FR 2511677 A1 19830225 FR 8214382 A 19820820 La présente invention est relative à un nouveau procédé pour la préparation d'esters d'acide alcoxyvincaminique repré- sentés par la formule générale (I) ci-après M 1 R O O G R 3 et/ou d'esters d'acide alcoxyapovincaminiques représentés par la formule générale (II) ci-après (Il) dans lesquelles R', R 2 et R 3 sont indépendamment des groupes alkyles contenant un à six atomes de carbone, ainsi que leurs épimères, racémates, antipodes optiques et sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Conformément au procédé de la présente invention, on fait réagir une halooctahydroindoloquinolizine racémique ou optiquement active représentée par la formule générale (III) ci-après X (III) R 40 OC-0 H 2-CH 2 R ou bien un halohomoeburnane représenté par la formule générale (Iv) ciaprès (IV) o R 3 est tel que défini plus haut, R' est un radical alkyle contenant un à six atomes de carbone et X un atome d'halogène ou l'un de leurs sels, avec un alcanolate représenté par la formule générale Rl-,O Me, ou R 1 est tel que défini plus haut et Me représente un métal alcalin, en présence d'un catalyseur; ou, l'on fait réagir un dérivé racémique ou optiquement actif d'a lcoxyindole représenté par la formule générale (V) ci-après: R O (V) i Ho H R 3 o e et R 3 sont tels que définis plus haut, ou l'un de leurs sels, avec un oxyhalogénure de phosphore; puis l'on traite un sel d'alcoxyhexahydroindoloquinolizinium obtenu, représenté par la formule générale (V Ia) ci-après: Rl B R 3/ o R et R 3 sont tels que définis plus haut et Bl est un rési- du acide, avec une base; l'on fait réagir une hexahydroindolo- quinolizine ainsi obtenue re-résentée par la formule générale V Ib d Caprès: R 10 I T 1 (V Ib) o R' et R sont tels que définis plus haut, avec un acrylate de formule CH 2 = CH COOR 4,o R 4 est tel que défini plus haut; l'on sature un ester d'alcoxvhexahvdroindoloauinolizinium re présenté par la formule générale (VII) RI o B 2 E (VII) R 400 C-CH 2-C 0 ainsi obtenu, o R', R 3 et R 4 sont tels que définis plus haut et B est un résidu acide, et l'on sépare le mélange épimère résultant, et ensuite on traite avec une base forte un ester d'octohydroindoloquinolizine représenté par la formule générale (VIII) ci- après Y 1 IQ R 400 o-C-0 H 2 3 I t R Y 2 dans laquelle R 4 et R 3 sont tels que définis plus haut, A est un groupe R 10-, o R' est tel que défini plus haut, Y' et y 2 représentent un atome d'hydrogène, ou l'un de ses sels, prépa- ré à partir de composés représentés par les formules générales (III), (IV) ou (VII); on oxyme un alcoxyhomoéburnane représen- té par la formule aénérale (IX) ci-après: R _ R 1 h o Rlet R 3 sont tels que définis plus haut et Y et Y 2 sont un atome d'hydro- gène ainsi obtenu ou l'un de ses sels; on fait réagir un aleoxvhonmoéburnane de formule (IX) résultant, dans laquelle R 1 et R 3 sont tels que définis plus haut et Y' et y 2 forment ensemble un groupe = NOH, avec un lcanol représenté par la formule R 2-OH o R 2 est tel que défini plus haut, en présence d'un acide fort concentré pour fournir des composés représentés par la formule (II) dans laquelle RI, R 2 et R 3 sont tels que définis plus haut; ou bien, l'on fait réagir un alcoxyhomoéburnane de formule générale (IX) o R' et R 3 sont tels que définis plus haut et Y' et y 2 forment ensemble un groupe = NOH, ou l'un de ses sels, avec un alcanol de for- mule R 2-OH, o R 2 est tel que défini plus haut, en présence d'un réactif alcalin oau bien l'on fait réagir une halohlomoèburnane oxime racémique ou opticrert active représentée par la formula géné- rale (X) ci-aprè( N (x) NOH o R 3 est tel que défini plus haut et X est un atome d'halo- gène, ou l'un de ses sels, si R' et R 2 sont identiques, direc- tement, ou après conversion de celui-ci en un ester d'octa- hydroindoloquinolizine de formule générale (VIII) o R 2 et R' sont tels que définis plus haut, A représente un atome d'halo- gène et y' et y 2 forment ensemble un groupe = NOH, par réaction avec un alcanol de formule générale R 2-OH, o R 2 est tel que défini plus haut avec un alcanolate de formule générale R 1-O Me dans laquelle R 1 et Me sont tels que définis plus haut, en pré- sence d'un catalyseur, et ensuite l'on traite un ester d'octa- hydroindoloquinolizine de formule générale (VIII), o R 2 et R 3 sont tels que définis plus haut, A représente un groupe RIO-, o R' est tel que défini plus haut et Y' et y 2 forment ensemble un groupe = NOH, préparé à partir d'un composé de formule (IX) ou Y' et y 2 forment ensemble un groupe = NOH et R' et R 2 sont tels que définis plus haut avec un agent alcalin ou bien à par- tir d'un composé de formule (X) ou (VIII), o A est un atome d'halogène et Y' et y 2 forment ensemble un groupe = NOH et R 2 et R 3 sont tels que définis plus haut, de la façon indiquée plus haut, ou l'un de ses sels, avec un acide fort concentré pour fournir des composés de formule (II), ou avec un acide dilué pour donner un mélange de composés de formules (I) et (II); l'on sépare des composés de formule (I) du mélange ci- dessus, et éventuellement, on convertit des composés de for- mules (I) et/ou (II) l'un en l'autre, on les estérifie, les sépare ou les convertit en leurs sels d'additions acides ac- ceptables du point de vue pharmaceutique, à condition que l'é- tape de résolution puisse être réalisée lors d'une quelconque étape de la réaction. Les composés de formules (I) et (II) sont pharmaceuti- quement actifs et ainsi, certains de ceux-ci présentent une ac- tivité psychostimulante Les composés peuvent de plus être u- tilisés à titre de matière de départ dans la synthèse de puis- sants vasodilatateurs, par exemple, l'ester triméthoxybenzoy- lilne d'apovincinol (voir brevet hongrois n 170 180) Cer- tains représentants de ces composés, par exemples les: (+)-11-méthoxy-vincamine f (+)-vincine 7 et (+)-11-méthoxy- apovincamine / (+)-apovincine 7 sont des substances naturelles, présentes dans des végétaux La (+)-vincine peut être isolée à partir de plantes de la façon qui est décrite dans Pharm. Acta Helv 35, 96 ( 1960) et Coll Czech Chem Somm 26, 867, ( 1961). Dans la description du brevet allemand publiée N 2458164, certains esters d'acide cis-vincaminique et cis-apovincaminique dont le noyau A porte un seul substituant tel qu'un groupe al- coxy, sont indiqués, et seule la préparation du composé 10- méthoxy est donnée en exemple De plus, la synthèse encombrante à plusieurs étapes part de substances et de réactifs d'accès difficile. Conformément à la nouvelle synthèse qui est décrite dans la présente invention, le produit