FR 2530625 A1 19840127 FR 8309429 A 19830607 -1- La présente invention concerne des composés hétéro- cycliques, des procédés pour leur préparation, des compo- sitions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation médicale. La présente invention fournit un indole de la formule générale (I): R R 2 NSO 2 CHR Alk NR 4 R 5 I iI H dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1-6 ou alcényle en C 3 _ 6; R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1-3, alcényle en C 3-6, aryle, aryl(alcoyle en C 1 _ 4) ou cycloalcoyle en C 5 _ 7; R 3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1-3; R 4 et R 5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 13 ou propényle ou R 4 et R 5 forment ensemble un groupe aralcoylidène; et Alk représente une chaîne alcoylène contenant deux ou trois atomes de carbone qui peut être nonsubstituée ou substituée par pas plus de deux groupes alcoyle en C 1 _ 3 et ses sels physiologiquement acceptables et solvates (par exemple hydrates). Tous les isomères optiques des composés de formule générale (I) et leurs mélanges, y compris leurs mélanges racémiques, sont englobés par l'invention. A propos de la formule générale (I), les groupes alcoyle dans la formule générale (I) peuvent être des groupes alcoyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée -2- contenant 1 à 3 atomes de carbone ou, dans le cas de R 1, 1 à 6, de préférence 1 à 3 atomes de carbone Les exemples d'un groupe alcoyle comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle et isopropyle Les groupes alcényle con- tiennent de préférence 3 ou 4 atomes de carbone, des exemples étant les groupes propényle et butényle Les groupes cycloalcoyle contiennent de préférence 5 ou 6 atomes de carbone et les exemples comprennent les groupes cyclopentyle et cyclohexyle Le terme aryle, utilisé tel quel ou dans le terme aralcoyle, désigne de préférence le groupe phényle Les portions alcoyle des groupes aral- coyle contiennent de préférence 1 ou 2 atomes de carbone. Les exemples d'un groupe aralcoyle comprennent les groupes benzyle et phénéthyle Le groupe aralcoylidène est de préférence un groupe méthylidène tel que le groupe benzylidène. Les sels physiologiquement acceptables appropriés des indoles de formule générale (I) comprennent des sels d'addition d'acide formes avec des acides organiques ou inorganiques, par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, fumarates, maléates et succinates D'autres sels peuvent être utiles dans la préparation des composés de formule générale (I), par exemple des produits d'addition de sulfate de créatinine. On pense généralement que la douleur de la migraine est d'origine vasculaire et causée par une dilatation excessive de branches du lit artériel des carotides primitives (J.W Lance, Mechanisms and Management of Migraine, Butterworths, pages 113-152 ( 1973)) et il a été démontré que divers agents vasoconstricteurs calment la migraine. Les composés selon l'invention imitent le méthylsergide en contractant un fragment isolé de veine saphide du chien (E Apperley et autres, Br J Pharmacol, 1980, 68, 215- 224) Le méthylsergide et l'ergotamine sont connus comme utiles dans le traitement de la migraine et produisent un -3- accroissement de la résistance vasculaire des carotides chez le chien anesthésié; il a été suggéré (P R Saxena, Eur J Pharmacol, 1974, 27, 99 105 et P R Saxena et et G M De Vlaam-Schluter, Headache, 142, 1974) que c'est la base de leur efficacité Ceux de ces composés qui ont été essayés resserrent sélectivement le lit artériel carotidien du chien anesthésié et les composés selon' l'invention sont ainsi potentiellement utiles pour le traitement de la migraine. L'invention fournit donc une composition pharma- ceutique prévue pour utilisation en médecine qui comprend au moins un composé de formule (I), un sel physiologi- quement acceptable ou un solvant (par exemple un hydrate) d'un tel composé, incorporé dans une composition pour administration par une voie commode quelconque Ces com- positions peuvent être composées de manière classique en utilisant un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Ainsi, les composés selon l'invention peuvent être incorporés dans des compositions pour administration orale, buccale, parentérale ou rectale ou dans une forme conve- nable pour administration par inhalation ou insufflation. Pour administration orale, les compositions pharma- ceutiques peuvent prendre la forme, par exemple, de comn- primés ou capsules préparés par des méthodes classiques avec des excipients pharmaceutiquement acceptables tels que des liants (par exemple l'amidon de mals prégélatinisé, la polyvinylpyrrolidone ou l'hydroxypropyl méthylcellulose) des charges (par exemple le lactose, la cellulose micro- cristalline ou le phosphate de calcium); des lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, le talc ou la silice); des agents de désagrégation (par exemple l'amidon de pomme de terre ou l'amidon-glycolate de sodium); ou des agents mouillants (par exemple le lauryl sulfate de sodium) Les comprimés peuvent être revêtus par des méthodes bien -4- connues dans la technique Des préparations liquides pour administration orale peuvent prendre la forme, par exemple, de solutions, de sirops ou de suspensions, ou elles peuvant être présentées sous la forme d'un produit sec pour constitution avec de l'eau ou un autre véhicule approprié avant utilisation De telles compositions liquides peuvent être préparées par des méthodes classiques avec des additifs pharmaceutiquement acceptables tels que des agents de suspension (par exemple du sirop de sorbitol, de la méthylcellulose ou des graisses comestibles hydro- génées); des agents émulsionnants (par exemple de la lécithine ou de la gomme arabique); des véhicules non- aqueux (par exemple de l'huile d'amande, des esters huileux ou de l'alcool éthylique); et des préservateurs (par exemple des p- hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou de l'acide sorbique). Pour administration buccale, la composition peut prendre la forme de comprimés ou de pastilles composés de manière classique. Les composés selon l'invention peuvent être incor- porés dans une composition pour administration parentérale par injection, y compris l'utilisation de techniques clas- siques de cathétérisme ou l'infusion Des compositions pour injection peuvent être présentées sous des formes de doses unitaires, par exemple dans des ampoules, ou dans des récipients à doses multiples, avec un préservateur ajouté Les compositions peuvent prendre des formes telles que des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents de formulation tels que des agents de suspension, de stabilisation et/ou dispersants En variante, l'in- grédient actif peut être sous la forme de poudre pour reconstitution avec un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile exempte de pyrogènes, avant utilisation. Les composés selon l'invention peuvent aussi être -5- incorporés dans des compositions rectales tels que des suppositoires ou des lavements à rétention, par exemple contenant des bases classiques pour suppositoires comme du beurre de cacao ou d'autres glycérides. Pour administration par inhalation, les composés selon l'invention sont délivrés commodément sous la forme d'une présentation pour pulvérisation en aérosol à partir de conditionnements pressurisés ou d'un nébuliseur, avec utilisation d'un agent propulseur approprié, par exemple de dichlorodifluorométhane, trichlorofluorométhane, dichlorotétrafluoroéthane, anhydride carbonique ou un autre gaz approprié Dans le cas d'un aérosol pressurisé, l'unité de dosage peut être déterminée par la présence d'une valve pour délivrer une quantité mesurée On peut préparer des capsules ou des cartouches pour utilisation dans un inhalateur ou un insufflateur contenant un mélange en poudre d'un composé selon l'invention et d'une base de poudre appropriée comme de lactose ou d'amidon. Une dose proposée des composés selon l'invention pour administration orale, parentérale, rectale ou buccale à l'homme pour le traitement de la migraine est de 0,1 à mg de l'ingrédient actif par dose que l'on pourrait administrer par exemple 1 à 4 fois par jour. Les compositions pour aérosols sont prévues de préférence de façon que chaque dose mesurée ou chaque "bouffée" d'aérosol contienne de 20 gg à 100 gag d'un composé selon l'invention La dose journalière totale avec un aérosol sera comprise entre 100 gg et 10 mg L'admi- nistration peut avoir lieu plusieurs fois par jour, par exemple 2, 3, 4 ou 8 fois, en administrant par exemple 1, 2 ou 3 doses chaque fois La dose journalière totale et la dose mesurée délivrée par des cartouches dans un inhalateur ou un insufflateur pourraient être doubles de celles concernant des compositions pour aérosols. -6- Une classe préférée de composés représentés par la formule générale (I) est constituée de ceux dans lesquels R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1-6 et R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1 3 ' alcényle en C 1-3 ou ar(alcoyle en C 1 _ 4). Une autre classe préférée de composés représentés par la formule générale (I) est constituée de ceux dans lesquels R 3 représente un atome d'hydrogène. Une autre classe préférée de composés est constituée de ceux dans lesquels, dans la formule générale (I), R 4 et R 5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 13 ' par exemple un groupe méthyle. Une classe préférée de composés compris dans le cadre de la formule générale (I) est constituée de ceux dans lesquels R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1-3, par exemple un groupe méthyle; R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 13, par exemple un groupe méthyle, éthyle ou iso- propyle, un groupe alcényle en C 3 34 par exemple un groupe propényle ou un groupe ar(alcoyle en C 1-2), par exemple un groupe benzyle; R 3 représente un atome d'hydrogène; et R et R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 13, par exemple un groupe méthyle; et leurs sels physiologiquement acceptables et leurs solvates (par exemple leurs hydrates). Une classe particulièrement préférée de composés selon l'invention est constituée de ceux dans lesquels R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 13, par exemple un groupe méthyle; R 2 représente un groupe alcoyle en C 13, par exemple un groupe méthyle, ou un groupe alcényle en C 3-4, par exemple un groupe propényle; R 3 et R 4 représentent chacun un atome d'hydrogène; et R 5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en -7- C 1 _ 3, par exemple un groupe méthyle; et leurs sels physiologiquement acceptables et leurs solvates (par exemple leurs hydrates). Des composés préférés selon l'invention comprennent les suivants: 3-( 2-(méthylamino)éthyl)-N-méthyl-l H-indole-5- méthanesulfonamide; 3-( 2-aminoéthyl)-N,N-diméthyl-l H-indole-5-méthane- sulfonamide; 3-( 2-aminoéthyl)-N-( 2-propényl)-l H-indole-5- méthanesulfonamide-; et sels physiologiquement acceptables et solvates (par exemple hydrates) de ces composés. Un composé particulièrement préféré selon l'invention est le 3-( 2-aminoéthyl)-N-mêthyl-l H-indole-5-méthane- sulfonamide, ainsi que ses sels physiologiquement accep- tables (par exemple les sels chlorhydrate et succinate) et ses solvates (par exemple hydrates). Selon un autre aspect de l'invention, les composés de formule générale (I) et leurs sels physiologiquement accep- tables et solvates (par exemple hydrates) peuvent être préparés par les méthodes générales décrites ci-après Dans les procédés suivants, R 1 R 2, R 3, R 4, R 5 et Al K sont tels que définis pour la formule générale (I), à moins de spécification contraire. Selon un procédé général (A), des composés de formule générale (I) peuvent être prépares par cyclisation de composés de formule générale (II) R 1 R 2 NSO 2 CH Ri ll CCII) NHN=CHCH 2 Alk Q (o Q est le groupe NR 4 R 5 ou un dérivé protégé de ce -8- groupe ou un groupe qui part tel qu'un atome d'halogène (par exemple de chlore ou de brome) ou un groupe acyloxy, tel que acétoxy, chloroac 6 toxy, dichloroacétoxy, trifluoro- acétoxy ou p-nitrobenzoyloxy ou un groupe sulfonate tel que p-toluène sulfonate ou méthyl sulfonate). Des modes de mise en oeuvre particulièrement com- modes du procédé sont décrits ci-après. Quand Q est le groupe NR 4 R 5 (ou un dérivé protégé de ce groupe), le procédé est mis en oeuvre avantageusement dans un milieu réactionnel approprié, tel qu'un solvant organique aqueux, par exemple un alcool aqueux (comme le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol) ou un éther aqueux (par exemple le dioxanne) en présence d'un catalyseur acide. (Dans certains cas, le catalyseur acide peut servir aussi de solvant de réaction) Les catalyseurs acides appropriés comprennent des acides inorganiques comme l'acide sulfurique ou chlorhydrique ou des acides carboxyliques organiques comme l'acide acétique En variante, on peut effectuer la cyclisation en utilisant un ester polyphosphate dans un solvant chloré (par exemple du chloroforme) ou en utilisant un acide de Lewis comme du chlorure de zinc dans de l'éthanol ou du trifluorure de bore dans de l'acide acé- tique La réaction peut être conduite commodément à des températures de 20 à 200 