FR 2514768 A1 19830422 FR 8217464 A 19821019 La présente invention est relative à des dérivés de phosphoramide, à un procédé pour leur préparation ainsi qu'à des compositions pharmaceutiques les contenant Plus particulièrement, la présente invention est relative à des dérivés de phosphoramide répondant à la formule: CH 3 CH 3 O H 4 CH -CH-CH CH i*CH -C-CH-CONH-P-NH 2 ( 1) t C 2 CH2 2 N 2 C 1 C 2 (I X Y NH 2 dans laquelle X et Y représentent chacun un atome d'hydro- gène ou X et Y forment ensemble une liaison de valence en- tre les deux atomes de carbone adjacents sur lesquels ils sont respectivement fixés, et N représente un nombre enti- er de O à 2; à un procédé pour leur préparation; ainsi qu'à des compositions les contenant à titre de principe actif, notamment pour le traitement des lithiases urétrales. Les lithiases urétrales sont actuellement des mala- dies difficiles à traiter dans le domaine de l'urologie. Par "lithiases urétrales" on entend englober les lithiases des voies urinaires, c'est-à-dire les lithiases du bassi- net, des calices, des uretères, de la vessie, de l'urètre et de la prostate. Les lithiases urétrales peuvent être classées suivant la nature de leurs constituants, grossièrement en les clas- ses correspondant aux calculs phosphatiques, aux calculs oxaliques, aux calculs uriques et aux calculs de cystine. Cliniquement, certains de ces calculs se sont avé 3 rés être des mélanges On estime, d'après les données statistiques, que les calculs phosphatiques (y compris leurs mélanges) constituent d'environ 40 à 60 % de tous les types de calculs urétraux C'est ainsi que les calculs phosphatiques cons- tituent l'un des deux types les plus courants de calculs urétraux, l'autre type étant celui des calculs oxaliques. D'une façon générale, le mécanisme causal de la li- thiase phosphatique est le suivant: s'il y infection de l'urètre du fait d'une bactérie productrice d'uréase, par exemple une bactérie de type Myxomycète, l'urée de l'urine est décomposée en ammoniac, qui rend l'urine alcaline Il s'ensuit qu'il y-a précipitation de phosphates insolubles, comme le phosphate de magnésium et d'ammonium,et formation de calculs phosphatiques (cf Hideo Takeuchi et ai, "Uro- logy Bulletin", 23, ( 7), 647-651 ( 1977)). Les malades atteints de lithiase phosphatique provo- quée par une infection urétrale de ce type ne récupèrent pas bien cliniquement, par comparaison avec d'autres mala- des atteints de lithiase C'est pourquoi ce type de lithia- se urétrale était considéré comme hautement malin. Les procédés thérapeutiques utilisés pour le traite- ment des lithiases phosphatiques auxquels on fait appel à l'heure actuelle peuvent être grossièrement répartis en deux groupes Le premier groupe englobe les procédés con- sistant à éliminer les calculs par une intervention chirur- gicale, et le second groupe englobe les procédés consis- tant à éliminer les bactéries productrices d'uréase (comme celles de type Myxomycète par exemple) à l'aide d'un médi- cament, notamment d'un antibiotique urétral comme l'ampi- cilline par exemple Toutefois, les traitements chirurgi- caux ont une efficacité limitée car les calculs phosphati- ques sont friables et se rompent aisément Il s'ensuit que les calculs phosphatiques ne peuvent être complètement éli- minés et, en outre, que la lithiase phosphatique récidive souvent En ce qui concerne le traitement médical à l'aide d'antibiotiques urétraux, les cliniciens reconnaissent généralement que l'efficacité des antibiotiques est forte- ment réduite Une des raisons de ce fait est que le degré d'élimination des bactéries par les antibiotiques est in- suffisant du fait de la présence des calculs phosphatiques. En outre, du fait de l'apparition de nouvelles souches résistant aux antibiotiques de bactéries