FR 2511870 A1 19830304 FR 8116476 A 19810828 La présente invention concerne des produits opacifiants utilisés pour la radiographie. On utilise depuis longtemps comme produits opa- cifiants des composés iodobenzéniques présentant sur le noyau benzénique plusieurs atomes d'iode, en général 3 atomes d'iode par noyau benzénique, et divers autres substituants Ces autres substituants sont des groupes pharmacologiquement acceptables qui permettent l'admi- nistration des composés chez l'homme et les animaux Ces substituants sont généralement choisis pour conférer aux composés une hydrosolubilité suffisante en vue de l'ad- ministration de ces composés en solution aqueuse. De multiples solutions ont été proposées jusqu'à présent pour augmenter la tolérance des composés iodoben- zéniques utilisés comme produits opacifiants. Un premier type de solution a consisté à syn- thétiser des structures présentant deux ou trois noyaux benzéniques triiodés (voir par exemple les brevets US-A- 3 290 366 et GB 1 346 795). Un second type de solution a consisté à choisir les substituants autres que les atomes d'iode de façon à obtenir une meilleure tolérance En particulier, on s'est orienté vers des structures non ioniques, c'est- à-dire ne présentant pas de substituants ionisants tels que des groupes carboxy (voir par exemple les brevets DE-A-2 031 724 et FR-A-2 253 509). Un troisième type de solution a consisté à syn- thétiser des composés di ou tribenzéniques polyiodés dissymétriques présentant un seul groupe ionisant (voir par exemple le brevet US-A-4 014 986). La Demanderesse a cherché à résoudre le pro- blème de l'augmentation de la tolérance des composés iodobenzéniques d'une manière fondamentalement différente de ce qui a été fait jusqu'à présent. Elle a découvert que, contrairement à ce que l'on pouvait attendre, si l'on remplace dans les compo- sés iodobenzéniques connus une partie des atomes d'iode nucléaires par des atomes de brome, non seulement on aug- mente la tolérance des composés, mais on obtient une opacité du même ordre de grandeur. Ce dernier fait est particulièrement surprenant car, normalement, on devait s'attendre à ce que la sub- stitution d'atomes d'iode par des atomes de brome entraîne une diminution notable de l'opacité En effet, il est connu que l'opacité d'un atome aux rayons X est sensi- blement proportionnelle à la puissance 3 de son numéro atomique (J Duheix, V Bismuth, M Laval-Jeantet Traité de radiodiagnostic, vol 1 L'image radiologique, Masson et Cie, 1969) Le numéro atomique du brome est 35, alors que celui de l'iode est 53 L'opacité conférée par le brome devrait donc être trois à quatre fois plus faible. On pouvait donc s'attendre à ce que le remplacement d'une partie des atomes d'iode par des atomes de brome conduise à une réduction importante de l'opacité, à un point tel que le composé ne soit plus, en pratique, utilisable comme produit opacifiant Au contraire, on peut obtenir par le remplacement partiel des atomes d'iode par des atomes de brome des opacités qui sont du même ordre de grandeur que celles obtenues avec les composés polyiodés correspondants Il s'ajoute à ceci un avantage économique important car le brome est actuellement nettement moins onéreux que l'iode. En conséquence, la présente invention a pour objet un procédé pour augmenter la tolérance des composés benzéniques substitués sur le noyau par plusieurs atomes d'iode et utilisés comme produits opacifiants pour la radiographie, tout en obtenant une opacité du même ordre de grandeur, caractérisé en ce que l'on remplace une par- tie des atomes d'iode nucléaires par des atomes de brome. On peut remplacer avantageusement de 1/3 à 2/3 des atomes d'iode nucléaire par des atomes de brome. La présente invention a également pour objet des 3. composés à structure iodobenzénique, utilisables comme produits opacifiants pour la radiographie, présentant une tolérance plus grande que celle des composés analogues polyiodés et une opacité du même ordre de grandeur que ces composés polyiodés, caractérisés en ce qu'une partie des atomes d'iode nucléaires présente dans les composés analogues polyiodés est remplacée par des atomes de brome. Dans ces composés, le nombre d'atomes de brome nucléaires représente avantageusement de 1/2 à 2/1 du nombre des atomes d'iode nucléaire De préférence, le nombre d'atomes de brome est égal au nombre d'atomes d'iode dans ces composés Il peut s'agir dans ce cas de composés présentant deux noyaux benzéniques dont l'un est triiodé et dont l'autre est tribromé. Le procédé selon la présente invention est tout à fait général et s'applique à tous les composés iodo- benzéniques. Les composés selon la présente invention peuvent notamment être les composés suivants I Les composés de formule X W X 2 Q 2 Q 3 X 3 x 3 dans laquelle X 1, X 2 et X 3 sont choisis