FR 2515516 A1 19830506 FR 8218516 A 19821104 Composition pharmaceutique pour le traitement de la lithiase rénale infectée contenant de l'acide propionohydroxamique ou ses sels acceptables en pharmacie. La mrésente invention concerne une nouvelle compo- sition pharmaceutique pour le traitement de la lithiase ré- nale infectée qui comprend comme principe actif l'acide pro- pionohydroxamique de formule (I): O CH 3-CH 2-CO (I) NHOH ou ses sels acceptables en pharmacie. L'utilisation de l'acide acétohydroxamique (AAH), CH 3 CONHOH, Dour le traitement de la lithiase rénale infectée, est déjà connu Par exemple, A Martelli et coll (Urology, vol XVII, 4, p 320 et suivantes ( 1981)) ont signalé l'ef- ficacité d'un tel composé dans le traitement de la lithiase rénale entretenue par les bactéries productrices d'uréase et révélant que l'action du médicament est de réduire l'ammo- nium et le p H urinaires et d'améliorer l'antibiothérapie. Cependant, on sait aussi que l'AAH présente divers effets tératogènes, S Caube et coll (Cancer Res 26, 1448 ( 1966)) ont observé que l'administration i p de 750 mg/kg en une seule prise d'acide acétohydroxamique à des rates gravides le douzième jour de la gravidité provoque des mal- formations de 50 % des foetus; une dose de 1000 mg/kg dans les mêmes conditions provoque la mort de 55 % des foetus et des malformations de 100 % des foetus survivants; enfin, une dose de 1500 mg/kg provoque une résorption de 100 % des foetus Egalement, Th Von Kreybig et coll (Arzneimittel- Forschung 18, 645-657 ( 1968)) ont montré l'activité térato- gène de 1 'AAH, en confirmant pratiquement les résultats de Caube. Un autre aspect négatif du traitement par 1 'AAH est l'action mutagène de ce composé. E Borenfreund et coll (J Nat Cancer Inst 32, 667 ( 1964)) ont montré que l'addition de 1 'AAH à la concen- tration de 1,1 x 10-4 M à des cultures de cellules embryon- naires de souris et de hamsters chinois provoque des modifi- cations des chromosomes dûs à des altérations de l'ADN. Dans le brevet BE n 878 836, on signale de plus que 1 'AAH est mutagène selon le test d'Ames sur deux souches de Salmonella ty Dhimurium (TA 100 et TA 98) à la dose de 000 pg/boite. Ces aspects négatifs de 1 'AAH sont d'autant plus regrettables que le traitement de la lithiase rénale infec- tée avec un tel composé conduit à des résultats nettement appréciables. La demanderesse a découvert que pour le même trai- tement, il est possible d'utiliser de façon avantageuse l'acide propionohydroxamique (I) (qui est désigné ci-après par l'abréviation APH) qui apparaît dépourvu d'effets muta- gènes et tératogènes. La comparaison systématique de l'acide acétohydro- xamique et de l'acide propionohydroxamique conduit aux ré- sultats suivants. Etude comoortementale selon Irwin. Les deux substances administrées par voie orale à la dose de 1000 mg/kg provoquent des phénomènes qualitative- ment et quantitativement semblables: une même réduction de la vigilance, une baisse de l'activité motrice, un léger ptosis et une légère bradypnée, de même intensité pour les deux substances Pour les deux substances, la dose asympto- matique est inférieure à 250 mg/kg. Tolérance cardiovasculaire. Chez le lapin, les deux produits administrés par voie orale à la dose de 100 mg/kg provoquent une légère di- minution ( 20 %) de la tension artérielle qui est brève pour 1 'APH ( 1030 minutes) et prolongée pour 1 i AAH (supérieure 120 minutes). A cette dose, la fréquence cardiaque n'est pas mo- difiée par les deux médicaments A la dose de 500 mg/kg per os, l'APH ne modifie ni la pression sanguine ni la fréquence cardiaque tandis que l'AAH provoque une baisse de 15 % de la pression artérielle moyenne qui demeure 120 minutes après l'administration. Toxicité aiguë. L'acide acétohydroxamique et l'acide propionohy- droxamique administrés par voie orale à la souris ont une toxicité aiguë très voisine: en fait, les DL 50 calculées sont de 2471 (limites de confiance 2052-2971) mg/kg pour' l'AAH et de 2366 (limites de confiance 1726-3243) mg/kg pour l'APH Les valeurs obtenues par T Von Kreybig et coll. (Arzneim Forsch 18, 645 ( 1968)) contrastent Partiellement avec les nôtres: il semble que Von Kreybig ait utilisé des produits de qualité moins pure. Toxicité subaiguë. Un essai pendant 4 semaines a été effectué sur les deux composés administrés à la dose de 200 mg/kg par voie orale à des groupes de rats "Wistar", 8 mâles et 8 femelles, avec observation quotidienne du comportement, de l'état de santé, de la consommation d'aliments et d'eau et deux fois par semaine détermination du poids corporel des animaux. A la fin des 4 semaines, les animaux ont été sacrifiés et l'autopsie et les examens hématologiques et hématochimiques ont été effectués Pendant toute la durée de l'essai, aucune anomalie du comportement des animaux traités par l'AAH et l'APH n'a été observée. Dès les premiers jours de traitement par 1 'AAH, on a observé une baisse de la consommation d'aliments et de la prise de poids chez les rats des deux sexes par rapport aux groupes témoins. Egalement chez les rats traités par l'APH, on a observé une baisse de la consommation d'aliments et de l'ac- croissement du poids corporel, qui a été légèrement plus nette que celle observée chez les animaux traités par l'AAH. L'examen autopsique des animaux traités par l'AAH et par l'APH a permis d'observer une hypertrophie des orga- nes principaux (thymus, testicules, coeur, foie) qui n'ont néanmoins pas présenté de lésion macroscopique Aucune dif- férence notable des paramètres hématochimiquesn'a été ob- servée entre l'AAH et l'APH. Mutaqénèse. En ce qui concerne I'AAH, elle a été précédemment indiquée Le même essai effectué avec l'APH à la concentra- tion de 1,1 x 10-4 M sur des cultures de cellules embryon- naires de souris et de hamsters chinois, n'a pas montré, après 24-72 heures d'incubation, une modification morpholo- gique quelconque des chromosomes provoquée par des altéra- tions de l'ADN L'acide propionohydroxamique n'est pas non plus mutagène selon le test d'Ames. Tératogénèse. L'activité tératogénique de l'AAH a été précédem- ment indiquée. L'acide propionohydroxamique administré par voie intrapéritonéale une seule fois au treizième jour de la gra- vidité de rats femelles, à la dose de 300 mg/kg, a accru le nombre de foetus morts par rapportà l'AAH ( 55 % par rapport à 50 %), mais les foetus survivants présentaient un dévelop- pement parfaitement normal du point de vue morphologique. Les résultats exposés ci-dessus, qui mettent en évidence des comportements globalement superposables de l'AAH et de l'APH, à l'exclusion des aspects fondamentaux de la mutagénèse et de la tératogénèse, que ne provoque pas l'acide propionohydroxamique, ont conduit à essayer ce der- nier composé dans certains cas cliniques indiqués ci-après. Cas n 1 (G S, homme de 32 ans). 1) Infection urinaire provoquée par des bactéries productri- ces d'uréase; 2) lithiase rénale récidivante. Néphrolithotomie droite due à une lithiase rénale coralliforme multirécidivante Après l'opération, une infec- tion urinaire à Proteus mirabilis étant présente, des pério- des d'antibiothérapie spécifique ont été effectuées pendant deux mois avec des résultats négatifs. La combinaison d'acide propionohydroxamique à la dose de 500 mg/jour avec l'antibiothérapie a conduit à la stérilisation des cultures urinaires et à une normalisation des valeurs du p H et de l'ammonium urinaire. Après 5 mois de traitement, on n'a observé ni ef- fet secondaire lié au médicament, ni présence de récidive de lithiase. Cas n 2 (O L, homme de 57 ans). 1) Infection urinaire provoquée par des bactéries produc- trices d'uréase; 2) lithiase rénale récidivante. Néphrectomie gauche due à une lithiase corallifor- me multirécidivante Néphrectomie polaire inférieure droite avec élimination d'un calcul coralliforme. Récidive de la lithiase du côté droit Le patient avait présenté constamment une injection urinaire à Proteus mirabilis et à Klebsiella avec une alcalinité nette de l'u- rine et des taux d'ammonium urinaires supérieurs à 150 m M/l. L'antibiothérapie effectuée selon les antibiogram- mes des cultures urinaires a échoué sur l'infection urinaire. La combinaison de l'acide propionohydroxamique à la dose de 375 mg/jour et de l'antibiothérapie a provoqué une acidifi- cation urinaire suffisante, une baisse des taux d'ammonium urinaires et une résolution de l'infection urinaire L'arrêt temporaire du médicament a provoqué une réapparition des bactéries productrices d'uréase (Klebsiella) On n'a pas observé d'effet secondaire ni d'accroissement du volume de la lithiase récidivante au cours des cinq mois de traitement. Cas n 3 (V O, femme de 35 ans). 1) Infection urinaire provoquée par des bactéries produc- trices d'uréase; 2) récidive de lithiase rénale. Deux opérations de néphrolithotomie du côté droit et une néphrolithotomie bivalvulaire du côté gauche. Elle présentait alors une lithiase rénale droite coralliforme avec un rein droit atteint d'une pyélonéphrite importante. La composition chimique des calculs enlevés a mon- tré qu'ils étaient constitués de phosphate d'ammonium-magné- sium et de carbonate-apatite. La patiente présentait toujours une infection uri- naire à Proteus mirabilis avec une numération bactérienne de germes/ml malgré des périodes d'antibiothérapie effec- tuées au cours des huit mois précédents La combinaison de l'acide propionohydroxamique à la dose de 500 mg/kg a permis une normalisation de l'ammonium urinaire sans qu'on observe de cristallurie pathologique Les effets secondaires dûs à l'administration du médicament ont été absents Absence de récidive de la lithiase du rein gauche. Cas n O 4 (D S, femme de 37 ans). 