FR 2525603 A1 19831028 FR 8207203 A 19820427 La présente invention concerne des benzoazacyc- oalkyl-spiro-imidazolidines, un procédé pour les préparer et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les benzoazacycloaikyl-spiro-imidazolidines répon- dent à la formule générale: t -ô NH R 1 I N R 2 dans laquelle: R 1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxy ou méthoxy, R 2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférie Ur, phényl-alkyle inférieur, alcanoyle inférieur ou p-toluènesulfonyle, et n est 1 ou 2, ainsi que leurs sels obtenus avec des bases minérales ou or- ganiques pharmaceutiquement acceptables, ou leurs sels d'ad- dition (excepté pour R 2 = acyle) obtenus avec des acides mi- néraux pharmaceutiquement acceptables. Les composés (I) ayant un carbone asymétrique (liaison spiro), ils peuvent être sous forme racémique ou 2 - d'isomères optiques qui font partie de l'invention. Les composés de l'invention peuvent être prépa- rés par condensation d'un dérivé cétonique de formule: o R 1 II C N R'2 (CH 2) n dans laquelle R'2 a la même signification que R 2 sauf hydro- gène, et R 1 et N ont la même signification que dans la formu- le I, - avec un cyanure de métal alcalin en présence d'ammoniac ou d'un sel d'ammonium, pour fournir une spiro-hydantoine de formule: 1 ' R 1 dans laquelle n, R 1 et R'2 ont la même signification que la formule II, qui, le cas échéant, est dèbenzylée en un composé de formule I dans laquelle R 2 est H, et ce dernier peut être soumis à une acylation au moyen d'un halogénure d'acide alcanolque in- férieur ou de p-toluènesulfonyle pour obtenir le composé cor- N-R' 2 CH 2 n -3- respondant de formule I dans laquelle R 2 est un radical al- canoyle inférieur ou p-toluènesufonyle. La réaction de condensation du dérivé cétonique (II) avec le cyanure alcalin est effectuée dans les conditions habituelles de la réaction de Strecker, en présence d'ammoniac ou d'un sel d'ammonium, dans un solvant polaire, tel qu'un alcool, à l'ébullition et le cas échéant sous pression. La debenzylation de la spiro-hydantoine (I') peut être effectuée par l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que Pd/C dans un solvant polaire. L'acylation est réalisée en présence d'un accep- teur d'acide, pouvant servir de solvant, par exemple la pyri- dine. Les cétones intermédiaire de formule II dans laquelle N = 1 (isoquinolones)sont décrites dans la littéra- ture (The Chemistry of Heterocyclic compounds, vol 38 1, p 215-16, Interscience, Wiley Editor), ou peuvent être pré- parées à partir d'esters benzolques selon le schéma réaction- nel suivant: D C C 2 H 5/ COOC 2 H 5 1 1 | 3 Ri R > R 1 CHX O CH 2-N-CH 2 COOC 2 H 5 v 2 2 2000 C 2 H 5 COOC 2 H 5 R'2 2 5 RI 2 R 1 - N PR 2 (II; N = 1) III 4 - Dans ces diverses formules Rt et R'2 ont la même siganification que dans la formule II et X représente un halo- ne, de préférence Br L'ester benzolque (V) est condensé avec un glycinate d'éthyle N-substitué en présence d'un accep- teur d'acide tel que la triéthylamine au reflux, puis le dies- ter (IV) est cyclisé en cétone (III) au moyen d'un alcoolate alcalin tel que l'éthylate de sodium dans l'éthanol au reflux. La cétone (III) est décarboxylée par un acide fort en milieu aqueux et fournit le dérivé cétonique (Il N = 1). Les composés intermédiaires de formule II dans laquelle N est 2 (benzazépinones) peuvent être prépares plus facilement à partir d'alcools correspondants de formule: OH R VII R 1 /HNE N dans laquelle R 1 a la même signification que dans la formule I et dont la synthèse est décrite par M LENNON et coll. (J Chem Soc 1975, 622) Ces composés sont acylés, ou alky- lés ou aralkylés sur l'azote puis l'hydroxyle est oxydé pour fournir le composé correspondant (II; N = 2). Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de l'invention. EXEMPLE 1: chloro-6 benzyl-2 tétrahydro-l,2,3,4 isoquinoléine-4-spi- -ro-4 '-imidazolidine-dione-2 ',5 '. -5- a) N-(chloro-4 éthoxycarbonyl-2 benzyl) N-benzyl glycina- te d'éthyle. On dissous 55,5 g ( 0,2 M) de chloro-5 bromométhyl-2 benzoate d'éthyle dans 270 ml d'oxyde d'éthyle porté au reflux et on ajoute 34,78 g ( 0,18 M) de N-benzyl-glycinate d'6thyle ainsi que 18,62 g ( 0,184 M) de triéthylamine par fractions succes- sives en 12 h On laisse au reflux pendant 35 h au total Après refroidissement, on ajoute 150 ml d'eau et 80 ml de Na OH 2,5 N. On décante la phase organique et on la soumet à un traitement acide/base On obtient 43,8 g de produit sous forme d'huile (Rt 61 %) -1 I.R: C = O 1730 cm 1 RMN: 8 H (ar) 7,5 ppm 4 H (q) 4,3 ppm 2 H (s) 4,2 ppm 2 H (s) 3,8 ppm 2 H (s) 3,3 ppm 6 H (t) 1,3 ppm b) chloro-6 éthoxycarbonyl-3 benzyl-2 tétrahydro 1,2,3,4 isoquinolone-4. On dissous 26,9 g ( 0,069 M) d'ester brut obtenu selon a) ci- dessus, dans 350 ml de benzene et on verse cette solution en 90 mn en une solution de 2,1 g d'éthylate de sodium dans 50 ml d'éthanol On porte le mélange réactionnel une heure au reflux, puis on refroidit et on traite par de l'acide chlor- hydrique dilué jusqu'à neutralité On décante la phase benzé- nique, lave à l'eau, sèche et évapore le solvant On obtient 22,9 g de produit cristallisé F = 71-76 C (Mini Kofler). On recristallise dans 40 ml d'éthanol et obtient 19 g de pro- duit (Rt 80 %) F = 75-77 C (M K) 6 - I.R: C = O (ester) 1640 cm 1 C = COH 1610 cm-1 RMN: confirmation de la forme énolique: 1 H échangeable a 11,6 ppm. c) chloro-6 benzyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolone-4. On ajoute 26,1 g ( 0,076 M) du composé obtenu selon b) dans ml d'éthanol et 400 ml de H Cl 10 N (aqueux) et on porte au reflux pendant 12 h Apres élimination de la majeure partie de l'éthanol, le chlorhydrate du composé recherché précipite. On essore, lave et sèche On obtient 19 g de produit brut. On obtient la base par partage entre du dichloro-mréthane et de la soude 5 N. 16,1 g F = 82-3 (M K) Une recristallisation dans 35 ml d'oxyde d'isopropyle fournit 14,2 g (Rt 69 %) F = 83-5 (M K) I.R: C = O 1690 cm-1 RMN: 8 H (ar) 7-8 ppm 2 H (s) 3,4 ppm 4 H (s) 3,8 ppm d) chloro-6 benzyl-2 tétrahydro-l,2,3,4 isoquinoléine-4- spiro-4 '-imidazolidine-dione-2 ',5 '. On introduit dans un autoclave 13,8 g ( 0,051 M) de l'isoquino- lone obtenue dans c), 4,97 g ( 0,0765 M) de cyanure de potas- sium et 24,48 g ( 0,255 M) de carbonate d'ammonium dans 170 ml 7 - d'éthanol et on porte à 115 pendant 22 h Après refroidisse- ment et évaporation du solvant, on reprend le résidu par 50 ml d'eau On acidifie la solution jusqu'à p H 1 On essore le pro- duit, lave à l'eau, puis au méthanol. On obtient 13,2 g (Rt 76 %) F 260 C -1 : C = O 1720 cm 1 : 8 H (ar) 7-7,5 2 H (s) 2,9 ppm à 1770 cm 1 ppm 4 H (m) 3,5-3,8 ppm EXEMPLE 2: chloro-6 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-4-spiro-4 '- imidazolidine-dione-2 ',5 '. On hydrogénolyse 3,1 g ( 0,009 M) de la spiro-hydantoine obtenue selon l'exemple 1 dans 60 ml d'acide acétique, à 60 C, sous pression ordinaire et en présence de 500 mg de Pd sur charbon à 10 %. Après absorption du volume théorique d'hydrogène, on filtre et évapore le solvant On recristallise le résidu dans un mé- lange eau-éthanol. On obtient 1,4 g de produit (Rt 63 %) F = 234-8 C (M K) EXEMPLE 3: chloro-6 acétyl-2 tétrahydro-l,2,3,4 isoquinoléine-4-spi- ro-4 '-imidazolidine-dione-2 ',5 '. On acétyle 2,51 g ( 0,01 