FR 2514004 A1 19830408 FR 8216383 A 19820929 514 004 Antibiotiques de dioximino-céphalosporines, La présente invention concerne des anti- biotiques semi-synthétiques de céphalosporines, En particulier, l'invention concerne des composés de céphalosporines dans lesquels le noyau bicyclique de céphalosporine est substitué en position 31 par un groupe pyridinium, quinoléinium ou isoquinoléinium substitué par une oxime et, en position 7, par un groupe 2-(noyau hétérocyclique substitué par un grou- pe amino)-2-oximino-acétamido. Depuis un certain temps, on connaît des composés antibiotiques de céphalosporines substitués en position 31 par un groupe ammonium quaternaire, Un des premiers dérivés de la céphalosporine C que l'on a préparés était la céphalosporine C A (pyridine) (Hale, Newton, et Abraham, "Biochem J " 793 4,03 ( 1961)). La céphaloridine, qui est un antibiotique clinique bien connu, est la 3pyridinium-céphalosporine, à savoir le 7 (-thiénylacétamido)-3-(pyridiniium-l-yl- méthyl)-3-céphem-4-carboxylate. Des recherches récentes ont été à nouveau concentrées sur la synthèse et l'étude de dérivés 31-ammonium quaternaire de céphalosporines, Récemment, Ileyines et al (brevet des Etats-Unis d'Amérique no 4 152 432) ont décrit des antibiotiques semi-synthé- tiques de céphalosporines dans lesquels la chaine latérale en position 7 est un groupe 7-l 2-( 2-amino- thiazol-4-yl)-2-alcoxyimino-acétamidol Des déri- vés 3 l-amnonium quaternaire des céphalosporines compor- tant cette chaîne latérale ont été décrits récemment dans le brevet belge n 853,545 et, plus récemment, par O'Callaghan et al dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 258,041 Ces derniers composés com- portent un groupe alkyle ramifié et substitué par un groupe carboxy sur l'atome d'oxygène de la fonction oxime de la chaine latérale en position 7. On cherche continuellement à améliorer la thérapie aux antibiotiques afin d'éviter les déficien- ces de la pratique existante Les antibiotiques semi- synthétiques de céphalosporines ont été longtemps reconnus comme antibiotiques à large spectre et plu- sieurs d'entre eux ont acquis une importance clinique. Un des buts des recherches continues concernant les antibiotiques de céphalosporines est l'élaboration d'antibiotiques exerçant une plus forte activité con- tre les micro-organismes résistants, en particulier, contre les microorganismes gram-négatifs, ainsi que l'élaboration d'antibiotiques ayant un spectre d'acti- vité plus large encore. La présente invention concerne des antibio- tiques de céphalosporines à large spectre répondant à la formule structurale ci-après: S R-NH N CH 2-Q O COO dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe formyle ou un groupe 2-(noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal)-2-oximinoacétyle et O Q re- présente un groupe pyridinium, quinoléinium ou iso- quinoléinium substitué par un groupe oximino Dans la formule 1, R peut être, par exemple, le groupe 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétylee le groupe 7-l 2-( 2-aminopyridyl-6-yl)-2-méthoxyimino- acétyle ou le groupe 7-l 2-( 5-amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-méthoxyiminoacétyle - De préférence, on prépare les composés de l' invention en faisant réagir la 7-acylamido-3-iodo- méthyl-céphalosporine correspondante avec le groupe pyridine, quinoléine ou isoquinoléine substitué par un groupe oximino Les composés de l'invention et des composi- tions pharmaceutiques comprenant ces composés sont utiles dans un procédé thérapeutique pour le traite- ment des maladies infectieuses chez l'homme et l'ani- mal Les composés de la présente invention sont des antibiotiques de céphalosporines à large spectre exer- çant une forte activité contre les micro-organismes gram-positifs et gramnégatifs qui sont pathogènes pour l'homme et l'animal. Les composés antibiotiques de céphalosporines de la présente invention répondent à la formule struc- turale 1 ci-après: S R-NH CH 2 N CH 2 Q t oo dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe formyle ou un groupe acyle répondant à la for- mule: t I RI-C-C- t' N 0-RR" o RI représente un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal répondant à une des formules: H 2 N S H 2 N S H f t N N N ffi N 4 1 I N H N H N) t NM HNNN,)%, N et N -H NH 2 H 2 N e>; R" représente un atome dthydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4 un groupe alkyle ou cycloalkyle substitué par un groupe carboxy et répondant à la formule: a t -C-(CH 2)n-COR" b dans laquelle a et b, pris séparément, représentent chacun indépendamment-l'un de l'autre un atome d'hy- drogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3 et, pris ensem- ble avec llatome de carbone auquel ils sont reliés, ils forment un noyau carbocyclique en C 3-C 7 N repré- 3 7 ' sente un nombre de O à 3 et R'l représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C 1-C 4, un groupe amino ou un groupe -OR o R représente un groupe proté- geant le groupe carboxy; ou R" représente un groupe carbamoyle répondant à la formule: -C-NHR"" dans laquelle RI"' représente un groupe alkyle en C 1-C un groupe phényle ou un groupe alkyle en C 1-C 3 subs- titué par un groupe phényle; Q représente un groupe pyridinium, quinoléinium ou isoquinoléinium substitué par un groupe oximino et répondant à une des formules: N-O-R 2 I I C-R 1 -N N-0-R 2 C-R 1 dans laquelle Ri représente un atome dehydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3 et R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3; l'invention concerne également les sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables de ces composés, Dans la formule 1 cidessus, l'expression "groupe alkyle en C 1-C 4 Il désigne un groupe méthyle, un groupe éthyle, mu groupe n-propyle, un groupe isopropyle, un groupe n-bintyle, un groupe sec-butyle, et des groupes alkyle inférieurs analogues L'ex- pression "groupe alkyle en C 1-C 3 substitué par un groupe phényle" désigne tun groupe benzyle, un groupé phényléthyle, un groupe 3phénylpropyle, un groupe 2-phénylpropyle et analogues L'expression "groupe alcoxy en Ci-C 4 "I désigne des groupes alkylinférieur- Oxy tels qutun groupe méthoxy, un groupe éthoxy, un groupe n-propoxy, un groupe isopropoxy, un groupe n-butoxy, mi groupe t-butoxy, ainsi que des groupes 251400-4 alcoxy analogues à chaîne droite et ramifiée. L'expression "groupe protégeant le groupe carboxy" désigne les groupes esters pouvant être éliminés aisément et que l'on emploie habituellement pour protéger les groupes fonctionnels d'acides car- boxyliques dans la technique des céphalosporines. Parmi ces esters, il y a les esters alkyliques et les esters alkyliques substitués, par exemple, l'ester t-butylique, les esters 2,2,2trihaloêthyliques tels que l'ester 2 2 2-trichloréthylique, de même que l'ester 2-iodoéthylique; les groupes esters aryl- alkyliques tels que les esters benzyliques et benzyli- ques substitués, par exemple, l'ester p-méthoxybenzy- lique, l'ester p-nitrobenzylique, l'ester diphényl- méthylique, l'ester p-méthoxydiphénylméthylique et