FR 2519341 A1 19830708 FR 8210491 A 19820616 La présente invention concerne des dérivés de la guanidine qui sont des antagonistes des récepteurs H-2 de l'his- tamine et qui inhibent la sécrétion d'acide gastrique. Il est admis que l'histaminequi est un composé phy- siologiquement actif naturellement présent dans l'organisme des animauxest propre à se combiner, pendant qu'il exerce son acti- vité, avec certains récepteurs spécifiques dont il existe au moins deux types distincts et différents Ceux du premier type sont appelés récepteurs H-1 (Ash et Schild, Brit J Pharmac, 1966, 27, 427) et l'action de l'histamine sur ces récepteurs est bloquée (antagonisée) par les médicaments antihistaminiques clas- sique tels que la mépyramine Les récepteurs du second type sont appelés récepteurs H-2 (Black et al, Nature, 1972, 236, 385) et l'action de l'histamine sur ces récepteurs est bloquée par des médicaments tels que la cimétidine On sait que l'un des résul- tats du blocage de l'action de l'histamine sur les récepteurs H-2 est l'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique et qu'un compo- sé manifestant cette aptitude est donc utile pour le traitement des ulcères peptiques et autres états provoqués ou exacerbés par l'acidité gastrique. Les brevets anglais n O 1 338 169 et 1 397 436 dé- crivent des antagonistes des récepteurs H-2 de l'histamine qui sont des dérivés de l'imidazole et du thiazole portant en position 4 une chaîne latérale à l'extrémité de laquelle est fixée, par exemple, une urée, une thiourée, une guanidine ou une N-cyano- guanidine La Demanderesse a découvert à présent qu'en insérant à la position 2 de ces composés un radical guaanidino éventuelle- ment substitué, on obtient des composés qui sont de puissants an- tagonistes des récepteurs H-2 de l'histamine. L'invention a dès lors pour objet un dérivé de la guanidine de formule: 2 Ri R NHT (I) /Cz N (CH 2)m-z-(C 2 (CH-NH-A-B H 21 N m H 2 o X représente un atome de soufre ou un radical Nt; Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, une liaison di- recte, un radical méthylène ou sulfinyle ou un radical cie ou transvinylène; m représente un nombre de O à 4 et N représente un nombre de 1 à 4, étant entendu que lorsque Y représente un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical sulfinyle, m représente un nombre de 1 à 4 et que lorsque Y représente tun atome d'oxygène ou un radi- cal sulfinyle, N représente un nombre de 2 à 4; R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radi- cal alkyle de i à 6 atomes de carbone; R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, un radical alkanoyle de i à 6 atomes de car- bone ou un radical aroyle de 7 à 11 atomes de carbone; représente un radical 3,4-dioxocyclobutène-l,2-diyle ou un radical de formule C=Z o Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NCN, NN 02, C El 02, NCONH 2, C(CN)2, NCOR 3, NC 02 R 3, N 502 R 3 ou N Ro R 3 représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle de 6 à 12 atomes de carbone et R 4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone; B représente un radical alkoxy ou alkylthio de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical de formule NR 5 R 6 o R 5 et R 6 identiques ou différents,représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux al- kyle de l à 10 atomes de carbone, des radicaux alkényle de 3 à atomes de carbone dont la double liaison est séparée de l'atome d'azote du radical NR 5 R 6 par au moins 1 atome de carbone, des radicaux cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, des radicaux(hy- droxy primaire)alkyle de 2 à 6 atomes de carbone dont l'atome d'oxygène est séparé de l'atome d'azote du radical NR 5 R 6 par au moins 2 atomes de carbone, des radicaux alkoxyalkyle de 3 à atomes de carbone dont l'atome d'oxygène est séparé de l'atome d'azote du radical NR 5 R 6 par au moins 2 atomes de carbone, des radicaux alkylaminoalkyle de 3 à 10 atomes de carbone dont l'atome d'azote est séparé de l'atome d'azote du radical NR 5 R 6 par au moins 2 atomes de carbone ou des radicaux dialkylaminoalkyle de 4 à 10 atomes de carbone dont l'atome d'azote est séparé de l'atome d'azote du radical NR 5 R 6 par au moins 2 atomes de car- bone, outre ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Il convient de noter que-dans la formule I ci-dessus et aux fins de l'invention, bien que les doubles liaisons des deux chaînes latérales aient été insérées dans des positions par- ticulières, différentes autres formes tautomères sont possibles et que l'invention a pour objet ces formes tautomères tant pour ce qui est des composés de l'invention que pour ce qui est des procédés de synthèse. Une signification particulière pour R représentant un atome d'halogène ou un radical alkyle est un atome de brome ou un radical méthyle. Une signification particulière pour R 2 représentant un radical alkyle, alkahoyle ou aroyle est un radical méthyle, n-butyle, acétyle, propionyle ou benzoyle. Une signification particulière pour R 3 est un radi- cal méthyle ou p-tolyle. Une signification particulière pour R est un radi- cal méthyle. Une signification particulière pour B représentant un radical alkoxy ou alkylthio est un radical méthoxy, éthoxy ou méthylthio. Une signification particulière pour R 5 ou R 6 repré- sentant un radical alkyle, alkényle, cycloalkyle, (hydroxy primai- re)alkyle, alkoxyalkyle ou dialkylaminoalkyle est un radical mé- thyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-hexyle, allyle, cyclo- hexyle, 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, 2-méthoxyéthyle ou 2-diméthylamino éthyle. Les huits particularités préférées des dérivés de la guanidine de formule I sont énumérées ci-après L'une quelconque de ces huit particularités prise isolément ou en combinaison avec les autres particularités générales des dérivés de la guanidine de formule I ci-dessus permet de définir des sous-groupes préfé- rés de composés satisfaisant à la définition générale ci-dessus. 1 X représente un atome de soufre 2 R 1 représente un atome d'hydrogène R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle 4 B représente un radical de formule NZR 5 R 6 o R 6 représente un atome d'hydrogène 5 B représente un radical alkoxy ou alkylthio 6 A représente un radical 53,4dioxocyclobutène-1,2-diyle ou un radical de formule C=Z o Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical de formule NCN, NTI O 02 ou CHN 02 7 Y représente un atome de soufre, m représente 1 et N repré- sente 2 ou Y représente un liaison directe, m représente 2 et N re- présente 2 8 B représente un radical de formule NR 5 R 6 o R 5 représente un radical méthyle et R représente un atome d'hydrogène. Le groupe ci-après comprend des composés particuliè- rement préférés: a) le 2-guanidino-4-l 2-( 2-cyano-3-éthylguanidino)éthylthio- méthyll thiazole; b) le 2-guanidino-4-l 2-( 2-cyano-3-méthylguanidino)éthylthio- méthyllthiazole; c) le 2-guanidino-4-l 2-( 2-nitroguanidino)éthylthiométhyll- thiazole; d) le 2-guanidino-4-l 2-( 2-cyanoguanidino)éthylthiométhyll- thiazole; e) le 2-guanidino-4-l 2 l 2-cyano-3-( 2-hydroxyéthyl)guanidinol- éthylthiométhyllthiazole; f) le 2-guanidino-4-l 4-( 2-cyano-3-méthylguanidino)butyll - thiazole; g) le 2-( 2-méthylguanidino)-4-l 4-( 2-cyano-53-méthylguanidino)- butyllthiazole; h) le 2-guanidino-4-l 4-( 3-cyano-2-méthylisouréido)butyll- thiazole; i) le 1-l 4-( 2-guanidinothiazol-4-yl)butylaminol -1-méthylamino- 2-nitroéthylène; j) le 2-guanidino-4-l 4-( 2-nitroguanidino) butyllthiazole; k) la 1-l 4-( 2-guanidinothiazol-4-yl)butylaminol-2-méthylamino- cyclobutène-3,4-dione, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acce- ptable d'un dérivé de la guanidine de l'invention est, par exem- ple, un sel formé avec l'acide chlorhydrique, bromhydrique, phos- phorique, sulfurique, acétique, citrique ou maléique. Les dérivés de la guanidine peuvent être préparés suivant des modes opératoires connus pour la synthèse de compo- sés chimiquement analogues Le procédé ci-après o X, Y, m, n, A, B, R, R 2, R 3, R 4, R 5 et R ont les significations ci-dessus, sauf indication contrairefait donc également 'l'objet de l'inven- tion. Le procédé de l'invention est caractérisé en ce que: (a) on fait réagir un composé de formule: R 1 R 2 NI = N ( 1 T) NH i HX N / N " (CH 2)m-y(CH 2)n NHAR 7 H 2 N o R 7 repprésente un radical labile, avec un composé de formule B-H; (b) pour préparer les composés dans la formule desquels A représente un radical de formule C=Z o Z représente un atome de soufre ou d'oxygène et B représente un radical de formule NR 5 R 6 o R 6 représente un atome d'hydrogène et R 5 a la signification qui lui a été donnée ci-dessus autre qu'un radical hydroxyalkyle ou alkylaminoalkyle, on fait réagir un composé de formule: R 21 X v R s C- Ni X i 1 (III) H 2 N N (CH 2)m Y (CF 2)n-NH 2 avec un composé de formule R 8 N=C=D,o D représente un atome d'oxy- gène ou de soufre et R 8 représente un atome d'hydrogène ou un ra- dical alkyle, alkényle, cycloalkyle, alkoxyalkyle ou dialkylamino- alkyle; (c) pour préparer les composés dans la formule desquels A représente un radical de formule C=Z o Z représente un radical de formule NCN et B représente un-radical de formule NR 5 R 6 o R 5 et R 6 représentent des atomes d'hydrogène, on fait réagir un composé de formule III avec le dicyanoimide ou l'un de ses sels; (d) on fait réagir un composé de formule III avec un com- posé de formule: R 7-A-B (IV) o R 7 représente un radical labile; (e) pour préparer les composés dans la formule desquels R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, A repré- sente un radical de formule C=Zo Z représente un radical de formule NCONH 2,et B représente un radical de formule Nl R 5 R 6, on 240 hydrolyse un compos de formule I o R reprsente un atome d'hy- hydrolyse un composé de formule I O R represente un atome d'hy- drogène ou un radical alkyle, A représente un radical de formule C=Zo Z représente un radical de formule NCN,et B représente un radical de formule 5 R 6; (f) pour préparer les composés dans la formule desquels R 2 représente un radical alkanoyle ou aroyle, on fait réagir un composé de formule I,o R représente un atome d'hydrogène,avec un acide ou un agent d'acylation dérivant d'un acide de formule R 9 C O 02 o R 9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical aryle de 6 à 10 atomes 0 l de carbone; (g) pour préparer les composés dans la formule desquels R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et B re- présente un radical de formule NR 5 R 6, on hydrolyse un composé de formule: R 1 o N R 1 12 / A de 7 à ll atomes de carbone, tandis que l'autre représente un ato- me d'hydrogène; (h) pour préparer les composés dans la formule desquels Y représente un radical sulfinyle, on oxyde un composé de formule I o Y représente un atome de soufre; (i) pour préparer les composés dans la formule desquels A représente un radical de formule C=Z,o Z représente un atome d'oxygèneet B représente un radical de formule NR 5 R 6, on hydro- lyse un composé de formule: R 1 R NH N'\ CN (VIR (CH)-Y(C,2)n-N=G-NR) H 12 N N ( 12)& lu 2 o D représente un atome d'oxygène ou de soufre et R 13 repré- sente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone; (j) pour préparer les composés dans la formule desquels A représente un radical de