FR 2515039 A1 19830429 FR 8217722 A 19821022 I " Sels de l'acide sulfodéhydroabiétique et leur utilisa- tion pour le traitement de maladies gastro-intestinales L'invention concerne des sels phar- maceutiques tolérables de l'acide sulfodéhydroablétique répondant i la formule générale: 503 H /s 10 C 3 H 2 CO H destinés à être utilisés dans le traitement thérapeutique et/ou la prophylaxie des maladies gastro-intestinales. I 1 est connu que l'acide sulfodéhy- droabiétique (I) (ésignation chimique: 1,4 a-diméthyl-1- carboxy-6-sulfo-7-isopropyl-1,2,3,4,4 a,9, 10,10 a-octahy- drophénanthrène), est préparé par sulfonation des acides pseudopimarique, pyroabiétique ou déhydroabiétique, (U S Patent No 2 121 032, 3 Am Chemc Soe, Vol 60, pp. 2340 2341 ( 1938), ibid, Vol 60, pp 2631 2636 ( 1938) et ibid, Vol 63, pp 1838 1843 ( 1941)) Il est connu également que l'on peut obtenir des sels de sodium et de p-toluidine de l'acide sulfodéhydroabiéti- que par neutralisation de la manière traditionnelle de cet acide abiétique D'autre part, le brevet U S. N 2 121 032 indique que l'acide sulfodéhydroabiétique (I) peut être utilisé comme détergent et agent mouil- lant Toutefois aucune activité pharmacologique d'un sel de l'acide sulfodéhydroabiétique n'a été indiquée Jusqu'ici. On a trouvé maintenant qu'un sel pharmaceutiquement tolérable de l'acide sulfodéhydro- abiétique de formule (I) présente des effets thérapeuti- ques utiles dans les maladies gastro-intestinales C'est- à-dire qu'il a une activité potentielle anti-peptique en cas d'ulcère et peut être utilisé pour le traitement thérapeutique et/ou la prophylaxie des maladies causées par un ulcère peptique ou gastrite Par exemple, les sels de l'acide sulfodéhydroabiétique (I) présentent une action préventive contre la sécrétion de pepsine, la sécrétion acide de suc gastrique, contre les ulcè- res atteignant le pylore, les ulcères induits par des médicaments, et les ulcères induits par stress De plus, les sels de l'acide sulfodéhydroabiétique (I) augmentent la résistance des muqeuses en augmentant la sécrétion du mucus gastrique En conséquence, les composés de la pré- sente invention peuvent être utilisés pour le traitement et/ou la prophylaxie d'une large variété de maladies gastro-intestinales, y compris les gastrites et les ma- ladies causées par des ulcères peptiques aigus ou chro- niques (par exemple ulcère gastrique et ulcère du duo- dénum). De plus, les composés suivant l'invention ne présentent pas d'effets sensibles analo- gues à ceux des minéralocorticoldes ou de l'aldostérone, et peuvent être utilisés sans effets secondaires défavo- rables tels que l'hypokalièmie Par exemple, si l'on administre un composé d'essai, par voie orale, à des rats, le sel monosodique de l'acide sulfodéhydroabiéti- que à la dose de 500 ou 1000 mg/kg ne fait apparaître aucun changement sensible du rapport sodium-potassium urinaire De plus la toxicité des composés suivant l'invention est remarquablement faible Par exemple, la dose 50 % léthale (LD 50) du sel monosodique de l'acide sulfodéhydroablétique, estimée sur des rats par admi- nistration orale, est supérieure à 2 000 mg/kg. Les sels de l'acide sulfodéhydro- abiétique (I) que l'on peut utiliser pour le traitement thérapeutique ou la prophylaxie des maladies gastro- intestinales mentionnées ci-dessus, comprennent les sels de cet acide avec une substance quelconque jouant le r 8 le de cation Comme exemples de ces sels, on peut citer ceux de l'acide sulfodéhydroabiétique (I) avec des métaux, des hydroxydes métalliques ou des amines, ces amines pouvant être primaires, secondaires, ter- tiaires ou quaternaires, par exemple les alcoylamines, dialcoylamines, tri-alcoylamines, alkylèneamines, cy- cloalcoylamines, arylamines, aralcoylamines, amines hétéro-cycliques, c X-amino-acides, W -amino-acides,pep- tides, ou les amines quaternaires qui en dérivent De plus, cesalcoylamines, alkylènediamines, cycloalcoylami- nes, aryl ou aralcoylamines, amines hétérocycliques, aminoacides, et autres peuvent au besoin être iubsti- tuées avec un ou des groupes choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy, carboxy, acyl, acyloxy, aminoalcoyl, alcoylamino, alcoyl, guanidino, carbamoyl, méthylthto, mercapto, dialcoyl-sulfonium et halogènes; de plus, les aminoacides ou peptides peuvent se présenter, si on le désire, sous la forme des amides ou esters corres- pondants Comme exemples spécifiques de sels de l'aci- de sulfodéhydroabiétique avec des métaux ou des hydroxy- des métalliques, on peut citer les sels formés avec les métaux alcalins, par exemple sodium, lithium, ou potas- sium: les métaux alcalino-terreux, par exemple mainé- sium, calcium ou baryum, ou l'aluminium ou l'hydroxyde d'aluminium Le sel obtenu avec l'hydroxyde d'aluminium peut être soit le mono-sel d'aluminium monohydroxyde, soit le diosel d'aluminium dihydroxyde Comme exemples des sels de l'acide sulfodéhydroabiétique avec des mono, di ou trialcoylamines, on citera les sels avec les al- coylamines, par exemple méthylamine, éthylamine propyl- amine, ou isopropylamine, les dialcoylamides, telles que diméthylamine, diéthylamine ou di-n-propylamine, les trialcoylamines telles que les triméthylamine ou triéthylamine, les diaicoylamino-alcoylamines telles que 2-diméthylaminoéthylamine ou 2-diéthylaminoéthylami- ne, les alcoxyalcoylamines, telles que 2-méthoxyéthyl- amine, ou 3-éthoxy-n-propylamine, ou les hydroxyalcoyl- amines telles que éthanolamine ou 3-hydroxy-n-propylami- ne; Comme exemples de sels de l'acide sulfodéhydro- abiétique obtenus avec les alkylènediamines, on citera ses sels avec l'éthylènediamine, la triméthylènediamine, la tétraméthylènediamine, la pentaméthylènediamine ou l'hexaméthylènediamine Comme exemples de sels de l'acide sulfodéhydroabiétique obtenus avec les cycloalcoylamines, on citera ses sels avec les cyclopropylamine, cyclobu- tylamine, cyclopentylamine ou cyclohexylamine Comme exemples de sels de l'acide sulfodéhydroabiétique obte- nus avec les aralcoylamines, on citera ses sels avec la benzylamine, la phénéthylamine ou la 4-méthoxyphénéthyl- amine Comme exemples de sels de l'acide sulfodéhydro- abiétique obtenus, avec les arylamines, on citera ses sels avec les Nacyl-para-amino-benzoates d'alcoyle, tels que le N-pipéridinoacétyl-paminobenzoate d'éthyle, le N-propyl-p-aminobenzoate d'éthyle, ou le N-pipécolyl- p-aminobenzoate d'éthyle Comme exemples de sels de 2 515039 l'acide sulfodéhydroabiétique obtenus avec les amines hétérocycl Iques, on citera ses sels avec les morpholineq pipérazine, 3-( 3,4-dihydroxyphényl)-8,8-diméthyl-1,8- diazoniaspiro l,5 l dicane, 1-( 2-diméthyl-amlnoéthyl)-4 a- phényl-2-pyrrolidone, homocystéine thiolactone ou 1-éthyl-2-aminométhylpyrroldldne De plus, des exemples représentatifs des o\ ou W -aminoacides que l'on peut utiliser pour former des sels avec l'acide sulfodéhydro- abiétique sont donnés par les formules: R' A-CH-COR 2 (II) ou NH 12-B-CH COR 3 (III) NH 2 o i Ri est un hydrogène, ou un groupe amino, guanidino, carbamoyl, diméthylthionla (c'est-à-dire(C) + 4-imidazolyl, mercapto ou méthylthio, R 2 est un groupe hydroxy, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoylamino ou p-alcoxyanilino, R 3 est un hydroxy ou alcoxy, A est une simple liaison ou un alkylène hl- néatre ou ramifié, et B est un alkylàne linéaire (qu 5. est si on le désire substitué par un aryle) Comme exemples d'ck ou WJaminoacides que l'on peut utiliser dans l'invention, on peut citer les lysine, ornithine, arginine, asparagine, glutamine, méthionine, histidine, cystéinate d'éthyle, 1 asparaginate d'éthyle, glutaminate d'éthyle, asparagineamide, glutamine-amide, asparagine- aéthylamide, glutamine-méthylamide, asparagine-isopro- pylamide, glutamine-isopropylamide, asparagine-octyl- amide, glutamine-octylamide, glutamine-di-n-propylamide, asparaginecyclohexylamide, glutamine-cyclohexylamide, asparagine-p-méthoxyanilide, glutamine-p-méthoxyanilide, S-méthylméthionine (cest-à-dire acide 3-(S,S-diméthyl- thionia)-t\-aminobutyrique), acide 6-aminocaprolque ou 4-amino-3-phénylbutylate de mèthyl. De plus, comme exemples de pepti- des que l'on peut utiliser pour former les sels de l'in- vention, on peut citer les dipeptides, par exemple les carnosine, homocarnosine (c'est-à-dire N -aminobutyryl- histidine), ansérine, (c'est-à-dire N-P -alanyl-l-méthyl- histidine) ou balénine, (c'est-à-dire N P-alanyl-2- méthylhistidine). Des différents sels mentionnés ci- dessus, une série recommandée est constituée par les sels de l'acide sulfodéhydroabiétique avec un métal al- calin, un métal alcalino-terreux, l'alumintum, l'hydro- xyde d'aluminium, ou une amine choisie dans le groupe formé par les alcoyl (C 1 5) amine, di-alcoyl(C 1 5)- amine, tri-alcoyl(Cl 5)amine, cycloalcoyl(C 3 _ 6)amine, di- alcoyl(C 1 5) amino-alcoyl(C 1 5)amine, alcoxy(C 