FR 2515512 A1 19830506 FR 8218341 A 19821102 1 - La présente invention concerne des composi- tions buccales contenant un agent anti-calcul. Le calcul est une formation dure minéralisée qui se forme sur les dents Un brossage régulier empêche une accumulation rapide de ces dépôts, mais un brossage même régulier n'est pas suffisant pour éliminer la totalité des dépôts de calcul qui adhèrent aux dents Le calcul est formé sur les dents lorsque des cristaux de phosphates de calcium commencent à se déposer sur la pellicule et la matrice extracellulaire de la plaque dentaire et se tassent suffisamment les uns contre les autres pour que les agrégats deviennent résistants à une déformation on n'est pas parvenu à un accord sur la façon dont le calcium et l'ortho- phosphate deviennent finalement la matière cristalline appelée hydroxyapatite (HAP) Cependant, il est généralement admis qu'aux plus fortes saturations, c'est-à-dire au-dessus de la limite critique de saturation, le précurseur d'hydroxyapatite cristalline est un phosphate de calcium amorphe ou microcristallin Le "phosphate de calcium amorphe", bien qu'apparenté à l'hydroxyapatite, diffère de celle-ci par sa structure atomique, la morphologie de ses particules et sa stoechiométrie Le spectre de diffraction des rayons X du phosphate de calcium amorphe présente des pics larges représentatifs des matières amorphes, qui n'ont pas la caractéristique d'ordre atomique à plage étendue de toutes les matières cristallines, y compris l'hydroxyapatite Un mécanisme suggéré par lequel les agents anti-calcul non toxiques de la présente invention inhibent la formation de calcul,implique probablement que ceux-ci agissent en liant les groupes amino dans le système de matrice de la cavité buccale à un p H et des températures physiologiques et réticulent également -2- les protéines. Un certain nombre de types différents de composés et compositions ont été développés pour être utilisés comme agents antibactériens, antiplaque et anti-calcul dans des compositions buccales, comprenant par exemple des matières cationiques telles que les composés de bis-biguanide et les composés d'ammonium quaternaire, par exemple le chlorure de benzéthonium et le chlorure de cétyl-pyridinium, décrits dans le brevet américain N O 4 080 441 Ces matières cationiques ont cependant tendance à tacher les dents lors d'une utilisation continuelle. La présente invention se propose de fournir une composition buccale anticalcul améliorée qui a relativement peu ou pas tendance à tacher les dents. Un autre but de l'invention est de fournir une composition buccale qui inhibe la transformation du phosphate de calcium amorphe en structure cristalline d'hydroxyapatite normalement associée au calcul. Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé perfectionné pour inhiber la formation de calcul. D'autres buts et avantages de l'invention ressortiront de la description qui va suivre. Selon certains de ses aspects, la présente - invention concerne une composition buccale pratiquement anhydre etpratiquement exempte d'agents antiplaque antibactériens provoquant la formation de taches, comprenant un véhicule acceptable par voie orale et, en une quantité efficace comme agent anti-calcul, au moins un ester bis(ocarboxyphénylique) d'un acide dicarboxylique aliphatique en C 2-8 ' et l'application de cette composition aux dents. Les agents anti-calcul de la présente 3 - invention peuvent être représentés, sous leur forme acide libre, par la formule: Oc (CRR) COO OOH HOOC dans laquelle de préférence les symboles R sont, indépendamment, de l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 14, de préférence l'hydrogène, et N est un nombre entier de O à 6, de préférence 2, l'agent anti-calcul préféré étant en conséquence le succinate de bis(o-carboxyphényl) désigné ci-après par (BOCS) Le, groupe ECRRE peut cependant être une liaison simple lorsque N est égal à O comme dans les bisesters de l'acide oxalique, ou peut être tout groupe alkylène ou alcénylène en C 16, c'està-dire: saturé ou insaturé à