FR 2522328 A1 19830902 FR 8203338 A 19820301 La présente invention concerne de nouveaux produits dérivés de la structure 3-céto a 4,9 19-nor-stéroides, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet les produits de formule géné- rale I: R R 4 dans laquelle soit R représente un radical thiényle éventuelle- ment substitué, un radical furyle; un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone; un radical phényle éven- tuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyhalogène, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, alkylthio éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, ou alkényloxy ayant au plus 6 atomes de carbone et phényloxy soit R 1 représente un radical naphtyle ou diphényle ou un radical alkyle ou alkényle portant éventuellement plusieurs insatura- tions ayant au plus 6 atomes de carbone; R 2 représente un radical méthyle ou éthyle; R 3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, un radical hydroxyle, acétyle, hydroxyacétyle,carboxyalkoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement estérifié ou salifié, hydroxyalkyle éventuellement estérifié; R 4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alkyle amino, dialkyle amino, ou par un halogène, un radical alkylthio, alkoxy ou trialkylsilyl; R 5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position a ou B; X représente un atome d'oxygène ou un radical hydroxyimino ou alkoxyimino ayant de 1 à 4 atomes de carbone en position syn ou anti; A et B représentent une fonction époxy ou la présence d'une seconde liaison entre les carbones 9 et 10, ainsi que les sels de ces produits avec les acides lorsque R 4 repré- sente un radical comportant une fonction amino; A l'exception de ces produits dans lesquels A et B représen- tent une seconde liaison entre les carbones qui les portent, X représente un atome d'oxygène, R 5 représente un atome d'hydrogène et: a) R 2 représente un radical méthyle et: a) R 3 représente un radical hydroxyle et: i)R 1 représente un radical éthyle ou phényle et R 4 représente un atome d'hydrogène, ou ii)R 1 représente un radical éthyle, propyle, isopropyle, vinyle, allyle, isopropényle, phényle, parafluorophényle ortho ou méta méthoxyphényle ou thiényle et R 4 représente un radical éthynyle, ou: iii)R 1 représente un radical propyle, isopropyle, vinyle, allyle, isopropényle, p-méthoxyphényle ou thiényle et R 4 représente un radical méthyle, B) R 3 représente un radical acétyle et: i)R 1 représente un radical éthyle, vinyle ou phényle et R 4 représente un radical hydroxyle ou: ii)R 1 représente un radical vinyle et R 4 représente un radical méthyle. b) R 2 représente un radical éthyle et: R 1 représente un radical vinyle, R 3 représente un radical hydroxyle et R 4 représente un atome d'hydrogène. Parmi les substituants du radical thiényle, on peut citer les radicaux halogènes tels que fluoro, chloro, bromo, les radicaux alkyles tels que méthyle, éthyle, les radicaux halo- alkyles tels que trifluorométhyle Les radicaux cycloalkyles peuvent être les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo- pentyle ou cyclohexyle Parmi les substituants possibles du radical phényle que peut représenter R on peut citer les 3 j 2522328 radicaux alkyles qui peuvent être les radicaux méthyle éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle Les radicaux alkoxy et alkylthio dérivent des radicaux alkyles précédem- ment cités On préfère les radicaux alkoxy et alkylthio. Les radicaux alkényloxy sont de préférence les radicaux vinyl ou allyloxy. Parmi les valeurs de R 1 on peut citer les radicaux alkyle et alkényle précédents. On peut également citer des radicaux comportant plusieurs insaturations tels que le radical propa 1,2- diényle. Parmi les valeurs de R 2 on préfère la valeur méthyle. Parmi les valeurs de R 3 autres que celles citées précé- demment, on préfère les radicaux tert-butoxycarbonylméthoxy, carboxy méthoxy éventuellement salifié par exemple sous for- me de sel de métal alkalin ou alcalino terreux ou de base organique. On peut citer, par exemple, les sels de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut citer, parmi les bases organiques, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthyl- amine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine. On préfère le sel de sodium Lorsqu'il est substitué R 3 peut être substitué par un radical alkylamino ou dialkylamino ou dialkylamino,un halogène un alkylthio, un alkoxy ou un trialkylsilyl. Parmi les valeurs de R 4 on peut citer particulièrement les valeurs méthyle, éthyle, éthynyle, prop 1-ynyle. On peut également citer les valeurs 3-diméthylamino prop-1-ynyle, ou le radical 3-amino prop 1-ynyle. Parmi les valeurs de R 3 ou R 4 on préfère les radicaux ayant au plus 4 atomes de carbone et spécialement l'éthynyle ou le propynyle. Parmi les alkyloximes que peut représenter X on pré- fère la valeur méthyloxime Comme sels d'addition avec les acides, on peut citer les sels formés avec les acides chlorhydrique, acétique, trifluoroacétique, malénique, tartrique, méthanesulfonique, benzène sulfonique, p-toluène sulfonique, phosphorique, sulfurique, bromhydrique. L'inventiona notamment pour objet, les produits de for- mule I telle que définie ci-dessus dans laquelle, soit le radical R 1 représente un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical thiényle substitué, soit X représente un radical hydroxyimino ou alkoxyimino ayant de 1 à 4 atomes de carbone en position syn ou anti, soit les lettres A et B représentent une fonction a époxy, soit R 5 représente un radical méthyle. L'invention a plus particulièrement pour objet les pro- duits de formule I telle que définie ci-dessus dans laquelle R 3 représente un radical hydroxyle, R 4 représente un radical propynyle, R 2 représente un radical méthyle et R 5 représente un atome d'hydrogène et ceux dans laquelle R 3 représente un radical acétyle, R 4 représente un radical méthyle ou un atome d'hydrogène et R 1 représente un radical phényle éven- tuellement substitué. Parmi les produits préférés de la demande, on peut citer ceux dans lesquels le radical R 1 représente un cyclopropyle, un groupement phényle éventuellement substitué par l'un des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux chloro, fluoro méthylthio, méthylsulfonyle, méthoxy, hydroxy et allyloxy ou un groupement chlorothiényle et R 4 représente un radical propynyle. Une classe de produits préférés est également constituée par les produits de formule I dans laquelle les lettres A et B représentent un groupe époxy. Bien entendu, les produits décrits ci-après dans les exemples constituent des produits particulièrement préférés. Il en est notamment aussi pour les produits suivants: 115-/( 4-chloro) phényl/ 17 B-hydroxy 17 *-(prop 1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one; 11 B/( 5chloro)thiényl/ 175-hydroxy 17 a-(prop 1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one; /( 3chloro) phényll 170-hydroxy 17 a- estra 4,9-dien-3one; 11 / 118 / dien 13,20-dione /( 4-méthylthio) thiényl/ 16 cs-méthyl 19-nor,pregna 4,9- dien 3,20-dione 1 10-cyclopropyl 170-hydroxy 17 a dien 3-one /( 3 ( 2-propényloxy> phényll 170-hydroxy 17 a- 9 a 10 a époxy 17 o-hydroxy 110-( 4-méthoxyphényl) 17 oe-(prop- 1-ynyl) estra 4-en 3-one; 9 a, 10 " époxy 175-hydroxy lle-/( 4méthylsulfonyl) phényl/ 17 cx-(prop-1-ynyl) estra 4-en 3-one 1 10-/ estra 4,9-dien-3-one. L'invention a également pour objet un procédé de prépa- ration des produits de formule I tel-le que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule générale II R' R 2 %R 4 I R 5 OH 6 2522328 dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxime, R'3 a les valeurs de R 3 indiquées ci-dessus, avec en plus la valeur acétyle bloquée R; a la valeur de R 1 indiquée ci- dessus, avec en plus la valeur phényle substituée par un radical hydroxy protégé, R 2, R 4 et R ayant les valeurs indiquées ci-dessus, à l'action d'un agent de déshydratation susceptible de libérer la ou les fonctions protégées pour obtenir un produit de formule IA R R 1 R R 4 A correspondant à un produit de formule I dans laquelle X repré- sente un atome d'oxygène et A et B forment ensemble une se- conde liaison entre les carbones qui les portent, produit de formule IA que si désiré, l'on soumet, dans un ordre quelcon- que à l'une ou plusieurs des réactions suivantes: a) oxydation de manière à obtenir les produits dans lesquels A et B forment une fonction époxyde et, lorsque R 1 comporte un atome de soufre, oxydation en sulfoxyde ou sulfone de cet atome; b) Action de l'hydroxylamine ou d'un dérivé alkylé de l'hydro- xylamine de manière à obtenir les produits dans lesquels X représente un radical hydroxyimino ou alkoxyimino; c) Hydrolyse et salification éventuelles des produits dans lesquels R 3 représente un radical carboxyalkoxy estérifié d) Salification des produits dans lesquels R 4 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle substitué par un radical amino, alkyle amino ou dialkyle amino. Dans un mode de réalisation préféré du procédé, l'agent de déshydratation capable de libérer la ou les fonctions protégées qui sont des fonctions cétone ou hydroxyle est une résine sulfonique (forme acide), par exemple, une résine sulfonique du commerce à support de polystyrène ou à support de polymère styrène/divinylbenzène; mais on peut également utiliser un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique dans un alcanol inférieur, ou l'acide perchlorique dans l'acide acétique, ou un acide sulfonique tel que l'acide paratoluènesulfonique. L'agent d'oxydation est de préférence un peracide tel que l'acide métachloroperbenzoique, l'acide peracétique ou l'acide perphtalique On peut également utiliser l'eau oxy- génée seule ou en présence d'hexachloro ou d'hexafluoro- acétone. Bien entendu selon le nombre de fonctions pouvant faire l'objet d'une oxydation, on peut utiliser un ou plusieurs équivalents d'agent oxydant. C'est ainsi par exemple que si l'on veut oxyder l'atome de soufre que comporte R 1 en sulfone et la double liaison en époxyde on doit bien entendu utiliser au moins trois équiva- lents d'agent oxydant. L'action de l'hydroxylamine ou d'un dérivé alkylé de l'hydroxylamine, de préférence la méthylhydroxylamine est effectuée de préférence dans un alcool tel que l'éthanol On utilise également de préférence un sel, en particulier le chlorhydrate d'hydroxylamine. L'hydrolyse éventuelle et la salification des produits dans lesquels R 3 comporte un radical carboxy estérifié est effectuée dans les conditions usuelles. L'hydrolyse peut être effectuée au reflux d'un solvant organique tel que le benzène, en présence d'un acide tel l'acide paratoluènesulfonique. On peut également utiliser une hydrolyse basique en pré- sence d'une base suivie d'une acidification. La salification