analogues Le groupe ester protégeant le groupe carboxy (R ) a simplement pour fonction de protéger le groupe carboxy du groupe alkyle ou cycloalkyle substitué par un groupe carboxy et fixé à l'atome d'oxygène de l'oxime En ce qui concerne ces groupes protecteurs, ils servent simplement à protéger momen- tanément la fonction carboxy au cours de la prépara- tion des composés de l'invention Un groupe préféré protégeant le groupe carboxy suivant l'invention est la fonction ester trialkylsilylique, par exemple, le groupe ester triméthylsilylique Ces groupes protecteurs esters trialkylsilyliques sont préférés, étant donné qu'ils sont éliminés le plus aisément par simple hydrolyse Comme décrit ci-après à propos du procédé préféré de préparation des composés de 11 in- vention, on utilise un ester silylique comme groupe protecteur. Parmi les groupes alkyle substitués par un groupe carboxy et représentés par le terme R" ci-dessus, il y a, par exempl e, ceux dans lesquels R"' est un groupe hydroxy, par exemple, les groupes carboxy- méthyle, 2-carboxyéthyle, 3-carboxypropyle, 2-carbo- xyprop-2-yle, 1-carboxyéthyle, 2-carboxybut-2-yle, 3-carboxypent-3-yle, ainsi que des groupes alkyle analogues substitués par un groupe carboxy Parmi les groupes cycloalkyle substitués par un groupe carboxy, il y a, par exemple, les groupes 1-carboxycycloprop- 1-yle, 1-carboxyméthylcycloprop-l-yle, 1-( 2-carboxy- éthyl)cycloprop-l-yle, 1-carboxycyclobut-l-yle et 1-carboxycyclopent-1-yle, ainsi que des groupes cyclo- alkyle analogues substitués par un groupe carboxy ou- par un groupe carboxy-alkyle Parmi les groupes alkyle et cycloalkyle substitués par un groupe carboxy dans lesquels R"l est un groupe alcoxy en C 1-C 4, il y a, par exemple, les groupes méthoxycarbonylméthyle, éthoxycarbonyléthyle, isopropoxycarbonyléthyle, éthoxy- carbonyléthyle, méthoxycarbonylbutyle, 2-éthoxycarbonyl- prop-2-yle, 2-t-butyloxycarbonylprop-2-yle, 1-méthoxy- carbonylcyclobut-l-yle, 1-éthoxycarbonylméthylcyclo- pent-l-yle, ainsi que des esters alkyliques inférieurs analogues des groupes alkyle et alkyle carbocycliques en C 3-C substitués par un groupe carboxy Lorsque, 3 7 dans la formule ci-dessus, R"l est un groupe NH 2, des groupes de ce type sont obtenus, par exemple, par les amides des groupes alkyle et cycloalkyle précités substitués par un groupe carboxy. Parmi les groupes carbamoyle représentés par le terme Rl I dans la formule 1 ci-dessus, il y a, par exemple, les groupes N-méthylcarbamoyle, N-éthyl- carbamoyle, N-propylcarbamoyle, N-phénylcarbamoyle, N-benzylcarbamoyle, Nphénéthylcarbamoyle et des groupes carbamoyle analogues. Llexpression "groupe oximino" utilisée dans la présente spécification désigne le groupe -C- Il N O-Ris et le groupe substituant N-OR 2 t' -C-R 1 Les composés de l'tinvention répondant à la formule 1 dans laquelle R est un groupe acyle comme défini ci-dessus et RI" est un groupe hydroxy un groupe alcoxy en C 1-C 4 ou un groupe amino, sont des composés antibiotiques agissant contre un large spec- tre de micro-organismes, y compris les micro-organis- mes gram-positifs et les micro-organismes gram-néga- tifs En particulier, les composés 7-acyle sont hau- tement actifs contre les micro-organismes gram-néga- tifs tels que Enterobacter, Salmonella, Pseudomonas, Serratia, Klebsiella et Proteus Ils sont également actifs contre les organismes gram-positifs tels que les staphylocoques et les streptocoques Les composés antibiotiques sont utiles pour inhiber la croissance de micro-organismes qui sont pathogènes pour l'homme et l'animal et ils sont utiles dans un procédé pour le.traitement des maladies infectieuses ainsi qu'on le décrira ci-après. Les composés répondant à la formule 1 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe for- myle, sont utiles comme produits intermédiaires dans la préparation des composés dans lesquels R est un groupe acyle, Les composés antibiotiques de la présente invention répondent à la formule 2 ci-après: 0 S RI -C-C-NH N CH-Q 2 O-R"I CO Oo 0-R" coo E c 2- dans laquelle RI représente un groupe 2-aminothiazol- 4-yle, un groupe 5-amino- 11,2,4-thiadiazol-3-yle, un groupe 3aminopyrazol-5-yle, un groupe pyrazol-5-yle, un groupe 2-amininopyrimidin-5-yle, ln groupe 4-amino- pyrimidin-2-yle ou un groupe 2-aminopyridin-6-yle, tandis que R" et Q ont les mêmes significations que celles définies dans la formule 1 On prépare les composés de formule 2 par différentes variantes opé- ratoires Dans un procédé de ce type, on fait réagir une 3-acétoxyméthyl-céphalosporine comportant un grou- pe 7-acyle comme défini dans la formule 1 avec la pyridine, la quinoléine ou llisoquinoléine substituée par un groupe oximino pour obtenir mn composé de for- mule 2 On effectue la réaction par des procédés dé- crits ci-après et connus dans la technique pour la préparation des céphalosporines 3 '-pyridi- nium substituées Par exemple, on fait réagir la 3-acétoxyniéthyl-céphalosporine avec la base hétéro- cyclique substituée par un groupe oximino dans un milieu réactionnel aqueux à une temperature comprise entre environ 25 et 650 C On peut utiliser des milieux aqueux comprenant un solvant organique miscible à l'eau tel que l'acétone et, dans de nombreux cas, on ajoute, au mélange réactionnel, une quantité catalyti- que d'un sel iodure tel que l'iodure de sodium ou l'iodure de potassium afin d'accroître la vitesse et le rendement de la réaction, Dans un autre procédé de préparation des composés de formule 2, on fait réagir une 3-halométhyl- céphalosporine substituée en position 7 par le même groupe acyle que celui décrit pour la formule 2 ci-dessus, avec la pyridine, la quinoléine ou lisoquinoléine substituée par un groupe oximino pour obtenir un com- posé suivant l'invention Ce procédé est illustré dans le schéma réactionnel suivant: o S II Rt-C-C-N Hi N \O-N O N CCH 2-X 0-KR COOR 3 N-OR 2 si N C-ô 1 O S RI-C C-N Hi 11 e N-0 R 2 N OR:l C 2-N C-RI C Oo OQ o X représente un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d:iode et R 3 représente un groupe prote- geant le groupe carboxy De préférence, le groupe protégeant le groupe carboxy est mun groupe trialkyl- silyle qui, lors de l'hydrolyse et après déplacement, donne le composé de formule 2 comme indiqué ci-dessus. Lorsque R est un groupe carbone-ester tel qu'un des groupes de protection du groupe carboxy qui ont été décrits ci-dessus pour RO, le produit de la réaction de déplacement est le sel de bétarne formé avec l'aci- de de l'halogénure déplacé, par exemple, le sel chlo- rure, bromure ou iodure Lors de ltélimination du groupe R 3 protégeant le groupe carboxy, on obtient un composé suivant l'invention. Dans le schéma réactionnel ci-dessus, la pré- paration des composés de formule 2 par ce procédé est illustrée avec une pyridine substituée par un groupe oximino Les composés de quinoléine et dtisoquinoléi- ne substitués par un groupe oximino réagissent de la même manière pour donner le composé de formule 2 dans laquelle Q représente le groupe quinoléinium ou iso- quinoléinium substitué par un groupe oximino. Le