productrices d'u- réase, de substitutions microbiennes et des effets secon- daires des antibiotiques, l'administration continue des antibiotiques en quantités importantes et pendant longtemps n'est pas souhaitable Si on n'utilise qu'un antibiotique, le traitement souhaité ne peut être réalisé à un degré suffisant, à l'heure actuelle Etant donné cet état de choses, la mise au point d'un nouveau procédé thérapeuti- que est cliniquement très souhaitable. L'attention a récemment été attirée sur le mécanisme d'apparition des lithiases urétrales phosphatiques préci- tées On a effectué des recherches dans le domaine des composés d'acide hydroxamique qui inhibent-spécifiquement la décomposition provoquée par 1 'uréase de l'urée de l'urine en ammoniac En outre, des dérivés de phosphorami- de, comme le N-(diaminophosphinyl)benzamide, ont été rap- portés dans la littérature (brevet des E U A no 4 182 881. Toutefois, on n'a pas encore mis au point de composés cli- niquement acceptables. Après avoir effectué des études poussées sur divers composés, la Demanderesse a découvert que les dérivés de phosphoramide répondant à la formule générale: CH CH O 13 3 I H*CH 2-CH-CH 2-CH 2 *n CH 2-C-CH-CONH-P-NH 2 (I) X Y NH 2 dans laquelle X et Y représentent chacun un atome d'hydro- gène ou X et Y forment ensemble une liaison de valence entre les deux atomes de carbone adjacents sur lesquels ils sont respectivement fixés, et N représente un nombre entier de O à 2, ont d'excellents effets comme agents pour le traitement des lithiases urétrales. Plus particulièrement, la Demanderesse a découvert que les dérivés de phosphoramide répondant à la formule ( 1) ci- dessus qui présentent une chaîne isoprénoide et une struc- ture différente de celle des composés connus ont un puis- sent effet inhibiteur de l'uréase, un puissant effet inhi- biteur de la formation de calculs, un taux élevé de migra- tion dans l'urine, et sont utilisables en toute sécurité. Il s'ensuit que les composés suivant l'invention peuvent être administrés en continu pendant longtemps, et consti- tuent un excellent agent pour le traitement des lithiases urétrales, particulièrement des calculs phosphatiques, et de la pyélonéphrite, ou peuvent être utilisés comme agent permettant de réduire l'apparition ou la récidive de ces maladies C'est sur ces découvertes que repose la présente invention. La présente invention a pour buts: de fournir de nouveaux dérivés de phosphoramide utilisables comme agent pour le traitement des lithiases urétrales, et sans danger pour l'utilisation thérapeutique; de fournir un procédé de préparation de ces nou- veaux dérivés de phosphoramide; et de fournir des compositions pharmaceutiques, utili- sables notamment pour le traitement des lithiases urétra- les ou de la pyélonéphrite, contenant, à titre de principe actif, les nouveaux dérivés de phosphoramide suivant l'in- vention. Les composés suivant l'invention ont des structures nouvelles qui n'ont pas été décrites dans la littérature connue Comme exemples particuliers de composés suivant l'invention on citera: le N(diaminophosphinyl)-3-méthyl-2-buténamide, À le N-(diaminophosphinyl)-3méthylbutanamide, le N-(diaminophosphinyl)-3,7-diméthyl-2-octénamide, À le N-(diaminophosphinyl)-3,7-diméthyloctanamide, le N-(diaminophosphinyl)3,7,11-triméthyl-2-dodécénamide, et le N-(diaminophosphinyl)-3,7,11-triméthyldodécanamide. On trouvera ci-dessous le mode opératoire utilisé pour la préparation des composés suivant l'invention: CH C 3 g 3 CH 3 H CH -CH-CH 2-CH 2 n CH 2-C-CH-CONH (II) X Y 2 2 2 N 2,, PC CH CH 1 3 CH 3 H-CH 2-CH-CH 2-CH 2 CH 2-C-CH-CO-N=PC 3 (III) 2 2 2 n 21 J X Y HCOOH CH CH O 1 3 H 3 Hi CH 2-CH-CH 2-CH 2 * CH 2-C-CH-CONH-P-Ci (IV) 2 2 2 N 2 l I X Y CI IN NH 3 CH CH O 13 13 I H-CH CH-CH-CH *CH -C-CH-CONH-P-NH 2 (I) 2 