M) du composé obtenu selon l'exemple 2 par du chlorure d'acétyle en présence de pyridine à température ambiante On isole le produit acétylé brut et on le cristallise dans du méthanol. I.R. RMN 8- on obtient _ 1,4 g T R ilinone) C O 1640 cm 1 (acéty' F = 2452-40 C (M-K) 1 C = C 1700 C et 1765 an (iridazo XEMPLDE 4 ac-4 étyl 3 tétrahydro-2, 3,1,5 benzo lI H-azépine-5-spiro-4 ' - r Lidazoa) hydroxy 1 acétyl 3 té-trabyro-2, 5, 4,5 benzo Id MF-azépine On acétyle 7 g ( 0, 043 M) d'hydroxy-1, benzo ldl perhydroazé- pine, prèparéçe selon LENNON et coll (J CIEM SOC 1975, 622) p)ar du chlorure Clacétile à température ambiante on isole le dérivé a-ti et on le recristallise dans l'acétonitri- le. On obtient 5, 5 g ( 63 %) I R OH 3200 O cmr 1 ( F = 113-16 (M K) O 1620 cm-i b) acétyl-3 tÉ 5 trahydlro-2,3,4,5 ld J 1-zi-Lon 4, 5 g ( 0, 002)d l'asé 5 tvi-ben?azépi-nol obtenu dans a) sont, oxy- dlés par 15,4 g de complexe Cro,,2 pyridine dans 200 mi d'acétone. Airrês les traite'oents habituels, on isole 3 g de produit après Distillation sous vide. E 0, O lim. = 80 ' I.R CO (amnide'; 1650 cm CO (oetonc) 1690 CM-1 9 - c) acétyl 3 tétrahydro-2,3,4,5 benzo ldl 1 H-azépine- -spiro-4 ' imidazolidine-dione-2 ',5 '. En opérant comme dans l'exemple 1 d) mais en partant de 3,5 g ( 0,017 M) de perhyroazépinone obtenue selon b), ci-dessus, (au lieu d'isoquinolone), 1,67 g ( 0,026 M) de KCN et 8,16 g ( 0,085 M) de (NH 4)2 C 03, on obtient 2,4 g du produit recher- ché après cristallisation dans le méthanol. F = 268-276 (M K) -1 -1 - I.R: CO (hydantoine) 1770 cm 1 et 1720 cm 1 CO (acétyle) 1660 cm 1 EXEMPLE 5: ' Isomères optiques de la chloro-6 tétrahydro-l,2,3,4 isoqui- noléine-4-spiro-4 '-imidazolidine-dione-2 ',5 '. a) camphosulfonate de l'isomère (d). On porte au reflux jusqu'à dissolution complète 100 g ( 0,036 M) de composé racémique obtenu selon l'exemple 2, 78 g ( 0,036 M) d'acide (l)10-camphosulfonique, 1300 cm 3 d'eau et 400 cm 3 d'éthanol La solution ainsi obtenue, concentrée à sec, donne 162 g de sel attendu D'une première recristallisation de 3200 cm 3 de méthanol précipite, après une nuit au réfrigéra- teur à 3 C, 70,7 g de produit Une seconde recristallisation de 2950 cm 3 de méthanol, 24 heures au congélateur à -18 C conduit à 54,6 g de ( 1)10-camphosulfonate de (d)-chloro-6 tétrahydro-l,2,3,4 isoquinoléine-4-spiro-4 '-imidazolidine- dione-2 ',5 '. F = 257 (décomposition) 21 21 = + 24,6 + 4 ( 0,5 % dans CH 3 OH) 589 436 b) Isomère (d) On met en suspension 13,8 g ( 0,0285 M) du camphosulfonate obtenu ci-dessus dans 145 cm 3 d'une solution aqueuse à 2 % de triethylamine On porte au bain-marie jusqu'à l'obtention d'une solution de p H neutre On laisse une nuit au réfrigéra- teur à 3 C pour précipiter 6,8 g de (d)-chloro-6 tétrahydro 1 zi -E il -E O 1 Z 6 1 8 1 L 1 9 1 9 Z v 1 ú 1 z 1 1 N u: 9 sodin D) ( UDT 42-mda-xd: (D) i: % lu a il >-lD a 9lD 9-TD 9-TZ) LOD: a r L-0 RD: L-O,àD: L-OD: 1 Ixa UOIGS: 09-G Z Xe u O las 099 Xe u Dias L-GZZ -Mlàz)IàD 9 L-9 SE aldmaxe aidumm 09 E z aidswo 8-KZ Xe uolas 9-ESZ Xe uoias E-Z x:-Zog -Xe u Dles O I-90 z Zog Xe u O les 6-W Xe uoias 9-M z E z n v a 1 a v 1 01 - - ú 09 szsz ti - Etude pharmacologiques des composés selon l'invention 1 Les composés selon l'invention ont été testés pour leur action inhibitrice sur l'aldose reductase extraite de cristal- lins de rat selon la technique décrite par S Fayman et J F. Kinoshita J Biol Chem 240 ( 1965) 877, modifiée par S D. Warna et J H kinoshita, Biochemical Pharmacology 5 ( 1976) 2505-2613. Les produits selon l'invention mis en solution dans du tampon p H 6,2 sont placés en incubation à 25 dans un récipient bouché contenant l'aldose-reductase