formule C=Zo Z représente un radi- cal de formule NR 4,et B représente un radical alkoxy ou alkylthio de 1 à 6 atomes de carbone, on exécute l'alkylation d'un composé de formule: Ri R 2 NH R 1 + C=N il 14 (VII) /C N H 2 N N (CH 2 m-y-(CH 2)n NH" o D représente un atome d'oxygène ou de soufre et-R 14 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone; (k) pour préparer les composés dans la formule desquels Y représente un atome de soufre ou d'oxygène et B représente un radical de formule NR 5 R 6, on fait réagir un composé de formule: 2 R 1 R 2 NH\ _ C N N ( (VIII) H 2 N N (CH 2)m o R 7 représente un radical labile, avec un composé de formule: H-D-(CH 2)n-A-NR 5 R 6 (IX) o D représente un atome d'oxygène ou de soufre; ( 1) pour préparer les composés dans la formule desquels B représente un radical de formule NR 5 R 6 o au moins l'un des symboles R 5 et R 6 ne représente pas un atome d'hydrogène, on fait réagir un composé de formule R 2 NH \ R 1 C=N H 2 N /,(CH 2)m-Y-(CH 2)n-NHA-A-NER 5 avec un agent d'alkylation dérivant d'un composé de formule R 15-I 1 o R 15 représente un radical alkyle, alkényle, cycloalkyle, hy- droxyalkyle, alkoxyalkyle, alkylaminoalkyle ou dialkylaminoalkyle; (m) pour préparer les composés dans la formule desquels A représente un radical de formule C=Zo Z représente un radi- cal de formule NCN, NCOR 3, NC 02 R 3 ou N 502 R 3,et B représente un radical NR 5 R 6, on fait réagir un composé de formule: 2 O R 1 R NH ' C=N I(XI) H 2 N / (CH 2)-Y-(C)n -NH-_-NRR R avec un composé de formulne R 7 N, R 7 Co 00 R 3, R 7 C 02 R 3 ou R 7502 R 3,o R 7 représente un radical labile; (n) pour préparer les composés dans la formule desquels A représente un radical de formule C-Z o Z représente un radical de formule NCN, NCOR 3, N Co 2 R 3 ou N 502 R et B représente un radi- cal de formule NR 5 R 6 o R 6 représente un atome d'hydrogène, on fait réagir un composé de formule: R 1 R NH\ /X- C=N- (XII N O (CH 2)m-y-(Ch 2)n-N=C =N-R 16 (XII) o R 16 représente un radical de formule R ouun radical de formu- le CN, COR 3, C 02 R 3 ou 502 R 3, avec un composé de formule H 2 N-R 17, o R 7 représente un radical de formule CN, COR 3, C 02 R 3 ou SO 2 R ou un radical de formule R 5,respectivement; (o) pour préparer les composés dans la formule desquels A représente un radical de formule C=Zo Z représente un radical de formule NCN, NCOR 3, NC 02 R 3 ou N 502 R 3 e, t B représente un radical de formule NRR 6 o R représente un atome d'hydrogène, on fait réagir un composé de formule III avec un composé de formule: R 5 N=C=N-R 18 (XIII) o R 18 représente un radical de formule CN, COR 3, C 02 R 3 ou 502 R 3; (p) pour préparer les composés dans la formule desquels A représente un radical de formule C=Zo Z représente un radical de formule NCN, NCONH 2, NCOR 3 NCO R 3 NSO 2 R 3 ou NR 4,et B repré- sente un radical de formule NR 5 R 6, on fait réagir ln composé de formule: R 1 R 2 MT R R 7 CHN 1 ||| (XIV) (CH 2)m-Y-(CH 2)n-N=C-NR R' l O H 2 o R 7 représente un radical labile, avec un composé de formule H 2 NCN, H 2 NCONH 2, H 2 NCOR 3,3, 2 2 H 2 N 502 R 3 ou H 224; (q) pour préparer les composés dans la formule desquels A représente un radical de formule C=Zo Z représente un radical de formule NCN, NCOR 3, NC 02 R 3 ou NSO 2 R et B représente un radical de formule NR 5 R, on fait réagir un composé de formule: R 2 NH =N Ilt 1 (XV) H 2 N (CH 2)m-Y-(CH 2) n-NHCNR 5 o D représente un atome d'oxygène ou de soufre, avec un composé d formule H 2 NCN, H 2 NCOR 3, H 2 NC 02 R 3 ou H 2 NSO 2 R 3, ou (r) pour préparer les composés dans la formule desquels B représente un radical de formule NR 5 R 6, on fait réagir un com- posé de formule: H 2 N (XVI) N (CH 2)m-Y-(CH 2)n-NH-A-NRSR- avec un composé de formule: NH R 7-C (XVII) o 2 R 7 représente un radical labile. o R 7 représente un radical labile. Lorsque le procédé de l'invention conduit à un com- posé de formule I sous forme de base libre et qu'il est nécessaire de disposer d'un sel d'addition d'acide, le composé de formule I sous forme de base libre est mis à réagir avec un acide apportant un anion pharmaceutique 2 ent acceptable; Le procédé (a) peut être exécuté au moyen d'un excès du composé de formule B-H, c'est-à-dire au moyen d'un excès de l'amine de formule R 5 R 6 NH, éventuellement en présence d'un diluant ou solvant comme l'eau, le méthanol, l'éthanol ou la pyridine,ou l O au moyen d'un excès de l'alcool de formule R 130 H ou du thiol de formule R 13 S Ho R 13 représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence sous la forme d'un sel tel que le sel de sodium dans le même alcool ou thiol comme diluant ou solvant. Il est préférable que R 7 représente un radical alkoxy ou alkylthio, par exemple méthoxy, éthoxy ou méthylthioou un radical amino. La réaction peut être accélérée ou amenée à son terme par un ap- port de chaleur, par exemple par chauffage jusqu'au point d'ébul- lition du diluant ou solvant. Le prbcédé (b) peut être exécuté au moyen d'un excès de l'isocyanate ou isothiocyanate de formule R 8 N=C=D Lorsque D représente un atome de soufre, la réaction est exécutée de pré- férence dans un diluant ou solvant tel que le méthanol ou l'étha- nol Lorsque D représente un atome d'oxygène, il faut utiliser un diluant ou solvant non alcoolique. Le procédé (c) peut être exécuté au moyen du sel de sodium du dicyanoimide dans un diluant ou solvant tel que le n- butanol La réaction peut être accélérée ou amenée à son terme par un apport de chaleur, par exemple par chauffage jusqu'au point d'ébullition du diluant ou solvant. Le procédé (d) peut être exécuté au moyen d'un excès du composé de formule IV dans un diluant ou solvant comme le mé- thanol, l'éthanol ou l'acêtonitrile De préférence, R 7 représente un radical alkoxy ou alkylthiopar exemple méthoxy, éthoxy ou méthylthio La réaction peut être accélérée ou amenée à son ter- me par un apport de chaleur, par exemple par chauffage jusqu'au point d'ébullition du diluant ou solvant. Le procédé (e) peut être exécuté au moyen d'un acide minéral dilué comme l'acide chlorhydrique dilué dans un diluant ou solvant tel que l'eau La réaction peut être accélérée ou ame- née à son terme par un 'apport de chaleur, par exemple par chauf- ll fage jusqu'au point d'ébullition du diluant ou solvant. Le procédé (f) peut être exécuté dans un diluant ou solvant inerte et en présence d'une base, à une température éga- le ou inférieure à la température ambiante Le diluant ou sol- vant est de préférence la pyridine qui sert aussi de base La réaction est exécutée, de préférence, au moyen du chlorure d'acide ou de l'anhydride d'acide comme agent d'acylation. Dans le procédé (g), Rll ou R 12 représente de préfé- rence un radical acétyle, propionyle ou benzoyle Le procédé peut être exécuté au moyen d'une base diluée,comme l'hydroxyde de sodium,dans un diluant ou solvant tel que le méthanol aqueux ou l'éthanol aqueux. Le procédé (h) peut être exécuté au moyen d'un oxy- dant modéré,comme le métaperiodate de sodium,dans un diluant ou solvant tel que le méthanol aqueux ou l'éthanol aqueux De procédé (i) peut être exécuté au moyen d'une base aqueuse modéréepar exemple le carbonate de sodium aqueux La réaction peut être accélérée ou amenée à son terme par apport de chaleur, par exemple par chauffage à 1000 C. Dans le procédé (j), lorsque D représente un atome de soufre, la réaction est exécutée de préférence au moyen d'un ha- logénure d'alkylepar exemple un iodure d'alkyledans un diluant ou solvant tel que l'éthanol La réaction peut être accélérée ou amenée à son terme par un apport de chaleur. Dans le procédé (k), R 7 représente de préférence un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore ou de bromeou un radical triphénylphosphonium. Dans le procédé ( 1), l'agent d'alkylation dérivant du composé de formule R 15-HI est de préférence l'halogénure correspon- dant. Dans le procédé (m), le radical labile est de préfé- rence un atome d'halogène. Dans le, procédé (p), R 7 représente de préférence un atome d'halogène ou un radical alkoxy ou alkylthio. Dans le procédé (r), R 7 représente de préférence un radical alkoxy ou alkylthio. Lorsque Y représente un atome de soufre ou d'oxygène, le composé de départ de formule III pour le procédé (b), (c), (d) ou (o) peut être préparé par réaction d'une dichlorocétone de formule: Clc R l CO(C-I 2)m C 1 avec un composé de formule: R 2 N Hv;X C=N-C (XVIII) NH 2 NH 2 puis par réaction du produit intermédiaire de formule: R 2 NH R 1 \ x X/ (XIX) C-N H 1 / -N (CH 2)m-Cl 2 avec un composé de formule: HD-(CH 2),n-N 2 o D représente un atome d'oxygène ou de soufre, par exemple comme indiqué dans les exemples 1, 5 et 18. Lorsque Y représente une liaison directe, un radical méthylène ou un radical cis ou trans-vinylène, le composé de départ de formule III pour le procédé (b), (c) ou (d) peut être préparé par réaction d'mune bromocétone de formule: - O Br CR 1 CO (CH 2)m-Y (CB 2)n 3 O avec un comp osé de formule XVIII ci-dessus, puis par hydrolyse du radical phtalimido, par exemple comme indiqué dans les exemples 26, 28 et 36 Lorsque Y représente un radical cis ou trans-viny- lène, le composé de départ de formule XX peut être obtenu par une réaction de Wittig, par exemple par réaction d'un composé de for- mule: Br C It R CO (CI 2)m CH=P(Ph)3 avec un aldéhyde de formule: 0 H-(CH 2)n (XXI) 1 comme indiqué dans les exemples 44 et 46, puis,si nécessaire,par isomérisation de la double liaison. Le composé de départ de formule III o R 1 représente un atome d'halogène peut être préparé par halogénation du composé de formule III o R 1 représente un atome d'hydrogène, par exemple comme indiqué dans l'exemple 43. Le composé de départ de formule II pour le procédé (a) peut être préparé par réaction d'un composé de formule III ave 28, 30, 32, 33, 37, 38, 41, 44 et 46. Le composé de départ de formule VI pour le procédé (i) peut être obtenu par alkylation d'un composé de formule I oh A représente un radical de formule C=Z,o Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, par exemple comme indiqué dans l'exemple 25. Le composé de départ de formule XII pour le procédé (n) peut être préparé, par exemple,par réaction d'un composé de formule: C=N a R 1 NR 16 Il (XXII) H 2 N N (CH 2)m-Y (CH 2)n-NH-C-SCH 3 avec le nitrate d'argent. Lorsque X représente un atome de soufre, le composé de départ de formule XVI pour le procédé (r) peut être préparé comme le composé de départ de formule III, mais au moyen de thio- urée au lieu du composé de formule XVIII L'un des procédés de * l'invention est dès lors exécuté sur le produit, à savoir le déri- vé de 2-aminothiazole correspondant au composé de formule III pour la formation du composé de formule XVI Lorsque X représente un radical NH, le composé de départ de formule XVI peut être obtenu par réaction du cyanamide avec une aminocétone de formule: O H 2 N-CERICO(CH 2)m Y-(CH 2)n-N (XXIII) puis par élimination du radical phtalimido et élaboration de la chalne latérale du produit, qui est le dérivé de 2-aminoimidazole correspondant au composé de formule III. Comme indiqué ci-dessus, le dérivé de la guanidine faisant l'objet de l'invention est un antagoniste des récepteurs H-2 de l'histamine, inhibe la sécrétion d'acide gastrique chez les animaux homéothermes et est dès lors intéressant pour le traite- ment