FR 2516509 A1 19830520 FR 8121559 A 19811118 i La présente invention a pour objet des dérivés benzylidéniques, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention réeondent à la formule (I) CH 3 l 3 X 1 -COR n (I) -X 2 dans laquelle nest égal à 1, 2, 3 ou 4, R représente un radical NH 2, OH, OM (M=métal alcalin ou alca- linoterreux) Xl X 2 et X 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autr un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou le radical méthyle Les composés préférés de l'invention sont ceux qui répondent à la formule CH 3 =N (CH 2)n-COR {Ibis) x 3 dans laquelle les substituants ont les signification ci-dessus, et plus particulièrement les composés dans lesquels X 1 est un atome de chlore ou le radical méthyle, et données X 2 est un atome de chlore ou le radical méthyle, et X 3 est un atome d'hydrogène. Selon l'invention, on peut préparer les composés de l'inven- tion de la manière suivante: on fait réagir une benzophénone de formule (II) CH OH (II) x 3 avec un composé de formule (III) H 2 N (CH 2) n-COR (III) éventuellement sous forme de sel tel que le chlorhydrate; à une température de 20-à 120 C, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le mélange méthanol/toluène. Les benzophénones de départ sont nouvelles et sont préparées selon le schéma réactionnel suivant: x 3 CH 3 X 1 CO Cl 3 2 X 2 Et 3 N CH 2 C 12 A 1 Cl 3 OH X (II) 2 516509 -3 Les exemples suivants illustrent livnin EXEMPLE 1 Aci 4 delE (caloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 Dhényl),mèt-vvl anel aminol 3 propanoique lx =s-Cî X 2 = 4 '-clx 3 =H, R=OH, n= 23 A (Chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phé-nyl) mé- thano ne. On fait réagir 13,6 g de chloro-4 méthyl-2 phénol et 15 g du chlorure de l'acide chloro-4 benzoique, en présence de 13 ml de triéth-larnine dans 800 ml de dichlorométhane. On obtient le composé intermédiaire CH 3 Ci qui fond à 98-90 C. On fait réagir ce dernier avec 20 g de chlorure d'aluminiium à une température de 160 'C. On obtient le coim Dosé cétonique cherché qui fond à 41,20 C. B De la (chlora-5 hvdroxy-2 méthvl-3 phênyl) (chloro-4 phényl) méthanone ( 98,4 g, 0,35 mole), du méthylate de sodium ( 19 g 0,35 mole) et de la 3-alanine ( 31,2 g, 0,35 mole) sont ajou- tés à 2 1 de toluène et O,5 'I de méthanol Le mélange est chauffé progressivement et le ternaire ( 620 C) est distillé. Après avzir adéu" Dean-Stark, on port-e à la tem-ipé-rature du reflux du olne Pendant_ h Le mélange est évaporéÈs sous vide jusqu'à siccitê 5 Le résidu solide est tr-ituré car de l'éther etflt Le solide esz dissous dans 1,3 IL d'eau La solution acueeuse __ cid, 4 i ée zar adition d' acide citricue 'd juszu'à PH 4 Le sole otn est filtré cuis dissous dans CH 1 La solution chorcfrrîc est séchée (MS uis 3 ' oru MS évaporée sous vide Le solide obtenu est trituré dans de l'éther de pétrole, filtré et séché On obtient ainsi l'aci- de cherché. F = 137,5-138 C. EXEMPLE 2 ll(chloro-5 hydroxy-2 méthvl-3 phényl)(chloro-4 phényl)méthylènel amino J-3 propanamide. {Xl= 5-Cl, X 2 = 4 'Cl, X 3 =H, R=NH 2, n= 2 l Sous une hotte, du carbonyldiimidazole ( 5,56 g, 0,0312 mole) est ajouté peu à peu à une solution agitée de l'acide obtenu dans