eau 302 303 (dècomp) - Diméthy 1 formamide 279,5-280,5 (décomp) - eau Diméthylformamide 295-296 (décomp) - eau Example 1.24 1-J o Un 0 % 121 2530626 Exemples 127 à 220 Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exem- ple 3, en utilisant une matière de départ appropri 6 e, on pré- pare les composés indiqués sur le Tableau 7 ci-après. COR 3 (A) n-CH C NHR 4 R 2 R 1 TABLEAU 7 Exe mpl e R 1 Position de s Ubs Li tutiorn de la cha'ino la Lérale CR -(A) j 1 iiioeu)nnn eplrnt las, n h 4 posi 1-Jons 3 ct Nifil 4 R 2 R 3 0 O-r I Go O (ci 12))2 Mi obz* Co (Ci 112) 2 N o ci 00 (Ci 12) 2 N 11 cbz* Go ( O i 112) 2 Til 12 cir O Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison Sinple liaison Double liaison Doubl e liaison Doubl e liaison r)oubl e liaison Double liaison Double liaison Double liaison Doubl e liaison l)oubl e liaison Sim lo liaison Double liaison ( X( ob z: -C 000 O l 12 c rb x b o z y e 132 ' il Il il il cil Il il Il II Il il il il il il OH 1 O Hf OH 1 OH OH b.- t'J -C'l i 2 " -cil cri' 2 " - 1 o Cil," CF 2 1 k -cri ciw 2 " -Cil cri' 2 " -Cl ("Il -cili cil" -CIl 2 U -cil Cîî ou -Cil c Iî' 2 cyî tu' o N ' :cnrboxybonzyle) TA 3 BLEAU 7 (suite) Forme cristalline Produit pulvérulent légèrement jaunâtre Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent blanc Cristaux prismatiques incolores Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent blanc Cristaux prismatiques incolores Produit pulvérulent blanc Cristaux aciculaires incolores Produit cotonneux incolores Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent blanc Cristaux aciculaires incolores Solvant de recristallisatiop Eau Eau y Me thanol Ethanol Acétate d'éthyle -hexane I; :thanol-ether Methanol Ethanol Ethanol Ethanol Methanol-chloroforme Methanol-chloroforme Methanol Methanol Methanol eau Methanol eau Point de fusion ( C) Type du sel 201, 2 '75 231 (deeomp) 215 (decomp) 264 (decomp) 257,5 (decomp) - 203,5 (decomp) - 192 (decomp) 253 (decomp) 247,5 (décomp) - 251 (decomp) - 282 (decomp) 11 120 290 (decomp:) 1/2-1120 276,5 (decomp) 1/2-II 20 252 (dcomp) 1/2-1120 271 (decomp) lil B 3 r 1/2-1 i O 257 (decomp) - 267 (dêcomp) - L.xmpl e rli U 1- w o t A ó 0 % l Inbl -àu 7 (SUITE) LEX e m ple R______ il il il i 13 C 2 2 l il R 2 Hl il Hl il II 01 U Il Il Il CO 47 %-13 r Co O C H 3 OCH 3 Co c a 3 il C Oci 3 CO-f/ \-CI Co NO, Go-// -Ci Go-,/ c Position de su Jbstit Lution da la chaîno - lat 6 rale,CO 1-> R 4 -(A) n-,C 11 CNîflîl Liaison carly-iin-cairbone vin Lro les position 3 et 4. Doubl la 1 iaison Doubl e liaison Double lialson Doubi eliaison Double liaison Doubl e liaison Double liaison Double liaison Double liaison Doubl e liaison Double liaison Doubleo liaison Double liaison Doubl e liaison -Cil 1 2 N - -Cil cliv' 2 N 2 N -Cil ci-, 2 N -cil Cik -C 211 C 12 N - 2 ' -Cil Cil 2 N -Cil Cil 2 N -cîî 2 c II - t'-) m 1 %> TAB Lfl AU 7 (suite) Exemple Forme cristalline 143 Produit pulvérulent blanc 144 Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent blanc Solvant de recristallisatiori Methanol eau Dimèthy 1 formamide eau Ac 1 etone eau Point de fusion (OC) Type du sel 270,5 271,5 (décomnp) 1/4-1120 287 288,5 (décomp) 1/2-1 i 10 259 261 (decomp) - 146 Produit pulvérulent blanc Mothanol 256 258 (d'ecomp) Produit pulvérulent blanc 148 Produit pulvôrûlent blanc 149 Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent blanc 151 Cristaux aciculaires incolores 152 Cristaux prismatiques incolores 153 Produit pulv 6 rulent légèrement j aunâtr e 154 Cristaux ociculaires incolores Produit pulvérulent blanc 156 r -tu aciculaire's incolores D 1 methy 1 formamide eau Dimndthy 1 f'ormamide eau Dimbthylformamide - eau Dimethy 1 formamide -eau Ethanol F. thanol Acétate d'éthyle Me'thanol eau Me'thanol eau Dimethyltormamide 287 289 (décomp) 2 '8 - 290 - 240- 247 ? - 134 - - 271 - 280 (décomp) 291 (de 1 comp) 24 i 2 (dècomp) 2 h 9 (décomp) 272 (decomp) 230 231 (dècomp) sup&Srieur à 300 1/2-H 20 1/2-11 2 ((++ i 20 il 20 N 0 % N*. 04 % 1,:,I)Ifiau 7 (suite) Position de sub- stitution cle la chaîne latéra 3. ci, Uvú% -(A) ___ 4 R 3 R 4 N Il MIR 1 Aajon ctrlx)ji(-,- carl ont, entre les lx-)sitiônl; 3 et 4. -cil cil-" -Cil 2 CII 1 1 -Cil CIK 2 11, -Cil CWI, -GH -cil cri -cil Cil -0112 cii -cil Cil -Cil Cil -011 Cil -cil 2 cil-,, -cil Cil -cil 2 ce, (A)n Exempl e fi 1 ii 2 Co // ci c O c l \:rl c O-/' _' Gl \ i- il il il Il Il il il il li II il il il il II il ci 13 Il il il il Ci 13 G 2 I 15 -ci 12 Cll=cl 12 -011 cec Il -cil J \ 2 \- / il 8-OCII 3 8-011 il il il 6-ocii 3 6-oit il il il Il il ' il Il il Off Off -011 OH off liaison liaison liaison liaison liaison liaison liaison liaison liaison liaison liaison liaison liaison lie j son liaison Doub'L e Double SL'nple Doubl e Double Double Doubl e Sinmle Double Doubl e Doubl e Double Double Double Doubl e 1-1 r 1 j 01, IN) Un (A 1 C> 0 % r%) 0 % TABLEAU 7 ( suite> Forme cristalline Produit pulvérulent légèrement jaunâ tre Produit pulvérulent incolore Produit pulvérulent incolore Produit pulvérulent blanc Produit granulaire blanc Produit pulvérulent incolore Produit pulvérulent jaunâtre Produit pulvérulent incolore Cristaux prismatiques incolores, Cristaux prismatiques incolores Produit pulvéruleint blanc Cristaux prismatiques incolores Produit pulvéru lent blanc Proluit pulv(érulent blanc Produit pulvérulent incolore Solvant de rocristall sation Dime'thy 1 formamide eau Diméthy 1 iormamide eau Ethanoi Me thanol -acetone Ethanol EAU Eau Ethanol -e ther Ethanol-eau Ethanol M 4 thanol Ethanoi Mêéthanol Ethanol- Eau Point de fusion (OC) 299 300 (deeomp) Supérieur à 300 251 252 (d 4 comp) 271 272 (décomp) 218 225 (déecomp) 293 295 Supérieur à 300 237 238 (decomp) 220 225 (décomp) 178 (décomp) 255 260 (ddcoinp) 166 171 (décomp) 218 221 (dàcomp) 166 169 (dècomp) Supérieur a 300 Type du sel "lc C 1 1/2-11 O ll Br l Hc 1 i Af-H 2 O 111 1120 1 IC 1} O 2 i 2 ici Expmtdle -J N) 0 Y% N 0 % j,,j 1) 1 owi 7 ( 3 uitc_,) Position de substitution Cie la cha Inc 1 até'1 ra 1 c. Liaison czirl K)ne- c-;-trbon( oiil;rn 301; 3 et 4 Double -liaison Double liaison Siiiple 1 liaison Double liaison Double liaison Double liaison Siimle liaison Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison COR 3 _(A)nc I C' R 4 1 MIR k il 5 H 5 il 6 COCH 3 5 Co # \,,-Ci 3 \= 7 c O-4/_,\-c 1 3 il 3 co-i"\-cil 4 CO-&_\-0 CH 3 V_ 3 Oci 13 I 11 il il il il il fi il il il il il fi 2 8-00113 8-011 il 8-Ocif 3 6-Oci 13 6-oii il II il il il - i 3 OH Off OH off OH OC 2115 -(" Il= -C, -011 cil 1 2 1 -Cil 2 cil,," -cil cil-' 2 1 1 -cif=c -, 1-1 -Cil cil-' 2 'II '11 -cil 2 cil ', -Cil 2 C 1 l '1 -Cil Cil 11 2 1 -011 c II, 2 11-1 (A) N 7- fixe-, inpl a k w Co co- 7 \-ocii O On/\ \=:f\ c 1 -011 cil 1 2 1-1 -ci 12 Cik m Ln Lq l C> Cr% r-J 0 % CO-ez \-ci ci co 4 _ -off \= 1 COU _e\ 2 \=f 1,1 -Cil cil ', 2 1 -cil cil, il il Il Double liaison Doubl O liaison Il il Double liaison Cil c Il, 2, TA 1 TLIE At J 7 (suite) Exemple Forme cristalline 172 Produit pulvérulent incolore 173 Produit pulvérulent incolore 174 Cristaux granulaires incolores Cristaux aciculaires incolores 176 Produit pulvérulent jaunâtre 177 Prcoduit pulvérulent légèrement Jaunâtre 178 Vvoduit pulvérulent blanc 179 Produit pulvérulent blanc Produitpulvérulent blanc Solvant de recristallisation Eau M 4thanol-ether Methanol -e ther Ethanol Mdthanol- eau, Mdthanol eau Ethanol Ethanol eau Ethanol eau P'oint dle fusion ( O C) 257 260 (dàcomp) 290 292 (décomp) 283 285 (décomp) 26 '+ 265 (décomp) 270 271 5 (ddcomp) 223 227 (ddcomp) 208 210 (d'ecomp) 281 f 286 (de'comp) - 205 (dècomp) Type du sel I l Ii i 1120 Clc *1/2-1 120 "lc 1/2-112 o 1/4 ±120 Produit pulvérulent blanc F-cduit pulvérulent légèrement j aunâtre Produit pulvérule nt blanc 184 l'tnduit pulvérulent blanc 'rrriuit pulvérulent lé 9 ôrernent j tiintttre Ack ate dtéthyle -eéthanol Dimèthylformamide -eau Eau Ethanol Ethanol 206 208,5 (d'ecomp j' 278 279 (dècomp) 281 282 (d 9 oomp) 305,5 306,5 (décomp) 271,5 272,5 (dècomp) N (A 0 % 1120 O K> 1,,Ij au 7 (suite) Position de substitut ion de la chaîne latérale. R 3 -(A)4 n 011 coa-(/% -ci Il G 2 i 3 c 011 on 011 cl O Hf 00-O 4 -C\ 011 C c Ni 11 Co - 011 CO-0 J il _ h 4,. 