FR 2531086 A1 19840203 FR 8312365 A 19830726 i PROCEDE DE PREPARATION DE LA 4-( 1-METHYL-4-PIPERIDY- LIDENE)-4,9-DIHYDROTHIENO( 2,3-c)-2-BENZOTHIEPINE ET DE SON HYDROGENO-LTARTRAT Eo L'invention concerne un procédé de préparation de la 4-( 1méthyl-4-piépridylidène)-4,9-dihydrothiéno( 2,3-c)-2- benzothiépine de formule I 7 s (I) CH 3 et de son hydrôgéno-L-tartrate. Le composé de formule I (le pipéthiadène) et son hydro- géno-L-tartrate présentent un degré élevé d'activité anti- histaminique, antisérotonine, antiréserpine et anticatalepti- que et, du fait de leur toxicité relativement faible, on s'-attend à ce qu'ils puissent être utilisés dans le traitement de la migraine. Ce composé I a fait l'objet d'essais pharmacologiques sous la forme de son hydrogéno-L-tartrate; le sel a-été - administre par voie orale et intrapéritoiiéale Les doses - données sont calculées pour la base Ses effets, dans un certain nombre d'essais pharmacologiques, sont analogues ceux des antidépresseurs tricycliques du groupe de llimi- pramine: le composé a un effet antagoniste vis-à-vis de la réserpine chez la souris (il s'oppose fortement à l'hypo- thermie due à la réserpine à une dose de 2 mg/kg i p) et chez le rat (en partant d'une dose sous-cutanée de 20 mg/kg, il inhibe d'une manière statistiquement significative l'effet ulcérogène de la réserpine) v il présente un effet anti- cataleptique nettement marqué chez le rat (sa dose protectrice moyenne DP 50, dans l'essai de catalepsie à la perphénazine, est de 7,0 mg/kg s c), et il s'oppose aussi au tremblement dû à l'oxotrémorine chez le rat (la dose limite qui inhibe d'une manière significative le tremblement est de 1,0 mg/kg i.p) De plus, le composé I présente une activité anti- sérotonine centrale prononcée; on met cette propriété en évidence par le fait qu'il influe sur les manifestations comportementales induites par l'administration de 5-hydroxy- tryptophane chez le rat, qu'il influe sur l'hyperthermie due à la quipazine chez le lapin et, dans une certaine mesure, par une interaction avec la tryptamine chez le rat L'inten- sité de l'effet antisérotonine central du composé X sur le syndrome comportemental après administration de 5-hydroxy- tryptophane chez le rat est exprimée par la dose protectrice moyenne (DP 50 en administration sous-cutanée) sur les tremble- ments ( 2,9 mg/kg) et sur les mouvements verticaux de la patte avant ("percussion")( 2,6 mg/kg) L'effet du composé I, dans cet essai, est analogue à celui de la cyproheptadine et sensiblement plus fort que l'effet de l'amitriptyline. Les effets antihistaminiques et antisérotoniniques du composé I sont les plus intenses parmi ses effets périphéri- ques En administration par voie orale chez le cobaye, l'effet antihistaminique, dans l'essai à l'aérosol d'histamine, exprimé par la dose protectrice moyenne DP 50, est de 0,046 mg/kg Dans les essais de détoxication et de bronchoconstric- tion à l'histamine, le composé I appartient aux antihistami- niques les-plus puissants connus L'effet antisérotonine, dans l'essai de l'oedéme de la patte de rat après administra- tion de 5-hydroxytryptamine, est statistiquement significa- tif après une dose orale de 0,3 mg/kg Le composé I présente aussi des effets anticholinergiques périphériques peu pronon- cés; il a un effet mydriatique sur la souris et bloque l'action létale de l'acétylcholine chez le cobaye. Par rapport à l'agent antimigraineux connu pizotifen (Dixon et al, Arzneim -Forsch 27, 1968, 1977), le composé I présente un avantage distinct du fait que son effet anti- dépresseur est plus faible En administration par voie orale, le composé I inhibe l'activité exploratoire de la souris dans l'essai d'observation selon Boissier et Simon, d'une manière trois fois moins intense que le pizotifen (la D 50 du composé I est'de 23 mg/kg contre 7 mg/kg pour le pizotifen) Dans le test d'activité locomotrice spontanée chez la souris, et en utilisant la méthode à la cellule photoélectrique de Dews, l'activité inhibitrice du composé I est même sept fois plus faible que l'acti*ité du pizotifen (la D 50 du composé I est de 24,2 mg/kg, contre 3, 4 mg/kg pour le pizotifen) Dans un test moins