FR 2518089 A1 19830617 FR 8123147 A 19811211 La présente invention concerne des éthers d'oximes de pirydyl-l pentanone-3, leur procédé de prépara- tion et leur utilisation comme médicament. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale (I): /R 3 N O (CH 2) N N R 1 il CH CH CH C C 3 / 2C CX I 3 (I) R 2 CH 3 dans laquelle R est choisi parmi un radical cyclohexyle, un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué par un halogène ou par un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R 2 est un radical pyridyle, R 3 et R 4 identiques ou différents représentent un ra- dical aikyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R 3 et R 4 repré- sentent conjointement une chaîne alkylène en C 4-C 7 pouvant également éventuellement contenir un hétéro-atome d'oxygène ou d'azote, n est un nombre entier compris entre -1 et 4, ainsi que les sels, les dérivés d'ammonium quaternaire, les stéréo-isomères possibles et leur mélange, desdits éthers oximes. Les composés préférés sont ceux pour lesquels n = 2 ou 3 Plus particulièrement les composés préférés sont ceux pour lesquels N = 2 ou 3 et R 3 et R 4 représentent con- jointement une chaine alkylène en C 5 et R est un radical phényle. Les éthers d'oxines selon l'invention compren- nent également tous leurs stéréo-isomères possibles et les mélanges de ceux-ci. Les composés de formule (I) peuvent être prépa- rés par les procédés suivants: Selon un premier procédé, on fait réagir une cétone de formule générale (II) N\,CH ci 2 - R 2 0 CH 3 Il C C CH 3 C CH avec un dérivé d'hydroxylamine de formule générale (III) H 2 N O (CH 2)n - dans lesquelles Ri, R 2, R 3, R 4 et N ont les significations données cidessus, en présence de préférence, d'un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple l'éthanol ou la pyridine. Selon un deuxième procédé, on fait réagir une oxime de formule générale (IV) R 1 R CH R 2/ N OH CH Il /C 3 CH C C-CH 2 CH 3 (IV) avec un dérivé chloré d'alkylamine de formule (V) //a 3 Cl(CH 2)n N R 4 (V) dans lesquelles R 1, R 2, R 3, R 4 et N ont les significations données ci-dessus La réaction a lieu en présence d'un sol- vant inerte tel que par exemple le diméthylformamide, le toluène ou le cumène en présence d'un agent de condensation (II) /R 3 N R 4 (III) 2 5 1 a 0 8 9 2:518089 basique tel que des hydrures ou des amides de métaux alcalins tel que l'hydrure de sodium. Les cétones de formule (Il) peuvent être obtenoes par action d'un organomagnésien de formule (VI) Ra R 1 Mq Hal (VI) sur des cétones de formule (VI) R 2 Ci = C C(CH 33 (VII) Les cétones de formule (VII) dont certaines sont par exemple décrite dans le brevet français 73 43 940 publié sous le N O 2 253 505 peuvent dire obtenues en conden- sant en milieux aqueux ou alcoolique la pinacoline (dirnéthyl- 3,3 butanone) avec un a 1 d'h tie de formule (VIIT) R CHO (VIII) 1.5 Dans les formules UVI) à t VîICI R 1 et R 2 ont la signification mentionnée ci-dessus et Hal désigne un halogène. Les comtposés de formule I peuvent Otre trans formés de manière co Innue en leurs so els daddition avec un acide ou en leurs sels â'aramonium quaternaire. On prépare les dc addition d'acide avec des acides physiologiquemert: accetra Vâes tels cue i acide citriques 1 ' acide fumarique, 1 'acde a que i 7 t c Pour preptier l es