FR 2526659 A1 19831118 FR 8307714 A 19830509 Médicaments immunomodulants à base de dérivés de l'acide phénylacétique La présente invention concerne des médicaments immunomodulants à base de dérivés de l'acide phénylacétique. Les dérivés de l'acide phénylacétique, substances actives immunomodulantes selon l'invention, répondent à la formule I: R 2 l CCOOR 4 Rl N I 1 C R (I) H \/-R 3 O i 511 dans laquelle R représente l'hydrogène ou le groupe R 5 C- dans lequel R 5 est un radical alkyle en C 1-C 6, ou un radical aryle; R 2 et R 3 représentent chacun, indépendam- ment, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4; et R 4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6; l'invention comprend également les sels accep- tables pour l'usage pharmaceutique des composés de formule I ci-dessus. L'expression "activité immunomodulante" telle qu'elle est utilisée dans la présente demande s'applique à la fois à une activité immunosuppressive et à une acti- vité immunostimulante. Les composés utilisés selon l'invention répondent à la formule I: R 2 R 2 CCOOR 4 R 1 N r (I) H /R 3 dans laquelle les symboles utilisés ont les significations indiquées ci-dessus; dans cette formule, les groupes al- kyle représentés éventuellement par R 1 à R 5 peuvent être à chaîne droite ou ramifiée; on citera par exemple les grou- pes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, isobutyle, tert -butyle, npentyle et analogues Lorsque R 5 représente un groupe aryle, il s'agit d'un groupe phényle, tolyle, xylyle, naphtyle ou analogues. Comme exemples des dérivés de l'acide phényl- acétique répondant à la formule I, on citera les composes de formules ciaprès: 0 H H 3 CCN -O'C-COOH H H 3 CCN 4 JO C-COOH H O H H H 2 C-c-CI-OOCH 3 (CH 3)3 C-C-Ne-C-C O OH 1 H H 0 H 2 O i H 2 N 3) 3 CC-CNCH H Hs 2 CN ';C,-COOC 2 H 5 H H H 2 N_-C 000 H 5 H 0 ' H -H 3 C C-N -C-COOH H O H H H O C-COOH H 5 C 2-C-N \ H H/ H 3 C-C-COOH H H 2 N- CH 2-COOC 2 H 5 I (CH 3) 2 CH-C-N t O H CH 3 (CH 2)55-C-N-' 'C-COOCH 3 H H Les sels des dérivés de l'acide phénylacétique répondant à la formule I sont des sels acceptables pour l'usage pharmaceutique et par exemple, dans le cas o R 1 O -11 4 représente R 5-C et R représente l'hydrogène, des sels de bases minérales tels que les sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux comme le sodium, le potassium, le calcium, etc, et les sels de bases organiques tels que la procarne, la N,N'-dibenzyléthylène-diamine, etc; dans le cas o R 1 représente l'hydrogène et R un groupe alkyle en C 1-C 4, on citera les sels formés par addition avec des acides tels que les chorhydrates, les sulfates, les fumarates, les maléates, les formiates et sels analogues. On décrira maintenant les procédés de prépara- tion des composés de formule I utilisés dans l'invention. Pour l'exposé de ces procédés de préparation, on divisera la classe des composés de formule I en deux catégories: les composés de formule II et les composés de formule III R 2 C-COOR 4 H 2 N C R 3 C( II R 2 O I il C-COOR 4 R 5-C-NH C (III) R 3 2 5 Dans ces formules, les symboles R 2 a R ont les significations indiquées en référence à la formule I. Les dérivés de l'aniline répondant à la formule II ci-dessus peuvent être préparés par des voies de syn- thèse variées Certaines de ces voies de synthèse sont illustrées à titre d'exemples par les schémas suivants: R 20 R 20 Iii I II C COH C COH H 2 N-/_ I Réduction O 2 N- I R 3 R 3 + HOR 4 + HOR 4 Estérification Estérification I R 20 R 20 Iil I Il COR 4 C COR 4 H 2 N I 1 Réduction 02 N 3 V 1 R 3 02-R 3 En référence aux schémas ci-dessus, la réduction peut être effectuée par hydrogénation catalytique à l'aide de palladium, de noir de palladium ou de palladium sur char- bon On peut également réduire à l'aide de poudre de fer/ NH 4 Cl ou d'un agent réducteur analogue. L'estérification peut être réalisée en chauffant avec l'alcool de départ en présence d'acide chlorhydrique, sulfurique ou p-toluène-sulfonique lorsque c'est nécessaire, en procédant ensuite à une déshydratation azéotropique lorsqu'on opère en présence d'un agent