FR 2525221 A1 19831021 FR 8305870 A 19830411 La présente invention se rapporte à de nouveaux déri- vés du furanne, qui présentent des indications thérapeutiques intéressantes, comme par exemple, le traitement de l'ulcère gastroduodénal et de tous les syndromes comportant ou accom- pagnés nar une sécrétion acide, à des procédés de préparation de ces dérivés et de leurs sels physioloqiquement acceptables, aux compositions pharmaceutiques contenant lesdits dérivés et/ou leurs sels et à l'application thérapeutique de ces com- positions. L'invention a pour objet des composés de la formule genérale H 0-R-NH CH -YC CH 2 S-CH 2-SCHCH 2 _-NH et leurs sels physiologiquement acceptables, formule o R re- présente un groupe alkylène, à chaîne linéaire ou ramifiée comprenant 1 à 6 atomes de carbone. Les sels physiologiquement acceptables comprennent ceux formés avec des acides inorganiques, tels que les chlo- rydrates, bromhydrates, sulfates, ou avec des acides organi- ques mono ou dicarboxyliques, tels que acétates, oxalates, maléates, fumarates, etc. Les composés et leurs sels peuvent être administrés par voie orale ou parentérale. Dans les compositions pharmaceutiques, lesdits compo- ses sont généralement accompagnés d'excipients adéquats Les formes pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent être des capsules, comprimés ou sirops. La posologie journalière par voie orale employée est de 100 mg à 1,2 g par jour d'ingrédients actifs, sous la forme de doses unitaires contenant de O O à 200 mg par dose. _ L'administration parentérale peut s'effectuer par in- jections espacées ou par perfusion continue Les solutions des- tinées à l'injection peuvent contenir de 10 à 100 mg/ml d'in- grédients actifs. Les principes actifs peuvent être associés a d'autres agents thérapeutiques, selon les conditions spécifiques de l'affection traitée. Tous les composés de la formule (I) peuvent présenter une tautomérie et il est entendu que la formule couvre tous les tautomères De même, il peut y avoir des isomères optiques et il va de soi que la formule couvre tous les diastéréoiso- mères et ènantiomères optiques. Le procédé préféré pour l'obtention des composés sui- vant l'invention consiste a faire réagir un composé de la for- mule (II) CH H 3- 3 CO/=CH-NO 2 (I) /ET H 2 S / H 2-S-CH 2-CH 2 _NH H 3 avec une hydroxyalkylamine répondant à la formule générale HO-R-NH 2 (Il I) o R possède la signification décrite plus haut, dans un mi- lieu solvant adéquat. La réaction-chimique qui se produit dans ce procédé peut être schématisée de la façon suivante: c H 3-S 3 des mélanges de ces solvants. Le procédé peut être mis en oeuvre à des températures comprises entre O C et la température d'ébullition du solvant utilisé, l'intervalle de 40 à 70 C étant préféré. Le produit obtenu, que l'on isole du milieu réaction- nel par des méthodes classiques, peut être normalement purifié par cristallisation dans un solvant, par exemple dans l'isopro- panol, l'acétonitrile, l'acétate d'éthyle, etc ou des mélan- ges de ces solvants. Dans un autre procédé de préparation de composés de formule générale (I), on fait réagir un composé de la formule générale (IV) HO-R-NH C = CH NO 2 (IV) HO-R-NH / o les deux R doivent être identiques et possèdent la signifi- cation décrite antérieurement, avec un composé de formule (V): H CH 3 N-CH H 2-S-CH 2-CH 2-N}H 2 (V) cri 2 O 2 2 2 2 (y CH 3 dans un milieu solvant adéquat. Dans un autre procédé de préparation de composés de formule générale (I), on fait réagir le composé précédent de formule générale: C 2 CH-SCIH_" 'I -"H N-Oh 2 / \ J 2-S 2-,h _- -r) 3 2 H 2 2 () avec un com Dosé de formule génrale HO-R-NH C = CH N 02 (VI) CH 3-S o R a la signification décrite plus haut. Les composés de la formule (IV) peuvent être obtenus de façon