FR 2523124 A1 19830916 FR 8219679 A 19821124 2523124. 1 La présente invention concerne le 2-(p-isobutyl-phényl) propionate de 2hydroxy-3 (o-méthoxy-phénoxy) propylede formule (I) CH 3 OCH 3 f H-CH 2 C CH 3 I 2 On connait l'activité anti-inflammatoire de l'acide 2-(p-isobutylphényl) propionique ou Ibuprofène A cet égard, on peut se référer, par exemple, à Adams et Coll, Arch Pharmacodyn Ther 178, 115 ( 1969) Bien que le médicament mentionné ci-dessus présente de bonnes propriétés thérapeutiques, il possède cependant l'inconvénient de provoquer d'importantes lésions gastriques On connait également l'emploi du 3-(ométhoxyphénoxy)- 11,2-propanediol(guaiaphénésine) comme expectorant ( voir par exemple le Merck Index 9 ème Ed, 4402). On a découvert que si le 2-(p-isobutyl-phényl) propionate de 2- hydroxy-3 (o-méthoxy-phénoxy) propyle agit comme bronchosécrétagogue et mucosé- crétolyte d'une manière semblable à la guaiaphénésine à des doses égales en poids, il présente des effets analgésiques et antipyrétiques qui sont en prati- que les mêmes que ceux de l'Ibuprofène par rapport auquel il possède les avantages considérables d'une activité anti-inflammatoire qui est supérieure dans certains tests et dans tous les cas de plus longue durée, et d'un degré comparativement faible de lésions gastriques. En outre, le composé (I) possède un profil pharmacocinétique qui est favorable à la fois par rapport à celui de l'Ibuprofène et de la guaiaphénésine, et un tropisme pulmonaire marqué. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques conte- nant le 2-(p-isobutyl phényl)-propionate de 2-hydroxy -3-(o-méthoxyphénoxy) propyle, à titre de principe actif. L'invention concerne enfin une méthode pour la préparation du 2-p- isobutyl-phényl)-propionate du 2-hydroxy-3-(o-méthoxy-phénoxy) propyle, caracté- risée en ce qu'on fait réagir le chlorure de l'acide 2-(p-isobutyl-phényl) - propionique (II) avec le 3-(o-méthoxy-phénoxy) propanediol(III) selon le schéma suivant:OCH CH 3 CH-CH 52 -CH-COC 1 + OH-CH 2-CH-Cii -O -2 ( 1) CH 3 OH (III) On effectue de préférence la réaction dans des solvants aprotiques, tels que le dichlorométhane, le tètrahydrofurane, l'éther diéthylique, et en pré- 1 sence d'accepteurs d'acidité, de préférence la pyridine ou la triéthylamine. Les températures de réaction se situent de préférence dans un domaine d'environ O C à environ 60 C On effectue de préférence la réaction à tempéra- ture ambiante. L'exemple suivant illustre la méthode de l'invention sans cependant la limiter en aucune manière. EXEMPLE On ajoute 5 g ( 0,0229 mole) du chlorure de l'acide 2-(p-isobutylphényl) propionique dissous dans 50 ml de dichloroéthane sous agitation mécanique et à température ambiante à une solution de 20 ml de dichlorométhane contenant 3 ml de pyridine et 4,7 g de 3-(o-méthoxy-phénoxy) propanediol On laisse le mélange dans ces conditions pendant 2 heures A la fin de cette période, on lave le mélange avec HC 1 dilué et on sépare les 2 phases On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et on évapore sous pression réduite afin d'éli- miner le solvant. On soumet le produit brut obtenu de cette manière à une chromatographie sur Si O 2, avec élution préliminaire avec de l'éther de pétrole puis de l'éther de pétrole/éther diéthylique 1:1. On obtient ainsi 6,7 g d'une huile dense non cristallisable, soluble dans les solvants organiques usuels et unitaire en CCM La structure du pro- duit est confirmée par les données analytiques et spectroscopiques. Analyse élémentaire pour C 23 H 30 05 théorique (%): C = 71,48; H = 7,82 trouvé (%): C = 71,52; H = 7,88 Spectre IR: enregistré en film liquide ( les valeurs des bandes d'ab- sorption sont exprimées en cm-1): Allongement O-H 3600-3200 bande large Allongement C=O 1735 Allongement C=C 1585 Allongement C-O 1250 Spectre H 1 RMN: enregistré dans du deutérochloroforme en utilisant TMS comme référence ( les valeurs des déplacements chimiques des protons sont exprimées