FR 2528434 A1 19831216 FR 8210205 A 19820611 -'J 2528434 La présente invention concerne de nouveaux 19-nor stéroides substitués en 11 P et éventuellement en 2, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet les produits de formule générale I: R 2 AR| B (I) dans laquelle R 1 représente un radical organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, R 2 représente un radical hydro- carboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, X représente le.reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'une insaturation, les cycles A et B ayant l'une des structures suivantes: a) Soit A et B représentent le groupement: R,. R' R 1 dans lequel R' et R" identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical nitrile ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone étant entendu que l'un au moins des radicaux R' ou R" ne représente pas un atome d'hydrogène; b) Soit A et B représentent le groupement: AI Re dans lequel Re représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de I à 6 atomes de carbone ou un radical acyle; c) Soit A et B représentent le groupement: -2- d) Soit A et B représentent le groupement dans lequel Ra représente un radical /R'a NR"a dans lequel R'a et R"a représentent soit un radical alkyle ayant de I à 4 atomes de carbone, soit R'a et R"a représentent avec l'atome d'azote auquel Es sont liés, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un autre hétéro atome,ou Ra repré- sente un radical acyloxy, le trait ondulé signifiant que Ra peut se trouver dans la position E ou Z, e) Soit A et B représentent le groupement H étant entendu que lorsque A et B représentent le groupement le radical R 1 contient au moins un atome d'azote, de-phosphore ou de silicium, et que lorsque A et B représentent le groupement le radical R 1 ne représente pas un radical alkyle saturé i'le, ainsi que les sels d'addition des produits de formule I avec les acid L Le radical R 1 peut représenter un radical alkyle saturé ou insaturé, linéaire ou remifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Il s'agit alors de préférence du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou tert- butyle, n- pentyle, n-hexyle, 2-méthyl pentyle, 2,3-diméthyl butyle, n- heptyle, 2-méthylhexyle, 2,2-diméthylpentyle, 3,3-diméthyl pentyle, 3-éthylpentyle, n-octyle, 2,2-diméthylhexyle, 3,3- diméthylhexyle, 3-méthyl-3-éthylpentyle, nonyle, 2,4-diméthyl heptyle, ou n-décyle Il peut s'agir également des radicaux vinyle, isopropényle, allyle, 2-méthylallyle ou isobutényle. Les radicaux précités peuvent être substitués Parmi les substituants possibles on peut citer les radicaux thioalkyle tels que thiométhyle ou thioéthyle; R 1 peut également être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes tels que fluor, chlore, brome, iode, ou par les radicaux amino substi- tués tels que diméthylamino, R 1 peut également représenter un radical aryle ou aralcoyle Il s'agit alors de préférence du radical phényle ou benzyle Ces radicaux aromatiques peuvent être substitués en ortho, méta ou para par un ou plusieurs radicaux alkyles renfermant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone; un ou plusieurs radicaux alkoxy ayant préféren- tiellement de 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobuty- loxy, tert-butyloxy; alkényloxy tel que vinyloxy ou allyloxy; un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence chlore ou fluor; par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone tel que méthylthio, éthylthio; bien entendu les radicaux aryle ou aralkyle peuvent être substitués par une combinaison de ces différents radicaux tel que par exemple 3-fluoro, 4- diméthylamino phényle; R 1 peut également représenter un radical aryle hétérocyclique éventuellement substitué par les différents radicaux envisagés ci-dessus On peut citer les radicaux thiényle, furyle, iso- thiényle, isofuryle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, pyridinyle ou pipéridinyle et les hétérocycles connus de l'homme de métier; 3 - -4- R 1 peut également représenter un radical cycloalkyle tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, cycloalkényle tel que cyclobutényle ou cyclopropényle; R 1 représente également de préférence un radical comportant un noyau arylique substitué soit par une fonction amine éventuellement substituée par un ou deux radicaux alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, soit par un radical amine incorporé dans un hétérocycle comportant éventuellement un autre hété- roatome choisi dans le groupe formé par l'oxygène, l'azote et le soufre, tel que les radicaux morpholino ou pipéridinyle. Le radical arylique est alors de préférence le noyau phényle. Comme substituant sur le noyau arylique on peut également envisager un radical amino (substitué), alkyle tel que le radical diméthylamino méthyle, diméthylamino éthyle; un radical amino (substitué) alkyloxy tel que le radical diméthyl- amino éthyloxy. On peut également citer les radicaux comportant un atome de silicium tel que le radical triméthylsilyl phényle. Les radicaux précédemment cités comportant un atome d'azote peuvent être oxydés. De manière générale, on préfère les produits dans lesquels le substituant R 1 comporte un hétéroatome de préférence l'azote ou le soufre. Le radical R 2 représente de préférence un radical alkyle saturé, linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle. Préférentiellement R 2 représente un radical méthyle ou éthyle Plus préférentiellement R 2 représente un radical méthyle. Parmi les valeurs de X qui seront détaillées ultérieurement, X représente préférentiellement le reste d'un cycle pentagonal éventuellement substitué. Les valeurs de R' et R" peuvent être choisies parmi les valeurs alkyles précédemment citées. R'a Le radical -N peut représenter préférentiellement R"a un radical dialkylamino tel que diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino; il peut également représenter un radical 2528434 pyrrolidino, pipéridino, morpholino. Ra peut également représenter un radical alkanoyloxy tel que acétyloxy, propionyloxy et les homologues supérieurs. Ra peut également représenter un radical arylcarbonyloxy tel -que benzoyloxy. L'invention s'étend naturellement aux sels d'addition avec les acides des composés de formule (I), salifiables comme par exemple les sels formés avec les acides chlorhy- drique; bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique,glyo- xylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. La présente invention a notamment pour objet, les produits de formule I telle que définie précédemment dans laquelle X représente le reste d'un cycle de formule: R 2 dans lequel R 2 conserve la même signification que précédemment, le trait pointillé en 16-17 symbolise la présence éventuelle d'une double liaison, Y représente un radical i 5 -C dans lequel N représente le nombre l' R 6 J n I ou 2, R 5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de I à 8 atomes de carbone, un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical aryle renfermant de 6 à 14 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, R 6, identique ou'différent de R 5 peut prendre l'une des valeurs indiquées pour R 5 et peut également représenter un radical hydroxyle, R et R 4 identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogne, soit un atome d'hydrogène, soit un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux OH, Oalc 4, 0-C 0-alc 5 dans lesquels alc 4 et alc 5 représenteant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, soit un radical -L-CH 20 H, soit un radical -COCH 20 C Oalc 6, dans lequel alc 6 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone éventuel- lement substitué ou un radical aral kyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical C 0-C 02 H soit un radical C 0-C 02-alc 7 dans lequel alc 7 représente un radical alkyle renfermant de I à 8 atomes de carbone, H soit un radical -C= 0, N Halc 8 soit un radical -C= O, dans lequel alc 8 représente un radical alkyle renfermant de I à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical -C-N, soit R 3 et R 4 forment -ensemble un radical îH 3 HC-0 Z 1 -i-Z 2 dans lequel Z 1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical acyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et Z 2 un radical alkyle renfermant de I à 8 atomes de carbone, soit R 3 et R 4 forment ensemble un radicak Lorsque R ou R 6 représente un radical alkyle, il s'agit R 5 6 de préférence du radical méthyle ou éthyle. Lorsque R 5 ou R 6 représente un radical alkényle, il s'agit de préférence du radical vinyle, isopropényle ou allyle. Lorsque R 5 ou R 6 représente un radical alkynyle, il s'agit de préférence du radical éthynyle ou propynyle. Lorsque R 5 ou R 6-représente un radical aryle ou aralkyle, 6 - ? 2528434 il s'agit de préférence du radical phényle ou benzyle. Lorsque R 3 ou R 4 représente un radical Oalc 4 ou OC Oalc 5, alc 4 et alc 5 représentent de préférence un radical méthyle, éthyle, n-propyle, butyle, pentyle, hexyle ou benzyle. Lorsque R 3 ou R 4 représente un radical alkényle, il s'agit de préférence du radical vinyle, isopropényle, allyle ou 2-mé- thylallyle. Lorsque R 3 ou R 4 représente un radical alkynyle, il s'agit de préférence du radical -C-CH, ou -C-C-alc 9, alc 9 représen- tant de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, isopropényle, butyle, benzyle ou trifluorométhyle. Alc 6, alc 7 et alc 8 représentent de préférence une des valeurs préférentielles de alc 4 ou alc 5. Les produits préférés sont ceux pour lesquels les radicaux R 3 et R 4 sont différents sauf dans le cas o R et R 4 représentent chacun un atome d'hydrogène. R 4 Parmi les valeurs-préférées du radical R, on peut citer les radicaux: OH / OH OH /g-CH 20 H "C-C-CH "C-CH " Cr C-CF OH 3 3 / 8-CH OH -NH(CH j CH 3 CH 3 2 22 3 ou 3 -H s OH -ozs %Z 2 dans lequel Z 1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical acyl renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, par exemple un radical acétyloxy ou benzoy 2 eet Z 2 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle Plus spécialement on préfère le radical OH "C-C-CH 3 L'invention a notamment pour objet les produits de formule I telle que définie précédemment dans laquelle le cycle D -8- ne porte pas d'insaturation, R 5 et R 6 représentent un atome d'hydrogène et N est égal à 1. Plus particulièrement, l'invention a pour objet les produits de formule I telle que définie précédemment dans laquelle R 3 représente un radical OH ou OC Oalc 5 et R 4 représente un radical alkényle ou alkynyle ayant au plus 4 atomes de car- bone, alc 5 gardant la même signification que précédemment. Parmi les produits de formule I on peut distinguer les produits dans lesquels R 1 représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et contenant au moins un atome d'azote. Parmi ces produits on peut citer tout spécialement les produits pour lesquels R 1 représente un radical alkyle primaire secondaire ou tertiaire, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'oxygène, l'azote et le soufre, dont au moins un atome d'azote, ou substitué par un hétérocycle renfermant au moins un atome d'azote. Par radical alkyle, on entend de préférence, les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle, hexyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo- pentyle ou cyclohéxyle. Par hétérocycle renfermant au moins un atome d'azote, on peut citer les radicaux 2,3 ou 4-pyridyle, les radicaux thiazolyle ou pipéridinyle. On peut également citer comme produits de l'invention, les produits pour lesquels R 1 représente un radical hétéro- cyclique comportant au moins un atome d'azote, éventuellement substitué par un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone Les radicaux hétérocycliques sont de préférence ceux cités ci-dessus Le radical alkyle préféré est alors un radical méthyle, éthyle ou propyle. Parmi les produits préférés de l'invention on peut citer les produits de formule I telle que définie ci-dessus dans laquelle R 1 représente un radical aryle ou aralkyle portant * / 1 R 7 une fonction amine -N dans laquelle R et R 8 représentent 7 R 8 un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alkyle primaire, secondaire ou tertiaire renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisi dans le groupe constitué par l'oxygène l'azote et le soufre, dont au moins un atome d'azote, ou substitué par un hétérocycle comportant au moins un atome d'azote. Les radicaux alkyle, aryle, aralkyle ou hétérocyclique sont de préférence ceux cités ci-dessus. L'invention a tout spécialement pour objet les produits de formule I dans laquelle R 1 représente un radical 2,3 ou 4-pyridyle, //CH 3 un radical -(CH 2) -N CH 3 (n,3), un radical: CH 3 / \ Q rad CH 3 un radical CH > Hi un radical ou un radical -CH 9 - - Une autre catégorie préférée de produits de l'invention est constitué par les produits de formule I dans laquelle R représente un radical thényle, furyle, cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux nydroxy, halogène, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, alkylthio éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, étant entendu que les cycles A et B ne représentent pas le groupement HO HON Les substituants préférés sont choisis dans les listes énoncées ci-dessus Parmi les valeurs préférées de R 1 on peut alors citer le radical phényle substitué par un radical choisi dans legroupe formé par les radicaux chloro, fluoro, méthylthio, méthylsulfonyle, méthoxy, hydroxy et allyloxy. Parmi les produits préférés figurent également les produits de formule I telle que définie précédemment dans laquelle les cycles A et B représentent le groupement Ré RI' dans lequel R' et R" sont tels que: soit R' et R" identiques représentent chacun un radical méthyle ou un radical nitrile soit l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre repré- sente un radical méthyle ou nitrile ainsi que les produits dans lesquels les mêmes cycles A et B représentent le groupement Ra "C A B dans lequel Ra représente un radical morpholino ou un radical acétyloxy. Parmi les produits préférés de l'invention on peut donc G naturellement citer les produits décrits ci-après dans les exemples, c'est à dire: il la 2,2-diméthyl 17 P-hydroxy 11 p-( 4-diméthlamino phényl) 17 a-(Prop-lynyl) estra 4,9-dièn-3-one, la 2,2-dicyano llp-( 4-diméthylamina phény IT 17 P-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one, la 2 OE-m 'ethyl 11 P-( 4-diméthylamino phényl) 17 p-hydroxy 17 OE- (prop-1-ynyl) estra 4, 9-dibn-3-one, la 2 p-méthyl llp-( 4-diméthylamino phényl) 17 p-hydroxy 17 OE- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one, la 2-cyano llp-( 4-diméthylamino p'hényl) 175-hydroxy 17 oc- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dibn-3-one, lé llp-( 4-diméthylamino phényl) 17 a(prop-1-ynyl) estra 1,3,5 ( 10) triène 3,17-diol, le 17 p-adétoxy llp-( 4-diméthylamino phényl) 17 a-(prop-1- ynyl estra 1,3,5 ( 10) trièn-3-01, le llp-( 4-diméthylamino phényl) 3méthoxy 17 OE-(prop-1-ynyl) estra 1,3,5 ( 10) trièn-17 P-ol, le 17 p-acétoxy llp-( 4-diméthylamino phén Yl) 3-méthoxy 17 OE- (pr'op-1-ynyl) estrg 1,3,5 ( 10) triène la 17 p-hydroxy 11 P-( 3-m'éthoxy phényl) 17 cc-(prop-1-ynyl) estra 5 ( 10) en-3-one, la E 17 p-hydroxy 11 P-( 3-méthoxyphényl) 17 a-(prop-1-ényl) estra 5 ( 10) en-3-one la 17 P-hydroxy 11 P-( 4-diméthylamino phényl) 17 a-(prop-1- Yn Yl) estr 5 ( 10) en-3-one la 2/(acétyloxy)méthylène/ 11 P-( 4diméthylamino phényl) 17 P-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3one, lalip-( 4-dim 6thylamino phényl) 17 P-1-iydroxy-2-( 4-morpholi- nylméthylène) 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one llp-( 4diméthylamino phényl) 17 a-(prop-1-ynyl) ï'soxazolo 3 G /4,5-b/ estra 4,9diène-17-01 et leurs sels. 12 2528434 La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale I telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que: a) pour préparer les produits de formule I'A R 1 (l A) dans laquelle R 1, R 2 et X conservent la même signification que ci- dessus et R'1 et R" 1 sont tels que, ou bien -R'1 et R" 1 représentent chacun un radical alkyle ou bien l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical alkyle ou bien R'1 et Ri'1 représentent chacun un radical nitrile ou bien l'un représente un radical alkyle et l'autre un radical nitrile; on soumet un produit de formule II: R dans laquelle R 1, R 2 et X conservent la même signification - que ci-dessus, d'abord, éventuellement à l'action d'un réactif de protection des groupements fonctionnels puis à l'action d'une base forte et ou bien d'un halogénure d'alkyle ou bien du cyanure de tosyle, ou bien d'abord à l'action d'un halogénure d'alkyle puis du cyanure de tosyle, puis élimine si nécessaire le groupement protecteur; b) pour préparer les produits de formule IB: ,28434 13 - dans laquelle R 1, R 2 et X conservent la même signification que cidessus -, on soumet un produit de formule II à l'action d'un agent d'aromatisation puis de saponifica- tion, puis éventuellement à un réactif d'alkylation ou d'acylation; c) pour préparer les produits de formule IC' R R 2 J (Ic) dans laquelle R 1, R 2 et X conservent la même signification que ci-dessus, on soumet un produit de formule II à l'action d'un agent réducteur; d) pour préparer les produits de formule ID dans laquelle R 1, R 2, X et Ra conservent la même signification que ci-dessus, on soumet un produit de formule II à l'action d'un réactif de formylation pour obtenir un produit de formule III R 1 R 2 HO produit de formule III que, ou bien l'on fait réagir avec un réactif d'acylation, ou bien l'on fait réagir avec une amine R'a de formule HNR,, a dans laquelle R'a et R"a conservent la même signification que ci-dessus; e) pour préparer les produits de formule IE: K. 14 - | |t (IE) dans laquelle R 1, R 2 et X conservent la même signification que ci-dessus jon fait agir l'hydroxylamine sur un produit de formule III; f) pour préparer les produits de formule I"A R Rf\ NC dans laquelle Rf représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R 1, R 2 et X conservent la même signification que ci-dessus, on fait agir une base sur les produits de formule IE pour obtenir les produits de formule "A dans laquelle Rf représente un atome d'hydrogène et si désiré l'on soumet les produits ainsi obtenus à l'action d'une base forte et d'un halogénure d'alkyle pour obtenir les produits de formule IIA dans laquelle Rf représente un radical alkyle. Lorsque le produit de formule II contient une ou plusieurs fonctions susceptibles de réagir par exemple avec l'halogé- nure d'alkyle utilisé, cette fonction est préférentiellement protégée à l'aide d'un groupement protecteur connu dans la littérature. Ceci est particulièrement le cas lorsque le substituant j contient par exemple un radical hydroxyle en position 173 On utilise alors de préférence la protection par le groupement tétrahydropyrannyle obtenu par action sur le produit de formule II, du dihydropyranne. La base forte que l'on utilise préférentiellement peut être un alcoolate alcalin tel que le tert-butylate de potas- sium On peut également utiliser un amidure de métal alcalin tel que l'amidure de sodium ou de lithium éventuellement préparé in situ. 2528434 L'halogénure d'alkyle que l'on utilise est de préférence l'iodure, tel que l'iodure de méthyle. Demanière générale on obtient la gem-dialkylation en position 2 lorsqu'au moins deux équivalents de base forte sont utilisés, la réaction étant effectuée en présence d'un excès d'iodure d'alkyle. La monoalkylation est effectuée au contraire lorsqu'un équivalent de base environ est utilisé. En général, on obtient alors un mélange d'isomères a et quipeuvent être séparés par les techniques usuelles telles que la chromatographie. L'addition de deux radicaux nitriles en position 2 est effectuée à l'aide de cyanure de tosyle dont la préparation est décrite dans Chem Com 440 ( 1968) et l'utilisation dans Tetrahedron setters n 50, 5011 ( 1981) L'addition d'abord d'un halogénure d'alkyle puis du cyanure de tosyle pour obtenir les produits dans lesquels l'un de RF et RI repré- sente un radical alkyle et l'autre représente un radical ni- trile est effectuée dans les conditions précédentes. La déprotection éventuelle des fonctions bloquées est effectuée selon les méthodes classiques Une hydrolyse acide peut par exemple etre utilisée pour le tétrahydropyrannyle. On utilise alors l'acide chlorhydrique de préférence. L'agent d'aromatisation que l'on utilise de préférence pour préparer les produits de formule IB est un halogénure d'acyle par exemple, le bromure d'acétyle ou l'anhydride acétique ouun mélange de ces produits. L'agent de saponification utilisé est de préférence une base alcaline commela soude ou la potasse, l'amidure de sodium, le tert-butylate de potassium ou l'acétylure de lithium dans l'éthylène diamine La réaction à lieu, de préférence au sein d'un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol. Selon les conditions employées et dans le cas o par R 2 exemple le substituant comprend une fonction réactionnelle, par exemple un radical hydroxyle en position 17 P, on peut obtenir une acétylation partielle de cette fonction On recueille alors, en plus du produit 17-0 H attendu, un pourcentage variable de produit 17 P-O Ac. -16- Ces produits 17-OH et 17-O Ac peuvent être séparés par les méthodes usuelles telles que la chromatographie L'alkylation éventuelle est effectuée selon les méthodes usuelles On utilise un réactif d'alkylation qui est de préférence un halogé- nure d'alkyle tel que l'iodure d'alkyle ou le sulfate d'alkyle. On utilise de préférence le sulfate de méthyle. L'acylation est également réalisée selon les méthodes usuelles On utilise de préférence un halogénure d'acyle. L'agent réducteur que l'on utilise pour transformer les produits de formule II en produits de formule IC est de pré- férence un métal alcalin dans l'ammoniac liquide On utilise de préférence le lithium mais le sodium peut également être envisagé. Selon les quantités de métal employées, on peut également opérer des modifications à d'autres endroits de la molécule. Cec ieut être le cas lorsque par exemple le substituant comporte une triple liaison acétylénique en 17 a tel que le radical propynyle Lorsque seulement deux atomes de métal alcalin sont employés, la réduction 3-céto M 4 9 ( 10) en 3-céto A 5 ( 10) est pratiquement sélective. Si une quantité supplémentaire de réducteur est employée on peut obtenir simultanément la réduction d'une fonction acétylénique en fonction trans oléfine, par exemple un radical 17 OE prop-1-ynyle peut être réduite en 17 oc prop-1-ényle. La séparation des deux produits obtenus peut être réalisée par les méthodes classiques telle que la chromatographie. La formylation des produits de formule II en produits de formule III est réalisée dans les conditions connues dans la littérature On opère en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium et on utilise un formiate, de préférence un formiate d'alkyle tel que le formiate d'éthyle. L'acylation du produit de formule III est réalisée égale- ment dans l E conditions normales. On utilise de préférence un halogénure ou un anhydride d'acyle tel que le chlorure d'acétyle. On opère alors de préférence en présence d'un capteur d'acide halohydrique, tel que la pyridine R'a L'action de l'amine de formule HN R \ "a -17 ' est effectuée dans les conditions usuelles, de préférence par chauffage. L'action de l'hydroxylamine, de préférence sous forme de sel tel que le chlorhydrate sur le produit de formule III est effectuée de préférence au sein d'un alcool tel que le tert-butanol, à la température du reflux. L'hydrolyse des produits de formule IE en produits de formule I"A est effectuée par une base telle que la soude ou la potasse, de préférence dans le méthanol L'alkylation éventuelle des produits de formule I"'A dans laquelle Rf repré- sente un atome d'hydrogène est effectuée dans les conditions indiquées précédemment. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation des produits de formule I telle que définie précédemment caractérisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé précédent au départ de produits de formule II dans laquelle le substituant R R 3 H 2/3 représente un radical dans lequel R 2 représente un radical méthyle, R 3 représente un radical OH ou O éalc 9, a 19 étant un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R 4 représente un radical alkényle ou alkynyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone et R 1 représente un radical phényle substitué par un radical O Alc 10, Alc 10 étant un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, 1/alc 1 Ou a alc 11 et alc 12 étant des radicaux alkyles a 1 c 12 ayant de I à 4 atomes de carbone. Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceitiquement acceptables sont des produits particulièrement intéressants du point de vue phar- macologique; ils possèdent en particulier une remarquable activité antiglucocorticolde comme le montrent les résultats des tests joints en annexe. L'étude des produits sur les récepteurs hormonaux a permis de mettre en évidence des activités progestomimétiques ou anti-progestomimétiques, androgènes ou anti-androgènes. gr PR 414 18 2528434 Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent donc être utilisés comme médicaments pour lutter principalement contre les effets secondaires -des glucocorticoldes; ils permettent de lutter également contre les troubles duts R une hypersécrétion de glucocorticoldes et notamment contre le vieillissement en général et plus particulièrement contre l'hypertension, l'athérosclérose, l'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que la dépression de l'immunité et l'insomnie. Les produits dé formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, qui possèdent des propriétés antiprogestomimétiques peuvent être utilisés pour préparer des contraceptifs originaux ou comme agents d'interruption de grossesse. Ces produits peuvent ainsi être utilisés comme inducteurs de règles chez la femme et plus généralement-chez les animaux femelles à sang chaud. Les produits sont alors administrés pendant les périodes o la progestérone joue un r 6 le physiologique essentiel, c'est-à-dire notamment pendant la phase lutéale du cycle, au moment de la nidation (ou implantation de l'embryon) et pendant la grossesse Une méthode de contraception selon l'invention consiste à administrer à la femme un au moins des produits de forule I pendant 1 à 5 jours se situant préféren- tiellement à la fin du cycle Ce produit est administré alors préférentiellement par la voie orale ou in vagino mais ils peuvent également être utilisés par la voie parentérale. Les produits peuvent également être utilisés par la voie endonasale. Ces produits de formule I possédant des propriétés anti- progestomimétiques peuvent également être utilisés contre les dérèglements hormonaux et, par ailleurs, ils peuvent présenter un intérêt dans le traitement des tumeurs hormonodépendantes. Leurs actions sur les sécrétions hypophysaires rendent les produits utilisables dans la ménopause. Ces produits peuvent également être utilisés dans la synchronisation de l'estrus chez les animaux d'élevage, en particulier les bovins et les ovins. Les produits peuvent également être utilisés pour contrôler la fertilité des animaux famriliers tels que chiens ou chats. 19 _ 2528434 Certains produits de formule I ainsi que leurs sels d'ad- dition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peu- vent également présenter des propriétés progestomimétiques et peuvent ainsi être utilisés dans le traitement des aménorrhées, des dysménorrhées et des insuffisances lutéales. Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, qui présentent des propriétés anti-androgènes peuvent être utilisés dans le traitement des hypertrophies et du cancer de la prostate, de l'hyperandrogénie, de l'anémie, de l'hirsutisme et de l'acné. Ils peuvent,également être utilisés pour la contraception chez l'homme. * L'invention a donc pour objet à titre de médicament les produits de formule I pharmaceutiquement acceptables, c'est- à-dire non toxiques aux doses utilisées ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquenient acceptables. L'invention a plus spécialement pour objet à titre de médicaments, les produits suivants: la 2,2-diméthyl 17 P-hydroxy 113-( 4-diméthylamino phényl) 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one, la 2,2-dicyano 11 f-( 4diméthylamino phényl) 17 P-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3one, la 2 a-méthyl 113-( 4-diméthylamino phényl) 17 f 3-hydroxy 17 a- (prop-l-ynyl) estra 4,9-dibn-3-one, la 2 P-méthyl 113-( 4-diméthylamino phényl) 175-hydroxy 17 O- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one, la 2-cyano 113-( 4-diméthylamino phényl) 17 P-hydroxy 17 a- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one, le 113-( 4-diméthylamino phényl) 17 a(prop-1-ynyl) estra 1,3,5 ( 10) triène 3,17 diol, le 17 P-acétoxy 11 P-( 4-diméthylamino phényl) 17 a(prop-1-ynyl) estra 1,3,5 ( 10) trièn-3-ol, le 113-( 4-diméthylamino phényl) 3-méthoxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 1,3,5 ( 10) trièn-17 P-ol, le 17 P-acétoxy 11 P-( 4-diméthylamino phényl) 3-méthoxy 17 a- (prop-1-ynyl) estra 1,3,5 ( 10) triène, la 17 P-hydroxy 11 P-( 3-méthoxy phényl) 17 o-(prop-1-ynyl) estra ( 10) en-3-one, la (E)17 P-hydroxy 11 P( 3-méthoxy phényl) 17 a-(prop-1-ényl) estra 5 ( 10) en-3-one, - la 17 Phydroxy 11 p-( 4-diméthylamino phényl) 17 a-(prop-1-ynyl) estr 5 ( 10)-en3-one, la 2/(acétyloxy)méthylène/ 111-( 4-diméthylamino phényl) 17 hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one, la 113-( 4-diméthylamino phényl) 17 P-hydroxy 2-( 4-morpholinyl- méthylène) 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dibn-3-one, la 11-( 4-diméthylamino phényl) 17 a-(prop-1-ynyl) isoxazolo /4,5-b/ estra 4,-iène-17-ol. La posologie vare en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut varier par exemple de 10 mg à I g par jour chez l'adulte par voie orale. Les nouveaux produits de formule I, et leurs sels, tels que définis cidessus peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits. Les produits de formule I et leurs sels sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale Ils peuvent être pres- crits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélu- les, de granulés, de suppositoires, ovulesj de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels; lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. Le ou les principes ac ifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a donc pour objet les compositions pharma- ceutiques renfermant comme principe actif au moins un produit de formule I. L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits inter- médiaires nécessaires à la préparation des produils de for- mule I, telle que définie ci-dessus, les produits de formule générale III 21 - HO (III) dans laquelle R 1, R 2 et X conservent la signification précédente. Les produits de formule II utilisés au départ du procédé de la présente invention peuvent être préparés comme suit: On fait agir un produit de formule (R 1)2 Cu Li, R 1 Mg Hal ou R 1 Li sur un produit de formule A R 2 (A) K dans lequel K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime, ou de méthyloxime pour obtenir un produit de formule B: R 2 Ri W 6 (B) K OH que l'on soumet à l'action d'un agent de déshydratation suscep- tible de libérer la ou les fonctions protégées pour obtenir un produit de formule II. Comme agent de déshydratation on choisit de préférence une résine sulfonique à support de polystyrène ou un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique. Les produits de formule A peuvent être préparés par action d'un oxydant tel que l'eau oxygénée en présence d'un cataly- seur ou d'un peracide organique sur un produit de formule: 22 - R 2 On trouvera dans la partie expérimentale ci-après des exemples de préparation de produits de départ de formule II. En plus des exemples suivants qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, les produits suivants constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention. R R R R (D:r 1 2 3 4 ï là i 3 CUQ È,, il r N,,,,, t Il si -C r C-H -C=-C-CF _C_=CCH 2 CF 3 -CH 2-c-=C-H -C,c-Sime 3 OH OH -ce-,C-H _c=-C-CH 3 -CH 2-C-=C-H H CH 3 q il Il OH il, la Il eu -c=-c-i-i -C c-sime 3 OH OH OH -C-CE 2 OH 1 Il Il fi il au Il la la CH 2 CE 3 tg Il C 143 il OH OH () -CnC-H a a (f 1 8 Il ta % 1 il Il Il il 1 a % N-& a 8 -C-,-ec-H OH OH fi il -C-=C-H OH il Il OH -CH 2-c-:-C-H _C=C-H _CMC-CH 3 -CH' _CCH OH -C-=C-H -C=-C-CF 3 -CH 2-c-=C-H -C=-C-CH 2 C I 13 _c=-c-Ci -C-=C-Sime 3 OH OH 1 1 1 1 F >e-b il fi 1 T la 1 1 1 1 1 1 1 1 8 a ta Il _C_=CH il _C=-C-sime i 1 1 1 R 1 R 2 R 3 R 4 Gr r N Ji tg CH 3 j go il il OH -Cr C-H I: _CZC-CF 3 il -C-=C-CH CH 2 3 il - -CH 2 _CC-H il -CMC-sime 3 -il 9 1 le il 1 ç -C-=C-H -C-=C-Sime 3 OH OH OH -C-CH 2 OH 0 FI OH -C c-H -C=-C-CH 3 -CH 2-CMC-H H il il il CH 2 CH 3 If Il il il Il il Il CH 3 il 1 9 _)m IN-(O - le fi 9 1 -C=-C-H OH OH OH -CH 2-Ce C-H -c--c-H _CMC-CH 3 -CH 2-C=-C-H OH -C-=C-H -C=-C-CF 3 -CH 2-c=-C-H -C=-C-CH-*CH 2 3 -C=C-Cl -C=-C-Sime OH OH si Il il F il Il- il 1 le Il le il -C-=C-H Il OH Il Il il 4 Il 1 1 Y si 1 s 1 t la 91 C-=-C H il -C-=C-Sime 1 q 9 1 9 1 il OH OH _C_ f _C I, R 1 IR 2 R 3 __ R 4 Gr 2528434 - 26 - es: r N-e- CH t 0, OH il: Il et Io -C-=C-H -C 1-2 c-sime 3 OH OH OH -C-Ci-1-10 H 1 _C_:CH -C-C-C-I 3 2 CH 3 -CH 2-C'ZC-H -CMC-sime 3 OH OH -C c-H -C-=C-CH 3 -CE 2-C-=C-H E il 9 1 1 1 1 t Il il le 9 a il CI-12 CH 3 la le il 1 1 il tg 1 8 CE 3 1 1 il 1 1 OH 1 9 et _C_=CH il OH il OH et 8 e 1 1 9 19 -C-=C-H si OH il Il te le il Il 01-I le >-(O->- es a a 1 O Off -CH 2 'Cec-H -Cz-c-H _C_c CH -CH 2-c-C-EZ. OH _CMC-H -Ci C-CF 3 -CH 2-c-=C-H -c=C-Chl 2 CH 3 _C_=CC 1 _C=-C-sime 3 il n 1 % es Il 1 e le il il il Sb il Il il Il le _c=-C-H _C=-C-sime 3 OH OH 1 1 et R R R R 1 2 3 1 G:r HC ai CH CH' 2 3 OH - il _C_=CH _cCc H 3 -CH - 2-C=C-H -H -OH -H -C=-C-H -C=-C-CH 2 CH 3 -CH -C-=C-H -OH il il le il il -C-CH il 3 0 c", ,f -CE il a q a a, il J-CH 2 OH il OH Il il If -C=C-H la OH fi tu tg il 9 a H -C-=C-H -C-=C-CH 3 _c=-C-CH 2 CH 3 -CH 2-C=-C-H -OH fi -C-=c-H 1-CMC-CF _c=-c-Ci _c=C-CH 2 CH 3 -CH 2 _c_c H -(:=-C-Sime 3 -H F >ô- a. il 1 1 Il il HA:r Il fi a 1 Il il a 1 Il 1 1 1 8 il il Il il If ai C -CH OH il 2 CH 3 -î-CH 2 OH il Il oà R 1 R 2 R 3 R 4 1 1 z 528434 fi 0 col, 3 O il el CH 2 CH 3 le il CH 3 -C-=C-H -cec-CH 3 -CH -C 2-C= -H -H Il il Il -C-CH il 3 -OH il il il -C=-C-H J-CH 2 OH Il OH le -OH -H -CMC-H -C=-C-CH -C=-C-CH 2 CE 3 -CH 2-C=-C-H -OH H -C=-C-H -C=-C-CH 3 -C=-C-CH 2 CF 3 -CH 2-C=-C-H -OH il _C=C-H -Ce C-CF 3 -C=-C-Cl -C=-C-CH 2 CH 3 -CH 2-C=-C-H -C-:C-Si Me 3 -H 1 1 A& Il il Il si Il NI Il le et tu H c e& Il if il il il rN__ es il Il il il ile I 9 y 8 1 8 1 1 1 1 el il il Il il le il et Il f a y a 1 1 1 1 1 9 1 1 Il -C-=C-H il il if OH et il Il te 1 a 1 1 Il 1 9 1 1 f 1 e 1 C-CH OH Il 2 O OH fi Il -C-CH 2 OH z Il HO HZ)-D - H- ú aie O - H-D=-D 'Z HD- E'i Dz UD-D=-D- TD-D=-D- ú 30-Dr-D- E-D-=D- & a i 8 6 9 a à à 1 1 1 fi il il HO 1 9 1 1 il la 0 H il Il > 0 9 a a f 8 à 9 1 HO H-D=-D z HO EHD z RD-D=-C EHD-D= H-D=-Z H-D=-D Il 1 à 1 1 & t 9 a 1 f 8 i 8 1 Il O il si si 1 9 HOEHDT a 1 H-D-=D fi il 1 8 il 91 cp, il HO Il ú il 1 HD-D la Il il le ti -K il HC H-Z)-=D EFL ERD z Il a 1 a 9 1 1 -(C-)-K 1 1 9 & 8 a E HC il il il la E ? HO HD-D- Il Il HO E HD Il il ú H Dz HD H- H-D=-D-E HD- E ',RD-D ED- R-D-=D- la il il 0 N -e 1 Ri fi a m t, ú z 1 E a H E H HO z HD- F 4-D=-D-z HD- z HD-D=-D- HO et HO H-D-=D- z BD fi H Dz D-D R-D=-D HO If la E HO z HD-f 1 Ho H-D=D- ED la z W-DZD il BD 'Deo ai H-D-=D HO- et et ai la a 8 1 à 19 (* 11 la 1 1 3 9 à 9 tg a a il 8 1 a 1 q C- la a 9 1 1 à 9 ta tg 1 4 1 1 O a 1 8 1 4 a. il la il la il 1 1 9 1 el 9 1 à 1 la a 9 a a et a 1 9 1 à 1 a a 8 1 ta à 1 le E Il, HD-D- la H- HO- la ai z ?, HO I-ID-D- tg HO ú Fi D'a as ú 14:)z HD H- H-D-=D-Z HD- 1 HD-zD- H-Z-z-D- il la si 0 m do la la - C 3 ,4 G R, R 2 R 3 R 4 HO-j& le Il Il il il -il il el CH 3 il Il p- H 3 CS 91 le Il Et P,, - le tg % N_, oe Il te il il OH go Il -c-ec-a Il OH et _C_CH -C=-C-CH 3 -CH 2-C=C-H -OH et _CZC-H -C=-C-CH 3 -CH 2-c-C-H *_CZC-CI-12 CH 3 _CMC-CF 3 -OH -H -OH -H fi 1 1 fi 9 1 Il -C=-C-Si Me es -C-CH OH -C-CH Il 3 1 t 1 1 Il -CH 2 CH 3 il CH le -CZC-H -C-=C-CH 3 -C-=C-ci -C=-C-CH 2-CH 3 -C=-C-Sime 3 -CH 2-C=-C-H te 1 9 9 1 1 1 le 1 1 - 1 -CH 2 OH -C_C-H -C-CH OH Il 2 1 1 H 3 cs- >- il CH 3 -H -OH -H Ji y 1 OH il -CH 2-C=-C-H a Et S_D- ( 1 R 1 R 2 R 3 R 4 C H 3 Il il Il 1 1 1 1 il 1 8 H coins la le Il ai la m à 1-111- H CS Il Il Et e, il il 114 N do' la -C=-C-H -C=-C-CH 3 -CH 2-C-=C-H -OH ai OH Il la _C=c-S il OH _C:CH il -C=-C-CH tg -CH C-=C-H 2- il -cec-ci-12 CH 3 te _c=-C-CF -C:'C-Si Me 3, -OH -C-CH 2 OH -H la Il -OH -H Il il -C-CH Il 3 1 1 OH -C-=C-H il a -C'=-C-CE fi -C=-C-Cl il -C=-C-CH 2-CH 3 il -C=-C-Sime 3 Il -CH C=-CH 2- -CH 2 CH 3 il il If 1 O Il 1 9 Il 0 - il- -C CH 2 OH -C=-C-H -C-CH 2 OH il %J OH il -H -OH -H -CH 2-C=-C-H il H 3 Cs -D- il Et S-(D- Il CH 3 tg la et y il 1 1 lq ( R 1 R 2 R 3 R 4 i i H 3 c,p& et et 1) il la il Y Il la fi CH 3 Il il il le et la la If la ( O __ H 3 Cs 1 Il il Et S "- la Il Il % N_ g(_o. Il _c=c-H _C 1 c CH 3 -CH 2-C 7 =-C-S -OH la _JCZC-H -C_:C-CH 3 -CH 2 _C_CH -c'ec-CI 42 CH 3 -C-=C-CF -OH -H -OH -H OH et -Cec-? 