FR 2518543 A1 19830624 FR 8212304 A 19820713 -1 - La présente invention concerne un procédé nou- veau pour préparer des 3-oxydes de 6-l 3,6-dihydro- 1 ( 2 H)-pyridyll-pyrimidines disubstitués dans les posi- tions 2,4 et des produits intermédiaires de cette pré- paration. Les 5-oxydes de 6-l 3,6-dihydro-1 ( 2 H)-pyridyll- pyrimidines disubstitués dans les positions 2,4 qu'on prépare conformément à l'invention répondent à la for- mule générale H 0 H 1 t 1 2 ROOC -N N N R I N dans laquelle R 1 représente un groupe alkyle infé- rieur ou (alcoxy inférieur)-alkyle inférieur, R 2 re- présente l'hydrogène ouun groupe -COOR 3 dans lequel R 3 représente un groupe alkyle inférieur ou un grou- pe (alcoxy inférieur)-alkyle inférieur, R et R 3 pouvant être identiques ou différents. L'expression "alkyle inférieur" telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, isolément ou en combinaison, désigne des radicaux hydrocarbonés saturés à chaîne droite ou ramifiée contenant de I à 8 atomes de carbone, et par exemple des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle et analogues L'expression "alcoxy inférieur" désigne -2- des groupes éthers alkyliques inférieurs, l'expression "alkylique inférieur" correspondant à la définition donnée ci-dessus pour "alkyle inférieur" Lorsqu'on parlera de groupes "arylsulfonyloxy" il s'agira par exemple de groupes p-toluène-sulfonyloxy, benzène- sulfonyloxy et p-bromobenzène-sulfonyloxy et analogues; lorsqu'on parlera de groupes "alkylsulfonyloxy" il s'a- gira par exemple de groupes méthane-sulfonyloxy ou ana- logues. De préférence, on prépare les composés de for- mule I dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur et R 2 l'hydrogène On préfère spécialement préparer les composés pour lesquels R 1 représente un groupe alkyle en C 1-C 4 et R 2 l'hydrogène On préfère tout particulièrement préparer le composé de formule I dans laquelle R 1 représente un groupe méthyle et R 2 l'hydrogène, c'est-à-dire le 3-oxyde du 2-amino-6-l 3,6- dihydro-1 ( 2 H)-pyridyll-4-pyrimidine-carbamate de mé- thyle. Les composés de formule I sont des produits intermédiaires importants de la préparation de composés possédant un grand intérêt thérapeutique, par exemple les dérivés d'oxadiazolopyrimidines de formule générale H O AOC O -N I. R 100 C- N II j -'N J, -3- dans laquelle R 1 a les significations indiquées ci- dessus - Les composés de formule II sont connus et peuvent être utilisés pour le traitement d'hypertonies d'origine vasculaire ou en tant que vasodilatateurs dans les troubles de la circulation périphérique Pour convertir les composés de formule I dans laquelle R 2 représente l'hydrogène en les dérivés d'oxadiazolo- pyrimidines de formule II on peut faire réagir de ma- nière connue en soi avec le phosgène Pour convertir les composés de formule I dans laquelle R 2 représente -C 00 OR 3 en les dérivés d'oxadiazolopyrimidines de for- mule II, on peut opérer de manière connue en soi par cyclisation Les composés de formule I dans laquelle R 2 représente l'hydrogène peuvent également être con- vertis en les composés de formule II par réaction avec un ester chloroformique de formule générale Cl-COOR 3 III dans laquelle R 3 a les significations indiquées ci- dessus, et cyclisation du composé obtenu qui est le composé correspondant de formule I dans laquelle R? représente -COOR 3, c'est-à-dire le dicarbamate de formule géné- rale H O O H R 10 -N N N Co OR 3 dans laquelle R 1 et R 3 ont les significations indi- quées ci-dessus. Les composés de formule I peuvent être prépa- rés conformément à l'invention en faisant réagir un composé de formule générale H O H I t i R 100 C N N N R 2 j IV X- dans laquelle X représente un groupe arylsulfonyloxy 1 2 ou alkylsulfonyloxy et R et R ont les significa- tions indiquées ci-dessus, avec la I,2,5,6-tétrahydropyridine. La réaction d'un composé de formule IV avec la 1,2,5,6-tétrahydropyridine est réalisée de manière connue en soi en présence d'un solvant ou mélange sol- vant inerte Les solvants en question sont des hydro- carbures chlorés comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, des hydrocarbures aromatiques comme le toluène ou -le xylène et des solvants analogues ou des mélanges de ces solvants La réaction est de préférence effectuée en atmosphère de gaz inerte, plus spéciale- ment en atmosphère d'argon ou d'azote, à une tempéra- ture allant de O à 50 C environ, de préférence à tempé- rature ambiante