FR 2523973 A1 19830930 FR 8304964 A 19830325 La présente invention concerne de nouveaux déri- vés de céphalosporine de formule R 1 HN 4)\ o R 2 > 4 CH 2-N C 3 dans laquelle R 1 est l'hydrogène ou un groupe classique protégeant la fonction amino, R 2 et R 3 représentent chacun, 4 1 indépendamment, le groupe méthyle ou le groupe éthyle, et R est un groupe méthyle, éthyle, npropyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, allyle, 2-butényle, 3-butényle, 2- hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, 2-(diméthylamino)éthyle, pyridylméthyle, pyridyléthyle, benzyle ou phénéthyle, et leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceuti- quement acceptables ou leurs produits de solvatation. Des procédés permettant de les obtenir sont également décrits - Le brevet britannique N 1 399 086 couvre par sa définition générale un vaste nombre de céphalosporines de formule R-f-CO-NHS OR B COOH dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe organique, Ra est un groupe organique monovalent éthérifiant lié à l'oxygène par un atome de carbone, B représente \S ou S.+O et P est un groupe organique Toutefois, le groupe 2-aminothiazole-4-yle n'est pas identifié en tant que substituant R et il n'y a pas-d'exemples dans lesquels P représente un groupe ammoniumméthyle quaternaire du type révélé et revendiqué ici dans les composés de formule I Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 3 971 778 et ses divisions portant les numéros 4 024 133, 4 024 137, 4 064 346, 4 033 950, 4 079 178, 4 091 209, 4 092 477 et 4 093 803 ont des objets similaires. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 4 278 793 donne la définition générale d'un vaste nombre de dérivés de céphalosporine de formule R 4 dans laquelle les variables R 1, R 2, R 3, R 4, X et A ont les définitions générales des substituants correspondants des composés de formule I de l'invention Toutefois, dans les 20 colonnes de définitions des divers groupes substi- tuants, dans le tableau de formules développées compor- tant 78 pages et dans les 225 exemples, rien n'indique que A puisse être un groupe ammoniumméthyle quaternaire du type révélé et revendiqué ici pour les composés de formule I Le mémoire descriptif du brevet britannique N 1 604 971 correspond à ce brevet et a un objet prati- quement identique La demande de brevet britannique publiée sous le N 2 028 305 A, bien que paraissant sans relation quant à la formule, comprend une aussi large défini- tion générale, mais n'illustre A que par l'hydrogène. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 278 671 fait connaître des 7-/-2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-(syn)- méthoxyimino-acétamido_ 7 céphalosporines de formule C -CONH OCH 3 H 2 R 3 COOH dans laquelle R 2 NH est un groupe amino éventuellement pro- tégé et R 3 est l'hydrogène ou "le résidu d'un composé nucléophile" L'expression "résidu d'un composé nucléo- phile" est définie au sens large et il est ensuite men- tionné que R 3 "peut être à titre de variante un groupe ammonium quaternaire" Le groupe pyridinium, un groupe pyridinium substitué de diverses façons, les groupes quinolinium, picolinium et lutidinium sont seuls mention- nés comme groupes ammonium quaternaire possibles Rien n'indique que le groupe ammonium quaternaire puisse être du type révélé et revendiqué ici dans les composés de formule I Le brevet britannique N 1 581 854 correspond à ce brevet et a un objet pratiquement identique D'autres brevets du même déposanti qui ne sont pas apparentés par la formule, mais qui ont des objets similaires, com- prennent le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 098 888 et ses divisions portant les numéros de brevets 4 203 899, 4 205 180 et 4 298 606, et le brevet britannique N 1 536 281. La demande de brevet britannique publiée sous le N 2 040 921 fait conna tre des dérivés de cépnalosporine de formule NH 2 S W CONH 1 2 R a R "IO--COOH H %- JR 2 dans laquelle Ra et Rb représentent des groupes alkyle en C 1 à C 4 ou forment conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un noyau cyclo-alkylidène en C 3 à C 7, et R 1, R 2 et R 3 représentent chacun un groupe alkyle en C 1 à C 4. La présente invention concerne des dérivés de céphalosporine de formule 3 O R 1 N 7 lt NNH R 3 l4 3 \N 2 N (Di R HN S OR CH N-CH 3 Co R COS dans laquelle R 1 est l'hydrogène ou un groupe classique protégeant la fonction amino, R 2 et R 3 représentent chacun, indépendamment, le groupe méthyle ou le groupe éthyle et R 4 est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, allyle, 2-butényle, 3-butényle, 2- hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, 2(diméthylamino)éthyle, pyridylméthyle, pyridyléthyle, benzyle ou phénéthyle, et leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceuti- quement acceptables, ainsi que des procédés permettant de les obtenir L'invention couvre également les produits de solvatation (y compris les hydrates) des composés de formule I, de même que les formes tautomères des composés de formule I, par exemple la forme 2-iminothiazoline-4- yle de la portion 2-aminothiazole-4-yle. Tels que représentés par la formule développée, les composés de formule I ont la configuration "syn" ou "Z" vis-à-vis du groupe alkoxyimino Du fait que les composés sont des isomères géométriques, une certaine proportion de l'isomère "anti" peut aussi être présente. L'invention couvre des composés de formule I contenant au moins 90 % de l'isomère "syn" Les composés de formule I sont avantageusement des isomères "syn" qui sont essen- tiellement dépourvus des isomères "anti" correspondants. Les sels d'addition d'acides non toxiques phar- maceutiquement acceptables des composés de formule I comprennent les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, formique, nitrique, sulfurique, méthane- sulfonique, phosphorique, acétique et trifluoracétique et d'autres acides qui ont été utilisés dans le domaine des pénicillines et des céphalosporines. Les composés de formule I dans laquelle R 1 est l'hydrogène montrent une grande activité antibactérienne contre diverses bactéries Gram-positives et Gram-négatives et sont utiles au traitement d'infections bactériennes chez les animaux et chez l'homme Les composés de formule I peuvent être formulés en vue de l'usage parentéral d'une manière classique en utilisant des supports et excipients pharmaceutiques connus, et peuvent être présentés sous une forme posologique unitaire