FR 2515182 A1 19830429 FR 8119946 A 19811023 1 - La présente invention concerne de nouveaux produits dérivés de l'acide 3-amino 2-oxo azétidine-1-sulfamique, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les produit intermédiaires nécessaires à leur préparation. L'invention a pour objet les produits de formule générale I N N OR 2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire ou ramifié, ayant au plus 12 atomes de carbone éventuellement substitué, R 1 représente soit un radical -(CH 2)iX dans lequel N représente un nombre entier de 1 à 4 et X représente un atome d'halogène, un radical cyano, un radical 0-R'1 dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou X représente un radical S-R" 1 dans lequel R" 1 représente un atome d'hydrogène un radical alkyle ou un hétérocycle ou X représente un radical _ j,,R ' -NR, dans lequel R' et R" représente un atome d'hydrogène un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R' et R" forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hété- rocycle ou X représente un radical azido, thiocyanato ou iso- thiocyanato, soit R 1 représente un radical carboxyle éventuellement estérifié ou salifié, ainsi qie les sels des produits de formule I avec les bases ou les acides, le trait ondulé signifiant que les produits peuvent se trouver sous la forme cis ou trans ou sous forme d'un mélange cis-trans, les produits de formule I étant sous forme racémique ou optiquement active, l'oxime étant sous la forme syn. Parmi les valeurs de R on peut citer: a) Les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, iso-hexyle, sechexyle, tert-hexyle, heptyle, octyle, décyle, undécyle, dodécyle; -2 - 251518 & 2 b) Les radicaux vinyle, allyle, 1-propényle, butényle, penté- nyle, hexényle; c) les radicaux éthynyle, propargyle, butynyle; Les radicaux indiqués ci-dessus aux paragraphes a) à c) peuvent eux-mêmes être substitués par un ou plusieurs radicaux tels que les radicaux carboxy éventuellement salifié ou es- térifié, alkoxycarbonyle tel que méthoxycarbonyle, éthoxy- carbonyle, carbamoyle, diméthvl-carbamoyle, amino, di-alky- lamino tel que diméthyl-amino, diéthylamino, alkylamino tel que méthylamino, halogène tel que chlore, brome, iode, alkoxy tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, alkylthio tel que méthyl- thio, éthylthio, aryle tel que phényle, ou aryle hétérocy- clique tel que tétrazolyle, pyridinyle, arylthio tel que phényl- thio éventuellement substitué, aryle hétérocyclique-thio tel que tétra zolylthio, thiadiazolylthio éventuellement substitué par un alkyle tel que méthyle. Parmi les valeurs de R on peut citer plus particulièrement les valeurs hydrogène, méthyle, carboxy éthyle éventuellement estérifié ou salifié, 1carboxy-1-méthyl éthyle éventuellement estérifié ou salifié, 2-amino éthyle. Parmi les valeurs de R 1 on peut-citer plus particulièrement les radicaux chlorométhyle, chloroéthyle, chloropropyle, 1- chloro-1-méthyle éthyle, chlorobutyle. On peut egalement citer les radicaux bromés, iodés, ou fluorés correspondants, en particulier le bromométhyle On peut citer également le cyano méthyle, le cyano éthyle et les radicaux alkyle correspondants. Parmi les valeurs de R' on peut citer les radicaux alkyle I de préférence ayant de 1 à 4 atomes de carbone cités ci-dessus en a), en particulier le radical méthyle. Parmi les valeurs de R" 1 on peut également citer les radicaux alkyle, de préférence ayant de 1 à 4 atomes de carbone en particulier méthyle. Parmi les hétérocycles que peut représenter Rb, on peut citer les radicaux 1,2,3-1,2,5-1,2,4 ou 1,3,4 thiadiazolyle; 1 H tétrazolyle, 1,3thiazolyle,1,2,3-1,2,4 ou 1,3,4-triazolyle; 1,2,3-1,2,4 ou 1,2,5 ou 1,3,4 oxadiazolyle, ces radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieur radicaux choisis dans le groupe formé par exemple par les radicaux méthyle, éthyle propyle, isopropyle, méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, amino, hydroxycarbonylméthyle, diméthylaminoéthyle et diéthyla- -3 - minoéthyle. On peut citer plus particulièrement les radicaux 1méthyl tétrazolyle, 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyle, 3-méthyl 1,2,4-thia- diazolyle, 3-méthoxy 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazol-5-yle et plus spécialement le radical 1-méthyl tétrazolyle. Le radical -"R" peut représenter notamment un radical amino, diméthylamnino, méthylamino, éthylamino, diéthylamino, pipéridino, morpholino. Le groupement sulfo en position 1 ainsi que le groupement carboxy que peut contenir le radical R peuvent être salifiés. Parmi les sels qui peuvent être préparés on peut citer les sels de sodium, potassium, lithium, calcium, magnésium, ammonium On peut également citer les sels de base organiques telle que la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl)aminométhane, l'éthanol-amine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la N',N'-dibenzyléthylèn ine, la mor- metl qúucamine plhline, la benzylamine, la procaine, la lysine, 1 'arginine, 1 'histidine, la N-V Les produits de formule I peuvent se présenter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux puisque ces produits contiennent au molns un radical amino'salifiable. Parmi les acides avec lesquels on peut salifier les grou- pements amino des produits de formule I, on peut citer entre autres, les acides acétiquetrifluoroacétique,malélque, tartriqu e, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique Les produits de formule I peuvent également se présenter sous forme de sels internes. Les produits préférés sont les produits cis. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule générale I' NH NC I' avec les bases ou les acides. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits décrits ci-après dans les exemples et spécialement l'acide 4- chlorométhyl 3-/2-( 2-amino-4-thiazolyl)2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxo azétidine-1-sulfamique cis, isomère syn, racémique ou optiquement actif. Il est entendu que les produits de formule I précitée peuivent se présenter, soit sous la forme indiquée par ladite formule I, soit sous la forme imine tautomère Iz: H I OR 03 H Le noyau lactame est numéroté comme suit 2 03 H Les produits dénommés cis sont les produits de formule: O Les produits trans sont les prcduits de formule: R X \ 503 H -5- L'invention concerne également un procédé de préparation des produits de formule générale I telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II H 2 N a ll (II) racémique ou optiquement actif, formule dans laquelle Ra repré- sente R 1, R 1 ayant la signification indiquée cidessus, soit Ra représente R 1 dans lequel'les fonctions réactives sont pro- tégées et A représente un atome d'hydrogène ou un radical sulfo, par un produit de formule III N HR * I b 02 H (III) \OR'b dans laquelle Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupe- ment protecteur du radical amino et R'b représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou R'b représente R, R ayant la signification indiquée ci-dessus, ou R'b représente un radical R dans lequel les fonctions réactives sont protégées} pour obtenir un produit de formule IV: NHR -H ONH _Aa (IV) t R'b racémlque ou optiquement actif dans laquelle Rb, R'b, Ra et A ont la signification précédente, produit que l'on soumet si nécessaire, et si désiré, à l'une quelconque ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée du ou des groupements protecteurs que peuvent représen- ter Rb et R'b ou comporter R'b et Ra. -6- b) estérificatiorn ou salification du radical carboxy que peut comporter le radical R'b et salification du radical sulfo. c) salification par un acide du ou des radicaux amin 0. d) sulfamatation des produits dans lesquels le radical A représente un atome d'hydrogène. e) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optique- ment actif. Dans la formule II, Ra peut représenter généralement le radical R 1 Cependant dans les cas ou R 1 représente lun -(CH 2)n X dans lequel X représente notamment un radical hydroxyle ou amino, il peut être avantageux de protéger ces radicaux par