FR 2531860 A1 19840224 FR 8311595 A 19830712 -1- Les alcaloïdes de vinca sont, en général, des composés dimères indole-dihydroindole Deux des alca- loides obtenus à partir des feuilles de la plante Vinca rosea, la vincristine (VCR) et la vinblastine (VLB), sont commercialisés pour le traitement de leucémies et de néoplasmes du même genre chez les êtres humains Un troi- sième composé, la vindésine (VDS), un dérivé amide de la vinblastine, est commercialisé pour le traitement de maladies néoplastiques chez les êtres humains dans plusieurs pays européens et est soumis à des essais cli- niques aux Etats-Unis Ces trois médicaments sont décrits dans les brevets des E U A N 3 205 220 (vincristine) 3 097 137 (vinblastine) et 4 203 898 (vindésine) Les médi- caments sont administrés par voie intra-veineuse à des patients souffrant de néoplasmes sensibles La composition pharmaceutique usuelle utilisée a été une fiole lyophilisée d'un sel d'acide sulfurique qui est reconstitué avant utilisation On prépare les sels d'acide sulfurique en ajoutant la quantité théorique d'acide sulfurique à une solution de la base libre alcaloidique Dans le cas de la vindésine, toutefois, le sulfate préparé par la méthode ordinaire n'est pas stable et un sel d'acide sulfurique spécial décrit dans le brevet des E U A N 4 259 242 est utilisé dans la composition pharmaceutique lyophilisée. Les chercheurs et le personnel médical pensent depuis longtemps qu'il serait souhaitable que l'on ait des solutions prêtes à l'emploi de sulfate de vincristine ou d'autres alcaloides de vinca Tout d'abord, une mauvaise reconstitution d'un produit lyophilisé entraîne quelquefois la formation de gouttelettes portées par l'air qui peuvent être un danger pour le personnel de l'hôpital qui prépare la solution pour une injection intraveineuse La vincristine est un médicament oncolytique extrêmement puissant et il est souhaitable d'éviter autant que possible le contact avec ce médicament De plus, il est souhaitable d'éviter tout -2 2531860 contact avec n'importe quel médicament cytostatique et spécialement la vincristine De plus, il existe toujours un problème potentiel durant la reconstitution d'une composition lyophilisée parce qu'une quantité inappropriée de diluant peut être utilisée ou une quantité incorrecte de médicament peut être utilisée du fait d'une capacité différente de fiole La marge entre des effets toxiques et la dose thérapeutique est très faible avec les alca- oides de vinca Des erreurs dans la concentration pour injection intraveineuse entraînant des surdosages acci- dentels avec la vincristine ont été enregistrées dans la documentation technique publiée Voir, par exemple, le Journal of Pediatrics, 89, 671 ( 1976), Cancer Chemotherapy Reports, 55, 525 ( 1972), et Journal of Pediatrics, 90, 1042 ( 1977). Un autre inconvénient du sulfate de vincristine lyophilisé résulte du mode de calcul des niveaux de dosage pour chaque individu Le sulfate de vincristine est fourni en quantités rondes en milligrammes (par exemple des fioles de 1 mg et de 5 mg) Comme on calcule habituellement la dose à raison de 2 mg par mètre carré de surface du corps pour les enfants et de 1,4 mg par mètre carré de surface du corps pour les adultes, les doses réellement administrées sont habituellement des quantités décimales en milli- grammes, et donc on peut utiliser seulement une partie du contenu d'une fiole De plus, on doit répéter qu'il y a une marge étroite entre la dose toxique et la dose efficace de vincristine Ainsi, comme la dose est habituellement calculée pour le traitement d'êtres humains, il y aura habituellement un certain excès de vincristine recons- tituée laissé après un traitement donné Ce problème n'est pas particulièrement sérieux dans une clinique importante pour cancers en ce qu'il y a une utilisation quotidienne de vincristine et que ce qui est laissé par un patient peut être utilisé pour le suivant Toutefois, la durée d'emploi -3- recommandée pour la vincristine reconstituée est de 14 jours à la température du réfrigérateur Ainsi, dans la plupart des cas, il peut être nécessaire qu'on mette au rebut de la vincristine lyophilisée reconstituée en excès qui a dépassé sa période d'emploi de 14 jours La vin- cristine est un médicament extrêmement coeteux et toute quantité de ce médicament qui doit être mise au rebut augmentera le coat total de fonctionnement d'une clinique pour cancéreux. Par abandon, les changements physiques notes pour la, vincristine lyophilisée reconstituée (reconstituée au moyen