C, de préférence de 50 à 125 C. Quand Q est un groupe qui part, tel qu'un atome de chlore ou de brome, la réaction peut être effectuée dans un solvant organique aqueux, tel qu'un alcool aqueux (par exemple du méthanol, de l'éthanol ou de l'isopropanol) ou un éther aqueux (par exemple du dioxanne), en présence d'un acide inorganique, commodément à une température comprise entre 20 et 200 C, de préférence entre 50 et 125 C Ce procédé a comme résultat la formation d'un composé de formule (I) dans lequel R 4 et R 5 sont tous deux des atomes d'hydrogène. -9- Selon un mode de mise en oeuvre particulier de ce procédé, des composés de formule générale (I) peuvent être préparés directement par la réaction d'un composé-de formule générale (III) R 1 R 2 NSO 2 CHR 3 l1 l (III) NHNH 2 ou d'un sel (par exemple le sel d'acide chlorhydrique) de ce composé, avec un composé de formule (IV) HCOCH 2 Alk Q (IV) (o Q est tel que défini ci-dessus) ou un sel ou un dérivé protégé correspondant (tel qu'un, acétal, par exemple un dialcoyl acétal ou un acétal cyclique, par exemple formé avec un orthoformiate d'alcoyle ou un diol appropriés, ou protégé sous la forme d'un complexe d'addition de bissulfite), en utilisant les conditions appropriées comme décrit ci-dessus pour la cycli- sation d'un composé de formule générale (Il) (The Fischer- Indole Synthesis, B Robinson p 488 Wiley 1982). Des composés de formule générale (Il) peuvent, si on le désire, être isolés comme produits intermédiaires en faisant réagir un composé de formule (III), ou un sel ou un dérivé protégé de ce composé, dans un solvant approprié, tel qu'un alcool aqueux (par exemple du méthanol) ou un éther aqueux (par exemple du dioxanne) et à une température de, par exemple, 20 à 30 C Si on utilise un acétal d'un composé de formule (IV), il peut être nécessaire de con- duire la réaction en présence d'un acide (par exemple d'acide acétique ou chlorhydrique). Comme illustré dans les procédés généraux (B) et (C) suivants, le substituant aminoalcoyle -Alk NR 4 R 5 peut être introduit à la position 3 par diverses techniques classiques -10- qui peuvent comporter, par exemple, la modification d'un substituant à la position 3 ou l'introduction directe du substituant aminoalcoyle dans la position 3. Ainsi, un autre procédé général (B) pour la prépa- ration de composés de formule générale (I) comporte la réaction d'un composé de formule générale (V): R 1 R 2 NSO 2 CHR 3 Alk Y H (dans laquelle Y est un groupe facilement déplaçable) ou un dérivé protégé de ce composé, avec un composé de formule R 4 R 5 NH. Cette réaction de déplacement peut être effectuée commodément sur les composés de formule (V) dans lesquels le substituant Y est un atome d'halogène (par exemple de chlore, de brome ou d'iode) ou un groupe OR, o OR est, par exemple, un groupe acyloxy, tel que chloroacétoxy, dichloroacétoxy, trifluoroacétoxy ou 2-nitrobenzoyloxy ou un groupe sulfonate (par exemple E-toluène sulfonate ou méthyl sulfonate). La réaction ci-dessus est effectuée commodément dans un solvant organique inerte (éventuellement en présence d'eau), des exemples étant des alcools, par exemple l'éthanol; des éthers, par exemple le tétrahydrofuranne; des esters, par exemple l'acétate d'éthyle; des amides, par exemple le N,Ndiméthylformamide; et des cétones, par exemple l'acétone Le procédé peut être mis en oeuvre à des températures de, par exemple, -10 à + 150 C, de préférence de 20 à 50 C. Les composés de formule (V) dans lesquels Y est un atome d'halogène peuvent être préparés en faisant réagir une hydrazine de formule (III) avec un aldéhyde (ou un -11- dérivé protégé de ce composé) de formule (IV) dans lequel Q est un atome d'halogène, dans un alcool aqueux (par exemple du méthanol) ou un éther aqueux (par exemple du dioxanne) contenant un acide (par exemple de l'acide acétique ou chlorhydrique) ou en faisant réagir un composé de formule générale (V) dans lequel Y est un groupe hydroxy avec le trihalogénure de phosphore approprié L'alcool intermédiaire, dans lequel Y est un groupe hydroxy, peut aussi être utilisé pour préparer des composés de formule (V), dans lesquels Y est un groupe OR, par acylation ou sulfonylation avec l'espèce appropriée (par exemple un anhydride ou le chlorure de sulfonyle) en utilisant des techniques classiques. Des composés de formule générale (I) peuvent aussi être prépares par un autre procédé général (C) faisant intervenir la réduction d'un composé de formule générale (VI): R 1 R 2 NSO CHR 3 (VI) H (dans laquelle W est un groupe capable d'être réduit pour donner le groupe Alk NR 4 R 5 désiré ou un dérivé protégé de ce groupe) ou un sel ou un dérivé protégé de ce composé. Les groupes Alk et NR 4 R 5 désirés peuvent être formes par des étapes de réduction qui se produisent séparément ou en même temps d'une manière appropriée quelconque. Des exemples de groupes représentés par le groupe substituant W comprennent les suivants: TNO 2 (o T' est Alk ou un groupe alcényle correspondant au groupe (Alk); Alk N 3; Alk NR 4 COR 5; -COCONR 4 R 5; (CHR 6)x CHR 7 CN; CHR 7 COZ; (CHR 6)x CR 7 =NOH; CH(OH)CHR 7 NR 4 R 5; 12- COCHR 7 Z (o R 6 et R 7 qui peuvent être identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 13, Z est un groupe azido N 3 ou le groupe NR 4 R 5 ou un dérivé protégé correspondant, x est zéro ou 1 et R est une partie du groupe R 5 ou le groupe OR o R est un groupe alcoyle ou aralcoyle). c c Les groupes qui peuvent être réduits pour donner le groupe Alk comprennent des groupes insaturés correspondants et des groupes correspondants contenant un ou plusieurs groupes hydroxyle ou une ou plusieurs fonctions carbonyle. Des groupes qui peuvent être réduits pour donner le groupe NR 4 R 5 dans lequel R et R 5 sont tous deux de l'hydrogène comprennent les groupes nitro, azido, hydroxy- imino et nitrile La réduction d'un groupe nitrile donne le groupe CH 2 NH 2 et donne ainsi un groupe méthylène du groupe Alk. Le groupe NR 4 R 5 nécessaire dans lequel R 4 et/ou R 5 sont autres que de l'hydrogène peut être préparé par réduction d'un nitrile (CHR 6)XCHR 7 CN ou d'un aldéhyde (CHR 6)XCHR 7 CHO (o R 6, R 7 et x sont tels que définis précédemment) en présence d'une amine, R 4 R 5 NH. Une méthode particulièrement appropriée pour préparer un composé de formule (I) dans lequel R 4 et/ou R 5 sont autres que de l'hydrogène est une alcoylation par réduction du composé correspondant dans lequel R 4 et/ou R 5 repré- sentent de l'hydrogène, avec un aldéhyde ou une cétone appropriés (par exemple l'acétaldéhyde ou le benzaldéhyde ou l'acétone) en présence d'un agent réducteur approprié. Dans certains cas (par exemple pour l'introduction du groupe R 5 o R 5 est un groupe éthyle), l'aldéhyde (par exemple l'acétaldéhyde) peut être condensé avec l'amine primaire et le produit intermédiaire ainsi formé peut ensuite être réduit en utilisant un agent réducteur approprié. -13Un composé de formule générale (I) dans lequel R 5 est un atome d'hydrogène peut aussi être préparé par réduction d'un composé correspondant de formule générale (I) dans lequel R 5 est un groupe benzyle, par exemple avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, par exemple à % de palladium sur carbone. Le groupe NR 4 R 5 désiré dans lequel R 4 et/ou R 5 sont autres que de l'hydrogène peut aussi être préparé par réduction d'un amide correspondant, par exemple Alk NR 4 COR% (o R' est tel que défini précédemment). Il y a lieu de noter que le choix de l'agent réducteur et des conditions de réaction dépendra de la nature du groupe W. Des agents réducteurs appropriés qui peuvent être utilisés dans le procédé ci-dessus pour la réduction de composés de formule (VI) dans lesquels W représente, par exemple, les groupes TNO 2, Alk N 3, (CHR 6)x CHR 8 CN, (CHR 6)x CR 7 =NOH, CH(OH)CHR 7 NR 4 R 5 (o T,R 4,R 5, R 6, R 7 et x sont tels que définis précédemment) comprennent l'hydro- gène en présence d'un catalyseur métallique, par exemple de nickel de Raney ou d'un catalyseur métal noble comme du platine, de l'oxyde de platine, du palladium ou du rhodium, qui peut être supporté, par exemple sur du charbon de bois, du kieselguhr ou de l'alumine Dans le cas de nickel de Raney, on peut aussi utiliser de l'hydrazine comme source d'hydrogène Ce procédé peut être mis en oeuvre commodément dans un solvant tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, un éther, par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, un amide, par exemple le diméthylformamide, ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, et à une température comprise entre -10 et + 50 C, de préférence entre 5 et + 30 C. La réduction peut aussi être effectuée sur des com- posés de formule (VI) dans lesquels W représente, par exemple, TNO 2, Alk N 3, CH(OH)CHR 7 NR 4 R 5 ou COCHR 7 Z (o T, R 7 -14- et Z sont tels que définis précédemment), en utilisant un borohydrure ou cyanoborohydrure de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple du borohydrure ou cyanoboro- hydrure de sodium ou de calcium, l'opération étant conduite commodément dans un alcool tel que le propanol ou l'éthanol et à une température de 10 à 100 C, de préférence de 50 à C Dans certains cas, la réduction utilisant un boro- hydrure peut être conduite en présence de chlorure cobalteux. La réduction de composés de formule (VI) dans lesquels W représente, par exemple, les groupes TNO 2, Alk N 3, Alk NR 4 COR, CHR 7 COZ, (CHR 6)x CR 7 =NOH, CH(OH)CHR 7 NR 4 R 5, -COCONR 4 R 5 et COCHR 7 Z (o T, R R RZ et x sont tels 4 5 H 7 Z R 5 R 6 R 7, t que définis précédemment) peut aussi être effectuée en utilisant un hydrure de métal comme de l'hydrure de lithium et d'aluminium Ce procédé peut être mis en oeuvre dans un solvant, par exemple un éther comme le tétrahydro- furanne, et commodément à une température comprise entre -10 et + 100 C, de préférence entre 50 et 100 C. Un mode de mise en oeuvre particulier de ce procédé comprend la réduction d'un composé de formule (VI) dans lequel W est le groupe CHR 7 CN, par exemple par réduction catalytique par l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme du palladium ou du rhodium sur de l'alumine, éventuellement en présence d'une amine NHR 4 R 5, ou en utilisant de l'hydrure de lithium et d'aluminium. On peut préparer les matières de départ ou composés intermédiaires de formule générale (VI) par des méthodes analogues à celles décrites dans la demande de brevet britannique publiée N O 2 035 310 et "A Chemistry of Heterocyclic Compounds Indoles Part II" Chapitre VI édité par W J Houlihan ( 1972) Wiley Interscience, New York. Un composé de formule (VI) dans lequel W est le groupe Alk NHCOR peut être préparé par acylation de l'amine non- substituée correspondante en utilisant des techniques classiques. -15- Le procédé de cyclisation d'indoles de Fischer peut être utilisé pour préparer un composé de formule (VI) dans lequel W est le groupe (CHR 6)x CHR 7 CN ou CHR 6 CHR 7 NO de 6 x7 6 702 d manière classique. Les réactions (D) suivantes, dans un ordre approprié quelconque, peuvent, si cela est nécessaire et/ou si on le désire, être effectuées après l'un quelconque des procédés décrits ci-dessus: ( 1) transformation d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel ou d'un dérivé protégé de ce composé en un autre composé de formule générale (I); ( 2) élimination de tous groupes protecteurs; et ( 3) transformation d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel de ce composé en un sel physiologiquement acceptable ou un solvant (par exemple un hydrate) de ce composé. Ainsi, un composé de formule (I) selon l'invention peut être transformé en un autre composé selon l'invention en utilisant des techniques classiques. Par exemple, un composé de formule générale ( 1) dans lequel un ou plusieurs des substituants R 1, R 2, R 4 et R 5 sont des groupes alcoyle peut être préparé à partir des composés de formule (I) correspondants dans lesquels un ou plusieurs des substituants R 1, R 2, R 4 et R 5 représentent des atomes d'hydrogène, par réaction avec un agent d'alcoy- lation approprié tel qu'un halogênure d'alcoyle (par exemple l'iodure de méthyle ou d'éthyle), Un tosylate d'alcoyle (par exemple le tosylate de méthyle) ou un sulfate de dialcoyle (par exemple le sulfate de diméthyle). La réaction d'alcoylation est conduite commodément dans un solvant organique inerte tel qu'un amide (par exemple le diméthylformamide), un éther (par exemple le tétrahydro- furanne) ou un hydrocarbure aromatique (par exemple le toluène) de préférence en présence d'une base Les bases utilisables comprennent, par exemple, des hydrures de -16- métaux alcalins, comme l'hydrure de sodium, des amidures de métaux alcalins, comme l'amidure de sodium, des carbo- nates de métaux alcalins, comme le carbonate de sodium, ou des alcoolates de métaux alcalins, comme le méthylate, l'éthylate ou le t-butylate de sodium ou de potassium. On comprendra que dans certaines des transformations ci-dessus il peut être nécessaire ou souhaitable de pro- téger tous groupes sensibles dans la molécule du composé en question pour éviter des réactions secondâires indési- rables Par exemple, durant l'une quelconque des séquences de réaction décrites ci-dessus, il peut être nécessaire de protéger le groupe NR 4 R 