FR 2521560 A1 19830819 FR 8202555 A 19820217 1 - La présente invention a rivés de pipérazine et procédés de préparation pharmaceutiques les renfermant. pour objet de nouveaux dé- d'homopipérazine, leurs et les compositions Elle concerne particulièrement les dérivés de pipérazine et d'homopipérazine de formule générale I: y NH A A-HN N N/-N N ""(CH 2) dans laquelle: A représente un radical hydrocarboné renfermant de 3 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, renfermant éventuellement une ou deux double liaisons, et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hy- droxyle; B représente le radical -CH ou un atome d'azote, m représente les nombres entiers 2 ou 3, X-Y représente un reste de formule: -CH = CH- (CR' R")n dans laquelle N représente O ou 1 et R' et R", identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; Z représente un atome d'oxygène ou de soufre; R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, cycloalkyle (I) 2 - contenant de 3 à 7 atomes de carbone, ou phényle éven- tuellement mono ou poly substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical alkyle contenant de 1 à 5 ato- mes de carbone; T représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et le groupe NH-A N A-HN N- _ 4 N 'N CH (CH 2)m est fixé sur'l'un ou l'autre des cycles composant la par- tie T de la formule I. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule géné- rale I caractérisé en ce que l'on condense: soit un dérivé halogéné de formule générale II NH-A lf C 1 II) A-HN-1 <>o C 1 dans laquelle A et B ont les significations précé- demment définies avec une pipérazine N-monosubstituée de formule générale III: -3- T HN N -CH 2 CH (III) z (H dans laquelle m, X, Y, Z, R et T ont les significa- tions précédemment définies; -soit un dérivé halogéné de formule générale IV T H 1 (IV) Hà CH dans laquelle X, Y, Z, R et T ont les significations précédemment définies et Hal représente un atome d'ha- logène, tel que par exemple un atome de chlore ou de brome, avec une pipérazine N-monosubstituée de formule générale V: NH-A A-HN N \'1 I (V) dans laquelle A et B ont les significations précé- demment définies. La condensation s'effectue de préférence dans un solvant choisi parmi les alcools à haut point d'ébulli- tion, comme le butanol-1 ou l'alcool amylique, les amides aliphatiques comme le diméthylformamide ou le diméthyla- cétamide, Ou les hydrocarbures benzéniques à haut point d'ébullition comme le toluène ou le xylène Il est avan- tageux d'opérer à une température comprise entre 120 et C, en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction Cet accepteur peut être choisi 4 - dans le cas de la condensation des dérivés II et III, parmi les carbonates alcalins tels que les carbonates de sodium et potassium la triéthylamine ou un excès de la pipérazine N-monosubstituée III utilisée pour la con- densation, et dans le cas de la condensation des dérivés IV et V, parmi la triéthylamine et un excès de la pipé- razine N-monosubstituée de formule V utilisée pour la condensation. La présente invention a aussi pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I, ca- ractérisé en ce que l'on condense un dérivé halogéné de formule générale VI ci ci J 1 (VI) dans laquelle B, m, R, X, Y, Z et T ont les significa- tions précédemment définies, avec un amine primaire de formule générale VII A -NH 2 (VII) dans laquelle A a la significationi définie précé- demment. La condensation s'effectue de façon particulière- ment adéquate dans un solvant choisi parmi les alcools à haut point d'ébullition tels que le butanol ou le penta- nol, et les amides tels que le diméthylformamide ou le diméthylacétamide Il est avantageux de réaliser la con- densation en autoclave à une température comprise entre et 150 C, en présence d'un accepteur de l'aeide chlo- rhydrique formé au cours de la réaction Cet -accepteur peut être la triéthylamine ou un excès de l'amine pri- maire choisie de formule VII. -5- Ces nouveaux dérivés ainsi obtenus peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides, sels qui font, à ce titre, partie de l'invention Comme acides uti- lisables pour la formation de ces sels, on peut citer par exemple, dans la série