sels d:ammonium quatornaire L'on fait réagir des compose-s dle formule générale I) avec des composés proprs a se transformer et dérivés quaternaires tels que par exe ple J N 'lalogtnure d'alk-le ou un ester d ' acide méthane-sulfonique. Les composés selon l'invention ainsi que leurs sels d'addition physiologiquerettot acceptables sont utilisa- bles comme médicaments notamment pour leur action spasmolyti- que et antihistaminique, par exemple pour le traitement des maladies cardiovasculaires. Les composés selon l'invention peuvent être présentés en association avec un excipient pharmaceutiquement compatible pour l'administration par voie orale par exemple sous forme de comprimés, dragées ou gélules et pour l'adminis- tration par voie parentérale sous forme de solutions injecta- bles pour les composés solubles ou pour l'administration endo- rectale, sous forme de suppositoires La posologie quotidienne est de l'ordre de à 250 mg par voie orale et d'environ, 5 à 50 mg par voie injectable. Pour mettre en évidence l'effet spasmolytique, on utilise la méthode de MAGNUS ( Versuche am "berbunden D Unndarm von Saugetieren Arch Gas Physiol 1904, 102-123). On mesure l'activité antispasmodique sur le spasme provoqué par l'acétylcholine ou le chlorure de baryum, au niveau du duodénum isolé du rat. Un rat est sacrifié, après ouverture de l'abdomen la portion duodénale est prélevée et sa lumière est soigneusement lavée avec une-solution de Tyrode à 37 C Le fragment d'intestin est fixé dans un bain à organe isolé à 37 t etoxygnr é On recherche la dose d'acétylcholine ou de chlorure de baryum exprimée en mole par litre qui additionnée au bain provoque une reponse contractile de l'organe fournis- sant un tracé sur papier de l'enregistreur Après lavage de l'organe on recherche la dose de produit selon l'invention qui additionnée au bain durant une minute avant la dose d'acé- tylcholine ou de chlorure de baryum définie, réduit le spas- me de moitié On opère de la même fagon avec un produit de référence l'atropine pour l'acétylchollne et la papavérine pour le chlorure de baryum On exprime ainsi pour le produit à étudier et le produit de référence, la dose efficace 50. On met en évidence l'action anti-histaminique de la même façon en utilisant l'ilion isolé de cobaye La méthode est rigoureusement la même, seul l'agent contracturant change Il est pour cet essai, l'histamine et le produit de référence est la prométhazine. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples suivants donnés à titre illustratif. EXEMPLE 1: Phényl-l (pyridyl-2)-l diméthyl-4,4 pentanone-3 On ajoute goutte à goutte une suspension éthérée de 0,13 mole (pyridyl-2)-l diméthyl-4,4 pentène-l one-3 dans une solution de phénylbromomagnésien préparée à partir de 0,17 mole de bromobenzène, 0,17 atome-gramme de magnésien dans 150 ml d'éther On porte au reflux 1/2 h On décompose le produit obtenu dans de l'eau acidulée, on extrait à l'éther, on sèche puis on concentre et on recristallise dans l'éther de pétrole Le rendement est de 87 % On prépare la phényl-l (pyridyl-2)-l diméthyl-4,4 pentanone-3 oxime correspondante par réaction de 0,1 mole de chlorhydrate d'hydroxylamine sur 0,1 mole de cétone en présence de 0,05 mole de carbonate de sodium. EXEMPLES 2 à 6: On prépare les cétones de départ de