FR 2530469 A1 19840127 FR 8312109 A 19830721 La présente invention concerne de nouvelles coripo- sitions pharmaceutiques contenant de la caféine et un ou plusieurs agents analgésiques, ou de la caféine et un agent anti-inflammatoire, et des procédés d'utilisation de ces compositions pour accélérer l'apparition de la réponse anal- gésique ou anti-inflammatoire et améliorer une telle répon- se. Les analgésiques non narcotiques, dont la plupart sont également connus en tant que médicaments anti-inflamma- toires non stéroidiens (MAINS), sont largement administrés oralement dans le traitement de douleurs faibles à violentes. Dans cette classe, les composés varient fortement quant à leur structure chimique et leurs profils biologiques en tant qu'analgésiques, anti-inflammatoires et anti-pyrétiques. L'aspirine, l'acétaminophen et la phénacétine sont depuis longtemps les éléments les plus couramment utilisés de ce groupe; cependant, plus récemment, un grand nombre d'autres agents non narcotiques offrant divers avantages par rapport aux médicaments antérieurs ont été mis au point La toléran- ce ou l'accoutumance à ces médicaments ne pose généralement pas de problème par leur utilisation continue dans le traite- ment de la douleur ou dans le traitement d'états inflammatoi- res aigus ou chroniques (notamment, l'arthrite rhumatoide et l'ostéoarthrite); néanmoins, ces médicaments ont générale- ment un potentiel supérieur d'effets secondaires nuisibles aux limites supérieures des gammes de doses efficaces En ou- tre, au-dessus de chaque limite supérieure du médicament, l'administration d'une quantité supplémentaire de médicament n'augmente généralement pas l'effet analgésique-ou anti-in- flammatoire Parmi les composés plus récents, dans le groupe des agents non narcotiques analgésiques/non stéroidiens anti- inflammatoires, on peut citer des composés tels que le diflu- nisal (Dolobid ), le zomepirac-sodium (Zomax ), l'ibu- profen (Motrin (R)), le naproxen (Naprosyn), le fenoprofen (Nalfon 0), le piroxicam (Feldene >), le flurbiprofen, l'acide méfénamique (Ponstel ) et lesulindac Voir égale- ment Physician's Desk Reference, 35 ème édition, 1981, et The Merck Index, neuvième édition, Merck & Co, Rahway, New Jer- sey ( 1976), pour information sur les agents anti-inflammatoi- res non stéroidiens particuliers Voir également, en général, Wiseman, "Pharmacological Studies with a New Class of Nonste- roidal Anti-Inflanmatory Agents The Oxicams With Special Reference to Piroxicam (Feldene (R)), The American Journal of Medicine, 16 février 1982: 2-8; Foley et coll, The Ma- nagement of Cancer Pain, Volume II The Rational Use of Anal- gesics in the Management of Cancer Pain, Hoffman-Laroche Inc, 1981; et Cutting's Handbook of Pharmacology, sixième édition, publié par T Z Czaky, M D, Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Chapitre 49: 538-550. Les analgésiques narcotiques sont souvent utilisés lorsque l'action sur la douleur avec les analgésiques non narcotiques est inefficace Bien que les médicaments de ce groupe aient une structure chimique et des propriétés pharma- cologiques très variables, presque tous présentent les incon- vénients de tolérance et d'accoutumance possible lors de leur utilisation continue Dans le groupe des analgésiques narco- tiques, les médicaments'peuvent être classés en agonistes narcotiques ou antagonistes narcotiques Les agonistes narco- tiques comprennent le groupe de la morphine, le groupe de la mépéridine et le groupe de la méthadone Bien que certains antagonistes narcotiques soient des antagonistes purs (qui ne sont pas des analgésiques), d'autres antagonistes narcoti- ques sont des agonistes-antagonistes (c'est-à-dire des anta- gonistes ayant des propriétés analgésiques); les agonistes- antagonistes sont généralement classés comme étant des analo- gues de la morphine et analogues de la naloephine) Un grand nombre des analgésiques narcotiques ne sont pas efficaces par voie orale, mais sont plutôt utilisés par vdie parentérale. Les analgésiques à action narcotique pour la voie orale com- prennent des composés tels que la codéine, l'oxycodonei le lévorphanol (Levo-Dromoran (R)), la mépéridine (Demerol (R)), le chlorhydrate de propoxyphène (Darvon (R)), le napsylate de propoxyphène (Darvon-N (R)), la méthadone, le propiram, la buprénorphine, la pentazocine (Talwin (R)), la nalbuphine (Nu- bain (R)) et le butorphanol (Stadol (R)) Pour une information plus particulière sur ces composés, voir Physicians' Desk Re- ference, 35 ème édition, 1981 et The Merck Index, neuvième édi- tion, Merck & Co, Inc, Rahway, New Jersey ( 1976) Voir éga- -2530469 lement, en général, le document de Foley et coll cité en référence plus haut et Cutting's Handbook of Pharmacology, sixième édition, publié par T Z Czaky, M D, Appleton- Century-Crofts, New York, 1979, Chapitre 50: 551-566. La caféine, ou 3,7-dihydro-1,3,7-triméthyl-l H-pu- rine-2,6-dione, a la formule développée: O H 3- H CH 3 Cette substance a été utilisée seule, par voie intraveineuse, dans le traitement des maux de tête et également en associa- tion avec des médicaments choisis Les compositions contenant un ou plusieurs analgésiques tels que l'aspirine, l'acétami- nophen et la phénacétine en association avec diverses quanti- tés de caféine ont été commercialisées dans le passé; dans certains cas, ces associations analgésiques non narcotiques/ caféine comprenaient encore un des analgésiques narcotiques que sont la codéine, le propoxyphène ou l'oxycodone Des exemples de ces associations comprennent les produits connus dans le commerce sous les désignations Excedrin \, SK-65 - Compound, Darvon Y Compound, Anacin , A P C et A P C. avec Codéine, qualité Tabloid 0. Les composants analgésiques non-stéroidiens de ces mélanges ont les formules développées suivantes: EH-COCH 3 NH-COCH 3 O-COCH COOH OH OC 2 H 5 COOH'O-COH aspirine acétaminophène phénacétine (acide acétyl- salicylique) Les trois analgésiques narcotiques qui ont occasionnellement été ajoutés aux associations aspirine/phénacétine/acétamino- phen/caféine ont les formules développées suivantes: 3 CH 42 N \ 3 3: '3 H 3 CO 3 o codéine propoxyphène Oxycodone Pour autant que la Demanderesse le sache, cependant, la tech- nique n'a jamais suggéré que la caféine soit ajoutée à un analgésique narcotique pour contribuer à -son-effet analgési- que. De nombreux chercheurs ont cherché à démontrer l'efficacité des associations aspirine/phénacétine/acétami- nophen/caféine Une large documentation de la littérature concernant la caféine et les analgésiques a été publiée r Over-The-Counter Drugs: Establishment of a Monograph for OTC Internal Analgesic, Antipyretic and Antirheumatic Pro- ducts," Federal Register, 1977, 42 ( 131): 35482-35485 J et plusieurs autres articles concernant la question ont paru. La plupart des études sur les-animaux concernant l'analgésie par la caféine ont -été réalisées sur le rat Williams (Toxi- cology and-Applied Pharmacology, 1959-, 1: 447-453) utilise une douleur expérimentale et constate que la caféine seule exerce des effets analgésiques sur les rats et, lorsqu'elle est associée à l'aspirine, l'effet semble additif mais non renforçateur. Vinegar et collaborateurs(Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1976, 151: 556-560, dix années plus tard, trouvèrent que chez le rat la caféine renforçait l'activité aiguë anti-inflammatoire et analgésique de l'aspirine. Siegers (Pharmacolàgy, 1973, 10: 19-27) a étudié l'effet de doses orales de caféine ( 10, 50 et 100 mg/kg) sur':des rats avec de l'acétaminophen et a constaté que la caféine inhibait son absorption et réduisait sa concentration dans le sérum. ' Il suggéra que le vidage retardé de l'estomac par suite de l'effet relaxateur de la caféine sur le muscle gastrique lisse était probablement à l'origine de la moindre absorp- tion des médicaments administrés oralement en présence de caféine Malgré cette découverte, l'analgésie par l'acéta- minophène n'était pas diminuée par la caféine Tout comme Williams et Vinegar et leurs collaborateurs, Siegers trou- vait que la caféine elle-même avait une activité analgési- que Seulement, à la plus faible dose de caféine étudiée, une dose à laquelle il n'y avait pas d'effet analgésique, il existait une diminution-de l'analgésie induite par l'a- cétaminophen Dans un document plus récent, Seegers et col- laborateurs (Arch Int Pharmacodyn, 1981, 251: 237-254) démontraient un effet anti-inflammatoire analgésique de la caféine sur les rats Il constatait également que l'associa- tion de caféine, d'aspirine et d'acétaminophène ainsi que l'association de caféine, d'aspirine et de phénacétine aux faibles doses exerçaient des effets analgésiques anti-inflam- matoires au moins aussi puissants que ce qu'on aurait pu at- tendre sur la base de l'addition, bien qu'à doses élevées, les résultats suggèrent un effet renforçateur. En citant les études de Giertz et Jurna (Naturwissenschaften, 1957, 44: 445), et Fuchs et Giertz (Arzn=imittelforsch, 1960, : 526-530) qui observèrent que la caféine provoquait une analgésie dans des expériences sur la souris dans lesquelles une inflammation n'était pas en cause, Seegers affirmait que "il semble permis de supposer que l'activité analgésique de la caféine consiste en au moins deux composants, l'un indé- pendant et l'autre dépendant de son activité anti-inflamma- toire". Les