FR 2531949 A1 19840224 FR 8312058 A 19830721 La présente invention concerne de nouveaux esters d'épinine et leurs sels acceptables pharmaceutiquement. Les composés de la présente invention sont dotés d'une acti- vité intéressante dans le traitement de maladies cardio-vasculai- res, également lorsqu'ils sont administrés par voie orale. En outre, la présente invention concerne le procédé pour la préparation des nouveaux composés, ainsi que des compositions pharmaceutiques qui contiennent ceux-ci. Plus précisément, les nouveaux esters de la présente inven- tion répondent à la formule suivante: IR-COO CH 2-CH 2-NH-CH 3 R OO 2 2 3 R-COO dans laquelle R représente un g roupe cycloalcoyle, aryle éventuel- lement substitué, arylalcoyle éventuellement substitué, arylalcényle éventuellement substitué, hétérocyclique éventuellemnt substitué, OR 3 ou Nm R 2 dans lequel, à son tour, R 3 est un radical alcoyle et R 1 e R 2 sont semblables ou différents et représentent H ou un radical alcoyle ou encore constituent, avec l'atome de N sur lequelils sont fixés, un noyau hétérocycli- que penta ou hexagonal, à condition toutefois que R ne soit pas un noyau pyridinique. On peut préparer les composés de la présente invention en faisant réagir l'épinine, éventuellement protégée sur l'atome d'azote par un groupe protecteur approprié, avec un acide de for- mule RCOOH, dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, en présence d'un agent de condensation, ou avec un dérivé réactif d'un acide, tel qu'un halogénure, un anhydride ou un ester activé. On peut éviter l'acylation simultanée indésirable du groupe anino, qui est présent dans le fragment épinine, en exécutant la réaction dans un milieu fortement acide, de telle manière que le groupe amino sout complètement protoné. Conviemnent, en tant qu'acides, les acides minéraux, tels qu'un acide halogénhydrique, et les acides organiaues, tels que les acides trifluoroaqctiqeetmétlane-sulfonique ou un excès du même acide qui es t utilisé pour estérifier l' épinine. Selon une variante, on peut éviter l'acylation indésirable du groupe amino par un groupe protecteur approprié, comme par exemple le groupe carbobenzyloxy, qui puisse être facilement éli- miné lorsque l'estérification des groupes hydroxy phénoliques est achevée. Lorsque l'estérification est eff-ectuée avec un acide RCOOH en présence d'un agent de condensation, tel par exemple que le dicyclohexycarbodiimide, la réaction est menée à une température comprise entre 0 20 et la tempoérature de reflux du mélange réac- tliolziel. Si l'on utilise un excès approprié de l'acide ROOOH, il intervient également comme diluant et comme agent de iprotoiation du groupe amino. En tant qu'agent d'estérification, on peut aussi utiliser un halogénure de l'acide RCOOH, de préférence un chlorure ou un bro- mure, en opérant à une température comprise entre -15 C et le point d'ébullition du mélange réactionnel On peut accélérer la réaction en ajoutant des composés basiques appropriés qui fixent l'acide halogénlhydrique qui est formé, comme par exemple des carbonates ou bicarbonates alcalins et alcalino-terreux ou des bases organiques telles que la pyridine, la diméthylamine, la triéthylamine et la diméthylaminopyridine; il va de soi qu'on n'ajoute pas de base lorsque la protonation du groupe amino de l'épinine est effectuée en milieu acide, mais uniquement lorsque le groupe amino de l'épinine est protégé au moyen d'un groupe protecteur approprié; les bases organiques volatiles comme la pyridine peuvent être utilisées en excès, auquel cas elles jouent en même temps le rôle de solvants. Des anhydrides simples et mixtes ou les esters activés de l'acide RCOOH sont d'autres agents d'estérification qui peuvent être utilisés-dans le cadre de la présente invention. Dans ce cas, l'estérification est effectuée de préférence