FR 2518537 A1 19830624 FR 8221241 A 19821217 25.18537 La présente invention concerne une série de nouveaux dérivés de l'acide phénylacétique, qui ont des propriétés anti- inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques intéressantes, un procédé pour préparer ces composés et des compositions phar- maceutiques les contenant comme ingrédients actifs. Les analgésiques et antipyrétiques doux sont parmi les produits pharmaceutiques les plus couramment utilisés La plu- part de tels produits pharmaceutiques d'usage courant ont des effets secondaires qui peuvent être gênants ou même dangereux pour un petit pourcentage-de la population même si le nombre de gens ainsi affligés peut être statistiquement non significa- tif, il est préférable pour de telles personnes d'utiliser un produit pharmaceutique analgésique, antipyrétique ou anti-in- flammatoire différent dont les effets secondaires pourront ne pas être gênants ou dangereux pour eux, plut 8 t que continuer avec le produit pharmaceutique d'origine Il y a, par consé- quent, un besoin continuel de nouveaux produits pharmaceutiques analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires, pour élar- gir Xe choix disponible pour l'utilisateur. Parmi les produits pharmaceutiques anti-inflammatoires connus on peut citer les dérivés de l'acide ( 2-oxo-cycloalkyli- dène) méthylphénylacétique décrits dans le brevet du Royaume Uni N 2 002 762, qui sont reconnus pour avoir des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques significativement supérieu- res à celles de produits pharmaceutiques semblables disponibles dans le commerce. La Demanderesse a maintenant découvert une série de dérivés de l'acide phénylacétique qui ont des propriétés com- parables ou supérieures à celles des composés décrits dans le brevet du Royaume Uni N 2 002 762 et, en particulier, qui peu- vent avoir une propriété analgésique au moins trois fois supé- rieure & celle des composés connus antérieurement. Les composés de la présente invention sont les cômpo- sés représentés par la formule (I) Z 518537 OH CH R (o O R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1C 3 et N représente un nombre entier de 1 A 3) et les sels et les esters qui en dérivent. Les composés de l'invention peuvent être préparés en réduisant un composé de formule (II) R (o R et N sont tels que définis ci-dessus) ou un ester d'un tel composé et, si nécessaire, en salifiant le produit résultant. L'invention a aussi pour objet une composition pharma- ceutique utilisable comme analgésique, antipyrétique ou anti- inflammatoire comprenant un composé de formule (I) ou un sel -ou un ester de ce composé, mélangé à un véhicule ou diluant pharmaceutique convenable. Dans les composés de formules (I) et (Il), R peut re- présenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C 3 Un tel groupe alkyle peut gtre un groupe à chaîne linéaire ou rami- fiée et par conséquent peut être un groupe méthyle, éthyle, 2 1 '8537 propyle ou isopropyle En particulier, les composés préférés sont ceux dans lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, n, qui représente un nombre entier de 1 à 3, est de préférence 1 ou 2. Les composés de la présente invention comprennent les esters des composés de formule (I) Des exemples de tels es- ters comprennent des esters alkyliques en C 1-C 6, des esters araikyliques et des esters de pyridylméthyle Des exemples d'ester alkylique comprennent les esters de méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle et isohexyle; parmi ceux-ci on préfère les esters al- kyliques en C 1-C 4, en particulier les esters d'éthyle, méthyle, propyle, isopropyle et butyle Des exemples d'esters aralkyli- ques comprennent les esters de benzyle et phénéthyle, dans lesquels le cycle aromatique peut être substitué ou non subs- titué Là o il est substitué, les substituants peuvent être un ou plusieurs des groupes suivants: des groupes-alkyle in- férieurs, par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle; des groupes alkoxy inférieurs, par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy; des atomes d'halogènes, par exemple des atomes de fluor, de chlore ou de brome; ou:des groupes trifluorométhyle Dans le cas d'esters de pyridylméthyle, ceux-ci peuvent être les esters de 2-, 3- ou 4 pyridylméthyle. Des composés particulièrement préférés