FR 2514354 A1 19830415 FR 8216914 A 19821008 NOUVF UX DFRIVES DE 5-AMINOI 50 XAZOLE ET PROCDESDE LEUR PREPARATION La présente invention concerne de nouveaux déri- vés de 5 aminoisoxazole utiles comme agent de relaxation de muscles efficace sur le système nerveux central et pos- sèdant une haute sélectivité. Plusieurs effets physiologiques des dérives de aminoisoxazole ont été signalés Zen'ichi et al ont fait la synthèse du 5-( 2-diéthylamino-1-actyl)amino-3,4-di- méthylisoxazole, ils ont étudi 6 ses effets utérotoniques et ils ont signalé qu'il ne présentait pas de tels effets (voir Yakugaku Zasshi, 81, 636 639 ( 1961)l Torizo Taka- hashi et al ont sy Athétisé les dérivés 2-dialkylamino- ac 6 tylamino du 5-amino-3,4-diméthylisoxazole l Yakugaku Zasshi, 82, 474 480 ( 1962)l et dérivés 2-dialkylamino- acétylamino du 5-amino-3-alcoxyéthylisoxazole t Yakugaku Zasshi, 82, 481 486 ( 1962)l ft ont signalé leurs acti- vités analgésiques Shojiro et al ont synthétisé les dé- rivés 2-dialkylaminoacbtylamino du 5-amino-3-méthylisoxa- zole lYakugaku Zasshi, 83, 198 200 ( 1963)1 et ontsignalé leurs activités analgésiques Andrè Luven Pons et al ont synthétisé les dérivés 2-dialkylaminoacétylamino du 5- amino-3-phénylisoxazole L Brevet Français No 2 068 418 Innotheraj et ont signalé qu'ils possèdent des effets an- ti-convulsifs et anti-inflammatoires J P Trivedi et al. ont synthétisé les dérivés 2-dialkylaminoac&tylamino du 5-amino-3,4-diméthylisoxazole l Indian J Pharmaceutical Science 41 ( 1), 28 31 ( 1979)l et ont signalé qu'ils n' avaient pas d'effet anti-inflammatoire ou anti-convulsif. Les composés de la présente invention sont les dérivés 3-dialkylaminopropionylamino, 3-dialkylamino- propylamino et 3-dialkylamino-3-oxo-1-propyl du 5-amino- isoxazole ayant trois, au lieu de deux atomes de carbone dans la chaîne latérale à la différence des dérivés 2-dial- kylaminoacétylamino du 5-aminoisoxazole signalé dans 1 ' art antérieur Comparés aux dérive connus du 5-amino- isoxazole, les composes de la pr Osente invention ont des effets anticonvulsifs plus forts sur le système nerveux central En outre, les composés de la présente invention ont seulement des effets faibles cur le centre moteur, parce qu'ils ont un effet puissant de relaxation des mus- cles du syst 4 me nerveux central et c'est pourquoi on s'at- tend à ce que leur utilisation comme agents de relaxation des muscles du système nerveux central présente une haute sélectivité. Io La présente invention concerne les nouveaux dérivés de 5aminoisoxazole de formule générale (I): R 1 R 2 R 4 /l -N A C B D (I) \t/ I t Ri R 5 R 3 K 5 dans laquelle R 1 est un groupe alkyle inf&rieur,uri groupe phényle pouvant être substitué par un groupe alkyle infé- rieur, un groupe alcoxyle inférieur ou un halogène, R 2 est un atome d'hydrogène,un atome d'halogène,un groupe alkyle inférieur ou phényle, R 3 est un atome d'hydrogène,un grou- pe alkyle en C 1-C 5, un groupe phényle ou un groupe benzyle pouvant être substitué par un halogène ou des groupes al- coxyles inférieurs,R 4 et R 5 sont chacun un atome d'hydro- gène ou un groupe alkyle inférieur,l'un des substituants A ou B est un groupe carbonyle et l'autre un groupe méthylène pouvant être substitué par un groupe alkyle inférieur ou A et B 3 sont chacun un groupe méthylène pouvant être substitué par un groupe alkyle inférieur, et D est un groupe -N/ R 6 (dans lequel R 6 est un atome d'hydrogène ou un grou-7 pe alkyle en Ct-C 6 et R 7 est un groupe alkyle en C 1-C 6,un groupe cycloalkyle ou un groupe benzyle),un groupe morpho- lino, un groupe hexaméthylèneimino,un groupe heptaméthy- lèneimino,un groupe pyrrolidino pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes alkyles inférieurs, un grou- pe pipérazino qui peut être substitué un groupe alkyle in- férieur, phényle ou halogénophényle ou un groupe pipbri- dino qui peut être substitué par un groupe phényle ou un groupe benzyle. Comme groupe alkyle inférieur dans R 1, R 2, R 4, R 5, A et B de la formule générale citée ci-dessus (I), on peut mentionner le groupe méthyle, éthyle, propyle ou bu- tyle Comme halogène dans R 1, R 2, R 3 et D, on peut mention- ner le chlore, le brome, le fluor ou l'iode Comme groupe alcoxyle dans R 3, on peut mentionner le groupe méthoyle, Othoxyle, propoxyle ou butoxyle Comme groupe cycloal- kyle de R 7 dans D, on peut mentionner le groupe cyclopro- pyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohep- tyle ou cyclooctyle. Comme groupes alkyles de R 6 et R 7 dans D, ceux de C 1-C 6 peuvent être mentionnes Parmi ceux-ci les groupes alkyles en C 1-C 4 sont préférés En particulier, les grou- pes éthyle et n-propyle sont préférés Comme groupe pyrro- lidino substitué par un ou plusieurs groupes alkyles in- férieurs, on peut mentionner, par exemple le groupe 2,5- diméthylpyrrolidino. Parmi les composés de la formule générale (I) citée ci-dessus, les composés préférés au point de vue d' activité pharmacologique, sont ceux dans lesquels A est un groupe carbonyle, un groupe méthylène ou -CH, R 4 et R 5 étant chacun un atome d'hydrogène ou un gro U 3 pe mé- thyle et B un groupe méthylène ou -H Les composés encore préférés sont ceux dans H 3 lesquels A est un groupe carbonyle, l'un des substituants R 4 ou R 5 est un atome d'hydrogène et l'autre un groupe méthyle et X est un groupe méthylène. Comme composés ayant une combinaison prf&r 4 e de R 1, R 2, R 3 et D, on peut mentionner les composés dans lesquels R 1 est un groupe phényle qui peut être substitu& par un groupe alkyle inférieur ou un halognie, R 2 est lnfeleur R 3 est u. un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R 3 est un hydrogène, un groupe alkyle en Cj-C 5, un groupe phényle ou un groupe benzyle et D est un groupe ayant la formu- le -NA 6 (dans lequel R 6 et R 7 sont chacun un groupe al- kyle R 7 en C 1-C 4), un groupe pyrrolidino qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyles inférieurs, un groupe pip 6 ridino ou un groupe heptamethyleneirrilno, Comme composés ayant encore une comtinaison pré- f&rée desdits groupes, on peut mentionner les compos s, dans lesquels R 1 est un groupe phényle, un groupe phé- nyle ayant un groupe alkyle inférieur ou un halogène ein position o ou m, R 2 est un atome d'hydrogène, i 3 est un groupe méthyle ou un groupe phényle, et D est un groupe diéthylamino, di-n-propylamino, pyrrolidino, pipéridino ou hexaméthyleneimîno. Des exemples typiques des compos&s ayant la f'ormu- le générale (I) de la présente invention sont les suivants: Composé No composée 3 5 l 3-pipéridino-1-propionyl 3 amino-3- phenylisoxazole 2 5 13-morpholino-1-propionyllamino-3- ph&nyli soxazole' 5 l 3 3-phénylisoxazole 4 5 l 3 )-1-propionyll amino- -3-phanylisoxazole, 5-lj 3-pyrrolidino-1-propionyljarnino-3phenylisoxazole 6 5 l 3 ( 4-benzylpiperidino) -1-propionyll amino- 3-phdénylisoxazole 7 5 l 3-pipè,razino-1-propionyllamino-3-phknyl- isoxa zole 8 5 l 3-diéthylamino-1-propionyl)amnino-3- phenylisoxazole 9 5 l 3-di-n-p Dropylamino-1-propionyl jamiino 3- phenvlisoxazole 10 5 l 3-pipéridino-2-mnéthy 11propionyllamino- 3-phepnylisoxazole il 5 l 3-mnorpholino-2-mnéthy 11 l-propionyl)amnino- 3-phenyli soxazole 12 5-l 3-( 4-méthylierain) -2-mrn Jthyl-1- propionyll ainino 3-phénylisoxazole 13 5 l 3- 14 5 l 3 l 4-( 2-chlorophériv 1)pipérazinol-2-m'éthyl- 1-propionyll amino-3-phé'nylisoxazole 5 l 3-pyrrolidino-2-mnethyl-1-propionyllamnino- 3-phe 4 nyli soxa zole 16 5 l 3 propionyll ar-ino-3-phénylisoxazole 1517 -5 l 3-pipeérazino-2-mnëthyl-1-propiony 1 lamino- 3-phényli soxazole 18 5 l 3-dimnéthylaxntino-2-mnéthyl-1-propionyll - amnino 3-phényli soxazole 19 5 l 3-diéthylamino-2-xnéthyl-1-propiony 1 l - amino 3-phénylisoxazole 5 l 3-di-n-propylamino-2-mnéthyl-1-propionyll- amnino 3-phény lisoxazole 21 5 l 3-dimn thylamino-2-mnéthyl-1-propionyll - amnino 3-niethylisoxazole 22 5 l 3-pipéridino-1-propionyllamnino-3-mnéthyl- isoxazole 23 5 I 3-pipéridino-1-propionyllamnino-3-mnéthyl- 4-pheénylisoxazole 24 5 l 3-dimé thylamino-2-méthvl-l-propionyl) - amino-3-phényl-4-isopropylisoxazole 2 5 1 4 3 5 4 5-l 3-pyrrolidino-2-méthyl-1-propionyllamino- 3-phényl-4-isopropylisoxazole 26 5-l 3-pyrrolidino-2-m"éthyl-1-propionvllamino- 3-phényl-4-bromoisoxazole 27 5-lN-m'éthyl-N-( 3-climéthylamino-2-méth,1-1- propionyl)lamino-l-phé'nvlisoxazole 28 5-lN-mé,thyl-N-( 3-pyrrolidino-2-méthyl-1- propionyl)lamino-3-phénylisoxazole 29 5-lN-m 4thyl-N-( 3-diétl-lylamino-2-ntëthyl-1- propi-onyl)lamino-3-ph'énylisoxazole 30 5-lN-methyl-N-( 3-di-n-propylamino-2-méthyl- 1-propionyl)lamino-3-phénylisoxazole. 31 5-IN-méthyl-N-( 3-isopropylamino-2-methyl- 1-proi Dionyl)lamino-3-phé'nylisoxazole 2 ( 32 5-lN-methyl-N-( 3-tert-butylamino-2-m'é-thyl- 1-propionyl)lamino-3-phénylisoxazole 33 5-lN-( 2-mé'thyl-1-pro yl)-N-( 3-pyrrolidino- 2-mëthyl-1-propionyl)lamino-3-phé'nylisoxazole 34 5-lN-( 2-m Ahyl-1-propyl)-N'-( 3-dii-nethylamino- 2-me"thyl-1-propionyl)lamino-3-ph'énylisoxazole 5-lN-( 2,2-diméthyl-1-propyl)-N-( 3-pyrrolidino- 2-méthyl-1-propionyl)lamino-3-phénylisoxazole 36 5-IN-( 2,2-diméthyl-1-pror)yl)-N-( 3-die-thyl- amino-2-rr-éthyl-1-propionyl)lamino-3-pliényl- isoxazole 37 5-lN-( 2,2-diméthyl-1-prop,l)-I\'-( 3-isouropyl- amino-2-methyl-1 propionyl)l)amino-3- phé'nyli soxa zole 38 5 lN ( 2, 2-dimnéthyl-1-propyl) -N ( 3-tert- butylamninc-2-me/thyl-1-propionv 1 > lamino- 3-phénylisoxazole 39 5 lN-benzyl N ( 3-pyrrolidino-2-methyl-1- propionyl) Ianmino-3-phé'nyliscxazole 1040 5-lIN-benzyl-N l 3-( 4-( 2 chlorophényl)pipérazino) - 2-mnéthyl-1-propionyll Iamino-3-phénylisoxazole 41 5 lN-benzyl-N ( 3-diméthylamnino-2-meéthyl-1- propionyl) 3 amino-3 phénylisoxazole 42 5 lN-benzyl-N ( 3-diéthylamino-2 niéthyl-1- propionyl) Iainino-3-phe'nvlisoxazole 5 lN-benzyl-N-( 3-di-n propylamnino-2-methyl- 1-propioriyl) lamino-3-phénylisoxazole 44 5-lN ( 4-mn E'thoxybenzyl) -N ( 3 pyrrolidino-2- mnéthyl-1-propionyl)lIamnino-3-phénylisoxazole 45 5 lN-( 3,4-dimi Jthoxyben zyl)-E ( 3-pyrrolidino- 2-mnéthyl-1-propionyl))arino-3-phénylisoxazole 46 5-lN ( 4-méthoxybenzyl) -N, ( 3-diethylamino- 2-méthyl-1-p-ropionyl) Iamino-3-phénylisoxazole 47 5-lEN- amino-2-mé'thyl-1-propionyl) Jami no-3-phenyl i soxa zole 48 5 lN-phényl-N ( 3-pyrrolidino-2-iîiethyl-1- propionyl) Jarnino-3-phénylisoxazole 49 5-IN-ph'enyl-N-( 3 die'hylamino-2-méthàyl-l- propionyl)lamino-3-phénylisoxazole 5-lN-phényi-N-( 3-diethylaminc-2-m L ethyl-1- propionyl)jamino-3-ter buvli-soxazole 51 5-lN-benzyl-N-( 3-diméthylamino-2-méthyl-1- propionyl)lamino-3-mé'thyl-4-plié, nylisoxazole 52 5-l 3-pipéridino-3-méthyl-1-propionyllamino- 3-phénylisoxazole 53 5-l 3-morpholino-3-mt'thyl-1-propionyllamino- 3-phénylisoxazole 54 5-l 3-( 4-méthylpiperazino)-3-mêthyl-1- propio nyllamino-3-phénylisoxazole 5-l 3-( 4-phe"nvlpiperazino)-3-met hyl-1- propionyllamino-3-phé'nylisoxazole 2 o 56 5-l 3-pyrrolidino-3-méthyl-1-propionyllamino- 3-phénylisoxazole 57 5-l 3-oxo-3-pipeeridino-1-mêthyl-1-propyll- amino-3-phénvlisoxazole 58 5-l 3-oxo-3-morpholino-1-méthyl-1-propyll- amino-3-phénylisoxazole 59 5-l 3-oxo-3-( 4-méthylpiperazino)-l-m"éthyl- 1-propyl)amino-3-phenylisoxazole 5-l 3-oxo-3-( 4-phénylpiperazino)-l-méthyl-1- propyl)amino-3-phénylisoxazole 61 5-l 3-oxo-3-pyrrolidino-1-mthyl-1-propyll- amino-3-phénylisoxazole 2 514354 62 5 l 3-oxo-3-pipé"ridino-2-m thyl-1-propyll - amnino 3-phe 5 yli soxa zole 63 5 l 3-oxo-3-pyrrolidino-2-mnéthy 11 l-propy 11- amnino-3-ph(nylisoxazole 64 5-lIN-méthyl-N ( 3-oxo 3-pyrroli dino-1-m'éthvl- 1-propyl" amnino-3-ph 6 nylisoxazole 5 l 3-pipe'ridino-1-propyljamino-3-ph 6 nyl- isoxazole 66 5 l 3-mnorpholino-1-propyl)amino-3-pheényl- isoxazole 1567 5 l 3 3-phéniylisoxazole 68 5 l 3 3-phényli soxazo le 2069 5 l 3-pyrrolidino l-propyllamiino-3-phenyl- isoxazole 5 l 3 ( 4-benzylpipe ridino) -1-propyllamino- 3-phénxylisoxazole 71 5 l 3-pipe 6 razino-l-propyllamnino-3-phényl- isoxazole 72 5 l 3-pipéridino-3-mnethyl-1-propyl) amino-3- ph(nylisoxazole 73 5 l 3-morpholino-3 -méthy 11 l-propyllamnino-3- phénylisoxazole 74 5 l 3 ( 4-mnethylpipérazino) -3-méthyl-1- propyll amino-3-phénylisoxazole 14354 5-l 13 ( 4-phénylpipérazinio) -3-mthiy 1-1- propyl lamino-3-phénylisoxazole 76 5 l 3-pyrrolidino-3-mnethyl-1-propyl 3 aminio- 3-ph 6 nyli soxazole 77 5 l-ié,n iti 11 ppl m o 3-phérnyli soxa zole 78 5 l 3-morpholinio-2-mnéthyl-1-propyllamnino- 3-ph Jnylisoxazole 79 5-l 3 ( 4-m'éthylpipérazino) -2-méthyl-1- propyll amino 3-phénylisoxazole -5-13 ( 4-phénylpipérazino) -2-miéthvl-l- propyll amino-3-phénylisoxazole 81 5 13-pyrrolidino-2-mréthyl-1-propyllaminfo- 3-phényli soxazole 82 5 l 3 ( 4-phenylpiperidino) -2-methy 11-1- propyll anino-3-phénylisoxazole 83 5-l 13-pipérazirno-2-méthyl-1-propyl)amino-3- *phény lisoxazole 84 5 l 3-pipéridino-1-methyl-1-propyllamnino-3- phénylisoxazole 5-l 13-morpholino-1-mnéthyl-1-propyllamino-3- phé'nylisoxazole 86 5 13-( 4-phénylpipérazino) -l-mnthyl-1-propyl)- amino 3-phénylisoxazole 87 5-l 13-pyrrolidino-1-mnéthyl-1-propyllamino-3- phé'nvlisoxazole 2 5 1435 4 1.2 88 5-lN-benzyl-N-( 3-pipéridino-1-propyl)lamin'o- 3-phénylisoxazole 89 5-lI,,,-benzy'L-N-( 3-morpholino-1-p-o -jvl)lamino- 3-phénylisoxazole 5 l 1 '-benzyl-N l 3 ( 4-inéthylpiperazino) -1- propyl)Jamino-3-phénylisoxazole 91 5-lN-benzyl-N-l 3-( 4-phénylpipé'razino)-l- propylllaniino-3-phenylisoxazole 92 5-lN-benzyl-N-( 3 pyrrolidino-1-propyl)l- amino-3 Dhe"nylisoxazole 93 5-lN-benzyl-N-( 3-( 4-benzylpipéridino)-l- prop yl)Iamino-3-phénylisoxazôle 94 5-lN-benzyl-N-( 3-pipéridino-3-méthyl-1- prôpyl)lamino-3 Dhénylisoxazole 95 5-lN-benzyl-N-( 3-morpholino-3-méthyl-1- propyl)Iamino-3-phénylisoxazole 96 5-lN-benzyl-N-l 3-( 4-methylpipérazino)-3- méthyl-1-propyl)lamino-3-ph-énylisoxazole 97 5-lN-benzyl-N-l 3-( 4-phénylpipérazino)1-3- méthyl-1-propyl)lamino-3-ph'énylisoxazole 98 5-lN-benzyl-N-( 3-pyrrolidino-3-méthyl-1- propyl)lamino-3-phe"nylisoxazole 99 5-lN-benzyl-N-( 3-pipéridino-2-méthyl-1- propyl)lamino-3-ph-énylisoxazole 5-lN benzyl-N-( 3-morpholino-2-méthyl-1- prop vl-)Iamino-3-phénylisoxazole 2 5 1435 4 1 3 101 5-lN-benzyl-N-l 3 ( 4-méthylpipera 7 ino)-2- méthyl-1-propyl)lamino-3-phënylisc>,azole 102 5-lN-benzyl-N-l 3-( 4-phénylpipérazino)-2- méthyl-1-propyl)lamino-3-pliénvliso> azole 103 5 lN-ben yl-l,,( 3-pyrrolidino'2-r-,éthyl-1- propyl)jamino-3-phe"nylisoxazole 104 5 l N-benzyl-N l 3 ( 4 - phénylpipe"ridino)-2- méthyl-1-propyl)lamino-3-phénylisoxazole 5-lN-benzyl-N-( 3-pipéridino-1-mé'tl-iyl-l- propyl)Iamino-3-phénylisoxazole 106 5-lN-benzyl-N-( 3-morpholino-1-méthyl-1- propyl)lamino-3-phé'nylisoxazole 107 5-lN-benzyl-N-( 3-pyrrolidino-1-mé, thyl-1- propyl)lamino-3-ph'énylisoxazole 108 5-lN-( 4-me"thoxybenz l)-N-( 3-pyrrolidino-3- y mé'thyl-1-propyl)lamino-3-phé'nylisoxazole 109 5-lN-( 4-chlorobenzyl)-N-( 3-pyrrol idino-3- mëthyl-1-propyl)lamino-3-phénylisoxazol-e 5-IN-( 4-méthox-ybenzyl)-N-( 3-pyrrolidino-1- methyl-1-propyl"ami-no-3-ph'énylisoxazole ili 5-lN-( 4-chlorobenzyl)-N-(î-pyrrolidino-1- propyl)lamino-3-phénylisoxazole 112 5-lN-benzyl-N-( 3-pyrrol idino-1-propyl)lamino- 3-phényl-4-bromoisoxazole 113 5-IN-méthyl-N-( 3-pyrrolidino-1-mé, thyl-1- propyl)Iamino-3-phénylisoxazole 114 5 lN-benzyl-N- propyl> 3 amnino-3-né'thylisoxazole 5-lL 3-pyrrolidino-2-méthyl-1-propi-onylj- amino-3-('4-chlorophéyl) isoxazole 116 5 f-diéthylaim ino-2-mi 6thvl-1-propi onyll - amnino-3 ( 4-chlorophényl) isoxazole 10117 5-lLN-méthyl-N, 3-diéthylamino-2-meéthvl-l- propiornyl) Jamirio-3 118 5 l 3-diéthylamino-2-mnëthyl-1-propiony 1 l - amiino-3, 4-diph nylisoxazole 119 5 lN-m'éthyl-N propionyl) amino-3-ph'ényl-isoxazole 5-lIN-mnéthyl-N 1-propionyl) jainino-3-phénylisoxazole 121 5-lIN-méthyl-N-( 3-heptami thy 11 èneimiino-2- me'thyl-1-propionyl) lainino 3-ph'énylisoxazole el 122 5 LN-xnethyl-N 2-mnéthyl-1-propionyl) jamiino-3-phénylisoxazole 123 5 lN-mnéthvl-N-( 3-(N-méthyl-N-benzyl)amino- 2-mn Jthyl-1-propionyl) Jamnino-3-phérnylisoxazole 124 5-lIN-mn thyl-N -me"thyl-1-propionyll amino-3-phénylisoxazole 5-lt N-mnéthyl-N propionyvl) Jamino-3 ( 2-ch 11 orophé'ny ) isoxazole 126 5 lN-méthyl-N'- propionyll amino-3 ( 2-chlorophényl) isoxazole 2 5 1 43 5 4 1 5 127 5-lN-méthyl-N-( 3-didthylamino-2-méthvl-l- propionyl)lamino-3-( 2-chloropheenyl)isoxazole 128 5-lN-méthyl-N-( 3-pipèridino-2-met-iyl-l- propionyl)lar - ino-3-( 3-chlorophélivl)isoxazole 129 5-lN-méthyl-N-( 3-diéthylamino-2-1 -,éthrl-1- propionyl)lamino-3-('-chlorophényl)isoxazole 5-lN-méthyl-i-( 3-die"thylamino-2-m'é-Lhvl-l- propionyl)lamino-3-( 2-méthylplién N,1)isoxazole 131 5-lN-méthyl-N-( 3-diéthylamino-2-m'éthyl-1- propionyl)lamino-3-( 3-mét-hylphényl)isoxazole '132 5-lN-méthyl-N-( 3-diéthylainino-2-m'éthyl-1- propionyl)lamino-3-( 4-m'éthylph'ényl)isoxazole 133 5-lN-méthyl-N-( 3-pipéridino-2-mé l-iyl-l- propionyl)lamino-3-( 4-mé'-L hoxyphényl)isoxazole -lN-m'éthyl-N-( 3-diéthylamino-2-méthyl-1- 134 5 propionyl)lamino-3-( 4-me"thoxyphényl)isoxazole 5-lN-méthyl-N-( 3-cycloheptylamino-2-méthyl- 1-propionyl)lamino-3-phenylisoxazole 136 5-lN-méthyl-N ( 3-pipéridino-2-méthyl-1- propionyl)lam-ino-4-isopropyl-3-ph'ényl- isoxazole 137 5-lN-méthyl-N-( 3-pyrrolidino-2-mëthyl-1- propionyl)lamino-4-isopropyl-3-pliénylisoxazole 138 5-IN-mëthyl-N-( 3-diéthylamino-2-méthyl-1- propionyl)lamino-4-isopro Dyl-3-p ényl- isaxazole 2 5 1 43 5 4 139 5-lN-éthyl-N-( 3-pipe"ridino-2-méthyl-1- propionyl)lamino-3-p 7 nénylisoxazole 5 lN-e"t 7 nyl-l%' ( 3-diéthylarriino-2-mé'thyl-1- proi Dionyl)laj-rdno-3-phe/nylisoxazole- 141 5 l 1,11-propyl-1 ', ( 3-pipéridino-2-méthyl-1- propionyl)lamino-3-phénvlisoxazole 142 5-lN-propyl-N-( 3-diéthylaruno-2-méthyl-1- propionyl)lamino-3-phe"nylisoxazole 143 5-lN-méthyl-N-( 3-pyrrolidino-3-méthyl-1- propionyl)lamino-3-phénylisoxazole 144 5-lN-methyl-N-( 3-diethylamino-3-méthyl-1- propionyl)lamino-3-ph%-=nvlisoxazole 5-lN-métl-iyl N-( 3-pyrrolidino-1-propionyl"- amino-3-phénylisoxazole 146 5-lN-m-:-gthyl-N-( 