formule générale (I) et les oximes correspondantes de formule géné- rale(IV) selon une méthode analogue à celle décrite dans l'exemple 1 Les formules particulières de ces cétones ainsi que les oximes correspondantes de formule générale (IV) sont indiquées avec leur constante physique dans le tableau I ci-dessous. Tous les composés 1 à 6 sont rassemblés dans le tableau I ci-après avec leurs constantes physiques. T A B L E A U. I EXEMPLE 7: Ether O-(diéthylaminoéthylique) de l'oxime de la phényl-l (pyridyl-2)-l diméthyl-4,4 pentanone-3 1 er procédé: On porte au reflux pendant 3 heures, 0,1 mole de la cétone de l'exemple 1, 0,1 mole de chlorhydrate de Ex Formules (II) ou Pt d'ébullition Eb C: /mm Hg et/ou (V) Pt de fusion F: C R 1 R 2 Cétones de Oximes de formule (II) formule (IV) 1 i e Ebh 138/0,03 F: 158 2 yï Eb: 174/0,12 F: 92 C CH 2- 3 2 Eb:147/0,05 F: 112 4C Eb: 154/0,05 F: 124 S Eb: 156/0,05 F:115 F: 82 Eb: 163/0,08 F: 142 _ N F: 78 2 5 1 8 O 8 9 diéi Iiylaînino-étho:Kyaciine in sc-lution dans 1 50 ml anhydre en présence de 75 rit-1 de pyr dine Crî concentre, on alcalinise et on extrait au, re -;'isridercient est de 65 %. 2 ème rocëdé p On ajoute lentement 1,4 g d'hydrure de sodium à 5 Cr/o, dans l'huile une de 0203 de de 1 'exe:i,ple 1 dans du o Ymai,)idc On ajouter ensuite 0,03 mole de chlorc-2 ithyldiëthylamiyie Apràs l S îleures d 1 cagi- tation à O'C on verse sn'juit on, star de; Il eau O n aztraît à 1 1 éther, on sèche et on conc 3 N le es -t de -5 1 La formule, les constantes -t -,arts résultats des essais sur l'effet p-ro- duit obtenu sont ii, di-ué dans le tableau T-7 cl-desseus. EXEMPLES 8 à 18 on opère suivant le ele -Alexemple 7, c- i-i partait des cè-toncs ou O XJ1111 L-1 cleï- 1 à 5, c-t tics dérivés les constantes phyzsiqi-eî e; 'ta 1-s ess - U.L L 1 S'n 127 1 ' e f f e t S Pa G filo 1 y t ï q U c thy S t a Yi q a e i: c-e -3,1 ï: î ci uë S dans le tableau Il Les EXEMPLE 8 the-,O ïfc- de la phény 1-1 4 EXEMPU 9 l'éther de me de la jhënyl-1 N il EXEMPLE 10 l'éther de J 'oxime de la phényl-1 (pyridyi -2) l diî-,éthyl- 4,4 rentanone-3, EXEMPLE Il: l'éther O (dimethylam 4-ncepropylique) de Iloxime de la phényl-1 (pyrîdyl2)-i di,z-At hyl-4,4 pentanone-3, EXEMPLE 12 L'ëther 0 (diéthylamninoéthylique) de Iloxirte de la (chloro-4 phényl)-l (pyridyl-2)-l diméthyl-4,4 penta- none-3. EXEMPLE 13: L'éther 0-(N-mrorpholinoéthylique) de 1 'oximie de la phényl-1 (pyridyl-2)-l dimnéthyl-4,4 pentanone-3. EXEMPLE 14 L'éther 0 (N-méthylpi-pérazinoéthylique) de o Iloxime de la phényl-J 1 (pyridyl-2)- 12 diméthyl-4,4 perntanone-3. EXEMPLE 15 L'éther 0-(diéthylaminoéthylique) de 1 'oxime de la cyclohexyl-1 t'pyridyl-2)-l diméthyl-4,4 pentanone-3. EXEMPLE 16 L'éther O-(diéthylamninoéthylique) de l'oxime de la benzyl-1 (pyridyl-2)-l diméthyl-4,4 pent-anone-3. EXEMPLE 17 L'éther 0-(diéthylaminoëéthylique) de l'oxi- me de la phényl-1 (pyridvyi-3)-l dimuéthyl-4,4 pentarnorie -3. O EXEMPLE 18 L'éther 0-(diéthylaminoéthylique) de l'oxime de la phényl-1 (p Dyridylà-4)-l diméthyl-4,4 pentarnone-3. Des résultats des essais pharmacologiques du tableau II, il apparatt que ces composés présentent une activité intéressante. T A BL EAU II lEx Formule générale (I) Point d'ébulli Acétyl Ba CI 2 Histamine R R R R N tion Eb OC/mi Hgcholinej 1 2 3 4 et/ou point de fuc 1 DE 50 DE S'C E 5 si F nchlorhydrate j 10 ID 5 CH 3 CH 2 - CH 3- CH 3,, CH- CH -I CH 2-CH 2 -,CH 2-C 2 CE 3 Cl ( -Y ci tcr L CH 3 CH 2 - CH 3- CH 3, CH- CH "- CH 3 CH 2 C 3 CH 2- 182 /0,15 F 110 F:170 t 178/0, 1 196/0,2 F:174 172/0,5 /0,08 5.10 o 9 îo_ 8 5. 