3.- Lir}xron untrlluc lesd M 5 it-lons 3 et 4. Doub I e liaison Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison Doubl e i aison Double liaison Double -liaison Double i aison Double liaison Doubl e liaison Doubl e liaison Double liaison Doubl e liaison Doubl e liaison 2 - 2 *' -011 C 2 ' *-0111 - 2 - 2 ' ni il il 8-C 1 JL il il i Eyxlmple l 189 ) il C Il a 2 i 5 02 i 5 Il Il Ci 13 il 02 i 15 k' W Il fi Il il il il 0 %) CY% il LA 3 l r E All 7 (suite) Forme cristalline Produit pulvérulent légèrement jaunatre Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent blanc Solvant de recristallisation Dime thy 1 formamide eau Eau Mdthanol r Point de fusion (OC) Type du sel 278 279 (dôcomp) - 320 (ddcomp) 261 263 (dôco 3 np) 1/2-1120 Produit pulvérulent blanc Ethanol w- w 298 299 (décomp) Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent Produit pulvérulent jaunâ tre Produit pulvérulent Produit pulvérulent Produit pulvérulent Jaunâtre Produit pulvérulent Produit pulvérulent Produit pulvérulent brunâtre blanc légèrement blanc blanc 1 légèrement blanc blanc j aune r'roduit pulvérulent blanc Cristaux aciculaires incolores Ethanol -eau 283 286 (décomp) Ethanol-eau 280,5 Ethanol 2311,5 Ethanol 208 - Ethanol 226- Dimdthylformamide Supéri cau Diméthylformamide 298 - eaîIu Dimlethy 1 formamide 33- eau 30 - Ethanol-chlor'oforme 241 +,5 Ethariol-eau 2-75 - Ethanol enu 220,5 282,5 (d 4 comp) 236 (dàcomp) 228 (décomp) eur à 300 299 (dècomp) 305 (decomp) 24 + 2,5 (d 6 comp) 280 (ddcomp) 222 (dècomp) Ex nirnie 1/2-H 20. I 20 1/2-112 O N) Ch J'a 1) 1 e au 7 (suite) Position de substitution de la cha Inc latérale. loin carbone- carbone entre les positions 3 et 4. (A) -cil C,COR 3 O N, NHR 4 -C Il I_ O, -cil Cil 2 1-1 L-IX-Jlmple R 20.1 C il 2 5 it 2, ' -R 3 CH 1 il Double liaison Cil C O O i Cil Co-c-C 1 Oli Cocil -e,-,, -ci 011 Co - cil O,' -Co-'\ Cl,2 ""Coo 2 011 CO- 011 Co Cil co-- 011 c'O-C) ocil COOCII' c O c l 2 3 ocii Co-1 Co //-"\-ci 2 y ocii OCC (Cil c O -c l 2 il 3 3 0 ' liai son li aison liaison liaison liaison liaison liaison liaison liaison liaison liaison liaison -Cil -CIT=C -cil cil -0112 cil -Cil Cf 1 1 -Cil ( 111 -Cil CU -cil Cil -Cil cil -Cil civ- 2 11, -Cil civ, -CH 2 b 3 2 o 8 210 ' 2 Il n-C 4) 19 Ci 13 02 i 15 Ci 13 il il il il il Il il il Double Double Double Doubl e Double Double Double Double Double Doubl e è- w r%) Doubl a Double r% 3 Ln Lq, c> Olt w O,. Co 1 O TABLEAU 7 (suite) E.xempl Forme cristalline Produit pulvérulent blanc 202 Cristaux prismatiques'incolores 203 Cristaux aciculaires légère- ment jaunâtres 204 I'roduit pulvérulent blanc 205 Produit pulvérulent blanc 206 Produit pulvérulent blanc 207 Produit pulvérulent blanc 2001 Produit pulvérulent blanc 209 Produit Dulvéruient blanc Produit pulvérulent blanc Cristaux granulaires blancs Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent blanc Solvant de recristallisatiorn Acétate d'éthyle h cmane Ethanol eau Ethanol -chloroforrnc Ethanol Ethanol"eau Dimèthy 1 formamide -eau Ethanol eau Ethanol eau Ethanol eau' Ethanol eau Ethanol Ethanol -chloroformc Ethanol Point de fusion (OC) 137 (décomp) 5 ? 58 - 212, 5 293,5 279 - 276 - 202,5 256 - 260 (de'comp > 214 (ddcomp) 229 (ddconmp) 256 (ddcomp) 294,5 (d'ecomp) 280 (d 4 comp) 285, 5 (dècomp) 277 (dècoozp) 204,5 257; 5 (décomp) Tvne du sel 1/3-1120 w I w * 1/2-1120 1/2 -H 20 2/3-1120 1/2-1 l 20 217 220 (dècomp) % LN 0 % 0 %) Liai son carljojic- carbone entrc l,es positions 3 et -CH C, Double liaison Double liaison Double liaison Double liaieon, Double Uaison Double liaison Double liaison 7 (sijitc) Position de substitution de la chaire latérale -COR 3 4 1-(A)n-CH C, NHR 4 R \JU 1 4 -)-ci CO-/,\ -ci 4 CO-//' >Ci 4 C 0-i ",-ci 4 CO-Y _C 1 4 Co "' \\-Ci 4 -L\l CO-c/ \_Cl 4 (A) n Ri R 2 il 8-Ci il 6-OH H 6-OCH 3 H 8-c 2 I 15 H 6-OCO-'D\ -( CH il II H R 3 OH OH OH 111 OH OH OH Exemple 11 G 21 9 -Ci 12 Cil _C 112 Cil -CH Cil 2, _C 112 CH -ci 12 Cil -cil 2 cil -cil 2 Cil FI w 1 J Ci 12 Cil C 112 9 N 3 Ln M c> 1 G% - f% 3 cr TABI E 11 AU 7 (suite) Forme cristalline Cristaux prismatiques légèremnent jaunâtres Produit pulvérulent légèrement brunate. Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent blanc. Produit pulvérulert blanc Solviant sati N Point de fusion ( O C) Type du sel Eithanol-chloroforme 261 262 (décomp) - Dimethylformamide 315,5 318 (de 6 comp) 1/2-11 O eau 2 Ethanol-eaû 294 295 (décomp) - Ethanol-eau 278 280 (ddcomp) - Ethaniol-eau 302 303 (dôcomp) - w u LT 219 Produit pulvérulent blanc 220 Produit pulvérulent blanc 0 % o'a Exemple 2 16 G 136 2530626 Exemples 221 à 314 - Par un procédé analogue à celui décrit dans 1 'Exem- ple 4, en utilisant une matière de départ appropriée, on prépare les composés indiqués sur le Tableau 8 ci-après. CCR 3 (A) -CE C R 2 R 1 T A L EA U 8 Position duc substitution de la caafnc laté 2 rale -(A) -c HI c'C'R ni \IRI carix one I 2 R R 4 __ _ _ _ _ _ il Il il il. Il il il Hl Il IH il il il (e I( 1 I 236 - w' -J -Cil Cil" 2 Il -cil cil 2- -Ci 12,TI -ci i cîï', 2 N -ci 12 cîV' c H 2 il" -CI 1 ('i -01 V il -ci 12 O c r 1 o c> TAB 3 LEAU 8 (suite) rixempno 1 Forme cristalline Solvant de recris taillisatioij P'oint de fusion (OC) Type (lu sol. Produit pulvérulent légèrement aunâtre, ln Lau Eau Produit pulvérulent bl anc Me'thanol Produit pulvèrtilent blanc Ethanol Cristaux prismatiques incolores Acétate deéthy le -h exa ne Produit pulvérulent blanc Ethanolether Produit pulvérulent blanc Methanol Produit pulvérulent blanc Ethonol Produit pulvérulent blanc B Eth ano 11 Cristaux prismatiques incolores E-thanol Produit pulvérulent blanc ilethanol-chloroforme Cristaux aciculaires incolores Methanol-chl oroforme Produit cotonneux incolore 14 ièthanol Produit pulvérulent blanc Midthanol Produit pulvérulent blanc Mb 1thanol-eau Cristaux aciculaires incolores Âtno-a 201, 231 (dàcomp)- 215 (dècomp) 264 (décomp)- 257,5 (ddcomp)- 203,5 (ddoomp)- 192 (decomp) 253 Wdcomp) - 7 247,5 (dèoomp)- 251 (décom P)- 282 (decomp) I 10 290 (dc 4 comp:l 1/2-1120 276,5 (decomnp) 1/2-11 12 O 252 (Idec OMP) 1/2-1120 -271 (dekomp) IW 3 r 1/2-IL,,0 -257 (dàcomp) - -267 (d 1 comp) - La Co LN 0 % 0 % TPBLZAU 8 ( Suite) Poqftion de stà)qtitution de la chaîne la L,reIn 3 -(A) c ICOR 4 R 4 n-cll=e-e p 1 Hlt Liaison calbolle- cor Ijntic, elit 1 ( les txi i L Luils 3 c 4 I.:X(mp 1 e li 1 fi 2 II 3 -Cil c'il 2 ', (A) n 0 o Go \Br OCH 3 Co Ocil Ocli 3 c O c l 1 il 3 c ci. c O O 1 C, O c l c O cl c O 4/_\,cl Co J/ \-ci CO-" \, Ci c O-//, \-cl -.i 2 '4 8 Il il fi fi il il il il cil 3 c 2 I 15 -0112 CII=("Ii 2 -Ci 12 Clc II -CH _/_% 2 \_, - il il il Il il il il il il Il il il il il il OH OH Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison -Cil c IK -CH -Cil C I 11 1 -CH CIl -Cil cil -C Il CIK -011 cil -CH 2 clu', -Cil Cil- -Cil ( 111 -CH cil,-, -011 4, Doubl e Doubl e Double Double Doubl e Double Double Double Double 1 i aison liaison liaison liaison li aison liaison liaison liaison liaison tu Ln w C> 0 % - ru CP bxe 259 261 (dbcomp) - Produit pulvérulent blanc Méthanol 256 258 (dècomp) Fo 241 Produit pulvérulent blanc 242 Produit pulvérulent blanc 243 Produit pulvérulent blanc Proddit pulvérulent blanc Cristaux aciculaires incolores Cristaux prismatiques incolores Produit pulvérulent 'légèrement jaunâtre Cristaux aciculaires incolores Produit pulvérulent blanc Cristaiix auiculaî ras incolores Dîmôthy 11 formamide _eau Dimdthylformamide -e au Dimé thyl ormamide eau Dimèthyli'ormamide -beau Ethanol Ethanol Acôtate diléthyle Méthanol-eau Mithanol-eaà Dimg thylformamide cau (±HI) NIMP 2 8 280 290 291 240 242 247 249 134 138 135 271 272 230 231 (déoomp) (dècomp) (déoomp) (décomp) (décomp) (décomp) Suipéricur ài 300 J=-711 z), 4,50-5,80 (LI 1, n) 3 = 7,5 Haz) 248- 1/2 H 20 H 120 74 > Ln 0 % TABLEAU 8 (Sui te) EXE, Ynpl e H 1 ___ 2 H il Il il H CH 3 *.C il -Cil 2 I=Cl -C Hl F il 8-0 C 11 il il l'I il II il il O"i OH OH OH OH O" 1 Position de s ubs ti tu t ion de la chaf ne latérale 3 ( A) l- C H 4 i')',111 