3-diéthylamino-1-propionyl)l- amino-3-phénylisoxazole 147 (+)-5-IN-methyl-N-(î-diéthylamino-2-métliyl- 1-propionyl)lamino-3-phénylisoxazole 148 (-)-5-lN-methyl-N-( 3-diéthylamino-2-methyl-1- propionvl)lamino-3-phénylisoxazole 149 (+)-5-lN-( 3-pyrrolidino-2-méthyl-1-propionyl)l- amino-'D-phénylisoxazole (-)-5-lN-( 3-pyrrolidino-2-'Méthyl-1-propionyl"- amino-3-phénylisoxazole 151 5 lN-methyl-N ( 3-diéthylamino-2-ëthyl-1- propionyl)lanino-3-phén_vliso %- azole Parmi ces composés, ceux qui sont pr 6 f r 6 s comme agent de relaxation de muscles sont les composes No 15, 25, 28, 29, 30, 34, 36, 39, 41, 42, 49, 87, 98, 107, 119, 120, 122, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 1350, 131, 138, 140, 142, 147, 148, 149, 150 et 151 Les com- poses particulièrement préférés sont les composes No. 28, 29, 30, 49, 119, 120, 126, 127, 129, 130, 147, 148 et 151. Des procédés de préparation de composés de la présente invention représentés par la formule gén$rale (I) mentionnée ci-dessus seront décrits ci-après. Les proc 6 d 6 S de préparation des composés de la présente invention peuvent Gtre classes grossièrement se- lon les-quatre procèd s suivants: R R 2 R _ 2 1-NH + R COX -OR R 3 R 3 (II) (III) (IV) R R R (IV) + H -D -2 / NCOC B' D R 3 R 5 (V) (la) dans les que&ls X est un halogène, R est un groupe ayant la formule: 4 R C= C- H (dans laquelle R 8 est un atome d'hydrogène ou un groupe al- kyle inférieur) ou un groupe ayant la formule: R 8 R 4 X 9 y H R P' est un groupe méthylène qui peut 9 tre substitué par un groupe alkyle inférieur, et R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 et D ont la même signification que ci-dessus, R 8 RH ( 1 + (Il) + H C=C C O D Hl- _,f / 1 > / I (VI) dans lequel A ' est un groupe m&thylène qui peut &tre substitué par un groupe alkyle inférieur, et R 1, R 2, R 3, R 4, R 8 et D ont la même signification que ci-dessus, 3 R R (l Ia) ou (Ib) R ducti - Rduction R R 13 R 4 A C -Br D R 5 dans lequel l'un des substituants A et B est un groupe m 4 tbylène et l'autre est un groupe méthylène qui peut être substitué par un groupe alkyle inférieur et R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 et D ont la même signification que ci-dessus, et 4. R R 2 4 N / NH" B,D+ R'3 x R 5 (Ic') 3 00 (VII) R 1 R 2 R R 1 \\ N A" C Pl D R 3 R 5 (Id) dans lequel X est un halogène, R'3 est un groupe alkyle en 01 O C 5, ou un groupe benzyle qui peut être substitué par 2. R 2 N A J 3 - R 4 C -CO D H (lb) lq un halogène ou un groupe alcoxyle inférieur, et R 1, R 2, R 4, R 5, A", F" et D ont la même signification que ci- dessus. Le procédé 1 mentionné ci-dessus convient pour la préparation de composes ayant-la formule géné- rale (I) mentionnée ci-dessus, dans laquelle A est un groupe carbonyle Selon le procédé, on fait réagir un aminoisoxazole de formule générale (II) avec un halo- g 6 nure acide de formule générale (III) ( comme halogène, on peut citer le chlore ou le brome) en présence de 1-10 équivalents, de préférence 2-5 équivalents de tri- éthylamine ou pyridine dans un solvant tel qu'un hydro- carbure halogen S, par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme ou dichloroéthane, un hydrocarbure aro- matique, par exemple le benzène ou toluène ou une cétone, par exemple l'acétone ou methyléthylcétone à une tempe- rature de -10 C a 100 C, de préférence de O C A 30 C pour former un dérivé 5-acylamino de formule générale (IV) et ensuite ce composé (IV) est mis en réaction avec une amine de formule générale (V) en l'absence de tout solvant ou dans un alcool inférieur tel que 1 A méthanol, l'éthanol ou propanol, une cétone telle que l'acétone ou méthyl 6thylcétone ou un ester alkylique inférieur d'aci- de acétique tel que l'acétate de méthyle ou acétate d' éthyle entre O C et 100 C, de préférence entre 20 C et 80 C pour former un composé de formule générale (la) de la présente invention. Le procédé 2 cité ci-dessus convient pour la préparation de compos&s ayant la formule générale (I) citée ci-dessus, dans laquelle EB est un groupe carbonyle Selon ce procédé, on fait réagir un composé de formule générale (II) avec un amide de formule générale (VI) en présence d'une base telle cue l'amidure de sodium ou hydrure de so- dium dans un solvant tel qu'un alcool inférieur, par exem- ple le méthanol, l'éthanol ou le proparnol ou le tenzène, toluène ou xylène de O OC à 150 OC, de préférence de C à 100 C pour obtenir un composé de formule géné- rale (Ib) de la présente invention. Le procédé 3 convient pour la préparation de composés ayant la formule générale (I),citée ci-dessus, dans laquelle A et 2 sont chacun un groupe autre que le groupe carbonyle Selon ce procédé 3, un amide de formu- le générale (Ia) ou (Ib) obtenu par le procéd lou 2 mentionné ci-dessus est réduit avec l'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éthyléther, le t&trahydrofuranne, C dioxanne ou diglyme (diméthoxyéthoxy éther) ou avec du dihydrobis(méthoxyéthoxy)aluminate de sodium dans le ben- Zène, toluène, éther, t&trahydrofuranne ou leur mélange comme solvant pour obtenir un composé de formule géné- rale (Ic) de la présente invention. Le procéd& 4 convient pour la préparation de composés de la formule générale (I) ci-dessus, dans la- quelle A et P sont chacun un groupe autre qu'un groupe carbonyle et R 3 est un groupe autre que l'atome hydro- gène et le groupe phényle Selon le procédé 4, on fait réagir un amide de formule générale (Ic') avec un hydro- carbure halogené de formule générale (VII) ( comme halo- gène on peutmentionner le chlore ou le brome) en pré- sence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium ou amidure de sodium dans um solvant tel que le benzène, tolu- ène ou xylène de O C à 150 C, de préférence de l U C a 300 C pour obtenir un composé de formule générale (Id) de la présente invention. Ces composés obtenus par les procèdes mention- nés ci-dessus 1-4 peuvent être convertis en leurs' sels d' addition avec des acides pharmacologiquement acceptables tels que leurs sels avec les acides minéraux, par exem- ple l'acide chlorhydrique, l'acide su 3 furique ou l'aci- de phosphorique et les acides organiques, nar exemple 1 ' acide maléique,l'acide fumarique, l'acide malonique, l'a- cide tartrique ou l'acide citrique. Si le composé de la présente invention a au moins un carbone asymétrique dans la molécule, le composé a théoriquement au moins deux isomères optiques Le com- posé de l'invention comprend une telle modification racé- mique et des isomères optiques les isomères optiques peuvent être séparés de la modification racémique par une méthode connue, dans laquelle, parexemple, leur sel d ' un acide optiquement actif est form 6, ensuite les deux sels diastéréoisomères résultants sont séparés l'un de l'autre et les isomères optiques sont isolés des sels dia- stéréoisomÀres respectifs, Les isomères optiques peuvent être isolés aussi par la méthode suivante: un dérivé ester d'acide acrylique de la formule g 6 nérale: 4 H C = C COOR 9 dans laquelle l'un des substituants R'4 et R'8 est un atome d'hydro- gène et l'autre est un groupe alkyle inférieur et est un groupe alkyle inférieur C 1-C 4, est mis en réaction avec une amine de formule générale: H D dans laquelle D a la meme signification que ci-dessus, pour former un ester d'acide propionique de formule géné- rale: R' 8 i D CH CH COUR dans laquelle R, R 8, R 9 et D ont la même significa- tion que ci-dessus et l'un des carbones portant le sym- bole est asymétrique, et ensuite on fait réagir le composé résultant avec 1 t'o -méthylbenzylamine en pré- * sence d'un réactif de Grignard pour obtenir un diastéréo- isomère du E l 1-méthylbenzyll propionamide de formu- le générale: 8 1-4 D CH CH CONHCH s dans laquelle R 4, Rè, D et t ont la même signifi- cation que ci-dessus et le symbole * indique l'activité optique le diastéréoisomere résultant est soumis à la résolution optique conformément à la chromatographie sur colonne en gel de silice et ensuite on le fait réagir avec le complexe trifluorure/méthanol (BF 3 F 2 CH 30 H) pour obtenir un dériv& propionate de méthyle optiquement ac- tif de formule générale: i R I 4 D CH CH COOCH 3 (a.) (*) dans laquelle RI et RI ont la même signification que 4 8 ci-dessus et un symbole (-) indique que l'un d'eux est optiquement actif, sans subir la racémisation Par la suite, on fait réagir le dérivé avec le dérivé du -aminoisoxazole de formule générale (II) pour obtenir un composé optiquement actif de formule générale: 2 R R 58 y t CO CH CH D- 3 () () dans laquelle R 1, R 2, R, R R, R, Det (*) ont la même signification que ci-dessus, selon la présente in- vention. Les effets pharmacologiques et les toxicités aigues des composés typiques de la présente invention seront décrits maintenant. 3 o 1) Effets de relaxation de muscle: (A) Pour obtenir un indice des effets de re- laxation de muscles, une méthode de traction signalée par Saji et al lYoshiaki Saji, Yuko Chiba, Yomei Take et Yuji Nagawa "Report of Takeda Laboratory" 30 ( 3), 406 426 ( 1971)la été employée pour examiner les effets de relaxation de muscles Concrètement, des souris ICR males ( chaque groupe comprenait 6 souris)ont été sus- pendus par leurs pattes avant sur un fil de 2 mm de dia- mètre tendu horizontalement et les effets de relaxation de muscles ont été déterminés à partir de leur réactions de traction de leurs pattes arrières (traction) Les compo- sés à tester ont été administrés intrapéritonéalement. I Les cas dans lesquels la traction a disparu ou les souris sont tombées ont été considérés comme des cas de re- laxation de muscles Une quantité d'un compose avec le- quel la moitié des souris utilisespour le test a présen- té l'effet de relaxation de muscles a été définie com- me DE 50 (mg/kg) Lesrésultats ont été illustr&s dans le Tableau 1. (B) Pour obtenir un autre indice des effets de relaxation de muscles, une méthode de Fukuda et al. lHideomi Fukuda, Ito, Hashimoto et Kudo " Japanese Journal of Pharmacology " 24, 810 ( 1974) a été employée pour préparer des échantillons rigides anémiques dé c é r é b r é S Plus précisément, une canule de trachée était insérée dans chaque souris Wistar mnle sous anesthésie d'éther Les deux artères carotides communes ligaturées et l'artère basilaire Était cautérisée avec un coagulat bipolaire pour blo- quer la circulation du sang et pour préparer un échantillon rigide La rigidité est enregistrée comme décrite ci-dessous Une souris est fixée sur son dos sur un support de fixation et ses pattes avant Deuvent s' agripper sur une extrémité d'une plaque en celluloide munie de fils tendus sur ses deux extr&mits Uin chan- gement de la résistance observe, quand la plaque en cel- luloide est poussée vers le haut par la rigidité des pat- tes avant est enregistre comme une tension par un cir- cuit en pont sur un enregistreur auto-équilibrant Une vitesse d'inhibition de rigidité est dbtermin 6 e selon la formule suivante: vitesse d'inhibition de rigidité = a b x 100 (%) b dans laquelle ' représente une tension enregistrée avant l'administration d'un composé- test et b représente une tension enregistrée au moment de la réaction maxi- male après l'administration intraveineuse d'un com Dosé- test La quantité (mg/kg) de chaque composé-test avec lequel 50 % d'inhibition est atteinte, a été détermi- née "X 50) - les résultats sont présentés dans le Tableau 1. Tableau I Effets de relaxation de muscles Composé (A) Test de' (B) Rigidité, décérébrée Toxicités No jtraction anémique aiguës E mg/kg(ip) IYO 15 mg/kg 2.5 S 2.5 5 300 300 o -300 I "O O 1000 300 300 1000 300 -300 i -300 -300 I 300 300 300 100 300 300 300 100 -1 -2 514354 -26 100 300 - - - - 100 2.5 24 300 300 300 1000 3000 300 300 300 1000 100 300 300 1000 300 1000 300 1000 300 300 1000 300 300 300 1000 looo 2 5 1 43 5 4 2) 5 2; 5 2 e 5 5 lj 25 -2) 5 l 25 -2) 5 2) 5 -5 2) 5 -5)0 1) 25 -2) 5 2) 5 -5 2) 5 -5 2.) 5 -5 , O 2) 1 ) O 2) 5 looo 300 (iv) 13 j 2 (iv) 19; 5 (iv) (iv) J 8 (iv) 13 f 4 (iv) 50 (iv) 50 (iv) 16. i 3 (iv) 36 Y 5 (iv) 100 (iv) 100-(iv) 21 > 9 (iv) 7 1 38 1 4 2 14 7 14 8 300 10 10 2514354- 2 t 2) Effets anti-convulsifs lYoshio et al "Iyakuhin Kenkyoho" p 258 ( publié par Asakura Book Store)l: (C) Effets contre les convulsions due au pentêtrazole (Pi TZ): 170 mg/kg de pentbtrazole ont été administrés parvoie intrapéritonéale aux souris ICR mâles et les effets des essais jusqu'àl'apparition de convulsions toniques des pattes arrières causées par le pent O tra- zole ont été examinés Pour les tests, le composé a-:6 té administré par voie intrapéritonbale 30 Minutes après, on a administré du pentbtrazole par voie intrapbri- tonbaleet les convulsions toniques ectatiques sont observées Quand les convulsions ont disparu, le composé a été considéré comme anti-convulsif La DE 50 (mg/kg) a été calcul 6 e par la méthode de Van der Waer- den L Keijiro Takagi et Ozawa, "Yakubutsu-gaku Jikken (Pharmacological Experiments)", la troisième bdition, publiée par Nanzan-do Book Storel Les résultats sont illustrés dans le Tableau 2. (D) Effets sur les convulsions après élec- trochoc maximal (MES): L'électrochoc ( 2000 V, 50 m A, 0 2 sec) est appliqué aux deux globes oculaires de chaque sou- ris ICR mâle et on a exminé les effets des essais jusqu'à l'appa- rition de convulsions toniques ectatiques des pattes arrières Pour le test, le composé testé a été administré aux souris par voie intrapbri- tonéale 30 Minutes après, un électrochoc a été ap- pliqub et les cas pour lesquels les convulsions des pattes arrières disparaissent, ont été évalués comme étant anti-convulsif La DF 50 (mg/kg) a été calculée par la méthode de Van der Waerden Les résultats sont pré- sentés dans le Tableau 2. 14354 Tableau 2 Effets anti-convul Sifs Conps (C) PTZ (D) MES ag 1 DE 50 mg/kg (ip) DE 0 mg/kg (ip) D 50 img/kg (ip) 28 ' 44 5 50 100 14 j O 28) i 17 >)7 173)7 >)4 ,3 14 > O 16 J 6 8 >j 1 100 50 50 50 50 i j 25143 4 123 50 - 126 3 Y 6 25 (iv) 127 8 > O 15)8 (iv) 128 10 Y 3 129 6 7 12 5 - i 13 4 (iv) 132 29 7 134 25 139 22 i 3 12 5 141 '4 25 50 142 25 56 147 57 3 148 1 OY 7 36 ? 5 (iv) 149 2 5;, O 25 50 5 O 100 (iv) 12 y 5 25 50 50 I00(iv) 3) Toxicit& aiguë: La DL 50 (mg/kg) de chaque composé testé ad- ministré aux souris par voie intrapefitonbale ou intra- veineuse a été détermin&e Les résultats sont pr&sen- té dans les Tableaux 1 et 2. 4) Effets d'inhibition centrale (E): Pour obtenir un indice des effets d'inhibi- tion centrale, les effets d'inhibition de chaque com- posé-test sur le mouvement spontané ont été examinés en utilisant des souris ICR mâles à l'aide d'un dispo- sitif à cage rotatoire développé par le déposant (Brevet Japonais publié sous le No 143252/1978) Tous les composés testés ont été dissous dans une solution isotonique de chlorure de sodium et administrés par voie intrapbritonéale Immédiatement après l'adminis- tration, la souris a été placbedans une cage rotatoire et le nombre de rotations pendant lo min était compté Dans le cas du Baclofen, le nombre de rotations en 10 min ( 20 30 min après l'administration) a été comp- té Une solution isotonique de chlorure de sodium a été donnée au groupe contr Ul& et le nombre de rota- tions a été compté de la même manière que ci-dessus. Dans le groupe contr 8 lé, le nombre de rotations en 10 min était de 135 + 55 ( moyenne + écart normal; 31 cas) Le nombre de rotations inférieures à 45 inclus lmoyenne moins ( écart standard x 1 65)l a été considér& commne efficace pour le contr 8 le du mouvement spontané La DE 5 o a été calculée par la méthode de Van der Waerden Les résultats des exemples typiques sont pré- sent&s dans le Tableau 3. Tableau 3 Effets du contr 8 le central et sélectivités des composts E Rigidité d&cér&- braie anémique 1.Faction voie,No du compos 6 de la Composé de contr 8 le I -présente invention______ _____ adminis 15 29 Toluperi 1 Mephene Bacro- son sin plien tration -___ DE 50P DE 50 PlES Pl D Ek O^Pl DE 50 mmg/kg g/g M g/kg mg/k mg/kg IV. I' D. J O 113 71, 5 i 2,5 9 39,7 > O 4 162,9 1 _ 3 O 54; O 2; 9 f O.; 9 1 '5 ,1 3 > 31 J Effet -,() p T'z I D 17, 7 ____ 14 _4,0 31 > 42 > 089 O 14) 010 4 ti con- vu 1 i(D) MES I D 25,0 5 4 25 0 2 > 2 61 > 51 0112 4 50 1 Contr 8 lej Nombre dej du mi-uve 4 rotations ID 134 561 63,0 159 f 5,3 mentS oro t _ _ _ _ _ __ _ _ _j Pl = E/A, E/B, E/C ou E/D rela xa - tion de' (B) (A) Le Tableau 3 montre les résultats obtenus par l'examen des sélectivités de composés typiques de la pré- sente invention Comme indice des effets de contr 8 le cen- tral, les effets de contrôle du mouvement spontané dans une cage rotatoire ont été utilisés. En se r&férant à une méthode de N N Share et al lN N. Share et C S McFarlane, Neuropharmacology 14, 675 684 ( 1975), le rapport DE 50 dans l'effet de relaxation de muscles (A) ou (B) ou DE 50 de l'effet anti-convulsif (C) ou (D)sur D O (E) a été aussi utilisé comme un indice de sélectivité d'un composé Plus le rapport est élevé, plus la sélectivité est grande Les résultats sont aussi pré- sentés dans le Tableau 3. Les dérivés de 5-aminoisoxazole de formule g$- férale (II) utilisés comme matière de d 6 part des compo- sés de la présente invention peuvent être préparés par les cinq méthodes suivantes: La première méthode consiste à faire réagir un nitrile de formule générale: R 1 CN (VIII) dans laquelle R 1 est un alkyle inférieur en C 1 C 4, un groupe phényle ou un groupe phényle substitué, avec un nitrile de formule générale: R 2 CH 2 CN (IX) dans laquelle R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C 1 C 4, en présence d'une base, telle que l'hydrure de sodium ou l'amidure de sodium dans un solvant aprotique tel que le benzène, le tolu- ène, le xylène,l'éthyl 6ther, le tétrahydrofuranne ou 1 ' hexane, de préférence dans le benzène, le toluène, 1 ' éthyléther ou l'hexane e une temperature comprise entre -10 C et 200 