chaîne droite ou ramifiée; dont la chaîne est inter- rompue par O ou S; qui porte un ou des substituants alkoxy en C 1 _ 4; etc Lorsque le groupe -CRR fait partie d'un groupe éthylénique, un ou les deux symboles R peuvent ne pas exister, c'est-à-dire être remplacés par une liaison de valence Les esters bis(o-carboxy- phényliques) des acides dicarboxyliques aliphatiques suivants ne sont que des exemples des agents anti- calcul de la présente invention: oxalique(éthanediolque) malonique(propanedioique) succinique(butanedioique) glutarique(pentanediolque) adipique(hexanediolque) pimélique(heptanediolque) subérique(octanedioique) maléique ( 1,2éthylènedicarboxylique HOOXXH:CH-COOH) itaconique (thylènesuccinique HOOCC (:CH 2) CH 2-O O H) 4 - isosuccinique( 2-méthylpropanediolque) muconique( 2,4-hexadiènedioique HOOCH:CHCH:CH-C Oe H) dihydromubonique(HOOCCH 2 CH 2 CH:CHCOOH) dihydroitaconique(méthylsuccinique) 3-éthylhexanedio Ique. En outre, l'un ou les deux fragments phényle de cet agent peuvent être substitués sur le noyau avec un ou plusieurs groupes alkyle ou alkoxy en C 1 _ 4 tels que méthyle ou isobutoxy, ou halogéno tel que chloro, bromo, iodo ou fluoro. Des procédés appropriés de préparation de ces agents anti-calcul sont décrits dans le brevet américain N 4 080 441 précité Un autre procédé perfectionné pour une telle préparation est décrit dans l'exemple A ci-après. Il est évident que la forme acide libre de ces agents anti-calcul peut être convertie et utilisée sous la forme de sel équivalent par traitement avec toute base contenant un cation acceptable par voie orale, par exemple métal alcalin (tel que sodium, potassium), métal alcalino-terreux (par exemple calcium, magnésium), métal -ammonium, mono-, di ou trialkyl- ou alcanol en C 1 à C 18-ammonium ou amine organique (par exemple avec des substituants méthyle, éthyle, hydroxyéthyle). Les agents anti-calcul de la présente invention sont des agents antinucléation; les compositions buccales de la présente invention les contenant sont efficaces pour réduire la formation du calcul dentaire sans décalcification excessive de l'émail dentaire, et contrairement aux agents cationiques, antibactériens, antiplaque et anti-calcul susmentionnés, ces agents et compositions ont peu ou pas tendance à - tacher les dents, et on a constaté qu'ils pouvaient réduire efficacement ou inhiber la gingivite. La concentration de ces agents anti- calcul dans les compositions buccales peut varier fortement, par exemple à partir d'environ 0,01 % en poids, sans limite supérieure de la quantité qui peut être utilisée à l'exception des limitations d'ordre économique ou dues à l'incompatibilité avec le véhicule En général, des concentrations d'environ 0,01 à environ 10 %, de préférence d'environ 0, 05 % à environ 8,0 %, et mieux encore d'environ 0,1 % à environ 4 % en poids sont utilisées Les compositions buccales qui, en cours d'usage normal, pourraient être ingérées accidentellement contiennent de préférence des concentrations dans les parties inférieures des gammes ci-dessus. Bien que ces agents anti-calcul diffèrent quant à leur solubilité dans l'eau selon leur poids moléculaire, le type et les proportions des cations formateur de sel, etc, ils sont suffisamment solubles dans les milieux aqueux, par exemple dans la cavité buccale, aux faibles concentrations qui y sont utilisées pour pouvoir être qualifiés de solubles dans l'eau dans ce cas On a cependant constaté, d'une façon inattendue, que les compositions buccales contenant de tels agents dans un milieu aqueux subissent une hydrolyse significative ou autre altération à l'emma- gasinage Selon un autre aspect de la présente in- vention, il est préférable de fournir des compositions buccales qui sont pratiquement anhydres, par exemple contenant de O à moins d'environ 0,2 mole d'eau par mole de l'agent anti-calcul. Lorsque les compositions buccales de la présente invention sont sous forme liquide, de pâte 6 - ou de crème, comme dans le cas des solutions de lavage et de rinçage de bouche, de pâtes dentifrices