FR 2523977 A1 19830930 FR 8204894 A 19820323 La présente invention concerne un procédé de préparation de la 19- norandrostènedione et des composés intermédiaires clés utilisés dans ledit procédé La 19- norandrostènedione est un 19-norstéroide qui répond à la formule I suivante: o I De nombreux procédés de synthèse de 19-nor- stéroides ont été publiés au cours des 20 dernières années tant dans la littérature des stéroides que dans celle des brevets. L'utilisation du réactif de Grignard du propylène- cétal de la 5-bromopentane-2-one comme source de cinq des six atomes de carbone du noyau A d'un stéroïde est décrite par L Velluz et collaborateurs dans Angew Chem, édition internationale, 4, 181 ( 1965) D'autres exemples de l'uti- lisation de ce réactif de Grignard et certaines des autres étapes réactionnelles utilisées dans le procédé de l'inven- tion sont décrits par M E Jung dans Tetrahedron, 32, 3 ( 1976) Le réactif de Grignard est également mentionné dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 413 314. La préparation d'une cétone par une réaction de Grignard portant sur un anhydride mixte a été décrite par Mukaiyama et collaborateurs dans Chem Lett 663, 687 ( 1974) et par Terasawa et collaborateurs dans Tetrahedron, 33, 595 ( 1977). Certains des 19-norstéroides de formules II et III suivantes: Il o III dans lesquelles A est un groupe alkylidène ayant 2 à 6 atomes de carbone ou le groupe o-phénylène, sont connus dans l'art antérieur et sont utilisés dans le procédé de la présente invention. Le composé III dans lequel A est le groupe éthylène est décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Améri- que No 3 646 151 Les composés III et II dans lesquels A est le groupe éthylène sont décrits dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DOS N O 2 449 031 (Août 1976) Le composé III est révélé d'une manière géné- rale et le composé II est suggéré d'une manière générale dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 4 024 166. Le procédé de préparation de la 19-norandrostène- dione à partir du composé III est révélé dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 4 024 166 précité Des composés de formules III et IV: o r III o I.IV dans lesquelles A est le groupe éthylène, sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 4 158 012. Le procédé de la présente invention peut être illustré par le schéma A suivant: I 0 t IA A ÀRBW O V VWSHDS Il ZZ 6 úZSZ c Hoaw î Z ade 13 OD'e'PN Ai -r% Sur ce schéma, R est choisi dans le groupe comprenant un radical alkyle tertiaire, phényle ou phényle substitué, A a la définition donnée ci-dessus et X est un halogène tel que le radical chloro ou bromo. L'expression "phényle substitué" utilisée dans le présent mémoire désigne un groupe phényle substitué par un à trois groupes choisis entre l'hydrogène et des radi- caux alkyle en C 1 à C 6, alkoxy en C 1 à C 5, bromo, chloro, fluoro, iodo, nitro et dinitro. Un groupe alkylidène de 2 à 6 atomes de carbone comprend, par exemple, les groupes éthylène, 1,3-propylène, 2,3-butylène et 2,2-diméthylpropylène. Un groupe alkyle tertiaire de 4 à 6 atomes de carbone comprend, par exemple, les groupes tertio-butyle, '2,2-diméthylbutyle et 2-éthyl-2-méthylpropyle. Le terme "halogéno" désigne les radicaux bromo et chloro. Dans l'étape 1, l'anhydride mixte V est amené à réagir avec le réactif de Grignard VI préparé à partir du cétal de formule IX (voir schéma C) La réaction est conduite en présence ou en l'absence d'un solvant à des températures comprises entre O et -90 pendant une période de 1 à 10 heures Des solvants qui peuvent être utilisés comprennent le tétrahydrofuranne, des éthers tels que l'éther de diéthyle et des hydrocarbures tels que le ben- zène et le toluène Les plages appréciées de températures et de durées de réaction sont, respectivement, de -30 à -80 'C et de 3 à 4 heures Il s'agit d'une étape clé du procédé, attendu qu'elle permet la préparation du composé IV en de forts rendements. On peut utiliser la trione IV dans l'étape 2 sans la séparer du mélange réactionnel, ou bien on peut l'utiliser après l'avoir séparée du mélange Des procédés classiques de séparation tels qu'une cristallisation, une évaporation et/ou une chromatographie peuvent être utilisés. Il est préférable de ne pas séparer la trione IV du mélange avant de l'utiliser dans l'étape 2. " i 252397 ? 