en 9): 0,9 ( d,6 H, HC (CH) 2); 1,5 ( d, 3 H, CH-CH 3); 1,9 ( m, l H,CH 2-CH (CH 3)2); 2,45 ( d, 2 H, CH 2 CH(CH 3) 2); 2,7 3,3 ( m, 1 H, OH variable); 3,6 -4,3 ( m, 9 H, OCH CH-COO-, CH CH CH-); 6,8 7,3 (m, 8 H aromatiques) 3 -2 T 2 OH Les caractéristiques biologiques et pharmacologiques du produit que l'on désignera par la suite pour des raisons de simplicité AF 860, sont décrites par 1 la suite. Toxicité La toxicité aiguë est testée sur différentes espèces animales en utili- sant la méthode de Litchfield et Wilcoxon ( J Pharm Exp Therap 96, 99- 113 ( 1949). Les résultants sont indiqués dans le tableau 1; TABLEAU 1 Espèce Admin DL 50 A F P 860 souris per os 1850 A F P 860 rat per os 2510 A F P 860 lapin per os 3300 Activité anti-inflammatoire Oedème à la carraghénine On effectue les tests sur des rats en utilisant un test dans lequel on induit un oedème subplantaire par la carraghénine. On administre A F P 860 et pour la comparaison, l'acide 2-(p-isobutyl- phényl) propionique ( Ibuprofène) par voie orale 30 minutes avant la carra- ghénine aux doses mentionnées ci-dessous. Une fois l'oedème induit, on controle les animaux dans chaque groupe, toutes les 60 minutes pendant 5 heures consécutives afin de mettre en évidence le développement du processusinflammatoire. Les résultats obtenus, exprimés en volumes de la patte oedémateuse, sont donnés dans le tableau 2 De la comparaison entre les rats témoins et ceux traités avec A F P 860, il apparait de façon évidente que ce dernier possède une excellente activité anti-inflammatoire qui est comparable à celle de l'Ibuprofène dans les conditions expérimentales et les dosages utilisés. TABLEAU 2 Activité antiinflammatoire Oedême subplantaire induit à la carraghénine chez des rats Traitement Dose Volume moyen de la patte à diverses périodes Surface Z d'inhibitionp%. mg/kg au cours du traitement Valeur rapport aux témoins per os O absolue Témoins 22,5 2918 36,2 39 '9 ' 43 r 343 ? 9 '310 ? 6 Ibuprofne 100 21,9 27,8 29,3 31 Y'4 32,7 35,3 18410 40 8 AFP 860 150 22,1 27 ?l 30,2 31,6 32, 2 3417 17615 435,2 TABLEAU 3 Pleurésie induite par la carraghénine Traitement 1 Dose Nombre Heures 1 Volume Iz d'inhibition % Zleucocytes %d'inh / Jmg/kg pet os d'animaux j_____té____ rrppr uj moins x 1 Témoins 10 501,95 -17540 24 O t 83 18 320 AFP 860 00 5 * O ? 54 43018 5 150 70,75 24 O 4 48 19 7 190, 60 j,95 Ibuprofène 0,52 0, 72 r 26 13,25 380 16 950 69 r 32 7, 47 4:- w -a Na 1 Pleurésie induite à la carraghénine On utilise la méthode décrite par Vinegar et Coll ( Vinegar R, Irvaux J.F, Selph J I, Proc Soc Exp Biol Med, 143, 3 ( 1973). On utilise des rats Sprague-Dawley des deux sexes pesant entre 150 et 200 grammes On divise les animaux en groupes réalisés au hasard (atrandLo) etcnles jeurier le jour précédent avec de l'eau ad lib. On administre les composés en question par voie orale 30 minutes avant l'injection intrapleurale à une dose équipondérale de 100 mg/kg les résultats sont indiqués dans le tableau 3. La comparaison des résultats montre que A F P 860 provoque une réduction de 43,18 % de l'exsudat résultant de la pleurésie induite à la carraghénine à la 5 ème heure après le traitement des animaux et une réduction de 70,75 % du nombre des leucocytes présents au même moment ( réductionsdu même ordre de grandeur que celles produites par le médicament de comparaison, à des doses équipondérales, c'est-à-dire 45,26 % pour l'exsudat et 69,32 % pour le nombre de leucocytes). Au bout de 24 heures, A F P 860 exerce une action protectrice qui est beaucoup plus grande que celle de l'Ibuprofène A F P 860 provoque une réduc- tion de 48,19 % du volume de l'exsudat et une réduction de 60,75 % du nombre de leucocytes, alors que le médicament de comparaison réduit seulement le volume de l'exsudat de 13,25 % et le nombre de leucocytes de 7,47 %. Sur la base de cette recherche, en considérant le fait que les deux médi- caments sont utilisés à des doses équipondérales et non équimolaires, et en tenant compte du nombre des leucocytes présents et du volume de l'exsudat pleural, on met en évidence une activité anti-inflammatoire supérieure en terme absolu et de plus grande durée pour A F P 860 par rapport au médicament de comparaison. L'activité pharmacologique accrue est probablement due au tropisme pul- monaire de A F P 860 qui a été vérifiée de façon surprenante au cours des études pharmacocinétiques. Activité myo-relaxante On utilise la méthode de Kondziella ( 1964) qui consiste à susprendre les souris à une grille métallique et à enregistrer le nombre d'animaux qui reste suspendu pendant plus de 30 secondes les animaux qui tombent au cours de cette période sont considérés comme sujet à une myo-relaxation. Pour ce test on utilise une grille métallique possédant une maille de 7 mm et une surface de 2 X 2 m disposée horizontalement à 1,5 m du fond On choisit les souris le jour précédent le test, en rejetant celles qui tombent au cours des 3 O secondes On lesdivise alorsen 7 groupes réalisés auhasard(at randon) 1 les fait jetner A F P 860 et, à des fins de comparaison, la méphénésine, tous 2 mis en suspension dans de la carboxyméthylcellulose à 1 % sont administrés per os à des doses de 150 mg/kg dans le cas de A F P 850 et de 100 mg/kg dans le cas de la méphénésine Un troisième groupe de souris jouant le rôle de té- moins reçoit de la CMC à 1 % en volumes égaux à ceux utilisés pour les souris traitées avec les médicaments. On effectue pour chaque souris les tests de suspension à la grille 15 et 30 minutes après l'administration des médicaments afin de pouvoir évaluer le temps de l'activité maximum puis toutes les 30 minutes jusqu'à disparition complète de l'effet myo-relaxant afin d'établir la durée de cet effet. La paramètre utilisé pour évaluer les résultats est le pourcentage d'animaux sjet à la myo-relaxation par rapport à ceux traités Comme on peut le constater à partir du tableau 4, A F P 860 et la méphénésine produisent, aux doses testées, un effet myo-relaxant considérable et de la même importance, c'est-à-direchez les souris 60 % des animaux soumis au test myo-relaxant par rapport aux témoins. TABLEAU 4: Effet myo-relaxant de A F P 860 et de la méphénésine chez la souris ( test de la grille métallique) % d'animaux sujet Nbre d'animaux Médicament mg/kg/os à la myo-relaxation C M C 1 % O O A F P 860 150 60 Méphénésine 100 60 Activité analgésique On utilise le test des contorsions induites par la phénylquinone chez la souris basé sur la méthode décrite par Siegmund et Coll (Proc Soc Exp. Biol Med, 95, 729 ( 1957) On administre A F P 860 par voie orale à une dose de 100 mg/kg comparativement à l'Iouprofène à la même dose On administre les deux médicaments 30 minutes avant l'injection intrapéritonéale de la phényl- quinone L'excellente activité analgésique de A F P 860, légèrement inférieure à celle de l'Ibuprofène administré à une dose équipondérale, est démontrée par les résultats obtenus et indiqués dans le tableau 5. TABLEAU 5: Activité analgésique contorsions à la phénylquinone chez la souris. Nbre d'animaux Dose Nbre moyen de % d'inhib par subissant des Traitement mg/Kg os contorsions rapport aux contorsions témoins témoins 13,2 + 2,8 10/10 Ibuprofène 100 1,8 0,6 82,26 1/10 A F P 860 100 3,9 1,4 70,45 2/10 Activité antipyrétique On effectue le test en utilisant des rats males sur la base de la mé- thode décrite par Boisser et Coll (Boisser J R, Simon P, Therapie 17, 1225 ( 1962) En utilisant cette méthode, l'hyperthermie est obtenue au moyen de l'administration sous cutanée de levure. Lorsque l'hyperthermie est évidente, on traite les rats par voie orale avec A F P 860, et à des fins de comparaison avec l'Ibuprofène aux doses décrites ci-desssous. Les variations de température, prise chaque heure pendant 5 heures successives après le traitement sont données dans le tableau 6 Dans ces con- ditions expérimentales, A F P 860 présente une très bonne activité antipyréti- que, qui