1 5)-alcoyl (C 1 5)amine, hydroxv-alcoyl(C 15)amine, alkylène(C 2 _ 6) diamine, aralcoyl(C 7 _ 8)amine, alcoyl(C 1 5) N-pipéridino- acétyl-p-aminobenzoate, alcoyl(C 1-5) N-propyl-p-amino- benzoate, alcoyl(C 1 5) N-pipécolyl-p-aminobenzoate, mor- pholine, pipérazine, 3-( 3,4-dihydroxyphényl)-8,8-diméthyl- 1,8-diazoniaspiro f 4,53 décane,l-( 2-diméthylamino- éthyl)-4-phényl-2-pyrrolidone, homocystéine thiolactone, un -amino acide de formule (II) o R 1 est un groupe amino, guanidino, carbamoyl, diméthylthionia, 4-imida- zolyl, mercapto ou méthylthio, R 2 est un groupe hydroxy, alcoxy(C 15), amino, alcoyl(C 18)amino, di-alcoyl(Cl 15) amino, cycloalcoyl(C 3 6)amino ou p-alcoxy(Cl 5)anilino o A est un alkylène (C 1 15) linéaire, un W aminoacide de formule (III) dans laquelle R 3 est un hydroxy ou alcoxy (C 1 e 5) et B est un alkylène (C 1 _ 5) linéaire, cet alky- lène pouvant être au besoin substitué avec un phényle, ou la carnosine. Une autre série recommandée est constituée par un sel de l'acide sulfodéhydroabiétique avec un métal choisi dans le groupe constitué par les lithium, potassium, sodium, magnésium, calcium et alumi- nium; hydroxyde d'aluminium; ou une amine choisie dans le groupe constitué par les alcoyl(C 1 5)amines, cycloal- coyl(C 36)amines, di-alcoyl(C 1 5)amino-alcoyl(C 1 5)ami- nes, alcoxy(C 1 5)-alcoyl(Cl_ 5)amine, alkylène (C 2 6) diamine, morpholine, arginine, glutamine, asparagine, lysine, S-méthylméthionine ou carnosine. Une autre série recommandée est constituée par les sels de 1 ' acide sulfodéhydroabiéti- que avec les sodium, calcium, aluminium, hydroxyde d'aluminium, ( 2-diméthylaminoéthyl)amine, cyclohexyl- amine, isopropylamine, morpholine, ( 2-méthoxyéthyl)- amine, éthylènediamine, tétraméthylènediamine, hexaméthy- lènediamine, arginine, glutamine, asparagine, lysine, S-méthylméthionine ou carnosine. Des différents sels mentionnés ci-dessus, tous les sels de l'acide *ulfodéhydroabiéti- que, excepté les sels de sodium et de p-toluidine, sont des composés nouveaux. Les sels pharmaceutiquement toléra- bles de l'acide sulfodéhydroabiétique (I) sont faciles à obtenir Par exemple, les sels de métaux de l'acide sulfodéhydroabiétique (I) peuvent être préparés en neu- tralisant le composé (I) avec un hydroxyde métallique, (par exemple hydroxyde de sodium, de potassium, de 11- thium, de calcium, d'aluminium), un carbonate métalli- que (par exemple carbonates de sodium, de potassium, de lithium), ou un bicarbonate métallique (par exemple bicarbonates de sodium, de potassium) dans un solvant. Le solvant pourra être, par exemple, l'eau, le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide ou leurs mélanges Il est préféra- ble d'effectuer la réaction de neutralisation à une température de O à 100 C De plus, le sel monosodique de l'acide sulfodéhydroablétique peut être préparé par exemple, en traitant le sel disodique de l'acide sulfo- #éhydroabiétique avec un acide (chlorhydrique par exem- ple) -On dissout, par exemple, le sel disodique de l'aci- de sulfodéhydroabiétique dans l'eau et on ajuste ensuite la solution à un p H de 2 à 5, de préférence à 3,7 à 3,8, avec de l'acide chlorhydrique Le précipité résultant de cette opération est recueilli par un procédé courant, par filtration par exemple, de sorte que l'on obtient le sel monosodique de l'acide sulfodéhydroabiétique En varian- te, on peut préparer ce sel monosodique, par exemple, par neutralisation partielle du composant (I) avec de l'hydroxyde de sodium, du bicarbonate, du carbonate ou de l'acétate de sodium. La réaction de neutralisation par- tielle est de préférence effectuée en mettant en suspen- sion l'acide sulfodéhydroabiétique dans de l'eau et en ajustant ensuite la suspension à un p H de 2 à 5, notam- ment 3,7 à 3,8 par addition d'hydroxyde, bicarbonate, carbonate ou acétate de sodium On peut préparer un sel métallique d&acide sulfodéhydroabiétique (I) autre que le sel de sodium, par exemple, en faisant réagir le sel de sodium de cet acide avec un halogénure métallique (par exemple chlorure de calcium, d'aluminium), un sul- fate métallique (par exemple sulfate de magnésium) ou un nitrate métallique'(par exemple nitrate de baryum) dans un solvant aqueux (eau, par exemple) La réaction est de préférence effectuée à une température de O à 100 C En variante, le sel métallique tel que sel de calcium ou de magnésium peut être préparé par exemple en faisant réagir le sel d'argent de l'acide sulfodéhydroabiétique avec un halogènure métallique (par exemple chlorure de calcium, de magnésium) dans un solvant aqueux, de l'eau, par exemple Il est recommandé d'effectuer la réaction à une température de O à 100 C. D'autre part, le sel d'hydroxyde d'aluminium de l'acide sulfodéhydroabiétique (I) peut être préparé, par exemple, en faisant réagir le composé (I) avec un alcoxyde d'aluminium (par exemple, méthoxyde, éthoxyde, isopropoxyde d'aluminium) en présence d'eau dans un solvant Le solvant peut être par exemple le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, ou le diméthylsul- foxyde Cette réaction s'effectue de préférence à une température de O à 60 C. En outre, les sels de l'aelde sulfo- déhydroablétique avec une amine peuvent aussi être pré- parés de la manière qui est décrite ci-dessus, c'est-à- dire en neutralisant le composé (I) avec une amine dans un solvant, ou en faisant réagir le sel d'argent de l'aci- de sulfodéhydroabiétique avec un halohydrate (par exemple un chlorhydrate) ou un sel quaternaire de l'amine dans un solvant Le solvant de la réaction de neutralisation peut être, par exemple de l'eau, du méthanol, ou de l'éthanol Il est préférable d'effectuer la réaction d' neutralisation à une température de O à 100 C D'autre part, le solvant de la réaction du sel d'arzent de l'acide sulfodéhydroablétique avec i'halohydrate ou le sel quaternaire de l'amine peut être l'eau, par exem- ple, et la réaction s'opère de préférence à une tempéra- ture de O à 100 C. Le sel pharmaceutiquement tolérable de l'acide sulfodéhydroabiétique est de préférence admi- nistré sous la forme de dosessolides, telle que par exemple comprimés, capsules, poudres ou granules, ou sous la forme de doses liquides, à partir, par exemple, de solutions ou de suspensions Le sel de l'acide sul- fodéhydroabiétique peut être administré par la voie parentérale ou par la voie orale, bien que l'on préfére, en général l'administration par la voie orale Dans la préparation des présentations pharmaceutiques convenant pour l'administration orale, on adjoint à l'ingrédient actif des adjuvants ou excipients pharmaeeutiques Les adjuvants pour les formes solides de dosage telles que les comprimés ou les capsules seront par exemple des liants (par exemple de l'acacia, gélatine, dextrine, hydroxypropylcellulose, méthylcellulose, polyvinyl- pyrrolidone), des diluants (lactose, sucrose, mannitol, amidon de mals, amidon de pommes de terre, phosphate de calcium, citrate de calcium, cellulose cristalline), des lubrifiants (par exemple des stéarates de magnésium, de calcium, l'acide stéarique, le talc, de l'acide sililcique anhydre), des dispersants (par exemple amidon de mals, de pommes de terre, carboxyméthylcellulose et son sel de calcium, acide alginique), des agents mouil- lants (par exemple laurylsulfate de sodium) et ainsi de suite. D'autre part, on peut citer, comme adjuvants appropriés pour le dosage sous la forme liqui- de de ces solutions ou suspensions, par exemple, les véhicules liquides (par exemple l'eau), les agents de mise en suspension (par exemple, acacia, gélatine, méthylcellulose, carboxyméthylcellulose sodique, hydro- xyméthylcellulose, gel de stéarate d'aluminium), les tensio-actifs (par exemple lécithine, mono-oléate de sorbinate, mono-stéarate de glycérine), les véhicules non-aqueux (par exemple glycérine, propylène-glycol, huiles végétales), et autres Les dosages sous la forme liquide contiennent en outre des agents de conservation (par exemple p-hydroxybenzoate de méthyle, p-hydroxy- benzoate de propyle), des agents donnant un parfum ou une saveur et/ou des colorants. La dose thérapeutique de sel de l'acide sulfodéhydroabiétique (I) variera naturelle- ment avec les conditions posées par le trouble causé au patient que l'on traite, et leur sévérité En géné- ral toutefois, le produit pourra être utilisé à une dose d'environ 20 à 300 mg, plus spécialement d'environ à 120 mg par kg de poids du corps et par Jour. Comme on l'a dit plus haut, les sels de l'acide sulfodéhydroabiétique (I) font preuve d'une activité potentielle anti-ulcères, sans les effets secondaires de l'aldostérone, et peuvent être utilisés pour le traitement ou la prophylaxie des mala- dies gastro-intestinales chez les animaux à sang chaud, l'homme compris, tels que les désordres caisés par l'ul- cère peptique et la gastrite Le terme "désordre de