FR 2522658 A1 19830909 FR 8203726 A 19820305 2 qpp Aq R 1 ___ La présente invention concerne l'application à titre de médicaments de dérivés du trans 4-amino benz (c,d) indol-5-ol ainsi que de leurs sels, les compositions les renfermant, de nouveaux dérivés du trans 4-amino benz (c,d) indol-5-ol et leur procédé de préparation. L'invention a pour objet de nouveaux médicaments caracté- risés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés racémiques ou dédoublés du trans 4-amino benz (c,d) indol-5-ol, -ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organi- ques pharmaceutiquement acceptables, lesdits dérivés répondant à la formule générale (I) R 2 2 N> HO 2 a H dans laquelle R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, événtuellement substitué par un ou plu- sieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux hydro- xy ou par un radical aryle ou aryloxy éventuellement substitués sur le noyau aryle, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, et le trait pointillé en 2-2 a représente la présen- ce éventuelle d'une liaison carbone-carbone. Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle ou pentyle, et de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou isobutyle; lorsque le radical alcoyle est substitué par des atomes d'halogène, il s'agit de préférence d'atomes de chlore; le radical alcoyle comporte de préférence, un seul substituant; le noyau aryle des radicaux aralcoyle et aryloxyalcoyle est de préférence substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, notamment de chlore, ou par un ou plusieurs radicaux hydroxy, méthyl ou méthoxy; le noyau aryle est de préférence un radi- cal phényle; le terme radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, désigne par exemple, un radical cyclo- propyle, mais de préférence, un radical cyclobutyle ou cyclo- pentyle; le terme radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical cyclo- propylméthyle; le terme radical alcényle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone désigne, de préférence un radical allyle, le terme radical alcynyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone désigne, de préférence un radical propargyle; les traits ondu- lés signifient que les substituants en position 4 et 5 des dé- rivés de formule I, sont de configuration trans. Bien entendu, les mélanges racémiques des dérivés de formule I, assi bien que les dérivés dédoublés entrent dans le cadre de l'invention. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, peuvent être par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhy- drique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartri- que, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoni- ques, tels que les acides méthane ou éthanesulfoniques, arylsul- foniques, tels que les acides-benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on peut citer les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés répondant à la formule I, dans laquelle une simple liaison est présente en 2-2 a, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables; on peut citer également les médicaments, caracté- risés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés répondant à la formule I, dans laquelle une double liaison est présente en 2-2 a, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharma- ceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du trans 4-amino benz (c,d) indol-5-ol répondant à la formule I dans laquelle R 1 et R 2 re- présentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire 2 - 3 - ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitués, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule I, dans laquelle R 1 et R 2 représentent un atome d'hydro- gène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié non substitué renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'ad- dition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement, les dérivés dont les noms suivent: le trans 4 RS 4-méthylamino 1,2,2 a,3,4,5-hexahydro benz (c,d) indol-5-ol le trans 4 RS 4-(méthylamino) 1,3,4,5-tétrahydro benz (c,d) indol-5-ol,' ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique- ment acceptables. Les dérivés du trans 4-amino benz (c,d) indol-5-ol répondant à la formule I, ainsi que leurs sels possèdent de très intéres- santes propriétés pharmacologiques; ils sont doués en particulie de remarquab Ies propriétés hypotensives et antihypertensives, et notamment de propriétés vasodilatatrices. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés du trans 4-amino benz (c,d) indol-5-ol, ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, de l'hypertension de la cinquantaine, de la mé- nopause, du diabétique, de l'obèse et du pléthorique, ainsi que dans le traitement de l'hypertension artérielle du sujet ggé ou atteint d'artériosclérose, dans le traitement de l'hyper- tension d'origine rénale, et dans le traitement de l'insuffi- sance cardiaque. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être par exemple, de 5 mg à 200 mg par jour du produit de l'exemple 2, par voie orale, chez l'homme. L'invention a aussi pour objet les compositions pharma- ceutiques qui renferment au moins un dérivé précité, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans les compositions phar- maceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceu- tiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables elles sont préparées selon les méthodes usuelles Le ou les principes actifs peuvent y être- incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dis- persants ou émulsifiants, les conservateurs. La plupart des dérivés de formule I sont des produits nouveaux. C'est ainsi que l'invention a également pour objet de nouveaux dérivés du trans 4-amino benz(c,d) indol-5-ol, et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, carac- térisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I' R 2 R 1 HO l (I') 2 a H dans laquelle R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogère, par un ou plusieurs radicaux hydroxy ou par un radical aryle ou aryloxy éventuellement substitués sur le noyau aryle, 4 - 2522658 un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de car- bone, un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou -un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, et le trait pointillé en 2-2 a représente la présence éventuelle d'une liaison carbone-carbone, étant entendu que R 1 et R 2 ne peuvent pas représenter en même temps un radical méthyle. Les termes ci-dessus ont la signification déjà indiquée pour la formule I. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple ceux précédemment cités. Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer les dérivés répondant à la formule I' ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule Il une simple liaison est présente en 2-2 a; on peut citer également ceux. caractérisés en ce qu'une double liaison est présente en 2-2 a. Parmi les produits ci-dessus, on peut citer notamment les dérivés caractérisés en ce que, dans ladite formule ( 1), R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué, et parmi ceux-ci, plus particulière- ment ceux caractérisés en ce que R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié non subs- titué renfermant de 1 à 6 atomes de carbone. On retient tout particulièrement le trans 4 RS 4-méthylamino 1,2,2 a,3,4, 5-hexahydro benz (c,d) indol-5-ol, le trans 4 RS 4-(méthylamino)1,3,4,5-tétrahydro benz (c,d) in- dol-5-o 11, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des dérivés, tels que définis par la formule I' ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on réduit un produit de formule II R'1 (II) dans laquelle R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, pour obtenir un produit de formule III \ N /'1 H O I (IZI) H 2 é dans laquelle R'1 a la signification déjà indiquée, que soit, l'on soumet à une débenzylation pour obtenir un produit de formule IA H Rt dans laquelle R'1 a la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole ou bien l'on fait réagir avec un dérivé carbo- nylé de formulé IV 0 =c\ a(Iv) 6 - _ 7 - I 2522658 dans laquelle R et R sont tels que -CH IB R H dans laquelle R'1, Ru et R, ont la signification déjà indiquée que l'on isole si désiré, soit, l'on soumet ledit produit de formule III à l'action d'un agent de blocage de la fonction amine pour obtenir un produit de formule V B. (y) :11111 H 2/ dans laquelle B représente le groupement de blocage de la fonc- tion amine et R'1 a la signification déjà indiquée que ou bien l'on soumet à une débenzylation pour obtenir un produit de formule VI B \XR 1 H dans laquelle B et R'1 ont la signification déjà indiquée, que l'on soumet à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir un produit de formule VII B N/ R'1 HO (VII) -% H dans laquelle B et R'1 ont la signification déjà indiquée, dont on libère la fonction amine bloquée, pour obtenir un produit de formule IC H ' H (Ic) que soit l'on isole, soit l'on fait réagir avec un dérivé car- bonylé de forihule IV définie ci-dessus puis avec un agent réducteur pour obtenir un produit de formule ID (ID) C /1 H dans laquelle R'1, Rs et Ri ont la signification déjà indiquée que l'on isole puis, si désiré, fait réagir lesdits produits de formule IC dans laquelle R'1 représente un radical méthyle, et ID, dans laquelle R'1 représente l'hydrogène) avec