FR 2534908 A1 19840427 FR 8217934 A 19821026 Nouveaux dérivés de 3-amino-l-phénoxy-2-propanol, utilisation en thérapeutique et procédé de préparation. La présente invention concerneen tant que produits industriels nouveaux, des dérivés de 3-amino-1-phénoxy-2-propanol, à savoir les 3-alkylamino-l( 2-chloro-3 5-diméthoxyphénoxy)-2-propanols de formule ( 1) ci-après et leurs sels Elle concerne également l'utilisation en thérapeutique et le procédé de préparation de ces nouveaux produièà. On sait, notamment des brevets français N O 3647 M, N O 4061 M et n' 70 13806 et du brevet américain no 3 203 992, que, d'une manière générale% les dérivés appartenant à la famille des 3-amino-l-phénoxy-2 =propanols ont des propriétés P-bloquantes Or, il se trouve que les dérivés de ladite famille n'ont jamais pu etre commercialisés en raison d'un certain nombre d'inconvénients, notamment des difficultés de tolérance et/ou des durées d'effet ebloquant trop courtes. On vient de trouver de façon surprenante que les 3-alkylaminoôl=( 2-chloro-3,5-diméthoxyphénoxy)-2- propanols selon l'invention ne présentent pas les Inconvénients susvisés, sont-sur le plan thérapeut Ique plus efficaces que (L) le l( 3,5 odimgthoxyphénoxy)-. 3-isopropylamino-2-propanol des Ba H N O 364711 et n 4061 M, et (ii) le 1-( 3,5-diméthoxyphénoxy)-3-tertiobutylamino-2 propanol du brevet français a' 70 13806, et sont au moins aussi intéressants que le propanolol, un produit P-bloquant de référence qui est structurelle- ment différent. Les nouveaux dérivée de 3-amino-l-phénoxy-2-propanol selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par (i) les 3-alkylamino-l-( 2-chloro-3,5-diméthoxyphénoxy)- 22 propanols répondant à la formule générale CH 30 C 0-CH 12-CR-CH 2-NR-R OH CH 30 dans laquelle R est CH(Clt 3)2 ou C(CH 3)3; et, (ii) leurs sels d'addition. D'un point de vue pratique, les p oduits préférés selon l'invention sont le 1-( 2-chloro-3,5-diméthox-yphénoxy)- 3-tertiobutyl- amino-2-propanol et ses sels d'addition, notamment le chlorhydrate - Les essais chez l'animal et chez l' homme ont wntré que le dérivé 53-tertiobutylamino et ses sls sont plus actifs que le dérivé 3-î-so- propylamino et ses sels. Par sels,, d'addition, on entend ici les sels d'addition d'acides obtenus par réaction d'une base libre de formule (I) avec un acide minèral ou organique, et les sels d'ammonium Parmi les acides utilisables pour salifier les bases de formule ( 1), on peuz notamment citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, formique,, acétique, propionique, oxalique, fumarique, -maléique, succinique, bensolque, cinnamique, mandé lique, citrique, malique, tartrique, aspartique, glutamique, p-Luluènesulfani-que et mgthaiie- sulfonique Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'am-m- oim N peut citer notanmment 1 CR 3 et C'CH 3 Les nels d'addition d'acides, notamment les câlorhydranzes, sont les sels d'addition préférés en thérapeutique. Les nouveaux dérivés de î-amino-1-phênoxy-2-propanol selon l'invention peuvent atre préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanisp-es réactionnels classiques Le procédé que l'on préconise comprend deux étapes, à savoir a) la réaction du 2-chloro-3,5- diméthoxyphénol de formule CHR O ci ' OH (II) CR 30 avec l'épichlorhydrine III en présence de pyridine, pour obtenir le 1-( 