FR 2526316 A1 19831110 FR 8307644 A 19830506 L'invention concerne une composition pharmaceuti- que ayant une activite antivirale. Les vaccins que l'on a employés contre les mala- aies virales agissent lentement et leur utilité est uniquement limitée a l'emploi preventit De plus, comme l'antigenicité des virus contre lesquels on lutte varie souvent, l'effet des vaccins est insuffisant. Au cours aune étude considérable des médicaments ayant une activité thérapeutique rapide, les demanderesses ont aécouvert que certains aminosulfonylhalogenobenzoates et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent une ex- celiente activité antivirale et l'invention repose sur cette découverte. L'invention a donc pour but de fournir une compo- sition pharmaceutique ayant une activité antivirale et un pro- cédé pour traiter des patients atteints de maladies virales. Les compositions pharmaceutiques de l'invention contiennent comme ingrédient actif un aminosulfonylbenzoate de formule (I) COOR- Y C 502 NH 2 () dans laquelle X et Y sont inuépendamment un atome de chlore, un atome de brome, un atome ue fluor ou un atome d'hydrogene, et R est un groupe cyclonexyle, un groupe benzyle, un groupe allyle ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 12 atomes de carbone On effectue le traitement avec une quanti- té pharmaceutique efficace du compose de formule (I) avec des supports, charges, bases, excipients, etc pharmaceutiquement acceptables. D'autres caractéristiques et avantages de 11 inven- tion ressortiront de la description détaillée qui suit. Les composés de l'invention sont représentes par la formule ( 1) COO Ri DY 02 H2 (I) dans laquelle X et Y représentent indaependamment un atome de chlore, un atome de brome, un atome de fluor ou un atome d'hy- drogène, et R 1 est un groupe cyclohexyle, benzyle, allyle ou alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 12 atomes de carbone. Le groupe alkyle linéaire ou ramifié représenté par R 1 comporte 1 à 12 atomes de carbone et peut de préférence être un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, n-bu- tyle, sec-butyle, n-octyle et de préférence X et Y ne repré- sentent pas simultanément un atome d'hydrogène. De préférence, le groupe aminosulfonyle est fixé à la position 3 ou 5 du noyau benzène, tandis que X et Y sont de préférence fixés aux positions 2 et/ou 4 de ce cycle par rapport au groupe carboxylique. On peut préparer comme suit les composés qui cons- tituent les ingrédients actifs des compositions pharmaceuti- ques de l'invention: on obtient tout d'abord un chlorure d'acide halogénoaminosulfonyibenzoique par chauffage d'un aci- de halogénoaminosulfonylbenzolque dans le chlorure de thiony- le (voir le brevet britannique 915 259) On fait ensuite réa- gir le chlorure d'acide halogénoaminosulfonylbenzolque ainsi obtenu avec un alcool de formule (II), ROH (II), dans laquelle R est un groupe cyclohexyle, un groupe benzyle, un groupe allyle ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 12 atomes de carbone, à la température ambiante ou à chaud s'il est nécessaire, dans un solvant tel que le dioxanne, le tétranydrofuranne, le chloroforme, le dichlorométhane, le ben- zene, etc ou en employant l'alcool de tormule (II) lui-même comme solvant pour obtenir le produit desire. Les procédées de préparation des composés consti- tuant les ingrédients actifs des compositions pharmaceutiques selon l'invention sont décrits ci-après relativement à des exemples particuliers de synthèse. Exemple de synthèse 1 On ajoute 1,08 g d'alcool benzylique à 2,89 g de chlorure de 5-aminosulfonyl-2,4-dichlorobenzoyle Apres 