FR 2530247 A1 19840120 FR 8212599 A 19820713 L'invention es: relative à de nouvelles thiéno ( 3,2-cl pyricines, un procédé pour les préparer et à leurs applications en thérapeutique. Les nouveaux dérivés suivant l'invention répondent à la formule suivante' '; O h C dans laquelle Y peut représenter l'hydroxyle CH ou le groupe OR dans lequel R est un radical alcoyle inférieur droit ou ramifié, ou bien Y représente un groupe R 1 N 'R 1 dans lequel R 1 et R 2 sont chacun indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur droit ou ramifié 3 ou bien R et R 2 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle Pouvant comporter un second hétéroatome tel que l'oxygène, ou l'azote, ce dernier pouvant être substitué par un radical alcoyle infrlieur ou benzyle éventuellement substitué, et X représente l'hydrogène, un halo- gane ou un radical alcoyleinférieur. Ces composés comportant un carbone assymétrique peuvent exister sous la forme de 2 énantiomères L'invention concerne aussi bien chacun des énantiomères que leur mélange. L'invention comprend aussi les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables lorsque Y représente les groupes OR ou R 1 R 2 ou avec les bases minérales lorsque Y représente OH. Par radical alcoyle inférieur, on entend une chaîne hydrocarbonée saturée en C 1-C 4. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des comoosés de formule CI) ci-dessus caractérisé en ce que l'on prépare à 253 c 0247 les esters de 'invention dans lesquels Y représente un groups OR tel qu'il est défini ci-dessus par condensation de la tétrahydro-4,5,6,7 thi 4 no ( 3,2-co pyriciine, de formule : NH CII) avec un a-chlorophényl-acétate de formule 0 OR i CH 1 dans lequel R et X prennent les valeurs définies ci-dessus Par saponifi- cation, on obtient les acides de formule C)dans lesquels Y représente l'hydroxle OH. Pour préparer les amides, dans lesquels Y représents un groupe R 1 N dans lequel R 1 et R 2 ont les valeurs d Tfinies ci-dessus -R 2 ou mêmre certains esters de formule (il,l'acide de formule ()R = OHl est mis à réagir, éventuellement après activation soit avec l'amine R 1 HN, soit avec l'alcool R-OH. R 2 Les esters a-halcgenés de formule (III) sont préparés selon des méthodes connues {E L ELIEL, M T FISK et m PROSSER, Organic Syntheses, Coll Vol IV, J WILEY et SONS, Inc New-York 1963, p 169). S'il est tout-à-fait possible d'obtenir tous les esters de formule (I) par la réaction entre les composas des formules (II) et (III), il est préérable, sur le plan économique, de préparer certains esters supérieurs de formule (I) à partir de l'acide de formule (I) et de l'alcool R-OH. 3 La condensation de la tétrahydro-hiéno-pyridine avec l'ester de formule (IIIl est effectuée en présence d'un carbonate de métal alca- lin, tel que par exemple, le carbonate de potassium, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou le diméthoxy1,2 éthane, à des températures comprises entre 80 C et le point d'ebullition du solvant. La saponification de l'ester de formule (Il) dans lequel R est méthyle ou éthyle est effectuée par un hydroxyde de métal alcalin, tel que la soude ou la potasse, au sein d'un solvant hydro-alcoolique, à des tem- pératures comprises entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant. L'activation de l'acide de formule (Il peut être obtenue par traitement à l'aide du chloroformiate d'éthyle en présence d'un léger excès de triéthylamine, à des températures comprises entre -5 C et GC. dans un solvant inerte tel que le chloroforme, le diméthoxy-1,2 éthane ou le tétrahydrofuranne. Il se forme un anhydride mixte de formule O C