O C, de préférence de O C a 80 C selon une méthode de D N Ridge et al lJ Med Chem 22 ( 11) 1385 ( 1979)3 pour obtenir un dérivé de 3-iminopropio- nitrile de formule générale: 12 R 1 CHCH CN E'H dans laquelle R 1 et R 2 ont la mime signification que ci-dessus Ensuite, on fait réagir le dérivé résultant avec l' hydroxylaiiiine ou son sel minéral dans un sol- vant tel que 1 ' eau, un alcool inférieur, par exemple le méthanol, l'éthanol ou le propanol ou leur mélange une température située entre O 100 C, de préf ren- ce entre 20 50 C pour obtenir un dérivé du 5-amino- isoxazole de la formule générale (I Ia): R 2 R 1 CN + R 2 -CH 2 CN R 1 C CH CN i NH R 2 R 1 __ R 2 R 1 C-CH-ON + H 2 N-OH NH 2 NH (I Ia) Dans la seconde méthode, un driv& 5-imino- propionitrile est hydrolysé avec, par exemple l'acide chlorhydrique ou uni nitrile de la formule générale (IX) mentionnée ci-dessus est mis en réaction avec un ester d'acide carboxylique de formule générale: R 1 C OR' dans laquelle R 1 représente un groupe alkyle inférieur en C 1-C 4, un groupe phényle ou un groupe phényle sub- 251435-4 Étitué et R' représente un groupe alkyle inférieur en C 1-C 4, en présence d'une base telle que le mbthoxyde de sodium, le sodium métallique ou l'hydrure de sodium pour former un dériv 6 acylac 6 tonitrile de formule gén&- rale: R 2 -12 R 1 COCHCN dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que ci-dessus, et ensuite on fait réagir ce dérivé avec l'hydroxylamine pour former un dérivé 5-aminoisoxa- zole de formule générale (I Ia): 2 + NH R 1 -COH-CN base R.1 CEH-C i 21 COHC 2 R 1-COOR + R 2-CH 2-CN bae R R 1 R 2 R 1-COCH-CN + H 21 OH 2 (I Ia) Dans la troisième méthode, on fait réagir un dérivé de cétone méthylique de formule générale: 3 U R 1 COCH 3 dans laquelle R 1 est un groupe alkyle inf$rieur en C 1-C 4, un groupe phényle, ou un groupe phényle substi- tué avec du pyrrolidine, morpholine ou pip 6 ridine en présence de l'acide p-toluène sulfonique ou du tétra- * e titane dans le benzène, toluène, xylène u chlorure de titane dans le benzène, tolu Sne, xylène ou un hydrocarbure halogénb tel que le chlorure de méthy- lène, chloroforme ou dichloroéthane à une température comprise entre -20 OC et 200 C, de préférence entre -10 C et O C ( en présence du tétrachlorure de titane) ou au point d'ébullition du solvant ( en présence de l' acide p-toluènesulfonique) selon une méthode de Tanaka et al lAgr Biol Chem 37 ( 10) 2365 ( 1973)3 pour ob- tenir une hnamine de formule générale: R 1 CH 2 C N o dans laquelle R 1 a la même signification que ci-dessus et Y est CH 2-, -0 ou une simple liaison Ensuite, on fait réagir l'énamine avec un isothiocyanate de for- mule générale: R 3 NCS dans laquelle R 3 a la m 4 me signification que ci-dessus, dans un ester d'acide acétique selon une méthode de S. Humig et al | Chem ler 95, 926 ( 1962)1 pour obtenir un dérivé thioamide de formule g 6 nérale: HC C-NHR R 35 -C S dans laquelle R 1, R 3 et Y ont la même signification que ci-dessus et ensuite on fait réagir le dériv$ ré- sultant avec le chlorhydrate d'hydroxylamine en présen- ce d'une base telle que l'acétate de sodium, carbonate de sodium, bicarbonate de sodium, la pyridine ou tri- éthylamine dans un alcool inférieur tel que le méthanol ou éthanol selon une méthode de Von G Griss (Liebig Ann Chem 738, 60 ( 1970) pour obtenir un aminoisox- zole substitu S en position 5 de formule générale (I Ib): R R 2 HC C-NHR + H 2 NOH Base N HR 3 R 10 C 3 R -C t q IN Dans la quatrième méthode, on fait réagir une cétone de formule générale: R 1 R 2 C^ dans laquelle R 1 représente un groupe alkyle inférieur en C 1-C 4, un groupe phényle ou un groupe phényle substi- tué et R 2 repr 6 sente un groupe alkyle inférieur, un grou- pe phényle ou un groupe phényle substitué, avec un d 6- rivé de thiocyanate de formule générale: R 3 NCS dans laquelle R 3 a la même signification que ci-dessus, en présence d'une base forte telle que l'hydrure de so- dium, l'amidure desodium ou le sodium métallique dans un solvant tel que le benzène, le toluène ou le xylène de la température ambiante à 200 C, de préférence au point d'ébullition du solvant pour former un dérivé thioamide de formule générale: R 1 R 2 oCNHR S dans laquelle R 1; R 2 et R 3 ont la même signification que ci-dessus, et ensuite on fait réagir le dérivé ré- sultant avec le chlorhydrate d'hydroxylamine en pré- sence d'une base telle que l'acétate de sodium, la car- bonate de sodium, le bicarbonate de sodium, la pyridine ou triéthylamine dans un alcool inférieur tel que le Méthanol ou l'éthanol pour obtenir un aminoisoxazole substitua en position 5 de formule générale (I Ic): R 1 R 2 Non O -NHR (I Ic) dans laquelle R 1, R 2 et R ont la m 9 me signification 2 3 que ci-dessus. Dans la cinquième méthode, on fait réagir un 5-aminoisoxazole de formule générale (I Ia), dans la- quelle R 1 et R 2 ont la même signification que ci-dessus avec un acide carboxylique ou un chlorure acylique de la formule générale: R 3 "COX dans laquelle R"' 330 dans laquelle R représente H, ou un groupe alkyle in- férieur en C 1-C 4, ou un groupe phényle et X représente OH (R" 3 étant H) ou Cl, en pr$sence d'une base telle que la triéthylamine ou pyridine dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogène, par exemple le chlorure de méthylène ou le chloroforme, le benzène, le toluène qu le xylène pour former un dérivé 5-acylaminoisoxa- zole de formule générale: R 1 R 2 I,-NHCOR" No 3 dans laquelle R 1, R et R" ont la même signification que ci-dessus et ensuite ce dérivé est rbduit par le dihydrobis (méthoxy&thoxy)aluminate de sodium ou l'hy- drure de lithium-aluminium pour obtenir un dérivé d' aminoisoxazole substitué en position 5 de formule gén- rale (I Id): R 1 R 2 K O NHCH 2 R 3 (I Id) dan laquelle R 1, R 2 6 t R 3 ont la même signification que ci-dessus. Les procédés de préparation des composés de la présente invention seront maintenant décrits en se référant aux exemples. EXEMPLE 1 - Svnthèse du 5-( 3-moroholino-1-propionyl)amino-3-nhényliso- xazole. (Composé N 2): ( 1) 3-phényl-3-iminopropionitrile-1: On met-en susnension 19,5 g d'amide de sodium dans 90 ml d'éther anhydre On additionne goutte à goutte Àà cette suspension 25,78 g de benzonitrile et 20,53 g d'acéto- nitrile dans de l'éther anhydre On chauffe ensuite le mé lange à reflux pendant 15 heures, puis on refroidit le mé- lange réactionnel à 100 C et on ajoute soigneusement de l'eau tout en agitant pour décomposer l'amide de sodium en excès. Ensuite, on ajoute 180 ml d'éther et 150 ml d'eau au mélange' réactionnel La couche éthérée obtenue est séchée sur sulfa- te de magnésium anhydre L'agent de dessiccation est éli- miné et l'éther est chassé par distillation pour fournir les cristaux Après recristallisation dans le benzène, on re- cueille 23,69 g de 3-phényl-3-iminopropionitrile (P f 83- 850 C). ( 2) 5-amino-3-phénylisoxazole: On dissout 72,09 g du 3-phényl-3iminopropio nitrile obtenu de la façon décrite dans l'étape ( 1) dans 400 ml d'éthanol On ajoute 41,69 g de chlorhydrate d'hydro- xylamine à la solution en maintenant la température à une valeur inférieure à 40 C A Drès 3 heures d'agitation, on ajoute 150 ml d'eau On chasse l'éthanol sous pression ré- duite Les cristaux résultants sont filtrés et séchés à C sous pression réduite et fournissent 77,63 g de cris- taux bruts Après recristallisation dans le benzène, on re- cueille 70,10 g de 5-amino-3-phénylisoxazole. Rendement: 77,6 %, P f: 103 105 C. ( 3) 5-( 3-bromo-l-propionyl)amino-3-phénylisoxazole: 16,02 g de 5-amino3-phénylisoxazole et 9,70 ml de pyridine sont dissous dans 100 ml de chloroforme Cette solution est additionnée peu à peu d'une solution de 20, 6 g de chlorure de 3-bromopropionyle dans 50 ml de chloroforme avec maintien de la température à une valeur inférieure à C Ensuite, l'agitation est poursuivie pendant 2,5 heures à la température ambiante Ensuite, le chloroforme est chas- sé sous pression réduite et le résidu ainsi obtenu est addi- tionné de 80 ml d'eau et 700 ml d'acétate d'éthyle La cou- che d'acétate d'éthyle séparée est alvée avec une solution saline aqueuse saturée puis est séchée sur sulfate de magne- sium anhydre L'agentde dessiccation est éliminé et le résidu est évaporé sous pression réduite pour fournir 30,96 g de cristaux bruts Les cristaux bruts sont recristallisés dans 55 ml de benzène/acétate d'éthyle ( 3:2) pour obtenir 22,93 g (P f 147 150 "C) de cristaux purifiés. ( 4 Y Composé N 2: 29,5 g ( 0,1 mole) de 5-( 3-bromo-1-propionyl)- amino-3-phénylisoxazole obtenus dans l'étape précédente ( 3) sont mis en suspension dans 300 ml de benzène On ajoute 26,1 g ( 0,3 mole) de morpholine à la solution et on chauffe gentiment le mélange à reflux Après 4 heures de reflux, le mélange réactionnel est refroidi On ajoute 100 ml d'eau et la couche benzénique résultante est séparée et lavée trois fois avec une solution saline aqueuse saturée On sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite pour obtenir des cristaux bruts Les cristaux sont dissous dans 130 ml de benzène On ajoute 180 ml de n-hexane à la solu- tion et on laisse reposer le mélange dans un réfrigérateur pendant 16 heures pour que les cristaux se forment Les cristaux sont filtrés et séchés sous pression réduite. Rendement: 28,78 g ( 95,5 %), P f: 117,5 119 C. Les composés suivants sont synthétisés de la façon décrite dans l'étape ( 4) si ce n'est que la morpholine est remplacée par une amine correspondante. Composé N Rendement P f. 1 75 76 77 o C 3 71 156,5 158,5 4 97 168 169,5 83,5 81 82 6 80,1 98 108 8 69,9 167 168 (fumarate) 9 67,7 135 136 (fumarate) EXEMPLE 2. Synthèse du 5-( 3-pipérazino-1-pronionvl)amino-3-Dhényliso- xazole. (Combosé N 7): On dissout dans 90 ml d'éthanol 2,58 g de pipé- razine anhydre et 5,31 g de dichlorhydrate monohydraté de pipérazine, puis on ajoute à cette solution du 5 r( 3-bromo- 1-propionyl)amino-3-phénylisoxazole Après avoir chauffé le mélange à 600 C pendant 10 heures avec agitation, l'éthanol est évaporé sous pression réduite Oh ajoute un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle au résidu et on sépare la cou- che aqueuse résultante Le composé recherché est extrait de la couche aqueuse à l'aide de chloroforme L'extrait est séché sur sulfate de sodium anhydre L'agent de dessicca- tion est éliminé puis le chloroforme est évaporé sous pres- sion réduite Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne d'alumine (élué avec du benzène) pour fournir le composé recherché Rendement: 1,99 g, P f: 133 134 C. EXEMPLE 3. Synthèse du 5-( 3-pyrrolidino-2-méthyll pro Pionyl)amino-3- phénylisoxazole (composé N 15): ( 1) 5-( 2-méthyl-2-propèn -1-oyl)amino3-phénylisoxazole: On dissout 320,4 g du 5-amino-3-phénylisoxa- zole obtenu de la façon décrite dans l'exemple 1-( 2) et 242,6 g de pyridine dans 2 litres de chloroforme La solu- tion résultante est refroidie à une valeur inférieure à -5 C Une solution de 282,3 g de chlorure de méthacryloyle dans 300 ml de chloroforme est ajoutée à la solution résul- tante à une température dans la gamme de -5 C à -10 C Après l'addition, le mélange réactionnel est ajouté à -50 C pendant 2 heures Puis, le chloroforme est évaporé sous pression réduite et le résidu résultant est dissous dans l'acétate d'éthyle La solution obtenue estrlavée avec une solution diluée d'acide chlorhydrique, une solution de car- bonate de sodium et enfin avec une solution saline aqueuse saturée Après séchage sur sulfate de magnésium anhydre, l'agent de dessiccation est éliminé, puis l'acétate d'éthyle est évaporé sous pression réduite Le résidu est recristal- lisé dans un mélange d'acétate d'éthyle/méthanol ( 4:1) pour fournir du 5-( 2-méthyl-2-propèn -l-oyl)amino-3-phénylisoxa- zole (P f 180 183 C). ( 2) Composé N 15: On dissout 27,4 g du 5-( 2-méthyl-2-propèn -1- oyl)amino-3-phénylisoxazole obtenu dans l'étape ( 1) et 17,1 g de pyrrolidine dans 100 ml d'éthanol, puis on chauf- fe la solution à reflux pendant 8 heures Ensuite, on éva- pore l'éthanol sous pression réduite L'acétate d'éthyle et de l'eau sout ajoutés au résidu La couche d'acétate d'éthy- le est séparée, lavée avec une solution saline aqueuse sa- turée et séchée sur sulfate de sodium anhydre L'agent de dessiccation est éliminé et le résidu est évaporé sous pres- sion réduite pour fournir des cristaux bruts Après la re- cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle/hexane, on recueille 24,5 g du composé recherché N 15 (P f 106,5 - 107,50 C) dans une première étape puis 7,5 g dans une seconde récolte. Masse: M 299 (C 7 H 2 N 302) 17 21 3 2 > Les composés suivants sont synthétisés de la façon décrite dans l'exemple 3 si ce n'est que l'on choisit un composé de départ correspondant à un composé prévu. Composé N Rendement P f o C 82,0 112,5 114 11 84,3 147,5 148,5 12 79,0 129,0 131 13 82,6 190 191,5 14 79,04 170 172 16 84,1 125 126 EXEMPLE 4 Synthèse du 5-( 3-pi Dérazino-2-méthyl-1-prooionyl)amino-3- phénylisoxazole (composé N 17): - 1,72 g de pipérazine et 3,5 g de dichlorhydrate - de pipérazine sont dissous dans 60 ml d'éthanol On ajoute à cette solution du 5-( 2-méthyl-2-propèn-1-oyl)amino-3-phé- nylisoxazole obtenu dans l'exemple 3-( 1) Le système de réaction est porté à 70 C pendant 15 heures, puis le mélan- ge est refroidi à la température ambiante L'éthanol est évaporé sous pression réduite et de l'eau est ajoutée au résidu Ensuite, du chloroforme est ajouté à la couche aqueuse pour effectuer l'extraction La couche chlorofor- mique est séchée sur sulfate de sodium anhydre Apres con- centration sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne d'alumine (élution avec du ben- zène) pour fournir 2,79 g du produit recherché P f 142,5 - 144,5 C. EXEMPLE 5. Synthèse du 5-( 3-diméthylamino-2-méth Yl-1-pro Dionyl)amino- 3-phénylisoxazole (composé N 18): 11,41 g de 5-( 2-méthyl-2-propèn -1 l-oyl)amino- 3-phénylisoxazole obtenu dans l'exemple 3-( 1), 13,6 g ( 20 ml) de diméthylamine et 100 ml de méthanol sont introduits dans un autoclave Le mélange est agité à la température ambiante pendant 12 heures, puis le méthanol et la diméthyl- amine en excès sont évaporés sous pression réduite pour laisser une huile Cette huile est dissoute dans l'éther et de l'acide chlorhydrique gazeux est introduit dans le système tandis que celui-ci est refroidi à 5 C Les cristaux résultants sont filtrés et le solide est recristallisé dans un mélange éthanol/éther pour obtenir 13,2 g (rendement ,2 %) du chlorhydrate du composé recherché (P f 85 - 87 OC). EXEMPLE 6. Synthèse du 5-( 3-diéthvlamino-2-méthv 11-plropionvl)amino- 3-phénylisoxazole (composé N 19): 3,00 g du 5-( 2-méthyl-2-propèn -l-oyl)amino- 3-phénylisoxazole obtenu dans l'exemple 3-( 1) sont mélangés avec 21,2 g de diéthylamine Après chauffage du mélange à reflux pendant 7 heures, la diéthylamine en excès est éva- porée sous pression réduite et laisse une huile qui est pu- rifiée par chromatographie sur gel de silice utilisant à titre d'agent de développement un mélange de chloroforme/ acétate d'éthyle ( 20:1) pour obtenir le composé prévu sous forme d'une huile. Masse: M+ 301. On obtient le composé N 118 de la façon indi- quée plus haut si ce n'est qu'on fait réagir avec la dié- thylamine un dérivé de 5-aminoisoxazole choisi en fonction du composé prévu Rendement: 56,8 %, P f: 93 94 C. EXEMPLE 7. Synthèse du 5-( 3-di-n-oropyvlamino-2-méthyl lrorionvl) ami- no-3-phénylisoxazole (composé N 20): On répète la procédure décrite dans l'exemple 6 si ce n'est que l'on remplace la diéthylamine par de la di-npropylamine pour obtenir 2,53 g ( 58,43 %) du composé recherché Ce composé est dissous dans l'acétone Une quan- tité équimolaire d'acide fumarique est ajoutée à la solu- tion et le mélange est agité à la température ambiante puis concentré pour faire précipiter le sel d'acide fumrarique du composé recherché P f 79 820 C. EXEMPLE 8. Synthèse du 5-( 3-diméthylamino-2-méth l-1-propionyl)amino- 3-méthylisoxazole (composé N 21): ( 1) 5-( 2-méthyl-2-propèn -1 oyl) amino-3-méthylisoxazole: ,0 g de 5-amino-3-méthylisoxazole et 10,32 g ( 14,2 ml) de triéthylamine sont dissous dans 100 ml de chlo- rure de méthylène La solution résultante est refroidie à une température inférieure à 5 C Une solution de 9,96 ml de chlorure de méthacryloyle dans 30 ml de chlorure de mé- thylène est ajoutée goutte à goutte à la solution Après agitation du mélange réactionnel à la température ambiante pendant 12 heures, ce mélange est lavé avec de l'eau et sé- ché sur sulfate de magnésium anhydre Le chlorure de méthy- lène est évaporé sous pression réduite et laisse du 5-( 2- méthyl-2-propèn -1 l-oyl)amino-3-méthylisoxazole Le rendement après recristallisation est de 10,62 g (P f: 98 99 o C). ( 2) Composé N 21: 5 g du 5-( 2-méthyl-2-propèn-1-oyl)amino-3- méthylisoxazole obtenu dans l'étape ( 1) et 10 ml de dimé- thylamine sont dissous dans du méthanol Après agitation du mélange réactionnel à la température ambiante dans un tube scellé pendant 12 heures, le méthanol et la diméthyl- amine en excès sont évaporés sous pression réduite et laissent le composé recherché présentant un P f de 64 - 66 C Les cristaux résultants sont dissous dans de l'éther et de l'acide chlorhydrique gazeux est introduit dans le système pour le faire précipiter Après recristallisation du mélange de méthanol/éther, le chlorhydrate ayant un P f. de 139 140 C est obtenu. EXEMPLE 9. Synthèse du 5-( 3-pipéridino-1-Dropionyl)amino-3-méthyl-iso- xazole (composé N 22): ( 1) On répète la procédure indiquée dans l'exemple 1-( 3) si ce n'est que le 5-amino-3-phénylisoxazole est remplacé par du 5-amino-3-méthylisoxazole pour obtenir le 5-( 3-bromo-1- propionyl)amino-3-méthylisoxazole (P f 130 133 C) Ren- dement: 21,28 g ( 65,8 %). ( 2) On ajoute 19,8 g du composé obtenu dans l'étape ( 1) et 21,7 g de pipéridine