FR 2512015 A1 19830304 FR 8116284 A 19810826 La présente invention concerne deux nouveaux sels de l'acide 2-oxo-1,5, pentane diolque. L'invention vise également le procédé de fabrication de ces sels ainsi qu'un médicament renfermant l'un quelconque de ces sels, en tant que substance active. Suivant l'invention, ces sels sont constitués par le sel de calcium acide et par le sel de lithium acide de l'acide 2-oxo-1,5 pentane diolque. Le sel de calcium acide a pour formule: (COOH CH 2 CH 2 C COO)2 Ca 2, x H 20 on formule dans laquelle x représente un nombre entier compris entre O et 4 Cette formule montre que l'une des deux fonctions acides est libre. La formule brute de ce sel, à l'état anhydre est: C 10 H 10 010 Ca, ce qui correspond à une masse moléculaire égale à 330 Le cal- cium représente 12,12 %, le carbone 36,36 %, l'oxygène 48,48 % et l'hydrogène 3,03 % du poids total. La solubilité de ce sel à l'état trihydraté, dans l'eau à 20 C est de 9 % en poids. Le p H d'une solution aqueuse saturée de ce sel est compris entre 3,1 et 3 5. Le sel de lithium acide a pour formule; COOH CH 2 CH 2 C COO Li+, H 20 La formule brute de ce sel, à l'état anhydre est: C 5 H 505 Li. ce qui correspond à une masse moléculaire égale à 152 Le lithium représente 4,60 %, le carbone 39,47 %, l'oxygène 52,63 % et l'hydrogène 3,29 % du poids total. La solubilité du sel de lithium, dans l'eau à 20 C est de 5,5 % en poids. Suivant le procédé conforme à l'invention, pour fabri- quer le sel acide de l'acide 2-oxo-1,5 pentane diolque, on fixe des ions calcium ou lithium sur une résine échangeuse d'ions à l'aide d'une solution d'un sel de calcium ou lithium, puis on fait passer sur cette résine une solution aqueuse d'acide 2-oxo-1,5 pentane diolque, on recueille l'effluent que l'on con- centre jusqu'à cristallisation puis on filtre, lave et sèche les cristaux obtenus. L'acide 2-oxo-1,5 pentane dioïque de départ peut, par exemple, être préparé de façon connue, par condensation de l'éthyloxalate avec l'éthylsuccinate, en présence d'oxyde de sodium ou de potassium pour obtenir l'éthyloxalylsuccinate, puis par hydrolyse de cet éthyloxalylsuccinate avec l'acide chlorhydrique, selon la suite de réactions suivantes: CH -C O C H O_ COCO C CO -CH C 2 2 2 5 C 2 25 C 2 HOM 2 25 C 2 H 50 M l + > CH CO 2 C 2 H 5 I CH -CSO 2 -C 2 H 5 52 CH CH 2 CO 2 C 2 H 5 CO 2 C 2 H 5 (M=Navu CH 2CO 2 C 2 H 5 K) CO -CO 2 -C 2 H 5 coco 2 H I H Cl 1 | 2 CH CO 2 C 2 H 5+3 H 20 H 2 + 3 C 2 H 50 H + CO 2 CH 2 CO 2 C 2 H 5 CH 2 CO 2 H Selon une version préférée du procédé conforme à l'in- vention, on utilise, en tant que résine échangeuse d'ions, une résine faiblement acide, et en particulier une résine de type carboxylique. Selon une version avantageuse du procédé, on fixe les ions calcium sur la résine par percolation d'une solution d'hy- droxyde de calcium ou lithium saturée ou d'une solution d'acétate de calcium ou de lithium. Selon une variante de l'invention, il est également possible de fixer des ions calcium sur la résine par percola- tion d'une solution de chlorure de calcium après avoir fixé sur cette résine des ions sodium ou ammonium. Selon une autre caractéristique de l'invention, on concentre l'effluent aqueux de la résine sous une pression réduite. Pour obtenir des résultats particulièrement satisfai- sants, on fait passer sur la résine une solution aqueuse sen- siblement normale d'acide 2-oxo-1,5 pentane dioïque, puis de l'eau déminéralisée jusqu'à l'obtention d'un effluent neutre. On donne ci-après à titre d'exemple non limitatif, un mode opératoire détaillé de la fabrication du sel de calcium acide de l'acide 2-oxo-1,5 pentane dioïque. On a chargé un litre de résine échangeuse d'ions fai- blement acide du type carboxylique par percolation d'une solu- tion aqueuse d'acétate de calcium à 10 % On a ainsi fixé 33 g de calcium sur cette résine On a alors fait passer, par perco- lation dans cette résine une solution aqueuse d'acide 2-oxo- 1,5 pentane diolque. Pour préparer cette solution, on dissout 260 g d'acide 2-oxo-1,5 pentane dioïque dans 3,562 1 d'eau pour obtenir une solution normale d'acide que l'on a fait passer par percolation dans la résine échangeuse d'ions On a ensuite fait passer dans cette résine de l'eau déminéralisée jusqu'à l'obtention d'un effluent neutre. La totalité de l'effluent a alors été concentrée sous pression réduite jusqu'à un volume de 400 ml que l'on a laissé cristalliser pendant 24 h à 150 C. Les cristaux formés ont alors été essorés puis lavés à l'eau et séchés sous