FR 2530243 A1 19840120 FR 8212318 A 19820713 La présente invention se rapporte à un procédé pour préparer des dérivés de la 1,5-benzothiazépine qui possèdent d'excellentes activités vasodilatatrices sur les coronaires et psychoneurotiques Elle concerne plus particulièrement un procédé de préparation de dérivés de la 1,5benzothiazépine de formule: Ar s a t QOCOR (I) N OXR Y-N R 2 dans laquelle Ar est un groupe phényle substitué par un groupe alcoxy 1 2 inférieur, R représente un groupe alkyle inférieur, R et R repre- sentent chacun un groupe alkyle inférieur et Y un groupe alkylène inférieur. Dans la présente demande, l'expression 'alcoxy inférieur" s'applique à un groupe alcoxy en C 1-C 4 (par exemple méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy). L'expression "alkyle inférieur" s'applique à un groupe alkyle en C 1-C 4 (par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle) L'expression "alkylène inférieur" s'applique à un groupe alkylène en C 1-C 4 (par exemple méthylène, éthylène, propylène, butylène). Le dérivé de 1,5-benzothiazépine qu'on préfère parmi ceux qu'on peut préparer conformément à l'invention est un composé répondant à la formule (I), dans laquelle Ar représente le groupe p-méthoxyphényle, R représente le groupe méthyle, Y le groupe éthylène et R 1 et R 2 tous deux des groupes méthyle, ce composé possédant une excellente activité de vasodilatation des coronaires et étant particulièrelent utile en tant que vasodilatateur coronaire antagoniste de Ca++. Conformément à l'invention, on prépare le composé de formule (I) en faisant réagir un dérivé de la 1,5-benzothiazépine répondant à la formule (II), de préférence à l'état de sel de métal alcalin sur l'atome d'azote en position 5, avec til coposé de formule (III), comme illustré par le schéma de résction (I) ci-après. Schéma de réaction ( 1) Ar S A x R 1 OCOR + Z-Y-N (I) N Ri (II) ( 1 III) 1 2 Dans ce schéma, Ar, R, R, R et Y ont les significations indiquées ci-dessus et Z est un halogène tel que le chlore ou le brome. La réaction de condensation, c'est-à-dire la N-alkylation du schéma de réaction (I) ci-dessus, peut habituellement atre effectuée dans un solvant polaire aprotonique, de préférence en présence d'un gel de silice et/ou d'alumine On fait de préférence réagir le composé (II) avec le composé (III) après ilavoir converti en sel de métal alcalin sur l'atome d'azote en position 5; on prépare ce sel en traitant le composé (II) par un hydrure de métal alcalin (par exemple l'hydrure de sodium) en quantité de 1 à 1,5 mole par mole du composé (II) Le sel de métal alcalin du composé (II) peut atre formé dans le milieu de réaction, c'est-A-dire qiu'on effectue la réaction en dissolvant le composé (II) dans un solvant polaire aprotonique, en ajoutant du gel de silice et/ou de l'alumine puis un hydrure de métal alcalin (ce qui provoque la conversion du composé (Il) en sel de métal alcalin), puis en faisant réagir avec le eomposê (III), lequel peut également Etre introduit dans le mélange de réaction avant la conversion du composé (Il) en sel de métal alcalin Dans la réaction, le composé (III) est utilisé en quantité de 1 à 3 moles par mole du composé (II) La réaction est Habituellenent effectuée à une température de 5 à 600 C, de préférence de 15 à 40 C, et cette température peut varier, selon les natures du solvant et du composé (III), entre 1 et 24 heures environ et de préférence entre 3 et 10 heures. Le gel de silice et l'alumine qu'on utilise dans la réaction ci-dessus peuvent consister en produits quelconques du commerce mais de préférence on les utilise après déshydratation par calcination (chauffage) La quantité de gel de silice et d'alumine n'est pas critique mais habituellement elle se situe dans l'intervalle de 0,01 à 2 parties en poids par partie en poids du composé (II) La dimension de particule du gel de silice et de l'alumine ne constitue pas non plus un facteur critique et on peut utiliser tous les produits qui conviennent pour la chromatographie sur colonne. Parmi les solvants polaires aprotoniques, on citera par exemple le diméthylsulfoxyde, le sulfolanne, le N,N-diméthylformamide, le N,Ndiméthylacétamide, la 1,3-diméthyl-2-imidazolidinone, la Nméthylpyrrolidone, l'hexaméthylphosphorotriamide et les solvants analogues, parmi lesquels on apprécie tout spécialement le diméthyl- sulfoxyde. Le composé (I) préparé comme décrit ci-dessus peut ttre isolé du mélange de réaction par des techniques classiques, par exemple en neutralisant le mélange de réaction, en éliminant les réactifs résiduels (par exemple le gel de silice, l'alumine, etc) par filtration, en ajoutant un solvant non polaire au filtrat et, après éventuellement lavage du mélange à l'eau et séchage, en faisant cristalliser le produit par évaporation du solvant Le procédé selon l'invention permet d'obtenir le composé (I) recherché avec un rendement élevé (par exemple 70 à 80 %) et dans un état de haute pureté. Le dérivé de 1,5-benzothiazépine de formule (II) qui sert de produit de départ est lui-mème préparé de préférence en traitant un acide 2-hydroxy-3-( 2 '-aminophénylthio)-3-phénylpropio- nique de formule (IV) par un agent acylant comme illustré dans le schéma de réaction (II) ci-après. Schéma de réaction (Il) Ar Base (Iv) Ar - a /)-OCOR NH 2 COOH base (v) bas E (IV') anhydride > N (II) Dans ce schéma, Ar et R ont les significations indiquées On convertit d'abord le composé (IV) en un sel (IV') d'une base telle qu'une pyridine, une amine tertiaire, un métal alcalin ou un métal alcalino-terreux puis-on fait réagir avec un agent acylant dans un solvant approprié. Parmi les bases qu'on peut utiliser, on citera par exemple la pyridine et les dérivés (par exemple la pyridine, l'"-picoline, la 9-picoline, la ypicoline, une pyridine halogénée, la quinoléine, l'isoquinoléine), des amines tertiaires (par exemple la triméthylamine, la triéthylamine), des'carbonates, des bicarbo- nates ou des sels d'acides organiques (par exemple des acétates) de métaux alcalins (lithium, sodium, potassium) et des carbonates, bicarbonates ou sels d'acides organiques (par exemple acétates) de métaux alcalino-terreux (par exemple magnésium) parmi lesquels on apprécie tout particulièrement la pyridine et les composés du lithium La base est habituellement utilisée en quantité de 0,2 à 3 équivalents, de préférence de 0,5 à 2 équivalents dans le cas des agent acylant OCOR ci-dessus. composés de métaux alcalins ou alcalino-terreux, et d'un ou plusieurs équivalents dans le cas des pyridines ou des amines tertiaires, par rapport au composé (IV). Parmi les agents acylants, on citera par exemple un anhydride d'acide alcanoique inférieur en C 2-C 4 (par exemple anhydride acétique, anhydride propionique, anhydride butyrique), un halogénure d'acide alcanolque inférieur (par exemple chlorure d'acétyle, bromure d'acétyle, chlorure de propionyle) qu'on utilise en quantité équiva- lente ou en excès par rapport au composé (IV) ou (IV'). La nature du solvant ne constitue pas un facteur critique uais naturellement celui-ci ne doit pas avoir d'effets gênants sur la réaction; on peut utiliser par exemple le benzène, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, le NN-diméthylformamide, la 1,3-diméthyl-2-imida- zolidinone et les solvants analogues Lorsqu'on utilise comme base une pyridine ou une amine tertiaire, on peut également l'utiliser coirhme solvant. La réaction du schéma (Il) ci-dessus se déroule diffé- remment selon la nature et la quantité de l'agent acylant Lorsqu'on utilise un anhydride d'acide alcano Tque inférieur en quantité de 2 équivalents ou plus, habituellement 2 à 2,5 équivalents, par rapport au composé (IV) ou (IV'), on obtient le composé recherché (II) directement à partir du composé (IV'), c'est-à-dire que l'acylation du groupe hydroxy en position 2 et la cyclisation sont réalisées en un seul stade Dans cette variante, on opère en dissolvant le composé (IV) dans un solvant, en ajoutant une base (ce qui provoque la con- version du composé (IV) en un sel (IV') de la base), on ajoute un anhydride d'acide alcanoique inférieur en quantité de 2 équivalents ou plus, habituellement 2 à 2,5 équivalents, par rapport au composé (IV) ou (IV'), puis on fait réagir le mélange à une température de O à 50 'C, de préférence de 15 à 350 C, pendant quelques heures à plusieurs heures, habituellement 2 à 3 heures Dans ce mode opéra- toire, on peut d'abord acyler le composé (IV') par un équivalent de l'anhydride, formant ainsi un composé intermédiaire de formule (V) qu'on peut alors cycliser en présence du restant de l'anhydride; toutefois, cette acylation et cette cyclisation sont faites à peu près simultanément, en une courte durée, par exemple 2 à 3 hedres, de sorte qu'on obtient le composé recherché (II) avec un rendement élevé, par exemple 70 % ou plus. Lorsqu'on utilise en tant qu'agent acylant un anhydride d'acide alcanoique inférieur en quantité i-nf -ieure a 2 équivalents (par exemple I a 1,5 équivalent), la -réaction est incomplète en partie au moins, c'est-à-dire qu'une partie au roins du composé intermédiaire (V) n'est pas cyclisée; le produit de raction est obtenu dans un mélange du composé intermédiaire (V) et du composé (II) Finalement, lorsqu'on utilise comme agent acylant un halogénure d'acide alcanoique inférieur en quantité de 1 à 1,5 équivalent, on ne forme que le composé intermédiaire (V) Celui-ci peut tre cyclisé facilement en le composé (II) par traitement h l'aide de 1 A 1,5 équivalent de l'anhydride. On peut encore préparer le composé (II) en acylant un composé de formule (IV) à l'aide d'un agent acylant puis en désacylant le composé intermédiaire (VII) par une amnine, comme illustré par le schéma de réaction (III) ci-après. Schéma de réaction (TII) Ar r Ar I S agent S Cv Xf OH acylant _>E O i OH COR - NH 9& O \ ''NE O COOH I GCOR (iv) L (VI) Ar agent Sain acylant OCOR ami > (ne) __ I) I COR (VII) Dans ce schéma, Ar et R ont les significations indiquées cidessus. L'acylation du composé (IV) est habituellement réalisée dans un solvant approprié tel que le toluène, le xylène, l'éthylbenzène, à l'aide de 3 équivalents ou plus d'un anhydride d'acide alcanolque inférieur comme décrit ci-dessus, à une température