5, o R 4 et/ou R 5 représentent de l'hydrogène, avec un groupe facilement éliminable à la fin de la séquence de réaction Ces groupes peuvent comprendre, par exemple, des groupes aralcoyle, tels que benzyle, diphénylméthyle ou triphénylméthyle; ou des groupes acyle tels que N-benzyloxycarbonyle ou t-butoxy- carbonyle ou phtaloyle. Dans certains cas, il peut être souhaitable aussi de protéger l'azote de l'indole au moyen, par exemple, d'un groupe aralcoyle tel que benzyle. L'élimination ultérieure du groupe protecteur peut être effectuée par des techniques classiques Ainsi, un groupe aralcoyle tel que benzyle peut être éliminé par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur (par exemple du palladium sur charbon de bois) ou de sodium et d'ammoniac liquide; un groupe acyle tel que N-benzyloxy- carbonyle peut être éliminé par hydrolyse au moyen, par exemple, d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique ou par réduction, par exemple par hydrogénation catalytique. Le groupe phtaloyle peut être éliminé par hydrazinolyse (par exemple par traitement par l'hydrate d'hydrazine) ou par traitement par une amine primaire (par exemple la méthylamine). -17- Quand on désire isoler un composé selon l'invention sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable, par exemple sous la forme d'un sel d'addition d'acide, cela peut être effectué en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié (par exemple l'acide succinique ou chlorhydrique) de préférence par une quantité équivalente dans un solvant approprié (par exemple de l'êthanol aqueux). Les matières de départ ou les composés intermé- diaires pour la préparation des composés selon l'invention peuvent être préparés par des méthodes classiques ana- logues à celles décrites dans le demande de brevet bri- tannique publiée No 2 035 310. En plus de leur utilisation comme dernière étape principale dans la séquence de préparation, les méthodes générales indiquées ci-dessus pour la préparation des com- posés selon l'invention peuvent aussi être utilisées pour l'introduction des groupes désirés à un stade intermé- diaire dans la préparation du composé désiré Ainsi, par exemple, le groupe désiré à la position 5 peut être introduit avant ou après la cyclisation pour former le noyau d'indole On comprendra donc que dans de tels procédés à étapes multiples, la séquence de réactions doit être choisie de manière que les conditions de réaction n'affectent pas les groupes présents dans la molécule qui sont désirés dans la produit final. L'invention est encore illustrée par les exemples suivants Toutes les températures sont en 'C "Hyf lo" est un adjuvant de filtration On a effectué la chromatographie en utilisant du gel de silice (Merck, Kieselgel 60, Art. 7734) et la chromatographie en couche mince sur de la silice (MacherlyNagel, Polygram), à moins de spécification contraire Les abréviations suivantes définissent l'éluant utilisé pour la chromatographie et la chromatographie sur couche mince. -18- (A) Chlorure de méthylène-éthanol-0,88 ammoniaque 100:8:1 (B) Chlorure de méthylène-éthanol-0,88 ammoniaque 40:8:% (C) Cyclohexaneacétate d'éthyle 1:4 (D) Acétate d'éthyle-toluène 1:1 (E) Acétate d'éthyle-toluène 3:7 (F) Chlorure de méthylène-éthanol-0,88 ammoniaque 30:8:1 (G) Chlorure de méthylène-éthanol-0,88 ammoniaque 150:8:1 (H) Chlorure de méthylène-éthanol-0,88 ammoniaque 25:8:1 (I) Chloroformeméthanol 97:3 (J) Chlorure de méthylène-éthanol-0,88 ammoniaque 20:8:1 (K) Ether-isopropanol-eau-0,88 ammoniaque 20:20:8:1 (L) Acétate d'éthyleisopropanol-eau-0,88 ammoniaque :15:8:2 (M) Chlorure de méthylène-méthanol 95:5 (N) Chlorure de méthylène-éthanol0,88 ammoniaque 50:8:1 ( 0) Chlorure de méthylène-éthanol-0,88 ammoniaque 10:8:1 (P) Chloroforme-méthanol 95:5 (Q) Chlorure de méthylène-éthanol-0, 88 ammoniaque 200:8:1 On a vérifié d'une façon courante la pureté des produits intermédiaires par chromatographie sur couche mince en utilisantl'ultraviolet pour la détection et des réactifs à pulvériser tels que DNP et le permanganate de potassium De plus, les produits intermédiaires indoliques ont été détectés par pulvérisation de sulfate cérique aqueux et les tryptamines par pulvérisation d'une solution d'acide iodoplatinique ou de sulfate cérique. Exemple l 3-( 2-aminoéthyl)-N-méthyl-l H-indole-5-méthanesulfonamide, maléate (a) 4-amino-N-méthylbenzèneméthanesulfonamide, chlorhy- drate Une suspension de N-méthyl-4-nitrobenzèneméthane- sulfonamide ( 30 g) dans de l'éthanol ( 150 ml), de l'eau ( 300 ml) et de l'acide chlorhydrique ( 2 N, 65 ml) a été hydrogénée sur 10 % d'oxyde de palladium sur du charbon de -19- bois ( 7,5 g, pâte de 50 % avec de l'eau) jusqu'à cessation de la fixation d'hydrogène ( 9,75 litres) Le catalyseur a été éliminé par filtration à l'aide de "Hyflo" et le tampon filtrant a été lavé à l'eau ( 30 ml) Le filtrat a été évaporé sous pression réduite pour donner le composé du titre sous la forme d'une poudre jaune pâle ( 28,2 g) point de fusion 143-144 C. (b) 4-hydrazino-N-méthylbenzènesulfonamide, chlorhydrate Une solution de nitrite de sodium ( 13,72 g) dans de l'eau ( 160 ml) a été ajoutée lentement à un mélange agité refroidi de 4-amino-N-méthylbenzène méthanesulfonamride ( 39,3 g), d'eau ( 240 ml) et d'acide chlorhydrique concentré ( 400 ml) de façon que la température ne dépasse pas O C. Apres agitation pendant 15 minutes, on a ajouté lentement ce mélange à une solution froide de dihydrate de chlorure stanneux ( 221,1 g) dans de l'acide chlorhydrique concentré ( 400 ml) en maintenant de nouveau la température au-dessous de O C Une fois l'addition terminée, on a laissé le mélange se réchauffer à la température ambiante ( 1 heure). La matière solide a été recueillie par filtration, bien lavée à l'oxyde d'éthyle ( 4 x 250 ml) et séchée à 45 C pour donner le composé du titre sous la forme d'une poudre blanche ( 31,6 g) Une détermination par titrage au periodate a montré que ce produit avait une pureté de 91,3 %. Chromatographie sur couche mince: (A) Rf 0,4. (c) 3-( 2-aminoéthyl)-N-méthyl-l H-indole-5-méthanesulfo- namide, maléate Une solution de chlorhydrate de 4-hydrazino-N-méthyl- benzèneméthanesulfonamide ( 10 g) et de 4-chlorobutanol diméthyl acétal ( 6,5 g) dans un mélange éthanol/eau ( 5:1, 500 ml) a été chauffée au reflux pendant 2 heures La solution a été ensuite refroidie et évaporée à sec sous pression réduite Le résine brun-orangé a été purifié par chromatographiesur colonne (B) pour donner la tryptamine sous la forme d'une huile ( 3,9 g) Une solution de cette -20- matière ( 3,9 g) dans de l'éthanoi ( 50 ml) et du méthanol ( 10 ml) a été traitée par une solution d'acide maléique ( 1,7 g) dans de l'éthanol ( 10 ml) et la solution résul- tante a été concentrée à l'état d'une huile épaisse qui s'est solidifiée au refroidissement pour donner le com- posé du titre, point de fusion 140-1 C. Analyse Trouvé: C, 50,1; H, 5,3; N, 10,6 C 12 H 17 N 302 S C 4 H 404 exige: C, 50,1; H, 5,5; N, 11,0 %. Chromatographie sur couche mince: (F) Rf 0,26. Exemple 2 - 3-( 2-aminoéthyl)-N-méthyl-1 H-indole-5-méthanesulfonamide, maléate (a) 3-/2-( 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2 H-isoindol-2-yl)éthy 17- N-méthyl-l H-indole-5-méthanesulfonamide Une suspension du produit de l'exemple l(b) ( 7 g) et de 2-( 4,4-diéthoxybutyl)-t H-isoindole-l,3 ( 2 H)-dione ( 8,15 g) dans de l'acide acétique dilué ( 25 %, 450 ml) a été agitée à la température ambiante pendant 0,5 heure et ensuite chauffée au reflux pendant 1 heure La suspension résul- tante a été partagée entre de l'eau ( 1 litre) et de l'acé- tate d'éthyle ( 200 ml) La couche aqueuse a été traitée par extraction au moyen d'acétate d'éthyle supplémentaire ( 3 x 250 ml) Les extraits organiques ont été combinés, lavés avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (au p H 7) et séchés (Mg 504) L'évaporation du solvant a donné le composé du titre sous la forme d'une mousse d'un jaune orangé ( 4,5 g) qui a été utilisée dans l'étape sui- vante sans autre purification. Chromatographie sur couche mince: (C) Rf 0,63, impuretés à Rf 0,45 et 0,07. (b) /2-/5-F/ /(méthylamino)sulfony_ 7 méthyl 7-l H-indol-3- ylvéthy_ 1 carbamate de phénylméthyle - * Une solution chaude du produit de l'étape (a) ( 4,5 g) dans de l'éthanol ( 70 ml) a été traitée par de l'hydrate d'hydrazine ( 2,8 ml) et chauffée au reflux Pendant 2 heures. -21- Le solvant a été évaporé, la matière solide résiduelle a été mise en suspension dans du carbonate de sodium ( 2 N, ml) et du tétrahydrofuranne ( 20 ml) et traitée au moyen de chloroformiate de benzyle ( 3,15 ml) Apres 2 heures, la couche aqueuse a été traitée par extraction à l'acétate d'éthyle ( 4 x 50 ml), l'extrait a été séché (Mg SO 4) et le solvant évaporé La chromatographie (D) a donné le com- posé du titre sous la forme d'une mousse jaune ( 2,5 g) qui a été utilisée dans l'étape suivante sans purificqtion supplémentaire. Chromatographie sur couche mince: (E) Rf 0,35. (c) 3-( 2-aminoéthyl) -N-méthyl-l H-indole-5-méthane- sulfonamide, maléate Une solution du produit de l'étape (b) ( 0,85 g) dans du méthanol ( 10 ml) a été hydrogénée sur de l'oxyde de pal- ladium préréduit sur carbone ( 10 %, 300 mg) à la tempéra- ture ambiante et à la pression atmosphérique pendant 6 heures (fixation d'hydrogène 30 ml) Le catalyseur a été séparé par filtration (Hyflo) et lavé au méthanol ( 100 ml). Le filtrat a été concentré et la matière solide blanche résiduelle ( 0,56 g) a été purifiée par chromatographie sur colonne (F) pour donner la tryptamine sous la forme d'une poudre blanche ( 0,26 g) Une partie de ce produit ( 0,13 g) dans de l'éthanol absolu ( 5 ml) a été traitée par de l'acide maléique ( 0,052 g) et on a évaporé le solvant L'huile résiduelle a été cristallisée à partir de tétrahydro- furanne ( 5 ml) avec quelques gouttes d'éthanol pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide blanchâtre, point de fusion 150-4 C ( 0,11 g). Analyse Trouvé: C, 50,2 ; B, 5,6; N, 10,7 12 H 17 N 302 S C 4 H 404 exige: C, 50,1; H, 5,5; N, 10,9 %. Chromatographie sur couche mince: (F) Rf 0,26. Exemple 3 3-( 2-aminoéthyl-N-méthyl-l H-indole-5-méthanesulfonamide (a) 4-/_ 2-( 3-cyanopropylidène)hydrazino/-N-méthylbenzène- méthanesulfonamide -22- Une solution du produit de l'exemple l(b)-( 2 g) et de 3-cyanopropanal diméthylacétal ( 1,4 g) dans de l'eau ( 25 ml) a été traitée par de l'acide chlorhydrique dilué ( 2 N, 5 gouttes) et agitée pendant 24 heures à la tempé rature ambiante La matière solide blanche résultante a été séparée par filtration, lavée à l'eau ( 20 ml), à l'éther ( 100 ml) et séchée sous vide à 40 C pour donner le composé du titre ( 2,1 g), point de fusion 124-125 C. (b) 3-(cyanométhyl)-N-méthyl-l H-indole-5-méthanesulfonamide Une suspension du produit de l'étape (a) ( 0,7 g) dans de l'ester polyphosphate ( 7 g) et du chloroforme ( 14 ml) a été chauffée au reflux pendant 5 minutes et ensuite versée sur de la glace La suspension résultante a été agitée avec la glace pendant 20 minutes, puis traitée par extraction au chloroforme ( 4 x 20 ml) et l'extrait a été séché Le solvant a été ensuite éliminé et le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (G) Le composé du titre a été obtenu sous la forme d'une matière semi-solide rou- geâtre ( 0,38 g) qui était impure et a été utilisée direc- tement dans l'étape suivante. Chromatographie sur couche mince: (G) Rf 0,4 avec des impuretés à Rf 0,44 et 0,46. (c) 3-( 2-aminoéthyl)-N-méthyl-IH-indole-5-méthane- sulfonamide Une solution du produit de l'étape (b) ( 0,15 g) dans de l'ammoniac méthanolique a 6 té hydrogénée sur du rhodium pré-réduit sur alumine ( 5 %, 0,15 g) pendant 18 heures à la température ambiante et sous la pression atmosphérique La chromatographie sur couche mince (F) a indiqué que la solution contenait un constituant majeur Rf 0,26 identique à celui du 3-( 2-aminoéthyl)-N-méthyl-l H-indole-5-méthane- sulfonamide préparé par la méthode de l'exemple 1. Exemple 4 3-( 2-aminoéthyl)-N-méthyl-1 H-indole-5-méthanesulfonamide A une solution du produit de l'exemple 3 (b) ( 0,15 g) -23- dans du têtrahydrofuranne anhydre ( 20 ml), on a ajouté de l'hydrure de lithium et d'aluminium ( 0,15 g) et la sus- pension résultante a été chauffée au reflux (sous une atmosphère d'azote) pendant 1 heure L'hydrure de lithium et d'aluminium en excès a été détruit par addition d'acé- tate d'éthyle ( 5 ml), cela étant suivi de l'addition d'une solution aqueuse de carbonate de potassium ( 10 ml; saturée) La couche aqueuse a été traitée par extraction par l'éthanol ( 10 ml) Le solvant a été évaporé sous pression réduite et l'huile résiduelle a été purifiée par chromatographie sur colonne (H) pour donner le composé du titre légèrement impur sous la forme d'une huile ( 21 mg); la RMN et la chromatographie sur couche mince (F) Rf 0,26 ont indiqué que ce produit était identique à un échantillon préparé par la méthode de l'exemple 1. Exemple 5 3-( 2-aminoéthyl)-N-méthyl-l H-indole-5-méthanesulfonamide (a) N-méthyl-4-/2-( 4-nitrobutylidène)hydrazino 7 benzène- méthanesulfonamide A une solution du produit de l'exemple l(b) ( 1 g) dans de l'eau ( 20 ml), on a ajouté du 4-nitrobutanal ( 0,5 g) et une huile s'est séparée en quelques minutes La suspension résultante a été