FR 2527608 A1 19831202 FR 8308484 A 19830519 2527608 ' La présente invention a pour objet de nou- veaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique, à titre de prin- cipes actifs de médicaments. L'invention concerne les composés hétéro- cycliques de formule I R R 4 R 5 X ( (CH 2)N dans laquelle R 5 l'un des symboles A et B signifie N et l'autre CH, Z représente un cycle condensé ayant deux atomes de carbone en commun avec le cycle contenant A et B, ledit cycle Z correspondant à la formule II ou III X N R 2 NN R (Il) (III) dans lesquelles R 1 et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, alkyle en C 1-C 6 ou phénylal- kyle en C 7-C 10 éventuellement monosubstitué dans le cycle phénylepar halogène, alkyle en C 1-C 4 ou alcoxy en C 1-C 4, et Ri et Rk représentent l'hydrogène ou alkyle en Ci-C 4, ou bien Ri et R signifient ensemble trimréthyllne, têtraméthy- lène ou pentaméthylène, R 3 représente l'hydrogène ou alkyle en C 1-C 4, m signifie 1 ou 2, R 4 et R 5 représentent chacun, indépendamment l'un dé l'autre, l'hydrogène, un halogène, alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, acyle en C 2-C 4 ou trifluorométhyle, et X représente -CH 2 et N signifie 0, 1, 2 ou 3, ou bien X représente -CO et N signifie 1, 2 ou 3, ou bien X représente -0 et N signifie 2 ou 3, et leurs sels d'addition d'acides. Dans la formule I, R 3 est fixé sur un atome de carbone du cycle Halogène signifie le fluor, le chlo- re, le brome ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore. R 4 est avantageusement en para du reste X. R 4 signifie de préférence un halogène, spécialement le fluor R 5 signifie de préférence l'hydrogène ou un ha- logène X signifie avantageusement -0-, mais plus avan- tageusement -CO- Des valeurs particulièrement appropriées pour N sont 2 ou 3, de préférence 3 Une valeur préférée pour m est 1 Ri et R sont de préférence identiques. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule I, procé- dé selon lequel a) pour préparer un composé de formule Ia R 3 R 4 R(Ia) __ >X-(CH 2)n 2 R R 5 R 1 dans laquelle A, B, R 1-R 5, X, m et N ont les signi- fications données précédemment, on fait réagir un composé de formule IV R 4 A R 4 (IV) (i CH 2)Na N % > Ngon,H R 5 '2 à, dans laquelle A, B, R 1, R 3-R 5, m et N ont les signi- fications données précédemment et X' a la même si- gnification que X, le groupe carbonyle représenté par X' étant protégé si nécessaire, avec un composé de formule V y R 2 C-Z (V) U dans laquelle R 2 a la signification donnée précédem- ment, et i) Y et Z ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés signifient -CO et U est un groupe éliminable, ou bien ii) Y, Z et U sont des groupes éliminables, ou b) pour préparer un composé de formule lb R 4 R 1 (Ib) Rx S(CH 2)nNh È) N: I 2 R 5 6,R 2 o dans laquelle A, B, Ri, R, R 3-R 5, X, met N ont les significations données précédemment, on fait réagir un composé de formule IV dans laquelle R 1 signifie l'hydrogène, avec un composé de formule VI ei R 1 ' (x R 2 9 (VI) 3 R 2 ' dans laquelle Ri et R 2 ont les significations données précédemment, et on élimine subséquemment tout groupe protecteur pré- sent du groupe carbonyle. Les composés de formule Ia dans laquelle R, signifie l'hydrogène, peuvent exister sous la forme tau- tomère représentée par la formule Ia' R Y kA' N \ (Ia') R -(C 2)Y-(CH 24/ 2 R dans laquelle A, B, R 2-R 5, X, m et N ont les significa- tions données précédemment De telles formes tautomères font également partie de la présente invention. Le procédé a) peut être effectué de manière classique pour des cyclisations analogues, par exemple par condensation On opère de façon appropriée à une température comprise entre 40 et 200 , de préférence entre 80 et 140 Si nécessaire, la réaction peut éga- lement être effectuée en présence d'un solvant organique inerte Des solvants appropriés comprennent le tétrahydro- furanne, le dioxanne, la méthyl éthylcétone, le diméthyl- sulfoxyde, le n-propanol, le toluène ou la N-méthylpyrro- lidone Un excès d'un composé de formule V peut être uti- lisé pour fournir le milieu réactionnel Dans les composés de formule V, U signifie par exemple un halogène, spécia- lement le chlore ou le brome, hydroxy, alcoxy en C 1-C 4, amino, di(alkyle en C 1-C 4)amino ou -0-CO-R 2 La réaction est effectuée avantageusement en présence d'un acide, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide polyphosphorique, lorsque Y et Z ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés signifient -CO et U signifie hydroxy, alcoxy en C 1- C 4, amino ou di(alkyle en C 1-C 4)amino Lorsque X, Y et Z sont des groupes éliminabies, il s'agit de préférence de groupes alcoxy en C 1-C 4. Les composés de formule Ia peuvent également être obtenus par cyclisation d'un-composé de formule VII 4 R -R (VI 1) X-(CH 2)n J-N 68 R i N \t g H 2)m l -COR 2 5 R_ R 1 dans laquelle A, B, R 1-R 5, X', m et N ont les significa- tions données précédemment La cyclisation peut être ef- fectuée à des températures comprises entre 60 et 230 , de préférence comprisesentre 100 et 150 La réaction peut être effectuée en présence ou en l'absence de sol- vant Des solvants appropriés comprennent le dioxanne,le diméthylsulfoxyde, le n-propanol, le toluène ou la N- méthylpyrrolidone. On opère avantageusement en présence d'un aci- de, tel que l'acide chlorhydrique ou polyphosphorique La cyclisation peut également être effectuée sans acide. Le procédé b) peut être effectué de manière classique pour des condensations cycliques analogues Le procédé est effectué avantageusement à des températures comprises entre 40 et 160 , de préférence comprisesen- tre 60 et 120 Des solvants appropriés comprennent le méthanol, le tétrahydrofuranne, le dioxanne,le toluène ou le n-propanol. Lorsque X représente -CO dans le composé ré- sultant de formule I, il peut être avantageux d'utiliser un groupe protecteur du groupe carbonyle, comme par exem- ple un groupe dialkylacétal tel que le groupe diméthyl- ou diéthylacétal, ou un groupe alkylêne-acétal tel que le groupe éthylène ou n-propylène-acétal L'élimination d'un tel groupe peut être effectuée de manière connue. Les composés de formule IV peuvent, par exem- ple, être obtenus selon le schéma réactionnel suivant: (voir schéma page suivante) R R 3 R NO R H 2 A PANO i NO 2 A 22 R 6 R> N D RX-(CH 2)n- \HI NH ,R,(CH N R 1 lHi IV dans lequel R 6 signifie le brome ou spécialement le chlore. Tout groupe protecteur du groupe carbonyle peut être éliminé de manière connue,soit avant la con- densation avec le composé de formule V ou VI,soit par la suite. Les composés de formule VII peuvent être ob- tenus en faisant réagir un composé de formule IV avec un composé de formule V La réaction est effectuée avanta- geusement en présence d'un agent accepteur d'acide tel que la triéthylamine ou la pyridine On opère de façon appropriée à des températures comprises entre O et 60 , de préférence comprises entre 20 et 40 La réaction peut être effectuée en l'absence ou en présence d'un sol- vant organique inerte Des solvants appropriés comprennent le toluène, le n-propanol, le dioxanne ou la N-méthylpyrro- lidone Les composés résultants de formule VII peuvent être cyclisés in situ en composés de formule la par ré- glage approprié de la température de réaction. La réaction peut être suivie par des moyens classiques, par exemple par chromatographie en couche mince, afin de déterminer le moment o on obtient des rendements satisfaisants en composé de formule VII ou Ia. Lorsqu'on ne décrira pas en détail la prépa- ration d'un produit de départ particulier, il s'agira d'un composé connu ou qui peut être préparé de manière con- nue à partir de produits connus ou de manière analogue à celle décrite dans la présente demande. Les composés de formule VII, dans laquelle A, B R 1-R 5, m et N ont les significations données pré- cêde,nert et Xi représente -CH 2-, -CO ou -0-, sont d'un intérêt particulier. Les composés de formule I et VII peuvent être transformés de manière connue en soi en leurs sels d'ad- dition d'acideset inversement Les acides appropriés pour la formation de sels comprennent par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide succinique, l'acide malérque et l'acide fumarique. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée Toutes les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées. Dans les tableaux, les abréviations suivantes ont été utilisées: 1) bismaléate 2) chlorhydrate 3) dichlorhydrate 4) décomposition Exemple 1 1-( 4-fluorophényl)-4-l 4-(l H-imidazcl 4,5-b-pyridine-5-yl)- l-pipèrazinyll-l-butanone (composé Ia) On fait bouillir pendant 5 heures 9 g de 1-( 4-fluorophényl)-4-l 4-( 2,3-diamino-pyridine-6-yl)- 1pipérazinyll-l-butanone et 60 ml d'acide formique à 98 % On dilue le mélange avec 80 ml d'eau et on l'alcalinise à la température ambiante avec une solu- tion concentrée d'hydroxyde de sodium On sépare par filtration le précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau, on le sèche et on le dissout dans de l'acetate d'éthyle chaud On traite la solution chaude par du charbon actif et on la filtre Par refroidissement, le composé du titre précipite; il fond à 166-167 . Le produit peut être purifié par chromato- graphie sur gel de silice en utilisant l'acétone comme éluant. Le produit de départ peut être obtenu comme suit: Tout en agitant, on chauffe pendant 2 heures et demie au reflux 6 g de 2-amino-6-chloro-3- nitropyridine, 12,6 g de dichlorhydrate de 1-( 4-fluorophényl)-4-( 1-pi- pérazinyl)-l-butanone et 20 g de carbonate de potassium dans 120 ml de npropanol On traite ensuite le mélange par 400 ml d'eau, on l'agite pendant encore 10 minutes et on le refroidit dans un bain de glace On sépare par filtration le précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau, on le dissout dans du chlorure de méthylene, on sèche la solution sur sulfate de sodium et on l'évapore. On obtient ainsi la 1-( 4-fluorophényl)-4-E 4-( 2-amino- 3-nitro-pyridine-6-yl)-l-pipérazinyll-l-butanone, F = 128-130 , que l'on dissout, sans autre purification, dans 400 ml de méthanol On ajoute 3 g de palladium sur charbon ( 5 %) à la solution et on hydrogène le mélange sous des conditions normales On sépare le catalyseur par filtration et on élimine le solvant par distillation, ce qui donne la 1-( 4-fluorophényl)-4-l 4-( 2,3-diamino- pyridine-6-yl)-l-pipérazinyll-l-butanone, que l'on utilise pour la réaction suivante sans purification supplémentaire. Exemple 2 1-( 4-fluorophényl)-4-l 4-(l H-imidazol 4,5-blpyridine-5-yl)- 1-pipérazinyl-l-hutanone (composé Ia) l O On chauffe pendant 5 heures au reflux 7,5 g de 1-( 4-fluorophényl)-4-l 4-( 2,3-diamino-pyridine-6-yl)- l-pipérazinyll-l-butanone éthylène-acét-al et 50 ml d'acide formique à 99 % On élimine ensuite l'acide formique par distillation, on dilue le résidu avec deux fois sa quantité d'eau et on l'alcalinise avec une solu- tion concentrée d'hydroxyde de sodium On sépare par fil- tration le précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau et on le reprend dans 80 ml d'acétone chaude On filtre la solution et on la refroidit On filtre le précipité qui s'est formé et on le recristallise dans l'acétate d'éthyle en présence de charbon actif, ce qui donne le composé du titre; il fond à 167-168 . Le produit de départ peut être obtenu comme suit: a) 1 4-ffluorohén l:4-l_ 4-2:-amir,c-3-nitroe-ridine- 6 yll:1:eipérazintl:butanone_éthylène-acétal On chauffe pendant 2 heures et demie au reflux ,6 g de 2-amino-6-chloro-3-nitro-pyridine, 10 g de 1-( 3-l 2-( 4-fluorophényl)-1,3-dioxolan;e 2-yll-propyl) pipérazine, 5 g de carbonate de potassium et 100 ml de n-propanol Après refroidissement, on sépare par filtration le précipité qui s'est formé On c-oncen- tre le filtrat à environ 10 ml et on le dilue avec le même volume d'éther diisopropylique Le produit cristallisé résultant est mélangé avec le précipité mentionné ci-dessus et réparti entre de l'eau et du chlorure de méthylène On filtre la phase organique et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre; il fond à 117-118 . b) I:l 4:f 12 uoro 9 hényl:4:lE 4:2,3:diarnino:yridine-6-yl-l: 1:-_p Erazinylll-butanone éthïlène-acétal On diasout à chaud 12 g du composé de l'exem- ple a) ci-dessus dans 1200 ml de méthanol Après addi- tion de 1 g de palladium sur charbon ( 5 %), on hydro- gène le mélange sous des conditions normales On sé- pare le catalyseur par filtration et on évapore la solution, ce qui donne le composé du titre qui peut être utilisé tel quel sans autre purification F = 118-119 (après recristallisa Vtin dans un mélaîge d'acétate d'éthyle et d'éther diisopropylique). Exemple 3 De manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, on obtient les composés suivants de formule la dans laquelle m signifie 1 et R 3 signifie l'hydrogène, en passant par les composés correspondants de formule VII Exeple A B Ri R 2 N X R 4 R 5 point de fusion a CH N CH 3 H O CH 2 H H 114-115 b CH N CH 3 H 3 CO 4-F H 118-119 c CH N H CH 3 3 CO 4-F H 176-178 d CH N CH 3 CH 3 3 CO 4-F H 152-154 e CH N CH(CH 3)2 H 3 CO 4-F H 97-98 f CH N CH 2 C 6 H 5H 3 CO 4-F H 110-112 g CH N CH 3 H 1 CH 2 H H 124-126 2527608 ' il Exemple AM B R 1 R 2 n X R 4 R 5 point de fusion