est effectuée dans des conditions usuel- les On peut opérer par exemple en présence de soude éthano- lique On peut également utiliser un sel de sodium tel que le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium. De même la salification par un acide est réalisée dans les conditions usuelles On opère de préférence avec l'acide chlorhydrique, par exemple en solution éthérée. Dans une exécution préférentielle, on met en oeuvre le procédé ci-dessus en utilisant des produits de formule II 8 2522328 dans laquelle R'3 représente un radical hydroxyle, R 4 repré- sente un radical propynyle, R 2 représente un radical méthyle et R 5 représente un atome d'hydrogène ou ceux dans laquelle R'3 représente un radical acétyle, R 4 représente un radical méthyle ou un atome d'hydrogène et R 1 représente un radical phényle éventuellement substitué, enfin ceux dans laquelle le radical R 1 représente un cyclopropyle, un groupement phényle éventuellement substitué par l'un des radicaux choi- sis dans le groupe formé par les radicaux chloro, fluoro, méthylthio, méthylsulfonyle, méthoxy, hydroxy et allyloxy, ou un groupement chlorothiényle et-R 4 représente un radical propynyle. Les produits de formule I ainsi que leurs d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables sont des pro- duits particulièrement intéressants du point de vue pharma- cologique; ils possèdent en particulier une remarquable activité antiglucocorticoide comme le montrent les résultats des tests exposés ci-après. L'étude des produits sur les récepteurs hormonaux a permis de mettre en évidence des activités progestomimétiques ou anti progestomimétiques, androgènes ou antiandrogènes. Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addi- tion avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent donc être utilisés comme médicaments pour lutter principale- ment contre les effets secondaires des glucocorticoides, ils permettent de lutter également contre les troubles dus à une hypersécrétion de glucocorticoides et notamment contre le vieillissement en général et plus particulièrement contre l'hypertension, l'athérosclérose, l'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que l'immunodépression et l'insomnie. Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables qui possèdent des propriétés anti progestomimétiques peuvent être utilisés comme contraceptifs; ils peuvent être utilisés contre les * 35 dérèglements hormonaux; ils peuvent par ailleurs présenter un intérêt dans le traitement des cancers hormono-dépendants. Certains produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent également présenter des propriétés progestomimétiques et peuvent ainsi être employées dans le traitement des aménorrhées, des dysménorrhées et des insuffisances lutéales. Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addi- tion avec les acides pharmaceutiquement acceptables qui pré- sentent des propriétés anti-androgènes peuvent être utilisés dans le traitement des hypertrophies et du cancer de la pros- tate, de l'hyperandrogënie, de l'anémie, de l'hirsutisme et de l'acné. L'invention a donc pour objet à titre de médicament les produits de formule I pharmaceutiquement acceptables, c'est- à-dire non toxiques aux doses utilisées, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus spécialement pour objet, à titre de médicaments, les produits suivants: /( 4-chloro) phényl/ 17 B-hydroxy 17 o-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one; 11 B /( 5-chloro) thiényl/ 17 e-hydroxy 17 a-(prop1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one; 11 B /( 3-chloro) phényl/ 17 B-hydroxy 17 o(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one; 110 /( 4-méthylthio) phényl/ 17 Bhydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one; 113 /( 3-fluoro) phényl/ 17 B-hydroxy 17 o-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one; 11 B /( 4méthylthio) phényl/ 17 "-méthyl 19-nor, pregna 4,9-diene 3,20-dione; 11 B /( 4-méthylthio) phényl / 16 a-méthyl 19-nor pregna 4,9-dien 3,30 dione; - 11 B cyclopropyl 17 B-hydroxy 17 "-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien 3-one; 11 B /3 ( 2-propényloxy) phényl/ 17 B-hydroxy 17 "-(prop-1- ynyl) estra 4,9-dien-3-one; 9 c, 10 O-époxy 170-hydroxy 11 B-( 4-méthoxyphényl) 17 a-(prop- 1-ynyl) estra 4-en-3-one; 9 a, 10-époxy 17 B-hydroxy 11 B-/( 4méthylsulfonyl) phényl/ 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4-en 3-one; 11 B /( 3fluoro) phényl/ 3-hydroxyimino 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien 17 B-ol isomère anti -hydroxy 17 "-(prop-1-ynyl) 11 B-( 4-hydroxyphényl) estra 4, 9-dien-3-one; 2522328 et plus spécialement la: /( 4-méthylthio) phényl/ 176-hydroxy 17 "-(prop1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one. La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut varier par exemple de 10 mg à 1 g par jour chez l'adulte par voie orale. Les nouveaux produits de formule I, et leurs sels, tels que définis cidessus peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits. Les produits de formule I et leurs sels sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale Ils peuvent être pres- crits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélu- les, de granulés, de suppositoires, de préparations injecta- bles, de pommades, de crèmes, de gels,lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a donc pour objet les compositions pharma- ceutiques renfermant comme principe actif au moins un produit de formule I. L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits inter- médiaires nécessaires à la préparation des produits de for- mule 1, telle que définie ci-dessus, les produits de formule générale I Ia 11 i 2522328 Ri 3 RI'3 Ra OH dans laquelle R'1 représente soit un radical thiényle éven- tuellement substitué, un radical furyle, un radical cyclo- alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux halogène, hydroxyle éventuellement protégé, trifluorométhyle, - alkyle, alkoxy, alkylthio ou alkényloxy ayant au plus 6 atomes de carbone et phényloxy soit R'1 représente un radical naphtyle ou diphényle ou un radical alkyle ou alkényle portant éventuellement plusieurs insaturations ayant au plus 6 atomes de carbone, R 2 représente un radical méthyle ou éthyle et ou bien R'' représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, un radical hydroxyle, acétyle éventuellement protégé sous forme de cétal, hydroxyacétyle, carboxy alkoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone estérifié, acyloxy alkyle et R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical alkylamino ou dialkylaminopar un halogène, un radical alkyl- thio, alkoxy ou trialkylsilyl, ou bien R 3 représente un radical cyano et R' un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable R 5 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle en position a ou 8; K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxime à l'exception des produits dans lesquels K représente un radical ( 1,2- éthanediyl) acétal et R 5 représente un atome d'hydrogène et a) R 2 représente un radical méthyle et a) R''3 représente un radical cyano, R'4 représente un radical triméthylsilyloxy et R 1 représente un radical phényle, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, tert-butyle, vinyle, allyle, isopropényle o-ou p-méthoxyphényle, thiényle, méthoxy- vinyle, p-fluoro phényle; 8) R'' 3 représente un radical hydroxy et R'4 représente un radical éthynyle et R'1 représente un radical éthyle, propyle, isopropyle, vinyle, isopropényle, allyle, o ou p-méthoxyphényle ou thiényle; Y) R'' 3 représente un radical acétyle et: i)R'4 représente un radical hydroxyle et R' représente un radical éthyle, phényle ou vinyle ou: ii)R'4 représente un radical méthyle et R'1 représente un radical vinyle; b) R 2 représente un radical éthyle et: R''3 représente un radical hydroxyle, R' représente un radical vinyle et R' représente un atome d'hydrogène. Parmi ces produits, les substituants du radical thiényle peuvent être ceux décrits ci-dessus Il en est de même des radicaux cycloalkyles et des valeurs de R' identiques à i celles de R 1. Le radical hydroxy peut être protégé par un radical protecteur classique en chimie organique On peut citer, par exemple, les radicaux acyles tels que acétyle, chloroacétyle, trifluoroacétyle, phénoxyacétyle. On peut également citer les radicaux tels que les radi- caux tétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, benzhydryle ou triméthylsilyle. Le radical acyloxyalkyle que peut représenter R'' 3 est de préférence le radical 1 acétoxyéthyle 3 de préférence le radical 1 acétoxyéthyle. L'éther facilement clivable que peut représenter R'4 est de préférence le triméthylsilyle. Le groupement cétonique est de préférence bloqué sous forme d'éthanediyle. Parmi les produits de formule I Ia on préfère ceux dans laquelle R'' représente un radical hydroxyle, R'4 représente 3 R' un radical propynyle, R 5 représente un atome d'hydrogène et R 2 représente un radical méthyle. Pour ce qui est de la valeur R'1 on préfère les valeurs cycloalkyle, spécialement cyclopentyle, 11 valeur phényle éventuellement substituée par l'un des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux chloro, fluoro, méthylthio, méthylsulfonyle, hydroxy méthoxy et allyloxy enfin chloro- thiényle. Les produits de formule I Ia peuvent être préparés par a action, sur un produit de formule III R 5 K dans laquelle R 2, R' 3, R'4 et R 5 ont la signification indi- quée ci-dessus d'un produit de formule: (R'1)2 Cu Li ou R' Mg Hal ou R'i 1 Li R'1 ayant la signification précédente et Hal représente un atome d'halogène, en présence d'une quantité catalytique d'halogénure cuivreux pour obtenir un produit de formule I Ia, produit que si désiré l'on soumet, dans un ordre quelconque à l'une ou plusieurs des réactions suivantes: a) action d'un complexe acétylure de lithium-éthylène diamine sur un produit dans lequel RI'3 représente un radical cyano et R'4 un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable pour obtenir un produit de formule I Ia dans lequel R' 3 représente un radical hydroxyle et R'4 représente un radical éthynyle; ou b) action d'un halogénure de méthyl magnésium sur le même produit dans lequel R' 3 représente un radical cyano et R'4 représente un groupement OH bloqué sous forme d'éther faci- lement clivable pour obtenir un produit dans lequel R' 3 représente un radical acétyle et R'4 représente un radical hydroxyle; c) déprotection des groupements hydroxyle ou acétyle proté- gés. Lorsque l'on utilise le composé de formule (R'1)2 Cu Li, on opère de préférence à une température comprise entre -100 WC et O C Lorsque l'on utilise le composé de formule R'1 Mg Hal, Hal représente de préférence un atome de brome ou de chlore et l'on opère en présence d'une quantité catalytique de