Toutefois, au lieu d'utiliser unéol- vant inerte, on peut également utiliser un excès de la I,2,5,6tétrahydropyridine. Les composés de formule IV sont nouveaux et constituent également un objet de l'invention Ces com- posés et leurs analogues chlorés, c'est-à-dire les com- -5- posés répondant à laformule IV dans laquelle toutefois X représente le chlore, peuvent être préparés en oxy-. dant sélectivenent un composé de formule générale H H 1 1 l R 1000 -N N H N V I O dans laquelle Xi représente le chlore, un groupe arylsulfonyloxy ou alkylsulfonyloxy et R 1 a les si- gnifications indiquées ci-dessus, et en faisant réagir si on le désire le composé obtenu avec un ester chloroformique de formule III ci-dessus. L'oxydation est effectuée de manière connue en soi par réaction avec un peracide dans un solvant organique inerte à une température allant de O à 80 C environ, de préférence entre le voisinage de la tempé- rature ambiante et 50 C O Les peracides qui conviennent à l'utilisation dans l'invention sont l'acide peracé- tique, l'acide perbenzoîque, l'acide m-chloroperben- zoîque, l'acide trifluoroperacétique et les acides analogues Les solvants organiques inertes qui con- viennent sont des hydrocarbures chlorés comme le chlo- rure de méthylène ou le chloroforme, des hydrocarbures comme l'hexane ou le cyclohexane, des hydrocarbures aromatiques comme le benzène ou le toluène et les sol- vants analogues. La réaction facultative du composé obtenu, qui répond à la formule -6- H 0 H 1 I t I R C 000 N-H I I Va dans laquelle R 1 et ont les significations indi- quées ci-dessus, avec l'ester chloroformique de formule III est égale- ment réalisé de manière connue en soi, avantageusement dans un solvant ou mélange solvant organique inerte dans les conditions de la réaction (par'exemple un hydrocarbure chloré comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, etc, un éther comme l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc, le diméthyl- formamide et les solvants analogues ou leurs mélanges et/ou leurs mélanges avec de l'eau et en présence d'une base (par exemple une amine tertiaire comme la tri- éthylamine, 1 'éthyldiisopropylamine, la triméthylamine, la Nméthylmorpholine, la pyridine etc, un carbonate de métal alcalin comme le bicarbonate de sodium ou ana- logue, un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium et analogues); si on utilise une base liquide, celle-ci peut également servir de solvant La réaction est avantageusement effectuée à des températures allant de -10 O C environ jusqu'à la température ambiante, de préférence entre O et 10 O en- viron. Les composés de formule V sont également nou- veaux et constituent un objet de l'invention Un pro- cédé de préparation de ces composés est illustré par le schéma I ci-après Pour ce qui concerne les condi- 2518543. -7- tions de réaction exactes, on se reportera aux exemples donnés plus loin Schéma I H N 2 1 NH 2 1 y 11 VI H 1 OOC-N N NR ci HN C H 2 5 00002 H 5 i Va Vii 1 002 H _ 5 R 1 OOOE Viii uuuu 2 fi 5 H R Vb H R 100 C__N N NHD y NH X ix -8 La 2,4-diamino-6-chloropyrimidine de formule- VI, connue, peut être convertie par réaction avec un azole de formule générale N K:> X -N 00 I Coa R 1 dans laquelle R 1 a les significations indiquées ci- dessus et A représente l'un des groupes -CH=CH-, l Il ou -N=CH-, l'atome d'azote se trou- vant dans le dernier cas en position 2, en un composé de formule Va. La réaction du composé de formule VI avec un azole de formule X est réalisée selon des modes opéra- toires connus en soi De préférence, on fait réagir l'anion du composé de formule VI avec l'azole de for- mule X L'anion du composé de formule VI est avantageu- sement formé in situ après réaction avec une base Con- viennent à cet effet des bases telles que les hydrures de métaux alcalins, par exemple l'hydrure de sodium, des amidures de métaux alcalins, par exemple l'amidure de sodium ou de potassium, le diisopropylamidure de lithium, le tert-butylate de potassium et les bases analogues La réaction est effectuée dans un solvant inerte dans les conditions de réaction, à une tempéra- ture allant d'environ -25 C jusqu'à la température am- biante, de préférence entre O et 15 C environ Les sol- vants qui conviennent sont le diméthylformamide, un hydrocarbure saturé, par exemple l'hexane, un hydro- carbure aromatique, par exemple le benzène, le toluène -9- ou le xylène, un éther, par exemple l'éther