FR 2532311 A1 19840302 FR 8313963 A 19830831 25323 11 Nouveaux dérivés acylés de 1,2,4-triazole, leurs intermé- diaires, procédé pour leur préparation et compositions médicamenteuses contenant les dérivés de 1,2,4-triazole L'invention concerne de nouveaux dérivés acylês D de 1,2,4-triazole de formule générale (I) H N N R S _ Nd I O et leurs sels d'addition d'acide physiologiquement compa- tibles Dans la formule générale (I): R 1 représente un groupe phényle portant éventuellement un un plusieurs substituants halogènes, alkyle inférieur, alcoxy, axylocy, hydroxy, amine, azide, nitro, trifluoro- méthyle, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, et R représente un groupe alkyle-comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone dans le fragment alkyle et éventuellement substi- tué sur le noyau phényle par des halogènes ou des groupes nitro. L'objet de l'invention comprend toutes les formes tautomères possibles des composés de formule générale (I) ainsi que leurs mélanges L'objet de l'invention comprend en outre les sels physiologiquement compatibles des composés de formule générale (I). On prépare, conformément à l'invention, les nou- veaux dérivés de 1,2,4-triazole de formule générale (I), dans lesquels la signification de R 1 et R est la même que ci-dessus: (a) en soumettant à une transposition thermique, par fusion ou par chauffage dans un solvant inerte, des composés de formule générale (II) N N C R 1 R 2 NH 2 (II) 1 2 dans lesquels la signification de R et R est la même que ci-dessus, ou b) en faisant réagir dans un diluant inerte, en présence d'un accepteur organique d'acides, à des températures comprises entre 150 et 2200 C, des composés de formule générale (III) (III) sur des composés de formule générale (IV) C 1 I R C X (IV) dans lesquels la signification de R 1 est la même que ci-dessus et X représente un atome d'halogène, et, si on le désire, en formant en partant du composé obtenu un sel d'addition d'acide physiologiquement toléré. Pour la mise en oeuvre de la variante a) du procédé selon l'invention, on procède de préférence comme suit: on maintient à llétat fondu les composés de départ de formule générale (II) a des températures comprises entre leur point de fusion et 2600 C, avantageusement supérieures de 10 à 20 'C à leur point de fusion, pendant 10 à 300 minu- tes avantageusement pendant 10 à 60 minutes ou encore, on les chauffe pendant 30 à 300 minutes, de préférence pendant à 60 minutes, dans un solvant inerte vis-à-vis de la R 2 25323 1-1 réaction, de préférence dans le sulfolane, la diméthyl- formamide ou le diméthylsulfoxyde eton isole alors,-de manière en ellemême connue, le composé obtenu de formule générale (I). 1 5 Avantageusement, on met en oeuvre la variante b) du procédé selon l'invention comme suit > on fait réagir le composé de formule générale (III) dans un diluant inerte, de préférence dans le sulfolane, la diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le chlorobenzène ou l'anisole, en pré- sence d'un accepteur organique d'acides-, de préférence la gammapicoline, a des température de 120 à 220 C, de préf - rence de 160 à 180 C, sur un composé de formule générale (IV), dans lequel la signification de R-1 est la même que ci-dessus et X représente un atome'de chlore; et on isole de manière en elle-même connue le composé obtenu de formule générale (I). L'objet de l'invention-comprend aussi en outre les matières premières de formule générale (II), dans les- quelles la signification de R 1 et R 2 est la même que ci- dessus, avec cette restriction que si R 2 représente un groupe méthyle, R 1 a une autre