2-chloro-3,5-dîméthoxyphénoxy)- 2,3-époxypropane de formule C 3 \ ci "\ -CH 2-CH-CH 2 (V CH O puis, b) la réaction de l'époxyde IV avec une amine NH R (y) (o R est i-C 3 H 7 ou t-C 4 H 9) dans un alcool inférieur. Le meilleur mode de mise en oeuvre consiste, lors de l'étape a), à faire réagir 1 mole de II avec 4 à 10 moles de III pendant 2 à 5 h à une température comprise entre 100 et 120 C, l'épichlorhydrine III servant de solvant et la pyridine de catalyseur etlorsde l'étape b), à faire réagir 1 mole d'époxyde IV avec 8 à 12 moles d'amine V en présence d'éthanol, h la température de reflux du milieu réactionnel pendant au moins 0,5 h. Un certain nombre de composés selon l'invention a été consigné de façon non limitative dans le tableau I ci-après. TABLEAU I CH O C 1 CH 30 \ 2-H-CH OH-CH 2-NHR CH 30 Produit N de code R Point de fusion Exemple l(b) CRL 41058 t-C 4 H 216 C Exemple 2 (a) t-C 4 H 9 85 C Exemple 3 (b) CRL 41045 i-C 3 H 7 206 C Exemple 4 (a) i-C 3 97 C Notes: (a): base libre (b): chlorhydrate -2549 $ Les 3-alkylamino-l-( 2-chloro-3,5-dimèthoxyphénoxy)-2- propanols de formule (I) et leurs sels d'addition sonrt utiles en tant que médicaments P-bloquants On préconise selon l'invention une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ci-dessus ou l'un de ses sels d'ad- dition non toxiques en tant qu'agent D-bloquant. Par ailleurs, les composés selon l'invention, et notamment les bases libres, interviennent cosnue intermédiaires de synthèse dans la préparation d'autres substances comme indiqué dans la demande de brevet français n 82-17935 déposée par la demanderesse le meme jour que la présente invention. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de prépa- ration nullement limitatifs m-is donnés à titre d'illustration. PREPARATION I Obtention du chlorhydrate de 1-( 2-chloro-3,5-diméthoxyphénoxy)-3- tertiobutylamino-2-propanol. (Exemple 1; no de code CRL 41 058) 1) 2Chloro-3,5-diméthoxyb Ehénol Dans une solution maintenue à une température comprise entre 35 et 40 C et constituée par 75 g ( 0,487 mole) de 3,5-diméthoxy- phénol et 400 ml de CC 14, on introduit par fractions, en 2,5 h, une quantité de 70,5 g ( 0,528 mole) de N-chlorosuecinimide On chauffe ensuite pendant 0,25 h à une température de 70 C environ On élimine le précipité formé par filtration et amène le filtrat à siccité sous pression réduite Le résidu d'évaporation ainsi obtenu est purifié par distillation sous vide puis lavage du distillat avec de l'eau. On obtient 56,5 g (rendement: 61,65 %) de 2-chloro-3,5-diméthoxy- phénol F inst (K"fler) = 57 C. ) 1-( 2-chloro-3 5-d:méthoxvphénoxy)-2 3-éeoxlpropane On chauffe vers 115 C pendant 4 h une solution de 40 g ( 0,212 mole) de 2-chloro-3,5diméthoxyphénol dans 133 ml ( 1,697 mole) d'épichlorhydrine en présence de 0,25 ml de pyridine On amène le milieu réactionnel à siccité, on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle et on lave successivement la phase acétate d'éthyle par de la soude et de l'eau, Après séchage sur sulfate de sodium anhydre et évaporation du solvant, on obtient une huile brune épaisse Cette huile est purifiée par cristallisation dans l O isopropanol pour donner 36,5 8 (rendement: 70,4 %) de 1-( 2-chloro-3,5diméthoxyphénoxy)-2,3- époxypropane qui se présente sous la forme d'une poudre de couleur marron-chocolat Finst (Kdfler) = 