FR 2532937 A1 19840316 FR 8311402 A 19830708 2532937 ' L'invention concerne de nouveaux composés hétéro- cycliques qui sont actifs vis-à-vis des récepteurs d'histamine, ainsi que leurs procédés de préparation, et que les composi- tions pharmaceutiques les contenant et leur emploi thérapeu- tique. Certains composés hétérocycliques nouveaux ont été découverts, qui sont particulièrement actifs comme anta- gonistes-H 2 Ces composés, décrits ci-après, présentent par exemple, un pouvoir inhibiteur de la sécrétion d'acide gas- trique, lorsque celle-ci est stimulée par l'intermédiaire des récepteurs d'histamine C Ash et Schild, Brit J Pharmacol. Chemother, 1966, 27, 427) On peut démontrer un tel pouvoir par la perfusion dans l'estomac du rat, selon-la méthode décrite dans le brevet britannique GB n 1 565 966, modifiée par l'emploi de pentobarbitone sodique ( 50 mg/kg) comme anesthésiant au lieu de l'uréthane, ainsi que chez les chiens non endormis, munis de poches de Heidenhain, selon la méthode décrite par Black et al Nature 1972 236, 385 En outre, ces composés antagonisent l'effet de l'histamine sur la fréquence de contractions de l'oreillette droite isolée de cochons d'Inde X, On peut utiliser les composes présentant une activité de blocage d'histamine-H 2, dans le traitement des états o il est avantageux d'abaisser l'acidité gastrique, particulièrement dans les ulcérations gastrique et peptique, comme une mesure prophylactique dans un processus chirurgi- cal, et dans le traitement d'états allergiques et inflamma- toires, o l'histamine est un intermédiaire connu, On peut les utiliser, par exemple, seuls ou en combinaison avec d'autres ingrédients actifs dans le traitement d'états allergiques et inflammatoires de la peau. La présente inventiona pour objet des composés de formule générale (I): NR R OR 3 4 1 5 R 1 R 2 N Alk QO(CH 2)CH(CH 2) NH S(O) (I) 2 2 N2 m I/ r N 253293 W et de leurs sels, produits de solvatation et hydrates physio- logiquement acceptables, o R 1 représente un hydrogène ou un radical C 1 _ 14 alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aralkyle, trifluoro- alkyle, hétéroaralkyle ou alkyle substitué par cycloalkyle, hydroxyle, alkoxy, amino, alkylamino ou dialkylamino; R 2 représente un hydrogène ou un groupe C 14 alkyle; ou encore R 1 et R 2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un noyau de 5 à 10 chainons, qui peut être saturé ou contenir au moins une double liaison, peut être non substitué ou être substitué par un ou plusieurs groupes C 1 _ 3 alkyle, par exemple méthyle, ou un groupe hydroxy, et/ou peut contenir un autre hétéroatome appartenant au groupe de l'oxygène ou du soufre; Alk représente une chaîne alkylène, droite ou ramifiée de 1 à 3 atomes de carbone; Q représente un noyau de benzène qui est inc Qr- poré dans le reste de la molécule par des liaisons dans les positions 1 et 3-, ou 1 et 4-; R 5 représente un hydrogène ou un radical acyle; n et m, qui peuvent être semblables ou différents, sont chacun égaux à 1 ou 2; R 3 représente un hydrogène ou un radical alkyle; R 4 représente un hydrogène ou un radical alkyle, cycioalkyle, alkényle, alkynyle, phényle, pyridyle, aralkyle, hétéroaralkyle ou alkyle substitué par hydroxy, C 1-3 alkoxy, amino, C 1 13 alkylmino ou Ci 13 dialkylamino, ou bien R 3 et R 4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un noyau de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir un autre hétéroatome, comme par exemple l'oxygène; et r représente un nombre entier, égal à 1 ou 2. Le terme "alkyle", comme groupe ou partie d'un groupe, signifie que le groupe est en chaîne droite ou rami- fiée, et, sauf mention du contraire, contient 1 à 6 atomes 253293 ? de carbone, plus particulièrement 1 à 4 atomes de carbone, comme par exemple un groupe méthyle ou éthyle, et le terme "alkényle" et "alkynyle"l' signifie que le groupe contient 3 à 6 atomes de carbone Le terme "cycloalkyle" signifie que le groupe contient 3 à 8 atomes de carbone Le terme "aryle", comme partie d'un groupe, lorsqu'appliqué au groupe R 1 l signifie, de préférence, un groupe phényle ou phényle sub- stitué, par exemple phényle substitué par un ou plusieurs groupes C 1 _ 3 alkyle ou alkoxy, ou par des atomes d'halogène, par exemple de fluor Le terme "aryle", comme partie d'un groupe, lorsqu'appliqué au groupe R 4, signifie, de préférence, phényle- Le terme-"acyle" signifie un groupe aroyle, par exemple benzoyle, aralkanoyle, comme phénylacétyle, ou C 1 i 6 alkanoyle, par exemple acétyle Le terme "hétéro- aryle", comme partie d'un groupe, lorsqu'appliqué au groupe R 1, signifie un noyau monocyclique à 5 ou 6 chaînons, contenant de 1 à 3 hétéroatomes appartenant au groupe de l'oxygène, de l'azote et du soufre, comme par exemple thiényle, pyrrolyle, pyridyle, furyle ou thiazolyle, éventuellement substitué par C 1 _ 3 alkyle, C 1 _ 3 alkoxyi hydroxyalkyle,. aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle ou halogène. Le terme "'hétéroaryle", comme partie d'un groupe, lorsqu'ap- pliqué au groupe R 4 signifié, de préférence, pyridyle, furyle ou imidazolyle La portion alkyle d'un groupe hétéroaralkyle est une chaîne, droite ou ramifiée, de C 14 alkyle, et le noyau hétéroaryle est relié à la portion alkyle par un atome de carboneo Les composés préférés de formule (I)' sont ceux dans lesquels: R 1 représente C 18 alkyle (ex méthyle, propyle, butyle ou heptyle), C 1 _ 4 alkyle substitué par un groupe trifluorométhyle (ex 2,2,2-trifluoroéthyle),-C 2 4 alkyle substitué par un groupe