éthylique, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne et les solvants analogues. Un composé de formule Vb peut être préparé en trois stades opératoires à partir du g-amino-3- éthoxyacrylate d'éthyle de formule VII, également connu et qui peut être préparé facilement par fixation par addi- tion de l'éthanol sur le cyanacétate d'éthyle. Au premier stade opératoire, on fait réagir le 3-amino-3-éthoxyacrylate d'éthyle de formule VI avec un ester chloroformique de formule III La réaction est effectuée dans un solvant ou mélange solvant inerte en présence d'un agent fixant les acides Les solvants qui conviennent à cet effet sont les hydrocarbures chlorés comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, les hydrocarbures aromatiques comme le benzène ou le to- luène, les éthers comme le tétrahydrofuranne ou le dio- xanne et les solvants analogues ou leur mélange Les agents fixant les acides sont des bases comme la tri- éthylamine, 1 ' éthyldiisopropylamine, la N-méthylmorpho- line, la N-éthylmorpholine, la pyridine, la picoline et les bases analogues Si la réaction est effectuée en présence d'une base liquide, celle-ci peut également servir de solvant La réaction est avantageusement ef- fectuée à des températures allant de -10 à + 50 C envi- ron et de préférence au voisinage de la température am- biante Pour accélérer la réaction on opère avantageu- sement en présence de la 4-diméthylaminopyridine ou de la 4-pyrrolidinopyridine qui sert de catalyseur. Au deuxième stade opératoire, le composé obte- nu, qui répond à la formule VIII, est soumis à conden- sation avec cyclisation avec le chlorhydrate de guani- dine dans un solvant inerte dans les conditions de la réaction, de préférence un alcool comme le méthanol, l'éthanol,l'isopropanol ou un alcool analogue, à une -10 température allant de -10 à + 40 C environ, de préfé- rence au voisinage de la température ambiante, en pré- sence d'une base telle qu'un alcoolate de métal alcalin, par exemple le méthylate de sodium ou l'éthylate de so- dium, un hydroxyde alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, un hydroxyde de métal alcalino- terreux, par exemple l'hydroxyde de calcium ou une base analogue De préférence, on opère en présence d'un al- coolate de métal alcalin et il est alors compréhensible qu'on fasse réagir dans l'alcool correspondant au com- posant alcool de l'alcoolate de métal alcalin Pour éviter des réactions secondaires, on effectue la réac-' tiorxén présence d'une quantité équimoléculaire de base. Dans le troisième stade opératoire, on fait réagir un composé de formule IX avec un halogénure ou un ester alkylique d'acide aryl ou alkylsulfonique, de préférence un chlorure ou un ester méthylique, en présence d'un excès d'une base Les bases qui convien- nent à cet effet sont des bases organiques comme l'É- thyldiisopropylamine, la triéthylamine, la N-méthyl- morpholin e, la N-éthylmorpholine, la pyridiné, la pico- line et les bases analogues ou des bases minérales comme les hydroxydes de métaux alcalins et alcalino- terreux, par exemple l'hydroxyde de sodium, de potas- sium ou de calcium et les composés analogues La réac- tion est effectuée à une température allant de -10 à + 40 C environ, de préférence à la température ambiante, dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure chloré, par exemple le chlorure de méthylène ou le chloroforme, un éther, par e xemple le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, l'acétone ou un solvant analogue. Les exemples qui suivent illustrent l'inven- tion et l'utilisation des produits intermédiaires qu'on peut préparer conformément à l'invention dans la prépa- ration de composés possédant un grand intérêt théra- -11 - peutique Dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire et les températures sont données en degrés Celsius. Exemple 1 En opérant comme décrit par S A Glickmann et A.C Cope, J Am Chem Soc 67, 1017 ( 1945) on obtient le p-amino-t-éthoxyacrylate d'éthyle à l'état d'huile épaisse à partir de 226 g de cyanacétate d'éthyle et d'éthanol. On dissout 79,5 g ( 0,5 mole) de 3-amino-5- éthoxyacrylate d'éthyle dans 800 ml de chlorure de mé- thylène anhydre et on ajoute 2,0 g de 4-diméthylamino- pyridine et 56,0 g de N-méthylmorpholine A la solu- tion refroidie à -15 C on ajoute goutte à goutte une solution de 77 ml de chloroformiate de méthyle dans 500 ml de chlorure de méthylène anhydre On agite le mélange de réaction pendant une nuit à température