signification que celle d'un groupe 4-méthoxy-phényle Ces composés sont nouveaux Le 1-( 4-méthoxybenzoyl)-3-méthylthio-5-amino-1 H1,2,4-triazole est connu-par le brevet DD 113 362; On prépare avantageusement les composés de formule générale (II) de la façon suivante à la solution de 1 mole de composé de formule générale (III), dans lequel la signifi- cation de R 2 est la même que ci-dessus, dans un solvant or- ganique aprotique, en présence de 1 à 1,8 mole 'd'une base organique, de préférence la pyridine, la diméthylamine ou la gamma-picoline et éventuellement en présence de 4- diméthylaminopyridine comme catalyseur'd'acylation, à des températures comprises entre -50 et + 1500 C,'on ajoute 1 à 1,2 mole de composé de 'formule (IV) dans lequel la signifi- cation de R 1 est la même que ci-dessus et X représente un atome d'halogène, et après l'achèvement de la réaction, on isole de manière en elle-même connue le composé formé de formule générale (II). On peut aussi préparer les composés de formule générale (II) en faisant réagir 1 mole de composé de for- mule générale (III) dans lequel la signification de R 2 est la même que ci-dessus, dans un solvant inerte, de préférence dans le benzene ou le toluène, avec utilisation de carbo- nate de potassium comme accepteur d'acides et de poly- éthylêneglycol, de préférence à raison de 1 à 5 % en poids, comme catalyseur d'acylation, au point d'ébullition du sol- vant, sur 1 à 1,8 mole, de préférence 1 à 1,2 mole de compo- sé de formule générale (IV), dans lequel la signification de R 1 est la même que ci-dessus et X représente un atome d'halogène. Les composés de formule générale (III) sont en majorité connus par la littérature ou peuvent être préparés selon des procédés connus par la littérature (Chem Ber. 54, 2089 ( 1921); Arch Pharm 308, 189 ( 1925); J Chem Soc, 1961, 5137) Les composés de formule générale (IV) sont connus Dans le procédé selon l'invention, on utilise de préférence des chlorures d'acide. On a trouvé que les composés selon l'invention de formule générale (I) présentent une action virostatique no- table et qu'en même temps, leur toxicité est faible Ainsi, par exemple, le composé 3-méthylthio-5-( 2-méthylbenzoyl- amino)-1 H-1,2,4-triazole a une toxicité (chez -le rat, per os) de DL 50 = 3200 mg/kg. L'action de freinage de la multiplication des virus (action virostatique) des composés selon l'invention est démontrée d'après l'exemple des composés-suivants: 3-méthylthio-5-( 2-chlorobenzoylamino)-1 H-1,2,4triazole (exemple 63), 3-méthylthio-5-(bromobenzoylamino)-1 H-1,2,4-triazole (exemple 53), 253231 1 3-méthylthio-5 ( 2-méthylbenzoylamino)-1 H-1,2,4-triazole (exemple 47), 3-méthylthio-5-( 2-nitrobenzoylamino)-1 H-1,2,4-triazole (exemple 61), 3-méthylthio-5-( 2-méthylthiobenzoylamino)-l H-1,2,4-triazole (exemple 70), 3-éthylthio-5-( 2-méthylbenzoylamino)-l H-1#2,4-triazole (exemple 73). L'étude de l'action virostatique s'est effectuée en deux étapes Tout d'abord, on a relevé la courbe dose- action de la cytotoxicité Puis, dans les cultures qui contenaient la quantité toxique à O %, on a déterminé le degré de l'action de freinage. 