FR 2531956 A1 19840224 FR 8307785 A 19830510 La présente invention concerne des composés bicy- cliques, un procédé pour leur préparation, les médicaments qui contiennent lesdits composés et l'application desdits composés. Plus particulièrement, l'invention concerne les composés bicycliques de formule générale R R (CH)o Nre B CH 12 13 R O R o B représente un groupe méthylène (-CH 2-), éthylène (-CH 2-CH 2-) ou vinylène (-CH=CH-), R represente un atome d'hy- drogène ou un groupe alcoyle, aralcoyle, amino-alcoyle, mono- alcoylamino-alcoyle, dialcoylamino-alcoyle, acylamino-alcoyle, phtalimido-alcoyle, alcoxycarbonylamino-alcoyle, aryloxycarbo- nylamino-alcoyle, aralcoxyearbonylamino-alcoyle, alcoylamino- carbonylamino-alcoyle, arylaminocarbonylamino-alcoyle, aral- coylaminocarbonylamino-alcoyle, alcoylsulfonylamino-alcoyle ou arylsulfonylamino-alcoyle, R représente un groupe carboxyle, alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle ou un groupe de formule O /OH t -\ O Hou 6 OH N-R (i) R(ii) R représente un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle, R et R représentent chacun un atome 4 5 d'hydrogène ou R et R représentent ensemble un groupe oxo, 6 7 R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ou aralcoyle ou R et R représentent ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un noyau hétéro- monocyclique saturé à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir un autre d'atome d'azote ou un atome d'oxygène ou de soufre, et N vaut zéro, 1 ou 2, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. On appréciera que les composés de formule I contiennent des atomes de carbone asymétriqueset peuvent donc exister sous forme de diastéréoisomères optiquement purs, sous de forme de racémates diastéréoisomériques ou sous forme de mélanges de diastéréomères L'invention vise à comprendre toutes ces formes Dans les composés de l'invention la confi- guration à chaque atome de carbone asymétrique est de préfé- rence (S). Tel qu'il est utilisé dans la présente description, le terme "alcoyle", seul ou en combinaison, désigne un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 8, de préférence de 1 à 4, atomes de carbone (p ex méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, pentyle et hexyle) Le groupe aryle présent dans un groupe aralcoyle, aryloxycarbonylamino-alcoyle, aralcoxycarbonylamino-alcoyle, arylaminocarbonylamino-alcoyle, aralcoylaminocarbonylamino- alcoyle ou arylsulfonylamino-alcoyle est le groupe phényle ou un groupe phényle portant un ou plusieurs substituants choisi parmi les halogènes (c'est-à-dire les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode), et les groupes alcoyle, alcoxy, trifluorométhyle, phényle, etc Comme exemples de groupes aryle on peut citer le phényle, le 4-chlorophényle, le p-tolyle, le biphénylyle, etc, et comme exemples de groupes aralcoyle on peut citer le benzyle, le 4-chlorobenzyle, le 2-phényléthyle, le 3-phénylpropyle, le 3-( 4-chlorophényl)-propyle, le 3-( 4-méthoxyphényl)propyle, le 4phénylbutyle, etc Le groupe amino-alcoyle peut être, par exemple, laminométhyle, le 2-aminoéthyle, etc Le méthylamino-méthyle, le 2-méthyl- amino-éthyle, le 2-éthylamino-éthyle, etc, peuvent être men- tionnés comme exemples de groupes monoalcoylamino-alcoyle-, et le 2diméthylamino-éthyle, le 2-diéthylamino-éthyle, le 3-diméthylaminopropyle, etc, peuvent être mentionnés comme exemples de groupes dialcoylamrino-alcoyle La fraction acyle d'un groupe acylamino-alcoyle peut être dérivée d'un acide carboxylique aliphatique saturé ou insaturé, d'un acide carboxylique cycloaliphatique, d'un acide carboxylique aroma- tique, d'un acide carboxylique araliphatique ou d'un acide carboxylique hétérocyclique, et l'on peut citer comme exemples de tels acides l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide valérique, l'acide cyclopropane-carboxyli- que, l'acide cyclopentane-carboxylique, l'acide benzoïque, l'acide pchlorobenzoïque, l'acide phénylacétique, l'acide nicotinique, etc Un groupe alcoxy et la fraction alcoxy d'un groupe alcoxycarbonyle peut être à chaîne droite ou ramifiée et contient de 1 à 8, de préférence de 1 à 4, atomes de car- bone Comme exemples spécifiques de groupes alcoxycarbonyle on peut citer le méthoxycarbonyle et l'éthoxycarbonyle. Le noyau hétéromonocyclique dénoté par R et R avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés peut être, par exemple, un pyrrolidino, un pipéridino, un morpholino, un thiamorpholino, etc. Une sous-classe intéressante de composés de formule I comprend ceux ou R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, aralcoyle, amino-alcoyle, monoalcoylamino- alcoyle, dialcoylamino-alcoyle, acylamino-alcoyle, alcoxy- carbonylamino-alcoyle, aryloxycarbonylamino-alcoyle, aralcoxy- carbonylamino-alcoyle, alcoylaminocarbonylamino-alcoyle, arylaminocarbonylamino-alcoyle, aralcoylaminocarbonylamino- alcoyle, alcoylsulfonylamino-alcoyle ou arylsulfonylamino- alcoyle, R 2 représente un groupe carboxyle ou alcoxycarbonyle ou un groupe de formule (i) ci-dessus et R 3 représente un groupe carboxyle ou alcoxycarbonyle. -* Une classe préférée de composésfournis par l'inven- tion compreniceux o B représente un groupe méthylène ou éthylène, R représente de préférence un groupe alcoyle, aralcoyle, acylamino-alcoyle, phtalimido-alcoyle, aralcoxy- carbonylamino-alcoyle ou aralcoylaminocarbonylamino-alcoyle. R représente de préférence un groupe carboxyle, alcoxycar- bonyle ou aralcoxycarbonyle ou un groupe de formule (ii) ci- dessus De préférence, R représente un groupe carboxyle. On préfère également les composés de formule I o N vaut 2. D'après ce qui précède il est évident que les com- posés de formule I ci-dessus particulièrement appréciés sont ceux o B représente un groupe méthylène ou éthylène, R repré- sente un groupe alcoyle, aralcoyle, acylamino-alcoyle, phta- limido-alcoyle, aralcoxycarbonylamino-alcoyle ou aralcoylamino- carbonylamino-alcoyle, R 2 représente un groupe carboxyle, alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonylamino ou un groupe de formule (ii) ci- dessus, R 3 représente un groupe carboxyle et N vaut 2. Les composés de formule I particulièrement appré- ciés-sont: L'acide 9- 6, 10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-aill 1,2 ldiazépine-1-carboxylique, l'acide 9-C 1-6thoxycarbonyl-3-phénylpropylamino)- octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 jdiazépine-1- carboxylique, l'acide 8-(l-carboxy-3-phénylpropylamino)-2,3,6,7, 8, 9-hexahydro-5,9-dioxo l H, 5 H-pyrazolol 1,2-al ú 1, 2 ldiazépine- 1-carboxylique, L'acide 9-( 11-benzyloxycarbonyl-3-phénylpropylamnino)- octahydro-6,10-dioxo-6 H pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine-1- carboxylique, l'acide 9-C l-carbamoyl-3-phénylpropylamino)-octa- hydro-6,1 10-dioxo-6 Hl-pyridazol 1,2-al l 1,2 ldiazépine-1-carboxyli- que, l'acide 9-(l-éthylcarbamnoyl-3-phénylpropylamino)- octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l' carboxylique, l'acide 9-C l-carboxy-4-phénylbutylamino)-octa- hydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2)diazépine-1- carboxylique, l'acide 9- 6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-a Jl 1,2 ldiazépine-1-carboxylique, l'acide 9- hydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-al l 1,2 ldiazépine-1- carboxylique, l 'acide 9-C l-éthoxycarbonyl-4-méthylpentylamino)- octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 11,2 ldiazépine-1- carboxylique, l'acide 9-l 3-C 4-chlorophényl)-1 l-éthoxycarbonyl- propylaminol-octah Mdro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 l- diazépine-1-carboxylique, l'acide 9-ll-éthoxycarbonyl-3-C 4-méthoxyphényl)- propylaminol-octahydro-6, 110-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 J- diazépine-1-carboxylique, l'acide 9-l 3-( 4-biphénylyl)-l-éth oxycarbonylpropyl- aminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1 l,2-a Jl 1,2 ldiazépine- 1-c arboxylique, l'acide 9-( l-éthoxycarbonyl-5-phtalimidopentylamino)- octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazo(l,2-all 1,2 ldiazépine-1- carboxylique, l'acide 8- 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-l H,5 H-pyrazololl,2-alIll,2 J- diazépine-1 carboxylique, l'acide 9-( l-éthoxycarbonyl 3-phénylpropylamino)- octahydro-10 oxo-6 H-pyridazol 1,2 all 1,2 ldiazépinie-1-carboxy- lique, et l' acide 9 ( 5-benzyloxyformamido-1-éthoxycarbonyl- pentylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6 H pyridazol 1,2-alll,2)- diazépine-1-carboxylique. on trouvera ci-dessous d'autres exemples de composés de formule I cidessus intéressants: L'acide 8-( l-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylamino)- octahydro-6, 9-dioxopyridaz ol 1,2-alpyridazine-1-carboxylique, le tert-butyl-8 ( -éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl- amino)-octahydro-6, 9-dioxopyridazolll,2-alpyridazine-1- carboxylate, le méthyl-octahydro-8 propylamino)-9-oxopyridazol 1,2-a Jpyridazine-1-carboxylate, l'acide octahydro-8-( 3-phényl-1-phosphonopropyl- amino)-6, 9-dioxopyridazol 1,2-alpyridazine-1-carboxylique, l'acide 8-(lcarboxy-3-phénylpropylamiflo)-1,4,&,7, 8, 9-hexahydro-6, 9-dioxopyridazo Ll 1, 2-aprdzn arbxlqe 2531956- l'acide 2-( l-carboxy 3-phénylpropylamino->hexahydro- 3-oxo l H-pyrazolol 1,2 alpyridazine-5-carboxylique, le méthyl-8-( 5-benzyloxyformuamido-1-éthoxycarbonyl- pentylamino)- 9-oxopyridazoll,2-alpyridazine-1-carboxylate, 1 ' acide 8( 5-benzyl'oxyformnamido-1-carboxypentyl- amino)octahydro-9-oxopyridazol 1, 2 ajpyridazine-1-càrboxylique, l' acide 8 ( 5-amino-1-carboxypentylamino)-octahydro- -9-oxo-pyridazo L 1,2-alpyridazine-1 carboxylique, le méthyl- 8-( 11méthoxycarbonyl-4 phénylbutyl amino)-octahydro-9-oxopyridazo 11,2-alpyridazine 1- carboxylate, l'acide 8-( l-carboxy-4-phénylbutylamino)-octahydro- 9-oxo pyridazol 1, 2-a)pyridazine-1-carboxylique, le méthyl-8-( 11méthoxycarbonyl-4-méthylpentylamino) octahydro-9-oxopyridazol 1,2ajpyridazine-1-carboxylate, l'acide 8-(l-carboxy-4-méthylpentylamino)-octahydro- 9-oxopyridazol 1,2-ajpyridazin-e-l-carboxylique, le méthyl-octahydro-8-l 1-mféthoxycarboniyl-5-( 3- phénylpropionamido)pentylamninoj-9-oxopyridazol 1, 2-al- pyridazinie-1-carboxylate, l'acide 84 l-carboxy-5 ( 3-phénylpropionamido)>- pentylaminoj-octahydro-9-oxopyridazo E 1,2-al-pyridazinie-1- carboxylique, le méthyl-8-l 5- pentylamino J-octahydro-9-oxopyridazol 1,2-alpyridazine-1- carboxylate, l'acide 8-l 5-( 3-benzyluréido-1-carboxy)pentylauin ol- o.ctahydro-9-oxopyridazol 1,2-a lpyridazine-1 carboxylique, le méthyl-octahydro-8 ll-méthoxycarbonyl-5- toluènesulfonamnido)pentylaminol-9-oxopyridazoll, 2-a j- -pyridazine-1-carboxylate, l'acide 8-ll-carboxy-5- pentylamino J-octahydro-9-oxopyridazoll,2-a I Ipyridazine-1 carboxylique, le méthyl-8-llI 15-C 6-benzylformamidohexanamido)-1- éthoxycarbonylipentylaminol-octahydro-9-oxopyrida zo L 1, 2-al- pyridazine-1-car-boxylate, 1 ' acide 8-l l 5-C 6-benzyloxyformamidohexanamido)- 1-carboxyll-pentylaminoj-octahydro-9-oxopyridazoll, 2-ai- pyridazîne-1-carboxylique, et l 'acide 8-C 1-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylamifno) - 1,4,6,7,8,9-hexahydro 6,9-dioxopyridazol 1,2-a Jpyridazifle- 1-c arboxylique. 2531956- Autres exemples de composés de formule I initéres- sants: tert-butyl-9-( l-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl- amino)-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-al 11,2 l-diazépine- 1-carboxylate, tert-butyl-9-( l-benzyloxycarbonyl-3-phénylpropyl- amino)-octahydro 6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-al 11,2 ldiazépine- 1-c arboxylate, méthyl-9-( l-benzyloxycarbonyl-3-phénylpropylamino)- octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-a M 11,2)diazépine-1- carboxylate, méthyl-9-( l-c arboxy-3-phénylpropylamino)-octahydro- 6,10-dioxo -6 H-pyridazoli 1,2-all 1,2 ldiazépine-1-carboxylate, méthyl-9- octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-a Jl 1,2 jdiazépine-1- carboxylate, éthyl-9- octahydro-6,10-dioxo- 6 H-pyridazol 1,2-a Mll,2 ldiazépine- 1-carboxylate, tert-butyl-9-( l-carbamoyl-3-phénylpropylamino)- octahydro-6,1 l O-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-a Jl 1,2 Jdiazépine-1- carboxylate, tert-butyl-9- octahydro-6,1 10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-a) l 1,2)diazépine-1-. carboxylate, tert-butyl-9-( l-éthoxycarbonyl-4-méthylpentylamino)- octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine-1- carboxylate, tert-butyl-9-l 13-( 4-chlorophényl)-l-éthoxy- carbonylpropylaminio)-octahydro-6,10 dioxo-6 H-pyridazol 1,2-a)- l 1,2)-diazépine-1- carboxylate, tert-butyl-9-t 1-éthoxycarbonyl-3- propylaminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazolll,2-a Jl 1,2 J- diazépine-1-carboxylate, tert-butyl-9-l 3-( 4-biphénylyl)-l-éthoxycarbonyl- propylaminioj-octahydro-6,10-dioxo-6 H 1-pyridazol 1,2 a Jl 1,2 ldiazépine-1-carboxylate, tert-butyl-9 amino)-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 J- diazépine-1-carboxylate, tert-butyl-8- 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo- 11 H,5 H-pyrazolol 1,2-ajl 1,21- diazépine-1-carboxylate, benzyl-9-( 11-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylamfino)- octahydro-10-oxo-6 H-pyridazo( 1,2-alII 1,2 ldiazépifle-1- carboxylate, et tert-butyl-9-( 5- benzyloxyformamido-1 éthoxycar boflyl- pentylamino) -octahyaro-6, 10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-a 3 l 1,2 l- diazépine-1-carboxylate. Selon le procédé fourni par l'invention, on prépare les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables:: (a) en faisant réagir un composé de formule générale R 4 5 C ( C, N I Hal Cô O R 3 4 5 dsu o B, R R 4 R et N ont la signification donnée ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, avec un composé de formule générale R 1CH NH III 12 2 R 1 2 ou R et R ont la signification donnée ci-dessus, ou (b) en alcoylant de façon réductrice un composé de formule générale 4 5 RC/ R (CH 2)n 1 / IV CH N H N"' K 3 2 R 3 4 5 -ess o B, R R R et N ont la signification donnée ci-dessus avec un composé de formule générale R -C=O V 1 R 2 R o R 1 et R ont la signification donnée plus haut, ou (c) pour préparer un composé de formule I ou R représente un groupe alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle ou un groupe de formule (ii) et R 3 représente un groupe alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle, en faisant réagir un composé de formule IV ci-dessus ou R représente un groupe alcoxy- carbonyle ou aralcoxycarbonyle avec un composé de formule générale RI c HQ VI ou R a la signification donnée ci-dessus, R représente un groupe alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle ou un groupe de formule (ii) et Q représente un atome ou groupe sortant, ou (d) pour préparer un composé de formule I ou R 2 représente un groupe de formule (ii) et R représente un groupe carboxyle ou le groupe tert butoxycarbonyle, en faisant réagir un composé de formule I o R représente un groupe alcoxycarbonyle et R représente un groupe carboxyle ou le groupe tert butoxycarbonyle avec un composé de formule générale R 6 VII HN R 7 7 l- ou R et R ont la signification donnée ci-dessus, (e) pour préparer un composé de formule I o B représente un groupe éthylène, en hydrogénant de façon catalytique un composé de formule I o B représente un groupe vinylène, ou (f) pour préparer un composé de formule I o R et/ou R représente un groupe alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle, en estérifiant de façon appropriée un composé de formule I o R 2 et/ou R rerésente un groupe carboxyle, ou (g) pour préparer un composé de formule I o R et/ou R représente un groupe carboxyle, en traitant un composé de formule I o R et/ou R représente un groupe alcoxy- carbonyle avec un acide ou une base, ou (h) pour préparer un composé de formule I o B représente un groupe méthylène ou éthylène et R et/ou R représente un groupe carboxyle, en soumettant un composé de formule I o R 2 et/ou R 3 représente un groupe'aralcoxycarbonyle à une hydrogénolyse, ou (i) pour préparer un composé de formule I o R représente un groupe amino-alcoyle, en séparant le groupe alcoxycarbonyle, aryloxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle d'un composé de formule I correspondant o R 1 représente un groupe alcoxycarbonyl- aminoalcoyle, aryloxycarbonylamino-alcoyle ou aralcoxycarbonyl- amino-alcoyle, et (j) si on le désire, en séparant un mélange de diastéréoiso- mères obtenu en les racémates diastéréoisomériques ou les diastéréoisomères optiquement purs, et/ou (k) si on le désire, en dédoublant un racémate obtenu en les deux antipodes, et ( 1) si on le désire, en transformant un composé de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable. La réaction d'un composé de formule II avec un com- posé de formule III selon le mode de réalisa on (a) du pro- cédé peut être conduite de façon classique I 1 est commode de conduire la réaction dans un solvant organique inerte et en présence d'un agent liant acide Les-solvants organiques inertes appropriés comprennent les hydrocarbures aromatiques (p ex le benzène, le toluène, etc), le diméthylformamide, etc L'agent liant acide utilisé est de préférence une base organique et en particulier une base organique tertiaire comme la triéthylamine, etc Cependant, on peut utiliser un excès de composé de formule III et ainsi s'en servir comme agent liant acide La réaction est commodément conduite à une température élevée (p ex à une température allant d'environ 60 WC à la température de reflux du mélange réac- tionnel). L'alcoylation réductrice d'un composé de formule IV avec un composé de formule V selon le mode de réalisation (b) du procédé peut être conduite de façon classique Dans un * procédé, on peut conduire la réaction en présence-de cyano- borohydrure de sodium dans un solvant approprié comme l'eau, un mélange d'eau et d'un alcanol (p ex l'éthanol aqueux),. etc Il est commode de conduire cette réaction dans des conditions neutres et aux environs de la température ambiante. Dans un autre procédé, on