R 11 Goo C/\-ci il Hl II il il il il 1 ' t 3 4 Dul iio 4 Double liaison 4 Double liaison 4 Double liaison carljorw o s, re les positions 3 et 4 Double liaison Double liaison S imp le Double Double Double Double Simple Doubl e Doubl e liaison liaison liaison liaison liaison liaison lj.aison liaison -Cil C 1 il 2- -Cil cil- -011 Cil 2 N -Cil Ci -cil 2 CH, -Cil Cil 2 - -.011 ci (A)n è- 4-t c> 0 % 0 %) Liaison carbone- TAI 31-ll,At 8 (suite) Forme cristalline Produlit pulvérulent légèrement jaunâtre Produit pulvérulent incolore' Produit pulvérulent incolore Produit pulvérulent blanc Produit granulaire blanc Produit pulvérulent incolore Produit pulvérulent jaunâtre Produit pulvérulent incolore Cristaux prismatiques incolores Cristaux prismatiques incolores Produit pulvérulent blanc Cristaux prismatiques'incolores P'roduit pulvérulent blanc Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent incolore recrist alhsation Dimdthy 1 formamide Dlmdthvlformamide ealu Ethanol Méthanolacetone Ethanol qau Eau Ethanol -ether Ethanol eau Ethanol Me 3thanol Ethanol Mê thanol Ethanol Eau l'oint de fusion ( O C) 299 300 (decomp) Supérieur à 300 251, 252 (dècomp) 271 272 (dàcomp) 218 225 (dàcomp) 293 295 (dôcomp) Supérieur à 300 237 238 (décomp) 220 225 (dêe OMP) 178 (dèOn P) 255 260 C 1 1/2 -H O 1113 r 1101 i 1120 1101 1120 Clc Clc 1101 c 1 %> 0 % EX Omple 26.0 26.2 i TABLEAU 8 (Sui E X:>n MI l e _____ ____ 2 __ _ __ _ _ te) Position de subs ti tution de la cha Tne latérale R -(A) -011 C 114 N MIIR Liaison carbone- carbone entru les positions 3 et 4 il H il -CH 3 0 00/,i\\ O Cîî o 3 "Cl \ CO-lc ciu Double liaison Double liaison Simple liaison Double liaison Double liaison Double liaison Simo 11 e liaison Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison Double liaison 2 7 9 Il Il O I t O O O C O 11 4 \ 4 I o u l l a h n 2 \ = bl iio il Il il Ilil il il il 8-001 13 8-011 il 6-011 il Il II il il Oui OH OH.' Oit * O 120 H -cil C 1 il 2 '-1 C 12 C 1 I -I 011, 2 'Il -Ci 101 Cil -Cil ci- 2 ' -c 11 cil -Ci H 01 V 1-. w il Il -cil Cil' 2 'Il M Lnl 0 % 1 N. 0 % 279 il Il oit TAL 1 LE'AU 8 (suite) Forine cristalline Produit pulvérulent incolore Produit pulvérulent inçolore Cristaux granulaires incolores Cristaux aciculaires incolores Produit pulvérulent jaunâtre Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent Produit pulvérulent Produit pulvérulent b 11 anc blanc blanc Solvant de recristal lisation Llau Méthanol-éther Methanol-èther Ethanol Méthanol-eau Ethanol-eau, Ethanol Ethanol eau Ethanol eau Point de fusion (OC) 257 260 (do'comp) 290 292 (dècomp) 283 285 (d'ecomnp) 261 f 265 (décomp) 234,5 236 (décomp) 270 271, 5 (decomp) 208 210 (d'écomnp) 284 286 (dbcomp) 205 (dêcomp) Tr)ç, dlu sel UD Br 1/2-H 2 Blc 1/2-1 i 120 U Cic /2-1120 1/4-i H 20 275 ' Produit pulvérulent blanc 276 P Irnduit pulvérulent jaun Stre légèrement Acétate d'éthyle -ethanoi Diméthylformamide -e au 206 208, 5 (dàcomp) 278 279 (dècomnp) 27 '7 Produit pulvérulent blanc 278 Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent légièrement jaunâtre Itau 281 282 (décomp) Ethanol Ethanol 305,5 306,5 (décomp) 271,5 272,5 (dbcomp) 1 xcnll)ier 2/3 1120 0 % TABLEAU 8 (Suite Exemple __ _ __ _ R 2 Position de substitution de la chaîne latérale C 0113 Liaison carbone- -(A -Cl H O _' carbone entre R 4 n, If les positions -Ci U=- i __ NIR 3 et 4 8-C 13 il il OH 1 OH 1 il O 11 il' il il il OH 1 OH 1 O"l 1.1112 CO 0011 c O-J\_ -ci Ni O u 2 \ci 011 G 000113 -c 011 co-Qj 4 Double liaison 4 Do ble liaison 4 Double liaison / 4 Double liaison Double Doubl e Double Doubl e Double Double Double Double Double Double Double liaison liaison liaison liaison liaison liaison liaison liaison liaison liaison liaison -0 - N (A) n II il il il Il 02 15 C 2 i 5 il Il il Ci 13 0 il -011 c 1 iu' 2 N 1 2 N 1 -Cil Cil, 12 Cil 2 1 21 Cl' 2 N i 1 -Ci 12 cil"- 2 Il -011 = 0 " -011 = O ci 1 l xemn L e Forme'Cristalline - 280 Produit pulvérulent léoèrement jaunâtre 281 Produit pulvérulent blanc 2 '82 Produit pulvérulent blanc Solvant de recristallisation. Dimé thylformamide -eau Bau Méthanol Point de fusion (OC) 278 279 (d Acomp) 320 (de'comp) 261 263 (d 4 comp) Type du sel' l /2-11 Ä O Ptoduit pulvérulent blanc Produit pulvérulen t blanc Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent légèr Pzoduit pulvérulent jaune. brunâtre Produit pulvérulent blanc ament ment Cristaux aciculaires incoldres Ethano Jl Ethanol-eau Ethanol-leau Ethanol Ethanol Ethanoi Diméthylformiamide -eau Dimethyl 'ormamide Diméthyltormamido -eau Ethanol -chlorofor e Ethanol eau Ethano 1-eau 298 299 (de'comnp) 283 286 (décomp) 280,5 282,5 (dêconip) 234 i,5 236 (ddcomp) 208 211 226 228 (décomp) Supérieur à 300 298 - 303 - 21 l, 5 275 - 299 (décomp) 305 (d'eeomp) 242,5 (decomp) 280 (décomp) 220 5 222 (décomp) 1/2-1120 b> o' 1/2 -fi 2 l 20 1/2-1120 "J) v A UL C> o' TA 5 LEAU8 C Suite) poiind substitution de la chaîne latérale 3 COR 1 (A) n-Gi IC ' 1 à 2 3 4,NIIR 4 Exemple __________ J L n il I j 3 O H 011 Go F/\-Gl Il 011 oo- -G H 011 O GO- \ H 011 -Co 2 G 1 12 NHOOG l 2- il OH 1 il 011 GO{)_ II OH G il 00112 ol G O c 1 o-> c Gi il 00112 G Occ(i GO- -ci Il 0012000 ( 013)3 G-j- O 1) Liaison carbone- carbone entre les positions 3 et 4 _iI ouble liaison -CH il ci Double Double Double Doubl e Doubl e Doubl e Double Double Doubi e Double Double Doubl e liaison -Cii Cil liaison' -011-0 hexane Ethanol eau 18 o,5 -182 Ethanol-chloroforme 258 260 (d 1 écomp) Ethanoi 212,5 214 (décomp) Ethanol-eau 227,5 229 (décomp) Diméthy 1 formamîde 254 256 (décomp) eau Ethanol -eau 293 e 5 294,5 (dècomp) Ethanol-eau 279 280 (d 4 comp) Ethariol-eau 284 285, (dcm. Ethanol eau 276 277 (dcomp) Ethanol 202, 5 2 Ck,5 Ethanol-ohloroforme 256 257,5 (decomp) Ethanol 217 220 (décomp) Exemple 1/3-1120 1-*' I> Co- 1/2-1 H 20 1/4-1 i 2 o 1/2-H 20 2/3-1 12 o 1/2-1120 M Ln N C> NI 0 . Posi Lion clé sid,;ti- tuticn de la chaîne lat rale TABLEAU 8 (suite) Maiscin carbone cri Lre les -tx)sitic)lls, 3 et-4 Double bond Double bond Double bond Double bond Double bond Double bond Double bond .(A) -CH C-COR 3 É 4 N, NHR 4 CO-F 1,\,-Cl 4 Co-// _\ -ci)f \ 73 CO_I 2-Ci 4 CO__%_Cl 4 CO-'/ -ci 4 C C O C i 4 CO-/__\\-C 1 4 =i_ -cil C, -CH 2 Cil -CI 12 cil -Cil 2 Cil -Cif 2 CH -CI 12 cli -Cil 2 Cil -CH Cil (A)n 1 R 2 R 3 8-Ci OH 6-011 OH 6-OCH 3 OH 8 _C 2115 OH -OCO fl-\\-ci OH ' n_ H OH H ' OH Ri il H H H H i H H Exemple *F CHP 12 C 112 r N 3 LM w CD 0 % 1 r 1 j TABLEAU 8 (suite) Exemple Forme cristalline Solvant de recristallisation Point de fusion ( O C) Type du sel Cristaux prismatiques l&gèrement jaunâtres Produit pulvérulent légèrement brunâtre Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent blanc Ethanol-chlorof orme 261 262 (décomp) Diméthy 1 fornramide -eau Ethanol -eau Éthanol-eau Ethanol-eau Diméthylformamide- e au Diméthy 1 formamide- e au 315,5-318 (d Ccomp) 1/2-Il,0 294 295 (décomp) - 278 280 Edclcoml)) - 302 303 (décomp) - 279,5-280,5 295-296 (décomp) - n o ru 0 % 0 % Exem Dle 315 On mélange 20 g de 5-formyl-8méthoxycarbostyryle, 18 g de N-acétylglycine, 7 g d'acétate anhydre de sodium et ml d'anhydride acétique en chauffant à 110 C pour former une solution homogène, puis on chauffe au reflux pendant 1,5 heure Lorsque la réaction est terminée, on refroidit le mé- lange réactionnel, et on ajoute de l'eau froide au mélange, puis on recueille par filtration les cristaux précipités On lave les cristaux avec de l'eau froide pour obtenir de l'azo- lactone brute Dans un mélange de 100 ml d'eau et 300 ml d'a- cétone, on ajoute l'azolactone brute puis on chauffe au re- flux tout le mélange pendant 5 heures On chasse l'acétone par distillation, et on ajoute de l'eau froide au résidu ainsi obtenu pour former des cristaux bruts On recueille par fil- tration les cristaux bruts ainsi obtenus On dissout ensuite les cristaux bruts dans une solution aqueuse d'hydrogénocar- bonate de sodium, et on enlève par filtration les matières insolubles On traite le filtrat avec du carbone activé, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique, puis on recueille par filtration les cristaux précipités et on les recristalli- se dans l'éthanol pour obtenir 10 g d'acide 2-acétylamino-3- ( 8-méthoxy-2-quinolone-5-yl)acrylique sous la forme de cris- taux aciculaires incolores Point de fusion: 264 265 C (décomposition). Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exemple 315, en utilisant une matière de départ appropriée, on prépa- re les composés des Exemples 104, 105 et 109. Exemple 316 On ajoute à 6 g de chlorhydrate d'acide 2-amino-3- ( 6-méthoxy-2-quinolone-3-yl)propionique 60 ml d'acide bromhy- drique à 47 %, et on chauffe le mélange au reflux pendant 7 heures Après avoir refroidi le mélange réactionnel, on re- cueille par filtration les cristaux précipités, puis on les recristallise dans l'eau pour obtenir 1,8 g de bromhydrate d'acide 2-amino-3-( 6hydroxy-2-quinolone-3-yl)propionique 152 2530626 sous la forme d'une poudre jaun&tre Point de fusion: su- périeur à 300 C. Exemple 317 On dissout 5 g de chlorhydrate d'acide 2-amino-3- ( 2-quinolone-4-yl)propionique dans 150 ml d'eau On ajoute à cette solution 1 g de palladium à 10 % sur du carbone, puis on lui fait adsorber de l'hydrogène gazeux à 70 C à la pression atmosphérique On retire le catalyseur du mé- lange réactionnel par filtration, puis on concentre le fil- trat sous pression réduite On recristallise le résidu ainsi obtenu par addition d'acétone, puis on le recristallise dans un mélange éthanoléther pour obtenir 3,6 g de chlorhydrate d'acide 2-amino-3-( 3,4-dihydroquinoléine-2-one-4-yl)propio- nique sous la forme d'une poudre blanche Point de fusion: 237 238 C (décomposition). Exemple 318 On met en suspension 4 g de chlorhydrate d'acide 2- amino-3-( 2-quinolone-4-yl)propionique dans 50 ml de méthanol. On y ajoute goutte à goutte, sous refroidissement à la glace et en agitant, 5,3 g de chlorure de thionyle et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 16 heu- res environ On enlève par distillation sous pression réduite le méthanol et le chlorure de thionyle, puis on recristallise le résidu obtenu dans un mélange méthanol-acétone pour obte- nir 2,4 g de 2-amino-3-( 2-quinolone-4-yl)propionate de méthy- le sous la forme d'une poudre blanche Point de fusion: 208 - 211 C (décomposition). Exemple 319 On dissout 1,8 g d'acide 2-( 4-méthoxybenzoyl)amino-3- ( 2-quinolone-3-yl)propionique dans 100 ml d'éthanol, puis on introduit dans cette solution, jusqu'à saturation du gaz chlo- rhydrique sous refroidissement à la glace et en agitant On chauffe ensuite le mélange réactionnel pendant 5 heures et, à la fin de la réaction, on chasse le solvant par distilla- tion sous pression réduite, et on recristallise le résidu ob- 153 Z 530626 tenu dans un mélange acétate d'éthyle-éthanol pour obtenir 1,5 g de 2-( 4-méthoxybenzoyl)amino-3-( 2-quinolone-3-yl)pro- pionate d'éthyle sous la forme d'une poudre blanche Point de fusion: 206 208,5 C. Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exem- ple 319 susmentionné, en utilisant une matière de départ ap- propriée, on obtient les composés des Exemples 44 et 87. Exemple 320 On ajoute à 2,7 g d'acide 2-acétylamino-3-( 2-quino- lone-4-yl)propionique, 30 ml d'acide chlorhydrique à 20 % et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures On con- centre le mélange réactionnel sous pression réduite à sec et on recristallise le résidu obtenu dans un mélange éthanol- eau pour obtenir 1,9 g de chlorhydrate d'acide 2-amino-3-( 2- quinolone-4-yl)propionique hydraté sous la forme de cristaux prismatiques incolores Point de fusion: 220 225 C (dé- composition). Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exem- ple 320 susmentionné, en utilisant une matière de départ ap- propriée, on prépare les composés des Exemples 9 à 34. Exemple 321 On dissout 6 g de chlorhydrate d'acide 2-amino-3-( 8- méthoxy-2-quinolone-5-yl)acrylique dans 100 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium On ajoute à cette solution 2 g de nickel de Raney et on conduit l'hydrogénation à la température ambiante sous pression de 0,3 M Pa On chasse le catalyseur par filtration, on neutralise la liqueurmère avec de l'acide acétique, et on laisse reposer dans un réfrigéra- teur; on recueille par filtration les cristaux précipités. On recristallise dans l'eau pour obtenir 2 g de chlorhydrate d'acide 2-amino-3-( 8-méthoxy-2-quinolone-5-yl)propionique hy- draté sous la forme d'une poudre incolore Point de fusion: 257 260 OC (décomposition). Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exem- ple 321 susmentionné, en utilisant une matière de départ ap- 154 2530626- propriée, on prépare les composés des Exemples 1, 2, 9 à 19, et 21 à 126. Exemple 322 On dissout 2,8 g d'acide 2-( 4-chlorobenzoyl)amino- 3-( 2-quinolone-3-yl)propionique dans-50 ml de N,N-diméthylfor- mamide On ajoute à cette solution 1 g d'hydrure de sodium à % dans l'huile à la température ambiante en agitant, puis on agite encore le mélange pendant 30 minutes Sous refroi- dissement à la glace et en agitant, on ajoute au mélange 1,59 d'iodure de méthyle A la fin de la réaction, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout le résidu dans l'eau On acidifie cette solution avec de l'a- cide chlorhydrique concentré, on recueille les cristaux pré- cipités par filtration et on les recristallise dans l'étha- nol pour obtenir 0,5 g d'acide 2-( 4-chlorobenzoyl)amino-3- (l-méthyl-2-quinolone-3-yl)propionique sous la forme d'une poudre blanche Point de fusion: 246-247,5 OC (décomposi- tion). Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exem- ple 322 susmentionné, en utilisant une matière de départ ap- propriée, on prépare les composés des Exemples 10, 14 à 18, 57 à 61, 67, 72 à 76, 98 à 100, 104, 106 à 111 et 125. Exemple 323 On ajoute à 4 g de chlorhydrate d'acide 2-amino-3- ( 6-méthoxy-2-quinolone-4-yl)propionique, 50 ml d'acide bro- mhydrique à 48 % et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures Après avoir refroidi le mélange réactionnel, on re- cueille par filtration les cristaux précipités et on les dis- sout dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium On aci- difie ensuite la solution avec de l'acide chlorhydrique et on recueille par filtration les cristaux précipités On les recristallise dans un mélange diméthylformamide-eau pour ob- tenir 2,2 g de chlorhydrate d'acide 2-amino-3-( 6-hydroxy-2- quinolone-4-yl)propionique sous la forme d'une poudre blan- che Point de fusion: supérieur à 300 C. 2530626 Exemple 324 On dissout 2,0 g de chlorhydrate d'acide 2-amino-3- ( 6-hydroxy-2-quinolone-4-yl)propionique et 4,8 g de carbona- te de potassium dans 100 ml d'acétone avec 50 ml d'eau On ajoute goutte à goutte à ce mélange 2,7 g de chlorure de p-chlorobenzoyle sous refroidissement à la glace en agitant. On poursuit la réaction pendant 3 heures sous refroidisse- ment à la glace et en agitant On chasse l'acétone par dis- tillation, on dilue le résidu obtenu à l'eau, et on l'acidi- fie avec de l'acide chlorhydrique On recueille par filtra- tion les cristaux précipités On les recristallise dans un mélange éthanol-eau pour obtenir 1,5 g d'acide 2-( 4-chloro- benzoylamino)-3 6-( 4-chlorobenzoyloxy)-2-quinolone-4-yl 7 propionique sous la forme d'un produit pulvérulent de cou- leur blanche Point de fusion: 302 303 C (décomposition). Exemple 325 On dissout 1,8 g d'acide 2-( 4-chlorobenzoylamino)-3- ( 2-quinolone-4-yl)propionique dans 80 ml de N,N-diméthylfor- mamide On ajoute à cette solution 0,6 g de triéthylamine. Ensuite, en refroidissant à la glace et en agitant, on ajou- te au mélange susmentionné 0,8 g de chloroformiate d'isobu- tyle Dans les mêmes conditions de température, on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel, 10 ml d'une solution de N,N-diméthylformamide contenant 0,4 g d'ammoniac, et on agite pendant 3 heures Après avoir éliminé le N,N-diméthyl- formamide par distillation, on ajoute de l'eau au résidu, on recueille par filtration les cristaux précipités et on les lave avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium On les recristallise dans un mélange de