FR 2514769 A1 19830422 FR 8217369 A 19821018 La présente invention concerne des perfectionne- ments relptifs à des compositions pharmaceutiques qui contiennent de la 9 a chloro-11 p-hydroxy-16 ó-méthyl- 17 c",21-dipropionylo>yprégna-1,4-diène-5,20-dione que l'on conneaît sous l'appellation de dipropionate de béclométhasone. Le dioropionate de béclométhasone est un corti- costérode qui manifeste une activité anti-inflamma- toire par voie topique élevée et est décrit et reven- diqué dans le brevet britannique No 1 047 o 519 Le composé peut être incorporé à des préparations qui conviennent à l'administration par la voie topique, comme par exemple, des lotions, des crèmes, des pomma- des et analogues Pour le traitement de l'asthme, on a découvert qu'il convenait de pulvériser le cortico- stéroïde dans les bronches à des fins prophylactiques. Les compositions qui contiennent du dipropionate de béclométhasone pour le traitement de l'asthme com- prennent des préparations constituées d'une suspension du corticostéroide Gui a été soumis à micronisation dans un propulseur formé d'un hydrocarbure chlorofluoré. Des compositions de ce genre sont distribuées en se servant d'inhalateurs ou d'aérosols maintenus sous pression, classiques. Cependant, on a découvert que lorsque le di- propionate de béclométhasone micronisé était incorporé à des propulseurs pour aérosols, le composé actif mas nifestait une croissance cristalline entrainant la for- mation de particules d'un calibre supérieur à 20 o Il est souhaitable que les médicaments destinés à l'administration par inhalation possèdent un calibre des particules r 4 glé Le calibre des particules op- timal pour l'inhalation dans le système bronchique varie habituellement de I à 10 p, de préférence de 2 à 5 p Lorsqu'on les inhale, les particules qui possèdent un calibre supérieur à 20 p sont géné- rzlle-ent trop grandes pour atteindre les petites voies respiratoires Le brevet britannique No. 1.429 184 décrit un procédé de transformation d'un stero Yde anti-inflemmatoire, comme le dipropionate de béclométhasone, manifestant une croissance cris- tnlline dans des propulseurs pour aérosols, en une forme qui ne présente pas cette croissance, procédé conformément auquel le stéroide est mis en contact avec un hydrocarbure halogéné de manière à former un solvate cristallin avec celui-ci, la matière cristalli- ne ainsi formée étant réduite jusqu'à un calibre des particules permettant l'inhalation dans le système bronchique humain lorsqu'il est dispersé sous forme d'un aérosol. De manière similaire, la demande de brevet allemand (DOS) 30 18 550 décrit des solvates de sté- roîdes anti-inflammatoires ( en particulier le dipro- pionate de béclométhasone) avec l'acétate d'éthyle, et le brevet Sud-Africain No 80/2601 décrit des sol- vates du dipropionate de béclométhasone avec des al- canes possédant de 5 à 8 atomes de carbone, dans cha- que cas en vue de l'emploi du corticostéroïde dans des compositions du type aérosol Tous ces solvates apparaissent avoir sensiblement le même type de structure cristalline. Un autre mode d'inhalation du dipropionate de béclométhasone consiste à se servir d'une forme ap- propriée à l'inhalation en poudre, qui est particuliè- rement valable pour le traitement de patients qui sont incapables d'utiliser efficacement des inhalateurs à pression ou qui pourraient les utiliser de manière incorrecte Sous cette forme, le contenu d'une car- touche est inhalé en utilisant un dispositif d'inha- lation qui libère le médicament de la cartouche lors- que lu patient -ns:i-re De tels systèmes débiteurs dc mtiicmc nt sent 'us fiables pour de nombreux np:tiesis. Lr demenderesse a découvert oue lorsque des compositions de poures pharrrmaceutiques contenant du dipropion-te de bclomthasone et enfermées drns des c C rtouches pour inhalation en gélatine classiques étaient conservées dans de mauvaises conditions, la distribution du calibre des particules ou granulomé- trie de la poudre changeait Par conséquent, la fraction de fines particules possédant le calibre