de 100 à 1500 C, de préférence de 110 à 140 C, pendant une durée de quelques heures à plusieurs heures, de préférence de 2 à 3 heures Lorsqu'on utilise un excès de l'anhydride, cet excès peut également servir de solvant, évitant l'utilisation d'un autre solvant Lorsqu'on utilise en tant qu'agent acylant l'anhydride en quantité inférieure à 3 équivalents ou un halogénure d'acide alcanolque inférieur en quantité de 2 équi- valents ou plus, ou bien lorsque la réaction est effectuée à une température inférieure à 100 C, on forme un composé intermédiaire (VI) et éventuellement un composé dans lequel seul le groupe amino en position 2 ' est acylé, en l'absence de cyclisation Le composé inter- médiaire (VI) peut être cyclisé en le composé intermédiaire (VII) par traitement à l'aide d'un ou plusieurs équivalents d'un anhydride d'acide alcanolque inférieur à une température de 110 à 140 C, de la même manière. Le composé intermédiaire (VII) peut être facilement désacylé en le composé (II) par traitement à l'aide d'une amine dans un solvant approprié: seul le groupe acyle sur l'atome d'azote en position 5 est désacylé sélectivement. L'amine utilisée dans la désacylation ci-dessus peut être choisie par exemple dans le groupe formé par l'ammoniac, l'hydrazine, les amines primaires aliphatiques (par exemple la méthylamine, l'éthylamine, la nbutylamine), les amines primaires aromatiques (par exemple l'aniline, la toluidine), les amines aliphatiques secondaires (par exemple la diméthylamine, la diéthylamine, la di-n- propylamine, la di-n-butylamine), les amines cycliques (par exemple la morpholine, le pyrrole, l'imidazole) et les amines analogues, parmi lesquelles on préfère les amines aliphatiques secondaires comme la diméthylamine ou la diéthylamine Ces amines sont utilisées en quantités équimoléculaires ou en excès par rapport au composé (VII). La nature du solvant utilisé la désacylation ne cons- titue pas un facteur critique; naturellement, il ne doit pas avoir d'effets gênants sur la réaction de désacylation; on peut utiliser par exemple le chloroforme, le benzène, le toluène, le xylène, le N,N-diméthylformamide ou un solvant analogue. Cette réaction de désacylation permet de convertir quantitativement le composé intermédiaire (VII) en le compose recher- ché (II). Le composé (II) obtenu dans la réaction du schéma (II) ou (III) ci-dessus peut être utilisé, après avoir été isolé ou mme sans être isolé du mélange de réatioan, pour la rsaction de condensation avec le composé (Il I) selon le schémea (I) Ainsiî dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la réaction du schéma (II) ou (I Ij) et la réaction du schéma (I) sont effectuées en continu dans le même système de réaction. Les composés de départ (IV) utilisés dans la réaction du schéma (II) sont également connus (cf brevet japonais N O 9 383/1970) ou peuvent être préparés par le procédé décrit dans la présente demande. En effet, on peut préparer le composé (IV) en faisant réagir un 2aminothiophénol (IX) et un ester glycidique de formule (X) comme illustré dans le schéma de réaction (IV) ci-après. Schéma de réaction (IV) SH + Ar-CH-CH-COOR > \=A o\ NH 2 (IX) (x) Ar OH S 4 -hydrolyse I OH H 2 (XI) Dans ce schéma, Ar a les significations indiquées ci- dessus et R 3 est le reste d'un ester. La réaction ci-dessus est habituellement effectuée dans un solvant approprié tel que le toluène, le xylène ou l'éthylbenzène à une température de 100 à 140 C, en une durée de 5 à 20 heures, et suivie de l'hydrolyse du composé obtenu (IX), laquelle est effectuée de la manière habituelle, par exemple en traitant par un acide (comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique) ou par un alcali (comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium). Le composé (IV) contient 2 atomes de carbone asymétriques dans les positions 2 et 3 et, par conséquent, il existe deux stéréo- isomères: un isomère thréo et un isomère érythro Dans le procédé illustré par le schéma de réaction (IV) ci-dessus, le composé (IV) est obtenu sous la forme de l'isomère thréo Celui-ci comprend lui- même deux isomères optiques, à savoir l'isomère d et l'isomère Y, et on l'obtient habituellement à l'état de mélange racémique (forme dt), Le composé final de formule (I) a également une activité optique et l'isomère d du composé (I) est particulièrement intéressant en raison de ses hautes activités pharmacologiques Quoiqu'on puisse résoudre le mélange racémique du composé (I) en Ies isomères optiques, la résolution optique est de préférence pratiquée sur le composé (IV), parce que le composé énantiomère (I) recherché peut Atre obtenu à partir d'un composé énantiomère (IV): il n'y a pas de racémisation dans les réactions d'acylation et de cyclisation des schémas (II) et (III) ci-dessus ni dans l'opération de N-alkylation du schéma ( 1) ci-dessus. La demanderesse a trouvé qu'on pouvait résoudre avanta- geusement le composé (IV) racémique en utilisant une a-phényléthylamine énantiomère comme décrit ci-dessous. On fait réagir un mélange racémique du composé (IV) avec 1 à 1,2 équivalent d'une a-phényléthylamine