FR 2516923 A1 19830527 FR 8219650 A 19821124 La présente invention concerne des sels organi- ques doués d'activité biologique et elle a trait, en parti- culier, à des sels organiques doués de propriétés anthel- minthiques, à des procédés de préparation de ces sels, à des compositions anthelminthiques contenant ces sels et à la lutte contre des helminthiases au moyen des sels en ques- tion. Le D,L-2,3,5,6-tétrahydro-6-phénylimidazo/-2,1-b_ 7- thiazole, appelé ci-après tétramisole, et notamment l'iso- mère optique lévogyre, appelé ci-après lévamisole, sont de puissants anthelminthiques qui ont eu un succès commercial considérable, à cause de leur efficacité dans la lutte contre des nématodes intestinaux et contre la strongylose pulmonaire chez les animaux à sang chaud Une partie du succès commercial du tétramisole et du lévamisole a été due indubitablement au développement de formulations aptes à être administrées par injection, permettant une améliora- tion considérable de la facilité d'administration du médi- cament. De nombreux anthelminthiques efficaces dans la lutte contre des trématodes et notamment contre la douve du foie, Fasciola hepatica, ont également été mis au point. Malheureusement, la plupart de ces composés, et en parti- culier les composés les plus efficaces qui ont pris une importance commerciale, sont administrés par voie orale, habituellement sousla forme d'une potion, attendu que leur insolubilité a interdit la mise au point d'une formulation propre à l'injection sous-cutanée Toutefois, le 4-cyano- 2-iodo-6-nitrophénol, composé appelé ci-après nitroxynil, est un fasciolicide qui est efficace, tant contre la forme adulte que contre les formes immatures de la douve du foie et qui est disponible en une formulation apte à l'adminis- tration par injection. Il est évident qu'une composition propre à l'admi- nistration parentérale et comprenant du lévamisole ou du tétramisole en association avec un agent efficace contre la douve, tel que le nitroxynil, permettrait une amélioration considérable, du point de vue économique, du traitement d'animaux pour combattre des helminthes, en offrant un moyen de traitement pouvant être mis en oeuvre en une seule opération Toutefois, les formulations actuelles de tétramisole et de lévamisole qui conviennent à l'admi- nistration par injection sous-cutanée ne sont pas compa- tibles avec la formulation de nitroxy Ail qui convient à l'administration par injection sous-cutanée. Par ailleurs, le tétramisole et le lévamisole sont l'objet d'une hydrolyse catalysée par une base et, en conséquence, tous deux sont ordinairement présentés et administrés sous la forme de leurs sels d'addition d'acides, avec des acides inorganiques forts Pour l'application du tétramisole et du lévamisole, répandue dans le monde entier, ces deux composés sont fournis et utilisés presque univer- sellement sous la forme de leurs chlorhydrates ou de leurs dihydrogénophosphates Des formulations de ces sels qui conviennent à l'administration par injection sous-cutanée sont décrites dans les brevets australiens N 440 746 et N 450 030 et dans leurs équivalents. En revanche, la formulation de nitroxynil qui a été étudiée pour l'administration parentérale est un sel hydrosoluble de nitroxynil et d'une amine, le produit du commerce étant une solution aqueuse du sel de N-éthyl-D- glucamine du nitroxynil. On vient de découvrir qu'il est possible de pré- parer des composés qui sont des sels du tétramisole ou du lévamisole et du nitroxynil et qui peuvent être formulés en vue de l'administration parentérale, dermique ou orale pour combattre des helminthes. En conséquence, l'invention propose un composé choisi entre le 4-cyano-2-iodo-6-nitrophénylate de D,L- 2,3,5,6-tétrahydro-6-phénylimidazo/ -2,1-b_ 7-thiazolium et le 4-cyano-2-iodo-6-nitrophénylate de L-2,3,5,6-tétrahydro- 6-phénylimidazo/-2,1-b 7-thiazolium. Par commodité, les composés proposes dans la pré- sente invention, c'est-à-dire le 4-cyano-2-iodo-6-nitro- phénylate de D,L-2,3,5,6-tétrahydro-6-phénylimidazo/-2,1-b 7- thiazolium et le 4-cyano-2-iodo-6-nitrophénylate de L- 2,3,5,6-tétrahydro-6-phénylimidazo/-2,1-b_ 7-thiazolium, seront appelés ci-après, respectivement, sel de nitroxynil du tétramisole et sel de nitroxynil du