classique par réaction de l'hydroxyalkylamine (III) correspondante avec le 1,l-bis(méthylthio)-2-nitroéthène. On peut également obtenir les composés de formule gé- nérale (I) en faisant réagir un composé de la formule CH CHSX NC-CH H -SH (VII) 2 2 (II CH 3 avec un composé de formule générale (VIII) o X est un halo- gène C = CH NO 2 (VIII) / 2 (VIII) X-CH 2-CH 2-NH -' ou avec un composé de formule générale: HO-R-NH / C = CH No 02 (IX) CH -N - \ 2 7 CH 2 De même, dans d'autres procédés, on peut également ob- tenir les composés de formule générale (I) en faisant réagir un composé de formule générale: CH N-CH 2- CH HO-R-MN. \C = CH-NO 2 (XI) HS-CH 2-CH 2-NH 102 2 o avec un sel métallique de ce composé, par exemple un sel de Ag, Cu, Zn ou Pb. Finalement, on peut également obtenir les composés de formule générale (I) en faisant réagir le nitrométhane avec un composé de formule générale: Cii L /\ I / ^ 2X Ch 2-S-CH 2-Ch 2-H:C-Nh-R-OH (XII) Ch 3/ o 20 L est un groupe latéral ou "saillant" On peut citer comme exemples des groupes latéraux, les groupes de la formule -SR', -OR', etc, o R' est un groupe alkyle comprenant 1 à 6 ato- mes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe phényle A titre illustratif et non limitatif de l'objet de l'invention décrit dans le présent mémoire, on donnera dans la suite en détails quelques exemples concrets. EXEMPLE r a) A une solution de 33,1 g ( 0,1 mole) de N-Z 2-1 Y( 5- l(diméthylamino)méthyl-2-ufurannyl)méthylthio 7 éthyl-l-méthyl- thio-2-nitro-1-thénoaine dans 100 ml d'isopropanol, on ajoute lentement, en une heure, 12,2 g ( 0,2 mole) de 2-aminoéthanol. Lorsque l'addition est terminée, on maintient le mélange à 35 C pendant 5 heures, on évapore le solvant sous vide, on ajoute ml d'eau et on extrait par le chloroforme ( 2 x 50 ml) On sèche l'extrait organique, on le traite par du charbon actif, on le filtre et on le concentre à siccité, et on obtient 28 g de N-22-ru 5-Z(diméthylamino)méthyl 7-2-furannyl) méthy 17thio 7 éthyl 7-N' ( 2-hydroxyéthyl)2-nitro-1,1-éthénodiamine qui répond à la formule HO-CH 2 -CH 2 -NH CH 3 \-H 2 C 2 NC=CH-NO 2 (Ia) C 3 N-CCH 2-S-CH -CH -NH/ CH 3 sous la forme d'une huile jaunâtre qui recristallise dans l'alcool isopropylique en donnant naissance à 25 g d'un soli- de blanc cristallin, soluble dans le méthanol et dans le chlo- roforme, d'un point de fusion de 108 à 109 C et qui présente des maxima d'absorption dans la zone de l'ultraviolet à 230 nm et à 320 nm Le spectre des IR présente les bandes suivantes, parmi les plus caractéristiques et les plus significatives: 3400, 3150, 2950, 2830, 2790, 1620, 1560, 1460, 1405, 1385, 1350, 1220, 1180, 1130, 1060, 1050, 1010, 980, 940, 900, 820, 800, -.1 760 cm L'analyse donne la formule C 14 H 24 N 404 S (P M: 344,44). % Calculé: C: 48,8 5 %; H: 7,02 %; N: 16,26 %; S: 9,30 %o 0 Trouvé: C: 48, 7 %; H: 7,1 %; N: 17,1 % S: 9,18 % b) On dilue dans 100 ml d'éthanol ( 99-100 %) un échan- tillon de 20 g de N-l 2 ( 5-l(diméthylamino)méthyl,7-2-furan- nyl)méthyl 7thio 7 éthylj-N' -( 2-hydroxyéthyl)-2-nitro-1,1-éthéno- diamine) ( 58 mmoles) et on additionne 25 ml d'alcool isopro- pylique contenant 58 mmoles d'acide chlorydrique On laisse sous agitation pendant une nuit et le solide qui précipite est ensuite filtré, lavé à l'éthanol et séché, en donnant 18 g de chlorhydrate de N-l 2-fl( 5-l(diméthylamino)méthyl I-2-furan- nyl)méthyl 7thioléthyl -N'-( 2-hydroxyêthyl)-2-nitro-l,l-éthéno- diamine sous la forme de cristaux blancs, solubles dans l'eau et dans le méthanol, d'un point de fusion de 119 122 C. Le spectre de IR présente les bandes suivantes, parmi les plus caractéristiques et les plus significatives: 3600- 2500; 1610, 1570, 1460, 1410, 1340, 1225, 1040, 1005, 970, -1 930, 795, 750 et 695 cm Analyse: formule C 14 H 25 Cl N 404 