FR 2516515 A1 19830520 FR 8121385 A 19811116 165-15 Nouveaux dérivés de pyridiniuin chio néthyl céph-aloipirines procédé pour leur préparation et compositions pharinaceutiiues les contenant. La présente invention concerne de nouveaux da 4 rivé 7 S de céphalosporines, un procédé pour leur préparation et des cotcposi- tions pharmaceutiques renfermant lesdits dérivés de cépbsalooporîne en tant qu'ingrédients actifs. Plus particulièrement-, la présente '4 iivent 5,cn se rëfère à de nouvelles céphalosporires substituées en position 3 par un groupe pyridiniuam thiométhyle. Le brevet belge 866 OM décrit tire 8 ërie de sulfoxydes et de sulfones de céphalosporines de formule gfltale, R-RN 2 COR x SO 502 Parmi les radicaux indiqué S pou-r A, ce brevet ci te en particulier des groupes d I 2 SR 5 u t R, peut 2 tre une pyridyle vtu- lement substitué. Les céphalosporines de formule ( 1) eon) censées poss-à d'0 der de façon générale une très forte activité 1-acteélriene contre les bactéries grem positives et gram négatives et atie très effi- cace A ccrat-re les staphylocoques producteurs de rênicillinaee Par ailleurs, la demande de bhrevet de la éu ae Pëdérale d'Allemagne n' 2 921 332 décrit una fimîlle 4 e él- sporines de formule générale H N X 1 a' 2 C-COOH R CGOH b dans laquelle Y peut en particulier être Ces céphalosporines sont présentées comme des anti- biotiques à large spectre. La présente invention a pour objet de nouvelles céphalosporines qui possèdent un profil bactérien très différent de celui des composés des brevets cites précédemment En effet, les composés de l'invention possèdent une activité remarquable sur les entérobactéries, y compris celles productrices de P-lactamases, une bonne activité sur Pseudomonas et une faible activité sur les staphylocoques. Ces nouvelles céphalosporines répondent à la formule générale: ( 0)n l,,OG 'l"" 0 O nn N -C R- II 0 C COOH 0 OA x R 2 R dans laquelle: R 1 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, R 2 représente un groupe méthyle, ou encore: R 1 et R 2 considérés ensemble représentent un groupe 1,3-propylène, R 3 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alkényle infé- rieur ou un groupe alkynyle inférieur, ou encore un groupe CH 2 COO Alk (Alk représentant un groupe alkyle inférieur) n représente un nombre entier égal à 1 et n peut également être égal à O si R 3 représente CH 2 CH-CH 2, R 4 désigne H ou OH occupant une position libre du cycle de la pyri- dine, l'atome de soufre du groupe thiométhyle étant lié en ortho ou para de l'azote du cycle de la pyridine, A représente l'hydrogène, un cation ou un ester ou hémiacétal facilement hydrolysable ou métaboliquement labile et pharmaceu- tiquement acceptable, X' représente un anion dérivé d'un acide minéral ou organique phar- maceutiquement acceptable tel que chlorure, bromure, acétate, trifluoracétate, formiate, Dans certaines conditions, il est également pos- sible de salifier l'ammonium quaternaire par la fonction carbo- xylique portée par le noyau céphème Dans ce cas, X 3 n'existe pas. Ces sels internes font partie intégrante de l'invention. Dans la présente demande: Le terme "alkyl inférieur" désigne le radical d'un hydrocarbure aliphatique saturé contenant jusqu'à 4 atomes de carbone. Le terme "alkényl inférieur" désigne le radical d'un hydrocarbure aliphatique présentant une double liaison et contenant jusqu'à 4 atomes de carbone. Le terme "alkynyl inférieur" désigne le radical d'un hydrocarbure aliphatique présentant une triple liaison et contenant jusqu'à 4 atomes de carbone. Le terme "cation" désigne un ion alcalin ou alcalino-terreux de préférence les ions sodium potassium ou calcium ou bien le dérivé "ammonium" résultant par protonation d'une amine organique pharmaceutiquement acceptable telle que l'éthylène- diamine, l'éthanolamine, la trométhamine et similaire pour former des sels d'addition. Le terme ester ou hémiacétal facilement hydroly- sable ou métaboliquement labile et pharmaceutiquement acceptable désigne des radicaux tels que phtalidyle, pivaloyloxyméthyle, acé- toxymnéthyle, éthoxycarbonyl