fait réagir un composé de formule IV avec un composé de formule V et on hydrogène catalytique- ment in situ la base de Schiff formée Dans cette hydrogéna- tion catalytique, on réduit de façon concomitante un groupe vinylène B en un groupe éthylène L'hydrogénation catalytique est conduite dans les conditions habituelles; par exemple en utilisant un catalyseur en métal noble (p ex le palladium sur charbon) ou le nickel de Raney dans un solvant organique inerte (p ex un alcool comme l'éthanol) à la température ambiante et à une pression de 1-10 atmosphères. Il est commode de conduire la réaction d'un composé de formule IV o R 3 représente un groupe alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle avec un composé de formule VI selon le mode de réalisation (c) du présent procédé en présence d'un solvant organique inerte (p ex le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'acétonitrile, etc) à une température allant d'environ O C à 100 C et en présence d'un agent liant acide comme un carbonate de métal alcalin (p ex le carbo- nate de sodium), une base organique tertiaire (p ex la triéthylamine) ou une résine échangeuse d'ions basique Le groupe sortant ou groupe dénoté par Q dans un composé de formule VI peut être, par exemple, un atome d'halogène comme un atome de brome ou un groupe sulfonate'de formule -OSO 2 Y o Y représente un groupe méthyle, trifluorométhyle, p-tolyle, etc. La réaction d'un composé de formule I o R 2 repré- sente un groupe alcoxycarbonyle et R 3 représente un groupe carboxyle ou le groupe tert butoxycarbonyle avec un composé de formule VII selon le mode de réalisation (d) du présent procédé peut être conduite selon des procédés classiques; par exemple, dans l'eau ou dans un milieu alcoolique à basse tempé rature (p ex à environ O C) ou dans un tube scellé à une température élevée. L'hydrogénation catalytique d'un composé de formule I o B représente un groupe vinylène selon le mode de réalisation (e) du présent procédé peut être conduite de manière généralement connue Les catalyseurs appropriés que l'on peut utiliser sont des catalyseurs en métal noble (p. ex le palladium, le platine, le ruthénium ou le rhodium) et le nickel de Raney Le catalyseur en métal noble peut être porté sur un support approprié (p ex le palladium sur char- bon, le rhodium sur alumine, etc) L'hydrogénation catalyti- que peut être conduite dans un solvant organique inerte clas- sique comme, par exemple, un hydrocarbure aromatique (p ex. le benzène, le toluène, le xylène, etc), un alcanol (p ex. le méthanol, l'éthanol, etc) ou un éther (p ex le dioxanne, etc) Il est intéressant de conduire l'hydrogénation cataly- tique à la température ambiante et à la pression atmosphérique, bien qu'on puisse la conduire à une température et/ou à une pression élevées. L'estérification d'un composé de formule I o R 2 et/ou R représente un groupe carboxyle selon le mode de réalisation (f) du présent procédé peut être conduite selon des procédés classiques Par exemple, on peut faire réagir un composé de formule I o R et/ou R représente un groupe carboxyle avec un alcanol approprié (p ex le méthanol, 1 'éthanol, etc) en présence d'un acide (p ex d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, etc) ou avec un diazoalcane approprié (p ex le diazométhane ou le phényl- diazométhane) On peut également transformer un composé de formule I o R 2 et/ou R 3 représente un groupe carboxyle de façon classique (p ex par traitement avec du chlorure de thionyle, du trichlorure de phosphore ou du pentachlorure de phosphore) en un chlorure d'acide correspondant que l'on fait alors réagir, également de façon classique, avec un alcanol approprié On peut faire réagir un composé de formule 2 3 I o R et/ou R représente un groupe carboxyle avec de l'iso- butène en présence d'acide sulfurique pour donner un composé de formule I correspondant o R 2 et/ou R 3 représente un groupe tert-butoxycarbonyle. On transforme un composé de formule I o R et/ou R représente un groupe alcoxycarbonyle en un composé de formule I correspondant o R 2 et/ou R 3 représente un groupe carboxyle selon le mode de réalisation (g) du présent procédé par trai- tement avec un acide ou une base Ce mode de réalisation du procédé est conduit de façon classique par exemple par trai- tement avec un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, commodément à une tem- pérature comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange ou, lorsque le groupe alcoxycarbonyle est le groupe tertbutoxycarbonyle, par traitement avec de l'acide anhydre. L'hydrogénolyse d'un composé de formule I o R 2 et/ou R 3 représente un groupe aralcoxycarbonyle pour donner un composé de formule I o B représente un groupe méthylène ou éthylène et R 2 et/ou R 3 représente un groupe carboxyle selon le mode de réalisation (h) du présent procédé peut être conduite de façon classique Dans cette hydrogénolyse on réduit de façon concomittente un groupe vinylène B en un groupe éthylène. Le clivage selon le mode de réalisation (i) du procédé peut être conduit de façon classique, le procédé par- ticulier de clivage choisi dépendant de la nature du groupe à séparer Ainsi, on peut séparer un groupe aralcoxycarbonyle (p ex benzyloxycarbonyle) par hydrogénolyse ou hydrolyse. La séparation des mélanges diastéréo Lsomériques pour donner les racémates diastéréoisomériques ou les dia- stéréoisomères optiquement purs selon le mode de réalisation (j) de l'invention' et le dédoublement des racémates pour donner les deux antipodes selon le mode de'réalisation (k) du present procédé peuvent être conduites selon des procédés classiques. Selon le mode de réalisation ( 1) du présent procédé, on peut transformer les composés de formule I en sels pharma- ceutiquement acceptables par traitement avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables Comme exemples d'acides pharmaceutiquement acceptables on peut citer des acides inorganiques comme des acides halohydriques (p ex l'acide bromhydrique ou l'acide chlorhydrique), l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide nitrique, et des acides orga- niques comme l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide méthanesulfonique et l'acide paratoluènesulfonique Comme exemples de bases pharmaceutiquement acceptables on peut citer les hydroxydes de métaux alcalins (p ex l'hydroxyde de so- dium ou l'hydroxyde de potassium), les hydroxydes de métaux alcalinoterreux (p ex l'hydroxyde de calcium ou l'hydroxyde de magnésium), l'hydroxyde d'ammonium et les bases organiques (p ex la dicyclohexylamine). Les produits de départ de formule II utilisés dans le mode de réalisation (a) du présent procédé o B représente un groupe éthylène ou vinylène, R représente un groupe carboxyle ou alcoxycarbonyle, R et R représentent ensemble un groupe oxo et N vaut 1 sont des composés généralement connus Onpeut préparer des représentants spécifiques qui n'ont pas été décrits jusqu'à présent comme il est dit dans les exemples suivants ou par analogie avec eux. Les autres produits de départ de formule II sont nouveaux et font également l'objet de l'invention On peut les préparer, par exemple, en cyclisant un composé de formule générale R 5 (CH 2)n HN B 1 C Hs/ O R 3 Half C-/' -4 5 o R, R n, n B et Hal ont la signification donnée ci- dessus, X représente un atome d'halogène et R 30 représente un groupe alcoxycarbonyle, et, si nécessaire, en transformant le groupe alcoxycarbonyle R 30 dans le produit en un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle different ou un groupe aralcoxycarbonyle. La cyclisation d'un composé de formule VIII peut être conduite de façon classique; par exemple en présence d'un solvant organique inerte approprié (p ex le diméthyl- formamide ou le tétrahydrofuranne) et le cas échéant en présence d'une base comme un carbonate de métal alcalin (p. ex le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, etc) ou d'une base organique tertiaire (p ex la triéthylamine, la N-méthylmorpholine, etc) à une température appropriée comprise entre O et 80 C La cyclisation s'effectue commo- dément in situ, autrement dit sans isoler le composé de formule VIII du milieu o on le prépareo La transformation du groupe alcoxycarbonyle R 30- dans le produit, c'est-à-dire un composé de formule II o R 3 représente un groupe alcoxycarbonyle, en un groupe carbo- xyle, peut s'effectuer de manière analogue à ce qui est décrit plus haut en liaison avec le mode de réalisation (g) du procédé de l'invention Le composé de formule II ainsi obtenu o R représente un groupe carboxyle peut alors, si on le désire, être estérifié et de manière analogue à ce qui est décrit dans le mode de réalisation (f) du présent procédé. On peut également transestérifier un composé de formule II o R représente un groupe alcoxycarbonyle selon des procédés connus pour donner un composé de formule II o R 3 représente un groupe alcoxycarbonyle différent-ou un groupe aralcoxy- carbonyle. On peut préparer les composés de formule VIII o R 4 et R 5 représentent chacun un-atome d'hydrogène par exemple en faisant réagir un composé de formule générale B I IX R 30 avec un composé de formule générale -X CH 2 (CH 2)n CH -COC X Hal et en enlevant le groupe benzyloxycarbonyle du composé obtenu de formule générale CH -X (CH, - | | B-,, Hal c X (I 30 formules dans lesquelles B, R, n, X et Hal ont la si- gnification donnée ci-dessus, et Z représente un groupe benzyloxycarbonyle. La réaction d'un composé de formule IX, qui est un composé connu ou un analogue d'un composé connu, avec un composé de formule X, qui est de même un composé connu ou un analogue d'un composé connu, peut être conduite de façon généralement connue; par exemple, en présence d'un solvant organique inerte (p ex un hydrocarbure halogéné comme le dichloiviéthane) et en présence d'un agent liant acide comme un carbonate de métal alcalin (p ex le carbonate de sodium) ou un bicarbonate de métal alcalin (p ex le bicarbonate de sodium) aux environs de la température ambiante. La séparation du groupe benzyloxycarbonyle d'un composé de formule XI peut être conduite, par exemple, par traitement avec de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial aux environs de la température ambiante ou en utili- sant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur selon des techniques connues. On peut préparer les composés de formule VIII o 4 5 R et R représentent ensemble un groupe oxo, par exemple en faisant réagir un composé de formule IX ci-dessus avec un composé de formule générale Bz O- t C(CH 2)n-CH-COC 1 XII O Hal o N et Hal ont la signification donnée ci-dessus et Bz repré- sente un groupe benzyle, en enlevant les groupes benzyle et benzyloxycarbonyle du composé obtenu de formule générale e O /O Bz I (C 1 H)ZN B XIII Hal C/N il 30 o R o B, R, n, Hal, Bz et Z ont la signification donnée cidessus, et en transformant l'acide obtenu de formule générale o:ZC-OH (CH 2)HN Laréaction d'un composé de formule IX avecun cmod formule X V Il 300 o R o B, R 3, N et Hal ont la signification donnée ci-dessus, L'enlvem un halogénure d'acidenzyleet benzyloxycar-nt b 10 La réactionyle d'un composé de formule XIII peut s'effectuer selon composé de formule XII, qui est un composé connu ou un ana- logue d'un composé connu, peu t être conduite de manière analogue à ce qui est décrit plus haut en liaison avec la réaction d'un composé de formule IX avec un composé de formule X. L'enlèvement des groupes benzyle -et benzyloxycar- bonyle d'un composé de formule XIII peut s'effectuer selon des procédés généralement connus; par exemple, en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme un catalyseur en métal noble (p ex le palladium sur charbon) ou, lorsque R 30 est différent d'un groupe tert-butoxycarbonyle, en utili- sant de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial. On peut de même conduire la transformation d'un acide de formule XIV en un halogénure d'acide correspondant de formule VIII selon des procédés classiques; par exemple, en utilisant un agent halogénant approprié comme le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore, etc. Les produits de départ de formule III utilisés dans le mode de réalisation (a) du procédé sont des composés con- nus ou des analogues de composés connus que l'on= peut préparer de manière analogue aux composés connus. Les composés de formule IV utilisés comme produits de départ dans le mode de réalisation (b) du présent procédé sont nouveaux et font également l'objet de l'invention. On peut préparer les composés de formule IV par e>erple en faisant réagir un composé de formule Il avec un azide de métal alcalin et en réduisant l'azide obtenu de formule générale R 4 R 5 R,R 5 (CH 2 > B XV CH N O R 3 4 5 -ess o B, R, R, R et N ont la signification donnée ci-dessus. La réaction d'un composé de formule II avec un azide de métal alcalin, de préférence l'azide de sodium, peut être conduite de façon connue; par exemple, en présence d'un solvant organique inerte (p ex une cétone comme l'acétone) à une température élevée (p ex la température de reflux du mélange réactionnel). On peut utiliser un procédé classique pour la réduc- tion d'un azide de formvt e XV pour donner un composé de formule IV Un procédé préféré implique de traiter un azide de formule XV avec de la triphénylphosphine dans un solvant organique inerte approprié comme le dioxanne aux environs de la température ambiante puis d'effectuer une hydrolyse a- cide (p ex en utilisant de l'acide chlorhydrique). On peut également préparer les composés de formule IV par exemple en cyclisant un composé de formule générale R 5 4 '_ O R ( 12 n HNI XV 8 C Ho // 4 5 o B, R, R R, N et X ont la signification donnée ci-dessus et R représente un groupe phtaloylamino, et en enlevant le groupe phtaloyle du composé obtenu de for- mule générale 4 5 R 4 R C (CHI NN 12 N B XVII CH N XVII R 8 C C A Il 30 O R 4 5 8 o B, R O R R R et N ont la signification donnée ci-dessus; le groupe alcoxycarbonyle R étant éventuellement transformé en un groupe carboxyle, en un groupe alcoxycarbonyle diffé- rent ou en un groupe aralcoxycarbonyle avant ou après l'en- lèvement du groupe phtaloyle selon les besoins. La cyclisation d'un composé de formule XVI peut s'effectuer de façon généralement connue; par exemple, prati- quement de la même manière que ce qui est décrit ci-dessus en liaison avec la cyclisation d'un procédé de formule VIII. Les composés de formule XVI sont de préférence cyclisés in situ. L'enlèvement du groupe phtaloyle d'un composé de formule XVII peut s'effectuer de façon classique en utilisant de l'hydrazine, ce qui s'effectue commodément dans un solvant organique inerte comme un alcanol (p ex l'éthanol) à la température ambiante ou à une température élevée (p ex à la température de reflux du mélange). La transformation éventuelle d'un groupe alcoxy- carbonyle R 30 en un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle différent ou un groupe aralcoxycarbonyle peut s'effectuer de manière analogue à ce qui est décrit ci-dessus en liaison avec la préparation des produits de départ de formule II. On peut preparer les composés de formule XVI o R 4 et R 5 représentent chacun un atome d'hydrogène, par exemple en faisant réagir un composé de formule IX ci-dessus avec un composé de formule générale X CH 2 (CH 2-ICH-COC 1 XVIII R 8 O R, net X ont la signification donnée ci-dessus, et en enlevant le groupe benzyloxycarbonyle du composé obtenu de formule générale 253 1956 CH -X (CH 2)n Z l l B R 8 / C Hic /N XIX Il 30 O R R 30 8 o B, R, R, n, X et Z ont la signification donnée ci- dessus. La réaction d'un composé de formule IX avec un compo- sé de formule XVIII, qui est un composé connu ou un analogue d'un composé connu, peut être conduite de la même manière que ce qui est dit ci-dessus en liaison avec la réaction d'un composé de formule IX avec un composé de formule X. L'enlèvement du groupe benzyloxycarbonyle d'un composé de formule XIX peut s'effectuer de la même manière que ce qui est dit cidessus en liaison avec l'enlèvement du groupe benzyloxycarbonyle d'un composé de formule XI. On peut préparer les composés de formule XVI o R 4 et R 5 représentent ensembleun groupe oxo, par exemple en faisant réagir un composé de formule IX ci-dessus avec un com- posé de formule générale Bz O C-(CH 2)n-CH-COC 1 XX o R, N et Bz ont la signification donnée ci-dessus en enlevant les groupes benzyle et benzyloxycarbonyle du composé obtenu de formule générale O O Bz C (C 2 ZN N )n 11 B XXI CH N R 8 C Il 30 O R 1 30 o B, R,R n, Z et Bz ont la signification donnée ci- dessus, et en transformant l'acide obtenu de formule générale O OH -C (CH 2)n HN l l B XXII Il 30 O R 8 30 o B, R 8, R 30 et N ont la signification donnée ci-dessus, en un halogénure d'acide correspondant. La réaction d'un composé de formule IX avec un composé de formule XX, qui est un composé connu ou un analogue d'un composé connu, peut être conduite de la même manière que ce qui est décrit ci-dessus en liaison avec la réaction d'un composé de formule IX avec un composé de formule X. L'enlèvement des groupes benzyle et benzyloxycar- bonyle d'un composé de formule XXI peut s'effectuer de la même manière que ce qui est dit ci-dessus en liaison avec l'enlèvement de ces groupes d'un composé de formule XIII. La transformation d'un acide de formule XXII en un halogénure d'acide correspondant de formule XVI peut s'ef- fectuer de manière analogue à celle décrite ci-dessus en liaison avec la transformation d'un acide de formule XIV en un halogénure d'acide correspondant. Les produits de départ de formules V et VI utilisés dans les modes de réalisation (b) et (c) du procédé sont des composés connus ou des analogues de composés connus qui peuvent être préparés de manière semblable aux procédés connus. Les produits de départ de formule VII utilisés dans le mode de réalisation (d) du procédé sont des composés connus. Les composés de formule I et leurs sels pharmaceu- tiquement acceptables sont utiles comme agents antihyperten- seurs Ils inhibent l'enzyme de conversion