FR 2511681 A1 19830225 FR 8214322 A 19820819 -I - La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation de dérivés de 3-exo-m 6thylène-céphame, et plus spécialement à un nouveau proc 6 dé dans lequel un composé de formule (I), mis en oeuvre comme matière de départ, esttransfo 6 rn 4 en un composé de formule (II) à partir duquel on prépare un dérivé de 3-exo-rnméthylène- céphame de formule (III) selon l'équa- tion ci-dessous. R 1 R 1 N J S N S 1 N E- 0 0. COOR 2 COOR 2 (I) (II) 1.0 > I I N o COOR 2 (III) Dans la formule ci-dessus, R est un groupe arlkyleou aryloxyméthyle qui peuvent tous deux être subsitu Es sur le noyau aromatique, et R est un groupe de protection du reste carboxyle. Les dérivés de 3-exo-mrthylènec 6 phame de formule (III) préparé selon la présente invention sont utiles comme produits intermédiaires pour-la pré- paration de composés du type céphalosporine de formule suivante YNH S COOR X (A) COOR dans laquelle X est le groupe acétoxy, Y est un groupe d-amino-benzyl-car- bonyl et R est un atome d'hydrogène, ou du sodium ou du potassium. Les composés de formule (A) sont connuls pour leur activité physiologi- que, en particulier pour leur activité anti-bactérienne, et peuvent être prépa- rés à partir du composé de formule (III) selon l'invention comme indiqué schématiquement ci-aprè s R 1 CNH S I o N (III) 0/ COOR 2 I R 1 CNH COOR 2 YNH S v L N (A) Ol o COOR Y 2 -d Ms ces formules R, R, R, X et Y ont la signification donnée ci dessus. Jusqu'à maintenant, les composés de formule (III) ont été préparés à partir du composé de formule (I) à l'aide de perchlorate d'argent (cf: Hetero- cycles, 10, 99 ( 1978)). Dans ce procédé antérieur, la caractéristique essentielle est d'employer 3 - du perchlorate d'argent, un produit dont le coût est élevé, en quantités stoechiomotriques Le perchlorate d'argent doit être manipulé avec pré- caution, et ne convient donc pas à la commercialisation, surtout en vue d'une fabrication industrielle. La présente invention a notamment pour but de pourvoir à un procédé pour la préparation de composés de formule (III) sans mettre en oeuvre un réactif de prix élevé nécessitant, en outre, une manipulation avec précau- tions. Un autre but de l'invention est de pourvoir à un procédé de préparation des composés de formule (III) facile à mettre en oeuvre et donnant des ren- dements élevés. Ces objets et d'autres caractéristiques de l'invention seront expliqués plus en détail dans la description-qui suit. L'invention propose un procédé pour la préparation de dérivés de 3-exo- méthylène-céphame de formule o O R-CNH S N A (I II) o COOR 2 dans laquelle R est un groupe aralkyle ou aryloxyméthyle, tous deux pou- vant être substitués sur le noyau aromatique, et R est un groupe de pro- tection du reste carboxyle, caractérisé en ce que le procédé comprend les stade S suivants a) on fait réagir un iodure de métal alcalin sur un composé de formule R 1 N S \ / (I) -/N COOR- -4 - dans laquelle R et R ont la signification donnée ci-dessus, dans un solvant cétonique, afin d'obtenir un composé de formule R 1 N S À ? ( i COOR' 1 R 2 o R et R ont la signification ci-dessus,et b) on soumet le composé de formule (II) à une réaction de cyclisation dans un solvant acide contenant de l'eau. Des recherches ont révélé qu'un dérivé de 3-exo-méthyl Inecéphame de formule (III) peut être préparé en faisant réagir un iodure de métal alcalin sur un composé de formule (I) dans un solvant cétonique et en soumettant le composé de formule (II) ainsi obtenu à une cyclisation dans un solvant acide contenant de l'eau, et que ce procédé