diméthylformamide et d'eau pour obtenir 0,7 g de 2-( 4-chlorobenzoylamino)-3-( 2-quinolo- ne-4-yl)propionamide sous la forme d'un produit en poudre jaunâtre clair Point de fusion: supérieur à 300 C. En utilisant un procédé analogue à celui décrit dans l'Exemple 325, en utilisant une matière de départ ap- propriée, on prépare les composés des Exemples 102 et 103. Exemple 326 On dissout 1,9 g d'acide 2-( 4-chlorobenzoylamino)- 3-( 2-quinolone-4-yl)propionique dans 20 ml de HMPA On ajou- te goutte à goutte à cette solution 3 'ml d'une solution a- queuse contenant 0,3 9 d'hydroxyde de sodium et on agite à la température ambiante pendant 1 heure On verse le mêlan- ge réactionnel dans de l'eau glacée, puis on recueille par filtration les cristaux précipités On les recristallise dans l'éthanol pour obtenir 0,5 g de 2-( 4-chlorobenzoylamino) -3 ( 2-quinolone-4-yl)propionate de méthoxycarbonylméthyle sous la forme de cristaux granuleux blancs Point de fusion: 202,5 204,5 C. En utilisant un procédé analogue à celui décrit dans l'Exemple 326, en utilisant une matière de départ appro- priée, on prépare les composés des Exemples 118 et 119. Exemple 327 On dissout 1,8 g de chlorhydrate d'acide 2-amino-3- ( 2-quinolone-4-yl)propionique dans une solution contenant 0,8 g d'hydroxyde de sodium dans l'acétone En agitant à la température ambiante, on y ajoute 1,3 g de chlorure de p- chlorobenzènesulfonyle et on agite tout le mélange réaction- nel à la température ambiante pendant 3 heures On sépare par filtration les cristaux précipités et on acidifie le fil- trat avec de l'acide chlorhydrique On recueille par filtra- tion les cristaux précipités et on les recristallise dans un mélange diméthylformamide-eau pour obtenir 1,6 g d'acide 2 4-chlorobenzènesulfonylamino-3-( 2-quinolone-4-yl)propio- nique sous la forme d'une poudre blanche Point de fusion: 299 300 OC (décomposition). Exemples 328 à 333 Par un procédé analogue à celui décrit dans l'Exem- ple 327, en utilisant une matière de départ appropriée, on prépare les composés représentés sur le Tableau 9 ci-après. cc R 3 A'-'1 R 2 R 1 TA Bi LCAUJ 9 RU LW -1 \V-c'Ij CH 3 Position su Ds- titué,e de la chatne latérale cl, n1i N Ii O Liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 Doubl e Cif Cil liaison 2 i)oubl e CH Cf liaison 2 Double Cf (;cil liaison 2 Double Cff, cil liaison 2 332 f Il Il o 4 CH 2 _/\C 333 H Hl OH CH 2- 4 Double liaison 4 Double liaison TABLEAU 9 (suite) Forme cristalline Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent blanc Cristaux prismatiques incolores Cristaux prismatiques incolores Produit pulvérulent blanc Produit pulvérulent blanc Solvant cde recristallisa-tion Pithin S Di. nithyl f orrrjartiid (, eau 301 302 (d)n Dim 5thy 1 formami de-eau -28 275-276 (décom R) 266,5-267,5 S ê i. lfcl j le Hl H f.i Cil 3 CH 13 fi il f-i li u-f ('f-f ('H (> 11 ( U) nl s 2 Exemple 0 %- NM. o'% Exemple de comprimés enrobés d'une pellicule Acide 2-( 4chlorobenzoylamino)-3-( 2-quinolone 3-yl)propionique 150 g Avicel (marque de fabrique d'une cellulose microcristalline, fabriquée par Asahi Chemical Industries, Ltd) 40 g Amidon de mars 30 g Stéarate de magnésium 2 g Hydroxypropylméthylcellulose 10 g Polyéthylène-glycol 6000 3 g Huile de ricin 40 g Méthanol 40 g On mélange ensemble l'acide 2-( 4-chlorobenzoylami- no)-3-( 2-quinolone-3-yl)propionique, Avicel, l'amidon de mais et le stéarate de magnésium et on les broie, puis on comprime le mélange obtenu en comprimés à l'aide d'un poin- çon de 10 mm On enrobe les comprimés obtenus d'un agent de revêtement consistant en hydroxypropylméthylcellulose, polyéthylene-glycol 6000, huile de ricin et méthanol, pour obtenir des comprimés revêtus d'une pellicule. Exemple de comprimés enrobés Acide 2-( 4-chlorobenzoylamino)-3-( 2-quinolone- 4-yl)propionique 150 g Acide citrique 1,0 g Lactose 335 g Phosphate dicalcique 70,0 g Pluronic F-68 _ 30,0 g Lauryl-sulfate de sodium 15,0 g Polyvinylpyrrolidone 15,0 g Polyéthylène-glycol-(Carbowax 1500) 4,5 g Polyéthylène-glycol (Carbowax 6000) 45,0 g Amidon de mais 30,0 g Laurylsulfate de sodium sec 3,0 g. Stéarate de magnésium sec 3,0 g Ethanol q s. L'acide 2-( 4-chlorobenzoylamino)-3-( 2-quinolone-4- yl)-propionique, l'acide citrique, le lactose, le phosphate dicalcique, Pluronic F-68 et le lauryl-sulfate de sodium sont mélangés ensemble et le mélange obtenu est passé au tamis N 60 puis le mélange ayant traversé le tamis est gra- nulé à l'état humide avec une solution alcoolique contenant la polyvinylpyrrolidone, Carbowax 1500 et 6000 Le produit granulé est transformé en un gros morceau peteux par addi- tion éventuelle dtéthanol L'amidon de mars y est ajouté et le mélange est bien mélangé jusqu'à formation de granules uniformes Les granules sont passés au tamis N 1, et ceux ayant traversé le tamis sont plac 6 S sur un plateau et séchés à 100 C en étuve pendant 12 à 14 heures Les granules sé- chés sont passés au tamis N 16 (ouverture de mailles de 1,19 mm) et ceux ayant traversé le tamis sont additionnés de laurylsulfate de sodium déshydraté et de stéarate de ma- gnésium déshydraté, puis le mélange entier est bien mélangé et comprimé à la forme désirée à l'aide d'une pastilleuse en donnant des comprimés à utiliser comme noyaux des compri- més enrobés Les noyaux sont traités avec un vernis, et leur surface traitée est revêtue de talc pour empêcher la surface d'absorber l'humidité La surface traitée des noyaux est en- core revêtue d'une couche de revêtement primaire, puis avec un vernis, pour qu'il y ait un nombre suffisant de couches pour obtenir des comprimés enrobés pour une administration orale Pour que les noyaux revêtus des comprimés prennent une forme tout à fait sphérique et pour rendre la surface traitée lisse, les comprimés revêtus sont encore revêtus de couches de revêtement-primaires et de couches de revêtement d'uniformisation Les comprimés revêtus sont revêtus de cou- leur jusqu'à ce qu'on obtienne la couleur désirée de surface. Après avoir séché les comprimés revêtus, on polit leur surfa- ce pour leur conférer un brillant uniforme. Exemple de préparation de composition pour injection Acide 2-( 4-chlorobenzoylamino)-3-( 1-méthyl- quinolone-3-yl)propionique 5,0 g Polyéthylène-glycol (poids moléculaire: 4000) 0,3 g Chlorure-de sodium 0,9 g Monooléate de polyoxyéthylènesorbitanne 0,4 g Métabisulfite de sodium 0,1 g Méthylparaben 0,18 g Propylparaben 0,02 g Eau distillée pour injection 100 ml Le méthylparaben, le propylparaben, le métabisul- fite de sodium et le chlorure de sodium susmentionnés sont dissous dans la moitié de l'eau distillée susmentionnée à C sous agitation La solution obtenue est refroidie à C et le composé, le polyéthylène-glycol et le monooléate de polyoxyéthylènesorbitanne sont dissous, danscet ordre, dans la solution sus-mentionnée On ajoute à la solution ain- si obtenue le reste de l'eau distillée pour injection pour obtenir le volume prédéterminé de composition pour injection, et on stérilise par filtration en utilisant un-papier-filtre approprié pour préparer une préparation pour injection. Test pharmacologique ( 1) Composé à tester 1 Acide 2-( 4chlorobenzoylamino)-3-( 2-quinolone-3-yl) propionique 2 Acide 2benzoylamino-3-( 2-quinolone-3-yl)propionique 3 Acide 2cyclohexylcarbonylamino-3-( 2-quinolone-3-yl) propionique 4 Acide 2-( 4-chlorobenzoylamino)-3-( 1-méthyl-2-quinolone- 3-yl)propionique Acide 2-( 4-chlorobenzoylamino)-3-( 2-quinolone-4-yl) propionique 6 Acide 2-benzoylamino-3-( 2-quinolone-4-yl)-propionique 7 Acide 2-benzoylamino-3-( 1-méthyl-2-quinolone-4-yl) propionique 8 Acide 2-( 4-chlorobenzoylamino)-3-( 1-allyl-2-quinolone- 4-yl)propionique 9 Acide 2-( 4-chlorobenzoylamino)-3-( 1-propargyl-2-quinolo- ne-4-yl)propionique 161 2530626 Acide 2 ( 4-chlorobenzoylamino) -3 (l-benzyl-2-quinolone- 4-yl) propionique il Acide 2-( 4-chlorobenzoylainino) -3-(l-n-butyl-2-quinolone- 4-yl)propionique 512 * Acide 2 ( 4-chlorobenzoylamino>)-3-( 8-hydroxy-2-quinolone- -yl)propionique 13 Acide 2 ( 4-chlorobenzoylamino>)-3 ( 8-xiéthoxy-2-quinolone- -yl) propionique 