spécifique, portant sur le déclenchement du som- meil dû authiopental chez la souris, la dose limite du composé I correspond à 10 % de sa DL 50 orales tandis que la dose limite du pizotifen n'est que de 2,5 % de sa DL 50 orale (la toxicité orale des deux composés est la même chez la souris) Le composé I présente une nette tendance à une sti- mulation comportementale chez le rat: quand on observe son effet sur l'activité totale des animaux, en utilisant l'ins- trument Animex, les doses orales de 10 et 30 mg/kg du composé I présentent un effet de stimulation peu important (l'acti- vité de l'animal augmente à 125 à 131 % du groupe témoin), tandis que dés doses orales de 3 à 30 mg/kg de pizotifen conduisent à une diminution statistiquement significative de l'activité totale des animaux (à 57 à 64 % par rapport au groupe témoin). La toxicité orale du composé I chez le rat est étonnam- ment faible ô apres administration d'une dose de 1 g/kg p Oo, aucun animal, sur un groupe d'essai de 10 animaux, n'est mort dans les 7 jours Il n'a été observé qu'un faible abattement dans les 30 minutes suivant lgadministrationo Chez la souris la DL 50 orale est de 129 mg/kg Une administration unique du composé Iv en des doses de 50 à 100 mg/kg p o à des chiens, n'induit aucune modification comportementale, manifestation toxique ou mort de l'animal. Le composé ayant la formule I a déjà été décrit dans la littérature spécialisée (Rajsner M, Metys J et Protiva M Collecto Czech Chem Commun 32, 2854, 1967; brevet tchécoslovaque N 115 241) Il a été préparé en faisant réagir de la thiéno( 2,3-c)-2-benzothiépine-4 ( 9 H)-one sur du chlorure de 1-méthyl-4-pipéridylmagnésium dans du tétra- hydrofuranne puis par une déshydratations catalysée par un acide, du 4-( 1-méthyl-4-pipéridyl)-4, 9-dihydrothiéno( 2,3-c)- 2-benzothiépine-4-ol formé, de formule II D OH -, N CH 3 A cette époque, on n'avait pas vu que le composé II, obtenu par la réaction de Grignard et prétend Oment en un rendement de 74 %, n'était pas homogène mais considérablement contaminé par un autre composé,-qui restait inchangé au cours de la déshydratation ultérieure catalysée par un acide (avec chauffage avec de l'acide sulfurique dilué), ce qui contami- nait le produit fini, c'est-à-dire le composé I Le taux de déshydratation de 95 % indiqué dans l'article ci-dessus se rapportait à un résidu d'évaporation, c'est-à-dire au composé brut Iv qui contenait une quantité non-définie de l'impureté ci-dessus La présence de cette impureté dans le produit obtenu peut aussi être à l'origine du faible point de fusion indiqué pour le composé II ( 125 C à partir de benzène-éther de pétrole, et même 119 à 120 C à partir d'acétone) On a considère que ces produits à faible point de fusion sont des solutés; en fait, cependant, il s'agit de mélanges du composé Il et de l'impureté mentionnée ci-dessus. La réaction de la thiéno( 2,3-c)-2-benzothiépine-4 ( 9 H)- one sur le chlorure de 1-méthyl-4-pipéridylmagnésium dans le tétrahydrofuranne a récemment fait l'objet d'une étude plus détaillée, dans laquelle on séparait le produit brut obtenu. par une combinaison de méthodes par cristallisation et par chromatographie L'utilisation d'une chromatographie sur couche mince de gel de silice a permis de montrer que le produit obtenu était plutôt inhomogène et qu'il contenait aussi, outre l'amino-alcool II, une quantité importante d'un constituant moins polaire L'amino-alcool pur II peut être obtenu à partir de ce produit brut, par extraction à l'étha- nol; le composé recherché II reste non-dissous, tandis que la substance moins polaire passe en solution On peut isoler cette dernière substance de-la liqueur-mère par chromato- graphie sur colonne de gel de silice et-la purifier par cristallisation Il est tout à fait surprenant que l'amino- alcool pur II et le constituant polaire moins pur fondent exactement à la même température de 212 à 2130 C Leur mélange fond cependant à une température beaucoup plus basse, et ce sont les points de fusion des "solutés" qui sont mentionnés dans l'article dont il est fait référence ci-dessus. Alors que l'analyse élémentaire du constituant moins polaire ait donné une