à une température comprise entre -15 C et la température de reflux du mélange réactionnel L'estérification avec les agents mention- nés ci-dessus (halogénures d'acides, anhydrides et esters) peut être effectuée dans un solvant organique inerte, notamment un hydrocarbure et, plus précisément, un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, un éther acyclique ou cyclique comme l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne et le dioxanne, un ester comme l'acétate d'éthyle ou un amide comme le diméthylformamide. La présente invention a également pour objet les sels des composés de formule I avec des acides organiques ou minéraux acceptables pharmaceutiquement, comme les acides méthane-sulfonique, citrique ou tartrique. Des essais in vivo et in vitro pratiqués sur l'animal ont montré que les nouveaux composés de formule I et leurs sels sont dotés d'activité diurétique, avec une activité vasodilatatrice sélective sur des domaines vasculaires vitaux, tels que les artè- res rénales, mésentériques et coronaires, ainsi qu'avec une action inotrope positive Ils sont donc utiles dans le traitement de la décompensation cardiaque, de l'insuffisance rénale, le l'hyperten- sion, de syndromes pathologiques caractérisés par la rétention de l'eau et la rétention saline, ainsi que de syndromes pathologiques caractérisés par l'irrigation insuffisante des organes vitaux. Les composés de la présente invention sont également actifs lorsqu'ils sont administrés par voie orale. Un autre but de la présente invention est de fournir des compositions pharmaceutiques qui contiennent, en tant qu'ingrédient actif, les composés de formule I et leurs sels acceptables pharma- ceutiquement, en combinaison avec des excipients solides ou liqui- des, organiques ou inorganiques, acceptables pharmaceutiquement. Des compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous la forme solide de comprimés, de dragées, de capsules, de poudres, de granulés, de suppositoires, de crayons médicamenteux, ou sous la forme liquide de solutions, de suspensions, d'émulsions, ou encore sous la forme semi-solide de crèmes et de pommades. Elles peuvent être également préparées de telle manière que la libération du médicament soit prolongée à la suite de l'aminis- tration. Elles peuvent contenir les excipients usuels, ainsi que des substances auxiliaires, telles qu'agents de conservation, de sta- bilisation, agents mouillants ou émulsionnants, sels pour le réglage de la pression osmotique, tampons, matières colorantes ou matières aromatiques. Elles sont préparées suivant des procédés connus et peuvent contenir en outre d'autres agents thérapeutiques. Les exemples qui suivent sont donnés dans le but d'illustrer la présente invention, sans la limiter d'aucune manière. Exemple 1 Une solution de 11,1 g ( 76 mmol) d'acide cyclohexane-carboxy- lique sous forme de chlorure et de 4,4 g ( 21,6 mmol) de chlorhy- drate d'épinine dans 30 ml d'acide trifluoracétique est maintenue sous agitation à la température ambiante pendant 4 heures. Après évaporation, le résidu est traité par le chlorure de méthylène, lavé au Na HC 3 OO li E, séché sur Na 2504, filtré et évaporé. 3 4 Le résidu, dissous dans l'acétate d'éthyle, est traité par un excès d'une solution de HO 1 dans l'éther éthylique. le mélange est évaporé jusqu'à la siccité et le résidu est cristallisé à partir d'acétate d'éthyle/éthanol; on obtient ainsi le chlorhydrate de 3,4-0-dicyclohexanecarboxyl-épinine (p f. 138-1400 C, rendement 79 %) Exemole 2 En suivant la procédure décrite dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique par une quantité équivalente du chlorure d'acide cyclopentane-carboxylique, on obtient le chlorhydrate de 3,4-0-dicyclopentane-carboxyl- épinine (p f 147-149 o C; à partir d'acétate d'éthyle). Exemole 3 En suivant la procédure