FR 2517311 A1 19830603 FR 8219865 A 19821126 Procédé chimique de synthèse d'antibiotiques macrolide, La présente invention se rapporte & la prépara- tion des antibiotiques macrolides, et précisément la ( 8 S)-8-fluoroérythromycine A (P-80206), la ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine B (P-80203), la ( 8 S -8-fluoro-érythromycine C (P-80205), et la ( 8 S)-8-fluoroérythromycine D (P-80202), pouvant être utilisés comme agents bactéricides, et répon- dant à la formule générale: F CH CH 3 CH 3 O 3 3 N _ 3 CH 3 OH H 0 CH 3 R 2 CH " C 3 V 3 C 3 CH 3 C 5O C C 3 -O O H O CH 3 OR 2 R i R 1 2 ( 8 S)-fluoro-érythromycine A (p-80206) OH CH 3 ( 8 S)-fluoroérythromycine B (P-80203) H CH 3 ( 8 S)-fluoro-érythromycine C (P-80205) OH H ( 8 S)-fluoro-érythromycine D (P-80202) H H (les abréviations entre parenthèses correspondant aux numéros de référence internes de la Demanderesse), L'invention concerne également de nouveaux inter- médiaires, ainsi que le procéde de synthèse correspondant. Les antibiotiques macrolides selon l'invention peuvent être utilisés comme agents bactéricides et ils ont été décrits dans le brevet européen N O 82 200019,6 de la même Demanderesse. La ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine A existe en fait sous différentes formes cristallines, incluant au moins deux formes anhydres (aciculaire et prismatique), une forme anhydre solvatee (éthanol, prismatique) et deux formes d'hydrates A et B, cette dernière étant une forme lamellaire, qui peuvent être mises en évidence en étant distinguées entre elles par des méthodes d'analyse cristallographique (comme la méthode utilisant la poudre et les rayons X), en mesurant le point de fusion de Kofler et par analyse thermique différentielle (DSC), Les différentes formes cristallines présentent des propriétés chimiques et physi- ques différentes, ainsi que des propriétés biologiques différentes Dans la demande de brevet précitée, on a égale- ment divulgué des procédés microbiologiques de préparation de ces formes, basés à la fois sur l'utilisation de mutants bloqués de la variété S,erythreus et de substrats formés par des dérivés de l'érythronolide A et de l'érythronolide B. Comme il est bien connu, il existe une autre voie possible que l'on préfère souvent pour la préparation des antibiotiques, celle de la synthèse chimique partielle ou totale, du fait qu'elle présente souvent des avantages non négligeables du point de vue de la production indus- trielle et du contrôle, de l'isolement-et de la purifica- tion des produits désirés L'invention a principalement pour objet un procédé de préparation en partie synthétique d'antibiotiques macro- lides ( 8 S)-8-fluorés de la catégorie des érythromycines. On atteint cet objectif grâce à un procédé de préparation de la(S)-8-flu o-érythromycine répondant à la formule: F,H 3 CH 3 N CH 3 3 CSS $ t O CH 3 C 3 A CH 3 H 2 Ho 5 H_ O O CH 3 OH R 1 R 2 ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine A OH CH 3 ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine B H CH 3 ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine C OH H ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine D H H caractérisé en ce qu'il comprend les stades consistant; a) à faire réagir un composé répondant à la forumule (I) ou (III); l O o x CH 3 CH 3 N CHH 3 H 3 C'0, CH 3 HO-, (I) et(III) HO R 1 O CO CHCH 3 CH 3-,* H 3 C 2 H 5 H _CH 3 H CH 30 o R 1 et R 2 ont les significations précitées et x est égal à O ou 1, sur un composé susceptible d'engendrer du fluor électrophile, pour former les composés répondant à la formule générale (II) ou (IV): L O O x F CH CH 3 '3 R HO l. Hi"O t-CH 3 C 2 H 'CH O 3 CH 3 "___OH OR 2 o R 1, R 2 et x ont les significations précitées et R 3 est CH 3 lorsque x = 1, tandis que R 3 est H lorsque x = O, et b) à -réduire le composé (II) ou (IV), la réduction étant éventuellement accompagnée d'une méthylation,si x = O et R 3 = H, pour former les composés (V). Le procédé chimique de préparation des nouveaux intermédiaires et des nouvelles ( 8 S)-8-fluoro-érythromycines A, B, C et D selon l'invention est représenté dans le schéma I ci-après selon les deux procédés correspondant aux deux significations de x, de telle sorte que la forumule I correspond à la formule III, à part le groupe protecteur sur l'atome d'azote, et que la formule II correspond à la formule IV, en tenant compte du fait que R 3 peut être l'hydrogène ou un méthyle, Pour mieux faire comprendre le schéma I, on a reproduit deux schémas supplémentaires IA et IB par les- quels le schéma I est illustré de façons différentes; 17311 SCHEMA I j'olx CH 3 "-, C H 3 Ho,j il 1 C Hj, 1 li VOIE a Ho_ 1 X = 1 1 CH 3 l CA R 1 R 2 Ia OH CH 3 Ib H CH 3 Ic OH H id H H CH 3- HO CH 3 CA R 1 R 2 I Ia OH CH 3 I Ib H CH 3 I Ic OH H I Id H H Ri R? Va OH CH 3 Vb P CH 3 Vc OH H Vd H H VOIE b e CH -1 x = O 3 c 2 H 5 ' CH - 0 3 CH b R 3 2 Ri R 2 II Ia OH CH 3 II Ib H CH 3 Il Ic OH H II Id H H R 1 R 2 OH CH 3 H CH 3 OHH H H I Va Ivb Ivc I Vd 6 2517311 SCHEMA I A. R 1 R 2 Ia 1 OH CH 3 lb i H CH 3 Ic i OH H Id i H H CH _,-CH 3 x II Ia O II Ib O II Id O I Ri R 2 l Ia OH CH 3 I Ib H CH 3 IIC OH H l Id H H R 1 R 2 OH CH 3 H CH 3 OH H H H Ri R 2 I Va OH CH 3 I Vb H CH 3 I Vc OH H I Vd H H 3 U CH 3 C/' 3 àOR 2 R 1 R 2 Va OH CH 3 Vb H CH 3 Vc OH H Vd H H 17311 SCHEMA I B. io iy\ CH H C CH 3 3 3 N H C, CH Ho% Kol'-1111 3 HO-, R l'-o CH H C CH 3 3 CA lo. i-î-l CH'\ O CH 0 3 O 3 HC %rf 3 bp F CH 3 CH 3 N 3 OR 2 G O H HO, R R H x 1 2 HOU 3 O CH 3 Ia 1 OH CH 3 H 3 c 1 CH 3 Ib 1 H CH 3 CA 'Il Ic 1 OH H O,, CH 1 1 O 3 Id 1 OH CH 3 O II Ia O OH CH,OH 3 CH 3 y\\OR II Ib O H CH 3 2 Il Ic O OH H II Id O H H x R 1 R 2 R Ma 1 OH CH 3 CH F CH CH ilb 1 H CH 3 CH 0 3 H 3 CM 1-1 3 IIC 1 OH H CH H C OH HO 3 I Id 1 H H CH O 3 I Va O OH CH H H '7 O -3 H C H 3 I Vb O H CH 3 3 CH 3 Ivc O OH H H C H -4 O,,,,l I Vd O H H H il CH 0 11-r -OH CH R 1 R 2 Va OH CH 3 Vb H CH 3 Vc OH H Vd H H Alors qu'on connalt les 6,9-hémiacétals des 8,9-anhydro-érythromycines A et B et les N-oxydes des 6,9hémi-acétals des 8,9-anhydro?