procédé préféré pour la préparation des composés de l'invention consiste à utiliser la-matière de départ dans le schéma réactionnel cidessus dans lequel X est un groupe iodo On prépare aisément ces composés par le procédé décrit par Bonjouklian dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 2660 o 49 accordé le 5 mai 1981 Suivant le procédé décrit, on fait réagir une céphalosporine 3-acétoxyméthyle s u b S t i t u é e ou un de ses esters avec un iodure de trialkylsilyle, par exemple, l'iodure de triméthylsilyle dans un solvant organique aprotique inerte et dans des conditions anhydres pour obtenir l'ester correspondant de 3-iodométhyl-céphalosporine. Lorsqu'on effectue la préparation d'un composé de formule 2, on soumet tout d'abord une 3-acétoxyméthyl- céphalosporine substituée en position 7 par le groupe acyle décrit pour la formule 1, à une silylation avec un agent de silylation pour bloquer le groupe carboxy en C 4 et, lorsque R" est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou cycloalkyle substitué par un groupe carboxy, le groupe carboxy et le groupe hydroxy de lloxime sont également protégés A ce stade du pro- cédé, le groupe amino du noyau hétérocyclique subs- titué par un groupe amino dans la chaîne latérale en position 7 est également soumis à une silylation Le réactif de silylation peut être l'un ou l'autre des agents de silylation habituellement utilisés, par exemple, le N-méthyl-N-triméthylsilyl-trifluoracéta- mide, le bis-triméthylsilylacétamide et des réactifs analogues. On fait ensuite réagir la matière de départ silylée avec un iodure de trialkylsilyle, par exemple, l'iodure de triméthylsilyle pour former le dérivé 3-iodométhyle silylé co mme représenté dans le schéma réactionnel ci-dessus dans lequel R 3 est un groupe trialkylsilyle L iodure de triméthylsilyle est l'agent préféré constitué d'un iodure de trialkyl- silyle On fait ensuite réagir le dérivé 3-iodo- méthyle silylé avec la pyridine, la quinoléine ou llisoquinoléine substituée par un groupe oximino afin d'obtenir le composé de formule 2 sous la forme sily- lée Lorsqu'on traite le mélange réactionnel avec de l'eau, on obtient le composé de formule 2 Le procédé préféré décrit ci-dessus est illustré par le schéma réactionnel suivant: 0 S R -C-C-NH N O O-R" CH 2-O-C-CH 3 COOH 3 1 N-méthyl-N-triméthylsilyl- trifluoracétamide 2 Iodure de triméthylsilyle Rt-C-C-NH N N CH 2-I O-R"l COO Si(CH 3)3 N-O-R 2 3 4 H 20 Formule 2 :3 Dans un exemple de préparation du composé de l'invention par le procédé préféré décrit ci-dessus, on fait réagir une suspension de 7-l 2-( 2-aminothiazol- 4-yl)-2-méthoxyimino-acetamido J-3-acétoxyméthyl-3- céphem-4-carboxylate dans du chloroforme avec du N- méthyl-N-triméthylsilyl-trifluoracétamide à la tempé- rature ambiante, tout en agitant Après avoir obtenu une solution complète, on ajoute de l'iodure de trimé- thylsilyle et lion agite la solution à la température ambiante Après un temps de réaction compris entre environ 15 minutes et une heure, on évapore le mélange réactionnel pour éliminer le solvant et l Von dissout le dérivé 3-iodométhyle silylé dans de lfacétonitrile sec et l'on traite la solution avec du tétrahydrofuran- ne Le traitement avec le tétrahydrofuranne a pour effet de détruire tout excès d'iodure de triméthyl- silyle présent dans le mélange réactionnel, Ensuite, on mélange la solution avec une solution du composé de pyridine, de quinoléine ou dtisoquiloléine subs- titué par un groupe oximino dans de l'acétonitrile et l'on agite le mélange réactionnmlel à peu près à la tem- pérature ambiante pendant une période comprise entre 1 et 6 heures On effectue le mieux la réaction dans des conditions concentrées et, lorsqu'elle est achevée, on traite le mélange réactionnel avec une faible quan- tité d'eau suffisante pour hydrolyser les groupes silyle de blocage Le produit qui est d'une nature ionique, précipite du milieu réactionnel non polaire et on le sépare par filtration, par centrifugation ou par d'autres moyens appropriés, A ce stade, le pro- duit est généralement brut et on peut le purifier par chromatographie liquide à haut rendement dans une co- lonne de silice C 18 à phase inversée en utilisantunmélange d'acé- tonitrile, d'acide acétique et d'eau comprenant envi- ron 10 % d'acétonitrile, 2 % d'acide acétique et 80 % d'eau. On peut également préparer les composés antibiotiques de l'invention répondant à la formule 2 par acylation d'un composé de formule 1 dans la- S quelle R est un atome d'hydrogène On prépare les composés à noyau substitué en position 3 $ en faisant réagir l'acide 7-aminocéphalosporanique avec la pyridine, la quinoléine ou l'isoquinoléine désirée substituée par un groupe oximino On soumet ensuite le noyau substitué à une acylation avec un dérivé oximino-substitué de l'acide acétique hétérocyclique désiré répondant à la formule: Rt-C-COOH il N O-R" dans laquelle RI et R" ont les significations défi- nies ci-dessus Lors de lacylation, on utilise un dérivé actif de l'acide oximino-carboxylique Par exemple, on fait réagir le groupe acide avec llhydro- xybenzotriazole et un carbodiimide tel que le dicyclo- hexylcarbodiimide, tandis que l'on utilise l'ester d'hydroxybenzotriazole formé pour acyler le groupe 7-amino du noyau substitué Lors de l'acylation, on peut utiliser d'autres dérivés actifs de l'acide carboxylique oximino-substitué, par exemple, l'azide d'acide ou un anhydride d'acide tel que celui formé avec le chloroformiate de méthyle ou le chloroformiate dlisobutyle Lorsque, dans la formule ci-dessus de l'acide carboxylique oximino-substitué, R"' représente un groupe alkyle ou cycloalkyle substitué par un groupe carboxy et lorsque R" représente un groupe hydroxy, la fonction d'acide carboxylique libre ainsi représentée est protégée par un groupe protecteur de groupe carboxy au cours de ltacylation Lorsque, dans la formule ci-dessus, R" est un atome d'hydrogène, le s 15 groupe hydroximino libre ne doit pas nécessairement être protégé lorsque, par exemple, l'acylation est * effectuée avec un ester actif tel que l'ester d'hy- droxybenzotriazole. On prépare les matières de départ utilisées dans les procédés décrits ci-dessus par des procédés connus dans la technique Par exemple, on prépare les 7-acylamino-3-acétoxyméthyl-céphalosporines répon- dant à la formule 3 ci-dessus par acylation de l'acide 7-aminocéphalosporanique en adoptant des procédés d'acylation connus dans la technique Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 152 432, Heymes et al. décrivent la préparation de composés de formule 3 dans laquelle R' représente le groupe 2-aminothiazol-4-yle, tandis que R" représente un groupe alkyle inférieur. Les composés de formule 3 dans laquelle RI représente le groupe 2-aminopyridin-6-yle, le groupe 2-amino- pyrimidin-5-yle ou le groupe 4-aminopyrimidin-2-yle, sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 267 176 Les composés répondant à la formule 3 dans laquelle Ri est un groupe 5-amino-1,2,4-thiadia- zol-3-yle sont décrits dans la demande d brevet euro- péen n 0 007 470, tandis que