2 2 N 2 l l X Y NH 2 n X et Y ayant les significations précitées. On fait réagir un carboxamide de formule (II) avec du pentachlorure de phosphore afin d'obtenir un composé (III) qu'on fait ensuite réagir avec de l'acide formique, ce qui donne un chlorure de phosphoryle de formule (IV), et on fait enfin réagir le composé de formule (IV) avec de l'am- moniac, obtenant ainsi le composé (I) cherché. Les réactions ci-dessus, effectuées pour obtenir un composé (I) à partir d'un composé (II) peuvent être effec- tuées dans un solvant choisi de façon appropriée parmi les solvants inertes ne prenant pas part à la réaction Comme exemples de ces solvants on citera: le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, l'éther diéthylique et le tétra- hydrofuranne On obtient des résultats préférables en agis- sant sur la température de réaction de façon à la maintenir entre environ -10 C et la température ambiante lors des stades opératoires utilisés pour obtenir (IV) à partir de (II), et à une valeur d'environ -20 à 20 C au stade d'obtention de (I) à partir de (IV). Afin d'illustrer les effets que permet de réaliser la présente invention, on donnera ci-dessous des exemples non limitatifs d'essais pharmacologiques. On utilise, comme composé de référence, le N-(diamino- phosphinyl)-benzamide (brevet des E U A n 4 182 881) et on le compare avec les composés suivant la présente inven- tion. Test / 1 / Effets inhibiteurs de l'uréase On utilise de l'uréase extraite de haricot de Madagas- car, puis purifiée, et de l'uréase produite par Proteus mi- rabilis On détermine la concentration molaire du composé testé qui inhibe 50 % de l'uréase présente, suivant le pro- cédé de Kobashi et al, Bhochim Biophys Acta, 227, 429- 441 ( 1971), et le procédé de Okuda et al, Saishin Igaku (The Latest Medical Science) 21 ( 3), 622-627 ( 1966). Les composés testés sont les suivants: Composé A suivant l'invention: o O -CO-NH-P-NH 2 NH 2 N-(diaminophosphinyl)-3-méthyl-2-buténamide Composé B suivant l'invention: O ll CONH-P-NH NH 2 N-(diaminophosphinyl)-3,7-diméthyl-2-octénamide Composé C suivant l'invention: O 1 l CONH-P-NH NH 2 N-(diaminophosphinyl)-3-méthylbutanamide C mposé D suivant l'invention: il t/, CONH-P-NH 2 NH 2 N-(diaminophosphinyl)-3,7diméthyloctanamide Composé de référence: O il O CO-NH-P-NH 2 NH 2 N-(diaminophosphinyl)benzamide. Les résultats des tests sont rapportés au tableau 1 ci-après qui met en évidence le fort pouvoir inhibiteur de l'uréase que présentent les composés suivant la présente invention. TABLEAU 1 Effets inhibiteurs de l'uréase Concentration inhibant l'uréase à 50 % (M) Composés testés Uréase du haricot Proteus mirabilis de Madagascar Cellules intactes; Sans cellules Composé A 6,3 x 107 1,8 x 108 1,6 x 108 Composé B 5,2 x 10 6 1,5 x 10 8 1,6 x 10 o-8 Composé C 1,6 x 10 6 16,8 x 10 8 6,1 x 10-8 Composé D 18,7 x 10 -7 1,4 x 10- Composé de }référence 6,0 x 10-7 1,8 x 10 8 1,3 x 10-8 Test /2 7 Taux de migration dans l'urine On administre, par voie orale, 50 mg/kg d'un composé à tester à des rats S D pesant environ 200 g On mesure ensuite le pouvoir inhibiteur de l'uréase sur les urines de 24 heures On détermine le taux de migration dans l'urine de chaque composé testé suivant le protocole opé- ratoire de Kobashi et al, Yakugaku Zasshi 93 ( 12), 1564- 1572 ( 1973) et J Biochim 83, 287-293 ( 1973). Les résultats obtenus sont rapportés au tableau 2. TABLEAU 2 Taux de migration dans l'urine Le tableau 2 met en évidence que le composé suivant la présente invention présente un taux élevé de migration dans l'urine et est supérieur au composé de référence (P 0,05). Test /37 Inhibition de la formation de calculs vésicaux chez le rat infecté par Proteus Mirabilis A des rats S D femelles pesant environ 200 g on ino- cule Proteus mirabilis, dans la vessie, afin de provoquer Composés I Taux de migration dans l'urine (%) testés Moyenne + écart type Composé A 29,6 + 2,1 Composé de référence 21,0 + 2,7 une infection Quatre jours après l'inoculation on entre- prend l'administration par voie orale d'un composé à tes- ter, administration qu'on poursuit pendant cinq jours On pèse les calculs formés dans la vessie de chaque rat Les résultats obtenus sont rapportés au tableau 3. TABLEAU 3 Poids des Différence Composés testés Dose calculs (mg) significative (mg/kg) (Moyenne + par jour écart type) Néant 34,5 + 2,6 10,9 + 2,8 0,001 Composé A 12,5 10,7 + 3,9 0,001 Composé de référence 12,5 22,5 + 4,0 0,05 Il découle du tableau 3 que le composé suivant l'in- vention a un excellent pouvoir inhibiteur de la formation de calculs et est bien supérieur au composé de référence. Test ú 7 Toxicité Sigl On étudie la toxicité aigte des composés à tester en les administrant par voie orale, en suspension dans 0,5 % de carboxyméthylcellulose, à des rats S D màles et femel- les de 8 semaines. Les résultats obtenus sont rapportés au tableau 4. TABLEAU 4 Le tableau 4 confirme que le composé A, composé représen- tatif suivant la présente invention n'est que très faible- ment toxique et présente un haut degré d'innocuité. Les résultats des essais pharmacologiques ci-dessus suggèrent que les composés suivant l'invention ont un fort pouvoir inhibiteur de l'uréase et un taux élevé de migra- tion dans l'urine Il s'ensuit que les composés suivant l'invention sont remarquablement efficaces pour inhiber la formation de calculs et sont utilisables pour le traite- ment des lithiases urétrales, notamment des lithiases phosphatiques Fait encore plus important, les composés suivant la présente invention n'ont qu'une très faibli to- xicité et, ainsi, sont sans danger à utiliser pour le trai- tement des lithiases urétrales, notamment des lithiases phosphatiques urétrales, car le traitement des lithiases urétrales nécessite l'administration continue d'un médica- ment pendant un long laps de temps. Les composés suivant l'invention ont d'excellents effets pour le traitement des lithiases urétrales, en par- ticulier des lithiases phosphatiques urétrales, lorsqu'on les utilise comme seuls agents de traitement Toutefois, les composés suivant l'invention peuvent également être utilisés en association avec d'autres antibiotiques uré- traux comme l'ampicilline, le sulfaméthazole, le sulfi- mésole, la sulfamétopyrazine et la nitrofurantoine. Il a été dit que la pyélonéphrite due a une infection provoquée par des bactéries productrices d'uréase, conm les bactéries de type Myxomycètes, devient cliniquement gawe du fait de la toxicité de l'ammoniac formé par la déconpo- sition de l'urée contenue dans l'urine Les composés sui- vant la présente invention sont également utiles pour le traitement des pyélonéphrites provoquées par ces bactéries. Il est également possible, dans ce cas, d'utiliser les com- posés suivant la présente invention en association avec les antibiotiques urétraux précités. Lors du traitement des lithiases urétrales et des pyé- lonéphrites à l'aide des composés suivant la présente in- vention, les composés suivant l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, par exemple par injection intramusculaire, sous-cutanée ou intraveineuse, ou sous la forme de suppositoires La posologie, chez l'homme, varie suivant l'état du malade et, d'une façon générale, est de 20 à 3000 mg/jour chez l'adulte et, de préférence, de 500 à 1500 mg/jour chez l'adulte. Les composés suivant l'invention peuvent être utilisés sous la forme de comprimés, de granules, de poudres, de gélules, de solutions injectables ou de suppositoires pré- parés suivant les procédés courants en pharmacie. Pour préparer des produits solides administrables par voie orale, on additionne le composé actif d'un excipient et, si nécessaire, d'un liant, d'un adjuvant de désinté- gration, d'un lubrifiant, d'un colorant et d'un agent aro- matisant, puis on met le mélange résultant sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de granules, de poudres ou de capsules. Comme excipient, on peut utiliser par exemple du lac- tose, de l'amidon de mais, du sucre blanc, du glucose, du sorbitol ou de la cellulose cristalline Comme liant, on peut utiliser par exemple de l'alcool polyvinylique, de l'éther polyvinylique, de l'éthylcellulose, de la méthyl cellulose, de la gomme d'acacia, de la gomme adragante, de la gélatine, de la gomme laque, de l'hydroxypropylcellu- lose, de l'hydroxypropylamidon, de la polyvinylpyrrolidane, du sucre blanc ou du sorbitol Comme adjuvant de désinté- gration on peut utiliser, par exemple, de l'amidon, de l'agar agar, de la gélatine pulvérulente, de la cellulose cristalline, du carbonate de calcium, de l'hydrogénocarbo- nate de sodium, du citrate de calcium, de la dextrine ou de la pectine Comme lubrifiant, on peut utiliser, par ex- emple, du stéarate de magnésium, du talc, du polyéthylène glycol, de la silice ou des huiles végétales durcies Com- me agent colorant, on peut utiliser tout colorant accepta- ble comme additif dans les médicaments Comme agent aroma- tisant, on peut utiliser de la poudre de cacao, du menthol, une poudre aromatique, de l'essence de menthe poivrée, du bornéol ou de lapoudre de canelle Si nécessaire, ces com- primés et granules peuvent être enrobés à l'aide de sucre, de gélatine, etc Pour préparer un produit liquide à administrer par voie orale, on additionne le composé actif, si nécessaire, d'un agent aromatisant, d'un agent tampon, d'un stabili- sant, etc, puis on dissout le mélange dans un sirop, en opérant de façon classique. Pour préparer des solutions injectables, on addition- ne le composé actif, si nécessaire, d'un agent régulateur du p H, d'un tampon, d'un agent de mise en suspension, d'un solubilisant, d'un stabilisant, d'un agent d'isotonie, d'un conservateur, etc, puis on met le mélange sous la forme d'une solution pour injection sous-cutanée, intra- musculaire ou intraveineuse. Comme exemples d'agents de mise en suspension, on peut citer la méthylcellulose, le polysorbate 80, l'hydroxy- éthylcellulose, la gomme d'acacia, la poudre d'adragante, la carboxyméthylcellulose sodique ainsi que le monolaurate de polyoxyéthylène sorbitane Comme exemples de sta- bilisants, on peut citer l'huile de ricin durcie à l'aide de polyoxyéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide, le monolaurate de polyoxyéthylène sorbitane, le macro- gol ainsi que les esters éthyliques des acides gras de l'huile de ricin Comme exemples de stabilisants, on peut citer: le sulfite de sodium, le métasulfite de sodium et les éthers Comme exemples de conservateurs, on peut citer le p-hydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate d'éthyle, l'acide sorbique, le phénol, le crésol, et le chlorocrésol. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à' titre d'illustration de la présente invention. Exemple de préparation 1 N-(Diaminophosphinyl)-3-méthyl-2-buténamide On dissout 10 g de 3-méthyl-2-buténamide dans 350 ml de tétrahydrofuranne anhydre On ajoute 20 g de pentachlo- rure de phosphore à la solution résultante, tout en refroi- dissant à -10 C, et on agite le mélange pendant 30 minutes. On additionne ensuite le mélange, goutte à goutte, de 4,6 g d'acide formique à 99 %, à -10 C, puis on agite le mélan- ge total à 20 C pendant 30 minutes On essore le liquide réactionnel On introduit de l'ammoniac gazeux dans le filtrat, en refroidissant à -20 C On amène le mélange à la température ambiante, puis on agite le mélange pendant minutes On filtre les cristaux résultants Après avoir extrait à l'aide de 2 x 100 ml de méthanol chaud, on refroidit l'extrait à -20 C et on filtre les cristaux * résultants Après recristallisation dans 100 ml de métha- nol, on obtient 5,5 g du produit cherché Le produit pré- sente les caractéristiques suivantes: ( 1) Point de fusion: 180 C (décomposition) ( 2) Analyse élémentaire pour C 5 H 12 N 302 P 1/2 H 20: C H N P Calculé (%) 32,26 6,99 22,58 16,64 Trouvé (%) 32,16 6,87 22,85 16,47 ( 3) I R (cm 1): 1200 (Il), 1620 (), P C 1660 (C=C), 3100 v 3400 (NH) ( 4) R M N (&, DMSO): 2,80 ( 3 H, doublet) 2,10 ( 3 H, doublet) 4,04 ( 4 H, singulet) ,82 ( 1 H, singulet) 8,85 ( 1 H, singulet). Exemple de préparation 2 N-(Diaminophosphinyl)-3-méthylbutanamide On dissout 14 g de 3-méthylbutanamide dans 300 ml de tétrachlorure de carbone On additionne le mélange résul- tant de 14 g de pentachlorure de phosphore à température ambiante, puis on agite le mélange pendant 30 minutes On additionne le mélange, goutte à goutte, de 3,1 g d'acide formique à 99 % et on agite le tout à température ambiante pendant 30 minutes On introduit ensuite de l'ammoniac ga- zeux, tout en refroidissant à -20 C On amène le mélange à température ambiante, température à laquelle on l'agite pendant 30 minutes On filtre les cristaux résultants et on les extrait à l'aide de 100 ml de méthanol tout en les maintenant au chaud On concentre l'extrait et on le re- cristallise dans le méthanol, obtenant ainsi 8 g du com- posé cherché, qui présente les caractéristiques suivantes: ( 1) Point de fusion: 170 C (décomposition) ( 2) Analyse élémentaire, pour C 5 H 14 N 302 P 1/2 H 20: C H N P Calculé (%): 31,92 8,04 22,33 16,46 Trouvé (%): 31,77 8,16 22,51 16,25 ( 3) O O O ( 3) I R (cm): 1200 ("), 1620 ("), P C 3100 3400 (NH ( 4) R M N ( 5, DMSO): 0,800 u O,88 ( 6 H, doublet) 1,80 v 1,94 ( 1 H, multiplet) 1,98,2,00 ( 2 H, doublet) 3,90 ( 4 H, singulet) 8,80 ( 1 H, singulet). Exemple de préparation 3 N-(Diaminophosphinyl)-3,7-diméthyl-2-octénamide On dissout 20 g de 3,7-diméthyl-2-octénamide dans 600 ml de tétrahydrofuranneanhydre On ajoute 24,6 g de penta- chlorure de phosphore à la solution résultante, tout en refroidissant à 10 C, et on agite le mélange pendant 30 minutes On additionne le mélange, goutte à goutte, de 5,4 g d'acide formique à 99 %, et on agite à température ambiante pendant 30 minutes On introduit ensuite de l'am- moniac gazeux, tout en refroidissant à -20 C On amène le mélange à la température ambiante et on agite à cette tem- pérature pendant 30 minutes On filtre le liquide réaction- nel et on concentre le filtrat Apres recristallisation dans 100 ml de méthanol, on obtient le composé cherché, qui présente les caractéristiques suivantes: ( 1) Point de fusion: 159 C ( 2) Analyse élémentaire: pour C 10 H 22 N 302 P 1/2 H 20: C H N P Calculé (%) 46,86 9,05 16,40 12,08 Trouvé (%) 46,70 9,17 16,61 12,01 ( 3) I R (cm-1): 0 0 1200 (Il), 1620 (Il) P C ' 1660 (C=C), 3100 i 3400 (NH) ( 4) R M N ( c, DMSO): 0,84,9,90 ( 6 H doublet) 1,00 O,2,00 ( 7 H, multiplet) 2,08 ( 3 H, singulet) 3,96 ( 4 H, singulet) 5,76 ( 1 H, singulet) 8,76 ( 1 H, singulet) Exemple de préparation 4 N (Diaminophosphinyl)-3,7-diméthyloctanamide On dissout 8 g de 3,7-diméthyloctanamide dans 100 ml de tétrachlorure de carbone On additionne la solution ré- sultante de 9,7 g de pentachlorure de phosphore à tempéra- ture ambiante, et on agite le mélange pendant 30 minutes. Puis on introduit de l'ammoniac gazeux dans le mélange, tout en refroidissant à -20 C On amène la température du mélange à la température ambiante et on agite à cette tem- pérature pendant 30 minutes On filtre les cristaux ainsi obtenus Après extraction à l'aide de 100 ml de méthanol chaud, on recristallise le résidu concentré dans 30 ml de méthanol, ce qui donne 3,9 g du composé cherché. ( 1) Point de fusion: 155 C ( 2) Analyse élémentaire: pour C 10 H 24 N 302 P 1/2 H 20: C H N P Calculé (%): 46,50 9,76 16,27 11,99 Trouvé (%): 46,35 9,87 16,42 11,77 -1 O O ( 3) I R (cm): 1200 (Il), 1620 (l) P C 3100 '3400 (NH) ( 4) R M N ( 4, DMSO): 0,80 N 0,86 ( 9 H, doublet) 1,00 i 2,00 ( 10 H, multiplet) 3,90 ( 4 H, singulet) 8,90 ( 1 H, singulet) Exemple de préparation 5 N(Diaminophosphinyl)-3,7,11-triméthyl-2-dodécénamide On dissout 20 g de 3, 7,11-triméthyl-2-dodécénamide dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre On additionne la solution résultante de 17,4 g de pentachlorure de phosphore, tout en refroidissant à -10 C, et on agite le mélange pendant 30 minutes On ajoute goutte à goutte 3,8 g d'aci- de formique à 99 % et on agite le mélange à température am- biante pendant 30 minutes Puis on introduit de l'ammoniac gazeux tout en refroidissant à -20 C On amène ensuite le mélange à la température ambiante à laquelle on l'agite pendant 30 minutes On filtre le liquide réactionnel et on concentre le filtrat On recristallise le résidu dans 300 ml de méthanol, obtenant ainsi 5,0 g du produit cherché. ( 1) Point de fusion: 134 C ( 2) Analyse élémentaire: pour C 15 H 32 N 302 P 1/2 H 20 C H N P Calculé (%) 55,19 10,19 12,87 9,49 Trouvé (%) 55,01 10,30 12,99 9,28 -1 ( 3) I R (cm): O O 1200 (Ul), 1620 (Il), P C 1660 (C=C), 3100 v 3400 (NH) ( 4) R M N ( 5, DMSO): 0,82 v 0,88 ( 9 H, doublet) 1,00 v 2,04 ( 14 H, multiplet) 2,08 ( 3 H, singulet) 3,98 ( 4 H, singulet) ,80 ( 1 H, singulet) 8,74 ( 1 H, singulet) Exemple de préparation 6 N-(Diaminophosphinyl)-3,7,11triméthyldodécanamide On dissout 8,5 g de 3,7,11-triméthyldodécanamide dans ml de tétrachlorure de carbone On additionne la solu- tion résultante de 7,3 g de pentachlorure de phosphore à température ambiante, et on agite le mélange pendant 30 minutes On ajoute goutte à goutte 1,6 g d'acide formique à 99 % et on agite le mélange pendant 30 minutes Puis on introduit de l'ammoniac gazeux tout en refroidissant à -20 C Après quoi on amène le mélange à la température am- ambiante et on agite à cette température pendant 30 minu- tes On filtre le liquide réactionnel et on concentre le filtrat On recristallise le résidu dans le méthanol, obtenant ainsi 4,0 g du composé cherché. ( 1) Point de fusion: 132 C ( 2) Analyse élémentaire: pour C 15 H 34 N 302 P 1/2 H 20 C H N P Calculé (%) 54,86 10,74 12,79 9,43 Trouvé (%) 54,62 10,86 12,90 9,22 -1 O ( 3) I R (cm): 1200 ("), 1620 ( 11) P C 3100 v 3400 (NH) ( 4) R M N ( ô, DMSO): 0,80,0,86 ( 12 H, doublet) 1,00 2,00 ( 17 H, multiplet) 3,90 ( 4 H, singulet) 8,82 ( 1 H, singulet) REVENDICATIONS 1 Composé répondant à la formule: CH CH o 13 1 3 il Hi CH -CH-CH -CH* CH C-CH-CONH-P-NH 2 2 2 N 2 l 2 X Y NH 2 dans laquelle X et Y représentent chacun un atome d'hydro- gène ou X et Y forment ensemble une liaison de valence entre les deux atomes de carbone adjacents sur lesquels ils sont respectivement fixés, et N représente un nombre entier de 0 à 2. 2 Composé suivant la revendication 1, qui est le N-(diaminophosphinyl)-3méthyl-2-buténamide. 3 Composé suivant la revendication 1, qui est le N(diaminophosphinyl)-3-méthyl-butanamide. 4 Composé suivant la revendication 1, qui est le N-(diaminophosphinyl)-3,7-diméthyl-2octénamide. Composé suivant la revendication 1, qui est le N-(diaminophosphinyl)-3,7-diméthyl octanamide. 6 Composé suivant la revendication 1, qui est le N-(diaminophosphinyl)-3,7,11-triméthyl-2-dodécénamide. 7 Composé suivant la revendication 1, qui est le N-(diaminophosphinyl)-3,7,11-tri Lmréthyldodécanamide. 