de solution aqueuse à 0,9 % de chlorure de sodium con- tenant de l'alcool benzylique comme conservateur) sont un trouble général de la solution suivi de l'apparition d'un précipité. Un autre problème associé aux compositions de vin- cristine reconstituée est la nécessité d'incorporer un conservateur-de manière à empêcher le développement de micro-organismes En général, les solutions de vincristine ne peuvent pas être stérilisées par la chaleur, mais peuvent être stérilisées par filtration Toutefois, même si on utilise ce dernier procédé, un conservateur doit être présent dans le diluant utilisé pour reconstituer la matière lyophilisée ou dans une fiole de liquide stérilisé ouverte au préalable en raison de la possibilité de conta- mination par l'air Autrement, la matière en excès devrait être mise au rebut immédiatement et ne pourrait pas être conservée même pendant la période maximale recommandée de 14 jours. Les solutions reconstituées de sulfate de vinblas- tine et de sulfate de vindésine sont la source de pro- blèmes et de difficultés similaires, mais comme ces deux composés contiennent un groupe N-méthyle au lieu de la fonctionnalité N-formyle plus labile présente dans la vincristine, les problèmes de stabilité sont moins sévères, comme indiqué par l'inscription de stabilité recommandée à -4- I'état reconstitué de trente jours. Selon la présente invention, il est prévu une solution stable, prête à l'emploi, d'alcaloïdes de vinca oncolytiques pour injection intraveineuse L'utilisation de ces compositions réduit au minimum le contact entre le personnel de l'hôpital et le médicament et fournit une seule concentration de solution pour toutes les dimensions de fioles et de seringues utilisées, évitant ainsi une erreur dans la reconstitution. En particulier, selon l'invention, une composition pharmaceutique aqueuse qui comprend un sel de dimère de vinca pharmaceutiquement acceptable, un polyol, un tampon acétate, qui maintient le p H de la solution entre 3,0 et ,0 et un conservateur est utile comme préparation oncolytique stable. La présente invention est particulièrement utilisable pour la préparation de solutions stables, prêtes à l'emploi, de dimères de vinca, comprenant du sulfate de vincristine, du sulfate de vinblastine et du sulfate de vindésine. L'invention est utile aussi pour la préparation de solutions stables, prêtes à l'emploi, de certains dimères de vinca qui font actuellement l'objet d'essais cliniques ou feront bientôt l'objet d'essais cliniques comme agents oncolytiques Dans cette seconde classe de composés, sont compris le sulfate de 4 '-déoxy-l-formylleurosidine et la leuroformine La présente invention peut fournir aussi des solutions stables, prêtes à l'emploi, d'autres dimères de vinca dont l'utilisation clinique n'est pas encore déter- minée, mais qui peuvent être commercialisés comme agents oncolytiques cliniquement utiles dans l'avenir. Les compositions stabilisées selon la présente invention sont plus applicables, et utiles, avec des dimfères de vinca contenant un groupe Nformyle comme la vincristine ou la 4 '-déoxy-l-formylleurosidine parce que ces composés se décomposent par un mécanisme supplémentaire, -5- à savoir la perte du groupe N-formyle, qui n'est pas présent avec la vinblastine ou la vindésine. Des sels pharmaceutiquement acceptables autres que le sulfate, comme le phosphate, peuvent être utilisés dans les solutions stables de la présente invention, bien que les sulfates soient préférés Les sels pharmaceuti- quement acceptables sont les sels utiles dans la chimio- thérapie d'animaux à sang chaud Les alcaloïdes sont habituellement présents dans la composition à une concen- tration d'environ 0,01 à 2,0 mg/ml, de préférence à une concentration de 0,1 à 1,0 mg/ml. Les polyols utiles dans ces solutions stables, prêtes à l'emploi, de dimères de vinca oncolytiques sont généralement ceux dérivés de sucres, comme de mannitol et de sorbitol, ou sont eux-mêmes des sucres comme le lactose et le sucrose D'autres polyols utiles seront reconnus par l'homme de l'art, Le lactose et spécialement le mannitol sont les polyols préférés utilisés dans la présente invention Le polyol est habituellement présent dans la composition à raison d'environ 10-100 mgfml. Le système de tampon acétate utilisé dans ces solutions stables doit maintenir le p H dans l'intervalle 3,0-5,0 Les intervalles préférés de p H varient avec l'alcaloïde de vinca individuel Dans le cas de sulfate de vincristine, un intervalle de p H de 4,4-4,8 est préféré. Pour