FR 2529891 A1 19840113 FR 8212176 A 19820712 La présente invention, réalisée dans les laboratoires du CERES Centre Européen de Recherche Scientifique concerne de nouveaux dérivés du pyra- zole, et plus particulièrement de nouveaux dérivés du pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazole, un procédé pour leur préparation, ainsi que leur application en thérapeutique. Dans le domaine des composés utilisables en thérapeutique, on connait divers dérivés de pyridinone ou de pyridazinone substitués par un groupe pyridyle, et par exemple, des pyridyl-5 pyridinones-2 comme aux brevets français 2 327 779, 2 470 124 et 2 477 148, ou des (pyridyl-4 ')-6 ( 2 H)-pyridazinones-3 comme dans la demande de brevet français 2 481 284. Ces composés ont la propriété d'augmenter la contractilité cardiaque et peuvent être utilisés comme médicaments cardiotoniques Par contre, on ne connait pas de dérivés comparables du pyrazole présentant de telles pro- priétés. Par ailleurs, le brevet français 2 167 997 décrit des dérivés de l'amino-l pyrazolone-5 et de l'amino-l méthoxy-5 pyrazole possédant une activité dépressive sur le système nerveux central. Les travaux réalisés par la demanderesse ont permis de montrer que certains dérivés de l'alcoxy-5 pyrazole, substitués en position 3 par un groupe pyridyle, possédaient d'intéressantes propriétés inotropes permettant leur application en thérapeutique comme médicaments cardio- toniques. La présente invention a pour objet les produits nouveaux constitués par les dérivés du type pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazole, ainsi qu'un procédé pour la préparation de ces composés. L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques conte- nant comme principes actifs des dérivés du type pyridyl-3 alcoxy-5 pyra- zole utiles notamment comme agents cardiotoniques. Les nouveaux dérivés du type pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazole conformes à la présente invention peuvent être représentés par la formule générale (I) ci-dessous: R 2 R 1 OR 3 () N -NH dans laquelle R 1 représente un groupe pyridyl-4, pyridyl-3 ou pyridyl-2 non substitué, ou substitué par un ou deux groupes alkyles inférieurs; R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R 3 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle ou un groupe aralkyle. L'expression "groupe alkyle inférieur" désigne un groupe alkyle linéaire ou ramifié, comportant 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, etc. Lorsqu'il est substitué par un groupe alkyle inférieur, le groupe pyridyle peut être par exemple un groupe méthyl-2 pyridyl-4, méthyl-4 pyridyl-2, diméthyl-2,6 pyridyl-4, éthyl-2 pyridyl-4, isopropyl-2 pyridyl-4, dimé- thyl-2,6 pyridyl-3, etc. L'invention concerne de préférence les pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazoles de formule générale (I) ci-dessus dans laquelle R 1 est un groupe pyridyl-4, pyridyl-3 ou pyridyl-2, R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R 3 est un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, phényle ou benzyle. Les composés de formule générale (I) peuvent exister sous plusieurs formes d'équilibre représentées ci-après: RH RH R 1 OR R OR 3 i 3 N-NH HN -N Bien entendu, l'invention concerne les diverses formes d'équilibre de ces composés. L'invention s'étend également aux sels des pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazole de formule générale (I), et notamment les sels pharmaceutiquement accep- tables, obtenus par action d'un acide minéral ou organique, suivant les méthodes usuelles de la technique L'acide utilisé peut être choisi parmi l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide oxalique, l'acide tar- trique, l'acide fumarique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide phosphorique, l'acide p-toluène sulfonique, l'acide formique, l'acide bromhydrique, l'acide maléique, l'acide sulfamique, etc. Les pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazoles de formule générale (I) peuvent être pré- parés conformément à l'invention par réaction des pyridyl-3 pyrazolones-5 de