un halo- génure de formule VIII 8 - Hal-R'2 (VIII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'2 a la signification de R 1 ou R 2 déjà indiquée ci-dessus, à l'exception de l'hydrogène, pour obtenir un produit de formule IE dans laquelle R'2 et R" 1 ont la signification de R 1 et R 2 déjà indiquée, à l'exception de l'hydrogène, que l'on isole si désiré -soit, l'on fait réagir ledit produit de formule III dans laquelle R'1 représente l'hydrogène avec un dérivé carbonylé de formule IV définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule IX ac-CH _,R H (IX) dans laquelle R'1, Ra et R, ont la signification déjà indiquée que l'on fait réagir avec un halogénure de formule VIII définie ci-dessus pour obtenir un produit de formule X Roc, Ru CH RÉ HO (x) est également possible d'obtenir directement le produit de for- mule IA à partir du produit de formule II par débenzoylation directe de préférence dans ce cas, par hydrolyse acide; on utilise avantageusement un acide minéral, tel que l'acide chlo- rhydrique à la concentration 6 N par exemple Une hydrolyse basique est également possible. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé dé préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que: la réduction du produit de formule II est réalisée à l'aide d'un hydrure mixte tel que l'hydrure d'aluminium-lithium, en présence d'un acide de Lewis tel que le chbrure d'aluminium, la débenzylation des produits de formules III, V et X est effectuée par hydrogénation catalytique; on utilise par exemple un catalyseur à base de palladium, en présence d'acide acétique, la réaction des produits de formule IA, IC et III avec le dérivé carbonylé de formule IV est réalisée en présence d'une base, de préférence la triéthylamine; la réaction est avanta- geusement réalisée dans un solvant tel que l'acétonitrile, ou de préférence un alcanol tel que le méthanol ou l'éthanol, l'agent de réduction conduisant aux produits IB, ID et IX peut être un borohydrure ou un cyano borohydrure alcalin, notam- ment le borohydrure de sodium Cette réduction est effectuée de préférence par hydrogénation catalytique, l'halogénure de formule VIII est un chlorure ou un bromure, et de préférence un iodure, la réaction de l'halogénure de formule VIII avec les produits 11 2522658 de formules Ic, ID et IX est réalisée de préférence en présence d'un agent fixateur d'acide comme, par exemple, un carbonate alcalin tel que le carbonate de potassium, un hydroxyle alca- lin, tel que la soude ou la potasse, un bicarbonate alcalin, une amine tertiaire telle qu'une trialcoylamine ou la pyridine ou encore un alcoolate alcalin, le groupement de blocage de la fonction amine est de préféren- ce un radical trifluoroacétyle; on le fixe sur la foncticn amine, ainsi que sur la fonction alcool, par action d'anbydri- de trifluoroacétique ou d'un halogénure de trifluoroacétyle, puis débloque la fonction alcool sélectivement, de préférence à l'aide d'un bicarbonate alcalin, notamment de sodium, dans un alcanol de faible poids moléculaire tel que le méthanol, l'agent d'oxydation du produit de formule VI est le bioxyde de manganèse; on peut cependant utiliser également le palladium dans le xylène au reflux, lé déblocage de la fonction amine est réalisé par hydrolyse basique, de préférence à l'aide d'un hydroxyde alcalin, notam- ment de sodium. Le produit de formule II dans laquelle R'1 représente l'hydrogène est décrit dans la demande de brevet français n O 2 479 830; celui pour lequel R'1 représente un radical méthyle peut être préparé comme indiqué dans la demande précitée. Le produit de formule III dans laquelle R'1 représente un radical méthyl peut également être préparé par méthylation du produit de formule III dans laquelle R'1 représente l'hydrogène notamment par préparation au carbamate de méthyle de ce dernier, par exem ple, par condenrrsation avec un haloformiate de méthyl de préférence le chloroformiate, puis réduction, par exemple à l'aide d'hydrure d'aluminium-lithiumn. Un exemple d'une telle préparation figure ci-après dans la partie expérimentale. Les dérivés de formule I présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule I, en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule I Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. Le dédoublement des dérivés racémiques de formule I' peut être réalisé selon les procédésclassiqueso Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter, 12 2522658 EXEMPLE 1: dichlorhydrate de trans 4 RS 4-amino 1,2,2 a,3,4,5- hexahydro benz (c,d) indol-5-ol. On porte au reflux sous agitation 5,88 g de trans 4 RS 4- amino 1-benzoyl 1,2,2 a,3,4,5-hexahydro benz (c,d) indol-5-ol avec 60 cm 3 de dioxanne et 60 cm 3 d'acide chlorhydrique 6 N pendant 2 heures, refroidit, verse dans 500 cm 3 d'eau glacée alcalinise par de la lessive de soude, extrait au chlorure de méthylène à 10 % de méthanol, lave à l'eau, sèche, filtre et amène à sec sous pression réduite. On ajoute quelques cm 3 d'éther, essore sèche pendant 2 heures à 50 C sous pression réduite et obtient le produit attendu. 