des ulcères peptiques et autres états causés ou exacerbés par l'acidité gastrique, notamment les ulcères provoqués par le stress et les saignements gastro-intestinaux d'origine traumatique. L'activité antagoniste des récepteurs H-2 de l'hi- stamine peut 8 tre mise en évidence au cours d'essais normalisés, par exemple par l'aptitude du composé de formule I à inhiber la réponse chronotrope positive induite par l'histamine dans l'oreillette droite en pulsation spontanée du cobaye ou par son aptitude à inhiber l'augmentation induite par l'histamine du taux d'adénosine monophosphate cyclique (en présence d'un inhibiteur de la phosphodiestérase) dans une suspension de cellules libres obtenue au départ de muqueuse gastrique de chien. L'essai sur oreillette de cobaye est exécuté comme décrit ci-après. On suspend une oreillette droite de cobaye sous une tension isométrique de 1 g dans un bain d'organe de 25 ml mainte- nu à 50 par un thermostat et contenant du tampon de Krebs-Hanse- leit à p H 7,4 oxygéné ( 95 % 02; 5 % C 02) On laisse le tissu se stabiliser pendant I heure au cours de laquelle on le lave 2 à 4 fois On enregistre les différentes contractions au moyen d'un transducteur à déplacement de force à l'intervention d'une jauge de contrainte et on observe lesrytilmes instantanés au moyen d'un cardiotachomètre On observe la réponse témoin à 1 'histamine 1 /u M, après quoi on lave le tissu 3 fois et on le laisse re- venir à l'équilibre jusqu'au rythme de base Après remise à l'équilibre pendant 15 minutes, on ajoute le composé a examiner jusqu'à la concentration finale désirée On ajoute à nouveau de lhistamine 1/u M 10 minutes après l'addition du composé et on compare la réponse à l'histamine en présence de l'antagoniste à la réponse témoin à l'histamine On exprime le résultat en pourcentage de la réponse témoin à l'histamine Ensuite, on dé- termine la constante de dissociation apparente de l'antagoniste l O des récepteurs H-2 suivant les techniques habituelles. Tous les composés cités en exemple dans le présent mémoire,à l'exception du 2-guanidino-4-l 2-( 2-cyano-3-méthylguani- dino)éthylsulfinyméthyllthiazole décrit dans l'exemple 19,mani- festent de l'activité lors de l'essai sur oreillette de cobaye à une concentration égale ou inférieure à l O /umoles/litre dans le bain et les composés les plus actifs provoquent une inhibition totale à cette concentration. L'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique peut être mise en évidence au cours d'essais normalisés, par exemple par l'aptitude du composé de formule I, après administration par voie intraveineuse, intragastrique ou orale, à inhiber la sécré- tion de suc gastrique acide, par exemple chez le rat, le chat ou le chien porteur d'une fistule gastrique et dont la sécrétion gastrique est stimulée par administration d'un sécrétagogue, com- me la pentagastrine ou l'histamine. L'essai sur le chien est exécuté comme décrit ci- après. On met à jeun jusqu'au lendemainen donnant de l'eau à volonté,des femelles de race beagle d'élevage pur ( 9 à 12 kg) porteuses d'une fistule gastrique chronique Pendant l'expérien- ce, on maintient le chien en position débout par une légère contrainte Pour examiner le composé en administration intra- veineuse, on ouvre la fistule et après avoir vérifié l'absence de sécrétion naturelle pendant 30 minutes, on commence une admini- stration par perfusion intraveineuse continue d'un s Icr-tagogue ( 0,5 /umole/kg/heure d'histamine ou 2 /ug A/g/heure de pentagas- trine) dans de la solution physiologique saline à raison de ml/heure On collecte des échantillons d'acide gastrique tou- tes les 15 minutes On mesure le volume de chaque prise et on titre une aliquote de 1 ml jusqu'à neutralité au moyen d'hydroxyde de sodium 01 l N pour connaître la concentration en acide Lors- qu'on atteint la constance de la sécrétion ( 1 à 2 heures), on administre le composé à examiner par voie intraveineuse dans de la solution physiologique saline et on collecte des échantillons d'acide gastrique pendant encore 2 à 3 heures au cours desquelles on poursuit sans interruption l'administration du sécrétagogue. Pour l'étude par voie intragastrique du composé à essayer, on vérifie pendant 30 minutes l'absence de sécrétion naturelle et on instille dans l'estomac par un opercule d'admis- sion de la fistule le composé à examiner contenu dans 25 ml d'une solution aqueuse à 0,5 % poids/volume d'hydroxypropylméthylcellu- lose et à 0,1 %o poids/volume du produit vendu sous le nom de "Tween 80 " Après 1 heure, on ouvre à nouveau la fistule et on commence immédiatement une perfusion intraveineuse d'un sécréta- gogue comme décrit ci-dessus On analyse comme décrit précédem- ment des échantillons d'acide gastrique et on compare l'établis- sement du régime permanent de sécrétion acide à celui observé sur un animal témoin n'ayant reçu que le véhicule par voie intra- gastrique Pour l'étude par voie orale du composé à examiner, on administre celui-ci dans une capsule de gélatine qu'on fait ingé- rer avec 15 ml d'eau Après 1 heure, on ouvre la fistuleetcecom- mence immédiatement la perfusion intraveineuse du sécrétagogue On analyse comme décrit précédemment des échantillons d'acide gastri- que et on compare l'établissement du régime permanent de sécrétion acide à celui observé sur un animal témoin n'ayant pas reçu le compose. Dans tous les cas sauf un, les résultats de l'essai sur oreillette correspondent à une activité exercée chez le chien. L'exception est le 2-guanidino-4-l 2-( 2-cyano-3-méthylguanidino)- éthylsulfinylméthyllthiazole (exemple 19) qui est inactif à la concentration de 10 /umoles/litre à l'essai sur oreillette, mais inhibe la sécrétion d'acide chez le chien après administration par voie intragastrique Cette activité in vivo peut être due à une conversion métabolique. On n'observe pas de signe évident de toxicité ni d'effet secondaire exercé par les composés de l'invention lors des essais sur le chien Les composés ci-après,choisis au hasard par- mi ceux cités en exemplen'exercent aucune toxicité apparente après administration par voie intrapéritonéale aux doses indiquées à des souris groupées par 4 ou 5. T AB L E A U I R 2 NH C-0 N Z z H 2 N N CI 2-Y(CH 2)n-NHCOIER 5 112 N l 10 N Y Z R R 5 dose (mg/kg) 3 CH 2 S H CH 3 100 2 S S H C 013 73 2 S NCN H CH 3 100 2 S NCN H CH 3 CH 2 10 l O O 3 CH 2 NCN C 3 C 03 o 100 Suivant une autre particularité, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique qui comprend un dérivé de la guanidine de l'invention en association avec un diluant ou véhi- cule non toxique pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques peuvent, par exem- ple, être présentées sous une forme se prêtant à l'administration par voie orale, rectale, parentérale ou topique, auxquelles fins elles peuvent être préparées de manière classique sous forme, par exemple, de comprimés, de capsules, de solutions ou supen- sions aqueuses ou huileuses, d'émulsions, de poudres dispersables, de suppositoires, de solutions ou suspensions aqueuses ou hui- leuses stériles à injecter, de gels, de crèmes, de pommades ou de lotions. En dehors du dérivé de la guanidine de formule I, la composition pharmaceutique de l'invenbion prévue pour l'admi- nistration par voie orale, rectale ou parentérale peut contenir aussi ou être administr Se en même temps qu'un ou plusieurs médi- caments connus choisis parmi les agents antiacidcles comme des m 6 é- langes d'hydroxyde d'aluminium et d'hydroxyde de magnésium; les antipepsines comme la pepstatine; d'autres antagon ises des récepteurs H2 de l'histamine comme la cimétidine; les agents propres à guérir les ulcères comme le dihydrocanadensolide, la carbénoxolone ou les sels de bismuth; les agents anti-inflamma- toires comme l'ibuprofène, l'indométhacine, le naproxène ou 1 'Aspirine; les prostaglandines comme la 16,16-diméthylprosta- glandine E 2; les antihistaminiques classiques (antagonistes des récepteurs H-1 de l'histamine) comme la mépyramine et la diphène- hydramine; les agents anticholinergiques comme 1 l'atropine et le bromure de propanthéline; les agents anxiolytiques comme le dia- zépam, le chlordiazépoxyde ou le phénobarbital. La composition pharmaceutique de l'invention prévue pour l'administration par voie topique peut contenir aussi en plus du dérivé de la guanidine un ou plusieurs agents antihista- miniques classiques (antagonistes des récepteurs H-1 de l'histami- ne) comme la mépyramine ou la diphènehydramine et/ou un ou plu- sieurs stéroides anti-inflammatoires comme la fluocinolone ou la triamcinolone. Une composition topique peut contenir 1 à 10 % en poids du dérivé de la guanidine de l'invention Une composition pharmaceutique préférée de l'invention est une composition se prê- tant à l'administration par voie orale et présentée sous forme de dose unitaire, par exemple de comprimés ou capsules contenant 10 à 500 mg du dérivé de la guanidineou se prêtant à l'injection par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, par exem- ple présentée sous forme de solution aqueuse stérile contenant 0,1 à 10 % en poids du dérivé de la guanidine. La composition pharmaceutique de l'invention est normalement administrée à l'homme pour le traitement des ulcères peptiques et autres états provoqués ou exacerbés par l'acidité o 30 gastrique de la même façon générale que pour la cimétidine, les doses administrées étant modifiées en fonction du rapport entre l'activité du dérivé de la guanidine de l'invention et celle de la cimétidine Ainsi, le patient peut recevoir une dose orale de à 1 500 mg et de préférence de 20 à 200 mg du dérivé de la guanidine ou une dose intraveineuse, sous-cutanée ou intramuscu- laire de 1,5 à 150 mg et de préférence de 5 à 20 mg du dérivé de la guanidine, la composition étant administrée 2 à 4 fois par jour La dose rectale est à peu près la même que la dose orale. La composition peut être administrée moins fréquemment lorsqu'elle contient une quantité du dérivé de la guanidine qui est un multi- ple de la quantité efficace pour une administration 2 à 4 fois par jour. L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants. EXEPILE 1 - On ajoute 6,06 g de triéthylamine à une suspension de 9,12 g de chlorhydrate de 2-guanidino-4-l( 2-aminoéthyl)thio- méthyllthiazole dans 300 ml de méthanol pour obtenir une solution jaune pâle limpide On ajoute à celle-ci 4,38 g de (cyanoimido)- dithiocarbonate de diméthyle et on agite la solution jusqu'au len- demain à la température ambiante On verse le mélange dans de l'eau et on extrait le nouveau mélange à l'acétate d'éthyle pour obtenir une gomme jaune Par trituration dans l'acétone, on ob- tient 7,3 g de 2-guanidino-4-l 2-( 3-cyano-2-méthylisothiouréido)- éthylthiométhyllthiazole sous la forme d'un solide rose fondant à 146-1 z 48 C. On peut préparer le chlorhydrate de 2-guanidino-4- l( 2-aminoéthyl)thiométhyllthiazole de départ de la manière sui- vante. On ajoute 18 g de 1,3-dichloroacétone dans 60 ml d'acétone à une suspension de 16,8 g d'amidinothiourée dans 75 ml d'acétone Il en résulte une réaction faiblement exothermique et la suspension cristalline dépose graduellement un solide blanc fin Après agitation jusqu'au lendemain à la température ambiante, on sépare le solide par filtration et on le lave à l'acétone. Par cristallisation dans