final recherché peut être préparé à partir de matières de départ simples, facilement dis- ponibles, au cours d'étapes de réaction simples, par de nou- veaux intermédiaires et avec un rendement excellent. Dans la définition de R', R 2, R 3 et R 4, le terme de *radical alkyle contenant un à six atomes de carbone" comprend *des groupes alkyles à chaîne droite ou ramifiée, comprenant un à six atomes de carbone, par exemple les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, ter-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle et isohexyle, de préférence méthyle ou éthyle. Dans la définition de X et de A, le terme d"atome halo- gène" se réfère aux atomes de fluor, chlore, brome ou iode, de préférence de chlore ou de brome, et plus avantageusement à l'atome de brome. B' et B 2 à titre de résidu d'acide peuvent représenter le résidu d'un quelconque acide organique ou de préférence mi- néral, par exemple, un halogénure, comme un chlorure ou de pré- férence un perhalogénate, par exemple, le perchlorate. Les composés de départ de formule (III) sont décrits dans la demande de brevet hongrois RI-675 et dans le brevet hongrois N O 177 729, les composés de formule (IV) peuvent être préparés conformément à la méthode du brevet britannique N O 2 036 721, les composés de formule (V) selon Tetrahedron 33, 1503 ( 1977) et les composés de formule (X) selon le brevet hon- grois N O 178 702. Les intermédiaires représentés par les formules (V Ia), (V Ib), (VII), (VIII) et (IX) sont nouveaux. Dans la réaction des composés de formules (III), (IV), (VIII) (A = atome d'halogène, Y' et y 2 font ensemble un groupe NOH) et (X), respectivement avec les composés de formule R'- O Me, on peut utiliser à titre de catalyseur un sel minéral con- tenant un ion cuivre monovalent Les catalyseurs comprennent, par exemple, de l'iodure cuivreux, du rhodonate, du chlorure ou du bromure cuivreux, etc, de préférence de l'iodure cuivreux. A titre de solvant pour la réaction, on peut utiliser de preférence un alca- nol de formule R'OH corresocndant à l'alcanolate de formule Rl-(Y Je et du di- mnthvlformamide ou du diméthylacétamide ou de la 2,4,6-collidine ou 2,6- lutidine ou la pyridine, etc, et de préférence du diméthylformamide. La réaction est réalisée de oréférence e N t r e 2 5 251 1677 et 1400 C Bien que la quantité des réactifs ne soit pas cri- tique, on utilise en général 3 à 15 moles des alcanolatesde formule Rl-O Me et 0,5 à 4 moles de catalyseur du type sel cui- vreux, calculées pour une mole des composés de formules (III), (IV), (VIII) et (X) respectivement. Les composés de formule générale (V) sont de préférence traités avec de l'oxychlorure de phosphore à titre d'oxyhalo-. génure de phosphore La réaction est de préférence réalisée dans un excès d'oxychlorure de phosphore, qui sert également de solvant, au point d'ébullition du mélange. Les composés de formule (V Ia) peuvent être traités avec une base minérale, de préférence en solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple de l'hydroxyde de so- dium ou de potassium, dans un solvant organique non-miscible à l'eau et inerte vis-à-vis de la réaction, tel qu'un hydro- carbure aromatique ou aliphatique éventuellement halogène, de préférence le dichlorométhane Les composés de formule (V Ib) obtenus au cours de cette réaction peuvent éventuellement être traités avec un composé représenté par la formule CH 2 = CH-COOR 4 sans avoir subi une élimina 'ion préalable. La saturation des composés de formule (VII) peut être réalisée à l'aide d'un agent réducteur chimique, de préférence un hydrure métallique, par exemple un hydrure aluminolithique ou de préférence l'hydrure borosodique, ou avec de l'hydrogène activé de façon catalytique et de préférence catalysée avec du pelladium sur charbon La saturation est effectuée dans un sol- vant organique inerte, de préférence un alcool aliphatique, avantageusement du méthanol à la température ambiante On ob- tient ainsi un mélange des 12 b a et 12 b 5 épimères corres- pondants Les épimères peuvent être séparés par exemple, au cours d'une chromatographie préparatoire en couche mince, et les étapes ultérieures du procédé peuvent être réalisées éga- lement avec les 12 bu et 12 b S épimères respectivement. Pour traiter les composés de formule (VIII) (A=RO, y' = y 2 = HI, on utilise une base forte telle que par exemple, un ter-alcoolate de-métal alcalin, de préférence du ter-buty- late de sodium La réaction est réalisée dans un solvant or- ganique inerte, par exemple un hydrocarbure aromatique, de préférence du toluène. L'oximation des composés de formule (IX) (yl = y 2 = H) est effectuée avec un nitrite de ter-alkyle, de préférence du nitrite de ter-butyle en présence d'une base forte, telle qu'un ter-alcoolate de métal alcalin, par exemple, du ter-bu- tylate de potassium, dans un solvant organique inerte, par exemple un hydrocarbure aromatique, de préférence du toluène. Lorsque l'on traite des composés de formule (VIII) (A = R'O, Y' = y 2 = H) , avec une base forte ou que l'on oxime des composés de formule (IX) (yl = y 2 = H), il est préférable d'exclure l'humidité et de travailler à la température ambiante Pour traiter un mélange des composés de formule (IX), dans lesquels Y' et y 2 forment ensemble un groupe = NOH et des alcanoles de formule Rl-OH ou des composés de formule (VIII) dans lesquels A représente un groupe R'O et Y' et y 2 forment ensemble un groupe = NOH et R' et R 3 sont tels que définis plus haut, avec un acide fort concentre, on peut employer de préférence de l'acide sulfurique, des acides organiques sul- foniques, par exemple de l'acide benzènesulfonique, toluène- sulfonique et de préférence p-toluènesulfonique La réaction est réalisée en général dans un solvant, tel que dans un al- cool de formule R 2-OH ou un solvant organique inerte, comme un hydrocarbure aromatique, de préférence du toluène. A titre d'agent alcalin pour la réaction des composés de formule (IX) (y' et y 2 formant ensemble = NOH) ou (X) avec des composés de formule R 2 OH, par exemple, on peut utiliser un alcoolate de métal alcalin éventuellement formé in situ dans le mélange réactionnel, de préférence du méthylate de sodium La réaction est de préférence effectuée au voisinage de la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les composés de formule (VIII), dans lesquels A repré- sente un groupe R'O-et y 2 et y 2 forment ensemble un groupe = NOH, sont de préférence traités avec une solution d'acide sulfuri- que aqueuse à 5 % à titre d'acide aqueux dilué. Les composés de formules (I) et (II) peuvent être sé- parés, par exemple, par cristallisation dans un ou des solvants choisis de façon appropriée, ou par chromatographieprépara- toire en couche mince. Les composés des formules (I) et (II) peuvent être convertis l'un en l'autre par déshydratation et addition d'eau, respectivement. L'estérification des composés des formules (I) et (II), leur conversion en leurs sels correspondants ainsi que la réso- lution des produits finaux et des intermédiaires sont réalisées selon des méthodes connues dans l'Art. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention com- L prend encore d'autres dispositions qui ressortirornt de la des- cription qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l 'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune ma- nière une limitation. Exemple i (±la Ethyl-l-( 2 '-méthcxycarbonyléthlyl)-9-inéthoxy- i,2,3,4,6,7,12,12 ba -octahydroindolo Z 2,3-a 7 quinolizine. On dissout 0,24 g ( 10,4 mmoles) de sodium métallique dans 3 ml de méthanol absolu, sous atmosphère d'azote; on ajoute 5 ml de diméthylformamide absolu et 0,50 g ( 2,62 mmoles) d'iodure cuivreux à la solution puis 0,40 g ( 0,95 mmoles) de (+)-la-éthyl-le-( 2 'méthoxycarbonyléthyl)-9-bromo-1,2,3,4,6,7, 12,12 ba-octahydroindolo/2,3-a 7 quinolizine (préparée selon la procédure qui est décrite dans la demande de brevet hongrois N RI-675) Le mélange réactionnel est ajouté à 100 C, pendant deux heures, sous atmosphère d'azote. Lors du refoidissement, le mélange est versé sur 15 ml d'eau glacée, secoué avec 10 ml d'acétate d'éthyle et le pré- cipité minéral est éliminé par filtration La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec trois por- tions de 5 ml d'acétate d'éthyle Les phases organiques réu- nies sont secouées avec 10 ml d'eau, séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et le solvant est chassé par distilla- tion du filtrat sous vide On recueille 0,39 g d'un produit huileux à titre de résidu de distillation qui est alors dissous dans 1,5 ml de méthanol; le p H de la solution est ajusté à 4 avec de l'acide chlorhydrique dans du méthanol, les cristaux précipités sont filtrés et lavés avec 0,5 ml de méthanol et séchés. On recueille 0,20 g du composé indiqué dans le titre, sous forme de chlorhydrate Rendement: 52 % P.F: 234 à 236 C (méthanol) Spectre IR (Kbr): 3380 (NH-indole); 1728 (CO de l'ester); 1620 cm-l (aromatique) Spectre de masse m/e: (%) 370 (M+, C 22 H 30 N 203,62); 369 ( 57); 20355 ( 6 9); 340 ( 5 1); 339 ( 8 7); 311 ( 3); 297 ( 100); 283 ( 4 9); 267 ( 7 3); 241 ( 4 9); 228 ( 11); 227 ( 23); 215 ( 12); 214 ( 9 5); 200 ( 25); 199 ( 15); 186 ( 6 4). Spectre RMN (CDC 13): 6 = 7,68 ( 1 H, NH-indole); 7,23-6,74 ( 3 H,m, aromatique); 3,83 ( 3 H,s,OCH 3); 3,57 ( 3 H,s,CO 2 CH 3); 3,32 ( 1 H, 2512 b-H); 1,12 ( 3 H,t,CH 2 CH 3). Exemple 2 Perchlorate de 1-(Ethyl-1-/2 '-méthoxycarbonyléthy 17-9- méthoxy-1,2,3,4,6,7-hexadydro-12 H-indolo Z 2,3-a/quinolizin -5- ium. On agite 0,5 g ( 1,3 mmoles) de perchlorate de 1-éthyl-9- méthoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12 H-indolo L 2,3-a/quinolizine-5- ium Peterocycles 6, 321 ( 1977)/dans 10 ml de dichlorométhane avec 9,3 ml d'une solution aqueuse à 2,5 % d'hydroxyde de so- dium, pendant 5 minutes. La phase organique est séparée, séchée avec du carbo- nate de potassium et filtrée; le filtrat est additionné de 0,8 ml d'acrylate de méthyle et la solution est laissée repo- ser à la température ambiante pendant un jour On chasse le solvant par distillation sous vide de la solution; le résidu huileux d'évaporation est dissous dans 5 ml de méthanol, le p H de la solution est ajusté à 4 avec une solution d'acide perchlo- rique à 70 %, les cristaux précipités sont filtres, lavés avec i mi de rétna- nol et séchés On recueille 0,52 g du composé indiqué dans le titre Rendement: 85 % P.F 173 à 174 C (méthanol) Spectre IR (Kbr): 3400 (NHindole); 1716 (CO de l'ester); 1628 (C=N); 1595 cm-' (aromatique). Exemple 3 (+)-la-Ethyl-1-( 2 'méthoxycarbonyléthyl)-9-méthoxy-1,2, 3,4,6,7,12 l,12 ba-octahydro-indolo L 2,3-a/quinolizine et (+)-la- éthyl-1 l-( 2 'méthoxycarbonyléthyl)-9-méthoxy-l,2,3,4,6,7,12,12 b octahydro-indolo/2,-3 a 7 quinolizine ' A une suspension de 0,40 g ( 0,87 mmoles) de perchlorate de 1-éthyl-l-( 2 '-méthoxycarbonyléthyl)-9-méthoxy-1,2,3,4,6,7- hexahydro-12 H-indolo /2,3-a 7 quinolizin 5-ium (exemple 2) dans 10 ml méthanol, on ajoute 25 mg d'hydrure borosodique, à O C, tout en agitant et poursuivant l'agitation pendant 35 minutes supplé- mentaires Le p H de la solution est alors ajusté à 7,5 avec de l'acide acétique glacial et le solvant est éliminé par distil- lation sous vide Le résidu huileux de distillation est dissous dans 15 ml de dichlorométhane et la solution est secouée avec mi d'une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium La phase organique est séparée, séchée, avec du sulfate de magné- sium anhydre solide, filtrée et le solvant est chassé du fil- trat par distillation sous vide On recueille 0,30 g d'un pro- duit huileux, qui est à nouveau purifié au cours d'une chroma- tographie préparatoire en couche mince (Kieselgel PF 254 + 366, un mélange de benzene et du méthanol, élution avec de l'acé- tone). A partir de la couche présentant une valeur de P su- périeure, on obtient 0,1 l g d'un produit huileux, qui est re- cristallisé dans du méthanol. On recueille ainsi 0,06 g du composé trans-12 b CH indi- qué dans le titre. Rendement: 18,6 % SP.F: 103 à 104 C (méthanol) Spectre IR (Kbr): 3350 (NH-indole); 1705 (CO de l'ester); 1620 cm-' (aromatique) Spectre de masse m/e (%): 370 (M,C 22 H 30 N 203, 80); 369 ( 72); 355 ( 10); 339 ( 9 4); 311 ( 2 7); 297 ( 100); 295 ( 7 3); 283 ( 5 1); 267 ( 7 3); 241 ( 4 5); 227 ( 27); 215 ( 15); 201 ( 9,0); ( 27 à; 199 ( 16). A partir de la zone présentant une valeur de Rf plus faible, après élution, on obtient 0,17 g d'un produit huileux. L'huile est dissoute dans 1 ml de méthanol, le p H de la solu- tion est ajusté à 4 à l'aide d'acide chlorhydrique dans le mê- thanol, les cristaux précipités sont filtrés, lavés avec 0,5 ml de méthanol et séchés On recueille 0,12 g du composé 12 ba H- ester indiqué dans le titre sous fcrme de chlorhydrate et qui présente les mêmes caractéristiques physico-chimiques que le produit qui est obtenu dans l'exemple 1 Rendement: 34 %. Exemple 4 Chlorhydrate de (-)-la-Ethyl-1 l-( 2 'méthoxycarbonyléthyl) -10-méthoxy-1,2,3,4,6,7,12,12 ba-octahydroindolo/2,3-a/quinoli- sine. On dissout 0,24 g ( 10,4 mmoles) de sodium métallique dans 3 ml de méthanol absolu dans un courant d'azote, exempt d'humidité Lorsque la dissolution est achevée, on ajoute 5 