parmi I et Br, I et Br étant présents simultanément, et Q 11 Q 2 et Q 3 sont des groupes pharmacologi- quement acceptables. II Les composés de formule 4. X. (II) Y 1 -P-Y 2 x 3 X 6 dans laquelle X 1, X 2, X 3, X 4, X 5 et X 6 sont choisis parmi I et Br, I et Br étant présents simultanément, et QI' Q 2 ' Q 3 Q 4 ' Y 1, Y 2 et P sont des groupes pharmacologiquement acceptables. Parmi les composés de formule II une classe avantageuse de composés est celle de formule Br I Br I (Ta) Q 4 dans laquelle QI' Q 2 ' Q 3 ' Q 4 ' Y 1 ' Y 2 et P sont pharmacologiquement acceptables. des groupes III Les composés de formule Q 3 dans laquelle Xl, X 2, X 3, X 4, 5 X X, X X X 8 sont choisis parmi I et Br, I et Br étant présents simultanément, et Q 1 ' Q 2 ' Q 3 ' Q 4 ' Q 5 ' Y 1 I Y 2 ' Y 31 Y 41 Pl et P 2 sont des groupes pharmacolo- giquement acceptables. (III) 5. IV Les composés de formule Q. X 1 (IV) Y 3 X 9 dans laquelle X 1, X 2, X 3, X 4, X 5, X 6, X 7, X 8, X 9 sont choisis parmi I et Br, I et Br étant présente simultanément, et QI' Q 2 ' Q 3 ' Q 4 ' Q 5 Q 6 ' Y' Y 2 ' Y 3 et P étant des groupes pharmaceutiquement acceptables. On donnera ci-après des exemples de groupes de type Q, Y, Z et P. 1) Groupes de type Q. a) l'hydrogène b) des groupes aminés hydrophiles tels que e des groupes A de formule -N -1 I R 4 R, (m t 3 n dans laquelle m = 0, 1 ou 2 n= O à 6 et les radicaux R 1, R 2, R 3 et R 4 sont des groupes de formule -(CHZ) T avec a = O à 5 a Z = H ou OH T = H ou OH (CH 2)b-O(CH 2)d-Oll avec b = 1 à 5 P d = 1 à 5 p = 1 à 5 reste de sucre 6. Comme exemples typiques de citer les groupes de formule: ?H 2 OH '_/ CH 2 CH 20 H -NH-CH; -N &H 20 H -CH 2-CH 20 H tels groupes, on peut -N CH 3; CH 3 0 N C-(CHOH)5 H; t H O E O des groupes de formule -N C-A l Il (CH 2) n H O dans laquelle N = O à 3 et A est un groupe azoté tel que défini ci-dessus. G des groupes de formule -N N= O (CH 2)n H avec N = O à 3 G des groupes de formule N SO 3 H (CHZ)a T a 1 dans laquelle Z = T = a 1 = H ou OH H ou OH 0 à 3 c) des groupes éther ou ester tels que e des groupes alcoxy en C 1 à C 6 éventuel- lement substitués, notamment par des groupes carbonés ou des groupes aminés tels que le groupe A défini précédemment; G des groupes de formule ( (CH 2)A ( CHZ)a T 1 m- -NH- 7. dans laquelle m = 0, 1 ou 2 n = O à 6 a = O à 6 Z 1 = H, OH ou NH 2 T 5= H, OH ou NH 2 e des groupes de formule - 0 Ar dans laquelle Ar représente un radical aromatique e des groupes de formule O C A ou O C C A o o Il -0-C-C- OO O dans lesquelles A est tel que défini précédemment. d) des groupes sulfonylés tels que G le groupe -503 H P les groupes de formule -SO 2-A dans laquelle A est tel que défini précé- demment. e) des groupes liés par un carbone tels que e des groupes de formule -(CHZ)a T dans laquelle a = O à 6 Z = H ou OH T = H ou OH G des groupes de formule -(CH 2)n-O-Ar dans laquelle Ar représente un radical aromatique e des groupes de formules OH (CH 2)n-C-H ou ( 2)n-CH 2 no (CH 2)-C il OH -(CH 2) n OH -(CH) -C-A 2 N 11 dans lesquelles N = O à 6 A est tel que défini pré- cédemment 8. G des groupes de dans laquelle G des groupes de formule -g-O (CHZ) a T a= O à 6 Z = H ou OH T = H ou OH formule -C = NH I O(CHZ) T a dans laquelle a = O à 3 Z = H ou OH T = H ou OH G le groupe -C N 2) Groupes de type Y (bivalents) a) des groupes liés par un carbone tels que G des groupes de formule (CHZ) T _-C (CHZ)b T n dans laquelle a, b = O à 6 N = 1 à 4 Z = H ou OH T = H ou OH G le groupe C - G des groupes de dans laquelle G le groupe formule îH - O (CHZ) T a a =O à 6 Z = H ou OH T = H ou OH CH - b) des groupes d'autre type tels que Gle groupe S - il O G des groupes de formule S O(CH 2)n H avec N 1 = 1 à 6 G le groupe oxy O - 1 '0 9. G des groupes de formule N - (CHZ)a T dans laquelle a = O à 3 Z, T = H ou OH e des groupes de formule (CHZ) b T -N N I (CHZ) T a dans laquelle a, b = O à 3 Z, T = H ou OH 3) Groupes de type P. Les groupes P divalents peuvent répondre aux formules générales Nl l (CO)e (CHU)f (CH(V)g -(CO)h HN CHZ)a T d LCHBD j Ou N SO_ N (CHZ) T (CHB) D a 1 dans lesquelles d, e, h, j = 0, 1 ou 2 a, f, g, i = O à 6 Z, U, B, V =H, OH, Br, (CH 2)n COOH avec N = O à 3 T, D = H ou OH D'autres restes peuvent être intercalés dans le pont, tels que les groupes de formules -O, -S- CH 2 CH 2- J Jl; 1 Jol; 37 Q H CH 3 _-O S t N l CH 3 10. Les groupes P trivalents peuvent être des groupes de formule (CH 2) kc O- -CO (CH 2) k-N 2 k N (CH 2) k CO- avec k = O à 4. Les composés selon la présente invention peuvent être préparés selon les procédés utilisés pour préparer les analogues poly- iodés A cet effet, on peut mettre en oeuvre notamment des réactions d'halogénation, d'alcoylation, d'acylation (par condensation d'un chlorure d'acide sur une amine ou un alcool) ou de salification large- gement décrites pour les analogues