hydroxy ou di-C 1-3 alkylamino (ex 3- hydroxypropyle ou diméthylaminoéthyle), C 57 cycloalkyle (ex cyclohexyle), C 35 alkényle (ex o allyle), phényle Ci 3 alkyle (ex benzyle), ou un groupe hétéroaryl-C 1 3 alkyle o le noyau hétéroaryle contient un hétéroatome (par exemple 2-furylméthyle); R 2 représente un hydrogène ou un groupe méthyle; ou encore R 1 R 2 Nreprésente un noyau de 5 à 7 chalnons, contenant éventuellement une double liaison, un atome d'oxy- gène ou un substituant alkyle (par exemple méthyle) comme pipéridino, morpholino, 4-méthylpipéridino, pyrrolidino, hexaméthylenimino ou têtrahydropyridino); Alk représente un groupe méthylène; Q représente un noyau benzène incorporé au reste de la molécule par des liaisons en positions 1 et 3-; R 3 représente un atome d'hydrogène; R 4 représente un hydrogène ou un groupe C 1 _ 6 alkyle, alkényle, alkynyle, phényle, phénC -4 alkyle, pyridyl-C 13 alkyle, furyl-C 1-3 alkyle ou imidazolyl-Ci 3 alkyle, ou C 2-4 alkyle substitué par hydroxy ou C 1 _ 3 alkoxy; R 5 représente un hydrogène ou un groupe alkanoyle; et la somme N + m = 2 ou 3. De préférence, R 1 R 2 N représente un groupe di-C 14 alkylamino (par exemple diméthylamino), furylméthylamino ou un noyau de 5 7 chaînons, comme pipéridino ou hexaméthylèn- inimo; R 3 représente un atome d'hydrogène; R 4 représente un hydrogène ou un groupe Cl_ 4 alkyle (ex méthyle ou n-propyle), C 3 _ 6 alkynyle (ex 2-propynyle), phényle, pyridyl-C 1 _ 3 alkyle (ex 3-pyridylméthyle), furyl-C 13 alkyle (ex 2-furylméthyle), ou C 24 alkyle substitué par hydroxy ou C 1 13 alkoxy (ex 2-hydroxyéthyle ou 2-méthoxyéthyle); et R 5 représente un hydrogène ou un groupe alkanoyle (ex acétyle). Un groupe particulièrement préféré de composés est celui des composés de formule (IA): 25329 3 7- NHR 4 OR 5 N R 1 R 2 NCH 2 utun 2 'n O(CCH(CH 2)NH 's 5 et leurs sels, produits de solvatation et hydrates p hysio- logiquement acceptables, o R 1 R 2 N est le-groupe diméthylamino, ou un noyau à 5, 6 ou 7 chaînons (par exemple pipéridino hexaméthylènimino); la somme de N et m est 2 ou 3; r repré- sente i ou 2; R représente un hydrogène ou un groupe acétyle; et R 4 représente un hydrogène ou un groupe 1 alkyle (ex méthyle ou n-propyle>, propynyle, pyridylméthyle (ex 3-pyridylmëthyle), hydroxy-C 24 alkyle (ex hydroxyéthyle) ou C 1 alkoxy-C 2 alkyle (ex méthoxy- ' éthyle). Des composés particulièrement préférés sont les: 1-l ( 4-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)aminol-3-l 3 (l- pipéridinylméthyl) phénoxyl-2-propanol S,S-dioxyde; 1-l ( 4-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)aminoll-3-l 3 ( 1- pipéridinylmuéthyl) phénoxyl-2-propanol S-oxyde; 1-ll 4-(méthylamino)-1,2,5 thiadiazol-3-yll'aminol-3- 3 (l-pipéridinylméthylàphénoxyl-2-propanol S-oxyde; 1-ll 4-(méthylamino)-1,2,5-thiadiazol-3-yllàminoll-3- 3 (l-pipéridinylméthyl)phénoxyl-2-propanol SS-dioxyde; 1 l 3 amnino)-1, 2-5-thiadiazol-3-yllamnino-2-propanol S,S-dioxyde; 1-E ( 4-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)aminol-4-l 3-(l- pipéridinylméthyl) phé noxylJ 2-butanol S, S-dioxyde; 1-l 3 (l-pipéridinylméthyl) phénoxyl-3 ll 4-l pyridinylméthyl) aminol 1-1, 2,5-thiadiazol-3-yllamino-2-propanol S,Sdioxyde; aminol-3 l 3 (l-pipéridinylméthyl) phénoxyl-2-propanol S,S- dioxyde; 1-l( 4-amnino-1,2,5-thiadiazol-3-yl>aminol 73-l 3-(l- diméthylaminométhyl) phénoxyl-2-propanol S, S-dioxyde; 2532937- 1-l( 4-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)aminol-3-l 3-( 1- pipéridinylméthyl)phénoxyl-2-propanol S,S-dioxyde, acétate (ester); et 1-l( 4-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)aminol-3-l 3- l(hexahydro-1 H-azépin-1-yl)méthyllphénoxyj-2-propanol S,S- dioxyde; et leurs sels physiologiquement acceptables. Font également partie de l'invention les composés de formule (I) sous forme de sels physiologiquement acceptables avec des acides minéraux et organiques Parmi les sels conve- nant particulièrement à l'invention, on peut citer les chlorhydrates, les bromhydrates et les sulfates, méthane- sulfonates, acétates, maléates, succinates, citrates, tartrates, fumarates et benzoates Les composés de formule (I) et leurs sels peuvent aussi former des hydrates et produits de solvatation qui contiennent des solvants organiques, tels que l'éthanol, lesdits hydrates et produits de solvatation faisant également partie de la présente invention Les composés de formule (I) peuvent être doués de tautomérie et la formule (I) couvre aussi tous les tautomères, selon l'invention Elle couvre également, dans le cas d'isomères optiques éventuellement existants, tous diastéréoisomères et énantiomères optiques et leurs mélanges Font aussi partie de l'invention les bioprécurseurs des composés de formule (I)-. Les bioprécurseurs sont des composés dont la formule diffère de la formule (I), mais qui, après administration au corps humain ou animal, se convertissent en composés de formule (I). On peut formuler les composés de l'invention, préférablement sous forme de sels, en vue de leur adminis- tration sous toute forme conventionnelle, et rentrent éga- lement dans le champ de l'invention les compositions pharma- ceutiques contenant au moins un composé de l'invention, adaptées à l'emploi en médecine humaine ou vétérinaire. De telles compositions peuvent être formulées de façon conventionnelle, en utilisant une ou plusieurs substances -2532937- porteuses ou excipients pharmaceutiquëment acceptables. De telles compositions peuvent aussi contenir, si nécessaire, d'autres ingrédients actifs, comme