FR 2511871 A1 19830304 FR 8116478 A 19810828 1. La présente invention concerne des produits opacifiants utilisés pour la radiographie. On utilise depuis longtemps comme produits opa- cifiants des composés iodobenzéniques présentant sur le noyau benzénique plusieurs atomes d'iode, en général 3 atomes d'iode par noyau benzénique, et divers autres substituants Ces autres substituants sont des groupes pharmacologiquement acceptables qui permettent l'admi- nistration des composés chez l'homme et les animaux Ces substituants sont généralement choisis pour conférer aux composés une hydrosolubilité suffisante en vue de l'ad- ministration de ces composés en solution aqueuse. De multiples solutions ont été proposées jusqu'à présent pour augmenter la tolérance des composés iodoben- zéniques utilisés comme produits opacifiants. Un premier type de solution a consisté à syn- thétiser des structures présentant deux ou trois noyaux benzéniques triiodés (voir par exemple les brevets US-A- 3 290 366 et GB 1 346 795). Un second type de solution a consisté à choisir les substituants autres que les atomes d'iode de façon à obtenir une meilleure tolérance En particulier, on s'est orienté vers des structures non ioniques, c'est- à-dire ne présentant pas de substituants ionisants tels que des groupes carboxy (voir par exemple les brevets DE-A-2 031 724 et FR-A-2 253 509). Un troisième type de solution a consisté à syn- thétiser des composés di ou tribenzéniques polyiodés dissymétriques présentant un seul groupe ionisant (voir par exemple le brevet US-A-4 014 986). La Demanderesse a cherché à résoudre le pro- blème de l'augmentation de la tolérance des composés iodobenzéniques d'une manière fondamentalement différente de ce qui a été fait jusqu'à présent. 2. Elle a découvert que, contrairement à ce que l'on pouvait attendre, si l'on remplace dans les produits opacifiants que l'on utilise en radiographie, en partie les composés iodobenzéniques par des composés bromoben- zéniques, non seulement on augmente la tolérance des pro- duits opacifiants, mais on obtient une opacité du même ordre de grandeur. Ce dernier fait est particulièrement surprenant, car, normalement, on devait s'attendre à ce que le rempla- cement partiel des composés iodobenzéniques par des com- posés bromobenzéniques entraîne une diminution notable de l'opacité En effet, il est connu que l'opacité d'un atome aux rayons X est sensiblement proportionnelle à la puissance 3 de son numéro atomique (J Duheix, V Bismuth, M Laval-Jeantet Traité-de radiodiagnostic, vol 1 - L'image radiologique, Mass: i}x et Cie, 1969) Le numéro atomique du brome est 35, alors que celui de l'iode est 53 L'opacité conférée par le brome devrait donc être trois à quatre fois plus faible On pouvait donc s'attendre à ce que la présence d'atomes de brome à la place d'une partie des atomes d'iode conduise à une réduction impor- tante de l'opacité Au contraire, on peut obtenir par le remplacement partiel des composés iodobenzéniques par des composés bromobenzéniques des opacités qui sont du même ordre de grandeur que celles obtenues avec des produits opacifiants ne comprenant que des composés iodobenzéniques. Il s'ajoute à ceci un avantage économique important car le brome est actuellement bien moins onéreux que l'iode. En conséquence, la présente invention a pour ob- jet un procédé pour augmenter la tolérance de produits opa- cifiants comprenant des composés benzéniques substitués sur le noyau par plusieurs atomes d'iode,tout en obtenant une opacité du même ordre de grandeur, caractérisé en ce que l'on remplace une partie des comcposés benzéniques substitués sur le noyau par plusieurs atomes d'iode par des composés 3. benzéniques substitués sur le noyau par plusieurs atomes de brome. On peut remplacer avantageusement de 1/3 à 2/3 des composés iodobenzéniques par des composés bromoben- zéniques. La présente invention a étalement pour objet des produits opacifiants pour la radiographie, présentant une tolérance plus grande que celle des produits opacifiants comprenant uniquement des composés iodobenzéniques et une opacité du même ordre de grandeur que ces produits opaci- fiants, caractérisés en ce qu'ils comprennent des mélanges de composés benzéniques substitués sur le noyau par plu- sieurs atomes d'iode et des composés benzéniques substi- tués sur le noyau par plusieurs atomes de brome. Dans ces produits opacifiants, les composés bro- mobenzéniques représentent avantageusement de 1/2 à 2/1 (en moles) des composés iodobenzéniques De préférence, le nombre de moles ces composés bromobenzéniques est égal au nombre de moles des composés iodobenzéniques Dans les mélanges, les composés bromobenzéniques peuvent être des analogues des composés iodobenzéniques ou des composés de structure différente. Le procédé selon la présente invention est tout à fait général et s'applique à tous les composés iodo- benzéniques. Les produits opacifiants selon la présente in- vention peuvent notamment contenir des mélanges de deux ou plusieurs des composés suivants, l'un au moins étant bromé et un autre au moins étant iodé. I Les composés de formule Q 9 Q 3 X 4. dans laquelle les substituants X sont choisis parmi I et Br, et Q 1 ' Q 2 et Q 3 sont des groupes pharmacologique- ment acceptables. II Les composés de formule X X (II) X Y 1 -P-Y 2 X Q 4 dans laquelle les substituants X sont choisis parmi I et Br, et Q 1 ' Q 2 ' Q 3 ' Q 4 ' Y 1 ' Y 2 et P sont des groupes pharmacologiquementacceptables. III Les composés de formule Q 1 Q 3 Q 4 x x x x x l I Q 5 dans laqu Br, et sont des elle les substituants X sont choisis parmi I et QI' Q 2 ' Q 3 ' Q 4 ' Q 51 Y 1, Y 2, Y 3, Y 4, Pl et P 2 groupes pharmacologiquement acceptables. IV Les composés de formule 5. IV Les composés de formule XX I x y 2 X Q 4 (IV) Q 2 | y 1 P X t (IV) Y 3 Q 6 X dans laquelle les substituants sont choisis parmi I et Br, et Q 1 I Q 21 Q 3 Q 4 ' Q 5 ' Q 6 ' Y 1 ' Y 2, Y 3 et P étant des groupes pharmaceutiquement acceptables. On donnera ci-après des exemples de groupes de type Q, Y, Z et P. 1) Groupes de type Q. a) l'hydrogène b) des groupes aminés hydrophiles tels que e des groupes A de formule -P N -RX) R 4 dans laquelle m = 0, 1 ou 2 n= O à 6 et les radicaux R 1, R 2, R 3 et R 4 sont des groupes de formule -(CHZ) T avec a = O à 5 a Z = H ou OH T = H ou OH (CH 2)b-O(CH 2)d-Ol avec b = 1 à 5 Ld = d d 5 p = 1 à 5 reste de sucre 6. Comme exemples typiques de tels groupes, on peut citer les groupes de formule: î H 2 OH / CH 2-CH 2 OH -NH-CH; -N 2 CHH t / =V-C 3; 2 OH """CH 2-CH 2 OH CH 3 N C-(CHOH) H; NH I Il N Ho H O des groupes de formule -N -C-A I Il (CH 2) n H O dans laquelle N = O à 3 et A est un groupe azoté tel que défini ci-dessus. G des groupes de formule -N N = O (CH 2) n H avec N = O à 3 G des groupes de formule N SO 3 H (CHZ) a T dans laquelle Z = H ou OH T = H ou OH al= O à 3 c) des groupes éther ou ester tels que ò des groupes alcoxy en C 1 à C 6 éventuel- lement substitués, notamment par des groupes carbonés ou des groupes aminés tels que le groupe A défini précédemment; 6 des groupes de formule O -) (CH 2)n (CHZ 1)a T 1 dans laquelle m = 0, 1 ou 2 n = O à 6 a = O à 6 Z 1 = H, OH ou NH 2 T 1 = H, OH ou NH 2 e des groupes de formule -0-C-Ar dans laquelle Ar représente un radical aromatique e des groupes de formule O C A ou O C C A I dans lesquelles A est tel que défini précédemment. d) des groupes sulfonylés tels que G le groupe -SO 3 H P les groupes de formule -502-A dans laquelle A est tel que défini précé- demment. e) des groupes liés par un carbone tels que e des groupes de formule -(CHZ)a T dans laquelle a = O à 6 Z = H ou OH T = H ou OH G des groupes de formule -(CH 2)n-O-Ar dans laquelle Ar représente un radical aromatique e des groupes de formules OH -(CH 2)n -C-H ou -(CH 2) -CH OH il 2 - OH -(CH 2)n OH -(CH 2) -C-A 2 n-il o dans lesquelles n= O à 6 A est tel que défini pré- cédemment 8. e des groupes de dans laquelle G des groupes de dans laquelle formule -g-O-(CHZ)a T a= O à 6 Z = H ou OH T = H ou OH formule - C = NH I O(CHZ) a T a= 0 à 3 Z = H ou OH T = H ou OH le groupe -C N 2) Groupes de type Y (bivalents) a) des groupes liés par un carbone tels que G des groupes de formule (CHZ)-a T a _-C (CHZ)-b Tn L b n dans laquelle a, b = O à 6 N = 1 à 4 Z = H ou OH T = H ou OH E le groupe G des groupes de formule H - O (CHZ) T a dans laquelle a = O à 6 Z = H ou OH T = H ou OH O le groupe CH - SH b) des groupes d'autre type tels que le groupe S - o e des groupes de formule S - O(CH 2)n H avec N 1 = 1 6 le groupe oxy o - G 9 le groupe oxy O - -20 l 9. G des groupes de formule N '. (CHZ)a T dans laquelle a = O à 3 Z, T = H ou OH e des groupes de formule (CHZ) b T -N N (CHZ) T a dans laquelle a, b = O à 3 Z, T = H ou OH 3) Groupes de type P. Les groupes P divalents peuvent répondre aux formules générales fi l (CO)e (CHU) f (CHV) (Co)h CHZ) T d L(CHB) ou N SO N - (CHZ) a T (CHB)i D dans lesquelles d, e, h, j = 0, 1 ou 2 a, f, g, i = O à 6 Z, U, B, V= H, OH, Br, (CH 2)n COOH avec N = Oà 3 T, D =H ou OH D'autres restes peuvent être intercalés dans le pont, tels que les groupes de formules -O, -S- C 2 CH 2- H CH 3 -O-H 10. Les groupes P trivalents peuvent être des groupes de formule (CH 2) k CO- -CO (CH 2) k-N (CH 2) k CO- avec k = O à 4. Parmi les composés bromés ou iodés-de fornule I, des classes particulièrement avantageuses sont celles formées par 1 les composés de formule Qla x Qe (Ia) Q 2 a 3 a X dans laquelle X est Br ou I Qa est un groupe -COOH (généralement salifié par une base pharmacologiquement acceptable), Q 2 a représente un atome d'hydrogène, un radi- 1 R 5 cal de formule -CO-N R 5 et R 6 étant un atome d'hy- n drogène, un radical alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle in- férieur ou alcanoyloxyalcoyle inférieur, un groupe amino ou un radical de formule -N-COR R 7 étant un radical i 7, 7 R 8 alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur ou alcoxy (inf) alcoyle (inf) et R 8 un atome d'hydrogène, un radi- cal alcoyle inférieur ou hydroxyalcoyle inférieur, Q 3 a représente un groupe amino ou un radical de formule 1-N-CO-R 9 dans laquelle R 9 et R 10 ont les significations données respectivement pour R 7 et R 8 11. 2 les composés de formule X Q 2 b Q 3 b ( 1 b) x dans laquelle X est Br ou I Olb représente un radical de formule -N CO (CHOH)5 H R 11 Rl 11 Rl étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur Q 2 b représente un radical de formule -12 -CO-N R dans laquelle R 12 et R 13 ont R 13 les significations données respectivement pour R 5 et R 6 reprsente un radical de formule Qwh représente un radical de formule -S " I R 14 -CO-N 14 dans laquelle R 14 et R 15 ont les significations données respectivement pour R 5 et R 6 ou un radical de formule -N -CO-R 16 R 17 dans laquelle R 16 et R 17 ont les significa- tions données respectivement pour R 7 et R 8. 3 les composés de formule 12. -X 02 c dans laquelle X Qlc Q 2 c est Br ou I représente un dans laquelle représente un x (Ic) radical R 18 est radical de formule -CONH-R 18 un reste de sucre -N-COR 19, dans R 20 laquelle R 19 et R 20 ont les significations données respectivement pour R 7 et R 8, et représente un radical de formule /R 21 -CO-N, dans laquelle R 21 et R 22 ont N R 22 les significations données respectivement pour R 5 et R 6, ou un radical de formule -N -CO-R 23, dans laquelle R 23 et R 24 ont R 24 les significations données respectivement pour R 7 et R 8. Parmi les composés de formule II des classes particulièrement avantageuses sont celles formées par 1 les composés de formule -X X (I Ia) Q 2 d NH CO Y Ir IN -CO( 1 X (CHZ) H n 2 dans laquelle X est Br ou I Qld est un groupe -COOH (généralement salifié Q 3 c CH 2) n 13. par une base pharmacologiquement acceptable>. Q 2 d et-Q 3 d sont des radicaux ayant les mêmes significations que Q 2 a' Q 2 d pouvant égale- ment représenter un radical -C 20 H Q 4 d représente un groupe -NH 2 ou un radical de formule -N CO-R 25 dans laquelle R 25 a la CO-25 R 25 R 26 signification donnée pour R 7 ou est un ra- dical polyhydroxy alcoyle inférieur et R 26 a la signification donnée pour R 8 ou est un radical alcanoyle inférieur, Z est H ou OH n 1 = 1 à 5 n 2 =O à 6. 2 Les composés de formule X ?le X 3 e Q Q (I Ib) Q 2 NH-CO-(CH 2)n CONH Q 4 e X X dans laquelle X est Br ou I Qie et Q 3 e sont des groupes COOH (généralement salifiés par des bases pharmacologiquement acceptables) Q 2 e et Q 4 e ont les significations données pour Q 2 a' Parmi les composés de formule IV, une classe particulièrement avantageuse est celle constituée par les composés de formule 14 Q 3 f Q 3 f o Q CH 2 CONH 1 4 f X X X Q 2 SI N CO-CH 2-N (CHZ)n H CH 2 CONH Q 6 f dans laquelle X est Br ou I Q 1 f est un groupe COOH (généralement salifié par une base pharmacologiquement acceptable Q 2 f t Q 3 f ' Q 4 f' Q 5 f et Q 6 f ont les significations données pour Q 2 a,Z est H ou OH et N = O à 6. Les composés bromobenzéniques nouveaux peuvent être préparés selon les procédés utilisés pour préparer les analogues polyiodés A cet effet, on peut mettre en oeuvre notamment des réactions classiques de bromation, d'alcoylation, d'acylation, (par condensation d'un chlo- rure d'acide sur une amine ou un alcool) et de salification, largement décrites pour les analogues polyiodés. Les exemples suivants illustrent la préparation des composés bromobenzéniques. EXEMPLE I I Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-méthylcarba- moyl-3 N-méthyl N-acétylamino-5 benzoique. COOH Br>, Br CH NH C/ N-COCR 3 Br CH 3 1) Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-méthyl- carbamoyl-3 amino-5 benzoique. 