l'ulcère peptique a été utilisé historiquement pour décrire les désordres caractérisés par une ulcération du tractus gastro-intestinal supérieur, et comprennent les désordres caractérisés par l'ulcération du corps même de l'estomac, désignés couramment comme ulcères gastriques aussi bien que ceux qui sont caractérisés par l'ulcération du duodénum, couramment désignés comme ulcères du duodénum En conséquence, le terme "désordre causé par un ulcère peptique", tel qu'il est utilisé dans la spécification et les revendications doit être considéré comme comprenant aussi bien les ulcères gas- triques que les ulcères du duodénum. Les essais et exemples qui sont décrits cl-après sont donnés Seulement à titre d'illus- tration de l'invention, et ne doivent en aucun cas être considérés comme y apportant une limitation. Essai 1: Effet préventif sur les sécrétions d'acide et de pepsine: Procédé: on fait Je Gner pendant 48 heures des rats males de souche SD, agés de 6 à 7 semaines, et ensuite on ligature le pylore Immédiatement après cette liga- ture, on administre oralement dans l'estomac une solu- tion ou une suspension-d 'un composé d'essai dans l'eau distillée, à raison de 0,2 ml par 100 g de poids du corps (Dose, 100 mg/kg) Cinq heures après l'adminis- tration du composé essayé, on sacrifie les rats et en prélève les estomacs Les contenus gastriques sont cen- trifugés à 2 500 tpm pendant 10 minutes et le suc gas- trique est recueilli comme produit surnageant La con- centration en pepsine du suc gastrique a été déterminée par la méthode d'Anson (c f, 3 Gen Physiol, 22, pages 77 à 89 ( 1938), en utilisant l'hémoglobine comme substrat et on a évalué l'effet préventif du composé essayé sur la sécrétion de pepsine en termes de "dimi- nution de la concentration en pepsine", par la formule suivante: Diminution (C) de la concentration = en pepsine Valeur moyenne de la concen- tration en pepsine dans le 1 suc gastrique des rats traités Valeur moyenne de la concen- tration en pepsine dans le suc gastrique des rats non-traités X 100 et en termes de "diminution de l'acidité du suc gastri- que" d'après la formule suivante: Diminution (%) de l'acidité du suc gastrique (Résultats) -a concentration en acide dans le suc gastrique des rats 1 traités Concentration en acide dans le suc gastrique des rats non traités X 100 Les résultats sontindiqués dans les tableaux suivants, I & 2. Tableau 1 Sels de l'acide sulfodéhydro Diminution (% Nos 5 abiétique utilisés de la centration en pepsine l' Sel Monosodique 96 2 Sel Disodique 92 3 Sel de Calcium 99 4 Sel de 213 Aluminium 95 Sel de dihydroxyde de 2 Aluminium 69 6 Sel de monohydroxyde d'aluminium 91 7 Sel de 2-( 2-Oiméthylaminoéthyl) amnine 92 8 Sel de 2-Cyclohexylamine 71 9 Sel de 2-Isopropylamine 95 Sel de 2-Morpholine 92 i 1 Sel de 2 ( 2-Méthoxyéthyl)amine 98 k. 12 Sel de Tétraméthylènediamine 84 13. Sel t n d a e 9 14 Sel d'Heaéthylènediamine 94 Sel de L -Arginine 77 16 Sel de L-Glutamine 90 17 Sel de L-Asparagine 90 Tableau 1 (suite) ______________________________________-_-_____-__________-____ Sels de l'acide sulfodéhydro Diminution (%) de Nos abiétique utilisés la concentration en pepsine ______________________________________________________________ 18 Sel de L-Lysine 94 __ __ ___ __ _ _ _ _ _ ___ _ _ 19 Sel de Carnosine 72 Sel de L-S-Méthylméthionine 84 _______________________________________________________-_-____ Tableau 2 Sels de l'acide sulfodéhydro Diminution (%) de Nos abiétique utilisés l'acidité du suc gastrique _____________________-________________________________________ 1 Sei Monosodique 43 2 Sel Disodique 54 3 Sel de Calcium 30 ______________________________________________________________ 4 Sel de 2-( 2-Diméthylaminoéthyl) amine 31 ______________________________________________________________ Sel de 2-Isopropylamine 40 ____ _ Sel____de __ ___étra____ __th____ __ne___amine_________ 36 _m 6 Sel de Tétraméthylènediamine 36 * ______________________________________________________________ 7 Sel de Hexaméthylènediamine 32 ______________________________________________________________ 8 Sel de L-Glutamine 39 9 Sel de L-Asparagine 38 ______________________________________________________________ Essai 2: Effets sur les ulcères de Shay chez le rat: Procédé: On fait jeûner des rats mâles de souche SD (agés de 6 à 7 semaines) pendant 48 heures, puis on liga- ture le pylore Immédiatement après cette ligature, on administre oralement dans les estomacs, une solution ou suspension d'un composé d'essai dans l'eau distillée, à raison de 0,2 1 par 100 g de poids du corps (Dose: 200 ou 300 mg/kg) Dix sept heures après l'administration de ce composé d'essai, on examine le degré d'ulcération dans l'estomac antérieur suivant la méthode de Takagl et al (Chem Pharm Bull, 11 ( 10), pages 1282 à 1263)), ( 1963) avec un système de notation modifié On a classé les ulcères en quatre degrés suivants d'après le diamètre de chaque lésion score (compte) d'ulcères Ulcère avec un diamètre inférieur à 1 umm Ulcère avec un diamètre de 1 à 3 i Ulcère avec un diamètre de 3 à 5 i Ulcère avec un diamètre de plus d 6 um ma e : 1 point : 3 points : 5 points 5 mm ou perforation: 10 points L'indice d'ulcères a été calculé d'après la somme du nombre des ulcères de chaque degré multiplié par le score respectif des ulcères. D'autre part, on a calculé, en se basant sur l'indice d'ulcères déterminé ci-dessus, l'effet préventif du composé essayé sur l'ulcère de Shay sur le rat, d'après la formule suivante: Effet préventif sur les ulcères de Shay chez le rat (S) i Valeur moyenne des indices d'ul- cères sur les rats traités = * 1 X 10 ( Valeur moyenne des indices d'ul- cères sur les rats non traitésb Les résultats sont donnés dans le tableau suivant 3: Tableau 3 ______________________________________________________________ Composés essayés Dose Effet préventif,sur mg/kg l'ulcère de Shay chez le rat (S) (Composés suivant l'invention) Sel monosodique de l'acide sulfodéhydroabiétique 200 100 Sel disodique de l'acide sulfodéhydroabiétique 200 93 Sel de calcium de l'acide sulfodéhydroabiétique 300 100 (Contrôle positif) Sel disodique de carbénoxolone 300 40 Essai 3: Effet sur les ulcères induits par le stress: Procédé: On fait Jeûner des souris mâles de souche dd Y (agées de 4 semaines) posant environ 20 g, pendant envi- ron 7 heures On administre oralement à ces souris, une solution d'un composé essayé dans l'eau-distillée, dans la proportion de 0,1 ml par 10 g de poids du corps (Dose mg/kg) Immédiat ement apres l'administration de ce composé essayé, on place les souris dans une cage à stress et les immerge Jusqu'au niveau du cervix dans un bain d'eau ( 24 + 0,5 C) pendant 16 heures Ensuite, on prélève l'estomac et le gonfle légèrement en injectant 1,2 ml d'une solution de formaline pour fixer les couches inté- rieures des parois gastriques On incise ensuite l'esto- mac le long de la grande courbure et on examine le nom- bre des ulcérations. (Résultats). Le sel disodique de l'acide sulfo- déhydroablétique fait apparaître une diminution de 22 % du nombre des ulcères induits par le stress. Essai 4: Effet sur les ulcères induits par l'aspirine -: Procédé: On fait Jeûner pendant une nuit des rats mâles de souche Donryu agés de 8 à 9 semaines et leur adminis- tre oralement une solution ou une suspension d'un composé à essayer dans l'eau distillée, dans l'estomac, à raison d'un ml par 100 g de poids du corps Une demi-heure après, on administre à ces rats une suspension d'aspirine dans une solution à 0,25 X de carboxyméthylcellulose (CHC), oralement, à raison de 0,5 ml par 100 g de poids du corps (Dose S 200 mg/kg) Ouatre heures après l'administration d'aspirine, on sacrifie les rats, prélève les estomacs, et les gonfle en in Jectant 10 ml de solution de formaline à 1 % pour fixer les couches intérieures de la paroi gas- trique On incise ensuite les estomacs le long de la grande courbure, et l'on mesure les longueurs des lésions et les additionne pour donner l'indice d'ulcère (en mm) pour chaque animal On calcule ensuite l'effet préventif du composé essayé sur les ulcères induits par l'aspirine d'après la formule suivante: Effet préventif sur Valeur moyenne des indices les ulcères induits d'ulcères chez les rats par l'aspirine = 1 traités X 100 = I tralts *X 100 (X) Valeur moyenne des indices d'ulcères chez les rats non traités.Les résultats sont donnés dans le tableau 4: Tableau 4 Composé essayé Dose (p o) Effet préventif sur les ulcères induits par l'aspirine (X) Acide sulfodéhydroabiéti- que 0,8 m mol /kg Sel monospdique ( 400 mg/kg)68 _______________________________________________________________ Sel de carnosine de l'acide 2 m mol /kg sulfodéhydroabiétique (l,248 mg/kg) 33 Sel de S-méthylméthtonine 2 m mol Ikg de l'acide sulfodéhydro ( 1,086 mg/kg) 5 abiétique Sel disodique de l'acide 2 