polyiodés. Ainsi par exemple pour préparer des composés de formule Y 3 o V' o I x 2 x,v Q 2 N -occ-(CH 2) -NH CO I T' X 1 (CHZ) H n 2 X 2 dans laquelle X représente Br et X 2 représente I ou X représente I et X 2 représente Br Q 1 est un groupe -COOH (généralement salifié par une base pharmacologiquement acceptable), Q 2 représente un atome d'hydrogène, un radical OE 2 OEH, un radical de formule -o O-N/ Rtd R R 5 et R 6 étant-un:atcoe d'hydro- R 6 gène, un radical alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle infé- rieur ou alcanoyloxyalcoyle inférieur, un groupe amino ou un radical de formule -N-COR 7, R 7 étant un radical alcoyle inférieur hydroxyalcoyle inférieur ou alcoxy(inf) alcoyle(inf) et R 8 un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou hydroxyalcoyle inférieur, Q 3 représente un atome d'hydrogène, un radical 11. R- de formule -CO-N dans laquelle R 9 et R 10 ont les si- R o UR 10 gnifications données pour R 5 et R 6, un groupe amino ou un radical de formule -N-OOR 1,dans laquelle Rll a la signification donnée R 12 pour R et R a la signification donnée pour R 8. 7 12 Q 4 représente un groupe amino ou un groupe -N-COR R 1 étant un radical alcoyle inférieur ou un I 15 R 15 R 16 radical alcoyle inférieur mono ou polyhydroxylé ou un radical alcoxy (inf) alcoyle (inf), R 16 étant un atome d'hydrogène, un radical àl- boyle inférieur, un radical hydroxyalcoyle inférieur ou un radical alcanoyle inférieur, Z est H ou OH n 1 = 1 à 5 n 2 =O à 3, on peut opérer comme décrit dans le brevet U S. 4 014 986, par condensation d'une amine de formule x 1 o _ 1 (v)- X 1tX 1 (VI)- Q 2 N CO(CH 2) n-NH 2 I 1 X 1 (CHZ)n H avec un chlorure d'acide de formule Q 3 X 2 X 2 (VII) Cl-CO Q 4 X 2 12. notamment dans un solvant polaire à une température de 20 à 60 C en présence d'un accepteur d'acide. Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-hydroxyéthylcar- bamoyl-3 (triiodo-2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 N-méthyl N- acétylamino-5 benzoyl) glycylamino-5 benzoique. COOH CH 3-N-COCH 3 Br B Br I I HOCH 2 CH 2 N c NHCOCH 2 -CCONHCH 3 Br I I Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-hydroxyéthyl- carbamoyl-3 amino-5 benzoique COOH Br Br ROCH 2 CH 2 NHCO H 2 Br On met en suspension 1 mole d'acide N-hydroxy éthylcarbamoyl-3 amino-5 benzoique dans 4 litres d'eau et 820 ml d'acide chlorhydrique concentré On ajoute goutte à goutte 230 ml ( 9 moles) de brome On poursuit l'agita- tion pendant 24 heures à température ambiante On essore, on lave le précipité dans 2 litres d'eau à 90 C, puis on sèche pendant 24 heures à 110 C. Rendement: 96,5 %. Contrôle de pureté CCM dans l'éluant benzène/méthyléthylcétone (MEC) /acide formique 60/25/20 Rf du produit de départ: 0,05 Rf du produit bromé: 0,55 Pureté d'après le dosage de brome: 100 %. z A; 13. II Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-hydroxyéthyl carbamoyl-3 aminoacétamido-5 benzolque - a) Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-phtalimido acétoxyéthylcarbamoyl-3 phtalimidoacétylamino-5 benzoique. COOH ICI o NCH 2 COOCH 2 CH 2 NHCh COCH 2 N Q Br On dissout 322 g ( 0,7 mole) d'acide tribromo-2,4, 6 N-hydroxy éthylcarbamoyl-3 amino-5 benzoique dans 600 ml de diméthylacétamide On ajoute par fractions 392 g ( 1,75 mole) de chlorure d'acide phtalyl glycine Après 48 heures d'agitation à température ambiante, on verse la solution dans deux litres d'eau à 70 C Il y a préci- pitation; on poursuit l'agitation pendant une demi-heure et on essore. Le produit est utilisé sans séchage et sans puri- fication dans l'étape suivante. Contrôle: CCM dans éluant benzène/MEC/acide formique 60/25/ : Rf 0,7 (produit de départ: Rf 0,55). b) Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-hydroxy éthylcarbamoyl-3 aminoacétamido-5 benzoique. COOH Br, Br HOCH 2 CH 2 NHCO /NHCOCH 2 NH 2 22 2 2 Br On met en suspension le produit obtenu précédem- ment dans 2,4 1 d'eau et 204 ml d'hydrate d'hydrazine. On chauffe à 90 C pendant 1 heure, on maintient l'agita- tion pendant 48 heures à température ambiante Il y a 14. cristallisation Ensuite, on essore et on clairce à l'eau. On obtient un produit qui contient 10 à 15 % de phtalhy- drazide Le produit est repris dans 1 litre d'eau et 100 ml d'acide sulfurique concentré; le mélange est porté à 90 C On sépare l'insoluble par filtration, puis on ajuste le p H à 3-4 par l'ammoniaque On laisse la cristallisation se poursuivre pendant une nuit à température ambiante. Après essorage, lavage à l'eau, séchage à l'étuve, on récupère 175 g de produit, soit un rendement de 48,5 %. Contrôle de pureté: 1) CCM dans éluant benzène/MEC/acide formique /25/20: Rf 0,05 (tache jaune orangé par révélation à la ninhydrine. Il reste environ 1 % de phtalhydrazide à Rf 0,75. 