l'exemple 1 ( 11 g, 0,0312 mole) dans 150 ml de THF sec. L'agitation est continuée pendant lh 1/2 à température am- biante, puis cette solution est versée dans 100 ml de NH 3 liquide et le tout est agité jusqu'à la fin de l'évaporation de l'ammoniac (environ 3 h) Le résidu est évaporé sous vide jsuqu'à siccité Le résidu est dissous dans CH 2 C 12, lavé à l'eau, par une solution saturée de bicarbonate de sodium puis séchée sur Mg SO 4 Par évaporation on obtient un solide qui est chromatographié sur colonne (Si O 2, Ac O Et) Le solide ob- tenu est recristallisé dans Ac O Et pour donner un solide jaune. F = 162-163 C. EXEMPLE 3 ll(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl)méthylènel aminol -4 butanamide. lXl= 5-Cl, X 2 = 4 '-Cl, X 3 =H, R=NH-2, n= 3 l A une solution de chlorhydrate d'amino-4 butanamide ( 1,97 g, 0,0142 mole) et de méthyiate de sodium ( 0,79 g, 0,0146 moie) dans 500 ml de Me OH, on ajoute de la (chloro-5 hydroxy-2 mé- thyl-3 phényl) '(chioro-4 phényl) méthanone ( 4 g, 0,0142 mole) puis 200 ml d'éthanol On évapore à sec 600 ml d'êthanol sont ajoutés au résidu ouis on reévapore à sec Cette dernière opération est recommencée 5 fois Le solide est dissous dans CH 2 C 12 La solution est lavée à l'eau, séchée (Mg SO 4), fil- trée et évaporée sous vide L'huile obtenue est cristallisée dans de l'éther de pétrole Les cristaux jaunes sont filtrés, lavés à l'éther et recristallisés dans l'acétate d'éthyle après traitement au noir de charbon. F = 155-156 C. EXEMPLE 4 Acidell(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)mêthylènelaminol-4 butanoique. lXl= 5-Cl, X 2 = 4 '-Cl, X 3 =H, R=OH, n= 3 l Dans un mélange de 200 ml d'éthanol et 400 ml de méthanol, on introduit de l'acide amino-4 butanoique ( 2,2 g, 0,0213 mo- le), du méthylate de sodium ( 1,16 g, 0,0213 mole) et de la (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényvl)(chloro-4 phényl) métha- none ( 6 g, 0,0213 mole) puis on évapore à siccité De l'étha- nol ( 500 ml) est ra{outé au résidu, puis le mélange est évaporé siccité Cette dernière opération est répétée 4 fois Le résidu est dissous dans 1 1 d'eau et le p H est acidifié jus- qu'à p H 4 par addition d'acide citrique Le précipité est filtrée, lavé à l'eau puis dissous dans CH 2 Ci 2 La solution organique est lavée par de l'eau, séchée l Mg SO 4), filtrée et évaporée pour donner une huile qui est cristallisée une fois dans l'éther de pétrole et recristallisée deux fois dans Ac O Et. F = 131-132 C. EXEMPLE 5 ll(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)méthylènel aminol-4 butanoate de sodium. lXl= 5-Cl, X 2 = 4 '-Cl,X 3 =H,R=O Na,n= 3 l A une solution de l'acide (exemple 4, 3,2 g, 0,0087 mole) dans du méthanol ( 200 ml est ajoutée une solution de méthyla- te de sodium ( 11,68 ml, 0,748 N, 0,0087 mole) Le mélange est évaporé sous vide, à 30 C, jusqu'à siccité et on rajoute 150 ml d'éther et on évapore de nouveau à siccité Le résidu est re- pris par de l'éther et filtré Le solide jaune est séché au dessicateur sous vide en présence de P 205. F => 240 C. Dans le tableau suivant sont représentés les composés de l'in- vention préparés à titre d'exemples. Les points de fusion des 10 premiers composés ont été mesurés à l'aide d'un