déshydratant azéo 7 tropique tel que le benzène, ce qui donne directement l'es- ter recherché. Les dérivés du nitrobenzène utilisés comme pro- duits de départ peuvent eux-mêmes être préparés par des voies de synthèse variées Certaines de ces voies de syn- thèse sont illustrées à titre d'exemples par les schémas s ui Vants: COOC 2 H 5Na H C 1 N 02 COOC 2 H 5 1 -0 / \-CIO 2 N -R ( 1) R-CH 02 N -C-R COOC 2 H 5 COOC 2 H 5 (Dans le schéma ci-dessus, R représente un groupe méthyle ou éthyle). O __ ?OH 251) Na Et OH O - H O O 2 N4 $j 23 R ( O 2 N CH-COOH COOH Esterification 02 N- CH-COOC 2 H 5 ( 2) 1), Na H À O 3 N O 2 N O-CH 2-COOC 2 H 5 2) IC-COOC 2 H 5 2) ICH 3 _ 5 CH 3 Dans le procédé ( 1) ci-dessus, on peut obtenir un 2-alkyl-2-( 4-nitrophényl)-malonate de diéthyle en fai- sant réagir un 2-alkylmalonate avec une base forte telle que l'hydrure de sodium dans le N,N-diméthylformamide, puis en traitant ensuite par un p-halogénonitrobenzène. L'hydrolyse de l'ester obtenu peut être effec- tuée par réaction avec l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou une base analogue dans l'eau ou un alcool (méthanol, éthanol, etc) ou un mélange de ces liquides. On peut obtenir un acide alpha-alkyl-nitrophé- nulacétique en chauffant un 2-alkyl-2-( 4-nitrophényl)-malo- nate de diéthyle avec un excès d'hydroxyde de sodium ou d'hydroxyde de potassium dans l'eau ou un alcool (méthanol, éthanol, etc) ou un mélange de tels liquides, ou en chauf- fant un acide 2-alkyl-2-( 4-nitrophényl)-malonique avec un acide approprié tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sul- furique ou l'acide p-toluène-sulfonique, dans un solvant approprié tel qu'un alcool (méthanol, éthanol, etc), le benzène ou le toluène. L'estérification subséquente peut être effectuée en chauffant avec de l'éthanol en présence d'acide chlorhy- drique, sulfurique ou p-toluène-sulfonique. Dans le procédé ( 2) ci-dessus, on peut obtenir le 2-méthyl-2nitrophénylpropionate d'éthyle en faisant réagir le nitrophénylacétate d'éthyle avec une base forte telle que l'hydrure de sodium dans le N,Ndiméthylformamide puis avec un excès d'iodure de méthyle. L'acide carboxylique de formule III dans laquelle R 4 représente un atome d'hydrogène peut être obtenu facile- ment à partir d'un ester correspondant tel que l'ester mé- thylique ou éthylique par un mode opératoire classique d'hy- drolyse. Le composé de formule III dans laquelle R 4 repré- sente un groupe alkyle peut être préparé par un mode opéra- toire classique quelconque Ainsi par exemple, on peut ob- tenir le composé de formule III ci-dessus en faisant réagir un anhydride tel que l'anhydride acétique ou l'anhydride propionique avec un dérivé de l'aniline répondant à la formule II: R 2 H 2 C C OOR 4 (I) Et on peut obtenir le composé de formule III ci-dessus en faisant réagir un chlorure d'acide carboxylique avec un dérivé de l'aniline de formule II. Pour ce qui concerne les procédés-de préparation du 4acétylaminophénylacètate d'éthyle, on peut exploiter les deux modes opératoires de synthèse illustrés par les schémas de réaction ci-dessous: O o O Il ( 1)H9,/C-CH 3 ( 1)H 5 C 20 CCH 2O NH 2 + C-CH 3 "C-CH 3. H O o O O II I t> Hs C 20 CCH 2 /7 NHCCH 3 O O ( 2)Hs C 20 CCH 2' NH 2 + Cl CCH 3 O O > H 5 C 20 CCH 2C NHCCH 3 Les composés recherchés obtenus par ces procédés peuvent être purifiés par des techniques de recristallisa- tion, d'échange d'ions, de chromatographie, un traitement au charbon actif ou un traitement analogue selon les pra- tiques courants en chimie organique. Les composés ainsi obtenus sont utilisés en tant que composants actifs des médicaments immunomodulants selon l'invention pour la thérapie et la prévention de maladies variées causées Dar des réactions immunitaires. Les médicaments immunomodulants selon l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale (par exemple intramusculaire, sous-cutanée, intraveineuse, rec- tale) tels quels ou sous des formes variées d'unités de dosage. Parmi les compositions solides, on peut préparer des comprimés, des comprimés revêtus de sucre, des compri- més portant