1 On a déterminé la cytotoxicité des composés dans des cultures de cellules des lignées He La et RK-13, sur la base de la mesure de la quantité de protéine conte- nue dans les cellules (Horvâth, S: Cytotoxicity of drugs and diverse chemical agents to cell cultures, Toxicology 16, 59 ( 1980) En partant de la courbe dose-action, on a déterminé la concentration correspondant à une action cyto- toxique de 50 % (CT 50), c'est-à-dire la concentration qui freine la multiplication des cellules à raison de 50 %o En outre, en partant de la courbe dose-action, on a déterminé la concentration maximale (C To) à laquelle les composés ne freinent pas du tout la multiplication des cellules rela- tivement aux cultures témoins Pour plus de simplicité, on a indiqué dans le tableau les logarithmes de ces valeurs (l'indication lg C To-= 1 signifie une concentration de gg/ml La cytotoxicité des composés mentionnés ci-dessus est indiquée, pour deux cultures de cellules, au tableau suivant. t Tableau I Composé selon Composé selon Cytotoxicité (lg Mg/ml) l'exemple He La RK 13 CT CT 50 CT O 63 1,7 0,9 1,9 1,2 53 2,1 * 1,6 1,9 1,4 47 2,0 1,6 1,9 1,1 61 1,6 1,0 1,8 1,2 70 1,9 1,3 1,7 1,2 73 1,7 0,9 2 Etude de l'action virostatique: Un composé peut être considéré comme virostatique lorsque, à la concen- tration (non cytotoxique) C To, il freine déjà la multiplica- tion des virus dans une mesure notable Le degré de l'action de freinage exercée sur la multiplication des virus s'exprime par la diminution du titre viral (TCID 50) relativement au témoin Si la diminution est de quelques ordres de grandeur, il en résulte un rapport des valeurs TCID 50 de quelques uni- tés logarithmiques Pour un composé virostatiquement actif, la valeur doit être d'environ 6. Pour l'étude de l'action virostatique, on a utili- sé les souches de virus suivantes: Herpes simplex 1, Adenovirus 5, virus de la rubéole (souche Judith) et virus grippal AO (PR 8) Pour mesurer la quantité du virus de l'herpes, on a utilisé la lignée cellulaire He La, dans le cas de l'Adenovirus, la qulture de Hep-2 et pour le virus de la rubéole, la culture de cellules RK-13 Pour mesurer le potentiel d'infection du virus grippal, on a travaillé avec des fragments de peau allantoidienne dans un tambour tournant (Hervath, S: A new and sensitive method of the rolling drum type for influenzavirus titration Acta Microbiol Acad Sci Hung 1, 481 ( 1954). Pour mesurer la quantité des virus, on a chaque fois infecté quatre cultures cellulaires parallèles avec les dilutions de virus prépares dans l'ordre de dilution 1:10 Le liquide nutritif des cultures cellulaires contenait les composés à étudier, à la concentration C To Apres l'é- coulement d Bun temps d'incubation approprié, on a déterminé l'action de'destruction-de cellules des virus (dans le cas du virus grippal, l'hêmagglutination) et sur cette base, selon la méthode de Reed-Muench (L Jo Reed, Ho Muench: Amer J Hyg O 27, 493 ( 1938), on a déterminé le titre d'in- fection (TCID 50) des virus Le degré de l'action de freinage exercée sur la multiplication des virus s'exprime par la différence des logarithmes des titres TCID 50 du témoin et du groupe contenant le composé à l'essai. Tableau II Freinage de la multiplication du virus de la rubéole à la concentration CT Composé selon Alg TCID l'exemple 50 63 5,s 3 53: 6,8 47 >-6,8 61 3,0 - t 5,3 73 > 6,0 On voit par le Tableau II que les composés indi- qués, à la concentration C To O, freinent la multiplication du virus de la rubéole dans une mesure importante, car la dif- férence entre les valeurs lg TCID 50 du témoin et de la cul- ture contenant de la substance active est de 5 à 7 unités logarithmiques (à l'exception du composé selon l'exemple 61) Pour des virostatiques connus par la littérature et agissant contre d'autres virus,, cette valeur est seulement de 3 à 4 (on ne connaît pas de substance qui soit active exclusivement contre le virus de la rubéole). Outre les dispositions qui'précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la pré- sente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration-de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. I