3 el OH Il fi il -C=-C-Si Me 3 -C-CH 2 OH -go la _C'CE -C-=C-CH 3 -C-=C-C 1 -C=-C-CH 2-CH 3 -C=-C-Sime 3 -CH 2-C=-C-H -CH 2 CH 3 il il a la OH fi la et il a Il fi 1 1 1 1 1 1 Il il le et -9-CH 2 OH -C=-C-H -C-CH OH il 2 -H -OH _ 11 H 3 Cs -D- il CH 3 il et -CH C=_C-H il OH fi et Et IS 40-)- -C-CE Il 3 or R 1 R 2 R 3 R 4 34 2528434 H 3 c Py fi te il si il il li il tg _C-:C- -C-CE tg la 1 t -oi _ -a Il -C-CH Il 3 -c=-C-H -C-=C-C 14-3 -cec-ci _c-=c-clzi 2 CH 3 -C=-C-Sime 3 -cite 2-C=-C-H gr il CH 2 CH 3 il OH tg et le gr tg Il le le IL -c CH 2 OH -Ce-e C-H -C-CH 2 OH Il -H -OH H -CIZJ 2 _c=-C _il_- kl H 3 Cs- >- tf, & " 1 it Et S->- CH 3 il CH il (De R 1 R 2 R 3 R 4 Z 8434 ciel If Ilée, N-(D- 41 Il %% _t ,N - il Sb Il il il Il 8 1 If le tg 1 1 Il 1 1 il 1 1 t 1 il 1 1 1 t le N. 0 e Il il fi CH 3 il il Il il il il il il Il si et Il et il il If Il il il il il il il Il il -C=-C-H -C-CH 2 OH -C=-C-H OH Il Il il et OH il Il Il il il _CCH il OH Il il il il il OH ' -OH -H il -OH -CH 2-c ec-H _c 5 c-CH 2 CH 3 -C=-C-CF 3 -C=-C-H -C=-C-Sime 3 -C=-C-H _c=-C-CH 3 -C=-C-CH 2 CH 3 _C=-C-Ci -C-=C-Sime 3 -CH 2-c=-C-H -OH il -C=-C-H _C=-C-CH 3 -C=-C-CH 2-CH 3 _C=-C-ci -C=-C-Si Me 3 -CH 2-C=-C-H -C-=C-H _C=-c-CF 3 -C=-C-CH 3 _C=-C-Ci t O__ O et la I 11 et il il HO e& Il il R R R R 0 r 1 2 3 4 i Pl u 1 O-b,5- Il H Cc_ 3 Il la Il Il 116 ri-(D- le-N_& Il il CH 3 Il -C=-C-H -C-CH 2 OH -OH -H il -OH -CH 2-C-=C-H -C_:C-CH 2 CH 3 -ce-c-CF 3 -C=-C-H -C-C-Si Me 3 -C-=c-H _C_=CCH 3 -C 2 C-CH 2 CH 3 -C=-C-Cl _CC-Si Me 3 -CH 2-C-=C-H -OH Il 1 1 _C=-c-H OH q il Il t 1 9 1 il 1 9 1 & OH -le il Il 1 1 il Il Il Il -C,,ec-H H.CH c 2 o D_(& _C=C-H _C_=CCH 3 -C=-C-CH 2-CH 3 _C=-C-Ci -C'=-:C-Si Me 3 -CH 2-C=-C-H _C_=CH -C=-C-CF 3 _C'CCH 3 _C=-C-Ci OH fi il 1 a Il 1 1 Il Il il t 1 H CP& 3 Il Il I 1 N OH il Il 1c, t, 1) et r R 1 R 2 R 3 R 4 1. N NC_ 5 _D_ 1-o;:D If il il Il If il NC fi If blé ri-(D- %%.t 11,N_& il le il te il If il Il CH 3 il C=-C-H -C-CH 2 OH -OH -H fi -OH -CH 2-c-=C-H _C_:CCF 12 CH 3 -C=-C-CF 3 -C=-C-H -C-=C-Sime 3 -C=-C-H -C-=C-CH 3 -C= 'C-CH 2 CH 3 -C=-C-Cl -CEC-S Ime 3 -CH 2 _C_-C-H -OH le fi -C-=C-H OH el il f v il Il il ' Il il OH le le Il il fi il le il t 9 9 1 si CH Il C il O# -c-=C-H il OH -C=-C-H il -c-=C-CH il -C=-C-CH 2-CI-13 il -C:-nc-cl il -C=-C-Sime 3 Il -CH -C=-CH OH -C-=C-H il -C=-C-CF il -C=-C-CH il _C__CC 1 Il si lé 1 t 11 % -I 1 1 1 1 P&I 1 1 1 e au il il (D r R 1 R 2 R 3 IR 4 ki 3 (;h U 1 b_ Otl& le il 4 il-(D- "'% rq It " -(D- tg Il le CH 3 Ir il la le il -C=-C-H -C-CH OH O ii -H il il CH -OH OH -CH 2-c-=C-H -C 5 C-CH f-W 2 -3 _C___CCF -Cm C-Si 4 ve OH -c-:c-H Ir -C=-C-CH et -c=-c-ci-i ciii 2 3 il -C-=C- Sime -CH 2-c-=C-H -OH -C=- Il m NC Ncptr si te si NC Ir ru il il Il et il 1 1 9 9 1 1 1 1 1 1 a O 1 1 8 9 il le us -c-=c OH -C=-C-H il _C_=CCH il _c=-C-CH 2-CE 3 le _C=-C-Ci Il -C-=C-Sime 3 il -CH 2-C=-C-' i OH C-=C-H il -C=-C-CF 3 il _C_CCH 3 91 _C=C-Ci * 111 il Il Il es tg te il et& il 11 le il il 1 1 1 t lé o A:r R 1 R 2 R 3 R 4 39 - HO'e& 1 N- 1 If Il il \N- Il Il Il 1 % c N il Il CH 3 il Il tg il Il il S& Il il il il fi OH il -C=-C-H -C-CH 2 OH OH il Il il -C-=C-H OH le il -CH 2 C;E-C H -H -OH -H il -C=-C-H -C_:C-CH 3 -C-=C-C 1 -CH 2-C-=C-H -OH -C=-C-H -C_C-CF 3 -CMC-CH 3 -CH 2-c-C-H -H -C=-C-H -CH 2-C=-C-F- -OH -H il -OH -Crc-H _C_=C-CH 3 -CH 2-C=-C-H -C=-C-H _c_CCH 3 1 8 Il il il If Il 1 1 fi ri 1 t 1 1 é 1 fi 9 1 1 1 t 1 1 1 1 1 1 8 1 1 1 1 1 1 t 8 i 1 %, "Il il 1 1 Il 1 1 1 1 1 1 f 1 1 1 -C=-C-H 0 * 11 C-CH OH "Il 2 il _C_=CH -OH il il 1 1 Il r_\ 0 \_,W,O_ (D_ il -OH 1 9 t F ú z 1 Id E E u MUSZ oi 7 úHD-DD- HO-SI H- HO- H-D=-D HD- H-D=-D HD- HD-Dr-D- JD-D-=D- HO- 14-Dm D-EHD- TD-D-=D- HD-D-=D- H-D=D- Il i le HO- il à 1 à 9 % j 1 1 il 1 9 -> 0,/-' N,) il Ir Il il il il si il il Si os et si 8. la il si si si si S# 1 b ta HO- H-Z)-=D- *Il H Oz HD-0 " o H-D-=D- 1 1 i 9 1 1 à 9 il 1.11 1 % 1. 1 1 a 9 1 à HOSI as il. SI HOSI Il 9 1 à t a 1 S 1 1 à à a 1 t à 1 t 1 a 1 if 9 9 & 1 N -*O 00-p 1 % SI le si il tg E Il HO HD-D- H D =) - Il HO H- HO- H- H-D ED-z Ho- a 1 il Il E HZ) Il 8 t a 1 1- os O % - l t E E Id z E 1 H, r 11 S - v ú H-Z)=-:)- H-Z)-=D-E HD- E HD-D-=D- H-Z)-:D- HO- Il HO- 8 1 1 9 HO- R-D-=D- la il il Il il SI fi -D 1 q ' il H Oz HD-D 11, H-D-=D- H- HO- H-D=-D-z HD- H-Dzo- H- H-D=-D-z HD- E EZD-D-=D- H-D=n- Il HO- H-D-=D-z HD-' TD-D-=D- E H-Da D- si es 11, il a 8 1 1 il il Il HO Il H-DD- Il N.->O 1 % Il 1 b Sb il 9 & HO 1 9 t 9 Il et' Il e Si SI z ? HO I-ID-D- H-DED- Il HO H- HO- H- H-Z) ED-Z Ho- Il Il 9 1 -CCO 1-% Il ú HD 1 E Elé z 'é 1 u 1 úl 1 V 1 RD- HD-D-=D- HO- HO- H-:)=-D RD- H-D=-D ED- TDDD_ H-De-:D- H- HO- H D ED-,-q D- il -(D O %-.i ai Il et il N, la il -,,"N 1 l 1 % et 1. il ta si N ->O 1 % il il go il 11.1, 8, 9. N 1-1 _ O 1 ai si Il il os il si SI il là le tg là à 9 1 à & 9 si a à le ai la if et 8 9 a 8 à 8 _ 9 ce #4 HO- il HO- H-D-=D- et FI O z HD-D "Il, " O Il Il il ai il il HO'à HDD_ Il Il il H Ogo z fi HO HDD_ il HO a 1 8 a 1 1 1 1 a 1 à 1 il 1, le il il ai il il 9 1 a 9 1 à 1 a 8 9 4 1 ci 8 a a 1 4 à à a ú RD úMsz 0 - (D- fi H Ce& Il CH 3 -CH 2 _CS__C-H -OH -H -OH -C=-C-H 11 1 _é_-CH OH il il et le il -c'ec-H OH -CMC-CF 3 -C=-C-H -CH 2-CI-I=CH 2 CH 2-c=-C-H -CH 2 -CH -CH 2-CN -C=-C-H -Ci FC-CH 3 _c=-C-CH 2 CH 3 -C=-C-Cl -CH 2-c-=C-H -OH -H f 1 il OH OH il Il il il et fi 1 1 il et 0 > -CH OH OH et la Il Il 7 Il 1 f le 1 s il fi 1 1 le le _C_e CH Il -CH OH et Il e Q 1 Il /èi 1 1 _c_CH OH -OH _c=-C-H _C=-c-CH 3 -C-=C-CH 2-CH 3 _c_C _C 1 -CH 2-C=-C-H _c_CH -C=-C-CH 3 9 8 il 1 1 1 e et CH 2 C Fi 3 1 1 il i 01 r R 1 R 2 R 3 R 4 fo)àl H 3 CO le È N,, O -& CH 3 -OH -C=-C-H 11 _ 1 c _CH OH 1-1 2 -CH 2-C=-C-H -OH -H la Il il il O -I %- r il Il il fi Il il il il -CC-H OH OH if il OFI -CMC-CF 3 -C=-C-F- -CH -CH CH 2 2 CH 2-c-=C-H -CH 2 -CH 3 -CH 2-CN -C=-C-H -cec-CH 3 -C=-C-CH 2 CH 3 _C=-C-Cl -CH 2-c=-C-H -OH -H il -OH -C=-C-H -C=-C-CH 3 -C-=C-cp-2-CF 3 _C'CC 1 -CH 2-C=-C-H -C=-C-H _C_=CCH 3 il il if il 1 1 a 8 0 "'C Ci-z 3 1-1 OH OH Il NC 1 9 il fi Il 81 1 t la C=-C-H 1-1 Il -CH OH il le 1 9 Il 9 1 (C& -C-=C-H OH il Il 1 a il il 1 1 CH 2 CH 3 Il i 2528434 R R R R t-& 1 2 3 4 ul. 0 il È N,, O il CH 3 Il il il -OH -c C-H 1 '1 _ 1 C_-CH OH il -CH -C_:C-H. 2 -OH -H fi le il go 1 ,1 -C=C-H OH OH il il il 0 > -CH CH OH il Il il Il _C-__CH -CH OH fi -C-mec-H OH il il il Il OH -CMC-CF _C_CH -CH 2-CH=CH 2 CH 2-C=-C-H -CH -CH 3 -CH 2-CN -C=-C-H -C=-C-CH 3 -C C-CH 2 CH 3 _C=-C-Ci -CH 2-CM-C-H -OH -H il -OH -C=-C-H -C=-C-CH 3 -C =C-CH 2-CH 3 -c=-C-cl -CH 2-C=-C-H -C=-C-H -CM-C-CH 3 su If Il il il a t si si Il Il If il H 3 c NC ) '. ai kt 1 a 1 1 a 8 1 O Il CH 2 CH 3 1 7 il, u Ee u T E fs IV 1 z HD- HO- es H- HO- HD- HD HD-D=-D- HD-D-=D- H-D=-D- XD-z HD- HD- HD- H-D=-D HD H-D=-D- j D-DED- io Il H- à.4 P.-DeD HD- 1 9 1 1 E HD z HD si 1. il et si si il si Pl a e 5 e -Qnc 1 Il à& Il Il il è, il el il 1. 8. il es la lé -(d a 1 1 1 i 9 1 1 % 1 a 1 -no 'Sç t O II Il il le Il Il U V si le il HO H-DP-D- 9 A HOEHD,, c 1 et il Il si HO HO ú -Il HD-Di O le et il HO HO 14 D -='-' - 1 9 a 1 à 1 8 1 1 4 1 8 8 1 1 1 à 1 et Il et Il Il la et tt p f Ho,-HD- D' 11 G à =- Ho- r-\ -Co)- 9 i 7 e& R 1 R 2 R 3 R 4 H 01 ai 1 de % d il le si si il il CH 2 CH 3 sa a 1 8 1 1 1 CH 3 le le il sa il es es il 1 1 1 9 OH il 11 _ C-CH 0 *e 3 "',c-ci-i OH ec, 2 -cec-H OH il le' fi il Il -CEEC-H N. ol;c-ci- 12 OH >CH 3 1 % C-CE e 3 si -CH 2-CZC-H -CH 2-Clli=CH 2 -CH 3 -H -OH -C-=C-H -C=-C-CH 3 -Cec-C 1 _Cc CH 2 CH 3 -CE 2 _CC-H -CH 2-CH=CH 2 -OH -H -CH 3 -H fi le if as il If la il la fi 8 8 la il si il il sa 6-"%N _J le ta il t 1 1 1 1 9 8 1 \\C CH 2 OH 1-1 :2 C P_ -H OH il -CH 3 -H -OH -c-=C-H -C-=C-CH 3 _c_-CC 1 -C-=C-CH 2 CH 3 -CH 2-C=-C-H -CH 2-CH=CH 2 -C=-C-H _c=-c-CH 3 -CH 2 _C_'C-H il le la il a il tg 1 1 Il fi Il Me 3 Si-CH,Ns(D_ il Il la t E EE z Id 1 'a Li-D=D z HD- E HO-D-=Z)- H-D:)- z H-j=H:)-z HZ)- z HD- úHZ)z HO-DED- ú RD-D= O- H-D=-D- HO- H- E: HD- si 1 1 1 8 9 & 1 1 1 i a 1 1 1 1 HO HO z HD-D 1-1 1 9 il il - NZHD T S ú a ,T à 1 il si 1 1 9 1 ai il il si ai il Il Il si ai E e HD-0; 1 EHD- H Oz HD-c-el H-D=-D- H- EHD- H- Ho- z HD=I-ID-z Ho- H-Da D z HD- úED z HD-DZ-ZD- TD-D=-D- EHD-D=-D- H-D=-D- HO- H- úHD- EïD=I-ïD HD- H-D:)-z HD- il il il il il a 1 il Il 1 1 il il HO H-DZZ-D- z A HO HD E HD 4 O D 1 tg HO il fi a 9 a 9 il E Il D le as Il ú HD z HZ) il il Il si il il e il il si la il Il Il D 1 1 q -Qe gi 7 %, ú z 1 a Id H H 1 OE l y 1 _,,_Y H-Z)=-Z)-z Ei D- EHO-D-=D- H-D=-D- 2: z HD- H-D=-D-z RD- úHZ)z HD-DEZ)- E Ll:) DD_ H D =_ D - HO- H- 1 i à 1 a 1 il - H-Z)=-:)- HO EHO -D 11, 1 \ 1 si le il il et Il il Il i 9 a 9 la 9 a H_ úRD- H_ HO- *z HD=HD z RD- H-D-=D z RD-' E RD 2: HD-D F-D- EHD-D-=D- H-D=-D- HO- H_ úRD- z H:)=îE 4:)-ERD- z H-DED RD- le ERD e D-11 úRD- H Oz HD-ZI-el H-D-=D- la il 8 8 il 8 1 1 1 8 1 Il il il la Il il 1 1 HO H-D-=D- z A I-10 FID-K ERD 00 D Il ERD fi IL il la Il il HO E HO E HD Il me %. W. 1 QCo 6 i 7 Mzsz elle R 1 Pl 1 Ri R, 1 Il la le e cav- Il il et CH -CH 2 _CCH ZH 3 -CH 3 CH 2 OH -H C-H -OH OH -C=-C-H -C__C-CH -cec-ci -CE:-C-CH CH 2 3 -CE -cec-H -CH 2-CF =CH 2 -C-H -OH -CH 2 OH -H -CH 3 -CH 3 -CH 3 -H il go CH 2 CH 3 ta "C- eo, _C= Il Il CH 3 If il Il il Il a 1 If Il il t 8 1 8 1 1 si 1 a 1 9 R 1 -CE NI - 11 % c- e,, il il il il _J ta le \\C-CH OH 1 Il 2 -C=-C-H OH Il -CH 3 -H -OH -C=-C-H -C-MC-CH 3 -C=-C-Cl _c=-C-CH 2 CH 3 -CH 2-C=-C-H -CH 2-C Fl=CT 2 _C=-c-H -C=-C-CF 3 C=C-H -CH 2- Il il et If il et 1 1 1 8 il il il Me 3 Si-CH,N_& Il il 1 1 el il el of fi Gy R 1 R 2 R 3 R 4 51 2528434 _CH' _(D- H Ce Me-35 i 5 "N rt si If Me S 3 de il la -C=-C-H CCH 2 OH OH se CH 3 fi Il il -OH -H -C-=C-H _C_=CCH 3 -CH 2-C=-C-H -OH -H -Ce C-CH 3 -CH 2-C=-C-H -C=-C-H -cec-CH -CCC 1 -CH 2-C=-C-F- -OH -H ta -OH -C=-C-H -C=-C-CH 3 _C-:'c C 1 -CH 2-C=-C-H -C'-=C-H -C=-C-CH 3 -CH 2-c=-C-H -OH ut il fi si ta -C=-C-H 0.* C-CH OH -I 2 OH If le fi ta Il %%N fi fi il 1 1 1 9 Il il O -C=-C-H C-CH OH oie 2 il -C=-C-H -OH la il il j fi __ m""a Il et il Il Il If 91 Me Si CH 3 2- ai il il il et 0-JO& -C=-C-lt-I 1 1 _c___c H _C_=CCH 3 If il OH il 1 t G(r R 1 R 2 R 3 R 4 1 52 2528434 roy H 3 CI Me Si-CH- 3 2- 4 o r; 11 il il Il me S et Il la Il Il If il Il \ N'p il l: QO il il 11 _ N il / 1:a le Il le Il il Il il Il il ', 4 il le 1,11 1 co a il il -C-=C-H -CH OH C 2 OH le tu -C=-C-H "%C-CH OH e 2 OH CH 3 il il il fi Il il Il tg -OH -H -C=-C-H -CEC-CH 3 -CH 2 _CCH -OH -H -CI-:-C-CH 3 -CH 2 _C,:CH _CCH -CC-CH 3 -C=-C-C 1 -CH 2 CCH -OH -H il -OH -C=-C-l Ti -C=-C-CH 3 -C:-c_ci -CH 2-C=-C-H -C=-C-H -C=-C-CH 3 -CH -C-=C-H -OH lé -C=-C-H _C_=C-CH 3le If il Il tg Il si -C=-C-H C-CH OH Ve 2 le -C=-C-H -OH Il if il Il il Il -C=C-H fi OH il il il il si il il il fi il il si 1 1 1 2 1 1 Il il Me 3 Si CH 2- le Il Il il Il 1 t N Cj& lé il GCBr R 1 R 2 R 3 R 4 53 2528434 Me 3 Si-CH-2,,N- p " 5 ",Il a la Me S i -'1 3 11 N_ le Il -C-=C-H *> -CH OH C 2 OH CH 3 fi -OH -H -C=-C-H _C_=CCH 3 -CH 2-C=-C-H -OH -H -CI-:È-C-CH 3 -CH 2 _C_'CH r CC-H -CEC-CH 3 -CH 2-C=-C-H -OH -H il -OH -C=-C-H -C=-C-CH 3 _CCC 1 -CH 2-C=-C-H -C=-C-H _c=-C-CH 3 -CH 2-c-=C-H -OH Il -C=-C-H -C=-C-CH 3 fi -CS-:C-H ,C-CH OH 11 2 OH il la fi il il \ N"' il (e tu 1 1 1 2 ' 1 a t 1 fi 1 g -C=-C-H 11 % C-CH OH Ve -2 il -C-C-H -OH il Ji Il si il -C=C- 19 il OH il 'j Il le Il l 1-co a il il fi il il Il il la il Il il Me 3 Si CH 2- Il fi 1 e Il il 1 1 1 8 1 1 c. p>Dà 1 1 1 Il R R IR G ÈB__ 1 2 3 y 54 2528434 el I. tg 0 1 1 O Me Si-CH-2-,N__,( 3 j et _ Me S; t 3 O el et Il 9 \ N"' (Qo il 1 o G 11 Il le il 0 il %%.1, 0 a el el te Il 8 1 Me 3 si CH 2- il la il Il Il es -C=C-H %__cc H"OH OH il il -c_ C-H ON,_ e i CH 2 OH OH le ale té il le -C-=C-H 04 >C-CH 2 OH il -C_e C-H -OH il CH 3 te tg ll s et la le le fi -OH _C_CCH 3 -CH 2-C-=C-H -OH -C=-C-CH 3 -CH C-C H -C=-C-H -Ce C-CH-3 -C-=C-Ci -CH 2-C=-C-F- -OH -H le -OH -C=-C-H -C=-C-C,-,-3 -C-=C-Ci -CH 2 _C_CF. -C=-C-H -C=-C-CH 3 -CH 2-C-=C-H -OH il -C=-C-H -C=-C-CH 3 Il il if le a O Il le Io 1 1 il il el le le Il il NC Pb Il il I 1 1 1 8 1 1 1 I 1 1 1 1 8 -C=C-H Il OH il (& R 1 R 2 R 3 R 4 4 Me 3 Si CH 2- la CH 3 CH 2 CH 3 tg Il OH -C-=C-H OH Il il Il "Il, C-CH OH e 2 si OH -CH 2-C=-C-H -OH -c-C-H -C'EC-CH 3 -CH 2-C=-C-H -C-=C-CH 3 -H la -CZ C-H -C C-CH -CH 2-C=-C-H -CH-CH CH 2 -CH 2 CN -OH -H -CH -H _C_=CH -C=-C-CF 3 -CMC-CH 2 CH 3 -C=-C-C 1 -CH 2 _C_=C-H -OH -H -CH 3 -C=C-H _C_=CCH 3 -CH 2-C-=C-H le il ta 11 % N^,O""o la efr Il HO Il Il 1 8 il il fi Il 9 8 1 1 il il -C=-C-H 0 \ 1,C-CH OH 2 O=C-CH 3 OH OFI il le le 1 q 1 m la %% Me tg 1 1 il 1 1 -C=-C-H 0.1 _ 1 c CH OH 11 2 "'RECH 1 11 3 OH il e 9 tg *CH 2 CH 3 il f 1 il 1 1 Il 25284 ?f 4 t, E 71 u 1 u E la H-D= D-z HD- H-Da D- HD- H- HO- H-D-=-D HD- TD-DD- HD HD-D-=D- H-DZD- H- HD- H- HO- z HD- z HD=HD-z HD- Ei-DD-z HD- HD-D-=D- H-DED-SI H- z HD- EHD-Da D- H-D=-D- HO- R-D=-D-Z HD- la il il HO E RD-0-110 H Oz H:) le H-D-=D- Il il 1 1 ú HD E HZ) si et la 1 1 il 8 9 8 8 Il il 1 1 8. SI HO HO E RD- =-O HO 2: q D D / O H-D-=D- 41 si os 1 aw tg il SI Il SI si si SI SI HO z SI A HO HD-D IN. Il là HO H-D-=D- HO Il SI - SI SI à 9 SI O ç H çP SI il il si 11 % 1 1 si Il o,/\"tq / tg la sa il Il çHO ?HO ERD la le 19 e ON úM, Z R R R R G r 1 2 3 4 A 1-1 oj:â il si il il Me 3 Si CH 2- il il la -.