traitée par extraction au dichlorométhane ( 4 x 20 ml), les extraits ont été séchés (Mg SO 4) et le solvant a été évaporé sous vide pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile-épaisse ( 1,0 g). Analyse Trouvé: C, 45,3; H, 5,6; N, 17,3 C 12 H 18 N 404 S O 2 H 2 exige: C, 45,6; H, 5,2; N, 177 %. Chromatographie sur couche mince: acétate d'isopropyle/ cyclohexane ( 3:1) RF 0,26. (b) N-méthyl-3-( 2-nitroêthyl)-l H-inridole-5-méthane- sulfonamide Une solution du produit de l'étape (a) ( 2 g) dans du chloroforme ( 40 ml) et de l'ester polyphosphate ( 20 g) a été chauffée au reflux pendant 3 minutes et ensuite versée -24- sur de la glace ( 50 g) et du bicarbonate de sodium ( 8 %, ml) Le mélange a été agité à la température ambiante et traité par extraction au chloroforme ( 4 x 50 ml) Les extraits organiques ont été séchés (Mg SO 4) et concentres. Le résidu a été purifié par chromatographie à vaporisation instantanée (Merck 9385) (I) pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile ( 0,72 g) qui a été utilisée dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. Chromatographie sur couche mince (Q) Rf 0,26 RMN 5,2 T (triplet CH 2 NO 2). (c) 3-( 2-aminoéthyl)-N-méthyl-l H-indole-5-méthane- sulfonamide Une solution du produit de l'étape (b) ( 0,13 g) dans de l'acétate d'éthyle ( 5 ml) a été hydrogénée sur 10 % d'oxyde de palladium pré-réduit sur charbon de bois ( 0,2 g, pâte à 50 % avec de l'eau) pendant 2 heures, après quoi la fixation d'hydrogène a cessé Le catalyseur a été éliminé par filtration (Hyflo) et on a concentré le filtrat Le résidu a été purifié par chromatographie à vaporisation instantanée (Kiselgel 9385) pour donner le composé du titre ( 8 mg) sous la forme d'une huile; la chromatographie sur couche mince (F) Rf 0,26 a indiqué que ce produit était identique à celui de l'exemple 1. Exemple 6 3-( 2-aminoéthyl)-N-méthyl-l H-indole-5-méthanesulfonamide (a) 4-/2-( 4-chlorobutylidène)hydrazino 7-N-méthylbenzène- méthanesulfonamide Un mélange du produit de l'exemple l(b) ( 0,54 g), de 4-chlorobutanal diméthyl acétal ( 0,30 g), d'eau ( 4 ml) et d'acide chlorhydrique ( 2 N, 2 gouttes) a été agité à la température ambiante pendant 1,5 heure On a filtré le mélange, et la matière solide a été lavée à l'eau ( 20 ml), séchée à l'air ( 1 heure) et séchée toute une nuit sous vide sur de l'anhydride phosphorique pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide de couleur crème ( 0,44 g), point de fusion 77-790 C (déc). -25- (b) 3-( 2-chloroéthyl)-N-méthyl-l H-indole-5-méthane- sulfonamide Une solution du produit de l'étape (a) ( 0,29 g) dans du chloroforme ( 3 ml) a été ajoutée à une solution d'un ester polyphosphate ( 2,92 g) dans du chloroforme ( 2 ml) et la solution jaune a été chauffée au reflux pendant 5 minutes La solution brune résultante a été ensuite versée immédiatement sur de la glace (environ 20 g), diluée avec précaution au moyen d'une solution de bicarbonate de sodium ( 8 %; environ 50 ml) jusqu'à ce qu'elle soit basique et agitée à la température ambiante pendant 15 minutes Le mélange a été ensuite traité par extraction au chloroforme ( 3 x 20 ml) et l'extrait organique combiné a été lavé à la saumure ( 20 ml), séché (Mg SO 4) et évaporé sous vide pour donner le composé du titre brut sous la forme d'une huile brun-jaune ( 0, 60 g) qui a été utilisée dans l'étape suivante sans autre purification. Chromatographie sur couche mince (I) constituants majeurs Rf 0,25, 0,32, produits mineurs Rf 0,0, 0,05, 0,43 et 0,57. (c) 3-( 2-aminoéthyl)-N-méthyl-l H-indole-5-méthane- sulfonamide Une solution du produit de l'étape (b) ( 0,60 g) dans du méthanol ( 4 ml) a été diluée avec de l'hydroxyde d'am- monium ( 30 ml) et la suspension a été agitée dans un auto- clave à 90 C pendant 110 minutes On a filtré le mélange et le filtrat a été évaporé sous vide pour donner une gomme jaune, qui a été soumise à une distillation azéotrppique avec de l'éthanol absolu ( 2 x 30 ml) pour donner une matière solide poisseuse ( 0,46 g) Cette matière a été purifiée par chromatographie (J) pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide jaune pâle ( 0,036 g); la chromatographie sur couche mince (J) Rf 0,23 et la RMN ont indiqué que ce produit était identique au produit de l'exemple 1. -26- Exemple 7 3-( 2-aminoéthyl)-N-méthyl-l H-indole-5-méthanesulfonamide, chlorhydrate Dans une solution de la base libre tryptamine ( 0,267 g) préparée par la méthode de l'exemple 1 dans de l'éthanol ( 3 ml), on a ajouté une solution éthanolique 3,1 N d'acide chlorhydrique jusqu'à ce que la solution soit juste acide La solution jaune a été chauffée à l'ébul- lition et au refroidissement le composé du titre s'est séparé sous la forme de micro-aiguilles de couleur crème pâle ( 0,26 g), point de fusion 229-231 C. Analyse Trouvé: C, 47,7; H, 6,1; N, 13,4 C 12 H 17 N 302 S H Cl exige: C, 47,4; H, 6,0; N, 13,8 % 12 17 3025 HC Chromatographie sur couche mince (J) Rf 0,3. Exemple 8 3-( 2-aminoéthyl)-N-méthyl-l H-indole-5-méthanesulfonamide, hémisuccinate A une solution chaude de la base libre tryptamine ( 0,267 g) préparée par la méthode de l'exemple 1 dans de l'éthanol ( 3 ml), on a ajouté une solution chaude d'acide succinique ( 0,059 g) dans de l'éthanol ( 3 ml) Au refroidissement, le composé du titre s'est séparé sous la forme d'une poudre blanchâtre ( 0,29 g), point de fusion 179-181 C. Analyse Trouvé: C, 51,5 ; H, 6,2; N, 12,6 C 12 H 17 N 302 S O 5 C 4 H 604 exige: C, 51,5; H, 6,2; N, 12,9 %. Chromatographie sur couche mince (J) Rf 0,30. Exemple 9 3-( 2-aminoéthyl)-N-(phénylméthyl)-l H-indole-5-méthane- sulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfu- rique et l'eau ( 1:1:1:1,2). (a) 4-nitro-N-(phénylméthyl)benzèneméthanesulfonamide On a ajouté de la benzylamine ( 0,8 ml) en une seule portion à une solution de chlorure de 4-nitrobenzène- méthanesulfonyle ( 0,6 g) dans du dichlorométhane ( 50 ml) -27- agité à la température ambiante Une matière solide blanche a précipité immédiatement, On a continué l'agi- tation pendant 1 heufe, on a évaporé le solvant et la matière solide résiduelle a été lavée à l'eau ( 100 ml), à l'éther ( 200 ml) et séchée La composé du titre a été obtenu sous la forme d'une matière solide blanche ( 0,64 g), point de fusion 180-10 C Un échantillon ( 0,2 g) a été recristallisé à partir d'éthanol chaud ( 5 ml) pour donner une matière analytiquement pure sous la forme d'une matière solide blanchâtre ( 0,15 g), point de fusion 182-3 Co (b) 4-amino-N-(phénylméthyl) benzèneméthanesulfonamide Une suspension du produit de l'étape (a) ( 5 g) dans du méthanol ( 150 ml) a été hydrogénée sur 10 % d'oxyde de palladium pré-réduit sur charbon de bois ( 1 g) à la tempé- rature et la pression ambiantes La fixation d'hydrogène était complète en 20 minutes après absorption de 1,1 litre. Le catalyseur a été séparé par filtration (Hyflo}, lavé avec de l'éthanol supplémentaire ( 500 ml) et on a évaporé le solvant Le produit a été obtenu sous la forme d'une matière solide blanchâtre ( 3,75 g), point de fusion 116-70 C. Un petit échantillon ( 0,15 g) a été cristallisé à partir de méthanol chaud ( 3 ml) et de quelques gouttes d'éther pour donner le composé du titre ( 0,10 g), point de fusion 117-118 WC. (c) 4-hydrazino-N-(phénylméthyl)benzèneméthanesulfonamide, chiorhydrate Une suspension épaisse du produit de l'étape (b) ( 3,68 g) dans de l'acide chlorhydrique concentré ( 50 ml) a été agitée à -5 C tandis qu'une solution de nitrite de sodium ( 0,9 g) dans de l'eau ( 10 ml) était ajoutée goutte à goutte de façon que la température ne dépasse pas O C On a continué l'agitation pendant 30 minutes On a filtré la suspension résultante pour éliminer la matière de départ et on a ajouté le filtrat en quelques portions à une solution de dihydrate de chlorure stanneux ( 13,5 g) dans de l'acide -28- chlorhydrique ( 15 ml) à -20 C et le mélange a été ré- chauffé à la température ambiante La matière solide qui s'est séparée a été isolée par filtration et recristallisée à partir de méthanol chaud ( 100 ml) pour donner le composé du titre sous la forme de plaques blanches ( 0,39 g), point de fusion 192-193 C Les liqueurs-mères ont donné une seconde récolte ( 0,52 g). (d) 3 ( 2-aminoéthyl)-N-ph nylméthyl) -1 H-indole-5-méthane- sulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sul- furique et l'eau ( 1:1:1:1,2 Une solution du produit de l'étape (c) ( 0, 47 g) et de 4-chlorobutanal diméthylacétal ( 0,24 g) dans de l'éthanol ( 50 ml) et de l'eau ( 10 ml) a été chauffée au reflux pendant 4 heures On a évaporé le solvant et l'huile résiduelle a été purifiée par chromatographie sur colonne (F), ce qui a donné la tryptamine légèrement impure sous la forme d'une huile ( 0,34 g) Une seconde chromatographie (K) a donné la base libre pure sous la forme d'une huile ( 0,1 g) qui a été reprise dans de l'éthanol chaud ( 8 ml) et de l'eau ( 1 ml) et traitée par une solution de créatinine et d'acide sul- furique ( 1:1, 2 N, 0,15 ml) Le sel qui a cristallisé au refroidissement a été séparé par filtration, séché sous vide à 60 C ( 16 heures) et le composé du titre a été obtenu sous la forme d'une poudre blanchâtre ( 0, 125 g), point de fusion 230-231 C. Analyse Trouvé: C 45,9 ;H 5,7 ; N 14,6 C 18 H 21 N 302 S C 4 H 7 N 3 O H 2 SO 4 1,2 H 20 exige C 45,7;H 5,3;N 14,2 % Chromatographie sur couche mince (K) Rf 0,41. Exemple 10 3-( 2-aminoéthyl) -N-phényl-l H-indole-5-méthanesulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau ( 1:1:1:1) (a) 4-amino-N-phénylbenzèneméthanesulfonamide Une solution de 4-nitro-N-phénylbenzèneméthane- sulfonamide ( 11,0 g) dans de l'acétate d'éthyle ( 400 ml) a été hydrogénée à la température et à la pression ambiantes -29- sur 10 % d'oxyde de palladium pré-réduit sur charbon de bois ( 1,0 g, pâte à 50 % avec de l'eau) pendant 4 heures jusqu'à cessation de la fixation d'hydrogène ( 2,7 litres). On a ajouté du méthanol ( 400 ml), le catalyseur a été éliminé par filtration et le filtrat a été évaporé sous vide pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide blanche ( 8,98 g), point de fusion 180-182 C. (b) 4-hydrazino-N-phénylbenzèneméthanesulfonamide, chlorhydrate Par un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 9 (c), le produit de l'étape (a) ( 7,4 g) a été diazoté et ensuite réduit au moyen de chlorure stanneux pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide fauve ( 2,0 g), point de fusion 168-170 C (à partir d'éthanol). (c) 3-( 2-aminoéthyl)-N-phényl-l H-indole-5-mêthane- sulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau { 1:l:l:l) Par un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 9 (d), le produit de l'étape (b) ( 0,5 g) a été condensé avec du 4chlorobutanal diméthyl acétal ( 0,25 g) pour donner la tryptamine sous la forme d'une huile. L'huile a été dissoute dans un mélange chaud d'éthanol ( 40 ml) et d'eau ( 5 ml) et on a ajouté une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique ( 1:1, 2 M; 0,9 ml) La filtration du mélange refroidi a donné le composé du titre sous la forme d'une matière solide fauve pâle ( 0,3 g) , point de fusion 198-200 C. Analyse Trouvé: C,45,6 ; H,5,4 ; N,14,8 C 17 H 19 N 302 S C 4 H 7 N 30 H 2 SO 4 H 20 exige: C,45,2; H,5,4; N,15,0 % Chromatographie sur couche mince (L) Rf 0,4. Exemple 11 3-( 2-aminoéthyl)-N-cyclohexyl-IH-indole-5-méthanesulfo- namide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau ( 1:1:1:1) -30- (a) N-cyclohexyl-4-nitrobenzèneméthanesulfonamide Par un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 9 (a), du chlorure de 4-nitrobenzèneméthane- sulfonyle ( 0,3 g) a été traité par la cyclohexylamine ( 0,36 ml) pour donner le composé du titre ( 0,25 g), point de fusion 170-171 C (à partir d'éthanol). (b) 4-amino-N-cyclohexylbenzèneméthanesulfonamide Par un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 9 (b), le produit de l'étape (a) ( 6,4 g) a été hydrogéné pour donner le composé du titre ( 5,0 g), point de fusion 141-143 C (à partir d'isopropanol). (c) N-cyclohexyl-4-hydrazinobenzèneméthanesulfonamide, chlorhydrate Par un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 9 (c), le produit de l'étape (b) ( 1,0 g) a été diazoté et ensuite réduit au moyen de chlorure stanneux pour donner le composé-du titre sous la forme d'une matière solide blanche ( 0,25 g), point de fusion 158-160 C, pur à 90 % Chromatographie sur couche mince (N) Rf 0,16. (d) 3-( 2-amino 6thyl)-N-cyclohexyl-l H-indole-5-méthanesulfo- namide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau ( 1:1:1:1) Par un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 9 (d), leproduit de l'étape (c) ( 0,19 g) a été condensé avec du 4-chlorobutanal diméthyl acétal ( 0,09 g) et soumis à une chromatographie à vaporisation instantanée (Kieselgel 9385) (B) pour donner la tryptamine sous la forme d'un verre incolore ( 0,1 g) qui a été dissous dans un mélange chaud d'éthanol ( 9 ml) et d'eau (l ml) et traité par une solution de créatinine et d'acide sulfurique ( 2 M, 1:1, 0,15 ml) Par refroidissement et grattage, le composé du titre s'est déposé sous la forme d'une matière solide cristalline de couleur crème pale ( 0,1 g), point de fusion 218221 C (déc) après séchage sous vide sur P 205 pendant 10 heures à 60 C. -31- Analyse Trouvé: C,44,7 ; H,6,1 ; N,14,7 C 17 H 25 N 302 S C 4 H 7 N 3 O H 2 SO H 20 exige: C,44,7; H,6,4; N,14,9 % Exemple 12 3-( 2-aminoéthyl)-N,N-diméthyl-l H-indole-5-méthane- sulfonamide, maleate (a) 4-amino-N,N-diméthlylbenzêneméthanesulfonamide Une suspension de NN-diméthyl-4-nitrobenzèneméthane- sulfonamide ( 4,2 g) dans du méthanol ( 300 ml) a été hydro- génée sur 10 % d'oxyde de palladium pré-réduit sur charbon de bois ( 1 g) à la température et la pression atmosphé- riques La fixation d'hydrogène était complète en 1 heure. Le catalyseur a été séparé par filtration (Hyflo), lavé à l'acétate d'éthyle ( 400 ml), le solvant a été évaporé et le composé du titre a été obtenu sous la forme d'une matière solide de couleur crème ( 3,3 g), point de fusion 151-2 C. (b) 4-hydrazino-N,N-diméthylbenzèneméthanesulfonamide, chlorhydrate A une suspension agitée du produit de l'étape (a) ( 3,2 g) dans de l'acide chlorhydrique concentré ( 35 ml) et de l'eau ( 17 ml) à -5 C (bain de glace et de sel), on a ajouté une solution de nitrite de sodium ( 1,1 g) dans de l'eau ( 3 ml) à une vitesse telle que la température ne dépasse pas O C Après agitation pendant 10 minutes, la solution jaune a été ajoutée à une solution de dihydrate de chlorure stanneux ( 17 g) dans de l'acide chlorhydrique concentré ( 40 ml) à -10 C à une vitesse telle que la tempé- rature ne dépasse pas O C On a continué l'agitation pendant 1 heure à la température ambiante, la matière solide a été recueillie par filtration, lavée à l'éther ( 500 ml) et séchée sous vide à la température ambiante Le produit brut ( 2,95 g) a été cristallisé à partir d'éthanol chaud ( 40 ml) et de méthanol ( 20 ml) pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide blanche ( 1,6 g), point de fusion 155-6 C. -32- (c) 3-( 2-aminoéthyl)-N,N-diméthyl-l H-indole-5-méthane- sulfonamide, maléate Une solution du produit de l'étape (b) ( 1 g) et de 4-chlorobutanal diméthyl acétal ( 0,7 g) dans un mélange éthanol:eau ( 5:1, 50 ml) a été chauffée au reflux pendant 1 heure et 40 minutes La solution refroidie a été évaporée à sec sous pression réduite Le résidu brun-rouge a été purifié par chromatographie sur colonne (B) pour donner la tryptamine sous la forme d'une huile ( 0,13 g) Une solution de ce produit dans de l'éthanol ( 5 ml) a été traitée par l'acide maléique ( 0,054 g) et ensuite con- centrée pour donner une mousse qui a été triturée avec de l'éther et séchée sous vide à 80 C pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide hygroscopique ( 0,06 g). Analyse Trouvé: C, 51,6; H, 6,0; N, 10,1 C 13 H 19 N 302 S C 4 H 404 exige: C, 51,4; H, 5,8; N, 10,6 % Chromatographie sur couche mince (F) Rf 0,34. Dans une autre expérience, une solution chaude de la tryptamine ( 0,07 g) dans un mélange éthanol:eau ( 8:1, 6 ml) a été traitée par une solution de créatinine et d'acide sulfurique ( 1:1, 0,125 ml, 2 N) ajoutée en une seule portion et, au refroidissement, le composé du titre a cristallisé sous la forme du produit d'addition avec le sulfate de créatinine ( 85 mg) , point de fusion 197-198 C, séché à 60 C. Analyse Trouvé: C, 40,3 ; H, 5,7; N, 16,1 C 13 H 19 N 3 o 2 S C 4 HN 3 00 H 2 SO 4 H 2 o exige: C, 40,0; H, 5,9; N, 16,5 %. Exemple 13 3-2 (aminoéthyl)-N-( 2-phényléthyl)-l H-indole-5-méthane- sulfonamide, quart-hydrate du chlorhydrate (a) 4-nitro-N-( 2-phényléthyl) benzèneméthanesulfonamide Par un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 9 (a), du chlorure de 4-nitrobenzèneméthanesulfo- nyle ( 6,0 g) a été condensé avec de la 2-phényléthylamine -33- ( 8 ml) pour donner le composé du titre sous la forme d'un matière solide d'un brun clair ( 7,5 g J, point de fusion 101-103 C. (b) 4-amino-N-( 2-phénylêthyl)benzèneméthanesulfonamide Par un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 9 (b), le produit de l'étape (a) ( 7,0 g) a été hydrogéné dans de l'éthanol pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide blanche ( 6,0 g), point de fusion 123-125 C (à partir d'éthanol). (c) 4-hydrazino-N-( 2-phényléthyl)benzèneméthanesulfonamide, chlorhydrate Par un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 9 (c), le produit de l'étape (b) ( 4 g) a été diazoté et réduit pour donner le composé du titre ( 3,0 g), point de fusion 160-163 C (à partir d'éthanol) - (d) 3-( 2-aminoéthyl)-N-( 2-phényléthyl)-l H-indole-5-méthane- sulfonamide, chlorhydrate, quart-hydrate Par un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 9 (d), le produit de l'étape (c) ( 2,0 g) a été condensé avec du 4-chlorobutanal diméthyl acétal ( 1,0 g) et soumis à une chromatographie à vaporisation instantanée (Kieselgel 9385) pour donner la tryptamine sous la forme d'une huile jaune L'huile a été dissoute dans du méthanol ( 10 ml), acidifiée à l'acide chlorhydrique éthanolique (environ 2 ml) et diluée avec de l'éther ( 200 ml) On a séparé par décantation l'éther de la gomme résultante et on l'a remplacé par une quantité supplémentaire d'éther anhydre ( 200 ml) Un grattage a causé une cristallisation de la gomme, et la matière solide résultante a été séparée par filtration et séchée sous vide pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide de couleur crème ( 0,65 g), point de fusion 115-119 C. Analyse Trouvé; C,57,25 ; H,6,2; N,10,3 C 19 H 23 N 302 S H Cl 0,25 H 20 exige: C 157,3; H,6,2; N,10,5 %. Chromatographie sur couche mince (J) Rf 0,4. -34- Exemple 14 3-( 2-aminoéthyl)-N-( 2-propényl)-l IH-indole-5-méthane- sulfonamide, chlorhydrate (a) 4-nitro-N-( 2-propényl) benzèneméthanesulfonamide Du chlorure de 4-nitrophénylméthanesulfonyle '( 5,0 g) a été ajouté goutte à goutte dans du dichlorométhane anhydre ( 50 ml) à une solution agitée d'allylamine ( 3,3 ml) dans du dichlorométhane anhydre ( 50 ml) à la température ambiante sous azote en 15 minutes On a continué l'agi- tation pendant 45 minutes Le mélange a été lavé à l'eau ( 3 x 50 ml), séché (Mg SO 4) et le solvant a été évaporé pour donner une matière solide jaune très pâle ( 5,22 g). Un échantillon ( 0,26 g) a été recristallisé à partir d'éthanol pour donner le composé du titre sous la forme d'aiguilles jaunes très pâles ( 0,182 g), point de fusion 118-120,5 C. (b) 4-amino-N-( 2-propényl)benzèneméthanesulfonamide, chlorhydrate Du borohydrure de sodium ( 0,37 g) dans de l'éthanol ( 120 ml) a été ajouté goutte à goutte en 30 minutes à une solution agitée du'produit de l'étape (a) ( 5,0 g) et de dihydrate de chlorure stanneux ( 22 g) dans de l'éthanol ( 400 ml) à 65 C sous azote Après agitation à 65 C pendant encore 30 minutes, le mélange a été refroidi dans un bain de glace et on a ajouté de l'eau glacée ( 400 ml) et ensuite de l'hydroxyde de sodium 5 N ( 40 ml) de façon à arriver au p H 8, ce qui a donné une émulsion laiteuse L'éthanol a été évaporé sous pression réduite, on a ajouté une quantité supplémentaire d'hydroxyde de sodium 5 N ( 110 ml) et le mélange a été traité par extraction à l'acétate d'éthyle ( 3 x 250 ml) Les couches organiques ont été lavées à la saumure, séchées (Mg SO 4) et évaporées pour donner une matière solide jaune ( 4,96 g) Un échantillon ( 0,3 g) a été dissous dans de l'éthanol ( 1,5 ml) et on a ajouté de l'acide chlorhydrique éthanolique (environ 3 M, 0,6 ml) pour -35- obtenir un précipité jaune pâle qui a été séparé par fil- tration et séché sous vide à 45 C, pour donner le composé du titre sous la forme de cristaux jaune pâle ( 0,239 g), point de fusion 153,5-155 C. (c) 4-hydrazino-N-( 2-propényl)benzèneméthanesulfonamide, chlorhydrate Une solution de nitrite de sodium ( 1,06 g) dans de l'eau ( 2,5 ml) a été ajoutée goutte à goutte à une sus- pension agitée du produit de l'étape (b)( 3,5 g) dans de l'acide chlorhydrique 5 N ( 28 ml) entre -8 C et -3 C sous azote et on a continué l'agitation à environ -3 C pendant minutes On a filtré le mélange et le filtrat jaune clair a été ajouté goutte à goutte, par un entonnoir à robinet chemisé glacé à une solution agitée de dihydrate de chlorure stanneux ( 17,5 g) dans de l'acide chlorhydrique concentré ( 17, 5 ml) entre -2 C et + 10 C en 35 minutes Apres réchauffement à 10 C en 15 minutes, on a filtré le mélange et le résidu a été lavé à l'acide chlorhydrique concentré ( 4 x 5 ml) et à l'éther anhydre ( 4 x 30 ml) et séché pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide jaune très pâle ( 2,44 g), point de fusion 163-166 C, contenant 5 % de matière inorganique. (d) 3-( 2-aminoéthyl)-N-( 2-propényl)-l H-indole-5-méthane- sulfonamide, chlorhydrate Le produit de l'étape (c) ( 1,5 g) a été chauffé au reflux avec du 4-chlorobutanol diméthyl acétal ( 0,83 g) dans un mélange 5:1 éthanol:eau ( 75 ml) avec agitation sous azote pendant 1,5 heure On a versé le mélange dans une solution aqueuse à 8 % de bicarbonate de sodium ( 25 ml) et l'éthanol a été chassé par évaporation à la température ambiante (pompe à vide) Le mélange a été traité par extraction à l'acétate d'éthyle ( 4 x 40 ml) et les couches organiques ont été lavées à la saumure, séchées (Mg 504) et évaporées pour donner une huile brune ( 1,62 g) Une ex- traction supplémentaire des couches aqueuses au moyen de -36- butanone ( 3 x 40 ml), un séchage (Mg SO 4) et une évapo- ration ont donné une quantité supplémentaire ( 0,3 g) d'huile brune. Les produits bruts combinés ont été purifiés par chromatographie à vaporisation instantanée (Kieselgel 9385, H) pour donner une mousse jaune pâle ( 0,55 g) La mousse a été dissoute dans de l'éthanol absolu ( 2 ml) et on a ajouté de l'acide chlorhydrique éthanolique (environ 3 M, 0,6 ml), pour obtenir une solution claire (p H 3). L'addition d'acétate d'éthyle ( 10 ml) et ensuite d'éther anhydre ( 60 ml) a donné un précipité blanc, qui a été trituré avec de l'éther anhydre ( 3 x 70 ml), séparé par filtration et séché sous vide à la température ambiante, pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide blanche pulvérulente ( 0,484 g), point de fusion environ 90-150 C, qui a été séchée à 75 C. Chromatographie sur couche mince (L) Rf 0,45. Analyse Trouvé: C, 50,7; H, 5,9; N, 12,3 C 14 H 19 N 302 S HC 1 exige: C, 51,0; H, 6,1; N, 12,7 %. Exemple 15 3-( 2-aminoéthyl)-N-( 1-méthyl 6thyl)-l H-indole-5-m 6thane- sulfonamide combiné avec l'acide maléique ( 2:3), (a) N-( 1-méthyléthyl)4-nitrobenzèneméthanesulfonamide Par un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 9 (a), on a fait réagir du chlorure de 4-nitro- benzèneméthanesulfonyle ( 5 g) avec de l'isopropylamine ( 5,63 ml) pour obtenir le composé du titre ( 4,14 g), point de fusion 146-147 C (à partir d'éthanol). (b) 4-amino-N-(l-méthyléthyl)benzèneméthanesulfonamide Par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 9 (b), le produit de l'étape (a) a été hydrogéné dans de l'éthanol pour donner le composé du titre ( 2,45 g), point de fusion 105-107 C (à partir d'isopropanol). (c) 4-hydrazino-N-(l-méthyléthy I)benzèneméthanesulfonamide, chlorhydrate -37- Par un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 9 (c), le produit de l'étape (b) a été diazoté et réduit pour donner le composé du titre sous la forme d'une poudre blanche ( 1,5 g), d'une pureté de 79 % par titrage au periodate Chromatographie sur couche mince (A) Rf 0,36. (d) 3-( 2-aminoéthyl)-N-(l-méthyléthyl)-l H-indole-5-méthane- sulfonamide combiné avec l'acide maléique ( 2:3) Un mélange du produit de l'étape (c) ( 1,5 g) et de 4-chlorobutanal diméthyl acétal ( 0,7 g) dans un mélange d'éthanol ( 35 ml) et d'eau ( 5 ml) a été chauffé à 50 C pendant 30 minutes On a ajouté de l'acétate d'ammonium ( 0,97 g) et le mélange a été chauffé au reflux pendant 4 heures La suspension a été ensuite diluée avec de l'eau ( 200 ml) et la-matière solide a été éliminéepar filtration. Le filtrat a été lavé à l'acétate d'éthyle ( 3 x 50 ml) et on s'est débarrassé des produits de lavage La couche aqueuse a été rendue basique par l'addition de carbonate de potassium solide ( 30 g) et le mélange a été traité par extraction à l'acétate d'éthyle ( 4 x 50 ml), les extraits ont été séchés (Na 2 SO 4) et évaporés sous pression réduite. L'huile résiduelle a été chromatographiée (B) et la tryptamine ( 0,2 g) a été dissoute dans de l'éthanol ( 5 ml), de l'acide maléique ( 78,5 mg) dans de l'éthanol ( 5 ml) a -été ajouté et la solution a été réduite à sec pour donner une gomme d'un brun pâle Par trituration avec de l'iso- propanol ( 3 x 5 ml), on a obtenu le composé du titre sous la forme d'une poudre d'un brun pâle ( 0,21 g), point de fusion 150-152 C - Analyse Trouvé: C, 50,9 ; H, 5,9; N, 8,6 C 14 H 21 N 302 S,5 C 4 H 404 exige: C, 51,2; H, 5,8; N, 9,0 %. Chromatographie sur couche mince (H) Rf 0,30. Exemple 16 3-( 2-aminoéthyl)-N-éthyl-l H-indole-5-méthanesulfonamide, maléate, semihydrate combiné avec l'oxyde d'éthyle *( 10:10:5:1) 2530625. -38- (a) 4-amino-N-éthylbenzèneméthanesulfonamide Une solution de N-éthyl-4-nitrobenzèneméthane- sulfonamide ( 4,35 g) dans de l'éthanol chaud ( 125 ml) a été ajoutée à 10 % d'oxyde de palladium sur carbone ( 0,75 g, pâte aqueuse à 50 %) préréduit dans de l'éthanol ( 25 ml) et hydrogénée sous la pression atmosphérique La fixation d'hydrogène ( 1400 ml) a cessé après 20 minutes. La suspension a été filtrée et le catalyseur a été lavé au méthanol ( 100 ml) et à l'éthanol ( 100 ml) L'évaporation du filtrat et des liquides de lavage combinés a produit une