FR 2519981 A1 19830722 FR 8300102 A 19830105 L'invention a pour objets des esters d'acide 2-azido-3- mercapto-propionique S-substitués de formule générale R 2-S-C-2 H-COOR 1 (I) dans laquelle R? représente un radical méthyle ou éthyle et R 2 un radical alcoyle non substitué ou substitué, un radical cyclo- alcoyle, un radical aromatique ou hétéroaromatique non substitué ou substitué ou un radical benzyle, ainsi au' un procédé pour leur préparation qui est caractérisé par le fait qu'on fait réa- gir un ester d'acide 2-chloracrylique de formule générale CH'CH-COR (I) O 1 dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle, avec un thiol de formule générale R 2-5-H (III) dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, pour obte- nir un ester d'acide 2-chloro-3-mercapto-propioniaue S-substitué de formule générale R 2-S-OE 2-o H-COOR 1 (Iv) Cl dans laquelle Rl et R 2 ont les significations données ci-dessus, puis on échange l'atome de chlore contre un Zroupe azido au moyen d'un azide de métal alcalin, en présence d'un catalyseur de transfert de phase. Les composés de formule générale (I) sont des produits inter- médiaires intéressants pour la préparation de cystéine-D,L et de dérivés S-substitués de la cystéine-D,L. L'invention a donc pour autre objet l'utilisation des esters acide 2azido-3-nercapto-prop Donique S-substitués de formule énérale (I) comme produits intermédiaires dans la préparation de cystéine-D,L ou de dérivés de la cystéine-D,L. Le procédé de l'invention pour la préparation des composés de 2 ormule générale (I) part de l'ester méthylique ou éthylique de l'acide 2chloracrylique, que l'on peut obtenir facilement, et il se déroule en deux phases réactionnelles avec des rendements élevés. Dans la première phase réactionnelle, l'ester méthylique ou éthylique de l'acide 2chloracrylique est mis en réaction avec un thiol de formule générale (III) pour donner un ester d'acide 2- chloro-3-mercapto-propionique S-substitué de formule générale (IV). Conviennent par exemple, en tant que thiols, le méthylmercaptan, l'éthylmercaptan, le n-propylmercaptan, le n-butylmercaptan, le npentylmercaptan, le n-hexylmercaptan, l'isopropylmercaptan, l'isobutylmercaptan, le butyl secondaire-percaptan, le n-octyl- mercaptan, le cyclopentylmercaptan, le cyclohexylmercaptan, l'aci- de thioglycolique, l'ester méthylique d'acide thioglycolique, l'ester éthylique d'acide thioglycolique, l'ester benzylique d'acide thioglycolique, le thiophénol, le 2-chlorothiophénol, le 3-chlorothiophénol, le 4-chlorothiophénol, le 2,4-dichlorothio- phénol, le 3,4-dichlorothiophénol, le 3,5-dichlorothiophénol, le 2-méthylthiophénol, le 4-méthylthiophénol, le 3,5-diméthylthio- phénol, le 4-méthoxythiophénol, le 3,4-diméthoxythiophénol, le 2-fluorothiophénol, le 4-fluorothiophénol, le 3-trifluorométhyl- thiophénol, le 4-cyanothiophënol, le 4-nitrothiophénol, le 3- méthylpercaptothiophénol, la 2-mercaptopyrimidine, la bis(dimé- thylamino)-mercapto-5-triazine, la bis-(diméthoxy)-mercapto-5- triazine, le 2-amino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazole, le 2-mnthylamrno-D- 5-mercapto-1,3,4-thiadiazole, le benzylmercaptan ou le dibercaptçrthâne. La fixation par addition du thiol sur l'ester d'acide 2- chloracrylique s'effectue opportunément dans un solvant inerte, tel qu'un hydrocarbure aliphatique ou aromatique, par exemple le cyclohexane, le benzène ou le toluène; un éther, par exemple le dioxane, le tétrahydrofuranne, le 1,2-diméthoxyéthane, l'éther 3 2519981 méthyl-tertiobutylique, l'éther diisopropylique ou l'éther diéthylique; un hydrocarbure chloré, par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le 1,2-dichloréthane; ou même, dans certains cas particuliers, dans l'eau Le solvant préféré est toutefois le chlorure de méthylène La réaction s'effectue sous l'influence catalytique du thiolate de sodium ou de triéthyl- ammonium correspondant au thiol mis en réaction, thiolate qui peut être formé avantageusement in situ à partir du thiol et de sodium ou de triéthylamine Le thiolate de sodium ou de triéthyl. ammonium est utilisé opportunément dans une proportion de 0,1 à mol %, de préférence de 1 à 25 mol % La gamme de température qui convient pour la réaction se situe entre -40 et + 80-0, en particulier entre O et 302 C'. Il est particulièrement avantageux d'introduire au préalable, dans un solvant inerte, l'ester d'acide 2-chloracrylique avec au moins une petite partie du thiolate servant de catalyseur, d'ajou- ter lentement, par exemple en l'espace de 10 mn à une heure, à la température