FR 2520739 A1 19830805 FR 8220317 A 19821203 Cette invention concerne des dérivés d'ester de l'acide indole- acétique,leur procédé de préparation et leur utilisation comme analgésiques anti-inflammatoires non-stéroldes pour le traitement des maux de tête, maux de dents, lumbagos,myodynies et maladies rhumatismales. L'indométacine est un médicament que l'on a largement utilisé comme analgésique anti-inflammatoire non-stérolde pour le traitement des maux de tête, maux de dents, lumbagos,myodynieset maladies rhumatismales. Cependant, on sait que lorsqu'on administre l'indométacine par voie orale, il se produit des effets pernicieux tels que des troubles gastro- entériques accompagnés en l'occurence d'ulcères Ceci étant, des symptômes dé- favorables tels que la congestion et l'hémorragie de l'estomac, peuvent être plus ou moins induits non seulement dans le cas d'administration à long terme comme cela est nécessaire dans le traitement des maladies rhumatismales, mais aussi dans le cas d'administration à court terme En conséquence, il existe une limite quant à la manière et à la quantité de ce que l'on peut administrer. Nous avons mené des études poussées afin de diminuer les effets pernicieux de l'indométacine et comme résultat, nous avons trouvé qu'un dé- rivé d'ester indoleacétique, obtenu en faisant réagir un composé de buta- nediol avec l'indométacine, présente une action analgésique et antiinflamma- toire semblable à celle de l'indométacine et des effets pernicieux nettement plus réduits que ceux de l'indométacine. En conséquence, un des objets de la présente invention consiste à fournir un nouveau dérivé d'ester indoleacétique qui soit utile comme analgésique anti-inflammatoire non-stérolde. Un autre objet de l'invention consiste à mettre au point un pro- cédé pour la préparation d'un nouveau dérivé d'ester indoleacétique du type mentionné ci-dessus. On a réalisé ces objets et d'autres selon l'invention, comme cela ressortira plus clairement par la suite, grâce à un dérivé d'ester indoleacétique représenté par la formule suivante (I) CH 3 CH 30 CH 2 COOCH H 3 CH-OR (I) C=O CH 3 C- 1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, -COR 1 o R 1 représente un groupe alkyle, un groupe alcényle ou un groupe phényle non substitué ou subs- titué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe formyle, un groupe hydroxy, un groupe acyloxy, un groupe alkoxycarbonyle ou un groupe alkylènedioxy, COAR 2 o A représente un groupe alkylêneen C 1-C 4,un groupe alkylèneoxy en C 1-C 4 ou un groupe propényl Une, et R 2 représente un groupe phénylenon substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe formyle, un groupe hydroxy, un groupe acyloxy, un groupe alkoxycarbonyle ou un groupe alkylènedioxy, ou R R o P 14 CO C -C R 5 R 3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle, R 4 représente un atome d' hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle, et R 5 représente un groupe phinyle non substitué ou substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyloxy inférieur, un groupe acyloxy ou un atome d'halogène; le procédé de préparation de ce dérivé oueplnat la réaction d'un composé de formule générale (II) ou de son dérivé réactif CH 30 CH 2 COOCH \ S ' CH 3 (II) C=O C c:I avec le 2,3-butanediol de formule (III) CH 3 CH CH CH O Oi (III) et ce ditéô a i Zle à titre d'analgésique anti-inflammatoire pour le controle des maux de tête, maux de dents, lumbagos,myodynies et maladies rhumatismales sans provoquer d'effets secondaires gastro-entériques nuisibles qui accompa- gnent l'tindométacine de l'art antérieur. On peut préparer le composé (I) de la présente invention par n'ifporte laquelle des méthodes suivantes en utilisant des réactions d'esté- riflcatioa ceâ S -. ( 1) On fait réagir