FR 2517202 A1 19830603 FR 8122598 A 19811202 COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES PRESENTANT DES PROPRIETES NORMO- LIPEMIANTES ET CONTENANT DES COMPOSES AYANT UNE STRUCTURE OU TYPE BENZENESULFONAMIDES N-SUBSTITUES L'invention est relative à des compositions pharmaceutiques présentant des propriétés normolipémian- tes et qui contiennent, à titre de substance active, des composés présentant une structure de base du type benzène- sulfonamides N-substitués ou un sel physiologiquement acceptables de ces composés. L'invention vise également le procédé de pré- paration des susdits médicaments ainsi que leurs sels. Les compositinns pharmaceutiques selon l'in- vention contiennent, en association avec un véhicule pharmaceutique, un composé répondant à la formule géné- rale suivante: R R N (CH 7) C (CH 2 C' R 2, 2 N 2 m 2 R R OR 10 R 7 R 9 R 10 R 6 3 R 6 i>R 3 (I) 4 dans laquelle: Rl, R 2 représentent, chacun indépendamment l'un de l'au- tre: un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié présentant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cycloaloyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical aryle non substitué ou substitué par un groupe nitro, amino, trifluorométhyle, un halo- gène ou par un reste alcoyle inférieur linéaire ou ra- qfmiîi,,ar un rcst:p alcrxy, notarment m 4thxxy, par un groupr lcoyl- sulfonyltea-: dans leruelq 1 est un reste alcoyle, par un groupe sulfamoyle -SO 2 NR'R" dans lequel R' et R" repré- sentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle, ces différents restes pouvant contenir jusqu'à 4 ato- mes de carbone; R 3, R 4, R 5 et R 6 représentent, indépendamment l'un de S l'autre: un atome d'hydrogène, un groupe nitro, amino, trifluorométhyle, un halogène, un reste alcoyle inférieur linéaire ou ra- mifié, un reste alcoxy, un groupe alcoylsulfonyle -502 R dans lequel R est un reste alcoyle, un groupe sulfa- moyle -502 NR'R" dans lequel R' et R" représentent, in- dépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle, ces différents restes pouvant avoir jusqu'à 4 atomes de carbone; sous réserve que l'un au moins des substituants R 3 à R 6 soit différent de l'hydrogène; R 7, R 8 et R 9 représentent, indépendamment l'un de l'au- tre: un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical arylalkyle, notamment phénylalkyle ou naphtylalkyle, dans lequel le radical alkyle présente de 1 à 4 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un groupe nitro, amino, trifluororréthyle, un halogène ou par un reste alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, par un reste alcoxy, no- tamment méthoxy, par un groupe alcoylsulfonyle -502 R dans lequel R est un reste alcoyle, par un groupe sulfamoyle -502 NR'R" dans lequel R' et R" représentent, indépen- damment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle, ces différents restes pouvant contenir jusqu'à 4 ato- mes de carbone; R 10 représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle comportant de 1 à 12 atomes de carbone N et m varient, indépendamment l'un de l'autre, de O à 10, de préférence de O à 5, sous réserve que la somme N + m ne dépasse pas 12, de preférence n'excède pas 5. Les astérisques apparaissant dans la formule (I) et les formules qui suivent, situent les carbones susceptibles de se présen- ter sous forme asymétriqu 2. Afin de faciliter l'appréciation de la nature des dif- férentesclasses ougroupes decomposés préférésselon l'invention, on les répertorieradars cequi suitpar groupe Gl,G 2,etc Lorsqueles formules chimiques pour certaines de ces classes ou certains de ces groupes seront indiquées, elles seront affectées d'un nombre en chiffres romains correspondant respectivement aux indi- ces des groupes G concernés, L'ensemble des substances, telles que définies par la formule (I) sera donc dans la suite désigné par groupe Gi. Dans la suite du texte, on désignera par médi- caments, les compositions pharmaceutiques qui contiennent en association avec un véhicule pharmaceutique, un composé qui répond à la formule générale (I). Une classe préférée de composés entrant dans les médicaments conformes à l'invention est constituée par ceux du groupe G 1 répondant à la formule générale (I) dans laquelle l'un au moins des radicaux R 3-à R 6 est un radical méthoxy. Un groupe préféré de composés entrant dans les médicaments selon l'invention répondent à la for- mule (I) dans laquelle, l'un au moins des radicaux R 7, R 8 ou R 9 représente un radical alkyle ou cycloalkyle. Dans encore un autre groupe préféré de compo- sés entrant dans les médicaments tels que définis ci- dessus, R 1 N représente un radical acétyle, propionyle, phénoxy- acétyle, parachlorophénoxyacétyle, pivalyle, adamantyle et embonyle. Un autre groupe préféré de composés entrant dans les médicaments conformes à l'invention, ci-après dénommé groupe G 2, est constitué par ceux définis par la formule (II) suivante R R SO 2 N CH C R 2 u 2 R O R 7 R 8 OR 10 R 6 R -II) R R 6 R 3 R 4 dans laquelle R 1 à R 8 ont les significations ci-dessus indiquées, l'un au moins des substituants R 3 à R 6 étant différent de l'hydrogène. Ce groupe G 2 se distingue essentiellement du groupe G 1 en ce que N et m valent simultanément O et R 9 est un atome d'hydrogène. Dans le groupe G 2, une sous-classe préférée de substances desmédicaments selon l'invention, ci-après dénommée G 3, est constituée par les composés qui répon- dent à la formule (II) dans laquelle: R 1 et R 2 représentent, indépendamment l'un de l'autre: un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié présentant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cycloalco-yle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical aryle non substitué ou substitué par un groupe nitro, amino, trifluorométhyle, un halo- gène ou par un reste alcoyle inférieur-linéaire ou ra- mifié, par un reste alcoxy notamment méthoxy, par un groupe alcoylsulfonyle -SQ 2 R dans lequel R est un reste greupe acoylsuinyle so 2 Rdn eulesunet 251720; alcoyle, par un groupe sulfamoyle -502 NR'R" dans le- quel R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle, ces différents restes pouvant contenir jusqu'à 4 ato- mes de carbone R 3 représente un radical alcoxy inférieur, linéaire ou ramifié présentant de 1 à 4 atomes de carbone, no- tamment OCH 3; R 4, R 5 et R 6 représentent, indépendamment les uns des autres: un atome d'hydrogène, un groupe NO 2, NH 2, CF 3 ou un atome d'halo- gène, notamment le chlore ou le brome, un groupe alcoylsulfonyle -502 R dans lequel R est un reste alcoyle, un reste alcoxy, notamment OCH 3, un groupe sulfamoyle -S 02 NR'R" dans lequel R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un reste alooyle, ces différents restes pouvant contenir jusqu'à 4 ato- mes de carbone: R 7 et R 8 représentent, indépendamment l'un de l'autre-: un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de I à 6 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical arylalkyle dans lequel le radi- cal alkyle présente de 1 à 4 atomes de carbone et le groupe aryle est de préférence un groupe phényle non substitué cou subst 3 titué par un groupe ni- tro, amino, trifluorométhyle, un halogène ou par un reste alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, par un reste alcoxy 251 7202 ces-différents restes pouvant contenir jusqu'à 4 ato- mes de carbone; R 10 représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle, comportant de 1 à 12 atomes de carbone, notamment acé- S tyle, propionyle, phénoxyacétyle, parachlorophénoxy- acétyle, pivalyle, adamantyle et embonyle. Dans le groupe G 3, une sous-classe préférée de substances des médicaments conformes à l'invention ci-après dénommée G 4, est constituée par les composés de formule (IV) suivante: R x / 1 52 N CH C R 2 I 2 R 7 8 OR 10 R 5 9 X(IV) R 5 3 i 5 R 4 dans laquelle R 1 à R 5, R 7, R 8 et R 10 ont les signifi- cations indiquées dans la définition du groupe G 3, et R 3, R 4 et R 5 sont tous différents de l'hydrogène. Ce groupe G 4 de composés à noyau aromati- que trisubstitué se distingue essentiellement du grou- pe G 3 en ce que R 6 représente