(D- il CH 3 CH 2 CH 3 le il Il Il si il Il el OH -Cec-H OH il il Il % C-CH OH o.ee 2 fi OH Il la -CH 2-C=-C-H -OH -C=-C-H -c'ec-CH 3 -CH 2-C=-C-H -C-=C-CH 3 -H as -C=-C-H -C=-C-CH -CH 2-crc-H -CH 2-CH CH 2 -CH 2 CN -OH -H -CH 3 -H _C_=CH -C=-C-CF 3 -C=-C-CH 2 CH 3 -C=-C-Cl -CH 2-c-=C-H -OH -H -CH 3 -C':C-H -C-=C-CH 3 -CH 2-C-=C-H le la la il la a 1 ai 1 1 1 1 te t el -C=-C-H ta 11-11-C-CH OH fi O=C-CH il OH il OH il la et el 1 1 %% Me il 9 1 1 8 1 1 1 1 Il a a 1 1 il la -C=-C-H CCH OH W, 2 0. 1 b-ci-i I-11 3 OH 1 f 1 1 9 1 1 8 CH 2 CH 3 It r r, a j R -1 (Dà il tic ,IR q, R 3 Me-Si CH -1 -CF-/, e f 1 _C='_g 1 - -C'C-CH 3 -CH 2-c=-C q -C-=C-CH 3 -H C H 3 i-J CFÀ 1 2 -3 ta onze 1 ii OH 1 1 a a 1 9 "Il -CH OH te IR la o* 1. N, O il Il OH -C=-C-H -C-=C-CE -CH _CC-H _CH -CF Ct Ei 2 2 -CF CN H -OH 2 OH -H H 3 -CH 3 OH -H OH;C=C-H -C=C-CF 3 -C-MC-CH 2 CH 3 -c=-C-cl et -CH -C=-C-H I-H -OH H OH H -CH 3 3 OH -C-=C-H 1 -C-=C-Cri 3 1 -CH 2-c-=C-H il le as ta il fi 1 1 Il Me 11 Il Il 1 # 1 1 -C=-( il "'-c-c 11 O=C-c 1 8 1 1 1 9 Il il il la IR si a Il il 1 t _C=_( c_( 0,c_( 1 l te ta il CH 2 c lu 3 u E 'a z'd 1 E 1 El 1 v 1 - út H D D - HO 1 1 HO H-Dt-,-D- Il 1 à 1 8 à à Il - i -,N" -0 W il il il H- HO- H-Dl D-z HD- z - HD-Di D- Ho- KID-z HD- z HD=llq D-EHD- H-Zr=D E HD- EHD-D-=D- H-D" D- M Dz HD- z HO' HD-z HD- z HD- H-DED- HO- E /P HO HZ)-D N H-D=-D- se il HO- H-Dr D- à à à 9 à à il - 9 " il il il il si il il 8 1 1 a il si HO H-DED- as il il il là il si il Il as EHD -OE>-Nll-^rio jw Il Il E H Dz HD 1, -% il H Oz HD eo D\ H-Di D- et il HO H Oz HD e DI-,, H-D-=D- H- HO- H-D-=D z HO- i E HD-D-e D- t H- HO- la la la 1 a là H 1 w e 1 '1- t Id EH 2:E 1 u 1 El i VI - H-D D- HO 9. 1 & HO IL 1 1 il il j N - 1 N 1 -OE 1 a W il 1 1 Il 1. Il il il il 0 / fi -(D 4 u il il il si IL il à i H Oz HD 49 :i H-De D- Il si I 40- H -;Dz D - il a 1 1 & H- HO- z HD- úHD-D 2 D- H-07 =-D- r.40- ND z -q D- z HD=FID z Ri- H-0 =-D z HD- EHD-D-=D- H-:D;'=-D- ND z HD- z z HD- z HD- pl-:)=-D- HO- si ab Il IL et IL Il Il il il Il si 1 1 Il le il IL si HO R-DED- il la il H- go- z HD- t HD-D-D- H-zr=-D- H- HO- il z 'eo HO I-ID-ZI-1 H-D-=D- il 0. IL IL il HO z 10, HO H:)-;: H-D-=D- IL E HD - Do-N, - -aw IL A EH Dz HD el 1 % w Mzçz (:& R 1 R 2 R 3 R 4 1 P& la fi le if m tg si le If il il If le fi Il Il ai il il ta CH 2 CH 3 fi CH 3 et il il et et et e 1 1 t 1 a M a- et et il il a 1 1 1 -Ca C-H 0, >t-CH OH 1-1 2 OH cg If -C-=C-H c-ci-i 2 OH e -Cm C-H OH Il Il il il el 1 a 1 a 1 1 -CZC-H -OH fi il -C-=C-H C-CH OH ? 2 _ fi -C=C-H 1- OH if -OH -H -CMC-H -C=-C-CH 3 -CF 2-C=-C-H -OH -H -OH -C-=C-H -CH 2-C-=C-H -CH 2-CH=CH 2 -CH 2 CN -Ce C-H -C.a C-CH 3 -CH 2-c:ac-H -CH 2-CH=CH 2 -CH 2-CN -OH -CZ-C-I-1 -C-=C-CE 3 -CH 2-C=-C-H -OH -H il OH _C=C-H _Czc-CH et il t, ú z i'. i: a 'd C 4 G - a à 14-D= - 1 - D HO HO H DÉ, Z) - 1 1 # t -D-pj 1 èw Il 8 1 HO E KD 4 p H- H- HO- H-DI-D HD- HD=HD HD- H-zr=-D H:)- H- ND HD- HD=HD HD- HD- H-D=D- HO-'t H- HO- H-D-=D HD- -14-Ze D- il 9 a & 1 8 9 0 / Il -OE> 4 u & 91 Il HO- 1 t il 1 1 1. il tg il U Il s 1 il à 9 il m 9 HO H-De D- *0. H Oz HD leo DI, H-Z>-n'D- & t et et a 9 à 9 Il à. r-\ il - (>-N New st il N li la il HO 1 z Il UD MI' -11 1 1-0 H-DD- 8 9 HD f aw N-1 -Co>ft 1 % c, CI H' ' 'i 7 LI 1 l 19 c MZ 2 R 1 R 2 R 3 R 4 ' Glr 63 2528434 HC'e& te Il if il le le fi il Il le il fi es M f. % 1 W%^N'-D 1 de I. et il et il il 9 F CH 3 14, c 1 1 x _* y fi es If Iq %% Tito- W, If If il tg te C 14 Iq % 3 41 c_ N' e CH 3 fi tg il le t e il il Il il Il Il CH 3 il il Il il tu il il Il OH Il il fi Il go il -C=-C-H CH il tg il -C-=C-H -CEC-CH 3 OH Il il Il il il il -C=-C-H OH -CH 1 _C_=C-H -H -CH 3 -C-=C-H -C=-C-CH 3 -CE C-CF 3 -CH 2-c=-C-H -OH -C=-C-H 7 cac-CE 3 _c M C-CF 3 -CH 2-c=-C-H -OH -OH -CH 2-c-=C-H -H -CH 3 -C-=C-I-I -C=-C-CH 3 -CM C-CF 3 -CH 2-c=-C-H -OH -C=-C-H -ce-c-CH 3 -C-=C-CF 3 -CE 2-C=-C-H -OH -OH H 'oe& 3 c il fi il If Il Il el Il if il il et Il il il Il Il il 1 1 -c-=c-H -CZC-CH 3 R 1 R 2 R 3 R 4 (D: r :,1 dl nb- Il il Il Il Il i la il il Il la il la il la Pb, la la le le il il ai il il il rail. a 1 1 a 1 CA) air a 1 a ai ai C 14 a la la la CH 3 il il il il il 8 9 la Il la go Il Il fi CH 3 la #9 il il Il a a 1 1 la il la Il f 1 OH Il Il Il il il Et -C=-C-H OH Il il ai -C-=C-H -Cz C-CH 3 OH il il Il il il Il -c=-C-H OH il Il la -C-=C-H -QC-CH 3 -CH 2-C-=C-H -H -CH 3 -C-=C-H -C=-C-CH 3 _Cec CF 3 -CH 2-CZC-H -OH -Cec-H -Cac-CH 3 -cac-CF 3 -CH 2-CEC-H -OH -OH -CH 2-C-=C-H -Il -CH 3 -C-=C-H -C=-C-CH 3 _Cc CF 3 -CH 2-C=-C-H -OH -Cec-H -ca C-CH 3 -ca C-CF 3 -CH 2-C=-C-T El -OH -OH 2528434 - EXEMPLE I: 2,2-diméthyl 175-hydroxy 11 P-( 4-diméthylamino phényl) 17 c(prop-1-ynyl) estra-4,9-dien-3-one Stade A: 112:4-diméthlamino phéB_ ZZEZ_ IZ ZZ( 2 RS-tétr hydr 2 EX Eann L xy e XI 249 dièn-3-oneo On dissout 1,075 g de 17 P-hydroxy 11 P-( 4-diméthylamino p é- nyl) 17 a-(prop-1-ynyl) estra-4,9-dièn-3-one dans 10 cm 3 de tétrahydrofuranne et 2 cm 3 de 3,4-dihydro 2 H-pyranne, ajoute 570 mg d'acide paratoluène sulfonique et agite une heure à température ambiante On ajoute 1 cm 3 de triéthylamine, dilue à l'acétate d'éthyle et lave avec une solution saturée de carbonate acide de sodium On sèche, distille à sec sous pression réduite et obtient 2 g de produit brut sous forme d'huile jaune. Stade B: 22-dimeth 11-( 4-diméthxlamino _h,) 172- ( 2 rop:-1 _nyi _ 172 ( 2 RS-tétrah 2 dro _rannyl)ox / estra-4:9-dièn-3one. Le produit brut obtenu ci-dessus au stade A est dissous dans 15 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre On refroidit vers 600 C et ajoute sous agitation et en 5 à 6 minutes, alter- nativement par fractions de 1 cm 3, 3 cm 3 d'une solution 2 M de tertbutylate de potassium dans le tétrahydrofuranne et une solution ajustée à 3 cm 3 de 0,38 cm 3 d'iodure de méthyle dans le tétrahydrofuranne On agite 5 minutes après la fin de l'introduction, ajoute 1 cm 3 de triéthylamine, laisse revenir à température ambiante puis distille à sec. Stade C: 2 2-diméthvl 17:-hydroxy_ 11-34-diméth Xlamino ELén LX) _ 1712:-Xn X estra-4 dilue à l'eau et chasse le méthanol sous pression réduite. On ajoute 2,5 cm 3 d'ammoniaque concentrée, essore le produit précipité, et le lave à l'eau On le redissout dans l'acétate d'éthyle, sèche la solution et distille à sec. Le produit obtenu ( 1,5 g) est purifié par chromatographie sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 9/1) On obtient 990 mg de produit attendu cristallisé que l'on reprend dans l'heptane On essore, lave, sèche et obtient 980 mg de produit purifié, F = 170 172 C. - 66 On obtient un A St;p Ar L joint au produit J-?ss u-, me qualité di dissout l'ensemble ( 2,2 g) dans du chlorure de méthylène On filtre et distille à sec le filtrat On dissout le 1 t au reflux de 10 cm 3 d'éther isopronvile N rf o n amorce la crista _iznticn par S abar c X re viti + 50 C On essore les L-ttu ' les lave, lez seul et obtient 1,88 g de produit attendu, F = 171 C. (a)D = + 183,5 + 3,5 ( O C 1 dans l chloroforme) Analyse: C 3 H 39 NO 2 t 3 39 - Calculé: C % 81,36 H Ol 8,59 N, 3,06 Trouvé: 81,1 8,8 3,2 Le 17 P-hydroxy 11 ( 4-dimêthyl-mino phényl) 17 a-(prop-1- ynyl) estra-4,9-dièr -3-one utilisé au départ de l'exemple 1 a été préparé comme suit: a) 11-( 4-diméthylamino phényl) 3,3-éthylène dioxy 17 a- (prop-1-ynyl) estr-9-ène 5 a, 17 p-diol. On ajoute une solution renfermant 38 mnoles de bronaure de pdiméthylamino phényl magésium dans du tétrahydrofurane à une suspension renfer Tnant 4,1 g de complexe bromure cuivreux-diméthyl sulfure dans 20 cm 3 de tétrahydrofurane- On ajoute ensuite 2,45 g de 3,3-éthylène dioxy 5 ", 10 oc-époxy 17 a(prop-1-ynyl) estr 9 ( 11)-ène 173-ol en solution dans du tétrahydrofurane On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 10 minutes, on hydrolyse avec 50 cm 3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium On aécante, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau et sèche On évapore les solvants sous pression réduite et l'on obtient 11 g de produit recherché brut que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane-acétate d'éthyle 6-40 On obtient ainsi 1,8 g du produit recherché ( 113) et 750 mg du produit 11 a On recristallise dans l'éther d'iso- propyle et l'acétate d'éthyle, F = 210 C ()D= 6605 (c = 1 % CHC 13). b) 173-hydroxy i 13-( 4-diméthylainino phényl) 17 a-(prop- 1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one. On ajoute 2 cm 3 d'une solution d'acide chlorhydrique concentré à une solution renfermant 1,53 g du produit pré- paré au stade a) dans 60 cm 3 de méthanol On agite 30 minutes à la température ambiante, et ajoute 150 cm 3 d'éther, puis 50 cm 3 d'une solution aqueuse de soude N On agite le milieu réactionnel pendant 15 minutes et l'on décante, sèche la 67 2528434 67 - phase organique On évapore les solvants sous pression réduite et l'on obtient 1,4 g de produit brut que l'on purifie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane-acétate d'éthyle ( 7-3) On obtient 0,932 g du produit recherché, F = 1500 C (")D = + 138,5 (c = 0,5 % CHC 13). Le 3,3éthylène dioxy 5 a, 10 î-époxy 17 a-(prop-1-ynyl) estr 9 ( 11)-èn 17 P-ol utilisé au départ de la préparation de l'exemple 1 a été préparé comme suit: a) r-bis métho I_ 7 î on-1-ynnl_ estra 5 ( 10),9 ( 11)-dièn- 1 W 2 l. a) Bromure de propyne magnésium: On introduit sous azote 350 cm 3 de solution de bromure d'éthyl magnésium dans le tétrahydrofurane ( 1,1 M/l) On refroidit à O C et fait barboter du propyne pendant 2 heures en maintenant la température à + 10 C par bain de glace. On laisse remonter la température à 20 C en continuant le barbotage de propyne. À) Condensation: Dans la solution précédente on introduit à 20 C en 50 minutes une solution de 50 g de 3,3-bis méthoxy estra 5 ( 10) 9 ( 11) dièn-17-one dans 240 cm 3 de tétrahydrofurane et 2 gouttes de triéthylamine, agite 75 minutes puis verse dans une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium. On agite 15 minutes puis extrait à l'éther et lave avec une solution saturée de carbonate acide de sodium dans l'eau contenant 2 gouttes de pyridine On sèche, concentre sous pression réduite et obtient 62,4 g de produit brut, 974 mg de ce produit sont chromatographiés sur silice (éluant: éther éthylique-éther de pétrole (Eb 60 80 C) 3/1), on obtient 744 mg de produit purifié que l'on recristallise à chaud dans un mélange contenant 5,5 cm 3 d'éther isopropylique, 0,4 cm 3 de chlorure de méthylène et des traces de pyridine. On filtre, concentre, amorce la cristallisation, essore, lave à l'éther isopropylique, sèche et obtient 444 mg de produit pur F = 138 C. b) 3 3 Zéth Xlène diox_ 17 v (ro-1-n Xl) estra 5 (_) 9 ( 11)- dien 17 P-ol: On introduit sous azote 88,5 g de produit obtenu ci-des- sus en a) dans 442, 5 cm 3 de glycol On chauffe à 600 C sous agitation et azote et introduit 4,425 g de chlorhydrate de 68 - pyridine On laisse sous agitation 15 minutes à 600 C puis refroidit à 20 C, au cours du refroidissement (à 40 C) on ajoute 17,7 cm 3 de triéthylamine La suspension à 20 C est versée dans 3 1 d'eau glacée. On garde 1 heure à O C puis essore, lave à l'eau, sèche et obtient 75,4 g de produit F = 135-1400 C. c) 3123-éh Xlène dioxv 5 îS 10 î-éqoxz 1 N estr 9 _ 111)-èn 17 M-ol: On refroidit à O C 30 g de produit obtenu cidessus en b) dans 150 cm 3 de chlorure de méthylène contenant 2 p uttes de pyridine, puis ajoute 1,8 cm 3 de sesquihydrate d'hexafluoro- acétone, on ajoute ensuite goutte à goutte 4,35 cm 3 d'eau oxygénée à 85 %, agite à O C pendant 72 heures puis verse dans un mélange de 250 g de glace dans 500 cm 3 de thiosulfonate de sodium 0,2 N On agite puis extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique, la sèche, concentre sous pression réduite et obtient 31,6 g de produit attendu. EXEMPLE 2: 110-( 4-diméthylamino phényl) 17 c-(prop-1-vynyl) estra 1,3,5 ( 10)-triène 3,17-diol et 173-acétoxy 11 i -( 4-diméthylamino phényl) 17 î-(prop-1-ynyl) estra 1,3,5 ( 10)-trièn 3-ol 1 ) Aromatisation: On introduit goutte à goutte à + 5 C 2 cm 3 d'anhydride acétique à 98 % et I cm 3 de bromure d'acétyle dans une solution sous azote de 2 g de 17hydroxy 11 p-( 4-diméthyl amino phényl) 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn3-one dans cm 3 de chlorure de méthylène sec On agite une heure à température ambiante puis ajoute 100 cm 3 de solution de carbonate acide de sodium On agite 30 minutes, décante, extrait au chlorure de méthylène sèche et amène à sec On obtient 2,65 g de produit. 