15. COOR Br CH 3 NC Br Er On met en suspension 194 g ( 1-mole) d'acide N- méthylcarbamoyl-3 amino-5 benzoique dans 4 litres d'eau et 820 ml d'acide chlorhydrique concentré On ajoute goutte à goutte 230 ml ( 9 moles) de brome On poursuit l'agitation pendant 24 heures à température ambiante On essore, on lave le précipité dans 2 litres d'eau à 90 C puis on sèche pendant 24 heures à 110 C. On obtient 410 g d'acide brut, soit un rendement de 95 %. Contrôle de pureté: 1) CCM dans l'éluant benzène/MEC/acide formique ( 60/25/20) Rf produit de départ: 0,1 Rf produit bromé: 0,7 2) Pureté d'après le dosage de brome: 98 %. 2) Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-méthyl- carbamoyl-3 N-acétylamino-5 benzoique. COOH Br Br CH NH Y NPCOCH Br a) Condensation. On met en suspension 230 g ( 0,5 mole) d'acide tribromo-2,4,6 Nméthylcarbamoyl-3 amino-5 benzoique dans ml d'anhydride acétique et 100 ml d'acide acétique. On ajoute goutte à goutte 60 ml d'acide sulfurique concen- tré (la température ne doit pas dépasser 55-60 C) On agite pendant 1 heure à 55 C à la fin de l'addition d'a- cide sulfurique La solution obtenue est versée dans un litre d'eau + glace Il y a précipitation On agite à température ambiante pendant 24 heures On essore, on lave 16. à l'eau On sèche à l'étuve pendant 16 heures à 80 "C. On obtient 240 g d'acide brut, soit un rendement de 100 %. b) Purification. La purification se fait par cristallisation du sel d'ammonium. On met en suspension 42 g d'acide brut dans 45 ml d'eau On ajoute de l'ammoniaque 1 ON jusqu'à dissolu- tion (soit p H = 7-8) On agite pendant 24 heures à tempé- rature ambiante Il y a cristallisation On essore, on clairce par 10 ml d'eau Le précipité est dissous dans 500 ml d'eau à 90 C On effectue deux traitements au noir 3 SA pendant 2 heures à 80 C On précipite le produit par l'acide chlorhydrique 1/10 On essore, on lave à l'eau, on sèche à 80 C pendant une nuit. On obtient 30 g de produit, soit un rendement de 71 %. Contrôle de pureté: 1) CCM dans l'éluant benzène/MEC/acide formique ( 60/25/20) Rf du produit de départ: 0,7 Rf du produit acétylé: 0,35 dans l'éluant butanol/acide acétique/eau ( 60/11/25) Rf du produit de départ: 0,75 Rf du produit acétylé:0,3 2) Pureté d'après le dosage de brome: 100 % 3) Pureté d'après le dosage à la soude: 99 %. 3) Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-méthyl- carbamoyl-3 N-méthyl N-acétylamino-5 benzoique. a) Méthylation. COOH Br Br CH 3 MCOB N-CO Cu 3 Br CH 3 17. On dissout 189 g ( 0,4 mole) d'acide tribromo- 2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 N-acétylamino-5 benzoique dans 184 ml de soude 5 N ( 0,92 mole) On ajoute 32,4 ml ( 0,52 mole) d'iodure de méthyle et on agite pendant 24 heures à température ambiante La fin de réaction est contrôlée par CCM dans l'éluant: butanol/acide acétique/eau 50/11/ On verse la solution dans 300 ml d'eau et 75 ml d'a- cide chlorhydrique concentré Il y a précipitation On laisse cristalliser pendant 5 heures, puis on essore Le précipité est repris dans 500 ml d'eau On ajoute de la soude 10 N jusqu'à dissolution, puis on ramène le p H à 4 par addition d'acide acétique Pour décolorer la solution on ajoute 1 ml d'une solution de bisulfite de soude On précipite en milieu acide, on essore, on lave à l'eau et on sèche pendant 24 heures à 80 C. On obtient 157 g de produit, soit un rendement de 81 % pour la méthylation. b) Purification. La purification se fait par recristallisation dans le mélange éthanol-eau. On met en suspension 100 g d'acide brut dans 500 ml d'eau On chauffe à 80 C, on ajoute lentement 130 ml d'éthanol à 95 %, soit jusqu'à dissolution complète On fil- tre et on laisse recristalliser sous agitation pendant 24 heures On essore, on clairce par le mélange eau-étha- nol et on sèche à l'étuve pendant 24 heures à 80 C. On obtient 62,8 g de produit que l'on dissout dans 200 ml d'eau et de soude On ajuste à p H = 4-5:par l'acide acétique et on fait deux passages au noir On filtre, puis on acidifie par l'acide chlorhydrique concen- tré Après essorage, lavage à l'eau, séchage à 80 C pen- dant 24 heures, on obtient 50 g de produit pur, soit un *rendement de 50 %. Contrôle de pureté: 1) CCM dans l'éluant butanol/acide acétique/ eau: 50/11/25 Rf du produit de départ: 0,3 Rf du produit méthylé: 0,25 et 0,35. 18. 2) Pureté d'après le dosage au méthylate: 97 % 3) Pureté d'après le dosage de brome: 97 %. EXEMPLE II Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-hydroxyéthylcarba- moyl-3 N-méthyl N-acétylamido-5 benzoique COOH Br Br H O CHCH 2 C 2 NHCO N-COCH 3 Br H 3 1) Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-hydro- xyéthylcarbamoyl-3 amino-5 benzolque COOH Br HOCHH 2 N Ho Br L'acide tribromo-2,4,6 N-hydroxyéthylcarbamoyl- 3 amino-5 benzolque est préparé comme dans l'exemple I-1 à partir de l'acide N-hydroxyéthylcarbamoyl-3 amino-5 benzoique. Rendement: 96,5 %. Contrôle de pureté: CCM dans l'éluant benzène/MEC/acide frmique /25/20 Rf du produit de départ: 0,05 Rf du produit bromé: 0,55 Pureté d'après le dosage de brome: 100 %. 2) Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-hydro- xyéthylcarbamoyl-3 N-acétylamino-5 benzolque COOH B -Br HOCH 2 CH 2 NHCO NHCOCH 3 Br 19. L'acide tribromo-2,4,6 N-hydroxyéthylcarba- moyl-3 N-acétylamino-5 benzoique est préparé comme dans l'exemple I-2 à partir de l'acide tribromo-2,4,6 N-hydro- xyéthylcarbamoyl-3 amino-5 benzolque. Rendement acétylation: 75,5 %. Rendement purification: 65,5 %. Contrô 181 e de pureté: CCM dans l'éluant benzène/MEC/acide formique /25/20 Rf produit de départ: 0,55 Rf produit acétylé: 0,25. Pureté d'après le dosage de brome: 101 % Pureté d'après le dosage au méthylate: 100 %. 3) Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-hydroxy éthylcarbamoyl-3 Nméthyl N-acétylamino-5 benzoique COOH Br B HOCH 2 CH 2 NHCO N-COCH 3 Br CH 3 L'acide tribromo-2,4,6 N-hydroxyéthylcarbamoyl- 3 N-méthyl N-acétylamino-5 benzoîque est préparé comme dans l'exemple I-3 à partir de l'acide tribromo-2,4,6 N-hydroxyéthylcarbamoyl-3 N-acétylamino-5 benzolque. Rendement global (de méthylation et de purifi- cation): 20 %. Contrôle de pureté: CCM dans l'éluant benzène/MEC/acide formique: 60/25/20. À Rf du produit de départ: 0,25 À Rf du produit méthylé: 0,25 CCM dans l'éluant butanol/CH 3 COOH/eau /11/25 Rf du produit de départ: 0,20 Rf du produit méthylé: 0,18-0,32 20. Pureté d'après le dosage au méthylate: 98 % Pureté d'après le dosage de brome:104 %. EXEMPLE III I Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-méthyl N-adé- tylamino-3 benzoiqcue COOH Br, Br N-COCH 3 Br CH 3 1) Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 amino-3 ben- zoique COOH Br _ Br Br L'acide tribromo-2,4,6 amino-3 benzoique est pré- paré comme dans l'exemp Ie I-1 à partir de l'acide amino- 3 benzolque. Rendement: 95,2 %. Contr 81 e de pureté: CCM dans l'éluant benzène/MEC/acide formique /25/20: Rf du produit de départ: 0,2 Rf du produit bromé: 0,85 Pureté d'après le dosage de brome: 99 %. 2) Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-acétylamino- 3 benzoique C Oo O r Br Br NHCOCH 3 Br 21. 2 I L'acide tribromo-2,4,6 N-acétylamino-3 benzoique est préparé comme dans l'exemple I-2 à partir de l'acide tribromo-2,4,6 N-acétylamino-3 benzolque. Rendement: 84,5 %. Contrôle de pureté: CCM dans l'éluant benzène/MEC/acide formique Rf du produit de départ: 0,85 Rf du produit acétylé: 0,6. Pureté d'après le dosage au méthylate de so- dium: 97 %. 3) Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-méthyl N-acétylamino-3 benzoique COOH Br j Br N-C O CH i 3 Br CH 3 L'acide tribromo-2,4,6 N-méthyl N-acétylamino-3 benzoique est préparé comme dans l'exemple I-3 à partir de l'acide tribromo-2,4,6 N-acétylamino-3 benzo Ique. Rendement global de méthylation et de purifi- cation: 64,5 %. Contrôle de pureté: CCM dans l'éluant benzène/MEC/acide formique: /25/20. Rf du produit de départ: 0,6 Rf du produit méthylé: 0,75 CCM dans l'éluant butanol/CH 3 COOH/eau 50/11/ 25 Rf du produit de départ: 0,45 Rf du produit méthylé: 0,55 Pureté d'après le dosage au méthylate:98 % Pureté d'après le dosage de brome:99 % 22. EXEMPLE IV Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 amino-3 N-méthyl N-acétylamino-5 benzoique COOH Brf 9, Br N-COCH 3 Br CH 3 1) Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 amino-3 N-acétylamino-5 benzolque COOH Br sr 2 N HCOCH 3 Br L'acide tribromo-2,4,6 amino-3 N-acétylamino-5 benzolque est préparé comme dans l'exemple I-1 à partir de l'acide amino-3 N-acétylamino-5 benzolque. Rendement: 95 %. Contr 181 e de pureté: CCM dans l'éluant benzène/MEC/acide formique /25/20 Rf du produit de départ: 0,07 Rf du produit bromé: 0,65 Pureté d'après le dosage de brome: 97 %. 2) Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 amino-3 N-méthyl N-acétylamino-5 benzolque -Br CH 3 23. L'acide tribromo-2,4,6 amino-3 N-méthyl N-acétyl- amino-5 benzoique est préparé comme dans l'exemple I-3 à partir de l'acide tribromo-2,4,6 amino-3 N-acétylamino-5 benzoique. Rendement: 81 %. Contrôle de pureté: CCM dans l'éluant butanol/acide acétique/eau/ /11/25 Rf du produit de départ: 0,4 Rf du produit méthylé: 0,32 et 0,47 Pureté d'après le dosage de brome: 98 % Pureté d'après le dosage au méthylate:101 %. EXEMPLE V Préparation de l'acide adipoyldiimino-5,5 'bis(tribromo-2,4,6 amino-5 Nméthyl isophtalamique a) Condensation COOH COOH Br, r B Br Br CH 3 NNHCO -"N-CO(CH 2)4 CONH CONHCEI 3 Br Br On dissout 150 g ( 0,348 mole) d'acide tribro- mo-2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 amino-5 benzoique dans 520 ml de diméthylacétamide On ajoute goutte à goutte 25,5 ml ( 0,2 mole) de chlorure d'adipoyleen maintenant la tempé- rature entre 20 et 25 C On agite pendant 12 heures à température ambiante. La fin de réaction est contrôlée par CC 4. On verse la solution dans 900 ml d'eau; il y a précipitation On maintient l'agitation pendant 16 heu- res Après essorage, lavage à l'eau et séchage à 60 C pendant 24 heures, on obtient 135 g de produit, soit un rendement de 80 %. b) Purification La purification se fait par cristallisation du sel d'ammonium. 24. On met en suspension 135 g de produit dans 135 ml d'eau, on ajoute de l'ammoniaque 10 N jusqu'à dissolu- tion (soit p H= 7-8) On maintient sous agitation pendant 24 heures Il y a cristallisation Apres essorage, clair- çage par 20 ml d'eau, on dissout le précipité dans 500 ml d'eau et l'on fait un passage au noir 3 SA On filtre, puis on acidifie par l'acide chlorhydrique concentré On es- sore, on lave à l'eau, on sèche à l'étuve pendant 16 heu- res à 80 C - On obtient 58,9 g de produit purifié, soit un rendement de 43,5 % pour la purification. Contrôle de pureté: - CCM dans l'éluant benzène/MEC/acide formique /25/10 Rf du produit de départ: 0,7 Rf du produit condensé: 0,45 Pureté d'après le dosage de brome:104 % Pureté d'après le dosage au méthylate: 93 % Pureté d'après le dosage au tétrabutylammo- nium: 104 %. EXEMPLE VI Préparation del'acide adipeyldiidmino-5,5 'bis (tribromo-2,4,6 amino-3 benzoique COOH COOH Br 4 Br Br B Br NHCO(CH 2)4 CO -Br Br L'acide adipoyldiimino-5,5 'bis(tribromo,2,4,6 amino- 3 benzolque)est préparé comme dans l'exemple V en partant de l'acide tribromo-2,4,6 amino-3 benzoique. Rendement de condensation: 100 % Rendement de purification: 56 % Contrôle de pureté: 25. CCM dans l'éluant benzène/MEC/acide formique /25/10 Rf du produit de départ: 0,85 Rf du produit condensé: 0,5 Pureté d'après le dosage de brome: 99 % Pureté d'après le dosage de méthylate: 101 %. EXEMPLE VII Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-hydroxyéthylcar- bamoyl-3 (tribromo-2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 N-méthyl N- acétylamino-5 benzoyl) glycylamino-5 benzoique COOR CH -N-COCH Br Br Br Br HOCHCHH 2 NHCO NHCOCH 2 NHCO CONHCH 3 Br Br 1 -Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-hydro- xyéthyl carbamoyl-3 aminoacétamido-5 benzoique a) Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-phtalimido 1 acétoxyéthylcarbamoyl-3 phtalimidoacétylamino-5 benzoique. COOH Br/j Br C) clo NCH 2 COOCH 2 CH 2 NHCQ'NHCOCH 2 N 2 Br On dissout 322 g ( 0,7 mole) d'acide tribromo-2,4, 6 N-hydroxy éthylcarbamoyl-3 amino-5benzoique dans 600 ml de diémthylacétamide On ajoute par fractions 392 g ( 1,75 mole) de chlorure d'acide phtalyl glycine Après 48 heures d'agitation à température ambiante, on verse la solution dans deux litres d'eau à 70 C Il y a préci- pitation; on poursuit l'agitation pendant une demi-heure et on essore. Le produit est utilisé sans séchage et sans puri- fication dans l'étape suivante. 