h CH I CH k CH i CH m CH n CH o CH P CH q CH o*q CH r N S N t N N N N N N N N N N N N CH CH CH H H H H CH 3 CH 3 H H H CAH CH 3 H H H u N CH H v N CH H w N CH CH 3 X N Di CH 3 y N CH CH CH(CH 3)2 3 CO n-C P 7 3 CO CH(CH 3)2 3 CO CH 2 C 6 H 5 3 CO CH 3 3 -0 C(CH 3)33 CO H' 3 CO C 2 H 5 3 CO H 3 CO CH 3 3 CO H 30 C 2 H 5 CH(CH 3)2 CH 3 H H CH 2 C 6 H 5 CH 3 3 CO 3 CO 3 CD 3 Co 3 CO 3 CO 4 F 4 F 4 F 4 F 4 F 4 F 4 F 4 F 4-F 4 F 4-F 4-F 4-F 4 F 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F H 150-153 H 152-153 H > 2283)4 H 240-250 H 131-133 H 128-129 H H 186-190 H H 85-87 H 134-135 H 184-185 H 180-183 H 182-183,5 163-164,5)4) H 201-205 H 195-197 H 188-190 H 177,5-178,5 H H 225-24 O-> O H Exemple 4 4-l 4-( 4,5-diacétylamino-2-pyridinyl)-l-piperazinyll- 1-( 4-fluorophényl)-l-butanone (composé VII) On agite pendant 20 heures à la température ambiante 8,3 g de 1-( 4-fluorophényl)-4-l 4-( 4,5-diaminopyridine-2-yl)-l-pipérazinyll-l-butanone avec 4,5 ml de chlorure d'acetyle, 9 ml de triéthylamine et 150 ml de toluène On sépare par filtration le précipité qui s'est formé et on le dissout dans de l'acide chlorhydrique 2 N. On traite la solution par du charbon actif, on la filtre et on l'alcalinise avec de l'ammoniaque On lave le pré- cipité résultant avec un petit volume d'éther et d'étha- nol et on le recristallise dans l'éthanol, ce qui donne le composé du titre; il fond à 206-209 (séché sous vide poussé au-dessus de 120 ). Le produit de départ peut être préparé comme décrit à l'exemple 1 en partant de la 4-amino-2-chloro- -nitro-pyridine via la 1-( 4-fluorophényl)-4-l 4-( 4-amino- -nitropyridine-2-yl)-l-pipérazinyll-l-butanone On ob- tient ainsi la 1-( 4-fluorophényl)-4-l 4-( 4,5-diamino-pyri- dine-2-yl)-l-pipérazinyll-l-butanone fondant à 166-169 après cristallisation dans l'acétate d'éthyle. Exemple 5 De manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 4, on prépare les composés suivants de formule VII dans laquelle m signifie 1 et R 3 l'hydrogène. Exemple A B R 1 R 2 N X R 4 R 5 point de-fusion S _ _ 2 4. a CH N CH 3 H O CH 2 H H b CH N CH 3 H 3 CO 4-F H c CH N H CH 3 3 CO 4-F H 124-127 3 CO 4-F H 179 CH N CH 3 CH 3 03 s H 9 az Hi *03 H 03 c H 03 ú Iz Hi oi E Z(ú 143)uj 03 ú 0 c 0 ú 03 E H 0 E úH 3 OD î 9 H 9 Dz Hi ?Jú 03 c % 03 î LHú:)-U 09 ú 3 (úH:))H 3 03 E 1 Hj-u OD E 9 H 3 a 0 E: ZHD 03 H 03 H X u z H H H ú 6 t-Zàt NI H SSI-Est H H & 6 L L-91 L H IGL-qqt H H H H H H 9 úL-úCt H H ti L-Z 1 1 H H H il. H UOL Sn I 9 u ap Zu Lod J _ A-P j_ j_ _j _, A-V -4 _t P j_ -4 _ J-P 4 _ 4 _D J-P 3 - le J_ 4 _ 4-P _J _t -4 -t' H q_ -4 _t t 'd H 3 (úp 3)H 3 E: Hi E Hi H H H H H S Hz 3 H H H ú 411, ú Hi H H H H E Hi 9 H 933 HD I(IH 3)q 3 1 m Hi N Hi m Hi N Hi N IQ m Hi N Hi N Hi N H 3 N N Hi N Hi N Hi N Hi KI Hi N Hi N o 3 N Hi N Hi N H-1 N Hi N Hi N Hi z lç x m À n s a b d u w r t q j a st ot 9 V a Ldwax 3 809 Z,7 çz Exemple 6 1-( 4-fluorophényl)-4-l 4-( 2-méthyl-l H-imidazol 4,5-cl pyridine-6-yll-lpipérazinyl)-l-butanone (composé de formule Ia à partir du composé de formule VII) Tout en agitant, on chauffe pendant 1 heure à 140 5 9 de 4-l 4-( 4,5-diacétylamino-2-pyridinyl)-l-pi- pérazinyll-l-( 4-fluorophényl)-l-butanone et 25 g d'acide polyphosphorique On refroidit ensuite le mélange réac- tionnel à la température ambiante, on le traite par 200 ml d'eau, on l'alcalinise avec une solution aqueuse d'hydro- xyde de sodium et on l'extrait avec du chlorure de méthy- lène On sèche l'extrait et on l'évapore On recristalli- se le résidu d'évaporation dans un mélange de dichloromé- thane et d'éther diisopropylique, ce qui donne le composé du titre; il fond à 180-183 . Le bis-maléate fond à 172-173,5 . Exemple 7 4-l 4-( 2,3-diméthyl-pyridol 2,3-blpyrazine-6-yl)-1-pipérazi- nyll-l-( 4-fluorophényl)-1 l-butanone Tout en agitant, on chauffe pendant 1 heure au reflux 9 g de 4-l 4-( 2,3-diamino-pyridine-6-yl)-l-pipérazi- nyll-l-( 4-fluorophényl)-l-butanone et 2,5 g de butane- 2,3-dione dans 250 ml de méthanol On évapore le solvant, on dissout le résidu d'évaporation dans de l'acétate d'é- thyle chaud, on traite la solution par du charbon actif, on la filtre et on la refroidit, ce qui donne le composé du titre; il fond à 155-1 156. Exemple 8 De manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 7, on prépare les composés suivants de formule Ib dans laquelle m signifie 1 et R 3 l'hydrogène. (voir tableau page suivante) poin:L de