FR 2531429 A1 19840210 FR 8214028 A 19820806 i La présente invention concerne un procédé de prépa- ration d'intermédiaires pour la synthèse d'esters phospho- riques de triazoles-1,2,40 On connait divers esters phosphoriques de triazôles- 1,2,4 (brevets français 1 567 668, 2 156 865, 2 156 864, 2 162 592) ainsi que leurs intermédiaires et les procédés de préparation de ces intermédiaireso Les procédés connus de preéparations d'esters phos- phoriques de triazoles 1,2,4, partent généralement de réactifs contenant le cycle triazolyle déja formé, par exemple des hydroxy-3 triazoles 1,2,4 de formule R N N C C 74 / \ R N OH O R et R ayant des significations assez diverseso On peut préparer Les réactifs de formule (I) par réaction de semicarbazides avec 1 acide formique (Bero 26 po 2613 ( 1893)), ou par réaction de semicarbazides avec des orthocarboxylates d'alkyle, notamment des orthoformiateso On peut aussi faire réagir les semicarbazides avec le formaldéhyde, puis on cyclise ensuite en milieu alcalin, et, éventuellement, on soumet le produit obtenu à une halogénation. Bien que certaines de ces réactions aient pu conduire à des procédés industrialisés, ces procédés ne sont pas satisfaisants; en effet, les rendements sont généralement médiocres, aussi bien dans les réactions mises en oeuvre dans l'acide formique que dans les réactions effectuées en présence d'orthoformiateso Toutefois, dans ce dernier cas, il apparait possible d'atteindre d'assez bons rendements (J Am Chemo Soc 77, 5872 ( 1955)), à-ondition d'engager de forts excès d'orthoformiates qui sont des réactifs chers Quoiqu'il en soit, les procédés actuels conduisent à des esters phosphoriques de triazole tellement co Oteux que celà constitue même un frein à leur développe- ment. Un but de la présente invention est de fournir un procédé de préparation d'hydroxy-3 triazole-l, 2, 4 ou de ses dérivés n'ayant pas les inconvénients des procédés connus. Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir une semicarbazide avec des sels d'imi- nium, ceux-ci pouvant évidemment être générés in situ Le procédé de l'invention permet donc de préparer des produits de formule (I). Comme semicarbazide utilisable, on peut citer les semicarbazides de formule: R-NH-NH-CO-NH 2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou phényle, éventuellement substitué, notamment par: un ou plusieurs atomes d'halogène, notamment de chlore, de brome et/ou d'iode, des radicaux alkyles infé- rieurs, éventuellement halogénés tels que CF 3, des radi- caux alcoxy inférieurs, alkylthio inférieurs, alkylsulfiny- les inférieurs, alkylsulfonyles inférieurs ou nitro, idens tiques ou différents, ou, au moins un atome de chlore et au moins un atome de brome, un atome d'iode, un radical alkyle inférieur éventuellement halogéné tel que CF 3, un radical alcoxy inférieur, un radical alkylthio inférieur, un radical alkylsulfinyle inférieur un radical alkylsulfonyle infé- rieur ou un groupe nitro, ou, un radical phényl-alkyle (à partie alkylique inférieure) ou diphényl-méthyle non substitué ou halogéné, alkylé-et/ou alcoxylé. Dans le présent exposé, on désigne par l'adjectif "inférieur" les radicaux ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. Conme sels d'iminium, on utilise généralement des sels d'iminium à groupe méthylène substitué dissymétrique- ment Plus spécialement on-peut utiliser les sels de formule R 1 R' *%\% r= C YO (II) 2 \ R Z dans laquelle R 1 et R 2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle ayant de préférence de 1 à 5 atomes de carbone, ou encore un radical divalent de formule -(CH 2)n-(X)ng (CH 2)n (III) dans laquelle X est un groupe