FR 2529548 A1 19840106 FR 8211670 A 19820702 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'amino-3 quinuelidine, leur procédé de préparation et leur emploi en thérapeutique. Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent, plus précisément à la formule générale Ar NH X 1 (I dans laquelle X représente soit un atome de soufre, auquel cas Ar désigne le groupe (chloro-5 amino-4 méthoxy-2) phényle; soit un atome d'oxygène, auquel cas Ar désigne un noyau phényle substitué par un atome d'halogène ou un groupe alknxy inférieur, un noyau phényle substitué par deux ou trois groupes alkoxy inférieur, un groupe phényle de structure: 7 CH dans lequel R représente un atome d'halogène ou un groupe alkylcarbonyle dont le groupe alkyle comporte de 1 Rà 4 atomes de carbone, un groupe phényle de structure: H 2 N 3 dans laquelle Ri représente un atome d'halogène, le groupe(fluoro-3 méthoxy-2) phényle, ou un groupe pyrimidinyle-5 de structure: H N _ OR 2 dans laquelle R 2 représente un groupe alkyle inférieur ou le noyau phényle. La présente invention concerne également les sels d'addition d'acide des dérivés de formule (I) Les acides mis en oeuvre pour la préparation de ces sels pourront être des acides organiques tels que l'acide maléique ou oxalique et des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique. Entrent également dans le cadre de la présente invention, les hydra- tes des dérivés de formule (I) et des sels de ces derniers. Le procédé selon l'invention pour l'obtention des composés de formule (I) consiste, lorsque X représente un atome d'oxygène: soit à condenser l'amino-3 quinuclidine respectivement avec les acides de formule: Ar-COCH (II) dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (I) quand X y représente un atome d'oxygène, selon le procédé dit de "BOISSONNAS", de préférence en présence d'un chloroformiate d'alkyle et de triéthylamine; soit à condenser l'amino-3 quinuclidine respectivement avec les chlorures d'acide de formule: Ar-COC 1 (III) dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (I) quand X y représente un atome d'oxygène, de préférence en présence d'un agent basique tel que la triéthylamine et en solution dans un solvant aprotique. Le procédé selon l'invention pour l'obtention du composé de formule (I) pour lequel X représente un atome de soufre, consiste à traiter le composé de formule (I) et de structure particulière: C H 2 N C,NH-,)- CH 30 O par le réactif dit de "LAWESSON" et de formule: CH 30 P OCSH 3 S S cette réaction étant effectuée en milieu aprotique et de préférence dans un mélange de benzène et de dioxanne. Les sels d'addition d'acide des dérivés de formule (I) peuvent être préparés par simple réaction des dérivés de formule (I) avec un acide organique ou minéral, selon les méthodes usuelles, les dérivés de formule (I) et/ou l'acide étant de préférence utilisés en solution dans des solvants appropriés. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention. x e 1: N-(quinuclidinyl-3) amino-4 chloro-5 méthoxy-2 benzamide, maléate (I) Numéro de code: 2 A une solution refroidie à O C de 12,1 g d'acide amino-4 chloro-5 méthoxy-2 benzoique dans 300 ml de DMF, on ajoute 17,5 ml de triéthylamine, puis 4,6 ml de chloroformiate d'éthyle On laisse agiter 45 minutes à température ambiante et on ajoute à cette solution une suspension de 12 g de dichlorhydrate de 3-aminoquinfiuclidine et de 13,2 ml de triéthylamine (qui a été agitée à 50 C pendant une heure), à O C et en 30 minutes Puis on laisse 12 heures à tempé- rature ambiante, évapore le DMF, reprend le