m mol /kg Sulfodéhydroabiétiqu Q ( 847 mg/kg) 82 Essai 5: Effet sur la sécrétion de mucus gastrique: On a examiné l'effet stimulant d'un composé à essayer sur la sécrétion du mucus gastrique, par la méthode de Corne et al ( 3 Physiol 242, pages 116 et 117 ( 1974); 3 Pharm Pharmacol, 33, pages 348 à 352 ( 1981) On a fait Jeûner pendant 20 heures avant les essais des rats mâles de souche Sprague-Dawley (age-6 à 8 semaines: un groupe = 6 rats) On leur a donné de l'eau à volonté et on a évité la coprophagie en utilisant des cages dont le plancher était à larges mailles On a administré à ces rats un composé à essayer dissous ou en suspension dans l'eau distillée, oralement, à la dose de mg/kg Une heure après l'administration de ce composé, on a disséqué les estomacs, ouverts le long de la grande courbure, rincé dans du sucrose à 0,25 M refroidi à la température de la glace et on a rejeté le rumen Ensuite, on a fait incuber les estomacs dans 10 ml d'une solution de sucrose à 0,15 M et acétate de sodium à 0,05 M (p H 5,8), contenant du bleu alcian ( 1 mg/ml) à la tempéra- ture ambiante pendant 1 heure et demie Enfin, les esto- macs ont été placés dans 15 ml d'une solution de chlorure de magnésium 0, 5 H pendant 2 heures, en agitant de temps en temps, puis on les retire; on agite brièvement la solution de chlorure de magnésium avec 10 ml de diéthyl- éther On lit la densité optique de la couche aqueuse à 605 ne, et le degré de fixation du bleu alcian est expri- mé en microns de bleu alcian par g de tissus L'effet stimulant du composé essayé sur la sécrétion de mucus gastrique est évalué en terme d' "accroissement de la liaison du bleu alcian" que l'on a calculé par la for- mule suivante: 1 ' Augmentation (X) Microns de bleu alcian/g de de la fixation tissus des rats traités = 1 X de bleu alcian Microns de bleu alcian/g de tissus des rats non traités (Résultats) Les résultats sont indiqués dans le tableau 5 suivant: Tableau 5 - _. Composé Effet stimulant sur la sécrétion essayé de mucus gastrique ______________________________________ Fixation de bleu Augmentation (%) alcian en microns/ de fixation de g (tissus) bleu alcian -_____________________________________________________________ Témoin 198,5 + 6,4 (eau) ______________________________________________________________ Sel monosodique de l'acide sulfodéhydro 287,3 + 34,2 45 abiétique _________- Sel disodique de l'acide sulfodéhydro 247,7 + 18,4 25 ablétique Sel de calcium de l'acide sulfodéhydro 284,7 + 14,9 44 abiétique ______________________________________________________________ Essai 6: Effet protecteur sur la muqueuse gastrique: On a examiné l'effet protecteur d'un composé à essayer sur la muqueuse gastrique par la méthode de Daigo et al (Yakugaku Zasshi, 101, 452 à 457 ( 1981). On a fait Jeûner des rats mâles de souche Sprague-Dawley (age 6 à 7 semaines, un groupe = 5 rats) pendant 20 h avant l'essai On leur a donné de l'eau à volonté et on a évité la coprophagie en utilisant des cages à planchers en larges mailles On a prélevé les estomacs, les a ouverts le long de la grande courbure, rincés dans la solution saline physiologique et on a rejeté le rumen On a fait incuber les estomacs dans 10 ml de suc gastrique artifi- ciel (HC 1 100 m H, 0,3 % pepsine, 0,2 % Na Cl), contenant un composé à essayer, à 37 C pendant 60 minutes Après incubation, on a ajouté 2 ml d'acide trichloracétique à 7 X à 0,5 ml du milieu, et on a centrifugé le mélange. On a mesuré la quantité de tyrosine dans la partie sur- nageant, en utilisant le réactif de Folin-Ciocelteu ( 3. gen Physiol, 16, 59 à 63 ( 1932)) et l'a exprimé en mg de tyrosine par g de tissus L'effet protecteur du com- posé essayé sur la muqueuse gastrique a été évaluée en termes d'"inhibition de la digestion de la muqueuse", que l'on a calculée par la formule suivante: Inhibition (X) mg tyrosine/g de tissus estimée de digestion de = avec addition de composé d'essai ? X 100 la muqueuse mg tyrosine/g tissus estimée sans addition de composé d'essai Les résultats sont donnés dans le tableau 6 suivant. Tableau 6 Composé Concentra Effet protecteur sur la muqueuse essayé tion en gastrique suc gastri-atq que artifi Proportion de Inhibition (X) ciel tyrosine mg/g de digestion de (mg/ml) tissus la muqueuse Témoin 2,42 + 0, 15 (sans addition) Sel monosodique 1 1161 + 0,13 33 z_ __ _ _ __ _ _ __ _ _ __ _ _ __ _ _ de l'acide sulfo- déhydroabiétique 4 0,95 _ 0,07 61 Sel disodique I 1,64 + 0,12 32 de l'acide sulfo 0,82 + 0,07 66 déhydroabiétique Sel de calcium 1 1,72 + 0, 08 29 de l'acide sulfo 4 0,86 + 0,04 64 déhydroabiétique Essai 7 X Effet sur le volume d'urine et les électrolytes urinai- res: On fait Je ner des rats mâles de souche SO (ages de 6 à 7 semaines) et leur administre oralement une solution saline physiologique ( 3 i 11100 g de poids du corps) Une heure après, on administre ora- lement aux rats une solution ou une suspension d'un com- posé à essayer dans une solution saline physiologique contenant 0,25 % de CMC, i raison de 3 ml pour 100 g de poids du corps (Doses 50 à 500 mg/kg) Immédiatement après l'administration du composé essayé, on place les rats dans une cage métabolique ( 2 rats par cage) et les prive d'eau et de nourriture pendant 5 heures Les échan- tillons d'urine qui a été émise pendant une période de 5 heures sont recueillis Le sodium et le potassium qui se trouvent dans les urines sont évalués avec un photomètre à flamme (Hitachi modile 205). Les résultats sont donnés dans le tableau suivant 7. Tableau 7 Composés essayés Dose Volume Na/K mg/kg d'urine m Le composé essayé de l'invention Sel de calcium de l'acide 50 11,5 5,2 sulfodéhydroabiétique 500 11,3 6,8 _________ Sel disodique de Carbéno- xolone 50 9,3 3,2 _ _T_______moin _ ________ 12,3 5,8 __ Témoin 12,3 5,8 Le sel disodique de carbènoxolone (dénomination chimique: succinate acide de 3 -hydroxy- 11-oxoléane-12-ène-30-oique) est connu pour protéger les animaux de l'ulcération gastrique induits expérimentale- ment Chez les patients humains souffrant d'ulcère gas- trique, il a fait preuve, dans de nombreux essais clini- ques de qualités d'agent efficace anti-ulcères gastri- ques Toutefois le sel disodique de earbénoxolone a un effet secondaire analogue à l'effet de l'aldostérone. Comme on peut le voir d'après le tableau 7, ci-après le composé suivant l'invention est tout à fait exempt de cet effet secondaire. Essai 8: Effet sur les électrolytes urinaires: On fait Je Gner pendant une nuit des rats mâles de souche SD (age 6 à 8 semaines, un groupe = 5 à 8 rats), et leur administre par la vole orale une solution saline physiologique ( 3 ml par 100 g de poids du corps) Une heure après, on administre oralement aux rats une solution d'un composé à essayer dans une solu- tion saline physiologique contenant 0,25 ' de CHC, a raison de 3 ml pour 100 g de poids du corps (Doses: 50, 500 ou 1000 mg/kg Immédiatement après l'administration du composé essayé, on place les rats dans une cage méta- bolique (un rat par cage) et les prive d'eau et de nour- riture pendant 4 heures Les échantillons d'urine qui ont été excrétés pendant la période de 4 heures sont recueillis On évalue le sodium et le potassium qui se trouvent dans les urines au moyen d'un photomètre à flamme (Hitachi modèle 205). Les résultats sont donnés dans le tableau 8 suivant. Tableau 8 ______________________________________________________________ Composé essayé Dose Volume Rapport mg/kg p o d'urine Na/K Sel disodique de l'aci 500 4-8 +O 74 -+ 1,0 de sulfodéhydroabiéti 1000 4,3 + 0,3 5,9 + 0,4 que Sel disodique de Car- bénoxolone 50 5,2 + 0,3 3,7 + 0,3 * bnoxolone Témoin 5,7 + 0,6 6,1 + 0,3 ______________________________________________________________ * = significativement différent (p Essai 9: Effet sur les électrolytes urinaires. On fait Jeûner, pendant une nuit des rats mâles de souche SD (age 6 à 7 semaines, un groupe = 6 rats) et leur administre, par la voie orale, une solution saline physiologique ( 3 ml/100 g de poids du corps) Une heure après, on administre oralement, aux rats, une suspension d'un composé à essayer dans une solution saline physiologique, à raison de'3 ml par 100 g de poids du corps (Dose 500 ou 1000 mg/kg> Immédiatement après l'administration du composé essayé, on place les rats dans une cage métabolique (un rat par cage) et les prive d'eau et de nourriture pendant 4 heures Les échan- tillons d'urine qui a été émise pendant une période de 4 heures sont collectés On évalue la quantité de sodium et de potassium présente dans les urines au moyen d'un photomètre à flamme, (Hitachi modèle 205). Les résultats sont donnés dans le tableau 9 suivant: Tableau 9 _______________________________________________________________ Composé essayé Dose Volume Rapport mg/kg d'urine Na/K (ml) Sel monosodique de 500 6,2 + 0,5 5,6 + 0,5 l'acide sulfodéhydro