Préparation des nouveaux composés de départ de formule générale (II) Exemple 1 1-( 4-chlorobenzoyl)-3-méthylthio-5-amino-1 l,2,4-triazole. A la solution de 7,8 g de 3-méthylthio-5-amino- 1 H-1,2,4-triazole (Monatshefte fir Chemie 106, 1291 ( 1975) dans 200 ml de dioxanne, on ajoute 4,7 g de pyridine. A -5 C, on ajoute goutte à goutte au mélange 10,8 g de chlo- rure de 4-chlorobenzoyle et alors, on agite d'abord pendant une heure à -50 C, puis pendant une heure de plus à la tempé- rature ambiante Ensuite, on dilue le mélange réactionnel avec 100 ml d'eau en refroidissant à l'eau et on l'extrait par le chloroforme On lave à l'eau la phase organique, puis on la sèche et on l'évapore jusqu'à siccité On obtient 13,46 g ( 83,5 %) de produit Point de fusion (après ébulli- tion dans l'alcool): 175 à 177 C De façon analogue, on prépare les composés cités au Tableau III. Tableau III 1-(X-benzoyl)-3-Y-thio-5-amino-1,2,4-triazoles de formule générale II Point de Exemple N X fusion, XC 2 2-Chloro Méthyl 164-166 3 H Méthyl 150152 4 2-Acêtoxy Méthyl 138-140 2-Carbonéthoxy Méthyl 207-210 6 3,4Diméthoxy Méthyl 175-176 2532,311 (suite du Tableau III) -Exemple-NO X 9 i 11 14 19 22- 24 29 34 39 3,4, 5-Trimëtoxy H 3 -Chloro 2-Fluoro 2-Iodo. 4 -Iodo 3-Tr if luorométhyl 2,6-Dichloro 2, 4-Dichloro 2, 5-Dichloro 2,5-Dimethyl 2-Méthoxy 2-N itro 4-Nitro 2-Chloro 2-Chloro 2-Az ido 4-Az ido 2-Chloro- 3-Méthyl 2-Méthylthio. 4-Méthyl 4-Bromo, 2-Mêthyl 2-Méthylsulfinyl 2Méthylsulfonyl 2 -Bromo 2 -Chioro 2-Fluoro 2-N itro 2-Iodo 2-Méthylthio 2Bromo y 1 M 1thyl Benzyl Méthyl Méthyl Méthyl Mêthyl Méthyl Méthyl Mêthyl Méthyl Méthyl Méthyl Mêthyl Mêthyl Butyl- 4-Nitrobenzyl Méthyl Méthyl Benzyl Méthyl Méthyl Méthyl Méthyl Ethyl Mâthyl Mâthyl Ethyl Ethyl Ethyl Ethyl Ethyl' Ethyl Propyl Point de fusion, O C 154-156 -137 157-158 157-159 -161 187-189 157-158 201-203 181-182 -177 -148 226-229 220-221- 111-112 168 à 170 156-158 183-185 1.47-149 -157 -178 186-188 -182 87 à 90 (suite 2 du Tableau III) Exemple N X Y Point de fusion, OC 2-Chloro Propyl 41 2-Fluoro Propyl 42 2-Iodo Propyl 43 2-Nitro Propyl 44 2-Méthyl Propyl 2-Méthylthio Propyl Exemple 46 1-( 2-méthylbenzoyl)-3-méthylthio-5-amino-1,2,4-triazole Procédé A A un mélange de 17,5 g ( 0,14 mole) de 3-méthylthio- -amino-1 H-1,2,4-triazole, 14 g ( 0,18 mole) de pyridine et ml de dioxanne, on ajoute goutte à goutte en l'espace de 30 minutes, à une température de O à 5 C, en agitant constam- ment, la solution de 31,2 g ( 0,2 mole) de chlorure de 2- mêthylbenzoyle dans 50 ml de dioxanne On agite le mélange réactionnel pendant une demi-heure à la température indiquée et pendant 4 heures de plus à la température ambiante, puis on le verse dans 600 ml d'eau On sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau puis on:le sèche On obtient 32,8 g ( 98 %) de produit qui, après recristallisation dans l'alcool, fond entre 154 et 156 C. Procédé B A un mélange de 22,6 g ( 0,174 mole) de 3-méthyl- thio-5-amino-1 H-1,2,4-triazole, 14,5 g ( 0,19 mole) de pyri- dine et 150 ml de dioxanne, on ajoute goutte à goutte à C en agitant, en l'espace de 30 minutes, la solution de 31,2 g ( 0,2 mole) de chlorure de 2-méthylbenzoyle dans 50 ml de dioxanne On traite le mélange réactionnel de la façon décrite pour le procédé A On obtient 42,3 g ( 98 %) de pro- duit qui, après recristallisation dans l'alcool, fond entre et 156 C. Procédé C A un mélange de 1,3 g ( 10 mmol) de 3-méthylthio- * 11 -amino-1 H-l,2 î 4-triazole, 10 ml de dioxanne, 0,88 g ( 11 mmol) de pyridine et 50 mg de 4-diméthylaminopyridine, on ajoute goutte à goutte en