ambiante, le thiol qui contient éventuellement le reste de thiolate, puis d'agiter encore pendant une période pro- longée, par exemple de 10 mn à 13 h. Lorsque la réaction est achevée, le solvant est extrait sous pression réduite Le résidu est repris dans l'éther diéthylique et le thiolate qui reste non dissous est séparé par filtration. Après élimination de l'éther, effectuée finalement sous le vide poussé de préférence, il reste l'ester d'acide 2-chloro-3-mercapto- propionique S-substitué qui s'est formé, sous forme d'une huile de couleur Jaunâtre. Dans la seconde phase réactionnelle, l'atome de chlore de l'ester d'acide 2-chloro-3-mercapto-propionique S-substitué de formule générale (IV) est échangé contre un groupe azido au moyen d'un azide de métal alcalin De préférence, l'échange est effec- tué au moyen d'un azide de sodium Le mode d'exécution de la réaction se Juge opportunément d'après la viscosité de l'ester d'acide 2-chloro-3-mercapto-propionique que l'on doit faire réagir. Si celui-ci est relativement peu visqueux, la réaction est menée avantageusement dans l'eau; par contre, s'il s'agit d'une huile relativement très visqueuse, il vaut mieux procéder à la réac- tion dans l'acétonitrile Etant donné qu'afin d'éviter des réac- tions secondaires indésirables, la réaction est menée opportuné- ment à une température relativement basse, dans la gamme coriprise entre la température ambiante et l O C, par exemple à 40-6020 environ, la présence d'un catalyseur de transfert de phase est nécessaire Conviennent tous les catalyseurs de transfert de phase décrits dans la littérature, notamment des sels d'ammnonium qua- ternaire et de phosphonium ou des éthers en couronne On utilise de préférence les sels d'ammonium quaternaire, en particulier un chlorure de tri-( alcoyl en C 8 à C 10)-méthyl-amnmonium disponible dans le conmmerce ("chlorure de tricaprylylméthylammonium"; Ali- quat 336) Le catalyseur de transfert de phase est utilisé oppor- tunément dans une proportion comprise entre 0,5 et 20 mol %, de préférence entre 1,0 et 5 mol %, par rapport à l'ester d'acide 2-chloro-3-mercapto-propionique S-substitué qui est mis en réac- tion L'azide de métal alcalin est opportunément mis en réaction en excès, par exemple dans une proportion de 1,1 à 1,5 fois la ? 20 quantité théoriquement nécessaire L'échange de l'atome de chlore contre le groupe azido nécessite en général une durée de réaction de 7 à 12 heures Pour parvenir à une réaction aussi complète que possible, il est important de veiller à un bon mélange du système hétérogène Pour isoler l'ester d'acide 2-azido-3-mercapto-propio- nique S-substitué de formule générale (I) qui s'est formé, on procède avantageusement en épuisant plusieurs fois le mélange réactionnel brut avec l'éther diéthylique, en séchant les extraits réunis, par exemple avec du sulfate de magnésium et en effectuant une séparation chromatographique dans une colonne de gel de silice. L'éther diéthylique convient particulièrement bien comme éluant pour la séparation ' Lors de cette séparation chromatographique, les impuretés ou produits secondaires sont retenus, de manière surprenante, dans la colonne de gel de silice, d'o il résulte qu'après évaporation, de préférence sous pression réduite, l'éluat donne une huile 1998 1 incolore qui, d'après les résultats de l'analyse élémentaire et de la spectroscopie, est faite de l'ester d'acide 2-azido-3- mercapto-propionique S substitué de formule générale (I) à l'état pur. A partir de ces nouveaux composés, on peut alors préparer les esters Ssubstitués correspondants de cystéine-D,L, par réduction du groupe azido Etant donné qu'il s'agit de composés soufrés, les procédés catalytiques appliqués ordinairement pour la réduction de groupes azido ne conviennent pas, du fait que les catalyseurs seraient empoisonnés très rapidement. Par contre, les composés de formule générale (I) peuvent être réduits en les esters de cystéine-D,L S-substitués corres- pondants, par l'acide sulfhydrique dans un mélange de parties en volume égales de prridine et d'eau, à la température ambiante, en l'espace de temps de réaction assez brefs, de 2 heures par exemple. Il est encore plus avantageux d'effectuer la réduction des esters d'acide 2-azido-3-mercapto-propioniques S-substitués au moyen d'hydrogène en présence de sulfure perrhénique L'hydrogé- nation peut être menée dans la gamme de température comprise entre et 100 C, sans pression ou à des pressions d'hydrogène pouvant atteindre 100 bars Conviennent, en tant que solvants pour la réaction d'hydrogénation, des