S (P M 380,89). % Calculé: C: 44,14 %; H: 6,61 %; N: 14,7 o; S: 8,41 % S Trouvé: C: 44,31 %; H: 6,8 %; N: 14,4 %; S: 8,6 % EXEMPLE 2 A une solution de 95 g de 1,1-bis(méthylthio)-2-nitro- éthène ( 0,57 moles) dans 500 ml de toluène à 80 C, on ajoute lentement durant une demi-heure, 78 ml de 2-aminoéthanol ( 1,3 moles) L'addition terminée, on maintient le mélange à C pendant une demi-heure, on refroidit à la température ambiante et on filtre le solide qui s'est formé On lave au chloroforme ( 2 fois x 100 ml) et on sèche On obtient 107 g de N,N't-bis ( 2-hydroxyéthyl)-2-nitro-l,l-éthénodiamine ( 97-98 de rendement) sous la forme de cristaux jaunâtres; p f: 146 C. Un échantillon du solide précédent recristallisé dans l'eau et le méthanol présente les caractéristiques physico- chimiques suivantes. Cristaux blancs, d'un point de fusion de 148 149 C, légèrement solubles dans le méthanol et l'éthanol, solubles dans l'eau et qui, dans une solution méthanolique, présente un maximum à 320 nm. Le spectre de IR (pastille de K Br) présente les bandes suivantes, parmi les plus caractéristiques et les plus signi- fiçatives: 3300, 3000, 2920, 1620, 1580, 1480, 1400, 1350, 1290, 1260, 1220, 1060, 1010, 870, 825, 760, 730, 695 et 660 cmi. Analyse:formule C 6 HTI 13 N 304 (P M 191,19). Calcul 4 C: 37,69 % H: 6,85 % 5; N: 21,97 %*,- Trouvé: C:37,50; H:6, 79; N:21, 82 7. On obtient de la miême façon à partir des hydroxyalkyl- amines correspondantes, par le procéd 6 décrit à l'exemple 2, les comnposés suivants a) (+)>i N,Nt '-bis( 2-hydrovproovl) -2-nitro-1,1-4théno- di amine. P ú: 129-131 OC IR 3250, 2950, 2920, 1610, 1570, 1460, 1400, 1260, 1210, 1120, 1080, 1000, 930, 910, 840, 750, 690 cm-1. Analyse:formule C 8 H 17 N 304 (PM:219,24) 5 Calculé: C: 43,83 %'; H:7,81 %;N: 19,17 %- %o Trouvé: C: 43,q 90 %; H: 7,78 %; N: 19,14 % b) N,,N'-bis(_ 3hydroxypropyl)-2-nitro-1,1-4thônodiaxnine p.f:94-96 OC IR: 3300, 2940, 2850, 1605, 1570, 1460, 1400, 1340, 1250, 1210, 1190, 1050, 1030, 1000, 940, 740, 690 cm-1. Analyse: formule C 8 H 1 N O (PM: 219,24). % Calculé: C: 43,83 %; H 7,81 %; N 19,17 % %' Trouvé C: 43,78 %I; H: 7,88 %; N: 19,05 7 o c) ( ) -N, N'-bis,/( 1-hydroxyméthyl) -propyl 7-2-nitro- 1,1- 4th 4 nodiamine P.ú z 135-136 OC IR: 3250, 2950,1 2860, 1600, 1580,l 1420, 1350, 1240, 12003, 1150, 1110, 1040, 1000, 940, 920, 840, -l 760, 6905, 630 cm- Analyse: formule C H 02 l 34 (PIH: 247,30) % 7 Calculé: C 48,57 % H: 8,56 %; N: 17,00 % %Trouvé: C:48,P 49 %; H z 8,63 N; N 16,92 5 ô d) (-)-N,N' -bisl(l-hydroxynméthyl)-propyll-2-nitro- 1,1-éthénodiamine P.f: 133-135 C IR: 3250, 2950, 2930, 2860, 1600, 1580, 1460, 1410, 1345, 1245, 1200, 1150, 1005, 995, 940, 910, 750, 690, 630 cm-1. Analyse: formule C 1 o H 21 N 304 (PM: 247,30) % Calculé: C: 48,57 %; H: 8,56 %; N: 17,00 % % Trouvé: C: 48,62 %; H: 8,50 %; N: 17,13 S EXEMPLE 4 Dans un ballon à fond rond, équipé d'un dispositif d'agitation et de reflux, on ajoute lentement, en une heure, 21,5 g ( 0,1 mole) de 2-_^ 5diméthylamino)méthyl-2-furannyl_ méthy 17thioléthanamine à une solution de 21,96 g ( 0,115 mole) de N,N'-bis ( 2-hydroxyéthyl)-2-nitro-l,léthénodiamine dans ml d'eau à 80 C L'addition terminée, on porte le mélan- ge résultant au reflux pendant trois heures On refroidit et on extrait par le chloroforme ( 200 ml + 2 x 100 ml) On éva- pore l'extrait organique à siccité et on lave le résidu au toluène jusqu'à ce que l'huile résultante présente, en CCM analytique (chloroforme: méthanol: ammoniac, 75/25/1,)une seule tache de Rf: 0,42 On dilue le résidu dans l'alcool isopropylique On traite par le charbon actif, on filtre et on concentre à siccité, on obtient 20 g de N-/2-Z( 5-L(dimé- thylamino)méthy J 2-furannyl)méthy 11thioléthy 17-N'-( 2-hydro- xyéthyl)-2-nitro-1,l-éthénodiamine sous la forme