l'hydrogène et R 3, R 4 et R sont tous les trois différents de l'hydrogène. Dans le groupe G 3, une autre sous-classe préférée de substances des médicaments conformes à l'invention, ci-après dénommée G 5, est constituée par les composés de formule (V) suivante: R yx W SO 2 l HCH C R 2 l R 7F OR 10 4 'A (V) R R 3 dans laquelle R 1 à R 4, R 7, R 8 et R 10 ont les signifi- cations indiquées dans la définition du groupe G 3, et R 3 et R 4 sont tous les deux différents d'un atome d'hy- drogène. Ce groupe G 5 de composés à noyau aromatique disubstitué se distingue essentiellement du groupe G 3 en ce que R 5 et R 6 représentent un atome d'hydrogène, et R 3 et R 4 sont différents de l'hydrogène. Dans le groupe G 3, une autre sous-classe pré- férée de substances des médicaments conformes à l'inven- tion, ci-après dénommée G 6, est constituée par les compo- sés de formule (VI) suivante: x R SO 2 N CH C R 12 2 R 7 R 8 OR 10 II t(VI) R. dans laquelle R 1 i R 2, R 31 R 7 R 8 et R 10 ont les significa- tions indiquées dans la définition du groupe G 3, et R 3 est différent de l'hydrogène. Ce groupe G 6 de composés à noyau aromatique monosubstitué se distingue essentiellement du groupe G 3 en ce que R 4, R 5 et R 6 représentent l'hydrogène, et R 3 est différent de l'hydrogène. A l'intérieur des groupes G 1, G 2, G 3, G 4, G 55 et G 6, une classe préférée de substances des médicaments selon l'invention, ci-après dénommée G 7, est constituée par les composés de formule (VII) suivante: R SO CH C R 2 1 2 7 8 OR 10 R R 3 (VII) R 4 Ce groupe G 7 se distingue essentiellement des groupes G 1 à G 6 par le fait que R 3 est en position 2 sur le noyau aromatique. A l'intérieur de ce groupe G 7, une classe pré- férée de substances des médicaments selon l'invention ci-après dénomme G 8, est constituée par les composés B répondant à la formule (VIII) suivante: R SO 2 N CH C R 2 R R OR 7 R 10 À OCH R 3 (VIII) R 5 R 4 Ce groupe G 8 se distingue essentiellement du groupe G 7 par le fait que R 3 représente un radical mé- thoxy. A l'intérieur des groupes G 1, G 2, G 3 et G 5, une classe préférée de substances des médicaments con- formes à l'invention, ci-après dénommée G 9, est consti- tuée par les composés répondant à la formule (IX) sui- vante: R x y/ '1 SO 2 N CH C R 2 R R 8 OR 10 R 3 (IX) R R 4 Ce groupe G 9 se distingue essentiellement des groupes G 1, G 2, G 3 et 05 par le fait que le noyau aroma- tique comporte au moins deux substituants différents de l'hydrogène qui sont respectivement en position 2 et 5. A l'intérieur des groupes G 1, G 2, G 3, G 4, une classe préférée de substances des médicaments selon l'in- vention, ci-après dénommée G 10, est constituée par les composés répondant à la formule ( X) suivante: R X 1 SO N r H C R 2 I I 2 R OR R 7 8 OR 1 n R 81 s (X) 4 r 4 Ce groupe G 10 se distingue essentiellement des groupes G 1, G 2, G 3et G 4 par le fait que le noyau 2 5 1 7 2 0 2 aromatique comporte au moins trois substituants diffé- rents de l'hydrogène et qui sont respectivement en posi- tion 2, 4, 5 sur le noyau aromatique, A l'intérieur des groupes G 9 et G 10, une clas- se préférée de substances des médicaments selon l'inven- tion, ci-après dénommée G 11 est constituée par les com- posés répondant à la formule (XI) suivante: R SO N CH C R 2 I I 2 R 7 R OR 1 10 OCH 3 R R 8 *O R 13 (XI) R Ce groupe G 11 se distingue essentiellement des groupes G 9 et G 10 par le fait que R 3 représente un radi- cal méthoxy. Parmi le groupe G 10, une classe préférée de substances des médicaments selon l'invention, ci-après dénommée G 12, est constituée par les composés répondant à la formule (XII) suivante: x x/ 1 SO 2 N CH c - R 2 % R 7 R 8 i Rtn (XII) R 4 Ce groupe G 12 se distingue essentiellement du groupe G 10 par le fait que R 6 représente un atome d'hy- drogène. A l'intérieur du groupe G 12, une classe pré- férée de substances des médicaments selon l'invention, ci-après dénommée G 13, est constituée par les composés répondant à la formule (XTII) suivante: '2 / 2 SQ 2 Nl H -R ? I 2 R 7 R 8 O Ri (XIII) I 1 O Ce groupe G 13 se distingue essentiellement du groupe G 12 par le fait que R 4 représente un atome d'hydrogène et R 5 est différent de l'hydrogène. A l'intérieur du groupe G 12, une autre classe préférée de substances des médicaments selon l'invention, ci-après dénommée G 14, est constituée par les composés répondant à la formule lXIV) suivante: x X, R 1 52 N CH C R 2 I 2 R 7 R OR 1 7 8 1 ( t 3 (XIV) R 4 Ce groupe G 14 se distingue essentiellement du groupe G 12 par le fait que R 5 représente un atome d'hy- drogène et R 4 est différent de l'hydrogène A l'intérieur des groupes G 1 à G 14, une classe préférée de substances des médicaments conformes à l'in- vention, ci-après dénommée G 15, est constituée par les composés répondant à la formule (XV) suivante SO 2 N CH CH R 2 2 l 2 R 7 8 OR 10 RR (XV) R 5 R 4 Ce groupe G 15 se distingue essentiellement des groupes G 1 à G 14 par le fait que R 1 est un atome d'hydrogène. A l'intérieur des groupes G 1 à G 15, une clas- se préférée de substances des médicaments conformes à l'invention, ciaprès dénommée 816, est constituée par les composés répondant à la formule (XVI) suivante: I Pl r r 3 278 1 Q 11,R 7 R 8 OPR In (XVI) R 6 i Ce groupe G 16 se distingue essentiellement des groupes Gi à G 15 par le fait que R 1 et R 2 représentent simultanément un atome d'hydrogène. A l'intérieur des groupes G 12 à G 16, une clas- se préférée de substances des médicaments conformes à l'invention, ciaprès dénommée G 17, est constituée par les composés répondant à la formule (XVII) suivante: P 2 q 02 N CH CH 1 2 i ô l O ' R 7 R 8 OH (XVII) C 3 R 5 R 4 Ce groupe G 17 se distingue essentiellement des groupes G 12 à G 16 par le fait que: R 1 représente l'hydrogène, R 2 représente H ou CH 3, R 3 représente OCH 3, R 4 et R 5, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis dans le groupe comprenant: H, NO 2, NH 2, Cl, Br, OCH 3, 502 C 2 H 5 502 i C 3 H 7 SO 2 n C 3 H 7, de préférence l'un au moins des radicaux étant différent de l'hydrogène, R 7 représente l'hydrogène ou CH 3, R 8 représente H ou C 2 H 5, R 10 représente l'hydrogène, A l'intérieur du groupe G 17, une classe pré- férée de substances des médicaments selon l'invention, ci-après dénommée G 18, est constituée par les composés répondant à la formule (XVII) dans laquelle R 2 repré- sente un radical CH 3, R 7 et P 9 représentent un atome d'hydrogène. A l'intérieur du groupe G 17, une autre clas- se préférée de substances des médicaments selon l'inven- tion, ci-après dénommée G 19, est constituée par les com- posés répondant à la formule (XVII) dans laquelle R et repr 6 sentnnt un îtome d'hydrogène et R 8 reprlsente 7 ? un groupe C 2 H 5. * A l'intérieur des groupes G 18 et G 19, une c-las- se préférée de substances des médicaments selon l'inven- tion, ci-après dénommée G 20, est constituée par les com- posés répondant à la formule (XVII) dans laquelle R 4 et R 5 sont choisis dans le groupe comprenant H Cl, NO 2, NH 2, Br. A l'intérieur des groupes G 18, G 19, G 20, une classe préférée desubstances des médicaments conformes à l'invention, ci-après dénommée G 21, est constituée par les composés dans lesquels R est en position 5 et est choisi parmi Br, Cl, NO 2, NH 2. Parmi le groupe G 17, une classe préférée de substances des médicaments conformes à l'invention, ci- après dénommée G 22, est constituée par les composés dans lesquels R représente un atome d'hydrogène, R 7 repré- sente CH 3, R 8 représente un atome d'hydrogène. A l'intérieur du groupe G 17, une autre clas- se préférée de substances-des médicaments conformes à l'invention, ciaprès dénommée G 23, est constituée par les composés dans lesquels R 2 représente CH 3, R 7 repré- sente un atome d'hydrogène et R représente C H%. 8 25 A l'intérieur des groupes G 22 et G 23, une classe préférée de substances des médicaments confor- mes à l'invention, ci-après dénommée G 24, est consti- tuée par les composés dans lesquels R en position 5 représente Br, Cl, NO 2. A l'intérieur du groupe G 18, une classe pré- férée de substances des médicaments conformes à l'inven- tion, ci-après dénommée G 25, est constituée par les com- posés dans lesquels R en position 4 représente NO 2, NH 2 H A l'intérieur des grouoes G 18, G 19, G 20, G 21, G 22, une classe préférée de substances des médicaments conformes à l'invention, ci-après dénommée G 26, est. constituée par les composés dans lesquels R 5 en posi- tion 5, représente H, Cl, Br, NO 2 - A l'intérieur des groupes G 18 et G 19, une clas- se préférée de substances des médicaments conformes à l'invention, ciaprès dénommée G 27, est constituée par les composés dans lesquels R 4 en position 4, représente NO 2 ou NH 2. A l'intérieur des groupes G 18 et G 19, une clas- se préférée de substances des médicaments conformes à l'invention, ciaprès dénommée G 28, est constituée par les composés dans lesquels R 5 en position 5, représente NH 2, NO 2, Cl. L'invention concerne également les isomères optiques et les diastéréoisomères des composés'de formule (I) ainsi que les sels physiologiquement acceptables de ces isomères optiques. Les composés particulièrement préférés selon l'invention sont ceux de formule: 7 1; N 6 ú e Ho ú: HOO Hi wj M L)1 HO Ho e 1 Mi -Z Hi MN 71 os 7MN 9 z HO H 3 z 1 1 Hi HO MN - H 301, HO 9 Hz 3 z 1 1 Hi Hi MN - t, E z ' os z H N HO q Hz 3 -H: z 1 1 H 3 Hi MN ZE ou asod WO 3 v ZOZZLSZ z s 2: úHi HO H 3 z 1 1 z Hi Hi MN os z fi N Ho 9 ilz 3 ú H 30, z 1 1 Hi Hi HN - 9 z úHio HO H 3 7 1 1 Hi Hi M - EM 30. Ho úHO z 1 1 H 3 7 HO N - EH 30. HO úHi z ' Hi 2 H 3 N' - 1 tl st 7 g i 77 e HO z 1 z Hi Ho Zú Ho Hi 2 HJ HN 7-0 ú 1 Ni 7HN 0 r 1 HO H 3 1 Z z Ho Hi HN O E 1 Hi -sâÈàM 03 9 L 1,79 L t 7 / O zmc 3 U zos ú H 3 u úH 30 S 7- HIl H 3 P 1 j Z Hi H' N 01 s z z H 3 Us FI H 30 HO H H E 1 1 1 Hi HO Hi N - z ON HO E z 1 z H z Hi Hi N 1 z 1 úHi 113 HO ZHJ HN 'O HO z O Pl H 30 H ci 1 z z Ho Hi IAN O ú 1 HO z H 9 z EH 30 HO H 3 z 1 1 z Hi Hi HN O H N N zE u sàsodwo 3 9 1 3 96 L L H fis H 2: jH 1 1 1 HO Hi t E U S ús H fi 1 M 3 - p H 1 113 N 705 zs ú HDO HO H 1 1 H Hi Hi H 1 -0 / H c 3 T z os /9 HO 9 Hz 3 H Hi Hi z H 1 1 7-Li s 0 u asodwoj z O 2 z L 5 z Pour former les médicaments selon l'invention, on peut avoir recours aux sulfohalogénures, notamment aux sulfochlorures de formule: so x 502 X A 4 1 (XVII) dans laquelle: X est un groupe halogène, notamment brome ou de préfé- rence chlore; - Ai, A 2, A 3, A 4 représentent, indépendamment les uns des autres: un atome d'hydrogène, un groupe nitro, trifluorométhyle, un halo- gène, un radical alcoyle inférieur linéaire ou ra- mifié, présentant de I à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, notamment méthoxy, un radical alcoylsulfonyle - 502 R, dans lequel R est un reste alcoyle pouvant contenir jusqu'à 4 ato- mes de carbone, un radical sulfamoyle -S 02 NR'R", dans lequel R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle pouvant conte- nir jusqu'à 4 atomes de carbone: sous réserve que l'un au moins des substituants A 1 à A 4 soit différent de l'hydrogène. Les sulfochlorures de formule ci-dessous in- Sn ci S* 2 Ct A 4 A 1 (XVIII) A 2 dans laquelle A 1 i, A 2 A 3 et A 4 ont les significations ci- dessus indiquées, sont de façon générale disponibles dans le commerce. Lorsqu'ils ne sont pas disponibles dans le commerce, on peut les synthétiser soit par des méthodes classiques, soit pour certains d'entre eux par les mé- thodes exposées ci-après Il s'agit notamment des sulfo- halogénures de formule: Sf 02 X en--oo 1 (XIX) A OB 2 dans laquelle: X est un halogène, Bl représente un radical alcoyle présentant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthyle, B 2 représente un radical alcoyle présentant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthyle, -A 3, de préférence en position 5, représente: un atome d'hydrogène, un groupe nitro, trifluorométhyle, un halogène, notamment le chlore ou le brome, un radical alcoyle inférieur linéaire ou rami- fié, présentant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone, notamment méthoxy, un radical alcoylsulfonyle -502 R, dans lequel R est un reste alcoyle pouvant contenir jusqu'à 4 atomes C O C 2 de carbone, notamment 502 CH 3, 502 C 2 H 5, 502 C 3 H 7, 502 i C 3 H 7 un radical sulfamoyle -SO 02 NR'R", dans lequel R' et R" peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle pouvant contenir jusqu'à 4 atomes de carbone. Les néthodes dont question ci-aprs, se rapportent à la fabrication des sulfohalogénures de formule (XXl: "n X h O 81 (XX) A 2 P 2 C qui se différencie de la formule lXIX) par le fait que X représente le chlore, étant entendu que ces méthodes sont directement transpo- sables aux autres sulfohalogénures. Une première desdites méthodes utilise comme matière première une arylamine de formule: NH (XXI) 3 dans laquelle R 1, B 2 et A 3 ont les significations ci- dessus indiquées, et à partir de laquelle: a) on forme le sel de diazonium notamment le chlorure de diazonium de formule (XXII) Ce sel de diazo- nium est notamment obtenu en faisant réagir l'arylamine au sein d'une solution de l'acide halogéné correspondant, notamment d'acide chlorhydrique, avec une solution de ni- trite d'un métal alcalin, et en maintenant le mélange réactionnel à une température de préférence inférieure à environ 10 C; b) on fait ensuite réagir le sel de diazonium obtenu en solution avec de l'anhydride sulfureux On opère de préférence en présence d'acide acétique ainsi que d'un catalyseur apte à contribuer à la transformation du groupe diazonium en groupe sulfohalogénure, notamment sulfochlorure Ce catalyseur est, par exemple, à base de cuivre (réaction de Sandmeyer modifiée). Les étapes a) et b) de cette réaction appli- quées à titre d'exemple à la préparation des sulfochlo- rures de formule (XX) dans laquelle X représente le chlore, peuvent être représentées comme suit: NH 2 N N, Cl OB 1 Na NO 2 OB 1 HZ I HC 1 A 3 A 3 IB (XXII) nl R_ B 2 A 2 N N, Cl A 3 OB 2 A 3 3 O 2 SO 2 sel de cuivre A 3 OB 2 A titre d'arylamines préférées pour la prépa- ration des sulfochlorur Es de formule (XX) on peut citer: la dimréthoxy-2, 4 aniline, la chloro-5 diméthoxy-2,4 aniline, la bromo-5 diméthoxy-2,4 aniline, la triméthoxy-2,4,5 aniline, la diméthoxy-2,4 méthylsulfonyl-5 aniline, la diméthoxy-2,4 éthylsulfonyl-5 aniline, la diméthoxy-2,4 propylsulfonyl-5 aniline, la diméthoxy-2 4 isopropylsulfonyl-5 aniline, la chloro-5 méthoxy-2 nitro-4 aniline. Une autre méthode pour préparer les sulfohalo- génures de formule (XIXl, notamment les sulfochlorures de formule (XX) dans lesquels B 1, B 2 et A 3 ont les signi- fications ci-dessus indiquées, peut consister à procéder par sulfonation ou halogénosulfonation de préférence chlorosulfonation du composé de formule (XXIII) dans laquelle B 1, B 2, A 3 ont les significations susindiquées: f XXIII) Dans le cas de la sulfonation (par réaction du composé de formule (XXIII) avec de l'acide sulfurique) on obtient dans une première étape, l'acide sulfonique de formule (XXIV): lXXl 03 H i t (XXIV) A 3 OB 2 L'acide de formule (XXIV) obtenu peut ensuite être transformé en sel d'une base organique ou minérale, par action de la base appropriée telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou la pyridine. Ce sel est représenté par la formule (XXV) suivante: + 503, B (XXV) 3 B 2 dans laquelle B représente un métal, notamment alcalin ou alcalino-terreux, et A 3, Bl et B 2 ont l'une quelcon- que des significations indiquées ci-dessus Le sulfohalo- génure de formule (XIX), notamment le chlorure de formule (XX) est alors obtenu par action sur le composé de for- mule (XXIV) -ou sur un sel organique ou minéral corres- pondant de formule (XXV) d'un agent chlorant, tel que le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore, ou l'oxychlorure de phosphore. A titre d'exemple, le schéma réactionnel de l'obtention des composés de formule (XX) dans laquelle A 3, B 1 et B 2 ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus à partir des composés de formule (XXIII) peut se représenter comme suit: 503 H (XXIII) + HS 4 (XXIV) H 254 A 3 A A 302 OB 2 C O l B 2 > t l BOH 52 3 + ( xx) lt/ OB (XXl ' (XXV) A:3 B 2 A 3 Dans le cds de la chlorosulfonation, on fait réagir l'ecide