l'indométacine (II) ou ses dérivés réactifs avec le 2, 3-butanediol (III) pour obtenir des esters indoleacétiques (Ia) conformément au dlhéma de réaction suivant: CH 53 CH 2 COOH 3 H - NC=O 3 CH CHCHCH t 3 3 C=O + 1 OHOH 0 H 3 > C=O CH 3 Cl (Ia) ( 2) On fait ensuite réagir les esters indoleacétiques (Ia) avec un acide carboxylique de formule générale (IV) ou son dérivé réactif R 6 COOR (IV) dans laquelle R 6 représente un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe formyle, 3 un groupe hydroxy, un groupe acyloxy, un groupe alkoxycarbonyle ou un groupe alkylènedioxy; un groupe -A-R 2 dans lequel A représente un groupe alkylène en C 1-C 4, un groupe alkylèneoxy en C 1-, un groupe propényl Une, et R 2 représen- te un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe nitro, un grou- pe formyle, un groupe hydroxy, un groupe acyloxy, un groupe alkoxycarbonyle, ou un groupe alkylènedioxy, ou un groupe R 3 R 4 dans lequel R 3 représente C= C R 5 un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle inférieur, ou un groupe phényle, R 4 représente un atome d'hydrogène, un grou- pe alkyle inférieur, ou un groupe phényle et R 5 représente un groupe phényle non-substitué ou substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyloxy inférieur, un groupe acyloxy ou un atome d'halogène, pour obtenir des dérivés d'ester indoleacétique (lb): CH 3 CH 30 CH 2 COOCH Y CH 3 CH-OH C=O CH 3 + R 6 COOH (IV) Cl (Ia) a CH 31 CH 3 O CH 2 COOCH * CH 3 CHOCOR 6 -C=O CH 3 Cl (Ib) ( o R 6 représente le groupe R 1, le groupe -AR 2 ou le groupe R 3 R 4 -C C-C -R 5 défini précédement). ( 3) On fait réagir les dérivés du monoester de 2,3-butanediol de formule générale (V) CH -CHMC"-CH 3 (v 3 1 1 3 (V OH OCOR 6 dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, avec l'indométacine (Il) o ses dérivés réactifs pour obtenir des dérivés d'ester indoleacé- tique (lb): CH 30 CH 2 COOH CH 3-CH-CH-CH 3 H 3 I I + C=O OH OCOR 6 C (V)() M ci (II) C 3 CH 30 CH 2 COOCH c CH 3 CHOCOR 6 C=O CH 3 Cl (Ib) ( o R 6 a la meme signification que précédemment). Dans ces procédés, les dérivés réactifs de l'indométacine (II) et de l'acide carboxylique (IV) sont des halogénures d'acides, des anhydrides d'acides et des anhydrides d'acides mixtes La réaction se déroule de préfé- rence en présence d'agents désacidifiants tels que des amines tertiaires notamment la pyridine, la triméthylamine, la triéthylamine, et les analogues; des carbonates alcalins, des hydroxydes alcalins, des hydrures alcalins et les analogues. De même, la réaction se déroule de préférence dans des solvants convenables, et les solvants de la réaction seront de préférence ceux qui ne participent pas à la-réaction et ils comprennent par exemple l'éther, le tétrahydrofurane, le benzene, le toluene, le chloroforme, le dichlorométhane et les analogues. Apres cette description générale de l'invention, des exemples sont donnés afin de permettre une meilleure compréhension de l'invention; ils illustreront mais ne limiteront pas cette dernière ni un quelconque de ces modes de réalisation, sauf indication contraire. I Exemple 1 ( Synthèse du composé 1) On met en suspension dans 200 ml de benzène 17,9 g d'indométacine, puis on ajoute 20 ml de chlorure de thionyle et on poursuit par une agitation à 60 70 'C pendant 5 heures Une fois la réaction terminée, on élimine par distillation sous pression réduite le benzène et le chlorure de thionyle en excès pour obtenir des cristaux jaune clair du chlorure d'acide de l'in- dométacine. On dissout le chlorure d'acide dans 80 ml de tétrahydrofurane et on le verse par portions dans une solution agitée de 4,5 g de 2,3butane- diol, de 10 ml de pyridine et de 150 ml de tétrahydrofurane Une fois l'ad- dition terminée, on agite le mélange a température