chlorure ou de bromure cuivreux de préférence à une tempéra- ture comprise entre -40 WC et 00 C. Lorsque l'on utilise le composé de formule R'1 Li, on opère en présence-d'une quantité catalytique de chlorure ou de bromure cuivreux à une température comprise entre -40 WC et O C. L'halogénure cuivreux est éventuellement apporté sous forme de complexe avec un dialcoyl sulfure. Dans tous les cas l'on opère de préférence au sein d'un solvant organique ou d'un mélange de solvants comme par exem- ple l'éther éthylique, l'éther isopropylique ou le tétrahydro- furanne Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention: lorsque R'1 représente un radical différent du radical allyle, on utilise pour introduire le substituant 11 B le composé de formule R'1 Mg Br en présence d'une quantité catalytique de chlorure cuivreux en opérant à une température comprise entre 400 C et -200 C au sein de l'éther éthylique et/ou du tétrahydrofuranne, lorsque R'1 représente le radical allyle, on utilise pour introduire le substituant en 11 B le composé de formule (R'1) 2 Culi, en opérant à une température comprise entre -90 WC et -10 WC. Les produits de formule II dans lesquels R''3 repré- sente un radical hydroxyle et R'4 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone peuvent également être obtenus par action d'un halo- génure d'alkyle, alkényle, ou alkynyle magnésium sur un pro- duit de formule IV: IV K OH dans laquelle K R'1, R 2 et R ont la signification précé- dente Les produits de formule IV peuvent être préparés par action d'un produit de formule (R'1)2 Cu Li, R'1 Mg Hal ou R'1 Li dans les conditions indiquées précédemment sur un pro- duit de formule V: V K Les produits de formules III ou V sont, pour beaucoup d'entre eux connus dans la littérature ou peuvent être faci- lement préparés à partir de produits de la littérature. Ces produits sont préparés, en général par action d'un oxydant tel que l'eau oxygénée en présence d'un catalyseur R 2, ou d'un peracide organique sur un produit de formule: R 2 Ri K dans laquelle Ri 3 et Ri 4 ont les valeurs précédemment indi- quées pour R" '' et R'4 ou Ri 3 et Ri 4 forment ensemble un 3 4 ou 3 Ri 3 radical céto. On trouvera dans la partie expérimentale ci-après des exemples de préparation de produits de départ III ou V. En plus des exemples suivants qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, les produits suivants constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présen- te invention. R 1 R 2 R 3 R 4 -Ce C-H -CC-Cl -CH 2-Cs C-H -CH 2-CH 3 -C-C-SCH -C=C-CH 2-CH 3 -OH HO CH 3 OH n Il il il ll i -C-C-H le Il il il si Il 17 2522328 R 1 OH m m a m n m CH 35-o- ft n N m N m m R 2 CH 3 n n n n m CH 3 w n n n n m n R 3 *-C=-C-H 0-' C-CH 2 OH O Hm m q m O Hm N a' n-C-=C-H -C-CH 2 OH 4, R 4 -OH H -C=-C-H -C-=C-CH 3 -c-=C-Cl -CH 2-C=-C-H -CH 2-CH 3 -CH -CH 2 3 -C=-C-H -C-=C-Cl -C=-C-CH 2-CH 3 -CH 2-C=-C-H -CH 2-CH=CH 2 -OH -H R 2 CH 3 R 3 _C-CH 2 OR 04 l R 4 H R 1 >O- w n -O Hm m m n Il C-CH 3 04110, -C-=C-H -CH 2-C %C-H -CH 2-CH-=CH 2 -CH 2 CH 3 -CH 2 CN -CH 3 a m m w le le m le m CHP-01 1 _. C-CH 3 OH n CH 3 a -CH 3 -CH 2-C-a C-H -CH 2-CH=CH 2 -CH 2 CH 3 -CH 2 CN a m ff m a n O-e- m m m -CH 2-CH=CH 2 -CH 2-cs-:C-H _c HCH 3 -CH 2 CN -CH 3 CH 3 mn OH m n 11-1 C-CH e 3 m Préparation 1: 3,3-éthylène bis (oxy) 17 î-(prop-1-ynyl) 11-( 2 'thiényl) estr 9-èn 5 ", 170-diol On introduit à -25 Csous azote 0,82 g de chlorure cui- vreux dans 162 cm 3 de bromure de thiényl magnésium dans le tétrahydrofuranne ( 1,05 M/l). On agite pendant 15 minutes et introduit goutte à goutte de façon que la température ne s'élève pas au dessus de 20 C une solution de 15 g de 3,3-éthylène bis (oxy) 5 ", 10 a-époxy 17 " (prop-1-ynyl) estr 9 ( 11) in 17 e-ol dans 80 cm 3 de tétra- hydrofuranne. On laisse sous azote, agite à -25 C pendant 17 heures puis 2 heures à O C On verse ensuite dans une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium. On agite, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre sous pression réduite, on obtient 18,8 g de produit brut On purifie en chromatographiant sur silice /éluant: chloroforme-acétate d'éthyle ( 9-1)/ et isole 9; 85 g de produit F = 250 C. Préparation du produit de déar: Le 3,3-éthylène bis (oxy) 5 ", 10-époxy 17 c(prop-1-ynyl) estr 9 ( 11) in 178-ol utilisé au départ de la préparation 1 a été préparé comme suit: a) 3,3 bis méthoxy 17 a (prop-1-ynyl) estra 5 ( 10) 9 ( 11) dien- 17 B-ol a) Bromure de propyne magnésium: On introduit sous azote 350 cm 3 de solution de bromure d'éthyl magnésium dans le tétrahydrofuranne ( 1,1 M/l) On refroidit à O C et fait barboter du propyne pendant 2 heures en maintenant la température à + 10 C par un bain de glace. On laisse remonter la température à 20 C en continuant le barbotage de propyne. a) Condensation: Dans la solution précédente on introduit à 20 C en 50 minutes une solution de 50 g de 3,3-bis méthoxy estra 5 ( 10) 9 ( 11) dien-17-one dans 240 cm 3 de tétrahydrofuranne et 2 gouttes de triéthylamine, agite 75 minutes puis verse dans une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium. On agite 15 minutes puis extrait à l'éther et lave avec une solution saturée de carbonate acide de sodium dans l'eau contenant 2 gouttes de pyridine On sèche, concentre sous pression réduite et obtient 62,4 g de produit brut, 974 mg de ce produit sont chromatographiés sur silice /éluant: éther éthylique-éther de pétrole (Eb 60 -80 C) 3-1/, on ob- tient 744 mg de produit purifié que l'on recristallise à chaud dans un mélange contenant 5,5 cm 3 d'éther isopropy- lique, 0,4 cm 3 de chlorure de méthylène et des traces de pyridine On filtre, concentre, amorce la cristallisation, essore, lave à l'éther isopropylique, sèche et obtient 444 mg de produit pur F = 138 C. b) 2 L 3 Zéthylène-bis:oxy L 172 g:IL Do 22 yny 11 e ra_ 2 _ 1019 j 11 À dien-17 B-ol: On introduit sous azote 88,5 g de produit obtenu ci-des- sus en a) dans 442,5 cm 3 de glycol On chauffe à 60 C sous agitation et azote et introduit 4,425 g de chlorhydrate de pyridine On laisse sous agitation 15 minutes à 60 C puis refroidit à 20 C, au cours du refroidissement (à 40 C) on ajoute 17,7 cm 3 de triéthylamine La suspension à 20 C est versée dans 3 1 d'eau glacée. On garde 1 heure à O C puis essore, lave à l'eau, sèche et obtient 75,4 g de produit F = 135-140 C. c) 3 t 3-éthylènebis 2 oxyl-5 a L 10 a-épox Ly-17 a (Pr O o ynlyllestr 9 _ 11 l èn 17-ol On refroidit à O C 30 g de produit obtenu ci-dessus en b) dans 150 cm 3 de chlorure de méthylène contenant 2 gouttes de pyridine, puis ajoute 1,8 cm 3 de sesquihydrate d'hexafluoro- acétone, on ajoute ensuite goutte à goutte 4,35 cm 3 d'eau Oxygénée à 85 %, agite à O C pendant 72 heures puis verse dans un mélange de 250 g de glace dans 500 cm 3 de thiosulfonate de 3 10 sodium 0,2 N On agite puis extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique, la sèche, concentre sous pression réduite et obtient 31,6 g de produit attendu. Préparation 2: 3,3-éthylène bis (oxy) 11-(p-fluorophényl) 17 a-(prop-1ynyl) estr 9-èn 5 a-17 e-diol: On fait agir, dans les mêmes conditions qu'à la prépara- tion 1, le bromure de p-fluorophényl magnésium sur le mnme produit 3,3éthylène bis (oxy) 5, 10 a-époxy 17 a (prop-1-ynyl) estra 9 ( 11) en 170 ol en présence de chlorure cuivreux dans le tétrahydrofuranne. Après chromatographie on obtient le produit attendu /./D = -57,50 + 1,5 (c = 1 % CH C 13). Préparation 3: 3,3-éthylène bis (oxy) 11 B-(p-trifluoro- méthyl phényl) 17 a-(prop-l-ynyl) estr 9-èn 5 a, 17 B-diol: On opère comme aux préparations 1 et 2 en utilisant le bromure de p- trifluorométhyl phényl magnésium sur le même produit. On obtient le produit attendu /a/D = -560 + 2,5 (c = 0,4 % CHC 13). Préparation 4: 3,3-bis-méthoxy 11 B-méthyl 17 a-(prop-1-ynyl) estr 9-èn 5 a, 170-diol: On refroidit sous azote à O C un mélange de 11,4 g d'iodure cuivreux dans 120 cm 3 d'éther et ajoute en 30 minu- tes 69 cm 3 de méthyl lithium à 1,74 M dans l'éther On agite encore 10 minutes à O O C puis introduit goutte à goutte en minutes, 5,5 g de 3,3 bis-méthoxy 5 a, 10 a-époxy 17 a-(prop- 1-ynyl) estra 9 ( 11) èn 170-ol dans 50 cm 3 de tétrahydro- furanne On laisse 2 heures sous agitation à O C puis verse dans une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium On agite une heure à température ambiante On extrait à l'éther, lave, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient ,7 g de produit brut. On chromatographie 6,8 g de produit obtenu comme indiqué ci-dessus sur silice /éluant chlorure de méthylène-acétone ( 9-1) à 1 /oode triéthylamine/ On obtient 4,05 g de produit attendu F = 1550 C /a/D = 80 + 2 (c = 1 % CHC 13). E Préearation du P 9 roduit de dé 2 art Le 3,3-bis méthoxy 5 a, 10 aépoxy 17 a-(prop-1-ynyl) estr 9 ( 11) en 17 B-ol utilisé au départ de la préparation 4 a été préparé comme suit: On introduit sous azote 62,4 g de 3,3-bis méthoxy 17 a (prop-1-ynyl) estra 5 ( 10) 9 ( 11) dien-17 e-ol préparé à la préparation 1 dans 280 cm 3 de chlorure de méthylène On refroidit à O O o C sous agitation et ajoute en une fois 8,5 cm 3 de sesquihydrate d'hexafluoroacétone puis goutte à goutte ,1 cm 3 d'eau oxygénée à 85 % On laisse 41 heures sous agitation à O C, on verse dans un mélange de 1,4 1 de solution de bisulfite de sodium 0,5 M/i, 200 g de glace et gouttes de pyridine On agite 15 minutes puis extrait au chlorure de méthylène contenant 2 gouttes de pyridine On lave la phase organique à l'eau contenant des traces de pyridine, sèche, concentreà sec sous pression réduite et obtient 63,8 g de produit attendu. Préparation 5: 3,3-bis méthoxy 11 B-(propa 1,2-diényl) 17 a- (prop-l-ynyl) estr 9 èn Sa, 17 a-diol: a) Allényl lithium (CH 2 = C = CH Li) On refroidit à O C 300 cm 3 de tétrahydrofuranne sec et fait barboter du gaz allène jusqu'à dissolution d'environ 18 à 20 g On refroidit ensuite à -70 C et ajoute goutte à goutte en 30 minutes 180 cm 3 de n-butyl lithium dans le n-hexane à 1,35 N On agite 1 heure à -70 C. 6) Diallényl cuprolithien /CH 2 = C = CH)2 Cu Li/ A la suspension précédente, on introduit par petites fractions en 15 minutes environ 24, 66 g de complexe di-méthyl sulfure, bromure de cuivre On agite encore 1 heure 30 à -70 C. y) Condensation sur l'époxyde On introduit goutte à goutte à -70 C et en 10 minutes une solution de 11 g de 3,3 bis méthoxy 5 a, 10 a-époxy 17 a- (prop-1-ynyl) estr 9 ( 11) en 170-ol dans 60 cm 3 de tétra- hydrofuranne sec et laisse revenir lentement à -20 C(environ (+ 5 C) On aqite sous azote 18 heures à cette température. On verse ensuite sous agitation dans une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium Après 1 heure d'agitation à température ambiante, on extrait à l'éther, lave, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 11,2 g de produit brut attendu. On chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène-acétone 9-1 à 1 % o/ detriéthylamine) On obtient 6,6 g de produit attendu. /a/D = -25 + 1 (c = 1 %, CH C 13) Préparation 6: 3,3-bis méthoxy 17 a-(prop-1-ynyl) 116-tert- butyl estr 9-èn Sa, 17 B-diol: On procède comme indiqué à la préparation 1 au départ de 13,8 cm 3 de chlorure de tert-butyl magnésium à 0,65 M dans le tétrahydrofuranne et 1,1 g de 3,3-bis méthoxy Sa, 10 a- époxy 17 a (prop-1-ynyl) estra-9 ( 11) en 17 o-ol Après une agitation de 3 heures à -20 C on obtient le produit attendu F = 148 -150 C. Préparation 7: 3,3-bis méthoxy 110-( 2-furyl) 17 a-(prop-1- ynyl) estr 9-bn 5 a, 17 M-diol: On procède comme à la préparation 5, le difuryl cupolithien est condensé sur le même produit 3,3-bis méthoxy a, 1 Oa-époxy 17 " (prop-1-ynyl) estra 9 ( 11) en 178-ol. On obtient le produit attendu /a/D 62 + 1,50 (c = 1 % CHC 13). Préparations 8 à 28: En opérant comme à la préparation 1, on obtient les pro- duits suivants: Voir tableaux pages 24 à 27. Préparation 29: 3,3-éthylène bis (oxy) 17 a-triméthyl silyl- oxy 118-( 2 '-méthyl prop-1 '-ényl) 5-a-hydroxy estr-9-èn 178- carbonitrile: On ajoute goutte à goutte à -40 C, 32 cm 3 d'une solution 0,95 M de 2-méthyl prop-1-ényl lithium dans l'éther à 3,1 g de complexe diméthylsulfure-bromure de cuivre en suspension dans 30 cm 3 de tétrahydrofuranne On ajoute 4,16 g de 3-/( 1,2- éthanediyl) acétal/ de 5 a, 10 a-époxy 17 a-triméthyl silyl oxy 17 e-cyano estr-9 ( 11) èn 3-one. Après 30 minutes à -30 C on verse dans une solution de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther On sèche la phase organique et chasse le solvant sous pression réduite On obtient 5,45 g de produit brut, on en prélève 570 mg que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant: benzène- acétate d'éthyle 8-2) et on isole 450 mg de produit pur F = 154 C. Analyse: C 28 H 4204 N Si Calculé: C%: 69,38 H%: 8,73 N%: 2,89 Trouvé: 69, 4 9,0 2,9 Préparation 29 A: 3,3-éthylène bis (oxy) 17 a-éthynyl 118- ( 2 '-méthyl prop-1-ényl) estr-9-èn 5 a, 178-diol: On dissout les 5,45 g de produit brut obtenus à la prépa- ration 29 dans 50 cm 3 d'éthylène diamine On agite sous azote à 50 C et ajoute par petites fractions 6 g de complexe acétylure de lithium éthylène diamine Après 3 heures à la PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS CONDITIONS OPERATOI RES Préparation 8 3,3-éthylène bis (oxy) llo-/( 4-méthyl> Bromure de 4 3,3éthylène bis (oxy) 5 ", loa phényl/ 17 a-(prop-1-ynyl) estr 9-èn 2 heures méthyl phényl époxy 17 c*- )0 Préparation 9 z 3,3-éthylène bis (oxy> lle-/ estra 170-diol F= 2061 C à -200 C magnésium 9 17 a- PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS CNIIN OPERATOI RES Bromuretide 13,-tyèe i: 3,3-éthylène bis (oxy) llo-( 3-méthoxy her Bromre e 3 3,-étylèe bs (xy)Sa,10 aphényl) 17 "- 17 "-(prop-1-ynyl) estr 9-èn Sa, 2 hue méthoxy phényl époxy 17 "-(prop-1-ynyl) estra 170-diol F = 22600 à -20 WC magnésium 9 ( 11 > èn 170-ol = 68 O + 2,50 (c = 1 %, CH Cl) Préparation 15: 3,3-éthylène bis (oxy) 110-/( 3,4 bis 2 hue Bromure de 3, 4 3,3-éthylène bis (oxy) 5 a, loci méthoxy> phényll 17 a-(prop-1-ynyl) estr 2 hue bis méthoxy époxy 17 a-(prop-1-ynyl> estra 9-èn Sa, 17 o-diol F = 2300 C à -150 C phényl nagnésium 9 ( 11) èn 17 o-ol /i' -67 ' + 2 ' (c = 0,85 %ICH Cl 3 Préparation 16: 3,3-éthylène bis (oxy) 110-/( 3trifluoromiue Bromure de 3 3,3-éthylène bis (oxy> Sa, l Oci méthyl> phényl/ 17 a- estra9-èn 5 a, 170-diol F = 1791 C à -200 C phényl nagnésium 9 ( 11) èn 170-ol 11 -580 + 2 ' (c = 0,8 %,CHC 13) Préparation 17: 3,3-éthylène bis (oxy) llo-/ CONDITIONS PRODUITS DE DEPART PRODUITTFINAL Préparation 18: 3,3-éthylène bis (oxy> lle-( 2-naphtyl)30 minutes Bromure de 2 3,3-éthylène bis (oxy) 5 a, l Ors 17 a-(prop-1-ynyl> estr-9-èn 5 at, 17 e-diol naphtyl époxy 17 ai-(prop-1-ynyl) estra = 276,50 C à -150 C magnésium 9 ( 11) èn 17 e-ol a X/D M140 + 20 (c = 0,5 %ICH Cl 3 > Préparation 19: 3,3-éthylène bis (oxy) 110-/( 4-phénloxy45 minutes Bromure de 4 3,3-éthylène bis (oxy) 5 a, l Os phényl> 1,7 at- Préparation 20: 3,3-éthylène bis (oxy) 110-phényl lia 3 h 15 mn Bromnure de 3,3-éthylène bis (oxy) 5 a, l Ors èn 17 e-ol a/D = 74,50 2,5 e (c 0,5 %#CHC 13) à Ooc Préparation 21: 3,3-éthylène bis (oxy) ll B/( 3-bromo) Bromure de /( 3 3,3-éthylène bis (oxy) Sa, 10 a phényl/ 17 a (prop-1-ynyl) estr-9-èn Sa, 1 nuit bromo) phényl/ époxy 17 a-(prop-1-ynyl) estrâ 17 e-diol à -200 C magnésium 9 ( 11 > èn 17 o-ol a/ID = 610 + 1,501 (c 1 %ICH Cl 3) Préparation 22: 3,3-éthylène bis (oxy) llo-/( 4-bromo). Bromure de /( 4 3,3-éthylène bis (oxy) 5 a, l Os phényl/ 17 a-(prop-1ynyl) estr 9 -én Sa, 30 mnue brama) phényl/ époxy 17 a-(prop-1-ynyl> estra 170-diol à -150 C magnésium 9 CONDITIONS PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS OPEPATOIRES Préparation 23: 3,3-éthylène bis (oxy> 11 o / Bromure de 4 3 ï,3-éthylène bis (oxy) 5 a, 1 00 ' thio) phényl/ 17 a(prop-1-ynyl) estr- mé thyl thiophényl époxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 9-èn 5 ", 17 e-diol F 190 WC puis 2140 C à -200 C magnésium 9 ( 11 > èn 17 o-ol /ci/D = 57 O + 1,50 ( = 1 %,CHC 113 > Préparation 24: 3,3-éthylène bis '(oxy) 110 ( 3thiényl> 1 heure Bromure de 3 3,3-éthylène bis (oxy) 5 a, i Qa 17 ct estr 9- èn 5 ", 17 o-diol propyl époxy 17 "-(prop-1-ynyl) estra F = 192 WC à -200 C magnésium 9 ( 11) èn 17 e O ol /ct = 108,50 + 30 (c = 1 %,CHC 13 > Préparation 26: 3,3-éthylène bis (oxy> llo-/( 3-fluoro her Bromure de 3 3, 3-éthylène bis (oxy) 5 a, l Oci phényl/ 17 a-(prop-1-ynyl) estr 9-èn 5 " hur fluoro phényl époxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 170-diol F = 2281 C à 150 C magnésium -9 ( 11) èn 170-ol 'D= 58,5 o + 2,50 (c = i %,CHC 13 Préparation 27: 3,3-éthylène bis phényl/ 17 "-(prop-1-ynyl) estr-9 4 iue phényloxy époxy 17 a(prop-1-ynyl) estra èn-5 a, 170-diol F= 1900 C à -20 WC phényl nagnésium 9 ( 11) èn17 B-ol /O 59,50 + 1,50, (c = i %, CH Cl 3) Bromure de 4 3,3-éthylène bis (oxy) 5 a, l Oci 3,3-éthylène bis (oxy> llo-/( 4-phényl) 1 heure phényl phényl époxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra phényl/ 17 a-(prop-1-ynyl) estr-9-èn- magnésium 9 mélange eau-glace et extrait à l'éther puis au chloroforme. Les phases organiques sont séchées, puis le solvant est évaporé sous pression réduite On chromatographie le produit brut sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 7:3 à 0,1 % de triéthylamine) et obtient 2,763 g de produit attendu Rf: 0,3 que l'on recristallise dans l'éther isopropylique F 208 C (On obtient également, comme sous-produit, 0,26 g de produit 17-céto). Analyse: C 26 H 3604 Calculé: C % 75,69 H % 8,80 Trouvé: 75,9 8,8 Préparation 30: 3,3-éthylène bis (oxy) 17 a-triméthysilyloxy 11 B-( 3méthoxy phényl) 5 a-hydroxy estr-9-èn 17 S-carbonitrile: On opère de façon similaire à celle décrite à la prépa- ration 1 à partir du même produit de départ que celui de la préparation 29 et du bromure de 3-méthoxy phényl magnésium. On obtient ainsi 9,406 g de produit recherché F = 166 C. Analyse: C 31 H 43 NO 55 i Calculé: C %: 69,23 H %: 8,06 N %: 2,60 Trouvé: 69,4 8,1 2,6 Préparation 30 A: 3,3-éthylène bis (oxy) 5 a, 17 a- dihydroxy 11 B-( 3-méthoxy phényl) 19-nor pregn-9-èn 20-one: On concentre 20 cm 3 d'une solution de 1,3 M de bromure de méthyl magnésium dans le tétrahydrofuranne de manière à obtenir une solution 2 M ( 7 cm 3 de tétrahydrofuranne sont éliminés) On ajoute 2,79 g de produit obtenu à la prépara- tion 30 et chauffe au reflux pendant une nuit On rajoute cm 3 de solution 1,3 M de magnésien et distille 5 cm 3 de tétrahydrofuranne et on chauffe à 1000 C pendant 7 heures On hydrolyse à l'aide d'une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On chromatographie sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 6: 4 à 0, 1 % de triéthylamine) et obtient 1,722 g de produit attendu pur que l'on recristallise dans un mélange éther isopropylique-chlorure de méthylène F 190 C. Analyse: C 29 H 3806 Calculé: C %: 72,17 H %: 7,94 Trouvé: 72,5 8,0 Préparation 31: 3,20 bis éthylène cétal du 17 a-méthyl 118- propyl 5 a-hydroxy 19-nor pregn-9-èn 3,20 dione: On opère de façon similaire à celle décrite à la prépa- ration 1 à partir du 3,20 bis éthylène cétal du 17 a-méthyl a, 10 a-époxy 19-nor pregna-9 ( 11) èn 3,20-dione et du bromure de propylmagnésium ( 2 heures à -30 C). Préparation du produit de déart: Le 3,20 bis éthylène cétal du 17 améthyl 5 a, 10 a-époxy 19-nor pregna-9 ( 11) en 3,20 dione utilisé au départ de la pré- paration 31 a été préparé comme suit: a) 3 L 20 _bis éthylène cétal du 17 c-méthyl_ 19 _nor regna-5 _ 10) 92 J 11 l diène-3 20-dione On ajoute 1,5 g de monohydrate de l'acide paratoluène- sulfonique à une solution de 21 g de 17 a-méthyl 19-nor pregra- 4,9-diène 3,20 dione dans une mélange de 200 cm 3 de chlorure de méthylène, 200 cm 3 d'éthylèneglycol et 100 cm 3 d'ortho- formiate d'éthyle On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 7 heures et ajoute 2 cm 3 de triéthylamine On élimine une partie du solvant par distillation, ajoute de l'eau et recueille le précipité par filtration, puis le lave à l'eau, le dissout dans du chlorure de méthylène et le sèche Après addition d'éther isopropylique et concentration,le produit attendu cristallise ( 22,65 g) Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie puis recristallisation dans l'éther isopropylique F = 175 "C. Analyse: C 25 H 3604 Calculé: C %: 74,96 H %: 9,06 Trouvé: 75,0 9,1 b) lz 20 bis éthylène cétal du 17 a-méthyll_ 5 10 xoxy _ 19-n 9 or L)Sgne:2 _:111:èn_ 31 L 29 dione On dissout 100 mg de produit obtenu ci-dessus en a) dans 2 cm 3 de chlorure de méthylène On ajoute 450 mg de carbonate acide de sodium et agite à O OC On ajoute 0,1 cm 3 de chloral puis 0,1 cm 3 d'eau oxygénée ( 110 volumes) La réaction est terminée au bout de 4 heures On verse le mélange réactionnel dans une solution de thiosulfate de sodium, extrait au chlo- rure de méthylène sèche et évapore le solvant sous pression réduite On isole 98 mg d'époxyde attendu. Préparation 31 A: 3,20 bis éthylène cétal du 17 a-méthyl 11 B- vinyl 19-nor pregn-9-èn 5 a-ol: On opère de façon similaire à celle décrite à la prépa- ration 1 à partir du produit de départ de la préparation 31 et de bromure de vinyl magnésium ( 2 heures à -30 C). On obtient le produit attendu F = 192 C. Analyse: C 27 H 4005 Calculé: C %: 72,94 H %: 9,07 Trouvé: 72,7 9,2 Préparations 32 à 35: voir tableau page 31 Préparation 36: /( 3,3éthylène bis oxy 11-( 3-méthoxvphényl) 17 a-(prop-1-ynyl) 17 o-estr-9-èn 5 a-hydroxy 17-yl/ oxy acéta- te de tert-butyle: On refroidit à -40 C une solution de 960 mg de 3,3- éthylène bis oxy 110-( 3-méthoxyphényl) 17 a-(prop-1-ynyl) estr-9 èn 5 a, 175-diol préparé à la préparation 13 dans 30 cm 3 de tétrahydrofuranne, et ajoute goutte à goutte 3,2 cm 3 de butyl lithium dans le n-hexane (à 