résidu dans le chloroforme, lave avec une solution de carbonate de sodium, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur colonne d'alumine (Eluant: chloroforme méthanol, 99 % 1 %) On dissout le composé obtenu ( 4,3 g) dans l'acétate d'éthyle et ajoute une solution de 1,57 g d'acide maléique dans 30 ml d'acétate d'éthyle et filtre le précipité obtenu ( 3, 8 g). Rendement: 15 % Point de fusion: 194 C Par ce même procédé; mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de code 1 et 3 à 21 figurant dans le tableau I ci-après. Exemple 2: N-(quinuclidinyl-3) fluoro-3 benzamide, oxalate (I) Numéro de code: 5 On porte à 50 C pendant une heure une suspension de 12 g de dichlo- rhydrate d'amino-3 quinuclidine et de 33,6 ml de triéthylamine dans 100 ml de DMF Puis on refroidit à O C et on ajoute une solution de 9,5 g de chlorure de l'acide fluoro-3 benzoique dans 30 ml de diméthylformamide en une heure Puis on laisse agiter 12 heures à température ambiante, filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave avec une solution de carbonate de sodium, à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant On dissout le résidu dans l'acétone et ajoute une solution de 5,4 g d'acide oxalique dans l'acétone, filtre le précipité obtenu et le recristallise dans l'éthanol à 88 % On obtient 7,4 g du composé attendu. Rendement: 38 % Point de fusion: 223 C Formule brute: C 16 H 19 FN 205 Poids moléculaire: 338,33 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I ci-après et de numéros de code 1 à 4 et 6 à 21. xemple 3: chlorhydrate hydraté de l'(amino-4 chloro-5 méthoxy-2) phényl-1 N-(quinuclidinyl-3)-thioformamide (I) Numéro de code: 22 On porte au reflux pendant 3 heures un mélange de 14,5 g d'(amino-4 chloro-5 méthoxy2) benzoylamino-3 quinuclidine l(I); numéro de code 2 l et de 27,1 g de réactif de LAWESSON dans 500 C ml de benzène et 500 ml de dioxanne Puis on lave à l'aide de Na OH concentrée, à l'eau, extrait les eaux de lavage à l'aide d'acétate d'éthyle, rassemble les phases organiques, les sèches sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat On chromatographie le résidu sur une colonne d'alumine (éluant: acétate d'éthyle 90 % méthanol 10 %) Le produit purifié obtenu est dissous dans l'éthanol, on ajoute de l'éthanol chlorhydrique à la solution obtenue, puis refroidit et filtre le précipité obtenu que l'on recristallise dans un mélange méthanol-eau ( 98 %-2 %) Or. obtient ainsi 1,8 g du-produit attendu (Rendement: 12 %). w w ul o TABLEAU I \ji Ar-C-NH ilx ANALYSE ELEMENTAIRE Numé-ro Ar Fom-or l bue Poids Point de foi Fri bue Molé de Code culaire fusion % C H N _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _( O C) N Cal55,97 6,82 25,12 1 H 2 Nliç\ Base C 13 H 1 NO 2 277,32 198 \N_ hydratée 13952 OCH 3 + 0,5 % H 20 Tr 55,61 6,70 25,43 ci Cal 53,58 5,68 9, 87 2 H 2 N-kp CO Maléate C 19 H 24 CN 306 425,86 194 ___ OCHr 53,32 5,78 9,97 OC 3 Cal 58,27 6,33 8,00 3 \\j-co Oxalate C 1 H 2 N 06 350,36 188 CH 3 r 58,15 6,47 7,89 ai 56,80 5,66 8,28 4 F 4 j C c 1 1 N O 338,33 232 Tr 56,52 5,66 82 1 \) o o' ( 1) N %O 8 t. -Coe .n w J' TABLEAU I (Suite) m' o m' a % 41 o -1, ANALYSE ELEMENTAIRE guméro Ar l Poids Point- de Forme Formule brute Molé de Code culaire fusion C H N Cal 56,80 5,66 8, 28 ,CO Oxalate C 16 H 1 FN O 338,33 223 F Tr 56,73 5,72 8,27 Cal 59,05 6, 37 9,84 6 (J 5 -CO_ H Cl c 14 H 18 F O l N 20 284,76 238 Tr 58,97 6,35 9, 84 F Cal 58,27 6,33 8,00 7 Ox- 0-0 alateC 1 H 2 N 206 350,36 188- Tr 58,29 6,55 8,12 0 CH _ _ _ _ __ _ _ _ _ H Cl C 1 H 2 Ci N 2 Q al 57,23 7,36 8,90 8 CH O