FR 2528840 A1 19831223 FR 8310221 A 19830621 La présente invention concerne de nouveaux composés possédant des propriétés anesthésiques et antipruriteuses et leur procédé de préparation, ainsi que des compositions pharmaceutiques contenantces composés. La présente invention fournit des composés et des compositions possé- dant des activités anesthésiques et antipruriteuses topiques en combinaison avec un faible indice de sensibilité de la peau, une faible toxicité systé- ique et une meilleure pénétration à travers la peau intacte. Les composés selon l'invention compremnnentla base libre de formule F t o-CH 2 et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. On peut préparer facilement la base libre de formule ci-dessus en combinant le N-( 3-chloropropyl)morpholine et un sel de métal alcalin du 4- ( 3-fluorobenzyloxy)phénol dans un solvant organique convenable Pour pré- parer le 4-( 3-fluorobenzyloxy)phénol, qui est la matière de départ, on peut condenser l'hydroquinone sous forme d'un sel de métal alcalin, avec le bro- mure de 3-fluorobenzyle. Outre la base libre, la présente invention concerne également ses sels pharmaceutiquement acceptables tels que, par exemple, les halogénhydrates, tout particulièrement le chlorhydrate, ainsi que les sels des acides sulfuri- que, phosphorique, méthanesulfonique, tartique,etc Les sels de ce genre possèdent les propriétés anesthésiques de leur cation organique, mais ils peuvent en outre faire preuve de propriétés physiques qui les rendent fréquem- ment plus appropriés à leur utilisation pharmaceutique. On administre les composés selon l'invention par voie locale dans une composition pharmaceutique topique d'un type usuel comme, par exemple, une crème, un gel, un onguent, une lotion, une solution etc De même qu'avec tous les agents thérapeutiques de ce type, les compositions de ce genre doivent être appliquées selon les besoins en n'utilisant que la quantité nécessaire pour obtenir l'effet désiré Une composition de 0,5 à 2 % convient normale- ment pour obtenir un effet anesthésique ou antipruriteux local On peut administrer les composés en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques, tels que, par exemple, les agents antiseptiques, anti-inflammatoires, anti- biotiques, antifongiques et similaires. Les exemples suivants dans lesquels toutes les proportions sont en poids sauf stipulation contraire, servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée: EXEMPLE 1 A une solution de 0,56 g ( 0,01 mole) d'hydroxyde de potassium dans 18 ml d'éthanol absolu, on ajoute 2,18 g ( 0,01 mole) de 4-( 3-fluorobenzyloxy) phénol On ajoute ensuite une solution de 1,64 g ( 0,01 mole) de N-( 3chloro- propyl)morpholine dans 2 ml d'éthanol absolu On agite le mélange sous reflux pendant 24 heures, on laisse refroidir et ensuite on réfrigère On recueille par filtration la matière solide formée, la lave dans l'éthanol absolu et la dissout dans l'éther diéthylique On lave la solution éthérée successivement avec 20 ml d'eau, 3 x 15 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et encore une fois de l'eau jusqu'à neutralité au tournesol On sèche la solution sur du sulfate de sodium, on filtre, on évapore et on recristal- lise le résidu dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole, puis dans l'éther diéthylique seul pour obtenir la N-l 3-( 4 { 3-fluoro- benzyloxy} phénoxy) propyl lmorpholine. En variante on ajoute 1,09 g ( 0,005 mole) de 4-( 3-fluorobenzyloxy) phénol à une solution sous reflux de 0,28 g ( 0,005 mole) d'hydroxyde de potas- sium dans 10 ml d'éthanol absolu On ajoute une solution de 0,82 g ( 0,005 mole) de N-( 3-chloropropyl)morpholine dans 2 ml d'éthanol absolu Après chauffage sous reflux pendant 24 heunrtes on refroidit la solution et on filtre On dis- sout la matière solide dans l'éther éthylique On filtre la solution éthérée pour éliminer le chlorure de potassium et on concentre L'addition d'éthanol absolu provoque la formation d'une matière solide qu'on recueille et qu'on recristallise dans l'éther diéthylique. La N-l 3-( 4 13-fluorobenzyloxyl} -phénoxy)propyllmorpholine (base libre), quand elle est préparée par les techniques ci-dessus, forme des cristaux d'un blanc sale ayant un point de fusion de 88 à 89 C L'analyse IR (pastilles de bromure de potassium, cm-1) fait apparaître des bandes à 3030, 1870, 1640, 1610, 1505, 1450, 2980-2750, 1470, 1230 et 1025 L'analyse (CDC 13) fait ressortir des pies à 2,03 ppm (m, 2 H, CH 2 CH 2 CH 2), 2,53 ppm (m, 6 H, NCH 2), 3,64 ppm m complexe, EH, CH 2), 5,01 ppm (s, 2 H, FC 6 H 4 CH 20), 6,86 ppm (s, -4 H, OC 6 H 40) et 7,26 ppm'(m, 4 H, FC 6 H 4) Une analyse élémentaire représenta- tive est comme suit: Pour C 2 H 20 NF ( 354,398) 243 3 5,39 Calcule:C,69,54; H,7,00; N, 4,06; F, 5,50 Trouvé: C,69,37; H, 7,20; N, 3, 96; F, 5,44 La N-( 3-chloropropyl)morpholine est un composé connu. On peut préparer le 4-( 3-fluorobenzyloxy)phénol en ajoutant 4,85 g ( 0, 025 mole) de bromure de 3-fluorobenzyle à une solution de 2,7 g ( 0,025 mole) d'hydroquinone dans de l'hydroxyde de sodium aqueux ( 1,0 g d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau) sous une atmosphère inerte (azote ou argon) On agite le mélange pendant 1 heure à température ambiante et on chauffe ensuite au reflux pendant-24 heures Après refroidissement, on extrait le mélange avec de l'éther diéthylique On lave les extraits avec de l'eau et on extrait en- suite avec une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium On lave les extraits aqueux avec de l'éther et on les acidifie On recueille par filtra- tion la matière solide formée, la lave à l'eau, la sèche et la recristallise dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole Son point de fusion est de 102 à 103 C. EXEMPLE 2 On fait barboter H Clgazeuse dans une solution de 0,75 g de l 3-( 4- l 3-fluorobenzyloxyj phénoxy)-propyll morpholine dans 60 ml d'éther diéthyli- que On recueille par filtration la matière solide qui se forme et la recris- tallise dans l'éthanol absolu, ce qui donne un chlorhydrate. Lorsque le chlorhydrate de N-l 3-( 4 3-fluorobenzyloxyj phénoxy) propyl Jmorpholine est préparé par le procédé ci-dessus, il forme des cristaux blancs fins ayant un point de fusion de 186-187 C L'analyse IR montre des bandes similaires à celles de la base libre plus plusieurs bandes à 2360-2700 (el d'amine). L'activité anesthésique et antipruriteuse du composé et des sels de ce composé, selon l'invention, a été mis en évidence par les tests pharmacologiques clasasiquesdans ce domaine En outre, une étude toxicologique a montré que ce composé et ses sels présentaient une toxicité suffisamment faible pour pouvoir être utilisés en thérapeutique. On donne ci-après quelques compositions thérapeutiques pour illustrer l'invention. EXEMPLE 3 Crème anesthésique-antipruriteuse N-l 3-( 4 { 3-Fluorobenzyloxyj - phénoxy)propyllmorpholine, HC 1 5 parties Propylène glycol 285 parties "Carbowax" 6000 210 parties Total 500 parties On mélange intimement les ingrédients ci-dessus pour obtenir une creme anesthésique-antiprurîteuse à 1 % qui convient pour des applications locales (topiques). EXEMPLE 4 On ajoute 1 partie de N-E 3-( 4 { 3-fluorobenzyloxyi phénoxy)propyll morpholine sous forme de chlorhydrate à 98,1 parties d'eau stérile désionisée. On ajoute ensuite 0,9 partie d'alcool benzylique On-mélange intimement les ingrédients et on obtient une solution anesthésique-antipruriteuse. EXEMPLE 5 On mélange 1 partie de N-l 3-( 4 f 3-fluorobenxyloxyî phénoxy)propyll morpholine sous forme de chlorhydrate avec 75 parties d'eau stérile désionisée. On ajoute ensuite 20 partie de propylène glycol et 4 parties de méthacel On mélange intimement les ingrédients et on obtient une gelée anesthésique- antipruriteuse. REVENDICATIONS 1.Composé caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant la base libre de formule: F t-"CH) OC H 2 CHCH 2 N O et les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables de la- dite base. 2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est la N-l 3 '4 l 3-fluorobenzyloxyt phénoxy)propyllmorpholine. 3 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est un sel d'addition avec unacide pharmaceutiquement acceptable de la N-l 3-( 4 3- fluorobenzyloxy_ phénoxy)propyllmorpholine. 4 Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est le chlorhydrate de la N-l 3-( 4 t 3-fluorobenzyloxy J phénoxy) propyllmorpholine. Procédé de préparation du cmposéselon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le N-( 3-chloropropyl)morpholine et un sel de métal alcalin de 4-( 3-fluorobenzyloxy)phénol. 6 Médicament à effet anesthésique et antipruriteux, caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 7 Composition pharmaceutique topique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une des revendications 1 à 4 en une quantité suffisante pour produire un effet anesthésique et antipruriteux, en combinai- son avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable et approprié pour des appli- cations locales. cations locales.