l'éthanol, on obtient le chlorhydrate de 2-guanidino-4-chlorométhylthiazole fondant à 191-193 C. On ajoute peu à peu une solution de 4,52 g de chlor- hydrate de 2-aminoéthanethiol dans 40 ml d'éthanol à O O C et en atmosphère d'azote à une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 2 g de sodium dans 60 ml d'éthanol Après 2 heures d'agitation à O C, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes, une solution de 4,54 g de chlorhydrate de 2-guanidino-4-chlorométhyl- thiazole dans 35 ml d'6 éthanol, tandis qu'on maintient la tempé- rature à 0-2 C Au terme de l'addition, on agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 16 heures, on le fil- tre et on acidifie le filtrat à l'acide chlorhydrique concentré. Au repos, le chlorhydrate de 2-guanidino-4-l( 2-aminoéthyl)thio- méthyllthiazole précipite en quantité de 4,56 g sous la forme d'un solide cristallin blanc fondant à 268-270 C avec décomposition. EXEMPELE 2 - On ajoute à la température ambiante 5 ml d'éthyl- amine aqueuse à 70 % poids/volume à un mélange de 1,1 g de 2-gua- nidino-4-l 2-( 3-cyano-2-mn thylisothiduréido) éthylthiométhyllthi- azole et de 25 ml d'éthanol On agite le mélange jusqu'au len- demain à la température ambiante et on évapore la solution à siccité On cristallise le résidu dans le méth>ol pour obtenir 0,53 g de 2-guanidino-4-l 2-( 2-cyano-3-éthylguanidino)éthylthio- méthyllthiazole fondant à 181-182 C. EXMPLE 53 - On agite pendant 5 heures à la température ambiante, un mélange de 1 g de 2-guanidino-4-l 2-( 3-cyano-2-méthylisothio- uréido)éthylthiométhyllthiazole et de 5 ml de méthylamine aqueuse à 30 % poids/volume dans 25 ml d'éthanol, puis on évapore la so- lution à siccité On dissout la mousse blanche restante dans ml d'acétone et on y ajoute une solution de 1 g d'acide maléi- que dans 12 ml d'acétone On sépare par filtration le précipité solide blanc qu'on cristallise dans le méthanol pour obtenir 1 l'hydrogénomaléate de 2-guanidino-4-l 2-( 2-cyano-3-méthylguanidino)- éthylthiométhyllthiazole fondant à 175-177 C. On obtient un produit plus pur en remplagant la méthylamine aqueuse dans la réaction ci-dessus par 17 ml de mé- thylamine éthanolique à 30 % poids/volume. On obtient de manière classique les sels d'addition d'acides ci-après du composé ci-dessus. TABLEAU II 3 o * Analyse pour C 10 H 17 C 1 N 8 52 2 O Calculé: C, 33,1; H, 5,0: N, 300,6 Trouvé: C, 32,8; H, 5,2; N, 30,6 %. EXEMPLE 4 - On ajoute 1,01 g de triéthylamine à une suspension de 1,52 g de chlorhydrate de 2-guanidino-4-E( 2-amiioéthyl)thiométhyll- thiazole dans 30 ml de méthanol pour obtenir une solution jaune Sel P f ( C) Solvant de recristallisation fumarate 188-190 eau succinate 160-161 eau chlorhydrate * éthanol hydrogénotartrate 67-70 eau pâle On y ajoute 0, 565 g d'isothiocyanate de méthyle et on agite la solution pendant 16 heures à la température ambiante. Par évaporation du solvant, on obtient une gomme aqu'on dissout dans 20 ml d'acétone, puis on ajoute 1 g d'acide maléique dans 20 ml d'acétone à cette solution On recueille le précipité par filtration et on le recristallise dans l'éthanol pour obtenir en quantité de 0,420 g l'hydrogénomaléate de 2-guanidino-4-l 2-( 3- méthylthiouréido)éthylthiométhyllthiazole sous la forme d'un solide brun pâle. Analyse pour C 13 H 20 N 65304 Calculé: C, 37,14; H, 4,76; N, 20,00; S, 22,85 Trouvé: C, 37,4; H, 4,7; N, 19,8; S, 22,7 %. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré en présence de tétraméthylsilane comme étalon interne ( 6 = 0) comprend les signaux de résonance suivants( 6): 2,65 ( 2 H, multiplet), 2,85 ( 3 H, doublet), 3,60 ( 2 H, multiplet), 3,8 ( 2 H, singulet), 6,1 ( 2 H, singulet), 7,1 ( 1 H, sin- gulet), 7,55 ( 2 H, singulet large), 8,1 ( 4 H, singulet large). EXEMPLE 5- - On ajoute 0,73 g de (cyanoimido)dithiocarbonate de diméthyle à une solution de 1,64 g de chlorhydrate de 2-guanidino- 4-l( 3-aminopropyl)thiométhyllthiazole et de 1,01 g de triétlhyl- amine dans 20 ml de méthanol froid et on agite la solution à la température ambiante pendant 16 heures On ajoute 12 ml de m 6- thylamine éthanolique à 33 % poids/volume et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures On évapore la solu- tion pour obtenir une gomme brune qu'on applique sur des plaques de chromatographie préparative Merck 60 F-254 qu'on élue avec un mélange 6:1:1 en volume d'acétate d'éthyle, d'ammoniaque (den- sité 0,880) et d'éthanol O N convertit l'huile jaune pâle en l'hydrogénomaléate et on recristallise-ce sel dans le méthanol pour obtenir l'hydrogénomaléate de 2-Puanidino-4-l 3-( 2-cyano-3-méthyl- guanidino)propylthiométhyll thiazole fondant à 175-177 C. On peut préparer le composé de départ de la façon ' suivante: On ajoute 2,54 g de chlorhydrate de 3-aminopropane- thiol dans 20 ml d'éthanol à O C en atmosphère d'azote à une so- lution d'éthylate de sodium préparée à partir de 1 g de sodium dans ml d'éthanol On agite la suspension à O C pendant 2 heures et on y ajoute une solution de 2,27 g de chlorhydrate de 2-gua- nidino-4-chlorométhylthiazole dans 25 ml d'éthanol On laisse la suspension se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendast 16 heures On filtre la suspension et on aci- difie le filtrat à l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir un précité de chlorhydrate de 2-guanidino-4-l( 3-aminopropyl)thio- méthyllthiazole fondant au-delà de 350 C. EXEMPLE 6 - On ajoute 0,404 g de triéthylamine à 0,608 g de chlorhydrate de 2guanidino-4-l( 2-aminoéthyl)thiométhyllthiazole dans 15 ml de méthanol et on agite la solution pendant 15 minutes avant d'y ajouter 0,606 g de 2méthyl-l-nitroisothiourée On chauffe le mélange de réaction au bain de vapeur pendant 4 heures. On l'évapore ensuite à siccité et on reprend le résidu dans un petit volume d'éthanol, puis on filtre le mélange On applique le filtrat éthanolique sur des plaques de chromatographie prépa- rative Merck 60 F-254 qu'on élue avec un mélange 6:1:1 en volume d'acétate d'éthyle, d'ammoniaque(d'une densité de 0,880)et d'é- thanol Au produit recherché, obtenu sous forme d'une mousse, on ajoute une solution acétonique d'acide maléique qui fait précipi- ter un solide qu'on recueille par filtration et qu'on lave à l'a- cétone et au méthanol pour obtenir l'hydrogénomaléate de 2-guani- dino-4-l 2-( 2-nitroguanidino) éthylthiométhylllthiazole fondant à 202-206 C. EXEMPLE 7 - On ajoute 2,02 g de triéthylamine, puis 0,89 g de dicyanoimide de sodium à un mélange de 3,04 g de chlorhydrate de 2 -guanidino-4-l( 2-aminoéthyl) thiométhyllthiazole et de 30 ml de n-butanol, puis on chauffe la solution résultante au reflux pen- dant 150 minutes On évapore la solution à siccité pour obtenir une gomme jaune qu'on purifie par passage sur des plaques de chro- matographie préparative Merck 60 F-254 qu'on élue avec un mélange 7:3:0,5 en volume de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque (d'une densit-é de 0,880) On convertit la gomme jaune résultante en l'hydrogénomaléate qu'on recueille par filtration et qu'on lave au méthanol bouillant pour recueillir l'hydrogénomaléate de 2- guanidino-4-L 2-( 2-cyan o&-uanidino)éthylthiométhyllthiazole fondant à 179-181,5 C. EXEMPLE 8 - On chauffe pendant 4 minutes au bain de vapeur una mé.la-nse de 1,0 g de 2-tanidino-4 k-l 2-( 2-cyano-3-méthylguan idino)- éthylthiométhyllthiaz Ole et de 12 ml d'acide chlorhydrique 2,5 N. Par refroidissement, on obtient un précipité solide blanc qu'on applique sur des plaques de chromatographie pr 6 parative I Merck 60 F-254 qu'on élue avec un mélange 7:5:0,5 en volume de chloro- forme, de méthanol et d'ammoniaque(d'une densité de 0,880) On dissout la mousse jaune résultante dans du méthanol et on ajoute du chlorure d'hydrogène méthanolique à la solution On évapore la solution à siccité et on cristallise le résidu dans du métha- nol pour obtenir le chlorhydrate de 2-guanidino-4-l 2-( 2-carbamoyl- 3-méthylguanidino) 6thylthiométhyllthiazole fondant à 148-150 o C. EXEYPLE 9 - On répète les opérations de l'exemple 3 au moyen d'un excès de l'amine convenable en remplacement de la méthylamine dans l'éthanol pour obtenir les composés suivants: T A B L E A U III H 2 N S C= N d CN H 2 N N CH 2 SCH 2 CH 2 NHCOINR R o 30 1 On isole le produit par chromatographie préparative en couche mince sur des plaques Merck 60 F-254 qu'on développe avec un mélange 6:1:1 en volume d'acétate d'éthyle, d'ammonriaque(d'une densité de 0,880)et d'éthanol. 2 Analyse pour C 22 H 3 N 95208O 5 H 20 Calculé: C, 42,2; H, 5,4; N, 20,2 Trouvé: C, 42,5; H, 5,45; N, 20,2 % 3 Analyse pour C 19 TI O N 520 Calculé: C, 45,6; H, 6,0; N, 22,1 Trouvé: C, 45,8; H 11, 6,0; N, 22,5 % R 1 R 2 Sel P f ( C) Notc. (CH 3) N(CI) H dihydrogénomaléate 2 hémihydraté HOCH 2 CH 2 H hydrogénomaléate 162-166 1, 4 C 13 CH 3 base libre 166-168 1, 4 0 CH 3 (CH 2)5 HI hydrogénomaléate 1, 3 *4 Recristallisé dans l'éthanol. EXEMPLE 10 - On ajoute une solution de 1,06 g de 2-guanidino-4- l 2-( 3-cyano-2-méthylisothiour 6 ido) thylthiométhyllthiazole dans 25 ml d'éthanol à un mélange agité de 0,60 g de nitrate d'argent, de 5 ml d'isopropylamine et de 20 ml d'éthanol On agite le mé- lange à la température ambiante pendant 4 jours et on le filtre, puis on lave le résidu avec 10 ml de méthanol On évapore à sic- cité le mélange des filtrats et on convertit la base libre brute rési- duelle en le maléate On recristallise celui-ci dans un mélange de méthanol et de toluène pour obtenir l'hydrogénomaléate de 2-guanidino-4-l 2-( 2-cyano-3-isopropylguanidino) éthylthiométhyll - thiazole fondant à 162-165 C avec décomposition. EXEMPLE ll - On agite à la température ambiante pendant 3 jours, un mélange de 4 g de 2-méthoxyéthylamine et de 1 g de 2-guanidino- 4-l 2-( 3-cyano 2-méthylisothiouréido)éthylthiométhyllthiazole dans ml de méthanol On évapore le mélange à siccité et on conver- tit la base libre brute résiduelle en le maléate qu'on recristal- lise dans l'éthanol pour isoler l'hydrogénomaléate de 2-guanidi- no-4-l 2-l 2-cyano-5-( 2-méthoxyéthyl)guanidinol éthylthiométhyllthia- zole fondant à 159-161 C. On répète les opérations du procédé ci-dessus avec l'amine convenable en remplacement de la 2-méthoxyéthylamine pour obtenir les composés suivants sous la forme des hydrogénomaléates. T A B L E A U IV H 2 N NCN /C-N H 2 N N CH 2 SGH 2 CH 2 NIIC 1 R R P-f ( C) Solvant de recristallisation CH 3 CH 2 CLI 2 142-144 éthanol CH 2 =CHCII 2 130-133 méthanoljacétate d'éthyle HOCH 2 CH 2 CHI 2 148-151 éthanol E_-XELE 12 - On laisse reposer à la température ambiante pendant 2 semaines un mélange de 4 ml de cyclohexylamine, de 6 ml de pyridine et de 1 g de 2- guanidino-4-l 2-( 5-cyano-2-méthylisothio- uréido)éthylthiométhyllthiazole On évapore le mélange à siccité et on convertit la base libre brute résiduelle en l'hydrogéno- maléate On recristallise celui-ci dans un mélange de méthanol et d'éther pour isoler l'hydrogénomaléate de 2-guanidino-4 l 2-( 2- cyano-3-cyclohexylguanidino)éthylthiométhyllthiazole fondant à 156-159 O C. EX Em PLE 135 - On ajoute 0,59 g d'anhydride acétique à une suspen- sion agitée de 1,10 g de 2-guanidino-4-l 2-( 2-cyano-3-méthylgua- nidino)éthylthiométhyllthiazole dans 6 ml de pyridine à la tem- pérature ambiante Après 2 heures d'agitation, on dilue le mé- lange avec 50 ml d'eau et on extrait le nouveau mélange 5 fois avec 30 ml de chlorure de méthylène à chaque reprise, après on combine les extraits et on les lave avec 100 ml d'eau, puis on les sèche sur du sulfate de magnésium On filtre la solution et on l'évapore à siccité pour obtenir une gomme qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de silice qu'on élue avec un mé- lange 6:1:1 en volume d'acétate d'éthyle, d'éthanol et d'ammonia- que(d'une densité de 0,880)pour recueillir le 2-( 2-acétylguani- dino)-4-l 2-( 2-cyano-3-méthylguanidino) éthylthiométhyll thiazole sous la forme d'un solide amorphe. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le dimêthylsulfoxyde hexadeutéré en présence de tétramnéthlylsilane comme étalon interne comprend les signaux de résonance suivants ( 6): 2,1 ( 5 H, singulet); 2, 7 ( 5 Hi, multiplet); 3,3 (multiplet, obscurci par l'ea$; 3,7 ( 2 H, singulet); 6,8 ( 1 H, singulet); 7,0 ( 2 H, multiplet large); 9,0 ( 2 H, très large) et 10,7 ( 1 H, large). Conduite de même, la réaction avec l'anhydride pro- pionique donne le 2-( 5-propionylguanidino)-4-l 2-( 2-cyano-3-mé- thylguanidino)éthylthiométhyllthiazole sous la forme d'une gomme. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le dim Léthylsulfoxyde hexadeutéré en présence de tétraméthylsilane corme étalon interne comprend les signaux de résonance suivants ( 6 S): 1,1 ( 3 H, triplet); 2, 4 ( 211, quadruplet); 2,6 ( 2 H 11, triplet); 2,8 ( 3 H, doublet); 3,3 ( 2 H, triplet); 3,7 ( 2 H, singulet); 6,55 et 6,60 (singulets chevauchants); 8,9 et 9,5 (large). EEPLE 14 - On ajoute une solution de 0,73 g d'anhydride benzoï- que dans 5 ml de pyridine a une suspension agitée de 1,0 g de 2-guanidino-4-l 2-( 2-cyano-3 méthylguanidino) éthylthiomêthyll thia- zole dans 5 ml de pyridine On agite le mélange pendant 24 heu- res, on le dilue avec 50 ml d'eau et on filtre la suspension blanche résultante On recristallise le solide blanc résiduel d'abord dans le méthanol aqueux, puis dans un mélange d'acétone et de cyclohexane pour obtenir le 2-( 2-benzoylguanidino)-4-l 2-( 2- cyano-3-méthylguanidino)éthylthiométhyllthiazole fondant à 179- 181 C. EXEMPLE 15 - On agite à la température ambiante pendant 20 minutes un mélange de 13,6 mg de 2-( 2-acétylguanidino)-4-l 2-( 2-cyano-3- méthylguanidino)éthylthiométhyllthiazole, de 1 ml de méthanol et de 2 ml d'une solution aqueuse 0,2 N d'hydroxyde de sodium On convertit ainsi le composé de départ complètement en 2-guanidino- 4-l 2-( 2-cyano-3-méthylguanidino)éthylthiom'thyll thiazole identique à la base libre du produit de l'exemple 3. EXEMPLE 16 - On agite jusqu'au lendemain à la température ambiante un mélange de 10,7 mg de 2-( 2-benzoylguanidino)-4-l 2-( 2-cyano-3- mé&thylguanidino)éthylthiométhyllthiazole, de 1 ml de méthanol et de 2 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium On ob- tient ainsi le 2-guanidino-4-l 2-( 2-cyano-3-méthylguanidino)éthyl- thiométhyllthiazole identique à la base libre du produit de l'exemple 3. EXEMPLE ? 17 - On agite à la température ambiante pendant 2 heures, puis on laisse reposer pendant 3 jours, un mélange de 0,90 g de (toluène-p-sulfonylimido) dithiocarbonate de dimréthyle, de 0,69 g de triéthylamine, de 10 ml d'éthanol et de 1,0 g de dichlorhydrate de 2-guanidino-4-( 2aminoéthylthiométhyl)thiazole On ajoute alors à ce mélange 3 ml d'une solution éthanolique de méthylamine à 33 % poids/volume et on laisse reposer le nouveau mélange pen- dant 3 jours On évapore le mélange à siccité On convertit le résidu en hydrogénomaléate qu'on recristallise dans l'eau pour recueillir l'hydrogénomaléate de 2-gualnidino-4-l 2-( 2-toluène-p- sulfonyl-3-méthylguanidino) thylthiométhyllthiazole fondant à 167-170 C. EXEPLE 18 - On agite pendant 4 heures à la température ambiante un mélange de 1,10 g de chlorhydrate de 2-( 2-n-butylguanidino)- 4-( 2-aminoéthyl)thiométhylthiazole, de 0,70 g d'isothiocyarnate de méthyle, de 0,90 g de triéthylamine et de 5 ml de méthanol On dilue le mélange alors avec 25 ml d'eau, puis on l'extrait 2 fois avec 25 ml d'acétate d'éthyle à chaque reprise, après quoi on combine les extraits et on les lave avec 50 ml d'eau On ex- trait la couche organique 2 fois avec 25 ml d'acide chlorhydrique 1 N à chaque reprise, puis on combine les phases aqueuses, on les lave avec 25 ml d'acétate d'éthyle et on les alcalinise par addi- tion d'ammoniaque aqueuse On extrait l'émulsion résultante à l'acétate d'éthyle et on lave l'extrait à l'eau, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium On filtre le mélange et on évapore le filtrat à siccité pour obtenir le 2-( 2-n-butylguanidino)-4- l 2-( 3-méthylthiouréido)éthylthiométhyllthiazole sous la forme d'une gomme brune. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré en présence de tétraméthylsilane comme étalon interne comprend les signaux de résonance suivants ( 6): 0,6-1,5-( 7 H, multiplet); 2,5 ( 2 H, multiplet); 2,75 ( 3 H, tri- plet); 3-3,5 ( 4 H, multiplet); 3,55 ( 2 H, singulet); 6,45 ( 1 H, sin- gulet); 6,7-7,6 (multiplet large). On peut préparer le chlorhydrate de 2-( 2-n-butyl- guanidino)-4-( 2-aminoéthyl)thiométhylthiazole de départ de la ma- nière suivante. On ajoute une solution de 3,02 g de 1,3-dichloro- acétone dans 10 ml d'acétone à une suspension agitée de 4,04 g de (NJ-nbutylamidino)thiourée dans 25 ml d'acétone à la tempéraure ambiante On agite la solution jaune pâle limpide résultante pen- dant 3 jours, puis on la refroidit dans de la glace et on recueil- le par filtration le précipité solide qu'on lave à l'acétone pour isoler le chlorhydrate 2-( 2-n-butylguanidino)-4-chloromé-thyl- thiazole. On ajoute une solution de 1,85 g de chlorhydrate de 2a:inoéthanethiol dans 30 ml d'éthanol à une solution agitée de 0,90 g de sodium dans 50 ml d'éthanol en atmosphère d'azote On ajoute une solution de 2,20 g de chlorhydrate de 2-( 2-n-butyl- guanidino)-4-chlorométhylthiazole dans 50 ml d'Èthanol goutte à goutte à ce mélange qu'on agite ensuite pendant 3 heures, tandis 2 ? qu'on le réchauffe jusquu'à la température armbiarite On y ajoute alors un mélange de 5 ml d'acide chlorhydrique concentré et de ml d'eau, puis on évapore le nouveau mélange à siccité On extrait le solide gommeux résiduel 3 fois avec 20 ml d'éthanol bouillant à chaqde reprise et on rejette le solide blanc résiduel. On filtre les extraits éthanoliques combinés, puis on évapore le filtrat à siccité pour obtenir le chlorhydrate de 2-( 2-n-butyl- guanidino)-4-( 2-aminoéthyl)thiomr Léthylthiazole sous la forme d'une gomme épaisse qu'on utilise sans autre purification. EXE-IPLE 19 - On ajoute 0,440 g de métaperiodate de sodium à une suspension de 0,614 g de 2-guanidino-4-l 2-( 2-cyano-3-méthylguani- dinoléthylthiométhyllthiazole dans un mélange de 120 ml d'eau etde ml de méthanol et on agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante On évapore la solution à biccité et on ajoute du n-propanol au résidu, puis on évapore la suspension ré- sultante à siccité à l'évaporateur rotatif On chauffe le résidu à l'ébullition avec de l'éthanol et on filtre le tout On dissout le solide résiduel dans 10 ml de méthanol et on verse la solution dans une solution acétonique d'acide maléique On filtre le pré- cipité résultant et on le lave au méthanol pour obtenir l'hydro- génomaléate de 2-guanidino-2-l 2-( 2-cyano-3-méthylguanitto)éthyl- sulfinylméthyllthiazole fondant à 205-210 C. EXEMPLE 20 - On ajoute une solution de 2,58 g de 2-guanidino-4- l( 2-aminoéthyl)thiométhyllthiazole dans 25 ml d'éthanol en 15 mi - nutes à une solution agitée de 1,59 g de (N-cyanoimido)carbonate de diéthyle dans 15 ml d'éthanol à la température ambjante en assurant un refroidissement suffisant pour maintenir la tempéra- ture à environ 20 C On agite la solution à la température am- biante pendant encore 30 minutes, puis on y ajoute un supplément de 0,318 g de (N-cyanoimido)carbonate de diéthyle dans 3 ml d'é- thanol On agite la solution à la température ambiante pendant minutes, puis on l'évapore à siccité sous pression réduite pour obtenir une pate jaune ple- On dissout ce résidu dans 20 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution 2 fois avec 10 ml d'eau à chaque reprise, après quoi on la sèche sur du sulfate de magné- sium et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir le 2- guanidino-4-l 2-( 3-cyano-2-eéthylisouréido) étliylthiométhyll thiazole contenant un peu d'acétate d'éthye. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le chloroforme deutéré en présence de tétraméthylsilane comme étalon interne comprend les signaux de résonance suivants ( 6): 6,5 ( 5 H, très large); 6,4 (l II, singulet); 4-4,5 (obscurci par l'acétate d'éthyle); 3,6 ( 2 H, singulet); 3,4 ( 21 I, multiplet); 2,7 ( 2 H, multiplet); 2,0 (acétate d'éthyle); 1, 2-1,5 (obscurci par l'acétate d'éthyle). EXEMPLE 21 - On agite un mélange de 0,540 g de 2-guanidino-4-l 2- ( 3-cyano-2-éthylisour'ido)éthylthiométhyllthiazole et de 3,5 ml de méthylamine aqueuse à 25-50 % poids/volume en atmosphère d'azote à 105110 C pendant 33 minutes, puis on le refroidit jusqu'à la température ambiante Par addition de 2,0 ml d'eau à la solution limpide, on fait se déposer une gomme orange On agite le mélange au bain de glace pendant 30 minutes, puis on le laisse reposer jusqu'au lendemain à la température ambiante On recueille en quantité de 0,229 g le solide blanc cassé qu'on lave avec 2 ml d'eau et qu'on sèche à 60 C pendant 2 heures, puis qu'on recristal lise dans le diméthylformamide aqueux pour obtenir le 2-guanidino- 4-l 2-( 2-cyano-3-méthylguanidino) éthylthiométhyllthiazole fondant à 159-161 0. EXEMPILE 22 - On ajoute 2,02 g de triéthylamine à une suspension de 3,04 g de dichlorhydrate de 2-guanidino-4-l( 2-aminoéthyl)-thio- méthyllthiazole dans 30 ml de méthanol qu'on agite à la tempéra- ture ambiante On y ajoute 1,14 g de (N-cyanoimnido)carbonate de diméthyle et on agite le nouveau mélange à la température ambiante pendant 3 heures, puis on l'évapore sous pression réduite On extrait le résidu avec 35 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec 25 ml, puis 10 ml d'eau, après quoi on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir 2,16 g de 2-guanidino-4-l 2-( 3-cyano-2-méthylisouréi- do) éthylthiométhyll thiazole. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans Un mélange de chloroforme deutéré et de diméthylsulfoxyde hexadeutéré en présence de tétraméthylsilane comme étalon interne comprend les signaux de résonance suivants ( 6): 7,7 ( 1 I, très large); 6,7 ( 4 H, large); 6,4 ( 1 H, singulet); 3,8 ( 3 H, sinbulet); 3,6 ( 21 t, sihgulet); 3,4 (obscurci par l'ea; 2,7 ( 2 H 11, triplet large). EX 2 i PLE 23 - On agite à la température ambiante un mélange de 1,83 g de 2-guanidino-4-l 2-( 3-cya'lo-2-méthylisouréido)éthylthio- méthyllthiazole et de 6,0 ml de méthylamine aqueuse à 30 % poids/ volume Après 100 minutes, on ajoute 20 mi d'eau et on poursuit l'agitation pendant 15 minutes On recueille 1,265 g d'un solide blanc qu'on lave avec 3 ml d'eau et qu'on sèche sous vide jusqu'au lendemain Par recristallisation dans le diméthylformamide aqueux, on obtient le 2-guanidino-4-l 2-( 2-cyano-3-méthylguanidino)éthyl- thiométhyllthiazole fondant à 160-161,5 C. EXElr PLE 24 - On ajoute 1,61 g de 1-méthoxycarbonyl-2-méthyliso- thiourée à une solution de 3534 g de chlorhydrate de 2-guanidino- 4-l( 2-aminoéthyl)thiométhyllthiazole dans 30 ml d'éthanol et 2,22 g de triéthylamine et on agite la solution résultante pendant 48 heures à la température ambiante On évapore la solution et on reprend le résidu dans un petit volume d'éthanol, puis on filtre le tout On ajoute la solution éthanolique à une solution acéto- nique d'acide maléique et on recueille le précipité par filtra- tion après 2 heures de repos En 2 recristallisations dans l:étha- nol, on obtient le dihydrogénomaléate de 2-guanidino-4-l 2-( 2- mthoxycarbonylguanidino)êthylthiométhyllthiazole fondant à 173-175 C. EXEMPLE 25 - On ajoute 0,175 g d'iodure de méthyle à une solution de 0,42 g d'hydrogénomaléate de 2-guanidino-4-l 2-( 3-méthylthio- uréido)éthylthiométhyllJthiazole dans 15 ml d'éthanol On chauffe la solution limpide au reflux pendant 90 minutes au bain de vapeur, puis on la refroidit et on amène son volume à 5 ml par évapora- tion sous pression réduite On sépare l'insoluble par filtration et on le recristallise dans l'éthanol pour obtenir l'hydrogéno- maléate-iohydhrate de 2-guanidino-4-l 2-( 2,3-diméthylisothiouréido)- éthylthiométhyllthiazole. Anialse pour C 14 H 23 IN 60453 Calculé: C, 29, 94; H, 4,09; N, 14,97; S, 17,11 Trouvé: C, 30,2; H, 4,1; N, 14,8; S, 17,2 % On ajoute une solution de 0,3 g de carbonate de po- tassium dans 5 ml d'eau à une solution de 0,8 g d'hydrogénomalé- ate-iod-vrate de 2-guanidino-4-l 2-( 2,3-diméthylisothiouréido)- éthylthiométhyllthiazole dans 10 ml d'eau et on chauffe la solu- tion pendant 4 heures au bain de vapeur Après refroidissement et repos pendant 16 heures, on décante la couche aqueuse de la gom- me brune et on reprend celle-ci dans de l'éthanol, puis on filtre le mélange On évapore le filtrat à siccité et on convertit le résidu en hydrogénomaléate qu'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir l'hydrogénomaléate de 2-guanidino-4-l 2-( 3-méthyl- uréido)éthylthiométhyllthiazole hémihydraté fondant à 167-170 C. EXEMPLE 26 - On ajoute 0,3 ml de triéthylamine, puis 0,18 g de (cyanoimido) dithiocarbonate de diméthyle à un mélange agité de 0,4 g de chlorhydrate-bromhydrate de 2-guanidino-4-( 4-aminobutyl)- thiazole dans 25 ml d'éthanol à la température ambiante, puis on agite le mélange complet pendant 5 heures à la température am- biante On y ajoute alors 30 ml d'une solution à 33 % poids/volume de méthylamine dans l'éthanol et on laisse reposer le mélange pen- dant 16 heures On ajoute un peu de charbon, puis on agite le mélange quelques minutes et on la filtre, après quoi on évapore le filtrat à siccité On purifie la gomme résiduelle par chroma- tographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec un mé- lange 80:20:0,5 en volume de chloroforme, de méthanol et d'am- moniaque(d'une densité de 0,880) On soumet le produit purifié obtenu en quantité de 0,25 g à la recristallisation dans l'acé- tonitrile pour obtenir le 2-guanidino-4 l 4-( 2-cyano-3-méthylguani- dino)butyllthiazole fondant à 165-167,5 C. On peut préparer le chlorhydrate-bromhydrate de 2- guanidino-4-( 4-aminobutyl)thiazole de départ de la manière sui- vante On chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange de 4,5 g de N-( 6-bromo-5-oxohexyl)phtalimide et de 1,65 g d'amidino- thiourée dans 300 ml d'éthanol On laisse refroidir le mélange de réaction et on recueille par filtration en quantité de 4,3 g le produit qui est le bromhydrate de 2-guanidino-4-( 4-phtalimido- butyl)thiazole fondant à 218-221 C. On chauffe à 100 C pendant 15 minutes un mélange de 3,43 g de bromhydrate de 2-guanidino-4-( 4-phtalimidobutyl)thiazole et de 1,68 g d'hydroxyde de potassium dans 50 ml d'eau On aci- difie le mélange de réaction jusqu'à un p H 2 avec de l'acide chlorhydrique 2 N, puis on chauffe le mélange à 1000 C pendant 1 heure On extrait le mélange de réaction refroidi à 3 reprises avec de l'acétate d'éthyle, puis on évapore la couche aqueuse à siccité et on ajoute du tolue:ne au rsir Ju, après quoi on évapore ce nouveau mélange à siccité Onr dissout le solide gommeux ré- sultant dans du méthanol, on en sépare l'insoluble par filtration et on évapore le filtrat à siccité pour obtenir le bromhydrate- chlorhydrate de 2-guanidino-4-( 4 aminobutyl)thiazole On obtient la base libre eni qualtité de 1,2 g en faisant passer le sel dans un mélange 50:50 en volume de méthanol et d'eau sur une colonne échangeuse d'ions de résine Amberlite IRA-400 sous forme OH. EX='PLE 27 - On agite à la température ambiante pendant 2 heures un mélange de 0,213-g de 2-guanidino-4-( 4-aminobutyl)thiazole et de 0,076 g d'isothiocyanate de méthyle dans 5 ml d'éthanol On recueille par filtration et on sèche le produit qui est le 2- guanidino-4-l 4 3-méthyltiouréido)butyllthiazole fondant à 189-192 C obtenu en quantité de 0,2 g. EXEMPLE 28 - On chauffe au reflux pendant 15 minutes une solution de 0,65 g de bromhydrate de 2-( 2-méthylguanidino)-4-( 4-phtalimido- butyl)thiazole dans 50 ml d'un mélange 3:1 en volume d'éthanol et d'eau contenant suffisamment d'hydroxyde de sodium pour que le p H soit maintenu au-delà de 12 On ajuste le p H ensuite à 3 au moyen d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe la solution au reflux pendant encore 15 minutes On alcalinise ensuite la solu- tion fortement par addition d'hydroxyde de sodium dilué, après quoi on l'évapore à siccité On dissout le résidu dans 30 ml d'eau et on extrait la solution 2 fois avec 40 ml d'acétate d'é- thyle à chaque reprise On évapore le mélange des extraits dans l'acétate d'éthyle jusqu'à siccité, puis on dissout le résidu de 0,27 g dans 10 ml d'éthanol et on ajoute 0,18 g de (cyanoimido)- dithiocarbonate de diméthyle à la solution On laisse reposer le. mélange jusqu'au lendemain pour obtenir une solution éthanolique de 2-( 2-méthylguanidino)-4-l 4-( 3-cyano-2-méthylisothiouréido)- butyll thiazole. On peut préparer le bromhydrate de 2-( 2-mêthylguani- dino)-4-( 4-phtalimidobutrl)thiazole de départ de la manière sui- vante. On ajoute 1,5 g de N-( 6-bromno-5-oxohexyl)phtalimide à une solution de 0,4 g de (I-méUhylamidino)thiourée dans 20 ml d'éthanol chaud O chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure, on le refroidit et on l'évapore à siccité On triture le résidu dans de l'acétonitrile et on recueille le solide par filtration, puis on le sèche pour obtenir le bromhydrate do 2-( 2-méthylguani- dino)-4-( 4-phtalimidobutyl)thiazole fondant à 210-212 C. EXEPLE 29 - On ajoute 40 ml de méthylamine éthanolique à 33 '% poids/volume à une solution de 0,38 g de 2-( 2-mêthylguanidino)- 4-l 4-( 3-cyano-2-méthylisothiouréido)butyllthiazole dans 10 ml d'éthanol On agite le mélange jusqu'au lendemain, on l'évapore à siccité et on triture le résidu dans de l'eau On recueille le solide résultant par filtration et on le sèche pour obtenir le 2-( 2-methy 1 guanidino)-I 4 l 4-( 2-cyano-3-methylguanidino)but-yllthia- zole fondant à 119-122 C. *EXIIPLE 30 - On ajoute 0,6 g de (cyanoimido)dithiocarbonate de diméthyle à une solution de 0,8 g de 2-guanidino-4-( 4-aminobutyl)- thiazole dans 10 ml d'éthanol On agite le mélange jusqu'au len- demain On recueille le précipité blanc par filtration et on le recristallise dans l'acétonitrile pour obtenir le 2-guanidino-4- l 4-( 3-cyano-2-méthylisothiouréido)butyllthiazole fondant à 178-180 C. EXEMPLE 31 - On chauffe au reflux une solution de 0,2 g de 2-gua- nidino-4-l 4-( 3-cyanr o-2-méthylisothiouréido)butyll thiazole dans ml de méthanol contenant 5 mg d'hydrure de sodium à l'état de dispersion à 50 % en poids dans de l'huile Après 4 heures, on clarifie le mélange avec du charbon, on le filtre et on évapore le filtrat à siccité On dissout le résidu dans 10 ml d'acétone et on y ajoute un excès d'une solution acétonique d'acide malé 6 i- que pour faire précipiter le sel On recueille celui-ci par fil- tration et on le sèche pour obtenir l'hydrogénomaléaie de 2-gua- nidino-4-l 4-( 3-cyano-2-méthylisouréido)butyllthiazole fondant à 174-176 C. EXEMPLE 32 - On chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange de 0,43 g de 2-guanidino4-( 4-aminobutyl)thiazole et de 0,33 g de 1,1-di(méthylthio)-2nitroéthylène dans 15 ml d'acétonitrile On -évapore le mélange à siccité et on ajoute au résidu 200 ml de méthylamine éthanclique à 33 % poids/voliume On agite le mélange pendant 5 jours à la température ambiaabe et ou le filtre, puis on évapore le filtrat à siccité On cristallise le résidu dans 1 ' 6thanol pour obtenir le 1-l 14 ( 2-,ua=nidinothiazol-4-yl)butyl- aminol -1 -méthylaminoo 2-nitrothyl ne fondait à 225 C avec décom- position. EXEMPLE 353 - On chauffe au rpf 11 c pendant 16 heures un mélange de 0,43 g de 2guanidino-4-( 4 Z-aminobutyl)thiazole et de 0,3 g de 1,1-dicyano-2-méthylamino-2-métyl Lthioéthylène dans 10 ml d'acé- tonitrile On évapore ensuite le mélange à siccit 6 et on purifie la gomme résultante par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on développe avec un mélange 80:20:0,5 en volume de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque(d'une densité de 0,880) pour obtenir le 1-l 4-( 2-guanidinothiazol-4-yl)butylaminol-1-mé- thylamino-2,2-dicyanoéthylène. Le spectre de résonance magnétique nucléaire de ce composé dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré en présence de té- traméthylsilane comme étalon interne comprend les signaux de ré- sonance suivants ( 6): 1,6 ( 4 H, multiplet large), 2,5 (obscurci par lediméthylsulfoxyde), 2,8 ( 3 H, doublet), 2,2 (obscurci par l'eau), 6,25 (H,singulet), 6,8 ( 4 H, singulet large), 7,2 ( 2 H, multiplet large). EXEMPLE 4 - On agite jusqu'au lendemain, puis on évapore à siccité un mélange de 0,15 g de 2-guanidino-4-(Z 4-aminobutyl)imidazole et de 0,1 g d'isothiocyanate de méthyle dans 10 ml d'éthanol On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec un mélange 80:20:0,3 en volume de chloro- forme, de méthanol et d'ammoniaque(d'une densité de 0,880) Par évaporation des fractions convenables, on obtient une gomme qu'on fait cristalliser en la triturant dans l'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 40 à 60 C pour isoler du 2-guanidino- 4-l 4-( 3-méthylthiouréido)butyllimidazole fondant à 179-184 C. On peut préparer le 2-guanidino-4-( 4-aminobutyl)- imidazole de départ dle la manière suivante. On agite 1,01 g de biguanide dans 15 ml de diméthyl- form-amide sec et on y ajoute 1,5 g de N-(o-bromo-5-oxohexyl)- phtalimide -On agite le mélange pendant 3 heures, on y ajoute ml d'acide acétique et on évapore le mélange de réaction com- plet à siccité On dissout le résidu dans 10 ml d'eau et on ex- trait la solution 5 fois avec 20 mi d'acétate d'éthyle i chaque reprise On évapore le mélange des extraits dans l'acétate d'é- thyle pour obtenir une mousse brune qu'on purifie par chromato- 25 12519341 graphie sur' une colonne de gel de silice qu'on élue avec un mé- lange 80:20:0,5 en volume de chloroforme, de méthanol et d'arm- monique(d'une densité de 0,880) Par évaporation des fractions convenables, on obtient 0,3 g de '2-guanidino-4-( 4-phtalimido- butyl)imidazole sous la forme d'une mousse brune. On ajoute suffisamment de solution diluée d'hydroxy- de de sodium à une solution de 0,25 g de 2-guanidino-4-( 4-phtali- midobutyl)imidazole dans 20 ml d'un mélange 1:1 en volume d'eau et d'éthanol pour que le p H soit de 12 On chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes, on