Exemple A B R 1 ' R 2 N X R 4 R 5 fusion a CH N H H 3 CO 4-F H 130-131 b CH N C 2 H 5 C 2 H 5 3 CO 4-F H 99100 c N CH CH 3 CH 3 3 CO 4-F H 138-139 d N CH H H 3 CO 4-F H 124-126 e N CH C 2 H 5 C 2 H 3 CO 4-F H 118-121 f N CH (CH 2)4 3 CO 4-F H 138-140. g N CH H H 3 O 4-F H 98-100 Les composés de formules I et VII possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme mé- dicaments. En particulier, les composés exercent une action neuroleptique comme il ressort des essais classi- ques effectués sur les animaux, par exemple de l'inhi- bition de la locomotion chez la souris Dans cet essai, on utilise des souris mâles (OF-1, Sandoz Bale) pesant de 18 à 24 g Les animaux sont répartis par groupes de trois et on leur administre par voie orale une dose de 3,2, 10, 32, 100 et 320 mg de la substance à essayer. Une heure après administration de la substance à essayer, on observe les animaux individuellement et on compare leur locomotion à celle des animaux témoins. Les composés de formules I et VII possèdent également une affinité pour les sites de liaison de la 3 H-Spiperone dans le cerveau lmodification de la méthode décrite par J Leysenet coll dans Biochem Pharmac 27, 307 ( 1978)l On opère de la manière suivante: On homogénéise des tissus de striatum frais de veau dans 25 fois leur volume de tampon Tris (p H 7,4, m M, 120 m M chlorure de sodium) et on centrifuge On met en suspension les culots de centrifugation dans 22 fois leur volume de tampons Tris, on incube pendant 15 minutes à 370 et on centrifuge Les culots de centrifu- gation sont mis en suspension dans 300 fois leur volume de tampon Tris Les mélanges d'essais sont constitués par: 45 m M de tampon Tris p H 7,7, 108 m M de chlorure de sodium, des membranes correspondant à 6 mg de poids de tissu original 0,1 n'e de 3 H-spiperone, 5 x 10 7 M de cinanserine pour éliminer la contribution des sites de liaison 5-HT 2 et i MM de spiperone non marquéepour la détermination de l'affinité non spécifique aux sites de liaison Pour déterminer l'effet compétitif spécifique au niveau des sites de liaison de la 3 H-spiperone, on ajoute les substances à essayer à 5 à 9 concentrations différentes comprises entre 1 n M et 10 p M, chacune en duplicate Après incubation pendant 40 minutes à la tem- pérature ambiante, les mélanges d'essais sont rapidement filtrés sur filtre Whatman GF/B Les filtres sont lavés à deux reprises avec 5 ml de tampon Tris refroidi à la glace et la radio-activité des filtres est détermi- née dans un compteur à scintillation. Grâce à ces propriétés, les composés de for- mules I et VII peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme agents neuroleptiques Pour cette indication, ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre environ 25 mg et environ 600 mg de sub- stance active, que l'on administrera avantageusement en doses fractionnées deux à quatre fois par jour sous for- me de dosesunitairescontenant chacune entre environ 6 mg et environ 300 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée. Par ailleurs, les composés de formules I et c 5 i 60 8 VII exercent une action antihypertensive comme il ressort des essais classiques, par exemple dans l'essai d'affini- té auxsitesde liaison des récepteurs a 1 de la H-pra- zosine lmodification de la méthode décrite par P Green- grass et coll dans Eur J Pharmac 55, 323-326 ( 1979)l. L'essai est effectué de la manière suivante: On homogénéise, à l'aide d'un appareil Poly- tron PT 20, du cortex frais de veau dans 20 fois son vo- lume de tampon Tris-H Cl ( 50 m M, p H 7,7) et on centrifuge à 30 000 g pendant 25 minutes On met en suspension les culots de centrifugation dans 13 fois leur volume du même tampon, on incube pendant 15 minutes à 37 et on recentri- fuge à 50 000 g pendant ll minutes Les culots de cette centrifugation sont congelés à -20 et remis en suspension dans 60 fois leur volume du même tampon que celui décrit ci-dessus, avant l'utilisation pour la détermination de l'affinité auxsitesde liaison La composition des mélanges d'essais (volume total = 2 ml) est comme suit: 50 m M de tampon Tris-H Cl p H 7,7, des membranes correspondant à 30 mg du poids de tissu original, et 0,3 n M de 3 H-prazo- sine Les mélanges d'essais pour la détermination de l'affinité non spécifique auxsitesde liaison contiennent en plus de la phentolamnine à une concentration de O O FM. Pour déterminer le pouvoir compétitif