d'une huile jaunâtre qui cristallise dans l'alcool isopropylique, en don- nant 17 grammes d'un solide blanc possédant les mêmes carac- téristiques que le produit obtenu à l'exemple 1, alinéa a). EXEMPLE 5 On obtient de la même façon, par les procédés décrits aux exemples 1 à 4, les composés suivants: a) Chlorhydrate de ( )-N-/2 Z 5-(diméthylamino) méthyll -2-furannyl)méthyllthio 7 éthyl 7-N'-( 2-hydroxypropyl)-2-nitro- i 1-éthénodiamine F.f 119-121 Oc 1 H 3700-2500, 1610, 1570, 1460, 1400, 1350, 1230, 1130, 1010, 975, 935, 800, 755, 695 CM Analyse for-mule C H 5,N 4 04 SH Cl (PM: 394,92)- Calculé C 45,62 % H H 6, 89 5; N 14,19; S 8, 12 %' Trouvé C 45,49 %; H 6,78 56; N 14,23 % S 8,18 % b) Chlorhydrate de N-2 '(-(iatyaiomty; 2 furannyl) mthyl,7thiqj,7thy J 7-N ( 3-hydroxypropyl) -2- n 4 tro-1 1-4th 4 nodiamnine. P.ú: 80-82 OC IR: 3700-2500, 1605, 1570, 1460, 1400, 1350, 1225, 1120, 1005, 970, 930, 790, 750, 690 cm Analye: frm 15 C,26 N 40 4 S HC 1 (PM: 394,92) %Calculé C 45,62 %o; H: 6,89 %; N: 14,19 %; S 8,12 %, %Trouvé: C 45,45 %; H: 6,71 %; N: 14,10 %; S 7,98 % c) Chlorhydrate de ( )-N-l-Z 2-%Y'( 5-1 (diméthylamino)m 4- thyl 7-2-furannyl)mnéthyll-thio,7 ôthyl J 7-Nt méthyl) -propyl,7 -2-nit ro-1, 1-éth 6 nodiamine. P.ú 98-102 Oc IR 3700-2500, 1605, 1575, 1470, 1410, 1360, 1305, 1240, 1200, 1135, 1045, 1015, 980, 945, 870, 800, 760, 700, 630, 600 cm'. Analyse formule-: C 1 H 2,N 404 S HC 1 (PM: 408,95) % Calculé C: 47,00 %o; H: 7,15 %; N: 13,70 fa S: 7,84 %o 7 % Trouvé: C 47,15 %o; H: 7,02 %; N: 13,61 % S 7,77 %o. d) Chlorhydrate de (,2 Z 5 Zdmtylmn)é thyll-2-furannvl)mé-thyl,7thioléthyl,7-N' -Z( 1-hydroiiy- méthyl) -pro Dv 1 J-2-nitro-1,1-éthénodiamïne. P.f: 99-103 C - IR: 3700-2450, 1605, 1575, 1470, 1410, 1360, 1305, 1240, 1200, 1135, 1045, 1015, 980, 945, 870, 800, 760, 700, 630, 600 cm-1. Analyse: formule: C 16 H 28 N 404 S HC 1 (PM: 408,95) 16 H 28 " 4 45 % Calculé: C 47,00 %; H: 7,15 %o; N: 13,70; S: 7,84 54 % Trouvé: C 47,15 %o; H: 7,02 %; N: 13,61 l; S: 7,77 / EXEMPLE 6 A une solution de 17,8 g ( 0,1 mole) de N-(hydroxyéthyl) -1 méthylthio-2-nitro-1-éthénoamine dans 60 ml d'eau, on ajou- te lentement, en une heure 21,5 g ( 01 mole) de 2- l( 5-dimé- thylamino)méthyl-2-furannyl Jméthyl 7thio 7 éthanamine L'addition terminée, on maintient le mélange à 35 C pendant 8 heures On extrait par le chloroforme ( 2 x 50 ml) et on sèche l'extrait organique sur Mg SO 4 anhydre, on traite par le charbon actif, on filtre et on concentre à siccité, en obtenant 26 g de N- /2-Zïf( 5-Z(diméthylamino)méthy 17-2 -furannyl)méthy 17 t hiojéthy 1 J _N'-( 2-hydroxyéthyl)-2-nitro-1,1-éthénodiamine qui se présente sous la forme d'une huile jaunâtre qui, par cristallisation dans l'alcool isopropylique, donne naissance à 23 g d'un soli- de blanc cristallin qui présente les mêmes caractéristiques que le produit obtenu à l'exemple 1 alinéa a). EXEMPLE 7 * A une solution agitée de 2,61 g ( 10 mmoles)d'oxalate de 5-4 (diméthylamino)méthyl-2-furanneméthanothiol ( 1:1) et 2,09 g ( 10 mmoles) de N-( 2-chloroéthyl)-N'-( 2-hydroxyéthyl)-2- nitro-l,l-éthénodiamine dans 20 ml d'eau à 45 C et sous at- mosphère d'azote, on ajoute lentement une solution de 2,24 g ( 40 mmoles) d'hydroxyde de potassium dans 15 ml d'eau On agi- te la solution à 45 C pendant 2,5 heures et à la température ambiante pendant 15 heures On fait passer un courant d'air dans le mélange pendant 15 minutes, on extrait par l'éther ( 2 x 15 ml) et on évapore la fraction aqueuse sous vide Au 252522-1 résidu, on ajoute du tétrahydrofuranne ( 70 ml), un excès de carbonate de sodium anhydre et du charbon actif On filtre, on décante la phase organique et on concentre sous vide, pour ob- tenir 1,9 g d'une huile jaunâtre qui, par cristallisation dans l'alcool propylique-éther éthylique donne 1,3 