ajuste son p H à 3 à l'aide d'a- cide chlorhydrique concentré, puis on le chauffe au reflux pen- dant encore 30 minutes et on le refroidit On ajuste le p H à nou- veau à 12 à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium, puis on évapore le mélange complet à siccité pour obtenir le 2-guanidino- 4-( 4-aninobutyl)imidazole brut qu'on utilise sans autre purification. X Ef MILE 35 - On agite pendant 16 heures à la température ambiante, puis on évapore à siccité un mélange de 1,0 g de 2-guanidino-4- ( 6-aminohexyl)thiazole(obtenu à partir du dichlorhydrate)et de 0,45 g d'isothiocyanate de méthyle dans 10 ml d'éthanol On recristallise le résidu dans l'éthanol et on sèche le produit par chauffage au reflux dans du toluène pendant 150 minutes pour obtenir le 2-guanidino-4-l 6-( 3méthylthiouréido)hexylllthiazole fondant à 162-164 O C. On peut préparer le dichlorhydrate de 2-guanidino- 4-( 6-aminohexyl)thiazole de départ de la manière suivante. On chauffe un mélange de 5,3 g d'anhydride phtalique et de 5,8 g d'acide 7-aminoheptanoique pendant 40 minutes à -190 C, puis on le refroidit On dissout le produit refroidi partiellement solidifié dans de l'acétate d'éthyle et on lave la solution à plusieurs reprises à l'acide chlorhydrique dilué On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium et on la filtre, puis on évapore le filtrat à siccité et on recristallise le résidu dans l'acide acétique pour obtenir 5 g d'acide 7-phtali- midoheptanoïque fondant à 112-115 C. On agite pendant 2 heures à la température ambiante un mélange de 5 g d'acide 7-phtalimi 7 ohleptanolque et de 1->; 3 g de chlorure de thionyle On ajoute du toluène à la solution résul- tante et on évapore le mélange à siccité sous vide On ajoute un supplément de toluène au résidu et on répète l'évaporation On 3 5 $ 2519341 obtient ainsi 4,6 g du chlorure d'acide sous la forme d'une hui- le oui se solidifie au repos et qu'on utilise sans autre purifi- cation. On ajoute 1,6 g de triéthylamine, puis une solution de 4,6 du chlorure d'acide ci-dessus dans de l'éther sec à 5 g de diazométhane dans de l'éther sec à -60 O C La solution jaune devient rapidement trouble et on la laisse se réchauffer jusqui'à la température ambiante On filtre la suspension et on évapore le filtrat sous vide à la température ambiante jusqu'à petit volume, puis on le laisse reposer On recueille par filtration le solide cristallisé qu'on lave avec un minimum d'éther, puis qu'on sèche pour obtenir 3,8 g de la diazocétone fondant à 59-61 oc. On ajoute goutte à goutte de l'acide bromhydrique aqueux à 48 % poids/volume sous agitation et à la -température am- biante à une solution de 3,8 g de-la diazocétone ci-dessus dans ml d'acétone jusqu'à fin du dégagement de gaz On agite la solution à la température ambiante pendant encore 15 minutes, puis on la dilue avec 15 ml d'eau et on recueille par filtration le précipité résultant qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour isoler 4,2 g de ll-( 8-bromo-7-oxooctyl)phtalimide fondant à 83-86 C. On chauffe au reflux une suspension de 1,4 g d'ami- dinothiourée dans 75 ml d'éthanol et on sépare les insolubles par filtration de la suspension On concentre le filtrat jusqu'à un volume de 25 ml et on ajoute à la solution chaude une solution chaude de 4,2 g de N( 8-bromo-7-oxooctyl)phtalimide dans 10 ml d'éthanol On chauffe le mélange au reflux pendant 45 minutes, on l'évapore à petit volume et on le laisse reposer à la tempé- rature ambiante On sépare par filtration le précipité solide résultant qu'on lave avec un minimum d'éthanol, puis d'éther, puis qu'on sèche pour obtenir 4,2 g de bromhydrate de 2-guanidino- 4-( 6-phtlalimidohexyl)thiazole qu'on utilise sans autre purifica- tion - On chauffe au reflux pendant 15 minutes une solution de 4,2 g de 2alanidi rno ( 6-phtalimidohexyl)thiazole dans 30 ml de mê'thanol et 10 ml d'hydroxyde de sodilum aqueux à 10 % poids/ volume On ajuste le p II du mélange à 1 à l'aide d'acide chllor- hydrique concentré, puis on chauffe le mélange au reflux pendant minutes On ajuste le p Hi du mélange à nouveau à 12 au moyen d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 poids/volume et on chauffe le mélange au reflux pendant 15 minutes On ajuste le p H du m'lange à 1 à l'aide d'acide chlo- rhydrique concentré et on le chauffe au reflux pendant 50 minutes, après quoi on l'agite à la température ambiante pendant 16 heures On évapore le mélange ensuite à sic- cité sous vide et on met le résidu en suspension dans de l'eau, puis on filtre la, suspension pour en séparer les solides qu'on lave à nouveau à l'eau On combine les filtrats aqueux et on les extraits à plusieurs reprises à l'acétate d'éthyle, puis à l'é- ther On évapore la couche aqueuse à siccié et on extrait le résidu à plusieurs reprises à l'éthanol On mélange les extraits éthanoliques et on les évapore à siccité, puis on reprend le ré- sidu dans l'éthanol et on filtre l'extrait, après quoi on évapore le filtrat à siccité pour obtenir le dichlorhydrate de 2-guanidino- 4-( 6-aminohexyl)thiazole sous la forme d'une mousse jaune qu'on utilise sans autre purification. EXEMPLE 36 - On répète les opérations de l'exemple 27 en partant de la quantité équivalente de l'amine convenable au lieu du 2- guanidino-4-( 4-aminobutyl)thiazole pour obtenir les composés sui- vants. T A B L E A U V H 2 N S c S C N ' H 2 N N (CH 2) IIH Cri CHCH 3 3 H 2 m O Sa\ -TR m R notes 2 H 1, 2, 3 3 H 14, 5, 6 4 CH 3 1 2, 5, 7 H 1, 4, 8, 9 CH 3 1, 4, 9, 10 Notes i 1 On prépare la base libre de l'amine de départ in situ à partir d'un halog nhydrate par addition de l équivalent de triéthylamine. 2 On purifie le produit par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec un mélange 8:2:0,4 en volume de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque(d'une densité de 0,880). 3 Composé fondant à 184-186 C. l O 4 On purifie le produit par chromatographie prépara- tive en couche mince sur des plaques Merck 60 F-254 qu'on élue avec un mélange 7:3:0,5 en volume de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque(d'une densité de 0,880). 5. On caractérise le produit par son spectre de réso- nance magnétique nucléaire dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré en présence de tétraméthylsilane comme étalon interne ( 6 = 0). 6 Spectre de résonance magnétique nucléaire ('): 1,8 ( 2 H, triplet large); 2,5 (triplet, obscurci par le diméthyl- sulfoxyde); 2,8 ( 3 H, doublet); 3,3 (multiplet, obscurcipar l'eau); 6,3 ( 1 H, singulet); 6,9 ( 4 H, singulet large); 7,4 ( 2 H, multiplet). 7 Spectre de résonance magnétique nucléaire (c): 1,65 ( 411, multiplet); 2,5 ( 5 H, singulet); 2,6 (multiplet, obscurci par le diméthylsulfoxyde); 5,0 ( 5 H, doublet); 3,6 (multiplet, obscurcipar l'eau); 6,9 ( 4 H, singulet large); 7,5 ( 2 H, multiplet). 8 Spectre de résonance magnétique nucléaire ( 6): 1,5 ( 6 H, multiplet large); 2,5 ( 2 H, obscurci par le diméthylsul- foxyde); 2,8 ( 5 H, doublet); 3,3 (triplet, obscurcipar l'eau); 6,25 ( 1 H, singulet); 6,8 ( 4 H, singulet large); 7,35 ( 2 H, multiplet large). 9 On purifie le produit par chromatographie préparative en couche mince sur des plaques Merck 60 F-254 qu'on élue avec un mélange 80:20:0,6 en volume de chloroforme, de méthanol et d'ammonique(d'une densité de 0,880). Spectre de résonance magnétique nucléaire d'un échan- tillon contenant 0,8 mole d'éthanol ( 6): 1,1 (triplet, éthanol); 1,5 ( 6 H, multiplet); 2,1 (SH, singulet); 2,4 (multiplet, obscurci par le diméthylsulfoxyde et l'éthanol); 2,8 ( 3 H, dou- blet); 3,5 (multiplet, obscurci par l'eau); 6,7 ( 4 H, singulet large); 7,3 ( 2 H, multiplet). On peut préparer les composés de départ pour le pro- cédé ci-dessus de la manière suivante. On ajoute une solution de 1,8 g de chlorure de 5- phtalimidopentanoyle dans 30 ml de toluène sec à une solution éthérée de diazoéthane a -78 C et on laisse le mélange se réchauf- fer jusqu'à la température ambiante, puis on le met à reposer pendant 15 heures On chasse le solvant par évaporation sous vide, on dissout l'huile résiduelle dans de l'acétone et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré à cette solution jusqu'à fin du dégagement d'azote On évapore ensuite le mélange à siccité et on le sèche par distillation azéotropique avec du toluène On purifie le produit brut par chromatographie sur une colonne sèche de silice GF 254 qu'on élue avec 20 % en volume d'acétate d'éthyle dans du toluène pour obtenir 0,70 g de N-( 6-chloro-5-oxoheptyl)- phtalimide fondant à 61-63 0. On ajoute une solution de 2 g de chlorure de 6- phtalimidohexanoyle dans du toluène sec à une solution éthérée de diazoéthane à -789 C et on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante, puis on le met à reposer pendant 15 heu- res Au repos, la solution dépose un solide cristallin On filtre le mélange de réaction et on évapore le filtrat à siccité pour obtenir 1,3 g d'une huile vert-jaune On dissout l'huile dans de l'acétone et on y ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jus- qu'à fin d'effervescence On évapore la solution brun jaune ré- sultante à siccité et on la sèche par distillation azéotropique avec du toluène à 3 reprises pour obtenir 1,4 g de N-( 7-chloro- 6-oxooctyl)phtalimide qu'on utilise sans autre purification. On répète alors la seconde partie et la troisième de l'exemple 26 au moyen des composés de départ convenables en remplacement du N-( 6-bromo-5oxohexyl)phtalimide pour obtenir les composés mentionnés aux tableaux VI et VII suivants: TABLEAU VI R O O H 2 N s C =I H 2 N N (Cd 2)m I IX * En l'occurrence, on purifie le produit par chromatographie préparative en couche mince sur des plaques Merck 60 F254 qu'on développe avec un mélange 8:2:0,3 en volume de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque (d'une densité de 0880). : T A B L E A U VII H 2 N C= N H 2 N N Notes 1. bromhydrate. On isole le composé sous la forme du chlorhydrate- 2 On convertit le produit en base libre qu'on purifie par chromatographie preparative en couche mince sur des plaques Merck 60 F-254 qu'on élue avec un mélange 8:2:0,3 en volume de chloroforme, de méthol et d'ammoniaque(d'une densité de 0,880). 