FR 2519986 A1 19830722 FR 8200870 A 19820121 La présente invention a pour objet des dérivés de benzodioxine, leurs procédés de préparation et leur ap- plication en thérapeutique. Elle concerne particulièrement les dérivés de ben- zodioxine de formule générale: o ( dans laquelle Het représente un radical hétérocy- clique penta ou hexagonal contenant de une à trois doubles liaisons et de un à trois hétéroatomes tels les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et éventuellement subs- titué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkoxy conte- nant chacun de 1 à 5 atomes de carbone Comme radical hétérocyclique on peut citer par exemple le radical pyri- dyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, thiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle ou triazolyle. La présente invention concerne également les sels d'addition des dérivés de formule générale I avec des acides, et plus particulièrement les sels d'addition aci- des qui sont physiologiquement tolérables. En effet les dérivés de formule générale I sont des bases faibles qui peuvent être transformées avec des acides en sels d'addition acides Comme acides qui peuvent être utilisés pour la formation de ces sels, *on peut ci- ter par exemple, dans la série minérale, les acides chlo- rhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique, et -2- dans la série organique, les acides acétique, propionique, maléique, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzolque, méthane sulfonique et iséthionique. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule géné- rale I, caractérisé en ce que: soit l'on condense un dérivé halogéné de formule générale: jj CH 2 Hal II dans laquelle Hal est un atome de chlore ou de brome, avec une pipérazine N-monosubstituée de formule générale: Het III dans laquelle Het a la même signification précédem- ment définie, soit l'on condense un dérivé halogéné de formule générale: Het Hal IV dans laquelle Het et Hal ont les significations énoncées précédemment, avec une pipérazine N-monosubstituée de formule: CH 2 N 2 H ' ' ' ' '- Dans les deux cas, il est avantageux d'effectuer la condensation en solution dans un solvant polaire tel que par exemple un alcool à haut point d'ébullition comme le butanol ou le pentanol, ou de préférence une amide ali- phatique comme par exemple la diméthylformamide ou la di- méthylacétamide Il est avantageux d'opérer à une tem- pérature comprise entre 110 et 1500 C en présence d'un ac- cepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction. Comme accepteurs, on peut mentionner par exemple, les sels alcalins et alcalino-terreux de l'acide carbonique tels que par exemple les bicarbonates et carbonates de sodium et de potassium, le carbonate de calcium, ou les amines tertiai- res telles que par exemple la triéthylamine ou la pyridi- ne Si on le désire, il est également possible de rempla- cer de tels sels ou bases par un excès de la pipérazine monosubstituée de formule III ou V, cet excès agissant comme accepteur de l'hydracide formé. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule géné- rale I, caractérisé en ce que l'on soumet un mélange de l'aldéhyde de formule H VI et d'une pipérazine N-monosubstituée de formule générale III précédemment définie, à une alkylation réductive, à l'aide d'un cyanoborohydrure de formule BH 3 CN M dans laquelle M représente un métal alcalin tel que par exemple sodium ou potassium. Cette alkylation réductive est avantageusement con- duite selon la méthode décrite par R BORCH et Coll, J. Am Chem Soc 93, 2897 ( 1971), en opérant à température ambiante à l'aide de cyanoborohydrure de sodium, en pré- -4- sence d'acide chlorhydrique ou acétique, à p H 6-8, dans un solvant approprié comme par exemple le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou un alcool miscible à l'eau à bas-poids moléculaire tel que le méthanol ou l'éthanol. Les matières premières utilisées pour ces procé- dés sont des composés connus, ou sont préparées selon des méthodes décrites dans la littérature, pour prépa- rer des composés analogues, comme mentionné dans les exemples suivants. Les dérivés de formule générale I peuvent être purifiés par des méthodes physiques telles que distilla- tion, cristallisation ou chromatographie, ou par des mé- thodes chimiques comme, par exemple, la formation de sels d'addition, cristallisation de ces derniers et décomposi- tion par les agents alcalins. Les dérivés de formule générale I et leurs sels physiologiquement tolérables, possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes, dont la propriété stimulante dopaminergique centrale Ils peuvent être utilisés comme médicament notamment dans le traitement