FR 2530468 A1 19840127 FR 8312111 A 19830721 La présente invention concerne de nouvelles compo- sitions pharmaceutiques contenant de l'ibuprofen et de la caféine, utilisables pour accélérer l'apparition de la ré- ponse analgésique ou anti-inflammatoire et pour améliorer une telle réponse. L'ibuprofen, ou acide ( ) 2-(p-isobutylphényl) pro- pionique, présente la formule développée: H C -CH CH-CH 2 CH-COOH Le composé est bien connu en tant que médicament anti-inflam- matoire non stéroidien doué d'activité analgésique et anti- pyrétique; son action est périphérique et il inhibe la syn- thèse des prostaglandines L'ibuprofen est couramment com- mercialisé aux Etats-Unis sous la marque déposée Motrin (R); il est disponible en comprimés dosés à 300, 400 et 600 mg pour l'administration orale Pour le traitement de douleurs faibles à modérées, on recommande généralement une posologie de 400 mg toutes les 4 à 6 heures, de manière à ne pas dépas- ser 2 400 mg de dose journalière totale Dans le traitement des douleurs aiguës et le traitement de longue durée de l'ar- thrite rhumatoide et de l'ostéoarthrite, on recommande une dose de 300 mg, 400 mg ou 600 mg trois ou quatre fois par jour Voir également Physicians' Desk Reference, 35 ème édi- tion, 1981, pages 1831-1833. La caféine, ou 3,7-dihydro-1,3,7-triméthyl-l H-puri- ne-2,6-dione présente la formule développée: YH 3 Ha 3 C- N Cette substance a été utilisée seule, par voie intraveineuse, dans le traitement des migraines et également en association avec des médicaments choisis Des associations contenant un ou plusieurs analgésiques tels que l'aspirine, l'acétamino- phène et la phénacétine en association avec diverses quanti- tés de caféine ont été commercialisés par le passé; des exem- ples de ces associations comprennent les produits connus dans le commerce sous les noms de Excedrin (R), Anacin (R) et A P C Les composants analgésiques non-stéroidiens de ces mélanges ont les formules développées suivants: H COCH 3 NH-COCH 3 H-COCH 3 CO 0-COCH 3 H COOH ioh 2 Aspirine Acétaminophène Phénacétine (Acide acétyl- salicylique) De nombreux chercheurs ont cherché à démontrer l'efficacité de ces associations caféine/analgésique Une large documentation de la littérature concernant la caféine et les analgésiques a été publiée l"Over-The-Counter Drugs: Establishment of a Monograph for OTC Internal Analgesic, Antipyretic and Antirheumatic Products," Federal Register, 1977, 42 ( 131): 35482-35485 l et plusieurs autres articles concernant la question ont paru La plupart des études sur les animaux concernant l'analgésie par la caféine ont été réalisées sur le rat Williams (Toxicology and Applied Phar- macology, 1959, 1: 447-453) utilise une douleur expérimen- tale et constate que la caféine seule exerce des effets anal- gésiques sur les rats et, lorsqu'elle est associée à ltaspi- rine, l'effet semble additif mais non renforçateur Vinegar et collaborateurs (Proceedings of the Society for Experimen- tal Biology and Medicine, 1976, 151: 556-560, dix années plus tard, trouvèrent que chez le rat la caféine renforçait l'activité aiguë anti-inflammatoire et analgésique de l'aspi- rine Siegers (Pharmacology, 1973, 10: 19-27) a étudié l'ef- fet de doses orales de caféine ( 10, 50 et 100 mg/kg) sur des rats avec de l'acétaminophen et a constaté que la caféine inhibait son absorption et réduisait sa concentration dans le sérum Il suggéra que le vidage retardé de l'estomac par suite de l'effet relaxateur de la caféine sur le muscle gas- trique lisse était probablement à l'origine de la moindre absorption des médicaments administrés oralement en présence de caféine Malgré cette découverte, l'analgésie par l'acéta- minophène n'était pas diminué par la caféine Tout comme Williams et Vinegar et leurs collaborateurs, Siegers trou- vait que la caféine elle-même avait une activité analgési- que Seulement, à la plus faible dose de caféine étudiée, dose à laquelle il n'y avait pas d'effet analgésique, il existait une diminution de l'analgésie induite par l'acéta- minophène Dans un document plus récent, Seegers et colla- borateurs (Arch Int Pharmacodyn, 1981, 251: 