appareil de Mettler FP 61; les points de fusion des composés suivants l'ont été à l'aide d'un appareil Tottoli (B chi). Les analyses et les spectres IR et RMN ont confirmé la struc- ture des composés. composé N x 1 1 x 2 1 x 3 1 R 1 1 i i 16509 TABLEAU I x 1 =N-(CH) -COR 2 n x 2 M 3 O 3 5 4 O :)-CH -CH -CH 3 -CH -CH 3 -Ci -CI -Ci -ci -Ci -CI 3 C 1ri 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 1 1 7 1 8 2-CH 3 2 -CH 3 2-CH 3 2-CH 3 2-CH 3 2-CH 3 2CH 3 2-Br 2-Br 2-CE 3 H H H H 2-Cl 2-Ci 2-CH 3 2-CI H li -CH 3 H H 4-CH 3 -CH 3 H H 4 -CH 3 4-Cl 4-Ci 4-Cl 4-Cl H H _ 11C 1 H NH 2 OH OH NH 2 OH NH 1 1 Nli 2 OH NH 2 O Na NH 2 O Na OH NH 2 OH NH 2 NH 2 O'r-la F (OC) ,16 , 5 134, 2 , 3 128, 7 1 37, 7 112, 7 5, 2 14 2 ,4 -156 24 O 13 1-13 2 191-1 92 1 O 2-1 03 13 5-136 -1 3 6 2 30 i i i i i i i i q i f i 1 i i i i i i i i i (D.) j E úx 7 X 1 x u 9 S odulo:) E 91-19 T z HN TD_ H J_ G E t, E Eîl-?úT z: UN N EHD-E ID-9 ú Eú 6 LI-PLI HO TD_ 14 ID-9 1 ZE 6 SZ-99 Z PNO TD_ H TD-9 1 TE sz TSI z HN ETID-tl EHD-ú: TZ)-G E Oú ztll ZH N HD_ HD E úil:)-g ú 6 ?: 1 19 T-091 UN H H TD-9 E sz oz 6 ZI-SZT HKI H ID-ú 10-9 E L 991-99 T UN H 2)_ H ID-S E 9 z Z 9 I-191 UN 11 D_ H EHD ; E sz 9 T slzsl-slosl EUN TD_ H EHD-5 E z E 9 TZ 91 z UN ID-P' H ID-9 z EZ 19 I- 091 UN TZ)-tr H ID-G zz O 1 6 úT-8 ú 1 HO Tj_ H T:)-s z iz il I-011 HO ID-t' H 10-S t, oz 9-t,9 HO TD-t' HD-Z TD-9 C 61 ( 914 Tns) i illisrisvi MSZ 16509 TABLEAU II Bernzophénornes de da-part (II) H 3 H i= O D (il) i 5-Cl 2 -CH H i 38 2 5-CH, 2-CH, 5-CH liq. 3 5-CH 3 j 2-CH 3 H liq. 4 5-CH 3 2-CH 34-CH 3 liq. 5-CH 32-Br H 86,9 6 5-Cl 4-Cl HL 41-2 13 7 5-Cl 2-Cl H 87-8 8 5-Cl 2-CH 3 4-Cl 53-4 9 5-CH 3 4-Cl H 45-6 10 5-CH 3 4-CH 3 H 55-6 il 5-Cl 4-CH 3 H 76-7 12 5-Cl 3-Cl H 130-1 13 5-CH' 3-CH 3 4-CH 3 68 14 5-Cl 3-CH 4-CHE, 102 3 J 5-Cl 3-CH 3 H 108-9 Composé 12 Xl EC) F Les composés de l'invention ont été soumis à des essais phar- macologiques montrant leur activité sur le système nerveux central. La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris par voie intrapéritonéale La DL 50 (dosé léthale 50 %) induisant la mort chez 50 % des animaux va de 250 à > 1000 mg/kg. L'activité antidépressive des composés à été mnntrée par l'an- tagonisme vis à vis des "head-twitches" (ébrouements de la tête) provoqués par le L-5-hydroxy-tryptophane chez la souris. Les souris (mâles CD 1, Charles River France; 18-22 g de poids corporel) reçoivent les produits à étudier, à doses croissantes, ou le solvant, simultanément avec le L-5-HTP à la dose de 250 mg/kg, par voie souscutanée Quarante cinq minutes apres cette injection de 5-HTP, le nombre de "head-twitches" (ébrouements de la tête) est compté, pour chaque souris, pen- dant une minute. Pour chaque traitement, la moyenne des "head-twitches", ainsi que le pourcentage de variation par rapport au lot témoin, sont calculés. Aoartir de la courbe effet-dose, on détermine la DA 50 (dose active 50 % ou dose qui diminue de 50 % le nombre moyen de "head-twitches"), par la méthode graphique de Miller et Tainter ( 1944). La DA 50 des composés de l'invention varie de 40 à 60 mg/kg par voie intrapéritonéale. L'activité anticonvulsivante des composés a été montrée par l'antagonisme vis à vis de la