abiétique 1000 4,7 + 0,4 5,9 + 0,2 Témoin 6,5 + 0,3 5,8 + 0,6 (solution physiologique) ______________________________________________________________ Essai 10: Après avoir fait Jeûner des rats mâles de souche SD (age 6 à 7 semaines) pendant 20 heures, on leur administre une solution ou suspension dans l'eau distillée d'un composé à essayer, par la voie orale, à raison de un ml par 100 g de poids du corps Après admi- nistration du composé essayé, on laisse les rats accéder librement à l'eau et à la nourriture La mortalité des rats a été observée pendant 7 Jours et on a ealeulé la dose 50 % léthale (LD 50) d'après les chiffres obtenus. Les résultats sont donnés dans le tableau 10 suivant: Tableau 10 Composé essayé LD 50 (mg/kg) Sel monosodique de l'acide 2000 sulfodéhydroabiétique - Tableau 10 (suite) ___________________________________________________ composé essayé LD 50 (mg/kg) Sel disodique de l'acide > 2000 sulfodéhydroabiétique Sel de calcium de l'acide 2000 sulfodéhydroabiétique Essai 11: Après avoir fait Jeûner pendant 4 heures des souris mâles de souche dd Y, agées de 4 se- maines, on leur administre, par la voie orale, une sus- pension d'un composé à essayer dans l'eau distillée contenant une petite quantité de Tween 80, à raison de 0,1 ml par 10 g de poids du corps Après administration du composé essayé, on laisse les souris accéder libre- ment à l'eau et à la nourriture On observe la mortalité des souris pendant 7 Jours et calcule, d'après les résul- tats, la dose léthale 50 % (LD 50) On constate que la dose LD 50 du sel de calcium de l'acide sulfodéhydro- abiétique est supérieure à 2 000 mg/kg. Exemple 1: On met en suspension, dans 50 ml d'eau, 10 g d'acide sulfodéhydroabiétique semi-hydraté (désignation chimique: l,4 a-diméthyl-l-carboxy-6-sulfo- 7-isopropyl-l,2,3,4,4 a, 9,10,10 a-octahydrophénanthrène semi-hydraté et on ajoute, tout en agitant, 2,1 g d'hy- droxyde de sodium On traite le mélange avec du charbon actif, et on condense ensuite Jusqu'à un volume total de ml sous pression réduite On chauffe la solution con- densée pour arriver à une solution limpide et laisse reposer cette solution à la température ambiante On recueille le précipité cristallin par filtration et on le laisse sécher à l'air On obtient ainsi 10,4 g de sel disodique de l'acide sulfodéhydroabiétique hydraté à 8,5 (désignation chimique: sel disodique de 1,4 a-diméthyl- 1-carboxy-6-sulfo-7-Isopropyl-1,2,3,4,4 a,9,10,10 a- octahydro-phénanthrène hydraté à 8,5). F > 300 C 2 = + 48,2 (C= 2,5, H 20) D IR nuol (cm 1): 3483 (large), 1540, 1461, 1377, a x 1192, 1158, 1097, 1067 En même temps, le précipité cris- tallisé mentionné ci-dessus est séché sur de l'anhydride phosphorique à 1606 C, sous une pression de 3 mm de hg pendant 17 heures, ce qui permet d'obtenir le sel diso- dique de l'acide sulfodéhydroabiétique à l'état anhydre. F> 3000 C 2 c D IRK Br (cm): 1556, 1485, 1395, 1185, 1098, max 1059, 1046 On fait recristalliser le sel diso- dlique de l'acide sulfodéhydroabiétique hydraté à 8,5 à partir d'une solution aqueuse à 95 % de méthanol et sèche ensuite à l'air, ce qui permet d'obtenir le sel disodique de l'acide sulfodéhydroabiétique semi-hydraté. F > 3000 C Éç IR nu J ol(cml): 3444 (large), 1583, 1570, 1461, max 1407, 1380, 1229, 1195, 1174, 1098, 1061, 1045, 1034 Exemple 2: On dissout, dans 50 ml d'eau, 5 g de sel disodique de l'acide sulfodéhydroabiétique anhy- dre (désignation chimique: 1,4 a-diméthyl-l-carboxy-6- sulfo-7-isopropyl-l,2,3,4,4 a,9,10,10 a-octahydro-phénan- thrène anhydre) et on a Juste le p H de la solution à 3,7 avec environ 12 ml d'acide chlorhydrique 1 N Les préci- pités sont recueillis par filtration, séchés à l'air, puis recristallisés à partir d'eau On obtient 3,87 de sel monosodique de l'acide sulfodéhydroabiétique penta- hydraté (désignation chimique: sel monosodique de 1,4 a- diméthyl-l-carboxy-6-sulfo-7-isopropyl-l,2,3,4,4 a,9,10, l Oa-actahydro-phénanthrène pentahydrate. F > 3000 C 20 lC 00 = + 59 '40 (C= 0,5, H 20) IR O Nu Jol (cm'1): 3513 3421 (large), 1689, 1633 max 1461, 1377, 1276, 1197, 1187, 1163, 1097, 1058, 1048, 1037 Quand on fait recristalliser les précipités à partir d'éthanol au lieu d'eau, on obtient le sel monosodique de l'acide sulfodéhydroablétique hexa à heptahydraté, contenant 3 à 4 parties d'éthanol. F > 3000 C Ucc I = + 66,2 (C= 0,5, H 20) Nujol - IR Nmax Jol (cm '): 3418 (large), 1712, 1461, 1385, 1247, 1211, 1190, 1166, 1137, 1100, 1034, 1008 Exemple 3: On met en suspension, dans 15 ml d'eau, 6,1 g d'acide sulfodéhydroabiétique et ajuste le p H de la suspension à 3,72, en ajoutant environ 13,5 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N tout en agitant On chauffe le mélange pour rendre la solution limpide et laisse reposer cette solution à la température ambiante On recueille les précipités cristallins par filtration et les laisse sécher à l'air On obtient de cette façon 5,5 g de sel monosodique de l'acide sulfo- déhydroabiétique pentahydraté. Les propriétés physico-chimiques du produit sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exemple 2. Exemple 4: On met en suspension dans 20 1 ml d'eau, 3,98 g d'acide sulfodéhydroabiétique et ajoute 0,5 g de bicarbonate de sodium On ajoute ensuite au mélange 1,35 g de chlorure de sodium et le chauffe On ajoute de l'eau à ce mélange Jusqu'à ce qu'il se forme une solution limpide On laisse reposer cette solution à la température ambiante Les précipités cristallîns sont recueillis par filtration et on les fait recristal- liser à partir d'eau On obtient ainsi 3,5 g de sel monosodique de 1 'acide sulfodéhydroabiétique penta- hydrate. Les propriétés physico-chimiques de ce produit sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exemple 2. Exemple 5: On dissout, dans 10 ml d'éthanol, 1,36 g d'acide sulfodéhydroabiétique monohydraté, et ajoute tout enrefroldissant une solsution de 288 mg d'hydroxyde de lithium monohydrate dans 3 ml d'eau On ajoute 100 ml d'acétone à ce mélange et on retire les précipités On obtient 1,4 g de sel dilithiné de l'acide sulfodéhydroabiétique monohydraté. F > 300 C IR 'y u Jol (cm -): 3430, 1540, 1400, 1160 max Exemple 6: On traite, de la même manière qui est décrite dans l'exemple 5,1,36 g d'acide sulfodéhydro- abiétique monohydraté et 0,383 g d'hydroxyde de potas- sium, de sorte que l'on obtient 1,3 g de sel dipotassique de l'acide sulfodéhydroabiétique monohydraté. F > 300 a C IR nu J l(cm-1): 3500 3200 (large), 1530, 1190 max Exemple 7: A une solution de 5 g de sel diso- dique de l'acide sulfodéhydroabiétique anhydre dans ml d'eau, on ajoute une solution de 1,5 g de chlorure de calcium dans 10 ml d'eau On filtre le précipité so- lide, le lave avec une petite quantité d'eau, et le laisse sécher à l'air On immerge ce solide sec dans ml de méthanol et retire les matières qui ne se dissolvent pas On chauffe la solution dans le méthanol à la température de l'ébullition et y ajoute 4 ml d'eau. Après refroidissement, on filtre les cristaux précipités, lave avec de l'eau et laisse sécher à l'air pour donner 2,5 g de sel de calcium de l'acide sulfodéhydroabiétique hydraté à 2,5. F > 3000 r 20 D = + 54,8 (C= 0,5, Me OH) IR 2 nujol (cm-'): 3535, 3354 (large), 1544, 1464, Max 1401, 1379, 1229, 1216, 1190, *1100, 1061, 1046 Exemple 8: On dissout, dans 200 ml d'eau, 5 g d'acide sulfodéhydroabiétique et ajoute goutte à goutte 1,25 g de chlorure de calcium dissous dans 25 ml d'eau. Quand on chauffe la solution limpide à 80 à 85 C, des cristaux précipitent lentement Quand la précipitation est achevée, on filtre les cristaux encore chauds, lave avec de l'eau chaude et les laisse sécher à l'air pour obtenir 3,5 g de sel de calcium de l'acide sulfodéhydro- abiétique hydraté à 2,5. Les propriétés physico-chimiques du produit sont identiques à celles du produit obtenu sui- vant l'exemple 7. Exemple 9 s On dissout, dans 20 ml d'eau, 5 g de sel disodique de l'acide sulfodéhydroabiétique anhy- dre et ajoute 1,56 g de sulfate de magnésium dans 10 ml d'eau On distille le solvant Jusqu'à la moitié de son volume primitif et filtre les précipités solides, les lave à l'eau et les sèche à l'air On fait recristalli- ser les solides secs à partir d'eau pour arriver à 3,99 g de sel de magnésium de l'acide sulfodéhydroabié- tique 7,4-hydraté. F >) 300 ri 20 r l 20 D = + 50 t 90 (C= 2,5, H 20) IR nujol (cm-1): 3413 (large), 1678, 1517, 1461, max 1390, 1169, 1097, 1056, 1045, Exemple 10: On dissout 1,32 g de sel disodique de l'acide sulfodéhydroabiétique dans 6 ml d'eau et ajoute, goutte à goutte, une solution aqueuse à 50 % de chlorure d'aluminium, Jusqu'à ce que la précipitation soit complète On a Joute au mélange 2 ml d'éthanol, et recueille les précipités, lave avec de l'eau et de l'éthanol et sèche ensuite On obtient 1 g de sel d'alu- minium à 2/3 de l'acide sulfodéhydroabiétique, hydraté à 7/3. F > 300 C IR nucol 1200, 1150, 1030 Exemple 11: On ajoute une solution de 1,62 g d'isopropoxyde d'aluminium dans 12 ml d'éthanol et 0,288 g d'eau à 10 ml d'une solution éthanolique conte- nant 1,52 g d'acide sulfodéhydroabiétique monohydraté, et concentre le mélange sous pression réduite Jusqu'à siccité On obtient 1,71 g de sel de di(aluminium- dihydroxyde) de l'acide sulfodéhydroabiétique dihydraté sous la forme d'une poudre cristalline incolore. F > 300 C IR nu Jol(com 1): 3400 (large), 1570, 1440, 1200, max 1160, 1100, 1050, 1030 Exemple 12: On dissout 1,36 g d'acide sulfodé- hydroabiétique monohydraté dans 10 ml de méthanol, et ajoute 404 mg d'isopropylamine On fait évaporer le mélange sous pression réduite pour éliminer le solvant. Le résidu recristallise à partir du méthanol, de sorte que l'on obtient 1, 4 g de sel de di-(isopropylamine) de l'acide sulfodéhydroabiétique sous forme d'aiguilles. F > 3000 C IR 3 nu Jol (cam'): 2750 2500, 1610, 1520, 1380, max 1190, 1160, 1020 Exemple 13: On traite de la même manière qui est décrite dans l'exemple 12, 1,3 g d'acide sulfodéhy- droabiétique monohydraté et 0,2 g de cyclohexyamine, de sorte que l'on obtient, sous forme d'aiguilles, 0,9 g de sel de di(cyclohexylamine) de l'acide sulfodéhydro- abiétique. F > 300 C (recristallisé à partir du méthanol) IR i ul (cm 1) : 2800 2400, 1625, 1510, 1370, max, 1210, 1135, 1020 Exemple 14: On traite 1,3 g d'acide sulfodéhy- droabiétique monohydraté et 0,36 g de 2-diméthylamino- éthylamine de la même manière qui est décrite dans l'exemple 12, de sorte que l'on obtient, sous la forme d'aiguilles, 0,8 g du sel de di-( 2-diméthylaminoéthyl- amine) de l'acide sulfodéhydroabiétique monohydraté. F 240 242 C (décomp) (recristallisé à partir d'éthanol-tétrahydrofuranne) IR 4 nujol (cm-l 1): 3500 3050, 2780 2300, 1620, Max. 1520, 1190, 1180, 1150, 1020 Exemple 15: On traite, de la même façon qui a été décrite dans l'exemple 12, 1,3 g d'acide sulfodéhy- droabiétique monohydraté et 0,2 g de morpholine, de sorte que l'on obtient 1,24 g de sel de dimorpholine de l'acide sulfodéhydroabiétique semi-hydraté. F 288 2900 C (décomp) (recristallisé à partir de méthanol-acétone) IR nu Jol (cm-1): 3600 3300, 2750 2500, 1630, e 5 max. 1360, 1180, 1140, 1100, 1030 Exemple 16: On traite, de la même manière qui est décrite dans l'exemple 12, 1,3 g d'acide sulfodéhy- droabiétique monohydraté et 0,353 g de pipérazine, de sorte que l'on obtient 0,82 g de sel de pipérazine de l'acide sulfodéhydroabiétique semihydraté sous la forme d'aiguilles. F > 3000 C IR 9 nujol (cm -): 3450, 2750 2500, 1630, 1180, max. 1095, 1035 Exemple 17: On traite, de la même manière qui est décrite dans l'exemple 12, 1,3 g d'acide sulfodéhy- droabiétique monohydraté et 0,616 g de 2-méthoxyéthylami ne, de sorte que l'on obtient, sous la forme d'aiguil- les, le sel de di( 2-méthoxyéthylamine) de l'acide sul- fodéhydroabiétique. F 275 277 C (recristallisé à partir de méthanol acétate d'éthyle) IR nujol (cm 1): 3400 3050, 2750, 2150, Max. 1630, 1520, 1160, 1115, 1030 Exemple 18: On traite, de la même manière qui est décrite dans l'exemple 12, 1,3 g d'acide sulfodéhy- droabiétique monohydraté et 0,994 g de phénéthylamine, de sorte que l'on obtient, sous la forme d'aiguilles, 1,42 g de sel de di(phénéthylamine) de-l'acide sulfodéhy- droabiétique. F 281 284 C (décomp)'(recristallisé à partir de méthanol) IR nuj Xol (cm-1): 3400 3000, 2800 2100, 1630 max, 1480, 1360, 1190, 1170, 1030 Exemple 19: On traite, de la m&me façon qui est décrite dans l'exemple 12, 1,3 g d'acide sulfodéhy- droabiétique et 0,21 g d'éthyl&nediamine, de sorte que l'on obtient 0,6 g du sel d'éthylènediamine de l'acide sulfodéhydroabiétique semi-hydraté en petites aiguil- les. F 279 280 C (décomp) (recrlstallisé à partir d'éthanoltétrahydrofuranne) IR a nu Jol (cm 1): 3450, 2750 2300, 1650, 1585, max 1180, 1150, 1025 Exemple 20 s On traite, de la même manière qui est décrite dans l'exemple 12, 1,3 g d'acide sulfodéhy- droablétique monohydraté et 0,298 g de tétraméthylène diamine, de sorte que l'on obtient 1,06 g du sel de tétraméthylènediamine de l'acide sulfodéhydroabiétique semi-hydraté. F 284 2870 C (décomp) (recristallisé à partir de méthanol-aqueux tétrahydrofuranne) IR nujo 3 l (cm-1): 35503400, 2800 2100, max. 1610, 1500, 1360, 1160,1025 Exemple 21 s On traite, de la même manière qui est décrite dans l'exemple 12, 1,3 g d'acide sulfodéhy- droabiétique et 0,4 g d'hexaméthylènediamine, de sorte que l'on obtient 0, 77 g du sel d'hexaméthylènediamine de l'acide sulfodéhydroabiétique semi-hydraté. F 290 C (décomp) (recristallsé à partir d'eau- acétone) I Ri nujol (cm-1)s 3530, 3490, 2750 2300, 1615, max. 1510, 1375, 1190, 1160, 1020 Exemple 22: On dissout 2,6 g d'acide sulfo- déhydroabiétique monohydraté dans 20 ml de méthanol, et ajoute une solution de 0,94 g de L-lysine dans 10 ml d'eau On concentre le mélange sous pression réduite Jusqu'à siccité On fait recristalliser le résidu à partir d'un mélange de méthanol et eau, de sorte que l'on obtient, sous forme de solide cristallin, 3 g du sel de L-lysine de l'acide sulfodéhydroabiétique mono- hydraté. F 236 C (décomp) IR ' nujol (cm= 1): 3400, 1680, 1590, 1165 max. Exemple 23: On traite, de la même manière qui est décrite dans l'exemple 22, 1,3 g d'acide sulfodé- hydroabiétique monohydraté et 0,45 g de L-ornithine, de sorte que l'on obtient 1,4 g de sel de L-ornithine de l'acide sulfodéhydroabiétique monohydraté sous la forme d'un solide cristallisé. F 213 215 C (recristallisé à partir de méthanol) nuo IR nu Jol (cm-1): 3400, 3160 3100, 2750 2200, max. 1700, 1650, 1190, 1150 Exemple 24: On traite, de la même manière que décrite dans l'exemple 22, 2,85 g d'acide sulfodéhy- droabiétique monohydraté et 1,75 g d'acétate de L-ar- ginine, de sorte que l'on obtient 2,9 g de sel de L-arginine de l'acide sulfodéhydroabiétique semi-hydraté, sous la forme de prismes incolores. F 230 C (décomp) (recristallisé à partir de méthanol- eau) IR 4 nu Jol (cm 1): 3350, 3200, 3100, 1680 1630 max. (large), 1180 Exemple 25: On traite, de la même manière qui est décrite dans l'exemple 22, 1,3 g d'acide sulfodéhy- droabiétique monohydraté et 0,513 g de L-asparagine, de sorte que l'on obtient 1,5 g du sel de L-asparagine de l'acide sulfodéhydroabiétique monohydraté sous la forme de solide cristallin. F > 300 C (recristallisé à partir d'eau) IR 4 nu Jol (cm-1): 3400 3200, 2750 2300, max. 1740, 1680, 1270, 1170 Exemple 26: On traite, de la même manière qui est décrite dans l'exemple 22, 1,3 g d'acide sulfodéhy- droablétique monohydraté et 0,5 g de L-glutamine, de sorte que l'on obtient 1,1 g du sel de L-glutamine de l'acide sulfodéhydroablétique semihydraté sous la forme de solide cristallin. F > 240 C (recristallisé à partir de méthanol- acétone) nj IR nu Jxol (cm -): 3400 3100, 2750 2300, 1750, max. 1690, 1670, 1590, 1240, 1200, 1170, 1140 Exemple 27: On traite, de la même manière qui est décrite dans l'exemple 22, 1,3 g d'acide sulfodéhy- droabiétique et 0,51 g de L-méthionine, de sorte que l'on obtient 1,4 g du sel de L-méthionine de l'acide sulfodéhydroabiétique sous forme de solide cristallin. F 250 252 C (décomp) (recristallisé à partir de méthanol-acétate d'éthyle) IR I nu Jol (cm 1): -3450 3050, 2800 2300, 1750, max,1690, 1280, 1200, 1190, 1160 Exemple 28: On traite, de la même manière qui est décrite dans l'exemple 22, 1,3 g d'acide sulfodéhy- droabiétique monohydraté et 0,64 g de L-histidine, de sorte que l'on obtient 1 g du sel de L-histidine de l'acide sulfodéhydroabiétique monohydraté, sous forme de solide cristallin. F 225 C (décomp) (recristallisé à partir de méthanol-eau) IR fnujol (cm) : 3400 3100, 2750 2300, IR max. 1690, 1610, 1160 Exemple 29: On dissout, dans 15 ml d'éthanol, 1,3 g d' acide sulfodéhydroabiétique et ajoute 0,472 g de carbonate d'argent et 20 ml d'eau On ajoute à ce mélange 0,635 g de chlorhydrate d'éthyl-L-cystéinate, et l'agite à la température ambiante On filtre les précipités et concentre le filtrat Jusqu'à siccité sous pression réduite On fait recristalliser le résidu à partir d'un mélange de méthanol et acétate d'éthyle, de sorte que l'on obtient 1,5 g de sel d'éthyle-L-cys- téinate de l'acide sulfodéhydroabiétique semi-hydraté. F 239 241 C (décomp) IRA nu Jol (cm'1): 3400 3100, 2750 2400, max. 1750, 1690, 1210, 1150, 1030 Exemple 30: On traite, comme il est décrit dans l'exemple 29, 1,3 g d'acide sulfodéhydroabiétique, 0,472 de carbonate d'argent et 0,672 g de chlorhydrate d'éthyl-L-asparaginate, de sorte que l'on obtient 0,9 g du sel d'éthyl-L-asparaginate de l'acide sulfodéhydro- abiétique. F > 260 C (décomp) (recristallisé à partir d'étha- nol-acétate d'éthyle) IR nujol (cm-1): 3450, 3300, 3200, 2800 2400, max. 1760, 1710, 1690, 1610, 1250, 1190, 1160 Exemple 31: On traite, de la même manière qui