FR 2524467 A1 19831007 FR 8205373 A 19820330 _ 1 _ La présente invention a pour objet des polymé- thylène-imines, disubstituées, leurs procédés de pré- paration et les compositions pharmaceutiques les renfer- mant. Elle concerne particulièrement les polyméthy- lène-imines disubstituées de formule générale I: NH-A A N (CH) k Y CH B R dans laquelle: A représente un radical hydrocarboné ayant de 3 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée renfer- mant éventuellement une ou deux double liaisons et éven- tuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydro- xyle; X représente le groupe -CH ou un atome d'azote; N représente zéro ou les nombres entiers 1 ou 2; Y représente un atome d'oxygène ou le radical N-R 1 dans lequel R 1 représente un atome d'hydrogène, un radi- cal alcoyle ou hydroxyalcoyle ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle ayant de 2 à 5 atomes decarbone, ou un radical cycloalcoyle ou cycloalcényle ayant chacun de 3 à 7 atomes de carbone; R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cyclo-alcoyle ayant de 5 a 7 atomes 2- de carbone, ou un radical phényle éventuellement substi- tué par un ou plusieurs atomes de fluor ou de chlore; et B représente: un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de car- bone, un radical alcényle ayant de 2 à 5 atomes de car- bone ou, un radical phényle, naphtyle, benzofurannyle, ben- zothiényle, benzodioxolyle, benzodioxannyle, benzodioxin- nyle, 3-chroményle, thio-chroményle, ou chromannyle, chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs ato- mes de fluor ou de chlore ou radicaux alcoyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, ou R un radical de formule: C = c/3 | R 4 R 2 dans laquelle: R 2 et R 3 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical phényle éven- tuellement substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou de fluor, et R 4 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou de fluor ou radicaux alcoyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule géné- rale I caractérisé en ce que l'on condense -3- une polyméthylène-imine disubstituée de formule générale II NH-A AHJN ff (CH 9) N I % NN t N YHI dans laquelle A, n, X, et Y ont les définitions énoncées précédemment, avec un dérivé halogéné de formule générale III: Hal CH B I III dans laquelle R et B ont la signification pré- cédemment définie et Hal représente un atome d'halogène tel que par exemple un atome de chlore ou de brome. La condensation s'effectue de préférence dans un solvant choisi parmi les hydrocarbures benzéniques à haut point d'ébullition comme le toluène ou le xylène, les amides aliphatiques comme le diméthylformamide ou le diméthylacétamide éventuellement mélangés à un hy- drocarbure benzénique à haut point d'ébullition, ou le cyanure de méthyle Il est avantageux d'opérer à une température comprise entre 120 et 1400 C en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction. Cet accepteur peut être choisi parmis les carbonates alca- lins comme le carbonate de potassium,-la triéthylamine ou un excès de la polyméthylène-imine de formule II uti- lisée pour la condensation. La présente invention a aussi pour objet le procédé de préparation de dérivés de formule géné- 4 - générale I':-A NHA N X (CH 2 A-HN 4 >N L Ni 32 n Y' CH B R dans laquelle: A,, N R et B sont tels que précédemment définis et Y' représente un atome d'oxygène ou un radical -N-R'1 dans lequel R'1 représente un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, ou un radical cycloalcoyle ou cyclo-alcényle ayant chacun de 3 à 7 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on con- dense: un dérivé halogéné de formule générale IV NH-A % A-HN -k N X ci IV dans laquelle A et X ont les significations pré- cédemment définies, avec une polyméthylène-imine monosubstitueé de formule générale V /(CH 2)n Y' CH B V