FR 2528847 A1 19831223 FR 8309814 A 19830614 PRODUITS NOUVEAUX DE LA CLASSE DEIS CARBAI'ENEMS ET IEUR APPLICATION EN TANT QU'ANTIBIOTIQUES. La présente invention a pour objet de nouveaux antibiotiques de la classe des carbapenems dans lesquels le substituant en position 2 présente la formule: R 5 S \ S A N: dans laquelle: A représente un radical cyclohéxylène, cyclopentylène ou alkylène à chalne linéaire ou ramifiée;- Rs représente soit: (a) un radical, éventuellement substitué, aliphatique, cycloali- phatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, araliphatique, hétéroaryle, hétéroaraliphatique, hétérocyclyle ou hétéro- cyclylaliphatique; ou (b) un radical phénylène divalent ou un groupe alkylène en C 1 à C 4 relié à l'atome d'azote, de façon à former un cycle poly- cyclique ponté; NJ et * 25 N représente un hétérocycle non-aromatique contenant unatome d'azote quaternisé. On connait de la littérature technique, un grand nombre de dérivés 2528847 i de B-lactame contenant un noyau carbapenem o Ces dérivés de carbapenem sont connus pour présenter une certaine utilité en tant qu'agents anti-bactériens et/ou inhibiteurs de a-lactamase. Les composes carbapenemsinitiaux sont des produits naturels tels que thiénamycine de formule: 9 H H O COOH obtenue par fermentation de Streptomyces cattleya (cf brevet des Etats Unis d'Amérique n 3 950 357). La thiénamycine est un antibiotique présentant un large spectre exception- nellement puissant qui possède une activité notable vis-à-vis d'un grand nombre d'espèces de la famille des Pseudomonas, organismes qui sont connus pour être notoirement résistants aux antibiotiques à base de a-lactam. D'autres produits naturels contenant le noyau carbapenem consistent en les dérivés de l'acide olivanique tel que l'antibiotique MM 13902 de formule: CH 3 HO 35 O o. :=CHNHCOCH 3 OOH décrit dans que MM 17880 le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 113 856, l'antibioti- de formule: HO 35 O COOH O décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 162 304, l'antibioti- que MM 4550 A de formule: CH 3 O HQS -CH=CHNHCOCH 3 HO 3 S l N O COOH décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 172 129 et l'antibiotique 890 A 9 de formule: CH C 3 O o HO/ S CH=CHN Hk CH 3 HO 3 S I r-N "__ O OH O décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 264 735. En plus de ces produits naturels, on connait du brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 264 734 le composé désacétylé 890 A 10 présentant la formule: C}I 1-3 /\ Sc H 2 CH 2 NH 2 t ALCOOH qui est préparé par une réaction de désacylation enzymatique du composé N-acetylé correspondant. Divers dérivés des acides olivaniques existant à l'état naturel ont égale- ment été obtenus par synthèse, par exemple les composés de formule: R 2 O S(O) NHCOCH 3 R 2 2 R dans laquelle: C 02 R 1 est un groupe carboxyle estérifié, salifié ou libre, n est égal à O ou à 1; et R 2 est un atome d'hydrogène ou un radical acyle, ou encore un groupe de formule R 303 S dans laquelle R 3 est un ion salifiant ou un radical méthyle ou éthyle; ces composés sont décrits dans la demande de brevet européen 8885. 2528847; Le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 235 922 (cf également la demande de brevet européen 2058) décrit les dérivés carbapenems de formule: SCH 2 CH 2 NH 2 N COOH o alors que la demande de brevet britannique 1 598 062 a trait à l'isolation du compose O CH 2 CH 2 NHCOCH 3 0 OOH d'un bouillon de fermentation à base de Streptomyces. Les carbapenems qui sont non-substitués en position 6, ont également été préparés par synthèse Ainsi, le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 210 661 décrit les composés de formule: -R 2 N COOH dans laquelle: R 2 est un radical phényle ou phényle substitué, tandis que le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 267 177 décrit des composés de formule: -R 1 N_ _S O 30 COOH dans laquelle: R est un groupe pyridyle éventuellement substitué, et que le brevet des Etats Unis d'Amérique n" 4 255 441 décrit des composés de formule: -CR 2 =CR 3 R 4 IN 00 E u dans laquelle: R 2 et R 3 sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyles; et R 4 est un groupe NH-CO n R 6 dans lequel R 6 est un radical phényle ou phényle substitué, N étant égal à 1 ou 2. Le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 282 236 décrit des composés de formule: _-CH=CR 1 R 2 N/ 0 OOH dans laquelle: R 1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; et Ra est CN ou C 02 R 3 dans lequel R 3 est un atome d'hydrogène ou un radi- cal alkyle, aryle ou aralkyle. Des carbapenems présentant la formule générale: R 1 NH S Ri ON O O dans laquelle: RI est un atome d'hydrogène ou un radical acyle; et Rs est un atome d'hydrogène ou un radical,substitué ou non-substitué: alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alkylcy- cloalkyle, aryle, aralkyle, aralkényle, aralkynyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclyalkyle; ces carbapenems sont décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 218 463. On ne connait aucun substituant R 8 hétérocyclylalkylique du type: A dans lequel: A est un radical alkylène; et NQ est un hétérocycle non-aromatique contenant un atome d'azotequaternisé. est un h 6 trocycle non-aromatique contenant un atome d'azote quaternisé. La thiénamycine, produit existant dans la nature, présente la confi- guration absolue 5 R, 6 S, 8 R Cet isomère, ainsi que les autres sept iso- mères de la thiénamycine peuvent être obtenus par un procédé de synthèse totaletel que décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 234 596. Les procédés de synthèse totale pour la thiénamycine sont également décrits, entre autres, dans les brevets des Etats Unis d'Amérique N O 4 287 123, 4.269 772, 4 282 148, 4 273 709, 4 290 947 ainsi que dans la demande de brevet européen 7973. Un intermédiaire fondamental de la méthode de synthèse ainsi décrite est OH OH N C 02 p NB dans laquelle p NB représente p-nitrobenzyle. Du fait de l'activité biologique exceptionnelle de la thiénamycine, un grand nombre de dérivés en ont été préparés et sont décrits dans la lit- térature technique Parmi ceux-ci, on peut citer: ( 1) la N-formimidoyle thiénamycine de formule: OH / v o r _ SCH 2 CH 2 N=CNH 2 décrite dans la demande de brevet européen 6639; ( 2) les dérivés N-hétérocycliques de la thiénamycine présentant les for- mules OH (Z) SCH 2 CH 2 N 2 n N I R (Z)p H O et SCH 2 CH N (CH) CH 22 v H 2) n OOH 1 II' dans esquellesle cycle bifonctionnel peut contenir une insaturation additionnelle, et n est un nombre entier compris entre 1 et 6, bornes incluses; p est égal à O, 1 ou 2; Ri est un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aryle; et Z est un groupe imino, oxo, un atome amino ou alkyle ou encore un atome d'hydrogène; ces composés sont décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 189 493; ( 3) des dérivés N-méthyléniques substitués de la thiénamycine présentant la formule: OH SCH 2 CH 2 N=C-X l"'N o N COOH dans laquelle: X et Y sont des atomes d'hydrogène ou des groupes R, OR, SR ou NR 1 R 2 dans laquelle R est un radical, substitué ou non substitué apparte- nant à la liste suivante: alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroalkyle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle; et RI et R 2 sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux R; de tels produits sont décrits dans le brevet des Etats Unis d'Améri- que n 4 194 047; ( 4) des composés de formule OR 3 / 1 / SCH 2 CH 2 NR R 0 N _____ 1 >COOH dans laquelle: R 3 est un radical aryle, alkyle, acyle ou aralkyle; et Ri et R 2 sont,indépendamment l'un de l'autre, choisis dans un groupe formé par l'atome d'hydrogène et des radicaux acyles, y compris les dérivés acyles du type II -C-R 1 dans lequel RI peut, entre autres, être un radical alkyle substitué par un groupe ammonium quaternaire tel que O il -C-CH 2 \)) De tels composés sont décrits dans le brevets des Etats Unis d'Amérique n 4 226 870; ( 5) des composés de formule: OR 3 SCH 2 CH NR R l Nt N COOH dans laquelle: R 3 est un atome d'hydrogène, un radical acyle ou encore un radi- cal hydrocarboné, éventuellement substitué, monovalent; Ri est un radical, éventuellement substitué, appartenant à la liste formée par les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, cy- cloalkyle, cycloalkényle, cycloalkénylalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroaralkyle; et R 2 est un radical acyle, éventuellement un radical acyle du type: o O -C-R dans lequel R est un radical alkyle substitué par un ammonium 2528847 ' quaternaire, tel que O -C-CH -N N de tels composés sont décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 1 604 276 (il convient également de tenir compte du brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 235 917); ( 6) des composés de formule: OH e 67 SCH 2 CH 2 NR R R N COO O dans laquelle: Rs, R 6 et R 7 sont indépendamment l'un de l'autre choisis dans un groupe formé par l'hydrogène et les radicaux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkényl- alkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroaralkyle; de tels composés sont décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 235 920; ( 7) des composés de formule: OR 3 R 5 CH 2 CH 2 N-C:NR R Ae N o X dans laquelle chacun des radicaux: RI et R 2, indépendamment l'un de l'autre, est un radical du type défini pour R, un atome d'hydrogène ou un groupe nitro, hydroxy, alkoxy en C, à C 6, amino, alkylamino en C 1 à C 6, di(alkyle en Cl à C 6)-amino ou tri(alkylamino en C 1 à C 6), un anion supplé- mentaire étant présent dans ce dernier cas; ou encore R 1 et R 2 forment ensemble, avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés, un résidu hêtérocyclyle ou hétéroaryle, bicyclique ou monocyclique non substitué, contenant 4 à 10 atomes dans le cycle, un ou plusieurs d'entre-eux pouvant étre un hétéroatome choisi parnli l'oxygène, le soufre et l'azote; R est un groupe cyano ou un radical, substitué ou non substitué, appartenant à la liste suivante: carbamoyle, carboxyle, (alkoxy en Ci à Co)-carbonyle; alkyle C 1 à CIO; alkényle en C 2 à C 1 O; alkynyle en C 2 à CIO; cycloalkyle en C 3 à Co 10; cycloalkylalkyle en C à C 12; cycloalkylalkényle en C 5 à C 12; cycloalkényle en C 3 à Co 10; cycloalkénylalkényle en C 5 à C 12; cycloalkénylalkyle en C 4 à C,2; aryle en C 6 à Co 10; aralkyle en C 7 à C 16; aralkényle en C 8 à C 16; aralkynyle en C 8 à C,6 ou hétérocyclylalkyle, hété- rocyclyle, hétéroaralkyle, hétéroaryle, monocyclique ou bicycli- que, comprenant 4 à 10 atomes dans le cycle, l'un ou plusieurs d'entreeux pouvant être un hétéroatome consistant en oxygène, soufre et azote et dans lequel le résidu alkyle du radical hété- roaralkyle ou hétérocyclylalkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone; le ou les substituants sur les radicaux R, Ri et R 2 ou sur le noyau formépar la jonction établie entre R 1 et R 2 pouvant être des atomes de chlore, de brome, d'iode, de fluor ou des groupes azido; alkyle en CI à C 4; mercapto; sulfo; phos- phono; cyanothio (-SCN); nitro; cyano; amino; hydrazino; amino ou hydrazino comprenant jusqu'à trois substituants alkylés comprenant de 1 à 6 atomes de carbone; hydroxy; alkoxy en Ci à C 6; alkylthio en C 1 à C 6; carboxyle; oxo; (alkoxy en Ci à C 6) carbonyle; acyloxy en C 2 à CIO; carbamoyle; (alkyle en Ci à C 4) carbamoyle ou di(alkyle en Cl à C 4) carbamoyle; R 3 est un atome d'hydrogène, un radical acyle ou un radical du type défini pour R 4; R 4 est un radical alkyle en C, à CO; carbonylmiéthylesubstitué; (alkoxy en C 1 à C 6)-(alkyle en Ci à C 6); (cycloalkoxy en C 3 à C 6)-(alkyle en Cl à C 6); alkanoyloxyalkyle en C 2 à C 12; un ra- dical alkyle partiellement ou complètement halogéné comprenant de 1 à 6 atomes de carbone dans lequel le ou les halogènes con- sistent en chlore, brome ou fluor; radicaux aminoalkyle, alkényle en C 2 à C 1 O; alkynyle en C 2 à Co; acyle; alkoxycarbonylalkyle en C 3 à C 14; dialkylaminoacétoxyalkyle en C 4 à C 2,; alkanoylami- noalkyle en C 2 à C 13; ar-(alkyle en C 1 à C 3) dans lequel le résidu aryle contient de 6 à 10 atomes de carbone; hétérocyclyl- alkyle ou hétéroaralkyle, monocyclique ou bicyclique contenant de 4 à 10 atomes dans le cycle, 1 à 3 atomes de carbone dans le résidu alkyle et 1 à 4 hétéroatomes consistant en oxygène, soufre et/ou azote; des radicaux hétéroaralkyle ou aralkyle substitués sur le noyau, dans lequel le substituant est le chlore, le fluor, le brome, l'iode ou un radical alkyle en CI à C 6; aryle ou aryle substitué sur le noyau contenant 6 à atomes de carbone sur le cycle et dans lequel tout substi- tuant nucléaire est un groupe hydroxy, alkyle en Ci à C 6; chlore, fluor ou brome, aralkoxyalkyle; alkylthioalkyle en C 2 à C 12; cycloalkylthioalkyle en C 4 à C 12; (acylthio en C 2 à CO)-(alkyle en Cl à C 6); ou phénylalkényle dans lequel la partie alkényle comprend de 2 à 6 atomes de carbone; R 5 est un radical substitué ou non substitué appartenant au groupe comprenant les radicaux alkyle en Cl à Co 10; alkényle ou alkynyle en C 2 à Co; des radicaux substitués sur le cycle, substitués ou non substitués, cyloalkyle, cycloalkényle, cycloalkénylalkyle, et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle et jusqu'à 6 atomes de carbone dans toute chaine latérale; aryle en C 6 à CIO; aralkyle compre- nant 6 à 10 atomes de carbone dans le cycle et 1 à 6 atomes de carbone dans les chaines alkylées; hétéroalkyle et hétéroaryle bicyclique ou monocyclique comprenant 4 à 10 atomes dans le cy- cle, l'un d'entre-eux pouvant au moins être un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre, et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée et le ou les substituants sur le noyau ou sur la chaine pouvant être chlore, brome, iode, fluor, azido, cyano, amino, alkylamino en Ci à C 6; di(alkyle en Cl à C 6)amino ou tri(alkyl- amino en Ci à C 6), un anion supplémentaire étant présent dans ce dernier cas, hydroxy, alkoxy en C, à C 6; alkylthioalkyle en Cl à C 6; carboxyle; oxo; (alkoxy en Cl à C 6)carbonyle; acyloxy en C 2 à C Io; carbamoyle; (alkyle en Ci à C 4)carbamoyle; di(al- kyle en CI à C 4)carbamoyle; cyanothio (-SCN) ou nitro; R 6 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, mercapto, R, -OR, -SR ou NR 1 R 2, dans lequel R, RI et R 2 sont tels que définis ci-dessus; X est un groupe hydroxy, mercapto, amino, acyloxy -OR 4, -SR 4, -NHR 4, -N-R 4, OM, OQ ou, lorsque le composé est sous forme R 4 zwitterionique, -0, dans lequel cas A est absent; A lorsque le composé n'est pas sous forme zwitterionique, est un contre ion; M est un cation acceptable du point de vue pharmaceutique; et Q est un groupe de blockage tel que défini ci- dessous; de tels composés sont décrits dans le brevet britannique n 1. 604 275; et ( 8) des composés présentant la formule: R Là OOH N S CH 2 CH 2 NH le N E) Coe dans laquelle: R al N lié à l'azote du groupe amino de la thiénamycine représente un un groupe hétérocyclique contenant de l'azote, polycyclique ou momocyclique, et R est de l'hydrogène ou un radical substitué ou non substitué appartenant auxgroupes suivants: alkyle, aryle, alkényle, hétérocyclylalkényle, aralkényle, hérérocyclylalkyle, aralkyle, -NR 2, COR, CONR 2, -OR, ou CN; de tels groupes sont décrits dans la demande de brevet européen n' 21082. Parmi les composés décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 235 920, on peut citer le composé: 3 O OH e e SCH 2 CH 2 N(CH 3)3 l A N COOH O dans lequel: A est un anion acceptable du point de vue pharmaceutique. Le dérivé d'amine quaternaire précitée est également décrit dans la revue Recent Advances in the Chemistry of -lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, London, 1981, pages 240-254, o son activité anti- bactérienne est indiquée comme étant d'approximativement 1/2 à 2/3 celle de la thiénamycine. Les dérivés de carbapenem ayant une large variété de substituants en position 6 en plus de ceux qui sont mentionnés ci-dessus, ont également été obtenus par synthèse Ainsi, par exemple: ( 1) la demande de brevet européen 40408 décrit des composés de formule: R il _S 51 CH 3 C O COOH dans iaquelle. RI est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou hydroxyle; et Rs 1 est un groupe organique monovalent contenant entre autres un radical méthyle hétérocyclique; ( 2) la demande de brevet européen N O 8514 décrit des composés de formule: 2 S-R 1 : t "'N COOH dans laquelle: Ri est un groupe pyrimidinyle, éventuellement substitué, R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe CR 3 R 4 R 5 dans lequel R 3 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy; R 4 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R 5 est un atome d'hydrogène, alkyle, benzyle ou phényle, ou Rs et R forment entre-eux un noyau carbocyclique; ( 3) la demande de brevet européen N O 38869 décrit des composés de for- mule: R 7 6 "BR 8 dans laquelle: R 6, R 7 et R 8 sont indépendamment l'un l'autre choisis parmi l'atome d'hydrogène ainsi que les radicaux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle, et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomnies de carbone dans le noyau cycloalkyle et i à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; aryle, tel que phényle; aralkyle, aralkényle, et aralkynyle dans lesquels la partie aryle est constituée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomnies de carbone; hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle, dans lequel le ou les substituants relatifs aux radicaux pré- cités sont choisis dans le groupe comprenant: -X halo (chloro, bromo, fluoro) -OH hydroxy -OR 1 alkoxy, aryloxy O Il -OCN Rl R 2 carbamoyloxy NR 1 R 2 amino NRI NR 1 R 2 R 1 -NO 2 nitro -N(Ri)3 amino tri-substitué (les groupes Ri étant choisis indépendamment les uns des autres) R 1 -C=NOR 2 oximino -SRI alkyle et arylthio -SO 2 NRIR 2 sulfonamido -N It CNRIR 2 ureido O Il RICNR 2 amido -C 02 H carboxy -CO 2 R, carboxylate O Il -CR 1 acyle O I' -OCR' acyloxy -SH mercapto O -SRI alkyle et aryle sulfinyles O -SR' alkyle et aryle sulfonyles I O -CN cyano -N 3 azido dans laquelle, par rapport aux substituants précités sur R 6, R 7 et Re, les groupes Ri et R 2 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, alkényle, et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle, et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; aryle tel que phényle; aralkyle, aralkényle, et aralkynyle dans lequel la partie aryle est constituée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hétéro- aryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et' dont les parties alkyl Tées associées à ces noyaux hétérocycliques comprennent de I à 6 atomes de carbone (cf également les demandes de brevets eu- ropéenrnes 1627, 1628, 10317, 17992, 37080, 37081, et 37082); ( 4) la demande de brevet européen 24832 décrit des composés de formule: CE-C I ' CR 2 O C 02 dans laquelle: Ri est un atome d'hydrogène, un groupe qu'on choisit dans le groupe formé,par OH, OSO 3 H ou un de ses sels ou esters alkylés I,' 2528847; (d'un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone) OR 2, SR 3, OCOR 2, OCO 2 R 3 ou OCONHR 3, dans lequel R 2 est un radical alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou un radi- cal benzyle, éventuellement substitué, R 3 est un radical alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou un radical ben- zyle ou phényle, éventuellement substitué, R 12 est un radical alkyle en C 1 à C 6; alkényle en C 2 à C 6; alkynyle en C 3 à C 6; dans lequel la triple liaison ne se trouve pas sur le carbone qui est adjacent à l'atomnie de soufre, araylkyle, alkanoyle en C 1 à C 6; aralkanoyle; aryloxyalkanoyle ou arylcarbonyle, tous ces groupes R 12 pouvant être éventuellement substitués, agis- sant en tant qu'agents antibactériens. La demande de brevet européen 44170 décrit des dérivés de carbapenem. de formule: (O) R 3 S - X N N R- S-X N N -CO E 14 O 2 dans laquelle: R 3 est un atomnie d'hydrogène ou un groupe organique lié par l'atome de carbone au noyau carbapenem; n est égal à O ou 1; X est un radical hydrocarboné saturé ou insaturé,-éventuellement sub- stitué par un atome de brome ou de chlore; et R 4 est un radical alkyle en C 1 à C 6, alkényle en C 2 à C 6; aralkyle en Cl à Co ou aryle, tous ces