matière solide grise ( 2,0 g) qui a été cristallisée à partir d'isopropanol ( 120 ml) pour donner le composé du titre sous la forme de micro-aiguilles crème ( 1,48 g), point de fusion 161-164 C. (b) Chlorhydrate de N-éthyl-4-hydrazinobenzèneméthane- sulfonamide Du nitrite de sodium ( 1,01 g) dans de l'eau ( 12 ml) a été ajouté lentement à une suspension agitée à -5 C du produit finement broyé de l'étape (a) ( 3,14 g) dans de l'acide chlorhydrique concentré ( 30 ml) avec maintien de la température au-dessous de 0 C Le mélange résultant a été agité à -5 C pendant 15 minutes, puisajouté lentement à une solution agitée froide (-5 C) de chlorure stanneux ( 16,52 g) dans de l'acide chlorhydrique concentré ( 30 ml) avec maintien de la solution au-dessous de O C. Après avoir laissé réchauffer le mélange à la tempé- rature ambiante en une période de 1 heure, on a filtré la suspension et la matière solide a été lavée à l'éther pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide blanche ( 2,06 g), point de fusion 169-170 C. (c) Semi-hydrate de maléate de 3-( 2-aminoéthyl)-N-éthyl-l H- indole-5-méthanesulfonamide combiné avec l'oxyde d'éthyle ( 10:10:5:1) Une solution du produit de l'étape (b) ( 0,425 g) et de 4-chlorobutanal diméthyl acétal ( 0,244 g) dans un -39- mélange éthanol-eau ( 5:1)( 20 ml) a été agitée à 50 C pendant 40 minutes On a ajouté de l'acétate d'ammonium ( 0,7394 g) et ensuite le p H de la solution a été ajusté à 4 au moyen d'acide chlorhydrique La solution résultante a été chauffée au reflux pendant 2 heures. Le mélange brun pale a été ensuite dilué avec de l'eau ( 200 ml) et lavé à l'acétate d'éthyle ( 3 x 100 ml). La solution aqueuse a été rendue basique avec du carbonate de potassium solide et ensuite traitée par extraction à l'acétate d'éthyle ( 4 x 100 ml) L'évaporation ultérieure des extraits organiques séchés (Mg SO 4) a donné une mousse brune ( 0,38 g) qui a été purifiée par chromatographie (N) pour donner la tryptamine sous la forme d'une gomme d'un brun pâle ( 0,1435 g). Une solution de la base ( 0,1435 g) dans du méthanol ( 2 ml) a été traitée par l'acide maléique ( 0,05916 g) dans du méthanol ( 2 ml) L'évaporation ultérieure de la solution claire sous pression réduite a donné une gomme d'un brun pâle qui a été triturée avec de l'oxyde d'éthyle anhydre pour donner le composé du titre sous la forme d'une poudre de couleur crème ( 0,09 g), point de fusion 139-142 C. Chromatographie sur couche mince (H) Rf 0,4. Analyse Trouvé:C,50,l ; H,5,8 ; N,9,4 13 19 N 302 S C 4 H 4040,5 H 20 0,1 C 4 H 10 O:C,50,5; H,6,1; N, 10,2 %. Exemple 17 3-( 2-aminoéthyl)-l H-indole-5-méthanesulfonamide, chlorhydrate (a) 4aminobenzèneméthanesulfonamide Une suspension de 4nitrobenzèneméthanesulfonamide ( 7,11 g) et de 5 % d'oxyde de palladium sur charbon de bois ( 1,4 g) dans de l'éthanol ( 1,1 litre) a été hydrogénée à la température et à la pression ambiantes La réaction a été terminée après absorption de 2,5 litres d'hydrogène et le catalyseur a été éliminé par filtration Le filtrat a été concentré pour donner le composé du titre sous la forme -40- d'une matière solide ( 4,72 g) La recristallisation d'un échantillon à partir d'éthanol a donné une matière analy- tiquement pure, point de fusion 166 C (bulles). (b) Chlorhydrate de 4-hydrazinobenzèneméthanesulfonamide Une solution de nitrite de sodium ( 1,12 g) dans de l'eau ( 10 ml) a été ajoutée goutte à goutte, tandis qu'on agitait, en une période de 10 minutes, à une pâte du produit de l'étape (a) ( 3,0 g) dans de l'acide chlorhy- drique concentré ( 4,8 ml) entre O et -5 C Le mélange a été refroidi à 5 C et ajouté par portions en 10 minutes à une solution énergiquement agitée de sulfite de sodium ( 5,02 g) et d'acétate de sodium ( 5 g) dans de l'eau ( 40 ml) entre O et -5 C Après 20 minutes, on a laissé réchauffer le mélange à la température ambiante en 1 heure et il a été ensuite chauffé à 75-85 C pendant 1 heure La solution a été filtrée et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré ( 5,2 ml) et chauffée à 80-85 C et on a ajouté une quantité supplémentaire d'acide chlorhydrique concentré ( 28 ml) La solution a été ensuite refroidie et le composé du titre a été séparé sous la forme d'une matière solide de couleur crème ( 2,15 g), qui a été utilisée dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. Chromatographie sur couche mince, méthanol-acétate d'éthyle ( 1:4) Rf 0,6, 0,9 (mineur). (c) 3-/2-1,3-dihydro-l,3-dioxo-2 H-isoindol-2-yl)éthy 17-1 H- indole-5-méthanesulfonamide Un mélange de 2-( 4,4-diéthoxybutyl)-l H-isoindole- 1,3 { 2 H)-dione ( 0,58 g), du produit de l'étape (b) ( 0,51 g) et d'acide acétique aqueux à 50 % ( 20 ml) a été chauffé pour donner une solution chaude qui a été mise à bouillir ensuite dans une atmosphère d'azote pendant 2 heures Le mélange a été refroidi et traité par extraction à l'acétate d'éthyle ( 5 x 25 ml) Les extraits ont été lavés à l'eau ( 3 x 30 ml), séchés (Na 2 SO 4) et concentres à l'état d'une gomme qui par trituration avec de l'éther a donné une matière solide de -41- couleur crème ( 0,57 g) Cette matière a été chromato- graphiée avec élution à l'acétate d'éthyle pour donner le produit sous la forme d'une gomme qui a été solidifiée par trituration avec de l'éther Cette matière ( 0,29 g) a été absorbée à partir d'acétone sur une plaque de PLC (Merck Kieselgel 60 F 254, 20 x 20 cm) et éluée deux fois avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane ( 1:1). L'indole pur a été isolé à partir de la phase station- naire par extraction Soxhlet à l'éther pendant un jour. L'élimination du solvant a donné une gomme qui par tritu- ration avec de l'acétate d'éthyle a donné le composé du titre sous la forme d'une matière solide de couleur crème, point de fusion 186-188 C ( 32 mg). (d) 3-( 2-aminoéthyl)-l H-indole-5-méthanesulfonamide,- chlorhydrate Le produit de l'étape (c) ( 0,3 g) a été repris dans une solution de mêthylamine dans de l'éthanol ( 38 %, 8 ml) pour donner une solution jaune claire qui a été maintenue à la température ambiante pendant 3 heures Le solvant a été éliminé sous vide et la gomme résiduelle a été re- évaporée avec de l'éthanol ( 2 x 8 ml), puis reprise dans du méthanol ( 5 ml) et filtrée Le filtrat a été traité par l'acide chlorhydrique éthéré et dilué avec de l'acétate d'éthyle ( 50 ml) Une matière solide gommeuse s'est séparée, qui a été adsorbée à partir de méthanol sur une plaque de PLC (Merck Kieselgel 60, 20 x 20 cm) et éluée dans un mélange acétate d'éthyle-isopropanol-eau-0,88 ammoniaque ( 25:15:8:2) Le sulfonamide a été extrait de la phase stationnaire au moyen de méthanol ( 6 x 10 ml) La solution méthanolique a été filtrée et concentrée à l'état d'une gomme Celle-ci a été reprise dans de l'acétate d'éthyle et filtrée pour élimination de la silice et ensuite traitée par l'acide chlorhydrique éthéré Le composé du titre a été séparé sous la forme d'une matière solide de couleur crème, point de fusion 237-239 C (déc). -42- Analyse Trouvé: C, 45,5; H, 5,6; N, 13,5 C 11 H 15 N 302 S HC 1 exige: C, 45,6; H, 5,6; N, 14,5 %. Chromatographie sur couche mince (IL Rf 0,37. Exemple 18 3-( 2-aminoéthyl)-l H-indole-5-méthanesulfonamide, maléate (a) /2-/5 (aminosulfonyl)méthy 17-1 H-indol-3-y 17 éthyl 7 carbamate de phénylméthyle Une solution du produit de l'exemple 17 (c) ( 1,38 g) et d'hydrate d'hydrazine ( 0,72 ml) dans de l'éthanol ( 80 ml) et de l'acétate d'éthyle ( 20 ml) a été chauffée au reflux pendant 2 heures Le mélange a été regroidi à la tempéra- ture ambiante et la matière solide jaune a été séparée par filtration Le filtrat a été lavé avec une solution saturée de carbonate de potassium ( 2 x 30 ml), on a évaporé le solvant et la base libre brute qui était identique au produit de l'exemple 17 (d) a été utilisée dans l'étape suivante sans autre purification. Une suspension de la base dans une solution diluée de carbonate de sodium ( 2 N; 50 ml) a été traitée au chloro- formiate de benzyle ( 1 ml) et agitée à la température ambiante pendant 1 heure La suspension résultante a été traitée par extraction à l'acétate d'éthyle ( 4 x 30 ml), la couche organique a été séchée (Mg SO 4), on a évaporé le solvant et le produit brut, une huile noire ( 1,7 g),a été purifié par chromatographie sur colonne (M) pour donner une huile ( 0,6 g) Une cristallisation à partir de chloroforme ( 40 ml) a donné le composé du titre sous la forme d'une matière solide blanche ( 0,4 g), point de fusion 74-75 C. (b) 3-( 2-aminoéthyl)-l H-indole-5-méthanesulfonamide, maléate Le produit de l'étape (a) ( 0,14 g) a été hydrogéné dans du méthanol ( 10 ml) sur 10 % d'oxyde de palladium pré- réduit sur carbone ( 0,08 g) jusqu'à cessation de la fixation d'hydrogène Le catalyseur a été éliminé par filtration et on a concentré le filtrat Le résidu a été -43- purifié par chromatographie (F) pour donner la tryptamine sous la forme d'une huile ( 0,057 g) qui a été traitée par l'acide maléique ( 0,026 g) dans de l'éthanol ( 5 ml) et du métnanol (l ml) On a évaporé le solvant et l'huile rési- dueile a été cristallisée à partir d'éthanol absolu ( 2 ml) pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide d'un brun clair ( 0,03 g), point de fusion 174-175 C. Analyse Trouvé: C, 48,6 ; H, 5,2; N, 10,7 C 11 H 15 N 302 S C 4 H 404 exige: C, 48,8; H, 5,2; N, 11,4 %. Chromatographie sur couche mince (L) Rf 0,37. Exemple 19 3-/2-(méthylamino)éthy 17-l H-indole-5-méthanesulfonamide, madléate (a) 4-/-2-( 3-cyanopropylidène)hydrazino 7 benzèneméthane- sulfonamide Une suspension épaisse du produit de l'exemple 17 (b) ( 0,32 g) dans de l'eau ( 2 ml) a été agitée à la température ambiante et on a ajouté une solution de 3-cyanopropanal diméthyl acétal ( 0,26 g) dans du méthanol ( 1 ml) et ensuite de l'acide chlorhydrique ( 2 N; 5 gouttes) On a continué l'agitation pendant 3 heures La matière solide blanchâtre résultante a été séparée par filtration et séchée sous vide à 20 C pour donner le composé du titre ( 0,31 g), point de fusion 175-176 C. (b) 3-(cyanométhyl)-l H-indole-5-méthanesulfonamide Une suspension du produit de l'étape (a) ( 3,1 g) et d'ester polyphosphate ( 30 g) dans du chloroforme ( 60 ml) a été chauffée au reflux pendant 10 minutes, puis versée sur de la glace et traitée par extraction au chloroforme ( 4 x 20 ml) Les extraits organiques combinés ont été séchés, on a évaporé le solvant et l'huile résultante a été purifiée par chromatographie (G) pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide jaune ( 0, 32 g), point de fusion 184-1850 C. -44- (c) 3-/2-(méthylamino)éthyl 7-l Hindole-5-méthanesulfonamide, maléate Une solution du produit de l'étape (b) ( 0,21 g) dans de la méthylamine éthanolique ( 20 ml 30 % en poids/poids) a été hydrogénée sur 10 % d'oxyde de palladium pré-réduit sur charbon de bois ( 0,4 g)(sous la forme d'une pâte aqueuse à 50 %) dans de l'éthanol ( 10 ml) à la température ambiante et sous la pression atmosérique pendant 3 heures. Le catalyseur a été éliminé par filtration (Hyflo) et le filtrat a été concentré à l'état d'une huile. Par chromatographie (N) et (O), on a obtenu la base libre sous la forme d'une matière solide blanche ( 0,18 g). On a dissous cette dernière dans de l'éthanol chaud ( 10 ml) et on a ajouté une solution d'acide maléique ( 0,1 g) dans de l'éthanol ( 3 ml). On a ajouté de l'éther ( 10 ml) jusqu'à ce qu'il en résulte une solution trouble Au refroidissement, le composé du titre s'est déposé sous la forme d'une matière solide de couleur crème ( 75 mg), point de fusion 153-154 C. Analyse Trouvé: C, 50,0 ; H, 5,4; N, 10,8 C 12 H 17 N 302 S C 4 H 404 exige: C, 50,4; H, 4,5; N, 11,0 %. Chromatographie sur couche mince (O) Rf 0,27. Exemple 20 3-/2-(éthylamino)éthy 17-l H-indole-5-méthanesulfonamide, chlorhydrate, semi-hydrate, combiné-avec l'éthanol ( 5:5:2,5:1) Une solution du produit de l'exemple 19 (b) ( 0,32 g) dans de l'éthylamine éthanolique ( 30 ml; 33 % en poids/ poids) a été hydrogénée sur 10 % d'oxyde de palladium pré- réduit sur charbon de bois ( 0,4 g, pâte aqueuse à 50 %) dans de l'éthanol( 10 ml) à la température ambiante et sous la pression atmosphérique toute une nuit Le cata- lyseur a été éliminé par filtration (Hyflo) et le filtrat a été concentré à l'état d'une huile ( 0,30 g) La chromo- tographie (O) a donné la base libre sous la forme d'une -45- mousse ( 0, 28 g) Une solution de la tryptamine ( 0,28 g) dans de l'éthanol ( 10 ml) et du méthanol ( 10 ml) absolus a été traitée par l'acide chlorhydrique éthanolique (avec refroidissement à la glace) au p H 1, on a ajouté de l'éther ( 20 ml) et la suspension résultante a été laissée dans un réfrigérateur toute une nuit Le composé du titre a été séparé par filtration sous la forme d'une poudre blanche ( 0,24 g), point de fusion 143-144 C. Analyse Trouvé: C, 48,1 ; H, 6,3; N, 12,4 C 13 H 19 N 302 S H Cl 0,5 H 20 0,2 C 2 H 60 exige: C, 47,9; H, 6,7; N, 12,5 %. Chrcmatographie sur couche mince (O) Rf 0,48 Exemple 21 3-/f 2-(diméthylamino) éthy 17-l H-indole-5-méthanesulfonamide, chlorhydrate, combiné avec l'isopropanol ( 10:10:1,5) Une solution du produit de l'exemple 19 (b) ( 0,2 g) dans de la diméthylamine méthanolique ( 1:1, 20 ml) a été hydrogénée sur 10 % d'oxyde de palladium pré-réduit sur charbon de bois ( 0,4 g, pâte