d'angiotensine (ACE) qui provoque la transformation de l'angiotensine I en angiotensine II et sont donc utiles pour réduire ou soulager l'hypertension liée à l'angiotensine. L'activité des présents composés pour inhiber l'enzyme de conversion d'angiotensine in vitro peut être déterminée par le test suivant. Le procédé utilisé se fonde sur le procédé de Cushman et Cheung (Biochem Pharmacol 20, 1637-1648) incor- porant les modifications introduites par Hayakari et coll D (Anal Biochem, 84, 361-369) On fait incuber le substrat (hippuryl-histidyl-leucine, 2 m M) avec de l'enzyme de conver- sion d'angiotensine en présence ou en l'absence de diverses concentrations de substance expérimentale dans un tampon au phosphate de potassium (p H 8,3; 100 m M) contenant du chlorure de sodium ( 300 m M) pendant 24 minutes à 37 C (valeur totale 500 V 1) (Si la substance expérimentale est un ester, il est convenable de le séparer au moyen d'estérase de foie de porc avant de conduire l'expérience) La réaction est terminée par addition de 3 ml de tampon au phosphate de potassium (p H 8,3; m M) à O C On ajoute de la 2,4,6-trichloro-5-triazine ( 3 %) dans 1,5 ml de dioxanne et on agite le mélange jusqu'à ce que le chromophore jaune se soit pleinement développé On cen- trifuge alors les échantillons pour enlever tout précipité éventuellement formé On mesure le chromophore jaune formé 253 1956 par la réaction de la-2,4,6-trichloro-5-triazine avec l' acide hippurique libre par spectrophotomêtrie à 382 nm Les valeurs de CI 50 sont définies comme la concentration de substance expérimentale qui réduit de 50 % le clivage de l'hippuryl- histidyl-leucine par l'enzyme de conversion d'angiotensine dans les conditions mentionnées ci-dessus. Les résultats obtenus dans le test précédent en utilisant des composés représentatifs de formule I comme substance expérimentae sont rassemblés au tableau suivant. Composé A: acide 9 (S)-(l-carboxy-3-phénylpropylamino)-octa- hydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazo-l 1,2-alll,2 ldiazépine- l(S)-carboxylique; isomère A (voir exemple 1). Composé B: Composé C: acide 8 (S)-(l-carboxy-3-phénylpropylamino)- octahydro-6,9-dioxopyridazol 1,2-al-pyridazine-1- carboxyligue; isomère 2 (voir exemple 4). acide 8-( 1-carboxy-3-phénylpropylamino)- octahydro-9-oxopyridazol 1,2-al-pyridazine-1- carboxylique; racémate B (voir exemple 9). Composé D: Composé E: acide 9 (S)-ll(R et S)-carboxy-4-phényl-butylaminol- octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 l- diazépine-l(S)-carboxylique; (voir exemple 48). acide 9 (S)-lil(R et S)-carboxy-2-phényl-éthylaminol- octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazolI,2-all 1,2 l- diazépine-l(S)-carboxylique; (voir exemple 49). Composé F: acide 9 (S)-ll(R et S)-carboxy-4-méthylpentylaminol- octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazo-ll,2-all 1,2 l- diazépine-l(S)-carboxylique (voir exemple 50). Tableau Les composés de formule I et leurs sels pharmaceu- tiquement acceptables peuvent être utilisés comme médicaments sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent en association avec un support pharmaceutique compatible Ce support peut être un support organique ou inorganique qui convient à l'administration entérale (p ex orale) ou paren- térale, les exemples de tels supports étant l'eau, la géla- tine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylène- glycols, la vaseline, etc Les préparations pharmaceutiques peuvent être constituées sous forme solide (p ex sous forme de comprimés, de dragées, de suppositoires ou des capsules) ou sous forme liquide (p ex sous forme de solu- tions, de suspensions ou d'émulsions) Les préparations phar- * maceutiques peuvent être soumises à des opérations pharmaceu- tiques classiques comme une stérilisation et/ou peuvent contenir des adjuvants comme des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou des agents émulsifiants, 2531956. des sels pour faire varier la pression osmotique ou des tampons Les préparations pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances thérapeutiquement intéressantes. Les composés de formule I et leurs sels pharmaceu- tiquement acceptables peuvent être administrés aux adultes selon une dose quotidienne allant d'environ 0,1 mg à 100 mg, de préférence d'environ 1 à 50 mg par kg de poids corporel. La dose quotidienne peut être administrée sous la forme d'une dose unique ou en doses fractionnées. On appréciera que l'intervalle posologique mentionné ci-dessus est donné à titre d'exemple seulement et qu'on peut le faire varier en plus ou en moins en fonction de facteurs tels que le composé ou sel particulier administré, le mode d'administration, la gravité de l'indication traitée et l'état du malade tel que déterminé par le médecin traitant. Les exemples suivants précisent l'invention. Exemple 1 On dissout 1,25 g d'acide 9 (S)-amino-octahydro- 6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylique monohydraté et 1,8 g d'acide 2-oxo-4-phénylbutyrique dans 6 ml de solution 2 N d'hydroxyde de sodium à la température am- biante On ajoute 0,3 g de cyanoborohydrure de sodium et on agite le mélange pendant 50 minutes On ajoute encore 0,3-g de cyanoborohydrure de sodium puis, après encore 85 minutes, on ajoute encore 0,3 g de cyanoborohydrure de sodium et 0,9 g d'acide 2-oxo-4-phénylbutyrique On ajuste le p H à 7,5-8 par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium et on laisse reposer le mélange pendant 3 jours On ajoute 100 ml de diéthyléther, 20 ml d'eau et 30 g de résine échangeuse d'ions Duolite C 225 (forme H+) et on agite bien le mélange pendant 100 minutes On enlève le phase éthérée et on veroe la phase aqueuse contenant la résine dans une colonne remplie de 10 g supplémentaires de la résine mehtionnée ci-dessus On lave la colonne avec 80 ml d'eau puis on l'élue avec 200 ml d'eau contenant 2 % de pyridine On fait évaporer l'éluat et il donne 1,1 g d'acide 9 (S)-ll(R et S)-carboxy-3-phénylpropyl- aminol-octahydro-6,10-dioxà-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine- l(S)-carboxylique brut. On sépare le mélange d'isomères sur des colonnes de résine polystyrène Amberlite XAD-2 en utilisant de l'ammo- niaque 0,1 M contenant du méthanol à 5 % pour l'élutiono On élue le produit diastéréomère A avant le produit diastéréomère B; le diastéréomère A a également le Rf le plus élevé sur des plaques de chromatographie en couche mince de silice éluées avec du butan-l- ol/eau/acide acétique ( 4:1:1) On obtient 0,32 g de diastéréomère A et 0, 35 g de diastéréomère B sous forme de sels d'ammonium, à partir de quoi on recueille de l'ammoniac au moyen d'une résine Duolite C 225 en utilisant de l'eau contenant 2 % de pyridine pour l'élution. L'acide 9 (S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridiazo- l 1,2-all 1 l,2 ldiazépine-l(S)-carboxylique monohydraté utilisé comme produit de départ est préparé comme suit. (A) On agite 16 g de à-benzylester de l'acide L-glutamique et 11 g d'anhydride phtalique, tous deux en poudre fine, dans ml de toluène à la température de reflux pendant 2 h. On ajoute 50 ml de toluène et on fait évaporer le mélange. Oh ajoute alors encore 80 ml de toluène et on laisse le mélan- ge se cristalliser La recristallisation à partir du toluène donne 15 g d'acide "(S)-( 2-benzyloxycarbonyléthyl)-1,3-dihydro- 1,3-dioxo-2-isoindoleacétique de Pf 96-98 C; l"l O = -50,4 o c = 1 dans le méthanol). (B) On agite 56 g d'acide c(S)-( 2-benzyloxycarbonyléthyl)- 1,3-dihydro-1 l,3-dioxo-2-isoindoleacétique dans 500 ml de diéthyléther sec avec 40 g de pentachlorure de phosphore à la température ambiante pendant 2 h On ajoute encore 2 g de pentachlorure de phosphore, on agite le mélange-pendant minutes, on sépare par filtration le solide nondissous et on fait évaporer le filtrat On fait évaporer deux fois le résidu avec du toluène, puis on dissout dans 262 ml de dichlo- rométhane et on refroidit dans un mélange d'eau et de glace. On agite le mélange tout en ajoutant 262 ml de dichloromé- thane contenant 44 g de tert-butyl-l-(benzyloxycarbonyl)- hexahydro-3-pyridazine-carboxylate, suivis immédiatement par 420 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé On agite le mélange pendant la nuit à la température ambiante, puis on dilue avec de l'acétate d'éthyle et on fait partiellement évaporer jusqu'à ce que l'émulsion se sépare On lave la phase organique avec du phosphate diacide de sodium aqueux, du carbonate de sodium aqueux et du chlorure de sodium en solution, on sèche et on fait évaporer On dissout le résidu dans 1040 ml de méthanol et on hydrogène à la pression atmosphérique sur 7,4 g de palladium à 10 % sur charbon de bois jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse On retire le catalyseur et on fait évaporer le filtrat pour donner 61 g d'acide gamma(S)-( 6-tert-butoxycarbonyl-hexahydro-l-pyridazi- nyl)carbonyl-l,3-dioxo-2-isoindolinebutyrique brut ( 2 diasté- réomères) La cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/ diéthyléther donne 19 g de l'isomère S,S, Pf 132-134 C; l 6 o( 5 = -54,4 " (c = 0,5 dans le méthanol) La chromatographie Àsur gel de silice en utilisant du diéthyléther pour l'élution donne l'isomère S,R, Pf 134-137 C (à partir de l'acétate d'éthyle/diéthyléther); llckl 25 6,2 D (c = 0,5 dans le méthanol). (C) On agite 2,2 g d'acide gamma(S)-6 S-tert-butoxycarbonyl- hexahydro-l-pyridazinyl)carbonyl-l,3-dioxo-2-isoindoline- butyrique dans 60 ml de tétrahydrofuranne sec à O "C avec 1,1 ml de Néthylmorpholine et 1,1 g de pentachlorure de phosphore Au bout d'l h, on ajoute encore 0,2 ml de N- éthylmorpholine et 0,2 g de pentachlorure de phosphore et, après encore 5 h, on ajoute encore 0,15 ml de N-éthyl- morpholine et 0,15 g de pentachlorure de phosphoreo On laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant la nuit, on fait évaporer, on dilue-le résidu avec 150 ml d'acétate d'éthyle, on lave la solution avec de l'acide chlorhydrique 1 N et une solution de chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de magnésium L'évaporation du solvant donne 2,4 g de tert-butyl-octahydro-6,10-dioxo-9 (S)-phtalimido-6 H- pyridazoll,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate Après purification par chromatographie sur gel de silice en utili- sant du diéthyléther pour l'élution et cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/diéthyléther, le produit fond à 182-185 "C; lol = -80,0 (c = 0,5 dans le méthanol). D (D) On dissout 2,4 g de tert-butyl-octahydro-6,10-dioxo- 9 (S)-phtalimido-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxy- late dans 20 ml d'acide trifluoracétique Au bout de 80 minu- tes, on fait évaporer le mélange et on refait évaporer le résidu 2 fois avec du toluène On triture le résidu avec de l'acétate d'éthyle pour donner 1,7 g d'acide octahydro-6,10- dioxo-9 (S)-phtalimido-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)- carboxylique Un échantillon recristallisé à partir de l'acétone/eau fond à 307-310 C (déc); lrclD O -139 (c = 0,5 dans le diméthylformamide). (E) On chauffe 4,9 g d'acide octahydro-6,10-dioxo-9 (S)-phta- limido-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylique à C pendant 40 minutes dans 80 ml d'éthanol avec 1,4 ml d'hydrazine hydratée On laisse reposer le mélange à la tem- pérature ambiante pendant la nuit puis on fait évaporer. On ajoute 100 ml d'acide acétique 2 N, on agite le mélange à la température ambiante pendant 70 minutes puis on filtre. On fait évaporer le filtrat et on refait évaporer le résidu avec de l'eau On dissout alors le résidu dans 60 ml d'eau chaude, on filtre, on concentre le filtrat, on dilue le résidu avec 30 ml d'éthanol et on le laisse se cristalliser On obtient 2,65 g d'acide 9 (S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6 H- pyridazoll,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylique monohydraté de Pf 195200 "C (déc); lol 20 = -174,6 (c = 0,5 dans l'acide chlorhydrique 2 N). Exemple 2 On agite 2,3 g d'acide 9 (S)-amino-octahydro-6,10- dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylique monohydraté à la température ambiante dans 25 ml d'éthanol et 5 ml d'eau avec 1,1 g de 2-oxo-4-phénylbutyrate d'éthyle et 0,3 g de cyanoborohydrure de sodium Pendant les 48 h sui- vantes, on ajoute encore 8 g de 2-oxo-4-phénylbutyrate d'éthyle et 1,5 g de cyanoborohydrure de sodium en 5 fractions au mélange agité qu'on laisse alors reposer pendant 3 jours On fait évaporer le mélange, on dilue le résidu avec 120 ml d'acétate d'éthyle eton extrait la solution avec 2 fractions de 50 ml d'eau et avec 5 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé. On lave l'extrait aqueuxavec 30 ml de diéthyléther, puis on acidifie à p H 3-4 et on extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle puis avec 50 ml d'acétate d'éthyle On lave ies ex- traits organiques réunis avec une solution de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer. On obtient 3,7 g d'acide 9 (S)-ll(R et S)-éthoxycarbonyl-3- phénylpropylaminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazoll,2-al- l 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylique brut sous la forme d'un mélange diastéréomérique que l'on peut séparer sur des plaques de chromatographie en couche mince -de silice en uti- lisant du diéthyléther contenant 10 % d'acide acétique pour l'élution On réalise la séparation des diastéréomères par chromatographie sur une colonne de silice en utilisant du diéthyléther contenant de 5 à 15 % d'acide acétique pour l'élution On dissout le diastéréomère ayant le plus faible Rf (isomèreo B) dans le toluène et on le traite avec de l'acide chlorhydrique sec On recristallise le solide obtenu à partir de l'éthanol/acétate d'éthyle pour donner le chlorhydrate de l'acide 9 (S)-ll(R ou S)-éthoxycarbonyl-3- phénylpropylaminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-al- l 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylique de Pf 202-207 C (déc). Exemple 3 De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de 1,13 g d'acide 8 (S)- amino-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5; 9-dioxo-l H,5 H-pyrazolol 1,2-al- l 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylique et 2,7 g'd'acide 2-oxo-4- phénylbutyrique on obtient 350 mg d'acide 8 (S)-(l-carboxy- 3-phénylpropylamino)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-l H,5 H- pyrazololl,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylique sous la forme d'un mélange lyophilisé. On prépare l'acide 8 (S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahydro- ,9-dioxo-l H,5 H-pyrazolol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylique utilisé comme produit de départ de la façon suivante: (A) On traite 17,2 g d'acrylate de tert-butyle avec une so- lution de diazométhane dans le diéthyléther jusqu'à ce qu'une coloration jaune persiste 2 minutes après l'addition On retire le solvant par évaporation, on dissout l'huile obtenue dans 300 ml d'éthanol et on hydrogène la solution obtenue sur du palladium à 10 % sur charbon On retire le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat. On dissout l'huile obtenue dans 260 ml d'acétate d'éthyle puis on ajoute une solution de 24 g de bicarbonate de sodium dans 260 ml d'eau On refroidit le mélange agité à O C et on le traite goutte à goutte avec une solution de 18,76 g de chloroformiate de benzyle dans 50 ml d'acétate d'éthyle. Au bout d'l h, on sépare la couche organique, on la lave avec de l'acide chlorhydrique 2 N et une solution de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer On chromatographie l'huile obtenue sur gel de silice L'élution avec de l'acétate d'éthyle/n-hexane ( 1:1) donne 10,81 g ( 25 %) de 1-benzyl-3-tert-butyl-l,3-pyrazolidine- dicarboxylate sous la forme d'un solide blanc de P 55-57 C (à partir du diéthyléther/n-hexane). (B) On agite 22,02 g d'acide o(S)-( 2-benzyloxycarbonyléthyl)- 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2-isoindoleacétique (préparé comme il est dit dans l'exemple 1) dans 210 ml de diéthyléther sec avec 15,01 g de pentachlorure de phosphore pendant 2 h i. On filtre le mélange et on fait évaporer le filtrat On absorbe le résidu 2 fois dans le toluène et on fait-évaporer à chaque fois, puis on dissout dans 110 ml de dichloro- méthane et on refroidit la solution à O C On agite la solution à O C tout en ajoutant une solution de 15,3 g de 1-benzyl-3-tert-butyl-1,3pyrazolidinedicarboxylate dans ml de dichlorométhane On ajoute alors 170 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 h On retire le solvant organique par évaporation et on extrait le résidu avec de l'acétate d'éthyle On lave l'extrait avec une solu- tion de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer On chromatographie l'huile obtenue sur gel de silice L'élution avec de l'acétate d'éthyle/n-hexane ( 1:1) donne 25,62 g ( 78 %) de tertbutyl-l-benzyloxycarbonyl- 2-( 5-benzyloxycarbonyl-2-phtalimidobutyryl)-3-pyrazolidine- carboxylate ( 2 diastéréomères) sous la forme d'une huile incolore). (C) On dissout 24,97 g de tert-butyl-l-benzyloxycarbonyl-2- ( 5-benzyloxycarbonyl-2-phtalimidobutyryl)-3-pyrazolidine- carboxylate dans 250 ml de méthanol et on hydrogène sur 2 g de palladium à 10 % sur charbon On retire le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 16 g ( 98 %) de tert-butyl-2-( 5-carboxy-2-phtalimidobutyryl)-3-pyra- zolidinecarboxylate ( 2 diastéréomères) sous la forme d'une gomme. (D) On refroidit à O C une solution agitée de 3,45 g de tert- butyl-2-( 5-carboxy-2-phtalimidobutyryl)-3-pyrazolidinecarboxy- late et 0,92 g de N-éthylmorpholine dans 50 ml de tétrahydro- furanne sec et on traite avec 1,66 g de pentachlorure de phosphore Au bout d'l h, on ajoute encore 0,92 g de N-éthyl- morpholine et 1,66 g de pentachlorure de phosphore et, au bout d'l h supplémentaire, on ajoute encore 0,92 g de N- éthylmorpholine On retire le solvant par évaporation et on répartit le résidu entre l'eau et l'acétate d'éthyle On lave la coucheorganique avec une solution aqueuse saturée de bicar- bonate