érythromycines A et B, les dérivés C et D correspondants ne sont pas décrits dans la littérature, et n'ont pas été obtenus à partir des érythromycines C et D par application de méthodes connues. En se référant à la première partie des deux voies de synthèse, les réactifs les plus utilisés susceptibles de produire du fluor électrophile comprennent le fluorure de perchloryle, les fluoroxyperfluoro-alcanes (répondant à la formule générale Cn R 2 n+l OF), le fluor moléculaire, l'hypofluorite de trifluoro-acétyle (préparé selon J, Org Chem, 45, 672 ( 1,980)), le fluoroxysulfur-pentafluorure et un mélange tétracétate de plomb-acide fluorhydrique, Parmi les réactifs de la catégorie des fluoroxy- perfluoro-alcanes, ceux qu'on utilise le plus sont le fluoroxytrifluorométhane, que l'on trouve dans le commerce et le fluoroxypentafluoro-éthane, que l'on peut facilement préparer conformément à J, Org, Chem, 45, 4122, ( 1,980)), On peut utiliser le fluor moléculaire dilué avec un gaz inerte (par exemple l'argon, l'azote), ou sous forme de F 2-pyridine (ce composé pouvant être obtenu conformément à Z Chem 12, 292 ( 1,972)), ou même sous forme diluée avec de l'acide acétique (Collection Czechoslav, Chem, Commun, 42, 2694 ( 1 977)). Comme solvants de réaction, il y a lieu de citer les hydrocarbures chlorés comme le trichlorofluorométhane (Freon 11), le chloroforme, le chlorure de méthylène, etc, le têtrahydrofurane ou le dioxane, éventuellement dilué à l'eau, la pyridine et leurs mélanges, Pour la fluoration - avec les fluoroxy-perfluoro-alcanes et le fluor moléculaire, il est préférable d'effectuer la réaction & basse tempéra- ture, au mieux entre -75 C et -85 C, avec agitation continue. Lorsqu'on utilise le fluorure de perchloryle, on préfère effectuer la réaction dans l'intervalle de températures de -10 C à + 10 C, La réaction s'achève normalement en une durée comprise entre environ 15 minutes et une heure, et on l'effectue de préférence en présence d'une base organi- que comme la pyridine, la quinoline, la triéthylamine, ou une base minérale comme l'oxyde de calcium, l'acétate de sodium ou de potassium. En ce qui concerne le second stade des deux voies de synthèse, on effectue l'hydrogénation dans l'éthanol en présence d'un catalyseur comprenant du palladium sur du carbone, en opérant à la température ambiante et sous une pression d'hydrogène d'une atmosphère Comme autres solvants de réaction, il y a lieu de citer le méthanol, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofurane, le dioxane et des solvants analogues. Lorsqu'on prépare les composés selon l'invention selon la voie a (I -II V) , on fait réagir les N-oxydes de 6,9-hémi-acétals de 8,9-anhydroérythromycines sur un composé susceptible de produire du fluor électrophile, de préférence choisi entre le fluoroxy-trifluorométhane et le fluorure de perchloryle, pour former les N-oxydes des ( 8 S)-8-fluoroérythromycines, dans un solvant organique inerte et à basse température, en présence d'une base du type identifié précédemment On réduit ensuite les N-oxydes pour obtenir les produits correspondants doués de pouvoir bactéricide. Dans la préparation des composés de l'invention selon la voie b (II,IV 'b V), on fait réagir les 6,9- hémi-acétals de 8,9-anydro-érythromycines sur un composé susceptible de produire du fluor électrophile, tel que ceux indiqués précédemment et dans les mêmes conditions, sans la protection du groupe N-diméthyle présent en position 3 ' du sucre désosamine, Lorsque la réaction est achevée, on transforme les ( 8 S)-8-fluoro-érythromycines mono-N- diméthylées présentes dans le mélange réactionnel en les ( 8 S)-8-fluoroérythromycines correspondantes par méthylation réductrice avec du formal- déhyde et de l'hydrogène, En ce qui concerne les nouveaux intermédiaires selon l'invention, on envisage les composés suivants; 1) les N-oxydes de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine, répondant à la formule suivante F CH 3 C Ha (II) CH 5 'q OH H 3 $ R Oc H CH Ä 3 H 3 _ O 3 C 2 H 5 O " O T Jl CH 3 CH 3 b R 2 dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations indiquées précédemment; 2) les de(N-méthyl)-( 8 S)-8-fluoro-érythromycines répon- dant à la formule: F CH 3 CH 3 N H OH -O HO;f R 1 __ CH CH 3 S -t O H 3 ( CH- CH 3 OR 2 dans laquelle R et R ont les significations indiquées précédemment. Les exemples non limitatifs qui suivent servent à illustrer l'invention. Exemple 1. Préparation d'N-oxyde de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine A (I Ia) par fluoration de N-oxyde de 6,9 hémi-acétal de 8,9-anhydro-érythromycine A (Ia). a) par le fluoroxy-trifluorométhane. On prépare une solution de