énantiomère, à savoir la d-aphényléthylamine ou la 9-a-phényléthylamine, dans un solvant approprié; on obtient deux sels diastéréoisomères qu'on peut résoudre en chacun des sels isomères optiques en exploitant la différence de solubilité dans le solvant Lorsqu'on utilise la d-a-phényléthylamine, on isole un sel de l'isomère d du composé (IV) sous forme de sel peu soluble; lorsqu'on utilise la L-a-phényléthylamine, on isole un sel de l'isomère L du composé (IV) en tant que sel peu soluble. Parmi les solvants utilisables pour la résolution optique, on citera par exemple l'eau, les solvants organiques h,ydr et industriel, l'eau est préférable parce que les deux sels diastéréo- isomères ont une grande différence de solubilité dans leeau et parce I 0 que ie sel éiastdreisomère peu soluble est encoze plus insoluble dans ' eau. Le sel di Pstéréoisomère peu soluble qu'on obtient ainsi peut Étre isol Gé du m Zélange de réaction par précipitation selon des techniques classiques, par exemple en refroidissant le m élange de réaction, en concentrant puis en refroidissant le mélange de réaction, ou en faisant varier la composition du solvant, c'est-à-dire en ajou- tant un ou plusieurs autres soivants puis en séparant le sel qai a précipité par une technique classique de sépa-aticon solide-liquide, par exemple par filtration, décantation ou une technique anialogtue. Le sel diastéréoisomêre peu soluble isol dans ces conditions possède une haute pureté optique, habituellement de 95 % ou pllus et, lorsqu'on le recristallise dans un solvant approprié (par exerple eau, alcool aqueux, acétate d'éthyle), on obtient un sel diast Créoisomère à l'état d'isomère optique pur. Le sel diastéréosiomère énan-iomere pu soluble obtenu dans ces conditions peut être facilement converti en l'acide libre cor- respondant par une hydrolyse classique, par 2 xerple en dlssolvant le sel peu soluble dans l'eau à chaud, en ajoutant un acide minéeral (par exemple l'acide chlorhydrique) et en séparant les cristaux qui ont précipité par filtration. En outre, comme indiqué ci-dessus, lorsqu'on utilise la d ou la t -aphênyléthylamine, on isole respectivemeat sous forme de sel peu soluble un sel de l'isomère d ou de l'isomère -1 du composé (IV) Par conséquent, après séparntion du sel peu soluble, l'autre sel isomère, soluble, à savoir un sel de l'isomère ? du composé (IV), lorsqu'on a utilisé la d-aphényléthylamine ou un sel de l'isomère d du composé (IV) lorsqu'on a utilisé la t -c-phényléthylamine, est contenu dans les liqueurs mères restantes On peut également obtenir le compose (IV) énantiomère à partir des liqueurs mères en ajdutant un acide minéral (par exemple acide chlorhydrique) aux liqueurs mères contenant un sel diastéréoisomère énantiomère soluble et en séparant les cristaux; on peut alors isoler le composé énanthiomère (IV) recherché a l'état d'acide libre. L'a-ph 6 nylêthylamineénantiomère utilisde dans la résolution optique ci-dessus peut etre récupérée presque quantitati- vement de la solution après séparation du composé énantiomère (IV) par une filtration effectuée de la manière habituelle, par exemple en alcalinisant le liltrat acide obtenu après séparation du composé énantiomère (IV) au moyen d'un alcali (par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium), an etrayant la solution par un solvant organique hydrophobe (par exemple benzène, accétate d'éthyle. éther) et en éliminant le solvant de l'extrait. Le composé énantiomère (IV) est de préférence utilisé comme produit de départ dans la réaction d'acylation et de cyclisation du schéma (II) ou (III), mais on peut également utiliser le composé de départ (IV) à l'état de sel diastéréoisomère énantiomère d'une a-phényléthylamine énantiomère sans le convertir en acide libre. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages'entendent en poids, sauf mention contraire. EXEMPLE 1 ( 1) Préparation de l'acide 2-hydroxy-3-( 2 '-aminophénylthio)-3-( 4 "- méthoxyphényl)-propionique (composé (Iv) sous la forme thréo). On dissout 14,38 g de 2 aminothiophénol et 20,80 g de 3-( 4 'méthoxyphényl)-glycidate de méthyle dans 100 ml de toluène et on porte la solution au reflux en atmosphère d'azote pendant 6 heures. On concentre le mélange de réaction puis on ajoute de l'éthanol en chauffant Apres refroidissement, on sépare les cristaux qui ont précipité par filtration et on recristallise dans l'éthanol; on obtient 27,31 g, soit 82 %/, de thréo-2-hydroxy-3-( 2 '-aminophénylthio)-3-( 4 "- méthoxyphényl)-propionate de méthyle fondant à 92-93 C. Rendement lal 23 (dans l'éthanol) Solirant en sel D du sel nature quantités ml éthanol 6 0,36 + 362,4 (c = 0,521) éthanol aqueux à 50 % 10 O 70 + 374,0 ' (c = 6 > 475) éthanol aqueux à 25 % 20 O 89 + 3693 4 ' (c = 03 438) isopropanol 4 0 $ 89 + 333,8 ' (c = Oe 535) benzène 30 O > 58 + 333,00 (à = 0,565) acétate d'éthyle 235 0,59 + 337 12 ' (c = 0,522) On ajoute 16,65 g de ce produit à 80 ml de lessive de so ude à 5 %et on agite le mélange à 500 C pendant 30 mîn Après refroidissement à température anDlartte, cbn neutralise par j'acide chlorhydrú 1 quc- On sépare les cristaux qui ont Paz tî O il, on las laile à Veau et on les on ob',:Lent Un 7 i*,clainge renc-_-inique du t O imposé u:eciie-rcl, ê (DJ) so U la forme ' hr-éo zàvec Un rcande-ment de 15,63 i' g, soit 98 %; 12 corrpc-nd _Zond a 169-?