lévamisole Il est évident pour l'homme de l'art que le sel de nitroxynil du tétramisole consiste en un mélange du sel de nitroxynil de l'isomère optique dextrogyre du tétramisole, c'est-à- dire le D-tétramisole, et du sel de nitroxynil de l'iso- mère optique lévogyre du tétramisole, c'est-à-dire le L- tétramisole, que l'on appellera lévamisole dans le présent mémoire. Il est connu dans la pratique que tout au moins chez les ruminants, ovins et bovins, le lévamisole est approximativement deux fois aussi actif que le tétramisole comme agent anthelminthique Cela signifie que l'isomère lévogyre, c'est-à-dire le lévamisole, est responsable de la totalité ou de la majeure partie de l'activité anthel- minthique du tétramisole Il en résulte que le composé préféré de l'invention est le sel de nitroxynil du léva- misole. Les composés de l'invention peuvent être préparés, par exemple, par réaction du tétramisole ou du lévamisole avec le nitroxynil dans un solvant organique. En conséquence, selon un autre de ses aspects, l'invention propose un procédé de préparation d'un composé de l'invention, procédé qui consiste à faire réagir le tétramisole ou le lévamisole avec le nitroxynil en présence d'un solvant organique De préférence, on fait réagir le lévamisole avec le nitroxynil dans un solvant organique polaire pour former une solution du sel de nitroxynil du lévamisole, on chasse une partie ou la totalité du solvant et on recueille le composé Dans un exemple de procédé convenable, du lévamisole est ajouté à une solution chaude de nitroxynil dans un solvant organique polaire tel que, par exemple, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone, le volume du solvant est réduit par évaporation ou par distillation, la solution est refroidie et on laisse le composé cristal- liser dans la solution. Les nouveaux composés de l'invention allient l'activité établie du tétramisole et du lévamisole contre des nématodes tels que Haemonchus contortus, Ostertagia spp, Trichostrongylus sp (par exemple Trichostrongylus axei), Cooperia spp (par exemple Cooperia oncophora), Nematodirus spp (par exemple Nematodirus fillicolis), Oesaphagostomum spp (par exemple Oesaphagostomum venulo- sum), Strongyloides spp (par exemple Strongyloides pappi- losus), Bunostomum spp (par exemple Bunostomum trigono- cephalum), Chabertia spp (par exemple Chabertia ovina), Trichuris spp (par exemple Trichuris ovis) et Dictyocaulus spp (par exemple Dictyocaulus filaria et Dictyocaulus viviporus) et l'activité établie du nitroxynil contre des trématodes tels que Fasciola hepatica et Fasciola gigantica. En conséquence, selon un autre de ses aspects, l'invention propose un procédé pour détruire des parasites internes d'animaux à sang chaud, procédé qui consiste à traiter l'animal infecté avec une quantité thérapeutique- ment efficace d'un composé de l'invention. Pour un traitement anthelminthique efficace, certains niveaux de dose sont désirables, la dose particu- lière dépendant du composé utilisé et de l'animal en trai- tement En général, on obtient une efficacité satisfaisante lorsqu'on administre le sel de nitroxynil du tétramisole en une dose unique, à des taux d'environ 20 à 40 mg d'in- grédient actif par kg de poids corporel de l'animal, nor- malement de l'ordre de 25 mg/kg,et lorsqu'on administre le sel de nitroxynil du lévamisole en une dose unique à des taux d'environ 10 à 25 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel de l'animal, normalement de l'ordre de 12 à 17 mg/kg. Les composés de la présente invention sont admi- nistrés de préférence en une dose parentérale efficace uni- que à un moment o l'infection par le nématode et/ou par le trématode est manifeste ou suspectée Toutefois, les composés de l'invention peuvent aussi être administrés oralement, de préférence sous une forme posologique orale unitaire telle que comprimé, bol, capsule ou potion, mais aussi sous une forme pouvant être ajoutée à la nourriture, ou par voie dermique, de préférence sous une forme posolo- gique unitaire à verser ("pour-on"). Le terme "parentéral" est utilisé dans le pré- sent mémoire pour désigner l'injection intraveineuse, intra- musculaire et sous-cutanée De préférence, les composés de la présente invention sont administrés en une dose