spécifique des substances aux sites de liaison de la 3 H-Prazosine (différence entre l'affinité totale et l'affinité non spécifique), les substances à essayer sont ajoutées à à 9 concentrations différentes comprises entre 1 n M et l M, chacune en duplicate Après incubation pendant 40 minutes à la température ambiante, les mélanges d'essais sont filtrés rapidement sur des filtres What- man GF/B On lave les filtres à deux reprises avec 5 ml de tampon Tris refroidi à la glace et on détermine la radio-activité des filtres dans un compteur à scintilla- tion. Grâce à ces propriétés, les composés de for- mules I et VII peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme agents anti-hypertenseurs Pour cet- te indication, ils seront prescrits è une dose quotidien- ne comprise entre environ 5 mg et environ 100 mg de sub- stance active, que l'on administrera avantageusement en doses fractionnées deux à quatre fois par jour sous for- me de doses unitaires contenant chacune entre environ 1 rig et environ 50 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée. De plus, les composés de formules I et V Il exercent une action bradycardisante, comme il ressort des essais classiques effectués sur les animaux C'est ainsi par exemple que dans l'essai in vitro effectué sur l'oreillette du cobaye selon la méthode décrite par R P F Iofet coll dans J of Cardiovascular Pharmacolo- gy 5, 176-183 ( 1983), on observe une baisse du rythme cardiaque de l'oreillette battant spontanément lorsque les composés sont ajoutés à une concentration du bain comprise entre environ 1 1 u M et environ 100,u M. Grâce à ces propriétés, les composés de formules I et VII peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme agents bradycardisants Pour cette indication, ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre environ 10 mg et 100 mg de substance acti- ve, que l'on administrera avantageusement en doses frac- tionnées deux à quatre fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 2 mg et environ 50 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée. Les composés de formules I et VII peuvent être administrés sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharma- ceutique De tels sels d'addition d'acidesexervent le même ordre d'activité que les bases libres correspon- dantes. L'invention concerne donc les composés de formules I et VII, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation comme médi- caments, en particulier comme agents neuroleptiques, agents anti-hypertenseurs et agents bradycardisants. L'invention concerne également un médica- ment contenant, comme principe actif, un composé de formule I ou VII, sous forme de base libre ou sous for- me d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. En tant que médicaments, les composés de formules I et VII peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule I ou VII sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un diluant ou véhi- cule pharmaceutiquement acceptable De telles composi- tions pharmaceutiques, qui font également partie de la présente invention, peuvent être préparéesselon les mé- thodes habituelles et se présenter par exemple sous for- me de solutions, de capsules ou de comprimés. L'aciton neuroleptique est l'indication pré- férée pour les composés de formule I Pour cette indi- cation, les composés préférés sont ceux des exemples 1 et 3 i. L'action bradycardisante est l'indication préférée pour les composés de formule VII Le composé de l'exemple 8 g est préféré pour cette indication. 2 527608 Dans un groupe de composés de formule I, A signifie CH, B signifie N Z représente un cycle de formule II, R 1, R 2 et R 3 représentent chacun, indépen- damment l'un de l'autre, l'hydrogène ou alkyle en C 1-C 4, m signifie 1, R 4 et R 5 représentent chacun, indépendam- ment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, acyle en C 11 C 4 ou trifluoromé- thyle et Xreprésente -CH 2 et N signifie 0, 1, 2 ou 3, ou bien X représente -CO et N signifie 1, 2 ou 3, ou bien X représente -0 et N signifie 2 ou 3, et leurs sels d'addition d'acides. Dans un autre groupe de composés de formule I, A signifie N B signifie CH, Z représente un cycle de formule II, Ri, R 2 et R 3 représentent chacun, indépen- damment l'un de l'autre, l'hydrogène ou alkyle en C 1-C, m signifie 1, R 4 et R 5 représentent chacun, indépendam- ment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, alkyle