oxyméthyle, l-(éthoxycarbonyloxy)éthyle actonlyle, a-méthoxy a-carbo:néthoxymnéthyle, carbomt thioxyvméthtyle, carbéth'oxyméthyle et similaires. L'invention concerne également un procédé de prépa- ration des composés de formule (III) t Trm, H 2 H Br + N X-CH Br+ C-COOH " CH fi 3 N R 1 H 3 CO O C CH 3 OC-COOC-CH CH 3 R CH 3 (V) Tr = Trityle (IV) Z 516515 Tr NH o C-C-I N R 1 CH Br l, 3 CH Br O O-C-COOC-CH | 3 R 2, 3 00-C-CH CCH 3 (VI) R S R 4 ' R 4 o ou 1 Q$$ 24 Tr R 3(Vil) R 3 f N Rc CH 1 bc'el 3 -1 ' si N,1 CH 3 H 'H'S 0-C-COOC-CH 3 - R 2 CH 3 H 3 Br (VIII) COOC-CH 3 3 CH 3 HO (III) N = 1 La première étape consiste à acyler l'amino-7 bromo- méthyl-3 céphème-3 carboxylate de tertiobutyle S-oxyde-1 (IV) par l'acide (V), Avant d'effectuer la réaction d'acylation, il est souhai- table de substituer le groupe amino de l'acide (V) par un groupe protecteur facile à éliminer ultérieurement On peut utiliser les groupes habituellement utilisés en synthèse organique pour la protec- tion des amines et, en particulier, le groupe trityle Pour effectuer la réaction d'acylation, il est nécessaire de procéder à l'activa- tion du groupe carboxyle du composé (V), de préférence par transfor- mation en anhydride à l'aide d'un carbodiimide, en général le dicyclo- hexylcarbodiimide. La réaction d'activation est effectuée au sein d'un solvant organique convenable tel que le tétrahydrofuranne à une température comprise entre O et 50 'C et, de prc 6 férence, à tempéra- ture ambiante La réaction d'activation est éventuellement facilitée par addition d'un dérivé hydroxylê tel que l'hydroxy-1 benzotriazole,. La solution du réactif d'acylation aiesi obtenue, débàrrassée par filtration de la dicyclohexylurée, fornmêe,est ajoutée b une solution du composé (IV) dans un solvant tel que le dimétshyl- formamide L'addition des deux réactifs peut aussi s'effectuer dans l'ordre inverse. Par action sur le composé (VI'f ainsi obtenu d'une pyridinethione-2 ou d'une pyridinethione-4,Vil) porta-nt sur l'azote le substituant R 3 et éventuellement substituée suir le cycle par RL,, on obtient le comps Dsé (VIII) sous forme de bromure d 'aînmonium quaternaire. Lê réacrion est effeteti ée au sein d'un eclvant convenable tel que le ilimêthylformiaridf-i ou ui AN-dmtyéawd A une température comprise entr e O et 5 G'(' eu, de rfrne température ambiante. l,, produît: VII est isolé per précipitatio N par. addition d'un solvanz Ctl il ect pet U soluble> tel que 'l'éther iso- propylique, puis purifié p Lir le rmét'des uauelles et, tru particu- lier, par chromatographie sur gel dze silice. Enfin, pour aboctir auz; oo Mpoaéa ( 1 II>, r i 1 Ica gro,;ptes protecte rs sur 1 ar lne et Jea onci carboxyle e Ont éliminéssiurner par un procédé connu, en particulier uer hydrolyse en milieu acide en utilisant nun aecude organiques tel que acide formique ou l'acide -tfluorarêtiquo i Lis composes ( 1) pour lesoucts r O ? 4-tvent &tre obtenus ? parttr des composés correspondanco a I avant dprotec- tion (composés VIII) par réduction du s 1-0 fo,ïyde On pe' l utiliser en particulier 1 'Raction "n agent rèduc'eïàr tel qu'un i oduirre alcalin en présence d'un chlorure d'aride;-Ai riuec J hl Cu- d'acétyle Il suffit ensuite de procéder à la dèe Fotecticn, cta il a été indiqué poui les comipoïé 8 I, 1, pour Cbater ir le composés ( 1), N fi. En ce qui concerne 'leq matièr Fs ?remières utilisées dans ce procédé les compo 8 ds t'IV, et 1 e- compoiês (V) ainsi que leurs dérivés dans lesquels le groupe aminé est bloqué par un groupe protecteur sont connus. Les pyridines thiones (VII) peuvent être préparées & partir des bromopyridines correspondantes selon le schéma: R 53 r 4 R 3 R 3 (VII) R 3 Ce schéma représenté ici pour l'obtention des pyri- dines thiones-2 s'applique également h la préparation des pyridines thiones-4 & partir des bromo-4 pyridines. La première étape consiste t quaterniser une bromo- pyridine éventuellement substituée, par action du bromure R 3 Br On opère le plus souvent par chauffage au reflux des réactifs. Sur le dérivé quaternaire ainsi obtenu, l'action de l'hydrosulfure de potassium en solution aqueuse conduit b la pyri- dine thione (VII). Les composés (III) de l'invention,dans lesquels A est autre que H, s'obtiennent à partir des composés (III) dans lesquels A est H par des réactions connues en elles-mêmes. Ainsi, les sels minéraux-sont obtenu ar action sur les composés (III) dans lesquels A H d'une base minérale telle que la soude ou la potasse ou le bicarbonate de sodium, en quantité équimoléculaire La réaction est effectuée dans un solvant tel que l'eau ou l'éthanol et le sel obtenu est isolé par évapora- tion de la solution Les sels de bases organiques sont obtenus par action, sur une solution de l'acide (III A H) dans un solvant ou un mélange de solvants convenables, d'une quantité équimolécu- laire de la base organique Le sel est isolé par précipitation avec l'éther, Les esters sont obtenus par les procédés connus d'estérification; par exemple, on utilisera avantageusement l'action d'un dérivé halogéné sur un sel tel que le sel de sodium de l'acide. On réalisera de préférence la réaction dans un solvant capable de dissoudre le dérivé acide de départ, par exemple dans le diméthyl- formamide. Les isomères de forme syn et anti s'obtiennent par un choix convenable des réactifs. Les exemples suivants permettent de mieux comprendre la portée de l'invention. Ainsi qu'il est habituel dans cette famille de composés, les produits suivant l'invention ne présentent pas de point de fusion net mais seulement des points de décomposition ne permettant pas de les caractériser. Les produits seront donc caractérisés par leur spectre de résonance magnétique nucléaire enregistré à 60 M Hz, l'étalon interne étant l'hexaméthyldisiloxanne. Les abréviations suivantes seront utilisées: S: singulet D: doublet T: triplet Q: quadruplet Dde D: doublet de doublet S e: singulet élargi M: multiplet AB: système AB J: représente la constante de couplage. De plus, les microanalyses élémentaires ont été effectuées dans chaque cas et sont en accord avec les formules indiquées. EXEMPLE 1 Trifluoracétate de l'acide l(amino-2 thiazolyl-4)-2 (carboxy-2 propyl-2 oxyimino)-2 acdtamidoll-7 (N-allylpyridinio-2 thiométhyl)-3 céphème-3 carboxylique-4 S-oxyde-l isomère syn (CI 40 874). (III) Ri = R 2 = CH 3; R 3 = -CH 2 C Hi = CH 2; R 4 = H; A = H; N = 1; X = CF 3 COO O a) U:-llylúhidine thione-2. On chauffe à 70 C pendant 2 h 30 min le mélange de 5 g de bromo-2 pyridine et 4,2 g de bromure d'allyle On ajoute ml d'acétone et essore les cristaux de bromure de N-allyl bromo-2 pyridinium qu'on lave avec de l'acétone puis avec de léther et sèche. On prépare une solution d'hydrosulfure de potas- sium en faisant barboter un courant d'hydrogène sulfuré dans une solution de 2,6 g de potasse dans 40 ml d'eau jusqu'à décoloration de la phénolphtaléine On ajoute alors 2 g du produit obtenu ci- dessus et agite à 20 C pendant 15 min On extrait trois fois avec ml de chlorure de méthylène, sèche la solution sur sulfate de magnésium et évapore le solvant à siccité. On obtient ainsi 1 g de N-allylpyridine thione-2 sous forme d'une huile jaune. b) t 5 tity Kami 2-Ath oxyimino)-2 acétamidol-7 bromom Jth l-3 ce Phème-3 carboxylate de tertiobutyle-4-oyde-isomère syn (VI) R 1 = R 2 = CH 3 A une solution de 5 g de chlorhydrate d'amino-7 bromométhyl-3 céphème-3 carboxylate de tertiobutyle-4 S-oxyde-l dans 90 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 1,72 ml de tri- éthylamine, 7,57 g d'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 (t-butoxy- carbonyl-2 propyl-2 oxyimino)-2 acétique, 2,84 g de dicyclohexyl- carbodiimide et 0,1 g d'hydroxybenzotriazole On agite le mélange pendant 15 h à température ambiante, puis on filtre la dicyclo- hexylurée formée. Après évaporation du solvant, on chromatographie le résidu sur uhe colonne de gel de silice ( 250 g) En éluant avec un mélange hexane- acétate d'éthyle 50-50 (vol/vol), on obtient 4,3 g du produit attendu. Spectre de RMN (en solution dans le diméthylsulfoxyde deutérié). 1 H à 8,70 ppm (NH-Trit, S) 1 H à 8,07 ppm (NH-CO, D, J= 9 Hz) 15 H à 7, 25 ppm (H Trit, S) 1 H à 6,72 ppm (H thiazole, S) 1 H ,88 ppm (H 7, D de D, Jl= 9 Hz, J 2 = 4 Hz) 1 H à 4,96 ppm (H 6, D, J= 4 Hz) 2 H à 4,50 ppm (CH 2 Br, AB, JAB= 12 Hz) 2 H à 3,77 ppm CH (CH 2 en 2, S e 9 H à 1,45 ppm (-C CH 3, S) 6 H à 1,37 ppm CH 3 CH 3 CH 3 (-C-, S) 9 H à 1,27 ppm (-C-CH 3, S). CH 3 CH 3 _ _ c) Bromure de l(trit Z 1 lanîno-2 tliiazolvl-4)-2 (t-bu toxvearb onv 2 22 XkVliflh O) acétmi do 7 (N ly 2 j dnio-2 t hioié thil) -3 céphème-3 c arboxvlate de t-butvle-4 S-oxz'de-1 isomère S yn. (VIII) RI =R 1 H;R -O 2 CC 12 R 4 = i On laisse pendant 3 heures à ZO'C le mélange de OP 7 gj du dérivé bromé obtenu au paragraphe précédent et 0,14 g de N-allyl- pyridine thione-2 dans 4 mli de '1,N-dimé thylacétainide On précipite par addition d'éther isopropylicue eî es 6 ore l e solide qu'on lave avec de l'éther isopropylique On dissout le solide dans le sv Lairnumtm de chlorure de méthylène et chromatographie sur une colonne de 20 g de gel de silice. En éluint svec le mélange chlorure de mét-hylène- méthanol 90-10 (vol/vol), on obtient O, 65 g du pr Gduit attendu. d) CM 40 874 On I aise per dant 45 swia à 2 O'C la solution de 0,57 g du pz-d-u Iî protégc: obtenu ci-dessus On concentre sous vide à 3 al environ puis on prïécipite par addition d'éther On e Essore le solide et sèche. Orn obti ent ainsi J 0,39 g du produit: attenidu. Specre de RE 1 N. 1 H à 9-,05 ppm (H 61 pyridine, D, J 5 H Iz) H 8, 5 O ppm ( 117 HCO, D, J='9 Hz) Ià Fà B > 35 pprn (H 4 m pyz dîne, N) i ïl à 8, 20 ppm (I 1131 pyridine, D, J= Ilz) I' i à 7,95 ppm (U Hq' Pyrîdine, M) H entre 7 et 10 ppm, ( 2 C 00011 N Ht,) l H à 6,82 ppwr (I tliîazo ez S) -2 H à 6,0 Ppm (H 7 et Cfi, M) 5 VI entre 5,0 et 5,6 ppm (CH 9 N', CH 9 = et 116 1) -1 H à 4,5 p-m (CH 2 S, A de A Bl, 5 A 13 Hz) I H à 4,32 ppm CICH 2 S, B de AB) j AB-13 liz) Il à 4, ppç "I l H 2 S+ 0, A de A Bl, = 17 Ez> I H à 3,8 ppm il de AB = 17 HZ) 6 il à 1545 ppm ( O CH, S). 01 ( 3 Ch Iorhydrate, bromure de l'acide l(tairino-2 ti 14- (carboxy 2 poy oxymio'-2 acéranidol-7 (ly yîii- thior éthyl)-3 cé hème-3 carbox li ue-4 S -oxyde-2 isomère 3 z Th. (CM 40 874 b) On dissout 9,3 g du composé prouégd o Ltenu à l'exemple 1 c) dans 55 ml d'acride formique à 99 puis on ajoute gouî,te à goutte 3,3 ml d'acide chlorhydrique concentré et laisse 1 heure sous agitation à 25 C On filtre le solide formé qu'on lave avec 25 ml d'acide formique à 50 % On évapore le filtrat à siccité sous vide à temperature ambiante On redissout le résidu dans 100 ml d'éthanol absolu et évapore à nouveau à siccité sous vide a température ambiante. On dissout à nouveau le résidu dans 50 ml de méthanol et verse la solution en agitant dans 300 ml d'éther On essore le précipité et lave avec de l'éther. On obtient ainsi 6,5 g du produit attendu qu'on puri- fie par dissolution dans 50 ml de méthanol, la solution étant versée lentement sous agitation dans 300 ml d'éther. Après essorage et séchage, on obtient finalement 6,2 g de CM 40 874 b. Spectre de RMN. 1 H à 9,10 ppm (H 6, pyridine, D, J-6 Hz) 1 H à 8,80 ppm (NHCO, D, J= 9 Hz) 1 H A 8,35 ppm (R 4, pyridine, T, J= 8 Hz) i H a 8,22 ppm (H 3, pyridine, D, J= 8 Hz) i H a 7,94 ppm (H 5, pyridine, T, J= 6 Hz) - 1 H à 7,00 ppm (H thiazole, S) 2 H a 6,00 ppm (H 7 et -CH=, M) - H entre 5 et 5,5 ppm (H 6, CH 2 N+ CH 2-, M) 2 H à 4,45 ppm (CH 25, M) 2 H à 4,0 ppm (CH 2 S O O, M). EXEMPLE 3 Sel interne de l'acide l(amino-2 thiazolyl-4)-2 (carboxy-2 propyl-2 oxyimino)-2 acétamidol-7 (N-allyl pyridinio-2 thiométhyl)-3 céphème-3 carboxylate S-oxyde-1 isomère syn (CM 40 874 a) A une solution de 0,3 g de CH 40 874 b obtenu à l'exemple 2, on ajoute 0,7 g de résine dchangeuse d'ion Amberlite IRA 400 sous forme acétate et on agite pendant 35 min à temnpérature ambiante On filtre la résine qu'on lave avec de l'eau On évapore la solution à siccité sous vide à température ambiante On reprend le résidu dans 10 ml d'éthanol et évapore a siccité sous vide à tempé- rature ordinaire On reprend le résidu dans l'éther et essore le solide Après séchage, on obtient 0,210 O g du sel interne attendu. Spectre de RMN. 1 H à 8,5 ppm (NHCO, D, Jz 9 Hz) 1 H à 8,0 ppm (H 6 pyridine, D, J-6 Hz)l H à 7,45 