7 L'anhydride mixte V peut être préparé conformé- ment au schéma B suivant: SCHEMA B ou S j F R Coo 'I HO O 0 0 +R Ci 0 0 ' ' 00 R O HO VII VIII V Sur ce schéma, R a la définition donnée ci- dessus. On conduit cette réaction en présence ou en l'absence d'un solvant et d'un accepteur d'acide à une température comprise entre O et - 60 C pendant une période d'environ 0,5 à 3 heures Des solvants qui peuvent être utilisés comprennent le tétrahydrofuranne, l'éther de diéthyle, le dioxanne et le toluène Le solvant de choix est le tétrahydrofuranne Des accepteurs d'acides compren- nent des trialkylamines telles que la triéthylamine, la triisopropylamine et une amine hétérocyclique telle que le produit connu sous le nom de "dabco" L'accepteur d'acide que l'on préconise est la triéthylamine Les plages appréciées de températures et de durées de réaction vont, respectivement, de -20 à -30 C et de 0,5 à 1 heure Les matières de départ VII et VIII sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparées par des procédés bien connus dans la pratique On renvoie par exemple au brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 026 729. On prépare le réactif de Grignard VI en faisant réagir le 1-halo O géno-L 4-( 2,2-diméthylpropylène)-céta 17-pentane avec des copeaux de magnésium et du 1,2-dibrométhane en présence ou en l'absence d'un solvant à des températures d'environ -20 à + 30 O C pendant une période d'environ 1 à 24 heures Des solvants qui peuvent être utilisés comprennent le tétra- hydrofuranne, le tétrahydropyranne et des mélanges de ces éthers avec des solvants hydrocarbonés tels que le benzène ou le toluène Le solvant de choix est le tétrahydrofuranne. Le cétal IX peut être préparé à partir de 2- acétylbutyrolactone, composé disponible dans le commerce, conformément au schéma C suivant: SCHIEMA C A 0 O O O OH O II II II H l X A\_OH HX 1 L 2 non isolé H+IX a b dans lequel A est un groupe alkylidène ayant 2 à 6 atomes de carbone et HX est un acide halogénhydrique, par exemple l'acide bromhydrique ou l'acide chlorhydrique. Dans l'étape (a), de la 2-acétylbutyrolactone est ajoutée à une solution aqueuse d'acide halogénhydrique. Les conditions de cette réaction dans laquelle l'acide bromhydrique est utilisé ont été décrites par Bacchetti et collaborateurs dans Chem Abstr 49, 8288 e ( 1955) Les conditions dans lesquelles l'acide chlorhydrique est uti- lisé sont semblables à celles qui sont décrites par G W. Cannon et collaborateurs, Org Syn Coll Vol IV, 597 ( 1963) \ Dans l'étape (b), une 5-halogénopentane-2-one est amenée à réagir avec un glycol dans des conditions acides d'une manière semblable à celle qui est décrite par Tschesche et collaborateurs dans Tetrahedron, 33, 735 ( 1977) Dans cette étape, il est préférable d'utiliser le 2,2-diméthylpropylèneglycol, attendu qu'il donne une ènedione III qui est solide et qui est donc facile à isoler à l'état de produit pur. Dans l'étape 2, la trione IV préparée dans l'étape 1 est dissoute dans un solvant et la solution est chauffée au reflux avec du carbonate de sodium aqueux pen- dant une période comprise entre 1 et 18 heures pour former l'ènedione III Des solvants qui peuvent être utilisés comprennent le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et le tertio-butanol, le solvant de choix étant le méthanol. L'ènedione III peut être séparée du mélange réactionnel par des opérations classiques telles qu'une évaporation, une cristallisation, une filtration et/ou une chromato- graphie. Dans l'étape 3, l'ènedione III est soumise à une réduction pour former la dione II Des procédés per- mettant la conduite de cette réduction sont connus dans l'art antérieur Le procédé de choix est une hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que le palladium fixé sur du carbone. Dans l'étape 4, la dione II est dissoute dans un solvant et amenée à réagir avec un acide fort pour for- mer la 19-norandrostènedione I Les conditions de