g de N-/2-iz( 5- Z diméthylamino)méthyl 7-2-furannyl)méthyl 7thio 7thyl J-N' ( 2- hydroxvéthyl)-2-nitro-l,l-éthénodiamine qui possède les mêmes caractéristiques que le produit obtenu à l'exemple 1, alinéa a). EXIEMPLE 3 A un mélange de 0,13 a ( 0,5 mmoles) d'oxalate de 5- (dinéthylaminr 7-2-furanneméthanothiol ( 1:1), de dithionite de sodium ( 0,05 g) et de carbonate de sodium anhydre ( 0,15 g) dans l'eau ( 0,4 ml), on ajoute de l'éther éthylique ( 15 ml) et un excès de carbonate de sodium anhydre On filtre le mélange et on évapore le filtrat sous vide. Au résidu, on ajoute 0,087 g ( 0,5 mmoles) de N-( 2-hy- droxyéthyl) c -(nitrométhylène)-l-aziridinomèthanoamine et 4 ml de méthanol On évapore le mélange à siccité et on chauf- fe le résidu à 95-100 C pendant une heure et on soumet à une chromatographie sur silice (méthanol-O,88 NH 3; 79:1) On éva- pore sous vide l'éluat approprié pour donner 0,12 g de N-/2- ( 5-ZT(dinthylamino)méthyl/,7-2-furannyl)méthy 11thioléthye-N' - ( 2-hydroxyéthvl)-2-nitro-1,1-éthénodiamine qui possède les mêmes caractéristiques que le produit obtenu à l'exemple 1, alinéa a). EXEMPLE 9 On chauffe pendant 22 heures à 98-100 C une solution de 2 g de N-Z 2-/l( 5-l(diméthylamino)méthy JJ-2-furannyl)méthyll thio 7 éthyl)-N'-( 2hydroxyéthyl)-S-méthylthiourée dans 8 g de nitrométhane On évapore le mélange sous vide et on dissout le résidu huileux dans 10 ml d'alcool isopropylique, on traite par du charbon actif, on filtre et on refroidit à 5 C, en pré- cipitant 1, de N-l 2- -( 5-,Z(diméthylaniino)méthyl 7-2-furannyl)mé- thyl 7thioéthyl 7-N ( 2-hydroxvéthyl)-2-nitro-1,1-éthénodiamine possédant les mêmes caractéristiques que le produit obtenu à l'exemple 1, alinéa a). EXEMPLE 10 A une solution agitée de 2,1 g ( 10 mmoles) de chlorhy- drate de 5-l(diméthylamino)méthy J-2-chlorométhylfuranne et de 2,07 g ( 10 mmoles) de N-( 2-hydroxyéthyl)-N'-( 2-mercaptoéthyl)- 2-nitro-l,1-éthénodiamine dans 10 ml d'eau à 45 C et sous at- mosphère d'azote, on ajoute lentement une solution de 2,24 g ( 40 mmoles) d'hydroxyde de potassium dans 15 ml d'eau On agi- te la solution à 45 C pendant 2 heures et à la température am- biante pendant 5 heures On fait passer un courant d'air dans le mélange pendant 15 minutes, on extrait par l'éther et on extrait la phase aqueuse par le chloroforme ( 2 x 25 ml) On 0 sèche l'extrait chloroformique sur du sulfate de sodium anhy- dre, on traite par le charbon actif, on filtre et on concentre sous vide On dissout le résidu dans 8 ml d'alcool isopropyli- que, et on laisse à la glacière 0,9 g de N-l 2-lZ( 5-/(diméthyl- amino)méthyl 7-2-furannyl)méthyl 7thio 7 éthylj-N' -( 2-hydroxyéthyl) -2-nitro-l,l-éthénodiamine précipitée,possédant les mêmes ca- ractéristiques que le produit obtenu à l'exemple 1, alinéa a). EXEMPLE 11 Cet exemple concerne la préparation de diverses compo- sitions pharmaceutiques qui contiennent comme principe actif le composé de l'exemple l,b), le chlorhydrate de N-Z 2-_( 5-l(di- méthylamino)méthylj-2-furannyl)méthyl thio 2 éthyl 7-N' ( 2-hydro- xyéthyl)-2-nitro-l,l-éthénodiamine. a) On produit 1 000 capsules de gélatine n l, dont cha- cune contient 165,89 mg du composé (exemple 1, b)) préalable- ment compacté. La composition est la suivante: Pour 1 000 capsules Composé exemple l,b) 165,89 g Cellulose microcristalline 54,11 g Bioxyde de silicium 3,00 g Stéarate de magnésium 2,00 g Après avoir tamisé les composants, on mélange jusqu'à homogénéité et on introduit la poudre résultante dans les cap- sules de gélatine, dans une machine de remplissage appropriée. b) On produit 1 000 comprimés dont chacun contient ,89 mg du composé (exemple 1, b)) à partir des ingrédients suivants: Pour 1 000 comprimés Composé exemple 1, b) 165,89 g Cellulose microcristalline 118,11 g Bioxyde de silicium 