26. Contrôle: CCM dans éluant benzène/MEC/acide formique 60/25/ : Rf 0,7 (produit de départ: Rf 0,55). b) Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-hydroxy éthylcarbamoyl-3 aminoacétamido-5 benzoique. COOH Br, Br HOCH 2 CH 2 NHCOL NHCOCH 2 NH 2 Br On met en suspension le produit obtenu précédem- ment dans 2,4 1 d'eau et 204 ml d'hydrate d'hydrazine. On chauffe à 90 C pendant 1 heure, on maintient l'agita- tion pendant 48 heures à température ambiante Il y a cristallisation Ensuite, on essore et on clairce à l'eau. On obtient un produit qui contient 10 à 15 % de phtalhy- drazide Le produit est repris dans 1 litre d'eau et 100 ml d'acide sulfurique concentré; le mélante est porté à 90 C On sépare l'insoluble par filtration, puis on ajuste le p H à 3-4 par l'ammoniaque On laisse la cristallisation se poursuivre pendant une nuit à température ambiante. Après essorage, lavage à l'eau, séchage à l'étuve, on récupère 175 g de produit, soit un rendement de 48,5 %. Contrôle de pureté: 1) CCM dans éluant benzène/MEC/acide formique /25/20: Rf 0,05 (tache jaune orangé par révélation à la ninhydrine). Il reste environ 1 % de phtalhydrazide à Rf 0,75. 2) Pureté d'après le dosage d'iode: 98 %. 2-Preparation du chlorure d'acide tribromo-2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 Nméthyl N-acétylamino-5 benzoique CO Ci DE Br 27. On met en suspension 296 g ( 0,59 mole) d'acide tribromo-2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 N-méthyl N-acétylamino- benzolque dans 600 ml de chlorure de thionyle On chauf- fe à 80 C avec agitation pendant 3 heures On obtient une solution; on évapore sous vide le chlorure de thionyle en excès Le résidu pâteux est repris dans 500 ml d'éther isopropylique; on agite à température ambiante pendant 24 heures Il y a cristallisation Après essorage, clair- cage par l'éther isopropylique, on lave le précipité sous agitation pendant 24 heures à température ambiante dans 250 ml d'acétone On essore, on clairce par 50 ml d'acé- tone, puis on sèche le produit sous vide. On obtient 150 g de produit beige clair, soit un rendement de 50,5 %. Contrôle de pureté: 1) CCM (après réaction avec la monoéthanolamine, en excès dans le diméthylacétamide) dans éluant benzène/ méthyléthylcétone/acide formique 60/25/20): Rf du produit de départ 0,57 Rf du produit condensé avec la monoéthanolamine 0,35 2) Dosage de chlorure d'acide par la propyl- amine: 105 %. 3 Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-hydroxy- éthylcarbamoyl-3 (tribromo-2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 N-méthyl Nacétylamino-5 benzoyl) glycylamino-5 benzoique a) Condensation On met en suspension 135 g ( 0,296 mole) d'a- cide tribromo-2,4,6 N-hydroxyéthylcarbamoyl-3 N-aminoacé- tamido-5 benzoique dans un mélange de diméthylacétamide ( 300 ml) et de triéthylamine ( 107 ml, soit 0,74 mole). On ajoute à cette suspension 150 g, soit 0,296 mole, de chlorure d'acide tribraao-2,4,6 N-mrthyl carbamoyl-3 N-méthyl N-acétylamino-5 benzoique On agite à 45 C pendrant 3 heures La fin de réaction est contrôlée par CCM: il reste moins de 3 % de produit de départ On verse la solution dans 1 litre d'eau, puis on acidifie 28. par l'acide chlorhydrique concentre Il se forme un léger précipité; on maintient l'agitation à température ambiante pendant 8 jours. Apres essorage, lavage à l'eau, séchage à 60 C pen- dant 24 heures, on obtient 68,2 g de produit, soit un ren- dement de 24 %. b) Purification On dissout 68,2 g de produit dans 130 ml d'éthanol absolu au reflux Puis, on laisse recristalliser à température ambiante pendant 24 heures On essore, on clairce On dissout le produit dans 200 ml d'eau et de soude On ajuste à p H= 4-5 par l'acide acétique et l'on fait deux passages au noir On filtre, puis on acidifie par l'acide chlorhydrique concentré. Après essorage, lavage à l'eau, séchage à 600 C pendant 24 heures, on obtient 43 g de produit, soit un rendement de 63 % pour la purification. Contrôle de pureté CCM dans l'éluant benzène/MEC/acide for- mique 60/25/20 Rf de l'amine: 0,07 Rf de l'acide correspondant au chlorure d'acide: 0,7 Rf du produit condensé: 0,4 Pureté d'après le dosage de brome: 100 % Pureté d'après le dosage au méthylate: 97 %. EXEMPLE VIII Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-hydroxyéthylcar- bamoyl-3 (tribromo-2,4,6 N-hydrixyéthylcarbamoyl-3 N-méthyl N-acétylamino5 benzoyl) glycylamino-5 benzoique COOH CH 3-N-COCH 3 I 3 3 Br Br Br Br HOCH 2 CH 2 NHCO' NHCOCH 2 NHCO CONHCH 2 CH 20 H Br Br 29. 1) Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-acétoxy- éthylcarbamoyl-3 N-méthyl N-acétylamino-5 benzoique COOH Br C Br CH 3 CO-N CONHCH 2 CH 2 OCOCH 3 Br CH 3 On met en suspension 270 g ( 0,52 mole) d'acide tribromo-2,4,6 Nhydroxyéthylcarbamoyl-3 N-méthyl N-acé- tylamino-5 benzoique dans 1,3 litre de dioxanne On ajoute 78 ml ( 1,04 mole) de chlorure d'acétyle, puis on chauffe à 80 u C pendant 8 heures On élimine le dioxanne par éva- poration sous vide On obtient 290 g de produit, soit un rendement de 98,6 %. Ce produit est utilisé sans purification. Contrôle de pureté: CCM dans l'éluant benzène/MEC/acide formique /25/20 Rf du produit de départ: 0,25 Rf du produit O-acétylé: 0,40. 2) Préparation du chlorure d'acide tribromo-2,4,6 N-acétoxyéthyl carbamoyl-3 N-méthyl N-acétylamino-5 ben- zoique COC 1 ÀBr Br CH 3 CO CONMCH 2 CH 2 o Coci 13 CH Br On met en suspension 290 g ( 0,52 mole) d'acide tribromo-2,4,6 N-acétoxyéthylcarbamoyl-3 N-méthyl N-acétyl- amino-5 benzoique dans 500 ml de chlorure de thionyle. On chauffe à 80 C pendant 4 heures On élimine sous vide l'excès de chlorure de thionyle. Après séchage, on obtient 300 grammes de produit, soit un rendement de 100 % Ce produit est utilisé sans purification. 30. 3) Condensation COOH CH 3-N-COCH 3 BrBr Br Br HOCH 2 CH 2 NHCONHCOCH 2 O CONHCH 2 CH 2 OCOCH 3 *Br Br La préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-hydro- xyéthylcarbamoyl-3 (tribromo-2,4,6 N-acétoxyéthylcarbamoyl- S 3 N-méthyl N-acétylamino-5 benzoyl) glycylamino-5 benzoique est préparé comme dans l'exemple VII, à partir de l'acide tribromo-2,4,6 Nhydroxyéthylcarbamoyl-3 aminoac 6 tamido-5 benzoique et du chlorure d'acide tribromo-2,4,6 N-acétoxy éthylcarbamoyl-3 N-méthyl N-acétylamino-5 benzoique. Rendement de condensation: 62,5 %. Ce produit est utilisé sans purification. 