agitant, en l'espace de 30 minu- tes, le mélange de 1,55 g ( 10 mmol) de chlorure de 2-mêthyl- benzoyle et 5 ml de dioxanne et on agite alors le mélange pendant 2 heures à la température ambiante Après traitement selon le procédé A, on obtient 1,6 g ( 67 %) de produit. Procédé D A un mélange de 1,3 g ( 10 mmol) de 3-méthylthio-5- amino-1 H-1,2,4-triazole, 1,45 g ( 10,5 mmol) de carbonate de potassium, 26 ml de benzène et 50 mg de polyéthylâneglycol, on ajoute goutte à goutte en agitant, en luespace de 30 minu- tes, le mélange de 1 155 g ( 10 mmol) de chlorure de 2-méthyl- benzoyle dans 5 ml de dioxanneo Apres évaporation du solvant, on traite le résidu par l'eau, on sépare les cristaux par filtration et on le recristallise dans l'alcool On obtient 1,7 g ( 71 % de produit, II Préparation des composés de formule générale I g Exemple 47 3-mêthylthio-3-( 2-méthylbenzoylamino)-1 H-1 12,4-triazole Procédé A - On maintient à 240 C pendant 60 minutes 20 g du 1-( 2-méthylbenzoyl)-3-méthylthio-5-amino-1 '2,4-triazole ob- tenu selon le procédé A ou B de l'exemple 46 On pulvérise la masse fondue refroidie On obtient 18,8 g ( 94 %) du pro- duit ci-dessus qui, après recristallisation dans l'alcool, fond entre 208 et 2090 C. On obtient de façon analogue les composés selon le Tableau IV. Tableau IV 3-Y-thio-5-(X-benzoylamino)-1 H-1 12,4-triazoles de formule générale I Point de Exemple N Y X fusion, O C 48 Méthyl 4-Chloro 264-266 49 Méthyl H 229-231 (suite 2 du Tableau IV)- Exemple No 52 - 57 62 67 72 77 82 y Méthyl Méthyl Méthyl Méthyl Méthyl Méthyl Méthyl Méthyl Méthyl Méthyl Méthyl Mâthyl Méthyl Méthyl Butyl 4-Nitrobenzyl Benzyl Méthyl Méthyl Méthyl Méthyl Méthyl Méthyl Ethyl Méthyl Méthyl 1 Ethyl Ethyl Ethyl Ethyl Ethyl Ethyl Propyl x 3, 4-Diméthoxy 3-Ch loro 2-Fluoro 2-Bromo 3 -Tr if luoromuéthyl 4-Iodo 2-Iodo 2, 4-Dichloro 2, 5-Dichloro 2,6-Dichloro 2 Méthoxy 2-N itro 4-Nitro 2 -Ch loro 2-Chloro 2-Chloro 2-Chloro 2, 5Diméthyl 3 -Méthyl 4-Méthyl 2-Méthylth io 4 -Bromo) 2 -Amino 2-Mêthyl 2Méthylsulfinyl 2-Méthylsulfonyl 2 -Bromo 2-Chloro 2-Fluoro 2-N itro 2-1 Iodo 2 -Méthylthio 2-Bromo Point de fusion, 'C 219-221 229-230 207-209 204-206 230-231 290-293 201-204 227-229 *252-254 269-271 206-208 259-262 283-285 214-216 148-150 266-269 196-197 194 à 195 263-265 248-250- 268-270 -191 156 à 158 (suite 3 du Tableau IV) 1 La Io v v Point de Ie N AL Lfr P Lfusion, OC 83 Propyl 2-Chloro 84 Propyl 2-Fluoro Propyl 2-Iodo 86 Propyl 2-Nitro 87 Propyl 2-Méthyl 88 Propyl 2-Mâthylthio Procédé B- On maintient à 240 C pendant 60 minutes un mélange de 15 g du 1-( 2-méthylbenzoyl)-3-méthylthio-5-amino-1,2,4- triazole préparé selon le procédé Aou B de l'exemple 46 et ml de sulfolane, puis on verse le tout dans 60 ml d'eau. Après filtration, lavage à l'eau et séchage, on obtient 14,5 g ( 96,5 %) de produit qui, après recristallisation dans l'alcool, fond entre 209 et 210 C. Procédé C On maintient à 145 C pendant 60 minutes un mélange de 1,3 g ( 10 mmol) de 3-méthylthio-5-amino-1 H-1,2,4-triazole, 4 ml de sulfolane, 1 O,02 g ( 11 mmol) de gamma-picoline et 1,8 g ( 11,5 mmol) de chlorure de 2-méthylbenzoyl et ensuite on le maintient à 170 C pendant 60 minutes de pluso Apres le refroidissement, on triture le mélange avec 15 ml d'eau On sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau puis on le sècheo On obtient 2,3 g ( 96 %) de produit Point de fusion 208 à 210 C. Exemple 89 On chauffe sur un bain d'huile à une température de 220 à 230 C pendant 30 minutes 0,5 g du 1-( 2-acétoxy- benzoyl)-3-méthylthio-5-amino-1,2,4-triazole sans solvant. Après le refroidissement, on fait bouillir dans de