12,00 g Stéarate de magnésium 4,00 g On mélange le composé (exemple 1, b)) préalablement compacté avec le mélange de cellulose microcristalline et le bioxyde de silicium, et ultérieurement avec le stéarate de magnésium Après homogénéisation, on comprime le mélange dans une presse pour former 1 000 comprimés dont chacun contient ,89 mg de composé (exemple 1, b)). c) On produit 10 litres de sirop contenant 165,89 mg de composé (exemple 1, b)) par dose de 5 cm a partir des in- grédients suivants: Pour 10 litres Composé (exemple 1,b)) 331,78 g Saccharose -7 000,00 g Glycérine U S P 500,00 g Chlorure de sodium 80,00 g P-hydroxybenzoate de méthyle 10,00 g P-hydroxybenzoate d'isopropyle 2, 00 g Acide sorbique 10,00 g Hydroxyde de sodium Quantité nécessaire Edulcorant et aromes Quantité nécessaire Eau distillée jusqu'à 10 litres Dans une quantité adéquate d'eau distillée, on dissout en chauffant légèrement le p-hydroxybenzoate de méthyles le p-hydroxybenzoate d'isopropyle et l'acide sorbique et les au- tres substances, A l'exception des aromes, que l'on incorpore à la fin, à froid, avant de compléter à 10 litres. d) On produit 1000 ampoules injectables contenant ,29 mg de composé (exemple 1,b)) par dose de 5 cm à partir des ingrédients suivants: Composé (exemple 1 b)) 55,29 g Chlorure de sodium 35,00 g Eau pour compositions injectables jusqu'à 5 litres 5 litres Dans la quantité d'eau appropriée pour compositions injectables, on dissout sous agitation le composé (exemple 1, b)) et le chlorure de sodium, on complète à 5 litres, on filtre et on procède à la stérilisation. EXEMIPLE 12 On prépare le composé pharmaceutique de l'exemple 11, de la même façon à partir des composés correspondants de l'exemple 5. DESCRIPTION PHARMACOLOGIQUE Les composés selon l'invention possèdent principalement une activité de blocage des récepteurs H 2 de l'histamine, une activité inhibitrice de la secrétion d'acide gastrique, un ef- fet protecteur vis-à-vis des ulcères gastriques; sa toxicité est très faible et sa tolérance est très bonne. Activité de blocage des récepteurs H 2 de l'utérus de la rate Dans cette expérience, on détermine la sélectivité du produit de l'exemple 1, b) vis-à-vis des récepteurs H 2 de l'his- tamine et on le compare à la ranitidine. On utilise des rates en oestrus, et on leur administre mcg d'estilbestrol par voie intramusculaire (i m) 30 heu- res avant d'extraire L'utérus Le jour de l'expérience, on a extrait la trompe de l'utérus et on l'a suspendue dans une so- lution de De Jalon, maintenue à 28 C et gazéifiée par un mé- lange de 95 % de 02 et 5 % de C 02 Ensuite, on a induit une contraction utérine soutenue par addition de solution de C 1 K de façon à obtenir une concentration de 4,2 mg/ml dans le bain d'organes, c'est-à-dire une concentration dix fois supérieure à celle du sérum de De Jalon On a obtenu la relaxation de l'u- térus par l'addition d'une quantité d'histamine nécessaire pour obtenir une bonne réponse. On a réalisé la même expérience en ajoutant le produit de l'exem Dle 1, b) ou de la ranitidine, avant l'histamine, en ajoutant ensuite l'histamine à la même dose que dans l'essai de référence. L'histamine,à une concentration de 5,43 x 10 M dans le bain d'organes, entraînait une inhibition de 74,5 % de la contraction provoquée par le C 1 K. L'addition préalable du produit de l'exemple 1, b), ou de ratinidine, à différentes concentrations, était antago- niste à la réponse due à l'histamine à un degré distinct pro- portionnel à la concentration Les résultats obtenus sont ex- primés par le tableau suivant: et au graphique (Fig unique) qui accompagne le présent mémoire, et sur lequel M est la concentration, Z est l'antagonisme (en de réduction). Des résultats obtenus, on déduit la concentration ca- pable de neutraliser