237-254) démontraient un effet anti-inflammatoire analgésique de la caféine sur les rats Ils constataient également que l'as- sociation de caféine, d'aspirine et d'acétaminophène ainsi que l'association de caféine, d'aspirine et de phénacétine aux faibles doses exerçaient des effets analgésiques anti- inflammatoires au moins aussi puissants que ce qu'on aurait pu attendre sur la base de l'addition, bien qu'à doses éle- vées, les résultats suggèrent un effet renforçateur En ci- tant les études de Giertz et Jurna (Naturwissenschaften, 1957, 44: 445), et Fuchs et Giertz (Arzneimittelforsch,1960 : 526-530) qui observèrent que la caféine provoquait une analgésie dans des expériences sur la souris dans-lesquelles une inflammation n'était pas en cause, Seggers affirmait que "il semble permis de supposer que l'activité analgésique de la caféine consiste en au moins deux composants, l'un indé- pendant et l'autre dépendant de son activité anti-inflamma- toire". Les études les plus récentes à ce propos chez 11 û- tre humain sont décrites par Wallenstein (Proceedings of the aspirin symposium), au Royal College of Surgeons, Londres, 1975) Deux comprimés d'une association dans laquelle chaque comprimé contenait 210 mg d'aspirine, 150 mg d'acétaminophè- ne et 30 mg de caféine, ont produit nettement et de façon significative davantage d'effet analgésique que l'association sans caféine Une dose en comprimé de l'association présen- tait de meilleurs résultats moyens que l'un ou l'autre compo- sant seul, mais n'était pas supérieure à l'association sans caféine Wallenstein mentionnait que "la dose peut être un facteur important, et la caféine peut simplement être inef- ficace bien au-dessous de la dose de 60 mg" Booy (Nederlands Tijdschrift Voor Tandheelkinde, 1972, 79: 69 75) a étudié soulagement de la douleur sur chacun de deux jours après une extraction de dent Les patients se plaignant d'une "forte douleur" le premier jour ont obtenu un plus grand soulagement de la douleur avec 1 000 mg d'acétaminophène plus 100 mg de caféine qu'avec 1 000 mg d'acétaminophène seul Le second jour, cette différence ne se constatait pas, bien que sur les deux jours tous les traitements soient supérieurs au pla- cebo Lim et collaborateurs (Clin Pharmacol Ther, 1967, : 521-542), rapportant une étude dans laquelle une douleur expérimentale est induite chez les sujets par la bradykinine, ont observé que l'association de 520 mg d'aspirine et de 260 mg d'acétaminophène administrée oralement ne pouvait se dis- tinguer du placebo, alors que la même association en moindres quantités, 325 mg d'aspirine et 162,5 mg d'acétaminophène plus 32,5 mg de caféine était très différente du placebo 15, , 75, 105 et 120 minutes après absorption du médicament. Une étude croisée double aveugle portant sur 216 patients ef- fectuée par Wojcicki et collaborateurs (Achivum Immunologiae et Therapeae Experimentalis, 1977, 25 ( 2): 175-179 l compare l'activité de 1 000 mg d'acétaminophène plus 100 mg de café- ine à la même quantité d'acétaminophène seul Un groupe de patients subissant l'expérience souffraient de maux de tête idiopathiques fréquents et intenses et un second groupe souf- frait de douleurs orthopédiques postopératoires modérées. Les auteurs ont conclu que le soulagment de la douleur était très supérieur avec l'association à la caféine qu'avec l'acé- taminophène seul ou avec l'aspirine seule Jain et collabora- teurs (Clin Pharmacol Ther, 1978, 24: 69-75) ont étudié tout d'abord 70 patientes après accouchement, souffrant de crampes utérines modérées à violentes et/ou de douleurs épi- siotomiques, puis un second groupe de 70 malades ne souffrant que d'une douleur violente En comparant 800 mg d'aspirine plus 64 mg de caféine à 650 mg d'aspirine seule, ces auteurs ont conclu que chez les malades souffrant de douleurs épisio- tomiques violentes, l'association constitue l'analgésique le plus efficace. L'utilisation de la caféine dans le traitement des maux de tête est connue de longue date Le FDA Advisory Panel, dans sa revue de la caféine Z Federal Register,1977, 42 ( 131) : 35482-35485 l mentionne que l'effet biochimique connu