am- biante puis on évapore sous vide On dissout le résidu dans l'éther et on essore le sel cristallisé insoluble. On évapore la solution éthérée sous vide Le l( 1-étho- xy-2-éthoxycarbonyl)-éthylidènel-carbamate de méthyle obtenu en résidu est suffisamment pur pour pouvoir être utilisé sans autre purification dans l'opération sui- vante. A une solution de 48,0 g ( 0,5 mole) de chlor- hydrate de guanidine dans 700 ml de méthanol on ajoute goutte à goutte 250 ml de solution méthanolique 2 N de méthylate de sodium Après essorage du chlorure de so- dium, on ajoute la solution claire à une solution de 113,9 g de l( 1-éthoxy-2-éthoxycarbonyl)-éthylidènel- carbamate de méthyle brut dans 500 ml de méthanol On ajoute encore goutte à goutte 250 ml de solution métha- nolique 2 N de méthylate de sodium On agite le mélange de réaction pendant 3 heures à température ambiante -12- puis on évapore sous vide On redissout le résidu dans l'eau et on règle la solution à p H 5 par l'acide acé- tique glacial; il se forme un précipité épais qu'on la- ve soigneusement à l'eau On obtient le 2-amino-1,6- dihydro-6-oxo-4-pyrimidine-carbamate de méthyle fondant à plus de 300 C. A une suspension refroidie à O OC de 55,2 g ( 0,3 mole) de 2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidine- carbamate de méthyle dans 600 ml de pyridine on ajoute en 10 minutes 65 g ( 0,34 mole) de chlorure de p-toluène sulfonyle Lorsqu'il s'est formé une solution claire, on la place pendant une nuit au réfrigérateur On éva- pore ensuite le solvant sous vide à 25 C On dissout le résidu dans le chlorure de méthylène, on lave la solution organique par l'acide chlorhydrique 3 N puis à- l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide On recristallise le résidu dans le mélange méthanol/chlorure de méthylène On obtient ainsi le 2- amino-6-l (p-toluène-sulfonyl)-oxyl-4-pyrimidine-carba- mate de méthyle fondant à 186-188 C. A une suspension de 50,7 g ( 0,15 mole) de 2- amino-6-l(p-toluènesulfonyl)-oxyl-4-pyrimidine'-carba- mate de méthyle dans 1800 ml de chlorure de méthylène et 300 ml de méthanol on ajoute 61,1 g ( 0,314 mole) d'acide m-chloroperbenzoique à 88 % La solution deve- nue claire au bout de 2 heures est agitée pendant une nuit à température ambiante puis chauffée pendant 8 heures à 40 C A cette solution on ajoute 1800 ml d'hexane et on refroidit pendant la nuit à O C; il se forme un précipité qu'on essore et qu'on sèche On concentre les liqueurs- mères sous vide à volume final d'environ 400 ml; on obtient un nouveau précipité cris- tallisé de 3-oxyde du 2-amino-6-l(p-toluène-sulfonyl)- * oxyl-4-pyrimidine-carbamate de méthyle fondant à 144- 145 C. -13- On fait bouillir au reflux 24,8 g ( 70 mmoles) de 3-oxyde du 2-amino-6-l (p-toluène-sulfonyl)-oxyl-4- pyrimidine-carbamate de méthyle et 14,5 g ( 175 mmoles) de 1,2,5,6tetrahydropyridine en atmosphère d'argon dans 400 ml de chloroforme Au bout de 90 minutes, on filtre le précipité qui s'est formé et on lave la so- lution chloroformique à l'eau On sépare la phase or- ganique, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'é- vapore sous vide; on obtient un corps solide cristal- lisé On recristallise un échantillon de ce produit dans le mélange chlorure de méthylène/éther On ob- tient ainsi le 3-oxyde du 2-amino-6-l 3,6-dihydro-1 ( 2 H)- pyridyll-4-pyrimidine-carbamate de méthyle qui fond à 221-223 C (décomposition). Exemple 2 On dissout 2,0 g de g-amino-3-éthoxyacrylate d'éthyle dans 30 ml de chlorure de méthylène anhydre et on ajoute à -10 C 5 ml de chloroformiate de méthyle dans 20 ml de chlorure de méthylène anhydre On con- serve le mélange au réfrigérateur à O C On évapore ensuite le solvantbous vide On reprend le résidu dans l'éther On essore le précipité et on évapore la solu- tion sous vide On maintient un échantillon de l'huile pure obtenue pendant une nuit sous haut vide. A une solution de 1,47 g ( 8 mmoles) de 2- amino-1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidine-carbamate de mé- thyle, 12 ml de lessive de soude N, 5 ml d'eau et 50 ml d'acétone on ajoute goutte à goutte 2,08 g ( 11 mmoles) de chlorure de p-toluène-sulfonyle dans 20 ml d'acé- tone On agite le mélange de réaction pendant 18 heures à température ambiante Après filtration du précipité on évapore le solvant sous vide On dissout le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau, on sépare la phase organique, on sèche et on évapore sous vide. La