une pellicule de revêtement, des comprimés por- tant un revêtement entérique, des capsules de gélatine dure ou molle, des pastilles, des pilules, des granulés, des granules fins, des poudres Pour ce qui concerne les compo- sitions semi-solides, on peut utiliser des suppositoires, des formes endermiques (système transdermique), des pommades. Parmi les compositions liquides qu'on peut pré- parer, on citera des liquides pour injections, des sirops, des solutions, des produits pour l'inhalation, des émulsions, des suspensions, etc. Dans les compositions solides, on peut utiliser en tant qu'additifs des diluants (par exemple du lactose, des amidons, du mannitol, duphosphate acide de calcium, etc), des liants (par exemple des dérivés de la cellulose, de l'alcool polyvinylique, du polyéthylène-glycol, de la gélatine, de la gomme arabique, de la cellulose cristalline, etc), des agents désagrégeants (par exemple de la carboxy- méthylcellulose, de la cellulose cristalline, de l'hydroxy- propylcellulose-à bas degré de substitution, etc), des agents lubrifiants (par exemple du stéarate de magnésium, du talc, de la silice légère, un silicate d'aluminium syn- thétique, étc), des retardateurs de solubilisation (par exemple de la paraffine, etc), des matières de revêtement (par exemple un diéthylaminoacétate de polyvinylacétal, le produit du commerce HA, de l'hydroxypropylméthylcellulose et son phtalate, le produit du commerce Eudragit de la firme Rohm & Haas, de la gomme-laque, du saccharose, du carbonate de calcium précipité, du talc, du phosphate acide de calcium, etc), un plastifiant (par exemple de l'huile de ricin, du polyéthylène-glycol), un agent lus- trant (par exemple de la cire de carnauba), etc. Les bases des suppositoires consistent en poly- éthylène-glycol, des types variés de graisses végétales et d'huiles végétales durcies, le produit du commerce Witepsol (ester de glycérol d'acides gras de la firme Dynamite Nobel AG), etc, et on peut introduire dans ces bases un agent tensio-actif. Les bases pour pommades peuvent consister en graisses et huiles (par exemple des graisses et huiles d'origine animale et végétale, des cires, de la vaseline, etc), des bases solubles dans l'eau (par exemple du poly- éthylène-glycol, de l'alcool cétylique, etc) ou des bases en émulsion (par exemple des émulsions huile-dans-l'eau ou eau-dans-l'huile consistant en graisses et huiles d'origine animale ou végétale ou en huiles minérales ou graisses et huiles synthétiques avec phase aqueuse et agents tensio- actifs), etc. Les compositions liquides peuvent être préparées en dissolvant, en émulsionnant ou en mettant en suspension le composant actif dans de l'eau distillée, des alcools aliphatiques inférieurs comme l'alcool éthylique, des poly- alcools comme les polyéthylène-glycols et les polypropylène- glycols, etc, le diméthylacétamide ou des huiles et graisses ou des mélanges de ces substances Dans de tels cas, on peut utiliser, selon le but recherché, des agents solubilisants, émulsionnants ou dispersants consistant en types variés d'agents tensio-actifs, en gomme arabique, en gélatine, en dérivés de la cellulose; en outre, on peut réaliser l'iso- tonicité en ajoutant du chlorure de sodium, ajouter un pré- servateur tel qu'un dérivé d'acide p-hydroxybenzoîque, un composé cationique, etc; on peut encore introduire des tampons, des anesthésiques locaux. Pour accroître la stabilité, il peut être inté- ressant par exemple de conserver le médicament à l'état de poudre lyophilisée qu'on dissout au moment de l'utilisation. Toutes les compositions solides, semi-solides, liquides dont il a été question ci-dessus peuvent contenir des colorants, des parfums, des arômes, des agents édulco- rants et des stabilisants. Ces compositions peuvent être mises sous la for- m A de compositions à effet persistant ou de microcapsules par des techniques classiques quelconques En général, le ou les composants actifs selon l'invention sont contenus en proportions de 0,1 à 99 %, plus spécialement de 0,5 à % du poids de la composition totale. Dans les compositions selon