FR 2529784 A1 19840113 FR 8311275 A 19830706 -2529784 Le 'huloctidil"ou l-lp-(isopropylthio)-phénylj-2- octylamino-l-propanol est un agent activant des microcircuits arté- riels central et périphérique utilisé dans la thérapie de l'insuf- fisance circulatoire cérébrale chronique. Il a été récemment commercialisé dans quelques pays parmi lesquels l'Italie o il est vendu sous différents noms de marque, notamment par la demanderesse sous le nom de "Locton". Des études de surveillance après mise sur le marché confirment que ce produit est efficace et bien toléré. Le médicament a cependant l'inconvénient inhérent qu'il a une vitesse assez élevée de disparition dans l'organisme. Ainsi, en portant la concentration sanguine des médicaments en fonction du temps, on obtient après une seule administration une courbe qui montre que la concentration de ce médicament tombe au bout d'une courte durée à une valeur inférieure à la gamme thérapeutique désirée Ce problème est maintenant en partie résolu par administration de ce médicament plusieurs fois par jour (le nombre d'administrations généralement prescrit par les médecins et suggéré dans la notice de conditionnement est de trois fois par jour). L'objet de la présente invention est un produit à libération retardée contenant du suloctidil, approprié pour l'administration orale Le terme "produit à libération retardée" désigne un produit dans lequel un médicament est rendu initialement disponible à l'organisme en une quantité qui est suffisante ou qui n'est pas en trop fort excès par ra pport à la quantité nécessaire, pour provoquer la réponse pharmacologique désirée aussi rapidement qu'il est concordant avec les propriétés du médicament déterminant sa disponibilité intrinsèque pour l'absor ption, et qui en même temps maintient l'activité dans la gamme thérapeutique désirée pen- dant un nombre d'heures souhaité qui est supérieur à celui obtenu avec la dose unique habituelle. L'avantage principal de ce produit à libération retardée est qu'il donne une distribution lente et constante du médicament dans l'organisme De plus, un autre avantage de ce pro- duit est que les doses journalières ont pu être réduites à deux, une le matin et une autre le soir, limitant ainsi le nombre de doses "manquées" par suite de l'oubli du patient Cet avantage ne doit pas négligé,puisque les doses manquées, en particulier chez les patients âgés qui ont généralement besoin de ce médicament, posent un problème réel En particulier la présente invention propose un com- primé qui contient deux portions séparées et distinctes, une portion à libération rapide et une portion à libération lente Les deux portions du comprimé peuvent être combinées de plusieurs manières différentes pour donner une forme de dosage donnant des teneurs ini- tiales rapides en suloctidil et les teneurs continues en suloctidil souhaitées. Un comprimé préféré est sous la forme d'une "cocarde" c'est-à-dire un comprimé de produit à libération lente avec insertion d'un comprimé beaucoup plus petit de la composition à libération rapide qui apparalt sur une face, voir la figure 1 des dessins annexés dans lesquels les portions hachuréesreprésentent la composition à libération rapide Ce comprimé peut facultativement être dragéi- fié Cependant, on peut aussi fabriquer un comprimé "stratifié" (voir figures 2 et 3) dans lequel on incorpore deux ou trois couches séparées de granulés qui peuvent être aptes à libérer le médicament soit rapidement soit lentement, dans un comprimé ou également sous forme d'un noyau interne à libération lente entouré d'un composant externe de dosage à libération rapide, ce dernier étant facultative- ment sous forme d'une enveloppe de revêtement (voir figure 4) De préférence,mais non nécessairement,les granules à libération rapide et à libération lente sont de couleurs différentes La quantité de suloctidil contenue dans le comprimé en deux portions ainsi que la dimension finale du comprimé peuvent varier entre de larges limites, celles-ci étant toutefois concordantes avec une posologie convenable et évidemment d'une dimension de comprimé acceptable Généralement, on préfère des comprimés contenant environ 100 à 400 mg de suloctidil mais plus particulièrement des comprimés contenant d'environ 200 à environ 350 mg de principe actif Généralement, la portion à libé- ration rapide est préparée de manière à se désagréger rapidement après l'ingestion en donnant ainsi la dose initiale de médication, tandis que la portion à libération lente est composée de manière que 1 e médicament soit disponible pour l'absorption à une vitesse faible et plus ou moins constante La portion du comprimé à libération rapide comprend environ 12 à 25 % de suloctidil, par rapport au poids total du comprimé La portion restante à libération rapide comprend de 10 à 30 % d'excipients pharmaceutiques inertes par rapport au poids total du comprimé Ces excipients pharmaceutiques peuvent comprendre des diluants, c'est-à-dire des substances inertes que l'on ajoute pour augmenter le volume du comprimé, telles que phosphate de calcium, sulfate de calcium, carbonate de calcium, kaolin, mannitol, amidon de mais, dioxyde de silicium et analogues; des liants, c"est-à-dire des agents utilisés pour conférer des qualités de cohésion à la matière en poudre, te ls qu'amidon, gélatine, sucres, gommes naturelles et synthétiques et analogues; des lubrifiants c'est-a-dire des ingré- dients que l'on ajoute au comprimé pour éviter la défense de la matière du comprimé sur la surface des poinçons pendant la compres- sion, t e ls que la silice précipitée, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, l'acide stéarique, le phosphate de calcium, le bicarbonatede sodium et les analogues; et des agents désagrégeants, c'est-à-dire des substances que l Von ajoute pour faciliter la désa- grégation du comprimé après l'administration, telles qu'amidon de mais ou de pomme de terre, méthylcellosolve, carboxyméthylcellulose, acide alginique, polyvinylpyrrolidone, laurylsulfate de sodium, dérivés de polyoxyéthylène du sorbitanne, esters,lécithines etc. Les excipients spécifiques employés dans la composition à libération rapide comportant le suloctidil ainsi que leurs quantités respectives ne sont pas essentiels et l'on peut utiliser n'importe laquelle des compositions contenant du suloctidil actuellement dans le commerce. Cependant, les lubrifiants sont généralement utilisés en concentra- tions de 0,5 à 6 % en poids de la portion à libération rapide,tandis que compte tenu de ce que l'on souhaite une désagrégation rapide, on utilise des agents désagrégeants en concentrations de 10 à 50 % en poids de la portion à libération rapide du comprimé La portion à libération lente du comprimé comprend environ 27 à 55 % en poids de suloctidil et environ 8 à 36 % en poids d'excipients pharmaceu- tiques inertes, par rapport au poids total du comprimé Les excipients pharmaceutiques contenus dans la portion à libération lente du com- primé doivent comprendre un agent tensio-actif non ionique ou anionique qui favorise la bio-érosion du comprimé à libération lente. Parmi les tensio-actifs préférés, on citera les esters d'acide gras du sorbitol copolyrmérisé avec l'oxyde d'éthylène, telsque le mono- léate de polyoxyéthylènesorbitanne fabriqué sous le nom de 'ween 80 ", les laurylsulfates et dioctylsulfocuccinates tels que le laurylsulfate de sodium et le dioctylsulfosuccinate de sodium, et les lécithines Cet agent tensio-actif est utilisé en quantité d'environ 0,1 à 2 % en poids de la portion à libération lente, de préférence d'environ 0,3 à O 8 % En outre, il est nécessaire d'introduire dans la portion à libération lente du comprimé un couple d'additifs qui règle la libération du principe actif L'un est un dérivé de cellulose soluble dans l'eau, te 1 que méthylcellulose, hydroxyéthylcellulose, hydroxypropylcellulose et hydroxypropylméthylcellulose, tandis que l'autre est un solubilisant lent des molécules polymères, généralement un polyéthylèneglycol ayant un poids moléculaire de plus de 1 000, qui favorise la bio-érosion de la surface du comprimé Le dérivé de cellulose est généralement utilisé en quantité d'environ 2 à 30 % en poids de la portion à libération lente, et de préférence entre 2 et 10 %, tandis que le polyéthylèneglycol peut être utilisé en quanti- té de 2 à 15 % 7 en poids de la portion à libération lente, et de pré- férence entre 2 et 8 % 7 Selon le dérivé de cellulose particulier uti- lisé, il peut être nécessaire d'ajouter un agent déshydratant soluble dans l'eau pour éviter un effet possible de gonflement du dérivé de cellulose. Généralement, on utilise de préférence dans ces cas un sucre Il peut être utilisé en quantité variant de O % (lorsque le dérivé de cellulose ne donne pas lieu à un effet de gonflement et qu'un agent déshydratant ne doit donc pas être ajouté) à 20 % en poids de la portion à libération lente Pour des raisons pratiques, parmi les sucres qui peuvent être utilisés à cet effet, on préfère le saccharose, le lactose et le galactose En plus des additifs ci- dessus, la portion à libération lente du comprimé peut contenir des diluants qui sont insolubles et ne gonflent pas, tels que sulfate de calcium, phosphate de calcium, dioxyde de silicium, talc, kaolin, et des substances anti-adhésives telles que silice précipitée, phos- phate de calcium, etc et certains lubrifiants hydrophobes,tels que stéarate de magnésium, stéarate de calcium, acide stéarique, huile de r 2 cin et esters d'acides gras hydrogénés. Enfin, si on le désire,l'une ou l'autre des formulations peut contenir un agent colorant connu dans la technique. Si l'on désire un comprimé selon la figure 4 dans lequel la couche à libération rapide qui recouvre le noyau interne à libération lente est sous la forme d'un revêtement dragéifié, on peut le préparer par les techniques usuelles faisant alterner des couches de sirop de sucre avec le saupoudrage avec des mélanges du principe actif et d'un ou plusieurs excipients intertes tels que dioxyde de silicium, talc, carbonate de calcium, kaolin, etc Les comprimés selon l'invention sont préparés par des techniques bien connues dans le domaine pharmaceutique En particulier>les formu- lations à libération 1 e nt e et à libération rapide sont préparées et granulées séparément. Bien que les deux compositions puissent être traitées selon les techniques de granulation au mouillé et de granulation à sec, la granulation au mouillé es t fortement préférée dans les deux cas Pour la formulation à libération lente, le suloctidil est de préférence mélangé d'abord avec une solution de liant pour comprimés telle qu'une solution de gélatine, une pâte de glycérogélatine ou d'amidon et/ou des liants semblables. Ensuite, tous les autres excipientssouhaités sont ajoutés et mélangés soigneusement Lorsque le processus de formu- lation est terminé, la composition est granulée par passage dans un tamis de taille convenable Les granules ainsi obtenus sont séchés jusqu'à la teneur résiduelle désirée en humidité Cette matière granulée peut ensuite être encore broyée à une dimension de parti- cules plus petite convenable pour le pastillage et on peut y ajouter des excipients appropriés pour éviter le collage des granules sur les poinçons ou matrices pendant le pastillage Cette étape peut être effectuée soit par saupoudrage,soit par mélange à sec avec des adsorbants tels que silice précipitée, phosphate de calcium bi ou tri-basique, talc, etc Enfin, la matière granulée est convenablement lubrifiée et facultativement additionnée d'agents désagrégeants. Pour la formulation à libération lente, également, les différents excipients sont ajoutés progressivement au principe actif Si la formulation est trop mouillée et donne une masse affaissée, l'excès d'eau est éliminé avant l'étape de granulation par addition d'un diluant inerte fortement adsorbant,tel que le dioxyde de silicium La granulation peut ensuite être effectuée en faisant passer le mélangesoit à travers un tamis convenable, soit à travers une plaque comportant des trous d'une dimension conve- nable Dans ce cas également, après séchage des granules ainsi obtenus, il peut être nécessaire de réduire leur dimension de particules pour améliorer le pastillage On ajoute alors un ou plusieurs agents antiadhésifs et lubrifiants et on mélange bien pour donner les granules de dim m sion finale Ces granules, comme ceux de la formulation à libération rapide, sont utilisés pour alimenter une presse à pastiller et donnent les comprimés en deux portions représentés dans les dessins annexés, selon les techniques classiques bien connues de l'homme de l'art. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 Préparation des granules à libération rapide On utilise la composition suivante pour préparer des granules qui forment la portion à libération rapide de 000 comprimés: Ingredient Grammes Suloctidil 2 500 Phosphate de calcium 50 "Aerosil V 200 " 125 Gélatine 75 Glycérine 25 Mannitol 125 Amidon de mais 1 747,5 Silice précipitée 100 Stéarate de magnésium 125 "FDC Red 3 " (E 127) 2,5 1) On ajoute au Suloctidil en agitant une solution de la gélatine et de la glycérine dans 450 g d'eau distillée. 2) On ajoute ensuite au mélange obtenu i' "AEROSIL V 200 " le mannitol et une partie ( 1 672,5 g) de l'amidon de mais, et on mélange le tout jusqu'à obtenir une masse homogène. 3) On prépare une pate d'amidon en mélangeant le reste de l'amidon de mais avec l'agent colorant et 675 g d'eau distillée On chauffe le mélange au bain-marie jusqu'à obtenir une pate d'amidon rouge. 4) On ajoute ensuite la pate d'amidon au mélange préparé selon 2) cidessus et on agite le tout jusqu'à obtenir une masse homogène. ) On tamise cette masse à travers un granulateur oscillant muni d'un tamis ayant des ouvertures d'environ 3-3,5 mm. On sèche ensuite les granules à 40 C pendant quelques heures. 6) On fait ensuite passer à force les granules ainsi o b tenus à travers un tamis ayant des ouvertures de moins de 1,5 mm. 7) On mélange les granules o btenus avec le phosphate de calcium tribasique, le stéarate de magnésium et la silice préci- pitée. Exemple 2 Préparation des granules à libération lente On utilise la composition suivante pour préparer les granules qui forment la portion à libération lente de 25 000 com- primés. Ingrédients Grammes Suloctidil 5 000 Phosphate de calcium tribasique 250 "Tween 80 " 30 Polyéthylènegycol, P M 6000 265,75 Saccharose 412,5 "Màthocel A 15 " 300 "Aerosil V 200 '" 300 Silice précipitée 550 Stéarate de magnésium 166,75 - 1) On ajoute le "lethocel A 15 " à une solution du "t Lween 80 ", du saccharose, du polyéthylèneglycol 6000 dans 1 675 g d'eau distillée c auffée au bain-marie et on refroidit le mélange obtenu en agitant. 2) On ajoute le mélange préparé selon 1) à un mélange de Suloctidil et du phosphate de calcium en agitant jusqu'à ce que l'on obtienne une sse affaissée On y ajoute ensuite 1 ' "'erosil V 200 ". 3) On tamise la masse obtenue à travers un granu- lateur oscillant muni d'un tamis ayant des ouvertures d'environ 6,0-6,5 mm On sèche les granules obtenusà 40 C pendant quelques heures,puis on les fait passer à force à travers un tamis ayant des ouvertures de 1,5 mn et on sache à nouveau pendant encore quelques heures. 4) On mélange les granules sous 3) ci-dessus avec la silice précipitée et le stéarate de magnésium. Exemple 3 Préparation d'un comprimé en cocarde -1) On presse en comprimésles granules préparés selon le paragraphe 7) de l'exemple 1 sur une machine à pastiller rotative Ronchi AM 13/8 ayant des poinçons de 8,5 mm Les comprimés de couleur rose obtenus ont une épaisseur de 4 + 0,1 mm et un poids d'environ 195 mg. 2) On place chaque comprime préparé selon 1) ci- dessus au milieu d'un poinçon de 11,5 mm d'une machine à pastiller rotative Kilian Prescoter alimentée avec les granules obtenus selon le paragraphe 4 de l'exemple 2 On obtient des comprimés en deux por- tions, dans lesquels le petit comprimé rose préparé selon 1) ci- dessus apparaît sur une face du comprimé final Ces comprimés pèsent environ 486 mg. On peut asssi préparer le comprimé en cocarde en plaçant le petit comprimé à libération rapide sur une couche de la granulation à libération lente et en pressant ensuite en comprimés. Chaque comprimé ainsi obtenu à la composition suivante (les poids sont en mg): Portion à libération rapide Poids total de la portion à libération rapide 195 Suloctidil 100 Excipients pharmaceutiques inertes 95 Portion à libération lente Poids total de la portion à libération lente 291 Suloctidil 200 Agent tensio-actif 1,2 Agentsréglant la libération du principe actif 22,6 Excipients pharmaceutiques inertes 67,2 Poids total du comprimé 486 On détermine sur les comprimés ainsi obtenus la vitesse de dissolution du principe actif au moyen de l'appareil "Diffutest" Au moyen de cet appareil,qui consiste en une chambre thermostatique réglée à 370 C avec une roue portant des pinces réglée, pour tourner à 30 tr/min, le comprimé subit une série de conditions chimiques et mécaniques qui simulent les conditions physiologiques et comme elles sont préalablement établies, les résultats de l'essai sont reproductibles (Chiaromonte D et Coll Il Farmaco Ed. Pratica XXV/4, p 257 ( 1970)). Dans la pratique,on place un comprimé soigneusement pesé (équivalant donc à une quantité appropriée de principe actif) dans une bouteille spéciale et on y ajoute une quantité fixée de suc gastrique artificiel La bouteille est placée dans le support à bouteille approprié dans la chambre thermostatique et on fait tourner à 30 tr/min pendant une durée déterminée Après quoi, on verse la _ suspension dans un récipient séparé et on mesure par des techniques analytiques classiques-la quantité de principe actif libérée On ajoute au comprimé restant dans la bouteille une quantité fixe de suc intestinal artificiel et on fait à nouveau tourner pendant une durée fixe Le comprimé subit au total le cycle de traitement suivant: I) 1 h dans le suc gastrique artificiel pl 1,5 II) 1 h dans le suc gastrique artificiel p H 4,5 III) 2 h dans le suc gastrique artificiel p 1 6,9 IV) 2 h dans le suc intestinal artificiel pa 6,9 V) 2 h dans le suc intestinal artificiel p H 7,2 Après chaque période de rotation, on mesure la quan- tité de principe actif libéré dans la suspension La quantité de prin- cipe actif libéré est rapportée à un gramme et le pourcentage de libération est ensuite calculé au moyen de l'équation suivante: i O io K x 100 libération, % =K x 100 dans laquelle K est la quantité en mg de principe actif libéré par le comprimé dans chaque période de rotation, Z est la quantité en mg de principe actif par comprimé. Exemple 4 Détermination du pourcentage de Suloctidil libéré après les périodes de rotation différentes. A) Préparation du suc gastrique artificiel Dans un bécher de 1 000 ml,on place 118 ml de HC 1 1 N et 700 ml d'eau distillée; on ajoute ensuite 84 ml de Na OR 1 N en agitant On détermine le p H puisqu'il doit être de 1,5 + 0,05. On ajoute ensuite de l'eau distillée pour compléter à 1 000 ml. B) Préparation du suc intestinal artificiel On verse 3,42 g de monophosphate de potassium dans une fiole volumétrique de 100 ml eton ajoute de l'eau distillée jusqu'au volume On transvase trois portionsde 25 ml de cette solu- tion dans trois béchers séparés de 1 000 ml On ajoute en agitant dans chaque bécher 38 ml de Na O Hl 1 E et environ 700 ml d'eau distillée. On ajuste le p Hi à 4,5 dans le premier bécher, à 6,9 dans le second et à 7,2 dans le troisième par addition de HC 1 IN On transvase chaque solution dans une fiole volumétrique de 1 000 ml et on ajoute de l'eau distillée jusqu'au volume. C) Technique de dosage On prépare des quantités convenables de suc gastrique artificiel et de suc intestinal artificiel et on chauffe à 37 C On pèse soigneusement un comprimé de Suloctidil à libération retardée de l'exemple 3 et on le place dans une bouteille rotative de ml On ajoute 75 mil de suc gastrique artificiel et on place la bouteille dans la pince appropriée de la cellule thermostatique, -5 préalablement ajustée à 37 + 0,5 C et on fait tourner à 30 tr/min. On met en oeuvre le cycle à cinq stades décrit ci-dessus. A la fin de chaque période de rotation, on transvase la suspension dans une fiole volumétrique de 300 ml On lave la bouteille avec environ 10 ml d'eau distillée que l'on ajoute ensuite à la suspension dans la fiole On ajoute ensuite à la suspension environ 175 ml d'alcool éthylique absolu et on agite vigoureusement le mélange pendant 5 minutes pour dissoudre les granules de Suloc- tidil On ajoute ensuite de l'éthanol absolu jusqu'au volume, on agite le mélange et on filtre dans une fiole d'Erlenmeyer de 300 ml, en jetant les 50 premiers ml de filtrat On dose par voie spectro- photométrique à 260 ml la quantité de Suloctidil libérée dans ces fractions On ajoute ensuite au comprimé restant dans la bouteille rotative 75 ml du suc intestinal artificiel à p H 4,5 comme indiqué dans le tableau ci-dessus et on répète les opérations ci-dessus Les pourcentages moyens de libération du principe actif obtenus à différentes heures dans le mode opératoire ci-dessus sont les sui- vants le heure 33 % 2 e heure 44 % 4 e heure 67 % 6 e heure 86 % 8 e heure 96 % La durée de désagrégation du petit comprimé à libé- ration rapide de l'exemple 3 paragraphe 1, mesurée au moyen de l'appareil proposé à cet effet par US Pharmacopea XIX, avec le suc gastrique artificiel et en maintenent la température à 37 C, est à 10 minutes. Exemple 5 On