96 C. 3 ) CRL 41 058 On chauffe au reflux pendant 1 h une solution de 36 g ( 0,147 mole) de 1( 2-chloro-3,5 'diméthoxyphénoxy)-2,3-époxypropane et de 107,5 g ( 1,472 mole) de tertiobutylamine dans 150 ml d'éthanol anhydre On amine le milieu réactionnel & siccité et on purifie le résidu ainsi obtenu par cristallisation dans l'éther diisopropylique pour obtenir 37 g de 11 ( 2-chloro-3 5-diméthoxyphénoxy)-3 tertiobutyl- amino-2-propanol qui se présente sous la forme d'une poudre beige. Finst (Idfler) = 85 C. La base libre ainsi obtenue est traitée au reflux dans de l'éthanol anhydre par de l'éthanol chlorhydrique Il se forme un précipité que l'on isole pour recueillir 36,3 g (rendement = 69,75 %) de CRL 41 058 qui se présente sous la forme d'une poudre légèrement beige soluble a 12,5 g/1 dans leau Finst ( O dfler) = 216 Co PREPARATION II Obtention du chlorhydrate de p( 2 hloro dmh noly) isopropylamino-2 r:2 anol. (Exemple 3; N O de code CRL 41 045) gn procédant comme indiqué au stade 3 ) de la prépara- tion I, mais en remplaçant la tertiobutylamine par l'isopropylamine, on obtient le CRL 41 045 Finst (I Cdfler) = 206 C. On a résumé ci-après une partie des essais qui ont été entrepris avec le CRL 41 058 (produit de l'exemple 1) Dans ces essais et sauf indications contraires le CRL 41 058, en suspension dans une solution aqueuse de gomme arabique pour des concentrations supérieures ou égales a 3 g/l, et en solution dans de l'eau distillée pour des concentrations inférieures a 3 g/l, a été administré par voie intrapéritonêale sous un volume de 20 ml/kg chez la souris m 4 le et de 5 ml/kg chez le rat male. TOXICITE Chez la souris Svle par voie I P t la DL O (dose axi- male non mortelle) est superieure b 64 mg/kg, et la L-3 00 (dose à laquelle 30 % des animaux meurent) est de l'ordre de 128 mg/kg Le CRL 41 058 est moins toxique que le chlorhydrate de 1-( 3,5-diméthoxy- phénoxy)3-tertiobutylamino-2-propanol qui a une DL 50 par v-oie I P. chez la souris E Ale de l'ordre de 73 mg/kg. COMPORTEENT GLOBAL ET VIA Ct VITES Des lots de 3 animaux sont observés avants puis 15 min, 30 min, 1 h 2 h 3 h et 24 h après administration du CPR 41 058 par voie I P On constate que - 1 ) chez la souris les doses de 0,5 mg/kg, 2 mg/kg ot 8 mg/kg ne provoquent pas de symptômes nets; la dose de 32 mg/ks conduit b une sadation iicons- tante (chez 2 animaux sur 3) et fugace ( 30 min), une dyspnée (chez 2 animaux sur 3) pendant 15 à min; et 2 ) chez le rat les doses de O 025 mg/kg, 1 mg/kg et 4 mg/kg ne provoquent pas de symptômes nets; la dose de 16 mg/kg donne une sédation fugace ( 30 min) et déprime la respiration (chez 2 animaux sur 3) pendant 30 min. ETUDE DES PROPRIETES CARDIOVASCUIAIRES A CHIEN ANESTHESIE Trois chiens (poids moyen: 13,6 kg) anesthésiés au nembutal reçoivent le CRL 41 058 par voie intraduodénale aux doses successives de 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg et 10 mg/kg. On mesure la pression artérielle (il est rappelé que 1 mm Hg cor- respond à environ 1,333 x 102 Pa), la fréquence cardiaque, le débit artériel fémoral, le débit artériel vertébral, la température rectale, et on note la coloration de la peau et la coloration de la bile recueillie par cathétérisation du cholédoque après ligature du cysti- que. Le CRL 41 058 est bradycardisant dès la dose de 0,5 mg/kg sans aucune