de 1 à 10 /u souhaité, peut décroltre avec une telle ampleur qu'il peut en résulter un produit ne donnant plus satisfaction. La demanderesse a découvert à présent que l'on pouvait obvier au problème susmentiolnné dans des compositions de poudres sèches pharmaceutiques à uti- liser dans des cartouches d'inhalation de poudres, par l'emploi de dipropionate de béclométhasone sous la forme de son monohydrate La demanderesse a cons- taté que le calibre des particules du monohydrate mi- cronisé demeurait sensiblement constant dans de telles compositions de poudres, même après conservation pendant des périodes prolongées Le dipropionate de béclométhasone monohydraté qui diffère par sa struc- ture cristalline des solvates précédemment décrits, n'a jamais été proposé à l'emploi dans des compositions de poudres destinées à l'inhalation bronchique. Selon l'une de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet le dipropionate de béclométha- sone monohydraté, sensiblement exempt d'eau autre que l'eau de cristallisation, au moins 90 % en poids des particules de ce composé possédant un calibre efficace, inférieur à 10 p,de préférence de 2 à 5 p. On a soumis le monohydrate cristallin à des études de diffraction des rayons X sur poudre On a exposé un échantillon du monohydrate su rayonne- o ment Ka Cu d'une longueur d'onde de 1,54051 A dans une chambre de diffraction des rayons X sur poudre de Nonius-Guinier On S comparé les intensités des lignes à une série de standards pour obtenir les in- tensités relatives présentées dans le tableau qui suit: d() 9,6 7,7 6,8 6, 3 6,2 6,0 Intensité TF TF TF TF M M o d (A) ,8 4,9 4,7 4,6 4,5 4,2 3,9 TABLEAU Intensité d() TF 3,8 F 3,7 F 3,4 TF 3,4 FB 3,3 F 3,2 M 3,1 2,8 2,4 Intensité MD M FB FB F M M M (TF = très fort; F= fort; M = moyen; FB = faible; D = diffus). Le nouveau monohydrate suivant l'invention a également été caractérisé par son spectre infrarouge. Le spectre infrarouge d'un échantillon du monohydrate sous forme de mélange à de l'huile minérale est pré- senté sur la figure unique annexée au présent mémoire. Les principales bandes d'absorption se situent à 3560, 3510, 3300, 1730, 1710, 1663, 1630, 1285, 1190, 1120, 1090, 1053, 973, 940, 890, 810, 785 et 700 cm-1 La présente invention a également pour objet une composition de poudre sèche pharmaceutique com- prenant du dipropionate de béclométhasone monohydraté micronisé en association à au moins un excipient ou véhicule pulvérulent pharmaceutiquement acceptable. Le monohydrate peut commodément se préparer par cristallization à partir d'un système à solvant mixte constitué d'eau et d'un solvant organique miscible à l'eau Par exemple, on peut préparer le monohydrate en ?joutant lentement une solution de dipropionate de beclométhasone dans un solvant organique miscible à l'eau, à de l'eau, puis on cristallise le monohy- drate Pour ce faire, on dissout commodément d'abord le dipropionate de béclométhasone dans le solvant or- ganique à une température élevée, par exemple à une température de 40 à 800 C, par exemple à environ 600 C. On ajoute ensuite lentement la solution au solvant organique à de l'eau, de préférence sous agitation, tout en maintenant la solution à une température de par exemple 40 à 80 C, de préférence environ 60 C Le refroidissement de la suspension ainsi obtenue provo- que la formation du monohydrate cristallin. Les solvants organiques miscibles à l'eau que l'on peut utiliser pour la mise en oeuvre d'un tel procédé comprennent, par exemple, le méthanol, l'étha- nol, l'acétone et le dioxanne. Après cristallisation, on peut isoler le mono- hydrate, par exemple par filtration et le laver et le sécher de manière classique Par exemple, on peut sé- cher le monohydrate par séchage à l'air, séchage sous pression réduite ou séchage en présence d'un gaz iner- te stérile. On peut soumettre le dipropionate de béclométha- sone monohydraté à une micronisation jusqu'à la gra- nulométrie souhaitée, par mise en oeuvre de techni- ques classiques, par exemple en utilisant un broyeur à boulets ou un broyeur à énergie provenant d'un flui- de ou à l'aide d'un appareil à ultrasons On peut sé- parer la fraction souhaitée par tamisage ou classement à l'air On peut préparer les compositions en mélan- geant les ingrédients intimement ensemble, par exem- ple en se servant d'un mélangeur fluidifiant à ci- saillement élevé Les compositions suivant la pré- sente invention peuvent commodément s'introduire dans des gélules en gélatine, en matière plastique ou d'autres gélules Ces gélules peuvent être classi- queoment des gélules en deux parties ou être soudées. En général, on préfère des gélules en deux parties, constituées de gélatine dure, du calibre No 3. On peut également préparer le monohydrate en broyant finement le dipropionate de béclométhasone en présence d'eau, par exemple dans un broyeur à boulets ou à l'aide d'un dispositif à ultrasons. Les compositions suivant la présente invention manifestent l'activité anti-inflammatoire par voie topique élevée du dipropionate de béclométhasone. Comme on l'a indiqué plus haut, la demanderesse a découvert que le calibre des particules du mono- hydrate cristallin demeurait sensiblement constant, même après conservation pendant des périodes prolon- gées. Ces propriétés rendent le monohydrate intéres- sant pour la préparation de compositions de poudres pharmaceutiques et leur emballage dans des récipients ou des paquets ou sachets. Les compositions suivant la présente invention se présentent commodément sous la forme de cartouches pour inhalation que l'on peut utiliser avec un dis- positif d'inhalation approprié, par exemple celui dé- crit dans le brevet britannique No 1 561 835 ou dans la demande de brevet britannique No 80 39174 ( No. de publication 2 064 336). Pour l'utilisation dans des compositions de pou- dres pharmaceutiques telles que des cartouches pour inhalation, on soumet le monohydrate à une micronisa- tion, de préférence de telle manière qu'au moins 90 Sa en poidz des particules possèdent un calibre effectif inifrieur à 10 / et, de préférence, d un c-libre oui varie de 2 à 5 a Par conséquent, selon une forme de r Calietior préférée de l'invention, cette dernière a pour objet des compositions de poudres pharmaceuti- cuea, co- ze des cartouches pour inhalation, qui con- tiennent du dipropionete de béclométhasone monohydra- té micronisé, o au moins 90 5 ' en poids des particu- les possèdent un calibre effectif inférieur à 10 p, de préférence de 2 à 5 /, et au moins un excipient ou véhicule pulvérulent sec, pharraceutiquement acceptable Le véhicule ou excipient peut être choisi parmi des diluants tels que, par exemple, le lactose, le mannitol, l'arabinose ou le dextrose, mais on uti- lise de préférence le lactose On peut se procurer le véhicule ou excipient dans le commerce dans la gamme granulométrique souhaitée, ou bien on peut éga- lement le soumettre à un tamisage ou à un classement à l'air Les compositions peuvent également encore contenir un bronchodilatateur, comme l'isoprénaline ou le salbutamol, ou un agent anticholinergique, comme l'atropine, ou un médicament utilisé pour la prophyla- xie d'états allergiques, comme le cromoglycate de so- dium. La quantité de la composition que contient une gélule varie dans une certaine mesure en fonction de la dose voulue. Les compositions se présentent commodément sous la forme de doses unitaires (par exemple gélules pour inhalation) contenant une quantité de dipropionate de béclométhasone monohydraté équivalant à 10-1000 p g et, de préférence à 50-500 /ug (par exemple -250 / g) de dipropionate de béclométhasone et de à 100 mg en poids et, plus particulièrement de 25 à 50 mg en poids du véhicule ou excipient Les doses urnit-irez des co:poitons Font telles qu'elles four- ni:zc-nt des plus aventageuscment de 100 à 300 pg, hrbituellenment 200 /ug,de dipropionate de béclométha- Sone. L dose quotidienne moyenne de dipropionate de béclométhesone monohydreté dépend de l' ge, du poids et de l'état du patient à traiter En général, les doses quotidiennes moyennes fluctuent de 200 à 2000 Pg, de préférence 