ou en récipients renfermant des doses multiples Les compositions peuvent être sous la forme de solutions, suspensions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents classiques de dispersion, de mise en suspension ou de stabilisation Les compositions peuvent aussi se présenter sous la forme d'une poudre sèche à reconstituer avant l'usage, par exemple avec de l'eau stérile apyrogène. Les composés de formule I peuvent aussi être formulés en suppositoires, en utilisant des bases classiques pour suppositoires telles que le beurre de cacao ou d'autres glycérides Les composés de l'invention peuvent éventuel- lement être administrés conjointement avec d'autres antibiotiques tels que des pénicillines ou d'autres céphalosporines. Lorsqu'elles sont présentées sous des formes posologiques unitaires, les compositions renferment avan- tageusement environ 50 à environ 1500 mg de l'ingrédient actif de formule I La dose des composés de formule I dépend de facteurs tels que le poids et l'âge du patient de même que de la nature particulière et de la gravité de la maladie, et il appartient au médecin de la définir. Toutefois, la dose pour le traitement d'un être humain adulte se situe ordinairement dans une plage d'environ 500 à environ 5000 mg/j selon la fréquence et la voie d'administration En cas d'administration intramusculaire ou intraveineuse à un humain adulte, une dose totale d'environ 750 à environ 3000 mg/j, en plusieurs prises, est normalement suffisante, bien que de plus fortes doses quotidiennes de certains des composés puissent être désirables dans le cas d'infections à Pseudomonas. Les composés appréciés de formule I sont ceux dans lesquels R 1 est l'hydrogène, R 2 est le groupe méthyle, 3 4 R 3 est le groupe méthyle ou éthyle, et R est le groupe méthyle, éthyle, 2-hydroxyéthyle, 2-(diméthylamino)éthyle, allyle ou pyridylméthyle Des composés particulièrement appréciés sont ceux dans lesquels R 1 est l'hydrogène, R 2 et R 3 sont des groupes méthyle et R 4 est un groupe méthyle, 2-hydroxyéthyle ou allyle Le composé que l'on apprécie 1 2 le plus est celui dans lequel R est l'hydrogène et R R 3 et R 4 sont des groupes méthyle Dans l'évaluation pri- maire des composés appréciés de la présente invention, on a déterminé les concentrations inhibitrices minimales (CIM) dès composés par la méthode de double dilution en série dans de la gélose de Mueller-Hinton, vis-à- vis de 32 souches d'organismes d'essai réparties en six groupes. Les moyens géométriques des CIM déterminés dans cet essai sont représentés sur le tableau I. T A B L E A U I O (G+)-Ia: S aureus sensible à la pénicilline ( 5 squches) (G+)-Ib: S aureus résistant à la pénicilline ( 5 souches) (G-)-Ia: E coli ( 2 souches), Kl pneumoniae ( 1 souche) et Pr mirabilis ( 2 souches) sensibles à la céphalothine. (G-)-Ib: E coli ( 3 souches) et Kl pneumoniae ( 3 souches) résistant ila céphalotine. (G-)-II: Pr morganii ( 1 souche), Ent cloacae ( 2 souches) et Ser marcescens 2 souches (G-)-III: Ps aeruginosa ( 6 souches) (a) Deux lots différents de composé Ia N d'exemple du composé (G+)-Ia (G+)-Ib (G-)-Ia (G-)-Ib (G-)-II (G-)-III ( 5 souches) ( 5) ( 5) ( 6) ( 5) ( 6) 1 (a) 1,1; 1,6 3,6; 3,6 0,033; 0,25; 0,20 0,69; 0,693,2; 4,0 0,029 2 1,6 4,7 0,038 0,18 0,60 3,5 3 1,4 3,6 0,044 0,22 0,69 5,6 4 2,1 4,7 0,057 0,22 0,69 7,1 8 2,1 5,5 0,087 0,50 1,4 7,9 L'absorption du composé la le plus apprécié (préparé dans l'exemple 1) a été déterminée chez la souris après une seule injection intramusculaire du composé d'essai (dissous dans un tampon au phosphate 0,1 M; p H 7) à la dose de 20 mg/kg Les échantillons de sang des sinus orbitaux ont été recueillis dans des tubes capillaires contenant de l'héparine et titrés en milieu de Mueller- Hinton en utilisant Morganella morganii A 9695 comme orga- nisme d'essai Les taux sanguins à divers intervalles de temps, les valeurs de demi-vie (t 1/2) et les aires sous la courbe (ASC) sont représentés sur le tableau II. TABLEAU Il Taux sanguins du composé la chez la souris L'activité in vitro du composé la le plus appré- cié vis-à-vis de 31 souches de bactéries exigeantes a été déterminée en gélose GC et les résultats sont reproduits sur le tableau III. Taux sanguins 10 14 (gg/ml) 20 12 après le nombre 30 8,8 indiqué de minutes 40 7,5 à la suite de l'administration 50 4,7 4,4 1,5 0,74 t 112 24 (minutes) ASC 10 jg.heure/ml 1 O TABLEAU III Activité du composé Ia in vitro contre des bactéries exigeantes Organisme d'essai Moyenne géométrique des CIM (gg/ml) S pyogenes ( 6 souches) 0,013 S pneumoniae ( 6) 0,013 N gonorrhoeae ( 4) 0,013 N meningitidis ( 5) 0, 016 H influenzae ( 7) 0,013 (sensible à l'ampi- cilline) H influenzae ( 3) 0,20 (résistant à l'ampicilline) Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne des procédés de préparation des composés de formule I Il existe deux modes opératoires fondamentaux pour transfor- mer une céphalosporine de départ facile à obtenir en une autre céphalosporine portant des substituants différents sur les positions 7 et 3 On peut tout d'abord éliminer le substituant en position 7 et le remplacer par le substi- tuant en position 7 désiré, puis insérer le substituant désiré en position 3 A titre de variante, on peut d'abord insérer le substituant désiré en position 3, puis échanger le substituant en position 7 Les composés de formule I peuvent être préparés par l'un ou l'autre des modes opé- ratoires et tous deux sont inclus dans le cadre de l'in- vention, mais il est préconisé d'insérer d'abord le substituant désiré en position 7, puis d'insérer le substi- tuant désiré en position 3 Le mode opératoire préconisé est illustré cidessous par le schéma réactionnel 1, tandis que l'autre mode opératoire est illustré par le schéma réactionnel 2 L'abréviation "Tr" représente le groupe trityle (triphénylméthyle), qui est un groupe apprécié protégeant la fonction amino L'abréviation "Ph" représente le groupe phényle Ainsi, le groupe -CH(Ph)2 est le groupe benzhydryle, qui est un groupe apprécié pour protéger la fonction carboxyle. Schéma réactionnel 1 II r CHN C COOC H Tr $ 2 5 Tr H S "/ Xu 4/ R 2 X C -COOC 2 H 5 Tr HN S OR 4/ III OH i i 1 2 -C-COOH 1 1 k, "l 2 Tr HN S OR IV V VI COOCH(Ph)2 s CONH Tr HN OR 2 H 2 ci COOCH(Ph)2 v Na I s CONH Tr S OR 2 E 21 Co H (Ph)2 vii R 3 CH -N 111101 3 ' 1-1 4 R 1. 