sont l'acide carboxylique de formule (I) ou des esters d'alkyle en C 1-C 4, en particulier l'acide carboxylique libre. Les composés de l'invention peuvent aussi exister sous la forme de sels La nature des sels n'est pas critique dans l'invention, bien que, lorsque les sels eux-mêmes sont desti- nés à un usage thérapeutique, ils devront, bien str, être des sels pharmaceutiquement acceptables Des exemples de tels sels comprennent les sels de métaux alcalins et alcalino terreux (tels que le sel de sodium ou le sel de calcium)" le sel d'a- luminium, le sel d'ammonium, les sels avec des bases organi- ques (telles que la triéthylamine, dicyclohexylamine, dibenzyl- amine, morpholine, pyridine ou N-éthylpipéridine) et des sels avec des acides amino basiques (tels que glycine ou arginine). Les sels peuvent être préparés à partir de l'acide carboxy Ii- que libre de formule (I) par un procédé de salification con- ventionnel - Les composés de l'invention ont un atome de carbone asymétrique, et par conséquent ils peuvent exister sous la forme d'isomères optiques. La présente invention comprend non seulement les iso- mères optiques individuels des composés de l'invention, mais aussi les mélanges racémiques et autres mélanges En conséquen- ce, lorsque le composé de l'invention est obtenu sous la forme d'un mélange d'isomères optiques, ce mélange peut être employé tel quel, ou les isomères individuels peuvent être obtenus en utilisant des techniques de résolution telles que celles qui sont bien connues dans l'art. Des exemples spécifiques de composés de l invention sont énumérés cidessous: I' acide 2-f 4-( 2-hydroxycyclohexylidèneméthyl-)phényl Jpropionique le 2-4 ( 2-hydroxycyclohexylidèneméthyl)phényl propionate de méthyle le 2-f 4-( 2-hydroxycyclohexylidèneméthyl) phényllpropionate d' éthyle - le 2-f 4-( 2-hydroxycyclohexylidèneméthyl) phény 17 propionate de butyle le 2-C 4-( 2-hydroxycyclohexylidèneméthyl)phény J 7 propionate de sodium le 2-14 ( 2-hydroxycyclohexylidèneméthyl)phényllpropionate d'arginine le 2-E 4 ( 2-hydroxycyclohexylidèneméthyl)phényllpropionate de lysine l'acide 4-( 2-hydroxycyclohexylidèneméthyl)phénylacétique 1 ' acide 2-f 4-( 2-hydroxycyclopentylidèneméthyl)phény 1 Ipropioni- que le 2-l 4-( 2-hydroxycyclopentylidèneméthyl)phény 17 propionate 2 's 1 '8537 de méthyle le 2-44-( 2-hydroxycyclopentylidèneméthyl)phény J/propionate d'éthyle le 2-/4-( 2-hydroxycyclopentylidèneméthyl)phény 17 propionate de propyle le 2-l 4-( 2-hydroxycyclopentylidèneméthyl)phény 17 propionate de sodium le 2-l 4-( 2-hydroxycyclopentylidèneméthyl)phény L 7 propionate d'arginine le 2-l 4-( 2-hydroxycyclopentylidèneméthyl)phényl Zpropionate de lysine l'acide 4-( 2-hydroxycyclopentylidèneméthyl) phénylacétique l'acide 2-r 4-( 2-hydroxycycloheptylidèneméthyl)phény 17 propio- nique l'acide 4-( 2-hydroxycycloheptylidèneméthyl)phénylacétique. Les composés de formule (I) et leurs esters peuvent être préparés ei réduisant un composé de formule (II) ou un ester de ce composé Des agents réducteurs conventionnels peu- vent être utilisés dans ce procédé et la nature de l'agent ré- ducteur n'est pas critique, à condition qu'il ne modifie pas d'autres parties de la molécule Les agents réducteurs préférés sont des borohydrures de métal alcalin tels que le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium La réaction est, effectuée normalement en présence d'un solvant, dont la nature n'est pas critique, à condition qu'il n'ait aucun effet déúa- vorable sur la réaction Les solvants organiques appropriés qui peuvent être utilisés comprennent: des éthers, tels que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne; des hydrocarbu- res aromatiques, tels que le benzène ou le toluène; et des alcools, tels que le méthanol ou l'éthanol Il n'y a pas de limitation particulière pour la température de réaction, bien qu'on préfère généralement réaliser la réaction à une tempéra- ture qui peut aller de la température de la glace fondante à la température d'ébullition du solvant employé Le temps requis pour la réaction variera principalement suivant la température de la réaction et suivant la nature de l'agent réducteur uti- lisé, encore qu'une durée de 10 minutes à 3 heures suffise habituellement. Après achèvement de la réaction, le composé de formule (I) ou son ester peut être récupéré du mélange