400 à 800 /ug, de dipropionate de béclométhasone Dans le cas de compositions à doses plus élevées, la dose quotidienne peut être appro- ximativemnent d'environ 4 mg de dipropionate de bé- clométhasone. La présente invention sera à présent illustrée à l'aide des exemples non limitatifs qui suivent Dans ces exemples, toutes les températures apparaissent en o Celsius L'abréviation " clhp" désigne la chroma- togrephie en phase liquide à haute pression et l'abré- viation "cg" désigne la chromatographie en phase gazeuse EYXEIPLE 1 On a dissous du dipropionate de béclométhasone ( 0,5 g) qui avait été préalablement séché jusqu'à poids constant à 100 , dans 15 ml d'éthanol On a ajouté de l'eau ( 100 ml), sous agitation, provoquant une turbidité suivie d'une cristallisation On a séparé l'hydrate cristallin sous la forme de longues lattes minces par filtration et séchage à l'air en une quantité de 0,5 g. L'échantillon possédait le spectre infrarouge indiqué sur la figure annexée au présent mémoire. On a ensuite soumis les cristaux à une microni- sation dans un broyeur à énergie d'un fluide jusqu'à un calibre des particules de 2 5 À EXEMPLE 2 On a dissous du dipropionate de béclométhasone o O 2514769 ( 550 g) dans 3,3 litres de Lithafol chaud et on l'a filtré Sous agitation, on a ajouté le filtrat mainte- nu à une température d'environ 60 , à 33 litres d'eai désionisée, égalemrent à 60 On a refroidi le mélange jusqu'à 200 et on a séparéle monohydrate cris tallin ainsi obtenu par filtration, on l'a lavé à l'eau ( 1,0 litre) et séché à l'air On a obtenu 506 g de produit. Données analytiques Dipropionate de béclométhesone (clhp) 96,y 4 % p/p Eau (cg) 3,8 % p/P' Perte au séchage ( 105 ) 3,5 % p/p. L'échantillon possédait le spectre infrarouge présenté sur la figure arinmex:ée. On a ensuite soumis les cristaux à une micro- nisation dans un broyeur à énergie d'un fluide jus- ou'au calibre des particules de 2 à 5 EYPEPLE 3 On a broyé du dipropionate de béclométhasone ( 0,5 g) et de l'eau ( 25 ml) pendant 36 heures dans une bouteille en verre garnie de billes en stéatite. On a séparé le solide se présentant sous la forme de fines particules de 2 5 u, par filtration, et on l'a séché à l'air de façon à obtenir le monohydrate présentant le spectre infrarouge présenté sur la fi- gure ainexée. EX)EMPLE 4 On a chauffé'de l'eau désionisée ( 16,5 l) à 600 et on y a lentement ajouté du dipropionate de béclo- méthasone ( 250 g) en solution dans du méthanol chaud ( 1,6 1) à environ 600 et en l'espace de 2,5 minutes, sous agitation On a refroidi le mélange jusqu'à la température ambiante pour obtenir -1 l'hydrate précipité que l'on a recueilli par filtration, lavé à-l'eau et'séché sous vide (environ 0,2 105 Pa/400)' Le pro- duit ( 253 g) possédait le spectre infrarouge indiqué Eur lrn figure Ln r; rt u:c e ( 1050) fut de On L ensuite soumls les cri-stnu; à une micro- ___ ionden:7 un broveur La (nercgie dlun fluide jus- u'a cîl-ibrc des' riue de 2 _ 5 Di-nrorîcrnte de b cuntn nhd 6 cîrtou- cliez pouer -inhplet 21 on a utzliser dans un d-is Dos-i'tiîf d'álaionde psoudre Par c Lr'touich-e D-ipropi onat-e de b-,eclo 7 m 6thrsone ironiohydrat 6, micronis-é 114 ou 228 /mg Lactose jusqu'à 25 mg. On mélange intimement l'ingrédient actif et le lactose dans un mélngeurfliian à cisaille- ment' élevé On enferme le mélange dans des gélules en gélatine dure du calibre No -3 en se servant d'une machine automatique Checque cartouche contient l'équi- valent de 110 p g ou de 220 ug de di-prop-ionat L-e de béclométhasone. EXPLE 6 D 4.Dron-ionz-tle de bêclométhesone,7 ionolivdr:cté et slu tmol:cartouches Dour inhalation à utiliser dans un dispoitifd'inhzalation de Doudre Par cartouche Dipropionatle de béclométhasone monohydraté, micronise 228 g Sulfate de salbutamol,micronisé 528 pg Lactose jusqu'à 25 mg. On mélange intir -e:: ent les ingrédients actifs et le lactose conzre décrit précédemment et on enfermée le mélpange dans des gélules en gélatine dure du cali- bre No -3 en se servant d'-une machi-ne atmtoe Cha- cue cartouche contient