O-Et c%Cl /IV) O CI dont le traitement, in situ, par un léger excès sait de l'alcool, soit de l'amine, à des températures comprises entre ar C et Ia température ambiante, conduit respectivement aux esters ou aux amides de formule (II. L'activation de l'acide de formule lIl peut aussi être obtenue de différentes manières: ainsi on a aussi préparé les amides de formule (I) en condensant l'acide (I) avec l'amine / R NH, en prssnae 'R 2 de dicyclohexycarbodiimide en solution dans le dichloro 1,2-éthane. Quant aux esters de formule (I), ils peuvent être aussi abte- nus de façon classique en condensant l'acide et l'alcool ROH correspon- dants en présence de gaz chlorhydrique ou de chlorure de thionyle. 4 - Les exemples non Iimitatifs suivants sont donnés à titre d'illus- tration de l'invention. EXEMPLE 1 c-Ctétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-cl pyridyl-5) o chlorophényl- acétate de méthyle (R 1 = -CH 3;X = 2-Cl) dérivé n 1. A une solution de 20 g ( 0,144 mole) de tétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-c) pyridine dans 200 ml de diméthylformamide on ajoute 31,47 g l 0,144 mole) de chloro-2, ochloro phénylacétate de méthyle et 19,82 g ( 0,144 mole) de carbonate de potassium; puis con chauffe à 90 C pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, les sels miné- raux sont filtrés et le solvant est évaporé Le résidu est repris à l'eau, puis extrait à l'éther éthylique Les extraits éthérés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et après évaporation on recueille une huile jaune, que l'on purifie par l'intermédiaire de son chlorhydrate: cristaux blancs: F = 130-140 C (acétate d'éthyle, isopropanoll, rendement: 45 %. EXEMPLE 2 a-ltétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-c) pyridyl-5 l phénylacétate de méthyle (R 1 = -CI 3:X=H) dérivé no 2. Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 par alcoylation de la tétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-c) pyri- dine avec le chloro-2 phénylacétate de méthyle. Chlorhydrate; cristaux blancs: F = 200 C (éthanoll, rendement: 50 %. EXEMPLE 3 a-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-c) pyridyl-5) o fluoro phénylacétate de méthyle (R 1 = -CH 3: X = 2-F) dérivé n 3. Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple I par alcoylation de la tétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-c) pyri- dine avec le chloro-2 o fluoro phénylacétate de méthyle. Chlorhydrate; cristaux blancs: F pâteux = 100 C. rendement: 76,5 %. EXEMPLE 4 u-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-cl pyridyl-5) o méthyl phényl- acétate d'éthyle (R 1 = -CH 2-CH 3; X = 2-CH 3 'dérivé n 4. Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 par alocylation de la tétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-c) pyri- dine avec le chloro-2 o méthyl phénylacétate d'éthyle. Hémisulfate: cristaux blancs: F = 188-190 C (isopropanol). rendement: 54 % EXEMPLE 5 Acide a-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-c) pyridyl-5) o chloro phénylacétique, lRl = H X = 2-C 1) dérivé n 5. On chauffe à reflux 2 heures 30 un mélange de 157,9 g d' a-(tétrahydro-4, 5,6,7 thiéno ( 3,2-c) pyridyl-5) o chloro phénylacétate d'éthyle et de 100 ml de lessive de soudeà 30 % dans 600 mi d'éthanol Après évaporation de l'éthanol, le milieu est acidifié à l'acide acétique glacial et extrait au chlorure de méthylène La phase organique est iavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée Après recristallisation dans l'eau, le produit est isolé sous forme monohydraté. Cristaux blancs F pâteux = 125 C (eau). rendement: 46 %. EXEMPLE 6 Acide L-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-c) pyridyl-5) phénylacétique (R 1 = H X = H) dérivé n 6. Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 9 par saponification d'a-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-c) pyridyl-5) phénylacétate d'éthyle Le produit est purifié par l'intermé- diaire de son sel sodique. Cristaux blancs F = 210-215 C (éthanol, méthanol). rendement: 74 %. EXEMPLE 7 c-ltétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-c) pyridyl-5) ochloro phényl- acétate de n-propyle (R 1 = -CH 2-CH 2-CH 3; X = 2-Cl) dérivé n 7 On fait barboter pendant 12 heures un courant de gaz chlorhydrique dans une solution de 10 g l 0,0306 mole) d'acide a-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3, 2-c) pyridyl-5) o chloro phénylacétique monohydraté (exemple 5) dans 100 ml de n-propanol que l'on porte au reflux Le milieu est évaporé et le résidu est repris à l'eau, basifié au bicarbonate de sodium et extrait à l'éther éthylique Les extraits éthérés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium, et après évaporation on recueille une huile jaune que l'on purifie par l'intermédiaire de son hémisulfate. cristaux blancs F = 1460 C (brut). rendement: 75 %. EXEMPLE a a-Ctétrahydro-4,5,5,7 thiéno C 3,2-c) pyridyl-5) o chloro phényl- acétate de n-butyle (R 1 = -CH 2-CH -CH 2-CH 3; X = 2-Cl) dérivé n 8. 2 2 2 3 ' Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 par estérification de l'acide a-(tétrahydro-4,5,S,7 thiéno. ( 3,2-c) pyridyl-5) o chloro phénylacétique monohydraté (exemple 5) avec le nbutanol Purification par l'intermédiaire de l'hé,isulfate; cristaux blancs F = 155 C Rendement: 79,5 %. EXEMPLE 9 1 a-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-c) pyridyl-5) o chloro phényl- C Ho acétate d'isopropyle (R 1 = -CH CH 3; X = 2-Cl) dérivé N 09. CH 3 A une suspension de 1 g ( 0,0031 mole) d'acide c L-(tétrahydro-4,5, 8,7 thiéno ( 3,2-c) pyridyl-5) o chloro-phénylacétique monohydraté (exemple 5) dans 20 ml d'isopropanol refroidie à -10 C, on ajoute goutte à goutte 2 ml de chlorure de thionyle, puis le milieu réactionnel est chauffé 6 heures à reflux Après évaporation, le résidu est repris à l'eau, basifié au bi- carbonate de sodium et extrait au chlorure de méthylène La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée On recueille une résine incolore qui est purifiée par l'intermédiaire de son hémisulfate. Cristaux blancs: F pâteux = 140-150 C. rendement: 44 %. EXEMPLE 10 c L-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-c) pyridyl-5) o cohloro phényl- acétate d'éthyle (R = CH 2-CH 3 X = 2-Cil dérivé N 10. 1 2 H 3 X= 2-ldéién O A une solution de_ 15 g ( 0,046 mole) d'acide a(tétr 3 hydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-cl pyridyl-5) o chloro phénylacétique monohydraté (exemple 5) et 7,12 ml ( 0,051 mole) de triéthylamine dans 150 ml de chloroforme, refroidie à une température comprise entre -5 et O C on ajoute goutte à goutte 4,55 ml ( 0,051 mole) de chloroformiate d'éthyle L'introduction terminée on laisse revenir à température ambiante et agite 1/2 heure Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à une température voisinhe de 100 C et 30 ml d'éthanol sont ajoutés goutte à goutte Le mélange réactionnel est agité à température ambiante une nuit, puis lavé à l'eau La phase organique, séchée sur sulfate -e sodium est évaporée pour donner une huile incolore que l'on purifie par l'intermédiaire de son bromhydrate. Cristaux blancs: F déc = 180 C. rendement: 94 %. -7- EXEMPLE 11 N,N-diméthyl /&-Ctétrahydro-4,5,S,7 thiéno ( 3,2-c) pyridyl-5)/ o.chloro phénylacétamide / CH 3 (R = -N X = 2-CI) dérivé n 11. \ CH 3- A une solution de 30 g ( 0,092 mole) d'acide c-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-c) pyridyl-5) o chloro phénylacétique monohydraté et de 14,24 ml ( 0,102 mole) de triéthylamine dans 300 ml de chloroforme, refroi- die à une température comprise entre -5 et O C, on ajoute goutte à goutte 9,72 ml ( 0,102 mole) de chloroformiate d'éthyle L'introduction terminée on laisse revenir à température ambiante et on agite le milieu réactionnel pendant une demi heure Ce dernier est ensuite refroidi à une température voisine de 10 C puis on ajoute goutte à goutte 4,57 ml CO-, 102 mole) de diméthylamine dans 60 ml de chloroforme et on agite à la température am- biante une nuit. On ajoute de l'eau, décante, et la phase organique est séchée sur sulfate de sodium et évaporée On reueille une résine incolore qui cristallise. Cristaux blancs: F = 95-100 C (éther isopropylique). rendement: 49 %. EXEMPLE 12 /Cchloro-2 phényl) (tétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-cl pyridyl-5) acétyl/-1 pyrrolidine. (R = -N; X = 2-Cl) dérivé n 12. Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple Il par condensation de l'acide c-(tétrahydro-4,5,6 7 thiéno ( 2,3-c) pyridyl-5) o chloro phénylacétique monohydraté avec la pyrrolidi- ne. Cristaux blancs: F = 1300 C (éther isopropylique). rendement: 61,5 %. EXEMPLE 13 /Cchloro-2 phényl) (tétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-c) pyridyl-5) acétyl/-1 morpholine. (R = -N O X =-2-Cl) dérivé n 13 a - A une solution de 10 g ( 0,031 mole) d'acide a-(tétrahydro-4,5,'6,7 thiéno ( 3,2-c) pyridyl-5) o chloro phénylacétique monohydraté et de 13,3 g ( 0,064 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 100 ml de dichloro-1,2 éthane on ajoute 2, 67 g ( 0,031 mole) de morpholine et on agite à température ambiante pendant une nuit Le milieu est évaporé puis repris à l'acide chlorhydrique 2 N etl'éther éthylique Après filtration de la dicyclohexylurée formée, le filtrat est décanté et la phase aqueuse est basifiée à la scude 2 N puis extraite au chlorure de méthylène La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée pour donner une résine 0 jaune que l'on purifie par l'intermédiaire de son chlorhydrate hémihydrate. Cristaux blancs: F = 215-225 O C (isopropanol). rendement: 71 %. EXEMPLE 14 /tchloro-2 phényl) (tétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-c) pyridyl-5) acéty 17-I pipéridine. (R = -N; X = 2-Cl) dérivé n 14. Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 13 par condensation de l'acide m-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-c) pyridyl-5) o chloro phénylacétique monohydraté avec la pipéri- dine. Cristaux blancs: F = 139 C (isopropanol), rendement: 51,5 % Selon le procédé décrit dans l'exemple 11 on a préparé les composés suivants: /-c-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-c) pyridyl-5)7 o chloro phénylacéta- mide (R = -NH 2; X = 2-Cl) dérivé n 15. Cristaux blancs: F = 126-1280 C (éther isopropylique-isopropanol). rendement: 46 %. benzyl-4 /tchloro-2 phényl) (tétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-c) pyridyl-5) acétyl/-1 pipérazine. (R = -N N-CH 2; X = 2-Cl) dérivé N 16. oxalate: cristaux blancs: F = 178 C (éthanol). rendement: 82,5 %. N,N-diméthyl /ca-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-c) pyridyl-5)7 o fluoro phénylacétamide 9 - CH CR = -N; X = 2-F) dérivé n 17. CH 3 Poudre légèrement jaune: F = 125 C (éther isopropylique isopropanol) , rendement: 41 %. N-méthyl /a-(tétrahydro-4,5,8,7 thiéno ( 3,2-c) pyridyl-5)/ o chloro phénylacàtamide (R = NH-C Hi 3; X = 2-Cl) dérivé n 18. Cristaux blancs: F = 137 C (isopropanol). rendement: 85,5 %. lo N-butyl /o-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-c) pyridyl-55/ o chloro phénylacétamide (R = -NH-(CH 2)3-CH 3; X = 2-Cl) dérivé n 19. Cristaux blancs: F = 101 C (éther isopropylique). rendement: 65, N,N-diméthyl /a-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-c)pyridyl-5)/ phénylacé- tamide CH 3 (R = -N X = H) dérivé n 20. NCH 3 Cristaux blancs: F = 138 C (éther isopropylique). rendement: 39 %. 