les composés répondant à la formule 3 dans laquelle R' représente un groupe 3-aminopyrazol-5-yle, sont préparés comme décrit dans le brevet britannique n 2 046 734 A. Les composés de formule 1 dans laquelle R est un groupe formyle, sont des produits intermédiai- res utiles pour la préparation des composés antibio- tiques de l'invention On peut les utiliser dans un procédé de préparation des composés à noyau 7-amino- 3-(groupe quaternaire oximino-substitué)-3-céphem-4- carboxylate (formule 1, R = H). Suivant cette variante opératoire, on trans- forme l'acide N-formyl-7-amino-céphalosporanique (acide 7-formamido-céphalosporanique) en dérivé 3- iodométhyle silylé, à savoir l'ester silylique d'acide 7-formamido-3iodométhyl-3-céphem-4-carboxylique, par le procédé de Bonjouklian décrit ci-dessus On fait réagir le dérivé 3-iodométhyle avec la quinoléine, l'isoquinoléine ou la pyridine substituée par un grou- pe oximino pour obtenir un composé répondant à la for- mule 1 dans laquelle R est un groupe formyle On trans- forme le produit N-formyle en composé à noyau 7-amino - (formule 1, R = H) par hydrolyse dans de l'acide chlorhydrique méthanolique. On prépare les composés de formule 1 dans laquelle R' est un groupe pyrazol-5-yle ou 3-amino- pyrazol-5-yle, en adoptant des procédés connus dans la technique On prépare l'acide 2-(pyrazol-5-yl)-2- oximino-acétique ou l'acide 2-( 3-aminopyrazol-5-yl)- 2-oximino-acétique et on le transforme en un dérivé actif de l'acide carboxylique, par exemple, en un ester actif L'ester actif est couplé par N-acylation avec l'acide 7-amino-céphalosporanique, tandis que l'acide 7-l 2-(pyrazol-5-yl)-2-oximinoacétamidol-3- acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique et l'acide 7-l 2- ( 3-aminopyrazol-5-yl)-2-oximinoacétamidol-3-acétoxy- méthyl-3-céphem-4-carboxylique sont transformés en dérivés 3-iodométhyle silylés correspondants comme décrit dans la présente spécification On fait réagir ces derniers avec la pyridine, la quinoléine ou lliso- quinoléine oximino-substituée pour obtenir 1 S composés respectifs de l'invention. On prépare les acides acétiques à substitu- tion pyrazole et aminopyrazole-oximino en adoptant des procédés de synthèse connus dans la technique. Par exemple, on prépare l'acide 2-(pyrazol-5-yl)-2- alcoxyimino-acétique en chauffant le composé acétyl- oximino de formule A dans un solvant constitué d'un 2514 '004 hydrocarbure inerte CH 3-C-C-COOC 2 H 5 A N \ O %R" o R' est différent de lthydrogène ainsi qulon l'a défini ci-dessus, avec du diméthylformamide/diméthylacétal pour former le diméthylaminométhylène-oximino-ester de formule: o (CH 3) 2 N-CH=CH-C-C-COOC 2 H 5 NX Rit On fait réagir ce dernier avec de l'hydrate d'hydrazine pour obtenir l'ester éthylique de l'acide 2-(pyrazol-5-yl)-2-alcoxyiminoacétique On hydrolyse l'ester en acide libre et l Von transforme l'acide en un ester actif pour l'acylation. On prépare l'acide 2-( 3-aminopyrazol-5-yl)- 2-alcoxyimino-acétique en faisant réagir le composé de formule A avec du disulfure de carbone et deux équiva- lents d'iodure de méthyle pour former le composé in- termediaire de formule B: (CH 3-S-)2 C=CH-C-C-COOC 2 H 55 R"R B On fait réagir le produit intermédiaire B avec de la N-tbutyloxycarbonylhydrazine pour obtenir le composé C t-butyloxycarbonyl-NHN O C-CH -C-C-COOC 2 H 5 CHS N HJ \ C et l'on fait réagir le composé C avec de l'hydrate d'hydrazine pour former l'ester éthylique d'acide 2-( 3-t-butyloxycarbonyl-hydrazinopyrazol-5-yl)-2-oxi- mino-acétique D t-butyloxycarbonyl-NH-NH l CCOOC 2 H 5 N N H OR" On traite le composé D à froid avec de l'acide triflmoracétique pour éliminer le groupe t-butyloxycarbonyle et l'on soumet le 3-hydrazino- pyrazole à une nitrosation avec de l'acide nitreux (NHO 2) à froid pour former l'ester éthylique d'acide 2-( 3-azidopyrazol-5-yl)-2oximinoacétique On réduit le groupe azido en groupe amino par réaction chimique pour obtenir l'ester éthylique d'acide 2-( 3-aminopyra- zol-5-yl)-oximino-acétique On hydrolyse l'ester en acide libre dans des conditions alcalines. Les procédés d'acylation décrits dans les références ci-dessus pour la préparation des composés de formule 3 sont des procédés d'acylation connus antérieurement dans la technique des céphalosporines. Par exemple, llacylation avec l'acide carboxylique. oximino-substitué à noyau hétérocyclique substitué par un groupe amino est effectuée, de préférence, avec un dérivé actif de l'acide carboxylique, par exemple, avec un halogénure d'acide, un azide d'acide ou un ester actif de cet acide carboxylique Lors de llacy- lation, les esters actifs formés avec llhydroxybenzo- triazole sont préférés Ces procédés d'acylation peuvent être effectués dans des conditions aqueuses ou non aqueuses Par exemple, dans des conditions non aqueuses, l'acide 7-amino-céphalosporanique peut être transformé en un ester silylique, par exemple, en un ester triméthylsilylique et l'on peut faire réagir le dérivé ester dans un milieu non aqueux tel que l'acé- tonitrile ou le tétrahydrofuranne, avec l'ester actif de l'acide carboxylique Dans des conditions aqueuses, on peut utiliser un dérivé actif tel qu'un halogénure d'acide de l'acide carboxylique d'acylation dans un système solvant comprenant de l'eau et un solvant miscible à l'eau tel que l'acétone On utilise un agent fixateur d'acide pour assimiler l'acide formé au cours de la réaction de couplage On peut utili- ser des agents fixateurs d'acide tels que des amines tertiaires, par exemple, la triéthylamine ou la pyri- dine, de même qu'une base inorganique telle que le bicarbonate de sodium ou le carbonate de sodium Au cours des acylations effectuées dans des conditions non aqueuses, le groupe d'acide carboxylique en C 4 de l'acide 7-amino-céphalosporanique peut être protégé par silylation ainsi qu'on l'a mentionné ci-dessus ou par un groupe classique protecteur de groupe carboxy, par exemple, un ester pouvant être éliminé aisément tel que les esters benzhydrylique, p-nitrobenzylique, p-méthoxybenzylique et analogues De même, le groupe amino du noyau hétérocyclique substitué par un groupe amino dans la chaîne latérale occupant la position 7 peut être protégé à des fins dlacylation On peut utiliser un groupe classique protecteur de groupe amino tel que, par exemple, un groupe haloacyle, par exemple, un groupe chloracétyle ou dichloracétyle, un groupe alcoxycarbonyle ou un groupe aryloxycarbony- le, par exemple, un groupe t-butyloxycarbonyle ou un groupe benzyloxycarbonyle De même, le groupe amino du noyau hétérocyclique peut être protégé par silyla- tion, par exemple, avec un halogénure de trialkyl- silyle en présence d'un accepteur dlhalogénure dlhy- drogène De préférence, dans des acylations effectuées dans des conditions non aqueuses, tous les groupes réactifs peuvent être bloqués par silylation avant la réaction dlacylation. Parmi les pyridines, les quinoléines et les isoquinoléines oximinosubstituées que lion utilise comme décrit ci-dessus lors de la préparation des com- posés de l'invention, il y a, par exemple: la 4-formylpyridine-oxime, la 