composition qui était tout à fait analogue à celle de llamino-alcool II, le spectre de masse a indiqué que sa composition exacte était C 17 H 16 NO 52, ce qui correspond à un composé contenant deux atomes dlhydrogène de moins que l'amino-alcool II Le spectre ultraviolet du nou- veau composé a-indiqué un degré élevé, de conjugaison, ce qui correspond à la structure d'une diarylcétone Le spectre infrarouge, par une bande à 1611 cm-1, a confirmé la structure du type diarylcétone Le spectre infrarouge et le spectre RMN 1 H ont montré l'absence du groupe hydroxyle La diffé- rence entre le spectre RMN 1 H du composé II et celui de la substance moins polaire était particulièrement significative dans la zone des signaux des protons aromatiques Alors que le spectre du composé Il indique la-présence de six protons aromatiques, les signaux de cinq de ces protons se fusion- nant en un-multiplet non-dédoublé, seul le signal du proton en position 5 du squelette étant nettement séparé, le spectre RMN H du composé moins polaire montre la présence de seule- ment cinq protons aromatiques, dont les signaux sont tous nettement différenciés et peuvent être localisés en les différentes positions du squelette, le proton en position 7 étant absent Les spectres de masse, dans la zone correspon- dant aux fragments, donnent des renseignements supplémentaires sur la différence de structure entre le composé II et le constituant moins polaire ' Alors que le fragment principal du composé II présente un rapport m/z de 98, ce qui correspond à l'ion ammonium avec une structure 1-méthylpipéridine conser- vée, le fragment principal de l'impureté moins polaire a un rapport m/z de 70, ce qui correspond à un fragment de méthylpipéridine avec seulement 4 atomes de carbone Le premier cas est représentatif d'un radical méthylpipéridyle fixé à un atome aliphatique, le deuxième cas correspond au comportement d'un groupe méthylpipéridyle fixé à un atome de carbone aromatique Tous ces spectrogrammes indiquent pour le composé moins polaire la structure 7-( 1-méthyl-4-pipêridyl) thiéno( 2,3-c)-2- benzothiépine-4 ( 9 H)-one de formule III (III) CH 3 N o On peut expliquer la formation du composé III par une addition en 1,6 du réactif de Grignard à un système de trois doubles liaisons dans la moléecule de l'acétone de départ (et comprenant aussi la double liaison du groupe céto C=O) ou à dipole formé par l'énolisation forcée de la cétone de départ dans les conditions de réaction utilisées (cf Gaertner R. , Chem Revs 45, 493, 1949) Cette addition, suivie d'une hydrolyse, devrait être suivie de l'élimination de deux atomes d'hydrogène, c'est-à-dire par une oxydation, probable- ment sous l'action de l'oxygène de l'air C'était-le cas dans une séquence de réactions plutôt rarement observée, qui avait été précédemment étudiée dans des réactions de cétones aromatiques à fort empêchement stérique, par exemple la 2,3,5,6-tétraméthyle et la 2,3,5,6-tétraméthyl-2 '-méthoxy- benzophénone, sur des réactifs de Grignard (Fuson R C et al, J.Amer Chem Soc 65, 60, 1943; 71, 2543, 1949; J Org Chem. 13, 496, 1948). L'invention a pour but de créer un procédé de prépara- tion du composé I comprenant des étapes permettant d'éliminer le composé III de l'amino-alcool II, lequel est ensuite utilisé à l'état presque pur pour la déshydrogénation, et aussi des étapes par lesquelles même les derniers résidus du composé III sont éliminés du produit fini recherché Ces importantes opérations supplémentaires font usage d'une meilleure solubilité du composé III dans l'éthanol Le pro- duit brut de la première étape de réaction, c'est-à-dire de la réaction de Grignard, est mis en suspension dans de l'étha- nol, on chauffe la suspension à son point d'ébullition et, après refroidissement, on filtre par aspiration l'amino- alcool II presque pur Cette substance est obtenue avec un rendement d'environ 50 %; les liqueurs-mères, qui cpntien- nent une quantité assez considérable du composé III, ne per- mettent pas de récupérer d'une manière économique des récoltes supplémentaires de l'intermédiaire amino-alcool souhaité II. Les derniers résidus du composé III sont éliminés du produit fini I