FR 2522659 A1 19830909 FR 8303334 A 19830301 i La présente invention concerne des dérivés nou- veaux de céphalosporine de formule o S N C -_ -NH N\H > J Jo> H 2-,Ns I) H 3 dans laquelle R 1 est l'hydrogène ou un groupe classique proté- geant la fonction amino et R 2 est un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaine ramifiée contenant 1 à 4 atomes de car- bone, un groupe allyle, 2-butényle ou 3- butényle, ou un groupe de formule R 3 _C-R 4 I COOH dans laquelle 3 4 R et R représentent chacun, indépendamment, l'hydrogè- ne, le groupe méthyle ou le groupe éthyle, ou bien R et R peuvent former, conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un noyau cycloalkylidène contenant 3 à 5 atomes de carbone, et leurs sels non toxiques pharma- ceutiquement acceptables, leurs esters physio- logiquement hydrolysables et leurs produits de solvatation Des procédés permettant de les obtenir sont également décrits. Le brevet britannique No 1 399 086 comporte une définition générale couvrant un très grand nombre de céphalosporines de formule B R C CO NH N O Ra OR COOI 1- dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe organique, R est un groupe organique monovalent éthérifiant lié à l'oxygène par un atome de carbone, B représente = S ou =S-20 et P est un groupe organique. Toutefois, le groupe 2-aminothiazole-4-yle n'est pas identifié comme représentant un substituant R et rien ne laisse entrevoir que P puisse être le groupe N-méthylpyrrolidiniumméthyle (ou tout autre noyau entiè- 252265 S rement saturé contenant de l'azote qui est lié au groupe 3-méthyle par son atome d'azote et qui porte un autre substituant sur son atome d'azote) Les brevets des Etats-Unis d'Amérique No 3 971 778 et ses divisions por- tant les Nos 4 024 133, 4 024 137, 4 064 346, 4 033 950, 4 079 178, 4 091 209, 4 092 477 et 4 093 803 'font con- naître des composés similaires. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 4 278 793 comporte une définition générale couvrant un très grand nombre de dérivés de céphalosporine de formule 0 / 2 OROR 2 00 R 3 dans laquelle les variables 1 2 3 4 R, R, R, R, X et A ont les valeurs générales des substituants cor- respondants des composés de formule I selon l'invention Toutefois, dans les 20 colonnes de définitions des divers groupes de substitution, le tableau de formules structurales s'étendant sur 78 pages et les 225 exemples, rien n'indi- que que A puisse être un groupe N-méthyl- pyrrolidiniumméthyle (ou tout autre noyau hétéro-cyclique azoté entièrement saturé) qui soit lié au groupe 3-méthyle par son atome d'azote et qui porte un autre substituant sur son atome d'azote Le brevet britannique No 1 604 971 est en concordance avec ce brevet et traite d'un sujet pratiquement identique La demande de brevet britannique mise à l'Inspection Publique sous le No 2 028 305 A, bien que paraissant sans rapport, quant à la formule, renferme la même définition générale au sens large mais n'indique que l'hydrogène comme exemple illustrant A. La demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DE-OS No 2 805 655 fait connaître des déri- vés d'acides de 7-l 2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-(syn)- méthoxyiminoacétamidolcéphalosporine de formule C CONHS s OCH 3 F COOR dans laquelle R NH est un groupe amino éventuellement protégé, R 2 est un halogène ou un groupe hydroxyle, thiol, ou amino éventuellement substitué et COOR est un groupe carboxyle éventuellement estéri- fié. Il est également indiqué que lorsque R est un groupe amino, il peut être disubstitué et les substi- tuants, pris conjointement avec l'atome d'azote, peuvent former entre autres un groupe pyrrolidino Toutefois, on ne trouve aucune mention d'un groupe N-méthylpyrroli- diniumméthyle (ou de tout autre groupe ammonium quater- naire) et le substituant R ne peut pas être lié en position 3 par l'intermédiaire d'un groupe méthylène. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 4 278 671 fait connaître des dérivés de 7-l 2-( 2-amino- thiazole- 11-4-yl)-2-(syn)méthoxyiminoacétamidolcéphalos- porine de formule s R 2 N $ * s C CONH i' OCH 3 CH 2 R 3 OOH dans laquelle R 2 NH est un groupe amino éventuellement protégé et R 3 est l'hydrogène ou "le résidu d'un composé nu- cléophile". L'expression "résidu d'un composé nucléophile" est définie au sens large et il est ensuite mentionné que R "peut être, à titre de variante, un groupe ammonium quaternaire" Le groupe pyridinium, des groupes pyridi- nium diversement substitués, les groupes quinolinium, picolinium et lutidinium sont mentionnés comme groupes ammonium quaternaire Rien n'indique que le groupe am- monium quaternaire puisse consister en un noyau hétéro- cyclique azoté entièrement saturé qui soit lié par son atome d'azote et qui porte un autre substituant sur son atome d'azote Le brevet britannique No 1 581 854 est en concordance avec ce qui précède et ses termes sont prati- 252265 c quement identiques D'autres brevets déposés au même nom, qui sont sans rapport quant à la formule, mais dont les mémoires descriptifs sont similaires, comprennent le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 4 098 888 et les brevets des Etats-Unis d'Amérique No 4 203 899, 4 205 180 et No 4 298 606 résultant de sa division, et le brevet britannique No 1 536 281. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 4 168 309 fait connaître des dérivés de céphalosporine de formule R-C-k- > 4 H 2 H-N 1 CO 05 CH 3 Ma (CH 2)m (CH 2) Cn OH Rb dans laquelle R est un groupe phényle, thiényle ou furyle Ra et Rb représentent, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, phényle, naphtyle, thiényle, furyle, carboxy, alkoxycarbonyle ou cyano ou bien Ra et Rb,pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, for- ment un noyau cycloalkylidène ou cycloalcényli- dène; m et N sont égaux chacun à O ou à 1 de telle manière que la somme de m et N soit égale à O ou à 1 et R pris conjointement avec l'atome d'azote auquel il est lié, est défini au sens large mais ne peut pas représenter entre autres un noyau pentagonal saturé. Le composé de formule CF 3 COO O est illustré dans l'exemple 5 de ce brevet Le brevet britannique No 1 591 439 est en concordance avec ce qui précède et son mémoire descriptif est pratiquement iden- tique Rien n'indique dans ce brevet que le substituant R puisse être le groupement 2-aminothiazole-4-yle ou que le substituant imino ne puisse pas contenir un groupe carboxyle. La présente invention a trait à des dérivés de céphalosporine de formule N_ R 1 HA S' i 0 S so 2 H 2-N o CO DR 2 H \) c o c H ' I dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe classique proté- geant la fonction amino, et R est un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée contenant 1 à 4 atomes de car- bone, un groupe allyle, un groupe 2-butényle ou un groupe 3-butényle, ou représente un groupe de formule R 3C R 4 COOH dans laquelle R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment, l'hydro- gène, le groupe méthyle ou le groupe éthyle, ou bien R 3 et R pris conjointement avec l'atome de carbone au- quel ils sont liés, peuvent être un noyau cycloalkylidène contenant 3 à 5 atomes de car- bone, et leurs sels non toxiques pharmaceuti- quement acceptables et leurs esters physiologi- quement hydrolysables. L'invention couvre également les produits de solvatation (y compris les hydrates) des composés de for- mule I, de même que les formes tautomères des composés de formule I, par exemple la forme 2-iminothiazoline-4- yle du groupement 2-aminothiazole-4-yle. Comme le montre la formule structurale, les composés de formule I ont la configuration "syn" ou "Z" relativement au groupe alkoxyimino (ou alcényloxyimino) ou au groupe alkoxyimino à substituant carboxy Du fait que les composés sont des isomères géométriques, l'isomè- re "anti" peut aussi être présent dans une certaine me- sure L'invention couvre des composés de formule I conte- nant au moins 90 % de l'isomère "syn" Les composés de formule I sont avantageusement des isomères "syn" qui sont essentiellement dépourvus des isomères "anti" cor- respondants. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I comprennent les sels de bases inor- ganiques tels que les sels de métaux alcalins (par exem- ple les sels de sodium et de potassium) et les sels de métaux alcalinoterreux (par exemple les sels de calcium) les sels d'ammonium, les sels de bases organiques (par exemple avec la triéthylamine, la procaine, la phénéthylbenzylamine,, la dibenzyléthylènediamine et d'autres bases organiques qui ont été utilisées dans le domaine des pénicillines et des céphalosporines) et les sels d'addition d'acides (par exemple les sels formés avec l'acide chlorhydrique, bromhydrique, formique, ni- trique, sulfurique, méthanesulfonique, phosphorique, acétique ou trifluoracétique) et d'autres acides qui ont été utilisés dans le domaine des pénicillines et des céphalosporines Les esters physiologiquement hydroly- sables comprennent les esters acyloxyalkyliques, par exemple les esters (alkanoyle inférieur)-alkyliques inférieurs tels que les esters d'acétoxyméthyle, d'acé- toxyéthyle, de pivaloyloxyméthyle, etc Les sels de base et les esters peuvent être formés avec l'un ou l'autre des groupes carboxyle des composés de formule I. Les composés de formule I dans lesquels R 1 est l'hydrogène sont doués d'une grande activité anti- bactérienne contre diverses bactéries Gram-positives et Gram-négatives et ils sont utiles au traitement d'infec- tions bactériennes chez les animaux et chez l'homme Les composés de formule I peuvent être formulés en vue de leur utilisation parentérale d'une manière classique, en utilisant des supports et excipients pharmaceutiques con- nus et ils peuvent être présentés sous la forme posolo- gique unitaire ou sous des emballages contenant des doses multiples Les compositions peuvent être sous la forme de solutions, suspensions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents clas- siques de dispersion, de mise en suspension ou de stabi- lisation Les compositions peuvent aussi se présenter sous la forme d'une poudre sèche à reconstituer avant l'usage, par exemple avec de l'eau stérile apyrogène. Les composés de formule I peuvent aussi être formulés comme suppositoires en utilisant des bases classiques pour suppositoires telles que du beurre de cacao ou d'autres glycérides Les composés de l'invention peuvent éventuellement être administrés conjointement avec d'autres antibiotiques tels que des pénicillines ou d'autres céphalosporines. Lorsqu'elles sont présentées sous des formes posologiques unitaires, les compositions renferment avantageusement environ 50 à environ 1500 mg de l'ingré- dient actif de formule I La posologie pour le traitement d'un humain adulte se situe avantageusement dans la plage d'environ 500 à environ 5000 mg par jour selon la fréquen- ce et la voie d'administration En cas d'administration par voie intramusculaire ou intraveineuse à un être hu- main adulte, une posologie totale d'environ 750 à environ 3000 mg par jour, en doses divisées, est normalement suf- fisante, bien que de plus fortes doses quotidiennes de certains des composés puissent être souhaitables dans le cas d'infections à Pseudomonas. Les composés appréciés de formule I sont ceux dans lesquels R 1 est l'hydrogène et R 2 est le groupe méthyle ou éthyle, ou bien R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène ou le groupe méthyle Dans les composés que l'on apprécie le plus, R 2 est le groupe 3 4 méthyle ou bien R et R sont chacun un groupe méthyle. Dans l'évaluation primaire des composés de l'invention, les concentrations inhibitrices minimales des composés et de deux composés de référence (cefotaxime et ceftazidime) ont été déterminées par les méthodes de double dilution en série dans de la gélose de Mueller-Hinton vis-à-vis de 32 souches d'organismes d'essai réparties en six groupes. Les moyennes géométriques des concentrations inhibitrices minimales déterminées dans ce test sont reproduites sur les tableaux I et IV. H 21 (Cefotaxime; Composé de comparaison) H 21 (Ceftazidime; Composé de comparaison) I N CONJI H 2 R. (Composés d'essai) On peut voir que tous les composés d'essai ont été plus actifs que la cefotaxime contre les groupes Gram-négatifs II et III d'organismes d'essai, le composé Ia le plus apprécié étant nettement plus actif Tous les composés d'essai ont été plus actifs que la ceftazidime contre les groupes Gram-positifs Ia et Ib d'organismes d'essai, le composé Ia le plus apprécié étant nettement plus actif que la ceftazidime contre tous les groupes d'organismes d'essai à l'exception du groupe Gramnégatif III, qui s'est montré un peu plus sensible à la ceftazidime. L'absorption du composé Ia le plus apprécié et des composés de référence (cefotaxime et ceftazidime) a été déterminée chez la souris après une unique injection intramusculaire du composé d'essai (dissous dans un tarpon au phosphate 0,1 M; p H 7) à la dose de 20 mg/kg Des échan- tillons de sang ont été recueillis par les sinus orbitaux dans des tubes capillaires contenant de l'héparine et ils ont été titrés dans le milieu de Mueller-Hinton en utili- sant comme organisme d'essai Morganella Morganii A 9695. Les taux sanguins à divers intervalles de temps, les valeurs de demi-vie (t 1/2) et les aires au-dessous de la courbe (ASC) sont représentés sur le tableau Il. Les tests d'identification d'organismes résis- tant au composé préféré de formule Ia, à la cefotaxime et à la ceftazidime ont également été effectués Les concen- trations inhibitrices minimales de ces trois composés contre 240 souches d'Enterobacteriaceae ont été détermi- nées dans le milieu de Mueller-Hinton et une concentra- tion inhibitrice minimale égale ou supérieure à 8 pour au moins l'un des composés d'essai a été choisie arbitraire- ment pour désigner un organisme résistant Sur les 240 souches, 27 se sont montrées résistantes à au moins l'un des composés d'essai Les résultats donnés sur le tableau III montrent 3 organismes résistant au composé Ia, 15 orga- nismes résistant à la ceftazidime et 18 organismes résis- tant à la cefotaxime PAB Il EAU 1 S aureus sensible à la pénicilline ( 5 souches) S aureus résistant à la oénicilline (G-)-II (G-)-III (aj) Mloyenne TABLEAU Il -raux sanguins après adminis rationl ini-tramus 9 Cu Laire ài des souris ( 20 mg/kg) 1 composé Traux sanguin (L'g M 4 N 1 Minutes après l'administration In in A 5 1 O t 1/2 (minutes) A SC ua, heure /ml) (a) 4 % 0,9 17 134 i la; R 2 =Mthlet Y a 120,7 19,6 13,6 8,8 171, efotaxirne (b) 71,8 19,3 13 9,1 4,6 1 51, -eftazidimfe TABLEAU III Résist'ance (concentration inhibitrice minimale= >_ 8 kg/ml) àun ou olusieurs composés d'ussai parmi 240 souches d:Enterobacteriaceae dans le milieu de Mueller-i Uinton _________ Nombre TCIN 11 mo-yenne géométriquûe -(yg/ml) organisme dej souches l etzdo ao Escher-ichia Coli i 0, 25 32 S Esche richia Coli 1 4 0,5 8 Flebsiella Pneu'noniae 1 2 16 0,13 Ft eroba c ter aerogenes 3 0; 25 i 32 13 terobacter aerogenes 3 4 8 32 Eterobacter Cloacae 3 0113 4 8 Mnterobacter cloacae 3 015 40 50 nt erob acter cloacae 3 1,6 > 63 > 63 nterobacter clcacae i > 32 > 63 > 63 :i robac ter freundii 2 0 > 35 45 32 î:trobacter species 3 O 03 > 63 32 Proteus vulqaris i O DG 8 B rrg-nella j mfornan ii i O 06 32 32 erratia mnarcescens iii 16 -.erratia rnarccscens Ii 2 8 16 Tableau III (suite) Organisme I Serratia marcemscens 2 2, 8 2 il Ferratia' narcescenls 3 4 S 63 Serratia Trarcescenk 3 B 16 a -trratia rnarcescens i 32 > 63 > 63 N Jombre total de souches réesi stan tes C 1 M moyenne géométrique (,mc/ml) Nombre de * Concentration inhibitrice minimale la Ceftazidime 1 - Cé f a to Y-,- e 1 é la 2 N S H C-?-CH 3 3 OH 3 Ie (Comoosé d'essai) Tableau i Moyenne géométrique de la CIM*(p&q/r 1) _ _ _ __ _o P(sé Cc fta ziidimneç (G+)-la (S souches) 14 1, L 5 > 1 (G.-I-b (s) 33 2 f 2 12 (G-J-la (S) 0, 066 01015 0 > 070 (G-J-Lb ( 6) 0,79 0, 35 i 1 7 (G-J-Il (S) 172 4 > 1 2 > 6 ()Ii( 6) 4,0 22 1 > 3 (C J-la t& "+Jl b (G-J la (G-J lb (G-J)-il (G JIll I (a) Moyenne * S aureus sensible à la pénicilline ( 5 souches> :S aureus résistant à la pénicilline ( 5 souches) E coli ( 2 souches), KI pneumoniae ( 1 souche) et Pr mirabillis ( 2 souches) sensibles à-la céphalothine E coli ( 3 souches) et 1 actif que la cefotaxime contre le groupe (G-)-II d'orga- nismes d'essai et nettement plus actif que la cefotaxime contre le groupe (G-)-III d'organismes d'essai (Ps. aeruginosa) Il a été plus actif que la ceftazidime con- tre tous les groupes d'organismes d'essai Gram-négatifs excepté le groupe Gram-négatif III (Ps aeruginosa) qui a été un peu plus sensible à la ceftazidime. Selon un autre aspect, l'invention concerne des procédés de préparation des composés de formule I Il existe deux modes fondamentaux de transformation d'une céphalosporine de départ, facile à obtenir, en une autre céphalosporine portant des substituants différents en positions 7 et 3 On peut tout d'abord éliminer le subs- tituant en position 7 et le remplacer par le substituant en position 7 désiré, puis mettre en place le substi- tuant désiré en position 3 A titre de variante, on peut mettre en place tout d'abord le substituant désiré en po- sition 3 puis échanger le substituant en position 7 Les composés de formule I peuvent être préparés par l'un ou l'autre de ces procédés et tous deux sont inclus dans le cadre de l'invention, mais il est préconisé d'introduire tout d'abord le substituant désiré en position 7 puis de mettre en place le substituant désiré en position 3 Le mode opératoire que l'on préfère est illustré ci-dessous par le schéma réactionnel l,tandis que l'autre mode opé- ratoire est illustré par le schéma réactionnel 2 L'abré- viation "Tr" représente le groupe trityle (triphényl- méthyle) qui est un groupe apprécié protégeant la fonc- tion amino L'abréviation "Ph" désigne le groupe phényle. Ainsi, le groupe -CH(Ph)2 est le groupe benzhydryle qui est un groupe apprécié protégeant la fonction carboxyle. Les schémas réactionnels 3 et 4 illustrent la prépara- tion du composé (Ie); sur ces schémas, R 1 est l'hydrogè- 3 4 ne et R et R représentent chacun le groupe méthyle. Schéma réactionnel i \N i -COOC 2 i 5 Tr HN-I 4S OH i I R 2 X T r HN S R 2 Ili {OH' IV Tr;N;, \c OR 2 Hi 2 i v yCH 2 ci. COOCH (Ph)2 pr N Il 2522655 ' VI CODCII (Ph) 2 Na I N\ C- CONH Tr HNY" Vil H 21 COOCH (Ph)2 il 3 C-NC 2 Elimination du groupe protecteur N %R 2 i 12 N s I schéma réactionniel 2 s Ph CH HCONH COOCH(Ph)2 