méthylène ou un hêtéroatome tel que l'atome d'oxygène ou d'azote n est un nombre entier de 2 à 6, de préférence égal à 2 n' est un nombre entier égal à O ou 1 R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alkényle, aryle ou aralkyleo Z est un atome d'halogène ou un groupement de formule A -(B)n" A étant un hétéroatome électroàégatif tel que O ou N, et B un radical divalent de formule (III), ou un grou- pement alkyle, aryle, arylsulfonyle, ou alkylarylsulfonyle n" est un nombre entier égal à 1 ou 2 Z est de préférence un atome de chlore, un groupe- ment alkyloxy, dialkylamino, notamment diméthylamino, pipéridyle, sulfonyloxy. Y est tel que YH soit un acide fort minéral ou organique, tel l'acide chlorhydrique, un monoester des acides sulfuriques ou sulfoniques, ou bien un alcool, ou bien une amine secondaire. Les sels d'iminium de formule (II) peuvent être préparés par tout moyen connu en soi On peut, par exemple, faire réagir du phosgène, un sulfate d'alkyle ou un chlorure d'acide arylsulfonique sur du diméthylformamide (DMF) ou l'un de ses homologues. Selon une variante du procédé, les sels d'iminium de formule (II) sont formés in situ par dissociation de précurseurs tels que les orthoamides de formule (IV), suivant la réaction équilibrée: w w W W R' C R C W' \w \ R 1 N N R 2 \ R 2 (IV) , R', R 1, R 2 ayant les significations précédemment indi- quées et W et W' étant des groupements alkyloxy ou dialkyl- amino. Comme orthoamides, on utilise de préférence le diméthyl acétal du diméthylformamide ( R' H; R 1 = R 2 = CH 3; W = W' = OCH 3) les alkoxy bis (dialkylamino) méthane (R' = H; W = N(R'1) R'2; W' = OR; R R 2, R'2, R 3 = alkyl), ou W'=O 3; R'1, R 2 l'2 ' les tris (dialkylamino) méthane (R' = H; 3 1 2 13 2; " 1 ' 1 " 1 P 253 1 429 R 2, R'2, R" 2 = alkyl) et les composés similaires, notamment ceux à groupes cycliques, deux radicaux alkyle formant ensemble un radical unique divalento Le procédé selon l'invention-est généralement mis en oeuvre entre O et 2000 Co Le choix de la température réactionnelle dépend des réactifs mis en oeuvreo Ainsi lorsque Z et Y sont l'atome de chlore, on opère générale- ment par mélange des réactifs à basse temperature (entre 5 à 500 C par exemple, de preéference entre 15 à 350 C), puis par chauffage entre 80 et 180 C. Dans le cas o Y est tel que YH est un sulfate d alkyle, un alcool, ou une amine secondaire, on peut se contenter de mettre en contact les réactifs entre 5 et 35 C O La réaction est généralement effectuée dans un milieu solvant Comme solvant utilisable on peut citer les nitriles, notamment l'acétonitrile; les amides, notam- ment le diméthylformamide; les hydrocarbures aromatiques substitués ou non, tels que le nitrobenzène, le chloroben- zène, l'anisole; les hydrocarbures aliphatlques halogénés tels que le dichloroéthane; les esters tels que l'acétate d'thyle; les carbonates tels que le carbonate de méthyleo Le sel d'iminium, lorsqu'il est liquide, ou son précurseur, peuvent éventuellement servir eux-mêmes de solvant. Comme solvant, on utilise de préference l' aceétoni- trile, ou bien le dimêthylformamide dans le cas o R' est l'atome d'hydrogène. Les exemples suivants, donnés à titre non limita- tif, illustrent l'invention et montrent comment elle peut être mise ern oeuvreo Les rendements indiqués sont exprimés par rapport à la semicarbazide engagéeo Exemple 1: Dans un réacteur A de 1 nn mi muni d',ne gitation et placé sous atmosphère inerte, on charge 2,20 g ( 22,2 millimoles) de phosgène dans 10 fil d'acétonitrile La température du mélange est abaissée à -20 C A l'aide d'une ampoule de coulée, on introduit en 30 minutes 1,42 g ( 19,4 millimoles) de