FR 2523447 A1 19830923 FR 8302752 A 19830221 L'invention concerne des préparations antimycotiques à base de crème et d'onguent qui conviennent en particulier pour la lutte contre les dermatophytes. Les infections fongiques sont provoquées par de nombreux champignons de taille microscopique de genres très différents, qui peuvent par exemple vivre en parasites sur ou dans des tissus animaux vivants. Les organismes fongiques qui attaquent la peau, les poils ou les cheveux et les ongles sont appelés dermatophytes On connait en outre de nombreux genres de levures pathogènes. On distingue le développement non pathogène de champignons sur la peau, à côté de phénomènes pathogènes qui peuvent se mani- fester par exemple sous forme de changements de couleur de la peau et de dermatomycoses Aux dermatophytes appartiennent par exemple les champignons érythrasma, épidermophyton, favus, microsporum, sporotrichum, trichophyton et le germe du pityriasis versicolor. Sa piedra et la trichozycose sont des maladies typiques des poils et des cheveux Le but du traitement, dans la lutte contre les infections provoquées par les champignons, est d'éliminer les champignons parasites du tissu attaqué et d'assurer la cicatrisa- tion des manifestations de la maladie. La lutte contre les maladies provoquées par les champignons est entrée dans une nouvelle phase avec le développement des anti- biotiques Les antibiotiques sont utilisés sous forme de médica- ments à usage interne, mais aussi comme composants d'onguents, de poudres, de solutions, etc pour le traitement local. Dans l'arsenal thérapeutique moderne, les antibiotiques griséofulvine, nystatine, amphotéricine B, pimaricine et tricho- mycine sont surtout utilisés en application locale Font en outre partie des substances actives antimycotiques: des dérivés de l'acide carbonique, ainsi que des acides carboxyliques aliphati- ques (ayant en particulier des chaînes carbonées assez longues) et leurs dérivés -par exemple l'acide caprylique, l'acide undé- cylénique, le dithiocarbamate, la thiourée, des thiocyanatesj 7; des acides carboxyliques aromatiques et leurs amides (acide ben- zoique, acide salicylique, amide et anilide salicyliques); des phénols et des crésols, principalement comme désinfectants agissant sur les champignons (hexylrésorcine, hexachlorophène); des sulfures, polysulfures et sulfoxydes aromatiques (sulfure de ,5-dichloro-2,2-dihydroxydiphényle); des savons inversés (compo- sés de l'ammonium quaternaire et du phosphonium, bis-( 4-thio- pyridine-méthyltosylate) de décaméthylène; des dérivés de la quinoléine (sulfate de 8-hydroxyquinoléine, quinoléines halogé- nées, acide 7-iodo-8-hydroxyquinoléine-5-sulfonique, 5-chloro-7- iodo-8-hydroxyquinoléine, 5-chloro-8-hydroxyquinoléine, 5,7- dichloro-8-hydroxyquinaldine, 5,7-diiodo-8-hydroxyquinoléine, bis-( khloture 4-amino-quinaldinique) de décaméthylène); des com- posés organométalliques (composés organomercuriques, comme le borate, le chlorure, le nitrate, etc de mercure-phényle, le N -acétylsulfanilamide N -éthylmercurique; composés organiques du cuivre, du zinc, de l'antimoine et du bismuth); des dérivés du benzothiazole (dihydrochlorure de 2-diméthylamino-6-( -diami- néthoxy)-benzothiazole); des dérivés de l'imidazole(i-(o-chloro-", ot-diphényl-benzyl)-imidazole, 1-À o,p-dichloro (o,p-dichloro- benzyloxy)-phénéthyl_-imidazole); des dérivés du benzimidazole ( 2phénylbenzimidazole, 2-furfurylbenzimidazole); des dérivés de la thiadizine ( 3,5-dibenzyl-tétrahydro-1,3,5-thiadizine-2-thionzie); des dérivés du furanne ( 5-nitro-2-furfuryl-3-chloropropionate); des quinones (tétrachloro-p-benzoquinone, 1,4-naphtoquinone, phé- nanthraquinone); des sulfamides et des sulfones; des diamidines aromatiques ( 2-hydroxystilbamidine, diamidino-diphénylamine); des colorants (colorants de la série du triphénylméthane, vert bril- lant, vert malachite, violet de gentiane); cf Ulmanns Encyclo- pâdie det Tech Chemie, 4 ème édition, vol 10, pp 