ppm (H 3 pyridine, D, J= 8 Hz)-l H à 7,30 ppm (H 14 pyridine, M) 2 H à 7,25 ppm (NH 2; S e) 2 H à 6,80 ppm (H thia- zole, + H 5 pyridine, M) 2 H à 6-00 ppm (H 7 et -CH=, M) 7 H à ,10 ppm (H 6, CH 2 N+, CH 2 S-, CH 2 =, M) 1 H à 4,25 ppm (CH 25-+ 0, A de AB, JAB= 17 Hz) 1 H à 3,80 ppm (CH 2 S O, B de AB, JAB= 17 Hz) - CH 3 6 H à 1,45 ppm ( C, S). CH 3 EXEMPLES 4 à 8 On opère comme dans l'exemple 1 c) à partir du dérivé bromé de l'exemple 1 b) en faisant varier la nature de la pyridine thione utilisée. En effectuant ensuite la déprotection des produits ainsi obtenus ainsi qu'inr diqu 6 dans l'exemple 1 d) -, on obtient les différents composés III réunis dans le tableau 1. Dans ce tableau, outre la structure et les caracté- ristiques des produits III obtenus, on a indiqué également les condi- tions expérimentales (température et durée) de la réaction de subs- tition du dérivé bromé par la thione qui varient suivant les réactifs utilisés. EXEMPLE 9 Trifluoracétate de l'acide l(amino-2 thiazolyl-4)-2 (carboxy-l cyclo- butyl-l oxyimino)-2 acótamidol-7 (N-allyl pyvridinio-2 thiométhyl)-3 céphème-3 carboxylique-4 S-oxyde-1 isomère syn (CM 40914) (III) R 1 + R 2 = (CH 2)3; R 3 = CH 2 = CH CH 2; R 4 = H; A = H; n = 1; X = CF 3 COO a) f Tritylaino-2 thiazohyl-4) -2 (t-butoxycarbonyl 1 cyclobutyl& 1 oxyimino)-2 acétamidol-7 bromométhyl-3 céphème-3 carboxvlate de A une solution de 4,4 g de chlorhydrate d'amino-7 bromométhyl-3 céphèm;ne-3 carboxylate de t-butyle-4 S-oxyde-l dans 70 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute sous atmosphère d'azote 1,5 ml de triéthylamine, 5,1 g d'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 (tbutoxycarbonyl-l cyclobutyl-l oxyimino)-2 acétique isomère syn, 2,4 g de dicyclohexylcarbodiimide et 0,1 g d'hydroxy-l benzotriazole. On agite durant l heure à température ambiante puis on filtre la dicyclohexylurée formée et concentre la solution à 20 ml sous vide. On chromatographie sur une colonne de gel de silice ( 150 g). Par élution avec le mélange hexane-acétate d'éthyle 40-60 (vol/vol), on obtient, après évaporation du solvant, 4,8 g du produit attendu. Spectre de km 1 I. 2 H à 7,90 ppm (NHCO, D, j= Hz) 15 H à 7,26 ppm (H aromatiques, S) 1 H à 6,97 ppm (NII-trityle, S e) 1 H à 6,65 ppm (H thiazole, S) 1 H à 6,18 ppmn (H 17, D de D, J = 9 Hz,,J 24, 5 Hz) 2 H à 3, 4 ppm (CH S-4-0, S e) 6 H entre 1,5 et 2,6 ppm (cyclobutyle, M)-9 'p à 2 CH 1,46pm CH 1- 1 46 ppm 3 H S) 9 H à 1,36 ppm (EZ Lc O C 3 *3 CH CH 3 H b)Bromure de l(rt 1 mn hazoy-) tbtxcrbon 1 l cvclobut 11:1 _ 2 xyi Tinio)2 acétamuido 2 -7 (N-al 11 l_ pyridinio-2 thiométh ZI):3 _chème-3carboxylate de r butvle isomèresyn En utilisant le dérivé bromé de l'exemple 9 a) et en opérant comme dans l'exemple 1 c), avec la N-allyl pyridine thione-21, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide incolore. c) GM 140 914. A partir du composé ci-dessus, on effectue la dépro- tection comme indiqué dans l'exemple 1 d). Spectre de RMN. 1 HA 9,05 ppm (H 6 pyridine, D, J-6 Hz) 1 H à 8,20 ppm (N El CO, D,3 J= 9 Hz) 3 H entre 7,6 et 8,5 ppm (H 3, H 4, H 15 pyridine, M) - 1 H à 6,85 ppm, (H thiazole, S) 2 H à 6,0 ppm (UH 7 et = CH, M) - Hl entre 4,8 et 5,5 ppm ( 1163 CH 12, CH 2 C M) -2 H à 4,40 ppm (Ou S, S e) 2 H à 3,85 ppm (UCH s;O S e,) 6 H entre I 5 et 2,6 ppm (<>, 14). EXEMPLES 10 et Il. On opère comme dans l'exemple 9 b) à partir du dérivé bromé de l'exemple 9 a) en faisant varier la nature de la pyridine thione utilisée. En effectuant ensuite la déprotection conne indiqué dans l'exemple 1 d), on obtient les composés 111 réunis dans le tableau 2. 