4) Saponification On dissout 146 g ( 0,138 mole) d'acide tribromo- 2,4,6 N-hydroxyéthylcarbamoyl-3 (tribromo-2,4,6 N-acétoxy éthylcarbamoyl-3 N-méthyl N-acétylamino-5 benzoyl) glycyl- amino-5 benzoique dans 270 ml de soude 2 N On chauffe à C pendant 2 heures On ajuste à p H= 6-7 par l'acide chlo- rhydrique et l'on fait deux passages au noir On filtre, puis on précipite en milieu acide (p H=l) On essore, on clairce et l'on sèche à l'étuve pendant 20 heures à 60 'C. On obtient 54 g de produit, soit un rendement de 24 %. Contrôle de pureté CCM dans l'éluant benzène/MEC/acide formique /25/20 Rf du produit de départ: 0,1 À Rf du produit saponifié: 0,05. ) Purification Elle se fait par cristallisation dans l'isopro- panol. On met en suspension 54 g de produit brut dans 54 ml d'isopropanol On chauffe à 80 'C pendant 2 heures. On agite à température ambiante pendant une nuit; il y a cristallisation On essore, on clairce par l'isopropanol, 31. puis on lave le produit à l'eau Après séchage à l'étuve à 80 C pendant 16 heures, on obtient 21 g de produit, soit un rendement de purification de 34 %. Contrôle de pureté: J CCM: dans l'éluant benzène/MEC/acide formique /25/20: Rf 0,05 dans l'éluant butanol/acide acétique/eau /11/25: Rf 0,2 et 0,3. EXEMPLE IX Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 (tribromo-2,4,6 N-méthyl N-acétylamino-3 benzoyl) glycyl- amino-5 benzoique COOH CH 3N-COCH Br Br Bri Br CH 3 NHCO/ NH-COCH 2 NHCO. Br Br 1) Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-méthyl carbamoyl-3 aminoacétylamino-5 benzolque COOH Br-, Br CH 3 NHCO r Q'NHCOCH 2 NH Br Il est préparé comme à l'exemple VII-1 à partir de l'acide tribromo-2,4,6 Nméthyl carbamoyl-3 amino-5 benzolque. Rendement obtenu: 45 % Contrôle de pureté: CCM dans éluant benzène/MEC/acide formique 60/25/20: Rf 0,1 dans éluant butanol/acide acétique/eau /11/25: Rf 0,07 Pureté d'après le dosage de brome: 96 %. 32. 2) Préparation du chlorure d'acide tribromo-2,4,6 N-méthyl Nacétylamino-3 benzoique Coci Br Br IZO Cl C 1 3 Br CH 3 Il est préparé comme à l'exemple VII-2 en uti- lisant l'acide tribromo-2,4,6 N-méthyl N-acétyl amino-3 benzoique. Rendement obtenu: 85 % Contrôle de pureté: CCM (après réaction avec la monoéthanolamine, en excès dans le diméthylacétamide) dans éluant benzène/ méthyléthylcétone/acide formique 60/25/20 Rf du produit de départ: 0,7 Rf du produit condensé avec la monoéthanolamine: 0,5 3) Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-méthyl carbamoyl-3 (tribromo-2,4,6 N-méthyl N-acétylamino-3 ben- zoyl) glycylamino-5 benzoique COOH CH 3 -N-COCH 3 Br B Br Br Br CH NHCO b M-COCH COL 3 21 Br Br L'acide tribromo-2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 (tri- bromo-2,4,6 N-méthyl N-acétylamino-3 benzoyl) glycylamino-5 benzoique est préparé comme dans l'exemple VII en partant de l'acide tribromo-2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 aminoacéta- mido-5 benzolque et du chlorure d'acide tribromo-2,4,6 N-méthyl N-acétylamino-3 benzolque. Rendement de condensation: 85 % Rendement de purification: 13,5 %. Contrôle de pureté: CCY dans l'éluant benzène/ LMEC/acide formique 60/25/20 Rf de l'amine: 0,05 Rf de l'acide correspondant au chlorure d'acide: 0,85 Rf du produit condensé: 0,5 33. Pureté d'après le dosage du brome: 96 % Pureté d'après le dosage au méthylate: 103 %. EXEMPLE X Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 bis /i(tribromo2,4,6 bis(N-hydroxyéthylcarbamoyl)-3,5 phényl) carbamoyl méthy 17 amino acétamido-5 benzoique COOH CONHCCH 2 CH 20 H Br Br Br Br CH 3 NHCO lo NHCOCH N-CH 2 CONH I CONHCH 2 CH 20 H Br CH Br CH 2 CO I NH Bt Br HOCH 2 CH 2 NCC CONHCHCHH 20 H Br 1) Préparation de la tribromo-2,4,6 bis(hydroxyéthyl carbamoyl)-3,5 chloracétanilide NHCOCH 2 C 1 Br- Br HOCH 2 CH 2 NH 2 LCO-%CONHCH 2 CH 20 H Br a) Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 amino- isophtalique NH 2 Br B r HOOC COOH Br Cet acide est préparé comme dans l'exemple I-1 à partir de l'acide amino-3 isophtalique. Rendement: 86,5 %. Contrôle de pureté: 34. CCM dans l'éluant benzène/MEC/acide formique /25/20 Rf du produit de départ: 0,1 Rf du produit bromé: 0,8 Pureté d'après le dosage de brome: 99 %. b) Préparation du chlorure d'acide tribromo-2,4,6 amino-5 isophtalique NH 2 Br Br C 1 CO ' 'COC 1 Br - On met en suspension 729 g ( 1,73 mole) d'acide tribromo-2,4,6 amino-5 isophtalique dans 1800 ml de chlo- rure de thionyle On chauffe à 80 C pendant 8 heures On élimine sous vide le chlorure de thionyle en excès On re- prend le concentrat dans 1 litre d'éther isopropylique Il y a cristallisation On essore, on clairce par l'éther isopropylique Après séchage sous vide, on obtient 465 g, soit un rendement de 60 %. Contrôle de pureté: CCM dans l'éluant benzène/MEC/acide formique /25/20 Rf de l'acide de départ: 0,8 Rf du produit après condensation avec la monoéthanolamine: 0,4. Pureté d'après le dosage de chlorure d'acide par la propylamine: 105 %. c) Préparation de la tribromo-2,4,6 bis(hydroxy- éthylcarbamoyl)-3,5 aniline. NH 2 Br,Br HOCCH 2 CH 2 NHC O CONHCH 2 CH 20 H Br On dissout 104 g ( 0,404 mole) de chlorure d'a- cide tribromo-2,4,6 amino-5 isophtalique dans 180 ml de 35. diméthylacétamide On ajoute goutte à goutte 145 ml ( 2,4 moles) de monoéthanolamineen maintenant la température entre 20 et 25 C On agite pendant 16 heures à température ambiante On verse dans un litre d'eau glacée Il y a pré- cipitation On agite pendant 24 heures à température am- biante, on essore, on lave à l'eau et on sèche à 80 C pendant 16 heures. On obtient 168 g de produit, soit un rende- ment de 84 %. Contrôle de pureté: CCM dans l'éluant benzène/MEC/acide for- mique 60/25/20: Rf 0,4. Pureté d'après le dosage de brome: 98 %. d) Préparation de la tribromo-2,4,6 bis(hydroxy- éthylcarbamoyl)-3,5 chloracétanilide. Condensation On dissout 515 g ( 1,02 mole) dans 775 ml de diméthylacétamide On ajoute goutte à goutte 377 ml ( 4,7 moles) de chlorure de chloracétyle en maintenant la tempé- rature entre 20 et 30 "C On agite pendant 16 heures à tem- pérature ambiante, on verse dans 4,5 1 d'eau glacée Il y a précipitation On essore, on clairce à l'eau Ce pro- duit est utilisé sans séchage. Contrôle de pureté: CCM dans l'éluant benzène/MEC/acide for- mique 60/25/20 Rf du produit de départ: 0,4 Rf du produit condensé 0,85 Saponification On met en suspension le produit ci-dessus dans 1750 ml de soude 2 N On agite à température ambiante pendant 16 heures On acidifie par l'acide chlorhydrique (p H= 1) On essore, on lave à l'eau et l'on sèche à 80 C pendant 16 heures On obtient 215 g, soit un rendement de 36 %. Contrôle de pureté: CCM dans benzène/MEC/acide formique 60/25/20 36. Rf du produit de départ: 0,4 Rf du produit chloracétylé: 0,2 Pureté d'après le dosage de brome: 99 % Pureté d'après le dosage de chlore: 105 %. 2) Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-méthyl- carbamoyl-3 bis /(tribromo-2,4,6 bis (N-hydroxyéthylcarba- moyl)-3,5 phényl) carbamoyl méthyl/ amino acétamido-5 benzoique a) Condensation On mélange une solution de 10 g ( 0,02 mole) d'acide tribromo-2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 amino acétamido- benzoique dans 18 ml de soude normale avec la solution de 23,2 g ( 0,04 mole) de tribromo-2,4,6 bis (hydroxyéthyl- carbamoyl)-3,5 chloracétanilide. Après une heure de chauffage à 85 C, on rajoute 18 ml de soude normale, puis on maintient le chauffage à C pendant 20 heures On refroidit la solution à 20 C. On acidifie à p H= 1 par l'acide chlorhydrique concentre. Il se forme une gomme qui cristallise après 16 heures à température ambiante On essore, on lave à l'eau et l'on sèche à l'étuve à 60 C pendant 24 heures On obtient 29 g d'acide brut. b) Purification On met en suspension les 29 g d'acide brut dans 60 ml d'eau et l'on ajuste à p H= 7 par la soude On filtre l'insoluble puis on acidifie à p H inférieur ou égal à 1, par l'acide chlorhydrique concentré On essore le précipité et on lave à l'eau. Le précipité est mis en suspension dans 10 ml d'eau, on ajoute de l'ammoniaque jusqu'à neutralité. Dans la solution, on ajoute 2 g de chlorure d'ammonium. On agite à température ambiante pendant 48 heures Il y a cristallisation On essore, on dissout le précipité dans 50 ml d'eau On traite deux fois au noir On préci- pite par l'acide chlorhydrique Après essorage, lavage à l'eau et séchage, on obtient 5,2 g de produit purifié 37. Contrôle de pureté CCM dans l'éluant butanol/acide acétique/ eau 50/11/25 Rf du produit chloré de départ: 0,65 Rf du produit aminé de départ: 0,07 Rf du produit de condensation: 0,2 Pureté d'après le dosage de brome: 98,7 % Dosage de pureté d'après le dosage au mé- thylate de sodium: 95 %. EXEMPLE XI Préparation de la tribromo-2,4,6 (N-méthyl acétamido)-3 (Nhydroxyéthylcarbamoyl)-5 N-gluconyl aniline NHCO(CHOH)5 H Br Br CH 3 CON 22 % 2 C Co CONHCH 2 CH 2 OH CH Br 1) Préparation du chlorure d'acide tribromo-2, 4,6 N-méthyl N-acétyl amino-3 amino-5 benzoique COC 1 Br Br CH CON 2 3 u i H 2 CH 3 Br On met en suspension 200 g (soit 0,446 mole) d'acide tribromo-2,4,6 N-méthyl N-acétyl amino-3 amino-5 benzolque dans 200 ml d'éther isopropylique On ajoute goutte à goutte 200 ml de chlorure de thionyle On agite pendant 4 heures à 80 C et pendant une nuit à température ambiante On évapore le mélange à l'évaporateur rotatif jus- qu'à obtention d'un résidu et l'on reprend ce résidu dans 400 ml d'éther isopropylique On agite à température ambiante pendant 24 heures; il y a cristallisation Après essorage, claireage et séchage à 40 OC pendant 24 heures, 38. on obtient 165 g de produit, soit un rendement de 79,3 %. Contrôle de pureté CCM dans l'éluant benzène/MEC/acide for- mique 60/25/20 Rf du produit de départ: 0,7-0,8 Rf du chlorure d'acide: 0, 5 (après condensation avec la monoéthanolamine Pureté d'après le dosage à la propylamine: ,5 %. 2) Préparation de la tribromo-2,4,6 N-hydroxyéthyl- carbamoyl-3 N-méthyl N-acétylamino-5 aniline o CNHCH 2 CH 2 OH B CH 3 CO 2 CH Br On dissout 65,3 g ( 0,140 mole) de chlorure d'a- cide tribromo-2,4,6 N-méthyl N-acétyl amino-3 amino-5 benzoique dans 100 ml de diméthylacétamide On ajoute goutte à goutte 25,2 ml d'éthanolamine ( 0,1146 mole), en refroidissant éventuellement de façon que la température ne dépasse pas 25 C On agite pendant deux jours à tem- pérature ambiante. On verse la solution dans un mélange de 400 ml d'eau et 80 g de glace Il y a précipitation On maintient l'agitation pendant 48 heures Après essorage, lavage, clairçage et séchage, on obtient 56,4 g de produit, soit un rendement de 82,5 %. Contrôle de pureté: CCM dans l'éluant benzène/MEC/acide formique /25/20 Rf du produit de départ: 0,7-0,8 Rf du produit condensé: 0,55. 3) Préparation de la tribromo-2,4,6 N-acétoxyéthyl- carbamoyl-3 N-méthyl N-acétylamino-5 aniline 39. o Il CNHCH 2 CH 2 OCOCH 1 22 3 Br Br CH CON Nj IR 3 1 v 2 CH 3 Br On met en suspension 56,4 g ( 0,115 mole) de tri- bromo-2,4,6 N-hydroxyéthylcarbamoyl-3 N-méthyl N-acétyl- amino-5 aniline dans un mélange de 74,8 ml d'acide acé- tique et 0,78 ml d'acide sulfurique On agite pendant 3 heures à 80 C puis à température ambiante pendant 12 heures On verse la solution dans 260 ml d'eau permutée et quelques glaçons; il y a cristallisation Après clair- çage et séchage on obtient 46 g de produit, Soit un ren- dement de 75,4 %. Contrôle de pureté: CCM dans l'éluant benzène/MEC/acide formique /25/20 Rf de l'amine OH: 0,55 Rf de l'amine O-acétylée: 0,75. 4) Préparation de la tribromo-2,4,6 (N-méthyl acé- tamido)-3 (N-acétoxyéthylcarbamoyl)-5 N-pentaacétoxy gluconyl aniline NHCO(CHOCOCH 3)5 H Br Br CH 3 CON'C _ONONHCCH 2 CH 20 COCH 3 CH 3 Br On met en suspension 28 g ( 0,0573 mole) de tri- bromo-2,4,6 N-acétoxyéthylcarbamoyl-3 N-méthyl N-acétyl- amino-5 aniline dans 36 ml de diméthylacétamide et l'on ajoute par fractions, 36,5 g de chlorure d'acide gluco- nique pentaacétylé ( 0,086 mole) On agite à température ambiante pendant 48 heures On ajoute 78 ml d'eau dans la solution; on agite pendant 30 minutes On extrait la 40. phase aqueuse au dichloroéthane par 4 fois 150 ml On lave la phase aqueuse par 4 fois 250 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, puis par 2 fois 500 ml d'eau. Après séchage sur chlorure de calcium, on filtre et on évapore sous vide le dichloroéthane On obtient ,5 g de produit, soit un rendement de 63 %. Contrôle de pureté: CCM dans l'éluant butanol/acide acétique/eau 50/11/25 Rf de l'amine OH: 0,2 Rf de l'amine O-acétylée: 0,65 Rf du produit condensé avant saponification: 0,5. 