réactif selon des moyens conventionnels. Quand le produit final désiré est un sel du composé de formule (I), il peut être préparé par salification conven- tionnelle de l'acide libre, qui peut être effectuée avant, après ou pendant le procédé de récupération. Les composés de l'invention ont été testés pour déter- miner leur activité pharmacologique et on a trouvé qu'ils pré- sentaient des propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques. Les détails des tests pharmacologiques sont donnés ci- après: Test de l'oedème à la Carrageenin pour 1 'activité anti-inflam- matoire Des rats miles Wistar pesant 120-150 g ont été mainte- nus à la diète toute la nuit et ont reçu ensuite le composé à tester per os sous la forme d'une suspension aqueuse de gom- me adragante 30 minutes plus tard, l'inflammation a êté indui- te par l'injection souscutanée de 0,05 ml d'une suspension à 1 % de Carrageenine dans le tissu plantaire d'une patte arriè re de chaque rat L Winter et al, Proc Soc Exp Biol Med, 111, 544 ( 1962 L'activité antioedéme a été mesurée par volu métrie, et déterminée par le calcul à partir de l'équation suivante: Réponse =(V V)/V o o o Vo et V représentent, respectivement, le volume de la patte immédiatement avant et 3 heures après l'injection de Carragee- nine Les composés testés ont été administrés & des doses va- riées et les résultats sont reportés dans le tableau suivant sous la forme de la DI 50, qui-est la dose inhibitrice requise pour inhiber la réponse de 50 %. Test de douleur pour l'activité analgésique Ce test a été réalisé selon une modification de la méthode décrite par L O Randall et J J Selitto dans Arch. Int Pharmacodyn, 11, 409, ( 1959), proposée par Winter et Flatake ( 1957). On a injecté à des rats màles Wistar-Imamichi âgés de 4 semaines et pesant 60-90 g 0,1 ml d'une suspension à % en poids de levure de bière dans la patte arrière droite. 4 heures plus tard, les rats qui avaient un seuil de douleur à la douleur induite par pression inférieure à 10 x 30 g ont été choisis Chacun d'eux a reçu par voie orale un composé testé sous la forme d'une suspension aqueuse de gomme adragan- te 1 et 2 heures après ltadministration du composé testé,,le seuil de douleur a été déterminé en observant les réponses à la douleur (telle que lutte ou cris aigus) quand la patte en- flammée ou normale a été soumise à la pression par une machine (UgoBasile) Un animal "normal" a été défini, selon la métho de de Blanc ( 1968), comme un animal qui a montré au moins deux fois le seuil de douleur moyen des animaux de contr 8 le La DE 50 a été calculée par la méthode de Litchfield et Wilcoxon ( 1949). Les résultats sont réunis dans le tableau suivant, dans lequel les composés utilisés sont identifiés par les co- des suivants: A: acide 2-/4-( 2-hydroxycyclohexylidèneméthyl)phényl 2 pro- pionique; B: indométhacine; C: acide 2-14-( 2-oxocyclohexylidèneméthyl) phény 17 propionique (décrit dans le brevet du Royaume Uni N 2 002 762) 8 TABLEAU Les résultats indiqués ci-dessus démontrent que le composé de l'invention est plus efficace à la fois que l'indo- méthacine disponible dans le commerce et que le composé le plus récemment breveté, c'est-à-dire le composé A partir du- quel il est préparé par réduction. Les composés de l'invention sont administrés de pré- férence mélangés à un véhicule ou diluant sous la forme d'une composition pharmaceutique conventionnelle, de préférence par voie orale ou rectale Les compositions destinées à être ad- ministrées par voie orale peuvent être présentées sous la for- me, par exemple, de comprimés, de capsules, de granules, de poudres ou de sirops, tandis que les compositions destinées à Atre administrées par voie rectale peuvent être sous la forme de suppositoires-. Les composés sont aussi efficaces lorsqu'ils sont ap- pliqués par voie topique, par exemple sous la forme-d'un on- guent ou d'une crème Le dosage employé variera suivant l'état, l'âge et le poids du patient, mais habituellement la dose pour l'administration par voie orale est de 30 à 200 mg par jour pour un adulte, et peut être administrée en une seule dose ou sous forme de doses fractionnées. La préparation des composés de l'invention est encore illustrée par les exemples suivants: EXEMPLE 1 Acide 2-4 ( 2-hydroxycyclohexylidèneméthyl)phény 17 propionique 2 g d'acide 2-f 4-( 