cristallisation dans le mélange chlorure de méthy- -14- lène/méthanol donne le 2-amino-6-l (p-toluène-sulfonyl)- oxyl-4-pyrimidine-carbamate de méthyle pur fondant à 188-189 o C A une suspension de 3,4 g ( 10 mmoles) de 2- amino-6-l(p-toluènesulfonyl)-oxyl-4-pyrimidine-carba- mate de méthyle dans 120 ml d'éthanol anhydre on ajoute goutte à goutte & 00 C 6,75 ml d'acide peracé- tique à 40 % On agite le mélange de réaction pendant 48 heures à température ambiante puis on le coule dans une solution aqueuse de sulfite de sodium On ajoute encore de l'acétate d'éthyle; on sépare la phase orga- nique, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'éva- pore sous vide On recristallise le résidu dans le mé- lange chlorure de méthylène/méthanol; on obtient le 3-oxyde du 2-amino-6-l (p-toluène-sulfonyl)-oxyl-4-pyri- midine-carbamate de méthyle fondant à 144-145 o C. A une suspension de 1, 77 g ( 0,005 mole) de 3-oxyde du 2-amino-6-l(p-toluène-sulfonyl)-oxyl-4- pyrimidine-carbamate de méthyle dans 50 ml de chloro- forme on ajoute 1,05 g ( 0,0127 mole) de 1,2,5,6-tétra- hydropyridine On fait bouillir le mélange de réaction au reflux pendant 18 heures On ajoute encore 0,16 g ( 0,002 mole) de 1,2,5,6tétrahydropyridine et on porte le mélange à l'ébullition pendant encore 4 heures On évapore le solvant sous vide et on recristallise le résidu dans un mélange chloroforme/acétate d'éthyle/ éther; on obtient le-3-oxyde du 2-amino-6-l( 3,6-dihydro- 1 ( 2 H)-pyridyll-4-pyrimidine-carbamate de méthyle fon- dant à 174-175 O C. Exemple 3 ' On dissout 46,3 g ( 0,32 mole) de 6-chloro-2,4- diamino-pyrimidine dans 1000 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 57,9 g ( 0,517 mole) de tert-butylate de potassium On agite le précipité gélatineux & tempéra- ture ambiante pendant I heure On ajoute à 10 C en -15- minutes une solution de 60,5 g ( 0,48 mole) de 1- méthoxycarbonylimidazole dans 100 ml d'éther On agite le mélange de réaction pendant encore 2 heures à 25 C, on évapore le solvant sous vide et on redissout le ré- sidu dans l'acétate d'éthyle On lave la solution orga- nique à l'eau froide et on la sèche sur sulfate de so- dium Après évaporation du solvant sous vide on cris- tallise le résidu dans le mélange acétone/éther La recristallisation dans le mélange chloroforme/méthanol/ hexane donne le 2-amino-6-chloro-4pyrimidine-carbamate de méthyle fondant à 225-226 C. A une solution de 20,2 g ( 0,10 mole) de 2- amino-6-chloro-4-pyrimidine-carbamate de méthyle dans 500 ml de chloroforme on ajoute 32 ml ( 0,20 mole) d'a- cide peracétique à 40 %, lentement On chauffe la sus- pension pendant 4 heures à 50 C; il se forme peu à peu une solution claire Après refroidissement à tempéra- ture ambiante, une lente addition d'hexane donne un précipité cristallisé qu'on recristallise dans le mé- lange chloroforme/méthanol On obtient le 3-oxyde du 2-amino-6-chloro-4pyrimidine-carbamate de méthyle fondant à 220-221 C. Exemple 4 A) On ajoute 7,95 g ( 30 mmoles) de 3-oxyde du 2-amino-6-l 3,6-dihydro-1 ( 2 H)-pyridyll-4-pyrimidine- carbamate de méthyle à une solution de 300 ml de chlo- rure de méthylène anhydre, 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 10 ml d'éthyldiisopropylamine On refroidit la suspension à O C et on ajoute goutte à goutte une solution de 4,4 g ( 30 mmoles) de chloroformiate d'iso- butyle dans 30 ml de chlorure de méthylène anhydre. I heure plus tard, on lave la solution organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'éva- pore sous vide On chromatographie le résidu sur gel de silice On élue par un mélange chlorure de méthy- -16- lène/acétonitrile, 4:1 le 3-oxyde du 6-l 3,6-dihydro- 1 ( 2 H)-pyridyll-2,4-pyrimidine-dicarbamate de 2-iso- butyle et de 4-méthyle fondant à 176-177 'C (après re- cristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/ méthanol/éther éthylique). Par un mode opératoire analogue on obtient à partir du 3-oxyde du 2-amino-6-l 3,6-dihydro-1 ( 2 H)- pyridyll-4-pyrimidine-carbamate de méthyle et du chlo- roformiate d'éthyle le 3-oxyde du 6-l 3,6-dihydro-1 ( 2 H)- pyridyll-2,4-pyrimidine-carbamate de 2-éthyle et de 4- méthyle fondant à 180-181 C (après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/méthanol), avec le chloroformiate de butyle, on obtient le 3-oxyde du 6-l 3,6-dihydro-1 ( 2 H)-pyridyll-2,4-pyrimidinecarbamate de 2-butyle et 4-méthyle fondant à 134-1355 C (après re- cristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/ méthanol). B) On agite très vigoureusement 19,9 g ( 75 mmoles) de-3-oxyde du 2-amino-6-l 3,,6-dihydro-1 ( 2 H)- pyridyll-4-pyrimidine-carbamate de méthyle et 20 ml de chloroformiate de méthyle dans un mélange de 1000 ml de chlorure de méthylène et 1000 ml d'eau A une tempé- rature de 10 C on ajoute goutte à goutte une lessive de soude à 28 % en quantité suffisante pour maintenir le p H à 7,5 Au bout de 2-heures, on sépare les deux phases, on extrait la phase aqueuse par le chlorure de méthylène, on sèche les extraits organiques sur sul- fate de sodium et on filtre On ajoute à la solution ml de méthanol, on chauffe une nuit à 60 C, on con- centre à volume final de 100 ml et on ajoute de l'é- ther On essore le précipité formé et on recristallise dans le mélange chlorure de méthylène/éther On obtient de cette manière le 3-oxyde du 6-l 3,6-dihydro-1 ( 2 H)- pyridyll-2,4-pyrimidine-dicarbamate de diméthyle qui fond à 201-202 C. -17- C) A une suspension de 1,0 g de 3-oxyde du 6-l 3,6-dihydro-1 ( 2 H)-pyridyll -2,4-pyrimidine-dicarba- mate de 2-éthyle et 4-méthyle dans 5 ml de chlorure de méthylène et 50 ml d'eau on ajoute goutte à goutte de la lessive de soude 3 N jusqu'à p H 12, 8 Au bout d'une heure, on sépare la solution aqueuse et on l'acidifie par l'acide chlorhydrique 3 N On redissout le précipité dans l'acétate d'éthyle et on chromatographie sur gel de silice On obtient ainsi le 5-l 3,6-dihydro-1 ( 2 H)- pyridyll-2-oxo-2 H-l 1,2,4 l oxadiazolol 2,3-alpyrimidine- 7-carbamate de méthyle fondant à 212 C en se décompo- sant (après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/méthanol). Ce produit peut être obtenu de manière ana- logue à partir du 3-oxyde du 6-l 3,6-dihydro-1 ( 2 H)-pyridyll- 2,4-pyrimidine-dicarbamate de 2-isobutyle et de 4- méthyle, ou à partir du 3-oxyde du 6-l 3,6-dihydro-1 ( 2 H)-pyridyll- 2,4-pyrimidine-dicarbamate de 2-butyle et de 4-méthyle, ou à partir du 3-oxyde du 6-l 3,6-dihydro-1 ( 2 H)-pyridyll- 2,4-pyrimidine-dicarbamate de diméthyle. Exemple 5 A une suspension de 1353 g du 3-oxyde du 2- amino-6-l ( 3,6-dihydro-1 ( 2 H)-pyridyl)l-pyrimidine- carbamate de méthyle dans 600 ml de chlorure de méthy- lène on ajoute 35 ml de triéthylamine Après refroi- dissement à -20 C on ajoute goutte à goutte en 2 mi- nutes 32,5 ml ( 0,06 mole) d'une solution à 20 % de phosgène dans le toluène 10 minutes plus tard, on ajoute au mélange de réaction 100 ml de lessive de soude N On sépare la phase organique et on extrait par la lessive de soude N On acidifie les extraits -18- aqueux par l'acide chlorhydrique à 25 % et on extrait la suspension laiteuse par le mélange chlorure de mé- thylène/méthanol, 95:5 On sèche les extraits orga- niques sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On ajoute 90 ml d'acétonitrile au résidu A la suspen- sion obtenue on ajoute à 45 C 5,6 g de dicyclohexylami- ne et on agite encore le mélange de réaction pendant 4 heures à la même température On essore le précipité cristallisé, on le lave à l'acétonitrile, on le presse avec soin et on l'introduit dans 180 ml d'eau On aci- difie la suspension à p H 3 par une solution de bisul- fate de potassium et on agite encore pendant 3/4 d'heu- re Après refroidissement à O O C, on essore le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche à 60 O sous vide. Après recristallisation dans un mélange chlorure de méthylène/méthanol/éther on obtient le 5-l 3,6-dihydro- 1 ( 2 H)-pyridyll-2-oxo-2 H-l 1,2,4 loxadiazolol 2,3-alpyrimi- dine-7-carbamate de méthyle fondant à 216-2180 C. Exemple 6 On met en suspension 20,6 g de-2-amino-6-l(p- tolylsulfonyl)oxyl-4-pyrimidine-carbamate de méthyle dans 120 ml de méthanol et 720 ml de chlorure de méthy- lène On ajoute sous agitation à température ambiante ,5 g d'acide mchloroperbenzoique et 6 heures plus tard encore 16,3 g d'acide mchloroperbenzoîque On agite le mélange pendant une nuit puis on traite par 1,5 1 d'hexane; il se forme un précipité qu'on essore et qu'on sèche; on obtient ainsi le 3-oxyde du 2-amino- 6-l(p-tolylsulfonyl)-oxyl-4-pyrimidine-carbamate de méthyle brut fondant à 139-142 C. On dissout 3,5 g de 3-oxyde du 2-amino-6-l (p- tolylsulfonyl)-oxyl -4-pyrimidine-carbamate de méthyle brut dans 100 ml de chlorure de méthylène et 50 ml de tétrahydrofuranne On ajoute à O C 2,2 g de N-méthyl- morpholine puis 1,45 ml de chloroformiate de méthyle -19- dans 20 ml de chlorure de méthylène On agite le mé- lange pendant I heure à O C puis