Pc 15 pyridinie s Ph CH 2 CONH Ilx H 2 ci COOCH (Ph> 2 t Na I s Ph CH 2 CONH H 2 I COOCH (Ph)2 H 3 C-N J 3 N N désacylatiofl s 00 C (Ph)2 l IV xi XII X Il I Tr HN i Elimination du groupe protecteur H 2 N s\OR 2 Ph CH 2 C( I Schéma réactionnel 3 N C-COOH 41 - Tr IIN s H 3 âCH 3 LOC (CH 3) 3 I 11 W dicyclohexyl - carbodiimide (DCC) 2) III 9 + Pci 5 s N C CONH \ 1 4 Tr HNIl 3 s H 2 ci 3 H 3 Ph)2 OOC (CH 3) 3 Na I -1/ Va s H 2 N H 2 ci c OCH (Ph)2 V ) bis(triméthyl- silyl)acétamide (BSA) Tr 1 IN OII-N CH 21 I HH COOCH (Ph)2 *33 3-1 s NC CONH Tr Illi I 2 H 3 C CH 3 COOCH Ph)2 ZOC (CH 3) 3 I CH 3 * Elimination du Jgroupe protecteur s N CONH 42 NS N, 2 N H 3 C CH 3 COQ COOH CH 3 Schéma réactionnel 4 s Ph Ci 2 CONHVI C H 12 OH COOCII (Ph)2 pyr idin e Il 1 s Ph Cli 2 CONH lx H 2 ci c)c>c H (Ph)2 i Za I 1 s ph Cli 2 CONH X H 1 OOCH (Ph) 2 H 3 C-ND Ph CH co NH S ID xi 2 /,r,% - désacylation s OOC (Ph) 2 H _r HN_ j-J CONH o (CH 3) 3 XII mla' DCC Vlla ,1 e Elimination du groupe protecteur le Bien que les schémas réactionnels ci-dessus il- lustrent des modes opératoires à plusieurs étapes ap- préciés pour la préparation des composés de formule I, il y a lieu de remarquer que d'autres matières de départ et d'autres modes opératoires peuvent être utilisés pour préparer les composés intermédiaires utilisés dans l'éta- pe clé de chaque schéma réactionnel Ainsi, dans le sché- ma réactionnel 1, l'étape clé est la réaction du composé VII avec la N-méthylpyrrolidine Le composé VII peut lui- même être préparé par d'autres procédés De même, l'étape clé du schéma réactionnel 2 est l'acylation du composé XII avec le composé IV Les deux composés XII et IV peuvent être préparés par d'autres modes opératoires. L'étape clé du schéma réactionnel 3 est la réaction du composé V Ia avec la N-méthylpyrrolidine Le composé V Ia peut lui-même être préparé par d'autres procédés De même, l'étape clé dans le schéma réaction- nel 4 est l'acylation du composé XII avec le composé Illa' Les deux composés XII et II Ia' peuvent être pré- parés par d'autres modes opératoires. La présente invention propose un procédé de préparation de composés de formule o s dans laquelle 2 - R 2 est un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaine ramifiée contenant 1 à 4 atomes de car- bone, allyle, 2-butényle ou 3-butényle, ou représente un groupe de formule R 3 -C R 4 COOH dans laquelle R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment, l'hydrogè- ne, le groupe méthyle ou le groupe éthyle, ou bien R 3 et R 4 pris conjointement avec l'atome de carbone au- quel ils sont liés, peuvent représenter un noyau cycloalkylidène contenant 3 à 5 atomes de carbone, et leurs sels non toxiques pharmaceu- tiquement acceptables, leurs esters physiologi- quement hydrolysables et leurs produits de sol- vatation, procédé qui consiste à faire réagir un composé de formule XIV NB 2 H B 2 HN S 1 \OR 2 12 I l COOB À' COOB 1 dans laquelle R 2 a la définition donnée ci-dessus, B 1 est un groupe classique protégeant la fonction carboxyle et B 2 est un groupe classique protégeant la fonction amino, avec la N-méthylpyrrolidine pour produire un composé de formule xv N- B 2 Ht U S puis à éliminer tous les groupes protecteurs par des moyens classiques; ou bien qui consiste à faire réagir un composé de formule o CCOOBB N amino, avec la N-méthylpyrrolidine pour produi- /O re un composeé de formule o N C-P NH s 2 HA S 2 R 3 R 4 COOB 1 OB 3 puis à éliminer tous les groupes protecteurs par des moyens classiques. On conduit la réaction dans un solvant organi- que non aqueux tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'éther éthylique, l'hexane, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile etc, ou des mélanges de ces solvants La réaction est avantageu- sement conduite à une température allant d'environ -10 à environ + 500 C; on préfère normalement la conduire à la température ambiante On doit utiliser au moins 1 mole de N-méthylpyrrolidine par mole de composé XIV ou XI Va; on préfère normalement utiliser un excès d'environ 50 à % de N-méthylpyrrolidine. Des groupes protégeant la fonction carboxyle avantageux à utiliser comme groupes Bl et B 3 dans la réaction ci-dessus sont bien connus de l'homme de l'art et comprennent des groupes aralkyle tels que les groupes benzyle, p-méthoxybenzyle, p-nitrobenzyle et diphénylméthyle(benzhydryle); des groupes alkyle tels que tertio-butyle; des groupes 1 logénalkyle tels que 2,2,2-trichloréthyle et d'autres groupes protégeant la fonction carboxyle décrits dans la littérature, par exem- ple dans le brevet britannique No 1 399 086 On préfère utiliser des groupes protégeant la fonction carboxyle qui sont aisément éliminés par traitement avec un acide Des groupes protégeant la fonction carboxyle particulièrement appréciés sont des groupesbenzhydryle et tertio-butyle. Des groupes protégeant la fonction amino qui sont avantageux à utiliser comme groupes B 2 sont égale- ment bien connus dans l'art antérieur et comprennent le groupe trityle et des groupes acyle telsque le groupe chloracétyle On préconise l'utilisation de groupes pro- tégeant la fonction amino qui sont aisément éliminéspar traitement avec un acide, par exemple le groupe trityle. La présente invention propose également un procédé de préparation de composés de formule N dans laquelle R 2 est un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, allyle, 2butényle ou 3-butényle, ou représente un groupe de formule R 3 -C R 4 COOH dans laquelle R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment, l'hydrogè- ne, le groupe méthyle ou le groupe éthyle, ou bien R 3 et R 4 pris conjointement avec l'atome de carbone au- quel ils sont liés, peuvent représenter un noyau cycloalkylidène contenant 3 à 5 atomes de carbone, et leurs sels non toxiques pharmaceu- tiquement acceptables, leurs esters physiologi- 1 S quement hydrolysables et leurs produits de sol- vatation, procédé qui consiste à acyler un composé de formule H 2 l XVI 252-2659 ou un dérivé N-silylique de ce composé, formule dans laquelle. B est l'hydrogène ou un groupe classique prote- geant la fonction carboxyle, avec un dérivé acylant d'un acide de formule XVII N S C OOH BHN S R dans laquelle B est un groupe classique protégeant la fonction amino et R a la définition donnée ci-dessus, pour produire un composé de formule N B 2 HS SH et à éliminer ensuite tous les groupes protecteurs, ou à acyler un composé XVI ou un dérivé N-silylique de ce com- posé avec un dérivé acylant d'un acide de formule XV N C-COOH B 2 HN S O R 3-C-R 4 COOB 3 XVI Ia dans laquelle B 2 est un groupe classique protégeant la fonction amino, B 3 est un groupe classique protégeant la fonction carboxyle et R 3 et R 4 R et R B S 32), S', représentent chacun, indépendamment, l'hydrogè- ne, le groupe méthyle ou le groupe éthyle, ou bien pris conjointement avec l'atome de carbone au- quel ils sont liés, peuvent représenter un noyau cycloalcénylidène ayant 3 à 5 atomes de carbone, pour produire un composé de formule -Nil- X Va COOB 3 puis à éliminer tous les groupes protecteurs. Les dérivés acylants de l'acide de formule XVII ou XVI Ia comprennent les halogénures d'acide (et notam- ment le chlorure d'acide), les anhydrides d'acide mixtes (tels que les anhydrides d'acide formés avec l'acide pivalique ou un halogénoformiate tel que le chloro- formiate d'éthyle) et des esters activés (tels que ceux qui peuvent être formés avec le N-hydroxybenzotriazole en présence d'un agent de condensation tel que le di- cyclohexylcarbodiimide) On peut également conduire l'acylation en utilisant l'acide libre de formule XVII ou XVI Ia en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide, le carbonyldiimidazole ou un sel d'isoxazolium L'expression "dérivé acylant" de l'acide de formule XVII ou XVI Ia que l'on utilise dans le présent mémoire désigne l'acide libre lui-même en pré- sence d'un agent de condensation tel que décrit ci- dessus Le dérivé acylant de l'acide de formule XVII ou XVI Ia que l'on préconise est le chlorure d'acide, utilisé avantageusement en présence d'un accepteur d'acide (et notamment d'un accepteur d'acide du type d'une amine ter- tiaire telle que la triéthylamine, la diméthylaniline ou la pyridine). Lorsque l'acylation est conduite avec un halo- génure d'acide, il est possible d'utiliser un milieu réactionnel aqueux, mais un milieu non aqueux est préfé- rable Lorsque des anhydrides d'acide, des esters activés ou l'acide libre en présence d'un agent de condensation sont utilisés pour l'acylation, le milieu réactionnel doit être non aqueux Des solvants particulièrement ap- préciés pour la réaction d'acylation sont des hydro- carbures halogénés tels que le chlorure de méthylène et le chloroforme, mais on peut utiliser des amides ter- tiaires tels que le diméthyl-acétamide ou le diméthyl- formamide ainsi que d'autres solvants classiques tels que le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, etc. On peut conduire la réaction d'acylation à une température d'environ -50 à environ + 500 C Toutefois, on la conduit avantageusement à une température égale ou in- férieure à la température ambiante et notamment à une température d'environ -30 à environ O C Il est habituel- lement préférable d'acyler le composé