1, 25 M/i) On laisse remonter à température ambiante puis ajoute goutte à goutte 1,3 cm 3 de bromacétate de tert-butyle. Après 1 heure 30 minutes on verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, lave, sèche, évapore à sec, et obtient le Droduit attendu. PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS OPERATOIRES OPERATOIRES Préparation 32: Bromure de 4 3,20-bis éthylène cétal du 17 a 3,3, 20,20bis éthylène bis oxy 17 " addition méthyl thio méthyl 5 ", 10 "-époxy 19nor méthyl ll B-( 4-méthyl thiophényl) 19 goutte à phénylmagnésium pregna9 ( 11) èn 3,20-dione nor pregn-9-èn-5 a-ol goutte (préparé comme à la prépara à -15 o C tion 31) Préparation 33: Diméthyl 3,20-bis éthylène cétal du 16 a 3,3, 20,20-bis éthylène bis oxy 11 B, cuprolithien méthyl 5 a, 10 "-époxy 19-nor 16 "-diméthyl 19-nor pregn-9-èn 5 a-ol heure pregna9 ( 11) èn 3,20-dione F = 140 C à O OC décrit dans le Brevet Français n 2 423 486 Préparation 34: Bromure de 4 3,30-bis éthylène cétal du 16 " 3,3, 20,20-bis éthylène bis oxy 16 a- méthyl thio méthyl 5 a, 10 a-époxy 19-nor méthyl 11 ( 4-méthyl thiophényl) 19 1 heure phényl magnésium pregna-9 ( 11) èn 3,20-dione nor pregn-9-èn- 5 *-ol F = 189 C à -150 C décrit dans le Brevet Français n 2 423 486 Préparation 35: Cyclopropyl 3,3-éthylène bis oxy 5 a, 10 " 11 Bcyclopropyl 3,3-éthylène bis oxy 30 minutes cuprolithien époxy 17 a (prop1-ynyl) estr-9 17 a-(prop-1-ynyl) estr-9-èn-5 a, 17 B à -70 C (d'après J Org ( 11) èn 17 B-ol diol et 3 h 30 Chem 41, p 3629 à -400 C 1976) co N CM en ('J PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS CNIIN OPERATOIRES Préparation 39: Bromure de 4 3,3-éthylène bis oxy 5 ct, l Oct 3,3éthylène bis oxy 110-( 4-isopropyl 1 heure isopropyl '&poxy 17 a (prop-1ynyl) estr phényl)17 "-(prop-1-ynyl) estr 9-èn 5 ", à -200 C phényl magnésium 9 ( 11) èn 17 o-ol 170-diol F = 1940 C puis =c/ 66,50 + 2,50 (c = 0,5 %, CH Cl 3 > 1 heure 30 à -o Olc Préparation 40: Bromure de 3 3, 3 éthylène bis o;xy 5 ci, lo Qa 3,3-éthylène bis oxy lle ( 3-méthyl i heure 30 méthyl thio époxy 17 cs (prop-1-ynyl) estr thiophényl) 17 a- èn 170-ol 5 oi, 170 -diol F = 2500 Ca 1 a 2 C /at/D = 65,60 + 20 (c = 0,7 %, CH 013) Prép 2 aration 41: Bromure de 3 3,3-éthylène bis oxy 5 at, l Oci 3,3-éthylène bis oxy lls-/3 ( 2-propény 11 16 heures Préparation 42: 3,3-éthylène bis oxy 11-thièn-2-yl 17 "- méthyl 5 a, 21-dihydroxy 19-nor pregn-9-èn 20-one: On ajoute 300 mg de chlorure cuivreux à 40 cm 3 de bromure de thiényle magnésium à 0,5 M dans le tétrahydro- furanne On refroidit à -20 C 25 C et laisse en contact minutes On ajoute ensuite goutte à goutte 2,02 g de 3,3- éthylène bis (oxy) 17 î-méthyl, 5 a, 10 a-époxy 21-hydroxy 19- nor pregn-9 ( 11) èn-20-one en solution dans 20 cm 3 de tétra- hydrofuranne sec. On laisse deux heures en contact à -20 C 25 C puis hydrolyse avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. On extrait à l'éther éthylique et obtient 2,218 g de résine que l'on chromatographie sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 1:1) et obtient 701 mg de produit attendu Rf = 0,29 F = 204 C. Pré 2 aration du roduit de départ: a) On refroidit à -50 C un mélange de 120 cm 3 de tétrahydro- furanne et 6,6 cm 3 de N-cyclohexyl isopropylamine et ajoute en 12 minutes 19,6 cm 3 de n-butyle lithium dans l'hexane On agite puis ajoute 8,9 g de 3,3-éthylène bis (oxy) 17 a-méthyl 19-nor prègna 5 ( 10) 9 ( 11) dien-20-one. On agite une heure à -35 C 40 C puis ajoute 17,4 g de réactif d'oxydation /oxodiperoxo pyridino (hexaméthyl- phosphoramide) molybdène VI décrit dans Bull Soc 1481 ( 1969 et agite à 30 C 35 e C pendant 1 heure trente minutes On verse alors sur de l'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave puis sèche et concentre à sec. On chromatographie le résidu sur silice (éluant: benzène)et obtient 4,03 g de produit utilisé tel quel pour le stade suivant. b) On refroidit à O / + 5 C une solution de 1,826 g de 3,3- éthylènedioxy 17 a-méthyl 21-hydroxy 19-nor prègna 5 ( 10) 9 ( 11) dièn20-one obtenu ci-dessus dans 18,3 cm 3 de chlorure de méthylène et ajoute 7,8 cm 3 d'une solution molaire d'hydro- péroxyde d'hexafluoroacétone dans le chlorure de méthylène. On laisse 75 minutes à O / + 5 C puis verse dans une solution 0,5 M de thiosulfate de sodium On extrait au chloroforme, lave, sèche et obtient 2,02 g de produit utilisé tel quel. PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS CONDITIONSOPERATOIRES Préparation 43: Bromure de 3,3-éthylène bis oxy 5 oe, 10 O" 3,3-éthylène bis oxy 118-cyclopentyl cyclopentyl époxy 17 ct-(prop-1-ynyl) estr 17 "- èn 170-ol diol a-0 = 98 o 20 Préparation 48: 20 R-acétoxy 3,3-éthylène bis (oxy) 118- ( 3-méthyloxyphényl) 17 a-méthyl 19-nor pregn-9-èn 5 a-ol: On opère comme indiqué précédemment à partir de cm 3 de bromure de 3-méthyloxyphényl magnésium à 0,9 M dans le tétrahydrofuranne et 7,5 g de 20 R acétoxy 5 a, 10 l- époxy 3,3-éthylène bis oxy 17 "-méthyl 19-nor pregn-9 ( 11) ène Après 18 heures d'agitation à -20 C on obtient, après chromatographie sous pression, 5,4 g de produit attendu que * l'on peut cristalliser dans l'éther F = 160 C. = + 19,5 + 1 (c = 1 %, CHC 13). D 3 1,- Prearationdup 2 roduit-de-départ: a) On ajoute sous agitation à 25 C, 2, 7 g d'acide paratoluène sulfonique hydraté puis 40 cm 3 de chlorure de méthylène à une suspension de 45 g de 20 R acétoxy 17 a-méthyl pregna-4,9 dièn-3-one dans 180 cm 3 de glycol et 180 cm 3 d'orthoformiate d'éthyle. On agite 45 minutes à température ambiante sous azote puis ajoute 10 cm 3 de triéthylamine. On chasse le solvant sous pression réduite On ajou- te en une heure 500 cm 3 d'eau glacée, verse sous agitation dans 2 litres d'eau glacée contenant de la pyridine. Après agitation à O C, on essore, lave, sèche et obtient 50,5 g de produit que l'on recristallise par disso- lution à reflux dans 10 cm 3 d'éther isopropylique à 10 /oode triéthylamine et recristallisation à froid On obtient 450 mg de produit attendu F = 148 C. //D = + 121 + 3,5 (c = 0,5 %, CHC 13). b) On refroidit à O C un mélange de 40 g de 20 R acétoxy 3,3- éthylène bis oxy 17 c-méthyl 19-nor pregna 5-9 diène préparé ci-dessus et 200 cm 3 de chlorure de méthylène contenant 0,1 cm 3 de pyridine, et ajoute 2,5 cm 3 de sesquihydrete d'hexafluoroacétone et 1 cm 3 d'eau oxygénée à 85 %, puis 0,1 cm 3 de pyridine On agite pendant 6 à 7 heures à O C, verse le mélange dans 1,5 1 de solution de thiosulfate de sodium à 0,2 M, 500 g de glacé et 1 cm 3 de pyridine. On agite 10 minutes à température ambiante puis décante, extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution 0,2 M de thiosulfate de sodium, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 44 g de produit brut. On reprend par 40 cm 3 d'éther isopropylique à 1 /oodepyridine à 60 C puis laisse revenir à température ambiante On obtient 27,6 g de produit attendu F = 166 C. = /a/D = 4,5 + 1 (c = 1 %, CHC 13). Préparation 55: /1,2-éthanediyl acétal cyclique du 17 a-/3- (diméthylamino prop-1-ynyl) 5 a, 175-dihydroxy 11 B-( 3-méthoxy- phényl) estr-9-èn-3-one/: a) 3 L 3:éthylèelbisoxy_ 116-J 3:nméthoxy 1 _ 2 hényl 5 î-hydroxy estr-9-èn 17-one On agite jusqu'à dissolution à température ambiante un mélange de 5 g de 3,3-éthylène bis oxy 5 a, 10 O-époxy estr- 9 ( 11) èn 17-one dans 50 cm 3 de tétrahydrofuranne contenant 310 mg de chlorure cuivreux et 195 mg de chlorure de lithium. On refroidit à -20 C et ajoute goutte à goutte 31 cm 3 d'une solution 0, 75 M de bromure de 3-méthoxyphényl magnésium dans le tétrahydrofuranne. On laisse une heure à -20 C, réchauffe à -15 C puis rajoute la même quantité de magnésien. On verse dans une solution aqueuse glacée de chlo- rure d'ammonium, agite, extrait à l'éther puis au chlorure de méthylène, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant. Après chromatographie on obtient le produit attendu. b) /L 2::ths D-dyl -acétal-icygclguge d Mu 17 a-L d inié thylamino D p=i=ynyi)- 52 7 _ydrqxy 1 g_( 3:méthoxyphényl) _gtlr 9-èn- On amène à -50 C 30 ml de diisopropylamidure de lithium à 0,67 M/1 dans l'éther (préparé selon J Org Chem, 43, 704 ( 1978) et ajoute lentement 3,9 cm 3 de N,N-diméthyl- aminopropyne On laisse remonter la température à O C puis refroidit à 40 C et introduit alors goutte à goutte 4 g de 3,3-éthylène bis oxy 11 S-( 3-méthoxy) phényl 5 a-hydroxy estr- 9-èn 17-one obtenue ci-dessus en solution dans 11 cm 3 de tétrahydrofuranne. On laisse remonter la température à O C en 1 heure, verse dans 500 cm 3 d'une solution saturée de chlorure d'am- monium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, évapore le solvant et obtient 4,9 g de produit attendu 600 mg de ce produit sont chromatographiés sur silice (éluant: chlorure de méthylène-méthanol 92: 8) on obtient 200 mg de produit pur. /l/D = -62 + 2,5 (c = 0,5 %, CHC 13). Analyse: Calculé: C %: 73,6 H %: 8,3 Trouvé: 73,3 8,3 Préparation 57: //3, 3-éthylène bis oxy 11-( 4-hydroxyphényl) 17 ac-(prop- 11-ynyl) estr-9-èn 5 a, 170-diol//: a) Prépaation du bromure de 4-triméthylsilyloxy _hényl magnésium - On ajoute 7,8 g de p-bromophénol dissous dans 15 cm 3 de tétrahydrofuranne puis 5,75 cm 3 de chlorure de triméthyl- silyle à 50 cm 3 d'une solution 0,9 M de chlorure d'isopropyl magnésium dans le tétrahydrofuranne On verse la solution sur 1,2 g de magnésium en tournure On ajoute un peu de 1,2- dibromoéthane puis 2 cm 3 d'hexaméthyl phosphotriamide et chauffe ensuite 2 heures 30 minutes au reflux. b) //úL 3:éthylènebis_ xy_ il Q 4-hy Cdrxyphényljl 7 al DE IZ ynyl)_estr9-èn 5 a, 17 B-diol// On ajoute 350 mg de chlorure cuivreux puis 1,45 g de 3,3-éthylène bis oxy 5 a, 10-époxy 17 a-(prop-1-ynyl) estr- 9 ( 11) èn 170-ol dissous dans 15 cm 3 de tétrahydrofuranne à cm 3 de la solution du magnésien décrite ci-dessus. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, lave la phase organique avec une solution N de soude On sèche puis évapore le solvant sous pression réduite. Après chromatographie sur silice (éluant: benzène- acétate d'éthyle 7-3), on isole 207 mg de produit cherché. Analyse: C 29 H 3605 Calculé: C %: 74,97 H %: 7,81 Trouvé: 75,0 7,9 /a/D = -58,5 + 2,5 (c = 0,5 %, CH C 13) Exemple 1: 170-hydroxy 17 a-(prop1-ynyl) 11 B-( 2 '-thiényl) estra 4,9-dièn-3-one: On introduit 9,85 g de produit obtenu à la prépara- tion 1 dans 330 cm 3 d'éthanol à 95 On chauffe au reflux et ajoute en une fois 9,85 g de résine Redex CF On laisse au reflux sous agitation et azote pendant 4 heures On filtre, rince à l'alcool absolu et concentre sous pression réduite. On obtient 9 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant: chloroforme-acétate d'éthyle 9-1) On isole 6,5 g de produit attendu que l'on recristallise dans l'éther isopropylique On essore rince à l'éther isopropylique, sèche et obtient 5,315 g de produit pur F = 192 C. Analyse: C 25 H 28025 Calculé: C %: 76,5 H %: 7,18 S %: 8,16 Trouvé: 76,4 7,5 8,0 ID = + 83 + 2 ( 1 %, CH C 13). PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS DUREE DU REFLUX Exemple 2 Ethylène bis (oxy) Ile ( 4 llo-( 4-fluorophényl) 17 e-hydroxy 17 a-(prop- fluorophényl) 17 ct- estr-9-èn 5 a, 17 e-diol (préparation 3) F = 180 WC puis 21800. /a/D = + 290 + 101 17 e-hydroxy 17 a- PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALSDUE DU REFLUX Exemple 9 3,3-éthylène bis methyl) phenyl/ 17 "- Exemple 10 3,3-éthylène bis chloro) phényl/ 17 ct- Exemple il 3,3-éthylène bis ( 5-chlorophényl) 17 "- Exmle 12 3,3-éthylène bis chlorophnyl) 17 at- 1 le- Exeple 14: 3,3-éthylène bis méthoxyphényl) 17 oe-(prop-1-ynyl) estr 9-èn PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS DUREE DU REFLUX Exmle 16: 3,3-éthylène bis (oxy)l 110 ll-/( 3-trifluorométhyl) phényl/ 17 e-hydroxy 7 ( 3 trfluorométhyl) phényl/ 17 cx-(prop-1 17 cs-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one 45 minutes ynyl) estr-9-èn 5 ct, 17 e-diol (préparation F = 2020 C 16) /a/D = + 21,50 + 10 (c = 0,9 %, Cl I C 13) Exmle 17: 3,3-éthylène bis estr-4,9-dièn 1 heure Exmle 19: 3,3-éthylène bis (oxy) 110 llo / 7 T 4 phénoxyphényl) 17 "-(prop-1-ynyl> estr (prop-1-ynyl) estra 4,9-dien 3-one 1 heure 9-èn 5 a, M 7-diol Exmle 21: 3,3-éthylène bis (oxy) 1101 bromo) phényl/ 17 ci-(prop-1-ynyl) estr-9-èn '(prop-1-ynyl) estra 4,9dièn 3-one Analyse: 1 heure a, 170-diol PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS DUREE DU REFLUX Exmle 23: 3,3-éthylène bis (oxy> 110 ll B-/ _____ Exeel''2 -3,3éthylène bis 110 110- estr-9-èn 5 a, 170 estr 4,9-dièn 3-one F = 1410 C diophll/ (p/-1 yylist-la/b M -146,50 + 2,5 (c = 0,75 %, CH Cl 3) Exemele:26 t 3,3-éthylène bis /( 3 fluro)phéyl/17 a(prp-1 yny) etr-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one F = 1720 C 1 heure 30 9-én 5 a, 170-diol la/D = + 250 + 2 Exemple 27: 3,3-éthylène bis (oxy) lle 110-/( 3-phényloxy) phènyl/ 170hydroxy 17 e- /( 3-phenyloxy) phenyl/ 17 a-(prop-1-ynyl) (prop-1-ynyl) estra 4,9-dien 3one Analyse 1 heure 30 estr-9-èn 5 a, 170-diol Exemple 28: 3,3-éthylène bis phényl) phenyl/ 1-la-(prop-l-ynyl) estr-9-èn 5 a,170 (prop-1-ynyl) estra 4,9-dien 3-one F= 24 00 C 1 heure diol PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS DUREE DU REFLUX Exemple 30 3,3-éthylène bis (oxy) 5 cx,17 t 110-( 3-méthoxyphényl) 17 "hydroxy 19-nor dihydroxy' l 13-{ 3-métlioxyphényl) 19-nor pregna 4,9-dièn3,20-dione F = 173 WC 1 heure pregn-9-èn 20-one (préparation 30 A) // + 108,50 + 2,50 (c= 0,5 %, CH Cl 3 Exemple 31 3,20-bis éthylè ne cétal du 1 lo-propyl 17 ct-méthyl 19-nor pregna 4,9- 17 a-méthyl 5 a-hydroxy 1 le-propyl 19-nor dièn 3,20-dione F = 1221 C Analyse 1 heure pregn-9-èn 3,20-dione (préparation 31) Calculé C% % 81,31, H %: 9,67 Trouve:81,3 9,7 /a D 1050 + 20 (c = 1 % CH Cl 3) Exemple 32 3,3-20,20-bis éthylène bis oxy lle-/( 4-méthylthio phényl)17 ci-méthyl 19- 17 ca-méthyl 110-( 4-méthylthiophényl) 19-nor nor pregna 4,9-dièn 3,20dione Analyse 2 heures 30 pregn-9 èn-5 "-ol (préparation 32) Calculé C % 77,37, H%: 7, 88, S% 7,38 Trouve: 77,6 8,0 ' 7,4 = + 2630 + 4,50 (c = 0,6 %, CHC 13 Exemple 33 3,3-20,20-bis éthylène bis oxy lle, 16 cx-diméthyl 19-nor pregna 4,9-dièn 1 heure Ile, 16 cs-diméthyl 19-nor pregn-9-èn 5 "ol 3,20-dione F = 1550 C,rf = 0,26 (préparation 33) Exemple 34 3,3-20,20bis éthylène bis oxy 16 ct-méthyl 110-( 4-méthylthiophényl) 19-nor 16 oeméthyl lle( 4-méthylthiophényl) 19-norpregna 4,9-dièn 3,20-dione Analyse her pregn-9-èn 5 a-ol (préparation 34) Calculé C%: 77,37, H% z 7,88, S% 7, 38 her Trouvé: 77,6 8,0 7,4 /ax/D= + 2900 + 50 (c 0,6 %, CHC 13) Exemple 35, 1 le-cyclopropyl 3,3-éthylène 110-cyclopropyl 17 o-hydroxy 17 a(prop1-ynyl) bis oxy 17 " (prop-1ynyl) estr-9-èn 5 ", estra 4,9-dièn-3 one Analyse,: her -diol (préparation 35 > Calculé C 82,24, H%: 8,631 her Trouvé 82,2 8,7 rf = 0,28 ên ('J CM, Exemple 36: //11 B-( 3-méthoxyphényl) 3-oxo 17 a-(prop-1-ynyl) ( 17 s) estra-4,9-dièn-17-yl/ oxy/ acétate de tert-butyle: On reprend par 40 cm 3 de méthanol et 4 cm 3 d'acide chlorhydrique 2 N le //3,3-éthylène bis oxy 11 B-( 3-méthoxy- phényl) 17 a-(prop-1-ynyl) ( 178) estr-9-èn 5 a-hydroxy 17-yl/ oxy/ acétate de tert-butyle obtenu à la préparation 36. Après une heure d'agitation à température ambiante on verse dans Se l'eau bicarbonatée au demi, agite 5 minutes, extrait à l'éther, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant: éther de pétrole eb 6080 C acétate d'éthyle 7-3 On obtient finalement 720 mg de produit attendu, utilisé tel quel. Exemple 37: Acide //110-( 3-méthoxyphényl) 3-oxo 17 a-(prop- 1-ynyl) ( 178) estra-4,9-dièn-17-yl/ oxy/ acétique: On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 5 g de produit obtenu comme à l'exemple 36, 500 mg d'acide paratoluènesulfonique et 100 cm 3 de benzène On évapore à sec la résine obtenue, la chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol 92,5-7,5) On recueille 886 mg de produit attendu /o/ O= + 50,50, c = 0,3 %, dans CH C 13 Exemple 38: Sel de sodium de l'acide //115-( 3-méthoxyphényl) 3-oxo 17 a(prop-1-ynyl) ( 178) estra 4,9-dièn-17yl/ oxy/ acétique: On agite jusqu'à dissolution un mélange de 305 mg d'acide obtenu à l'exemple 37 et 3 cm 3 de soude éthanolique ( 0,2 M/l), filtre le léger insoluble On évapore à sec sous pression réduite, triture le résidu avec l'éther isopro- pylique jusqu'à concrétion On agite, essore et rince à l'éther isopropylique On sèche et obtient 280 mg de produit attendu F > 270 C. % calculé en Na: 4,63 % Trouvé: 4,45 PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS DU REFLU Exemple 39 3,3-éthylène bis oxy 110- _____ Exemle 2:3,3-éthylène bis oxy 115-thièn 110-thiényl 17 "-méthyl 21hydroxy 19-nor 2 Tl 7 aiiéthyl 5 a, 21-dihydroxy 19-nor pregna 4,9 PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS DUREE DU REFLUX Exemple 48: 20 R-acétoxy, 3,3-éthylène bis 20 R-acétoxy llo-( 3méthoxyphényl) 17 a-n-éhyl oxy ll- 17 "-méthyl 19-nor 19-nor pregna 4,9-di&n-3-one F + 1451 C 2 heures pregn-9-èn 5 "-ol (préparation 48) Analyse: Calculé C%: 77,88, H%: 8,28 Trouvé: 77,6 8,2 /a D= + 1680 + 2,50 (à i %, CH C 13) Exemple 419: 3,3-éthylène bis oxy lle-/4 ( 3 '10/4/ méthyl) butylthiophényl/ 17 "-(prop-1-ynyl) hydroxy 17 ""-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn- estr-9-èn 5 ", 17 o-diol (préparation 49) 3-one Analyse: 45 minutes Calculé: C%: 78,62, H%: 8,25, S% 6,56 Trouve: 78,4 8,3 6,4 /i D= + 133,50 + 2,50 (c= 1 %, CH Cl 3) chlorure de méthylène. Après une heure à O O C on laisse revenir à température ambiante, lave à l'aide d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium 0,5 N puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium On sèche puis évapore le solvant On chromatogra- phie sur silice le résidu (éluant: chlorure de méthylène- acétone 95-5 et obtient 1,075 g de produit attendu que l'on recristallise dans un mélange méthanol, éther isopropylique F = 185-189 C. Exemple 45: 9 ", 10 a-époxy 17 B-hydroxy 118-( 4-méthylsulfonyl) phényl 17 "-(prop-1-ynyl) estr 4-èn 3-one: On ajoute en 5 minutes par petites positions 960 mg d'acide métachloroperbenzolque à 85 % à une solution de 570 mg de 118 /( 4-méthylthio) -phényl/ 17 B-hydroxy 17 a-(prop- 1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one tel qu'obtenu à l'exemple 23 dans 13 cm 3 de chlorure de méthylène refroidit à O C. On agite 1 heure 30 minutes à O O C sous azote puis verse sous agitation dans 100 cm 3 de solution aqueuse 0,5 M de thiosulfate de sodium et agite quelques instants à tempéra- ture ambiante. On extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solu- tion aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche et concentre à sec. Le produit obtenu est chromatographié sur silice (éluant benzène-acétate d'éthyle 1: 1) On obtient 750 mg de produit attendu que l'on recristallise dans un mélange d'éther iso- propylique et de chlorure de méthylène F = 205 -208 C. //D = + 67,5 + 1,5 (c = 1 %, CH C 13) Exemple 46: 3-méthoxyimino 11 B-( 4-bromophényl) 17 a-(prop- 1-ynyl) estra 4,9-dièn-17 o-ol /isomères syn (Z) et anti (E)/: On ajoute 170 mg de chlorhydrate de méthylhydroxylamine à une solution de 700 mg environ de 11 s/( 4-bromo) phényl/ 48 2522328 -hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one tel qu'ob- tenu à l'exemple 22 dans 10 cm 3 d'éthanol et agite 2 heures à température ambiante On verse dans l'eau, extrait à l'éther puis au chlorure de méthylène On sèche la phase organique évapore le solvant et chromatographie le résidu sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 9: 1). On obtient ainsi 408 mg de produit anti isomère (E) F = 185 C puis 200 mg de produit syn isomère Z F = 217 C. Analyse du produit anti: Calculé C%: 68,01, H%: 6,52, N%: 2,83, Br%: 16, 16 Trouvé 68,3 6,6 2,9 16,0 Exemple 47: 11 B-( 3-fluorophényl) 3-hydroxyimino 17 a-(prop- 1-ynyl) estra 4,9-dièn 170-ol (isomères syn (Z) et anti (E): On ajoute en une seule fois 1,27 g de chlorhydrate d'hydroxylamine à une solution de 3; 7 g de 110-/( 3-fluoro) phényl/17 e-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra-4,9dièn-3-one tel qu'obtenu à l'exemple 26 dans 44,4 cm 3 d'éthanol absolu et 7,6 cm 3 de pyridine. On chauffe 1 heure au reflux, refroidit à O C puis verse sous agitation dans 450 cm 3 d'un mélange eau-glace On extrait du chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, les sèche puis concentre sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sous pression (éluant cyclohexaneacétate d'éthyle 7-3) On obtient finalement 2,7 g d'isomère anti isomère (E) et 857 mg d'isomère syn isomère (Z). Le produit anti est recristallisé dans un mélange de cm 3 d'éther isopropylique et 10 cm 3 de chlorure de méthy- lène, et obtient 2,145 g de produit pur F = 210 C. /"/D = + 35 C + 2,5 (c = 0,5 %, CH Cl 3) Analyse: Calculé C%: 77,3, H%: 7,21, N%: 3,34 Trouvé: 77,3 7,5 3,3 Exemple 50: 118-tert-butyl 9 a, 10 a-époxy 175-hydroxy 17 a- (prop-1-ynyl) estr-4-èn-3-one: En opérant comme à l'exemple 44 en partant de 2,11 g de -ter-butyl 170-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn- 3-one tel qu'obtenu à l'exemple 6 et 2,92 g d'acide méta- chloroperbenzoique, on obtient, après chromatographie 0,55 g 49 2522328 de produit attendu F = 186-1871 C. Analyse: Calculé C% 78,49, H%: 8,96 Trouvé:78,4 9,0 =Cg + 380 + 10 (c = %, CH Cl) Exemple 51: 110-cyclopentyl 9 ca, 1 Oci-époxy 175-hydroxy 17 a- (prop-1-ynyl) estr-4-èn 3-one On opère comme à l'exemple 44 'au départ de 1,5 g de lle- cyclopentyl 175-hydroxy 17 a one tel qu'obtenu à l'exemple 43 et 0,8 g d'acide métachloro- ) perbernzoique On obtient, après chromatographie 0,7 g de produit attendu F = 17000 C. Analyse: Calculé C%: 79,15, H% 8,68 Trouvé: 79,6 8,7 /C&D= + 6,50 11 -( 3-méthoxyphényl) 175-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra- 4,9-dièn 