2 ) Saponification: Le produit précédent ( 2,65 g) est dissous dans 25 cm 3 de méthanol puis on ajoute à température ambiante sous azote 2,6 cm 3 de lessive de soude On agite 45 minutes, acidifie par 14 cm 3 d'acide chlorhydrique 2 N puis alcalinise à l'ammoniaque On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et amène à sec sous pression réduite On obtient 2,3 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 8:2 -,69 - On obtient dans lordre 430 mg de 17 P-acétoxy 113-( 4- diméthylamino phényl) 17 a-(prop-1-ynyl) estra 1,3,5 ( 10) trièn-3-ol (Rf = 0,58) et 800 mg de 11 P-( 4-diméthylamino phényl) 17 c-(prop-1-ynyl) estra 1,3,5 ( 10) trièn 3,17-diol (Rf = 0,36). Le produit 173 acétoxy ( 430 mg) est purifié comme suit: On le dissout dans 4 cm 3 de chlorure de méthylène au reflux, filtre, ajoute 4 cm 3 d'éther isopropylique, concentre à petit volume, refroidit, essore, lave à l'éther isopropylique puis sèche à 600 C sous vide. On obtient 370 mg de produit F = 236 C, (c)D = 194,5 + 3 Analyse: C 31 H 37 N 03 Calculé: C % 78,95 H % 7,91 N % 2,97 ouvé: 78,7 7,9 3,0 Le produit 3,17 diol est purifié comme suit: On dissout 880 mg provenant de deux préparations similaires dans 12 cm 3 de chlorure de méthylène au reflux, filtre, ajoute 12 cm 3 d'éther isopropylique, concentre à 5 cm 3, glace, essore lave à l'éther isopropylique glacé puis sèche et obtient 770 mg de produit F = 2460 C, (O)D = 188,5 + 2,5 Analyse: C 29 H 35 NO 2 Calculé: C % 81,08 H % 8,21 N % 3,26 Trouvé: 81,1 8,2 3,1 EXEMPLE 3: 2/(acétyloxy)méthylène/ 11 P-( 4-diméthylamino phényl) 17 P-hydroxy 17-(prop-1-ynyl) estra 4,9- dià-3-one. Stade A: 173 h Xdrox X 2-h Zdrox Xméth lène 113-( 4-diméethyl 2 ino 2 henv 1217 a 2 l Oetra 4,9-dièn 3 one en suspension/ On lave trois fois 5 g/d'hydrure de sodium à 55,5 % dans l'huile par 50 cm 3 d'oxyde de diéthyle en éliminant le sur- nageant puis ajoute 100 cm 3 de benzène sec et 5 g de 17 P- hydroxy 11-( 4-diméthylamino phényl) 17 a-(prop-1-ynyl)estra 4,9-dièn-3one On ajoute ensuite goutte à goutte 9,4 cm 3 de formiate d'éthyle. On agite 20 heures à température ambiante puis verse dans cm 3 d'eau On lave par 3 fois 50 cm 3 d'oxyde de diéthyle et réextrait par 2 fois 50 cm 3 d'eau La phase organique est éliminée, les phases aqueuses rassemblées sont amenées à = 70 n 3 d, 2 par ada iion ie 7,, cm 3 a e o iicr ydricu 2 On revient à p H basique en rajoutant 40 crm 3 de solutiuon saturée de carbonate acide de sodi Lur. On extrait par 100 c 3 Riz 3 pu 50 C -fxy Cde = ans " -^ a9 itr J,-t Al-éta_, de sodium, secna et porte a sec Zcus pression reluit On obtient 5,2 g de prodult brut S;eî quel pour le Tsot de la synthèse. Stade B 2-/" ac^t^^^ ^^^^I x, httk 8-5 o Il {( 4-diméth Xlamino Ehérhyl) F-t Z r,:7 ' r'75:'?-1 _-Zn Xl) estra 4,9 dièn-5-cn On ajoute à + 50 C 0, 2 cm 3 de pyridine puis 0,16 cm 3 de chlorure d'acétyle a une solution de 460 mg de produit obtenu au stade A dans 20 cm S de chloroforme sec On laisse une heure au bain de glace, ajoute 10 cm 3 de solution aqueuse de carbonate acide de sodium, agite 5 minutes, décante, lave à l'eau, sèche puis amène à sec sous pression réduite. On obtient 510 mg de produit brut que l'on dissout dans cm 3 de chlorure de méthylène, ajoute 50 mg de noir, filtre puis amène à sec On obtient 490 mg de produit que l'on empâte dans l'éther de pétrole, lave ensuite à l'éther de pétrole puis à l'éther isopropylique ( 2 fois 5 cm 3) On sèche à C sous vide On obtient 380 mg de poudre jaune, (")D = + 182 + 30 ( = % dans le chloroforme). Analyse: C 32 H 37 N 04 Calculé: C % 76,92 H % 7,46 N % 2,8 Trouvé: 77,0 7,6 2,6 EXEMPLE 4: 113-( 4-diméthylamino phényl) 17,-hydroxy 2-( 4- morpholinyl méthylène? 17 î-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one. On ajoute 0,24 cm 3 de morpholine à une solution de 1,065 g de 17-hydroxy 2-hydroxy méthylène 11 i-( 4-diméthylamino phényl) 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9 dièn-3-one obtenue comme à l'exemple 3 stade A, dans 10 cm 3 de méthanol On chauffe une heure à 55 C puis amène à sec à 50 C sous pression réduite On obtient 1,25 g de produit brut que l'on chromatographie sur alumine (éluant: cyclohéxane-acétone-triéthylamine /30/1) Rf = 0,4 On obtient 1,06 g de produit pur (î)D = + 2630 4,506 = 0,7 % 6 dans le chloroforme). 71 - EXEMPLE 5: 113-( 4-diméthvlamino phénvl) 17 P-hydroxy 2 a- méthyl 17 a-(prop-1-vnyl) estra 4,9-dièn-3-one, et 11 i-( 4-dimethylamino phényl) 17 -hydrox -méthyl 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3- one. On introduit lentement à -700 C sous argon une solution de 0,82 cm 3 de cyclohéxyl isopropylamine dans 5 cm 3 de tétrahydrofurane dans un mélange de 3 cm 3 de solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane et de 5 cm 3 de tétrahydrofurane. On laisse réagir dix minutes puis introduit 2,2 g de 11-i-( 4-diméthylamino phényl) 17 a-(prop-1-ynyl) 173-/( 2 RS- tétrahydropyrannyl)oxy/ estra 4,9-dièn-3-one préparé comme à l'exemple 1, stade A, en solution dans 8 cm 3 de tétrahydro- furane anhydre On laisse réagir 10 minutes à 70 C puis ajoute 0,5 cm 3 d'iodure de méthyle. On laisse 30 minutes à 70 C puis amène à température ambiante On ajoute 1 cm 3 de triéthylamine puis dilẻ avec de l'acétate d'éthyle et lave à l'eau Après séchage et éva- poration du solvant on obtient 2,5 g de produit protégé en 17 P par un radical tétrahydropyrannyle. Ce produit est dissous dans 25 cm 3 de méthanol On ajoute 4 cm 3 d'acide chlorhydrique à 50 % On laisse 2 heures à température ambiante puis dilue à l'eau et extrait au chlorure de méthylène On lave à l'eau, sèche, évapore la phase organique sous pression réduite et obtient 2,04 g de produit attendu sous forme de mélange d'épimères 2-méthylés. On chromatographie le mélange obtenu sur 300 g de silice avec un mélange éther-éther de pétrole ( 2/3). On sépare 600 mg d'isomère 23 et 345 mg d'isomère 2 a (et environ 280 mg de mélange) On recristallise 1,1 g d'isomère 23 dans un mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique et obtient 1,04 g de produit F = 211 C. On recristallise 703 mg d'isomère 2 a dans le même mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique et obtient 614 mg de produit purifié F = 204 C Une nouvelle recristallisation donne 560 mg de produit pur F = 205 C. Analyse: C 30 H 37 N 02 Calculé: C % 81,22 H % 8,40 N % 3,15 Trouvé isomère 2 m: 81,2 8,5 3,2 isomère 2: 80,8 8,6 3,2 72 - EXEMPLE 6: 173-hydroxy 113-( 3-méthoxvphényl) 17 c-(p 1 rop-1- ynvl) estr-5 ( 10) en-3-one et(E)175-hydroxy 113- ( 3-méthoxyphényl) 17 c-(prop-1-ényl) estr 5 ( 10) en-3-one. On ajoute 20 cm 3 de tétrahydrofurane, 5 cm 3 de tert-butanol et 4,17 g de 11 P-( 3-méthoxy phényl) 17 P-hydroxy 17 cc-(prop-1- ynyl) estra 4,9-dièn-3-one à 100 cm 3 d'ammoniac liquide à C Onajoute à la solution obtenue 17 Q mg de lithium coupé en petits morceaux Après deux heures à 55 C on introduit lentement 50 cm 3 de solution aqueuse de chlorure d'ammonium, laisse revenir à température ambiante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche et amène à sec. On obtient 4,3 g d'une résine que l'on chromatographie sur 430 g de gel de silice en éluant par un mélange cyclohéxane- acétate d'éthyle 7/3. On obtient 380 mg de produit 17 O prop-1-ényl, Rf = 0,27 et 2,65 g de produit 17 a prop-1-ynyle, Rf = 0,25. Constantes physiques: Produit 17 a prop-1-ényle (a)D = + 10,5 + 1 (c:1,2 % dans le chloroforme). Analyse: C 28 H 3603 Calculé: C % 79,96 H % 8,63 Trouvé: 79,8 8,9 Produit 17 m prop-1-ynyle (a)D = 30 + 1,5 (c= 1 % dans le chloroforme); Analyse: C 28 H 3403 Calculé: C % 80,34 H % 8,19 Trouvé: 80,4 8,3 La 11-( 3-méthoxyphényl) 173-hydroxy 17 x(prop-1-ynyl)estra 4,9-dièn-3-one utilisée au départ de l'exemple 6 a été préparé comme suit: a) 3,3-éthylène dioxy 1153-( 3-méthyloxy phényl) 17 a(prop-1- ynyl) estra 9-èn 5 a,175-diol. On agite à 20 C pendant 15 minutes un mélange sous azote de 33,8 cm 3 de solution à 0,8 M de bromure de 3-méthyl- oxy phényl magnésium dans le tétrahydrofurane et de 285 mg de chlorure cuivreux puis ajoute en 15 minutes 3,3 g de 3,3-éthylène dioxy 5 O,10 aépoxy 17 a(prop-1-ynyl) estr 9 ( 11) en 173-ol dans 33 cm 3 de tétrahydrofurane Après quelques minutes on rajoute 33 cm 3 de tétrahydrofurane Après une heure 73 - d'agitation à -20 C on verse dans un mélange de 15 g de chlorure d'ammonium dans 200 cm 3 d'eau glacée On agite une demi-heure, extrait trois fois à l'éther et lave à l'eau. On sèche et porte à sec sous pression réduite On obtient 5,3 g de produit brut que l'on chromatographie sur 500 g de silice (éluant: chlorure de méthylène-acétone 95/5 à 1 % de triéthylamine). On isole 2,7 g de produit attendu, Rf = 0,30. On recristallise 200 mg de produit dans le mélange chlorure de méthylèneéther isopropylique et obtient 165 mg de produit sous forme de cristaux blancs, F = 228 C. Analyse: C 30 H 3805 Calculé: C % 75,28 H % 8,0 Trouvé: 75,3 8,1 b) 17 P-hydroxy 11 P-( 3-méthyloxy phényl) 17 a-(prop-1ynyl) estra 4,9-dièn 3-one. On porte à reflux sous agitation pendant une heure trente minutes un mélange de 2,5 g de 3,3-éthylène dioxy 113-( 3- méthyloxy phényl) 17 a-(prop-1 (ynyl) estra 9-èn 5 c, 170-diol dans 125 cm 3 d'éthanol à 95 et 2,5 g de résine Redex. Après refroidissement on filtre la résine et rince abon- damment avec de l'éthanol à 95 . On porte le filtrat à sec sous pression réduite et obtient 2,38 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant: éther de pétrole-acétate d'éthyle 3/2) On isole 1,75 g de produit amorphe que l'on recristallise dans un mélange éther-cyclohexane On essore, rince aucyclohéxane, sèche sous vide et obtient 1,42 g de produit attendu, F = 164 C. Analyse: C 28 H 3203 Calculé: C % 80,73 H % 7,74 Trouvé: 80,7 7, 9 EXEMPLE 7:'113-( 4-diméthylamino phényl) 17 c-(prop-1-ynyl) isoxazolo /4,5-b/ estra 4,9-dièi-17-ol. On ajoute 350 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine à une solution de 1,2 g de 17 P-hydroxy 2-hydroxyméthylène 111-( 4- diméthylamino phényl) 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one dans 6 cm 3 de tert-butanol et porte 10 minutes au reflux. On refroidit, dilue le mélange à l'eau et extrait au chlorure de méthylène La phase organique lavée, séchée est évaporée sous pression réduite On obtient 1,23 g de produit brut que l'on chromatographie sur 90 g de silice (éluant: 74 2528434 êtner de ' ro "o ',/ i) On oe cnt '755 mg d- pur. EXEMPLE 8 2-cyano 1 'i k 4-dityi 'o 'm 1 D minutes dans une solution ul 1, g dce produit prepare l-xemple 7 dans, i, O rm 3 me'arn'i puis ajoute 3 cm 3,ie potasse normale. On abandone 1 S I luu -,' at i température ambiante pendant 3 heures " a ntrait au chlorure de methylène, lave is:nase ': U d leau, sèche puis évapore sous pression rúduit-e On obtient 1,19 g de produit attendu que l'on chromatographie sur 80 g de silice (éluant: éther- éther de pétrole 7/3) On obtient 685 mg de produit