FR 2514005 A1 19830408 FR 8216384 A 19820929 2154 OO 5 Làz pré-sf Cnte iet c Ocerne des ccomposes antibiotiques de céphalosporine-, En particul Ver, l'in- -vention concerne des antibiotiques de céphalosporine S substitués en position S': par utn groupe pyra zl -inium ou- par wi groupe pyraziniurn subatitué et, en positi on 7, par une chaîne latérale 2-(noyau hétérocyclique penta- gonal ou hexagonal) -2-oximino-acétyle. Un certain nombre d'antibiotiques sem-i-syn- thétiques de céphalosporine substitués en Position 3 par un groupe ammionium quaternaire ont été décrits depuis que la céphalosporine C A (pyridine) a été pré- parée par Hale, Newton et Abraham, "Eiochem J " 1 7 e, 403 ( 1961) La réphaloridirie, à savoir le ?-( 2-thié-= nyl)-a cét amido-3-pyridi nium-? -y J inéthyl- 3-céphem-4- carboxylate, qui est un antibiotique clinique bien connu (brevet des Etats-Unis d'Amérique n O 3,449 338) a été le deuxième antibiotique de céphalosporine qui a acquis un succès commercial après l'introduction de la céphialothine de sodium, Récemment, dans le lbrevet des Etats-Unis d'Amnérique no 4 152 432, Hey-mes et al, ont décrit le 7- l 2 ( 2-auiiincthiazol-4-Yl)-2-méthoxyiminoac,ê-tami do l- 3-acé toxyméthyl- 3-céphem- 4-carboxylate comme anrtib io- tique puissant D'autres auteurs ont décrit des déri- vés 3 '-ammonium quaternaire de composés comportant cette chaîne latéraie aminothiazole-oximino 3, ces déri- vés étant encore plus puissants, Par exemple, dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique N O 4 258,041, O 'Callaghan et al ont décrit le dérivé substitué par un groupe pyridinium en Position 3,à savoir le syn-7- 1 2 ( 2-aminothiazol 4-Yl)-2 ( 2-carboxyprop-2-yl)-oxy-. iminoacétanmidol-3-(Pyri-dinium-1-yl-méthyl)-3-cé 5 phem- 4-carboxylate Dans la demande de brevet britannique no 2 043 641 A, on décrit des composés comportant des chaines latérales analogues en position 7 mais subs- titués en position 3 ' par un groupe pyridazinium. Les antibiotiques de céphalosporine de la présente invention sont substitués en position 3 ' par un groupe pyrazinium ou par un groupe pyrazinium subs- titué et ils répondent à la formule 1: S R 1 R-NH er-i 0 \ C-N R 2 o R représente un atome d'hydrogène, un groupe for- myle ou un groupe acyle substitué par un groupe oxi- mino de formule: O RI -C-C- t' N 0 O-R"I o RI représente un noyau hétérocyclique azoté penta- gonal ou hexagonal et R"I' représente, par exemple, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4 Ces composés sont des antibiotiques à large spectre; par exemple, le 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamidol -3-(pyrazinium-1-ylméthyl)-3-céphem-4-carbo- xylate est un puissant antibiotique à large spectre exerçant une haute activité contre les organismes gram-négatifs tels que ceux de l'espèce Pseudomonas. Suivant linvention, on prévoit des formulations anti- biotiques comprenant un composé de l'invention, ainsi qu'un procédé pour le traitement des infections chez l'homme et l'animal. Les composés de céphalosporine de la pré- sente invention sont représentés par la formule struc- turale 1 ci-après: S Ri R-N Hilrqe CH -N N Coc P R 2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe formyle ou un groupe acyle répondant à la for- mule: o Il Rt-C-C- Il N O-R"I dans laquelle RI représente un noyau hétérocyclique pentagonal répondant à une des formules: S S N 3 H N 2 N H 2 N NH 2 N N N l I H H ou un noyau hétérocyclique hexagonal substitué par un groupe amino et répondant à une des formules: N NH 2 NH 2 H 2 N NNH N 1 a,et N R" représente un atome dt'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe alkyle substitué par un groupe carboxy ou un groupe cycloalkyle substitué par un groupe carboxy répondant à la formule: a -C(CH 2)n-COR b _v_ dans laquelle a et b représentent chacun indépendam- ment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C-C 3 et lorsque a et b sont pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés, ils forment un noyau carbocyclique triangulaire à hepta- gonal; N représente un nombre de O à 3 et R"t repré- sente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C 1-C 4, un groupe amino ou un groupe -OR o R est un groupe protecteur d'un groupe carboxy; ou R" représente un groupe carbamoyle substitué répondant à la formule: 0 o II -C-NHRI "" dans laquelle R"" représente un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe phényle ou un groupe alkyle en C 1-C 3 substitué par un groupe phényle; R 1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, un atome de chlore, un groupe amino, un groupe alkyl(en C 1-C 4)- amino, un groupe di-(alkyl en C 1-C 4)amino, un groupe hydroxyalkyl(en C 2-C 4)amino ou un groupe di-(hydroxy- alkyl en C 2-C 4)amino; R 2 représente un atome d'hydro- gène ou un groupe alkyle en C 1-C 4; l'invention concer- ne également les sels non toxiques et pharmaceutique- ment acceptables de ces composés. Dans la définition ci-dessus des composés de l'invention, l'expression "groupe alkyle en C 1-C 4 " désigne un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe n-propyle, un groupe isopropyle, un groupe n-butyle, un groupe t-butyle, un groupe isobutyle ou un groupe sec-butyle; l'expression "'tgroupe alcoxy en C 1-C 4 " désigne un groupe méthoxy, un groupe éthoxy, un grou- pe n-propoxy, un groupe isopropoxy, un groupe sec- butoxy ou analogues; l'expression -"groupe alkyl(en C 1-C 4)amino" désigne un groupe méthylamino, un groupe éthylamino, un groupe n-propylamino, un groupe n- butylamino, un groupe t-butylamino ou des mono-alkyl inférieur-amines analogues; l expression "groupe dialkyl(en Ci-C 4)amino" désigne un groupe diméthyl- amino, un groupe diéthylamino, un groupe di-n-propyl- amino, un groupe di-n-butylamino, un groupe méthyl- éthylamino, un