de formule XVI avec une quantité à peu près stoechiométrique de l'agent acylant de formule XVII ou XVI Ia, bien qu'on puisse uti- liser un léger excès (par exemple 5 à 25 %) de l'agent acylant. Il est préférable que le composé de formule XVI soit acylé sous la forme de son dérivé N-silylique (lors- qu'on utilise un mélange réactionnel non aqueux) Cette opération est avantageusement conduite in situ par simple addition d'un agent silylant convenable (par exemple le N,O-bistriméthylsilylacétamide) à la solution du composé XVI avant l'addition de l'agent acylant de formule XVII ou XVI Ia On préconise l'utilisation d'environ 3 moles d'agent silylant par mole de composé XVI, bien que cela ne soit pas déterminant Le composé silylique est aisé- ment éliminé après acylation par l'addition d'eau. Les agents acylants de formule XVII ou XVI Ia, y compris leurs dérivés à fonctions carboxyle et amino protégées, sont connus dans l'art antérieur ou peuvent être préparés par des procédés connus Ainsi, l'acide (Z)-2-( 2-tertio-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2-( 2- tritylamino-thiazole-4-yl)acétique (II Ia) a été préparé par le mode opératoire général décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 4 258 041 et dans la demande de brevet britanique No 2 025 398 Le point de fusion qui y est mentionné est de 152-156 O C (décomposition) mais en répétant la mesure, on a trouvé un point de fusion de 174-175 C (décomposition). Préparation No 1 N Il-COOC 2 H 5 Tr HN S OR (Z)-2-méthoxyimino-2-( 2tritylaminothiazole-4-yl)acétate d'éthyle (II Ia) Un mélange de (Z)-2-hydroxyimino-2-( 2-trityl- amino-thiazole-4-yl)acétate d'éthyle (II) ( 5,00 g, 10,9 mmoles), de CH 3 I ( 2 " 04 ml, 32,8 mmoles) et de K 2 CO 3 ( 4,54 g, 32,8 mmoles) dans du diméthyl-sulfoxyde (DMSO) anhydre ( 100 ml) a été agité à la température ambiante pendant environ 16 heures puis versé dans l'eau ( 250 ml). Le précipité qui s'est formé a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché en donnant le composé indiqué dans le titre ( 5,15 g, rendement quantitatif). Point de fusion: 115 C (décomposition). RMN: CDC 13 ppm 1,32 ( 3 H, t), 3,98 ( 3 H, s), 4,30 ( 2 H, q), 6,42 ( 1 H, s), 7,2 ( 1 H, m) 7,25 ( 15 H, s). Les composés II Ib, II Ic et II Id ont été prépa- rés par le mode opératoire général indiqué ci-dessus, mais en remplacement du iodure de méthyle par l'iodure approprié. Composé R 2 rendement p.f ( C) p.f ( C) indiqué dans la littérature ( 1) II Ia méthyle 100 1150 (déc) II Ib éthyle 67 97-98 II Ic isopropyle 26 5155 II Id allyle * * * L'ester, a été hydrolysé sans être isolé ( 1) Tetrahedron, 34, 2233 ( 1978) Préparation No 2 env 1200 (déc) * * * N C-C 0011 Tr HN S >OR IV acide (Z)-2-méthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl) acétique (I Va) L'ester éthylique II Ia préparé dans la Prépa- ration No 1 ( 6,00 g, 12,7 mmoles) dans l'éthanol ( 120 ml) a été traité avec de l'hydroxyde de sodium 2 N ( 12,7 ml) à la température ambiante pendant environ 16 h Le p H du mélange réactionnel a été ajusté à 8 par l'addition de neige carbonique en poudre et le solvant a été évaporé sous pression réduite Le résidu a été dissous dans l'eau ( 100 m) et la solution a été acidifiée avec H Cl 1 N à p H 2 puis extraite à l'acétate d'éthyle ( 3 x 50 ml) Les ex- traits rassemblés ont été lavés avec une solution aqueuse saturée de Na Cl, déshydratés et évaporés Le résidu a été cristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane en donnant 5,56 g (rendement 98 %) du produit indiqué dans le titre, p f 138-143 C (décomposition). RMN:J CDC 13 ppm 3,89 ( 3 H, s), 6,52 ( 1 H, s), 7,2 ( 15 H, s). Les composés I Vb, I Vc et I Vd ont été préparés par le mode opératoire général indiqué ci-dessus. Composé R 2 rendement p f p f (Oc, déc) % (OC, déc) indiqué dans la littérature ( 1) I Va méthyle 98 138-143 env 140 I Vb éthyle 85 140-145 non rapporté I Vc isopropyle 85 166-169 env 170 II Id allyle 66 170-178 env 170 ( 1)Tétrahédron, 34, 2233 ( 1978) Préparation No 3 3hydroxyméthyl-7-phénylacétamido-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (VIII) On a ajouté le sel de sodium de l'acide 7- phénylacétamidocéphalosporanique ( 5 g, 12,1 mmoles) en une seule portion à une suspension sous agitation d'un tampon au phosphate (p H 7, 162,5 ml) et de son de blé ( 20 g, état sec) à la température ambiante On a suivi l'évolution de la réaction par chromatographie en phase liquide sous haute pression jusqu'à ce que l'hydrolyse soit achevée ( 5 heures) On a filtré la suspension pour enlever le son de blé et on a refroidi le filtrat à 5- 10 C en vue d'une estérification du produit extrait On a ajouté du chlorure de méthylène ( 32 ml) à la solution refroidie, puis une solution 0,5 M de diphényldiazo- méthane dans le chlorure de méthylène ( 24 ml) On a en- suite ajusté le p H à 3,0 avec de l'acide phosphorique à 28 % Au bout d'une heure, on a laissé la température du mélange réactionnel s'élever à 20 C On a ajouté lente- ment de l'heptane ( 56 ml) et on a recueilli par filtra- tion, à l'état cristallin, le produit résultant indiqué dans le titre Le rendement du produit indiqué dans le titre a été de 3,0 g ( 50 %). Préparation No 4 7-amino-3-chlorométhyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (V) On a ajouté de la pyridine ( 3,2 q, 40 mmoles) à une suspension de P C 15 ( 8,3 g, 40 mmoles) dans CH 2 C 12 ( 100 ml) et on a agité le mélange pendant 20 minutes à C On a ajouté au mélange du 3-hydroxy-méthyl-7- phényl-acétamido-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle préparé dans la Préparation No 3 ( 5,1 g, 10 mmoles) sous agitation à -40 C, en une seule portion On a agité le mélange à -10 C pendant 15 minutes et on l'a laissé reposer entre -10 et -15 C pendant 7 heures On a ajouté à la solution refroidie (-20 C) du propane-l,3-diol ( 10 ml) et on a laissé reposer le mélange à -20 C pendant 16 heures puis on l'a maintenu sous agitation à la température ambiante pendant 20 minutes La solution résultante a été lavée avec de l'eau glacée ( 2 x 20 ml) et une solution aqueuse saturée de Na Cl ( 10 ml), déshydratée sur Mg SO 4 et concentrée sous vide Le résidu gommeux ( 12 g) a été dissous dans un mélange de CH Cl et de n-hexane ( 2:1) et soumis à la chromatographie en utilisant une colonne de gel de silice ( 200 g) et le même solvant comme éluant Les fractions contenant le composé indiqué dans le titre ont été évaporées sous vide et le résidu a été trituré avec du n-hexane en donnant le produit indiqué dans le titre ( 2,1 g, 51 %) fondant au- dessus de 110 C (décomposition). Spectre infra rouge:1 K Br 3400, 2800, 1785, 1725 cm-1 UV: Et OH 265 nm (E 1 % 160). max lcm RMN: DMSO-d 6 +CD C 13 3,69 ( 2 H, s), 4,43 ( 2 H, s), 5,09 ppm ( 1 H, d, J = 4,5 Hz), 5,24 ( 1 H, d, J 4,5 Hz), 6,87 ( 1 H, s), 7,3 ( 10, m). Exemple 1 7 r(Z)-2-méthoxyimino-2-( 2-aminothiazole-4-yl)acetamido 3 -3-l( 11-méthyl-1-pyrrolidinium)méthyll -3-céphem-4- carboxylate (Ia) A 3-chlorométhyl-7 (Z)-2-méthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)acétamido 3-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (V Ia') Le 7-amino-3-chlorométhyl-3-céphem-4-carboxyla- te de benzhydryle obtenu dans la préparation No 4 ( 2,29 g, 5,52 mmoles) dans du CH 3 CN ( 57 ml) a été traité avec du bis(triméthylsilyl) acétamide (BSA, 4,09 ml, 16,6 mmoles) à la température ambiante pendant 50 minutes, ce qui a donné une solution claire On a ajouté à cette so- lution, une solution de chlorure d'acide que l'on avait préparée à partir d'acide (Z)-2-méthoxyimino-2-( 2-trityl- aminothiazole-4-yl)acétique (I Va) ( 2,04 g, 4,60 mmoles) et de PC 15 ( 1, 15 g, 5,52 mmoles) dans du chlorure de méthylène ( 20 ml) Le mélange a été agité à la tempéra- ture ambiante pendant 30 minutes, versé dans de l'eau froide ( 200 ml) et extrait à l'acétate d'éthyle ( 3 x ml) Les extraits rassemblés ont été lavés avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, déshydratés et évaporés Le sirop résiduel ( 4 g) a été chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 150 g), l'élution étant effectuée avec des mélanges à 10:1 et à 3:1 de toluène et d'acétate d'éthyle, successivement Les frac- tions contenant le composé désiré ont été rassemblées et évaporées en donnant 2,61 g ( 68 %) de composé V Ia' sous la forme d'une poudre amorphe. RMN:a CDC 13 3,50 ( 2 H, s), 4,02 ( 3 H, s), 4,33 ( 2 H, s), 4,98 ( 1 H, d), 5,87 ( 1 H, q), 6,65 ( 1 H, s), 6,90 ( 1 H, s), 7,3 ( 25 H, m). B 3-iodométhyl-7 l(Z)-2-méthoxyimino-2-( 2-tritylamino- thiazole-4-yl)acétamido -3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (VI Ia') Un mélange du dérivé 3-chlorométhylique (V Ia') ( 1,50 g, 1,79 mmole) et de Na I ( 1,34 g, 8,93 mmoles) dans de la méthyl-éthylcétone ( 30 ml) a été agité à la tempé- rature ambiante pendant une heure Après évaporation du solvant, le résidu a été dissous dans de l'acétate d'éthyle ( 100 ml) et la solution a été lavée avec de l'eau, une solution aqueuse de Na 25203 et une solution aqueuse de Na Cl, déshydratée et évaporée en donnant le composé VI Ia' indiqué dans le titre ( 1,47 g, 89 %) sous la forme d'une poudre amorphe. RMN: SCDC 13 ppm 3,55 ( 2 H, A Bq), 4,00 ( 3 H, s), 4,25 ( 2 H, s),4,97 (l H,d), 5,80 ( 1 H, q), 6,65 ( 1 H, s), 