et de crèmes dentaires, un véhicule organique miscible à l'eau (de préférence hydrosoluble), normalement liquide et acceptable par voie orale est de préférence utilisé Par exemple, ces véhicules comprennent des alcanes monohydroxylés et polyhydroxylés en C 24 hydrosolubles et leurs éthers alkyliques en C 1 _ 4 tels que l'éthanol, l'éthylène-glycol, les éthers méthylique, éthylique et butylique de celui-ci (méthyl-, éthyl et butyl-Cellosolve), le propylène-glycol, le tétraméthy- lène-glycol et la glycérine, et les poly(éthylène-glycols) hydrosolubles tels que le diéthylène-glycol, les éthers méthylique, éthylique, diéthylique et butylique de celui-ci (méthyl-, éthyl-, diéthyl et butylCarbitol), le triéthylène-glycol, des polyéthylène-glycols de bas poids moléculaire, par exemple 400 et 600, et leurs mélanges, etc Les composés polyhydroxylés du groupe susmentionné, en particulier le propylène- glycol, la glycérine et les polyéthylène-glycols de bas poids moléculaire, agissent en général également comme des humectants qui sont des composants avantageux des compositions orales de la présente invention. D'autres types de tels véhicules liquides miscibles à l'eau qui peuvent être utilisés sont les solvants aprotiques polaires tels que le diméthyl- formamide et le diméthylsulfoxyde, la N-méthylpyrrolidone, le sulfolane, la tétraméthylsulfone, l'acétonitrile, et de préférence le carbonate d'éthylène et de propylène. Des véhicules liquides organiques essentiel- lement non miscibles à l'eau peuvent également être utilisés, dont des exemples sont les hydrocarbures, les acides gras et les esters d'acides gras tels qu'une 1 5152 7 - huile minérale, le tétradécane, le pentane, l'acide caproique, l'acide oenanthylique, le caproate de méthyle et le laurate de méthyle, le dicaprylate d'éthylène-glycol, etc. On peut naturellement utiliser des mélanges des types ci-dessus et/ou de types différents des véhicules liquides décrits ci-dessus. La proportion du véhicule liquide précité dans ces compositions buccales varie évidemment pour la majeure partie en fonction du degré désiré de fluidité ou de viscosité et est facilement déterminée par routine dans tout cas particulier Par exemple, les compositions liquides telles que les solutions de lavage et de rinçage de bouche contiennent environ 70 % à environ 99,9 %, et les pâtes dentifrices et les crèmes dentaires contiennent environ 10 % à environ %, en poids, de ce véhicule liquide, environ 10 % à environ 100 % de celui-ci pouvant être constitués par un humectant Des humectants normalement solides tels que le sorbitol peuvent aussi être inclus. Les compositions buccales de la présente invention ont dans un milieu aqueux, par exemple dans la cavité buccale ou sous la forme d'une suspension ou solution aqueuse à 20 %, un p H d'environ 3,5 à environ 8, de préférence d'environ 4 à environ 7, mieux encore d'environ 4 à 6 Ce p H peut être ajusté par l'in- troduction des quantités requises de substances acides telles que l'acide citrique ou l'acide benzolque, de substances basiques telles que l'hydroxyde de sodium, et/ou d'agents tampons tels que le citrate, benzoate, bicarbonate ou carbonate de sodium, le phosphate disodique, le phosphate monosodique, ou leurs mélanges. Le véhicule des compositions solides ou en pate telles que les poudres dentifrices, les comprimés, 2515-512 -8- les pâtes dentifrices et les crèmes dentaires contient en général une matière de polissage Des exemples de matières de polissage sont les composés insolubles dans l'eau suivants: métaphosphate de sodium (IMP), métaphosphate de potassium, phosphate tricalcique, phosphate monocalcique et dicalcique monohydraté et dihydraté, anhydre, le pyrophosphate de calcium, l'orthophosphate de magnésium, le phosphate tri- magnésique, le carbonate et le sulfate de magnésium et de calcium, l'alumine, l'alumine hydratée, le silicate d'aluminium, les aluminosilicates de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux, le silicate de zirconium, la silice, la bentonite, et leurs mélanges Des matières