acides chlorhydriques aqueux de concentration comprise entre 0,1 N et 10 N, des solutions d'acide chlorhydrique gazeux dans un alcanol inférieur ou l'anhydride acétique Selon les conditions de réaction appliquées, on obtient, en tant que produits de la réaction, les chlorhydrates d'ester de cystéine-D,L S-substitués correspondants, les chlorhydrates de cystéine-D,L S-substitués correspondants ou les ITN-acétyl- cystéines-D,L S-substituées correspondantes. A partir du chlorhydrate de S-méthyl ou de S-benzyl-cystéi- ne-D;L, on peut alors séparer facilement, de façon connue en soi, le groupe méthyle ou benzyle, ce qui fait qu'on obtient la cysté- ine-D,L avec de bons rendements. L'invention est expliquée de façon plus détaillée par les -:empoes qui suivent. E 3 xemple 1 A 40,4 g ( 335 mmol) d'ester méthylique d'acide 2-chloracryli- aue fralchement distillé, dissous dans 60 ml de chlorure de méthy- lène anhydre, on ajoute 0,219 g ( 1,66 mmol) de thiophénolate de Na. A ce mélange, on ajoute en'l'espace d'une heure, à 252 C, 1,97 g ( 14,9 mmol) de thiophénolate de Na et 36,6 g ( 332 mmol) de thio- phénol, par portions successives et sous agitation. On poursuit l'agitation pendant 4 heures a 25-0 et on chasse le solvant sous pression réduite Le résidu est mélangé avec 150 ml d'éther diéthylique, le thiophénolate qui a précipité est éliminé par filtration et l'éther est chassé à l'évaporateur rota- tif sous pression réduite On obtient 70,0 g ( 91 % de la théorie) d'ester m 4thylique d'acide 2-chloro-3-ph 4 nylmercapto-propionique sous forme d'huile jaunâtre. C 010 H O 1102 S ( 230,7) a CH S Ci calculé: 52,05 % 4,80 % 13,89 % 15; 36 % trouvé: 51,79 % 4,90 % 13,68 % 15,37 % RMN-1 (CDOL():a = 4,26 (dd,1 H)-1 3,76 (s,3 H) COOOH_; i E xempl e 2 - b H 3,47 (dd,1 H) 3 P 31 (dd,1 H)A (Ja = 9,93; Jar, 5,19; Jb =-13,98 Hz) 3,76 (s,3 H) COOCHI 7921 -7,55 ppm ?M? 5 H),C H- Uxe M Dl=e 2. , 15,0 g ( 65 mmol) de l'ester méthylique d'acide 2-chloro-3- phénylmercapto-propionique préparé dans l'exemple 1 sont agités, avec 6, 34 g ( 97,5 mmol) d'azide de sodium et 1,5 g du catalyseur de transfert de phase Aliquat 336, dans 30 ml d'eau pendant 8 heures à 500- Après épuisement de la phase aqueuse avec l'éther diéthyli- que, la phase organique est séchée au sulfate de magnésium, évapo- rée sous pression réduite et le résidu est filtré sur une colonne de gel de silice, avec de l'éther diéthylique comme éluant Apres évaporation de l'éluat sous pression réduite et élimination du solvant résiduel sous vide poussé, il reste 15,1 g ( 98 % de la théorie) d'ester méthylique d'acide 2-azido-3-phénylmercapto- propionique pur à l'analyse. C 1 O H 1 N 302 S ( 237,2) a CH N S calculé: 50,62 % 4,67 % 17,71 % 13,51 % trouvé: 50,90 % 4,81 % 17,45 % 13,72 % Ha RM-1 H ( O DC 10): S 3,99 (dd,l H)-C; H 3,35 (dd,l H) S-; S-C-; 3,17 (dd,1 H)) c (Jab = 5,67; Jac = 7,67; Jbc -14,04 Hz) 3,69 (s,3 H)000 C; 7,18 7,75 ppm (m,5 H) 06 H 5-. Exemple 3 A 23,5 g ( 195 mmol) d'ester méthylique d'acide 2-chloracry- lique fralchement distillé, dissous dans 40 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute 0,145 g ( 0,98 mmol) de thiolate benzylique de Na Ptis on ajoute à ce mélange, en l'espace de 1 heure et à 252 C 0, 1,29 g ( 8, 82 mmol) de thiolate benzylique de Na et 24,22 g ( 195 mmol) de benzylmercaptan On continue à agiter pendant 4 heures Le traitement ultérieur suivant l'exemple 1 donne 45,4 g ( 95 % de la théorie) d'ester méthylique d'acide 2- chloro-3-benzylmercapto-propionique sous forme d'huile jaunâtre. 011 H 130102 S ( 244,8) C H S Cl calculé: 53,98 % 5,35 % 14,48 % 13,10 % trouvé: 54,16 % 5,50 % 14,34 %e 13,25 % Ha Re T;-1 H (c D 13):: 4,19 (dd, l H) -C; Hb 3,84 (dd, H)| 2,81 (dd,1 H) le (Jab = 9,66; Jac 5,40; J = -14, 09 Hz) 3,16 (s,3 H)-C 00 CH; 7,29 (s,5 H)-06 H 5; 3,73 ppm (s,2 H) C 6-C -. Exemple 4 ,0 g ( 61,3 mmol) de l'ester méthylique d'acide 2-chloro- 3-benzylmercapto-propionique préparé dans l'exemple 3 sont agités, avec 5, 98 g ( 92,0 mmol) d'azide de sodium et 1,5 g d'Aliquat 336 dans 30 ml d'eau, pendant 7 heures à 4520 C Après traitement ulté- rieur suivant l'exemple 2, on obtient 15,2 g ( 99 % de la théorie) d' ester méthylique d'acide 2-azido-3-benzylmercapto-propionique. 