3-one tel qu'obtenu à l'exemple 13 et 0,608 g d'acide métachloroperbenzolque On obtient après chromato- graphie 0,65 g de produit attendu. : 430 + 2,5 e (c = 0,6 %, CH Cl 3). Exemple 53: 110-phényl -9 ci-10 c-époxy 170-hydroxy 17 a-(prop- 1-ynyl) estr-4-én 3-one On opère comme à l'exemple 44 au départ de 1,15 g de -phényl 17 o-hydroxy 17 a- tel qu'obtenu à l'exemple 20 et 0,608 g d'acide métachloro- perbenzoique. On obtient, après chromatographie, 0,85 g de cristaux. F = 186-1871 C Analyse Calculé O % 80,56 H% 7,51 Trouvé 80,6 7,3 /O = f 47,50 + 1,50 (c 1 %, CHC 13 Exemple 54: ll-/4 ( 3-méthyl) butyl sulfonyll Phényll 9 ci,l Oc époxy 175-hydroxy 17 cs on opère comme à l'exemple 45 au départ du llo/4-/( 3- méthyl) butylthio/ phényl/ 170-hydroxy 17 ca-(prop-1-ynyl) estra-4,9-dièn3-one tel qu'obtenu à l'exemple 49 On obtient 2522328 le produit attendu F = 174 C. /a/D = + 62 + 2,5 (c = 0,6 %, CHC 13) Exemple 55: 23-N,N-diméthylamino 17 B-hydroxy 11 B-( 3-méthoxy- phényl) 19, 21, 24-trinor 17 a-chola 4,9-dièn-20-yn 3-one: On agite 1 heure à température ambiante 4,3 g de 1,2- éthanediylacétal cyclique de 17 a-/3-diméthylamino 1-propynyl/ a, 17 B-dihydroxy 11 B-/3- méthoxyphényl/ estr-9-èn 3-one tel qu'obtenu à la préparation 55 dans 100 cm 3 de méthanol et 3 cm 3 d'acide chlorhydrique 2 N. On verse dans un mélange de 300 cm 3 d'acétate d'éthyle et 200 cm 3 de solution aqueuse de carbonateacide de sodium 0,25 M On décante, réextrait à l'acétate d'éthyle, réunit les phases organiques On lave à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, évapore le sol- vant, et chromatographie le résidu sur silice /éluant: (chlorure de méthylène-méthanol 95:5)(acétone-acétate d'éthyle 3: 1)/ On isole 1,7 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant. /a/D = + 40 + 1 (c = 1 %, CHC 13) Exemple 56; Chlorhydratede 23-N,Ndiméthylamino 17 B-hydroxy 11 B-( 3-méthoxyphényl) 19,21, 24-trinor 17 achola-4,9-dièn -yn 3-one: On dissout 1,5 g de produit obtenu à l'exemple 55 dans cm 3 d'éther, agite 10 minutes à température ambiante et élimine le léger insoluble On introduit alors goutte à goutte 16,5 cm 3 d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique gazeux On agite 10 minutes la suspension puis essore, rince à l'éther et obtient 1,4 g de produit attendu F = 190 C. /a/D = + 49 + 2 (c = 0,5 %, eau). Analyse: Calculé C%: 72,63, H%: 7,72, N%: 2,82 Trouvé: 72,5 7,7 2,7 Exemple 57: 17 B-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) 11 B-( 4-hydroxy- phényl) estra 4,9-dièn-3-one: On agite deux heures à température ambiante une solution de 90 mg de 3,3-éthylène bis oxy 11 B-( 4-hydroxyphényl) 17 a-(prop-1-ynyl) estr-9-ène 5 a, 17 e-diol(tel qu'obtenu à la préparation 57) dans 2 cm 3 de méthanol et 0,3 cm 3 d'acide chlorhydrique 2 N On verse dans une solution glacée de carbonate acide de sodium au demi, extrait à l'éther puis au chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium sèche, concentre à sec sous pression réduite et chromatographie le résidu sur silice (éluant: chlorure de méthylène-acétone 92,5 7,5) On ob- tient 71 mg de produit attendu. /g/D = + 67: (c = 0,25 %, CH C 13). Etude pharmacologique des produits de l'invention I/ Etude de l'activité desproduits de l'invention sur les récepteurs hormonaux: Récepteur minéralocorticoide du rein du rat: Des rats mâles Sprague-Dawley EOPS, pesant 140 à 160 g, surrénalectomisés depuis 4 à 8 jours sont sacrifiés et leurs reins sont perfusés in situ avec 50 ml d'un tampon Tris 1 Om M Saccharose 0,25 M, H Cl p H 7,4 Les reins sont ensuite pré- levés, décapsulés et homogénéisés à O C à l'aide d'un Potter teflonverre ( 1 g de tissu pour 3 ml de tampon) L'homogénat est centrifugé pendant 10 minutes à 800 g à O C. Afin d'éliminer la fixation de l'aldostérone tritiée sur le récepteur glucocorticoide, le 118, 178 dihydroxy 21- méthyl pregna 1,4,6-trien 20-yn 3-one stéroide se fixant uniquement sur le récepteur glucocorticoide est additionné au surnageant à la concentration finale de 10 -6 M Ce surna- geant est ultracentrifugé à 105 000 g pendant 60 minutes à 0 C Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu sont incubées à O C avec une concentration constante (T) d'aldostérone tritiée en présence de concentrations croissantes ( 0-2500. -9 M) d'aldostérone froide ou du produit froid à étudier. Après un temps (t) d'incubation, la concentration d'aldo- stérone tritiée liée (B) est mesurée par la technique d'ad- sorption au charbon-dextran. Récepteur androgène de la prostate de rat: Des rats mâles Sprague Dawley EOPS de 160 à 200 g sont castrés 24 heures après la castration, les animaux sont sacrifiés, les prostates sont prélevées, pesées et homogé- néisées à O C à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une so- lution tamponnée TS (Tris 10 m M, saccharose 0,25 M, H Cl p H 7,4) ( 1 g de tissu pour 5 ml de TS) L'homogénat est ensuite ultracentrifugé ( 105000 g pendant 60 minutes) à 0 C Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à O C pendant un temps E d'incubation avec une concentration constante (T) de testostérone tritiée en présence de concen- trations croissantes ( O 1000 10-9 M), soit de testostérone froide, soit du produit à tester La concentration de tes- tostérone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon-dextran. Récepteur Progestogène de l'utérus de lapine: Des lapines impubères d'environ 1 kg reçoivent une application cutanée de 25 pg d'estradiol 5 jours après ce traitement, les animaux sont sacrifiés, les utérus sont pré- levés, pesés et homogénéisés à O C,à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris l Om M, saccharose 0,25 M, HC 1 p H 7,4) ( 1 g de tissu pour 50 ml de TS) L'homogénat est ensuite ultracentrifugé ( 105 000 g x mn) à O C Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à O C pendant un temps t, avec une concentration constante (T) de Produit R tritié ( 17,21-diméthyl 19-nor-4,9- pregnadiène-3,20-dione) en présence de concentrations crois- santes (O 2 500 10-9 M) soit de R froid, soit de proges- térone froide, soit du produit froid à tester La concentra- tion de R tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon dextran. Récepteur glucocorticoide du thymus de rat: Des rats mâles Sprague Dawley EOPS de 160 à 200 g sont surrénalectomisés 4 à 8 jours après cette ablation, les ani- * maux sont sacrifiés, et les thymus sont prélevés et homogé- néisés à O C dans un tampon Tris 10 m M, saccharose 0,25 M, dithiothreitol 2 m M, H Cl p H 7,4, à l'aide d'un Potter poly- tétrafluoroéthylène-verre ( 1 g de tissu pour 10 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé ( 105 000 g x 90 mn) à O C Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incu- bées à O C pendant un temps (t) avec une concentration cons- tante (T) de dexaméthasone tritiée en présence de concentra-. tions croissantes ( O 2 500 10 9 M) soit de dexaméthasone froide, soit du produit froid à tester La concentration de la dexaméthasone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans 53 2522328 chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon- dextran. Récepteur estrogène de l'utérus de souris: Des souris femelles impubères âgées de 18 à 21 jours sont sacrifiées, les utérus sont prélevés puis homogénéisés à O C à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris l Om M, saccharose 0,25 M, H Cl p H 7,4 ( 1 g de tissu pour 25 ml de TS) L'homogénat est ensuite ultra- centrifugé ( 105 000 g x 90 mn) à O C Des aliquotes du sur- nageant ainsi obtenu, sont incubées à O C ou à 25 C pendant un temps (t) avec une concentration constante (T) d'estradiol tritié en présence de concentrations croissantes ( O 1 000. -9 M) soit d'estradiol froid, soit du produit froid à tester. La concentration d'estradiol tritié lié (B) est ensuite mesu- rée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon-dextran. Calcul de l'affinité relative de liaison: Le calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) est identique pour tous les récepteurs. On trace les 2 courbes suivantes: le pourcentage de l'hormone tritiée liée B en fonction du logarithme de la T concentration de l'hormone de référence froide et B en fonc- T tion du logarithme de la concentration du produit froid testé. On détermine la droite d'équation I 50 = (B max + B min)/2. T T B max = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incu- T bation de cette hormone tritiée à la concentration (T). B min = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incu- T bation de cette hormone tritiée à la concentration (T) en présence d'un grand excès d'hormone froide ( 2500 10 9 M). Les intersections de la droite I 50 et des courbes per- mettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référen- ce froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50 % la liaison de l'hormone tritiée sur le récepteur. 54 2522328 L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminée par l'équation (CH) ARL = 100 - (CX) Les résultats obtenus sont les suivants: Temps d'incubation Minéralo Pro Gluco- à ccorticoide Androgène gestogène corticode Estrogène Produit 5 H l dés N 5 H des exemples 1 H 24 H 1/2 H 24 H 2 H 24 H 4 H 24 H 2 H j( 25 C) 0,1310,05119 I I 8 A A 4 0,01 4 0,01 C 0,01 4 0,01 4 0,01 4 0,01 $ 0,01 4 0,01 4 0,01 3,5 0,80 1,3 11,5 9,6 6,3 7,7 1,1 0,4 0,6 8,3 0,9 3,4 0,4 3,1 f des glucocorticoides, des progestogènes et des androgènes. I/Activités antiglucocorticoide: La technique utilisée découle de la méthode décrite par Dausse et Coll dans Molecular Pharmacology 13, 948 955 ( 1977) ("the relationship beetween glucocorticoid structure and effects upon Thymoxytes"i), pour des thymocytes de souris. Des thymocytes de rats surrénalectomisés sont incubés à 37 C pendant 3 heures, dans un milieu nutritif renfermant 5.10-8 M de dexaméthasone en présence ou non d'un produit à étudier à différentes concentrations On ajoute l'uridine tritiée, et poursuit l'incubation-pendant une heure On re- froidit les incubats, les traite avec une solution d'acide trichloroacétique à 5 %, les filtre sur papier Whatman GF/A, les lave trois fois à l'aide d'une solution d'acide trichlo- roacétique à 5 % On détermine la radioactivité retenue par le filtre. Les glucocorticoides et en particulier la dexaméthasone provoquent une diminution de l'incorporation d'uridine tri- tiée Les produits des exemples 10, 11, 12, 23, 26, 32, 34, 35,41,44,45 et 47 s'opposent à cet effet. Produit de 5 O Dexaméthasorne % d'inhibition de + produit à tester a l'effet de la l'exemple la concentration de: Dexaméthasone i 11 1-7 M -6 M -8 M l-8 M lo 07 M 1076 M 8 M 1 07 M 106 M -8 M 1 6 M -6 M -8 M -6 M 106 M l-8 M 7 M l-6 M 1 O 6 M l-6 M i 07 M 106 M -8 M 107 M 06 M i 11 i 11 o o i 11 o , 5 72- 57 2522328 Il a par ailleurs été constaté qu'utilisés seuls les produits testés ne provoquent aucun effet du type