formule générale (II): R 2 R 1 N -NH dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), avec un agent d'alkylation dans un solvant organique approprié. L'alkylation s'effectue au moyen d'un agent de 0-alkylation, par exemple le diazométhane en solution, à température ambiante. Le solvant peut être par exemple le benzène, le toluène, un alcool tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, un éther tel que l'éther dimé- thylique, l'éther diéthylique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, etc, isolément ou en mélange. Il peut être avantageux d'effectuer la réaction d'alkylation de la pyri- dyl-3 pyrazolone-5 de formule (II), suivant l'invention, par un alcool activé au moyen de triphénylphosphine et d'azodicarboxylate d'éthyle, en milieu neutre, par application de la méthode de O Mitsunobu Cette réaction d'alkylation s'effectue en ajoutant la triphénylphosphine à un mélange de pyridyl-3 pyrazolone-5 de formule (II), d'alcool et d'azodicar- boxylate d'éthyle dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou un hydrocarbure aromatique, à une température comprise entre O et 20 C Inversement, on peut procéder en ajoutant l'azo- dicarboxylate d'éthyle à un mélange de pyridyl-3 pyrazolone-5, d'alcool et de triphénylphosphine Suivant une variante, on peut ajouter la pyridyl- 3 pyrazolone-5 et l'alcool à un mélange de triphénylphosphine et d'azodicar- lo boxylate d'éthyle préalablement refroidi à une température comprise entre -20 et -10 C. L'alcool utilisé pour cette réaction est choisi en fonction du substituant que l'on veut greffer sur l'atome d'oxygène du noyau pyrazolone, et peut être représenté par la formule R 3-OH o R 3 est défini comme ci-dessus On peut par exemple utiliser le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc. Certaines pyridyl-3 pyrazolones-5 de formule générale (II) sont des pro- duits connus, et par exemple la (pyridyl-4)-3 pyrazolone-5 est décrite par H.L Yale et al 3 ACS 75 t p 1933 ( 1953) qui l'ont préparée par réaction de l'hydrate d'hydrazine sur l'isonicotinyl-acétate d'éthyle dans le n-pro- panol Les composés de formule (II) peuvent être préparés par la même méthode, en changeant le produit de départ, par analogie, c'est-à-dire que l'on fait réagir un cétoester de formule (III) R -CO-CHR 2-COOC 2 H 5 (III) 1 2 25 (III) sur l'hydrate d'hydrazine pour obtenir les dérivés de formule (II) o R et R 2 ont les définitions indiquées ci-dessus, par réaction de cyclisation, en milieu acide; Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. Les structures des dérivés ont été confirmées par l'analyse et les spectres IR et de RMN. EXEMPLE 1 (pyridyl-4)-3 méthoxy-5 pyrazole Dans un ballon de 1 litre contenant 16, lg de (pyridyl-4)-3 pyrazolone-5 dans 150 m I de méthanol, à froid et sous agitation, on verse progres- sivement 300 ml d'une solution environ 0,5 N de diazométhane dans l'éther diéthylique, préparée sur place. On laisse la réaction s'effectuer pendant 24 heures à température ambiante, puis on élimine le solvant par évaporation à sec Le résidu est dilué dans 50 ml de chloroforme puis filtré pour éliminer la quantité res- tante de pyrazolone de départ qui n'a pas réagi, et on effectue une extraction de la phase chloroformique par de la soude diluée On ajoute de l'acide chlorhydrique dilué pour ramener le p H à 4, et on extrait par le chloroforme, puis on fait cristalliser dans l'éther diisopropylique. On obtient ainsi 9,1 g (rendement 52 %) de (pyridyl-4)-3 méthoxy-5 pyrazole. La pyrazolone de départ, récupérée par filtration de la solution chloro- formique, peut être recyclée pour améliorer le rendement. Point de fusion F = 140 C Spectre IR (Nujol) v = 3500 à 2200, 1610, 1575, -1. 