6,90 ( 1 H, s), 7,3 ( 25 H, m). C 7-l(Z)-2-méthoxyimino-2-(aminothiazole-4-yl)acétamido 3 -3 (l-méthyl-l-pyrrolidinium)méthyll -3-céphem-4- carboxylate (Ia) Un mélange de composé VI Ia' ( 4,5 g, 4,83 mmoles) et de N-méthylpyrrolidine ( 0,65 ml, 6,28 mmoles) dans CH 2 C 12 ( 45 ml) a été agité à la température ambiante pendant 20 minutes De l'éther ( 300 ml) a été ajouté au mélange pour séparer le sel quaternaire de la céphalosporine protégée, que l'on a recueillie par filtration et traitée avec de l'acide trifluoracétique (TFA) à 90 % ( 40 ml) à la température ambiante pendant 1 heure Le mélange a ensuite été évaporé au-dessous de 20 C sous pression réduite Le résidu a été trituré avec de l'éther, ce qui a donné le sel de TFA du composé Ia ( 2,40 g) que l'on a dissous dans du méthanol ( 5 ml) et dont on a traité la solution avec une solution 1 M de 2- éthylhexoate de sodium (SEH) dans l'acétate d'éthyle ( 8 ml) à la température ambiante pendant 30 minutes. Après l'addition d'acétate d'éthyle ( 100 ml), le précipité ( 1,94 g) formé a été recueilli par filtration. L'analyse par chromatographie en phase liquide sous haute pression a montré que le produit brut était pur à 7 % 3 2 avec un rapport de 1:8 de l'isomère à 3 l'isomères 2 La purification du produit par chromatographie en phase liquide sous haute pression a été répétée trois fois (Lichrosorb RP-18, 8 X 300 mm, élution avec du méthanol aqueux à 5 % ou un tampon au phosphate d'ammonium 0,01 M (p H 7, 2) contenant 5 % de méthanol pour obtenir 35 mg ( 1,5 %)du produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre incolore Pureté estimée (par chromatographie en phase liquide sous haute pression) = % p f = 150 C (décomposition). Spectre infra-rouge:K Br cm 1770, 1660, 1620 max Spectre ultra-violet max tampon au phosphate, p H 7 nm (E) 235 ( 16200), 258 max ( 15400) Spectre RMN:SD 2 Oppm 2,31 ( 4 H, m), 3,08 ( 3 H, s), 3,63 ( 4 H, m), 4,09 ( 3 H, s), 5,43 ( 1 H, d, J = 4,8 Hz), 5,93 ( 1 H, d), 7,08 ( 1 H, s). Exemple 2 7-l(Z)-2-méthoxyimino-2-( 2-aminothiazole-4-yl)acétamido 3- 3 l( 1-méthyl-1-pyrrolidinium)méthyll-3-céphem-4- carboxylate (Ia) On a ajouté 2,42 g ( 28,5 mmoles) de 1-méthyl- pyrrolidine en une seule portion à la température am- biante à une solution sous agitation de 20,4 g ( 21,9 mmoles) de composé VI Ia' dans 150 ml de chlorure de méthylène anhydre Le mélange a été agité pendant 5 minu- tes et versé dans 1000 ml d'éther sous agitation énergi- que pour former un précipité qui a été filtré, lavé à l'éther ( 5 X 30 ml) et séché sous vide en donnant 19,3 g du produit protégé sous la forme d'une poudre jaune pâle. KBR i Spectre infra-rouge max cm 3400, 1780 (s), 1740, 1675, 1530 Chromatographie sur couche mince: solvant = éthanol-CHC 13 ( 1:3), Rf= 0, 30 (Rf= 0,95 pour le composé VI Ia') La substance solide a été dissoute dans 185 ml de mélange à 99:1 d'acide trifluoroacétique et d'eau, agitée pendant 1 heure à la température ambiante et con- centrée à environ 30 ml au-dessous de 10 C Le concentré a été versé dans 1000 ml d'éther sous agitation énergique pour former un précipité qui a été filtré, lavé à l'éther ( 5 X 40 ml) et séché sous vide en donnant 10, 6 g d'une poudre de couleur jaune pâle La poudre a été dissoute dans 20 ml de méthanol et la solution a été filtrée On a ajouté au filtrat 45 ml de SEH 0,8 M dans l'acétate d'éthyle La suspension résultante a été versée dans 400 ml d'acétate d'éthyle et filtrée en donnant 8,08 g d'une substance solide qui consistait en un mélange du composé indiqué dans le titre et de l'isomère 2 correspondant ( 3/ 12 = 1:8) comme représenté par l'analyse par chromato- graphie en phase liquide sous haute pression ("Lichrosorb RP-18 ", 10-15 % de méthanol dans un tampon au phosphate 0,01 M, p H 7) Un second essai effectué à partir de 28,9 g ( 31,0 mmoles) de composé VI Ia' a donné 16,0 g du produit 3 2 brut (Ab 3/A 2 = 1:8) L'isolement de l'isomère A 3 désiré du produit brut total ( 24,08 g) par chromatographie préparative en phase liquide sous haute pression (système 500, Waters Associates, Prep PAK 500/C 18, 5-10 % de CH 3 OH) a donné 769 mg du composé Ia. Exemple 3 7-r(Z)-2-méthoxyimino-2 ( 2-( 2-aminothiazole-4-yl)acétamido- * 3 l(l-méthyl-l-pyrrolidinium)méthyll-3-céphem-4- carboxylate (Ia) On a effectué une série d'essais pour déterminer l'effet du solvant,de sa quantité et de la durée de réaction sur le-ren- dement en composé Ia et sur le rapport A 3/ 2 dans le produit réactionnel Le mode opératoire général a été le suivant: On a ajouté une solution de N-méthylpyrrolidine ( 0,01 ml, 0,097 mmole) dans l'éther ( 0,1 ml) à une sus- pension du dérivé 3-iodométhylique VI Ia'( 45 mg, 0,048 mmole) dans la quantité indiquée du solvant mentionné, et on a agité le mélange à la température ambiante pendant la période indiquée Le mélange réactionnel a été dilué à l'éther ( 5 ml) et le précipité résultant a été recueilli par filtration et mélangé avec du TFA à 90 % Le mélange a été agité pendant 1 heure et évaporé à sec sous pression réduite, à une température inférieure à 20 C, 3 2 pour obtenir le produit Le rapport M/ 2 dans le produit a été déterminé par chromatographie en phase liquide sous haute pression ("Lichrosorb RP-18 "; phase mobile, tampon au phosphate d'ammonium 0,01 M (p H 7,2) contenant 15 % de 3 2 CH 3 OH; temps de rétention,A 3 6,60 minutes, A 2 5,56 minutes) Le rendement en produit et le rapport des isomères A 3/a 2 pour chaque essai sont indiqués ci- dessous. Rapport de VI Ia' (en q)Durée de Rende- No de au solvant réaction ment Rapport l'essai Solvant (en ml) (min) (%) 3/2 1 Cli 2 C 1, 1:20 15 73 1/8 2 Cli CI 2-Ether ( 1/1 U) 1:100 15 25 4, '1 3 Acétate d'éthyle-éther( 1/10) l:100 15 27 4/1 il 4 Acétate d'éthyleéther( 1/10) 1:100 60 64 21 Lther 1:100 15 31 D/i 6 Ether 1:100 60 62 3/1 7 Ether 1:60 15 55 35/1 8 Lther 1:o U 60 82 1/l Exemple 4 7-l( Z)-2-éthoxyimino 2-( 2-aminothiazole-4-yl)acétamidol- 3-l( 1-méthyl-l-pyrrolidinium)méthvll-3-céphem-4- carboxylate (Ib) A 3-chlorométhyl-7 l(Z)-2-éthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)acétamidol-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (V Ib) On a ajouté du pentachlorure de phosphore ( 500 mg)à une solution d'acide (Z) 2-éthoxyimino-2-( 2- tritylaminothiazole-4-yl)acétique (I Vb) ( 1,095 g, 2,4 mmoles) dans du dichlorométhane ( 20 ml) Après agitation pendant 1 heure à la température ambiante, le mélange a été ajouté en une seule portion à une solution refroidie à la glace du composé V ( 1,083 g, 2,4 mmoles) et de BSA ( 1 ml) dans du dichlorométhane ( 20 ml) Après agitation pendant 1/2 heure, le mélange réactionnel a été versé dans une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium ( 200 ml) et extraite au chloroforme ( 100 ml) L'extrait a été lavé à l'eau, déshydraté sur du sulfate de magnésium et évaporé sous pression réduite. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de gel de silice L'élution au chloroforme a donné le composé V Ib sous la forme d'une poudre amorphe, en quantité de 1,76 g ( 86 %) - RMN:6 CD C 13 ppm 1,40 ( 3 H, t, CH 2 CH 3), 3,53 ( 2 H, A Bq, 2-CH 2), 4, 37 ( 2 H, s, -CH 2 C 1), 4,60 ( 2 H, a, -CH 2 CH 3), 4,90 ( 1 H, d, 6-H), 5,89 ( 1 H, d, 7-H), 6,88 ( 1 H, s), (H de thiazole), 6,91 ( 1 H, s, (CH de benzhydryle) B 7 l(Z)-2-éthoxyimino-2-( 2-tritvlaminothiazole-4- yl)acétamidol-3-iodométhyl-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle(VI Ib) Un mélange de composé V Ib ( 1,07 g, 1,25 mmoles) et de Na I ( 562 mg, 2,75 mmoles) dans l'acétone ( 20 ml) a été agité pendant 1 heure Le mélanae a été filtré et le filtrat a été versé dans de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle La phase organique a été lavéesuccessivement avec une solution aqueuse à 5 % de Na 25203, de l'eau et une solution aqueuse saturÉede Na Cl, déshydratéesur du sulfate de magnésium et évaporéeen donnant 1,04 g ( 89 %) du composé VI Ib. N: XCDC 3 ppm 3,55 ( 2 H, q, 2-CH 2), 4,27 ( 2 H, s, CH 2-I) ,02 ( 1 H, d, 6-H), 5,87 ( 1 H, d, 7-H), 6,68 ( 1 H, s,H du noyau de thiazole), 6,93 ( 1 H, s, (CH de benzhydryle) C 7 l(Z)-2-éthoxyimino-2-( 2-aminothiazole-4-yl)acétamidol- 3-l( 1-méthyl-l-pyrrolidinium)méthyli-3-céphem-4- carboxylate (Ib) Un mélange du composé VI Ib ( 333 mg, 0,35 - mmole) et de N-méthylpyrrolidine ( 60 mg, 0,7 mmole) dans CH 2 C 12 ( 5 ml)a été agité pendant 1/2 heure à la température ambiante puis évaporé sous vide Le résidu a été lavé à l'éther et dissous dans du TFA aqueux à 90 %. Après repos pendant 1/2 heure à la température ambiante, le mélange a été concentré sous pression réduite De l'éther a été ajouté au concentré pour séparer le produit quaternisé qui a été recueilli par filtration et dissous dans une petite quantité de méthanol La solution a été chromatographiéesur une colonne de HP-2 ( 40 ml). L'élution avec du méthanol aqueux à 30 %,suivie d'une lyophilisationa donné 0,062 g d'un mélange des isomères 62 et 3 (a 2:3 = 5:1) Le mélange a été purifié par chromatographie en phase liquide sous haute pression ("Lichrosorb RP-18, 8 x 300 mm, 15 % de méthanol) et 1 '' l'isomèrea 3 (Ib) désiré a été isolé sous la forme d'une poudre jaune pâle en quantité de 4,9 mg ( 2,7 %). Spectre ultra-violet:Xtampon au phosphate,p H 7 nm(f) 235 max ( 