décrite dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexane-carboxylique par une quantité équivalente de chlorure d'acide cyclobutane-carboxylique, on obtient le chlorhydrate de 3,4-0-dicyclobutane-carboxyl-épinine (p.f 160-16220, à partir d'acétate d'éthyle/éthanol). Exemple 4 En suivant la procédure décrite dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexane-carboxylique par une quantité équivalente de chlorure d'acide cyclopropane-carboxyli- que, on obtient le chlorhydrate de 3,4-0-dicyclopropane-carboxyl- épinine (p f 165-167-0; à partir d'acétate d'éthyle/éthanol). Exem Dle 5 En suivant la procédure décrite dans l'exemple 1, mais en maintenant la température à 80 OC uendant 15 heures et en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexane-carboxylique par une quantité équivalente de chlorure de benzoyle, on obtient le chlorhydrate de 3,4-0-dibenzoylépinine (p f 156-15820; à partir d'acétate d' éthyle/éthanol). Exemole 6 En suivant la procédure décrite dans l'exemple 1, mais en maintenant la température à 7020 pendant une heure et en rempla- çant le chlorure d'acide cyclohexane-carboxylique par une quantité équivalente de chlorure de p-méthoxybenzoyle, on obtient le chlo- rhydrate de 3,4-0-di-p-méthoxybenzoyl-épinine (p f 154-156 C; à partir d'acétate d'éthyle/éthanol). Exem Ole 7 En suivant la procédure décrite dans l'exemple 1, mais en maintenant la température à 80 O pendant deux heures et en rein- plaçant le chlorure d'acide cyclohexane-carboxylique par une quan- tité équivalente de chlorure d'acide p-toluène-carboxylique, on obtient le clilorhydrate de 3,4-0-di-p-tolyl-êpi L ine (p f 178- 1800 C; à partir d'acétate d'éthyle/éthanol). Exemble 8 En suivant la pr-océdure décrite dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexane-carboxylique par une quantité éauivalenbe de chlorure de phénylacétyle, on obtient le chlorhydrate de 3, 4-0-di-(phénylacétyl)-épi Lnine (p f 187-189 C O; à partir d'acétate d'éthyle). Exemple 9 En suivant la procédure décrite dans l'exemple 1, mais en rermplaçant le chlorure d'acide cyclohexane-carboxylique par une azuantité écquivalente de chlorure de cinnamoyle, on obtient le chlorhydrate de 3,4-0-dicinnamoyl-épinine (p f 125-127-0; à partir d'acétate d'éthyle). Exemple 10 En suivant la procédure décrite dans l'exemple 1, mais en réduisant la durée de réaction à 3 heures et en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexane-carboxylique par une quantité équi- valente de chlorure de 3-phénylpropionyle, on obtient le chlo- rhydrate de 3,4-0-di-( 3-phénylpropiornyl)-épinine (p f 110-1122 C; à oartir d'acétate d'éthyle). Exemple 11 En suivant la procédure décrite dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexane-carboxylique par une quantité équivalente de chlorure de 4,phénvlbutyryle, on obtient le chlorhydrate de 3,4-0 di-( 4-phiénylbutyryl)-épinine (p f. 113-115 OC; à partir d'acétate d'éthyle). Exemple 12 En suivant la procédure décrite dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexane-carboxylique par une quantité équivalente de chlorure de 2-phénylisobutyryle, on ob- tient le chlorhydrate de 3,4-0-di-( 2-phénylisobutyryle)-ép L mine (p.f 94-96 C; à partir d'acétate d'éthyle). Exemple 13 En suivant la procédure décrite dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexane-carboxylique par une quantité équivalente de chlorure de 2-benzylisobutyryle, on ob- t ient le chlorhydrate de 3,4-0-di-( 2-benzylisobutyryl)-épinine (p f 194-196- O; à partir d'acétate d'éthyle). Exemple 14 En suivant la procédure décrite dans l'exemple 1, mais en prolongeant la durée de réaction à 5 heures et en remplaçant le chlorure d'ac-ide cyclohexane-carboxylique par une quantité équi- valente de chlorure d'acide alpha-thiophène-carboxylique, on ob- tient le chlorhydrate de 