FR 2519989 A1 19830722 FR 8300618 A 19830117 Monohydrates de stéroides, formules en contenant et procédé pour les préparer La présente invention concerne des'monohydrates de stéroides qui ont des tailles de particules stables, des crèmes, des lotions et d'autres formules aqueuses contenant de tels monohydrates de stéroides, ainsi qu'un procédé permettant de préparer de tels monohydrates de stéroides. Conformément à la présente invention, il est procuré un stéroide sous la forme de son monohydrate, qui possède une taille moyenne de particulesstable, de moins de microns environ, et dont la vitesse de dissolution et la bio-disponibilité sont équivalentes à celles du stéroide sous sa forme anhydre. Le monohydrate de stéroide selon l'invention est un monohydrate d'un stéroide ayant pour formule développée CH -R 4 2 04 I 5 O H R R 3 ainsi que son dérivé 1,2-déshydrogéné, formule dans laquelle R 1 est un atome de chlore ou de fluor ou un groupement hydroxy et R' est un atome d'hydrogène, ou bien R 1 et R' 1 1 sont ensemble = O; R 2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène; R 3 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un atome de fluor; R 4 est un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un radical de formule O O I. alkyl-C-O ou aryl-C-O- ou un atome dlhalogène; et R 5 et R 6 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène, un radical -,, ',1 i ?,i,, À,, -2519989 alkyle, alkylthio, alcoxy, carbalcoxy, formyle, un radical de formule O O alkyl-C ou alkyl-C-O- un groupement hydroxy, un atome d'halogène, un radical phényle ou un groupement cyano, à cette condition que, lorsque R 5 et R 6 sont différents, l'un des deux est un atome d'hydrogène. Les stéroides précédents sont décrits et préparé's comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3.937 720, qui est incorporé ici à titre de référence. On sait que l'acétate de cortisone existe sous plusieurs formes polymorphes Collard, R E ( 1961), Pharm J, 186, 113-117 ont publié des photographies de particules de 4 g d'acétate de cortisone qui ont été transformées en particules atteignant jusqu'à 100 A par mise en suspension dans de l'eau pendant moins de 24 heures. Carless, et al, "Dissolution and crystal growth in aqueous suspensions of cortisone acetate", J Pharm Pharmac, 1968, , 630-638, décrivent une technique de limitation de la croissance des cristaux d'acétate de cortisone par mélange de 100 mg d'acétate de cortisone micronisé avec 0,5 ml d'une solution à 5 % v/v de "Nonidet P 42 " (agent mouillant non- ionique de Shell Oil Co dont le principe actif est constitué par environ 27 % d'un condensat de poly(oxyde d'éthylène) dans une solution à 0,9 % poids/volume de chlorure de sodium. Ce mélange est ensuite dilué progressivement avec 9,5 ml de la solution de "Nonidet" dans le chlorure de sodium. L'acétate de cortisone se transforme en sa forme stable dans l'eau avec une très légère modification de la distribution granulomètrique, voir Carless, et al "Effect of crystal form, cortisone alcohol and agitation on crystal growth of cortisone acetate in aqueous suspensions", J Pharm Pharmac, 1968, 20, 639-645. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 937 720 décrit des stéroides ayant la formule développée générale CE R c=-o H 2 R 4 6 R H H R 3 ainsi que leurs dérivés 1,2-déshydrogénés,formule dans laquelle R 1 est un atome de chlore ou de fluor ou un groupement hydroxy et R'1 est un atome d'hydrogène, ou bien R 1 et R'1 sont ensemble = 0; R 2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène; R 3 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un atome de fluor; R 4 est un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un radical de formule O O II il alkyl-C-O ou aryl-C-O- ou un atome d'halogène; R 5 et R 6 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkylthio, alcoxy, carbalcoxy, formyle, un radical de formule O: Il II alkyl-C ou alkyl-C-O- un groupement hydroxy, un atome d'halogène, un radical phényle ou un groupement cyano, à cette condition que, lorsque R 5 et R 6 sont différents, l'un des deux est un atome d'hydrogène Entrent dans le champ d'application de cette formule la 21-(acétyloxy)-9-fluoro-1 ', 2 ', 3 ', 4 '-tétrahydro- 116-hydroxyprégna-1,4-diéno-l 16 a,17-bl naphtalène-3,20-dione