ml de diméthylformamide absolu et 0, 50 g ( 2,6 mmoles) d'iodure cuivreux fraichement préparé (E Brauer = Handbuch der Prepa- rationen Anorganischen Chemie, 1954, p 753) à la solution sous agitation continue, puis 0,40 g ( 1,03 mmoles) de (+)-3 a,17 a-11- bromo-14-oxo-E-homo-éburnane (brevet hongrois N 177 728) Le mélange réactionnel est agité dans une atmosphère d'azote, dans un bain extérieur porté à une température de 110 C, pendant deux heures et demi. Après refroidissement, le mélange est versé sur 20 mi d'eau glacée, secoué avec 20 mi d'acétate d'éthyle et la subs- tance minérale précipi-ée est filtrée, puis lavée avec 10 ml d'acétage d'éthyle Le feiltrat est ex-trait avec 3 autres por- t.ions de 10 ml d'acétate d'jthyle, les phases organiques ré-u- nies sont secouées avec 15 ml d'eau et séchées sur du sulfate de magnesi-utt anhydr'3 soli-de Après filtq'ration et évaporation du fliltrat sours vic-e, on recueille 0,40 g dtun produit huileux. Celuri-cl est d Is Eons Cans 5 Yal 12 ctnire e PH de la so- C Ilition W hj 7 e J vc ds: l 'acide chlorhy-,dr-ique dans dui __ ttauo 1 l'Juh'r 2 cc d (-6-7 a-dty 12 lfe 2 22-mécthyox- indoio, au Inc z iequi a précipité est lavé ae 2 -MI d cétv 'V uc fl ainsi 235 r Lg de U es-ter dont le Spectre 1 &E> 30 lidl 742 iO de Pester) 162 i __ Spec f 70 ec l,11 n 0,,68 369 e 69 k 22 JO 2 355 'I Y 5 297 i J 00 '; 23 4) 267 ( 7 3 3, 2 Aile, _, s - I c D 52, a =un mélange: u-i 'toy-,2,34 if,4-eav 3 ûdr-i 2 indolo /e 2 * 3-a,7 ii-ncliz 2 n-iiu In, 1.5 3,49 mimoles) fde - -éthv-1 valérolaçk it /éa drn 33, i 803 nu 1 doxvchlorure de phos-phore f raichement distillé est- * chauf f à ébullition pendant deux h'Peures sous courant d'azote. 3 'exèsd'oxychlornre de phosphore est chassé du mélange réac- tionnel par distillation sous vide; le résidu est dissous dans 50 ml de dichlorométhane, la solution est secouée avec ml d'une solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde d'ammonium, la phase organique est lavée avec 5 ml d'eau, séchée avec du sul- fate de magnésium ahydre solide et filtrée Le solvant est -chassé par distillation sous vide du filtrat, l'huile rési- duelle est dissoute dans 3 ml de méthanol et la solution est acidifiée à un p H = 5-6 avec une solution aqueuse à 70 % d'a- cide perchlorique La substance précipitée est filtrée, lavée avec 1 ml de méthanol et séchée. On recueille ainsi 850 mg du composé brut dont le nom est indiqué dans le titre Rendement: 65,5 % P F 200 à 213 C. Le produit brut est recristallisé dans 5 ml de métha- nol On obtient 605 mg du composé recherché sous forme d'une substance cristalline jaune Rendement: 45,4 % P.F: 220 à 222 C. Spectre IR (K Br): 3250, 1620, 1565, 1540, 1260 cm-l. Exemple 6 Perchlorate de l-éthyl-l-( 2 'méthoxycarbonyléthyl)-10- méthoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12 H-indolo /2,3-a 7 quinolizinium. Un mélange de 121 mg ( 0,03 mmole) de perchlorate de 1- éthyl-10-méthoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12 H-indolo /2,3-a 7 qui- nolizinium (exemple 5) 7,5 ml d'eau, 0,5 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodi:m et 3 ml de dichloromé- thane est agité à la température ambiante pendant 10 minutes. La phase organique est séparée, séchée avec du carbonate de potassium anhydre solide, filtrée; le filtrat est additionné de 0,2 ml d'acrylate de méthyle et ie mélange est laissé re- poser pendant 20 heures Le réactif en excès et le solvant sont chassés du mélange réactionnel par une distillation sous vide On recueille 125 mg d'un résidu huileux de distillation, qui sont ensuite dissous dans 1 ml de méthanol et traités avec une solution aqueuse à 70 % d'acide perchlorique On obtient 52 mg du perchlorate indiqué dans le titre Rendement: 37 %. P.F: 125 à 127 C. Spectre IR (K Br): 3280, 1720, 1620, 1580, 1520, 1345, 1080 cm-' Exemple 7 (+)-lc E-éthyl-il-( 2 '-méthoxycarbonyléthyl)-10-méthoxy- 1,2,3,4,6,7,12,12 ba-octahydroindolo/2,3-a 7 quinolizine et (+)- 1-a-éthyl-le ( 2 '-méthoxycarbonyléthyl)-10-méthoxy-1,2,3,4,6, 7,12,12 be-octahydroindolo/2,3-a 7 quinolizine. 52 mg ( 0,11 mmole) de perchlorate de 1-éthyl-( 2 '-métho- xycarbonyléthyl)-10-méthoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12 H-indolo /2,3a/quinolizinium (exemple 6) sont dissous dans 10 ml de méthanol et la solution est additionnée de 8 mg d'hydrure bo- rosodique Le mélange est agité pendant 30 minutes, une goutte d'acide acétique est ajoutée et le méthanol est chassé par distillation Le résidu est réparti entre 3,5 ml de dichloro- méthane et 1 ml d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium Apres séparation, la couche organique est séchée avec du sulfate de magnésium anhydre solide, filtrée et le filtrat est évaporé On recueille 50,3 mg d'un résidu d'évaporation, constitué d'un mélange de produits Apres séparation par chro- matographie préparatoire en couche mince, on obtient un pro- duit a) et un produit b) (Rfa>Rfb; mélange 8:2 de benzene et de méthanol). Le produit a) est formé par 9 6 mg de (+)-la-éthyl-le- ( 2 '-méthoxycarbonyléthyl)-10-méthoxy-1,2,3,4,6,7,12,12 ba-octa- hydroindolo/2,3-a 7 quinolizine. Rendement: 23 % P.F: 120 à 123 C Spectre IR (K Br): 1710, 1630, 1460, 1440, 1265, 1150, 1030 cm-1 Spectre de masse m/e (%): 370 (M,59) 369 ( 61); 297 ( 100); 227 ( 23); 215 ( 10); 200 ( 37); 199 ( 20); 107 ( 16). A titre de produit b) on obtient 13 mg de chlorhydrate de (+)-1 -éthyl-1 ( 2 '-methoxycarbonyléthyl)-10-méthoxy-1,2,3 4,6,7,12,12 b -octahydroindolo/2,3-a 7 quinolizine. Rendement: 29 % P F 195 à 196 C. Les données de spectres-IR et de masse fournies pour ce composé sont identiques à celles qui sont indiquées dans l'exemple 4. Exemple 8 (-)-a -éthyl-1 -( 2 '-méthoxycarbonyléthyl)-8-méthoxy 1,2,3,4,6,7,12,12 ba octahydroindolo/2,3-e 7-quinolizine. On dissout 0,30 g ( 13,0 mmoles) de sodium métallique dans 3,7 mg de méthanol absolu dans un courant continu d'azote, en l'absence de toute humidité Lorsque la dissolution est a- chevée, on ajoute 6,25 ml de diméthylformamide absolu, 0,625 g ( 3,28 mmoles) d'iodure cuivreux fraichement préparé et ensuite 0,50 g ( 1,3 mmole) de (+)-3 (S), 17 (S)-9-bromo-14-oxo-E-homo- éburnane (brevet hongrois N 177 778) Le mélange réactionnel est maintenu sous atmosphère d'azote dans un bain extérieur à 110 C. Lors du refroidissement, le mélange est versé sur 25 ml d'eau glacée, secoué avec 15 ml d'acétate d'éthyle, la matière minérale précipitée est filtrée et lavée avec 10 ml d'acétate d'éthyle Le filtrat est extrait avec quatre autres portions de 8 ml d'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont secouées