1550, 1520, 1400 e 1040 cm Spectre de RMN 6 = 3,9 (s,-3 H) 6,4 (s,l H) 7,7 ( 2 H) 8,6 ( 2 H) 12,7 ( 1 H mobile) ppm (DMS Od 6) Chlorhydrate: A une solution de 50 ml d'isopropanol contenant 5 g de (pyridyl-4)-3 méthoxy-5 pyrazole, on ajoute lentement de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que le p H soit d'environ 2 à 3 Les cristaux de chlorhydrate précipitent et sont recueillis par filtration (rendement 95 %) Point de fusion F = 205 o C 252989 1 EXEMPLE 2 (pyridyl-4)-3 méthyl-4 méthoxy-5 pyrazole On place 1,5 g de (pyridyl-4)-3 méthyl-4 pyrazolone-5, 2,3 g de triphényl- phosphine et 0,27 g de méthanol dans 30 ml de tétrahydrofuranne On refroi- dit à 2 C sur bain de glace et on ajoute goutte à goutte 1,6 g d'azodicar- boxylate d'éthyle dissous dans 9 ml de tétrahydrofuranne. Après l'addition, on laisse le milieu réactionnel revenir à température ambiante, puis, après 4 heures on filtre l'insoluble On ajoute de l'acide chlorhydrique concentré sous agitation et on filtre le chlorhydrate de (pyridyl-4)-3 méthyl-4 méthoxy-5 pyrazole que l'on purifie par cristalli- sation dans le méthanol. Point de fusion F = 263 C La base est extraite et obtenue avec un rendement de 40 % ( 0,65 g) Point de fusion F = 140 C Spectre IR (Nujol) v = 3500 à 2500 (max à 3300 et 3150), 1615, 1590, 1550, 1515, 1410, 1170, 935, 830, 715 cm- EXEMPLE 3 (pyridyl-3)-3 méthyl-4 méthoxy-5 pyrazole On procède comme dans l'exemple 1 à partir de la (pyridyl-3)-3 méthyl-4 pyrazolone-5 pour obtenir le produit recherché avec un rendement de 45 %. Point de fusion F = 134 C Spectre IR (Nujol) v = 3175, 1510, 1415, 1170, 1020 cm-1 Chlorhydrate: Point de fusion F = 212-214 C. EXEMPLE 4 (pyridyl-2)-3 méthyl-4 méthoxy-5 pyrazole On procède comme dans l'exemple 1 à partir de la (pyridyl-2)-3 méthyl-4 pyrazole-5 pour obtenir le produit recherché avec un rendement de 40,. Chlorhydrate: Point de fusion F = 156-158 C EXEMPLE 5 (pyridyl-4)-3 benzyl-4 méthoxy-5 pyrazole On fait agir 0,8 g de diazométhane sur 3 t 6 g de (pyridyl-4)-3 benzyl-4 pyra- zolone-5 suivant la technique décrite dans l'exemple 1, dans un mélange de tétrahydrofuranne et de méthanol, pendant 24 heures. Après évaporation du solvant, extraction par le chlorure de méthylène, lavage et trituration dans l'éther diisopropylique, on obtient 2,2 g (rendement 60 %) de cristaux de (pyridyl-4)-3 benzyl-4 méthoxy-5 pyrazole purifiés par précipitation du chlorhydrate dans l'isopropanol. Spectre IR (Nujol) v = 3380, 3160,1635, 1605, 1580, 1505, 1490 cm'. Chlorhydrate: Point de fusion F = 186 C (dec) EXEMPLE 6 (pyridyi-4)-3 méthyl-4 éthoxy-5 pyrazole On place, sous agitation, 5,3 g de pyridyl-3 méthyl-4 pyrazolone-5 dans ml de tétrahydrofuranne, 8,6 g de triphénylphosphine et 1,8 ml d'éthanol. On refroidit sur bain de glace à 2 C et on ajoute goutte à goutte 5,2 ml 252989 89 d'azodicarboxylate d'éthyle en solution dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On laisse réagir 4 heures à température ambiante. Le précipité de pyrazolone qui n'a pas réagi est filtré Le tétrahydro- furanne est évaporé à sec, et on reprend le résidu avec une solution d'acide chlorhydrique Après lavage au chlorure de méthylène, le chlorhy- drate de (pyridyl-4)-3 méthyl-4-éthoxy-5 pyrazole obtenu est recristal- lisé dans le méthanol, puis transformé en base correspondante On obtient ainsi 3,4 g de produit (rendement 55 %). Point de fusion F = 154-156 C - Spectre IR (NUJOL) v = 3000 à 3400, 1615, 1590, 1550, 1510, 1355, 1170, 1040, 820, 715, 710 cm 1. Les expérimentations réalisées sur les dérivés du type pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazole conformes à l'invention ont -fait apparaître d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en particulier une activité inotrope, permettant d'envisager leur application en thérapeutique humaine et vétérinaire comme médicaments cardiotoniques. La toxité cardiaque des dérivés de formule générale ( 1 I) est faible, et on constate par exemple que dans le test sur l'oreillette isolée du cobaye, -4 pour une dose de produit de 3 xl O 4 g/ml, aucun trouble de la contraction cardiaque n'est observé. L'activité inotrope a été mise en évidence sur l'oreillette isolée de cobaye dans les conditions expérimentales suivantes: le liquide de survie - est constitué par une solution de tyrode carbogénée ( 95 % 02 + 5 % CO 2) thermostaté à 30 C, la tension initiale imposée aux oreillettes est de 0, 5 g, le volume de substance à tester additionnée au-bain est