0 C Hlî 3 o 28 ( 251,3) O H N S calculé: 52,57 % 5,21 % 16,72 % 12,76 % trouvé: 52,79 % 5,21 % 15,09 % 12, 47 % Ha RI-I (ODC 13): = 3,95 (dd,l H); b H 2,83 (dd,l H) s; 2,71 (dd,l H) 5 c (Jab 545; Jac = 7,56; bc = -14,04 Hz) 3,76 (s,3 H)-0-COOC; 7,30 ( 8,5 H)-06; 3,77 ppm (s,2 H) C 6 H 5-0 H 2-. Exemple 5 12,05 g ( 100 mmol) d'ester méthylique d'acide 2-chloracryli- que fralchement distillé sont dissous dans 30 ml de chlorure de méthylène anhydre et mélangés avec 0,035 g ( 0,5 mmol) de méthyl- thiolate de Na A ce mélange, on ajoute ensuite, en l'espace de 1 h à 2520, 0,315 g ( 4,5 mmol) de méthylthiolate de sodium et on y introduit 9,62 g ( 200 mmol) de méthylmercaptan On laisse l'agitation se poursuivre pendant 4 heures encore à la température indiquée. Après traitement ultérieur suivant l'exemple 1, on obtient 14,6 g ( 86 % de la théorie) d'ester méthylique d'acide 2-chloro- 3-raéthylmercapto-propionique sous forme d'huile jaun âtre. H 9 co 2 S( 168,8) I 998 I calculé: trouvé RI.N-1 H (OD l):= a ,6 l % ,88 % H S 59 B% 21,02 % ,52 % 21,01 % ci 19,01 % 19,14 % H a 4,y 38 (dd,l H) -c; f b 3,,13 (dd,l H) S'J 2,94 (dd,1 H)i A c ab 'e 9, 68; J ac H 5,2 bc =-39 3182 (a 93 H)-C 00 CH 2,17 ppm ( 9,3 H)-S-o I Exemple 6 6 r O g ( 35,5 nmmol) de l'ester méthylique d'acide 2-chloro-3- méthylmercapto-propionique préparé dans l'exe Mple 5 sont agités avec 3,, 47 g ( 53,4 mimol) d'azide de sodium et 0,82 g d'Aliquat 336 dans 15 ml d'eau pendant 7 heures à 452 C A la suite du traitement Ultérieur suivant l'exemple 2, on obtient 5,44 g ( 87 %o de la thé-o- rie) d'ester méthylique d'acide 2-azido-3-méthylrnercapto-propio- nique sous forme de substance analytiquement pure. 05 V 9302 S'( 1753,2) calculé: trouvé: C 349,28 % 34,26 % H N ,18 % 23,98 % 5922 % 23,72 % Ha BRI Yl E (CDO 1) = 4,11 (ddt 1 H) -C Hb 2,94 (ddt 1 H) rs-0; 2 r 85 (dd,91 H)J 1 t (Jab -5,63; Ja = 7,40 3 p 82 (sy 3 H)-COOCH:u 1 2,19 ppm (sp 3 H)-5-0 -. bc = -14,02 Hz) Exemple 7 0,076 g ( 3,31 mimol) de sodium métallique sont dissous dans S 18,30 % 18,54 % :: : e- O 25 2519981 1-,9/ g ( 169 mmol) d'ester méthylique d'acide thioglycolique. Cette solution est ensuite ajoutée goutte à goutte, sous agita- tion, à 20,0 g ( 166 mmol) d'ester méthylique d'acide 2-chloracry- lique fraîchement distillé, dissous dans 50 ml de chlorure de _thylène anhydre, en l'espace de 1 heure à 250 QC Au bout de 4 heures de réaction subséquente à 25 Q 0, le traitement ultérieur e 3 t effectué suivant l'exemple 1 On obtient 37,5 g ( 99,6 % de la théorie) d'ester méthylique d'acide 2-chloro-3-méthoxycarbonyl- méthylmercapto-propionique sous forme d'huile Jaunâtre. a 7 " 1 Ol O 04 a ( 226,7) C H S Ci calculé: 37,09 % 4,89 % 14,15 % 15,64 % trouvé: 37,03 % 4,71 % 14,08 % 15,90 % Ha Tl X-1 H ( O D 013): = 4,47 (dd,IH) -C; b 3,27 (dd,l H) S 3,12 (dd,1 H)J (Jab 9,26; Jac = 5,64; Jbc 14,19 Hz) 3,83 (s, 3 H)-CO Oo C; 3,76 (s,3 H)-COCT 0: o 20,31 ppm (s,2 H)-S-CH 2-CO Oo H 3. Exemple 8 ,0 g ( 66,2 mmol) de l'ester méthylique d'acide 2-chloro-3- méthoxycarbonylméthylmercapto-propionique préparé dans 1 'exemple 7 sont agités avec 6,45 g ( 99,2 mmol) d'azide de sodium et 0,75 g d'Aliquat 336 dans 30 ml d'eau, pendant 8 heures à 50 Q 0, puis pendant 63 heures à 2520 A la suite du traitement ultérieur suivant l'exemple 2, on obtient 15,0 g ( 97 % de la théorie) d'es- ter méthylique d'acide 2-azido-3 méthoxycarbonylméthylmercapto- propionique sous forme de composé analytiquement pur. C 7 Hl N 1304 S ( 233, 3) C H N S calculé: 36,05 % 4,75 % 18,02 % 13,75 % trouvé: 36,31 % 4,83 % 18,06 % 13, 58 % - 5 1198 Ha ra-il H (CDC 1): S 4,23 (dd,1 H) -C; Hb 3,ll(dd,l H) |SC 2,98 (dd,l H) c (Jab = 5,27; Jac = 7,65; Jbc = -14,18 Hz) 3,83 ( s,3 H)-C O ooa C -; 3, 76 (s,3 H)-COOC; 3,35 ppm (s,2 H)-S-CH -COOCH 3. Exemple 9 A 1,00 g ( 10,9 mmol) d'acide mercaptoacétique et 1,31 g ( 10,9 mmol) d'ester méthylique d'acide 2-chloracrylique, on ajou- te sous agitation 0,063 g ( 1,58 mmol) d'hydroxyde de sodium dans 0,32 ml d'eau Puis on agite pendant 24 heures à 102 C Le trai- tement ultérieur est effectué, après acidification du mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique dilué, par épuisement à trois reprises avec l'éther diéthylique, séchage des phases éthérées réunies avec du sulfate de sodium anhydre et élimination de l'éther On obtient 2,00 g ( 86 % de la théorie) d'ester méthy- lique d'acide 2-chloro-3-carboxyméthylmercapto-propionique sous forme d'huile visqueuse incolore. 06 H 90104 S ( 212,7) C H C C 1 calculé: 33,89 % 4,27 % 15,08 % 16,67 % trouvé: 33,66 % 4,28 % 15,02 % 16, 40 % RMN H (CDC 1 Z): = 4,48 (dd,1 H) -C; 3,29 (dd,l H)); 3,16 (dd,l H)J HC (Jab = 9,11; Jac 5,66; Jbc = 14,26 Hz) 3,83 (s,3 H)-COOCH; 3,35 (s,2 H) -S-CH 2000 C;H 9,84 ppm (s,l H-C 00 H_. 