cette réaction et des procédés permettant de recueillir la 19- norandrostènedione dans le mélange réactionnel sont connus dans l'art antérieur. Préparation 1 -chloropentane-2-one Ce mode opératoire est semblable à celui qui est décrit par G W Cannon et collaborateurs /Org Syn. Coll Vol IV, 597 ( 1963) 7 Un mélange de 150 ml ( 1,8 mole) d'acide chlorhydrique concentré et de 175 ml d'eau est chauffé au reflux On ajoute à ce mélange, en agitant, 107,6 ml ( 1,0 mole) de 2- acétylbutyrolactone en une période de 2 heures et 40 minutes Pendant cette période, le produit est séparé du mélange réactionnel par distillation à la vapeur Après une durée totale de réaction de 6 heures, la quantité recueillie de distillat est d'environ 450 ml On ajoute encore 200 ml d'eau au mélange réactionnel et on poursuit la distillation jusqu'à ce qu'on ne détecte plus de produit dans le distillat par chromatographie sur couche mince effectuée sur des plaques de gel de silice développées dans de l'acétate d'éthyle à 30 % dans l'hexane et visua- lisées avec un charbon à l'acide sulfurique et au sulfate cérique Le distillat (environ 500 ml) est extrait avec ml d'hexane, puis la phase aqueuse est séparée et réextraite avec 100 ml d'hexane Les deux phases organi- ques sont lavées individuellement avec une seule portion de 100 ml d'eau Les phases organiques rassemblées sont agitées au reflux et déshydratées au moyen d'un séparateur de Dean-Stark, en donnant une solution de 5-chloropentane- 2-one dans l'hexane. Préparation 2 2-( 3-chloropropyl)-2,5,5-triméthyl-1,3-dioxanne On ajoute 114,6 g ( 1,10 mole) de néopentyl-glycol à une solution dans l'hexane de 5-chloropentane-2-one pré- parée dans la Préparation 1 Après agitation au reflux pendant 22 heures, on recueille 14,0 ml d'eau ( 78 % de la théorie) et on effectue la chromatographie sur couche mince sur des plaques de gel de silice dans de l'acétate d'éthyle à 30 % dans l'hexane en effectuant la visualisation avec un charbon à l'acide sulfurique et au sulfate cérique, et l'analyse par chromatographie en phase gazeuse, effectuée sur une colonne de 1,83 mètre, à 20 % de SE 30, à 148 ,indique que la cétalisation est totale On désactive le mélange réactionnel par l'addition de 0,5 ml de triéthylamine, puis on le laisse refroidir à 25 Un peu de glycol n'ayant pas réagi précipite Le mélange réactionnel est lavé avec 150 ml de carbonate de sodium aqueux à 2 %, deux portions de 100 ml d'eau et finalement 100 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 2 % La phase organique est ensuite concentrée à 40 sur un évaporateur rotatif jusqu'à poids pratiquement constant en donnant 182,3 g d'une huile incolore Une simple distil- lation de ce résidu donne 162,0 g (rendement chimique de 78,4 % à partir de la lactone) de 2-( 3-chloropropyl)-2,5,5- triméthyl-1,3-dioxanne pur: Eb 108 /5 mm-111 /3 mm; résonance magnétique des protons (CD C 13) 63,45 (m, 6, -CH 2 Cl+CH 2-O), 1,91 (m, 4, -CH 2-), 1,36 (s, CH 3 C), 1,03 et 0,87 ppm (s, 6, gém-diméthyle). Préparation 3 Réactif de Grignard préparé à partir du propylène-cétal de la 5-bromopentane-2-one Le 2,2-diméthylpropylène-cétal de la 5-bromo- pentane-2-one est préparé par un procédé très semblable à celui qui est décrit par R Tschesche et collaborateurs / Tetrahedron, 33, 735 ( 1977)_ 7 On ajoute à 2,92 g de copeaux secs de magnésium en suspension dans 55 ml de tétrahydrofuranne anhydre à O C, 1,5 ml de 2,2-diméthvl- propylène-cétal de 1-bromopentane-4-one sous la forme d'une solution à 89 % dans le cyclohexane et on élève lentement la température, puis on ajoute, à 20 , 0,1 ml de 1,2-dibrométhane On note une élévation de température de 14 On ajuste la température à 22 et on ajoute goutte à goutte en 6 minutes le reste des 10,0 ml du bromocétal. On maintient la température entre 20 et 26 et,après agita- tion pendant une demi-heure, le chromatographe sur couche mince d'un échantillon désactivé à l'acétone montre qu'il ne reste pas de bromocétal Le poids de cette suspension de couleur grise est d'environ 98 g après rinçage avec une quantité additionnelle de tétrahydrofuranne Un titrage du réactif de Grignard montre un titre de 