attendu. Analyse: C 30 H 3402 N 2, 0,25 H 20 Calculé: C % 78,48 H % 7,57 N % 6,10 H 20 %: i % Trouvé: 78,2 7,6 5,9 H 20 = 0,8 % EXEMPLE 9: 2,2-dicyano 11-ino phényl) 176- hydroxy 17 c E-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one. On introduit sous argon 4,4 cm 3 d'une solution 1,6 M de butylithium dans l'hexane dans 10 cm 3 de tétrahydrofurane anhydre On refroidit à -700 C et ajoute une solution de 1,15 cm 3 de N-cyclohéxyl isopropylamine dans 15 cm 3 de tétrahydrofurane anhydre. On refroidit la solution ainsi obtenue à -70 C et ajoute 1,290 g de 173-hydroxy 11-( 4-diméthyl aminophényl) 17 c-(prop- 1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one en solution dans 12 cm 3 de tétra- hydrofurane On obtient la solution A. On refroidit à -600 C une solution de 2,55 g de cyanure de tosyle dans 15 cm 3 de tétrahydrofurane et ajoute goutte à goutte la solution A obtenue ci-dessus On laisse réagir minutes à -600 C puis laisse revenir à température ambiante. On verse dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle La phase organique est lavée, séchée et évaporée sous vide On obtient 2,85 g de produit quel'on chromatographie sur 80 g de silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 4/1) On obtient 1,06 g de produit attendu que l'on recristallise dans un mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique On obtient 774 mg de produit pur F = 2650 C. - Analyse: C 31 H 33 N 302 Calculé: C % 77, 63 H % 6,93 N % 8,76 Trouvé: 77,6 7,0 8,7 EXEMPLE 10: 17 r-hydroxy 113-( 4-diméthylamino phényl) 17 c- (prop-1-vnyl) estr 5 ( 10) en-3-one. On ajoute 15 cm 3 de tétrahydrofurane anhydre et 2,5 cm 3 de tert-butanol dans 40 cm 3 d'ammoniac liquide refroidi à -60 C On ajoute ensuite 2,15 g de 173-hydroxy 11 X-( 4- diméthylamino phényl) 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one. Après dissolution, on introduit 80 mg de lithium en 6 fractions en l'espace de 30 minutes Après 30 minutes supplémentaires on retire le bain réfrigérant et fait couler lentement 40 cm 3 de solution aqueuse à 100 g/l de chlorure d'ammonium On agite 30 minutes à température ambiante puis extrait à l'acétate d'éthyle La phase organique est lavée avec une solution de chlorure d'ammonium, sèchée et évaporée à sec. Le produit obtenu, 2,3 g est chromatographié sur 90 g de gel de silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 4/1) On obtient 1,67 g de produit attendu Un échantillon analytique est préparé par nouvelle chromatographie sur silice (éluant: éther éthylique-heptane 2/1) (a)D = 68,5 + 2 z= 1 % dans le chloroforme). Analyse: C 29 H 37 N 02 Calculé: C % 80,7 H % 8,64 N % 3,25 Trouvé: 80,6 8,90 3,05 EXEMPLE 11: 115-( 4-diméthylamino phényl) 3 méthoxy 17 ç- prop-1-ynyl estra 1,3,5 ( 10) trien-17 P-ol. On ajoute en une seule lois 0,06 cm 3 de sulfate de méthyle à une solution maintenue à la température d'un bain de glace et constituée de 215 mg de 115-( 4-diméthylamino phényl) 17 c- (prop-1-ynyl) estra 1,3,5 ( 10) trien 3,17-diol préparé à l'exemple 2 dans 6 cm 3 de soude 0,1 N et 6 cm 3 d'acétone. On supprime le bain de glace et agite 2 heures 30 On dilue par 30 cm 3 d'acétate d'éthyle, décante, lave à l'eau salée, sèche puis élimine les solvants et obtient 155 mg de produit que l'on chromatographie sur gel de silice (éluant: éther de pétrole-acétate d'éthyle 3/2) après dissolution dans le *chlorure de méthylène. On obtient 120 mg de produit attendu, Rf = 0,4 76 2528434 76 - EXEMPLE 12: 17-acétoxy 11 P-( 4-diméthylamino phényl) 3-méthoxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 1,3,5 ( 10) triène. On ajoute sous agitation 0,08 cm 3 de sulfate de méthyle à une solution maintenue sous azote de 330 mg de 17 P-acétoxy 113-( 4-diméthylamino phényl) 17 a-(prop-1-ynyl) estra 1,3,5 ( 10) trien-3-ol préparé à l'exemple 2 dans 1,65 cm 3 d'acétone; 0,33 cm 3 d'eau et 0,42 cm 3 de soude 2 N On agite une heure puis dilue le milieu réactionnel avec de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle On sèche Ja phase organique et évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 4/1) On obtient 220 mg de produit attendu. Etude pharmacologique des produits de l'invention I/ Etude de l'activité des produits de l'invention sur les récepteurs hormonaux: Récepteur minéralocorticoide du rein du rat: Des rats mâles Sprague-Dawley EOPS, pesant 140 à 160 g, surrénalectomisés depuis 4 à 8 jours sont sacrifiés et leurs reins sont perfusés in situ avec 50 ml d'un tampon Tris l Om M Saccharose 0,25 M, HC 1 p H 7,4 Les reins sont ensuite pré- levés, décapsulés et homogénéisés à O C à l'aide d'un Potter teflonverre ( 1 g de tissu pour 3 ml de tampon) L'homogénat est centrifugé pendant 10 minutes à 800 g à O O C. Afin d'éliminer la fixation de l'aldostérone tritiée sur le récepteur glucocorticoide, le 11 i, 17 S dihydroxy 21- méthyl pregna 1,4,6-trien 20-yn 3-one stéroide se fixant uniquement sur le récepteur glucocorticoide est additionné au surnageant à la concentration finale de 10 6 M Ce surna- geant est ultracentrifugé à 105 000 g pendant 60 minutes à O C Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu sont incubées à O C avec une concentration constante (T) d'aldostérone tritiée en présence de concentrations croissantes ( 0-2500. -9 M) d'aldostérone froide ou du produit froid à étudier. Après un temps (t) d'incubation, la concentration d'aldo- stérone tritiée liée (B) est mesurée par la technique d'ad- sorption au charbon-dextran. Récepteur androgène de la prostate de rat Des rats mâles Sprague Dawley EOPS de 160 à 200 g sont 77 2528434 castrés 24 heures après la castration, les animaux sont sacrifiés, les prostates sont prélevées, pesées et homogé- néisées à O C à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une so- lution tamponnée TS (Tris 10 m M, saccharose 0,25 M, HC 1 p H 7,4) ( 1 g de tissu pour 5 ml de TS) L'homogénat est ensuite ultracentrifugé ( 1050 o 00 g pendant 60 minutes) à 0 C Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à O C pendant un temps E d'incubation avec une concentration constante (T) de testostérone tritiée en présence de concen- trations croissantes ( O 1000 10 9 M), soit de testostérone froide, soit du produit à tester La concentration de tes- toetérone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon-dextran. Récepteur Progestogène de l'utérus de lapine: Des lapines impubères d'environ 1 kg reçoivent ine application cutanée de 25 gg d'estradiol 5 jours après ce traitement, les animaux sont sacrifiés, les utérus sont pré- levés, pesés et homogénéisés à O C,à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris 10 m M, saccharose 0,25 M, HC 1 p H 7,4) ( 1 g de tissu pour 50 ml de TS) L'homogénat est ensuite ultracentrifugé ( 105 000 g x mn) à O C Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à O C pendant un temps t, avec une concentration constante (T) de Produit R tritié ( 17,21-diméthyl 19-nor-4,9- pregnadiène-3,20-dione) en présence de concentrations crois- santes ( O 2 500 10 9 M) soit de R froid, soit de proges- térone froide, soit du produit froid à tester La concentra- tion de R tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon dextran. Récepteur glucocorticoide du thymus de rat: Des rats m'les Sprague Dawley EOPS de 160 à 200 g sont surrénalectomisés 4 à 8 jours après cette ablation, les ani- maux sont sacrifiés, et les thymus sont prélevés et homogé- néisés à O C dans un tampon Tris 10 m M, saccharose 0,25 M, dithiothreitol 2 m M, HC 1 p H 7,4, à l'aide d'un Potter poly- tétrafluoroéthylène-verre ( 1 g de tissu pour 10 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé ( 105 000 g x 90 mn) à O C Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incu- bées à O C pendant un temps (t) avec une concentration cons- tante (T) de dexaméthasone tritiée en présence de concentra-: 78 2528434 tions croissantes ( O S i i O-9 M) soit de ex as e fzoide, soit du produiz frois Ta r La r__ tt 9,r, J la dexaméthasone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon- dextran. Des souris femeles impu e es de ln ' 2 ' j _at sacrifiées, ie ULULA - de tissu pour 25 mal C& -, L tm'zrat est ensuite ultra- ie.ntrifugé 5 ( lro O' " es aliquotes du sur- nageant ainsi obtenu, sont nchbesà O O C ou à 250 C pendant un temps (t) avec une concentration constante (T) d'estradiol 1 j 5 tritié en présence de concentrations croissantes (O 1 000. 109 M) soit d'estradiol froid, soit du produit froid à tester. La concentration d'estradiol tritié lié (B) est ensuite mesu- rée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon-dextran. Calcul de l'affinité relative de liaison Le calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) est identique pour tous les récepteurs. On trace les 2 courbes suivantes: le pourcentage de l'hormone tritiée liée B en fonction du logarithme de la T concentration de l'hormone de reférence froide et B en fonc- T tion du logarithme de la concentration du produit froid testé. On détermine la droite d'équation I 50 = (B max +B min)/2. T T B B max = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incu- T bation de cette hormone tritiée à la concentration (T). B B min = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incu- T bation de cette hormone tritiée à la concentration (T) en présence d'un grand excès d'hormone froide ( 2500 10 9 M). Les intersections de la droite I 50 et des courbes per- mettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référen- ce froide (CH) et du produit froid testé (CX) aui inhibent de 50 % la liaison de l'hormone tritiée sur le récepteur. 79 - L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminée par l'équation (CH) ARL = 100 _ (CX) Les résultats obtenus sont les suivants: *: Le produit présente une affinité pour le récepteur. Conclusion Les produits étudiés,particulièrement le produits des exemples 2 et 5 présentent une affinité très marquée pour les récepteurs glucocorticoide et progestogène, ainsi qu'une affinité modérée pour le récepteur androgène. Des résultats obtenus on peut conclure que les produits peuvent présenter des activités agonistes ou antagonistes des glucocorticoides, des progestogènes et des androgènes. I/Activités antiglucocorticoide La technique utilisée découle de la méthode décrite par Dausse et Coll dans Molecular Pharmacology 13, 948 955 ( 1977) ("the relationship beetween glucocorticoid structure Temps d'incubation Minéralo Pro Gluco- \à O C corticoide Androgène gestogène corticolde Estrogène Produit 5 H des exemples 1 H 24 H 1/ 24 H 1/2 H 4 4 24 H 2 H ( 250 C) I 2 ( 17 OH) 0,2 2 ( 17 OAë) ( 2 a) ( 0,1 ( 23) 9 1,5 2528434 and effects upon Thymocytes"), pour des thymocytes de souris. Des thymocytes de rats surrénalectomisés sont incubés à 37 QC pendant 3 heures, dans un milieu nutritif renfermant 5.10 8 M de dexaméthasone en présence ou non d'un produit à étudier à différentes concentrations On ajoute l'uridine tritiée, et poursuit l'incubation pendant une heure On re- froidit les incubats, les traite avec une solution d'acide "; trichloroacétique à 5 %, les filtre sur papier Whatman GF/A, les lave trois fois à l'aide d'une solution d'acide trichlo- roacétique à 5 % On détermine la radioactivité retenue par le filtre. Les glucocorticoides et en particulier la dexaméthasone provoquent une diminution de l'incorporation d'uridine tri- tiée Les produits des exemples 1, 2, 5 et 10 s'opposent à cet effet. 