fluoroxy-trifluorométhane (CF 30 F) dans du C C 13 F à -80 C; on dissout un excès de CF 30 F (environ 2 équivalents) dans du C C 13 F (préalablement refroidi à -80 C), en ajoutant lentement le gaz par l'in- termédiaire d'un purificateur (en pesant en continu le cylindre renfermant le CF 30 F) Sa concentration est déterminée par titrage iodométrique, On ajoute lentement la solution de CF 30 F dans C C 13 F à environ -80 C avec agitation électromagnétique pour obtenir un mélange renfermant 7,320 g ( 0,010 mole) de N-oxyde (Ia) de 6,9-hémi-acétal de 8, 9 anhydroérythromycine A (décrit dans le brevet US n 3,674,773) et 3, 84 g d'oxyde de calcium dans C C 13 F/CH 2 C 12 ( 295 ml/ 370 ml) refroidis à environ -80 C, On contrôle périodique- ment le comportement de la réaction par chromatographie liquide sous haute pression (HPLC), en contrôlant la dispa- rition du pic caractéristique du composé Ia, Lorsque le pic du composé Ia disparait ou est réduit au minimum on continue à agiter 5 minutes et l'on fait barboter de l'azote dans le mélange réactionnel main- tenu à -80 C pour éliminer l'excès de CF 30 F, La température du mélange passe spontanément à la température ambiante et il est filtré; on lave la solution organique avec une solution saturée de Na HCO 3 ( 650 ml), avec de l'eau jusqu'à la neutralité, on la sèche sur Na 2 SO 4 et enfin on l'évapore sous vide à 50 C, en obtenant un résidu ( 7,300 g), Le produit brut renferme au moins trois produits de réaction, dont l'un est identifié comme étant le N-oxyde (I Ia) de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine A par comparaison par HPLC avec un échantillon -témoin préparé en oxydant par de l'eau oxygénée de la ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine A, que l'on a préparée elle-même par fermentation par Streptomyces erythreux ATCC 31772, en utilisant le ( 8 S)-8-fluoro- érythronolide A comme substrat (selon la demande de brevet européen précitée). Dans ce but, on dissout 0,752 g( 0,001 mole) de ladite ( 8 S)-8-fluoroérythromycine A (Va) dans 45 ml de méthanol à 60 % renfermant 3 % d'eau oxygénée On maintient la solution obtenue au repos 48 heures, et l'on distille alors le méthanol sous vide, On extrait la suspension aqueuse par le chloroforme ( 50 ml x 3), Apres élimination de l'eau sur Na 2 SO 4 anhydre, on évapore la solution chloro- formique à sec Par cristallisation dans un mélange méthanol/ éther éthylique, on obtient 0,735 g de N-oxyde (I Ia) de ( 8 S)-8-fluoroérvthromycine A, présentant les propriétés suivantes PF: 168-169 C; l 25O x; 63,3 (C 1, dans le méthanol) U.V (méthanol: 286 nm ( 12,2) I.R (K Br): 3480 (large), 1730, 1640, 1460, 1380, 1345, 1190 (saillie), 1170, 1125, 1110, 1080 e 1060, 1030, 1015, 1000, 980, 960, 935, 900, 875, 835, 805 cm 1 -l L'analyse donne, pour C 37 H 66 FN 014 les valeurs suivantes; calculé (pourcentage): C 57,87; H 8,66; F 2,47; N 1,82 trouvé (pourcentage) C 57,95, H 8,62, F 2,43; N 1,87. b) Par le fluorure de perchloryle. On fait barboter lentement du fluorure de perchlo- ryle ( 18 à 20 g) à travers un purificateur dans une solu- tion renfermant 10 g ( 0,0137) mole d'N-oxyde de 6,9-hémi- acétal de 8,9-anhydro-érythromycine A (Ia), décrit dans le brevet US n 3, 674 773), dans du tétrahydrofurane ( 150 ml) de la pyridine ( 50 ml) et de l'eau ( 50 ml)-à + 5 C. On contrôle périodiquement le comportement de la réaction par HPLC, en recherchant la disparition du pic caractéristique du composé de départ, Lorsque le pic correspondant au composé Ia (ou est réduit au minimum), on fait barboter de l'azote dans la solution de réaction, qui passe lentement et spontanée ment à la température ambiante, On concentre la solution sous vide à 50 C à 100 ml, on ajoute 50 ml d'eau et l'on effectue une extraction au chlorure de méthylène ( 150 ml x 4). On sèche alors la solution organique sur Na 25 O 4 et on l'évapore jusqu'à obtention d'une solution finale de composé I Ia dans la pyridine, On verse la solution avec agitation mécanique dans 1 litre de n-hexane, préalable- ment refroidi à È C, Après une nuit de repos à cette tempé- rature, on filtre le précipité floconneux, on lave avec ml d'éther éthylique et l'on sèche, On identifie le produit solide ( 10,5 g), présen- tant une coloration générale rose, comme étant le N-oxyde de ( 8 S)-8fluoro-érythromycine A (Ila), par comparaison par HPLC avec un échantillon-témoin. On utilise le produit solide brut tel quel dans la réaction d'hydrogénolyse suivante, Exemple 2. Préparation de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine A(Va) par réduction de Noxyde de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine A (I Ia). a) On hydrogène ( 1 atmosphère de pression de H 2, 28 C) la solution de 7,300 g de produit brut obtenue dans l'exemple la, renfermant le N-oxyde (I Ia) de ( 85)-8- fluoro-érythromycine A, dans 600 ml d'éthanol absolu, en présence de 2, 920 g de Pd/C à 5 % pendant 2 heures, On filtre ensuite le catalyseur et l'on effectue plusieurs lavages à l'éthanol On évapore les filtrats combinés pour obtenir 7,100 g de résidu qui donne, après des cristalli- sations répétées dans de l'éthanol absolu, 0,865 9 de ( 85)- 8-fluoro-érythromycine A (Va) présentant les propriétés suivantes: PF: 184-185 C l O 57,6 (C = 1, dans du méthanol) D U.V (méthanol: 285 nm (ú 9,9); I.R (K Br): 3520, 3480, 3280 (saillie), 1735, 1720, 1460, 1425, 