des groupementsprotecteurs éliminables. Les groupement protecteurs du radical amino peuvent être par exemple un radical alkyle, de préférence tert-butyle ou tert-amyle, ils peuvent également être compris parmis les groupements acyles, aliphatiques aromatiques ou hétérocycliques ou un groupe carbamoyle. On peut également citer les groupements-alcanoyle inférieur tels que par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, piva- loyle R' peut également représenter un groupe alkoxy ou cyclo- alkoxycarbonyle inférieur tel que par exemple, méthoxycarbo- nyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxy- carbonyle, isopropyloxycarbonyle, butyloxycarbonyle, tert- butyloxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, un groupe benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, un groupe aralcoxycar- bonyle, tel que benzyloxycarbonyle. Les groupements acyle peuvent être substitués par exemple par un atoine de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. On peut citer les radicaux chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, bromoacétyle ou trifluoroacétyle. On peut également utiliser un groupement aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxybenzyle ou phényléthyle, trityle, 3,4-di-méthoxybenzyle ou benzhydryle. On peut également utiliser un groupe haloalkyle tel que trichloroéthyle. On peut également utiliser un groupement chloro- benzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, phé- noxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle, trichloro- éthoxycarbonyle. 7 - On peut également utiliser un groupement méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle, ainsi que les thiocar- bamoyles correspondants. La liste ci-dessus n'est pas limitative, il est évi- dent que d'autres groupements protecteurs des amines, groupe- ments connus en particulier dans la chimie des peptides, peu- vent également être utilisés. Le groupement de protection du radical hydroxyle peut être choisi dans la liste ci-dessous: Ce peut être un groupe acyle tel que par exemple for- myle, acétyle, chloroacétyle, bromoaàétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, triflucroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxy- acétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle On peut citer également les groupements éthoxycarbonyle, méthoxycar- bonyle, propoxycarbonyle, 57-trichloroéthoxycarbcnyle, ben- zyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, 1-cyclo-propyléthoxy- carbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, mé- thoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, benzhydryle, trichlorcéthyle, 1-méthy 2, 1-méthoxyéthyle, phtaloyle. On peut également citer d'autres acyles tels que pro- pionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxa- lyle, succinyle et pivaloyle. On peut également citer les radicaux phénylacétyle, phénylpropionyle, mesyl, chlorobenzoyle, para-nitrobenzoy-. le, para-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, iéthyl- carbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle. Bien entendu les valeurs des substituants Rb lorsque celui-ci ne représente pas un atome d'hydrogène, ainsi que les valeurs des groupements protecteurs que peut éventuellement représenter ou comporter R'b, en particulier lorsque R'b comporte une amine, peuvent être prises dans les listes men- tionnées ci-dessus. Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, on traite le produit de formule (II) par un dérivé fonction- nel d'un produit de formule (III) Ce dérivé fonctionnel peut être par exemple un halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, un amide ou un ester activé. Comme exemple d'anhydride mixte on peut citer par exemple celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle et 8- 15182 celui formé avec le chlorure de pivaloyle et les anhydrides mixtes carboxylique-sulúonique formé par exemple avec le chlorure de paratoluène sulfornyle Comme exemple d'ester active, on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-din i- trophénol et celui formé avec l'hydroxybenzothiazole. Comme exemple d'halogénure on peut citer le chlorure ou le bromure. On peut citer également l'azide d'acide ou l'amide d'acide. L'anhydride peut être formé in situ par action de carbodiimide NN'di substitué, par exemple la N,N-dicyclo- hexylcarbodiimide. La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétrahydrofuranne, le chloroforme ou le diméthylúormamide. Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide et de mani- ère générale lorsqu'une molécule d'acide halohydrique est libérée au cours de la réaction, on réalise la réaction de préférence en présence d'une base telle que la soude, la po- tasse, les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium, la triéthylamine,la pyridine, la mcrpholine ou la N-méthylmorpholine. La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante. Lorsque Rb représente un atome d'hydrogène on utilise de préférence un anhydride mixte carboxylique sulfonique. Selon les valeurs de Pb R'bet R les produits de for- mule ( 1 V) peuvent ou non constituer des produits de formule (i). Les produits de formule (IV) constituent des produits de for- mule (I) lorsque Rb représente un atome d'hydrogène, lorsque R Ib ne représente pas un groupement protecteur du radical hydroxyle ou ne représente pas un radical R comportant une fonction protégée, enfin lorsque Ra ne représente pas un radical R 1 dans lequel une fonction réactive est protégée et que A ne représente pas un atome d'hydrogène. Dans les autres cas l'action sur le produit de formule (IV) d'un ou plusieurs agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse ou de la thiourée a pour but d'éliminer le radical Rb lorsque celui-ci représente un radical protecteur du radical amino, 9 2 1 _-9 2515182 d'éliminer le radical R' lorsque celui-ci représente un b groupement protecteur du radical hydroxyle et d'éliminer les autres groupements protecteurs que peuvent comporter les ra- dicaux Ra et R'b. La nature des réactifs à mettre en jeu dans tous ces cas est bien connue de l'homme de métier Des exemples de telles réactions sont donnés plus loin dans la partie expéri- mentale. On donne ci-après une énumération non exhaustive des moyens pouvant être mis en oeuvre pour éliminer les diffé- rents groupements. L'élimination du groupe R' peut être effectuée par hydrolyse, celle-ci étant acide, basique ou utilisant l'hy- drazine. On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alkoxy et cycloalkoxycarbonyle éventuellement substitués, tels que tert-pentyloxycarbonyle ou tert-butyloxycarbonyle, les groupements aralcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, benzhydryle, tert-but 7 le ou 4-méthoxy- benzyle. L'acide que l'on utilise de préférence peut être choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou paratoluène sulfcnique, formique ou trifluoroacétique On peut cependant utiliser d'autres aci- des minéraux ou organiques. L'hydrolyse basique est utilisée préférentiellement pour éliminer les groupements acyle tels que trifluoroacé- tyle. La base que l'on utilise de préférence est une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium On peut également utiliser la magnésie, la baryte ou un carbo- nate ou carbonate acide de métal alcalin tel que les car- bonates et carbonates acides de sodium ou de potassium ou d'autres bases. On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de potassium. L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préférence pcur éliminer des groupes tels que phtaloyle. - 15182 Le groupement Rb peut également 8 tre éliminé par le système zinc-acide acétique (pour le groupement trichloro- éthyle), les groupements benzhydryle, berzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogène en présence d'un ca- talyseur. Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la thiourée en milieu neutre ou acide selon le type de réaction décrit par IMASÀM J A C S, 90, 4508, ( 1968). On peut également utiliser d'autres méthodes de dé- protection connues dans la littérature, par exemple la cou- pure oxydante,, pour notamment le groupement benzyle. Parmi les groupes préférés, on peut citer les grou- pements formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, mésyle, triflu- oroacétyle, chloroacétyle, trityle On préfére particulière- ment les radicaux trityle et Ioroactlea. L'acide que l'on utilise de préférence est l'acide tri- fluoroacétique ou l'acide formique. L'élimination du radical R'b ou des groupementsprotecteurs que comportent R'b ou Ra, lorsque celle-ci est nécessaire, est réalisée dans des conditions semblables à celles décrites précedemment pour l'élimination de Rb. On peut utiliser, entre autres, l'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux alkyle ou aralkyle éventuelle- ment substitués. On utilise préférentiellement un acide choisi dans le groupe formé par les acides chlorhydrique, formique, tri- fluoroacétique et para-toluène sulfonique. Les autres valeurs des radicaux Rb ou R' ou des groupements protecteurs que comportent R'b ou Ra sont lorsque cela est désiré éliminées selon les procédés connus de l'homme de métier. On opère de préférence dans des conditions modérées, c'est-à- dire, à température ambiante ou en chauffant légèrement. Naturellement, on peut lorsque par exemple Rb ou R' ou Ra b b a sont ou comportent des groupements éliminables appartenant à des types différents, faire agir sur les produits (IV) plusieurs agents envisagés dans les énumérations précédentes. La salification des produits peut être effectuée selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par 11 - 15182 action sur un produit sous forme acide ou sur un solvat, par exemple le solvat éthanolique ou un hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium On peut également utiliser les sels d'acides mi- néraux tels que le phosphate tri-sodique On peut également faire appel à des sels d'acides organiques. On trouvera une liste de tels sels d'acides organiques par exemple dans le brevet français BF 2 476 087. On utilise de préférence comme sels de sodium, l'acétate de sodium, le 2éthyl héxanoate de sodium ou de diéthyl acétate de sodium. La salification peut également être obtenue par action d'une base organique ou d'un acide aminé. L'estérification éventuelle des produits dans lesquels R comporte une fonction acide est également effectuée dans les conditions classiques. La sulfamatation éventuelle des produits de formule IV dans laquelle A représente un atome d'hydrogène est effectuée à l'aide d'anhydride sulfurique ou d'un dérivé réactif de cet anhydride. On utilise de préférence le complexe pyridine anhydride sulfurique mais on peut également utiliser d'autres complexes d'anhydride sulfurique avec le dioxane ou triméthylamine. La réaction est effectuée dans un solvant usuel tel que l'acétate d'éthyle, le chloroforme ou le diméthylformamide On peut opérer à température ambiante Lorsqu'on utilise le complexe pyridine-anhydride sulfurique, on peut isoler les produits sous forme de sels de pyridinium. Le dédoublement éventuel des molécules racémiques de formule II ou IV peut être effectué selon les méthodes usuelles. On peut utiliser un acide organique carboxylique ou sulfonique optiquement actif comme les acides tartriques, dibenzoyl tartrique, camphosulfonique ou glutamique, la décom- position du sel ainsi obtenu étant effectuée au moyen d'une base minérale telle que le carbonate acide de sodium ou d'une base organique telle qu'une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine. La présente invention concerne spécialement un procédé tel que décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l'on utilise, pour la mise en oeuvre du procédé, un produit de formule II 12 - 5182 dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et un produit de formule III dans laquelle R représente un groupement pro- b tecteur du radical amino et en ce que la sulfamatation est effectuée sur un produit de formule IV dans laquelle Rb repré- sente un groupement protecteur du radical amino. Le groupement protecteur que représente Rb est de préféren- *ce le radical trityle. La sulfamatation est effectuée de préférence avec le com- plsxe pyridine-anhydride sulfurique. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule II, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule V H R dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus a et R représente un groupement protecteur du radical imino, P avec un produit de formule VI: R' p N-CH 2 COB (VI) R" p dans laquelle R' et R" représentent l'un, un atome d'hydro- P P gène et l'autre un groupement protecteur du radical amino ou R' et R"p représentent ensemble un groupement protecteur divalent et B représente un radical hydroxyle ou halogène, pour obtenir un produit de formule VII: R' R 3 4 a Rp t |(VII) Rp P dans laquelle R a, Rp R'p et R"p ont la signification précé- dente, produit de formule VII que l'on soumet aux réactions suivantes: a) Coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou action de la thiourée du radical R; P 13 - b) Sulfamatation éventuelle de l'amine en position 1; c) Coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou action de la thiourée des radicaux R' et R"; d) Dédoubleme t éventuel de la molécule pour obtenir un pro- duit optiquement actif. Le groupement protecteur R peut être choisi dans la P liste de substituants énoncés précedemment pour les amines. Pour des raisons expliquées ci-dessous, on préfère néanmoins utiliser un radical benzyle ou 2,4-diméthoxy benzyle ou équivalent. De même les radicaux R' et R" peuvent être choisis dans p p la même liste de radicaux protecteurs énoncés ci-dessus On pré- fère utiliser le radical phtaloyle. Le groupement B peut représenter un atome d'halogène On préfère le chlorure d'acide. Lorsque B représente un atome d'halogène, l'action du produit V sur le produit VI est effectuée en présence d'une base telle que la triéthylamine ou d'un métal tel que le zinc. Lorsque B représente un radical hydroxyle, on opère en présence d'un agent de deshydratation tel qu'un anhydride de préférence l'anhydride trifluoroacétique. L'action des produits de formule V avec les produits de formule VI donne préférentiellement les produits cis On obtient les produits trans par isomérisation en milieu basique. La première réaction de déprotection a pour but, lorsque l'on veut effectuer la sulfamatation des produits résultants, le déblocage sélectif du radical Rp. On utilise donc comme indiqué ci-dessus, de préférence un radical benzyle ou di-méthoxy benzyle que l'on débloque à l'aide, de préférence d'un oxydant tel que le péroxodisulfate de potassium. On opèhre de préférence dans un solvant tel que le mélange eau-acide acétique ou l'acétonitrile. La sulfainatation éventuelle des produits dont l'amine secondaire en position 1 est libre est effectuée co' ma 3 indiqué ci-dessus. L'éventuelle seconde opération de déblocage a pour but de libérer l amine en position 3 par élimination des radicaux R' et R" P. P p Lorsque, camme indiqué ci-dessus, on opère avec un radical phtalimnido, l'é- limination est effectuée, ccme indiqué ci-dessus, par 1 'hydrogène 14 - ú 515182 de préférence un hydrate d'hydrazine dans un solvant tel que le diméthylformamide. Bien entendu, en particulier dans le cas o l'on n'effec- tue pas la sulfamatation des produits de formule IV, les radicaux Rp, R' et R" peuvent être éliminés simultanément. p p P Le dédoublement est comme indiqué ci-dessus, effectué de la manière usuelle. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I Ia: E 22 N CH 2)X" l l (I Ia) dans laquelle A a la signification indiquée ci-dessus, n représente un nombre entier de 1 à 4 et X" représente X, X ayant la signification indiquée ci-dessus, à l'exception d'un atome d'halogène, soit X" représente X dans lequel une fonction réactive est protégée, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule VIII: R' CH 2 Hal R" q | (VIII) dans laquelle R' et R" représentent chacun un atome d'hydro- q q gène ou ont la signification de R' et R" indiquée ci-dessus P P par un dérivé réactif du radical cyano, du radical -OR, -S Rb -NIR,, -SCN ou -NCS pour obtenir un produit de formule IX: R' Rtq S CH 2)n X q (Ix) dans laquelle X", A, R' et R" ont les valeurs indiquées q q précedemment, produit que l'on soumet si nécessaire et si désiré, à l'une quelconque ou à plusieurs des réactions suivan- tes: - a) Coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée des groupements représentés par R'q et R"'q lorsque ceux-ci sont différents d'un atome d'hydrogène. b) Sulfamatation des produits dans lesquels le radical A représente un atome d'hydrogène. c) Dédoublement de la molécule pour obtenir un produit opti- quement actif. L'action, sur le produit de formule VIII, des dérivés réactifs desradicaux que l'on souhaite substituer à l'atome d'halogène est effectuée dans les conditions habituelles. L'échange entre l'atome d'halogène et un mercaptan par exemple est effectuée de préLérence à l'aide d'un sel de métal alcalin de ce mercaptan tel que le sel de sodium. L'échange entre l'atome d'halogène et un acétate de métal alcalin tel que l'acétate de sodium ou de potassium permet d'introduire un radical hydroxyle protégé que l'on peut libérer et ensuite ethérifier si désiré. L'action d'une amine, éventuellement protégée par l'un des radicaux indiqués ci-dessus permet d'introduire un radical -N'R" %RII éventuellement protégé. On peut faire agir un azide de métal alcalin de préférence l'azide de sodium pour introduire le radical azido On peut également faire agir un cyanure ou un thiocyanate de métal alcalin pour obtenir les produits dans lesquels X représente ces radicaux ou un isothiocyanate. Les opérations subséquentes de déprotection éventuelle, de sulfamatation et de dédoublement également éventuel sont réalisées de la manière Lndiquée ci-dessus. Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (-), notammaent sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les salmonella et les proteus. Ces produits peuvent notamment être utilisés comme m édicamments dans le traitement des colibacilloses et in- fections associées, dans les infections à proteus, à kleb- siella età salmonella et dans d'autres affections provo- quées par des bactéries à gram (-). La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments anti- 16 - biotiques, les produits de formule (I), tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention a particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I O NHN N ( 1 ') CONH (CH 2)n IX' b R 2 N 3 H isomère:s syn, sous forme cis dans laquelle R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un radical carboxyle ou aminoj n' représente un nombre entier de I à 2 et X' représente un atome d'halogène ou un radical hydroxyle, sous forme racém-que ou optiquement active ainsi que les sels des produits de formule I' avec les bases ou les acides, pharmaceutiquement acceotables L'invention a également plus particulièrement pour objet à titre de médicaments et notamment de médicaments antibioti- ques, les produits décrits dans les exemples et spécialement l'acide 4-chlorométhyl-3-/2-( 2-amino-4-thiazolyl)2-méthoxy- imino acétamido/2-oxo azétidine-1-sulfamique cis, isomère syn, racémique ou optiquement actif. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. En particulier les produits de formule (I) dans la- quelle A représente un ester clivable tel que l'ester de propionyloxyméthyle peuvent être administrés par voie orale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en mé- decine humaine comme par exemple, les comprimés, simples ou 17 - '5182 dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles Te ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules acqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent, notamment, se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apy- rogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 1, ou encore comprise entre 0,500 g et Ig trois fois par jour, par voie intramus- culaire. culaire et leurs sels - Les produits de formule (I)/pêeuvenega ement être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et, notamment, à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, les produits de formule générale IV NHR -H ONH a (IV) R Ib dans laquelle Rb, R'b, A et Ra ont la signification indiquée ci- dessus, ainsi que les produits de formule II: (II) 18 - dans laquelle A et R ont la signification indiquée ci-dessus. a Les produits de ormulle V qui ne sont pas connus peuvent être préparés par action d'un aldéhyde de formule Ra CHO éven- tuellement sous forme d'hydrate Ra-CH(OH)2 sur une amine proté- gée de formule Rp NH 2. Des exemples de telles préparat Lons sont donnés dans la partie expérimentale. En plus des produits décrits dans les exemples qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter les pro- duits suivant constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention; les substituants X, R, A et R sont ceux indiqués dans la formule (I) LI: 'l D 2 R R 1 R R 1 -CH 2 CH 3 -(CH 2)2 CH 3 -CH (CH 3) 2 -n C 09 -CH 2-CH=CH 2 -CH 2 Co 2 H -CO H l _C(CH 3)2 co 2 H _C 02 H c -CH 2 CO 2 C 2 H 5 -CH 2 Co 2 t Bu H-CO 2 H 12 H 5 C(CH 3)3 -CH 2-CH=CH-CO 2 H H 3 H 7 _CH 2 CN -(CI-l 2)2 CN -CH -CONH 2 2 -(CH 2)2 Bl' -(CH 2)2 Cl _ jq - (CH 2)3 Br -(CH 2)Pl -H 2 c-c=-CH _HC=CH 2 (CH 2)2-CO> _(CH 2)2-ND CH 3 -(CH Ir_ 2) 2 _CH 2 -N(CH 3)2 -CH 2-CH 2-N(CH 3 2 H CH 3 -CH 2 CH 2 NH 2 -CH 2 C 02 H -C(CH 3)2 Co 2 H -CH 2 CH 2 Br -CH 2 CH 2, -CH 2 C 02 C 2 H 5 CH 2 Co 2 t Bu C(CH 3)2 Co 2 C 2 H 5 C(CH 3)2 CO 2 t Bu -CH 2 ci -CH 2 C' -CH 2 ci -CH 2 C' -CH 2 ci -CH 2 C' -CH 2 ci -CH 2 C' -CH 2 C' -CH 20 CH 3 -CH 20 CH 3 -CH 20 CH 3 -CH 2 OCH 3 -CH 2 OCH 3 -CTlOCH 3 -CH 2 OCH 3 -CH 20 CH 3 -CH 2 OCH 3 -CH 2 OCH 3 -CH 20 CH 3 -CH 2 CI -CH 2 Cl -CH 2 ci -CH 2 C' -CH 2 ci -CH 2 ci -CH 2 ci -CH 2 ci -CH 2 cl -CH 2 C' -CH 2 C' -CH 2 C' -CH 2 Cl -CH 2 ci -CH 2 ci -CH 2 cl -CH 2 ci -CH 2 ci -CH 2 ci -CH 2 Cl i i as z HO- as k- as 2 HO- as EHO- as z HO- au z HO- as 2 HO- as z HO- as E HO- as ei-l D- as 2: HO- as ZHO- as ? Ho- ag z HO- auz HO- asz HO- agz HO- JElZ Ho- as z HO- aq"HD- ç 1 j çi _ 1 çi I çi Iz HO z Ho- as HO HD- H 00 z(IHO)D- He 00 Ii D- 5 HIéHD'-'HD HO H H HN z H Ou HO- j O HD)N-ZHD EHO- ? (-HO)N-ZHO- O./,\X Ho)- I\. ("HO) HD=OH-' HO-=D-Dz H- :100 ? HO- los ?, HO- OS E Ho- ZH_ los los Ho- los %o- los z Ho- as 5 HO- as HO- as HO- as z Ho- as 'eii D- aq 2 HD- as HO- as HD- as HD- au ew- as HO- as HD- 1 O JE HNOD z HO- NO? (EHO) - NOHO- H 00-HO- H OD-HD=HD ?Ho- HO) O- 9 H? H O *núlq-z 0:)Hl)- H ? O z 00 E Ho- HE'00 00 ( 2 HO)D- HZOD-7- Ez 00 z HO- ZHO=HD-HD- 6 Hi 7 DU- (HO) HO- R Dz Ho)- HO Ho- u 1 C, '', -w Id oz- 21 ' 2515 e R R R R _ _ _ __ JJ 1 1 -CH 2 Co 2 t Bu -c (c H 3) 2 C 02 C 2 H 5 -C (CH 3)2 Co 2 t Bu -CH 2 CH 3 -(CH) CH 22 3 -CH(CH 3)2 -n C 4 H -CH 2-CH=CH 2 -CH 2 Co 2 H -r-CO 2 H (CH 3) 2 Co 2 H -H-CO 2 H -CH 2 Co 2 C 2 H 5 -CH 2 Co 2 t Bu -IH-C 2 H 2 H 5 -C (CH 3) -CH 2-CH=CH-CO 2 H -CH-Ca 2 H -CH 2 CN -(CH 2)2 CN -\CH SCH -CH 25 H -CH 25 CH, -CH 2 OH -H 2 O -CH 2 OH -CH 2 OH -CH 2 OH -CH 2 OH -CH 2 OH -CH 2 OH -CH OH -CH 2 OH -CH 2 OH -CH 2 OH -CH 2 OH -H 2 O -CH 2 OH -CH O O H -CH 2-CONH 2 -(CH 2)2 Br -(CH 2)3 Br H CH 3 -CH 2 CH 2 NH 2 -CH 2 Co 2 H -C (CH 3)2 Co 2 H -(CH 2)Pl -H 2 C -CZCH -HC =CH 2 -(CH 2)2 2 NYJNCH 3 -CH 2 g-N (CH 3)2 -CH 2-CH 2-N(CH 3)2 -CH 2 CH 2 -N 2 H -CH 2 OH -CH 2 OH -CH 2 OH -CH -OH -CH 2 SCN -CH 25 CN -CH 25 CN -H 25 CN -CH 25 C -CH 2 OH *-CH 2 OH -CH 2 OH -CH 2 OH -CH 20 H. -CH 20 H. -CH OH. -C 2 H -CH OH -CH 20 H i i 22 - R R R 1 C" 2 "'H 2 CH -NH 2 2 CH 2 NH 2 CH '2 "H 2 CH 2 NH 2 CH 2 NH 2 CH 2 NH 2 CH 2 N 3 CH 2 N 3 CH 2 N 3 CH 2 N 3 CH 2 N 3 CH 2 NCS CH 2 NCS CH 2 NCS CH 2 NCS CH 25 H CH 25 H CH 25 H CH 25 H -CH 2-CH=CH 2 -CH 2 Co 2 H C 02 H fi 1 -(CH 3)2 CO 2 H Ii-CO 2 H -CH 2 Co 2 C 2 H 5 -CH 2 Co 2 t Bu IH O 2 H 2 H 5 (CH 3)3 H 2-CH=CH-CO 2 E H-CO 2 H 3 H 7 H 2 CN (CH 2)2 CN H 2-CONH 2 (CH 2)2 Er (CH 2)2 C' (CH 2)3 Br -C(CH 3)2 Co 2 H H CH 3 Ri -CH 25 I-1 -CH SH -CH 25 H -CH 25 H -CH 2 SE -CH 25 H -CH 25 H -CH 25 H -CH 25 H -CH 25 H -CH 25 H -CH 25 H -CH 25 H -CH 25 H. -CH 25 H -CH 25 H -CH 25 H -CH 2 NCS -CH 2 N(CH 3)2 -CH 2 N(CH 