avec 10 ml d'eau La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre solide, filtrée, évaporée sous vide et le résidu d'évaporation pesant 0,54 g (huile) est dissous dans 2, 5 ml d'acétonitrile Le p H de la solution est ajusté à 5, la substance précipitée est filtrée et lavée avec 1 ml d'acétonitrile. On recueille ainsi 0,25 g de chlorhydrate du produit dont le nom est indiqué dans le titre Rendement: 48,7 %. P.F: 241-242 C (acétonitrile). Une partie du chlorhydrate est convertie en la base li- bre correspondante par dissolution dans du dichlorométhane et secouage de la solution avec une solution aqueuse à 5 % de car- bonate acide de sodium La phase organique est séparée, séchée et le solvant est éliminé. Le produit huileux obtenu est cristallisé dans du méthanol On recueille le produit dont le nom est indiqué dans le titre, P F: 160 à 162 C. _ _ -_ 2 O La_/ = 111 8 et /o / = -133 6 (c= 1,01; dichlorométhane) D 5 6 Le chlorhydrate de ce produit peut être caractérisé par les données spectrales suivantes: Spectre IR (K Br): 3500 (NH-indole); 1725 (CO de l'ester); 1608, 1580 cm-1 (aromatique) Spectre de masse m/e (%): 370 (M,C 22 H 30 N 203,72); 369 ( 76); 355 ( 9); 339 ( 9); 327 ( 0 8); 311 ( 1 5); 297 ( 100); 283 ( 3); 281 ( 3); 267 ( 3); 251 ( 1 5); 241 ( 3); 227 ( 22); 215 ( 11); 200 ( 29); 185 ( 9). Exemple 9 3 (S), 17 (S) -11-Méthoxy-14-oxo-E-homo-éburnane 9,76 g ( 1,87 mmole) de chlorhydrate de (-)-la-éthyl- 11- ( 2 ' mthoxycarbcnylthyl)-0-n%-thoxy)1,2 e 3 4 6 7,12,12 be- octahydroindolo 2, 3-a 7 quinolizinre (exemple 4) et 0,72 g ( 7, 42 m- moles)de ter-butylate de sodium sont agités dans 15 ml de to- luène absolu, sous atmosphère d'azote, a la température anbiante pendan 5 heures Le m élange réactionnel est additionné de 0,8 g de chlorure d'a; rmonium dans 10 ml d'eau, le mélange est agité pendant 5 mlinutes, lla phase organiq 4 e est separée et la phase aqueuse e s: extraite avec quatre portions de 5 ml de dichloro- m-%iane *Les phases organiques réunies sont séchées sur du sul- fate de lagnésiumr anhydre solide, filtrées et le solvant est chassé par distillation sous vide du filtrat. Le prcduit huileux ( 0,60 g) résiduel est cristallé dans 2 ml de mé'hanol, Les cristaux précipités sont filtrés, lavés avec 0,5 mi de méthanol et séchés. On recueille 267 mg du composé dont le nom est indiqué dans le titre. On peut isoler S 5 mg suppl-mentaires de ce produit en soumettant la liqueur-mère à une chromatographiepréparatoire en couche (Kieselgel PF 254 + 366,un mélange 14:3 de benzene et de méthanol, Rf matière de départ nom est indiqué dans le titre. Rendement total: 52,5 % P.F: 138 à 140 C (méthanol) Spectre IR (K Br): 1685 (CO de l'amide); 1600 cm (aranatique) Spectre de masse m/e (%): 338 (M,C 21 H 26 N 202,100); 337 ( 82); 323 ( 2); 310 ( 11); 309 ( 16); 296 ( 8); 295 ( 5); 282 ( 18); 281 ( 20); 267 ( 9); 168 ( 10). Exemple 10 (+)-3 (S),17 (S)-11-méthoxy)14-oxo-15-hydroxyimino-E- homo-éburnane Une solution de 0,34 g ( 1,00 mmole) de 3 (S),17 (S)-11- méthoxy-14-oxo-E-homo-éburnane (exemple 9) dans 4,6 ml de to- luène est additionnée de 0,92 ml de nitrite de ter-butyle et de 0,29 g de ter-butylate de potassium sous atmosphère d'azote, puis mélangé à la température ambiante pendant 20 minutes. Ensuite, on ajoute au mélange une solution de 0,77 g de chlorure d'ammonium dans 5 ml d'eau et agite tout pendant 3 mi- nutes La phase organique est séparée, la phase aqueuse est extraite avec trois portions de 5 ml de dichlorométhane, les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magné- sium, filtrées et le filtrat est débarassé du solvant par dis- tillation sous vide On recueille 0,34 g d'un produit huileux. Le produit brut est dissous dans 3 ml d'acétonitrile le p H de la solution est ajusté à 4 à l'aide d'acide chlorhydrique dans du méthanol et le précipité de chlorhydrate du produit dont le nom est indiqué dans le titre est filtré, lavé avec 1 ml d'acé- tonitrite et séché. On obtient 185 mg du produit recherché Rendement:46 % P.F: 228 à 230 C (acétonitrile, décomp) Spectre IR (K Br): 3400 (OH); 1700 (CO de l'amide); 1630 (C=N); 1610 cm-' (aromatique) Spectre de masse m/e (%): 367 (M,C 21 H 25 N 203,100); 366 ( 62); 351 ( 19); 350 ( 28); 338 ( 26); 337 ( 78); 323 ( 19); 322 ( 63); 310 ( 10); 295 ( 10); 295 ( 10); 293 ( 14); 281 ( 18); 267 ( 16); 200 ( 9 4); 199 ( 13) Lam=+ 125 ; =, = 175 9 (c= 0,82 dichlorcméthane) -5 456 Exemple 11 (-)-la-éthyl-le-( 2 '-méthoxycarbonyl-2 '-hydroxy-imino- éthyl)-10-méthoxy-1,2,3,4,6,7,12,12 ba-octahydroindolo/2,3-a 7 quinolizine 0,40 g ( 1,08 mmole) de (+)-3 (S),17 (S)-11-méthoxy-14-oxo- -hydroxyimino-E-homo-éburnane (exemple 10) dans 5 ml de mé- thanol absolu est porté à ébullition pendant une heure, en pré- sence de 0,13 g de méthylate de sodium et à l'abri de toute hu- midité. Lors du refroidissement, le méthylate de sodium est dé- composé avec de l'acide acétique et la solution est évaporée à sec sous vide Le résidu est additionné de 2 ml d'eau, le p H est ajusté à 8 pour une solution 1:1 d'hydroxyde d'ammonium dans l'eau et le mélange est extrait avec trois portions de 5 ml de dichlorométhane La phase organique est séchée avec du sul- fate de magnésium anhydre solide, filtrée et le produit huileux résiduel ( 0,35 g) est dissous dans 1 ml de méthanol Le p H de la solution est ajusté à 4 avec de l'acide chlorhydrique dans du méthanol, le chlorhydrate précipité du composé dont le nom est indiqué dans le titre, est filtré, lavé avec 0,5 ml de mé- thanol, puis avec 1 ml d'éther et séché. On recueille 225 mg du composé recherché. Rendement: 47,8 % P.F: 221 à 222 C (méthanol) Spectre IR (K Br): 3300 (NH,OH); 1720 (CO de l'ester); 1618 cm-1 (aromatique). Spectre Pil N m/e (%): 399 (M,C 22 H 29 N 304,100); 398 ( 57); 384 ( 15); 383 ( 20); 382 ( 56); 372 ( 6 9); 370 ( 16); 368 ( 9.2); 340 ( 25); 323 ( 13); 322 ( 24); 308 ( 8 9); 297 ( 36); 30267 ( 13). Pouvoir rotatoire optique de la base: Z 1 ca =-95,2; /c / =-121,1 (c= 0, 64; chloroforme) Exemple 12 2 f (-)-la éthyl-le-( 2 '-méthoxycarbonyl-2-hydroxyimino- éthyl)-10-méthoxy-l,2,3,4,6,7,12,12 ba-octahydroindolo/2,3-a 7 quinolizine On dissout 61 g ( 26,5 mmoles) de sodium métallique dans 765 ml de méthanol absolu en l'absence de toute eau, dans un courant d'azote Lorsque la dissolution est achevée, on ajoute 6,75 ml de diméthylformamide absolu, 1,275 g ( 6,63 mmoles) d'iodure cuivreux fraichement préparé et ensuite en solution de 0,93 g( 2,24 mmoles) de (+)-3 (S),17 (S)-ll-bromo-14-oxo-15- hydroxyimino-E-homo-éburnane (brevet hongrois N 178 702) dans 6 ml de diméthvlformamide absolu Le mélange