36-37, Verlag Chemie et 3 ème édition, vol 14, pp 1-11, Verlag Urban & Schwarzenberg). les formes d'application possibles sont les poudres, les mixtures à agiter, les huiles, les onguents, les crèmes, les pâtes et les gels L'effet de pénétration d'une matière active augmente dans l'ordre suivant des formes d'application: poudre, mixture à agiter, pâte et onguent. En dermatothérapie, on emploie principalement, outre les onguents anhydres, les formes d'application qui sont préparées avec utilisation d'émulsions (onguents émulsionnés, crèmes). Des bases pour onguents et des émulsionnants sont indiqués par exemple dans Ullmanns Encyclopâdie der Technischen Chemie, 3 ème édition, vol 10, pp 683-688, vol 4, pp 33-37. Les onguents émulsionnés permettent, en tant que forme d'application, d'adapter individuellement des onguents aux besoins de la peau ou aux conditions particulières de résorption de la matière active incorporée, par une combinaison judicieuse des substances de base et de l'émulsionnant En général, les matières actives solubles dans l'eau sont utilisées en émulsion huile-dans-eau et les matières-actives solubles dans l'huile sont utilisées en émulsion eau-dans-huile La-part-de graisses dans des onguents émulsionnés peut varier largement, entre les onguents riches en graisses et les onguents exempts de graisses. Comme base pour des onguents anhydres, on peut utiliser par exemple des hydrocarbures paraffiniques (vaselines, paraffine), des cires et graisses d'origine végétale ou animale (Adeps suillus, Adeps lanae, huile d'arachide et de palme hydrogénée, huiles de silicone et esters d'acides gras naturels de poids moléculaire élevé, oxydes de polyéthylène de poids moléculaire compris entre 300 et 3000 en mélange). L'une des conditions préalables pour que des matières actives agissent est qu'elles parviennent à leur cible En cas d'utilisa- tion de crèmes et d'onguents pour le traitement de maladies de la peau, cela signifie de façon générale que les matières actives doivent pouvoir pénétrer suffisamment A cet égard, la couche superficielle de la peau, c'est-à-dire la couche cornée (stratum corneum) faite de cellules kératinisées, représente avec sa faible teneur en eau une barrière à la pénétration, c'est-à-dire que la couche cornée rend difficile la pénétration des matières actives dans la peau, en fonction, dans une certaine mesure, de la nature de ces matières actives L'action d'une matière active hydrophile, comme par exemple les savons inversés, se limite à la surface de la peau, tandis que les matières actives lipophiles, comme par exemple les phénols et les crésols, sont résorbées un peu plus facilement (et, par suite, peuvent produire un effet systémo-toxique dans l'organisme). Dans le cas de l'application épicutanée de matières actives antimycotiques, la cible se situe dans la région de la surface de la peau Il ne pouvait donc pas être question d'améliorer la résorption à travers la peau en prenant par exemple des disposi- tions pour provoquer une hyperémie ou en utilisant des substances entraîneuses (par exemple le DMSO) Parmi les substances qui désagrègent la couche cornée de la peau et facilitent de la sorte la pénétration des matières actives, se range également l'urée. Mais l'intensification de la pénétration de différentes substances actives, qui sont appliquées sur la peau, sous l'action de l'urée, pose immédiatement un problème: en effet, ces substances actives traversent la peau si rapidement qu'elles ne déploient plus aucun effet ou bien elles passent dans la circulation et produisent des effets secondaires dans l'organisme. Le but de l'invention, concernant des préparations thérapeu- tiques antimycotiques qui sont appliquées sur la peau, était donc, non pas d'améliorer la pénétration, mais d'augmenter la durée de séjour dans les régions superficielles de la peau. Il a été découvert que, de façon surprenante, des prépara- tions thérapeutiques antimycotiques à base de crème ou d'onguent