et la ( 118, 16)-9-fluoro-1 ',2 ',3 ',4 '-tétrahydro-11,21- dihydroxyprégna-1,4-diénol 16,17-bl-naphtalène-3,20-dione. On a constaté que les stéroides répondant aux définitions précédentes, une fois micronisés et mis en suspension dans de l'eau, subissent une transformation en leur forme monohydratée, en quelques heures, avec augmentation concomitante de la taille des particules En fait, les particules micronisées, par hydratation, à partir d'une taille moyenne de moins de 20 microns et habituellement de moins de 10 microns, se développent en de longs cristaux aciculaires d'environ 50 à 75 microns de long Ces longs cristaux sont indésirables car leur surface spécifique moindre risque de réduire la vitesse de dissolution et la biodisponibilité. Conformément à la présente invention, il est procuré un procédé permettant de former le monohydrate de stéroîde possédant la taille de particulesstable qui a été décrite ci-dessus, procédé qui consiste à microniser le stéroide, sous forme anhydre, de façon à réduire la taille moyenne de ses particules à moins de 20 microns environ, de préférence à moins de 10 microns environ et dans le meilleur des cas à moins de 5 microns environ, à introduire le stéro Yde anhydre micronisé dans de l'eau pour former une suspension contenant d'environ 5 à environ 20 % en poids de stéroide, et de préférence d'environ 10 à environ 15 % en poids de stéroide, et à laisser le stéroide rester en suspension pendant une durée minimale de 0,1 heure, et de préférence d'environ 0,5 à environ 4 heures, de façon à former le monohydrate du stéroide sous la forme de longs cristaux aciculaires dont la longueur moyenne est supérieure à 40 ou 50 microns ou plus, à réduire la taille moyenne des particules des cristaux du monohydrate, en faisant passer par exemple la suspension dans un broyeur à colloides très puissant, à moins de 20 microns environ, de préférence à moins de 10 microns environ, et dans le meilleur des cas à moins de microns environ, pour mettre le monohydrate de stéroide sous une forme possédant une taille de cristaux stable Par ailleurs, l'émulsification de la suspension aqueuse de ce monohydrate avec d'autres excipients, ainsi que cela sera décrit ci-après, permet d'obtenir une crème ou une lotion dans laquelle le monohydrate de stéroîde ne subira aucune nouvelle croissance cristalline. Le broyeur à colloides très puissant ou l'appareil similaire utilisé pour réduire la taille moyenne des particules des cristaux de monohydrate sera de préférence du type à impact, c'est-à-dire qu'un courant de la suspension aqueuse du monohydrate de stéroide sera projeté contre une plaque fixe sous une pression élevée de 350 kg/cm 2 ou davantage Les mécanismes de broyage, les broyeurs à boulets ou à billes, les homogénéiseurs-mélangeurs, et les homogénéiseurs à main ne suffisent pas à briser les particules de monohydrate en suspension. Il est également procuré un autre procédé permettant de former le monohydrate de stéroide, procédé qui consiste à microniser le stéroide, sous une forme anhydre, pour réduire la taille moyenne de ses particules à moins de 20 microns environ, de préférence à moins de 10-microns environ, et dans le meilleur des cas à moins de 5 microns environ, à exposer le stéroide anhydre micronisé à une humidité relative de plus de 40 % environ, et de préférence de plus de 80 % environ, pendant une durée d'au moins 4 heures environ, et de préférence d'au moins 24 heures environ, pour former un monohydrate dont la taille et la forme des cristaux demeurent dans les limites souhaitables au cours de cette hydratation à partir de la phase vapeur; aucune autre pulvérisation n'est requise. Une forme de réalisation de l'autre procédé susmentionné, qui en constitue une forme de réalisation préférée, consiste à former une couche mince du stéroide anhydre micronisé (épaissede moins de 1 cm par exemple), par exemple sur un plateau ou une autre surface plane, à disposer un, deux ou plusieurs béchers d'eau au voisinage de cette couche de stéroide, à enfermer l'atmosphère entourant le stéroide et les béchers par exemple avec un morceau de plastique-ou un sac de matière plastique, et à laisser le tout reposer pendant au moins une demi-journée et de préférence au moins une journée, de préférence à la température ambiante, de façon à former le monohydrate de stérolde sans aucune croissance de la taille des particules. Le monohydrate de stérolde ainsi produit, ayant une taille de cristaux stable, peut éventuellement être incorporé à un véhicule de crème ou de lotion sans aucune nouvelle croissance des cristaux - Par ailleurs, conformément à la présente invention, il est procuré des formules de crèmes et de lotions de stéroides dans lesquelles se trouve un monohydrate de stéroide ayant une taille moyenne de particules stable, de moins de 20 microns environ, de préférence de moins de 10 microns environ, et dans le meilleur des cas de moins de 5 microns environ. Le monohydrate de stéroîde sera présent dans une proportion d'environ 0, 001 à environ 3 % en poids, et de préférence d'environ 0,025 à environ 0, 2 % en poids, par rapport au poids total de la composition, suivant le mono- hydrate de stéroide utilisé et suivant sa solubilité dans le véhicule utilisé. Des exemples de véhicules qui peuvent être utilisés comprennent des ricinoléates tels que l'huile de ricin, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N' 4 408 310, des polyols tels que le polyéthylène glycol et/ou le propylène glycol, comme décrit dans les brevets des EtatsUnis d'Amérique Nos 3 892 856 et 3 892 857, et dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique N O 4 344 940, tous ces brevets étant incorporés ici à titre de référence. La crème ou la lotion contiendra également des anti-oxygène, des émulgateurs-épaississants, des conservateurs et des agents antimousse et antiblanchissement, ainsi que d'autres ingrédients classiques des crèmes ou des lotions, dont des exemples sont décrits dans les brevets des EtatsUnis d'Amérique N O 3 892 856, 3 892 857, 4.048 310 et 4 344 940 susmentionnés. Les monohydrates de stéroides selon l'invention sont des substances physiologiquement actives qui possèdent une action glucocorticoidale et anti-inflammatoire et qui peuvent par conséquent être utilisées à la place des gluco- corticoides connus pour le traitement de la polyarthrite rhumatoide, à quelle fin elles peuvent être administrées de la même manière que l'hydrocortisone, par exemple, la posologie étant ajustée en fonction de l'activité relative du stéroide particulier En outre, le monohydrate de stéroide selon la présente invention peut être utilisé localement à la place des glucocorticoides connus pour le traitement de maladies de la peau telles que la dermatite, le psoriasis, les brûlures du soleil, la névrodermite, l'eczéma et le prurit anogénital. Lorsqu'ils sont administrés par voie orale, les composés selon la présente invention peuvent être utilisés dans des limites posologiques de 0,1 à 200 mg, de préférence de 0,3 à 100 mg S'ils sont administrés par la voie locale, les composés selon la présente invention peuvent être utilisés dans les limites de 0,01 à 5,0 % en poids, de préférence de 0,05 à 2,0 % en poids, dans une crème ou une lotion classique. Les exemples suivants représentent des formes de réalisation préférées de l'invention Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 Préparation du monohydrate de la 21-(acétyloxy)-9-fluoro-1 ', 2 ',3 ',4 '-tétrahydro-11 B-hydroxyprégna-1,4-diénol 16 a,17-bl- naphtalène-3,20-dione ayant une taille de particule stable On a fait passer 60 g de 21-(acétyloxy-9-fluoro- 1 ',2 ',3 ',4 '-tétrahydro-11-hydroxyprégna-1,4-diéno-l 16 a,17-bl- naphtalène-3,20-dione dans une machine de micronisation "Trost Mill" modèle "Gem-T" (Garlock, Newton, Pa, Etats- Unis) pour réduire la taille moyenne des particules à moins de 4 microns environ, c'est-à-dire à 2 ou 3 microns. Afin d'établir que le stéroide susmentionné se transforme en monohydrate avec croissance concomitante des cristaux lorsqu'il est introduit dans de l'eau, on a procédé aux expériences suivantes. A On a mis en suspension dans de l'eau une partie du stéroide anhydre micronisé (particules de 2 à 3 microns) et, d'après l'examen effectué au bout d'une heure, on a constaté que les particules étaient modifiées spectaculairement en de longues aiguilles minces d'environ microns de long D'après l'analyse gravimétrique thermique (TGA) et l'analyse de KarlFischer de la teneur en eau, on a déterminé qu'un monohydrate du stéroide s'était formé en solution On a également constaté que le polysorbate 60, soit utilisé pour mouiller au préalable le stérolde micronisé soit ajouté à la suspension après coup, facilitait la formation du monohydrate tout en produisant des cristaux faisant preuve d'une plus grande symétrie i 0 géométrique. B On a incorporé une partie du stéroîde anhydre micronisé dans une formule de crème ( 10 % de stéroide) et au bout de 4 heures on a observé qu'une partie significative du stéroide s'était transformée en monohydrate avec croissance concomitante des cristaux dans la crème elle-même. C Conformément à l'invention, on a préparé un monohydrate du stéroide précédent ayant une taille moyenne de particules stable de moins de 10 microns, de la manière décrite ci-dessous. On a mouillé 50 mg de stéroîde micronisé (comme décrit ci-dessus) avec 3 ml de polysorbate 60 à 0,5 %, puis on l'a ajouté à 500 ml d'eau On a recyclé la suspension aqueuse résultante dans un homogénéiseur MantonGaulin sous une pression de 420 kg/cm 2 pendant 5 minutes environ. L'examen microscopique de la suspension résultante, immédiatement et 5 jours plus tard, n'a révélé l'existence d'aucune particule plus grosse que 10 microns, la majorité d'entre elles ayant une taille inférieure à 5 microns Avant pulvérisation, le stéroide micronisé avait formé un mono- hydrate caractérisé par des cristaux aciculaires d'environ à 75 microns de long. EXEMPLE 2 On prépare une crème de stéroide ayant la composition suivante, de la manière décrite ci-dessous. Ingrédient Quantité Monohydrate de stérolde préparé comme dans l'Exemple 1 en suspension aqueuse à 10 % (taille moyenne des particules inférieure à 10 microns) 0,1 g Ingrédient Quantité Polysorbate 60 8 g Alcool cétylique 10 g Stéarate de myristyle 5 g Palmitate d'isopropyle 10 g Méthyl parabène 0,2 g Eau, quantité suffisante pour faire 100 g ( 1) On chauffe à 90 C environ l'alcool cétylique, le stéarate de myristyle, le palmitate d'isopropyle et le polysorbate 60, et on les fait fondre. ( 2) On ajoute la quantité d'eau appropriée au mélange obtenu en ( 1), on agite bien, on laisse refroidir progressivement à 30-40 C. ( 3) On utilise une petite quantité d'eau et de polysorbate pour mouiller le monohydrate de stéroide et former une pâte lisse. ( 4) On ajoute le stéroide à la base de crème préparée en ( 2). _20 La crème ci-dessus présente une excellente stabilité de taille même après stockage prolongé. EXEMPLE 3 On prépare 1 litre de lotion ayant la composition suivante, de la manière décrite ci-dessous. Ingrédient Quantité Monohydrate de stéroide de l'Exemple 1 (dans le cas de l'utilisation d'une suspension aqueuse à 10 %, il en faut ml) 1 g Alcool cétylique 32 g Alcool stéarylique 21 g Polysorbate 20 23 g Monopalmitate de sorbitanne 53 g Silicone antimousse A 0,1 g Propylène glycol 150 g Eau, quantité suffisante pour faire 1 litre ( 1) On chauffe l'alcool cétylique, l'alcool stéarylique, lepolysorbate 20 et le monopalmitate de sorbitanne à 85 C environ, et on les fait fondre. ( 2) On ajoute une partie du propylène glycol à l'eau, et on chauffe la solution à 85 C environ. ( 3) On réunit les mélanges ( 1) et ( 2) à 85 C environ, on ajoute le silicone antimousse A, et on agite rapidement le mélange à 85 C pour former une lotion, que l'on refroidit à la température ambiante. ( 4) On disperse le monohydrate de stéroide dans le reste dp polypropylène glycol et on mélange le tout avec le véhicule de lotion obtenu en ( 3) à la température ambiante. On constate que le monohydrate de stéroide conserve sa stabilité de taille des particules même après stockage prolongé. crème de EXEMPLES 4 à 7 On prépare de la manière suivante une formule de monohydrate de stéroide ayant une taille de particules stable et la composition % en poids de monohydrate de stéroide Monohydrate de stéroide de l'Exemple 1 (taille- moyenne des particules inférieure à 10 microns) Stéarates de glycéryle Alcool cétylique, N F. Cire blanche, USP Palmitate d'isopropyle "Tween 60 " Propylène glycol, USP "Dimethicone 350 " Acide citrique anhydre, USP Eau purifiée, USP, quantité suffisante pour faire indiquée Exemple 0,2 % 0,2 g 7,0 g ,0 g 3,0 g 3,0 g 4,0 g ,0 g 1,0 g 0,02 g g ci-dessous. Exemple 1 Exemple 6 0,1 % 0,05 % pour 100 g 0,1 g 7,0 g - ,0 g 3,0 g 3,0 g 4,0 g ,0 g 1,0 g 0,02 g 0,05 g 7,0 g ,0 g 3,0 g 3,0 g 4, 0 g ,0 g 1,0 g 0,02 g g 100 g 100 g On prépare de la manière suivante'la formule à 0,2 % de principe actif: ( 1) Dans un récipient à revêtement intérieur d'acier inoxydable ou de verre approprié, on chauffe et on j Exemple 0,025 % 0,025 g 7,0 g- ,0 g 3,0 g 3,0 g 4,0 g ,0 g 1,0 g 0,02 g fait fondre à 90-95 C les stéarates de glycéryle, l'alcool cétylique, la cire blanche et le palmitate d'isopropyle, et on mélange jusqu'à homogénéité. ( 2)Dans un autre récipient à revêtement intérieur d'acier inoxydable ou de verre, on place l'acide citrique, le "Tween 60 " et une partie du propylène glycol dans l'eau purifiée, on chauffe à 90-95 C et on agite jusqu'à ce que tous les solides se soient dissous. On ajoute la phase huileuse chaude de l'Etape N 1 à la phase aqueuse chaude de l'Etape N 2, et on continue l'agitation pendant 30 minutes environ tout en maintenant le mélange à 90-95 C. On ajoute le "Dimethicone 350 " (silicone liquide "DC 200 ") au lot de fabrication, en agitant continuellement, puis on refroidit le lot à 25-28 C environ Dans un autre récipient, on disperse le monohydrate de stéroîde dans le reste du propylène glycol On agite ou on homogénéise la dispersion jusqu'à ce qu'elle soit lisse On ajoute la dispersion de monohydrate au lot principal de base de crème et on poursuit le mélange, jusqu'à ce qu'il soit homogène, en agitant lentement On ajoute ensuite une quantité suffisante d'eau purifiée pour porter le lot de fabrication à son poids final, et on agite ce lot jusqu'à ce qu'il soit homogène. On prépare chacune des crèmes d'activité inférieure, à 0,1 %, 0,05 % et 0, 025 % de principe actif, par dilution de la crème à 0,2 % avec une crème similaire ne contenant pas de stéroide On prépare les dilutions par lévigation à 3.0 la main avec une spatule sur une tablette à comprimés en utilisant la méthode de dilution géométrique. On constate que toutes les formules de crème des Exemples 4 à 7 ont une excellente stabilité de la taille de leurs particules. EXEMPLE 8 D'une manière similaire à celle décrite dans l'Exemple 1, on forme un monohydrate de ( 11 B,16 B)-9-fluoro- 1 l',2 ',3 ',4 '-tétrahydro-11,21-dihydroxyprégna-1,4-diénol 16, 17blnaphtalène-3,20-dione ayant une taille moyenne de particulesstable de moins de 10 microns. EXEMPLE 9 On prépare une formule de crème comme décrit dans l'Exemple 2, excepté que l'on utilise le monohydrate de l'Exemple 8 à la place du monohydrate de l'Exemple 1. La formule de crème ainsi formée possède une excellente stabilité de la taille des particules du stéroide. EXEMPLE 10 On prépare une formule de lotion comme décrit dans l'Exemple 3, excepté que l'on utilise le monohydrate de l'Exemple 8 à la place du monohydrate de l'Exemple 1. La lotion ainsi formée possède une excellente stabilité de la taille des particules du stéroide. EXEMPLES 11 à 14 On prépare de la façon décrite dans les Exemples 4 à 7, une formule de crème de monohydrate de stéroide ayant une taille de particulesstable et la composition indiquée ci-dessous. % en poids de Exemple Exemple 'Exemple 'Exemple mznohydrate de stéroide 11 12 13 14 Monohydrate de stéroide de l'Exemple 8 (taille moyenne des particules inférieure à 10 microns) Stéarate Sde glycéryle Alcool cétylique, N F. Cire blanche, USP Palmitate d'isopropyle "Tween 60 " Propylène glycol, USP "Dimethicone 350 " Acide citrique anhydre, USP Eau purifiée, USP, quantité suffisante pour faire 0,2 % 0,1 % 0,05 % 0,025 % pour 100 g 0,2 g 0,1 g 0,05 g 0,025 g 7,0 g ,0 g 3,0 g 3,0 g 4,0 g ,0 g 1, 0 g 0,02 g 7,0 g ,0 g 3,0 g 3,0 g 4,0 g ,0 g 1,0 g 0,02 g 7,0 g ,0 g 3,0 g 3,0 g 4,0 g ,0 g 1,0 g 0,02 g 7,0 g ,0 g 3,0 g 3,0 g 4,0 g ,0 g 1,0 g 0, 02 g g 100 g 100 g g REVENDICATIONS 1 Monohydrate de stéroide ayant pour formule développée CH 2 R i C=O oa R 6 '- I I 5 R 3 H ainsi que son dérivé 1,2-déshydrogéné, formule dans laquelle R 1 est un atome de chlore ou de fluor ou un groupement hydroxy et R'1 est un atome d'hydrogène, ou bien R 1 et R'1 sont ensemble = 0; R 2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène; R 3 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un atome de fluor; R 4 est un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un radical de formule O O Il Il alkyl-C-O ou aryl-C-O- ou un atome d'halogène; et R 5 et R 6 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkylthio, alcoxy, carbalcoxy, formyle, un radical de formule O O alkyl-C ou alkyl-C-O- un groupement hydroxy, un atome d'halogène, un radical phényle ou un groupement cyano, à cette condition que, lorsque R 5 et R 6 sont différents, l'un des deux est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que ledit monohydrate est sous la forme d'une rmatière en particules ayant une taille moyenne de particules stable de moins de 20 microns environ. 2 Monohydrate de stéroide selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a une taille moyenne de particules stable de moins de 10 microns environ. 3 Monohydrate de stéroide selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il s'agit du monohydrate de 21-(acétyloxy)-9-fluoro-1 ',2 ',3 ',4 '-tétra- hydro-11 i-hydroxyprégna-1,4-diéno-l 16 a,17-blnaphtalène-3,20- dione. 4 Monohydrate de stéroide selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il s'agit du monohydrate de ( 118,16 e)-9-fluoro-1 ',2 ',3 ',4 '-tétrahydro-11,21-dihydroxy- prégna-i,4-diénol 16,17-blnaphtalène-3,20-dione. Composition de crème ou de lotion de stéroide, caractérisée en ce qu'elle comprend un monohydrate de stéroide selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et un porteur pharmaceutiquement acceptable. 6 Procédé de formation du monohydrate de stéroide selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il consiste à microniser le stéroide sous forme anhydre, à introduire le stéroide anhydre micronisé dans de l'eau pour hydrater le stéroide et former le monohydrate correspondant et provoquer la croissance des cristaux, à réduire la taille moyenne des particules des cristaux du stéroide hydraté en suspension dans l'eau à moins de 20 microns environ, pour former des particules de monohydrate' de stéroide ayant une taille de cristaux relativement stable. 7 Procédé selon la revendication 6, caractérisd en ce que la taille moyenne des particules des cristaux du stéroide hydraté est comprise entre 40 et 90 microns environ et est réduite à une taille moyenne de particules de moins de 20 microns environ. 8 -Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que les cristaux du stéroide hydraté sont réduits à une taille moyenne de particulesde moins de 10 microns environ 9 Procédé selon la revendication 6, 7 ou 8, caractérisé en ce que les cristaux du stéroide hydraté sont réduits à une taille moyenne de particulesde moins de 5 microns environ. :. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé en ce qu'on laisse le stéroide anhydre micronisé reposer dans l'eau pendant un laps de temps d'environ 0,1 à environ 4 heures de façon à permettre la formation d'un monohydrate et la croissance des cristaux. 11 Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 10, caractérisé en ce que l'eau et le stéroïde anhydre micronisé forment une suspension contenant d'environ 5 à environ 20 % de stérolde. 12 Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 11, caractérisé en ce que le stéroïde sous forme anhydre est micronisé à une taille moyenne de particules de moins de 5 microns environ. 13 Procédé de préparation du monohydrate de stéroide selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il consiste à microniser le stéroïde sous forme anhydre et à exposer le stéroide anhydre micronisé à une humidité relative de plus de 40 % pendant un laps de temps dlau moins 4 heures pour former un monohydrate du stéroïde, tout en maîtrisant et limitant la taille des cristaux du monohydrate de stéroïde. 14 Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on micronise le stéroide anhydre à une taille moyenne de particules de 10 microns ou moins. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le monohydrate de stéroïde a une taille moyenne de particulesstable de 5 microns ou moins. 16 Procédé selon la revendication 13, 14 ou 15, caractérisé en ce que le stéroide anhydre micronisé est sous la forme d'une couche mince au moment o il est exposé à la forte humidité relative. 17 Procédé selon l'une quelconque des revendications 13 à 16, caractérisé en ce qu'on expose le stéroïde anhydre micronisé à la forte humidité relative pendant une durée minimale d'une journée environ.