est en pratique la même que celle de l'Ibuprofène utilisé à des fins de comparaison. TABLEAU 6 Activité antipyrétique Hypothermie induite par la levure Traitement Dose Poids g Température rectale O C Zd'inhibition par rap- mg/kg base 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h port aux témoins p.o. Témoins Animaux hyperthermiques 183 D 5 38 t 4 38 p 3 38,2 38,0 38,m 4 37,9 Témoins (blanc) 68 t 7 37,2 37,2 37 t 6 37,7 37,6 37,7 Ibuprofène 100 184,5 38,8 38,0 37,7 37,3 37 t 5 37,4 11910. A F P 860 150 186,0 3814 37,7 37,7 37 r 5 3713 37 > 2 127,0 O ru wl tu LW 1 Action antigastrique On traite par voie orale des rats je'anant depuis 18 heures avec A F P 860 et, à des fins de comparaison, avec l'Ibuprofène aux doses indiquées ci- dessous 5 heures et 30 minutes après le traitement, on tue les animaux et on prélèveleur estomac afin de pouvoir examiner la muqueuse gastrique. Comme il ressort des résultats obtenus et donnés dans le tableau 7, l'action antigastrique de A F P 860, dans les conditions expérimentales, est beaucoup plus faible que celle de 1 'Ibuprofène utilisé à titre comparatif. TABLEAU 7 action antigastrique Dose Dimensions moyenn es(mm) Traitement mg/kg/os des ulcères Témoins O Ibuprofène 100 8,7 1,4 A F P 860 150 0,8 0,3 Activité bronchosécrétagogue On détermine l'activité bronchosécrétagogue sur des rats Wistar au moyen d'une administration per os en utilisant la méthode de Mawatari (Mawatari H, Kagoshima Daiagaku Igaku-Zasshi, 27, 561 ( 1976), et en comparant A F P 860 et la guaiaphénésine aux doses données ci-dessous Les résultats sont indiqués dans le tableau 8. TABLEAU 8 activité bronchosécrétagogue (Technique de Mawatari) Dose administrée Comosésmg kg/st Nreda% d'augmentation de Fl Na Composes Nbre d'animaux Cmoé mg/ kg/os Nrd'nmu par rapport aux tmoins A F P 860 500 10 24,5 Guaiaphénésine 500 10 20,3 * fluorescéine de sodium L'examen des valeurs données montre que A F P 860 excerce un effet considérable comme bronchosécrétagogue que l'on peut en pratique considérer superposable à celui de la guaiaphénésine utilisée à des doses équipondérales dans les conditions de l'expérience. Activité mucosécrétolytique On teste l'action mucosécrétolytique sur des lapins males en utilisant la technique de Gialdez, Grass et Bruseghini ( Abstr Comp Int Pharm N 1086 Paris 1978) au myen d'une administration par voie orale et en comparant A F P 2523 124 1 860 avec la guaiaphénésine aux doses indiquées ci-dessous Les résultats sont donnés dans le tableau 9. TABLEAU 9 Activité mucosécrétolytique (technique de Giraldez et Coll) % d'augmentation Composé Dose Nbre d'animaux de sécrétions bron- mg/kg/os chiques par rapport aux ternoirn: A F P 860 500 10 32,7 Guaiaphénésine 500 10 34,4 Les valeurs obtenues dans le test montrent que A F P 860 possède une remarquable activité sécrétolytique comparable à celle de la guaiaphénésine utilisée à titre comparatif à des doses équipondérales. Pharmacocinétique On administre A F P 860 à la dose de 50 mg/kg per os à des rats albinos Charles River pesant environ 200 grammes On administre per os à un deuxième lot de rats l'lbuprofène à une dose de 27 mg/kg c'est-à-dire à une dose équimo- laire par rapport à A F P 860 On administre per os à un troisième lot de rats de la guaiaphénésine à une dose de 27 mg/kg, c'est-à-dire à une dose équimolai- re à la fois par rapport à A F P 860 et à l'Ibuprofène. Les animauxsontsacrifiéslpar oupes c 3 auboutde 15 minutes, 30 minutes, 1 heure, 2 heures, 4 heures et 6 heures L'Ibuprofène et la guaiaphénésine sont extraits et dosés au moyen d'une chromatographie liquide à haute pres- sion en utilisant un détecteur UV à la longueur d'ondes de 275 nm On dose l'Ibuprofène dans les poumons des ratssacrifias après 30 minutes en 1 heure. Les niveau K dans le plasma de l'Ibuprofène observés après l'administration de A F P 860 possèdent un plus grand degré de latence par rapport à l'administra- tion d'Ibuprofène per se Le pic d'Ibuprofène