FR 2512343 A1 19830311 FR 8215043 A 19820903 La présente invention concerne une composition pharmaceutique qui contient à la fois un médicament anti-inflammatoire systémique non stérotdique et du l-méthyl-5-/-/-3-/-3-( 1-pipéridinylméthyl) phénoxy 7 propyl 7 amino 7-IH-1,2,4-triazole-3-méthanol ou un sel de ce composé acceptable pour l'usage pharmaceutique. L'invention vise d'une manière générale des perfectionne- ments dans la composition des médicaments anti-inflammatoires. Les médicaments anti-inflammatoires systémiques non stérotdi- ques comme l'aspirine, l'indomethacin et l'ibuprofen sont connus pour leurs effets secondaires indésirables En particulier, on sait qu'ils sont ulcérogènes et peuvent donc provoquer par exemple des ulcérations gastriques lorsqu'on les administre par voie orale Cet effet secondaire peut encore être accentué sous l'action d'autres facteurs tels que la tension Du fait que dans certains traitements ces composés peuvent être utilisés pendant des durées prolongées, ces effets secondaires peuvent constituer un inconvénient sérieux. Dans le brevet britannique n 2 047 238, on décrit et on reven- dique le l-méthyl-5-/L-/-3-/-3-( 1-pipéridinylméthyl)phénoxy 7 propy 17 amino 7-l H-1,2,4-triazole-3-méthanol et ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique Ce composé est un antagoniste H 2 de l'hista- mine, puissant et à longue action, qui peut être utilisé dans le traitement-d'états dans lesquels il y a avantage à diminuer l'acidi- té gastrique, en particulier dans les cas d'ulcérations gastriques et peptiques, et dans le traitement d'états allergiques et inflam- matoires pour lesquels l'histamine est un médiateur connu On a maintenant découvert qu'on pouvait amoindrir dans une mesure impor- tante les lésions de la muqueuse de la voie gastro-intestinale pro- voquées par les médicaments anti-inflammatoires non stérotdiques en administrant simultanément le 1-méthyl-5-/-/-3-/-3-( 1-pipéridinyl- méthyl)phénoxy 7 propy 17 amino 7-l H-1,2,4-triazole-3-méthanol. L'invention concerne donc en conséquence une composition phar- maceutique qui contient un médicament anti-inflammatoire systémique non stérotdique et du 1-méthyl-5-/ -f/-3-/ 3-( 1-pipéridinylméthyl)- phénoxy 7 propy 17 amino 7 Tl H-1,2,4-triazole-3-méthanol ou un sel de ce composé acceptable pour l'usage pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention qui sont sous une forme appropriée à l'administration orale, rectale ou transdermique sont particulièrement utiles. Les médicaments anti-inflammatoires systémiques non stérotdi- ques qu'on peut utiliser dans l'invention ont également, en général, une activité analgésique; on citera par exemple l'aspirine, l'indo- methacin, l'ibuprofen, le fenoprofen, le ketoprofen, le naproxen, l'acide mefenamic, le diflunisal, le benorylate, l'azapropazone, le diclofenac, le fenbufen, la feprazone, le fenclofenac, l'acide flu- fenamic, le flurbiprofen, l'oxyphenbutazone, la phénylbutazone, le piroxicam, le sulindac et le tolmetin On peut les utiliser dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention aux doses habituel- les, et par exemple de 50 mg à 1 g d'aspirine, de 10 à 100 mg d'in- 12343 domethacin, de 5 à 50 mg de piroxicam et de 100 à 500 mg d'ibupro- fen par unité de dosage absorbée une ou plusieurs fois par jour selon la posologie normale pour le médicament en question. De préférence, le l-méthyl-5-/-/-3-/'3-( 1-pipéridinylméthyl) phénoxy 7 propy 17 amino 7-l H-1,2,4-triazole-3-méthanol sera utilisé dans la composition sous la forme d'un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique Ces sels peuvent être des sels d'acides minéraux ou organiques, comme le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'a- cétate, le maléate, le succinate et le fumarate On apprécie tout particulièrement l'hémi-succinate La quantité de l-méthyl-5-/ 3- /-3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy 7 propy 17 amino 7-l H-1,2,4-triazole- 3-méthanol, de préférence à l'état de sel acceptable pour l'usage pharmaceutique, qu'on utilise dans la composition pharmaceutique selon l'invention est la quantité suffisante pour amoindrir les ef- fets nocifs du médicament anti-inflammatoire sur la voie gastro- intestinale et se situe de préférence dans l'intervalle de 1 à mg ou mieux encore de 3 à 40 mg par unité de dosage. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentées de la manière habituelle en faisant appel à au moins un véhicule ou excipient pharmaceutique La composition peut prendre par exemple la forme de comprimés, de capsules, de poudres, de granulés, de solutions, de sirops, de suspensions ou de suppositoires préparés par des techniques classiques à l'aide d'excipients acceptables. Ainsi, les compositions peuvent contenir par exemple en tant qu'ex- cipients des liants, des produits auxiliaires de compression, des matières de charge, des lubrifiants, des agents désagrégeants et des agents mouillants Si on le désire, on peut également introduire dans cescompositions d'autres composants actifs Sur les comprimés, on peut appliquer des revêtements de la manière habituelle, par exemple à l'aide d'une matière filmogène appropriée telle que la méthylcellulose, l'éthylcellulose, et/ou l'hydroxypropylméthylcel- lulose ou à l'aide de sucre Les compositions liquides peuvent éga- lement contenir par exemple des huiles comestibles telles que l'hui- le d'arachide Les suppositoires peuvent contenir par exemple des bases solubles dans les matières grasses ou miscibles à l'eau. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être préparées par des techniques classiques et bien connues dans l'in- dustrie pharmaceutique Ainsi par exemple, on peut mélanger le mé- dicament anti-inflammatoire et le l-méthyl-5-/-/-3-/-3-( 1-pipéridi- nylméthyl)phénoxy 7 propy 17 amino 7-l H-1,2,4-triazole-3-méthanol ou son sel, si on le désire, avec des excipients appropriés On peut préparer par exemple des comprimés par compression directe d'un tel mélange On peut préparer des capsules en introduisant le mélan- ge avec des excipients appropriés dans des capsules de gélatine sur une machine à remplir appropriée. Dans une variante, les compositions pharmaceutiques selon l'in- vention peuvent être présentées sous une forme à libération contrô- lée dans laquelle le l-méthyl-5-/-/-3-/-3-( 1-pipéridinylméthyl) phénoxy 7 propy 17 amino 7-l H-1,2,4-triazole-3-méthanol ou son sel est rendu rapidement disponible pour l'absorption alors que le médica- ment anti-inflammatoire non stérotdique est libéré plus lentement. Les compositions pharmaceutiques peuvent ainsi être présentées pour l'administration orale ou rectale de manière appropriée en associa- tion avec-des formes à libération contrôlée. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être utilisées pour le traitement d'états inflammatoires, en particulier des états inflammatoires aigus et chroniques des muscles et du squelette comme l'arthrite rhumatotde et l'ostéo-arthrite, la spon- dylite ankylosante, et également en tant qu'analgésiques dans des états tels que la dysménorrhée, spécialement lorsque l'utilisation du médicament anti-inflammatoire est limitée par ses effets secon- daires gastro-intestinaux. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple 1 Comprimés (a) mg pour un comprimé l-méthyl-5-/-/-3-/-3-( 1-pipéridinyl- méthyl)phénoxy 7 propy 17 amino 7-l H- 1,2,4-triazole-3-méthanol, hémi- succinate 23,3 * ibuprofen 400,00 lactose 333,7 hydroxypropylméthylcellulose 5,00 amidon-glycolate de sodium 30,00 stéarate de magnésium 8,00 poids de compression 800,-00 * Correspondant à 20 mg de la base libre. On fait passer l'hémi-succinate du l-méthyl-5-/ 3-/-3-1- pipéridinylméthyl)phénoxy 7 propy 17 amino 7-l H-1,2,4-triazole-3-métha- nol et l'ibuprofen sur un tamis de 250 microns et on mélange avec le lactose On met ce mélange à l'état de granulés à l'aide d'une so- lution de l'hydroxypropylméthylcellulose On sèche les granules, on les tamise et on mélange avec l'amidon-glycolate de sodium et le stéarate de magnésium On comprime les granulés lubrifiés en com- primés à l'aide de poinçons de 12,5 mm. (b) mg pour un comprimé l-méthyl-5-/-/-3-/-3-( 1-pipéridinyl- méthyl)phénoxy 7 propy 17 amino 7-l IH- 1,2,4-triazole-3-méthanol, hémi- succinate 23,3 indomethacin 50,00 cellulose microcristalline 124,7 stéarate de magnésium 2,00 poids de compression 200,00 On mélange l'hémi-succinate du l-méthyl-5-/-/-3-/-3-1-pipéri- dinylméthyl)phénoxy 7 propy 17 amino 7-l H-1,2,4-triazole-3-méthanol et l'indomethacin avec la cellulose microcristalline et le stéarate de magnésium et on met en comprimés à l'aide de poinçons de 9,5 mm. (c) On répète l'opération décrite ci-dessus sous (a) avec les com- posants suivants: mg pour un comprimé l-méthyl-5-/ /-3-/-3-( 1-pipéridinyl- méthyl)phénoxy 7 propy 17 amino 7-l H- 1,2,4-triazole-3-méthanol, hémi- succinate 11,65 ibuprofen 400,00 lactose 345,35 12343 - mg pol hydroxypropylméthylcellulose amidon-glycolate de sodium stéarate de magnésium poids de compression * Correspondant à 10 mg de la base libre. (d) On répète l'opération décrite ci-dessus sous les composants suivants: ur un comprimé ,00 ,00 8,00 :800,00 (b) en utilisant mg pour un comprimé l-méthyl-5-/1/-3-/-3-(l-pipéridinyl- méthyl)phénoxy 7 propy 17 amino 7-1 H- 1,2,4-triazole-3-méthanol, hémi- succinate indomethacin cellulose microcristalline stéarate de magnésium poids de compression 11,65 ,00 136,35 2,00 ,00 mg pour un comprimé l-méthyl-5-/ /-3-/-3-(l-pipéridinyl- méthyl)phénoxy 7 propy 17 amino 7-1 l H- 1,2,4-triazole-3-méthanol, hémi- succinate 11,65 piroxicam 20,00 cellulose microcristalline 116,85 stéarate de magnésium 1,50 poids de compression 150,00 On mélange l'hémi-succinate du l-méthyl-5-/-/-3-/-3-( 1-pipéri- (e) nylméthyl)phénoxy 7 propy 17 amino 7-l H-1,2,4-triazole-3-méthanol et le piroxicam avec la cellulose microcristalline et le stéarate de ma- gnésium et on met en comprimés à l'aide de poinçons de 8,0 mm. Exemple 2 Capsules (a) mg pour une capsule l-méthyl-5-/-/-3-/-3-( 1-pipéridinyl- méthyl)phénoxy 7 propy 17 amino 7-l H- 1,2,4-triazole-3-méthanol, hémi- succinate 23,3 ibuprofen 400,00 Amidon 1500 273,7 stéarate de magnésium 3, 00 poids de remplissage 700,00 s Une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Grande-Bretagne. On fait passer l'hémi-succinate du l-méthyl-5-F/ 3-/-3-( 1-pi- péridinylméthyl)phénoxy 7 propy 17 amino 7-l H-1,2,4-triazole-3-méthanol et l'ibuprofen au travers d'un tamis de 250 microns et on mélange avec l'Amidon 1500 et le stéarate de magnésium On introduit le mé- lange dans des capsules de gélatine dure de dimension O sur une ma- chine à remplir appropriée. (b) mg pour une capsule l-méthyl-5-/ -3-/-3-( 1-pipéridinyl- méthyl)phénoxy 7 propy 17 amino 7-l H- 1,2,4-triazole-3-méthanol, hémi- succinate 23,3 indomethacin 50,00 Z 5 12343 mg pour une capsule Amidon 1500 125,7 stéarate de magnésium 1,0 * poids de remplissage 200,00 On fait passer l'hémi-succinate du 1-méthyl-5-/-/-3/-3-(l-pi- péridinylméthyl)phénoxy 7 propy 17 amino 7-1 H-1,2,4-triazole3-méthanol et l'indomethacin sur un tamis de 250 microns et on mélange avec l'Amidon 1500 et le stéarate de magnésium On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure de dimension 2 à l'aide d'une ma- chine à remplir appropriée. (c) On répète l'opération décrite ci-dessus sous (a) avec les com- posants suivants: mg pour une capsule l-méthyl-5-/ -3-/-3-( 1-pipéridinyl- méthyl)phénoxy 7 propy 17 amino 7-1 l H- 1,2,4-triazole-3-méthanol, hémi- succinate 11,65 ibuprofen 400,00 Amidon 1500 285,35 stéarate de magnésium 3,00 poids de