réactionnel est agité sous azote, à 110 C pendant 3 heures. Lors du refroidissement, le mélange est versé sur 25 ml d'eau glacée, le p H de la solution est ajusté à 8 à l'aide d'acide acétique; on ajoute 25 ml d'acétate d'éthyle et on secoue le mélange; la matière minérale précipitée est fil- trée A partir du filtrat, la phase organique est séparée par filtration et la phase aqueuse est extraite avec trois portions de 10 ml d'acétate d'éthyle Les phases acetates d'éthyle com- binées sont secouées avec deux portions de 15 ml d'eau, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre solide, filtrées et le solvant est distillé sous vide à partir du filtrat Le produit huileux résiduel ( 0,59 g) est dissous dans 2 ml de méthanol Le p H de la solution est ajusté à 4 à l'aide d'acide chlorhydrique dans du méthanol, la substance précipitée est filtrée, lavée avec 0,5 ml de méthanol et séchée. On recueille 0,38 g du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme de chlorhydrate. Rendement: 38,7 % P F: 221 à 222 C (méthanol) Spectre IR (K Br): 3300 (NH,OH); 1720 (CO de l'ester); 1618 cm-' (aromatique) Spectre de masse m/e (%): 399 (M,C 22 H 29 N 304,1100); 398 ( 57); 384 ( 15), 383 ( 20); 382 ( 56); 372 ( 6 9); 370 ( 16); 368 ( 9 2); 340 ( 25); 323 ( 13); 322 ( 24); 308 ( 8 9); 297 ( 36); 267 ( 13). Le pouvoir rotatoire optique de la base: L 72 D=-95 2; / /20 =-121,1 (c= 0,64; chloroforme) Exemple 13 la-éthyl-le-( 2 '-méthoxycarbonyl-2 '-hydroxyimino-éthyl)- 10-bromo-1,2,3,4,6,7,12,12 ba-octahydroindolo/2,3-a/-quinolizine 0,20 g ( 0,48 mmole) de (+)-3 (S),17 (S)-11-bromo-14-oxo- -hydroxyimino-E-homo-éburnane (brevet hongrois N 178 702) dans 2 ml de méthanol absolu, est agité en présence de 60 mg de méthylate de sodium pendant une heure, à l'abri de l'humi- dité. Le méthylate de sodium est décomposé avec de l'acide acétique (p H= 7) et le solvant est distillé sous vide Le ré- sidu huileux de distillation est dissous dans 5 ml de dichloro- méthane et la solution est extraite avec 1 ml d'une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium La phase organique est séparée, séchée avec du sulfate de magnésium anhydre solids, filtrée et le solvant du filtrat est chassé par distillation sous vide On recueille 0,16 g d'un produit huileux Celui-ci est cristallisé dans 1 ml de méthanol et fournit 0,12 g du com- posé dont le nom est indiqué dans le titre. Rendement: 56 % P.F: 191 à 193 C (méthanol) Spectre IR(K Br): 3400 (NH, OH); 1698 cm-1 (CO de l'ester) Spectre de masse m/e (%): 447 (M+ 100,C 21 H 26 N 303 Br); 446 ( 41); 430 ( 51); 417 ( 12); 415 ( 10); 388 ( 18); 370 ( 14); 345 ( 24); 289 ( 12); 275 ( 43); 263 ( 27); 262 ( 41); 248 ( 59); 247 ( 40); 234 ( 12). Exemple 14 la-ethyi- 11-( 2 '-méthoxycarbonyl-2 '-hydroxyimino-éthyl)- -méthoxy-1,2,3,4,6,7,12,12 ba octahydroindolo Z 2,3-a 7 quinoli- zine On dissout 84 ming ( 3,65 mmoles) de sodium métallique dans 1,0 ml de méthanol, sous atmosphère d'azote et à l'abri de l'humidité Lorsque la dissolution estachevée, on ajoute 1,8 ml de diméthylformamide absolu, 0,175 g ( 0,9 mmole) d'io- dure cuivreux et 0,14 g ( 0,31 mmole) de 1 a-éthyl-1-( 2 '-méthoxy carbonyl-2 '-hydroxyiminoéthyl)-10-bromo-1,2,3,4,6,7,12,12 ba- octahydroindolo L 2,3-a/quinolizine (exemple 13) et agite le mé- lange réactionnel à 110 C sous atmosphère d'azote, pendant 35 heures. Le mélange est ensuite versé sur 10 ml d'eau, le p H de la solution est ajusté à 8 avec de l'acide acétique; on ajou- te 5 ml d'acétate d'éthyle, on secoue et filtre la substance minérale précipitée La phase organique est séparée du filtrat, la phase aqueuse est extraite avec trois portions de 2 ml d'a- cétate d'éthyle Les phases organiques réunies sont secouées avec deux portions de 1 ml d'eau, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre solide, filtrées et le solvant est chassé par distillation sous vide du filtrat On recueille 70 mg d'un produit huileux Ce produit brut est dissous dans 0,5 ml de méthanol, le p H de la solution est ajusté à 4 à l'aide d'acide chlorhydrique dans du méthanol, la substance précipitée est filtrée, lavée avec 0,2 ml de méthanol, puis avec 1 ml d'éther et séchée. On obtient 40 mg du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme de chlorhydrate Rendement: 33 %. Les caractéristiques physiques et chimiques du produit ainsi obtenu sont tout-à-fait identiques à celles des produits qui ont été préparés dans les exemples 11 et 12. Exemple 15 (+)-3 (S),17 (S)-Vincine et (+)-3 (S),17 (S)-apovincine 0,24 g ( 0,55 mmole) de chlorhydrate de (-)-la-éthyl- ie-( 2 '-méthoxycarbonyl-2 '-hydroxyiminoéthyl)-10-méthoxy-1,2,3, 4,6,7, 12,12 ba octahydroindolo/2,3-a/quinolizine (exemples 11, 12 et 14) est dissous dans 1 ml d'acide acétique et 16 ml d'une solution aqueuse à 5 % d'acide sulfurique La solution obtenue est maintenue sur un bain à 110 C pendant trois heures. Lors du refroidissement par de la glace, le p H de la solution est ajusté à 8 avec une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium et la solution basique résultante est extraite avec trois portions de 5 ml de dichlorométhane Les phases organi- ques réunies sont séchées sur-du sulfate de magnésium anhydre solide, filtrées et le solvant est chassé par distillation sous vide du filtrat Le résidu huileux, pesant 0,23 g est cristallisé dans 1 ml de méthanol pendant 24 heures Les cris- taux formés sont filtrés, lavés avec 0,4 ml de méthanol froid et séchés. On recueille 68 mg de (+)-vincine, qui présente les mêmes caractéristiques physico-chimiques qu'un échantillon au- thentique d'origine naturelle Rendement: 32 %; P F: 212 C P.F d'un échantillon isolé à partir d'une plante: 212 C; P.F d'un mélange: 212 C. Spectre IR (K Br): 3400 (OH); 1730 (CO de l'ester); 1618 cm-' (aromatique). Spectre de masse m/e (%): 384 (M,100,C 22 H 28 N 204); 383 ( 35); 369 ( 7); 354 ( 9); 337 ( 12); 325 ( 19); 324 ( 19); 323 ( 15); 314 ( 9); 297 ( 26); 295 ( 13); 282 ( 37); 267 ( 11); 254 ( 15); 227 ( 15). La 720 =+ 380; /_ 720 =+ 420 (c= 1,03; pyridine) La liqueur-mère méthanolique est purifiée par chroma tographie préparatoire en couche (Kieselgel PF 254 + 366, un mé- lange 14:3 de benzène et de méthanol; élution avec l'acétone). On peut isoler de la {+)-apovincine huileuse ( 45 mg, 21 %) à partir de la zone qui présente la valeur de Rf plus élevée en second Le produit huileux est identifié sous forme de son D-tartrate Celui-ci est cristallisé dans 0,5 ml d'un mélange acetone/acétate d'éthyle Les caractéristiques physico- chimiques du produit sont entièrement identiques à celles du tartrate d'apovincine isolé à