études les plus récentes à ce propos chez l'ê- tre humain sont décrites par Wallenstein (Proceedings of the -aspirin symposium tenu au Royal College of Surgeons, Londres, 1975) Deux comprimés d'une association dans laquelle chaque comprimé contenait 210 mg d'aspirine, 150 mg d'acétaminophène et 30 mg de caféine, ont produit nettement et de façon signi- ficative davantage d'effet analgésique que l'association sans caféine Une dose en comprimé de la combinaison présentait de meilleurs résultats/moyens que l'un ou l'autre composant - seul, mais n'était pas supérieure à l'association sans café- ine Wallenstein mentionnait que "la dose peut être un fac- teur important, et la caféine peut simplement être ineffica- ce bien au-dessous de la dose de 60 mg" Booy (Nederlands Tijdschrift Voor Tandheelkinde, 1972, 79: 69-75) a étudié le soulagement de la douleur sur chacun de deux jours après une extraction de dent Les patients se plaignant d'une "for- te douleur" le premier jour ont obtenu un plus grand soulage- ment de la douleur avec 1 000 mg d'acétaminophène plus 100 mg de caféine qu'avec 1 000 mg d'acétaminophène seul Le se- cond jour, cette différence ne se constatait pas bien que sur les deux jours, tous les traitements soient supérieurs au placebo Lim et collaborateurs (Clin Pharmacol Ther, 1967, 8: 521-542), rapportant une étude dans laquelle une douleur expérimentale est induite chez les sujets par la bra- dykinine, ont observé que l'association de 520 mg d'aspirine et de 260 mg d'acétaminophène administrés oralement ne pou- vait se distinguer du placebo, alors que la même association en moindres quantités, 325 mg d'aspirine et 162,5 g d'acéta- minophène plus 32,5 mg de caféine était très différente du placebo 15, 60, 75, 105 et 120 minutes après absorption du médicament Une étude croisée double-aveugle portant sur 216 patients effectuée par Wojcicki et collaborateurs lArchivum Immunologiae et Therapeae Experimentalis, 1977, 25 ( 2): 175- 179 l compare l'activité de 1 000 mg d'acétaminophène plus 100 mg de caféine à la même quantité d'acétaminophène seul Un groupe de patients subissant l'expérience souffraient de maux de tête idiopathiques fréquents et intenses et un second groupe souffrait de douleurs orthopédiques post-opératoires modérées Les auteurs ont conclu que le soulagement de la douleur était très supérieur avec l'association à la caféine qu'avec l'acétaminophène-seul ou avec l'aspirine seule Jain et collaborateurs (Clin Pharmacol Ther, 1978, 24: 69 75) ont étudié tout d'abord 70 patientes après un accouchement, souffrant de crampes utérines modérées à violentes et/ou de douleurs épisiotomiques, puis un second groupe de 70 malades ne souffrant que d'une douleur violente En comparant 800 mg d'aspirine plus 64 mg de caféine à 650 mg d'aspirine seule, ces auteurs ont conclu que chez les malades souffrant de dou- leurs épisiotomiques violentes, l'association constitue l'a- nalgésique le plus efficace. L'utilisation de la caféine dans le traitement des maux de tête est connue de longue date Le FDA Advisory Pa- nel, dans sa revue de la caféine lFederal Régister, 1977, 42 ( 131): 35482-35485 mentionne que l'effet biochimique con- nu de la caféine sur lés petits vaisseaux sanguins fournit une explication plausible de son efficacité-dans le traite- ment des maux de tête associée aux vaisseaux sanguins céré- braux Récemment, Sechzer lCurr Therapy Research, 1979, 26 ( 4 L 7 a constaté que l'administration intraveineuse de café- ine-benzoate de sodium fournissait un soulagement rapide chez la majorité des malades souffrant de maux de tête résultant d'une piqûre durale ou d'une anesthésie spinale L'auteur, qui se réfère à la littérature sur le mécanisme de l'action de la caféine sur la circulation sanguine du cerveau et sur la tonicité vasculaire cérébrale, tire argument de la perspec- tive opposée du "Panel" c'est-à-dire que le soulagement anal- gésique obtenu implique qu'un composant vasculaire intracrâ- nien est le facteur primaire de ces maux de tête. Les changements d'humeur et l'impression de "bien- être" après l'administration de -caféine ont été largement in- diqués dans la littérature Au début de ce siècle, Hollings- worth (Arch Psychol 1912, 22: 1) rapportait les effets mo- teurs et mentaux bénéfiques obtenus avec 65 à 130 mg de ca- féine, et les tremblements, le mauvais fonctionnement moteur, et l'insomnie provoqués par 390 mg de caféine De nombreuses études datant de ces dernières 70 années ont confirmé ces dé- couvertes Des articles de revues sur les xanthines l M. Ritchie, "Central nervous system stimulants 2 The Xanthines", L S Goodman, et A Gilman (Eds) , The pharmacological basis of therapeutics, 4 ème Ed, New York: Macmillan Co, 1970; P E Stephenson, "Physiologic and psychotropic effects of caffeine on man", J Amer Diet Assoc, 1977, 71 ( 3): 240- 247 l indiquent que des doses de 50 à 200 mg de caféine assu- rent une plus grande vivacité, une somnolence réduite et une moindre fatigue Des doses comprises entre 200 et 500 mg peu- vent produire des maux de tête, des tremblements, de la ner- vosité et de l'irritabilité. Après avoir consulté de manière intensive la lit- térature concernée, dont les contributions les plus signifi- catives sont résumées ci-dessus, le FDA Advisory Panel en 1977 conclue que la caféine, lorsqu'elle est utilisée comme adjuvant analgésique est s re, mais qu'ion dispose de résul- tats insuffisants pour démontrer que la caféine contribue de quelque façon que ce soit à l'action de l'analgésique lFede- ral Register, 1977, 42 ( 131): 35482-35485 È Le "Panel" éta- blit que: Malheureusement, l'information et les résultats dont on dispose ne peuvent démontrer de façon concluante que la caféine en combinaison est efficace comme ingrédient anal- gésique, antipyrétique et/ou antirhumatismal Il constate qu'il est peu évident que cet ingrédient contribue même à ces effets pharmacologiques dans les cas cliniques. Ceci reste la position officielle sur la question à l'heure actuelle Par conséquent, de nombreux produits qui sont des associations analgésiques/caféine antérieurement disponibles ne se trouvent plus sur le marché. En plus des quelques cas de la technique antérieure d'associations choisies analgésiques non narcotiques/caféine contenant en outre un analgésique narcotique choisi(ces as- sociations à trois composants ont déjà été décrites ci-des- sus), il existe également des exemples, dans la technique, d'associations à deux composants constituées d'analgésiques non narcotiques choisis avec des analgésiques narcotiques choisis Des associations connues de ce type comprennent Dar- von avec A S A (chlorhydrate de propoxyphène et as- pirine), Darvon-N \ avec A S A_ O (napsylate de propoxy- phène et aspirine), aspirine avec codéine, Talwin O Compound (chlorhydrate de pentazocine, oxycodone et aspirine) Percodan (R) (chlorhydrate téréphtalate d'oxycodone et aspirine) et nalbuphine avec acétaminophène, la derniëre-association citée étant décrite dans le brevet des USA N 4 237 140 Le principe général de l'utilisation d'une association de médicaments pour obtenir des effets analgésiques additifs est connu des spécia- listes; par exemple Foley et coll, The Management of Cancer Pain, Volume II The Rational Use of Analgesics in the Mana- gement of Cancer Pain, Hoffman-La Roche Inc, 1981, suggèrent une telle association et soulignent en particulier que 650 mg d'aspirine ou d'acétaminophène ajoutés régulièrement à la dose narcotique classique améliorent souvent l'effet analgé- sique sans nécessiter des doses supérieures du narcotique. Ces effets additifs ont été indiqués antérieurement par Hou- de et coll, Clin Pharm Ther 1 ( 2): 163-174 ( 1960)pour le sulfate de morphine administré par voie intramusculaire avec administration orale d'aspirine Pour autant que la De- manderesse le sache, cependant, la technique ne suggère pas d'associations à deux composants constituée d'un analgésique narcotique et de caféine; elle ne suggère également pas d'a- méliorations de la réponse analgésique par co-administration de caféine et d'un analgésique narcotique. De façon surprenante, la Demanderesse a maintenant découvert que des médicaments analgésiques non narcotique/an- ti-inflammatoire non stéroidiens qui diffèrent sensiblement, par leur structure chimique, de l'aspirine, de la phénacéti- ne et de l'acétaminophène, et qui ont des profils biologiques qui en diffèrent fortement, peuvent être avantageusement for- mulés en de nouvelles compositions pharmaceutiques avec la caféine et administrés à des mammifères, en particulier des êtres humains, non seulement pour obtenir une réponse analgé- sique ou anti-inflammatoire plus puissante mais également pour provoquer cette réponse plus rapidement que cela n'est possi- ble par l'administration de l'agent analgésique ou anti-in- flammatoire seul - La Demanderesse a également découvert, de façon très surprenante, que les analgésiques narcotiques-efficaces par voie orale (c'est-à-dire les agonistes narcotiques et les ago- nistes-antagonistes narcotiques qui sont efficaces oralement en tant qu'analgésiques) peuvent également avantageusement être formulés en de nouvelles compositions pharmaceutiques en même temps que la caféine et administrés à des mammifères, en particulier aux êtres humains, non seulement pour obtenir une réponse analgésique plus puissante mais également pour provo- quer cette réponse plus rapidement que cela n'est possible par l'administration du médicament narcotique seul La Demanderesse li&- a en outre découvert que les analgésiques narcotiques effi- caces par voie orale peuvent avantageusement être associés à des analgésiques non narcotiques et à la caféine pour for- mer de nouvelles compositions pharmaceutiques qui peuvent être administrées à des mammifères, en particulier des êtres humains, pour obtenir une meilleure réponse analgésique. Seloni un aspect, la présente invention fournit donc une nouvelle composition pharmaceutique destinée à être utilisée pour obtenir une réponse analgésique ou anti-inflam- matoire, cette composition comprenant une quantité analgési- que ou anti-inflammatoire efficace d'un médicament analgési- que non narcotique/anti-inflammatoire non stéroidien tel que défini ciaprès et une quantité de caféine suffisante pour accélérer l'apparition de la réponse analgésique ou anti-in- flammatoire ou pour améliorer cette réponse. Selon un autre aspect, la présente invention four- nit une nouvelle composition pharmaceutique destinée à être utilisée pour obtenir une réponse analgésique, ladite compo- sition comprenant une quantité analgésique efficace d'un ago- niste ou agoniste-antagoniste narcotique à activité analgési- que par voie orale et une quantité de caféine suffisante pour accélérer l'apparition de la réponse analgésique ou pouf amé- liorer cette réponse. Selon un autre aspect, la présente invention four- nit une nouvelle composition pharmaceutique destinée à être utilisée pour obtenir une réponse analgésique, ladite compo- sition comprenant une quantité analgésique efficace d'un ago * niste ou agoniste-antagoniste narcotique à activité analgési- que par voie orale, une quantité d'un analgésique non narco- tique tel que défini ci-après suffisante pour améliorer l'ef- fet analgésique, et une quantité de caféine suffisante pour améliorer davantage l'effet analgésique et pour accélérer son apparition. Notamment, les ingrédients actifs-des compositions de l'invention sont encore associés avec un véhicule inerte non toxique, pharmaceutiquement-acceptable. Selon d'autres aspects, l'invention fournit des pro- cédés pour accélérer l'apparition d'une réponse analgésique ou antiinflammatoire et des procédés pour obtenir une meilleure réponse analgésique ou anti-inflammatoire chez un mammifère. Les médicaments analgésiques non narcotiques/non stéroidiens antiinflammatoires destines à être utilisés dans les compositions et les procédés de la présente inven- tion peuvent être choisis parmi les catégories suivantes: ( 1) les dérivés de l'acide propionique; ( 2) les dérivés de l'acide acétique; ( 3) les dérivés de l'acide fénamique; ( 4) les dérivés de l'acide biphénylcarboxylique; et ( 5) les oxicams Bien que certains de ces composés soient principalement uti- lisés à l'heure actuelle comme agents anti-inflammatoires et que d'autres soient principalement utilisés comme analgési- ques, en fait tous les composés envisagés ont à la fois une activité analgésique et anti-inflammatoire et peuvent être utilisés à des doses appropriées dans l'un ou l'autre but dans les compositions et les procédés de la présente inven- tion Les composés des groupes ( 1 > à ( 4) contiennent typique- ment une fonction acide carboxylique; cependant, ces acides sont parfois administrés sous la forme de leurs sels pharma- ceutiquement acceptables, par exemple les sels de sodium. Les dérivés de l'acide propionique à utiliser ici comprennent, à titre non limitatif, l'ibuprofen, lenaproxen, le benoxaprofen, le flurbiprofen, le fenoprofen, le fenbufen, le cétoprofen, l'indoprofen, le pirprofen, le carprofen, l'oxaprozine, le pranoprofen, le miroprofen, le tioxaprofen, le suprofen, l'alminoprofen, l'acide tiaprofénique, le flu- profen et l'acide bucloxique Des dérivés de l'acide propio- nique à structure apparentée ayant des propriétés analgési- ques et anti-inflammatoires analogues sont également compris dans ce groupe Actuellement, les éléments préférés du 'groupe de l'acide propionique-comprennent llibuprofen, le -naproxen, le flurbiprofen, le fenoprofen, le cétoprofen et le fenbufen. Les formules développées de groupes représentatifs sont indi- quées ci-après 1 2 DERIVES DE L'ACIDE PROPIONIQUE CH 1 3 (C.H 3) 2 CHCH 2-C Lhuuum ibuprofen naproxen - HCOOH 0 /O CH F 3 - LH CH COOH C C 2 2 flurbiprofen fenbufen - fenoprofen- (CH 3) L- ibupxofen-aluminium Al'OH - îH 3 HCOOH CH O îH 3 CHCOOH \H 3 -CHCOOH indoprofen 1 H 3 CHCOOH c V 9 C cetoprofen fluprofen CH 3 F F acide bucloxique (}SHCH 2 CH 2 COOH Ci Ainsi, les "dérivés de l'acide propionique" tels que définis ici sont des médicaments analgésiques non narcoti- ques/anti-inflammatoires non stéroidiens ayant un groupe -CH (CH 3)COOH ou -CH 2 CH 2 COOH libre (qui peut éventuellement être sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, par - exemple -CH(CH 3)COO-Na ou -CH 2 CH 2 COO-Na+), fixé par exemple directement ou par l'intermédiaire d'une fonction carbonyle à un système à noyaux, de préférence un système à noyaux aro- matiques. Les dérivés de l'acide acétique destinés à être uti- lisés ici comprennent,-à titre non limitatif, l'indométhacine, - le sulindac, la tolmétine, le zomépirac, le diclofénac, le fenclofénac, l'alclofénac, l'ibufénac, l'isoxépac, le furofé- nac, le tiopinac, la zidométacine, l'acémétacine, le fentia- zac, le clidanac -et l'oxpinac. Des dérivés d'acide acétique à structure apparentée ayant des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires analogues entrent également dans le cadre de ce groupe Des éléments actuellement préférés du groupe acide acétique comprennent le tolmétine-sodique, le zomépirac-sodium, le sulindac et l'indométhacine. Les formules développées de groupes représentatifs sont don- nées ci-après: DERIVES DE L'ACIDE ACETIQUE zomépirac CH 3 _Cl C CH 2 COOH H 3 C tolmétine H 3 C H 3 N CH 2 COOH sulindac CH 2 COOH indométhacine diclofenac alclofénac acide fenclozique ibufenac C 1 CH 2 =CHCH 2/ S_> CH 2 COOH ci 3 2 H COOH (CH 3) 2 CHCH 2 -_JCH 2 COOH Ainsi, les "dérivés de l'acide acétique"-tels que définis ici sont des médicaments analgésiques non narcoti- ques/anti-inflammatoires non stéroidiens ayant un groupe -CH 2 COOH libre (qui peut éventuellement être sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, par exemple -CH COO-Na+), fixé par exemple directement à un système à noyaux, de préférence un système à noyaux aromatiques ou hétéroaromatiques. H 3 CC Les dérivés dé l'acide fénamique destinés à être utilisés ici comprennent; à titre non limitatif, l'acide méfénamique, l'acide méclofénamique, l'acide flufénamique, l'acide niflumique et l'acide tolfénamique Les dérivés de l'acide fénamique à structure apparentée ayant des proprié- tés analgésiques et anti-inflammatoires analogues font éga- lement partie de ce groupe Les éléments actuellement pré- férés du groupe de l'acide fénamique comprennent l'acide méfénamique et le méclofénamate sodique (sel de sodium de l'acide méclofénamique) Les formules développées des grou- pes représentatifs sont indiquées ci-après: DERIVES DE L'ACIDE FENAMIQUE Acide mrfénamique CO 2 H Hf' C 3 '" , ' Cl Acide nÉclofénadique COOH Cl C, -Acide fhlufnamiqẻ, N " F 3 Ainsi, les "dérivés de l'acide fénamique" tels que définis ici sont des médicaments analgésiques non narcoti- ques/anti-inflammatoires non stéroidiens qui contiennent la structure de base NH-W\ pouvant porter divers substituants et dans laquelle le grou- pe -COOH libre peut être sous la forme d'un sel pharmaceuti- quement acceptable, par exemple -COO-Na+. Les dérivés de l'acide biphénylcarboxylique desti- nés à être utilisés ici comprennent, à titre non limitatif, le diflunisal et le flufénisal Les dérivés de l'acide biphé- nylcarboxylique à structure apparentée ayant des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires analogues entrent égale- ment dans le cadre de ce groupe Des éléments préférés de ce groupe sont le diflunisal et le flufénisal, dont les formules développées sont données ci-après: DERIVES DE L'ACIDE BIPHENYLCARBOXYLIQUE COOH diflunisal F J OH -OCOCH 3 flufenisal F COOH Ainsi, les "dérivés de l'acide biphénylcarboxylique" tels que définis ici sont des médicaments analgésiques non narcotiques/anti-inflammatoires non stéroidiques qui-contien- nent la structure de base qui peut porter divers substituants et dans laquelle le grou- pe -COOH libre peut être sous la forme d'un sel pharmaceuti- quement acceptable, par exemple -coo Na+. Les oxicams destinés à être utilisés ici compren- nent, à titre non limitatif, le piroxicam, le sudoxicam, l'i- soxicam et le CP-14 304 Des oxicams à structure apparentée ayant des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires ana- logues entrent également dans ce groupe Un élément préféré de ce groupe est le piroxicam; des éléments représentatifs sont décrits ci-après: OXIC; ys pivox Oca i S M) OH - sudoxicarm l 3 s OHS c soxica laieue nox yl -r aryl iqudes 2 3 CP-14,304 ( 4-hydroxy -1,2-benzothiaziinie i 1,1-diomide 4-(N-phé riyl) 's-, Ainsi, les aoxicans" tels o msque définis ici sont des médicaments analgésiques non narcotiques/anti-inflammatoires non stéroidiens ayant la formule générale e S-H-R 82 3 dans laquelle R est un système à noyaux aryliques ou hétéro- aryliques. La présente invention fournit de manière appropriée et plus avantageusement des compositions pharmaceutiques des- tinéés à permettre l'apparition accélérée et améliorée de la réponse analgésique et anti-inflammatoire chez un mammifère nécessitant un tel traitement, lesdites compositions compre- nant sous forme de dose unitaire une uequantité analgésique et anti-inflammatoire efficace d'un médicament-actif et un adju- vant renforçant l'activité de ce médicament, ledit médica ment actif comprenant l'ibuprofen, le naproxen, le fenoprofen, l'indoprofen,-le diflunisal ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et ledit adjuvant consistant essentiellement en une quantité de caféine accélérant l'apparition de la réponse analgésique ou anti-inflammatoire du médicament actif et amé- liorant celle-ci. L'invention fournit également un procédé avantageux permettant de provoquer une réponse analgésique et anti-in- flammatoire accélérée et renforcée chez un mammifère nécessi- tant un tel traitement, consistant à administrer à ce mammi- fère une quantité analgésique et anti-inflamnmatoire efficace sous forme de dose unitaire d'une composition pharmaceutique comprenant un médicament actif et un adjuvant renforçant l'ac- tion du médicament, ledit médicament actif comprenant l'ibu- profen, le naproxen, le fenoprofen, l'indoprofen, le diflu- nisal ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et ledit adjuvant consistant essentiellement en une quantité de café- ine accélérant la réponse analgésique et anti-inflammatoire du médicament actif et améliorant celle-ci. Les analgésiques narcotiques destinés à être utili- sés dans la présente invention sont-des agonistes et agonis- tes-antagonistes narcotiques agissant par la voie orale (c'est-à-dire des antagonistes ayant des propriétés analgési- ques) Des agonistes narcotiques appropriés à utiliser ici comprennent les éléments à action analgésique du groupe de la morphine, du groupe de la mépéridine et du groupe de la métha- done, notamment la codéine, l'oxycodone, l'hydromorphone, le lévorphanol, la mépéridine, le propoxyphène et la méthadone. Des agonistes-antagonistes appropriés à utiliser-ici compren- nent les antagonistes à activité analgésique par la voie orale du type de la morphine, notamment le propiram et la buprénor- phine; et les antagonistes à activité analgésique par la voie orale du type de la nalorphine, notamment la pentazocine, la nalbuphine et le butorphanol Un autre-agoniste-antagoniste approprié est le meptazinol Dans beaucoup de cas, les analgé- siques narcotiques destinés à être utilisés ici sont adminis- très sous la forme de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, par exemple le sulfate de co- déine, le phosphate de codéine, le chlorhydrate d'oxycodone, le téréphtalate d'oxycodone, le chlorhydrate d'hydromorphone, le tartrate de lévorphano I, le chlorhydrate de mépéridine, le chlorhydrate de propoxyphène, le napsylate de propoxyphène,- le chlorhydrate de mnéthadone, le fumarate de propiramn, le chlorhydrate de buprénorphine, l-e chlorhydrate dé nalbuphine et le chlorhydrate de meptazinol Les formules déyeloppées de bases libres représentatives sont indiquées-ci-après Codéine oxycodone If levorphanol xaeperidine inethadonle mneptazinlol - H 3 CH OH ' c H úHD E RD - Illo=RDZHD l\ E Hi 1-1 úMD H E Hi E E( HD) j ài- Cl ZH:)Ri-kooz Hj úHD C U ú Hi - 97; E: z 14 ç E H:)HD O H D Hi E H au Tqdxouazdnq f umz Tdold eualqd xodo 2 d auoqdacmozp Aq Tourq:lzoinq CH ç/\ z 1 ai 69 OúSZ Le terme "caféine" tel qu'il est utilisé ici englo- be non seulement la caféine sous la forme de poudre anhydre, mais également tout sel ou dérivé de caféine ou tout mélange de ceux-ci qui est non toxique et pharmaceutiquement accep- table et qui est capable d'accélérer et d'améliorer une ré- ponse analgésique ou anti-inflammatoire lorsqu'on l'utilise comme décrit dans le présent mémoire Voir par exemple The Merck Index, neuvième édition, Merck & Co, Inc Rahway, New Jersey ( 1976), pages 207-208, pour une description des sels,-dérivés et mélanges de caféine qui peuvent être utiles dans les compositions de la présente invention Néanmoins, la caféine sous forme de base pulvérulente anhydre est ac- tuellement préférée et, lorsqu'on cite des quantités spéci- fiques de caféine ci-après, ces quantités sont exprimées en mg de la base anhydre. L'expresion "MAINS choisi" tel qu'elle est utili- sée ici désigne tout composé analgésique non narcotique/anti- inflammatoire non stéroidien entrant dans l'une des cinq caté- gories de formules développées indiquées précédemment Egale- ment, l'expression "analgésique narcotique choisi" désigne tout analgésique narcotique à activité analgésique par la voie orale, qu'il s'agisse d'un agoniste narcotique à action orale ou d'un antagoniste narcotique ayant une activité anal- gésique par voie orale Les expressions "MAINS choisi" et -"analgésique narcotique choisi" sont utilisées pour des rai- sons de commodité dans la description qui suit. Lorsq'un MAINS choisi est associé avec la caféine selon la présente invention, on obtient les résultats inatten- dus suivants: - ( 1) l'effet analgésique ou anti-inflammatoire du MAINS choisi sur le mammifère-apparaît plus rapidement; ( 2) des quantités inférieures du MAINS choisi sont nécessaires pour obtenir le même effet analgésique ou anti- inflammatoire; et ( 3) à toutes les doses, on obtient une meilleure réponse analgésique ou anti-inflammatoire. Pour-les malades souffrant de douleur, le temps com- pris entre l'administration-du médicament et le début du sou- lagement efficace est évidemment d'une importance primordia- le La découverte effectuée par la Demanderesse selon la- quelle la caféine réduit sensiblement le temps d'apparition (c'est-à-dire accélère sensiblement l'apparition) de la ré- ponse de l'analgésie est donc d'une grande importance; en outre, elle est tout à fait inattendue De même, chez les malades souffrant d'inflammation, par exemple due à une ar- thrite rhumatoide ou à une ostéoarthrite, la réduction no- table du temps d'apparition de la réponse offerte par la présente invention est d'une extrême importance, non seule- ment du fait qu'elle permet un soulagement plus rapide de la douleur, mais également du fait qu'elle fournit un sou- lagement plus rapide d'autres aspects de la maladie inflam- matoire, par exemple la raideur matinale. En outre, l'aptitude de la caféine à améliorer l'a- nalgésie ou à favoriser la réponse anti-inflammatoire, c'est-à-dire à réduire sensiblement la quantité de MAINS choisi qui est nécessaire pour provoquer une réponse anal- gésique ou anti-inflammatoire donnée, est également un as- pect inattendu et très important de la présente invention. Cette découverte inattendue et importante permet l'utilisa- tion du MAINS choisi en des quantités sensiblement inférieu- res aux doses actuellement proposées comme agent analgésique ou antiinflammatoire chez les êtres humains L-utilisation de plus faibles doses doit à son tour réduire l'incidence et/ou la gravité d'effets secondaires indésirables En ou- tre, à un niveau de dose donné, on parvient à une plus gran- de répoqnse analgésique ou anti-inflammatoire. Plus particulièrement, on pense que le temps d'ap- parition de la réponse analgésique ou anti-inflammatoire peut être, en moyenne, environ le quart à environ le tiers plus court en utilisant une composition de l'invention au lieu du MAINS choisi seul Egalement, on peut utiliser envi- ron un cinquième à un tiers de MAINS choisi de moins dans l'association à la caféine pour obtenir le même effet anal- gésique ou anti-inflammatoire que celui obtenu en utilisant le MAINS choisi seul; en d'autres termes, l'addition-de - caféine diminue la quantité du MAINS choisi d'environ les deux-tiers aux quatre-cinquièmes de la quantité usuelle pour obtenir le même effet Ces rapports peuvent cependant varier selon la réponse individuelle du patient, la dose choisie des ingrédients actifs, etc. La quantité exacte du médicament analgésique non narcotique/anti-inflammatoire non stéroldien destiné à être utilisé dans les compositions de l'invention varient selon, par exemple, le médicament particulier choisi, l'état pour lequel le médicament est administré et la taille et le type de mammifère En général, le MAINS choisi peut être utilisé en toute quantité connue comme étant une quantité à action analgésique ou anti-inflammatoire, ainsi qu'à des doses de 1/5 à 1/3 plus faibles que les usuelles. Pour des êtres humains, des quantités analgésiques efficaces typiques des MAINS actuellement préférés pour être utilisés dans des compositions en doses unitaires de l'in- vention sont d'environ 125 à 500 mg de diflunisal, environ à 100 mg de zomépirac-sodium, environ 50 à 400 mg d'ibu- profen, environ 125 à 500 mg de naproxen, environ 25 à 50 mg de flurbiprofen; environ 50 à 200 mg de fénoprofen, envi- ron 10 à 20 mg de piroxicam, environ 125 à 250 mg d'acide méfénamique, environ 100 à 400 mg'de fenbufen ou environ à 50 mg de cétoprofen; cependant, on peut éventuelle- ment utiliser de plus grandes quantités La quantité de ca- féine que contient la composition analgésique est une quan- tité suffisante pour réduire le temps d'apparition et/ou améliorer l'analgésie Pour des êtres humains, une forme posologique unitaire de composition analgésique contient par exemple environ 60 à environ 200 mg (de préférence en- viron 65 à environ 