4-formylpyridine-méthoxi- me, la 3-formylpyridine-oxime, la 3-formylpyridine- méthoxime, la 4-formylpyridine-éthoxime, la 3-formyl- pyridine-n-propoxime, la 2-formylpyridine-oxime, la 2-formylpyridineméthoxime, la 3-acétylpyridine-oxime, la 4-acétylpyridine-oxime, la 2acétylpyridine-oxime, la 3-acétylpyridine-méthoxime, la 3-acétylpyridine- isopropoxime, la 4-propionylpyridine-oxime, la 4- propionylpyridine-méthoxime, la 4-butyryl-pyridine- oxime, la 3-propionylpyridine-éthoxime, la 3-butyryl- pyridine-oxime et des pyridine-oximes analogues; les quinoléine et isoquinoléine-oximes telles que la 4- formylquinoléine-oxime, la 4-formylisoquinoléine-oxime, la 4-formylquinoléine-méthoxime, la 6-formylisoquino- léine-oxime, la 4-formylquinoléine-méthoxime, la 6- formylisoquinoléine-méthoxime, la 6-formylquinoléine- oxime, la 8-formylquinoléine-oxime, la 8-formylisoqui- noléine-méthoxime, la 6-formylisoquinoléine-éthoxime, la 7-acétylquinoléine-oxime, la 7-acétylquinoléine-n- butoxime, la 5-acétylquinoléine-éthoxime, la 6-propio- nylquinoléine-oxime, la 6-propionylquinoléine-méthoxime, la 6-n-butyrylisoquinoléine-oxime, la 5-acétylisoquino- léine-oxime, la 5-acétylisoquinoléine-méthoxime, 2514004 - la 2-formylquinolé 6 ne-oxime, la 1-formylisoquinoléine- méthoxime, la 3-formylquinoléine-oxime, la 3-ac 6 tyl- quinoléine-oxime, la 3-formylisoquinoléine-oxime, la 3-formylisoquinoléine-isopropoxime, la 3-acétylquino- léine-méthoxime, ainsi que des quinoléine et isoqui- noléine-oximes analogues. Les composés de l'invention peuvent être considérés comme des bétasnes en raison du sel interne formé avec l'anion carboxylate en C 4 et l'atome dlazo- te quaternaire à charge positive du groupe pyridinium, isoquinoléinium ouquino 1 éiniu substituépar une oxime) Q. Les composés de l'invention dans lesquels R"' est un groupe alkyle ou cycloalkyle substitué par un groupe carboxy (R" = OH) forment des sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables, par exemple, des sels de métaux alcalins tels que des sels de sodium et de potassium, des sels d'amines telles que la benzylamine, la dibenzylamine, l'éthanolamine, par exemple, la di ( 2-hydroxyéthyl)-amine et la di-( 3-hydroxypropyl)- amine, des alkylamines telles que les di alkyl infé- rieur-amines, par exemlple, la diméthylamine ou une autre base souhaitable et pharmaceutiquement accepta- ble Ces sels non toxiques et pharmaceutiquement ac- ceptables sont utiles lors de la formulation et de l'administration des antibiotiques de l'invention, De même, le groupe amino du noyau hétérocyclique amino- substitué dans la chaîne latérale occupant la position 7 peut former des sels d'addition d'acide, par exemple, ceux formés avec l'acide chlorhydrique, l'acide bromhy- drique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et les acides sulfoniques, par exemple, lîacide méthane- sulfonique et l'acide p-toluène-sulfonique. Dans le tableau ci-après, on donnera des exemples de composés de l'invention répondant à la for- mule 2. 2 5 1 4 O O 4 O N-OR 2 Q = ?N C\%Rl Ri 1 RI' R 1 R 2 Isomêre 2-AT il il is il il il fi il il il il il il il -ATD il il il il Il il il il CH 3 il il Il Il Tt il H -C(CH 3)2 COOH il -C(O)NHCH 3 Il il -CH 2 COOH CH 3 Il il il H H -C(CH 3)2 COOH Il ti H H H H H C-113 CH 3 CH 3 H CH 3 H c 2 H 5 CH 3 n-c 3 H 7 H H CH 3 Cil 3 CH 3 H H H CH 3 H CH 3 H CH 3 H H CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 Cil 3 H C 2 H 5 CH,3 H CH 3 c 2 HS CH 3 CH 3 H H H CH 3 J -3 0 s TT RI-C-C-NH Tt O N cli 2-Q .% 0-RI coo 2 5140 O 4 2-A Py Il il 2-A Pyr il CH 3 c 2 H 5 H H CH 3 -CH 2 COOH CH 3 i-C 3 H 7 -C(CH 3)C(O)NH 2 -C(CH 3)COOH CH 3 il n-C 4 H 9 CH 3 -OCH 2 COOC 2 H 5 H H CH 3 H H C 2 H 5 H CH 3 H C 2 H 5 H H CH 3 C 2 H 5 H H CH 3 CH 3 H CH 3 H CH 3 H H CH 3 H H H CH 3 H N-0-R il 2 C-Ri il 4-A Pyr il il Il 3-APYZ il il -PYZ is il Rt _ Rit R 1 R 2 Position 2-AT il il il il il -ATD il il il CH 3 Il tg C 2 H 5 CH 3 CH 3 H _C(CH 3)2 COOH Il H H H H CH 3 H H H H CH 3 H H CH 3 i-C 3 H 7 CH 3 H H H CH 3 - H 2 5 1 4 O O 4 2-A Py il il il il CH 3 il Il Il H -C(CH 3)2 e(O)NH 2 H CH 3 il -C(O)NHC 2 H 5 -C(O)NHCH 3 H H CH 3 - il -CH 2 COOH CH 3 c 2 H 5 H -CH 2 CH 2 COOH H H CH 3 c 2 H 5 CH 3 H H z CH 3 il il H H H CH 3 H H H H CH 3 H H il CH 3 CH 3- CH 3 H H H C 113 H C 2 H 5 H H H CH 3 H H CH 3 H C 2 H 5 il 2-A Pyr il il il Il 4-A Pyr. Il il Il il 3-Apyz il il -PYZ 2 5 1 4 O O 4 N-OR il 2 1 C-R 1 Position Ri Ri' R 1 R 2 - 2-AT Il il il if il -ATD if is il il il H H CH 3 -C(O)NHCH 3 -C(CH 3)2 COOH -C(cif 3)2 C(O)NH 2 H H CH 3 il C 2 fi 5 ' CH 3 H ci 13 il -C(Cil 3)2 COO Na+ cil 3 Il il il C 2 H 5 H H CH 3 CH 3 H -C(CH)2 COO)c il H CH 3 il il il H H CH 3 il H nc 3 H 7 II Ci 13 Il CH 3 H CH 3 il il CH 3 CH 3 H H CH 3 H CH 3 H H CH 3 il il Il H H CH 3 il CH 3 H H CH 3 Il CH 3 H CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 H H CH 3 CH 3 a C 2 H 5 2-A Py il Il il 2-A Pyro Il il 4-AP Yr. il il 3-APYZ if il il -PYZ 1/2-AT = 2-aminothiazol-4-yle; 2-ATD-= 5-amino-1 2 4- thiadiazol-3-yle; 2-A Py = 2-aminopyridin-6-yle; 2-A Pyr = 2-aminopyrimidin-5-yle; 4-A Pyr = 4-amino- pyrimidin-2-yle; 3-APYZ = 3-aminopyrazol-5-yle et PYZ = pyrazol-5-yle. Les composés préférés de la présente in- vention sont représentés par la formule 1 dans la- quelle RI représente le groupe 2-aminothiazol-4-ylee R"' représente le groupe méthyle et Q représente un groupe pyridinium substitué en position 3 ou 4 par un groupe oximino,dans lequel Rlest un atome d'hydro- gène ou un groupe méthyle et R 2 est un atome dlhydro- gène. De préférence, les composés de la présente invention comportent la fonction oxime ou la fonction oxime substituée dans la chaîne latérale occupant la position 7 sous la forme syn. Des composés d'un autre groupe préféré de linvention sont représentés par la formule structurale 1 dans laquelle Rl représente le groupe 5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yle, R" représente le groupe méthyle et Q représente un groupe pyridinium substitué en position 3 ou 4 par un groupe oximino et dans lequel la fraction oximino R 1 est un atome d'hydrogène ou un groupe me- thyle et R 2 est un atome d'hydrogène. Les composés antibiotiques de la présente invention qui répondent à la formule 2, de même que leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement accep- tables sont de puissants antibiotiques à large spectre qui inhibent la croissance de micro-organismes patho- gènes pour l'homme et l'animal Ces composés exercent un haut degré d'activité in vitro et in vivo contre les organismes gram-négatifs tels que Proteus, Pseudo- monas, Serratia, Enterobacter et Salmonella Ils sont également hautement efficaces pour inhiber la crois- * sance de micro-organismes gram-positifs tels que les staphylocoques et les streptocoques, ainsi que les souches de staphylocoques résistant à la méthicilline. Sous un autre aspect de la présente inven- tion, les composés de formule 2 et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables sont prévus en formulations pharmaceutiques pouvant être utilisées pour le traitement des