chlorosulfonique sur le composé de for- mule (XXIII) dans laquelle Bi, B 2 et A 3 ont les signi- fications ci-dessus indiquées. La réaction peut s'écrire: 502 Cl 01 OH +SO 2) A 3 'C A 2 Les composés de formule ( 1) peuvent être ob- tenus par réaction d'une amine de formule: Rp R 1 HN (CH 2) C (CH 2) C (XXVI) I 2 N 2 m YI_' R 7 R 9 OR R dans laquelle: N et m ont les significations indiquées ci-dessus; R 1 i, R 2, P 7 ' RS' P et R 1 i ont les significations ci-dessus indiquées; sur un sulfohalogénure de formule: 502 X A 4 A (XVII) A 3 dans laquelle X est le chlore ou le brome, A 1, A 2, A 3- et A 4 ont l'une quelconque des significations données pour R 3, R 4, R 5 et RR, à l'exception de NH 2. Par réduction -par hydrogénation catalytique ou par ré- duction chimique des-composés de formule (Il dans lesquels l'un au moins des groupes R 3 à R 6 représente NO 2, on obtient les composés de formule (I) dans lesquels le ou les groupes R 3 à R 6 correspondants sont NH 2. Un groupe d'amino-alcools préférés utilisés dans la préparation des composés de formule (I) est constitué par les suivants: éthanolamine, hydroxy-2 propylamine, amino-2 butanol, amino-6 hexanol-1, amino-2 méthyl3 butanol-1, amino-2 méthyl-3 butanol, amino-5 pentanol, amino-6 méthyl-2 heptanol-2, amino-4 butanol-1, amino-2 méthyl-4 pentanol-1, amino-8 octanol-1. Les exemples suivants relatifs à la prépara- tion d'un certain nombre de nouveaux benzènesulfonamido- alcools, servent à illustrer l'invention, mais ne sont pas limitatifs On décrira d'abord des exem- ples de fabrication des matières premières a par- tir desquelles ont ensuite été obtenues les substances décrites dans les exemples. PREPARATION DU CHLORURE DE TRIMETHOXY-2,4,5 BENZENE SULFONYLE Elle peut être effectuée selon deux procédés: 1 er procédé Dans un tricol de 500 cm 3, muni d'un thermomètre, d'une ampoule à réactif, d'une garde à chlorure de calcium et d'un système d'agitation magnétique, sont placés 42 g ( 0,25 mole) de triméthoxy-1,2,4 benzène en solution dans cm 3 de chloroforme pur Au milieu réactionnel, placé sous atmosphère d'azote et refroidi vers -10 C, sont ajoutés goutte à goutte 80 cm 3 d'acide chlorosulfonique Il se forme successivement un précipité laiteux blanccrème, puis une solution verdâtre qui vire au brun L'addition terminée, le milieu réactionnel est laissé en contact 1 h à température ambiante, puis est versé sur de la glace pilée Le précipité obtenu est extrait par du chloroforme; la phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium puis évaporée sous pression réduite Le résidu brun formé est-lavé avec le minimum de toluène jusqu'à l'obtention d'un solide beige qui est ensuite chromatographié sur colonne de silice. L'élution avec du benzène, puis avec un mélange benzène chloroforme ( 5050) donne le chlorure de triméthoxy-2,4,5 benzènesulfonyle. udt 46 % F 1470 C RMN (CDC 13) à 80 1 z: 6 7,29 ppm (s 111 I Ar H); 6 6, 55 ppm (s 1 H Ar H); 6 3,93, 3,78 et 3,53 ppm ( 3 S 9 H OCH) 11 'a* - IR (K Br) y 502 as 1350 cm-, S 1160 cm-1. 2 ème procédé Il comporte 4 étapes: Diméthoxy-3,4 chlorobenzène: Dans un tricol d'un litre, muni d'un système d'agi- tation magnétique, d'un thermomètre, d'une garde à chlorure de calcium et d'une ampoule à réactif, sont introduits à froid vers O o C et successivement 138 g ( 1 mole) de vératrole puis goutte à goutte 135 g ( 1 mole) de chlorure de sulfuryle. L'addition terminée, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante, puis après contact une heure est distillé sous pression réduite. Rdt 83 %o Pl: 120 (C so JS 1 99 q,n 3 Pa ( 15 mm Hg) Dimethoxy-4,5 nitro-2 chlorobenzène: Dans un tricol d'un litre, muni d'un système d'agitation magnétique, d'un thermomètre et d'une ampoule à réactif, sont introduits successivement 143,9 g ( 0,83 mole) de diméthoxy-3,4 chlorobenzène, puis goutte à goutte 166 cm 3 d'acide nitrique (d= 1,38), sans que la température dépasse 250 C L'addition terminée, le mélange réactionnel est laissé 1,5 h en contact puis filtré. Rdt 95 % F 105 C Triméthoxy-2,4,5 nitrobenzène: Dans un ballon de 2 litres, muni d'un réfrigérant, sont introduits successivement une solution de potasse méthanolique ( 100 g de KOH dans 500 cm 3 de méthanol) , puis g ( 0,46 mole) de diméthoxy-4,5 nitro-2 chlorobenzène et du carborandum Le mélange est porté à l'ébullition au reflux 6 h Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré; le précipité obtenu est lavé avec du méthanol. Rdt 95 % F 129 C Triméthoxy-2,4,5 aniline: Dans un ballon de 500 cm 3, muni d'un réfrigérant, sont ajoutés successivement 21,3 g ( 0,1 mole) de triméthoxy- 2,4,5 nitrobenzène, 80 g de chlorure stanneux chimiquement pur pour miroitiers, 100 cm 3 d'une solution d'acide chlorhydrique (d= 1,18) et du carborandum Le mélange est porté à l'ébullition à reflux 1 h Après refroidissement, une solution de lessive de soude est ajoutée jusqu'à disso- lution du précipité La solution obtenue est extraite par du chlorure de méthylène Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium puis évaporés sous pression réduite Le résidu obtenu est cristallisé dans de l'éthanol. Rdt 8 C F 94 C Chlorure de triméthoxy-2,4,5 benzènesulfonyle Dans un tricol de 250 cm 3, muni d'un système d'agita- tion et d'un thermomètre, sont introduits successivement 18,3 g ( 0,1 mole de triméthoxy-2,4,5 aniline puis 50 cm 3 d'une solution d'acide chlorhydrique (d= 1,18) Après un contact de 4 heures, l'amine est diazotée à -5 C par addition d'une solution de nitrite de sodium ( 10 g de Na NO dans 50 cm 3 d'eau) Le sel de diazonium obtenu est versé lentement dans un tricol, chauffé à 40 oc et sous atmosphère d'azote, contenant 200 cm 3 d'acide acétique saturé en anhydride sulfureux et 7 g de chlorure cuivrique. Le mélange est porté 2 h à 600 C, puis est versé sur de la -glace pilée. Rdt 35 % F 14700 * PREPARATION DU CHLORURE DE CHLORO-5 DIMETHOXY-2,4 BENZENE- SULFONYLE Elle est effectuée en 2 étapes h partir du diméthoxy- 1,3 benzène: 1 ère étape: Obtention du diméthoxy-2,4 chlorobenzbne Elle s'effectue en suivant la technique de G CASTELFRANCHI et G BORRA rapportée dans Annali di Chimica, 1953, 43, 293. Dans un tricol de 500 cm 3, muni d'un système d'agita- tion magnétique, d'un thermomètre, d'une garde à chlorure de calcium et d'une ampoule à réactif, et refroidi vers 1000, sont introduits successivement 97,5 g ( 0,70 mole) de dimétho- xy-1,3 benzène puis goutte à goutte 96,5 g ( 0,70 mole) de chlorure de sulfuryle Une fois l'addition terminée, la solution est ramenée à la température ambiante et laissée en contact 2 h puis distillée. Rdt 85 % Fl: 1; 3; -U 5 ? Pq 18 J F'in r 18 mm, l;) 2 _me étape: Passage au chlorure de chloro-5 diméthoxv- 2,4 benzènesulfon vlc Dans un tricol de 500 cm 3, muni d'un système d'agitation magnétique, d'une garde à chlorure de calcium, d'un thermomètre et d'une ampoule à réactif, sont introduits g ( 0,2 mole) de diméthoxy-2,4 chlorobenzène en solution dans 250 cm 3 de chloroforme pur La solution est refroidie vers 00 C, puis est additionnée goutte à goutte de 50 cmr 3 ( 0,75 mole) d'acide chlorosulfonique Une fois l'addition terminée, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante, puis laissé en contact 3 h; il est ensuite versé sur de la glace pilée Le mélange obtenu est épuisé au chloroforme Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium puis concentrés jusqu'à cristallisation Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange éther éthylique/ benzène. Rdt 74 % F 17500 C RWN (CDC 13) à 80 Mi Hz 6 7,87 ppm (s 1 H Ar H); 6,55 ppm (s 1 H 11 Ar H); ô 4 et 3,96 ppm ( 2 S 6 H OCH 3) - IR (K Br): 502, as 1385 cm, S 1170 cm PREPARATION DU CHLORURE DE BROMO-5 DIMETHOXY-2,4 BENZENE- SULFONYLE Elle est effectuée en 2 étapes à partir du diméthoxy- 1,3 benzène: lère étape: Obtention du diméthoxy-2,4 bromobenzène Elle s'effectue en suivant le protocole de S T FENG et K Y CHIU rapportée dans Hsàeh Pao, 1959, 25, 277. Dans un tricol de 250 cm 3, muni d'un système d'agita- tion magnétique, d'un thermomètre, et refroidi vers 10 C, sont a Joutés successivement 27,6 g ( 0,2 mole) de dim 6thoxy- 1,3 benzène puis par petites portions 36 g ( 0,2 mole) de lbromosuccinimide Une fois l'addition terminée, le milieu réactionnel est ramené à temperature ambiante et laissé en contact 2 h Après lavage à l'eau et extraction au chloro- forme, les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium puis concentrés sous pression réduite Le liquide résiduel eut distillé. Rdt 82 %'o PE 150 W( sous i 999,83 Pa ( 15 minir Jg) 2 ôme étape Pszî' au chlorure de bror;ior 5 into- 2,J, benz-ncsulfonv 1 le Il est obtenu selon le m Orne protocole Que celui décrit dans l'exemple 3 pour préparer le chlorure de chloro-5 diméthoxy-2,4 benzènesulfonyle En utilisant ,1 g ( 03 niole) de diraétlhoxy-2,4 bromobonzb-ne et 100 cm 53 d'acide chlorosalfonique, le rendement est de 77 %/O. P 1950 C R 1.111 (ç DC 15 à 60 NU 11 z ô 7,85 pprn (s 111 Arli); ô 6,70 ppm (s 1 H 1 Ar H) ô 3,92 et 13,88 ppma ( 2 S 611 OCH) IR 1 (K Br); Y 502, as 13855 cma 1, S 1165 cm 1 C 11 L O RL FiLi D' AJXL'C 3 UTLF O TYI-5 D Il Wi ETIIOXY-2, 4 B 1 i lL Ils sont obtenus à partir du chlorure de diméthoxy- 2,4 be-nzè nosulfonyle dont la préparation est ra Dport Ae par C M SIJTER et H L HIANSE Nr dans J of Ain (hem Soc 1933, 55, 2 080 Le schéma gé'néral de leur préparation est le suivant Cl O 2 11023 K 0 ( 11 O Na 25 I Chlorure de diméthcnxy-",4 Acide dim Ln 5thoxy-2,4 bpnz?nn-u 1-fony 1 fp btenzsnesu 1 finique o i 3 R-X Xkx O C 3 2 R-02 S Di.n'",thoxy-2,4 benzh',nr (Dim 6thoxy-2,4 phényl) su.lfinatc de sodimun alkylsulfone so 2 ci R-O S OCT-I 3 Cliloruire d 'al ky isulfonlyl- Acide dimé 5thoxy-2,4 benzbnestul-fini nue, A une solution aqueuse contenant 129 g ( 0, 974 mole) de sulfite de sodium sont ajoutés par petites portions et sous agitation 115 g ( 0,487 mole) de chlorure de diméthoxy- 2,4 bpenzbnesu 1 fonyle Durant cette opération, le p H est maintenu alcalin par addition de lessive de souide Après h de contacts, le milieu réactiorinel est filtré; le filtrat est acidifié par de l'acide sulfurique 2 N jusqu'à précipitation de l'acide sulfinique. Rdt 72 ci; F 12 ÄOC D liaétlioxy,-2,4 bcnzîènesulfinatc d, sodium Il est obtenu par addition de la quantité stoechio- métrique d'hydroxyde de sodium en solution dans l'eau. La solution de sulfinate est évaporée à sec. Protocole général Dans un ballon de 500 cm 3, muni d'un réfrigérant et d'un système d'agitation magnétique, sont ajoutés successi- vement 0,1 mole de diméthoxy-2,4 benzènesulfinate de sodium, 250 cm 3 d'isopropanol, puis 0,15 mole d'halogénure d'alkyle, de préférence un iodure Le mélange est porté à l'ébullition à reflux 5 à 30 h selon l'halogénure mis en oeuvre Après refroidissement, le milieu réactionnel est évaporé à sec. Le résidu est repris par de l'eau puis est extrait par du chloroforme L'évaporation de la phase organique, après séchage sur sulfate de sodium fournit une huile qui est cristallisée dans du benzène. / R-02 S CH OC 1-13 L ___ C 2 15 C 1215 r' i 5 1 C 5117 1 C 5 Il,1 __________ 2 O 2,14 2 '14 letup:3 do F C I Idt '/ ehaultl ú la/;eI 'C h l 09 65 7 h 194 70 h I '10 lh '100 ( 64 ________________________ _______ Chi orure d 'l L Ic 7 lul foryl-5 dim J thoxy-2, 4 b:n znc- sullonles: Protocole général: Dans un tricol d'un litre, muni d'un systbmc d'agitation magnétique, d'une garde à chlorure de calcium, d'un thermomètre et d'une ampoule à réactif, est introduite une solution do (dimét Lhoxy-2,4 phényl) alkylslfone ( 0,2 mole) dans 200 cm 3 de chloroforme pur Après refroidis- l R -i 1-1 sement vers -100 C, sont ajout&s goutte à goutte 100 cm 3 d'acide chlorosulfonique Une fois l'addition terminée, le mélange est laissé en contact 0,5 h à -1 OOC, puis est ramené à température ambiante et laissé sous agitation pendant 7 h; il est ensuite versé sur de la glace pilée Le mélange obte- nu est extrait par du chloroforme La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, puis évaporée sous pression réduite le résidu est cristallisé dans du benzène. SO 02 C 1 CH 3 OC 3 à R Il Il ?c Ildt CH 314,5 204 52 c 2 i 5 328,5 191 77 n C H 342,5 169 87 i C H 7 342,5 218 66 Chlorure de dinti,thoxy-2,4 méthyls u 1 for 1 yl-5 ben-zène sulfoniylc MIN (DWIO) à 80 H H 1 z: & 8,2 ppm (%s 1 H 1 Ar 1);ô 6,9 ppm (s 1 H Ar H); M, ppm et 4,05 ppmn ( 2 S 6 H OCH 3); 3,2 ppm (s 311 CH 3). Ili (K Br) 502-l,as 1360 cm-1,s 1170 cm-1 222-C 13, as 1300 o cm-', S 1140 cm-'& Cli-2 orvi redtvnl cy ii 6 toy 2 berizénio 3 u Jlfonylo 11,11 t U (Di 50) à 80 I 1 ll Iz ô 8,2 ppm (s 111 Arli); ô 6,93 Ppm (s 111 Arli) ; ô 4,15 ppm et 4,1 ppm ( 2 S 6110 CCM 3); ô 3,25 ppm (q 2 H -CH 2-); ô 1, 18 Pm (t 3 H CH 3-). Ili ( 1 Br) y '30 C, as 1370 cm-1, S 1175 cm-1 502-12-,as 1315 cm-1, S 1140 cm-1; Chl or:i:r de dlrnth}ioxy -2, proyu'Lsl fonyl -5 b,-mzcnesul"o N éc le II Uli (Di)ik O) à 80 i I Hz 6 8,05 ppm (s 1 H i Ari>; 5 6,72 ppm (s IH A Srie); 3,92 et 3,87 ppm ( 2 S 6 H O CC 13); 6 3,2 ppm (t 2 H 1-CI 2-502-); 6 1,45 ppm (m 2 H -C'2-); 6 0,85 ppm (t 3 H CH 3). IR (K Br): X 502 ul, as 1370 cm-1, S 1180 cm-1 V 02-C 1 H 2, as 1315 Cm-1, S 1135 cm-1 Chlorure d'isonroryniulúonyl-5 diméthoxy-2,4 benzbnceclfonyle I i Ni (DNSO) à 80 1-I Hz: 6 8,02 ppm (s 1 li Ar Hli); 6 6,7 ppm (s 111 i Ar H); 6 3,92 et 3,85 ppm ( 2 S 6 H O CH 3); 6 3,48 ppm (m 1 H -CH-); È 1,11 et 1,03 ppm ( 2 S 6 H CH). IR (K Br): Y' 502-C 1, as 1365 cm-1, S 1175 cm-1; ? P 02-CH/, as 1300 cm1, S 1130 cm-1 SYNTHESE DES MEDICAMENTS SELON L'INVENTION D'un point de vue pratique, on peut procéder comme suit. Le sulfohalogénure, par exemple le chlorure de benzènesul- fonyle (par exemple environ 0,1 mole) est mis en solution dans par exem- ple environ 300 ml d'un solvant approprié tel que le chlorure de méthy- lène, le chloroforme, ou des mélanges éther éthylique/éthanol ou tout autre solvant inerte dans lequel le chlorure de benzênesulfonyle est soluble. On ajoute ensuite environ 0,3 mole d'une amine tertiaire destinée à accepter l'acide chlorhydrique formé, et de basicité supé- rieure à celle de l'amino-alcool utilisé dans la suite, tel que la trié- thylamine Puis on ajoute l'amino-alcool goutte à goutte, de préférence en excès par rapport au chlorure de benzènesulfonyle, à raison d'environ 0,1 à 0,12 mole. Le mélange est maintenu pendant environ 4 heures à tempéra- ture ambiante, puis est évaporé à sec Le résidu est repris par de l'eau. Les cristaux obtenus sont ensuite séparés, lavés à l'eau, puis recristal- lisés dans un solvant, par exemple un alcool tel que l'isopropanol, le benzène, ou l'acétate d'éthyle ou un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle. Il est entendu que l'on peut proréderde façon équivalente, si l'on met en oeuvre un autre sulfohalog 4 nure, par exemple un brcr-ure de benzènesulfonyle, en lieu et place du s Lsdit chlordre de benzere- sulfonyle. Dans une variante -du procédé qui peut être avantageuse, on utilise l'amino-alcool en lieu et place de l'amine tertiaire, comme accepteur de l'acide halogéné formé Dans ce cas, on met en oeuvre en- viron 2 moles d'amino-alcool par mole de sulfohalogénure. Lorsque l'un des substituants ou noyau aromatique doit être un groupe amine, les médicaments correspondants selon l'inven- tionsont obtenusen réduisantsoit parvoie chimique (Fe/H Cl) soitpar ré- ductioncatalytique t H 2/nickel de Raney) desdérivés nitréscorrespondants. Les exemples qui suivent illustrent le mode de préparation de médicaments dans lequel on a recours au procédé indiqué ci-dessus dans sa généralité. EXEMPLE 1 Préparation du chloro-5 N-(hydroxy-2 éthyl)méthoxy-2 nitro-4 benzènesulfonamide (composé n 281) A 0,1 mole ( 28,6 g) de chlorure de chloro-5 méthoxy-2 nitro-4 benz Pnesulfonyle en solution dans 300 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à gout- te 0,2 mole ( 12,2 g) d'éthanolamine Le mélange est mainte- nu 4 heures à température ambiante puis est évaporé à sec. Le résidu est repris par de l'eau Les cristaux obtenus sont séparés, lavés à l'eau puis recristallisés dans un alcool tel que l'isopropanol. Rendement = 80 % Point de fusion = 148 C EXEMPLE 2 Préparation du chloro-5 N-(hydroxy-2 propyl)méthoxy-2 nitro-4 benzènesulfonamide lcomposé n 322) A 0,1 mole ( 28,6 g) de chlorure de