remplissage 700,00 (d) On répète l'opération décrite ci-dessus sous (b) avec les com- posants suivants: mg pour une capsule 1-méthyl-5-/ /-3-/-3-(l-pipéridinyl- méthyl)phénoxy 7 propy 17 amino 7-l H- 1,2 4-triazole-3-méthanol, hémi- mg pour une capsule succinate 11,65 indomethacin 50,00 Amidon 1500 137,35 stéarate de magnésium 1,0 poids de remplissage 200,00 (e) mg pour une capsule l-méthyl-5-/-/-3-/-3-( 1-pipéridinyl- méthyl)phénoxy 7 propy 17 amino 7-l H- 1,2,4-triazole-3-méthanol, hémi- succinate 11,65 piroxicam 20,00 lactose 117,60 stéarate de magnésium 0,75 poids de remplissage 150,00 On fait passer l'hémi-succinate du l-méthyl-5-/-/-3-F 3-(l-pi- péridinylméthyl)phénoxy 7 propy 17 amino 7-l H-1,2,4-triazole-3-méthanol et le piroxicam sur un tamis de 250 microns et on mélange avec le lactose et le stéarate de magnésium On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure de dimension 3 à l'aide d'une machine à remplir appropriée. Exemple 3 Suppositoires (a) mg pour un suppositoire l-méthyl-5-/ -/-3-/-3-( 1-pipéridinyl- méthyl)phénoxy 7 propy 17 amino 7-l H- 1,2,4-triazole-3-méthanol, hémi- succinate 23,3 mg pour un suppositoire ibuprofen 400,00 Adeps Solidus 556, 7 silice colloldale 20,00 poids de remplissage 1000,0 On fait passer l'hémi-succinate du l-méthyl-5-/-/-3-/-3-( 1-pi- péridinylméthyl)phénoxy 7 propy 17 amino 7-1 I-1,2,4-triazole-3-méthanol et l'ibuprofen sur un tamis de 100 microns et on mélange avec l'Adeps Solidus fondu contenant la silice collotdale On introduit le mélange dans des moules pour suppositoires à l'aide d'une machi- ne à remplir appropriée. (b) mg pour un suppositoire l-méthyl-5-/ /-3-/3-( 1-pipéridinyl- méthyl)phénoxy 7 propy 17 amino 7-l H- 1,2,4-triazole-3-méthanol, hémi- succinate 23,3 indomethacin 100,00 polyéthylène-glycol 400 50,00 polyéthylène-glycol 4000 326,7 poids de remplissage 500,0 On fait passer l'hémi-succinate du 1-méthyl-5 3-1-3 3 ( 1-pi- péridinylméthyl)phénoxy 7 propy 17 amino 7-l H 1,2,4-triazole-3-méthanol et l'indomethacin sur un tamis de 100 microns et on mélange avec les polyéthylène-glycols fondus On introduit le mélange dans des moules pour suppositoires à l'aide d'une machine à remplir appro- priée. 12343 (c) On répète l'opération décrite ci-dessus sous (a) avec les com- posants suivants: mg pour un suppositoire 1-méthyl-5-/-/-3-/ 3-( 1-pipéridinyl- méthyl)phénoxy 7 propy 17 amino 7-l H- 1,2,4-triazole-3-méthanol, hémi- succinate 11,65 ibuprofen 400,00 Adeps Solidus 568,35 silice collotdale 20,0 poids de remplissage 1000,0 (d) On répète l'opération décrite ci-dessus sous (b) avec les com- posants suivants: mg pour un suppositoire 1-méthyl-5-/-/-3-/-3-( 1-pipéridinyl- méthyl)phénoxy 7 propy 17 amino 7-l H- 1,2,4-triazole-3-méthanol, hémi- succinate 11,65 indomethacin 100,0 polyéthylène-glycol 400 50,0 polyéthylène-glycol 4000 338,35 poids de remplissage 500,00 (e) On répète l'opération décrite ci-dessus sous (a) avec les com- posants suivants: mg pour un suppositoire l-méthyl-5-/-/-3-/ -3-( 1-pipéridinyl- méthyl)phénoxy 7 propyl 7 amino 7-l H- 12343 mg pour un suppositoire 1,2,4-triazole-3-méthanol, hémi- succinate 11,65 piroxicam 20,00 Adeps Solidus 453,35 silice collo dale 15, 0-0 poids de remplissage 500,00 Revendications 1 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle con- tient un médicament anti-inflammatoire systémique non stéroidique et du lméthyl-5-/-/'3-/ 3-( 1-pipéridinylméthyl)phénoxy 7 propyl 7 amino 7-l H-1, 2,4-triazole-3-méthanol ou un sel de ce composé accepta- ble pour l'usage pharmaceutique. 2 Composition pharmaceutique selon la revendication 1, carac- térisée en ce que le médicament anti-inflammatoire est l'aspirine, l'indomethacin, l'ibuprofen, le fenoprofen, le ketoprofen, le na- proxen, l'acide mefenamic, le diflunisal, le benorylate, l'azapro- pazone, le diclofenac, le fenbufen, le feprazone, le fenclofenac, l'acide flufenamic, le flurbiprofen, l'oxyphenbutazone, la phényl- butazone, le piroxicam, le sulindac ou le tolmetin. 