1 er jet: 2,73 g F 195 C puis 2 e jet: 0,32 g F = 188 C Formation de dichlorhydrate: On dissout 3 g de la base ci-dessus dans 250 cm 3 d'éthanol ajoute 10 cm 3 d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 3 N, essore, lave à l'éther, sèche sous vide le précipité formé, et obtient 3,5 g du produit attendu F 7 2500. Analyse: pour C 11 H 16 N 20 C 12 = 263,15 Calculé: C % 50,20 H % 6,13 N % 10,64 Cl % 26,94 Trouvé: 50,2 6,1 10,3 26,9 EXEMPLE 2: Fumarate neutre de trans 4 RS 4-(méthylamino) 1,2, 2 a,3,4,5-hexahydro benz (c,d) indol-5-ol. Stade A: Trans 4 RS 4-amino 12 La_ 3 4, 5-hexah Xdro 1-hénylmé- thyl benz (c,d) indol-5-ol. On ajoute lentement sous atmosphère inerte et agitation 26 g de trans 4 RS 4-amino 1-benzoyl 1,2,2 a,3,4,5-hexahydro benz (c,d) indol-5-ol, à 26 g d'hydrure d'aluminium lithium et 13 g de chlorure d'aluminium dans 800 cm 3 de dioxane, porte 2 heures au reflux, refroidit au bain de glace, ajoute goutte à goutte 300 cm 3 de tétrahydrofurane hydraté à, 20 % et 300 cm 3 de soude 2 N, essore le précipité formé, lave au chlorure de méthylène, reprend le filtrat par 1,5 1 de chlorure de méthy- lène, lave à l'eau, sèche, évapore à sec et récupère 20 g du produit attendu fondant à 166 o C après recristallisation dans le chlorure de méthylène. Stade B: Trans 4 RS 1 _ 2,2 a L 3 4 z 5-hexahydro 4-méthylamino 1-(phé-. n Xm Inéthyhbenz (c,d) indol-5-ol. a) Condensation: On dissout 10 g du produit obtenu ci-dessus dans 100 cm 3 13 2522658 de chloroforme et 10 cm 3 de lessive de soude, refroidit à 0 + 50 C, ajoute 25 cm 3 d'eau, puis goutte à goutte 4 cm 3 de chloroformiate de méthyle On agite pendant 30 minutes à température ambiante, extrait au chlorure de méthylène à 10 % de méthanol, lave à l'eau saturée en chlorure de sodium, sèche, évapore à sec, et obtient 11,8 g d'un produit utilisé tel quel pour le stade suivant F = 200 C b) Réduction: On met en suspension 11,7 g d'hydrure d'aluminium-lithium dans 250 cm 3 de tétrahydrofurane, refroidit à O 5 C, ajoute en 10 minutes 11,7 g du produit obtenu ci-dessus en solution dans 250 cm 3 de tétrahydrofurane, après 2 heures de reflux, ajoute 250 cm 3 de tétrahydrofurane à 20 % d'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave, sèche, évapore à sec et obtient 10 g de produit brut. On dissout le produit brut ci-dessus dans 100 cm 3 de chlo- rure de méthylène, agite pendant 20 minutes avec du charbon actif, filtre, rince au chlorure de méthylène, ramène le volume à environ 100 cm 3, ajoute 100 cm 3 d'éther isopropylique, laisse cristalliser 30 minutes à température ambiante, 30 minutes au bain de glace et obtient 5,5 g du produit attendu, F = 148 C. Stade C: Fumarate neutre du trans 4 RS 4méthylanino 1,2,2 a,3,4, -hexahydro benz (c,d) indol-5-ol. On hydrogène 5, 15 g du produit obtenu ci-dessus dissous dans 150 cm 3 d'acide acétique, en présence de 1,25 g de palladium à 10 % sur charbon, élimine le catalyseur par filtration, et évapore à sec On dissout le résidu dans l'eau, neutralise à l'ammoniaque, sature de carbonate de potassium, extrait au chlorure de méthylène à 10 % de méthanol, sèche, évapore à sec et obtient 3,5 g d'un résidu que l'on dissout dans le minimum de chlorure de méthylène à 10 % de méthanol, ajoute de l'éther isopropylique, laisse cristalliser pendant 1 heure, et obtient 2,72 g du produit attendu F = 214-216 C. Formation du fumarate neutre: On met en suspension 2,7 g de base ci-dessus dans 30 cm 3 de méthanol et 20 cm 3 de chlorure de méthylène, ajoute 1,5 g d'acide fumarique, agite pendant 2-heures, filtre, rince au méthanol glacé, à l'éther, recristallise dans 40 cm 3 d'eau et obtient 1,59 g de produit attendu F = 304 Co' 14 2522658 Analyse: pour (C 12 H 16 N 20)2 C 4 H 404 = 524,62 Calculé: C % 64,10 H % 6,92 N % 10,68 Trouvé: 64,0 6,9 10,6 EXEMPLE 3 Fumarate neutre de trans 4 RS 4-(éthylamino)1,2,2 a, 3,4,5-hexahydro benz (c,d) indol-5-ol. Stade A: Trans 4 RS 4-:éthylamino-1-(hnénylm_éthl) 1,22 a,3 z 425; hexahydro benz (cd) indol-5-ol On hydrogène 10 g du produit obtenu au stade A de l'exemple 2, dissous dans 800 cm 3 d'éthanol, en présence de 7 g de palla- dium sur charbon à 9,6 %, et 2,2 cm 3 d'acétaldéhyde,après absorption de l'hydrogène, filtre le catalyseur, évapore à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant: chloroforme- méthanol 8/2) et obtient 5,3 g du produit attendu F ^ 156 C. Stade B: Fumarate neutre de trans 4 RS 4-(éth lamino)l,22 a,3, 4 Z 5-hexahydro benz (cd) indol-5-ol. On hydrogène 5,28 g du produit obtenu ci-dessus dissous dans 400 cm 3 d'acide acétique, en présence de 5 g de palladium à 96 % sur charbon, puis filtre le catalyseur et évapore à sec. On reprend le résidu à l'eau, neutralise à l'ammoniaque, extrait au chlorure de méthylène à 10 % de méthanol, lave à l'eau la phase organique, sèche, amène à sec, redissout dans 50 cm 3 d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1, ajoute en 10 minutes cm 3 d'éther isopropylique, laisse cristalliser 1 heure et obtient 1,8 g de base F N 156 C. Formation du fumarate neutre: On dissout 1,76 g de base dans 70 cm 3 de méthanol, ajoute 465 mg d'acide fumarique, laisse cristalliser une heure à tem- pérature ambiante, filtre, rince au méthanol puis à l'éther et obtient 1,63 g du produit brut F > 2640 C (avec décomposi- tion), que l'on dissout dans l'eau au reflux, concentre à cm 3, ajoute de l'acétone goutte à goutte et laisse cristal- liser On obtient le produit attendu F = 290 C avec décomposi- tion. Analyse pour (C 13 H 18 N 20)2 C 4 H 404 = 504,63 Calculé: C % 65, 20 H % 7,29 N,6 10,14 Trouvé 65,3 7,5 10,2 En opérant selon un procédé analogue à celui décrit ci- dessus pour la préparation de l'exemple n 3, on a préparé les produits suivants: - Exemple n R 2: Réactif de départ Sel Solvant de recristallisation P F en C Formule brute P M À À ÀÀo Microanalyse Calculé/trouvé C % H % N % H ) H CH -CH 2-CH 2-CH 3 -CH : 2650 C: 277 C) C 32 H 44 N 406 C 32 H 44 N 406) : 580,742: 580,742) *) 66,18 7,64 9,65 66,2 7,7 9,7 66,18 7,64 9,65 66,4 7,6 9,4 EXEMPLE 5: Le réducteur utilisé pour la condensation de l'acé- tone avec l'amino-alcool au stade A de l'exemple 2, est réalisé à l'aide de cyanoborohydrure de sodium ( 10 g pour 6,6 cm 3 d'acé- tone). EXEMPLE 6: Trans 4 RS 4-amino 1,3,4,5-tétrahydro benz (c,d) indol5-ol. Stade A: Trans 4 RS N-Z 5-h 2 oxy 1 _ 2 l 2 a 2 j 435-hexahxdro 1(Dhényl- m X t l benz (c d)_id: o 4/ trifluoroacétamide On dissout sous atmosphère inerte 10 g de produit obtenu au stade A de l'exemple 2 dans 250 cm 3 de chloroforme, ajoute goutte à goutte 15 cm 3 d'anhydride trifluoroacétique, agite pendant 1 heure, distille à sec saris chauffer, sous pression réduite, ajoute 150 cm 3 d'eau, agite pendant 15 minutes et essore On agite le résidu solide pendant 2 heures avec 150 cm 3 de méthanol et 200 cm 3 d'une solution aqueuse saturée de bicar- Ri bonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave à lau, sèche, amène à sec sous pression réduite et obtient 12,5 g de produit brut On reprend avec quelques cm 3 d'éther essore, sèche pendant 1 heure en étuve à 50 C sous pression réduite et obtient 9 g, puis 1,01 g du produit attendu F = 185 C. Stade B: Trans 4 RS N-5 z-hvdrox_ 1,2,2 a,3 L 4 Z 5:hexah Xdro benz ( 2 cd)indo 14 Zl trifluoroacétamide. On hydrogène 9,2 g du produit ci-dessus dans 300 cm 3 d'aci- de acétique en présence de 2,3 g de palladium à 10 % sur charbon agite pendant 2 heures, filtre le catalyseur, lave à l'acide acétique et amène à sec sous pression réduite On ajoute 200 cm 3 d'eau, neutralise au carbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène à 10 % de méthanol, lave à l'eau, sèche, amène à sec sous pression réduite, reprend le résidu avec quelques cm 3 d'éther, essore, sèche sous pression réduite et obtient 6,06 g du produit attendu F = 228 C. Stade C: Trans 4 RS _N 5- hydrox 2 I_ 3 X 5 Ztétrah Xdro benz (cd) indol-4-Xl Z trifluoroacétamide. On agite pendant 16 heures sous atmosphère inerte 5,4 g du produit cidessus dans 550 cm 3 de chlorure de méthylène avec 21,6 g de bioxyde de manganèse, filtre, lave au chlorure de méthylène, amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant: chloroforme-méthanol 95/5) et obtient 3,4 g du produit attendu F = 186188 o C. Stade D:Trans 4 RS 4-amino 1,3,4 L 5-tétrahydro benz (c,dl indol On agite sous atmosphère inerte 3 g du produit ci-dessus dans 50 cm 3 de soude 2 N et 20 cm 3 de méthanol pendant 2 heures, extrait plusieurs fois au chlorure de méthylène à 10 % 6 de métha- nol, lave à l'eau saturée en chlorure de sodium, sèche, filtre amène à sec sous pression réduite et obtient 1,85 g de produit brut On purifie le produit brut par empâtage avec du chlorure de méthylène, cristallisationdans l'isopropanol, puis dans l'éthanol et obtient 1,39 g du produit attendu F = 182 C. Analyse: C 11 H 12 N 20 = 188,22 Calculé: C % 70,18 H % 6,43 N % 14,00 Trouvé: 69,2 6, 9 14,0 16 - 17 - EXEMPLE 7: Chlorhydrate de trans 4 RS 4-(méthylamino) 1,3,4,5- tétrahydro benz (c,d) indol-5-ol. Stade