ont une durée accrue de séjour des matières actives dans la peau, en particulier dans les régions superficielles de celle-ci, lors- qu'on utilise en même temps de l'urée. Contre toute attente, lorsqu'on fait agir l'urée en mémetems, la vitesse de pénétration de matières actives antimycotiques à travers la peau est, non pas augmentées, mais ralentie. Du point de vue thérapeutique, l'effet observé est extrême- ment favorable, puisque les antimycotiques en question peuvent agir plus longtemps sur les champignons présents dans la peau. Il en résulte une efficacité accrue des antimycotiques En outre, il s'offre la possibilité de rallonger les intervalles entre applications De plus, le risque d'effets secondaires systémiques (tels qu'en ont déjà produits les phénols et crésols par exemple) est réduit L'utilisation des préparations suivant l'invention est possible aussi bien dans le domaine de la médecine humaine que dans celui de la médecine vétérinaire. 8 ntrent en ligne de compte, en tant que matières actives antinwjcotiques, celles qui ont été mentionnées ci-dessus dans l'exposé de l'état actuel de la technique On citera en particu- lier les antibiotiques polyéniques amphotéricine B, nystatine et pimaricine, la griséofulvine, les dérivés de la quinoléine et de l'imidazole, le toluaftate et l'haloprogine Les préparations suivant l'invention peuvent aussi contenir avantageusement des glucocorticostéroldes. En tant que bases d'onguents ou que crèmes, on peut également utiliser celles qui sont connues dans l'état actuel de la techni- que On préfère des systèmes d'émulsions huile-dans-eau ou eau- dans-huile qui perturbent aussi peu que possible l'équilibre eau/ lipides de la peau, mais favorisent, par la solubilité des matiè- res actives dans le système à deux phases, la bonne invasion du point d'action par ces matières. La préparation des onguents ou des crèmes s'effectue égale- ment de façon connue en soi: par exemple, une phase lipidique contenant un émulsionnant de valeur HLB faible est mélangé avec la phase aqueuse contenant un émulsionnant de valeur HLB élevée à une température supérieure au point d'inversion de phases et sous l'action de forces de cisaillement intenses, puis le mélange est agité à froid, de sorte qu'il se forme un système stable à deux phases graisses/eau, contenant un émulsionnant complexe. De façon générale, la teneur en urée se situe entre 5 et % en poids, de préférence entre 10 et 15 % en Doids, par rapport à la préparation prête à étendre. Pour incorporer l'urée, on peut procéder avantageusement, soit en répartissant, dans une base huile-dans-eau, l'urée dissoute dans l'eau, éventuellement avec d'autres systèmes tam- pons tels que la bétaine/acide lactique, soit en l'introduisant à l'état convenablement stabilisé dans une émulsion eau-dans-huile. La stabilisation est destinée à réduire à une faible mesure la réaction de décomposition de l'urée en ammoniac et en gaz carbo- nique. Les exemples qui suivent sont destinés à illustrer la pré- paration antimycotique suivant l'invention. Exemxle 1 Une phase hydrophobe, composée de vaseline 28 g myristate d'isopropyle 10 g graisse dure 3 g est fondue à l'état limpide à 7020 environ. A une température de 50 à 60-C, on délaye du monoleurate de sorbite 2 g et, à une température de 40 à 55-0, la phase aqueuse, constituée par un mélange de eau 17 g urée 15 g sorbite 1 g polyoxyéthylénate d'acide gras 5 g peut être incorporée dans la phase hydrophobe. Pour la stabilisation et le réglage de la consistance, on y disperse de la cellulose microcristalline 19 g. Exemple 2 On prépare un mélange de: eau 5,6 g glycérine 20 g urée 15 g. A une température de 70 à 8520, on fond sous agitation et on homogénéise: glycérine 35 g Sténol 16/8 9,9 g Lanette ES 1:5 g Oetiol V 3,0 g. Après avoir refroidi à 6020, on y ajoute le mélange contenant l'urée, ainsi que la matière active aminobenzène 10,0 g Exemple 3 Une phase hydrophobe composée de vaseline 28 g myristate