16515 EX Ei',TLE 12 Trifluoracétate de l'acide 11,famno-2 thiazoZl-4),7 (car 1 o -1 oxyimino)-2 acétël- iiîd 3 li 7 111 M Lth Zlpvridinio-2 thiornéth,l)-3 ci-'-phèriie-3 carboxylique-4 S-oxyde-1 isom Zre Stn (Cil 46800) (III) R = H; R = CH l = CH; R = H; A = H 1 2 3 '3 3 4 X = CF 1 C O G- on opère uorine dans l'exemple 1 en remplaçant dane l'étape b) l'acide thiazci-,,,1-4 j-2 %'t-butoxycarbonyl-2 propyl-2 exyiriido-2 ac Ctique isonère syr, Dar l'acide (tritylamutio-2 thiazolyl-4 ')-2 (t-tiutexycariony'l-'i oxyln,in-o-)-2 acd-etique îso- mère s-jn. Les étapes e et d sont çl,f-af,-on identique et conduisent au composé, CM 40800 n 7 teni 5 u. Spectre de RMN. 1 H à 9,0 ppm (H 0,4 H à 8 65 ppm (NHCO, D, J= 9 Hz) 6 Pyr' '-ne, 0,6 H à 8,60 ppm (NHCO D J= 9 1 F à 3,312 pprr (M pyridine, M) 1 H à 8,10 ppm ( 11, pyrifiine, D, -7-6 l"z) 7 il à 7,80 ppm (Hfr pyridîiie 3 M) 4 î 1 7,20 ppm (NIR, 3 2 C 0011, e 0,,1 î fî ë 6 82 pp-ci "P chia- -.tm - zole, s) 0,4 H A 6; 80 ppri ai S) î H à 5 92 ppm (H D 7 e de D, j'= 9 Hz, J 2 =tk FZ) à p-Pm O D, J= 17 Hz) 1 H à 3 87 opr, 1 ciq', S -0, D, J, 1 ? Hz Il à PPM -4:_ (CH, M). a CH 3 Le dédoubleraient des des protons du G au Zroure- ment NH CO et au thiazole que e M Aj VU:0 exi 5 te sous la forme d'un mélanee de:1 dus e 1 'exîstença d'un carbone asymétriquesdans le de EXEMPLE 13 -,r Yvdrate brnmure de 'L'a 1 -2 r kia vl -4 2 6 î,b 2 oxyiminoj-2 acétaiiiiqai-l-7 14-a 11 y 1 céphème-3 carboxylique-4 (III) Ri = R = CI, ; R, úH CH CH,;; R, H A = 11; N O 2 3 2 X Br- On dessous 0,7 g du composa S-ouyde de l'exemple 1 c) - danz 8 ml d'acétone puis on ajoute à température amblante OY 395 d'iodure de pctass-'-jîP, Aprr-s 5 maïs d'agitatî*a in re-f coid 1 t la solu- tion à -10 C et ajoute 0,085 ml de chlorure d'acétyle On laisse remonter la température entre O et 20 C et agite à cette température pendant 50 min, On verse le mélange dans une solution de 0,45 g de métabisulfite de sodium dans 45 ml d'eau On essore le précipité, lave avec de l'eau puis avec de l'éther isopropylique et sèche Sur le solide ainsi obtenu, on répète une seconde fois l'ensemble des opérations décrites ci-dessus. Par le même traitement on obtient finalement 0,57 g du produit réduit. Dé 2 rotection On agite pendant 1 heure à température ambiante 0,2 g du produit réduit obtenu ci-dessus en solution dans 1,2 ml d'acide formique et 0,08 ml d'acide chlorhydrique concentré. On filtre le solide formé et lave avec 2 ml d'acide formique On évapore le filtrat à siccité sous vide On dissout le résidu dans le minimum de méthanol et précipite par addition d'éther. On essore le solide et on le sèche sur anhydride phosphorique. On obtient ainsi 01072 g du produit attendu. Spectre de RMN. 1 H à 9,5 ppm (NH-CO, D, J= 9 Hz) 1 l à 9,10 ppm (H 6 pyridine, D, J= 6 Hz) 3 H entre 7,5 et 8,6 ppm (HU 3, H 4 et H 5 pyridine, M) 1 R à 6,85 ppm (H thiazole, S) 2 R à 6,0 ppm (H 7 et -CH =, M) 5 H ,30 ppm (H 6, CH 2 N+ et C', M) 2 H à 4,46 ppm (CH 2 S,'S) -2 H 3,70 ppm (CH 2 en 2, S) 6 H à 1,44 ppm ( C S). Les produits (III) ont été étudiés en ce qui concerne leurs propriétés pharmacologiques et plus spécialement leur action bactériostatique. L'action bactériostatique in vitro a été déterminée en milieu solide par la méthode des dilutions Les résultats obtenus sont exprimés en concentrations minimales inhibitrices (CMI jg/ml) et concernent différentes souches d'Entérobactéries et de Pseudomonas. A titre de comparaison, on a ajouté les résultats obtenus avec 2 produits voisins décrits dans l'art antérieur, & savoir: L'acide l(amino-2 thiazolyl-4)-2 carboxyméthoxyimino-2 acétamidol-7 (pyridyl-2 thiométhyl)3 céphème-3 carboxylique-4 S-oxyde-1 isomère syn (composé A) o s C-0 o NHI N H 2 H 25 2 H T' OCH 2 COORH COOH (Brevet belge n 886 038) Le trifluoracétate de l'acide l(amino-2 thiazolyl-4)-2 (carboxy-2 propyl-2 oxyimino)-2 acétamidol-7 (N-méthyl pyridinio-2 thiomëthyl)-3 céphème-3 carboxylique-4 isomère syn (composé B) C il S O N d C N CH Nl HN/X S CH 3 H 2 ""N 2 O-C-COOH C F 3 COO C COOH C 3 (Demande de brevet allemand n 2 921 332) Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 3. Ces résultats montrent une activité particulièrement intéressante des produits selon l'invention sur des souches habituel- lement peu sensibles aux antibiotiques de la famille des céphalos- porines à savoir les Entérobactéries et les Pseudomonas. Vis-à-vis du produit de référence A, les produits (III) montrent une activité surprenante sur les souches suivantes: Citrobacter, Enterobacter, Serratia et Pseudomonas tout en conservant une activité au moins égale A celle du