2 i O heures de reflux à chaud, on récupère le dioxanne sous pres- sion réduite et on recristallise le résidu dans le méthanol pour obtenir 3,19 g de 5-aminosuifonyl-2,4-dichlorobenzoate de benzyle sous forme de cristaux blancs Lorsqu'on détermine le point de fusion selon la méthode indiquée dans la Pharma- copée Japonaise, les cristaux fondent à 161,5-163 C L'ana- lyse élémentaire du produit figure ci-dessous. C H Ci N S Théorique: 46,68 3,08 19,68 3,89 8,90 Trouvée: 46,40 3,01 19, 39 3,92 8,75 Exemple de synthèse 2: On ajoute 2,38 g de chlorure de 3-aminosulfonyl-4- fluorobenzoyle à 15 mi de méthanol Après réaction à la tem- perature ambiante pendant 4 heures, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite puis on sépare par filtra- tion les cristaux précipités On recristallise ensuite les cristaux dans le méthanol pour obtenir 1,84 g Cie 3-aminosulfo- nyl-4-fluorobenzoate de méthyle sous forme de cristaux blancs. Lorsqu'on déterlline le point de fusion selon la méthode in- diquée dans la Pharmacopée Japonaise, les cristaux fondent à 122-124 OC L'analyse élémentaire ue ce produit figure ci- dessous. C H F N S Théorique 41,20 3,46 8,15 6,01 13,75 Trouvée: 41,40 3,41 8,10 5,92 13,65 On prépare les composés indiqués dans le tableau 1 ae la même façon que aans les exemples 1 et 2. TABLE&AU i Nom de compose 3-aminosulfonyl -4-bromo- benzoate di'isopropyle Aspect Poudre cris- talline blanche p P F 187- 19 Ou C 3-aminosulfonyi-4-brorno- benzoate ce n-butyle -amninosulfonyl-2, 4-cicnhlo- rooenzoate die méthyle -aminosulfonyi-2,4-ciichlo- robenzoate a' ethyle -amiinosuifonyl-2, 4cichlo- robenzoate de n-propyle -aminisulfonyl-2,4-ciichlo- robenzoate ci' iopropyle -amiinosulúonyl-2,4-dtichlo- robenzoate de n-butyle aminosultonyl-2, 4-dichlo- robenzoate de sec-butyle -aminosulfonyl-2, 4dichlo- robenzoate de n-octyle -aminosuifonyl -2, 4-dichlo- robenzoate de cyclohexyle -aminosulfonyl-2, 4-dichlo- robenzoate dl' allyle aminosuifonyi-4-chloro- 2-fiuorobenzoate de méthyle -aminosulfonyl -2chloro- 4-fluor obenzoate df'ethyle du -105 O C 201,5- 204 oc do O du du 124-126, 5 o C 124-126, 50 C 149,5-1510 C -92 OC 137,5- 142 O C 81 86 OC do do du -133 uc 109-112 Oc 157-161 O C 123-129 OC L'efficacité, 1 tinnocuite, la posologie di'emploi, le mode ci'application et la préparation des compositions phar- maceutiques selon ltinvention sont décrits ci-après dans des exemples particuliers purement illustratifs ne limitant en-rien la portée de l'invention. Exemple expérimental 1 Action protectrice contre l'infec- tion ces souris par le virus grippal A/WSN Après avoir inoculé par voie intranasale le virus grippal A/1 4 SN à des groupes de 10 souris, on administre Dar voie Exemnpie No D 6 9 il 12 15 intraperitonéaie chacun ces composes ae l'invention étudies, i heure apres l'infection On observe le taux de survie 15 jours apres l'infection Les resultats figurent dans le ta- bieau 2 Dans un essai analogue, après inoculation intranasa- le, on administre chaque compose eétuaie par voie orale aux souris On observe les taux de survie après 15 jours Les ré- sultats figurent dans le tableau 3. TABLEAU 2 Composé Dose Taux ce Cbmpose Dose Taux de mg/kg survie mg/Kg survie Temoin O 30 30 Amanta- aine 100 40 100 40 40 10 50 2 il 50 30 60 50 30 30 4 12 70 100 40 40 30 30 7 13 50 i OO 40 30 30 30 18 410514 40 100 50 w TABLEAU 3 Comme le montrent les tableaux ci-dessus, pour tous les composés examinés, les taux de survie des groupes traités sont supérieurs à ceux des groupes témoins Ces ex- périences établissent l'efficacité des aminosulfonylbenzoates. Exemple expérimental 2: Action protectrice contre l'infectbn des souris par le virus grippal B/GL Après avoir inoculé par voie inttanasale avec le virus grippal B/GL des groupes de 10 souris, on administre chaque composé de l'invention étudié 1 heure après l'infection. On observe le taux de survie 15 jours après tl'infection. Les résultats figurent dans le tableau 4. Composé Dose Taux de Composé Dose Taux de mg/kg survie mg/kg survie _ ___ (__) (_'7) Témoin O 100 50 Amantadine 300 40 300 60 3 100 30 O 30 40 3 9 300 40 100 60 50 30 50 60 11 100 70 40 1 100 30 300 50 300 40 6 100 40 15 100 40 300 50 300 50 TABLEAU 4 Comme le montre le tableau, tous les composés exa- minés ont un effet protecteur contre la mort des souris in- rectées par le virus grippal B/GL En particulier, les compo- sés 4, 9 et 11 ont une activité particulièrement excellente. Exempie expérimexntal 3: Toxicité aiguë chez la souris On met en suspension chaque composé de l'invention dans une solution à 5 % de gomme arabique et on administre, par voie orale ou intrapéritonéalee à des groupes constitués cha- cun de 10 souris màles dd Y pesant environ 25 g, à raison de 10 ml/kg On observe le taux de mortalité en 7 jours On dé- termine la DL 50 selon la méthode de Wilcoxon et Litchfield. Les résultats figurent dans le tableau 5. Composé Dose Taux de Compose Dose Taux de mg/kg survie mg/kg survie (X%) (t) Témoin O 100 40 Amantaaine 300 30 300 50 30 30 40 300 40 1 i OO 60 À L'. 60 30 50 4 il 300 70 i OO 80 40 100 30 14 300 50 300 50 c o 3 DL 3 (mg/kg) Exemple expérimental 4: Action protectrice contre l'infec- tion des souris par ie virus Coxsackie B 1 Apres avoir inoculé le virus Coxsackie Bl à des groupes de 10 souris par vole intrapéritonéale, on administre par voie orale chaque composé de l'invention étudié 1 heure après l'infection On observe les taux de survie 10 jours a- près l'infection Les résultats figurent dans le tableau 6. TABLEAU 6 Composé Dose Taux de Composé Dose Taux ae (mg/kg) survie (() (mg/kg) survie (%) Témoin 10 9 300 40 1000 80 300 40 300 50 O 000 70 il 1000 80 Comme indiqué ci-dessus, tous les composes exami- nés ont un effet protecteur contre la mort des souris infec- tees par le virus. Compo Auminis Aciminis Compo Auminis Acminis- se tration tration se tration tration orale intraperi orale intraperi- tonéale toneale i 3000 1000 9 3000 1000 2 3000 1000 10 3000 1000 3 30 CO O 00 1 i 3000 i 00 OO O 4 3000 100 O 12 3000 1000 3000 1000 13 3000 100 O 6 3000 1000 14 3000 1000 7 3000 1000 15 3000 1000 8 3000 1000 Exemple expeérimental 5: Action protectrice contre l'intec- tion ues souris par le virus parainfiuenza type 3 Apres avoir inoculé par voie intranasale le virus p-prainfluenza de type 3 a des groupes ue 10 souris, on aomi- nistre par voie orale chacun ces composes de l'invention étu- aiés i heure après l'infection On observe le taux de survie jours après l'infection Les résultats figurent dans le tableau 7. TABLEAU 7 Le tableau 7 montre que tous les composés examinés ont une action protectrice contre la mort des souris infectées par le virus. Comme il ressort des exemples expérimentaux ci- dessus, tous les composés 1 à 15 ont une activité antivirale à spectre large et une innocuité extrêmement importante Ils ont donc une grande utilité clinique pour le traitement de di- verses maladies infectieuses provoquées par des virus, par exemple une infection des voies respiratoires supérieures une pneumonie, une bronchite et autres. Dans le cas o les composés de l'invention sont administrés à l'homme, la posologie pour l'adulte est de 10 à 5 000 mg par jour pour les composés 4, 9 et 1 i; 30 à 5 OO Omg par jour pour les composés 2, 5, 6, 7, 14 et 15; et 50 a 000 mg par jour pour les composés 1, 3, 8, 10, 12 et 13 Cependant, les posologies peuvent être augmentées ou réduites selon les sympt 8 mes, l'Ige, etc. Les composés 1 a 15 peuvent être transformés en Composé Dose Taux de Composé Dose Taux de mg/kg survie (%) mg/kg survie ( 7) 30 T 6 moin O 9 60 40 30 40 4 106 -1 il 60 100 70 préparations pnarmaceutiques selon une méthode classique avec aes véhicules, des bases ou des excipients pharmaceutiques couramment utilisés à cet effet Des exemples de supports et excipients solides que l'on peut ici employer de façon avantageuse, comprennent les bases courantes, telles que le mannitol, l'amidon de mals et l'amidon de pomme de terre, les liants, tels que la cellulose cristalline, les dérivés de la cellulose, la gomme arabique, l'amidon de mais et la gelatine; les agents désintégrants, tels que l'amidon de mais, l'amidon de pomme de terre et la carboxymnéthylcellulose calcique; et les lubrifiants, tels que le talc et le stéarate de magnésium. Des exemples de supports liquides utiles ici de façon avanta- geuse comprennent l'eau distillée injectable, une solution salée physiologique, une solution aqueuse de dextrose, des huiles végétales injectables et des glycols tels que le propy- leneglycol et le polyéthyleneglycol On peut également citer comme support le Tween 80, le lactose, italcool polyvinylique. Ces préparations peuvent être par exemple sous forme de capsules, ue comprimés, de poudres ou de préparations orales liquides (y compris les sirops déshydratés) pour l'ap- plication orale; de suppositoires pour l'application rectale; pour l'injection, par exemple des préparations lyophilisées que l'on peut dissoudre dans de l'eau distillée injectable im- médiatement avant l'emploi; on peut également adopter dautres préparations telles que des gouttes nasales ou un produit à inhaler. Des exemples non limitatifs de préparations phar- maceutiques figurent ci-après. Exemple 1: Comprimes I) Composé 4 50 g III) Lactose q s. III) Cellulose cristalline 60 g IV) Amidon de pomme de terre 54 g V) Stearate de magnésium 2 g 200 g 1 i On mélange de façon homogène les ingrécients (I) à (IV) et on ajoute a ce mélange un empois à 10 % obtenu avec une partie de l'ingrédient (IV) que l'on a préalablement ré- servée, pour préparer des granulés que l'on sèche ensuite. On mélange les granulés avec l'ingrédient (V) pour obtenir des comprimes pesant chacun 200 mg Si on le désire, on peut enrober de sucre les comprimés de façon habituelle. Exemple 2: Poudre à i O % Composé 9 100 g 0 O Lactose 890 g Stearate de magnésium 10 9 les mélanc Exemple 3 Exemple 3 i 000 g On pese chacun des ingrédients ci-dessus et on je de façon homogène pour préparer une pouare a 10 %. : Capsules I) Composé 11 50 g II) Hydrogénophosphate de calcium 50 g III) Silicate d'aluminium q s. IV) Cellulose cristalline 60 g V) Stearate de magnésium 2 g g On mélange soigneusement ensemble en utilisant un tamis les ingrédients (I) à (V) et on prépare des capsules pesant chacune 200 mg à partir de ce mélange de façon habi- tuelle. l R _ VE N DI CAT I O N S i Composition pharmaceuzique aintivirale conte- nant comme ingrédient actif une quanrite pnarmaceu Tique ef- ficace d'un composé de formule (I): COOR 1 y Ai A 502 I;-12 >I) x. cans laquelle X et Y sont indépendammenx un atome de chlore, un atome de brome, un atome de fluor ou un atome d'hydrogene, et R est un groupe cyciohexyle, un groupe benzyle, un groupe allyle ou un groupe alkyie linéaire ou ramifié ayant i à 12 atomes de carbone ou un de ses sels pharmaceutiquement accep- tables et un support pharmaceutiquement acceptable. 