à 300 ml de benzène Le mélange est chauffé à reflux pendant 2 heures puis refroidi à la tempé- rature ambiante et lavé à l'eau La couche benzénique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour fournir des cristaux bruts Ces cris- taux bruts sont recristallisés dans un mélange de benzène/ hexane ( 1:2) et fournissent 17,45 g du composé N 22, P f: 63 650 C, Rendement: 86,5 %. EXEMPLE 10. Synthèse du 5-( 3-pipéridino-1-Dromionyl)amino-3-méthyl-4- phénylisoxazole (composé N 23): ( 1) 5-amino-3-méthyl-4-phénylisoxazole: 79,7 g de 1-cyano-l-phényl-2-propanone sont * dissous dans 250 ml de pyridine On ajoute 39,5 g de chlor- hydrate d'hydroxylamine à la solution Le mélange réaction- nel est agité à la température ambiante pendant 12 heures puis à 50 550 C pendant 6 heures Lorsque la réaction est achevée, la pyridine est évaporée sous pression réduite et un mélange d'eau/éther est ajouté au résidu La couche éthé- rée est séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée et séchée sur un sel de Glauber anhydre Après concentration sous pression réduite, les cristaux bruts sont recueillis et recristallisés dans le tétrachlorure de carbone pour fournir 78,5 g de 5-amino-3-méthyl-4-phénylisoxazole (P f: 67 70 C) Rendement: 90,1 %. ( 2) 5-( 3-bromo-1-propionyl)amino-3-méthyl-4-phénylisoxazole: 26,2 g du 5-amino-3-méthyl-4-phénylisoxazole obtenu dans l'étape ( 1) et 14,3 g de pyridine sont dissous dans 120 ml de chloroforme On ajoute 30,9 g de chlorure de 3-bromopropionyle goutte à goutte à la solution tout en la refroidissant à une valeur inférieure à 5 C Après agitation du mélange réactionnel à 60 C pendant 4 heures, ce mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante et la couche chloroformique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour obtenir des cristaux bruts Ces cristaux bruts sont recris- tallisés dans un mélange de benzène/acétate d'éthyle pour fournir 21,83 g de 5-( 3-bromo-1-propionyl)amino-3-méthyl- 4-phénylisoxazole P f 130 133 C. ( 3) Composé N 23: On met en suspension dans 300 ml de benzène ,9 g du composé obtenu dans l'étape ( 2) On introduit goutte à goutte 17,9 g de pipéridine à la suspension à la température ambiante Après chauffage du mélange à reflux pendant 3 heures, le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante et la couche benzénique est lavée avec une solution saline aqueuse saturée La couche benzénique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée sous pression réduite pour obtenir des cristaux bruts Les cris- taux bruts sont recristallisés dans un mélange d'acétate d'éthyle/méthanol pour fournir 19,07 g (rendement: 90,0 %). du composé recherché (P f 126 128 C). EXEMPLE 11. Synthèse du 5-( 3-diméth lamino-2-méthyl-1-propionyl)amino- 3-nhényl-4-iso Dro Dpylisoxazole (composé N 24): ( 1) 5-amino-4isopropyl-3-phénylisoxazole: On ajoute 12,94 g de petits morceaux de sodium à 120 ml d'éther anhydre Un mélange de 48,30 g de benzoni- trile et de 39,0 g de 3-méthylbutyronitrile est ajouté goutte à goutte au système et le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 4 heures On ajoute de l'eau avec précaution et on sépare la couche éthérée. Après séchage sur sulfate de magnésium anhydre, l'éther est évaporé sous pression réduite et laisse 79,6 g de cristaux bruts 79,6 g des cristaux bruts obtenus sont dissous dans ml d'éthanol Une solution de 35,64 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 250 ml d'un mélange solvant composé d'éthanol/H 20 ( 2:3) est ajoutée goutte à goutte à la solu- tion Après agitation du mélange réactionnel pendant 12 heures, l'éthanol est évaporé sous pression réduite De l'éther est ajouté au résidu Après séchage sur sulfate de magnésium, l'éther est évaporé sous pression réduite pour obtenir 53,55 g d'une huile L'huile est séparée par chro- matographie liquide séparatrice de haute performance (chlo- roforme: acétate d'éthyle = 10:1) pour obtenir 23,43 g de -amino-4-iso Dropyl-3-phénylisoxazole. ( 2) 5-( 2-méthyl-2-propèn-1-oyl)amino-4-isopropyl-3-phényl- isoxazole: g du 5-amino-4-isopropyl-3-phénylisoxazole obtenu dans l'étape ( 1) et 2,75 g de triéthylamine sont dissous dans 50 ml de chloroforme La solution résultante est refroidie à une température inférieure à 100 C Une solu- tion de 3,10 g de chlorure de méthacryloyle dans 10 ml de chloroforme est ajoutée goutte à goutte à la solution Après agitation du mélange réactionnel à la température ambiante pendant 12 heures, le mélange réactionnel est lavé à l'eau et séché sur sulfate de magnésium anhydre Le chloroforme est chassé par distillation sous pression réduite et de l'éther est ajouté au résidu obtenu pour faire précipiter le 5-( 2-méthyl-2-propèn-1-oyl)amino-4-isopropyl-3-phényl- isoxazole sous forme de cristaux blancs Rendement: 1,56 g ( 23,3 %). ( 3) Composé N 24: On dissout 1,51 g de 5-( 2-méthyl-2-nropèn-1- oyl)amino-4-isopropyl-3-nhénylisoxazole obtenu dans l'étape ( 2) dans 80 ml de chloroforme On ajoute un grand excès de diméthylamine à la solution, et on agite le mélange réac- tionnel à la température ambiante dans un tube scellé pen- dant 12 heures; le chloroforme et la diméthylamine en excès sont évaporés pour obtenir le composé recherché sous forme d'une huile Cette huile est dissoute dans l'acétone et une quantité équimolaire d'acide fumarique est ajoutée à celle- ci pour obtenir son fumarate Rendement: 2,35 g,P f: 1610 C. EXEMPLE 12. Synthèse du 5-( 3-pyrrolidino-2-méthyl-1-propion l)amino-3- phényl-4-isopropylisoxazole (composé N 25): 2,0 g du 5-( 2-méthyl-2-propèn-1-oyl)amino-4- isopropyl-3-phénylisoxazole obtenu dans l'exemple 11-( 2) et 0,63 g de pyrrolidine sont dissous dans 50 ml de benzène. La solution résultante est chauffée à reflux pendant 24 heures Lorsque la réaction est achevée, le mélange réac- tionnel est refroidi à la température ambiante, lavé à l'eau et séché sur sulfate de magnésium anhydre Ensuite, le benzène est évaporé sous pression réduite et laisse pré- cipiter les cristaux Les cristaux sont filtrés et séchés sous pression réduite pour fournir 2,25 g (rendement: 89,07 %) du composé recherché P f: 104 106 C. Masse: M 341 (C 20 H 27 N 302). EXEMPLE 13. Synthèse du 5-( 3-pyrrolidino-2-méthyl-1-propionvl)amino-3- phényl-4-bromoisoxazole (composé N 26): 2,50 g du 5-( 3-pyrrolidino-2-méthyl-1-propio- nyl)amino-3-phénylisoxazole obtenu dans l'exemple 3-( 4) sont dissous dans 50 ml de chloroforme On ajoute 1,93 g de N-bromosuccinimide à la solution tout en agitant Le système réactionnel est ensuite agité à la température am- biante pendant 10 heures, lavé à l'eau et séché sur sulfate de magnésium anhydre L'agent de dessiccation est éliminé puis le chloroforme est évaporé sous pression réduite De l'acétate d'éthyle est ajouté au résidu et le mélange est agité pour que les cristaux précipitent Les cristaux sont filtrés et séchés sous pression réduite pour obtenir 0,6 g du composé recherché P f 68 700 C (tartrate). EXEMPLE 14. Synthèse du 5-/N-méthyl-N-( 3-diméthylamino-2-méthvl-1-pro- pionvl)lamino-3 hénylisoxazole (composé N 27): ( 1) 5-formylamino-3phénylisoxazole: 96,0 g du 5-amino-3-phénylisoxazole obtenu dans l'exemple 1-( 2) sont ajoutés à 400 ml d'acide formique. Après chauffage du mélange à reflux pendant 1,5 heure, le mélange réactionnel est versé dans une grande quantité d'eau. Les cristaux ainsi formés sont filtrés et séchés sous pres- sion réduite Après recristallisation dans le chloroforme, On recueille 71,03 g ( 62,9 %) de 5-formylamino-3-phényliso- xazole P f: 1120 C. ( 2) 5-N-méthylamino-3-phénylisoxazole: l" On ajoute 22,82 g d'hydrure aluminolithique à du tétrahydrofuranne anhydre Une solution de 75,5 g du 5- formylamino-3-phénylisoxazole obtenu dans l'étape ( 1) dans 500 ml de tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte à la suspension ci-dessus, sous agitation à 150 C Après agi- tation du mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures, de l'eau est ensuite ajoutée avec précau- tion pour décomposer l'hydrure aluminolithique en excès. Une matière minérale ainsi formée est filtrée et lavée à plusieurs reprises avec du tétrahydrofuranne Les solutions de lavage sont réunies avec le filtrat Le tétrahydrofuranne est évaporé à sec sous pression réduite Le résidu résultant est recristallisé dans du benzène et fournit 57,2 g de 5-N- méthylamino-3-phénylisoxazole Rendement: 81,9 % P f: 112 o C. ( 3) 5-ZN-méthyl-N-( 2-méthyl-2-propèn-1-oyl)lamino-3-phényl- isoxazole: 16,0 g du 5-N-méthylamino-3-phénylisoxazole obtenu dans l'étape ( 2) et 18,58 g de triéthylamine sont ajoutés à du chloroforme On introduit goutte à goutte dans cette solution 20 ml de chloroforme contenant 19,24 g de chlorure de méthacryloyle, à une température inférieure à 14354 C Après agitation du système réactionnel à la température ambiante pendant 12 heures, le mélange réactionnel est lavé à l'eau, puis à l'acide chlorhydrique dilué et enfin à l'eau puis séché sur sulfate de magnésium anhydre Le chloroforme est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice utilisant du chloro- forme pour obtenir du 5-f N-méthyl-N-( 2-méthyl-2-propèn-1- oyl)7 amino-3-phénylisoxazole Rendement: 15,54 g ( 69,7 %). P.f 60 61 C. ( 4) Composé N 27 4,50 g de 5-lN-méthyl-N-( 2-méthyl-2-propèn-1- oyl)7 amino-3-phénylisoxazole obtenu dans l'étape ( 3) sont dissous dans 100 ml de benzène On ajoute un grand excès de'diméthylamine à la solution tout en refroidissant à O C. Après agitation du mélange réactionnel à la température ambiante dans un tube scellé pendant 12 heures, le benzène et la diméthylamine en excès sont éliminés et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (chloroforme: méthanol) pour obtenir 5,18 g du composé recherché sous forme d'une huile Cette huile est dissoute dans l'acétone et une quantité équimolaire d'acide fumarique est ajoutée à la solution pour obtenir le fumarate du produit. P.f: 108 109 C. Selon la même procédure que décrit ci-dessus, on prépare le composé huileux N 51 Rendement: 51,7 %. EXEMPLE 15. Synthèse du 5-f N-méthyl-N-( 3-pyrrolidino-2-méthyl-1-propio- nyl)lamino-3-phénylisoxazole (composé NO 28): 4,00 g du 5-f N-méthyl-N-( 2-méthyl-1-propèn-1- oyl)7 amino-3-phénylisoxazole obtenu dans l'exemple 14-( 3) et 1,41 g de pyrrolidine sont ajoutés à 80 ml de benzène. Après chauffage du mélange à reflux pendant 24 heures, le mélange réactionnel est lavé à l'eau et séché sur sulfate de magnésium anhydre, puis le benzène est évaporé sous pression réduite L'huile ainsi obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice utilisant un mélange chloroforme/méthanol ( 10:1); on obtient ainsi le produit recherché sous forme d'une huile. Masse M+/e 313, 243, 140, 103, 84 (C 18 H 23 N 302) RMN (base libre) 6 (CDC 13 >: 1,19 ( 3 H 1, d, J= 7 Hz, CH 3 CH-); 1,5 2,0 ( 4 H, m, CH 2-CH 2-CH 2 -CH 2); 2,3 2,7 ( 6 H, m, CH 2 N); 2,7 3,2 ( 1 H, m, -CHCH 3); 3,40 ( 3 H, s, CH 3 N); 6,53 ( 1 H, s, =C-H); 7,3- H 3 H 7,6 ( 3 H, m, =C-C 1 _h H) 7,6 8,0 ( 2 H, m, = H H_ Fumarate P f 144 1450 C. Les composés suivants sont synthétisés de la faon décrite dans cet exemple, si ce n'est que la pyrroli- dine est remolacée par la pipéridine, l'heotaméthylèneimine, l'hexaméthylèneimine, la 2,5-diméthylpyrrolidine, la N-é thyl-Nbenzylamine ou la cycloheptylamine On peut ainsi préparer par synthèse les composés suivants Composé NO 119. 5-l-N-méthyl-N ( 3-pilpéridino-2-miéth-vl l-ropionyl)-7 amino- 3-Phényl isoxazole Huile Rendement:60,4 % ô (CDC 13): 1, 13 ( 3 H, d, J= 7 H 4 z, CH 3 CH); 1, 2 1, 8 ( 6 H, m, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-) 2,3 2, 7 ( 6 H, m, N-CH 2) 2,7 3, 2 ( 1 H, m, CH 3 CHCH 2) 6,48 ( 1 H, s, =C-H 1) ; 7,3 7,6 ( 3 H, m, H 2 H =C 7,6 7,9 ( 2 H, m, =- HH Masse: M + 327 (C 9 H 25 N 0) P.f 115 117 o C (fumarate) omiiosé NO 120 -/W-méthvl-N ( 3-hexaméthylèneamino-2-méthvl-1 -propionyl)l-7 amino-3Dhénylisoxazole Huile Rendement: 45,1 % RMN 6 (CD C 13): 1,11 ( 3 H, d, J= 7,0 Hz, CH 3 CH-); 1,3 1,7 ( 8 H, m, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-); 2,4 2,7 ( 6 H, m, CH 2 N); 2,7 3,1 ( 1 H, m, CH 3 CHCH 2); 3,40 ( 3 H, s, N-CH 3); 6,47 ( 1 H, s, =C-H); H H 7,25 7,6 ( 3 H, m, =C H) 7,6 7,9 ( 2 H, m, =C) H H Masse M: 341 (C 20 H 27 N 302) P f: 144 147 C (fumarate) Les composés suivants sont synthétisés selon la procédure qui est décrite dans cet exemple si ce n'est que le 5-ZN-méthyl-N-( 2-méthyl-1-propèn-1-oyl)7 amino-3- phénylisoxazole est remplacé par un dérivé de 5-aminoiso- xazole choisi en fonction du composé recherché. Les composés suivants sont synthétisés de la façon décrite dans cet exemple si ce n'est que le 5-N-mé- Composé N P f ( C) Rendement (%) 121 132-134 (fumarate) 49 122 huile (masse: M+ 341) 3,4 123 huile (masse: M 377) 4,2 124 huile (masse: M 355) 46 Composé N P f ( C) Rendement (%) 44 huile 90,2 huile (masse: M 449) 90,5 143 huile (masse: M+ 313) 85,7 146 1480 C (fumarate) huile (masse: M+ 299) 70,1 144 145 C (fumarate) thyl-N-( 2-méthyl-1-Dro Dèn-1-oyl)7 amino-3-ph 6 nylisoxazole et la pyrrolidone sont remplacés par un dérivé de 5-aminoisoxa- zole choisi en fonction du composé recherché et de pipéridi- ne, respectivement, dans cet exemple. EXEMPLE 16. Synthèse du 5-N-méthyl-N-( 3-diéthylamino-2-méthyl-1-pro- nionvl)lamino-3-phénylisoxazole (composé N 29): g du 5-Ak-méthyl-N-( 2-méthyl-2-propèn-1- oylamino-3-phénylisoxazole obtenu dans l'exemple 14-( 3) sont introduits dans un flacon de 500 ml On y ajoute 200 ml de diéthylamine On ajoute ensuite au mélange liquide 1,2 ml d'acide acétique Après chauffage du mélange à reflux pen- dant 28 heures, le mélange réactionnel est débarrassé de la diéthylamine en excès par évaporation sous pression ré- duite On ajoute de l'acide chlorhydrique normal à l'huile résultante et on extrait le mélange à deux reprises avec de l'éther éthylique La solution aqueuse est ajustée à p H 9 avec de l'ammoniaque aqueuse à 28 % et extraite avec de l'éther éthylique La couche éthérée est lavée avec de l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre L'agent de dessiccation est éliminé et le résidu est évaporé sous pression réduite; on obtient ainsi 58,6 g du composé re- cherché sous forme d'une huile L'huile est dissoute dans 300 ml d'acétone On ajoute 23,7 g d'acide fumarique à la solution Le mélange est agité et ensuite laissé reposer pour que les cristaux précipitent Les cristaux sont fil- très, lavés avec une petite quantité d'acétone et séchés Composé N P f (o C) Rendement (%) huile (masse: M+ 361) 75 128 P f 67 70 C 61 (masse: M+ 361) 133 huile (masse: M+ 357) 68 sous pression réduite; on recueille ainsi 64,4 g de fuma- rate du composé recherché Rendement: 72,3 % P f: 113,5 - 1140 C. RMN (base libre) 6 (CD C 13): 0,97 ( 6 H, t, J= 7,0 Hz, CH 3-CH 2-); 1,12 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH 3 CH-); 2,0 3,2 ( 7 H, m, CH 3 CHCH 2 N(CH 2 CH 3)2) ; 3,42 ( 3 H, s, CH 3 N); 6,52 ( 1 H, s, =C-H); 7,4 7,6 ( 3 H, m, H H =C O H); 7,6 8,0 ( 2 H, m, =C) H Masse: M+ 315, 299, 149, 143, 140, 115, 103 (C 18 H 25 N 302) (base libre) - Les composés suivants sont synthétisés de la façon décrite dans cet exemple si ce n'est que la diéthyl- amine est remplacée par de la dipropylamine, de l'isopro- pylamrine, de la tert-butylamine ou de la N-éthyl-N-propyl- amine dans cet exemple. Composé N 30. -/N-méthyl-N-( 3-di-n pro Dyl-2-méthyl-1-propionvl)7 amino- 3phényloxazole: P.f 55 57 C (dl-tartrate) Masse: M /e 343, 313, 243, 174, 154, 114 (C 20 H 29 N 302) RMN S(CD C 13): 1,13 ( 6 H, t, J= 8,0 Hz, CH 3 CH 2 CH 2);-1,13 ( 3 H, d, J= 6,0 Hz, CH 3 CH-); 1,0 1,7 ( 4 H, m, CH 3 CH 2 CH 2); 2,1 2,6 ( 6 H, m, CH 2 N); 2,6 3,1 ( 1 H, m, CH 2 CHCH 3); 3, 42 ( 3 H, s, N-CH 3); 6,47 ( 1 H, s, =C-H); 7,3 7,6 ( 3 H, m, H H =C/ H); 7,6 7,9 ( 2 H, m, =C H) H H Composé N P f ( C) 31 53 55 (dl-tartrate) 32 180 181 (dl-tartrate) 124 79 81 (fumarate) Les composés suivants sont synthétisés selon la procédure décrite dans cet exemple si ce n'est que le -/N-méthvl-N ( 2méthyl-2-propèn-1-oyl)_Jamino-3-phényliso- xazole est remplacé par du 5-f N-benzyl-N-( 2-méthyl-2-pro- pèn-1-oyllêmino-3-phénylisoxazole et que la diéthylamnine ou la dipropylamine est utilisée dans cet exemple. Composé NO Rendement (% 42 huile 5-/éN 3-phénylisoxazole, le 5-Z ( 3, 4-diméthoxybenzyl) -N ( 2-mé- thyl-2-propèn-1-oyl X-7 amino-3-vhénylisoxazole, le 5-lN phé- nyl-N-' le 5-/Tr N-phényl-N ( 2-méthyl-2-propèn-1-oyl>_Zamino-3- diméthyl-1-éthyl)isoxazole et la diéthylamine sont utilisés dans cet exemple. Comoosé NO 49 -P'N-ohénvl-N 47 huile (masse M+ 451) 72,9 (C 26 H 3304 N 3) -50 huile (masse Me 357) 43,4 ( 21 H 3123 Rendement: 98,4 % RN 6 (CDC 13): 0,91 ( 6 H, t, J= 7,0 Hz CH 2 CH 3); 1, 08 ( 3 H, d, J= 6,0 Hz, CH 3 CH-); 2,0 3,2 ( 7 H, m, CH 3 CHCH 2 N(CH 2 CH 3)2); 6,83 ( 1 H, s, =C-H); 7,42 ( 5 H, s, -N) ; H H 7,3 7,6 ( 3 H, m, =C-H); 7,6 7,9 ( 2 H, m, =C) H H Masse: M 377 (C 23 H 27 N 302) Les composés suivants sont synthétisés selon la Drocédure de cet exemple si ce n'est que le 5-( 2-méthyl- 2-propèn-1-oyl)amino-3-( 4-chlorophényl)isoxazole et une ami- ne"choisie en fonction du composé suivant prévu sont utili- sés dans cet exemple. Composé N P f ( C) Rendement (%) 107 109 31 116 179 181 (fumarate) 26 117 128 130 (fumarate) 78 Les composés suivants sont synthétisés selon la procédure décrite dans cet exemple si ce n'est que le 5-/R-méthyl-N-( 2-méthyl-2-propèn-1-oyl)_amino-3-phényliso- xazole est remplacé par un dérivé de 5-aminoisoxazole choisi en fonction du composé suivant prévu dans cet exemple. Composé N 127 N-méthyl-N-( 3-diéthylamino-2-méthyl-l-propionvl) 7 amino- 3-( 2-chlorophénvl)isoxazole. Huile Rendement: 77 % RMN 6 (CDCT 3): 0,97 ( 6 H, t, J= 8 Hz, CH 2 CH 3); 1,13 ( 3 H, d, J= 7 Hz, CH 3 CH); 2,0 3,2 ( 7 H, m, CH 3 CHCH 2 N(CH 2 CH 3)2); 3, 43 ( 3 H, s, e CH 3); 6, 66 ( 1 H, s, =C-H) 7, 3 7, 6 ( 3 H, M, Cl H c =C-H); 7, 6 7, 9 ( 1 H, m, =C (Y H Masse: M+ 349 ( H NO O Ci) 18 î 24 3 2 Comoosé No 129 -lN-méthvl-N ( 3-diéthylamino-2-méthvl-1-Dro Dionvl)l 7 amino- 3 ( 3-chlorothénvl) isoxazole P.f 46 -48,5-C Rendement 67 % RMN 6 (CD C 13) 0,95 ( 6 H, t, J= 8 Hz, NCH 2 p H 13); 1,20 ( 3 H, d, J= 8,0, CH 3 CH-); 2,0 3,2 ( 7 H, m, CH 3 CHCH 2 N(CH 2 CH 3 > 2) 3,44 ( 3 H, s, NCH 3) 6,54 ( 1 H, s, =C-H); 7,3 7,9 ( 4 H, m, H ci =C èH) H H Masse: 349 (C 18 H 2 N 02 c"> composé N O 130 5-LF-méthyl-N ( 3-diéthylamino-2-méthvl-1-pro Dpionyl) 7 amino- 3- : 0, 95 ( 3 H, t, J= 8,0 Hz, -NCH 29-H 13) 1,13 ( 3 H, d, CH 3 J= 8,0 Hz, 2,50 ( 3 H, s,) 2,0 3,2 ( 7 H, m, CH 3 CHCH 2 N (CH 2 CH 3)2) y 3,41 ( 3 H, s, NCH 3); 6,40 ( 1 H, s, =C-H 1) CH 3 H 7,1 7,7 ( 4 H, M, =C H) Masse: 4329 (C 9 H 27 N 0) 14354 Com Dosé NO Rendement() 131 huile (C 19 H 27 N 302) 132 huile (masse: M+ 329) (C 19 H 27 N 302) + 7 134 huile (masse M+ 345) 7 ( 19 H 27 N 303) 138 huile (masse M 357) 24,7 (C 2 H 1 N 03 119 1200 C (fumarate) huile (C 19 H 27 N 302) 99 1010 C (fumarate) 142 huile (masse M 343) 51,6. 