251998 1 3 xem Dle 10 1,00 g ( 4,70 mmol) de l'ester méthylique d'acide 2-chloro- 3-carboxyméthylmercapto-propionique préparé dans l'exemple 9 sont agités avec 0:,46 g ( 7,08 mmol) d'azide de sodium et 0,10 g d'Ali- quat 336 dans 2 ml d'eau pendant 15 heures à 50 O A la suite du traitement ultérieur suivant l'exemple 2, on obtient 0,91 g ( 88 % de la théorie) d'ester méthylique d'acide 2-azido-3-carboxyméthyl- mercapto-propionique sous forme de substance analytiquement pure. C 69 N 304 S ( 219,2) a H N S calculé: 32,87 % 4,14 % 19,17 % 14,63 % trouvé: 32,87 % 4,01 % 18, 91 % 14,68 % Ha Rje (CDO 1 l): E'= 4,28 (dd,l H) -C- H 3,12 (dd,l H) S 3,00 (ddl H) f 'c (Jab = 5,12; Jac = 7,56; Jbc = -14,26 Hz) 3,84 (s,3 H) OOCH; 3,40 (s,2 H)-S-CH 2-COOH; ,01 ppm (s,l H S-CH 2-COOH. Exemple 11 A 3,O g ( 24,9 mmol) d'ester méthylique d'aoide 2-chloracry- lique fraîchement distillé, dissous dans 15 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute, à 2520, 0,252 g ( 2,49 mmol) de triéthylamine et 2,76 g ( 24,6 mmol) de 2-mercaptopyrimidine On agite pendant 1,5 h, puis on élimine le solvant et la triéthylami- ne sous pression réduite Pour éliminer les dernières traces de triéthylamine, on filtre dans le chlorure de méthylène sur une courte colonne de gel de silice La concentration du filtrat donne ensuite 5,3 g ( 92 % de la théorie) d'ester méthylique d'acide 2-chloro-3-( 2 'pyrimidyl)-mercapto-propionique sous forme d'huile visqueuse Jaunâtre. C 8 H 9 Ci N 202 S ( 232,7) a H N S Ci calculé: 41,30 % 3,90 % 12,04 % 13, 78 % 15,24 % trouvé: 41,11 % 3,81 % 11,99 % 14,04 % 15,08 % 1 998 1 Ha H Rm IN E (CDC 13): S = 4,65 (dd,l H) Hb 3,77 (dd,1 H) | S-C- 3,58 (dd, l H)) c (Jab = 5,59; Jac = 9,40; Jbc = -13,91 Hz) 3,81 (s,3 H)-CO O CH 8, 55 (d,2 H) N H NJ S 7, 06 (t,1 H) H 'N S (J = 4,94 Hz) Exemple 12 3,84 g ( 16,5 mmol) de l'ester méthyliaue d'acide 2-chloro- 3-( 2 '-pyrimidyl)-mercapto-propionique préparé suivant l'exemple 11 sont agités avec 1,62 g ( 24,9 mmol) d'azide de sodium et 0,7 g d'Aliquat 336 dans 5 ml d'acétonitrile, pendant 12 heures à QC. Après la fin de la réaction, l'acétonitrile est extrait à l'évaporateur rotatif sous pression réduite, le résidu est repris dans l'éther diéthylique, filtré, le filtrat est concentré et le résidu est chromatographié et soumis au traitement ultérieur suivant l'exemple 2 On obtient 3,36 g ( 85 % de la théorie) d'ester méthylique d'acide 2-azido-3-( 2 ' -pyrimidyl)-mnercapto- propionique sous forme de substance analytiquement pure. 08 s H 9 N 502 S ( 239,3) *C H N S calculé: 40,16 % 3,79 % 29,27 % 13,40 % trouvé: 40,42 % 3,74 % 29,34 % 13, 60 % Ha R, I-1-E (OD C 11): = 4,35 (dd,1 H) -C; Hb H 3,66 (dd,l H) S-C-; (dd, S) -'Hc 3,45 (dd,l H) y O (Jab = 6,14; Jac = 7,68; Jbc = -14,09 Hz) 3,82 (s,3 H)- OOCH; H H\, 8,54 (d,2 X) 2 7,04 ppm (t,l H) H N (J = 4,80 Hz). xemole 13 A 4,51 g ( 56,3 mmol) de dimercaptométhane et 20,4 g ( 169 mmol) d'ester méthylique d'acide 2-chloracrylique fraichement distillé dans 20 ml d'éther diéthylique, on ajoute, en l'espace de 20 mn, 0,365 g ( 3,61 mmol) de triéthylamine dans 5 ml d'éther diéthylique à O C Au bout de 10 mn encore, on ajoute 20 ml de solution aqueuse d'acétate de sodium, la phase organique est séparée et lavée à deux reprises avec 20 ml d'eau Après séchage de la phase organique sur le sulfate de sodium, le solvant est éliminé sous pression réduite On obtient 13,5 g ( 75 % de la théorie) du mélange de diastéréomères d'ester méthylique d'acide 2-chloro-3-( 2 ' -chloro-2 '-méthoxycarbonyléthylmercaptomét hyl)- mercapto-propionique sons forme d'huile incolore. 09 H 140128204 ( 321 i,2) calculé: trouvé: RI(-i H (r ODC 3): = (diast 6 éréomères) a *33,65 % 33,73 % H S C 1 4,39 % 19,96 % 22,07 % 4,14 % 20,04 % 22,01 % Ha 4,45 (dd,l H); 4,53 (dd,l H) -C; l Hb 3,34 (dd,1 H); 3,32 (dd,1 l H) SC- 3,16 (dd,l H); 3,16 (dd,1 H) 'c H (Jab = 8,84 Ez; Jab = 8,85 Hz; Jac = 5,78 Hz; Jac = 5,78 Hz; Jbc = -14,01 Hz; Jbc = -13,97 Hz) 3,83 (s,6 H)COOC; 3,78 ppm (s,2 H)-S-CH 2 -S-. '1998 1 Exemple 14 7,0 g de l'ester méthylique d'acide 2-chloro-3-( 2 '-chloro- 2 '-méthoxycarbo yvléthylmercaptométhyl)-mercapto-propionique pré- paré suivant l'exemple 13 ( 21,8 mminol) sont agités avec 4,25 g ( 65,4 mmol)d'azide de sodium et 0,5 g d'Aliquat 336 dans 12 ml d'eau pendant 12 heures à 5520 A la suite du traitement ultérieur suivant l'exemple 2, on obtient 6,52 g ( 89 % de la théorie) d'ester méthylique d'acide 2-azido-3-( 2 '-azido-2 '-méthoxycarbonyl- éthylmercaptomethyl)-mercapto-propionique sous forme de substance analytiquement pure. C 9 4 N 60452 ( 334,4) C H N S calculé: 32,23 % 4,27 % 25,13 % 19,18 % trouvé: 32,12 % 4,21 % 25,40 % 19, 28 % Ha RIN 1 H (DC 1): & = 4,23 (dd,l M) -C; ' b 3, 10 (dd,l H) l S-C-; 2,98 (dd,l H)) te H (Jab 9; ac 749; Jb = -14,15 Hz) 3,83 (s,6 H)-COOC 3; 3,85 ppm (s,2 H)-S-CH 2-S-. Exemple 15 Dans 6,3 g ( 26,6 mmol) de l'ester méthylique d'acide 2-azido- 3-phénylmercapto-propionique préparé suivant l'exemple 2, dans ml d'une solution aqueuse à 50 % en volume de pyridine, on fait passer à 252 C, sous agitation, un faible courant d'acide sulfhydrique Au bout de ce temps, le dégagement de gaz est termi- né Le mélange réactionnel est débarrassé des fractions de pyri- dine à l'évaporateur rotatif sous pression réduite et la solution aqueuse qui reste est épuisée à trois reprises avec 40 ml d'éther diéthylique chaque fois Les extraits organiques réunis sont séchés sur le sulfate de magnésium, l'éther est éliminé à l'éva- porateur rotatif et le résidu est débarrassé des restes de solvant sous vide poussé La chronatographie sur une colonne de gel de 251 9 998 I silice avec l'ester éthylique d'acide acétique donne 5,06 g ( 90 % de la théorie) d'ester méthylique de S-ph 6,-n-: -cyst e. C 10 H 13 N 02,S ( 211,35) calculé': trouvé: c 56,85 % 56,92 % H 6,20 5 % 6,13 % Ha = 3,65 (dd'el H) -c b N 6,63: 6,45 5 % 3,34 (ddl H) S 3 e 14 (dd,1 H)J 'c (Jeb = 4,68; Jac = 7,25; J le 88 (s,2 H)-NH Ti 2 3,57 (s,3 H)-COOCH 7,08-7,46 ppm (m,5 H) 06 5. S , 18 Il. ,15 /% bc =-13,65 Hz) E'xemple 16 On fait passer pendant 2 heures à 2520 un courant faible d'acide sulfhydrique dans 6,3 g ( 25,1 mmol) de l'ester méthyli- que d'acide 2-azido-3-benzylmercapto-pro Dionique préparÉ suivant, L'exemple 4, contenus dans une solution aqueuse de pyridine à % en volume. A la suite du traitement ultérieur suivant l'exemple 15, on obtient 4,54 g ( 80 %, de la théorie) d'ester niéthylique de S- benzyl-cystéine. a 11 H 15 " 028 ( 225,3) calculé: trouvé: c 58,64 % 58,60 % H 6,71 % 6,64 5 % Ha N S 6,22 5 % 143,23 % 6,14 % 13,94 %- BI 4 t T-1-H (CDC 13): 3,71 ppm (s,2 H) C 6-CH 2-. 3 xem Dle 17 On fait passer de l'acide sulfhydrique pendant 2 heures à 2520 C dans 60 ml d'une solution aqueuse de pyridine à 50 % en volume, contenant 4,16 g ( 23,7 mmol) de l'ester méthylique d'acide 2-azido-3-méthylmercapto-propionique préparé dans l'exemple 6. A la suite du traitement ultérieur suivant l'exemple 15, on ob- tient 2,06 g ( 58 % de la théorie) d'ester méthylique de S-méthyl- cystéine Ha I Bl N -H (CDC 13): 3,68 (dd,l H) -C; Eb Hb 2,90 (dd,l H) S; 2,76 (ddl H)J 'c (Jab = 4,78; Jac = 7,31; Jbc = -13,62 Hz) 1,99 (s,2 H)NH 2; 3,75 (s,3 H)-C O oob; 2,13 ppm (s,5 H)-S-C 5. Exemole 18 On fait passer un faible courant d'acide sulfhydrique pendant 2 heures à 252 C dans 5 ml d'une solution aqueuse de pyridine à 40 % en volume, contenant 1,0 g ( 4,18 mmol) de l'ester méthylique d'acide 2azido-3-( 2 '-pyrimidyl)-mercapto-propionique préparé dans l'exemple 12. Le traitement ultérieur suivant l'exemple 15 donne 0,65 g ( 73 % de la théorie) d'ester méthylique de S-( 2 '-pyrimidyl)- cystéine sous forme de produit visqueux jaune. a 811 o 302 S ( 213,3) Spectre de masse à haute résolution: calculé: 213,0572 trouvé: 213,0573 Ha H mm T-H (CD Co 13): = 4,34 (dd,H) -C; Ha 4,11 (dd,l) S; 3,82 (dd,1 E) -C- 3, 82 (dde 1 H) 'c H 18 2519981 (Jab 5,15; Jac-= b -13,84 Hz) 2,17 (s,2 H)-%I 2 3,75 (s, 3 H)-C O OCH; __z H 8,53 (d,2 H); -7,01 ppm (,1 H) H t N N-S (J-4,90 Hz). Exemnle 1990 Hz) 0,91 ( 3,84 mmol) de l'ester méthylique d'acide 2-azido-3- phénylmercapto-propionique obtenu dans l'exemple 2 sont mélangés, dans 8 ml de méthanol, avec 0,28 g ( 7,68 mmol) d'acide chlorhy- drique; on y ajoute 1 mol % de sulfure perrhénique par rapport au composé azido mis en réaction et on hydrogène à l'autoclave, sous une pression d'hydrogène de 60 bars, à 2520 pendant 3,5 h. Après la fin de la réaction, le catalyseur est prélevé par aspi- ration, le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est mélangé avec 20 nml d'acétone Après addition de 20 ml d'éther diéthylique pour parachever la précipitation, le dépôt est filtré à la trompe, lavé à l'éther diéthylique et séché à 40-C pendant 12 heures sous pression réduite On obtient 0,65 g ( 68 % de la théorie) d'ester méthylique d'acide 2-amino-3-phénylnercapto- propionique EC 01, ayant un point de fusion de 123 à 12520. Exemmle 20 1,00 g ( 4,29 mmol) de l'ester méthylique d'acide 2-azido-3- méthoxycarbonylméthylmercapto-propionique obtenu dans l'exemple 8 sont mis en réaction avec 1 mol % de sulfure perrhénique dans 8 * ml de méthanol, avec addition de 0,32 g ( 8,78 mmol) de gaz acide chlorhydrique, suivant l'exemple 19. Le traitement ultérieur donne 0,87 g ( 83 % de la théorie) d'ester méthylique d'acide 2-amino-3-phénylmercapto-propionique H Cl, ayant un point de fusion de 104,5 à 105,52 0. 