14 Acide 2 ( 4-chlorobenzoylamino) -3 ( 8-m 4thyl-2-quinolone- *4-yl)propionique 4-l 2 ( 4-o ( 4-chlorobenzoylamnino) 4thyg-carbostyrile 16 4-,C 2-( 4-l -6thoxycarbonylcyclohexyl-1-p 3-méthylaminocar- bonyl> -2 ( 4-chlorobenzoylamino> 6thyl 7 carbostyri le, 1-5 17 Acide 2-( 4-c J-aminométhylcyïclohexylcarbonylaxnino)-3- ( 2-quinolone-4-yl)propionique 18 Acide 2 ( 3-chlorobenzoylamino) -3-( 2-quinolone-4-yl)pro- pionique 19 Acide 2 ( 2-chlorobenzoylamino) -3-( 2-quinolon'e-4-yl)pro- pionique Acide 2 ( 2,4-dichl orobenzoylamino) -3 ( 2-quinolone-4-yl) propionique 21 Acide 2-( 4-m 6thoxybenzoylamino) -3 ( 2-quinolone-3-yl) propionique 22 * Acide 2 ( 3, 4,5-triméthoxybenzoylamino) -3-( 2-quinolone- 4-yl) propionique 23 Acide 2-( 2, 4-dimxéthylbenzoylaxuino) -3-( 2quinolone-4-yl) propionique 24 Acide 2 ( 4-nitrobenzoylamuino) -3-( 2-quinolone-4-yl)pro- pionique * Acide 2 ( 4-aminobenzoylamnino) -3 ( 2-quinolone-4-yl)pro- p ionique 26 Acide 2 ( 4-hydroxybenzoylamnino) -3-( 2-quinolone-4-yl) propionique 27 Acide 2-( 4-chlorobenzylcarbonylamino-3-( 2-quinolone-4- yl)propionique 28 Acide 2-benzylcarbonylamino-3-( 2-quinolone-4-yl)pro- pionique 29 Acide 2-( 2-froylamino)-3-( 2-quinolone-4-yl)propionique Acide 2-( 3-pyridylcarbonylamino)-3-( 2-quinolone-4-yl) propionique 31 Acide 2-( 4-méthyl-thioazole-5-ylcarbonylamino)- 3-( 2-quinolone-4-yl)propionique 32 Acide 2-( 4-méthylbenzoylamino)-3-( 2quinolone-4-yl) propionique 33 Acide 2-( 4-chlorobenzoylamino)-3-( 2-quinolone-3-yl)acry- lique 34 Acide 2-cyclohexylcarbonylamino-3-( 1-6thyl-2-quinolone- 4-yl)propionique Acide 2-benzoylamino-3-( 1-méthyl-2-quinolone-4-yl) pro- pionique 36 Acide 2-( 4-chlorobenzènesulfonylamino)-3-( 2-quinolone- 4-yl)propionique 37 Acide 2-(cyclopropylcarbonylamino)-3-( 2-quinolone-4yl) propionique. Composé de référence: Sucralfate= sel d'aluminium basique d'hydrogéno- sulfate de saccharose (Administr 6 2 fois par jour à raison de 1000 mg/kg à chaque administration, pendant 9 jours). ( 2) Méthode de test Sous anesthésie à 1 'éther, le ventre d'un rat est incisé pour en prélever l'estomac En utilisant une micro- seringue, on injecte 15 ml d'acide acétique à 30 %, depuis le côté de la membrane séreuse jusqu'à la membrane sous-mu- queuse de la bifurcation de la paroi antérieure du ventri- cule et du vestibule du pylore La portion de la bifurcation ayant reçu l'injection est maintenue comprimée pendant quel- ques secondes pour empêcher une fuite du fluide injecté La portion incisée du ventre est suturée, et on fait jeûner le rat pendant la nuit, puis on lui administre oralement un composé d'essai à la dose de 10 mg/kg/jour à chaque adminis- tration, deux fois par jour, c'est-à-dire le matin et le soir, pendant 9 jours Quatre heures après la dernière admi- nistration, on sacrifie le rat par dislocation de la colonne, puis son estomac est enucléé et fixé par injection de 10 ml de solution à 1 % de formaline L'estomac est découpé le long de la ligne de grande courbure et la zone d'ulcération (désignée ci-après par indice d'ulcération) est mesurée en utilisant un microscope orthoscopique (grossissement xl O), et on calcule l'indice thérapeutique du composé d'essai d'a- près la formule suivante Indi d'ulcération du tindioeducrain ldie d'ulcération du du groupe de rférene groupe traité au composé d'essai 3 Indice thérapeutique = - Indice d'ulcération du groupe de référencej (Un rat du groupe de référence reçoit de l'eau ou une solu- tion aqueuse à 0,5 % de carboxyméthycellulose). Les résultats des essais sont donnés au tableau suivant. 016 Z a Duqa)jqa -P E)soduio D 6 'RZ LE 1181 9 ú 9 '61 çç 91 ú? çlzz zç oç 6 Z 9 JLZ E içz LZ oliz g? çlq CIE pi pGoc Ul'-DD xnpi, nvs,:, avi 0 ? 6 8 L L 9 ç ç z o L Il.1 C E Tessep psodCD -qur A Tns nealqvq ai S- PP sazuasl-ICI luos Trssa,1 ap sq 2 qlnse 7 soli 9 T 92902 sz REVENDICATIONS 1 Nouveaux dérivés de carbostyryle et leurs sels, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale, CC 3 / c R RR _u' 'N ' R 2 R 1 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur ou un groupe phényl-(alkyle inférieur); R 2 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un grou- pe benzoyloxy (qui peut porter des atomes d'halogène comme substituants), un groupe hydroxyle, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe alkoxy inférieur; R est un groupe hydroxyle, un groupe amino qui peut por- ter, comme substituant, un groupe cycloalkyle-(alkyle inférieur) (qui peut porter, comme substituants, un grou- pe carboxy ou un groupe (alkoxy inférieur) carbonyle sur le noyau de cyclo-alkyle)7, un groupe alkoxy inférieur, un groupe (alkoxy inférieur) carbonyl-(alkoxy inférieur), un groupe benzoyl-(alkoxy inférieur) ou un groupe (alcanoyle inférieur) oxy-(alkoxy inférieur); R est un atome d'hydrogène, un groupe phénylsulfonyle (qui peut porter,-comme substituants, des groupes alkyle inférieur ou des atomes d'halogène), un groupe alkyle in- férieur, un groupe phényl-(alkyle inférieur) (qui peut porter, comme substituants, des atomes d'halogène sur le noyau de phényle), ou un groupe de formule -COR 5 ldans laquelle R est un groupe alkyle inférieur (qui peut por- ter, comme substituants, un groupe amino ou un groupe phényl-(alkoxy inférieur)carbonyiamino), un groupe cyclo- alkyle (qui peut porter, cci-::e substituant, un groupe ainino- (alkyle inférieur) ou un groupe phényl-(alkoxy inférieur), carbonyl-amino-(alkyle inférieur), sur le noyau de cyclo- alkyle), un groupe phényle (qui peut porter 1 à 3 substi- tuants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe amino et un groupe hydroxyle, sur le noyau de phd- nyle), un groupe phényl-(alkyle inférieur), (qui peut por- ter, comme substituants, des atomes d'halogène sur le noyau de phényle), ou un noyau hétérocyclique insaturé penta ou hexagonal ayant 1 ou 2 hétéroatomes choisis par- mi un atome d'azote, un atome d'oxygène et un atome de soufre (ledit noyau hétérocyclique peut avoir des groupes alkyle inférieur comme substituants; RO est un atome d'hydrogène ou un groupe phénylsulfonyle (qui peut porter, comme substituants, des groupes alkyle inférieur ou des atomes d'halogène); A est un groupe alkylène inférieur; n est égal à O ou 1; la liaison carbone-carbone indiquée par -C_ Cde la chai- ne latérale de formule C O R 3 (A) n-CH C N R X Ro désigne une liaison carbone-carbone simple ou double; la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle est une liaison simple ou double; la position de substitution de la chaîne latérale de formule CORS -(A)n-CH C-N-R est l'une quelconque des positions 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 du squelette de carbostyryle. 2 Nouveau dérivé de carbostyryle, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale CCR 3 (A) -C: c I 4 R 2 Ri R 2 ' -R 1 2 3 4 dans laquelle R 1 R 2 R R 4, A, n, la liaison carbone- carbone de la chaîne latérale, et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle et la position de défini dans la substitution de la chaîne latérale sont comme revendication l(a) ci-dessus. 3 Dérivé de carbostyryle selon la revendication 0 2, caractérisé en ce que N est égal à 0. 4 Dérivé de carbostyryle selon la revendica- tion 2, caractérisé en ce que N est égal à 1. : 5 Dérivé de carbostyryle selon la revendication 3, caractérisé en ce que R O est un atome d'hydrogène. 6 Dérivé de carbostyrvle selon la revendication 3, caractérisé en ce que R est un groupe phénylsulfonyle (qui peut porter, comrne substituants, des groupes alkyle inférieur ou des atomes d'halogne). 7 Dérivé de carbostyryle selon la revendica- tion 5, caractérisé en ce que R 3 est un groupe hydroxyle. 8 Dérivé de carbostyryle selon la revendica- tion 5, caractérisé en ce que R est un groupe alkoxy inférieur, un groupe (alkoxy inférieur)carbonyl-(alkoxy inférieur), un groupe benzoyl-(alkoxy inférieur) ou un groupe (alcanoyle inférieur)oxy-(alkoxy inférieur). 9 Dérivé de carbostyryle selon la revendi- cation 5, caractérisé en ce que R 3 est un groupe amino Zqui peut porter, comme substituant, un groupe cyclo- alkyl-(alkyle inférieur) (qui peut porter, comme substi- tuants, un groupe carboxy ou un groupe (alkoxy inférieur) carbonyle sur le noyau de cycloalkyle)j. Dérivé de carbostyryle selon la revendi- cation 7 ou 8 ou 9, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène. 11 Dérivé de carbostyryle selon l'une des revendications 7, 8 et 9, caractérisé en ce que R 4 est un groupe alkyle inférieur, un groupe phényl-(alkyle infé- rieur) (qui peut porter, comme substituants, des atomes d'halogène sur le noyau de phényle), ou un groupe phényl- sulfonyle (qui peut porter, comme substituants, des grou- pes alkyle inférieur ou des atomes d'halogène). 12 Dérivé de carbostyryle selon la revendica- tion 7, caractérisé en ce que R 4 est un groupe de formule 5 -COR (dans laqueile R est tel que défini dans la reven- dication 1). 13 Dérivé de carbostyryle selon la revendica- tion 8, caractérisé en ce que R 4 est un groupe de formule -COR 5 (dans laquelle R 5 est tel que défini dans la reven- dication 1). 14 Dérivé de carbostyryle selon la revendi- cation 9, caractérisé en ce que R est un groupe de formule -COR 5. Dérivé de carbostyryle selon les revendi- cations 12 ou 13, caractérisé en ce que R 5 est un groupe phényle (qui peut porte:r à 3 substituants choisis patmi un atome d'halogène, ungroupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe amino et un groupe hydroxyle, sur le noyau de phényle). 16 Dérivé de carbostyryle selon la revendica- tion 15, caractérisé en ce que R 5 est un groupe phényle ayant 1 à 3 atomes d'halogène comme substituants sur le noyau de phényle. 17 Dérivé de carbostyryle selon la revendica- tion 12 ou 13, caractérisé en ce que R 5 est un groupe cycloalkyle (qui peut porter, comme substitixants, un grou- pe amino-(alkyle inférieur) ou un groupe phényl-(alkoxy inférieur) carbonylamino-,alkyle inférieur), sur le noyau de cycloalkyle). 18 Dérivé de carbostyryle selon la revendica- tion 12 ou 13, caractérisé en ce que R 5 est un groupe alkyle inférieur (qui peut porter, comme substituants, un groupe amino ou un groupe phényl(alkoxy inférieur) carbonylamino). 19 Dérivé de carbostyryle selon la revendi- cation 15, caractérisé en ce que R est un atome d'hydro- gène. Dérivé de carbostyryle selon la revendi- cation 15, caractérisé en ce que R 2 est un groupe hydro- xyle, un groupe alkyle inférieur, un groupe benzoyloxy (qui peut porter des atomes d'halogène comme substituants), un atome d'halogène ou un groupe alkoxy inférieur. 21 Dérivé de carbostyryle selon la revendi- cation 19, caractérisé en ce que R 1 est un atome d'hydro- gène ou un groupe alkyle inférieur. 22 Dérivé de carbostyrylé selon la revendi- cation 19, caractérisé en ce que R est un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur ou un groupe phényl-(alkyle inférieur). 23 Dérivé de carbostyryle selon la revendi- cation 20, caractérisé en ce que la position substituée de la chaîne latérale de formule COR 3 -(A)n-CH_ C h \R est La position 3 ou 4 du squelette de carbostyryle. 24 Dérivé de carbostyryle selon la revendi- cation 21, caracterise en ce que la position substituée de la chaîne latérale de formule COR 3 -(A) C C' n N-R 4 \Ro est la position 3 ou 4 du squelette de carbostyryle. 25 Dérivé de carbostyryle selon la revendi- cation 2 t, caractérisé en ce que la position substituée de la chaine latérale de formule COR 3 -(A) n-C=;C\ " NS, \ao est la position 5, 6, 7 ou 8 du squelette de carbo- styryle. 26 Dérivé de carbostyryle selon la revendi- cation 22, caractérisé en ce que la position substituée de la chaîne latérale de formule COR 3 -(A)n n N-R R est la position 3 ou 4 du squelette de carbostyryle. 27 Dérivé de carbostyryle selon la revendi- cation 23, caractérisé en ce que la-liaison carbone- carbone de -CH C/de la chaîne latérale de formule 3 (ur - -(A) - H Cv Ro est une liaison simple. cation 2 4, carbone de de formule 28 Dérivé de carbostyryle selon la revend caractérisé en ce que la liaison carbone- I -CH C de la chaîne latérale COR 3 -(A) N -CH C - R O est une liaison simple. 29 Dérivé de carbostyryle selon la revendica- tion 26, caractérisé en ce que la liaison carbone-carbone de -C C de la chane latérale de -CH C de la chaîne latérale de formule cc R 3 -(A)nCr C h R est une liaison simple. Dérivé de carbostyryle selon la revendi- cation 26, caractérisé en ce que la liaison carbone- I carbone de -CH C de la chaine latérale de formule CO /C O R 3 -(A) -CE C \RO est une double liaison. 31 Dérivé de carbostyryle selon la revendi- cation 28, caractérisé en ce que la liaison carbone- carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle est une double liaison. 32 Dérivé de carbostyryle selon la revendi- cation 29, caractérisé en ce que la liaison carbone- carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle est une double liaison. 33 Dérivé de carbostyryle selon la revendi- cation 28, caractérisé en ce que la liaison carbone- carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbo- styryle est une liaison simple. 34 Dérivé de carbostyryle selon la revendica- tion 29, caractérisé en ce que la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle est une liaison simple. Dérivé de carbostyryle selon la revendi- cation 16, caractérisé en ce que R 2 est un atome d'hydro- gène, R 1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et la position substituée de la chaîne latéra- le de formule 3 CC.^ CO 3 -(A) -CH C' n x RO est la position 3 ou 4 de squelette de carbostyryle. 36 Dérivé de carbostyryle selon la revendi- cation 34, caractérisé en ce que la liaison carbone- carbone de -CH C/ de la chaîne latérale de formule cc P C (A)n-CH C N est une liaison simple et la liaison carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle est une double liaison. 37 Dérivé de carbostyryle selon la revendi- cation 34, caractérisé en ce que la liaison carbone- carbone de -CH C de la chaîne latérale de formule Co 3 -(A)n-CH O C NR X Ro est une liaison simple, et la liaison carbone-carbone én- tre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle est également une liaison simple. 38 Acide 2-( 4-chlorobenzoylamino)-3-( 2- quinolone-4-yl)-propionique. 39 Acide 2-( 4-chlorobenzoylamino)-3-( 1- méthyl-2 quinolone-3-yl)propionique. Acide 2-( 4-chlorobenzoylamino)-3-(l- éthyl-2-quinolone-4-yl)propionique. 41 Acide 2-benzoylamino-3-( 1-éthyl-2- quinolone-4-yl) propionique. 42 Procédé de préparation d'un dérivé de carbostyryle répondant à la formule générale suivante: ca ) n-c -,/ Ro R 2 R 1 dans laquelle Rl est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur ou un groupe phényl-(alkyle inférieur); R 2 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un grou- pe benzoyloxy (qui peut porter des atomes d'halogène comme substituants), un groupe hydroxyle, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe alkoxy inférieur; R est un groupe hydroxyle, un groupe amino /qui peut por- ter, comme substituant, un groupe cycloalkyle-(alkyl inférieur) (oui peut porter, comme substituants, un groupe carboxy ou un groupe (alkoxy inférieur)carbonyle sur le noyau de cycloalkyle)/, un groupe alkoxy inférieur, un grou- pe (alkoxy inférieur)carbonyl-(alkoxv inférieur), un grou- pe benzoyl-(alkoxy inférieur) ou un groupe (alcanoyle infé- rieur)oxy-(alkoxy inférieur); R 4 est un atome d'hydrogène, un groupe phénylsulfonyle (qui peut porter, comme substituants, des groupes alkyle inférieur ou des atomes d'halogène), un groupe alkyle in- férieur, un groupe phényl-(alkyle inférieur) (qui peut porter, comme substituants, des atomes d'halogène sur le noyau de phényle), ou un groupe de formule -COR 5 Zdans laquelle R 5 est un groupe alkyle inférieur (qui peut por- ter, comme substituants, un groupe amino ou un groupe phényl-(alkoxy inférieur)carbonylamino), un groupe cyclo- alkyle (qui peut porter, comme substituant, un groupe amino-alkyle inférieur) ou un groupe phényl-(alkoxy infé- r.eur)carbonyl-amino-(alkyle inférieur), sur le noyau de cycloalkyle), un groupe phényle (qui peut porter 1 à 3 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe amino et un