1170 C (fumarate) 146 huile (masse M+ 301) 80,8 (C 17 H 23 N 302) 96 980 C (fumarate) EXEMPLE 17. synthèse du 5-f N ( 2-méthyl 1-pro Dvl) -N ( 3-xwrrolidino-2- méthyl-1-orooionyl)l 7 amino-3-phénylisoxazole (com Rosè NO 33): ( 1) 5 ( 2-méthyl-1-propionyl) amino-3-Dhénylisoxazole La procédure décrite à l'exemple 1-( 3) est ré- pétée si ce n'est que le chlorure de 3-bromo-1-propionyle est remplacé par du chlorure de 2-méthyl-1-Dropionyle pour obtenir du 5 ( 2-méthyl 1-propionyl) -amino-3-phénylisoxazole. Rendement 71,65 %, P f 188 1900 C. ( 2) 5-( 2-méthyl 1-propyl) amino-3phénylisoxazole On met en suspension 3,95 g d'hydrure alumino- sithique dans 200 ml-de tétrahydrofuranne anhydre Un mélan- ge de 20,0 g de 5-( 2-méthyl-l-p Dropionyl)amino-3-phënylisoxa zole obtenu dans l'étape ( 1) et 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre est ajouté goutte à goutte Après agitation du mé- lange réactionnel pendant 12 heures, de l'eau est ajoutée à celui-ci pour décomposer l'hydrure aluminolithique et le solide résultant est filtré et lavé soigneusement avec du tétrahydrofuranne La solution de lavage est réunie au filtrat Le tétrahydrofuranne est évaporé sous pression ré- duite et le résidu résultant est recristallisé dans un mé- lange d'éther/hexane pour obtenir du 5-( 2-méthyl-1-propyl- amino-3-nhénylisoxazole Rendement: 11,88 g ( 63,14 %). P.f: 46 470 C. ( 3) 5-N-2-méthyl-1-propyl)-N-( 2-méthyl-2-propèn-1-oyl)l- amino-3-phénylisoxazole: * La procédure décrite à l'exemple 14-( 3) est ré- pétée si ce n'est que le 3-méthylamino-3-phénylisoxazole est remplacé par le 5-f N-( 2-méthyl-l ropyl)lamino-3-phényliso- xazole obtenu dans l'étape ( 2) pour obtenir du 5-(N-( 2-mé- thyl-l-propyl)-N-( 2-méthyl-2-propèn-1-oyl)lamino-3-phényliso- xazole avec un rendement de 87,05 % P f 43 44 o C. ( 4) Composé N 33: On répète la procédure décrite à l'exemple 15 si ce n'est que du 5-ZN-méthylN-( 2-méthyl-2-propèn-1-oyl)l amino-3-phénylisoxazole est remplacé par le 5-EN-( 2-méthyl- 1-propyl)-N-( 2-méthyl-2-propèn-1-oyl)Jamino-3-phénylisoxazole obtenu dansl'étape 43); on obtient ainsi le comoosé N 33 avec un rendement de 83,2 % P f: 75 76 o C. EXEMPLE 18. Synthèse du 5-f N-( 2-méth l-1-oro Dyl)-N-( 3-diméth Ylamino-2- méthyl-l-Dronionvl)1 amino-3-t Dhénylisoxazole (com Dosé N 34): On répète la procédure décrite à l'exemple 14- ( 4) si ce n'est que le 5-ZN-méthyl-N-( 2-méthyl-2-propèn-1- oyl)lamino-3-phénylisoxazole est remplacé par le 5-/F-{ 2- méthyl-1-propyl)-N-( 2-méthyl-2-oro Dèn-1-oyl)amino-3-phényl- isoxazole obtenu dans l'exemple 17-( 3); on obtient ainsi le composé N 34 sous forme d'une huile avec un rendement de 84,2 % L'huile est convertie en son fumarate selon une mé- thode classique P f: 90 930 C. Masse: M 329 (C 19 H 27 N 302) EXEMPLE 19. Synthèse du 5-f N-( 2,2-diméthvl-1-propyl)-N-( 3-diéthyl-amino- 2-méthyl1-prooionyl)7 amino-3-phénylisoxazole (composé N 36): ( 1) 5-f N-( 2,2diméthyl-1-propionyl)7 amino-3-phénylisoxazole: On répète la procédure décrite à l'exemple 1-( 3) si ce n'est que l'on remplace le chlorure de 3-bromopropio- nyle par du chlorure de 2,2-diméthylpropionyle de façon à obtenir du 5-f N-( 2,2-diméthyl-l-propionyle)7 amino-3-phényl- isoxazole avec un rendement de 89,2 %. P.f: 134 1350 C. ( 21 5-f N-( 2,2-diméthyl-1-propyl)Jamino-3phénylisoxazole: On répète la procédure décrite à l'exemple 17- ( 2) si ce n'est que l'on remplace le 5-ZC-( 2-méthyl-1-pro- pionyl)lamino-3-phénylisoxazole par le 5-f N-( 2,2-diméthyl- 1-propionyl)7 amino-3-phénylisoxazole pour obtenir du 5-r N- ( 2,2-diméthyl-1-propyl)7 amino-3-phénylisoxazole avec un ren- dement de 53,2 % P f: 102 104 o C. ( 3) 5-N-( 2,2-diméthyl-l-propyl)-N-( 2-méthyl-2-propèn-1 _ oyl)7-amino-3-phénylisoxazole: On répète la procédure décrite à l'exemple 14- ( 3) si ce n'est que le 3-méthylamino-3-phénylisoxazole est remplacé par le 5-lN-( 2,2-diméthyl-1-propyl)7 amino-3-phényl- isoxazole obtenu dans l'étape ( 2) pour obtenir le 5-/N-( 2,2- diméthyl-1-propyl)-N-( 2-méthyl-2-propèn-1-oyl)7 amino-3-phé- nylisoxazole. ( 4) Composé N 36: On répète la procédure décrite à l'exemple 16 si ce n'est que le 5-f N-méthyl-( 2-méthyl-2-propèn-l-oyl)7- amino-3-phénylisoxazole est remplacé par le 5-ZR-( 2,2-dimé- thyl-1-propyl)-N-( 2-méthyl-2-propèn-1-oyl)7 amino-3-phényl- isoxazole obtenu dans l'étape ( 3) pour obtenir le composé prévu avec un rendement de 67,5 % P f: 80 82 C. Masse: M+ 371 (C 22 H 33 N 302) On répète la procédure décrite dans l'étape ( 4) de cet exemple si ce n'est que l'on remplace la diéthylamine par de la pyrrolidine, de l'isopropylamine ou de la tert-bu- tylamine pour obtenir les composés suivants: Composé N P f (Oc) Rendement (%) 91 93 62,1 37 80 82 86,5 38 140 142 59,7 (di-tartrate) EXEMPLE 20. Synthèse du 5-ZN-benzyl-N-( 3-pyrrolidino-2-méthyl-1-propio- nvyl)7 amino-3-phénylisoxazole (composé N 39) ( 1) 5-ZN-benzyl-N-( 2-méthyl-2-propèn-1-oyl)7 amino-3-phényl- isoxazole: La procédure décrite à l'exemple 14-( 3) est répétée si ce n'est que du 5-N-méthylamino-3-phénylisoxazole est remplacé par du 5-Nbenzylamino-3-phénylisoxazole pour obtenir du 5-lN-benzyl-N-( 2-méthyl-2-propèn-2-oyl)7 amino-3- phénylisoxazole avec un rendement de 73,7 %. P.f: 95 970 C. ( 2) Composé N 39: La procédure décrite à l'exemple 15 est répétée si ce n'est que du 5-lN-méthyl-N-( 2-méthyl-2-propèn-1-oyl)l 7 amino-3-phénylisoxazole est remplacé par le 5-lN-benzyl-N- ( 2-méthyl-2-propèn-1 l-oyl)7 amino-3-phénylisoxazole obtenu dans l'étape ( 1) pour obtenir le composé recherché sous forme d'une huile, avec un rendement de 81,8 %. P.f: 117 118 C (fumarate) Masse: M+ 389 (C 24 H 27 N 302) EXEMPLE 21. Synthèse du 5-f N-benzyl-N-f 3-( 4-( 2-chlorophényl)pipérazino)- 2-méthyl-1-propionvl J 7 amino-3-Phénylisoxazole (comoosé N 40) La procédure décrite à l'exemple 20-( 2) est répétée si ce n'est que la pyrrolidine est remplacée par de la 4-( 2-chloro-1-phényl)pipérazine de façon à obtenir le composé prévu avec un rendement de 63,3 % P.f: 47 48 o C. EXEMPLE 22. Synthèse du 5-lN-benzvl-N-( 3-diméthylamino-2-méthyl-1-pro- pionvl)7 amino-3-phénylisoxazole (composé N 41): La procédure décrite à l'exemple 14-( 4) est répétée si ce n'est que du 5-(N-méthyl-N-( 2-méthyl-2-propèn- 1-oyl)7 amino-3-phénylisoxazole est remplacé par le 5-lN- benzyl-N-( 2-méthyl-2-propèn-1-oyl)lamino-3-phénylisoxazole et que le benzène est remplacé par du dichlorométhane de façon à obtenir le composé recherché sous forme d'une huile avec un rendement de 98,7 %. Masse: M+ 363 (C 22 H 25 N 302) P.f: 82 85 C (dl-tartrate) (recristallisé dans l'acé- tone). EXEMPLE 23. Synthèse du 5-/N-phényl-N-( 3-pyrrolidino-2-méthyl-1-propio- nyl)lamino-3-phénylisoxazole (composé N 48): ( 1) 5-N-phénylamino-3phénylisoxazole: On ajoute 30 g d'acétophénone et 60 g de mor- pholine à 600 ml de benzène En refroidissant le système à O 5 C et en l'agitant, on ajoute une solution de 26 g de tétrachlorure de titane dans du benzène goutte à goutte en -l'espace de 30 minutes Lorsque l'addition est achevée, la réaction est poursuivie à la température ambiante pendant 12 heures Le sel minéral résultant est éliminé par filtra- tion et le filtrat est évaporé sous pression réduite; on recueille ainsi 44 g d'une huile Cette huile est distillée sous pression réduire et fournit 30,52 g d'un énaminoacéto- phénone P e: 84-89 C/120,0 Pa ( 0,9 mm de mercure) Rendement: 64,5 %. ,0 g de l'énaminoacétophénone ainsi obtenu sont dissous dans 50 ml d'acétate d'éthyle 30 ml d'une so- lution de 13,0 g d'isothiocyanate de phényle dans de l'acé- tate d'éthyle sont ajoutés à la solution Après chauffage du mélange à reflux pendant 1,5 heure, l'acétate d'éthyle est évaporé sous pression réduite Le résidu obtenu est dissous dans 200 ml de méthanol et le chlorhydrate d'hydro- xylamine et 13 g d'acétate de sodium anhydre sont ajoutés à la solution résultante Après chauffage à reflux du mélan- ge pendant 2 heures, le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite On ajoute un mélange d'eau et de chlorure de méthylène au résidu et on extrait la solution résultante avec du chlorure de méthylène La couche de chlorure de méthylène est séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. L'agent de dessiccation est éliminé par filtration puis le chlorure de méthylène est évaporé sous pression réduite. Le résidu résultant est dissous dans du métha- nol chaud et la solution est refroidie de façon à fournir 4,38 g de 5-N-phénylamino-3-phénylisoxazole. P.f: 130 131 C. ( 2) 5-/N-phényl-N-( 2-méthyl-2-propèn-1-oyl)7 amino-3-phényl- isoxazole: La procédure décrite à l'exemple 14-( 3) est répétée si ce n'est que du 5-N-méthylamino-3-phénylisoxazole est remplacé par le 5-Nphénylamino-3-phénylisoxazole obtenu dans l'étape ( 1) pour obtenir du 5-lN-phényl-N-( 2-méthyl-2- propèn-1-oyl)7 amino-3-phénylisoxazole avec un rendement de 68,1 %. P f: 83 84 C. ( 3) Composé N 48: La procédure décrite à l'exemple 15 est répé- tée si ce n'est que du 5-lN-phényl-N-( 2-méthyl-2-propèn-1- oyl)lamino-3-phénylisoxazole est utilisé pour obtenir le composé recherché sous forme d'une huile Rendement: 98,4 %. -Masse: M 375 (C 23 H 25 N 302) - P.f du dl-tartrate: 102 106 o C (recristallisé dans l'he- xane). EXEMPLE 24. Synthèse du 5-( 3-Dipéridino-3-méthyl-1-propionyl)amino-3- phénylisoxazole (composé N 52): ( 1) 5-f N-( 3-méthyl-2-propèn-1-oyl)7 amino-3-phénylisoxazole: On dissout 320,4 g de 5-amino-3-phénylisoxazole dans 6 litres de chloroforme On ajoute à cette solution 275,6 g de carbonate de sodium anhydre pulvérulent 800 ml de chloroforme contenant 250,9 g de chlorure de crotonoyle sont ajoutés goutte à goutte sous agitation Après chauffage du mélange pendant 7 heures, le mélange réactionnel est re- froidi à la température ambiante et les cristaux formés sont séparés par filtration La couche chloroformique est lavée à l'eau puis séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. L'agent de dessiccation est éliminé et le chloroforme est évaporé sous pression réduite Le résidu obtenu est recris- tallisé dans un mélange de benzène/acétate d'éthyle ( 1:): on recueille ainsi du 5-ZN-( 3-méthyl-2-propèn-1-oyl)7 amino- 3-phénylisoxazole Rendement: 187,3 g ( 43,7 %) - P.f: 155 157 C. ( 2) Composé N 52: 34,3 g du 5-lN-( 3-méthyl-2-propèn-1-oyl)7 amino- 3-phénylisoxazole obtenu dans l'étape ( 1) et 25,6 g de pipé- ridine sont dissous dans 50 ml d'éthanol Après chauffage au reflux du mélange pendant 30 heures, le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante puis acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué On ajoute de l'acétate d'é- thyle au mélange et on extrait les impuretés Après avoir éliminé la couche d'acétate d'éthyle, on ajoute une solution de carbonate de sodium aqueuse pour alcaliniser le système. Une huile ainsi séparée est extraite avec de l'acétate d'é- thyle La couche d'acétate d'éthyle est séchée sur sulfate de sodium anhydre L'agent de dessiccation est éliminé puis l'acétate d'éthyle est évaporé; on recueille ainsi 39,6 g de résidu Ce résidu est dissous à chaud dans un mélange solvant comprenant 40 ml de benzène et 270 ml d'hexane. La solution est refroidie et laissée reposer Les cristaux ainsi formés sont filtrés et séchés sous pression réduite; on recueille ainsi le composé recherché avec un rendement de 24,6 g ( 52,4 %) P.e: 94 95,5 C. La procédure décrite ci-dessus est répétée si ce n'est qu'un matériau de départ choisi en fonction du comoosé final prévu est utilisé pour obtenir les composés suivants: Cprmnposé N P f ( C) Rendement (%) 53 100,5-102 (recristal 74,0 lisation dans du benzène-hexane) 54 134,5-136 (ibid) 69,1 55 175,5-176,5 (recristal 83,1 lisation dans de l'al- cool isopropylique) 56 170-172 (chlorhydrate: 68,5 recristallisation dans de l'éther-acétate d'éthyle) EXEMPLE 25. Synthèse du 5-/3-oxo-3-( 4-méthylpi Dérazino)-1-méthyl-1-pro- pl 17 amino-3-phénylisoxazole (comnosé N 59): ( 1) 1-( 2-butèn-1-oyl)-4méthylpipérazine: ,0 g de 4-méthylpipérazine et 22,3 g de tri- éthylamine sont dissous dans 200 ml de chloroforme 23,0 g de chlorure de crotonoyle sont ajoutés goutte à goutte à la solution à une température inférieure à 5 C Après avoir agité le mélange à la température ambiante pendant 12 heu- res, la couche chloroformique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre L'agent de dessiccation est éliminé et le chloroforme est évaporé sous pression ré- duite; on recueille ainsi 34,1 g d'une huile Cette huile est distillée sous pression réduite et fournit de la 1-( 2- butèn-1-oyl)-4méthylpipérazine P e: 94 980 C/66,7 Pa ( 0,5 mm Hg) Rendement: 79,7 %. ( 2) Composé N 59: On ajoute 5,15 g d'amidure de sodium à 200 ml de benzène anhydre On ajoute peu à peu au mélange 19,2 g de cristaux de 5amino-3-phénylisoxazole Ensuite, 50 ml d'une solution de 20,2 g de 1-( 2-butèn-1-oyl)-4-méthyl- pipérazine obtenue dans l'étape ( 1) dans du benzène anhydre sont ajoutés peu à peu au mélange précédent Le mélange est chauffé à reflux pendant 3 heures puis refroidi à la température ambiante et additionné d'eau, introduite avec précaution pour laver la couche benzénique La couche benzé- nique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre L'agent de dessiccation est éliminé et le benzène est évaporé sous pression réduite; on recueille ainsi 39,4 g d'une huile. Cette huile est purifiée par chromatographie sur gel de silice utilisant un mélange de chloroforme/méthanol ( 10:1) pour obtenir le composé recherché sous forme d'une huile. Rendement: 40,6 %. P f: 79 820 C (dl-tartrate). EXEMPLE 26. Synthèse du 5-Z 3-oxo-3-( 4-phén l Dinérazino)-1-méthyl-1- pronvyl 7-amino-3-Dhénylisoxazole (composé N 60): On met en suspension 3, 9 g d'amidure de sodium dans 200 ml de benzène anhydre On ajoute 16,0 g de 5-amino- 3-phénylisoxazole cristallin à la suspension tout en agitant. On ajoute ensuite à ce mélange 23,0 g de 1-( 2-butèn-l-oyl)- 4-phénylpipérazine Après avoir agité le mélange à températu- re ambiante pendant 48 heures, ce mélange réactionnel est lavé à l'eau Du sulfate de magnésium anhydre est ajouté au mélange pour le sécher L'agent de dessiccation est ensui- te éliminé puis le benzène est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice: on recueille ainsi 28,34 g du composé recherché. Rendement: 72,6. P.f: 154 155,5 C. EXEMPLE 27. Synthèse du 5-( 3-oxo-3-mor Dholino-1-méthyl-1-prop l) amino- 3-phénylisoxazole (composé NO 58): On ajoute 0,46 g d'amidure de sodium à 200 ml de benzène anhydre On ajoute peu à peu 19,0 g d'isoxazole tout en agitant La suspension résultante est additionnée goutte à goutte de 18,4 g de 1-( 2-butèn-l-oyl)morpholine dans 50 ml de benzène anhydre Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 12 heures, puis refroidi à la tem- pérature ambiante et additionné d'eau introduite avec pré- caution pour laver la couche benzénique Apres avoir séché le mélange sur sulfate de magnésium anhydre puis éliminé l'agent de dessiccation, le benzène est évaporé sous pres- sion réduite et le résidu obtenu est purifié au moyen d'une alumine avec du benzène comme solvant On ajoute de l'éther à l'huile résultante pour obtenir des cristaux Ces cristaux sont filtrés et séchés pour fournir le composé recherché. Rendement: 23,4 g ( 62,5 %). P f: 100 103 C. Masse: M+ 315 (C 17 H 21 N 303) La procédure décrite dans l'exemple 27 est ré- pétée si ce n'est que la 1-( 2-butèn-l-oyl)morpholine est remplacée par la 1-( 2-butèn-l-oyl)pipéridine, la 1-( 2-butèn- 1-oyl)pyrrolidine, la 1-( 2-méthyl-2-propèn-1-oyl)pipéridine ou la 1-( 2-méthyl-2-propèn-1-oyl)pyrrolidine de façon à ob- tenir les composés suivants: Composé N Rendement (%) P f (OC) 57 73,3 104 106 61 88,5 156 158 62 29,2 118 120 63 29,4 83 85 EX 4 EMPLE 28. Synthèse du 5-/N-méth l-N-( 3-oxo-3-pyrrolidino-1-méthyl-1- Dropy 1)7 amino-3-ohénylisoxazole (composé N 64): On ajoute 0,56 g d'amidure de sodium à 200 ml de benzène anhydre On y ajoute ensuite 25 g de 5-N-méthyl- amlno-3-phénylisoxazole 50 ml d'une solution de 24,0 g de ( 2-butèn-1-oyl) pyrrolidine dans le benzène anhydre sont ajoutés goutte à goutte au système Après avoir chauffé le mélange à reflux pendant 12 heures, ce mélange réactionnel est refroidi à température ambiante De l'eau y est ajoutée pour laver la couche benzénique Après avoir séché le mélan- ge sur sulfate de magnésium anhydre, l'agent de dessiccation est éliminé et le benzène est distillé sous pression rédui- te De l'éther est ajouté au résidu formé pour obtenir des cristaux Ces cristaux sont filtrés et séchés sous pression réduite; on recueille ainsi 25,2 g du composé recherché. Rendt-ment: 56,3 %. P.f: 137 138 C (fumarate). EXEMPLE 29. Synthèse du 5-( 3-pipéridino-3-méthyl-1-Dropyl)amino-3-phé- nylisoxazole (composé N 77): On ajoute 200 mg d'hydrure aluminolithique