5) Préparation de la tribromo-2,4,6 (N-méthylacé- tamido)-3 (N-hydroxyéthylcarbamoyl)-5 N-gluconyl aniline NHC O (CHOH) N Br E Br CH 3 CON' CONHCH CH OH 311 22 CH 3 Br On dissout 30,5 g ( 0,033 mole) de tribromo-2,4, 6 (N-méthylacétamido)-3 (N-acétoxyéthylcarbamoyl)-5 N- pentaacétoxy gluconyl aniline dans un mélange de 83 ml d'eau, 13 ml d'hydrate d'hydrazine et 15 ml de méthanol. On agite à 45 C pendant 6 heures et à température ambiante pendant 12 heures On introduit dans le mélange 40 ml d'eau et 36 g d'anhydride phtalique On agite à 70 C pen- dant 4 heures et à température ambiante pendant 48 heures. Après essorage, on traite au noir 3 SA les jus de filtration à 60 C pendant 3 heures, on évapore les jus au tiers du volume initial, on extrait par 6 fois 200 ml d'acétate d'éthyle. Après évaporation à sec, on obtient 13 g de pro- duit, soit un rendement de 60 %. Contrôle de pureté: 41. CCM dans l'éluant benzène/MEC/acide formique /25/10 Rf du produit avant saponification: 0,05 Rf du produit après saponification: 0,55 On donnera ci-après des résultats d'essais compara- tifs effectués avec les mélanges de composés bromobenzé- niques et de composés iodobenzéniques. 1 Opacité L'opacité a été mesurée indirectement à l'aide de l'impression produite sur un film photographique par un faisceau de rayons X traversant une cuve contenant une solution aqueuse des composés La transparence du film après développement a été mesurée à l'aide d'un densito- mètre optique Dans chaque cas, la mesure a été effectuée sur le même film et avec la même source de rayons X ( 70 k V) par comparaison avec un produit opacifiant servant de référence. Comme produit de référence, on a utilisé l'Hexabrix qui est une solution de sels de sodium et de méthylgluca- mine de l'acide ioxaglique à 32 % en iode. Les mélanges ont été testés sous forme de solutions aqueuses de mélanges de sels de méthylglucamine des compo- sés iodés et bromés contenant au total le même nombre de moles de composés que l'Hexabrix. Les résultats sont donnés dans le tableau I ci- après TABLEAU I Produit opacifiant Opacité relative/Hexabrix Mélange équimolaire de sel de méthylglucamine d'acide ioxaglique et 0,905 d'analogue bromé (Exemple VII) 42. On constate que l'opacité du mélange est très proche de celle de l'Hexabrix Pour obtenir avec les mé- langes la même opacité qu'avec une mole de produit uni- quement iodé, il faut seulement 0,55 mole de produit iodé *et 0,55 mole de produit brcmré. 2 Toxicité aiguë intracisternale La toxicité aiguë intracisternale a été mesurée chez le rat selon la méthode de E Melartin, P Tuohimaa, R.Dabb,Investigative Radiology, 1970, vol 5, n 1, 13-21. Les résultats sont donnés dans le tableau II. TABLEAU II 3 Liaison protéique Le degré d'interaction avec les protéines est un indice de la tolérance des produits opacifiants Plus cette interaction est faible et meilleure est la tolérance. La liaison protéique a été étudiée selon la tech- nique Brodersen (J of Clinical Investigation, 1974, vol 4, 1353-1364). Toxicité aiguë IC rat Produit opacifiant DL 50 gmole/rat Contrix 0,028 Mélange équimolaire Contrix + analogue bromé (Sel de méthylglucamine du composé de l'exemple I-1-2) 0,033 Sel de méthylglucamine de l'acide triodo-2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 Nacétylamino-5 benzo Ique 43. Les résultats sont donnés dans le tableau III TABLEAU III Les mélanges de composés iodés et de composés bro- més peuvent donc être utilisés comme produits opacifiants à des fins radiologiques. La forme pharmaceutique préférée est constituée par des solutions aqueuses de mélanges de composés iodés et bromés. Les solutions aqueuses contiennent généralement de à 100 g de mélange de composés iodés et de composés bromés et la quantité injectable de telles solutions peut varier généralement de 5 à 100 ml. Liaison protéique Produit opacifiant -moles 1 Ioxaglate de méthyl- glucamine 122 Mélange équimolaire ioxa- glate de méthylglucamine + analogue bromé 102 (Sel de méthylglucamine du composé de l'exemple VII) Adipiodone de méthyl- glucamine 12800 Mélange équimolaire adi- piodone de méthylglucamine + analogue bromé (Sel de méthylglucamine du composé de l'exemple VI) 8100 44. REVENDICATIONS 1 Procédé pour augmenter la tolérance de produits opacifiants comprenant des composés benzéniques substitués sur le noyau par plusieurs atomes d'iode, tout en obtenant une opacité du même ordre de grandeur, caractérisé en ce que l'on remplace une partie des composés benzéniques substitués sur le noyau par plusieurs atomes d'iode par des composés benzéniques substitués sur le noyau par plu- sieurs atomes de brome. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on remplace de 1/3 à 2/3 des composés iodo- benzéniques par des composés bromobenzéniques. 3 Produits opacifiants pour la radiographie, pré- sentant une tolérance plus grande que celle des produits opacifiants comprenant uniquement des composés iodobenzé- niques, et une opacité du même ordre de grandeur que ces produits opacifiants, caractérisés en ce qu'ils compren- nent des mélanges de composés benzéniques substitués sur le noyau par plusieurs atomes d'iode et des composés ben- zéniques substitués sur le noyau par plusieurs atomes de brome. 4 Produits opacifiants selon la revendication 3, caractérisés en ce que les composés bromobenzêniques représentent de 1/2 à 2/1 (en moles) des composés iodo- benzéniques. 5 Produits opacifiants selon la revendication 4, caractérisés en ce que le nombre de moles des composés bromobenzéniques est égal au nombre de moles de composés iodobenzéniques. 6 Produits opacifiants selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils contiennentdes mélanges de deux ou plusieurs composés suivants, l'un au moins étant bromé et un autre au moins étant iodé, I Les composés de formule 45. X X (I) Q 3 x dans laquelle les substituants X sont choisis parmi I et Br, et QI' Q 2 et Q 3 sont des groupes pharmacologique- ment acceptablest II Les composés de formule X X (II) X Y 3 -P-y 2 X dans laquelle les substituants X sont choisis parmi 'I et Br, et QI' Q 2 ' Q 3 ' Q 4, Y 1, Y 2 et P sont des groupes pharmacologiquement acceptables 1 III Les composés de formule Q 3 1 3 Q 4 X (III) Q 5 X dans laquelle les substituants X sont choisis parmi I et Br, et 46. QI 2 ' Q 32 ' Q 3 ' Q 4 ' Q 5 ' Y 1 ' Y 2 ' Y 3 ' Y 4 ' Pl et P 2 sont des groupes phiarmacologiquement acceptables, IV Les composés de formule Q x x X 3 X o x y 2 XT, 4 Q 2 | Y 1 P X (IV) Y 3 I Q 6 X x dans laquelle les substituants X sont choisis parmi I et Br, et QI 1 Q 2 ' Q 3 Q 4 ' g 5 ' Q 6 ' Y'1, Y 2, Y 3 et P étant des groupes pharmaceutiquement acceptables. 7 Produits opacifiants selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'une solution aqueuse d'un mélange de composés iodobenzéniques et de composés bromobenzéniques.