gluco- corticoide. Conclusion: Les produits étudiés présentent une activité antigluco- corticoide-très marquée tout en étant dépourvus d'activité glucocorticoide. Compositions pharmaceutiques: On a préparé des comprimés répondant à la formule sui- vante: Produit de l'exemple 23 50 mg Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésien) q.s pour un comprimé terminé à 120 mg R E V E N D I C A T I ONS 1)' Les produits de formule générale I: /R 2 R_ 34 I dans laquelle soit R 1 représente un radicalthiényle éventuelle- ment substitué, un radical furyle; un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone; un radical phényle éven- tuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy, halogène, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, alkylthio éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone ou alkényloxy ayant au plus 6 atomes de carbone et phényloxy, soit R 1 représente un radical naphtyle ou diphényle ou un radical alkyle ou alkényle portant événtuellement plusieurs insaturations ayant au plus 6 atomes de carbone; R 2 représente un radical méthyle ou éthyle, R 3 représente un atome d'hydrogène un radical alkyle, alkényle éventuellement substitué, un radical hydroxyle, acétyle, hydroxyacétyle, carboxyalkoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement estérifié ou salifié, hydroxy- alkyle éventuellement estérifié, R 4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alkyl- amino, dialkyle amino, ou par un halogène, un radical alkyl- thio, alkoxy ou trialkylsilyl, R 5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position a ou B, r X représente un atome d'oxygène ou un radical hydroxyimino ou alkoxyimino ayant de 1 à 4 atomes de carbone en position syn ou anti; A et B représentent une fonction a-époxy ou la présence d'une seconde liaison entre les carbones 9 et 10, ainsi que les sels de ces produits avec les acides lorsque R 4 représente un ra- dical comportant une fonction amino; A l'exception des produits dans lesquels A et B représentent une seconde liaison entre les carbones qui les portent, X représente un atome d'oxygène, R 5 représente un atome d'hydrogène et: a) R 2 représente un radical méthyle et: a) R 3 représente un radical hydroxyle et: i)R 1 représente un radical éthyle ou phényle, et R 4 représente un atome d'hydrogène, ou: ii)R 1 représente un radical éthyle, propyle, isopropyle, vinyle, allyle, isopropényle, phényle, parafluorophényle, ortho ou méta méthoxyphényle ou thiényle et R 4 représente un radical éthynyle, ou: iii)R 1 représente un radical propyle, isopropyle, vinyle, allyle, isopropényle, p-méthoxyphényle ou thiényle et R 4 représente un radical méthyle, B) R 3 représente un radical acétyle et: i)R 1 représente un radical éthyle, vinyle ou phényle et R 4 représente un radical hydroxyle ou: ii) R 1 représente un radical vinyle et R 4 représente un radical méthyle, b) R 2 représente un radical éthyle et R 1 représente un radical vinyle, R 3 représente un radical hydroxyle et R 4 représente un atome d'hydrogène. 2) Les produits de formule générale I, telle que définie à la revendication 1 dans laquelle, soit le radical R 1 repré- sente un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical thiényle substitué, soit X représente un radi- cal hydroxyimino ou alkoxyimino ayant de 1 à 4 atomes de carbone en position syn ou anti soit les lettres A et B re- présentent une fonction a-époxysoit R 5 représente un radical méthyle. 3) Les produits de formule I telle que définie à l'une des 2522328 revendications 1 ou 2 dans laquelle R 3 représente un radical hydroxyle, R 4 représente un radical propynyle, R 2 représente un radical méthyle et R 5 représente un atome d'hydrogène. 4) Les produits de formule I telle que définie à la revendi- cation 1 caractérisée en ce que R 3 représente un radical acétyle, R 4 représente un radical méthyle ou un atome d'hydro- gène et R 1 représente un radical phényle éventuellement sub- stitué. ) Les produits de formu Ie I telle que définie à l'une quel- conque des revendications 1 à 4 dans laquelle le radical R 1 représente un cyclopropyle, un groupement phényle éventuel- lement substitué par l'un des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux chloro, fluoro, méthylthio, méthyl- sulfonyle, méthoxy, hydroxy et allyloxy, ou un groupement chlorothiényle et R 4 représente un radical propynyle. 6) Les produits de formule I telle que définie à l'une quel- conque des revendications 1 à 5 dans laquelle les lettres A et B représentent un groupe époxy. 7) Les produits de formule I telle que définie à la revendi- cation 1 dont les noms suivent: -11 B-/( 4-chloro) phényl/ 17 B-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one; -11 B-/( 5-chloro) thiényl/ 17 Bhydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one; -11 B-/( 3-chloro) phényl/ 17 B-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one; -11-/( 4méthylthio) phényl/ 17 B-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one; -11 B-/( 3-fluoro) phényl/ 175-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one; -11 B-/( 4-méthylthio) phényl/ 17 a -méthyl 19-nor, pregna 4,9- dièn 3,20-dione; -11 B-/( 4-méthylthio) phényl/ 16 a-méthyl 19-nor pregna 4,9- dièn 3,20-dione; -110-cyclopropyl 17 B-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9- dièn 3-one; 11 B-/3 ( 2-propényloxy) phényl/ 17 S-hydroxy 17 a-(prop-1ynyl) estra 4,9-dièn 3-one; -9 a, 10 a-époxy 17 B-hydroxy 11 S-( 4-méthoxyphényl) 17 a-(prop-1- ynyl) estr 4-èn 3-one; -9 a, 10 a-époxy 17 B-hydroxy 110-/( 4-méthyl sulfonyl) phényl/ 17 "-(prop-1-ynyl) estra 4-èn 3-one; -11 B-/( 3-fluoro) phényl/ 3-hydroxyimino 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 17 B-ol isomère anti; -175-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) 110-( 4-hydroxyphényl) estra 4,9dièn 3-one; 8)Le produit de formule I répondant à la formule: -/( 4méthylthio) phényl/ 17 B-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one. 9)Procédé de préparation des composés de formule générale I telle que définie à la revendication 1,caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule générale II: 1 R Ru 3 R 3 %R' R 5 OH dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxime, R'3 a les valeurs de R 3 indiquées à la revendication 1 avec en plus la valeur acétyle bloquée, R; à la valeur de R 1 indiquée à la revendication 1 avec en plus la valeur phényle substitué par un radical hydroxy protégé, R 2, R 4 et R 5 ayant les valeurs indiquées à la revendication 1, à l'action d'un agent de déshydratation susceptible de libérer la ou les fonctions protégées pour obtenir un produit de formule IA: 4 I -% 5 correspondant à un produit de formule I dans laquelle X repré- sente un atome d'oxygène et A et B forment ensemble une se- conde liaison entre les carbones qui les portent, produit de formule IA que si désiré, l'on soumet, dans un ordre quelcon- que à l'une ou plusieurs des réactions suivantes: a) Oxydation de manière à obtenir les produits dans lesquels A et B forment une fonction époxyde et, lorsque R 1 comporte un atome de soufre, oxydation en sulfoxyde ou sulfone de cet atome; b) Action de l'hydroxylamine ou d'un dérivé alkylé de l'hy- droxylamine de manière à obtenir les produits dans lesquels X représente un radical hydroxyimino ou alkoxyimino; c) Hydrolyse et salification éventuelles des produits dans lesquels R 3 représente un radical carboxy alkoxy estérifié; D) Salification des produits dans lesquels R 4 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle substitué par un radi- cal amino, alkyle amino ou dialkyl amino. ) Procédé selon la revendication 9,caractérisé en ce que l'on met en oeuvre les produits de formule II dans laquelle R 2, R 4 et R 5 ont les valeurs indiquées à l'une quelconque des revendications 3, 4 ou 5 et R' et R' ont les valeurs indiquées pour R 1 et R 3 aux mêmes revendications. 11) A titre de médicaments, les produits de formule I telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 6 et leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables. 12) A titre de médicaments, les produits de formule I telle que définie à la revendication 7 ou 8, pharmaceutiquement acceptables. 13) Compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, un au moins des médicaments selon l'une des revendications 11 ou 12. 14) A titre de produits industriels nécessaires pour la pré- paration des produits de formule I telle que définie à la revendication 1, les produits de formule générale I Ia: a R 2 RI R 1,3 g R Ia OH dans laquelle R' représente soit un radical thiényle éven- tuellement substitué, un radical furyle, un radical cyclo- alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux halogène hydroxyle éventuellement protégé, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, alkylthio ou alkényloxy ayant au plus 6 atomes de carbone et phényloxy soit R'1 repré- sente un radical naphtyle ou diphényle ou un radical alkyle ou alkényle portant éventuellement plusieurs insaturations ayant au plus 6 atomes de carbone, R 2 représente un radical méthyle ou éthyle et ou bien R''3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, un radical hydroxyle, acétyle éventuellement protégé sous forme de cétal, hydroxyacétyle, carboxy alkoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone estérifié, acyloxy alkyle et R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alkylamino ou dialkylamino par un halogène, un radical alkylthio, alkoxy ou trialkylsilyl; ou bien R''3 représente un radical cyano et Ri un groupement 64 2522328 OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable; R 5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position ou B; K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal, dloxime ou de méthyloxime à l 'exception des produits dans lesquels K représente un radical ( 1,2- éthanediyl) acétal et R 5 représente un atome d'hydrogène et a) R 2 représente un radical méthyle et a) R''3 représente un radical cyano, R'4 représente un radical triméthylsilyloxy et R 1 représente un radical phényle méthyle, éthyle, propyle, isopropyle tert-butyle, vinyle, allyle, isopropényle o-ou p-méthoxyphényle, thiényle, métho- xyvinyle, p-fluorophényle; B) R''3 représente un radical hydroxy et R'4 représente un radical éthynyle et R'1 représente un radical éthyle, propyle isopropyle, vinyle, isopropényle, allyle, o-,p-méthoxyphényle ou thiényle; Y) R''3 représente un radical acétyle et i)R'4 représente un radical hydroxyle et R'1 représente un radical éthyle, phényle ou vinyle ou: ii)R'4 représente un radical méthyle et R'1 représente 4 1 un radical vinyle; b) R 2 représente un radical éthyle et: R'' représente un radical hydroxyle, R' représente un 325 radical vinyle et R 4 représente un atome d'hydrogène. radical vinyle et R'4 représente un atome d'hydrogène.