à ml d'éther anhydre 60 ml d'une solution comprenant 1,6 g de 5-ZN-( 3-pipéridino-2-méthyl-1-propionyl)7 amino-3-phényl- isoxazole dans de l'éther anhydre sont ajoutés goutte à goutte dans le système, sous agitation Après chauffage à reflux du mélange pendant 17 heures, une petite quantité d'eau est ajoutée et les précipités formés sont filtrés et lavés à l'éther La solution de lavage est combinée au fil- trat et séchée sur du carbonate de sodium anhydre Après avoir éliminé l'agent de dessiccation, l'éther est chassé par distillation sous pression réduite et laisse des cris- taux Ces cristaux sont recristallisés dans la benzine et fournissent 1,43 g du composé recherché. Rendement: 96 %. P.f: 99 100 C. Masse: M+ 299 (C 18 H 25 N 30). De la même façon que ci-dessus, on obtient les composés suivants: Composé N 87: -( 3-oyrrolidino-1-méth 1 l-1-propyl)amino-3-phénvlisoxazole: P.f: 87,5 88,5 C Rendement: 79,2 % Masse: M 285 (C 17 H 23 N 30) Composé N Rendement (%) P f (oc) 82,0 157-158 (oxalate) 72 81,0 152-153 (oxalate) 113 34,6 huile EXEMPLE 30. Synthèse du 5-( 3-mor Dholino-1-pro Dyl)amino-3-phénylisoxa- zole (composé N 66): Une solution à 70 % de dihydrobis( 2-méthoxy- éthoxy)aluminate de sodium J Na A 1 H 2 (OCH 2 CH 2 OCH 3)27 dans le benzène est dissoute dans 200 ml de benzène anhydre Une solution de N-( 3-morpholino-1-propionyl)amino-3-phényl- isoxazole dans 150 ml de benzène anhydre est ajoutée goutte à goutte à la solution ci-dessus Après avoir agité le sys- tème à la température ambiante pendant 12 heures, de l'eau y est ajoutée et les précipités ainsi formés sont séparés par filtration La couche benzénique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre L'agent de dessic- cation est séparé par filtration et le filtrat est évaporé sous pression réduite; on recueille ainsi le produit re- cherché sous forme d'une huile Rendement: 98,36 g ( 98,3 %). L'huile est dissoute dans l'acétone Une quantité équimolai- re d'acide fumarique est ajoutée à la solution pour faire précipiter les cristaux. P.f: 170 C (fumarate) Masse: M 287 (C 16 H 2 N 302) De la même façon que ci-dessus, on prépare les composés suivants: Composé N Solvant Rendement (%) P f ( C) 67 benzène-tétra 69 101 103 hydrofuranne 68 " 57,8 99 101 69 benzène 90,7 77 80 70 éther 50,7 86 88 71 benzène 56,9 huile 83 éther 74,8 125,5 127,5 84 benzène 94,6 66 (citrate: décomp) 85 " 88,1 75 (citrate: décomp) 86 benzène-éther 23,6 126 127,5 EXEMPLE 31 Synthèse du 5-( 3-pyrrolidino-3-methyl-1-propyl)amino-3- phénylisoxadole (compos 4 n 76) 19,5 g de 5-( 3-pyrrolidino-3-methyl-1-propionyl)-amino-3- phénylisoxadole sont dissous dans 250 ml de benzène anhydre Une solu- tion à 70 % de dihydrobis (mnthoxyéthoxy) aluminate de sodium dans du benzène dilué avec 250 ml de benzène anhydre est ajoutée goutte a gout- * te à la solution ci-dessus à une temprature de 5 à 10 C Après agitation du mélange réactionnel à la température ambiante pendant 12 heures, ml d'eau sont ajoutés et les précipités ainsi formés sont séoarés Dar filtration La couche benzénique est lavée à l'eau Après séchage sur sulfate de magnésium anhydre suivi de l'élimination de l'agent de dessiccation, le ben- zène est évaporé sous pression réduite et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de sili- ce; On recueille ainsi 10,97 g du composé recherché. Rendement: 80,7 %. P f: 64 66,5 o C. En procédant de la façon décrite plus haut, on prépare les composés suivants: Cbmposé N Rendement (%) P f ( C) 81 76,8 79 82 82 81,6 82 83 73 57,9 76 77 74 85 86,5 87,5 75 75,4 101 102 76 80,7 64 66,5 78 89,3 145 147 79 96,8 huile 77,4 118 119 EXEMPLE 32. Synthèse du 5-/N-benzyl-N-( 3-pyrrolidino-3-méthyl-1-oro Dyl)7- amino-3-Dhénylisoxazole (composé N 98): On ajoute 1,51 g d'amidure de sodium à 150 ml de benzène anhydre Ensuite, on y ajoute 7,38 g de 5-( 3-pyr- rolidino-3-méthyl-1-propyl)amino-3-phénylisoxazole et on chauffe le mélange à reflux pendant 1,5 heure Après le chauffage, le mélange est refroidi à la température ambian- te On ajoute goutte à goutte 5,51 g de bromure de benzyle. Alrès avoir agité le système réactionnel à 50 C pendant 12 heures, celuici est versé sur une solution saline aqueuse saturée et la couche benzénique est lavée avec une solution saline aqueuse saturée Cette couche benzénique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et l'agent de dessiccation est éliminé Le benzène est évaporé sous pression réduite et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice utilisant un mélange d'hexane/acétone/NH 3 ( 350: :2); on obtient ainsi le produit recherché sous forme d'une huile. Rendement: 4,5 g ( 46,4 %) M+ Masse: M 375 (C 24 H 29 N 30) P.f: 1570 C (fumarate). En procédant de la façon indiquée ci-dessus, on.prépare les composés suivants: Composé N 107: -/N-benzyl-N-( 3-pvrrolidino-1-méthyl-1-pro Dyl) 7 amino-3- Phényvlisoxazole: Rendement: 41,0 % P.f: 142 o C (fumarate) Masse: M 375 (C 24 H 29 N 30). EXEMPLE 33. Synthèse du 5 N-benzvl-N-( 3-pyrrolidino-1-méthvl-1 pro Dpyl)7- amino-3-phényl-4-bromoisoxazole (composé N 112): 2,20 g de 5-lN-benzyl-N-( 3-pyrrolidino-1-mé- thyl-1-oropyl)7 amino-3-phénylisoxazole sont dissous dans du chloroforme On ajoute 1,25 g de N-bromosuccinimide in- troduit en portions dans la solution Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 24 heures, addi- Composé N Rendement (%) P f (o C) 88 65 146 148 (fumarate) 89 52,7 170 171 (fumarate) 70,2 176 (fumarate décomp) 91 78,5 130 131 (fumarate) 92 55,4 157 (fumarate décomp) 93 65,9 55 (chlorhydrate) 94 85 146 147 (oxalate) 71,0 80 81 (fumarate) 96 78,2 163,5 (fumarate) 97 71,7 150 154 (chlorhydrate) 99 96,7 55 (fumarate) 74,9 80 (citrate) 101 61 96 97 (citrate) 102 84 63 (citrate décomp) 103 94 60 (citrate) 104 50,2 64 (chlorhydrate) 35,9 huile 106 26,9 huile 108 58,1 huile 109 65,9 huile 25, 3 huile 111 36,6 huile 114 21,8 huile tionné d'eau pour laver la couche chloroformique Après sé- chage sur sulfate de magnésium anhydre suivi de l'élimina- tion de l'agent de dessiccation, le chloroforme est évaporé sous pression réduite et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice utilisant un mélange de toluène/triéthylamine ( 15:1); on recueille ainsi 630 mg du composé N 112 sous forme d'une huile. Rendement 23,7 %. EXEMPLE 34. Synthèse du 5-f N-méthyl-N-( 3-nyrrolidino-2-méthyl-1-propio- nyl)lamino-3-( 2-chlorophényl)isoxazole (comnosé N 126): ( 1) 5-amino-3( 2-chlorophényl)isoxazole: On introduit 100 ml d'éther anhydre dans un quadricol puis on y ajoute 3,43 g d'hydrure de sodium à 50 % pour obtenir une suspension Une solution de 50 g de 2-chlorobenzonitrile et de 38 ml d'acétonitrile dans 50 ml d'éther est ajoutée goutte à goutte à la suspension en une pêriode de 2 heures Après avoir chauffé le mélange à re- flux pendant 20,5 heures, le mélange réactionnel est refroi- di à la température ambiante et additionné d'eau Ensuite, on ajoute de l'acétate d'éthyle au mélange La couche d'acé- tate d'éthyle est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et l'agent de dessiccation est éliminé Le résidu est éva-. poré sous pression réduite et fournit du 2-chlorophényl-3- iminopropionitrile brut sous forme d'une huile. Le 2-chlorophényl-3-imino Dropionitrile brut ainsi obtenu est dissous dans 300 ml d'éthanol 50,5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine sont ajoutés à la solution et le mélange est agité à la température ambiante pendant 21 heures Les cristaux ainsi formés sont séparés par filtra- tion et le filtrat est évaporé-sous pression réduite; on recueille ainsi une huile De l'eau et de l'acétate d'éthy- le sont ajoutés à cette huile pour effectuer l'extraction par l'acétate d'éthyle La couche d'acétate d'éthyle est séchée sur sulfate de calcium anhydre et l'agent de dessic- cation est éliminé Après concentration sous pression ré- duite, on obtient une huile Cette huile est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice utilisant du chlorure de méthylène; on obtient ainsi du 5-amino-3-( 2- chlorophényl)isoxazole Rendement: 18,7 g ( 2,7 %). P.f: 64 650 C. ( 2) 5formylamino-3-( 2-chlorophényl)isoxazole 13,31 g de 5-amino-3-( 2chlorophényl)isoxazole sont introduits dans un flacon On y ajoute 100 ml d'acide formique et on chauffe le mélange réactionnel à 1000 C pen- dant 2 heures Ensuite, on verse le mélange réactionnel sur un mélange d'eau et de glace pour que les cristaux se for- ment Les cristaux sont filtrés, lavés soigneusement à l'eau et'dissous dans l'acétate d'éthyle La couche d'acétate d'éthyle résultante est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre L'agent de dessiccation est éliminé et le résidu est concentré sous pression réduite; on ob- tient ainsi un solide Celui-ci est purifié par ehromatogra- phie sur gel de silice utilisant du chlorure de méthylène; on obtient ainsi 7,4 g de 5-formylamino-3-( 2-chlorophényl)- isoxazole Rendement: 51 %. Masse: M+ 212 P.f: 112 113,5 C. ( 3) 5-méthylamino-3-( 2-chlorophényl) isoxazole: 6 g de 5-formylamino-3-( 2-chlorophényl)isoxa- zole sont dissous dans 100 O ml de toluène Une solution d'hy- drobis( 2-méthoxyéthoxy)aluminate de sodium dans du toluène est ajoutée lentement à la solution sous agitation jusqu'à ce que la matière de départ soit consommée Lorsque la réac- tion est achevée, de l'eau est ajoutée au mélange de réac- tion et les cristaux ainsi formés sont séparés par filtra- tion La couche toluénique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre L'agent de dessiccation est sénparé par filtration puis le toluène est évaporé sous pression réduite; on recueille ainsi 5,8 g de 5-méthyl- amino-3-( 2-chlorophényl)isoxazole sous forme d'une huile. Rendement 98,6 % Masse: M+ 208 P.f: 80,5 82,5 o C. ( 4) En procédant de la façon décrite dans l'exemple 14-( 3) si ce n'est que le 5-Nméthylamino-3-phénylisoxazole est remplacé par du 5-N-méthylamino-3-( 2chlorophényl)isoxazole, on obtient du 5-z N-méthyl-N-( 2-méthyl-2-propèn-1-oyl)lamino- 3-( 2-chlorophényl-isoxazole sous forme d'une huile Rende- ment: 52 %. Masse: M 276. ( 5) Composé N 126: La procédure décrite dans l'exemple 15 est ré- pétée si ce n'est que le 5-/Z-méthyl-N-( 2-méthyl-2-propèn- 1-oyl)7 amino-3-Dhénylisoxazole est remplacé par du 5-f N- méthyl-N-( 2-méthyl-2-propnèn-1-oyl)lamino-3-( 2-chlorophényl) isoxazole de façon à obtenir le composé prévu Rendement: %. Masse: M+ 347 (C 18 H 2202 N 3 C 1) EXEMPLE 35. Synthèse du 5-f N-méthyl-N-( 3-oyrrolidino-2-méthyl-1-propio- nyl)7-amino-4-iso Drop 1 y-3-Dhénylisoxazole (composé N 137): ( 1) La procédure décrite dans l'exemple 14-( 1) est répétée si ce n'est que le 5amino-3-phénylisoxazole est remplacé par du 5-amino-4-isopropyl-3phénylisoxazole obtenu dans l'exemple 11-( 1) de façon à obtenir le 5-formylamino-4-iso- propyl-3-phénylisoxazole. Rendement: 58,9 %. P.f: 106 108 C. ( 2) La procédure décrite dans l'exemple 14-( 2) est répétée si ce n'est que le 5-formylamino-3-phénylisoxazole est rem- placé par du 5-formylamino-4-isogropyl-3-phénylisoxazole - pour obtenir du 5-N-méthylamino-4-isopropyl-3-phénylisoxa- zole. Rendement: 85,0 X. P.f: 102 103 o C. ( 3) La procédure décrite dans l'exemple 14-( 3) est répétée si ce n'est que le 5-N-méthylamino-3phénylisoxazole est remplacé par du 5-N-méthylamino-4-iso Dropylamino-3-phényl- isoxazole pour obtenir du 5-Z/-méthyl-N-( 2-méthyl-2-propèn- 1-oyl)7 amino-4-isopropylamino-3-phénylisoxazole Rendement: 76,6 %. Masse: M+ 268 (C 17 H 20 N 202) ( 4) Composé N 137: La procédure décrite dans l'exemple 15 est ré- pétée si ce n'est que le 5-/N-méthyl-N-( 2-méthyl-l-propèn- 1-oyl)Jamino-3-phénylisoxazole est remplacé par du 5-1 N- méthyl-N-( 2-méthyl-1-oropèn-1-oyl) amino-4-isopropyl-3- phénylisoxazole pour obtenir le composé recherché Rende- ment: 79,4 %. Masse: M+ 355 (base libre) (huile) P.f: 141 142 C (fumarate). La procédure décrite ci-dessus est répétée si ce n'est que la pyrrolidine est remplacée par la Dipéridine pour obtenir le composé suivant: Comoosé N 136: P.f: 134 136 C (fumarate) Rendement: 80,8 % (base libre) EXEMPLE 36. Synthèse du 5-i I-éthyl-N-( 3-niuéridino-2-méthyl-1-tropio- nyl)7 amino-3-uhénylisoxazole (composé N 139): ( 1) 20 g de 5-amino-3phénylisoxazole sont introduits dans un flacon 100 ml de nyridine puis 50 ml d'anhydride acéti- que y sont ajoutés Le mélange résultant est chauffé à 85 C sous agitation pendant 8,5 heures Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante et du méthanol y est ajouté Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite De l'éthanol est ajouté au résidu obtenu et le mé- lange est à nouveau évaporé sous pression réduite Cette procédure est répétée Plusieurs fois Le résidu obtenu est 2514354 ' dissous dans 250 ml de tétrahydrofuranne anhydre On ajoute g d'hydrure aluminolithique à la solution tout en refroi- dissant et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1,5 heure Ensuite, on ajoute de l'acétate d'éthyle au mélange réactionnel pour décomposer l'hydrure aluminolithique en excès On ajoute 30 ml d'eau et on éli- mine par filtration le solide ainsi formé Le filtrat est séché sur sulfate de magnésium anhydre L'agent de dessicca- tion est éliminé et le résidu est évaporé sous pression ré- duite; on recueille ainsi 27,0 g de résidu Ce résidu est recristallisé dans un mélange d'hexane/toluène pour fournir le 5-éthylamino-3phénylisoxazole Rendement: 9,35 g ( 39,7 %). P.I: 115 116 C. ( 2) On répète la procédure décrite dans l'exemple 14-( 3) si ce n'est que le 5-N-méthylamino-3-phénylisoxazole est rem- placé par le 5-N-éthylamino-3-phénylisoxazole pour obtenir le 5-lN-éthyl-N-( 2-méthyl-2-propèn-1-oyl)7 amino-3-phényl- isoxazole Rendement: 88,1 %. ( 3) Composé N 139: On répète la procédure décrite dans l'exemple si ce n'est que le 5-ZN-méthyl-N-( 2-méthyl-1-propèn-1- oyl)7 amino-3-phénylisoxazole est remplacé par le 5-N-éthyl- N-( 2-méthyl-1-propèn-1-oyl)7 amino-3-phénylisoxazole et que la pyrrolidine est remplacée par la pipéridine de façon à obtenir le produit recherché Rendement: 76,3 % Masse: M+ 341 (C 20 H 27 N 302) P.f: 131 133 C (fumarate). EXEMPLE 37. Synthèse du 5-/N-propyl-N-( 3-pi Déridino-2-méthyl-1-propio- nvl)lamino-3-phénylisoxazole (composé N 141): ( 1) La procédure décrite dans l'exemple 36-( 1) est répétée si ce n'est que l'anhydride acétique est remplacé par l'an- hydride propionique de façon à obtenir le 5-propylamino-3- phénylisoxazole. Rendement: 21,7 g ( 85,8 %) P.f: 107 109 o C Masse: M +/e 202 (C 12 H 14 N 20) ( 2) La procédure décrite dans l'exemple 36-( 2) est répétée si ce n'est que le 5-éthylamino-3-phénylisoxazole est rem- placé par le 5propylamnino-3-phénylisoxazole pour obtenir du 5-lN-propyl-N-( 2-méthyl-2-propèn-1-oyl)7 amino-3-phényl- isoxazole. Rendement: 91,4 %. ( 3) Composé N 141 La procédure décrite dans l'exemple 36-( 3) est répétée si ce n'est que le 5 N-éthyl-N-( 2-méthyl-2-propèn- 1-oyl)lamino-3-phénylisoxazole est remplacé par le 5-/N-pro- pyl-N-( 2-méthyl-2-propèn-l-oyl)7 amino-3-phénylisoxazole de façon à obtenir le composé recherché Rendement: 75,3 %. Masse: M 355 (C 21 H 29 N 302) P.f: 123 125 C (fumarate) EXEMPLE 38. Synthese du 5-r N-méthvl-N-( 3-diéthylamino-3-méthvl-l-Dro- pionvl)lamino-3-_hénlisoxazole (comosé NO 144): ( 1) 6,0 g de 5-N-( 3-méthyl-2-propèn-1-oyl) amino-3-phényl- isoxazole sont dissous dans 300 ml d'acétonitrile 12,5 g d'un mélange de fluorure de potassium et d'alumine (KF: A 1203: H 20 = 34:52:14) sont ajoutés à la solution résul- tante pour obtenir une suspension On ajoute 4,17 g d'iodu- re de méthyle à la suspension Après avoir agité le mélange réactionnel à la teqpérature ambiante pendant 15 heures, le mélange de fluorure de potassium et d'alumine est séparé par filtration et l'acétonitrile est évaporé L'acétate d'éthyle est ajouté à l'huile ainsi obtenue La couche d'acétate d'é- thyle est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre L'agent de dessiccation est éliminé et la liqueur mère est évaporée sous pression réduite; on recueille ainsi le 5-(N-méthyl-N-( 3-méthyl-2-propèn-1-oyl)7 amino-3-phényl- isoxazole sous la forme d'une huile. Rendement: 5,85 g ( 91,8 %). ( 2) Composé NI 144: La procédure décrite dans l'exemple 16 est ré- pétée si ce n'est que le 5-/i N-méthyl-N-( 2-méthyl-2-propèn- 1-oyl)2 amino-3-phénylisoxazole est remplacé par le 5-ZN-mé- thyl-N-( 3méthyl-2-propèn-1-oyl)7 amino-3-phénylisoxazole pour obtenir le composé recherché sous forme d'une huile. Rendement: 94,0 %. Masse: M+/e 315 (C 18 H 25 N 302) P f: 118 1200 C (fumarate). EXEMPLE 39. Synthèse du (+)-5-z N-méthyl-N-( 3-diéthylamino-2-méthyl-1- propionyl)Yamino-3-phénylisoxazole (composé N 147): ( 1) On introduit 199,0 g de méthacrylate de méthyle dans une fiole de 500 ml On introduit ensuite 205,6 ml de diéthyl- amine puis on ajoute 11,3 ml d'acide acétique et on effectue la réaction à 100 C sous agitation pendant 48 heures Lors- que la réaction est achevée, le mélange réactionnel est ver- sé sur un mélange de glace et d'eau et acidifié à l'aide de H Cl 6 N avec refroidissement La solution résultante est ex- traite avec du toluène et la couche aqueuse est alcalinisée avec de l'ammoniaque à 28 % et extraite avec de l'éther éthylique La couche éthérée est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre L'agent de dessiccation est éliminé et l'éther est évaporé sous pression réduite. Le résidu est distillé sous pression réduite et fournit 162,7 g de 3-diéthylamino-2-méthylpropionate de méthyle. Rendement: 47,2 % P.e: 75 76 C/1 570 Pa ( 12 mm Hg). ( 2) On introduit 35,0 g de magnésium et 800 ml de tétrahydro- furanne anhydre dans un quadricol de 5 litres Une solution de 188,1 g de bromure d'éthyle dans 270 ml de tétrahydrofu- ranne est ajoutée goutte à goutte Une solution de 174,5 g de D(+)-améthylbenzylamine dans du tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte à la solution de bromure d'éthyl- magnésium obtenue tandis que la température interne est maintenue inférieure à 15 C Lorsque l'addition est achevée, le mélange est agité à la température ambiante pendant 30 minutes Une solution de 3-diéthylamino2-méthylpropionate de méthyle dans du tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte au système précédent à une température inférieure à C Lorsque l'addition est achevée, le mélange est agité à la température ambiante pendant 30 minutes puis chauffé à reflux pendant 4,5 heures Ensuite, le mélange est refroi- di à la température ambiante L'eau est ajoutée ensuite soi- gneusement Du toluène est ajouté au mélange et le mélange est lavé à l'eau à trois reprises La couche toluénique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et l'agent de dessic- cation est séparé par filtration Le filtrat est évaporé sous pression réduite et fournit 168,4 g de (+)-N-Z(+)-l- ( 1-phényléthyl)7-3-diéthylamino-2-méthylpropanamide Rende- ment: 89,2 %. laj 25 + 27,9 (CHC 13, C= 0,62). Le diastéréomère obtenu est résolu par chroma- tographie sur gel de silice utilisant CH C 113:Et OH:NH 4 OH à 28 % ( 600:20:1) pour obtenir 24,5 g de (+)-N-l(+)-1-( 1-phé- nyléthyl)7-3-diéthylamino-2-méthylpropanamide d'une pureté supérieure à 99 %. ia J 25 + 81,6 (CH C 13, C= 0,711). lc 37 C=( O H 013, La pureté est confirmée par analyse chromato- graphique en phase gazeuse. FID Colonne: O 3 mm, 2 m, Température: 210 C, Masse de remplissage: 15 % FFAP Support: Chromosorb WHP. ( 3) 24 g de (+)-N-l(+)-1- ( 1-phényléthyl)7-3-diéthylamino-2- méthylpropanamide sont chargés dans une fiole de 300 ml. On ajoute lentement goutte à goutte 128 ml d'un complexe de trifluorure de bore/méthanol (BF 3,2 CH 30 H) tout en refroi- dissant le système avec de la glace On agite ensuite le mélange à une température externe de 100 C pendant 3-heures, puis on verse le liquide de réaction sur de la glace et on ajuste son p H à 8 avec de l'ammoniaque à 28 % Le mélange est extrait avec de l'éther La couche éthérée est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre L'agent de dessiccation est séparé par filtration et l'éther est évaporé sous pression réduite; on obtient ainsi une huile. Cette huile est purifiée par chromatographie sur gel de silice utilisant un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol ( 10:1) comme agent de développement pour obtenir 4,63 g de (+)-3-diéthylamino-2-méthylpropionate de méthyle. Rendement: 29,2 %. 