groupe méthyl-n-propylamino, un groupe méthyl-n-butylamino ou des groupes di-alkyl inférieur- amino analogues; l'expression "groupe hydroxyalkyl(en C 2-C 4)amino" désigne un groupe 2-hydroxyéthylamino, un groupe 1-hydroxyéthylamino, un groupe 3-hydroxy- propylamino, un groupe 4-hydroxybutylamino, un groupe 2-hydroxybutylamino, un groupe 2-hydroxypropylamino et analogues; et l'expression "groupe di-(hydroxy- alkyl en C 2-C 4)amino" désigne un groupe di-( 2-hydroxy- éthyl)amino, un groupe di-( 3-hydroxypropyl)-amino, un groupe di-( 4-hydroxybutyl)amino, un groupe di-( 2-hy- droxypropyl)amino ou analogues. En ce qui concerne le terme R" de la-formule 1, parmi les groupes alkyle substitués par un groupe carboxy (Rt"l est un groupe hydroxy) et répondant à la formule: a -C-(CH 2) -COR"' b il y a les groupes carboxyméthyle, 2-carboxyéthyle, 1-carboxyéthyle, 3carboxypropylee 2-carboxypropyle, 4-carboxybutyle, 3-carboxypentyle, 4carboxyheptyle, 2-carboxybutyle et analogues Lorsque a et b sont pris ensemble, parmi les noyaux carbocycliques en C 3-C 7 substitués par un groupe carboxy, il y a, par exemple, les groupes 1-carboxycycloprop-l-yle, 1-car- boxycyclobut-l-yle, 1-carboxyméthylcyclobut-l-yle, 1-carboxycyclopent-1yle, 1-carboxycyclohex-l-yle, 1-carboxycyclohept-1-yle, 1-carboxyéthylcyclopent-1- yle, 1-carboxypropylcyclohex-l-yle et analogues Des exemples de ces groupes lorsque R"' est un groupe alcoxy en C 1-C 4 sont les groupes éthoxycarbonylméthyle, méthoxycarbonylpropylee 2-éthoxycarbonylprop-2-yle, t-butyloxycarbonylméthyle, 3-éthoxycarbonylpropyle, 1-éthoxycarbonylcyclobut-l-yle, 1-(méthoxycarbonyl- méthyl)cyclopent-l-yle, et analogues Des exemples de ces groupes lorsque R" est un groupe amino sont les groupes aminocarbonylméthyle, 2aminocarbonyléthyle, 3-aminocarbonylpropyle, 2-aminocarbonylprop-2-yle, 1-aminocarbonylcycloprop-1-yle, 1-aminocarbonyl- cyclohex-l-yle, ainsi que des groupes alkyle et cyclo- alkyle analogues substitués par un groupe carboxamido. Les composés de formule 1 dans laquelle R"'f est un groupe -OR sont des dérivés esters dans les- quels le groupe carboxy (R" t est un groupe OH) est protégé par un groupe ester protecteur, R o par exem- ple, un ester tel que l'ester t-butylique, l'ester 2,2,2trichloréthylique, l'ester 2-iodoéthylique, l'ester benzylique, l'ester benzylique substituée par exemple, l'ester p-nitrobenzylique, l'ester p-méthoxy- benzylique et l'ester diphénylméthylique, de même que des esters trialkylsilyliques tels que ltester tri- méthylsilylique Ces esters sont habituellement uti- lisés pour protéger momentanément la fonction d'acide carboxylique dans la technique des céphalosporines au cours de la préparation des composés antibiotiques. Ces esters de formule 1 dans laquelle R"t représente un groupe -OR, sont des produits intermédiaires uti- les pour la préparation des acides libres dans les- quels R"' est un groupe hydroxy La fonction ester, R O est éliminée dans des conditions connues dthydro- lyse ou d'hydrogénolyse. Parmi les groupes carbamoyle N-substitués, R", il y a, par exemple, les groupes N-méthylcarba- moyle, N-éthylcarbamoyle, N-phénylcarbamoyle, N- benzylcarbamoyle, N-( 2-phényléthyl)carbamoyle et ana- logues. Dans leur structure, les composés de llin- vention répondant à la formule 1 peuvent être carac- térisés comme des bétaines, du fait qu'ils possèdent un atome d'azote chargé positivement et relié à la position 31 du noyau céphem, l'anion carboxylate chargé négativement occupant la position 4. Comme le montre la formule 1 les groupes R 1 et R 2 fixés à la fraction pyrazinium occupent les positions 3 et 5 Etant donné qu'apparemment, la pyrazine monosubstituée ou disubstituée que l Iton uti- lise dans la préparation des composés, pourrait réa- gir sur l'un ou l'autre atome d'azote du noyau pyra- zine, l'emplacement sur le noyau pyrazinium (après la réaction) dépendrait de l'atome d'azote auquel est lié l'atome de carbone occupant la position 31, Des expériences de résonance magnétique nucléaire avec découplage d'ondes cohérentes hors résonance ont été effectuées avec le 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)- 2-méthoxyiminoacétamidol-3-(diéthylamino-pyrazinium- 1-ylméthyl)-3-céphem-4-carboxylate pour déterminer l'atome d'azote du noyau pyrazine constituant le pant de fixation à la position 3 t de la céphalosporine. Les résultats ont démontré que les deux atomes de carbone du noyau pyrazine qui sont adjacents à l'atome d'azote quaternaire, comme l'indique le couplage 14 N, comportaient chacun un atome d'hydrogène En consé- quence, pour ce dérivé, le groupe diméthylamino occupe la position 3 du noyau pyrazinium. On donnera ci-après des exemples de composés suivant l'invention: le syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacé- tamidol-3-(pyrazinium-1-ylméthyl)-3-céphem-4-carboxylate, le syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-carboxyméthoxy- iminoacétamidol-3-(pyrazinium-1-ylméthyl)-3-céphem-4- 1 4 O O 5 carboxylate, le syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-Yl)-2-( 2-carboxyprop- 2-yloxyimino)acétamidol-3-(pyrazinium-1-ylméthyl)-3- céphem-4-carboxylate> le syn-7-l 2-( 5-amino-le 2 o 4-thiadiazol-3 Yl)-2métho- xyiminoacétamidol -3 (pyrazanium-1-ylméthyl) -3-céphem- 4-carboxylate, le syn-7-l 2-( 5-amino-le 2 e 4-thiadiazol-3-Yl)-2-méthoxy- iminoacétamidol-3-(diméthylaminopyrazînium-1-ylmé,thyl)- 3-céphem-4-carboxylate, le syn-7-l 2-( 3-aminopyrazol-5-yl)-2-méthoxyimino- acétamidol-3-( 3-méthylpyrazinium-1-ylméthyl)-3-cé,phem- 4-carboxylate, le syn-7-l 2-( 2-aminopyrimidin-5-yl)-2-éthoxyimino- is acétamidol-3-( 3,S-dimé-thylpyrazinium-1-ylmé-thyl)-3- céphem-4-carboxylate, le syn-7-l 2-( 4-aminopyrimidin-2-yl)-2-( 2-carboxyprop- 2-yloxyimino)acétamidol-3-(pyrazinium-1-ylmé,thyl)-3- céphem-4-carboxylate> le syn-7-l 2-( 2-aminopyridin-6-yl)-2-méthoxyimino- acé,tamidol-3-( 3-aminopyrazinium-1-ylméthyl)-3-céphem- 4-carboxylate, le syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-Yl)-2-hydroxyimino- acétamidol-3-(pyrazinium-1-ylméthyl)-3-céphem-4-car- boxylate, le s Yn-7-r 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(N-méthyl-carba- moyloxyimino)acétamidol-3-(pyrazinium-1-ylméthyl)-3- céphera-4-carboxylate, le syn-7-l 2-(S-amino-1,2,4-thiadiazol-3-Yl)-2-hydroxy- iminoacétamidoj-3-( 3-éthylpyrazinium-1-ylméthyl)-3- céphem-4-carboxylate, le syn-7-l 2-( 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-Yl)-2-(N- méthylcarbamoyloxyimino)acé,tamidel-3-( 3-diéthylamino- pyrazinium-1-ylméthyl)-3-céphem-4-carboxylatep 2 5 1 4 O O 5 le syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-Yl)-2-propoxyimino- acétamidol-3-( 3-éthylaminopyrazinium-1-ylméthyl)-3- céphem-4-carboxylate, le syn-7-l 2-( 2-aniinothiazol-4-Yl)-2-(I-carboxycyclo- -5 pent-1-yloxyimino)acétamidol-3-(P Yrazinium-1-Yl- méthyl)-3-céphem-4-carboxylate, le syn-7-l 2-( 5-amino-1,2,4-thindiazol -3-Yl)-2-(N- phénylcarbamoyloxyimino)acé-tamidol-3-( 3 e 5-diéthyl- pyrazinium-1 -ylméthyl) -3-céPhem-4-carboxylat e, le s Yn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-Yl)-2-méthoxyiânino- acéta-m idol-3-'3-di-( 2-hydroxyéthyl)aminopyrazinium- L 1-ylméthyll-3-céphem-4-carboxylate, le syn-7-l 2-( 4-aniinopyrimidin-2-yl)-2-mét-hoxyimino- acétamido-'-3-l 3-di-( 2-hydroxyéthyl)aminopyrazinîum- is 1-ylméthyll-3-céphein-4-carbox Ylate, le s Y"-7-l 2-(S-amino-le 2,,4-thiadiazol-3-Yl)-2-(I- carboxybut-1-yloxyimino)acé,tamidol-3-l 3-di-( 3-liydroxy- propyl)aminopyrazinium-1-ylméthylj-3-céPhem-4-carbo- xylate, le syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-Yl)-2-méthoxyimino- acétamidol-3-l 3-( 2-hydroxyéthyl)antinopyrazinium-1-yl- méthyll-3-céphem-4-carboxylate, le s Yn-7-l 2-( 2-aminothîazol-4-Yl)-2-hydroxyimino- acétamidol-3-( 3-dié-thylaminopyrazînîum-1-ylmé,tliyl)-3- céphem-4-carboxylate, le syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-Yl)-2-hydroxyimino- acétamidol-3-l 3-di-( 2-hydroxyéthyl)aminopyrazinium-1- ylmé,thyll-3-céphem-4-carboxylate, le syn-7-l 2-(pyr-azol-5-yl)-2-méthoxyimino-acétamidoi- 3-(pyraziniwn-1-ylméthyl)-3-céphem-4-carboxylatee et le syn-7-l 2-(pyrazol-5-yl)-2-éthoxycarbonyl-méthoxy- iminoacétamidol-3-( 3-diméthylaminopyrazinium-1-yl- méthyl)-3-céphem-4-carboxylatee Hormis la forme des sels de bétalne des composés de l'invention, des sels d'addition diacide peuvent également être formés avec les composés de l'invention Ces sels sont des sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour obtenir des formulations d'antibiotiques appro- priées pour l'administration On peut former des sels avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydri- que, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique Des sels obtenus avec des aci- des organiques forts tels que les acides arylsulfoni- ques et alkyl-sulfoniques, par exemple, l'acide toluène-sulfonique et l'acide méthane-sulfonique, peu- vent également être formés avec les composés de for- mule 1 par des méthodes classiques Les sels formés avec les acides forts tels que l'acide chlorhydrique, sont illustrés par la formule structurale partielle suivante: S X G R -N CH 2-N N COOH R dans laquelle X e représente l'anion formé avec l'aci- de fort Un groupe substituant basique sur le noyau pyrazinium, par exemple, un groupe dialkylamino, peut également former des sels avec des acides. Les composés répondant à la formule 1 peu- vent être préparés par diverses variantes de synthèse. Dans une de ces méthodes, on fait réagir une céphalo- sporine substituée en position 3 par un groupe halo- méthyle et répondant à la formule 2: 0 S R -C-C-NH 0 R Ot N CH 2-X 2 *O-RR" COOR 3 dans laquelle RI et R" ont les significations définies ci-dessus, X représente un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode et R 3 représente un groupe protecteur du groupe carboxy, avec une pyrazine ou une pyrazine substituée répondant à la formule -RX R 2 dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations définies ci-dessus De préférence, X représente un atome d'iode et R 3 représente un groupe protecteur du groupe carboxy,constitué d'un ester trialkylsilylique tel qu'un ester tri-(alkyl en C 1-C 4)silylique, par exemple, l'ester triméthylsilylique ou l'ester triéthylsilyli- que. Les composés substitués en position 3 par un groupe halométhyle peuvent être préparés par des pro- cédés connus dans la technique, par exemple, par acy- lation dl'un composé à noyau 3-halométhyl-7-amino-3- céphem Les composés 3-iodométhyle préférés de for- mule 2 sont le mieux obtenus par le procédé décrit par R Bonjouklian dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 266 049 Suivant ce procédé, on sou- met tout d'abord un acide 7-acylamido-3-acétoxyméthyl- 3-céphem -4-carboxylique à une silylation pour bloquer des groupes réactifs tels que le groupe d'acide car- boxylique en C 4,et l'on fait réagir le dérivé silylé avec un iodure de trialkylsilyle, par exemple, l'iodure de triméthylsilyle pour former le dérivé 3-iodométhyle silylé On fait ensuite réagir ce dernier avec la pyrazine ou la pyrazine substituée désirée et on hy- drolyse les groupes bloqueurs silyle pour obtenir un composé de formule 1 La préparation des composés de '14005 formule 1 par ce procédé est illustrée par le schéma réactionnel général suivant: 0 S R -C-C-NH o ll Il N CH 2-0-C-CH 3 O-R" O | COOH 1) silylation, par exemple, un trialkylsilyl- acétamide 2) iodure de triméthyl- silyle RI-C - N S O-R"-NH 7 rf s N CH 2 I COO Si(alk)3 f R 3) N -) hoy R 2 4) hydrolyse o RI C C l'I N 0-R s R NHS CH 2 N *n 