diméthylformamide en solution dans 15 ml d'acétonitrile On ajoute 10 ml d'acétonitrile provenant du rinçage de l'ampoule de coulée On élimine sous pression réduite ( 20 mm Hg) le dioxyde de carbone formé et le phosgène excédentaire tandis qu'on laisse remonter la température à OOC. Dans un réacteur B de 100 ml-muni d'une agitation et place sous atmosphère inerte, on charge 2,92 g ( 19,3 millimoles) de phénylsemicarbazide dans 15 ml d'acétonitri- le Sur la suspension obtenue, on charge rapidement (cinq minutes) à température ambiante le contenu du réacteur A. Il se forme un léger précipité de coloration rose On laisse I h 30 à température ambiante sous agitation, puis distille le solvant sous pression réduite jusqu'à obtention de 4,736 g d'un solide blanc. Ce solide est chargé sous atmosphère inerte dans un autoclave avec 40 ml d'acètonitrile L'autoclave est chauffé pendant 2 heures a 1300 C Apres filtration, on obtient 2,84 g d'un solide cristalliseé titrant 100 % en phényl-1 hydroxy-3 triazole-l, 2, 4 (mesuré par potentio- m 6 trie) Point de fusion: 282 o C. Rendement = 91,5 %o Exemple 2: On opère comme dans l'exemple 1 jusqu'à obtention de 4,70 g du solide blanc intermédiaire. Ce solide est chauffé en masse à 1700 C pendant une heure. Après lavage à l'eau bouillante, filtration et lavage à température ambiante avec de l'eau distillée, on obtient 2,83 g d'un solide titrant 100 % en triazole Point de fusion: 2810 C. Rendement: 91 %. 253 1 429 Exemple 3: Dans un réacteur A de 100 ml muni d'une agitation et placé sous atmosphère inerte, on charge 25 ml de diméthylformamide (DMF) sur lequel on coule, à -300 C, 1,85 g. ( 18,6 millimoles) de phosgène Il se forme un précipité blanc en suspension dans le DMF. Cette suspension est chargée dans un réacteur B de ml également muni d'une agitation et placé sous atmosphère inerte, contenant 2,80 g ( 18,5 millimoles) de phénylsemicarbazide en suspension dans 10 ml-de DMF Cette opération est effectuée à température ambiante; on ajoute ml de DMF provenant du rinçage du réacteur A On laisse sous agitation pendant 20 minutes à température ambiante, jusqu'à obtention d'une solution homogène de coloration jaune. Cette solution est chauffée au reflux du DMF ( 1530 C) pendant 2 heureso La masse réactionnelle prend une coloration rouge Le solvant est distillé sous pression réduite; le résidu 'est lavé par 60 ml d'eau distillée On récupère 2,86 g d'un solide titrant 97 % ( 17,2 millimoles) en phényl-l hydroxy-3 triazole-l,2,4, Point de fusion 281 o C Rendement: 93 %. Exemple 4 Dans un réacteur A de 100 ml muni d'une agitation et placé sous atmosphère inerte, on charge 3,76 g ( 29,8 millimoles) de sulfate de méthyle On introduit 2,20 g ( 30,1 millimoles) de diméthylformamide et on porte la masse réactionnelle à 800 C pendant 3 h 30 minutes Après refroi- dissement, on obtient une solution légèrement colorée en jaune. Dans un réacteur B de 100 ml'-muni d'une agitation et placé sous atmosphère inerte, on charge 4,50 g ( 29,8 millimoles) de phénylsemicarbazide en suspension dans 25 ml d'acétonitrile Sur cette suspension on coule à température ambiante la solution préparée dans le réacteur A et 15 ml d'acétonitrile On ajoute 10 ml d'acétonitrile provenant du rinçage du réacteur A, puis on chauffe la masse réaction- nelle à 500 C pendant 3 heures sous agitation On distille alors l'acétonitrile jusqu'à obtention de 9,68 g d'un résidu qui est ensuite lavé par 30 ml d'eau distillée On récupère 1,72 g d'un solide blanc titrant 99,4 % ( 10,6 millimoles) en phényl-l hydroxy-3 triazole-l,2,4 Point de fusion: 281 C Dans la phase aqueuse, on dose 0,42 g ( 2,6 millimoles) supplémentaire