par exemple des antago- nistes-H 1. C'est ainsi qu'on peut formuler les composés de l'invention pour l'administration orale, buccale, topique, parentérale ou rectale, l'administration orale étant préférée. Pour l'administration orale, les compositions pharmaceutiques peuvent prendre la forme, par exemple, de comprimés, de capsules, de poudres, de solutions, de sirops ou de suspensions, préparés par les moyens conventionnels avec des excipients acceptables Polir l'administration buccale, la composition peut prendre la forme de comprimés ou de -pas- tilles, formulés de façon conventionnelle. Les composés de l'invention peuvent être formulés pour administration parentérale par injections distinctes ou perfusion continue Les formulations pour injections peuvent être présentées sous forme de doses unitaires, dans des ampoules, ou dans des conteneurs de doses multiples, additionnées de stabilisant, Les compositions peuvent se présenter sous forme de suspensions, solutions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et peuvent contenir des adjuvants de formulation, tels que des agents de sus- pension, de stabilisation et/ou de dispersion Selon un - autre mode de réalisation, l'ingrédient actif peut être sous forme de poudre, pour reconstitution avec un véhicule convenable, par exemple de l'eau stérile, dénuée de pyrogènes, avant l'emploi. Les composés de l'invention peuvent aussi être formulés en compositions rectales, comme les suppositoires -ou les lavements avec effet de rétention, contenant par exemple les bases conventionnelles des suppositoires comme le beurre de cacao ou autres glycérides. Pour l'application topique, les composés de l'invention peuvent être formulés sous forme d'onguent, ) c 2.532937 v de crème, de gel, de lotion, de poudre ou de pulvérisation, de manière conventionnelle. Pour l'administration interne, une posologie jour- nalière convenable des composés de l'invention, consiste, par exemple, en 1 à 4 doses, pour un total de 5 mg à 1,5 g par jour, de préférence de 5 a 500 mg/j, selon l'état du patient. Dans les procédés de préparation des composés de formule (I), décrits ciaprès, il faut noter que dans certaines réactions, il peut être nécessaire de protéger divers substituants réactifs des produits de départ, dans une réaction particulière, et de déplacer ensuite le groupe réacteur Une telle protection, suivie de sa suppression, peut être particulièrement appropriée lorsque R 1 et/ou R 2, dans les produits intermédiaires utilisés pour la prépara- tion des composés de formule (I), sont des atomes d'hydrogène. On utilise des procédés standard de protection et de sa suppression Par exemple, un groupe amino peut être protégé par formation d'une phtalimide, qui est ensuite clivée par traitement avec une hydrazine, par exemple l'hydrate d'hydrazine ou une amine primaire, comme la méthylamine. Dans la description des procédés de préparation des composés de formule (I) ou des intermédiaires utilisés dans ces procédés, tous les radicaux et indices R 1 à R 5, Alk, Q, n, m et r répondent à la définition de la formule (I), sauf mention du contraire. On prépare les composés de formule (I) dans la- quelle R 5 représente un atome d'hydrogène, en faisant réagir une diamine de formule (II): OR 5 R 1 R 2 Nalk QO(CH 2)n CH(CH 2)m NH 2 (II) avec un composé de formule (III): R P N\N (III) N N (O) 2532937-. dans laquelle R 6 est le groupe -NR 3 R 4 ou un groupe convertible en celui-ci, et P est un groupe qui s'élimine, tel que alkoxy, par exemple méthoxy ou éthoxy, ou alkylthio, par exemple méthylthio. Selon un mode de réalisation de ce procédé, on fait réagir la diamine (II) avec un composé de formule (III) dans laquelle R 6 est le groupe -NR 3 R 4 On effectue la réaction en présence ou non d'un solvant convenable, tel qu'un alkanol, par exemple l'éthanol, à une température de 0-100 C, de pré- férence à température ambiante. Selon un autre mode de réalisation, on fait réagir la diamine (II) avec un composé de formule (III) dans laquelle R 6 est un groupe convertible en groupe -NR 3 R 4, par exemple un groupe qui s'élimine, tel que alkoxy (par exemple méthoxy ou éthoxy), phénoxy ou alkylthio (par exemple méthylthio), plus particulièrement méthoxy, en présence d'un solvant comme le méthanol ou le tétrahydrofuranne, à une tempé- rature de l'ordre de -80 C à + 50 C, de préférence -5 C à + 30 C, suivi de la conversion ultérieure du groupe R 6 qui s'élimine, en un groupe -NR 3 R 4 o Ceci peut s'effectuer par réaction avec l'amine appropriée R 3 R 4 NH, en absence ou pré- sence d'un solvant convenable tel qu'un éthanol, par exemple le méthanol, à une température de 0-100 C, de préférence à température ambiante. On prépare les composés de formule (I) dans la- quelle R 5 est un acyle, par traitement d'un composé de for- mule (IV): R 6 OH 6 -N R 1 R 2 N Alk QO(CH 2)n CH(CH 2)m NHS(O)r (IV) N dans laquelle R 6 est le groupe -NR 3 R 4, ou un groupe convertible en celui-ci, par un acide correspondant au groupe acyle R 5, ou un dérivé activé de l'acide (par exemple un anhydride ou un chlorure d'acide), et lorsque R 6 est un groupe convertible en groupe -NR 3 R 4, on convertit R 6 en -NR 3 R 4. On effectue la réaction avec un acide à une température comprise entre 50 C et la température de reflux de l'acide. La réaction avec un dérivé activé d'acide s'effectue à une température de -10 C à + 100 C, éventuellement en présence d'un solvant (par exemple pyridine, tétrahydrofuranne, acétone ou diméthylformamide), et éventuellement en présence