0,55 m. Préparation 4 Réactif de Grignard préparé à partir de 2-( 3-chloropropyl)- 2,5,5-triméthyl-1,3-dioxanne Un échantillon de 2,0 g ( 82,3 milli-atomesgrammes) de copeaux de magnésium est séché pendant la nuit à 40 sous une atmosphère d'azote anhydre On ajoute environ 70 ml de tétrahydrofuranne (fraîchement distillé sur de l'hydrure de calcium) et on élimine environ 20 ml par distillation à la pression atmosphérique A ce stade, on ajoute 2 ml de 2-( 3-chloropropyl)-2,5,5-triméthyl-1,3- dioxanne et 0,40 ml ( 4,4 mmoles) de 1,2-dibrométhane et au bout d'environ 20 mi- nutes d'agitation au reflux, la réaction de Grignard semble s'amorcer On ajoute goutte à goutte en 10 minutes le reste des 12,04 ml ( 60 mmoles) de 2-( 3-chloropropyl)-2,5,5-tri- méthyl-1,3-dioxanne et on agite la suspension au reflux. Un léger dégagement de chaleur est observé au cours de la formation du réactif de Grignard Après reflux pendant 1 heure, la chromatographie sur couche mince révèle l'absence de tout 2-( 3-chloropropyl)-2,5,5-triméthyl1,3-dioxanne restant On laisse refroidir la suspension de couleur grise, puis on la filtre dans une enceinte anhydre dans une fiole équipée d'un capuchon à sérum Les sels sont lavés avec environ 2 ml de tétrahydrofuranne anhydre et le filtrat et la liqueur de lavage rassemblés pèsent 58,5 g Le titrage du réactif de Grignard obtenu à partir du 2-( 3-chloropropyl)- 2,5,5-triméthyl-1,3-dioxanne montre que la solution a un titre de 0,872 m (rendement chimique 85 %). Préparation 5 Anhydride V mixte Un échantillon de 7,15 g ( 30 mmoles) de dicéto- acide est séché à 45 pendant la nuit sous une atmosphère d'azote anhydre Environ 80 ml de tétrahydrofuranne anhydre sont ajoutés et environ 10 ml sont éliminés par distilla- tion à la pression atmosphérique Ces opérations sont des- tinées à assurer l'obtention d'une solution dépourvue d'oxy- gène et d'eau La solution est refroidie à -38 et addition- née de 5,02 ml ( 36 mmoles) de triéthylamine, puis additionnée goutte à goutte de 4,19 ml ( 34 mmoles) de chlorure de piva- loyle en 1 minute Un précipité de chlorhydrate de triéthyl- amine se forme immédiatement et, après agitation de cette suspension à environ -30 pendant 20 minutes, la température est ajustée à -74 . Préparation 6 Trione IV On ajoute à la suspension ci-dessus 45 ml ( 38 mmo- les) du réactif de Grignard obtenu dans la préparation 4, goutte à goutte en 4 heures entre -71 et -75 La réaction est désactivée avec 100 ml de chlorure d'ammonium aqueux à 3 %, sous agitation Après extraction avec des portions de 150 ml et de 100 ml de chlorure de méthylène, les phases organiques (inférieures) rassemblées sont lavées avec 150 ml d'eau, puis concentrées à l'évaporateur à 40 en donnant un résidu incolore de point d'ébullition élevé, principale- ment formé de trione IV. Préparation 7 Enedione III Le résidu de la trione IV obtenue dans la Prépa- ration 6 est repris dans 50 ml de méthanol et la solution est agitée au reflux modéré sous atmosphère d'azote pendant minutes On ajoute ensuite 1, 01 ml de solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et on agite le mélange au reflux pendant 16 heures La chromatographie sur couche mince montre la transformation totale de la trione IV en ènedione III On laisse refroidir le mélange réactionnel à 25 et on l'ajoute à 150 ml d'eau et 10 ml d'une solu- tion saturée de chlorure de sodium On extrait le mélange avec deux portions de 100 ml de chlorure de méthylène et on rince successivement chaque phase organique avec 100 ml d'eau Les phases organiques rassemblées sont concentrées à l'évaporateur rotatif jusqu'à poids constant en donnant 13,70 g de composé III huileux incolore; UV max (Et OH) 248 nm (s = 9270) En utilisant une valeur S de 14 470 pour le composé III pur, cette huile représente un rendement chimique de 78 % de composé III à partir du dicéto-acide. Préparation 8 Cristallisation du composé III L'ènedione III brute obtenue dans la Préparation 7 dans un essai portant sur 30 mmoles (rendement 77 % sur la base de l'analyse ultraviolette) est reprise dans 50 ml d'hexane à 50 On obtient par lent refroidissement et ensemencement des