1,N-diméthyl /a-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-c) pyridyl-5)/ o méthyl phénylacótamide CH 3 lR = -Nc H 3 ' (R = -WN;X = 2-CH 3) dérivé n 21. CH 3 Cristaux blancs: F = 119 C (hexane). rendement: 15 l. Les résultats pharmacologiques et toxicologiques qui sont rapportés cidessous mettent en évidence les propriétés des dérivés de l'invention tant sur le plan de la toxicité et de la tolérance, que sur le plan de leurs activités, notamment inhibitrice de l'agrégation plaquet- taire et anti-thrombotique. L'invention a-donc encore pour objet un médicament présentant en particulier des activités inhibitrice de l'agrégation plaquettaire et anti-thrombotique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule CI) ou un sel d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable lorsque Y représente les grou- pes OR ou R 1 N et avec une base minérale lorsque Y est OH. z R - ETUDE TOXICOLOGIQUE Les composés de l'invention bénéficient o'une excellente tolé- rance et d'une faible toxicité. En outre, les essais effectués sur les toxicités aigu', chronique, subchronique et retardée chez différentes espèces animales n'ont pas permis de mettre en évidence une quelconque réaction locale ou générale, perturbation ou anomalie dans les examens biochimiques, macroscopiques ou microscopiques effectués durant cette expérimentation. ETUDE PHARMACOLOSIQUE 1 ) Action inhibitrice de l'agrégation plaquettaire aette expérimentation est effectuée sur le rat qui a reçu, pendant 3 jours, par la voie orale, le composé à tester aux moments -48 h, -24 h et -2 h en suspension dans la gomme arabique Au moment O h, on prélève 4 mi de sang selon la technique de Renaud à la veine jugulaire de l'animal anesthésié C'est ce sang citraté qui est utilisé dans les mesures d'agré- gation. a) mesure de l'agrégation pla 9 uettaire à l'A C P. 2 ml de sang citraté sont rapidement versés dans un petit becher placé sur un agitateur magnétique et pourvu d'une barre aimantée. Après quelques secondes d'agitation, on introduit dans le becher 0,4 ml d'une solution contenant 0,66 Wg d'adénosine-diphosphate (A O P) par ml. Après 90 secondes d'agitation, on procède à deux prélèvements de 0,5 ml de sang: le premier est mélangé avec 0,5 ml d'une solution EDTA-formol, le deuxième est mélangé avec 0,5 ml d'une solution EDTA seulement. U'addition d'EDTA-formol a pour but de stabiliser le sang et donc de fixer l'agrégation tandis que l'EDTA provoque au contraire la dé- sagrégation de tous les amas plaquettaires. Après un repos de 10 minutes et une centrifugation des 2 mélan- ges à vitesse lente pendant 5 minutes, afin de séparer les globules rouges, le plasma riche en plaquettes (PRP) surnageant est prélevé, dilué et numéré en plaquettes. L'intensité de l'agrégation est déterminée par le rapport nombre de plaquettes dans EDTA-formol 00 pr ntge de plaquettes non X 100 = pourcsntge de plaquettes non nombre de plaquettes dans EDTA agrégêes. Le produit à tester est d'autant plus inhibiteur de l'agrégation plaquettaire que la rapport se rapproche de 100. Les résultats qui expriment le pourcentage moyen de plaquettes non agrégées dans les lots de 5 rats (traités et témoinsl sont rassemblés dans le tableau I. 11 - TABLEAU I: TEST A L'ADP i I i PRODUIT DOSE mg/kg VOIE RESULTAT Témoin P O 16 + 4 dérivé n 1 3 x 25 94 + 3 Témoin 20 + 11 dérivé n 1 3 x 5 82 + 11 Témoin 23 + 15 dérivé n 1 3 x 2,5 56 + 17 Témoin a 8 + O drivé n 10 3 x 25 66 + 2 dérivé n 10 3 x 12,5 49 + 11 | Témoin 8 + 1 dérivé n 10 3 x 10 24 5 I I _ Témoin 11 + O dérivé n 9 3 x 60 65 + 7 Témoin 13 + 3 dérivé n 4 3 x 100 89 + 1 Témoin 3 + 1 | dérivé n 4 3 x 100 89 + 4 Témoin 4 + O dérivé n 2 3 x 100 _ 72 + 12 Témoin I 4 + O Idérivé n 12 I 3 x 100 27 + 5 Témoin 2 + O dérivé n 17 3 x 100 11 + 3 dérivé n 20 3 x 100 4 + 1 jTémoin 18 + 1 dérivé n 6 3 x 100 22 + 4 b) mesure de l'agrégation 2 laguettaire au collagènre 1,5 ml de sang citraté est additionné des O O mi d'une solution contenant 10 pg de collagène par ml Le milieu étant maintenu en agitation, le comptage des plaquettes est effectué sans interruption. La diminution du nombre de plaquettes libres,en fonction du temps est suivie en continu et permet de tracer une courbe dont la pente donne la vitesse initiale de l'agrégation. Les résultats, représentant les moyennes établies à l'intérieur de chaque lot de 5 rats (traités et témoins), sont rassemblés dans le tableau II. 12 - îABLEAU -Il:TEST AU COLLAGENE PRODUIT Témoin idérivé N O 1 Témoin dérivé N O i Témoin dérivé N O 1 Témoin dérivé dérivé n O 10 n O 10 Témoin dérivé N O 7 dérivé N O 8 Témoin dérivé N O 9 Témoin dérivé N O 4 Témoin dérivé N O 4 Témoin dérivé N O 2 Témoin dérivé N O Il Témoin dérivé N O 14 Témoin dérivé N O 17 Témoin dérivé N O 21 Témoin dérivé N O 18 l DOSE mg/kg 3 x 25 3 x 5 3 x 2,5 3 x 25 3 x 12, 5 3 x 100 3 x 100 3 x 60 3 x 100 ' 3 x 100 1 -3 x 100 1 3 x 100 J 3 x 100 j 3 x 100 I VOIE P.O. i i i RESULTAT 3,12 + 0,47 0,14 -t 0,03 2,17 + 0,64 0,19 +t 0,04 ,00 + 1,02 0,60 +t 0,20 3,92 + 0,16 + 7 0,54 +t *2,00 + 0,66; 0,86 7 0,63 0,07 0,12 0,35 0,18 0,18 2,25 + 0,32 0,11 + 0,01 3,41 + 0, 55 0,12 ; 0,02 4,73 + 0,55 0,30 0,02 ,00 + 1,06 0,51 -t 0,18 2,25 + 0,32 0,83; 0,02 2,77 + 0,32 1,89 + 0,13 3,99 + 0,40 2,22 +t 0,10 ,01 + 0,79 3,04;t 0,22 11,35 +t 1,01 1.0,82 -t 0,81 ï j 13 - c) mesure du_ temes de sainement L'étude de l'activité inhibitrice de l'agrégation plaquettaire a porté aussi sur l'action du composé de l'invention vis-à-vis du temps de saignement. La méthode utilisée est une adaptation de la technique de L STELLA, M B O ONATI et G de GAETANO, Thromb Res, 1975, 7, 709-718. L'expérimentation est effectuée sur le rat qui a reçu, 65 heures, 41 heures et 17 heures auparavant un traitement per os du composé à tester en suspension dans 10 ml/kg d'une solution aqueuse de gomme arabique à 5 %. Après anesthésie au pentobarbital, la queue du rat est sectionnée à 5 mm de l'extrémité Le sang est soigneusement épongé toutes les 15 secondes en prenant soin de ne pas toucher la plaie. L'hemostase est atteinte lorsqu'il y a arrêt du saignement pen- dant une minute. Les résultats représentant les temps moyens de saignement,exprimés en secondes,établis à l'intérieur de chaque lot de 5 rats ltémoins et traités), sont rassemblés dans le tableau III Les temps supérieurs à 1200 secondes ( 20 minutes) ne sont plus comptés. TABLEAU III: TEMPS DE SAIGNEMENT 2 O PRODUIT | DOSE mg/kg VOIE RESULTAT Témoin I P O 600 dérivé n 10 3 x 200 > 1 200 dérivé n 2 3 x 200 > 1 200 | Témoin l 420 dérivé n 1 3 x 25 > 1 200 dérivé n 1 3 x 5 1 080 Témoin 435 dérivé n 1 3 x 12,5 > 1 200 Témoin 780 dérivé n 3 3 x 200 > 1 200 Témoin 600 dérivé no 18 3 x 200 > 1 200 Témoin 600 dérivé