efficace unique par injection sous-cutanée. L'administration parentérale des composés de la présente invention offre plusieurs avantages par rapport aux procédés de l'art antérieur pour combattre des néma- todes et des trématodes chez des animaux à sang chaud Les composés de la présente invention offrent clairement l'avan- tage économique de permettre la lutte contre des infections à nématodes et des infections à trématodes chez des animaux à sang chaud, par administration d'une dose thérapeutique en une seule injection. L'administration parentérale des composés de la présente invention offre également certains avantages thé- rapeutiques par rapport aux procédés de l'art antérieur pour la lutte contre des nématodes et des trématodes chez des animaux à sang chaud Par exemple, lorsque le dihydro- génophosphate de lévamisole est administré par injection sous-cutanée conformément à l'art antérieur, le taux de lévamisole dans le sang s'élève rapidement jusqu'à un maxi- mum et diminue de même Toutefois, lorsque le sel de nitro- xynil du lévamisole est administré par injection sous- cutanée conformément à la présente invention, le taux de lévamisole dans le sang s'élève juqu'à un niveau maximal plus lentement et, ce qui est avantageux, le taux de léva- misole dans le sang est maintenu pendant une plus longue période que lorsqu'on administre le dihydrogénophosphate de lévamisole. Dans le procédé de l'invention, les composés de l'invention sont de préférence administrés sous la forme d'une composition qui comprend un support inerte. En conséquence, selon une autre forme de réalisa- tion, l'invention propose une composition comprenant comme ingrédient actif, un composé de rl'invention, et un support pharmaceutiquement acceptable pour ce composé. La nature des compositions de l'invention que l'on doit utiliser est déterminée dans une large mesure par le mode d'administration à l'animal infecté. Les compositions peuvent être administrées à l'animal par dose parentérale, et l'invention propose aussi une composition injectable sous la forme d'une solution stérile contenant 5 à 70 % en poids/poids, de préférence 5 à 30 % en poids/poids, de l'ingrédient actif dans un solvant pharmaceutiquement acceptable. Des solvants convenables peuvent être choisis entre des solvants pharmaceutiquement acceptables: des alcools tels que l'alcool benzylique et l'alcool tétra- hydrofurfurylique; des cétones; des esters tels que le lactate d'éthyle; des amides tels que le N-( 2-hydroxyéthyl)- lactamide; des sulfoxydes tels que le diméthylsulfoxyde; des sulfones telles que le sulfolane; des éthers cycli- ques; des formals tels que le formal du glycérol; des hydrocarbures; des hydrocarbures perfluorés tels que la perfluorodécaline; des glycols et des dérivés de glycol tels que l'éthylène-glycol, le propylène-glycol, les éthers mono-alkyliques et di-alkyliques de l'éthylène-glycol, les éthers mono-alkyliques et-di-alkyliques du propylène-glycol, les polypropylène-glycols, les polyéthylène-glycols, les éthers mono-alkyliques et di-alkyliques de polypropylène- glycol, les éthers mono-alkyliques et di-alkyliques de polyéthylène-glycol, les pyrrolidones telles que la N- méthylpyrrolidone et la poly-(N-vinylpyrrolidone), des huiles siliconées telles que le polyméthylsiloxane, des solvants aprotiques tels que le diméthylformamide, le diméthylacétamide et la tétraméthylurée; et leurs mélanges. Des solvants avantageux à utiliser dans les com- positions de la présente invention comprennent: l'alcool benzylique; l'alcool tétrahydrofurfurylique; le lactate d'éthyle; le N-( 2hydroxyéthyl)-lactamide; le sulfolane; le formal du glycérol; le propylène-glycol; un polyéthy- lène-glycol de poids moléculaire moyen compris dans la plage de 100 à 600, de préférence de poids moléculaire égal à ; l'éther diméthylique du diéthylène-glycol; la N- méthylpyrrolidone; la poly-(N-vinylpyrrolidone); la tétraméthylurée; et leurs mélanges. Une composition injectable particulièrement appré- ciée est une solution stérile de 10 à 20 % en poids du sel de nitroxynil du lévamisole dans un polyéthylène-glycol de poids moléculaire moyen compris dans la plage de 200 à 400. Les compositions injectables de l'invention peu- vent être préparées par dissolution de