15000),258 ( 14000) Résonance magnétique nucléaire: 6 D 20 ppm 1,43 ( 3 H, t), 2,33 ( 4 H, m), 3,10 ( 3 H, s, 3,64 ( 4 H, m), 4,36 ( 2 H, q), 5,44 ( 1 H, d), ,95 ( 1 H, d), 7,08 ( 1 H, s). Exemple 5 7-l(Z)-2-( 2-propoxyvimino) -2-( 2-aminothiazole-4- yl)acétamido -3 l( 1-méthyl-1-pyrrolidinium)méthy 13-3- céphem-4-carboxylate (Ic) A 3-chlorométhyl-7 r(Z)-2-( 2-propoxyimino)-2-( 2- tritylaminothiazole-4-yl)acétamidol-3-céphem-4 carboxylate de diphénylméthyle (V Ic) Un mélange d'acide (Z)-2-( 2-propoxyimino)-2-( 2- tritylamino-thiazole-4-yl)acétique (I Vc) ( 707 mg, 1,5 mmole) et de pentachlorure de phosphore ( 344 mg, 1,65 mmole) dans du dichlorométhane ( 14 ml) a été agité à la température ambiante pendant 1 heure et versé dans une solution du composé V ( 677 mg, 1,5 mmole) et de BSA ( 1,1 ml, 4, 5 mmoles) dans du dichlorométhane ( 15 ml) Le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 30 minutes, dilué à l'acétate d'éthyle ( 200 ml) et à l'eau ( 3 X 100 ml), déshydraté sur du sulfate de sodium et évaporé en donnant 1,4 g ( 100 %) de composé V Ic. K Br -1 Spectre infra-rouge v maxcm 1 3360, 3020, 3060, 2960, 1785, 1725, 1680, 1520, 1500, 1450, 1375, 1300, 1250, 1160, 1090, 1060, 1010, 990, 840, 740, 700. Spectre ultra violet: X Et O Hnm(E)240 ( 24600), 260 ( 20700) max Résonance magnétique nucléaire: 6 3 ppm 1,35 ( 6 H, d, J= 6 Hz), 3,50 ( 2 H, s), 4,35 ( 2 H, s) 4,58 ( 1 H, m, J= 6 Hz), 5,00 ( 1 H, d, J= 4,5 Hz), ,91 ( 1 H, d-d, J= 4,54 9 Hz;d par D 20 J= 4,5 Hz), 6,68 ( 1 H, s), 6,88 ( 1 H, s), 7,25 ( 25 H, s). B 3-iodométhyl-7-lL(Z)-2-( 2-propoxyimino)-2-( 2-trityl- aminothiazole-4-ylacétamidol-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (VI Ic) Un mélange du composé V Ic ( 500 mg, 0,55 mmole) et d'iodure de sodium ( 248 mg, 1,66 mmole) dans l'acétone ( 10 ml) a été agité à la température ambiante pendant 50 minutes Après évaporation, le résidu a été dissous dans de l'acétate d'éthyle ( 15 ml, la solution a été lavée successivement avec une solution aqueuse à 10 % de thio- sulfate de sodium ( 10 ml), de l'eau ( 10 ml) et une solu- tion aqueuse de Na Cl ( 10 ml), déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée en donnant 494 mg ( 90 %) du composé (VI Ic) indiqué dans le titre. Spectre infra rouge: K Br -1 v cm 3360, 3040, 3020, 2960, 1785, 1720, 1680, max 1600, 1520, 1500, 1450, 1370, 1300, 1230, 1150, 1115, 1080, 990, 900, 840, 750, 700, Spectre ultra violet: max nm ()240 ( 24900), 260 ( 19400). max nm n Spectre de résonance magnétique nucléaire: ôCDC 13 ppm 1,30 ( 6 H, d, J= 6 Hz), 3,37 & 3,70 ( 1 H chacun) d, J = 16 Hz), 4,22 ( 2 H, s), 4,55 ( 1 H, m, J = 6 Hz), 4,95 ( 1 H, d, J= 4,5 Hz), 5,83 ( 1 H, d-d, J= 4,5 F 9 Hz; d par D 2 O), 6,66 ( 1 H, s), 6,87 ( 1 H, s), 7,25 ( 25 ( 25 H, s). C 7-l(Z)-2-( 2-propoxyimino)-2-( 2-aminothiazole-4- yl)acétamido 3-3-l(I-méthyl-l-pyrrolidinium)méthyll-3- céphem-4-carboxylate (Ic) Un mélange du composé VI Ic ( 545 mg, 0,55 mmole) et de 1-méthylpyrrolidine ( 70 mg, 0,82 mmole) dans du dichlorométhane ( 10 ml) a été agité à la température ambiante pendant 30 minutes et-dilué à l'éther ( 100 ml). Le précipité résultant a été recueilli par filtration. Une solution du précipité dans du TFA à 90 % ( 4,5 ml) a été agitée à la température ambiante pendant 30 minutes et évaporée sous vide Le résidu a été trituré avec de l'éther en donnant 317 mg du produit brut qui a été chromatographié sur une colonne de HP-20 ( 50 ml), élué avec de l'eau ( 500 ml) et du méthanol à 30 % ( 500 ml). L'éluat méthanolique à 30 % a été concentré et lyophilisé en donnant 109 mg d'un mélange des isomères 2 et A 3 ( 2/ à 3 = 6/1), dont 100 mg ont été purifiés par chromatogra- phie en phase liquide sous haute pression ("Lichrosorb RP-18, Me OH à 15 %) en donnant 5 mg ( 3 %) du composé Ic désiré indiqué dans le titre. Spectre ultra violet: tampon à p H 7 nm()236 ( 15100), 252 ( 14600) max Spectre de résonance magnétique nucléaire: 6 D 2 ppm 1,42 ( 6 H, d, J= 6 Hz), 2,33 ( 4 H, s), 3,10 ( 3 H, s), 3,65 ( 4 H, s), 3,83 4,23 ( 1 H chacun, d, J= 17 Hz), 5,45 ( 1 H, d, J= 4,5 Hz), 5,95 ( 1 H, d, J= 4,5 Hz), 7,05 ( 1 H, s). Exemple 6 7-l(Z)-2-allyloxyimino-2-( 2-aminothiazole-4-yl)acétamidol- 3-C( 1-méthyl-1-pyrrolidinium)méthyl -3-céphem-4- carboxylate (Id) A 7-l(Z)-2-allyloxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-4- yl)acétamido)-3-chlorométhyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (V Id) On a ajouté du BSA ( 1,1 ml, 4,5 mmoles) à une suspension du composé V ( 1,35 g, 3 mmoles) dans du chlorure de méthylène ( 20 ml), et on a agité le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante jusqu'à ce qu'il devienne une solution limpide Un mélange d'acide (Z)-2-allyloxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)- acétique (I Vd) ( 1,40 g, 3,0 mmoles) et de pentachlorure de phosphore ( 690 mg, 3,3 mmoles) dans du chlorure de méthylène ( 20 ml) a été agitépendant 15 minutes à la température ambiante et versé en une seule portion dans la solution du composé V triméthylsilylé Le mélange a été agité pendant 20 minutes à la température ambiante et dilué avec de l'acétate d'éthyle ( 200 ml), lavé avec du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau, déshydraté et évaporé sous pression réduite Le résidu huileux a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (Wako-gel, C-200, 30 g) La colonne a été éluée avec du chloroforme et les fractions contenant le produit désiré ont été rassemblées Par évaporation sous pression réduite, on a obtenu le composé indiqué dans le titre (V Id) sous la forme d'une poudre amorphe; rendement 2,32 g ( 89 %) Point de fusion 100-115 C (décomposition). Spectre infra-rouge: K Br -1 VK Brcm 3990, 1790, 1730, 1680, 1530, 1380, 1250, max 1160, 1020 Spectre de résonance magnétique nucléaire CDC 13 ppm 3,50 ( 2 H, 2-H), 4,32 ( 2 H, s, 3-CH 2), 4,6 6,1 ( 7 H, m, CH 2 CH=CH 2 et 6,7-H), 6,70 ( 1 H, s, H de thiazole), 6,90 ( 1 H, s, Ph 2 CH), 7,1- 7,6 ( 30 H, m, protons de phényle). Analyse: calculé pour C 48 H 40 N 50552 Cl 1/3 CHC 13: C % H % N % S % C 1 % 64,05 4,45 7,73 7,08 7,82 trouvé: 64,13 4,61 7,50 6,85 7,55 63,99 4,64 7,30 6,85 7,46 B 7 C(Z)-2-Allyloxyimino-2-(tritylaminothiazole)-4-yl) acétamidol -3iodométhvl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (VI Id) Un mélange du composé V Id ( 2,30 g, 2,65 nmoles) et d'iodure de sodium ( 2 g, 13,3 mmoles) dans l'acétone ( 15 ml) a été agité pendant 1 heure à la température anbian- te puis évaporé souspressionréduite Une solution du résidu huileux dans l'acétate d'éthyle ( 200 ml) a été lavée avec du thiosulfate de sodium à 10 % et de l'eau et évaporée sous pression réduite en donnant le composé VI Id sous la forme d'une poudre amorphe qui a été utilisée dans l'étape suivante sans autre purification Rendement 2,52 g ( 99 %). C 7-l(Z)-2-Allyloxyimino-2-( 2-aminothiazole-4-yl)acétamidol- 3-l( 1-méthyl-1-pyrrolidinium)méthyl-3-céphem-4-carboxy- late (Id) Un mélange du composé VI Id ( 478 mg, 0,5 mmole) et de Nméthylpyrrolidine ( 0,05 ml, 0,5 mmole) dans du chlorure de méthylène ( 5 ml) a été agité pendant 20 mi- nutes à la température ambiante et dilué avec de l'éther ( 50 ml) pour faire précipiter le produit quaternisé (ren- dement 500 mg) Un mélange du produit quaternisé et de TFA ( 2 ml) a été laissé au repos à la température ambiante pendant 1 heure et demie et dilué avec de l'éther pour précipiter le sel de TFA brut du produit (rendement 265 mg) qui a été chromatographié sur une colonne de HP-20 ( 1, 8 x 18 cm) La colonne a été éluée avec de l'eau et du méthanol aqueux à 30 % L'éluat méthanolique a été éva- poré sous pression réduite et le résidu a été lyophilisé en donnant une poudre amorphe (rendement 124 mg) qui con- tenait le produit désiré ( 17 %) et l'isomère A 2 corres- pondant ( 83 %) Le mélange a été purifié par chromatogra- phie en phase liquide sous haute pression (Lichrosorb RP-18; NH 4 H 2 PO 4 0,01 M (p H 7): CH 3 OH= 85:15) L'éluat a été acidifié à p H 3 avec de l'acide chlorhydrique dilué et chromatographié sur une colonne de HP-20 ( 1,8 x 10 cm). La colonne a été éluée avec de l'eau puis avec du méthanol aqueux à 30 % L'éluat méthanolique a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été lyophilisé en donnant le composé (Id) indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre amorphe (rendement 13 mg, 5,1 %) P F 155 C (décomposition). K Br -1 Spectre infra-rouge:v K Br cm max 3600-2800, 1770, 1670, 1610, 1530, 1200. Spectre ultra-violet: tampon à p H 7 max nm(s) 235 ( 16600), 253 ( 15600). Résonance magnétique nucléaire:6 D 20 ppm 2,1-2,5 ( 4 H, m, H de pyrrolidine), 3,10 ( 3 H, s, NCH 3), 3,4-3,8 ( 4 H, m, H de pyrrolidine), 5,95 ( 1 H, d, 4 Hz, -H), 7,10 ( 1 H, s, H de thiazole). Exemple 7 7-E 2-( 2-Aminothiazole-4-yl)-(Z)-2-( 2-carboxyprop-2-oxyimino)- acétamido-3 ( 1-méthyl-1-pyrrolidinium)méthylj-3-céphem- 4-carboxylate (Ie) A 3-Chlorométhyl-7 l(Z)-2-( 2-t-butoxycarbonylprop-2- oxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)acétamidol- 3-céphem 4-carboxylate de benzhydryle (Va) Mode opératoire 1 Un mélange d'acide (Z)-2-( 2-t-butoxycarbonyl- prop-2-oxyimino)-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)acétique (II Ia') ( 1,94 g, 3,6 mmoles), de DDC ( 742 mg, 3,6 