3 On isole le produit sous forme du dichlorhydrate. EZIPLE 37 - On ajoute 15 ml de m 6 éthylanmine éthanolique à 335 % poids/volume à une solution dc 2-guanidino-J-l 5-( 3-cyano-2-méthyl- m R X P f ( C) 2 A Br 285-287 3 H Br 206-212 4 ci 3 C 1 201-203 H Ci CH 3 C 1 m R notes 2 H 1 3 H 2 4 CH 3 3 l H 35 CH 3 3 41 2519341 isothiouréido)pentyllthiazole dans de l'éthanol On laisse repo- ser le mélange jusqu'au lendemain, puis on l'évapore à siccité. On cristallise le résidu dans l'acftonitrile pour obtenir du 2- guanidinol l 5-( 2-cyano-3-m 6thylguanidino)pentyl l thiazole fondant à 109-113 C. On peut préparer la solution de 2-guanidino-4-l 5- ( 3-cyano-2-méthylisothiouréido)pentyllthiazole de départ de la manière suivante. On ajoute 10 ml d'une solution aqueuse diluée d'hy- droxyde de sodium à 1,2 g de chlorhydrate-bromnhydrate de 2-guani- dino-4-( 5-aminopentyl)thiazole On agite le mélange brièvement et on sépare par filtration 0,588 g d'un précipité blanc On dissout celui-ci dans 10 ml d'éthanol et on y ajoute 0,4 g de (cyanoimido)dithiocarbonate de diméthyle On agite le mélange pen- dant 150 minutes pour obtenir une solution de 2-guanidino-4-l 5- ( 3-cyano-2-méthylisothiouréido)pentyllthiazole. EXEMPLE 38 - On ajoute 0,52 ml de triéthylamine, puis 0,25 g de (cyanoimido) dithiocarbonate de diméthyle à un mélange,agité à la température ambiante,de 0,56 g de dichlorhydrate de 2-guanidino- 4-( 4-aminobutyl)-5-méthylthiazole et de 15 ml d'éthanol, puis on agite le mélange complet pendant 15 heures à la température am- biante On y ajoute alors 20 ml de méthylamine éthanolique à 33 % poids/volume et on agite le nouveau mélange à la température ambiante pendant 5 heures On évapore le mélange à siccité et on purifie la gomme résiduelle par chromatographie sur une colon- ne de gel de silice qu'on élue avec un mélange 8:2:0,4 en volume de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque(d'une densité de 0,880)pour obtenir le 2-guanidino-4-l 4-( 2-cyano-3-méthylguanidino' butyl-5-mé-thylthiazole. Le spectre de résonance magnétique nucléaire de ce composé dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré en présence de t 6- traméthylsilane comme étalon interne ( 6 = O) comprend les signau suivants: 1,5 ( 4 H, multiplet); 2,1 ( 3 H, singulet); 2,4 (multiplet obscurci par le diméthylsulfoxyde); 2,6 ( 3 H, doublet); 3,1 ( 2 H, multiplet); 3,3 (singulet, H 1120); 6,8 ( 6 H, multiplet). EXEIPLE 39 - On ajoute 0,089 g de dicyanoimide de sodium et 0,28 m de triéthylamine à un mélange de 0,33 g de chlorhydrate-bromhydral de 2-guanidino-4-( 4-aminobutyl)thiazole et de 5 ml de n-butanol. 4- 2 2519341 On chauffe le mélange complet au reflux pendant 150 minutes, on le refroidit à la température ambiante et on le filtre, puis on évapore le filtrat à siccité sous vide Par chromatographie préparative en couche mince du résidu brut sur des plaques Merck 60 F-254 qu'on élue avec un mélange 7:3:0,5 en volume de chloro- forme, de méthanol et d'ammonia Que(d'une densité de 0,880),on obtient le 2-guanidino-4-l 4-( 2cyanoguanidino)butyllthiazole sous la forme d'une huile. Le spectre de résonance magnétique nucléaire de ce composé dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré en-présence de té- traméthylsilane comme étalon interne ( 6 = O) comprend les si- gnaux suivants: 1,5 ( 4 H, multiplet); 2,5 (multiplet, obscurci par le diméthylsulfoxyde); 3,1 ( 2 H, multiplet); 3,8 (singulet large, H 20); 6,4 ( 1 H, singulet); 6,6 ( 2 H, singulet large); 7,0 ( 4 H, mul- tiplet). EMPLE 40 - On ajoute 0,270 g de 2-méthyl-l-nitroisothiourée à une solution de 0,426 g de 2-guanidino-4-( 4-aminobutyl)thiazole dans 10 ml d'éthanol On chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures,-on le laisse refroidir jusqu'à la température ambiante, on l'évapore à siccité et on triture le résidu dans de l'alcool. On recueille le produit par filtration et on le sèche pour obtenir le 2guanidino-4-l 4-( 2-nitroguanidino)butyllthiazole fondant à -181 C. EXEMPLE 41 - On agite pendant 6 heures à la température ambiante un mélange de 0,17 g de 2-guanidino-4-( 4-aminobutyl)thiazole et de 0,113 g de 1,2diméthoxycyclobutène-3,4-dione dans 15 ml de méthanol On recueille par filtration et on sèche le produit ré- sultant, à savoir la 1-l 4-( 2-guanidinothiazol-4-yl)butylaminol-2- méthoxycyclobutène-3,4-dione fondant à 179-180 Cobtenue en quan- tité de 0,05 g. EXEMPLE 42 - On ajoute 7 ml de méthylamine éthanolique à 33 % poids/volume à un mélange de 0,20 g de 1-l 4-( 2-guanidinothiazol- 4-yl)butylaminol-2-mêthoxycyclobutène-3,4-dione et de 7 ml de mé- thanol On agite le mélange complet à la température ambiante jusqu'à formation d'une solution limpide On évapore le mélange à siccité et on triture le résidu dans du méthanol On recueille par filtration et on séche le produit résultant, à savoir la 43 2519341 1-l 4-( 2-guanidinothiazol-4-yl)butylaminol -2-méthylaminocyclobu- tène-3,4-dione fondant à 184-186 C. EXEMPLE 43 - On agite pehdant 1 heure à la température ambiante un mélange de 0,50 g de 2-guanidino-4-( 4-aminobutyl)-5-bromothia- * zole et de 0,14 g d'isothiocyanate de méthyle dans 20 ml d'étha- nol On évapore le mélange à siccité et on purifie la gomme ré- siduelle par chromatographie préparative en couche mince sur des plaques Merck 60 F-254 qu'on élue avec un mélange 8:2:0,2 en volume de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque(d'une densité de 0,880)pour obtenir le 2-ganidino-5-bromo-4-l 4-( 3-méthylthio- uréido)butyllthiazole fondant à 128-131 C. On peut préparer le 2-guanidino-4-( 4-aminobutyl)-5- bromothiazole de départ de la manière suivante. On agite à la température ambiante pendant 45 minu- tes un mélange de 0,5 g de 2-guanidino-4-( 4-aminobutyl)thiazole et de 1, 5 ml de brome à 10 % en volume dans l'acide chlorhydrique concentré dans 10 mi d'acide chlorhydrique concentré On évapore le mélange complet à siccité et on le sèche par distillation azéotropique avec du toluène à 2 reprises On dissout le résidu dans 5 ml d'eau et on y ajoute rapidement sous agitation un excès d'hydroxyde de sodium 3 N On recueille par filtration, on lave avec un peu d'eau et on sèche le produit résultant, à savoir le 2-guanidino-4-( 4-aminobutyl)-5-bromothiazole fondant à 125-126 C, obtenu en quantité de 0,5 g. EXEMPLE 44 - On ajoute 0,038 g de (cyanoimido)dithiocarbonate de diméthyle à une solution de 0,066 g de 2-guanidino-4-( 3-amino- prop-l-trans-ényl)thiazole dans de l'éthanol à 40 C et on conserve la solution à la température ambiante pendant 1 heure On col- lecte le solide jaune pâle qui cristallise dans la solution pour obtenir le 2-guanidino-4-l 3-( 3-cyano-2-méthylisothiouréido)prop- 1-trans-ényllthiazole fondant à 223-225 C avec vive décomposition. On peut préparer le 2-guanidino-l-( 5-aminoprop-l- trans-ényl)thiazole de départ de la manière suivante. On chauffe au reflux pendant 48 heures, puis on éva- pore à siccité sous pression réduite une solution de 3,0 g de ( 3-chloroacétonylidè&ie)triphenylpkosphine et de 1,62 g de 2- phtalimidoacétaldéhyde dans 50 ml de chloroforme On cristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir 1,29 g de N-( 5-chloro-4-oxo- 44 2519341 pent-2-trans-ényl)phtalimide fondant à 124-126 C. On chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange de 1,29 g de N-( 5-chloro4-oxopent-2-trans-ényl)phtalimide, de 0,59 g d'amidinothiourée et de 20 ml d'éthanol On refroidit la solu- tion, puis on la filtre pour recueillir 0,97 g de chlorhydrate de 2guanidino-4-( 3-phtalimidoprop-1-trans-ényl)thiazole fondant à 238-240 C avec décomposition. On chauffe au reflux pendant 2 heures, puis on éva- pore à siccité un mélange de 0,97 g de chlorhydrate de 2-guani- dino-4-( 3-phtalimidoprop-l-trans-ényl)thiazole, de 0,27 d'hydrate d'hydrazine et de 20 ml de méthanol On agite le résidu solide pendant 5 minutes avec 20 ml d'acide chlorhydrique 2 N, puis on filtre le mélange et on évapore le filtrat à siccité On dissout le résidu dans 10 ml d'eau et on ajuste le p H de la solution à 12 au moyen d'hydroxyde de sodium 2 N, puis on sature la solution de chlorure de sodium et on l'extrait 5 fois à l'acétate d'éthyle. On combine les extraits dans l'acétate d'éthyle et on les sèche, puis on les évapore à siccité pour obtenir 0,35 g de 2-guanidino- 4-( 3-aminoprop-l-trans-ényl)thiazole dont le dichlorhydrate fond à 249-251 C après cristallisation dans l'éthanol aqueux. EXEMPLE 45 - On agite à la température ambiante pendant 2 heures, puis on évapore à siccité un mélange de O,11 g de 2-guanidino-4- l 3-( 3-cyano-2-méthylisothiouréido)prop-l-trans-ényllthiazole et de 2 ml de méthylamine éthanolique à 33 % poids/volume On cris- tallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'acétonitrile pour obtenir le 2-guanidino-4-l 3-( 2-cyano-3-méthylguanidino)prop- 1-trans-ényllthiazole fondant à 213-216 C avec décomposition. EXEMPLE 46 - -On chauffe au reflux pendant 90 minutes un mélange de 0,5 g de chlorhydrate de 2-guanidino-4-( 4-phtalimidobut-1- trans-ényl)thiazole, de 0,2 g d'hydrate d'hydrazine et de 15 ml de méthanol On refroidit la solution, on y ajoute 043 g de N,N,N',N'-tétraméthylg Lanidine, puis on évapore le mélange à sic- cité et à 2 reprises, on met le résidu en suspension dans 20 il de toluène et on évapore la suspension à siccité. On ajoute 0,175 g de (cyanoimido)dithiocarbonate de diméthyle à une solution du résidu dans 10 ml d'éthanol à 40 C, puis on conserve la solution à la température ambiante pendant 2 heures, après quoi on l'évapore à siccité On agite le résidu avec 10 ml d'eau pendant 5 minutes, puis on décante la phase aqueuse et on lave le résidu avec encore 10 ml d'eau. - On dissout le résidu dans 5 ml de méthylamine étha- nolique à 33 % poids/volume, puis on conserve la solution à la température ambiante pendant 4 heures et on l'évapore à siccité. On purifie le résidu par chromatographie préparative en couche mince sur des plaques Merck 60 F-254 qu'on élue avec un mélange 12:1:1 en volume d'acétate d'éthyle, d'éthanol et d'ammoniaque (d'une densité de 0,880)et on élue au méthanol la bande d'un Rf de 0,3 pour recueillir 0,08 g de 2-guanidino-4-l 4-( 2 Lcyano-3-méthyl- guanidino)but-l-trans-ényllthiazole qu'on caractérise sous la forme de son hydrogénomaléate fondant à 163-165 C avec décoraposi- tion après cristallisation dans un mélange de méthanol et d'acé- tonitrile. On peut préparer le chlorhydrate de 2-guanidino-4- ( 4-phtalimidobut-l-trans-ényl)thiazole de départ de la manière suivante. On chauffe au reflux pendant 24 heures une solution de 8,68 g de( 3chloroacétonylidène)triphénylphosphine et de 5 g de 3phtalimidopropionaldéhyde dans 80 ml de chloroforme On évapore la solution à siccité et on triture le résidu dans de l'éthanol, puis on filtre le mélange pour obtenir 3,4 g de N-( 6- chloro-5-oxohex-3-trans-ényl)phtalimide fondant à 132-135 C après recristallisation dans l'éthanol. On chauffe au reflux pendant 210 minutes un mélange de 0,554 g de N-( 6chloro-5-oxohex-3-trans-ényl)phtalimide, de 0,236 g d'amidinothiourée et de 30 ml d'éthanol On laisse re- froidir le mélange et on le filtre pour obtenir le chlorhydrate de 2guanidino-4-( 4-phtalimidobut-l-trans-ényl)thiazole fondant à 226 C avec décomposition. REVENDICATIONS 1 Un dérivé de guanidine de formule III 2 i R 24 JH X C=N II H l -l " 2 ' -2 " II (dans laquelle X est un atome de soufre ou un radical NH; Y est un atome d'oxygène ou de soufre, une liaison directe, un radical méthylène ou sul- finyle ou un radical vinylène à configuration cis ou trans; m a une valeur de O à 4 et n a une valeur de 1 à 4, à condition que lorsque Y est un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical sulfinyle, m ait une valeur de 1 à 4 et que lorsqu'Y est un atome d'oxygène ou un radical sulfinyle, N ait une valeur de 2 à 4; R 1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone; R 2 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant 1 à 10 atomes de carbone, un radical alcanoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aroyle ayant-7 à 11 atomes de carbone) ou ses sels d'addition d'acides. 2 Dérivé de guanidine suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Y est un atome de soufre, m est _ R 1 et R 1 2 égal à 1, N est égal à 2 et R et R sont des atomes d'hydro- gène. 3 Dérivé de guanidine suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Y est une liaison directe, m est égal à 2, N est égal à 2 et R 1 et R 2 sont des atomes d'hydro- gène.