l'invention, on peut également introduire, avec les composants actifs selon l'in- vention, pour une utilisation en thérapeutique combinée, un ou plusieurs autres médicaments, par exemple des analgé- siques non stéroidiques,, des agents anti-inflammatoires comme l'acide acétylsalicylique, l'indométhacine ou la phé- nylbutazone, etc. Le mode d'administration le plus courant est l'administration orale, mais on peut également pratiquer une administration rectale ou transdermique. La posologie quotidienne pour le composant actif est couramment de 1 à 3000 mg en administration parentérale et de 1 à 3000 mg en administration orale; toutefois, se- lon l'âge, le poids corporel, le type de maladie et la na- ture des symptômes, les doses peuvent être inférieures ou supérieures à celles indiquées ci-dessus Dans le cas o elles sont supérieures, il peut y avoir avantage à adminis- trer la quantité quotidienne nécessaire en plusieurs doses dans la journée. Le médicament immunomodulant selon l'invention a une faible toxicité et peut être utilisé en thérapeutique par exemple sur les maladies suivantes: les maladies auto- immunitaires telles que l'arthrite rhumatoide chronique, le lupus erythematodes systémique (SLE), la maladie du colla- gène, etc; des maladies allergiques comme l'asthme, etc; le cancer; les maladies infectieuses bactériennes et mala- dies analogues. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf indication contraire. Exemples de préparation. Préparation 1. p-aminophénylacétate d'éthyle: composé 1. On porte de l'acide p-aminophénylacétique au reflux dans de l'éthanol à 15 % de c-lorure d'hydrogène. Après élimination de l'éthanol par distillation, on extrait le résidu par l'acétate d'éthyle et on lave l'extrait suc- cessivement par l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau puis on sèche On distille ensuite l'acétate d'éthyle; on obtient en résidu le p-aminophényl- acétate d'éthyle. Préparation 2. 2-( 4-aminophênyl)-propionate d'éthyle: composé 2. On lave 30,3 g d'hydrure de sodium (suspension à 50 % dans l'huile minérale) par le n-hexane puis on met en suspension dans 370 ml de N,Ndiméthylformamide et on agite en refroidissant à la glace On ajoute goutte à goutte g ( 0,574 mole) de méthylmalonate de diéthyle et on agite le mélange jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène cesse. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 90,5 g ( 0,574 mole) de p-chloronitrobenzène dans 145 ml de N,N- diméthylformamide et on chauffe au bain d'huile à 80 C pen- dant 10 heures On distille ensuite le N,N-diméthylformamide sous vide et on extrait le résidu par l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle par de l'acide chlorhy- * drique à 5 % puis par une saumure saturée et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre On distille l'acétate d'éthy- le sous vide; on obtient 148 g de 2-méthyl-2-( 4-nitrophé-. nyl)-malonate de diéthyle brut. On dissout 147 g de ce composé brut dans 600 ml d'éthanol et on ajoute une solution de 42,4 g ( 0,846 mole) d'hydroxyde de sodium à 93 % dans 400 ml d'eau et on fait réagir la solution à 500 C pendant 3 heures On ajoute alors 1 litre d'eau au mélange de réaction et on sépare la subs- tance huileuse et la couche aqueuse On acidifie la couche aqueuse par l'acide chlorhydrique concentré et on extrait par 700 ml d'acétate d'éthyle On lave la couche d'acétate d'éthyle par une saumure saturée et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre Après filtration du sulfate de magné- sium, on distille l'acétate d'éthyle; on obtient 66,8 g d'acide 2-( 4-nitrophényl)-propionique brut. On dissout 23,3 g de l'acide 2-( 4-nitrophényl)- propionique brut dans 100 ml d'une solution d'acide chlorhy- drique à 22 % dans l'éthanol et on porte la solution au re- flux au bain d'huile pendant 2 heures On distille l'étha- nol sous vide, on neutralise le résidu par une solution sa- turée de bicarbonate de sodium et on extrait par l'acétate d'éthyle On lave la couche d'acétate d'éthyle par une sau- mure saturée et on sèche sur sulfate de sodium anhydre On distille l'acétate d'éthyle sous vide et on soumet le rési- du à chromatographie sur gel de silice avec du chloroforme comme éluant; on obtient 55 g de 2-( 4-nitrophényl)-propio- nate d'éthyle. On dissout 48,3 g ( 0,216 mole) de ce composé dans 400 ml d'éthanol et on hydrogène sur 1 g de catalyseur au noir de palladium pendant 6 heures On filtre le noir de palladium et on distille l'éthanol; on obtient en ré- sidu 48,3 g d'une substance huileuse qu'on distille sous vide; rendement 38,6 g de 2-( 4-aminophényl)-propionate d'éthyle distillant à 124-1260 C/1 à 2 mm Hg. Préparation 3. 