fournit le produit recherché facilement avec des rendements élevés selon une procédure simple L'invention est basée sur ces nouvelles découvertes. Les composés de formule (I) qui servent de matière de départ dans le présent procédé sont connus et peuvent être préparés par chloration électro- lytique d'un dérivé de thiazolino-azétidinone de formule R- N S N i(IV) OR. oe OR 2 -5 - dans laquelle R et R 2 ont la signification donnée ci-dessus Les composés de formule (IV) peuvent être préparés à partir d'une pénicilline G ou V ou d'un composé similaire selon le procédé conventionnel (cf: R D G Cooper et F L Jose, J Am Chem Soc, 92, 2575 ( 1972) La chloration électro- lytique ci-dessus est décrite dans la demande de brevet japonais n 137022/ 1980 (demande de brevet japonais publiée avant examen n 59896/1982) et fournit le composé de formule (I) facilement avec un rendement élevé Plus en détail, le composé de formule (I) peut être préparé avec des rendements élevés par l'électrolyse d'un composé de formule (IV) dans un mélange d'eau et d'un solvant organique en présence d'un sel de chlore de formule MX' (oh M est un métal alcalin, un demiéquivalent d'un métal alcalino-terreux, le groupe NH 4 ou un groupe d'ammonium quaternaire et X' est le chlore) ou d'acide chlorhydrique à une densité de courant entre 5 et 500 m A/cm, à une température entre -20 et 100 C jusqu'au passage d'une quantité d'électricité comprise entre 2 et 50 F par mole de composé de formule (IV). Des exemples des groupes aralkyle ou aryloxyméthyle représentés par R dans la formule (I) et qui peuvent porter des substituants sur le noyau aromatique sont le benzyle, le p-chloro-benzyle, le phénoxyméthyle, le p- chlorophénoxyméthyle, p-méthoxy-phénoxyméthyle, etc. Des exemples de groupes de protection du reste carboxyle représentés par R sont ceux habituellement utilisés Des exemples typiques de ces grou- pes sont le méthyle, l'éthyle, le n-butyle, le tert-butyle, le trichloroéthyle et les groupes aralkyle similaires, le benzyle, le diphénylméthyle, le triphé - nylméthyle, le p-nitrophenylméthyle, le p-méthoxy-phénylméthyle, le o-mé- thoxyphénylméthyle et des groupes aralkyle substitués similaires; ou le groupe phényle éventuellement substitué par un groupe nitro, un atome d'ha- logt e, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur sur le noyau benzénique. Selon la présente invention, on fait réagir un iodure de métal alcalin sur un composé de formule (I) dans un solvant cétonique Des exemples préférentiels de solvants utiles sont l'acétone, la méthyl-éthylcétone et les cétones inférieurs similaires, parmi ceux-ci, on préfére l'acétone Comme -6- iodure de métal alcalin on utilise de préférence l'iodure de sodium ou de potassium ou similaire. On préfère utiliser ce réactif en une quantité d'au-moins une mole, d'ha- bitude comprise environ entre 1 et 2 moles, par mole de composé de formule ( 1) On effectue la réaction de préférence pendant un intervalle de temps compris entre 30 minutes et 5 heures à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant. La réaction, ci -dessus évoquée, produit un composé de formule (II) sous la forme d'un iodure Grâce au fait que le composé de formule (II) peut être séparé facilement du milieu réactionnel et purifié de la façon habituelle, on peut l'utiliser dans la réaction suivante, sans l'isoler, après avoir sim- plement écarté le solvant. Selon l'invention, le composé de formule (II) obtenu ci-dessus, ou le mélange réactionnel contenant le composé de formule (II) (après avoir écar- té le solvant), est mélangé avec un solvant acide