maladies infectieuses Les formulations de la présente invention comprennent un composé de formule 2 et un diluant pharmaceutique. Des formulations pour une administration par voie parentérale comprennent l'antibiotique ou un de ses sels en une concentration appropriée dans un diluant tel que l'eau pour injection, le dextrose à 5 %, une solution saline physiologique ou d'autres diluants pharmaceutiquement acceptables tels qu'une solution de Ringer. Les antibiotiques peuvent également être formulés sous une forme de dosage unitaire comprenant entre environ 100 mg et 2 g de l'antibiotique solide sec dans des ampoules ou des fioles stériles Sous ces formes de dosage unitaire, l'antibiotique peut être sous forme cristalline ou amorphe Ces formes de dosage unitaire sont appropriées pour la conserva- tion et le transport de l'antibiotique et, comme c'est le cas pour d'autres antibiotiques de céphalosporines, on dissout l'antibiotique dans le diluant désiré dans la fiole et lion retire la solution au moyen d'une seringue pour injection En variante, les formula- tions de dosage unitaire peuvent être utilisées pour préparer l'antibiotique en solution à une concentra- tion comprise entre environ 2 % et environ 20 % dans un diluant pharmaceutique Par exemple, on peut formu- ler une forme de dosage unitaire comprenant 1 g de l'antibiotique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables dans 10 ml d'un diluant Une autre forme de dosage comprenant 0,5 g/ml est également appropriée, Pour l'administration par voie intraveineuse, on peut incorporer une forme de dosage unitaire de l'antibiotique dans un fluide physiologique tel qu'un de ceux mentionnés ci-dessus Une méthode classique - pour ladministration par voie intraveineuse est la méthode dite "dans le dos" selon laquelle la ibrmula- tion pharmaceutique est ajoutée continuellement à une solution pour le goutte à goutte par voie intraveineu- se. Sous un autre aspect encore de la présente invention, on prévoit un procédé en vue de traiter et de combattre les infections chez les mammifères, ce procédé consistant à administrer, au patient, un com- posé de formule 2 ou un de ses sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables en une dose efficace comprise entre environ 100 mg et environ 2 g. L'antibiotique peut être administré par voie intramusculaire, souscutanée ou intraveineuse en une seule dose ou en doses multiples réparties tout au long de la journée. Lors d'une administration par voie intra- veineuse, le procédé par infusion est le plus commo- dément adopté Par exemple, on mélange continuelle- ment une formulation de dosage unitaire de l'antibio- tique avec un fluide physiologique tel que le dextrose à 5 % et lon procède à l'administration par le procédé au goutte à goutte. Le dosage particulier et le nombre total de doses administrées à un patient donné dépendront de facteurs tels que la nature de l'infection, sa gravité, l'âge et l'état de santé général du patient, ainsi que la tolérance de chaque patient individuel à l'anti- biotique. Les exemples suivants illustrent davantage ltinvention, de même que les procédés par lesquels on prépare les antibiotiques de celle-ci. Dans ces exemples, l'abréviation DMSO/d 6 désigne le diméthylsulfoxyde deutéré, tandis que les lettres ci-après qui caractérisent les signaux des spectres de résonance magnétique nucléaire ont les significations suivantes: S = singulet d = doublet, q = quartet, m = multiplet,l = large. Les spectres de résonance magnétique nucléai- re ont été relevés avec un appareil "Jeol% 3, modèle n FX-90 Exemple 1 syn-7 l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacé,tami- doj -3-l ( 4-formylpyridinium-oxime)-l-ylinéthyll-3-céphem- 4-carboxylate. Tout en agitant, on traite une suspension de 2,926 g ( 6 millimoles) de s_z-7-l 2-( 2-aminothiazol- 4-yl)-2-méthloxyimino-acétamidol-3-acéboxyméthyl-3- céphem-4-carboxylate dans 12 ml de chloroforme avec 4,32 g ( 21,6 millimoles, 3,85 ml) de N-mnéthyl-N-tri- méthylsilyl-trifluoracétamide Après agitation pen- dant environ 1 heure, on obtient une solution complète et, à cette dernière, on ajoute, à la température ambiante, 3,24 g ( 16,2 millimoles, 2,29 ml) d'iodure de triméthylsilyle Après agitation pendant 20 minu- tes, on évapore le mélange réactionnel brun pour éli- miner le solvant en laissant le dérivé 3-iodométhyle silylé sous forme d'ae huile épaisse On dissout le dérivé 3-iodométhyle dans 8 ml diacétonitrile sec et, au moyen d'une pipette, on ajoute 648 mg de tétrahydro- furanne sec, puis on agite la solution pendant environ minutes. Tout en agitant à la température ambiante, on mélange un quart de la solution du dérivé 3-iodo- méthyle silylé ( 3,6 ml) avec une solution de 238 mg ( 1,95 millimole) de pyridine-4-aldoxime dans de l'acé- tonitrile Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 2 heures, on y ajoute de l'eau Afin de main- tenir la fluidité du mélange, au cours de l'addition d'eau, on ajoute une quantité supplémentaire de 4 ml d'acétonitrile On sépare le précipité du composé sous rubrique par filtration, on le lave avec de lacé- tonitrile et on le sèche On obtient 1,033 g du com- posé sous rubrique sous forme d'une poudre de couleur beige foncé On purifie le produit par chromatographie liquide à haut rendement dans une colonne de silice C 18 à phase inversée en utilisant un mélange d'acétonitrile, d'acide acétique et d'eau ( 10/2/88 % en volume). Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO/d 6- D 20); signaux à 9,33 (d, 2 H), 8,40 (s, 1), 8,20 (d, 2 H), 6,71 (s, 1 H), 5,64, 5,61 (d, d, 2 H), 5,08, ,04 (d, d, 2 H), 3,78 (s, 3 H) et 3,24 (q, 2 H). Exemple 2 sn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidol- 3-l( 3-formylpyridinium-oxime)-1-ylméthyll-3-céphem-4- carboxylate. En adoptant les procédés, les réactifs et les conditions réactionnelles que l'on a décritsà l'exemple 1, on soumet 3,32 g ( 6,8 millimoles) d'acide s_ 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidol- 3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique à une silyla- tion et l'on fait réagir le dérivé silylé avec 3,65 g ( 18,25 millimoles) dliodure de triméthylsilyle pour obtenir 15,8 ml d'une solution du dérivé 3-iodométhyle silylé dans de l'acétonitrile. A 3,5 ml de la solution ci-dessus du dérivé 3-iodométhyle silylé, on ajoute une solution de 238 mg ( 1,9 15 millimole) de pyridine-3-aldoxime dans 1,2 ml d'acétonitrile sec (solution à laquelle on a ajouté 466 mg ( 2,34 millimoles) de N-méthyl-N-triméthylsilyl- trifluoracétamide) et lion agite le mélange à la tempé- rature ambiante pendant 2,5 heures On refroidit le mélange réactionnel dans un bain de glace et, au moyen d'une pipette, on ajoute 12,6 millimoles ( 226 l) d'eau Par filtration, on sépare le composé sous rubrique précipité et on le sèche On obtient 761 mg d'un produit qui, après purification par chromatogra- phie liquide à haut rendement dans une colonne de silice C 18 à phase inversée en utilisant un mélange d'acétonitrile, d'acide acétique et d'eau ( 5:2:93 % en volume), pèse 105 mg. Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO/d 6- D 20): signaux à 9,55 (sl, 1 H), 9,35 (d, 1 H)> 8,69 (d, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,14 (q, 1 H), 6,72 (s, 1 H), ,71, 5,68 (d, d, 2 H), 5,16, 5,07 (d, d, 2 H), 3,79 (s, 3 H), et 3,34 (q, 2 H). Exemple 3 syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- dol-3-l( 4-acétylpyridinium-oxime)-1-ylméthyll-3- céphem-4-carboxylate. A Préparation de la 4-acétylpyridine-oxime. A une solution de 7,64 g ( 110 millimoles) du chlorhydrate d'hydroxylamine dans 150 ml d'alcool mé- thylique, on ajoute 5,94 g ( 110 millimoles) de méthy- late de sodium et lon agite le mélange à la tempera- ture ambiante pendant 10 minutes Pendant 3 minutes, on ajoute goutte à goutte une solution de 12,11 g ( 110 millimoles) de 4-acétyl-pyridine dans 50 ml d'alcool méthylique et l'on agite le mélange réaction- nel à la température ambiante pendant 3 heures et à la température de reflux, pendant 2,5 heures Après avoir refroidi le mélange, par filtration, on sépare le précipité de chlorure de sodium et on concentre le filtrat par évaporation à la moitié du volume ini- tial On dilue le concentrat avec 50 ml d'eau et lion concentre la solution à un volume d'environ 100 ml On refroidit ce concentrat dans un bain de glace pendant 30 minutes et, par filtration à froid, on sépare le précipité de 11 oxime On obtient 8,38 g (rendement: 61,5 %) de 4-acétyl-pyridine-oxime. Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO/d 6): s i g N a u x à 11, 65 (se 1 H), 8,66 (de 2 H), 7,61 (d, 2 H) et 2,11 (s, 2 H). B Préparation du dérivé triméthylsilyle d'acide syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-3-méthoxyimino- acétamidol-3-iodométhyl-3-céphem-4-carboxylique. On soumet une suspension de 7,8 g ( 16 mil- limoles) d'acide sn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamidol-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4- carboxylique dans 32 ml de chloroforme à une silylation avec 11,46 g ( 57,6 millimoles) de N-méthyl-N-triméthyl- silyl-trifluoracétamide pour former une solution du dérivé silylé A cette solution, on ajoute 8,64 g ( 43,2 millimoles) d'iodure de triméthylsilyle et lion agite le mélange à la température ambiante pendant minutes On évapore le mélange réactionnel pour éliminer le chloroforme et l'on dissout le dérivé 3-iodométhyle silylé obtenu sous forme-dlun résidu huileux dans 21 ml dlacétonitrile sec Tout en agi- tant, à la solution, on ajoute 1,73 g ( 24 nmillimoles, 1,95 ml) de tétrahydrofuranne sec On utilise la solution du dérivé 3-iodométhyle dans la réaction décrite ci-après. C Préparation du composé sous rubrique. On ajoute une partie aliquote de 5,4 ml de la solution ci-dessus (contenant 2 millimoles du dérivé 3-iodométhyle) à une solution de 327 mg ( 2,4 millimo- les) de 4-acétylpyridine-oxime dans 1 mi dlacétonitri- le sec, solution que l'on a silylée avec 339 mg ( 1,3 millimole) de bis-triméthylsilyl-trifluoracéta- mide et l'on agite le mélange à la température ambian- te pendant 2,5 heures Après avoir refroidi le mélange réactionnel dans un bain de glace, au moyen d'une pi- pette, au mélange réactionnel froid, on ajoute 270 mg ( 15 millimoles, 270 1) d'eau Le composé sous rubri- que précipite, puis on le sépare par filtration et on le sèche On obtient 1,19 g du composé sous rubrique que lion purifie par chromatographie liquide à haut rendement. Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO/d 6- D 20): signaux à 9,28 (d, 2 H), 8,28 (d, 2 H), 6,70 (s, 1 H), 5,66, 5,62 (d, d, 2 H), 5,11, 5,05 (d, d, 2 H), 3,75 (s, 3 H) et 3,30 (q, 2 H). Exemple 4 syn 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- dol-3-l( 4-acétylpyridinium-méthoxime)-1-ylméthyll-3- céphem-4-carboxylateo A Préparation de la 4-acétylpyridine- méthoxime. A une solution de 5,94 g ( 110 millimoles)de méthylate de sodium dans 150 ml d'alcool méthylique, on ajoute une solution de 9,18 g ( 110 millimoles) de chlorhydrate de méthoxylamine dans 50 ml d'alcool méthylique I 1 se forme une suspension blanche à laquelle on ajoute 12,14 g ( 110 millimoles) de 4- acétyl-pyridine On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure puis on le filtre On évapore le filtrat contenant le pro- duit et on reprend le résidu dans 200 ml d'acétate d'éthyle On filtre les produits insolubles et on évapore le filtrat jusqu'à siccité On obtient le produit sous forme d'une huile résiduelle. Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO/d 6): signaux à 8,64 (d, 2 H), 7,60 (d, 2 H), 3,92 (se 3 H), et 2,12 (s, 3 H) delta. B Préparation du composé sous rubrique. A une suspension de 2,73 g ( 6 millimoles) du syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacéta- midol-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylate dans 12 ml de chloroforme, on ajoute 4,30 g ( 21,6 millimoles) de N-méthyl-N-triméthylsilyltrifluoracétamide Après agitation à la température ambiante pendant 1,5 heure, on traite la solution du composé silylé avec 3,24 g ( 16,2 millimoles) dtiodure de triméthylsilyle et lon poursuit l'agitation pendant 15 minutes On évapore le mélange réactionnel et on dissout le résidu huileux du dérivé 3-iodométhyle silylé dans 12 ml d'acétonitrile sec, puis on traite la solution avec 730/ul de tétra- hydrofuranne tout en agitant pendant 15 minutes. On ajoute un tiers ( 6,5 ml) de la solution ci-dessus du dérivé 3iodométhyle à une solution de 360,9 mg ( 2,4 millimoles) de 4acétylpyridine-méthoxime dans 1 ml d'acétonitrile sec et l'on agite le mélange à la température ambiante pendant 3,5 heures On refroidit le mélange réactionnel et, au moyen d'une pipettes on ajoute 2341 ( 13 millimoles) d'eau Le produit brut précipite et on le sépare par filtration. On purifie le produit par chromatographie liquide à haut rendement dans une colonne de silice C 18 à phase inversée en utilisant un mélange d'acéto- nitrile, d'acide acétique et dgeau ( 20:2:78 % en volume) On obtient 64 mg du produit présentant le spectre de résonance magnétique nucléaire ciaprès& Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO/d 6- D 20): signaux à 9,52 (d, 2 H), 8,27 (d, 2 H), 6,73 (s, 1 H), 5,68, 5,67 (d, d, 2 H), 5,11, 5,08 (d, d, 2 H), 3,83 (sl, 6 H) et 2,23 (s, 3 H) delta. Exemple 5 syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacéta- midol -3-l( 4-formylpyridinium-méthoxime)-1-ylméthyll- 3-céphem-4-carboxylate. A Préparation de la 4-formylpyridine- méthoxime. En adoptant les procédés, les conditions réactionnelles et les réactifs utilisés dans la pré- paration de la 4-acétylpyridine-méthoxime décrite à l'exemple 4, partie A, on transforme 10,71 g de 4- formylpyridine en méthoxime On obtient la méthoxime sous forme d'une huile. Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO/d 6): signaux à 8,64 (d, 2 H), 4,25 (s, 1 H), 7,55 (d, 2 H 11) et 3,92 (s, 3 H) delta. B Préparation du composé sous rubrique. A la température ambiante, on ajoute un tiers ( 6,5 ml) de la solution du dérivé 3-iodo- méthyle silylé que l'on prépare comme décrit à l'exem- ple 4, partie B, à une solution de 327 mg ( 2,4 milli- moles) de la 4-formylpyridine-méthoxime dans 1 ml dtacétonitrile sec On agite le mélange à la tempé- rature ambiante pendant 4 heures, puis on le refroidit. On traite le mélange refroidi avec 234 1 d'eau, on précipite le produit et on le sépare par filtration, puis on le sèche ( 0,91 g). On purifie le produit par chromatographie liquide à haut rendement dans une colonne de silice C 18 à phase inversée avec un mélange dlacétonitrile, d'acide acétique et dteau ( 20:2:78 % en volume) pour obtenir 210 mg du produit. Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO/d 6- D 20): signaux à 9,35 (d, 2 H), 8,49 (s, 1 H), 8,25 (d, 2 H), 6,72 (s, 1 H), 5,67, 5,64 (d, d, 2 H), 5,12, 5,06 (d, d, 2 H), 4,05 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H) et 3,30 (q, 2 H) delta. Exemple 6 syn-7 l 2 ( 2-aminothiazol-4-yl) -2-méthoxyiminoacétami- dol -3-l( 3-formylpyridinium-méthoxime)-1-ylméthyll-3- céphem-4-carboxylate. On prépare la 3-formylpyridine-méthoxime par le procédé décrit dans les exemples 4 A et 5 A ci- dessus. Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO/d 6): signaux à 8, 92-8,44 (m, 2 H), 8,27 (s, 111 H), 8,00 (d, IH), 7,44 (m, 1 H) et 3,87 (s, 3 H). On fait réagir 327 mg ( 2,4 millimoles) de la méthoxime avec un tiers ( 6, 5 ml) de la solution du dérivé 3-iodométhyle silylé préparé conme décrit à '11 exem- ple 4 B, puis on l'isole et on le purifie par chromato- graphie liquide à haut rendement en adoptant les pro- cédés décrits dans les exemples précédents. Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO/d 6- D 20): signaux à 9,49, 9,47 (sl, d, 2 H), 8,72 (d, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,21 (q, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 5,68, 5,67- (d, d, 2 H), 5,17, 5 O,05 (d, d, 2 H), 4,00 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H) et 3,32 (q, 2 H) delta. Exemple 7 syn-7-l 2 ( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidol - 3-l( 4-formylquinoléinium-méthoxime)-1-ylméthyll-3- céphem-4-carboxylat e. A Préparation de la 4-formylquinoléine- méthoxime. On ajoute 10 g ( 64 millimoles) de 4-formyl- quinoléine à une suspension formée avec 8,3 g ( 100 millimoles) de chlorhydrate de méthoxylamine et 5,4 g ( 100 millimoles) de méthylate de sodium dans 100 ml d'alcool méthylique On agite le mélange à la tempé- rature ambiante pendant 3 heures, puis on ajoute 100 ml d'eau On concentre le mélange par évaporation et on 251 4004 sépare le produit par filtration. Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO/d 6): signaux à 8,94, 8, 91 (d, sl, 2 H), 8,62 (d, 1 H), 8,16-7,56 (m, 4 H) et 4,12 (s, 3 H) delta. B Préparation du composé sous rubrique, A une suspension de 3,64 g de _i7 =l 2-( 2 = aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidol-3-acétoxy- méthyl-3-céphem-4-carboxylate dans 15 ml de chlorofor- me, on ajoute 5 ml de N-méthyl-N-triméthylsilyl-tri- fluoracétamide et l'on agite le mélange à la tempéra- ture ambiante pendant 1 heure, période au cours de laquelle on obtient une solution On ajoute 3,Q 7 ml d'iodure de triméthylsilyle à la solution et, après agitation pendant 15 minutes, on évapore le mélange réactionnel. On dissout le résidu du dérivé 3-iodométhyle silylé dans 15 ml d'acétonitrile sec et'l'on ajoute 652 1 il de tétrahydrofuranne. On ajoute ml quart de la solution à une solution de 446 mg de la 4formylquinoléine-méthoxime dans 2 ml d'acétonitrile sec et l'on agite le mélange pendant 3 heures Ensuite, on ajoute 190 il d'eau et on sépare le produit précipité par filtration Après lavage et séchage du précipité, on obtient 390 mg d'un produit brut On purifie ce produit par chroma- tographie dans une colonne de silice C 18 à phase in- versée pour obtenir 25 mg du produit purifié. Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO/d 6- D 20): signaux à 9,37 (d, IH), 9,17 (s, 1 H), 9,04- 8,76 (m, 2 H), 8,68-7,72 (m, 3 H), 6,75 (s, 1 H), 5,92 (si, 2 H), 5,65 (d, 1 H), 5,04 (d, 1 H), 4,15 (s, 3 H), et 3,81 (s, 3 H) delta. 251 4004 REVENDICATIONS 1 Composé répondant à la formule: S R-NH E ( Se N X CH 2-Q 0 e coo E dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe formyle ou un groupe acyle de formule: O I RI -C-C- N Ob-R" dans laquelle RI représente un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal substitué par un groupe amino et répondant à une des formules: H 2 N S H 2 N S H N p L N N H 2 N H 2 N N N NI NS)e N H NU 2 H 2 N N R" représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4 un groupe al kyle ou cycloalkyle substitué par un groupe carboxy et répondant à la formule: a -C (CH 2 n-COR" ' b dans laquelle a et b pris séparément, représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hy- drogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3 et, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés, ils forment un noyau carbocyclique en C 3C 7 N représente un nombre de O à 3 et R"t représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C 1-C 4, un groupe amino ou un groupe -OR o R est un groupe protecteur du groupe carboxy; ou R'" représente un groupe carbamoyle de formule: O Il -C-NHR "" dans laquelle R"" représente un groupe alkyle en C 1-C 4 un groupe phényle ou un groupe alkyle en C 1-C 3 subs- titué par un groupe phényle; Q représente un groupe pyridinium, quinoléinium ou isoquinoléinium substitué par un groupe oximino et répondant aux formule: N-O-R 2 x C-R 1 éNn 1 N-OR 2 i - 3:0 'N-O-R 2 C-R 1- o R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3; R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 2 Composé suivant la revendication 1, ca- ractérisé en ce que R est un groupe acyle de formule: o Rl-C-C- Il N NRI" 3 Composé suivant la revendication 2, ca- ractérisé en ce que Ri est un groupe 2-aminothiazol- 4-yle ou un groupe 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yle. 4 Composé suivant la revendication 3, ca- ractérisé en ce que RI est-un groupe 2-aminothiazol-4- yle et RI est un groupe méthyle. Composé suivant la revendication 4, répondant à la formule: H 2 N S N C-C-NH -C-R OCH O C COO NC 3 dans laquelle R 1 et R 2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 6 Le syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamidol -3 l ( 4-formylpyridinium-oxime)- 1-ylméthyll -3-céphem-4-carboxylate. 7 Le sn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamidol -3 l ( 3-formylpyridinium-oxime)-1- ylméthyll-3-céphem-4-carboxylate. 8 Le sy-7-l 2-( 2-aminothiazo 1-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamidol -3 l ( 4-acétylpyridinium-oxime)- 1-ylméthyll -3-céphem-4-carboxylate. 9 Formulation pharmaceutique comprenant un composé de formule 1 suivant lhune quelconque des revendications 1 à 8 ou un de ses sels pharmaceutique- ment acceptables, formule dans laquelle R est un groupe acyle, ainsi qu'un ou plusieurs supports ou diluants pharmaceutiquement acceptables pour ce composé ou ce sel. S 10 Composé de formule 1 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables suivant lune quelconque des revendications 1 à 83 en vue de l'utiliser comme antibiotique.