1) Infection urinaire provoquée par des bactéries produc- trices d'uréase; 2) lithiase rénale récidivante. Intervention de néphrolithotomie droite en 1976 et en 1978; néphrolithotomie gauche en 1980 La malade pré- sente alors une lithiase rénale coralliforme droite Une nouvelle néphrolithotomie droite avait été projetée. La composition chimique des calculs enlevés a mon- tré qu'ils étaient constitués de phosphate d'ammonium-magné- sium et de carbonate de calcium La patiente avait présenté et présentait encore une infection urinaire provoquée par Proteus mirabilis et Klebsiella La combinaison d'acide propionohydroxamique à la dose de 500 mg/jour et de l'anti- biothérapie a conduit après 3 mois d'administration à une normalisation des taux d'ammonium, du p H urinaire et de la cristallurie qui étaient constamment pathologiques lors des examens précédents Aucun effet secondaire ni récidive de rechute du rein droit n'ont été observés. Cas n O 5 (M G, homme de 30 ans). 1) Infection urinaire provoquée par des bactéries produc- trices d'uréase; 2) récidive de lithiase rénale. Néphrectomie droite par suite d'une lithiase ré- nale coralliforme récidivante A subi une néphrotomie bival- vulaire gauche pour enlever un calcul coralliforme du bassi- net et des calices. La composition chimique du calcul enlevé a montré qu'il était constitué de phosphate d'ammonium-magnésium et de carbonate de calcium. Le patient après l'opération a continué à présen- ter une infection urinaire persistante à Proteus mirabilis avec des taux d'ammonium urinaire élevés ( 150 m M/l) et une alcalinité nette du p H urinaire ainsi qu'une cristallurie importante de type struvite et carbonate-apatite. Huit mois après la néphrolithotomie gauche, le pa- tient présentait une récidive de lithiase localisée au cali- ce supérieur Les nombreuses périodes d'antibiothérapie su- bies par le patient pendant 4 ans n'ont ni corrigé l'infec- tion urinaire ni normalisé les paramètres chimico-physiques urinaires. La combinaison de l'antibiothérapie et de l'acide propionohydroxamique a conduit à une normalisation de l'am- monium urinaire et du p H, à une résolution de l'infection urinaire et à un arrêt du développement d'une formation lithiasique préexistante sans récidives ultérieures. La posologie utilisée a été de 500 mg/jour; on n'a pas observé d'effet secondaire au cours des trois pre- miers mois de traitement. L'invention concerne tous les aspects industriels associés à l'emploi de l'acide propionohydroxamique comme agent approprié pour normaliser l'ammonium et le p H urinaire, pour provoquer la disparition de l'infection urinaire, pour arrêter le développement des formations lithiasiques et pour éviter l'apparition de rechutes Donc un aspect essentiel de l'invention est représenté par des compositions pharmaceutiques contenant des quantités Prédéterminées d'APH ou de ses sels acceptables en pharmacie choisis parmi les sels miné- raux, tels que par exemple les sels de sodium, potassium, calcium, magnésium, etc, ou les sels organiques tels que par exemple les sels de glucosamine, de trométhamine, d'amino- acides tels que par exemple la lysine, l'arginine, etc On peut administrer l'APH (par voie orale) sous forme de l'aci- de libre et de ses sels acceptables en pharmacie sous forme de capsules, en mélange avec des excipients inertes appro- priés ou sous forme de comprimés ou de dragées, d'une poudre dispersible et similaires, contenant en plus de l'APH et de ses sels, les diluants inertes précités et/ou un agent dis- persant, un colorant et des agents d'aromatisation, etc. On peut administrer ces compositions une ou plu- sieurs fois par jour et elles peuvent contenir d'environ 25 à environ 500 mg, de préférence de 50 à 250 mg, d'APH ou des quantités équivalentes des sels précédemment cités. Des exemples non limitatifs sont les suivants capsules, contenant 72,5125-250 mg d'APH; exprimé en acide libre, comprimés, contenant 72,5-125250 mg d'APH; exprimé en acide libre, dragées, contenant 72,5-125-250 mg d'APH; exprimé en acide libre. REVENDICATIONS 1 Compositions pharmaceutiques pour le traitement de la lithiase rénale infectée, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif l'acide propionohydroxami- que (APH). 2 Compositions pharmaceutiques pour le traitement de la lithiase rénale infectée, contenant des sels accepta- bles en pharmacie de l'acide propionohydroxamique choisis parmi les sels de sodium, de potassium, de calcium, de ma- gnésium, de glucosamine, de trométhamine, de lysine et d'ar- ginine. 3 Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisées en ce qu'on les admi- nistre par voie orale. 4 Compositions pharmaceutiques selon la revendi- cation 3, caractérisées en ce qu'elles sont sous forme de capsules, de comprimés, de dragées ou de présentations équi- valentes. Compositions pharmaceutiques selon l'une quel- conque des revendications précédentes, caractérisées en ce qu'elles contiennent une dose d'environ 25 à environ 500 mg d'APH.