le sulfate de vinblastine, l'intervalle préféré est de 3,8-4,2 et pour le sulfate de vindésine, un intervalle de p H de 3,0-3,6 est préféré, spécialement l'intervalle de 3,2-3,4 On utilise un système de tampon d'une molarité comprise dans l'intervalle d'environ 0,0005-0,02 M, de préférence 0,002-0,01 M Le rapport molaire de l'acétate au dimère de vinca est de préférence d'environ 20 pour 1 ou moins, Dans le cas de sulfate de vindésine, l'homme de l'art comprendra que, pour des p H au- dessous de 3,6, le "tampon" consiste seulement en acide acétique et on n'utilise pas de sel d'acide acétique Bien qu'au p H 3,0 la concentration de l'acide acétique se rapproche de 0,06 M, à l'intervalle préféré de p H de 3,2-3-,4, la con- centration de l'acide acétique est d'environ 0,02-0,01 M. L'effet stabilisant du tampon acétate peut être dû en partie à ce qu'il empêche un changement de p H de la solution dû au lessivage d'un alcali du verre ou du bouchon de la fiole, ou la dégradation due au changement de p H causé par la décomposition de l'alcaloïde. En général, les conservateurs essayés dans des solutions de dimères de vinca avaient un effet nuisible sur' l'activité, la clarté et la présentation pharmaceutique mais, parmi eux, les parabens, le méthyl et, le propyl- paraben, semblent avoir peu d'effet sur ces paramètres et sont donc préférés Les parabens peuvent être utilisés isolément ou en combinaison, habituellement à raison d'une quantité totale Ide 1-2 mg/ml D'autres conservateurs potentiels comprennent l'alcool benzylique, le phénol ou le m-crésol Les compositions liquides produites dans la présente invention sont stérilisées par filtration. En plus des ingrédients qui sont présents dans ces solutions stériles stables des alcaloïdes, la concentration des ions chlorure doit être réduite au minimum parce que l'ion chlorure a un effet nuisible sur les divers dimères de vinca oncolytiques. Les exemples non limitatifs suivants sont présentés pour illustrer encore l'invention. Exemple I Une solution stable, prête à l'emploi, de sulfate de vincristine, est préparée comme suit: une fiole de 1 mg contient du sulfate de vincristine, 1 mg; du méthyl paraben, 1,3 mg; du propyl paraben, 0,2 mg; du mannitol, mg; de l'acide acétique, 0,0255 ml d'une solution 0,2 X; de l'acétate de sodium, 0,0245 ml d'une solution 0,Z M; de l'eau, quantité suffisante pour 1 ml Des fioles -7- contenant 2 mg ou 5 mg de médicament sont préparées d'une manière similaire avec des quantités proportionnellement plus grandes de matières La solution ainsi préparée est stérilisée par filtration et introduite dans des fioles en verre compatible dans le volume approprié Les fioles peuvent être purgées au moyen d'un gaz inerte, comme de l'azote, avant que les fioles soient fermées avec un bouchon compatible. En variante, des seringues hypodermiques de volume prédéterminé peuvent être remplies de la solution filtrée stérile pour donner une solution prête -l'emploi qui est aussi prête pour injection L'utilisation de la seringue remplie à l'avance réduit encore le risque d'exposition pour les patients ou le personnel des hôpitaux ou des pharmacies en éliminant la nécessité du-transfert du contenu d'une fiole dans une seringue vide Idéalement, la seringue devrait être graduée et jetable. Exemple 2 Un exemple d'une solution stable, prête à l'emploi, de sulfate de vinblastine contient les ingrédients suivants: une fiole de 10 mg contient du sulfate de vinblastine, mg; du méthyl paraben, 13 mg; du propyl paraben, 2 mg; du mannitol, 1000 mg; de l'acide acétique, 0,41 ml d'une solution 0,02 M; de l'acétate de sodium, 0,Q 9 ml d'une solution 0,2 M; de l'eau, quantité suffisante pour 10 ml. Les fioles sont traitées de la même manière que décrit ci-dessus dans l'exemple 1 Des seringues hypodermiques telles que décrites précédemment peuvent être remplies de la solution de vinblastine. Exemple 3 Un exemple d'une solution stable, prête à l'empleo,ú de sulfate de vindésine contient les ingrédients suivants pour une fiole ou seringue de 5 mg, sulfate de vind&sinee mg; méthyl paraben, 6,5 mg; propyl paraben, 1 g; mannitol, 500 mg; acide acétique, 0,25 ml d'une solution -8- 0,2 M; eau, quantité suffisante pour 5 ml La solution peut être utilisée pour remplir des fioles ou des seringues comme décrit précédemment. Exemple 4 Les compositions prêtes à l'emploi de ce type doivent être stables pendant des périodes permettant la distri- bution à la pharmacie et une durée de conservation raison- nable Des compositions de sulfate