partir de plantes. P.F: 111 C (mélange d'acétone et d'acétate d'éthyle). Spectre IR (K Br): 3400 (OH); 1718 (CO de l'ester); 1630 (C=C); 1605 cm-1 (aromatique) - Spectre de masse m/e (%): 366 (M,48,C 22 H 26 N 203); 365 ( 7); 351 (P.6); 337 ( 100); 336 ( 16); 321 ( 6); 307 ( 4); 296 ( 73); 294 ( 7); 281 ( 4). à x+ 70 1 o; c /2 =+ 62 6 o (c= 0,6; pyridine) -5 45 6 On isole une quantité supplémentaire de 5 mg de (+)- vincine à partir de la zone suivante. Enfin, à partir de la zone qui présente la valeur de Rf la plus basse, on isole 10 mg de matière de départ n'ayant pas réagi. Exemple 16 (+)-3 (S),17 (S)-apovincine 44 mg ( 0,10 mmole) de chlorhydrate de (-)-la-éthyl- 11- ( 2 '-méthoxycarbonyl-2 '-hydroxyiminoéthyl)-10-méthoxy-l,2,3,4, 6,7,12, 12 ba-octahydroindolo/2,3-a 7 quinolizine (exemples 11 et 13) sont dissous dans un mélange de 3,75 ml de méthanol et 1,35 ml d'acide sulfurique concentré et la solution est chauf- fée au bain-marie d'eau pendant une heure. Apres refroidissement, le mélange est versé sur 10 ml d'eau glacée, le p H est ajusté à 8 à l'aide d'une solution concentrée aqueuse d'hydroxyde d'ammonium, tandis qu'un re- froidissement extérieur est assuré et le mélange est extrait avec trois portions de 5 ml de dichlorométhane Les phases or- ganiques combinées sont séchées avec du sulfate de magnésium anhydre solide, filtrées et le solvant est chassé du filtrat par distillation sous vide L'huile résiduelle, pesant 43 mg, est purifiée par chromatographie préparatoire en couche (Kie- selgel PF 254 + 366, un mélange 14:3 de benzène et de méthanol; élution avec de l'acétone). * On recueille 20 mg ( 15 %) de (+)-apovincine Le produit est alors converti en son tartrate correspondant à l'aide de mg d'acide D-tartrique Les caractéristiques physico- chimiques du sel sont identiques à celles du tartrate préparé à partir de la (+)-apovincine d'origine naturelle P F: 111 à 113 C (acétone/acétate d'éthyle),a 2 =+ 70 16; /7 + 62,6 (c= 0,60 pyridine). On dissout 10 mg de (+)-apovincine dans 1 ml de dichlo- rométhane, on ajuste le p H de la solution à 5 à l'aide d'acide chlorhydrique dans du méthanol Le solvant est éliminé sous vide; le sel huileux résiduel est dissous dans 1 ml d'acétate d'éthyle chaud; les cristaux de chlorhydrate précipitent au refroidissement et sont filtrés, lavés avec 0,4 ml d'acétate d'éthyle, puis avec 1 ml d'éther et séchés. Point de fusion du chlorhydrate: 218 à 219 C (acé- tate d'éthyle). Exemple 17 (+)-3 (S),17 (S)-apovincine mg ( 0,074 mmole) de chlorhydrate de (+)-3 (S),17 (S)- 11-méthoxy-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homo-éburnane (exemple 10) sont dissous dans un mélange de 0,3 ml d'acide sulfurique con- centré et de méthanol, préparé par addition de 1,35 ml d'acide sulfurique concentré à 3,75 ml de méthanol absolu, versé goutte à goutte à O C La solution est alors chauffée sur un bain- marie d'eau pendant deux heures et demi Le déroulement de la réaction est suivi par analyse chromatographique en couche mince (absorbant: K 6-G gel de silice; un mélange 14:3 de ben- zène et de méthanol; Rf matière de départ Après refroidissement, le mélange est versé sur 8 mi d'eau glacée, le p H est ajusté à 8 à l'aide d'une solution con- centrée aqueuse d'hydroxyde d'ammonium, tandis qu'un refroi- dissement par de la glace est assuré et le mélange est extrait avec trois portions de 4 ml de dichlorométhane Les phases or- ganiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium an- hydre solide, filtrées et le solvant est chassé par distilla- tion sous vide du filtrat On recueille 30 mg d'un résidu hui- leux de distillation Le produit est dissous dans 2 ml de di- chlorométhane et le p H de la solution est ajusté à 5 à l'aide d'acide chlorhydrique dans du méthanol Le solvant est chassé par distillation sous vide Le sel huileux résiduel est cris- tallisé dans 2 ml d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 16 mg du chlorhydrate du composé dont le nom est indiqué dans le titre Rendement: 53,5 %; P F: 218 à 219 C. Les autres caractéristiques physico-chimiques du pro- duit sont identiques à celles du chlorhydrate de (+)-apovincine préparé conformément à la procédure de l'exemple 16. Exemple 18 11-méthoxy-14-oxo-E-homo-éburnane ( 3, 17 a) En suivant la procédure décrite dans l'exemple 9, mais réalisée à partir du chlorhydrate de laéthyl-1-( 2 '-methoxy- carbonyléthyl)-10-méthoxy-1,2,3,4,6,7,12,12 baoctahydroindolo Z 2,3-a 7-quinolizine comme matière de départ, on obtient le composé dont le nom est indiqué dans le titre. Exemple 19 11-méthoxy-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homo-éburnane ( 3 B,17 a). En suivant la procédure décrite dans l'exemple 10, si ce n'est que la matière de départ est le 11-méthoxy-14-oxo-E- homo-éburnane ( 3 M,17 a) préparé selon l'exemple 18, on obtient le composé dont le nom est indiqué dans le titre. Exemple 20 la-éthyl-1 e-( 2 '-méthoxycarbonyl-2 '-hydroxyiminoéthvl)- -méthoxy-1,2,3,4,6,7,12,12 b B octahydroindolo Z 2,3-a 7 quinoli- zine. En suivant la procédure décrite dans l'exemple 11, si ce n'est que la matière de départ est le 11-méthoxy-14-oxo-15- hydroxyimino-E-homo-éburnane ( 3 B,17 a), selon l'exemple 19, on obtient le composé dont le nom est indiqué dans le titre. Exemple 21 Trans-vincine ( 3 e,17 ") et trans-apovincine ( 3 e,17 à). En suivant la procédure décrite dans l'exemple 15, si ce n'est que l'on part de le-éthyl-1 e-( 2 '-méthoxycarbonyl-2 '- hydroxyiminoéthyl)-10-méthoxy-1,2,3,4,6,7,12,12 be-octahydro- indolo Z 2,3-a 7 quinolizine, selon l'exemple 20, on obtient le composé dont le nom est indiqué dans le titre. Exemple 22 Trans-apovincine ( 3 e,17 a) En suivant la procédure qui est décrite dans l'exemple 16 ou 17, mais en partant du 11-méthoxy-14-oxo-15-hydroxyimino- E-homo-éburnane ( 3 e,17 a) ou de la la-éthyl-l-( 2 '-méthoxycarbonyl-2 'hydroxyiminoéthyl) -méthoxy-l,2,3,4,6,7,12,12 b$-octahydroindolo 2,3-a 7 quinoli- zine (exemple 19 ou 20), on obtient le composé dont le nom est indiqué dans le titre. En partant de la 9 ou 8-méthoxy-octahydroindolo qui- nolizine correspondante préparée dans les exemples 1 et 8 res- pectivement, et en procédant selon la méthode qui est décrite dans les exemples 9 à 22, on peut préparer les dérivés cis ou trans-10 ou 9-méthoxy correspondants. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la pré- sente invention. R E V E N D ICAT IONS 1 Procédé de préparation d'esters d'acide alcoxyvin- caminique représentés par la formule générale I ci-après R 1 I (I) et/ou d'esters d'acide alcoxyapovincaminiaues représentés par la formule générale II ci-après: R 1 ( (II) dans lesquelles R', R 2, R 3 sont indépendamment des groupes al- kyles contenant un à six atomes de carbone, et de leurs épimères, racémates, antipodes optiques et sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce que l'on fait réagir une halooctahydroindolo- quinolizine racémique ou optiquement active représente par la formule III ci-après: (III) ou un halohomoéburnane représenté par la formule générale IV ci-après X. (IV) o R 3 est tel que défini plus haut, R" est un radical alkyle contenant de un à six atomes de carbone et X est un atome d'halogène, ou l'un de leurs sels, avec un alcanolate représenté par la formule ci-après: Rl-O Me o R' est tel que défini plus haut et Me représente un métal alcalin, en présence d'un catalyseur; ou bien l'on fait réagir un dérivé d'alcoxyindole racémique ou optiquement actif représenté par la formule générale V ci-après R 10 N o 2 ' AH (V) o R' et R 3 sont tels que définis plus haut, ou l'un de ses sels, avec un oxyhalogénure de phosphore,que l'on traite avec un sel d'alcoxyhexahydroindoloquinolizinium représenté par la formule générale V Ia ci-après: B 10 (V Ia) 1 3 , 1 ainsi obtenu,o R et R sont tels que définis plus haut et B est un résidu d'acide avec une base,que l'on fait réagir avec u hexahydroindoloquinolizine représentée par la formule générale V Ib ainsi obtenue, o R 1 et R 3 sont tels que définis plus haut, 435 avec un acrylate de formule gnrale CH 2 =CH-COR 4 R 4 est tel qu avec un acrylate de formule générale CH 2 =CH-ccx R o R est tel qu RI( défini plus haut, R O (V Ib) R que l'on sature un ester d'alcoxyhexahydroindoloquinolizinium ainsi obtenu, représenté par la formule générale VII ci-après: 02 là Rl O De B (VII) R 400 C-CH 2-C o R', R 3 et R 4 sont tels que définis plus haut et B 2 est un résidu d'acide, et que l'on sépare le mélange épimère obtenu, puis que l'on traite avec une base forte un ester d'octahydro- indoloquinolizine représenté par la formule générale VIII ci- après AH (VIII) 4 T 12 H y o R 4 et R 3 sont tels que définis plus haut, A est un groupe R'O, o R' est tel que défini plus haut et Yi et y 2 représen- tent chacun un atome d'hydrogène, ou l'un de ses sels, prépa- ré à partir de composés représentés par les formules III, IV ou VII, l'on oxime un alcoxyhomoéburnane ainsi obtenu ou l'un de ses sels, représenté par la formule générale IX ci-après (Ix) o R et R sont tels que définis plus haut et Y et Y sont des atomes d'hydrogène, et l'on fait réagir un alcoxyhomoéburnane de formule IX ainsi obtenu, dans laquelle R' et R 3 sont tels que définis plus haut et Y' et y 2 forment ensemble un groupe = NOH, avec un alcanol de formule R 2-OH, o R 2 est tel que défini plus haut, en pré- sence d'un acide concentré fort, pour fournir des composés de formule générale II, o R 1,R 2 et R 3 sont tels que définis plus haut, 2 Procédé de préparation d'esters d'acide alcoxyvin- caminique représentés par la formule générale I et/ou d'esters d'acide alcoxyapovincaminiaues représentés par la formule géné- rale II, caractérisé en ce que l'on fait réagir un alcoxyhomo- éburnane de formule IX, o R 1 et R 3 sont tels que définis plus haut et Y' et y 2 forment ensemble un groupe = NOH, ou l'un de ses sels, avec un alcanol de formule R 2-OH, o R 2 est tel que défini plus haut, en présence d'un réactif alcalin, ou, l'on fait réagir une halohomoéburnaneoxime racémique ou opti- quement active représentée par la formule générale X ci-après N (X) NOF, X o R 3 est tel que défini plus haut et X représente un atome d'halogène, ou l'un de ses sels, si R' et R 2 sont identiques, directement, ou après conversion de celui-ci en un ester d'oc- tahydroindoloquinolizine de formule VIII; o R 2 et R 3 sont tels que définis plus haut, A est un atome d'halogène et Y' et y 2 forment ensemble un groupe = NOH, par réaction avec un al- canol de formule R 2 _OH, o k 2 est tel que défini plus haut, avec un alcanolate de formule R 1-O Me, o R' et Me sont tels que définis plus haut, en présence d'un catalyseur, puis que l'on traite, un ester d'octahydroindoloquinolizine re- présenté par la formule VIII, o R 2 et R 3 sont tels que définis plus haut, A est un groupe R 1 O-, o R' est tel que défini plus haut, et Y' et Y 2 forment ensemble un groupe = NOH, préparé à partir d'un composé de formule IX, o Y' et y 2 forment ensemble un groupe = NOH et R' et R 2 sont tels que définis plus haut, avec un agent alcalin, ou bien à partir d'un composé de for- mule X ou VIII, o A est un atome d'halogène et Y' et y 2 for- ment ensemble un groupe = NOH et R 2 et R 3 sont tels que défi- nis plus haut, ainsi que cela est décrit plus haut, ou l'un de ses sels, avec un acide fort concentré pour fournir des compo- sés de formule II, ou avec -un acide dilué pour fournir un mé- lange de composés de formules I et II, que l'on sépare des composés de formule I du mélange ci-dessus, et éventuellement, que l'on convertit des composés de formule I et/ou II l'un en l'autre, qu'on les sépare ou les convertit en leurs sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique, à condition que la résolution puisse être réa- lisée lors d'une quelconque étape de la réaction. 3 Alcoxyhomoéburnanes caractérisés en ce qu'ils sont représentés par la formule générale IX ci-après R 1 (IXH N o R' et R 2 sont indépendamment un radical alkyle contenant un à six atomes de carbone, Y' et Y 2 sont chacun un atome d'hydro- gène ou forment ensemble un groupe = NOH, ainsi que leurs épi- mères, racémates, antipodes optiques et sels. 4 Esters d'octahydroindoloquinolizine caractérisés en ce qu'ils sont représentés par la formule générale VIII ci- après: (VIII) R 4000-C-CH / -'2 R y 2 o R et R 3 sont indépendamment un radical alkyle contenant un à six atomes de carbone, A est un atome d'halogène ou un grou- pe R 10-, o R 1 est un groupe alkyle contenant un à six atomes de carbone, y' et y 2 sont chacun un atome d'hydrogène ou for- ment ensemble un groupe = NOH, ainsi que leurs épimères, racé- mates, antipodes optiques et sels. 5 Esters d'alcoxyhexahvdroindoloquinolizine caracté- risés en ce qu'ils sont représentés par la formule générale VII ci-après: R 10 O B 2 j I(VII) R 400 C-CH 2-CH RJ o R 1, R 3 et R 4 sont indépendamment un radical alkyle contenant un à six atomes de carbone et B 2 est un résidu d'acide. 6 Alcoxhyhexahvdroindoloquinolizines caractéisées en ce qu'elles sont représentées par la formule générale V Ia ci- aprs: R 1 (V Ia) (V Ib) et/ou V Ib ci-aprs: o R 1 et R 3 représentent indépendamment un groupe alkyle con- tenant un à six atomes de carbone et Bl est un résidu d'acide.