de la caféine sur les petits vaisseaux sanguins fournit une expli- cation plausible de son efficacité dans le traitement des maux de tête associés aux vaisseaux sanguins cérébraux Ré- cemment, Sechzer /Curr Therapy Research, 1979, 26 ( 4)l a constaté que l'administration intraveineuse de caféine-ben- zoate de sodium fournissait un soulagement rapide chez la majorité des malades souffrant de maux de tête résultant d'une piqûre durale ou d'une anesthésie spinale L'auteur, qui se réfère à la littérature sur le mécanisme de l'action de la caféine sur la circulation sanguine du cerveau et sur la tonicité vasculaire cérébrale, tire argument de la pers- pective opposée du "Panel" c'est-à-dire que le soulagement analgésique obtenu implique qu'un composant vasculaire in- tracrânien est le facteur primaire de ces maux de tête. Les changements d'humeur et l'impression de "bien- être" après l'administration de caféine ont été largement indiqués dans la littérature Au début de ce siècle, Hol- lingsworth (Arch Psychol, 1912, 22: 1) rapportait les ef- fets moteurs et mentaux bénéfiques obtenus avec 65 à 130 mg de caféine, et les tremblements, le mauvais fonctionnement moteur, et l'insomnie provoqués par 390 mg de caféine De nombreuses études datant de ces dernières 70 années ont con- firmé ces découvertes Des articles de revues sur les xanthi- nes úJ M Ritchie, "Central nervous system stimulants 2. The Xanthines," L S Goodman et A Gilman (Eds), The pharma- cological basis of therapeutics, 4 ème Ed, New York: Macmil- lan Co, 1970; P E Stephenson, "Physiologic and psychotro- pic effects of caffeine on man", J Amer Diet Assoc, 1977, 71 ( 3): 2402477 indiquent que des doses de 50 à 200 mg de caféine assurent une plus grande vivacité, une somnolence ré- duite et une moindre fatigue Des doses comprises entre 200 et 500 mg peuvent produire des maux de tête, des tremblements, de la nervosité et de l'irritabilité. Après avoir consulté de manière intensive la litté- rature concernée, dont les contributions les plus significati- ves sont résumées ci-dessus, le FDA Advisory Panel en 1977 conclut que la caféine, lorsqu'elle est utilisée comme adju- vant analgésique, est sûre mais qu'on dispose de résultats insuffisants pour démontrer que la caféine contribue de quel- que façon que ce soit à l'action de l'analgésique lFederal Register, 1977, 42 ( 131): 35482-35485 l Le "Panel" établit que: Malheureusement, l'information et les résultats dont on dispose ne peuvent démontrer de façon concluante que la caféine en association est efficace comme ingrédient anal- gésique, antipyrétique et/ou antirhumatismal Il constate qu'il est peu évident que cet ingrédient contribue même à ces effets pharmacologiques dans les cas cliniques. Ceci reste la position officielle sur la question à l'heure actuelle Par conséquent, de nombreux produits qui sont des associations analgésiques/caféine antérieurement disponibles ne se trouvent plus sur le marché. De façon surprenante, la Demanderesse a maintenant découvert que l'ibuprofen, qui diffère sensiblement par sa structure chimique de l'aspirine, de la phénacétine et de l'acétaminophène, et qui a un profil biologique très diffé- rent, peut avantageusement être formulé en une nouvelle com- position pharmaceutique avec la caféine et administrée à des mammifères, en particulier aux êtres humains, non seulement pour obtenir une réponse analgésique ou anti-inflanmatoire plus puissante, mais également pour susciter cette réponse plus rapidement que cela n'était possible par l'administra- tion d'ibuprofen seul. Selon un premier aspect, la présente invention fournit donc une nouvelle composition pharmaceutique destinée à être utilisée pour provoquer une réponse analgésique ou an- ti-inflammatoire, ladite composition comprenant une quantité analgésique ou anti-inflammatoire efficace d'ibuprofen et une quantité de caféine suffisante pour accélérer le début de la réponse analgésique ou antiinflammatoire ou pour améliorer la réponse analgésique ou anti-inflammatoire De façon typi- que, les ingrédients actifs sont encore associés avec un vé- hicule inerte non toxique, phanmaceutiquement