3)2 H CH 3 -CH 2 CH 2 NH 2 -CH 2 co 2 H -C(ci-I 3)2 co 2 H -CH 2 CH 2 Br -CH 2 CH 2, H CH 3 -CH 2 CH 2 NH 2 CH 2 CO 2 H (CH 3)2 Co 2 H H CH 3 l CH 2-"H 2 -CH 2 CO 2 H -CH 2 CH 3 (CH 2)2 c H 3 H(CH 3)2 4 H 9 R Ri 23 - i 5 182 -CH 2 CH 2 IIH 2 -CH 2 Co 2 H (CH 2)2 i -H 2 C-C'::;CH -HC-CH 2 "m __ _(CH 2)2 _q D -(CH 2)2-C NCH 3 (CH 2) 2-N\-JC) -CH 2 g-N(CH 3) 2 -CH 2-CH 2 -N(CH 3)2 C H 3 -CH 2 CH 2 NH 2 H (CE 3)2 Co 2 H -CH 2 N(CH 3)2 -CH 2 N(CH 3)2 -CH 2 '3 H -CH 2 SH -CH 2 SH -CH 2 SH -CH 2 SH -CH 2 SH 1 -CH 25 H -CH 25 H -CH 2 H -CH 2 H -CH,,SE -CH 2 N (CE) 3 2 24 2515182 Exemple 1: Acide 4-chloroéthyl -3-1-/2 ('2-amrino 4-tiazolyl) 2- méthoxvimino acétamido/ 2-oxoazétidine 1-sulfatique cis, syn, racémique. Stade A: 4-chlorométhyl 3-/2-( 2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-mé- thoxyimino acétamido/ 2-oxo azétidine syn - On refroidit une suspension de 2,32 g d'acide 2-( 2-trityl- amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido isomère svn dans 23 cm 3 de chlorure de méthylène et ajoute 594 mg de dicyclohexyl carbodiimide, agite 20 minutes à froid et ajoute une solution de 441 mg de chlorhydrate de 4-chlorométhyl 3-amino 2-oxo azétidine dans 10 cm 3 de chlorure de méthylène et 0,4 cm 3 de triéthylamine. On agite 1 heure 20 à température ambiante, essore la dicyclohe- xylurée formée, la rince au chlorure de méthylène, ajoute au filtrat 10 cm 3 de solution saturée de carbonate acide de sodium et 20 cm 3 d'eau On agite, décante en ampoule, lave à l'eau de nouveau, réextrait la phase organique et la sèche. On concentre à sec sous pression réduite, ajoute au résidu le minimum d'acétate d'éthyle, gratte, filtre l'insoluble, le rince à l'acétate d'éthyle et concentre de nouveau à sec sous pression réduite On dissout le résidu dans 5 cm 3 d'éthanol et dilue lentement avec 10 cm 3 d'éther On amorce la cristallisa- tion, agite pendant 2 heures, essore les cristaux formés, rince au mélange éthanol-éther ( 1-2) et obtient 688 mg de produit at- tendu. Analyse: C 29 H 26 03 N 5 S Cl = 560,08 Calculé: C% 62,19 H% 4,68 N% 12,5 Trouvé: 62,4 4,8 12,2 Stade B: Acide 4-chlorométhyl 3-/2-( 2-amino 4-thiazolyl) 2-mé- thoxyimino acétamido/ 2-oxo azétidine 1-sulfamique cis, syn ra- cémique. a) Sulfamatation: A une solution de 1,72 g de pyridine sulfan (complexe pyri- dine anhydride sulfurique) dans 17,2 cm 3 de diméthylformamide sec, on ajoute 2,403 g de produit obtenu au stade précédent On agite 66 heures à température ambiante, filtre l'insoluble, rin- ce au diméthylformamide, dilue avec 300 cm 3 d'éther, agite, laisse au repos pendant 10 minutes, élimine l'éther, relave à l'éther en triturant, reprend la gomme avec 20 cm 3 d'éthanol. Après dissolution, on grattele produit attendu cristallise On agite lentement pendant 30 minutes, filtre, rince à l'éthanol 2515182 puis à l'éther. On obtient 855 mg de produit attendu qui est le 4-chloro- méthyl 3-/2-( 2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétami- do/ 2-oxo azétidine 1-sulfamique de pyridinium. b) Déblocage du reste trityle: On porte à 50 C un mélange de 360 mg de sulfamate de pyri- dine obtenu précédemment et 1,4 cm 3 d'acide formique à 33 % d'eau. Après dissolution, la cristallisation du triphénylcarbinol in- tervient On laisse 10 minutes à 500 C, refroidit, dilue avec 0,6 cm 3 d'eau, filtre l'insoluble, rince à l'eau On ajoute au filtrat un peu d'éthanol et concentre à sec sous pression rédui- te On ajoute de l'eau et de l'éthanol que l'on évapore sous vide On ajoute au résidu 1,2 cm 3 de solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium On filtre le léger insoluble, rince à l'eau, ajoute au filtrat 3 gouttes d'acide formique et gratte. Le produit attendu cristallise On agite pendant 10 minutes, filtre, rince à l'eau et à l'éther, sèche et isole 113 mg de produit attendu. Analyse: C 10 H 12 06 N 5 52 Cl = 397,82 Calculé: C% 30,19 H% 3,04 Trouvé: 29,6 3,2 Préparation: a) 2-chloro N-phénylméthyl éthanimine. On refroidit une solution de 4 cm 3 de chloroacétaldéhyde dans 20 cm 3 d'eau déminéralisée et introduit sous agitation une solution de 2,14 g de benzylamine dans 10 cm 3 d'eau On agite minutes à 10/15 C et obtient une gomme et une solution trouble. On extrait par 30 cm 3 puis 20 cm 3 de benzène On sèche la solu- tion, filtre, rince et distille à sec sous vide On obtient 303,34 g de produit utilisé tel quel. b) N-benzyl 3-phtalimido 4-chlorométhyl 2-azétidinone cis. On refroidit à -50 C la solution de 3,34 g de produit obte- nu ci-dessus dans 20 cm 3 de chlorure de méthylène, puis ajoute en une fois 2,8 cm 3 de triéthylamine On maintient l'agitation et la température et introduit en 20 minutes une solution de 4 g de chlorure d'acide phtalimido acétique dans 20 cm 3 de chlorure de méthylène on agite ensuite une heure à 0,+ 5 C, verse dans une ampoule à décanter et lave par 50 cm 3 d'eau déminéralisée et 5 cm 3 de solution aqueuse molaire de carbonate acide de so- dium puis à l'eau déminéralisée ( 2 fois 30 cm 3) On réextrait 26 2515182 les lavages au chlorure de méthylène ( 20 cm 3), sèche, essore, rince et concentre à sec sous vide On obtient une résine brute ( 6 g) que l'on chromatographie sur silice à l'aide de chlorure de méthylène à 5 % d'éther sulfurique On isole la fraction de Rf= 0,45, amène à sec, emâte par 10 cm 3 d'éther sulfurique, essore, rince par 3 fois 2 cm 3 d'éther sulfurique On sèche sous vide et obtient 1,25 g de produit F = 149 C. c) 3-phtalimido 4-chlorométhyl 2-azétidinone cis. On porte à chaud pendant 25 minutes sous bonne agitation dans un bain d'huile à 120 C un mélange de 17,75 g de produit obtenu précédemment, 31 g de péroxodisulfate de potassium, cm 3 d'eau et 160 cm 3 d'acide acétique On refroidit à tem- pérature ambiante, ajoute 50 g de phosphate dipotassique pour neutraliser l'acidité formée, chasse les solvants sous pression réduite, ajoute 250 cm 3 d'eau et 150 cm 3 d'acétate d'éthyle, agite puis ajoute par petites portions du carbonate acide de sodium jusqu'à cessation de dégagement gazeux, filtre, rince à l'acétate d'éthyle, décante en ampoule, réextrait avec 50 cm 3 d'acétate d'éthyle, sèche la phase organique, filtre, rince et concentre à sec sous pression réduite On chromatographie le résidu sur 200 g de silice (éluant: chlorure de méthylène à % d'acétate d'éthyle) On recueille les fractions riches, con- centre à sec, reprend à l'éther, résoud, essore, rince, sèche et obtient 5,4 g de produit recherché. Analyse: C 12 H 9 N 2 Cl = 264,67 Calculé: C% 54,46 H% 3,43 Trouvé: 54,7 3,5 d) chlorhydrate de 4-chlorométhyl 3-amino 2-oxo azétidine. A une suspension de 5,3 g de produit obtenu ci-dessus dans 5,4 cm 3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte 12 cm 3 d'une solution d'hydrate d'hydrazine dans le diméthylformamide ( 2 cm 3 d'hydrate d'hydrazine et q s p 20 cm 3 diméthylformamide). * On abandonne 20 minutes au repos après prise en masse puis ajou- te pour dissoudre totalement de l'acide chlorhydrique normal (environ 30 cm 3) de façon à amener le p H à 3 On agite 18 heures à température ambiante, filtre le phtalhydrazide formé, rince à l'eau puis à l'éthanol enfin à l'éther On sèche et obtient 2,844 g de produit On chasse le diméthylformamide et l'eau sous pression réduite,reprend 2 fois le résidu à l'éthanol, le chasse et obtient un produit auquel on ajoute 20 cm 3 d'éthanol On agite 45 minu- 27 2515182 tes, essore les cristaux formés, rince à l'éthanol et à li'éther. On obtient finalement 2,466 g de produit attendu. Exemple 2: Acide 4-( 1-méth l 5-merca ato 1,2,3,4-tétrazol) mé- thyl 3-/2-( 2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxvimino acétamido/ 2-oxo azétidine 1-sulfamique, cis racémique. Stade A: Acide 4-( 1-méthyl 5- mercapto 1,2,3,4-tétrazol) méthyl 3-/2-( 2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2- oxo azétidine 1-sulfamique. a) Condensation: On agite à froid pendant 20 minutes dans un bain d'eau gla- cée un mélange de 2,25 g d'acide 2-( 2-tritylamino 4-thiazolyl) 2méthoxyimino acétique isomère syn dans 21 cm 3 de chlorure de méthylène et 576 mg de dicyclohexylcarbodiimide