2 Elimination du groupe protecteur \y 1 3 s C -CONH R 3 s '"OR 2 Gi E 2 O Hi N CH 3 1 4 R Schéma réactionnel 2 s Ph CH 2 CON viii H 20 H CPOCH(Ph) 2 Pci pyridine s Ph CH 2 CONH ix H 2 ci COOCH(Ph) 2 Na I 1 4 s Ph CH 2 CON x H 2 i COOCH(Ph)2 R 3 CH -N Il-, 3 "-,,R 4 s Ph CH 2 CON l(D R 3 xi el ii i -CH 3 COOCH(ph)2 R 4 désacylation s H 2 N ED R 3 XII el N-CH 3 COOCH( R IV XIII Tr HN S OR Elimination du groupe protecteur H 2 N Bien que les schémas réactionnels donnés ci-dessus illustrent des modes opératoires à étapes multiples pré- conisés pour la préparation des composés de formule I, il y a lieu de remarquer que d'autres matières de départ et d'autres modes opératoires peuvent être utilisés pour pré- parer les composés intermédiaires qui interviennent dans l'étape clé de chaque schéma réactionnel Ainsi, l'étape clé du schéma réactionnel 1 est la réaction du composé VII avec l'amine tertiaire Le composé VII peut luimême être préparé par d'autres procédés De la même façon, l'étape clé du schéma réactionnel 2 est l'acylation du composé XII avec le composé IV Les deux composés XII et IV peuvent être préparés par d'autres procédés. La présente invention propose un procédé de pré- paration de composés de formule O N -Hs R 3 il RN H 2 N S OR CH-N-CH 3 coda CO G) R dans laquelle R 2 et R 3 représentent chacun, indépendam- ment, le groupe méthyle ou le groupe éthyle et R 4 est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, allyle, 2-butényle, 3butényle, 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, 2-(diméthylamino)éthyle, pyridylméthyle, pyridyléthyle, benzyle ou phénéthyle, et leurs sels non toxiques hmrmaceutiquenent acceptables et leurs produits de solvata- tion, procédé qui consiste à faire réagir un composé de formule A A f NH> V XIV B 2 2 N OR 2 COOB dans laquelle R 2 a la définition donnée ci-dessus, B 1 est un groupe classique protégeant la fonction carboxyle et B 2 est un groupe classique protégeant la fonction amino, avec une amine tertiaire de formule R 3 CH 3 'N 4 R dans laquelle R et R 4 ont la définition donnée ci-dessus, pour produire un composé de formule SG_ gN > B 2 HN/ N/ B 2 HN S OR 2 CH 2 N CH 3 COOB R 4 puis à éliminer tous les groupes protecteurs par des moyens classiques. On conduit la réaction dans un solvant organique non aqueux tel que le chlorure de méthylène, le chloro- forme, l'éther éthylique, l'hexane, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, etc ou des mélanges de ces solvants La réaction est avantageusement conduite à une température d'environ -10 à environ + 500 C; normale- ment, on préconise la conduite de la réaction à la tempé- rature ambiante On doit utiliser au moins une mole de l'amine tertiaire par mole de composé XIV; normalement, on apprécie l'utilisation d'un excès d'environ 50 à 100 % de l'amine tertiaire. Des groupes Bl avantageux à utiliser pour proté- ger la fonction carboxyle dans la réaction ci-dessus sont bien connus de l'homme de l'art et comprennent des groupes aralkyle tels que les groupes benzyle, p-méthoxybenzyle, p-nitrobenzyle et diphénylméthyle (benzhydryle) ; des groupes alkyle tels que le groupe tertio-butyle; des groupes halogénalkyle tels-que le groupe 2,2,2-trichloréthyle, et d'autres groupes protégeant la fonction carboxyle décrits dans la littérature, par exemple dans le brevet britanni- que N O 1 399 086 On préconise l'utilisation de groupes protégeant la fonction carboxyle qui sont aisément éliminés par traitement avec un acide Des groupes particulièrement appréciés pour protéger la fonction carboxyle sont les groupes benzhydryle et tertio-butyle. Des groupes protégeant la fonction amino qui sont avantageux à utiliser comme groupes B 2 sont bien connus dans l'art antérieur et comprennent le groupe trityle et des groupes acyle tels que le groupe chloracétyle Des groupes protégeant la fonction amino qui sont aisément éliminés par traitement avec un acide, par exemple le groupe trityle, sont appréciés. La présente invention propose également un procédé de production de composés de formule O 2 N S OR Hi N CH 3 2 et O dans laquelle R 2 et R 3 représentent chacun, indépendamment, un groupe méthyle ou éthyle et R 4 est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, allyle, 2-butényle, 3-butényle, 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, 2(diméthylamino)éthyle, pyridylméthyle, pyridyléthyle, benzyle ou phénéthyle, et leurs sels non toxiques pharma- ceutiquement acceptables et leurs produits de solvatation, procédé qui consiste à acyler un composé de formule 2 N R 3 XI 2 R XVI ou un dérivé N-silylique de ce composé, formule dans laquelle Bl est l'hydrogène ou un groupe classique proté- geant la fonction carboxyle et R 3 et R 4 ont les définitions données cidessus, avec un dérivé acylant d'un acide de formule N x C-COOH Il kl NXVII B 2 HN S o R 2 dans laquelle B 2 est un groupe classique protégeant la fonction amino et R 2 a la définition donnée ci-dessus, pour produire un composé de formule CNJ >PR XV H 2 R CH B HN S CH 2 CH 3 COOB R 4 puis à éliminer tous les groupes protecteurs. Les dérivés acylants de l'acide de formule XVII comprennent les halogénures d'acides (et en particulier le chlorure d'acide), des anhydrides d'acides mixtes (tels que les anhydrides d'acides formés avec l'acide pivalique ou un halogénoformiate tel que le chloroformiate d'éthyle), et des esters activés (comme il peut s'en former avec le N-hydroxybenzotriazole en présence d'un agent de condensa- tion tel que le dicyclohexylcarbodiimide) L'acylation peut aussi être effectuée en utilisant l'acide libre de formule XVII en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide, le carbonyldiimidazole ou un sel d'isoxazolium L'expression "dérivé acylant" de l'acide de formule XVII utilisée dans le présent mémoire couvre l'acide libre lui-même en présence d'un agent de condensation comme décrit ci-dessus Le dérivé acylant préconisé de l'acide de formule XVII est le chlorure d'acide, avantageusement utilisé en présence d'un accep- teur d'acide (et en particulier d'un accepteur d'acide qui est une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la diméthylaniline ou la pyridine). Lorsqu'on conduit l'acylation avec un halogénure d'acide, on peut utiliser un milieu réactionnel aqueux, mais on donne la préférence à un milieu non aqueux Lors- qu'on utilise pour l'acylation des anhydrides d'acides, des esters activés ou l'acide libre en présence d'un agent de condensation, le milieu réactionnel ne doit pas être aqueux Des solvants particulièrement appréciés pour la réaction d'acylation sont des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène et le chloroforme, mais on peut utiliser des amides tertiaires tels que le diméthyl- acétamide ou le diméthylformamide ainsi que d'autres sol- vants classiques tels que le tétrahydrofuranne, l'acéto- nitrile, etc. La réaction d'acylation peut être conduite à une température d'environ -50 à environ + 50 C Toutefois, on la conduit avantageusement à une température égale ou infé- rieure à la température ambiante et très avantageusement à une température d'environ -30 à environ O C Il est habituellement préconisé d'acyler-le composé de formule XVI avec une quantité à peu près stoechiométrique de l'agent acylant de formule XVII, bien qu'on puisse utiliser un léger excès (par exemple 5-25 %) de l'agent acylant. Il est préférable que le composé de formule XVI soit acylé sous la forme de son dérivé N-silylique (lors- qu'on utilise un milieu réactionnel non aqueux) Cette opération est avantageusement conduite in situ par simple addition d'un agent silylant convenable (par exemple le N,O-bis-triméthylsilylacétamide) à la solution du composé XVI avant l'addition de l'agent acylant de formule XVII. On préconise l'utilisation d'environ 3 moles d'agent sily- lant par mole de composé XVI, bien que cela ne soit pas déterminant Le composé silylique est aisément éliminé après acylation par l'addition d'eau. Les amines tertiaires de formule R 3 CH 3 N 3 4 utilisées dans la préparation des composés de formule I sont disponibles dans le commerce ou sont aisément pré- parées par des procédés connus dans l'art antérieur. Préparation N 1 AT C -COOCX HI I Tr HN Q o R 2 (Z)-2-méthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)acétate d'éthyle (II Ia) Un mélange de 5,00 g ( 10,9 mmoles) de (Z)-2- hydroxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)acétate d'éthyle (II), de 2, 04 ml ( 32,8 mmoles) d'iodure de méthyle et de 4,54 g ( 32,8 mmoles) de carbonate de potassium dans 100 ml de diméthylsulfoxyde (DMSO) anhydre a été agité à la tem- pérature ambiante pendant la nuit, puis versé dans 250 ml d'eau Le précipité qui s'est formé a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché en donnant le composé indiqué dans le titre ( 5,15 g, rendement quantitatif). Point de fusion 115 C (décomposition). RMN:6 CDC 13 ppm 1,32 ( 3 H, t), 3,98 ( 3 H, s), 4,30 ( 2 H, q), 6,42 ( 1 H, s), 7,2 ( 1 H, m), 7,25 ( 15 H, s). On a préparé le composé II Ib en suivant le mode opératoire général indiqué ci-dessus, mais en remplaçant l'iodure de méthyle par l'iodure d'éthyle. Composé R Rendement P F ( C) P F ( C) donné (%) dans la litté- rature ( 1) II Ia méthyle 100 115 (déc) environ 120 (déc) II Ib éthyle 67 97-98 * * L'ester a été hydrolysé sans être isolé ( 1) Tetrahedron, 34, 2233 ( 1978) Préparation N 2 4 'S-C COOH Tr HN \ OR 2 Acide (Z)-2-méthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)-_ acétique (I Va) L'ester éthylique II Ia préparé dans la Préparation N 1 ( 6,00 g,12,7 mmoles) dans de l'éthanol ( 120 ml) a été traité avec de l'hydroxyde de sodium 2 N ( 12,7 ml) à la température ambiante pendant environ 16 heures Le p H du mélange réactionnel a été ajusté à 8 par l'addition de neige carbonique en poudre et le solvant a été évaporé sous pression réduite Le résidu a été dissous dans 100 ml d'eau et la solution a été acidifiée à p H 2 avec l'acide chlorhydrique 1 N, puis elle a été extraite avec de l'acé- tate d'éthyle ( 3 x 50 ml) Les extraits rassemblés ont été lavés avec une solution aqueuse saturée de Na Cl, déshydratés et évaporés Le résidu a été cristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane en donnant ,56 g (rendement 98 %) du produit indiqué dans le titre. P.F 138-143 C (déc). RMN: ô C D 13 ppm 3,89 ( 3 H, s), 6,52 ( 1 H, s), 7,2 ( 15 H,s). Le composé I Vb a été préparé par le mode opéra- toire général donné ci-dessus. * Composé R 2 Rendement (%) P F ( C, P F ( C, déc) déc) donné dans la lit-r 1) térature I Va méthyle 98 138-143 environ 140 I Vb éthyle 85 140-145 non rapporté ( 1) Tetrahedron, 34, 2233 ( 1978) Préparation N 3 3hydroxyméthyl-7-phénylacétamido-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (VIII) On a ajouté 5 g ( 12,1 mmoles) de sel de sodium d'acide 7phénylacétamidocéphalosporanique en une seule portion à une suspension sous agitation de tampon au phos- phate (p H 7, 162,5 ml) et de son de blé ( 20 g, sec) à la température ambiante On a suivi la progression de la réaction par chromatographie en phase liquide sous haute_ pression jusqu'à ce que l'hydrolyse soit terminée ( 5 heures). On a filtré la suspension pour enlever le son de blé et on a refroidi le filtrat à 5-10 C en vue de l'estérifica- tion du produit d'extraction On a ajouté à la solution refroidie 32 ml de chlorure de méthylène, puis une solu- tion 0,5 M de diphényldiazométhane dans du chlorure de méthylène ( 24 ml) Le p H a ensuite été ajusté à 3,0 avec de l'acide phosphorique à 28 % Au bout d'une heure, on a laissé la température du mélange réactionnel s'élever à 20 C De l'heptane ( 56 ml) a été ajouté lentement et le produit cristallin obtenu (produit indiqué dans le titre) a été recueilli par filtration Le rendement en produit indiqué dans le titre a été de 3,0 g ( 50 %). Préparation N 4 7-amino-3-chlorométhyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhy- dryle (V) On a ajouté 3,2 g ( 40 mmoles) de pyridine à une suspension de 8,3 g ( 40 mmoles) de pentachlorure de phos- phore dans 100 ml de chlorure de méthylène et on a agité le mélange pendant 20 minutes à 20 C On a ajouté au mélange le 3-hydroxyméthyl-7-phénylacétamido-3-céphem-4- carboxylate de benzhydryle obtenu dans la Préparation N 3 ( 5,1 g, 10 mmoles) en agitant à -40 C, en une seule por- tion Le mélange a été agité à -10 C pendant 15 minutes et laissé au repos entre -10 et -15 C pendant 7 heures. On a ajouté 10 ml de propane1,3-diol à la solution refroidie (-20 C) et on a laissé reposer le mélange à -20 C pendant 16 heures, puis à la température ambiante pendant 20 minutes sous agitation La solution obtenue a été lavée avec de l'eau glacée ( 2 x 20 ml) et une solution aqueuse saturée de Na Cl ( 10 ml), déshydratée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous vide Le résidu gommeux ( 12 g) a été dissous dans un mélange de chloroforme et de n-hexane ( 2; 1) et la solution a été soumise à la chromatographie, en utilisant une colonne de gel de silice ( 200 g) et le même solvant comme éluant. Les fractions contenant le composé indiqué dans le titre