pression réduite à 60 'C. On a ainsi obtenu 265 g de sel acide de calcium trihy- draté contenant 10,40 % de calcium (théorie 10,42 %). La solution mère et la solution de lavage ont ensuite été réunies puis concentrées sous pression réduite jusqu'à un volume de 140 ml, puis laissées au repos pendant 24 heures à C en amorçant la cristallisation. On a ainsi isolé un deuxième jet de cristallisation pesant 23 g après séchage et contenant 10,38 % de calcium, ce qui porte le rendement du procédé à 89 %. Pour préparer le sel acide de lithium de l'acide 2- oxo-1,5 pentane dioïque on procède comme suit: Par percolation d'une solution d'acétate de lithium à 11 % sur 1 1 de résine échangeuse d'ions faiblement acide, 16,45 g de lithium sont fixés On passe ensuite une solution normale d'acide 2-oxo-1,5 pentane diolque (soit 350 g dissous dans 4,8 l H 20), puis de l'eau désionisée jusqu'à obtention d'un effluent neutre. Tout l'effluent acide est concentré sous pression réduite jusqu'à bonne cristallisation du sel soit un volume de 450 ml. Après refroidissement à température ambiante, les cristaux sont essorés, lavés avec de l'éthanol, séchés sous pression réduite à 600 C 359 g de sel acide de lithium monohydrate contenant 4,20 % de lithium ont été obtenus, soit avec un rendement de 92 %. L'invention vise également un médicament pour le trai- tement d'affections du système nerveux central, renfermant en tant que substance active le sel de calcium ou de lithium acide conforme à l'invention. On indique ci-après les résultats des essais toxicolo- et pharmacologiques giques/qui ont été réalisés sur le sel de calcium acide de l'acide 2-oxo-1,5 pentane dioïque. Toxicité: On a vérifié que les doses létales 50 (DL 50) du sel acide de calcium de l'acide 2-oxo-1,5 pentane dio Yque sont, chez la souris, de 10 g par kg dans le cas d'une administration orale et de 2 g par kg dans le cas d'une administration intrapé- ritonéale. Un groupe de rats a été soumis à ur traitement quoti- dien par le sel acide de calcium de l'acide 2-oxo-1,5 pentane dioique pendant une durée de 30 jours Aucune anomalie dans les constantes biologiques, hématologiques et les examens histolo- giques de différents viscères n'a été relevée pour des doses allant jusqu'à lg par kg et par jour. Activité du sel acide de calcium de l'acide 2-oxo-1 5 pentane diotque sur le système nerveux central de la souris. 1 Réduction du ptosis réserpinique Chez la souris, à la dose de 0,5 g par kg à lg par kg de sel acide de calcium administré per os, le ptosis réserpi- nique est réduit de façon significative 1 heure après l'admi- nistration du sel. 2 Antagonisme de l'action myorelaxante de la Chlorpromazine (CPZ) La chlorpromazine induit une myorelaxation chez la souris On constate une réduction de 37,5 % pour une dose de lg par kg et une réduction de 62,5 % pour une dose de 2 g par kg. 3 Test du "rotarod" (cylindre tournant) Dans ce test, la souris tourne sur un cylindre animé d'un mouvement rotatif, perd l'équilibre et tombe après admi- nistration de chlorpromazine (CPZ) On constate un antagonisme du CPZ chez la souris dès la dose de O,5 g par kg On a obtenu également une réduction du déséquilibre moteur induit par le CPZ. 4 Réduction de la narcose barbiturique Les résultats de ce test se sont avérés positifs, chez la souris. Réduction de l'hypothermie réserpinique Ce test a fourni des résultats positifs après adminis- tration à la souris de doses de sel acide de calcium comprises entre 0,5 et lg par kg per os. 6 Test de la planche à trous Sur une planche percée de trous, la souris, parcourant la surface, explore les divers trous rencontrés. Après un seul traitement au moyen du sel conforme à l'invention, on constate une inhibition de la diminution d'ex- ploration obtenue par le méprobamate. Après trois jours de prétraitement, on constate une augmentation notable de l'activité exploratrice par rapport à des animaux témoins. 7 Activité motrice Ce test a montré que l'adminitration à des souris du sel conforme à l'invention, provoque une augmentation de leur activité motrice. 