en C 1-C 4, alcoxy en Cl C 4, acyle en C 2-C 4 ou trifluoro- méthyle et X représente -CH 2 et N signifie 0, 1, 2 ou 3, ou bien X représente -CO et N signifie 1, 2 ou 3, ou bien X représente -0 et N signifie 2 ou 3, et leurs sels d'ad- dition d'acides. Un autre groupe de composés comprend les com- posés de formule I dans laquelle A signifie CH, B signi- fie N Z représente un cycle de formule III, R;, R 2 et R 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou alkyle en C 1-C 4, m signifie 1, R 4 et R 5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, acyle en C 2-C 4 ou trifluorométhyle et X repré- sente -CH 2 et N signifie 0, 1, 2 ou 3, ou bien X re- présente -CO et N signifie 1, 2 ou 3, ou bien X re- présente -0 et N signifie 2 ou 3, et leurs sels d'ad- D 2 /608 dition d'acides. Dans un autre groupe de composés de formu- le I, A signifie N B signifie CH, Z représente un cy- cle de formule III, R, R 2 et R 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou alkyle en C 1-C 4, m signifie 1, R 4 et R 5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halo- gène, alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, acyle en C 2-C 4 ou trifluorométhyle et X représente -CH 2 et N signifie 0, 1, 2 ou 3, ou bien X représente -CO et N signifie 1, 2 ou 3, ou bien X représente -0 et N signifie 2 ou 3,et leurs sels d'addition d'acides. Un autre groupe de composés comprend les composés de formule I dans laquelle l'un des symboles A et B signifie N et l'autre signifie CH, Z représente un cycle de formule II, R 1 et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou alkyle en C 1-C 4, R 3 représente l'hydrogène, R 4 représente l'hydrogène ou un halogène, R 5 représernte l'hydrogène, X représente -CH 2 et N signifie O ou l,ou bien X re- présente -CO et N signifie 3, ou bien X représente -0 et N signifie 3,ou un sel d'addition d'acide de ces composés. Un autre groupe de composés comprend les composés de formule I, dans laquelle l'un des symboles A et B signifie N et l'autre CH, Z représente un cycle de formule III, Ri et R 2 sont identiques et représen- tent l'hydrogène ou alkyle en C 1-C 4 ou bien Ri et R 2 signifient ensemble tétraméthyltne, R 3 représente l'hydrogène, m signifie 1, R 4 représente un halogène, R 5 représente l'hydrogène, X représente -CO et N si- gnifie 3, ou bien X représente -0 et N signifie 3, ou un sel d'addition d'acide de cescomposés. REVENDICATIONS 1. Les composés hétérocycliques de formule I ( 1) dans laquelle l'un des symboles A et B signifie N et l'autre CH, Z représente un cycle condensé ayant deux atomes de carbone en commun avec le cycle contenant A et B, ledit cycle Z correspondant à la formule II ou III R il R' k, 2 (Ii) ' (III) dans lesquelles- R 1 et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, alkyle en C 1-C 6 ou phénylal- kyle en C 7-C 10 éventuellement monosubstitué dans le cycle phényle par halogène, alkyie en C 1-C 4 ou alcoxy en C 1-C 4, et Ri et R 2 représentent l'hydrogène ou alkyle en C 1-C 4, ou bien Ri et R 2 signifient ensemble triméthylène, tétraméthy- lène ou pentaméthylène, R 3 représente l'hydrogène ou alkyle en Cl-C 4, m signifie 1 ou 2, R 4 et R 5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, acyle en C 2-C 4 ou trifluorométhyle, et X représente -CH 2 et N signifie O, 1, 2 ou 3, ou bien X représente -CO et N signifie 1, 2 ou 3, ou bien X représente -O et N signifie 2 ou 3. 2. Les composés hêtérocycliques de formule Ia R R, RA ')- X-(CH 2 B2 (a) \R_( " 1 H 2)MR 1 dans laquelle A, B, R 1 à R 5, X, m et N ont les signi- fications données à la revendication 1. 3. Un composé héterocyclique selon la O 10 revendication 2, caractérisé en ce que, dans la for- mule la, A signifie CH, B signifie N, R 1 représente l'hydrogène, R 2 représente C 2 H 5, R 3 représente l'hy- drogène, R 4 représente un atome de fluor en position 4, R 5 représente l'hydrogène, X représente -CO-, m signi- fie 1 et N signifie 3. 4. La 1-( 4-fluorophényl)-4-r 4-(l H-imidazo- l 4,5-bl-pyridine-5-yl)-l-pipérazinyll-l-butanone. 5. Les composés hétérocycliques de formule Ib R 3 R ' 4 A N _ 1 (Ib) R 5 X-(CH 2),-N t 4 N R 2 ' dans laquelle A, B, Ri, R, R 3 à R 5, X, m et N ont les significations donnees à la revendication 1. 