de vincristine préparées selon la présente invention sont restées physiquement et chimiquement acceptables pour utilisation pharmaceutique pendant des périodes allant jusqu'à un an à 50 C. On a évalué les compositions de la présente invention en ce qui concerne leur stabilité en utilisant la chroma- tographie analytique en phase liquide à haute pression et la chromatographie sur couche mince pour déterminer la teneur en vincristine et la qualité Par exemple, trois lots de composition de sulfate de vincristine ont conservé 94-99 % de leur concentration initiale après stockage à 50 C pendant environ neuf mois Ces trois lots avaient la compo- sition suivante: sulfate de vincristine, 1 mg/ml de solution; méthyl paraben, 1,3 mg/ml de solution; propyl paraben, 0,2 mg/ml de solution; mannitol, 100 mg/ml de solution; acide acétique, 0,0255 ml d'une solution 0,2 M par ml de solution; acétate de sodium, 0,0245 ml d'une solution 0,2 M par ml de solution; eau, complément au volume voulu Les solutions étaient stérilisées par fil- tration et placées dans des fioles ambrées de type 1 traitées à l'acide bouchées au moyen de bouchons de caoutchouc butyle gris revêtu de Teflon ou de bouchons de Stelmi 632 (Teflon est la marque déposée de EI du Pont de Nemours and Co, Inc, pour des résines polytétrafluoro- éthylène et des produits en ces résines) Lé p H final de la solution était d'environ 4,6. -9- REVENDICATIONS 1 Une composition pharmaceutique aqueuse qui comprend un sel de dimère de vinca pharmaceutiquement acceptable, un polyol, un tampon acétate pour maintenir le p H de la solution entre 3,0 et 5,0 et un conservateur. 2 Une composition selon la revendication 1, carac- térisée en ce que le dimère de vinca est de la vincristine, de la vinblastine, de la vindésine, de la 4 '-déoxy-l- formylleurosidine ou de la leuroformine. 3 Une composition pharmaceutique selon la revendi- cation 1, caractérisée en ce que le sel de dimère de vinca est un sel de vincristine. 4 Une composition pharmaceutique selon la revendi- cation 3, caractérisée en ce que le polyol est un sucre ou est dérivé d'un sucre. 5 Une composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le conservateur est du méthyl paraben et/ou du propyl paraben. 6 Une composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la concentration du tampon acétate est de 0, 0005-0,02 M. 7 Une composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le polyol est du mannitol ou du lactose. 8 Une composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle contient par mi de solution finale 1 mg de sulfate de vincristine, 10-100 mg de mannitol ou de lactose, 1-2 mg d'un conservateur choisi parmi le méthyl paraben et le propyl paraben, isolément ou en combinaison, et de l'eau en quantité suffisante pour 1 ml, avec un p H de cette solution compris entre environ 4,4 et 4,8 maintenu par un tampon acétate 0,002-0 'Ql M. 9 Une composition selon la revendication 8, carac- térisée en ce qu'elle contient, par ml de solution finale, -10- environ 1 mg de sulfate de vincristine, 100 mg de mannitol, 1,3 mg de méthyl paraben et 0,2 mg de propyl paraben. Une composition selon l'une des revendications 1, 2 ou 5 à 7 caractérisée en ce qu'elle contient, par ml de solution finale, environ 1 mg de sulfate de vinblastine, -100 mg de mannitol ou de lactose, 1-2 mg d'un conser- vateur choisi parmi le méthyl paraben et le propyl paraben, isolément ou en combinaison, et de l'eau en quantité suffi- sante pour 1 ml, le p H de la solution étant compris entre 1 ' environ 3,8 et 4,2, maintenu par un tampon acétate 0,01- 0,002 M. 11 Une composition selon la revendication 10,carac- térisée en ce qu'elle contient, par ml de solution finale, environ I mg de sulfate de vinblastine, 100 mg de mannitol, 1,3 mg de méthyl paraben et 0,2 mg de propyl paraben. 12 Une composition selon l'une des revendications 1, 2 ou 5 à 7, caractérisée en ce qu'elle contient, par ml de solution finale, environ 1 mg de sulfate de vindésine, -100 mg de mannitol ou de lactose, 1-2 mg d'un conser- 2 Q vateur choisi parmi le méthyl paraben et le propyl paraben, isolément ou en combinaison, et de l'eau en quantité suffi- sante pour 1 ml, le p H de cette solution étant compris entre environ 3,0 et 3,6. 13 Une composition selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle contient, par ml de solution finale, environ 1 mg de sulfate de vindésine, 100 mg de mannitol, 1,3 mg de méthyl paraben et 0,2 mg de propyl paraben, avec un p H de cette solution entre environ 3,2 et 3,4.