A: Trans 4 RS N-méthylamino /5-h Zydro 2 _a 4 z az hydro 1-("hnylmethïl) benz (c,) indol-4-vl/ trifluo- roacétamide. On dissout 23 g du produit obtenu en fin du stade B de l'exemple 2 dans 1200 cm 3 de chlorure de méthylène, refroidit à 0/5 C, ajoute goutte à goutte 34 cm 3 d'anhydride trifluoro- acétique, agite pendant 2 heures à 10/157 C, et amène à sec sous pression réduite sans chauffer. On dissout le résidu ainsi obtenu dans 400 cm 3 de méthanol et 200 cm 3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, agite pendant 1 heure 30 mn, extrait plusieurs fois au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 9/1) et obtient 18 g du produit attendu F ^ 148 C. Stade B: Trans 4 RS N-méthylamino /5-hydrox 1,2,2 a,3,4,z 5-hexa- h Xdro benz (c,d) indol-4-yl/ trifluoroacétamide. On hydrogène pendant 1 heure 780 mg du produit ci-dessus dans 30 cm 3 d'acide acétique en présence de 195 mg de palladium à 10 % sur charbon, filtre ensuite le catalyseur, rince à l'acide acétique, amène à sec à moins de 400 C sous pression réduite, ajoute 100 cm 3 d'eau, neutralise à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait à plusieurs reprises au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et amène à sec sous pression réduite. On reprend le résidu avec quelques cm 3 d'éther, essore, recristallise dans le chlorure de méthylène et obtient 390 mg du produit attendu F ^ 200 C. Stade C: Chlorhydrate de trans 4 RS 4-méthylamino 1,3 z 4 z 5- tétrahydro benz (c 3 d) indol-5-ol. On agite pendant 16 heures sous atmosphère inerte 8,6 g de produit tel qu'obtenu ci-dessus dans 1600 cm 3 de chlorure de méthylène, avec 34,4 g de bioxyde de manganèse, filtre, rince au chlorure de méthylène, amine à sec sous pressicn réduite, reprend le résidu par un mélange benzène-acétate d'éthy- le 7/3, et isole 5,6 g de ( 4 RS trans) N-méthylamino ( 5-hydroxy 1,3,4,5-tétrahydro benlz (c,d) indol 4-yl trifluoroacétamide. 18 2522658 On agite le produit ci-dessus dans 60 cm 3 de méthanol et 30 cm 3 de soude 2 N pendant 1 heure, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, amène à sec sous pression réduite, obtient 3,95 g de produit brut, purifie par chroma- tographie sur silice (éluant: chloroforme-méthanol 5/5) et obtient 3,3 g de la base du produit attendu F 1350 C. Formation du chlorhydrate: On dissout à chaud 1,5 g de base ci-dessus dans 50 cm 3 de chlorure de méthylène, rajoute à température ambiante 5 cm 3 d'éther chlorhydrique 4 N, essore, lave à l'éther, sèche purifie par recristallisation dans l'éthanol à chaud et obtient 1,46 g du produit attendu F t 2400 C. Analyse: pour C 12 H 15 N 20 C 1 = 238,71 Calculé: C% 60,37 H% 6,33 N% 11, 74 C 1 % 14,85 Trouvé: 60,2 6,3 11,4 15,1 EXEMPLE 8: On a préparé des comprimés répondant à la formule Fuumarate neutre de-bans 4 RS 4-(méthylamino) 1,2,2 a,3,4,5- * hexahydro benz (cd) indol-5-ol 10 mg Excipients q s pour un comprimé terminé à 100 mg (détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). EXEMPLE 9: On a préparé des comprimés répondant à la formule Chlorhydrate de trans 4 RS 4-méthylamino 1,3,4,5-tétrahydro benz (c,d) indol-5-ol 10 mg Excipient q s pour un comprimé termine à 100 mg (détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). 1 ) Détermination de l'activité hypotensive. L'activité hypotensive a été étudiée sur des rats males de souche WISTAR pesant 300 g environ et anesthésiés au nembutal ( 50 mg/kg par voie intraveineuse). Le produit testé a été administré par voie intraveineuse dans la veine jugulaire. La pression artérielle carotidienne a été mesurée avant et apres administration du produit teste. Le tableau ci-après indique les variations exprimees en pourcentage de la pression artérielle après administration du produit testé par rapport à la pression artérielle témoin initiale. 2 ) Détermination de l'activité antihypertensive. L'action antihypertensive a été étudiée sur des rats mâles spontanément hypertendus (souche OKAMOTO) âgés de 20 semaines pesant 300 à 320 g. Le produit a été administré par voie orale 48 heures après la pose d'un cathéter intracarotidien. La pression artérielle a été mesurée en reliant le cathéter à un capteur de pression relié à un enregistreur La pression a été mesurée avant et 1 heure, 4 heures et 24 heures après l'administration du produit. Le tableau ci-après indique les variations exprimées en pourcentages de la pression artérielle, après administration du produit, par rapport à la pression témoin initiale. Produits de Dose l'exemple mg/kg Variation % de la pression artérielle I minute 5 minutes 10 minutes 30 minutes après l' après l' après 1 ' après l' adminis adminis adminis adminis- tration tration tration