de troubles extrapyramidaux. Leur toxicité est faible et leur DL 50 déterminée chez la souris par voie intrapéritonéale est supérieure à 300 mg/kg. L'activité centrale dopaminergique des produits de l'invention a été déterminée par la mesure des rota- tions chez le rat selon la méthode de Ungerstedt U, European Journal of Pharmacology, 5, ( 1968) 107-110 Lors- que les composés de l'invention sont administrés à la dose de 25 mg/kg par voie sous-cutanée, on enregistre jus- qu'à 335 rotations en 45 minutes. - La présente invention comprend également les compo- sitions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé de formule générale I ou un de ses sels d'addi- tion acides physiologiquement tolérables mélangé ou as- socié à un excipient pharmaceutique approprié, comme par exemple, l'eau distillée, le glucose, lactose, amidon, talc, éthylcellulose, stéarate de magnésium ou beurre de cacao. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée et peuvent contenir de 5 à 50 mg de principe actif Elles peuvent revêtir la forme de comprimés, dragées, gélules, suppo- sitoires, solutions injectables ou buvables et être admi- nistrées par voie orale, rectale ou parentérale à la do- se de 5 à 50 mg, I à 3 fois par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention, les points de fusion étant déterminés dans un tube capillai- re, sauf indication contraire. Exemple 1: (benzodioxinyl-6 méthyl)-1 (pyrimidinyl-2)-4 p Di Dérazine CH 2- Première méthode: On chauffe pendant 3 heures à reflux une solution de 24,5 g ( 0, 134 mole) de chlorométhyl-6 benzodioxine et de 44 g ( 0,268 mole) de (pyrimidinyl-2)-1 pipérazine dans 500 ml de xylène et 50 ml de diméthylformamide Lorsque la réaction est terminée on refroidit le mélange et le traite avec 200 ml d'eau La couche xylénique est -6- décantée et évaporée sous pression réduite On recueille 37 g d'huile orange que l'on dissout dans 200 ml d'éthanol anhydre Après addition d'un excès d'éther chlorhydrique, le dichlorhydrate cristallise On recueille 39 g de dichlorhydrate de (benzodioxinyl-6 méthyl)-1 (pyrimidinyl-2)-4 pipérazine sous forme de cristaux blancs fondant à 215-220 C. La chlorométhyl-6 benzodioxine de départ a été préparée par chloration dans le benzène au moyen de SO C 12, de l'hydroxyméthyl-6 benzodioxine, P F 50 o C, elle-même préparée par réduction par Li Al H 4 dans le tétrahydrofuranne, de la carbométhoxy-6 benzodioxine, elle-m 8 ae préparée selon G COUDERT et coll, Tetrahe- dron letters 1978, 1059-62. Deuxième méthode: On chauffe pendant 6 heures à reflux une solution de 11, 4 g ( 0,1 mole) de chloro-2 pyrimidine et de 23,2 g ( 0,1 mole) de (benzodioxinyl-6 méthyl)-1 pipérazine (huile) dans 500 ml de pentanol, en présence de 13,8 g ( 0,1 mole) de carbonate de potassium Lorsque la réaction est termi- née on filtre le sel formé et évapore le solvant sous pression réduite Le résidu huileux obtenu pesant 30 g est dissout dans 160 ml d'éthanol anhydre Par addition d'un excès d'éther chlorhydrique, le dichlorhydrate cristallise On obtient finalement 30 g de dichlorhydrate de (benzodioxinyl-6 méthyl)-1 l(pyrimidinyl-2)-4 pipérazi- ne, sous forme de cristaux blancs fondant à 215-220 C. La (benzodioxinyl-6 méthyl)-1 pipérazine de départ a.été préparée par chauffage de la chlorométhyl-6 ben- O zodioxine dans le butanol avec un excès de pipérazine an- hydre. Troisième méthode: A une solution de 8,1 g ( 0,05 mole) de formyl-6 benzo- 7 - dioxine, (préparée selon G COUDERT et coll Tetrahedron letters 1978, 1059-62), et de 8,2 g ( 0,05 mole) de (pyrimidinyl-2)-1 pipérazine dans un mélange de 50 ml de tétrahydrofuranne et 50 ml de méthanol, on ajoute 3,1 g ( 0,05 mole) de cyanoborohydrure de sodium et 10 ml de méthanol chlorhydrique 5 N On maintient l'agitation pen- dant 2 heures à température ambiante puis acidifie à p H 1 avec H Cl 2 N On évapore le solvant sous pression rédui- te, traite le résidu avec 50 ml d'eau, extrait à l'éther et alcalinise avec un excès de carbonate de potassium On extrait enfin la base au chloroforme Après un traitement par un excès d'éther chlorhydrique, le dichlorhydrate cristallise On obtient finalement 7 g de dichlorhydrate de (benzodioxinyl-6 méthyl)-l (pyrimidinyl-2)-4 pipérazine, sous forme de cristaux blancs fondant à 215-220 C. Exemples 2 à 9: Les dérivés suivants ont été préparés selon les procédés décrits dans l'exemple 1: 2) (benzodioxinyl-6 méthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipéra- zine, P F de son dichlorhydrate > 250 C avec décomposi- tion (méthanol anhydre), à partir: de chlorométhyl-6 benzodioxine et de (pyridyl-2)-1 pi- pérazine, ou de chloro-2 pyridine et de (benzodioxinyl-6 méthyl)-1 pipérazine, ou de formyl-6 benzodioxine et de (pyridyl-2)-1 pipérazine. 