2-oxocyclohexylideneméthyl)phényl Composé Activité anti Activité inflammatoire analgésique DI 50 mg/kg DE 50 mg/kg J,,,_,, _ _, ,w A 0,98: 0,35 B 2,2 1,6 C 1,2 0,94 - 2518 o 53 i propionique (qui peut être préparé selon la description don- née dans le brevet du Royaume Uni N 2 002 762) et 0,6 g de cyanoborohydrure de sodium ont été dissous dans 40 ml de méthanol Le p H de la solution a été ajusté à une valeur de 3 par l'addition d'acide chlorhydrique 6 N, en refroidissant par de la glace Le mélange a été ensuite chauffé à reflux pendant 1 heure, après quoi une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium a été ajoutée et le mélange a été extrait avec de l'éther diéthylique L'extrait a été séché et le sol- vant a été chassé par distillation Le résidu a été purifié par chromatographie en phase liquide à grande vitesse, pour donner le composé désiré sous forme brute Celui-ci a été re- cristallisé à partir d'un mélange de 1:1 en volume d'acétate d,éthyle et d'hexane, pour donner 350 mg du composé de l'in- vention, fondant à 135-136 O C. Analyse élémentaire: Calculée pour C 16 H 2 o 3: C, 73,82 %; H, 7,74 Trouvée: C, 73,66 %; H, 7,65 EXEMPLE 2 Acide 2-l 4-( 2-hydroxycyclopentylidèneméthyl) phény ropionique 123 mg d'acide 2-È-( 2-oxocyclopentylidèneméthyphény 17 propionique-(qui peut être préparé selon la description donnée dans le brevet du-Royaume Uni N 2 002 762) et 75 mg de cyano- borohydrure de sodium ont été dissous dans 5 ml de méthanol. Le p H de la solution a été ajusté à une valeur de 3 par l'ad- dition d'acide chlorhydrique 6 N, tandis que l'on a refroidi avec de la glace Le mélange a été agité sous reflux pendant minutes, après quoi il a été dilué avec de l'eau glacée et puis extrait avec de l'éther diéthylique L'extrait a été la- vé avec de l'eau et ensuite le solvant a été chassé par dis- tillation pour donner des cristaux Ceux-ci ont été recris- tallisés à partir d'un mélange 1:1 en volume d'acétate dtéthy- le et d'hexane, pour donner 80 mg du composé de l'invention, fondant à 125-132 *C. Analyse élémentaire: Calculée pour: C HO Ce 31 1-8 3 * 31 Trouvée * C, 73, 01 %; H, 7,37 % H, 7,40 % Zs 518537 R V VE ND I CAT I O N S 1 Composés de formule (I) H lCHA (CDH1) R. dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3 et N représente un nombre entier de 1 à 3 ainsi que les sels et esters de ces composés. 2 Composés selon la revendication 1, dans lesquels R représente un atome d'hydrogène. 3 Composés selon la revendication 1, dans lesquels R représente un groupe méthyle. 4 Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 o N est 1 ou 2. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, sous -Ja forme d'esters, dans lesquels la fraction ester est un groupe alkyle en C 16-C, un groupe aralkyle ou un groupe pyridylméthyle. 6 Composés selon la revendication 5, qui sont des es- ters alkyliques C 1-C 4 desdits composés de formule (I). 7 Composes selon l'tune quelconque des revendications 1 à 4, qui sont les sels de métal alcalin, de métal alcalino- terreux, d'aluminium, d'ammonium, d'une base organique ou d'a- minoacides desdits composés de formule (I). 8 Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 A 7, procédé qui comprend la réduction d'un composé de formule (II) CH O OOH( 11) R dans laqueile-R et N sont tels que définis dans la revenidica- tion 1, ou un ester de ce composé et, si nécessaire, la salifi- cation du produit résultant. 9 Procédé selon la revendication 8, dans lequel la réduction est effectuée avec un borohydrure de métal alcalin comme agent réducteur Procédé selon la revendication 9, dans lequel ledit borohydrure de métal alcalin est le borohydrure de so- dium ou le cyanoborohydrure de sodium. 11 Composition pharmaceutique à usage analgésique, antipyrétique ou anti-inflammatoire, comprenant un composé se- lon l'une quelconque des revendications 1 à 7, en mélange avec un véhicule ou un diluant pharmaceutiquement acceptable. 12 Composition selon la revendication 11,-formulée pour une application par voie orale, rectale ou topique. 13 Composition selon la revendication 11, dans la- quelle-ledit composé est l'acide 2-/4-( 2-hydroxycyclohexylidé- neméthyl)phény 17 propionique. 14 -L'acide 2-Z 4-( 2-hydroxycyclohexylidèneméthyl) phény 17 propionique. 15 L'acide 2-f 4-( 2-hydroxycyclopentylidèneméthyl) phényl/propionique.