d'une base (par exemple pyridine, triéthylamine ou un carbo- nate de métal alcalin comme le carbonate de potassium). Lorsque R 3 et/ou R 4 est un hydrogène ou lorsque R 4 contient un groupe hydroxy ou NH, il peut être avantageux d'effectuer la réaction d'acylation sur un composé de formule (IV) dans laquelle R 6 est un groupe convertible en NR 3 R 4, par exemple méthoxy, suivi par la conversion ultérieure du groupe R 6 en NR 3 R 4 comme précédemment décrit. On prépare les composés de la formule (I) dans laquelle Alk est CH 2 et R 5 est un hydrogène, par traitement d'un aldéhyde de formule (V): NR 3 R 4 OR 5 N OHC-QO (CH 2)n CH(CH 2) m S(O)r (V) N par une amine R 1 R 2 NH, dans un solvant comme le tétrahydrofuranne ou un alkanol, par exemple l'éthanol, suivi d'une réduction en utilisant, par exemple, un hydrure comme agent réducteur, tel qu'un borohydrure de métal alcalin ou alcalinoterreux, par exemple le borohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium aluminium, ou l'hydrogène et un catalyseur métallique, comme le palladium ou le platine On effectue les réactions à une température de O C à 30 C Dans ce procédé, le groupe NR 3 R 4 peut, dans certains cas (particulièrement lorsque R 3 et R 4 représentent tous deux un hydrogène), être converti en un groupe d'une autre signification, dans les limites de la définition de NR 3 R 4. 2532937- On prépare les intermédiaires de formule (V) à partir des composés de formule (VI): OR i 5- WQO(CH 2) CH(CH 2)N 2 (VI) dans laquelle W représente un groupe aldéhyde protégé, par exemple un acétal cyclique, tel qu'un acétal d'éthylène, par des méthodes analogues à celles décrites ci-dessus pour la préparation des composés de formule (I) à partir des amines de formule (II). On prépare les diamines de formule (II) et les intermédiaires de formule (VI) selon les méthodes décr-ites dans la demande de brevet européen no 0071434, ou des méthodes analogues. Les intermédiaires de formule (III) sont ou bien des composés connus, ou sinon on les prépare selon des mé thodes analogues à celles décrites dans la demande de brevet européen N O 0040696. Lorsque le produit de l'un quelconque des procédés ci-dessus est une base libre et qu'un sel d'addition acide, particulièrement un sel physiologiquement acceptable, est requis, on forme le sel de façon conventionnelle Ainsi, par- exemple, une méthode généralement avantageuse de formation des sels consiste à mélanger des quantités appropriées de la base libre et de l'acide dans un ou plusieurs solvants appropriés, par exemple un alcool, comme léthanol ou un ester comme l'acétate d'éthyle Rentre également dans le cadre de l'inven- tion la conversion d'un sel du composé de formule ( 1), en un autre sel. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui suit de plusieurs préparations et exemples non limitatifs, de divers modes de réalisation suivant l'invention. Dans ces exemples et préparations, on utilise les abréviations suivantes: 253293 7- Composé A: 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde Composé B: 3,4diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde Composé C: 1-amino-3-l 3-(lpipéridinylméthyl)phénoxyl-2-propanol Composé D: 1-amino-3-l 3-( 1,3dioxolan-2-yl)phénoxyl-2-propanol Les points de fusion sont indiqués par l'abréviation PF. Sauf mention du contraire, on effectue la chroma- tographie sur colonne avec la silice vendue sous la dénomi- nation commerciale de "Merck Kieselgel 60 ( 7734), en utilisant l'un des systèmes suivants de solvants: Système A: méthanol: 0,88 ammoniaque ( 200: 1) Système B: dichlorométhane: éthanol: 0,88 ammoniaque ( 10:8:1) Système C: dichlorométhane: éthanol: 0,88 ammoniaque ( 25:8:1) Système D: dichlorométhane: éthanol: 0,88 ammoniaque ( 50:8:1) Système E: dichlorométhane: éthanol: 0,88 ammoniaque ( 100:8:1) La chromatographie en phase liquide de haute per- formance (HPLC) est effectuée avec une colonne dite de Du Pont Zorbax-Sil 21,2 mm x 25 cm. Préparation 1 2-l 3-l 3-( 1,3-dioxolan-2-yl) hénoxyl-2-hydroxypropyll-1 H-isoindole- 1,3 ( 2 H)-dione On prépare un mélange de 2-(oxyranylméthyl)-l H-iso- indole-1,3 ( 2 H)-dione ( 60,96 g) et 3-( 1,3-dioxolan-2-yl)phénol ( 49,0 g) dans le xylène ( 300 ml) qu'on chauffe à 140 C 0, sous azote, pendant 24 h On ajoute de l'hydrure de sodium ( 0,5 g) et on chauffe le mélange pendant encore 2 h à 140 C On re- froidit le mélange qu'on évapore, on dissout le résidu dans le chloroforme, on lave avec la soude 2 N, on sèche et on évapore pour obtenir le produit en rubrique ( 61 g) sous forme d'un solide blanc de PF = 114-116 C. Préparation 2 1-amino-3-l 3-( 1,3-dioxolan-2-yl)phénoxy l-2-propanol On dissout la 2-l 3-l 3-( 1,3-dioxolan-2-yl)phénoxyl- 2-hydroxypropyll-l H-isoindole-1,3 ( 2 H)-dione ( 45 g) dans le 2-532937 T- tétrahydrofuranne ( 500 ml) et on agite avec l'hydrate d'hydra- zine ( 25 ml) à température ambiante pendant 72 h On filtre le précipité qu'on lave à l'éther éthylique Les filtrats et liqueurs de lavage réunis sont évaporés pour donner un solide blanc ( 22 g) que l'on extrait en continu à l'éther éthylique chaud Après refroidissement de la solution éthérée, les cristaux blancs formés sont filtrés et séchés pour donner le produit en rubrique ( 14 g) sous forme d'un solide blanc de PF = 58-63 C. Preparation 3 3-amino-4-méthoxy-1,2,5-thiadiazole l 11-dioxyde On ajoute goutte à goutte de l'hexaméthyldisilazane ( 0,41 g) dans une solution, sous agitationg du composé A ( 0,51 g) dans le dichlorométhane anhydre ( 2,5 ml), à température am- biante