extraite de cristallin de rats CD River Après 10 mn de contact, oni ajoute le substrat 7 et l'activité de l'enzyme est appréciée par la disparition du mi- lieu du co-facteur Ac Nicotinamide-adénine diphosporique ré- duite (NADPH) selon la réaction. D glucose + NADPH Sorbitol + NADPH + e+ On calcule l'activité enzymatique par détermination de la quantité de NADPE disparue Les résultats sont exprimés en pourcentage de l'activ Ité enzymatique de la préparation en l'abscence de tout inhibiteur Dans ces conditions, on peut déterminer la dose minima qui inhibe à 100 % l'aldose-reduc- tase et la minima qui inhibe à 50 % l'activité enzymatique. Les composés selon l'invention ont été testés à des concen- trations s'échelonnant entre 108 M et 10-5 M D'une manière générale, l'inhibition à 50 % de la préparation enzymatique est obtenue avec la concentration de 108 M et une inhibition totale est obtenue à la concentration de 10-7 M. 12 - 2 La toxicité des composés selon l'invention est très faible et la CL 50 déterminée sur la souris Swiss est supérieure à ig/kg par voie intrapéritonéale. 3 L'activité in vivo de ces conmsés a été étudiée chez le rat rendu diabétique par injection intraveineuse de strepto- zotccine à 65 mg/kg Les produits testés sont administrés en suspension dans une solution gommeuse ( 20 %) par voie orale matin et soir Les animaux sont entraînés à consommer leur nourriture entre 8 et 16 heures. Après 7 jours de traitement, les animaux sont sacrifiés par décapitation Le sang est recueilli pour dosage de la gly- cémie selon la méthode à la glucose-oxydase Les cristallins sont prélevés immédiatement après la mort, rapidemment pesés et plongés dans l'azote liquide Ces cristallins congelés sont broyés dars une solution aqueuse de sedoheptulose uti- lisé comme étalon interne pour le dosage par chromatographie en phase gazeuse Les protéines sont précipitées Après cen- trifugation, le surnagant est recueilli et lyophilisé L'ex- trait sec est silylé par le TMCS/HDMS et repris dans l'heptane pour chromatographie à l'aide d'un chromatographe Iewlett Packard 5710 ", dans les conditions suivantes: détection FID, colonne 2,5 m, 3 mm, 9 % E G S chrome G AWDMCS 80-100 mesh (C,150,18 r,) température 170 C, gaz vec- teur: azote ( 30 ml/ mn). Les résultats montrent que les composés de l'invention, à la dose quotidienne de 2 x 25 mg/kg p o,, diminuent de 70 à % la teneur de sorbitol dans le cristallin du rat rendu diabétique (glycémie 4,0 4 + 0,4 g/l)t Les composés selon l'invention possèdent donc des propriétés _ 13 _ pharmacologiques intéressantes Ils manifestent en particulier des propriétés inhibitrices de l'enzyme aldose-reductase, l'en- zyme principal qui contrôle la régulation du métabolisme des aldoses et notamment des aldohexoses comme le glucose et le galactose en les transformant en polyol correspondant (sorbi- tol ou galactitol par exemple) dans l'organisme humain. Un excès de fonctionnementd une-têle enzyme en présence d'un excès de substrat peut entraîner une production anormalement élevée de galactitol ou de sorbitol chez les sujets galactosé- miques Des concentrations anormales en polyols entraînent l'accumulation de ces substances dans le cristallin, dans les nerfs périphériques et dans les reins des sujets diabétiques. En effet, l'intervention de l'aldose-reductase présente dans les tissus sont peu sensibles chez un sujet dont la glycémie est normale son rôle devient beaucoup plus important chez les sujets diabétiques dont la glycémie est beaucoup plus éle- vée. On explique ainsi une modification des fonctions capillaires, des troubles de la conduction nerveuse et l'apparition d'une cataracte