FR 2516088 A2 19830513 FR 8121010 A 19811110 Dans sa demande de brevet français déposée le 21 Novembre 1980 sous le numéro 80 24750, la demanderesse a décrit et revendiqué de nouveaux dérivés stéroldes-3-amino substitués et leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments desdits dérivés, et les compositions les renfermant. Le brevet principal a décrit plus particulièrement de nouveaux dérivés stéroides-3-amino substitués, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu' il3 répondent à la formule générale dans laquelle W représente un atome d'hydr0rne ou un radical hydroxyle ou, ensemble avec X, représente un radical éthylidène X représente un radical étnylootl un groupement ou, ensemble avec W, un radical éthylidène, les traits ondulés signifient que le radical correspondant se trouve dans l'une ou l'autre des configurations &alpha;; et , R1représente un a-tome d'hydrogène ou un radical méthyle, Ra repré sente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de à 5 atomes de carbone ou hydroxy alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydrory- alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical acyle ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, ou un radical dérivé d'un acide &alpha;;-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides a-aminés, étant entendu que - d'une part 3'un au moins de R2 et R3 ne représente pas un ato- me d'hydrogène - d'autre part i) lorsque à la fois R1 représente .im radical méthyle, W et R2 représentent un atome d'hydrogène et X représente le radical dans ce cas R3 ne peut pas reprasenter un radical méthyle, acétyle ou un reste dérivé d'un acide amino carboxyle que, ii) lorsque à la fois R1 représente un radical méthyle W représente un atome d'nydrogène, R9 représente un radical méthyle et X représente le radical dans ce cas, R3 ne peut pas représenter un radical méthyle ou acétyle, iii) lorsque à la fois R1 représente un radical méthyle, R2 et W représentent un atome d'hydrogène, X représente un groupement dont l'hydroxyle est de configuration (S) et le radical amAno est en position 3a, dans ce cas, R3 ne peut pas représenter un radical méthyle, titi) lorsque W représente un atome d'hydrogène, X représente un groupement et le radical amino est en position 3a, dans ce cas, l'un au moines des substituants R1, R2 et R3 ne représente pas un radical méthyle et, iiiii) lorsque à la fois, R2 et W représentent un atome d'hydrogène, R1 représente un radical méthyle X représente un groupement dont l'hydroxyle est-de configuration (R) et le radical amino est en position 3a, dans ce cas, R3 ne représente pas un radical éthoxyearbonyle. Le brevet principal a revendiqué également un procédé de préparation des dérivés stéroldes-3-amino substitués répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que de leurs sels, ledit procédé étant caractérisé en ce que lton fait réagir une amine de formule Il dans laquelle le trait ondulé, W, X, et R1 ont la signification déJà indiquée, - soit avec un halogénure de formule III Hal-R'3 III dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R'3 représente un radical acyle ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène R3 représente tm radical acyle ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, et W, X, R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, produit de formule I que l'on isole et salifie si désiré, - soit avec un a-amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 acides a-aminés dont la fonction amine est protégée par un groupement facilement clivable notamment par hydrolyse acide, puis traite de façon à éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical dérivé d'un acide -aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides a-aminés, et W, X, R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, - soit avec un halogénure d'alcoyle C1-C5ou d'hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et dont l'halogène est un atome de chlore , de brome ou