On agite le mélange réactionnel pendant 24 h et on chromatographie en utilisant le méthanol/dichlorométhane ( 4 %) pour donner le produit en rubrique ( 0 g 19 g) sous forme d'un solide blanc, PF = 167-171 C. Préparat-ion 4 4-méthoxy-N,N-diméthyl-1, 2,5-thiadiazol-3-amine 1,1dioxyde On ajoute goutte à goutte une solution de diméthyl- amine ( 0,70 g) dans le méthanol anhydre ( 25 ml) à une suspension, sous agitation, du composé A ( 2,79 g) dans le méthanol anhydre ( 25 ml), à température ambiante, pour produire une solution incolore On agite le mélange réactionnel pendant 2 h et on filtre pour donner le composé en rubrique ( 2,10 g) sous forme d'un solide blanc, PF = 133-136 C. EXEMPLE 1 i-l( 4-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)aminol-3-l 3-( 1- piéridinylméthyl)phénoxyl-2-propanol SS-dioxyde hydrate On ajoute goutte à goutte une solution du composé C ( 1,06 g) dans le méthanol ( 25 ml) à une suspension, sous agitation 2-53293 73- du composé A ( 0,71 g) dans le méthanol ( 20 ml) et on agite le mélange à 0-5 C pendant 2 h On fait passer bulle à bulle de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 10 mn et on agite le mélange à température ambiante pendant 17 h On évapore la solution pour obtenir une mousse blanche qu'on chromato- graphie en utilisant le système A pour obtenir une gomme. On chromatographie cette substance en utilisant le système B, pour obtenir le composé en rubrique ( 0,38 g) sous forme d'une mousse jaune pâle, PF environ 100 C (ramollit). RMN (CD C 13 + d 4 Me OH): 2,73-3,33,m,( 4 H); 5,80,m,( 1 H); ,95,m,( 2 H) ; c 6,30,m,( 4 H); c 7,30,m,( 4 H); c 8,40,m,( 6 H). EXEMPLE 2 a) 1-ll 4-méthylamino)-1,2,5-thiadiazol-3- llaminol-3- l 3-( 1-pipéridinylméthyl)phénoxyl-2-propanol S,S-dioxyde On ajoute goutte à goutte une solution du composé C ( 1,2 g) dans le méthanol ( 25 ml) à une suspension, sous agita- tion, du composé A ( 0,80 g) dans le méthanol ( 20 ml) et on agite le mélange pendant 30 mn à température ambiante On fait passer bulle à bulle de la méthylamine anhydre dans la solution pendant 15 mn et on agite le mélange à température ambiante pendant 1 h On évapore la solution pour donner une mousse jaune qu'on chromatographie en utilisant le système C pour donner le composé en rubrique ( 1,27 g) sous forme d'une mousse blanche, PF = 85-95 C (ramollit), 146-148 C (s'écoule). RMN (C 5 D 5 N): 2,71,t,( 1 H); 2,88-3,14,m,( 3 H); 5,46,m,( 1 H); ,84,d, ( 2 H); 5,94-6,20,ABX,( 2 H); 6,48,s,( 2 H); 7,08,s,( 3 H); 7,64,m,( 4 H); 8,50,m,( 4 H); 8,65,m,( 2 H). b) A partir du composé C ( 1,2 g), du composé A ( 0,8 g) et de la npropylamine ( 0,36 g), et selon le même procédé, si ce n'est que le produit brut est chromatographié en utilisant le système D, on obtient le 1-l 3-( 1-pipéridinylméthyl)phénoxyl- 3-ll 4-(propylamino)-1,2,5-thiadiazol-3-yllaminol-2-propanol S,S-dioxyde ( 1,50 g) sous forme d'un solide de couleur crème, PF = 206-209 C. 2-53293 T_ Trouvé: C 54,6; H 7,1; N 15,6; S 7,2. C H N O S théorique: C 54,9; H 7,1; N 16,0 S 7,3 %. 31 5 4 C) -A partir du 4-amino-I-113-(l-pipéridinylméthyl)- phénoxyl-2-butanol ( 0,62 g),-, du composé A 8,00-8,310,m, ( 2 H); 8,40-8,70,m,( 6 H). d) A partir du 1-amino-4:-l 3 ( 1-pipéridinylméthyl) - phénoxyl-2-butanol ( 1,25 g), du composé A ( 0,8 g) et d'ammoniac, et selon le même procédé, si'ce'n',est qu'on chromatographie en utilisant le système C, et qu'on purifie encore par chromato- graphie HPLC en utilisant l'éthanol + 0,5 % 0,880 d'ammoniaque, on obtient le 1-F sous forme d'un solide blanc, PF environ 163 e C (ramollit). * R Iql N (C 5 D 5 N): 2,70,t,( 1 H); 2,84-3,14,m, ( 3 H); 5,55,m, ( 1 H); c 5,75,m, ( 2 H); 6,08-6,33,ABX,( 2 H); 6,55,s,(H); 7,63,m,( 4 H); c 7,98, m, ( 2 H); 8,48,m, et de la 3-amiinométhylpyr Idine ( 0,54 g), et selon le même pro- cédé, si ce n'est qu'on chromatographie le produit brut en utilisant le système C et qu'on le recristallise dans l'iso- propanol, on obtient le 1-l 3 ( 2-pipéridinylméthyl) hénoxyl - 3-l l 4-l ( 3-pyridinylméthyl)amninol-1,2,5-thiadiazol-3-yllaminol- 2-propeanol S,S-dioxyde ( 1,24 g), sous forme d'un solide blanc de PF = 164,5-167,50 C. Trouvé: C 56,5; H-6,3; N 17,1; S 6,6. C 23 H 30 N 604 S théorique: C 56,8; H 6,2; N 17,3; S 6,6 %. 2-532937 f) A partir du composé C ( 1,2 g), du composé A ( 0,8 g) et de la 2méthoxyéthylamine ( 0,38 g), et selon le même procédé si ce n'est qu'on chromatographie le produit brut en utilisant le système C et qu'on le recristallise dans l'éthanol, on obtient le 1-ll 4-l( 2-méthoxyéthyl) aminol-1,2,5-thiadiazol- 3-yll aminol-3 l 3 ( 2-pipéridinylméthyl) phénoxyl -2-propanol S,S-dioxyde, sous forme d'un solide blanc, PF = 146-150 C. Trouvé: C 52,9; H 6,9; N 15,2; S 6,8. C 20 H 31 N 505 S théorique: C 53,0; H 6,9; N 15,4; S 7,1 %. g) A partir du composé C ( 1,2 g), du composé A ( 0,8 g) et de l'éthanolamine ( 0,30 g), et selon le même procédé si ce n'est qu'on chromatographie le produit brut en utilisant le système D et qu'on le recristallise dans l'éthanol, on obtient le 1-l l 4-l ( 2-hydroxythyl) aminol-1 25-thiadiazol-3-1 amino 3 ( 1-pipéridinylméthyl)phénoxyl-2propanol S,S-dioxyde ( 1,04 g) sous forme d'un solide blanc, PF = 177-180 C. Trouvé: C 51,6; H 6,7; N 15,7; S 7,2. C 19 N 29 N 505 S théorique: C 51,9; H 6,7; N 15,9; S ?,3 %. h) A partir du composé C ( 1,2 g), du composé A ( 0,8 g), et de la 2-propyn-1-amine ( 0,37 g), si ce n'est qu'on chromato- graphie le produit brut en utilisant le système C, et qu'on le purifie encore par chromatographie HPLC, en utilisant le mé- lange chloroforme:éthanol ( 3:2), on obtient le 1-l 3-( 1-pip, - ridinylméthyl) phénoxyl-3 ll 4 ( 2-propynylamino) -1,2,5-thia- diazol-3-yl-aminol-2-propanol S,S-dioxyde ( 0,68 g), sous forme d'un solide blanc, de PF environ 90 C (ramollit), -105 C (fond). RMN (C 5 D 5 N): 2,74,t,( 1 H); 2,90-3,18,m, ( 3 H); 5,48,m,( 1 H); ,65,d, ( 2 H); 5,86,d,( 2 H); 5,96-6,23,ABX,( 2 H); 6,59,s,( 2 H); 6,80,t,( 1 H); c 7,65,m,( 4 H); c 8,50,m,( 4 H); c 8,70,m,( 2 H). 