aqueuse à 50 %à dans du méthanol ( 10 ml) à la température ambiante et sous la pression atmosphérique pendant 5 heure S Le catalyseur a été éliminé par filtration (Hyflo) et le filtrat a été concentré à une huile La chromatographie (B) a donné la tryptamine sous la forme d'une mousse blanche ( 0,16 g) De l'acide chlorhydrique éthanolique a été ajouté goutte à goutte à une solution froide (bain de glace) de la base libre dans de l'isopropanol ( 4 ml) (jusqu'au p H 4) et le composé du titre a précipité sous la forme d'une poudre blanche ( 0,14 g), point de fusion 237-239 C. Analyse Trouvé: C, 49,1 ; H, 6,5; N, 12,6 C 13 H 19 N 302 S H Cl 0,15 C 3 H 80 exige:C, 49,4; H, 6,5; N, 12,9 %. Chromatographie sur couche mince (B) Rf 0,23. Exemple 22 N-méthyl-3-/2-(méthylamino)éthyl/7-l H-indole-5-méthane- sulfonamide, combiné avec l'acide maléique et l'éthanol ( 10:10:1) -46- Une solution du produit de l'exemple 2 (b) ( 0,9 g) dans du tétrahydrofuranne-anhydre ( 20 ml) a été ajoutée à une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium ( 0,9 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre ( 100 ml) et chauffée au reflux pendant 2 heures La suspension résultante a été refroidie, traitée par une solution saturée de carbonate de potassium (avec refroidissement à la glace), traitée par extraction au méthanol ( 3 x 25 ml) et les extraits ont été concentrés L'huile résiduelle a été purifiée par chromatographie sur colonne (K) pour donner la tryptamine sous la forme d'une huile ( 0,37 g) Celle-ci a été dis- soute dans de l'éthanol absolu ( 5 ml) et traitée par de l'acide maléique éthanolique ( 0,5 M; 2,6 ml) Un précipité poisseux s'est séparé On a ajouté goutte à goutte du méthanol jusqu'à ce qu'il en résulte une solution claire quia été ensuite concentrée sous pression réduite à environ 1 ml et le composé du titre a cristallisé sous la forme d'une matière solide blanchâtre ( 0,2 g), point de fusion 123-124 C. Analyse Trouvé: C, 51,0 ; H, 5,8; N, 10,1 C 1 19 N 3 02 s C 4 H 4 040,12 l 6 00 exige: C, 51,4; H, 5,9; N, 10,45 %. Chromatographie sur couche mince (K) Rf 0,32. Exemple 23 N-méthyl-3-/2-(méthylamino)éthy 17-l H-indole-5-méthane- sulfonamide (a) 3-( 2-chloroéthyl)-N-méthyl-l H-indole-5-méthane- sulfonamide Une solution du produit de l'exemple 6 (a) ( 0,25 g) dans du chloroforme ( 3 ml) a été ajoutée à une solution d'ester polyphosphate ( 2,5 g) dans du chloroforme ( 2 ml) et la solution a été chauffée au reflux tandis qu'on l'agitait pendant 5 minutes La solution est devenue d'un jaune foncé Elle a été ensuite refroidie et versée sur de la glace ( 20 g) et du chloroforme ( 5 ml) et agitée La phase aqueuse a été portée au p H 8 par l'addition de -47- bicarbonate de sodium et on a recueilli la couche orga- nique La couche aqueuse a été traitée par extraction au chloroforme ( 4 x 20 ml) et les extraits ont été séchés (Mg SO 4) L'élimination du solvant sous vide a donné le 3-chloroéthyl indole brut sous la forme d'une huile visqueuse d'un brun clair ( 0,677 g) qui a été utilisée dans l'expérience suivante sans autre purification. Chromatographie sur couche mince (P) Rf 0,58 (majeur), Rf 0,64 (mineur). (b) N-méthyl-3-/2-(méthylamino)éthyl/-1 H-indole-5-méthane- sulfonamide Le produit de l'étape (a) ( 0,677 g) a été repris dans une solution à 33 % de méthylamine dans l'éthanol ( 25 ml) et chauffé dans un autoclave en acier à 80-90 C pendant 16 heures La solution jaune foncé a été con- centrée pour donner une huile d'un brun clair ( 1,25 g) qui a été chromatographiée (J) pour donner le composé du titre ( 0,039 g) sous la forme d'un verre d'un jaune clair; la RMN et la chromatographie sur couche mince (L) Rf 0,4 ont montré que ce produit était identique au produit de l'exemple 22. Exemple 24 Hémisuccinate de 3-( 2-aminoéthyl)-1 H-indole-5-méthane- sulfonamide Un mélange du produit de l'exemple 17, étape (b) ( 10,0 g) et de 4-chlorobutanal dimnéthyl acétal ( 6,23 g) dans de l'éthanol ( 260 ml) et de l'eau ( 53 ml) a été agité à C pendant 1,5 heure On a ajouté ensuite de l'acétate d'ammonium ( 8,69 g) et le lait résultant a été chauffé au reflux et agité pendant 3,5 heures Le mélange a été ensuite refroidi et réduit en volume sous vide à environ ml Le résidu orangé a été partagé entre du carbonate de potassium 5 N ( 800 ml) et de l'acétate d'éthyle ( 3 x 500 ml) Les extraits organiques combinés ont été ensuite lavés avec du carbonate de potassium 5 N ( 200 ml) et de -48- T'eau ( 200 ml) La solution organique a été ensuite séchée (Na 2 SO 4)-et concentrée sous vide L'huile brune résiduelle a été chromatographiée (J) pour donner une huile brune qui a cristallisé lentement ( 2,12 g). Une portion de cette matière ( 1,0 g) a été dissoute dans l'éthanol bouillant ( 25 ml), ajoutée à une solution chaude d'acide succinique ( 0,22 g) dans l'éthanol ( 15 ml) La ma- tière solide qui a cristallisé au refroidissement aété séparée par filtration, lavée à l'éthanol ( 3 x 10 ml) et séchée sous vide à 35 C pendant 6 heures pour donner le sulfonamide du titre sous la forme de microscristaux fauves ( 1,18 g), point de fusion 230-231,5 C (mousses) La RM 4 N et la chromatographie sur couche mince (J, Rf 0,17) ont indiqué que ce produit était identique au produit de l'exemple 17 (d). Exemple 25 3-/2-(méthylamino)éthyl 7-N-mêthyl-l H-indole-5-méthane- suifonamide, quart-hydrate de maléate (a) 3-/2-(formylamino)éthy 17-N-méthyl-l H-indole-5-méthane- sulfonamide Un mélange du produit de l'exemple l(c) sous la forme de la base libre ( 0,534 g) et de N-formyl imidazole ( 0,211 g) a été agité dans du tétrahydrofuranne anhydre ( 30 ml) pendant minutes Après élimination du solvant par évaporation sous pression réduite, le résidu a été partagé entre du chloroforme ( 50 ml) et de l'acide chlorhydrique 2 N ( 50 ml). La phase aqueuse a été rendue basique au moyen d'hydroxyde de sodium 2 N (p H 9) et a été traitée par extraction à l'acé- tate d'éthyle ( 2 x 50 ml) Les extraits organiques combinés ont été séchés (Na 2 SO 4) et évaporés sous pression réduite pour donner une gomme jaune pâle Cette dernière a été chromatographiée (J) pour donner le composé du titre sous la forme d'une gomme incolore ( 0,35 g). Chromatographie sur couche mince (J) Rf 0,81. (b) 3-/2-méthylamino)éthy 17-N-mréthyl-l H-indole 5- méthanesulfonamide, maléate, quart-hydrate -49- A une suspension agitée d'hydrure de lithium et d'aluminium ( 0,77 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre ( 5 ml) dans un courant d'azote, on a ajouté une solution du produit de l'étape (a) ( 0,3 g) dans du tétrahydro- furanne anhydre ( 10 ml) La suspension a été chauffée au reflux pendant 5 heures De l'eau (l ml) dans du tétra- hydrofuranne ( 9 ml) a été ajoutée au mélange glacé et la suspension a été filtrée à travers un tampon d"'iyflo". L'évaporation du filtrat a donné une gomme jaune pâle qui a été chromatographiée (J) pour donner la tryptamine sous la forme d'une gomme incolore ( 0,15 g) Cette dernière a été dissoute dans du 2-propanol chaud ( 2 ml) et on a ajouté une solution d'acide maléique ( 0,062 g) dans l'éthanol ( 1 ml) Au refroidissement, le composé du titre s'est déposé sous la forme d'une poudre blanchâtre ( 0,18 g), point de fusion 122-124 C, idnetique au produit de l'exemple 22. Exemple 26 3-/_ 2-(éthylamino)éthy 17-N-méthyl-l H-indole-5-méthane- sulfonamide combiné avec la créatinine et l'acide sulfurique ( 1:1:1) Un mélange du produit de l'exemple 7 ( 0,2 g) et d'acétaldéhyde ( 0,044 g) a été agité dans du méthanol ( 10 ml) pendant 15 minutes A la solution jaune pâle, on a ajouté du cyanoborohydrure de sodium ( 0,062 g) et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 1 heure On a ajouté de l'acide chlorhydrique 2 N ( 2 ml) et le volume de la solution a été réduit à environ 2 ml par évaporation sous pression réduite On a ajouté de l'eau ( 20 ml) et la solution a été lavée à l'acétate d'éthyle ( 25 ml) Les phases ont été séparées, on a ajouté du carbo- nate de potassium ( 5 g) à la phase aqueuse qui a été ensuite traitée par extraction à l'acétate d'éthyle ( 2 x 25 ml) L'évaporation des extraits organiques combinés séchés (Na 2 SO 4) a donné une gomme jaune pâle qui a été -50- chromatographiée (J) pour donner le produit sous la forme d'une gomme incolore ( 0,08 g) Cette dernière a été dis- soute dans de l'éthanol ( 4 ml) contenant de l'eau ( 0,5 ml) et on a ajouté une solution aqueuse de créatinine et. d'acide sulfurique ( 1:1, 2 M, 0,14 ml) Au refroidissement, le composé du titre s'est déposé sous la forme d'une poudre blanche ( 0,089 g), point de fusion 197-198 C. Analyse Trouvé: C,42,6 ; H,5,9 ; N,16,5 C 14 H 21 N 302 S C 4 H 7 N 3 O H 2 SO 4 exige: C,42,7; H,6,0; N,16,5 %. Chromatographie sur couche mince (J) Rf 0,37. Exemple 27 3-( 3-aminopropyl)-N-méthyl-l H-indole-5-méthanesulfonamide, combiné avec l'acide chlorhydrique, l'eau et l'éther ( 100:100:85:11) (a) 2-( 5,5-diméthoxypentyl)-IH-isoindole-li 3 ( 2 H)-dione Un mélange de phtalimidure de potassium ( 0,48 g) et et 5-bromopentanal diméthyl acétal ( 0,50 g) dans du di- méthylformamide anhydre ( 3 ml) a été agité à 90 C pendant heures et ensuite on l'a laissé refroidir La suspension jaune résultante a été ensuite partagée entre de l'eau ( 30 ml) et de l'acétate d'éthyle ( 3 x 30 ml) Les extraits organiques combinés ont été ensuite séchés (Na 25 O 4) et concentrés sous vide. L'huile jaune pale résiduelle a été purifiée par chromatographie à vaporisation instantanée (Kieselgel 9385, éther) pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide blanche ( 0,33 g), point de fusion 34,5-37 C. (b) 3-/3-( 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2 H-isoindol-2-yl)propy 17- N-méthyl-l H-indole-5-méthanesulfonamide Une suspension du produit de l'étape (a) ( 2,55 g) et du produit de l'exemple l(b) ( 2,50 g) dans une solution aqueuse à 10 % d'acide acétique ( 200 ml) a été agitée à la température ambiante pendant 1/2 heure et ensuite au reflux pendant 1 heure 1/4 On a laissé refroidir la sus- pension gommeuse jaune et elle a été ensuite traitée par -51- extraction à l'acétate d'éthyle ( 3 x 200 ml), séchée (Na 2 SO 4) et concentrée sous vide pour donner une mousse orangée ( 3,59 g) Cette matière a été utilisée dans l'étape (c) Une portion de cette mousse a été chromato- graphiée (G) pour donner le sulfonamide du titre impur sous la forme d'une mousse orangée qui n'a pas pu être cristallisée à partir de solvants organiques usuels ( 0,14 g), point de fusion 58-66 C. Chromatographie sur couche mince Rf 0,37 (Q). (c) 3-( 3-aminopropyl)-N-méthyl-l H-indole-5-méthanesulfo- namide, combiné avec l'acide chlorhydrique, l'eau et l'éther ( 100:100:85:11) De l'hydrate d'hydrazine ( 3,0 ml) a été ajouté à une suspension chauffée au reflux et agitée du produit de l'étape (b) ( 2,90 g) dans de l'éthanol ( 90 ml) et on a continué l'agitation pendant 3 heures La suspension jaune refroidie a été évaporée sous vide et la matière solide jaune résiduelle a été partagée entre du bicarbonate de sodium 2 N ( 150 ml) et de l'acétate d'éthyle ( 3 x 150 ml). Les solutions organiques combinées ont été ensuite séchées (Na 2 SO 4) et évaporées sous vide. La mousse jaune résiduelle ( 1,06 g) a été chromato- graphiée (J) pour donner une gomme orangée ( 0,45 g) - Une portion de cette gomme ( 0,39 g) a été dissoute dans de l'éthanol absolu ( 5 ml) et on a ajouté de l'acide chlorhydrique éthanolique ( 1 ml) La solution agitée a été diluée avec de l'éther anhydre (environ 80 ml) et la matière solide précipitée a été séparée par filtration, lavée à l'éther anhydre ( 4 x 15 ml) et séchée - La matière solide a été reprécipitée trois fois à partir d'éthanol absolu (environ 15 ml) pour donner le sel du titre sous la forme d'une matière solide brune hygros- copique ( 0,085 g), point de fusion 212-2150 C qui s'est transformée lentement en une gomme. Chromatographie sur couche mince (J) Rf 0,2. -52- Analyse Trouvé: C,47,8 ;H,6,7 ;N,12,3 C 13 H 19 N 302 S HC l 0,85 H 20 0,11 C 4 H 100 exige: C,47,3;H,6,7; N,12, 3 %. Exemple 28 /2-/5-/_/ (méthylamino)sulfony 17 méthyl Y-l H-indol-3-y 17 éthy 17 carbamate de phénylméthyle De l'hydrure de sodium ( 80 % dans l'huile, 13 mg) a été ajouté à une solution agitée, glacée du produit de l'étape (a) de l'exemple 18 ( 150 mg) dans du diméthyl- formamide anhydre ( 3 ml) sous azote La suspension a été agitée à la température ambiante pendant 1/2 heure et ensuite refroidie dans de la glace On a ajouté de l'iodure de méthyle ( 0,03 ml) et on a agité la solution à la tempé- rature ambiante pendant 7 heures, avec addition supplémen- taire d'iodure de méthyle ( 0,03 ml) après 3 heures On a c partagé la solution entre de l'eau ( 30 ml) et de l'acétate d'éthyle ( 4 x 20 ml) Les extraits organiques combinés ont été ensuite lavés à l'eau ( 4 x 20 ml), séchés (Na 25 O 4) et concentrés sous vide L'huile brune résiduelle ( 140 mg) a été chromatographiée (E) pour donner le carbamate du titre sous la forme d'une huile brune ( 16 mg) La RMN et la chromatographie sur couche mince (E, Rf 0,35) ont indiqué que ce produit était identique au produit de l'exemple 2 (b). Exemple 29 3-( 2-aminoéthyl)-N-méthyl-l H-indole-5-méthanesulfonamide A une solution du produit de l'exemple 5 (b) ( 0,1 g) et d'hexahydrate de chlorure cobalteux ( 0,19 g) dans de