l'ingrédient actif dans un solvant pharmaceutiquement acceptable et stérilisa- tion de la solution A titre de variante, les compositions peuvent être préparées in situ dans le solvant pharmaceu- tiquement acceptable par réaction de tétramisole ou de lévamisole avec le nitroxynil dans le solvant pharmaceuti- quement acceptable pour former une solution d'un composé de l'invention dans ledit solvant, et stérilisation de la solution. Des compositions de l'invention aptes à être administrées par application à la peau de l'animal peuvent aussi être formulées En conséquence, l'invention propose également une composition liquide pour l'application externe à un animal, ladite composition étant sous la forme d'une solution ou d'une suspension contenant 1 à 70 % en poids/ poids, de préférence 1 à 10 % en poids/poids de l'ingré- dient actif dans un véhicule liquide pharmaceutiquement acceptable, ayant pour effet de faire passer l'ingrédient actif à travers la peau de l'animal Des véhicules liquides convenables comprennent, par exemple, des hydrocarbures, des cétones, des esters, des éthers, des alcools, des amides, des sulfones, des sulfoxydes, des alkylène-glycols, des éthers mono-alkyliques et di-alkyliques d'alkylène- glycols, des polyalkylène-glycols et des éthers mono- alkyliques et di-alkyliques de polyalkylène-glycols pharma- ceutiquement acceptables. Les compositions de l'invention peuvent être administrées aux animaux pour lesquels le tétramisole et/ou le lévamisole sont utilisés dans le traitement d'infections à helminthes et notamment d'infections à nématodes, et le nitroxynil est utilisé dans le traitement d'infections à helminthes et notamment d'infections à trématodes Des exemples de ces animaux comprennent les ovins, les bovins, les porcs, les chèvres, les chevaux et les chiens Les compositions de l'invention sont particulièrement utiles au traitement d'infections à helminthes chez les ovins et les bovins. Les compositions de l'invention peuvent contenir, en plus des composés de l'invention, comme défini ci-dessus, un ou plusieurs autres agents thérapeutiques; des additifs pour améliorer la conservation des compositions; des agents tampons; des préservateurs; et/ou des additifs pour em- pêcher ou réduire la réaction des tissus sur le site de l'injection de compositions administrées par voie paren- térale. L'invention est illustrée par les exemples sui- vants, donnés à titre non limitatif. Exemple 1 Préparation du 4-cyano-2-iodo-6-nitrophénylate de L- 2,3,5,6-tétrahydro-6-phénylimidazo/-2,1-b_ 7thiazolium (sel de nitroxynil du lévamisole) On ajoute lentement du L-2,3,5,6-tétrahydro-6- phénylimidazo/ 2,1-b_ 7thiazole solide ( 35,0 g; 172 mmoles) à une solution à l'ébullition de 4-cyano-2-iodo-6-nitro- phénol ( 50,0 g; 172 mmoles) dans de l'éthanol ( 400 ml). Lorsque l'addition est terminée, on élimine la moitié de l'éthanol par distillation et on filtre à chaud la solu- tion concentrée, puis on la laisse reposer Pendant le refroidissement du produit, le sel de nitroxynil du léva- misole cristallise dans la solution sous-la forme de fines aiguilles jaunes ( 67,0 g; 79 %) fondant à 129,5 C. On obtient davantage de produit par concentration de la liqueur-mère Le produit est caractérisé par spectroscopie infrarouge (I R), spectroscopie de résonance magnétique des protons (R M P) et spectrométrie de masse (S M). I.R v MAX en cm-1 (en suspension dans le Nujol): 2620 m, 2213 m, 1598 s, 1540 s, 1456 s, 1355 m, 1345 s, 1324 m, 1260 s, 1206 m, 1156 m, 1073 w, 1045 w, 1029 w, 929 w, 894 m, 880 w, 810 w, 778 m, 716 m, 703 m. R.M P 6 en d, J= 2,2 Hz) ( 1 H, d de d, J = 10,11 Hz) S.M m/e (%) 206 ( 5), 205 149 ( 17), 148 118 ( 11), 11 101 ( 86), 91 ppm (CD C 13): 9,87 ( 1 H, large s); 7,86 ( 1 H, d, J= 2,2 Hz); 7,31 ( 5 H, J 1 = 7,92 Hz, J 2 = 10,12 Hz); 4,11 3,89-3,45 ( 5 H, m). : 291 ( 14), 290 ( 100), 273 ( 13), ( 25), 204 3 ( 96), 146 ( 13), 133 ( 6), 127 ( 30), 7 ( 72), 116 ( 8), 104 ( 24), 103 ( 16), ( 10), 90 ( 8), 89 ( 30), 88 ( 51), 87 ( 6), 78 ( 5), 77 ( 25), 76 ( 7), 75 ( 9), 74 ( 6), 73 ( 83), 72 ( 7), 63 ( 15), 62 ( 25), 61 ( 15), 56 ( 13), 54 ( 6), 53 ( 20), 51 ( 14), 50 ( 8), 45 ( 15). Exemple 2 Cet exemple illustre la préparation de solutions du sel de nitroxynil du lévamisole, qui conviennent