ambiante pendant 4 heures et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite On dissout le résidu dans du chloroforme, on lave avec de l'eau, avec de l'acide chlor- hydrique à 10 Z et avec de l'eau dans cet ordre, puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre On élimine le chloroforme par distillation et on purifie le résidu au moyen d'une chromatographie sur colonne ( gel de silice) pour obtenir 15,5 g ( rendement 72,1 %) du composé 1, apparaissant dans le tableau I, sous forme de cristaux jaune clair. Point de fusion 106-108 C Exemple 2 ( Synthèse du comp Qsé 3) On dissout 2,15 g du composé 1 dans 15 ml de tétrahydrofurane, puis on ajoute 1 ml de pyridine et on poursuit en versant goutte à goutte ml d'une solution 'éther de 0,78 g de chlorure d'acide oenanthique tout en agitantetenrefroidissant à l'aide de glace On agite le mélange à la même température pendant 30 minutes puis à température ambiante pendant 4 heures, après-quoi on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans du chloroforme, on lave avec de l'eau, avec de 1 ' acide chlorhydrique à 10 Z, avec de l'eau, avec du bicarbonate de sodium satu- ré et avec de l'eau dans cet ordre et on sache sur sulfate de magnésium an- hydre On élimine le chloroforme par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu au moyen d'une chromatographie sur colonne ( gel de silice) pour obtenir 2,25 g ( rendement 83 %) du composé liquide jaune 3 apparaissant dans le tableau I. Exemple 3 ( Synthèse du composé 20) On dissout 4,5 g de 2,3-butanediol dans 60 ml de tétrahydrofu- rane et on les mélange avec 5 ml de pyridine; dans ce mélange on verse goutte à goutte 30 ml d'une solution de tétrahydrofurane avec 9,5 g de chlorure d' 1 acide c-cyanocinnamique tout en agitant et en refroidissant à l'aide de glace. On agite le mélange à la même température pendant 30 minutes puis à tempéra- ture ambiante pendant 4 heures, et ensuite on élimine le solvant par distil- lation sous pression réduite et on dissout le résidu dans du chloroforme. On lave la phase chloroforme avec de l'eau, avec de l'acide chlorhydrique à 10 Z, avec de l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium saturée et avec de l'eau dans cet ordre puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On élimine le chloroforme par distillation sous pression réduite et on pu- rifie le résidu au moyen d'une chromatographie sur colonne ( gel de silice) pour obtenir 5,86 g ( rendement 48 %) d'un produit monoester liquide jaune pâle. On dissout 2,45 g de ce produit monoester dans 30 ml de tétra- hydrofurane et on les mélange avec 2 ml de pyridine; dans ce mélange on verse goutte à goutte 20 ml d'une solution de tétrahydrofurane avec 3,76 g du chlo- rure d'acide de l'indométacine tout en agitant et en refroidissant avec de la glace On agite le mélange à la même température pendant 30 minutes puis a température ambiante pendant 4 heures; ensuite on élimine le solvant par dis- tillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans du chloroforme, on lave avec de l'eau, avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, avec de l'eau, avec du bicarbonate de sodium saturé et avec de l'eau dans cet ordre et on sache sur sulfate de magnésium anhydre On élimine le chloroforme par dis- tillation sous pression réduite et on purifie le résidu au moyen d'une chro- matographie sur colonne ( gel de silice) pour obtenir 4,15 g ( rendement 71 %) du composé 20 sous forme de liquide jaune et mentionné dans le tableau I. Exemple 4 On obtient divers composés mentionnés dans le tableau I de la même manière que dans les exemples 1, 2 ou 3 On notera que les composés obtenus dans les exemples 1-3 sont également mentionnés dans le tableau I. R dans R M (appm y CDCL point de fusion