3,4-0-di-(alpha-thiophènecarboxyl)- épinine (p f 142-144-0; à partir d'acétate d'éthyle/éthanol). Exemple 15 Une solution de 12 g-( 39,8 mmol) de N-carbobenzoxy-épinine et de 16 g ( 148 mmol) de chlorure de diméthyl-carbamoyle dans 200 ml de pyridine est maintenue à 8020 pendant 12 heures Le mélange est évaporé jusqu'à la siccité et le résidu est traité par H C 2012, lavé à l'eau, au HC Ol N, puis au Na HC O 1 N et de nouveau à l'eau jusqu'à neutralisation Le mélange est séché sur Na 2504, filtré et évaporé. La purification est effectuée par chromatographie sur une colonne de gel de silice (éluant, CH 2 C 12); on sépare la 3,4-0- di-(diméthylcarbamoyl)-N-carbobenzoxy-épinine (rendement, 37 %) sous une forme huileuse chromatographiquement pure (chromatogra- phie en couche mince sur gel de silice, solvant: CH 20 C 12/acétate d'éthyle = 45/5; détection avec 12; spectre de masse: + 433 m/e). Exemple 16 En suivant la procédure décrite dans l'exemple 15, mais en remplaçant le chlorure de diméthyl-carbamoyle par une quantité équivalente de chlorure de diéthyl-carbamoyie, on obtient la 3,4-0-di-(diéthylcarbamoyl)-I, carbobenzoxy-épinine sous une forme huileuse chromatographiquement pure (chromatographie en couche mince sur gel de silice; solvant: CH 2 C 112/acétate d'éthyle = 95/5; détection avec I 2; spectre de masse: à 499 m/e). Exemple 17 3,5 g ( 7,8 mmol) de la 3,4-0-di-(dimétyrlcarbamoyl)-T-carbo- benzoxy-épinine obtenue de la manière décrite dans l'exemple 15 sont hydrogénés sous la pression atmosphérique, à la température ambiante, en une heure en présence de i g de palladium à 10 % sur charbon dans 100 ml d'acide acétique Après filtration et évaporation, le résidu est isolé et purifié de la manière décrite dans l'exemple 1. On obtient le chlorhydrate de 3,4-O-di-(diméthylcarbamoyl)- épinine (p f 135-137- ; à partir d'acétate d'éthyle; rendement %). Exemple 18 En suivant la procédure décrite dans l'exemple 17, mais en remplaçant la 3,4-0-di (diméthylcarbamoyl) -N-carbobenzoxy-ép m Line par une quantité équivalente de 3,4-0-di-(diétbylcarbamoyl)-N- carbobenzoxy-êpinine obtenue de la manière décrite dans l' exemple 16, on obtient la 3,4-0-di-(diéthylcarbamoyl)-pin Line sous une forme huileuse, chromatographiquement pure (chromat ographie en couche mince sur gel'de silice; solvant: H 20/acide acétique/buta- nol/acétone:toluène = 1/1/l/l/l; détection avec 2; spectre de masse: ie à 365 m/e). REVENDICATIONS 1 Composé de formule R-COO CH -CH 2-NH-CH 3 R OO 2 2 3 R-COO dans laquelle R représente un groupe cycloalcoyle, aryle éventuel- lement substitué, arylalcoyle éventuellement substitué, arylalcényle éventuellement substitué, hétérocyclique gventuellement substitué, OR 3 ou NRR dans lequel, à son tour, R 3 est un radical alcoyle et R 1 et R 2 sont semblables ou différents et représentent H ou un radical alcoyle ou constituent, avec l'atome de M sur lequel ils sont fixes, un noyau hétérocyclique penta ou hexagonal, à condition toutefois que R ne soit pas un noyau pyridiniqgue, et ses sels avec des acides organiques ou inorganiques, accepta- bles pharmaceutiquement. 2 Composition pharmaceutique contenant un composé de formule R-COO CH 2-CH 2-NH-CH 3 R-COO dans laquelle R représente un groupe cycloalcoyle, aryle éventuel- lement substitué, arylalcoyle éventuellement substitué, arylalcényle éventuellement substitué, hétérocyclique éventuellement substitué, OR 3 ou NRR 2 dans lequel, à son tour, R 3 est un radical alccyle et R 1 et R 2 sont semblables ou différents et représentent H ou un radical alcoyle ou constituent, avec l'atome de N sur lequel ils sont fixés, un noyau hétérocyclique penta ou hexagonal, à condition toutefois que R ne soit pas un noyau pyridinique, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en combi- naison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement accep- tables. Procédé pour la préparation d'un composé de formule R-COOCH 2-CH 2-NH CH 3 R-COO' dans laquelle R représente un groupe cycloalcoyle, aryle éventuel- lement substitué, arylalcoyle éventuellement substitué, arylalcényle éventuellemnt substitué, hétérocyclique éventuellement substitué, OR 3 ou NR 2 dans lequel, à sont tour, % est unradical alcoyle et R 1 et R 2 sont sem- blables ou différents et représentent H ou un radical alooyle ou consituent, avec l'atome de N sur lequel ils sont fixés, un noyau hétérocyli- que penta ou hexagonal, à condition toutefois que R ne soit pas un noyau pyridinique,caractérisé en ce qu'il comprend les opéra- tions consistant à faire réagir l'épinine avec un acide de formule RCOOH, dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, ou avec un dérivé réactif de cet acide et, loisq 4 e -e composé ainsi obtenu est un sel non acceptable pharmaceutiquement, à le traiter par une base et à faire réagir le composé ainsi obtenu avec une base organique ou inorganique, acceptable pharmaceutiquement. 4 Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'épinine est protégée par un agent de protonation ou par un groupe protecteur qui remplace les atomes d'hydrogène du groupe amino. 5 Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'agent de protonation est un acide organique ou minéral. 6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'agent de protonation est choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, méthane-sulfonique et trifluoro-acétique. 7 Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que l'agent de protonation est l'acide de formule ROCOOH, dans laquel- le R a la signification donnée ci-dessus. ill 8 Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le groupe protecteur est le groupe carbobenzoxy. 9 Procédé selon la revendication 4 ou 8, caractérisé en ce que le groupe carbobenzoxy est éliminé par hydrogénation après l'achè- vement de la phase d'estérification. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3, 8 et 9, caractérisé en ce que la réaction de l'épinine protégée sur l'atome de N avec l'acide de formule RO O ORH dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, est effectuée en présence d'un agent de condensation et d'un diluant, à une température comprise entre O O et le point d'ébullition du mélange réactionnel. 11 Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'agent de colndensation est le dicyclohexylcarbodiimide. 12 Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le dérivé réactif de l'acide de formule RCOOH, dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, est un halogénure, un anhydride ou un ester. 13 Procédé selon la revendication 3 ou 12, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un diluant et à une température comprise entre -15-0 et le point d'ébullition du mélange réactionnel. 14 Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le diluant est choisi dans le groupe constitué par le chlorure de méthylène, l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétate d'éthyle et le diméthylformamide. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3, 4,o 8, 9, 12 et 13 caractérisé en ce qu'lune épinine protégée sur l'atome de N est mise en réaction avec le chlorure d'un acide de formule RCOOH, dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, en présence d'un agent qui fixe l'acide chlorhydrique. 16 Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'agent qui fixe l'acide chlorhydrique est choisi dans le groupe constitué par des bases inorganiques ou organiques. 17 Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la base inorganique est un carbonate ou bicarbonate alcalin ou 12 2531949 alcalino-terreux 18 Procédé selon la reveldication 16, caractêri Jé en ce que la base organique est la d-imz-et y 1 laine ou la pyri-d-in Ye.