1400, 1370, 1345, 1330, 1305, 1280, 1190, 1170, 1120, 1090, 1075, 1055, 1030, 1015, 1005,980, 960 (saillie), 935, 890, 870, 855, 835, 800. L'analyse donne, pour C 37 H 66 FN 013, les résultats suivants: calculé (pourcentage); C 59,10; H 8,85; F 2,52; N 1,86 trouvé (pourcentage); C 59, 25; H 8,79; F 2,52; N 1,89, Dans quelques échantillons obtenus par différents essais et maintenus sous vide à 50 C pendant 8 heures, on détecte la présence de 3 à 6 % d'éthanol par analyse chroma- tographique gazeuse (GLC) La ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine A cristallise dans l'éthanol absolu sous forme cristalline solvatée, Les transitions de phase du solvat dans l'éthanol, qui est sous une forme cristalline prismatiques sont con- trôléespar microscopie thermique au moyen d'un instrument de Kofler, A un rythme de chauffage de 2 C/mn, on observe la désolvatation à 165-175 C, suivie par la fusion à 182- 184 C, sans transition intermédiaire à l'état amorphe. Lors de l'analyse thermique (DSC) effectuée à un rythme de chauffage de 5 C/mn, le composé présente une réaction de désolvatation endothermique à 167 C et une réaction de fusion endothermique à 183 C, On peut aussi purifier le produit brut par chroma- tographie de partage dans une colonne de gel de silice, selon la méthode décrite par N,L Oleinick dans J Biolt Chem, Vol 244, n,3, page 727 ( 1,969), On combine seule- ment les fractions renfermant de la ( 8 S)-8-fluoro-érythromy- cine A (Va), on les évapore sous vide à sec et on les cristallise dans de l'éthanol absolu pour obtenir 1,760 g de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine A (Va) présentant les pro- priétés indiquées ci-dessus. La quantité finale obtenue de ( 8 S)-8-fluoro- érythromycine A (Va) est notablement accrue lorsqu'on dissout le résidu d'hydrogénation dans 235 ml d'une solu- tion aqueuse d'acide acétique à 50 %, Au bout de 3 heures à la température ambiante, on alcalinise la solution par Na HCO 3, on l'extrait au chlorure de méthylène et on la lave à l'eau jusqu'à obtention de la neutralité, On concentre alors la solution organique, séchée sur du Na 2 SO 4 anhydre, sous vide à 50 C, ce qui donne un produit brut ( 6,95 g) qui donne, par cristallisation dans de l'éthanol absolu, 3,65 g de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine A présentant les mêmes propriétés que celles indiquées précédemment, b) On hydrogène une solution de 10,5 g de N-oxyde de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine A (I Ia), préparé selon l'exemple 1 (b), dans 865 ml d'éthanol absolu, comme indiqué plus haut Par concentration de la solution finale dans l'éthanol à un volume de 40 ml, après avoir refroidi à O C jusqu'au lendemain, on obtient 7 g de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine A (Va), présentant les propriétés chimiques et physiques préci tées, Exemple 3, Préparation de de(N-méthyl)-( 8 S)-8-fluoro-érythromycine A (I Va) par fluoration de 6,9-hémi-acétal de 8,9-anhydro- érythromycine A (II Ia). a) Au moyen de fluoroxy-trifluorométhane, On ajoute lentement une solution de CF 30 F (environ 0,02 mole) dans C C 13, refroidie lentement a environ -80 C en agitant pour obtenir un mélange de 7,160 g ( 0,010 mole) de 6,9-hémi-acétal de 8,9-anhydro- érythromplycine A, décrit par P Kurath dans Experimentia 27, 362 ( 1,971) et de 3,82 g d'oxyde de calcium dans un mélange C C 13 F/CH 2 C 12 ( 295 ml/370 ml) à environ -800 C, On contrôle périodiquement le comportement de la réaction par HPLC, en recherchant la disparition du pic caractéristique du composé II Ia, Apres la disparition (ou la réduction au minimum) du pic du composé II Ia, on continue à agiter 5 minutes; on fait alors barboter de l'azote gazeux dans le mélange réactionnel à -80 C pour éliminer l'excès de CF 30 F, La température du mélange réactionnel augmente spontané- ment à la température ambiante, alors on le filtre et on le lave avec une solution saturée de Na HCO 3 ( 650 ml), avec de l'eau jusqu'à la neutralité, on le sèche sur du Na 25 04, et on l'évapore sous vide à 50 C, obtenant un résidu de 7,125 g. Le produit brut renferme au moins trois produits de réac- tion, dont l'un est identifié comme étant la de-(N-méthyl)- ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine A (I Va), par comparaison par HPLC avec un échantillon authentique, préparé par N- monodiméthylation de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine A, obtenue par fermentation par Streptomyces erythreus ATCC 31772 en utilisant le ( 8 S)8-fluoro-érythronolide A comme substrat (voir la demande de brevet européen précitée), On effectue la diméthylation de la façon suivante. On ajoute à une solution de 3,760 g ( 0,005 mole) de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine A (Va), préparée par fermen- tation, dans 37,5 ml de méthanol à 80 %, 0,650 g ( 0,025 mole) d'acétate de sodium trihydraté. On chauffe la solution à 72 C, puis on l'addi- tionne avec agitation magnétique de 1,270 g ( 0,005 mole) de I 2, On ajuste le p H du mélange réactionnel à 8,5 avec une solution 1 N d'hydroxyde de sodium On maintient le mélange en agitant à 470 C et à un p H de 8,5 pendant 4 heures, on le refroidit à 25 C, on le décolore avec quelques millilitres de Na 25203 à 5 %, on le verse dans 250 ml de NH 40 H 0,5 N, puis l'on effectue trois extractions au chloroforme ( 250 ml x 3) , On