On enlève le bain et ajoute une solution de 597 mg de chlorhydrate de 4-( 1- méthyl 5-mercapto 1,2,3,4-tétrazol) méthyl 3-amino 2-oxo azéti- dine dans 10 cm 3 de chlorure de méthylène et 0,38 cm 3 de trié- thylamine On agite à température ambiante pendant 1 heure 20, concentre à sec sous pression réduite, filtre, rince au chloru- re de méthylène, finit à l'éther, sèche et isole 1,594 g de pro- duit contenant de la dicyclohexylurée. b) Sulfamatation: On agite 70 heures un mélange de 1,594 g de produit obtenu ci-dessus et 0,66 g de pyridine sulfan (complexe pyridine anhy- dride sulfurique) dans 6,6 cm 3 de diméthylformamide On filtre la dicyclohexylurée, la rince avec le minimum de diméthylforma- mide et dilue le filtrat avec environ 200 cm 3 d'éther On agite bien, filtre l'insoluble, lave à l'éther, réunit tous les pro- duits en les dissolvant dans du méthanol, le produit attendu cristallise On filtre, rince au méthanol, finit à l'éther, sè- che et obtient 620 mg de produit attendu. Stade B: Acide 4-( 1-méthyl 5-mercapto 1,2,3,4-tétrazol) méthyl 3-/2-( 2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxo azé- tidine 1-sulfamique. On porte à 60 C un mélange de 620 mg de produit obtenu au. stade précédent dans 0,8 cm 3 d'eau et 1,62 cm 3 d'acide formique pendant 12 minutes, le triphénylcarbinol cristallise On refroi- dit, dilue avec un peu d'eau Le produit attendu cristallise également On agite pendant 10 minutes, filtre, rince à l'eau puis empâte 3 fois à l'éther On reprend l'insoluble dans l'eau, ajoute 2 cm 3 de carbonate acide de sodium aqueux saturé, agite, filtre l'insoluble, rince à l'eau, ajoute de l'acide chlorhy- drique normal q s p p H 2 Le produit attendu cristallise On agite 5 minutes, filtre, rince à l'eau, finit à l'éther, sèche et obtient 294 mg de produit attendu. Analyse: C 12 15 6 N 9 53 1/2 H 2 O = 486,51 Calculé: C% 29,63 H% 3,31 N% 25,91 S% 19,77 Trouvé: 29,5 3,4 25,8 19,8 Préparation 1: a) 4-( 1-méthyl 5-mercapto 1,2,3,4-tétrazol} méthyl 3-phtalimido 2-oxo azétidine cis. On porte à 100 C une suspension de 7,6 g de 4-chlorométhyl 3-phtalimido 2-oxo azétidine cis obtenu à la préparation de l'exemple 1 c), 5,48 g de sel de sodium de 1-méthyl 5-mercapto 1,2,3,4-tétrazole (dihydraté), 4,3 g d'iodure de sodium et 57 cm 3 de diméthylformamide et abandonne sous agitation pendant 3 heures à cette température On refroidit, verse dans 0, 75 1 d'eau et 150 cm 3 d'acétate d'éthyle On rince, agite vigoureuse- ment, décante, réextrait avec 75 cm 3 puis 45 cm 3 d'acétate d'é- thyle, filtre l'insoluble qui est le produit attendu On lave avec 150 cm 3 d'eau, réextrait et sèche Après filtrage, on con- centre à petit volume sous pression réduite et filtre un deuxiè- me jet et le rince à l'acétate d'éthyle On réunit les produits insolubles, sèche et isole finalement 5,1 g de produit attendu. Anal Yse: C 14 H 12 03 N 6 S, 1/4 Ac O Et = 366,37 Calculé: C% 49,17 H% 3, 85 N% 22,94 Trouvé: 49,2 3,7 23,0 b) Chlorhydrate de 4-( 1-méthyl 5-mercapto 1,2,3,4-tétrazol) mé- thyl 3-amino 2-oxo azétidine. On ajoute goutte à goutte 1 cm 3 d'hydrate d'hydrazine à une suspension de 5,845 g de produit obtenu ci-dessus dans 18,5 cm 3 de diméthylformamide sec et agite 20 minutes à tempéra- ture ambiante puis ajoute 19 cm 3 d'eau et 24 cm 3 d'acide chlo- rhydrique normal On obtient un p H final de 3, bouche, abandonne sous agitation une nuit à température ambiante, filtre alors le phtalhydrazide formé, rince à l'eau, concentre à sec sous pres- sion réduite, ajoute de l'éthanol, délite, concentre à sec, a- joute du méthanol pour dissoudre à chaud et concentre à sec Le produit cristallise On ajoute 20 cm 3 de méthanol, délite, glace, essore, rince au méthanol glacé, finit à l'éther et obtient 2,49 g de produit attendu en 2 jets. 29 2515182 Exemele 3: Acide 4-tert-butox Ycarbonvl 3-/2-( 2-amino 4-thiazo- lyl) 2-méthoxvimino acétamido/ 2-oxo azétidine 1-sulfamique cis isomère syn racémique. Stade A: 4-tert-butoxycarbonyl 3-/2-( 2-tritylamino 4-thiazolyl) 2méthoxyimino acétamido/ 2-oxo azétidine 1-sulfamate de pyri- dinium. a) Condensation: On agite 20 minutes dans un bain d'eau glacée un mélange de 9 g d'acide 2-( 2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique isomère syn dans 90 cm 3 de chlorure de méthylène et 2,3 g de dicyclohexylcarbodiimide et ajoute ensuite 1,862 g de 4-tert-butoxycarbonyl 3-amino 2-oxo azétidine Après dissolu- tion, la dicyclohexylurée cristallise On abandonne sous agita- tion pendant 45 minutes à température ambiante, filtre, rince au chlorure de méthylène' ajoute au filtrat 25 cm 3 de carbonate acide de sodium aqueux saturé et 50 cm 3 d'eau On agite et cons- tate la prise en masse On filtre, rince 3 fois au chlorure de méthylène, décante le filtrat, réextrait, sèche, filtre, rince et concentre le filtrat à sec sous pression réduite On ajoute 20 cm 3 d'acétate d'éthyle et gratte Le produit attendu cristal- lise On agite 30 minutes, essore, rince à l'acétate d'éthyle puis finit à l'éther Après séchage, on obtient 5,16 g de 4-tert- butoxycarbonyl 3-/2-( 2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxo azétidine isomère syn. b) Sulfamatation: On agite à température ambiante pendant 70 heures un mélan- ge de 3,38 g de pyridine sulfan (complexe pyridine anhydride sulfurique) dans 34 cm 3 de diméthylformamide et 5,16 g de pro- duit obtenu ci-dessus On verse le tout dans 500 cm 3 d'éther. On triture le précipité formé et élimine l'éther après 15 minu- tes de contact On relave à l'éther, ajoute de l'éthanol, chauf- fe pour dissoudre et gratte Le produit attendu cristallise On agite pendant 15 minutes, filtre, rince à l'éthanol puis à l'é- ther, sèche et obtient 4,083 g de produit attendu. Stade B: Acide 4-tert-butoxycarbonyl 3-/2-( 2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxo azétidine l-sulfamique cis iso- mère syn racémique. On porte à 551 pendant une heure une solution de 771 mg de produit obtenu au stade A et 10 cm 3 d'une solution comprenant 0,805 cm 3 de pyridine sèche, 1 cm 3 d'éthanol chlorhydrique 10 N 2515182 et q s p 20 cm 3 de méthanol On concentre ensuite à sec sous pression réduite, ajoute de l'éther, triture, élimine l'éther. On répète une fois l'opération, ajoute de l'eau au résidu, fil- tre l'insoluble, rince à l'eau, gratte le filtrat, concentre sous pression réduite Le produit attendu cristallise On aban- donne au repos pendant 15 minutes, filtre, rince à l'eau puis à l'éther et sèche On obtient 232 mg de produit attendu. Analyse: C 14 H 19 08 N 5 52 449,36 14 1 Calculé: C% 37,41 H% 4,26 N% 15, 58 S% 14,27 Trouvé: 37,3 4,2 ' 15,5 14,4 Préparation: a) 3-( 1,3-dihydro 1,3-dioxo 2 H-isoindol-2-yl) 4-oxo 1-/2,4-di- méthoxy/ phényl méthyl 2-azétidine carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle isomère cis. o) On agite vigoureusement un mélange de 12,25 g de chlorhydrate de 2,4diméthoxy benzylamine, 35 cm 3 de soude 2 N et 100 cm 3 de benzène, décante, réextrait avec 10 cm 3 de benzène, lave à l'eau, sèche et filtre On obtient la 2,4-diméthoxy benzylamine en so- lution. P) On porte au reflux une solution de 8,9 g de glyoxylate de tertbutyle et du filtrat ci-dessus puis distille les 3/4 du benzène On élimine ensuite le reste du benzène sous pression réduite-à 40 C On obtient une huile utilisée telle quelle. Y) A un mélange comprenant l'huile préparée ci-dessus, 12,3 g d'acide phtalimido acétique, 150 cm 3 de chlorure de méthylène et 24 cm 3 de triéthylamine, on introduit par petites fractions, 8,5 cm 3 d'anhydride trifluoroacétique et agite 45 minutes. On verse ensuite en ampoule à décanter et ajoute 120 cm 3 de carbonate acide de sodium 0,5 M dans l'eau On agite, décante, extrait au chlorure de méthylène, sèche, filtre et concentre à sec sous pression réduite On ajoute de l'éther et triture Le produit cristallise Après essorage, on rince trois fois à l'éther en empâtant, sèche et obtient 16,5 g de produit attendu F = 140 C. Analyse: C 25 H 2607 N 2 = 466,49 Calculé C % 64,37 H % 5,62 N % 6,0 Trouvé 64,2 5,7 5,9. 