groupes R 4 pouvant être éventuellement substitués. On ne connait cependant aucune anticipation relative à des composés dans lesquels le noyau tétrazole est lié à X par un atome d'azote quaternisé, c'est-a-dire un atome d'azote chargé positivement qui n'est pas lié à un atome d'hydrogene. La demande de brevet européen 38869,mentionné ci-dessus, décrit la synthèse de dérivés de carbapenem par des intermédiaires de formule générale: R 7 R H 02 N 2 R 2 dans laquelle: R 6 et R? sont tels que définis ci-dessus; et R 2 ' est un groupe protecteur carboxyle aisément séparable. Sont également décrits en tant qu'intermédiaires, les composés de formule: R 7 6 X N 0 CO 2 R dans laquelle: X est décrit comme étant un groupe séparable. * Alors que, ainsi qu'il est indiqué ci-dessus, la littérature techni- que fait mention de dérivés de carbapenem présentant un substituant en po- sition 2 de formule générale -S-A-Het dans laquelle: A représente un groupe alkylène; et Het représente un groupe hétéroaromatique ou hétérocyclique, on ne connait aucun document dans lequel sont enseignés des carbapenems dans lesquels Het est un radical de formule R dans laquelle: R 5 est soit: (a) un radical, éventuellement substitué, aliphatique, cycloalipha- tique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, araliphatique, hété- roaryle, hétéroaraliphatique, hétérocyclyle ou hétérocyclylali- phatique, ou (b) un radical phényle divalent ou un radical alkylène en C, à C 4 relié au noyau de façon à former un groupe polycyclique ponté Ne et N) représente un hétérocycle non-aromatique contenant de l'azote quaternisé lié au carbone de l'alkylène par un atome d'azote quaternaire Ainsi qu'il a été mentionné ci-dessus, le carbape- nem ayant le groupe i CH e // -S-CH 2 CH 2 N -CH 3 \ CH 3 en tant que substituant en position 2 est également connu. Malgré le grand nombre des dérivés carbapenems décrits dans la littérature, on manque encore de nouveaux carbapenem, car les dérivés connus-peuvent être améliorés quant à leur spectre d'activité, voire leur stabilité et/ou leurs effects secondaires toxiques. La présente invention a pour objet une nouvelle série de dérivés de carbapenem caractérisés par un substituant en position 2 ayant la formule: R 5 ES A N // dans laquelle: A représente un groupe cyclohéxylène, cyclopentylène ou alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée; R 5 est soit: (a) un radical, éventuellement substitué, appartenant à la liste formnnée par les radicaux aliphatique, cycloaliphatique, cyclo- aliphatique-aliphatique, aryle, araliphatique, hétéroaryle, hétéroaraliphatique, hétérocyclyle ou hétérocyclylaliphatique, ou (b) un phénylène divalent ou un groupe alkylène en Ci à C 4 lié au noyau N-11 de façon à former un groupe polycyclique ponté; et N représente un hétérocycle non aromatique contenant un atome d'a- zote quaternisé. De façon plus spécifique, la présente invention a pour objet des dérivés de carbapenem de formule: R 8 H N COOR 2 I dans laquelle: Re est un atome d'hydrogène, et RI est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: al Kyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi- tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en C 1 à C 6, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR 3 -OCNR 3 R 4 -OCNR 3 R 4 Il -CNR 3 R 4 -NR 3 R 4- NR 3 NR 3 R 4 ' -502 NR 3 R 4 II -NHCNR 3 R 4 O il R 3 CNR 4 -C 02 R 3 = O =O Il -OCR 3 -SR 3 Il -SR 9 O I -SR 9 -CN -N 3 -O 503 R 3 -O 502 R 3 -NR 35 O 2 R 4 -NR 3 C=NR 4 R 3 -NR 3 CO 2 R 4 -N 02 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogéne ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant I à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R 3 et R 4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for- mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R 9 est tel quedéfini pour R 3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels RI et R 8 pris ensemble représentent un radical alkylidène en C 2 à Co 10 ou alkylidène C 2 à Co 10 substitué par des groupes hydroxy; R 5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux substitués ou non substitués appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alky- nyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloal- kylalkylc cr,rp enant de 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cyclo- alkyle et I à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hété- rocyclylalkyle dont le ou les 'hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxy- gène, d'azote ou de soufre et la partie alkylée qui est associée aux- dites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone; dans lesquelles les radicaux R 5 précités sont éventuellement substitués par 13 substituants indépendamment choisis dans le groupe suivant: alkyle en CI à C 6, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo; -OR 3 -OCO 2 R 3 -OCOR 3 -OCONR 3 R 4 -O 502 R 3 -oxo -NR 3 R 4 -R 3 CONR 4- -NR 3 CO 2 R 4 -NR 3 CONR 3 R 4 -NR 35 02 R 4 -SR 3 o -S-R 9 0 O -S-R 9 -SO 3 R 3 -C 02 R 3 -CONR 3 R 4 -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore, de brome ou groupementsalkylesen Cl à C 6; -OR 3, -NR 3 R 4, -503 R 3, -C 02 R 3 ou -CONR 3 R 4, dans lesquels R 3, R 4 et Rg dans ces substituants R 5 sont tels que définis ci-dessus o R 5 peut représenter un groupe phénylène divalent ou un groupe alkylène en Cl à C 4 lié au noyau NQ 1 de façon à former un groupe polycyclique ponté; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en Cl à C 4; R 2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, Peut être également présent un contre-ion; et N représente un radical hétérocyclique non-aromatique, mono bi ou poly- cyclique, substitué ou non substitué, contenant au moins un atome d'azote dans le noyau et lié à A par une liaison azote, de façon à former un groupe ammonium quaternaire ainsi que les sels acceptables du point de vue pharmaceutique de ses composés. Les composés de formule I sont des agents antibactériens puissants ou encore des intermédiaires utiles pour la préparation de tels agents. Entrent également dans le cadre de la présente invention, les procé- dés de préparation des nouveaux dérivés de carbapenem précités, ainsi que, les compositions pharmaceutiques contenant des dérivés de carbapenem actifs du point de vue biologique en combinaison avec des supports ou diluants accep- tables du point de vue pharmaceutique. Les nouveaux composés de formule générale I précités contiennent le noyau carbapenem 6 2 1 N 3 O et peuvent être appelés dérivés de l'acide 1-carba-2-penem-3-carboxylique. Selon une variante, les composés peuvent être considérés comme ayant la structure de base et être appelés dérivés de l'acide 7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0)hept-2-ene- 2-carboxylique. Alors que la présente invention a pour objet d(es composés dans lesquels la stéréochimie relative des protons en position 5 et 6 estcis aussi bien que trans, les composés employés de préférence sont ceux ayant la configura- tion stéréochimique (trans) 5 R, 6 S, ainsi que ceci est le cas de la thié- namycine. Les composés de formule I peuvent être non substitués en position 6 ou substitués par des groupes substituants préalablement décrits pour d'au- tres dérivés de carbapenem De façon plus spécifique R 8 peut être un atome d'hydrogène et R 1 peut être un atome d'hydrogène ou un substituant différent de l'hydrogène décrit par exemple dans la demande de brevet euro- péen 38 869 (cf la définition de R 6). Selon une variante, RB et R 1 pris ensemble, peuvent former un groupe alky- lidène en C 2 à C 1 O, ou alkylidène en C 2 à Closubstitué, par exemple, par un groupe hydroxy. Pour donner, de façon plus précise, la définition de RI et R 8, remarquons que: (a) les groupes alkyle, alkényle, alkynyle aliphatiques peuveut être linéaires ou ramifiés et comprendre 1 à 10 atomes de carbone. De préférence, ils contiennent 1 à 6, et plus particulièrement de 1 à 4 atomes de carbone Lorsqu'ils font partie d'un autre substi- tuant, par exemple comme cela est le cas des groupes cycloalkylalkyle ou hétéroaralkyle ou aralkényle, les groupes alkyle, alkényle et alkynyle contiennent, de préférence 1 à 6, et plus particulièrement de 1 à 4 atomes de carbone. (b) par "hétéroaryle" on entend les groupes hétérocycliques aromatiques mono-, bi et polycycliques contenant 1 à 4 atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote; de préférence, on entend les noyaux hétérocycli- ques à 5 ou 6 atomes tels que les radicaux thiényle, furyl:e, thia- diazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, imi- dazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrrolyle, pyrazolyle, etc. (c) par "hétérocyclyle" on entend les groupes hétérocycliques non-aroma- tiques saturés ou insaturés, mono-, bi et polycycliques contenant 1 à 4 atomes d'oxygène, de-soufre ou d'azote; ils incluent, de pré-. férence, les noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 atomes, tels que mor- pholinyle, piperazinyle, piperidyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrrolinyle, pyrrodidinyle, etc. (d) par "halo", on entend les atomes de chlore, de brome, de fluor et d'iode et, plus particulièrement, de chlore, de fluor ou de brome. Par "groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique", on entend des groupes esters connus qui ont été employés pour bloquer un groupe carboxyle durant les étapes de réactions chimiques décrites ci-dessous et qui peuvent étre éliminés, le cas échéant, par des méthodes qui ne condui- sent pas à une destruction appréciable de la partie restante de la molécule, par exemple par hydrolyse chimique ou enzymatique, traitement par des agents chimiques réducteurs dans des conditions douces, irradiation à l'aide de lumière ultraviolette ou d'hydrogénation catalytique Les exemples de tels groupes protecteurs d'esters sont des radicaux benzhydryle, allyle, p- nitrobenzyle, 2-naphthylméthyle, benzyle, trichloroéthyle, silyle tel que triméthylsilyle, phénacyle, p-méthoxybenzyle, acétonyle, o-nitrobenzyle, 4-pyridylméthyle et alkyle en Ci à C 6 tel que méthyle, éthyle ou tbutyle. Font partie de tels groupes protecteurs, ceux qui sont hydrolysés dans des conditions physiologiques tels que les radicaux pivaloyloxyméthyle, acetoxy- méthyle, phthalidyle, indanyle et méthoxyméthyle. Sont tout particulièrement avantageux, les groupes protecteurs carboxyles tels que p-nitrobenzyle qui sont aisément séparables par hydrogénolyse ca- talytique et groupes allyles qui peuvent être éliminés par réaction cata- lysée par Pd(PO 3)4. Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique auxquels on se réfère ci-dessus, incluent les sels d'addition d'acide non toxiques tels que les sels avec des acides minéraux par exemple acide chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, phosphorique, sulfurique, etc et des sels avec des acides organiques tels que les acides maléïque, acétique, citrique, succinique, benzo Tque, tartrique, fumarique, mandélique, ascorbique, lac- tique, gluconique et malique Les composés de formule I sous la forme de sels d'addition d'acide peuvent être mis sous la forme de S -A COOR R 2 étant de l'hydrogène ou un groupe protecteur, et X représentant un anion acide. Le contre-ion X peut être choisi de façon à fournir des sels accep- tables du point de vue pharmacologique et susceptibles d'être administrés thérapeutiquement, mais dans le cas de composés intermédiaires de formule 1, X peut être également un anion toxique Dans un tel cas, l'ion peut être ultérieurement éliminé ou substitué par un anion acceptable du point de vue pharmacologique pour former un produit final destiné à un usage thérapeu- tique Quand des groupes acides ou basiques sont présents dans le groupe RI ou R 5 ou sur le noyau N Ql la présente invention peut également inclure des sels d'acides ou de bases convenables de ces groupes fonctionnels par exemple les sels d'addition d'acide dans le cas d'un groupe basique et de sels métalliques (tels que sodium, potassium, calcium et aluminium), le et les sels d'ammonium avec des amines non toxiques (par exemple trialkylamines, procaine, dibenzyl- amine, 1-éphénamime, N-benzyl--phénéthylamine, N,N'-dibenzyléthylènedia- mine, etc) dans le cas d'un groupe acide. Les composés de formule I dans laquelle R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe ester hydrolysable physiologiquement ac- tif ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique, sont des agents antibactériens utiles Les composants restants de formule I sont des intermédiaires de grand intérêt qui peuvent être convertis en des composés actifs du point de yvue biologique pré-mentionné. Selon un mode préféré de réalisation de la présente invention, celle- ci a pour objet des composés de formule I, dans laquelle: Re est un atome d'hydrogène; et RI est un atome d'hydrogène ou un groupe CH 3 CH 3 OH OH CH 3 CH 2-, CH-, C-, ou CH 3 CH- CH 3 CH 3 Parmi cette sous-classe, sont des composés préférés ceux dans lesquels: R 1 est OH CH 3 CH- et, plus particulièrement, les composés ayant la configuration absolue R, 65, 8 R. Selon une autre variante, la présente invention a pour objet les composés de formule I, dans laquelle: Ri et Re, pris ensemble forment un radical alkylidène de formule: HOCH 2 \ C= CH 3 Le substituant alkylène ou cucloalkylène A dans les composés de for- mule I peut être un radical alky 11 ne C 2 à C 6 (à chaîne linéaire) éventuel- lement substitué par un ou plusieurs (de préférence, un ou deux) groupes alkyles en CI à C 4, ou peut encore être un groupe cyclopenty 11 ne ou cyclo- hexylène. Le substituant alkylène A est, de préférence, un radical alkylène à chaine linéaire ou ramifiée comprenant 2 à 6 atomes de carbone Un substi- tuant cycloalkylène A est, de préférence, un cyclopentylène de formule: HC H 2 C CH \ 1/ H 2 C CH 2 ou un cyclohexylène de formule: / H 2 C HC H 2 C /C 2 H 2 Selon un mode de réalisation préféré, l'invention a pour objet les composés dans lesquels: A est -CH 2 CH-, -CHCH 2-, ou CH 3 CH 3 ou -(CH 2)n, dans laquelle: n est 2, 3 ou 4. Selon un mode de réalisation préféré encore, l'invention a pour objet les composés dans lesquels: A est un radical -CH 2 CH 2-, -CH 2 CH 2 CH 2-,CH 2 CH-, -CHCH 2-, ou I I CH 3 CH 3 La partie alkylène ou cycloalkylène "A" est liée à un hétérocycli- que non aromatique quaternisé substitué sur l'atome d'azote de formule générale R 5 '' -N dans laquelle le substituant R 5 peut être, soit: (a) un radical alkyle, éventuellement substitué, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, alkényle en C 2 à C 1 o; alkynyle en C 2 à Co 10; cycloalkyle en C 3 à C 6, cycloalkyle C 3-C 6-alkyle C 1-C 6; phényle, phénylalkyle en Cl à C 6; phénylalkényle en C 2 à C 6; phénylalkynyle en C 2 à C 6; hétéroaryle, hétéroaralkyle dans lequel la partie alkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone, hétérocyclyle ou hérérocyclyl- alkyle dans lequel la partie alkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone; ou (b) un phénylène divalent ou un groupe alkylène comprenant de 1 à 4 ato- mes de carbone liés au noyau -N de façon à former un groupe polycyclique à noyau ponté, par exemple un groupe quinyclidine Le substituant hêtéroaryle (ou la partie hétéroaryle d'un hétéroaralkyle) peut être un groupe hétérocyclique aromatique mono-, bi ou polycyclique contenant 1 à 4 atomes d'oxy- gène, de soufre ou d'azote, de préférence des noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 atomes tels que thiényle, furyle, thiadiazolyle, oxadiazo- lyle, triazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, imidazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyrida- zinyle, pyrrolyle et pyrazolyle. Le substituant hétérocyclique (ou la partie hétérocyclyle de l'hété- rocyclyle alkyle) peut être un groupe hétérocyclique non aromatique saturé ou insaturé, mono-, bi ou polycyclique contenant de 1 à 4 atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote; de préférence des noyaux hétérocycliques contenant 5 à 6 atomes tels que morpholinyle, piperazinyle, piperidyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrrolinyle et pyrrolidinyle. Dans le cas o le substituant Rs est un radical alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle, phénylalkyle, phénylal- kényle, phénylalkynyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle, hétérocyclylalkyle, de tels groupes peuvent être éventuellement substitués par un à trois substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les substituants suivants: (a) alkyle en Ci à C 6 éventuellement substitué par de préférence i à 3, groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle. (b) fluoro, chloro ou bromo, (c) -OR 3; (d) (e) (f) (g) (h) (i) (j) (k) ( 1) (m) (n) (o) (P) (q) (r) (s) (t) (u) -OC 02 R 3; -OCOR 3; -OCONR 3 R 4; -OSO 2 R 3; -oxo; -NR 3 R 4; R 3 CONR 4-; -NR 3 CO 2 R 4; -NR 3 CONR 3 R 4; -NR 35 02 R 4; -SR 3; -SOR 9; -SO 2 R 9; -SO 3 R 3; -CO 2 R 3; -CONR 3 R 4; -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants indépen- damment choisis par les groupes fluoro, chloro, bromo, alkyle en C 1 à C 6, -OR 3, -NR 3 R 4, -503 R 3, -C 02 R 3 ou -CONR 3 R 4, dans lesquels par rapport au substituant R 5 précité, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène, ou les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cyclo- alkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 ato- mes de carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle, phényle, aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans le cas o la partie aryle est constituée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lequel le groupe hètéroaryle et hétérocyclique ou portion d'un groupe est tel que défini ci-dessus pour R 5 et les parties alkyle associées ou les parties hétérocyclyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone; ou R 3 et R 4 pris ensemble forment avec l'atome d'azote au- quel au moins l'un d'eux est lié un noyau hétérocyclique contenant de l'azote et formé de 5 à 6 atomes (tel que défini ci-dessus pour R 5); et R 9 est tel que défini ci-dessus pour R 3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène Un substituant R 5 utilisé de préférence est le radical alkyle en C, à C 6, de préférence le radical méthyle. * Dans le cas o R 5 est un radical phénylène divalent ou un groupe alkylène en C 1 à C 6, un tel groupe est lié à un autre atome du noyau Ne de façon à former un noyau polycyclique ponté, c'est-à-dire un noyau quinyclidine quaternisé, de formule: Le substituant N de formule I représente un radical hétérocyclique contenant de l'azote mono-, bi ou polycyclique non aromatique éventuellement substitué (qui peut être lié à un autre noyau aromatique ou non aromatique) lié au substituant A par un atome d'azote du cycle de façon à former un groupe ammonium quaternaire. Le radical hétérocyclique peut être saturé ou insaturé (avec une ou deux doubles liaisons) et peut contenir jusqu'à deux hétéro atomes supplé- mentaires en addition à l'azote quaternaire, ces hétéro atomes addition- nels étant choisis parmi 0,S(O)m, N, NR Io ou NR Is R 16 dans lesquels: m est 0, 1 ou 2; RIO est de l'azote ou un radical, éventuellement substitué, alkyle en C 1 à C 6, ou phényle; et, R 15 et R 16 sont choisis tous deux indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou phényle éventuellement substitués. Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention N représente un noyau hétérocyclique non aromatique contenant de l'azote ayant de 4 à 7 atomes, de préférence 5 ou 6 atomes, contenant O à 2 doubles liaisons et O à 2 hétéro-atomes supplémentaires choisisparmi 0, S(O)m, N, N Rl ou NRI 5 R'6 252884 ? dans lesquels: m est 0, 1 ou 2; R Io est l'hydrogène, un radical alkyle en C 1 à C 6 éventuellement substitué par un ou deux substituants, choisis indépendamment l'un de l'autre parmi -OR 3, -NR 3 R 4, -CO 2 R 3, oxo, phényle, fluoro, chloro, bromo, -SO 3 R 3 et -CONR 3 R 4 ou phényle éventuellement substitué par un à trois substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux alkyle en Cl à CE, -OR 3, -NR 3 R 4, fluoro, chloro,. bromo, -503 R 3, -CO 2 R 2 et -CONR 3 R 4; et, R 1 S et R 16 indépendamment l'un de l'autre sont choisis parmi les radicaux alkyle en Ci à C 6 éventuellement substitués par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux -OR 3, -NR 3 R 4, -CO 2 R 3, oxo, phényle, fluoro, chloro, bromo, -SO 03 R 3 et -CONR 3 R 4 ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux alkyle en C 1 à C 6, OR 3, -NR 3 R 4, fluoro, chloro, bromo, -SO 3 R 3, -C 02 R 2 et -CONR 3 R 4, dans lesquels: R 3 et R 4 dans de tels groupes hétérocycliques NRIO et NR 15 R'6 sont tels que définis-en relation avec le substituant R 5. Dans un mode de réalisation préféré, le noyau peut être éventuellement substitué par 1 à 3 substituants, choisis indé- pendamment l'un de l'autre parmi: (a) les radicaux alkylesen C-C 6 éventuellementsubstitués par 1 lou 2 substi- tuants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux fluoro, chloro, bromo, -OR 3, -OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, -NR 3 SO 2 R 4, -SR 3, -SO 3 R 3, -C 02 R 3 et -CONR 3 R 4; (b) alkénylesen C 2 à C 6 éventuellement substituéspar un ou deux substi- tuants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux fluoro, chloro, bromo, -OR 3, -OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, -NR 3 SO 2 R 4, -SR 3, -SO 3 R 3, -CO 2 R 3 et -CONR 3 R 4; (c) alkynylesen C 2 à C 6 éventuellement substituéspar un ou deux substi- tuants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR 3, -OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo,-NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, NR 3 CONR 3 R 4, -NR 3 SO 2 R 4, -SR 3, -SO 3 R 3, -CO 2 R 3 et -CONR 3 R 4; (d) cycloalkylesen C 3 à C 6 éventuellement substitus par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR 3, -OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, -NR 3 SO 2 R 4, -SR 3, -503 R 3, -C 02 R 3 et CONR 3 R 4; (e) cycloalkylalkylescomprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyl et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle, éven- tuellement substituéspar un ou deux substituants choisis indépen- damment l'un de l'autre dans le groupe fluoro, chloro, bromo, -OR 3, OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, -NR 35 O 2 R 4, -SR 3, -503 R 3, -C 02 R 3 et -CONR 3 R 4; (f) hétéroarylesdans lesquels le oules hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant i à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre éventuellement substituéspar un ou deux substituants choisis indé- pendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR 3, -OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, -NR 2 SO 2 R 4, -SR 3, -SO 3 R 3, -CO 2 R 3 et -CONR 3 R 4; les radicaux hétéro- aryles utilisés de préférence sont des noyaux hétérocycliques aro- matiques à 5 ou 6 atomes; (g) hétéroaralkylesdans lesquels le ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle comprend 1 à 6 atomes de carbone, éven- éventueilement substituéspar un à deux substituants choisis indé- pendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR 3, -OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, - NR 3 SO 2 R 4, -SR 3, -SO 3 R 3, -CO 2 R 3 et -CONR 3 R 4; les hétéroaralkyles utilisés de preférence sont ceux dans lesquels le radical hétéro- aryle est un noyau hétérocyclique aromatique à 5 à 6 atomes et la partie alkyle comprend 1 à 2 atomes de carbone; (h) hétérocyclyles selon lesquels le ou les hétéro-atomes sont-choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre éventuellement substitués par un à deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR 3, -OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, -NR 3 SO 2 R 4, -SR 3, -SO 3 R 3, -CO 2 R 3 et -CONR 3 R 4; sont particulièrement préférés les hétérocyclyles comprenant des cycles saturés ou insa- turés à 5 ou 6 atomes; (i) hétérocyclylalyles dans lesquels le ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkyle comprend 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitués par un à deux substituants indépendamment choisis parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR 3, OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, -NR 3 SO 2 R 4, -SR 3, -503 R 3, -C 02 R 3 et -CONR 3 R 4; sont particulièrement préférés les hétérocyclylalkyles dans lesquels la partie hétérocyclyle est un cycle saturé ou insaturé à 5 ou 6 atomes; (j) fluoro, chloro ou bromo; (k) -OR 3; ( 1) -0 C 02 R 3; (m) -OCOR 3; (n) -OCONR 3 R 4; (o) -0502 R 3; (p) oxo; (q) -NR 3 R 4; (r) R 3 CONR 4- (s) -NR 3 CO 2 R 4; (t) -NR 3 CONR 3 R 4; (u) -NR 35 O 2 R 4; (v) -SR 3; (w) O -S-R 9; (x) XO -S-RQ; (y) -503 R 3; (z) -C 02 R 3; (aa)-CONR 3 R 4; (bb)-CN; ou (cc) phényle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore, de brome ou radicaux alkyles en CI à C 6, -OR 3, -NR 3 R 4, -503 R 3, -CO 2 R 3 ou -CONR 3 R 4; les substituants R 3, R 4 et R 9 mentionnés ci-dessus sont définis en rela- tion avec les définitions données pour le substituant Ri. Le cycle tel que défini ci-dessus est un groupe hétérocyclique non aromatique Ce cycle, cependant, peut être fusionné dans un autre cycle qui peut être un noyau carbocyclique saturé ou insaturé, de préférence un noyau carbocyclique en C 4 à C 7, un noyau phényle, un noyau (saturé ou insaturé) hétérocyclique à 4 à 7 atomes contenant i à 3 hétéro-atomes choisis parmi: O, S(O)m, Ne NR' ou NR 15 R 16 ou un noyau hétéro aromatique à 5 ou 6 atomes contenant i à 3 hétéro-atomes choisis parmi: O, S(O)m, N, NR IO ou NR 15 R'6 dans lesquels: m, R 10, R's et R 16 sont tels que définis ci-dessus. Le noyau carbocyclique, phényle, hétérocyclique ou hétéroaromatique fu- sionné peut être éventuellement substitué par un à trois substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux alkyles en Ci à C 6, -OR 3, -NR 3 R 4, fluoro, chloro, bromo, -503 R 3, -CO 2 R 3 et CONR 3 R 4 dans lesquels R 3 et R 4 sont tels que définis ci-dessus. Selon un autre mode préféré de réalisation de la présente inven- tion, les composés préférés sont ceux dans lesquels A est -CH 2 CH, -CHCH 2 CH 3 CH 3 ou -(CH 2)n- dans lesquels: n est égal à 2, 3 ou 4, plus particulièrement selon laquelle A est égal à -CH 2 CH 2-, -CH 2 CH 2 CH 2-, -CH 2 CH, -CHCH 2, ou CH 3 CH 3 et dans lesquels soit (a) RI et R 8 forment ensemble HOCH 2 C= CH 3 ou, (b) RB est un atome d'hydrogène et RI est un atome d'hydrogène ou un groupe CH 3 CH 2-, CH 3 CH 3 OH OH CH, C, ou CH 3 CH- CH 3 CH 3 Sont particulièrement préférés, les composés dans lesquels R 8 est un atome d'hydrogène et R' est OH 1 CH 3 CH, et notamment les composés ayant la configuration absolue 5 R, 65, 8 R. Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, celle-ci a pour objet les composés de formule I dans laquelle: R 5 représente Y Y CE ès v CH 3 -N N-CH 3 -Nô NH \ / Y CH 3 s-' o f ou et, Y est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en CI à C 6, hydroxy, -S-alkyle en CI à C 6, carboxyle, carbamoyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle. Dans cette sous-classe, sontpréférés les composés dans lesquels A est CHCH 2,, -CH 2 CH ou C 3 v ICH 3 CH 3 -(CH 2) etétantentenduque n= 2, 3 ou 4, ou encore plus particulièrement selon lesquels A est -CH 2 CH 2-, - CH 2 CH 2 CH 2-, C Or -\-\ O \ 2 -CHCH 2, ou -CH 2 CH- CH 3 CH 3 et plus particulièrement ceux dans lesquels A est -CH 2 CH 2-, et o (a) R' et R 8 pris ensemble forment HOCH 2 C= CH 3 ou, (b) Re est un atome d'hydrogène et RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe CH 3 CH 2-, CH 3 CH 3 OH OH CH, C ou CH 3 CH- CH 3 ' CH 3,/ Sont particulièrement préférés, les composés dans lesquels Re est un atome d'hydrogène et RI est OH CH 3 CH, et notamment les composés ayant une configuration absolue 5 R', 65, 8 R. Selon un autre mode préféré encore de la présente invention, celle-ci a pour objet les composés de formule I dans laquelle:l R 5 représente C 3 Ni CH 3 Y\ CH 3 r N-CH 3 CH 3 /_, "'Ij 1 'as CH -Na H ou e CH \ I Dans cette sous-classe, les composés utilisés de dans lesquels A est -CHCH 2,, -CH 2 CH- CH 3 _ CH 3 -(CH 2)n et dans lesquels A = 2, 3 ou 4, et plus lesquels A est -CH 2 CH 2-, -CH 2 CH 2 CH 2- -CHCH 2, ou -CH 2 CH- CH 3 CH 3 et o: (a) R 1 et RB pris ensemble forment HOCH 2 C= CH 3 ou (b) R 8 est un atome d'hydrogène et RI un groupe CH 3 CH-a-, préférence sont ceux ou particulièrement selon et plus particulièrement ceux o A = -CH 2 CH 2- est un atome d'hydrogène ou CH 3 CH 3 OH OH N CH, C ou CH 3 CH- CH 3 CH 3 Sont particulièrement préférés, lés composés dans lesquels RB est l'hy- drogène et RI est OH CH 3 CH- et notamment les composés ayant la configuration absolue 5 R, 65, 8 R.Selon un autre mode de réalisation encore de la présente invention, celleci a pour objet les composés de formule I dans laquelle représente CH y N et dans laquelle: Y est de l'hydrogène, un radical alkyle en C 1 à C 6, hydroxy, -S-alkyle en C 1 à C 6, carboxyle, carbamoyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle. Dans cette sous-classe préférée, les composés utilisés plus particulièrement sont ceux dans lesquels A est -(CH 2)n dans laquelle N = 2, 3 ou 4, et plus particulièrement selon laquelle A est -CH 2 CH 2 et o (a) RI et Re pris ensemble forment HOCH 2 %C= CH 3 ou (b) R 8 est de l'hydrogène et RI représente l'hydrogène ou un groupe CH 3 CH 2-, CH 3 CH 3 OH OH CH,C ou CH 3 CH- CH 3 CH 3 Sont particulièrement préférés, les composés dans lesquels R 8 est un atome d'hydrogène et RI est OH CH 3 CH- et notamment les composés ayant la configuration absolue 5 R, 65, 8 R. Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, celle-ci a pour objet des composés de formule I dans laquelle représente R 5 D CH, Dans cette sous-classe préférée, on utilisera de préférence les composés dans lesquels A est -(CH 2)n avec N = 2, 3 ou 4, et plus particulièrement selon laquelle A est -CH 2 CH 2 et o soit (a) RI et Re pris ensemble représentent HOCH 2 CH 3 ou (b) Ra est l'hydrogène et RI représente l'hydrogène, CH 3 CH 2-, CH 3 CH 3 OH OH 1 CH, C ou CH 3 CH- CH 3 CH 3 Sont tout particulièrement préférés, les composés dans lesquels R 8 est de l'hydrogène et Ri est OH CH 3 CH- et notamment les composés ayant la configuration absolue 5 R, 65, 8 R. Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, celle-ci a pour objet les composés de formule OH H (R) 2 C 2 N OOR 2 dans laquelle représente N CH 3 "g NNA NN CH 3 CH CH 3 N O sÄN O (à la fois des diastéréo- isomères a et 8-) CH 3 ou -N N-CH 3 et: R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entenlih que lorsque R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, est également pré- sent un contre-ion; se rapporte également aux sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Il faut remarquer que certains produits qui entrent dans le cadre de la formule I peuvent être sous la forme d'isomères optiques aussi bien que de leurs mélanges épimères Il entre dans le cadre de la présente invention également de protéger aussi bien les isomères optiques que les mélanges d'épimères Par exemple, lorsque le substituant en position 6 est l'hydroxyéthyle, un tel substituant peut être soit sous la configura- tion R ou la configuration S et les isomères résultants ainsi que les mélanges épimères qui en résultent entrent dans le cadre de la présente invention. Les dérivés carbapenems de formule générale-I sont préparés à par- tir de matières de départ présentant la formule: R 8 R RH - N COOR 2 o III dans laquelle: R 1 et RB sont tels que définis ci-dessus; et, R 2 ' représente un groupe protecteur carboxyle aisément séparable clas- sique. Des composés de formule III ont été décrits, par exemple, dans la demande de brevet européen 38 869 (composé 7) et peuvent être préparés par les méthodes générales qui sont décrites dans cette demande de brevet européen. Un procédé de préparation des composés I à partir des matériaux III peut être résumé par le schéma réactionnel suivant: R Cp N COOR 2- III- R 1 P( 06 H 5) 2 *IV Ri H R -A-OH V R 8 S-A-OSO 2 CH 3 VI R 8 H R 1 1 S-A-I P N COOR 2 O ' II R 1 R o NQ Ag Xo déblocage éventuel > I Pour réaliser le procédé précité, la matière de départ III est amenée à réagir dans un solvant organique inerte tel que chlorure de méthy- lène, acétonitrile ou le diméthylformamide avec une quantité approximati- vement équimolaire de chlorophosphate de diphényle en présence d'une base telle que diisopropyléthylamine, triéthylamine, 4-diméthylaminopyridine ou similaire pour conduire à l'intermédiaire V L'acylation pour produire le groupe séparable diphénylphosphoryloxy en position 2 de l'intermédiaire III est de préference mise en oeuvre à une température comprise entre -20 et + 40 C, plus particulièrement de l'ordre de O C L'intermédiaire IV peut être isolé le cas échéant, mais il est utilisé de façon satisfaisante dans l'étape suivante sans nécessiter d'isolation ou de purification, R 1 L'intermédiaire IV est alors converti en l'intermédiaire V par une réaction de déplacement classique Ainsi, l'intermédiaire IV peut être amené à réagir avec une quantité approximativement équimolaire d'un réac- tif de type mercaptan présentant la formule HS-A-OH dans laquelle: A représente le cyclopentylène, le cyclohexylène ou un alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle en Cl à C 4 dans un solvant organique inerte tel que dioxane, diméthylformamide, diméthylsulfoxyde ou acétonitrile et en présence d'une base telle que diisopropyléthylamine, triéthylamine, carbonate acide de sodium, carbonate de potassium ou 4-diméthylaminepyridine. La température de déplacement n'est pas critique mais une température par- ticulièrement avantageuse est comprise entre -40 C et 25 C Particulié- rement satisfaisante est une réaction effectuée sous refroidissement par exemple à une température de l'ordre de O C. L'intermédiaire V est alors acylé par le chlorure de méthanesulfo- nyle ou un équivalent acylant fonctionnel de ce dérivé tel que l'anhydride acide méthanesulfonique dans un solvant organique inerte et en présence d'une base; on obtient ainsi le groupe séparable méthanesulfonyloxy de l'intermédiaire VI L'acylation est effectuée dans un solvant organique inerte tel que tétrahydrofurane, chlorure de méthylène, acétonitrile ou diméthylformamide et en présence d'une base convenable telle que diisopro- pyléthylamine, triéthylamine, 4-diméthylaminopyridine, et similaire La réaction peut être effectuée sur une large gamme de températures, par exemple entre -40 C et + 40 C, mais est plus particulièrement effectuée sous refroidissement, par exemple à une température de l'ordre de -30 C à -40 C. L'intermédiaire VI est alors soumis à une réaction de déplacement de façon à fournir sur l'intermédiaire II un groupe séparable iodo Ce groupe particulier s'est révélé faciliter grandement la préparation des produits finaux carbapenems de formule I. Le déplacement du groupe séparable méthanesulfonyloxy est effectué par réaction de l'intermédiaire VI avec une source d'ions iodure dans un solvant organique inerte tel que acétone, diméthylformamide ou diméthyl- sulfoxyde Tout composé qui s'ionise dans le solvant employé pour con- duire aux ions iodure peut être utilisé tel que par exemple un iodure de métal alcalin tel que Na I ou KI La température de déplacement n'est pas critique mais des températures de l'ordre de la température ambiante ou supérieure sont tout particulièrement avantageuses pour permettre l'achè- vement de la réaction dans une durée de temps raisonnable La source des ions iodure est employée en une quantité telle qu'elle Fournisse approxi- mativement un équivalent ou un excès d'ions iodure par rapport à l'inter- médiaire VI. La-préparation du dérivé carbapenem de formule I recherché est effectuée par un déplacement nucleophile du groupe séparable iodo de l'in- termédiaire II par le nucleophile hétérocyclique contenant de l'azote - souhaité RC L'intermédiaire II réagit avec au moins un équivalent,de préférence un excès,du réactif amine recherché dans un solvant organique inerte en pré- sence d'ion argent Des solvants organiques inertes convenables peuvent consister par exemple en tétrahydrofurane, dioxane, chlorure de méthylene, diglyme, diméthoxyéthane et similaire Tout composé à base d'argent qui s'4 erise substantiellement dans un solvant pour conduire à la production d'ions d'argent et d'un anion inerte peut être utilisé en tant que source d'ion argent, par exemple Ag Cl O 4 En général, il est préférable d'utiliser une quantité approximativement équivalente (par rapport à l'intermédiaire II) d'ion argent pour faciliter le déplacement La réaction peut être effectuée sur une large gamme de températures, par exemple de l'ordre de -25 à + 25 C environ, mais est plus favorablement effectuée à une tempé- rature de l'ordre de O C L'intermédiaire I' devra comporter un contre- anion (par exemple dérivé du sel d'argent utilisé) qui lui est associé et peut à ce stade être substitué par un autre contre-anion,par exemple qui est acceptable du point de vue pharmaceutique, par des procédes classiques. Selon une variante, le contre-ion peut être éliminé ultérieurement durant l'étape de déblocage. L'étape de déblocage pour éliminer le groupe protecteur carboxyle R 2 ' de l'intermédiaire I" est effectuée par des processus conventionnels tels que solvolyse, réduction chimique ou hydrogénation Lorsqu'un groupe protecteur tel que p-nitrobenzyle, benzyle, benzhydryle ou 2- naphthylméthyl est utilisé, et est susceptible d'être éliminé par hydrogénation cataly- tique, l'intermédiaire I' dans un solvant convenable tel que dioxane-eau- éthanol, tétrahydrofurane-diéthyléther-tampon, tétrahydrofurane-phosphate acide dipotassique en solution aqueuse-isopropanol ou similaire, peut être traité sous une pression d'hydrogène de l'ordre de 1 à 4 atmosphères en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que palladium sur charbon, hydroxyde de palladium, oxyde de platine ou similaire à une température comprise entre O et 50 C durant 0,24 à 4 heures Lorsque R 2 ' est un groupe tel que o-nitrobenzyle, la photolyse peut également être utilisée pour le déblocage Des groupes protecteurs tels que 2,2,2-trichloroéthyle peu- vent être éliminés par une réduction au zinc douce Le groupe protecteur allyle peut être éliminé à l'aide d'un catalyseur comprenant un mélange d'un composé de palladium et la phosphine de triphényle dans un solvant aprotique tel que tétrahydrofurane, éther diéthylique ou chlorure de mé- thylène De même, d'autres groupes protecteurs carboxyles classiques peu- vent être éliminés par des méthodes connus du spécialiste Enfin, ainsi qu'il a été mentionné ci-dessus, des composés de formule I' o R 2 ' est un ester hydrolysable par voie physiologique, tel qu'acétoxyméthyle, phtalidyle, indanyle, pivaloyloxyméthyle, méthoxyméthyle, etc peut être administré directement à l'hôte sans nécessiter de déblocage préalable car de tels esters sont hydrolysés in vivo dans des conditions physiologiques. La préparation de certains composés de formule I peut impliquer une étape de réaction ultérieure préalablement ou succédant à la réaction de déblocage Ainsi, par exemple, lorsque le substituant contenant de l'azote hétérocyclique souhaité N contient un groupe sulfoxyde, on peut tout d'abord former le composé correspondant ayant l'hétérocycle contenant du soufre par le procédé pré- cité puis soumettre ce composé, soit avant soit après le déblocage du carboxyle, à une oxydation de façon à former le sulfoxyde final correspon- dant. Alors que le procédé précité convient pour la préparation des composés selon la présente invention, Monsieur Pierre Dextraze a inventé un nouveau procédé qui peut être utilisé pour préparer les composés de formule I o le substituant A est le cyclopenty 11 ne, cyclohexylène ou Rul R 13 R 12 R 14 dans laquelle R', R'2, R 13 et R 14, indépendamment les uns des autres, consistent en un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 1 à C 4 Ce procédé, qui est décrit et revendiqué dans une demande de brevet présen- tement pendante déposée le même jour que la date à laquelle la présente continuation-in-part a été déposée, constitue un procédé préféré de prépa- ration de la classe précitée de composés. Selon une autre variante de préparation des composés de formule I o A est le cyclopentylène, cyclohexylène ou Rl" R 13 -C C- R 12 R 14 dans laquelle R', R 12, R 13 et R 14, sont indépendamment l'un de l'autre, de l'hydrogène ou un radical alkyle en Ci à C 4, on procède à la réaction d'un intermédiaire de formule R 8 H o I R - N 00 OR 2 ' IV dans laquelle Rh et Re sont tels que définis pour