2 Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 1, dans laquelle le groupe alkyle linéaire ou ramifié est choisi parmi un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle et octyle. 3 Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 1, dans laquelle le composé de formule (I) est le -aminosulfonyl-2, 4-dichlorobenzoate de benzyle, 4 Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 2, dans laquelle le composé de formule (I) est le 3-aminosulfonyl4-fluorobenzoate de méthyle, Composition pharmaceutique selon la revendication 2, dans laquelle le composé de formule (I) est le 3-aminosulfonyl4-bromobenzoate d'isopropyle, 6 Composition pharnaceutique selon la revendi- * cation 2, dans laquelle le composé de formule (I) est le 3-aminosulfonyl4-bromobenzoate de n-butyle, 7 Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 2, dans laquelle le compose ce formule (I) est le 5-aminosulfonyl2,4-dichlorobenzoate de méthyle, 8 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 2, dans laquelle le composé de formule (I) est le 5-amino- sulfonyl-2,4-dichlorobenzoate d'éthyle, 9 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 2, dans laquelle le composé de formule (I) est le 5-amino- sulfonyl2,4-dichlorobenzoate de n-propyle, Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 2, dans laquelle le composé de formule (I) est le 5-amino- sulfonyl-2,4-dichlorobenzoate d'isopropyle, il Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 2, dans laquelle le composé de formule (I) est le 5-ami- nosulfonyl-2,4-dichlorobenzoate de n-butyle, 12 Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 2, dans laquelle le composé de formule (I) est le 5- aminosuifonyl-2,4-dichlorobenzoate de sec-butyie, 13 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 2, dans laquelle le composé de formule (I) est le 5-ami- nosulfonyl-2,4-dichlorobenzoate de n-octyle, 14 Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 2, dans-laquelle le composé de formule (I) est le 5- aminosulfonyl-2,4-dichlorobenzoate de cyclohexyle, Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 2, dans laquelle le composé de formule (I) est le 5-ami- nosulfonyl-2,4-dichlorobenzoate dallyle, 16 Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 2, dans laquelle le composé de formule (I) est le 5- aminosulfonyl-4-chloro-2-fluorobenzoate de méthyle, 17 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 2, dans laquelle le composé de formule (I) est le 5-ami- nosulfonyi-2-chloro-4-fiuorobenzoate d'éthyle. 18 Composition pharmaceutique selon la revendi- cation i, utns laquelle le support est au moins un élément choisi parmi le Tween 80, la gomme arabique, le lactose, le stêarate de magnésium, l'amidon de pomme deterre, l'alcool po- iyvinyiique et le polyétnylènegiycol. 19 Composition pharmaceutilque selon la revenui- cation 2, uans laquelle le support est au moins un léement choisi parmi le Tween 80, la gomme arabique, le lactose, le stearate de magnésium, l'amidon de pomme de terre, l'alcool polyvinylique et le polyéthylèneglycol. Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 1, qui est une forme d'administration orale, rectale, injectable ou topique. 21 Composition pharmaceutique selon la revenai- cation 2, qui est une forme d'administration orale, rectale, injectable ou topique. 22 Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 18, qui est une forme d'administration orale, rectale, injectable ou topique. 23 Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 19, qui est une forme d'administration orale, rectale; injectable ou topique.