3 Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle contient en outre au moins un véhicule ou excipient pharmaceutique. 4 Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme convenant pour l'administration orale ou rectale. 5 Composition pharmaceutique selon la revendication 4, carac- térisée en ce que le médicament anti-inflammatoire est l'indometha- cin, l'ibuprofen ou le piroxicam. 6 Composition pharmaceutique selon la revendication 5, carac- térisée en ce qu'elle contient de 10 à 100 mg d'indomethacin, de 100 à 500 mg d'ibuprofen ou de 5 à 50 mg de piroxicam par unité de dosage et de 1 à 100 mg de 1-méthyl-5-/ /-3-/-3-( 1-pipéridinylmé- thyl)phénoxz 7 propy 17 amino 7-l H-1,2,4-triazole-3-méthanol ou d'un sel de ce-composé acceptable pour l'usage pharmaceutique par unité de dosage. 7 Composition pharmaceutique selon la revendication 6, carac- térisée en ce qu'elle contient de 3 à 40 mg de l-mé thyl-5-/-/-3- /-3-( 1-pipéridinylméthyl)phénoxy 7 propyl 7 amino 7-l H-1,2,4-triazole- 3-méthanolou d'un sel de ce composé acceptable pour l'usage pharma- ceutique par unité de dosage. 8 Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 7, caractérisée en ce que le l-méthyl-5-/-/-3-/-3-( 1- pipéridinylméthyl)phénoxy 7 propy 17 amino 7-l H-1,2,4-triazole-3-métha- nol est utilisé à l'état d'hémi-succinate. 9 Procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce que l'on traite un médicament anti-inflammatoire systémique non stérordique et du 1-méthyl-5-L 3-3-( 1-pipéridinylméthyl)phénoxy 7 propy7 amino 7- l H-1,2,4-triazole-3-méthanol ou un sel de ce composé acceptable pour l'usage pharmaceutique pour former une composition pharmaceutique. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le médicament anti-inflammatoire est l'aspirine, l'indomethacin, l'ibuprofen, le fenoprofen, le ketoprofen, le naproxen, l'acide mefenamic, le diflunisal, le benorylate, l'azapropazone, le diclofenac, le fenbufen, le feprazone, le fenclofenac, l'acide flufenamic, le flurbiprofen, l'oxyphenbutazone, la phénylbutazone, le piroxicam, le sulindac ou le tolmetin. 11 Procédé selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que les substances actives sont traitées ensemble avec au moins un véhicule ou excipient pharmaceutique. 12 Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ce que les substances actives sont traitées pour former une composition phar- maceutiquersous une forme convenant pour l'administration orale ou rectale. 13 Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le médicament anti-inflammatoire est l'indomethacin, l'ibuprofen ou le piroxicam. 14 Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que-le médicament anti-inflammatoire et le 1-méthyl-5-1 _D-3-( 1-pipéridinylméthyl)phénoxy 7 propyf 7 aminoj-l H-1,2,4-triazole-3-méthanol ou le sel de ce composé acceptable pour l'usage pharmaceutique sont utilisés en quantités telles que la composition pro- duite contienne de 10 à 100 mg d'indomethacin, de 100 à 500 mg d'ibuprofenou de 5 à 50 mg de piroxicam par unité de dosage et de 1 à 100 mg de 1-méthyl-5-E L-L (l-pipéridinylméthyl)phénoxypropyj 7 amino_ 7-l H1,2,4-triazole-3-méthanol ou d'un sel de ce composé acceptable pour l'usage pharmaceutique par unité de dosage. 15 Procédé selon la revendication 14, caractérisé en-ce que la composition contient de 3 à 40 mg de 1-méthyl-5-ZL-U-( 1-pipéridinylméthyl)phénoxy 7 propy 7 amino-li H-1,2,4-triazole-3-méthanol oud'un sel de ce composé accepta- ble pour l'usage pharmaceutique par unité de dosage. 16 Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 15, caractérisé en ce que le 1-méthyl-5- j-C 3-( 1-pipéridinylméthyl)phénoxy propy Qamino 7-1 H- 1,2,4-triazole-3-méthanol est utilisé à l'état d'hémi-succinate.