acceptable. Selon un autre aspect, la présente invention four- nit un procédé pour accélérer le début d'une réponse analgé- sique ou anti-inflammatoire chez un mammifère, résultant de l'administration d'une quantité analgésique ou anti-inflam- matoire efficace d'ibuprofen, ledit procédé consistant à ad- ministrer audit mammifère ladite quantité analgésique ou an- ti-inflammatoire efficace d'ibuprofen en même temps qu'une quantité de caféine suffisante pour accélérer le début de la réponse analgésique ou anti-inflammatoire. Selon encore un autre aspect, la présente invention fournit un procédé pour provoquer une meilleure réponse anal- gésique ou anti-inflammatoire chez un mammifère, ledit pro- cédé consistant à administrer audit mammifère une quantité analgésique ou anti-inflammatoire efficace d'ibuprofen en mê- me temps qu'une quantité de caféine suffisante pour améliorer la réponse analgésique ou anti-inflammatoire. Le terme "caféine" tel qu'il est utilisé dans le présent mémoire désigne non seulement la caféine en tant que poudre anhydre, mais également un sel ou un dérivé de caféine ou tout mélange de ceux-ci qui est non toxique, pharmaceuti- quement-acceptable et qui est capable d'accélérer et d'amé- liorer une réponse analgésique ou anti-inflammatoire en asso- ciation avec l'ibuprofen Voir par exemple The Merck Index, neuvième édition, Merck & Co, Rahway, New Jersey ( 1976), pa- ges 207-208, pour une description des sels, dérivés et mélan- ges de caféine qui peuvent se montrer utiles dans les compo- sitions de la présente invention Néanmoins, la caféine sous forme de base pulvérulente anhydre est actuellement préférée et, lorsque des quantités spécifiques de caféine sont citées ci-après, ces quantités sont données en mg de la base anhydre. Le terme "ibuprofen" est utilisé dans le présent mémoire pour désigner non seulement l'acide 2-(p-isobutylphé- nyl)propionique proprement dit, mais également tout sel phar- maceutiquement acceptable de cet acide, par exemple l'ibupro- fen-aluminium (Chemical Abstracts Registry N 61054-06-6). Cependant, lorsque des quantités spécifiques d'ibuprofen s'ont indiquées ci-après, ces quantités sont exprimées en mg de l'a- cide sauf indication contraire. L'ibuprofen, lorsqu'il est associé à la caféine se- lon la présente invention, donne les résultats inattendus suivants: ( 1) l'effet analgésique ou anti-inflammatoire de l'ibuprofen sur le mammifère s'exerce plus rapidement; ( 2) de moindres quantités d'ibuprofen sont néces- saires pour obtenir le même effet analgésique on anti-inflam- m 5 matoire; et ( 3) à toutes les doses, on obtient une plus grande réponse analgésique ou anti-inflammatoire Chez des malades souffrant de douleurs, le temps entre l'administration du médicament et le début du soulage- ment est évidemment d'une importance essentielle La décou- verte de la Demanderesse selon laquelle la caféine réduit sensiblement ce temps (c'est-à-dire hâte sensiblement le dé- but de l'analgésie) est donc très importante; en outre, elle est totalement inattendue De même, chez des malades souf- frant d'arthrite rhumatoide ou d'ostéoarthrite, la diminution notable du temps d'apparition de la réponse fournie par la présente invention est d'une extrême importance, non seule- ment parce qu'elle provoque un soulagement plus rapide de la douleur, mais également parce qu'elle assure un soulagement plus rapide d'autres aspects de la maladie inflammatoire, par exemple la raideur du matin - En outre, l'aptitude de la caféine à améliorer la réponse analgésique ou anti-inflammatoire, c'est-à-dire à réduire sensiblement la quantité d'ibuprofen qui est néces- saire pour provoquer une réponse analgésique ou anti-inflam- matoire donnée, est également un aspect inattendu et très important de la présente invention Cette découverte inatten- due et importante permet l'utilisation-d'ibuprofen en quanti- tés sensiblement inférieures aux doses actuellement proposées en tant qu'agent analgésique ou anti-inflammatoire chez les êtres humains L'utilisation de plus faibles doses doit à son tour réduire l'incidence et/ou la gravité des effets secondai- res