pendant 2 heures à température ambiante et on traite par un peu de métha- nol et de l'eau On sépare la phase organique, on sèche et on évapore On recristallise le résidu dans le chlo- rure de méthylène et l'éther; on obtient le 3-oxyde du 6-E (p-tolylsulfonyl)-oxyl -2,4-pyrimidinedicarbamate de diméthyle pur fondant à 178-179 C. On dissout 1,0 g de 3-oxyde du 6-l(p-tolyl- sulfonyl)-oxyl-2,4-pyrimidine-dicarbamate de diméthyle dans 20 ml de chloroforme et on chauffe au reflux avec I ml de 1,2,5,6-tétrahydropyridine Après refroidisse- ment, on dilue le mélange par le chlorure de méthylène et on lave à l'eau On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on concentre On recristallise le résidu dans le chlorure de méthylène et le méthanol; on obtient le 5-oxyde du 6-l 3,6-dihydro-1 ( 2 H)-pyridyll- 2,4-pyrimidine-dicarbamate de diméthyle pur fondant à -187 C. Exemple 7 On sature une solution de 226 g de cyanacétate d'éthyle dans 200 ml d'éthanol anhydre de gaz chlorhy- drique par injection à O C On agite pendant une nuit à O C puis on ajoute 1,5 1 d'oxyde de méthyle et de tert-butyle On essore le chlorhydrate du P-amino-p- éthoxyacrylate d'éthyle qui a précipité, on le lave en plusieurs fois par 0,5 1 d'oxyde de méthyle et de tert- butyle et on sèche sous vide à 35 C On obtient le chlorhydrate du 0-amino-P-éthoxyacrylate d'éthyle fon- dant à 1 103-104 C. On chauffe à 40 C une solution consistant en 96 g du chlorhydrate du g-amino-p-éthoxyacrylate d'é- thyle, 800 ml de chlorure de méthylène et 120 ml de N- méthylmorpholine On ajoute goutte à goutte sous agita- tion en 2 heures une solution de 65 ml de chlorofor- -20- miate de méthyle dans 550 ml de chlorure de méthylène. Lorsque l'addition est terminée, on agite encore 2 heures à 40 C On essore le sel formé et on le lave avec 50 ml environ de chlorure de méthylène; on éva- pore le filtrat à 40 C sous le vide de la trompe & eau. On obtient le l( 1-éthoxy-2-éthoxycarbozyl)-éthylidènel- carbamate de méthyle brut à l'état d'huile jaune clair qu'on utilise immédiatement dans l'opération suivante. On dissout 10 g de sodium dans 200 ml de mé- thanol anhydre et on ajoute à la solution 30 g de chlor- hydrate de guanidine On ajoute sous agitation une so- lution de 50 g de l( 1-éthoxy-2-éthoxycarbonyl)-éthyli- dènel-carbamate de méthyle dans 150 ml de méthanol anhydre On agite la suspension pendant une nuit puis on concentre à 40 C sous le vide de la trompe à eau. On ajoute au résidu 600 ml d'eau et on règle la suspen- sion à p H 5 par l'acide acétique glacial sous agita- tion On essore le précipité formé, on le lave avec 250 ml d'eau et on le sèche à 50 C sous vide On ob- tient le 2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidine-carba- mate de méthyle homogène à la chromatographie sur cou- che mince. On chauffe à la température de reflux, sous agitation, une suspension de 500 g de 2-amino-1,6- dihydro-6-oxo-4-pyrimidine-carbamate de méthyle dans 1,45 1 de N-méthylmorpholine et 9 1 de chlorure de mé- thylène On ajoute ensuite 815 g de toluène-4-sulfo- chlorure et on agite le mélange au reflux pendant 16 heures On évapore à 400 C sous le vide de la trompe à eau et on ajoute 9 1 d'eau au résidu On essore la fraction insoluble et on la lave d'abord avec 5 1 d'eau puis avec 5 1 d'éther Après séchage sous vide à 400 C on obtient le 2-amino-6-l(p-tolylsulfonyl)-oxyl-4- pyrimidine-carbamate de méthyle brun clair fondant à 188-190 C Un échantillon recristallisé dans l'acéto- / -21 - nitrile fond à 190-192 C. On met en suspension 350 g de 2-amino-6-l(p- tolylsulfonyl)-oxyl-4-pyrimidine-carbamate de méthyle dans 6,3 1 de chlorure de méthylène et I 1 de méthanol. On ajoute à température ambiante 370 g d'acide 3-chlo- roperbenzoique et on agite pendant encore 16 heures. On extrait la solution jaunâtre par 3 1 de solution 2 N de carbonate de sodium On extrait la phase aqueuse par I 1 de chlorure de méthylène; on lave les phases orga- niques combinées par 2 1 d'eau et on évapore sous vide. On met le résidu cristallisé en suspension sous agita- tion dans 1,5 1 d'éther On essore les cristaux légère- ment jaunâtres et on lave avec 0,5 1 d'éther Le sé- chage sous vide à 40 C donne le 3-oxyde du 2-amino-6- l(p-tolylsulfonyl)-oxyl-4-pyrimidine-carbamate de mé- thyle. On met en suspension 150 g du 3-oxyde du 2- amino-6-l (p-tolylsulfonyl)-oxyl -4-pyrimidine-carbamate de méthyle sous agitation dans 2 1 de chlorure de mé- thylène et 2 1 d'eau