1998 1 7 H 14 N 04 S Cl ( 243,7) a H N S C 1 calculé: 34,50 % 5,79 % 5,75 % 13, 16 % 14,55 % trouvé: 34,55 % 5,89 % 5,72 % 13,14 % 14,20 % Ha rm I-i H (D 20): 0,91 g ( 3,62 mmol) de l'ester méthylique d'acide 2-azido-3- benzylmercapto-propionique obtenu dans l'exemple 4 sont dissous dans 8 ml de méthanol, mélangés avec 0,27 g ( 7,41 rmmol) de gaz - H O 11 et on y ajoute i mol % de sulfure perrhénique, par rapport à la quantité utilisée de composé azido Dans ce mélange réactionnel, vigoureusement agité, on fait passer de l'hydrogène pendant 45 h. Le traitement ultérieur suivant l'exemple 19 donne 0,60 g ( 63 % de la théorie) d'ester méthylique de S-henzyl-cystéine HC 1, ayant un point de fusion de 84 à 872 C. Exemple 22 0,61 g ( 3,48 mmol) de l'ester méthylique d'acide 2-azido-3- méthylmercapto-propionique obtenu dans l'exemple 6 sont mis en réaction, suivant l'exemple 21, avec 1 mol % de sulfure perrhéni- que dans 7 ml de méthanol, avec addition de 0,25 g ( 6,86 mmol) de gaz HC 1 ( 42 heures). A la suite du traitement ultérieur, on obtient 0,52 g ( 80 % de la théorie) d'ester méthylique d'acide 2-amino-3-méthylmercap- to-propionique H 01, ayant un point de fusion de 107 à 108 C. C 5 H N 02 SC 1 l ( 185,67) 1998 1 C H N S Ci calculé: 32,84 % 6,51 % 7,54 % 17,27 % 19,09 % trouvé: 30,57 % 6,52 % 8,14 % 16,57 % 20,82 % Exemple 23 0,91 g ( 3,84 mmol) de l'ester méthylique d'acide 2-azido-3- phénylmercapto-propionique obtenu dans l'exemple 2 sont hydrogé- nés dans 10 ml d'acide chlorhydrique 3 N, en présence de 1 mol % de sulfure perrhénique par rapport au composé azido mis en réaction, dans l'autoclave à 1102 C et sous une pression d'hydro- gène de 50 bars, jusqu'à la réaction complète. Après la fin de la réaction, le catalyseur est éliminé par filtration, le mélange réactionnel est évaporé jusqu'à la siccité et le résidu est repris dans aussi peu d'eau que possible Après mélange de cette solution limpide avec de l'acétone, on filtre à la trompe le précipité et on le sèche sous pression réduite à 402 C pendant 24 heures On obtient 0,70 g ( 78 % de la théorie) de S-phénylcystéine Hl C 1, ayant un point de fusion de 203 à 2040 C (décomposition). La neutralisation de la solution aqueuse de cette matière solide avec de l'ammoniac donne, après filtration à la trompe, 0,57 g ( 75 % de la théorie) de S-phényl-cystéine ayant un point de fusion de 187 à 188 C O C H N S calculé: 54,80 % 5,62 % 7,10 % 16,26 % trouvé: 54,36 % 5,42 % 6,83 % I 6, 13 % RIM-1 H (Na OD/D 20): ct= 2,90 à 3,48 (m,3 H) -S-0 H 2-CH- ,07 (s,H 20) -7,65 à 7,31 ppm (m,5 H)-06 H. Exemple 24 0,9 i g ( 3,62 mmol) de l'ester méthylique d'acide 2-azido-3- benzylmercapto-propionique obtenu dans l'exemple 4 sont mis en réaction de la manière décrite dans l'exemple 23. Après traitement ultérieur, on obtient 0,68 g ( 76 % de la 1 L 251998 1 théorie) de S-benzylcystéine HC 1, ayant un point de fusion de 206 Q O (décomposition). La neutralisation de la solution aqueuse avec l'ammoniac donne 0,50 g ( 65 % de la théorie) de S-benzyl-cystéine ayant un point de fusion de 217 à 21820 (décomposition) (littérature: 215 à 21620 (décomposition)). ol O 1 NO 258 ( 211,3) o S calculé: 56,85 % 6,20 % 6,63 % 15,18 % trouvé: 57,06 % 6,14 % 6,66 % 15,00 % Ha Rm N-1 i (Na OD/D 20): = 3,38 (dd,l H) C; 2,78 (ddl H)} S; 2,68 (dd,1 H) Ho (Jab = 5,00; Jac = 7,02; bc = -15,49 Hz) 4,88 (s,H 20) 7,37 (s,5 H)-06 i; 3,75 ppm (s,2 H) 06 H 5-CH 2-. Exemple 25 0,70 g ( 4,00 mmol) de l'ester méthylique d'acide 2-azido-3- méthylmercaptopropionique obtenu dans l'exemple 6 sont mis en réaction de la manière indiquée dans l'exemple 23. Après filtration à la trompe du catalyseur, la solution est concentrée à la siccité sous pression réduite Puis elle est reprise avec un peu d'eau, neutralisée avec une solution diluée d'ammoniac et l'aminoacide libre est séparé par précipitation avec de l'éthanol On obtient ainsi 0,28 g ( 52 % de la théorie) de S-méthyl-cystéine, ayant un point de fusion de 215 à 21720 (décomposition) (littérature: 240 C 20 (décomposition)). 04 H 9 N 02 S '( 135,2) a H N S calculé: 35,54 % 6,71 % 10,36 % 23,72 % trouvé: 35,36 % 6,74 % 10, 27 % 23,98 % Ha R 1 J H (-Nat OD/D 20): o= 3, 44 (ddl H:) Hb 2 p 84 (dd,l H) sh 2,75 (ddl H) r c (jab = 5,00; Jac = 7,06; ib =-13,57 Hz) c:b xem-Ple 264,86 ppm, (s,H 20). 