n 12 3 x 200 >> 1 200 _ _ _ _ _ J _ _ _ _ _ __ 35 _ I _ _ 14 - ) Activité anti-thrcmbotique Cette activité a été Studiée selon la méthode de la thrombose expérimentale sur fil He soie. Le principe de cette étude est une adaptation de la méthode de la thrombose expérimentale par circulation extra-corporelle, décrite par TERUHIKO UMETSU et KAZUKO SANAI (THROMB HAEMOST, 39, 1, 1978). Sur le rat anesthésié par une injection intra-péritonéale de pentobarbital, la jugulaire gauche et la carotide externe droite sont mises à nu. Le shunt artério-veineux est constitué par un catheter central et deux catheters latéraux; un Fil de soie naturelle blanche est intro- duit dans la partie centrale et la circulation rétablie pendant 20 minutes. Après arrêt de la circulation par clampage, le fil est retire doucement et pesé immédiatement Le poids moyen d'un fil de soie humide ayant été déter- miné au préalable, on obtient par différence, le poids du thrombus. Le traitement est pratiqué 48 heures, 24 heures et 2 heures avant le début de la circulation sanguine dans le shunt par l'administration ora- le du composé à tester en suspension dans 10 ml/kg de gomnme arabique à 5 %. le témoin ne recevant que la solution de gomme arabique à 5 %. Les résultats représentant le poids du thrombus en mg son rassem- blés dans le tableau IV. TABLEAU IV: ACTIVITE ANTI-THROMBOTIQUE PRODUIT DOSE mg/kg VOIE POIDS DU THROMBUS VARIATION EN EN mg POURCENTAGE Témoin P O 38,56 + 2,42 dérivé n 8 3 x 200 29,99 + 3,05 -22 t I I I I Témoin 42,65 + 3,30 dérivé n 3 3 x 200 2,60 + 0,24 -94 Témoin 36,24 + 2, 05 dérivé n 1 I 3 x 25 6,56 + 0,51 -82 dérivé n 1 3 x 12,5 15,98 + 1,81 -56 Témoin 40,86 + 2,02 dérivé n 1 3 x 5 27,7 + 2,82 -32 Témoin I 40,68 + 1,74 dérivé n 2 I 3 x 200 8,42 + 3,28 -79 dérivé n O O 3 x 200 5,89 + 0, 99 -86 I Témoin I | 35,76 + 1,76 dérivé n I 1 3 x 200 21,38 2,92 -40 Les études toxicologique et pharmacologique qui viennent d'être rapportées ont mis en évidence la faible toxicité des composés de l'invenl tion, ainsi que leur excellente tolérance et leurs intéressantes propriétés inhibitrice de l'agrégation -plaquettaire et anti-thrombotique qui les ren- dent très utiles en thérapeutique humaine et vétérinaire. Le médicament de l'invention peut être présenté pour l'adminis- tration orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes, granulés ou sirop Il peut aussi être présenté pour l'administra- tion rectale, sous forme de suppositoires et pour l'administration parenté- rale, sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire contient, avantageusement de 0,005 g à 0,250 g d'un dérivé de l'invention, les doses administrables journellement pouvant varier deo,005 g à 1,00 g de principe actif en fonction de l'âge de malade et de la sévérité de l'affection traitée. On donnera ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, qwelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1/ Comprimés Dérivé n 1 0,050 g Excipient: lactose, sucre glasce, amidon de riz, acide alginique, stéarate de magnésium. 2/ Comprimés dragéifiés Dérivé n* 10 0,100 g Excipient: stéarate de magnésium, amidon de mais, gomme arabique, gomme laque, sucre blanc, glucose, cire blanche, cire de carnauba, paraffine, coccine nouvelle. 3/ Capsules Dérivé N O 17 0,100 g Excipient: stéarate de magnésium, amidon de mais, lactose. 4/ soluté injectable Dérivé n 4 0,075 g solvant isotonique q s p 3 ml / Suppositoires Dérivé n 21 0,100 g Triglycérides semi-synthétiques q s p 1 suppositoire. RE V E N O C A T I O N S 1 Lomosés de formule v tiquement acceptables, lorsque Y représente les groupes OR ou R N R 1 ou avec les bases minérales lorsque Y représente OH, ainsi que les deux énantiomères ou leur mélange. 