-72 '(,. ( 2) Ré 50133 tio-il oritique du fï-VJ'. ont dissout 6,3 g du _-Gmj)0 Cd Crw 1 q Ue úOUS la t 11 Z,C obtenu ci-dessus et 2,58 3 dra Llans lcri" f l d 9 eae i chaud sî on algite à tem-Dérature jt 1 b:Lante pendant 5 1 %eures. On etiltre les cziseaen qui on dans ml d'eaul on obtien un soei j 3 L,2 do d du c,wgposé thréo (IV) au d C- la d avz-c ton de 3,95 &; L produit 157-158 'C lC 131 > 376 '(c 0,511, On a répêti In, mi Gme opération en raimplacaw: l'eau qnr les sobiants indiqués dans le tableau 1 ci-dessous Les obtenus sont rapport 6 S dansce tableau TAB Le W 1 2530243 " On dissout le produit obtenu ci-dessus dans 180 ml d'eau en agitant, on ajoute 8,9 ml de HC 1 J e on refroidit le mélange On filtre les cristaux qui ont précipité, on les lave à l'eau et on les sèche; on obtient l'isomère d optiquement pur du composé thréo (IV) avec un rendement de 2, 68 g, soit 84 %; le produit fond à 138-139 C, lll 23 = + 3460 (c = 0,355, éthanol). Aux liqueurs mères obtenues après séparation du sel de l'isomère d du composé (IV) et de la d-a-phényléthylamine, on ajoute 8,5 ml de H Cl N et on filtre les cristaux qui ont précipité, on lave à l'eau et on sèche; on obtient 2,40 g de l'isomère Z du composé thréo -a 23 (IV), l,23 = _ 306 (c = 0,360, éthanol), pureté optique: 88,7 % D (en isomère du composé (IV)). ( 3) Préparation de la 2-( 4 '-méthoxhyphényl)-3-acétoxy-2,3-dihydro- 15- benzothiazépine-4 ( 5 H)-one énantiomère (composé II)). On dissout 3,19 g d'acide thréo-d-2-hydroxy-3-( 2 '-amino- phénylthio)-3-( 4 "-méthoxyphényl)-propionique dans 5 ml de NN-diméthyl- formamide et on ajoute 0,80 ml de pyridine On agite le mélange à température ambiante pendant 30 min On ajoute goutte à goutte 2,04 g d'anhydride acétique et on poursuit l'agitation pendant 1 heure, On coule le mélange de réaction d 4 ns 200 ml d'eau glacée, on filtre les cristaux qui ont précipité, on lave à l'eau et on sèche; on obtient 280 g ( 81,6 %) du composé (Il) d-cis fondant à 150-1520 C On soumet ce produit à chromatographie sur couche mince de gel de silice (éluant: benzène/acétate d'éthyle, 4:1); on obtient le composé recherché à l'état pur fondant à 152-1530 C, 21,5 = + 390 (c = 0,500, CHC 3). Lorsqu'on répète l'opération en remplaçant l'acide propionique libre (IV) par le sel de cet acide et de la d-a-phényl- éthylamine ( 0,50 g), on obtient le composé recherché (II) d-cis avec un rendement de 0,27 g, soit 69,3 %, lal 23 = + 38,10 (c = 0,486, CH C 13) (pureté optique: 97,7 %). ( 4) Préparation de la 2-( 4 '-méthoxyphényl)-3-acétoxy-5-(N,N-dimethyl- aminoéthyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one (composé (M)). On introduit 1,0 g du composé (II) d-cis obtenu ci-dessus et 0,50 g de gel de silice sec (produit du commerce Wako-gel Cq 200) pour chromatographie sur colonne dans 10 ml de diméthylsulfoxyde sec et on ajoute 0,14 g d'hydrure de sodium à 607 puis on agite à température ambiante pendant 30 min On ajoute au mélange de réaction 0,75 g d'une solution à 50 % de chlorure de NN-diméchylaminoéthyle dans l'éther Après agitation à temperature ambiante pendant 5 heures, on neutralise par l'acide acécique et on filtre le gel de silice On ajoute du benzène au filtrat et on lave la solution benzênique à l'eau puis on sèche La distillation du benzène donne 1127 g d'une substance huileuse. On redissout cette substance dans l'ther et on ajoute de l'éther saturé d'acide chlorhydrique On filtre les cristaux formés et on recristallise dans le mélange éthanol/isopropanol; on obtient le chlorhydrate du composé (I) recherché sous la forme d-cis avec un rendement de 1 > 01 g, soit 76 > 9 %, F 206-2070 C, lal 27 = + 96,60 (c = 0613, méthanol). EXEMPLE 2 Pré aration de l'acide acétoxy-3-( 2 ' -areireophyrivthi=o)-3-( 4 "méthxy- phényl) ropionigue (acide libre correspondant au cemposé (M)). 2-(i) On dissout 3,19 g d'acide 2-hydroxy-3-( 2 '-aminophényl- thio)-3-( 4 "-methoxyphényl)-propionique (composé (IV)) dans 10 ml de pyridine et on ajoute goutte à goutte, â 110 C, 1,02 g d'anhydride acétique puis on agite à la meme temperature pendant 2 heures On coule le mélange de réaction dans 200 mil d'eau glacée, on neutralise par l'acide chlorhydrique et on extrait par le benzène (deux fois ml) On combine les extraits benzéniques, on lave à l'eau et on sèche; on évapore le benzène; on obtient 3:07 g, soit 85,0 %, du com- posé (V) à l'état d'acide libre fondant à 104-1070 C. 2-( 2) En opérant comme décrit en 2-( 1) ci-dessus, mais en remplaçant l'anhydride acétique par 0,79 g de chlorure d'acétyle et en extrayant le mélange de réaction par 50 ml de chloroforme en remplacement du benzène, on obtient 3 > 14 g, soit 87 %, du composé (V) à l'état d'acide libre. 