composi la formule 3. pu Propriffla 1 1 1 Cd311), 1,2 id 211) 1,9 (ú 111) 2,35 (a 39) 3,3 % 4,0 (m 111), 3,63 (a 211) p f 106 1 1081 C 3)8 ( 311) 4,4 % 5,0 (m IH) 6,6 (d d 1 H) 6, 8 id 1 H) 6, 9 (d 111) 7, 5 Cd d 411) 0,9 (t 311) 1,0 % 1,8 (m 1211) 2,0 CI: 211) 2,3 (a 311) 3, 5 tu 211) 3, 75 tu 311) Liquide Jaune 2 Co (Cil 2 4 CH 3 clair 4,6 % 5,, 1 (m 2 H) 6, 5 (d il 111) 6,75 (d SH) 6,8 (d ili) 7, 5 (d d ' 41 f) 0,9 (t 311) 1,0 % 1,9 im 1411) 2, 1 CI: 211) 2,35 tu 3 H) 3,65 (à 2 H) 3,8 te 311) 3 Co (CH cil 2 5 3 4 p 7,%,5 p 2 (m2 ii) 6,6 idil 1 fi) 6, 85 (d111) 6,95 (d 111) 7, 5 (dd 4 H) 0, 9 (t 311) 1,0 l 9 (m 1611) 2, 1 (t 211) 2, 3 5 (a 311) 3 M (s 211) 3, 8 (a 3 H) 4 coicil 2 6 cil 3 4, 7 %S, 2 im 211) 6, 6 (d, d i 11) 6 ', 8 (d111) 6, 9 (d111) 7, 5 (dd 411) 0, 9 CI: 311) 1,0 % 1 9 im 1811) 2, 1 (t 211) 2, 35 (s 311) 3,6 211) 3, 75 (a 311) Co (Cil Cil 2 7 3 4 p 6 % 512 (m211) 6,55 (d d 111) 6,B(d IH) 6,9 (d lit) 7,5 (d d 411) 0, 9 CI: M) 1,0- 1 S (m 2011) 2,1 CI: 211) 2,3 (s 3 H) 3,5 ( 9 211) 3,7 (a 311) 4,6 % 5,1 (m 211) 6 Co (Cil Cil 2 B 3 6, 5 (d d 1 fi) 6, 7 (dJ H) 6, 85 (d 111) 7,5 id il 4 H) 0,9 (t 311) 1 0 % 1,8 (m 2211) 2, ICI: 291) 21,35 (a 311) 3,5 ( 2 211) 3,75 (e 311) 4,6 % 5,1 toi 211) 7 CO(Cil)g Cli 2 3 6, 5 (d d lit) 6,7 (d 111) 6,8 (d 111) 7,5 (d d 411) cil 0,85 (d 611) 1,12 (d 311) 1,22 (d 311) 1,2 % 1,7 (m 3 H) 2,15 (t 211) 2, 37 (a 311) 3,63 (s 211) 1 3 COCU 2 112 U 113 3,80 (s 311) 4,611-5,3 (m 211) 6)62 (d d Ili) 6,88 (d 111) 6,95 (d IH) 7,51 (d d 411) OP 6 % 1, 9 (m 1611) 2, 1 % 2,7 (ri 1 H) 2, 37 (a 3 u) 3,63 (à 211) 3, 79 i 311) 4,61 %,S, 3 (m 211) cilicii 2 cil 2 cil 3 6,62 id d 111) 6, 88 (d 111) 6,95 (d 111) 7)15 (dd 411) 0,71 %l, 1 (m 311) li O %I, 7 (m 16 H) 1,9 % 2; 4 (m 211) 2, 36 tu 311) 3,64 (a 2 H) 3,02 (a 311) 4,6 % CH 1 O CMIUCII (Cil 2) 6 3 5, 3 (qq 211) 5, 66 (d 111) 6,62 Cd il 1 fi) 6, 8 (d1 H) 6, 9 (d 111) 6, 95 (d 1 li) 7,53 id d 419) M vi - r%) CD -4 LN - %O TABLEAU I TABLUU i (Suite)- -'R dans Point de fusion R m N (dppm g CDCL Composé la formule ( 1) 3 ou Propriétés 1 (d 311) 1, 2 (d 3 H) 2, 2 % 2, 4 (m 4 11) '2, 34 311) 3,60 211) 3, 78 (a 311) 41 7 % 5, 2 (m 4 11) Liquide jaune 1 1 Co (CI 12) 2 CH012 1 (m Ili) 6,56 (d ci Ii Y 6,8 (d 111) 6,9 (d 111) 7 45 (d d 4 il) clair ,4 % 6/ IJPOIP 7 (m 1811) lile% 2 t 4 (m 411) 2,38 (a M) 3 62 (s 211) 3,90 (a 31 t) 4,61-5 3 (m 411) 5,4,,6,2 (m. CH-CH 12 co(CH 2)8 2 la) 6 p 6 (cide 111) 6 iee(d tllï'6,95 (d Ili) 7, 5 (d d 411) 1, 1 % 1,4 (m 611) 2,35 (a 311) 3,65 (a 211) 3,75 (a 3 H) 4,8 % 5,3 (m 211) 6,2 (d IH) 6,5 (d d Ili) 13 C(Cil-CH-4 n\ N / 617 id 1 H) 6, 9 (d 111) 7, 11-7, 8 (m1011) 611) 2,32 (a GR) 3,61 (s 211) 3,73 Ce 311) 4, 7 ,S,3 (m 211) 6,10 (d IH) 6,48 (d d 14 COCIF-CH-e \)-Cn, 6,75 (d Ili) 6) 88 (d 111) 7,0 '-7,9 (m 9 ti) l'o- 1,5 (m 611) 2,33 (s 311) 3,6 (à 2 H) 3, 78 (s 311) 3,,8 (a 311) 4,8 % 5,3 (m 211) 6, 1 (d IH) COCII-c I 14->-Oc H, 614 % 7,0 (m 411) 7 2 % 7, 7 (m 811) t,0 % 1, 5 (m 611) 2,35 (a 319) 3 65 (s 211) 3,75 ( 9 311) 4,7 % 5,2 (m 211) 6,1 Id 111) 6,5 (a a 111) 16 COCII-CH-/'\-Ct 6, 7 3 (d 1 H) 6, 9 3 (d 1 el) 7, 1 M-7 4 (m 5 1 1 i 7, 5 (d d 410 1, O %I, 5 (m 611) 2, 29 (a 311) 2, 3 5 (a JII) 3,6 (a 211) 3,75 (à 311) 4,6 % 5,3 (m 2 Ii) 6,1 (d 111) 17 COCII-Cll-î/'-Mocil 3 6 i S(d d IH) 6,75 (d 111) 6,95 (d 111) 7,0 % 7,9 (m911) cil 3 1,1 % 1 6 (m611) 2,01 S 311) 2,37 ts 311) 3,64 (a 2 H) 3,77 in 311) 4,8 % 5,4 (m211) 6,55 (d d Ili) 1 CICII 6 79 (ci 111) 6, 9 (d111) 7 2 % 7, 7 S 1 011) 6 il) 2,3 (s3 H) 2,45 (q 2 H) 3,64 21 i) 3 1) I 15 1, 1 (t 3 H) l'i% 1,5, 7 2 (s311) 4, 81,5, 4 (m21 19 c -Cit-/"% 6,52 (d d 111) 6,13 (d 111) 6,9 (d, 111) 7,2 ( ta Sel) 7,5 (d d 4 H) CH 1 0, 1,6 (m 691) 2,24 (s 3 H) 3,63 (a 29) 3,73 (a 311) 4,6 '-SS(m 211) 6 45 (cl d 111) 6,75 (d 111) 1 1 1 COC C 11 6 9 (d 10) 7, 3 (m, 1 011) N) Ln - r%) C> 1 j w - % O 1-.1 6 lm6 ii) 2 liq) 6,35 735 (c 311) 3,65 (t 211) 318 (o 311) 4,8 % 3,4 (m 211) 6,3 ( 9. 