indésirables En outre, pour une dose donnée, on peut ob- tenir une réponse analgésique supérieure. Plus particulièrement, on pense que le temps d'appa- rition de la réponse analgésique ou de la réponse anti-inflam- matoire peut être en moyenne, environ un quart à environ un tiers plus court en utilisant une composition de l'invention au lieu de l'ibuprofen seul Egalement, on peut utiliser en- viron 1/5 à 1/3 de moins d'ibuprofen dans l'association à la caféine pour obtenir le même effet analgésique ou anti-in- flammatoire que celui obtenu en utilisant l'ibuprofen seul. En d'autres termes, l'addition de caféine diminue la quanti- té d'ibuprofen nécessaire des deux-tiers aux quatre-cinquiè- mes de la quantité usuelle pour obtenir le même effet Ce- pendant, ces rapports peuvent varier selon la réponse indi- viduelle du malade, la dose choisie des ingrédients actifs, etc. La quantité exacte d'ibuprofen à utiliser dans les compositions de l'invention varie selon, par exemple, la taille et le type de mammifère et l'état pour lequel le mé- dicament est administré Pour être utilisé chez les êtres humains, la quantité à action analgésique d'ibuprofen d'une composition en dose unitaire est par exemple d'environ 50 à 400 mg, bien qu'on puisse utiliser éventuellement des quanti- tés plus grandes La quantité de caféine de la composition analgésique est une quantité suffisante pour réduire le temps d'apparition de l'effet analgésique et/ou pour améliorer cet effet Chez les êtres humains, une composition analgésique en dose unitaire contient par exemple environ 60 à environ mg de caféine; ce taux de dose de caféine est générale- ment suffisant pour réduire le temps d'apparition de l'anal- gésie et pour la renforcer La dose analgésique journalière pour des êtres humains ne dépasse de préférence pas 2400-ng d'ibuprofen et 1 000 mg de caféine, bien que des quantités supérieures puissent être éventuellement utilisées si elles sont tolérées par le malade. Des compositions préférées en doses unitaires à utiliser dans le traitement d'une douleur faible à modérée comprennent: environ 50 à 150 mg d'ibuprofen + environ 100 à 150 mg de caféine; environ 175 à 250 mg d'ibuprofen + environ 100 à 150 mg de caféine; et environ 300 à 400 mg d'ibuprofen + environ 100 à mg de caféine. Lorsqu'on l'utilise chez les êtres humains, la quan- tité à action anti-inflammatoire d'ibuprofen sous forme de dose unitaire est par exemple d'environ 50 à 600 mg, bien qu'on puisse éventuellement utiliser des quantités supérieu- res La quantité de caféine dans la composition anti-inflam- matoire est une quantité suffisante pour réduire le temps d'apparition de la réponse anti-inflammatoire et/ou amélio- rer cette réponse Chez les êtres humains, une composition anti-inflammatoire en dose unitaire contient par exemple en- viron 60 à 200 mg de caféine; cette dose de caféine est gé- néralement suffisante tant pour réduire le temps d'apparition de la réponse anti-inflammatoire que pour la renforcer La dose journalière antiinflammatoire pour des êtres humains ne dépasse de préférence pas 3 000 mg d'ibuprofen et 1 000 mg de caféine, bien qu'on puisse utiliser des quantités supérieures si elles sont tolérées par le malade Des compositions préfé- rées en doses unitaires à utiliser dans le traitement d'une inflammation comprennent environ 50 à 150 mg d'ibuprofene + environ 60 à 150 mg de caféine; environ 175 à 250 mg d'ibu- profen + environ 60 à 150 mg de caféine; environ 300 à 400 mg-d'ibuprofen + environ 60 à 150 mg de caféine; et environ 450 à 600 mg d'ibuprofen + environ 60 à 150 mg de caféine. Bien que les compositions de l'invention soient de préférence destinées à une utilisation par voie orale, elles peuvent également être formulées pour être administrées par d'autres procédés qui sont connus pour l'administration de médicaments analgésiques non narcotiques non stéroidiens an- ti-inflammatoires, par exemple des suppositoires Egalement, les taux de doses préférés pour les êtres humains indiqués ci-dessus sont destinés aux adultes; des compositions à uti- liser en pédiatrie contiennent proportionnellement moins