action nette sur la pression artérielle Il n'est pas vasodilatateur vertébral L'augmentation du débit fémoral est présente seulement chez un chien sur trois dont le débit témoin est faible ( 24 ml/min) Chez les deux autres chiens, le débit diminue. Les températures rectale et cutanée varient peu La coloration de la peau et celle de la bile ne sont pas modifiées. Les effets de l'isopréhaline testés après la dose cumulée de 19 mg/kg de CRL 41 058 sont fortement diminués: 3 tg/kg d'isoprénaline font passer la pression artérielle diastolique à 119 mm Hg au lieu de 48 mm Hg et la fréquence cardiaque à 110 bat/min au lieu de 245 bat/min en témoin Chez deux chiens o la dose d'iso- prénaline a été augmentée jusqu'à 100/Ig/kg, l'effet tachycardisant à cette dose est inférieur a l'effet tachycardisant de 0,3/Ag/kg d'isoprênaline témoin. L'hypertension a la noradrénaline est aussi diminuée: a la dose de 1/cg/kg de noradrénaline, la pression artérielle systo- lique passe à 221 mm Hg au lieu de 280 mm Hg en témoin. B OREILLETTES ISOLEES DE COBAYE 5 oreillettes droites isolées de cobaye sont utilisées pour déterminer la p A 2 du CRL 41 058 vis-à-vis de l'effet chronotrope de l'isoprénaline; après 15 minde contact, la moyenne des p A 2 est de 8,21 t 0,272 s Sur ces oreillettes, on évalue aussi l'action inotrope et chronotrope propre du CRL 41 058; aucune moyenne n'a pu âtre faite, les concentrations et l'ordre d'administration des concentrations étant variables Le CRL 41 058 possède un effet ino et chrono+ qui est maximum à la première concentration utilisée quelle qu'elle soit ( 3 x 108 à 10-6 M) Par contre, si,par exemple, la concentration de 106 M est administrée après des concentrations inférieures qui ont été stimulantes, cette concentration de 10 '6 M est ino et chrono (ce phénomène pourrait laisser supposerune libération de catécholamines). C RAT ANESTHESIE Des rats normotendus sont anesthésies au pentobarbital ( 75 mg/kg I P) et atropinés ( 1 mg/kg I P) On mesure leur pression artérielle carotidienne, leur fréquence cardiaque par intégration de la pression artérielle Une veine jugulaire est cath 4 térisée pour les injections Si besoin est, l'anesthésie est entretenue par injection sous-cutanée de pentobarbital. 1) Détermination de la-dose _-bloquante efficace 3 rats reçoivent le CRL 41 058 par voie intraveineuse, aux doses successives de 0,3 mg/kg, 1 mg/kg,3 mg/kg, lOtmg/kget,éventuel- lement; 30 mg/kg On détermine la dose qui bloque la tachycardie induite par 0,03 à 0,3/4 g/kg I V d'isoprénaline (dose nécessaire pour obtenir une augmentation de fréquence cardiaque de 30 à 50 bat/min). On trouve que la dose en question est de 1 mg/kg I V - 2) Durée de l'action e-bloquante rats reçoivent 1 mg/kg de CRL 41 058 par voie I V On observe que: la pression artérielle diastolique n'est pas modifiée, elle reste voisine de 91 mm Hg;, et la fréquence cardiaque passe, en 5 min, de 345 à 290 bat/min (soit -16 %), la bradycardie maximale est obtenue au temps min: 280 bat/min (soit -19 %) Apres 90 min, la fréquence cardiaque est à 307 bat/min (soit -11 %). Par ailleurs, la dose de 0,03 t//kg I V d'isoprénaline fait passer: la pression artérielle de 91 à 65 mm Hg (soit -26 mm Hg); après 1 mg/kg I V de CRL 41 058, la variation de pression artérielle est de + 8 mm Hg (-69 % par rapport à la variation témoin) à 