8 Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule: CH CH O 3, 3 il Ht CH -CH-CH -CH CH -C-CH-CONH-P-NH 2 2 2 N 21 l z X Y NH N 2 dans laquelle X et Y représentent chacun un atome d'hydro- gène ou X et Y forment ensemble une double liaison - entre les deux atomes de carbone adjacents sur lesquels ils sont respectivement fixés, et N représente un nombre entier de O à 2, consistant à faire réagir sur de l'ammoniac un chlorure de phosphoryle répondant a la formule: CH CH O 13 1 3 Il HHCH 2-CH-CH 2-CH 2 CH 2-C-CH-CONH-P-C 2 2 N 2 XY C i X Y CI dans laquelle n, X et Y ont les significations précitées, afin d'obtenir le composé cherché. 9 Procédé de préparation d' un composé répondant à la formule: CH CH O 1 3 C 3 Il H-CH -CH-CH-CH CH -C-CH-CONH-P-NH 2 H 2 N 22 2 X Y NH dans laquelle X et Y représentent chacun un atome d'hydro- gène ou X et Y forment ensemble une double liaison entreles deux atomes de carbone adjacents sur lesquels ils sont res- pectivement fixes, et N représente un nombre entier de 0 à 2, caractérisé en ce qu'on fait réagiravec de l'acide for- mique un composé répondant à la formule: CH CH 3 i 3 CH 3 H CH-CH-CH CH -CH -C-CH-CO-N=PCQ. H HC N 2 C H2 l 3 X Y dans laquelle n, X et Y ont les signification précitées, obtenant ainsi un chlorure de phosphoryle répondant à la formule: CH 3 CH 3 O IH 3 3 Il HCH 2 -CH-CH*-CH C H 2-C-CH-CONH-P-C* 2 2 2 N 21 I 1 X Y C dans laquelle n, X et Y ont les significations précitées, puis on fait réagir le chlorure de phosphoryle résultant avec de l'ammoniac, afin d'obtenir le composé cherché. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule: - CH CH O i3 i 3 Il H*CH -CH-CH -CH CH -C-CH-CONH-P-NH 2 H -C N 22 i 22 X Y NH 2 dans laquelle X et Y représentent chacun un atome d'hydro- gène ou X et Y forment ensemble une double liaison entre les deux atomes de carbone adjacents sur lesquels ils sont respectivement fixes, et N représente un nombre entier de O à 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir sur du penta- chlorure de phosphore un carboxamide répondant à la formule: CH CH i 3 1 3 H*CH -CH-CH 2-CH 2 CH 2-C-CH-CONH 2 2 2 2 N 2 I I X Y obtenant ainsi un composé répondant à la formule: CH 3 CH H*CH 2-CH-CH 2-CH 2 * CH 2-C-CH-CO-N=PCI 3 2 2 z N 2 1 i X Y dans laquelle n, X et Y ont les significations précitées, puis on fait réagir le composé résultant avec de l'acide formique afin d'obtenir un chlorure de phosphoryle répon- dant à la formule: CH CH O C 3 1 3 il - H*CH 2-CH-CH 2-CH 2 t*CH 2-C-CH-CONH-P-Ct 2 2 2 N 2 l I X Y Cà dans laquelle n, X et Y ont les significations précitées, et on fait réagir le chlorure de phosphoryle résultant avec de l'ammoniac afin d'obtenir le composé cherché. 11 Composition pharmaceutique utilisable notamment pour le traitement des lithiases urétrales, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, une quantité efficace d'un dérivé de phosphoramide répondant à la formule: CH CH O I3 I 3 Il H*CH 2-CH-CH 2-CH 2 n CH 2-C-CH-CONH-P-NH 2 X Y NH 2 N 2 dans laquelle X et Y représentent chacun un atome d'hy- drogène ou X et Y forment ensemble une double liaison en- tre les deux atomes de carbone adjacents sur lesquels ils sont respectivement fixés, et N représente un nombre entier de O à 2, en association avec un véhicule pharmaceutique- ment acceptable. 12 Composition pharmaceutique utilisable notamment pour le traitement des pyélonéphrites causées par une in- fection urétrale par des bactéries productrices d'uréase, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, une quantité efficace d'un dérivé de phosphoramide répondant à la formule: CH CH O 13 1 3 Il Hi CH -CH-CH -CHA 2 CH -C-CH-CONH-P-NH 2 2 2 N 2 l f 1 ON X Y NH 2 dans laquelle X et Y représentent chacun un atome d'hydro- gène ou X et Y forment ensemble une double liaison entre les deux atomes de carbone adjacents sur lesquels ils sont fixes, et N représente un nombre entier de O a 2, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.