d'ingrédients actifs. Les compositions de la présente invention sont ad- ministrées très commodément aux mammifères par tout mode d'ad- ministration approprié pour l'ibuprofen proprement dit, par exemple la voie orale ou rectale De préférence, l'association ibuprofen/caféine est formulée avec tout véhicule inerte non toxique approprié pharmaceutiquement acceptable Ces véhicules sont bien connus des spécialistes des formulations pharmaceu- tiques Pour les non-spécialistes, on se réfère au texte in- titulé "REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES" (Quatorzième édition), 1970 Dans une préparation type destinée à une ad- * ministration orale, par exemple un comprimé ou une gélule, on combine l'ibuprofene en une quantité analgésique ou anti- inflammatoire efficace et la caféine en une quantité suffi- sante pour accélérer le début de la réponse analgésique ou antiinflammatoire, ou la caféine en une-quantité suffisante pour améliorer la réponse analgésique ou anti-inflammatoire, avec un véhicule inerte non toxique par voie orale pharmaceu- tiquement acceptable tel que le lactose, l'amidon (qualité pharmaceutique}, le phosphate dicalcique, le sulfate de cal- cium, le kaolin, le mannitol et le sucre en poudre De plus, lorsque cela est nécessaire, on peut également incorporer des liants, lubrifiants, agents de désagrégation et colorants appropriés Des exemples de liants comprennent l'amidon, la gélatine, des sucres tels que le saccharose, les mélasses et le lactose, des gommes naturelles et synthétiques telles que la gomme arabique, l'alginate de sodium, l'extrait de mousse d'Irlande, la carboxyméthylcellulose, la méthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, le polyëthylèneglycol, l'éthylcellulo- se et des cires Des exemples de lubrifiants à utiliser dans ces formes dosées peuvent comprendre, à titre non limitatif, l'acide borique, le benzoate de sodium, l'acétate de sodium, le chlorure de sodium, la leucine et le polyéthylène-glycol. Des agents de désagrégation appropriés peuvent comprendre, à titre non limitatif, l'amidon, la méthylcellulose, la gélose, la bentonite, la cellulose, des produits du bois, l'acide al- ginique, la gomme de guar, la pulpe de citron, la carboxymé- thylcellulose et le lauryl-sulfate de sodium Si on le dési- re, on peut incorporer dans la forme de dose unitaire un co- lorant classique acceptable du point de vue pharmaceutique, c'est-à-dire notamment tout colorant répondant aux normes de FD & C Des agents édulcorants et aromatiques et des conser- vateurs peuvent être également incorporés, en particulier lorsqu'on formule une forme posologique liquide, par exemple un élixir, une suspension ou un sirop Egalement, lorsque la forme de dose est une gélule, celle-ci peut contenir, en plus des matières du type ci-dessus, un véhicule liquide tel qu'une huile grasse Diverses autres matières peuvent être présentes sous forme d'enrobages ou pour modifier d'une au- tre façon la forme physique de la dose unitaire Par exemple, les comprimés,,pilules on gélules peuvent être enrobés de gomme-laque, de sucre, ou des deux Ces compositions doivent contenir de préférence au moins 0,1 % de composants actifs; en général, les ingrédients actifs sont compris entre envi- ron 2 % et environ 60 % du poids de la dose unitaire Des exemples de doses unitaires pour une administration par voie orale contiennent 50 à 600 mg d'ibuprofen et 60 à 200 mg de caféine, de préférence 50 à 400 mg d'ibuprofen et 60 à 150 mg de caféine Des exemples de doses unitaires sont des com- primés ou gélules contenant: 50 mg d'ibuprofen + 65 mg de caféine ou 130 mg de caféine; mg d'ibuprofen + 65 mg de caféine ou 130 mg de caféine; mg d'ibuprofen + 65 mg de caféine ou 130 mg de caféine; 300 mg d'ibuprofen + 65 mg de caféine ou 130 mg de caféine; 400 mg d'ibuprofen + 65 mg de caféine ou 130 mg de caféine; 500 mg d'ibuprofen + 65 mg de caféine ou 130 mg de caféine; et 600 mg d'ibuprofen + 65 mg de caféine ou 130 mg de caféine. -30 Les exemples ci-dessus représentent le cas o l'on formule les deux ingrédients actifs pour une libération immé- diate Si l'un ou les deux composants