1 1 O COO R 2 En variante, on peut préparer les composés de formule 1 par la réaction bien connue de déplace- ment en employant un acide 3-acétoxyméthyl-3-céphem- 4-carboxylique Le groupe acétoxy est déplacé par la -10 4005 pyrazine pour former le composé pyrazinium de formule I comme le montre le schéma suivant: S R-N 1 H ON o 5 Cf CH 2-O-C-CH 3 COOH R I kiti N N -R 2 Formule I On effectue la réaction ci-dessus dans uv solvant aqueux constitué d'un solvant organique m Fis cible à l'eau tel, que llacétone, llacétonitrile ou ' le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre environ 350 C et environ 650 C Dans de nombreux case on peut améliorer le rendement et la vitesse de la réaction par ltaddition d'une quantité catalytique d'un iodure inorganique tel que lt'iodture de sodium. On peut également obtenir les composés de 7-amino-3 '-pyraziniuni ou -3 pyrazinium substitué de formule 1 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, par la N-désacylation d'un 7-acylamido- 3-pyraziniuni (ou pyraziniumn substitu') -ylméthyl- 3-céphem-4-carboxylate dans lequel la chaîne latérale 7-acyle est différente de celle de la formule 1, Par exemple, on fait réagir la céphalosporine G, à savoir l'acide 7-phénylacétamidocéphalosporanique, dans la réaction de déplacement, avec la pyrazine ou une pyra- zine substituée pour obtenir le 3 1-pyraziniumll-4-carbo- xylate On soumet ensuite ce dernier à tune N-désacy- lation pour éliminer la chaîne latérale phénylacétyle et obtenir un composé à noyau 7-amino-32-pyrazinium répondant à la formule 3: S R 1 H 2 N CH 2 N 3 dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations définies dans la formule 1. On effectue la N-désacylation dans un sol- vant organique inerte, par exemple, un solvant cons- titué d'un hydrocarbure halogéné, en faisant réagir le composé 7acylamino avec un réactif formateur d'imidohalogénure tel que le pentachlorure de phos- phore Dès lors, la liaison amide occupant la posi- tion 7 est transformée en imido-halogénure qui est ensuite transformé en un imino-éther par l'addition, au mélange réactionnel, d'un alcool tel que l'alcool méthylique ou l'alcool isobutylique On hydrolyse l'imino- éther pour obtenir le composé à noyau (formule 3) Ce noyau est obtenu sous forme d'un sel, par exemple, sous forme d'un sel chlorhydrate, par suite de l'acide formé avec le réactif d'imido-halogénure lors de la réaction. Parmi les composés à noyau 7-amine répondant à la formule 3, il y a, par exemple, le 7-amino-3- pyrazinium-l-ylméthyl-3-céphem= 4-carboxylate, le 7- amino-3-( 3-méthyl-pyrazinium-1-ylméthyl)-3-céphem-4- carboxylate, le 7-amino-3-( 3,5-diinémthylpyrazinium-1- ylméthyl)-3-céphem-4-carboxylate, le 7-amino-3-( 3- diéthylaminopyrazinium-1-ylméthyl) -3-céphem-4-carbo- xylate, le 7-amino-3-l 3-di-( 2-hydroxyéthyl)aminopyra- zinium-l-ylméthyll-3-céphem-4-carboxylate, ainsi que leurs sels. Dans un exemple de préparation d'un 7-amino- 3-(pyrazinium-1-ylméthyl)-3-céphem-4-carboxylate de la présente invention, on fait réagir l'acide 7-( 2- thiényl-acétamido)-céphalosporanique avec la pyrazine pour former le 7-( 2-thiénylacétamido)-3-(pyrazinium-1- ylméthyl)-3-céphem-4-carboxylate On transforme en- suite ce dernier en ester triméthylsilylique par réaction dans un solvant constitué d'un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène ou le tri- chloréthane, avec du triméthylchlorosilane en présence de diméthylacétamide en une quantité correspondant à un excès de 4-5 molaire On refroidit la solution de l'ester silylique à une température d'environ -300 C à environ O C et llon ajoute un agent formateur dtimino- halogénure tel que le pentachlorure de phosphore On agite le mélange réactionnel à froid pendant 1 à 3 heures. Ensuite, on traite le mélange réactionnel froid avec un alcool tel qu'un alcanol en C 1-C 4, ltal- cool benzylique ou, de préférence, un glycol tel que le propylène-glycol ou le 1,3-butane-diol Ensuite, on porte la température du mélange réactionnel à une valeur comprise entre environ -O C et environ 5 C. Le produit précipite, puis on le filtre, on le lave avec du chlorure de méthylène et on le sèche. Au cours de la N-désacylation, tout groupe substituant réactif du groupe pyrazinium substitué (R 1 et R 2) est protégé contre la réaction avec le réactif formateur d'imino-halogénure Par exemple, un substituant du groupe amino est protégé Etant donné que l'on utilise le composé à noyau 7-amino lors de la préparation dbs composé de l'invention dans lesquels R est un groupe acyle,via llacylation décri- te ci-dessus, le groupe substituant protégé est, de préférence, laissé intact pour protéger de la même manière le groupe substituant au cours de la N-acyla- tion ultérieure. Les composés de formule 1 dans laquelle R est un groupe formyle, sont des produits intermédiai- res utiles pour la préparation des composés antibio- tiques de l'invention On peut les utiliser dans un procédé de préparation des composés à noyau 7-amino-3- (pyrazinium-1-ylméthyl)-3-céphem-4-carboxylate (formu- e l 1 e R=H), ce qui constitue une variante utile du procédé de Ndésacylation de la chaîne latérale qui a été décrit ci-dessus. Suivant cette variante opératoires on trans- forme l'acide N-formyl-7-aminocéphalosporanique (acide 7formamidocéphalosporanique) en dérivé 3-iodométhyle silylé, à savoir 1 ester silylique de l'acide 7-forma- mido-3-iodométhyl-3-céphem-4-carboxylique, par le pro- cédé de Bonjouklian qui a été décrit ci-dessus On fait réagir le dérivé 3iodométhyle avec la pyrazine pour obtenir un composé répondant à la formule 1 dans laquelle R est un groupe formyle On transforme le produit N-formyle en composé à noyau 7-amino (formule 1 R=H) par hydrolyse dans de l'acide chlorhydrique méthanolique. Les composés à noyau