produit de référence sur Klebsiella et Proteus. Par rapport au produit de référence B, les produits III présentent une activité très nettement supérieure sur Citrobacter, Proteus, et Enterobacter tout en conservant sur les autres souches une activité du même ordre de grandeur et parfois mtme supérieure. Par ailleurs, les essais effectués sur les animaux n'ont mis en évidence aucune toxicité des produits selon l'invention qui présentent une toxidité comparable à celle des composés de la famille des céphalosporines. Les produits de l'invention peuvent donc être utilisés comme antibiotiques en médecine humaine ou vétérinaire Ils peuvent Etre utilisés dans toutes les infections bactériennes à germes sensi- bles. Les compositions pharmaceutiques sont réalisées à partir des composés (III) sous leur forme acide ou> lorsque leur solu- bilité est insuffisante, sous forme d'un sel. Les compositions pharmaceutiques peuvent être solides ou liquides et se présenter, par exemple, sous forme de comprimés, gélules, granulés, pommades, crèmes, gels ou préparationsinjectables. La posologie peut varier dans de larges proportions, en particulier suivant le type et la gravité de l'infection à traiter et suivant le mode d'administration Le plus souvent, chez l'adulte par voie injectable, elle est comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, A titre d'exemple de composition pharmaceutique conte- nant un produit de l'invention, on peut préparer des ampoules injec- tables contenant: CM 40 874 b 1 g Eau pour préparation injectable 5 ml s Carbonate de sodium q s pour p H 6,3 TABLEAU 1 H 2 N,S O Y O y il S R L l c-C -NH, 11- 4 of 1 '3 N l' CH 25 0 C COOR t otlirtu CF 3 Cocp CH 3 pos i t ion 4 ubs pyridine " 3 i N' code R 3 R i produit 4 1 1 1 j Conditions température C durée -24 h N. i 1 ext,vm,-1-e Sp,,ctre de RMN 1 H à 9,00 ppm (P pyridine, D, J-6 flz) 4 H entre 7,60 et 8,60 ppril li 1 U à 1 1 H à R à 5, 00 H à 4, â-O H à 4, 210 3,80 ppm Ey fi, H 6,83 ppm (H thiazole, ,97 ppm (il 7 e M) - ppm ( 11,11 D, J -^-4 Ilz) - ppm (CH S, S'e) + 2 H ppm (CF 3-N,S) ci 12 S =>O, S e) 6 H CH 3 CH 3 lie 3 l zï 407 631 à 1,46 ppea ru I_n -Zl ' 01, Uq A TABLEAU 1 (suite 1) I1 xâw -cocié J R 4 Pos ition conditions Seted M ex nple produit j substitution température Seted M t _____ j __ _ __ _ __ _ __ _ _ p ridine__ Oc durée 2 H à 8,64 ppm (H 12 H 1 pyridine, D, J= 7 Hz) 1 il à 8,40 ppm (NH Co, Di, J= 9 Hz) 2 Il à 7,95 ppm (H 33 Hl, pyridine, D, J= 7 Hz) - 4 H à 7,50 ppm (NH 2 2 COOH>S S. e.) -1 H à 6,80 ppm ( 11 thiazole, S) H à 5,95 ppin(H JD de D, Jf= 9 Hz, J 2 = 4 Hz) 1 H à 5,05 40876 ppm (c H 2 S, A de AB JA = Hz) - 1 H à 7-35 ppni(CI S, Bde AB JA 1 = 13 Hz) -3 Hà 4,16 ppm (Ci 13 N+)S) il H à 3,89 pprn (CH? S->O, A de AB, Ja= 17 Hz,) - 1 i Hà 3 76 ppmn (CH 2 S ? 0, B de Ml J JW-17 Hz) -H à 1,43 ppm Ail D) CH 3 TABLEAU i (suite 2) Position subs titution pyridine Conditions température C durée -4 h -24 h H de 7 > 5 à 9,1 ppm (H 3, H 4,1 H 5 et H 16 pyridine et NIHCO, M) i Hl a 6,85 ppm (Hl thiazole, S) ± i Il à 6,0 ppm (I 117, M) 2 H à 5,65 ppm (Cil 2 N,M)- 3 Il à 5, 0 ppm (Il et Ci 12 S, M) 2 Il à 3,95 pp CH 3 (CHS -OS e) 6 Il à 1,43 ppm (-C,s)- CH 3 lCH masqué par le dimethy 1 sulfoxydel H entre 6,5 et 10 ppm (Hl N, 2 COO OH, _ H à 8,60 ppm (H 16 pyridi 7 ê, M) H à 8,45 ppm (NHCO, D, J= 9 Hz) 2 Il à 7,9 ppm (Il 4 et H 5 pyridine, M 4) i H à 6,80 ppm (il thiiazole, S) - i H à 6,0 ppm (H 7-' M) i Il à 4,96 ppm (il 6, D, J= 5 Hz) 5 H à 4,30 ppm (C Hl N et Cl S M) - 3 d 125 2 H à 3,85 ppm (CH 2 S-> 0, MT 6 H à 1,47 ppm CH 3 (-C,s). N H 3 Spectre de R Ml NO exemple N O code produi t R 3 CH 2 C -= CH Cu 3 R 4 il 3 -OH -à tn 1 i ii i TABLEAU i (suite 3) Position substitution pyridine Conditions température C durée -16 h solvant té trahydro- furanne Spectre de RMN i H à 9,2 ppm (NHCO, D, 3 = 9 Hz) - 4 H entre 7,5 et 8,8 ppm (H 1331 H H 5 et H 6 pyridine, M) i Il à 6,90 ppm (H thiazole, S) i H à 6,00 ppmn ( 117 > M) 2 H à 5,67 ppm (CH N + S e) I H à 5,0 2 ' ppm (H D, J= 5 Hz) -2 Ilà 4,30 ppm (COOCH 2 Q 3 = 7 Hz)- 2 H à 3,90 ppm-TCH 2 S-> 0, S e)- CH 3 6 H à 1,45 