actifs sont formulés pour une libération étalée dans le temps, on incorpore dans une dose unitaire individuelle de beaucoup plus grandes quan- tités - Les effets analgésiques et anti-inflammatoires des compositions de la présente invention peuvent être évalués quantitativement chez des animaux dans les tests décrits ci- après. Test de contorsions dues à l'antiphénylquinone: Cet essai est un processus classique pour déceler et comparer l'activité analgésique et généralement correspond bien à l'efficacité chez les êtres humains. On administre tout d'abord à des souris les médica- ments étudiés Les médicaments utilisés sont deux niveaux de doses d'ibuprofen avec ou sans caféine Les souris sont en- suite mises à l'épreuve avec de la phényl-p-benzoquinone ad- ministrée par voie intrapéritonéale et observées pour déce- ler le syndrome caractéristique d'étirement et de contorsions. Une absence de contorsions constitue une réponse positive. Le degré de protection analgésique peut être calculé sur la base de la suppression des contorsions par rapport à des ani- maux témoins étudiés le même jour On obtient également des résultats concernant la réponse dans le temps Le test est une variante des procédés de Sigmund et collaborateurs et de Blumberg et collaborateurs,(E Sigmund, R Cadmus et G Lu, Proc Soc Exp Biol and Med 95, 729-731, 1957; H Blum- berg, et collaborateurs, Proc Soc Exp Biol Med 118, 763-766, 1965). Test de l'inflammation de la patte chez le rat: Stimuli induits par pression. Le procédé de Randall-Selitto, modifié selon Win- ter et Collaborateurs, est utilisé pour vérifier le seuil de réponse de fuite résultant de l'application d'une pression croissante à la patte arrière gauche inflammée à la levure. On administre le traitement par le médicament Les médica- ments étudiés sont deux niveaux de dose d'ibuprofen avec et sans caféine On applique une force augmentant constamment à la patte et on observe la "réaction de sursaut" et l'enre- gistre (L Q Randall et J J Selitto: Arch Int Pharma- codyn, II, 409-419, 1957; C A Winter et F Lars: J. Pharmacol Exp Therap, 148, 373-379, 1965). Test de l'arthrite induite par adjuvant: Une arthrite induite par un adjuvant chez le rat est un modèle largement utilisé pour l'arthrite rhumatoide humaine Il s'agit fondamentalement d'une réaction immunolo- gique, impliquant une réponse immune cellulaire à un adju- vant bactérien injecté La réponse est systémique, mais se développe principalement dans les membres sous forme d'une polyarthrite Le degré de l'arthrite dans les pattes arriè- re est estimé soit visuellement soit en mesurant-le volume de la patte le 21 ème jour après l'injection de l'adjuvant. Une'seule injection sous-cutanée de 1 mg de Myco- bacterium butyricum en suspension dans 0,1 ml d'huile miné- rale est injectée dans la patte arrière droite de rats. L'enflure de la patte ayant reçu l'injection mesurée le 16 ème jour constitue la réponse secondaire Les médicaments sont administrés par voie orale chaque jour, en commençant 1 jour avant l'injection de l'adjuvant Les médicaments uti- lisés sont deux niveaux de dose d'ibuprofen avec et sans ca- -féine Les résultats sont exprimés sous forme de pourcentage de suppression par rapport au témoin lD T Walz, M J Di Martino et A Misher: Ann Rheum Dis, 30, 303-306 ( 1971)l Pour établir l'efficacité de la composition de la présente invention chez les êtres humains, des patients souffrant de douleurs moyennes à violentes nécessitant une analgésie par voie orale ou des patients souffrant de trou- bles inflammatoires ou de dégénérescence des articulations, par exemple d'arthrite rhumatoide, ostéoarthrite, goutte ou maladie musculo-squelettique nécessitant un agent anti-in- flammatoire par voie orale, peuvent recevoir l'ibuprofen avec et sans caféine Pour déterminer l'action analgésique, un observateur médical interroge les patients quant au degré de leur douleur ou la raideur et l'enflure à des périodes successives de temps On demande aux patients d'estimer sub- jectivement le temps à partir duquel le médicament commence à faire de l'effet Des procédés statistiques appropriés peuvent être