8 Catalepsie Ce test a montré que le sel conforme à l'invention s'oppose à l'activité catatonique de la prochlorpémazine. Etude pharmacocinétique Dans cette étude, on a administré à des rats le sel conforme à l'invention dont la molécule a été marquée au C 14 radioactif Cette étude a montré le passage de la molécule à travers la barrière hématoencéphalique et la conversion de celle-ci en acide gammaaminobutyrique (GABA) au niveau cérabral, le principal métabolite d'élimination étant l'acide glutamique. Essais cliniques: 1 Effets correctifs du sel acide de calcium de Placide 2-oxo 1.5-pentane dio 5 que sur l'hypoxie Le test est réalisé sur le patient après le passage de celui-ci en caisson sous une hypoxie à 12,5 % d'O 2. On a constaté: à la dose aiguë de 12 g per os, le sel acide de cal- cium apparaît comme un activateur efficace capable de contrebalancer l'effet d'une hypoxie à 12,5 % d'O 2; à la dose de 4 g par jour per os durant 8 jours, les effets obtenus sont plus nets sur les tracés des électrocardiogrammes et encéphalogrammes, sur le com- portement et la thymie que ceux constatés avec le piracétam. 2 Correction des troubles de la mémoire, des états-névrotiques (anxiophobiques), et des états psychasténiques Une étude effectuée sur soixante patients auxquels ont été administrés quotidiennement en deux prises 4 g de sel conforme à l'invention pour les uns et du placebo pour les autres, a permis de montrer l'excellente efficacité du sel de calcium acide à l'égard des affections précitées. Ces essais montrent que le sel de calcium acide de l'acide 2-oxo-1,5 pentane dioîque présente chez l'homme, d' intéressantes propriétés psychoanaleptiques. Les essais effectués sur le sel de lithium acide de l'acide 2-oxo-1,5 pentane dioîque ont montré que ce sel pré- sentait des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques com- parables à celles du sel de calcium. La posologie du médicament conforme à l'invention, ren- fermant en tant que substance activée le sel de calcium ou de lithium, est la suivante: 4 g-par jour de substance active, pour les adultes; 2 g par jour de substance active, pour les enfants. Le médicament conforme à l'invention peut être présenté sous forme pharmaceutique administrable par voie orale, telle que des cachets ou comprimés effervescents renfermant entre 0,5 et 2 g de substance active. Le médicament conforme à l'invention peut également être présenté sous forme d'ampoules renfermant une solution injecta- ble par voie intrapéritonéale, dosée par exemple à lg de subs- tance active. REVENDICATIONS 1 Sel de calcium ou de lithium acide de l'acide 2-oxo- 1,5 pentane dioïque. 2 Sel conforme à, la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a pour formule: (COOH CH 2 CH 2 C COO) Ca 2 +, x H 20) dans laquelle x est un nombre entier compris entre O et 4. 3 Sel conforme à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a pour formule: (COOH CH 2 CH 2 C COO Li D, H 20) 4 Procédé de fabrication d'un sel acide conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fixe des ions calcium ou lithium sur une résine échangeuse d'ions à l'aide d'une solution d'un sel de calcium ou de lithium puis, on fait passer sur cette résine une solution aqueuse d'acide 2-oxo-i,5 pentane dioïque, on recueille l'effluent que l'on concentre jusqu'à cristallisa- tion puis on filtre, lave, et sèche les cristaux obtenus. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la résine échangeuse d'ions est une résine faiblement acide. 6 Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 ou 4, caractérisé en ce que l'on fixe des ions calcium ou de lithium sur la résine par percolation d'une solution d'hydro- xyde, ou d'acétate de calcium ou de lithium. 7 Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 ou 5, caractérisé en ce que l'on fixe des ions calcium sur la résine par percolation d'une solution de chlorure de calcium après avoir fixé sur cette résine des ions sodium ou ammonium. 8 Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisé en ce que la résine échangeuse d'ions est une résine de type carboxylique. 9 Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 8, caractérisé en ce que l'on concentre l'effluent aqueux de la résine sous pression réduite. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 9, caractérisé en ce que l'on fait passer sur la résine une solution aqueuse, sensiblement normale, d'acide 2-oxo- 1,5 pentane dioïque puis de l'eau déminéralisée jusqu'à l'obtention d'un effluent neutre. 11 Médicament pour le traitement des affections du systême nerveux central, caractérisé en ce qu'il renferme en tant que substance active un sel conforme à' l'une quelconque des revendications 1 à 3. 12 Médicament conforme à la revendication 11, carac- térisé en ce qu'il est présenté sous une forme administra- ble par voie orale. 13 Médicament conforme à la revendication 11, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de solution injectable par voie intrapéritonéale.