2-( 3) En opérant comme décrit en 2-( 1) ci-dessus, mais en remplaçant la pyridine par 1,50 g de triéthylamine, on obtient 2,89 g, soit 80 %> du composé (V) à l'état d'acide libre. EXEMPLE 3 Pr Ué artion de la 2-( 4 ' tthoxyphén 1-)-3-acétoxii-2 3-dîhldro-1,5- be:tzotlhi azépine-4 ( 511)-one (composé (Ml). J"(l) On dissout 3,00 g d'acide 2-acdo-yî 3-( 2 '-aminophénylthio)- 3-("-6 hxpéy) peqe(acide liîbre correspondant au coîposé -1)) dans 6 axl ce rjyidî ine et on agite à tempé 6 rature ambiante pendant 30 min Après &_ diion gcutte b goutte de 0,85 g d'anhydrida acétqueon agite % epr r m: pendent encore 30 mi-nOn co la lerer de -6 aeti das 10 l e U glacde, on filtre les Cr, zu% 3 k L\ 'i> N rcpt,â on lave bâ l'eau et on sèche; on obtient 2,42 so,l 84, 9 %, du composé (Ml recherché fondant à 198-2 COOC. 3-( 2) On dissout OP 5 G cl'L Pcide 2-hydroxy-3-( 2 '-am Linophénylthîo)- (comipooé ( 13)) dans 2 V 1 de pyridine- et on agi-te nniteabiente, pendant I heureé, Aptès addition Goutte -ontte, en 30 min, de 0,32 g d'anhydr: de acéti que, on agi e à t 1 emvprnture ambiante pendant l, heure, On trnite ensuite comme d 6 crit a-n 3-(l) eîdeaouo; on obtient O $ 8 ô g, so-it 89 %, du composé ( 11) recherché fondant à 198-2000 C, La rcit 1sto danos 1 'é hanol donne un produit pur fondant û 200-202 'C. 3-( 3) On dissout 1,0 g du même composé (IV) qu'en 3-( 2) ci dessus dans 2 ml de N, -dîménthylformamîda, on ajoute 0,32 S de triéthylamine e oe D température ambiante ppnda nt 30 min. Après addition de 0,64 ç,d'anhy dride acétique, on agite à température ambiante pendant 2 heures On tra te ensuite comme décrit en 3-M 1 ci-dessus; on obtient 0,75 g, soit 69,8 %, du composé ( 11) recherché fondant à 193-195 o C. 3-( 4) On répète l'opération décrite eni 3-( 3 ci-dessus,'mais on utilise comme solvant, à la place du TS,N-diméthylformamidee la 1 l,3-diméthiyl-2-imidazolidin One et on remplace la triéthylsxmine par 0,26 g de pyridine; on obtient 0,90 g, soit 83,7 %, du composé ( 11) recherché fondant e 198-2000 C. 3-( 5) On dissout 3, 9 g du m Ame composé (IV) utilisé en 3-( 2) ci-dessus dans 25 ml de N,N-diméthyl formamide, on ajoute 0,37 g de carbonate de lithium et on agite à température ambiante pendant 1 heure. On ajoute goutte à goutte une solution de 2,20 g d'an 1 iydride acétique dans 5 ml de N N-diméthylformamïde et on agite à température ambiante Z 30243 pendant 2 heures On coule dans 800 ml d'eau glacée, on filtre les cristaux qui ont précipité, on lave à l'eau et on sèche; on obtient 2,81 g, soit 81,9 %, du composé (II) recherché fondant à 196-198 C. 3-( 6) On répète l'opération décrite en 3-( 5) ci-dessus, mais on remplace le carbonate de lithium par 0,53 g d'hydrure de sodium à 50 %; on obtient 2,13 g, soit 62,1 %, du composé (II) recherché fondant à 192-196 C. 3-( 7) On dissout 0,50 g du composé (IV) utilisé en 3-( 2) ci- dessus dans 2 ml d'a-picoline et on agite à température ambiante pendant 30 min On ajoute 0,32 g d'anhydride acétique en i heure et on agite encore 1 heure à température ambiante On traite comme décrit en 3-(l) ci- dessus; on obtient 0,38 g, soit 70,7 %, du composé (II) recherché fondant à 198-200 C. 3-( 8) On dissout 0,30 g du mtme composé (IV) utilisé en 3-( 2) ci-dessus dans 1 ml de quinoléine et on agite à température ambiante pendant 30 min Après addition goutte à goutte, en 30 min, de 0,192 g d'anhydride acétique, on agite à température ambiante pendant encore 2 heures On coule le mélange de réaction dans 100 ml d'eau glacée et on neutralise par l'acide chlorhydrique On filtre les cristaux qui ont précipité, on lave à l'eau et on sèche; on obtient O,24 g, soit 74,4 %, du composé (II) recherché fondant à 198-200 C. 3-( 9) On répète l'opération décrite en 3-( 5) ci-dessus, mais on remplace le carbonate de lithium par l'un des sels métalliques variés énumérés dans le tableau 2 ci-dessous Les résultats obtenus sont rapportés dans le même tableau. TABLEAU 2 Sel métallique Se m l _ _Rendement en le 3 |Nature Quantité composé (II) g carbonate de magnésium basique 2,91 2,23 g ( 65,0 %) bicarbonate de sodium 2,52 2,40 g ( 70,0 %) acétate de lithium 1,30 2,50 g ( 72,9 %) EXEMPLE 4 Préparation de la 2-( 4 '-méthoxvphényl)-3-propionyloxy-2,3-dihydro-1 5- benzothiazépine-4 (SH)-one (composé (II) propioné). 4-( 1) On dissout 3,19 g d'acide 2-hydroxy-3-( 2 '-aminophénylthio)- 3-( 4 "-méthoxyphënyl)-propionique (composé (IV)) et 0,79 g de pyridine dans 5 ml de N,N-diméthylformamide et on agite la solution à tempéra- ture ambiante pendant 30 min Après addition goutte à goutte de 2,60 g d'anhydride propionique, on agite à température ambiante pendant 1,5 heure On coule dans 200 ml d'eau glacée, on filtre les cristaux qui ont précipité, on lave a l'eau et on sèche; on obtient 3,19 g, soit 89,47 %, du composé propioné (II) fondant à 155-156 C. 4-( 2) On dissout 3,19 g du meme composé (IV) qu'en 4-( 1) ci- dessus dans 30 ml de 1,3-diméthyl-2-imidazolidinone et on ajoute 0,74 g de carbonate de lithium puis on agite a température ambiante pendant 1 heure Après addition goutte a goutte de 2,86 g d'anhydride propionique, on agite à température ambiante pendant 2 heures On coule dans 800 ml d'eau glacée, on filtre les cristaux qui ont précipité, on lave à l'eau et on sèche On obtient 3,29 g, soit 92,2 %, du composé (Il) propioné recherché fondant a 155-156 C. EXEMPLE 5 Prepration de la 2-( 4 ' -Lthox L Ev)3 actoxy-(NN-dimthylamino- éthyl)-23-di ro-,5 benzothiazépine-4 ( 5 H)-one (composé ( 1)), -(I) On introduit 1,0 g de 2-( 4 '-méthoxyphényl)-3-acétoxy- 2,3-dihydro-l,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one (composé (II)) et 0,5 g d'un gel de silice sec pour chromatographie sur colonne (qu'on obtient en calcinant un gel de silice du commerce, le Wako-gel C-200, à 300 C pendant 8 heures en atmosphère d'azote) dans 10 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 0,14 g d'hydrure de sodium à 60 % et on agite à température ambiante pendant 30 min On ajoute au mélange 0,75 g d'une solution o 30 à 50 % de chlorure de N,N-diméthylaminoéthyle dans l'éther et on agite à température ambiante pendant 5 heures; on neutralise par l'acide acétique et on filtre le gel de silice On ajoute du benzène au filtrat, on lave la solution benzénique à l'eau, on sèche et on évapore le benzène; on obtient 1,20 g d'une substance solide qu'on introduit dans l'éther isopropylique Apres filtration des insolubles, on abandonne le filtrat à température ambiante On filtre les cristaux qui se sont séparés; on obtient O,92 g, soit 76,2 %, du composé (I) recherché fondant à 134-135 C Le chlorhydrate du composé fond à 187-188 C. On répète la même opération, mais on remplace le gel de silice sec par un gel de silice du comrrerce et on utilise l'hydrure de sodium en quantité de 0,16 g On obtient le composé ( 1) recherché avec un rendement de 67:9 %. -( 2) On répète l'opération décrite en 5 (l) ci-dessus, mais, à la place du gel de silice, on utilise 0,5 g d'une alumine sdchée pour chromatographie sur colonne, en particules de dimension égale ou inférieure à 74/u (qu'on obtient en calcinant une alumine du commterce à 300 C en atmosphère d'azote pendant 8 heures); on obtient 0,87 g, soit 72,1 %, du composé ( 1) reeherché. On répète la même opérations iais on remp Lce l'alumine séchée par une alumine du commerce telle quelle et on utilise Vhydrure de sodium en quantité de 0,18 g On obtient le composé (I) recherché avec un rendement de 57,1 %. -( 3) On répète l'opération décrite en 5-( 1) ci-dessus, mais on remplace le diméthylsulfoxyde par divers solvents polaires aprotoniques énumérés dans le tableau 3 ci-dessous et on règle la durée de réaction à 20 heures On obtient le composé recherché ( 1 I) avec le rendement indiqué dans le tableau 3 ci-dessous. TABLEAU 3 Soliant polaire aprotonique Gel de silice Rendement en ou alumine le composé (I) N,N-diméthylformamide gel de silice séché 70 % N.Ndiméthylformamide alumine séchée 65 % N-méthylpyrrolidone -el de silice séché 72 % N,N'-diméthylimidazolidinone gel de silice séché 63 % hexaméthylphosphorotriamide gel de silice séché 71 % N,N'diméthylacdtamide gel de silice séché 68 % sulfolanne gel de silice séché 71 % EXEMPLE 6 Préparation de la 2-( 4 '-m 3thoxyphényl)-3-acétoxv 5-acótyl-2 3 dihydro- 1,5-benzothiazépine-4 ( 5 R)-one (composé (VII)). 6-( 1) On introduit 3,19 g d'acide 2-hydroxy-3-( 2 '-aminophényl- thio)-3-( 4 "-méthoxyphényl)-propionique (composé (IV)) et 6,12 g d'anhydride acétique dans 10 ml de xylène et on porte au reflux pendant 2 heures en éliminant par distillation azéotropique l'acide acétique formé Après la fin de la réaction, on refroidit à tempéra- ture ambiante et on filtre les cristaux qui ont précipité, on lave et on sèche; on obtient 3,28 g, soit 85,2 %, du composé (VII) fondant à 158-160 C Par recristallisation dans le xylène, on obtient le composé pur fondant à 160-161 C. 6-( 2) On introduit 3,19 g du mÉme composé (IV) utilisé en 6-( 1) cidessus et 1,22 g d'anhydride acétique dans 10 ml de xylène et on agite à 50 C pendant 1 heure Après réaction, on filtre les cristaux qui ont précipité, on lave et on sèche; on obtient 3,43 g, soit 95,0 %, d'acide 2-hydroxy-3-( 2 '-N-acétyl-aminophénylthio)-3-( 4 "-méthoxyphényl) - propionique fondant à 170-171 C. On introduit 3,0 g de ce composé et 3,39 g d'anhydride acétique dans 10 ml de xylène et on fait réagir comme décrit en 6-( 1) ci-dessus; on obtient 2,7 g, soit 84,5 %, du composé (VII) recherché fondant à 158-160 C. 6-( 3) On introduit 7,22 g d'un dérivé N-acétylé du composé (IV) et 2,44 g d'anhydride acétique dans 20 ml de toluène et on fait réagir à 80 C pendant 1 heure Après refroidissement, on filtre les cristaux qui ont précipité, on lave et on sèche; on obtient 7,40 g, soit 91,8 %, d'acide 2-acétoxy-3-( 2 '-N-acétyl-aminophénylthio)-3-( 4 "- méthoxyphényl)-propionique (composé (VI)) fondant à 164-166 C. On introduit 3,70 g de ce composé et 1,87 g d'anhydride acétique dans 10 ml de xylène et on fait réagir comme décrit en 6-( 1) ci-dessus; on obtient 3,0 g, soit 84,9 %, du composé (VII) recherché fondant à 158-160 C. EXEMPLE 7 Préparation de la-2-( 4 '-méthoxyphényl)-3-acétoxy-2 3-dihydro- 14 '5- benzothiazépine-4 ( 5 H)-one (composé (II)). 