de 0,5 ml, et le -volume du bain à organe de 40 ml; le temps de stabilisation de l'organe est de 1 heure La force et la fréquence de contraction sont enregistrées en continu. A titre d'exemple le (pyridyl-4)-3 méthyl-4 méthoxy-5 pyrazole décrit dans l'exemple 2 procure une augmentation de 120 % de la force de contraction maximale dans les conditions exposées ci-dessus Ce maximum est atteint en 3 minutes et une augmentation de 25 %o de la force de contraction subsiste encore après 60 minutes, Ces résultats montrent que les dérivés suivant l'invention, de formule générale (I) peuvent-être utilisés en thérapeutique, plus particulièrement pour le traitement de l'insuffisance cardiaque. Les dérivés de formule générale (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés sous les formes usuelles, le principe actif étant dilué dans un support pharmaceutiquement acceptable convena- blement choisi, par exemple sous forme de comprimé, gélule, dragée, suppo- sitoire, soluté injectable ou sirop. A titre d'exemple, les comprimés peuvent être préparés en mélangeant le dérivé de formule générale (I) ou un de ses sels, avec un ou plusieurs diluants solides tels que le lactose, le mannitol, l'amidon, la polyvinyl- pyrrolidone, le stéarate de magnésium, le talc, etc Le cas échéant, les comprimés peuvent comporter plusieurs couches superposées autour d'un noyau, suivant les techniques usuelles, pour assurer une libération progressive ou un effet retardé du principe actif L'enrobage peut par exemple être constitué d'une ou plusieurs couches d'acétate de polyvinyle, de carboxyméthylcellulose ou d'acétophtalate de cellulose. On peut également administrer le dérivé suivant l'invention sous forme d'un sirop ou d'un soluté buvable obtenu en dissolvant le dérivé de for- mule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans de l'eau ou du glycérol, par exemple, et en ajoutant le cas échéant un additif usuel tel qu'un édulcorant et un antioxydant. Des solutions injectables peuvent être préparées suivant les techniques bien connues et sont constitituées par exemple par un soluté contenant un dérivé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dissous dans de l'eau bidistillée, une solution hydroalcoolique, du propy- lèneglycol, etc, ou un mélange de ces solvants Le cas échéant, un additif approprié tel qu'un conservateur peut être ajouté. Les doses administrées sont déterminées par le médecin en fonction du mode d'administration choisi, le niveau de l'affection traitée, la durée du traitement, etc. 252989 1- R E V E N D I C A T I O N S 1 Dérivés du pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazole représentés par la formule générale (I). 52- R - O 83 R 1 _- O 3 (I) N NH dans laquelle R 1 représente un groupe pyridyl-4, pyridyl-3 ou pyridyl-2 non substitué, ou substitué par un ou deux groupes alkyles inférieurs; R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R 3 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle ou un groupe aralkyle, ainsi que leurs sels d'addition d'acides. 2 Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est un groupe pyridyl-4, pyridyl-3 ou pyridyl-2. 3 Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 4 Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R 3 est un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe isopropyle, un groupe phényle ou un groupe benzyle. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (pyridyl-4)-3 méthyl-4 méthoxy-5 pyrazole ou un de ses sels d'acides. 6 Procédé de préparation de dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une pyridyl-3 pyrazolone-5 de formule (II). R 2 RI 0 (II) N-N avec un agent d'alkylation dans un solvant approprié. 7 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent d'alky- lation est le diazométhane. 8 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'alkylation s'effectue par un alcool activé au moyen de triphénylphosphine et d'azodi- carboxylate d'éthyle en milieu neutre. 9 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, comme principe actif, associé le cas échéant à un-ou plusieurs excipients.