minérale: les acides chlorhydri- que, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, et dans la série organique les acides acétique, propionique, ma- léique, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, ben- zo Ique, méthane sulfonique, et iséthionique. Ces nouveaux dérivés peuvent être purifiés par des méthodes physiques telles que cristallisation, chromato- graphie, ou chimiques telles que formation de sels d'addi- tion avec des acides de décompositions de ces sels par les agents alcalins. Les matières premières utilisées dans les procé- dés précédemment décrits sont soit des produits connus, soit des produits préparés à partir de substances con- nues, selon les procédés décrits pour préparer des pro- duits analogues, comme indiqué dans les exemples suivants. C'est ainsi que les produits de formule générale II ont été préparés selon un procédé analogue à celui décrit dans le brevet français N O 1 507 062 Par ailleurs, les produits de formule II dans laquelle A re- présente un radical allyle sont décrits dans le brevet anglais N O 1 342 828 Les matières premières de formule V dans laquelle B est un atome d'azote et A représente un radical allyle, crotyle ou diméthylallyle ont été pré- parés selon le procédé décrit par R BALTZY et coll, J Org Chem 24, 459 ( 1959) Elles sont également décri- tes dans le brevet français N O 2 019 646. Les matières premières de formule: -6- 6 - T T CH 2 C 1 dans laquelle T représente un atome d'hydrogène ou de fluor ont été préparées par analogie avec la métho- de de W ANDERSON et Coll J Pharm Sci 69, 232 ( 1980). Les matières premières de formule T:i Zii i"N CH 2 C 1 T dans laquelle Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ont été préparés à partir des formyl-3 chromè- nes ou thiochromènes correspondant, selon C DEBOER, J. Org Chem 39, 2426 ( 1974), réduction de ceux-ci avec Na BH 4 et chloruration avec SO C 12. Les matières premières de formule t X CH ci ont été préparées par chloruration de l'alcool correspondant, lui-même préparé par réduction avec Li Al H 4 de l'acide obtenu selon F DURO et Coll, Ann. Chim Rome 53, 1582 ( 1963). Les matières premières de formule CH 2 Ci s ont été préparées selon F BLICKE et Coll, Am Soc. , 3768 ( 1948) et Am Soc 71, 2856 ( 1949). Les matières premières de formule -7- CH 2 Ci ont été préparées selon Y MATSUKI, C A 65, 15 301 g ( 1966). Les dérivés de formule générale I et leurs sels d'addition possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes En particulier ils favori- sent la captation d'oxygène et permettent ainsi leur uti- lisation comme médicament notamment dans le traitement du déclin cérébral. Leur toxicité est faible, et la DL 50 étudiée chez la souris varie de 100 à plus de 200 mg/kg par voie I P, selon les composés. L'effet des nouveaux dérivés de l'invention sur la pression d'oxygène (P 02) a été étudiée chez le chien anesthésié au pentobarbital Des échantillons de sang sont prélevés périodiquement, 2, 5, 15, 45 et 75 minutes après l'administration des composés à tester; ils ser- vent à la détermination du p H, de la P 02 et de la PC 02. La P 02 est mesurée sur un appareil Radiometer BM 53. La lecture de la P 02 se fait sur cet appareil préalable- ment étalonné avec des valeurs connues, à l'aide d'une électrode de platine, ou électrode de Clark. Les produits ont été administrés chez le chien par la voie intraveineuse à la dose de 1 mg/kg et la détermi- nation du pourcentage d'augmentation de la teneur en oxy- gène du sang artériel montre que ce pourcentage 8 - peut selon les composés atteindre jusqu'à 26,8 % 45 minu- tes après administration du composé, et jusqu'à 31,4 % minutes après administration du composé. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe ac- tif un dérivé de formule générale I, ou un de ses sels physiologiquement tolérable, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié Elle concerne notamment les formes dosées renfermant de 20 à 100 mg de principe actif. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes dosées di- verses telles que par exemple comprimés, dragées, gélu- les, suppositoires, solutions injectables ou buvables. Elles peuvent être administrées par la voie orale, recta- le ou parentérale aux doses de 20 à 100 mg, 1 à 2 fois par Jour. Les exemples suivants donnés à titre non limitatifs, illustrent l'invention: EXEMPLE 1: (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 l(benzofuranyl 2 méthyl)-4 pipérazine: R 2 C=CH-CH 2N L CH 2 _J 2 -9 - première méthode: On chauffe, pendant 3 heures à reflux, une solution de 13,8 g de (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 pipéra- zine, P F (Kofler) 1000 C, et de chlorométhyl-2 benzofu- rane (Eb/05 mm Hg: 82-850 C) en présence de 7,6 ml de tri- éthylamine dans 200 ml de toluène anhydre contenant 10 ml de diméthylformamide Lorsque la réaction est terminée, on lave la solution organique avec 100 ml d'eau puis extrait la base avec 2 fois 75 ml de CH 3 503 H, 2 N. On alcalinise ensuite la solution avec un excès de K 2 CO 3 et extrait le produit au benzène Après évapora- tion de la solution benzénique on obtient 22 g de produit huileux qu'on dissout dans 100 ml d'éthanol anhydre On filtre sur noir de carbone et acidifie avec 50 ml d'une so lution 2 N d'H Cl dans l'éther Le dichlorhydrate de (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-I (benzofuranyl-2 méthyl)-4 pipérazine cristallise On obtient ainsi 17,8 g de cris- taux fondant (Kofler) à 2300 C. deuxième méthode. On chauffe, pendant 5 heures à reflux, une solution de 10,3 g de (benzofuranyl-2 méthyl)-1 pipérazine (Eb/0,015 mm Hg: 125-1280 C) et de 11,3 g de bis allylamino-4,6 choro-2 s triazine P F (Kofler): 2040 C, en présence de 6,9 g de K 2 co 3, dans 200 ml de butanol Lors- que la réaction est terminée on filtre le sel et évapore le filtrat sous pression réduite Le résidu est dissout dans le benzène et extrait avec 2 fois 75 ml de CH 3 503 H,2 N On obtient 19 g de base brute qui est transformée en dichlorhydrate comme dans la première mé- thode On obtient finalement 16 g de dichlorhydrate de (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 (benzofuranyl-2 méthyl)-4 pipérazine, fondant (Kofler) à 229-2300 C. - troisième méthode: Une solution de 18,2 g de diehloro-4,6 s. triazinyl-2)-1 (benzofuranyl-2 méthyl)-4 pipérazine et g d'allylamine dans 500 ml de diméthylformamide, est chauffée 8 heures à 145 C Lorsque la réaction est terminée on évapore le solvant sous pression réduite Le résidu pateux est dissout dans du benzène et lavé à l'eau plusieurs fois Après évaporation du solvant le résidu huileux pesant 20 g est dissout dans 100 ml d'éthanol puis transformé en dichlorhydrate comme dans la première méthode On obtient finalement 17,5 g de dichlorhydrate de (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 (benzofuranyl-2 méthyl)-4 pipérazine, fondant (Kofler) à 230 C. La (dichloro-4,6 s triazinyl-2)-1 (benzofuranyl-2 méthyl)-4 pipérazine de départ a été préparée par action du chlorure de cyanuryle sur la (benzofuranyl-2 mé- thyl)-1 pipérazine, dans la méthyléthyl cétone, en présence de Na H C 03. EXEMPLE 2 A 18: Les dérivés suivants ont été préparés selon les méthodes décrites dans l'exemple 1: 2) la (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 (chromène 3-yl-3 méthyl)-4 pipérazine, dont le méthane sulfonate fond (Kofler) à 154 C (acétonitrile). 3) la (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 (benzo- thiényl-5 méthyl)-4 pipérazine, P F (Kofler: 108 C, (acétonitrile). 4) la (bis allylamino-4,6 s.triazinyl-2)-l il - (benzofuranyl-5 méthyl)-4 pip 6 razine,' dont le difumarate fond (Kofler) à 2000 C (éthanol anhydre). ) la (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-l (fluoro-5 benzofuranyl-2 méthyl) -4 pipérazine, P F (Kofler) 1220 C (aoétonitrile). 6) la (bis allylamino-4 t,6 s triazinyl-2)-l (thio- chromène-3 yl-3 méthyl)-14 pipérazine, P F (Kofler) 1050 C (acétonitrile). 7) la (bis allylamino- 14,6 s triazinyl-2)-l (fluoro-5 chromàne-3-Yl-3 méthyl)-4 pipérazine, P F (Kofler) 1200 C (acetonitrile). 8) la (bis allylamino-4 l,6 s triazinyl-2)-l (benzo- thiényl-2 méthyl)-4 pipérazine, P F (Kofler) 1080 C (acétonitrile). 9) la (bis allylamino-4 l,6 s triazinyl-2)-l (benzo- thiényl-3 méthyl)-4 pipérazine, dont le fumarate fond (Kofler) à 2080 C (éthanol). ) la (bis allylamino-4,6 s tri azinyl-2)- 11 l(benzofu- ranyl-2) p fluorophenyl méthyll 1 -4 pipérazine, P F. (Kofler) i 60 q C, (isopropanol). 