4) i 1 =_h X Edioxo 2 H-isoindol-2-yl)4-oxo 2-azétidine carboxy 11 atedel_ 1-ddiméthvléthle 2)isomère cis. On porte au reflux pendant deux heures un mélange de 11,7 g de produit obtenu ci-dessus, 27 g de persulfate de potassium, 13,2 g de phosphate dipotassique, 100 cm 3 d'acétonitrile et cm 3 d'eau. On refroidit à 350 C et chasse l'acétonitrile sous pression réduite On ajoute alors 100 cm 3 d'acétate d'éthyle, essore le précipité, rince au chlorure de méthylène en empâtant. On décante le filtrat en ampoule, réextrait à l'acétate d'éthyle, lave avec 50 cm 3 de carbonate acide aqueux 0,5 M, relave à l'eau salée molaire et réextrait à chaque fois. On réunit les phases organiques, les sèche, concentre à sec, reprend les cristaux avec un mélange de 20 cm 3 d'acétate d'éthyle-éther 1-1 On agite pendant 10 minutes, essore, rince avec le même mélange en empâtant puis à l'éther, sèche et obtient 4,55 g de produit attendu. Analyse C 16 H 1605 N 2 = 316,32 Calculé C 96 60,75 H % 5,10 N % 8,85 Trouvé 60,7 5,2 8,7. C) 4-tert-butox X_ carbonyl 3-amino 2-oxo azétidine isomère cis On agite à température ambiante un mélange de 3,16 g de produit obtenu ci-dessus dans 3,2 cm 3 de chlorure de méthylène sec puis ajoute, goutte à goutte, 6 cm 3 d'une solution d'hydrate 32 2 515182 d'hydrazine 2 M dans le diméthylformamide. On agite 20 minutes puis ajoute 50 cm 3 de chlorure de méthylène et 2,2 cm 3 d'acide acétique On agite 6 heures, filtre le phtalhydrazide formé, rince au chlorure de méthylène On récupère 1,023 g de produit On concentre à sec le filtrat, ajoute 25 cm 3 d'acétate d'éthyle, 30 cm 3 de carbonate acide de sodium aqueux saturé et 20 cm 3 d'eau On agite, ajoute du sulfate d'ammonium jusqu'à saturation, essore l'insoluble, décante le filtrat en ampoule, réextrait à l' acétate d'éthyle, sèche la phase organique, filtre, chasse l'acétate d'éthyle et le diméthylformamide sous pression réduite à 45-500 C. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle, recueille la fraction principale, chasse le solvant, cristallise dans un peu d'éther, filtre, rince à l'éther et sèche. On obtient 547 mg de produit attendu. Analyse: C 8 H 1403 N 2 = 186,21 Calculé C % 51,6 H % 7,58 N % 15,04 Trouvé 51,9 7,6 14,7. Exemple 4: acide 4-chlorométhyl 3-/2-( 2-amino 4-thiazol-1)2-( 2- amino éthoxy)imino acétamido/2-oxoazétidine 1-sulfamique cis, syn racémique. Stade A: 4-chlorométhxyl_ 3 Z/2 % 2 =trit Xlamino 4-thiazoyi)x 2:( 2-tritam Xino éthoxy)imino acétamido/2-oxo azétidine sn. On ajoute 1,68 g de chlorure de tosyle à une solution de 6,3 g d'acide 2( 2-tritylamino 4-thiazolyl)2-( 2-tritylamino éthoxy)imino acétique isomère syn dans 40 cm 3 de chlorure de méthylène et 1,24 cm 3 de triéthylamine. On agite pendant 40 minutes puis ajoute en une seule fois une solution de 1,368 g de chlorhydrate de 4-chlorométhyl 3- amino 2-oxoazétidine dans 40 cm 3 de chlorure de méthylène et 2,4 cm 3 de triéthylamine On agite 2 heures à température ambiante, ajoute de l'eau, agite vigoureusement, décante et réextrait au chlorure de méthylène On sèche la phase organique, filtre et concentre à sec On chromatographie le résidu sur silice (éluant: éther). On obtient 4,9 g de produit attendu Rf = 0,8. Stade B: 4-chloromith Zl_ 3-L 2 % 2-tritxlamino 4-thiazoly 122 ( 2:tit; yamnino_ éthoximino acétamido 2-oxo azétidine 1-sulfamate de Eyridinium. On agite 4 jours à température ambiante un mélange de 4,9 g de produit obtenu au stade précédent, 2,6 g de pyridine sulfan et 25 cm 3 de diméthylformamide On verse dans 1 litre d'eau contenant 500 cm 3 d'éther t On triture l'insoluble, filtre, rince à l'éther, sèche et obtient 6,6 g de produit attendu. Rf = 0,4 (éluant: chlorure de méthylène, acétate d'éthyle, éthanol: 65-20-15). Stade C * acide 4-chlorométhyl 3 =Z 2-L 2-amino 4-thiazol X 12 21 _amino éthox_)imino acétamido/ 2-oxo azétidine 1-sulfamiqe sis gn Dacmique, On porte à 55-60 C pendant 12 minutes une suspension de ,3 g de produit obtenu ci-dessus dans 42 cm 3 d'acide formique à 33 % d'eau. On refroidit, dilue avec 30 cm 3 d'eau, filtre le triphényl carbinol formé, rince à l'eau et concentre à sec dans un bain- marie à 40 C On reprend deux fois avec un mélange eau-éthanol, le résidu. On concentre à sec, ajoute de l'eau et du carbonate acide de sodium en solution aqueuse saturée de manière à amener le p H légèrement alcalin. On filtre l'insoluble, rince à l'eau, ajoute de l'acide chlorhydrique 2 N de manière à amener le p H à 4-5 d On amorce la cristallisation, agite pendant une heure, filtre, rince à l'eau puis à l'éther. On obtient 700 mg de produit attendu. Analyse: C 11 H 1506 N 652 C 1 Calculé C % 30,95 H % 3,54 Trouvé 30,9 3,X. Exemple 5: Acide 4-chlorométhyl 3-/2-( 2-amino 4-thiazolyl) 2hydroxyimino acétamido/ 2-oxo azétidine 1-sulfamique cis, syn, racémique. Stade A: 4-chlorométhx Zl 3-/2-( 2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-trity 12 xyimino acétamido/2-oxo azétidine syn. On agite 40 minutes un mélange de 1,527 g de sel de sodium de l'acide 2-( 2-tritylamino 4-thiazolyl)2-trityloxyimino acé- tique et 419 mg de chlorure de tosyle dans 15 cm 3 de chlorure de méthylène, puis ajoute une solution de 342 mg de chlorhydrate de 4chlorométhyl 3-amino 2-oxoazétidine dans 15 cm 3 de 34 2515182 chlorure de méthylène et 0,6 cm 3 de triéthylamine. On agite le mélange pendant 2 heures, ajoute de l'eau, agite, décante, réextrait au chlorure de méthylène et sèche la phase organique puis filtre On concentre le filtrat sous pression réduite et chromatographie sur silice (éluant: éther). On recueille, après évaporation du solvant, 736 mg de condensat. Stade B: 4-chlorométhyl 3 /2-2-tritylamino 4- thiazolvl) l O 2-tritzloxzimino aceétamido L 2-oxo azétidine 1-sulfamate de R Eridinium. On laisse 4 heures à température ambiante une solution de 1,248 mg de produit obtenu comme au stade A et 640 mg de pyridine sulfan (complexe pyridine anhydride sulfurique), dans 6,8 cm 3 de diméthylformamide sec. On verse ensuite dans 300 cm 3 d'éther, triture, filtre l'insoluble, rince à l'éther, empâte dans 10 cm 3 de méthanol, agite 15 minutes, filtre, rince au méthanol puis à l'éther, sèche,et obtient finalement 1,02 g de produit attendu. Stade C: Acide 4-chlorométhyl 3-/2-( 2-amino 4-thiazolyl) 2-_hdroxyimino acétamido/2-oxo azétidine 1-sulfamique cis, _sn, racémmique. On porte à 60 pendant 15 minutes une suspension de 1,02 g de produit obtenu au stade précédent dans 9,1 cm 3 d'acide formique à 66 %. On opère comme décrit précédemment au stade C de l'exemple 4 et obtient 119 mg de produit attendu. Exemple 6: On a réalisé une préparation pour injection de formule: Acide 4-chlorométhyl 3-/2-( 2-amino 4-thiazolyl)2-méthoxy- imino acétamido/2-oxo azétidine 1-sulfamique cis, syn, racémique 500 mg Excipient aqueux stérile 5 cm 3. Exemple 7: On a réalisé des gélules répondant à la formule: Acide 4chlorométhyl 3-/2-( 2-amino 4-thiazolyl)2-méthoxy imino acétamido/2-oxo azétidine 1-sulfamique cis, syn, racémique 250 mg Excipient q s p une gélule terminée à 400 mg. p 25 ? 5182 Etude pharmacologique des produits de l'invention. Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu liquide. On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 37 C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C M I) exprimées en pg/cm 3. Les résultats suivants sont obtenus: Produit de l'exemple 1 () : C M Io en hg/ml) SOUCHES:) 24 H: 48 H ____________ ___ __ __ __ Escherichia Coli Sensible:: Ttracycline 7624: 1,25 : (Escherichia Coli Résistant:: Tétracycline AT CC 11 303: 0,16: t________ ___________ _____: Enterobacter Cloacae 681: 2,5: t________________ ____________: (Escherichia Coli Résistant: Gentamycine Tobramycine R 55 123 D: 0,62 __________________________ _:: Klebsiella Pneumoniae Exp 52145: 1,25: _ ________________________: Klebsiella Pneumoniae 2536:: Résistant Gentamycine: 2,5 : (Proteus: :0,16 (Proteus mirabiiis (indol-) A 235: 0,1 J 6: Proteus vulgaris (indol +) A 232 __________________________________ Salmonella typhimurium 420 (Providencia Du 48 /Providencia Du 48 ________: : 0,08: : 1,25: * 125 1,25 0,16 2,5 0,62 _ 2,5 2,5 2,5 0,16 : _____. 