2 a 5 f 28,20 (CH C 13 C=O,621) ( 4) Composé N 147: - On introduit dans un flacon de 200 ml 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 1,29 g de magnésium Une solu- tion de bromure d'éthyle ( 4,76 ml) dans du tétrahydrofuranne ( 10 ml) est introduite goutte à goutte Le mélange est agité à la température ambiante pendant 30 minutes Une solution de 9,25 g de N-méthylamino-3-phénylisoxazole dans du tétra- hydrofuranne est ajoutée goutte à goutte dans le mélange. Lorsque l'addition est achevée, le mélange est agité à la température ambiante pendant 30 minutes Une solution de 4,60 g de (+)-3-diéthylamino2-méthylpropionate de méthyle dans du tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte au mélange Après l'addition, le mélange est chauffé à reflux pendant 3 heures. Lorsque la réaction est achevée, l'eau est ajoutée au mélange réactionnel et la solution aqueuse résul- tante est extraite avec du toluène De l'acide chlorhydrique normal est ajouté à la couche toluénique et le mélange est extrait avec de l'acide chlorhydrique normal La couche d'acide chlorhydrique est lavée avec du toluène On ajoute de l'ammoniaque à 28 % à la couche d'acide chlorhydrique pour l'alcaliniser (p H 9) et on extrait la solution résul- tante avec du toluène La couche toluénique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre L'agent de dessiccation est éliminé par filtration et le toluène est évaporé sous pression réduite Le résidu est conecentré * sous vide poussé et fournit 6,60 g du produit recherché. Rendement: 78,8 %. l/25 + 63,4 (CHC 13, C-0,708) P.f: 106,5 107,5 C (fumarate) aj 25 + 51,40 (CH 3 COCH 3, C= 0,432) Analyse élémentaire: Calc C 61,24 H 6,77 N 9,74 trouvé 63,24 6,91 9,89 RMN 6 (CDC 13): 0,95 ( 3 H, t, J= 8 Hz, NCH 2 CH 3); 1,12 ( 3 H, d, J= 8 Hz, CH 3 CH-); 2,0 3,2 ( 7 H, m, CH 3 CHCH 2 N(CH 2 CH 3)2); 3,42 ( 3 H, s, NCH 3); 6,49 ( 1 H, s, =C-H); 7,3 7,6 ( 3 H, m, H H =C EXEMPLE 40. Synthèse du (-)-5-EN-méthyl-N-( 3-diéthvlamino-2-méthyl-1- oro ionyl)7 amino-3-phénylisoxazole (composé N 148): ( 1) On procède selon la façon décrite dans l'exemple 39-( 2) si ce n'est que la D-(+)-améthylbenzylamine est remplacée par la L-(-)-a-méthylbenzylamine pour o Dtenir 30,8 g de (-)-N-Z(-)-1 (l-phénylêthyl)7-3-diéthylamino-2-méthylpropa- namide. Pureté: supérieure à 99 % (chromatographie en phase ga- zeuse) li 25 _ 83,1 (CHC 13, C= 0,603) ( 2) On procède de la façon décrite dans l'exemple 31-( 3) si ce n'est que le (+)-N-l(+)-1-( 1-phényléthyl)_-3-diéthyl- amino-2-méthylpropanamide est remplacé par le (-)-N-E(-)-1- ( 1-phényléthyl)l-3-diéthylamino-2-méthylpropanamide pour obtenir du (-)-3-diéthylamino-2-méthylpropionate de méthyle. Rendement: 4,83 g ( 49,2 %). a 25 28,4 (CH C 13, C= 0,828) ( 3) Composé N 148: On procède de la façon indiquée dans l'exemple 39-( 4) si ce n'est que le (+)-3-diéthylamino-2-méthylpropio- nate de méthyle est remplacé par du (-)-3-diéthylamino-2- méthylpropionate de méthyle pour obtenir du (-)-5-f'N-méthyl- N-( 3-diéthylamino-2-méthyl -1-propionyl)_amino-3-phényliso- xazole Rendement: 82,9 %. Zla 25 64,60 (CH C 13, C= 0,608) P.f: 107,5 108,5 C (fumarate) ea 725 48, 1 (fumarate) (CH 3 COCH 3, C= 0,563) RMN 5 (CD Cl 3): 0,94 ( 3 H, t, J= 8 Hz, NCH 2 CH 3); 1,12 ( 3 H, d, J= 8,O Hz, CH 3 CH-); 2,0 3,2 ( 7 H, m, CH 3 CHCH 2 N(CH 2 CH 3)2); 3,40 ( 3 H, s, NCH 3); 6,47 ( 1 H, s, =C-H); 7,3 7,6 ( 3 H, m, H H =C -H); 7,6 7,9 ( 2 H, m, =CH) H H + - Masse M 315 (C 18 H 25 N 302) EXEMPLE 41. Synthèse des isomères (+) et (-) du 5-/M-( 3-pyrrolidino- 2-méthyl-1-propionyl)lamino-3-phénylisoxazole (composés N 149 et N 150) : On dissout 15,0 g d'acide d-(+)-tartrique dans 150 ml d'éthanol On ajoute à cette solution 29,24 g de 5-N-( 3-pyrrolidino-2-méthyl-1-propionyl)-amino-3-phényl- isoxazole et on agite le mélange pour obtenir une solution homogène La solution est agitée à la température ambiante pour fournir des cristaux Ces cristaux sont filtrés, iavés à plusieurs reprises avec de l'éthanol et séchés sous pres- sion réduite Les cristaux sont recristallisés à deux re- prises dans le méthanol et fournissent 13,3 g du d-(+)-tar- trate du composé N 150. 2 a 5 + 84,0 (Me OH, C=l,00), ZàD P.f: 157 158 C Masse: M+ 299 (C 17 H 16 N 302) La liqueur mère restant après la filtration des cristaux est réunie à la solution de lavage éthanolique. L'éthanol est évaporé sous pression réduite L'huile obtenue est dissoute dans l'eau La solution est neutralisée avec du carbonate acide de sodium et extraite avec de l'acétate d'éthyle L'extrait est séché sur sulfate de magnésium an- hydre et l'agent de dessiccation est éliminé L'acétate d'éthyle est évaporé sous pression réduite; on recueille ainsi 149 g d'une huile Cette huile a un pouvoir optique de rotation de Da 725 61,8 (Me OH, C=l,OO) On ajoute 12,86 g de l'huile à une s;olution de 6,45 g d'acide l-(-)- tartrique dans 65 ml d'éthanol pour obtenir une solution homogène La solution est agitée et laissée reposer pour que les cristaux se développent Les cristaux sont filtrés, lavés soigneusement à l'éthanol et séchés sous pression ré- duitç Les cristaux sont recristallisés à deux reprises dans du méthanol et fournissent 14,55 g de 1-(-)-tartrate de (-)-5-N-( 3-pyrrolidino-2-méthyl-1-propionyl)amino-3- phénylisoxazole. Ja'c 5 83,20 (Me OH, C=l,00), P.f: 157 158 C Masse: M+ 299 (C 17 H 16 N 302) EXEMPLE 42. Synthèse du 5-f N-méthyl-N-( 3-diéthylamino-2-éthyl-1-Dro- pionvl)7-amino-3-phénylisoxazole (composé N 151): ( 1) On dissout 141,5 g d'éthylmalonate de diéthyle dans 300 ml d'éthanol dans un quadricol de 2 litres Une solution de 50,3 g de KOH dans 440 ml d'éthanol est ajoutée goutte à goutte tandis que la température interne est maintenue à O 5 C Après avoir agité le mélange à la température am- biante pendant 18 heures, l'éthanol est évaporé sous pres- sion réduite On ajoute au résidu 300 ml d'eau et on extrait le mélange avec du benzène -On ajuste le p H de la couche aqueuse à 2 à l'aide d'acide chlorhydrique 6 N et on extrait avec l'éther La couche éthérée est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre L'agent de dessiccation est éliminé et ensuite l'éther est évaporé sous pression réduite; on recueille ainsi 118,9 g ( 92,5 %) d'éthylmalonate de monoéthyle On introduit 118,9 g de cet ester monoéthyli- que dans un quadricol de 1 litre On ajoute goutte à goutte 101,3 ml de diéthylamine à une température interne de 5 - 10 C Lorsque l'addition est achevée, on ajoute goutte à goutte 85 ml de formaline à 35 % dans le mélange et on ef- fectue la réaction à la température ambiante pendant 56 heures Ensuite, on ajoute goutte à goutte 70 ml d'une so- lution aqueuse de 14 g de carbonate de potassium dans le mélange réactionnel pour former deux couches La couche su- périeure est enlevée et la couche inférieure est extraite avec de l'éther L'extrait est combiné avec la couche supé- rieure et séché sur sulfate de magnésium anhydre L'agent de dessiccation est séparé par filtration L'éther est éva- poré sous pression réduite Le résidu est distillé sous pression réduite et fournit du 2-éthylacrylate d'éthyle. Rendement 84,04 g ( 81,7 %). P.f: 56 _ 59 o C/3 600 Pa ( 27 mm Hg). ( 2) On introduit dans un flacon de 200 ml, 50,0 g de 2-éthyl- acrylate d'éthyle et 44,4 ml de diéthylamine On introduit 2,57 ml d'acide acétique dans le mélange Le mélange réac tionnel est chauffé à 1000 C pendant 48 heures, puis la di- éthylamine en excès est évaporée sous pression réduite Le résidu est acidifié avec de l'acide chlorhydrique normal tandis que le système est refroidi, puis extrait à l'éther. La couche aqueuse est alcalinisée (p H 9) à l'aide d'ammonia- que à 28 % et extraite à l'éther La couche éthérée et lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre L'agent de dessiccation est séparé par filtration et l'éther est évaporé sous pression réduite-; on recueille ainsi une huile. Cette huile est distillée sous pression réduite et fournit du 3diéthylamino-2-éthylpropionate d'éthyle Rendement 12,8 g ( 16,3 %) P e: 110 112 IC/4 266 Pa ( 32 mm Hg). ( 3) Composé N 151: On introduit dans un flacon de 100 ml 0,966 g de magnésium et 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre Une so- lution de 5,20 g de bromure d'éthyle dans du tétrahydrofu- ranne est ajoutée goutte à goutte au mélange tandis que celui-ci est refroidi avec de la glace Lorsque l'addition est achevée, le mélange est agité à la température ambiante pendant 30 minutes Une solution de 6,99 g de 5-N-méthyl- amino-3-phénylisoxazole dans du tétrahydrofuranne est ajou- tée goutte à goutte à la solution tandis que le système est refroidi avec de la glace Lorsque l'addition est achevée, le mélange est agité à la température ambiante pendant 30 minutes. Ensuite, on ajoute goutte à goutte à la solu- tion une solution de 3-diéthylamino-2-éthylpropionate d'é- thyle dans du tétrahydrofuranne, tout en refroidissant le système avec de la glace On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on chauf- fe à reflus pendant 6 heures; on ajoute de l'eau et du to- luène au mélange réactionnel et la solution résultante est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique normal Après un mélange soigneux, la couche aqueuse est séparée, alcalini- sée avec de l'ammoniaque à 28 % (p H 9) puis extraite avec de l'éther éthylique La couche éthérée est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre L'agent de des- siccation est séparé par filtration et l'éther est évaporé sous pression réduite L'huile obtenue est concentrée sous vide poussé et fournit le composé recherché sous forme d'une huile Rendement: 1,66 g ( 25,1 X). Masse: M+/e 329 (C 19 H 2702 N 3) On ajoute 1,58 g d'huile et 0,612 g d'acide fumarique à 100 ml d'acétone et on agite le mélange pour obtenir une solution Ensuite, on évapore l'acétone sous pression réduite Une petite quantité d'un mélange d'acétone et d'hexane ( 1:1) est ajoutée à l'huile résultante et la solution obtenue est laissée reposer pour que les cristaux se développent Ces cristaux sont filtrés, lavés à l'éther et séchés sous pr-ssion réduite Rendement: 1,57 g. P.f: 111 113 C. EXEMPLE DE REFERENCE 1. ( 1) On procède de la façon décrite dans l'exemple 23-( 1) si ce n'est que l'acétophénone est remplacé par la 3,3-di- méthyl-butan-2-one pour obtenir du 5-N-phénylamino-3-( 1,1- diméthyl-1-éthyl)isoxazole. P.f: 144 145 C. ( 2) On procède de la façon décrite dans l'exemple 14-( 3) si ce n'est que le 5-N-méthylamino-3-phénylisoxazole est remplacé par du 5-N-phénylamino-3-( 1,1-diméthyl-1-éthyl)- isoxazole pour obtenir du 5-j N-phényl-N-( 2-méthyl-2-propèn- 1-oyl)7 amino-3-( 1,1-diméthyl-1-éthyl)isoxazole. EXEMPLE DE REFERENCE 2. On procède de la façon décrite dans l'exemple -( 1) pour obtenir les composés suivants: Composé Rendement P e O 01 C/Pa) P f ( c) CH 3 CH=CHCOND 77,6 92,5 94/80,0 CH 3 CH=CHCONJ 80,7 75 78/57,3 CH 3 CH=CHCON N-0 90,3 118 120 C CH 3 CH=CHCON_ O 79,3 99,5 104/26, CH 2 îC-CON 3 D 89,5 820/80,0 %-3 CH 3 CH 2 =C-CONJ 74,4 96 98/80,0 CH 3 EXEMPLE DE REFERENCE 3. On met en suspension dans de l'éther anhydre 6,88 g d'hydrure de sodium à 50 % Une solution de 21,13 g de p-chlorobenzonitrile, 7,09 g d'acétonitrile anhydre et 1,5 ml de t-butanol dans 170 ml d'éther anhydre est ajoutée goutte à goutte à la suspension On chauffe le mélange à reflux pendant 26 heures, puis on refroidit le mélange réac- tionnel à la température ambiante La couche éthérée est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. L'agent de dessiccation est éliminé L'éther est évaporé sous pression réduite et le résidu est recristallisé dans l'éther; on recueille ainsi 22,07 g de p-chlorophényl-3- iminopropionitrile-l Rendement: 80,2 %. On dissout dans 500 ml d'éthanol 15 g du p- chlorophényl-3-iminopropionitrile ainsi obtenu Une solu- tion de 8,75 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 50 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte à la solution résultante et le mélange est chauffé à reflux pendant 5 heures Lorsque la réaction est achevée, l'éthanol est évaporé sous pression réduite et le résidu obtenu est extrait avec l'acétate d'é- thyle L'extrait est lavé à l'eau et séché sur sulfate de magnésium anhydre L'agent de dessiccation est éliminé et l'acétate d'éthyle est évaporé sous pression réduite Le résidu obtenu est recristallisé dans le benzène et fournit 14,81 g de 5-amino-3-( 4-chlorophényl)-isoxazole Rendement: ,6 %. On répète la procédure décrite dans l 'exemple 8-( 1) si ce n'est que le 5-amino-3-méthylisoxazole est rem- placé par du 5-amino-3-( 4-chlorophényl-isoxazole pour obte- nir 5,8 g de 5-( 2-méthyl-2-propèn-1-oyl)amino-3-( 4-chloro- phényl)isoxazole Rendement: 98,5 %. EXEMPLE DE REFERENCE 4. On répète la procédure décrite dans l'exemple 34-( 1) si ce n'est que le 2-chlorobenzonitrile est remplacé par du 3-chlorobenzonitrile, du 2méthylbenzonitrile, du 3-méthylbenzonitrile, du 4-méthylbenzonitrile ou du 4-mé- thoxybenzonitrile pour obtenir les dérivés de 5-aminoiso- xazole suivants: Rendement P f (o C) ( EXEMPLE DE REFERENCE 5. On répète la procédure décrite dans l'exemple 34-( 2) si ce n'est que le 5-amino-3-( 2-chlorophényl)isoxa- zole est remplacé par du 5-amino-3-( 3-chlorophényl)isoxazole, du 5-amino-3-( 2-méthylphényl)isoxazole, du 5-amino-3-( 3-mé- thylphényl)isoxazole, du 5-amino-3-( 4-méthylphényl)isoxazole ou du 5amino-3-( 4-méthoxyphényl)isoxazole pour obtenir le -formylamino-3-( 3chlorophényl)isoxazole, le 5-formylamino- 3-( 2-méthylphényl)isoxazole, le 5-formylamino-3-( 4-méthyl- phényl)isoxazole ou le 5-formylamino-3-( 4-méthoxyphényl)- isoxazole. Rendement P f ( C) (%) ___ -formylamino-3-( 3-chlorophényl)- isoxazole -formylamino-3-( 2méthylphényl)- isoxazole -formylamino-3-( 4-méthylphényl)- isoxazole formylamino-3-( 4-méthoxyphényl)- isoxazole EXEMPLE DE REFERENCE 6. 