à 50 % la réponse due à l'histamine (CE 50) Pour le produit de l'exemple 1, b), elle est de 5,5 x 10 -6 M et pour la ranitidine, de 8,25 x 10 6 M dans les condi- tions expérimentales décrites. Dans cette expérience, on peut donc démontrer l'action sélective du produit de l'exemple 1, b) sur les récepteurs H 2 de l'utérus de la rate et démontrerque cette substance est plus CONCENTRATION DANS ANTAGONISME (% DE REDUCTION) DE LA REPONSE LE BAIN D'ORGANES DUE A L'HISTAMIIE DANS L'UTERUS DE RATE CONTRACTE PAR C 1 K RANITIDINE HC 1 PRODUIT DE LOEXEMPLE 1,b) 4,34 x 10-8 M O O 4,34 x 10 7 M 20 % 22,2 % 4,34 x 10-6 M 42,2 47,-3 % 4,34 x 10-5 M 73,8 % 81,8 % active que la ranitidine, son CE 50 étant de 50 % inférieur à celui de la ranitidine. Ligature du pylore On suit la méthode décrite par Visscher et ses colla- borateurs, (J Pharmac Exp Ther 110, 188, 1954) comme on l'indique dans la suite. On a utilisé des rats Wistar, mâles, d'un poids com- pris entre 250 et 300 g Les animaux, répartis en lots de 10 rats chacun, ont été maintenus 24 heures à jeun avant de com- mencer l'expérience, jusqu'à ce qu'ils trouvent libre accès à l'eau. On a anesthésié les rats à l'éther éthylique, on a pra- tiqué une laparotomie, on leur a fait une ligature du pylore, puis on a recousu l'incision abdominale. Le traitement a été effectué: B-l) par voie intravei- neuse, à travers la veine fémorale B-2) par voie intraduodé- nale, avant de coudre l'incision abdominale. Trois heures après la ligature du pylore, on a mesuré le volume du suc gastrique et on a déterminé le p H au moyen d'un p H-mètre de Beckman, modèle Century SS-1 et on a déter- miné l'acidité totale par évaluation avec 0,1 N Na OH. Les résultats obtenus sont résumés aux tableaux B-1 et B-2. Tableau B-1 Volume, p H et acidité totale (évaluation avec Na OH 0,1 N) pourcentage de variation par rapport au témoin, pourcentage des valeurs correspondantes des animaux traités par voie intraveineuse avec le produit de l'e- xemple 1, b), la ranitidine ou la cimétidine. PRODUIT DOSE INTRAV 1 EINEUSE (mq/kg) RATS VOLUME p HACIDITE TOTALE Produit de i ' exempl e f1, b) 10 3 * 51 gr i 263 y 2 % - s 162,6 % 1119,21 % 89,2 % 8 j O % f 134,45 J 78,2 %, Rzanitidine 10 2 68 ylr '200,8 % - e 61,4 %t 88, 5 % 1 '81, 8 % 8 4,21 % 1104 y 21 %,72, 75 Lmétdin 1 2 41, % 5 ne10 5 j, 23, 2;% I '111, 7 %- 8, 37,3 649 t 52, 79 l Wrableau B-2 Volume, p H, acidité totale (évaluation par Na OH O,1 N> pourcentage de variation, par rapport au témoin, des valeurs qui correspondent aux animaux traités par voie intraduodénale avec le produit de l'exemple 1,b), la ranitidine, ou la cimétidine. DH PRODUIT DOSE INTRA RATS VOLUME p H ACIDITE DIJODENALE TOTALE (mg/kg) Produit 1 4 116 t 14 % de l'e 5 4155 xemple 3 5 1,3 C,0 255 458 % 1,b) 10 5 146 % ' 83 % i 81 o 1575 t 313 l 3825 8 4, 2, 9 t t 1635 % 4415 25 5 62 % e 170 O 4, 85 o Ranitidine 1 4 446,2 % i 17 % Â 38 % 6 % 60,% 1853 3 5 4, 5 % 46,ô 447 % 5 4,3,o 'I 95,% 665 5 458 % 71202,% 75 % 8 b,I 2 % 5 'l 97,4 4 %,5 % 5 55 % '21 co, 83 % Cimétidine 1 4 14 % t 46 % vl 485 3 4, 23 % t 29 % % 485 10 4 I 2 8 4505 4845 4 451 % '178 % $ 82 % 7 8 4 6,6 % f 100 o 4 Oc I 5 1,35,4 %110,51,5 % 5 Les résultats obtenus montrent que l'acidité du pro- duit de l'exemple 1, b), après le traitement par voie intra- veineuse et par voie intraduodénale, est très élevée, qu'elle diminue le volume et augmente le p H du suc gastrique Si on le compare avec la ranitidine, on yoit que le produit de l'e- xemple l,b) possède pratiquement la même activité par voie intraduodénale et une activité légèrement supérieure par voie intraveineuse Le produit de l'exemple l,b) est plus actif que la cimétidine, aussi bien par voie intraduodénale que par voie intraveineuse. Toxicité aiguë La toxicité aiguë chez le rat et la