diabétique avec perte de la transparence du cristal- lin. L'invention a pour but de réduire ou éviter totalement ces graves complications et par conséquent l'application théra- peutique principale des composés de l'invention est le trai- tement du diabète en particulier pour s'opposer à l'augmenta- tion de perméabilité capillaire à l'origine de la rétinopa- thie et des troubles trophiques, la prévention ou le trai- tement de la neuropathie diabétique dans ses manifestations périphériques ou viscérales et la prévention et le traitement de la cataracte et de la néphropathie diabétiques. 14 - D'une manière préférée, les composés de l'invention sont admi- nistrés par voie orale ou parentérale Les formes pharmaceuti- ques qui conviennent plus particulièrement pour de telles admi- nistrations sont les solutions ou suspensions injectables con- ditionnées en ampoules ou en seringues auto-injectables, les comprimés nus ou enrobés, les dragées, les gélules, les pilules, les sirops ou les émulsions buvables, pommades, gouttes, colly- res, gels ophtalmiques ou saccules (pour yeux). La posologie unitaire est variable selon la voie d'administra- tion,-l'âge du patient et la sévérité de l'indication thérapeu- tique Elle peut s'échelonner entre 25 et 250 mg par prise uni- taire La posologie journalière peut s'échelonner entre 50 et 500 mg chez l'adulte. EXEMPLE DE GELULE: chloro-6 acétyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-4 spiro- 4 '-imidazolidine-dione-2 ',5 ' 50 mg lactose 40 mg talc 10 mg pour une gélule. - REVENDICATIONS 1 Dérivés de benzoazacycloalkyl-spiro-imidazclidine répondant à la formule générale: o *NH IN O I R 1 1-1 N R 2 CH 2) 2 dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxy ou méthoxy, R 2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, phényl-alkyle inférieur, alcanoyle inférieur ou p-toluénesulfonyle, et nest 1 ou 2 sous forme racémique ou d'isomères optiques, ainsi que leurs sels obtenus avec des bases minérales ou organiques pharmaceutiquement acceptables, ou leurs sels d'addition (excepté pour R 2 = acyle) obtenus avec des acides minéraux pharmaceutiquement acceptables. 2 La chloro-6 benzyl-2 tétrahydro-l,2,3,4 isoquinoléine-4 16 - spiro-4 '-imidazolidine-dione-2 ',5 ' ou un de ses sels. La chloro-6 tétrahydro-l,2,3,4 isoquinoléine-4-spiro- 4 '-imidazolidine-dione-2 ',5 ' ou un de ses sels. 4 La chloro-6 acetyl-2 tétrahydrc-i,2,3,4 isoquinoléine-4 spiro-4 'imidazolidine-dione-2 ',5 ' ou un de ses sels. L'acétyl-3 benzo rdl perhydroazépine-l-spiro-4 '-imida- zolidine-dione-2 ',5 'ou un de ses sels. 6 Procédé de préparation des composes selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la condensation d'un dérivé cétonique de formule: II R 1 dans laquelle R'2 a la même signification que R 2 sauf hydro- gène, et R et N ont la même signification que dans la formule I, avec un cyanure de métal alcalin en présence d'ammoniac ou d'un sel d'ammonium, pour fournir une spiro-hydantoine de formule: C R 1. I' R 2 v 4 2525603 17 - dans laquelle n, R et R'2 ont la même signification que la formule II, qui, le cas échéant, est débenzylée en un composé de formule I dans laquelle R 2 est H, et ce dernier peut être soumis à une acylation au moyen d'un halogènure d'acide alcanoique inférieur ou de ptoluènesulfonyle pour obtenir le composé correspondant de formule I dans laquelle R 2 est un radical alcanoyle infé- rieur ou p-toluènesulfonyle. 7 Compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au Foins un composé selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 5 en mélange ou en addition avec un excipient inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable.