FR 2515175 A1 19830429 FR 8217620 A 19821021 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide 4-phényl 4- oxo 2-buténoique leurs sels, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet les composés de formule I R R "K 02 R(I dans laquelle ou bien R 1 et R 2, différents l'un de l'autre, en position quelconque sur le noyau benzénique, représentent un groupement hydroxy ou un groupement alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou bien R 1 et R 2 forment ensemble un radical -OCE 2 CH 20-, et R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines desdits produits de formule I dans laquelle R repré- l 5 sente un atome d'hydrogène. Lorsque R 1 ou R 2 représente un radical alcoxy, il s'agit de préférence du radical méthoxy, éthoxy ou n-propoxy. Lorsque R représente un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbut-le ou n-pentyle. Les produits de formule 1, présentant une double liaison, peuvent se présenter sous forme d'isomère géométrique cis ou trans et ces différer ts isomères entrent bien entendu dans le cadre de l'invention. Les sels alcalins ou alcalino-terreux des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, peuvent être, les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium. Les sels d'amines des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, sont les sels d'a- mines usuelles Parmi les amines usuelles, on peut citer les monoalcoylamines, telles que, par exemple, la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine, les dialcoylamines, telles que par exemple, la diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-propyl- amine, les trialcoylamines, telles que la triéthylamine On peut citer également la pipéridine, la morpholine, la pipérazine et la pyrrolidine. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule I tels que définis précédemment, pour lesquels R représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreuxd'ammonium, ou d'amines, ainsi que ceux pour lesquels R 1 et R représentent, l'un un groupement hydroxy et l'autre un groupement méthoxy. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer tout particulièrement l'acide (E) 4-( 3-métho xy 4-hydroxyphérnyl)4-oxo buten2-oique On peut citer encore l'acide (E) 4-( 2-hydroxy 4-méthoxvyphényl)4-oxo buten-2-oique. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule i, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide glyoxyliaue sur un dérivé de formule II R t n COCH (II) Rl C- J K% 3 2515175 dans laquelle R 1 et R 2 conservent la même signification que précédemment, en présence d'un agent déshydratant, pour obtenir le composé de formule I correspondant, dans lequel R représente un atome d'hydrogène, que l'on soumet si désiré, soit à l'action d'une base pour en former le sel, soit à l'action d'un agent d'estérification pour obtenir un composé de formule I dans lequel R représente un radical alkyle renfermant de l à 8 atomes de carbone. L'invention a encore pour objet une variante du procédé ci-dessus, caractérisée en ce que l'on fait réagir un composé de formule III R 1 (III) R 2 dans laquelle Ri et R 2 conservent la même signification que précédemment avec l'anhydride maléique, pour obtenir le composé îS de formule I correspondant dans lequel R représente un atome d'hydrogène. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention: -l'agent de déshydratation est un acide comme, par exemple, l'acide acétique; la base à laquelle on soumet, si désiré, le composé de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène est, par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de calcium, l'éthylate de sodium, l'éthylate de potassium, l'ammoniac ou une amine, telle que par exemple, la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine, la diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-propylamine, la triéthylamine, la pipéridine, la morpholine, la pipérazine ou la pyrrolidine; la réaction avec la base est réalisée, de préférence, dans un solvant ou un mélange de solvants, tel que l'eau, l'éther éthylique, l'éthanol, l'acétone ou l'acétate d'éthyle; la réaction d'estérification a lieu, par exemple, en faisant réagir, l'acide de formule I avec l'alcool de formule R-OH en milieu acide, par exemple en présence d'acide chlorhydrique, phosphorique ou paratoluène sulfonique. L'estérification peut naturellement être réalisée,selon les autres procédés usuels, comme, par exemple, en faisant réagir le chlorure d'acide et l'alcool, ou bien l'anhydride d'acide et l'alcool, ou encore en faisant réagir l'acide et l'alcool en présence de dicyclohexylcarbodiimide. Dans la variante du procédé, la réaction entre le composé de formule III et l'anhydride maléique a lieu en présence de chlorure d'aluminium. Les composés de formule I ainsi que leurs sels présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques: ils manifestent une importante activité antiulcéreuse dans les affections du tractus digestif De plus, ils manifestent, lorsqu'ils sont mis en contact avec la muqueuse gastrique, une activité anti- secrétoire et une activité cytoprotectrice. Ces propriétés illustrées plus loin dans la partie expérimentale justifient l'utilisation des composés de formule I ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments. L'invention a donc pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule I, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino- terreux>d'ammonium et d'amines, pharmaceutiquement acceptables. L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicament, l'acide (E) 4-( 3-méthoxy 4-hydroxyphényl)4-oxo buten-2-oïque, ainsi que ses sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi en thérapeutique humaine ou animale, notamment dans le traitement des hyperchlorhydries, des ulcères gastriques et gastro-duodé- naux, des gastrites, des hernies hiatales, des affections gastriques et gastro-duodénales s'accompagnant d'hyperacidité% gastrique. La posologie, variable selon le produit utilisé et l'affec- tion en cause, peut s'échelonner par exemple entre 0,05 et 2 g par jour chez l'adulte par voie orale. La présente demande a encore pour objet les compositions pharmaceutiques qui contiennent à titre de principe actif au moins un médicament précité Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine ou animale, comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs, peuvent y etre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharma- ceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exem Dlel: Acide (E) 4-( 3-méthoxy 4-hydroxvphénvl)4-oxo buten- 2-oique. On chauffe à l'ébullition pendant 20 heures un mélange renfermant de 8,5 g d'acétovanillone, 5,6 g d'acide glyoxylique monohydraté et l Oocm 3 d'acide acétique On laisse refroidir le mélange réactionnel, évapore à sec sous pression réduite et reprend le résidu à l'éther On obtient un produit que l'on essore et recristallise dans un mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole ( 60-50) On obtient ainsi 2,7 g du produit recher- ché fondant à 164-165 e C. Exemple 2: Acide (E) 4-( 2,3dihydrobenzodioxine-6-yl) 4-oxo buten-2-oiaue. On ajoute 10,2 g de 2,3-dihydrobenzodioxine dans une suspen- sion renfermant 37,5 g de chlorure d'aluminium et 8 g d'anhy- dride maléique dans 100 oocm 3 de dichloroéthane On agite pendant 8 heures et maintient au repos pendant une nuit On verse le mélange réactionnel dans de l'acide chlorhydrique normal, filtre Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient le produit recherché fondant à 186-187 e C. Exemple 3: Acide (E) 4 ( 2-hydroxy 4-méthoxyphén Y 1 4-oxo buten-2-olcue. En opérant comme à l'exemple 1, à partir de l'acide glyoxy- lique et de 2-hydroxy 4-méthoxy acétophénone, on a obtenu le produit recherché fondant à 178-181 C. 5175 Exemple 4: Acide (E') 4-1-( 2-hydr'ox V 5 'm é thoxy Dhénvl) 4-oxo buten-2-oicue. En opérant comme à l'exemple 1, à partir de l'acide glyoxy- lique et de 2-hydroxy 5-méthoxy acétophénone, on a obtenu le produit recherché. Exem Dle 5: Acide (E) 4-w(-2-hydroxv 6:-mnéthoxyheényl) 4-oxo buten-2-oi-aue. En opérant comme à l'exemple 1, à partir de l'acide glyoxylique et de 2-hydroxy 6-méthoxy acétophénone, on a obtenu le produit recherché. Formes vharmaceutiaues. Exemple 6: Commrimés. On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: produit de l'exemple 1 100 mg excipient q s pour un comprimé terminé à 300 mg (détail de l'excipient: lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc). Exemple 7 * Gélules On a préparé des gélules répondant à la formule suivante: produit de l'exemple 1 100 mg excipient q s pour une gélule terminée à 300 mg (détail de l'excipient: talc, stéarate de magnésium, aérosil). Etude pharmacolociaue 1 Détermination de l'activité antisecrétoire gastrique. La technique utilisée est décrite par H SHA Y et al dans Gastroenterology 5, 43, 1945. On utilise des rats miles pesant environ 200 g ( 10 animaux par lot), privés de nourriture depuis 48 heures, mais disposant à volonté de soluté glucosé à 8 % On ligature le pylore des rats légèrement anesthésiés à l'éther, puis dès la fin de l'opération, on administre le produit à tester à des doses diverses ou, pour les anr imaux témoins, une solution de carboxy- méthyl cellulose à 0,5 % par voie intra -duodénale, puis on suture l'incision abdominale. Trois heures plus tard, les animaux sont sacrifiés et leur estomac prélevé après ligature de l'oesophage Le suc gastrique est prélevé et centrifugé On relève alors le volume et sur l de suc gastrique, on détermine l'acidité totale par titrage à p H 7 à l'aide de soude N/10. Les pourcentages de variation d'acidité totale des secré- tions gastriques sont calculés par rapport aux résultats obtenus avec les animaux témoins. Les résultats sont rapportés dans le tableau figurant ci-après. 2) Détermination de l'activité antiulcéreuse Ulcère de stress La technique consiste à induire sur des rats des ulcères au niveau de l'estomac par stress (contrainte et froid). La technique utilisée est décrite par E C SENAY et R J LEVINE; Proc Soc Exp Biol 124, 1221 ( 1967). On utilise des rats femelles de 150 g ( 5 animaux par lot) mis à jeun pendant 48 heures avec de l'eau'ad libitum et du soluté glucosé pendant 8 heures Les animaux reçoivent par sonde oesophagienne le produit testé, ou une solution de carboxyméthyl cellulose à 0,5 % pour les animaux témoins. Deux heures plus tard, les animaux sont emmaillotés dans un corset de grillage, leurs pattes sont liées et l'ensemble est placé dans un réfrigérateur à 8 C pendant deux heures Les rats sont dégagés et tués à l'éther. Leurs estomacs sont prélevés ouverts selon la grande courbure et examinés à la loupe binoculaire; la gravité des lésions est côtée de O à 3 pour chaque estomac. On calcule pour chaque lot de rats l'intensité moyenne des ulcérations, on détermine ensuite pour chaque lot le degré d'ulcération par rapport aux témoins. Les résultats sont rapportés dans le tableau figurant ci-après. 3) Détermination de la toxicité aigue. La dose létale 50 (D Lo) a été évaluée après administration des produits par voie orale chez la souris. Les résultats sont rapportés dans le tableau figurant ci- après. RESULTATS Produit de Activité antisecrétoire et anti- l'exemple DL 50 ulcéreuse (var % par rapport mg/kg aux témoins) Doses mg/kg Conc Acide Ulcération 1 1 10 90 89 2 750 10 41 33. REVEND-TCATIONS 1) Les composés de formule I: R Co 2 R (I) dans laquelle ou bien R 1 et R 2, différents l'un de l'autre, en position quelconque sur le noyau benzénique, représentent un groupement hydroxy ou un groupement alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou bien R 1 et R 2 forment ensemble un radical -OCH 2 CH 20-, et R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium, ou d'amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. 24 Les composés de formule I tels que définis à la revendica- tion 1, pour lesquels R représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux d'ammonium, ou d'amines. 3) Les composés de formule I tels que définis à la revendica- tion 1 ou 2, pour lesquels R 1 et R 2 représentent, l'un un groupement hydroxy, et l'autre un groupement méthoxy. 4) Le composé de formule I tel que défini à la revendication 3, dont le nom suit: l'acide (E) 4-( 3-méthoxy 4-hydroxyphényl) 4-oxo buten-2-oique. ) Procédé de préparation des composés de formule I, tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide glyoxylique sur un dérivé de formule II: R 1 R 2 3 (I) 9 55 5175 dans laquelle R et R 2 conservent la même signification que dans la revendication 1, en présence d'un agent déshydratant pour obtenir le composé de formule I correspondant dans lequel R représente un atome d'hydrogène, que l'on soumet, si désiré, soit à l'action d'une base pour en former le sel, soit à l'action d'un agent d'estérification pour obtenir un composé de formule I dans lequel R représente un radical alkyle renfermant de l à 8 atomes de carbone. 6) Variante du procédé selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'on fait réagir un composé de formule III Rl t (III) R 1 C R 2 dans laquelle R et R 2 conservent la même signification que dans la revendication 1, avec l'anhydride maléique, pour obtenir un composé de formule I correspondant dans lequel R représente un atome d'hydrogène. 7) A titre de médicaments, les composés de formule I tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux d'ammonium, ou d'amines pharmaceutiquement acceptables, desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. 8) A titre de médicaments, le produit défini à la revendica- tion 4 ainsi que ses sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables. 9 a Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 7 ou 8.