pour l'administration parentérale. a) On a préparé une solution du sel de nitroxynil du lévamisole en dissolvant le sel ( 435 parties en poids) dans du polyéthylène-glycol de poids moléculaire moyen égal à 200 et en ajustant le volume de la solution à 3000 par- ties avec du polyéthylène-glycol de poids moléculaire moyen égal à 200 La solution a été filtrée et répartie entre des ampoules, en quantités donnant une dose unitaire con- venable Les ampoules ont été scellées et stérilisées en vue d'obtenir une solution stérile apte à l'injection paren- térale. b) On a répété le mode opératoire décrit en (a) ci-dessus en utilisant 435 parties en poids du sel, 750 parties en volume de N-méthylpyrrolidone et en ajustant le volume à 3000 parties par addition de propylène-glycol. c) Le mode opératoire décrit en (a) ci-dessus a été répété en utilisant 435 parties en poids du sel, 750 parties en volume de N-méthylpyrrolidone et en ajustant le volume à 3000 avec du polyéthylène-glycol de poids molé- 8,10 s); ( 1 H, 260 ( 1 H, ,72 t, J ( 6), ( 6), ( 14), ( 11), culaire moyen égal à 200. d) On a répété le mode opératoire décrit en (a) ci-dessus en utilisant 435 parties en poids du sel, 750 parties en volume de diglyme et en ajustant le volume à 3000 parties avec du propylène-glycol. e) Le mode opératoire décrit en (a) ci-dessus a été répété en utilisant 435 parties en poids du sel, parties en volume de N-méthylpyrrolidone, et en ajus- tant le volume à 3000 parties avec du propylène-glycol. f) On a répété le mode opératoire décrit en (a). ci-dessus en utilisant 435 parties en poids du sel, parties en volume de N-méthylpyrrolidone, et en ajus- tant-le volume à 3000 parties avec du polyéthylène-glycol de poids moléculaire moyen égal à 200. g) On a répété le mode opératoire décrit en (a) ci-dessus en dissolvant 435 parties en poids du sel et parties en poids de "Kollidon" 12 PF _ poly(N-vinyl- pyrrolidone) ayant une valeur K égale à 12 et disponible auprès de la firme BASF AG; "Kollidon" est une marque déposée_ 7 dans du polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen égal à 200 et en complétant le volume de la solution à 3000 parties avec du polyéthylène-glycol de poids molé- culaire moyen égal à 200. h) On a répété le mode opératoire décrit en (g) ci-dessus en utilisant 435 parties en poids du sel, 300 parties en poids de "Kollidon" 12 PF et en ajustant le volume de la solution à 3000 parties avec du polyéthylène- glycol de poids moléculaire moyen égal à 200. i) On a répété le mode opératoire décrit en (g) ci-dessus en utilisant 435 parties en poids du sel, parties en poids de "Kollidon" 17 PF /poly(N-vinyl- pyrrolidone) de valeur K égale à 17 et produite par la firme BASF AG; "Kollidon" est une marque déposée_ 7 et en ajustant le volume de la solution à 3000 parties avec du polyéthylène-glycol de poids moléculaire moyen égal à 200. j) On a répété le mode opératoire décrit en (g) ci-dessus en utilisant 435 parties en poids du sel, 300 parties en poids de "Kollidon" 17 PF et en ajustant le 1 1 volume de la solution à 3000 parties avec du polyéthylène- glycol de poids moléculaire moyen égal à 200. k) On a répété le mode opératoire décrit en (a) ci-dessus en dissolvant 435 parties en poids du sel dans de l'alcool benzylique et en ajustant le volume de la solu- tion à 3000 parties avec de l'alcool benzylique. 1) On a répété le mode opératoire décrit en (a) ci-dessus en dissolvant 435 parties en poids du sel dans du lactate d'éthyle et en ajustant le volume de la solution à 3000 parties avec du lactate d'éthyle. m) On a répété le mode opératoire décrit en (a) ci-dessus en dissolvant 435 parties en poids du sel et 300 parties en poids de N-( 2-hydroxyéthyl) lactamide dans du polyéthylène-glycol de poids moléculaire moyen égal à 200 et en ajustant le volume de la solution à 3000 parties avec du polyéthylène-glycol de poids moléculaire moyen égal à 200. Exemple 3 Cet exemple illustre la préparation de solutions du sel de nitroxynil du lévamisole aptes à l'administration parentérale, avec formation du sel in situ. a) On ajoute du 4-cyano-2-iodo-6-nitrophénol ( 19,98 g) à une solution sous agitation de L-2,3,5,6-tétra- hydro-6-phénylimidazo/P 2,1-b_ 7thiazole ( 14,05 g) dans du polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen égal à 200 ( 100 ml) sous une atmosphère d'azote et on agite le mélange jusqu'à consistance homogène Le volume du mélange est ajusté à 200 ml par addition de polyéthylène-glycol de poids moléculaire égal à 200 et la solution obtenue est filtrée et répartie entre des ampoules en quantités néces- saires pour établir une dose unitaire convenable Les am- poules sont scellées et stérilisées de manière à obtenir * une solution stérile qui convient pour l'injection paren- térale. b) On a répété le mode opératoire décrit en a) ci-dessus en remplaçant le polyéthylène-glycol de poids moléculaire moyen égal à 200 par du polyéthylène-glycol de poids moléculaire moyen égal à 300. c) On a répété le mode opératoire décrit en a) ci-dessus en remplaçant le polyéthylène-glycol de poids moléculaire moyen égal à 200 par du polyéthylène-glycol de poids moléculaire moyen égal à 400. d) On a répété le mode opératoire décrit en a) ci-dessus en remplaçant le polyéthylène-glycol de poids moléculaire moyen égal à 200 par de l'alcool tétrahydro- furfurylique. e) On a répété le mode opératoire décrit en a) ci-dessus en remplaçant le polyéthylène-glycol de poids moléculaire moyen égal à 200 par du sulfolane. f) On a répété le mode opératoire décrit en a) ci-dessus en remplaçant le polyéthylène-glycol de poids moléculaire moyen égal à 200 par de la tétraméthylurée. g) On a répété le mode opératoire décrit en f) ci-dessus en utilisant la moitié de la quantité de tétra- méthylurée. h) On a répété le mode opératoire décrit en g) ci-dessus en remplaçant la tétraméthylurée par du formai du glycérol. Exemple 4 Les formulations préparées comme décrit dans. les exemples 2 et 3 ci-dessus ont été soumises à une éva- luation de la réaction tissulaire sur le site de l'injec- tion, par injection d'une dose thérapeutique des formula- tions à des bovins Le taux de dose utilisé a été d'environ 21 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel de l'ani- mal et le site d'injection se trouvait au-dessus de la troi- sième côte de l'animal L'évaluation de la réaction tissu- laire éventuelle a été effectuée régulièrement pendant une période allant jusqu'à 21 jours après l'injection Aucune réaction tissulaire défavorable n'a été observée et au bout de 21 jours (il y a lieu de remarquer que l'on ne doit pas abattre, pour une période de 28 jours, les animaux traités -au nitroxynil), le type de réaction au niveau de chaque site a été estimé d'après l'échelle de notation suivante, les résultats étant reproduits sur le tableau ci-dessous 16923 0 pas de réaction 1 épaississement modéré de la peau et léger gonflement des tissus sous-cutanés 2 comme 1, mais légèrement accentué 4 enflure sur une étendue d'environ 5 cm de diamètre, légèrement en relief au-dessus de la surface corporelle 8 enflure étendue sur 10 cm de diamètre et en relief d'environ 5 à 20 mm sur la sur- face corporelle 16 enflure plus étendue que 8. L'accroissement exponentiel des évaluations tient compte du degré croissant d'irritation Des évaluations de 0 à 4 inclus passeraient inaperçues dans la pratique Des évaluations de 8 et au-dessus sont évidentes et indésira- bles La note 16 est inacceptable. TABLEAU Réactions tissulaires chez les bovins après 21 jours N de N d'exemple de Réaction tissulaire l'ani la formulation mal 1 2 a) 1 2 2 a) O 3 2 a) O 4 2 a) O 2 a) O 6 2 b) 1 7 2 c) 2 8 2 d) 4 9 2 e) 1 2 f) 1 1 il 2 g) O 12 2 h) O 13 2 i) O 14 2 j) O 2 k) O 16 21) 17 2 m) O 18 3 a O 19 3 a O 3 a 4 21 3 a 1. 22 3 a 4 23 3 a 1 24 3 b 1 3 b 1 26 3 c 1 27 3 c O 28 3 d 1 29 3 d J 1 3 e l. Exemple 5 Dans un test utilisé pour déterminer si les composés de la présente invention, administrés par voie parentérale à une dose unique, peuvent être utilisés pour remplacer le lévamisole et le nitroxynil, administrés séparément sous la forme de solutions aqueuses de dihydro- génophosphate de lévamisole et, respectivement, de sel de N-éthyl-Dglucamine du nitroxynil, on a effectué une comparaison des taux de lévamisole et de nitroxynil dans le sang de bovins auxquels on avait injecté du dihydro- génophosphate de lévamisole, du sel de N-éthyl-D-glucamine de nitroxynil et du 4-cyano-2-iodo-6-nitrophénylate de L-2,3,5,6-tétrahydro-6-phénylimidazo/-2,1-b_ 