21 Liquide (d il 111) 6; 79 (dIR) 6,9 (d- 111) i 0 % 7, 7 lm911) jaune clair 1,0 %l p 4 lm 611) 2,34 lm & 311) 3,60 in 211) ' 3 p 76 311) 4, 8 % 50 4 lm 211) 61 5 5 id il 1 0) 2 2 CP-ICH-0 6 , 8 (ci1 H) 6, 8 % 7, 8 lm168) cil 3 1, 11, 5 lm 611) 2, 3 2 le 3 M) 2, 50 3 H) 3,6 2 (a 211) 31 72 311) 4, 7 % 5 ? 3 lm 2 H) 5 9 2 2 3 CO Cll-c 4/ S 1 H) 6/ 5 2 (dci1 Il) 6/ au id1 H) 6/ 8 9 (d1 H) 7 ip 1 % 7, 9 cm98) 0,9 %J,4 lm 6 H) 2,36 ( 9 311) 3,6 (s' 211) 3 p 76 (a 38) 4/6 % 5 2 (m 211) 6 IF 2 (s 111) 6/6. cocil c (d d 111) 6/8 5 (d1 H) 6,95 (ci'l 11) 7 j &% 7, 9 lm1 4 11) TABLEAU I ( Suite) R dans la fo MU 14 ( 1) Point de fusion OU r Lo ridtai p R M N '; (appo a C=L) 3, M Ln - rla C> 1 % 1 LIY- %O 1 l Exemple 5 ( Synthèse du composé 27) On met en suspension dans 200 ml de benzène 17,9 g ( 0,05 moles) d'indométacine puis on les mélange avec 20 ml de chlorure de thionyle et on poursuit par une agitation à 60-70 'C pendant 5 heures Une fois la réaction terminée, on élimine le benzène et le chlorure de thionyle en excès par une distillation sous pression réduite pour obtenir le chlorure d'acide de l'in- dométacine sous forme de cristaux jaunes clairs. On dissout ce chlorure d'acide dans 80 ml de tétrahydrofurane et on verse goutte à goutte par portions dans une solution agitée de 4,5 g de 2,3butanediol, de 10 ml de pyridine et de 150 ml de tétrahydrofurane Une fois le goutte à goutte terminé, on agite le mélange à température ambiante pendant 4 heures et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite On dissout le résidu dans du chloroforme, on lave à l'eau, à l'acide chlorhydrique à 10 % et à l'eau dans cet ordre puis on s&che sur sulfate de magnésium anhydre Le chloroforme s'élimine par distillation et le résidu est purifié au moyen d'une chromatographie sur colonne ( gel de silice) pour donner 15,5 g ( rendement 72,1 %) du produit monoester sous forme de cristaux jaune clair On dissout 8,6 g ( 0, 02 moles) de ce produit monoester dans ml de tétrahydrofurane, on mélange avec 4 ml de pyridine puis on y verse gouttè à goutte 40 ml d'une solution éther de 3,25 g ( 0,21 moles) du chlorure d'acide p-toluique tout en agitant et en refroidissant avec de la glace. Après agitation à cette même température pendant 30 minutes puis pendant 4 heures à température ambiante, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans du chloroforme, on lave à l'eau, à l'acide chlorhydrique à 10 %, à l'eau, au bicarbonate de sodium saturé et à l'eau dans cet ordre puis on S 4 che sur sulfate de magnésium anhydre On éli- mine le chloroforme par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu au moyen d'une chromatographie sur colonne (gel de silice) pour obtenir 7,2 g (rendement 73 %) du composé 27, mentionné dans le tableau 11, sous forme d'un liquide jaune. Exemple 6 ( Synthèse du composé 41) On dissout 4,5 g ( 0,05 moles) de 2,3butanediol dans 60 ml de tétrahydrofurane et on les mélange avec 5 ml de pyridine puis on y ajoute goutte à goutte 9,3 g ( 0,05 moles) de chlorure d'acidex-méthylphénoxyacétique tout en agitant et en refroidissant avec de la glace Après agitation à la même température pendant 30 minutes puis à température ambiante pendant 4 heures, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on } dissout le résidu dans du chloroforme On lave la phase chloroforme avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique à 10 %, de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium saturée et de l'eau dans cet ordre, puis on sache sur sulfate de magnésium anhydre On élimine le chloroforme par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu au moyen d'une