matières solides qui, après agitation à -15 pendant 15 minutes, sont recueillies par filtration. Les matières solides sont lavées avec 50 ml d'hexane à -15 et séchées sous vide à 45 pendant 16 heures en donnant 7,54 g (rendement 67 % à partir du dicéto-acide) de composé III donnant une seule tache dans la chromatographie sur couche mince; point de fusion -90-91 Par recr 1stallisa- tion d'un échantillon dans du méthanol aqueux à 40 %, on obtient le composé III sous la forme d'une substance solide fondant à 92-93,5 ; résonance magnétique des protons (CD Cl 3) 63,50 (s, 4, -CH 2-O), 1,40 (s, 3, CH 3 C /), 1,04 (s 3, C 13 Me) et 0,96 et 0,94 ppm (s, 6, gémdiméthyle); UV max (Et OH) 248 nm (s = 14 470). Préparation 9 Une portion aliquote de 5,50 g du composé III venant de la Préparation 7 dans 35 ml de méthanol contenant 200 mg de palladium à 5 % fixé sur du carbone (humidifé à 50 % d'eau) et 27 mg d'hydroxyde de potassium sont hydro- génés à 13-22 à la pression atmosphérique pendant 112 heures. La chromatographie sur couche mince indique que la réduction est terminée Le catalyseur est enlevé par filtration et lavé au méthanol. Exemple 1 19-norandrostènedione La matière brute de la Préparation 9 est agitée au reflux sous atmosphère d'azote pendant 5 minutes Ensuite, 1,0 ml d'acide chlorhydrique 6 N est ajouté et pendant la période d'agitation subséquente de 4 heures, la solution est lentement concentrée par distillation à un volume d'environ ml La chromatographie sur couche mince indique que la réaction est achevée On ajuste la température à 500 et on introduit des germes cristallins Des matières solides se forment lentement et au bout de 15 minutes, on ajoute 20 ml d'eau On laisse reposer la suspension à 10 pen- dant 30 minutes On recueille les matières solides par fil- tration, on les lave avec 10 ml de méthanol aqueux à 60 % froid et on les sèche sous pression réduite à 50 pendant la nuit pour obtenir 1,99 g de 19-norandrostènedione (ren- dement 61 % à partir du dicéto-acide), point de fusion 166-168 . " 523977 REVENDICATIONS 1 Procédé perfectionné de préparation de la 19-norandrostènedione, qui comprend: (a) la transformation d'un composé de formule: IV en un composé de formule: III (b) la réduction du composé produit dans l'étape (a) pour former un composé de formule: 3/ O X II et (c) la transformation du composé formé dans l'étape (b) en 19norandrostènedione, caractérisé en ce que le perfectionnement consiste à préparer le composé mis à réagir dans l'étape (a) par réaction d'un composé de formule: O o V 1 O dans laquelle R est un groupe phényle, phényle substitué ou alkyle tertiaire ayant 4 à 6 atomes de carbone; avec un réactif de Grignard de formule: Mg X dans laquelle X est le brome ou le chlore. 2 Procédé suivant la revendication 1, carac- térisé en ce que l'étape perfectionné est conduite en pré- sence d'un solvant à une température comprise entre 0 et -90 pendant une période de 1 à 10 heures. 3 Un composé utile dans l'étape (a) du procédé suivant la revendication 1 et répondant à la formule X -0 " IV 4 Un composé utile dans l'étape (b) du procédé suivant la revendication 1 et répondant à la formule: III Un composé utile dans l'étape perfectionnée du procédé suivant la revendication 1 et répondant à la formule: l I 6 Un composé utile dans l'étape perfectionnée du procédé suivant la revendication 1 et choisi dans le groupe comprenant des composés de formule: /Mg X o X est choisi entre le brome et le chlore. 7 Un composé suivant la revendication 6, dans lequel X est le chlore, c'est-à-dire le réactif de Grignard préparé à partir du 5-chloropentane-2-one-2,2-diméthyl- propylène-cétal. 8 Composé suivant la revendication 6, dans lequel X est le brome, c'est-àdire le réactif de Grignard préparé à partir du 5-bromopcntane-2-o-ne-2,2-diméthyl- propylène-cétal. 9 Procédé de préparation du composé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un 1-halogéno-l 4-( 2,2-diméthylpropylène)-cétall-pen- tane avec des copeaux de magnésium et le 1,2-dibrométhane en présence ou en l'absence d'un solvant à des températures d'environ -20 à + 30 pendant une période d'environ 1 à 24 heures.