par cristallisation à partir de l'éthanol; cette impureté reste dans la solution mère Enfin, l'invention concerne aussi un procédé de préparation d'un nouvel hydro- géno-L-tartrate du composé I par sa neutralisation par l'acide L-tartrique dans de l'éthanol en solution aqueuse. L'hydrogéno L-tartrate se cristallise facilement, est modéré- ment soluble dans l'eau et convient beaucoup plus à la préparation de présentations pharmaceutiques finales que d'autres sels d'addition acide (succinate, fumarate et hydro- génomaléate), qui ont été précédemment décrits (cfo Rajsner M. et al, loco)D Le procédé de préparation du composé III à l'état pur n'est pas décrit plus en détail ci-après, car il n'entre pas dans le cadre de l'invention O Le composé I peut être avantageusement préparé selon l'invention par le mode opératoire de l'exemple ci-après, qui ne limite en aucune façon le cadre de l'invention. On ajoute 50 ml de tétrahydrofuranne sec à 24 g de magnésium, et on y introduit environ 25 % duune solution de 134 g de 4-chloro-1méthylpipéridine (Adlerova et alo, Ceskofarmo 12, 122, 1963) dans 300 ml de tétrahydrofuranne sec (séché sur un tamis moléculaire Potasit 4 A), et on chauffe le mélange dans un bain d'huile préchauffé à 50 à Co On ajoute 0,5 g d'iode et 1 ml de 1, 12-dibrométhane, et on laisse le mélange reposer pendant environ 10 à 30 minutes jusqu'à ce que la réaction se déclenche Quand le mélange commence à bouillir violemment au reflux, on élimine le bain d'huile et on introduit goutte à goutte la partie restante de la solution de 4-chloro-1-méthylpipéridine, à une vitesse telle que le mélange réactionnel continue à bouillir violemment au reflux Quand la réaction commence à se poursuivre à pleine vitesse, on commence une agitation. Au bout d'environ 40-50 minutes, quand la plus grande partie de la solution a été introduite goutte à goutte, on chauffe modérément le mélange réactionnel On continue le chauffage au reflux sous agitation pendant encore 1,5 heure On refroi- dit ensuite le mélange avec de l'eau glacée jusqu'à 10 C et on le traite, sur une période de une heure, sous agitation constante et refroidissement par de l'eau glacée, par une solution de 155 g de thiéno( 2, 3-c) -2-benzothiépine-4 ( 9 H)-one (Protiva M, Rajsner M et ail, Collect Czech Chem Commun. 29, 2161, 1964; 32, 2854, 1967 y 39, 1366, 1974) dans 325 ml de tétrahydrofuranne sec On maintient le mélange réactionnel à une température de 10 à 15 C Quand la solution a été entièrement ajoutée goutte à goutte, on arrête le refroidis- sement et on agite le mélange pendant environ 30 minutes jusqu'à ce qu'il se réchauffe spontanément jusqu'à la tempéra- ture ambiante La solution foncée obtenue est traitée sous agitation vigoureuse par une solution de 225 g d'acide L-tartrique dans 2 litres d'eau à une vitesse telle que la température du mélange ne dépasse pas 20 C (au début, il est nécessaire d'avoir un refroidissement externe intensif) On ajoute ensuite 500 ml de toluène et on agite vigoureusement le mélange pendant 10 minutes On sépare ensuite la couche toluène contenant des substances neutres, on lave la partie aqueuse avec 200 ml de toluène, on ajoute 1600 ml de chloroforme et on rend le mélange alcalin, sous forte agita- tion et sous refroidissement, avec 300 ml d'ammoniaque con- centrée o La couche chloroforme est séparée, on extrait la partie aqueuse avec 200 ml de chloroforme et on lave les solutions chloroforme après mélange avec 300 ml d'eau avant deles laisser reposer pendant 12 heures sur 30 g de carbonate de potassium anhydre et 10 g de charbon actif Les solides sont ensuite éliminés par filtration et lavés avec ml de chloroforme On chasse le chloroforme par distilla- tion sous pression modérément réduite ( 10 à 20 k Pa), on dilue le résidu avec 200 ml d'éthanol et on chauffe rapidement le mélange au reflux et on le refroidit à 5 C Le 4-( 1-méthyl- 4-pipéridyl)-4,9-dihydrothiéno( 2,3-c)-2-benzothiépine-4-ol (II) cristallin précipité est filtré par aspiration, lavé successivement avec 100 ml d'éthanol et 100 ml d'éther-de pétrole, et séché à la température ambiante sous pression réduite Le rendement est de 113 g ( 51 %) et le