2 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caracté- risé en ce que l'on prépare les esters de formule (I) dans lesquels Y représente un groupe OR par condensation de la tétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3; 2-c) pyridine de formule S V Il- avec un a-chlorophénylacétate de formule 0 /O-R ci I C 1 J CH^ i X II) dans lequel R et X prennent les valeurs définies ci-dessus. L'acide de formule CI) dans lequel Y représenta OH, obtenu par saponification de ces esters, peut être transformé, éventuellement,après activation,en amide ou en ester de formule (I) par traitement avec une amine R HN dans laquelle R 1 et R 2 prennent les valeurs définies R 2 R ci-dessus ou avec un alcool R-OH dans lequel R a les significations pré- cédentes. 3 Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que la réaction de condensation entre la thiéno-pyridine de formule II et l'ester de formule III s'effectue en présence d'un carbonate de métal alcalin, dans un solvant inerte,à des températures comprises entre 60 C et le point d'ébullition du solvant. 4 Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que la saponifica- tion de l'ester de formule CI) dans lequel R est méthyle ou éthyle est effectuée par un hydroxyde de métal alcalin, au sein d'un solvant hydroal- coolique, à des températures comprises entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant. Procédé salon la revendication 2 caractérisé en ce que l'activation de l'acide de formule Ci) est obtenue par le chloroformiate d'éthyle en présence de triéthylamine à des températures comprises entre -5 O Cet OCC dans un solvant inerte tel que le chloroforme, le diméthoxy 1-2 ethane ou le tétrahydrofuranne. 6 Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'activation de l'acide de formule (I) pour la préparation des amides a été effectuée par le dicyclohexylcarbodiimide. 7 Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'activation de l'acide de formule 'I) pour la préparation des esters est effectuée par un courant de gaz chlorhydrique ou par le chlorure de thionyle. -19 - 8 CL-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-c) acétate de méthyle (dérivé n 1). 9 o-(tétrahydro-4,5,S,7 thiéno ( 3,2-c) méthyle (dérivé n 2). C-Ctétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-c) acétate de méthyle (dérivé n 3). 11 a-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-c) acétate d'isopropyle (dérivé n 9). 12 CL-(tétrehydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-c) acétate d'éthyle (dérivé n 10). pyridyl-55 o chlorophényl- pyridyl-5) phénylacétate de pyridyl-5) o fluoro phényl- pyridy I-51 o chloro phényl- pyridyl-5) o chloro phényl- 13 N,N-diméthyl /I-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno ( 3,2-c) pyridyl-5/ o.chloro phénylacétamide (dérivé n 11). 14 Médicament présentant en particulier des activités inhibitrice de l'agrégation plaquettaire et anti-thrombotique caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif,un dérivé de formule (I) suivant la revendication 1, ou un sel d'eddition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ou avec les bases minérales, ainsi qu'un des deux énantiomères ou leur mélange. Médicament selon la revendication S caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de oses unitaires, le principe actif étant associé à un véhicule pharmaceutiquement approprié. 16 Médicament selon l'une des revendications 6 ou 7 caractérisé en ce que chaque dose unitaire contient de 0,10 g à 1,00 g de principe actif.