de polissage préférées comprennent la silice cristalline et colloïdale, le gel de silice, des aluminosilicates complexes amorphes de métaux alcalins, l'alumine hydratée, et IMP. L'alumine, en particulier l'alumine hydratée vendue par Alcoa sous la désignation C 333, qui a une teneur en alumine de 64,9 % en poids, une teneur en silice de 0,008 %, une teneur en oxyde ferrique de 0,003 %, et une teneur en humidité de 0,37 %, à 110 C, et qui a une densité de 2,42, et une dimension particulaire telle que la totalité des particules sont inférieures à 50 micromètres et 84 % des particules sont inférieures à 20 micromètres, est très efficace. Lorsqu'on utilise des gels d'aspect transparent, un agent de polissage de type silice colloïdale tel que ceux vendus sous la marque commerciale SYLOID sous la désignation Syloid 72, 74 ou 244 ou sous la marque commerciale SANTOCEL sous la désignation Santocel 100 et les complexes d'aluminosilicates de métaux alcalins sont particu- lièrement utiles, étant donné qu'ils ont des indices de -9- réfraction proches des indices de réfraction de système agent gélifiant-liquide couramment utilisés dans les dentifrices. De nombreuses matières de polissage dites "insolubles dans l'eau" sont de nature anionique et comprennent également de petites quantités de matière soluble Ainsi, le métaphosphate de sodium insoluble peut être formé de toute manière appropriée, comme décrit par Thorpe dans Dictionary of Applied Chemistry, Volume 9, 4 ème Edition, pages 510-511 Les formes de métaphosphate de sodium insoluble connues comme sel de Madrell et sel de Kurrol sont d'autres exemples de matières appropriées Ces métaphosphates ont une solubilité minime dans l'eau, et on les désigne donc couramment par le terme métaphosphates insolubles. Ils contiennent une petite quantité de phosphate soluble sous forme d'impuretés, habituellement quelques pour cent, pouvant aller par exemple jusqu'à 4 % en poids La quantité de phosphate soluble, dont on pense qu'elle contient un trimétaphosphate de sodium soluble dans le cas du métaphosphate insoluble, peut être réduite par lavage à l'eau si on le désire Le métaphosphate de métal alcalin insoluble est par exemple utilisé sous forme de poudre d'une dimension particulaire telle qu'un maximum de 1 % de la matière ait une dimension supérieure à environ 37 micromètres. La matière de polissage est généralement présente en quantités comprises entre environ 20 % et environ 99 % en poids de la préparation buccale De préférence, elle est présente en quantités comprises entre 20 % et environ 75 % dans la pâte dentifrice, et d'environ 70 % à environ 99 % dans la poudre dentifrice. Dans la préparation des poudres dentifrices, il suffit en général de mélanger mécaniquement, par exemple par broyage, les divers ingrédients solides - en des quantités et dimensions particulaires appropriées. Dans une pâte dentifrice, une crème ou un gel, les liquides et les solides sont par exemple mis dans les proportions appropriées pour former une masse crémeuse ou gélifiée qui peut être extrudée à partir d'un récipient sous pression ou d'un tube écrasable. L'épaississement à la viscosité ou fluidité correcte désirée est notamment facilitée ou obtenus par l'incor- poration d'un liant, d'un épaississant ou d'un agent gélifiant tel que les gommes naturelles ou synthétiques ou les matières analogues à des gommes, par exemple la mousse d'Irlande, les "Pluronics", la carboxyméthyl- cellulose et la carboxyéthylcellulose sodiques, la méthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxy- propylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxybutylméthylcellulose, la Laponite CP ou SP (argile synthétique du type hectorite de Laporte Industries Ltd), la viscarine, la gélatine, le glucose, le saccharose, les Carbopols (par exemple 934,940,941), la gomme de karaya, la gomme arabique, la gomme adragante, la polyvinylpyrrolidone, l'alcool polyvi- nylique et l'amidon Ils sont également présents, seuls ou à plusieurs, en une quantité atteignant environ 10 % en poids, de préférence dans la gamme d'environ 0,5 % à environ 5 % Les agents gélifiants préférés sont les Pluronics et l'hydroxypropylcellulose. Les pluronics tels que F 108 et F 127 sont des polymères séquencés polyoxypropylène-polyoxyéthylène qui servent en même temps de surfactifs non ioniques. Les compositions buccales de la présente invention peuvent contenir un surfactif anionique ou non ionique, organique, suffisamment soluble dans l'eau, synthétique et sans savon, à des concentrations se situant généralement entre environ 0,05 et environ 10, 11 - de préférence entre environ 0,5 et environ 5, pour cent en poids pour favoriser les propriétés de mouillage, détersives et de moussage Le brevet américain N 4 041 149 décrit de tels surfactifs anioniques appropriés à la colonne 4, lignes 31-38 et de tels surfactifs non ioniques appropriés à la colonne 8, lignes 30-68 et colonne 9, lignes 1-12. Dans certaines formes de la présente in- vention, la préparation buccale contient un composé fournissant du fluor Ces composés peuvent être légèrement solubles dans l'eau ou bien Ètre entièrement solubles dans l'eau Il se caractérisent par leur aptitude à libérer des ions fluorês dans l'eau et par le fait qu'ils ne réagissent pratiquement pas avec les autres composés de la préparation buccale Parmi ces matières, on peut citer les fluorures inorganiques tels que les sels solubles de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux et de métaux lourds, par exemple le fluorure de sodium, le fluorure de potassium, le fluorure d'ammonium, le fluorure de calcium, un fluorure de cuivre tel que le fluorure cuivreux, le fluorure de zinc, un fluorure d'étain tel que le fluorure stannique ou le chlorofluorure stanneux, le fluorure de baryum, le fluorosilicate de sodium, le fluorosilicate d'ammonium, le fluorozirconate de sodium, le monofluorophosphate de sodium, les mono- et di-fluorophosphates d'aluminium et le pyrophosphate de sodium et de calcium fluor S On préfère les fluorures-de métaux alcalins et d'étain, par exemple les fluorures de sodium et stanneux, le monofluoro- phosphate de sodium, et leurs mélanges. La quantité du composé fournissant du fluor dépend dans une certaine mesure du type de composé, de sa solubilité, et du type de préparation buccale, 12 - mais ce doit être une quantité non toxique Dans une préparation buccale épaissie ou solide, telle qu'une pâte dentifrice ou une poudre dentifrice, une quantité de ce composé qui libère un maximum d'environ 1 % en poids de la préparation est considérée comme satisfai- sante On peut utiliser toute quantité minimale appro- priée de ce composé, mais il est préférable d'utiliser une quantité suffisante pour libérer environ 0,005 % à 1 %, et de préférence environ 0,1 % d'ion fluorure No- tamment, dans le cas des fluorures de métaux alcalins et de fluorure stanneux, cette quantité peut s'élever à environ 2 % en poids, sur la base du poids de la pré- paration, et de préférence elle se situe entre environ 0,05 % et 1 % Dans le cas du monofluorophosphate de sodium, le composé peut être présent en une quantité atteignant 7,6 % en poids, et en particulier d'environ 0,5 à environ 1 % en poids. Dans une préparation buccale liquide telle qu'une solution pour lavage de la bouche, le composé fournissant du fluor est présent par exemple en une quantité suffisante pour libérer jusqu'à environ 0,0005 à environ 0,2 %, de préférence d'environ 0,001 à environ 0,1 %, et mieux encore environ 0, 0013 % en poids d'ion fluorure. Diverses autres matières peuvent être incor- porées dans les préparations buccales de la présente invention, telles que des agents de blanchiment, des conservateurs, des silicones, des composés de chlorophylle, d'autres agents anti-calcul, des agents antiplaque antibactériens, et/ou une matière anmoniée telle que l'urée, le phosphate diammonique, et leurs mélanges. Ces adjuvants, lorsqu'ils sont présents, sont incorporés dans les préparations en des quantités qui n'affectent pas de manière nuisible les propriétés et les caracté- ristiques désirées. 