lave la phase chloroformique avec NH 40 H 1 N, on la sèche sur du Na 2 SO 4 anhydre, et on l'évapore à sec sous vide, ce qui donne 3,675 g du composé I Va, sous forme cristalline. Exemple 4. Préparation de la ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine A (Va) par méthylation avec réduction de de-(N-méthyl)- ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine A (I Va). On additionne une solution de 7, 125 g du produit brut obtenu dans l'exemple 3, renfermant la dg-(N-méthl)- ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine A (I Va), dans 575 ml d'éthanol absolu, de 30 ml d'une solution à 1 % de formaldehyde et l'on effectue l'hydrogénation ( 1 atm de pression de H 2, 28 C) en présence de 2,85 g de Pd/C à 5 % pendant 48 heures, Lorsque l'hydrogénation est achevée, on filtre le cataly- seur et l'on effectue plusieurs lavages à l'éthanol On évapore les filtrats combinés pour obtenir 7,185 g de résidu, et on le purifie alors par chromatographie * de partage dans une colonne de gel de silice selon la métho- de indiquée dans l'exemple 2. On combine les fractions renfermant le produit désire, on les évapore sous vide à sec et on les cristallise dans de l'éthanol absolu pour obtenir 1,525 g de ( 85)- 8-fluoro-érythromycine A présentant les mêmes caractéristi- ques chimiques et physiques que celles indiquées dans l'exem- ple 2. Exemple 5, Préparation de N-oxyde de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine B (I Ib) par fluoration de N-oxyde de 6,9-hemi-acetal de de 8,9-anydro-érythromycine B (Ib). a) par le fluoroxy-trifluorométhane. Par le procédé général de l'exemple 1,a) on transforme le N-oxyde de 6,9-hémi-acétal de 8,9-anhydro- érythromycine B (lb) décrit dans le brevet US n 3,674,773 en un mélange contenant plusieurs produits de réaction dont l'un est identifié comme étant le N-oxyde de ( 855- 8-fluoro-érythromycine B (I Ib) par comparaison par HPLC avec un échantillon authentique que l'on prépare en oxydant de la ( 8 S)-8-fluoroérythromycine B (Ib), préparée par fermentation avec Streptomyces erythreus ATCC 31772 en utilisant le ( 8 S)-8-fluoro-érythronolide B comme substrat (demande de brevet européen 82,200019,6), On effectue l'oxydation avec de l'eau oxygénée selon le procédé décrit dans l'exemple 1 pour la ( 85)- 8-fluoro-érythromycine A. Propriétés chimiques et physiques du Noxyde de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine B; PF: 166-168 C. 20 lOJ 67,7 (C 1 dans du méthanol) D UV (méthanol; 287 nm (t 23,3) IR (K Br): 3470 (large) 1725, 1635, 1460 e 1375, 1335, 1185, 1165, 1125, 1110, 1075, 1060, 1010 (saillie), 1000, 980, 965 (saillie), 940, 910, 890, 850, 830, 805 cm 1 L'analyse donne les valeurs suivantes pour C 37 H 66 FN 013: Calculé (pourcentage): C 59, 10; H 8,85; F 2,52; N 1,86; Trouvé (pourcentage); C 59, 20 H 8,72; F 2,57; N 1,91. b) Fluorure de perchloryle. Par la méthode générale de l'exemple la), on transforme 10 g de N-oxyde de 6,9-hémi-acétal de 8,9- anhydro-érythromycine B, décrit dans le brevet US no 3,674 773, en Noxyde de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine B (I Ib), en utilisant le fluorure de perchloryle comme agent de fluoration. Le produit solide ( 10,2 g) est identifié, par HPLC, en comparaison avec un échantillon authentique préparé à partir de ( 8 s)-8-fluoroérythromycine B, cette dernière étant elle-même préparée par fermentation avec Streptomyces Erythreus ATCC 31772, en utilisant le ( 8 S)-8-fluoroérythronolide B comme substrat, puis subissant une oxydation par l'eau oxygénée, comme indiqué à propos de l'exemple 1, Exemple 6. Préparation de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine B (Vb) par réduction de Noxyde de ( 8 S)'8-fluoro-érythromycine B (I Ib), a) En se référant au procédé décrit dans l'exemple 3, on hydrogène le produit brut obtenu dans l'exemple 5 a), en présence de Pd/C à 5 %, On obtient un résidu solide qui donne, après qu'on l'ait fait réagir sur de l'acide acétique à 50 %, puis qu'on l'ait purifié par chromato- graphie de partage dans une colonne de gel de silice selon-la méthode de l'exemple 2, de la ( 8 S)-8-fluoro- érythromycine B (Vb) présentant les caractéristiques sui- vantes: PF: 162-164 C; L 20 olJ O -71,2 (C = 1 dans du méthanol) UV (méthanol): 287 nm (E 25,2) ; IR (KBR); 3480 (large), 1735, 1465, 1385, 1375, 1330, 1035, 1280, 1170, 1115, 1090 ? 1075, 1055, 1035, 1020, 1000, 975, 940, 890, 835, 805 cm 1, L'analyse donne,pour C 37 H 66 FN 012, les valeurs sui- vantes: Calculé (pourcentage) C 60, 39; H 9, 04; F 2,58;N 1 > 90; Trouvé (pourcentage) C 60, 35; H 0, 07; F 2,62; N 1,87. b) Lorsqu'on hydrogène, selon l'exemple 2, le produit brut obtenu dans l'exemple 5,b) qui correspond au N-oxyde de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine B seulement, la concentration de la solution finale dans l'éthanol donne 6,9 g de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine B (Vb) pré- sentant les mêmes caractéristiques que celles indiquées précédemment, Exemple 7, Préparation de de(N-méthyl),( 8 S)-8-fluoro- érythromycine B (I Vb) par fluoration de 6,9-hémiiacétal de 8,9-anhydroérythromycine B (II Ib)t Par le procédé indiqué dans l'exemple 3 a), on transforme le 6,9-hémi-acétal de 8,9-anydro-érythromycine B, décrit par P ''urath dans Exprimentia 27; 362 ( 1,971), en un produit brut dans lequella de"Nméthyl)-{ 85),8 