produit fond à 209-211 Co Ce produit obtenu est presque pur et convient parfaitement aux traitements ultérieurs Une cristallisation d'un échantillon à partir d'éthanol donne une substance parfaitement pure, PF 212-213 C. On traite à 40 à 50 C avec 166 g de 11 amino-alcool II ci-dessus une solution de 240 g d'acide sulfurique dans 1170 ml d'eau, et on chauffe le mélange au reflux pendant 15 minutes sous agitation Après refroidissement, on dilue'le mélange avec 200 ml d'eau, on ajoute 400 ml de chloroforme et on rend le miélange agité alcalin avec 220 g d'ammoniaque concentrée ajoutée goutte à goutte On maintient la tempé- rature du mélange à 20 à 30 Co On sépare la couche chloro- forme et on extrait la partie aqueuse avec deux fois 100 ml de chloroforme On lave les solutions chloroforme recombinées avec 150 ml d'eau, on les sèche sur 20 g de carbonate'de potassium et Y après avoir laissé reposer jusqu'au lendemain, on chasse le desséchant par filtration Le filtrat est évaporé sous pression modérément réduite ( 10 à 20 k Pa), le résidu cristallin est traité par 900 ml d'éthanol et dissous sous agitation par chauffage à la température d'ébullition. La solution est décolorée à chaud par filtration sur 10 g de charbon, et on laisse le filtrat se cristalliser à 5 Co Apres 12 heures de repos, on recueille par aspiration la base cristallisée de 4-( 1-méthyl-4-piépridylidène)-4,9-dihydro- thiéno-( 2,3-c)-2-benzothiépine (I) et on la lave successive- ment avec 50 ml d'éthanol et 100 ml d'éther de pétrole On obtient après séchage à la température ambiante 124 g du produit Une évaporation de la liqueur-mère jusqu'à, un volume de 200 ml et un repos à 5 C donne la deuxième récolte de 14 g du produit, qui présente une pureté satisfaisante. Rendement global 138 g ( 88 %), PF 160-161 C La totalité du produit convient à une conversion ultérieure en le sel. Une autre cristallisation d'un échantillon donne une base I parfaitement pure fondant à 162-164 Co On dissout 94 g de la base I dans 650 ml d'éthanol à ébullition Après dissolution, on arrête le chauffage et on ajoute lentement une solution chaude de 47 g d'acide L-tartrique dans 85 ml d'eau On refroidit ensuite la solu- tion ainsi formée à 100 C sous agitation pour déclencher la cristallisation Après 12 heures de refroidissement, on recueille les cristaux par aspiration et on les lave avec 2 x 50 ml d'éthanol Le produit à l'état humide est dissous par chauffage à la température d'ébullition dans un mélange de 125-0 ml d'éthanol et 1000 ml d'eau, on filtre la solution à chaud et on laisse le filtrat pendant 4 heures sous agita- tion et refroidissement dans un bain de glace jusqu'à cris- -tallisation On lave ensuite le produit avec 2 x 30 ml d'éthanol et on le sèche à l'air à la température ambiante. On évapore la liqueur-mère sous pression réduite ( 3 à 5 k Pa) jusqu'à approximativement la moitié du volume initial et on la refroidit à 5 C pour obtenir la deuxième récolte du produit On obtient en tout 125 g ( 90 %) de l'hydrogéno-L- tartrate dé la base I; son sel fond avec décomposition à 228-231 C. il Revendication Procédé de préparation de la 4-(l-xnéthyl-4-pipéri- dylidène) -4,9-dihydrothiéno ( 2,3-c) -2-benzothiépine de formule I M 1 CH 3 et de son hydrogéno-L-tartrate par la réaction de la thiéno- ( 2,3-c)-2-benzothiépine-4 ( 9 H)-=one sur du chlorure de 1-inéthyl- 4-pipé-1 ridylmagnésium dans du tétrahydrofuranne puis une déshydratation catalysée par un acide du 4-(l-méthyl-4- pipéridyl) -4,9 =dihydrothiéno ( 2,3-c) -2-benzothiépine-4-ol obtenu 1, de formule Il (t') CH 3 caractérisé en ce quuon libère l' alcool brut de formule il de la 7 ( 1-méthyl-4-pipéridyl) thiéno 4 ( 9 H)-one simultanément formée de formule III CH (III) o par extraction à l'éthanol, on sépare l'alcool pur de formule II sous la forme d'une substance insoluble et on le soumet à cette déshydratation, et on libère la base brute obtenue de formule I du dernier résidu de la cétone de formule III par cristallisation à partir d'éthanol, ce après quoi on convertit si nécessaire la base pure de formule I en le sel par neutralisation par de l'acide L-tartrique dans de l Jéthanol en solution aqueuse.