13 - On peut aussi faire appel à toute matière aromatisante ou édulcorante appropriée. Des exemples de constituants aromatisants appropriés sont des essences aromatisantes, par exemple les essences de menthe verte, de menthe poivrée, de wintergreen, de sassafras, de trèfle, de sauge, d'eucalyptus, de marjolaine, de canelle, de citron et d'orange, le menthol, l'eugénoi, le cinéol et le salicylate de méthyle Des agents édulcorants appro- priés comprennent le saccharose, le fructose, le lactose, le maltose, le sorbitol, le xylitol, le cyclamate de sodium, la périllartine, l'APM (ester méthylique d'aspartyl-phényl-alanine), et la saccharine. De façon avantageuse, les agents aromatisants et édulcorants représentent ensemble environ 0,01 % à 5 % ou plus de la préparation. Dans la préparation des compositions buccales de la présente invention, il est préférable mais non essentiel d'ajouter l'agent anti-calcul après que les autres ingrédients (à l'exception peut-être d'une partie de l'eau) ont été mélangés ou mis en contact les uns avec les autres afin d'éviter un risque de précipitation de cet agent. Il est évident que, comme cela est courant, les préparations buccales doivent être vendues ou autrement distribuées en emballages étiquetés convenables. Ainsi, une bouteille de solution de rinçage de bouche doit porter une étiquette la décrivant, en substance, comme une solution de rinçage ou une solution de lavage de la bouche et comportant des directives d'utilisation; une pâte dentifrice est conditionnée en général dans un tube écrasable, par exemple en aluminium, chemisé de plomb ou de matière plastique, ou autre distributeur comprimable destiné à distribuer 14 - le contenu d'une façon dosée, portant une étiquette le décrivant, en substance, comme une pâte dentifrice ou une crème dentaire. Dans la mise en oeuvre de la présente inven- tion, une composition buccale selon la présente in- vention, par exemple une solution de lavage de bouche ou une pâte dentifrice contenant l'agent anti-calcul décrite en une quantité efficace pour inhiber le calcul sur la surface des dents est appliquée régulièrement dans la cavité buccale, en particulier à l'émail dentaire, de préférence environ 1 à 3 fois par jour. EXEMPLE A Préparation du succinate de bis(o-carboxyphényle) 0,4 mole d'acide salicylique ( 55,2 g) 0,4 mole de pyridine ( 31,2 ml) 0,2 mole de chlorure de succinyle ( 31,0 g). L'acide salicylique et la pyridine sont dissous dans 90 ml d'acétone A la solution transpa- rente résultante, on ajoute le chlorure de succinyle dans 90 ml d'acétone, tout en agitant, à une vitesse apte à maintenir l'acétone au reflux pendant une demi-heure Pendant cette addition, le produit (BOCS) désiré commence à se séparer et le mélange vire au pourpre foncé La suspension réactionnelle est agitée pendant une demi-heure après l'addition de la totalité du chlorure de succinyle Ensuite, 200 ml d'eau sont ajoutés, l'acétone est évaporée de la suspension dans un évaporateur rotatif à 35 OC, et le BOCS désiré est recueilli sur un filtre à aspiration, lavé à l'eau et séché sous vide à 60 C. Rendement 66,5 g ( 93 %) Point de fusion 177-177,50 C Equivalent de neutralisation 179,9 Equivalent de saponification 186,8 Calculé pour C H O' - Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention Toutes les quantités et proportions indiquées sont exprimées en poids, et les températures sont en C, sauf indication contraire. - 5 EXEMPLE 1 La formulation suivante illustre une pate dentifrice selon la présente invention inhibant efficacement la formation de calcul. Parties en poids Propylène glycol, 42,0 Hydroxypropyl-cellulose 1,0 Polyéthylène-glycol 600 10,0 Saccharine sodique 0,2 Ti O O 2 '',0,4 IMP 28,0 Syloid 244 12,0 Lauryl-sulfate de sodium 1,5 Arome 1,0 BOCS 3,0 Les formulations suivantes, indiquées en parties en poids, illustrent des solutions de lavage de la bouche selon la présente invention, inhibant efficacement la formation de calcul. Exemple 2 3 4 Arôme 0,22 0,22 0,22 Ethanol 15,0 15,0 15,0 Pluronic F 108 3,0 3,0 3,0 