2-( 4-aminophényl)-2-méthylpropionate d'éthyle: composé 3. On lave 10,56 g ( 0,22 mole) d'hydrure de sodium (suspension a 50 % dans l'huile minérale) par le n-hexane et on met en suspension dans 100 ml de N,N-diméthylforma- mide; on agite en refroidissant à la glace On ajoute goutte à goutte une solution de 20,9 g ( 0,1 mole) de 4-ni- trophénylacétate d'éthyle dans 100 ml de N,N-diméthylforma- mide et on agite le mélange en refroidissant à la glace pendant 1 heure et à température ambiante pendant 2 heures. On distille le N,N-diméthylformamide sous vide, on extrait par l'acétate d'éthyle, on lave par une solution d'acide chlorhydrique à 5 % puis avec une saumure saturée, on sèche la couche d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium anhydre, on distille l'acétate d'éthyle sous vide; rendement: ,3 g ( 0,086 mole, 86 %) de 2-méthyl-2-( 4-nitrophényl)- propionate d'éthyle. On dissout 20,33 g de cet ester dans 120 ml d'éthanol et on hydrogène sur 0,3 g de noir de palladium qui sert de catalyseur Après filtration du noir de palla- dium et distillation de l'éthanol, on redissout le résidu dans une solution d'acide chlorhydrique à 5 % et on lave par l'acétate d'éthyle On neutralise la couche aqueuse par le carbonate de sodium et on extrait par l'acétate d'éthyle On sèche la couche d'acétate d'éthyle sur sul- fate de sodium anhydre Après distillation de l'acétate d'éthyle sous vide, on soumet le résidu à chromatographie sur gel de silice en utilisant le chloroforme comme éluant; rendement: 8,31 g ( 0,04 mole, 47 %) de 2-( 4-aminophényl)- 2-méthylpropionate d'éthyle. Préparation 4. 4-acétylaminophénylacétate d'éthyle: composé 4. A 179,2 g ( 1 mole) de p-aminophénylacétate d'é- thyle, on ajoute 800 ml d'acétate d'éthyle et on forme une solution homogène en agitant à température ambiante On ajoute une solution mélangée de 103,4 ml ( 1,05 mole) d'an- hydride acétique à 96 % et 100 ml d'acétate d'éthyle et on agite pendant 3 heures Lorsque la réaction est terminée, on lave par une solution saturée de bicarbonate de sodium puis par une saumure saturée On sèche la couche d'acétate d'éthyle sur sulfate de magnésium anhydre et on distille l'acétate d'éthyle On recristallise le résidu dans le mé- lange acétate d'éthyle/n-hexane; on obtient 206,6 g (ren- dement: 93,4 %) de 4-acétylaminophénylacétate d'éthyle fondant à 77-78 C. Préparation 5. 2-( 4-acétylaminophényl)-2-méthylpropionate d'éthyle: composé 5. On dissout 5,0 g de 2-( 4-aminophényl)-2-méthyl- propionate deéthyle dans 50 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, 2,5 ml-d'anhydride acétique et on poursuit l'agitation dans les mêmes conditions pendant 3 heures On lave le mélange de réaction par une solution saturée de bicarbonate de sodium puis une saumure saturée et on sèche la couche d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium anhydre On distille l'acétate d'éthyle sous vide et on recristallise le résidu dans le mélange acétate d'é- thyle/n-hexane; on obtient 4,61 g (rendement: 76 %) de 2-( 4acétylaminophényl)-2-méthylpropionate d'éthyle fondant à 76,O-76,5 C. Préparation 6. 4-(isobutyrylamino)-phénylacétate d'éthyle: composé 6. On dissout 10 g de 4-aminophénylacétate d'éthyle dans 100 ml de benzène et on ajoute 25 ml d'eau A la solu- tion obtenue, on ajoute goutte à goutte une solution de 6 g de chlorure d'isobutyryle dans 20 ml de benzène et, simul- tanément, sous agitation, en 15 minutes, une solution de 2,4 g de Na OH à 93 % dans 25 ml d'eau Lorsque l'addition est terminée, on agite pendant encore 3 heures puis on laisse reposer pendant une nuit à température ambiante. On sépare la couche benzénique, on la lave avec HC 1 N puis avec une saumure saturée, on sèche la couche benzénique sur sulfate de sodium anhydre, on filtre le sulfate de sodium, on distille le solvant sous vide, on redissout le résidu dans 30 ml de benzène et on fait cristalliser dans 90 ml de n-hexane On filtre les cristaux et on les sèche à une température inférieure à 60 C sous vide; rendement: 12,3 g ( 88,3 %) de 4-(isobutyrylamino)-phénylacétate d'éthyle fon- dant à 92,5-93,5 C. Préparation 7. 4-(n-butyrylamino)-phénylacétate d'éthyle: composé 7. En opérant comme décrit dans la préparation 6, on fait réagir 10 g de 4aminophénylacétate d'éthyle avec 6 g de chlorure de n-butyryle; en terminant comme décrit dans cette préparation, on obtient 8,5 g de 4-(n-butyryl- amino)-phénylacétate d'éthyle fondant à 72,5-73,5 C. Préparation 8. 4-( 4-méthylbenzoylamino)-phénylacétate d'éthyle: composé 8. On dissout 10 g de 4-aminophénylacétate d'éthyle dans 120 ml de benzène et on ajoute 25 ml d'eau A la solu- tion obtenue, on ajoute goutte à goutte une solution de 8,6 g de chlorure de p-toluoyle dans 20 ml de benzène et une solution de 2,4 g de Na OH à 93 % dans 25 ml d'eau, si- multanément et sous agitation en 15 minutes Après la fin de ces additions, on agite la solution pendant 3 heures et on laisse reposer pendant une nuit On ajoute 200 ml d'acé- tate d'éthyle, on sépare la couche huileuse, on lave avec H Ci N puis avec une saumure saturée et on sèche sur sulfate de sodium anhydre Après distillation du solvant, on re- cristallise le résidu dans le mélange benzène/n-hexane; on obtient 12 g de 4-( 4-méthylbenzoylamino)-phénylacétate d'éthyle. Préparation 9. 2-( 4-acétylaminophényl)-propionate d'éthyle: composé 9. A 10 g ( 0,0517 mole) de 2-( 4-aminophényl)-pro- pionate d'éthyle, on ajoute sous agitation 50 ml d'acétate d'éthyle et à la solution obtenue on ajoute goutte à goutte un mélange de 5,81 g d'anhydride acétique et 10 ml d'acé- tate d'éthyle et on agite pendant 3 heures Lorsque la réaction est terminée, on lave le mélange de réaction à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec une saumure saturée On sèche la couche d'acétate d'é- thyle sur sulfate de magnésium anhydre et on distille l'acé- tate d'éthyle sous vide On recristallise le résidu dans le mélange acétate d'éthyle/n-hexane; on obtient 10,3 g, soit un rendement de 85 % de 2-( 4-acétylaminophényl)-propionate d'éthyle fondant à 94,5-95,5 C. Préparation 10. Acide 4-acétylaminophénylacétique: composé 10. A 110,6 g ( 0,5 mole) de 4-acétylaminophénylacé- tate d'éthyle, on ajoute 500 ml d'eau et on agite à tempéra- ture ambinate On ajoute 300 ml de Na OH 2 N et on agite pen- dant 3 heures. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit à la glace et on provoque la cristallisation par addition de 100 ml d'acide chlorhydrique à 20 % On agite pendant minutes en refroidissant à 1-a glace, on filtre les cris- taux formés, on les lave à l'eau froide et on les sèche; rendement: 93,6 g, soit 96,8 % d'acide 4-acétylaminophényl- acétique fondant à 173-175 C. Préparation 11. Acide 1-( 4-acétylaminophényl)-2-méthylpropionique: composé 11. On dissout 3,87 g de 2-( 4-acétylaminophényl)- 2-méthylpropionate d'éthyle dans un mélange de 16,6 ml de lessive de soude 2 N et 30 ml d'alcool éthylique et on agite la solution à 50 C pendant 8 heures On distille l'alcool éthylique sous vide, on extrait la couche aqueuse par l'é- ther et on élimine les produits non convertis On acidifie la couche aqueuse par l'acide chlorhydrique concentré, on filtre les cristaux qui se sont formés, on lave à l'eau et on recristallise dans l'acétone aqueuse; rendement: 2,15 g, soit 62 %, d'acide 2-( 4-acétylaminophényl)-2-méthylpropio- nique fondant à 169,7-170,8 C. Préparation 12. En opérant comme dans la préparation 10, on a obtenu les acides carboxyliques suivants par hydrolyse de l'ester éthylique correspondant: acide 2-( 4-acêtylaminophényl)-propionique: composé 12 acide 