répondant à la formule 3 sont des produits intermédiaires utiles pour la préparation des composés de formule I dans laquelle R est un groupe acyle Par exemple, le composé à noyau 7-amino peut être acylé avec le dérivé d'acide carboxylique substitué par un groupe oximino et répon- dant à la formule il RI-C-C-OH t N O-R" pour obtenir un composé de formule 1 dans laquelle R est un groupe acyle ainsi qu'on lta défini ci-dessus. On effectue l'acylation avec un dérivé actif de l'aci- de carboxylique, par exemple, un dérivé ester actif, L'ester actif formé avec lthydroxybenzotriazole est un ester préféré, encore que l'on puisse également utiliser l'ester formé avec le N-hydroxysuccinimide. Les acides 7-l 2-hétérocyclique-2-oximino- acétamidoj-3-acétoxyméthyl-3céphem-4-carboxyliques qui sont utilisés dans la préparation des composés de la présente invention, sont obtenus par des procédés connus dans la technique Par exemple, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4-152,432, -leymes et al, décrivent un composé dans lequel RI est le groupe 2aminothiazol-4-yle, tandis que R"l est un groupe alkyle inférieur Les composes dans lesquels RI est un groupe 2-aminopyridin-6-yle, un groupe 2-amino- pyrimidin-5-yle ou un groupe 4-amino-pyriinidin-2-yle sont préparés par les procédés décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4,267,176, Les composés dans lesquels R' est le groupe hétérocyclique 5 amino - l,2,4-thiadiazol-3-yle, sont préparés comme décrit dans la demande de brevet européen N O 0.007 470 Des composés dans lesquels RI est un groupe hétérocyclique 3-aminopyrazol-5-yle ou pyrazol- -yle, sont obtenus conme décrit dans la demande de brevet britannique n 2,046,734 Ao Des composés dans lesquels R" est un groupe carbamoyle Nsubstitué,sont obtenus par les procédés décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique no 4 200 575. Les composés i formule l dans laquelle RI est un groupe pyrazol-5-yle ou un groupe 3-amino- pyrazol-5-yle, sont préparés en adoptant des procédés connus dans la technique On prépare l'acide 2-(py- razol-5-yl)-2-oximino-acétique ou l acide 2-( 3-amino- pyrazol-5-yl)-2-oximino-acétique et on le transforme en W 1 dérivé actif de I lacide carboxylique, par exem- ple, en un ester actif L'ester actif est couplé, par N-acylationavec l'acide 7-aminocéphalosporanique, tandis que l'acide 7-l 2-(pyrazol-5-yl)-2-oximino- acétamidol-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique et 1 tacide 7-l 2-( 3-aminopyrazol-5-yl)-2-oximino-acétami- dol -3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique sont transformés en dérivés 3-iodométhyle silylés corres- pondants comme décrit dans la présente spécification. On fait réagir ces derniers avec la thiéno- pyridine pour obtenir un composé de l'invention. On prépare les acides acétiques à substitu- tion oximino-pyrazole et aminopyrazole en adoptant des procédés de synthèse connus dans la techniques Par exemple, on prépare l'acide 2-(py Pazol-5-yl)-2- alcoxy-imino-acétique en chauffant, dans un solvant constitué d'un hydrocarbure inerte, le composé acétyl- oximino de formule A: O I CH 3-C COOCH 5 A Ni R' dans laquelle RI est différent de l'hydrogène comme défini ci-dessus, avec du diméthylformamide/diméthyl- acétal pour former le diméthylaminométhylène-oximino- ester de formule: O (CH 3)2 N-CH=CH-C-C-COOC 2 H 5 N N 1 R" On fait réagir ce dernier avec de l'hydrate d'hydrazine pour obtenir l'ester éthylique de l'acide 2 (pyrazol 5-yl)-2-alcoxyimino-actique On hydrolyse liester en acide libre et l'on transforme l'acide en ester actif pour l'acylation. On prépare l'acide 2-( 3-aminopyrazol-5-yl)- 2-alcoxyimino-acétique en faisant réagir le composé de formule A avec du disulfure de carbone et deux équivalents d'iodure de méthyle pour former le composé intermédiaire de formule B: I (CH 3-S-)2 C=CH-C-C-COOC 2 H 5 B O N\ R" On fait réagir le composé intermédiaire B avec la N-t-butyloxycarbonylhydrazine pour obtenir un composé C: t-butyloxycarbonyl-NH-N, O C-CH 2-C-C-COOC 2 H 5 C CH 3 S N \R" et l'on fait réagir ce composé C avec de llhydrate d'hydrazine pour former l'ester éthylique d'acide 2 ( 3-t-butyloxycarbonyl-hydrazinopyrazol-5-yl)-2- oximino-acétique D. t-butyloxycarbonyl-NH-NH A N C-COOC 211 H 5 N N OR" On traite le composé D à froid avec l'acide trifluoracétique pour éliminer le groupe t-butyloxy- carbonyle et l'on soumet le 3-hydrazinopyrazole à une nitrosation avec de l'acide nitreux (HN 02) à froid pour former liester éthylique d'acide 2-( 3-azidopyra- zol-5-yl)-2-oximino-acétique On réduit le groupe azido en un groupe amino par réduction chimique pour obtenir l'ester éthylique d'acide 2-( 3-aminopyrazol- -yl)-oximino-acétique On hydrolyse l'ester en acide libre dans des conditions alcalines. Les composés 7-acyle de formule 1 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont de puissants antibiotiques à large spectre inhibant la croissance de micro-organismes pathogènes pour l'homme et l'animal. Les composés exercent une activité d'un haut ordre à la fois in vitro et in vivo contre des organismes gram-négatifs tels que ceux des espèces Proteus, Pseudomonas, Serratia, Klebsiella et Salmonella Ils sont également hautement efficaces pour inhiber la croissance d'organismes gram-positifs tels que les staphylocoques, les streptocoques et les souches de staphylocoques qui résistent à la méthicilline. Les composés de formule 1 dans laquelle R est un groupe acyle, ainsi que leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables peuvent être for- mulés en compositions pharmaceutiques pouvant être utilisées pour le traitement des maladies infectieuses. Sous un autre aspect de la présente invention, on prévoit des formulations antibiotiques comprenant un composé de formule 1 (R = acyle) ou un de ses sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'un diluant pharmaceutique. Des formulations pour l'administration pa- rentérale des antibiotiques comprennent l'antibiotique ou un de ses sels en une concentration appropriée dans un diluant tel que l'eau pour injection, le dextrose à 5 %, une solution saline ou un autre diluant pharma- ceutiquement acceptable, Les antibiotiques peuvent également être formulés sous une forme de dosage unitaire comprenant entre 100 mg et 2 g de l'antibiotique solide sec dans des ampoules ou des fioles stériles L'antibiotique peut être sous forme cristalline ou amorphe Ces for- 4005 mes de dosage unitair e son appropriées pour la con- servation et le transport de l'antibiotique et, cormme ctest le cas pour d'autrs antibiotiques de céphalo- sporine, on dissout l'anti-bio-tique dans le diluant désiré dans la fiole et l'on retire la solution ainsi formée au moyen d'unec seringue pour procéder à lin- j ection. Sous un autre aspect encore de la présente invention, on prévoit un procédé pour traiter et com- battre les infections chez les mammifères, ce procédé consistant à administrer, au patient, un composé de formule 1 (R = acyle) ou un de ses sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables en une dclose effi- cace comprise entre environ 100 mg et environ 2 go L'antibiotique peut être administré par voie intramusculaire, sous,-cutanée ou intraveineuse en une dose unique ou en doses multiples tout au long de la journée Lors d'une andministration par voie intraveineuse, on adopte le plus commodément le pro- cédé dtinfusion Par exemple, on mélange une formu- lation en dosage unitaire de lantibiotique avec un fluide physiologique tel que le dextrose à 5 % et on l'administre par le proc Udé au goutte-àgoutte En variante, on peut commodé ment adopter le procédé d 1 in- fusion par voie intraveineuse dans le dos. Le dosage particulier et le nombre total de doses administrées dépendront de facteurs tels que la nature de l'infection, sa gravité, l'âge et l'état de santé général du patient, ainsi que la tolérance de chaque patient à l 1 antibiotique. Les composés de l'invention présentent la stéréochimie normale des antibiotiques de la classe des céphalosporines La fonction oxime de la chaîne latérale peut ëtre sous la forme S 2 _ et/ou anti, Les composés préférés de l'invention sont sous la forme syn, Les composés dlun groupe préféré sont re- présentés par la formule 1 dans laquelle R' représente le groupe hétérocyclique 2-amino-thiazol-4-yle- Les composés d'un autre groupe préféré sont représentés par la formule 1 dans laquelle R'" est un groupe alkyle en C 1-C 4, le groupe méthyle étant par- ticulièrement préféré. Les composés de formule 1 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe di-(alkyl en C 1-C 4)amino et R 2 est un atome d'hydrogène, font partie d'un autre groupe préféré encore. Des composés particulièrement préférés sui- vant l'invention répondent à la formule: S H N 1 rjj O SR N a C-C-N e N N CH 2-N OCH 3 O CO R 2 ainsi que leurs sels non toxiques et phaimaceutique- ment acceptables, formule dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe diméthylamino et R 2 représente un atome d'hydrogène. Les exemples suivants illustrent davantage l 1 invention, ainsi que les procédés par lesquels les antibiotiques sont préparés. Dans ces exemples, l'abréviation DMS Od 6 désigne le diméthylsulfoxyde deutéré, tandis que les abréviations utilisées pour caractériser les signaux des spectres ont les significations suivantes: s = singulet, d doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, 1 = large et tr très. Les spectres de résonance magnétique nuclé- aire ont été relevés dans un appareil "Jeol"t, modèle n FX-90. Exemple 1 syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-niéthoxyiminoacéta- midol -3-(pyrazinium-1-ylméthyl)-3-céphem-4-carboxylate. A une suspension de 3,32 g ( 6,8 millimoles) d'acide syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- * acétamido j-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique dans 13,5 ml de chloroforme, on ajoute 4,84 g ( 23,3 millimoles, 4,32 ml) de N-méthyl-N-triméthylsilyl- trifluoracétamide et lion agite le mélange à la tempé- rature ambiante jusqu'à ce qu'on obtienne une solution complète A cette solution, on ajoute 3,65 g ( 18,25 millimoles, 2,60 ml) dtiodure de triméthylsilyle et l'on agite le mélange à la température ambiante pen- dant 15 minutes On évapore le mélange réactionnel pour éliminer le chloroforme et on ajoute 9 ml d'acé- tonitrile pour former une solution du dérivé 3-iodo- méthyle silylé On ajoute 0,826 ml ( 10,2 millimoles) de tétrahydrofuranne à la solution que lion agite ensuite pendant environ 1 heure. On mélange une partie aliquote de 3,5 ml de la solution du dérivé 3iodométhyle silylé avec 156,2 mg ( 1,95 millimole) d pyrazine et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2,5 heures On refroidit le mélange réactionnel contenant le composé sous rubrique silylé dans un bain de glace et on ajoute 180 mg ( 10 millimoles) d'eau Il se forme un précipité de couleur brun havane, on ajoute 1 ml diacétonitrile sec et on sépare le précipité par fil- tration On sèche le précipité du produit brut et il pèse 674 mg On purifie le produit par chromato- graphie liquide à haut rendement On obtient 15 mg du produit purifié et 103 mg d'un produit moins pur. Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMS Od 6) signaux à 9,7 (sl, 2 H), 9,15 (si, 2 H), 6,77 (s, 1 H), ,88 (q, 1 H), 5,61 (sl, 2 H), 5,21 (d, 1 H), 387 (s, 3 H) et 3,53 (si, 2 H) delta. Exemple 2 syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacéta- midol-3-( 3-méthylpyrazinium-1-ylméthyl)-3-céphem-4- carboxylate. On divise en quatre parties aliquotes de 3,6 ml, une solution du dérivé triméthylsilylé de l'acide syn-7 l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido l-3-iodométhyl-3-céphem-4-carboxylique que l'on prépare avec 2,926 g ( 6 millimoles) d'acide syn- 7-l 2 ( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidol-3- acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique et 3,24 g ( 16,2 millimoles) dtiodure de triméthylsilyle en uti- lisant l'agent de silylation, les solvants et les con- ditions réactionnelles décrits à l'exemple 1 Tout en agitant à la température ambiante, à-une partie aliquote de 3,6 ml, on ajoute 183 mg ( 195 millimoles) de méthylpyrazine On agite le mélange pendant envi- ron 30 minutes, puis on le traite avec de lleau Par filtration, on sépare le précipité jaune du compose sous rubrique et on le sèche On obtient 537 mg du produit. Spectre de résonance magnétique nucléaire (D 20, p H 7, tampon) signaux à 9,35 (m, 1 H), 9,07, 8,99 (s, d, 2 H), 7,01 (s, 1 H), 5,08 (d, 1 H), 5,55 (q, 2 H), 5,31 (d, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,46 (q, 2 H) et 2,83 (s, 3 H) delta. Exemple 3 syn-7 l 2-(aminothiazol-4-yl)-2-méthyloxyiminoacétami- dol -3- ( 3,5-diméthylpyrazinium-1-ylméthyl)-3-céphem-4- carboxylate. A une suspension de 4,09 g ( 9 millimoles) d'acide syn-7-l 2 ( 2-aminothiazol-4-yl)-3-méthoxyimino- acéta mido j-3 -a ctoxyiné,thyl-, 3-cép)hem-4-carboxylique dans 18 nil de chloroforme, on ajoute 5,6 ml de N- mé,thyl-N-triméthyl-sily trifluoracétamîde et l'on agite le mélange pendant 1,5 heure A la solution obtenue du dérivé silylé, on ajoute 3,45 M Il d'iodure de triméthylsilyle et, l'on agite la solution pendant- minutes On évapore le mélange réactionnel et on dissout l e résidu du dérivé 3 '-iodomêo-thyle sîlylé dans 18 ml d 9 acétonitrile et l Don ajeute -251 d ttr/ le hydrofuranne On agite la acz,-lution pendant 5 minutes, puis on la divise en six parties aliquotes. On ajoute I partie aliquote de la solution à une solution de 194 mg de 2, 6-diîméthylpyrazine dans i ml deac 6 tonitrile et oin agite le mélange pen- dant 3 heures Aprrès avoir ajouté 145 eil d'eau au mélange au moyen d'tuie pipette, on separe le précipité du produit brut par filtration On obtient 770 mg du composé brut sou-, rubrique que lton purifie par chromatographie liquide à haut rendement,:; On ebtient 210 me du produit purifié, Spectre de résonance magnétique nucléaire (D 20, pli 7, tampon) signaux à-8,84 (s, 2 H), 5,85 (de 1 H), 5 e 48 (q, 2 H 1), 5,30 (d, 111), 3,95 (s, 3 H), 3,43 (qe 2 H 1) et 2,75 (s, 6 H) delta. Exemp12 e syni-7 l 2 -( 2 -ami,o thia zol-4-Yl) -2 -méthoxyiminoacé, tamiii do-1-3 f I 3 diîméthylaamtnopyrazinium-1-ylméthyl) -éhm 4carboxylate. On fait réagir une solution du dérivé silylé de 11,8 g d'acide syn-7-l 2-( 2-amiinothiazol-4-Yl)-3- méthoxyiminoacétamido j -3-acétoxyriéthyl-3-céphent-4- carboxylique (silylé avec 16,25 ml de N-méthyl-N- tri méthylsilyl-triflutoracétam-ide) dans 50 ml de chlo- roforme, avec 10 mi duiodure de triméthyls-ilyle, Après agitation pendant 15 minutes, on évapore le mélange contenant le dérivé 3-iodométhyle silylé et on dissout le résidu du dérivé 3-iodométhyle dans ml diacétonitrile Après avoir ajouté 2,12 ml de tétrahydrofuranne, on agite la solution pendant 5 minutes. On ajoute une partie aliquote d'un treizième (en volume) de la solution à une solution de 295 mg de diméthylaminopyrazine dans 2 ml d'acétonitrile. On agite le mélange pendant 3 heures, puis on ajoute 1901 d'eau On sépare le précipité par filtration et on le soumet à une chromatographie liquide à haut rendement On obtient 220 mg du composé sous rubri- que purifié. Spectre de résonance magnétique nucléaire (I$S Od 6) signaux à 9,59 (d, 111), 9,08 (sl, 1 H), 8,82 (d, 1 H), 8,71 (d, 1 H), 7,23 (sl, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 5,68 (q, 1 H),-5,22 (q, 2 H), 5,0 o 8 (d, 1 H), 3,81 (s, 3 H) et 3,18 (s, 61 t) delta. Spectre de résonance magnétique nucléaire (D 20) signalux à 8,60 (sl, 1 H) , 8,40 (s, 1 H), 7,92 (sl, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 5,82 (d, 1 H), 5,30 (q, 2 H), 5,29 (d, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,46 (q, 2 H) et 3,20 (s, 6 H) delta. Exemple 5 sym-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-méthoxyiminoacétami- dol -3-l 3-di-( 2-hydroxyéthyl)aminopyrazinium-l-yl- méthyll -3-céphem-4-carboxylate. A Préparation du dérivé triméthylsilylé de l'acide syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido l-3-iodométhyl-3-céphem-4-carboxylique. On ajoute 2,4 ml de N-méthyl-N-triméthyl- silyl-trifluoracétamide à une suspension de 1,75 g d'acide syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamidol -3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique dans 8 ml de chloroforme et lion agite le mélange pendant une heure pour obtenir une solution complete du dérivé silylé On traite la solution avec 1,5 ml diiodure de triméthylsilyle et on agite le mélange pendant 15 minutes On évapore le mélange réactionnel contenant le dérivé 3-iodométhyle silylé jusqu'à siccité et lion dissout le résidu du produit dans 8 ml diacétonitrile sec, puis on ajoute 350 r 1 de tétrahydrofuranne Après avoir agité la solution pendant 5 minutes, on la divise en deux. B Préparation du composé sous rubrique. A une moitié de la solution ci-dessus, on ajoute une solution de 440 mg de 3-ldi-( 2-hydroxy éthyl)aminol-pyrazine dans 2 ml d'acétonitrile sec contenant 853 l de bis-triméthylsilyl-trifluoracéta- mide et l'on agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante Après avoir ajouté 235 1 d'eau au mélange, on sépare le précipité par filtra- tion et on le sèche On obtient 1 g du composé brut sous rubrique que lion soumet à une chromatographie liquide à haut rendement pour obtenir 250 mg du produit purifié. Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMS Od 6) signaux à 9,59 (d, 1 H), 9,14 (sl, 1 H), 8,76, 8,63 (d, d, 2 H), 7,24 (sl, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 5,75 (q, 1 H), ,20 (q, 2 H), 5,10 (d, 1 H), 3,81 (s, 3 H), et 3,78- 3,00 (m, 12 H) delta. Exemple 6 syn-7-l 2 ( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- dol -3-( 3-diéthylaminopyrazinium-1-ylméthyl) -3-céphem- 4-carboxylate. En adoptant les procédés, les conditions réactionnelles et les réactifs utilisés dans la pré- paration décrite à l'exemple 2 ci-dessus, avec cette exception que l'on substitue la diéthylaminopyrazine à la diméthylpyrazine, on obtient le composé sous rubrique. Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMS Od 6) signaux à 9,63 (d, 1 H), 8,82 (d, 1 H), 8,60 (si, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 5,89 (q, 1 H), 5,43 (q, 2 H), ,25 (d, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,6 (m, 6 H) et 1,15 (t, 6 H) delta. EXEMPLE 7 syn-7 l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- dol-3-( 3-aminopyraziniumn-1-ylméthyl)-3-céphem-4-carbo- xylate. On fait réagir la 3-aminopyrazine avec llacide syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-3-iodométhyl- 3-céphem-4-carboxylique silylé pour obtenir le composé sous rubrique. Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMS Od 6) signaux à 9,56 (d, 1 H), 8,65 (d, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 8,03 (sl, 2 H), 7,20 (sl, 2} 1), 6,73 (s, 1 H), 5,56, 5,58 (q, d, 2 H), 5,05, 4,97 (d, d, 2 H), 3,29 (s, 3 H) et 3,32 (q, 2 H) delta. En adoptant les procédés et les conditions réactionnelles que l'on a décrits dans les exemples précédents, on peut préparer les céphalosporines ci- après substituées par un groupe pyrazinium ou par un groupe pyrazinium substitué et répondant à la formule 1. 1 40 O 5 Ri 1 2-AT 2-AT 2-AT 2-AT -ATD -ATD -ATD 2-A Py 2-A Py 2-A Py 2-A Py 2-A Py 2-APy Pz 4-A Pyr 2-A Pyr 2-A Pyr Exe m 2 le n I il is 22 30 Pyrazinîum pyrazinium pyrazinitun pyraziniuni 3-diméthylamino- pyrazinilm pyrazinium pyraziniiva pyrazinium pyrazinium pyrazinitim pyrazinium pyrazinium 3-diméthylamino- p, rrazînîum 3-(di-2-hydroxy- éthylamino)- pyrazinium pyrazinium pyrazini um pyrazinium 3-mé,-thyl- pyrazinium 3-(n-propyl)- pyraziniura pyrazinium pyrazinium pyrazinium pyraziniu m 3-diéthylamino- pyrazinium _C 112 COOH -C(CH 3)2 COOH _C(CI-13)2 COOH Ci 13 -CH 3 COOH _C(CHî)2 COGH C'i 13 CH fu s -CH 2 Cooff -c(ciï) Cooff J 3 2 -C(CH 3)2 COGH _c(CH, 3)2 COOH (CHZ)3 Cocil CH 3 CH 3 -"CH 3)2 COOH 4-A Pyr c f% aq 3), cooli 3-A Pz 3-A Pz 3-A Pz 3-A Pz 3-A Pz Ci 13 n-C 3 H 7 -CH 2 COOH _(CH 3)2 COOH -(CH 3)2 COOH /AT = 2-ami nothiazol-4-yle; ATD = 5-aminothiadiazol- 4-Yle; A Py = aminopyridin-6-yle; A Pyr = an Linopyri- midine A Pz = aminopyrazol-5-yle; Pz = pyrazol- -yle-. 3 o REVENDICATIONS 1 Composé répondant à la formule: S R R-NH e ;N CH 2 N N 1 COO e dans laquelle R représente un atome dlhydrogène, un groupe formyle ou un groupe acyle de formule: O I Rt-C-C- I N -R 1 I dans laquelle Ri représente un noyau hétérocyclique pentagonal répondant à une des formules: S S S H 2 N f NH 2 N H 2 N H N N 7 N N l l H et H ou un noyau hétérocyclique hexagonal répondant à une des formules: N NH 2 NH 2 H 2 N et R"' représente un atome dthydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4: un groupe alkyle substitué par un groupe carboxy ou un groupe cycloalkyle substitué par un groupe carboxy de formule: a l -C-(CH 2)n - COR" ' b dans laquelle a et b représentent chacunindépen- damment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3 tandis que a et b pris ensem- ble avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés, forment un noyau carbocyclique triangulaire à hepta- gonal, N représente un nombre compris entre O et 3 et R"' représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C 1-C 4, un groupe amino ou un groupe -OR o R repré- sente un groupe protecteur du groupe carboxy; ou R" représente un groupe carbomoyle de formule: o ll -C-NHIIR"" dans laquelle RI"" représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4 un groupe phényle ou un groupe alkyle en C 1-C 3 substitué par un groupe phényle; R 1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, un atome de chlore, un groupe amino, un groupe alkyl(en C 1-C 4) amino, un groupe di-(alkyl en C 1-C 4)amino, un groupe hydroxyalkyl(en C 1-C 4)amino, ou un groupe di-(hydroxyalkyl en C 1-C 4)amino; R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 2 Composé suivant la revendication 1, ca- ractérisé en ce que RI répond à une des formules: _É IN s' H 2 N X 2 H 2 N N H 2 N 1 X LL 4 et N 3 Le syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamidol -3-(pyrazinium-1-ylméthyl)-3- céphem-4-carboxylate. 4 Le syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamidol -3-( 3-méthylpyrazinium-1-yl- méthyl)-3-céphem-4-carboxylate, Le syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2méthoxyiminoacétamidol-3-( 3,5-diméthylpyrazinium-1- ylméthyl)-3-céphem-4carboxylate. 6 Le syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamido J -3-( 3-diméthylaminopyrazinium- 1-ylméthyl)-3-céphem-4-carboxylate. 7 Le syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamidol -3-l 3-di-( 2-hydroxyéthyl) amino- pyrazinium-1-ylméthyll -3-céphem-4-carboxylate. 8 Formulation pharmaceutique comprenant, comme ingrédient actif, un composé de formule 1 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, en associa- tion avec un ou plusieurs diluants ou supports phar- maceutiquement acceptables pour ce composé ou ce sel. 9 Composé répondant à la formule 1 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, en vue de l'utiliser dans la chimiothérapie aux antibiotiques.