tration I 10 45 43 40 -35 I 27 31 25 27 2 1 52 48 48 -45 0,1 65 13 14 19 3 1 37 30 29 28 0,1 28 11 15 9 4 1 36 -21 20 15 0,1 6 6 6 10 10 35 -27 26 23 1 20 -16 14 11 7 1 41 35 32 32 0,1 -16 6 6 -14 19 - - 3 ) Action antihypertensive chez le chien éveillé. L'étude de l'action antihypertensive du produit de l'exem- ple 1 a été effectuée sur le chien Beagle pesant de 12 kg à 14 kg, rendu hypertendu par enveloppement des 2 reins par de la cellophane selon la technique décrite par Irvine H Page dans Science ( 1939) 89 p 273-274. Le produit a été administré per os aux doses de 0,1 mg/kg et 1 mg/kg. La pression artérielle a été mesurée à la queue du chien au moyen d'un manchon pneumatique et à l'aide d'un transducteur liezo-électrique de pression La pression a été mesurée avant, et 1 heure, 3 heures, 6 heures et 24 heures après l'administra- tion du produit. Le tableau ci-après indique les variations exprimées en pourcentages de la pression artérielle, après administration du produit, par rapport à la pression témoin initiale. Produit de Dose l'exemple mg/kg Variation % de la pression artérielle 1 heure 4 heures 24 heures après l'ad après l'ad après l'ad- ministration ministration ministration 1 I 7 -6 8 2 1 -31 19 3 0,1 5 7 2 7 5 20 -23 -18 1 -4 -3 1 Produit de Dose Produit de Dose Variation % de la pression artérielle l'exemple mg/kg I er jour 1 heure 3 heures 6 heures 24 heures après 1 ' après 1 ' après 1 ' après 1 ' adminis adminis adminis adminis- tration tration tration tration 2 1 36 -42 38 10 0,1 -24 -27 12 4 I_ _ _ _ _ _ _ 21 2522658 4 ) Etude de la toxicité aiguë. On a évalué les doses létales DL O des différents composés testés après administration par voie orale chez la souris. On appelle DL O la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. Les résultats obtenus sont les suivants: () Produits de l'exemple DL O en mg/kg) à _____ _) :) 1: > 400) 2: > 800) 3: > 400) 4:200) 200) 7: > 400) (: ) 22 Z 522658 REVENDICATIONS 1 ) Médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés racémiques ou dédoublés du trans 4-amino benz (c,d) indol-5-ol, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables lesdits dérivés répondant à la formule générale I R 2 NR 1 N HO 2 a H dans laquelle R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plu- sieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux hydro- xy ou par un radical aryle ou aryloxy éventuellement substitués sur le noyau aryle, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, et le trait pointillé en 2-2 a représente la présen- ce éventuelle d'une liaison carbone-carbone. 2 ) Médicaments tels que définis à la revendication 1, caracté- risés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés répondant à la formule I, dans laquelle une simple liaison est présente en 2-2 a, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides miné- raux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 3 ) Médicamentstels que définis à la revendication 1, caractéri- sés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés répondant à la formule T, dans laquelle une double liaison est présente en 2-2 a, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides phar- maceutiquement acceptables. 4 ) Médicaments selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisés Am 23 - en ce que dans ladite formule I, R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoylelinéaire ou ramifiéj renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substi- tués. 5 ) Médicaments selon la revendication 4, caractérisés en ce que R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié non substitué renfermant de I à 6 atomes de carbone. 6 ) A titre de médicaments les dérivés dont les noms suivent: le trans 4 RS 4-méthylamino 1,2,2 a,3,4,5-hexahydro benz (c,d) indol-5-ol, le trans 4 RS 4-(méthylamino) 1,3,4,5-tétrahydrobenz (c,d) indol-5-ol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique- ment acceptables. 7 ) Compositions pharmaceutiques/caractérisées en ce qu'elles contiennent, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments définis à l'une des revendications I à 6. 8 0) Nouveaux dérivés du trans 4-amino benz (c,d) indol-5-ol, racémiques ou dédoublés, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I' R 2 R 1 N- H O O 2 a (I')- H dans laquelle R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogère, par un ou plusieurs radicaux hydroxy ou par un radical aryle ou aryloxy éventuellement substitués sur le noyau aryle, 24 - un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de car- bone, un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou -un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, et le trait pointillé en 2-2 a représente la présence éventuelle d'une liaison carbone-carbone, étant entendu que R 1 et R 2 ne peuvent pas représenter en même temps un radical méthyle. 