2-53229377: i) A partir du composé C ( 1,2 g), du composé A ( 0,8 g) et de l'aniline ( 0,63 g), et selon le même procédé, si ce n'est qu'on agite le mélange pendant 2 jours après addition de l'ani- line, puis-qu'on chromatographie en utilisant le système D et qu'on purifie encore par chromatographie HPLC en utilisant le mélange éthanol:chloroforme: ( 2:1)+ 0,5 % 0,880 anmoniaque, on obtient le 1-ll 4-(phénylamino)-1,2,5-thiadiazol-3-yllaminoll-3-l 3-( 1- pipéridinylméthyl)phénoxyl-2-propanol SS-dioxyde ( 0,59 g), sous forme d'un solide blanc, PF = 207-2090 C. Trouvé: C 58,3; H 6,3; N 14,7; S 6,4. C 23 H 29 N 504 S théorique: C 58,6; H 6,2-; N 14,8; S 6,8 %. EXEMPLE 3 i-l( 4-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)aminol-3-l 3-( 1- pipéridinylméthyl)phénoxyl-2-propanol S-oxyde On ajoute goutte à goutte une solution du composé C ( 1,2 g) dans le méthanol ( 25 ml) à une suspension agitée du composé B ( 0,8 g) et on agite la solution A 8 C pendant 1,5 h. On fait passer bulle à bulle de l'ammoniac anhydre danà la solution pendant 10 mn et on agite à température ambiante pendant 18 h On obtient une mousse blanche qu'on chromato- graphie en utilisant le système C On fait précipiter la mousse ainsi obtenue dans le chloroforme pour obtenir le composé en rubrique ( 0,60 g) sous forme d'une poudre de cou- leur crème, PF environ 1000 C (ramollit). RMN (C 5 D 5 N): 2,71,t,( 1 H); 2,85,br s,( 1 H); 2,94,dmn,( 1 H); 3,05, dm,( 1 H); 5,28,m, ( 1 H); 5,74,d, ( 2 H); ,85-6,07,ABX, ( 2 H); 6,50,m,( 2 H); 7,60,m,( 4 H); 8,48-8,65,m, ( 6 H)o EXEMPLE ' 1-ll 4-(méthylamino)-1,2,5-thiadiazol-3-yllaminol-3-l 3-( 1- pipéridinylméthyl)phénoxyl-2-propanol S-oxyde On ajoute goutte à goutte une solution du composé C 1,2 g) dans le méthanol ( 25 ml) à une suspension agitée du 253293 -= composé B ( 0,72 g) dans le méthanol ( 20 ml) et on agite la solution à température ambiante pendant 30 mn On fait passer bulle à bulle de la méthylamine anhydre dans la solution pen- dant 15 mn et on agite la solution à température ambiante pendant 1,5 h On évapore la solution pour obtenir une mousse blanche qu'on chromatographie avec le système C pour donner le produit en rubrique ( 0, 96 g), sous forme d'un solide blanc, PF = 140-143 C (à 124 C ramollit). Trouvé: C 54,6; H 7,0; N 17,7; S 8,3. C 18 H 27 N 53 S théorique: C 54,9; H 6,9; N 17,8; S 8,2 %. 18 27 5 3 EXEMPLE 5 1-l( 4-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)aminol-3-l 3-( 1-diméthyl- aminométhyl)phénoxyl-2-propanol S,S-dioxyde On ajoute goutte à goutte une solution de 1-amino- 3-l 3-( 1-diméthylaminométhyl)phénoxyl-2-propanol ( 0,38 g) dans le méthanol anhydre ( 20 ml) à une suspension de 3-amino-4- méthoxy-l,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde ( 0,28 g) dans le méthanol anhydre ( 20 ml) et on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 1 h On évapore la solution pour obtenir une mousse jaune qu'on purifie par chromatographie HPLC, en utilisant le mélange éthanol:hexane ( 3:1) + 0,5 % 0,880 ammoniaque, pour donner le composé en rubrique ( 0, 32 g) sous forme d'un solide blanc, PF = 110-113 C. RMN (C 5 D 5 N): 2,70-3,15,m,( 4 H); 5,40,m,( 1 H); 5,82,d,( 2 H); 5,90-6,10,ABX,( 2 H); 6,64,s,( 2 H); 7,83,s,( 6 H). EXEMPLE 6 l-ll 4-diméthylamino)-l,2,5-thiadiazol-3-yllaminol-3-l 3-( 1- pipéridinylméthyl)phénoxyl-2-propanol S,S-dioxyde On-ajoute goutte à goutte une solution du composé C ( 1,2 g) dans le méthanol ( 25 ml) à une suspension agitée de 4-méthoxy-N,N-diméthyl-1,2,5-thiadiazol-3-amine 1,1dioxyde ( 0,86 g) dans le méthanol ( 20 ml) à température ambiante. :2-532937 Apres 15 mn, un solide blanc cristallise dans la solution. On agite le mélange réactionnel pendant encore 1 hg puis on filtre pour séparer le composé en rubrique ( 1,27 g) sous forme d'un solide blancg PF = 144-147 Co RMN (C 5 D 5 N): 2,65-3,10,m, ( 4 H); 5,18,m,( 1 H); 5,74,d, ( 2 H); ,94,d,( 1 H); 6,14,d,( 1 H); 6,56,s,( 2 H); 6,83,s,( 6 H); 7,66,m,( 4 H); 8,40-8,70 gm,( 6 H). EXEMPLE 7 1-l( 4-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)aminol-3-l 3-( 1- pipéridinylméthyl)phénoxyl-2-propanol SS-dioxrde, acétate (ester) On chauffe à reflux l'el-( 4-amino-1,2,5-thiadiazol- 3-yl)aminol-3-l 3-( 1-pipéridinylméthyl)phénoxyl-2-propanol SS-dioxyde ( 1 15 g) dans l'acide acétique glacial ( 35 ml) pendant 72 ho On élimine le solvant sous vide et l'huile foncée résultante est chromatographiée deux fois en utilisant le système D, pour donner le composé en rubrique ( 0,17 g) sous forme d'une mousse jaune, PF environ 90 C (ramollit) RJIN (C 5 Ds N): 2,74,t,( 1 H); 2,90-3,20 m, ( 3 H); 4,30,m,(l H 9; ,73,m,( 2 H); 5,93,ABX, ( 2 H), 6,60,s,( 2 H) 7,69,m, ( 4 H); 8,00,s, ( 3 H)8,40-8,80,m,( 6 H). EXEMPLE 8 a) 1-l( 4-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) aminol-3-l 3-l(hexa- hydro-1 H-azépin-1-yl)méthyll phénoxyl-2-propanol S, S-dioxyde On ajoute une solution du composé D ( 1,0 g) dans le méthanol ( 25 ml), à une suspension agitée du composé A ( 0,74 g) dans le méthanol ( 20 ml) et on agite le mélange à température ambiante pendant 30 mno On fait passer bulle à bulle de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 10 mn et on agite le mélange à température ambiante pendant 1 ho On évapore le mélange pour obtenir une mousse jaune qu'on dissout dans l'éthanol ( 20 ml) et qu'on traite par HC 1 2 N ( 4 ml). 