1,00 g ( 4,29 mmol) de l'ester méthylique d'acide 2-azido-3- méthoxzrcarborjylmétby 1 mercapto-propionique obtenu dans l'exemple 8 sont mis en réaction de la manière indiquée dans l'exemple 23. Après filtrat ion à la trompe du catalyseur, on concentre à la siccité sous pression réduite Après addition d'un peu d'eau, on règle le p H à 34 avec de la lessive de potasse diluée Après filtration à la trompe et séchage, on obtient 0,47 g ( 61 % do la théoriet) &e 8-carboxyméthylcystéine-DL, ayant un point de fusion de 188 à 19120 (décomposition). a 5 H 9 N 04 ( 179,2) a H Il calculé:33,51 % 5,06 % 7,82 % 17,89 % trouvé: 33,27 % 5,17 % 7,57 % 17,98 % Ha FOEN 1 H 4,95 ppm (s,F:,7. Exemp 11 e 27 1,00 g ( 2,99 mmol) de l'ester méthylique d'a Side 2-azido-3- ( 2 '-azido 2 '-mét hoxycarbonyléthylmer capt ométhbyl) -mer capt o-pro pio- nique obtenu dans l'exemple 14 sont mie en réaction suivant la procédure de 11 exemple-23. Après, filtration à la trompe du catalyseur, on concentre à la siccité, on reprend le résidu dans l'eau, on amène le p H à une valeur comprise entre 4 et 5 avec de la lessive de soude aqueuse et on le règle à 5-6 avec une solution aqueuse d'acétate de sodium Après filtration à la trompe et séchage, on obtient 0,43 g ( 57 % de la théorie) de méthylenebis-cystéine, ayant un point de fusion de 239 à 24120 (décomposition). C 7 H 14 N 20452 ( 254,3) C H N S calculé: 33,06 % 5,55 % 11,01 % 25,22 % trouvé: 32,56 % 5,12 % 11,36 % 24, 50 % RI-m-l H (DCO 1/D 20): = 4,33 (dd,l H) -C; Ha 3,39 (dd,l H) l S; 3, 25 (dd,l H) fo (Jab = 439; Ja = 744; Jbc = -14,9 r Hz) 3,90 (s,2 H)-S-CH 2-S-; 4,80 ppm (s,H 2 o. Exemple 28 1,00 g ( 4,22 mmol) de l'ester méthylique d'acide 2-azido-3- phénylmercapto-propionique obtenu dans l'exemple 2 sont mis en réaction, dans 5 ml d'anhydride acétique et 1 mol % de sulfure perrhénique, par rapport au composé azido utilisé Sous agitation vigoureuse, on fait passer de l'hydrogène à travers la solution pendant 24 heures à 70 20 Après la fin de la réaction, le solvant est extrait à l'évaporateur rotatif sous pression réduite; on reprend dans l'éther diéthylique et le catalyseur est éliminé par filtra- tion La chromatographie sur une colonne de gel de silice avec l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (rapport volumique 1: 1) donne 0,50 g ( 47 % de la théorie) d'ester méthylique de N-acétyl-S- phényl-cystéine, sous forme d'huile incolore. 012 H 15 N 03 S ( 253,3) C H N S calculé: 56,90 % 5,97 % 5,53 % 12,66 % trouvé: 56,00 % 5,67 % 5,76 % 12, 59 % 24 2519981 RI.--' (CDC)13): à= 4,85 (dd,1 H) -a- =Ja 4972; J ac = 4,71; Jb C= -14, 19 Hz) 7,16 7,59 (m,5 H)-o 6 H 3,.56 (a,3 H)-COOCH; 0 dt 6,44 ppm (d,l H)NH Exemple 29 1,00 g ( 4,,29 mmol) de l'ester méthylique d'acide 2-azido-3- méthoxycarbonylméthylmercapto-propionique obtenu dans l' exemple 8 sont hydrogénés pendant 15 heures dans des conditions analogues cà celles de l'exemple 28. Par traitement ultérieur suivant l'exemple 28, on obtient 0,39 g ( 36 % de la théorie) d'ester méthylique de 8-méthoxycarbo- nylmé,thyl-N-acétyleystéine, sous forme d'huile incolore. a 9 H 15 NO 58 ( 249,3) calculé: - trouvé: PJIN-'H (CDC)): C' * 30 C 43,36 % 43, 30 % H 6,07 % ,99 *% N ,62 % ,44 % Ha 3 e 09 (de 2 H) b =,5 Hz) 6 p 73 (dl H) -NH 0- (ac 7,74 Hz) 3777 (s,3 H)-COOCH 3 3,75 (s, 3 H)-COOCH 3 3.00 (syll H) -SCH 2 COH 2,07 ppm ( 8,3 H)-N-C-CH,. o S 12,86 % 13,10 % REVENDICATIONS 1 Esters d'acide 2-azido-3-mercapto-propionique S-substitués de formule générale R 2-S- CH 2-CH-COOR 1 (I) N dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle et R 2 un radical alcoyle non substitué ou substitué, un radical cyclo- alcoyle, un radical aromatique ou hétéroaromatique non substitué ou substitué ou un radical benzyle. 2 Procédé pour la préparation d'esters d'acide 2-azido-3- mercapto-propionique 8-substitués de formule générale (I), carac- térisé en ce qu'on fait réagir un ester d'acide 2-chloracrylique de formule générale CH 2 =C-000 R 1 (II) Cl C 1 dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle, avec un thiol de formule générale R 2-S (III) dans laquelle R a la signification déjà donnée, pour obtenir un ester d'acide 2-chloro-3-mercapto-propionique S-substitué de formule générale R 2-S-0 H 2-CH-COOR 1 (Iv) Cl dans laquelle R et R ont les significations déjà données, puis on échange l'atome de chlore contre un groupe azido, au moyen d'un azide de métal alcalin, en présence d'un catalyseur de trans- fert de phase. 26 2519981 Utili Bation des esters d'acide 2-azido-3-mercapto-propion-ique 8.-s ubstitu 6 S de formule générale (I) en tant que produits inter- médiaires dans la préparation de la cystéine-DL ou de dérivés de la cystéine-Dj L.