mmoles) et de N-hydroxybenzotriazole ( 486 mg, 3,6 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (THF) ( 45 ml) a été agité à la tempéra- ture ambiante pendant 45 minutes, période pendant laquelle de la dicyclohexylurée s'est séparée La dicyclohexylurée a été enlevée par filtration et le filtrat a été mélangé avec le composé V ( 1,5 g, 3,6 nmloles) Le mélange a été agité pendant la nuit à la température ambiante puis éva- poré sous vide L'huile résiduelle a été dissoute dans du chloroforme ( 20 ml), lavée avec une solution aqueuse sa- turée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, déshydratée sur du sul- fate de magnésium et évaporée à sec Le résidu ( 3,9 g) a été dissous dans un mélange de n-hexane et de CHC 13 ( 1:2) et la solution a été chargée sur une colonne de gel de silice ( 40 g) en utilisant le même mélange de solvants. Les fractions contenant le composé indiqué dans le titre ont été évaporées sous vide en donnant 1,3 g ( 39 %) du composé Va fondant au-dessus de 100 C (en se décomposant). Spectre infra-rouge v K Br cm 3990, 1790, 1715,1690 max Spectre ultraviolet: Et OH m Ax nm 240 (E 1 % 280), 265 (E 1 % 190). max lcm lcm Résonance magnétique nucléaire: ôCDC 13 ppm 1,45 ( 9 H, s), 1, 634 1,66 ( 6 H, S chacun), 3,49 ( 2 H, large s), 4,34 ( 2 H, s), 4,96 ( 1 H, d, J= 4,5 Hz), 5,90 ( 1 H, d-d, J= 4,5 E 7 5), 6,66 ( 1 H, s), 6,86 ( 1 H, s), 7,0-7 5 ( 25 H, m), 8,23 ( 1 H, d, J= 7,5 Hz). Mode opératoire 2 Une solution du composé V ( 1,86 g, 4,49 mmoles) dans CH 3 CN ( 46,5 ml) a été traitée avec du BSA ( 3,33 ml, 13,5 mmoles) à la température ambiante pendant 50 minutes en donnant une solution claire On a ajouté à la solution une solution de chlorure d'acide que l'on avait préparée à partir du composé I Iia' ( 2,56 g, 4,49 mmoles) et de PC 15 ( 1,12 g, 5,38 mmoles) dans du chlorure de méthylène ( 26 ml) Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 30 minutes, versé dans de l'eau froide ( 100 ml) et extrait à l'acétate d'éthyle ( 3 x 50 ml) Les extraits rassemblés ont été lavés avec une solution aqueuse de Na Cl, déshydratée et évaporée Le sirop résiduel ( 5 g) a été chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 100 g) par élution avec un mélange à 10:1 de toluène et d'acétate d'éthyle Les fractions contenant le composé désiré ont été rassemblées et évaporées en donnant 2,84 g ( 65 %) de composé Va. B 7 L(Z)-2-( 2-t-Butoxycarbonylprop-l-oxyimino)-2-( 2-tri- tylaminothiazole-4-yl)acétamidoj -3-iodométhyl-3-céphem-4- carboxylate de benzhydryle (V Ia) Un mélange de composé Va ( 500 mg, 0,53 mmole) et de Na I ( 240 mg, 1,6 mmole) dans l'acétone ( 3 ml) a été agité pendant 2 heures à la température ambiante puis évaporé sous vide On a ajouté au résidu 20 ml de CH 2 Ci 2 et 10 ml d'eau La phase organique a été lavée avec une solution à 10 % en poids/volume de thiosulfate de sodium ( 5 ml) et du chlorure de sodium aqueux ( 5 ml), déshydraté sur Mg 504 et évaporé à sec en donnant 540 mg ( 90 %) de composé V Ia sous la forme d'une poudre amorphe fondant à 106 C (décomposition). Spectre infrarouge: v K Br cm-1 3350, 1790, 1690. max Spectre ultra-violet z X Et OH nm 240 (E 1 % 270), max 1 cm 265 (E 1 % 190). 1 cm Résonance magnétique nucléaire: 6 CDC 13 ppm 1,44 ( 9 H,s), 1,65 ( 6 H,s), 3,54 ( 1 H), 4,28 ( 2 H,s), 4,98 ( 1 H,d, J= 4,5 Hz), 5,85 ( 1 H, dd, J= 4,5 E 7,5 Hz), 6,70 ( 1 H, s), 6,90 ( 1 H, s), 7,1-7,5 ( 25 H,m). C 7-/2-( 2-aminothiazole-4-yl) ( 2)-2-( 2-carboxyprop-2- oxyimino)-acétamido 7-3-/( 1 l-méthyl-1-pyrrolidinium)méthyl 7- 3-céphem-4-carboxylate (Ie) On a laissé reposer à la température ambiante pendant 30 minutes, un mélange du dérivé iodométhylique V Ia ( 538 mg, 0, 51 mmole) et de N-méthylpyrrolidine ( 0,079 ml, 0,076 mmole) dans du chlorure de méthylène ( 10,8 ml),puis on l'a dilué avec de l'éther ( 80 ml) Le précipité qui s'est formé a été recueilli par filtration et lavé à l'éther en donnant 420 mg du produit quaternisé qui a été débarrassé du groupe protecteur avec de l'acide trifluor- acétique à 90 % (TFA) ( 4,2 ml) à la température ambiante pendant une heure Le mélange réactionnel a ensuite été évaporé à sec On a ajouté de l'éther au résidu pour obtenir le sel de TFA brut du composé Ia ( 245 mg, rende- ment quantitatif) qui consistait en un mélange à 1:4 des isomères A 3 et A 2 Leproduitbrutaété soumis à une purifica- tion par chromatographie en phase liquide sous haute pression L Lichrosorb RP-18, 4 x 300 mm, élution avec un tampon au phosphate d'ammonium 0,01 M (p H 7,0) contenant % de CH 30 H 7 La fraction contenant le produit désiré a été recueillie et évaporée à un faible volume Le concen- tré a été ajusté à un p H d'environ 2 par l'addition de H Cl 1 M et il a été chargé sur une colonne de HP-20 ( 2 x 15 cm) pour enlever le sel inorganique La colonne a été lavée à l'eau ( 1000 ml) et éluée avec du méthanol à % L'éluant a été évaporé et le produit a été lyophi- lisé en donnant 21 mg ( 10 %) du composé (Ie) indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre incolore P F 160 C (décomposition). K Br -1 Spectre infrarouge: v K Br cm 3400, 1775, 1610. max Spectre ultra-violet ztampon au phosphate, p H 7 nm(E) Max 237 ( 15700), 257 ( 155500). Résonance magnétique nucléaire 6 D 2 PPM 1,65 ( 6 HI,s), 2,3 ( 4 H,mn), 3, 09 ( 3 H,s), 3,6 ( 4 H,m), 4,0 ( 2 H,m), 5,44 ( 1 H, d, J= 4,8 Hz), ,94 ( 1 H,d), 7,15 (IH,s>. EXEMIPLE 8 On a suivi le mode opératoire général de l'exemple 7, à la différence qu'on a remplacé l'acide (Z) -2 ( 2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino) -2 ( 2-trityl- aminothiazole-4-yl)acétique par une quantité équimolaire des acides suivants acide (Z) -2 (t-butoxycarbonylméthoxyimino) -2 ( 2-trityl- aminothiazole-4-yl) acétique acide (Z> -2 (l-t-butoxycarbonyléthoxyimino) -2 ( 2-trityl- aminothiazole-4-yl) acétique acide (Z) -2 ( 2-t-butoxycarbonylbut-2-oxyimino) -2 ( 2- tritylaminothiazole-4-yl) acétique acide (Z) -2 ( 3-t-butoxycarbonylpent-3-oxyimnino) -1 ( 2- tritylaminothiazole-4-yl) acétique, acide (Z) -2 (l-t-butoxycarbonylcycloprop-1-oxyimino) -2- ( 2-tritylaminothiazole-4-yl) acétique, acide (Z) -2 (l-t-butoxycarbonylcyclobut-1-oxyimino) -2- ( 2-tritylaminothiazole-4-yl) acétique, et acide (Z) -2 (l-t-butoxycarbonylcyclopent-1-oxyimino) -2- ( 2-tritylaminothiazole-4-yl) acétique, et on a produit respectivement les composés suivants 7-L 2 ( 2-amninothiazole-4-yl) -(Z) -2 (carboxyméthoxyimino) acétamidol/-3-/( 1-méthyl-1 pyrrolidinium)méthyl/73-céphem- 4-carboxylate, 7-L 2 ( 2-aminothiazole-4-yl) -(Z) -2 ( 1carboxyéthoxyimino) acétamido 7/-3-/-(l-méthyl-1-pyrrolidinium) méthy l/-3- céphem-4-carboxylate, 3 7-/-2-( 2-aminothiazole-4-yl)-(Z)-2-(' 1-carboxybut-2-oxyimino)- acétamidc/ 3-F( 1-r, éthyl-1-pyrrolidinj um) méthyl/-3- céphem-4-carboxylate, 7-/2-( 2-aminothiazole-4-yl)-(Z)-2-( 3-carboxypent-3-oxy- imino)-acétamidc-/-3-/-(l-riéthyl-1-pyrrolidinium)méthyl/- 3-céphem-4carboxylate, 7-F 2-( 2-aminothiazole-4-yl)-( 7,)-2-(l-carboxycycloprop-1- oxyimino)-acétamid/ 3-F( 1-méthyl-1-pyrrolidinium) méthy :/ 3-céphem-4carboxylate, 7-/2-( 2-aminothiazole-4-yl)-(Z)-2-(l-carboxycyclobut-1- oxyimino)acétamid 6-/ 3-/-(l-méthyl-1-pyrrolidinium)méthy l/- 3-céphem-4-carbloxylate, et 7-/2-( 2-aminothiazole-4-yl)-(Z)-2-(l-carboxycyclopent-1- oxyimino) acétamidc;-/-3-F( 1-méthyl-1-pyrrolidinium)méthyl/- 3-céphem-4-carboxylate, respectivement. REVENDICATIONS 1 Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: o s N C LI" NH t S R H S OR 2 dans laquelle R 1 est l'hydrogène ou un groupe classique protégeant la fonction amino et R 2 est un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe allyle, 2-butényle ou 3- butényle ou un groupe de formule: R 3 _ C 1-R 4 COOH dans laquelle R 3 et R représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène, le groupe méthyle ou le groupe éthyle, ou bien R 3 et R 4 peuvent former, conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un noyau cyclo-alkylidène contenant 3 à 5 atomes de carbone, ce composé existant également sous la forme d'un sel non toxique, pharmaceuti- quement acceptableou d'un ester physiologiquement hydroly- sable ou d'un produit de solvatation. 2 Le 7-/(Z)-2-méthoxyimino-2-( 2-aminothiazole- 4-yl)acétamido 7-3-/(IL-méthyl-l-pyrrolidinium) -méthy 17-3- céphem-4-carboxylate, le 7-/_(Z)-2-éthoxyimino-2-( 2-amino- thiazole-4-yl)acétamido/-3-( 1-méthyl-l-pyrrolidinium)- méthy 17-3-céphem-4-carboxylate, le 7-/(Z)-2-( 2-propoxy- imino)-2-( 2-aminothiazole-4-ylacétamido 7/-3-( 1-méthyl-1- pyrrolidinium)méthy -3-céphem-4-carboxylate, le 7-/(Z)- 2-allyloxyimino-2-( 2-aminothiazole-4-yl)-acétamido 7-3-( 1-néthyl-1- pyrrolidinium)méthyl 7-3-céphen-4-carboxylate ou un sel non toxique phannaceutiquement acceptable ou un produit de solvatation de ces compo- sés ou le 7-/Z ( 2-aminothiazole-4-yl) (Z)-2-( 2-carboxyprop-2-oxyimino) acétamido 7-3-/f 1-mxthyl-1-pyrrolidinium) mé thyl 7-3-céphem-4carboxylate ou un sel non toxique pharmaceutiquoeent acceptable ou un ester physio- logiquement hydrolysable ou un produit de solvatation de ce composé sui- vant la revendication 1. 