d'isopropyle 10 g graisse dure 5 g qui contient clotrimazole 1 g est fondue à l'état limpide à 70 C: Pendant la baisse de température on agite à 50 C avec: monolaurate de sorbitol 2 g De 40 jusqu'à 55 C la phase aqueuse, composée d'un mélange de eau 16 g urée 15 g sorbitol 1 g polyoxyéthylénate 5 g d'acide gras peut être incorporée dans la phase hydrophobe. Pour le réglage de la consistance on peut y disperser par exemple. cellulose microcristalline 19 g Exemple 4 Une phase hydrophobe composée de: vaseline 28 g myristate d'isopropyle 10 g graisse dure 3 g est fondue à environ 70 C. On disperse alors: nitrate d'éconazole l g A une température de 50 à 60 C on agite avec mono-laurate de sorbitol 2 g De 40 à 55 C la phase aqueuse, composée d'un mélange de: eau 16 g urée 15 g sorbitol 1 g polyoxyéthylénate d'acide gras 5 g peut être incorporée dans la phase hydrophobe. Pour la stabilisation et le réglage de la consistance, on y disperse: amidon de riz 19 g Exemple 5 polyoxyéthylénale d'acide gras 6,0 g alcool cétylique 1,0 g acide stéarique 3,0 g paraffine liquide 2,0 g alcool de graisse de laine anhydre glycéride d'acide gras 2,0 g nitrate de miconazole 2,0 g sont liquéfiés et homogénéisés à 70 C. A 55-60 C en phase liquide on disperse: propylèneglycol 2,0 g glycérine 1,5 g acide citrique 0,1 g résine 12,0 g eau 67,4 g et on homogénéise jusqu'à obtention de la consistance voulue. Exemple 6 Un mélange de polyéthylèneglycols à poids moléculaire moyen: 300 28,0 g 1500 28,0 g 3000 28,0 g est agité jusqu'à fusion claire. Pendant le refroidissement sont disperses: acide undécylénique 5,0 g dichlorophène 1,0 g -chloro-8-hydroxychinoline 10,0 g Exemple 7 Par chauffage à 70 C sont fondues clairement: vaseline 15,0 g résine 5,0 g tribêhénate de glycérine 25,0 g Dans ce mélange on disperse à 45-55 C: résine 10,0 g amidon de mais 14,0 g nitrate de miconazole 2,0 g Après refroidissement à 30 C on ajoute une suspension de: hydrocortisone 1,0 g dans myristate d'isopropyle 20,0 monolaurate de sorbitol 3,0 polyoxyéthylénate d'acide gras 5,0 et on refroidit ce mélange aussi vite que g g g possible. REVENDICATIONS 1 Préparations thérapeutiques antimycotiques à base de crème ou d'onguent, contenant une ou plusieurs matières actives antimyco- tiques, dans une préparation dë creme ou d'onguent, caractérisées en ce que ces péparationg-thérapeutiques antimycotiques contien- nent en outre de l'urée. 2 Préparation thérapeutique antimycotique selon la revendi- cation 1, caractérisée en ce qu'elle contient de l'urée dans des proportions de 5 à 20 % en poids, par rapport au poids total de la préparation. 3 Préparation thérapeutique antimycotique selon la revendica- tion 1 ou 2, caractérisée par l'utilisation d'amphotéricine B comme matière active. 4 Préparation thérapeutique antimycotique selon la revendica- tion 1 ou 2, caractérisée par l'utilisation de nystatine comme matière active. S Préparation thérapeutique antimycotique selon la revendica- tion 1 ou 2, caractérisée par l'utilisation de pimaricine comme matière active. 6 Préparation thérapeutique antimycotique selon la revendica- tion 1 ou 2, caractérisée par l'utilisation de griséofulvine comme matière active. 7 Préparation thérapeutique antimycotique selon la revendica- tion 1 ou 2, caractérisée par l'utilisation de dérivés de la quinoléine comme matière active. 8 Préparations thérapeutiques antimycotiques selon la revendi- cation 1 ou 2, caractérisées par l'utilisation de dérivés de l'imidazole comme matière active. 9 Préparations thérapeutiques antimycotiques selon la revendi- cation 1 ou 2, caractérisées par l'utilisation de toluaftate comme matière active. Préparations thérapeutiques antimycotiques selon la revendi- cation i ou 2, caractérisées par l'utilisation d'haloprogine comme substance active. 11 Préparations'thérapeutiques antimycotiques selon l'une quel- conque des revendications 1 à 10, caractérisées en ce que ces préparations contiennent en outre des glucocorticostéroïdes.