chloro-5 méthoxy-2 nitro-4 benzènesulfonyle en solution dans 300 ml de chloroforme, on ajoute successivement 20 ml de triéthyla- mine ou tout autre amine tertiaire dont la basicit 6 est supérieure à celle de l'amino-alcool utilisé, puis 0,1 mo- le l 7,6 g) d'hydroxy-2 propylamine Le mélange est 'hain- te-n; heures ê t"-pratur amcriarte Puis pst évapcré à 251 7202 sec Le résidu est repris par de l'eau Les cristaux ob- tenus sont séparés puis lavés abondamment par de l'eau. Rendement = B O % Point de fusion = 124 C EXEMPLE 3 Préparation de l'isomère L du chloro-5 N-(hydroxy-1 butyl-2)diméthoxy-2,4 benzènesulfonamide (composén 1 194) A 0,015 mole ( 4,06 g) de chlorure de chloro-5 diméthoxy-2,4 benzènesulfonyle en solution dans 30 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 5 ml de triéthylamine puis goutte à goutte, 0,02 mole ( 1,78 g) dtamino-2 buta- nol isomère L. Le mélange est maintenu 4 heures à températu- re ambiante puis est évaporé à sec Le résidu est repris par de 'eau Les cristaux obtenus sont séparés à l'eau puis recristallisés dans un mélange benzène acétate d' éthyle. Rendement = 62 % Point de fusion = 180 C {C} 1436 = + 15,8 concentration = 1 % dans du méthanol De la même façon a été obtenu l'isomère L du chloro-5 Nlhydroxy-1 butyl-2)méthoxy-2 nitro-4 benzène- sulfonamide. Point de fusion = 144 C {I} = 14,00 concentration = 1 % dans du méthanol EXEMPLES 4 A 42 Les substances des exemples 4 à 42, identifiées dans le tableau I suivant, ont été préparées par le même procédé que les substances des exemples 1 à 3, cependant, appliquées aux matières premières appropriées correspon- dantes. TABLEAU I FORMULE DES CO Mr OSES DES EXEMPLES 4 A 42 R R 17 18 SO 2 N CH CH R 1 (S OCHI OH Q Formu: Poids: Point:Rendement :::::: Formule Composé 1 R R:mo 18 u:de no: 8 brt: laire: fusion ::O: C :::ou : d e:: % ' n ::: :: :: l i e : u in: 276: H: H: Cl H H C H Ci NOS: 265,72 100 * 85 ::: :: ::: 277: H: NO 2: H H: H: C 9 H 12 N 26 S:276,27: 123: 78 ::: :: :: :: ::: :: ,:: : : 282: H: NH 2: c H H C H HCH 13 CN 204 S:280,73: 165: 95 NH 9 H 13 C 12 04 279: H: H: NO 2 H H: H :9 H 12 N 26: 276,27: 135 75 ::: :: :: :: 2 91226 278: H: NH 2: H:H C: 9 H 4 N 20 S: 246,29: 170: 94 280: H: H: NH 2 H H: H 14 24 S: 246,29: 125: 96 ::: : ::::: 2 91424 311: H: H: cl H C 2 H 5 * C 11 H i 6 C 1 NO 4 S293,77: 133: 74 ::: :::2: : c., Ln -J Ml% c> TAELEAU i (suite) Poids Point flcrn R R R R Formule moléc: de:Renderrent no 5: 7 B brute: a e fusion: % 319 CF 3 H: ci H Fi H:C 1 H 1 C 1 NO 4279, 74: 82 6: 312 H H: H H C H N O S: 304,32 139 76 i 1111626 313 NHH 2 FH H CH 2 i Ci Hi 1 N 254:274,34: 131 95 319 CH 3 NO 2 H H * H:C 1 H 1 N 26 S:290,30: 96 ai 8 320: CH 3 NH 2 H Fi H H C 10 Hs 2 O 4 S: 260,31: 118: 96 314: H: H: NO 2: H C 2 H 5Ci H 1 NO 6 S: 304,32: 116 79 315: H H: NH: H: C 2 H: Cil HNO 4 S 274,34: 139 94 321: CH 3: H: NO 2 H * H C O H 1 NO 6 S:290,30: 136 si 8 316 H: NO 2: ci H z C H C H Cl NO O S: 338,77: 145: O i 11115286 317: H: NF-I 9: ci H z C H C H Cl NO O S308,79: 164 90 117 24: 323 z CH z NH: ci H Fi H z CH Cl NO O S: 294,76: 99 z 92 -. 645 H 2 H H 53 * 1015 2413 645Fi H Br H C Fi C z11 H 1 Br NOS 33,1 1875 x i Somère optique L 1 TABLEAU I (suite) Formule Poids R R R R molécu- no 5 7 8 brute laire 1 N 7 l H nr H qn r A H r H r H Nn q 191 -4 t; Point de:Rendement fusion Oc 157 71 139 61 122 si 63 137 66 162 63 181 Gq 1 74 5 7 149 70 144 72 1.77 80 1 074 1 07 5 1 153 1 1 64 1 1 65 1 1 6 C, 1 l F 7 1 1 5 1 1 1 53 1 1 54 i iqq e: CH 3 H CH 3 H CH 3 CH 3 H H H H Fi OCH 3 OCH 3 OCH 3 OCH 1 OCH OCH 3 OCH 3 OCH 3 OCH 3 OCH 3 SI SO 2 r so, SO, Sn, SE 2-2-5: )2 C 2 H 5: H H 1 C 3 H 7 ?n C 3 Fi 7: ?i C 3 H 7: ?i C 3 H 7: lCH 3 ci 12 c 2 H 5: ci H H H H 1. H H H H H Fi H -2-5 H C 2 H 5 H C 2 H 5 Fi H C 2 H 5 H H H -14-23-7-2 C 13 H 21 NO 752 c 12 H 19 NO 55 Cil H 17 NO 5 s Cis H 250752 c 14 H 230752 c 14 H 230752 c 15 H 250752 Cil H 17 NO 65 C 10 H 14 Cl NO 55 C 12 H 19 NO 752 367, 42: 289, 34 - 275, 31: 381, 47: 367, 44, 367, 44: 381, 47: 291, 33: 295, 75: 353, 42: 338, 5: w M hi Ln -j ri c> r%) C 2 H 5: C il H 15 CIN 2 061 c; c'a VI CM go zs sz It Isz S O Nio H H Ti HN H Oúú 9 z 90 Ez 'tze S 90 Z NIO ?L H u 3 H úmi Io EON H 6 CE c 06 9 U Oe 1097, S t,0 z N 9 H O 3 H Emi z HN m H 9 EC qà ZU qz 106 Z S 1907-N t? H O 3 H E Hi EON H zze zz 96 OF 909 Z S O z N 9 H O 3 H Hi H 7HN H 9 ZE t 7 z 6 7 97-106 E S 9 O z N t 7 H O 3 H H 3 H z ON H S 7 E 79 99 #6 ZZ S t, ONT 3 H O 3 H Hi TO H H -zc t? t 7 U E oz 99 17 ze S ON-Tt H 3 H Hi H H 69 3, a-,Tel uc Tsn, no aqnjq 9 b zd sd 7 b H uaw-8 puad: ap 'IOW a -, nui o julod s PT Od (aq Tne) i nvj-jevj Des sulfonamido-alcools conformes à l'inven- tion ont été également obtenus en faisant réagir une amine de formule (XXVI) sur le chlorure de bromo-5 diméthoxy-2,4 benzènesulfonyle. Les médicaments selon l'invention comprenant à titre de substance active au moins l'un des composés ci-dessus envisagés ainsi que leurs sels physiologique- ment acceptables, présentent un ensemble de propriétés pharmacologiques et thérapeutiques de grande valeur. Parmi les sels physiologiquement acceptables sous lesquels les médicaments selon l'invention peuvent se présenter, on peut notamment citer: les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, méthanesulfonates, tosylates, tartrates, acétates, fumarates, succinate, pyruvate, phénoxyacétate et parachlorophénoxyisobutyrate. On peut former des sels des composés selonl'invention dans les deux cas suivants: 1 Lorsque R 7 est un atome d'hydrogène, on peut former un sel alcalin ou alcalino-terreux physiologiquement acceptable, en uti- lisantle caractère acide dugroupe sulfamoyle. Atitre d'exemplede selsalcalins oualcalino-terreux, on peutclter lesselsdesodium, depotassium, de calcium etde magnésium. 2 Lorsque R 3, R 4,R 5 ou R 6 sont desgroupes amine, on peut former les sels correspondants tels que leschlorhydrates ou bromhydrates. Dans le premier cas, on passe du composé au sel en faisant réagir, en quantités équimolaires, et de façon connue en soi, la base et le produit choisis. Dans le deuxième cas, on passe du composé au sel en faisant réagir, en quantités équimolaires, et de façon connue en soi, l'acide et le produit choisis Les médicaments selon l'invention présentent des propriétés remarquables dans le domaine des hyper- lipidémies. ACTIVITE NORMOLIPEMIANTE Les résultats pharmacologiques suivants ont été obtenus avec les composés selon l'invention,sous forme non salife Des résultats analogues ont été obtenus avec les sels physiologiquement acceptables de ces com- posés. l 1 Tests au Triton Dans une première série d'expériences, des produits ont été testés sur une hyperlipidémie provoquée par l'administration de TRITON selon le protocole sui- vant. Les essais ont été réalisés sur des groupes de cinq rats WISTAR mâles dont le poids varie de 150 à 175 g. * Les produits testés sont administrés par voie orale, sous forme de solution aqueuse à 3 % de gomme adragante à raison de 1 ml pour 100 g de poids du corps, en quantité correspondant à 250 mg/kg qui est la dose minimale active pour le clofibrate. Pour effectuer ces essais, on provoque une hyperlipidémie chez les animaux, au moyen du produit commercialisé par la Société ROHM and HAAS sous le nom de TRITON W R. Chez les rats à jeun, l'injection intraveineuse du TRITON entraîne une hyperlipidémie particulièrement nette pour ce qui est des triglycérides et de façon moins importante pour ce qui est des lipides totaux. On observe, sur cette hyperlipidémie, les ef- fets obtenus par administration des substances actives selon l'invention. Les essais sont réalisés comme suit: les rats sont mis à jeuner pendant 1 a heures, puis on administre le TRITON W R par voie intraveineuse en solution aqueuse 3 i % à raison de 200 mg/kg; on administre simultanément par voie orale 250 mg/kg de produit a tester: 6 heures et/ou 24 heures plus tard, on ef- fectue les dosages sur le sang de façon traditionnelle. Les résultats de ces essais figurent dans le tablenu TI -e la page suivante. Dans la première colonne, on a in icjé e nu- méro du composé testé. Dans la deuxième colonne, on a indiqué le non- bre d'animaux qui ont été soumis au test. Dans les quatre dernières colonnes, on a indi- qué les résultats relatifs respectivement: aux lipides totaux, aux triglycérides, au cholestérol total, au cholestérol estérifié. Dans chacune de ces colonnes, on indique: a) le pourcentage de diminution par rapport au témoin TRITON; b) le score par rapport au clofibrate de réfé- rence, c'est-à-dire le rapport de l'intensité de l'activité du produit testé vis-à-vis de celle de l'activité au clo- fibrate comptée pour 1. TPúPLFAU Il tests au TRITON Lipides CholestérolCholestérol totaux Tri 1 Icer 1 oestota 11 estérifié 1: core Score :% : cr %: Score : %:Score :: 1:::: Clcfibratc Compcnsà N O Clfhrt ilpsén 2 7 t 281. Clofibrate Composé no 315 46, 2 C' o 11,3 12,0 G , O 17, 6 , 4 19, 4 , 9 13,8 49, 8 s 1,00 0, 25 :0, 26 1, 00 0,569 1, 79 :0, 77 1, 02 1,00 3,16 51,6 24, 8 19, 7 4, 5 ,2 O O 21,86 29, 5 O o O 1, 2 72, 2 38, 1 1,00 r 0, 48 0,38 CI,( 00 0, 20 0, 42 1,00 0, 04 i 1,00 0, 53 17, i 4,4 3, 2 O o 1,9 13, 3 13,3 O O ,1 39, 3 42,1 9, 5 17,4 1, 0, o, 0, 0, O, 1, 1, 00 34, 9 : 18 2, 9 22, O 11 2, 9 4, 9 15, 5 * O O 54, 1 39, 4 44,0 00 49, 2 83 O 1,00 0,08 0,85 0, 08 0, 13 0, 46 il 00 D il -.4 I tz -1 1 in i -ALIX : cm "cb eu rl- dt- LA Cj 96 O zgo t'O Io zslo t't, 1 00 1 ZZIO t 7 c 1 O CEIG 99 'O ZS,0 ú 9 'O 9 lez 6,e fz 6 fqz ZISG z z 16 E s'oz S ZIU 6 tzt S 9 Izt 7 99 'Z Z'97- 9 z et, z IH 00 Z,6 Eplo sez zo 1 z,E golf 9, 9 es 6 IO Z,O 9 1 10 Ss I z z,O 9 O O toi 7 t'q Io 0 IO 016 úSeo edoz z go 0 90 10 t, 16 95 O 0 IrS O zf 0 00, t 7 lez SIú 0 99 Z t 1 g 17, 'gg 9 t', 9 999 SS, 0 zz IO 0 6 O le % 1 61 U, 0 16 Z 9 q 9 07-Z 6 'Z 9 9 et, IU z " 9 t ZÉ 9 P 19 0 'zc t, Isz 7 ', E Oúú 6 zc 97 E ZZE 9 ze 97 E i 7 ze ú 7 E 7, Z c Z E oze 6 Ile pE ZE 9 E 1. il 4. O& 8. u asodwoj a 4 pjq T, O Tj qi di dé dé 0. u asodwo 3 ajams: %: ajams: : -:: QT.T iajsa 1 IP 40,4 1 Sap-Ja DAT'n, xne 4 oq loiqqsaloq 3 lôaaqsaloq 3 TJI q T npo-ii (a;Tns) pO Ljà L ne sisaq: il nv:îiv TP-,7 LFAU r' tests au Tq ITO '4 (suite) Lipides totaux Tri- lycfrides Cholestérol Cholestérol total esté 2 rifié % Score: % Score: % Score: Score r? 1 oï i rat p 5 11::1 30,4 1,00 21,2:,0 38 :, Ccrnpu:( N O 5: 42,3 3,62: 36,8 1:21 32,6:1,54: 19,4 O Z 5 * * * * * * -JM Le clofibrate est utilisé en tant qu'agent nor- molipémiant classique et est pris dans ces tests comme référence. Parmi les produits testés, les médicaments pré- sentant des propriétés pharmacologiques remarquables vis- à-vis de la normolipémie, sont ceux appartenant aux grou- pes définis ci-dessus et qui sont les groupes G 17 à G 28. Les médicaments particulièrement préférés sont rassemblés dans le tableau III ci-après. TABLEAU III MEIDICAMENTS PREFERES Composé N O Activité normolipémiante 312 ++ 314 + 316 ++ 318 + 319 + 320 + -329 + Régime athéromateux Dans une deuxième série expérimentale, on a testé l'activité de certains produits de l'invention mr des animaux ayant reçu pendant une durée prolongée un régime athéromateux. L'essai s'effectue sur des rats WISTAR femelles, d'un poids d'environ 160-180 g. Les animaux reçoivent une alimentation prove- nant de l'usine d'alimentation nationale de Villemoisson- Sur-Orge, France, et désignée sous la référence UAR A 03, enrichie en cholestérol ( 0,5 %) et en acide cholique ( 0,5 %. Après 15 jours de régime athéromateux et tout en maintenant les animaux sous régime athéromateux, on leur administre par voie orale pendant 4 jours 250 000 ui/kg de vitamine 02 commercialisée sous le nom de Stérogyl 25 H, en solution dans de l'huile d'olive. On administre ensuite les produits à étudier pendant 4 semaines, dès la fin de l'administration de l'agent lésionnel. La quantité de produit administrée aux ani- maux est de 100 mg/kg. En fin d'étude, on effectue sur tous les animaux del examens biochimiques cholestérol total, cholesterol high density lipoprotein (HDI) et cholesterol low density lipo- protein (LDL), et triglycérides 7. Autopsie et étude histologique En fin d'étude, tous les animaux encore vivants sont sacrifiés, et l'on prélève divers organes dont particuliè- rement l'aorte, pour l'étude histologique de cette derniè- re Deux critères sont étudiés: le nombre de zones athé- romateuses et l'intensité des lésions. Le calcul des cotations s'effectue de la façon suivan- te: en ce qui concerne l'intensité des lésions, on effectue une cotation allant de O pour l'absence de lésion à 5 + pour les lésions les plus fortes, et ceci pour chaque type d'altération considéré (augmentation des espaces interlamellaires, interruption des lames élastiques, épaississement des lames élastiques, dépôt de calcium, dépôt de mucopolysaccharides); puis on fait l'addition de la totalité des résultats par lot d'animaux; en ce qui concerne le nombre de zones athéromateuses, par comptage de ces dernières et addition de la totalité des chiffres obtenus par lot d'animawx. On calcule ensuite le pourcentage de diminution par rapport aux témoins régime et le score, c'est-à-dire le rapport de l'intensité de l'activité du produit testé vis- à-vis de celle de l'activité du clofibrate, compté pour 1. Le tableau IV donne les résultats détaillés des examens biochimiques: a) en % de diminution par rapport au témoin régime; b) en score, par rapport au produit de référence, le clo- fibrate, ce dernier étant compté pour 1. Le tableau v donne le résultat des examens macrosco- piques: a) en % de diminution des animaux atteints de lésions; b) en score par rapport au clofibrate de référence, dont le score est compté pour 1. Le tableau VI donne les résultats microscopiques avec cotation histologique concernant l'intensité des lésions, et le nombre de zones athéromateuses. 96 Il ou'1 ai 'p:2-11 - aloi 6 Z'I ú O '7 Z L 810 17119 t, LI'V 1760 n' oc LE'99 col l L'I't-01 + 0-D T n'ef- Dions -ICI 14 OEISIS 1911 OHD IICP lious Lsalloil D 1 (N'A C> Cj r- t- Ln 53 n Ll Id UJS Ob J Vw S Nq WVX 3 -' A CD Ln 1 duis Iq -3 wl U Jb SNIOW 21 Xn V Id Odcl Vd d Vd N 011 V Id VA M -I 9 VINq:jdnoj Slll 1 WJHJ O IJ ''N 4 WVX'-l: 09 S 6,s 9 O o, ooii ú 61 t 15 Oú ZL c'O 1 01 '6 P a Lyd i IA O,: D Ob,, C 91 ci Irci VI Cr Tr Z -ti Oîlr 1-ITIETCI c D an-51 DOI 01 PIR NOUVIILGD q 3 SCG 53 NOZ M 3 'd Ln O N (\à - c> Cj 1 r Ln Ln 3 CI SI 591 l A îiv:qldvl La toxicité aig Ue est exprimée par la dose létale 50, c'est-à-dire la dose létale entraînant la mort de 50 % des animaux. Cette étude a été effectuée sur des souris mâles et femelles auxquelles on a administré les produits à tester par voie orale à des concentrations différentes et on a mesuré la létalité sur dix souris mâles et sur souris femelles. Les essais ont été effectués sur le composé N O 315 dont les résultats sont indiqués dans le tableau VII ci-après. TABLEAU VII : Souris mâles: Souris femelles :: DL 0: 15 000 mg/kg -: 15 000 mg/kg :: DL 50 18 500 mg/kg > 15 000 mg/kg DL 100: > 20 000 mg/kg: > 15 000 mg/kg :: : _ _ On en déduit d'après l'ensemble des résultats que le composé N O 316 est pratiquement dénué de toxicité par voie digestive. Les médicaments selon l'invention sont avan- tageusement utilisés à titre de principe actif notar- ner-t dans le traitement des maladies du métabolisme des lipi- des qui sont à la base des manifestations de l'athéros- clérose et dont on sait qu'elle correspond à un déséqui- libre des lepoprotéines plasmatiques. Les médicaments selon l'invention ont un très bon indice thérapeutique (rapport dose active/dose toxi- que) Celui-ci peut être comparé favorablement à celui des substances connues présentant des propriétés de même nature. En plus des substances actives constituées par les compo sés de l'invention, les médicaments les conte- nant peuvent être associés à d'autres substances actives compatibles avec les premières. Dans ces médicaments selon l'invention, les substances actives sont associées, dans la mesure o cela est nécessaire, avec des excipients et adjuvants tradi- tionnels destinés à faciliter et à améliorer leur utili- sation, leur conservation, etc. En particulier, les substances actives sont associées aux excipients solides ou liquides facilitant leur administration en fonction de la