0,08 1,25 :1,25 : 0,62; 0,62 : 0,62: 0,62 : _:_____________- ) Y ) ) ) ) -) ) ) ) ) ) ) ) : 5 Serratia Résistant Gentamycine I 2 532 - 36 2515182 C.M I en,tg/ml Produit de l'1 exemple 4 :Produit de :l'exemple 5 48 H: 24 H: 48 E H S Escherichia Coli Sensible Tétracycline 7624:- à Escherichia Coli Résistant Tétracycline AT CC Il 303:- à Escherichia Coli Résistant Gentamycine Tobramycine R 55123 D Kiebsiella Pneumoniae Exp 52 145 Klebsiella Pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine Proteus mirabilis (indol-) A 235 teuseus garis(in clind)A 23 Samonellat himurmuium 42 Pr O o videnciaenu 4 Du 4 r Serratia Résistant Gentamy: cine 2 532 SOUCHES 24 H 1,2: 1,2: 0,6: 0,6 ::: i 0,6: 0,6: 0,6: 0,6: : 1,2: 1,2 0,6 0,6 i : : 10: 5 5 :: - q 2,5: 2,5: 2,5: 2,5 1 1 0,6 0,6 0,6 1 92 _ 1,2 1,2 0,6 0,6 2,5 5 1,2 2,5 2,-5 2,5 0,6 112 2,5 5 5 5 15 182 REVENDICATIONS 1. Les produits de formule générale (I): \ OR O 3 H dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire ou ramifié, ayant au plus 12 atomes de carbone éventuellement substitué, R 1 représente soit un radical -(CH 2) X dans lequel N représente un nombre entier de 1 à 4 et X représente un atome d'halogène, un radical cyano, un radical O-R'1 dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou X représente un radical S-R" 1 dans lequel R" 1 représente un atome d'hydrogène un radical alkyle ou un hétérocycle ou X représente un radical -N,R, dans lequel R' et R" représente un atome d'hydrogène un radical alkyle ayant de I à 4 atomes de carbone, ou R' et R" forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hété- rocycle ou X représente un radical azido, thiocyanato ou iso- thiocyanato, soit R 1 représente un radical carboxyle éventuellement estérifié ou salifié, ainsi que les sels des produits de formule I avec les bases ou les acides, le trait ondulé signifiant que les produits peuvent se trouver sous la forme cis ou trans ou sous forme d'un mélange cis-trans, les produits de formule I étant sous forme racémique ou optiquement active, l'oxime étant sous la forme syn. 2. Les produits selon la revendication 1 de formule générale (I'): (I l) CH 2)nty 2 '515 182 isomères syn, sous forme cis dans laquelle R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un radical carboxyle ou amino, n' représente un nombre entier de 1 à 2 et X' représente un atome d'halogène ou un radical hydroxyle, sous forme racémique ou optiquement active ainsi que les sels des produits de formule I' avec les bases ou les acides. 3. L'acide 4-chlorométhyl 3-/2-( 2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy- imino acétamido/ 2-oxo azétidine 1-sulfamique cis, isomère syn, racémique ou optiquement actif. 4. Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II): H 2 N a OS o(l racémique ou optiquement actif, formule dans laquelle Ra repré- sente R 1, R 1 ayant la signification indiquée à la revendication 1,soit Ra représente R 1 dans lequel'les fonctions réactives sont pro- tégées et A représente un atome d'hydrogène ou un radical sulfo, par un produit de formule III 02 H (III) \('R'b dans laquelle Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupe- ment protecteur du radical amino et R'b représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou R Ib représente R, R ayant la signification indiquéeàlarevendicationlou R'b représente un radical R dans lequel les fonctions réactives sont protégées pour obtenir un produit de formule IV: (IV) racémique ou optiquement actif dans laquelle Rb, R'b, Ra et A ont la signification précédente, produit que l'on soumet si nécessaire, et si désiré, à l'une quelconque ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée du ou des groupements protecteurs que peuvent représen- ter Rb et R'b ou comporter R'b et Ra, b) estérification ou salification du radical carboxy que peut comporter le radical R'b et salification du radical sulfo, b c) salification par un acide du ou des radicaux amino, d) sulfamatation des produits dans lesquels le radical A représente un atome d'hydrogène, e) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optique- ment actif. 5 Procédé selon la revendication 4 de préparation des produits de formule (I), telle que définie à la revendication 1, caracté- risé en ce que l'on utilise, pour la mise en oeuvre du procédé, un produit de formule (II) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et un produit de formule (III) dans laquelle Rb re- présente un groupement protecteur du radical amino et en ce que la sulfamatation est effectuée sur un produit de formule (IV) dans laquelle Rb représente un groupement protecteur du radical amino. 6. Procédé selon la revendication 4 de préparation des produits de formule (II) utilisés au départ du procédé de la revendica- tion 4,caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formu- le (V): H\ 0/Ra (V) \ p dans laquelle R a la signification indiquée à la revendication 4 a et R représente un groupement protecteur du radical imino, P avec un produit de formule VI: R' N-CH 2 COB (VI) R" P dans laquelle R'p et R" représentent l'un, un atome d'hydro- P P gène et l'autre un groupement protecteur du radical amino ou R' et R"p représentent ensemble un groupement protecteur divalent et B représente un radical hydroxyle ou halogène, pour obtenir un produit de formule VII: R.3 4 a Rip (VII) \p dans laquelle Ra, Rp, R'p et R" ont la signification précé- dente, produit de formule VII que l'on soumet aux réactions suivantes: a) Coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou action de la thiourée du radical R; P b) Sulfamatation éventuelle de l'amine en position 1; c) Coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou action de la thiourée des radicaux R'p et R"_; d) Dédoublement éventuel de la molécule pour obtenir un pro- duit optiquement actif. 7. Procédé selon la revendication 4 ou 6 de préparation des produits de formule (I Ia) M 2 N CH 2 XI | |N {CH 2)n X" (iia) "-A dans laquelle A a la signification indiquée àlarevendication 4, n représente un nombre entier de 1 à 4 et X" représente X, X ayant la signification indiquée à la revendication 1, à l'exception d'un atome d'halogène, soit X" représente X dans lequel une fonction réactive est protégée, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule VIII: CH 2) Hal RI ' q (VIII) 41 2 q 2515182 dans laquelle R' et R"q représentent chacun un atome d'hydro- q q gène ou ont la signification de R' et R" indiquée à la revendication pp 6 par un dérivé réactif du radical cyano, du radical -OR,a -S Rb R' b N'R" ' -SCN ou -NCS pour obtenir un produit de formule IX: R' q> N -(c H 2)n X q dans laquelle X", A, R' et R"o ont les valeurs indiquées q q précedemment, produit que l'on soumet si nécessaire et si désiré, à l'une quelconque ou à plusieurs des réactions suivan- tes: a) Coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée des groupements représentés par R' et R"q lorsque q ceux-ci sont différents d'un atome d'hydrogène, b) Sulfamatation des produits dans lesquels le radical A représente un atome d'hydrogène, c) Dédoublement de la molécule pour obtenir un produit opti- quement actif. 8. A titre de médicaments, les produits répondant à la formule (I), telle que définie à la revendication 1 et leurs sels phar- maceutiquement acceptables. 9 A titre de médicaments, les produits répondant à la formule (I'), telle que définie à la revendication 2. 10. A titre de médicaments, les produits définis à la revendi- cation 3. 11. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un médicament selon l'une des revendications 8 à 10. 12. A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des produits de formule (I), telle que définie à la revendication 1, les produits de formule générale (IV): NHR NH (IV) dans laquelle Rby R'be A et Ra ont la signification indiquée 15 182 à la revendication 4. 13. A titre de produits industriels nouveaux, nécessaires pour la préparation des produits de formule (I), telle que définie à la revendication 1, les produits de formule (II) H 2 N a l (II) dans laquelle A et Ra ont la signification indiquée à la reven- dication 4.