3) (benzodioxinyl-6 méthyl)-I (thiazol-1,3 yl-2)-4 pipérazine, P F de son dichlorhydrate dihydrate > 220 C (méthanol anhydre) à partir: -_ de chlorométhyl-6 benzodioxine et de (thiazol-1,3 yl-2)-1 pipérazine, ou -8 de ohloro-2 thiazole-1,3 et de (benzodioxinyl-6 méthyl)-1 pipérazine, ou -de formyl-6 benzodioxine et de (thiazol-1,3 yl-2)-l pi- pérazine. 41) (benzodioxînyl-6 méthyl)-l (thiadiazol-1, 3, 4 l yl-2)-4 pipérazine, P' F de son dichlorbydrate > 250 OC avec dé- coimposition- de chloro-2 thiadiazole-1,3,4 l et de (benzodioxinyl-6 mé- thyl)-l pipérazine, ou de tormyl-6 benzodioxine et de (thiadiazol-1,3,4 I yl-2)-l pipérazine. ) 2580 C avec décomposition (éthanol anhydre), à partir de chlorométhyl-6 benzodioxine et de (pyrazinyl-2)-l -pipérazine, ou -de chloro-2 pyrazine et de (benzodioxinyl-6 méthyl)-l p 1 pérazine, ou -deformyl-6 benzodioxine et de (pyrazinyl'-2)-l pipérazi- ne. 6) pérazine, à partir: de chlorométhyl-6 benzodioxine et de (méthyl-14 pyridyl-2)-l pipérazine, ou -de méthyl-4 l chloro-2 pyridine et de (benzôdioxinyl-6 méthyl)-l pipérazine, ou de formyl-6 benzodioxine et de (méthyl-4 pyridyl-2)-l pipérazine. 7) -519986 -9- -de chlorométhyl-6 benzodioxine et de (mnéthoxy-6 pyri- dyl-2)-l pipérazine, ou de méthoxy-6 chloro-2 pyridine et de (benzodioxinyl-6 méthyl)-1 pipérazine, ou -de formyl-,6 benzodioxirne et de (méthoxye-6 pyridyl-2)-1 pipérazine. 8) (benzodioxinyl-6 méthyl)-l (oxadiazol-1,2,4 yl-5)- 14 pipérazine, à partir: de ohlorométhyl-6 benzodioxine et d'(oxadiazol-1,2,4 I yl-5)-l pipérazine, ou de chloro-5 oxadiazole-1,2,41 et de (benzodioxinyl-6 mé- thyl)-l pipérazine, ou de formyl-6 benzodioxinie et d'(oxadiazol-1,2-4 yl5)-l pipéerazinie. 9) (benzodioxinyl-6 méthyl)-1 (méthyl-4 I triazol-1,2, 4 Yl-3)-4 pipérazine, à partir: de chlorométhyl-6 benzodioxine et de (méthyl-4 triazol-1,2 I 4 Yl-3)-l pipérazirne, ou de chloro-3 méthyl-4 triazole-1,2,4 et de Yl-3)-l pipérazine. * 519986 - REVENDICATIONS 1) Les dérivés de benzodioxine de formule générale: CH 2 Het I dans laquelle Het représente un radical hétérocy- clique penta ou hexagonal comprenant de une à trois dou- bles liaisons et de un à trois hétéroatomes tels que les atomes d'oxygène d'azote et de soufre, et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkoxy contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone. 2) Les composés de la revendication 1 de formule générale I dans laquelle Het représente un radical pyri- dyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, thiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle ou triazolyle, ou un de ces radicaux substi- tué par un ou plusieurs groupes alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone. 3) Les sels d'addition des composés selon les reven- dications 1 et 2 avec des acides appropriés. 4) Les sels selon la revendication 3 qui sont physio- logiquement tolérables. 5) La (benzodioxinyl-6 méthyl)-1 (pyrimidinyl-2)-4 pipérazine et son dichlorhydrate. 6) La (benzodioxinyl-6 méthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pi- pérazine et son dichlorhydrate. 11 - 7) La (benzodioxinyl-6 méthyl)-1, (thiazol-1,3 yl-2)-4 pipérazine et son dichlorhydrate. 8) La (benzodioxinyl-6 méthyl)-1 (thiadiazol-1,3,4 yl-2)-4 pipérazine et son dichlorhydrate. 9) Un procédé de préparation des composés de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé halogéné de formule générale: CH 2 Hal II dans laquelle Hal est un atome de chlore ou de brome, avec une pipérazine N-monosubstituée de formule géné- rale: EN J Het III dans laquelle Het a la signification définie dans la revendication 1. 10) Un procédé de préparation des composés de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé halogéné de formule générale: Het-Hal IV dans laquelle Het et Hal ont les significations é- noncées respectivement dans les revendications 1 et 9, avec une pipérazine N-monosubstituée de formule: 12 - C CH 2 N H V 11) Un procédé de préparation des composés de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un mélange de l'aldéhyde de formule H O v C==> VI et d'une pipérazine N-monosubstituée de formule générale III telle que définie dans la revendication 9, à une alkylation réductive à l'aide d'un cyanoborohy- drure de formule BH 3 CN M dans laquelle M représente un métal alcalin. 12) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon les revendications 1, 2 et 4 à 8 avec les supports pharmaceutiques appropriés. 13) Les compositions pharmaceutiques selon la reven- dication 12 présentées sous une forme convenant pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale, notamment dans le traitement des troubles extrapyramidaux.