7thiazolium. Dans le test, on a injecté à chacun de quatre bovins une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de lévamisole à une dose équivalant à 6 mg de lévamisole par kg de poids corporel de l'animal Des échantillons de sangont été prélevés aux animaux 1 heure, 2 heures, 4 heures et 24 heures après l'injection et la teneur en lévamisole du sang a été déterminée par chromatographie en phase liquide sous haute pression Chez chacun des quatre ani- maux, le taux de lévamisole dans le sang a atteint un maximum 1 heure après l'injection et s'était abaissé à environ 25 % du taux maximal 4 heures après l'injection. On a répété le test ci-dessus en injectant à quatre autres bovins une solution aqueuse de sel de N- éthyl-D-glucamine de nitroxynil à une dose équivalant à mg de sel de Néthyl-D-glucamine de nitroxynil par kg de poids corporel des animaux Des prélèvements d'échan- tillons de sang ont été effectués sur les animaux 1 heure, 2 heures, 4 heures et 24 heures après l'injection et la teneur en nitroxynil du sang a été déterminée par chroma- tographie en phase liquide sous haute pression Chez chacun des quatre animaux, le taux de nitroxynil dans le sang a atteint un maximum 4 heures après l'injection et il est resté proche de ce taux maximal pendant au moins 24 heures. Le test ci-dessus a été répété par injection à quatre autres bovins d'une solution de 4-cyano-2-iodo-6- 2516923 ' nitrophénylate de L-2,3,5,6-tétrahydro-6-phénylimidazo/-2,1- b_ 7thiazolium dans du polyéthylène-glycol de poids molécu- laire moyen égal à 200, préparée comme décrit dans l'exemple 2 a) cidessus, à une dose équivalant à 17 mg du sel par kg de poids corporel de chaque animal Des échantillons de sang ont été prélevés aux animaux 1 heure, 2 heures, 4 heures et 24 heures après l'injection et les teneurs en lévamisole et en nitroxynil du sang ont été déterminées par chromatographie en phase liquide sous haute pression. Chez chacun des quatre animaux, le taux de lévamisole dans le sang a atteint un maximum environ 2 heures après l'in- jection et cette teneur était encore au moins égale à 50 % de la teneur maximale quatre heures après l'injection. Chez chacun des quatre animaux, le taux de nitroxynil dans le sang atteignait un maximum environ 24 heures après l'injection. Le résultat de l'étude comparative a montré que des taux thérapeutiques de lévamisole et de nitroxynil pouvaient être obtenus dans le sans d'animaux par adminis- tration parentérale de 4-cyano-2-iodo-6-nitrophénylate de L-2,3,5,6-tétrahydro-6-phénylimidazo 2/-21-b_ 7thiazolium. En outre, les résultats ont montré également que les taux sanguins de lévamisole et de nitroxynil atteignaient un maximum beaucoup plus lentement chez des animaux qui avaient reçu une injection de 4-cyano-2iodo-6-nitrophénylate de L-2,3,5,6-tétrahydro-6-phénylimidazo/-2,1-b_ 7thiazolium que chez des animaux ayant reçu des injections respectives de dihydrogénophosphate de lévamisole et de sel de N-éthyl- D-glucamine de nitroxynil Les résultats démontrent égale- ment que, comparativement à l'administration parentérale de dihydrogénophosphate de lévamisole, l'administration parentérale de 4-cyano-2-iodo-6-nitrophénylate de L-2,3,5,6- tétrahydro-6-phénylimidazo/-2,1-b_ 7thiazolium offre l'avan- tage que le taux de lévamisole dans le sang de l'animal traité est maintenu pendant une plus longue période. Exemple 6 Cet exemple démontre l'efficacité anthelminthique des composés de la présente invention. Pour s'assurer que les composés soient testés chez des animaux fortement infectés, on a choisi des moutons naturellement atteints d'une forte infection parasitaire et on les a encore infectés avec des larves appartenant aux genres Ostertagia, Trichostrongylus et Haemonchus On a laissé les infections se développer jusqu'à maturité. On a injecté à un groupe de moutons une solution de 4-cyano- 2-iodo-6-nitrophénylate de L-2,3,5,6-tétrahydro-6-phényl- imidazo/-2,1-b_ 7thiazolium dans du polyéthvl-ne-glycol de poids moléculaire moyen égal à 200, à une dose équivalant à 14,5 mg du sel par kg de poids corporel de chaque animal. On a injecté à un second groupe de moutons, constituant les moutons témoins, une solution aqueuse de dihydrogéno- phosphate de lévamisole à une dose équivalant à 6 