6. Un composé hétérocyclique selon la re- vendication 5, caractérisé en ce que, dans la formule Ib, A signifie N B signifie CH, Ri et R 2 représentent l'hydrogène, R 3 représente l'hydrogène, R 4 représente un atome de fluor en position 4, R 5 représente l'hydro- gène, X représente -0, m signifie 1 et N signifie 3. 7. Les composés hétérocycliques de formule VII n R 3 H*-COR 2 R 4 A xi ( X'Cl S C -lc CORR (VII) o R 5 R 1 dans laquelle A, B, R 1 à R 5, m et N ont les significa- tions données à la revendication 1 et X' a la même si- gnification que celle donnée pour X à la revendication 1, le groupe carbonyle lorsque X' représente un tel groupe pouvant être sous forme protégée. 8. Les composés hétérocycliques spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractéri- sés en ce qu'ils se présentent sous forme de bases li- bres ou de sels d'addition d'acides. 9 Un procédé de préparation des composés hétérocycliques de formule I spécifiés à la revendica- tion 1, et de leurs sels d'addition d'acides, caracté- risé en ce que a) pour préparer un composé de formule Ia R 3 R 4 A,,ti >(m 2)n A Y-R (la) (XC H 2)X (C *)_-NJB N'2 R \" " 2 m R 5 R dans laquelle A, B, R 1 à R 5, X, m et N ont les signi- fications données à la revendication 1, on fait réagir un composé de formule IV R 3 R 2 \ 3 NH X-I(CH 2)n NH R 51 RI dans laquelle A, B, R 1, R 3 à R 5, m et N ont les si- gnifications données à la revendication 1 et X' a la même signification que celle donnée pour X à la re- vendication 1, le groupe carbonyle représenté par X' étant protégé si nécessaire, avec un composé de formule V y R C /z Z(V) 2 U dans laquelle R 2 a la signification donnée à la re- vendication 1 et i) Y et Z ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés signifient -CO et U est un groupe élimina- ble, ou bien ii) Y, Z et U sont des groupes éliminables, ou bien on cyclise un composé de formule VII R 3 H-O R 4 A( V I) R 4-USC 1 B Il H-COR 2 R 5 R 1. dans laquelle A, B, R 1 à R 5, X', m et N sont tels que définis ci-dessus, ou b) pour préparer un composé de formule Ib R 3 R' 14, ' A ( b) > X-(CH 2)n -N B Nt R 5 \-'-V 2)m R 2 ' dans laquelle A, B, Ri, R 2, R 3 à R 5, X, m et N ont les significations données à la revendication 1, on fait réagir un composé de formule IV, représentée cidessus, et dans laquelle R 1 signifie l'hydrogène, avec un composé de formule VI (VI) -0 R 2 ' dans laquelle Ri et R 2 ont les significations données à la revendication 1, et on élinine subséquemment tout groupe protecteur Prsent, et on récupère les composés de formule I ainsi ob- tenus, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. l O. Un procédé de préparation des composés hétérocycliques de formule VII spécifiés à la revendi- cation 7, caractérisé en ce qu'on fait réagir un com- posé de formule IV R R 4 X-(CH 2)nN A (I) RxC l-e CH 2 R'R dans laquelle A, B, R 1, R 3 à P, m et nont les significa- tions données à la revendication 1 et X' a la même si- gnification que celle donnée pour X à la revendication 1, le groupe carbonyle représenté par X' étant protégé si nécessaire, avec un composé de formule V Y R 2 C dans lacueile R 2 a la sicnification donnée à la-revendi- cation 1 et i) Y et Z ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés signifient -CO et U est un groupe élimina- ble, ou bien ii) Y, Z et U sont des groupes éliminables, et on récupère les composés de formule VII ainsi obte- nus, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 11. Les composés hétérocycliques spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 7, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ac- ceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisa- tion comme médicaments. 12. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé hétéro- cyclique tel que spécifié à l'une quelconque des reven- dications 1 à 7, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. 13. Une composition pharmaceutique, carac- térisée en ce qu'elle contient comme principe actif un composé hétérocyclique tel que spécifié à l'une quelcon- que des revendications 1 à 7, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec des diluants ou véhicules acceptables du point de vue phar- maceutique. 14 Les composés hétérocycliques de for- mule IV R 3 A 4 (IV) NH Rà 2527608 ' dans laquelle A, B, R 1, R 3 à R 5, m et N ont les signi- fications données à la revendication 1, X' a la même signification que celle donnée pour X à la revendica- tion 1, le groupe carbonyle, lorsque Xl représente un tel groupe, pouvant être sous forme protégée.