mortalité induite par la bicucu- lline chez la souris. il La bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des récepteurs GABA-ergiques post synaptiques et ses effets con- vulsivants et létaux sont antagonisés par les composés éle- vant le taux de GABA cérébral ou possédant une activité GABA- mimétique. On a évalué la dose active 50 % (DA 50), dose protegeant 50 % des animaux contre l'effet de la bicuculline, des substances étudiées. La DA 50 des composés de l'invention varie de o 10 à 100 mg/kg par voie intrapéritonéale. Les composés de l'invention sont actifs comme antidépresseurs et anticonvulsivants Ils sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire pour ie traitement de diverses maladies du système nerveux central, par exemple pour le traitement des dépressions, des psychoses et de certaines maladies neu- rologiques comme l'épilepsie. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solution ou suspensions buvables) ou parentérale. La posologie quotidienne peut aller de 100 à 3000 mg. REVEND ICATIONS 1 Dérivés benzylidéniques répondant à la formule (I) TT OH x 1 -COR n ( 1) X 2 dans laquelle N est égal à 1, 2, 3, ou 4, R représente un radical NH 2, OH, OM (M= métal alcalin ou alcalinoterreux) X 1, X 2 et X 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou le radical méthyle. 2 Dérivés benzylidéniques répondant à la formule (I bis) (CH 2) n-COR (I bis) dans laquelle n est égal à 1, 2, 3 ou 4 R représente un radical NH 2, , O H (M= métal alcalin ou alcalin Qterreux). X 1, X 2 et X 3 représentent chacan indépendamnent ''un de l'autre un atome dl'vdrogàne, un atome d'halogène ou le radical méthyle. 2 516509 3 Dérivés benzvlidénicr-ues selon la revendication 2, dans lesquels n est égal à 1, 2, 3 ou 4 R représente un radical NE 2 OHCM( =mtla ou alcalinoterreux), et x 1 est -un atome de chlore ou 'Le radical méthyle, x 2 est un atome de chlore ou le radical méthyle e X 3 est un atome d'hydrogène. cal i n t M.Laie llDchloro-5 hydroxi-2 méthyl-3 hnl(cor- phényl)méthylènelaminol 4 butanoique et ses sels alcalins et alcalinoterreux. Lell mé-thvlènelami'nol-4 ' butanam-ide. 6 L'acide ll(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) méthylène laminol-3 propanoique et ses sels alcalins et alcalinoterreux. 7 Lell(chloro-5 hvdroxy-2 méthyl-3 mhényl) (chloro-4 phényl) méthylènel amino 3 propanamide. 8 Le l 1 (fluoro-5 hydroxy-2 mêchyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthylènel aminoj 1 -4 butanamide. 9.Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une benzophé- none de formule (II) xl N = II avec un composé de formule (III) H 2 N (CH 2)n-COR (III) éventuellement sous forme de sel tel que le chlorhydrate. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications là 8. 11 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle con- tient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 8 en association avec tout excipient approprié. 12 Benzophénones, utiles à la préparation des composés selon la revendication 1, et répondant à la formule (II) X 1 (II) X 2 dans laquelle X 1, X 2 et X 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou le radical méthyle à l'exception du composé pour lequel X 1 = 5-Cl, X 2 et X 3 = H.