253293 7- Apres 30 mn, on ajoute de l'hexaméthylèneimine ( 1,98 g) au mélange réactionnel et on continue à agiter pendant 2 h. On ajoute du borohydrure de sodium ( 0,5 g), par fractions, au mélange réactionnel, qu'on agite alors à température ambiante pendant la nuit, et qu'on fixe par addition d'eau. On extrait le produit brut dans l'acétate d'éthyle et on concentre pour obtenir une mousse foncée, qu'on purifie par chromatographie avec le système C et par chromatographie HPLC en utilisant le mélange éthanol/chloroforme ( 2:1) + 0,5 % 0,880 ammoniaque, pour obtenir le composé en rubrique ( 60 mg) sous forme d'une mousse blanche, PF 90 C (ramollit). RMN (C 5 D 5 N): 5,40,m,( 1 H); 5,82,d,( 2 H); 5,92-6,20 ABX,( 2 H); 6,42, s,( 2 H); 7,45,m,( 4 H); 8,48,m,( 8 H) b) A partir du composé D ( 1,0 g), du composé A ( 0,74 g), d'ammoniac et de furfurylamine ( 2,20 g), et selon le même procédé, si ce n'est qu'on chromatographie le produit brut en utilisant le système E, on prépare le 1-l 3-ll( 2- furanylméthyl)aminolméthyllphénoxyl-3-ll 4-l( 2-furanylméthyl)- aminol-l,2,5-thiadiazol-3-yllaminol-2-propanol S,S-dioxyde ( 0,65 g), sous forme d'un solide blanc, PF = 150-153 C. RMN (C 5 D 5 N): 2,42,d,( 1 H); 2,66,d,( 1 H); 2,75,t,( 1 H); 2,93,m, ( 2 H); 3,16,dd,( 1 H); 3,56-3,80,2 xd+ 2 xdd,( 4 H); ,38,s,( 2 H); 5,52,m,( 1 H); 5,91,d,( 2 H); 6,00-6,25,ABX,( 2 H); c 6,16,2 xs,( 4 H). Exemples de compositions pharmaceutiques. Comprimés mg/comprimé Ingrédient actif 20,0 Cellulose microcristalline USP 178,5 Stéarate de magnésium BP 1,5 Poids du comprimé 200,0 2-532937-. On tamise l'ingrédient actif sur tamis convenable, on mélange avec les excipients et on comprime avec des poin- çons de 7 mm de diamètre. On prépare des comprimés d U'autres forces en modi- fiant le poids du comprimé et en utilisant un poinçon adéquat. On peut recouvrir les comprimés d'une pellicule, en utilisant des substances convenables filmogènes, comme l'hydroxy-méthylcellulose, suivant les techniques standard. On peut aussi enduire les comprimés de sucre. * Solution pour-injection intraveineuse. % en poids par volume Ingrédient actif. Chlorure de sodium. Eau pour injection, BP, q s pour 0,2 comme requis ,00 Le chlorure de sodium peut être ajouté pour régler la tonicité de la solution et on peut ajuster le p H par l'em- ploi de substances acides ou alcalines, pour obtenir une stabilité optimale et/ou faciliter la dissolution de'Vin- grédient actif On peut aussi utiliser des sels tampons convenables - On prépare la solution, qu'on clarifie et intro- duit dans des ampoules de taille appropriée, qu'on scelle par fusion du verre On stérilise par chauffage à l'auto- clave, selon un cycle convenable On peut aussi stériliser par filtration, puis introduire la solution dans des ampoules stériles, dans des conditions aseptiques On peut condition- ner la solution sous atmosphère inerte d'azote ou d'une autre gaz convenable. Le pouvoir qu'ont les composés de l'invention d'inhiber la sécrétion d'acide gastrique induite par les histamines, est démontré par l'essai de perfusion dans l'estomac du rat, précédemment décrit Par exemple, les composés des exemples 1, 2 (a), 2 (b), 2 (c), 2 (d), 2 (e), 2 (f), 2 (g), 2 (h), 3, 4, 5, 7 et 8 (a) ont des valeurs de ED 50 253293 f 1- comprises dans l'intervalle de 0,02-0,2 mg/kg, dans l'essai de perfusion dans l'estomac du rat. En général, les composés de l'invention ne pré- sentent aucun effet nuisible aux doses auxquelles ils inhi- bent efficacement la sécrétion d'acide gastrique Par exemple, les composés des exemples 1, 2 (a), 2 (c), 3 et 4, ne produisent aucun effet toxique lorsqu'on les administre par injection intraveineuse aux rats anesthésiés, à une dose égale à au moins cinq fois la valeur de leur ED 50. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exemples décrits Elle est susceptible de nombreuses va- riantes suivant les applications envisagées, sans qu'on s'écarte pour cela de l'esprit de l'invention. 2532937-: REVENDICATIONS 1 Composés de formule générale (I): NR R NR 3 R 4 OR - N 1 R 2 Balk QO(CH 2) CH(CH>)MNH NS ( I) et de leurs selsg produits de solvatation et hydrates physio- logiquement acceptables o R représente un hydrogèneg ou un radical C 114 1 11 alkyle, cycloalkyle, alkényle O alkynyle, aralkyle, trifluoro- alkyle, hétéroaralkyle ou alkyle substitué par cycloalkyle, hydroxyle, alkoxy, amino, alkylamino ou dialkylamino; f R R 2 représente un hydrogène ou un groupe C 1-4 alkyle, ou encore R 1 et R 2 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliésg un noyau de 5 à 10 membres, qui peut être saturé ou contenir au moins une double liaison, peut etre non substitué ou être Substitué par un ou plusieurs j groupes-Cl -3 alkyle, ou un groupe hydroxy, et/ou peut conte- nir un autre hétéroatome appartenant au groupe de l'oxygène ou du soufre;- Alk représente une chaîne alkylène, droite ou ramifiée de 1 à 3 atomes de carbone; Q représente un noyau de benzène qui est incorporé dans le reste de la molécule par des liaisons dans les posi- tions 1 et 3-, ou 1 et 4-; R 5 représente un hydrogène ou un radical acyle; n et m, qui peuvent être semblables ou différents,. sont chacun égaux à 1 ou-2; R 3 représente un hydrogène ou un radical alkyle; R 4 représente un hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, phényle, pyridyle, aralkyle, hétéroaralkyle ou alkyle substitué par hydroxy, C 1 _ 3 alkoxy, amino, C 13 alkylamino ou C 13 dialkylamino, ou bien 253293 7-. R 3 et R 4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un noyau de 5 à 7 membres, qui peut contenir un autre hétéroatome, comme par exemple l'oxygène; et r représente un nombre entier, égal à 1 ou 2. 