5 min et pendant les 2 h d'observation; et r F 30 la fréquence cardiaque de 345 à 384 bat/min (soit + 39 bat/min); la tachycardie, totalement inhibée par le CRL 41 058 au temps 5 min, reprend 50 o de sa valeur au temps 20 min; elle est restaurée à 927 de sa valeur au temps 60 min. Enfin, chez 5 rats témoins recevant du sérum physiolo- gique à la place du produit, on observe que: la pression artérielle reste constante; l'hypotension à l'isoprénaline diminue de 40 % au cours de l'essai; et la fréquence cardiaque diminue de 28 bat/min à la suite des injections de nembutal nécessaires au maintien de l'anes- thésîe; la tachycardie à l'isoprénaline reste constante pendant les 2 h d'observation. D RAT EEILLE. 6 rats génétiquement hypertendus, â cathéter artériel fémoral implanté, reçoivent le CRL 41 058 à la dose de 20 mg/kg V B. La pression artérielle passe de 1-91 à 167 mm Hg au temps 6 h ( 13 %; variation statistiquement significative) La fréquence cardiaque diminue dès 5 min, elle passe de 382 à 322 bat/min ( 15 %; variation statistiquement significative); la bradycardie maximale est atteinte à 2 h ( 305 bat/lin, soit 20 %; 'ariation statîstiquement significative), 2 ele dîninue ensuite pour atre, à 7 hp de 322 baz/min, soit 15 %; variation sîatistiquement siugnficative). 24 h après administra Liou du CRL 41 058, on observe que la pression artérielle a repris sa valeur CéEzoin, la fréquence cardiaqua étant encore 330 bat/min (soit 13 %; variation statîsti quement sigifi atge>. E CONCLUSION il résulte des essais wésumés ciodessus que le CRL 41 058 est un très bon agent A-bloquant. Les essais cliniques ont confirmé chez l'hoome l'intérêt de l'action abloquante du CRL 41 058 a la dose quotidienne de 40 à mg (répartie en 2 à 3 prises) pendant 2 à 6 semaines. 1 Nouveau dériv 4 de 3 =-amnino-1-phénoxy-2-propanol, caractérisé en ce qu'il est chois i parmi l'ensemble constitue par ( 1) les 3-alkylamino-l- 2-propanols r 4 pondant à la formule générale CHU ci dans laquelle R est CH(C 113)ou C(OE 113) t (il) leurs sels d'laddîtion. 2 1 ( 2 '-Ohloro-35-d kêl-oxyph 4 noxy) -3-tertiobutylamino-2- propanol et ses sels d'addition - 3 1-( 2-Chloro-3,5-diméthoxyphdnoxy) -3-isopropylaio-2 propanol et ses sels d'addition 4 Composition thérapeutique, caractérisde en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un 3-allrylami Lno-l-( 2 hloro-3,5-diméthozyph 4 nogy)-2propanol de formule ( 1 selon la revendication 1 ou l'un de ses sels d'addition nond toxiques. Procédé de préparation d'un composé de formule '(t) selon la revendication 1, caractérisé en ce que a) on fait réagir un 2-chloro-3 5diméthoxyphénol de formule 23 CH 3 O C C 30 avec l'épichlorhydrine III, en présence de pyridine pour obtenir le 1-( 2-chloro-3,5-diméthaxyphénaxy)-2,3- époxypropane de formule CH 30 Cl I \ CR 2-CR 2 CH 3 puis b) on fait réagir l'époxyde IV ainsi obtenu avec une anine NU 2 R (V) (o R est i-C 3 H'7 ou t-C 4 H 9) dans un alcool inférieur. 6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce, lors de l'étape a), on fait réagir 1 mole de II avec 4 à 10 moles de III pendant 2 à 5 h à une temp 4 rature comprise entre 100 et 120 C;, et en ce que, lors de l'étape b), on fait réagir 1 mole d'poxyde IV avec 8 à 12 moles d'amine V en présence d'dthanol a la température de reflux du milieu réactionnel pendant au moins 0,5 h.