de triazole. Rendement: 44 %. Exemple 5: On opère comme dans l'exemple précédent à partir de 2,51 g ( 19,9 millimoles) de sulfate de méthyle, 1,47 g ( 20,2 millimoles) de diméthylformamide, et 3,00 g ( 19,8 millimoles) de phénylsemicarbazide. Lorsque l'addition est terminée, on laisse pendant heures à température ambiante sous agitation Le solvant est distillé et le résidu lavé avec 20 ml d'eau distillée. On récupère 1,54 g d'un solide titrant 64 % ( 6,1 millimo- les) en triazole La phase aqueuse contient 0,22 g ( 1,4 millimole) supplémentaire de triazole. Rendement: 38 %. Exemple 6: Dans un réacteur de 100 ml muni d'une agitation et placé sous atmosphère inerte, on charge 3,01 g ( 19,9 milli- moles) de phénylsemicarbazide dans 25 ml d'acétonitrile On coule sous agitation, en 20 minutes à température ambiante, une solution de 3,23 g ( 18,6 millimoles) de tertio-butoxy- bis (diméthylamino) méthane (BBDM) dans 15 ml d'acétonitri- le La masse réactionnelle prend immédiatement une colora- tion rose. Lorsque la coulée est terminée, on laisse sous agitation pendant 2 h 30 supplémentaires à température 2531 429 ambiante, puis on laisse reposer une nuito Le solvant est ensuite distillé pour obtenir 3,88 g d'un résidu qu'on lave avec 20 ml d'eau distilléeo On acidifie le milieu jusqu'à p H compris entre 3 et 4 pour précipiter 2,35 g d'un solide titrant 9895 % ( 14,4 millimoles) en phényl- 1 hydroxy-3 triazole-l,2,4 Point de fusion: 2790 Co Rendement: 72 %. Exemple 7 Dans un réacteur de 100 ml muni d'une agitation et placé sous atmosphère inerte, on charge 1,91 g ( 12,6 milli- moles) de phénylsemicarbazide en suspension dans 25 ml d'acétonitrile On coule sous agitation, en 15 minutes à température ambiante, une suspension de 3,35 j ( 12,6 milli- moles) de trispipéridino méthane (TPM) dans 20 ml d'acéto- nitrile La masse réactionnelle prend une coloration rose dès le début de la coulée. On ajoute 10 ml d'acétonitrile provenant du lavage de l'ampoule de coulée, et on laisse sous agitation pendant 5 heures à température ambianteo Le solvant est ensuite distillé pour obtenir 3,19 g d'un résidu qu'on lave avec 80 mi d'eau distillée Le milieu est acidifie jusqu'à p H- compris entre 3 et 4 pour obtenir 19,88 g d'un solide titrant 99,7 % en phényl-l hydroxy= 3 triazolel,2,,4 o Point de fusion: 2810 C. Rendement = 92 %o Exemple 8: Dans un réacteur A de 100 ml muni d'une agitation et placé sous atmosphère inerte, on charge 3,35 g ( 22,2 millim oles) de phénylsemicarbazide en suspension dans 25 ml d'acétonitrile. Dans une ampoule de coulée B, on charge dans 10 ml d'acétonitrile 4,989 d'un réactif dont la composition est la suivante: o Ethoxy bis (diméthylamino) méthane (EBDM) 32,6 % (en poids); 11,1 millimoles. Tris (diméthylamino) méthane (TDM): 12,1 % (en poids); 4,1 millimoles Diéthylacétal du diméthylformamide: 19,2 % (en poids); 6,5 millimoles Diméthylformamide: 36,1 % (en poids). Le contenu de l'ampoule B est coulé en 15 minutes dans le réacteur A maintenu sous agitation à température ambiante On ajoute 15 ml d'acétonitrile provenant du lavage de l'ampoule B et on laisse pendant 4 heures à température ambiante sous agitation Le solvant est ensuite distillé pour obtenir 5,10 g d'un résidu qu'on lave avec 50 ml d'eau distillée Le milieu est acidifié jusqu'a p R compris entre 3 et 4 pour obtenir 2,92 g d'un solide titrant 97,6 % en phényl-l hydroxy-3 triazole 1,2,4 Point de fusion: 2810 C. Rendement = 80 ?o. Exemple 9: Dans un réacteur A de 100 ml muni d'une agitation et placé sous atmosphère inerte, on charge 4,03 g de chlorure de p toluénesulfonyle titrant 94 % ( 19,9 millimo- les) et 1,45 g ( 