4-isobutyrylaminophénylacétique: composé 13 acide 4-nbutyrylaminophénylacétique: composé 14 acide 4-( 4-méthylbenzoylamino)phénylacétique: composé 15 Exemples biologiques. Exemple 1. Effet sur les cellules splénétiques formant des plaques contre les érythrocytes du mouton chez les souris. On soumet des souris Balb/c agées de 5 semaines à immunisation intraveineuse par 1 x 108 érythrocytes de mouton par souris On utilise 5 souris par groupe Le médi- cament est administré par voie orale pendant 4 jours à par- tir du jour o les souris ont été immunisées Les souris sont sacrifiées le 5 ème jour: on détermine les nombres des cellules formant des plaques ("PFC") dans la rate contre les érythrocytes de mouton par la modification de Fujiwara de la méthode de Cunningham ("Method in Immunological Expe- riment A" publiée par la Japanese Society for Immunology, page 1272 ( 1974)). Les résultats obtenus sont rapportés dans les tableaux 2 et 3 ci-dessous. Médicament TABLEAU 2 Dose PFC (x 2 500/rate) mg/kg valeur moyenne An t Ly_ ge Sérum physiologique 64,2 + 5,66 - Composé 10 30 116,4 + 8,64 oo 181 Composé 10 100 107,2 + 10,5 o 167 Composé 10 300 82,2 + 7,0 128 00 p TABLEAU 3 Médicament Dose PFC (x 3 125/rate) % des mg/kg valeur moyenne + témoins écart-type Sérum physiologique 66,4 + 3,6 - Composé 1 30 89,4 + 10,4 135 Composé 1 100 60,6 + 8,6 91 Composé 1 300 82, 0 + 5,2 o 123 o P Exemple 2. Effet sur l'hypersensibilité du type retardé induite par les érythrocytes de mouton. On administre 40 microlitres d'érythrocytes de mouton réglés à la concentration de 1 x 107/40 microlitres par injection sous-cutanée dans la pelote de patte droite de souris (dd Y pesant 25 à 30 g) et on administre le médi- cament par voie orale pendant 4 jours de suite y compris le jour o on administre les érythrocytes de mouton. Le quatrième jour après le jour de l'administra- tion des érythrocytes de mouton, on injecte 40 microlitres d'érythrocytes de mouton réglés à la concentration de 5 x 108/40 microlitres par voie sous-cutanée dans la pelote de patte gauche La différence entre l'épaisseur de la pelote de patte gauche et l'épaisseur de la pelote de patte droite % des témoins constitue le gonflement de la pelote da à l'hypersensibili- té de type retardé On compare ce gonflement de la pelote chez les animaux du groupe traité par le médicament au gon- flement de la pelote des animaux du groupe traité par du sérum physiologique (groupe témoin) Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau 4 ci-dessous. TABLEAU 4 Médicament Dose, mg/kg Gonflement de la pelote de patte, % des témoins Sérum physiologique Azathioprine Composé 10 Composé 16 Composé 1 Composé 4 49,0 77,0 ,7 71,6 78,5 81,4 ,8 79,8 o ,9 77,9 o 91,5 93,8 68,4 O p Exemple 3. Effet sur l'hypersensibilité de type retardé induite par l'albumine humaine méthylée. On administre 100 microlitres de solution aqueu- se d'albumine humaine méthylée a 0,25 % par injection sous- cutanée à des souris C 3 H agées de 5 semaines Le médicament est administré par voie orale pendant 4 jours de suite, y compris le jour de l'immunisation Le quatrième jour après le jour de l'immunisation, on injecte par voie sous-cutanée dans la pelote de patte 25 microlitres de solution aqueuse d'albumine humaine méthylée à 0,1 % Au bout de 24 heures, on mesure l'épaisseur de la pelote de patte gauche et de la pelote de patte droite et on prend comme mesure du gon- flement de la pelote de patte dû à l'hypersensibilité de type retardé la différence entre l'épaisseur de la pelote de patte gauche et l'épaisseur de la pelote de patte droite. On compare le gonflement de la pelote constaté chez les animaux traités par le médicament à celui constaté chez les animaux traités par du sérum physiologique. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau 5 ci-dessous. Médicament Dose mg/kg ESSAI 1 Sérum physio- logique Composé 10 Composé 6 Composé 13 Composé 15 TABLEAU 5 Gonflement de la pelote de patte (x 0,01 mm) valeur moyenne + écart-type 63,3 44,5 59,0 ,6 56,8 57,2 58,2 58,5 54,2 56,7 57,4 + 1,6 + 1,6 oo + 1,8 + 1,2 O + 2,2 + 1,9 9 + 1,9 + 2,4 + 1,7 + 1,8 + 1,5 ESSAI 2 Sérum physio- logique Azathioprine Composé 10 % des témoins ,3 93,2 87,8 89,7 ,4 91,9 92,4 ,6 89,6 ,7 58,4 41,4 46,1 41,8 42,3 1,6 1,5 o 1,7 _ 2,5 1,8 ,9 78,9 71,6 72,4 Médicament Composé 12 Composé 9 Composé 11 Composé 14 ESSAI 3 Sérum physio- logique Composé 16 Composé 4 TABLEAU 5 (suite) Dose Gonflement de la pelote mg/kg de patte (x 0,01 mm) valeur moyenne + écart-type 54,5 1,7 52,1 + 1,5 300 52,4 + 1,9 51,4 1,8 55,3 + 2,0 300 56,0 2,0 54,5 + 1,7 55,4 1,8 300 51,3 + 2,3 o 50,9 2,0 51,8 + 1,4 300 56,7 1,5 64,0 57,2 + 62,6 + ,7 48,3 + 49,4 56,5 + 1,7 2,8 o 3,1 2,3 2,6 3,5 2,9 t P Exemple 4. to P Effet sur l'arthrite par adjuvant des rats. Mode opératoire d'expérience. On utilise 10 rats Spraque Dawley males âgés de 8 semaines par groupe et on administre 0,6 mg/O,05 ml de mycobacterium butyricum en suspension dans de l'huile de paraffine par voie intradermique dans la paume du membre postérieur droit. % des témoins 93,2 89,2 89,7 88,0 94,7 ,9 93,3 94,9 87,8 87,2 88,7 97,1 89,4 97,8 79,2 ,5 77,2 88,3 A partir du jour précédant l'injection de l'ad- juvant et pendant 27 jours, on administre par voie orale 1 mg/kg à 125 mg/kg du composé 10 et on mesure le volume de la paume. Résultats. Aux environs du 10 ème jour après l'injection de l'adjuvant, il apparaît ce qu'on appelle l'inflammation se- condaire Celle-ci se manifeste par un gonflement du membre dans lequel on a injecté l'adjuvant mais également un gon- flement de l'autre membre et par des nodosités du pavillon de l'oreille, de la queue et des membres. A l'égard de cette inflammation secondaire, le composé 10 a une activité inhibitrice spécialement à faible dose. Du fait que l'activité inhibitrice du composé 10 est très faible à l'égard de l'inflammation primaire due à l'action directe de l'adjuvant, on a représenté dans la fi- gure unique du dessin annexé les variations du gonflement relatif du membre en % par rapport à celui observé le 9 ème jour Sur cette figure, on a représenté en abscisses le nombre de jours écoulés après injection de l'adjuvant et en ordonnées le gonflement relatif en % par rapport à celui observé le 9 ème jour. Exemple 5. Toxicité aiguë. On a mis le médicament en suspension dans du Tween 80 (produit du commerce) à 3 % et on a administré la suspension par voie orale ou intrapéritonéale à des souris (dd Y pesant 20 à 25 g) à la dose indiquée dans le tableau 6 ci-dessous. Médicament Composé 6 Composé 13 Composé 15 Composé 12 Composé 9 Composé Composé 14 Composé 10 Composé 1 Dose mg/kg ,000 1,000 5.,000 1,000 ,000 1,000 1,000 ,000 1,000 1,500 1,000 ,000 1,000 1,000 , 000 1, 000 3,000 1,000 TABLEAU 6 Administration orale intrapéritonéale orale intrapéritonéale orale orale intrapéritonéale intrapéritonéale orale intrapéritonéale orale intrapéritonéale orale intrapéritonéale intrapéritonéale orale intrapéritonéale orale intrapéritonéale Nombre de souris mortes Nombre de souris utilisées 1/5 0/5 0/5 1/5 /5 0/5 /5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 1/5 Il est clair que l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation préférés décrits à titre d'exemples et que l'homme de l'art peut procéder à de nom- breuses modifications sans pour autant sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1 A titre de médicaments nouveaux, utiles no- tamment en tant qu'agents immunomodulants, c'est-à-dire possédant à la fois une activité immunosuppressive et une activité immunostimulante, les dérivés de l'acide phényl- acétique répondant à la formule I: R 2 RîNé 1 CCOOR 4 HR R 3 (I) O dans laquelle R 1 représente l'hydrogène ou un groupe R 5 C- dans lequel R 5 est un groupe alkyle en Ct-C 6 ou un groupe - aryle; R 2 et R 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4; et R 4 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. 2 Compositions thérapeutiques contenant en tant que composant actif au moins un composé de formule I selon la revendication 1, avec des véhicules et/ou diluants phar- maceutiques inertes. 3 Formes d'administration des compositions thé- rapeutiques selon la revendication 2.