dragéifie des comprimés ayant la même composi- tion qu'à l'exemple 3 et préparés sensiblement comme décrit dans le m Ame exemple,mais avec une légère modification du processus de formu- lation, au moyen d'un rélange sirop de s:creleau 1: 2 et d'un léger excès d'une poudre composee de 20 % de sucre broyé, 60 i de talc et % de dioxyde de titane On détermina sur ces comprimés la vitesse de dissolution du Suloctidil Les vitesses de libération déterminées comme décrit à l'exemple 4 sont les suivantes: le heure 34 % 2 e heure A 6 ' 4 e heure 70 6 e heure 86 % 8 e heure 98 %. REVENDICATIONS 1 Nidicament contenant du 1-lp-(isopropylthio)-phényll- 2-octylamino-l-propanol, approprié pour l'administration orale, caractérisé en ce qu'il présente sous une forme à libération retardée. 2 Mévdicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme d'un comprimé à libération retar- dée. 3 Comprimé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il contient deux portions séparées et distinctes, une portion à libération rapide et une portion à libération lente. 4 Comprimé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la portion à libération rapide comprend environ 12 à 25 % de 1-lp-(isopropylthio)phényll-2-octylamino-l-propanol et environ à 30 % d'excipients pharmaceutiques inertes, par rapport au poids total du comprimé,et la portion à libération lente comprend environ 27 à 55 % de 1-lp-(isopropylthio)-phényll-2-octylamino-1- propanol et environ 8 à 36 % d'excipients pharmaceutiques inertes, par rapport au poids total du comprimé. Comprimé selon la revendication 4, caractérisé en ce que les excipients pharmaceutiques de la portion à libération lente comprennent au moins un agent tensio-act-if synthétique ou naturel, anionique oa non ionique, pour faciliter la bio-érosion du comprimé à libération lente et certains agents retardant la libé- ration pour régler la libération du principe actif. 6 Comprimé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise comme agent retardant la libération,pour régler la libération du principe actif,une combinaison d'un dérivé hydro- soluble de cellulose et d'un solubilisant lent des molécules poly- mères. 7 Comprimé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le dérivé de cellulose soluble dans l'eau est chbisi parmi la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxypropyl- cellulose et l'hydroxypropylméthylcellulose et le solubilisant lent des molécules polymères est un polyéthylèneglycol d'un poids molé- culaire supérieur à 1 000. 8 Comprimé selon la revendication 5, caractérisé en ce que i'agent tensioactif anionique ou non ionique est choisi parmi les dérivés de polyoxy,-thylène d'esters du sorbitanne, les laurvlsul- fates, les dioctylsulfosuccinates et les lécithines. 9 Comprimé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'agent tensio-actif est le monooléate de polyoxyéthylène- sorbitanne. Comprimé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'agent tensio-actif est utilisé en quantité d'environ 0,1 à 2 % en poids de la portion à libération lente. 11 Comprimé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'agent tensio-actif est utilisé en quantité d'environ 0,3 à 0,5 %. 12 Comprimé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on ajoute un agent déshydratant hydrosoluble pour éviter un effet possible de gonflement. 13 Comprimé selon la revendication 12, caractérisé en ce que ledit agent déshydratant est un sucre. 14 Comprimé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le sucre est choisi parmi le saccharose, le lactose et le galactose. Comprimé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le dérivé hydrosoluble de cellulose est utilisé en quantité d'environ 2 à 30 % en poids de la portion à libération lente et le polyéthylèneglycol est utilisé en quantité d'environ 2 à 15 Z en poids de la portion à libération lente. 16 Comprimé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le dérivé hydrosoluble de cellulose et le polyéthylèneglycol sont utilisés en quantités d'environ 2 à 10 % et environ 2 à 8 % respectivement, par rapport au poids de la portion à libération lente. 17 Comprimé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le sucre est utilisé en quantité de pas plus de 20 %, par rapport au poids de la portion à libération lente.