les composés de formule I et R 2 ' est un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique avec un thiol de formule R 5 HS AN e VII R 5 dans laquelle A et e lation avec les composés de formule I et Xg est un contre-anion dans un solvant inerte et en présence d'une base pour produire le carbapenem de formule 8 H R 5 R I S-A-I R 1,,': S-AN XO N COOR 2 O I ' R 5 dans'laquelle RI, R 8, R 2 ', A, N et X sont tels que définis ci-dessus, et ledit procédé impliquant, le cas échéant, l'élimination du groupe protecteur carboxyle R 21 pour conduire au composé débloqué corres- pondant de formule I, ou à un de sels acceptables du point de vue pharmacologique. Le procédé selon la variante précitée utilise l'intermédiaire IV qui peut être préparé ainsi qu'il est décrit ci-dessus dans le cadre du procédé de synthèse générale L'intermédiaire IV est, en général, préparé in situ à partir de l'intermédiaire III et est utilisé sans isolation ou purification. Suivant une variante de ce procédé de préparation, l'intermédiaire carbapenem IV est amené à réagir avec une amine thiol quaternaire de formule R 5 HS A N e Xe VII dans laquelle A est cyclopentylène, cyclohexylene ou R' R 3 -C C- R 12 R 14 dans laquelle RI", R 12, R'3 et R 14, indépendamment l'un de l'autre, sont l'hydrogène ou un radical alkyle en Ci à C 4, X est un contre-anion associé à un acide fort tel que CI-, Br-, CH 3503-, CF 3503 ou R 5 CH 3 ' ' et CH 3 SO 3 e Nl) tels que définis ci-dessus. La réaction effectuée dans un solvant inerte avec acétonitrile, acétoni- * trile-H 20, acétonitrile-diméthylfonnainide, tétrahydrofuran, tétrahydrofuran- H 20 ou acetone en présence d'une base La nature de base n'est pas critique. Les meilleurs résultats, cependant, ont été obtenus lorsqu'une base consis- tant en une amine tertiaire non-nucléophile telle que diisopropyléthylamine, 1,8-diazabicyclo 15,4,01 undéc-7-éne, 1,5diazabicyclo 4,3,0 non-5-ène ou tri(alkyle en Ci à C 4)amine tel que triéthylamine, tributylamine ou tripro- pylamine est employée La réaction de l'intermédiaire IV avec le thiol VII peut être effectuée sur une large gamme de température, parexemple entre 15 ' et la température ambiante,miais de préférence elle s'effectue à une tempéra- ture de l'ordre de -15 à + 15 'C et plus particulièrement de l'ordre de 00 C. Le carbapenem produit par la réaction de l'amine thiol quaternaire VII avec l'intermédiaire IV comporte un contre-anion qui lui est associé (soit c'est (C 6 H 50)2 P 02, Cl ou l'anion associé au thiol quaternaire) qui peut être à ce niveau substitué par un autre contre-anion, par exemple un anion qui est plus acceptable du point de vue pharmacologique, par des procédés classiques Suivant une variante, le contre-anion peut être éliminé durant l'étape de déblocage ultérieure Lorsque le carbapenem qua- ternisé produit et le contre-anion forment un produit insoluble, le pro- duit peut se séparer par cristallisation au fur et à mesure de sa formation puis être recueilli à l'état pur par filtration. Succédant à la formation du carbapenem recherché, conformément à l'é- tape réactionnelle précitée, le groupe protecteur carboxyle R 2 ' du composé I' peut être éventuellement éliminé par les processus classiques tels que décrits ci-dessus en relation avec le procédé de synthèse générale. Les thiols intermédiaires de formule VII peuvent être préparés, par exermple, par réaction d'un sulfure de formule s ouil /\ 13 OU R =-C C-R R 12 R 14 et un acide fort. La réaction peut être effectuée en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte qui es Rt, de préférence, un solvant organique non polaire tel que chlorur e d'méthylène, benzène, xylène, toluène ou similaire. Lorsque l'amine et les réactifs sulfurés sont des liquides ou lorsqu'une amine solide est soluble dans un réactif sulfuré liquide, il est préféra- ble de mettre en oeuvre la réaction sans utiliser de solvant supplémen- taire L'acide fort particulier utilisé dans la réaction n'est pas critique et peut, par exemple, consister en des acides organiques ou minéraux forts tels que acide chlorhydrique, bromhydrique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique, trifluorométhanesulfonique, etc. La formation de l'amine thiol quaternaire intermédiaire VII peut être effectuée à une température comprise entre -200 C et environ 100 'C quoique des températures préférées sont, de préférence, de l'ordre de 50 à 700 C. Le sulfure, l'amine aromatique et l'acide sont, de préférence, em- ployés sous une forme telle que le sulfure et l'acide soient dans des pro- portions approximativement équimolaires et que l'amine utilisée soit en excès, c'est-à-dire de l'ordre de 2 à 3 moles d'amine par mole de sulfure ou d'acide. L'amine thiol quaternaire intermédiaire possède un contre-anion qui lui est associé et qui est déterminé en fonction de l'acide par- ticulier employé Il est, bien entendu, possible de substituer à ce point un autre contre-anion,par des processus classiques,destiné àêtre utilisé dans l'étape de réaction ultérieure avec les carbapenems intermédiaires IV. Il faut remarquer que, lorsque le substituant RI et/ou RB ou le nucléophile hétérocyclique qui est attaché au substituant A contient un groupe fonctionnel qui peut interférer dans le cadre de la réaction con- cernée, un tel groupe peut être protégé par un groupe de blocage classique puis, ultérieurement débloqué pour régénérer le groupe fonctionnel recher- ché Des groupes de blocage convenables et les processus d'introduction et d'élimination de tels groupes sont bien connus de l'homme de l'art. Dans le cas o certains composés de formule I présentent un substi - tuant cycloalkylène ou alkylène A ramifié, un ou plusieurs atomes de car- bone asymétriques supplémentaires peuvent se former, ce qui conduit à la production de diastéréoisomères La présente invention inclut les mélanges de tels diastéréoisomères ainsi que chacun des diastéréoisoméres purifiés individuels. Ainsi que ceci est le cas d'autres antibiotiques à base de P, -lactame, les composés de formule générale I peuvent être convertis par des procédés connus en des sels acceptables du point de vue pharmaceutique qui, aux fins de la présente invention, sont pratiquement équivalents aux composés non salifiés Ainsi, par exemple, on peut dissoudre un composé de formule I dans lequel R 2 est une charge anionique dans un solvant inerte convena- ble, puis y ajouter un équivalent d'un acide acceptable du point-de vue pharmaceutique Le sel d'addition d'acide recherché peut être récupéré par les processus classiques tels que par exemple précipitation par sol- vant, lyophilisation, etc Lorsque d'autres groupes fonctionnels acides ou basiques sont présents dans le composé de formule I, des sels d'addition de base acceptables du point de vue pharmaceutique et des sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique, peuvent être préparés de façon similaire par des méthodes connues. Un composé de formule I o R 2 est de l'hydrogène ou un charge anio- nique ou un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique, peu- vent également être convertis par des processus classiques en un composé correspondant dans lequel R 2 est un groupe ester hydrolysable par voie phys 1 ologique,ou un composé de formule I dans lequel R 2 est un groupe pro- tecteur carboxyle classique peut être converti en le composé cor- respondant o R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe ester hydrolysable par voie physiologique ou encore un de ses sels accep- tables du point de vue pharmacologique. Les nouveaux cerivés de carbapenem de formule générale I, dans laquelle R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protec- teur carboxyle hydrolysable par voie physiologique ou encore un de ses sels acceptables du point de vue pharmacologique sont des antibiotiques actifs puissants vis à vis de nombreuses bactéries gram-positives et gram- négatives et peuvent être utilisés en tant qu'additifs alimentaires ou suppléments alimentaires pour animaux aux fins de promouvoir leur crois- sance, en tant qu'agents de préservation des aliments, en tant que bacté- ricides dans les applications industrielles, par exemple pour des peintures à l'eau, et dans les papiers de blanchiment d'une industrie papetière pour ionhiber la croissance de bactériesnuisibleset en tant que désinfectant pour détruire ou inhiber la croissance de bactérie nuisible sur les appa- reillages médicaux et dentaires Ils sont tout particulièrement utilisables cependant dans le traitement de maladies infectieuses des produits chez les êtres humains et des animaux du fait de bactéries gram-positive et gram- négative. Les composés actifs du point de vue pharmaceutique selon la présente invention peuvent être utilisés seuls ou sous la forme de composition phar- maceutique comprenant, en plus du carbapenem actif, un support ou diluant ou autre véhicule acceptable du point de vue pharmacologique Les composés peuvent être administrés par une grande variété de méthodes, celles qui sont les plus intéressantes impliquent les voies orales, les voies topi- ques ou parentérales (injections intraveineuse ou intramusculaire) Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous forme solide telle que capsules, comprimés, poudres, etc ou sous forme liquide telle que solu- tions, suspensions ou émulsions Les compositions destinées à être injec- tées, ce qui constitue la voie la plus favorable de traitement, peuvent être préparées sous forme de dose unitaire en ampoules ou de conteneurs multidoses et peuvent contenir des agents de formulation tels que des agents de suspension, de stabilisation et de dispersion. Les compositions peuvent être sous une forme prête à l'emploi, ou sous forme pulvérulente, destinées à être reconstituées au moment de leur utilisation, grâce à l'addition d'un véhicule convenable tel que l'eau stérile. La dose à administrer dépend, en grande mesure, des constituants particuliers utilisés de sa formulation et de sa composition ou de son administration, de la nature et des conditions de l'hôte et du site par- ticulier ainsi que de l'organisme-à traiter Le choix des différents do- sages et des différentes voies d'application est laissé à la discrétion du thérapeute En général, cependant, les composés peuvent être adminis- trés par voies perentérale ou orale, à des mammifères dans des quantités de l'ordre de 5 à 200 mg/kg/j L'administration est en général effectuée sous forme de dose divisée, par exemple, de 3 à 4 applications par jour. Pour illustrer le large spectre d'activité antibactérienne des carbapenems selon la présente invention, sont donnés ci-dessus des résul- tats des tests in vitro et in vivo, ainsi que de la toxicité de ces composés pour ce qui concerne les carbapenems présentement préférés con- formes à la présente invention. Activité in vitro Un échantillon du carbapenem de l'Exemple 1, après mise en solution dans l'eau et dilution dans un bouillon nutritif, révèle les concentration inhibitrices minimums (M I C) suivantes en mcg/ml pour les micro-organis- mes indiqués; ces concentrations inhibitrices minimums sont déterminées après incubation pendant la durée d'une nuit à 370 C par la méthode dite tube dilution. A titre de témoin, on a utilisé la N-formimidoyle thiénamycine. Activité antibactérielle in vitra des dérivés de carbapenem de l'Exemple i MIC (mcg/ml) Organi smes__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ composé N-formimidoyle nouveau thiénamycine S pneumoniae S pyogenes S aureus S aureus + 50 % sérum S aureus (Pen-res) S faecalis E coli E colî K pneumoniae K pneunloniae P' mirabilis P vulgaris P morganii P rettgeri S marcescens E cloacae E cloacae P aeruginosa P aeruginosa B fragilis B fragilis B fragilis B fragilis A-9585 A-9604 A-9537 A-9537 A-9606 A 20688 AI 15119 A 20341-1 A-9664 A 20468 A-9900 A 21559 A 15153 A 22424 A 20019 A-9569 A-9656 A-9843 A A 21213 A 22862 A 22053 A 22696 A 22863 0,002 0,002 0,008 0,016 0,016 i 0,03 0,03 0,06 0,13 0,13 0,03 0,13 0,25 0, 06 0,25 0,13 0,25 0,13 0,25 0,5 0,13 0,004 0,001 0,004 0,016 0,008 0,5 0, 016 0,03 0,13 0,06 0,06 0,03 0,13 0,25 0,03 0,06 0,06 0,25 0,016 0,06 0, 13 Activité in vivo L'efficacité thérapeutique in vivo des composés de l'Exemple 1 et de la N-formimidoyle thiénanycine après administration intramusculaire à des souris infestées par voie expérimentale par divers organismes est montrée dans le tableau suivant. Le PD 5 o (dose en mg/kg requise pour obtenir la protection de 50 % des souris infestées) est donnée. Effet de protection par traitement intramusculaire sur les souris infestées PD 50/traitement (mg/kg) Organisme Nombre Organisme Nombre Composé de N-formimidoyle d'organismes l'exemple 1 thiénamycine P. mirabilis A-9900 4 x 106 > 10 3 */15 * P aeruginosa A-9843 a 3 x 106 3 0, 5 * * Données historiques. Traitement: les souris sont infestées par voie intramusculaire à l'aide du médicament O et 2 heures après infection 5 souris par dose sont utilisées pour chaque essai. Toxicité La toxicité du composé de l'Exemple 1, après administration intra- cranienne à des souris, est déterminée et les résultats sont consignés dans le tableau suivant. Toxicité après administration intracranienne à des souris Composé *LD 50 dose la plus élevée (mg/kg) (ng/kg) sans signes cliniques de toxicité Composé de l'exemple i > 10 > 10 N-fonmliimidoyle thiénamycine 32 % 5 * moyenne de 25 souris par composé Taux sanguin dans les souris après administration par voie intramusculaire Les taux sanguins et la période de vie du après administration intramusculaire de 20 mg/kg indiqués dans le tableau ci-dessous. compose sur des de l'exemple 1 souris sont taux sanguin (pg/ml) **AUC Composé **AUC 1 20 1 30 1 45 I 60 I 90 (min) (uig h/ml) minutes apres administration Composé de l'exemple i 13,7 10,2 5,7 2,1 p H 7. Les valeurs sont celle d'un simple essai; 4 souris sont utilisées par compose. * té/ égal la période, c'est-à-dire la moitié de la durée en minutes; ** AUC correspond à la zone en-dessous de la courbe de la concentration sanguine en fonction du temps. La récupération urinaire du composé de l'exemple 1, après adminis- tration intramusculaire ( 20 mg/kg) à des souris est montrée dans le tableau suivant. Récupération urinaire après administration intramusculaire de 20 mg/kg à des souris Les composés sont solubilisés dans un tampon de phosphate 0 1 M de p H de l'ordre de 7; les valeurs sont celle d'un simple essai; 4 souris ont été utilisées par compose. Pourcentage de dose récupérée Composé 0-3 3-6 6-24 0-24 heures après administration Compose de l'exemple 1 18,8 0,6 0,1 19,5 + 3,2 N-formimii doyle thiénamycine 12,1 0,1 inhibitrices minimums suivantes (M I C) en mcg/ml vis à vis des micro- organismes indiqués; ces concentrations inhibitrices minimums sont déter- minées après incubation pendant la durée d'une nuit à 37 C par la méthode dite par"tube dilution" La N-formimidoyle thiénamycine est utilisée en tant que témoin. MIC (Pg/ml) Organismes Composé (exemple n ) Ex 2 MK 0787 S pneumoniae A9585 0,001 0,002 S pyogenes A-9604 0,002 0,002 S faecalis A 20688 0,25 0, 25 S aureus A-9537 0,008 0,002 S aureus % sérum A-9537 0,016 0,016 S aureus (Pen-res) A-9606 0,016 0,008 E coli A 15119 0,016 0,016 E coli A 20341-1 0,03 0,016 K pneumoniae A-9664 0,06 0,03 K pneumoniae A 20468 0, 13 0,13 E cloacae A-9659 0,13 0,13 E cloacae A-9656 0,13 0,06 P mirabilis A-9900 0,06 0,03 P vulgaris A 21559 0,03 0,016 M morganii A 15153 0,06 0, 06 P rettgeri A 22424 0,13 0,13 S marcescens A 20019 0,06 0,03 P aeruginosa A-9843 a 32 1 P aeruginosa A 21213 8 0,13 -J l' Tableau (suite) Organimes__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Composé (exemple N 0) Ex 3 l *MK 0787 S pneumioniae A-9585 0,03 0,002 S pyogenes A-9604 0,03 0,002 S faecalis A 20688 0,5 0,5 S aureus A-9537 0,03 0,004 S aureus % sérum A9537 0,13 0,016 S aureus (Pen-res) A-9606 0,03 0,008 E coli A 15119 0,03 0,016 E coli A 20341-1 0,03 0,03 K pneuffoniae A-9664 0,13 0,06 K pric 'iuoi,- e A 20468 0,25 0,13 E cloacae A-9659 0,25 0,06 E cloacae A-9656 0, 5 0,06 P mirabilis A-9900 0,13 0,06 P vulgaris A 21559 0,03 0,03 M mnorganii À 15153 0,13 0,13 P rettgeri A 22424 0,5 0,13 S marcescens A 20019 0,06 0,03 P aeruginosa A-9843 a 63 I P aeruginosa A 21213 8 0,25 Ex 4 Excrn 5 Ex 5 MK 0787 S pneumoniae A-9585 004 0,004 0,004 0,001 S pyogenes A-9604 0,004 0,008 0,004 0,001 S faecalis A 210688 2 1 0,05 0,25 S aureus A-9537 0,03 0,03 0,016 0,002 S aureus % sérum A-9537 0,06 0,06 0, 03 0,004 S aureus (Pen-res) A-9606 0,06 0,06 0,03 0,004 * Nfortiiimidoyle thiénamyci ne 4.9 tableau (suite) * N-formimidoyle thiénamycine Activité in vivo L'efficacité thérapeutique in vivo de certains sente invention et de la N-formimidoyle thiénamycine administration intramusculaire à des souris infestées par divers organismes est montrée ci-dessous La PD 50 se pour produire uneprotection de Effet protecteur par traitement composés de la pré- (MK 0787), après par voie expérimentale (dose en mg/kg requi- % des souris infestées est indiquée. intramusculaire des souris infestées MIC ( g/ml) Organismes Compose (exemple n ) Ex 4 Ex 5 Ex 5 *MK 0787 (comp B) (comp A) E coli A 15119 0, 13 0,13 0,03 0,016 E coli A 20341-1 0,13 0,13 0,03 0,016 K pneumoniae A9664 0,25 0,25 0,06 0,03 K pneumoniae A 20468 0,5 0,5 0,13 0,06 E cloacae A-9659 1 0,5 0,13 0,06 E cloacae A-9656 2 0,25 0,13 0,06 P mirabilis A9900 0,25 0,25 0,13 0,03 P vulgaris A 21559 0,25 0,25 0,06 0,016 M morganii A 15153 1 0,5 0,13 0,06 P rettgeri A 22424 1 1 0,25 0,13 S marcescens A 20019 0,25 0,25 0,06 0,03 P aeruginosa A-9843 a 16 63 32 1 P aeruginosa A 21213 1 32 16 0,13 P 050 Dso/traitement (mg/kg) Composé P aeruginosa P aeruginosa P aeruginosa (exemples n) (exemples n) *A 9843 A *A 20481 *A-9606 Ex 2 4,7 33 0,72 Ex 5 composé B 0, 39 Ex 5 composé A > 12,5 1,2 Ex 4 2,7 1,6 MK 0787 1 0,4 0,07 Conditions de traitement: pour les composés de l'exemple 2, les souris sont infestées par voie intrapéritonéale par 2 x 109 organismes (A 9606), ou 1 x 105 orga- nismes (A 9843 A) et (A 20481). pour les composés des exemples 4 et 5, les souris sont infestées par voie intrapéritonéale par environ 9 x 107 organismes (A 9606) ou environ 8 x 104 (A 9843 A) Les souris sont traitées par voie intramusculaire par des médicaments, 0 et 2 heures après infestation. Taux sanguin et récupération urinaire Les taux sanguins et la période d'action de certains composés de la présente invention, après administration par voie intramusculaire de 20 mg par kg chez les souris sont consignés ci-dessous Il est également montré la récupération urinaire des souris. Paramètres pharmacocinétiques de la souris après administration d'une dose intramusculaire de 20 mq/kq Les composés sont solubilisés dans un tampon phosphate 0 1 M à p H 7. Les valeurs sont exprimées sur la base d'un simple essai à raison de 4 souris par composé. Tl correspond à la période, c'est-à-dire à la moitié de la durée d'action en minutes. AUC se réfère à la zone sous la courbe de la concentration sanguine en fonction du temps. la récupération est basée sur une durée de O à 6 heures. D'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront la lecture des exemples donnés à titre non limitatif. Composé ___________ Sang Récupération * ** urinaire (Exemple n') C T AUC (Pg/ml) (min) (pg h/ml) % Ex 3 16,2 8 4,8 15 + 3 Ex 4 17,3 12 7,6 33 + 11 Ex 5 composé A 10,2 7 3,1 14 + 1 Ex 5 composé B 12,6 10 4,6 15 + 3 MK 0787 14,6 10 6 33 + 8 EXEMPLE i Préparation de carboxylate de 3-12-(N 4-méthylpyrrolidinium)_éthylthiol-6 oa- ll-(R)-hydroxyéthyll I-7-oxo-1-azabicyclol 3,2,O Ihept-2-ène-2 OH O CH. A Carboxylate de p-nitrobenzyl 3-( 2-hydroxyéthylthio)-6 ct-il-(R)hydroxy- éthyli-7-oxo-1-azabicyclo 13,2,Olhept-2 dne-2 OH i OH p NB = CH 1 -O "Co 2 p NB CCH 2 C 12 OH Co 2 p NB NO 2 Une solution de 1,69 g ( 4,85 mmoles) de carboxylate de p-nitrobenzyl- 6 at-I 1-(R)-hydroxyéthyl -3,7-dioxo-1-azabicyclo ( 3,2,0)hept-2-ène-2 ( 1) dans ml d'acétonitrile est refroidie à OC sous atmosphère d'azote Une so- lution de 726 mg ( 7,18 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 2 ml d'acêto- nitrile est ajoutée, après addition goutte à goutté de 1,51 g ( 5,60 mmoles) de chlorophosphate de diphényle dans 12 ml d'acétonitrile sur une période de 3 minutes La solution résultante est agitée à 00 C durant 20 minutes pour conduire à l'obtention de carboxylate de p-nitrobenzyl-3-(diphényl- phosphoryloxy)-6 cx-j 1-(R)-hydroxyéthyl -7-oxo-1-azabicyclo-( 3,2,0)hept2- ène-2 Cette solution est alors ajoutée à une solution de 726 mg ( 7,18 nmmoles) de diisopropyléthylamine dans 2 ml d'acétonitrile, cette addition étant suivie de l'addition d'une solution de 439 mnig ( 5,63 nimmoles) de 2mercapto- éthanol dans 2 ml d'acétonitrile La solution réactionnelle est agitée à O C durant 3 heures puis diluée avec 200 ml d'acétate d'éthyle et lavée par 200 ml d'eau, 100 ml de solution aqueuse de H 3 P 04 et de saumure. L'évaporation de la solution séchée sur (Mg SOL,) conduit à l'obtention d'un semi-solide que l'on triture en présence de chlorure de méthylène puis filtre On obtient ainsi 1,2 g (rendement 61 %) du composé en rubrique 2. sous forme d'un solide amorphe blanc. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (DMSO-d 6) d: 1,20 ( 3 H, d, I= 6,0 Hz); 2,9-3,2 ( 9 H, m); ,22 ( 1 H, d, I= 8,5 Hz); et 8,23 ( 2 H, d, I= 8,5 Hz). spectre ir (K Br) ymax: 3500, 1770 et 1700 cm-'; L'analyse conduit aux teneurs suivantes pour la formule: C 18 H 20 N 2075 C H N S calculées 52,93 4,94 6,86 7,85 trouvées 52,83 4,90 6,42 8,31 B carboxylate de p-nitrobenzyl 3-( 2-méthanesulfonyloxyéthylthio)-6 a- I 1-(R)-hydroxyéthyll-7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0)hept-2-ene-2 OH H -_CH 2 o H 2 OH " N 02 p NB OH OH E _SCH 2 H 205 02 CE 3 I O CO 2 p NB Dans unesolution de 4,2 g ( 10,3 mmoles) de 2 dans 200 ml de têtra- hydrofuranne,onajoute à -40 C, environ 1,3 g ( 11,3 mmoles) de chlorure de méthanèsulfonyle, après quoi on ajoute goutte à goutte 1,26 g ( 12,4 mmoles) de triéthylamine dans 5 ml de tétrahydrofuraimna Lemélange réactionnel est agité durant 5 heures à -40 C, puis agité durant 2 heures à -30 C sous atmosphère d'azote et enfin versé dans un mélange d'acétate d'éthyle ( 700 ml) et 5 % d'acide phosphorique en solution aqueuse ( 100 ml) La cou- che organique est lavée à l'aide de saumure, séchée sur Mg 504, filtrée et condensée jusqu'à l'obtention d'un sirop Cette matière est alors purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice (élution) dans une solution chlorure de méthylène-acétate d'éthyle ( 3/1 en volume), on obtient ainsi 3,55 g (rendement 75 %) du composé en rubrique sous forme d'un solide amorphe blanc. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (CDC 13) 6: 1,25 ( 3 H, d, I= 6,0 Hz); 3,05 ( 3 H, s); 3,06-3,40 ( 5 H, m); 4,05-4,40 ( 4 H,m); , 25 ( 1 H, d, I= 14,0 Hz); 5,50 ( 1 H, d, I= 14,0 Hz); 7,70 ( 2 H, d, I= 8,5 Hz); et 8,23 ( 2 H, d, 1 = 8,5 Hz). spectre ir (K Br) ymax: 3400, 1770 et 1600 cm-'. L'analyse conduit aux teneurs suivantes pour la formule: C 19 H 22 N 20952 C H N calculées 46,90 4,56 5,76 trouvées 46,52 4,32 5,91 C. carboxylate de p-nitrobenzyl 3-( 2-iodoéthylthio)-6 ct-1-(R)- hydroxyéthyll-7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0)hept-2-ene-2 H OH H O __ CH CH OS O CH 3 OH H /S CH CH 2 I 2 2 CO 2 p NB O Une solution de 350 mg ( 0,72 mmole) de l'intermédiaire 3 et 216 mg ( 1,4 mmoles) d'iodure de sodium dans 20 ml d'acétone est chauffée à la température de reflux durant 4 heures L'évaporation de l'acétone conduit à l'obtention d'un solide amorphe blanc que l'on met en suspension dans un mélange éther ( 10 ml) eau ( 10 ml) La filtration du solide blanc et son séchage sous vide conduisent à l'obtention de 300 mg (rendement 80 %) du cnomposé 4 en rubrique sous forme d'une poudre amorphe blanche. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (DMSO-d 6) 6: 1,18 ( 3 H, d, I= 6,0 Hz); 3,20-3,60 ( 7 H,m); 3,80-4,25 ( 2 H, m); 5,10 ( 1 H, d, 1 = 5,5 Hz); ,25 ( 1 H, d, I= 12,0 Hz); 5,45 ( 1 H, d, I= 12,0 Hz); 7,70 ( 2 H, d, I= 8,5 Hz); et 8,27 ( 2 H, d, 1 = 8,5 Hz). spectre ir (K Br) ymax: 3500, 1768 et 1700 cm-1 - L'analyse conduit aux teneurs suivantes pour la formule: C 18 H 19 N 206 I C H N I calculées 41,72 3,70 5,41 24,48 trouvées 42,10 3,75 5,97 23,20 D. carboxylate de 3-12-(N-méthylpyrrolidinium)éthylthiol-6 at-l 1-(R)- hydroxyéthyll-7-oxo-1-azabicyclo 13,2,01 hept-2-ène-2 çH X Ag C 104 i s CH-2 CH 2 I -C * 4 OH H-CH 3 OCH 2 CH 2-N C 4 CO 2 p NB OH HC CH 3 O 2 A une solution refroidie ( 5 C) de carboxylate de p-nitrobenzyl 3-( 2-iodoéthylthio)-6 a-j 1-(R)-hydroxyéthyll-7-oxo-1-azabicyclo-13,2,01 hept-2-ène-2 ( 728 mg; 1,4 mmoles) dans 60 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute 301 mg ( 3,5 mmoles) de N-méthylpyrrolidine puis une solution de perchlorate d'argent 560 mg ( 2,8 mmoles) dans 5 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité à 5 C durant 60 minutes Le solvant est alors évaporé sous vide, on obtient ainsi le composé 5 qui se présente sous formnne d'une gomme jaune Cette gomme est digérée dans 2 g de célite on obtient ainsi un solide amorphe Le spectre infrarouge K Br est le suivant: ymax: 3400, 1775, 1700 et 1100 cm-' Sans autre purification, on procède à l'hydrogénation du composé 5 de la façon suivante: A une solution mise sous forme de suspension du composé 5 dans 50 ml d'éther diéthylique et 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de bicarbonate de potassium 320 mg ( 2,2 mmoles) et de phosphate acide dipotassique ( 280 mg; 1,6 mmoles) dans 125 ml d'eau Ensuite, 1 g de palladium ( 10 %) sur charbon est ajouté et le mélange est hydrogéné sous une pression de 2,8 bars dans un agitateur de type Parr durant * 60 minutes Le mélange est alors filtré et le catalyseur est lavé à l'ai- de d'eau ( 2 x 10 ml) Les filtrats sont combinés et additionnés aux eaux de lavage et l'ensemble subit une extraction à l'aide d'éther diéthylique ( 2 x 200 ml) puis on lyophilise de façon à obtenir une poudre brune La matière brute obtenue est purifiée sur une colonne à phase inverse BONDAPAK C,1 ( 8 g) (fabriquée par Waters Associates); on élue à l'aide d'eau sous une pression de 0,56 bar Chaque fraction ( 20 ml) est séparée par une chromatographie liquide à haute pression et les fractions ayant un spectre d'absorption ultraviolet Amax de 300 nm sont recueillies et lyophilisées On obtient ainsi 65 mg ( 14 % du rendement exprimé par rap- port au composé 4) du composé en rubrique sous forme d'un solide blanc. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (D 20) 6: 1,23 ( 3 H, d, 1 = 6,0 Hz); 2,1-2,4 ( 4 H, m); 3,10 ( 3 H, s); 3,1 X 3,4 ( 12 H, m); 3, 95-4,30 ( 2 H, m); spectre ir (K Br) ymax: 3400, 1760 et 1590 cmi-1. UV Mmax (CH 3 CH 20 H) 297 nmi (E= 6877). EXEMPLE 2 Préparation du carboxylate de 3-12-(N-méthyl-thiomorpholinium)éthylthiol- 6 a- 11 '-(R)-hydroxyéthyl I-7-oxo-1-azabicyclo 13,2,01-hept-2-ène-2 OH 2 Me V e A méthanesulfonate de N-méthyl-N-( 2-mercaptoéthyl)thiomorpholinium Mec\ 51) Ms OH HS Me-" 2) S S Ms O A 5,00 g ( 42,7 mmoles) de N-méthylthiomorpholine* prérefroidi (par un bain de glace), on ajoute 1,47 ml ( 20,5 mmoles) d'acide méthane- sulfonique et 1,30 ml ( 21,4 mmoles) de sulfure d'éthylène Le mélange est chzurfÉ È 65 C pendant 24 heures puis dilué dans de l'eau ( 25 ml). La solution aqueuse est lavée à l'aide d'éther diéthylique ( 3 x 25 ml) pompée sous vide et versée sur une colonne à phase inverse de gel de silice Le composé en rubrique est élué à l'aide d'eau Les fractions convenables sont combinées et évaporées On obtient ainsi le thiol,soit 4,80 g (rendement 86 %) d'une huile ayant les propriétés physiques suivan- tes: spectre ir (film) vmax: 2550 cm-, (w, SH); HF Inr (DMSO-d 6) 6: 3,252,95 ( 6 H, m, CH 2 N); 3,32 ( 3 H, s, CH 3 Nf); 3,20-2,65 ( 7 H, m, CH 2 S, SH); et 2,32 ppm ( 3 H, s, CH 35 O). * J M Lehn et J Wagner Tetrahedron, 26, 4227 ( 1970). B carboxylate de para-nitrobenzyl 3-12-(N-méthyl-thiomorphonilium diphényl phosphate) éthylthiol-6 a-I 1 '-(R)-hydroxyéthyl I-7-oxo-1- azabicyclo 13,2,01-hept-2-ène-2 OH 1) Et N (- 2) C 1 PO(O 0)2 M M|o O e 1 C 5 N S ogr N Cm/P 3 B) HS (Dr -\ {XJ PUER De CO-PNB Ato %-Y# 2 4) Et N(- Une solution froide (sous bain de glace) de carboxylate de para- nitrobenzyl 6 a Jl'-(R)-hydroxyéthyl -3,7-dioxo-1-azabicyclo J 3,2,0 I heptane-2 ( 557 mg; 1,60 mmoles) dans CH 3 CN ( 8 ml), est traitée par addi- tion goutte à goutte de diisopropyléthyl amine ( 0,336 ml, 1,92 mmoles) et de diphénylchlorophosphate ( 0,400 ml; 1,92 mmoles) et agitée durant minutes Le mélange réactionnel est traité à nouveau à l'aide de 893 mg ( 2,29 mmoles) de méthanesulfonate de N-méthyl-N-( 2-mercaptoéthyl) thiomor- pholinium dans CH 3 CN ( 4 ml) et diisopropyléthyl amine ( 0,336 ml, 1,92 mmo- les) et l'ensemble est agité durant 30 minutes La solution est diluée dans de l'eau ( 20 ml) et versée sur une colonne à inversion de phase de gel de silice Le composé recherché est élué par un mélange eau-acétoni- trile de 50-50 Les fractions convenables sont combinées, pompées sous vide durant 2 heures, et lyophilisées On obtient ainsi le composé en rubrique ( 1,01 g, rendement 85 %). Il présente les propriétés physiques suivantes: spectre ir (nujol)vmax: 1760 (s, ó-lactane C=O) et 1510 cm-1 (s, NO 2); l Hmr (DMSO-d 6) 6: 8,25 ( 2 H, d, I= 8,8 Hz, H-aromatique); 7,70 ( 2 H, d, I= 8,8 Hz, Haromatique); 7,33-6,84 ( 10 H, m, H-aromatique); 5,37 ( 2 H, centre de A Bq, I= 14,2 Hz, CH 2); ,14 ( 1 H, d, I= 4,5 Hz, OH); 4,35-3,80 ( 2 H, m, H-1 ' et H-5); 3,75-3,45 ( 6 H, m, CH 2 N+); 3,31 ( 3 H, s, CH 3 N+); 3, 45-2,75 ( 9 H, m, CH 2 S, H-6 et H-4); et 1,15 ppm ( 3 H, d, I= 6,2 Hz, CH 3). C. carboxylate de 3-J 2-(N-méthyl-thiomorpholinium)éthylthio J-6 a-J 1 '(R)- hydroxyéthyl -7-oxo-1-azabicyclo J 3,2,0 j-hept-2-ène-2 OH A Me Me H co S S e 2 90 C-ç) ( 9 52 Une solution de carboxylate de para-nitrobenzyl 3-J 2-(N-méthyl- thiomorpholinium diphénylphosphate)éthylthio -6 a-1 '-(R)-hydroxyéthyl J- 7-oxo-1-azabicyclo J 3,2,0 Ohept-2-ène-2 ( 1,31 g; 1,76 mmoles) dans un tam- pon phosphate O,1 M à p H 7,4 ( 48,8 ml), de têtrahydrofuranne ( 20 ml) et d'éther diéthylique ( 20 ml), est hydrogénée sur un catalyseur formé de % de palladium/carbone ( 1,5 g) dans un agitateur de type dit de Parr durant 1 heure sous 2,8 bars Le mélange réactionnel est dilué dans de l'éther diéthylique ( 40 ml) et les phases sont séparées La phase organi- que est lavée à l'aide d'eau ( 2 x 5 ml) Les phases aqueuses sont combinées, filtrées sur un papier filtre dur de type 52, lavées à l'aide d'éther diéthylique ( 2 x 20 ml) et pompées sous vide La solution aqueuse est versée sur une colonne à inversion de phase contenant du gel de silice et le carbapenem recherché est élué par un mélange eau-acétonitrile 95-5. Les fractions recherchées sont combinées et lyophilisées; on obtient ainsi le composé en rubrique sous la forme d'un solide amorphe ( 205 mg, rendement 31 %). Les propriétés physiques sont les suivantes: sectre ir (nujol),ax: 1750 (s, 6-lactame C= 0) et 1590 cm-1 (s, C= 0); iliax 'Hmr (D 20) 6: 4,25-3, 95 ( 2 H, m, H-1 ', H-5); 3,70-3,40 ( 5 H, m, CH 2 N); 3,35 ( 1 H, dd, I= 6,1 Hz, I= 2,6 Hz, H-6); 3,08 ( 3 H, s, CH 3 N+); 3,25-2,75 ( 8 H, CH 2 S, H-4); et 1,24 ppm ( 3 H, d, I= 6,4 Hz, CH 3); uv (H 20, c 0,062)Xmax: 299 ( 10,962) T 1/2 17,7 h (tampon phosphate 0,1 M, à p H 7, 37 C). EXEMPLE 3 Préparation de carboxylate de ( 5 R,6 S)-3-12-( 1-méthylmorpholino) éthylthiol- 6-I(R)-1-hydroxyéthyl l-7-oxo-1-azabicyclo 13,2,01 lhept-2-ène-2 OH Me a> M N C O 2 e A trifluorométhanesulfonate de 1-méthyl-1-( 2-mercaptoéthyl) morpholinium Me +CF SO HHC Hts CHN t? C 3 O 3 t/ 2 I i CF 35 O 3 Me A 3, 29 ml ( 0,030 mole) de N-méthylmorpholine, on ajoute goutte à goutte 1, 327 ml ( 0,015 mole) d'acide trifluorométhanesulfonique à 10 C, puis 0, 89 ml ( 0,015 mole) de sulfure d'éthylène La solution jaune-brunâtre résultante est chauffée sur un bain d'huile à 50-60 C sous atmosphère d'azote durant 18 heures Les matières volatiles sont éliminées sous vide et l'huile résiduelle est reprise dans 10 ml d'eau La solution aqueuse est lavée à l'aide d'éther diéthylique ( 3 x 5 ml) puis le solvant organi- que résiduel est éliminé sous vide La solution aqueuse résultante est introduite dans une colonne à inversion de phase C 18 qui est éluée par H 20 puis par un mélange de 5 % d'acétonitrile dans l'eau et enfin de 10 % d'acé- tonitrile dans l'eau L'évaporation des fractions concernées conduit à l'obtention d'un solide blanc que l'on sèche sous vide (P 205); on obtient ainsi 1,92 g (rendement 41 ') du produit en rubrique. Les propriétés physiques sont les suivantes: spectre ir (K Br)vmax 2560 (SH) cm-1; 1 Hnmr (d 6-acétone) 6: 4,25-3,6 (m, 8 H); 3,49 (s, 3 H, N-Me); 3,35-2,7 (m, 5 H). B carboxylate de p-nitrobenzyl ( 5 R,6 S)-3-12-( 1-méthylmorpholino)éthyl- thiol-6-1 (R)- 11-hydroxyéthyl -7-oxo-1-azabicyclol 3,2,0 |hept-2-ène-2 diphénylphosphaté OH OH Me N O C 2 P Ns co 2 PNB 1 0 2 ( 00) 2 PO A une solution de carboxylate de p-nitrobenzyl ( 5 R,6 S)-6-1 (R)-1- hydroxyéthyl -3,7-dioxo-1-azabicycloi 3,2,01 heptane-2 ( 0,348 mg, 1,0 mmole) dans 25 ml d'acétonitrile sec, on ajoute goutte à goutte 0,191 ml ( 1,1 mmo- les) de diisopropyléthylamine puis 0,228 ml ( 1,1 mmoles) de chlorophosphate de diphényle à O C sous atmosphère d'azote Apres agitation à O C durant 1 heure, on ajoute 0,226 ml ( 1,3 mmoles) de diisopropyléthylamine à l'énol phosphate résultant, puis 0,373 g ( 1,2 mmoles) de trifluorométhanesulfo- nate de 1-méthyl-1-( 2-mercaptoéthyl)miorpholiniumin Le mélange réactionnel est agité à température ambiante durant 90 minutes puis est concentré sous vide La matière résiduelle est reprise dans H 20 puis traitée dans une colonne à inversionde phase C 18 L'élution est effectuée à l'aide d'H 20 puis d'un mélange de 20 % d'acétonitrile dans l'eau et enfin d'un mélange de 30 % d'acétonitrile dans l'eau; on effectue alors une lyophilisation des fractions résultantes ce qui conduit à l'obtention de 0,360 g (rendement %) du produit en rubrique qui se présente sous forme d'un solide amorphe. Les propriétés physiques sont les suivantes: spectre ir (film): 3300 (-OH) ; 1770 (B-lactame CO); 1700 (-CO 2 PNB) cm-1; Hnmr (d 6-acétone) 6: 8,25, 7,80 (A Bq, 1 = 8,6 Hz, 4 H, aromatique); 7,4-6,8 (m, 10 H, diphénylphosphate); 5,56, 5,27 (A Bq, I= 14,2 Hz, 2 H, benzylique); 4,42 (d du t, I= 9,2 Hz, I'= 2,7 Hz, 1 H, H-5); 4,1-2,7 (m, 17 H); 3,40 (s, 3 H, N-Me); 1,22 (d, 1 = 6,2 Hz, 3 H, -CH Me). C carboxylate de ( 5 R,6 S)-3-12-( 1-méthylmorpholino)éthylthiol-6-1 (R)1- hydroxyéthyll-7-oxo-1-azabicyclo 13,2,O O hept-2-ène-2 OH Me Y 1-e M% /-\ ______Ir o N D')O CO 2 PNB 2 co 2 { 401 c 2 C A une solution de carboxylate de ( 5 R,6 S)-3-J 2-( 1-méthylmorpholino) éthylthiol-6-1 (R)1-hydroxyéthyll-7-oxo-1-azabicyclo 13,2,0 Olhept-2-ène-2 diphénylphosphaté ( 0,360 g, 0,49 mmole) dans 13 ml de tampon phosphate ( 0,05 M; p H 7,4), on ajoute 0,36 g d'un catalyseur formé de 10 % de palladium sur du charbon, de 20 ml de tétrahydrofuranne et 20 ml d'éther diéthylique Le mélange est hydrogéné (dans un appareil de Parr) sous 2,10 bars pendant 1 heure Le mélange est alors filtré sur Célite et le bouchon de filtration est lavé à l'aide d'H 20 et d'éther diéthylique La phase aqueuse est séparée et le p H est réglé à 7,0 par addition d'un tampon phosphate supplémentaire à p H 7,4 Après élimination des solvants organiques résiduels sous vide, la solution aqueuse est introduite dans une colonne à inverse de phase C 18 On effectue une élution à l'aide d'H 20 puis une lyophilisation des fractions résultantes On obtient ainsi 0,130 g d'un solide amorphe Cette matière est repurifiée par chro- matographie en phase inverse, ce qui conduit à l'obtention d'un produit pur ( 0,058 9; rendement 34 %) en rubrique sous forme d'un solide amorlip, Les propriétés physiques sont les suivantes: spectre ir (B Rr)vmax: 3420 (br, OH); 1750 ( 8-lactame CO); 1590 (-CO -) cm-'; 1 Hnmr (D 20) 6: 4,352,77 (m, 17 H); 3,18 (s, 3 H, N-Me) 1,23 (d, 1 = 6,3 Hz, 3 H, CH Me); uv (H 20)À max: 300 (c 6344) nm; t,/2 (p H 7,4, 36,8 C) 18,5 h. EXAMPLE 4 Préparation de carboxylate de ( 5 R,6 S)3 12-( 1,4-diméthyl-1pipérazinium)- éthylthiol-6-J 1-(R)-hydroxyéthylt-7-oxo-1-azabicyclo-13,2,0 lhept-2-ene2 OH CH 3 > NN N-CH 3 A. bromure de 1-( 2 -acétylthioéthyl)-1,4-diméthylpipérazinium o f fl r + __ __ Acetone + -N 5 CH 3 Cs \ / 50 C o -/- CH 3 CS/N/ N N-,Br Une solution de thiolacétate de 2-bromoéthyl* ( 2,20 g; 0,012 mole) et de 1,4-diméthylpipérazine ( 1,95 ml; 0,014 mole) dans de l'acetone ( 4 ml) est agitée à 50 C durant 65 heures Après refroidissement à 25 C, la phase liquide est séparée de la gomme qui a été triturée à deux re- prises dans l'éther diéthylique On obtient 3,2 g ( 90 % du rendement théo- rique) d'une poudre jaune hygroscopique dont les propriétés physiques sont les suivantes: spectre ir (Nujol)vmax: 1685 (C=O du thioester) cm-1; Hmr (D 20) S: 2,37, 2,39 ( 2 s, 6 H, CH 3 O' N-CH 3) CH 3 t No Ha 3,18 (s, 3 H, N) * B Hansen, Acta Chem Scand 11, 537-40 ( 1957). B Chlorhydrate du bromure de 1,4-diméthyl-1-( 2-mercaptoéthyl) pipérazinium "'"-N N, Br HS X, mr, HC 1 Une solution de bromure de 1-( 2-acétylthioéthyl)-1,4-diméthylpipé- razinium ( 1,1 g; 3,7 mmoles) dans 4 mi d'acide chlorhydrique 6 N est chauffée à 80 C sous atmosphère d'azote pendant 1 heure La solution est concentrée sous pression réduite; on obtient ainsi 0,41 9 ( 38 % de rendement théorique) d'une poudre blanche dont les propriétés physiques sont les suivantes: 1 Hmr (DMSO, d 6): 2,90 (s, N+ 3,26 (s, N L'analyse conduit aux teneurs suivantes pour la formule: C 8 H 20 N 2 S Br CI H 20 C H N S calculées 31,03 7,16 9,05 10,35 trouvées 31,62 7,46 9,19 10,19 C. carboxylate de ( 5 R,6 S)paranitrobenzyl 3-12-( 1,4-diméthyl-1pipérazinium)- éthylthiol-6-11-(R)-hydroxyéthyll-7-oxo-1-azabicyclol 3,2,01-hept-2- ène-2 diphénylphosphaté Ce 1) NÉt(i Pr) 2 _o O 2) C 1 P (O Ph) 2. COOPNB 3) HSHC 1- 4) N Et(i Pr)2 OH Nr\ o N-, (Ph O) 2 PO N COOPNB A une solution froide ( O C) de carboxylate de ( 5 R,6 S) paranitro- benzyl 6-11-(R)-hydroxyéthyll-3,7-dioxo-1-azabicyclo 13,2,Olheptane-2-(R) ( 0,465 9; 1,33 mmoles) dans 2 ml d'acétonitrile maintenu sous atmosphère d'azote, on ajoute 0,278 ml ( 1,59 mmoles) de diisopropyléthylamine et 0,33 ml ( 1,59 mmoles) de chlorophosphate de diphényle Le mélange réac- tionnel est agité durant 30 minutes puis traité par une suspension de chlorhydrate de bromure de 1,4-diméthyl-1-( 2-mercaptoéthyl)-pipérazinium ( 0,40 g; 1,37 mmoles) dans un mélange de 3 ml d'acétonitrile et de 1 ml d'eau et la diisopropyléthylamine ( 0,278 ml; 1,59 mmoles) Après agitation durant 18 heures à 5 C, on ajoute 15 ml d'eau froide au mélange obtenu. La solution résultante est chromatographiée sur une colonne Prep Pak-500/ C 18 (Waters Associates) de 2,5 cm x 7,5 cm, par une solution de 25 à % d'acétonitrile dans l'eau qui agit en tant que solvant d'élution. On obtient 0,50 g ( 50 % de rendement théorique) d'une poudre jaune après lyophilisation. Les propriétés physiques sont les suivantes: spectre ir (K Br)vmax: 1765 (C=O de e-lactame); 1690 (C=O d'ester PNB); 1585 (phényl) ; 1512 (NO 2); 875 (NO 2) cm-1; 1 Hmr (DMSO, d 6) 6: 1,16, 1,18 ( 2 d, 1 = 6,1 Hz, 3 HF, CH 3 CHOH); \ /CH 3 2,44 (s, N N-CH 3); 3,14 (s,);N _/ _/ ,31 (d, 1 = 6 Hz, OH); 5,39 (centre de A Bq, I 1 = 13 Hz, CH 2 de PNB); 6, 6-7,4 (m, 10 H, phényl du phosphate); 7,71 (d, 1 = 8,8 Hz, 2 H, Ho de PNB) ; 8,27 (d, I= 8,8 Hz, Hm de PNB). D carboxylatede( 5 R,6 S) 3-12-( 1,4-diméthyl-1-pipérazinium)éthylthiol-6- I 1-(R)-hydroxyéthyll-7-oxo-1-azabicyclo 13,2,0 lhept-2-ène-2 OH O o 10 %, Pd/c (Ph O) 2 THF, Ether? buffer N OOPNB OH co O A une solution de carboxylate de ( 5 R,6 S)paranitrobenzyl 3-12-( 1,4- diméthyl-1-pipérazinium)éthylthiol-6-11-(R)-hydroxyéthyll-7-oxo-1- azabicyclot 3,2,0 Ohept-2-ène-2 diphénylphosphaté ( 0,47 g; 0,623 mmole) dans ml de tétrahydrofuranne humide, on ajoute 25 ml d'éther diéthylique, 13 ml (p H 7,22) d'un tampon hydroxyde de sodium-phosphate diacide de po- tassium et 0,47 g de palladium ( 10 %) sur charbon Le mélange résultant est hydrogéné à 23 C sous 2,8 bars durant 1 heure Les deux couches sont séparées et la phase organique est extraite à l'aide de ( 2 x 7 ml) d'eau. Les couches aqueuses sont combinées, filtrées sur un tampon Célite, lavées à l'aide de ( 2 x 15 ml) de diéthyl-éther et chromatographiées sur une colonne de ( 2,5 x 9,5 cm) de Prep Pak-500/Cie (Waters Associates) à l'aide d'eau agissant en tant que solvant d'élution; on obtient 0,097 g ( 43 % du rendement) du produit en rubrique après lyophilisation. Les propriétés physiques sont les suivantes: spectre ir (K Br) vmax: 30003700 (OH); 1750 (C= O de a-lactame); 1585 (carboxylate) cm-1; l Hrnr (D 20) 6: 1,24 (d, I= 6,4 Hz, 3 H, CH 3 CHOH); 2,33 (s, 3 H'9 N-CH 3); 3,15 (ST N±> 4,0-4,5 (m, H-5, CHCHOH); uv (H 0) Àma 296 (c 9476); lot 1 D 23 61,10 (C 0,26, H 20); t = 2 12,4 h. (mesurées à une concentration de 10-4 M dans un tampon phosphate de p H 7,4 à 36,8-C). EXEMPLE 5 Préparation de carboxylate de ( 5 R,6 S)-3-1 j 2-(N-méthylthiomorpholinium- oxyde')êthylthiol-6-11-(R)-hydroxyéthyl j-7-oxo-1-azabicycloj 3,2 O Jhept- 2-êne-2 OH 1 20 N S '-O me\__ OH 0 COO Me\- m CPBA N, A une solution froide (-10 C) de carboxylate de ( 5 R,6 S)-3-12-(N- méthyl-thiomorpholinium)éthylthiol-6-11-(R)hydroxyéthyli-7-oxo-1- azabicyclo 13,2,01-hept-2-ène-2 ( 608 mg, 1,65 mmoles) dans un mélange 1/1 acétonitrile-eau ( 9 ml), on ajoute 334,8 mg ( 1,65 mmoles) d'acide mchlo- roperbenzoique en petitesportions sur une période d'une heure environ Le mélange est alors dilué dans 15 ml d'eau puis lavé à l'aide de ( 3 x 15 ml) d'éther diéthylique La phase aqueuse est amenée par pompage sous vide dans une colonne de gel de silice à inversion de phase (H 0) pour conduire à l'obtention d'un solide qui consiste en un mélange des composés Ce mé- lange est séparé par chromatographie en phase inverse et conduit à 52,4 mg (rendement 12 %) d'une fraction A et à 23,6 mg (rendement 6 %) d'une frac- tion B qui sont des diastéréoisomères du composé en rubrique. Les fractions obtenues sont les suivantes: Fraction A: spectre ir (nujol) vmax: l Hmr (D 20) a: uv (H 20, c 0,06) Àmax T*/2 Fraction B: spectre ir (nujol)vmax: 1 Hmr (D 20) a: uv (H 20, c 0,05) Xmax: T 1/2 1750 (s, 3lactame C= 0); et 1580 cm-1 (s, C= 0); 4,26-2,91 ( 20 H, m, H-4, H-5, H-6, H-I', CH 25, CH 2 S-0, CH 3-N+ et CH 2 N+); et 1,24 ppm ( 3 H, d, I= 6,4 Hz, CH 3); 302 ( 10425); 12 h (tampon phosphate 0,065 M, à p H 7,4, à 370 C). 