FR 2515035 A1 19830429 FR 8120048 A 19811026 Nouvelle forme galénique solide pour administration par voie orale, et son procédé de fabrication. La présente invention concerne une nouvelle forme galénique solide pour administration par voie orale (ou par absorption buccale) Les formes connues de ce type sont essentiellement les comprimés nus ou vernis, les dragées et analogues, et les gélules Ce sont en effet les formes pharmaceutiques orales à dose unitaire que l'industrie a réellement maîtrisées durant les vingt dernières années. On en connait les inconvénients, par exemple le caractère long et compliqué,-et impliquant des pertes, de la fabrication,en particulier des comprimés: Il s'agit d'un processus essentiellement discontinu du fait de la nécessité de passer par plusieurs stades intermédiaires ( 5 à 10 suivant les cas). Compte tenu des contrôles intermédiaires ce processus peut durer de 1 à 2 semaines. Les pertes matière à chaque stade sont inévitables. La multiplication des stades de fabrication entraîne la multiplica- tion des surfaces de production. Les multiples manipulations compliquent le respect des P BF. (émission de poussières, contacts manuels des opérateurs avec le produit, etc). La fabrication se fait essentiellement à partir de mélanges de poudres de densité apparente et granulométrie différentes ce qui complique l'obtention de doses vraiment uniformes de principe actif par noyau. Il est difficile d'obtenir des noyaux vraiment homogenes. Ce dernier point est particulièrement sensible en cas de microdosage. La Demanderesse a découvert une nouvelle forme orale solide dénommée "FOSI" (forme orale solidifiée instantanée) et son procédé de fabricationdont les avantages sont les suivants: Procédé rapide ( 1 journée), ce qui entraîne la possibilité de réduire les stocks de produits. continu,depuis le mélange des produits jusqu'à la mise en étui (risque d'erreurs plus faible et forte réduction des pertes matière). surface de production plus faible. gros avantage en ce qui concerne le respect des P.B F (pratique de bonne fabrication). en résumé, réduction décisive des investissements nécessaires à une mise à niveau de pratique de bonne fabrication et des coûts d'exploitation, notamment par rapport aux comprimés et aux gélules, surtout grâce à la continuité du procédé selon l'invention. /-On trouvera dans le tableau I ci-après une comparai- son des étapes de fabrication nécessaires dans le cas des comprimés d'une part et des Fosi d'autre part, et dans le tableau II ci-après une comparaison des paramètres de fabrication 7. Fosi très grande uniformité des doses de principe actif par noyau, même en cas de microdosage, modification de la biodisponibilité du principe actif incorporé, par modification des états physico- chimiques (état cristallin, tailles des particules, etc, différents) par rapport aux formes galéniques connues. Bien entendu, cette modification de la biodisponibilité se traduit en fonction du principe actif considéré par des modifications au niveau de la libération et/ou des paramètres d'absorption et/ou par conséquent au niveau du métabolisme. On a notamment remarqué que les Fosi permettent d'atteindre une dispersion ou dissolution moléculaire du principe actif ou à tout le moins des particules beaucoup plus fines que dans les formes galéniques orales solides usuelles. Les Fosi sont fabriqués de la manière suivante préparation du mélange des ingrédients, y compris le ou les principe(s) actif(s); mise à l'état liquide plus ou moins visqueux, généralement par chauffage; coulée dans cet état dans des contenants unitaires, de préférence dans des plaquettes alvéolées; solidification dans ledit con Lenant unitaire (grâce à l'adjonction 15035 au mélange initial des excipients adaptés). L'intégralité du procédé est mise-en oeuvre sans précautions particulières d'humidité relative et de température de l'ambiance. La présentation définitive du médicament est obtenue par dépôt, de manière connue, d'une feuille souple et déchirable par exemple à base d'aluminium au-dessus de la plaquette alvéolée. Les excipients évoqués ci-dessus doivent bien entendu être compatibles avec le ou les principe (s) actif(s) incorporé(s) et avec le mode opératoire ci-dessus Ce peuvent être des excipients lipophiles, hydrophiles, émulsionnés ou mixtes On peut retrouver certaines propriétés des comprimés multicouches. Le choix des excipients est important car tous ne conviennent pas. Pour les Fosi, on utilisera de préférence les tensio- actifs non ioniques ou amphotères, ou des terpènes, et leurs combinai- sons. Ces excipients ne conviennent pas pour la fabrication des suppositoires (coulée directe) ni des "LYOCS" Inversement, les excipients utilise pour ces deux types de forme d'administration, respectivement les mélanges de glycérides ou les polyéthylàneglycols, et l'eau (sublimée) ou le lactose, et analogues, ne conviennent pas pour la fabrication des Fosi. Le ou les ingrédients actifs devront bien entendu être eux aussi compatibles avec le procédé de fabrication et le ou les excipient(s) choisi(s). On a déjà vu l'intérêt des Fosi pour les principes actifs microdosés Les Fosi permettent aussi d'administrer des ingré- dients actifs qui résistent mal à une compression, par exemple les aminoacides /-notamment méthionine, cystine, cystéine 7, les protéines, les enzymes / notamment pancréatine, trypsine, papaine, pepsine-/. Les Fosi présentent aussi notamment de l'intérêt pour les principes actifs dont la dose unitaire sous forme de comprimés serait très faible, voire extrêmement faible par exemple corticotdes, antibistaminiques, tranquillisants, cardiotoniques, vitamines lipo- solubles (A, D, E, F). T A B L-E A U I Comprimés Granulation Voie Stades de fabrication FOSI humide * directe x x pesée M P x x x mélange x mouillage granulation x séchage x calibrage x lubrification x x compression x x comptage/division en x plaquettes x x mise en étuis x 9 5 ( 10 si ver ( 6 si ( 10 si ver ( 6 si nombre d'opérations 4 nissage) vernis sage)_ * A signaler qu'une très large majorité des formules de comprimés nécessitent la granulation humide. T A B L E A U I I Paramètres Comprimes nus FOSI Observations principes actif 100 100 Matières premières excipients 100 100 Pertes matières 100 O R E V E N D I C A T I O N S 1 Nouvelle forme galénique solide pour administration par voie orale, caractérise en ce qu'elle consiste en un mélange a) d'un ou plusieurs ingrédient(s) actif(s) et b) d'un ou plusieurs excipient(s) liquéfiable(s) à une température compatible avec le ou les ingrédient(s) actif(s), et solide(s) à la température ambiante, et a été préparée par mélange des ingredients y compris le ou les ingrédient(s) actif(s); chauffage du mélange jusqu'à un état de viscosité permettant sa coulée; coulée du mélange dans un contenant correspondant à une dose unitaire; refroidissement jusqu'à solidification. 2 Nouvelle forme galénique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'excipient est choisi parmi les excipients lipophiles, hydrophiles, émulsionnés et mixtes. 3 Nouvelle forme galénique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'excipient est choisi parmi les tensio- actifs non ioniques, les tensioactifs amphotères, et les terpènes, et leurs combinaisons. 4 Procédé de fabrication des formes galéniques selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes:- mélange des ingrédients y compris le ou les ingrédient(s) actif(s); chauffage du mélange jusqu'à un état de viscosité permettant sa coulée; coulée du mélange dans un contenant correspondant à une dose unitaire; refroidissement jusqu'à solidification. 5 Conditionnement des formes galéniques préparées par le procédé selon la revendication 4 dans une plaquette alvéolde, dans laquelle le mélange a été directement coulé, revêtue d'une feuille de fermeture.