mg de lévamisole base par kg de poids corporel d'animal. Une moitié des moutons de chaque groupe ont été abattus 7 jours après le traitement et les parasites se trouvant dans l'abomasum, dans l'intestion grêle, dans le colon et dans les poumons ont été dénombrés Dans chaque cas, l'abattage a montré que les composés de l'invention et le composé témoin avaient enrayé totalement ou quasi totalement l'helminthiase. Pour établir que la totalité des oeufs et des helminthes immatures avaient été détruits par le traite- ment, l'autre moitié des moutons de chaque groupe ont été abattus 28 heures après le traitement et les parasites ont été comptés dans l'abomasum, l'intestin grêle, le colon et les poumons Là encore, dans chaque cas, l'abattage a montré que le composé de l'invention et le composé témoin avaient enrayé totalement ou quasi totalement l'helmin- thiase. REVENDICATIONS 1 Un composé choisi entre le 4-cyano-2-iodo-6- nitrophénylate de D,L-2,3,5,6-tétrahydro-6-phênylimidazo- /-2,1-b_ 7thiazolium et le 4-cyano-2-iodo-6-nitrophénylate de L-2,3,5,6tétrahydro-6-phénylimidazof-2,1-b_ 7thiazolium. 2 Composition, caractérisée en ce qu'elle com- prend comme ingrédient actif un composé suivant la revendi- cation 1 et un excipient pharmaceutiquement acceptable pour ce composé. 3 Composition sous la forme d'une solution sté- rile propre à l'administration parentérale, comprenant à 70 % en poids de 4-cyano-2-iodo-6-nitrophénylate de L-2,3,5,6-tétrahydro-6-phénylimidazo/2,1-b_ 7thiazolium dans un solvant pharmaceutiquement acceptable. 4 Composition suivant la revendication 3, carac- térisée en ce que le solvant est choisi entre des alcools; des cétones; des esters; des amides; des sulfoxydes; des sulfones; des éthers cycliques; des formais; des hydrocarbures; des hydrocarbures perfluorés; des glycols et dérivés de glycols; des pyrrolidones; des huiles sili- conées; des solvants aprotiques; et leurs mélanges. Composition suivant l'une des revendications 3 et 4, caractérisée en ce que le solvant est choisi entre l'alcool benzylique; l'alcool tétrahydrofurfurylique; le lactate d'éthyle; le N-( 2-hydroxyéthyl)lactamide; le diméthylsulfoxyde; le sulfolane; le formai du glycérol; la perfluorodécaline; le propylène-glycol; des poly- éthylène-glycols; l'éther diméthylique du diéthylène- glycol; la N-méthylpyrrolidone; la poly-(N-vinylpyrro- lidone); le polyméthylsiloxane; le diméthylformamide; le diméthylacétamide; la tétraméthylurée; et leurs mélanges. 6 Composition injectable stérile suivant l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend 5 à 30 % en poids de 4-cyano-2-iodo-6- nitrophénylate de L-2,3,5,6-tétrahydro-6-phénylimidazo- /-2,1-b_ 7thiazolium dans un solvant choisi entre l'alcool benzylique, le lactate d'éthyle, un polyéthylène-glycol de poids moléculaire moyen compris dans la plage de 100 à 600, une poly-(N-vinylpyrrolidone), et leurs mélanges. 7 Solution injectable stérile suivant l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisée en ce qu'elle comprend 10 à 20 % en poids de 4-cyano-2-iodo-6- nitrophénylate de L-2,3,5,6-tétrahydro-6-phénylimidazo- /-2,1-b 7thiazolium dans un polyéthylène-glycol de poids moléculaire moyen compris dans la plage de 200 à 400. 8 Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le D,L-2,3,5,6-tétrahydro-6-phénylimidazo- /-2,1-b 7thiazole avec le 4-cyano-2-iodo-6-nitrophénol en présence d'un solvant organique, ou à faire réagir le L-2,3,5,6-tétrahydro-6phénylimidazo/-2,1-b_ 7thiazole avec le 4-cyano-2-iodo-6-nitrophénol en présence d'un solvant organique de préférence polaire pour obtenir une solution dudit composé, à éliminer une partie ou la totalité dudit solvant et à recueillir ledit composé. 9 Procédé de préparation d'une composition suivant l'une quelconque des revendications 3 à 7, carac- térisé en ce qu'il consiste à dissoudre l'ingrédient actif dans un solvant pharmaceutiquement acceptable et à stéri- liser la solution. Procédé de préparation d'une composition suivant l'une quelconque des revendications 3 à 7, carac- térisé en ce qu'il consiste à faire réagir le L-2,3,5,6- tétrahydro-6-phénylimidazo/ 2,1-b_/7thiazole avec le 4-cyano- 2-iodo-6-nitrophénol en présence dudit solvant pharmaceu- tiquement acceptable et à stériliser la solution.