19,8 millimoles) de diméthylformamide dans ml d'acétonitrile Ce mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 1 heure On obtient une solution homogène qu'on laisse ensuite reposer à température ambiante pendant une nuit. Dans un réacteur B de 100 ml muni d'une agitation et placé sous atmosphère inerte, on charge 2,99 g ( 19,8 millimoles) de phénylsemicarbazide dans 25 ml d'acétonitri- le; Sur la suspension obtenue, on coule en 15 minutes à température ambiante, la solution contenue dans le réacteur A On ajoute encore 15 ml d'acétonitrile provenant du lavage du réacteur A et on laisse le mélange réactionnel, initialement homogène, pendant 4 heures à température ambiante, puis pendant 3 jours à 50 C sous agitation A l'issue de cette opération, le mélange réactionnel'est devenu hétérogène, avec apparition d'un précipité blanc Le -5 solvant est distillé sous pression réduite, le résidu est lavé avec 50 ml d'eau distillée jusqu'à obtention de 2,56 g d'un solide blanc titrant 96,6 % ( 15,3 millimoles) en phényl-l hydroxy-3 triazole-l,2,4 Point de fusion 2790 C. Rendement = 77 %. REVENDICATIONS 1) Procéoé de préparation d'hydroxy-3 triazoles-1,2,4, caractérisé en ce qu'on fait réagir une semicarbazide avec un sel d'iminium à groupe méthylène substitué dissymétri- quement. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel d'iminium a pour formule: R 1 R' J -Ne C, (II) R 2/ \z et la semicarbazide a pour formule R NH NH CO NH 2 dans lesquelles: R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou alkényle, ou phényle, éventuellement substitué R' est un atome d'hydrogène ou-un groupement alkyle, ou alkényle, ou aryle, ou aralkyle R 1 et R 2, identiques ou différents, représentent des radicaux alkyle, ou forment ensemble un radical divalent de formule: -(CH 2)n -(X)n, -(CH 2)n (III) Z est un atome d'halogène ou un groupement de formule: A (B)nu X est un groupe méthylène ou un hétéroatome tel que O ou N N est un nombre entier de 2 à 6, de préférence égal à 2 n' est égal à O ou 1 A est un hétéroatome électronégatif, de préfé- rence O ou N B est un radical divalent de formule (III) ou un groupe alkyle ou aryle ou arylsulfonyle ou alkylarylsulfonyle n" est égal à 1 ou 2 Y est tel que YH est un acide fort minéral ou organique, ou un alcool, ou une amine secondaire 3) Procédé selon l'une des revendications i ou 2, caracté- risé en ce que lorsque R 1 et R 2 représentent un groupe alkyle, ils ont au plus 5 atomes de carbone, et/ou que Z est choisi dans le groupe constitue par le chlore, ou un radical alkyloxy, dialkylamino, diméthylamino, pipéridyle, sulfonyloxy. 4) Procédé selon-l'une des revendications 1 à 3, caractéri- se en ce que le sel d'iminium est formé in situ à partir d'un précurseur du type orthoamid'e. ) Procédé selon l'une des revendications 1 à 42 caractéri- sé en ce que la réaction est effectuée entre O et 200 C éventuellement en présence d'un solvanto - 6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le solvant est un nitrile ou un amide ou un hydrocarbure aromatique éventuellement substitué, ou un hydrocarbure alphatique halogéné, ou un carbonate. 7) Procédé selon l'une des revendications 5 ou 6, caracté- risé en ce que Z et Y sont l'atome de chlore et que la réaction est effectuée d'abord entre 5 et 500 C, et ensuite entre 80 et 1800 C. 2531-429 8) Procédé selon l'une des revendications 5 ou 6, caracté- risé en ce que Y est tel que YH est un sulfate d'alkyle, un alcool, ou une amine secondaire et que la réaction est effectuée entre 5 et 350 C. 9) Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractéri- sé en ce que R est le radical phényle, R' est l'atome d'hydrogène.