chromatographie sur colonne pour obtenir 6,3 g (rendement 53 %) du produit monoester sous forme de liquide -jaune clair. On dissout 2,38 g ( 0,01 moles) de ce produit monoester dans 30 ml de tétrahydrofurane et on les mélange avec 2 ml de pyridine, puis on y verse goutte à goutte 20 ml d'une solution tétrahydrofuranique de 3,76 g ( 0,01 moles) du chlorure d'acide de l'indométaaine Après agitation à la mâme tem- pérature pendant 30 minutes puis à température ambiante pendant 4 heures, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans du chloroforme puis on poursuit par un lavage à l'eau, à l'acide chlorhydrique à 10 Z, à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium saturée et à l'eau dans cet ordre et un séchage sur sulfate de magnésium an- hydre On élimine le chloroforme par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu au moyen d'une chromatographie sur colonne (gel de silice) pour obtenir 4,16 g (rendement 72 %) du composé 41, mentionné dans le tableau II, sous la'forme d'un liquide jaune. Exemple 7 On prépare divers composés mentionnés dans le tableau II de la même manière que dans les exemples 5 ou 6 Dans ce tableau, apparaissent également les composés obtenus dans les exemples 5 et 6. TABLEAU II IL dans composé la formule ( 1) Propriété$ RM N OMM (CDCL 3) iquide visqueux 611) 2,27 Co 311) 3,6 (o 2 H) 3,74 Ce 311) 4,91 5,4 (m '211) 6, 55 (d d Ili) 6,8 (d Ili) 619 jaune (d iii) 7 J 1 % 8 O (m 91 i) 26 Co-n -ct 110 %IPS(m 611) 2,3 (s 311),3,64 2 H) 3,76 (a 3 H) 2 H) 6,55 (d d 111) 6 #75 (d 111) 6,9 (il Ili) 7,2 (d 211) -7,5 (il d 4 H) 7,7 (il 2 H) 27 c O-f-c Il, 611) 2,26 (a; 311) 2 P 32 fisIii) 3/64 2 u) 3,76 (s 311) 4,9 % 5,4 (m211) 6,55 (d il 111) 6 p 75 (d111)6 9 (d 111)7,1 (d 211) 7,45 (d il 411)7 7 (d 2 u) cil 1 fo I 15 (m611) 1,2 (d 6 H) 2,3 (a 3 H) 2,5 % 3,2 (m111) 316 W 211) 3,8 (s 31 f) 4,9- 5,4 (in211) 28 Co -cil," 3 cil 6,5 % 7,0 (m 311) 7,1 % 8, O (m8 H) Cil l'OM, 5 (in 614) 1,32 ( 9911 2,3 (s 3 H) 3,6 (a 2 h) 3,8 ( 9 310-4,9 % 5,4 (m211) 6,4 % 7,1 (m 311) 29 CO c avec, l agi) 1,0 % 1 5 im 611) 2,25 (s 311) 1,55 (s 211) 3,70 (s 310 3,76 (o 311) 4,91,5,4 (m 211) 614 % 7,0 (m 511) Co-(, \-Oc II, 7,1 % 7,9 (m 611) Ocil P-f 155 % 157 'C 1, 1 %I, 5 (m 611) 2,22 (a 311) 3 5 S(s 21 i) 3, 70 (s 311) 3 j 76 (s 311) 3 AMS 3 fi) 3,88 (a 311) C 3 31 0-(/ Ocil Cristaux jaune 4 ? 9 % 5 y 4 ( OC 113 m 20) 6, " 7, O (m 3 H) 7, 1 % 7,7 Cm611) 3 clair P-f 1 IR -I 20 'C 1 0 % 1,5 (m 61 f) 2,3 (s 311) 3,6 (a 211) 3,75 (a 31 i) 418,%,S 4 (m 2 il) 6,3 % 7 O (m 311) 7, 11 % 8,2 32 C 04-\ 40, Cristaux jaune clair (m Sif) îquide visqueu K 1,1 % 1, 6,(m 691) 2, 3 (a 311) 3,6 (s 211) 3 JF) (s 311) 4,9, 5,4 (m 21 t) 6/45 % 7,0 r, 311; 7, 2 % 8 'l (in 811) 33 c O-/'-c 11 O aune toOfs, id) 11. 1 % 1,5 (m 611) 2,25 (s 311) 3 6 (s 211) ,û(s M) 4,8 ' 5,S(m 211) 5,8 A,2 (k 9 111) 6,4 % 7,1 34 C -% 5 _ 011 S w r 1 ii) ui r'i J C> 1-4 LN % O 1 ? O % 115 (m éo) 2,3 (à 6 n); 3 62 'te 211) 3,84 311) 4 ?ffl > 5 (m 211) 6,6 (d d 111) 6,05 (a lit) 33 =gg aquîde vicque &une 6 p 95 (d 1 11) 7, 05 (d211) 7,6 (à d 4 11) 9 (d 211) 1, O %if 5 Cm 611) 2, 3 Ce 311) 3,65 (a é 21 i) 3, 8 4 31 t) 3, 96 311) 5, ffl, 5 (m 2 il) 6 5 % 7, 1 (m 311) 36 C 04-,-coo=, 712 % 812 (m 811) 0 1,0 %l, 5 (m 611) 21 3 (a 311) 3 96 5 (a 211) 3 8 8 (a3 ti) 4, ffl, 5 (m2 0) 610 ( 9211) 6, 5 % 7,1 (m4 11) 3 7 Co o>, 71 M p 9 (m6 11) 1, O % 1 3 (m 6 fi) 2135 (s 311) 3 -4 2 (s 2 il) 3, 5 3 (s 2 H) 3 j O (s 311) 4, 7 % 51-2 (m 211) 6/ 4- 7 j 1 (m 311) 7/ 2 38 COCIII-0 (.L e 511) 7,2 % 717 (d d 411) 01 9 % 1 ? 