11) la (bis crotylamino-4 l,6 s triazinyl-2)-l (benzofu- ranyl-2 m Déthyl)-J 4 pipérazine, dont le difumarate fond (Kofler) à 1440 C, (éthanol anhydre). 12) la (bis allylamino-2,4 I pyrimidinyl-6)-1 (benzofu- ranyl-2 méthyl)-4 pipérazine, dont le fumarate fond (Kofler) à 1840 C, (éthanol). -12 - -13) la (bis allylamino-2,4 pyrimidinyl-6)-l (chro- mène-3 Yl I-3 méthyl)-4 pipérazine, P F (Kofler) 1150 C (aoétonitrile). 14) la (bis allylamino-2,14 pyrimnidinyl-6)-l (benzo- thiényl-5 méthyl)-i 4 pipérazine, dont le fumarate fond (Kofler> à 2050 C (éthanol). ) la (bis allylamino-2,41 pyrimnidinyl-6)-1 (benzofu- ranyl-5 méthyl)-4 pipérazine, dont le difumarate fond (Kofler) à 1650 C (éthanol anhydre). 16) la (bis allylamino-2,> 4 pyrimidinyl-6)- 11 l(fluoro-5 benzofuranyl-2 méthyll-4 l pipérazine, dont le fumarate fond (Kofler) à 1980 C (éthanol anhydre). 17) la (bis allylaniino-2,41 pyrimidinyl-6)-1 l(fluoro-5 chromêne 3 Yl-3) méthyll -4 pipérazine, dont le fumarate fond (Kofler) à 2280 C (éthanol anhydre). 18) la (bi S allylamino-2,4 pyrimidinyl-6) 1 l(benzo- thiényl-2 méthyl)-4 pipérazine dont le fumarate fond (Kofler> à 2220 C (éthanol anhydre). Q 13 - REVENDICATIONS 1) Les dérivés de pipérazine et d'homopipérazine de formule générale I: NH A A-HN_ -7 CH L (I) (CH 2)m dans laquelle: A représente un radical hydrocarboné renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, en chaine droite ou ramifiée renfermant éventuellement une ou deux double liaisons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyle; B représente le radical -CH ou un atome d'azote; m représente les nombres entiers 2 ou 3; X-Y représente un reste de formule: -CH = CH-(CR'R")n dans laquelle N représente 0 ou 1 et R' et R", identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; Z représente un atome d'oxygène ou de soufre; R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, ou phényle éventuellement mono ou poly substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone; T représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone; et, -A -le groupe B R A-RNA N A-HN _ N -CH - (CH 2) 14 - est fixé sur l'un ou l'autre des cycles composant la partie: T de la formule I 2) Les sels des composés de la revendication 1 avec des acides appropriés. 3) Les sels selon la revendication 2 qui sont physiologiquement tolérables. 4) La (bis-allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 (benzothiényl-5 méthyl)-4 pipérazine. ) La (bis-allylamino-2,4 pyrimidinyl-6)-1 (benzofurannyl-2 méthyl)-4 pipérazine. 6) Un procédé de préparation des composés de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé halogéné de formule générale II: b I A A-UN ci%C) dans laquelle A et B ont les significations définies dans la revendication 1, avec une pipérazine N-monosubstituée de formule générale III T RH Fz I Zzz - dans laquelle m, X, Y, Z, R et T ont les significations énoncées dans la revendication 1. 7) Un procédé de préparation des composés de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé halogéné de formule générale IV: T R Ha 18 dans la revendication 1. 8) Un procédé de préparation des composés de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé halogéné de formule générale VI C T C 1 N N\ 7 I 5 CRfL i H {t(VI) Ci N S CH- (C 2) dans laquelle B, mx, Y, Z, R et T ont les significations définies dans la revendication 1, avec une amine primaire de formule générale VII A-RH 2 (VII) dans laquelle A a la signification énoncée dans la -16- revendication 1. 9) Un procédé selon les revendications 6 à 8, caractérisé en ce que l'on effectue la condensation dans un solvant approprié. 10) Un procédé selon les revendications 6 à 9, caractérisé en ce que l'on opère à une température comprise entre 120 et 1500 C. 11) Un procédé selon les revendications 6 à 10, caractérisé en ce que l'on opère en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction. 12) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon les revendications 1, ou 3 à 5 avec les excipients pharmaceutiques appropriés. 13) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 présentées sous une forme convenant notamment pour le traitement du déclin cérébral.