1750 (s, e-lactame C= 0); et 1585 cm-, (s, C= 0); 3,86-2,90 ( 17 H, m, H4, H-5, H-6, H-14, CH 25, SH 2 S-0, CH 2 N+); 3,25 ( 3 H, s, CH 3 N+); et, 1,25 ppm ( 3 H, d, I= 6,4 Hz, CH 3); 2,99 ( 6517); ,75 h (tampon phosphate 0,065 M, à p H 7,4, à 37 C). EXEMPLE 6 Préparation du chlorure de carboxylate de ( 5 R,6 S)-3-12-( 1,4,4triméthyl-1- pipéraziniumr)-éthylthiol-6-11 R-hydroxyéthyl l-7-oxo-1-azabicyclo 13,2, 01 hept-2-ène-2 OH CH 3 CH Ni X' ON+n, Br Me- O N + Nô+ Br I CX 385 >\ OH, 55-600 C CH 3 Une suspension de bromure de 1-( 2-acétylthioéthyl)-1,4-diméthyl- pipérazinium ( 1,48 g; 5,0 mmoles) dans 10 ml d'alcool isopropylique est traitée par 0,373 ml ( 6,0 mmoles) de iodure de méthyl et l'ensemble est chauffé à 55-60 'C durant 30 heures Les solvants sont évaporés sous pression réduite; le résidu est trituré dans l'hexane et le solide est filtré; on obtient ainsi 1,85 g d'un produit que l'on dissout dans 8 ml d'eau chaude pour obtenir une solution que l'on dilue dans l'acétone jusqu'à l'obtention d'un trouble ( 70-80 ml) Deux cristallisations suc- cessives conduisent à l'obtention de 1,5 g du composé en rubrique (ren- dement 68 %) présentant un point de fusion de 220-50 C (avec décomposition). Les propriétés physiques sont les suivantes: spectre ir (K Br)vmax: 1692 cm-' (C= 0); 'Hmr (D 20) d: 2,40 (s, 3 H, CH 3 COO); 3,37 (s, N-CH 3); 3, 39 (s, N-CH 3); 3,99 (s); uv (H 20)>max: 226 (E 13144). L'analyse conduit aux teneurs suivantes pour la formule: C 11 H 24 N 205 Br I C H N calculées 30,08 5,51 6,38 trouvées 30,48 5,53 6,86 B. bischlorure de 1-( 2-mercaptoéthyl)-1,4,4-triméthylpipérazinium \/ \ / HC 1 6 N Permutite Q+ N 3 y\, Bt, I 5-1 ci- j\ \, 2 C 1 Un mélange de bromoiodure de 1-( 2-acétylthioéthyl)-1,4,4-triméthyl- pipérazinium ( 1,84 9; 4,19 mmoles) et 15 ml d'acide chlorhydrique 6 N, est chauffé à 57 C sous atmosphère d'azote durant 150 minutes La solution est concentrée à sec sous pression réduite Le solide est mis en suspen- sion dans 10 ml d'eau et la suspension bien agitée est traitée par de la permutite S-1 C 1 jusqu'à ce que l'on obtienne une solution La solu- tion est versée sur une colonne de permutite S-1 C 1 ( 1,2 x 60 cm) La colonne subit une élution à l'aide d'eau ( 1,5 ml/mn) Les fractions con- venables sont combinées et lyophilisées; on obtient 0,93 9 d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 190-191 C (rendement 85 %). Les propriétés physiques sont les suivantes: spectre ir (nujol)vmax: 2460 (SH); 1 Hmr (D 20) 6: 3,4 (s, N-CH 3); 3,45 (s, N-CH 3); 4,07 (s). L'analyse conduit aux teneurs suivantes pour la formule: Cg H 22 N 2 SC 12 0,75 H 20 C H N S calculées 39,34 8,62 10,20 11,67 trouvées 39,48 8,39 10,55 11,15 C. bischlorure de carboxylate de ( 5 R,6 S) paranitrobenzyl 3-12-( 1,4,4- tr-lméthyl-l-pipéraziniuim)-ethylthiol-6- 11 R-hydroxyéthyll-7-oxo-1- azabicyclo 13,2,01 hept-2-ène-2 OH 1) N Et (i Pr)2 2) C^l(O?h)2 I o 0 N 3) N Et (i Pr)2 / -COOPNB 4) HS r J N +, 2 C 1 NB 4) Pis/ X_ \ OH Permutite S-1 Cl 2 C 1 i COOPNB A une solution froide ( 5 C) de 2 R-carboxylate de ( 5 R,6 S) paranitro- benzyl 6-Jl R-hydroxyéthyll-3,7-dioxo-1-azabicyclo 13,2,0 lheptane ( 0,94 g, 2,7 mmoles) dans 3 ml d'acétonitrile maintenu sous atmosphère d'azote, on ajoute 0,557 ml ( 3,2 mmoles) de diisopropyléthylamine et 0,663 ml ( 3,2 mmo- les) de chlorophosphate de diphényle Le mélange réactionnel est agité à 5 C durant 30 minutes et traité par 0,599 ml ( 3,44 mmoles) de diisopro- pyléthylamine et une solution aqueuse ( 4 ml) de 0,90 9 ( 3,44 mmoles) de bischlorure de 1-( 2-mercaptoéthyl)-1,4,4-triméthylpipérazinium Après minutes, on ajoute 0,1 ml ( 0,57 mmole) de diisopropyléthylamine et l'agitation se poursuit durant 120 minutes Une partie de l'acétonitrile est éliminée sous pression réduite et le mélange rouge résultant est chromatographié sur une colonne de Prep Pak-500/C 18 (Water Associates), l'éluant étant formé d'une solution de 25 à 75 % d'acétonitrile dans l'eau. On obtient ainsi, après lyophilisation, 1,4 g d'une poudre jaune La poudre est solubilisée dans l'eau et la solution est passée sur une colonne ( 1,2 x 58 cm) de permutite S-1 Cl-, l'éluant étant formé d'eau La lyophi- lisation des fractions convenables conduit à l'obtention de 1,17 g d'une poudre que l'on repurifie sur une colonne de Prép Pak-500/C 18 La lyophili- sation des fractions convenables conduit à l'obtention de 0,80 g ( 53 % du rendement théorique) d'une poudre jaune. Les propriétés physiques sont les suivantes: spectre ir (K Br)vmax: 3400 (br, OH); 1770 (C=O du $-lactame); 1690 (C=O de l'ester de PNB); 1605 (aromatique); 1515 (NO 2); 1345 (NO 2) cm-1; Hmr (D 20) d: 1,26 (d, I= 6, 3 Hz, 3 H, CH 3 CHOH); 3,39 (s, NCH 3); 4,00 (s); 5,37 (br, s, CH 2 de PNB); 7,60 (d, I= 8,6 Hz, 2 H, Ho de PNB); 8,20 (d, I= 8,7 Hz, 2 H, Hm de PNB); uv (H 20)xmax: 276 (c 12094); 306 (c 10752). L'analyse conduit aux teneurs suivantes pour la formule: C 25 H 36 N 406 SC 12 3 H 20 C H N S Cl calculées 46,51 6,56 8,68 4,97 10,98 trouvées 46,31 6,18 8,57 5,36 11,37 D. chlorure de carboxylate de ( 5 R,6 S)-3-j 2-( 1,4,4-trinéthyl 1pipérazi- nium)éthylthio I-6-'1 R-hydroxyéthyl I-7-oxo-1-azabicyclo 13,2,0 Olhept-2ne-2 o H * 2 C 1 COOPNB OH c - Un mélange de 0,40 g ( 0,68 mmole) de bischlorure de carboxylate de ( 5 R,6 S) paranitrobenzyl 3-12-( 1,4,4-triméthyl-1-pipérazinium) éthylthiol-6- 11 R-hydroxyéthyli-7-oxo-1-azabicyclo I 3,2,0 Ihept-2-ène-2, de 30 ml ( 0, 005 M, p H 7,0) de tampon phosphate, de 10 ml de tétrahydrofuranne, 30 ml d'éther et de 0,40 g de 10 % de palladium sur charbon, est hydrogéné à 23 C sous 2,1 bars durant 1 heure Les deux phases sont séparées La phase organique subit une extraction à l'aide d'eau ( 10 ml) Les phases aqueuses sont filtrées sur un tampon de Célite, lavées à l'aide d'éther ( 10 ml), concen- trées sous vide jusqu'à l'obtention de 10 ml et chromatographiées sur une colonne de ( 2,2 x 11 cm) de Prep Pak-500/C, l'eau étant utilisée en tant qu'éluant On obtient ainsi, après lyophilisation, 70 mg ( 25 % du rendement théorique) du produit sous rubrique. Les propriétés physiques sont les suivantes: spectre ir (K Br)viiax: 3400 (br, OH); 1755 (C=O du B-lactame); 1585 (carboxylate) cm-1; Hmr (D 20) d: 1,24 ( 3 H, d, I= 6,3 Hz, CH 3 CHOH); 3,36 (s, NCHFI); 3,98 (s); uv (H 20) Xmax: 296 ( 7987); ia ID 23 35,9 (c, 0,30, H 20) T /= 9,8 h (mesurées à une concentration de 10-4 M dans un tampon phosphate de p H 7,4 à 36,8 C). Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisa- tion décrits et représentés et elle est susceptible de nombreuses varian- tes accessibles à l'homme de l'art, sans que l'on ne s'écarte de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1. A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: RR N COOR 2 dans laquelle: Re est un atome d'hydrogene, et Ri est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 -à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant i à 4 atonies d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi- tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à C 6, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR 3 Il -OCNR 3 R 4 -CNR 3 R 4 -NR 3 R 4- NR 3 NR 3 R 4 -502 NR 3 R- o Il -NI Itl CNR 3 R 4 O R 3 CNR 4 -CO 2 R 3 = O II -OCR 3 -SR 3 -SR 9 o a' -SR 9 tl O -CN -N 3 -O 503 R 3- -OSO 2 R 3 -NR 3502 R 4 -NR 3 C=NR 4 R 3 -NR 3 CO 2 R 4 -NO 2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hitéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hôtéroatomes des parties hêtérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R 3 et R 4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for- mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R 9 est tel que défini pour R 3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R 1 et R 8 pris ensemble représentent un radical alkylidène en C 2 à CO ou aikylidène C 2 à C 1 o substitué par des groupes hydroxy; R 5 est choisi dans le groupc comprenant les radicaux substitués ou non substitués appartenant a la liste suivante: alkyle, alkényle et alky- nyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloal- kylalkyle coi'prenant de 3 à, atomies de cahrbone dans le noyau cyclo- alkyle et 1 à 5 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hété- rocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hetérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4-atomes d'oxy- gène, d'azote ou de soufre et la partie alkylee qui est associée aux- dites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone; dans lesquelles les radicaux R 5 précités sont éventuellement substitués par 13 substituants indépendamment choisis dans le groupe suivant: alkyle en Cl à C 6, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo; -OR 3 -OC 02 R 3 -OCOR 3 -OCONR 3 R 4 -O 502 R 3 -oxo -NR 3 R 4 -R 3 CONR 4- -NR 3 CO 2 R 4 -NR 3 CONR:,R 4 -NR 35 O 2 R 4 -SR 3 O 4 'r -S-R 9 0 O Pt -R -S-R 9 -503 R 3 -C 02 R 3 -CONR 3 R 4 -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore, de brome ou groupemen Ls alkyles en Cl à C 6; -OR 3, -NR 3 R", SO 3 R 3, -CO 2 R 3 ou -CONR 3 R 4, dans lesquels R 3, R 4 et R 9 dans ces substituants R 5 sont tels que définis ci-dessus of R 5 peut représenter un groupe phénylène divalent ou un groupe alkylène en C 1 à C 4 lié au noyau N de façon à former un groupe polycyclique ponté; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkyléne en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C 1 a C 4; R 2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, Deut être également présent un contre-ion; et e N représente un radical hétérocyclique non-aromatique, mono bi ou poly- cyclique, substitué ou non substitué, contenant au moins un atome d'azote dans le noyau et lié à A par une liaison azote, de façon à former un groupe ammonium quaternaire ainsi que les sels acceptables du point de vue pharmaceutique de ses composés. 2. A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: R 83 R 5 l i _ %\' R- dans laquelle: R 8 est un atome d'hydrogène, et Ri est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 5 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le-ou les substi- tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à C 6, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR 3 -OCNR 3 R 4 o O ml 3 -CNR 3 R 4 -NR 3 R 4- NR 3 NR 3 R 4 -SO 2 NR 3 R 4 O Il -Ni HC Nr R 3 R 4 R 3 CNR 4 -C 02 R 3 = O -OCR 3 -OC Ra -SR 3 -SR 9 o -SR 9 o -CN -N 3 -OSO 3 R 3 -0502 R 3 -NR 35 02 R- -NR 3 C=NR 4 R 3 -NR 3 CO 2 R 4 -NO 2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisi dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R 3 et R 4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for- mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R 9 est tel que défini pour R 3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels RI et Re pris ensemble représentent un radical alkylidène en C 2 à CIO ou alkylidène C 2 à Co 10 substitué par des groupes hydroxy; Rs est choisi dans le groupe comprenant les radicaux substitués ou non substitués appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alky- nyle comprenant de I à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloal- kylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cyclo- alkyle et 1 a 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatcmes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant I à 4 atomes d'oxy- gène, d'azote ou de soufre et la partie alkylée qui est associée aux- dites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone; dans lesquelles les radicaux R 5 précités sont éventuellement substitués par 13 substituants indépendamment choisis dans le groupe suivant: alkyle en C 1 à C 6, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamnioyle; fluoro, chloro ou bromo; -OR 3 -OCO 2 R 3 -OCOR 3 -OCON Ra R 4 -OSO 2 R 3 -oxo -NR 3 R 4 -R 3 CONR 4- -NR 3 CO 2 R 4 -NR 3 CONR 3 R 4 -NR 35 O 2 R 4 -SR 3 on 4. -S-R 9 0 O -S-R 9 -503 R 3 -CO 2 R 3 -GONR", -cr I; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore, de brome ou groupementsalkylesen C, à C,; -OR 3, -NR 3 R 4, -503 R 3, -C 02 R 3 ou -CONR 3 R 4, dans lesquels R 3, R 4 et R 9 dans ces substituants R 5 sont tels que définis ci-dessus o R 5 peut représenter un groupe phénylène divalent ou un groupe alkylène en Cl à C 4 lié au noyau e NX de façon à former un groupe polycyclique ponté; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en Cl à C 4; R 2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsoue R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, Deut être également présent un contre-ion; et N représente un noyau hétérocyclique non aromatique contenant de l'azote ayant de 4 à 7 atomes, de préférence 5 ou 6 atomes, contenant O à 2 doubles liaisons et O à 2 hétéro-atomes supplémentaires choisisparmi 0, S(O)m, N. NR' ou NR 15 R'6 dans lesquels: mni est O, 1 ou 2; Ri O est l'hydrogène, un radical alkyle en Cl à C 6 éventuellement substitué par un ou deux substituants, choisis indépendamment l'un de l'autre parmi -OR 3, -NR 3 R 4, -CO 2 R 3, oxo, phényle, fluoro, chloro, bromo, -SO 3 R 3 et -CONR 3 R 4 ou phényle éventuellement substitué par un à trois substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux alkyle en C 1 à Ce, -OR 3, -NR 3 R 4, fluoro, chloro, bromino, -503 R 3, -CO 2 R 2 et -CONR-K 4; et, Ri 5 et Ri 6 indépendamment l'un de l'autre sont choisis parmi les radicaux alkyle en Cl à CG éventuellement substitués par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux OR 3, -NR 3 R 4, -CO 2 R 3, oxo, phényle, fluoro, chloro, bromo, -SO 3 R 3 et -CONR 3 R 4 ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux alkyle en C 1 à C 6, -OR 3, -NR 3 R 4, fluoro, chloro, bromo, -SO 3 R 3, - C 02 R 2 et -CONR 3 R 4, dans lesquels: R 3 et R 4 dans de tels groupes hétérocycliques NR IO et NR'5 R'6 sont tels que définis en relation avec le substituant R 5. Dans un mode de réalisation préféré, le noyau peut être éventuellement substitué par 1 à 3 substituants, choisis indé- pendaiiuiiunt l'un de l'autre panrii: (a) les radicaux alkylesen C 1-C 6 éventuellementsubstitués par 1 ou 2 substi- tuants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux fluoro, chloro, bromo, -OR 3, -OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, -NR 3 SO 2 R 4, -SR 3, -SO 3 R 3, -C 02 R 3 et -CONR 3 R 4; (b) alkényleen C 2 à C 6 éventuellement substituespar un ou deux substi- tuants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux fluoro, chloro, bromo, -OR 3, -OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, -NR 3 SO 2 R 4, -SR 3, -SO 3 R 3, -C 02 R 3 et -CONR 3 R 4; (c) alkynyles en C 2 à C 6 éventuellement substitu Cs par un ou deux substi- tuants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR 3, -OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo,-NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, NR 3 CONR 3 R 4, -NR 3 SO 2 R, -SR 3, -SO 3 R 3, -CO 2 R 3 et -CONR 3 R 4; (d) cycloalkylesen C 3 à C 6 éventuellement substitués par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR 3, -OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, -NR 3 SO 2 R 4, -SR 3, -SO 3 R 3, -COR 3 et CONR 3 R 4; (e) cycloalkylalkylescomprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyl et I à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle, éven- tuellement substitués par un ou deux substituants choisis indépen- damlment l'un de l'autre dans le groupe fluoro, chloro, bromo, -OR 3, OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, -NR 35 O 2 R 4, -SR 3, -SO 3 R 3, -CO 2 R 3 et -CONR 3 R 4; (f) hétéroarylesdans lesquels le oules hétéro-atomnies sont choisis dans le groupe comprenant i à 4 atomes d'oxygéne, d'azote ou de soufre éventuellement substitréspar un ou deux substituants choisis indé- pendanunent l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR 3, -OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, -NR 2 SO 2 R 4, -SR 3, -503 R 3, -CO 2 R 3 et -CONR 3 R 4; les radicaux hétéro- aryles utilisés de préférence sont des noyaux hétérocycliques aro- matiques à 5 ou 6 atomes; (g) hétéroaralkylesdans lesquels le oules hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle comprend 1 à 6 atomnies de carbone, éven- éventuellement substituéspar un à deux substituants choisis indé- pendamment l'un de l'autre panmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR 3, -OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, - NR 3 SO 2 R 4, -SR 3, -503 R 3, -C 02 R 3 et -CONR 3 R 4; les hétéroaralkyles utilisés de préférence sont ceux dans lesquels le radical hétéro- aryle est un noyau hétérocyclique aromatique à 5 à 6 atomnies et la partie alkyle comprend 1 à 2 atomnies de carbone; (h) hétérocyclyles selon lesquels le ou les hétéro-atonime$ sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre éventuellement substitués par un à deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parnni les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR 3, -OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, -NR 3 SO 2 R 4, -SR 3, -SO 3 R 3, -CO 2 R 3 et -CONR 3 R 4; sont particulièrement préférés les hétérocyclyles comprenant des cycles saturés ou insa- turés à 5 ou 6 atomes; (i) hétérocyclylalyles dans lesquels le ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomnies d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkyle comprend 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitués par un à deux substituants indépendamment choisis pami les groupes fluoro, chloro, bronio, -OR 3, OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, -NR 3 SO 2 R 4, -SR 3, -SO 3 R 3, -CO 2 R 3 et -CONR 3 R 4; sont particulièrement préférés-les hétérocyclylalkyles dans lesquels la partie hétérocyclyle est un cycle saturé ou insaturé à 5 ou 6 atomes; (j) fluoro, chloro ou bromno; (k) -OR 3; ( 1) -OC 02 R 3; (m) -OCOR 3; (n) -OCONR 3 R 4; (o) -O 502 R 3; (p) oxo; (q) -NR 3 R"; (r) R 3 C Ohi R"-; (s) -NR 3 CO 2 R 4; (t) -NR 3 CONR 3 R 4; (u) -NR 35 02 R 4; (v) -SR 3; (w) o -S-R 9; (x) i o i O -S-Rg; (y) -503 R 3; (z) -CO 2 R 3; (aa)-CONRI 3 R 4; (bb)-CN; ou (cc) phényle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore, de brome ou radicaux alkyles en Cl à C 6, -OR 3, -NR 3 R 4, -SO 3 R 3, -C 02 R 3 ou -CONR 3 R 4; les substituants R 3, R 4 et R 9 mentionnés ci-dessus sont définis en rela- tion avec les définitions données pour le substituant Ri. Le cycle Ne tel que défini ci-dessus est un groupe hétérocyclique non aromatique Ce cycle, cependant, peut être fusionné dans un autre cycle qui peut être un noyau carbocyclique saturé ou insaturé, de préférence un noyau carbocyclique en C 4 à C 7, un noyau phényle, un noyau (saturé ou insaturé) hétérocyclique à 4 à 7 atomes contenant 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi: O, S(O) ni N, NR' ou NR 15 R 16 ou un noyau hétéro aromatique à 5 ou 6 atomnies contenant 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi: O, S(O)m, N, N Ro 10 ou N Rs 5 R 16 dans lesquels: mni, RIO, Ris et Rl G 6 sont tels que définis ci-dessus. Le noyau carbocyclique, phényle, hétérocyclique ou hétéroaromatique fu- sionné peut être éventuellement substitué par un à-trois substituants choisis independammient l'un de l'autre pamlni les radicaux alkyles en Cl à C 6, -OR 3, -NR 3 R 4, fluoro, chloro, bromo, -503 R 3, -C 02 R 3 et CONR 3 R 4 dans lesquels R 3 et R 4 sont tels que définis ci-dessus. 