2) Pureté d'après le dosage d'iode: 98 %. III Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-hydroxy- éthylcarbamoyl-3 (triiodo-2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 N-méthyl Nacétylamino-5 benzoyl) glycylamino-5 benzoique a) Condensation On met en suspension 75 g ( 0,145 mole) d'acide tribromo-2,4,6 Nhydroxyéthylcarbamoyl-3 amino acétamido-5 benzolque dans un mélange de 75 ml de diméthylacétamide et 56 ml ( 0,4 mole) de triéthylamine On ajoute ensuite 103 g ( 0,159 mole) de chlorure d'acide triiodo-2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 N-méthyl N-acétylamino-5 benzoique. On agite à 45 C pendant 3 heures On vérifie la fin de réaction par CCM. La solution obtenue est versée dans 500 ml d'eau et 40 ml d'acide chlorhydrique concentré; il se forme un précipité; on laisse sous agitation à température am- biante pendant 15 heures Après essorage, on reprend le produit dans 300 ml d'eau, on le dissout par addition de soude 5 N (p H = 7,8), puis on précipite à nouveau par l'acide chlorhydrique 5 N On essore, on lave à l'eau et l'on sèche à l'étuve à 60 C. 15. On obtient 114,5 g de produit brut, soit un ren- dement de 70 %. b) Purification Elle s'effectue par cristallisation à chaud dans l'éthanol absolu. 114 grammes sont mis en suspension dans 125 ml d'éthanol absolu On porte au reflux Il y a dissolution, puis cristallisation On maintient le chauffage pendant 24 heures On laisse refrodir Après essorage, séchage, le produit est dissous dans 250 ml d'eau et de soude On ajuste à p H = 4-5 par l'acide acétique et l'on fait deux passages au noir 3 SA On filtre, puis on acidifie par l'acide chlorhydrique concentré. Après essorage, lavage à l'eau et séchage à 1 'é- tuve à 60 C, on obtient 54,5 g de produit pur, soit 47,5 % de rendement. Contrôle de pureté: 1) CCM dans éluant benzène/méthyléthylcétone/acide formique 60/25/20: Rf 0,15. dans éluant butanol/acide acétique/eau 50/11/25 Rf 0,3 et 0,38. 2) Pureté d'après le dosage au méthylate: 97 %. 3) Pureté d'après le dosage d'iode: 100 % d'a- près le dosage de brome: 100 %. EXEMPLE 2 Préparation de l'acide triiodo-2,4,6 N-hydroxyéthylcarba- moyl-3 (tribromo-2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 N-méthyl N- acétylamino-5 benzoyl) glycylamino-5 benzoique. COOH CH -N-COCH 1 Br: Br 3 O HOCH 2 CH 2 NHCOCNH-COCH 2 NH-C CONHCH 3 I Br 16. I Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-méthylcarba- moyl-3 N-méthyl N-acétylamino-5 benzolque. COOX -CH 3 HC t N-COCH 3 Br CH 3 1) Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-méthyl- carbamoyl-3 amino-5 benzoique. COOH r l Br CH 3 NRH Cc On met en suspension 194 g ( 1 mole) d'acide N- méthylcarbamoyl-3 amino-5 benzo Ique dans 4 litres d'eau et 820 ml d'acide chlorhydrique concentré On ajoute goutte à goutte 230 ml ( 9 moles) de brome On poursuit l'agitation pendant 24 heures à température ambiante On essore, on lave le précipité dans 2 litres d'eau à 90 C- puis on sèche pendant 24 heures à 110 C. On obtient 410 g d'acide brut, soit un rendement de 95 %. Contrôle de pureté: 1) CCM dans l'éluant benzène/MEC/acide formique *( 60/25/20) Rf produit de dépar: 0,1 Rf produit bromé: 0,7 2) Pureté d'après le dosage de brome: 98 %. 2) Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-méthyl- carbamoyl-3 N-acétylamino-5 benzolque. COOH Br Br CH 3 'NHC O _/ NHCOCH 3 Br 17. a) Condensation. On met en suspension 230 g ( 0,5 mole) d'acide tribromo-2,4,6 Nméthylcarbamoyl-3 amino-5 benzoique dans ml d'anhydride acétique et 100 ml d'acide acétique. On ajoute goutte à goutte 60 ml d'acide sulfurique concen- tré (la température ne doit pas dépasser 55-60 C) On agite pendant 1 heure à 55 C à la fin de l'addition d'a- cide sulfurique La solution obtenue est versée dans un litre d'eau + glace Il y a précipitation On agite à température ambiante pendant 24 heures On essore, on lave à l'eau On sèche à l'étuve pendant 16 heures à 80 C. On obtient 240 g d'acide brut, soit un rendement de 100 %. b) Purification. La purification se fait par cristallisation du sel d'ammonium. On met en suspension 42 g d'acide brut dans 45 ml d'eau On ajoute de l'ammoniaque 10 N jusqu'à dissolu- tion (soit p H = 7-8) On agite pendant 24 heures à tempé- rature ambiante Il y a cristallisation On essore, on clairce par 10 ml d'eau Le précipité est dissous dans 500 ml d'eau à 90 C On effectue deux traitements au noir 3 SA pendant 2 heures à 80 C On précipite le produit par l'acide chlorhydrique 1/10 On essore, on lave à l'eau, on sèche à 80 C pendant une nuit. On obtient 30 g de produit, soit un rendement de 71 %. Contrôle de pureté: 1) CCM: dans l'éluant benzène/MEC/acide formique ( 60/25/20) Rf du produit de départ: 0,7 Rf du produit acétylé: 0,35 dans l'éluant butanol/acide acétique/eau ( 60/11/25) Rf du produit de départ: 0,75 Rf du produit acétylé: 0,3 18 - 2) Pureté d'après le dosage de brome: 100 % 3) Pureté d'après le dosage à la soude: 99 %. 3) Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-méthyl- carbamoyl-3 N-méthyl N-acétylamino-5 benzoique. a) Miéthylation. COOH Br Br CH 3 NHC Ov N-COCH 3 Br CH 3 On dissout 189 g ( 0,4 mole) d'acide tribromo- 2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 N-acétylamino-5 benzoique dans 184 ml de soude 5 N ( 0,92 mole) On ajoute 32,4 ml ( 0,52 mole) d'iodure de méthyle et on agite pendant 24 heures à température ambiante La fin de réaction est contrôlée par CCM dans l'éluant: butanol/acide acétique/eau 50/11/ On verse la solution dans 300 ml d'eau et 75 ml d'a- cide chlorhydrique concentré Il y a précipitation On laisse cristalliser pendant 5 heures, puis on essore Le précipité est repris dans 500 ml d'eau On ajoute de la soude O 10 N jusqu'à dissolution, puis on ramène le p H à 4 par addition d'acide acétique Pour décolorer la solution on ajoute 1 ml d'une solution de bisulfite de soude On précipite en milieu acide, on essore, on lave à l'eau et on sèche pendant 24 heures à 80 C. On obtient 157 g de produit, soit un rendement de 81 % pour la méthylation. b) Purification. La purification se fait par recristallisation dans le mélange éthanol-eau. On met en suspension 100 g d'acide brut dans 500 ml d'eau On chauffe à 80 C, on ajoute lentement 130 ml d'ethanol à 95 %, soit jusqu'à dissolution complète On fil- tre et on laisse recristalliser sous agitation pendant 24 heures On essore, on clairce par le mélange eau-étha- nol et on sèche à l'étuve pendant 24 heures à 80 C. 19. On obtient 62,8 g de produit que l'on dissout dans 200 ml d'eau et de soude On ajuste à p H = 4-5 par l'acide acétique et on fait deux passages au noir On filtre, puis on acidifie par l'acide chlorhydrique concen- tré Apres essorage, lavage à l'eau, séchage à 80 C pen- dant 24 heures, on obtient 50 g de produit pur, soit un rendement de 50 %. ContrÈle de pureté: 1) CCM dans l'éluant butanol/acide acétique/ eau: 50/11/25 Rf du produit de départ: 0,3 Rf du produit méthylé: 0,25 et 0,35. 2) Pureté d'après le dosage au méthylate: 97 % 3) Pureté d'après le dosage de brome: 97 %. II Préparation du chlorure d'acide tribromo-2,4,6 N- méthylcarbamoyl-3 N-méthyl N-acétylamino-5 benzoique CGC' Br Br CH 3 NHC)X N-COCH 3 Br CH 3 On met en suspension 296 g ( 0,59 mole) d'acide tribromo-2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 N-méthyl N-acétylamino- 5 benzolque dans 600 ml de chlorure de thionyle On chauf- fe à 80 C avec agitation pendant 3 heures On obtient une solution; on évapore sous vide le chlorure de thionyle en excès Le résidu pâteux est repris dans 500 ml d'éther isopropylique; on agite à température ambiante pendant 24 heures Il y a cristallisation Après essorage, clair- gage par l'éther isopropylique, on lave le précipité sous agitation pendant 24 heures à température ambiante dans 250 ml d'acétone On essore, on clairce par 50 ml d'acé- tone, puis on sèche le produit sous vide. On obtient 150 g de produit beige clair, soit un rendement de 50,5 %. 2-511870 - Contrôle de pureté: 1) CCM (après réaction avec la monoéthanolamine, en excès dans la diméthylacétamide) dans éluant benzène/ méthyléthylacétone/acide formique 60/25/20: Rf du produit de départ 0,57 Rf du produit condensé avec la monoéthanolamine 0,35 2) Dosage de chlorure d'acide par la propyl- : 105 %. Préparation de l'acide triiodo-2,4,6 N-hydroxyéthyl- carbamoyl-3 (tribromo-2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 N- méthyl N-acétylamino-5 benzoyl) glycylamino-5 ben- zoique amine III - L'acide triiodo-2,4,6 N-hydroxyéthylcarbamoyl- 3 (tribromo-2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 N-méthyl N-acétyl- amino-5 benzoyl) glycylamino-5 benzoique est préparé comme dans l'exemple 1-III à partir de l'acide triiodo-2,4,6 N- hydroxyéthylcarbamoyl-3 amino acétamido-5 benzoique et du chlorure d'acide tribromo-2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 N- méthyl N-acétylamino-5 benzoîque. Rendement brut: 55 % Rendement global: 21 %. Contrô 181 e de pureté: 1) CCM: dans éluant benzène/MEC/acide formique /25/20: Rf 0,3. /11/25 d dosage de dans : Rf 0,2-0,3. 2) Pureté 3) Pureté brome: 99,4 éluant butanol/acide acétique/eau par dosage au méthylate: 99,6 %. par dosage d'iode: 98,3 % par %. EXEMPLE 3 Préparation de l'acide triiodo-2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 (tribromo-2,4,6 N-méthyl N-acétylamino-3 benzoyl) glycyl- amino-5 benzoïque I Br 21. I Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-méthyl N-acé- tylamino-3 benzoique COOH Br Br N-COCH 3 Br CH 3 1) Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 amino-3 ben- zoique COOH Br, Br "NH 2 Br L'acide tribromo-2,4,6 amino-3 benzoique est pré- paré comme dans l'exemple 2-I-1 à partir de l'acide amino- 3 benzoique. Rendement: 95,2 %. Contrôle de pureté: CCM dans l'éluant benzène/MEC/acide formique /25/20: Rf du produit de départ: 0,2 Rf du produit bromé: 0,85 Pureté d'après le dosage de brome: 99 %. 2) Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-acétylamino- 3 benzoique COOF Br Br NHCOCH 3 Br L'acide tribromo-2,4,6 N-acétylamino-3 benzoique est préparé comme dans l'exemple 2-I-2 à partir de l'acide tribromo-2,4,6 N-acétylamino-3 benzoique. Rendement: 84,5 %. 22- Contrôle de pureté: CCM dans l'éluant benzène/MEC/acide formique À Rf du produit de départ: 0,85 À Rf du produit acétylé: 0,6. Pureté d'après le dosage au méthylate de so- dium: 91 %. 3) Préparation de l'acide tribrom-2,4,6 N-méthyl N-acétylamino-3 benzoique COOH Br E Br O N-COCH 3 Br CH 3 L'acide tribrcmo-2,4,6 N-méthyl N-acétylamino-3 benzolque est préparé comme dans l'exemple 2-I-3 à partir de l'acide tribro E-2,4,6 N-acétylamino-3 benzoique. Rendement global de méthylation et de purifi- cation: 64,5 %. Contrôle de pureté: CCM dans l'éluant benzène/MEC/acide formique: /25/20. Rf du produit de départ: 0,6 Rf du produit méthylé: 0,75 CCM dans l'éluant butanol/CH 3 COOH/eau 50/11/ À Rf du produit de départ: 0,45 Rf du produit méthylé: 0,55 Pureté d'après le dosage au méthylate:98 % Pureté d'après le dosage de brome:99 % II Préparation du chlorure d'acide tribromo-2,4,6 N-méthyl N-acétylamino-3 benzoïque COC 1 coci Br B C Br CI i 3 Br CH 3 23Il est préparé comme l'exemple 2-II en utilisant l'acide tribromo-2,4,6 N-méthyl N-acétyl amino-3 benzoique. Rendement obtenu: 85 %. Contrôle de pureté: S CCM (après réaction avec la monoéthanolamine, en excès dans le diméthylacétamide) dans éluant benzène/méthyl- éthylcétone/acide formique 60/25/20: Rf du produit de départ 0,7 Rf du produit condensé avec l'étha- nolamine 0 III Préparation de l'acide triiodo-2,4,6 N-methylcar- bamoyl-3 (tribromo-2,4,6 N-méthyl N-acétyl amino-5 benzoyl) glycylamino-5 benzoique L'acide triiodo-2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 (tri- bromo-2,4,6 N-méthyl N-acétylamino-3 benzoyl) glycylamino- benzolque est préparé come dans l'exemple 1, à partir de l'acide triiodo2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 aminoacétamido-5 benzoique et du chlorure d'acide tribromo-2,4,6 N-méthyl N-acétyla uno-3 benzoique. Rendement brut: 76 % Rendement global: 16 %. Contrôle de pureté: 1) CCM dans éluant benzène/MEC/acide formique /25/20: Rf 0,45. dans éluant butanol/acide acétique/eau 50/11/25: Rf 0,3-0,4. 2) Pureté par dosage au méthylate: 105 %. 3) Pureté par dosage d'iode: 98 % par dosage de brome: 96 %. EXEMPLE 4 Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 (triiodo-2,4,6 N-méthyl N-acétylamino-3 benzoyl i L 2 cz:la Mino-5 benzoi-uc COH CH -N-COCH Br Br NCH 3 NHCCH COCH 23 HCC Br I 24. I Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-méthylcarba- moyl-3 amino-5 benzoique COOH Br Br CH 3 N Co HC NH 2 Br On met en suspension 194 g ( 1 mole) d'acide N- méthylcarbamoyl-3 amino-5 benzolque dans 4 litres d'eau et 820 ml d'acide chlorhydrique concentré On ajoute gout- te à goutte 230 ml ( 9 moles) de brome On poursuit l'agi- tation pendant 24 heures à température ambiante On essore, on lave le précipité dans 2 litres d'eau à 90 C, puis on sèche pendant 24 heures à 110 C On obtient 410 g d'acide brut soit un rendement de 95 %. Contrôle de pureté: 1) CCM dans l'éluant benzène/MEC/acide formique ( 60/25/20) Rf produit de départ: 0,1 Rf produit bromé: 0,7. 2) Pureté d'après le dosage de brome: 98 %. II Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-méthyl car- bamoyl-3 aminoacétylamino-5 benzoique COOH Br.Br CH NHCO NHCOCH 2 NH 3 22 Br Il est préparé comme à l'exemple 1-II à partir de l'acide tribromo-2,4, 6 N-méthyl carbamoyl-3 amino-5 benzolque. Rendement obtenu: 45 %. Contrôle de pureté: 1) CCM 25. dans éluant benzène/MEC/acide formique /25/20: Rf 0,1 dans éluant butanol/acide acétique/eau /11/25: Rf 0,07. 2) Pureté d'après; le dosage de brome: 96 %. III Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 N-méthylcar- bamoyl-3 (triiodo-2,4,6 N-méthyl N-acétylamino-3 benzoyl) glycylamino-5 benzoique Il est préparé comme dans l'exemple 1-III à par- tir de l'acide bromo-2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 aminoacé- tamido-5 benzoique et du chlorure d'acide triiodo-2,4,6 N-méthyl N-acétylamino-3 benzoique. Rendement brut: 88 % Rendement global: 60 %. Contrôle de pureté: 1)CCM dans éluant benzène/MEC/acide formique /25/20: Rf 0,5-0,55. dans éluant butanol/acide acétique/eau /11/25: Rf 0,35-0,45. 2) Pureté par dosage au méthylate: 101,5 %. 