fluoro-érythromycine B (I Vb) est identifiée par comparaison par HPLC avec un échantillon authentique, préparé par monodiméthylation de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine B, pré- parée elle-même par fermentation avec Streptomyces erythreus ATCC 31772, en utilisant le ( 8 S)-8-fluoro- érythronolide B comme substrat (demande de brevet européen n 82 200019,6) , On effectue la monodiméthylation avec 12 en présence d'acétate de sodium, selon la méthode décrite dans l'exemple 3, Exemple 8. Préparation de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine B (Vb) par méthylation avec réduction de de{(N-méthyl)- ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine B (I Vb), Par le procédé général de la revendication 4, on hydrogène le produit brut obtenu dans l'exemple 7, dissous dans de l'éthanol et additionné de formaldehyde à 1 % en présence de Pd/C à 5 %, On purifie alors le résidu solide ainsi préparé par chromatographie de partage dans une colonne de gel de silice comme dans l'exemple 2, pour obtenir de la ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine B (Vb) présentant les mêmes caractéristiques chimiques et physiques que dans l'exemple 6. Exemple 9, Préparation de N-oxyde (Ic) de 6,9 ihémi-acétal de 8,9-anhydroérythromycine C à partir d'érythromycine C. On prépare le N-oxyde de 6,9-hémi-acétal de 8,9- anhydro-érythromycine C (Ic) à partir d'érythromycine C, isolée des bouillons de fermentation d'érythromycine A, selon la méthode indiquée dans le brevet US n 3 671 733 pour le N-oxyde de 6,9-hémi-acétal de 8,9-anhydro-érythromy- cine A (Ia). Exemple 10, Préparation de N-oxyde de ( 8 S) 8 rfluoroérythromy- cine C (I Ic) par fluoration de N-oxyde de 6,9 ghémi-acetal de 8,9anhydro-érythromycine C (Ic), a) Par-le fluoroxy-trifluorométhane, Par le procédeé général de l'exemple 1 a), on transforme le N-oxyde de 6,9-hémi-acetal de 8,9-anhydro- éerythromycine C (lc) en un mélange de produits parmi lesquels le N-oxyde de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine C (I Ic) est identifié par comparaison nar HPLC avec un échantillon authentique préparé par oxydation de ( 8 S),8-fluoro- erythromycine C, préparée par fermentatton effectuée ayec Streptomyces erythreus ATCC ( 31772 en utilisant le ( 85)-8- fluoro-érythronolide A comme substrat (demande de brevet européen 82 00019 6)). On effectue l'oxydation avec de l'eau oxygénée selon la méthode décrite dans l'exemple la),. b) Par le fluorure de perchloryle. Par le procéde général de l'exemple lh, on transforme le N-oxyde de 6,9,hémiîacetal de 8,9-anhydro- erythromycine C (Ic) ( 2 g) en N-oxyde de ( 8 S)-8-fluoro- erythromycine C (I Ic) au moyen de fluorure de perchloryle comme agent de fluoration La matière solide brute ( 1,95 g) est identifiée par comparaison par HPLC avec un échantillon -témoin préparé à partir de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine C, préparée par fermentation avec Streptomyces erythreus ATCC 31772, avec le ( 8 S)-8-fluoro-erythronolide A comme substrat, et oxydé avec de l'eau oxygénée, comme indiqué dans l'exemple 1. Exemple 11. Préparation de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine C (Vc) par réduction de Noxyde de ( 8 S),8-fluoro"érythromy- cine C (I Ic). a) En se référant à la méthode indiquée dans l'exemple 2, on hydrogène le produit brut préparé dans l'exemple 10 a en présence de Pd/C à 5 %. On obtient ainsi un résidu solide qui donne, après qu'on l'aitfait réagir sur de l'acide acetique à 50 %, puis qu'on l'ait purifié par chromatographie de partage dans une colonne de gel de silice, comme indiqué dans l'exemple 2, de la (SS)-8-fluoro-érytbromycine C (Vc) présentant les caractéristiques suivantes PF: 217-218 C; 20 l(l 45 (C = 1 dans du méthanol)) D UV (méthanol); 284 nm (t 22,5); IR (K Br); 3350, 3500, 3440 (saillie), 3300 (large), 1730, 1455, 1425, 1410, 1380, 1360 e 1340, 1330 ? 1305 ? 1280 ? 1270, 1245, 1200 (saillie), 1170 (large), 11159 1090, 1075, 1060, 1030, 1010, 1000, 980 (saillie), 965, 955, 945, 935, 920, 905, 895, 870, 840, 830, 810, L'analyse donne, pour C 36 H 64 FN 013, les résultats suivants; - Calculé (pourcentage) C 58,60; H 8,74; F 2 t 57; N 1,90; Trouvé (pourcentage) C 58,75; H 8 e 81, F 2,52; N 1,91, b) Lorsqu'on hydrogène le produit brut préparé dans l'exemple 10 b, qui correspond seulement au N-oxyde de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine C (I Ic), selon la description de l'exemple 2, on obtient par concentration de la solution dans l'éthanol finale 1,4 g de ( 8 S),8-fluoro-érythromycine C (Vc), présentant les mêmes caractéristiques chimiques et physiques que celles indiquées précédemment. Exemple 12, Preparation de 6,9-hémi-acetal de 8,9-anhydro- erythromycine C (II Ic), à partir d'erythromycine C, On prépare le 6,9-hémi-acetal de 8,9-anhydro- érythromycine C (II Ic) à partir d'erythromycine C, isolée des bouillons de fermentation de l'erythromycine A, par la même méthode que celle décrite par P, Kurath dans Experimentia 27, 362 ( 1 971) pour le 6,9-hémiacetal de 8,9-anhydro-érythromycine A (II Ia), Exemple 13. Préparation de de-(N-méthyl)-( 8 S)-8-fluoro- érythromycine C (I Vc) par fluoration de 6,9-hémi-acetal de 8,9-anhydro-érythromycine C (II Ic). On transforme par le procéde indiqué dans l'exemple 3 a), le 6,9-hémiacetal de 8,9-anhydro-érythromycine C, en un produit de réaction