R dans laquelle n, P, Y' et B sont tels que précédemment définis. La condensation s'effectue de façon particulièrement adéquate dans un solvant choisi parmi les alcools en C 4 ou C 5 tels que le butanol ou le pentanol, et les amides aliphatiques comme le diméthylformamide ou le diméthylacétamide Il est recommandé d'opérer à une température comprise entre 120 et 150 C en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction. Cet accepteur peut-être choisi parmi un excès de l'imine de formule générale V précédemment définie, la trié- thylamine ou les carbonates alcalins comme le carbonate de potassium. La présente invention a aussi pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule géné- rale I" NH-A A-HN 4 N 3-A Ne(C 2)n o r CH 2 -B I R 1 dans laquelle: A, X, n, R 1 et B sont tels que précédemment dé- finis, caractérisés en ce que l'on réduit l'amide cor- respondante de formule générale VI: NH-A (CH 2) n A-HN S' N\VII N CO B R 1 dans laquelle A, X, n, R 1 et B sont tels que dé- finis précédemment. Comme agent réducteur on peut utiliser par exem- ple l'hydrure double de lithium aluminium: Li Al H 4 ou l'hydrure de bore: B 2 H 6. 6 - Une mise en oeuvre particulièrement adéquate consiste à effectuer la réduction dans un solvant comme, le tétrahydrofuranne à une température comprise entre 20 et 60 C. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule géné- rale (I') NH-A N /X CH) A-HN k N fi-N \JN CH B I"' dans laquelle: A, X, n, R et B ont les significations précédem- ment définies caractérisé en ce que l'on traite par le cyanoborohydrure de sodium un mélange de la cétone de formule NH-A NH-A A-HNJ 4 E N lCN H 2)n VII dans laquelle A, X et N sont tels que précédem- ment définis et de l'amine de formule: HN-CH-B VIII H 2 N CH B VIII R dans laquelle R et B sont tels que précédemment définis. Il est particulièrement avantageux d'opérer dans un solvant approprié comme par exemple le méthanol ou le tétrahydrofuranne à une température comprise entre et 25 C à un p H voisin de 6. -7- Ces nouveaux dérivés ainsi obtenus peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides, sels qui font, à ce titre, partie de l'invention Comme acides utilisables pour la formation de ces sels, on peut citer, par exemple, dans la série minérale les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique et dans la série organique, les acides acétique, propionique, ma- léique, fumarique, tartrique, nitrique, oxalique, benzolque, méthane sulfonique et iséthionique. Ces nouveaux dérivés peuvent être purifiés par des méthodes physiques telles que cristallisation, chromatographie ou chimiques telles que formation de sels d'addition avec des acides et décompositions de ces sels par des agents alcalins. Les matières premières utilisées dans les procédés précédemment décrits sont soit des produits connus, soit des produits préparés à partir de substances connues, selon des procédés décrits pour préparer des produits analogues comme indiqué dans les exemples suivants. Les dérivés de formule générale I et leurs sels d'addition physiologiquement tolérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques inte- ressantes En particulier, ils favorisent la captation d'oxygène et permettent ainsi leur utilisation comme mé- dicament, notamment dans le traitement du déclin céré- bral. Ces dérivés et leurs sels physiologiquement tolérables présentent de plus une très faible toxicité. L'effet des dérivés de l'invention sur la pres- sion d'oxygène (P 02) a été étudiée chez le chien -8 anesthésié au membutal Des échantillons de sang sont prélevés périodiquement 2, 5, 15, 45 et 75 minutes après l'administration des composés à tester; ils ser- vent à la détermination du p H de la P 02 et de la P C 02. La P 02 est mesurée sur un appareil Radiometer BM 53 La lecture de la P 02 se fait sur cet appareil préalablement étalonné avec des valeurs con- nues, à l'aide d'une électrode de platine, ou électrode de Clark. Les produits ont été administrés chez le chien par la voie intraveineuse à la dose de 1 mg/kg et la dé- termination du pourcentage d'augmentation de la teneur en oxygène du sang artériel montre que ce pourcentage peut selon les composés atteindre jusqu'à 39 %, > 45 minutes après l'administration du composé, et jusqu'à 46 % 75 minutes après l'administration du composé. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé de formule générale I ou un de sels physiologiquement tolérable, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié. Elle concerne notamment les formes dosées ren- fermant de 20 à 100 mg de principe actif. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes dosées diverses telles que par exemple, comprimés, dragées, gé- lules, suppositoires, solutions injectables ou buvables. Elles peuvent être administrées par la voie orale, rectale ou parentérale aux doses de 20 à 100 mg 1 à 2 fois par jour. -9- Les exemples suivants donnés à titre non limi- tatifs illustrent l'invention. Exemple 1: (bis allylamino -4,6 s triazinyl -2) -1 (bis p fluoro- benzhydrylamino) -4 pipéridine NH CH 2 CH = CH 2 F H 2 C=HC-H 2 C-HN N t NH -CH F On chauffe pendant 2 heures à reflux une solu- tion de 12,4 g de (bis allylamino -4,6 s triazinyl -2) -1 amino -4 pipéridine, fondant (capillaire) à 118-1200 C, et de 4,04 g de bis (p fluorophényl) bromométhane dans ml de H 3 C CN Après repos une nuit à la température ordinaire, on filtre les cristaux de bromhydrate et éva- pore la solution sous pression réduite On sépare le pro- duit attendu de la base de départ en excès par filtration du résidu huileux obtenu en solution dans l'acétate d'éthyle, sur une colonne de silice A partir du produit obtenu, après évaporation des éluats, on prépare le fumarate dans l'éthanol et obtient 5,2 g de cristaux blancs de difumarate de (bis allylamino -4,6 s triazinyl -2) -1 (bis p fluorobenhydrylamino) -4 pipéridine, fondant (capillaire) à 208-210 C. L'amino pipéridine de départ a été prépa- rée par réduction avec Li Al H 4 dans le tétrahydro- furanne de l'oxime correspondante fondant (capillaire) à 1800 C, elle-même préparée à partir de la (bis ally- lamino -4,6 s triazinyl-2) -1 pipéridine, P F (capil- laire) du chlorhydrate correspondant: 219-222 C, elle-même préparée à partir de la (bis allylamino -4,6 chloro -2) s triazine, et de la diéthoxy -4,4 pipéridine, en présence de carbonate de potassium. -10 - Exemples 2 à 19 Les dérivés suivants ont été préparés selon la méthode décrite dans l'exemple 1. 2) (bis allylamino -4 ',6 s triazinyl -2) -1 p fluoro- benzylamino -4 pipéridine, dont le difumarate fond (Kofler) à 24 t 20 C (éthanol anhydre). 3) (bis allylamino-41,6 s triazinyl-2)-i (benzofurannyl-2 méthyl amino)'4 pipéridine dont le difumarate fond (Kofler) à 2070 C (éthanol anhydre) 4) (bis allylamino- 4,6 s triazinyl-2) -1 benzhydry- lamino-14 pipéridine, dont le difumarate fond (capillaire) à 2271 C (éthanol) ) (bis allylamino-J 4,6 s triazinyl-2)-l ( 61-cyclohexyl p. fluorobenzyl -amino)-4 pipéridine, dont le difumarate fond (Kofler) à 2280 C (éthanol anhydre). 6) (bis allylamin-o-41,6 s triazinyl-2)-l pipérony- lamino-4 t pipéridine dont le difumarate fond (Kofler) à 2270 C (éthanol anhydre). 