9 ) Nouveaux dérivés du trans 4-amino benz (c,d) indol-5-ol, répondant à la formule I' telle que définie à la revendication 8, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'une simple liaison est présente en 2-2 a. 10 ) Nouveaux dérivés du trans 4-amino benz (c,d) indol-5-cl, répondant à la Formule I' telle que définie à la revendication 8, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'une double liaison est présente en 2-2 a. 11 ) Nouveaux dérivés du trans 4-amino benz (c,d) indol-5-ol répondant à la formule I' telle que définie à l'une des revendications 8, 9 ou 10, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de car- bone éventuellement substitués. 12 ) Nouveaux dérivés du trans 4-amino benz (c,d) indol-5-ol selon la revendication 11)ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié non substitué renfermant de 1 à 6 atomes de carbone. 13 ) L'un des produits dont les noms suivent: le trans 4 RS 4(méthylamino) 1,2,2 a,3,4,5-hexahydro benz (c,d) indol-5-ol, le trans 4 RS 4-(méthylamino) 1,3,4,5-tétrahydro benz (c,d) indol-5-ol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 14 ) Procédé de préparation des dérivés du trans-4-amine benz 2.2 (c,d) indol- 5-ol ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que définisparla formite I' dela revendication 8 caractérisésencequel'onréduitun produit de formule II H RI H\ / 1 N HO dans laquelle R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, pour obtenir un produit de formule III H /R'I ÀHO HO CH 2 dans laquelle R'1 a la signification déjà indiquée, que soit, l'on soumet à une débenzylation pour obtenir un produit de formule IA H R 5 26 - dans laquelle R'1 a la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole ou bien l'on fait réagir avec un dérivé carbo- nylé de formulé IV O=C\ R 13 (IV) dans laquelle R et R sont tels que CH IB R OH (IB) dans laquelle R'1, Ra et R ont la signification déjà indiquée que l'on isole si désiré, soit, l'on soumet ledit produit de formule III à l'action d'un agent de blocage de la fonction amine pour obtenir un produit de formule V B R'1 H Ot (V) dans laquelle B représente le groupement de blocage de la fonc- tion amine et R'1 a la signification déjà indiquée que ou bien l'on soumet à une débenzylation pour obtenir un produit de formule VI B / R'1 (VI) H dans laquelle B et R'1 ont la signification déjà indiquée, que l'on soumet à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir un produit de formule VII B /R'1 i HO (VII) H dans laquelle B et R'1 ont la signification déjà indiquée, dont on libère la fonction amine bloquée, pour obtenir un produit de formule Ic H " H H C (IC) H que soit l'on isole, soit l'on fait réagir avec un dérivé car- bonylé de forrule IV définie ci-dessus puis avec un agent réducteur pour cbtenir un produit de formule-ID 27 - RO >C H RP H dans laquelle R'1, Rs et Rp ont la signification déjà indiquée que l'on isole puis, si désiré, fait réagir lesdits produits de formule IC dans laquelle R'1 représente un radical méthyle, C 1 et ID, dans laquelle R' représente l'hydrogène avec un halo- génure de formule VIII Hal-R'2 (VIII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'2 a la signification de R 1 ou R 2 déjà indiquée ci-dessus, à l'exception de l'hydrogène, pour obtenir un produit de formule IE RI:s _,R 1 dans laquelle R'2 et R" 1 ont la signification de R 1 et R 2 déjà indiquée, à l'exception de l'hydrogène, que l'on isole si désiré soit, l'on fait réagir ledit produit de formule III dans laquelle R'1 reorésente l'hydrogène avec un dérive carbonylé de formule IV définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule IX V définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule IX 28 29 - (ix) r I (IX) \'CH dans laquelle R'1, Ra et R, ont la signification déjà indiquée que l'on fait réagir avec un halogénure de formule VIII définie ci-dessus pour obtenir un produit de formule X Ra CH H (x) CH 2 dans laquelle R'2, Rx et R ont la significaton déjà indiquée, que l'on soumet à une débenzylation pour obtenir un produit de formule IF R CH N/ R'2 H (IF) dans laquelle R'2, Ra et R ont la signification déjà indiquée que l'on isole, puis si désiré, salifie les produits de formule I obtenus au cours du procédé. ) Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'on débenzoyle directement le produit de formule II pour obtenir le produit de formule IA - 16 ) Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que 2522658 le groupement de blocage de la fonction amine est un radical trifluoroacétyle.