252 g S 47 3. A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: R 8 H R RI N COOR 2 dans laquelle: Re est un atome d'hydrogène, et Ri est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et i à 6 atomes de carbone dans la partie alkylèe; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi- tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à C 6, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR 3 O -OCNR 3 R 4 ou -CNR 3 R 4 -NR 3 R 4 '- NR 3 NR 3 R 4 -SO 2 NR 3 R 4 -N Hi CNR 3 R 4 o O Il R 3 CNR 4 -C 02 R 3 = O on il -OCR 3 -SR 3 O Il -SR 9 O " -SR 9 -CN -N 3 -O 503 R 3 -OSO 2 R 3 -NR 35 O 2 R 4 -NR 3 C=NR 4 R 3 -NR 3 CO 2 R 4 -NO 21 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R 3 et R" pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for- mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R 9 est tel que défini pour R 3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels Ri et R 8 pris ensemble représentent un radical alkylidéne en C 2 à Clo ou alkylidène C 2 à Co substitué par des groupes hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylêne en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en CI à C 4; R 2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, Deut être également présent un contre-ion; et R 5 représente y CH 3 / j, Y CH 3 c e 7 Z\ -N N-CH 3 e \J CH Y \ / Y CH 3 a -N S O a CH 3 -N N e JN CH 3 c @/\ 3 6 _ / CH 3 CH ou et, Y est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 1 à CG, hydroxy, -S-alkyle en C 1 à C 6, carboxyle, carbamoyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle. ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 4. A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: R 8 H R 5 R - on dans laquelle: R 8 est un atome d'hydrogène, et Ri est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et i à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéro- * aralkyle, hétérocyclyle et h 6 térocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 a 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi- tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en C, à C 6, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR 3 O I-0 CNR -OCNR 3 R 4 I -CNR 3 R 4 -NR 3 R 4- NR 3 -_ NR 3 R 4 -502 NR 3 R 4 II -NHCNR 3 R 4 O I R 3 CNR 4 -C 02 R 3 = O -OCR 3 -SR 3 o IJ -SR 9 -SR 9 II -CN -N 3 -OS Oa R 3 -OSO 2 R 3 -NR 35 O 2 R 4 - -NR 3 C=NR 4 R 3 -NR 3 CO 2 R 4 -NO 2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R 3 et R 4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for- mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R 9 est tel que défini pour R 3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels Ri et R 8 pris ensemble représentent un radical alkylidène en C 2 à Co ou alkylidène C 2 à Clo substitué par des groupes hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C 1 à C 4; R 2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, Deut être également présent un contre-ion; et R 5 -N représente CH 30 ' N CH 3 _;'S N H ou;. ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. - CH 3 CH 3 CH 3/1 E) 3 I CH 3 CH CH ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 5. A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: R 8 H R S-A-N 2 N COOR dans laquelle: R 8 est un atome d'hydrogène, et Ri est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomies de carbone dans la partie alkylêe; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hètérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hètéroatomes des parties hètérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomnies de carbone, dans lesquelles le ou les substi- tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à C 6, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR 3 O -OCNR 3 R 4 o -CNR 3 R 4 -NR 3 R 4- NR 3 NR 3 R 4 -SO 2 NR 3 R 4 Il -NHCNR 3 R 4 II R 3 CNR 4 -C 02 R 3 = O 0 O i I -OCR 3 sru -R.3 O -SR 9 -SR 9 -CN -N 3 -0503 R 3 -O 502 R 3 -NR 35 O 2 R 4 -NR 3 C=NR 4 R 3 -NR 3 CO 2 R 4 -NO 2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle aralkényle et aralkynyledont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R 3 et R 4 pris ensemble avec l'atomnie d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for- nier un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R 9 est tel que défini pour R 3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels RI et R 8 pris ensemble représentent un radical alkylidène en C 2 à CIO ou alkylidène C 2 à C 1 O substitué par des groupes hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C 1 à C 4; R 2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, oeut être également présent un contre-ion; et Y est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Cl à C 6, hydroxy, -S-alkyle en C, à C 6, carboxyle, carbamoyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle. Dans cette sous-classe, sontpréférés les composés dans lesquels A est CHCH 2, -CHCH 2 CH ou -(CH 2) etétantentenduque n= 2, 3 ou 4, ou encore plus particulièrement selon lesquels A est -CH 2 CH 2-, -CH 2 CH 2 CH 2-, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 6. A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de for- mule: R 8 H Ri 1 S -ASX *I N 2 / N ' 'COOR dans laquelle: Rest un atome d'hydrogène, et RI est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de'3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de I à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atonies d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomnies de carbone, dans lesquelles le ou les substi- tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en C 1 à C 6, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR 3 C) Ii -OCNR 3 R 4 Il -CNR 3 R 4 -NR 3 R 4- NR 3 NR 3 R 4 -SO 2 NR 3 R 4 O Il -NHCNR 3 R 4 O R 3 CNR 4 -C 02 R 3 = 0 -OCR 3 -SR 3 O ll -SR 9 O O il -SR 9 o -CN -N 3 -OSO 3 R 3 -OSO 2 R 3 -NR 35 O 2 R 4 -NR 3 C=NR 4 R 3 -NR 3 CO 2 R 4 -NO 2 _No 2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R 3 et R 4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for- mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R 9 est tel que défini pour R 3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels RI et RB pris ensemble représentent un radical alkylidène en C 2 à CO 10 ou alkylidène C 2 à CO substitué par des groupes hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C 1 à C 4; R 2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 7.-A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: dans laquelle: RB est un atome d'hydrogène, et R' est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; héteroaryle, hétéro- aralkyle, h Iétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitees sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi- tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à C 6, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR 3 -OCNR 3 R 4 la -CNR 3 R 4 -NR 3 R 4- NR 3 NR 3 R 4 -SO 2 NR 3 R 4 -NHCNR 3 R 4 il R 3 CNR 4 -CO 2 R 3 = O =O 0 a -OCR 3 -SR 3 o -S Rg I -SR 9 la o -CN -N 3 -0503 R 3 -05 02 R 3 -NR 35 O 2 R 4 -NR 3 C=NR 4 R 3 -NR 3 CO 2 R 4 -NO 4 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R 3 et R 4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for- mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R 9 est tel que défini pour R 3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R' et R 8 pris ensemble représentent un radical alkylidène en C 2 à Co 10 ou alkylidène C 2 à Co substitué par des groupes hydroxy; R 5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux substitués ou non substitués appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alky- nyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; (vcloalkyle et cycloal- kylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cyclo- alkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hété- rocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxy- géne, d'azote ou de soufre et la partie alkylée qui est associée aux- dites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone; dans lesquelles les radicaux R 5 précités sont éventuellement substitués par 13 substituants indépendamment choisis dans le groupe suivant: alkyle en Cl à C 6, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo; -OR 3 -OCO 2 R 3 -OCOR 3 -OCONR 3 R 4 -OSO 2 R 3 -oxo -NR 3 R 4 -R 3 CONR 4- -NR 3 CO 2 R 4 -NR 3 CONR 3 R 4 -NR 35 O 2 R 4 -SR 3 O 4 ' -S-R 9 -S-R 9 -SO 3 R 3 -CO 2 R 3 -CONR 3 R 4 -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore, de brome ou groupementsalkylesen C 1 à C 6; -OR 3, -NR 3 R 4, -SO 3 R 3, -CO 2 R 3 ou -CONR 3 R 4, dans lesquels R 3, R 4 et R 9 dans ces substituants R 5 sont tels que définis ci-dessus o R 5 peut représenter un groupe phénylène divalent ou un groupe alkylène en Cl à C 4 lié au noyau N de façon à former un groupe polycyclique ponté; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C, à C 4; R 2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atomnie d'hydrogène ou un groupe protecteur, Deut être également présent un contre-ion; et e N | représente un noyau hétérocyclique non aromatique contenant de l'azote ayant de 4 à 7 atomnies, de préférence 5 ou 6 atomnies, contenant O à 2 doubles liaisons et O à '2 hétéro-atones supplémentaires choisisparmni 0, S(O)m, N, N Rl ou NR'SRI 8 dans lesquels: m est 0, 1 ou 2; Rio est l'hydrogène, un radical alkyle en Cl à C 6 éventuellement substitué par un ou deux substituants, choisis indépendamment l'un de l'autre parmi -OR 3, -NR 3 R 4, -C 02 R 3, oxo, phényle, fluoro, chloro, bromo, -503 R 3 et -CONR 3 R 4 ou phényle éventuellement substitué par un à trois substituants choisis indépendaniment l'un de l'autre parmi les radicaux alkyle en Ci à Ce, -OR 3, -NR 3 R 4, fluoro, chloro,. broino, -503 R 3, -C 02 R 2 et -CONR 3 R 4; et, RI 5 et R 16 indépendamment l'un de l'autre sont choisis parmi les radicaux alkyle en Cl à CG éventuellement substitués par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux -OR 3, -NR 3 R 4, -CO 2 R 3, oxo, phényle, fluoro, chloro, bromo, -503 R 3 et -CONR 3 R 4 ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux alkyle en Ci à C 6, -OR 3, -NR 3 R 4, fluoro, chloro, bromo, -SO 3 R 3, -C 02 R 2 et -CONRR 4, dans lesquels: R 3 et R 4 dans de tels groupes hétérocycliques sont tels que définis ci-dessus, ledit noyau h'térocyclique étant attaché à A par un atome d'azote de façon à former un groupe ammonium quaternaire et ledit noyau hétérocyclique étant éventuellement substitué par i à 3 substi- tuants, choisis indépendamment l'un de l'autre parmi: (a) les radicaux alkyles en C 1-C, (veri tuellemientsubstitués par 1 ou 2 substi- tuants choisis indêpendamiiment l'un de l'autre panni les radicaux fluoro, chloro, bromo, -OR 3, -OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CO Np R 3 R 4, -NR 3 SO 2 R 4, -SR 3, -SO 3 R 3, -C 02 R 3 et -CONR 3 R 4; (b) alkénylesen C 2 à CG éventuellement substituéspar un ou deux substi- tuants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux fluoro, chloro, bromo, -OR 3, -OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, -NR 3 SO 2 R 4, -SR 3, -503 R 3, -C 02 R 3 et -CONR 3 R 4; (c) alkynylesen C 2 à C 6 éventuellement substitu Cspar un ou deux substi- tuants choisis indépendammient l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR 3, -OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo,-NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, NR 3 CONR 3 R 4, -NR 3 SO 2 R 4, -SR 3, -SO 3 R 3, -CO 2 R 3 et -CONR 3 R 4; (d) cycloalkylesen C 3 à Co éventuellement substitues par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR 3, -OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, -NR 3 SO 2 R 4, -SR 3, -SO 3 R 3, -CO 2 R 3 et -CONR 3 R 4; (e) cycloalkylalkylescomprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyl et i à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle, éven- tuellement substituéspar un ou deux substituants choisis indépen- damment l'un de l'autre dans le groupe fluoro, chloro, bromo, -OR 3, OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, -NR 35 O 2 R 4, -SR 3, -SO 3 R 3, -C 02 R 3 et -CONR 3 R 4; (f) hétéroarylesdans lesquelsle ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre éventuellement substituéspar un ou deux substituants choisis indé- pendanuient l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR 3, -OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, -NR 2 SO 2 R 4, -SR 3, -SO 3 R 3, -CO 2 R 3 et -CONR 3 R 4; les radicaux hétéro- aryles utilisés de préférence sont des noyaux hétérocycliques aro- matiques à 5 ou 6 atomes; (g) hétéroaralkyles dans lesquelsle ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomnies d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle comprend i à 6 atomes de carbone, éven- éventuellement substituéspar un à deux substituants choisis indé- pendamniment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR 3, -OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, NIR 3 SO 2 R 4, -SR 3, -SO O R 3, -CO 2 R 3 et -CONR 3 R 4; les hétéroaralkyles utilisés de préférence sont ceux dans lesquels le radical hétéro- aryie est un noyau hétérocyclique aromatique à 5 à 6 atomes et la partie alkyle comprend i à 2 atomnies de carbone; (h) hétérocyclyles selon lesquels le ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre éventuellement substitués par un à deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -Oi Ra, -OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, -NR 3 SO 2 R 4, -SR 3, -SO 3 R 3, -CO 2 R 3 et -CONR 3 R 4; sont particulièrement préférés les hétérocyclyles comprenant des cycles saturés ou insa- turés à 5 ou 6 atomnies; (i) hêtérocyclylalyles dans lesquels le ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkyle comprend 1 à 6 atomnies de carbone, éventuellement substitués par un à deux substituants indépendamment choisis parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR 3, OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, -NR 3 SO 2 R 4, -SR 3, -503 R 3, -CO 2 R 3 et -CONR 3 R 4; (j) fluoro, chloro ou bromo; (.k) -OR 3; ( 1) -0 C 02 R 3; (m) -OCOR 3; (n) -OCONR 3 R 4; (o) -O 502 R 3; (p) oxo; (q) -NR 3 R 4; (r) R 3 CONR 4-; (s) -NR 3 CO 2 R 4; (t) -NR 3 CONR 3 R 4; (U) -NR 35 O 2 R 4; (v) -SR 3; (w) O -S-Rg; (x) n,0 *-S-R 9; (y) -503 R 3; (z) -C 02 R 3; (aa)-CONR 3 R 4; (bb)-CN; ou (cc) phényle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore, de brome ou radicaux alkyles en Cl à C 6, -OR 3, -NR 3 R 4, -503 R 3, -C 02 R 3 ou -CONR 3 R 4; o les substituants R 3, R 4 et R 9 mentionnés ci-dessus sont tels que définis ci-dessus ou encore ledit cycle hétérocyclique non aromatique conte- nant de l'azote peut être fusionné dans un cycle carbocyclique en C 4 à C", un noyau phényle, un noyau hétérocyclique à-4 à 7 atomes contenant i à 3 hétéro-atomes choisis parmi: O, S(O)m, N, NRIO ou NR 15 R'6 ou un noyau hétéro aromatique à 5 ou 6 atomes contenant 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi: 0, S(O)m, N, NR'o ou N Rs 5 R'6 dans lesquels: m, R IO, Ri 5 et R 16 sont tels que définis ci-dessus. Ledit noyau carbocyclique, phényle, hétérocyclique ou hétéroaromatique fusionné pouvant être éventuellement substitué par un à trois substi- tuants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux al- kyles en C 1 à C 6, -OR 3, -NR 3 R 4, fluoro, chloro, bromo, -503 R 3, -C 02 R 3 et -CONR 3 R 4 dans lesquels R 3 et R 4 sont tels que définis ci- dessus, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 8. A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: R 8 H CH 3 R A N COOR 2 O CQO dans laquelle: R 8 est un atome d'hydrogène, et Ri est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomnies de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant I à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi- tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à C 6, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR 3 O O -OCNR 3 R 4 O et -CNR 3 R 4 -NR 3 R 4- NR 3 NR 3 R 4 -SO 2 NR 3 R 4 O et' -NHCNR 3 R 4 O R 3 CNR 4 -CO 2 R 3 = O O -OCR 3 -SR 3 O I, -SR 9 o II -SR 9 -CN -N 3 -O 503 R 3 -OSO 2 R 3 -NR 35 Oe R- -_i R 3 C=:NR 4 R 3 -NR 3 CO 2 R 4 -NO 2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R 3 et R 4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for- mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R 9 est tel que défini pour R 3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels RI et Re pris ensemble représentent un radical alkylidène en C 2 à Co 10 ou alkylidène C 2 à Co 10 substitué par des groupes hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylnle ou alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C 1 à C; R 2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, Deut être également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 9. A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: Y R 8 H CH R -A-Nt N COOR 2 dans laquelle: Re est un atome d'hydrogène, et RI est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et I à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétêroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comnprenant 1 à 4 atonies d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant I à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi- tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à CG, éventuellemient substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR 3 O -OCNR 3 R 4 -CNR 3 R 4 -NR 3 R 4- NR 3 NR 3 R'4 -502 NR-R 4 o Il -NHICNR 3 R 4 o R 3 CNR 4 -C 02 R 3 = O O -OCR 3 -SR 3 -SR 9 -SR 9 O -CN -N 3 -0503 R 3 -O 502 R 3 -NR 3502 R- -NR 3 C=NR 4 R 3 -NR 3 CO 2 R" -NO 2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de i à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique couprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 a 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R 3 et R" pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for- mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R 9 est tel que défini pour R 3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels RI et R 8 pris ensemble représentent un radical alkylidène en C 2 à Clo ou alkylidène C 2 à Clo substitué par des groupes hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxy 11 ne ou alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en CI à C 4; R 2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, Deut être également présent un contre-ion; et Y est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci à C 6, hydroxy, -S-alkyle en CI à C 6, carboxyle, carbamoyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 10. A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: R 8 H À CH R 8 Ri 9/ : _-? A O R :N COOR 2 R est un atome d'hydrogène, et RI est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloâlkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques compreniant i à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi- tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à C 6, éventuellement substitués par des radicaux amiino, hlalo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR 3 O -CNIR 3 R 4. -,NR 3 R 4 - NR 3 NR 3 R 4 -SONR 3 R- -NHCNR 3 R' R 3 CNR 4 CO 2 R 3 = O -O CR 3 -SR-3 -SR Sg O -CN N 3 -OSO,3 R -t IR 3502 R 4 -tl R:C= NR 4 R 3 -NR 3 CR dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R 3 et R 4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for- mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R 9 est tel que