7) (bis crotylamino-4,6 s triazinyl-2)-l (bis p fluo- robenzhydrylamino)-4 pipéridine, dont le dichlorhydrate fond (Kofler) à 228 OC-2300 C. 8) (bis allylamino-4,6 pyrimidinyl-6)-l (bis p fluo- robenzhydrylamino)-41 pipéridine, dont le dichlorhydrate fond à 2 4 ooc (éthanol anhydre) 9) (bis allylamino-4 l,6 s triazinyl-2)-l (N-bis p. f luorobenzhydryl N-éthyl amino)-4 pipéridine, dont le difumarate fond (Kofler) à 163 %C (éthanol anhydre) ) (bis allylamino-14,6 s triazinyl-2)-l p fluoroben- hydrylamino-> 4 pipéridine, dont le dichlorhydrate rond (Kotier) à 2 > 420 C (éthanol anhydre) 11) (bis allylamino -4 I,6 s triazinyl -2) -1 (chromène -3 Yl -3 méthyl amino)-4 pipéridine, dont le dichlor- hydrate rond (Kofler) à 2200 C (éthanol anhydre) 12) (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-l cinnamylamino -4 pipéridine, dont le dichiorydrate fond (Kofler) à 1950 C (éthanol anhydre) 13) (bis allylamino -4,6 s triazinyl 2) -1 (fluoro -4 > naphtyl -1 méthyl amino) -4 pipéridine dont le ditumarate fond (Kofler) à 2170 C (éthanol anhydre) 14) (bis allylamino -> 4,6 s triazinyl -2) -1 (-bis p.fluorobenzhydryloxy)-4 pipéridine, dont le ohlorhydrate tond (capillaire) à 182-1840 C (éthanol) ) (bis allylamino -4,6 s triazinyl -2) -1 éthoxy -4 pipéridine, dont le difumarate tond (Kofler) à 1880 C (éthanol anhydre) 16) (bis allylamino -4,6 s triazinyl -2) -1 (benzo- thiényl -2 méthyl amino) -4 pipéridine, dont le ditu- marate tond (Kotier) à 2206 C (éthanol à 95 %) 17) (bis allylamino -4,6 s triazinyl -2) -1 (bis p. fluorobenzhydrylamino) -3 pipéridine. 18) (bis allylamino -4,6 s triazinyl -2) -1 (bis p. fluorobenzhydrylamino) -3 azétidine. 19) (bis allylamino - 4,6 s triazinyl -2) -1 (bis p. fluorophényl allylamino) -4 pipéridine. 12 - Exemple 20: (bis allylamino -4,6 s triazinyl -2) -1 (N bis p. fluorobenzhydryl N éthyl amino) -4 pipéridine. NH-CH -CH=CH HC 2 2 H C 2 H 5 7 _- H 2 =HC-H 2 C-HN t N Ji N 3 N-CH 4 F On chauffe pendant 7 heures à reflux une so- lution de 4,6 g de bis allylamino -4,6 chloro -2 s triazine et de 7,8 g de N éthyl N (bis p fluorobenzhydryl amine) -4 pipéridine dans, 150 ml de n butanol en présence de 2,02 g de triéthylamine Au bout de ce temps, on refroidit et évapore la solution sous pression réduite; le résidu gélatineux obtenu est traité avec 250 ml de benzène et lavé avec 4 fois 50 ml d'eau Après décantation et éva- poration du benzène, on obtient 110 g d'huile résiduelle dont on prépare le fumarate au sein de l'éthanol On obtient 11,2 g de difumarate fondant (capillaire) à 163 C. L'amino pipéridine de départ (Eb/0,075 mm de Hg: 190-200 C) a été préparée par désacétylation au moyen de soude dans l'éthanol, de l'acétyl -1 (N -éthyl, N -bis p fluorobenzhydryl amino) -4 pipéridine, (huile) elle-même préparée par condensation dans l'acétoni- trile du bromure de bis p fluorobenzhydryle et de l'acétyl -1 éthylamino -4 pipéridine (Eb/15 mm Hg: 155-160 C). Rendement:74 % Exemples 21 à 23: Les dérivés suivants ont été préparés selon la méthode décrite dans l'exemple 20: 13 - 21) (bis allylamino -4,6 s triazinyl -2) -1 (N -bis p. fluorobenzhydryl N -allyl amino) -4 pipéridine. 22) (bis allylamino -4,6 s triazinyl -2) -1 (N -bis p. fluorobenzhydryl Ncyclohexyl amino) -4 pipéridine 23) (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 (N -bis p. fluorobenzhydryl N-hydroxyéthyl amino) -4 pipéridine. Exemple 24: (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2) -1 (bis p fluoro- benzhvdrvloxv) -4 Di Déridine. NH-CH 2-_CH=CH 2 __ H 2 C=HC-H 2 C-HN AN 2 CH F F On chauffe pendant 6 heures à reflux une solu- tion de 2,25 g de bis allylamino -4,6 chloro -2 triazine et de 3 g de bis p fluorobenzhydryloxy -4 pipéridine dans ml de butanol, en présence de 1,4 ml de triéthylamine. Au bout de ce temps, on évapore le solvant reprend le résidu par 100 ml d'éther et lave la solution avec 100 ml d'une solution à 10 % de carbonate de sodium puis 2 fois ml d'eau Après décantation et évaporation de l'éther, on obtient une huile résiduelle dont on prépare le chlorhydrate au sein de l'éthanol On isole 2,1 g de chlorydrate de (bis allylamino -4,6 s triazinyl-2)-1 (bis p.fluoro benzhydryloxy)-4 pipéridine fondant (capillaire) à 182-184 C. La bis p fluorobenzhydryloxy -4 pipéridine, dont l'oxalate fond (capillaire) à 182-184 C, a été préparée par condensation du bromure de bis p fluoro- 14 - benzhydryle avec l'acétyl -1 pipéridinol -4 dans le