voie d'admriinistration. Compte tenu de leurs activités et des traite- ments pour lesquels ils sont utilisés, les médicaments selon l'invention-peuvent être administrés par voie pa- rentérale A cet effet, ils sont présentés sous forme de solutions stériles ou stérilisables, injectables ou propres à être utilisées, pour la préparation extempo- ranée de solutions injectables Ces solutions peuvent être présentées sous forme de solutions aqueuses physio- logiques, notamrncnt isotoniques d'un de ces composés, telles que les solutions isotoniques salines ou glucosées, les exemples ne présentant bien entendu aucun caractère limitatif quant à la définition des produits physiolo- giquement acceptables pouvant être utilisés pour former des solutions isotoniques injectables. Les médicaments selon l'invention peuvent éga- lement être administrés par d'autres voies, notamment de suppositoires, ou par voie orale Administrés par voie orale, ilssont présentés sous des formes très variées comprimés, dragées, capsules, gélules, poudres, solutions, suspensions, sirops, ou par voie topique telle que crème, pommade, lotion, gel, etc. Dans des présentations pharmaceutiques pour administration par voie parentérale, la dose de produit à administrer, par kilogramme de poids du malade, est comprise d'environ 0,5 à environ 25 mg. Par voie orale, la dose unitaire est comprise d'environ 10 mg à environ 500 mg, de préférence de 50 mg à 250 rmg. Par voie topique, les présentations comportent de 1 à 20 % en poids de la préparation. REVENDICATIONS 1 Nouveau médicament possédantdes propriétés normolipé- miantes, caractérisé ence qu'il contient, à titre de substance active, le cas échéant à l'état de sel physiologiquementacceptable, et le cas échéant enassociation avecun véhiculepharmaceutique, un composé de formule: R X 18 x N (C Hn 1 C CH 2)m C R 2 2 '2 N 2 m 2 R R OR R 7 R 9 OR 10 R R 6 3 R R (t I) 5 4 dans laquelle: R 1, R 2 représentent, chacun indépendamment l'un de l'au- tre: un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié présentant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical aryle non substitué ou substitué par un groupe nitro, amine, trifluorométhyle, un halo- gène ou par un reste alooyle inférieur linéaire ou ra- mifié, par un reste alcoxy, notamment méthoxy, par un groupe alcoylsulfonyle -502 R dans lequel R est un reste alcoyle, par un groupe sulfamoyle -502 NR'R" dans lequel R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle ces différents restes pouvant contenir jusqu'à 4 ato- mes de carbone: R 3, R 4, R 5 et R 6 représentent, indépendamment les uns des autres: un atome d'hydrogène, un groupe nitro, amino, trifluorométhyle, un halogène, un reste alcoyle inférieur linéaire ou ra- mifié, un reste alcoxy, un groupe alcoylsulfonyle -502 R dans lequel R est un reste alcoyle, un groupe sulfa- moyle -S 02 NR'R" dans lequel R' et R" représentent, 17202 indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle; ces différents restes pouvant avoir jusqu'à 4 atomes de carbone; sous réserve que l'un au moins des substituants R 3 à R 6 soit différent de l'hydrogène; R 7, R 8 et R 9 représentent, indépendamment les uns des autres: un atome d'hydrogène, - un radical alcoyle ayant de I à 6 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical arylalkyle, notamment phénylalkyle ou naphtylalkyle, dans lequel le radical alkyle présen- te de 1 à 4 atomes de carbone, non substitué ou substi- tué par un groupe nitro, amino, trifluorométhyle, un halogène ou par un reste alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, par un reste alcoxy, notamment méthoxy, par un groupe alcoylsulfonyle -502 R dans lequel R est un reste alcoyle, par un groupe sulfamoyle -502 NR'R" dans lequel R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle; ces différents restes pouvant contenir jusqu'à 4 atomes de carbone R 10 représente: un atome d'hydrogène, un groupe acyle comportant de 1 à 12 atomes de carbone, N et m varient, indépendamment l'un de l'autre, de O à 10, de préférence de O à 5, sous réserve que la som- me N + m ne dépasse pas 12, de préférence n'excède pas 5. 2 Nouveau médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient à titre de substance active un composé de Formule (I) dans laquelle: N et m valent 0, 2517202- R 9 représente un atome d'hydrogène, et qu'il répond à la formule (II) suivante: x I R 3 SC, ôJ 3 H C R R 7 R 8OR Io 6 R 3 (II) R 5 R 4 dans laquelle R 1 à R 8, K 10 ont les significations indi- quées à la revendication 1, l'un au moins des substituants R 3 à R 6 étant différent de l'hydrogène. 3 Nouveau médicament selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de substance active, un composé de formule (II) dans laquelle: R et R représentent, indépendamment l'un de l'autre: un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié présentant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical aryle non substitué ou substitué par un groupe nitro, amino, trifluorométhyle, un halo- gène ou par un reste alcoyle inférieur linéaire ou ra- mifié, par un reste alcoxy notamment méthoxy, par un groupe alcoylsulfonyle -502 R dans lequel R est un reste alcoyle, par un groupe sulfamoyle -502 NR'R" dans lequel R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, ou un reste alcoyle, ces différents restes pouvant contenir jusqu'à 4 atomes de carbone; R 3 représente un radical alcoxy inférieur, linéaire ou ramifié présentant de I à 4 atomes de carbone, notam- ment OCH 3 R 4, R 5 et R 6 représentent, indépendamment les uns des autres: un atome d'hydrogène, un groupe NO 2, NH 2, CF 3 ou un atome d'halogène, notamment le chlore ou le brome, un groupe alscoy ylsulfonyle -502 R, dans lequel R est un reste alcoyle, un reste alcoxy, notam- ment OCH 3, un groupe sulfamoyle -50 ONR'R" dans lequel R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle; ces différents restes pouvant contenir jusqu'à 4 atomes de carbone; R 7 et R 8 représentent, indépendamment l'un de l'autre: un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de I à 6 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical arylalkyle dans lequel le radi- cal alkyle présente de I à 4 atomes de carbone et le groupe aryle est de préférence un groupe phényle non substitué ou substitué par un groupe nitro, amino, trifluorométhyle, un halogène ou par un reste alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, par un reste alcoxy X ces différents restes pouvant contenir jusqu'à 4 ato- mes de carbone R 10 représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle, comportant de I à 12 atomes de carbone, notamment acé- tyle, propionyle, phénoxyacétyle, parachlorophénoxyacé- tyle, pivalyle, adamantyle et embonyle. 4 Médicament selon l'une quelconque des re- vendications précédentes, caractérisé en ce que, dans la formule de la substance active, R 3 est en position 2 et de préférence, consiste en un groupe alcoxy de I à 4 ato- mes de carbone. Médicament selon la revendication 4, carac- térisé en ce que la substance active répond à la formu- le: R X x/ 1 502 N CH C R R OR 1 2 R 3 R 7R 8 OR 1 IS C(XII) R 4 dans laquelle: R est un radical alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, notamment méthoxy en position 2, R 1, R 2, R 4, R 5, R 7 et R 8 présentent les significations sus-indiquées. 6 Médicament selon la revendication 5, carac- térisé en ce que la susbstance active répond à la formule: R SO N CH CH 2 1 1 1 R R OH 7 OCH OCH 3 (XVII) R 5 R R 4 dans laquelle: R 2 représente H ou CH 3, R 4 et R 5, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis dans le groupe comprenant: H, NO 2, NH 2, Cl, Br, OCH 3, 502 C 2 H 5, SO 2 i C 3 H 7, 502 n C 3 H 7, R 7 représente l'hydrogène ou CH 3, R représente H ou C 2 H 5. 8 25 7 Médicament selon la revendication 6, caracté- risé en ce que R 4 et R 5 sont choisis dans le groupe com- prenant H, Cl, NO 2, NH 2 Br. 8 Médicament selon la revendication 7, caric térisé en ce que P 4 est l'hydrogène et R 5 représente Fr, ci O 2 91 Médicament selon la revendi cation 7, caracté- risé en ce que R 4 représente NO 2, JH 2, H et R 5 est l'hy- drogène.