Glycérine 10,0 10,0 10,0 Saccharine sodique 0,03 0,03 0,03 BOCS 0,05 0,50 1,0 Les formulations de lavage de la bouche des Exemples 2 à 4 ci-dessus peuvent être appliquées à la cavité buccale telles quelles ou après dilution avec 16 - environ 2 à 4 fois leur volume d'eau, c'est-à-dire des rapports en volume de la formulation à l'eau d'environ 1:2 à environ 1:4. Une substitution de quantités équivalentes des composés contenant un bisester suivants au BOCS utilisé dans les formulations 2 à 5 donne des formulations également efficaces pour inhiber le caldul dentaire. Exemple Composé contenant un bis-ester Oxalate de bis ( 2-carboxy-4butoxyphényle) 6 Glutarate de bis ( 2-carboxy-4-propyl-6-chlorophényle) 7 Adipate de bis ( 2-carboxy-4-méthyl-6-bromophényle) 8 Subérate de bis ( 2carboxy-4-iodo-6-éthoxyphényle) 9 Pimélate de bis ( 2-carboxyphényle) Malonate de bis ( 2-caboxy-5-méthoxyphényle) 11 Maléate de bis ( 2carboxy-6-butylphényle) 12 Itaconate de bis( 2-carboxyphényle) 13 Muconate de bis ( 2-carboxy-4-fluorophényle). EXEMPLE 14 Dans cette étude sur 24 rats, un placebo d'eau et une solution à 0,1 % de BOCS dans le diméthylsulfoxyde, p H 7,10, comme solution de rinçage de bouche anti-calcul d'essai, sont évalués quant à leur efficacité contre la formation de calcul pendant une période de 30 jours. On utilise des rats matures Osborne-Mendel Les jours 21 et 22, on leur inocule par voie intraorale Strep-mutans et Actinomyces viscosus et des excréments provenant de rats Osborne-Mendel porteurs de caries, soumis à un régime générateur de calcul 580 F additionné de 0,2 % de phosphore sous forme de Na 2 PO 4, et le placebo et la solution de rinçage d'essai sont appliqués chacun aux molaires d'un groupe de 12 de ces rats deux fois par jour du lundi au vendredi, et une fois par jour le samedi et le dimanche, pendant une période de 30 jours. -17 - Les animaux sont pesés au début et à la fin de l'étude pour s'assurer que les rats restent en état par ailleurs normal A la fin de la période d'essai, la formation de calcul est examinée selon des processus de routine, et on trouve les résultats suivants Nombre Gain de Unités de Signifij- d' animaux poids calcul (* cation moyen (moyenne) final Placebo (Eau) 12 128 g 17,9 Solution de rinçage ( 0,1 % de BOCS) 12 135 g 14,8 ()20 unités constituent un danger. Les résultats ci-dessus établissent que BOCS à un taux de 0,1 % lorsqu'ilest appliqué localement est nettement efficace (au taux de 99 %) pour réduire la formation de calcul. 18 - REVENDICATIONS - 1 Composition buccale pratiquement anhydre, caractérisée en ce qu'elle est pratiquement exempte d'agent antiplaque antibactérien formateur de taches et comprend un véhicule acceptable par voie orale et, en une quantité efficace comme agent anti-calcul, au moins un ester bis(ocarboxyphénylique) d'un acide dicarboxylique aliphatique en C 2-8. 2 Composition buccale selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce que l'agent anti-calcul est le succinate de bis (o carboxyphényle). 3 Composition buccale selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle contient,en poids, environ 0,01 % à 10 % de l'agent anti-calcul. 4 Composition buccale selon la revendica- tion 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle contient, en poids, environ 0,05 % à 5 % de l'agent anti-calcul. Composition buccale selon la revendica- tion 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme d'une solution de lavage de bouche contenant un véhicule liquide et ayant, dans un milieu aqueux, un p H d'environ 3,5 à environ 8. 6 Composition buccale selon la revendica- tion 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme d'une pate dentifrice contenant un véhicule liquide, un agent gélifiant et un agent de polissage acceptable dans l'art dentaire et ayant, dans un milieu aqueux, un p H d'environ 3,5 à environ 8. 7 Procédé caractérisé en ce qu'il consiste à appliquer à la cavité buccale une quantité inhibitrice de formation de calcul d'une composition telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes.