FR 2524890 A1 19831014 FR 8305521 A 19830405 La présente invention concerne des dérivés nou- veaux de carbapenem dans lesquels le substituant en posi- tion 2 répond à la formule O o A représente un groupe alkylène à chaine droite ou à chatne ramifiée ou un groupe cyclopentylène ou cyclo- hexylène et représente un hétérocycle aromatique contenant de l'azote quaternisé. Plusieurs dérivés de e-lactame contenant le noyau carbapenem 6 2 N 3 O 4 ont été décrits dans la littérature Il a été rapporté que ces dérivés de carbapenem possédaient une utilité comme agents antibactériens et/ou inhibiteurs de $-lactamasé. Les premiers composés de carbapenem étaient des produits naturels tels que la thinamycine de formule produits naturels tels que la thiénamycine de formule obtenue par fermentation de Streptomyces cattleya (brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 950 357) La thiénamycine est un antibiotique à large spectre extr&mement puissant qui possède une activité notable contre diverses espèces du genre Pseudomonas, organismes qui ont été notoirement résistants aux antibiotiques du type 0-lactame. D'autres produits naturels contenant le noyau carbapenem comprennent les dérivés de l 'acide olivanique tels que l'antibiotique MM 13902 de formule -., sc EE-a I Ncoc E 3 décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique Ne 4 113 856, l'antibiotique MM 17880 de formule S 2 C 2 N 2 C Oc 3 sows 5 = C décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 162 304, l'antibiotique MM 4550 A de formule r l l l décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 4 172 129 et l'antibiotique 890 A 9 de formule CE 3 O Il C:E MCIMNCCE 3 t 00 H aoo décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 4 264 735 En plus des produits naturels, le composé désacétyl-890 A 10 de formule _CE 3 HO 3 S 2C 2 C 22 H 35 O N O COOR est décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 4 264 734 comme étant préparé par une désacylation enzymatique du composé N-acétylique correspondant Divers dérivés d'acides olivaniques naturels ont également été synthétisés, par exemple les composés de formule CE 3 ca 3 S(O) COCE 3 O N C 2 Rl dans laquelle C 02 R 1 est un groupe carboxyle libre, salifié ou estérifié, N est égal à O ou à 1 et R 2 représente H, un groupe acyle ou un groupe de formule R 303 S dans laquelle R 3 est un ion salifiant ou un groupe méthyle ou éthyle, comme décrit dans la demande de brevet européen N 8885. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 235 922 (voir également la demande de brevet européen N 2058) fait connaître le dérivé de carbapenem de formule l SCE 2 c H 2 NH 2 - N OOH tandis que la demande de brevet britannique N 1 598 062 rapporte l'isolement du composé de formule Sc 2 CH 22 NECOCE 3 2 N COOH d'un bouillon-de fermentation de Streptomyces. Des carbapenems qui ne sont pas substitués en position 6 ont aussi été synthétisés Ainsi, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 210 661 fait connaître des composés de formule -RX- O N COCE dans laquelle R 2 est un groupe phényle ou phényle substi- tué, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 267 177 révèle des composés de formule -S S-R 1 3 COOH dans laquelle R 1 est un groupe pyridyle éventuellement substitué, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 255 441 fait connaître des composés de formule s-rÄS c-s CR 3 R 4, N COOR dans laquelle R 2 et R 3 représentent H ou un groupe alkyle et R 4 est un groupe NH-C On R 6 dans lequel R 6 est un radi- cal alkyle, phényle ou phényle substitué et N est égal à 1 ou à 2, et le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 282 236 fait connaître des composés de formule -CR 1 R 2 11 1 N 00 E o dans laquelle R 1 représente H ou un groupe alkyle et R 2 est un groupe CN ou C 02 R 3, R 3 représentant H ou un groupe alkyle, aryle ou aralkyle. Des carbapenems de formule générale R 8 O CO 35 r dans laquelle R 1 représente H ou un groupe acyle et R 8 représente H ou un groupe, substitué ou non substitué, alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alkylcycloalkyle, aryle, aralkyle, aralcényle, aralcynyle, hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle ou hétéro- cyclylalkyle, sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 218 463 Aucune mention n'est faite de substituants hétéroaralkyle R 8 du type AQ o A est un groupe alkylène et @Vc_ est un hétérocycle aromatique contenant de l'azote qua- ternisé. La thiénamycine naturelle a la configuration absolue 5 R, 6 S, 8 R Cet isomère, de même que les sept isomères restants de la thiénamycine, peut être obtenu par synthèse totale comme décrit dans le brevet des Etats- Unis d'Amérique N 4 234 596 Des procédés de synthèse totale de la thiénamycine sont également décrits, par exemple, dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 4 287 123, N 4 269 772, N 4 282 148, N 4 273 709 et N 4 290 947 et dans la demande de brevet européen N 7973 Un composé intermédiaire clé, dans les procédés de synthèse décrits, est le composé de formule OH O C 02 p NB ho. dans laquelle p NB représente le groupe p-nitroberzyle. Du fait de l'activité biologique exceptionnelle de la thiénamycine, un grand nombre de dérivés ont été prépares et décrits dans la littérature Parmi ces com- posés, on mentionne ( 1) la N-formimidoylthiénamycine de formule OH sc E 2 CE 2 N= 1-NE 2 0 E N COOS décrite dans la demande de brevet européen N 6639; ( 2) des dérivés Nhétérocycliques de thiénamycine de formule (Z)C 2 COE 2 N \ 2)n I et OH _i II dans laquelle le noyau bifonctionnel peut contenir une insaturation cyclique additionnelle; et N est un nombre J -e 1 r l 2524890 I I |I entier ayant une valeur de 1 à 6; R est égal à 0, 1 ou 2; I R 1 représente H, un groupe alkyle ou un groupe aryle; et Z est un groupe imino, oxo, l'hydrogène, un groupe amino |I ou un groupe alkyle, décrits dans le brevet des Etats-Unis |l 5 d'Amérique N 4 189 493; ( 3) des dérivés N-méthyléniques ll substitués de thiénamycine de formule I o H l J Sc H -s O 2 CE 2 N= x O I N coo ' dans laquelle X et Y représentent H, R, OR, SR ou NR 1 R 2 E 15 o R, substitué ou non substitué, est un groupe alkyle, t I alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle et R 1 et R représentent H ou R, décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 194 047; ( 4) des composés de formule OR 3 $C H 2 CH 2 NR RI N COO 0 v "OOH dans laquelle R 3 est un groupe aryle, alkyle, acyle ou aralkyle et R 1 et R 2 sont choisis, indépendamment, entre H et un groupe acyle (comprenant un groupe acyle du type -C R 11 o R 11 peut représenter entre autres un groupe alkyle substitué par un groupe ammonium quaternaire, par exemple -C-C 2) comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 226 870; ( 5) des composés de formule OR 3 SC 2 C 2 NR 1 R 2 O N COOK dans laquelle R 3 représente H, un groupe acyle ou un _ radical hydrocarbond monovalent éventuellement substitué; R 1 est un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, cyclo- alkyle, cycloalcényle, cycloalcénylalkyle, cycloalkyl- alkyle, aryle, aralkyle, hétéro-aryle ou hétéro-aralkyle éventuellement substitué et R 2 est un groupe acyle (com- prenant un groupe acyle du type Il -C-R o R est un groupe alkyle substitué par un groupe ammonium quaternaire, par exemple o -à,-CH décrits dans le brevet britannique N 1 604 276 (voir également le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 235 917); ( 6) des composés de formule OH o SCH 2 CH 2:N R R R ILCOON COO R 5 6 7 dans laquelle R 5, R et R sont choisis, indépendamment, entre H et des groupes, substitués ounon substitués: alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, cycloalcénylalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéro-aryle ou hétéro-aralkyle, décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 235 929; ( 7) des composés de formule OR 3 HHN=R ' A _ 52 CE 2 N-C NR R 2 2 R N/ " COX O dans laquelle chacune des variables R 1 et R 2 représente, indépendamment l'une de l'autre, un radical du type défini pour R, un atome d'hydrogène ou un groupe nitro, hydroxyle, alkoxyle en C 1 à C 6, amino, alkylamino en C 1 à C 6, di- (alkyle en C 1 à C 6)-amino ou tri-(alkyle en C 1 à C 6)-amino, un anion supplémentaire étant présent dans ce dernier cas; ou bien R 1 et R 2 forment ensemble, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un résidu hétéro- aryle ou hétérocyclyle monocyclique ou bicyclique substi- tué ou non substitué à noyau de 4 à 10 atomes dont-un ou plusieurs peuvent constituer un hétéro-atome additionnel choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote; R est un groupe cyano ou un groupe, substitué ou non substitué, darbamoyle, carboxyle, (alkoxy en C 1 à C 10)-carbonyle, alkyle en C 1 à C 10, alcényle en C 2 à C 10, alcynyle en C 2 à C 10, cycloalkyle en C 3 à C 10, cycloalkylalkyle en C 4 à C 12, cycloalkylalcényle en C 5 à C 12, cycloalcényle en C 3 à C 10, cycloalcénylalcényle en C 5 à C 12, cycloalcényl- alkyle en C 4 à C 12, aryle en C 6 à C 10, aralkyle en C 7 à C 16, aralcényle en C 8 à C 16, aralcynyle en C 8 à C 16 ou hétéro-aryle monocyclique ou bicyclique, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle à noyau de 4 à 10 atomes dont un ou plusieurs représentent un hétéro-atome choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote et o le résidu alkyle du radical hétéro-aralkyle ou hétérocyclyl- alkyle contient 1 à 6 atomes de carbone; le ou les substi- tuants de R, R 1, R 2 ou du noyau formé conjointement par R 1 et R 2 sont du chlore; du brome; de l'iode; du fluor; un groupe azido; alkyle en C 1 à C 4; mercapto; sulfo; phosphono; cyanothio (-SCN); nitro; cyano; amino; hydrazino; amino ou hydrazino ayant jusqu'à 3 substituants alkyle en C 1 à C 6; hydroxy; alkoxy en C 1 à C 6; alkyl- thio en C 1 à C 6; carboxyle; oxo; (alkoxy en C 1 à C 6)- carbonyle; acyloxy en C 2 à C 10; carbamoyle; (alkyle en C 1 à C 4)carbamoyle ou di-(alkyle en C 1 à C 4)-carbamoyle; R 3 est un atome d'hydrogène, un radical acyle ou un radi- cal du type défini pour R 4; R 4 est un radical alkyle en C 1 à C 10; carbonylméthyle substitué; (alkoxy en C 1 à C 6)'- alkyle en C 1 à C 6; (cycloalkoxy en C 3 à C 6)-alkyle en C 1 à C 6; alcanoyloxyalkyle en C 2 à C 12; alkyle en C 1 à C 6 partiellement ou totalement halogéné, dont l'halogène ou les halogènes sont le chlore, le brome ou le fluor; un groupe amino-alkyle; alcényle en C 2 à C 10; alcynyle en C 2 à C 10; acyle; alkoxycarbonylalkyle en C 3 à C 14; dialkylamino-acétoxyalkyle en C 4 à C 21; alcanoylamino- alkyle en C 2 à C 13; aralkyle à radical alkyle en C 1 à C 3 dont le résidu aryle contient 6 à 10 atomes de carbone; hétéro-aralkyle ou hétérocyclylalkyle monocyclique ou bi- cyclique comprenant 4 à 10 atomes cycliques, 1 à 3 atomes 2524890 _ ú| de carbone dans le résidu alkyle et 1 à 4 hétéro-atomes choisis entre des atomes d'oxygène, de soufre et/ou d'azote; aralkyle ou hétéroaralkyle substitué sur le noyau, dont le substituant est du chlore, du fluor, du brome, de I 5 l'iode ou un radical alkyle en C 1 à C 6; aryle ou aryle substitué sur le noyau contenant 6 à 10 atomes cycliques de carbone et dont tout substituant du noyau est un susbti- tuant hydroxy, alkyle en C 1 à C 6, chloro, fluoro ou bromo; aralkoxyalkyle; alkylthioalkyle en C 2 à C 12; cyclo- alkylthioalkyle en C 4 à C 12; (acylthio en C 2 à C 10)- alkyle en C 1 à C 6 '; ou phénylalcényle dont le radical alcényle comprend 2 à 6 atomes de carbone; R est un groupe alkyle en C 1 à C 10, alcényle ou alcynyle en C 2 à C 10 substitué ou non substitué; cycloalkyle, cycloalcényle, cycloalcénylailkyle ou cycloalkylalkyle substitué et non substitué sur le noyau, ayant 3 à 6 atomes cycliques de carbone et jusqu'à 6 atomes de carbone dans toute chaîne; un groupe aryle en C 6 à C 10; aralkyle ayait 6 à 10 atomes cycliques de carbone et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne alkylique; un groupe hétéro-aryle ou hétéro- aralkyle monocyclique ou bicyclique contenant 4 à 10 atomes dans le noyau dont un ou plusieurs sont des atomes d'oxy- gène, d'azote ou de soufre, et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaine alkylique; et le ou les substituants du noyau ou de la châne sont du chlore, du brome, de l'iode, du fluor, un radical azido, cyano, amino, alkylamino en C 1 à C 6, di-(alkyle en C 1 à C 6)-amino ou tri-(alkyle en C 1 à C 6)-amino, un anion supplémentaire étant présent dans ce dernier cas, un radical hydroxy, alkoxy en C 1 à C 6, (alkyle en C 1 à C 6)thioalkyle; carboxyle, oxo, (alkoxy en C 1 à C 6)-carbonyle; un radical acyloxy en C 2 à C 10 carbamoyle; (aikyle en C 1 à C 4)-carbamoyle; di(alkyle en C 1 à C 4)-carbamoyle; cyanothio (-SCN) ou nitro; R 6 est de l'hydrogène ou un radical hydroxy, mercapto, R, -OR, -SR ou NR 1 R 2, o R, R et R 2 ont les définitions don- I. L nées ci-dessus; X est un radical hydroxy, mercapto, amino, acyl- oxy, -OR 4, -SR 4, -NHR 4, -N-R 4, R -OM, -OQ ou, lorsque le composé est sous la forme zwitterio- nique, -O, auquel cas A est absent; A, lorsque le composé n'est pas sous la forme zwitterionique, est un ion complémentaire; M est un cation pharmaceutiquement acceptable; et Q est un groupe protecteur tel que défini dans le présent mémoire, ces composés étant décrits dans le brevet britannique NI 1 604 275; et ( 8) des composés de formule N N * SCH 2 CH 2 NH O Nx O i _ dans laquelle R ( lié à l'atome d'azote d'amine de la thiénamycine, repré- sente un groupe hétérocyclique azoté monocyclique ou poly- cyclique et R représente H ou un groupe, substitué ou non substitué, alkyle, aryle, alcényle, hétérocyclylalcinyle, aralcényle, hétérocyclylalkyle, aralkyle, -NR 2, COOR, CONR 2, -OR ou CN, sont décrits dans la demande de brevet européen N 21082 Parmi les composés décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 235 920 figure le composé: r CO 2 CH 2 N(CH 3))3 A O/ " ' '"' COOK dans lequel A est un anion pharmaceutiquement acceptable. Le dérivé aminé quaternaire mentionné ci-dessus est égale- ment décrit dans Recent Advances in the Chemistry of B- Lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, Londres, 1981, pages 240254, o son activité antibactérienne moyenne est considérée comme comprise approximativement entre la moitié et les deux tiers de celle de la thiéna- mycine. Des dérivés de carbapenem portant une grande variété de substituants en position 6, en plus de ceux qui sont mentionnés ci-dessus, ont également été synthé- tisés Ainsi, par exemple, ( 1) la demande de brevet euro- péen N 40408 fait connattre des composés de formule R 1 lur 25 N co He dans laquelle R 1 représente H, un groupe méthyle ou un groupe hydroxyle et R 51 est un groupe organique monovalent comprenant, entre autres, un groupe hétérocyclométhyle; ( 2) la demande de brevet européen N 8514 'révèle des com- posés de formule 3 R 2 S-R O N O d dans laquelle R 1 est un groupe pyrimidinyle éventuelle- meht substitué et R 2 est de l'hydrogène ou un groupe de formule CR 3 R 4 R 5 dans laquelle R 3 est de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, R 4 est de l'hydrogène ou un groupe alkyle et R 5 est de l'hydrogène ou un groupe alkyle, benzyle ou phényle, ou bien R 5 et R 4 forment ensemble un noyau carbocyclique; ( 3) la demande de brevet européen N 38869 décrit des composés de formule R 7 R R 8 R 6 t O -Ct OOH dans laquelle R 6, R 7 et R 8 sont choisis, indépendamment, dans le groupe comprenant l'hydrogène, des radicaux substi- tués et non substitués tels que: alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques; aryle tel que phényle; aralkyle, aralcényle et aralcynyle dont la por- tion aryle est un groupe phényle et la portion alipha- tique a 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétéfo- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle; le ou les substituants relatifs aux radicaux mentionnés ci-dessus étant choisis dans le groupe comprenant les suivants: -X halogéno (chloro, bromo, fluoro) -OH hydroxy -OR 1 alkoxy, aryloxy -OCNR R carbamoyloxy -CNR 1 R 2 carbamoyle -NRIR 2 amino NR 1 amidino NR 1 R R 1 -NO 2 nitro -4 (R 1)3 amino trisubstitué (groupe R 1 choisi indépendamment) R 1 -C=NOR 2 oximino -SR 1 alkyl et arylthio -SO 2 NR 1 R 2 sulfamido O -NHCNRR uréido O il 2 R CNR 2-amido -CO 2 H carboxy -Co 2 R 1 carboxylate -CR 1 acyle -OCR acyloxy -SH mercapto -SR 1 alkyl et arylsulfinyle -SR alkyl et ary Isulfonyle O -CN cyano -N 3 azido o, par rapport aux substituants mentionnés ci-dessus portés par R 6, R 7 et R 8, les groupes et Rt R 2 sont choisis, indépendamment, entre les substituants suivants: hydro- gène, alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcyclo- alkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cyclo- alkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions a'lkyli- ques; aryle, tel que phényle; aralkyle, aralcényle et aralcynyle dont la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétéro- cyclylalkyle et l'hétéro-atome et les hétéro-atomes des portions hétérocycliques rentionnees ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyliques associées auxdites portions hétérocycliques ont 1 à 6 atomes de carbone. (Voir également les demandes de brevets européens N 1627, 1628, 10317, 17992, 37080, 37081 et N 37082); ( 4) la demande de brevet européen N 24832 fait connaître des composés de formule RI' 1 C C 3-CER 1 O 2 dans laquelle R 1 représente H ou un groupe choisi entre OH, OSO 3 H ou un sel ou un ester alkylique en C 1 à C 4 de ce radical, OR 2, SR 3, OCOR 2, OCO 2 R 3 ou OCONHR 3, o R 2 est un groupe alkyle en C 1 à C 6 ou un groupe benzyle éventuellement substitué et R 3 est un groupe alkyle en C 1 à C 6 ou un groupe benzyle ou phényle éventuellement substitué et R 1 est un groupe alkyle en C 1 à C 6, alcényle en C 2 à C 6, alcynyle en C 3 à C 6, dans laquelle la triple liaison n'est pas présente sur l'atome de carbone adjacent à l'atome de soufre, aralkyle, alcanoyle en C 1 à C 6, aral- canoyle, aryloxyalcanoyle ou arylcarbonyle, l'un quelconque V r F' 2524890 de ces groupes R 12 étant éventuellement substitué, en tant qu'agents antibactériens. La demande de brevet européen N 44 170 décrit des dérivés de carbapenem de formule R N N=N O N CO 2 H R 4 2 dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe organique lié par un atome de carbone au noyau de carbapenem, N est égal à O ou à 1, X est un radical hydrocarboné saturé ou non saturé éventuellement substitué par un radical bromo ou chloro, et R 4 est un groupe alkyle en C 1 à C 6, alcényle en C 2 à C 6, aralkyle en C 1 à C 10 ou aryle, l'un quelconque de ces groupes R 4 étant éventuellement substitué Toute- fois, aucune mention n'est faite de composés dans lesquels le noyau tétrazolique soit lié à X par un atome d'azote quaternisé, c'est-à-dire un atome d'azote chargé positive- ment qui n'est pas lié à un atome d'hydrogène. La demande de brevet européen N O 38 869 précitée fait connaître la synthèse des dérivés de carbapenem en passant par des intermédiaires de formule générale R 7 N 02 R 2 O 2 dans laquelle R 6 et R 7 ont les définitions données ci- dessus et R'2 est un groupe aisément éliminable protégeant 235 la fonction carboxyle Elle fait également connaître comme la fonction carboxyle Elle'fait également connaître comme composés intermédiaires des composés de formule c R N CO 2 R 2 0 2 dans laquelle X est défini comme étant un groupe partant. Bien que, comme indiqué ci-dessus, l'art anté- rieur ait décrit des dérivés de carbapenem portant un substi- tuant en position 2 de formule générale -S-A-Het o A représente un groupe alkylène et Het représente un groupe hétéro-aromatique, il n'existe,pour autant que l'on sache,aucune référence enseignant des carbapenems dans lesquels Het représente un radical de formule "'i " -NJ o NO représente un hétérocycle aromatique contenant de l'azote quaternisé lié au carbone d'alkylène ou de cycloalkylène par l'atome d'azote quaternaire Comme mentionné ci-dessus, le carbapenem portant le substituant CE 3 -5-c 2 E NCH 3 CEC2 C comme substituant en position 2 a également été rapporté. Malgré de très grands nombres de dérivés de carbapenems décrits dans la littérature, il est encore nécessaire de trouver des carbapenems nouveaux, attendu 4 { r que des dérivés connus peuvent être améliorés en ce qui concerne leur spectre d'activité, leur puissance, leur stabilité et/ou les effets secondaires toxiques. La présente invention propose une nouvelle série de dérivés de carbapenem caractérisés par un substituant en pcsition 2 de formule _SA dans laquelle A est un groupe alkylène à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ou un groupe cyclopentylène ou cyclo- hexylène et e N représente un hétérocycle aromatique contenant de l'azote quaternisé Plus particulièrement, la présente invention propose des dérivés de carbapenem de formule 8 H R 1 L) * I dans laquelle R 8 est l'hydrogène et R 1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène; des radicaux substitués et non substitués tels qu'alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cyclo- alkylalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques; phényle; aralkyle, aralcényle et aralcynyle dont la portion aryle est un groupe phényle et la portion l_ aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hétéro- aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl- alkyle dont l'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des por- tions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyle liées auxdites portions hétérocycliques ont 1 à 6 atomes de carbone; le substi- tuant ou les substituants relatifs aux radicaux mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant les radi- caux suivants: alkyle en C 1 à C 6 éventuellement substitué par un radical amino, halogéno, hydroxy ou carboxyle halogénc 1 5 -OR 3 -OCNR R -CNR R -NR 3 R NR R 3 R 4 3 '4 -SO 2 NR 3 R Il 3 4 -NHCNR R 31 CN -OCNR- -CO-R 3 O l S 3 -0 CR -S R 3 _ _e r o Sag o O 1, 9 -Sa 9 Il O -N 3 -050 33 -OSO 2 K 3 _NR 302 R 4 -N Ra SO 2 R -N 13 C O R 4 R -NR 3 CO R -NO 2 o, relativement aux substituants mentionnés ci-dessus, les groupes R 3 et R 4 sont choisis indépendamment entre l'hydrogène; les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkyl- alkyle et alkylcycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques; phényle; aralkyle, aralcényle et aralcynyle o la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de car- bone; et hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle o l'hétéro-atome ou les hétéro- atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyliques associées auxdites portions hétérocycliques comprennent e 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R 3 et R 4 peuvent former conjointement avec l'atome d'azote auquel l'un au moins est lié, un noyau hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R 9 a la définition donnée pour R 3 à la dif- férence qu'il ne peut pas être de l'hydrogène; ou bien R 1 et R 8 forment ensemblie un groupe alkylidène en C 2 à C 10 ou alkylidène en C 2 à C 10 substitué par un radical hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohexylène ou alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un R 2 ou plusieurs groupes alkyle en C 1 à C 4; R est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe classique facilement éliminable protégeant la fonction carboxyle, à condition que lorsque R 2 est l'hydrogène ou un groupe protecteur, il y ait également un anion complémentaire; et * représente un radical hétérocyclique aromatique monocycli- que, bicyclique ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un atome d'azote dans le noyau et lié à A par l'intermédiaire d'un atome d'azote cyclique de manière à former un groupe ammonium quaternaire; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables Les composés de for- mule I sont de puissants agents antibactériens ou des composés intermédiaires utiles à la préparation de ces agents. L'invention propose également de nouveaux composés intermédiaires de formule 8 a R 1 R C OO 3 O _____a> dans laquelle R 2 ' est un groupe classique aisément élimi- nable proté 6 ean: la fonction carboxyle et R 1, R 8 et A ont les définitions données ci-dessus. La présente invention couvre également des procédés de préparation des nouveaux dérivés de carbapenem décrits ci-dessus et des compositions pharmaceutiques qui contien- nent les dérivés de carbapenem biologiquement actifs con- jointement avec des supports ou des diluants pharmaceuti- quement acceptables. Les nouveaux composés de formule générale I ci- dessus contiennent le noyau carbapenet i 3 O 4 et ils peuvent, par conséquent, être qualifiés de dérivés d'acide 1-carba2-penem-3-carboxylique A titre de variante, les composés peuvent être considérés comme ayant la struc- ture de base 6 5 3 7 2 0 1 et on peut les appeler dérivés d'acide 7-oxo-1-azabicyclo- ( 3.2 0)hept-2-ène-2-carboxylique Bien que la présente invention couvre les composés dans lesquels la stéréo- chimie relative des protons en positions 5,6 correspond à la configuration cis de même qu'à la configuration trans, les composés préconisés ont la stéréochimie 5 R,6 S (trans) comme dans le cas de la thiénamycine. ki w, Les composés de formule I peuvent ne pas être substitués en position 6 ou bien ils peuvent être substi- tués par des groupes substituants déjà mentionnés à propos d'autres dérivés de carbapenem Plus particulièrement, R 8 peut être de l'hydrogène et R 1 peut être de l'hydro- gène ou un substituant non-hydrogène mentionné, par exemple, dans la demande de brevet européen N 38869 (voir défini- tion de R 6) A titre de variante, R 8 et R 1, pris conjointe- ment,peuvent former un groupe alkylidène en C 2 à C 10 ou alkylidène en C 2 à C 10 substitué, par exemple, par un radi- cal hydroxy. On donne ci-après de plus amples détails sur les définitions de R 1 et de R 8: (a) Les groupes aliphatiques "alkyle", "alcényle" et "alcynyle" peuvent être des groupes à chalne droite ou à chaîne ramifiée ayant 1 à 10 atomes de carbone; il s'agit avantageusement de groupes ayant 1 à 6 et notam- ment 1 à 4 atomes de carbone; lorsqu'il fait partie d'un autre substituant, comme, par exemple dans cycloalkyl- alkyle ou hétéro-aralkyle ou aralcényle, le groupe alkyle, alcényle ou alcynyle renferme avantageusement 1 à 6 et notamment 1 à 4 atomes de carbone. (b) Le terme "hétéro-aryle" s'adresse à des groupes hétérocycliques aromatiques mono-, bi et poly- cycliques contenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre; on apprécie des noyaux hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux tels que thiényle, furyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, imida- zolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrrolyle, pyrazolyle, etc. (c) Le terme "hétérocyclyle" désigne des groupes hétérocycliques non aromatiques saturés ou insaturés mono- cycliques, bicycliques et polycycliques contenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre; on apprécie des a noyaux hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux tels que morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, etc. (d) "halogéno" désigne les radicaux chloro, bromo, fluoro et iodo et notamment le radical chloro ou bromo. L'expression "groupe classique aisément éliminable protégeant la fonction carboxyle" désigne un groupe ester connu qui a été utilisé pour protéger un groupe carboxyle pendant les étapes réactionnelles chimiques décrites ci- dessous et qui peut être éliminé éventuellement par des procédés qui n'entraînent aucune destruction notable de la portion restante de la molécule, par exemple par hydro- lyse chimique ou enzymatique, par traitement avec des réducteurs chimiques dans des conditions douces, par irra- diation avec la lumière ultraviolette ou par hydrogénation catalytique Des exemples de ces groupes ester protecteurs comprennent les groupes benzhydryle, p-nitrobenzyle, 2- naphtylméthyle, allyle, benzyle, trichloréthyle, silyle tel que triméthylsilyle, phénacyle-, p-méthoxybenzyle, acétonyle, o-nitrobenzyle, 4-pyridylméthyle et alkyle en C 1 à C 6 tel que méthyle, éthyle ou tertiobutyle Parmi ces groupes protecteurs, on compte ceux qui sont hydro- lysés dans des conditions physiologiques telles que des groupes pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, phtalidyle, indanyle et méthoxyméthyle Des groupes particulièrement avantageux pour protéger la fonction carboxyle sont le groupe p-nitrobenzyle, qui peut être aisément éliminé par hydrogénolyse catalytique, et le groupe allyle qui peut être éliminé par réaction catalysée par Pd(P 03)4. Les sels pharmaceutiquement acceptables mention- nés ci-dessus comprennent les sels d'addition d'acides non toxiques, par exemple les sels formes avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, phosphorique, sulfurique, etc et les sels formés avec des acides organiques tels que les acides maléique, acétique, citrique, succinique, benzoique, tar- trique, fumarique, mandélique, ascorbique, lactique, glu- conique et malique Des composés de formule I sous la forme de sels d'addition d'acides peuvent être représentés par la formule R E NQX R 1 A $ R 2 O COOR 2 dans laquelle R 2 représente H ou un groupe protecteur et ) représente l'anion de l'acide L'anion complémentaire peut être choisi de manière à former des sels pharmaceu- tiquement acceptables pour l'administration thérapeutique mais, dans le cas de composés intermédiaires de formule I, peut aussi dtre un anion toxique Dans un tel cas, l'ion peut être éliminé ensuite ou remplacé par un anion pharmaceutiquement acceptable pour former un produit final actif à usage thérapeutique Lorsque des groupes acides ou basiques sont présents dans le groupe R 1 ou sur le radical la présente invention peut aussi couvrir des sels de bases ou d'acides convenables de ces groupes fonctionnels, par exemple des sels d'addition d'acides dans le cas d'un groupe basique et des sels métalliques (par exemple de sodium, potassium, calcium et aluminium), le sel d'ammo- nium et des sels formés avec des amines non toxiques (par exemple des trialkylamines, la procaine, la dibenzylamine, 7 ', - la 1-éphénamine, la N-benzyl-S-phénéthylamine, la N,N'- dibenzyléthylènediemine, etc) dans le cas d'un groupe acide. Des composés de formule I dans laquelle R 2 est l'hydrogène, une charge anionique op un groupe ester physiologiquement hydrolysable, de même que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont utiles comme agents antibactériens Les composés restants de formule I sont des composés intermédiaires intéressants qui peuvent être convertis en les composés biologiquement actifs mention- nés ci-dessus. Une forme de réalisation appréciée de la présente invention comprend des composés de formule I dans laquelle R 8 est l'hydrogène et R 1 est l'hydrogène; un groupe CH 3 CH 2-, CH 3 C-3 O 3 H ou ô C-, C C 3 CE- C 3 CE Parmi cette sous-classe, les composés préconisés sont ceux dans lesquels R 1 représente OH CH 3 CH-, les composés les plus avantageux ayant la configuration absolue 5 R, 65, 8 R. Une autre forme de réalisation appréciée comprend des composés de formule I, dans laquelle R 1 et R 8 forment, conjointement, un radical alkylidène de formule HOCH 2 C CH 3 Le substituant alkylène ou cycloalkylène A dans les composés de formule I peut être un groupe alkylène en C 2 à C 6 (à chaine droite) éventuellement substitué par un ou plusieurs (de préférence 1 ou 2) groupes alkyle en C 1 à C 4, ou bien il peut s'agir d'un groupe cyclopentylène ou cyclohexylène Le substituant alkylène A est avantageuse- ment un substituant alkylène à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant 2 à 6 atomes de carbone Un substituant cycloalkylène A est avantageusement un substituant cyclo- pentylène de formule / HC / \C H 1 1 H 2 C CH 2 ou cyclohexylène de formule H C HCII_ 2 C 1 HC 2 C 2 \c/ H., Une forme de réalisation appréciée comprend les composés dans lesquels A représente -CHCH 2- CH 3 C ou -(CH 2)n-, formule dans laquelle N a la valeur 2, 3 ou 4, et une forme de réalisation particulièrement appréciée comprend les composés dans lesquels A représente -CH 2-CH 2- -CH 2 CH 2 CH 2-,-CH-CH 2 ou CH 3 -"Nmmmmwl Le substituant dans la formule I peut être un radical hétéro-aryle mono- cyclique, bicyclique ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un atome d'azote dans le noyau et lié à A par un atome d'azote du noyau, en for- mant ainsi un groupe ammonium quaternaire Le radical hétéro-aryle peut être substitué, le cas échéant, par des substituants tels que des radicaux alkyle en C 1 à C 4, alkyle en C 1 à C 4 substitués par un radical hydroxy, amino, carboxy ou halogéno, cycloalkyle en C 3 à C 6, alkoxy en C 1 à C 4, alkylthio en C 1 à C 4, amino, alkylamino en C 1 à C 4, di-(alkyle en C 1 à C 4)-amino, halogéno, alcanoyl- amino en C 1 à C 4, alcanoyloxy en C 1 à C 4, carboxy, O Il -C-O-(alkyle en C 1 à C 4), hydroxy, amidino, guanidino, trifluorométhyle phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle en C 1 à C 4 ou alkoxy en C 1 à C 4, hétéro-aryle ou hétéro-aralkyle dont l'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la portion alkylique liée à l'hétéro-aralkyle comprend 1 à 6 atomes de carbone. Le radical hétéro-aryle lié au substituant A est avantageusement un radical hétérocyclique aromatique pentagonal ou hexagonal contenant un atome d'azote quater- nisé (qui est en liaison directe avec un atome de carbone du radical alkylène ou cycloalkylène) et, le cas échéant, un ou plusieurs autres hétéro-atomes choisis entre l'oxy- gène, l'azote et le soufre Bien que, en général, tout radical hétéroaryle lié au substituant A par un atome d'azote quaternisé se montre apte à produire des dérivés de carbapenem biologiquemrnent actifs, une forme de réalisa- tion appréciée comprend des composés de formule I dans laquelle représente un radical choisi dans le groupe des radicaàx suivants: (a) R 7 j R 7 o R 5, R 6 et R 7 sont choisis, indépendamment, entre l'hydro- gène; un groupe alkyle en C 1 à C 4; alkyle en C 1 à C 4 substitué par un radical hydroxy, amino, carboxy ou halo- géno; cycloalkyle en C 3 à C 6; alkoxy en C 1 à C 4; alkyl- thio en C 1 à C 4; amino; alkylamino en C 1 à C 4; di- (alkyle en C 1 à C 4)-amino; halogéno; alcanoylamino en C 1 à C 4; alcanoyloxy en C 1 à C 4; carboxy; O -C-O-(alkyle en C 1 à C 4); hydroxy, amidino, guanidino; trifluorométhyle; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois groupes amino; halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle en C 1 à C 4 ou alkoxy en C 1 à C 4; et hétéro-aryle et hétéro-aralkyle dont l'hétéro-atome ou les hétéroatomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la portion aikylique liée à ladite portion hétéro-aralkylique comprend 1 à 6 atomes de carbone; ou e r bien deux des variables R 5, R 6 er R 7 peuvent former, con- jointement, un noyau carbocyclique saturé condensé, un noyau carbocyclique aromatique condensé, un noyau hétéro- cylique saturé condensé ou un noyau hétéro-aromatique condensé; (bi ou plusieurs substituants choisis, indépendamment, entre des radicaux alkyle en C 1 à C 4; alkyle en C 1 à C 4 substi- tués par un substituant hydroxy, amino, carboxy ou halo- géno; cycloalkyle en C 3 à C 6; alkoxy en C 1 à C 4; alkyl- thio en C 1 à C 4; amino; alkylamino en C 1 à C 4; di- (alkyle en C 1 à C 4 Y-amino; halogéno; alcanoylamino en C 1 à C 4; alcanoyloxy en C 1 à C 4; carboxy; -C-O-(alkyle en C 1 à C 4); hydroxy, amidino; guanidino; trifluorométhyle; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle en C 1 à C 4 ou alkoxy en C 1 à C 4; et hétéro-aryle ou hétéroaralkyle dont l'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de ww soufre et la portion alkylique liée à ladite portion hétéro- aralkylique comprend 1 à 6 atomes de carbone, ou substitué, le cas échéant, de manière à former un noyau carbocyclique ou hétérocyclique condensé; ( 3 1 @ iiii I Nl N, ou éventuellement substitué sur un-atome de carbone par un ou plusieurs substituants choisis,indépendamment,entre des radicaux alkyle en C 1 à C 4; alkyle en C 1 à C 4 substitués par-un radical hydroxy, amino, carb-xy ou halogéno; cyclo- alkyle en C 3 à C 6; alkoxy en C 1 à C 4; alkylthio en C 1 à C 4; amino; alkylamino en C 1 à C 4; di-(alkyle en C 1 à C 4)-amino; halogéno; alcanoylamino en C 1 à C 4; alcanoyl- oxy en C 1 à C 4; carboxy; II -C-O-(alkyle en C 1 à C 4); hydroxy; amidino, guanidino; trifluorométhyle; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle en C 1 à C 4 ou alkoxy en C 1 à C 4; et hétéro-aryle ou hétéroaralkyle dont l'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessussont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la portion alkylique liée à la portion hétéro- ,,* 4 __ I aralky 11 ique co pren: 1 _ 6 atomes de carbone, ou substitué éventuellement de naniàr à former u-n noyau carbocyclique ou hétérocyclique concen S; a) @ 1 e 1 3 j 10 ou. N a Q 5 \ /N> J IJ éventuellement substitué sur un atome de carbone par un J} ou plusieurs substituants choisis, indépendamment, entre |I des radicaux alkyle en C 1 à C 4; alkyle en C 1 à C 4 substi- tués par un radical hydroxy, amino, carboxy ou halogéno; cycloalkyle en C 3 à C 6; alkoxy en C 1 à C 4; alkylthio en C 1 à C 4; amino; a L klamino en C 1 à C 4; di-(alkyle I} en C 1 à C 4)-amino; halogéno; alcanoylamino en C 1 à C 4; I o O I alcanoyloxy en C 1 à C 4; carboxy; -4-O-(alkyle en C 1 à C 4); hydroxy; amidino; guanidino; trifluorométhyle; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois radi- caux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle tg en C 1 à C 4 ou alkox% en C 1 à C 4; et hétéro-aryle ou hétéro- I| aralkyle dont l'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des por- | 30 tions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis À dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote I} ou de soufre et la portion alkylique liée à ladite portion I| hétéro-aralkylique comprend 1 à 6 atomes de carbone, ou substitué, le cas échéant, de manière à former un noyau carbocyclique ou hétérocyclique condensé; l (e) _ - ED o X o X représente O, S cu NR, la variable R étant un groupe alkyle en C 1 à C 4 ou phényle, ledit radical étant éven- tuellement substitué sur un atome de carbone par un ou plusieurs substituants choisis, indépendamment, entre des radicaux alkyle en C 1 à C 4; alkyle en C 1 à C 4 substi- tués par un radical hydroxy, amino, carboxy ou halogéno; cycloalkyle en C 3 à C 6; alkoxy en C 1 à C 4; alkylthio en C 1 à C 4; amino; alkylamino en C 1 à C 4; di-(alkyle en C 1 à C 4)-amino; halogéno; alcanoylamino en C 1 à C 4; O il alcanoyloxy en C 1 à C 4; carboxy; -C-O-(alkyle en C 1 à C 4); hydroxy, amidino; guanidino; trifluorométhyle; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois radi- caux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle en C 1 à C 4 ou alkoxy en C 1 à C 4; et hétéro-aryle ou hétéro-aralkyle dont l'hétéroatomre ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées cidessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la portion alkylique associée à la portion hétéroaralkylique comprend 1 à 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué de manière à former un noyau carbocyclique ou hétérocyclique condensé; XXN ou o X représente O, S ou NR, la variable R étant un groupe alkyle en C 1 à C 4 ou phényle, ledit radical étant éven- tuellement substitué sur un atome de carbone par un ou plusieurs substituants choisis, indépendamment, entre des radicaux alkyle en C 1 à C 4; alkyle en C 1 à C 4 substi- tués par un radical hydroxy, anino, carboxy ou halogéno; cycloalkyle en C 3 à C 6; alkoxy en C 1 à C 4; alkylthio en C 1 à C 4; amlno; alkylamino en C 1 à C 4; di-(alkyle en C 1 à C 4)-amino; halogéno; alcanoylamino en C 1 à C 4; alcanoyloxy en C 1 à C 4; carbo Gn; O -C-O-(alkyle en C 1 à C 4); hydroxy, amidino, guanidino; trifluorométhyle; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amnino, halocéno, hydroxyle, tri- fluorométhyle, alkyle en C 1 à C, ou alkoxy en C 1 à C 4; et hétéro-aryle ou hétéro-aralkyle dont l'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques men- tionnées ci-dessus scnt choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la portion alkylique liée à ladite portion étero-aralkylique com- prend 1 à 6 atomes de carbone; et (g) e e N N N N-R -N ou o R est un groupe alkyle en C 1 à C 4 ou phényle, ledit radical étant éventuellement substitué sur l'atome de carbone par un substituant choisi entre des groupes alkyle en C 1 à C 4; alkyle en C 1 à C 4 substitués par un radical hydrox-, amino, carboxy ou halogéno; cyclo- alkyle en C 3 à C 6; alkoxy en C 1 à C 4; alkylthio en C 1 à C 4; amino; alkylamino en C 1 à C 4; di-(alkyle en C 1 à C 4)-amino; alcanoylamino en C 1 à C 4; carboxy; o -C-O-(alkyle e C 1 à C 4); hydroxy; amidino; guanidino; trifluorométhyle; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, tri- fluorométhyle, alkyle en C 1 à C 4 ou alkoxy en C 1 à C 4; et hétéroaryle ou hétéro-aralkyle dont l'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mention- nées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la portion alkylique liée à ladite portion hétéro-alkylique comprend r 2524890 1 à 6 atomes de carbone. Dans la sous-classe indiquée ci-dessus, les com- posés appréciés sont ceux dans lesquels A représente -C Ca CE 3 ou - (CH 2)n-, l'indice N étant égal à 2, 3 ou 4, notamment ceux dans lesquels A représente -CH 2 CH 2-, -CH 2 C 2 CH 2-, -CHCH 2 ou CH 3 et (a) R 1 et R 8 représentent, conjointement, un groupe HOCH 2 % CH 3 ou bien (b) R 8 est l'hydrogène et R représente l'hydro- gène ou un groupe CH 3 CH 2-, CE CE CE 3 c 3 oe , _ _o CH 3 C 3- CE 3 CE 3 On apprécie particulièrement les composés dans lesquels R est l'hydrogène et R 1 est un groupe OH CH 3 CH-, notamment les composés qui ont la configuration absolue R, 65, 8 R. Une forme de réalisation particulièrement appré- ciée de la présente invention comprend des composés de formule I dans laquelle NQ - __- représente un radical de formule F.7 G dans laquelle R 5, R 6 et R 7 sont choisis, indépendamment, dans le groupe comprenant l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en C 1 à C 4, alkyle en C 1 à C 4 substi- tué par un groupe hydroxy, alkylthio en C 1 à C 4, amino, carboxy et carbamoyle Dans cette sous-classe, les com- posés préconisés sont ceux dans lesquels A représente -CH 2, C 3 ou -(CH 2)n-, l'indice N étant égal à 2, 3 ou 4, notamment ceux dans lesquels A représente -CH 2 CH 2-, -CH 2 CH 2 CH 2-, -îHCH 2 ou CH 3 et (a) R et R représentent, conjointement, un radical HOCH 2 C= CH 3 ou bien (b) R 8 est l'hydrogène et R 1 représente l'hydro- gène ou un groupe CH 3 CH 2- CE 3 C 3 H C C ou CH 3 C:H- 3, CH 3 C 3 / On apprécie particulièrement les composés dans lesquels R 8 est l'hydrogène et R 1 est un groupe r OH I CH 3 CH-, notamment les composés qui ont la configuration absolue R, 65, 8 R. Une autre forme de réalisation appréciée comprend les composés de formule I dans laquelle O Nc représente un radical de formule dans laquelle R 5, R 6 et R 7 sont choisis, indépendamment, dans le groupe comprenant l'hydrogène, les radicaux alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en C 1 à C 4, alkyle en C 1 à C 4 substi- tués par un groupe hydroxy, alkylthio en C 1 à C 4 et amino. Dans cette sous-classe, les composés appréciés sont ceux dans lesquels A est un groupe -CIICH 2, CH 3 c 30 ou -(CH 2)n-, o N est égal à 2, 3 ou 4, notamment ceux dans lesquels A est un groupe -CH 2 CH 2-, -CH 2 CH 2 CH 2 -CECH 2 ou CH 3 -Q et (a) R 1 et R 8 représentent, conjointement, un groupe de formule HOCH 2 X C= CH ou bien (b) R 8 est l'hydrogène et R 1 représente l'hydro- gène ou un groupe CH 3 \^ CH OH o OH C,3 3 \ 3 ou I C CH 3 CH- CH CH 3 3 C 3 On apprécie particulièrement les composés dans lesquels R est l'hydrogène et R est un groupe OH CH 3 CH-, notamment les composés qui ont la configuration obtenue R, 65, 8 R. Une autre forme de réalisation appréciée de la présente invention comprend des composés de formule I dans laquelle N représente un radical de formule N= 7CE 3 3 Dans cette sous-classe, les composés appréciés sont ceux dans lesquels A représente n- _ -?CHC 2, ou -(CH 2)n- i 2 CH 3 o l'indice N est égal à 2, 3 ou 4, notamment ceux dans lesquels A est un groupe -CH 2 CH 2-, -CH 2 CH 2 CH 2-, -CH 2 CH 2 ou *CH 3 et (a) R 1 et R 8 représentent, conjointement, un groupe de formule HOCH 2 C= CH 3 ou bien (b) R 8 est l'hydrogène et R 1 représente l'hydro- gène ou un groupe CH 3-CH 2-, CE 3 CH OH OH CH 3 \ 3 CHCou- C C 3 Ci Cs H CEI, On apprécie particulièrement les composés dans lesquels R 8 est l'hydrogène et R 1 est un groupe OH I CH 3 CH-, notamment les composés qui ont la configuration absolue R, 65, 8 R. Une autre forme de réalisation appréciée de la présente invention comprend les composés de formule I dans laquelle 61 A. représente un radical pyridinium Dans cette Sous-classe, les composés préférés sont ceux dans lesquels A représente -'CHC 2, C u _(CE 2) O 11 C 3 o l'indice N est égal à 2, 3 ou 4, notamment ceux dans lesquels A est un groupe de formule _o C 23122 f-CE 2 CC 22 -i C:H 2ou C ' À CH 3 et (a) R 1 et R 8 représentent, conjointement, un groupe de formule HOCE 2 t 2 C_ c C ou bien (b) R 8 est l'hydrogène et Ri représente l'hydro- gène ou un groupe de formule C, C C 3- C 3 c 3 On apprécie particulièrement les composés dans lesquels R 8 est l'hydrogène et R 1 représente OH CH 3 CH-, les composés ayant avantageusement la configuration absolue R, 65, 8 R. Les formes de réalisation de la présente inven- tion que l'on apprécie le plus comprennent les composés de formule OH (R) dans laquelle e 1 O représente ( 2) -CH 2 CH 2 CH 2 CE 3 ( 4) -CH 2 CH 2 % OH ( 6) -CH 2 CH 2 ( 1) -CH 2 CH 2 e N\ ( 3) -CE 2 Cil 2 ( 5) -CH 2 CH 2 ON \ H 3 a F _\\ li OH ( 7) -CH CH N 2 "' c 2 2 2 \_ OCE ( 9) -CH CE a 2 2 -CH CE a /77 SCE 2 2 L 3 SCH 3 -ci CH 2 NÀi \ -CE s N 2 2 CH 3 SCH -CF CE ou 2 2 ( 8) ( 10) ( 12) Ci * ( 11) -CHCH, N\ 1 4 %\, CH ___j 3 Diastéréoisomères R ou S NE 2 ( 13) -CH CE e N \ 2 2 v ( 14) ( 15) Diastéréoisomères R,R ou S,S au niveau des deux atomes Te asymétriques de C du noyau N Acyclohexyle l et R 2 est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe classique aisément éliminable protégeant la fonction car- boxyle, sous réserve que lorsque R 2 est l'hydrogène ou un groupe protecteur, il y ait également un anion compté mentaire, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceuti-_ quement acceptables. Les dérivés de carbapenem de formule générale I sont préparés à partir de matières de départ de formule H R COOR III dans laquelle R 1 et R 8 ont les définitions données ci- dessus et R 2 représente des groupes classiques aisément éliminables protégeant la fonction carboxyle Des composés de formule III ont été décrits, par exemple, dans la demande de brevet européen N 38 869 (composé N 7) et on peut les préparer par les procédés généraux décrits dans cette demande. Un procédé de préparation de composés I à partir de composants de départ III peut être résumé par le schéma réactionnel suivant: r R COOR 2 ' lil )p (OC 6 a 5) 2 R a E R 1 IV j A-1 WABNMMOM R R 1 V ' -A-OSO 2 CE 3 -VI N +,O" (S) Ag x S-A-1 il >-A-(D MOR 2 1 S -A-(D () -COOR 2 G élimination facultative de la protection R, 1 x 0 1 rÀ 2524890 Considérant dans les détails le procédé indiqué ci-dessus, la matière de départ III est amenée à réagir dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, l'acétonitrile ou le diméthylformamide avec une quantité à peu près équimolaire de chlorophosphate de diphényle en présence d'une base telle que la diiso- propyléthylamine, la triéthylamine, la 4-diméthylamino- pyridine ou une base similaire pour obtenir le composé intermédiaire IV L'acylation en vue de fixer le groupe partant diphénylphosphoryloxy dans la position 2 du composé intermédiaire III est avantageusement effectuée à une température d'environ -20 à + 40 C, notamment à environ O C Le composé intermédiaire IV peut être isolé éventuellement, mais on l'utilise avantageusement dans l'étape suivante sans isolement ni purification. Le composé intermédiaire IV est ensuite converti en composé intermédiaire V par une réaction classique de déplacement Ainsi, on peut faire réagir le composé IV avec une quantité à peu près équimolaire d'un mercaptan de formule HS-A-OH dans laquelle A représente un groupe cyclopentylène, cyclohexylène ou alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs aroupes alkyle en C à C dans un i 4 solvant organique inerte tel que le dioxanne, le diméthyl- it formamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétonitrile et en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium ou la diméthylaminopyridine La température de déplacement n'est pas déterminante, mais un intervalle avantageux de température va d'environ -40 à 25 C La réaction est conduite le plus avantageusement avec refroi- dissement, par exemple à environ O C. Le composé intermédiaire V est ensuite acylé avec le chlorure de méthanesulfonyle ou un équivalent _ _ _ _ -r-: DES_ _ acylant fonctionnel de ce composé, tel que l'anhydride d'acide méthanesulfonique, dans un solvant organique inerte et en présence d'une base pour fixer le groupe par- tant méthanesulfonyloxy du composé intermédiaire VI. L'acylation est conduite dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène, l'acétonitrile ou le diméthylformamide et en présence d'une base convenable telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, la 4-diméthylaminopyridine, etc On 1 o peut conduire la réaction dans une large plage de tempé- ratures, par exemple de -40 à + 40 C, mais on la conduit très avantageusement en refroidissant, par exemple, à une température d'environ -30 à -40 C. Le composé intermédiaire VI est ensuite soumis à une réaction de déplacement de manière à introduire _ dans le composé intermédiaire II le groupe iodo partant. Ce groupe particulier s'est montré apte à faciliter grandement la préparation des dérivés de carbapenem de formule I constituant les produits désirés Les composés intermédiaires nouveaux de formule générale II constituent par conséquent une forme de réalisation appréciée de la présente invention. Le déplacement du groupe méthanesulfonyloxy par- tant est effectué par réaction du composé intermédiaire VI avec une source dlions iodure dans un solvant organi- que inerte tel que l'acétone, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde On'peut utiliser tout composé qui s'ionise dans le solvant utilisé pourproduire des ions iodure, par exemple un iodure de métal alcalin tel que Na I ou KI La température de déplacement n'est pas déter- minante, mais des températures égales ou supérieures à la température ambiante sont très avantageuses pour l'accom- plissement de la réaction en une période raisonnable. La source d'ions iodure est utilisée en une quantité choi- sie de manière qu'il y ait approximativement un équivalent ou un excès d'ion iodure par rapport au composé intermé- diaire VI. La préparation des dérivés de carbapenem désirés de formule I est effectuée par un déplacement du nucléo- phile du groupe iodo partant du composé intermédiaire Il par le nucléophile hétéro-aromatique azoté désiré NQ On fait r*éagir le composé intermédiaire II avec au moins un équivalent, de préférence un excès, du réactif hétéro- arylique désiré dans un solvant organique inerte et en présence d'ion argent Des solvants organiques inertes is convenables comprennent, par exemple, le têtrahydrofuran- ne, le dioxanne, le chlorure de méthylène, le diglyme, le diméthoxyéthane, etc On peut utiliser comme source *d'ion argent tout composé d'argent qui s'ionise notable- ment dans le solvant pour donner des ions argent et un anion inerte, par exemple l'Ag Cl O 4 En général, on pré- fère utiliser une quantité approximativement équivalente (par rapport au composé intermédiaire II) d'ion argent pour faciliter le déplacement On peut conduire la réac- tion dans une large plage de températures, par exemple d'environ -25 à environ + 250 C, mais on la conduit le plus avantageusement à une température de l'ordre de 00 C. Le composé intermédiaire I' est associé à un anion com- plémentaire (dérivé du sel d'argent utilisé) qui peut, à ce stade, être substitué par un anion complémentaire différent, par exemple un anion qui est pharmaceutique- ment acceptable, par des procédés classiques A titre de variante, l'ion complémentaire peut être éliminé en- suite pendant l'opération d'élimination de la protection. L'opération d'élimination de la protection, des- 2 L tinée à enlever le groupe R protégeant la fonction carboxyle du composé intermédiaire I', est effectuée par des procédés classiques tels que solvolyse, réduction chimique ou hydrogénation Lorsqu'on utilise un groupe protecteur tel au'un groupe p-nitrobenzyle, benzyle, benzhydryle ou 2-naphtylméthyle qui peut être éliminé par hydrogénation catalytique, le composé intermédiaire I' dans un solvant convenable tel qu'un mélange dioxanne- eau-éthanol, tétrahydrcouranne-monohydrogénophosphate di- potassique aqueux-isoprapanol ou un solvant similaire, peut être traité sous une pression d'hydrogène de 0,1 à 0,4 M Pa en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium fixé sur du charbon, l'hydroxyde de palladium, l'oxyde de platine, etc, à une température de O à 50 C pendant une période d'environ 0,24 à 4 heures. Lorsque R 2 ' est un groupe tel que o-nitrobenzyle, la photolyse peut aussi être utilisée pour éliminer la pro- tection Des groupes protecteurs tels que le groupe 2,2,2- trichloréthyle peuvent être éliminés par réduction par le zinc dans des conditions douces Le groupe allyle protec- teur peut être éliminé avec un catalyseur comprenant un mélange d'un composé de palladium et de triphénylphosphine dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou le chlorure de méthylène De même, d'autres groupes classiques protégeant la fonction car- boxyle peuvent être éliminés par des procédés connus de l'homme de l'art Enfin, comme mentionné ci-dessus, des 2 ' composés de formule I' dans laquelle-R 2 est un ester physiologiquement hydrolysable tel que le groupe 'acétoxy- méthyle, phtalyle, indanyle, pivaloyloxyméthyle, méthoxy- méthyle, etc, peuvent être administrés directement à l'hôte sans élimination de la protection, attendu que ces esters sont hydrolysés in vivo dans des conditions physiologiques. Bien que le procédé décrit cidessus convienne à la préparation des composés de la présente invention, un chercheur a mis au point un procédé nouveau qui peut âtre utilisé pour préparer des composés de formule I dans laquelle le substituant A est un groupe cyclopentylène, cyclohexylène ou un groupe de formule R 10 R 12 il 12 13 -C C All 3 dans laquelle R 10, RT, R 12 et R 13 représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 4 Ce procédé constitue le procédé de choix pour la préparation de la classe de composés mentionnée ci-dessus. L'autre procédé de préparation de composés de formule I dans laquelle A est un groupe cyclopentylène, - cyclohexylène ou un groupe de formule R 10 R 12 I I -C C- il '11 R R dans laquelle R 1, R, R R 1 et R 13 représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 4, consiste à faire réagir un composé intermédiaire de formule ' R 8 H Rl P( C 6:i 5) 2 & N COO O R 2 IV dans laquelle R 1 et R 8 ont les définitions données'pour les composés de formule I et R est un groupe classique aisément éliminable protégeant la fonction carboxyle, avec un thiol de formule 1 , Z_ _ __, - e Xe Vil dans laquelle A et ont les définitions données ci-dessus à propos des composés de formule I et X est un anion complémentaire, dans un solvant inerte et en présence d'une base, pour obtenir le produit de carbapenem de formule ,R, E - R 1, _, i 8 2 dans laquelle R 1, R 8, R, A, et ont les définitions données ci-dessus et, le cas échéant, à éliminer le groupe R 2 protégeant la fonction carboxyle pour obtenir le composé sans protection corres- pondant de formule I, ou un sel pharmaceutiquement accep- table de ce composé. Dans le procédé indiqué ci-dessus en variante, on utilise le composé intermédiaire IV qui peut être préparé comme décrit ci-dessus à propos du procédé général de synthèse Le composé intermédiaire IV est en général préparé in situ à partir du composé intermédiaire III et il est utilisé sans isolement ni purification. t r Dans le procédé indiqué en variante, le composé intermédiaire de carbapenem IV est amené à réagir avec un aminothiol quaternaire de formule HS -A Nq VII dans laquelle A est un groupe cyclopentylène, cclo - exyl_ ne ou un groupe de formule fil 13 R R dans laquefle R 10 R 11, R 12 et R 13 représentent, chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 4, x Gest un anion complémentaire associé à un acide fort tel que Cl Br, CH 3 SO 3, CF 3 SO 3 ou CE 3 O O so 3 et a la définition donnée ci-dessus On conduit la réaction dans un solvant inerte tel que l'acétonitrile, un mélange d'acétonitrile et d'eau, un mélange d'acétonitrile et de diméthylformamide ou l'acétone en présence d'une base. La nature de la base n'est pas déterminante Toutefois, les meilleurs résultats ont été obtenus en utilisant co=e base une amine tertiaire non nucléophile telle que la diisopropyléthylamine, le 1,8-diazabicyclo/-5 4 O _ 7 undéc- 7-ène, le 1,5-diazabicyclo/-4 3 0 7 non-5-ène ou une tri- (alkyle en C 1 à C 4)-amine telle que la triéthylamine, la tributylamine ou la tripropylamine La réaction du compcsé intermédiaire IV avec le thiol VII peut être conduite dans un large intervalle de température, par exemple entre -150 C et la température ambiante, mais on la conduit avantageusement à une température comprise dans la plage d'environ -15 à + 15 'C, notamment à environ OC. Le produit de carbapenem obtenu par réaction de l'aminothiol quaternaire VII avec le composé intermédiaire IV est en association avec un anion complémentaire (c'est- à-dire (C 6 H 5 O)2 PO 2, Cle ou l'anion associé au thiol quaternaire) qui peut,' à ce stade, être substitué par un anion complémentaire différent, par exemple un anion qui est plus acceptable du point de vue pharmaceutique, par des opérations classiques A titre de variante, l'anion complémentaire peut être éliminé pendant l'opération subséquente d'enlèvement de la protection Lorsque le composé de carbapenem quaternisé et l'anion complémentaire forment un produit insoluble, le produit peut se séparer par cristallisation tel qu'il est formé et il peut être recueilli à l'état pur par filtration. Après la formation du produit de carbapenem désiré conformément à l'étape réactionnelle décrite ci-dessus, le groupe R protégeant la fonction carboxyle du composé I' peut être éliminé, le cas échéant, par des opérations classiques comme décrit ci-dessus à propos du procédé général de synthèse. Les thiols intermédiaires de formule VII peuvent être préparés par réaction d'un sulfure de formule ré 2524890 ou Vil Ia lb Ri O -/ R 10 ' -__ C R io i 1 VI Iic o R 10, R 11, R 12 et R 13 représentent chacun, indépendam- ment, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 4, avec une amine hétéroaromatique (telle que définie ci-dessus) de formule NO et un acide fort On peut conduire la réaction en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte qui est avantageusement un solvant organique non polaire tel que le chlorure de méthylène, le benzène, le xylène, le toluène, etc Lorsque l'amine et le sulfure réactionnels sont des liquides ou lorsqu'une amine solide est soluble dans un F sulfure réactionnel liquide, on conduit avantageusement la réaction sans utiliser de solvant additionnel. L'acide fort particulier utilisé dans la réac- tion n'est pas déterminant et peut être, par exemple, choisi entre des acides inorganiques ou organiques forts tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique, trifluorométhanesulfonique, etc. La formation de l'amino-thiol quaternaire intermé- diaire VII peut être conduite à une température comprise dans une plage d'environ -20 à environ 1000 C Des tempéra- tures appréciées se situent généralement dans la plage d'environ 50 à 70 C. Le sulfure réactionnel, l'amine aromatique et l'acide sont de préférence utilisés de manière que le sulfure et l'acide interviennent en quantités approxima- tivement équimolaires, l'amine étant utilisée en excès par exemple de deux à trois moles d'amine par mole de sulfure ou d'acide. L'amino-thiol quaternaire intermédiaire com- prend en association un anion complémentaire qui est déterminé par l'acide particulier que l'on utilise Il est naturellement possible d'introduire,à ce stade, un anion complémentaire différent, par des opérations clas- siques en vue de son utilisation dans la réaction subsé- quente avec le composé intermédiaire de carbapenem IV. Il y a lieu de remarquer que lorsque le substi- tuant R 1 et/ou le substituant R 8 ou le nucléophile hétéro- aromatique attaché au substituant A contiennent un groupe fonctionnel qui pourrait interférer avec le cours désiré de la réaction, ce groupe peut être protégé par un groupe protecteur classique, puis débarrassé du groupe protec- teur afin de régénérer le groupe fonctionnel désiré Des groupes protecteurs convenables et des procédés d'intro- duction et d'élimination de ces groupes sont bien connus de l'homme de l'art. Dans le cas de certains composés de formule I portant un substituant cycloalkylène ou alkylène ramifié A, un ou plusieurs autres atomes asymétriques de carbone peuvent être créés, ce qui entraîne la formation de diastéréo-isomères La présente invention couvre les mélanges de ces diastéréo-isomères de même que les diastéréo-isomères purifiés individuels. Comme dans le cas d'autres antibiotiques du type e-lactame, des composés de formule générale I peuvent être convertis par des procédés connus en sels pharmaceutique- _ r ment acceptables qui, aux fins de la présente invention, sont pratiquement les équivalents des composés non salifiés. Ainsi, par exemple, on peut dissoudre un composé de formule I dans laquelle R 2 est une charge anionique dans un solvant inerte convenable, puis ajouter un équivalent d'un acide pharmaceutiquement acceptable Le sel d'addition d'acide désiré peut être recueilli par des opérations classiques, par exemple par précipitation avec un solvant, lyophilisa- tion, etc Lorsque d'autres groupes fonctionnels basiques ou acides sont présents dans le composé de formule I, des sels d'addition de bases et des sels d'addition d'aci- des pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés de la même façon par des procédés connus. Un composé de formule I dans laquelle R 2 est l'hydrogène ou une charge anionique, ou un sel pharma- ceutiquement acceptable de ce composé, peut aussi être converti par des opérations classiques en un composé correspondant dans lequel R 2 est un groupe ester physiolo- giquement hydrolysable, ou bien un composé de formule I dans laquelle R 2 est un groupe classique protégeant la fonction carboxyle peut être converti en le composé cor- respondant dans lequel R 2 est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe ester physiologiquement hydroly- sable, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. Les nouveaux dérivés de carbapenem de formule générale I dans laquelle R est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe physiologiquement hydro- lysable protégeant la fonction carboxyle, ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés, sont de pi sants antibiotiques qui agissent contre diverses bactéries Gram-positives et Gram-négatives, et on peut les utiliser, par exemple, comme additifs pour l'alimen- tation des animaux en vue d'activer la croissance, comme préservateur des aliments, comme bactéricides dans des - 9. applications industrielles, par exemple dans la peinture à l'eau et dans l'eau col Lne de fabriques de papier pour inhiber le développement de bactéries nuisibles, et comme désinfectants pour détruire des bactéries nuisibles ou pour inhiber leur développement sur un appareillage médi- cal et dentaire Toutefois, ils sont particulièrement utiles pour le traitement, en médecine humaine et en médecine vétérinaire, de imaladies infectieuses dues à des bactéries Gram-positives ou Gram-négatives. Les composés pharmaceutiquement actifs de la présente invention peuvent être utilisés seuls ou for- mulés en compositions ri-axraceutioues comprenant, en plus du carbapenem présent comme ingrédient actif, un suport ou diluant pharmaceutiquement acceptable Les composés peuvent être administrés par divers moyens; les modes d'administration offrant un intérêt majeur comprennent la voie orale, la voie topique et la voie parentérale (injection intraveineuse ou intramusculaire) Les compo- sitions pharmaceutiques peuvent se présenter sous la forme solide, par exemple sous la forme de capsules, comprimés, poudres, etc, ou sous la forme liquide, par exemple solutions, suspensions ou émulsions Des composi- tions injectables, représentant le mode d'utilisation * préconisé, peuvent être préparées sous la forme posolo- gique unitaire en ampoules ou dans des récipients à doses multiples, et elles peuvent contenir des agents de formu- lation tels que des agents de mise en suspension, des stabilisants et des agents de dispersion Les composi- tions peuvent être sous une forme prête à l'emploi ou sous la forme de poudre destinée à être reconstituée au moment de l'utilisation avec un véhicule convenable tel que de l'eau stérilisée. La dose à administrer dépend dans une large mesure du composé particulier que l'on utilise, de la composi- tion particulière formulée, de la voie d'administration, de la nature et de l'état de l'hôte et du site et de l'organisme particuliers que l'on traite Le choix de la dose préconisée particulière et de la voie d'adminis- tration est donc laissé à la discrétion du médecin traitant. Toutefois, les composés peuvent être administrés par voie parentérale ou par voie orale à des mammifères en une quantité d'environ 5 à 200 mg/kg/jour L'administration est en général effectuée en doses divisées, par exemple 3 ou 4 fois par jour. Pour illustrer la puissante activité antibacté- rienne à large spectre des carbapenems de la présente invention, tant in vitro qu'in vivo, et la faible toxicité des composés, on reproduit ci-après des résultats biolo- giques concernant les carbapenems préférés parmi les composés de la présente invention. Activité in vitro On a trouvé qu'un échantillon du carbapenem identifié ci-dessus,après dissolution dans l'eau et dilu- tion avec du bouillon nutritif, présentait les concen- trations inhibitrices minimales suivantes en gg/ml vis-à- vis des micro-organismes indiqués, comme déterminé par incubation pendant environ 16 heures à 37 C par dilution en tubes La Nformimidoylthiénamycine a été incluse à titre de composé de comparaison. Activité antibactérienne in vitro du dérivé de carbapenem de l'exemple 1 Concentration inhibitrice Organisme minimale (g/ml) Organisme Composé nouveau N-formimidoyl thiénamycine S pneumoniae A-9585 0,002 0,004 S pyogenes A-9604 0,008 0,001 S aureus A-9537 0,008 0,004 S aureus + 50 % de sérum A-9537 0,03 0,016 s __, Concentration inhibitrice minimale (g g/ml) Organisme Composé nouveau N-foirmimidoyl- _________ _______ ________ thiénamycine S aureus (Pén-rés) A-9606 0,016 0, 008 S aureus (Méth-rés) A 15097 4 0,5 S.faecalis A 20688 0,5 0,5 E Coli (dii 10-4) A 15119 0,03 0,016 E col. ( 10-3) A 15119 0,06 0,03 E Col. E Coli ( 10-4 > A 20341-1 0,03 0,03 E Coli ( 103 > A 20341-1 0,06 0,03 E Coli K pneumnoniae A-9664 0,13 0,13 K pneumoniae A 20468 0,25 0,06 P mirabilis A-9900 0,13 0,06 P vulgaris A 21559 0,03 0,03 P morganii A 15153 0,13 0, 13 P rettgeri A 22424 0,5 0,25 S marcescens A 20019 0,06 0,03 E cloacae A-9569 0,25 0,06- E cloacae A-9656 0,13 0,06 P aeruginosa A-9843 A 2 1 - P aeruginosa A 21213 0,13 0,25 H influenzae A-9833 8 16 H influenzae A 20178 8 32 H influenzae A 21518 8 32 H influenzae A 21522 8 32 Organisme Concentration minimale Composé nouveau B fragilis A 22862 B fragilis A 22053 B fragilis A 22696 B fragilis A 22863 0,25 0,25 0,5 0,25 - inhibitrice (ig/ml) N-formimidoyl- thiénamycine 0,016 0,06 0,13 Activité in vivo L'efficacité thérapeutique in vivo du composé de l'exemple 1 et-de la N-formimidoylthiénamycine après administration intramusculaire à des souris infectées expérimentalement avec divers organismes est indiquée sur le tableau suivant La dose DP 50 (dose en mg/kg nécessaire pour assurer la protection de 50 % des souris- infectées) est indiquée. Effet protecteur dans le traitement intra- musculaire de souris infectées DP 50/traitement (mg/kg} Nombre Composé de N-formimi- d'organismes l'exemple 1 doylthiéna- Organisme mis en jeu,mycine S aureus A-9606 1 x 109 0,11 0,07 * l -^Z; ^qttq 4 aN 6 _ 2 2 úà d úIr&I I K pneumoniae A-9664 E cloacae A-9569 P mirabilis A-9900 P vulgaris A 21559 P rettgeri A 1 T 57- M morganii A 15149 S marcescens A 20335 P aeruginosa A-9843 a 7 x 106 4 x 106 4 x 106 4 x 105 3 x 107 7 x 105 9 x 106 3 x 104 7,7 * 0,4 2,5 ,7 4,4 2,4 * 3 */15 * 6,9 3,3 0,8 * 0,5 * _ __ __ __ t 4 tfi- U 1 V Organisme P aeruginosa A 20481 P aeruginosa A 20599 DP 50/traitement (mg/kg) Nombre Composé N-formimi- d'organismes de l'exem doylthié- mis en jeu ole 1 namycine 3 x 104 9 x 104 0,8 0,4 * Résultats basés sur des Programme de traitement: essais antérieurs les souris ont été traitées par voie intramusculaire avec les substances actives O et 2 heures après l'infection (A 21559, A 15167-2, A 9900, A 9843 a, A 20481, A 20599) ou 1 et 3,5 heures (toutes les autres); 5 souris ont été utilisées dans chaque essai. Toxicité La toxicité du composé de l'exemple 1 après administration intracrânienne à des souris a été détermi- née et a donné les résultats indiqués sur le tableau suivant. Toxicité après l'administration intracrânienne à des souris DL 50 * Dose maximale (mg/kg) Ima/ka I sans signe clinique Composé '-' de toxic: Composé de l'exemple 1 > 40 > 40 N-formimidoyl- thiénamycine 32 -_ 5 * Moyenne de 25 souris par composé' ité fflffl ___ _ -,,_- Taux sanguins chez la souris après administration intramusculaire Les taux sanguins et la demi-vie du composé de l'exemple 1 après administration intramusculaire de 20 mg/kg à des souris sont reproduits sur le tableau ci- dessous. Taux sanguin (qg/ml) Composé 10 20 30 45 60 90 tl/2 * ASC** minutes après administration (min) ( de l'ex. 1 15,5 11,6 6,5 1,9 0,7 N-formi- midoyl- thiéna- cymine 12,6 9,9 7,3 2,6 0,7 au phosphate 0,1 M à p H 7. Les valeurs proviennent d'un seul essai; 4 souris ont été utilisées pour chaque composé. * t 1/2 désigne la demi-vie en minutes ** ASC désigne l'aire sous la courbe. Excrétion urinaire L'excrétion urinaire du composé de l'exemple 1 après l'administration intramusculaire ( 20 mg/kg) à des souris est indiquée sur le tableau suivant. Excrétion urinaire Administration intramusculaire de 20 mg/kg à des souris Pourcentage récupéré de la dose 0-3 3-6 6-24 0-24 Composé heures après l'administration Composé de l'exemple 1 23,3 0,5 0,4 24,2 + 5,3 N-formimidoylthiéna- mycine 12,1 0,1 au phosphate 0,1 M à p H 7 Les valeurs indiquées provien- nent d'un seul essai; 4 souris par composé. Autres données biologiques Activité in vitro Des échantillons des composés de carbapenem indi- qués ci-dessous (identifiés par leur numéro d'exemple), après dissolution dans l'eau et dilution avec du bouil- lon nutritif, ont présenté les concentrations inhibitrices minimales suivantes en gg/ml vis-à-vis des micro- organismes indiqués, comme déterminé par incubation pen- dant environ 16 heures à 37 C par dilution en tubes La Nformimidoylthiénamycine a été incluse comme composé de comparaison. ffi Pmtf na U&eeg O k) Composé (Nu à 1 exemple-) Organiser Et 4 EN 5 rx 6 xx 7 Ex à NK 0787 F i L i S pneunoui& 4 A-9585 0,03 0#03 0103 0,03 0103 01002 S pyoienes A-960 là 0103 0103 0103 0,03 0103 01 902 tatcalla A 20688 0,5 0,5 1 0,5 OJ 5 015 sur:u: ( 5 A-9537 0,03 0,03 0103 0103 O 03 O 001 sg% de 1 1 &Ur u n"J A-9537 0003 0106 0113 0103 M 6 oboli s aureus (? 4 a-riài, A-9606 O's 0,03 0103 0,03 0106 01006 3 aureue(m&tb-r 4 s) A 15097 363 > 43 > 63 > 63 > 63 4 9 Coli A 15119 oo 6 0)06 0103 003 OM Oloi 6 t Coli A 20341-1 0,06 006 0003 0103 0113 0103 9 poquagemisé, A-966 à 0, 23 0,13 0825 0113 op 23 01 06 K patumantea A 20 hée Ys 0123 Y 0113 015 0113 3 cloaca* A 9659 oa 5 012 $ 0025 OM O$> 0106 9 locale A-960 0,25 0125 O % 25 Ob I 3 O's 01 o 6 P alrabllis A-9900 ot 25 0#13 006 0103 0)13 0106 P vulgaris A 21559 0,03 oo 6 0103 0803 O JO 6 0103 Idmorsamil A 15153 O M 0,13 0103 0103 0#03 0113 P rettiert A 22 &Zb 0,5 012 > O 8 25 0113 0)25 0)13 3 mart A" 019 0013 oeil oo 6 M 3 0)25 0)03 P A-96 A 3 A la a à 1 à 1 P A 21213 a 0125 015 1 015 0125 a Influent&* A-9833 " 32 > 32 a, 32 3,32 > 32 16 a Influa* àaiila à,32 à,32 > 32 > 32 > 32 32 à grésille A 22862 0106 OM OM 006 0106 O 1 oi 6 A 22694 0,2 005 Do> O > 5 025 13 Nfomdcloylthiénuycine Co 1 "O CD (N" d'exemple) S tiofi 1 RA") zx 10 sx 'l Ex J 0#002 01001 0,004 01002 01301 0100 & 0125 2 01008 o#Go& 010 16 O) 06 0#03 a% 06 01016 O a 008 0106 sa 12 "MX ptn_ 0,002 0,3 Z 2 pyogenes aur:u: ( 59 % de sen 4 ur u (Fin-rosi sureus(I-éth-ré 8) Coli Coli X pneumonies Cl O&C-9 Clo*Cêt mtrtbllle P vulgarit M more nll P r ttstrl marctectns aoruginous atruglnn e Influeuxt" N Influent à Fragile à fratilié coeposé :x 9 A-9585 O)OOR i i Cmcentration inhibi- trice minimle (lig/ml) 01 col 0 a 008 0)016 00 r 2 aàDo 8 0 % 03 Ob OI 6 C 1 c 1 i clozi 011:6 YOL A-960 L A 20688 A-95 37 A-9537 - A-9606 A 15097 A 15119 A 20341-1 A-966 L A 2 o L 6 o A-9659 A-9656 A-9900 A 21559 A 13153 AZZL 24 A 20019 A-9843 A A 21 113 A-9833 A.-J 51 8 A 1 1 O ( 1 2 A 22696 3 fia; 5 011 3 Oloi 0) 13 L 0 % 04 01 il 00 03 0)36 OD 06 0)Z 5 Goli 09 1 3 col olo 6 0 a 1 3 0) 15 011 3 01 1 3 012 5 O 06 0 à 1 3 01 06 0 il 3 0 il 3 0 10 3 oli 3 01 Z 111 0 06 0)1 1 a 10 3 0 10 3 0 106 0) 1 y 0)25 0)1 3 olo 3 0)13 01.15 0 106 a il 3 01 -5 0)03 olo 6 al 1 l 0 a > 0, 5 C, 0 do 3 0 i 6 n, 5 0)06 > 32 it t. 01 ? 5 0)O -, t 01 O,6 0)06 01 Oú 0 a 06 01 D 6 01 O 3 0)Ot. 0)03 0, 6 0)03 a)À 3 0 % 1 11, 1 cil 3 Ni k A r\) &I Co \ O CD * N-forminddaylthiénamycine r z Z 2 JG,2 02 3 25 Q% de z. a Ueul gerzn 31 ? &urtt-â O 1 116 aureus (met IL- ZIZ 38 -u 5 liq Caú Douaontae 116 4-9664 ai;:,J 6 O O 3 A 20 J 6,9 01 6 1 c-, cacao 11,13 * 104 cae 0, la 0 Z 6 A 21559 016 aor"àtali A 151 3 0,226 rettters 422 k 2 k Imrcevcucts A-981 3 A rucif LO 44 & 21213 12 %fluezzae A-9633 113 1- 3 fra CI 114 3 t-ract"ls i a p A 21513 A 22696 * iin= 4 - e Cmcentration inhibi- trice mànimle (L Lg/ml) Um=sà (N' -creuse M-ie) (Coep ' Bit)(Cmp =) Organ %sra& zx 16 ix 16 Ex 13 1-X 0787 a 1 QUI 0 t 5 a 1 ace 0103 - 01 03 0,25 a 103 a T 33 0,23 a 1 ai la 2 ' li 7 Liud Mis a 1008 aycas 0 yais Gyais Ot O 3 a 113 ai" 0.103 0 y 03 fi 1 là pneum= tae A-9 sus a" 102 01004 - A-f 6 C 4 Ot OO 4 a', 06 ( 5 % d M-MCI? OIS 0123. 113119 Ys 0,106 r_ cou A 29341-1 0104 a 1 Pae=b=iàe A-9664 0,13 01 pne=âcriúiao A 20468 a 1 à 01 25 9 cloaca" A-9659 C's 025 Z alcac" Af 654 25 a 5 P mtzabi Un A-9900 13 Oi I 3 vulgaris 121339 113 GT 34 =rqan L; L AISI 53 15 a 113 ra" ari 122424 4 4 mrcegcxm A 20019 O 0113 mraqin,048 A-91143 A 32 32 "= inoaa 121213 8 influenza" A-9433 Lngluem'&&" 121318 fraq ILS u 2142 fraçilla A,22694 * ti-formjwîdcylthié-,iymacine Activité in vivo L'efficacité thérapeutique in vivo de plusieurs czmposés de la présente invention et de la N-formimidoyl- t-iénamycine (MK 0787) après administration intramusculaire à des souris expérimentalement infectées avec divers organismes est indiquée cidessous La dose DP 50 (dose en mc/kg nécessaire pour assurer la protection de 50 % des scuris infectées) a été indiquée. Effet protecteur dans le traitement intramusculaire de souris infectées DP 50/traitement (mg/kg) Ccmposé S aureus P mirabilis P aeruginosa (i d'exemple) A 9606 A 9900 A 9843 A A 20481 Ex 4 0,4 -22 5 > 5 Ex 5 0,5 220,9 0,8 Ex 6 3 -16 0,9 0,6 Ex 7 0,6 -22 0,9 1,4 Ex 8 0,8 38 0,9 2,5 MK 0787 0,07 9 0,5 0,4 Programme de traitement: Les souris ont été infectées par voie intrapéritonéale avec environ 1 x 109 organismes (A 9606), environ 1 x 107 (A 9900), environ 5 x 104 (A 9843) ou envi- ron 1 x 105 (A 20481) Les substan- ces actives ont été administrées par voie intramusculaire O et 2 heures après l'infection (A 9606) ou 1 et 3,5 heures après l'infec- tion pour les autres. L'efficacité thérapeutique in vivo de plusieurs composés de la présente invention et de la N-formimidoyl- thiénamycine (MK 0787) après administration intramuscu- laire à des souris expérimentalement infectées avec divers organismes est indiquée ci-dessous La dose DP 50 (dose en mg/kg nécessaire pour assurer la protection de 50 % des h Ib. souris infectées est reproduite. Effet protecteur dans le traitement intramusculaire de souris infectées DP 50/traitement (mg/kg) Composé P mirabilis P aeruginosa (N d'exemple) A 9900 A 9843 A Ex 9 3,1 Ex 10 1,8 Ex 11 2,4 Ex 15 (comp "A") 3,1 Ex 12 > 25 Ex 14 5,4 0,78 MK 0787 19 1 Programme de traitement: Les souris ont été infectées par voie intrapéritonéale avec- 4 x 107 organismes (A 9900) ou 8 x 104 (A 9843 A) et traitées avec les substances actives par voie intramusculaire O et 2 heures après l'infection. Taux sanguins et excrétion urinaire Les taux sanguins et la demi-vie de certains composés de la présente invention après administration intramusculaire de 20 mg/kg chez les souris sont indiqués ci-dessous On indique également l'excrétion urinaire chez la souris. Paramètres pharmacocinétiques chez la souris après administration d'une dose intramusculaire de 20 mg/kg Sang Urine Composé Cmax (g/ml) *T 1/2 **ASC Excrétion, (N d'ex) max (min) (g h/ml) % Ex 4 11,4 10,4 5,5 49 + 6 Ex 6 15,2 10 7,7 38 + 13 Ex 7 15 11 7 49 + 9 Ex 8 10,6 8,2 4,6 47 + 7 MK 0787 14,6 10 6 33 + 8 __ Les composés ont été solubilisés dans un tampon au phosphate 0,1 M à p H 7. Les valeurs sont basées sur un seul essai; on a utilisé 4 souris par composé, excepté l'exemple 7 qui est la moyenne de deux essais. *T 1/2 indique la demi-vie en minutes. **ASC indique l'aire sous la courbe. La présente invention est-illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Exemple 1 Préparation du 3-/-2-(l-pyridinium)éthylthio 7-6 a-/-1-(R)- hydroxyéthyl_ 7-7-oxo- 11-azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2- carboxylate OS O H , - A 3-( 2 " hydroxyéthylthio) -6 o L-/1- oxo-1-azabicyclo( 3 2 O>hept-2-ène-2-carboxvlate de p-nitrobenzyle OR O "'CO 2 p NB OHY C 2 O Une solution'de 1,69 g ( 4,85 mxuoles) de 6 ci-/1- (R) -hydroxydthyl_ 7-3,7-dioxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2- ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle * d'azote Une solution de 726 mg ( 7,18 mmuoles) de diiso- propyléthylamine dans 2 mi d'acétonitrile a été ajoutée, suivie d'une addition goutte à goutte de 1,51 g les) de chlorophosphate de diphényle dans 12 mi d'acéto- nitrile, oen une période de 3 minutes La solution résultante a été agitée-à O' pendant 20 minutes pour former le 3- (diphénylphosphoryloxy) -6 a-/T (R) -hydroxyéthyl 7-7-oxo- 1-azabicyclo( benzyle On a ajouté à cette solution une solution de 726 mg ( 7,18 mimoles) de diisopropyléthylamine dans 2 mi d'acétonitrile, puis une solution de 439 mg de 2-mercapto-éthanol dans 2 ml d'acétonitrile La solu- tion réactionnelle a été agitée à O C pendant 3 heures, puis diluée avec 200 ml d'acétate d'éthyle et lavée avec ml d'eau, 100 ml de H 3 PO 4 aqueux à 20 % et une solu- tion saturée de sel L'évaporation de la solution déshy- dratée (: Ig SO 4) a donné une substance semi-solide qui a été triturée avec du chlorure de méthylène et filtrée en donnant 1,2 g (rendement 61 %) du produit 2 indiqué dans le titre, sous la forme d'une substance solide amorphe blanche. RMN (DMSO-d 6) 6: 1,20 ( 3 H, d,J = 6,0 Hz), 2,9- 3,2 ( 9 H, m), 5,22 ( 1 H, d, J= 8,5 Hz) et 8,23 ( 2 H, d, J= 8,5 Hz); IR (K Br) ymax: 3500, 1770 et 1700 cm-1; Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C 18 H 20 N 207 S: 52,93 4,94 6,86 7,85 Trouvé: 52,83 4,90 6,42 8,31 B 3-( 2-méthanesulfonyloxyéthylthio)-6 a-/-1 (R)-hydroxy- éthyl 7-7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2- carboxylate de p-nitrobenzyle OH 0 E CHCC Oo C * 2 OR X 2 J _" $ C 2 C 20 $ 052 CH O C 02 PNB On a ajouté à -40 'C à une solution de 4,2 g ( 10,3 mmoles) de composé 2 dans 200 ml de tétrahydrofuranne, 1,3 g ( 11,3 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle, puis on a ajouté goutte à goutte 1,26 g ( 12,4 mmoles) de tri- éthylamine dans 5 ml de tétrahydrofuranne On a agité le mélange réactionnel pendant 5 heures à -40 C, puis on l'a agité pendant 2 heures à -30 C sous une atmosphère d'azote et on l'a versé ensuite dans un mélange d'acétate d'éthyle ( 700 ml) et d'acide phosphorique aqueux à 5 % ( 1000 ml). La phase organique a été lavée avec une solution saturée de sel, déshydratée sur Mg SO 4, filtrée et concentrée en un sirop Cette matière a été purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice /-élution avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle ( 3:1 vol / vol) 7 pour obtenir 3,55 g (rendement 75 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une substance solide amorphe blanche. RMN (CD C 13) 6: 1,25 ( 3 H, d, J= 6,0 Hz), 3,05 ( 3 H, s), 3,06-3,40 ( 5 H, m), 4,05-4,40 ( 4 H, m), 5,25 ( 1 H, d, J= 14,0 Hz), 5,50 ( 1 H, d, J= 14,0 Hz), 7,70 ( 2 H, d, J= 8,5 Hz) et 8,23 ( 2 H, d, J= 8,5 Hz); IR (K Br) ymax: 3400, 1770 et 1600 cm-1. Analyse: C % H % N % Calculé pour C 19 H 22 N 20952 46,90 4,56 5,76 Trouvé: 46,52 4,32 5,91 r___ _1 - i 2524890 Io 76 IJ C 3-( 2-iodéthyithio)-6 e-/-1-(R)-hydroxyéthyl 7-7-oxo- J} 1-azabicycio( 3 2 0)hept-2-ène-2-carboxylate de p- r nitrobenzyle I H 5 OR I J gSCH-,20502 CH 3 N -co 2 PC 3 3 I 7 C 2 C ms 221 i O i 0 CO 2 PNB - 4 Une solution de 350 mg ( 0,72 mmole) du composé j 20 intermédiaire 3 et de 216 mg ( 1,4 mmole) d'iodure de |j sodium dans 20 ml d'acétone a été chauffée au reflux |I pendant 4 heures L'évaporation de l'acétone a donné | une substance solide amorphe blanche qui a été mise en j F suspension dans un mélange de 10 ml d'éther et 10 ml |I 25 d'eau Par filtration de la substance solide blanche et I| séchage sous vide, on a obtenu 300 mg (rendement 80 %) I du composé 4 indiqué dans le titre, sous la forme d'une I} poudre amorphe blanche I RMN (DMSO-d 6) 6: 1,18 ( 3 H, d, J= 6,0 Hz), 3,20- 1 30 3,60 ( 7 H, m), 3,80-4,25 ( 2 H, m), 5,10( 1 H, d, J= 5,5 Hz), I| 5, 25 ( 1 H, d, J= 12,0 Hz), 5,45 ( 1 H, d, J= 12,0 Hz), 7,70 |I ( 2 H, d, J= 8,5 Hz) et 8,27 ( 2 H, d, J= 8,5 Hz); IR (K Br) I} ymax: 3500, 1768 et 1700 cm-1. I I I v Analyse: % H % N % i % Calculé pour C 18 H 19 N 206 I:4 ',71 3,70 5,41 24,48 Trouvé: 4 ',10 3,75 5,97 23,20 D 3-/ 2-( 1-pyridini m) éthylthio_ 7-6 a-/ 1-(R)-hydroxy- éthyl_ 7-7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2- carboxylate 2 CH 2 I O CO 2 PNB Oi C os '"C 2 CN 2 2 C Op O 2 On a ajouté à O C 100 mg ( 1,26 mmole) de pyri- dine à une solution de 327 mg ( 0,63 mmole) du composé intermédiaire 4 dans 20 ml de tétrahydrofuranne, puis une solution de 139 mg ( 0,67 mmole) de perchlorate d'argent dans 1 ml de tétrahydrofuranne On a agité le mélange pendant 1 heure à O , puis pendant 2 heures à la tempé- rature ambiante Le solvant a été évaporé sous vide en donnant le composé 5 sous la forme d'une gomme légèrement jaune que l'on a fait digérer avec 300 mg de "CELITE" pour obtenir une substance solide amorphe Spectre infra- rouge (K Br) ymax: 3400, 1770, 1700 et 1100 cm 1 Le composé 5 a été hydrogéné sans autre purification. On a donc ajouté à un mélange en suspension du composé 5 dans 50 ml d'éther et 50 ml de tétrahydro- furanne, une solution de 126 mg ( 1,26 mmole) de bicar- bonate de potassium et de 110 mg ( 0,63 mmole) de mono- hydrogénophosphate dipotassique dans 50 ml d'eau Ensuite, on a ajouté 350 mg de palladium à 10 % fixé sur du char- bon et on a hydrogéné le mélange sous pression de 0,28 M Pa sur une secoueuse de Parr pendant 60 minutes Le mélange a ensuite été filtré et le catalyseur a été lavé avec de l'eau ( 2 x 10 ml) Le filtrat et les liqueurs de lavage rassemblés ont été extraits à l'éther ( 2 x 100 mi), puis lyophilisés en donnant une poudre jaune La poudre jaune brute a été purifiée sur une colonne de chromatographie en phase inversée "BONDAPAK# C 18 ( 8 g) (Waters Associates), avec élution par l'eau sous pression de 56 k Pa Chaque fraction de 15 ml a été titrée par chromatographie en phase liquide sous haute pression, et les fractions absorbant dans l'ultraviolet à Àmax 300 nm ont été ras- semblées et lyophilisées en donnant 40 mg (rendement 19 % sur la base du composé 4) du produit 6 indiqué dans le titre, sous la forme d'une substance solide amorphe blanche. RMN (D 20) d: 1,20 ( 3 H, d, J= 6,0 Hz), 2,90-3,70 ( 7 H, m), 3,75-4,20 ( 2 H,-m) et 7,70-8,80 ( 5 H, m); IR (K Br) ymax: 3400, 1760 et 1590 cm-1. Analyse: C % H % N % Calculé pour C 16 H 18 N 204 S 2 H 2051,89 5,40 7,56 Trouvé: 49,91 5,08 7,11 o r; UV max (CH 3 CH 2 OH) 296 nm (c= 7696). j j I i I i J I i I a * 1 J. * 1 I 1 I I I I I 1 I I J J Exezntle 2 Préparation du 3-/-2 ( 1 -Dridinium) propylthio_ 7-6 a-P 1-l (-R) -hydrox,éthv L,-7-7-oxc-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène- 2-carboxvlate i 22 C 2-N A 3-( 2-hydroxyuropylthio) -6 a-/P 1-(R)-hydroxyéthyl 7-7- oxo-1 -azabicvclo ( 3 2 0) hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle OH 1 H I 2)HSCH 2 CE 2 OH 2 02 H O O C 2 PNB o H 1 S CE O CH OH i E 2 2 2 3 C Une solution de 926 mg ( 2,66 moles) de 6-/-1-(R)- hydroxyéthyl-7-3,7-dioxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène- 2-carboxylate de p-nitrobenzyle nitrile a àté refroidie à -10 e sous une atmosphère d'azote Une solution de 349 mg 3 Z pyléthylarnine dans i ml d'acétonitrile a été ajoutée, suivie d'une addition goutte à goutte de 725 mg ( 2,0 mmoles) de chlorophosphate de diphényle dans 0,7 ml d'acétonitrile, en une période de 2 minutes La solution résultante a été agitée à -10 pendant 15 minutes en donnant le p-nitro- benzyl-3-(diphénylphosphoryloxy)-6 a-/ -1-(R)-hydroxyéthyl_ 7- 7-oxo-1azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2-carboxylate On a ajouté à cette solution une solution de 326 mg ( 2,8 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 1 ml d'acétonitrile, puis une solution de 273 mg ( 3,0 mmoles) de 3mercaptopropanol dans 0,5 ml d'acétonitrile Le mélange réactionnel a été agité pendant 5 heures à la température ambiante, puis pendant la nuit à 5 Il a été dilué avec 100 ml d'acétate d'éthyle et lavé avec 100 ml d'eau, puis une solution saturée de sel Par condensation du solvant déshydraté (Mg SO 4) à un volume d'environ 5 ml, on a obtenu des cristaux blancs qui ont été lavés à l'éther en donnant 830 mg ( 74 %) du produit ( 3) indiqué dans le titre, sous la forme de cristaux blancs; P F 142-144 C. RMN (DMSO-d 6) 6: 1,20 ( 3 H, d, J= 6,0 Hz), 1,5- 2,0 ( 2 H, m), 2,8-3,6 ( 7 H, m), 4,60 ( 1 H, t, J= 5,0 et 5,0 Hz), 5,1 ( 1 H, d, J= 5,0 Hz), 5,25 ( 1 H, d, J= 14,0 Hz), 5,50 ( 1 H, d, J= 14,0 Hz) , 7,70 ( 2 H, d, J= 8,5 Hz) et 8,23 ( 2 H, d, J= 8,5 Hz); IR (K Br) ymax: 3400, 1770 et 1600 cm 1. Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C 19 H 22 N 207 S 1/2 H 2052,90 5,33 6,49 7,42 Trouvé: 53,10 5,08 6,61 7,65 k B 3-( 2-iodopropylthio)-6 a-/ 1-(R)-hydroxyéthyl_ 7-7-oxo- 1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2-carboxylate de p- nitrobenzyle H 2 p H. Ts C CCR:i 2 CO 'X Na I CH 2 CH 2 oe 21 t 2 p NB On a ajouté 400 mg ( 2,10 mmoles) de chlorure de p-toluènesulfonyle à une solution de 810 mg ( 1,91 mmole) du composé 3 dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre-, puis 268 mg ( 2,20 mmoles) de diméthylaminopyridine et on agité le mélange pendant 2 heures à la température ambiante sous atmosphère d'azote Le mélange réactionnel a ensuite été versé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau glacée La phase organique a été lavée avec de l'acide phosphorique à 40 %, puis déshydratée sur Mg SO 4 L'évaporation des solvants déshydratés a donné le tosylate 4 sous la forme d'une huile jaune qui a été convertie en le composé iodé 5, sans aucune autre puri- fication Le produit brut 4 a été dissous dans 30 ml d'acétone, 1,5 g ( 10 mmoles) d'iodure de sodium a été ajouté et le mélange a été agité pendant 16 heures à la température ambiante Le mélange réactionnel a été versé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau L'évapora- tion du solvant déshydraté (Mg SO 4) a donné un sirop jaune qui a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice / élution avec un mélange de chlorure de méthy- lène et d'acétate d'éthyle à 9:1 volume/volume) 7 et on a obtenu 142 mg (rendement 18,5 %) du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre amorphe blanche. R Mi N (acétone-d 6) S: 1,25 ( 3 H, d, J= 6,0 Hz), 2,7-3,5 ( 7 H, m), 4,04,4 ( 2 H, m), 5,30 ( 1 H, d, J= 14,0 Hz), ,65 ( 1 H, d, J= 14,0 Hz), 7, 80 ( 2 H, d, J= 8,5 Hz), 8,30 ( 2 H, d, J= 8,5 Hz); IR (K Br) ymax: 3500, 1770 et 1600 cm 1. C 3-/-2 ( 1 -pyridinium)propylthio_ 7-6 L-/_ 1-(R)-hydroxy- éthyl 7-7-oxo-1-azabicyclo ( 3 2 0)hept-2-ène-2- carboxylate 4 _ O v _ \ N O 2 PNBI Ag Cl O 4 6 '- OH CE CH H 2 Pd/C 2 On a ajouté 50 mg ( 0,6 mmole) de pyridine, puis une solution de 100 mg ( 0,5 mmole) de perchlorate d'argent dans 1 ml de tétrahydrofuranne à une solution de 140 mg ( 0,3 mmole) du composé iodé 5 dans 5 ml de têtrahydro- furanne anhydre Le mélange a été agité pendant 2 heures à la température ambiante, puis le solvant a été évaporé sous vide, ce qui a donné le composé 6 sous la forme d'une a 3 gomme légèrement jaune. Spectre infrarouge (K Br) ymax: 3400, 1770, 1600 et 1100 cm - Sans aucune autre purification, on a hydrogéné le ccmposé 6. Ainsi, on a ajouté à un mélange en suspension du composé 6 dans 20 ml d'éther et 20 ml de tétrahydro- furanne, une solution de 30 mg ( 0,3 mmole) de bicarbonate de potassium et de 52 mg ( 0,3 mmole) de monchydrogéno- phosphate dipotassique dans 20 ml d'eau On a ajouté ensuite 100 mg de palladium à 10 % fixé sur du charbon, et on a hydrogéné le mélange sous pression de 0,28 M Pa dans la secoueuse de Parr pendant 60 minutes Le mélange a ensuite été filtré et le catalyseur a été lavé avec de l'eau ( 2 x 5 ml) Le filtrat et l'eau de lavage rassemblés ont été extraits à l'éther ( 2 x 5 ml), puis lyophilisés en donnant des matières solides jaunes La matière brute a été purifiée sur une colonne chromato- graphique à phase inversée "BONDAPAK" C 18 ( 8 g) (Waters Associates), l'élution étant effectuée avec de l'eau sous pression de 56 k Pa Chaque fraction de 10 ml a été titrée par chromatographie en phase liquide sous haute pression, et les fractions ayant une absorption ultra- violette à Amax = 300 nm ont été rassemblées et lyophi- lisées en donnant 8 mg du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre vitreuse légèrement jaune. RMN (D 20);: 1,25 ( 3 H, d, J= 6,5 Hz), 1,5-178 ( 2 H, m), 2,2-3,70 ( 7 H, m), 4,0-4,3 ( 2 H, m), 7,9-8,9 (m, H); IR (K Br) ymax: 3400, 1760 et 1590 cm-1 UV kmax (H 20) 294 nm (E= 6082), 265 nm (E= 6317). Or" 2524890 Ll 84 Exemple 3 Préparation du 3-/-2-( 1-pyridinium)éthylthio_ 7-6 -/-1 (R) - hydroxyéthyl 17-7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2- carboxvlate (Procédé préconisé) A 2-(triphénylméthvlthio)éthanol Procédé A t + Sr _ X 70 i C, 2 h On a ajouté une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ( 0,25 ml, 4 N, 1,0 mmole) à une suspension de tri- phénylméthylmercaptan ( 2,74 g, 0,010 mole) dans de l'éthanol ( 10 ml) Le mélange a été agité pendant 5 minutes, traité avec de l'oxyde d'éthylène ( 0,75 ml, 0,015 mole), agité pendant 15 minutes et chauffé à 70 C pendant 2 heures. Après refroidissement à 35 C, le mélange réactionnel a été neutralisé au "Rexyn-102 " sous la forme H+ et filtré. Le filtrat a été concentré jusqu'à l'obtention d'un sirop qui a cristallisé au repos Par trituration de la matière solide dans l'hexane, on a obtenu après filtration 3,20 g ( 100 %) de composé fondant à 102-108 C /-la littérature indique un point de fusion de 114-115 C (C C Culvenor, D Davies et W E Savige, J Chem; Soc, 4480 ( 1952) 7. Un échantillon analytique a été obtenu après une recris- tallisation dans un mélange de dichlorométhane et d'hexane; P F = 108-110 C. IR (K Br) vmax: 3340 (OH, large), 1590 (aroma- tique), 1483, 1445, 1439, 1182, 1060, 1035, 1010, 751, 738, 695 cmRésonance magnétique des protons (CD C 13) 6: 1,61 ( 1 H, s, OH), 2,48 ( 2 H, t, J= 6,1 Hz, H-2), 3,39 ( 2 H, t, J= 6,1 Hz, H-1), 6,7-7,7 ( 15,H, m, phényle). Procédé B OH t N,HON + SSRé H eflux, ',5 h O On a ajouté à une solution d'éthylate de sodium dans l'éthanol préparée à partir d'hydroxyde de sodium ( 3,4 g, 0,85 mole) dans l'éthanol ( 35 ml) 7 du 2-mercapto- éthanol ( 5,6 ml, 0,080 mole) et du chlorure de triphényl- méthyle ( 23,4 g, 0,084 mole) à une vitesse choisie de manière que la température soit maintenue à 45-60 C On a fait refluer le mélange réactionnel pendant 1,5 heure, on l'a refroidi à 30 C et on l'a filtré La matière solide a été lavée avec de l'éther ( 3 x 30 ml) Le filtrat a été concentré jusqu'à l'obtention d'un sirop qui a été dissous dans de l'éther ( 150 ml) La solution organique a été lavée avec de l'eau, diluée avec de l'acide acéti- que et de l'eau, déshydratée (Mg SO 4-Mg O) et concentrée sous pression réduite en donnant un sirop qui a été solu- bilisé dans un mélange de dichlorométhane et d'hexane ( 1:1) Par filtration des cristaux, on a obtenu 5,7 g ( 22 %) du composé indiqué dans le titre, fondant à 109- o O c L-le point de fusion indiqué dans la littérature (C C Culvenor et collaborateurs, supra) est de 114- _.25 115 C) 7 Le filtrat a été purifie par chromatographie ("silicagel" 60, particules de 0,062 à 0,210 mm, 240 g). Les fractions intéressantes ont été rassemblées et con- centrées en donnant un sirop à partir duquel on a obtenu par cristallisation (dichlorométhane-hexane) 4,61 g ( 18 %) de composé fondant à 107-109 C, soit un rendement total de 40 % Les résultats analytiques ont été identi- ques à ceux qui ont été mentionnés pour le composé préparé dans le procédé A. |I B Méthanesulfonate de 2-(triphénylméthylthio)éthyle I", H MS Ct, N Et 3 CC 1 T= 5/S/ 3 t J On a ajouté du chlorure de méthanesulfonyle |J ( 0,704 ml, 9,10 mmoles) à une solution de 2-(triphényl- | méthylthio)éthanol ( 2,66 g, 8,30 mmoles) dans du dichloro- | méthane ( 33 ml) froid ( 00 C) maintenue sous une atmosphère I 10 d'azote; le mélange résultant a été traité par addition I| goutte àgoutte ( 15 minutes) de triéthylamine ( 1,34 ml, | -9,6 mmoles) Apres agitation pendant 15 minutes, le bain I de refroidissement a été retiré et le mélange réactionnel |j a été agité pendant 7 heures, puis lavé successivement J 15 avec de l'eau ( 10 ml), de l'acide citrique 0,5 N ( 10 ml), de l'eau ( 10 ml), du bicarbonate de sodium saturé et de l'eau Les extraits organiques ont été déshydratés (Mg SO 4- Mg O) et concentres sous pression réduite en donnant un sirop épais qui a cristallisé au repos Par trituration des cristaux dans l'éther, on a obtenu 2,1 g ( 61 %) de Ij substances solides blanches fondant à 95-980 C; IR (K Br) ig mmax: 1580, 1565 (phényle), 1350, 1175, 1165 cm 1 (sul- fonate); résonance magnétique des protons (CD C 13): 2,51 ( 2 H, t, J= 6, 6 Hz, CH 2 S), 3,07 ( 3 H, s, CH 3503), 3,87 ( 2 H, t, J= 6,6 Hz, CH 2 O), 7,34 ( 15 H, m, phényle). C Méthanesulfonate de 1-( 2-triphénylméthylthioéthyl)- pyridinium TES CH Pyridi 4 ne Na *n Bu 4 O, 3 I I} Un mélange de méthanesulfonate de 2-(triphényl- j méthylthio)éthyle ( 0,598 g, 1,50 mmole), d'iodure de tétra-nbutylammonium ( 0,020 g) et de pyridine ( 1,2 ml, j 35 15,0 mmoles) a été chauffé à 90 C sous une atmosphère I i i d'-azote pendant 3 heures Après refroidissement à 25 C, la pyridine a été évaporée sous pression réduite en donnant une substance solide blanche qui a été triturée dans l'éther et filtrée; 0,66 g ( 92 %), P F = 135-150 C (décomposition); IR (K Br) vmax: 1628 (pyridinium), 1590, 1575 (phényle), 1190 cm-1 (sulfonate); résonance magnéti- que des protons (DMSO-d 6): 2,31 ( 3 H, s, CH 3 SO 3), 2,82 ( 2 H, m, CH 3 S), 4,40 ( 2 H, m, CH 2 N+), 7,28 ( 15 H, m, phényle), 8,12 ( 2 H, m, Hm de pyridinium), 8,59 ( 1 H, m, Hp de pyri- dinium), 8,84-8,85 ( 2 H, dd, J= 1,3 Hz, J= 6,7 Hz, Ho de pyridinium). Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C 27 H 37 NO 352 H 20 65,43 5,90 2,83 12,94 Trouvé: 65,77 5,81 3,25 12,55 D Méthanesulfonate de 1-( 2-mercaptoéthvl) pyridinium Procédé A N N -L + N ' + Ms OH 5 s 'C, 13 h/ On a ajouté du sulfure d'éthylène ( 1,96 ml, 0,033 mole) à une suspension de méthanesulfonate de pyridinium dans la pyridine, préparée par addition-goutte à goutte d'acide méthanesulfonique ( 1,95 ml, 0,03 mole)- à de la pyridine ( 8,0 ml, 0,099 mole) en refroidissant. Le mélange résultant a été agité à 55 C pendant 16 heures et concentré sous pression réduite en donnant un sirop épais qui a été mélangé avec quelques millilitres d'eau. La solution a été versée à la partie supérieure d'une colonne ( 40 x 16 cm) de "-bondapak" C-18 qui a été éluée avec de l'eau Par lyophilisation des fractions intéres- santes, on a obtenu un sirop incolore en quantité de 6,5 g ( 91 %); IR (film) vmax: 2300-2600 (large, SH), 1635 J (pyridinium), 1490, 1200 (sulfonate), 1068, 1060, 1045, J -1 791, 780 cm, résonance magnétique des protons {DMSO-d 6) : 2,32 ( 3 H, s, CH 3 SO 3-), 2,61, 2,70, 2,73, 2,82 ( 1 H, partie B du système A 2 B, SH), 3,07 ( 2 H, m / avec D 20, s 5 3,08 ( 2 H, t, J= 6,5 Hz)_ 7, CH 2 S), 4,76 ( 2 H, t, J= 6,5 Hz, CH 2 N), 8,19 ( 2 H, m, Hm de pyridinium), 8,6 ( 1 H, m, Ho de pyridinium), 9,08 ( 2 H, dd, J= 6,8 Hz, J= 1,4 Hz, Ho de pyridinium); UV (H 20) Xmax: 206 (c= 5230) , 258 (E= 3760) MLL. Procédé B mg (CAC) 2 S 2 S | 8 M R 32 C 12asé m' I 15 i Une solution de méthanesulfonate de 1-( 2-tri- phénylméthylthioéthyl)pyridinium ( 0,477 g, 1,0 mmole) t I dans du méthanol ( 25 ml) a été traitée avec de l'acétate mercurique ( 0,335 g, 1, 05 mmole) et agitée à 250 C pendant t 20 2 heures Le mélange a été concentré sous pression réduite et le résidu a été trituré dans l'éther ( 30 ml) en don- |t nant une substance solide blanche après filtration Une suspension de cette substance dans du dichlorcméthane ( 25 ml) l a été traitée a 25 QC avec du sulfure d'hydrogène gazeux W 25 pendant 1,75 heure, et filtrée Le filtrat a été concentré i 6 sous pression réduite et le résidu a été dilué dans de I l'eau et chargé à la partie supérieure d'une colonne ( 1, 5 x 6,0 cm) de "a-bondapak" C-18 Par élution de la colonne avec un mélange de 15 % d'acétonitrile et 85 % d'eau, on a obtenu après lyophilisation des fractions intéressantes un sirop épais incolore, en quantité de 0,179 g ( 76 %) Les données analytiques ont été identi- ques à celles qui sont rapportées pour le composé indiqué dans le titre, préparé dans le procédé A. E Chlorure de 1-( 2-mercaptoéthyl)pyridinium Procédé A: :'Perutit s-l, C 1 Cl- Une solution aqueuse de méthanesulfonate de 1-( 2-mercaptoéthyl)pyridinium brut ( 9,4 g, 0,04 mole) a été chargée à la partie supérieure d'une colonne ( 2,5 x 41 cm) de "Permutit S-1 " sous la forme Cl La colonne a été éluée avec de l'eau à une vitesse de 0,5 ml par minute et les fractions intéressantes ont été rassemblées et lyophilisées en donnant un sirop jaunâtre en quantité de 7, 0 g ( 100 %) qui a été utilisé tel quel dans l'étape suivante; résonance magnétique des protons (D 20) 6: 3,22 ( 2 H, m, CH 2 S), 4,88 (m, CH 2 N + ), 8,18 ( 2 H, m,Hm de pyridinium), 8,7 ( 1 H, m, Hp de pyridinium), 9,0 ppm ( 2 H, m, Ho de pyridinium). Procédé B: A +ON +CÉM c I. On a ajouté du chlorhydrate dé pyridine ( 4,05 g, 35 mmoles) et du sulfure d'éthylène ( 2,1 ml, 35 mmoles) à de la pyridine préalablement refroi- die (bain de glace) ( 5,6 ml, 70 mmoles) Le mélange a été chauffé à 65 C et agité pendant 75 minutes en donnant un système de deux phases La phase la plus légère a été enlevée L'huile restante a été lavée à l'éther ( 5 x 10 ml) et maintenue sous le vide poussé de la pompe en donnant le composé indiqué dans le titre ( 90-100 %) qui a été utilisé tel quel dans l'étape suivante. F Chlorure de 3-/-2-( 1-pyridinium)éthylthio_ 7-6 E-/-l- (R)-hydroxyéthyl_ 7-7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène- 2-carboxylate de paranitrobenzyle O: 3,So " C 4 lc( r)2: i Une solution de 6 a-/1-(R)-hydroxyéthyl 7-3,7- dioxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 6, 09 g, 17,5 mmoles) dans l'acétonitrile ( 20 ml) a été refroidie à + 5 C sous une atmosphère d'azote et traitée successivement avec de la diisopropyl- éthylamine ( 3,65 ml, 21,0 mmoles) et du chlorophosphate de diphényle ( 4, 34 ml, 21,0 mmoles) Le mélange résultant a été agité pendant 30 minutes à 5 C, refroidi à -5 C et traité successivement avec une solution de chlorure de 1-( 2-mercaptoéthyl)pyridinium brut ( 4,3 g, 24 mmoles) dans du N,N-diméthylformamide ( 1,0 ml) avec addition goutte à goutte de diisopropyléthylamine ( 3,65 mi, 21,0 mmoles) Le mélange réactionnel a été agité à O C pendant 1 heure, refroidi à -30 C et agité pendant encore 15 mi- nutes La substance solide a été séparée par filtration et lavée avec de l'acétonitrile froid (-30 C); on a obtenu 5,77 g de composé ( 65 %); IR (nujol) vmax: 3300 (OH), 1775 (C=O de 3-lactame), 1690 (C=O d'ester de para- nitrobenzyle), 1630 (pyridinium), 1605 (phényle de l'ester de paranitrobenzyle), 1515 (NO 2), 1335 cm 1 (NO 2); résonance magnétique des protons (DMSO-d 6) 6: 1,17 ( 3 H, d, J= 6,1 Hz, CH 3 CHOH), 3,2-3,75 ( 5 H, H-4, H-6, CH 25), 3,75-4,5 ( 2 H, H-5, CH 3 CHOH), 4,92 ( 2 H, large, J= 6,5 Hz, CH 2 N+), 5,18 ( 1 H, d, J= 4,9 Hz, OH), 5,37 (centre de A Bq, Jab= 14,2 Hz, CH 2 de PNB), 7,69 ( 2 H, d, J= 8,7 Hz, Ho de PNB), 8,24 (d, J= 8,7 Hz, Hm de PN B, 8,0-8,4 ( 4 H, Hm de PNB, Hm de pyridinium), 8,66 (1 H, m, Hp de pyridinium), 9,17 ( 2 H, large, J= 5,5 Hz, Ho de pyridinium) Le filtrat et la liqueur de lavage ont été rassemblés et dilués avec de l'éther ( 150 ml) La liqueur surnageante a été décantée et la gomme a été dissoute dans de l'eau ( 40 ml) contenant une quantité suffisante d'acétonitrile pour former une solution oui a été versée à la nartie sup 4 rieure d'une colonne ( 3 x 10 cm) de "-bondapak" C-18 La colonne a été éluée avec un mélange de 10 % d'acétonitrile et % d'eau ( 150 ml) et un mélange de 50 % d'acétonitrile et de 50 % d'eau ( 100 ml) Les fractions intéressantes ont été rassemblées et lyophilisées après que l'acéto- nitrile avait été chassé sous vide, en donnant une poudre jaunâtre Une analyse par résonance magnétique nucléaire de cette poudre a révélé la présence du composé * indiqué dans le titre en mélange avec-un peu de diphényl- phosphate de 3-/-2-( 1-pyridinium)éthylthio_ 7-6 a-/_ 1-(R)- hydroxyéthyl_ 7-7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2- carboxylate de p-nitrobenzyle ( 2:1) La poudre a été dissoute dans l'eau (quantité minimale) et la solution a été chargée sur une colonne ( 1,5 x 21 cm) de "Permutit S-1 " sous la forme Cl-, avec de l'eau Une lyophilisa- tion des fractions intéressantes a donné 1,8 g ( 20 %) du composé indiqué dans le titre. _ i__,77 r r G Diphénylphosphate du 3-/-2-( 1-pyridinium)éthylthio 7- 6 e-/-1-(R)-hydroxyéthyl_ 7-7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)- hept-2-ène-2-carboxylate de paranitrobenzyle S o 1 u 'm:(2 o ' '\:COPH 3 fl X S MSO o g /% Une solution de 6 "-/-1-(R)-hydroxyéthyl_ 7-3,7- dioxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 0, 174 g, 0,50 mmole) dans l'acétonitrile_ ( 2 ml) a été refroidie à O C sous une atmosphère d'azote et traitée successivement avec de la diisopropyléthyl- amine ( 0,105 ml, 0,60 mmole) et du chlorophosphate de diphényle ( 0,124 ml, 0,60 mmole) La solution résultante a été agitée pendant 30 minutes à O C et traitée succes- sivement avec une solution de méthanesulfonate de 1-( 2- mercaptoéthyl)pyridinium ( 0,170 g, 0,72 mmole) dans l'acétonitrile ( 0,6 ml) et la diisopropyléthylamine ( 0,105 ml, 0,60 mmole) Le mélange réactionnel a été agité à O C pendant 15 minutes, dilué avec 7 ml d'eau froide ( O C) et versé à la partie supérieure d'une colon- ne ( 1,5 x 6,4 cm) de "g-bondapak" C-18 La colonne a été éluée avec un mélange d'acétonitrile ( 25-50 %) et d'eau ( 75-50 %) Les fractions intéressantes ont été rassemblées et lyophilisées après que l'acétonitrile avait été chassé sous vide, en donnant une poudre jaunâtre en quantité de 0,33 g ( 92 %); IR (K Br) vmax: 3600-3000 (OH),1765 (C=O du e-lactame), 1690 (C=O de l'ester de PNB), 1625 (pyridinium), 1585 (phényle), 1510 (NO 2), 1330 (NO 2), 885 cm 1 (NO 2); résonance magnétique des protons (DMSO-d 6) 6: 1,16 ( 3 H, d, J= 6,2 Hz, CH 3 CHOH), 4,87 ( 2 H, large, J= 6,6 Hz, CH 2 S), 5,37 (centre de A Bq, Ja b= 14,3 Hz, CH 2 de PNB), 6,7-7,5 (phényle), 7,68 (d, J= 8,8 Hz, Ho de PNB), 8,23 (d, J= 8,8 Hz, Hm de PNB), 8,0-8,3 (m, Hm de pyridinium), 8,4-8,8 ( 1 H, Hp de pyridinium), 9,09 ( 2 H, dd, J= 6,7 Hz, J= 1,3 Hz, Ho de pyridinium) . H 3-/ 2-( 1-pyridinium) éthylthio 7-6 ct-/ 1-(R)-hydroxy- éthyl 7-7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2- carboxylate Procédé A ill 1 O% Pd/CI X 2 3 THF, Ethex On a ajouté de l'éther ( 10 ml), un tampon de dihydrogénophosphate monopotassiaue et d'hydroxyde de sodium à p H 7,4 ( 16 ml, 0,05 M) et du palladium à 10 % fixé sur du charbon ( 0,16 g) à une solution de diphényl- phosphate de 3-/-2-( 1 -pyridinijmn)éthylthio_ 7-6 a-/-1-(R)- hydroxyéthyl 7-7-oxo-azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-carboxy- late de p-nitrobenzyle ( 0,16 g, 0,22 mmole) dans du tétra- hydrofuranne anhydre ( 10 ml) Le mélange résultant a été hydrogéné sous pression de 0,28 M Pa pendant 1 heure à C Les deux phases ont été séparées et la phase organi- que a été extraite avec de l'eau ( 2 x 3 ml) Les solutions aqueuses ont été rassemblées, lavées à l'éther ( 2 x 10 ml) et versées à la partie supérieure d'une colonne ( 1,5 x 6,2 cm) de "g-bondapak" C-18 après que les traces de solvants organiques avaient été chassées sous vide Par élution de la colonne avec de l'eau, on a obtenu après lyophilisation des fractions intéressantes une poudre jaunâtre en quantité de 0,062 g ( 84 %) ; IR (K Br) 9 max: 3700-3000 (OH), 1755 (C-O de 3-lactame), 1630 (pyridinium) r 1590 cm (carboxylate), résonance magnétique des protons (D 20): 1,22 ( 3 H, d, J= 6,4 Hz, CH 3 CHOH), 2,92 (d, J= 9,1 Hz, H-4), 2,97 (d, J= 9,1 Hz, H-4), 3,20 (dd, J= 2,5 Hz, J= 6,1 Hz, H-6), 3,44 (t, J= 6, 0 Hz, CH 2 S), 3,93 (dd, J= 9,1 Hz, J= 2," Hz, H-5), 4,52 (t, J= 6,0 Hz, CH 2 N +), 8,04 (m, Hm de pyridinium), 8,5 ( 3, Hp de pyridinium), 8,82 (dd, J= 3,2 Hz, J= 1,1 Hz, Ho de pyridinium) ? UV (H 20) Amax: 259 ( 6 = 5800), 296 (E= 7030) mg; tl/2 = 13,5 heures (mesuré à une concentration de 10-4 M dans un tampon au phosphate à p H 7,4 à 36,8 C). ?rocédé B CI' 1,o;I/Ca'C 2. T, c e =, r p R 7,2 On a ajouté du tétrahydrofuranne ( 30 ml), de l'éther ( 30 ml) et du palladium à 10 % fixé sur du char- bon ( 5,7 g) à une solution de chlorure de 3-/-2-( 1-pyri- dinium) éthylthio_ 7-6 c-/_ (R)-hydroxyéthyl 7-7-oxo-1-aza- bicyclo ( 3 2 0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 5,77 g, 11,4 mmoles) dans un tampon de dihydrogéno- phosphate monopotassique et d'hydroxyde de sodium ( 170 ml, 0,2 M, p H 7, 22) Le mélange résultant a été hydrogéné à 22 C sous pression de 0,28}Pa pendant 1 heure et filtré sur un tampon de "Celite"' Le tampon a été lavé avec de l'eau ( 2 x 15 mi) Le filtrat et l'eau de lavage ont été rassemblés et dilués avec de l'éther ( 100 ml) La phase aqueuse a été séparée, lavée à l'éther ( 3 x 100 ml) et versée à la partie supérieure d'une colonne ( 4,5 x 20 cm) de "'-bondapak" C-18 après que les solvants organiques avaient été chassés sous vide L'élutior de la colonne avec de l'eau suivie d'un mélange à 1 % d'acétonitrile dans l'eau a donné après lyophilisation des fractions intéressantes 2,48 g ( 65 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre jaunâtre Les données analytiques ont été identiques à celles qui ont été rapportées pour le composé préparé dans le procédé A. Exemple 4 Préparation du 3-/-2-( 1-( 3,5-diméthylpyridinium)éthyl- thiol_ 7-6 a-/-1-(R)-hydroxyéthyl_ 7-7-oxo-1-azabicyclo- ( 3.2 0)hept-2-ène-2-carboxylate CE CH 3 COO, CE 3 A Méthanesulfonate de 1-( 2-mercaptoéthyl)-3,5-diméthyl- pyridinium A + +H 1) NS On a ajouté du sulfure d'éthylène ( 0,655 ml, 0,011 mole) à une suspension de méthanesulfonate de 3,5- lutidinium dans de la 3,5-lutidine préparée par addition d'acide méthanesulfonique ( 0,65 ml, 0,010 mole) à de la 3,5-lutidine froide ( 2, 51 ml, 0,022 mole) Le mélange résultant a été agité sous une atmosphère d'azote à 55 C pendant 24 heures, refroidi à 23 C et dilué avec de l'eau ( 5 ml) et de l'éther ( 5 ml) La phase organique a été séparée et la solution aqueuse a été lavée à l'éther ( 6 x 4 ml) Les traces d'éther ont été chassées sous vide et la solution a été chargée à la partie supérieure d'une 1 -. colonne ( 2,5 x 6,0 cm) de "ui-bondapak" C-18 La colonne a été éluée avec de l'eau et la lyophilisation des f-rac- tions int -eressantes a donné un sirop incolore eni quantité de 2,4 g ( 91 %) IR (film> v max 2520 (SH), 1628 (pyri- dinjtuni), 1600, 1495, 1325, 1305, 1283, 1200 (sulfonate), 1040, 938, 765, 680 cm-1; résonance magnétique des protons (DMSO-d 6) 8 2,31 , 3,06 , 8,79 de pyridinjumi>: UV (H 20 > x max 271 Analyse: C % H % N % 5 % Calculé pour C 10 H 17 N 0352 0,5 SH 20 44,09 6,66 5,14 23,54 Trouvé 44,26 6,49 5,17 24,18- B Diphénylphosphate de 3-f 2 ( 1 éthylthio_ 7-6 ct F 1 (R> -hydroxyéthyl_ 7-7-oxo -azabicyclo- > COOPNB 3) E 4 > ir On a ajouté de la diisopropyléthy-lamine ( 0,314 ml, 1,8 mmzole) à une solution froide ( 00 C) de 6 c&-( 1-(R)- hydroxyéthyi) -3,7-dioxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2- carboxylate de p-nitrobenzyle ( 0,523 g, 1,50 mmzole> dans de 1 'acétonitrile ( 6,0 mil) maintenue sous une atmosphère diazote, puis on a ajouté du chlorophosphate de diphényle ( 0,373 ml, 1,8 mimole> Le mélange réactionnel a été agité -5- r pendant 30 minutes et traité avec une solution de méthane- sulfonate de 1 ( 2-mercaptoéthyl)-3,5-diméthylpyridinium ( 0,493 g, 1,87 mmole) dans l'acétonitrile ( 1,9 ml), suivie de diisopropyléthylamine ( 0, 314 ml, 1,8 mmole) Le mélange réactionnel a été agité à O O C pendant 1 heure, dilué avec de l'eau ( 26 ml) froide ( O C) et versé à la partie supé- rieure d'une colonne ( 7,0 x 3,5 cm) de "g-bondapak" C-18. L'élution de la colonne avec un mélange de 25-50 % d'acéto- nitrile 75-50 % d'eau a donné après lyophilisation des fractions intéressantes 1,01 g ( 90 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre jaunâtre; IR (K Br) vmax: 3700-3100 (OH), 1778 (C=O de 8-lactame), 1700 (C=O de l'ester de PNB), 1635 (pyridinium), 1595 (phényle), 1521 (NO 2), 1335 (NO 2), 895 cm 1 (NO 2), résonance magnétique des protons (DMSO-d 6) 6: 1,16 ( 3 H,_ d, J= 6,1 Hz, CH 3 CHOH) , 2,43 (s, CH 3 sur pyridinium), 4,75 ( 2 H, m, CH 2 N+), 5,38 (centre de A Bq, Ja b= 14,3 Hz, CH 2 de PNB), 6,6-7,5 ( 10 H, m, phényle), 7,70 ( 2 H, d, J= 8,7 Hz, Ho de PNB), 8,0-8,5 ( 3 H, m, Hp de pyridinium, Hm de PNB), 8,82 ( 2 H, s, Ho de pyridinium); UV (H 20) Àmax: 270 ( 8 = 11570), 306 (C= 7343) mg. Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C 37 H 38 N 3010 SP H 20:58,03 5,26 5,48 4,18 Trouvé: 57,98 5,05 5,22 4,34 C 3-/-2 ( 1 ( 3, 5-diméthylpyridinium))éthylthio_ 7-6 a-/I (R)- hydroxyéthyl_ 7-7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2- carboxylate THF, éthr, tampon oow 35 coo ",I l '"" -q r On a ajouté de l'éther ( 36 mi), un tampcn au d.ydrcgénophosphate monopotassique et à l'hydrc vde de scodium ( 0,05 M, p H 7,4, 44 ml) et du palladium à 10 % _ xé sur du charbon ( 0,60 g) à une solution de dipmh &yl- phosphaze de 3-/ 2-( 1-( 3,5-diméthylpyridinium"é))thvlt io_ 7- 6 c-/-1 (R) -hydroxyéthyl 7-7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0) kept- 2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle dans du tétrahvdro- furanne humide ( 36 ml) Le mélange résultant a été hvdro- géné sous pression de 0,28 M Pa à 23 C pendant 1,25 heure. La phase organique a été séparée et extraite avec un tampon ( 2 x 5 ml) Les phases aqueuses ont été rassemblées, filtrées sur un tampon de "Celite", lavées à l'éther ( 40 ml), mises sous vide pour éliminer les traces de solvants organiques et versées à la partie supérieure d'une colonne ( 2,5 x 10,0 cm) de "g-bondapak" C-18 Par élution de la colonne avec de l'eau et lyophilisation des fractions intéressantes, on a obtenu le composé indiqué dans le titre, en quantité de 0,196 g ( 64 %) sous la forme d'une poudre jaunâtre; IR (K Br) vmax: 3700-3100 (OH), 1760 (C=O de e-lactame), 1595 cm-1 (carboxylate); résonance magnétique des protons (D 20) 6: 1,21 ( 3 H, d, J= 6,3 Hz, CH 3 CHOH), 2,45 ( 6 H, s, CH 3 sur pyridinium), 2,81 (d, J= 9,2 Hz, H-4), 2,96 (d, J= 9,2 Hz, H-4), 3,22 (dd, J= 2,6 Hz, J= 6,2 Hz, H-6), 3,40 (t, J= 6,2 Hz, CH 2 S), 3,84 (dd, J= 9, 2 Hz, J= 2,6 Hz, H-5), 4,15 (m, CH 3 CHOH), 4,71 (t, J= 6,2 Hz, CH 2 N +), 8,21 ( 1 H, s, Hp de pyridinium), 8,46 ( 2 H, s, Ho de pyridinium); UV (H 20) Àmax: 279 ( 6 = 8345), 296 (ú= 7714) mg, /-a _ 723 + 40,7 (c 0,53, H 2); T 1/2 = 16,9 heures (mesuré à une=concentration de 10 -4 M dans un tampon au phosphate à p H 7,4 à 36,8 C). -: Exemple 5 Préparation du ( 5 R,6 S)-3-/-/ 2-( 3-hydroxyméthylpyridinio)- éthyl_ 7thio_ 7-6-/-(R)-1-hydroxyéthyl_ 7-7-oxo-1-azabicyclo- /-3 2 O _ 7 hept-2-ène-2-carboxylate o H HCE CE 1 e $ 2 2 A Trifluorométhanesulfonate de 3-hydroxyméthyl-1-( 2- mercaptoéthyl) pyridinium 4.* CSO ' ia= 2 y,û On a ajouté goutte à goutte de l'acide trifluoro- méthanesulfonique ( 1,327 ml, 0,015 mole) à du-3-pyridine- méthanol ( 2,91 ml, 0,030 mole), puis du sulfure d'éthylène ( 0,89 ml, 0, 015 mole) Le mélange homogène résultant a été chauffé (bain d'huile) à 5070 C sous atmosphère d'azote pendant 20 heures Le mélange réactionnel a été repris dans l'eau ( 15 ml) et extrait avec CH 2 C 12 ( 5 x 5 ml). La phase aqueuse a été concentrée sous vide, puis chargée sur une colonne à phase inversée de C-18 L'élution avec de l'eau suivie d'une évaporation des fractions intéres- santes a donné une huile de couleur jaune pàle Cette matière a été rechromatographiée en donnant une huile pratiquement incolore Après déshydratation sous vide (P 205), on a obtenu le produit ( 4,50 g, 94 %) sous la r, forme d'une huile visqueuse IR (film) ax: 340 (s, OH), 2560 (w, SH) cm; résonance magnétique _es protons (d 6- rt acétone): 9,10-8,05 (m, 4 H, aromatique), 3,01 (t, J= 5,5 Hz, 2 H, NCH 2), 4,93 (s, 2 H, -CH 2 OH), 4,43 (___S 1 H, -OH), 3,43-3,18 (m, 2 H, S-CH 2), 2,34-2,10 (m, IH, SH). B Diphénylphosphate de ( 5 R,6 S)-3-/-2-( 3-nydroxvméthyl- pyridinio)éthylthio 7-6-ú 1-R)-hydroxyt yl 7-7-oxo- F 1-azabicyclo/ -3 2 O _ 7 hept-2-ène-2-carboxylate de p- nitrobenzyle = 2 On a ajouté de la diisopropylméthylazine ( 0,096 ml, 0, 55 mmole) à O C sous atmosphère-d'azote à une solution de (SR,6 S)-6-/-1-(R)-hydroxyéthyl_ 7-3,7-dioxo-1-azabicyclo- -3.2 0 7 heptane-2-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 0,174 g, 0,50 mmole) dans 2 ml d'acétonitrile anhydre On a ensuite ajouté goutte à goutte du chlorophosphate de diphényle ( 0,114 ml, 0,55 mmole) et on agité le mélange réactionnel à O C pendant 30 minutes On a ensuite ajouté une solution de trifluorométhanesulfonate de 3-hydroxyaéthyl-1 ( 2- mercaptoéthyl)pyridinium ( 0,223 g, 0,70 mmole) dans 0,50 ml d'acétonitrile, puis de la diisopropyléthylamine ( 0,122 ml, 0,70 mmole) Après avoir maintenu le mélange réactionnel à O C pendant 30 minutes, on 1 ' concentré sous vide et on a repris la gomme résiduelle jaune dans de l'eau (en ajoutant suffisamment d'acétonitrile pour faciliter la dissolution de la gomme) Cette solution a été chargée sur une colonne à phase inversée "C-18 " qui a été éluée avec de l'acétonitrile à 15 % dans l'eau Par lyzophilisa- tion des fractions intéressantes, on a obtenu le produit ( 0,305 g,81 %) sous la forme d'une substance solide de couleur beige IR (K Br) vmax: 3420 (large, OH), 1775 (CO de $-lactame), 1695 (-CO 2 PNB) cm 1; résonance magnéti- que des protons (d 6-acétone): 9,44-7,72 (m, 8 H, aroma- tique), 7,22-6,91 (m, 10 H, diphénylphosphate), 5,53, 5,27 (A Bq, J= 14 Hz, 2 H, benzylique), 5,04 (t, J= 7,4 Hz, 2 H, N-CH 2), 4,75 (s, 2 H, CH 2 OH), 4,5-3,1 (m, 8 H), 1,21 (d, J= 6,3 Hz, 3 H, CH Me). C ( 5 R,6 S)-3-/-2-( 3-hydroxymnéthylpyridinio) éthylthio_ 7-6- /-1-(R) -hydroxyéthyl 7-7-oxo-1-azabicyclo /-3 2 O 7 hept- 2 ène-2-carboxylate CR ce 2 C El CM 2 ^ A, e S; t2 -, On a ajouté 6,0 ml de tampon au phosphate ( 0,05 M, p H 7,4), 0,145 g de palladium à 10 % fixé sur du charbon et 10 ml d'éther à une solution de diphénylphosphate de ( 5 R,6 S)-3-/-2-( 3-hydroxyméthylpyridinio)éthylthio_ 7-6-/ (R)-hydroxyéthyl 7-7-oxo-1-azabicyclo/-3 2 0 7 hept-2-ène- 2-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 0,145 g, 0,194 mmole) dans ml de THF contenant 5 gouttes d'eau Le mélange a été hydrogéné (Parr) sous pression de 0,28 M Pa pendant 1 heure, puis filtré sur un tampon de "Celite" Le résidu du filtre a été lavé avec un peu d'eau et d'éther et la phase aqueuse a été séparée et extraite à l'éther ( 3 fois) La solution aqueuse a été refroidie ensuite à O C et le p H a été ajusté à 7,0 avec un tampon à p H 7,4 Après élimination sous vide des substances volatiles résiduelles, la solution aqueuse à 1-__ 2-524890 a été chargée sur une colonne à phase inversée "C-18 " qui a été éluée avec de 1 'eau Une lyophilisation des frac- tions intéressantes a donné le produit ( 36 mg, 51 %) sous la forme d'une substance solide de couleur jaune clair. Une purification subséquente par chromatographie en phase liquide sous haute pression à phase inversée a donné le produit pur ( 31 mg, 41 %) sous la forme d'une matière solide IR (K Br) vmax: 3300 (large, OH), 1755 (CO de -lactame), 1590 (-C 02) cm; résonance magnétique des protons (D 20) 6: 8,78-7,94 (m, 4 H, aromatique), 4,83 (t, J= 6,0 Hz, 2 H,-N-CH 2), 4, 83 (s, 2 H, CH 2 OH), 4,16 (d de q, J=J'= 6,2 Hz, 1 H, H-1 '), 3,98 (d de t, J= 9,1 Hz, J'= 2,6 Hz, 1 H, H-5), 3,75-3,20 (m, 3 H), 3,20-2,65 (m, 2 H), 1,22 (d, J= 6,4 Hz, 3 H, CH Me); UV (H 20) max: 294 (e= 7614), 266 (s= 6936) nm; t 1/2 (p H 7,4, 36,8 C) 14,0 h. Exemple 6 Préparation du ( 5 R,6 S)-3-/ 2-( 4-hydroxyméthylpyridinio) - éthylthio 7-6-/ (R)-hydroxyéthyl 7-7-oxo-1-azabicyclo- /3.2 0 7 hept-2-ène-2-carboxylate on A Trifluorométhanesulfonate de 4-hydroxyméthyl-l-( 2- mercaptoéthyl) pyridinium _ '33 C On a ajouté goutte à goutte de l'acide trifluoro- méthanesulfonique ( 1,327 ml, 0,015 mole) à une solution de 4pyridineméthanol ( 1,635 g, 0,015 mole) dans 10 ml de chlorure de méthylène à O C sous atmosphère d'azote Une huile de couleur brun jaune s'est rapidement séparée Un équivalent additionnel de 4-pyridineméthanol ( 1,635 g, 0,015 mole) a été ajouté à ce mélange et le solvant a été chassé sous pression réduite en donnant une huile On a ajouté à cette huile du sulfure d'éthylène ( 0,891 ml, 0,015 mole) et on a chauffé le mélange homogène résultant (bain d'huile) à environ 60 C pendant 3 heures Le mélange réactionnel a ensuite été repris dans 15 ml d'eau et la solution aqueuse a été lavée avec du chlorure de méthylène ( 5 x 5 ml) Après élimination du solvant organique résiduel SOUS vide, la solution aqueuse a été chargée sur une colonne à phase inversée de "C-18 " L'élution avec de l'eau et l'évaporation subséquente des fractions intéressantes ont donné une huile qui a ensuite été déshydratée sous vide sur du P 205 en donnant le produit ( 4,64 g, 97 %) sous la forme d'une huile incolore IR (film) vmax: 3455 (s, OH), 2565 (w, SH) cm-1; résonance magnétique des protons (d 6-acétone) 6: 9,07, 8,18 (A Bq, J= 6,8 Hz, 4 H, aromati- que), 5,03 (s, 2 H, CH 20 H), 4,96 (t, J= 6,5 Hz, 2 H, N-CHà), 4,09 (large s, 1 H, -OH), 3,5-3,1 (m, 2 H, S-CH 2), 2,25 (large s, 1 H, -SH). B Diphénylphosphate de ( 5 R,6 S) -3-/-2-( 4-hydroxyméthyl- pyridinio)éthylthio 7-6-/1 (R)-1 -hydroxyéthyl 7-7- oxo-1-azabicyclo/-3 2 O _ 7 hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle on C 35 2 J 104 3 C a -ajouté gout-te à outte de la diisourcmvl- et;':are'0,-191 ml, *, m, e puis d chl"oroz-:o sm a-e de dihewl O,28 m, 1, 1 nml)à une solut-;,n -de :.O 7 Vheptane-2-carboxvlat e de p-nitrobenzyle 1,0 e dans 5 ml d acton 4 trile anhydre, à 0 " sous j atmcsnh Dre d'azote 7 a solution résultante-de couleur au re or a été agitée à, O W pendant 40 minutes O xn a aicuté à cette solution une solution de trifluoroz é than e- sulfcr ate de 4-hvdrox,,méthyl-1 -f 2-miercaptoéthyvl) pyrid inium J ( 0, 44:'7 g, 1,4 mmole) dans 'I mi d'acétonitrile, piu, S de J la diîsopropyléthylamine ( 0,191 ml, 1,1 mmole) Une gomme de couleur noir rougeâtre s'est séparée du mélange réac- tionnel Après 20 minutes à O WC, le mélange réactionnel a été filtré et concentré sous vide Le résidu a été repris dans un volume minimal de mélange d'acétonitrile et d'eau ( 1:1 > et chargé sur une colonne à phase inversée de 'C-18 '. L'élution avec de 1 'acétonitrile à 25 % dans l'eau et la lyophilisation subséquente des fractions intéressantes ont donné le produit ( 0,353 g, 47 %) sous la forice d'une substance solide de couleur crème IR I _ résonance magnétique des protons (d 6-acétone) 5 9,24- 7,84 (m, H, aromatique), 7,4-6,9 (m, 10 H, diphénylphos- phate), 5,52, 5,244 (A Bq, J= 14 Hz, 2 H, benzylique), _ 5,15- 4,80 (m, 4 H), 4,45-3,05 (m, 7 H), 1,35 (d, J= 6,6 Hz, 3 H, I CHI Me) C (SR,6 S) -3-/ 2 ( 4-hydroxymét-hvlpyridinio)éthylth -io_ 7-6- j /-1-f(R) -l-hydroxyéthyl_ 7-7-oxo-1-azabicyclo/ 3 2 0 _ 7- j 30 hemt-2-ène-2-carbcxvylate j CH c J CHCE o CO i B z Un mélange de diphénylphosphate de ( 5 R,65)-3- F/ 2-( 4-hydroxyméthylpyridinio)-éthylthio 7-6-/-1-(R)- 1-hydroxyéthyl_ 7-7-oxo-1-azabicyclo/ 3 2 0 7 hept-2-ène- 2-carboxylate de p-nitrobenzyle-( 0,348 g, 0,465 mmole) et de palladium à 10 % sur du charbon ( 0,35 g) dans 11 ml de tampon au phosphate ( 0,05 M, p H 7,4), 5 ml de THF et ml d'éther, a été hydrogéné sous pression de 0, 28 M Pa pendant 1,25 heure Le mélange a ensuite été filtré sur un tampon de "Celite" et la phase aqueuse a été lavée avec de l'éther ( 3 fois) Le p H de la solution aqueuse a ensuite été ajusté à 7,0 en utilisant une quantité additionnelle de tampon à p H 7,4 Après élimination sous vide des substances volatiles résiduelles, la solution aqueuse a été chargée sur une colonne à phase inversée de 'l C-18 ". L'élution avec de l'acétonitrile à 2 % dans l'eau et la lyophilisation subséquente ont donné une substance solide de couleur brun-jaune Cette matière a été rechromatogra- phiée (phase inversée sur "C 18 "/eau) en donnant le produit désiré ( 0, 060, 36 %) sous la forme d'une substance solide jaune clair IR (K Br) vmax: 3400 (large, OH), 1755 (CO de e-lactame), 1590 (-C 02) cm-1; résonance magnétique des protons (D 20) 6: 8,73, 7,96 (A Bq, J= 6,8 Hz, 4 H, aromatique), 4,93 (s, 2 H, CH 2 OH), 4,77 (t, J= 6,0 Hz, 2 H, N-CH 2), 4,15 (d de q, J=J'= 6,3 Hz, 1 H, H-1 '), 3,96 (d de t, J= 9,2 Hz, J'= 2,6 Hz, 1 H, H-5), 3,65-3,20 (m, 3 H), 3,13-2,62 (m, 2 H), 1,21 (d, J= 6,3 Hz, 3 H, CH Me); UV (H 20) kmax: 295 (E= 6880), 256 (≤ 5595), 224 (c= 8111) nm; t 1/2 (p H 7,4, 36,8 C) 14,5 h. -1 Is 2524890 J} 106 Exemple 7 Préparation du 3-/ 2 ( 1-( 2-méthylpyridiniumi)éthylthio_ 7- 6 a-/-1 (R) -hydroxyéthyl_ 7-7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept- 2-ène-carboxylate i r COO c 3 A Méthanesulfonate de 1-( 2-mercaptoéthyl)-2-méthyl- pyridinium sc, 21 h l 20 On a ajouté du sulfure d'éthylène ( 0,655 ml, 0, 011 mole) à une suspension de méthanesulfonate de I} 2-méthylpyridinium dans de la méthylpyridine, préparée par addition d'acide méthanesulfonique ( 0,65 ml, 0,010 mole) à de la 2-méthylpyridine froide ( 2,17 ml, 0,022 mole) Le mélange réactionnel a été agité sous une atmos- phère d'azote à 55 C pendant 21 heures, refroidi à 23 C et dilué avec de l'eau ( 5 ml) La solution aqueuse a été lavée avec de l'éther ( 6 x 4 ml), mise sous vide pour éliminer les traces de solvants organiques et versée à la partie supérieure d'une colonne ( 2,5 x 10,0 cm) de "g- bondapak" C-18 La colonne a été éluée avec de l'eau j et la lyophilisation des fractions intéressantes a donné d 35 2,13 g ( 85 %) du composé indiqué dans le titre; IR (film) I j à 2520 (SH-), '1623 (pyridinium>, 574, 7512, 1485, vi,1195 (sulfonate), 1038 cm 1; rêsonance Maanétigue Jdes protons (DMSO-d 6 + D 20 > 2,37 k H s, CH,so J 2,33 ( 3 H, s, CH, sur pyr'idinium),', 3,09 (IH, J-6,9 Hrz, CIH 2 S), 4,71 ( 2 H, z, j= 6,9 Hz, C 2 N),,3 (Hm md pyridinium), 8,44 ( 1 H, m, Hp de pyii 8 u>, 39 ( 11-1, -m, Ho de pyridinium); UV ( 1-20) ' Max 266 3550) muj. B Diphénylphosphate de 3-/-2 t 1-( 2-méthyi-pyridi-nium W- éthylthio_-7-6 a-/-Pi-(R>-hydroxyéth Vl_,17-7-axo-1-aza- bicyclo( 3 2 C)hept-'2-è:ne-2-carboxylate de para- nitrobenzyle 1) OS ir) 1 21 JL O 2 h>, COOFU3) (OOQPha) O On a ajouté de la diisopropyléthylamine ( 0,314 mi, 1,80 mmnole), puis du chlorophosphate de diphényle ( 0,373 ml, mmtole> à une solution froide ( O WC) de 6 c L/-P 1-(R) hydroxyéthyl-7-3,7-dioxo-1-azabicyclo( 3 2 0 >hept-2-ène- 2-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 0,523 g, 1,50 mmintle) dans de l'acétonitrile'( 6 ml) maintenu sous une atmosphère d'azote Le mélange réactionnel a été agité pendant minutes à 00 C et traité avec une solution de méthane- sulfonate de 1 ( 2-mercaptoéthy) -2-méthylpyridinium ( 0,530 g, 2,16 mmnoles) dans de l'acétonitrile ( 18 ml), puis avec de la diisopropyléthylamine ( 0,314 ml, 1,8 mmxole). Le mélange réactionnel a été agité à 00 C pendant i heure, dilué avec de l'eau ( 26 ml) froide (O O C) et versé à la partie supérieure d'une colonne ( 3,5 x 7,0 cm) de g -bon- dapak C-18 Par élution de la colonne avec un mélange de j l 08 I 25 % d'acdtonitrile et de 75 % d'eau et avec un mélange de I 50 % d'acétonitrile et de 50 % d'eau, on a obtenu après lyophilisation des fractions intéressantes 1,36 g ( 96 %) I du composé indiqué dans Ie titre, sous la forme d'une j 5 poudre jaunâtre; IR tk Br)ma 3650-3100 (OH, 1770 (C=O de B-lactamne), 1695 et 1690 (C=O de l'ester de PNB), j 1630 (pyridinium), 1595 (phényle), 1518 ; résonance,magnétique des protons (DMSOIP d,.) 6 1,15 ( 3 H, d, J= 6,1 Hz, CH CHOH), 2,87 C 3-/2-( 1 ( 2-méthylpyridinium") éthylthio_ 7-6 a-Fl (R)- j hydroxyéthyl_ 7-7-oxo-1 -azabicyclo carboxylate I,,7 ;\ 1 O-Er Pd/Cr, 'tmo -1 on a ajouté de l'éther ( 34 ml), un tampon au dihydrogénophosphate monopotassique et à l'hydroxyde de sodium ( 0,15 M, 16,5 ml, p H 7,22) et du palladium à 10 % fixé sur du charbon ( 0,68 g) à une solution de diphényl- I phosphate de 3-1 2 ( 1 ( 2-méthylpyridiniumn))éthylthio_ 7-6 Ga- /1 (R) -hydroxyéthyl_ 7-7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène- 2-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 0,66 g, 0,90 munole) dans du tétrahydrcfuianne humide ( 34 ml) Le mélange résultant a été hydrogéné sous pression de 0,28 M Pa à 23 C pendant 1,25 heure La phase organique a été séparée et extraite avec un tampon ( 2 x 6 ml) Les phases aqueuses ont été rassemblées, filtrées sur un tampon de "Celite", lavées avec de l'éther ( 40 ml), mises sous vide pour éliminer les traces de solvants organiques et versées à la partie supérieure d'une colonne ( 2,5 x 10 cm) de "il-bondapak" C-18 L'élution de ja colonne avec de l'eau et la lyophi- lisation des fractions intéressantes ont donné le composé indiqué dans letitre, en quantité de 0,098 g ( 31 %), sous la forme d'une poudre jaun&tre; IR (K Br) v max: 3650- 3100 (OH), 1755 (C=O de 3-lactame), 1630 (pyridinium), 1595 cm 1 (carboxylate); résonance magnétique des pro- tons (D 20) 6: 1,20 ( 3 H, d, J= 6,3 Hz, CH 3 CHOH), 2,83 (s, CH 3 sur pyridinium), 2,7-3,1 (SH, H-4, CH 3 sur pyridinium), 3,1-3,7 ( 3 H, m, CH 2 S, H-6), dd, J= 9,1 Hz, J= 2,6 Hz, H-5), 3,1 (m, CH 3 CHOH), 4,78 (t, J= 6,2 Hz, CH 2 N +), 7,8 ( 2 H, m, Hm de pyridinium), 8,3 ( 1 H, m, Hp de pyridinium), 8,65 ( 1 H, m, Ho de pyridinium); UV (H 20) Àmax: 268 (c= 9350), 296 (c= 8840) mi; a 7 D 23 + 41 / c 0,5, H 20); T 12 = 15,0 h (mesuré à une concentration de 10 M dans un tampon au phosphate à p H 7,4 à 36,8 C). Exemple 8 Préparation du 3-E-2 ( 1 ( 4-méthylpyridinium)) -éthylthio 7- 6 a-/ 1 (R)-hydroxyéthyl 7-7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2- ène-2-carboxylate A 33 coi A:Méthanesulfonate de 1-( 2-mercaptoéthyl)-4-_éthvl- pvr ijd_ um + N -Msoe 55 CI s' On a ajouté du sulfure d'éthylène ( 0,655 ml, 0,011 mole) à une suspension de méthanesulfonate de 4- picolinium dans de la 4-picoline préparée par l'addition d'acide méthanesulfonique ( 0,65 ml, 0,010 mole) à de la 4-picoline ( 2,14 mi, 0, 022 mole) en refroidissant Le mélange réactionnel a été agité sous une atmosphère d'azote à 55 C pendant 24 heures, refroidi à 23 C et dilué avec de l'eau (S ml) et de l'éther ( 10 ml) La phase organique a été séparée et la phase aqueuse a été lavée avec de l'éther ( 5 x 5 ml) et chargée à la partie supérieure d'une colonne ( 2,5 x 10 cm) de "'bondapak C-18 après que les traces d'éther ont été chassées sous pression réduite L'élution de la colonne avec un mélange de 15 % d'acétonitrile et 85 % d'eau a donné après lyophilisation des fractions intéressantes d'un stop incolore en quantité de 2,66 g ( 100 %); IR (film) Vmax: 2500 (SM, 1640 (pyridinium), 1572, t 520, 1478, 1200 (sulfonate), 1040, 833 et 768 cm 1; résonance magnétique des protons (DMSO-d 6): 2,31 ( 3 H, s, CH 35 03), 2,62 (s, CH 3 sur pyridinium), 2,2-2,9 ( 4 H, SH, CH 3 sur pyridinium), 3,04 ( 2 H, m, CH 2 S), 4,68 ( 2 H, t, J= 6,4 Hz, CH 2 N+), 8,01 ( 2 H, d, J= 6,6 Hz, Hm de pyridinium), 8,89 ( 2 H, d, J= 6,6 Hz, Ho de pyridinium); UV (H 20) ÀMax: 256 (F= 4100), 221 (c= 7544) mu. B m-toluènesulfcnate de 1- ovri-dinium On a ajouté de la 4-picoline ( 1,17 mi, 0,012 mole) à unesuspension d'acide p-toluènesulfonique ( 1,72 g, 0,01 mole) dans du benzène ( 6,5 ml) Le mélange résultant a été agité sous une atmosphère d'azote à 23 C pendant minutes, traité avec du sulfure d'éthylène ( 0,65 ml, 0,011 mole) et agité à 75 pendant 24 heures On a ajouté davantage de sulfure d'éthylène ( 0,65 ml, 0,011 mole) et on a continué d'agiter à 75 C pendant encore 24 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi à 23 C et dilué avec de l'eau ( 5 ml) et de l'éther ( 8 ml) La phase aqueuse a été S 4 parée et lavée avec de l'éther ( 3 x 8 ml) Les traces de solvants organiques ont été chassées sous vide et le composé a été chromatographié sur "k-bondapak" C-18 en utilisant l'eau comme solvant d'élution, ce qui a donné 2,94 g ( 90 %) du composé indiqué dans le titre sous la forme d'un sirop incolore; IR (film) vmax: 2510 (SH), 1640 (pyridinium), 1595, 1582, 1475, 1200 (sulfonate), 1031, 1010, 818 cm 1; résonance magnétique des protons (DMSO, d 6) 6: 2, 29 ( 3 H, s, CH 3 sur pyridinium), 2,61 (s, CH 3 Ph), 2,4-2,8 ( 4 H, SH, CH 3 Ph), 3,03 ( 2 H, m /-addi- -tion de D 20 a donne un t, J= 6,4 Hz, à 3,04 7, CH 2 S), 4,68 ( 2 H, t, J= 6,4 Hz, CH 2 N), 7,11, 7,49 ( 4 H, 2 d, J= 7,9 Hz, phényle), 8,00 ( 2 H, d, J= 6,5 Hz, Hm de pyridinium), 8,89 ( 2 H, d, J= 6,5 Hz, Ho de pyridinium); UV (H 20) Max: 256 (E= 4315), 222 (s= 17045) m;. (C= O de 3-lactame), 1700 (C=O de l'ester de PNB), 1640 (pyri Jdinium), 1595 tphényle), 1520 (No 2), 1340 (NO 2)f 890 cm-1 (NO 2; résonance magnétique des protons (DMSO, d 6) 1,16 ( 3 H, d, J= 6,2 Hz, CH-3 CHOH), 2,61 (s, CH, sur pyridinium), 3,1-3,7 J ( 3 H, m, H-6, CH 2 S), 3,7-4,4 ( 2 H, m, H-5, CH CHOH), 4,79 ( 2 H, large t, J= 6,3 Hz, CH N +), 5,17 (d, 3 = 4,9 Hz, OH), 5,37 (centre de A Bq, J= 14,1 Hz, CH, de PNB), 6,7-7,4 ( 10 H, m, phényle), 7,69 ( 2 H, d, J= 8,8 Hz, Ho de PNB), 8,00 311 (F-= 9670) mg. Analyse: C% H % N % % Calculé pour C 36 H 36 N 3010 SP 1,5 H 2056,84 5,17 5,52 4,21 Trouvé 56,89 5,13 5,19 4,41 hydroxyéthyl 7-7-oxo-1 -azabicyclo ( 3 2 0) hept-2-ène-2- carboxylate oe 10 % Pd/C, 92 (Pb 0) 2 PO cao On a ajouté de l'éther ( 30 ml), un tampon de dihydrogénophosphate monopotassique et d'hydroxyde de sodium ( 0,15 M, 14,7 ml, p H 7,22) et du palladium à 10 % fixé sur du charbon ( 0,59 g) à une solution de diphényl- phosphate de 3-/-2 ( 1-( 4-méthylpyridinium))éthylthio_ 7- 6 oe-/ 1 (R) -hydroxyéthyl 7-7-oxo-1-azabicyclo ( 3 2 0)1 ept- * 2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 0,587 g, 0,80 xnole) C Diphénylphosphate de 3-/-2-( 1-( 4-méthylpyridinium))- éthylthio_ 7-6 a-/-1-(R)-hydroxyéthyl_ 7-7-oxo-1-aza- bicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2-carboxylate de paranitro- benzyle T a CI 3 (O Ph> 2 (Ph O)? 4) Et (ip)2 On a ajouté de la diisopropyléthyîamine ( 0,314 ml, N o-h O M:t 1,8 mmole), puis du chlorophosphate de diphényle ( 0,373 ml, 1,9 mmole) à une solution froide (C) de 6 1-(R)- hydroxyéthyl 7-3,7-dioxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène- carboxylate de p-nitrobenzyle ( 0,522 g, 1,5 mmole) dans de l'acétonitrile ( 6 ml) maintenu sous une atmosphère d'azote On a agité le mélange réactionnel pendant 45 mi- nutes et on l'a traité par addition goutte à goutte d'une solution de méthanesulfonate de 1-( 2-mercaptoéthyl)-4- méthylpyridinium ( 0,539 g, 2,16 mmoles) dans de l'acéto- nitrile ( 1,8 ml), avec addition subséquente de diisopropyl- éthylamine ( 0,74 ml, 1,8 mmole) Le mélange réactionnel a été agité à 00 C pendant 1 heure, dilué avec de l'eau ( 24 ml) froide ( O e C) et versé à la partie supérieure d'une colonne ( 2,5 x 8,5 cm) de "t-bondapak" C-18 L'élution de la colonne d'abord avec un mélange de 25 % d'adétonitrile et de 75 % d'eau ( 100 ml), puis avec un mélange de 50 % d'acétonitrile et de 50 % d'eau ( 100 ml) a donné,après lyophilisation des fractions intéressantes, 0,91 g ( 83 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre jaunâtre; IR (K Br) v max: 3700-2800 (OH), 1770 lyophilisatindsfatositresne,091 g( 3 % (C= O de 3-lactame), 1700 ('C= O de 1 l'ester de PNB), 1640 (pyr-idiniun), 1595 t'phényle), 1520 (NO 2), 1340 (NO 2)1 390 cm 1 (NO 2 résonance mtagnétique des protons (DMSO, d 6) f 3: 1,16 ( 3 H, d, J= 6,2 Hlz, CIH 3 CHOH), 2,61 (s, CH 3 sur pyriclinium), 3,1-3,7 ( 3 H, - 1, H-6, CH 2 S), 3,7-4,4 ( 2 H, m, H-S, CH CHOH), 4,79 ( 2 H, large t, J= 6,3 Hz, CH N) 5,17 (d, J= 4,9 Hz, OH), 5, 37 (centre de A Bq, J= 14,1 Hz, CH 2 de PNB), 6,7-7,4 ( 10 H, M, phényle), 7,69 ( 2 H, d, J= 8,8 HZ, Ho de PNB), 8,00 ( 24 H, d, J= 6,5 Hz, Hm de pyridinium), 8,23 ( 2 H, d, J= 8,8 Hz, Hm de PNB), 8,92 ( 2 H, d, J= 6,5 Hz, Ho de pyridinium>; UV (H 20) ÀMx 262 (c= 10835), 311 (F-= 9670) mg i. Analyse: C % H % N% S % Calculé pour C 36 H 36 N 3010 SP 1,5 H 2056,84 5,17 5,52 4,21 Trouvé:56,89 5,13 5,19 4,41 D 3-/-2 ( 1 ( 4-méthylpyridinium))éthylthio_ 7-6 c L-P-1-(R) - hydroxyéthyl_ 7-7-oxo-1 -azabicyclo( carboxylate ) 10 % Pd/Co H 12 (ho) P Oo On'a ajouté de l'éther ( 30 ml), un tampon de dihydrogénophosphate monopotass:Lque et d'hydroxyde de sodium ( 0,15 M, 14,7 ml, p H 7,22) et du palladium à 10 % fixé sur du charbon ( 0,59 g) à une solution de diphényl- phosphate de 3-/-2 ( 1 ( 4-méthylpyridinium))éthylthio_ 7- 6 ci-/ 1 (R) -hydroxyéthyl_ 7-7-oxo-1 î-azabicyclo( 3 2 0)1 \ept- 2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 0,587 g, 0,80 o 1 j', ,l,?'Ir I'- dans du tétrahvdrofuranne:rie ( 30 nl) Le mélange résultant a été hydrogéné sc -s pressions de 0,28 M Pa à 23 eC pendant 1,25 hieure La zhase organique a été séparée et 'extraite avec 'Le tam;Don ( 2:x 6 ml) Les extraits aqueux ont été rassemblés, -fi Ltrés sur un tampon de Celite", lavés à l'éther ( 3 x 20 ml), mis sous vide pour éliminer des traces de solvants organiques et versés à la partie supérieure d'une col orne ( 2,5 x 10 cm) de Mg.-bondapak" C-18 L'élution de la colonne avec de l'eau et la lyophilisation des fraczions intéressantes ont donné 0,136 g ( 49 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre jaunâtre; IR (K Br) v max 3700-3000 (OH), 1770 ; résonance magnétique des protons (D 20) 8 1,19 ( 3 H, t, J= 6 ',3 Hz, CE CHOH), 2,59 ( 3 H, s, CH 3 u pyridinium), 2,84 (d, J= 9,1 Hz, H-4), 2,90 (d, J= 9,1 Hz, H-4), 3,0-3,6 ( 3 H, m, CH 2 S, H-6) , 3,86 (dd, J= 9,1 Hz, J= 2,6 Hz, H-5), 4,12 de 104 M dans un tampon au phosphate de p H 7,4 à 36,80 C). Exemple 9 Préparation du ( 5 R) -3-/-2 ( 4-z-iéthylthiopyridinio) éthylthio-7- ( 6 S)/-P(l R) -hydroxyéthyl 7-7-oxo-1-azabicyclo/P 3 2 0 _ 7- hept 2-ène-2-carboxvlate C S A 4-méthvlthiopyridine* /H\;) Me S/Mt O 2) Na G:-= v On a dissous de la 4-mercaptopyridine ( 5,55,. ,0 mmoles; Aldrich) dans de l'éthanol absolu boulîLat ( 50 ml) La matière insoluble a été enlevée par filtra- tion sur "Celite" Le filtrat a été chauffé jusqu'à red:x- solution, puis il a été refroidi à environ 500 C et de l'iodure de méthyle ( 3,17 ml, 51,0 mmoles; Aldrich) a été ajouté en une seule fois Le mélange a été refroidi pour provoquer la cristallisation En filtrant la mat:it solide, on a obtenu 6,77 g ( 26,7 mmoles, rendemnt 53,5 a du composé indiqué dans le titre, sous la forme du iod: drate Résonance magnétique des protons (D 20) 5: 2,70 ( 3 H, s, -SCH 3) et 7,65-7,77-8,35- 8,48 ppm ( 4 H, type Ai; H aromatiques); IR (Nujol) vmax: 1615, 1585 (aromat'; -e et 780 cm 1; UV (H 2 o 0) Xmax: 227 (s= 2,02 x 104) et 2 a 5 (e= 1,64 x 104). L'iodhydrate ( 6,33 g, 25,0 mmoles) a été dsco dans de l'eau ( 40 ml) et la matière insoluble a dtc -:. et lavée avec de l'eau ( 10 ml) On a ajouté au fit;t: 0-5 de l'hydroxyde de sodium en pastilles ( 5 j) c l'a extrait à l'éther diéthylique ( 3 x 25 ml), en la phase aqueuse de Na Cl Les extraits organiqe-;( r: ' blés ont été lavés avec de la saumure ( 2 fois),,:; : (sur Mg SO 4) et évaporés en donnant 2,92 g( 23,4: rendement total 50 %) du composé indiqué dans:*. sous la forme d'une huile: résonance magnet-i: -' protons (CD Cl 3) 6 2, 48 ( 3 H, s, -SCH 3) et 7,03 8,48 ppm ( 4 H, type A 2 B 2, H aromatiques); IR (f;, 1580 et 800 cm-1. 1 t 6 * La préparation de ce composé a été rapportée par King et Ware dans J Chemr Soc, 873 ( 1939) On a suivi le mode opératoire décrit dans cette publication. B Méthanesulfonate de 4-méthvlthio-N-( 2-mercaptoéthyl)- p:yridinium 1 H CH so r;so CII 50-60, ks 10, 3 3 3 ' On a ajouté lentement de la 4-méthylthiopyridine ( 2,75, 22,0 m moles) à de-l'acide méthanesulfonique* ( 0,65 ml, ' 10,5 mmoles) en refroidissant au bain de glace On a-ajouté du sulfure d'éthylène* ( 0,66 ml, 11,0 mmoles, Aldrich) à cette matière solide et on a chauffé le mélange à-50-60 C pendant 21 heures A mesure que la réaction a progressé, la matière solide s'est dissoute Après refroidissement, le mélange réactionnel a été dissous dans l'eau ( 50 ml) et lavé avec de l'éther diéthylique ( 5-x 4 ml) La phase aqueuse trouble a été filtrée sur "Celite" et le filtrat a été 'purifié par chrômatographie sur colonne de gel de silice à phase inversée (micro"bondapak" C-18,10 g) en effectuant l'élution avec de l'eau On a recueilli chaque fraction de 10 ml Les fractions 2 et 3 ont été rassemblées " et repurifiées par la colonne à phase inversée La frac- thon 2 a donné 1,258 g ( 4,48 mmoles, rendement 42,6 -%) du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile visqueuse: résonance magnétique des protons (DMSO-d 6, CFT-20) 6: 2,32 ( 3 H, s, Me SO 3), 2, 72 ( 3 H, s, -S Me), 2,68 ( 1 H, m, SH), 2,9-3,2 ( 3 H, m, -CH 2 S-), 4, 59 ( 2 H, t, J= 6,4 Hz, -CH 2 N), 7,97 ( 2 H, "d", J= 7,2 Hz, H aromatiques) et 8,72 ppm ( 2 H, "d", J= 7,2 Hz, H aroma- tiques); IR (sans dilution)vmax: 1630, 1200 (large, -SO 3, 785 et 770 cm - _ N I f 1 1 i J j. f * 1 j i * 1 g -I i i i - j i kà * On a distillé ces réactifs avant de les uti- liser. C Chlorure de 3-/-2-( 4-mét hv thiovpyrdino)éthylthio 7- ( 6 S)-/ ( 1 R)-hydroxyéthyv_ /-7-oxo-1-azabicyclo/-3 2 0 _- hept-2-ène-carboxylate de ( 5 R)-p-nitrobenzyle on OH os to OR 1 'cp X 2 i Q -) Co 1:PB MO Cy 2 N On a ajouté à 0-5 C sous une atmosphère d'azote du chlorophosphate de diphényle ( 0,29 ml, 1,41 mmole) à une solution de 3,7-dioxo-( 6 S)-/ ( 1 R)-hydroxyéthyl 7-1- azabicyclo/ 3 2 0 7 heptane-( 2 R)-carboxylate de ( 5 R)-p- nitrobenzyle ( 475 mg, 1,36 mmole) et de diisopropyléthyl- amine ( 0,24 ml, 1,4 mmole) dans du CH 3 CN ( 5 ml) On a agité le mélange à 0-5 pendant 30 minutes On y a ajouté une suspension huileuse de méthanesulfonate de 4-méthyl- thio-N-( 2-mercaptoéthyl)-pyridinium ( 678 mg, 1,45 mmole pureté 60 %) dans CH 3 CN ( 1,5 ml), puis de la diisopropyl- éthylamine ( 0,24 ml, 1,4 mmole) On a agité le mélange à 0-5 C pendant 1 heure Immédiatement après l'addition de la base, un précipité jaunâtre s'est formé Le pré- cipité a été filtré et lavé avec CH 3 CN froid ( 3 ml) en donnant 314 mg d'une substance solide jaunâtre Cette substance a été triturée dans du méthanol à 10 % dans l'eau ( 5 ml) pour obtenir 341 mg ( 0,618 mmole, rendement ,4 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme de cristaux blancs: P F 118-120 C; résonance magnéti- que des protons (DMSO-d 6, CFT-20) 6: 1,16 ( 3 H, d, J= 6,1 Hz, 1 '-CH 3), 2,72 ( 3 H, s, -CH 2), 3,1 13,7 ( 5 H, m), 3,7-43 ( 2 H, m), 4,71 ( 2 H, t, J= 6,3 Hz, -CH 2 N), 5,15 ( 1 H, d, J= 4,9 t Hz, OH), 5,20-5,35-5,40-5, 55 ( 2 H, A Bq, CO 2 CH 2-Ar), 7,70 ( 2 H, "d", J= 8,8 Hz, H de nitrophényle), 7,97 ( 2 H, "d", J= 7,0 Hz, H de pyridinio), 8,25 12 H, "d", J= 8,8 Hz, H de nitrophényle) et 8,76 ppm ( 2 H, "d", J= 7,1 Hz, H de pyri- dinio); IR (Nujol) Vmaxa: 3250 (OH), 1775 ( 3-lactame), 1700 (ester) et i 625 cm (pyridinio); UV (abs, Et OH) 23 Àmax: 308 nm (c= 4,47 x 10); / a_ 723 + 24,8 (c 0,5, Me OH). Analyse: C % H N % Calculé pour C 2 H 26 N 30652 ClH 20 50,56 4,95 7,37 1 Trouvé: 50,63 4,72 6,89 D ( 5 R)-3-/-2-( 4-méthylthiopyridinio)éthylthio 7-( 65)- /-( 1 R)-hydroxyéthyl_ 7-7-oxo-1-azabicyclo/-3 2 0 7- I} hept-2-ène-2-carboxylate I 15 tampon a p Ha 7,4 Du chlorure de ( 5 R)-3-/ 2-( 4-méthylthiopyridinio)- éthylthio 7-( 6 S)-/,( 1 R)-hydroxydthyl 7-7-oxo-1-azabicyclo- 4 25 /-3 2 0 _ 7 hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 380 mg, 0, 688 mmole) a été dissous dans du TJF ( 31,5 ml) et un tampon au phosphate à p H 7,40 ( 34,5 ml; 0,05 M, Fisher) et dilué avec de l'éther diéthylique ( 31,5 ml). Cette solution a été mélangée avec du palladium à 10 % ji 30 fixé sur du carbone ( 380 mg, Engelhard) et hydrogéné tf sous pression de 0,245 M Pa sur une secoueuse de Parr à Ia la température ambiante pendant 1 heure La phase aqueuse a été filtrée sur "Celite" pour enlever le catalyseur, et elle a été lavée avec de l'eau ( 2 x 5 ml) filtrat et l'eau de lavage ont été rassemblés et lavés avec de I l'éther diéthylique ( 2 x 30 ml) La phase aqueuse a été - L mise sous le vide de la pompe pour éliminer tous solvants organiques et elle a été purifiée par chromatographie sur clonne à phase inversée (micro"bondapak" C-18, 13 g, Waters Associates) en effectuant l'élution avec de l'eau. On a recueilli les fractions ayant une absorption ultra- violette à 307 nm (environ 1 litre) et on les a lyophilisées pour obtenir 127 mg ( 0,334 mmole, rendement 48,5 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre jaunâtre: résonance magnétique des protons (D 20, CFT-20) 5: 1,20 ( 3 H, d, J= 6,4 Hz, 1 '-CH 3), 2,64 ( 3 H, s, -SCH 3), 2,81 ( 2 H, m, -SCH 2-), 3,19 ( 1 H, dd, J 6 _ 1,= 6,1 Hz, J 6 _ 5 = 2,6 Hz, 6-H), 3, 32 ( 2 H, dd, J= 11 Hz, J=:5,5 Hz, 4-Hs), 3,92 ( 1 H, dt, J= 9,2 Hz, J 56 = 2,6 Hz, 5-H), 4,1 ( 1 H, m, 1 '-H), 4,61 i 2 H, t, J= 5,9 Hz, -CH 2 N) , 7,70 ( 2 H, "d", J= 7,1 Hz, H aromatiques), et 8,40 ppm ( 2 H, i'd", J= 7,1 Hz, H aroma- tiques); IR (disque de K Br) 'vmax: 3400 (OH), 750 (S- lactame), 1630 (pyridinium) et 1590 cm-1 (carboxylate); UV (H 20) k Max 231 (c= 9800) et 307 nm (E= 25000); /- 7230 a /C _ 7 D + 4,14 (c 0,5, H 20). Exemple 10 Préparation du 3-/ 2-( 3-méthoxy-1-pyridinium)éthylthio_ 7- 6 a-/ 1 ' (R)-hydroxyéthyl_ 7-7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0) - hept-2-ène-2-carboxy late OH A Méthanesulfonate de 1-( 2-mercaptoéthyl)-3-méthoxy- pyridinium Me O Me O _ t On a ajouté goutte à goutte de l'acide méthane- sulfonique ( 0,216 ml, 3,05 mmoles) et du sulfure d'éthylène ( 0,19 ml, 3, 2 mmoles) à de la 3-méthoxypyridine ( 698 mg, 6,4 mmoles) prérefroidis ( 50 C) On a ensuite chauffé le mélange à 60 C pendant 18 heures, refroidi à 20 C, dilué avec de l'eau ( 10 ml) et lavé avec de l'éther ( 3 x 10 ml). La phase aqueuse a été mise sous vide poussé à l'aide d'une pompe pendant 15 minutes et versée sur une colonne à phase inversée C 18 Le composé indiqué dans le titre a été élué avec de l'eau Les fractions intéressantes ont été rassem- blées et évaporéel sous vide poussé en donnant le thiol désiré ( 61,6 mg, rendement 76,3 %); IR (CH 2 C 12) Vmax 2550 (w, SH) et 1620, 1600, 1585 cm-1 (m, aromatique) résonance magnétique des protons (DMSO d 6): 8,90-7, 90 ( 4 H, m, C-H aromatique), 4,72 ( 2 H, t, J= 6,6 Hz, CH 2 N+ 4,01 ( 3 H, s, OCH 3), 3,5-3,0 (m, CH 2 S caché), 2,66 ( 1 H, dd, J= 9,5 Hz, J= 7,5 Hz, SH) et 2,31 ppm ( 3 H, s, CH 35 O 3). B 3-/-2-(chlorure de 3-méthoxy-1-pyridinium)éthylthio_ 7- 6 a-/_ 1 '-(R)-hydroxyéthyl_ 7-7-oxo-1 azabicyclo( 3 2 0)- hept-2-ène-2-carboxylate de para-nitrobenzyle o H u - Une solution froid 6 e-/1 '-(R)-hydroxy- à 1 _-dioxo-1-azabicyclo( 3 2 0)heptane-2-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 1,04 g, 3-mmoles) dans l'acétonitrile ( 12 ml) a été traitée par addition goutte à goutte)de- diisopropyléthylamine ( 0,63 mi, 3,6 mmoles) et de chloro- phosphate de diphényle ( 0,75 ml, 36 mmoles) et agitée à 0 C pendant 30 minutes Le phosphate d'énol résultant a été traité avec du méthanesulfonate de 1-( 2-mercapto- éthyl)-3-méthoxvpyridinium ( 1,14 g, 4,30 mmoles) dans CH 3 CN ( 7 ml), de la diisopropyléthylamine ( 0,63 ml, 4,30 mmoles), agité pendant 30 minutes et refroidi à -10 C pendant 30 minutes La matière solide qui a préci- pité dans le mélange a été filtrée, lavée avec de l'acéto- nitrile froid ( 2 ml) et séchée en donnant le composé in- diqué dans le titre ( 1,32 g, rendement 82 %); IR (Nujol) Vmax 3320 (m, OH), 1780, 1765 (s, C=O de 3-lactame), 1700, 1695 (m, C=O d'ester) et 1520 cm 1 (s, NO 2); résonance magnétique des protons (DMSO d 6) d: 9,01 ( 1 H, large s, H-3 aromatique), 8,75 ( 1 H, large, J= 5,4 Hz, aromatique H-6), 8,35-7,95 ( 4 H, m, H aromatique), 7,70 ( 2 H, d, J-7,7 Hz, H aromatique), 5,37 ( 2 H, centre de A Bq, J= 13 Hz, CH 2 PNB), 5,17 ( 1 H, d, J= 4,9 Hz, OH), 4,87 ( 2 H, t, J= 6,3, CH 2-N+), 4,35-3,75 ( 2 H, m, H- 5 et H-1 '), 4,00 ( 3 H, s, OCH 3) 3,56 (partie d'un t, J= 6,3 Hz, CH 2 S), 3,5- 3,20 ( 3 H, m, H-6, H-3) et 1,16 ppm ( 3 H, d, J= 6,1 Hz, CH 3 CHO). C 3-/-2-( 3-méthoxy-1-pyridinium)éthylthio_ 7-6-/ 1 ' (R) - hydroxyéthyl 7-7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2- carboxylate Cion O OH 2 PN 3 2 Une solution de 3-/-2-( 3-méthoxy-1-chlorure de pyridinium) éthylthio_ 7-6 a-/_ ' (R)-hydroxyéthyl 7-7-oxo- 1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2-carboxylate de para nitrobenzyle ( 600 mg, 1,12 mmole) dans THF ( 25 ml), de l'éther ( 25 ml) et un tampon au phosphate à p H 7,4 ( 0,1 b ml) a été hydrogénée dans une secoueuse de Parr sur du palladium à 10 % sur du carbone ( 1,1 g) pendant 1 heure sous pression de 0,28 M Pa Le mélange a été dilue à l'éther et la phase aqueuse a été filtrée sur un papier-filtre durci N 52 La phase aqueuse a été lavée à l'éther ( 2 x ml), mise sous vide à l'aide d'une pompe et versée sur une colonne de gel de silice à phase inversée Le composé indiqué dans le titre a été élué avec de l'eau contenant 2 à 5 % d'acétonitrile Les fractions intéres- santes ont été rassemblées et lyophilisées en donnant une substance solide jaune qui a été repurifiée par chro- matographie en phase liquide sous haute pression en don- nant le carboxylate de penem ( 150 mg, 38 %); IR (Nujol) Vmax 1750 (s, C=O de S-lactame) et 1580 cm-1 (s, carboxy- late); résonance magnétique des protons (D 20) 6: 8,55- 8,30 ( 2 H, m, H-2, aromatique H-6), 8,17-7,75 ( 2 H, m, H-3, aromatique H-4), 4,77 ( 2 H, t, J=S,9 Hz, CH 2 N +), 4,10 ( 1 H, partie de 5 lignes, J= 6,3 Hz, H-l'), 3,97 ( 3 H, s, OCH 3), 3,85, 3,82 ( 2 lignes, partie de dt, J= 2,6 Hz, partie de H-5), 3,42 ( 2 H, t, J= 5,9 Hz, CH 2-S), 3,25 ( 1 H, dd, J= 6,1 Hz, J= 2,6 Hz, H-6), 2,99-2,60 ( 2 H, 6 lignes, partie de H-3) et 1,20 ppm ( 3 H, d, J= 6,4 Hz, CH 3); UV (H 20, c 0,05) kmax: 290 (c= 10517), 223 (c= 6643); T 1/2 (tampon au phosphate 0,1 M à p H 7,4, 37 *C) 20 heures. Exemple 11 Préparation du 5 R,6 S-3-/_-/-2-( 3-méthylthiopyridinio) éthyl_ 7- thio 7-6-/i (R)-hydroxyéthyl_ 7-7-oxo-1-azabicyclo/-3 2 0 7- hept 2-ène 2-carboxy late S Me 0 e A Chlorure de 3-méthvlthio-1-( 2mercantéthvi)Dvridinium st SM" 2 N, NUJ( + C 1 F 22 t On a ajouté 15 mi' de H Cl 1 N à une solution de 3méthylthiopyridine 1 ( 2,00 g, 0,016 mole) dans 10 mi d'éther et on a agité le mélange correctement par secous- ses La phase aqueuse a été séparée, lavée avec 10 mil d'éther, puis évaporée Le chlorhydrate résiduel a ensuite été séché sous vide (P 205) en donnant une substance solid E blanche On a ajouté à ce chlorhydrate solide de la 3- méthylthiopyridine ( 1,88 g, 0,015 mole) et du sulfure d'éthylène ( 0,89 ml, 0,015 mole) et on a chauffé le mé- lange résultant (bain d'huile) à 55-65 C sous atmosphère d'azote pendant 15 heures On a ainsi obtenu une huile légèrement trouble qui a été reprise dans 125 ml d'eau et lavée avec du chlorure de méthylène La solution aqueus a été concentrée à environ 25 ml, puis quelques gouttes d'acétonitrile ont été ajoutées pour rendre le mélange homogène La solution aqueuse résultante a été chargée sur une colonne de "C-18 " à phase inversée Par élution avec de l'eau et évaporation subséquente des fractions intéressantes, on a obtenu le produit ( 2,66 g, 80 %) sous la forme d'une huile visqueuse de couleur jaune pâle. IR (film) Vmax: 2410 (large, -SH) cm 1; résonance magné- max tique des protons (d 6-DMSO+D 20)o: 8,88-7,88 (m, 4 H, aromatique), 4,70 (t, j= 6,5 Hz, 2 H, N-CH 2), 3,08 (t obli- que, J= 6,5 Hz, 2 H, S-CH 2), 2,64 (s, 3 H, S-Me) 1 Préparée par le procédé décrit par J A. Zoltewiez et C Nisi dans J Org Chem 34, 765 ( 1969). B Chlorure de ( 5 R,6 S)-3-/-2-( 3-méthylthio-vridinio)éthyl- thio_ 7-6- 11-(R)-hydroxyéthyl_ 7-7-oxo-1-azabicyclo- L-3 2 O _ 7 ept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle om PNB 2 2 Une solution de ( 5 R,6 S)-6-/-1-(R)-hydroxyéthyl 7- 3,7-dioxo-1-azabicyclo/-3 2 0 7 heptane-2-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 0,522 g, 1,50 mmole) dans 7 ml d'acéto- nitrile anhydre a été refroidie à O C, puis de la diiso- propyléthylamine ( 0,287 ml, 1,65 mmole) a été ajoutée goutte à goutte On a ajouté du chlorophosphate de diphényle ( 0,342 ml, 1,65 mmole) goutte à goutte à la solution brun- jaune résultante et on a maintenu le mélange réactionnel à O C pendant 30 minutes On a ensuite ajouté de la diisopropyléthylamine ( 0,313 ml, 1, 80 mmole), puis une solution de chlorure de 3-méthylthio-1-( 2-mercaptoéthyl)- pyridinium ( 0,398 g, 1,80 mmole) dans 0,70 ml de DMF anhydre Environ 1 minute après la fin de l'addition, un précipité s'est séparé du mélange réactionnel et en continuant de refroidir à -10 C pendant 10 minutes, on a obtenu une masse solide de couleur orangée Cette matière solide a ensuite été triturée avec de l'acéto- nitrile et le résidu a été recueilli par filtration. Le résidu a été lavé avec de I'acétonitrile, puis de l'acétone et finalement séché sous vide en donnant le produit ( 0,455 g, 55 %) sous la forme d'une subs ance solide de couleur crème Le filtrat total a été évaporé en donnant une huile jaune qui a été reprise dans un volume minimal d'acétonitrile,et le mélange a été refroidi à O OC pendant 30 minutes La filtration de ce mélange a donné encore 0,139 g du produit sous la forme d'une substance solide de couleur jaune clair Le rendement total a été de 0,594 g ( 72 %) IR (K Br) wmax: 3345 (large, -OH), 1770 (CO de 3-lactame), 1680 (-COPNB) cn résonance magnétique des protons (d 6-DMSO): 8,98- 7,96 (m, 4 H, aromatique de pyridinium), 8,20-7,65 (A Bq, J= 7,0 Hz, 4 H, aromatique de PNB), 5,53-4,30 (m, 4 H), 4, 3,7 (m, 2 H), 3,6-3,25 (m, 6 H) , 2,66 (s, 3 H, S-Me), 1,l E (d, J= 6,0 Hz, 3 H, CH Me). C ( 5 R,6 S)-3-/-2-( 3-méthylthiopyridinio)éthylthio_ 7-6- / 1-(R)-hydroxyéthyl_ 7-7-oxo-1-azabicyclo/-3 2 0-7- hept-2-ène-2-carboxylate 0 G 08 St _+ 5 2 P 9 -2 On a ajouté 5 ml de THF et 25 ml d'éther à un mélange de chlorure de ( 5 R,6 S)-3-/-2-( 3-méthylthiopyri- dinio)éthylthio_ 7-6-/ 1-(R)-hydroxyéthyl 7-7-oxo-1-aza- bicyclo/-3 2 O _lhept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenz ( 0,551 g, 1,0 mmole) et de palladium à 10 % fixé sur du charbon ( 0,55 g) dans 25 ml de tampon au phosphate ( 0,05 M, p H 7,4) Ce mélange a été hydrogéné (Parr) sou pression de 0,28 M Pa pendant 1 heure Le mélange réac- tionnel a ensuite été filtré sur "Celite" et le résidu du filtre a été lavé avec de l'eau et de l'éther La phase aqueuse a été séparée et lavée avec une quantit Y' additionnelle d'éther ( 3 fois) Après élimination des solvants organiques résiduels sous vide, la solution aqueuse a été refroidie à O C et le p H a été ajusté à 7,0 avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé Cette solution a été immédiatement chargée sur une colonne à phase inversée de "C-18 " Par élution avec de l'eau et lyophilisation subséquente des fractions intéressantes, on a obtenu 0,25 g d'une solution solide d'un jaune brillant Cette matière a été repurifiée par chromato- graphie en phase liquide sous haute pression à phase inversée en donnant le produit ( 0,210 g, 55 %) sous la forme d'une substance solide de couleur jaune clair. IR (K Br) vmax: 3400 (large, -OH), 1755 (CO de -lactame), 1590 (-C 02) cm; résonance mangétique des protons (D 20) d: 8,60-7,76 (m, 4 H, aromatique) , 4,76 (t, J= 5,8 Hz, 2 H, N-CH 2), 4,13 (d de q, J=J'= 6,3 Hz, 1 H, H-1 '), 3,95 (d de t, J= 9,0 Hz, J'= 2,8 Hz, 1 H, H-5), 3,45-2,75 (m, 5 H), 2, 59 (s, 3 H, S-Me), 1,20 (d, J= 6,4 Hz, 3 H, CH Me); UV (H 20) kmax: 296 (c= 8509), 273 (E= 13005), 231 (c= 11576) nm; t 1/2 (p H 7,4, 36,8 C) 20 heures. Exemple 12 Préparation du 3-/ 2-( 1 ( 2,6-diméthylpyridinium)éthyl- thio_ 7-6 a-/_ 1-(R)-hydroxyéthyl_/-7-oxo-1-azabicyclo- ( 3 2 0)hept-2-ène-2-carboxylate CH 3 OH c H 3 l A Méthanesulfonate de 1-( 2-mercaptoéthyl)-2,6-diméthyl- pyridinium 10 + N 4 J 5-BS W l O Oc, 42 h 1-7 Un mélange de 2,6-diméthylpyridine ( 19,2 ml, 0,165 mole) et d'acide methanesulfonique ( 3,27 ml, 0,050 mole) a dté agité pendant 15 minutes, traité avec du sulfure d'éthylène ( 4,17 ml, 0,070 mole) et agité à 100 C pendant 42 heures sous une atmosphère d'azote. Après refroidissement à 25-, le mélange réactionnel a été dilué avec de l'éther ( 45 ml) et de l'eau ( 30 ml). Les deux phases ont été séparées et la phase organique a été extraite à l'eau ( 2 x 5 ml) Les phases aqueuses ont été rassemblées, filtrées sur un tampon de "Celite", lavées à l'éther ( 2 x 15 ml), maises sous vide pour éli- miner les traces de solvants organiques et versées à la partie supérieure d'une colonne ( 3,0 x 12 cm) de "g-bon- dapak" C-18 Par élution avec un mélange de 3 % d'acéto- nitrile et 97 % d'eau, on a obtenu après lyophilisation des fractions intéressantes, 2,5 g du composé impur indi- qué dans le titre, sous la forme d'un sirop Il a été repurifié par chromatographie en phase liquide sous haute pression ("g-bondapak" C-18) en donnant 0,90 g ( 7 %) du composé indiqué dans le titre IR (film) Mmax: 2520 (SH), 1640 et 1625 (pyridinium), 1585, 1490, 1200 cm (sulfonate); résonance magnétique des protons (DMSO-d 6 + D 20) S: 2,36 ( 3 H, s, CH 3 SC 3), 4,62 ( 2 H, m, CH 2 N), 7,74 ( 2 H, m, Hm de pyridinium), 8,24 ( 1 H, m, Hp de pyridinium) UV (H 20) Xmax: 272 (F= 4080) mi. B Diphénylphosphate de 3-/-2-( 1-( 2,6-diméthylpyridinium) éthylthio_ 7-6 a-/-1-(R)-hydroxyéthyl_ 7-7-oxo-1-aza- bicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-carboxylate de paranitro- benzyle os l) N: v Q (Ph( 4) -E'-)2 lis on a ajouté de la di 4 sopropyléthylamine ( 0,394 ml, 2,26 -,,moles) et du chloro-phosphate de diphényle ( 0,468 ml, 2,26 -mroles) à une solution froide (O'C') de 6 a-/-1-(R)- hyd,-roxyéthyl_ 7-3,7-dioxo-1-azabicyclo ( 3 2 0)hept-2-ène-2- carboxylate de p-nitrobenzyle ( 0,638 g, 1,89 mmnole) dans 1 lacétonitrile ( 6 ml) maintenue sous une atmosphère d'azote Le mélange réactionnel a été agité pendant- minutes et traité avec une solution de méthanesulfornate de 1-( 2mercaptoéthyl)-2,6-diméthylpyridiniumn ( 0,720 g, 2,73 mmoles) dans l'acétonitrile ( 3 mi), suivi d'une addition de diisoliropyléthylamine ( 0,394 ml, 2,26 mmncies). Le mélange réactionnel a été agité à 00 C pendant 2 heures, dilué avec de l'eau ( 27 ml) froide (QO') et versé à la partie supérieure d' une colonne ( 2,5 x 9,0 cm) de 'li-bon- dapa k C-18 Par élution avec des mélanges d'acétonitrile et d'eau et lyophilisation des fractions intéressantes, on a obtenu 0,92 g ( 65 %) du composé indiqué dans le titre, IR d, J= 6,2 Hz, CH 3 CHOH), 2,7-3,7 11 H, CH 2 S, 2-CH 3 sur pyri- diniumn, H-4, H-6), 3,7-4,4 ( 2 H, CH 3 CHOH, H-5), 4,7 ( 2 H, r CH 2 N), 51 ( 1,d J 45 Hz, OH), 5,37 (centre de A Bq, J= 13,2 Hz, CH 2 de PNB), 6, 7-7,5 ( 10 H, m, phényle), 7,5-8,7 ( 7 H, pyridiniumn, H de PNB); UV (H 20) Àma:274 (E:= 14150), 319 (E= 9445) mg. C 3-/-2 ( 1 -( 2,6-diméthylpyridinium) éthylth io 7-6 at-/1-, (R) -hydroxyéthyl_ 7-7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2- ène-2-carboxvlate % Pd /CI 12 NPO WWWI - On a ajouté de 'léther; 42 ml), un tampon au dihydrogénophosphate de potassium et à l'",drcxyde de sodium ( 0,15 M, p H 7,22, 21 -i} et du pa 1 Ladfi_: à 10 % fixé sur du charbon ( 0,30 g) à -ne solution ie 3-/-2-( 1- ( 2,6-diméthylpyridinium))-éthvlthio 7-6 _a (R)-_-ydroxy- éthyi 7-7-oxo-1azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzvle ( 0,30 g, 1,07 mnole) dans du tétrahydro- * furanne humide ( 42 mi) Le mélarnge résultant a été hydro- géné pendant 1 heure sous pression de 0,28 M Pa à 23 C et filtré sur un tampon de "Celite" Les deux phases ont été séparées et la phase organique a été extraite avec le tampon ( 3 x 8 mi) Les phases aqueuses ont été rassemblées, lavées à l'éther ( 50 ml), mises sous vide pour éliminer les traces de solvant organique et versées à la partie supérieure d'une colonne ( 3,0 x 10,2 cm) de "n-bondapak" C-18 L'élution de la colonne avec un mélange de 5 % d'acétonitrile et de 95 % d'eau et la lyophilisa- tion des fractions intéressantes ont donné 0,216 g ( 63 %) du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre jaunâtre, IR (K Br) vmax: 3700-2800 (OH), max - 1750 (C= O de -lactame), 1620 (pyridinium), 1585 cm 1 (carboxylate); résonance magnétique des protons (D 20) : 1,23 ( 3 H, d, J= 6,4 Hz, CH 3 CHOH), 2,5-3,5 ( 11 H, H-4, H-6, CH 2 S, 2 CH 3 sur pyridinium), 3,8-4,4 ( 2 H, CH 2 CHOH, H-5), 4,5-4,9 (CH 2 N, HOD), 7,64 et 7,74 ( 2 H, partie A du système A 2 B, Hm de pyridinium), 8,07, 8,16, 8,18 et 8,27 ( 1 H, partie B du système A 2 B, Hp de pyridinium); UV (H 2 O) max: 277 (F= 9733), 300 (c= 8271) m;, -a 73 + 5 C 2 Max - (C 0,48, H 20). Analyse: C % H % N % Calculé pour C 18 H 22 N 204 S l,5 H 20: 55,51 6,47 7,19 Trouvé: 55,14 6,23 6,46 Exemple 13 Préparation du ( 5 R,6 S)-3-/ -2-( 2-méthylthio-3-méthylimi- dazolio)éthylthio_ 7-6 1-( azabicyclo -3 2 O _ 7 hept-2-ènr e-2-carboxylate A Trifluorométhanesulfonate de 2-méthylthio-3-méthyl-1- ( 2-mercaptoéthyl)imidazolium S Mc Cff + CF 3503 + H 22-M N SMMe C I CF 50 Me CF 353 On a ajouté goutte à goutte de l'acide trifluoro- méthanesulfonique ( 1,38 ml, 0,015 mole) à du 2-méthylthio- 1-méthylimidazole 1 ( 4,0 g, 0,03 mole) à O C sous atmosphère d'azote On a ensuite ajouté du sulfure d'éthylène ( 0,9 ml, 0,015 mole) et on a chauffé le mélange à 55 C sous atmos- phère d'azote pendant 24 heures Le mélange réactionnel a été trituré avec de l'éther ( 3 fois) et le résidu a été repris dans l'acétone, filtré et évaporé On a ainsi obtenu le produit ( 4,2 g, 82 %) sous la forme d'une substan- ce solide semi-cristalline qui a été utilisée telle quelle sans autre purification IR (film) v max: 2550 (w, ép) cm 1; résonance magnétique des protons (d 6-acétone) 6: 7,97 (s, 2 H), 4,66 (t, J= 7 Hz, 2 H, méthylène), 4,17 (s, / 3 H, N-Me), 3,20 (d de t, J= 7 Hz, J'= 9 Hz, 2 H, méthylène), / 2,72 (s, 3 H, S-Me), 2,20 (t, J= 9 Hz, 1 H, -SH). l 1 Préparé =c n e décrit par A Wohl et W. Marckwald dans C: em er 22, 1353 ( 1889). B Diphénylphosp-ate -a (SR,SS)-3-/-2-( 2-méthylthio-3- méthylimidazolio)étyvlthio_ 7-6-/ 1-(R)-hydroxyéthyl_ 7- 7-oxo-1 -azabicyc c/3 2 O _hept-2-ène-2-carboxylate de o-nitrobenzvle C 5 StMe OH O 7 ')" m-M o co 2 ?- có 02 P 3 (C)2 PN On a ajouté goutte à goutte de la diisopropyl- éthylamine ( 0,76 ml, 4,4 mnoles), puis du chlorophosphate de diphényle ( 0,91 ml, 4,1 mmoles) à une solution de ( 5 R,E 6 1 -(R)-hydroxyéthyl_ 7-3,7-dioxo-1 -azabicyclo/-3 2 O _ 7- heptane-2-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 1,40 g, 4,0 mmol E dans 50 ml d'acétonitrile anhydre, à O C sous atmosphère d'azote Apres agitation du mélange réactionnel à la tem- pérature ambiante pendant 1 heure, on a ajouté de la diisó propyléthylamine ( 0,76 ml, 4,4 mmoles), puis on a ajouté goutte à goutte une solution de trifluorométhanesulfonate de 2-méthylthio-3-méthyl-1-( 2mercaptoéthyl)imidazolium ( 2,0 g, 5,9 mmoles) dans 5 ml d'acétonitrile Le mélange réactionnel a été maintenu à la température ambiante pen- dant une heure et demie, puis concentré sous vide en don- nant une gomme Cette gomme a été reprise dans l'eau et la solution a été chargée sur une colonne de "C 18 " à phase inversée Par élution avec de l'eau, puis un mélang à 20 % d'acétonitrile et d'eau et finalement avec un mé- lange à 30 % d'acétonitrile et d'eau, suivie d'une lyo- philisation des fractions intéressantes, on a obtenu le produit ( 0,90 g, 30 %) sous la forme d'une substance soll de couleur jaune clair IR (B 33 so i ar-ze, o Hî), 1770 (CO de -1 actame) c: , 2, 53 (s, 3,s:e,,2 (d, J= 6,2 Hz, 3 H, -CH Me). i O ézhylthio_ 76/ R hdoéh L 77 oo b.iicyclo-3 2 O _ 7 hept-2-ène 2-car-'Zxyclate Ol C On a ajouté 1,2 g de palladium à 10 % fixé su r du charbon à une solution de dimhénylphosphate de (SR,6 $) - 3-f-2 ( 2-méthylthio-3-méthylim idazo'lo)éthylthio_ 7-6-ú,1- (R,)-hydroxyéthyl_ 7-7-oxo-1 i-azabicyclo/-3 2 0 7 hezt-2-ène- 2-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 1,20 g, 1,56 =mole) dans un mélange de 70 ml de THF, 70 -il d'ither et 31 = 1 de tampon au phosphate hydrogéné (,Parr) sous pression de 0,245 M Pa aendar - minutes Le mélange réactionn el a ensuite été -filtré sur "Celite" et le gâteau du filtre a été lavé av;ec de l'eau et de l'éther La phase aqueuse a été séparie, refroidie à 00 C et le p H a été ajuszé à 7,0 avec ne solu- tion aqueuse saturée de Na HCO 3 Àprr-s élimination 1 des solvants organiques résiduels sous vide, la solution aqueuse a été chargée sur une colonne à phase i -w: ersée de fl -18 "I* Par élution avec de là'eau, puis avec Cee l'acéto- i 133 nitrile à S % dans 'a et lyonhilisation subséquente des fractions int Eressantes, on a obtenu 0,25 cr d'uane substance so:cde Cetze substance a été reuurifie-ée par chromnatogra-chi-e en znase liquide sous haute pression à phase inversée en donr ant le produit ( 0,114 g, 19 %) sous la forme d'une substance solide d'un blanc légèrement sale IR (K:Br) '-1 3420 (OH), 1750 (CO de 3-lactame), 1590 (-CO 2)cz Ji; résonance magnétique des protons (D 20) 7,58 (s, 22 H), 4,52 (t, J= 6 Hz, 2 H), 4, 28-3,82 (ni, 2 H), 3,90 (s, 3 H, n-Me), 3,40-2,87 (ni, 5 H), 2,40 (s, 3 H, S-Me), 1,20 (d, J= 6,4 Hz, 3 H, -CH Me); UV (H 20) X Max 297 (-z-7572), 262 (z= 6259), 222 (c& 7955) nm. Exemple 14 Préparation du ( 5 R,GS) -3-/-2-( 3-aminopyridinio)éthyl- 1 5 thio_ 7-6-Pi (R) -hydr-oxyéthvl_ 7-7-oxo-1-azabicyclo- 7-3 2 O 07 hept-2-ène-2-carboxylate IN 2 A Chlorure de 3-amino-l ( 2merca-atoéthyl)pyridinium 2 ESC 1 2 De la 3-aminocyridine ( 1,50 g, 0,016 mmnole) a été reprise dans 15 mil de H Cl méthanolique i N et la solu tion résultante a été évaporée en donnant le chlorhydrat sous la forme d'uîne huile On a ajouté à cette huile de la 3-aminopyridine ( 1,32, 0,015 mmxole) et du sulfure dity lène ( 0,39 - il 2,7 -;rale) e t on a z m 7 e ange ré sultant bin ':- u:e) à 60-5 z sus =zmosphère dazote pendant 2:;ues N -a aoute un a", -'ivien -e Sulfure d'éthy Zàr e ( 0, 39, 0,O m 5;moie) ez zn a 3 poursuivi le chau- e-aze à 35-650 C pendant 637 hee e mé-ilange réactionnel a été -lavé au chlorure -'e -=nzylène, pu,;is repris dans l'ea=u ( 23 ml) La solution aczucu se a été c-argée sur une colonne a phase inversée -Ca ui a été éL-uée avec de l'eau Par évaporation des efra-ctiozns intéres- santes, on a obtenu le produit ( 1,26 g, 44 %) sous la f orme d'une huile viscueu se incolore IR (film> a 3180 (NH) cm 1; résonan ce magnétique des zrotcn S (d- DM 4 SO) d 8,19-7,59 (m, 4 H, aromatique), 4,59 (t, J= 6,2 Hz, 2 H, N-CH 2), 3,5 (larze s, 2 H, -NH 2), 3,20-2,77 (m, 3 H). B Diphénylphosphate de ( 5 R,6 S)-3-( 2-( 3-amninoovridinio)- éthylthio) -6 ( 1 -(R-)-h\-droxyéthyl) -7-oxo-1 -azabicyclo- ( 3 2 0) he 2 t 2-ène-2-carboxvlate de o-nitrobenzvle es G = Co 2 PN 3 o Co 2 ?pi 3 2 On a ajouté goutte à goutte de la diisom ropyl- éthvlamine ( 0,382 ml, 2,2 mmnoles), puis du chio'rophcsphate de diphényle ( 0,457 Ml, 2,2 mmoles) à une souison de ( 5 Rq,6 S>-6-( 1-(R)-hydroxyéthyl)-3,7-dio \o-1-azabicyclo- ( 3 2 0)heptane-2-carboxy late de p-nitrobenzyie ( 0,696 g, 2,0 mxnoles) dans 10 ml d'acétonitrile anhydre à 00 C sous atmosphère d'azote Après agitation à 00 C pendant 30 mi- nutes, on a ajouté une solution de chloru:e de 3-amino- 1 ( 2-mercaptoéthyl) pyridinium ( 0,475 g, 2,3 oiaes) dans 33 1 mi de DMF anhydre, puis une quantité additionnelle de diisopropyléthylamine ( 0,435 mi, 2,5 immoles) Le mélange réactionnel a été maintenu à O C pendant 1,5 heure, puis concentré sous vide La gomme résucante a été reprise dans un mélange d'acétonitrile et d'eau ( 1:1) et la solution a été charcée sur une colonne à phase inversée "C 18 " Par élution avec de l'eau suivie d'un mélange de % d'acétonitrile et d'eau et lyophilisation subséquente des fractions intéressantes, on a obtenu le produit ( 0,730 g, 50 %) sous la forme d'une substance solide de couleur beige IR (K Br) Mx: 3330 (large, OH), 3180 (large, NH 2), 1770 (CO de S-lactame), 1690 (-C 02 PNB) cm-1; résonance magnétique des protons (d 6-DMSO): 8,29-7,63 (m, 8 H, aromatique), 7,2-6,7 (m, 10 H, diphényl- phosphate), 5,47, 5,18 (A Bq, J= 14 Hz, 2 H, benzylique), 4,73-4,45 (m, 3 H), 4,2-3,8 (m, 1 H), 3,6-2,6 (m, 8 H), 1,15 (d, J= 6,2 Hz, 3 H, CH Me). C ( 5 R,6 S)-3-(( 2-( 3-aminopyridinio)éthyl)thio)-6-1-(-R)- hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène- 2-carboxylate Oe c'" Ne O 2 a On a ajouté 3 ml de THF et 20 ml d'éther à un mélange de diphénylphosphate de ( 5 R,6 S)-3-( 2-( 3-amino- pyridinio)éthylthio)-6 ( 1 (R)-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-aza- bicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 0,730 g, 1,0 mmole) et de palladium à 10 % fixé sur du charbon ( 0,7 g) dans 20 ml d'un tampon au phosphate ( 0,05 M, p H 7,4) Ce mélange a ensuite été hydrogéné (Parr) sous pression de 0,28 M Pa pendant 1 heure Le mélange résultant est filtré sur un tampon de "Celite" et le résidu du filtre a été lavé avec de l'eau et de l'éther La phase aqueuse a été sécarée, lavée à l'éther ( 2 -ois), puis les matières volatiles résiduelles cnt ét chassees sous vide La solution aqueuse a _-é im,édeda-e- ment chargée sur une colonne à phase inversée "C 18 " _ a été éluée avec de l'eau Par lyophilisation des frc- tions intéressantes, on a obtenu 0,45 g d'une substance solide d'un blanc légèrement sale Cette matière a été repurifiée par chromatographie en phase liquide sous haute pression à phase inversée en donnant le produit désiré ( 0,123 g, 35 %) sous la forme d'une substance solide de couleur ivoire. IR (K Br) Vmax: 3340 (large), 1750 (large, CO de 3-lactame), 1580 (large, -CO 2) cm-1; résonance magnétique des protons (D 20) 6: 8,07-7,59 (m, 4 H, aro- matique), 4,61 (t, J= 5,8 Hz, 2 H, N-CH 2), 4,4 (d de q, J=J'= 6,3 Hz, 1 H, H-1 '), 3,97 (d de t, J= 9,2 Hz, J'= 2,6 Hz, 1 H, H-5), 3,38 (t, J= 5, 8 Hz, 2 H, S-CH 2), 3,24 (d de d, J= 6,0 Hz, J'= 2,6 Hz, 1 H, H-6), 3,172,57 (m, 2 H, H-4), 1,21 (d, J= 6,3 Hz, 3 H, CH Me); UV (H 20) xmax: 299 (c= 7949), 256 (e= 8822) nm; t 1/2 (p H 7,4, 36,8 C) 18,5 heures. Exemple 15 Préparation de OH ( 5 R,6 S)-3-/-1-(S)-méthyl-2-( 1-pyridinium)dthylthio 7-6- /-1-(R)-hydroxyéthyl_ 7-7-oxo 1 -azabicyclo( 3 2 0)hept-2- ène-2 -carboxylate et de _ CO c ( 5 R,6 S)-3-/1-(R)-éthvl-2-1-pvridinium)éthylthio_ 7-6- /-1-(R)-hydroxyéthl 7-7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)he Dt-2- ène-2-carboxylate. A Méthanesulfonate de dl-1-( 2-merca Dto-2-méthyléthvl)- pyridinium Méthanesulfonate de dl-1-( 2-mercapto-1-méthyléthyl)- pyridinium SES N(O N H 3 c 7 il 02 s O De l'acide méthanesulfonique ( 1, 95 ml, 0,030 mole) a été ajouté lentement à de la pyridine froide ( 7,83 ml, 0,097 mole) et le mélange résultant a été agité à 40 C pendant 15 minutes, traité avec du sulfure de dl-propylène ( 2,59 ml, 0,033 mole) et agité à 60 C sous une atmosphère d'azote pendant 90 heures La pyridine a été chassée sous vide; le résidu a été mélangé avec de l'eau et purifié par chromatographie (chromatographie en phase liquide sous haute pression, "Bondapak" C-18 pour chromatographie préparative) Les fractions intéressantes ont été rassem- blées et lyophilisées en donnant le méthanesulfonate de dl-l- v Ma 2520 (SH), 1640 (pyr-id-iniun), 1180 (s, CH SO 3 1040 (CH SO 3 cm;resonance magnétique des protons (DMSO d 6) d: 1,35 (d, J= 6,8 Hz, 3 H CHJ 3 CHS>, 2,30 (s, 3 H, CH 3503), 2,90 (d, J= 8,5 Hz, 1 H, SH), 3,2-3,7 Cm, CHSH), 4,52 (dd, J e = 12,9 Hz, J= 8,4 Hz, CHCH N), 4,87 (dd, J = 12,9 Hz, J= 6,0 Hz, + 2 -gem CHCH 2 N), 8,0-8,4 (m, 2 H, Hm de pyridiniuxn), 8,5-8,8 (m, 1 H, Hp de pyridinium), 9,04 (dd, J=i,4 Hz, j= 6,7 Hz, 2 H, Ho de pyridiniuxn); UV (H 20) Àma 208 '(c= 5267), 259 (c= 3338) Analyse:C H % N % Calculé pour C 9 H 15 N 0352 2 H 20 37,88 6,71 4,91 22,47 Trouvé 37,49 6,85 4,86 22,09 et le méthanesulfonate de dl-l- pyridinium IR (film) Vma: 2500 , 1180 fonate);'1035 (sulfonate) cmn; résonance magnétique des protons (DMSO-d > &: 1,69 (d, J= 6,8 Hz, 3 H, CEH 3 CHN)1 2,31 (s, 3 H, CH 50) 3,-3,3 Cm, 2, C 2),-, m 1 H, CHN), 8,0-8,4 Cm, 2 H, Hm de pyridinium), 8,5-8,8 Cm, 1 H, Hp de pyridinium>, 9,0-9,2 Cm, 2 H, Ho de pyri- dinium); UV (H 20) Àma 209 (r= 4987), 258 (E:3838). Analyse: C % H % N Calculé pour C 9 H 15 NO 3521,5 H 2039,11 6,56 5,07 Trouvé: 39,13 5,92 5,20 B Diphénylphosphate d Je (SR,6 S)-3-1/ - ( 1-pridiiuxnéthythio 7 -' -Pi R) -hydroxvéthiyl_ 7 7-oxo-1 -azab Lcyvc'lo 3 2- O)hep-t-2-ène-'2-carboxvl ate de paranitrobenzyle COPE 3) as (DCOOPNB (R) -hydroxyéthyl_ 7-3, 7-dioxo-I 1-azabicyclo ( 3 2 0) hept-2- ène-2-carboxylate de paranitrobenzyle ( 0,523 g, 1,5 mmole) dans de l'acétonitrile ( 6 ml) maintenue sous une atmios- phère d'azote Le mélange réactionnel a été agité pendant minutes et traité avec une solution de méthanesulfonat E de dl-i ( 2-mercapto-2méthyléthyl) pyridinium ( 0,539 g, 2,16 mnmoles) dans l'acétonitrile ( 2 ml) et la diisopropyl- éthylamuine ( 0,314 ml, 1,8 mnmole) Le mélange réactionnel a été agité à 00 C pendant 1 heure, dilué avec de l'eau ( 24 ml) froide ( 00 C) et chronmatographié sur colonne pré- parative de "bondapak" C-18 ( 2,5 x 8,5 cm) en utilisant commxce solvants d'élution de l'acétonitrile à 25-50 % dans l'eau pour obtenir 1,07 g ( 97 %) du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre jaunâtre, après lyoph lisation; IR (K Br) vmax 3700-3100 (OH), 1770 (C=O de Blactame), 1695 (C= O de l'ester de PNB), 1630 (pyridiniu: 1590 (phényle), 1518 (NO 2), 1348 (NO 2), 885 (NO) cm 1 résonance magnétique des protons (DMSO-d 6) c S: 1,14 (d, J= 6,1 Hz, 3 H, CH 3 CHO), 1,33 (d, J= 6,3 Hz, 3 H, CH 3 CHS), 4,6-5,0 (m, CH-N), 5,14 (d, J= 5,2 Hz, 1 H, OH), 5,37 (centre de A Bq, J= 12,4 Hz, 2 H, CH 2 de PNB), 6,6-7,5 (m, H, phényle du phosphate), 7,69 (d, J= 8,7 Hz, 2 H, Ho de PNB), 8,0-8,4 (m, 4 H, Hm de PNB, Hm de pyridinium), 8,4- 8,8 (m, 1 H, Hp de pyridinium), 9,08 (d, J= 5,6 Hz, 2 H, Ho de pyridinium) ; UV (H 20) kmax: 263 (s= 13325), 308 (E= 8915) Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C 36 H 36 N 3010 SPH 20 57,52 5,10 5,59 4,27 Trouvé: 57,76 4,96 5,36 4,35 C ( 5 R,6 S)-3-/-1-(R et S)-méthyl-2-( 1-pyridinium)éthyl- thio 7-6-/ -1-(R)-hydroxyéthyl_ 7-7-oxo-1-azabicyclo- ( 3.2 0)hept-2-ène-2-carboxylate 1 o O % Pd/C, H 2 TH?, ther, tampon (Ph O) 2 On a ajouté de l'éther ( 33 ml), un tampon de dihydrogénophosphate monopotassique et d'hydroxyde de sodium ( 17 ml, 0,15 N, p H 7,22) et du palladium à 10 % fixé sur du charbon ( 0,60 g, 0,82 mmole) à une solution de diphénylphosphate de ( 5 R,6 S)3-J 1-(R,S)-méthyl-2-( 1- -pyridinium)é thylthio J-6-Z 1-(R)-hydroxyéthyl 7-7-oxo-1- azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2-carboxylate de paranitroben- zyle dans du tétrahydrofuranne humide ( 33 ml). Le mélange résultant a été hydrogéné pendant 1 heure sous pression de 0, 28 M Pa à 23 C Les deux phases ont été séparées et la phase organique a été extraite avec de l'eau ( 3 x 7 ml) Les phases aqueuses ont été rassemblées, filtrées sur un tampon de "Celite", lavées à l'éther ( 3 x 20 ml) et chromatographiées sur colonne préparative "bondapak" C-18 ( 2,5 x 9,5 cm) en utilisant l'eau comme 252489 ( solvant d'élution pour obtenir 0,18 g ( 63 %) de mélange de diastéréoisomères Les deux diastéréo-isomères ont été séparés par chromatographie en phase liquide sous haute pression (colonne préparative de "bondapak" C18) en utilisant l'eau comme solvant d'élution: isomère ayant le plus court temps de rétention, 0,068 g ( 23 %), composé "B", IR (K Br) max: 1770 (C=O de >-lactame), 1633 (pyridinium), 1593 (carboxylate) cm 1; résonance magné- tique des protons (D 20) S: 1,20 (d, J= 6,3 Hz, 3 H, CH 3 CHO) 1,42 (d, J= 6,9 Hz, 3 H, CH 3 CHS), 2,3-3,2 (m, 3 H, H-4, H-6), 3,5-3,9 (m, 1 H, SCH), 3,9-4,2 (m, 2 H, H-S, CH 3 CHO), 4,3- ,1 (m, CH 2 N+), 7,8-8,2 (m, 2 H, Hm de pyridinium), 8,4- 8,7 (m, 1 H, Hp de pyridinium), 8,7-9,0 (m, 2 H, Ho de pyridinium); UV (H 20) kmax: 260 (= 6727), 300 (c= 8245) 7-23 'o / D -39,3 (c, H 20), T 1/2 = 12,6 heures (mesuré à une concentration de 10 M dans un tampon au phosphate à p H 7,4 à 36,8 C); isomère ayant le temps de rétention le plus long, 0,081 g ( 28 %), composé "A", IR (K Br) Vmax: 1755 (C=O de 8-lactame), 1630 (pyridinium), 1590 (car- boxylate) cm-1; résonance magnétique des protons (D 20) 6: 1,18 (d, J= 6, 3 Hz, 3 H, CH 3 CHO), 1,40 (d, J= 7,0 Hz, 3 H, CH 3 CHS), 2,84 (d, J= 9,3 Hz, 2 H, H-4), 3,26 (dd, J= 2,7 Hz, J= 5,9 Hz, 1 H, H-6), 3,4-4,2 (m, 3 H, SCH, CH 3 CHO, H-5), 4,2-5,1 (m, CH 2 N +), 7,7-8,1 (m, 2 H, Hm de pyridiniun 8,3-8,65 (m, 1 H, Hp de pyridinium), 8,65-8,9 (m, 2 H, Ho d E pyridinium); UV (H 20) kmax: 259 (s= 5694), 296 (:= 6936), FL 23 99 ( 0,6) -a 723 + 96,9 (c 0,56, H 20), t 1/2 = 15,6 heures (mesuré à uneconcentration de 10-4 M dans un tampon au phosphate à p H 7,4 à 36,8 C). Exemple 16 Préparation de OR s cd O-N ( 5 R,6 S)-3-/-/2-/P(S)-(l-pyridinium) 7-1-(S)-cyclohexyl- thio_ 7-6-/-1 (R) -hydroxyéthyl_ 7-7-oxo-1 -azabicyclo- ( 3.2 0),-hept-2-ène-carboxylate et de ( 5 R,6 S)-3-/-2-P-(R) -(l-pyridinium) _ 7-1- thio_ 7-6-/i-1 (R) -hydroxyéthy J _ 7-7,-oxo-1 î-azabicyclo- ( 3 2 0)hept-2-ène-2-carboxylate. A Méthanesulfonate de dl-l-/-2-mercapto-1-cyclohexyl) - pyridinium. sa *: + 10 +Mzo -4 On a ajouté goutte à goutte de l'acide métha-ne- sulfonlique ( 0,65 mi, 0,01 mole) à de la pyridine ( 2,42 ml, I 43 0,03 mole) en refroidissant C On a agité le mélange sous une atmosphère d'azote pendar t 10 minutes, on l'a trait E avec du sulfure de dl- cycjlonexene 0,0102 mole_ 7 et on a acité' à p 2 C endant 2-5 heures. L'excès de pyridin-e a été chassé sous vide et les traceú ont été codistillées avec de l'eau Lle résidu a été mélangé avec de l'eau et chromatographié sur colonne préparative de "bondapcak" C-l B 8 ( 5 x 13 cm) en utilisant comme éluant de l'acétonitrile à 0-2 % dans l'eau, ce qui a donné après lyophilisation un sirop incolore en quantité de 1,57 g ( 53 %); IR (film) Ma 2500 (SH), 1625 (pyridiniumn), 1190 ( 503 O résonance magnétique des protons (DMSO-d 6) 1,2-2,5 (m, 8 H, H de cyclo- hexyle), 2,32 (s, 3 H, CH SO 31 2,82 (d, i= 9,8 Hz, SM), 3,0-3,5 (mi, 1 H, CHSH), 4,2-4,9 (m, 11 H, CHN), 8,0-8,3 (ni, 2 H, Hm de pyridinium), 8,4-8,8 (ni, 1 H, Hp de pyri- dinium), 8,9-9,3 (mi, 2 H, Ho de pyridinium); UV ( 20) Xmax 214 (E:= 5365) , 258 (E:= 3500) N Calculé pour C 12 H 1 NO 52 H 20 46,88 6,88 4,56 Trouvé 46,61 6,46 4,65 B Diphénylphosphate de (SR,6 S)-3-/-2-/-(R ou _)(l pyridiniun) _ 7-1-(R ou S)-cyclohexylthic, 7-6-( 1-(R)- hydroxyéthyl_ 7-7-oxo-1-azabicyclo ( 3 2 0)hept-2-ène- *carboxylate de paranitrobenzyle CH L ntir 2 os -j 2) CIP(O Ph)2 4) N Et i Ph O 2 On a ajouté de la diisopropy Léthylamine ( 0,822 ml, 4,7 "mnoles) et du chlcrophosphate de diphényle ( 0,979 ml, 4,7 mmoles) à une solution froide ( O C) de (SR,6 S)-6-/ 1- (R)-hydroxyéthyl_ 7-3,7-dioxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2- ène-2-carboxylate de paranitrobenzyle ( 1,37 g, 3,93 mmoles) dans l'acétonitrile ( 15 ml), maintenue sous une atmosphère d'azote La solution résultante a été agitée pendant minutes et traitée avec une solution de méthanesulfonate de dl-1-( 2-mnercapto-1-cyclohexyl) pyridinium ( 1,64 g, 5,66 mmoles) dans l'acétonitrile ( 4,7 ml), suivie de diisopropyléthylamine ( 0,822 ml, 4,7 mmoles) Le mélange réactionnel a été agité à O C pendant 1 heure, dilué avec de l'eau ( 75 ml) froide ( O C) et chromatographié sur colonne préparative de "bondapak" C-18 avec 25% d'acétonitrile dans l'eau comme solvant d'élution, ce qui a donné après lyophilisation des fractions intéres- santes 1,9 g ( 53 %) du composé indiqué dans le titre, IR (K Br) vmax: 3700-3000 (OH), 1770 (C=O de e-lactame), 1700 (C=O d'ester de PNB), 1628 (pyridinium), 1590 (phényle), 1515 (NO 2), 1345 (NO 2), 880 (NO 2) cm 1; résonance-magnétique des protons (D 20) d: 1,13 (d, J= 6,1 Hz, 3 H, CH 3 CHO), 1,2-2,5 (m, 8 H, H de cyclohexyle), 2,7- 3,5 (m, 4 H, H-4, H-6, CHS), 3,5-4,4 (m, 2 H, CH 3 CH 0, H-5), 4,4-5,0 (m, 1 H, CHN), 5,30 (centre de A Bq, J= 12,8 Hz, CH 2 de PNB), 6,7-7,4 (m, 10 H, phényle), 7,65 (d, J= 8,6 Hz, 2 H, Ho de PNB), 7,9-8,4 (m, 4 H, Hm de PNB, Hm de pyridi- nium), 8,4-8,8 (m, 1 H, Hp de pyridinium), 9,0-9,4 (m, 2 H, Ho de pyridinium); UV (H 20) max: 263 (c= 9038), 309 (F= 6394). Analyse: C % H % N % Calculé pour C 39 40 N 301 SP H 20 z 59,16 5,35 5,31 Trouvé: 58,95 5,15 5,57 C ( 5 R,6 S)-3-/-2-/-(R ou S)-1 diniu -)7-1 (R ou S)- cyclohexythkio_ 7-6-/_ 1 (R) -hydrzxy&thvi_ 7-7-oxo-1 - azabicvclo ( 3 2) hept 2-ne 2-carboxvyate CH OH I Oi Pd/CI, __ THF, &ther, -:a Zmon (Ph O) 2 PO' On a ajouté de l'éther (96 ml), un tampon au dihydrogénophosphate monopotassique et à l'hydroxyde de sodium ( 0,15 M, p H 7,22, 50 ml) et du palladium à 10 % fixé sur du charbon ( 1,9 g) à une solution de diphényl- phosphate de ( 5 R,6 S)-2-/-2-/-(R ou S)-( 1-pyridinium)_ 7- 1-(R ou S)-cyclohexylthio_ 7-6-/-1-(R)-hydroxyéthyl_ 7-7- oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2-carboxylate de para- nitrobenzyle ( 1,85 g, 2,34 mmoles) dans du tétrahydro- furanne humide ( 96 ml) Le mélange résultant a été hydro- géné à 23 sous pression de 0,22 M Pa pendant 1,25 heure. La phase organique a été séparée et lavée à l'eau ( 3 x ml) Les solutions aqueuses ont été filtrées sur un tampon de "Celite", lavées à l'éther ( 2 x 60 ml), mises sous vide pour éliminer les traces de solvants organi- ques et chromatographiées sur colonne préparative de "bondàpak" C-18 ( 4, 5 x 9 cm) avec,comme solvant d'élu-, tion,0-5 % d'acétonitrile dans l'eau, ce qui a donné après lyophilisation 0,705 g ( 76 %) d'un mélange de diastéréo-isomères La séparation des diastéréo-isomères a été effectuée par chromatographie en phase liquide sous haute pression (colonne préparative de "bondapak" C-18) avec comme solvant d'élution de l'acétonitrile à 4 % dans l'eau; diastéréo-isomère ayant le temps de réten- tion le plus court, composé "A" ( 0,29 g, 31 %); IR (K Br) Va 17550 (C=O de 3-lactame), 1620 (épaulement, pyri- dinium), 1685 (carboxv-late) cm; résonance rnaandti 4 aue des protons (D o) 3: 1,21 (d, J= 6 32 Hz, 31 H, CH CHO), 1,4-2,5 (m, 8 H, H de cyclochexyle), 2,5-3,05 Cm, 2 H, H-4) 3,05-3,25 Cm, 1 H, H-6), 3,3-3,7 Cm, 1 H, CHS), 3,9-4,3 Cm, 2 H, H-5, CH 3 CHO), 4,3-4,8 Cm, CHN+), 7,3-8,2 Cm, 2 H, Hm de pyridinium), 8,3-8,7 Cm, 1 H, Hp de pyridinium>, 8,8- 9,1 (m, 2 H, Ho de pyridiniumi>; UV (H 20 O) mx: 260 (F-= 7123), 300 (Ec= 8685), /-a 73 + 6,20 (c 0,63, H 0) / -D 4 16,6 heures (mesuré à une concentration de 10 M dans un tampon au phosphate à PH 7,4 à 36,80 C). Analyse: C % H % N % % Calculé pour C 20 H 24 N 204 S 2 H 20 56,59 6,65 6,60 7,55 Trouvé 56,83 6,47 6,59 7,43 diastéréo-isomère ayant le temps de rétention le plus long, composé "B", ( 0,35 g, 38 %>, IR (K Br)_ Vma: 1750 (C=O de e-lactame), 1622 (épaulement, pyridinium), 1588 (carboxy- late) cm-1; résonance magnétique des protons (D 0) 65: 1,19 Cd, J= 6,4 Hz, 3 H, CH 3 CHO), 1,3-2,5 (ni, 8 H, H de cyclohexyl e), 2,5-3,1 Cm, 2 H, H4), 3,1-3,3 (mi, 1 H, H-6), 3,3-3,8 (mi, 2 H, H-5, CHS), 4 '1 (centre de m, 1 H, CH 3 CHO), 4,25-4,7 (m, 1 H, CHN'), 7,8-8,1 Cm, 2 H, Enm de pyridiniumi>, 8,3-8,7 (mi, 1 H, Hp de pyridiniumi), 8,75-9,0 Cm, 2 H, Ho de pyridiniumi); UV (H 20 O) À a: 259 Cè= 5992), 296 (E= 7646), /-C 23 + 65,3 * (c 0,43, H 20), T 1/2 = 20,2 heures (mesuré à une=concentration de 10 M dans un tampon au phosphate à p H 7,4 à 36,80 C). Exemple 17 A Diphénylphosphate de ( 5 R)-_-/( 2-7 vr d oétr; 11thio_ 7- ( 6 S -/ ( 1 R)-hydroxyéthy _ 7-7-oxo-'-azabicyco/-3 2 O 7- hept-2-ène-2-carboxvlate d'allyle OH OM = ) o ' se 2) l HS Co 2 o 0) On a ajouté à environ -100 C sous une atmosphère d'azote de la diisopropyléthylamine ( 0,42 mi, 2,4 mmoles), puis du chlorophosphate de diphényle ( 0,50 ml, 2,4 mmoles) à une solution de ( 5 R)-3,7-dioxo-( 6 S)-/-( 1 R)-hydroxyéthyl_, 1-azabicyclo/- 3 2 0 _ 7 heptane-( 2 R)-carboxylate d'allyle ( 473 mg, 1,87 mmole) dans du CH 3 CN ( 6 ml) On a agité le mélange à O C pendant 30 minutes, puis on l'a refroidi à -15 C On y a ajouté une suspension huileuse de chlorure de N-( 2-mercaptoéthyl)pyridinium dans du CH 3 CN ( 1 ml) contenant 5 gouttes de DMF, suivie de diisopropyléthyl- amine ( 0,42 ml, 2,4 mmoles) Le mélange a été agité à -15 C pendant 30 minutes, puis dilué avec H 20 ( 20 ml). Ce mélange a été purifié directement sur une colonne de gel de silice à phase inversée (colonne préparative "PAK" C 18, 12 g, Waters Associates) en effectuant l'élu- tion avec de l'eau ( 200 ml), de l'acétonitrile à 10 % dans l'eau ( 100 ml), de l'acétonitrile à 20 % dans l'eau ( 100 ml), de l'acétonitrile à 30 % dans l'eau ( 100 ml), puis de l'acétonitrile à 40 % dans l'eau ( 100 ml) Les fractions intéressantes ont été recueillies, le solvant organique a été chassé à la pompe à vide et le produit obtenu a été lyophilisé en donnant 786 mg ( 1,26 mmole, rendement 67,3 %) du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre brunâtre: résonance magnétique des protons (DMSO-d 6, CFT-20): 1,16 ( 3 H, d, J= 6 Hz, 1 '-CH 3), 2,6-3,7 (m) , 3,75-4,3 ( 2 H, m, 5-H et 1 '-H), 4,65 ( 2 H, m, -CO 2 CI 2-), 4,87 ( 2 H, t, J= 6 Hz, -CII-N, 5-6,2 ( 3 H, m, protons oléfiniques), 6,6-7,4 (m, protons aromatiques), 8,15 ( 2 H, "t", J-7 Hz, protons aromatiques en méta par rapport à l'azote) 8,63 ( 1 H, "t", J-Z 7 Hz, proton aromatique en para par rapport à l'azote) et 9,07 ppm ( 2 H, "d", J-7 Hz, protons aromatiques en ortho par rapport à l'azote; IR (film) v: 3400 (OH), 1770 ( 3-lactame), 1690 (ester), 1625 (pyridinio). B ( 5 R)-3-/ ( 2-pyridinioéthyl)thio_ 7-( 6 S)-/ ( 1 R)-hydroxy- éthyl 7-7-oxo-1 -azabicyclo/-3 2 0 _ 7 hept-2-ène-2- carboxylate 4 S _ 'Pd (P? 3)4 4 S co 2 po ) o 2 2 On a ajouté successivement à environ 22 C une solution de 2-éthylhexanoate de potassium dans de l'Et O Ac ( 0,5 M, 0,6 ml; 0,3 mmole), de triphénylphosphine ( 15 mg, 0,057 mmole) et de tétra-kistriphénylphosphine-palladium ( 15 mg, 0,013 mmole) à une solution de ( 5 R)-3-/-( 2-pyri- dinioéthyl)thio_ 7-( 6 S)-/-( 1 R)-hydroxyéthyl_ 7-7-oxo-1- azabicyclo/-3 2 0 _ 7 hept-2-ène-2-carboxylate d'allyle ( 156 mg, 0,25 mmole) dans CH 3 CN ( 2 ml) Le mélange a été agité à environ 22 C sous une atmosphère d'azote pendant 2 heures Après addition d'éther diéthylique anhydre ( 7 ml), le précipité a été filtré, lavé avec de l'éther diéthylique anhydre ( 7 ml) et séché sous vide en donnant 101 mg de substance solide brunâtre Cette substance a été purifiée par chromatographie sur colonne à chase inversée ("Prep PAK" C, 12 g, Waters Associates), l'élution étant effectuée avec de l'eau Les fractions intéressantes (de la ?ème à la 12 ème, 20 ml chacune) ont été recueillies et iyophilisées en donnant 53 mg ( 0,16 mmole, rendement 64 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre jaunâtre Cette matière était contaminée par du diphénylphosphate de potassium et du 2éthylhexanoate de potassium: résonance magnétique des protons (D 20, CFT20) d: 0,80 (t, J= 6,4 Hz, Me d'éthylhexanoate), 1,21 ( 3 H, d, J= 6,3 Hz, 1 '-Me), 2,93 ( 2 H, dd, J 1 -4 = 9 Hz, J em= 4 Hz, 1-Hs), 3,28 ( 1 H, dd, J 6-1,= 6,2 Hz, J 6,5 = 2,5 Hz, 6-H), 3,42 ( 2 H, t, J= 6 Hz, -CH 2 S) , 3,98 ( 1 H, td, J 5-1 = 9 Hz, J 5 _ 6 = 2,5 Hz, 5-H), 4,15 ( 1 H, q, J= 6,2 Hz, 1 '-H), 4,80 ( 2 H, t, J= 6,0 Hz, -CH 2 N, 7-7,5 (m, protons phényliques du phosphate de diphényle), 8,03 ( 2 H, m, Hm de pyridinium), 8,56 ( 1 H, m, Hp de pyri- dinium) et 8,81 ppm ( 2 H, "d", JZ 6,5 Hz, Ho de pyridinium) Exemple 18 Les composés des exemples 4-17 peuvent aussi être préparés par le mode opératoire de l'exemple 1 ou 2 par réaction du composé intermédiaire approprié de formule À - s-A I CO 2-p-nitroben zy le i 50 av:ec ie nucléophile hétèro-aromatique approprié de for- mu e puis-élimnination du groupe p-nitrobenzyle protégeant la fonction carboxyle, par hydrogénation catalytique. s REVENDICATIONS 1 Composé de formule R t N 2 io dans laquelle R 8 est l'hydrogène et R 1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène; des radicaux substitués et non substitués tels qu'alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cyclo- alkylalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques; phényle; aralkyle, aralcényle et aralcynyle dont la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hétéro- aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl- alkyle dont l'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des por- tions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyle liées auxdites portion hétérocycliques ont i à 6 atomes de carbone; le substi- tuant ou les substituants relatifs aux radicaux mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant les radi- caux suivants: alkyle en C 1 à C 6 éventuellement substitué par un radical amino, halogéno, hydroxy ou carboxyle U os EN- oso- oso- lm- Il Ids- ES- O= OD- v UND E Id E UN os- E t u E 'EN- E Z Et ZD- 1 d NDQ- do- 062 zsz A_ -NR'-=NR 4 -NR 3 CO 24 -NO 2 o, relativement aux substituants mentionnés ci-dessus, 1 3 4 les groupes R et R sont choisis indépendamment entre l'hydrogène; les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkyl alkyle et alkylcycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dan les portions alkyliques; phényle, aralkyle, aralcényle et aralcynyle o la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de car- bone; et hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle o l'hétéro-atome ou les hétéro- atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessu sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyliqu associées auxdites portions hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R 3 et R 4 peuvent former conjointement avec l'atome d'azote auquel l'un au moins est lié, un noyau hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R 9 a la définition donnée pour R 3, à la dif- férence qu'il ne peut pas être de l'hydrogène; ou bien R 1 et R 8 forment ensemble un groupe alkylidène en C 2 à C 10 ou alkylidène en C 2 à C 1 i substitué par un radical hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohexylène ou alkylène en C 2 é C 6 éventuellement substitué par un R 2 ou plusieurs groupes alkyle en C 1 à C 4; R est l'hydro- gène, une charge anionique ou un groupe classique facile ment éliminable protégeant la fonction carboxyle, à con- dizion que lorsque R 2 est L'hydrogène ou un groupe protec- teur, il y ait également un anion complémentaire; et représente un radical hétérocyclique aromatique monocycli- que, bicyclique ou polycyclique substitué ou non substi- tué contenant au moins un atome d'azote dans le noyau et lié à A par un atome d'azote du noyau, de manière à former un groupe ammonium quaternaire; ou un sel pharmaceuti- quement acceptable de ce composé. 2 Composé de formule i S- N 2 oo 2 O dans laquelle R est l'hydrogène et R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène; des radicaux substitués et non substitués tels qu'alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cyclo- alkylalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques; phényle; aralkyle, aralcényle et aralcynyle dont la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hétéro- aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl- alkyle dont l'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des por- tions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenat 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyle liées auxdites portions hétérocycliques ont 1 à 6 atomes de carbone; le substi- tuant ou les substituants relatifs aux radicaux mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant les radi- caux suivants: alkyle en C 1 à C 6 éventuellement substitué par un radical amino, halogéno, hydroxy ou carboxyle halogéno -OR 3 o il 3 _OCNR 3 R 4 -CNR 3 R 4 -NR 3 R 4 R R 3 R 4 -SO 2 NR 3 R -NHCNR R on R CNR -Co 2 R 3 = O O il 3 -OCR -SR O -SR O Il 9 -SR Il O -CN -N 3 _N 3 -OSO 3 R 3 -OS 02 R 3 -NR 35 O 2 R -_NR 3 =NR 4 R 3 3 4 -NR 3 C 02 R -NO 2 o, relativement aux substituants mentionnés ci-dessus, les groupes R 3 et R 4 sont choisis, indépendamment entre l'hydrogène; les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkyl- alkyle et alkylcycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques; phényle; aralkyle, aralcényle et aralcynyle o la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de car- bone; et hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle o l'hétéro-atome ou les hétéro- atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyliques associées auxdites portions hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R 3 et R 4 peuvent former conjointement avec l'atone d'azote auquel l'un au moins- est lié, un noyau hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R a la définition donnée pour R 3, à la dif- férence qu'il ne peut pas être de l'hydrogène; ou bien R 1 et R 8 forment ensemble un groupe alkylidène en C 2 à C 10 ou alkylidène en C 2 à C 10 substitué par un radical hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohexylàne ou alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C 1 à C 4; R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe classique facilement éliminable protégeant la fonction carboxyle, à condition-que lorsque R 2 est l'hydrogène ou un groupe protecteur, il y ait également up anion complémentaire; et représente un radical choisi dans le groupe comprenant les radicaux suivants: (a) AR? R R 5 6 7 o R R et R 7 sont choisis, indépendamment, entre l'hydrogène; un groupe alkyle en C 1 à C 4; alkyle en C 1 à C 4 substitué par un radical hydroxy, amino, carboxy ou halogéno; cycloalkyle'en C 3 à C 6; alkoxy en C 1 à C 4 alkylthio en C 1 à C 4; amino; alkylamino en C 1 à C 4; di-(alkyle en C 1 à C 4)-amino; halogéno; alcanoylamino en C 1 à C 4; alcanoyloxy en C 1 à C 4; carboxy; o O -C-O-(alkyle en C, à C 4); hydroxy, amidino, guanidino; trifluorométhyle; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois groupes amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle en C 1 à C 4 ou alkoxy en C 1 à C 4; et hétéro-aryle et hétéro-aralkyle dont l'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la portion alkylique liée à ladite portion hétéro-aralkyliqué comprend 1 à 6 atomes de carbone; ou bien deux des variables R 5, R 6 et R 7 peuvent former, con- jointement, un noyau carbocycylique saturé condensé, un noyau carbocyclique aromatique condensé, un noyau hétéro- cyclique saturé condensé ou un noyau hétéro-aromatique condensé; (b) ou N' o NN éventuellement substitué sur un atome de carbone par un ou plusieurs substituants choisis, indépendamment, entre des radicaux alkyle en C 1 à C 4; alkyle en C 1 à C 4 substi- tués par un substituant hydroxy, amino, carboxy ou halo- géno; cycloalkyle en C 3 à C 6; alkoxy en C 1 à C 4; alkyl- thio en C 1 à C 4; amino; alkylamino en C 1 à C 4; di- (alkyle en C 1 à C 4)-amino; halogéno; alcanoylamino en à C 4; alcanoyloxy en C 1 à C 4; carboxy; on -C-O-(alkyle en C 1 à C 4); hydroxy, amidino; guanidino; trifluorométhyle; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle en C 1 à C 4 ou alkoxy en C 1 à C 4; et hétéro-aryle ou hétéro- aralkyle dont l'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la portion alkylique liée à ladite portion hétéro-aralkylique comprend 1 à 6 atomes de carbone, ou substitué, le cas échéant, de manière à former un noyau carbocyclique ou hétérocyclique condensé; - (c) N/) I N ou # OO éventuellement substitué sur un atome de carbone par un ou plusieurs substituants choisis,indépendamment,entre des radicaux alkyle en C 1 à C 4; alkyle en C 1 à C 4 substitués par un radical hydroxy, amino, carboxy ou halogéno; cyclo- alkyle en C 3 à C 6; alkoxy en C 1 à C 4; alkylthio en C 1 à C 4; amino; alkylamino en C 1 à C 4; di-(alkyle en C 1 à C 4)-amino; halogéno; alcanoylamino en C 1 à C 4; alcanoyl- oxy en C 1 à C 4; carboxy; -C-O-(alkyle en C 1 à C 4); hydroxy; amidino, guanidino; trifluorométhyle; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle en C 1 à C 4 ou alkoxy en C 1 à C 4; et hétéro-aryle ou hétéro-aralkyle dont l'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la portion alkylique liée à la portion hétéro- aralkylique comprent 1 à 6 atomes de zarbone, ou subst éventuellement de manière à former un nroyau carbocycli ou hétérocyclique condensé; el 1 31 N NN e A N N éventuellement substitué sur un atome de carbone par ou plusieurs substituants choisis, indépendamment, er des radicaux alkyle en C 1 à C 4; alkyle en C 1 à C 4 St tués par un radical hydroxy, amino, carboxy ou haloc cycloalkyle en C 3 à C 6; alkoxy en C 1 à C 4; alkylth: en C 1 à C 4; amino; alkylamino en C 1 à C 4; di-(alkl en C 1 à C 4)-amino; halogéno; alcanoylamino en C 1 à o alcanoyloxy en C 1 à C 4; carboxy; -4-O-(alkyle en C C 4); hydroxy; amidino; guanidino; trifluorométhy phényle; phényle substitué par un, deux ou trois ra caux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, en C 1 à C 4 ou alkoxy en C 1 à C 4; et hétéro-aryle ou aralkyle dont l'hétéro-atome ou les hétéro-atomes de tions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont chc dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d' ou de soufre et la portion alkylique liée à ladite E hétéro-aralkylique comprend 1 à 6 atomes de carbone, substitué, le cas échéant, de manière à former un nc carbocyclique ou hétérocyclique condensé; ce) _ T ou o X représente O, S ou NR, la variable R étant un groupe alkyle en C 1 à C 4 ou phényle, ledit radical étant éven- tuellement substitué sur un atome de carbone par un ou plusieurs substituants choisis, indépendamment, entre des radicaux alkyle en C 1 à C 4; alkyle en C 1 à C 4 substi- tués par un radical hydroxy, amino, carboxy ou halogéno; cycloalkyle en C 3 à C 6; alkoxy en C 1 à C 4; alkylthio en C 1 à C 4; amino; alkylamino en C 1 à C 4; di-(alkyle en C 1 à C 4)-amino; halogéno; alcanoylamino en C 1 à C 4; I alcanoyloxy en C 1 à C 4; carboxy; -C-O-(alkyle en C 1 à C 4) ; hydroxy, amidino; guanidino; trifluorométhyle; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois radi- caux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle en C 1 à C 4 ou alkoxy en C 1 à C 4; et hétéro-aryle ou hétéro-aralkyle dont l'hétéroatome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées cidessus sont -choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la portion alkylique associée à la portion hétéroaralkylique comprend 1 à 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué de manière à former un noyau carbocyclique ou hétérocyclique condensé; t (f) ou _ T 3 X o X représente O, S ou NR, la variable R étant un group e alkyle en C 1 à C 4 ou phényle, ledit radical étant éven- tuellement substitué sur un atome de carbone par un ou plusieurs substituants choisis, indépendamment, entre _ des radicaux alkyle en C 1 à C 4; alkyle en C 1 à C 4 substi- tués par un radical hydroxy, amino, carboxy ou halogéno; cycloalkyle en C 3 à C 6; alkoxy en C 1 à C 4; alkylthio en C 1 à C 4; amino; alkylamino en C 1 à C 4; di-(alkyle en C 1 à C 4)-amino; halogéno; alcanoylamino en C 1 à C 4; alcanoyloxy en C 1 à C 4; carboxy; -C-O-(alkyle en C 1 à C 4); hydroxy, amidino, guanidino; trifluorométhyle; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, tri- fluorométhyle, alkyle en C 1 à C 4 ou alkoxy en C 1 à C 4; et hétéroaryle ou hétéro-aralkyle dont l'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques men- tionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la portion alkylique liée à ladite portion hétéro-aralkylique com- prend 1 à 6 atomes de carbone; et N N -N'N 1 1 N-R N -N-R i 2 _ N N-R ou o R est un groupe alkyle en C 1 à C 4 ou phényle, ledit radical étant éventuellement substitué sur l'atome de carbone par un substituant choisi entre des groupes alkyle en C 1 à C 4; alkyle en C 1 à C 4 substitués par un radical hydroxy, amino, carboxy ou halogéno; cyclo- alkyle en C 3 à C 6; alkylthio en Cl à C 4; amino; alkylamino en C 1 à C 4; di-(alkyle en C 1 à C 4)-amino; halogéno; alcanoylamino en C 1 à C 4; alcanoyloxy en C 1 à C 4; carboxy; -C-O-(alkyle en C 1 à C 4); hydroxy; amidino; guanidino; trifluorométhyle; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, tri- fluorométhyle, alkyle en C 1 à C 4 ou alkoxy en C 1 à C 4; et hétéroaryle ou hétéro-aralkyle dont l'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mention- nées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la portion alkylique liée à ladite portion hétéro-alkylique comprend G _ N N-R il i 65 1 à 6 atomes de carbone; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 3 Composé de formule S A-y N O 2 R 2 O dans laquelle R 8 est l'hydrogène et R 1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène; des radicaux substitués et non substitués tels qu'alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cyclo- alkylalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques; phényle; aralkyle, aralcényle et aralcynyle dont la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hétéro- aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl- alkyle dont l'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des por- tions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyle liées auxdites portion hétérocycliques ont 1 à 6 atomes de carbone; le substi- tuant ou les substituants relatifs aux radicaux mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant les radi- caux suivants: alkyle en C 1 à C 6 éventuellement substitué par un radical amino, halogéno, hydroxy ou carboxyle 1 6 6 halogéno -OR 3 fi 3 4 _OCNR R 0 il 3 4 _CNR R -NR 3 R 4 N 3 R 3 R 4 -so NR 3 R 4 il 3 4 -NHCNR R Ai 4- R CNR -Co R 3 = O -OCR -SR 3 Il 9 -SR Il -CN -N -0 03 R -0 O R 3 -NR 3 so R 4 -NR 3 C=NR 4 -NR 3 CO 2 R 4 -NO 2 o, relativement aux substituants mentionnés ci-dessus, les groupes R 3 et R 4 sont choisis, indépendamment,entre l'hydrogène; les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkyl- alkyle et alkylcycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques; phényle, aralkyle, aralcényle et aralcynyle o la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de car- bone; et hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyalkyle o l'hétéro-atome ou les hétéro- atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyliques associées auxdites portions hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R 3 et R 4 peuvent former conjointement avec l'atome d'azote auquel l'un au moins est lié, un noyau hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R 9 a la définition donnée pour R 3, à la dif- férence qu'il ne peut pas être de l'hydrogène; ou bien R 1 et R 8 forment ensemble un groupe alkylidène en C 2 à C 10 ou alkylidène en C 2 à C 10 substitué par un radical hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohexylène ou alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C 1 à C 4; R est l'hydro- gène, une charge anionique ou un groupe classique facile- ment éliminable protégeant la fonction carboxyle, à con- dition que lorsque R 2 est l'hydrogène ou un groupe pr Dtec- teur, il y ait également un arnon complémentaire; et Nus) représente un radical de formule - R.5. R 7 6 7 dans laquelle R 5, R et R sont choisis, indépendamment, dans le groupe comprenant l'hydrogène, un radical alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en C 1 à C 4, alkyle en C 1 à C 4 substi- tué par un groupe hydroxy, alkylthio en C 1 à C 4, amino, carboxy ou carbamoyle; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 4 Composé de formule R 1- o s-A 2 o R 2 dans laquelle R 8 est l'hydrogène et R 1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène; des radicaux substitués et non substitués tels qu'alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cyclo- alkylalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques; phényle; aralkyle, aralcényle et aralcynyrle dont la portion aryle est un groupe phényle et la pcrtion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hétéro- aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl- alkyle dont l'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des por- tions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyle liées auxdites portions hétérocycliques ont 1 à 6 atomes de carbone; le substi- tuant ou les substituants relatifs aux radicaux mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant les radi- caux suivants: alkyle en C 1 à C 6 éventuellement substitué par un radical amino, halogéno, hydroxy ou carboxyle uz oso- u oso- ND- Il E ES- EDO- OM OD- UND ENZ os- Ut ZD- 068 25 Z -NR 3 C=NR R -NR 3 Co 2 R 4 -NO 2 o , relativement aux substituants mentionnés cidessus, les groupes R 3 et R 4 sont choisis, indépendamment, entre l'hydrogène; les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkyl alkyle et alkylcycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dan les portions alkyliques; phényle, aralkyle, aralcényle et aralcynyle o la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de car- bone; et hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle o l'hétéro-atome ou les hétéro- atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessu sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyliqu associées auxdites portions hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R 3 et R 4 peuvent former conjointement avec l'atome d'azote auquel l'un au moins est lié, un noyau hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R 9 a la définition donnée pour R 3, à la dif- férence qu'il ne peut pas être de l'hydrogène; ou bien R 1 et R 8 forment ensemble un groupe alkylidène en C 2 à C 10 ou alkylidène en C 2 à C 10 substitué par un radical hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohexylène ou alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C 1 à C 4; R 2 est l'hydro- gène, une charge anionique ou un groupe classique facile ment éliminable protégeant la fonction carboxyle, à con- dition que lorsque R' est l'hydrogène ou un groupe protec- teur, il y ait également un anion complémentaire; et représente un radical de formule 7 I R 7 56 7 dans laquelle R 5, R 6 et R sont choisis, indépendamment, dans le groupe comprenant l'hydrogène, un radical alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en C 1 à C 4, alkyle en C 1 à C 4 substitué par un groupe hydroxy, alkylthio en C 1 à C 4 et amino; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. Composé de formule B Rl COOR 2 dans laquelle R 8 est l'hydrogène et R 1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène; des radicaux substitués et non substitués tels qu'alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cyclo- alkylalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycioalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions Z 524890 alkyliques; phényle; aralkyle, aralcényle et aralcynyle dont la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hétéro- aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl- alkyle dont l'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des por- tions hétérocycliques mentionnes ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant I à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyle liées auxdites portions hétérocycliques ont 1 à 6 atomes de carbone; le substi- tuant ou les substituants relatifs aux radicaux mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant les radi- caux suivants: alkyle en C 1 à C 6 éventuellement substitué par un radical amino, halogéno, hydroxy ou carboxyle Z 4890 1 74 haiogéno -OR 3 4 -OCNR R ? 3 4 _CNR R -NR 3 R 4 R 3 R 4 *-so NR 3 R 4 0 il 3 4 -NHCNR R 311 4 _ R CNR -Co R 3 = O Y 3 -OCR _SR 3 Y 9 -SR Y 9 -SR -CN _N'3 -Oso R 3 -Oso 2 R -NR 3 so R 4 R -NR 3 CO 2 R 4 3 4 2 o, relativement aux substituants mentionnés ci-dessus, les groupes R 3 et R 4 sont choisis, indépendamment entre l'hydrogène; les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkyl- alkyle et alkylcycloalkyle-ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques; phényle, aralkyle, aralcényle et aralcynyle o la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de car- bone; et hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle o l'hétéro-atome ou les hétéro- atomes des portions hétérocyciiques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes -d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyliques associées auxdites portions hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R 3 et R 4 peuvent former conjointement avec l'atome d'azote auquel l'un au moins est lié, un noyau hétérocyclique azoté pentagonal ou 9 3 hexagonal; R 9 a la définition donnée pour R 3, à la dif- férence qu'il ne peut pas être de l'hydrogène; ou bien R 1 et R 8 forment ensemble un groupe alkylidène en C 2 à C 10 ou alkylidène en C 2 à C 10 substitué par un radical hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohexylène ou alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C 1 à C 4; R est l'hydro- gène, une charge anionique ou un groupe classique facile- ment éliminable protégeant la fonction carboxvle, à con- 2548 a 90 ditlon que lorsque R asr lhdroene ou un groupe protec- teur, il y ait galeraent un anion complémentaire; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 6 Composé de formule B H dans laquelle R est l'hydrogène et R 1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène; des radicaux substitués et non substitués tels qu'alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cyclo- alkylalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques; phényle, aralkyle, aralcênyle et aralcynyle dont la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hétéro- aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl- alkyle dont l'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des por- tions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyle liées auxdites portions hétérocycliques ont 1 à 6 atomes-de carbone; le substi- tuant ou les substituants relatifs aux radicaux mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant les radi- caux suivants alkyle en C 1 à C 6 éventuellement substitué par un radical amino, halogéno, hydroxy ou carboxyle u os 1 N- E O so- Id oso- bi- ND- Il s- Es- Mo- o= CD- UND úId Il u ENDEN- Emzos- EN- E UND- 1 ubco- uo- LL 06 MSZ -NR C=NR R' -NR 3 C _R -N 02 o, relativement aux substituants mentionnés ci-dessus, les groupes R 3 et R 4 sont choisis, indépendamment,entre l'hydrogène; les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkyl- alkyle et alkylcycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques; phényle, aralkyle, aralcényle et aralcynyle o la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de car- bone; et hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle o l'hétéro-atome ou les hétéro- atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant t à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyliques associées auxdites portions hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R 3 et R 4 peuvent formerconjointement avec l'atome d'azote auquel l'un au moins est lié, un noyau hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R 9 a la définition donnée pour R 3, à la dif- férence qu'il ne peut pas être de l'hydrogène; ou bien R 1 et R 8 forment ensemble un groupe alkylidène en C 2 à C 10 ou alkylidène en C 2 à Ci O substitué par un radical hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohexylène ou alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C 1 à C 4; R 2 est l'hydro- gène, une charge anionique ou un groupe classique facile- ment éliminable protégeant la fonction carboxyle, à con- dition que lorsque R 2 est l'hydrogène ou un groupe protec- teur, ii y ait également un anion compimrentaire; et représente un radical de formule e 0 -Nx S OE * / N-CH 3 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 7 Composé suivant l'une quelconque des reven- dications 1 à 6, dans lequel R 1 est l'hydrogène, un groupe CH 3 CH 2-, CH 3 CH \CH 3 OH OH C 3 CH \; I CH, C ou CH CH- 3 3 8 Composé suivant l'une quelconque des reven- i 8 dications 1 à 6, caractérisé en ce que R et R 8 représen- tent ensemble un groupe de formule HOCH 2 C= CH 3 c 30 9 Composé suivant l'une quelconque des reven- dications 1 à 6, caractérisé en ce que R 1 est un groupe OH CH 3 CH et la configuration absolue est 5 R, 65, 8 R. Composé suivant l'une quelconque des reven- dications 1 à 9, caractérisé en ce que A est un groupe -CH 2 CH 2, -CH 2 C 2 C 2- C 2 2 ' 2 -2 CH 2 C CH, ou I Aou CH, 11 Composé de formule OH (R) dans laquelle R 2 est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe classique aisément éliminable protégeant la fonction carboxyle, sous réserve que lorsque R 2 est l'hydrogène ou un groupe protecteur, il y ait également un anion complémentaire; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 12 Composé suivant la revendication 11, carac- térisé en ce qu'il est le diactéréo-isomère ayant la configuration R ou ayant la configuration S au niveau de l'atome de carbone marqué d'un astéristique. 13 Composé de formule (R) dans laquelle R est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe classique aisément éliminable protégeant la fonction carboxyle, sous réserve que lorsque R est l'hydro- gène ou un groupe protecteur, il y ait également un anion complémentaire; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 14 Composé suivant la revendication 13, carac- térisé en ce qu'il est le diastéréo-isomère ayant la configuration R,R ou la configuration S,S au niveau des deux atomes asymétriques de carbone du noyau cyclo- hexyle. Composé de formule OH _ 9 "I,/2 S-C 3 CE CO O C-(R 2 ou allyle) OH H / (R) S-CH 2 H 2 CH 2 2 N OR 2 OH (R) S " CH 2 CH 2 N I I 2 N H o 2 O COOR 2 (R) OH H O SCH 2 C 2 N\\ CH 3 COOR 2 (R) (R) :20 H COOR 2 OH (R) H z SCH 2 CH 2 ON \ 20 H " ( 1 l t N;. 1, (, r-" 3 :, t / 1 - r , 7 C.,1- ur-, z E úED no "le i c EDO, W a I-J (E) H HO 1-ri i l', , ' i : il t B Dzlasd EOOD N __ el O z E Il' \ z (Id) IID S - \ /, NIND RD S E a ESL 1 ' 7, ou OH H CH (R) 2 " SCH 2 CH 2 N SCH 3 z-N OCW 3 dans laquelle R est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe classique aisément éliminable protégeant la fonction carboxyle, sous réserve que lorsque R est l'hydrogène ou un groupe protecteur, il y ait également un anion complémentaire; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 16 Composé suivant la revendication 15, dans lequel R 2 est le groupe p-nitrobenzyle. 17 Composé intermédiaire de formule R 8 R 1 S-A-I N O LCOOR o dans laquelle R 8 est l'hydrogène et R 1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène; des radicaux substitués et non substitués tels qu'alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cyclo- alkylalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques; phényle; aralkyle, aralcényle et aralcyn, dont la portion aryle est un groupe phényle et la port aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hétéro- aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl- alkyle dont l'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des po: tions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisi. dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azc ou de soufre et les portions alkyle liées auxdites por, hétérocycliques ont t à 6 atomes de carbone; le subst: tuant ou les substituants relatifs aux radicaux mentioi ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant les r. caux suivants: alkyle en C 1 à C 6 éventuellement substitué pai un radical amino, halogéno, hydroxy ou carboxyle halogéno 3 4 R _CNR R 3 4 -NR R 3 R 4 -SO NR 3 R 4 0 il 3 4 -NHCNR R R CNR -Co R MO ?, 3 -OCR -SR Il 9 -SR Il -CN -N -OSO R 3 -OSO R 3 4 -NR SO 2 R -NR 3 C=NR 4 -NK 3 CO 2 R 4 S -NO 2 o, relativement aux substituants mentionnés ci-dessu les groupes R 3 et R 4 sont choisis, indépendamment,ent: l'hydrogène; les radicaux alkyle, alcényle et alcyny ayant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloall alkyle et alkylcycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbc dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone c is les portions alkyliques; phényle, aralkyle, aralcényl et aralcynyle o la portion aryle est an groupe phényl et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de cal bone; et hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyl E et hétérocyclyallkyle o l'hétéro-atome ou les hétéro- atomes des portions hétérocycliques mentionnées ca-det sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyli associées auxdites portions hétérocycliques comprennen 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R 3 et R 4 peuvent for: conjointement avec l'atome d'azote auquel l'un au moin est lié, un noyau hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R 9 a la définition donnée pour R 3, à la di férence qu'il ne peut pas être de l'hydrogène; ou bie R 1 et R 8 forment ensemble un groupe alkylidène en C 2 à CO O ou alkylidène en C 2 à C 10 substitué par un radical hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohexylèn ou alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C 1 à C 4; et R 2 ' est un groupe classique aisément éliminable protégeant la fonction carboxyle. 18 Composé intermédiaire suivant la revendica- tion 17, caractérisé en ce que R 1 est l'hydrocène ou un groupe CH 3 CH 2, C 53 OH 3 2-1 c., _ ou CH 3 E de préférence le groupe OH CH 3 CH- avec la configuration absolue 5 R, 65, 8 R. 19 Composé intermédiaire suivant la revendi- cation 17, caractérisé en ce que R 1 et R 8 représentent ensemble un groupe HOCH 2 C= CH Composé intermédiaire suivant l'une quelcon- que des revendications 17 à 19, caractérisé en ce que A est un groupe de formule -CC,-CC O CH 22 CH 2 CH 2 CH 2 -C HCH 2 _ou CH 3 21 Composé intermédiaire suivant l'une quelcon- que des revendications 17 à 20, caractérisé en ce que R 2 est le groupe p-nitrobenzyle. 22 Procédé de préparation d'un composé de formule l S-A N COOR 2 I dans laquelle R 8 est l'hydrogène et R 1 est choisi dan le groupe comprenant l'hydrogène; des radicaux subst et non substitués tels qu'alkyle, alcényle et alcynyli ayant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cyclo. alkylalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyz cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portic alkyliques; phényle; aralkyle, aralcényle et aralcyr dont la portion aryle est un groupe phényle et la port aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hétéro- aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl- alkyle dont l'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des po tions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisi dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'az ou de soufre et les portions alkyle liées auxdites por hétérocycliques ont 1 à 6 atomes de carbone; le subst tuant ou les substituants relatifs aux radicaux mentiol ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant les ri caux suivants: alkyle en C 1 à C 6 éventuellement substitué pal un radical amino, halogéno, hydroxy ou carboxyle 1 90 halogéno 3 4 3 4 -CNR R -NR 3 R 4 3 R 4 _So NR 3 R 4 3 4 R R CNR -Co R 3 = O -OCR -SR Il 9 -SR -CN -N -05 3 R 3 -OSO R 3 _NR 3 so R 4 -C= 4 -NRC=NR 4 NR 3: -NR 3 CO 2 R 4 -NO 2 o, relativement aux substituants mentionnés ci-des: les groupes R 3 et R 4 sont choisis, indépendamment,ei l'hydrogène; les radicaux alkyle, alcényle et alcyi ayant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cyclo alkyle et alkylcycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de ca. dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbon is les portions alkyliques; phényle, aralkyle, aralcé. et aralcynyle o la portion aryle est un groupe phé. et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de bone; et hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocycl et hétérocyclylalkyle o l'hétéro-atome ou les hété atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci- sont choisis dans le groupe comprenant t à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alk associées auxdites portions hétérocycliques compren 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R 3 et R 4 peuvent f conjointement avec l'atome d'azote auquel l'un au n est lié, un noyau hétérocyclique azoté pentagonal c hexagonal; R 9 a la définition donnée pour R 3, à ll férence qu'il ne peut pas être de l'hydrogène; ou R 1 et R 8 forment ensemble un groupe alkylidène en C 10 ou alkylidène en C 2 à C 10 substitué par un rad: hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohex' ou alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué pa: ou plusieurs groupes alkyle en C 1 à C 4; R 2 est l': gène, une charge anionique ou un groupe classique ment éliminable protégeant la fonction carboxyle, Z 524890 dition que lorsque R 2 est 'hydrogène ou un groupe protec- teur, il y ait également un anion complémentaire; et s SG représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un atome d'azote dans le noyau et lié à A par 1 o un atome d'azote du noyau, de manière à former un groupe ammonium quaternaire; ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé intermédiaire de formule R 8 H R 1 -A-I :00 R 2 II dans laquelle R 1, R 8 et A ont les définitions données ci-dessus et R 2 est un groupe classique aisément élimi- nable protégeant la fonction carboxyle à un déplacement nucléophile dans un solvant organique inerte et en pré- sence d'ion argent avec un nucléophile hétéro-aromatique contenant de l'azote, de formule NQ de manière à déplacer le groupe iodo du composé intermé- diaire II avec le groupe NQ et à former un composé de formule x R 1 T * dans laquelle est un anion complmentaire et R 1, R 8, A, dans laquelle X est un anion complémentaire et R, R, A, G o et R 2 ont les définitions données ci-dessus et, le cas échéant, à éliminer le groupe R 2 protégeant la fonction carboxyle pour obtenir le composé correspondant, débar- rassé du groupe protecteur, de formule I, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 23 Procédé de préparation d'un composé de formule R 1 -A N I dans laquelle R 8 est l'hydrogène et R 1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène; des radicaux substituéE et non substitués tels qu'alkyle, alcényle et alc Vnyle ayant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cyclo- alkylalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques; phényle, aralkyle, aralcényle et aralcynyle dont la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hétéro- aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl- alkyle dont l'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des por- tions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyle liées auxdites portions hétérocycliques ont 1 à 6 atomes de carbone; le substi- tuant ou les substituants relatifs aux radicaux mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant les radi- caux suivants: alkyle en C 1 à C 6 éventuellement substitué par un radical amino, halogéno, hydroxy ou carboxyle a os EN- E-C)SD- u oso- tz:)- d S- -ES- E C:)_ L C) C) E 'EN z C)S- EEE -EN" E -EN- ND C) N-J O 3 4 -NR C=NR 1 - R- -NR 3 C 2 R 4 -NO 2 o, relativement aux substituants mentionnés ci-dessus, les groupes R 3 et R 4 sont choisis, indépendamment,entre l'hydrogène; tes radicaux alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkyl- alkyle et alkylcycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques; phényle, aralkyle, aralcényle et aralcynyle o la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1, à 6 atomes de car- bone; et hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle ou l'hétéro-atome ou les hétéro- atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant t à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyliques associées auxdites portions hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R 3 et R 4 peuvent former conjointement avec l'atome d'azote auquel l'un au moins est lié, un noyau hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R 9 a la définition donnée pour R 3, à la dif- * férence qu'il ne peut pas être de l'hydrogène; ou bien R 1 et R 8 forment ensemble un groupe alkylidène en C 2 à C 10 ou alkylidène en C 2 d C 10 substitué par un radical hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohexylène ou alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C 1 à C 4; R 2 est l'hydro- gène, une charge anionique ou un groupe classique facile- ment éliminable protégeant la fonction carboxyle, à con- dition que lorsque R est l'hydrogène ou un groupe pro-t teur, il y ait également un anion complémentaire; et G -Q représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, i ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un atome d'azote dans-le noyau et lié à A par un atome d'azote du noyau, de manière à former un groupe ammonium quaternaire; ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, procédé caractérisé en ce qu': comporte les étapes qui consistent: ( 1) à faire réagir un composé intermédiaire de formule -8 H R t 5 " 1 { O -N COOR 2 III dans laquelle R 1 et R 8 ont les définitions données ci- dessus et R 2 ' est un groupe classique aisément éliminab' protégeant la fonction-carboxyle, dans un solvant organ: que inerte, avec le chlorophosphate de diphényle en pré- sence d'une base pour former un composé intermédiaire de formule 8 l O R H( C 6 H 5)2 R 1,P( 06 H-5 ' 2 IV z 524 a 90 dans laquelle R, R et ont -es défini-tons données c idessus ( 2) à faire réaai le composé ntermédiaire IV dans un solvant organique inerte et en présence d'une S base avec un mercaptan de formule HS-A-OH dans laquelle A a la définition donnée ci-dessus pour ormer un composé intermédiaire de formule R a S-A-CE l V. COOR 2 V -dans laquelle R 1, RSA et R 2 ' ont les définitions données ci-dessus; ( 3) à faire réagir le composé intermédiaire V dans un solvant organique inerte et en présence d'une base avec le chlorure de méthanesulfonyle ou un équiva- lent acylant fonctionnel de ce composé pour obtenir un composé intermédiaire de formule R 8 R 1 dans laquelle R 1, R 8, A et R 2 ont les définitions données ci-dessus; ( 4) à faire réagir le composé intermédiaire VI dans un solvant organique inerte avec une source d'ion iodure de manière à déplacer le groupe méthanesulfonyloxy avec un groupe iodo et à former un composé intermédiaire de formule R 8 E II dans laquelle R 1, R 8, A et R 2 ont les définitions d ci-dessus; et ( 5) à soumettre le composé intermédiaire II à un nucléophile dans un solvant organique inerte et en E sence de l'ion argent avec un nucléophile hétéroarc contenant de l'azote, de formule NQ de manière à déplacer le groupe iodo du composé int E diaire II avec le groupe et former un compos de formule et à former un composé de formule _A N x I dans laquelle P est un anion complémentaire et R 1, NQS et R 2 ont les définitions données cidessus et, le cas 2 ' échéant, à éliminer le groupe R 2 protégeant la fonction carboxyle pour obtenir le composé correspondant, débarrassé du groupe protecteur, de formule I, ou un sel pharmaceuti- quement acceptable de ce composé. 24 Procédé de préparation d'un composé intermé- diaire de formule R 1 / -A-I C O N io R II R 8 ' CR 2 dans laquelle R est l'hydrogène et R 1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène; des radicaux substitués et non substitués tels qu'alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cyclo- alkylalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques; phényle, aralkyle, aralcényle et aralcynyle dont la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hétéro- aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl- alkyle dont l'hétéro-atome ou les hétéro-atomes des por- tions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyle liées auxdites portions hétérocycliques ont 1 à 6 atomes de carbone; le substi- tuant ou les substituants relatifs aux radicaux mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant les radi- caux suivants: alkyle en C 1 à C 6 éventuellement substitué par un radical amino, halogéno, hydroxy ou carboxyle oso- ND- Il Es- las- o= OD- URD la il Id Idtz DHN- Lq zo S- ti N v Id EEN- vi úUKD- Ici N"i O - Eo- LOZ -NR 31 =NR R { 3 -NR 3 CO 2 R 4 -NO 2 o, relativement aux substituants mentionnés ci-dessus, les groupes R 3 et R 4 sont choisis, indépendammententre l'hydrogène; les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkyl- alkyle et alkylcycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans is les portions alkyliques; phényle, aralkyle, aralcényle et aralcynyle o la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de car- -bone; et hétéro-aryle, hétéro-aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyialkyle oû l'hétéro-atome ou les hétéro- * 20 atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyliques associées auxdites portions hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R 3 et R 4 peuvent former conjointement avec l'atome d'azote auquel l'un au moins est lié, un noyau hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R 9 a la définition donnée pour R 3, à la dif- férence qu'il ne peut pas être de l'hydrogène; ou bien R 1 et R 8 forment ensemble un groupe alkylid ne en C 2 à C 10 ou alkylidène en C 2 à C 10 substitué par un radical hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohexylène ou alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes aikyle en C 1 à C 4; et R est un groupe classique aisément éliminable protégeant la fonction carboxyle, procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent: ; ( 1) à faire réagir un composé intermédiairi formule R 8 H il 1 / N COOR 2 O III dans laquelle R 1 et R 8 ont les définitions données dessus et R 2 ' est un groupe classique aisément élim protégeant la fonction carboxyle, dans un solvant o que inerte, avec le chlorophosphate de diphényle en sence d'une base pour obtenir un composé intermédia de formule R 8 H R oc H || l ( PC 6 Hs)2 l l N I COOR 2 OR 2 dans laquelle R 1, R 8 et R 21 ont les définitions don ci-dessus; ( 2) à faire réagir le composé intermédiai I dans un solvant organique inerte et en présence d'à base avec un mercaptan de formule HS-A-OH dans laquelle A a la définition donnée ci-dessus, obtenir un composé intermédiaire de formule 8 H R 8 R V