l'éthanol ( 5 ml), on a ajouté du borohydrure de sodium ( 0,15 g) et la suspension résultante a été chauffée au reflux pendant 1 heure Elle a été versée dans de l'acide chlorhydrique dilué ( 2 N, 10 ml) La chromatographie sur couche mince (F) a indiqué que la solution contenait un constituant Rf 0,26 identique à celui d'un échantillon du produit de l'exemple l(c). -53- Exemple 30 N-méthyl-3-/2-(phénylméthylidèneamino)éthy 17-1 H-indole- -méthanesulfonamide combiné avec l'eau et l'éther ( 4:1:1) Un mélange du produit de l'exemple l(c) sous la forme de la base libre ( 0,536 g), de benzaldéhyde ( 0,232 g) et de tamis moléculaires à 3 A ( 3 g) dans de l'éthanol ( 20 ml) a été mis à bouillir au reflux pendant 3 heures La solution a été ensuite agitée à la température ambiante pendant 1 heure et filtrée à travers de l'Hyflo On a concentré le filtrat et on a trituré le résidu avec de l'éther ( 25 ml) pour obtenir le composé du titre sous la forme d'une poudre blanchâtre ( 0,6 g), point de fusion 130-132 C. Analyse Trouvé: C, 63,4 , H, 6,0; N, 11,1 C 19 H 21 N 302 S 0,25 H 2 0,25 C 4 H 100 l O exige: C, 63,5; Il, 6,4; N, 11,1 %. Exemples pharmaceutiques Comprimés On peut les préparer par les méthodes normales telles que la granulation par voie humide ou la compression directe. A Compression directe mg/comprimé Ingrédient actif 10,0 Cellulose microcristalline USP 188,5 Stéarate de magnésium BP 1,5 Poids de compression 200,0 L'ingrédient actif est tamisé à travers un tamis approprié, mélangé avec les excipients et comprimé en utilisant des poinçons de 7 mm de diamètre. On peut préparer des comprimés d'autres puissances en modifiant le poids de compression et en utilisant des poinçons appropriés. -54- B Granulation par voie humide mg/comprimé Ingrédient actif 10,0 Lactose BP 143,5 Amidon BP 30,0 Amidon de mais prégélatinisé BP 15,0 Stéarate de magnésium BP 1,5 Poids de compression 200,0 On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié et on le mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon de mals prégélatinisé On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et on granule les poudres Après séchage, on tamise les granules et on les mélange avec le stéarate de magnésium On comprime ensuite les granules en comprimés en utilisant des poinçons de 7 mm de diamètre. C Pour administration buccale mg/comprimé Ingrédient actif 10,0- Lactose BP 86,8 Sucrose BP 86,7 Hydroxypropyl méthylcellulose 15,0 Stéarate de magnésium BP 1,5 Poids de compression 200,0 On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié et on le mélange avec le lactose, le sucrose et l'hydroxypropylméthylcellulose On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et on granule les poudres Apres séchage, on tamise les granules et on les mélange avec le stéarate de magnésium On comprime ensuite les granules ee comprimés en utilisant des poinçons appropriés. Les comprimés peuvent:;tre enrobés au moyen de matières filmogènes appropriées, comme l'hydroxypropyl méthylcellulose, en utilisant des techniques normales. En variante, les comprimés peuvent être enrobés de sucre. -55- Capsules mg/capsule Ingrédient actif 10,0 * Amidon 1500 89,0 Stéarate de magnésium BP 1,0 Poids de remplissage 100,0 * Une forme d'amidon directement compressible. On tamise l'ingrédient actif et on le mélange avec les excipients On utilise le mélange pour remplir des capsules en gélatine dure de grosseur N 2 en utilisant une machine appropriée On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids de remplissage et si nécessaire en changeant les dimensions de la capsule comme approprié. Sirop mg/dose dé 5 ml Ingrédient actif 10,0 Sucrose BP 2750,0 Glycérine BP 500,0 Tampon) Aromatisant) suivant le Colorant) besoin Conservateur) Eau distillée, complément à 5,0 ml On dissout l'ingrédient actif, le tampon, l'aroma- * tisant, le colorant et le conservateur dans un peu de l'eau et on ajoute la glycérine On chauffe le reste de l'eau pour dissoudre le sucrose et ensuite on refroidit la solution Les deux solutions sont combinées, ajustées au volume et mélangées Le sirop produit est clarifié par filtration - Suppositoires Ingrédient actif 10,0 mg * Witepsol H 15, complément à 1,0 g *Une spécialité de Adeps Solidus Ph Eur. On prépare une suspension anueuse de l'ingrédient actif -56- dans Witepsol fondu et on remplit avec cette suspension, en utilisant une machine appropriée, des moules à suppo- sitoires de 1 g. Injection pour administration intraveineuse % en poids/volume Ingrédient actif 0,2 Chlorure de sodium BP suivant le besoin Eau pour injection BP, complément à 100,00 On peut ajouter du chlorure de sodium pour ajuster la tonicité de la solution et on peut ajuster le p H, en utilisant un acide ou un alcali, à celui de stabilité optimale et/ou de manière à faciliter la dissolution de l'ingrédient actif En variante, on peut utiliser des sels de tamponnage appropriés. La solution est préparée, clarifiée et introduite dans des ampoules de dimensions appropriées scellées par fusion du verre On stérilise l'injection par chauffage dans un autoclave en utilisant un des cycles acceptables. En variante, la solution peut être stérilisée par fil- tration et introduite dans des ampoules stériles dans des conditions aseptiques La solution peut être conditionnée sous une atmosphère inerte d'azote ou d'un autre gaz approprié. Cartouches pour inhalation mg/cartouche Ingrédient actif micronisé l,0 Lactose BP 39,0 L'ingrédient actif est micronisé (Microniser est une marque déposée) dans un broyeur à énergie de fluide en fines particules avant mélange avec du lactose de qualité normale pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange en poudre est utilisé pour remplissage de cap- sules en gélatine dure N O 3 sur une encapsuleuse appropriée. On administre le contenu des cartouches en utilisant un inhalateur pour poudres tel que le Glaxo Rotahaler (marque déposée). -57- Aérosol pressurisé à doses mesurées mg/dose mesurée par récipient Ingrédient actif micronisé 0,500 120,0 mg Acide oléique BP 0,050 12,0 mg Trichlorofluoro- méthane BP 22,250 5,34 mg Dichlorofluoro- méthane BP 62,2 14,92 g L'ingrédient actif est micronisé dans un broyeur énergie de fluide en fines particules L'acide oléique est mélangé avec le trichlorofluorométhane à une tempé- rature de 10-15 C et le médicament pulvérisé est mélangé dans la solution avec un mélangeur à cisaillement intense. La suspension est introduite en quantité dosée dans des récipients en aluminium pour aérosols et des valves doseuses appropriées, délivrant une quantité mesurée de g de suspension, sont serties sur les récipients et le dichlorodifluorométhane est introduit sous pression dans les récipients par les valves. Dans les exemples ci-dessus, l'ingrédient actif est de préférence le 3-( 2-aminoéthyl)-N-méthyl-l H-indole-5- méthanesulfonamide qui peut être sous-la forme d'un sel physiologiquement acceptable, par exemple le sel d'acide chlorhydrique ou d'acide succinique. Méthodes d'essai Rapport de concentration d'égale puissance Les rapports de concentration pour les composés selon l'invention par rapport à la 5hydroxytryptamine ont été déterminés par la méthode décrite par W Feniuk, P P A. Humphrey et A D Watts dans Br J Pharmacol, 1980, 73, 191 P 192 P. Résultats biologiques Quand ils ont été essayés dans une bande de veine saphène de chien isolée, les produits des exemples 1 à 9, 12, 14 à 19 et 21 à 25 ont été jusqu'à 50 fois moins puissants que la 5-hydroxytryptamine. -58- En général, les, composés selon l'invention n'ont * pas présenté d'effets toxiques quand ils ont été admi- nistrés à des rats à une dose de 10 mg/kg-par voie intra- péritonéale. -59- REVENDICAL-NS 1 Un composé de la formule générale (I): R 1 R 2 NSO 2 CHR Alk NR 1 22 3 Alk NR 4 R 5 4 5 N H dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1 _ 6 ou alcényle en C 36; R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1 _ 3, alcényle en C 3 _ 6, aryle, ar(alcoyle en C 1 _ 4) ou cycloalcoyle en C 5 _ 7; R 3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1 _ 3; R 4 et R 5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Cl 13 ou propényle ou R 4 et R 5 forment ensemble un groupe aralcoylidène; et Alk représente une chaîne alcoylène contenant deux ou trois atomes de carbone qui peut être non- substituée ou substituée par pas plus de deux groupes alcoyle en C 1 _ 3, et les sels physiologiquenent acceptables et solvates d'un tel composé. 2 Un composé selon la revendication 1 dans lequel, dans la formule générale (I), Ri représente un atome d'hy- drogène ou un groupe alcoyle en C_ 6 et R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 13, alcényle en C 3-6 ou ar(alcoyle en C 1 _ 4). 3 Un composé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel, dans la formule générale (I), R 3 représente un atome d'hydrogène. -60- 4 Un composé selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 3, dans lequel, dans la formule générale (I), R 4 et R 5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1 _ 3. Un composé selon la revendication 1, dans lequel, dans la formule générale ( 1), R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1 _ 3; R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 13, un groupe alcényle en C 3 _ 4 ou un groupe ar(alcoyle en C 1 _ 2); R 3 représente un atome d'hydrogène; et R et R 5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 13. 6 Un composé selon la revendication 5, dans lequel, dans la formule générale (I), R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 13; R 2 représente un-groupe alcoyle en C 1-3 ou un groupe alcényle en C 34; R 3 et R 4 représentent chacun un atome d'hydrogène; et R 5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1 _ 3. 7 Un composé selon la revendication 1 choisi parmi le 3-( 2-(méthylamino)éthyl)-N-méthyl-l H-indole-5- méthanesulfonamide; le 3-( 2-aminoéthyl)-N,N-diméthyl-l H-indole-5- méthanesulfonamide; le 3-( 2-aminoéthyl)-N-( 2-propényl)-l H-indole-5- méthanesulfonamide; et leurs sels physiologiquement acceptables et solvates. 9 Un composé selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 8, o le sel physiologiquement acceptable est un chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, fumarate, maléate ou succinate. Un composé choisi parmi le chlorhydrate de 3-( 2-amninoéthyl)-N-méthyl-l H-indole-5-méthanesulfonamide et le succinate de 2-( 3-aminoéthyl)-N-méthyl-l H-indole-5- -61- méthanesulfonamide. 11 Une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule générale (I) tel que défini dans la revendication 1 ou un sel physiologiquement accep- table ou solvate d'un tel composé avec un ou plusieurs véhicules ou excipients physiologiquement acceptables. 12 Un procédé pour la préparation d'un composé de formule générale (I) tel que défini dans la revendi- cation 1 ou d'un sel physiologiquement acceptable ou solvate d'un tel composé, selon lequel: (A) on cyclise un composé de formule générale (II): R 1 R 2 NSO 2 CHR 3 l N C II). NHN=CHCH 2 Alk Q dans laquelle R 1, R 2, R 3 et Alk sont tels que définis pour la formule générale (I) et Q est le groupe NR 4 R 5 (o R 4 et R 5 sont tels que définis pour la formule générale (I)) ou un dérivé protégé de ce groupe ou un groupe qui part; ou (B) on fait réagir un composé de formule générale (V): R R 2 NSO 2 H Alk Y un N H dans laquelle R 1, R 2, R 3 et Alk sont tels que définis pour la formule générale (I) et Y est un groupe facilement déplaçable,ou un dérivé protégé d'un tel composé, avec un composé de formule R 4 R 5 NH (dans laquelle R 4 et R 5 sont tels que définis pour la formule générale (I)); ou (C) on réduit un composé de formule générale (VI): -62- R 1 R 2 NSO 2 CHR 3 w I I (VI) H dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont tels que définis pour la formule générale (I) et W est un groupe capable d'être réduit pour donner le groupe Alk NR 4 R 5 (o R 4, R 5 et Alk sont tels que définis pour la formule générale (I)) ou un dérivé protégé d'un tel groupe, ou un sel ou dérivé pro- tégé d'un tel composé; et si c'est nécessaire et/ou si on le désire, on soumet le composé ainsi obtenu à une ou plusieurs réactions supplémentaires comprenant (D) ( 1) la transformation du composé résultant ou d'un sel ou dérivé protégé de ce composé en un autre composé de formule générale (I); et/ou ( 2) l'élimination de tout groupe ou de tous groupes protecteurs; et/ou ( 3) la transformation d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel d'un tel composé en un sel phar- maceutiquement acceptable ou un solvate de ce composé. 13 Un procédé selon la revendication 12, dans lequel, dans l'étape A, un composé de formule générale (III) R R NSO O CHR_ I iz z (III) NHNH 2 dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont tels que définis pour la formule générale (I), ou un sel d'un tel composé, est mis -63- à réagir avec un composé de formule (IV) HCOCH 2 Alk Q (IV) dans laquelle Alk est tel que défini pour la formule générale (I) et Q est tel que défini dans la revendi- cation 11, ou un sel on dérivé protégé d'un tel composé. 14 Un composé de la formule générale (I} tel que défini dans la revendication 1 ou un sel physiologiquement acceptable ou solvate d'un tel composé pour utilisation dans le traitement de la migraine.