ppm, (-C S) CH 3 3 H à 1,20 ppm (COOCR CH 3 T J= 7 Hz). N O exemple N O code produit R 3 CH 2 COQO H 5 R 4 H o- Ln W code R Position Conditions produit température Spec 3 4 substîtution tre de RMN pyridine 'IC durée 9 H entre 7,5 et 9,5 ppm (Nil V 2 COOH, Nitc O, H H Il et H. Y V 5 pyridine, M) 1 H à 6,88 ppm (Il thiazole, S) 1 Il à 6,0 ppm 40882 CH 3 Il 2 20-5 h (Il 7 11) 1 Il à 5,07 ppm (Il, D, J= 4 Uz) 2 H à 4,45 ppm (CH S- + 2 M) 3 H à 4,25 ppm (CH 3 N, S) 2 H à 3,93 ppm (CII 2 S -1 >È, m) 6 H entre 1,5 et 2,7 ppm M). TABLEAU 2 H 2 N S Y O c Sv c -Nil il N 1 % 0- HO(C y R l N R 3 CF 3 COP m .n CX% ui -à Ln TABLEAU 2 (suite) No N O code R 3 R 4 Position Conditions exemple produit substitution température Spectre de RMN pyridine ÈC durée 7 il entre 8,3 et 9,0 ppm (NHCO, NV 2 ' CO, H 2 et H 16 pyridine, MT 2 H à 7,90 ppm ( 113 et H 5 pyridine, D, J= 6 Hz> 1 Il H à 6, 82 ppm (Hl thiazole, s) 1 i H à 6,O 00 ppm (H 7 D de D, J= 9 Hz, il 40954 CH 3 H 420-16 h J 2 = 5 Hz)i H à5,O ppm(H 6, D$ J= 5 Hz) 2 IH à 4,40 ppm (CH S, S.e) 3 H à 4, 420 ppm (CH 3 -:N+, s) 2 Hl à 3,80 ppm (CH 25 Z>O, S. e) 6 Il entre 1,5 3 ppm TABLEAU 3 Produit 40874 40914 473 08640800 40882 40954 41065 41087 A B S ouch Citrobacter 49 4 4 2 1 2 4 2 0,5 0,5 16 8 Proteus 1510 0,031 0,25 2 2 32 2 à Klebsiella RO 30 0,25 0,125 0,25 -'O, 125 0,25 256 l 8 Pseudomonas112-8 8 4 16 -256 16 0 % L'n REVENDICATIONS 1 Nouvelles céphalosporines de formule (O) 0, n N C C NH S)f 4 R 4 N C -CNil 3 Il N RC 2 H 2 ú -C COO C 00 H C OOA I (III) dans laquelle R est H ou CH 3 et R 2 est CH 3 ou bien Rl et R 2 considérés ensemble représentent un groupe 1,3 propylène, R 3 représente un groupe alkyl inférieur, un groupe alkényl inférieur ou un groupe alkynyl inférieur ou encore un groupe CH 2 COO Alk (Alk représentant un groupe alkyl inférieur) N représente un nombre entier égal à 1 et n peut également être égal à O si R 3 représente CH 2 CH = CH 2 R 4 désigne H ou OH occupant une position libre du cycle de la pyri- dine, l'atome de soufre du groupe thiométhyle étant lié en ortho ou para de l'azote du cycle de la pyridine A représente l'hydrogène, un cation ou un ester ou hémiacétal facilement hydrolysable ou métaboliquement labile et pharmaceutiquement acceptable, et X représente un anion dérivé d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable tel que chlorure, bromure, acétate, trifluoracétate, formiate, lesdits produits étant sous forme syn, anti ou sous forme d'un mélange de ces isomères 2 Procédé de préparation de produits de formule III, selon la revendication 1, dans lesquels A est H et N est 1, caractérisé en ce que: dans une première étape on réalise l'acylation de l'amino-7 bromo- méthyl-3 céph Lme-3 carboxylate de tertiobutyle S-oxyde-l et par un acide 'activé. s C-COOH RI N O C COO P R 2 P étant un groupe protecteur tel que le trityle, la réaction étant effectuée dans un solvant du type diméthylformamide, puis dans une deuxième étapeon fait réagir le produit obtenu avec une pyridirue thicne2 ou une pyridine thione-4 de formule R R R 4 il R R 3 R 3 la réaction étant effectuée au sein d'un solvant tel qte le dimfthyl- formamide à température comprise entre O et 50 C puis on élimine par exemple par hydrolyse en milieu acide les groupes protecteurs utilisés sur les fonctions acides. 3 Procédé selon la revendication 2, d a N S lequel on prépare des composés de formule III dans laquelle N est égal à 0, caractérisé en ce que, avant de réaliser l'élimination des groupes protecteurs, on réduit le produit à l'aide d'un agent réducteur tel qu'un iodure alcalin en présence d'un chlorure d'acide puis on élimine, comme connu, les groupes protecteurs. 4 Procédé selon l'une des revendications 2 et 3, dans lequel on prépare des composés de formule III, dans laquelle A est différent de H, caractérisé en ce que l'on traite le produit obtenu selon l'une des revendications 2 et 3 par un réactif approprié tel qu'une base minérale ou organique ou un alcool. Médicament utilisables notammnent comme antibiotiques, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un produit de formule III.