groupe hydroxyle, sur le noyau de phényle), un groupe phényl-(alkyle inférieur), (qui peut porter, comme substituants, des atomes d'halogène sur le noyau de phényle), ou un noyau hétérocyclique insa- turé penta ou hexagonal ayant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi-un atome d'azote, un atome d'oxygène et un atome de soufre (ledit noyau hétérocyclique peut avoir des groupes alkyle inférieur comme substituants) J; R O est un atome d'hydrogène ou un groupe phénylsulfonyle (qui peut porter, comme substituants, des groupes alkyle inférieur ou des atom es d'halogène); A est un groupe alkylène inférieur; n est égal à O ou 1; la liaison carbone-carbone indiquée par -C C de la chaîne latérale de formule COR 3 -(A)n-CH __C NR - \Ro désigne une liaison carbone-carbone simple ou double; la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle est une liaison simple ou double; la position de substitution de la chaîne latérale de formule c -(A) n-CH- ___C NR Ro est l'une quelconque des positions 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 du squelette de carbostyryle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule générale B N Hi R O _/dans laquelle B est un groupe de formule, C OR- CG-23 (A) n CH C O R 2 R 1 (dans laquelle Rl,, R 2 R 3, A, n, et la liaison carbone- carbone indiquée par CH C dans la chaîne latérale, et la liaison carbonecarbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont identiques à la définition donnée ci-dessus; et la position de substitution de la chaîne latérale de formule, c R 3 COR - -(A)-C C est l'une quelconque des positions 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 du squelette de carbostyryle, ou un symbole E-(dans lequel E est un groupe cyclo(alkyl inférieur) substitué-alkyle inférieur, le groupe cycloalkyle pouvant porter comme substituant un groupe carboxy ou alkoxy inférieur carbo- nyle)l, avec un composé de formule générale, D COOH Zaans laquelle D a une-signification donnée pour R ou est un groupe de formule, / (A) -CH CX R k, R 1 R R 2 nél (dans laquelle R R R 2R 4R, A, n, la liaison carbone- car-one indiquée par -CH C/ dans la cha Ine latérale, et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont tels que définis ci-dessus; et la position de substitution de la chaîne latérale de formule, -(A) -CU C NR est l'une quelconque des positions 3, 4, 5, 6, 7, 8 du squelette de carbostyryle)l, sous réserve que lorsque le symbole B est un-groupe de formule, _ co R 3 H(A) n-CH__ N R 2 R 1 D a l'une des significations données pour R; ou en en variante lorsque le symbole B à l'une des significations données pour le symbole E,' D est un groupe de formule, -COR 3 c C Cr K. 43 Procédé de préparation d'un dérivé de carbostyryle répondant à la formule générale suivante C O CR 3 (A) -C-_C/ R Po C - R 2 R 1 1 2 4 O 4 dans laquelle, RR R, R O A, n, la liaison carbone- carbone indiquée par -CH C dans la chaîne latérale, et la liaison carbonecarbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont tels que définis ci-dessus; et la position de substitution de la chaîne latérale de formule, )COOR ' -(A) n-CH C INRo est l'une quelconque des positions 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 du squelette de carbostyryle; R 3 est un groupe alkyle inférieur, un groupe (alkoxy in- férieur) carbonyl (alkyle inférieur), un groupe benzoyl alkyle inférieur ou un groupe (alcanoyle inférieur) oxy alkyle inférieurl, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale, CCOH ()CH C \ > n 2 -n ldans laquelle R 1, R 2, R 4 R 0, A, n, la liaison carbone- carbone indiquée par -CH C dans la chaîne latérale, et la liaison carbonecarbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont tels que définis ci-dessus; et la position de substitution de la chaîne latérale de formule, CCH _)n-C-C N R / k NNR est l'une quelconque des positions 3, 4, 5, 6, 7, 8 du squelette de carbostyrylel, avec un composé répondant à la formule générale, R 3 -OH /aans laquelle R 3 est tel que défini ci-dessus 7. 44 Procédé de préparation d'un dérivé de carbostyryle répondant à la formule générale, /COOH (A) XCO R 2 R 1 R,2 ldans laquelle Rlr R 2, A, n, la liaison carbone-carbone indiquée par -CH C dans la chaîne latérale, et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont tels que définis ci- dessus; et la position de substitution de la chaîne luté- rale de formule, -(A) _CH"v-C *,if /OO aN-_ C N H 2 est l'une quelconque des positions 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 du squelette de carbostyryle 7, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé répondant à la formule générale, (A) n-R R O R 2 R 1 /dans laquelle R 1, R 2, A, n, et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du sauelette de carbostyryle sont tels que définis cidessus; R est un groupe de formule, COCR 6 c C COOR 6 (dans laquelle R 6 et R 8 sont chacun un groupe alkyle inférieur respectivement; R 7 est un groupe alcanoyle inférieur) ou un groupe de formule, 3 À ^CC 3 *-CH C x ht 4 3 4 (dans laquelle R et R sont tels que définis ci-dessus sous réserve que lorsque R 3 est un groupe hydroxyvle, R 4 n'est prs un atome d'hydrogène); et la position de substitution de la chaîne latérale de formule, -(A) n- R est l'une quelconque des positions 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 dessus; et la position de substitution de la chaîne laté- rale de formule, /COO. (A) -C, __ C O est l'une quelconque des positions 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 du squelette de carbostyrylej, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé répondant à la formule générale, a) -R R 2 Ri i 2 ldans laquelle R, R 2, A, n, et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont tels que définis ci-dessus; R est un groupe de formule, c OCR 6 \ C 00 R 8 (dans laquelle R 6 et R 8 sont chacun un groupe alkyle inférieur respectivement; R 7 est un groupe alcanoyle inférieur) ou un groupe de formule, 3 CCR 3 P. 3 CH C " (dans laquelle R 3 et R 4 sont tels que définis ci-dessus; sous réserve que lorsque R 3 est un groupe hyroxvle, R 4 n'est Es un atome d'hydrogène) ; et la position de substitution de la chaîne latérale de formule, -(A) nR est l'une quelconque des positions 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 du squelette de carbostyryle 7. Procédé de préparation d'un dérivé de carbostyryle répondant à la formule générale, C CR 3 1; x I- R 2 R 1 O Édans laquelle R 1, R 2,, R R 0, A, n, la liaison carbone- carbone indiquée par -CH C dans la chaîne latérale, et la liaison carbonecarbone entre las positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont tels que définis ci- dessus; 4 ' R 4 est un atome d'halogène, un groupe phényle sulfonyle (qui peut porter comme substituants, des groupes alkyle inférieur), un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle alkyle inférieur (qui peut porter comme substi- tuants des atomes d'halogène sur le noyau phényle); et la position de substitution de la chaîne latérale de formule, C O E 3 -(A) CH C j' \R et'l'une quelconque des positions 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 du squelette de carbostyrylej, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule générale, (A) -CI C l R 2 R 1 Bdans laquelle R 1, R 2 R 3 R 0, A, n, la liaison carbone- carbone indiquée par -CH C dans la chaîne latérale, et la liaison carbonecarbone entre les positions 3 et 4 du squelette de carbostyryle sont tels que définis ci-dessus; et la position de substitution de la chaîne latérale de formule, /C O R 3 -(A)n-C _ __"CNH Ro et l'une quelconque des positions 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, du squelette de carbostyrylel, avec un composé répondant à la formule générale, 4 ' R x ldans laquelle R est tel àue défini ci-dessus; et X un atome d'halogène 7. 46 Composition pharmaceutique ayant notam- ment une activité dans le traitement des ulcères pepti- ques, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif un dérivé de carbostyryle tel que revendi- qué dans la revendication 1.