3) Pureté par dosage de l'iode: 96,5 % par dosage du brome: 97,5 %. EXEMPLE 5 Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 (triiodo-2,4,6 N- méthylcarbamoyl-3 N-méthyl N-acétylamino-5 benzoyl} gly- cylamino-3 benzoique COOH CH -N-COCH 3 Br,,, Br I I NH-COCH 2 NH-CO CONHCH 3 Br I I Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 amino-3 benzo Ique COOH Brl, Br Br 26. L'acide tribromo-2,4,6 amino-3 benzoique est préparé comme dans l'exemple 1-I à partir de l'acide ami- no-3 benzoîque. Rendement: 95,2 %. Contrôle de pureté: CCM dans l'éluant benzène/MEC/acide formique /25/20: Rf du produit de départ: 0,2 Rf du produit bromé: 0,85. Pureté d'après le dosage de brome: 99 %. II Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 aminoacétyl amino-3 benvzoi'ue COOH Br Br -_úNHCOCH NH Br Il est préparé comme à l'exemple 1-II à partir de l'acide tribromo-2,4,6 amino-3 benzoïque. Rendement obtenu: 88 %. Contrôle de pureté: 1) CCM dans éluant benzène/MEC/acide formique /25/20: Rf 0,1. 2) Pureté d'après le dosage de brome: 97 %. III Préparation de l'acide tribromo-2,4,6 (triiodo-2, 4,6 Nméthylcarbamoyl-3 N-méthyl N-acétylamino-5 benzoyl) glycylamino-3 benzoique. Il est préparé comme dans l'exemple 1-III à par- tir de l'acide tribromo-2,4,6 aminoacétamido-3 benzoîque et du chlorure d'acide triiodo-2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 N-méthyl N-acétylamino-5 benzoique. Rendement brut: 66 % Rendement global: 50 %. Contrôle de pureté: 1) CCM dans éluant benzène/MEC/acide formique /25/20: Rf 0,45 dans éluant butanol/acide acétique/eau 27. /11/25: Rf 0,4-0,5 2) Pureté d'après le dosage au méthylate: 99,4 %. 3) Pureté d'après le dosage d'iode: 97 %, d'après le dosage de brome: 98 %. EXEMPLE 6 Préparation de l'acide triiodo-2,4,6 (tribromo-2,4,6 N-méthylcarbamoyl-3 N-méthyl N-acétylamino-5 benzoyl) glycylamino-3 benzoique COOH CH 3-N-COCH 3 Is Br r HCOCH 2 NHCO ONHCH 3 * r L'acide triiodo-2,4,6 (tribromo-2,4,6 N-méthyl carbamoyl-3 N-méthyl N-acétylamino-5 benzoyl) glycyl- amino-3 benzoique est préparé comme dans l'exemple 1 à partir de l'acide triodo-2,4,6 aminoacétamido-3 benzoique et du chlorure d'acide tribromo-2, 4,6 N-méthylcarbamoyl-3 N-méthyl N-acétylamino-5 benzoique. Rendement brut: 83,7 % Rendement global: 48 %. Contr 181 e de pureté: 1) CCM: dans l'éluant benzène/MEC/acide formique 60/25/20: Rf: 0,55. 2) Pureté d'après le dosage au méthylate: 99 %. 3) Pureté d'après le dosage d'iode: 97 %, d'après le dosage de brome: 98 %. 28. On donnera ci-après des résultats d'essais comparatifs effectués avec les composés selon la présente invention. 1 Opacité L'opacité a été mesurée indirectement à l'aide de l'impression produite sur un film photographique par un faisceau de rayons X traversant une cuve contenant une solution aqueuse des composés La transparence du film après développement a été mesurée à l'aide d'un densito- mètre optique Dans chaque cas, la mesure a été effectuée sur le même film et avec la même source de rayons X ( 70 kv) par comparaison avec un produit opacifiant servant de référence. Comme produit de référence, on a utilisé l'Hexa- brix qui est une solution de sels de sodium et de méthyl- glucamine de l'acide ioxaglique à 32 % en iode. Les composés selon l'invention ont été testés sous forme de solutions aqueuses de leurs sels de méthyl- glucamine contenant le même nombre de moles de composés que l'Hexabrix. Les résultats sont donnés dans le tableau I ci-après. TABLEAU I Composés Opacité relative/Hexabrix Exemple 1 0,91 Exemple 2 0,92 Exemple 3 0,92 29. On constate que l'opacité des composés selon l'invention est très proche de celle de l'Hexabrix, un composé uniquement iodé de structure semblable à celle des composés testés Pour obtenir avec les produits selon l'invention la même opacité qu'avec les produits unique- ment iodés, il faut seulement 1,09 fois plus de moles de composé. 2 Activation du complément Les travaux d'Elliott C Lasser (Investig. Radiol, 1974, 9, 4 6 A) ont montré que les produits de contraste activent le complément, qui est un ensemble de protéines sériques dont l'activation peut conduire à des réactions anaphylactiques graves. La mesure de cette activation est effectuée par la détermination de la concentration hémolytique 50 désignée CH 50 On estime que les produits moins activa- teurs du complément, c'est-à-dire ayant une CH 50 plus élevée, provoquent moins d'effets secondaires de type anaphylactiques et présentent donc une meilleure tolé- rance. Les résultats sont donnés dans le tableau II. TABLEAU Il Composé testé Cmoîes/m 1 Exemple 1 20,2 Exemple 2 20,8 Analogue complètement iodé des composés des exemples 1 et 2 17,9 Exemple 3 7,4 Analogue complètement iodé du composé de l'exemple 3 3,8 30. 