de-sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer On chromatographie l'huile obtenue sur gel de silice L'élution ayec du diéthyléther donne tout d'abord 1,1 g ( 33 %) de tert-butyl-2,3, 6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo- 8 (S)-phtalimido-l H,5 H-pyrazolol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)- carboxylate sous la forme d'une mousse blanche puis 0,52 g ( 15 %) de tert-butyl-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo- 8 (S)-phtalimido-l H,5 H-pyrazolol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(R)- c carboxylate sous la forme d'un solide blanc de Pf 180-181 C (à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane). (E) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1 (D), à partir de 3,72 g de tert-butyl-2,3,6,7,8,9-hexahydro- 5,9-dioxo-8 (S)-phtalimido-l H,5 H-pyrazolol 1 l,2-all 1,2 ldiazépine- (l S)(carboxylate et de 30 ml d'acide trifluoracétique on obtient 2,09 g ( 65 %) d'acide 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-8 (S)- phtalimido-l H,5 H-pyrazolol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylique sous la forme d'un solide blanc de Pf 232-233 C (à partir de l'acétonitrile). (F) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1 (E), mais en effectuant le traitement avec de l'hydrazine hydratée à la température ambiante au lieu d'opérer à 70 C, à partir de 3,57 g d'acide 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo- 8 (S)-phtalimido-l H,5 H-pyrazolol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)- carboxylique on obtient 2,0 g ( 88 %) d'acide 8 (S)-amino- 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-l H,5 H-pyrazolol 1,2-all 1,2 l- diazépine-l(S)-carboxylique sous la forme d'un solide lyophilisé. Exemple 4 On met en suspension 0,9 g d'acide octahydro-8 (S)- amino-6,9-dioxopyridazo-l 1,2-alpyridazine-l-carboxylique (isomère B) et 3,5 g d'acide 2-oxo-4-phénylbutanoique dans ml d'eau et on ajuste le p H à 7 avec de l'hydroxyde de sodium On ajoute 0,72 g de cyanoborohydrure de sodium et on agite la solution à 20 C pendant 24 h L'élution à partir d'une résine échangeuse d'ions acide sulfonique avec 2 % de pyridine dans l'eau suivi par une évaporation donne 0,8 g d'un solide blanc que l'on chromatographie sur Amberlite XAD 2 en utilisant de l'hydroxyde d'ammonium 0,1 N dans l'eau contenant 5 % de méthanol pour l'élution pour donner l'acide 8 (S)-(l-carboxy-3-phénylpropylamino)-octahydro-6,9-dioxo- pyridazol 1,2-alpyridazine-l-carboxylique sous la forme de 253 1956 deux diastéréomères: l'isomère 1 ( 240 mg) élué en premier et formant un hydrate à partir de l'eau et l'isomère 2 ( 320 mg) élué en second et formant un hémihydrate à partir de l'eau de Pf 214 C (déc) On obtient également 200 mg du produit de départ acide aminé à partir de la chromatographie. On prépare l'acide octahydro-8 (S)-amino-6,9-dioxo- pyridazol 1,2-al-pyridazine-l-carboxylique (isomère B) utilisé comme produit de départ de la façon suivante: (A) On traite une solution de 29, 5 g de Pbenzylester de l'acide N-phtaloyl-S-aspartique dans 550 ml d'éther sec à 0 C avec 16,7 g de pentachlorure de phosphore On agite le mélange à O C pendant 1 h puis on fait évaporer On dis- sout l'huile résiduelle dans 250 ml de dichlorométhane et on l'ajoute lentement à O C à un mélange agité de 26,8 g de tert-butylester de l'acide l-benzyloxycarbonylpipérazique dans 500 ml de dichlorométhane et 380 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium On agite le mélange à 20 C pendant 17 h et on sépare les couches On lave la couche organique avec une solution de chlorure de sodium, on sèche - sur sulfate de magnésium et on fait évaporer A partir du résidu on isole, après chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/n-hexane(l:2, v/v pour l'élution), 16,8 g ( 31 %) de benzyl-tert-butyl-hexa- hydro-2-l 3-benzyloxycarbonyl-2 (S)-phtalimidopropionyll-1,3- pyridazinedicarboxylate huileux (diastéréomère A) et 21,4 g ( 39 %) de benzyl-tert-butyl-hexahydro-2 l 3-benzyloxycarbonyl- 2 (S)-phtalimidopropionyll-l,3-pyridazinedicarboxylate huileux (diastéréomère B). (B) On hydrogène une solution de 11,1 g de benzyl-tert-butyl- hexahydro-2-l 3-benzyloxycarbonyl-2 (S)-phtalimidopropionyll- 1,3-pyridazinecarboxylate (diastéréomère B) dans 220 ml de méthanol sur 1, 1 g de palladium à 10 % sur charbon pendant 18 h On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 6,9 g ( 94 %) de tert butyl- hexahydro-2-l 3-carboxy-2 (S)-phtalimido-propionyll-3-pyrida- zinecarboxylate (diastéréomère B) sous la forme d'une gomme. (C) On traite une solution glacée de 6,9 g de tert butyl- hexahydro-2-l 3-carboxy-2 (S)-phtalimidopropionyll-3-pyridazinecarboxylate (diastéréomère B) dans 270 ml de tétrahydrofuranne avec 3,4 ml de N-éthylmorpholine et 3,4 g de pentachlorure de phosphore et on agite le mélange à 20 C pendant 1 h On retire le solvant sous vide et on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'acide chlorhydrique 0, 5 N On lave la couche organique successivement avec une solution de chlo- rure de sodium, une solution saturée de bicarbonate de so- dium et une solution de chlorure de sodium, et après évapo- ration elle donne 6,6 g ( 99 %) de tert butyl-octahydro-6,9- dioxo-8 (S)-phtalimidopyridazol 1,2-alpyridazine-l-carboxylate (diastéréomère B) sous forme de cristaux blancs de Pf 131 C (à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane). (D) On laisse reposer 6,6 g de tert butyl-octahydro-6,9- dioxo-8 (S)-phtalimidopyridazol 1,2-alpyridazine-l-carboxylate (diastéréomère B) pendant 1 h à la température ambiante avec ml d'acide trifluoracétique Après évaporation on recris- tallise le résidu à partir de l'acide acétique/diéthyléther pour donner 4,1 g ( 72 %) d'acide octahydro-6,9-dioxo-8 (S)- phtalimidopyridazoll,2-alpyridazine-l-carboxylique (diasté- réomère B) sous forme de cristaux blancs de Pf 275-277 C (avec décomposition). (E) On traite une suspension de 7,5 g d'acide octahydro-6,9- dioxo-8 (S)-phtalimidopyridazol 1,2-alpyridazine-l-carboxylique dans 290 ml d'éthanol avec 3 ml d'hydrazine hydratée et on chauffe le mélange au reflux pendant-l h On laisse refroidir le mélange puis on filtre On agite le résidu avec 160 ml d'acide acétique 2 N à 20 C pendant 1 h et-on filtre le mélange On fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité et on lave le résidu avec 4 fractions de 10 ml d'éthanol On obtient ainsi 3,4 g ( 71 %) d'acide octahydro-8 (S)-amino-6,9- dioxopyridazol 1,2-al-pyridazine-l-carboxylique (diastéréomère B) sous la forme d'un solide blanc de Pf 263-265 C (avec décomposition). Exemple 5 On ajoute une solution de 3,0 g de cyanoborohydrure de sodium dans 40 ml d'éthanol aqueux à 50 % à une suspension agitée de 9,3 g d' éthyl-2-oxo-4phénylbutanoate et de 3,4 g d'acide octahydro-8 (S)-amino-6,9-dioxopyridazol 1,2-al-pyri- dazine-l-carboxylique (diastéréomère B) dans 90 ml d'éthanol aqueux à 50 % On ajoute encore deux fractions de 3,1 g d'éthyl-2-oxo-4- phénylbutanoate à des intervalles de 1 h et on agite le mélange à 20 C pendant 18 ho L'élution à partir d'une résine échangeuse d'ions acide sulfonique avec de l'eau contenant 2 % de pyridine puis l'évaporation donne un solide blanc que l'on répartit entre l'acétate d'éthyle et l'eau On recueille à partir dela couche aqueuse 1,2 g de produit de départ acide aminé n'ayant pas réagi On isole 1,8 g d'acide 8 (S)-ll-(R,S)Léthoxycarbonyl-3-phénylpropyl- aminol-octahydro-6,9-dioxo-pyridazol 1,2-alpyridazine-1- carboxylique dela couche organique sous la forme d'un solide blanc de Pf 193-195 C (à partir de l'acétate d'éthyle), le rendement étant de 45 % par rapport au-produit de départ acide aminé ayant réagi. Exemple 6 On hydrogène une solution de 0,6 g de tert-butyl-8 (S)- amino-octahydro-69-,dioxopyridazoll,2-alpyridazine-l-carboxyla- te et 2,4 g d'éthyl-2-oxo-4-phénylbutanoate dans 30 ml d'éthanol sur 0,5 g de palladium à 10 % sur charbon en présence d'un tamis moléculaire pendant 65 ho On retire le catalyseur par filtration On fait évaporer le filtrat et on chromato- graphie le résidu sur gel de silice pour donner deux diastéréomères de tert-butyl-8 (S)-(ll-éthoxycarbonyl-3-phényl- propylamino)-octahydro-6,9-dioxopyridazol 1,2-alpyridazine-1- carboxylate; l'isomère 1 ( 180 mg) étant élué en premier et formant des cristaux blancs de Pf 122-123 C (à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane) et l'isomère 2 ( 100 mg) étant élué en second et formant des cristaux blancs de Pf 96-99 C (à partir du n-hexane). On prépare le tert-butyl-8 (S)-amino-octahydro- 6,9-dioxo-pyridazol,2-alpyridazine-l-carboxylate utilisé comme produit de départ dela façon suivante: On traite une solution de 1,0 g de tert-butyl-octa- hydro-6,9-dioxo-8 (S)-phtalimidopyridazol 1,2-alpyridazin-1- carboxylate (diastéréomère B) dans 50 ml d'éthanol avec 0,25 ml d'hydrazine hydratée et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 4 h On retire le solvant sous vide et on agite le résidu avec 40 ml d'acide acétique 2 N pendant 1 h Après filtration, on rend le filtrat basi- que avec du carbonate de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle A partir de l'extrait d'acétate d'éthyle on obtient 0,6 g de tert-butyl-8 (S)-amino-octahydro-6,9-dioxo- pyridazoll,2-alpyridazine-l-carboxylate (diastéréomère B) sous la forme d'une huile. Exemple 7 On agite 1,6 g de méthyl-8-bromo-octahydro-9-oxo- pyridazo-l 1,2-alpyridazine-l-carboxylate (racémate A), 1,27 g de méthyl-2-amino-4-phénylbutanoate et 0,55 g de triéthyl- amine dans 10 ml de diméthylformamide à 60 C pendant 24 h puis à la température ambiante pendant 48 h On retire les solvants par évaporation et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium On sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer On chromatographie l'huile obtenue sur gel de silice L'élution avec l'acétate d'éthyle donne tout d'abord 0,52 g ( 23 %) de méthyl-octahydro-8-( 1- méthoxycarbonyl-3-phénylpropylamino)-9-oxopyridazol 1,2-al- pyridazine-l-carboxylate (racémate A) sous la forme d'une huile jaune pâle, puis 0,9 g ( 40 %) de méthyl-octahydro-8- ( 11-méthoxycarbonyl-3-phényl-propylamino)-9-oxopyridazol 1,2-al- pyridazine-l-carboxylate (racémate B) sous la forme d'une huile jaune pâle. On prépare le méthyl-8-bromo-octahydro-9-oxopyri- dazol 1,2-al-pyridazine-l-carboxylate (racémate A) utilisé comme produit de départ de la façon suivante: (A) On agite une solution de 10 g de tertbutylester de l'acide l-benzyloxycarbonylpipérazique et 16,5 g de chlorure de 2,4-dibromobutyryle dans 50 ml de dichlorométhane à la température ambiante pendant 3 h avec 100 ml de solution aqueuse saturée de carbonate de sodium On sépare alors la couche aqueuse, on lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer On chromatographie l'huile obtenue sur gel de silice en utilisant du diéthyléther pour l'élution, et on obtient 12,38 g ( 73 %) de 1-benzyl-3-tert-butyl-2-( 2,4-dibromobutyryl)-hexahydro- 1,3-pyridazinedicarboxyiate ( 2 racémates) sous la forme d'un solide blanc de Pf 81-82 C (à partir du diéthyléther/ éther de pétrole). * (B) On agite 4 g de 1-benzyl-3-tert-butyl-2-( 2,4-dibromo- butyryl)-hexahydro-l,3-pyridazinedicarboxylate ( 2 racémates) à la température ambiante pendant 1 h avec 25 ml d'acide trifluoracétique puis on fait évaporer le mélange On dissout l'huile obtenue dans 20 ml de méthanol-et on estérifie en utilisant une solution de diazométhane dans le diéthyléther. L'évaporation du mélange donne 3,2 g ( 87 %) de 1-benzyl-3- méthyl-2-( 2,4-dibromobutyryl)-hexahydro-l,3-pyridazine- carboxylate ( 2 racémates) sous la forme d'un solide blanc de Pf 76-76,5 C (à partir-du diéthyléther). (C) On agite 11 g de 1-benzyl-3-méthyl-2-( 2,4-dibromobutyryl)- hexahydro-l,3-pyridazinedicarboxylate ( 2 racémates) à la température ambiante pendant l h avec 35 ml de solution à % d'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial et on fait alors évaporer le mélange On lave le solide huileux obtenu avec du diéthyléther et on le répartit entre le dichlorométhane et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium On sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer On dissout l'huile obtenue dans 50 ml de diméthylformamide et on agite à 80 C pendant 2 h avec 3 g de carbonate de potassium anhydre On fait alors évaporer le mélange et on répartit le résidu entre le dichloro- méthane et une solution aqueuse saturée-de bicarbonate de sodium On sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer On chromatographie le résidu sur gel de silice L'élution avec du tert-butylméthyléther donne tout d'abord 3,57 g ( 30 %) de méthyl-8-bromo-octahydro-9- oxopyridazoll,2-alpyridazine-l-carboxylate (racémate A) sous la forme d'un solide blanc de Pf 95-96 C (à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane) puis 2,1 g ( 33 %) de méthyl-8- bromo-octahydro-9-oxopyridazoll,2-al-pyridazine-l-carboxylate (racémate B) sous la forme d'un solide blanc de Pf 102-103 C (à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane). Exemple 8 On ajoute une solution de 160 mg d'hydroxyde de sodium dans 8 ml d'eau à une solution de 403 mg de méthyl- octahydro-8-( 1-méthoxycarbonyl-3-phénylpropylamino)-9-oxo- pyridazol 1,2-alpyridazine-l-carboxylate (racémate A) dans 8 mi de méthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 h On applique la solution obtenue à 8 ml de résine échangeuse d'ions Zerolit 225 (forme H+) L'élution avec de l'eau contenant 2 % de pyridine donne 112 mg ( 30 %) d'acide 8-( 1-carboxy-3-phénylpropylamino)-octahydro-9-oxo- pyridazoll,2-alpyridazine-l-carboxylique (racémate A) sous la forme d'un solide blanc qui, après cristallisation à partir de l'eau, fond à 203-204 C (avec décomposition). Exemple 9 On ajoute une solution de 120 mg d'hydroxyde de sodium dans 6 ml d'eau à une solution de 240 mg de méthyl- octahydro-8-( 1-méthoxycarbonyl-3-phénylpropylamino)-9-oxo- pyridazol 1,2-alpyridazine- 11-carboxylate (racémate B) dans 6 ml de méthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 h On applique la solution obtenue à 6 ml de résine échangeuse d'ions Zerolit 225 (forme H+). L'élution avec de l'eau contenant 2 % de pyridine donne 173 mg ( 77 %) d'acide 8-( 1-carboxy-3-phénylpropylamino)- octahydro-9-oxopyridazol 1,2-alpyridazine-l-carboxylique (racémate B) sous la forme d'un solide blanc qui, après recris- tallisation à partir de l'eau, fond à 208-2100 C (avec déc). Exemple 10 On titre à p H 7 une solution d'environ 3,7 g d'acide ( 3-phénylpropionyl) -phosphonique dans 100 ml d'eau avec 15,5 ml d'hydroxyde de sodium 2 N On ajoute 0,8 g d'acide octahydro-8 (S)-amino-6,9-dioxopyridazol 1,2-alpyridazine- 1-carboxylique (diastéréomère B) tout en agitant et on ajuste à p H 7,5 la solution obtenue avec 1,5 ml d'hydroxyde de sodium 2 N On ajoute 0,67 g de cyanoborohydrure de sodium et on agite le mélange pendant la nuit à la température ambiante L'élution à partir d'une résine échangeuse d'ions acide sulfonique avec de l'eau donne, après évaporation, 0,295 g d'acide octahydro-8 (S)-l 3-phényl-l-(R,S)-phosphono- propylaminol-6,9-dioxopyridazol 1,2-alpyridazine-l(S)-carboxy- lique sous la forme d'un solide blanc de Pf 165-185 C Le rendement est de 40 % par rapport au produit de départ acide aminé ayant réagi L'élution de la résine avec de l'ammoniaque 2531956 - 2 N donne 0,4 g ( 50 %) du produit de départ acide aminé. On prépare l'acide ( 3-phénylpropionyl)-phosphonique utilisé comme produit de départ de la façon suivante: (A) On ajoute goutte à goutte 10,7 g de bromure de triméthyl- silyle à la température ambiante pendant une période d'l h à 8,5 g de diméthyl-( 3-phénylpropionyl)phosphonate On agite alors le mélange pendant encore 1 h puis on fait évapo- rer à 30 c C sous 0,1 mm Hg pour donner 12,5 g de bis(triméthyl- silyl)-( 3-phénylpropionyl)phosphonate sous la forme d'une huile jaune pâle On utilise cette huile dans l'étape sui- vante sans autre purification. (B) On agite 6,3 g de bis(triméthylsilyl)-( 3-phénylpropionyl)- phosphonate dans 100 ml d'eau à la température ambiante pen- dant 1 h On extrait le mélange huileux obtenu avec 2 frac- tions de 50 ml de diéthyléther et on utilise la couche aqueuse contenant environ 3,7 g d'acide ( 3-phénylpropionyl)-phospho- nique sans autre purification dans le procédé décrit au premier paragraphe de cet exemple. Exemple 11 l De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 4, à partir de 90 mg d'acide 8-amino- 1,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazol 1,2-alpyridazine- 1-carboxylique on obtient l'acide 8-( 1-carboxy-3-phényl- propylamino)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazol 1,2-al- pyridazine-l-carboxylique sous la forme d'un mélange lyophi- lisé de diastéréomères. On prépare l'acide 8-amino-l,4,6,7,8,9-hexahydro- 6,9-dioxopyridazol 1,2-alpyridazine-l-carboxylique utilisé comme produit de départ de la façon suivante: (A) On ajoute 6,3 ml d'hypochlorite de tert-butyle à -20 "C à une suspension agitée de 10 g de 4-bromo-3,6-dioxo- 1,2,3,6-tétrahydropyridazine et 5,83 g de pentadiénoate de méthyle dans 150 ml de dichlorométhane On agite la suspension à -20 C sous azote pendant 8 h puis à 20 C pendant encore 17 h On enlève par filtration 5,7 g de 4-bromo-3,6-dioxo- 1,2,3,6-tétrahydropyridazine n'ayant pas réagi et on fait évaporer le filtrat On obtient 2,5 g de méthyl-8-bromo- 1,4,6,9-tétrahydro-6,9-dioxopyridazo-l 102-alpyridazine-l- carboxylate sous la forme de cristaux blancs de Pf 201-2030 C (à partir de l'acétone) La chromatographie de la liqueur- mère sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/ n-hexane ( 1:1 v/v) pour l'élution donne 1,2 g de méthyl-7- bromo-l,4,6,9-tétrahydro-6,9-dioxopyridazol 1,2-alpyridazine- 1-carboxylate sous la forme de cristaux blancs de Pf 137- 141 C (à partir du toluène) ' (B) On chauffe au reflux 2,1 g de méthyl-8-bromo-l,4,6,9- tétrahydro-6,9-dioxopyridazol 1,2-alpyridazine-l-carboxylate et 0,9 g d'azide de sodium dans 50 ml d'acétone pendant 8 h On retire le solvant sous vide et on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'eau A partir de la couche organique on obtient, après recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane, 1,06 g de méthyi-8-azido- 1,4,6,9-tétrahydro-6,9-dioxopyridazol 112-alpyridazine-1- carboxylate de Pf 123-126 C (décomposition). (C) On agite à 20 C pendant 2 h une solution de 1 g de méthyl-8-azido-l,4,6,9-tétrahydro-6,9-dioxopyridazol 1,2-al- pyridazine-l-carboxylate et 1 g de triphénylphosphine dans 15 ml de dioxanne Après évaporation, on agite le résidu à C avec 40 ml d'acide chlorhydrique 2 N pendant 1 h On retire par filtration l'oxyde de triphényiphosphine et on sature le filtrat avec du chlorure de sodium et on l'extrait dans le chloroforme A partir de l'extrait de chloroforme on isole 0,74 g de méthyl-8-amino-l,4,6,9-tétrahydro-6,9- dioxopyridazoll 1,2-alpyridazine-l-carboxylate sous la forme de cristaux jaune pâle de Pf 193-194 C (à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane). (D) On dissout 100 mg de méthyl-8-amino-1,4,6,9-tétrahydro-6,9- dioxopyridazol 1,2-alpyridazine-1-carboxylate dans 4 ml de mé- thanol sec et on ajuste le p H à 4 avec de l'acide chlorhydri- que dans le méthanol On ajoute 26 mg de cyanoborohydrure de sodium et on agite le mélange à 20 C pendant 24 h On ajoute encore 26 mg de cyanoborohydrure de sodium et on agite le mélange pendant encore 24 h Dans toute la réaction on maintient le p H à 4 en ajoutant de temps en temps de l'acide chlorhydrique dans le méthanol On fait évaporer la solution jusqu'à siccité et on répartit le résidu entre l'acide chlorhydrique dilué et le chloroforme, et l'on obtient à par- tir de la couche organique 75 mg de produit de départ n'ayant pas réagi On rend basique la couche aqueuse avec du bicarbonate de sodium et on extrait avec du chloroforme. L'évaporation des extraits de chloroforme donne 25 mg de méthyl-8-amino-l,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazol 1,2-al- pyridazine-l-carboxylate sous la forme de cristaux blancs de Pf 174-175 C (déc) (à partir de l'acétate d'éthyle). (E) On agite 120 mg de méthyl-8-amino-l,4,6,7,8,9-hexahydro- 6,9-dioxopyridazol 1,2-alpyridazine-1-carboxylate avec 10 ml de méthanol et 0,32 ml de solution 2 N d'hydroxyde de sodium à O C pendant 45 minutes On fait évaporer la solution obtenue. On absorbe le résidu dans l'eau et on l'introduit dans une colonne de 10 g d'une résine échangeuse d'ions acide sulfoni- que On lave la colonne avec de l'eau, puis l'élution avec de l'hydroxyde d'ammonium 2 N donne 100 mg d'acide 8-amino- 1,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazol 1,2-alpyridazine-1- carboxylique sous la forme d'un lyophilisat blanc. Exemple 12 On dissout 0,896 g d'acide 2-amino-hexahydro-3- oxo-l H-pyrazolo-l 1,2-alpyridazine-5-carboxylique (racémate A) dans 6 ml d'eau On ajoute 2,4 g d'acide 2-oxo-4-phénylbutyrique et on ajuste le mélange à p H 6 avec une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium On ajoute alors 0,504 g de cyanoboro- hydrure de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 22 h On introduit la solution obtenue dans une résine échangeuse d'eions Zerolit 225 (forme H+). L'élution avec de l'eau contenant 2 % de pyridine donne 0,98 g d'un produit diastéréomérique brut La cristallisation à partir de l'eau donne un solide que l'on recristallise à par- tir du méthanol pour donner 0,36 g ( 22 %) d'acide 2-( 1- carboxy-3-phényl-propylamino)-hexahydro-3-oxo-l H-pyrazolo- l 1,2-alpyridazine-5-carboxylique (racémate A) sous la forme d'un solide blanc de Pf 233-235 C (déc). On chromatographie le produit brut restant sur une résine polystyrène Amberlite XAD-2 L'élution avec de l'hydroxyde d'ammonium 0,1 N dans l'eau/méthanol ( 95:5 v/v) donne alors tout d'abord encore 0,09 g ( 6 %) du racémate A précédent et en second lieu 0,16 g ( 10 %) d'acide 2-( 1-carboxy- 3-phénylpropylamino)-hexahydro-3-oxo-l H-pyrazolol 11,2-alpyri- dazine-5-carboxylique (racémate B) qui cristallise à partir de l'éthanol aqueux sous la forme d'un solide blanc de Pf 200- 202 C (déc). On dissout 0,51 g d'acide 2-amino-hexahydro-3-oxo- l H-pyrazolo-l 1,2-alpyridazine-5-carboxylique (racémate B) dans 4 ml d'eau On ajoute 1,37 g d'acide 2-oxo-4-phényl- butyrique et on ajuste le mélange à p H 6 en utilisant une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium On ajoute alors 0,33 g de cyanoborohydrure de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 22 h On absorbe le produit sur une résine échangeuse d'ions fortement acide puis on élue avec de l'eau contenant 2 % de pyridine pour donner 0,62 g de produit brut ta cristallisation à partit de l'eau donne 0,3 g ( 32 %) d'acide 2-( 1-carboxy-3-phénylpropylamino)- hexahydro-3-oxo-l H-jyrazolol 1,2-alpyridazine-5-carboxylique ( 2 racémates: racémates C et D) sous la forme d'un solide blanc. On prépare l'acide 2-amino-hexahydro-3-oxo-l H- pyrazolol 1,2-al-pyridazine-5-carboxylique (racémates A et B) utilisé comme produit de départ comme suit: (A) On agite une solution de 3,2 g de tert-butylester de l'acide l-benzyloxycarbonylpipérazique et 5,01 g de chlorure de 2,3-dibromopropionyle dans 50 ml de dichlorométhane pen- dant 1 h à la température ambiante avec 50 ml de solution aqueuse saturée de carbonate de sodium On sépare alors la *couche organique, on la lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer La cristallisation à partir du diéthyléther/éther de pétrole donne 3,7 g ( 69 %) de tert-butyl-l-benzyloxycarbonyl-2-( 2,3- dibromopropionyl)-hexahydro-3-pyridazine-carboxylate ( 2 racé- mates) sous la forme d'un solide blanc de Pf 105-106 C. (B) On agite 1,0 g de tert-butyl-1 l-benzyloxycarbonyl-2-( 2,3- dibromopropionyl)-hexahydro-3-pyridazinecarboxylate ( 2 racé- mates) pendant 1 h à la température ambiahte avec 15 ml d'acide trifluoracétique puis on fait évaporer le mélange. On dissout l'huile obtenue dans 10 ml d'éthanol et on estéri- fie en utilisant une solution de diazométhane dans le diéthyléther pour donner 0,89 g ( 95 %) de méthyl-l-benzyl-oxy- carbonyl-2-( 2,3-dibromopropionyl)-hexahydro-3-pyridazine- carboxylate ( 2 racémates) sous la forme d'un solide blanc de Pf 132-134 C (à partir de l'éthanol/diéthyléther). (C) On agite 5,8 g de méthyl-l-benzyloxycarbonyl-2-( 2,3- dibromopropionyl)-hexahydro-3-pyridazinecarboxylate ( 2 racé- mates) pendant 1 h à la température ambiante avec 15 ml de solution à 45 % d'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial puis on fait évaporer le mélange On lave le solide huileux résultant avec du diéthyléther puis on le répartit entrele dichlorométhane et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer On chromatographie le résidu sur gel de silice L'élution avec du tert-butyl- méthyléther donne tout d'abord 0,4 g ( 12 %) de méthyl-2-bromo- hexahydro-3-oxo-l H-pyrazolol 1,2-alpyridazine-5-carboxylate (racémate A) sous la forme d'un solide blanc de pf 115-117 C (à partir de l'acétate d'éthyle/hexane) et en second lieu 2,54 g ( 78 %) de méthyl-2-bromo-hexahydro-3-oxo-l H-pyrazolo- l 1,2-alpyridazine-5-carboxylate (B) sous la forme d'un solide blanc de Pf 109-112 C (à partir de l'acétate d'éthyle/ n-hexane). (D) On agite et on chauffe au reflux pendant 48 h 4,5 g i méthyl-2-bromo-hexahydro-3-oxo-l H-pyrazolo-l 1,2-alpyridazine- -carboxylate ( 2 racémates) et 1,58 g d'azide de sodium dans 30 ml d'acétone On fait évaporer le mélange et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et l'eau On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer On chromatographie le résidu sur gel de silice. L'élution avec du diéthyléther/méthanol ( 19:1 v/v) donne tout d'abord 2,5 g ( 65 %) de méthyl-2-azido-hexahydro-3-oxo- l H-pyrazolol 1,2-alpyridazine-5-carboxylate (racémate A) sous la forme d'un solide blanc de Pf 92-93 (à partir de l'acéta- te d'éthyle/n-hexane) et en second lieu 1,08 g ( 28 %) de méthyl- 2-azido-hexahydro-3-oxo-l H-pyrazololl,2-alpyridazine-5-car- boxylate (racémate B) sous la forme d'un solide blanc de Pf 70-71,5 C (à partir du diéthyléther/n-hexane) o (E) On agite à la température ambiante pendant 1 h 1,19 g de méthyl-2-azido-hexahydro-3-oxo-l H-pyrazolol 1,2-alpyridazine- -carboxylate (racémate A) et 1,31 g de triphénylphosphine dans 25 ml de dioxanne et on fait évaporer le mélange On traite le résidu avec 40 ml d'ammoniaque 2 N à 50 C pendant 2 h et on retire par filtration l'oxyde de triphénylphosphi- ne précipité L'évaporation donne alors 0,756 g ( 76 %) d'acide 2-amino-hexahydro-3-oxo-l H-pyrazolol 1,2-al-pyridazine-5- carboxylique (racémate A) sous la forme d'un solide blanc qui, après recristallisation à partir du méthanol aqueux, fond à 245-246 C (déc). (F) On agite à la température ambiante pendant 1 h 0,95 g de méthyl-2-azido-hexahydro-3-oxo-l H-pyrazolo-l 1,2-alpyridazine- -carboxylate (racémate B) et 1,05 g de triphénylphosphine dans 20 ml de dioxanne puis on fait évaporer le mélange. On traite le résidu avec 40 ml d'ammoniaque 2 N à 50 C pen- dant 2 h et on retire par filtration l'oxyde de triphényl- phosphine précipité L'évaporation donne alors 0,53 g ( 66 %) d'acide 2-amino-hexahydro-3-oxo-l H-pyrazololl 1,2-alpyridazine- -carboxylique (racémate B) sous la forme d'un solide blanc qui, après recristallisation à partir du méthanol aqueux, fond à 228-230 C (déc). Exemple 13 On agite à 60 C pendant 16 h 0,873 g de méthyl-8- bromo-octahydro-9-oxopyridazol 1,2-alpyridazine- 11-carboxylate (racémate A), 1,016 g d'éthyl-N -benzyloxycarbonyl-L-lysinate et 0,303 g de triéthylamine dans 5 ml de diméthylformamide. On retire le solvant par évaporation et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et une solution aqueuse sa- turée de bicarbonate de sodium On sépare la couche organi- que, on sèche sur sulfate de magnésium, et on fait évaporer. On chromatographie l'huile obtenue sur gel de silice L'élu- tion avec du diéthyléther/méthanol ( 19:1) donne 0,933 g ( 60 %) de méthyl-8-( 5-benzyloxyformamido-1-éthoxycarbonyl- pentylamino)-octahydro-9-oxopyridazol 1,2-alpyridazine-1- carboxylate ( 2 diastéréomères) sous la forme d'une huile jaune pâle. Exemple 14 On ajoute une solution de 160 mg d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau à une solution de 1,04 g de méthyl- 8-( 5-benzyloxyformamido-l-éthoxycarbonylpentylamino)-octa- hydro-9-oxopyridazol 1,2-alpyridazine-l-carboxylate ( 2 diasté- réomères) dans 10 ml de méthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 h On ajoute alors encore mg d'hydroxyde de sodium dans 5 ml d'eau et on agite le mélange pendant 2 h On introduit la solution obtenue dans ml de résine échangeuse d'ions Zerolit 225 (forme H+). L'élution avec de l'eau contenant 2 % de pyridine donne 600 mg ( 63 %) d'acide 8-( 5-benzyloxyformamido-l-carboxypentylamino)- octahydro-9-oxopyridazoll,2-alpyridazine-l-carboxylique ( 2 diastéréomères) sous la forme d'un solide blanc (à partir du méthanol/acétonitrile). Exemple 15 On hydrogène 250 mg d'acide 8-( 5-benzyloxyformamido- l-carboxypentylamino)-octahydro-9-oxopyridazol 1,2-alpyridazine- 1-carboxylique ( 2 diastéréomères) dans 25 ml de méthanol sur 50 mg de palladium à 10 % sur charbon pendant 2 h . On retire le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 80 mg ( 45 %) d'acide 8-( 5-amino-1- carboxy-pentylamino)-octahydro-0-oxopyridazol 1,2-alpyridazine- 1-carboxylique ( 2 diastéréomères) sous la forme d'un solide blanc (à partir de l'acétonitrile). Exemple 16 On agite à 60 Cpendant 18 h 2,91 g de méthyl-8- bromo-octahydro-9-oxopyridazo-ll,2-alpyridazine-1-carboxylate, 2,48 g de méthyl-2-amino-5-phénylpentanoate et 1,01 g de triéthylamine dans 20 ml de diméthylformamide On retire les solvants par évaporation et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et une solution aqueuse saturée de bicar- bonate de sodium On sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de magnésium-et on fait évaporer La chromatographie extensive de l'huile obtenue sur gel delsilice donne tout d'abord 0,97 g ( 23 %) de méthyl-8-( 1-méthoxycarbonyl-4- phénylbutylamino)-octahydro-9-oxopyridazol 1,2-alpyridazine-1- carboxylate (racémate A) sous la forme d'une huile jaune pâle et en second lieu 1,77 g ( 42 %) de méthyl-8-( 1-méthoxy-carbonyl- 4-phénylbutylamino)-octahydro-9-oxopyridazol 1,2-al-pyridazine- 1-carboxylate (racémate B) sous la forme d'une huile jaune pâle. Exemple 17 On ajoute une solution de 210 mg d'hydroxyde de sodium dans 13 ml d'eau à une solution de 740 mg de méthyl-8- ( 1-méthoxycarbonyl-4-phénylbutylamino)-octahydro-9-oxo- pyridazoll,2-alpyridazine- 11-carboxylate (racémate A) dans 13 ml de méthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 13 h On applique la solution obtenue dans ml de résine échangeuse d'ions Zerolit 225 (forme H+). L'élution avec de l'eau contenant 2 % de pyridine donne 0,48 g ( 69 %) d'acide 8-( 1-carboxy-4-phénylbutylamino) octahydro-9- oxo-pyridazol 1,2-alpyridazine-l-carboxylique (racémate A) sous la forme d'un solide blanc qui, après cristallisation à partir du méthanol aqueux, fond à 192-194 C (en se décompo- sant). Exemple 18 On ajoute une solution de 240 mg d'hydroxyde de sodium dans 15 ml d'eau à une solution de 834 mg de méthyl- 8-( 1-méthoxycarbonyl-4-phénylbutylamino)-octahydro-9-oxo- pyridazoll,2-alpyridazine-l-carboxylate (racémate B) dans ml de méthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 h On introduit la solution obtenue dans * une résine échangeuse d'ions Zerolit 225 (forme H+) L'élu- tion avec del'eau contenant 2 % de pyridine donne 0,48 g ( 61 %) d'acide 8-( 1-carboxy-4-phénylbutylamino)-octahydro-9-oxo- pyridazol 1,2-alpyridazine-l-carboxylique (racémate B) sous la forme d'un solide blanc qui, après cristallisation à partir du méthanol aqueux, fond à 213 C (avec décomposition). Exemple 19 On agite 2,04 g de méthyl-8-bromo-octahydro-9-oxo- pyridazol 1,2-alpyridazine-1-carboxylate, 1,23 g de méthyl-2- amino-5-méthylhexanoate et 0,71 g de triéthylamine dans 15 ml de diméthylformamide à 60 C pendant 24 h puis à la tempéra- ture ambiante pendant 48 h On retire les solvants par éva- poration et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de magne- sium et on fait évaporer Une chromatographie extensive de l'huile obtenue sur gel de silice donne tout d'abord 0,35 g ( 14 %) de méthyl-8-( 1-méthoxycarbonyl-4-méthylpentylamino)- octahydro-9-oxopyridazol 1,2-alpyridazine-1-carboxylate (racémate A) sous la-forme d'un solide blanc de Pf 81-84 C (à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane) et en second lieu 0,15 g ( 6 %) de méthyl-8-( 1-méthoxycarbonyl-4-méthylpentyl- amino)-octahydro-9-oxopyridazol 1,2-alpyridazine-1-carboxylate (racémate B) sous la forme d'une huile jaune pâle. Exemple 20 On ajoute une solution de 156 mg d'hydroxyde de sodium dans 8 ml d'eau à une solution de 490 mg de méthyl-. 8-( 1-méthoxycarbonyl-4-méthylpentylamino)-octahydro-9-oxo- pyridazoll,2-alpyridazine-1-carboxylate (racémate A) dans 8 ml de méthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 h On introduit la solution obtenue dans ml de résine échangeuse d'ions Zerolit 225 (forme H+). L'élution avec de l'eau contenant 2 % de pyridine donne 210 mg ( 47 %) d'acide 8-( 1-carboxy-4-méthylpentylamino)-octahydro- 9-oxopyridazol 1,-2-alpyridazine-l-carboxylique (racémate A) sous la forme d'un solide blanc qui, après cristallisation à partir de l'eau/acétonitrile, fond à 181-184 C (déc). Exemple 21 On ajoute une solution de 48 mg d'hydroxyde de sodium dans 3 ml d'eau à une solution de 150 mg de méthyl- 8-( 1-méthoxycarbonyl-4-méthylpentylamino)-octahydro-9-oxo- pyridazol 1,2-alpyridazine-l-carboxylate (racémate B) dans 3 ml de méthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h On introduit la solution obtenue dans 8 ml de résine échangeuse d'ions Zerolit 225 (forme H+). L'élution avec de l'eau contenant 2 % de pyridine donne 66 mg ( 48 %) d'acide 8-( 1-carboxy-4-méthylpentylamino)-octahydro-9- oxopyridazoll,2-alpyridazine-l-carboxylique (racémate B) sous la forme d'un solide blanc qui, après cristallisation à partir de l'eau/acétonitrile, fond à 190-191 C (déc). Exemple 22 On agite à 60 C pendant 18 h 2,91 g de méthyl-8- bromo-octahydro-9-oxopyridazol 1,2-alpyridazine-l-carboxylate, 3,5 g de méthyl-N 6-( 3-phénylporpionyl)-L-lysinate et 1,01 g de triéthylamine dans 10 ml de diméthylformamide On enlève les solvants par évaporation et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et une solution aqueuse saturée de bicar- bonate de sodium On sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer On chromatogra- phie l'huile obtenue sur gel de silice L'élution avec du diéthyléther/méthanol ( 19:1) donne 2,6 g ( 52 %) de méthyl- octahydro-8-l 1-méthoxycarbonyl-5-( 3-phénylpropionamido)pentyl- aminol-9-oxopyridazoll,2-al-pyridazine-l-carboxylate ( 2 diastéréomères) sous la forme d'une huile jaune pâle. Exemple 23 On ajoute une solution de 480 mg d'hydroxyde de - sodium dans 20 ml d'eau à une solution de 2,08 g de méthyl- octahydro-8-l 1-méthoxycarbonyl-5-( 3-phénylpropionamido)pentyl- aminol-9-oxopyridazol 1,2-alpyridazine-l-carboxylate ( 2 diasté- réomères) dans 20 ml de méthanol et on agite le mélange à la 253195 e température ambiante pendant 3 h On introduit la solution obtenue dans 40 ml de résine échangeuse d'ions Zerolit 225 (forme H+) L'élution avec de l'eau contenant 2 % de pyridine donne 920 mg ( 48 %) d'acide 8-Ll-carboxy-5-( 3-phénylpropiona- mido)pentylaminol-octahydro-9-oxopyridazol 1,2-alpyridazine- 1carboxylique ( 2 diastéréomères) sous la forme d'un solide blanc (à partir de l'eau/acétonitrile)o Exemple 24 On agite 1,75 g de méthyl-8-bromo-octahydro-9- oxopyridazo-l 1,2-alpyridazine-l-carboxylate', 2,46 g d'éthyl- N -benzylcarbamoyl-L-lysinate et 0,61 g de triéthylamine dans 10 ml de diméthylformamide à 60 C pendant 24 h puis à la température ambiante pendant 16 h On retire les solvants par évaporation et on répartit le résidu entre le dichloro- méthane et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium On sépare la couche organique; on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer On chromatographie l'huile obtenue sur gel de silice L'élution avec du dichloro- méthane/méthanol ( 9:1) donne 1,14 g ( 37 %) de méthyl-8-l 5- ( 3-benzyluréido-l-éthoxycarbonyl)pentylaminol-octahydro-9- oxopyridazoll,2-alpyridazine-l-carboxylate ( 2 diastéréomères) sous la forme d'une huile jaune pâle. Exemple 25 On ajoute une solution de 80 mg d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau à une solution de 775 mg de méthyl-8- l 5-( 3-benzyluréido-l-éthoxycarbonyl)pentylaminoloctahydro-9- oxopyridazoll,2-alpyridazine-1 l-carboxylate ( 2 diastéréomères) dans 10 ml de méthapol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h On ajoute alors encore 40 mg d'hydro- xyde de sodium dans 5 m 1 d'eau et on agite le mélange pendant 2 h On introduit la solution obtenue dans 30 ml de résine échangeuse d'ions Zerolit 225 (forme H+) L'élution avec de l'eau contenant 2 % de pyridine donne 370 mg ( 52 %) d'acide 8-l 5-( 3-benzyluréido-l-carboxy)pentylaminol-octahydro- 9-oxopyridazol 1,2-alpyridazine-l-carboxylique sous la forme d'un mélange lyophilisé de diastéréomères. Exemple 26 On agite à 60 C pendant 18 h 2,91 g de méthyl-8- bromo-octahydro-9-oxopyridazo-l 1,2-alpyridazine-l-carboxylate, 3,77 g de méthyl-N 2-tolyl-sulfonyl-L-lysinate et 1,01 g de triéthylamine dans 20 ml dq diméthylformamide On retire les solvants par évaporation et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium On sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer On chromatographie l'huile obtenue sur gel de silice L'élution avec du diéthyléther/ méthanol ( 19:1) donne 3,63 g ( 69 %) de méthyl-octahydro-8-l 1- méthoxycarbonyl-5-(p-toluènesulfonamido)pentylaminol-9-oxo- pyridazoll,2-alpyridazine-l-carboxylate ( 2 diastéréomères) sous la forme d'une huile jaune pâle. Exemple 27 On ajoute une solution de 160 mg d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau à une solution de 1,05 g de méthyl- octahydro-8-ll-méthoxycarbonyl-5-(p-toluènesulfonaffiido)pentyl- aminol-9-oxopyridazol 1,2-alpyridazine-l-carboxylate ( 2 diastéréomères) dans 15 ml de méthano et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h On ajoute alors encore 80 mg d'hydroxyde de sodium dans 5 ml d'eau et on agite le mélange pendant 1 h On introduit la solution obtenue dans 40 ml de résine échangeuse d'ions Zerolit 225- (forme H+) L'élution avec de l'eau contenant 2 % de pyridine donne 552 mg ( 56 %) d'acide 8-l 1-carboxy-5-(p-toluènesulfona- mido)-pentylaminol-octahydro-9-oxopyridazol 1,2-alpyridazine- 1-carboxylique ( 2 diastéréomères) sous forme de solide blanc. Exemple 28 On agite à 70 C pendant 18 h 1,05 g de méthyl-8- bromo-octahydro-9-oxopyridazo-l 1,2-alpyridazine-l-carboxylate, 1; 81 g d'éthyl-N 6-( 6-benzyloxyformamidohexanoyl)-L-lysinate et 0,61 g de triéthylamine dans 8 ml de diméthylformamide. On retire les solvants par évaporation et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium On sépare la couche organi- que, on sache sur sulfate de magnésium et on fait évaporer. On chromatographie l'huile obtenue sur gel de silice L'élu- tion avec du dichlorométhane/méthanol ( 9:1) donne 1,21 g ( 53 %) de méthyl-8-ll 5-( 6-benzyloxyformamidohexanamido)-l- éthoxycarbonyllpentylaminol-octahydro-9-oxo-pyridazol 1,2-al- pyridazine-l-carboxylate ( 2 diastéréomères) s Qus la forme d'une huile jaune pale. Exemple 29 On ajoute une solution de 115 mg d'hydroxyde de sodium dans 8 ml d'eau à une solution de 900 mg de méthyl- 8 ll 5-( 6 benzyloxyformamidohexanamido)-l-éthoxycarbonyllpentyl- aminol-octahydro-9-oxopyridazol 1,2-al-pyridazine-l-carbo Xy- late ( 2 diastéréomères) dans 12 ml de méthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h ó On ajoute alors encore 57 mg d'hydroxyde de sodium dans 4 ml d'eau et on agite le mélange pendant 2 h ó On introduit la solution obtenue dans 30 ml de résine échangeuse d'ions Zerolit 225 (forme H+) L'élution avec de l'eau contenant 2 % de pyridine donne 320 mg ( 38 %) d'acide 8-ll 5-( 6-benzyloxyformamidohexana- mido)-l-carboxylpentylaminol-octahydro-9-oxopyridazo-l 1,2-al- pyridazine-l-carboxylique ( 2 diastéréomères) sous la forme d'un solide blanc. Exemple 30 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exem- ple 5, à partir de 1,78 g d'acide 8-amino-1,4,6,7,8,9-hexa- hydro-6,9-dioxopyridazol 1,2-alpyridazine-l-carboxylique on obtient avec un rendement de 30 % (sur la base du produit de départ acide aminé ayant réagi) 0,54 g d'acide 8 (S)-l 1-(R,S)- éthoxycarbonyl-3-phényl-propylaminol-1 l,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9- dioxopyridazoll,2-al-pyridazine-l-carboxylique sous la forme d'une huile On sépare les diastéréomères par chromatographie sur gel de silice (en éluant avec de l'acide acétique à 5 % dans le diéthyléther) pour donner 2 solides de P 166-1670 C et 183-184 C (à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane). Exemple 31 On dissout 5,94 g de tert-butyl-9 (S)-amino-octahydro- 6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate, ,42 g d'éthyl-2-bromo-4-phénylbutanoate et 2,0 g de triéthyl- amine dans 65 ml d'acétonitrile et on fait bouillir la solu- tion au reflux pendant 17 h Après évaporation, on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'eau On lave la couche organique successivement avec de l'acide acétique aqueux 2 N et une solution aqueuse de carbonate de sodium puis on fait évaporer A partir du résidu on isole, après chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant du diéthyléther/n- hexane pour l'élution, 3,1 g de tert-butyl-9 (S)-ll(R)-éthoxy- carbonyl-3-phénylpropylaminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazo- l 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate sous la forme d'une gomme et 3,25 g de tert-butyl-9 (S)-ll(S)-éthoxycarbonyl-3- phénylpropylaminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-al- l 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate sous la forme de cristaux blancs de Pf 55-58 C après traitement avec dé l'hexane. On prépare le tert-butyl-9 (S)-amino-octahydro- 6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate utilisé comme produit de départ comme suit: On met en suspension 8,54 g de tert-butyl-octahydro- 6,10-dioxo-9 (S)-phtalimido-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine- l(S)-carboxylate dans 85 ml d'éthanol et on ajoute 2 ml d'hy- drazine hydratée On agite le mélange à 20 C pendant 2 h puis on fait évaporer On agite le résidu à 20 C pendant 1 h avec de l'acide acétique aqueux 2 N puis on filtre On rend basique le filtrat avec du carbonate de sodium solide et on extrait avec du dichlorométhane On sèche l'extrait organique et on fait évaporer pour donner 5,9 g de tert-butyl-9 (S)- amino-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazo-l 1,2-all 1,2 ldiazépine- l(S)-carboxylate sous la forme d'une gomme. Exemple 32 On dissout 131,8 g de tert-butyl-9 (S)-amino-octahydro- 6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1 l,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate et 61, 6 ml de triéthylamine dans 2,8 1 d'acétonitrile On traite la solution avec 150; 9 g d'éthyl-2 (R)-trifluorométhane- sulfonyloxy-4-phénylbutanoate lpréparé par des procédés clas- siques à partir de l'acide 2 (R)-hydroxy-4-phénylbutanoiquel et on agite le mélange à 20 C pendant 90 minutes On fait évaporer la solution et on répartit l'huile résiduelle entre l'acétate d'éthyle et l'eau On sèche la couche organique et on fait évaporer et on filtre le résidu à travers une colonne courte de gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/nhexane ( 3:1) pour l'élution L'évaporation de l'éluat donne 187,5 g de tert-butyl-9 (S)-ll(S)-éthoxycarbonyl- 3-phénylpropylaminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-al- l 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate. Exemple 33 On agite 13,7 g de tert-butyl-9 (S)-amino-octahydro- 6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate et 29 g d'éthyl-2-oxo-4-phénylbutanoate à 20 C pendant 17 h dans 200 ml de tétrahydrofuranne en présence de 15 g de tamis moléculaire 4 A en poudre On ajoute 5 fractions de 1,5 g de cyanoborohydrure de sodium à des intervalles d'l h et on continue d'agiter pendant encore 2 h On retire le solvant par évaporation et on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de carbonate de sodium On fait évaporer la couche organique et on chromato- graphie le résidu sur gel de silice en utilisant du diéthyl- éther/n-hexane pour l'élution, et on obtient 4,8 g de tert- butyl-9 (S)-ll(R)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylaminol-octahydro- 6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate et 4,1 g de tert-butyl-9 (S)-ll(S)-éthoxycarbonyl-3-phényl- propylaminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-alll 1,2 l- diazépine-l(S)-carboxylate. Exemple 34 On dissout 2,0 g de tert-butyl-9 (S)-amino-octahydro- 6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate et 4,2 g d'éthyl-2-oxd-4-phénylbutanoate dans 50 ml d'éthanol contenant 5 ml d'acide acétique On ajoute 4 g de tamis molé- culaire en poudre et on hydrogène le mélange sur palladium à % sur charbon à 20 C et sous 4 atm pendant 40 h La filtra- tion suivie par une évaporation donne un résidu huileux que l'on chromatographie sur gel de silice en utilisant de l'acé- tate d'éthyle/n-hexane pour l'élution On obtient 950 mg de tert-butyl-9 (S)-ll(R)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylaminol- octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)- carboxylate et 870 mg de tert-butyl-9 (S)-ll(S)-éthoxycarbonyl- 3-phénylpropylaminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-al- l 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate. Exemple 35 On dissout 860 mg de tert-butyl-9 (S)-ll(S)-éthoxy- carbonyl-3-phénylpropylaminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H- pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate dans 1 ml d'acide acétique et on traite la solution avec 4 ml d'acide bromhydrique à 45 % dans l'acide acétique On laisse la solution reposer à 201 C pendant i h puis on fait évaporer. on agite le résidu avec du diéthyléther et on f iltre pour donner 840 mg de bromhydrate de l'acide 9 (S>-ll(S)-éthoxy carbonyl-3phénylpropylaminol-octahydro-6,i O-dioxo-6 H pyrida zol 1,2-alll,23 diazépine l(s)-carboxylique de P f 216-2180 C (à partir de l'éthanol/acé tate d'éthyle). Exemple 36 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 35, à partir de 5,4 g de tert-butyl-9 (S)-Lk R)- éthoxycarbonyl-3-phénylpropylamino)-octahydro-6,1 10-dioxo-6 H 1- pyridazolll,2-alll,2 ldiazépine-k S)-carboxylate on obtient 4,41 g de bronmhydrate de l'acide 9 (S>-ll(R)-éthoxycarbonyl-3- phénylpropylaminoj-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazoll,'2-a)- l 1,2 ldiazépine-k S)-carboxylique de P f 201-203 WC (à partir de l'éthanol/acétate d'éthyle). Exemple 37 De manière analogue à ce qui est décrit dans Ilexem- ple 34, à partir de 5,34 g d'acide 2-oxo-4-phénylbutanoi:que et de 2,97 g de tert-butyl-9 (S)-amino-=octahydro-6,10-dioxo- 6 H-pyridazo-l 1,2-afll 1,2)diazépine-l(S)-carboxylate on obtient 1,7 g de tert-butyl-9 (S)-El(R>-carboxy-3-phénylpropylaminol-' octahydro-6,1 10-diox o-6 H-pyridazol 1,2-a Jll,2 ldiazépine-l(S)- carboxylate et 1,75 g de tert-butyl-9 phénylpropylaminoll-octahydro-6,10 O-dioxo-6 H-pyridazoll,2 alII,2 l- diazépine-ks)-c-arboxylate, les deux di-astéréomères étant isolés sous la forme-de gommes après chromatographie sur gel de silice. Exemple 38. on dissout 500 mg de tert-bûtyl -9 (S)-Ll- 3-phényl-propylaminoj-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazo L 11,2-al- l 1,2 l-diazépine-l(S)-carboxylate dans le diéthyléther et on traite à 20 'C avec une solution de phény 1 diazorméthane dans le diéthyléther On lave la solution avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sèche et on fait évaporer On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/n-hexane ( 1:1) pour l'élution pour donner 430 mg de tert-butyl-9 (S)-ll(S)-benzyloxycarbonyl-3-phényl- propylaminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 l- diazépine-l(S)-carboxylate sous la forme d'une gomme. Exemple 39 On traite 410 mg de tert-butyl-9 (S)-ll(S)-benzyloxy- carbonyl-3-phénylpropylaminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazo- l 1,2-all 1,2 l-diàzépine-l(S)-carboxylate avec 3 ml d'acide tri- fluoracétique, on laisse reposer la solution à 20 C pendant 1 h puis on fait évaporer On absorbe la mousse résiduelle dans l'acétate d'éthyle et on ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle On sépare par filtra- tion le solide précipité, et on obtient 330 mg de chlorhydrate de l'acide 9 (S)-ll(S)-benzyloxycarbonyl-3-phényl- propylaminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1 l,2 l- diazépine-l(S)-carboxylique sous la forme d'un solide blanc de Pf 1982020 C. Exemple 40 On dissout 260 mg d'acide 9 (S)-ll(S)-benzyloxycar- bonyl-3-phényl-propylaminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazo- l 1,2-all 1,2 l-diazépine-l(S)-carboxylique dans le diéthyléther et on traite la solution à 20 "C avec une-solutionde diazo- méthane dans le diéthyléther Au bout de 10 minutes, on lave la solution avec une solution aqueuse de bicarbonate de so- dium, on sèche et on fait évaporer La chromatographie de la gomme résiduelle sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/hexane ( 1:1) pour l'élution donne 180 mg de méthyl- 9 (S)-ll(S)-benzyloxycarbonyl-3-phénylpropylaminol-octahydro- 6,10-dioxo-6 H-pyridazo-l 1,2-all,2 l-diazépine-t(S)-carboxylate sous la forme d'une gomme incolore. Exemple 41 On dissout 170 mg de méthyl-9 (S)-ll-(S)-benzyloxy- carbonyl-3-phénylpropylaminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazo- l 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate dans 5 ml d'acide acétique et Onhydrogène sur palladium à 10 % sur charbon à C et à la pression atmosphérique pendant 17 h On retire le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat. On absorbe le résidu dans l'acétate d'éthyle et on ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On sépare par filtration le solide précipité pour donner 85 mg de 9 (S)-ll(S)-carboxy-3-phénylpropylaminol-octahydro-6,10- dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate sous la forme d'un solide blanc ayant un point de fusion dif- fus. Exemple 42 * On dissout 715 mg d'acide 9 (S)-l 1 l(R et S)-éthoxy- carbonyl-3-phénylpropylaminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazo- l 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylique dans le diéthyléther et on traite la solution avec une solution de diazométhane dans le diéthyléther On sépare les diastéréomères par chromatographie sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/n-hexane ( 1:1) pour l'élution et on les isole sous la forme de leurs sels de chlorhydrate cristallins à partir de l'acétate d'éthyle, et on obtient le chlorhydrate de 9 (S)-ll(R)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylaminol-octahydro- 6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate de Pf 161-163 C (décomposition) et le chlorhydrate de 9 (S)-ll(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylaminol-octahydro- 6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-alll,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate de Pf 175-1780 C (décomposition). Exemple 43 On dissout 500 mg d'acide 9 (S)-ll(S)-éthoxy- carbonyl-3-phénylpropylaminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H- pyridazoll,2-al 11,2 ldiazépine-l(S)-carboxylique dans 30 ml d'éthanol et on sature la solution avec de l'acide chlorhy- drique sec Après avoir laissé reposer à 20 C pendant 17 h, on fait évaporer la solution et on traite avec du diéthyl- éther La filtration donne le chlorhydrate d'éthyl-9 (S)- ll(S)-éthoxycarbonyl-3-phényl-propylaminol-octahydro-6,10- dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 l-diazépine-l(S)-carboxylate sous la forme d'un solide blanc de Pf 187-189 C (décomposition). Exemple 44 On absorbe 487 mg de tert-butyl-9 (S)-ll(S)-éthoxy- carbonyl-3-phénylpropylaminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H- pyridazoll,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate dans le métha- nol et on sature la solution avec de l'ammoniac On laisse le mélange reposer à O C pendant 15 jours puis on fait évapo- rer La chromatographie du résidu sur gel de silice en utili- sant de l'acétate d'éthyle/n-hexane ( 3:1) pour l'élution donne 340 mg de tert-butyl-9 (S)-ll(S)-carbamoyl-3-phényl- propylaminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 l- diazépine-l(S)-carboxylate sous la forme d'une gomme. Exemple 45 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 35, à partir de 260 mg de tert-butyl-9 (S)-ll(S)- carbamoyl-3-phénylpropylaminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H- pyridazol 1,2-all 1 l,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate on obtient 250 mg de bromhydrate de l'acide 9 (S)-ll(S)-carbamoyl-3-phényl- propylaminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazoll; 2-all 1,2 ldiaze- pine-l(S)(carboxylique sous la forme de cristaux blancs de Pf 170-190 C (décomposition) (à partir de l'éhanol/ acétate d'éthyle). Exemple 46 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exem- ple 44, à partir de 487 mg de tert-butyl-9 (S)-ll(S)-éthoxy- carbonyl-3-phénylpropylaminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazo- l 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(s)-carboxylate en utilisant de l'éthylamine éthanolique on obtient 260 mg de tert-butyl-9 (S)- ll(S)-éthyl-carbamoyl-3-phénylpropylaminol-octahydro-6 10- dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate sous la forme d'une gomme. Exemple 47 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 35, à partir de 210 mg de tert-butyl-9 (S)-ll(S)- éthylcarbamoyl-3-phénylpropylaminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H- pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate on obtient 180 mg d'acide 9 (S)-ll(S)-éthylcarbamoyl-3-phényl- propylaminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 l- diazépine-l(S)-carboxylique sous la forme d'un solide blanc qui se décompose au-dessus de 170 C après cristallisation à partir de léthanol/acétate d'éthyleo Exemple 48 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1, à partir de 241 mg d'acide 9 (S)-amino-octahydro- 6,10-dioxo-6 H-pyridazo-l 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylique et de 576 mg d'acide 2-oxo-5-phénylpentanoique on obtient 100 mg d'acide 9 (S)-lI(R et S)-carboxy-4-phénylbutylaminol- octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 172-all 1,2 ldiazépine-l(S)- carboxylique sous la forme d'un solide blanc. Exemple 49 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1, à partir de 241 mg d'acide 9 (S)-amino-octahydro- 6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1 12-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylique et de 612 mg de phénylpyruvate de sodium monohydraté on ob- tient 110 mg d'acide 9 (S)-l 1 aminol-octahydro-6,10-dioxo 6 H-pyridazol 11,2-a JI Il,2)diazépine- 1 (s)-car-boxylique sous la forme d'un solide blanc. Exemple 50 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exem- ple 1, à partir de 241 mg d'acide 9 (S)-amino-octahydr-o-6, 10- dioxo-6 H-pyridazo-l 1,2-alI Il,2 jdiazépine-k S)-carboxylique et de 432 mng d'acide 2-oxo-5 -méthylhexanolque on obtient 68 mg d'acide 9 -ll(R et S)-carboxy-4-méthylpentylaminol-octàhy- dro-6,10-dioxo-6 H-pyridaz ol 1,2-a Jl 1,2 Jdiazépine-k S)- carboxylique sous la forme d'un solide blanc. Exemple 51 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 31, à partir de 2,97 g de tert-butyl-9 (S)-amino-octahydro- 6,1 10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-al 11,2 ldiazépine-l(s) -carboxylate et de 2,6 g d'éthyl-2-bromo-5-méthylhexanoate on obtient 1,5 g ( 33 %) de tert-butyl 9 (S)-Ul(R)-éthoxycarbonyl-4-méthyl- pentylaminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 l- diazépine-1 (S)-carboxylate et 1,6 g ( 35 %) de tert-butyl- 9 (S)-l 11 tous deux sous la forme d'huiles jaune pâle. Exemple 52 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 35, à partir de 1,0 g de t'ert-butyl-9 (s>-ll(R>- éthoxycarbonyl-4-méthylpentylamino J-octahydro-6,1 10-dioxo-6 H- pyridazo I Il,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate on obtient 0,4 g ( 38 %) de bromhydrate de l'acide 9 (S>-ll(R)-éthoxycarbonyl- 4-méthylpentylaminojj-octahydro-6, 10-dioxo-6 H pyridazotl 1,2-al- l 1,2 lldiazépine-ks)-carboxylique sous la forme d'un solide blanc de Pl 220-221 'C (à partir de l'éhanol/acétate d'éthyle). 2531 1956 Exemple 53 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'ex- emple 35, à partir d'l g de tert butyl-9 -éthoxy- carbonyl-4-méthylpentylamîno J-octahydro-6,10-dioxo-6 H -pyri-' dazol 1,2al 1 l,2 ldiazépine l(S)-carboxylate on obtient 0,74 g méthylpentylaminol-octahydro-6,1 10-dioxo-6 H-pyridazol 11,2-a J- l 1,2 ldiazépine-kà)-carboxylique sous la forme d'un solide blanc-de Pf 209-210 'C Exemple 54 De manière analogue à ce qui es t décrit dans l'exem- ple 33, à partir de 4,45 g de tert-butyl-9 -amino-octahydro- 6,10-dioxo-6 H-pyridazo(l,2-a Jl 1,2 Jdiazépine-l(s)-carboxylate et de 7, 21 g d'éthyl-4- obtient 2,13 g ( 27 %) de tert-butyl-9 (S)-13-( 4-chlorophényl)- l(R)-ét'hoxycarbonylpropylaminol-octahydro-6,1 10-dioxo-6 H-pyrida- zol 1,2-a J El,2 Jdiazépine-k S)-carboxylate sous la forme de cristaux blancs de Ff 82-83 WC (à partir du diéthyléther/n- hexane) et 1,49 g detert-butyl-9 nyl)-k S)-éthoxycarbonylpropyl&mino J-octahydro-6,10-dioxo 6 H-pyridazol 1,2-a Jl 1,2 J-diazépine-l(S)-carboxylate sous la forme de cristaux blancs de Pf 86-88 *C éther/n-hexane). Exemple 55 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exem- ple 35 à partir de 1,28 g de tert-butyl-9 phényl)-1 6 H-pyridazol 1,2-alll,2 ldiazépine-k S)-carboxylate on obtient 0,78 g ( 57 %) d'acide 9 carbonylpropylamino)-octahydro-6,10-dioxo GH-pyridazol 1,2-a J- l 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylique sous la forme de cristaux blancs de Pf 224-225 WC 2531956- Exemple 56 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 33, à partir de 4,45 g de ter-t-butyl-9 (S)-amino- octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-a M 11,2 ldiazépine-1 carboxylate et de 5,66 g d'éthyl-4-( 4-méthoxyphényl)-2-oxo- butanoate on obtient 1,21 g -l 1- éthoxycarbonyl- 3- 6,10-dioxo-6 H-pyridazoll,2-ajl 1,2 ldiazépine-k S)-carboxylate sous la forme de cristaux blancs de P f 73-74 'C diéthyléther/n-hexane) et 0,81 g ( 10 %> de tert-butyl-9 (S)- 1 ( 1 dro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2 ajl 1,2 J-diazépine-k S)- carboxylate sous la forme d'aiguilles blanches de P f 100- 101,50 C (à partir du diéthyle'ther/n-hexane). Exemple 57 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 35, à partir de 0,71 g de tert-butyl-9 (S>-l 1-(S)- éthoxycarbonyl-3- 6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1 l,2- all 1,2 ldiazépine-k S)-carboxylate on obtient 0,49 g ( 66 %) de bromhydrate de l'acide 9 (S)-ll(S)- éthoxycarbonyl-3 ( 4-méthoxyphényl)>propylamino 3-octahydro- 6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-a Jl 1,2 jldiazépine-k S)-carboxylique sous la forme d'un solide blanc de Pf 123-1270 C (à partir de l'éthanol/acétate d'éthyle). Exemple 58 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 33, à partir de 4,45 g de tert-butyl-9 (S)-amino- -octahydro-6,10-dioxo -6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 Jdiazépine-l(s)- carboxylate et de 8,46 g d'éthyl-4-biphénylyl-2-oxo-butanoate on obtient 1,83 g '22 %) de tert-butyl 9 (S)-l 3-( 4-biphénylyl)- l(R) -éthoxycarbonylpropylamino l-octahydro-6,10-dioxo-6 H- pyridazol 1,2-a) 11,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate sous la forme de cristaux blancs de P f 136-139 'C (à partir du diéthyl- éther) et 1,56 g de tert-butyl -9 (S>-l 3- - 1 pyridazol 1,2-alil,2 ldiazépine-k S)-carboxylate sous la forme de cristaux blancs de P f 101-1030 C . Exemple 59 De manière analogue à ce qui est déçrit'dans l'exemple 35, à partir de 1,36 g de tert-butyl-9 biphénylyl)-l(S) -éthoxycarbonylpropylamino)-octahydro- 6, 10- dioxo-6 H-pyridazol 1,2-alIll,2 ldiazépine- 11 (S> carboxylate-on obtient 0,63 g -l 3-( 4- biphénylyl>-l(S)-éthoxycarbonylpropylamino J octahydro-6, 10- dioxo-6 H-pyridazoll,2-a)l 1,2)diazé'pine-l(s)-carboxylique sous la forme d'un solide blanc hygroscopique. Exemple 60 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 32, à partir de 1,78 g de tert-butyl-9 (S)-amino- octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-al 11,2 ldiazépîne-k S)- carboxylate et 'de 2,62 g d> 9 éthy 11-2 (RS)-trifluorométhane - sulfonyloxy-6-phtalimidohexanoate on obtient 1,-62 g de tert-butyl-9 aminoj-octahydro-6,10-dioxo 6 H pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépiné k S>-carboxylate et 1,58 g ( 45 %> de tert-butyl-9 éthoxycarbonyl-5-phtalimidopentylaminol-octahydro-6,1 10-dioxo- 6 H-pyridazol 1,2-a)l 1,2 ldiazépine-k S> càrboxylate, et tous deux sous forme d'huiles jaune pâle. Exemple 61 De manière analogue à ce qui est décrit dans - l'1 exemple'35, à partir,de 1,9 g de tert-butyl-9 (S)-tl(R)- éthoxycarbonyl-5-phtalimidope'ntylamino l-octahydro-6,l O-dioxo- 6 H-pyridazol 1 l,2-all 1,2 ldiazépine-ks)-carboxy ate on obtient 1,36 g -Ek R)-éthoxy- carbonyl-5-phtalimidopentylaminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H- pyridazoll 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylique sous la forme d'un solide blanc de Pf 207-208 C (à partir de l'éhanol/ acétate d'éthyle). Exemple 62 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exem- ple 35, à partir de 1,79 g de tert-butyl-9 (S)-ll(S)-éthoxy- carbonyl-5-phtalimidopentylaminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H- pyridazo-l 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate on obtient 1,36 g ( 74 %) de bromhydrate de l'acide 9 (S)-ll(S)-éthoxy- carbonyl-5-phtalimidopentylaminol-octahydro-6,10-dioxo- 6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 l-diazépine-l(S)-carboxylique sous la forme d'un solide blanc de Pf 227-2290 C {à partir de l'éthanol/acétate d'éthyle). Exemple 63 On hydrogène une solution de 1,15 g de tert-butyl- 8 (S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-l H,5 H-pyrazolo- l 1,2-alll,2 l-diazépine-l(S)-carboxylate et de 3,10 g d'éthyl-2-oxo-4phénylbutanoate dans 50 ml d'éthanol sur 1,0 g de palladium à 10 % sur charbon en présence d'un tamis moléculaire sous 4 atm pendant 48 H On retire le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat On chromato- graphie le résidu sur gel de silice pour donner 0,18 g de tert-butyl-8 (S)-ll(R)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylaminol- 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-l H,5 H-pyrazololl 1,2-all 1,2 l- diazépine-l(S)-carboxylate sous la forme d'une huile jaune pâle puis 0,19 g de tert-butyl-8 (S)-ll(S)-éthoxycarbonyl- 3-phénylpropylaminol-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-l H,5 H- pyrazololl,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate sous la forme d'une huile jaune pâle. On prépare le tert-butyl-8 (S)-amino-2,3,6,7,8,9- hexahydro-5,9-dioxo-l H,5 H-pyrazolol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)- carboxylate utilisé comme produit de départ de la façon suivante: On agite 2,48 g de tert-butyl-2,3,6,7,8,9-hexahydro- ,9-dioxo-8 (S)-phtalimido-l H,5 H-pyrazolol 1,2-all 1,2 ldiazépine- l(S)carboxylate lpréparé comme il est dit dans l'exemple 3 (D)l à la température ambiante pendant h dans 80 ml d'éthanol avec 0,3 g d'hydrazine hydratée et on fait évaporer le mélange On ajoute 90 ml d'acide acétique 2 N, on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 h puis on filtre On rend le filtrat basique avec du carbonate de sodium solide puis on extrait 2 fois avec du dichlorométhane On sèche les extraits de dichlorométhane réunis sur sulfate de magnésium et on fait évaporer pour donner 1,58 g ( 93 %) de tert-butyl-8 (S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-l H,5 H- pyrazolol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate sous la forme d'une gomme. Exemple 64 On traite une solution de 0,15 g de tert-butyl- 8 (S)-ll(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylaminol-2,3,6,7,8,9- hexahydro-5,9-dioxo-l H,5 H-pyrazololl D 2-alll,2 ldiazépine-l(S)- carboxylate dans 0,3 ml d'acide acétique à la température ambiante pendant h avec 1-,3 ml de solution à 45 % d'acide bromhydrique dans l'acide acétique On fait alors évaporer le mélange et on triture le solide huileux obtenu avec du diéthyléther pour donner 0,11 g ( 65 %) de bromhydrate de l'acide 8 (S)-ll(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylaminol- 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-l H,5 H-pyrazolol 1,2-alll,2 J- diazépine-l(S)-carboxylique sous la forme d'un solide coloré en fauve clair de Pf 207-210 Co Exemple 65 On agite à la température ambiante pendant 16 h 1,27 g de benzyl-9 (S)-amino-octahydro-10-oxo-6 H-pyridazo- l 1,2-all 1,2 l-diazépine-l(S)-carboxylate, 1,36 g d'éthyl- 2 (R)-trifluorométhanesulfonyloxy-4-phénylbutanoate et 0,4 g de triéthylamine dans 10 ml d'acétonitrile On retire le sol- vant par évaporation et on répartit le résidu entre l'eau et l'acétate d'éthyle On sèche la solution organique sur sulfate de magnésium et on fait évaporer Après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/n-hexane ( 1:1) pour l'élution on obtient 1,55 g de benzyl-9 (S)-ll(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylaminol-octahydro- -oxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1 l,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate sous la forme d'une huile incolore. On prépare le benzyl-9 (S)-amino-octahydro-10-oxo- 6 H-pyridazo-l 1,2-all 1,2 l-diazépine-l(S)-carboxylate utilisé comme produit de départ de la façon suivante: (A) On agite 2 g d'acide c(s)-( 3-bromopropyl)-l,3-dioxo-2- isoindoline-acétique dans 15 ml de diéthyléther sec avec 1,34 g de pentachlorure de phosphore à la température ambiante pendant 1 h On retire le solvant par évaporation et on refait évaporer le résidu 2 fois avec du toluène puis on dissout dans 25 ml de dichlorométhane On agite la solution tout en ajoutant 1,64 g de tert-butyl-l-benzyloxycarbonyl- hexahydro-3-pyridazinecarboxylate dans 10 ml de dichlorométhane, suivis par 25 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 h puis on sépare les couches On lave la phase organique avec une solution de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer Après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant du toluène/ acétonitrile ( 4:1) pour l'élution, on obtient 2,4 g ( 75 %) de l-benzyl-3-tert-butyl-2-( 5-bromo-2-phtalimido-valéryl)- 1,3-pyridazinedicarboxylate ( 2 diastéréomères) sous la forme d'une huile. (B) On dissout 2,37 g de 1-benzyl-3-tert-butyl-2-( 5-bromo-2- phtalimidovaléryl)-l,3-pyridazinedicarboxylate ( 2 diastéréomères) dans 25 ml d'éthanol et on hydrogène la solution à la pression atmosphérique sur 50 mg de palladium à 10 % sur charbon jusqu'à ce que cesse l'absorption d'hydrogènes On retire le cata- lyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 1,79 g ( 96 %) de tert-butyl-2-( 5-bromo-2-phtalimido- * valéryl)-3-pyridazinecarboxylate ( 2 diastéréomères) sous la forme d'une huile. (C) On dissout 15 g de tert-butyl-2-( 5-bromo-2-phtalimidova- léryl)-3-pyridazinecarboxylate ( 2 diastéréomères) dans 200 ml de diméthylformamide sec et on agite la solution à 80 C pen- dant 60 h On retire le solvant par évaporation et on répartit le résidu entre l'eau et le dichlorométhane On sèche la solution organique sur sulfate de magnésium et on fait éva- porer Après purification du résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant du toluène/acide acétique ( 4:1) pour l'élutiop on obtient 3,6 g ( 33 %) d'acide octahydro- 10-oxo-9 (S)-phtalimido-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)- carboxylique sous la forme de cristaux blancs de Pf 256-258 C (à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane)-et 1,4 g ( 13 %) d'acide octahydro-10-oxo-9 (S)-phtalimido-6 H-pyridazol 1,2-al- l 1,2 ldiazépine-l(R)-carboxylique sous la forme de cristaux blancs de Pf 241-244 C (à partir de l'acétate d'éthyle/n- hexane). (D) On dissout 3,57 g d'acide octahydro-10-oxo-9 (S)-phtalimi- do-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylique dans ml de solution éthanolique 0,4 M d'hydroxyde de sodium et on ajoute 0,5 g d'hydrazine hydratée dans 25 ml d'éthanol On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 h puis on fait évaporer On ajoute 80 ml d'acide acétique 2 N, on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 h puis on filtre On fait évaporer le filtrat et on introduit le résidu dans une colonne de 40 g de résine échangeuse d'ions Duolite C 225 (forme H+) On élue la colonne avec de l'eau contenant 2 % de pyridine et on fait évaporer l'éluat pour donner 1,7 g ( 75 %) d'acide 9 (S)-amino-octahydro-10- oxo-6 H-pyridazol 1,2-alll 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylique sous la forme d'un solide blanc Après cristallisation à partir de l'eau/acétonitrile, cet acide fond à 247-2490 C (décompo- sition); lal O = -121,9 (c = 0,675 dans l'eau). (E) On traite 1,6 g d'acide 9 (S)-amino-octahydro-10-oxo-6 H- pyridazo-l 1 tl,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylique dans 5 ml de méthanol avec une solution de phényldiazométhane dans le diéthyléther jusqu'à ce qu'il ne reste plus de produit de départ On retire les solvants par évaporation et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et l'acide chlorhydrique 2 N On rend basique la solution aqueuse en utilisant du carbonate de potassium et on extrait avecdu dichlorométhane. On lave la solution organique avec une solution de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évapo- rer pour donner 1,36 g de benzyl-9 (S)-amino-octahydro-10-oxo- 6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate brut sous la forme d'une huile que l'on utilise sans autre purification. Exemple 66 On dissout 1,35 g de benzyl-9 (S)-ll(S)-éthoxycar- bonyl-3-phénylpropylaminol-octahydro-10-oxo-6 H-pyridazol 1,2- all 1 l,2 l-diazépine-l(S)-carboxylatedans 20 ml d'éthanol et on hydrogène la solution à la pression atmosphérique sur 50 mg de palladium à 10 % sur charbon jusqu'à ce que cesse l'absorp- tion d'hydrogène On retire le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 1,02 g d'acide 9 (S)- ll(S}-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylaminol-octahydro-10-oxo- 6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylique sous la forme d'une huile incolore On dissout cette huile dans 10 ml d'acétate d'éthyle, et on ajoute 2 ml d'acide chlorhydrique 2,5 N dans l'acétate d'éthyle On ajoute alors 100 ml de diéthyléther et on agite le mélange pendant 1 h On sépare par filtration le solide obtenu, et on obtient 0,72 g ( 60 %) de chlorhydrate de l'acide 9 (S)-ll(S)-éthoxycarbonyl-3-phényl- propylaminol-octahydro-10-oxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine- l(S)-carboxylique sous la forme d'un solide hygroscopique; lalD = -69,1 (c = 1 dans l'eau). Exemple 67 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exem- ple 31, à partir de 1,10 g de tert-butyl-9 (S)-amino-octahydro- 6,10dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate, 1,40 g d'éthyl-2-bromo-6-benzyloxyformamidohexanoate et 0,37 g de triéthylamine on obtient 0,4 g de tert-butyl-9 (S)-5- benzyloxyformamido-l(R)-éthoxycarbonylpentylaminol-octahydro- 6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate sous la forme d'une huile jaune pâle et 0,33 g de tert-butyl- 9 (S)-l 5-benzyloxyformamido-l(S)-éthoxycarbonyl-pentylaminol- octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazoll,2-all 1,2 l-diazépine- l(S)-carboxylate sous la forme d'une huile jaune pâle. Exemple 68 En traitant le tert-butyl-9 (S)-l 5-benzyloxyformamido- l(S)-éthoxycarbonylpentylaminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H- pyridazoll,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylate avec de l'acide trifluoracétique on peut obtenir l'acide 9 (S)-l 5- benzyloxyformamido-l(S)-éthoxycarbonylpentylaminol-octahydro- 6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine-l(S)-carboxylique. Les exemples suivants présentent des préparations pharmaceutiques contenant les composés fournis par l'invention. Exemple A On peut produire de façon classique des comprimés contenant les ingrédients suivants: Ingrédient Composé de formule I Lactose Amidon de mais Talc Stéarate de magnésium par comprimé ,0 mg ,0 mg ,0 mg 4,0 mg 1,0 mg Poids total Exemple B On produit de façon classique nant les ingrédients suivants: Ingrédient Composé de formule I Lactose Amidon de maïs Talc Teneur totale de la capsule des capsules conte- par comprimé ,0 mg ,0 mg ,0 mg ,0 mg ,0 mg 215,0 mg REVENDI CATIONS 1 Composés de formule générale 4 5 R R (CH 2) n B CH Rl CH-NH 12 3 l R O R o B représente un-groupe méthylène,éthylène ou vinylène,R represente un atome d'hy- drogène -ou un groupe alcoyle, aralcoyle, amino-al-coyle, mono- alcoylamino-alcoyle, dialcoylamino-alcoyle, acylamino-alcoyle, phtalimido-alcoyle, alcoxycarbonylamino-alcoyle, aryloxycarbo- nylamino-alcoyle, aralcoxycarbonylamino-alcoyle, alcoylamino- carbonylamin 6-alcoyle, arylaminocarbonylamino-alcoyle, aral coylamino'carbonylamino-alcoyle, alcoylsulfonyl-amino-alcoyle ou arylsulfonylamino-alcoyle, R 2 représente'un groupe carboxyle, alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle ou un groupe de formule O O OH -P "II ou ' OH N-R (ji) (j) R 3 représente un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou R 4 et R 5 représentent ensemble un groupe oxo, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe 6 7 alcoyle ou aralcoyle ou R et R représentent ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un noyau hétéro- monocyclique saturé à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir un autre atome d'azote ou un atome d'oxygène ou de soufre, et N vaut zéro, 1 ou 2, et leurs-sels pharmaceutiquement acceptables. 2 Composés selon la revendication 1, o R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, aralcoyle, amino- alcoyle, monoalcoylamino-alcoyle, dialcoylamino-alcoyle, acylamino-alcoyle, alcoxycarbonylamino-alcoyle, aryloxycarbonyl- amino-alcoyle, aralcoxycarbonylamino-alcoyle, alcoylamin- carbonylamino-alcoyle, arylaminocarbonylamino-alcoyle, aralcoyl- aminocarbonylamino-alcoyle, alcoylsulfonylamino-alcoyle ou arylsulfonylamino-alcoyle, R représente un groupe carboxyle ou alcoxycarbonyle ou un groupe de formule (i) et R 3 représente un groupe carboxyle ou alcoxycarbonyle. 3 Composés selon la revendication 1, o B représente un groupe méthylène ou éthylène. 4 Composés selon l'une des revendications 1 ou 3, o R représente un groupe alcoyle, aralcoyle, acylamino-alcoyle, phtalimido-alcoyle, aralcoxycarbonylamino-alcoyle ou arylamino- carbonylamino-alcoyle. Composés selm l'une des revendications 1, 3 ou 4, o R 2 représente un groupe carboxyle, alcoxycarbonyle ou aralcoxy- carbonyle ou un groupe de formule (ii). 6 Composés selon la revendication 1 ou l'une des revendications 3 à 5, o R 3 représente un carboxyle. 7 Composés selon la revendication 1 ou l'une revendications 3 à 6, o N vaut 2. quelconque groupe quelconque des 8 Composés selon la revendication 1 ou l'une quelconque des revendications 3 à 7, o B représente un groupe méthylène ou éthylène, R 1 représente un groupe alcoyle, aralcoyle, acyl- aminoalcoyle, phtalimido-alcoyle, aralcoxycarbonylamino- alcoyle ou arylamino-carbonylamino-alcoyle, R représente un groupe carboxyle, alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle ou un groupe de formule (ii), R 3 représente un groupe carboxyle et N vaut 2. 9 L'acide 9-(l-carboxy-3-phénylpropylamino)-octahydro- 6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-a J( 1,2 ldiazépine-1-carboxylique. L'acide 9-C 1-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylamino)- octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-alE 1,2 ldiazépine-1- carboxylique. il L'acide 8-C 1-carboxy-3-phénylpropylamino)-2,3,6,7, 8,9-hexahydro-5,9-dioxo-l H,5 H-pyrazolol 1,2-alil,2 jdiazépine- 1-carboxylique. 12 L'acide 9-C 1-benzyloxycarbonyl-3-phénylpropylamino)- octahydro-6,10 dioxo 6 H-pyridazolll,2-a)II 1,2 ldiazépine-1- carboxylique. 13 L'acide 9-C 1-carbamoyl-3 phénylpropylamino)-octa hydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-a R 11,2 Jdiazépine-1-carboxyli- que. 14 L'acide 9-C 1-éthylcarbamoyl-3-phénylpropylamino)- octahydro-6, 10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-alil,2 jdiazépine-1- carboxylique - L' acide-9-C 1-carboxy-4-phénylbutylamino)-octa- hydro-6,10-dioxo 6 H-pyridazol 11,2-a Jl 1,2 Jdiazépine-1- carboxylique. 16 L' acide 9-C 1-carboxy-2-phényléthylamino)-octahydro- 6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 ldiazépine-1-carboxylique. 17 L'acide 9-( 1 l-carboxy-4-méthylpentylamino) octa- hydro-6,10-d ioxo-6 H-pyridazotl,2-a)l 1,2 jdiazépifle-1- carboxylique. 18 L'acide 9-C 1-éthoxycarbonyl-4-méthylpenitylamino)- octahydro-6 10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-a JI 1,2 Jdiazépine-1- carboxylique. 19 L'acide 9-l 3-C 4-chlorophényl)-l-éthoxycarbonyl- propylaminoli-octahydro-6,10-dioxo 6 H-pyridazol 1,2-a Jl 1,2 l- dia zépine-1-carboxylique. L'acide 9-l 1 l-éthoxycarbonyl-3-( 4-méthoxyphényl)- propylaminol-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-a JII 1,2 P- diazépine-1-carboxylique. 21 -L'acide 9-V 3- amino)-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazôl 1,2-all 1,2 ldiazépine- 1-carboxylique. 22 L'acide 9-(l-éthoxycarbonyl-5-phtalimidopentylamino)- octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-a)l 11,21 diazépin e-1carboxylique. -23 L'acide 8-(l-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylamino)- 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-l H,5 H-p-yrazolol 1,2 a Jl 1,2 l- diazépinie-1-carboxylique. 24 L'acide 9-(l-éthoxycarbonyl-3 -phénylpr-opylamino)- octahydro-1 O-oxo-6 H-pyridazol 1, 2-all 11,2 Jdiazépine-1-carboxy- lique. -L' acide 9-C 5-benzyloxyformamido-l-éthoxycarbonyl- pentylamino)-octahydro-6,10-diox-o-6 H-pyridazo Iil,2-all 1,2 l diazépine-1 carboxylique. 26 Composé choisi parmi les suivants: L' acide 8-C l-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylamino)- octahydro-6, 9-dioxopyridazoll, 2-a Jpyridazine-l-carboxylique, le tertbutyl-8- amino)-octahydro-6, 9-dioxopyridazo'1, 2-alpyridazine-l- carboxylate, le méthyl-octahydro-8 Cl-méthokycarbonyl-3-phényl- propylamino)-9-oxopyridazol 1,2-a Jpyridazine-1- carboxylate, l'acide octahydro-8-C 3-phényl-1-phosphonopropyl- amino)-6,9-dioxopyridazol 1,2-a)pyridazine-1- carboxylique, l'acide 8-Clcarboxy-3-phénylpropylamino)-1, 4,6,7, 8, 9-hexahydro-6, 9-dioxopyridazo Ll 1,2-a lpyridazine-1-carboxylique, l'acide 2-( 1-carboxy-3- phénylpropylarmino)hexahydro- 3-oxo-l H-pyra'zolol 1, 2-a Jpyrîdazine-5-carboxylique, le mnéthyl-8- pentylaminol-9 oxopyridazoll, 2-a)pyridazine-1-carboxylate, l'acide 8-( 5benzyloxyformamido-1-carbôxypentyl- amino >octahydro-9-oxopyridazo L 1,2a lpyridazine-l-carboxylique, l'acide 8-( 5-amino-1 l-carboxypentylamino)-octahydro- 9-oxo-pyridazol 1,2-a)pyrîdazine-1-carboxylique, le méthyl-8 (l-méthoxycarbonyl-4-phénylbutyl- amino)-octahydro-9-oxopyridazol 1, 2-a)pyridazine-l- carboxylate, l'acide 8-( l-carboxy-4-phénaylbutylamino)-octahydro- 9-oxo-pyridazo El, 2-a lpyridazinie-1-carboxylique, le méthyl-8- octahydro-9-oxopyridazol 1,2-a)pyridazine-1-carboxylate, il'acide 8 (l-carboxy-4-méthylpentylamino)-octahydro- 9-oxopyridazol 1 i,2-a Jpyridazine-1-carboxylique, le méthyl-octahydro-8-Ll-méthoxycarbonyl-5- phénylpropionamido)pentylaminol-9-oxopyridazol 1, 2-a J- pyiaie 1 croyae l'acide 8-ll carboxy-5-( 3-phénylpropionamido)- pentylaminol-octahydro-9-oxopyridazoll,2-a J-pyridazinle-1- carboxylique, le méthyl-8-l 5-( 3-benzyluréido-1-éthoxycarbonyl)- pentylaminoj-octahydro-9-oxopyridazol 1, 2-alpyridazine-1- carboxyla te, l'acide 8-l 15-( 3-benzyluréido-1-carboxy)pentylamino J- octahydro-9-oxopyridazo( 1,2-a Jpyridazi'ne-1-carboxylique, le méthyl-octahydro-8-El-méthoxyc arbonyl-5-( p- toluènesulfonamido)pentylaminoj-9-oxopyridazol 1, 2-al- pyridazine-1-carboxylate, l'a-cide 8-ll-carboxy-5- pentylamino)-octahydro-9-oxopyridazol 1, 2-a lpyridazine-1- carboxylique, le méthyl -8-l l 5-C 6-benzylformamidohexanamido)-l- éthoxycarbonyllpentylaminol-octahydro-9-oxôpyridazo-l 1,2-a J- pyridazine-1-carboxylate, l'acide 8-ll 5-( 1-carboxyl-pentylaminol octahydro-9-oxopyridazol 1,2-a J- pyridazine-1-carboxylique, et l'acide 8-C 1-éthoxycarbonyl-3- phénylpropylamino)- 1,4,6, 7,8, 9-hexahydro 6, 9-dioxopyridazol 11, 2-a Jpyridazine- 1-carboxylique. 27 Composé choisi parmi les suivants: tert-butyl-9 Cl-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl- amino)-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1 l,2-alI Il,2)-diazépine- 1-carboxylate, tert-butyl-9 (l-benzyloxycarbornyl-3-phénylpropyl- amino)-octahydro-6, 10-dioxo-6 H-pyridazot 1,2-a) l 1, 2 diazépine- 1-carboxylate, méthyl-9- oct'ahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazo L 1,2-a Jl 1,2 ldiazépine-1- carboxylate, méthyl 9-C 1-carboxy-3-phénylpropylamino)-octahydro- 6, 10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-al l 1,2 ldiazépine-1-carboxylate, méthyl 9-C 1-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylamino)- octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-a)l 1,2 ldiazépine-1- carboxylate, éthyl 9-C 1-éthoxycarbonyl-3-phérnylpropylamino)- octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-all 1,2 jdiazépine- 1-car boxylate, tert-butyl-9-( 11-carbamoyl-3-phénylpropylamino)- octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-a J 11,2 jdiazépine-1- carboxylate, tert-butyl 9-C 1-éthylcarbamoyl-3-phénylpropylamino)- octahydro-6, 10-dioxo-6 H-pyridazo( 1,2-alt 1,2 ldiazépine-1- carboxylate, tert-butyl-9- octahydro-6, 10-dioxo-6 H-pyridazotll,2-a Jll, 2 Jdiazépine-1- carboxylate, tert-butyl-9-tl 3-C 4-chlorophényl)-l-éthoxy- carbonylpropylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-a)- l 1, 21-diazépine-1-carboxylate, 253 1 9 5-6 tert-butyl-9-Ll-éthoxycarbonyl-3 ( 4-méthoxyphéniyl)- propylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6 H pyridazol 1,2-ajl 1,2)- diazépine-1-carboxylate g tert-butyl-9-l 3 ( 4-biphénylyl) -l-thoxycarbonyl- propylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazol 1,2-a Jl 1,2 l- diazépine1-carboxylate g tert-butyl-9- amino)-octahydro-6,10-dioxo-6 H pyri dazo L 1,2-all 1,21- diazépine-1-carboxylate, tert-butyl-8-( 11-éthoxycarbonyl-3phénylpropylamino) 2, 3,6, 7 g 8,9-hexahydro- 5, 9-dioxo-l H, 5 H-pyr azololl, 2 all 1,21- diazépine-1-carboxylate, benzyl-9-( 1-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylamino)- octahydro-10-oxo-6 H-pyridazol 1,2-a Jl 1,2 ldiazépine 1- carboxylate, et tert-butyl-9 t 5-benzyloxyformamido-1-éthoxycarbonyl- pentylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6 H-pyridazo E 1,2-all 1,2)- diazépine-1-carboxylate. Lr Composé tel qu'exposé dans l'une quelconque des reven- dications 1 & 27, o la configuration à chaque atome de carbone asymétrique est 29 Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 28 ou un de bes sels pharmaceutiquement acceptables comme subs- tance pharmaceutiquement active. a, Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 28 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables comme agent antihypertenseur. 31 Procédé de preparation de composés de formule I donnés dans la revendication 1 et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale R 4 RS 0 R Ou B R 3, R 4, et N ont la signification donnéedans la re- vendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, avec un composé de formule générale Ri CER-NH 2 III 12 C H 2 O R o R 1 et R 2 ont la signification donnéedans la revendication 1. 89 2531956 32 Procédé de préparation de composés de formule I donnés dans la revendication 1 et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que I 'on alcoyle de façon réductrice un composé de formule générale 4 5 CJ (CH 2)n IV CH N H 2 Nf R 3 4 5 o B, R, R, R et N ont la signification donnée dans la revendication 1, avec un composé de formule générale R 1 C O V R o R 1 et R 2 ont la signification donnée dans 'la revendication 1. 33 Procédé de préparation de composés de formule I donnés dans la revendication 1 et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que, pour preparer un compose de formule I o R 2 représente un groupe alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle ou un groupe de formule (ii) et R 3 représente un groupe alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle, on fait réagir un composé de formule IV ci-dessus o R 3 représente un groupe alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle avec un composé de formule générale 2531956 VI Rt -CH-Q VI l 20 o R 1 a la signification donnée dans la revendication 1, R 20 représente un groupe alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle ou un groupe de formule (ii) donnée dans la revendication 1 et Q représente un atome ou groupe sortant. 34 Procédé de préparation de composés de formule I donnés dans la revendication 1 et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que, pour préparer un composé de formule I o R 2 représente un groupe de formule (ii) et R 3 représente un groupe carboxyle ou le groupe tert butoxy- carbonyle, on fait réagir un composé de formule I o R 2 représente un groupe alcoxycarbonyle et R 3 représente un groupe carboxyle ou le groupe tert butoxycarbonyle avec un composé de formule générale R 6 _R 6 VII RH IR 7 6 7 o' R et R ont la signification donnée dans la revendication 35 Procédé de préparation de composés de formule I donnés dans la revendication 1 et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que, pour préparer un composé de formule l o B représente un groupe éthylène, on hydrogène de façon catalytique un composé de formule I o B représente un groupe vinylène. 36 Procédé de préparation de composés de formule I donnés dans la revendication 1 et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que, pour préparer un composé de formule I o R 2 et/ou R 3 représente un groupe alcoxy- 91 - 253 1 956 carbonyle ou aralcoxycarbonyle, on estérifie de façon appropriée 2 3 un composé de formule I o R et/ou R représente un groupe carboxy le. 37 Procédé de préparation de composés de formule I donnés dans la revendication 1 et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce -que, pour préparer' un composé de formule I o R 2 et/ou R 3 représente un groupe carboxyle, on traite un composé de formule I o R 2 et/ou R 3 représente un groupe alcoxycarbonyle avec un acide ou une base. et R 2 et/ou R représente un groupe carboxyle, on soumet- 2 3 un composé de formule I o R et/ou R représente un groupe aralcoxycarbonyle à une hydrogénolyse. 39 Procédé de préparation de composés de formule I donnés dans la revendication 1 et leurs sels 'pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que, pour préparer un composé de formule J o R représente un groupe amino-alcoyle, on sépare le groupe alcoxycarbonyle, ary Iloxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle d'un composé de formule I correspondant o R 1 représente 'un groupe alcoxycarbonylaminoalcoyle, aryloxycarbonylaminoalcoyle ou aralcoxycarbonylaminoalcoyle. 40 Procédé selon Il'une des revendications 31 à 39, caractérisé en ce que Il'on sépare un mélange de diastéréoisomères obtenu en les racémates diastéréoisomériques ou les diastéréoisomères optiquement purs. * 41 Procédé selon l'une des revendications 31 à 39, caractérisé en ce que 'on dédouble un racémate obtenu en les deux an t i podes. 42 Procédé selon I 'une des revendications 31 à 39, caractérisé en ce que I'on transforme un composé de formule I en -un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 92 2531956 4 Procédé selon Il'une des revendications 31,32,35 à 37,39 à 42, caractérisé en ce que I 'on prépare un composé de formule I o R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, aralcoyle, amino-alcoyle, monoalcoyl-amino- alcoyle, dialcoylamino-alcoyle, acylamino-alcoyle, alcoxy- carbony l amino-alcoyle, aryloxycarbony I amino-alcoyle, aralcoxy- carbony I amino-alcoyle, alcoy I aminocarbony I amino-alcoyle, ary l aminocarbonyl amino-alcoy I e, ara Ilcoy I aminocarbony I amino- alcoyle, alcoylsulfonylamino-alcoyle ou arylsulfonylamino-alcoyle, R 2 représente un groupe carboxyle ou alcoxycarbonyle ou un groupe de 7 ormule (i) et R 3 représente un groupe carboxyle ou alcoxycarbonyie ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 44 A titre d'intermédiaire de synthèse nécessaire à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 31 le composé de formule 11 R R 5 (CH O R o B représente un groupe méthylène, éthylène ou vinylène, R 3 représente un groupe carboxyle, aicoxycarbonyle ou aralcoxy- carbonyle, R 4 et R 5 représentent chacun un atome d'hydrogène 4 5 ou R et R représentent ensemble un groupe oxo, Hal représente un atome d'halogène et N vaut zéro, 1 ou 2, avec la précision que B représente un groupe méthylène lorsque R 4 et R 5 représen- 3 tent ensemble un groupe oxo R 3 reprsente un groupe carboxyle tent ensemble un groupe oxo, R représente un groupe carboxyle ou alcoxycarbonyle et N vaut 1. 93 2531956 A titre d'intermédiaire de synthèse nécessaire à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 32, le composé de formule IV R 4 R **% C wo (CH ÄN IV H 2 N r N zéro, 1 ou 2. 4 Médicament comprenant un composé selon l'une des revendica- tions 1 à 28 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. AZ Agent antihypertenseur contenant un composé selon l'une des revendications 1 à 28 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 48 Application d'un composé selon l'une des revendications 1 à 28 ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour combattre ou prévenir les maladies. 49 Application d'un composé selon Il'une des revendications 1 à 28 ou d'un d'e ses sels pharmaceutiquement acceptables comme agent antihypertenseur.