7-( 1) = On introduit 1,93 g de 2-( 4 '-méthoxyphényl)-3-acétoxy- -acétyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one (composé (VII)) et * 0,44 g de diéthylamine dans 20 ml de chloroforme et on agite à tempé- rature ambiante pendant 1 heure Après distillation du chloroforme, on ajoute de l'eau au résidu et on filtre les cristaux qui précipitent, on lave à l'eau et on sèche; on obtient 1,63 g, soit 94,8 %, du composé (II) recherché fondant à 198-200 C. 7-( 2) On opère comme décrit en 7-( 1) ci-dessus, mais on remplace la diéthylamine par 0,27 g de diméthylamine et le chloroforme par 90 ml debenzène; on obtient 1,54 g, soit 89,6 %, du composé recherché fondant à 196-199 C. 7-( 3) On introduit 200 mg du composé (VII) et 63 mg d'aniline dans 10 ml de chloroforme et on agite à température ambiante pendant 2 heures On concentre la solution chloroformique et on soumet à chromatographie sur couche mince de gel de silice (éluant: benzène/ acétate d'éthyle, 1:1) On obtient 62 mg, soit 88,3 %, d'acétanilide et 159 mg, soit 89,2 %, du composé (II) recherché fondant à 196-198 C. 7-( 4) On répète l'opération décrite en 7-( 1) ci-dessus, mais on remplace la diméthylamine par l'une des amines variées indiquées dans le tableau 4 ci-dessous On obtient le composé recherché (II) avec le rendement indiqué dans le tableau. TABLFAU 4 * obtenu par barbotage de gaz ammoniac dans le Amine Rendement en le composé'(II) Nature Quantité, g ,, , , ammoniac * 0,15 1,20 g ( 69,8 %) phénylhydrazine _ 0,65 1,35 g ( 78,6 %) n-butylamine 0,50 1,40 g ( 81,4 %) imidazole 0,40 1,50 g ( 87,3 %) morpholine 0,55 1,42 g ( 82,6 %) chloroforme. 2530 o 43 R E V E N D I C A T IONS S 1 Procédé de préparation de dérivés de la 1,5-benzo- thiazépine répondant à la formule: Ar S J COR (I) __ R 2 dans laquelle Ar est un groupe phényle substitué par un groupe alcoxy inférieur, R représente un groupe alkyle inférieur, R et R 2 représentent chacun uni groupe alkyle inférieur et Y un groupe alkylène inférieur, ce procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un acide 2-hydroxy-3( 2 '-aminophénylthio)-3-phénylpropionique de formule: Ar Ia il>H (IV) NH 2 COO dans laquelle Ar a la signification indiqude ci-dessus, à l'état de sel d'une base, avec un agent acylant, la rêaction donnant un dérivd de la 1, 5-benzothiazdpine répondant à la formule: Ar COR (Il) N H dans laquelle Ar et R ont les significations indiquées ci-dessus, ou un sel de métal alcalin de ce composé, qu'on fait réagir avec un composé de formule / 1 Z-Y-N 2 (III R 2 R dans laquelle R, R 2 et Y ont les significations indiquées cidessus, et Z est un halogène, L u Ue u U;L id Ieveyn Licaclon in caracterise en ce que la réaction entre le composé II et le composé III est effec- tuée en présence d'un gel de silice et/ou dalaumineo 3 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la base servant à former un sel avec le composé IV est choisie dans lle groupe formé par les pyridines, les amines tertiaires, les métaux alcalins et les métaux alcalino-terreux. 4 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent acylant est un anhydride d'acide alcanolque inférieur qu'on utilise en quantité de deux équivalents ou plus par rapport au composé IV. Procéddé selon la revendication 1, caracorisé en ce que la réaction du premier stade est effectuée avec moins de deux équivalents d'un anhydride d'acide alcano Yque inférieur ou avec un équivalent ou plus d'un halogénure d'acide alcano'que inférieur par rapport au composé IV, et en ce que l'on fait réagir le composé intermédiaire obtenu de formule: Or -s COR (Y) NH 2 COOII base dans laquelle Ar et R ont les significations indiquées dans la reven- dication 1, avec un équivalent ou plus d'un anrhydride d'acide alca- nolique inférieur. 6 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide -2hydroxy-3-( 2 '-aminophdnylthio)-3 phênylpropionique IV de départ est utilisé à l'état d'acide libre et mis à réagir avee trois équivalents ou plus d'un agent acylant, et en ce que l'on forme le composé II en traitant le composé obtenu qui répond à la formule Ar Ar COR (VII) COR dans laquelle Ar et R ont les signification indiquées dans la reven- dication 1, avec une amine. 7 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent acylant est un anhydride ou un halogénure d'acide alca- noique inférieur. 8 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'amine est choisie dans le groupe formé par l'ammoniac, l'hydrazine, les amines aliphatiques primaires, les amines aroma- tiques primaires, les amines aliphatiques secondaires et les amines cycliques. 9 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le composé de départ IV est un énan- tiomère sous la forme thréo. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le composé de départ IV est un composé du type thréo-d. ll Procédé selon la revendication 9 ou 10, caracté- risé en ce que l'énantiomère IV est préparé en soumettant un mélange racémique du composé IV sous la forme thréo à résolution optique par traitement de ce mélange racémiquea l'aide d'une a-phényl- éthylamine énantiomère, séparation d'un sel énantiomère du composé IV et d'une a-phényléthylamine énantiomère et traitement éventuel du sel énantiomère obtenu par un acide minéral pour conversion en le composé IV à l'état d'énantiomère libre.