Après refroidissement à O-5 C on ajoute 50 ml de chloroformiate de méthyle On agite vigoureusement pendant 10 minutes environ et on règle à p H 7-7,5 à l'aide de 150 g environ de bicarbonate de sodium On agite encore pendant 3 heures à 0-5 C. On sépare la phase organique; on extrait la phase aqueuse par I 1 de chlorure de méthylène On lave les phases organiques combinées à deux reprises par I 1 d'eau à chaque fois, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide On obtient le 3-oxyde du 6-l(p- tolylsulfonyl)-oxyl-2,4-pyrimidine-dicarbamate de di- méthyle brut qu'on utilise dans l'opération suivante (on peut obtenir un produit pur fondant à 178-180 C par digestion dans l'acétate d'éthyle). A 300 g de chlorhydrate de 1,2,3,6-tétrahydro- pyridine on ajoute 500 ml de lessive de soude 3 N; on -22- extrait la base libérée à trois reprises par 750 ml de chloroforme à chaque fois On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on filtre On ajoute au fil- trat sous agitation 180 g de 3-oxyde du 6-l(p-tolyl- sulfonyl)-oxyl -2,4-pyrimidine-dicarbamate de diméthyle brut On chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. Lorsque la réaction est terminée on extrait par 2 1 d'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de so- dium et on concentre sous vide On met le résidu en suspension en agitant pendant 1/2 heure dans 200 ml d'- acétate d'éthyle On essore les cristaux, on les lave par 50 ml d'acétate d'éthyle à -5 C et on les sèche * sous vide à 30 C On obtient le 3-oxyde du 6-l 3,6- dihydro-1 ( 2 H)-pyridyll-2,4-pyrimidine-dicarbamate de diméthyle fondant à 178-180 C. On introduit 300 g de 3-oxyde du 6-l 3,6-di- hydro-1 ( 2 H)-pyridyll-2,4-pyrimidine-dicarbamate de di- méthyle dans une solution de 180 g de chlorure de so- dium dans 3,3 1 d'eau A la suspension obtenue on ajoute goutte à goutte environ 130 ml de lessive de soude à 28 %, jusqu'à p H 12,8-13 Après 2 heures d'a- gitation, on essore le précipité formé et on le redis- sout dans 5 1 d'eau On sépare les substances solides éventuellement non dissoutes sur un filtre en verre fritté et on refroidit ensuite le filtrat à 5 C Pen- dant 4 heures environ, à cette même température et sous agitation, on injecte un courant modéré d'acide carbo- nique; le 5-l 3,6-dihydro-1 ( 2 H)-pyridyll-2-oxo-2 Il 1,2,4 l- oxadiazolol 2,35-alpyrimidine-7-carbamate de méthyle pré- cipite Après essorage, on lave le produit par 5 1 d'eau environ jusqu'à ce que les eaux de lavage ne con- tiennent plus d'ions chlore puis on sèche sous vide à C; le produit pur obtenu fond à 203-205 C ' -25- REVENDICATIONS - I Procédé de préparation de 3-oxydes de 6- l 3,6-dihydro-1 ( 2 H)-pyridyll-pyrimidines disubstitués en positions 2,4, répondant à la formule générale H O H I t | R 1 OOC N N N-R 2 I dans laquelle R 1 représente un groupe alkyle infé- rieur ou (alcoxy inférieur)-alkyle inférieur, R représente l'hydrogène ou un groupe -COOR 3 dans le- quel R 3 représente un groupe alkyle inférieur ou (alcoxy inférieur)-alkyle inférieur, R 1 et R 3 pou- vant avoir des significations identiques ou diffé- rentes, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale H 1 N R OGC -N 0 H t I 2 N W N R IV 3 00 dans laquelle X représente un groupe arylsulfonyloxy ou alkylsulfonyloxy et R et R ont les significa- tions indiquées ci-dessus, avec la 1,2,5,6-tétrahydropyridine. -24- 2 Procédé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que R 1 représente un groupe alkyle en C 1-C 4 et R 2 l'hydrogène. 3 Procédé selon la revendication 2, carac- térisé en ce que l'on prépare le 3-oxyde du 2-amine-6-l 3,6- dihydro-1 ( 2 H)-pyridyll-pyrimidine-carbamate de méthyle. 4 Procédé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que l'on prépare le 3-oxyde du 6-l 3,6- dihydro-1 ( 2 H)-pyridyll-2,4-pyrimidine-dicarbamate de diméthyle. Les composés de formule générale H O H 1 t t 1 2 R OO 00 N N, N IV X dans laquelle X représente un groupe arylsulfonyloxy ou alkylsulfonyloxy, R 1 représente un groupe alkyle in- férieur ou (alcoxy inférieur)-alkyle inférieur, R 2 re- présente l'hydrogène ou un groupe -COOR 3 dans lequel R 3 représente un groupe alkyle inférieur ou (alcoxy inférieur)-alkyle inférieur, R 1 et R 3 pouvant avoir des significations identiques ou différentes. 6 Composés selon la revendication 5, caracté- risés en ce que X représente un groupe p-toluène-sulfo- nyloxy ou méthane-sulfonyloxy, R 1 représente un groupe méthyle et R 2 l'hydrogène.