4 (m 611) 2, 35 (a 3 H) 2, 2 % 2 6 (m 211) 2 6 % 3 O (m 211) 3,6 ( 9 211) 3,75 (e 311) 4,61-5 3 (m 2 ii) / p Y 39 Co (Cil 2) 2-0 6,5 B (d d 111) 6, 85 (d 1 11) 6,9 (d Ili) 7, 1 3 ( 1- 3511) 7, 4 S (cid 410 (m 611) 2,3 S( 9, 3 H) 3 j 6 (a 211) 3,8 ( 9 311) ély 38 211) 4 7 % 5 3 (m 2 H) 6, 5 % 7,4 (m 811) cocil CJ 4,/-% 2 7,55 (d d 411) cil 3 0,9 % 1,4 (m 6101 1,4 % 1/8 (in311) 2,37 (a 311) 3, 60 (m 2 H) 3,81 ( 9 311) 4, 73 (ci lit) 4 j 7 % 5 j 3 (m2111 6, 5 % 7 t 4 (m 811) 7, 55 (d d,4 fl) 1, Imll, 5 (m 611) 2,36 (a 311) 3,03 (d 2 H) 3, 60 (a 211) 3) 80 ( 9 311) ill 7 % 5 3 (m 211) 5 ', & 1,6, 5 (m 1 11) 4 2 COCH cil cti F% - 2 6/26 (d 111) 6,6 (d d 111) 6 86 (d M 6,,96 (d 111) 7 23 ( t 511) 7 lp 46 (dd iiii) y R dme la formle ( 1) TABLEAU'Ii (suite) à 1 R M N ' appm (CDU) è- 4- 9 %) ui rj c Ili IL.4 %o propriffla compolta 1 Les composés de formule (I) selon la présente invention possè- dent des effets anti-inflammatoires et inhibiteurs d'ulcération comme men- tionné précédemment, et les résultats des tests relatifs à ces effets sont indiqués ci-dessous. Action Pharmacologique Plusieurs groupes de rats mâles de souche Donryu, chacun pesant environ 200 g et chaque groupe comprenant 7 rats, sont préparés et mis à la diète pendant 48 heures; ensuite les composés qui doivent etre testés sont chacun mis en suspension dans une solution aqueuse de carboxyméthylcellulose de sodium à 1 % et administrés par voie orale aux rats 60 minutes après 1 ' administration du composé, on mesure le volume de la plante du pied de chaque rat en utilisant un voluménomètre Ensuite, on injecte par voie sous-cutanée 0,1 ml d'une solution saline physiologique de carrafénine àl% dans la plante de la patte arrière droite Trois heures après l'injection, on compare le degré d'oedéme des groupes auxquels on a administré la solution aqueuse de carboxyméthylcellulose de sodium à 1 % à celui des témoins pour obtenir un tauxd'inhibition d'oedéme. Sept heures après l'injection, on sacrifie et on autopsie les rats testés pour-extraire tout l'estomac et on montre l'effet inhibiteur sur les dommages de l'estomac en termes de coefficient d'ulcération Les résultats sont présentés dans le tableau III. Tableau III Composé No Dose (mg/kg) Taux d'inhibition Coefficient d'oedème (%) d'ulcération 40 1,5 75 5,4 37 2,2 77 3,8 26 0,1 65 0,8 31 2,5 67 4,8 1 Tableau TTT (S ite) Composé No Dose (mg/kg) Taux d'inhibition Coefficient d'oedème ( %) d'ulcération 27 50 68 1,6 50 70 0,8 36 50 52 3,2 41 50 60 2,1 Indoeétacine 10 51 16,8 50 77 34,6 Come il ressort du tableau Sl les composés de la présente invention présentent des taux d'inhibition élevés contre l'oedème de la carraghénine et seulement un très léger degré de présence d'ulcère qui est un effet pernicieux des substances analgésiques anti-inflammatoires non stéroïdes. Les composés selon l'invention pourront notamment être administrés- par voie orale ou rectale, en particulier sous la forme de compositions contenant à titre de principe actif au moins l'un desdits composés, en association avec un véhicule pharaceutiquement acceptable. i Efin, ces composés et compositions pourront être administrés chez l'humain à raison de 0,01 à 20 mg/kg/prise ( 1 à plusieurs prises par Jour) dans le cas d'une administration orale et à raison de 0,005 à 10 mg/kg/prise ( 1 à plusieurs crises par Jour) dans le cas d'une administration non-orale, telle que l'administration par voie rectale. L'invention étant à présent totalement décrite, il est évident pour l'homme de l'art qu'il est possible d'apporter de nombreux changements et modifications sans pour autant s'éloigner de l'esprit et de la portée de l'invention. REVENDICATIONS 1 Dérivé d'ester indoleacétique caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (I): CH 3 CH 30 CH 2 COOCH' CH 3 CH-OR ( 1) C=O CH 3 '' '' ' ' ' C- dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, -COR 1 o R 1 représente un groupe alkyle, un groupe alcényle ou un groupe phényle non substitué ou