a été décrite dans l'exemple 29, 1,31 g d'acide sulfodé- hydroabiétique, 0,472 g de carbonate d'argent et 0,93 g de chlorhydrate d'éthyl-L-glutaminate, de sorte que l'on obtient 0,8 g du sel d'éthyl-Lglutaminate de l'acide sulfodéhydroabiétique monohydraté. F 254 C (décomp) (recristallisé à partir d'eau- éthanol) IR nu Jol (cm- 11): 3500 3050, 2750 2300, 1740, max. 1690 1640, 1200, 1180, 1160, Exemple 32 s On traite, de la même manière qui est décrite dans l'exemple 29, 1,3 g d'acide sulfodé- hydroabiétique, 0,472 g de carbonate d'argent et 0,52 g de chlorhydrate de L-homocystéine thiolactone, de sorte que l'on obtient 1,4 g du sel de L-homocystéine thlolac- tone de l'acide sulfodéhydroabiétique. F 289 291 C (décomp) (recristallisé à partir de méthanol-acétate d'éthyle) IR nujol (cm-'1): 3400, 3150, 2750 2400, 1710, max. 1505, 1185, 1150, 1030 Exemple 33: On traite, de la même manière qui est décrite dans l'exemple 29, 1,3 g d'acide sulfodéhy- droabiétique, 0,5 g de carbonate d'argent, et 0,573 g de chlorhydrate de amide L-asparagine, de sorte que l'on obtient 0,8 g du sel de amide Lasparagine de l'acide sulfodéhydroabiétique. F > 300 C (recristallisé à partir d'éthanol) IR nu Jol (cm-'1): 3400 3200, 2750 2300, 1690, max 1650, 1605, 1195, 1155 Exemple 34: On traite, de la m'me manière qui est décrite dans l'exemple 29, 1,3 g d'acide sulfodéhy- droabiétique, 0,5 g de carbonate d'argent et 0,621 g de chlorhydrate d'amine L-glutamine, de sorte que l'on obtient 1,14 g du sel d'amide Lglutamine de l'acide sulfodéhydroabiétique semi-hydraté. F > 300 C (recristallisé à partir d'acétate d'étyle) IR* nu Jol (cm-1): 3370; 3200, 2800 2300, 1690, max. 1650, 1530, 1200, 1165, 1100 Exemple 35: On dissout, dans 5 ml de méthanol, 1,52 g d'acide sulfodéhydroabiétique monohydraté et ajoute une solution de 0,907 g de cyclohexylamine L- glutamine dans 20 ml de méthanol On concentre le mé- lange sous pression réduite pour éliminer le solvant Jusqu'à ce que le volume de mélange soit ramené à 5 ml. On ajoute de l'éther au résidu et recueille les préci- pités (solides blancs cristallisés) On obtient 1,35 g de sel de cyclohexylamide L-glutamine de l'acide sulfodé- hydroabiétique semi-hydraté. F > 190 C (décomp) IR _ nujo l(om-1): 3400, 3210, 3070, 2750 2300, max. 1695, 1670, 1650, 1570, 1255, 1180, 1160 Exemple 36: On traite de la même manière qui est décrite dans l'exemple 35, 1,14 g d'acide sulfodé- hydroabiétique monohydraté et 0,435 g de méthylamine L-asparagine, de sorte que l'on obtient 1,3 g du sel de la méthylamine L-asparagine de l'acide sulfodéhy- droabiétique. F 240 C (décomp) (recristallisé à partir d'étha- nol-éther) IR nu Jol (cm-'): 3430 3050, 2750 2300, 1710, max. 1680, 1630, 1560, 1180, 1170, Exemple 37: On traite, de la même manière qui est décrite dans l'exemple 35, 1,14 g d'acide sulfodéhy- droabiétique monohydraté et 0,73 g de n-octylamide L- asparagine, de sorte que l'on obtient 1,2 g du sel de n-octylamide L-asparagine de l'acide sulfodéhydroabié- tique semi-hydraté, sous la forme d'une poudre cristal- line. F > 870 C (décomp) IR nu Jol (cm 1): 3400 3100, 2750 2300, 1700, max. 1680, 1655, 1620, 1560, 1180, 1160, 1140 Exemple 38 On traite, de la même manière qui est décrite dans l'exemple 35, 1,14 g d'acide sulfodéhy- droabiétique monohydraté et 0,525 g de isopropylamide L-asparagine, de sorte que l'on obtient 1,42 g de sel de l'isopropylamide L-asparagine de l'acide sulfodéhydro- *abiétique. F 141 C (décomp) (recristallisé à partir d'étha- nol-acétone). Exemple 39: On traite, de la même manière qui est décrite dans l'exemple 35, 1,14 g d'acide sulfodé- hydroabiétique monohydraté et 0,639 g de cyclohexyla- mide L-asparagine, de sorte que l'on obtient 1,4 g I du sel de la cyclohexylamide L-asparagine de l'acide sulfodéhydroabiétique monohydraté. las np ô Zgll 4 ue T 4 qo uol anb o 4 jos op 'Ou Twe Zn 16-1 g aplwe T Xdoidos T op 6 Lgçio la o 4 ejp Xqouow onb T:g Tqeojp Xy -opo 4 lns ap Toep ô t T'T Iç a Tdwaxo T suep OZTJDGP 4 sa Inb aje Tuew owaw el op '04 Tei Z uo Zt O Tdw Qx 3 oc OÉIT 09 TT 'OOZT '019 T 'OL T '099 T 069 T 'O ZZ O LZ 'OOTÉ fflÉ WO) Ixew -rofnu ('d WOO 0,P) JOT 11 T A 94 ejp Xqouow enb T 4 ?Tqu çZ -ojp X 49 pojlns ap Toe T op au Twezn TO-1 ap Twe T Xqoo-u el op Tes np ô Zt IT 4 uelzqo uo T on-b ajos op 4 au Twe Zn IB-1 OP Tm PIX 400-U'QP 6 TLL'O ze alejp X 4 ouow enb Tza Tqeojp X 4 1 1 -gpojlns ap Toep ô t Tg T 'ça eldwexal suep 04 TJOOP 4 sa Tnb aja Tuew awaw el op 4 al Tej 4 uo oz Tt o Tdèma 3- 6 OLTT 60 t ZT 601 T 10 ç T IOT 91 lom lççg T 0691 'OOÉZ O LZ 'O O O t 1 Tofnu T (-dwooop) J OLT 4 -aipnod op owioj el snos lalejp Xq-Twes enb TI Tqeoip - qopoj Tns ap Tae T op au Tbeaudse-1 au T Tlue Xxoy 4 aw-d el op les np 6 t 6 T 4 ua T 4 qo uol onb o 4 jos op leu Tbeiedse-1 ap Tllup Axoqgw-d op ô LIO 4 a a 4 ejp X 4 ouow enb Tza Tqeoip 01 -X 4 apoj Tns ap Toup 6 ZT 4 T gçç "Tdwaxa T Suep 04 TJOOP 4 sa Tnb ajo Tuew awow el op io 4 lej 4 uo Ot a Tdwex-3 Ot Ti 109 TT ç I TZT 109 T 'OZ 91 1099 T 10891 069 T 6009 Z 009 Z 'OOTE 09 t C WO) Ixem E-Iji (OU 0490 e-TOU -eylep j T 4 jed e as Tl Teqs Tjooj) pdwooop) 109 ZZ A d 1 O e 6205 LSZ de isopropylamide L-glutamine de l'acide sulfodéhydro- abiétique semi-hydraté. F > 190 C (décomp) (recristallisé à partir d'étha- nol-acétone) IR nujol (cm-1): 3500 3050, 2750 2300, 1700, max. 1670, 1610, 1550, 1520, 1255, 1210, 1160, 1140, 1100 Exemple 43: On traite, de la même manière qui est décrite dans l'exemple 35, 1,04 g d'acide sulfodéhy- droabiétique monohydraté et 0,63 g de di-n-propylamide L-glutamine, de sorte que l'on obtient 0,6 g du sel de di-n-propylamide L-glutamine de l'acide sulfodéhydro- abiétique monohydraté. F > 139 C (décomp) (recristallisé à partir de méthanol-éther) IR ' nu Jo (cm-1): 3400 3100, 3100, 2750 2300, max. 1700, 1660, 1240, 1200, 1160 Exemple 44: On dissout dans 50 ml d'eau, 11,6 g d'iodure de S-méthyl-L-méthionine, et fait pas- ser cette solution dans une colonne garnie de 100 ml d'une résine échangeuse d'ions faib Iement basique (fa- briquée par Rohm et Haas Co sous le nom commercial d' "Amberlite IR 45 ") Ensuite, on lave la colonne avec environ 200 ml d'eau On combine l'effluent et les eaux de lavage et ajoute à la solution combinée, une solution de 15,2 g d'acide sulfodéhydroabiétique mono- hydraté dans 150 ml de méthanol On concentre le mé- lange Jusqu'à siccité à une température inférieure à C sous pression réduite On dissout le résidu dans ml d'une solution aqueuse à 50 % d'éthanol et ajoute 800 ml d'acétone On laisse le mélange reposer à la température ambiante On recueille les précipités, ce qui permet d'obtenir 18 g du sel de S-méthyl-L- méthionine de l'acide sulfodéhydroabiétique dihydraté sous forme de cristaux. F 268 C (décomp) IR nujo 1 (cm-1): 3460, 3340, 1695, 1680, 1630, max, 1520, 1230, 1210, 1170, 1140, Exemple 45: On met en suspension dans 17,6 ml d'eau, 1,53 g d'acide sulfodéhydroabiétique et y ajoute, tout en agitant, une solution de 0,85 g de carno- sine dans 3,3 ml d'eau On chauffe le mélange pour assu- rer la dissolution, et filtre la solution chaude avec du charbon de bois On laisse reposer le filtrat à la température ambiante, de sorte que l'on obtient 2,2 g de sel de carnosine de l'acide sulfodéhydroabiétique monohydraté sous forme d'aiguilles. F 190 2240 C (décomp) IR nujol (cm 1): 3600 3100, 2800 2300, 1700, R Vmax. 1660, 1630, 1230, 1200, 1170 Exemple 46: On traite, de la même manière qui est décrite dans l'exemple 22, 1,3 g d'acide sulfodéhy- droabiétique monohydraté et 0,448 g d'acide 6-amino- caproique, de sorte que l'on obtient 1,1 g du sel d'acide 6-aminocaprolque de l'acide sulfodéhydroabié- tique. F 220 222 C (décomp) (recristallisé à partir de méthanol-eau) IRA nujol (cm-1): 3300, 3070, 2750 2300, max. 1710, 1670, 1210, 1160 Exemple 47: On traite, de la même manière qui est décrite dans l'exemple i 2, 1,14 g d'acide sulfo- déhydroabiétique monohydraté et 0,87 g de N-pipéridi- noacétyl-p-aminobenzoate d'éthyle, de sorte que l'on obtient le sel (monohydrate) représentant la combinai- son de ces deux composés. F 171 C (recristallisé à partir d'éthanol-eau) IR) nujol (cm-1): 3500 3080, 2750 2300, 1700, max. * 1680, 1605, 1550, 1280, 1210, 1150, 1115 Exemple 48 On traite, de la même manière qui est décrite dans l'exemple 12, 1,3 g d'acide sulfodéhy- droabiétique monohydraté et 0,862 g de N-L-prolyl-p- aminobenzoate d'éthyle, de sorte que l'on obtient le sel constitué par la combinaison de l'acide sulfodéhy- droabiétique et du N-L-prolyl-p-aminobenzoate d'6thyle. F 273 275 C (recristallisé à partir de méthanol) IR) nujol (cm-1): 3430, 330 3100, 1715 1705, max. 1605, 1550, 1280, 1210, 1180, Exemple 49 On traite, de la même manière qui est décrite dans l'exemple 12, 1,2 g d'acide sulfodéhy- droabiétique monohydraté et 0,83 g de N-L-pipécolyl-p- aminobenzoate d'éthyle, de