134 135,5 huile 141 143 On répète la procédure décrite dans l'exemple 34-( 3) si ce n'est que le 5-formylamino-3-( 2-chlorophényl)- isoxazole est remplacé par du 5-formylamino-3-( 3-chlorophé- nyl)isoxazole ou du 5-formylamino-3-( 4-ehlorophényl)isoxa- zole pour obtenir les composés suivants: Rendement P f ( C) _ _ 1 r_ méthylamino-3-( 3-chloropheny L)- isoxazole 5-méthylamino-3-( 4-chlorophényl)- isoxazole 87 88,5 158 159,5 (Masse: M+ 208) EXEMPLE DE REFERENCE 7. On ajoute 3,44 g de 5-formylamino-3-( 4-méthyl- phényl)isoxazole à 100 ml d'éther anhydre On ajoute par portions 0,7 g d'hydrure aluminolithique au mélange à la température ambiante Lorsque l'addition est achevée, la réaction est réalisée à température ambiante pendant 2 heu- res Ensuite, on ajoute l'acétate d'éthyle au mélange réac- tionnel pour décomposer l'hydrure aluminolithique en excès. De l'acétate d'éthyle et de l'eau sont ajoutés et le solide résultant est séparé par filtration La couche d'acétate d'éthyle est séparée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre L'agent de dessiccation est éliminé et l'acétate d'éthyle est évaporé sous pression réduite; on recueille une quantité quantitative de 5-méthylamino-3-( 4-méthylphé- nyl)isoxazole cristallin. Masse: M+ 188 (C 1 H 12 N 20) En procédant de la façon décrite plus haut, on obtient les composés suivants: Rendement P f (o C) -N-méthylamino-3-( 2-méthylphényl)- isoxazole 100 - 5-N-méthylamino-3-( 4-méthoxyphé- nyl)isoxazole 100 103 104,5 -N-méthylamino-3-( 4-chlorophényl)- isoxazole 100 122 123,5 EXEMPLE DE REFERENCE 8. On répète la procédure décrite dans l'exemple 14-( 3) si ce n'est que le 5-N-méthylamino-3-phénylisoxazole est remplacé par du 5-N-méthylamino-3-( 3-chlorophényl)isoxa- zole, du 5-N-méthylamino-3-( 4-chlorophényl)isoxazole, du -N-méthylamino- 3-( 2-méthylphényl)isoxazole, du 5-N-méthyl- amino-3-( 3-méthylphényl)isoxazole, du 5-N-méthylamino-3-( 4- méthylphényl)isoxazole ou du 5-N-méthylamino-3-( 4-méthoxy- phényl)isoxazole pour obtenir les composés suivants: Rendement P f ( C) 5-lN-méthyl-N-( 2-méthyl-2-propèn- 1-oyl)7 amino-3-( 3-chlorophényl)- isoxazole 40 huile -N-méthyl-N-( 2-méthyl-2-propèn- 1-oyl)lamino-3-( 4-chlorophényl)- isoxazole 51,7 69 71 -/-méthyl-N-( 2-méthyl-2-propèn- 1-oyl)7 amino-3-( 2-méthylphényl)- isoxazole 40 huile -/N-méthyl-N-( 2-méthyl-2-propèn- 1-oyl)7 amino-3-( 3méthylphényl)- isoxazole 77 huile -/N-méthyl-N-( 2-méthyl-2-propèn- 1-oyl)7 amino-3-( 4-méthylnhényl)- isoxazole 43 huile 5-lN-méthyl-N-( 3-méthyl-2-propèn- 1-oyl)7 amino-3-( 4-méthoxyphényl)- isoxazole 74 huile EXEMPLE DE REFERENCE 9. -N-méthylamino-3-phén lisoxazole. Le 5-N-méthylamino-3-phénylisoxazole synthétisé dans les exemples 14-( 1) et ( 2) peut être préparé par syn- thèse également selon la méthode suivante: On dissout 400 mg de 5-amino-3phénylisoxazole dans 5 ml d'éthanol On ajoute 2 ml de formaline à 35 % à la solution La réaction est effectuée à la température am- biante pendant 7 heures On ajoute par portions 400 mg de poudre d'hydrure borosodique au mélange réactionnel tout en refroidissant avec de la glace Ensuite, on agite le mélange réactionnel en refroidissant pendant 2 heures supplémentai- res Du chlorure de méthylène et de l'eau sont ajoutés au mélange réactionnel et le mélange est extrait avec du chlo- rure de méthylène La couche de chlorure de méthylène est séchée sur sulfate de magnésium anhydre L'agent de dessic- cation est éliminé par filtration Le chlorure de méthylène est évaporé sous pression réduite Le résidu obtenu est pu- rifié par chromatographie sur gel de silice utilisant du chlorure de méthylène; on recueille ainsi du 5-N-méthyl- amino-3-phénylisoxazole. Rendement: 199 mg ( 45,7 %). En effectuant un test de point de fusion sur le mélange de ce produit avec le produit obtenu dans l'exem- ple 14-( 2), on observe un abaissement du point de fusion. Les deux produits coïncident l'un avec l'autre en ce qui concerne leur spectre d'absorption infrarouge et leur spec- tre de résonance magnétique nucléaire - La procédure décrite ci-dessus est répétée si ce n'est que le 5-amino-3-phénylisoxazole est remplacé par du 5-amino-3-( 3-méthylphényl)isoxazole et que la formaline à 35 % est remplacée par l'acétaldéhyde pour obtenir les composés suivants: Rendement (X) -N-méthylamino-3-( 3-méthylphényl)isoxazole 24 -Néthylamino-3-phénylisoxazole 47,4 REVENDICATIONS l Dérivés de 5-aminoisoxazole caractérisés en ce qu'ils sont représentés par la formule générale ci-après: R.1 R 2 R 4 R N\ " N A C B D o'N I R 3 5 dans laquelle R 1 représente un groupe alcoyle inférieur, un groupe phényle qui meut être substitué avec un-groupe alcoy- le inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halo- gène, R 2 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe phényle, R 3 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C 1 à C 5, un groupe phényle ou un groupe benzyle qui peut être substitué avec un atome d'halogène ou un ou plusieurs groupes alcoxy infé- rieur, R 4 et R 5 sont chacun un atome d'hydrogène ou un grou- pe alcoyle inférieur, l'un des radicaux A et B représente un groupe carbonyle et l'autre représente un groupe méthy- lène qui peut être substitué avec un groupe alcoyle infé- rieur, ou bien A et B représentent chacun un groupe méthy- lène qui peut être substitué avec un groupe alcoyle infé- /R 6 rieur, et D est un groupe -N (dans lequel R 6 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1 à C 6, et R 7 est un groupe alcoyle en C 1 à C 6, un groupe cycloalcoyle ou un groupe benzyle), un groupe morpholino, un groupe hexaméthy- lèneimino, un groupe heptaméthylèneimino, un groupe pyrro- lidino qui peut être substitué avec un ou plusieurs groupes alcoyle inférieur, un groupe pipérazino qui peut être sub- stitué avec un groupe alcoyle inférieur, un groupe phényle ou phénylhalogéné ou un groupe pipéridino qui peut être sub- stitué avec un groupe phényle ou un groupe benzyle, ainsi que leurs sels non toxiques. 2 Dérivés de 5-aminoisoxazole selon la reven- dication 1, caractérisés en ce que R 1 est un groupe alcoyle inférieur, un groupe phényle qui peut être substitué avec un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R 3 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C 1 à C 5, un grou- pe phényle ou un groupe benzyle, l'un des radicaux R 4 et R 5 est un atome d'hydrogène et l'autre est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, A est un groupe carbonyle ou un groupe méthylène qui peut être substitué avec un grou- pe alcoyle inférieur, B est un groupe méthylène qui peut être substitué avec un groupe alcoyle inférieur, D est un R 6 groupe -N (dans lequel R 6 et R 7 représentent chacun un groupe alcoyle en C 1 à C 6), un groupe pipéridino, un groupe hexaméthylèneimino ou un groupe pyrrolidino qui peut être substitué avec un ou plusieurs groupes alcoyle inférieur, ainsi que leurs sels non toxiques. 3 Dérivés de 5-aminoisoxazole selon la reven- dication 2, caractérisés-en ce que le groupe alcoyle infé- rieur et l'atome d'halogène dans le radical R 1 sont un grou- pe méthyle et un atome de chlore respectivement, le groupe alcoyle inférieur du radical R 2 est un groupe isopropyle, le groupe alcoyle en C 1 à C 5 du radical R 3 est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, secbutyle ou néopentyle, le groupe alcoyle inférieur dans les radicaux R 4 ou R 5 est un groupe méthyle, le groupe alcoyle inférieur dans le radical B est un groupe méthyle, le groupe alcoyle des radicaux R 6 et R 7 dans D est un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle et le groupe alcoyle inférieur qui est un substituant du grou- pe pyrrolidino dans D est un groupe méthyle, ainsi que leurs sels non toxiques. 4 Dérivés de 5-aminoisoxazole selon la reven- dication 1, caractérisés en ce que R 1 est un groupe alcoyle inférieur, un groupe phényle qui peut être substitué avec un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, R 2 est un atome d'hydrogène, R 3 est un groupe alcoyle en C 1 à C 3 ou un groupe phényle, A est un groupe carbonyle, R 4 est un atome d'hydrogène, R 5 est un groupe alcoyle inférieur, B R /m 6 est un groupe méthylène et D est un groupe -N (dans R 7 lequel R 6 et R 7 sont chacun un groupe alcoyle en C 1 à C 4), un groupe pyrrolidino, un groupe pipéridino ou un groupe hexaméthylèneamino, ainsi que leurs sels non toxiques. Dérivés de 5-aminoisoxazole selon la reven- dication 4, caractérisés en ce que le groupe alcoyle infé- rieur et l'atome d'halogène dans le radical R 1 sont respec- tivement un groupe méthyle et un atome de chlore, R 3 est un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle, R 5 est un groupe méthy- le, et R 6 et R 7 sont un groupe éthyle ou n-propyle, ainsi que leurs sels non toxiques. 6 Dérivés de 5-aminoisoxazole selon la reven- dication 5, caractérisés en ce que le groupe méthyle dans le radical R 1 est placé en position ortho du groupe Dhényle et que le chlore dans le radical R 1 est placé en position ortho ou méta du groupe phényle, ainsi que leurs sels non toxiques. 7 5-IN-méthyl-N-( 3-pyrrolidino-2-méthyl-1- propionyl)lamino-3-phénylisoxazole, ainsi que ses sels non toxiques. 8 5-lN-méthyl-N-( 3-diéthylamino-2-méthyl-1- propionyl)Lamino-3-phénylisoxazole, ainsi que ses sels non toxiques. 9 5-j N-méthyl-N-( 3-di-n-propylamino-2-méthyl- 1-propionyl)lamino-3-phénylisoxazole, ainsi que ses sels non toxiques. 5-lN-phényl-N-( 3-diéthvlamino-2-méthyl-1- propionyl)lamino-3-phénylisoxazole, ainsi que ses sels non toxiques. 11 5-Z-N-méthyl-N-( 3-pipéridino-2-méthyl-1- propionyl)lamino-3-phénylisoxazole, ainsi que ses sels non toxiques. 12 5-lN-méthyl-N-( 3-hexaméthylèneimino-2-mé- thyl-1-propionyl)7 amino-3-phénylisoxazole, ainsi que ses sels non toxiques. 13 5-lN-méthyl-N-( 3-diéthylamino-2-méthyl-1- propionyl)7 amino-3-( 2-chlorophényl)isoxazole, ainsi que ses sels non toxiques. 14 5-lN-méthyl-N-( 3-diéthylamino-2-méthyl-1- propionyl)7 amino-3-( 3-chlorophényl)isoxazole, ainsi que ses sels non toxiques. 5-lN-méthyl-N-( 3-diéthylamino-2-méthyl-1- propionyl)7 amino-3-( 2-méthylphényl)isoxazole, ainsi que ses sels non toxiques - 16 Procédé de production de dérivés de 5-ami- noisoxazole représentéspar la formule générale: R R R R 2 14 N CN CO C B' D " RI R 3 5 dans laquelle R 1 est un groupe alcoyle inférieur, un groupe phényle qui peut être substitué avec un groupe alcoyle in- férieur, un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène, R 2 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur ou phényle, R 3 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C 1 à C 5, un groupe phényle ou un grou- pe benzyle qui peut être substitué avec un atome d'halogène ou un ou plusieurs groupes alcoxy, R 4 et R 5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, B' est un groupe méthylène qui peut être substitué avec un R 6 groupe alcoyle inférieur, et D est un groupe -N (dans R 7 lequel R 6 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1 à C 6 et R 7 est un groupe alcoyle en C 1 à C 6, un groupe cycloalcoyle ou un groupe benzyle), un groupe morpholino, un groupe hexaméthylèneimino, un groupe heptaméthylèneimino, un groupe pyrrolidino qui peut être substitué avec au moins un groupe alcoyle inférieur, un groupe pipérazino qui peut être substitué avec un groupe alcoyle inférieur, phényle ou phénylhalogéné, ou un groupe pipéridino qui peut être sub- stitué avec un grou De phényle ou benzyle, ainsi que leurs sels non toxiques, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé représenté par la formule générale: R 1 X/ t R 2 N N COR R 3 dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont tels que définis plus haut et R est un groupe représenté par la formule: R 8 R 4 I I C=C- C = C- H (dans laquelle R 8 est un atome d'hydrogène ou un groupe al- coyle inférieur) ou un groupe de formule: X 8 R- 1 1 X C C- I I H R 5 (dans laquelle R 4, R 5 et R 8 sont tels que définis plus haut et X est un atome d'halogène), avec un composé représenté par la formule générale: H-D et, éventuellement, on soumet le produit résultant à une résolution optique. 17 Procédé de production de dérivés de 5-ami- noisoxazole représentés par la formule générale: R 1 R 2 R 4 N N A' -C CO D \ 0/ 1 I R 3 H dans laquelle R 1 est un groupe alcoyle inférieur, un groupe phényle qui peut être substitué avec un groupe alcoyle infé- rieur, un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène, R 2 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe phényle, R 3 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C 1 à C 5, un groupe phényle ou un groupe benzyle qui peut être substitué avec un atome d'halogène ou un ou plusieurs groupes alcoxy inférieur, R 4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, A'-est un groupe méthylène qui peut être substitué avec un groupe alcoyle inférieur, et D représente un groupe R -N (dans lequel R 6 est un atome d'hydrogène ou un R 7 groupe alcoyle en C 1 à C 6 et R 7 est un groupe alcoyle en C 1 à C 6, un groupe cycloalcoyle ou un groupe benzyle)-, un groupe morpholino, un groupe hexaméthylèneimino, un groupe heptaméthylèneimino, un groupe pyrrolidino qui peut être substitué avec au moins un groupe alcoyle inférieur, un groupe pipérazino qui peut être substitué avec un groupe alcoyle inférieur, un groupe phényle ou phénylhalogéné,o ou un groupe pipéridino qui peut être substitué avec un groupe phényle ou benzyle, ainsi que leurs sels non toxiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé représenté par la formule générale: R 1 R 2 N NH R 3 dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont tels que définis plus haut, avec un composé de formule générale: R 8 R 4 I I H C = C CO D dans laquelle D est tel que défini plus haut et R 8 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et, éventuellement, on soumet le produit résultant à une résolution optique. 18 Procédé de production de dérivés de 5-ami- noisoxazole représentés par la formule générale: R 1 R 2 R 4 NN -N A" C -B" -D 0 / I i 1 R 3 R 5 dans laquelle R 1 est un groupe alcoyle inférieur, un groupe 9 hényle qui peut être substitué avec un groupe alcoyle infé- rieur, un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène, R 2 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe phényle, R 3 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C 1 à C 5, un groupe phényle ou un groupe benzyle qui peut être substitué avec un atome d'halogène ou un ou plusieurs groupes alcoxy, R 4 et R 5 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, l'un des radicaux A" et B" est un groupe méthylène et l'au- tre représente un groupe méthylène qui peut être substitué avec un groupe alcoyle inférieur, et D est un groupe R -N (dans lequel R 6 est un atome d'hydrogène ou un R 7 groupe alcoyle en C 1 à C 6 et R 7 est un qroupe alcoyle en C 1 à C 6, un groupe cycloalcoyle ou un groupe benzyle), un groupe morpholino, un groupe hexaméthylèneimino, un groupe he Dtaméthylèneimino, un groupe pyrrolidino qui peut être substitué avec au moins un groupe alcoyle inférieur, un groupe pipérazino qui peut être substitué avec un groupe alcoyle inférieur, un groupe phényle ou phénylhalogéné, ou un groupe pipéridino qui peut être substitué avec un groupe Dhényle ou benzyle, ainsi que leurs sels non toxiques, caractérisé en ce que l'on réduit un composé représenté par la formule générale: R 1 R 2 R 4 N N-C C B' D o I R R 3 5 dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 et D sont tels que définis plus haut et B' est un groupe méthylène qui peut être sub- stitué avec un groupe alcoyle inférieur, ou un composé représenté par la formule générale: R R R 1 2 4 N A' D 1 I R 3 H dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4 et D sont tels que définis plus haut et A' est un groupe méthylène qui peut être sub- stitué avec un groupe alcoyle inférieur, et, éventuellement, on soumet le produit résultant à une résolution optique. 19 Procédé de production de dérivés de 5-ami- noisoxazole représentés par la formule générale: R 1 R 2 R 4 N N A" C B" D I I R'3 5 dans laquelle R 1 est un groupe alcoyle inférieur, un groupe phényle qui peut être substitué avec un groupe alcoyle infé- rieur, un groupe alcoxy inférieurouun atome d'halogène, R 2 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe phényle, R'3 est un groupe - alcoyle en C 1 à C 5, un grou De ohényle ou un groupe benzyle qui peut être substitué avec un atome d'halogène ou un ou plusieurs groupes alcoxy inférieur, R 4 et R 5 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, l'un des radicaux A" et B" est un groupe méthylène et l'autre est un groupe méthylène qui peut être substitué avec un groupe al- R 6 coyle inférieur, et D est un groupe -N (dans lequel R 6 R 7 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1 à C 6 et R 7 est un groupe alcoyle en C 1 à C 6, un groupe cycloalcoyle ou un groupe benzyle), un groupe morpholino, un groupe hexa- méthylèneimino, un groupe heptaméthylèneimino, un groupe pyrrolidino qui peut être substitué avec au moins un groupe alcoyle inférieur, un groupe pipérazino qui peut être sub- stitué avec un groupe alcoyle inférieur, phényle ou phényl- halogéné, ou un groupe pipéridino qui peut tre substitué avec un groupe phényle ou benzyle, ainsi que leurs sels non toxiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé représenté par la formule générale: R 1 R R 2 R 4 N NHA" -C-B"-D \O I R 5 dans laquelle R 1, R 2, R 4, R 5, A", B" et D sont tels que dé- finis plus haut, avec un composé de formule générale: R'3 -X 3- dans laquelle X est un atome d'halogène et R'3 est tel que défini plus haut, et, éventuellement, on soumet le composé résultant à une révolution optique. Procédé de production de dérivés de 5-ami- noisoxazole représentés par la formule générale: R 1 X R R' R' 8 N N COCH CH D \ 0/ 1 R 3 dans laquelle R 1 est un groupe alcoyle inférieur, un groupe phényle qui peut être substitué avec un groupe alcoyle infé- rieur ou un atome d'halogène, R 2 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur ou un grou- pe phényle, R 3 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C 1 à C 5, un groupe phényle ou un groupe benzyle qui peut être substitué avec un atome d'halogène ou un ou plusieurs groupes alcoxy inférieur, l'un des radicaux R'4 et R'8 est un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe alcoyle R inférieur, et D est un groupe -N (dans lequel R 6 est R 7 un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1 à C 6 et R 7 est un groupe alcoyle en C 1 à C 6, un groupe cycloalcoyle ou un groupe benzyle), un groupe morpholino, un groupe hexamé- thylèneimino, un groupe heptaméthylèneimino, un groupe pyr- rolidino qui peut être substitué avec au moins un groupe alcoyle inférieur, un groupe pipérazino qui peut être sub- stitué avec un groupe alcoyle inférieur, phényle ou phényl- halogéné, ou un groupe pigéridino qui peut être substitué avec un groupe phényle ou benzyle, ainsi que leurs sels non toxiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé représenté par la formule générale: Ri R 2 N N H R 3 dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont tels que définis plus haut, avec un composé représenté par la formule générale: RI 8 R 4 1 8 1 4 D CH CH COOR dans laquelle D, R'4 et R'8 sont tels que définis plus haut et R est un groupe alcoyle inférieur.