subs- titué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe qitro, un groupe formyle, un groupe hydroxy, un groupe acyloxy, un -groupe alkoxycarbonyle ou un groupe alkylènedioxy, -COAR 2 o A représente un groupe alkylèneen Cl-C 4, un groupe alkylèneoxy en C 1-C 4 ou un groupe propénylène, et R 2 représente un groupe phényle non substitué ou subs- titué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe formyle, un groupe hydroxy, un groupe acyloxy, un groupe alkoxycarbonyle ou un groupe alkylenedioxy, R R CO -C -à -R 5 o R 3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un gtoupe cyano, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle, R 4 représente un atome d' hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle, et R 5 représente un groupe phényle non substitué ou substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyloxy inférieur, un groupe acyloxy ou un atome d'halogène. 2 Dérivé d'ester indoleacétique selon la revendication 1, ca- ractérisé en ce que R représente l'hydrogène. 3 Ester indoleacétique selon la revendication 1 caractérisé en ce que R représente -COR 1, R 1 étant tel que défini dans la revendication 1. 4 Dérivés d'ester indoleacétique selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente -COAR 2, A et R 2 étant tel que défini dans la revendication 1. 5 Procédé de préparation d' ester indoleacétique de formule (Ia) CH 3 CH 3 O i ï CH 2 COOCH CH 3 L Ut C= 2 O CH 3 C) (Ia) caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule générale (II) ou-de sôti dérivé réactif CH 3 O CH 2 COOH C=O Cl (II) avec le 2,3-butanediol de formule (III) GB 3-GB-GB-CH 3 3 i 1 OH O Hf (III) -6 Procédé de préparation d'un dérivé A 'ester indoleacitiquoe de f otule générale (Ib) CH 3 C 3 O CH 2 COOCH CH 3 CHUCOR 6 C=O Cl (Ib) CH 3 s dans laquelle R 6 a la même signification que cidessous, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un ester indoleacétique de formule (Ia) CH 3 CH 30 CH 2 COOCH Y CH 3 CH-OH (Ia) C=O CH 3 Q Cl avec un acide carboxylique de formule générale (IV) ou son dérivé réactif 1 SR 6 COOR (IV) dans laquelle R 6 représente un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe formyle, un groupe hydroxy, un groupe acyloxy, un groupe alkoxycarbonyle ou un groupe alkylènedioxy; un groupe -A-R 2 dans lequel A represente un groupe alkylène- oxyen C 1-C 4,ou un groupe propénylène, et R 2 représente un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe formyle, un groupe hydroxy,un groupe acyloxy, un groupe alkoxycarbonyle ou un groupe alkylène- dioxy, ou un groupe R 3 R 4 dans lequel R 3 représente un atome d'hydrogène, I 1 C C -R 5 un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle inférieur ou un grou- pe phényle, R 4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle et R représente un groupe phényle non substitué ou 5 substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyloxy inférieur, un groupe acyloxy ou un atome d'halogène. 7 Procédé de préparation d'un dérivé d 'ester indoleacétique de formule générale (Ib) CH. CH 30 CH 2 COOCH N CH 3 CH-OCOR 6 (Ib) 3 2 C=O CH 3 $ 3 Cl dans laquelle R a la meme signification que dans la revendication 6, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un dérivé monoester du 2,3- butanediol de formule générale (V) CH -CH-CH-CH 3 i 3 (V) OH OCOR 6 dans laquelle R 6 a la même signification que dans la revendication 6, avec un composé de formule (II) ou son dérivé réactif CH 30 CH 2 COOCH H t I (II) C=O $ Cl 8 Médicament notamment à propriétés anti-inflammatoire et analgésique, caractérisé en ce qu'il est constitué par le dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 9 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle est constituée par au moins un dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.