sorte que l'on obtient 1,1 g du sel formé par la combinaison de ces deux substances. F 230 C (décomp) (recristallisé à partir d'étha- nol-éther) IR nuj ol (cm 1): 3430 3050, 2750 2300, 1700, max. 1675, 1600, 1545, 1270, 1200, 1180, 1150, 1100 Exemple 50: On traite de la même manière qui est décrite dans l'exemple 29, 1,14 g d'acide sulfodéhy- droabiétique monohydraté, 0,4 g de carbonate d'argent et 0,66 g dibromure de 3-( 3,4-dihydroxyphényl)-8,8- diméthyl-l,8-diazoniaspiro ( 4, 5 décane, ce qui fait que l'on obtient 0,8 g du sel de l'acide sulfodéhydro- abiétique avec 1/2 3-( 3,4-dihydroxyphenyl)-8,8-di- méthyl-1,8-diazoniaspiro ( 4, 5) décane, sous la forme de poudre cristalline. F 265 C (décomp) (recristallisé à partir de méthanol-acétate d'éthyle) IR* nu Jol (cm-1): 3500 3200, 1700, 1600, 1520, max. 1250, 1200, 1150, 1130, 1030, Exemple 51: On traite, de la même manière qui est décrite dans l'exemple 12, 1,14 g d'acide sulfodéhy- droabiétique monohydraté et 0,7 g de 1-( 2-diméthylamino- éthyl)-4-phényl-2-pyrrolidone, ce qui permet d'obtenir 1,30 g du sel formé par la combinaison de l'acide sulfodéhydroabiétique avec la 1-( 2-diméthylaminoéthyl)- 4-phényl-pyrrolidone. F 216 218 C (décomp) (recristallisé à partir d'éthanol-éther) IR nujol (cm-1): 3400, 2750 2400, 1720, 1690, max. 1600, 1260, 1200, 1130, 1030 Exemple 52: On traite, de la même façon qui est décrite dans l'exemple 12, 1,14 g d'acide sulfodé- hydroabiétique monohydraté, 0,58 g de 4-amino-3-phényl- butylate de méthyle, de sorte que l'on obtient le sel formé par la combinaison de ces deux substances. F 242 C (décomp) (recristallisé à partir du mélange méthanol-éther) IRA nuol (cm 1)s 3300 3050, 1720, 1700, 1630, 1520, 1240, 1180, 1160, 1030 Exemple 53 Comprimés: Sel monosodique de l'acide sulfodéhydro- ablétique 250 g Amidon de mals 25 g _______________________________________________________ On granule le mélange de ces in- grédients à l'aide de 10 g d'hydroxypropylcellulose (comme liant) On ajoute 12 g de cellulose cristalline et 3 g de stéarate de magnésium aux granules obtenues et compresse alors le mélange en comprimés de forme appropriée concave ( 10 mm de diamètre, poids 300 mg). Exemple 54: Granulés: i Sel monosodique de l'acide sulfodéhydro- abiétique 100 g Amidon de mals 5 g _______________________________________________________ On granule le mélange de ces in- grédients en s'aidant de 5 g de polyvinylpyrrolidone (comme liant), et fait passer les granulés obtenus dans un tamis standard ( 840 microns d'ouverture) pour donner des granulés contenant 1000 mg de sel monosodl- que pour 1100 g de granulés. Exemple 55: Capsules: Sel monosodique de l'acide sulfodéhydro- abiétique 500 g Amidon de mals 50 g Cellulose cristalline 47 g Stéarate de magnésium 3 g On mélange intimement les ingré- dients mentionnés ci-dessus, et encapsule le mélange de façon à donner des capsules ou gélules contenant 600 mg de mélange par gélule. R E V E N D I C A T I 0 N S REVENDICATIONS 1 ) Sels pharmaceutiquement toléra- bles destinés à être utilisés pour le traitement théra- peutique ou la prophylaxie des affections gastro-intes- tinales, caractérisés en ce qu'ils sont obtenus à par- tir d'un acide sulfodéhydroabiétique répondant à la for- mule générale: 503 H 02 H 2 ) Sels de l'acide sulfodéhydro- abiétique caractérisés en ce qu'ils sont '-utilisables pour le traitement thérapeutique ou la prophylaxie des affections causées par l'ulcère peptique ou la gastrite. 3 ) Sels suivant l'une des revendi-' cations 1 et 2, caractérisé en ce qu'ils sont constitués par des sels de l'acide sulfodéhydroabiétique avec un métal alcalin, un métal alcalino-terreux, l'alumintum, l'hydroxyde d'aluminium, les alcoyl(C 15)amine, di- aleoyl(C 15)-amine, tri-aleoyl(C 15)amine, cycloalcoyl (C 3 6)amine, dialeoyl(C 15)amino-alcoyl(C 1 5)amine, aleoxy(C 15)-aleoyl(C 1 _ 5)amine, hydroxy-aleoyl(Cl 15) amine, alkylène(C 2 _ 6)diamine, araleoyl-(C 7 8) amine, alcoyl(C 15) N-pipéridinoacétyl-p-aminobenzoate, aleoyl(C 15) Npropyl-p-aminobenzoate, aleoyl(Cl 15) N-pipécolyl-p-aminobenzoate, morpholine, pipérazine, 3-( 3,4-dihydroxyphényl)-8,8-diméthyl-1,8diazoniaspiro ( 4 5) décane,l-( 2-diméthylamino-éthyl)-4-phényl-2- pyrrolidone, homocystéine thtolactone, un A -amino acide répondant à la formule: R 1-A-CH-COR 2 I NH 2 o R 1 est un groupe amino, guanidino, carbamoyl, diméthylthtonia, 4-imidazolyl, mercapto ou méthylthio, R 2 est un groupe hydroxy, alcoxy(Cl 5), amino, alcoyl (C 1 8)amino, dl-alcoyl-(Cl_ 5) aminocycloalcoyl(C 3 6) amino ou p-alcoxy(C 1 5)anilino et A est un alkylène (C 1 _ 5) linéaire, un 6)-amino-acide répondant à la formule: H 2 N-B-CH 2-COR 3 ou R est un hydroxy ou alcoxy(C 1 à 5) et 6 est un alkylène linéaire, (cet alkylène pouvant être au besoin substitué par un phényl), ou la carnosine. 40) Sel suivant l'une des reven- dications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par un sel de l'acide sulfodéhydroabiétique avec les lithium, potassium, sodiumn magnésium, calcium et alu- minium; d'hydroyyde d'aluminium; ou une amine cholsie dans le groupe constitué par les alcoyl(C 15)amines, cycloalcoyl(C 3 6)amines, dialcoyl(Cl_ 5)amino-alcoyl (C 1 5)amines, alcoxy(C 15)-alcoyl(C 1 _ 5) amine, alkylène (C 2 6)diamine, morpholine, arginine, glutamine, aspara- gine, lysine, S-méthyl-méthionine ou carnosine. 5 ) Sel suivant l'une des reven- dications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par un sel de l'acide sulfodéhydroabiétique avec les sodium, calcium, aluminium, hydroxyde d'aluminium, ( 2-diméthylaminoérhyl)amine, cyclohexylamine, isopro- pylamine, morpholine, ( 2-méthoxyéthyl)-amine, éthylène- diamine, tétraméthylènediamine, hexaméthylènediamine, arginine, glutamine, asparagine, lysine, S-méthyl- méthionine ou carnosine. 6 ) Sel suivant l'une des reven- dications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par le sel monosodique de l'acide sulfodéhydroabiétique. 7 ) Sel suivant l'une des reven- dications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par le sel disodique de l'acide sulfodéhydroabiétique. 8 ) Sel suivant l'une des reven- dications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par le sel de calcium de l'acide sulfodéhydroabiétique. 9 ) Sel caractérisé en ce qu'il est constitué par un sel de l'acide sulfodéhydroabiéti- que répondant à la formule: SO 3 H C 02 H avec les lithium, potassium, magnésium, calcium, alumi- nium, hydroxyde d'aluminium sur une alcoyl(C 15)amine, di-aleoyl(C 1 5)-amine, tri-alcoyl(C 15)amine, cyclo- alcoyl(C 3 6)amine, di-aleoyl(C 1 5)amino-aleoyl(C 1 _ 5) amine, aleoyl(C 1 5)-alcoyl(C 1 5)amine, hydroxy-aleoyl (C 1 5)amine, alkylène (C 2 6) diamine, araleoyl(C 7 _ 8) amine, alcoyl(C 1 5) N-pipéridinoacétyl-paminobenzoate, alcoyl(C 1 5) N-propyl-p-aminobenzoate, aleoyl(C 1 5) Npipécolyl-p-aminobenzoate, morpholine, pipérazine, 3-( 3,4dihydroxyphényl)-8,8-diméthyl-l,8-diazoniaspiro C 4 5) décane,l-( 2-diméthylamino-éthyl)-4-phényl-2- pyrrolidone, homocystéine thtolactone, un ck -amino- acide répondant à la formule: R 1-A-CH-COR 2 NH 2 o Ri est un groupe amino, guanidino, carbamoyl, diméthylthtonia, 4imidazolyl, mercapto ou méthylthio, R 2 est un groupe hydroxy, alcoxy(Cl 5), amino, alcoyl (C 1 8)amino, di-alcoyl-(C 1 5)amino,cycloalcoyl(C 3-6) amino ou p-alcoxy(C 15)anilino et A est un alkylène (C 1 5) linéaire, un W amino-acide répondant à la formule: H 2 H-B-CH 2-COR 3 o R est un hydroxy ou alcoxy(C 1 à 5) et B est un alkylène linéaire, (cet alkylène pouvant être au besoin substitué par un phényl), ou la carnosine. ) Sel de l'acide sulfodéhydro- abiétique suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'il est constitué par un sel de l'acide sulfodéhydro- abiétique avec les lithium, potassium, magnésium, cal- cium, alumintum, hydroxyde d'aluminium, d'alcool (C 1 à 5) amine, cycloalcoyl (C 3 à 6)amine, di-alcoyl (C 1 à 5) amino-alcoyl(C 1 à 5) amine, alcoxy (C 1 à 5)-alcoyl (C 1 5)amine, alkylène (C 2 6) diamine, morpholine, arginine, glutamine, asparagine, lysine, S-méthyl- méthionine ou carnosine. 11 ) Sel de l'acide sulfodéhydro- abiétique suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'il est constitué par un sel de l'acide sulfodéhydro- abiétique avec les calcium, aluminium, hydroxyde d'alu- mintum,( 2-diméthylaminoéthyl)amine, cyclohexylamine, isopropylamine, morpholine, ( 2-méthoxyéthyl)amine, éthylè- nediamine, tétraméthylènediamine, hexaméthylènediamine, arginine, glutamine, asparagine, lysine, S-méthylméthio- nine ou carnosine. 12 ) Sel de l'acide sulfodéhydro- abiétique, caractérisé en ce qu'il est constitué par le sel de calcium de l'acide sulfodéhydroabiétique. 13 Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle contient une proportion efficace d'un sel pharmaceutiquement tolérable, et d'un véhicule pharmaceutiquement tolérable.