FR 2531433 A1 19840210 FR 8313018 A 19830804 l 2531433 La présente invention a pour objet les alcaloïdes de l'ergot de seigle. L'invention concerne plus particulièrement les éthers et thioéthers 2méthyl-8-lysergyliques et leurs sels d'addition d'acides, désignés les composés. de l'invention dans la suite de la présente description. Les composés de l'invention sont substitués aux positions 2 et 8 du reste de l'ergoline et peuvent également être substitués sur l'une quelconque des autres l O positions Les composés peuvent se présenter sous forme d'isomères, par exemple sous forme d'isomères 8 R et 85. L'invention concerne plus spécialement les composés de formule I CH 2-X-R 3 X NR 2 (X) H R 1-N CH 3 dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R 1 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4 ou un groupe phényle, R 2 représente un groupe alkyle en Cl-C 3 et R 3 représente un groupe phényle ou pyridyle, portant éventuellement l, 2 ou 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un numéro atomique allant de 9 à 35, et les groupes alkyle en Cl-C 4 et alcoxyen Cl-C 4, _ ou bien R 3 représente un groupe alkyle en C 1-C 4, et leurs sels d'addition d'acides. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon un procédé qui comprend la substitution du groupe Y dans un dérivé 8-CH 2-Y correspondant dans lequel Y est un groupe éliminable,par un groupe éther ou thioéther et la récupération du composé en tant que tel ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide. Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acide peuvent en particulier être préparés selon un procédé qui comprend la substitution du groupe Y dans un composé de formule II CH 2-Y N-R 2 (II) CH 3 dans laquelle RI et R 2 ont les Y représente un par un groupe de significations données plus haut, et groupe éliminable, formule III -XR 3 t III) dans laquelle R 3 et X ont les significations données plus haut, et la récupération du composé de formule I en tant que tel ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide. 3 2531433 Le procédé mentionné ci-dessus peut être réalisé selon les méthodes habituelles Y peut par exemple représenter un atome d'halogène, par exemple le chlore ou le brome, ou un groupe de formule -0-502-R dans lequel R représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle éventuellement substitué, contenant par exemple jusqu'à 10 atomes de carbone. Y représente de préférence un groupe mésyloxy ou tosyloxy. La réaction est avantageusement effectuée dans un solvant, par exemple un solvant polaire inerte aprotique tel que l'amide d'un acide carboxylique Qr- ganique comme le diméthylformamide ou l'héxaméthyl- phosphotriamide, ou l'acétonitrile Si on le désire, on- peut utiliser de l'eau, de préférence en petites quantités. Les températures de réaction appropriées peuvent être des températures élevées, par exemple comprises entre environ 50 Cet environ 100 C. La réaction est avantageusement effectuée sous atmosphère de gaz inerte, par exemple sous atmosphère d'azote. Le groupe de formule III est introduit de préférence en utilisant un composé de formule IV MXR 3 (IV) dans laquelle X et R 3 ont les significations données plus haut et M représente l'hydrogène ou de préférence un métal alcalin. 4 2531433 On utilise avantageusement un excès du composé de formule III On peut utiliser par exemple 2 à 10 moles de composé de formule III par mole de composé de formule II. La chaîne latérale située en position 8 du composé de formule I peut avoir la configuration a ou Tout groupe alkyle ou alcoxy possède de préférence 2 atomes de carbone, spécialement un atome de carbone. L'atome d'halogène est de préférence le chlore ou le brome X représente de préférence le soufre. RI représente de préférence l'hydrogène. R 3 représente avantageusement un groupe pyridyle non substitué, de préférence un groupe 2-pyridyle. Dans un groupe de composés,X représente le soufre, R 1 représente l'hydrogène et R 3 représente un groupe 2-pyridyle. Les composés de l'invention peuvent être isolés et purifiés selon les méthode S habituelles. Les composés de l'invention peuvent aussi être convertis en sels d'addition d'acides selon les méthodes habituelles et vice versa Un acide approprié pour la formation de sel comprend l'acide chlorhydrique. Les produits de départ peuvent être pré- parés selon les méthodes habituelles Par exemple, les composés de formule II peuvent être préparés en réduisant un composé de formule V (voir formule page suivante) (V) Les composés de formule V peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule VI C Hr-Y v 2 N-R 2 (VI) R 1-N avec le 1,3-dithianne comme décrit dans les exemples. Les composés de formule II peuvent également être préparés à partir de l'acide lysergique ou de son homologue en position 6, en le réduisant en alcool et en remplacant ensuite le groupe hydroxy par le groupe Y. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être obtenus selon des méthodes connues. 6 2531433 Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius. Les pouvoirs rotatoires ont été mesurés à 20 avec la raie D, la substance étant dans un mélange 1:1 d'éthanol et d'eau, sauf indication contraire. Abréviations:. 1 = pouvoir rotatoire dans la pyridine 2 = décomposition 3 = chlorhydrate Nomenclature: lysergyle = 9,10-didehydro-6-méthyl- ergoline-85-yl-méthyle EXEMPLE 1 9,10 l-didhydro-2,6-diméthyl-8 p-( 2-pyridylthiométhyl) ergoline a) Mésylate de 2-( 1,3-dithianne-2-yl)lysergyle A -30 on ajoute goutte à goutte pendant 30 Minutes 2,9 ml de chlorure de sulfuryle dans 15 ml de chloroforme à 4,2 g de 1,3-dithianne dans 100 ml de chloroforme Lorsque la température s'est élevee à 20 , on agite le mélange pendant 30 minutes à 20 On ajoute ensuite à -10 7,5 g de mésylate de lysergyle dans 100 ml de chloroforme Lorsque la température s'est élevée à , on agite encore le mélange pendant 30 minutes a 20 Pour le traitement ultérieur, on traite le mélange par un mélange de glace et d'eau, on le neutralise avec une solution 2 N de carbonate de sodium et on l'extrait avec du chlorure de méthylene contenant 10 % d'isopro- panol On sèche les extraits sur du sulfate de sodium, on les filtre et on les concentre Le produit résultant est chromatographie sur gel de silice, en utilisant comme éluant du chlorure de méthylène contenant 2 % de méthanol, ce qui donne-le composé du titre. b) Mésylate de 2-méthyl-lysergyle ml d'une suspension de nickel de Raney dans l'eau sont lavés 4 fois, avec à chaque fois 100 ml d'un mélange 1:4 de diméthylformamide et d'acétone On traite ensuite sous atmosphère d'argon le nickel de Raney lavé par 115 ml d'un mélange 1:4 de diméthylformamide et d'acétone, et on ajoute sous agitation à la température ambiante une solu- tion de 4,3 g de mêsylate de 2-( 1,3-dithianne-2-yl)lysergyle dans 80 ml d'un mélange 1:4 de diméthylformamide et d'acétone On agite le mélange pendant 2 heures 1/2 à la température ambiante, on le filtre et le résidu de filtration est lavé deux fois, avec à chaque fois ml d'un mélange 1:2 de diméthylformamide et d'acétone. On concentre le filtrat et on le sèche sous vide poussé, ce qui donne le produit à l'état brut qui est chromato- graphié sur 90 g de gel de silice avec comme éluant du chlorure deméthylène contenant 2 % de méthanol On obtient ainsile composé du titre sous forme d'une mousse beige. c) 9,10-didéhydro-2,6-dlméthyl-8 g-( 2-pyridylthiométhyl)- ergoline On traite une solution de 1,3 g de mésylate de 2-méthyl-lysergyl e et de 2-mercaptopyridine dans -20 ml de diméthylformamide par 4,5 ml d'hydroxyde de sodium 2 N et on agite à la température ambiante On agite le mélange avec de l'eau et on l'extrait avec du chlorure de méthylène contenant 10 % d'isopropanol On sèche les extraits sur du sulfate de sodium, on' filtre, on concentre. et on sèche s Qus vide poussé On chromatographie le produit à l'état brut sur 120 g de gel de silice avec du chloroforme contenant 2 % de méthanol et 0,1 % d'ammoniaque concentrée, ce qui donne le composé dutitre. Fàpartir de 253 avec décomposition; lal=+ 58 (c= 0,37). Les composés de formule I suivants ayant une chaine latérale Exemple R 1 R sont pré 2 R 3 parés de manière analogue: X F lal (c) 2 H C 2 H 5 2-pyridyle S 3 CH 3 C 2 H 5 2-pyridyle S 4 phényle CH 3 2-pyr-idyle S H CH 3 p-méthyl S phényle 6 H CH 3 phényle S 7 H CH 3 p-mathyl O phényl e H CH 3 CH 3 H n C 3 H 7CH 3 + 45 * ( 0,435) 1852 3 + 28 ( 0,33) 191-22 3 + 294 * ( 0,85) 206-82 + 22 ' ( 0,54)1 178-802 + 33 * ( 0,76)1 173-52 + 390 ( 0,65)1 S 288-93 + 92 ' ( 0,5) S 252-32 3 CH 3 CH 3 2-pyridyle S 1 88923 + 490 ( O 1 59) 9 -2531433 Les composés de l'invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés comme médicaments. Les composés de l'invention exercent un effet antagoniste sur les récepteurs dopaminergiques, comme indiqué dans les essais classiques effectués sur des animaux, par exemple en utilisant le cerveau du rat Ainsi, administrés par voie orale à une dose de mg/kg les composés provoquent une augmentation de la concentration des métabolites de la dopamine, l'acide 3,4-dihydroxyphényl-acetique et l'acide homo- vallinique (AHV) dans le striatum. Les paramètres biochimiques peuvent être mesurés selon les principes décrits par F Karoum et coll, dans Europ J Pharmacol 44, 311-318, ( 1977), et H.R B Urki et-coll, dans Psychopharmacology 57, 227-237 ( 1978). In vivo, l'activité de la tyrosine-hydroxylase est augmentée aux mêmes doses Eselon la méthodes décrite par A Carlson et coll, dans Naunyn-Schmiedeberg's - Arch Pharmacol 275, 163-168 l. In vitro, à une dose d'environ 8 10-9 mole/l, les composés agissent aussi comme antagonistes à l'égard de l'effet de l'apomorphine sur la libération d'acétyl- choline stimulée électriquement; ceci a été mis en évidence dans des coupes de striatum de rat, selon la méthode décrite par R Markstein dans J Neural. Transmission 51, 39-59 ( 1981). Les composés peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme neuroleptiques, en particulier pour le traitement de la schizophrénie. Les composés de l'invention exercent une action sérotoninergique agoniste comme l'ont montré les essais classiques effectués sur des animaux. Par exemple, à une dose d'environ 3.10-9 mole/i les composés augmentent la libération d'acétylcholine provoquée électriquement, dans l'hippocampe du rat. Ceci est confirmé par l'essai d'observation pendant 6 heures après administration par voie intrapéri- tonéale chez le rat d'une dose comprise entre environ 30 et environ 50 mg/kg ou après administration par voie orale chez la souris d'une dose comprise entre environ 3 et environ 10 mg/kg On constate queles composés provoquent une prolongation de l'état de veille et une augmentation de la réaction aux stimuli extérieurs, selon les principes décrits par J M Vigouret et-coll, dans Pharmacology, 16, (suppl l), 1, 156-173 ( 1978) Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique pour le traitement de la démence, en particulier celle du type sénile. Les composés de l'invention exercent par ailleurs un effet antidépresseur mis en évidence dans des essais classiques effectués sur des animaux. Par exemple, dans l'essai de 48 heures effectué chezleat implanté chroniquement selon la méthode décrite-par H Kleinlogel et coll dans Waking and Sleeping, 1980, 4, 77-85, les composés provoquent une réduction de la phase de sommeil paradoxal sans phénomène de rebond significatif, lorsqu'ils sont administrés par voie orale à une dose comprise entre environ 3 et environ 30 mg/kg. Les composés peuvent donc aussi être utilisés comme antidépresseurs, en particulier en gériatrie. 11 2531433 Les composés exercent aussi un effet vaso- constricteur, mis en évidence in vitro par la potentia- lisation de la noradrénaline sur des spirales isolées de l'artère carotide ex terne du chien, à des doses comprises entre 10-10 et 10-8 mole/l, selon la méthode décrite par E M Uller-Schweinitzer, dans Naunyn- Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 292, 113-118 ( 1976). Les composés peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme agents antimigraineux et pour le traitement de la céphalée par tension psychique. De plus, les composés de l'invention augmentent la consommation de glucose local dans le cortex sensitivo-moteur, par exemple le noyau de l'habenula latéral, comme indiqué par la technique autoradiographique au 14 C-2-déoxyglucose sur le cerveau du rat après administration par voie intraveineuse à des doses comprises entre environ 0,01 et environ O O l mg/kg ou par voie orale à une dose de 10 mg/kg lpour la méthode voir par exemple celle décrite par L Solokoff dans Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 1981, ( 1), 7-36; ou celle décrite par H E Savaki et coll, dans Brain Research 1982, 233, 347-358, et celle décrite par J McCulloch et coll, dans Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 133-136 l. Les composés de l'invention peuvent donc aussi être utilisés en thérapeutique pour le traitement des insuffisances cérébrales. Pour leur utilisation en thérapeutique, les -30 composés de l'invention seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 1 et 100 mg, avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune de 0,3 à 50 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée. La présente invention a aussi pour objet les composés de l'invention pour l'utilisation comme anti- dépresseurs et neuroleptiques, pour le traitement de la démence, des insuffisances cérébrales ou de la migraine. Les composés de l'invention sont de pré- férence indiqués pour le traitement de la démence de type sénile Le composé préféré est le composé de l'exemple 1. Les composés de l'invention peuvent être. administrés en tant que tels ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharma- ceutiq ue De-tels sels d'addition d'acide ont une activité qui est du même ordre que celle des bases libres L'invention 'comprend un médicament contenant, comme principe actif, un composé de l'invention sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique La présente invention comprend par ailleurs une composition pharmaceutique contenant un composé de l'invention sous une forme acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable Ces compositions peuvent être formulées selon des méthodes connues et peuvent être par exemple des comprimés ou des solutions. 13 2531433 REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation des éthers et thioéthers 2-méthyl-8lysergyliques et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'il comprend la substitution du groupe Y dans un dérivé 8-CH 2-Y correspondant dans lequel Y est un groupe éliminable par un groupe éther ou thioéther et la récupération du composé en tant que tel ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide. 2 Procédé de préparation des composés de formule I CH 2-X-R 3 N -R 2 R 1-N CH 3 dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R 1 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Clo C 4 ou un groupe phényle, R 2 représente un groupe alkyle en Cl-C 3 et R 3 représente un groupe phényle ou pyridyle, portant éventuellement l, 2 ou 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un numéro atomique allant de 9 à 35 et les groupes alkyle en C 1-C 4 et alcoxy en C 1-C 4, ou bien R 3 représente un groupe alkyle en C 1-C 4, et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'il comprend la substitution du groupe Y dans un composé de formule II (voir formule II page suivante) 14 2531433 CH 2-Y N-R 2 (II) R 1-N CH 3 dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations données plus haut, et Y représente un groupe éliminable, par un groupe de formule III -XR 3 (III) dans laquelle R 3 et X ont les significations données plus haut, et la récupération du compose de formule I en tant que tel ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide. 3 Un éther ou un thioether 2-méthyl-S- lysergylique ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé. 4 Un composé de formule I tel que défini à la revendication 2, ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé. 5 La 9,10-didehydro-2,6-diméthyl-8 $- ( 2-pyridylthiométhyl)ergoline, ou un sel d'addition d'acide de ce composé. 6 Un composé selon l'une quelconque des revendications 3 à 5 ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique d'un tel compose, pour l'utilisation comme médicament. 7 Un médicament,caractérisé en ce qu'il contient,àa titre de principe actif, un composé tel qẻ spécifié à l'une quelconque des revendications 3 à 5, o u un sel d'addition d'acide acceptable du poi n t de vue pharmaceutique d'un tel composé. 8 Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 3 à 5 ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, en association avec un véhicule -ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. 9 Un composé de formule II tel que défini à la revendication 2.