tétrahydrofuranne en présence d'hydrure de sodium. Exemple 25: (bis allylamino -4,6 s triazinyl -2) -1 éthoxy -4 pipéridine, P F (Kofler) du difumarate correspondant: 188 C (éthanol anhydre) Ce dérivé a été préparé se- lon la méthode décrite dans l'exemple 24. Exemple 26: (bis allylamino -4,6 s triazinyl -2) -1 (benzofurannyl -2 méthylamino) -4 pipéridine: NH-CH 2-CH=CH H 2 C=HC-H 2 C-HH-CH 2 On chauffe pendant 30 heures à reflux une solu- tion de 8 g de (bis allylamino -4,6 s triazinyl -2) -1 - (benzofurannyl-2 carbonamido)-4 pipéridine,, fondant (Kofler) à 160 C, dans 250 ml de tétrahydrofuranne en présence de 4,2 g d'alanate de lithium Ensuite on refroi- dit à O C et ajoute successivement, sous azote, 4 ml d'eau, 8 ml de solution 2 N de soude et 12 ml d'eau, puis on essore le précipité d'alumine formé On rince plusieurs fois avee le tétrahydrofuranne et évapore le filtrat à sec On obtient une huile qu'on reprend par CH 2 C 12 et sèche sur Na 2 504 On évapore à nouveau le solvant et obtient 7,2 g d'une huile jaune que l'on purifie par filtration de la solution dans l'acétate d'éthyle, sur silice Les éluats évaporés donnent 3 g de produit que l'on transforme en fumarate au sein de l'éthanol On isole finalement 4,1 g de difumarate de (-bis allylamino -4,6 s.triazinyl -2) -1 (benzofurannyl -2 méthyl amino) -4 pipéridine sous forme de cristaux blancs fondant (Kofler) -15 - à 207 o C. L'amide de départ a été préparée par addi- tion du chlorure d'acide benzofuranne -2 carboxylique sur la (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 amino-4 pipé- ridine, (dont le dichlorhydrate fond au dessus de 2600 C), dans le tétrahydrofuranne en présence de triéthylamine. Exemples 27 à 32: Les dérivés suivants ont été préparés selon la méthode décrite dans l'exemple 26: 27) (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 p.fluorobenzylamino-4 pipéridine, P F (Kofler) du difu- marate correspondant: 242 C (éthanol anhydre). 28) (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 pipéronyla- mino-4 pipéridine, P F (Kofler) du difumarate correspondant: 227 C (éthanol anhydre). 29 (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 (chromène-3 yl-3 méthyl amino)-4 pipéridine, P F (Kofler) du dichlorhydrate correspondant: 220 C (éthanol anhydre). ) (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 cinnamy- lamino-4 pipéridine P F (Kofler) du dichlorhydrate cor- respondant: 195 C (éthanol anhydre). 31) (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 (fluoro-4 naphtyl-1 méthyl amino) -4 pipéridine, P F (Kofler) du difumarate correspondant:217 C (éthanol anhydre). 32) (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 (benzo- thiényl-2 méthyl amino)-4 pipéridine, P F (Kofler) du difumarate correspondant: 220 C (éthanol à 95 %) 16 - Exemple 33: (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 (bis p fluoro- benzhydrylamino)-4 pipéridine: *NB-CH 2-CH=CH 2 H 2 C=HC-H 2 C -HN -&N 3N NH-CH A une solution de 6,5 g de chlorhydrate de bis allylamino-4,6 s triazinyl2)-1 pipéridone-4 fondant (capillaire) à 219-222 C et de 6,6 g de bis p fluoroben- zhydrylamine (Eb/0,005 mm Hg: 140-145 "C; N 21: 1,555) dans D ml de méthanol anhydre, on ajoute 2 g de tamis molécu- laire ( 3 A) et 1,25 g de cyanoborohydrure de sodium Le p H de la suspension obenue est ajusté à 6 avec une solution méthanolique 4 N d'H Cl et le mélange est agité pendant 18 heures à température ambiante Au bout de ce temps, le solvant est évaporé et le résidu est traité avec 200 ml de chloroforme et 200 ml de bicarbonate de soude à 10 %. Après décantation, le chloroforme est évaporé et le résidu huileux pesant 9 g est transformé en difumarate au sein de l'éthanol On obtient 9,8 g de difumarate de (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 (bis p fluorobenzhydiylamino)-4 pipéridine sous forme de cris- taux beiges fondant (capillaire) à 208-2100 C. La -bis p fluorobenzhydrylamine de départ a été préparée par réduction de l'oxime de la bis p. fluorobenzophénone, fondant à 1280 C, avec de l'hydro- gène, en présence de nickel de Raney, sous une pression de 50 atmospheres. Exemples 34 à 47: Les dérivés suivants ont été préparés selon le procédé décrit dans l'exemple 33. -17 - 314) (bis allylamino-> 4,6 s triazinyl-2)-l p fluoroben- zylamino-4 l pipéridirne, P F (Kofler) du difumarate cor- respondant 21420 C (éthanol anhydre). ) (bis allylamino-14,6 s triazinyl-2) -1 (benzofuran- nyl-2 méthyl amino) -14 pipéridine, P F (Kofler) du difu- marate correspondant: 2070 C (éthanol anhydre). 36) (bis allylamino-14 6 s triazinyl-2)-l benzhydry- lamino-14 pipéridine, P F (capillaire) du difumarate cor- respondant 2270 C (éthanol). 37) (bis alliylamino-14,6 s triazinyl-2)-l (oÀ-cyclohexyl p fluorobenzyl amino)-14 pipéridine, P F. (Kofler) du difumarate correspondant 2280 C (éthanol anhydre). 38) (bis allylamino-4,6 s triazinyl -2)-l pipérony- lamino-14 pipéridine, P F (Kofler) du difumarate corres- pondant 2270 C (éthanol anhydre). 39) (bis crotylamino-4 l,6 s triazinyl-2)-l (bis p.fluorobenzhydrylamino)14 pipéridine, P F (Kofler) du dichiorydrate correspondant:228-2300 C. 140) (bis allylamino-2,14 pyrimidinyl-6)-l (bis p. fluorobenzhydryl amino) -14 pipéridine, P F (Kofler) du dichlorhydrate correspondant: 21401 C (éthanol anhydre) 141) (bis allylamino-14,6 s trîazinyl-2) -1 p fluoro- benzhydrylamino-14 pipéridine, P F (Kofler) du dichior- hydrate correspondant 2142 o C (éthanol anhydre). 142) (bis allylamino-14,6 s triazinyl-2) -1 (chromène-3 Yl -3 méthylamino) -14 pipéridine, P F (Kofler) du dichlorhydrate correspondant 2200 C (éthanol anhydre) 43) (bis allylamino-J 4,6 s triazinyl-2) -1 cinnamy- lamino-4 t pipéridine, P F respondant:1951 C (éthanol anhydre). 414) (bis allylamino-14,-6 s triazinyl -2) -1 (fluoro-4 t naphtyl-1 méthylamino)-4 pipéridine, P-F (Kofler) du difumarate correspondant:2170 C (éthanol anhydre) ) (bis allylamino-4 t,6 s triazinyl-2) -1 (benzo- thiényl-2 méthyl amino)-4 t pipéridine, P F (Kofler) du difumarate correspondant:2200 C (éthanol à 95 %) 146) (bis allylamino-2,14 pyrimidinyl-6)-l cinnamylamino-4 t pipéridine, P' F (Kofler): 2050 C (étha- nol). 147) (bis allylamino-4 t,6 s triazinyl-2) -1 bis p. fluorobenzhydrylamino-3 pipéridine, P F (Kofler-) du difumarate correspondant:150 'C (éthanol anhydre). 19 - R EV ENDICA TI ONS 1) Les polyméthylènes-imines disubstituées de for- mule générale I: p H-A N N /(c H) A-HNJ 4 'N (N}I) R dans laquelle: A représente un radical hydrocarboné ayant de 3 à atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, renfer- mant éventuellement une ou deux double liaisons et éven- tuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydro- xyle; X représente le groupe -CH ou un atome d'azote; N représente zéro ou les nombres entiers 1 ou 2; Y représente un atome d'oxygène ou le radical N-R 1 dans lequel R 1 représente un atome d'hydrogène, un radi- cal alcoyle ou hydroxyalcoyle ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, ou un radical cycloalcoyle ou cycloalcényle ayant chacun de 3 à 7 atomes de carbone; R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cyclo-alcoyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ou de chlore; et B représente: un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone; 252446 ? - un radieal alcényle ayant de 2 à 5 atomes de carbone; un radica I phényle, naphtyle, benzofurannyle, benzothiényle, benzodioxyle, benzodioxannyle, benzodio- xinnyle, 3-chroményle, thio-chroményle ou chromannyle, chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs ato- mes de fluor ou de chlore ou radicaux aleoyle ou aleoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, ou /3 un radical de formule C = C I R 4 dans laquelle: R 2 R 2 et R 3 identiques ou différents représen- tent chacun un atome d'hydrogène ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou de fluor; et R 4 représente un radical phényle éventuel- lement substitué par un ou plusieurs atomes de -chlore ou de fluor ou radicaux aleoyle ou aleoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone. 2) Les sels des composés de la revendication 1 avec des acides appropriés. 