l'èquivalcnt de 220 p g de di- 3.5 prop-ionate de béclométhasone et de 440 p g de snlîbutal- rmol. REVEIDICATIONS 1. Dipropionate de béclométhasone monohydraté, sensiblement exempt d'eau autre que l'eau de cristal- lisation, au moins 90 % en poids des particules du mo- nohydrate possédant un calibre effectif inférieur-à p. 2. Dipropionate de béclométhasone monohydraté suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente le spectre infrarouge représenté sur la figure unique du dessin annexé _ 3. Dipropionate de béclométhasone monohydraté suivant l revendication 1, caractérisé en ce qu'il fournit les données suivantes lorsqu'il est soumis à une étude de diffraction des-rayons X sur poudre, avec une chambre de diffraction des rayons X sur pou- dre de Nonius-Guinier, sous exposition au rayonnement o K a Cu d'une longueur d'onde de 1,54051 A: d(A) Intensité 4 d} Intensité d() Intensité 9,6 TF 5,8 TF 3,8 MD 7,7 TF 4,9 F 3,7 M 6,8 TF 4,7 F 3,4 FB 6,3 TF 4,6 TF 3,4 FB 6,2 M 4,5 FB 3,3 F 6,0 M 4,2 F 3,2 M 3,9 M 3,1 MD 2,8 M 2,4 M (TF = très fort; F = fort; M = moyen; FB = faible; D = diffus) 4 Composition phamnnaoeutiqoe sous formé de poudre. sèche,caractêrisée en oe qu'elle contient du dipropionate de béclométhasone monohydraté micronisé en asso- ciation à au moins un excipient ou véhicule pulvé- rulent sec pharmacéutiquement acceptable. 5 Composition suivant la revendication 4 j, cr-rc riate en ce ouc le vwhicule est constitu à de l r:ctose. 6. Compositicn suivent l'une cuelconcue des evendicetions 4 et 5, c; ractérisée en ce qu'au moins 59 00,' en poids du dipropionate de béclométhasone mono- hydrt 5 é micronliad ont un calibre des particules effec- tif inférieur à 10 - 7. Composition suivant la revendication 6, * caractérisée en ce qu'au moins 90 % en poids du di- propionate de bécloîméthasone monohydraté micronisé possèdent un calibre des particules effectif de 2 à 1 u 8. Composition suivant l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une dose unitaire constituée d'une cartouche pour inhalation de poudre. 9. Composition suivant la revendication 8, caractérisée en ce que la dose unitaire contient une quantité de dipropionate de béclométhasone monohydraté équivalant à 10 à 1000 pg de dipropionate de béclo- méthasone. 10. Composition suivant la revendication 8, caractérisée en ce que la dose unitaire contient une quantité de dipropionate de béclométhasone monohydraté équivalant à 50 à 500 pg de dipropionate de béclo- méthasone. 11. Composition suivant l'une quelconque des revendications 4 à 10, caractérisée en ce qu'elle con- tient en outre du salbutamol. 12 Composition suivant l'une quelconque des revendications 4 à 11, caractérisée en ce qu'elle con- tient en outre du cromoglycate de sodium. 13. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 4 à 12, en association à un dispositif pour inhalation d'une poudre. 14. Di-positif pour inhalation d'une poudre contenant une composition phar;,aceutique suivant l'une quelconque des revendications 4 à 12. 15. Dipropion te de bclométihasone monohydraté à utiliser pour'la préparation d'une composition sous forme de poudre sèche pharmaceuticue telle que dé- finie dans la revendication 4. 16. Procédé de préparation de dipropionate de béclométhasone monohydraté micronisé, caractérisé en ce que l'on met du dipropionate de béclométhasone en contact avec de l'eau et on procède à la micro- nisation pour former du dipropionate de béclométhasone monohydraté sensiblement exempt d'eau autre que l'eau de cristallisation, au moins 90 c, en poids de ses par- ticules possédant un calibre effectif inférieur à p. 17. Procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce que l'on cristallise le dipropionate de béclométhasone monohydraté à partir d'un système à solvant mixte constitué d'eau et d'un solvant orga- niaue miscible à l'eau et en ce qu'on le soumet en- suite à une micronisation. 18. Procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce que l'on soumet le dipropionate de béclométhasone à une micronisation en présence d'eau.