apparait en moyenne 30 minutes ( 24 Pg/ml) après l'administration d'Ibuprofène et une heure ( 22, 8 Pg/ml) après l'administration de A F P 860 A la fin de la première heure, les ni- veaux d'Ibuprofène sont plus élevés après l'administration de A F P 860 qu' après l'administration de l'Ibuprofène per se, et ils demeurent tels jusqu'à la 6 ème heure. La zone sous la courbe de niveau dans le plasma (AUC) pour l'Ibuprofène est de 63411 -1 est de 63,4 pg ml h après l'administration de A F P 860 et de 49,0 pg ml h après l'administration de l'Ibuprofène per se En pratique, A F P 860 fournit un plus grand degré de latence et une bio- disponibilité meilleure par rapport à la fois à l'Iboprofène et à la guaiaphénésine. il 1 Tropisme pulmonaire Comme on possède les concentrations pulmonaires de l'Ibuprofène à la fois chez les rats traités avec A F P 860 et chez les rats traités avec 1 ' Ibuprofène, il est possible d'obtenir le rapport de la concentration d'Ibu- profène entre le poumon et le plasma Les rapports sont les suivants: Rapport de la concentration d'Ibuprofène entre le poumon et le plasma minutes 1 heure A F P 860 0,5 0,7 Ibuprofène 0,2 0,3 Les valeurs données montrent que A F P 860 possède un tropisme pulmo- naire marqué. Ainsi, le composé de l'invention a démontré qu'il possédait à un degré élevé l'activité analgésique, antipyrétique et anti-inflammatoire, en même temps que des effets substantiels comme bronchosécrétagogue et mucosécrétolyte. Sur la base des considérations précédentes, on peut voir que le composé A F P 860 convient pour être utilisé comme un médicament électif dans le trai- tement des inflammations musculaires et des douleurs diffuses consécutives à des maladies du type influenza et comme symptomatolytiques dans les infec- tions dues au froid associées à des conditions catarrhales chroniques ou aig es. La présente invention concerne également tous les aspects de l'utilisa- tion industrielle liés à l'emploi de A F P 860 comme agent analgésique, anti- inflammatoire, antipyrétique et muco-régulateur Pour cette raison, un aspect essentiel de l'invention est constitué par les formulations pharmaceutiques contenant des quantités préterminées de A F P 860, avec des véhicules, des ex- cipients, des agents de conservation etc utilisées de façon classique dans les techniques pharmaceutiques Le composé de l'invention peut par exemple, être administré par voie orale à raison de 500 à 4000 mg par jour chez l'adulte sous la forme de capsules, comprimés, suspensions, sachets a dose unique contenant des granulés, ou par voie rectale sous la forme de suppositoires A titre d'exemple, on indiquera que les comprimés pourront contenir de 500 à 1000 mg de principe actif. 1 REVENDICATIONS 1 A titre de produit nouveau le 2-(p-isobutyl-phényl) propionate de 2- hydroxy-3-(o-méthoxy-phénoxy) propyle de formule (T) OCH 3 CH-CH -CO-O-CH 2-CH-CH -O CH 3 H-1 CH CH 3 2 Compositions pharmaceutiques possédant une activité analgésique, anti- inflammatoire, antipyrétique, d'augmentation de la sécrétion bronchique et muco- sécrétolytique, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif le composé selon la revendication 1. 3 Procédé de préparation du 2-(p-isobutyl-phényl) propionate de 2 - hydroxy -3 (O-méthoxy-phénoxy) propyle de formule (I), caractérisé en ce qu'on fait réagir le chlorure de l'acide 2-(p-isobutyl-phényl) propionique (II) avec le 3-(o-méthoxy-phénoxy) proparediol (III) selon leschéma suivant: CH OCR 3 CH-CH CH-COC 1 + OH-CH 2-CH-CH 2-O O C(I) 3 (II) (III) 4 Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction se déroule dans des solvaats inertes. Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que la réaction se déroule en présence d'accepteurs d'acidité tels que la pyridine ou la triéthylamine. 6 Procédé selon la revendication 3, h ou 5, caractérisé en ce que la réaction se déroule à des températures comprises entre environ O C et environ C et de préférence à la température ambiante.