défini pour R 3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels RI et Re pris ensemble représentent un radical alkylidène en C 2 à CIO ou alkylidène C 2 à C 1 O substitué par des groupes hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en CI à C 4; R 2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupeprotecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque Ra est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion; ainsi'que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 11. A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: y Y R 1 R CH R ANN 2. COOR dans laquelle: Re est un atome d'hydrogène, et RI est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hêtérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomnies d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi- tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à C 6, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR 3 O -OCNR 3 R 4 O -CNR 3 R 4 -NR 3 R 4- NR 3 NR 3 R 4 -SO 2 NR 3 R 4 II -NHCNR 3 R 4 R 3 CNR 4 -CO 2 R 3 = O =O Il -OCR 3 -SR 3 -SR 9 o I -SR 9 il o -CN - -N 3 -O 503 R 3 -0502 R 3 -NR 3502 R 4 -NR 3 C=NR 4 R 3 -NR 3 CO 2 R 4 -NO 2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R 3 et R 4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for- mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R 9 est tel que défini pour R 3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels RI et R 8 pris ensemble représentent un radical alkylidène en C 2 à Co ou alkylidène C 2 à Co 10 substitué par des groupes hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C 1 à C 4; R 2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, Deut être également présent un contre-ion; et Y est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C à C, hydroxy, -S-alkyle en C à C, carboxyle, carbamoyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 12 A titre de'produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: R 8 H CH Ré j\ 3 R -S -A-NS O N '"COOR dans laquelle: Re est un atome d'hydrogène, et RI est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomnies de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 a 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant I à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi- tuants relatifs aux radicaux precités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en C 1 à C 6, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR 3 o O -OCNR 3 R 4 O -CNR 3 R 4 -NR 3 R 4- NR 3 NR 3 R 4 -SO 2 NR 3 R 4 O Il -NHCNR 3 R 4 ii R 3 CNR 4 -C 02 R 3 = O Il -OCR 3 -SR 3 o -SR 9 t -SR 9 ii -CN -N 3 -0503 R 3 -O 502 R 3 -NR 35 O 2 R 4 -NR 3 C=NR 4 R 3 -NR 3 CO 2 R 4 -NO 2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomnies de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R 3 et R 4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for- mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R 9 est tel que défini pour R 3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels Ri et R 8 pris ensemble représentent un radical alkylidène en C 2 à Clo ou alkylidéne C 2 à Cio substitué par des groupes hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en Cl à C,4; R 2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, Deut être également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 13. A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: R 8 H CH 3 3U S-A -N SAO dan oaquelle OCOOR 2 dans laquelle: RB est un atome d'hydrogène, et RI est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de i à 6 atonies de carbone; hétéroaryle, hétéro- * aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi- tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à C 6, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR 3 -OCNR 3 R 4 II -CNR 3 R 4 -NR 3 R 4- NR 3 NR 3 R 4 -SO 2 NR 3 R 4 O. I -NHCNR 3 R 4 0 Il R 3 CNR 4 -C 02 R 3 = O o Il -OCR 3 -SR 3 -SR 9 o I -SR 9 If -CN -N 3 -O 503 R 3 -O 502 R 3 -NR 35 O 2 R 4 -NR 3 C=NR 4 R 3 2528 47 -NR 3 C 02 R 4 -NO 2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R 3 et R' sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hitérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R 3 et R 4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for- mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R 9 est tel que défini pour R 3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels RI et R 8 pris ensemble représentent un radical alkylidène en C 2 à CO ou alkylidéne C 2 à CO substitué par des groupes hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en Ci à C 4; R 2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, oeut être également présent un contre-ion; et Y est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 1 à C 6, hydroxy, -S-alkyle en Ci a C 6, carboxyle, carbamoyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 14. A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: H CH R 8 N -'- o l COOR 2 dans laquelle: Re est un atome d'hydrogène, et RI est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogéne, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle'et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomnies d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi- tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à C 6, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR 3 tg -OCNR 3 R 4 -O -CNR 3 R 4 -NR 3 R 4- NR 3 NR 3 R 4 -502 NR 3 R 4 le -NHCNR 3 R 4 II R 3 CNR 4 -C 02 R 3 = O =O Ila -OCR 3 -SR 3 -SR 9 o O -SR 9 " -CN -N 3 -OSO 3 R 3 -OSO 2 R 3 -NR 35 02 R" -NR 3 C=NR 4 R 3 -NR 3 CO 2 R 4 -NO 2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R 3 et R 4 pris ensemble avec l'atomnie d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for- mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R 9 est tel que défini pour R 3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels Ri et Re pris ensemble représentent un radical alkylidène en C 2 à CIO ou alkylidène C 2 à C 1 O substitué par des groupes hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylône ou alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C, à C 4; R 2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atomne d'hydrogène ou un groupe protecteur, Deut être également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 15. A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: 8 H CH 3 R H R SH 3 o COOR 2 dans laquelle: Re est un atome d'hydrogène, et Ri est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et I à 6 atomes de carbone dans la partie alkfu U,,, j e, aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de I à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hètérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi- tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisi dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à C 6, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR 3 o O -OCNR 3 R 4 -CNR 3 R 4 -NR 3 R 4- NR 3 NR 3 R 4 -S Ot 2 NR 3 R 4 o Ii -NHCNR 3 R 4 O II R 3 CNR 4 -CO 2 R 3 = O il -OCR 3 -SR 3 o li -SR 9 -SR 9 -CN -N 3 -O 503 R 3 -O 502 R 3 -NR 35 O 2 R 4 -NR 3 C=NR 4 R 3 -NR 3 CO 2 R 4 -NO 2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans le-noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend I à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hêtéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R 3 et R 4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for- mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R 9 est tel que défini pour R 3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels RI et R 8 pris ensemble représentent un radical alkylidène en C 2 à CIO ou alkylidène C 2 à C 1 O substitué par des groupes hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en Ci à C 4; R 2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, Deut être également présent un contre-ion; et Y est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 1 à C 6, hydroxy, -S-alkyle en C 1 à C 6, carboxyle, carbamoyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle; ainsi,que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 16. A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: 8 H CH R: -Ri S-A \N N-CH 3 N 2 O COOR 2 dans laquelle: Re est un atome d'hydrogène, et Ri est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant i à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi- tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à C 6, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR 3 O. -OCNR 3 R 4 I -CNR 3 R 4 -NR 3 R 4- NR 3 NR 3 R 4 -SO 2 NR 3 R 4 O Il -NHCNR 3 R 4 O, il R 3 CNR 4 -CO 2 R 3 = O il -OCR 3 -SR 3 O Il -SR 9 -SR 9 -CN -N 3 -OSOR 3 -OSO 2 R 3 -NR 35 02 R- -NR 3 C=NR 4 R 3 -NR 3 CO 2 R" _-NO 2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant i à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R 3 et R 4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for- mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R 9 est tel que défini pour R 3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R' et RB pris ensemble représentent un radical alkylidêne en C 2 à CIO ou alkylidène C 2 à C 1 O substitué par des-groupes hydroxy; A est un groupe cycl 9 pentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C, à C 4; R 2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, Deut être également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 17. A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: R 8 CH 3 NCH R 1 S-A-Nk / CH 3 COOR 2 dans laquelle: R 8 est un atome d'hydrogène, et RI est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 5 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atonies de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéro- aralkyle, h têrocyclyle et h Wtérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atonies d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomnies de carbone, dans lesquelles le ou les substi- tuants relatifs aux radicaux precités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à C 6, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR 3 o O -OCNR 3 R 4 Il -CNR 3 R 4 -NR 3 R 4- NR 3 NR 3 R 4 -502 NR 3 R 4 l -NIICNR-IR'4 O -C_ 02 R 3 = O =O la -OCR 3 -SR 3 o -SR 9 o il II -SR 9 t o -CN -N 3 -O 503 R 3 -O 502 R 3 -NR 35 02 R 4 -NR 3 C=NR 4 R 3. -NR 3 CO 2 R 4 -NO 2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R 3 et R 4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for- mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R 9 est tel que défini pour R 3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels RI et RO pris ensemble représentent un radical alkylidène en C 2 à CIO ou alkylidène C 2 à Co substitué par des groupes hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylene en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C. à C 4; R 2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, Deut être également présent un contre-ion; et Y est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en CI à C 6, hydroxy, S-alkyle en Cl à C 6, carboxyle, carbamoyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 18. A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule: 8 H CH 3 CH R 93 R CH 3 0 O R O dans laquelle: Re est un atome d'hydrogène, et Ri est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomnies d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques' comprenant 1 à 6 atomnies de carbone, dans lesquelles le ou les substi- tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en C 1 à C 6, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR 3 -0 o CNR 3 R 4 -OCNR 3 R o t -CNR 3 R'4 -NR 3 R 4 NR 3 K NR 3 R 4 -502 NR 3 R 4 o II *-NHCNR 3 R 4 O II R 3 CNR 4 -C 02 R 3 = O -OCR 3 -SR 3 o -SR 9 -SR 9 o -CN -N 3 -O 503 R 3 -0502 R 3 -NR 35 02 R 4 -NR 3 C=NR 4 R 3 -NR 3 CO 2 R 4 -NO 2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitees sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et lesparties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R 3 et R 4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for- mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; R 9 est tel que défini pour R 3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R' et R 8 pris ensemble représentent un radical alkylid(ne en C 2 à Cio ol al L:ylidine C 2 à Co substitué par des groupes hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en CI à C,; R 2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, Deut être également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 19. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisés en ce que RI est un atome d'hydrogène, ou un groupe CH 3 CH 2-, CH 3 CH 3 OH OH CH, \C ou CH 3 CH- CH 3/ CH 3/ 20. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisés en ce que Ri et Re forment ensemble un groupe HOCH 2 XC= CH 3 21. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisés en ce que R' est OH CH 3 CH- 22. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisés en ce que Ri est OH OH CH 3 CH- et la configuration absolue est 5 R, 65, 8 R. 23. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 22, caractérisés en ce que A est: -CH 2 CH 2-, -CH 2 CH 2 CH 2-, -CHCH 2,,ou -CH 2 CH- C 3 CH 3 CH 3 24 A titre de produits nouveaux, les composés de formule: OH H C (R) S-CH 2 CH 2 X C 2 N COOR dans laquelle: R 2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 25. A titre de produits nouveaux, les composés de formule: OH H CH S a iCH 3/ (R) N 2 N o COOR dans laquelle: R 2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d"hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 26. A titre de produits nouveaux, les composés de formule: OH H CHR 2 _CH 2 CH 2-N O (R> N 2 COOR dans laquelle: R 2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 27. A titre de produits nouveaux, les composés de formule: OH H CH S-CH NCH \N e (R) 2-H 2 N} O COOR 2 dans laquelle: R 2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 28. A titre de produits nouveaux, les composés de formule: 9 H H C (R) v OH US-CH 2 CH 2 \ S N 2 COOR dans laquelle: R 2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 29 A titre de produits nouveaux, les composés de formule: OH H CH > H _ S-CH 2 CH 2 N-CH 3 (R) o COOR 2 dans laquelle: R 2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 30. A titre de produits nouveaux, les composés de formule: OH H CH (R) SCH 2 H H 2 X 9 X CH 3 N COOR 2 dans laquelle: R 2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 31 Composés selon l'une quelconque des revendications 24 à 30, caractérisés en ce que R 2 est le nitrobenzyle. 32. Composés selon l'une quelconque des revendications 24 à 30, caractérisés en ce que R 2 est une charge anionique. 33. Procédé de préparation des dérivés de carbapenem de formule: 258 HR _ 8 H R = R S-A NC N COOR 2 dans laquelle: Re:est un atomnie d'hydrogène, et RI est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante: alkyle, alkenyle et alkynyle, comiprenant de 1 à 10 atomes de carhone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylee; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 à 6 atomies de carbone; hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatonmes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygene, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomies de carbone, dans lesquelles le ou les substi- tuants relatifs aux radicaux précités sont independamment choisis dans le groupe comprenant: des radicaux alkyles en Ci à Cf, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR 3 O -OCNR 3 R 4 Il -CNR 3 R 4 -NR 3 R 4- NR 3 NR 3 R 4 -SO 2 NR 3 R 4 O -NHICNR 3 R 4 l R 3 CNR 4 -C 02 R 3 = O O -OCR 3 -SR 3 -SR 9 O -l -SR 9 o -CN -N 3 -OSO 3 R 3 -O 502 R 3 -NR 35 O 2 R 4 -NR 3 C=NR 4 R 3 -NR 3 CO 2 R 4 -NO 2 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R 3 et R 4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for- mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote; -25 R 9 est tel-que défini pour R 3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels RI et R 8 pris ensemble représentent un radical alkylidène en C 2 à C 1 O ou alkylidène C 2 à CIO substitué par des groupes hydroxy; R 5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux substitués ou non substitués appartenant à la liste suivante: alkyle, alkényle et alky- nyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloal- kylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cyclo- alkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hêté- rocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomines des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxy- gène, d'azote ou de soufre et la partie alkylée qui est associée aux- dites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone; dans lesquelles les radicaux R 5 précités sont éventuellement substitués par 13 substituants indépendamment choisis dans le groupe suivant: alkyle en Cl à C 6, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo; -OR 3 -OCO 2 R 3 -OCOR 3 -OCONR 3 R 4 -OSX 2 Ot -oxo -NR 3 R 4 -R 3 CONR 4- -NR 3 CO 2 R- -NR 3 CONR 3 R 4 -NR 35 OR 4 -R 4 ' -S-Rg OO -S -R 9 -SO 3 R 3 -C 02 R 3 -CONR 3 R 4 -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore, de brome ou groupementsalkylesen C 1 à C 6; -OR 3, -NR 3 R 4, -SO 3 R 3, -CO 2 R 3 ou -CONR 3 R 14, dans lesquels R 3, R 4 et Rg dans ces substituants R 5 sont tels que définis ci-dessus o R 5 peut représenter un groupe phénylène divalent ou un groupe alkylène en C; à C 4 lié au noyau N) de façon a former un groupe polycyclique ponté; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C 2 à C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en Cl à C 4; R 2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, oeut être également présent un contre-ion; et Nl représente un radical hétérocyclique non-aromatique, mono bi ou poly- cyclique, substitué ou non substitué, contenant au moins un atome d'azote dans le noyau et lié à A par une liaison azote; de façon à former un groupe ammonium quaternaire ainsi que les sels acceptables du point de vue pharmaceutique de ses composés, ce procédé comprenant les étapes de: ( 1) de réaction d'un intermédiaire de formule: R 1 R 8 H I: COOR 2 III dans laquelle: Ri et RB sont tels définis ci-dessus; et, R 2 ' est un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, dans un solvant organique inerte en présence de chlorophosphate de diphényle et en présence d'une base de façon à conduire à l'obtention d'un intermé- diaire de formule: R 1 R 8 H I _ 11 (OC 6 H 5) 2 IV dans laquelle: RI, R 8 et R 2 ' sont tels définis ci-dessus. ( 2) de réaction d'un intermédiaire IV dans un solvant organique inerte et en présence d'une base avec un réactif de type mercaptan ayant la formule HS-A-OH dans laquell A le: est tel que décrit ci-dessus de façon à conduire à l'intermédiaire de formule: R 8 R H i H-A-OH v dans laquelle: RI, R 8, A et R 2 ' sont tels que définis cidessus; ( 3) de réaction de l'intermédiaire V dans un solvant organique inerte et en présence d'une base avec le chlorure méthanesulfonile ou un équivalent acylant fonctionnel de ce chlorure de façon à conduire à l'obtention d'un intermédiaire de formule: 8 H S-A-OSO 2 CH 3 COOR 2 VI dans laquelle: RI, R 8, A et R 2 ' sont tels que définis ci-dessus; ( 4) de réaction d'un intermédiaire VI dans un solvant organique inerte avec une source d'ion iodure de façon à déplacer le groupe méthane- sulfonyloxy par un groupe iodo et former un intermnnédiaire de formule: R 8 H -A-I Oor 2 ' COOR II dans laquelle: Ri, R 8, A et R 2 ' sont tels que définis ci-dessus; et ( 5) de soumettre l'intermédiaire II à un déplacement nucleophile dans un solvant organique inerte et en présence d'un ion argent par une amine de formule: NO dans laquelle: R 5 N est telle que définie ci-dessus de façon à déplacer le groupe iodo de l'intermédiaire II par le groupe R 5 -N et de former un composé de formule: i S Xe N O COOR 2 dans laquelle: Xe est un contre-ion et, Ri, Re, A, R 5, -Né et R 2 ' sont tels que définis ci-dessus, et le cas échéant à éliminer le groupe protecteur carboxyle R 2 ' pour conduire au composé débloqué correspondant de formule I, ainsi que aux sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 142 2 2528847 34. Application pharmacologique des composés selon une quelconque des revendications 1 à 32 et notamment leur application a titre d'antibiotique.