ont été évaporées sous vide et le résidu a été trituré avec du n-hexane en donnant le produit indiqué dans le titre ( 2,1 g, 51 %) fondant au-dessus de 110 C en se décomposant. IR- IR: K Br 3400, 2800, 1785, 1725 cm 1 UV y Et OH 265 nm (E 1 cm 160). :Ymax 1 cm' RMN: DMSO-d 6 + CDC 13 3,69 ( 2 H, s), 4,43 ( 2 H, s), 5,09ppm ( 1 H, d, J = 4,5 Hz), 5,24 ( 1 H, d, J = 4,5 Hz), 6,87 ( 1 H, s), 7,3 ( 10 H, m). Préparation N 5 3-chlorométhyl-7-/-(Z)-2-méthoxyimino-2-( 2-tritylamino- thiazole-4-yl)acétamido_ 7-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (V Ia) Du 7-amino-3-chlorométhyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle obtenu dans la Préparation N 4 ( 2,29 g, 5,52 mmoles) dans CH 3 CN ( 57 ml) a été traité avec 4,09 ml ( 16,6 mmoles) de bis-(triméthylsilyl)acétamide (BSA) à la température ambiante pendant 50 minutes pour obtenir une solution claire On a ajouté à la solution une solu- tion de chlorure d'acide qui a été préparée à partir d'acide (Z)-2méthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)- acétique (I Va) ( 2,04 g, 4, 60 mmoles) et de P C 15 ( 1,15 g, ,52 mmoles) dans du chlorure de méthylène ( 20 ml) Le mélange a été agité à la température ambiante pendant minutes, versé dans de l'eau froide ( 200 ml) et extrait- à l'acétate d'éthyle ( 3 x 100 ml) Les extraits rassemblés ont été lavés avec du chlorure de sodium aqueux, déshy- dratés et évaporés Le sirop résiduel ( 4 g) a été chro- matographié sur une colonne de gel de silice ( 150 g) par élution avec des mélanges à 10:1 et 3:1 de toluène et d'acétate d'éthyle, successivement Les fractions conte- nant le composé désiré ont été rassemblées et évaporées en donnant 2,61 g ( 68 %) de composé V Ia sous la forme d'une poudre amorphe. RMN: 6 CD C 13 ppm 3,50 ( 2 H, s), 4,02 ( 3 H, s), 4,33 ( 2 H, s), 4,98 ( 1 H, d), 5,87 ( 1 H, q), 6,65 ( 1 H, s), 6,90 ( 1 H, s), 7,3 ( 25 H, m). Préparation N 6 3-iodométhyl-7-/-(Z)-2-méthoxyimino-2-( 2-tritylamino- thiazole-4-yl)acétamido_ 7-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (VI Ia) Un mélange du dérivé 3-chlorométhylique obtenu dans la Préparation N 5 (V Ia) ( 1,50 g, 1,79 mmole) et d'iodure de sodium ( 1,34 g, 8,93 mmoles) dans de la méthyl- éthylcétone ( 30 ml) a été agité à la température ambiante pendant 1 heure Après évaporation du solvant, le résidu a été dissous dans de l'acétate d'éthyle ( 100 ml) et lavé avec de l'eau, une solution aqueuse de Na 25203 et une solution aqueuse de Na Cl, déshydratée et évaporée en donnant le composé VI Ia indiqué dans le titre ( 1,47 g, 89 %) sous la forme d'une poudre amorphe. RMN: CD C 13 ppm 3,55 ( 2 H, A Bq), 4,00 ( 3 H, s), 4,25 ( 2 H, s), 4,97 ( 1 H, d), 5,80 ( 1 H, q), 6,65 ( 1 H 11, s), 6,90 ( 1 H, s), 7,3 ( 25 H, m). Préparation N 7 3-chlorométhyl-7-/ -(Z)-2-éthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)acétamido_ 7-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (V Ib) On a ajouté du pentachlorure de phosphore ( 500 mg) à une solution de 1,095 g ( 2,4 mmoles) d'acide (Z)-2- éthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)acétique (I Vb) dans 20 ml de dichlorométhane Après agitation pendant 1 heure à la température ambiante, le mélange a été ajouté en une seule portion à une solution refroidie à la glace du composé V ( 1,083 g, 2,4 mmoles) et de BSA ( 1 ml) dans du dichlorométhane ( 20 ml) Après agitation pendant une demi-heure, le mélange réactionnel a été versé dans 200 ml de solution aqueuse à 10 % de Na HCO 3 et extrait avec 100 ml de chloroforme L'extrait a été lavé à l'eau, déshydraté sur Mg SO 4 et évaporé sous pression réduite Le résidu a été chromatographie sur une colonne de gel de silice. L'élution avec le chloroforme a donné le composé V Ib sous la forme d'une poudre amorphe, en quantité de 1,76 g ( 86 %). RMN: 6 CDC 13 ppm 1,40 ( 3 H, t, CH 2 CH 3), 3,53 ( 2 H, A Bq, 2-CH 2), 4, 37 ( 2 H, s, -CH 2 Cl), 4,60 ( 2 H, q, -CH 2 CH 3), 4,90 ( 1 H, d, 6-H), 5,89 ( 1 H, d, 7-H), 6,88 ( 1 H, s, H de thiazole), 6,91 ( 1 H, s, CH de benzhydryle). Préparation N 8 7-/-(Z)-2-éthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)- acétamido_ 7-3-iodométhyl-3-céphem-4-carboxylate de diphényl- méthyle (VI Ib) Un mélange du composé V Ib obtenu dans la Prépara- tion N 7 ( 1,07 g, 1,25 mmole) et d'iodure de sodium ( 562-mg, 2,75 mmoles) dans de l'acétone ( 20 ml) a été agité pendant 1 heure Le mélange a été filtré et le filtrat a été versé dans de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée successivement avec une solution aqueuse à 5 % de Na 25203, de l'eau et une solu- tion aqueuse saturée de Na Cl, déshydratée sur du Mg SO 4 et évaporée en donnant 1,04 g ( 89 %) de composé VI Ib. RMN: CD C 13 ppm 3,55 ( 2 H, q, 2-CH 2), 4,27 ( 2 H, s, CH 2 I), ,02 ( 1 H, d, 6-H), 5,87 ( 1 H, d, 7-H), 6,68 ( 1 H, s, H du noyau de thiazole), 6,93 ( 1 H, s, CH de benzhydryle). Exemple 1 7-/-(Z)-2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyimino-acétamido_ 7- 3-(triméthylammonium)méthyl-3-céphem-4-carboxylate (Ia) Une solution 1 M de triméthylamine dans l'éther de diéthyle ( 1 ml; 1 mmole) a été ajoutée à une suspen- sion sous agitation de 3-iodométhyl-7-/-(Z)-2-méthoxy- imino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)acétamido 7-3-céphem- 4-carboxylate de benzhydryle (VI Ia) ( 468 mg; 0,5 mmole) dans de l'éther de diéthyle ( 30 ml) et le mélange a été agité pendant 1,5 heure Le sel quaternaire (X Va) précipité a été recueilli par filtration ( 410 mg; rendement 82 %) et de l'acide trifluoracétique (TFA) ( 3 ml) a été ajouté. Ce mélange a été agité pendant 1,5 heure à la température ambiante, puis évaporé à sec sous pression réduite, à une température inférieure à 20 C Le résidu a été trituré avec de l'éther et le sel de TFA précipité a été recueilli par filtration (rendement 365 mg), dissous dans une petite quantité de méthanol et chromatographié sur une colonne de résine à HP-20 ( 1,8 x 20 cm) La colonne a été éluée avec de l'eau (environ 1 litre), puis avec du méthanol aqueux à 30 % ( 0,5 litre) L'éluat méthanolique a été évaporé sous pression réduite à une température inférieure à 40 C et le résidu a été lyophilisé en donnant le produit brut indiqué dans le titre (rendement 129 mg) Le rapport des isomères A 2/A 3 dans le produit brut a été de 1:2, comme déterminé par chromatographie en phase liquide sous haute pression Le produit a été purifié par chromatographie en phase liquide sous haute pression ("Lichrosorb RP-18 ", 8 x 300 mm, élué avec NH 4 H 2 PO 4 1/100 M (p H 7,2): CH 3 OH = 85:15) L'éluat de chromatographie en phase liquide sous haute pression a été chromatographié sur une colonne de "HP-20 " ( 1,8 x 15 cm) pour éliminer le sel inorganique. La colonne a été éluée avec de l'eau ( 0,5 litre), puis avec du méthanol aqueux à 30 % ( 0,5 litre) L'éluat métha- nolique a été évaporé sous pression réduite à une tempé- rature inférieure à 40 C et le résidu a été lyophilisé en donnant le composé (Ia) indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre amorphe Rendement 75 mg ( 33 % sur la base de VI Ia) Le produit s'est décomposé graduellement au-dessus de 160 C Pureté estimée: 80 % K Br -1 IR: Vmax cm 3600-3000, 1775, 1660, 1610, 1540, 1350, 1030. UV: tampon au phosphate ( 1/15 M, p H 7) nm (-) 235 ( 15700), max 257 ( 15400). RMN: 6 20 ppm 3,25 ( 9 H, s, N (CH 3)3), 4,10 ( 3 H, s, OCH 3), ,47 ( 1 H, d, 4 Hz, 6-H), 5,96 ( 1 H, d, 4 Hz, 7-H), 7,10 ( 1 H, s, H de thiazole). Exemple 2 7-/-(Z)-2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyimino-acétamido_ 7- 3-/-N,N-diméthyl-N-( 2-hydroxyéthyl)ammonium_ 7 méthyl-3- céphem-4-carboxylate (Ib) On a répété le mode opératoire général de l'exem- ple 1, à la différence que la triméthylamine qui y a été utilisée a été remplacée par une quantité équimolaire de N,N-diméthyléthanolamine Le produit brut avait un rapport A 2:A 3 de 1:2 Après purification, le composé indiqué dans le titre a été obtenu en un rendement de 17 % et s'est décomposé au-dessus de 160 C Pureté estimée: 90 %. Exemple 3 7-/ (Z)-2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyimino-acétamido_ 7- 3-(N,N-diméthyl-N-allylammonium)méthyl-3-céphem-4-carboxylate (Ic) On a répété le mode opératoire général de l'exemple 1, à la différence que la triméthylamine utilisée dans cet exemple a été remplacée par une quantité équimolaire de N,N-diméthylallylamine Le produit brut avait un rapport A 2:A 3 de 1:4,5 Après purification, le composé indiqué dans le titre a été obtenu en un rendement de 14 % et s'est dé- composé au-dessus de 150 C Pureté estimée: 80 %. Exemple 4 7-/ (z)-2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyimino-acétamido_ 7- 3-/-N,N-diméthyl-N-( 3-pyridylméthyl)ammonium_ 7 méthyl-3- céphem-4-carboxylate (Id) On a répété le mode opératoire général de l'exemple 1, à la différence que la triméthylamine utilisée dans cet exemple a été remplacée par une quantité équimolaire de 3(diméthylaminométhyl)pyridine Le produit brut avait un rapport A 2:A 3 de 1:4,3 Après purification, le composé indiqué dans le titre a été obtenu en un rendement de 17 % et s'est décomposé au-dessus de 170 C Pureté estimée: %. Exemple 5 7-/-(Z)-2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyimino-acétamido_ 7- 3-/ N,N-diméthyl-N-( 2-diméthylaminoéthyl)ammonium 7 méthyl- 3-céphem-4-carboxylate (Ie) On a répété le mode opératoire général de l'exemple 1, à la différence que la triméthylamine utilisée dans cet exemple a été remplacée par une quantité équimolaire de 1,2-bis(diméthylamino)éthane Le produit brut avait un rapport A 2:A 3 de 1:1 Après purification, le composé indi- qué dans le titre a été obtenu en un rendement de 14 % et s'est décomposé au-dessus de 150 C Pureté estimée: 65 %. Exemple 6 7-/-(Z)-2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyimino-acétamido 7- 3-(N,N-diméthyl-N-éthylammonium)méthyl-3-céphem-4- carboxylate (If) On a répété le mode opératoire général de l'exemple 1, à la différence que la triméthylamine utilisée dans cet exemple a été remplacée par une quantité équimolaire de N,N-diméthyléthylamine Le produit brut avait un rapport à 2:A 3 de 1:1 Après purification, le composé indiqué dans le titre a été obtenu en un rendement de 15 % et s'est décomposé au-dessus de 150 C Pureté estimée: 77 %. Exemple 7 7-/-(Z)-2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyimino-acétamido_ 7- 3-(N,N-diéthyl-N-méthylammonium)méthyl-3-céphem-4- carboxylate (Ig) On a répété le mode opératoire général de l'exemple 1, à la différence que la triméthylamine utili- sée dans cet exemple a été remplacée par une quantité équimolaire de diéthylméthylamine Le produit brut avait un rapport A 2:A 3 de 1:1 Après purification, le composé indiqué dans le titre a été obtenu en un rendement de % et s'est décomposé au-dessus de 150 C Pureté estimée: 65 %. Exemple 8 7-/-(Z)-2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-éthoxyimino-acétamido_ 7- 3-(triméthylammonium)méthyl-3-céphem-4-carboxylate (Ih) On a répété le mode opératoire général de l'exemple 1, à la différence qu'on a remplacé le 3-iodométhyl-7- /-(Z)-2-méthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)- acétamido_ 7-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (VI Ia) par une quantité équimolaire du composé éthoxyimino (VI Ib) correspondant (obtenu dans la Préparation N 8) Le produit brut avait un rapport L 2:A 3 de 3:1 Apres purification, le composé indiqué dans le titre a été obtenu en un rende- ment de 3 % et il s'est décomposé au-dessus de 150 C. Pureté estimée: 70 %. Caractéristiques spectrales des composés des exemples 2-8 (a) Spectre infrarouge (K Br) Tous les produits ont donné des spectres infra- rouges similaires: 1770-1775 cm-1 (C=O de 8-lactame), 1660 cm 1 (CONH), 1610 cm-1 (COO-). (b) Spectre ultraviolet (tampon au phosphate 1/15 M; p H 7) Tous les produits sauf celui de l'exemple 4 ont présenté des spectres similaires: 235 nm (ú 15700-16400), 257 nm (E 15400-16000) Le composé de l'exemple 4 a pré- senté le spectre suivant: 235 nm (c 17600), 255 nm (s 18600, ép), 260 nm (ú 19000), 266 nm (c 17000, ép). (c> Spectres RMN (D 20) No Dérive chimique (ppm) d'exemple -1 ____ du compose N-CH 3 0-CH 3 16-H 7-H H de (s) ( 3 H,S) ( 1 H,d, ( 1 Hd, Ithiaze Autres 1 1 4-5 Hz) 14-5 Hz) ( 1 H,s) 3,20 ( 31 I) 3,25 ( 3 H 1) 3,08 ( 311) 3, 15 ( 3 H) 3,04 ( 3 H) 3,21 ( 311) 3,18 ( 3 H) 3,25 ( 3 H) 3,10 ( 3 H) 3,15 3,05 ( 3 H) 3,25 ( 9 H) 4,10 4,10 4,09 4,10 4,10 4,10 ,46 ,46 ,45 ,45 ,45 ,44 ,50 ,90 ,95 ,90 ,90 ,95 ,97 7, 1 O 7,10 7,06 7, 10- 7,10 7, 10 7, 10 ,6- 6,4 ( 4 H,m, 7-11, CH=CH 2) 4,75 ( 211, s, CH 2 de Pyr) 7,6 &- ( 1 H d- d, 8 et 4 Hz, H de Pyr) 8,12 ( 1 H,d, 8 Hz, H de Pyr. 8,74 ( 2 H, s, H de Pyr) 2,50 ( 6 H, s, N(CE 3) 2 > 1,48 ( 31, t 7 Hz, 1,45 ( 6 H,t, 7 Hz, 1,45 ( 3 H,t 7 Hz, On a constaté que le rapport 2:13 et le rendement en produit pouvaient tous deux être améliorés en laissant reposer pendant une brève période le filtrat du sel qua- ternaire (XV) initialement précipité et en le refiltrant sur le lit de composé XV initialement recueilli, notamment en répétant plusieurs fois cette étape de refiltration. Le rendement peut aussi être amélioré légèrement par addi- tion à ce filtrat d'une petite quantité de l'amine tertiaire constituant le corps réactionnel initial Cela est illustré par l'exemple suivant qui est une variante de l'exemple 1. Exemple 9 7-/ (Z)-2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyimino-acétamido_ 7- 3-(triméthylammonium)méthyl-3-céphem-4-carboxylate (Ia) Une solution de triméthylamine (solution 1 M dans l'éther, 10 ml) a été ajoutée en une seule portion à une solution sous agitation de l'iodure VI Ia ( 4,68 g, 5 mmoles) dans 500 ml d'éther Le mélange a été agité pendant 10 minu- tes et le sel quaternaire (X Va) précipité a été recueilli par filtration et lavé avec une petite quantité d'éther. Le filtrat et les liqueurs de lavage ont été rassemblés et laissés au repos à la température ambiante pendant encore 10 minutes, et le second précipité qui s'est séparé a été recueilli par filtration sur le même entonnoir, sur lequel le premier précipité avait été maintenu en formant une couche Le filtrat a été filtré trois fois de la même manière à des intervalles de 10 minutes en donnant le sel quaternaire (X Va) ( 3,58 g, 72 % à partir de VI Ia) On a ajouté au filtrat final une solution de triméthylamine (solution 1 M dans l'éther, 2 ml) et on a répété encore trois fois la même opération de refiltration à des inter- valles de 10 minutes pour obtenir une quantité additionnelle de composé X Va ( 0,56 g, 11 %) On a encore ajouté 1 ml de solution de triméthylamine 1 M au filtrat résultant et on a répété l'opération de refiltration encore deux fois à des intervalles de 10 minutes pour obtenir la troisième récolte de composé X Va ( 0,134 g, 2,7 %) Le rendement total en composé X Va a été de 4,27 g ( 86 %). Un mélange de 4,20 g ( 4,22 mmoles) de composé X Va, 1 ml d'anisole et 40 ml de TFA a été agité pendant 1,5 heure à la température ambiante Le mélange a été évaporé sous pression réduite à une température inférieure à 20 'C et le résidu de couleur foncée a été trituré avec 300 ml d'éther d'isopropyle pour précipiter le sel de TFA ( 3,50 g) qui a été recueilli par filtration et séché sous pression réduite. Le sel de TFA a été dissous dans 50 ml de méthanol, et la solution a été traitée avec une petite quantité de charbon de bois et filtrée Le filtrat a été concentré sous pres- sion réduite et du 2-éthylhexanoate de sodium (solution 1 M dans l'acétate d'éthyle, 15 ml) a été ajouté au concen- tré Le mélange a été dilué avec 300 ml d'acétate d'éthyle pour précipiter le produit brut indiqué dans le titre ( 2,36 g, pureté estimée 50 %), qui a été recueilli par filtration, lavé avec une petite quantité d'acétate d'éthyle et séché Le rapport de l'isomère A 2 à l'isomère A 3 dans le produit brut a été de 1:4 (chromatographie en phase liquide sous haute pression, "Lichrosorb RP-18 "; phase mobile, mélange de tampon au phosphate d'ammonium 1/100 M à p H 7 et de CH 30 H à 90:10; temps de rétention, 6 ' 54 " pour l'isomère A 2, 8 ' 29 " pour l'isomère A 3). Le produit brut ( 2,36 g) a été dissous dans un petit volume d'eau et purifié par chromatographie en phase liquide sous haute pression (Waters Associates, System 500, Prep PAK 500/C 18; phase mobile, méthanol à 7 %) L'éluat de chromatographie en phase liquide sous haute pression contenant le produit a été concentré sous pression réduite à une température inférieure à 350 C et le concentré a été lyophilisé en donnant le composé indiqué dans le titre. Rendement 959 mg ( 42 % sur la base de l'iodure VI Ia) Poudre amorphe Pureté estimée 80 % (par chromatographie en phase liquide sous haute pression) Le rapport de l'isomère A 2 à l'isomère A 3 a été de 1:17 Le produit s'est progressivement décomposé au-dessus de 160 'C. REVENDICATIONS 1 Composé de formule O N CC NU N 3C 8 N X) R 3 Ri S OR 2 Ne C Hi N CH CO 1 @ 14 dans laquelle R 1 est l'hydrogène ou un groupe classique protégeant la fonction amino, R 2 et R 3 représentent chacun, indépendamment, le groupe méthyle ou le groupe éthyle et R 4 est un groupe méthyle, éthyle, npropyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, allyle, 2-butényle, 3-butényle, 2- hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, 2-(diméthylamino)éthyle, pyridylméthyle, pyridyléthyle, benzyle ou phénéthyle, ou un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable ou un produit de solvatation de ce composé. 2 Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R 1 est l'hydrogène, 2 est le groupe méthyle, R 3 est le groupe méthyle ou éthyle et R 4 est le groupe méthyle, éthyle, 2-hydroxyéthyle, 2-(diméthylamino) éthyle, allyle ou pyridylméthyle, ou sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable ou produit de sol- vatation de ce composé. 3 Le 7-/-(Z)-2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxy- imino-acétamido_ 7-3-(triméthylammonium)méthyl-3-céphem-4- carboxylate, le 7-/-(Z)-2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamido_ 7-3-/-N,N-diméthyl-N-( 2-hydroxy- éthyl)ammonium I 7 méthyl-3-céphem-4-carboxylate ou le 7-/-(Z)- 2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyimino-acétamido 7-3-(N,N- diméthyl-N-allylammonium)méthyl-3-céphem-4-carboxylate ou un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable ou un produit de solvatation de ce composé sui- vant la revendication 1. 4 Composition pour combattre une infection bacté- rienne chez un animal à sang chaud nécessitant un tel trai- tement, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité douée d'efficacité antibactérienne d'au moins un composé suivant la revendication 1, de préférence le 7-/_(Z)-2- ( 2-aminothiazole-4-yl) -2-méthoxyimino-acétamido_ 7-3-(tri- méthylammonium)méthyl-3-céphem-4-carboxylate ou un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement accepta- ble ou un produit de solvatation de ce composé. 5 Composition antibactérienne, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité à effet antibactérien d'au moins un composé suivant la revendication 1, de pré- férence le 7-/ (Z) -2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido 7-3-(triméthylammonium)méthyl-3-céphem-4- carboxylate ou un sel d'addition d'acide non toxique phar- maceutiquement acceptable ou un produit de solvatation de ce composé et un support pharmaceutique inerte. 6 Composition antibactérienne sous la forme posologique unitaire, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 50 à environ 1500 mg d'au moins un composé sui- vant la revendication 1, de préférence le 7-/-(Z)-2-( 2- aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyimino-acétamido_ 7-3 (triméthyl- ammonium)méthyl-3-céphem-4-carboxylate ou un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable ou un produit de solvatation de ce composé et un support pharma- ceutique inerte. 7 Procédé de préparation de composés de formule O i O R 3 H 2 N dqe r e ci d 52 OR CH-N-CH 3 dans laquelle R 2 et R 3 représentent chacun, indépendamment, le groupe méthyle ou le groupe éthyle et R 4 est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso- butyle, allyle, 2-butényle, 3-butényle, 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, 2-(diméthylamino)éthyle, pyridylméthyle, pyridyléthyle, benzyle ou phénéthyle, et de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables et leurs pro- duits de solvatation, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule S S OR CH 2 I COOB dans laquelle R 2 a la définition donnée ci-dessus, B 1 est un groupe classique protégeant la fonction carboxyle et B 2 est un groupe classique protégeant la fonction amino, avec une amine tertiaire de formule R CH 3-N 4 3 4 dans laquelle R 3 et R 4 ont les définitions données ci- dessus, pour obtenir un composé de formule 2 / 2 GI - B HN S OR CH 2 N-CH X COOB 14 R puis à éliminer tous les groupes protecteurs par des moyens classiques et/ou, le cas échéant, à transformer le composé de formule I en un sel non toxique pharmaceutiquement ac- ceptable ou en un produit de solvatation. 8 Procédé de préparation de composés de formule o s N C C NH il R 3 H 2 N S \N O NN CH 3 COOD 14 C Op R 4 dans laquelle R 2 et R 3 représentent chacun, indépendamment, le groupe méthyle ou éthyle et R 4 est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, allyle, 2-butényle, 3-butényle, 2hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, 2-(diméthylamino)éthyle, pyridylméthyle, pyridyléthyle, benzyle ou phénéthyle, et de leurs sels non toxiques phar- maceutiquement acceptables et leurs produits de solvata- tion, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à acyler un composé de formule: S % 1 p 3 X Vi H 2 N R XVI o T CH 2 N-CH 3 COOB 1 4 ou un dérivé N-silylique de ce composé, formule dans laquelle B 1 est l'hydrogène ou un groupe classique protégeant la fonction carboxyle et R 3 et R 4 ont les définitions données ci-dessus, avec un dérivé acylant d'un acide de formule N C-COOH XVII B 2 HN S OR dans laquelle B 2 est un groupe classique protégeant la fonction amino et R 2 a la définition donnée ci-dessus, pour produire un composé de formule N C 9 N 2 N 2 NI B HN S OR O CH 2 i-N CH 3 COOB 14 puis à éliminer tous les groupes protecteurs par des moyens classiques et/ou, le cas échéant, à convertir le composé de formule I en un sel non toxique pharmaceutique- ment acceptable ou un produit de solvatation. 9 Procédé suivant la revendication 7 ou 8, pour la préparation de composés de formule O S N CN R 1 "O 2 el R HN S CH-N-CH dans laquelle Ri est l'hydrogène, R 2 est le groupe méthyle, R 3 est un groupe méthyle ou éthyle et R 4 est un groupe méthyle, éthyle, 2hydroxyéthyle, 2-(diméthylamino)éthyle, allyle ou pyridylméthyle, ou d'un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable ou d'un produit de solvatation de ce composé, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un mélange de 7-amino-3- chlorométhyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle et de bis(triméthylsilyl)acétamide avec un chlorure d'acide (Z)-2-méthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)acétique dans un solvant organique pour obtenir le dérivé 3-chloro- méthyl-3-céphem correspondant, puis à faire réagir ledit dérivé 3chlorométhyl-3-céphem avec un iodure de métal q 23973 alcalin dans un solvant organique pour obtenir le dérivé 3-iodométhyl-3-céphem correspondant, à faire ensuite réagir ledit dérivé 3-iodométhyl-3-céphem dans un solvant organi- que avec-la triméthylamine ou la N,N-diméthyléthanolamine ou la N,Ndiméthylallylamine ou la 3-(diméthylaminométhyl)- pyridine ou le 1,2-bis-(diméthylamino)éthane ou la N,N- diméthyléthylamine ou la diéthylméthylamine pour obtenir le sel quaternaire correspondant et, finalement, à éliminer la protection dudit sel quaternaire pour obtenir le 7-/-(Z) -2 ( 2-aminothiazole-4-yl) -2-méthoxyimino- acétamido_ 7-3 (triméthylammxonium)méthyl-3-céphem-4- carboxylate (la) ou le 7-F (Z) -2 ( 2-aminothiazole-4-yl) -2-méthoxyimino- acétamido_ 7-3-F-N,N-diméthyl-N ( 2-hydroxyéthyl) ammonium_ 7- méthyl-3-céphem-4-carboxylate (Ib) ou le 7-I (Z) -2 ( 2-aminothiazole-4-yl) -2-métho'xyimino- acétamido_ 7-3-f-N,N-diméthyl-N-allylammxonium) méthyl-3- céphem-4-carboxylate (Ic) ou le 7-/-(Z) -2 ( 2-aminothiazole-4-yl)-2-inéthoxy- imino-acétamido 7-3 N,N-diméthyl-N ( 3-pyridylméthyl) - amimonium_ 7 méthyl-3-céphem-4-carboxylate (Id) ou le 7-/- imino-acétamido 7-3-F-N,N-diméthyl-N ( 2-diméthylamino- éthyl) anmonium_ 7 méthyl-3-céphem-4-carboxylate (le) ou le 7-/- imino-acétamido 7-3-f N,N-diméthyl-N-éthylammnonium 17 méthgl- 3-céphem-4-carboxylate (If) ou le 7-/-(Z) -2 ( 2-aminothiazole-4-yl) -2-méthoxy- amino-acétamido, 7-3-FN,N-diéthyl-N-méthylammonium_ 7 méthyl- 3-céphem-4-carboxylate (Ig) et/ou, le cas échéant, à convertir lesdits composés (Ia) à (Ig) en un sel d'addition d'acide non toxique pharma- ceutiquement acceptable ou un produit de solvatation. 10 Procédé suivant la revendication 7 ou 8 pour la préparation du 7-/-(Z)-2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2- éthoxyimino-acétamido_ 7-3-(triméthylammonium)méthyl-3- céphem-4-carboxylate (Ih), caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un mélange de 7-amino-3-chlorométhyl-3-céphem-4-carboxylate de benz- hydryle et de bis-(triméthylsilyl)-acétamide avec un chlorure d'acide (Z)-2-éthoxyimino-2-( 2-tritylaminothia- zole-4-yl)-acétique dans un solvant organique pour obtenir le dérivé 3chlorométhyl-3-céphem correspondant, puis à faire réagir ledit dérivé 3chlorométhyl-3-céphem avec un iodure de métal alcalin pour obtenir le dérivé 3-iodo- méthyl-3-céphem correspondant, à faire réagir ensuite le dérivé 3iodométhyl-3-céphem avec la triméthylamine dans un solvant organique pour obtenir le sel quaternaire correspondant et, finalement, à éliminer la protection dudit sel quaternaire pour obtenir le composé (Ih).