souris du produit de l'exemple 1,b) est faible comme l'indique le tableau sui- vant: ESPECE VOIE DL 50 (mg/kg) Rat orale > 10 000 Souris orale > 6 000 Souris intraveineuse 200 mg/kg I R E V E N D I C A T I O N S 1 Dérivés du furanne de formule générale: HO-R-NH CII C 3 C=CII-N 02 s N-CH VCH 2-S-CH 2-CH 2-NH () O '/ CH 3 o R représente un groupe alkvylène à chaîne linéaire ou rami- fiée ayant de 1 a 6 atomes de carbone, et leurs sels d'addi- tion avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2 Dérivés du furanne selon la revendication 1, ca- ractérisés en ce que, le symbole R représentant un groupe -CH 2-CH 2-, le composé répond à la formule H OC 2-Ci 2-k lh 3 N-Ch -(' C 11- N-Ch 2 h C 12-S-Ci 2-Ch 2-Nh Ch 3 203 (Ia) 3 Dérivés du furanne selon la revendication 2, ca- ractérisés en ce que le nom du produit est la N-l 2-/Y( 5-l(di- méthylamino)méthyl J-2-furannyl)méthy 17thio Jéthyl 7-N' ( 2-hydro- xyéthyl)-2-nitro-1,1-éthénodiamine. 4 Procédé de préparation de dérivés du furanne se- lon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une hydroxyalkylamine de formule générale (III) HO-R-NH 2, ou R a la signification définie à la revendication 1, avec un composé de formule: CH 3-S 3 CH C 3 \ C=CH-NO N-CH 2 2 S-CH -CH 2-NH t 3 (II) dans un milieu ad 6 quat. Procédé de préparation de dérivés du furanne, se- lon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule gén 6 rale: S HO-R-NH C = CH-NO 2 (IV) HO-R-NH o les deux R doivent être identiques et possèdent la signifi- cation définie à la revendication 1, avec un composé de for- mule: CH 3 NC 2 CH 2 S-CH 2 CH 2 SCH2 (V) CH 3 dans un milieu solvant approprié. 6 Procédé de préparation de dérivés du furanne selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale: HO-R-NH HO-R-N C = CH-NO (VI) CH 3-S o R a la signification définie à la revendication 1, avec un composé de formule: CH 3 N-CH CH-S-CH -CH -NHV 2 O 2 2 2 2 (V) CH 3 dans un milieu solvant approprié. 7 Procédé de préparation de dérivés du furanne se- lon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule: CH 3 CH 3 N-CH 2 _ CH 2-SH (VII) CH 3 avec un com Dosé de formule générale: HO-R-NH C = CH-NO 2 X-CH -CH -NH / (VIII) 2 2 o X est un halogène et R a la signification donnée à la re- vendication 1. 8 Procédé de préparation de dérivés du furanne, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un com- posé de formule: CH 3 N-CH _CH 2-SH (VII) 2 -2-S c H 3 avec un composé de formule générale HO-R-N Hi C = CH-NO 2 (IX) CH 2 o R a la signification donnée à la revendication 1 o 9 Procédé de préparation de dérivés du furanne se- lon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule: CH 3 C i 3 \ _CH 2-Y (X) CH 3 / o Y est un halogène et peut également être -OH ou un groupe acyle avec un composé de formule générale: HO-R-x NH C = CH-NO 2 (X) HS-CH 2-CH-NH / o R a la signification donnée à la revendication 1, ou avec un sel métallique de ce composé, par exemple un sel de Ag, Cu, Zn et Pb. Procédé de préparation de dérivés du furanne se- lon la revendication 1, caractérisé en ce quton fait réagir le nitrométhane avec un composé de la formule: Ch 3 \ L N-n 2O-v 2-S-C 22-Ci H 2-=C-Ni C-R-Oh (XII) " o L est un groupe saillant et R a la signification donnée à la revendication 1. Il Composition pharmaceutique pour le traitement de l'ulcère gastroduodénal et de tous les syndromes comportant ou accompagnés par une secrétion acide, comprenant conme principe actif mu composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, en association avec des excipients et/ou autres ingrédients actifs pharmaceutiquement acceptables. 12 Composition pharmaceutique suivant la revendica- tion 11, caractérisée en ce qu'elle contient le principe actif sous une forme appropriée pour l'administration orale ou paren- térale.