l'alcool la masse solidifiée On obtient 0,15 g ( 35 %) de 3-méthylthio- -( 2-hydroxy-benzoylamino) -1 H-1,2,4-triazole qui fond entre 306 et 309 C. REVENDICATIONS 1 Dérivés acylés de 1,2,4-triazole de formule générale H N N Rl,N > H -C R 1 (I dans laquelle: R 1 représente un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants halogènes, alkyle inférieur, alcoxy, acyloxy, hydroxy, amine, azide, nitro, trifluorométhyle, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle; et R 2 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone dans le fragment alkyle et éventuellement substitué sur le noyau phényle par des halogènes ou des groupes nitro, ainsi que les sels physiologiquement compatibles de ces composés. 2 Procédé de préparation des composés et sels selon la revendication 1, caractérisé par le fait que: a) on soumet à une transposition thermique, par fusion ou par chauffage dans un solvant inerte, des composés de formule générale (II) O N N C R (I) R 2 Sk Nô NH 2 dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I) b) on fait réagir dans un diluant inerte, en présence d'un accepteur organique d'acides, à des températures comprises entre 150 et 220 C, des composés de formule générale (III) H R S I NH 2 sur des composés de formule générale (IV) O A 1 C X (IV) i 2 R et R ayant la méme signification que dans la formule (I) et X représentant un atome d'halogène, et que si-on le désire, on forme en partant du composé obtenu un sel physiologiquement toléré. 3 Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'on effectue la transposition thermique selon a) à des températures de 220 à 2600 C. 4 Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'on effectue la transposition thermique selon a) dans le sulfolane comme solvant-. o Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'on conduit la réaction selon b) dans la sulfolane, la diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde comme solvant. 6 Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'on conduit la réaction selon b) en présence de gamma-picoline comme accepteur d'acide. 7 5-amino-1,2,4-triazoles de formule générale (II) N N 2 Rl (II) N 'R - R 2 SA NH N, dans laquelle: R représente un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants halogènes, alkyle inférieur, alcoxy, acyloxy, hydroxy, amine, azide, nitro, trifluorométhyle, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle; et R représente un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényjalkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone dans le fragment alkyle et éventuellement sub- stitué, sur le noyau phényle par des halogènes ou des groupes nitro, sous cette réserve que si R 2 représente un groupe méthyle, R 1 a une autre signification que celle d'un groupe 4-méthoxyphényle. 8 Procédé de préparation des composés selon la revendication 7, caractérisé par le fait que l'on fait réa- gir des composés de formule générale (III) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (II), en présence d'un accepteur d'acide et éventuellement en présence d'un catalyseur d'acylation, sur des composés de formule générale (IV), dans laquelle R 1 a la même signification que dans la formule (II) et X représente un atome d'halogène. 9 Composition médicamenteuse virostatique caracté- risée par le fait qu'elle contient des composés selon la revendication 1. -10 Procédé de préparation de compositions médica- menteuses virostatiques, caractérisé par le fait que l'on associe des composés selon la revendication 1 aux véhicules, excipients, diluants et/ou autres adjuvants usuelsdans l'in- dustrie pharmaceutique.