10-7 o 6 E 661 5 1- 1 6 5.106 îcf 6 i f __ __ __ __ _ __ __ __ Co Co a il y J I 11 O c 'ID r ( C r (: Y (, e _ 6 J.0-7 T A BL EAU il Point d'ébulli- x Formule général e ( 1) tion OIC/m J Ij Ig et/ou n, pt de fusion chlo- 2 3 R 4 rhydrate F:- 13 c 2 187/0,1 14 X-CH2 192/0,07 c il HC CH 3 CE 2 164/0,05 IN HCH 2 CH 16 CH 3 CH 2 CH 3 C Hi2 175/0,4 17 r 1 IrCH 3 CEH 2 CH 3 CH 22 162/0,025 18 III jf CH 3 CH 2 CH 3 C Hi2 168/0,04 Légende Cl, C 2 DE 50 C 3 concentration en mole/1 respectivement en acétylcholinel chlorure de Baryum et Histamine provoquant une contraction :Dose efficace 50. o" de l'organe. -n Co Co '1 08 9 REVENDIJCATIONS 1 Ethers 'xas càrac'ta:risés en ce qu'ils répondent à la formule générale 2 2-CH dans laquelle R est choisi parmi un radical cycloile Xyle, un radical phényle ou benzyle év_entuellement subotitué par un halogène ou par un raialakyle linéaire ou ramin- fié ayant de tà 4 atomies de carbone, R 2 est un radical pyridyle, R et R identiques cou ifre reorésentent: un aia 3 4 alkyle, Il ax urarn J, le avant' da I à' 4 ato F,,s de carbone, ou bien R 3 c R -prés-ntent conj oin eent une cha Ine alkyiène:cn 'C 4-t'7 pouvart é vaeen en- tue I Le enit conte 3 i:-r un d oiygène Gu d'azote, n est un nombie entier a rntre 1 et 4, ainsi que les S 51 s, Izecsasdamnnumcanie stéréo- isomères posi& S e leuer mélange, desdits éthers d'oximes 2. Ethers d 2 oximes selon la revendication 1, caractérisés en ce que N = 2 ou 3. 3. L'éther O-(pyrrolidinoét-hyliqua) de Iloxime de la phényl-1 (pyridyl-2) -l diméthyl-4,4 pentanone-3 2 5 1 g G 8 9 _ 2 252808 4. L'éther O-(diéthylaminoéthylique) de l'oxime de la phényl-1 (pyridyl-2) -1 diméthyl-4,4 pentanone-3. 5. L'éther 0-(diméthylaminopropylique) de l'oxime de la phényl-l (pyridyl-2)-1 diméthyl-4,4 pentanone-3 6. L'éther O- (diméthylaminoéthyliaue) de l'oxime de la phényl-l (pyridyl-2)-l diméthyl-4,4 pentanone-3 7 Procédé de préparation d'éthers d'oximes de formule générale (I) selon la revendication 1, caracté- risé en ce que l'on fait réagir une cétone de formule générale (II) ciaprès: R o CH l, il 13 CH CH 2 C-C CH 3 (II) R 2 1 e 2 3 CH 13 avec un dérivé d'hydroxylamine de formule générale (III) R H 2 NO (CH 2) NR (III) dans lesquelles R 1, R 2, R 3, R 4 et N ont la même significa- tion que ci-dessus. 8. Procédé de préparation d'éthers d'oxi- mes de formule générale (I) selon la revendication 1, carac- térisé en ce que l'on fait réagir une oxime de formule géné- rale (IV) ci-après: R \N OH C CH CH 2 C C CH 3 (IV) R 2 \ CH 3 avec un dérivé chloré d'alkylamine de formule générale (V) R 3 Cl (CH 2)n N (V) R 4 dans lesquelles Ri, R 2, R 3 et R 4 ont la même signification que ci-dessus, dans un solvant inerte en présence d'un agent de condensation basique. 9. Médicament, caractérisé en ce qu'il comporte comme principe actif une quantité physiologiquement efficace d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 10. Composition pharmaceutique comportant un médicament selon la revendication 9, associé à un véhi- cule pharmaceutique acceptable.