150 mg) de caféine; cette dose de café- ine est généralement suffisante pour à la fois réduire le temps d'apparition de l'effet analgésique et améliorer cet effet Cependant, certains MAINS ont une durée d'action par- ticulièrement longue et doivent être administrés moins fré- quemment qu'aux intervalles usuels de 4 à 6 heures; par * exemple, le diflunisal-et le naproxen sont typiquement ad- ministrés seulement deux fois par jour et le piroxicam seu- lement une fois par jour Lorsqu'on utilise ces médicaments à action de longue durée, il est souvent avantageux d'incor- porer une quantité supplémentaire de caféine pour renforcer l'effet analgésique dans la composition sous forme à libéra- tion étalée dans le temps; ainsi, la composition contient par exemple environ 60 à environ 200 mg (de préférence envi- ron 65 à environ 150 mg) de caféine pour une libération immédiate en vue d'accélérer l'apparition de l'effet analgé- sique et de renforcer cet effet, et une (ou éventuellement plusieurs) dose supplémentaire de 60 à 200 mg (de préférence 65 à 150 mg) de caféine pour une libération étalée dans le temps afin d'améliorer l'effet analgésique La dose journa- lière à effet analgésique chez des êtres humains varie avec le MAINS choisi, et peut naturellement être aussi faible que la quantité contenue dans une seule dose unitaire comme indiqué ci-dessus La dose journalière pour le traitement d'une douleur faible à modérée ne dépasse de préférence pas 1.500 mg de diflunisal ou 600 mg de zomépirac-sodium ou 2. 400 mg d'ibuprofen ou 1 000 mg de naproxen ou 150 mg de flurbiprofen ou 2 400 mg de fenoprofen ou 20 mg de piroxi- cam ou 1 000 mg d'acide méfénamique ou 2 400 mg de fenbufen ou 300 mg de cétoprofen, plus 1 000 mg de caféine, pour le traitement d'une douleur faible à modérée, bien qu'on puis- se éventuellement utiliser de plus grandes quantités si el- les sont tolérées par le patient. Pour des êtres humains, des exemples de quantités à action antiinflammatoire des MAINS actuellement préférés à utiliser en unités posologiques des compositions de l'in- vention sont d'environ 10 à 20 mg de piroxicam, environ 250 à 500 mg de diflunisal, environ 25 à 50 mg d'indométhacine, environ 150 à 200 mg de sulindac, environ 200 à 400 mg de tolmétine sodique, environ 50 mg de méclofénamate sodique, environ 65 à 600-mg d'ibuprofen, environ 250 à 500 mg de na- proxen, environ 800 à 1 200 mg de fenbufen, environ 50 à 100 mg de cétoprofen, ou environ 200 à 600 mg de fénoprofen; cependant, on peut éventuellement utiliser de plus grandes quantités La quantité de caféine que contient la composition anti-inflammatoire est une quantité suffisante pour réduire le temps d'apparition-et/ou améliorer la réponse anti-inflam- matoire Pour des êtres humains, une unité posologique de la composition anti-inflammatoire contient par exemple en- viron 60 à 200 mg (de préférence 65 à 150 mg) de caféine; -cette dose est généralement suffisante pour à la fois rédui- re te temps d'apparition de la réponse anti-inflammatoire et améliorer cette réponse Là encore, les MAINS à 'action de longue durée, c'est-àdire ceux qui sont administrés moins souvent que 3 ou 4 fois par jour dans le traitement d'une inflammation (par-exemple piroxicam, diflunisal, su- lindac, tolmÈtiresodique et naproxen) peuvent être formulés avec de plus grandes quantités de caféine dans la forme po- sologique unitaire, une partie de la caféine étant sous for- me à libération étalée dans le temps Ces compositions con- tiennent par exemple environ 60 à 200 (de préférence envi- ron 65 à 150) mg de caféine pour une libération immédiate afin d'accélérer l'apparition de la réponse anti-inflamma- toire et de la renforcer et une ou plusieurs autres doses de 60 à 200 (de préférence 65 à 150) mg de caféine pour une libération étalée dans le temps pour continuer d'améliorer la réponse anti-inflammatoire La dose journalière anti-in- flammatoire pour des êtres humains varie-selon le MAINS choisi; par exemple, la dose journalière à utiliser dans le traitement d'états inflammatoires, par exemple l'arthri- te rhumatoide, l'ostéoarthrite et la maladie de dégénéres- cence des articulations est généralement d'environ 10 à 20 mg de piroxicam, environ 250 à 1 500 mg de diflunisal, en- viron 75 à 200 mg d'indométhacine, environ 200 à 600 mg de sulindac, environ 600 à 2 000 mg de tolmétine sodique, en- viron 200 à 400 mg de méclofénamate sodiqué, environ 1 600 à 3 000 mg d'ibuprofen, environ-250 à 1 000 mg de naproxen, environ 3 200 à 4 800 mg de fenbufen, environ 150 à 400 mg de cétoprofen, ou environ 1 600 à 2 400 mg de fénoprofen, plus 1 000 mg de-caféine, bien qu'on puisse utiliser des doses supérieures si elles sont tolérées par le patient. Lorsqu'un analgésique narcotique choisi est asso- cié avec la caféine selon la présente invention, on obtient les résultats inattendus suivants: ( 1) l'effet analgésique de l'analgésique narcoti- que choisi s'exerce plus rapidement; ( 2) de moindres quantités de l'analgésique narco- tique choisi sont nécessaires pour l'obtention du même ef- fet analgésique; et ( 3) à toutes les doses, on obtient une plus gran- de réponse analgésique. Pour des malades souffrant de douleurs et plus spécialement pour des malades souffrant de douleurs violen- tes, le temps compris entre l'administration du médicament et le début du soulagement est d'une importance capitale. La découverte de la Demanderesse selon laquelle la caféine réduit notablement le temps d'apparition (c'est-à-dire ac- célère l'apparition) de l'analgésie lorsqu'elle est asso- ciée avec un analgésique narcotique choisi est par consé- quent très importante; en outre, elle est totalement inat- tendue. De plus, l'aptitude de la caféine à améliorer l'ef-. fet analgésique, c'est-à-dire à réduire sensiblement la quantité de l'analgésique narcotique choisi qui est néces- saire pour provoquer une réponse analgésique donnée, est également un aspect inattendu et très important de la pré- sente invention Cette découverte inattendue et importante permet l'utilisation de quantités d'analgésiques narcoti- ques choisis sensiblement inférieures aux doses actuellement proposées'comme agent analgésique pour des êtres humains. L'utilisation de doses inférieures doit à son tour réduire l'incidence et/ou la gravité d'effets secondaires indésira- bles, comprenant une diminution du potentiel d'accoutumance. De plus, à une dose donnée, on peut obtenir une plus grande réponse analgésique. Plus particulièrement, on pense que le temps d'ap- parition nécessaire pour obtenir un effet analgésique est environ 1/4 à 1/3 plus court lorsqu'on utilise une composi- tion analgésique narcotique choisi/caféine de l'invention' que lorsqu'on utilise l'analgésique narcotique seul De mê- me, on peut utiliser environ 1/5 à 1/3 de moins de l'anal- gésique narcotique choisi dans l'association à la caféine pour obtenir le même effet analgésique que celui obtenu en 28 2530469 utilisant l'analgésique narcotique seul; en d'autres ter- mes, l'addition de caféine diminue la quantité de l'analgé- sique narcotique choisi de deux- tiers à quatre-cinquièmes de la quantité usuelle pour obtenir le même effet Ces rap- ports peuvent cependant varier selon la réponse individuel- le du patient, la dose choisie des ingrédients actifs, etc. Les compositions analgésique narcotique choisi/ca- féine de la présente invention sont également avantageuses en ce sens que l'utilisation de la caféine compense les ef- fets sédatifs de l'analgésique narcotique choisi en sorte que le patient est plus alerte, il a de meilleures capaci- tés motrices et peut ressentir une meilleure impression de bien-être comparativement au cas o l'on administre l'anal- gésique narcotique'seul. La quantité exacte de l'analgésique narcotique choisi utilisée dans les compositions analgésique narcoti- que/caféine de la présente invention varie selon, par exem- ple, le médicament particulier choisi, la taille et le type de mammifère et l'état pour lequel le traitement est adminis- tré 3 En général, l'analgésique narcotique choisi peut être utilisé en toute quantité connue pour être une quantité à action analgésique par voie orale ainsi qu'à des doses infé- rieures d'environ 1/5 à 1/3 aux quantités usuelles. Pour des êtres humains, des exemples de quantités à action analgésique des narcotiques actuellement préférés à utiliser dans les compositions analgésique narcotique/ca- féine en doses unitaires de la présente invention devant être administrées toutes les 4 à 6 heures selon les besoins, sont d'environ 1 à 5 mg de chlorhydrate/d'hydromorphone, environ 15 à 60 mg de sulfate ou phosphate/ de codéine, environ 2,5 à 5 mg de chlorhydrate d'oxycodone ou d'un mélange de chlor- hydrate d'oxycodone et de téréphtalate d'oxycodone (par exem- ple 4,50 mg de chlorhydrate d'oxycodone + 0,38 mg de téréphta- late d'oxycodone, ou 2,25 mg de chlorhydrate d'oxycodone + 0,19 mg de téréphtalate d'oxycodone), environ 1 à 3 mg de tartrate de lévorphanol, environ 50 mg de chlorhydrate de mé péridine, environ 65 mg de chlorhydrate de propoxyphen, en- viron 100 mg de napsylate de propoxyphen, environ 5 à 10 mg de chlorhydrate de méthadone, environ 25 à 60 mg de fumara- te de propiram, environ 8 à 10 mg de chlorhydrate de bupré- norphine, environ 25 à 50 mg de chlorhydrate de pentazocine, environ 10 à 30 mg de chlorhydrate de nalbuphine, environ 4 à 8 mg de tartrate de butorphanol ou environ 100 à 500 mg de chlorhydrate de meptazinol La quantité de caféine dans la composition analgésique est une quantité suffisante pour réduire le temps d'apparition de l'effet analgésique et/ou améliorer cet effet Pour des êtres humains, une unité poso- logique de composition analgésique contient par exemple en- viron 60 à environ 200 mg (de préférence environ 65 à 150 mg) de caféine; cette dose de caféine est généralement suf- fisante pour à la fois réduire le temps d'apparition de l'a- nalgésique et améliorer l'effet analgésique La dose analgé- sique journalière pour des êtres humains varie avec l'anal- gésique narcotique choisi, et peut naturellement être aussi faible que la quantité contenue dans une seule unité posolo= gique comme indiqué précédemment La dose journalière à uti- liser dans le traitement de douleurs modérées à violentes ne dépasse de préférence pas 30 mg de chlorhydrate d'hydromor- phone, ou 360 mg de sulfate ou phosphate de codéine, ou 60 mg de chlorhydrate ou mélange chlorhydrate/téréphtalate d'oxycodone, ou 18 mg de tartrate de lévorphanol, ou 600 mg de chlorhydrate de mépéridine, ou 390 mg de chl Drhydfate de propoxyphène, ou 600 mg de napsylate de propoxyphène, ou 60 mg de chlorhydrate de méthadone, ou 300 mg de fumarate de propiram, ou 60 mg de chlorhydrate de buprénorphine, ou 300 mg de chlorhydrate de pentazocine, ou 180 mg de chlorhydrate de nalbuphine, ou 48 mg de tartrate de butorphanol, ou 3 000 mg de chlorhydrate de meptazinol, et 1 000 mg de caféine, bien qu'on puisse utiliser des quantités supérieures si elles sont tolérées par le patient. Lorsqu'on combine un MAINS choisi et un analgésique narcotique choisi, comme défini dans le présent mémoire, on obtient un meilleur effet analgésique; à une dose donnée, l'effet analgésique de l'association est supérieur à l'un ou l'autre du MAINS choisi ou de l'analgésique narcotique choi- si seuls En conséquence, il est possible de réduire la quan- tité de l'un des analgésiques et de parvenir au même degré d'analgésie qu'avec une dose supérieure de cet analgésique seul En général, on considère plus avantageux de réduire la dose de l'analgésique narcotique choisi, car ses effets secondaires sont considérés comme plus indésirables que ceux du MAINS choisi La diminution de la dose de l'analgé- sique narcotique choisi entratne une moindre incidence et moins de gravité des effets secondaires qui lui sont asso- ciés, et moins de risque de potentiel d'accoutumance En général, l'addition d'un MAINS choisi peut laisser prévoir une diminution de la quantité de l'analgésique narcotique choisi nécessaire des deux-tiers aux quatre-cinquièmes de la quantité usuelle pour obtenir le même effet Ces rap- ports peuvent cependant varier selon les médicaments parti- culiers choisis, la réponse individuelle du malade, et les doses choisies des ingrédients actifs En outre, il est possible de maintenir la quantité usuelle de l'analgésique narcotique choisi et de tirer profit de la meilleure répon- se analgésique Lorsqu'on associe encore un analgésique narcotique choisi et un MAINS choisi avec la caféine selon la présente invention, l'association présente tous les ré- sultats inattendus (accélération de l'apparition, etc) et présente tous les avantages décrits en détail dans ce qui précède pour l'association analgésique narcotique choisi/ caféine En outre, l'association analgésique narcotique choisi/MAINS choisi/caféine partage l'amélioration de l'a- nalgésie rendue possible par l'association des deux types différents d'analgésiques Etant donné-que la présence de caféine compense les propriétés sédatives du narcotique, la composition résultante est particulièrement intéressan- te comme analgésique par voie orale pendant la journée, ef- ficace contre une douleur violente, qui peut être utilisé chez des malades qui doivent rester alertes et actifs. On pense que la caféine améliore l'effet analgési- que non seulement de l'analgésique narcotique choisi, mais également du-MAINS choisi dans l'association à trois compo- sants; et que la caféine améliore l'apparition de l'effet analgésique provenant de ces deux médicaments Ceci produit vraisemblablement uneréponse analgésique plus forte que celle produite, non seulement par l'analgésique narcotique choisi seul ou le MAINS choisi seul, mais également par les association MAINS choisi/caféine, analgésique narcotique choisi/caféine et analgésique narcotique choisi/MAINS choi- si Néanmoins, il n'est généralement pas recommandé que les quantités de l'analgésique narcotique choisi et du MAINS choisi dans l'association avec la caféine soient davantage réduites par rapport à celles utilisées dans l'association 1 o analgésique narcotique choisi/MAINS choisi; au contraire, l'association à trois composants est destinéeà tirer pro- fit de l'analgésie encore améliorée et plus rapide fournie par la présence de caféine Ainsi, pour être utilisée dans le traitement d'êtres humains, la quantité analgésique ef- ficace de l'analgésique narcotique choisi dans une associa- tion à trois composants en doses unitaires est par exemple comme indiqué ci-dessus pour les association analgésiques à deux composants narcotique/caféine La quantité de MAINS choisi que contient une association à trois composants en unité posologique est une quantité suffisante pour améliorer l'effet analgésique Pour des êtres humains, une unité poso- logique d'une association à trois composants contient par exemple une quantité de MAINS choisi qui est bien tolérée seule lorsqu'elle est utilisée pour traiter une douleur faible à modérée et qui est suffisante pour améliorer l'ef- fet-analgésique lorsqu'elle est associée avec l'analgésique narcotique choisi; ces quantités sont les mêmes que celles indiquées ci-dessus comme étant dés quantités analgésiques efficaces dans la description des associations â deux compo- sants MAINS choisi/caféine La quantité de caféine dans l'association à trois composants est une quantité suffisan- te pour améliorer encore l'analgésie ou pour accélérer son apparition; chez les êtres humains, cette quantité *est par exemple d'environ 60 à environ 200 mg (de préférence 65 à 150 mg), une quantité généralement suffisante pour à la fois accélérer l'apparition de l'analgésie et pour renforcer son effet La dose analgésique journalière pour des êtres hu- mains pour chaque analgésique de l'association à trois com- posants ne dépasse généralement pas leurs doses analgésiques quotidiennes comme décrit ci-dessus à propos des mélanges à deux composants, bien que la dose journalière de caféine, là encore, ne dépasse, en général, pas 1 000 mg Naturel- iement, on peut utiliser de plus grandes quantités si el- les sont tolérées par le patient. Les narcotiques actuellement préférés décrits ci- dessus pour 8 tre utilisés dans les associations analgésique narcotique/caféine sont également préférés pour être utili- O 10 sés dans les associations à trois composants Du fait que ces narcotiques préférés sont par exemple administrés tou- tes les 4 à 6 heures, le MAINS particulièrement préféré à utiliser dans les associations à trois composants est choi- si parmi les MAINS préférés décrits ci-dessus pour être uti- lisés dans les associations MAINS/caféine mais qui sont éga- lement efficaces pendant des périodes de 4 à 6 heures (zomé- pirac sodique, cétoprofen, ibuprofen, flurbiprofen, fenopro- fen, acide méfénamique, etc) Si l'on utilise un analgési- que narcotique de plus longue durée, ou si l'analgésique narcotique choisi est formulé sous une forme à libération étalée dans le temps, l'un des MAINS à action de longue du- rée peut être associé avec lui/et, si on le désire, une quantité supplémentaire de caféine peut être incorporée dans une forme à libération étalée dans le temps En variante, les trois composants pourraient être formulés pour une libé- ration étalée dans le temps, auquel cas de beaucoup plus grandes quantités de chacun sont incorporées dans une dose unitaire individuelle. Bien que les compositions de l'invention soient de préférence destinées à la voie orale, elles peuvent égale- ment être formulées pour être administrées par d'autres pro- cédés connus pour l'administration des analgésiques, par exemple des suppositoires De même, les doses préférées pour des êtres humains indiquées ci-dessus conviennent pour des adultes; des compositions à utiliser en pédiatrie contien- nent proportionnellement moins d'ingrédientsactifs. Les compositions de la présente invention sont très facilement administrées à des mammifères par tout mode d'ad- ministration convenant pour le MAINS choisi et/ou le compo- sant analgésique narcotique choisi, par exemple, la voie orale ou rectale De préférence, la combinaison est formu- lée avec tout véhicule inerte non toxique approprié pharma- ceutiquement acceptable Ces supports sont bien connus des spécialistes des formulations pharmaceutiques Pour les non- spécialistes, on se référera au document intitulé "REMING- TON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES" (Quatorzième édition), 1970. Dans un exemple de préparation pour une administration ora- le, par exemple un comprimé ou une gélule, le MAINS choisi est en quantité analgésique efficace ou anti-inflammatoire efficace et la caféine en une quantité suffisante pour amé- liorer la réponse analgésique ou anti-inflammatoire ou ac- célérer son apparition, ou bien l'analgésique narcotique choisi en une quantité analgésique efficace et la caféine en une quantité suffisante pour améliorer la réponse anal- gésique ou pour accélérer son apparition, ou bien l'analgé- sique narcotique choisi en une quantité analgésique effica- ce avec le MAINS choisi en une quantité suffisante pour améliorer la réponse analgésique et la caféine en une quan- tité suffisante pour encore améliorer la réponse analgési- que ou accélérer son apparition, sont combinés avec tout véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable pour la voie orale, par exemple, le lactose, l'amidon (qua- lité pharmaceutique), le phosphate dicalcique, le sulfate de calcium, le kaolin, le mannitol, et le sucre en poudre. De plus, lorsque cela est nécessaire, on peut également in- corporer des liants, lubrifiants, agents de désagrégation et colorants Des exemples de liants comprennent-l'amidon, la gélatine, des sucres tels que le saccharose, les mélas- ses et le lactose, des-gommes naturelles et synthétiques, telles que la gomme arabique, l'alginate de sodium, l'ex- trait de mousse d'Irlande, la carboxyméthyleellulose, la méthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, le polyéthylène- glycol, l'éthylcellulose et des cires Des exemples de lu- brifiants à -utiliser dans ces formes dosées peuvent com- prendre, à titre non limitatif, l'acide borique, le benzo- ate de sodium, l'acétate de sodium, le chlorure de sodium, la leucine et le polyéthylène-glycol Des agents de désagré- gation appropriés comprennent, à titre non limitatif, l'ami- don, la méthylcellulose, la gélose, la bentonite, la cellu- lose, des produits du bois, l'acide alginique, la gomme de guar, la pulpe de citron, la carboxyméthylcellulose, le laurylsulfate de sodium Si on le désire, on peut incorpo- rer un colorant classique pharmaceutiquement acceptable dans la forme posologique unitaire, notamment tout colorant répondant aux-normes FD & C On peut également incorporer des édulcorants, des aromatisants et des conservateurs, en particulier lorsqu'on formule une forme posologique liquide, par exemple un élixir, une suspension ou un sirop De même, lorsque la forme posologique est une gélule, elle peut con- tenir, en plus des matières du type ci-dessus, un véhicule liquide tel qu'une huile grasse Diverses autres matières peuvent être présentes en tant que matières d'enrobage ou pour modifier d'une autre façon la forme physique de la do- se unitaire Par exemple, les comprimés, pilules ou gélules * peuvent être enrobés de gomme-laque, de sucre, ou des deux. Ces compositions doivent de préférence contenir au moins 0,1 % de composants actifs; en général, les ingrédients actifs sont compris entre environ 2 % et environ 60 % du poids de la dose unitaire. Des exemples de formes posologiques unitaires sont des comprimés ou des gélules contenant les quantités indi- quées sur le tableau ci-après On remarquera que l'astéris- que {*) indique-que la quantité adjacente est une forme à libération étalée dans le temps par exemple " 130 mg + 130 mg* signifie que les premiers 130 mg sont formulés pour une libération immédiate, tandis que les 130 autres mg sont for- mulés sous une forme à libération étalée dans le temps. TABLEAU Analgésique narcotique choisi MAINS CHOISI diflunisal, mg 250 mg 500 mg Caféine mg + 130 mg* mg + 130 mg* mg + 130 mg* zomépirac-sodium, mg mg -mg ibuprofen, mg mg mg 300 mg 400 mg 500 mg 600 mg naproxen, mg 250 mg 250 mg 500 mg flurbiprofen, mg mg fenoprofen, mg -mg mg 300 mg 600 mg piroxicam, mg mg mg mg ou 130 mg ou 130 mg ou 130mg ou 130 ou 130 ou-130 ou 130 -65 ou 130. ou 130 ou 130 mg mg mg mg mg mg mg mg + 130-mg* mg + 130 mg* mg + 65 mg* mg + 130 mg* mg - mg -ou'130 mg mg ou 130 mg mg mg tolmétine sodique, mg 400 mg ibuprofen- aluminium, 400 mg - mg + mg -+ mg + mg* mg* mg 260 mg* mgg mg 1-30 mg TABLEAU (suite) Ana 1 igé S iue narcotique choisi MAINS choisi Acide méfénamique, mg 250 Q mg indomféthacine, mg- mg cétoprofen, mg mg Caf éine ou 130 mg ou 130 mg mg mng ou 130 mng ou 130 mig fenbufen, mg 400 mg 800 mg sulindac, -150 mug mng méclofénamiate-sodium, mig ou 130 mg ou 130, mg ou 130 mg mg + 130 mg* mg + 130 mg* ou 130 mg chlorhydrate d' hydromorphone, l mg 2 mg 3 mg -4 mg- mg - sulfate ou phosphate de' codéine, l S mg - mg mg mng *chlorhydrate d'oxycodone, 2,5 mg mng chlorhydrate meptazinol, mg mig mg de. ou 130 Mg mg mg mg mg mg 13.0 Mg Mng mg TABLEAU (suite) Analgésique narcotique MAINS choisi choisi Mélange chlorhydrate/téré- phtalate d'oxycodone, 4,5 mg/O,38 mg 2,25 mg/O,19 mg tartrate de lévorphanol, 1 mg 2 mg 3 mg chlorhydrate de mépéridine, mg chlorhydrate de propoxyphène, mg napsylate de propoxyphène mg chlorhydrate de méthadone mg mg fumarate de propiram - mg mg chlorhydrate de. buprénorphine 8 mg mg ou 130 mg mg mg -130 mg chlorhydrate de pentazocine, mg mg ou 130 mg mg chlorhydrate de nalbuphine, mg mg mg mg ou 130 mg mg caféine mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg TABLEAU (suite) Analgésique narcotique choisi tartrate de butorphanol, 4 mg 8 mg MAINS choisi Caféine mg ou 130 mg chlorhydrate de nalbuphine, mg fumarate de propiram, mg mg mg mg chlorhydrate de pentazocine, mg tartrate de butorphanol, 8 mg fumarate de propiram, mg mg chlorhydrate de propoxyphène, mg napsylate de propoxyphène, mg fumarate de propiram, ou 50 mg ou 50 mg ou 50 mg fumarate de propiram, mg sulfate ou phosphate de codéine mg mg ibuprofen, ou 400 mg ibuprofen, ou 400 mg ou 400 mg ou 400 mg ou 400 mg ibuprofen, ou 400 mg ibuprofen, 400 mg zomépirac-sodium, ou 100 mg ou 100 mg fénoprofen, mg fénoprofen, mg - fenbufen, 400 mg 800 mg 400 mg acide méfénamique, 250 mg acide méfénamique 250 mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mgmg mg TABLEAU (suite) Analgésique narcotique choisi fumarate de propiram, mg chlorhydrate de meptazinol, mg mg MAINS choisi cétoprofen, ou 50 mg cétoprofen, ou 50 mg ou 50 mg Caféine mg mg mg. 2530469 Si on le désire, les compositions de la présente invention peuvent être formulées pour une utilisation paren- térale par des procédés connus La composition à deux compo- sants analgésique narcotique choisi/caféine est d'un inté- rêt particulier dans le cas de malades souffrant de douleurs violentes qui ne peuvent pas supporter une telle médication administrée par voie orale. Il est également possible de formuler les composi- tions orales de l'invention de manière à réduire de façon importante le risque que l'analgésique narcotique en soit extrait puis administré abusivement par voie parentérale. On peut y parvenir en combinant les médicaments avec des excipients insolubles tels que la méthylcellulose pour for- muler une forme de dose qui est insoluble dans l'eau Ces formes de doses insolubles dans l'eau pour la voie orale sont déjà connues pour au moins quelques-uns des narcoti- ques proprement dits, par exemple pour le fumarate de pro- piram et le chlorhydrate de méthadone - Les effets analgésiques et anti-inflammatoires des compositions de la présente invention peuvent être évalués quantitativement chez les animaux dans les tests décrits ci-après: Test de contorsions dues à l'antiphénylquinone: Ce test est un processus classique pour déceler et comparer l'activité analgésique et généralement correspond bien à l'efficacité chez l'être humain. On administre tout d'abord-à des souris les médi- caments étudiés Les médicaments utilisés sont deux niveaux de doses d'un MAINS choisi avec et sans caféine, ou d'un analgésique narcotique choisi avec et sans caféine, ou d'un analgésique narcotique choisi + un MAINS choisi 4 avec et sans caféine On met ensuite les souris à l'épreuve avec de la phényl-p-benzoquinone administrée par voie intrapérito- néale et on les observe pour déceler le syndrome caractéris- tiques d'étirement et de contorsions Une absence de contor- Sions constitue une réponse-positive Le degré de protection analgésique peut être calculé sur la base de la suppression des contorsions par rapport à des animaux témoins étudiés le même jour On obtient également des résultats concernant 41 2530469 la réponse dans le temps Le test est une variante des pro- cédés de Sigmund et coll et Blumberg et coll E Sigmund, R Cadmus, et G Lu, Proc Soc Exp Biol and med, 95, 729-731, 1957; H Blumberg et coll Proc Soc Exp Biol. Med, 118, 763-766, 1965). Test de l'inflammation de la patte du rat: Stimuli in- duits par pression. Le procédé de Randall-Selitto, modifié selon Win- ter et coll est utilisé pour vérifier le seuil de réponse de fuite résultant de l'application d'une pression croissan- te à la patte arrière gauche enflammée à la levure On ad- ministre le traitement par le médicament Les médicaments utilisés sont deux niveaux de dose d'un MAINS choisi avec et sans caféine On applique une force augmentant constam- ment à la patte et on observe la "réaction de sursaut" et l'enregistre (L A Randall, et J J Selitto; Arch Int. Pharminacodyn, II, 409-419, 1957; C A Winter et F Lars: J Pharmacol Exp Therap, 148 373-379, 1965). Test des coups de queue chez la souris: Le test des coups de queue chez la souris est mo- difié d'aprèsd'Amour and Smith, en utilisant de la chaleur d'intensité élevée réglée appliquée à la queue Les souris normales et traitées par le médicament sont observées et on mesure le temps de réaction Les médicaments utilisés sont deux doses d'un analgésique narcotique choisi avec et sans caféine (D'Amour, E et L Smith, J Pharmacol, 72, 74- 79, 1941). Méthode de pincement de la queue selon Haffner: On utilise une variante du processus de Haffner pour vérifier les effets du médicament sur les réponses à une attaque agressive provoquée par un pincement par stimu- lus de pression de la queue d'un rat Une pince se trouve à la base de la queue de chaque rat avant le traitement par le médicament et, à nouveau, à intervalles déterminés après le traitement Le temps nécessaire pour provoquer une atta- que et une morsure nettes en direction du stimulus est ob- servé Les médicaments étudiés sont deux doses d'un analgé- sique narcotique choisi avec et sans caféine (Haffne-r F - Experimentelle Prufung Schmerzstillender Mittel Deutsch med Wschr, 55, 731-732, 1929). Test de la plaque chaude-chez la souris (Stimuli thermique): Une variante du procédé de Woolfe et Mac Donald est utilisée et consiste à appliquer un stimulus de chaleur ré- glé aux pattes de souris Le médicament est administré au groupe subissant le traitement Le temps entre lequel l'a- nimal vient au contact de la plaque chaude et l'observation de la réponse normale à la douleur, en bondissant et/ou ta- pant rapidement d'une ou des deux pattes arrière est mesu- ré Les médicaments étudiés sont deux doses d'un analgési- que narcotique choisi avec et sans caféine (G Woolfe et A D Mac Donald: J Pharmacol Exp Ther, 80, 300-307, 1944). Test de l'arthrite induite par adjuvant Une arthrite par adjuvant chez le rat est un modèle largement utilisé pour l'arthrite rhumatoide chez l'être humain Il s'agit fondamentalement d'une réaction immunolo- gique, impliquant une réponse immune cellulaire à un adju- vant bactérien injecté La réponse est systémique, mais se développe principalement dans les membres sous forme d'une polyarthrite Le degré de l'arthrite dans les pattes arriè- re est estimé soit visuellement soit en mesurant le volume de la patte le 21 ème jour après l'injection de l'adjuvant. Une seule dose sous-cutanée de 1 mg de Mycobacte- rium-butyricum en suspension dans 0,1 ml d'huile minérale est injectée dans la patte arrière droite de rats L'enflu- re de la patte arrière ayant reçu l'injection mesurée le 16 ème jour constitue la réponse secondaire -Les médicaments sont administrés par voie orale, quotidiennement, en commen- çant le premier jour avant l'injection de l'adjuvant Les médicaments utilisés sont deux doses de MAINS choisi avec et sans caféine Les résultats sont exprimés en pourcentage de suppression par rapport au témoin úD T Walz, M J Di Martino, et A Misher: Ann Rheum Dis, 30, 303-306 ( 1971)l Pour établir l'efficacité des compositions de la présente invention chez les êtres humains, des patients souffrant de douleurs modérées à violentes nécessitant un 43 2530469 analgésique oral peuvent recevoir un analgésique narcotique ou MAINS choisi avec et sans caféine ou un analgésique nar- cotique choisi + un MAINS choisi avec et sans caféine, tan- dis que des patients souffrant d'une maladie inflammatoire ou de dégénérescence des articulations, par exemple d'ar- thrite rhumatoide, d'ostéoarthrite, de goutte ou de trouble musculo-squelettique aigu nécessitant un agent anti-inflam- matoire pour la voie orale peuvent recevoir un MAINS choisi avec et sans caféine Pour déterminer l'efficacité analgési- que, un observateur médical interroge les malades en ce qui concerne le degré de la douleur ou la raideur ou l'enflure aux périodes de temps qui suivent On demande aux patients d'évaluer subjectivement le temps auquel le médicament com- mence à apporter un soulagement Des méthodes statistiques appropriées peuvent être utilisées pour montrer qu'en moyen- ne, les compositions avec caféine ont un temps d'apparition de la réponse plus court et sont plus efficaces (E Laska, M Gormely, A Sunshine, J W Belleville, T Kantor, W H. Forrest, C Siegel et M Meisner: "A Bioassay Computer Program for Analgesic Clinical Trials", Clin Pharmacol. Ther 8: 658, 1967; D R Cox "Regression Models and Life Tables", Journal Royal Statistical Society, Séries B, Volu- me 34: 187-202, 1972) L'estimation de l'efficacité dans les maladies inflammatoires et de dégénérescence des arti- culations est réalisée par la propre estimationfi des patients sur l'intensité de la douleur, la durée de la raideur mati- nale, la sensation générale, et la facilité de mouvement; et par l'estimation du médecin sur les mesures objectives telles que la souplesse, l'enflure, le nombre d'articula- tions douloureuses, plus divers essais de fonction tel que la force de prise, la vitesse de la marche, la dilatation de la poitrine et la stabilité au sol. REVENDICATIONS 1 Composition pharmaceutique destinée à provoquer une apparition plus rapide et améliorée de la réponse anal- gésique et anti-inflammatoire chez un mammifère nécessitant un tel traitement, ladite composition étant caractérisée en ce qu'elle contient sous forme de dose unitaire une quanti- té analgésique et anti-inflammatoire efficace d'un médica- ment actif et un adjuvant renforçant l'action du médicament, ledit médicament actif comprenant l'ibuprofen, le naproxen, le fénoprofen, l'indoprofen, le diflunisal ou un sel phar- maceutiquement acceptable de ces derniers, et ledit adju- vant consistant essentiellement en une quantité de caféine accélérant l'apparition de la réponse-analgésique et anti- inflammatoire du médicament actif et renforçant celle-ci. 2 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce que le médicament actif comprend de l'ibuprofen ou un sel pharmaceutiquement acceptable-de celui-ci. 3 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce que le médicament actif comprend du naproxen ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce- lui-ci. 4 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce que le médicament actif comprend du fénoprofeh ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce que le médicament actif comprend de l'indoprofen ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 6 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce que le médicament actif comprend du diflunisal ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci 7 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce qu'elle contient environ 60 à environ 200 mg de caféine. 2530469 8 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 7, caractérisée en ce qu'elle contient environ 65 à environ 150 mg de caféine. 9 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 6, caractérisée en ce qu'elle contient environ 125 à environ 500 mg de diflunisal et environ 65 à environ 150 mg de caféine. Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 6, caractérisée en oe qu'elle oontientenvircn 250 à environ 500 mg de diflunisal et environ '65 à environ 150 mg de ca- féine. 11 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 2, caractérisée en ce qu'elle contient environ 50 à environ 400 mg d'ibuprofen. 12 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 2, caractérisée en ce qu'elle contient environ 100 à environ 600 mg d'ibuprofen. 13 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 3, caractérisée en ce qu'elle contient environ 125 à environ 500 mg de naproxen, et environ 65 à environ 150 mg de caféine. 14 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 3, caractérisée en ce qu'elle contient environ 250 à environ 500 mg de naproxen et environ 65 à environ 150 mg de caféine - Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 4, caractérisée en ce qu'elle contient environ 50 à environ 200 mg de fénoprofen. 16 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 4, caractérisée en ce qu'elle contient environ 200 à environ 600 mg de fénoprofen. 17 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce qu'elle contient un véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable. 18 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 17, caractérisée en ce qu'elle est formulée pour une administration orale. 19 Compositon pharmaceutique selon la revendica- tion 18, caractérisée en ce qu'elle est me de comprimé ou de gélule. Composition pharmaceutique tion 17, caractérisée en ce qu'elle est administration par voie rectale. 21 Composition pharmaceutique tion 20, caractérisée en ce qu'elle est d'un suppositoire. 22 Composition pharmaceutique tion 18, caractérisée en ce qu'elle est libération étalée dans le temps. 23 Composition pharmaceutique formulée sous for- selon la formulée selon la formulée selon la sous une revendica- pour une revendica- sous forme revendica- forme à selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce qu'elle contient en plus une quantité analgésique efficace d'un analgésique narcotique à activité analgésique par voie orale. 24 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 23, caractérisée en ce que l'analgésique narcotique comprend du fumarate de propiram. 25 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 23, caractérisée en ce que l'analgésique narcotique comprend le chlorhydrate de pentazocine, le chlorhydrate de nalbuphine, le tartrate de butorphanol ou le chlorhydrate de meptazinol. 26 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 23, caractérisée en ce que l'analgésique narcotique comprend le chlorhydrate de propoxyphène, le napsylate de propoxyphène, le sulfate de codéine ou le phosphate de co- déine.