utilisés pour montrer qu'en moyenne, l'agent analgésique ou anti-inflammatoire avec la caféine a un temps d'apparition plus court et est plus efficace (E Laska, M. Gormely, A Sunshine, J W Belleville, T Kantor, W H. Forrest, C Siegel, et M Meisner: "A Bioassay Computer Program for Analgesic Clinical Trials", Clin Pharmacol. Ther 8: 658, 1967; D R Cox, "Regression Models and Life Tables", Journal Royal Statistical Society, Serie B, volume 34: 187-202, 1972) Une estimation de l'efficacité dans les maladies inflammatoires et de dégénérescence des articula- tions est éffectuée par la propre estimation des malades con- cernant le degré de douleur, la durée de raideur matinale, la sensation générale, et la facilité de mouvement; et par l'estimation du médecin pour des mesures objectives telles que la souplesse, le gonflement, le nombre d'articulations douloureuses, plus divers tests de fonction tels que la for- ce de prise, la vitesse de la marche, la dilatation de la poitrine et l'équilibre au sol. D'après la description ci-dessus, le spécialiste peut se rendre aisément compte des caractéristiques essen- tielles de la présente invention et, sans sortir du cadre de celle-ci, il peut apporter diverses modifications pour l'adapter à diverses utilisations et divers états. REVENDICATIONS 1 Composition pharmaceutique conçue pour accélé- rer l'apparition d'une réponse analgésique et anti-inflamma- toire et pour améliorer cette réponse chez un mammifère né- cessitant un tel traitement, ladite composition étant carac- térisée en ce qu'elle comprend une quantité analgésique et anti-inflammatoire efficace sous forme de dose unitaire d'i- buprofen et d'un adjuvant renforçant le pouvoir de l'ibupro- fen, ledit adjuvant consistant essentiellement en une quan- tité de caféine accélérant l'apparition d'une réponse analgé- sique et anti-inflammatoire de l'ibuprofen et améliorant cel- le-ci. 2 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce qu'elle contient environ 50 à en- viron 400 mg d'ibuprofen. 3 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce que ledit adjuvant consiste essen- tiellement en environ 60 à environ 200 mg de caféine. 4 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 3, caractérisée en ce qu'elle contient environ 50 à en- viron 400 mg d'ibuprofen - Composition selon la revendication 4, caracté- risée en ce qu'elle contient environ 50 à environ 150 mg d'ibuprofen et ledit adjuvant consiste essentiellement en environ 65 à environ 150 mg de caféine. 6 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 4, caractérisée en ce qu'elle contient environ 175 à environ 250 mg d'ibuprofen et ledit adjuvant consiste essen- tiellement en environ 65 à environ 150 mg de caféine. 7 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 4, caractérisée en ce qu'elle contient environ 300 à environ 400 mg d'ibuprofen et ledit adjuvant consiste essen- tiellement en environ 100 à environ 150 mg de caféine. 8 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 1, caractérisée ne ce qu'elle contient en outre un véhi- cule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable. 9 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 8, caractérisée en-ce qu'elle est conçue pour une admi- nistration orale. Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 9, caractérisée en ce qu'elle est formulée sous forme de comprimé ou de gélule. 11 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 9, caractérisée en ce qu'elle est conçue pour une admi- nistration rectale. 12 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 11, caractérisée en ce qu'elle est formulée sous forme d'un suppositoire. 13 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce qu'elle contient environ 50 à environ 600 mg d'ibuprofen. 14 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 13, caractérisée en ce que l'adjuvant consiste essentiel- lement en environ 60 à environ 200 mg de caféine. Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce qu'elle contient environ 450 à environ 600 mg d'ibuprofen et ledit adjuvant consiste essen- tiellement en environ 100 à environ 150 mg de caféine.