2 Composés selon la revendication 1, carac- térisés en ce que: R 1 représente un groupe C 1 _ 8 alkyle, Ci 14 alkyle substitué par un groupe trifluorométhyle, C 2 _ 4 alkyle sub- stitué par un groupe hydroxy ou di-Cl 3 alkylamino, C 5 _ 7 cycloalkyle, C 35 alkényle, phényl-C 13 alkyle, ou un groupe hétéroaryl -C 113 alkyle, o le noyau hétéroaryle contient un hétéroatome; R 2 représente un hydrogène ou un groupe méthyle; ou encore R 1 R 2 N représente un noyau de 5 à 7 chaînons, contenant éventuellement une double liaison, un atome d'oxy- gne ou un substituant alkyle; Alk représente un groupe méthylène; Q représente un noyau benzène incorporé au reste de la molécule par des liaisons en positions 1 et 3-;, R 3 représente un atome d'hydrogène; R 4 représente un hydrogène ou un groupe C 1 _ 6 alkyle, alkényle, alkynyle, phényle, phén-C 14 alkyle, pyridyl-C 13 alkyle, furyl-Cl 13 alkyle ou imidazolyl-C 1-3 alkyle, ou C 2 _ 4 alkyle substitué par hydroxy ou C 1 i 3 alkoxy; R 5 représente un hydrogène ou un groupe alkanoyle; et la somme N + m = 2 ou 3. 3 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que: R 1 R 2 N représente un groupe di-C 14 alkylamino, RRN 1 1-4 lyaio furylméthylamino, ou un noyau de 5 à 7 chaînons; R 3 représente un atome d'hydrogène; R 4 représente un hydrogène ou un groupe C 1 _ 4 alkyle, C 3 _ 6 alkynyle, phényle, pyridyl-Cl 3 alkyle, furyl-Cl 13 alkyle ou C 2-4 alkyle substitué par hydroxy ou C 1 _ 3 alkoxy; et R 5 représente un hydrogène ou un groupe alkanoyle. 25329 i -. 4 Composés selon la formule générale (IA): NR 3 R 4 ORN R 1 R 2 NCH 2 O(CH 2)n CH(CH 2)m NH/S(O)r ( IA) et leurs sels, produits de solvatation et hydrates physiolo- giquement acceptables, o R 1 R 2 N est le groupe diméthylaminot ou un noyau à 5, 6 ou 7 chaînons; la somme de N et m est 2 ou 3, r représente 1 ou 2; R 5 représente un hydrogène ou un groupe acétyle; et R représente un hydrogène ou un groupe C 1-4 alkyle, propynyle, pyridylméthyle, hydroxy-C 2 _ 4 alkyle ou C 1 _ 3 alkoxy-C 2 _ 4 alkyleo 5 Composés selon la revendication 1, caracté- risés en ce qu'ils sont choisis parmi: 1-l( 4-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)aminol-3-l 3-( 1- pipéridinylméthyl)phénoxyl-2-propanol S,S-dioxyde; 1-l( 4-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)aminol-3-l 3-( 1- pipéridinylméthyl)phénoxyl- 2-propanol S-oxyde; 1-ll 4-(méthylamino)-1,2,5-thiadiazol-3-yllaminol-3- l 3-( 1-pipéridinylméthyl)phénoxyl-2-propanol S-oxyde; et 1-ll 4-(méthylamino)-1,2,5-thiadiazol-3-yllaminol-3- l 3-(l-pipéridinylméthyl) phénoxyl-2-propanol S,S-dioxyde; et leurs sels physiologiquement acceptables. 6 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi: 1-l 3-( 1-pipéridinylméthyl)phénoxyl-3-ll 4-(propyl- amino)-1,2,5-thiadiazol-3-yllamino-2-propanol S,S-dioxyde; 1-l( 4-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)aminol-4-l 3-( 1- pipéridinylméthyl)phénoxyl-2-butanol S,S-dioxyde; 1-l 3-( 1-pipéridinyiméthyl)phénoxyl-3-ll 4-l( 3-pyri- dinylméthyl)aminol-1,2,5-thiadiazol-3-yllamino-2-propanol S,S-dioxyde; 1ll 4-l( 2-méthoxyéthyl)aminol-1,2,5-thiadiazol-3-yll aminol-3-l 3-( 1pipéridinylméthyl)phénoxyl-2-propanol S,S-dioxyde; 2532937- 1 l( 4-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)aminol-3-l 3-( 1- diméthylaminométhyl)phénoxyl-2-propanol S,S-dioxyde; et 1-l ( 4-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)aminol-3-t 3-( 1- pipéridinylméthyl)phénoxy l-2-propanol S,S-dioxyde, acétate et leurs sels physiologiquement acceptables. 7 Le 1-l( 4-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)aminol-3- l 3-l(hexahydro-l H-azépin-1-yl)méthyl phénoxyl -2-propanol S,S- dioxyde; et ses sels physiologiquement acceptables. 8 Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend: a) pour la préparation des composés dans lesquels R 5 est un hydrogène, on fait réagir une diamine de formule (II): OR 1 I R 1 R 2 N Alk QO(CH 2)n CH(CH 2)m NH 2 (II avec un composé de formule (III): R P N N s (o)r ou R est le groupe -NR 3 R 4 ou un groupe convertible en celui-ci, 6 R ou et P est un groupe qui s'élimine; b) pour la préparation des composés dans lesquels R 5 est un groupe acyle, on fait réagir un composé de formule (IV): R R 6 OH R 1 R 2 N Alk QO(CH 2)n CH(CH 2)m NHN () (IV) dans laquelle R 6 est le groupe -NR 3 R 4, ou un groupe convertible en celui-ci, avec un acide correspondant au groupe acyle R 5, ou un dérivé activé de l'acide, et si R 6 est un groupe convertible en groupe -NR 3 R 4, on convertit le groupe R 6 en groupe -NR 3 R 4; ou c) pour la préparation des composés dans les- quels Alk est CH et R est un hydrogène, on traite un 2 5 aldéhyde de formule (V): NR 3 R 4 OR 5 OHC-QO(CH 2)n CH(CH 2)m NH S(O)r (V) par une amine R 1 R 2 NH dans un solvant, puis on effectue une réduction; et on convertit éventuellement le composé de formule (I) ainsi produit, en un sel physiologiquement acceptable. 9 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, avec au moins un support ou un excipient pharmaceutiquement accep- table, et avec, éventuellement, au moins un ou plusieurs autres ingrédients.