5.10 a Dexaméthasone % d'inhibition de Produit de + produit à tester à l'effet de la l Iexem)le la concentration de: Dexaméthasone 81 - -8 m 7 m -6 m -8 m 7 m -6 m -8 m 7 m -6 m -8 m -7 m -6 m -8 m -7 m -6 m -8 m -7 m -6 m -8 m -7 m -6 m -8 m -7 m -6 m -8 m -7 m -6 m -8 m -7 m -6 m -8 m - 7 m -6 m -8 m -7 m -6 m 2 ( 17 OH 2 ( 17 O Ac) ( 2 a) ( 2 P) 7 - e - 6 - 6 ( 170 c propé- nyle) gi O *: A la dose de 10 -6 M l'inhibition de lleffet de thasone a été totale. la déxamé- $ 2 528434 il a par; 11 i Pir o;, 'Is produits testés ne provoquent aucun effet du type u- corticolde aux doses -provoquant l'êffet an-tagoniste. co nclus ion Les produits etudies p st-ut c V- ui C ticolde très m rci c 4 e 4:'r V Dourw 7 S 'int 4 iucocor ticolde. SLOMPO Sitionsjarncuite on a préparé das r-'z;ndant à la formnule sui- vante Produit de Il xemple 50 mg Excipient (tal c, amnidon, znrate de magnésien) g.s pour un comprimé termilié; 120 mng 83 - REVENDICATIONS 1 ) Les produits de formule générale I R 2 (T) dans laquelle R 1 représente un radical organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, R 2 représente un radical hydro- carboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, X représente lereste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'une insaturation, les cycles A et B ayant l'une des structures suivantes a) Soit A et B représentent le groupement: R' dans lequel R' et R" identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical nitrile ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone étant entendu que l'un au moins des radicaux R' ou R" ne représente pas un atome d'hydrogène; b) Soit A et B représentent le groupement Re dans lequel Re représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical acyle c) Soit A'et B représentent le groupement: 84 - d) Soit A et B représentent le groupement dans lequel Ra représente un radical NR'a _N a > R"a dans lequel R'a et R"a représentent soit un radical alkyle ayant de I à 4 atomes de carbone, soit R'a et R"a représentent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle à 5 ou 6 cha nons comportant éventuellement un autre hétéro atome,ou Ra repré- sente un radical acyloxy, le trait ondulé signifiant que Ra peut se trouver dans la position E ou Z, e) Soit A et B représentent le groupement H A B étant entendu que lorsque A et B représentent le groupement le radical R 1 contient au moins un atome d'azote, de phosphore ou de silicium, et que lorsque A et B représentent le groupement le radical R 1 ne représente pas un radical alkylesatur linéaire, aisni que les sels d'addition des produits de formule I avec les acides. - 2 ) Les produits de formule I telle que définie à la reven- dication 1 dans laquelle X représente le reste d'un cycle de formule R 2 R t R 4 dans lequel R 2 conserve la même signification que dans la revendication 1, le trait pointillé en 16-17 symbolise la présence éventuelle d'une double liaison, Y représente un radical Il r c C dans lequel N représente le nombre I R 6 l n 1 ou 2, R 5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical aryle renfermant de 6 à 14 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, R 6, identique ou différent de R 5 peut prendre l'une des valeurs indiquées pour R 5 et peut également représenter un radical hydroxyle, Rl et R 4 identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux OH, Oalc 4, 0-CO-alc 5 dans lesquels alc 4 et alc 5 représentent un radical alkyle renfermant de I à 8 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, soit un radical -L-CH 20 H, soit un radical -COCH 20 C Oalc 6, dans lequel alc 6 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone éventuel- lement substitué ou un radical aialkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical CO-C 02 H, soit un radical CO-C 02-alc 7 dans lequel alc 7 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, H soit un radical -C=O, soit un radical -C= 0, I 8 O o.ît un radicl, -SY A dans lequel Zi rep-et 1 e r -':?me d'hydrogène, un radical alkyle ou un I avi >>cv ne L't n,,de 1 à 8 atomes de carbone et Z 2 un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, soit R et R 4 forment ensemble un radical -3 U ) Les produits de formule I telle que définie à la reven- dication 2 dans laquelle ie-cycle D ne porte pas d'insatura- tion, R 5 et R 6 représentent un atome d'hydrogène et N est égal à 1. 4 ) Les produits de formule I telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 ou 2 dans laquelle R 3 repré- sente un radical OH ou OCO alc 5 et R 4 représente un radical alkényle ou alkynyle ayant au plus 4 atomes de carbone, alc 5 gardant la même signification que dans la revendication 2. ) Les produits de formule I telle que définie à l'une quelconque des revendications I à 4 dans laquelle R 1 repré- sente un radical aryle ou aralkyle portant une fonction amine /R 7 -N R dans laquelle R 7 et R 8 représentent un radical alkyle renfer- mant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alkyle primaire, secondaire ou tertiaire renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisi dans le groupe constitué par l'oxygène, l'azote et le soufre, dont au moins un atome d'azote, ou substitué par un hétérocycle comportant au moins un atome d'azote. ) Les produits de formule I telle que définie à l'une quel- conque des revendications 1 à 4 dans laquelle R 1 représente un radical 2,3 ou 4-pyridyle, 87 _ 2528434 CH un radical -(CH 2)n-N C 3 (n 3), un radical: / CH 3 xc H 3 / \ OCH 3 un radical H NCH 3 un radical ou un radical -CH + 5 3 7 ) Les produits de formule I telle que définie à l'une quelconque des revendications I à 4 dans laquelle R 1 représente un radical thiényle, furyle, cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydro- xy, halogène, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, alkylthio éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, étant entendu que les cycles A et B ne représentent pas le groupement HO 8 ) Les produits de formule I telle que dé finie à l'une quel- conque des revendications I à 4 et 7 dans laquelle R 1 repré- sente un radical phényle substitué par un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux chloro, fluoro, méthylthio, méthylsulfonyle, méthoxy, hydroxy et allyloxy. 88 - 9 ) Les produits de formule générale I telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans laquelle les cycles A et B représentent le groupement R', I dans lequel R' et R"' sont tels que: soit R' et R" identiques représentent chacun un radical méthyle ou un radical nitrile soit l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre repré- sente un radical méthyle ou nitrile. 10 ) Les produits de formule générale I telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans laquelle les cycles A et B représentent le groupement dans lequel Ra représente un radical morpholino ou un radical acétyloxy. 11 ) Les produits de formule générale I telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 9 répondant aux formules suivantes: la 2,2-diméthyl 17-hydroxy 11 p-( 4-diméthylamino phényl) 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one, la 2,2-dicyano 11 P-( 4diméthylamino phényl) 17 P-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3one, la 2 a-méthyl 115-( 4-diméthylamino phényl) 17-hydroxy 17 a- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one, la 23-méthyl 11 P-( 4-diméthylamino phényl) 170-hydroxy 17 î- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one, la 2-cyano 113-( 4-diméthylamino phényl) 17 i-hydroxy 17 a- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one, et leurs sels. 12 ) Les produits de formule générale I telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 8 répondant aux formules suivantes: 89 - le llp-( 4-diméthylamino phényl) 17 a-(prop-1ynyl) estra 1,3,5 ( 10) triène 3,17-diol, le 173-acétoxy 11 P-( 4-diméthylamino phényl) 17 a-(prop-1- ynyl estra 1,3,5 ( 10) trièn-3-ol, le 11-( 4-diméthylamino phényl) 3méthoxy 17 c -(prop-1-ynyl estra 1,3,5 ( 10) trièn-173-ol, le 17 P-acétoxy 113-( 4-diméthylamino phényl) 3-méthoxy 17 "- (prop-1-ynyl) estra 1,3,5 ( 10) triène et leurs sels. 13 ) Les produits de formule générale I telle que définie à l'une quelconque des revendications I à 8 répondant aux formules suivantes: la 17 P-hydroxy 113-( 3-méthoxy phényl) 17 a-(prop-1ynyl) estra 5 ( 10) en-3-one, la E 173-hydroxy 113-( 3-méthoxyphényl) 17 a-(prop-1-ényl) estra 5 ( 10) en-3-one la 173-hydroxy 11-( 4-diméthylamino phényl) 17 c-(prop-1- ynyl) estr 5 ( 10) en-3-one et leurs sels. 14 ) Les produits de formule générale I telle que définie à l'une quelconque des revendications I à 8 et 10, répondant aux formules suivantes: la 2/(acétyloxy)méthylène/ 113-( 4-diméthylamino phényl) 173-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one, la 113-( 4-diméthylamino phényl) 17 p-hydroxy-2-( 4-morpholi- nylméthylène) 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one et leurs sels. ) Le produit de formule générale I telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 8 répondant à la formule: 113-( 4-diméthylamino phényl) 17 a-(prop-1-ynyl) isoxazolo /4,5b/ estra 4,9-dièn -17-ol et ses sels. ) Procédé de préparation des produits de formule générale I telle que définie à la revendication 1 caractérisé en ce que: a) pour préparer les produits de formule I'A -J Lu YJ R'1 ', / R,", Pli d is laquelle R R Or u,- rr+ m ême si'r"-? qu'à la revendication v e R', et R" 1 sont tels aue, ou bien R? 1 et R"i représentent *?cln ain d Ic l alkyle ou bien 'iun représente un atome -d'd;,:-e et lautre représente un radical alkyle ou h '' ? o, p- sentent chacun un radical nitrilu L _; un radical alkyle et l'autre un radical nirile 1 N souiet un produit de formule II: R R 2 (II) dans laquelle R 1, R 2 et X conservent la même signification qu'à la revendication 1, d'abord, éventuellement à l'action d'un réactif de protection des groupements fonctionnels puis à l'action d'une base forte et ou bien d'un halogénure d'alkyle ou bien du cyanure de tosyle, ou bien d'abord à l'action d'un halogénure d'alkyle puis du cyanure de tosyle, puis élimine si nécessaire le groupement protecteur; b) pour préparer les produits de formule IB R 1 R (IB) Re O dans laquelle R 1, R 2 et X conservent la même signification qu'à la revendication 1, on soumet un produit de formule II à l'action d'un agent d'aromatisation puis de saponifica- tion, puis éventuellement à un réactif d'alkylation ou d'acylation; c) pour préparer les produits de formule IC s^ 9 RL Qh 2 91 - (IC) dans laquelle R 1, R 2 et X conservent la même signification qu'à la revendication 1, on soumet un produit de formule II à l'action d'un agent réducteur; d) pour préparer les produits de formule ID Ra,,,, (ID) dans laquelle R 1, R 2, X et Ra conservent la mêm Q signification qu'à la revendication 1, on soumet un produit de formule II à l'action d'un réactif de formylatiôn pour obtenir un produit de formule III R 2 9 'tH (Y _ > * | > À ( E) -92 dans laquelle R 1, R 2 et X conservent la même signification qu'à la revendication 1, on fait agir l'hydroxylamine sur un produit de formule III; f) pour préparer les produits de formule I"A R 2 Ri A NC (Wl A) dans laquelle Rf représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R 1, R 2 et X conservent la même signification qu'à la revendication 1, on fait agir une base sur les produits de formule IE pour obtenir les produits de formule l'A dans laquelle Rf représente un atome d'hydrogène et si désiré l'on soumet les produits ainsi obtenus à l'action d'une base - forte et d'un halogénure d'alkyle pour obtenir les produits de formule I"A dans laquelle Rf représente un radical alkyle. ) Procédé selon la revendication 16 de préparation des produits de formule I telle que définie aux revendications 4 et 6 caractérisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé décrit à la revendication 16 au départ de produits de formule II dans laquelle le substituant R 2 R R représente un radical dans lequel R 2 représente un radical méthyle, R représente un radical OH ou Ogalc 9, alc 9 étant un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R 4 représente un radical alkényle ou alkynyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone et R 1 représente un radical phényle substitué par un radical O Alc 10, Alc 10 étant un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou N a alc 11 et alc 12 étant des radicaux alkyles alc 12 ayant de 1 à 4 atomes de carbone. ) A titre de médicaments, les produits de formule I telle que définie à l'une des revendications ou 2, pharmaceutique- ment acceptables, ainsi que leurs sels d'addition avec les 93 2528434 acides pharmaceutiquement acceptables. 19 ) A titre de médicaments, les produits de formule I telle que définie à l'une quelconque des revendications 3 à 15, pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accep- tables. ) Compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, un au moins des médicaments selon l'une des revendi- cations 18 ou 19. 21 ) A titre de produits industriels nécessaires à la prépa- ration des produits de formule I, telle que définie à la revendications 1, les produits de formule générale III R R dans laquelle R 1, R 2 et X conservent la même signification qu'à la revendication 1.