3 Toxicité aiguë intracisternale La toxicité aiguë intracisternale a été mesurée chez le rat selon la méthode de E Melartin, P Tuohimaa, R. Dabb Investigative Radiology, 1970, vol 5, n 1, 13-21. Les résultats sont donnés dans le tableau III. TABLEAU III Les composés mixtes (bromés et iodés) selon la présente invention peuvent donc être utilisés comme pro- duits opacifiants à des fins radiologiques. La forme pharmaceutique préférée est constituée par des solutions aqueuses d'un ou plusieurs composés mixtes tels que définis ci-dessus. Les solutions aqueuses contiennent généralement de 5 à 100 g de composé mixte et la quantité injectable de telles solutions peut varier généralement de 5 à 1000 ml. Toxicité aiguë IC rat Composé gmole/kg Exemple 2 170 Analogue complètement iodé du composé de l'exemple 2 75 Exemple 3 10,5 Analogue complètement iodé du composé de l'exemple 3 3,7 , 31. REVENDICATIONS 1 Procédé pour augmenter la tolérance des com- posés benzéniques substitués sur le noyau par plusieurs atomes d'iode et utilisés comme produits opacifiants pour la radiographie, tout en obtenant une opacité du même or- dre de grandeur, caractérisé en ce que l'on remplace une partie des atomes d'iode nucléaires par des atomes de brome. 2 Procédé selon la revendication 1, caracté- risé en ce que l'on remplace de 1/3 à 2/3 des atomes d'iode nucléaires par des atomes de brome. 3 Composés à structure iodobenzénique, utili- sables comme produits opacifiants pour la radiographie, présentant une tolérance plus grande que celle des compo- sés analogues polyiodés et une opacité du même ordre de grandeur que ces composés polyiodés, caractérisés en ce qu'une partie des atomes d'iode nucléaires présents dans les composés analogues polyiodés est remplacée par des atomes de brome. 4 Composés selon la revendication 3, caracté- risés en ce que le nombre des atomes de brome nucléaires représente de 1/2 à 2/1 du nombre des atomes d'iode nu- cléaires. Composés selon la revendication 4, caractéri- sés en ce qu'ils présentent deux noyaux benzéniques dont l'un est triiodé et dont l'autre est tribromé. 6 Composés selon la revendication 3, caracté- risés en ce qu'ils répondent à la formule ( 1) 2 Q 3 x 3 dans laquelle X 1, X 2 et X 3 sont choisis parmi I et Br, I 32. et Br étant présents simultanément, et QI' Q 2 et Q 3 sont des groupes pharmacologique- ment acceptables. 7 Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule x 5 (II) x 3 X 6 Q 4 dans laquelle X 1, X 2, X 3, X 4, X 5 et X 6 sont choisis parmi I et Br, I et Br étant présents simultanément, et Ql' Q 2 ' Q 3 ' Y 1 et Y 2 et P sont des groupes phar- maceutiquement acceptables. 8 Composés selon la revendication 5 et la revendi- cation 7, caractérisés en ce qu'ils répondent à la for- mule Br (I Ia) Q 4 Br I dans laquelle QI' Q 2 ' Q 3 Q 4 Y'1, Y 2 et P sont des groupes pharmacologiquement acceptables. 9 Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule 33. (III) x 3 Y 1 -P Y 2 X 6 dans laquelle X 1, X 2, X 3, X 4, X 5, X 6, X 7, X 8 sont choisis parmi I et Br, I ou Br étant présents simultanément, et Q' Q 2 ' Q 3 Q 4 Q 5 ' YI' Y 3 ' Y 4 ' Pl et P 2 sont des groupes pharmacologiquement acceptables. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule X 1 Q 2 (Iv) Y 3 X 9 1; dans laquelle X 3, X 2, X 3, X 4, X 5 X 6, X 7, X 8 et X 9 sont choisis parmi I et Br, I et Br étant présents simultanément, et QI 1 Q 2 ' Q 3 ' Q 41 Q 5 Q 6 ' Y 1, Y 2, Y 3 et P étant des groupes pharmaceutiquement acceptables. 11 Composés selon la revendication, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule 34. x x x 2 X 2 o 1 'o Xx Q 2 N -Co-(CH 2) NH CO X 1 (CHZ) H 2 n 2 X dans laquelle X représente Br et X 2 représente I ou x représente I et X 2 représente Br Q 1 est un groupe -COOH (généralement salifié par une base pharmacologiquement acceptable), Q 2 représente un atome d'hydrogène, un radical R 5 deformule -CO-N R 5 et R 6 étant un atome d'hydro- R 6 gène, un radical alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle infé- rieur, ou alcanoyloxyalcoyle inférieur, ou un radical de /R 7 formule -N, R 7 étant un radical alcanoyle inférieur R 8 et R 8 un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou hydroxyalcoyle inférieur, Q 3 représente un atome d'hydrogène, un radical R de formule -CO-N dans laquelle R et R 10 ont les si- gnifications données pour R 5 et R 6, ou un radical de for- R mule -N 1 dans laquelle Ril a la signification donnée R 12 pour R 7 ou représente un atome d'hydrogène et R 12 a la signification donnée pour R 8, /R 13 Q 4 représente un groupe -N, R 13 étant un 1 R 4 35. atome d'hydrogène, un radical alcanoyle inférieur ou un radical alcanoyle inférieur polyhydroxylé, R 14 étant un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radi- cal hydroxyalcoyle inférieur ou un radical alcanoyle inférieur, Z est H ou OH n 1 = 1 à 5 n 2 = O à 3. 12 Produit opacifiant pour la radiographie, caractérisé en ce qu'il contient au moins un composé tel que défini à l'une quelconque des revendications 3 à 11. 13 Produit opacifiant selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il est constitué d'une solution aqueuse du composé ou des composés.