3 Conposition antibactérienne, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace du point de vue antibactérien d'au-irmoins un composé suivant la revendication 1, de préférence le 7-/TZ)-2-mnéthoxy- imino-2 ( 2-aminothiazole-4-yl) -acétamido 7-3-/1 -méthyl-1 pyrrolidinium) - méthyl 7-3-céphem-4-carboxylate ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable ou un produit de solvatation de ce composé et un excipient pharmaceutique inerte. 4 Composition antibactérienne sous la forne posologique unitaire, caractérisée en ce qu'elle contient environ 50 à environ 1500 mg d' au moins un composé suivant la revendication 1 et un excipient pharmaceutique inerte, le composé étant de préférence le 7-/TZ)-2- méthoxyimino-2 ( 2-aminothiazole-4-yl) -acétamido 7-3-/T 1 -m"thyl-1pyrro- lidiniun)}mthyl-3-céphem-4-carboxylate ou un sel non toxique pharmaceu- tiquement acceptable ou un produit de solvatation de ce composé. Composition antibactérienne active contre des bactéries Gram-négatives, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace du point de vue anti- bactérien d'au moins un composé suivant la revendication 1, dans lequel R 1 a la définition donnée dans la revendi- cation 1 et R 3 et R représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène, le groupe méthyle ou le groupe éthyle, ou bien R et R peuvent former, conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un noyau cycloalkyli- dène contenant 3 à 5 atomes de carbone, ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, un ester physiolo- giquement hydrolysable ou un produit de solvatation de ce composé et un excipient pharmaceutique inerte, le composé étant de préférence le 7-/2-( 2-aminothiazole-4- yl) (Z)-2-( 2-carboxyprop-2-oxyimino)acétamido 7-3-/( 1- méthyl-3-/( 1-méthyl-1-pyrrolidinium)méthyl/-3-céphem-4- carboxylate ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, un ester physiologiquement hydrolysable ou un produit de solvatation de ce composé. 6 Composition antibactérienne active contre des bactéries Gram-négatives sous la forme posologique unitaire, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 50 à environ 1500 mg d'au moins un composé suivant la revendication 1, dans lequel R 1 a la définition donnée dans la revendication 1 et R 3 et R 4 représentent indé- pendamment l'hydrogène, le groupe méthyle ou le groupe éthyle ou bien R 3 et R 4 peuvent former, conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un noyau cycloalkylidène contenant 3 à 5 atomes de carbone, de préférence le 7-/2 ( 2-aminothiazole-4-yl) (Z)-2-( 2-carboxy- prop-2-oxyimino)acétamido 7-3-/( 1-méthyl-1-pyrrolidinium) méthyl/-3-céphem-4-carboxylate ou un sel non toxique phar- maceutiquement acceptable ou un ester physiologiquement hydrolysable ou un produit de solvatation de ce composé. 7 Procédé de préparation de composés de formule O N v C NH i S dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe classique protégeant la fonction amino et R est un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe allyle, 2-butényle ou 3- butényle ou représente un groupe de formule R 3 -C R 4 COOH dans laquelle R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène, le groupe méthyle ou le groupe éthyle, ou 3 4 bien R 3 et R 4, pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, peuvent représenter un noyau cycloalkylidène contenant 3 à 5 atomes de carbone, ou d'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, d'un ester physiologiquement hydrolysable ou d'un produit de solvatation de ce composé, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à acyler un composé de formule S C 2 I la XVI NX CH- COOB 1 ou un dérivé N-silylique de ce composé, formule dans laquelle Bl est l'hydrogène ou un groupe classique protégeant la fonction carboxyle,avec un dérivé acylant d'un acide de formule N C-COOHII XVII ou 2 R 2 B 2 HN S/ N C-COOH B HNO XI Ia B HN S O XVI Ia dans laquelle B est un groupe classique protégeant la fonction amino, B 3 est un groupe classique protégeant la fonction carboxyle et R 3 et R 4 ont les définitions données ci-dessus, pour produire un composé de formule o N C NH s B 2 B 2 H >s2 X 2-V R O 03p À 3 COOB ou o N C, NH s N C-WC NH S 2 R'34 SR 4 COOB COOB 3 dans laquellmner ensuite tout groupe alkyle p chane droite outeur. achaîne ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, allyle, 2-butényle ou 3-butényle, ou représente un groupe 108 Procédé de préparation de composés de formule O R-k NH R 3 I 1 4 R 2C -R COOH dans laquelle R 3 et R représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène, le groupe méthyle ou le groupe éthyle, ou 3 4 bien R et R peuvent former, conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont liés,un noyau cycloalkylidène contenant 3 à 5 atomes de carbone, et de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, leurs esters physiologiquement hydrolysables ou leurs produits de solvatation, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule: S N X CNH A S) XIV B 2 HN \o R 2 XCH 2 I ou 1 N \ i 8 -NH B 2 HN / H 2 XI Va RS LR H 21 R 3 R 4 CO COOB COOB 3 2 o 3 4 dans laquelle R 2, R et R 4 ont les définitions données ci-dessus, Bl et B 3 sont des groupes classiques protégeant la fonction carboxyle, B est un groupe classique proté- geant la fonction amino, avec la N-méthylpyrrolidine pour produire un composé de formule O s N C-I Nil 10 // \\" Bo H il NH- O R 22 ou O 3 N C -C NH S- B 2 HA" \\> N Xva s 2 2 puis à éliminer tous groupes protecteurs par des moyens classiques. 9 Procédé suivant l'une des revendications 7 et 8, pour la préparation du 7-/2-( 2-aminothiazole-4- yl)-(Z)-2-( 2-carboxyprop-2-oxyimino)-acétamido 7-3-/(l- méthyl-1pyrrolidinium)méthyl/7-3-céphem-4-carboxylate (Ie) ou d'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, d'un ester physiologiquement hydrolysable ou d'un produit de solvatation de ce composé, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un mélange de 7-amino-3- chlorométhyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle, d'acide (Z)-2-( 2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2-( 2-tritylamino- thiazole-4-yl)acétique, DCC, de N-hydroxybenzotriazole dans un solvant organique pour former le 3-chlorométhyl-7-/TZ)- 2-( 2-tertio-butoxycarbonylprop-2-oxyimino-2-( 2-tritylamino- thiazole-4-yl)-acétamido/-3-céphem-4-carboxylate de benzhy- dryle (If) ou bien, à titre de variante, à faire réagir un mélange de 7amino-3-chlorométhyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle et de bis(triméthylsilyl)acétamide avec un chlorure d'acide (Z)-2-( 2-t-butoxycarbonylprop-2-oxy- imino)-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)acétique, pour former le composé (If), puis à faire réagir ce dernier avec un iodure, pour obtenir le 7-Z(Z)-2-( 2-t-butoxycarbonylprop-2- oxyimino)-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)-acétamido 7-3- iodométhyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (Ig) que l'on fait ensuite réagir avec la N-méthylpyrrolidine dans un solvant organique pour obtenir le composé (Ih), et finalement, à éliminer la protection du composé (Ih) pour obtenir le composé (Ie) indiqué dans le titre, fondant à 160 C en se décomposant et/ou, le cas échéant, à convertir le composé (Ie) en ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, ses esters physiologiquement hydrolysables et ses produits de solvatation. Procédé suivant l'une des revendications 7 et 8, pour la préparation de composés de formule: o C N C & Nil-/ > R/H \l" N dans laquelle R 1 est l'hydrogène et R 2 est le groupe méthyle, éthyle, isopropyle, ou allyle, ou d'un sel non toxique, pharmaceutiquement acceptable ou d'un produit de solvatation de ce composé, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un mélange de 7-amino-3chlorométhyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle et de bis-(triméthylsilyl) acétamide avec un chlorure d'acide (Z)-2méthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)acétique ou d'acide (Z)-2-éthoxyimino-2-( 2-tritylamino-thiazole-4- yl)acétique ou d'acide (Z)-2-( 2-propoxyimino)-2-( 2-trityl- amino-thiazole-4-yl)acétique ou d'acide (Z)-2-allyloxy- imino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)acétique pour former le dérivé condensé correspondant contenant un groupe 2- méthoxyimino ou 2-éthoxyimino ou 2-propoxyimino ou 2- allyloxyimino, puis à faire réagir le dérivé condensé avec un iodure pour obtenir le dérivé 3-iodométhyle correspondant, à faire ensuite réagir ledit dérivé 3-iodo- méthylique avec la N-méthyl-pyrrolidine dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques pour obtenir le dérivé de pyrrolidinium correspondant et, finalement, à éliminer la protection dudit dérivé de pyrrolidinium pour obtenir le 7-/(Z)-2-méthoxyimino-2-( 2- aminothiazole-4-yl)acétamido/7-3-/l( 1-méthyl-1-pyrrolidinium)- méthy 17-3-céphem-4-carboxylate ou le 7-/(Z)-2-éthoxyimino- 2-( 2-aminothiazole-4-yl)acétamidol-3-/(l-méthyl-1-pyrroli- dinium)-méthyl 7-3-céphem-4-carboxylate ou le 7-/(Z)-2- ( 2-propoxyimino) -2-( 2-aminothiazole-4-yl)acétamido_-3- ( 1-méthyl-l-pyrrolidinium)méthyl/-3-céphem-4-carboxylate, ou le 7-/(Z)-2allyloxyimino-2-( 2-aminothiazole-4-yl) acétamido 7-3-/(l-méthyl-1-pyrrolidinium)m 6thyl/-3-céphem- 4-carboxylate et/ou, le cas échéant, à convertir lesdits dérivés éliminés des groupes protecteurs en un sel ou produit de solvatation non toxique pharmaceutiquement acceptable.