brut dans lequel la N-méthyl-( 85)- 8-fluoro-érythromycine C (I Vc) est identifiée par compa- raison par HPLC avec un témoin préparé par mono-diméthyla- tion de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine C, obtenue par fer- mentation avec Streptomyces erythreus ATCC 31772 en utilisant le ( 8 S)-8fluoro-érythronolide A comme substrat (demande de brevet européen n 82, 200019 6) On effectue la monodiméthylation par 12 en présence d'acétate de sodium, conformément à la méthode décrite dans l'exemple 3. Exemple 14. Préparation de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine C (Vc) par méthylation avec réduction de de-(N-méthyl)-( 85)-8- fluoro-érythromycine C (I Vc). Par le procédé général de l'exemple 4, on hydrogène le produit brut préparé dans l'exemple 13 en présence de Pd/C à 5 % et de formaldéhyde à 1 %, On purifie alors le résidu solide ainsi obtenu par chromatographie de partage dans une colonne de gel de silice, effectuée selon la méthode indiquée dans l'exemple 2, pour obtenir de la ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine C présentant les mêmes proprié- tés chimiques et physiques que celles indiquées dans l'exem- ple 11, Exemple 15. Préparation de l'N-oxyde (Id) de 6,9-hémi-acétal de 8,9-anhydroérythromycine D, à partir d'érythromycine D. On prépare le N-oxyde de 6,9hémi-acétal de 8,9-anhydro-érythromycine D (Id) à partir d'érythromycine D, isolée des bouillons de fermentation de l'érythromycine A, par le procédé indiqué dans le brevet US N O 3 674,773 pour le N-oxyde de 6,9-hémi-acétal de 8,9-anhydro- érythromycine B (Ib), Exemple 16, Préparation de N-oxyde de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine D (I Id) par fluoration de N-oxyde de 6,9-hémi-acétal de 8,9-anhydro-érythromycine D (Id), a) Au moyen de fluoroxy-trifluorométhane, Selon le procédé général de l'exemple la), on transforme le N-oxyde de 6,9-hémi-acétal de 8,9-anhydro- érythromycine D (Id) en un mélange de trois produits de réaction, dont l'un est identifié comme étant le N-oxyde de ( 8 S)-8-fluoroérythromycine D (I Id) par comparaison par HPLC avec un échantillon témoin préparé par oxydation de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine D, que l'on obtient par fermentation avec Streptomyces erythreus ATCC 31772 en utilisant le ( 8 S)-8-fluoro-érythronolide B comme substrat (demande de brevet européen n 82,200019 6), On effectue l'oxydation par l'eau oxygénée selon le procéde général de l'exemple 2. b) Au moyen de fluorure de perchloryle, Selon le procéde général de l'exemple 1,b), on transforme 2 g de N-oxyde de 6,9-hémi-acetal de 8 e 9- anhydro-érythromycine D (Id) en N-oxyde de ( 8 S)-8-fluoro- erythromycine D (I Id) au moyen de fluorure de perchloryle comme agent fluorant, Le produit brut solide ( 1,9 g) est identifié par comparaison par HPLC avec un échantillon- témoin préparé à partir de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine D, obtenue par fermentation avec Streptomyces erythreus ATCC 31772, en utilisant le ( 8 S)-8-fluoro-érythronolide comme substrat, et oxydé par l'eau oxygénée, comme indiqué dans l'exemple 2. Exemple 17 Préparation de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine D (VD) par réduction de Noxyde de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine D (I Id). a) En se référant au procédé indiqué dans l'exemple 2, on hydrogène le produit brut préparé dans l'exemple 16 a) en présence de Pd/C à 5 %, On obtient un résidu solide qui donne, après réaction sur de l'acide acétique à 50 %, et purification subséquente par chromatographie de partage dans une colonne de gel de silice selon le procédé indiqué dans l'exemple 3, de la ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine D (Vd) présentant les caractéristiques suivantes: PF: 214-216 C; i O 640 (C = 1 dans du méthanol); V (mthanol) 286 nm ( 32) UV (méthanol): 286 nm (F 32) IR (K Br); 3600, 3520, 3300 (large), 1730; 1460, 1420, 1385, 1370, 1355, 1345, 1330, 1310, 1275, 1190, 1160, 1100, 1060, 1040, 1030, 1010, 1000, 995, 975, 960, 935, 920, 910, 890, 876, 840, 825, 810 cm 1, L'analyse donne, pour C 36 H 64 FN 012, les résultats: Calculé (pourcentage); C 59, 85; H 8,94; F 2,63; N 1,94; Trouvé (pourcentage): C 59, 95; H 8,90; F 2,68; N 1,97. b) Lorsqu'on hydrogène le produit brut obtenu dans l'exem- ple 16 b, qui correspond seulement au N-oxyde de ( 85)-8- fluoro-éryt hromycine D (I Id), comme dans l'exemple 2, e'n concentrant la solution finale dans l'éthanol, on obtient 1,35 g de ( 8 S)-8-fluoroérythromycine D (II Id) présentant les mêmes propriétés chimiques et physiques que celles indiquées ci-dessus, Exemple 18, Préparation de 6,9-hémi-acétal de 8,9-anhydro- érythromycine D (II Id) a partir d'éry-thromycine D, On prépare le 6,9-hémi-acétal de 8,9-anhydro- érythromycine D (II Id) à partir d'érythromycine D, isolée des boui'llons'de fermentation de l'érythromycine A, par le procédé décrit par D, Kurath, Experimentia 27, 362 ( 1.971), pour le 6,9-hémi-acétal de 8,9-anhydro-érythromy- cine B (II Ib). Exemple 19, Préparation de de-(N-méthyl)-( 8 S)-8-fluoro- érythromycine D (I Vd) par fluoration de 6,9-hémi-acétal de 8,9-anhydro-érythromycine D (II Id). En répétant les opérations de l'exemple 3 a), on transforme le 6,9-hémiacétal de 8,9-anhydro-érythromycine D en un produit de réaction brut, dans lequel la de-(N-méthyl)- ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine D est identifiée par comparai- son avec un échantillon authentique, préparé par mono- diméthylation de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine D, cette der- nière ayant été obtenue par fermentation effectuée avec Streptomyces erythreus ATCC 31772 en utilisant le ( 85)-8- fluoro-érythronolide comme substrat (demande de brevet européen n 82 2000196),. On effectue la mono-diméthylation par 12 en présence d'acétate de sodium selon la méthode décrite dans l'exemple 3, Exemple 20. Préparation de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine D D (Vd) par méthylation réductrice de de-(N-méthyl)-( 85)- 8-fluoro-érythromycine D (I Vd). Selon le procédé général de l'exemple 4, on hydro- gène le produit brut obtenu dans l'exemple 19 en présence de Pd/C à 5 % et de formaldéhyde à 1 %, On purifie alors le résidu solide obtenu par chromatographie de partage dans une colonne de gel de silice selon la description de l'exemple 2, et l'on obtient ainsi de la ( 8 S)-8-fluoro- érythromycine D (Vd) présentant les mêmes propriétes chi- miques et physiques que celles indiquées dans l'exemple 17. REVENDICATIONS 1, Procédé de préparation de ( 8 S)-8-fluoro- érythromycines répondant à la formule; CH 3 C 2 H 5 dans laquelle CH 3 N CH 3 HO, O- -I- O Cy CH 3 _ CO\CCH 3 "'OH CH 3 OR 2 R 1 ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine A OH ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine B H ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine C OH ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine D H caractérisé en ce qu'il comprend les stades a) On fait réagir un composé répondant à la loi CH 3 N CH HO, 1 OCH 3 _ H OH 3 _O C ' OH CH >OR 2 (v) R 2 CH 3 CH 3 H H suivants: formule ( 1) et (III) o R 1 et R 2 ont les mêmes significations que précédemment, et o x est égal à O ou 1, sur un composé susceptible de produire du fluor électrophile, ce qui donne le composé (II) ou (IV) Ix 0 CH 3 CH 3 N j R 3 3 _ OH HO- HQ CH O (II) et (IV) C 2 H 5 CH O OH CH 3 CH 3 OR 2 o R 1, R 2 et x ont les significations indiquées précédemment et o R 3 est CH 3 lorsque x = 1, et R 3 est l'hydrogène lorsque x = O; b) On réduit le composé (II) ou (IV), éventuellement en même temps qu'on effectue une méthylation lorsque x = O, ce qui donne le composé (V) correspondant, 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on choisit le composé susceptible de produire du fluor électrophile dans le groupe comprenant le fluorure de perchloryle, les fluoroxy-alcanes, le fluoroxysulfur- pentafluorure, le fluor moléculaire, un mélange acide fluorhydriquetétracétate de plomb et l'hypofluorite de trifluoro-acétyle. 3 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit composé est le fluoroxy-trifluorométhane, 4 Procéde selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit composé est le fluorure de perchloryle. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on choisit le solvant de réaction parmi les hydro- carbures halogénés, le tétrahydrofurane le dioxane, éventuellement dilué avec de l'eau,la pyridine et leurs mélanges. 6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on choisit le solvant de réaction parmi le trichlorofluorométhane, le chloroforme? le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofurane et l'eau. 7, Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la température de réaction est comprise entre -75 C et -85 C ou entre -10 C et + 104 C, 8, Procéde selon la re-vendicationl, caractérisé en ce qu'on effectue la fluoration en présence d'une base, telle que l'oxyde de calcium, la pyridine ou l'acetate de potassium. 9 Procedé selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'on effectue ladite réduction par hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le catalyseur est du palladium supporté sur du charbon. 11, Procéde selon la revendication 9, caractérise en ce qu'on choisit le solvant de réaction parmi l'éthanol, le méthanol, le tétrahydrofurane et l'acétate d'éthyle. 12 Procéde selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction à la température ambiante, 13 Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction à une pression d'hydro- gène de 1 atm, 14, Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction en présence d'un agent de méthylation. , Procéde selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'agent de méthylation est le formaldehyde. 16 Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction dans un solvant organique et dans les conditions conformes aux revendications 9 à 13. 17 N-oxydes de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine, répondant à la formule F ?H 3 CH 3 ' CH 3 _ u OH H O c H 3 h IR 1 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle. 18 N-oxyde de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine A selon la revendication 17. 19, N-oxyde de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine B selon la revendication 17, N-oxyde de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine C selon la revendication 17, 21 N-oxyde de ( 8 S)-8-fluoro-érythromycine D, selon la revendication 17, 22 de-(N-méthyl)-( 8 S)-8-fluoro-érythromycines, répondant à la formule: F CH 3 CH 3 N H OH HO z CH 3 -CH 3 HOô 3 m 3- -4 t CH 3 (IV) 2 H 5 I H CH 3 OR 2 o R 1 est l'hydrogène ou OH et R 2 est l'hydrogène ou CH 3.