3) Les sels selon la revendication 2 qui sont physio- logiquement tolérables. 4) La (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2) -1 (bis p. fluorobenzhydrylamino)-4 pipéridine, et son difumarate. 5) La (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 éthoxy-4 pipéridine, et son difumarate. 21 - 6) La (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 (N-bis p. fluorobenzhydryl N-éthyl amino)-4 pipéridine et son di- fumarate. 7) La (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 (bis p fluorobenzhydryloxy)-4 pipéridine et son chlorhydrate. 8) La (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 (benzofurannyl-2 méthylamino)-4 pipéridine, et son difumarate. 9) La (bis crotylamino-4,6 s triazinyl-2) 1 bis p. fluorobenzhydrylamino)-4 pipéridine, et son dichlorohy- drate. ) Un procédé de préparation des composés de la revendication 1 caractérisé en ce que l'on condense: une polyméthylène-imine disubstituée de formule générale II: - NH-A JN XL (CH 2)n A-HN j+ N; N (II) dans laquelle A, n, X, et Y sont tels que définis dans la revendication 1, avec un dérivé halogéné de formule générale III: H Al CH B R (III) dans laquelle R et B ont les significations définies \__H 22 - dans la revendication 1 et Hal représente un atome de chlore ou de brome 11) Un procédé de préparation des composés de la revendication 1 répondant à la formule générale I': NH-A A-HNL LN /(CH 2) A-HN Ni XN /a N (I') \ Y'-CH-B R dans laquelle: A, n, R et B ont les significations définies dans la revendication 1, et Y' représente un atome d'oxygène ou un radical N-R'1 dans lequel R'1 représente un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, ou un radical cycloalcoyle ou cyclo-alcényle ayantchacun de 3 à 7 atomes de carbone, -caractérisé en ce que l'on condense: un dérivé halogéné de formule générale IV NH-A N (IV) N >C A-HN-'NC dans laquelle A et X ont les significations pré- cédemment définies, avec une polyméthylène-imine monosubstituée de formule générale V 23 - (CH 2)n HN Y' -CH-B (V) i R dans laquelle n, R et Y' sont tels que précédemment définis. 12) Un procédé de préparation de composés de la re- vendication 1 répondant à la formule générale I": NH-A A-HN''t N 'N N-CH (I") R 1 dans laquelle A, X, n, R 1 et B ont les significa- tions définies dans la revendication, caractérisé en ce que l'on réduit l'amide corres- pondante de formule générale VI: NH-A N CH) A-HN N Nc 2) N (VI) N-CO-B R 1 dans laquelle A, X, n, R 1 et B ont les significa- tions énoncées dans la revendication 1, au moyen d'un hy- drure approprié. 13) Un procédé de préparatioon des composés de la revendication 1 répondant à la formule générale I'": NH-A N XN(CH 2) A-Hi N " t N; NO2 N (I) N-CH-B H R H R 24 - dans laquelle A, X, n, R et B ont les significa- tions définies dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite par le cyano- borohydrure de sodium un mélange de cétone de formule générale VII NH-A N N/(CH 2)n A-HNJ N j N a (VII) dans laquelle A, X et N sont tels que définis dans la revendication 1, et de l'amine de formule générale VIII H 2 N-_H-B R (VIII) dans laquelle R et B ont les significations dé- finies dans la revendication 1. 14) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon les revendications 1 ou 3 à 9 avec les excipients pharmaceutiques appropriés. ) Les compositions pharmaceutiques selon la revendi- cation 14 présentées sous une forme convenant notamment pour le traitement du déclin cérébral.