contenant de l'eau, ce qui met la réaction de cyclisation en route Le solvant acide aqueux comprend un solvant organique approprié et la solution aqueuse d'un acide Parmi les sol- vants organiques qui conviennent, on peut citer, le méthanol, l'éthanol, l'iso- pranol, le n-butanol, le tert -butanol et les alcools similaires ayant de 1 à 4 atomes de carbone; le tétrachlorure de carbone; le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1, 2-dichloro-éthane et les hydrocarbures halogénés simi- laires ayant de 1 à 5 atomes de carbone; l'éther diéthylique, le dioxane, le tétrahydrofurane et des éthers similaires; l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, le formiate d'éthyle et les esters d'alkyle inférieurs similaires d'acides carboxyliques inférieurs; l'acétonitrile, le butyronitrile, et les nitriles d'alkyle inférieurs; l'acétone, la méthyléthylcétone et-les cétones inférieurs similaires Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélan- ges Parmi ceux-ci, on préfère le méthanol ou un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène La quantité de solvant organique mise en oeuvre peut varier entre des limites éloignées, mais elle est comprise habituellement environ entre 0, 5 et 1000 parties en poids, de préférence entre environ 1 et environ 200 parties en poids, par référence à une partie en poids du compo- sé de formule (Il). -7 - Des exemples de solutions acides aqueuses sont les solutions aqueuses de l'acide p-tolu>nesulfonique, de l'acide formique, de l'acide acétique, de l'acide trifluoracétique, de l'acide trichloro-acétique, de l'acide trifluoro- méthanesulfonique et d'acides organique similaires; de l'acide chlorhydrique, de l'acide bromhydrique, de l'acide sulfurique, de l'acide perchlorique et d'acides minéraux similaires Parmi ceux-ci, on préfére une solution aqu- euse d'acide chlorhydrique Ces solutions aqueuses acides ont en général une teneur en acide comprise environ entre 1 et 70 % en poids, de préfé- rence entre environ 1,5 et environ 50 % en poids Habituellement, on utilise ces solutions de telle façon que la quantité d'acide s'éleve à au-moins envi- ron 1 mole et soit de préférence comprise entre environ 1,2 et environ 10 moles par mole de composé de formule (II). La réaction de cyclisation, selon la présente invention, se déroule faci- lement en mettant simplement le composé de formule (II) en contact avec le solvant acide aqueux La température de réaction n'est pas limitée à des valeurs particulières, mais est en général maintenue entre environ - 10 et environ 50 C Dans ce domaine de températures, la réaction est complète en général entre environ 10 minutes et environ 20 heures, et, dans la plupart des cas, entre environ 1 et environ 15 heures. De cette façon, on peut préparer le dérivé de 3-exo-méthylènecéphame formule (III) Le produit est purifié de la façon habituelle par séparation au moyen d'une colonne de chromatographie, de recristallisation, etc. Comme indiqué ci-dessus, la présente invention pourvoit à un procédé pour la préparation de dérivés de 3-exo- méthylènecéphame d'une manière Z 5 commercialement avantageuse, et il est, de ce fait, hautement apprécié. L'invention sera décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs ci -apr s. Exemple 1 Synthè se de l'ester méthylique de l'acide 3-exo-méthylène-7 phénylacétami- docéphalosporanique. Dans 1 ml d'acétone on dissout 82, O mg de l'ester méthylique de l'acide 8 - Z-( 3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-l 3, 2, O l hept-2-:ne-6-yl)-3chlo- rom Ethyl-3-buténoi'que et 38,7 mg d'iodure de sodium On