d'iode, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxy alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et W, X, R1 et le tract ondulé ont la signification déjà indiquée, produit d formule I que ou bien l'on isole et salifie si désiré, ou bien, dans le cas où R3 représente un atome d'hydrogène, l'on fatt réagir ledit produit de formule I avec un halogénure de formule IV d Hal-R"3 IV dans laquelle R"3 représente uniadical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone. ou hydroxy alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou acyle ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone et Hal a la signification déjà .indiq-lée, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 représente un radical alcoyle C1-C5 ou hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxy alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou acyle ou acyloxy renfermant de 2 à 8 atomes de carbone et W, X, R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, ou bien encore dans le cas où R3 représente un atome d'hydrogène, l'on fait réagir ledit produit de formule I avec un a-amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 acides aminés dont la fonction amine est protégée par un groupement facilement clivable notamment par hydrolyse acide, puis traite de façon à éliminer le groupement protecteur pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxy alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R3 représente un radical dérivé d'un acide a-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides a-aminé et W, X, R1 et le trait ondulé ont la -signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré. Le brevet principal a encore revendiqué l'application à titre de médicaments des dérivés répondant à la formule générale I cidessus, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions pharmaceutiques renfermant, à-titre de principe actif, un ou plusieurs des dérivés de formule générale I et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. La présente demande de certificat d'addition a pour objet d'illustrer par de nouveaux exemples, l'invention décrite au brevet principal. Elle concerne plus particulièrementtdes dérivés stéroldes 3-amino substitués, répondant à la formule I de la revendication 1 du brevet principal dont les noms suivent - le 2(S)2-amino N-méthyl N-/(20S)20-hydroxy-5a-prégnan-3a-ylX propanamide, - le 2(R) 2-amino N-méthyl N-/(20S)20-hydroxy-5a-prégnan-3a-yl/ propanami de, - le 20(S) 3a-éthylamino-5a-prégnan-20-ol, - le 2-amino-N-éthyl-N-/(20S)20-hydroxy-5a-prégnan-3a-yl/acétamide, - le (20S)-3a-/(2-hydroxyéthyl)amino/5a-prégnan-20-o', - l'a-diméthylam no N-/(20S)20-hydroxy-5a-prégnan-3a-yl/acéta- mide, et leurs sels d'addition-avec les acides minéraux ou organiques. Ces dérivés peuvent être préparés par le procédé décrit dans la demande de brevet principal, et ci-dessus rappelé. Des exemples d'une telle préparation sont donnés ci-après dans la partie expérimentale. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlore hydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoTque, maléique fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxyliqt aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane ou éthanesulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les dérivés préférés de l'invention, on retient plus particulièrement les produits décrits dans les exemples. Comme indiqué dans la demande principale, les sels d'additi des dérivés de formule I précités peuvent btre préparés selon ld méthodes classiques, par exemple en faisant réagir en porportior sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec lesdits dérivés. Les dérivés objet de la présente demande de 1er certificat d'addition de même que ceux de la demande de brevet principal, possèdent de très intéressantes propriétés 1armacologiques ; i: sont doués, notamment, de propriétés immuno-thérapeutiques. Ils sont en particulier capable de stimuler les défenses immunitairc Ces propriétés justifient l'utilisation des nouveaux dérivé stéroIdes-3-amino substitués et de leurs sels à titre de médical ments. La présente demande a ainsi, également pour objet l'applic Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, notamment, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont const: tués par les produits décrits dans les exemples. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement des maladies autoimmunes résultant d'une déficience en certains lymphocytes, qu'il s'agisse de maladies du tissu conjonctif non spécifiques d'un organe comme par exemple l'arthrite rhumatolde, le lupus érythémateux systémique ou qu'il s'agisse de maladies spécifiques d'un organe comme la thyroldite, le pemphigus oil l'anémie hémolytique. Les médicaments selon l'invention peuvent être ainsi utilisés comme traitement adjuvant de l'antibiothérapie et de la chimiothérapie anti-cancéreuse. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être, par exemple, de 10 mg à 1 g par jour, par vole orale chez l'homme pour le dérivé de l'exemple 1 utilisé comme adjuvant d'antibiothérapie. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition azec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés objet de la présente demande, et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent entre par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les fornes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, lessippositoires, les préparations injectables elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions -pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, ltåmidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émxllsifiants, les conservateurs. Il va être donne maintenant des exemples de mise en oeuvre de l'invention. EXEMPLE I : chlorh drate de 25 2-amino N-meth I -/(2OS)20- hdroxy-5a-préanan-3&alpha;-yl/ propanamide. Stade A : (2Sl 2- diméthyl éthoxy)carbo-nyl amino/ N-/(20S) 20-hydroxy-5&alpha;-prégnan-3&alpha;-yl/N-méthyl propanamide. On dissout sous atmosphère inerte 1,3 g de (20S)3a-méthyl amino-5a-prégnan-20-ol décrit par R. Goutatel et Colt. dans Bull. Soc. (1963) p. 1324, dans 13 cm3 de chloroforme, ajoute 2,35 cm3 de n-tributylamine, 593 mg de BOC-L-alanine et 800 mg d'iodure de 2-chlo-o-1-méthyl pyridinium, agite pendant 20 minutes, ajoute de nouveau 2,35 cm3 de tributylamine, 593 mg de BOC-L-alanine, et 800 mg d'iodure de ?-chloro-1-méthyl pyridinium, agite encore pendant 1 heure 20 minutes, dilue avec de ltéther, lave par 2 fois 50 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, puis à l'eau, sèche, amène à sec à 600 C sous pression réduite, obtient 3,2 g d'un produit que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétone 9-1), amène a' sec, sèche à 600 C sous pression réduite et obtient 1,9 g du produit attendu. F = 1450 C puis 1600 C. Stade B : chlorhydratede (25) 2-amino N-mathyl N-t(2OS) 20-hydroxy-5&alpha;-prégnan-3&alpha;-yl/ Propanamide. On dissout sous atmosphère inerte 2,28 g du produit obtenu ci-dessus dans 10 cm3 de méthanol et 10 cm3 de nitrométhane, fait barboter de l'acide chlorhydrique pendant 10 minutes à 15-200 C, concentre à sec à 300 C sous pression réduite, recristallise dans l'éthanol et obtient 1,55 g du produit attendu. F0 > 2700 C. EXEMPLE 2 : chlorhydrate de 2(R)2-amino N-méthyl N-/(2OS)20- hYdroxv-5a-prgnan-3a-yl/ propanamide. On fait réagir le (20S) 3a-méthylamino-5a-prégnan-20-o' avec la Boc-D-Alanine suivant un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 1 pour obtenir le produit attendu. (sublimation vers 2600 C). EXEMPLE 3 : chlorhydrate de 20(S)3a-éth lamino Sa'- ré an-20-ol. On fait réagir le (20S)3a-amino 5a-prégnan-20-ol avec l'iodure d'éthyle en présence de carbonate de sodium, pour obteni la base du produit attendu ; F = 1290C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Formation de chlorhydrate : on prépare le chlorhydrate par addition d'acétate d'éthyle chlorhydrique et obtient le produit attendu ; F 72700 C. EXEMPLE 4 . chlorhydrate de 2-amino-N-éthyl-N-/(2OS)20-hydroxy 5a-pré:aan-3a-gl/acétamide. On fait réagir la base du produit de exemple 3 avec la BOC-L-Glycine suivant un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 1, pour obtenir le produit attendu ; F # 230 C. EXEMPLE 5 : chlorh drate de (20S)-3&alpha;-/(2-hydroxyéthyl)amino/ 5&alpha;-prégnan-20-ol, On chauffe au reflux pendant 24 heures sous atmosp'nère inerte 7 g de (20S) 3&alpha;-amino(5&alpha;)prégnan 20-ol (ou funtumidine) et 6,6 cm3 de 2-/2'-(bromo-éthoxy)/ tétrahydro pyranne dans 100 cm3 de dioxane en présence de 7 g de carbonate de sodium. On refroidit à température ambiante, dilue à 1'eau, extrait à l'éther, sèche, distille à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-mothanol- acide acétique 85-5-10) et recueuille 7,7 g d'huile jaune. Hvdrolvse dti goueemen~t~ protecteur. On dissout 3 g du produit ci-dessus dans 30cm3 d'éthanol et 15 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, agite au reflux pendant 1 heure et trente minutes, refroidit, verse sur 100 cm3 de solu tionaqueusede bicarbonate de sodium, glace pendant 15 mn, essore lave à l'eau sèche à 400 C sous pression réduite, et obtient 2,2 g de base du produit attendu, que lton recristallise dans un mélange de méthanol et d'acétate méthyle. F-2150 C Formation du chlorhydrate. On dissout 1,5 g de la base ci-dessus dans 40 cm3 de méthanol ajoute une solution 1,6 N d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle Jusqu'à pH acide, puis 60 cm3 acétate d'éthyle, concentre sous pression réduite, essore, sèche à 400 C sous pression réduite et obtient 1,5 g du produit attendu. F > 260 C. EXEMPLE 6 : &alpha;-diméthylamino- N-/(20S)20-hydroxy 5&alpha;-prégnan-3&alpha;-yl/ acétamide. On opère comme indiqué au stade A de exemple 1, en utilisant 2,55 g de (20S) 3o'-amino 5a-prégnan-20-ol et 3,35 g de chlorhydrate de N,N-diméthyl glycine. On obtient 4 g de produit brut renfermant le dérivé O,N-disubstitué. Par saponification par la soude dans le méthanol, on obtient 2,23 g de produit attendu. F = 2060 C. aD = + 29 + 10 (C = 1 96 CHCl3). EXEMPLE 7 On a préparé des comprimés répondant à la formule - chlorhydrate de 2(S)2-amino N-méthyl N-/(20S)20-hydroxy 5a-prégnan-3a-yl/propanamide ..................... 25 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 100 mg. (détail de l'excipient lactose, aminon, talc, stéarate de magnésium.) REVENDICATIONS 10) Les produits de formule I de la revendication 1 du brevet principal do rit les noms suivent - le 2(5)2-amino N-méthyl N-/(20S)20-hydroxy-5&alpha;-prégnan-3&alpha;-yl/ propanamide, - le 2(R) 2-amino N-méthyl N-/(20S)20-hydroxy-5&alpha;-prégnan-3&alpha;-yl/ propanamide, - le 20 (s) 3&alpha;-éthylamino-5&alpha;-prégnan-20-ol, - le 2-amino-N-éthyl-N-/(20S)20-hydroxy-5&alpha;-prégnan-3&alpha;-yl/acetamic - le (20S)-3&alpha;-/(2-hydroxyéthyl)amino/5&alpha;-prégnan-20-ol, - l'&alpha;-diméthylamino N-/(20S)20-hydroxy-5&alpha;-prégnan-3&alpha;;-yl/acéta- organiques mide, ainsi quelurs sels d'additin avec les acides minéraux oRrN 20) Le chlorhydrate de 2(S)2-amino N-méthyl N-/(20S)20 hydroxy-5a-prdgnan-3a-yl/ propanamide. 30) Le chlorhydrate de 2(R)2-amino N-méthyl N-/(20S)20 hydroxy-5&alpha;-prégnan-3&alpha;-yl/propanamide. 4 ) Le chlorhydrate de 2O(S)3&alpha;-éthylamino-5&alpha;.prégnan-2&alpha;- ol. 50) Le chlorhydraEe de 2-amino-N-éthyl-N-(2OS)20-hydroxy 5a-prégnan-3a-yl/acétamile. 60) Le chlorhydrate de (2OS)-3&alpha;-/(2-hydroxyéthyl)amino/ 5a-prégnan-20-ol. 70) L'a-diméthylamino N-(20S)20-hydroxy-5&alpha;-prégnan-3&alpha;- yl/acétamide. 80) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés stéroïdes 3-amîno substitués tels que définis par la revend.cation 1, ainsi que par leurs sels d'addi- tion avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 90) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés. stéroides 3-amino substitués tels que définis à l'une-des rezendications 2 à 7. 100) Compositions pharmaceutiques, caratérisées en ce qu'el renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médica ments tels que définis à la revendication 8 ou 9.