k'> 00 o hydraté 51 2 314, 84 190 + H 2 Tr'57,476,92 88 0 % ul * oe L w tun D M M CD CD J' TABLEAU I (suite) ANALYSE ELEMENTAIRE Numéro Ar Poids Point der A- For-me Formule brute ml d Code X culaire fusion C H N CH 30 Base C H N O Cal ' 65,77 7,66 9,59 9 Co_ hydratée '16 22 2 S 292,15 182 CHIO + 0,1 H O Tr 65,75 7,89 9,40 OxalteC H N O a 5,9,0 73 CH O f O xlt 18 24 2 7 383,39 230 Cl 63,0 73 OCH 3 / 2 Tr' 56,31 6,28 7,33 N ai 63,70 6,24 20,64 il El /NC Base C 18 H 1 N O 339,39 236 c 6 H 5 rr 63,78 6,19 20,48 Br a 46,11 5,42 10,76 12 H o H Ol C 1 H 21 Br C 1 N I 2 389,70 > 260 OCH Tr 4 5,69 5,35 10,51 r,'> roe j; w CD Wj N tu a Co TABLEAU I (suite) ANALYSE ELE 4 E NTAIRE Numéro Ar -Poids Point de Forme Formule brute cil e Code o ulaire fusion C H N _______________________ H Ci N O > 260 Cal58,80 7,09 8,57 13 9 e O Hl 2 32,8 Tr' 59,05 7,04 8,44 Cal 57,22 7,06 7,85 14 CH CO C H CIN Q 356,84 26 14 CH 0/\ 1725 24 ? 6 CH o Tr', 57,047,24 7,93 N O-C 15 H QJ 10331,24 215 OCH 52 Oeo 3 CH rr 54,07 6,25 8,33 CH 3 C> Cal60,26 6,841 8,27 16 CO\-co C H Cl N O 338,83 245 1723 2 OCH-. Tr 60,036,91 8,20 -0 W 6 90 9 eç' çç o' 6 30,9 ? 91 ç 'l'go LF, Loe O N ID H 1) TOH oe ID e Ee gç,L q,G, et 02 H % S 1 r, O / zi + 09 ? Il OD 6 L les 2 ú'? 9 t 0 NID H 1) HO O H:) Oz 69 ' Lú '? O ?N-49 TI) oz HL OJi -()D 9 L WL Li' 6 'L 'T'e D 26 '9 Lú,g 9 EIL ai 3 a oz L 'HD 06 '9 o'9 ez IL TUD 9 ? O Nq T:) H O TOH -OD LL OPOD ap -elom x Ju Tod 1 e;ruq OT nmiod q Miol op Sp Tod Ày oa-amnx zsliv Ry Co %le, Rn CY% cm Ln N O ( 914,pns) 1 nyziavi a 0 Ln cm cm a u M y) w O M 3 o\ CD TABLEAU I ANALYSE ELEMENTAIRE Nwnéro Ar Fome Fomue rue Poids Point de Fre Frlorue Molé de Code culaire fusion C H N _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ( O C) Cal 614,73 6,88 10,07 21 "'\'-CO-I Base C 15 H 1 FN 202 278,32 125 F OCH 3 Tr' 64,47 7,00 10,00 C 1,05 HC 1 C H Ci NOS Cal 49,22 5,86 11,48 22 H 2 NM> cs î 0,5 %H 20 15 21 23 I 365,97 -6- 0 CH + 0,05 %HC O r 48,26 5,54 11,51 Cal. Tr. o par le test du transit total chez-le rat, réalisé selon le proto- cole suivant: on administre par voie orale, chez des rats vigiles à jeun depuis 20 heures les composés selon l'invention simultanément à 20 billes d'acier Le je oe est levé immédiatement après l'administration et les composés selon l'in- vention sont administrés une seconde fois à la même dose après un délai de 7 heures Le transit total est apprécié 24 heures après la première administra- tion des composés à tester, par le pourcentage d'animaux ayant évacué la tota- lité des billes dans les fèces, les billes étant dénombrées par examen radiologique des rats et des fèces Pour illustrer l'invention, on a rassemblé dans le tableau III ci-après quelques résultats obtenus avec les composés selon l'invention. Par ailleurs, la toxicité aiguë est évaluée chez la souris selon la méthode de MILLER et TAINTER décrite dans Proc Soc Exp Biol Med 57, 261, ( 1944). TABLEAU II Numéro de code Toxicité DL 50-souris Dose administrée % d'an imaux dont l'esto- des composés 50 e) (mg/kg/p onnc ne contient plus de testés bille après 90 minutes 2 105 5 75 100 3 110 2,5 100 1 > 40 2,5 100 72 5 100 TABLEAU III Numéro de code Toxicité DL 50-souris Dose administrée d'animaux ayant totae- des composés ment évacué les billes testés (mg/kg/i p) (mg/kg/p o) après 24 heures 2 105 1 64 7 150 10 50 6 150 10 55 17 140 1 57 18 160 1 38 22 300 I 63 Comme le montrent les tableaixci-dessus, l'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet l'emploi en thérapeutique des composés selon l'invention dans le domaine du système digestif et plus particulièrement com-re accélérateur de la motricité gastro-intestinale et comme potentialisateur de médicament, notamment de médicaments analgésiques comme l'aspirine ou le paracétamol par exemple. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médi- caments, et notamment à titre de médicaments utiles dans le domaine du système digestif, les dérivés de formule (I), leurs sels d'addition d'acide pharmaceu- tiquement acceptables et les hydrates de ces dérivés et sels. L'invention s'étend enfin aux compositions pharmaceutiques renfer- mant, comme principe actif, au moins un des médicaments définis ci-dessus, en association avec un véhicule approprié Ces compositions pourront être adminis- trées par voie orale, sous forme de gélules, comprimés, dragées etc conte- nant jusqu'à 500 mg de principe actif (en une ou plusieurs prises par jour) ou par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant jusqu'à 200 mg de principe actif (en une ou deux injections journalières). REVENDICATIONS 1 Dérivés de l'amino-3 quinuclidine répondant à la formule géné- rale: Ar NH() dans laquelle X représente: soit un atome de soufre, auquel cas Ar désigne le groupe (chloro-5 amino-4 méthoxy-2) phényle; soit un atome d'oxygène, auquel cas Ar désigne: un noyau phényle substitué par un atome d'halogène ou un groupe aloxyinférieur, un noyau phényle substitué par deux ou trois groupes alkoxy inférieur, un groupe phényle de structure: CH -3 dans lequel R représente un atome d'halogène ou un groupe alkylcarbonyle dont le groupe alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, R un groupe phényle de structure: H 2 NU OCH 3 dars laquelle R 1 représente un atome d'halogène, le groupe (fluoro-3 méthoxy-2) phényle, ou À un groupe pyrimidinyle-5 de structure: H N OR 2 dans laquelle R 2 représente un groupe a-lkyle inférieur ou le noyau phényle; ainsi que leurs sels d'addition d'acide organique ou minéral et les hydrates de ces dérivés et sels. 2 Médicament utile notamment dans le domaine du système digestif, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'un quelconque des composés objet de la revendication 1. 3 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle est consti- tuée par au moins l'un des médicaments selon la revendication 2, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. rlsul 4 Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels X désigne un atome d'oxygène, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser l'amino-3 quinuclidine avec un acide de formule: Ar COOH (II) dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (I) quand X y représente un atome d'oxygènepar la méthode dite de "BOISSONNAS". Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels X désigne un atome d'oxygène, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser l'amino-3 quinuclidine avec un chlorure d'acide de formule: Ar-COCI (III) dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (I) quand X y représente un atome d'oxygène. 6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réac- tion est réalisée en milieu aprotique et en présence d'un agent basique tel que la triéthylamine. 7 Procédé de préparation du composé de formule (I) pour lequel X représente un atome de soufre, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter le composé de formule (I) et de structure particulière: C% 2 N :CH 30 à par le réactif de "LAWESSON": s G Hs Oo g\ 8 Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réac- tion est effectuée en milieu aprotique et de préférence dans un mélange de benzène et de dioxanne.