chauffe la solu- tion à reflux pendant 3 heures On abandonne le mélange réactionnel pour le laisser se refroidir à la température ambiante Ensuite, on élimine l'acétone par &stillation sous pression réduite Le résidu est dissous dans 0, 5 rnl de chlorure de méthylène et 1, 5 ml de méthanol On ajoute à la solution 0,4 ml d'une solution aqueuse à 5 % d'acide chlorhydrique On agite le mélange pendant 8 heures à la température ambiante De l'eau ( 3 mnl) est ajoutée au m 6 lange réactionnel Ensuite, on extrait le mélange obtenu trois fois avec 5 ml de chlorure de méthylène L'extrait est lavé deux fois avec 3 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de so- dium anhydre et concentré pour donner 77, 6 mg de produit brut Celui-ci est soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 5/1 de benzène et d'acétate d'éthyle respectivement, ce qui donne 66,8 mg d'ester méthylique de l'acide 3-exo-méthylène-7-phénylacé- tamidocéphalosporanique Rendement 85 % Le composé ainsi obtenu est identifié par les propriétés physico-chimique suivantes IR (CHC 13): 3390,1770, 1744, 1678,1506, l 1322, 1260, 920, 836 cm NMR (CDC: 3): ú ppm = 3, 17 et 3,61 (A Bq J= 14,4 Hz, 2 H), 3, 60 (s, 2 H), 3,74 (s, 3 H), ,05 (s, 1 H), 5, 18 (bs, ZH), 5, 35 (d, J= 4, 2 Hz, 1 H), , 62 (dd, J= 9, 6 Hz, 3 = 4, 2 Hz, 1 H), 6, 43 (d, J-9, 6 Hz, 1 H, 7,28 (s, 5 H) Exemple 2 Synthèse de l'ester benzylique de l'acide 3-exo-rnméthylène-7parachlorophé- noxy-acétamido c éphalosporanique Dans 1 ml d'acétone on dissout 62, 7 mg de l'ester benzylique de l'acide 2 ( 3 -parachlorophénoxyrnméthyl -7-oxo-4-thai-2, 6-diazabicyclo L 3, 2, Ojhept Z- bne-6-yl)-3-chlorométhyl-3-buténoi'que et 22, 6 mng d'iodure de sodium On -9- chauffe la solution à reflux pendant 3 heures L'acétone est écartée par dis- tillation Le résidu est dissous dans 0, Sml de chlorure de méthylène et 1, 5 mnl de méthanol On ajoute à la solution 0, 4 ml d'une solution aqueuse à 5 % d'acide chlorhydrique Le mélange est agité à la température ambiante pen- dant 3 1/2 heures Le mélange réactionnel obtenu est traité de la même façon que dans l'exemple 1, et on obtient 47, 6 mg d'esterbenzylique de l'acide 3-exo- méthy 11 ne 7-parachlorophénoxy-acétamido -c éphalo spo ranique Rendement 79 % Le composé ainsi obtenu est identifié par les propriétés physico-chi- miques suivante s: 0 IR (CHC 13): 3370, 1772, 1738, 1689, 1598, 1513, 1490, 1439, 1371, 1320, 823 cm'l NMR (CDC 13) 3, 20 et 3, 60 (A Bq, J= 14, 4 Hz, 2 H), 4,49 (S, 2 H) 5,17 (s, 2 H), 5, 17-5,25 (m; 3 H), ,42 (d, J= 4,2 Hz, 1 H), ,70 (dd, j= 9,6 Hz, J= 4,2 Hz, 1 H), 6,85 et 7, 24 (two d,4 H), Emn 37 7; 34 (s, 5 H) 7,40 (d; J= 9, 6 Hz, 1 H) Synthèse de l'ester méthlylique de l'acide 3-exo-méthylène-7phénylacétami- do-céphalosporanique ( 1) Dans 10 ml d'acétone on dissout 376 mg d'ester méthylique de l'acide 2- ( 3-benzyl-7-oxo-4-thia-2, 6-diazabicyclo-3, 2, O lhept-2 ne-6-yl)-3chloro- méthyl-3-buténoique et 230 mg d'iodure de sodium On eihau Lfe la solution à reflux pendant 3 heures Le mélange réactionnel résultaft est abandonné pour le faire refroidir jusqu'h la température ambiante Ensuite, on y ajoute 5 ml d'eau et on extrait le mélange avec 20 ml d'acétate 4 'éthyle L'extrait est lavé avec 3 ml d'une solution aqueuse à 5 % de sulfite de sodium et 3 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré Le résidu est puri/ é par chromatographie sur une colonne de gel de silice avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthy- le dans un rapport 4/1, pour donner 444 g d'ester méthylique de l'acide 2( 3 - -benzyl-7-oxo-4-thia-2, 6 diazabicyclol 3, 2, O O hept-2 -ne 6-yl)-3iodomé- thyl-3-butenoilque Rendement 94 % Le composé ainsi obtenu est identifié par les propriétés physico-chimique suivantes: IR (CHC 13): 1774, 1744, 1615, 1602 cm 1 NMR (CDC 13): 6 ppm = 3, 62 (bs, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,87 (bs, 2 H), ,04, 5,21 et 5,45 ( 3 s, 3 H), ,9 I (bs, 2 H), 7,'27 (s, 5 H) ( 2) Dans O, 5 ml de chlorure de méthylhne et 0, 5 ml de méthanol on dissout 59, 4 mg d'ester méthylique de l'acide 2-( 3-benzyl-7-oxo-4-thia-2, 6diaza- bicyclo-l 3, 2, 03 hept-2-ne-6-yl)-3-iodométhyl-3-buténoi'que On ajoute i la solution 0, 2 ml d'une solution aqueuse à 5 % d'acide chlorhydrique Le mé- lange est agité pendant 15 heures à la température ambiante De l'eau ( 2 ml) et ajoutée au mélange réactionnel et le mélange est extrait avec de l'acétate d'6thyle L'extrait est purifié de la même façon que dans l'exemple 1, don- nant 39,21 mg de l'ester inméthylique de l'acide 3-exo-méthylène-7-phényl- acétamido-céphalosporanique avec un rendement de 87 % Le composé ainsi obtenu possède les mêmes propriétés physico-chimiques que celui de l'exem- ple 1. Exemples 4 à 11 Dans ces exemples le composé souhaité est préparé de la façon de l'ex- emple 3 ( 2) sauf que les solvants, les acides et les températures de réaction sont ceux consignés au tableau annexé Les composés ainsi préparés ont les m 8 mes propriétés que ceux obtenus selon l'exemple 3 ( 2). Exemple 12 Synthèse de l'ester méthylique de l'acide 3-exo-méthylène-7-phénoxyacéta- mido-céphalosporanique La procédure de l'exemple 1 est répétée à partir de 85, 7 mg d'ester mé- thylique de l'acide 2-( 3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia 2, 6-diazabicyclol 3, 2, Ol hept-2-bne-6 yl)-3-chlorométhyl-3-buténoi'que, ce qui donne 69, 3 mg d'ester méthylique de l'acide 3-exo-méthylène-7-phénoxyacétamido-céphalosporani- que avec un rendement de 85 % Le composé ainsi préparé est identifié par il - les propriétés physico-chimiques suivantes IR (CH C 13) 3340, 1773, 1745, 1,678 cm NMR (CDC 13 ppm = 3, 17 (d, J= 14, 4 Hz, 1 H), 3, 63 Exemple 13 Synthèse de l'ester benzylique de l'acide 3-exo-m 6thylene-7phérwoxyacétari- do -céphalo sporanique On répète le processus de l'exemple 1 avec 102,8 mg de l'ester benzyli- que de l'acide 2 -( 3 -phénoxyméthyl-7 -oxo -4-thia-2, 6 diazabicyclo l-3, 2,017 hept-2 Z-ène -6-yl) -3 -chlorométhyl 3-buténoî'que, pou r obtenir 86, 7 mg de l'ester méthylique de l'acide 3-x-éhlèe 7 péoyctm'oéhls poranique Rendement 88 % Le composé ainsi obtenu est identifié par les propriétés physico-chimiques suivantes; IR (CH C 13) 3395, 1772, 1746, 1675 cm- NMR (CDCI 13) ppm= 3,21 (d, J= 14, 4 Hz, 1 H), 3, 69 (d, J= 14, 4 H 1 z, 1 Hî), 4, 50 (s, 2 H), , 13 (s, 2 H), 5,'13-5, 23 (m', 3 H), , 38 (dl, J= 4, 2 Hz), , 68 (dd;-J= 4, 2, 9, 6 Hz), 7,30 (s, 5 H), 6, 75-7, 50 -(m-, 5 H), 7, 55 (d,3 = 9, 6 Hz, 1 H) 12 - Tableau Matière I Exemple de Solvant Acide Temps Rendement départ (mg) (ml) (M Il) (h) mng (% 4 79,6 Acétone ( 1) 5 % H Ol 15 41,2 CH 2 ci 2 ( 1) ( 0,2) ( 67) 7 o, 5 Acétone ( 2) 5 % HC 1 15 39, 3 ( 0,2 ( 72) 6 47, 2 CHO ( 1) 30 % HC 1 O 113 27,4 ( 0,2) ( 75) 7 51,9 CH 3 OH ( 1) -IN H 2 SO 4 15 28,8 ( 0,2) ( 72) 8 52,8 CH 3 OH ( 1) 40 % p-Ts OH* 15 28,2 (O, 1) ( 70) 9 44, 6 CH 3 OH ( 1) 5 %H-C 1 2 30, 5 ( 0,2) ( 89) 39, 4 CH 3 OH ( 1) 5 % HC 1 3 28,0 ( 0,2) ( 91) il 89, 3 CH 3 OH ( 1) 5 % HCI 15 57,5 ( 0,2) ( 85) * p-Ts OH signifie:acide p-tolulènesulfonique 13 - REVFNDICA TIONS 1) Procédé pour la préparation de dérivés de 3-exo-méthylène-céphame de formule o O l R R CNH S (III) N O COOR 2 dans laquelle R est un groupe aralkyle ou aryloxyméthyle qui peuvent tous deux être substitués sur le noyau aromatique, et R est un groupe de protec- tion du reste carboxyle, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule R R N S \it I (II) N o t OOR 2 dans laquelle R ou R ont la signification donnée ci-dessus, à une réaction de cyclisation dans un solvant aqueux acide. Z) Procédé, selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe benzyle, p-chlorobenzyle, phénoxym 6thyle, q-4 c) klorophénoxyméthyle ou p-méthoxy-phénoxyméthyle et R est un groupe méthyle, éthyle, n-butyle, tert-butyle, trichloro-éthyle, benzyle, diphénylméthyle, triphényl-méth'le, p-nitro-phénylméthyle, p-méthoxy-phénylméthyle ou o-méthoxy-phénylmé- thyle ou encore un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe nitro, un-atome d'halogène, un groupe alcoxy inférieur ou alkyle inférieur sur le noyau benzénique. 3) Procédé, selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant 14 - aqueux acide comprend un acide organique et une solution aqueuse acide. 4) Procédé, selon la revendication 3, caractérisé en ce que le solvant organique est constitué par un ou plusieurs des produits suivants: alcools, hydrocarbures halogénés, éthers, esters carboxyliques, nitriles et cétones. 5) Procédé, selon la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant organique est le méthanol ou un mélange de méthanol et de chlorure de mé- thylène. 6) Procédé, selon la revendication 3, caractérisé en ce que la solution aqueuse acide est une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. 7) Procédé, selon la revendication 1, caractérisé en ce que la tempéra- ture de réaction est comprise entre 10 et 50 'C. 8) Procédé pour la préparation de dérivés de 3-exo-méth ylènecéphame de formule III tels que définis ci-dessus dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un iodure de métal alcalin sur composé de formule R 1 N S Cl (I) N O *COOR 2 dans laquelle R et R 2 ont la signification donnée ci-dessus dans un solvant cétonique, et en ce que l'on soumet le produit obtenu de formule R 1 N S O COOR 2 - 1 2 dans laquelle R et R ont la signification donnée ci-dessus, à une réaction de cyclisation dans un solvant aqueux acide. * 9) Procédé, selon la revendication 8, caractérisé en ce que le solvant cétonique est une cétone inférieure. 10) Procédé, selon la revendication 8, caractérisé en ce que le solvant cétonique est l'acétone. 11) Procédé, selon la revendication 8, caractérisé en ce que R est un groupe benzyle, p-chloro-benzyle, phénoxyméthyle, p-chlorophénoxyméthyle ou p-méthoxy-phénoxyméthyle, et R est un groupe méthyle, éthyle, n-butyle, tert-butyle, trichloro-éthyle, benzyle, diphénylméthyle, triphénylméthyle, p-nitro-phénylméthyle, p-méthoxy-phénylméthyle ou o-méthoxy-phénylmé- tyle ou encore, un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe nitro, un atome d'halogène, un groupe alcoxy inférieur ou alkyle inférieur. 12) Procédé, selon la revendication 8, caractérisé en ce que le solvant aqueux acide comprend un solvant organique et une solution aqueuse acide. 13) Procédé, selon la revendication 8, caractérisé en ce que le solvant organique est constitué par un ou plusieurs des produits suivants: alcools, hydrocarbures halogénés, éthers, esters carboxyliques, nitriles et cétones. l 4) Procédé, selon la revendication 13, caractérisé en ce que le solvant organique est le méthanol ou un mélange de méthanol et de chlorure de mé- thylène. ) Procédé, selon la revendication 12, caractérisé en ce que la solution aqueuse est une solution aqueuse d'acide chlorhydrique.