FR 2515187 A1 19830429 FR 8217943 A 19821026 COMPLEXES D'INCLUSION DE STEROIDES AVEC DE LA y-CYCLODEXTRINE, PROCEDE POUR LEUR PREPARATION ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT. L'invention concerne des complexes d'inclusion de stéroldes peu solubles dans l'eau avec de la y-cyclodextrine, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant en tant que principe actif. Les cyclodextrines sont formées à partir de l'amidon par l'enzyme cyclodextrine transglycolase Les molécules de cyclo- dextrine comprennent 6, 7 ou 8 unités de glucopyrannose formant des unités C-1,4-glucose Elles sont structuralement caractérisées par un arrangement spécial des groupes hydroxyle Tous les hydroxyles secondaires sont situés sur une arête du noyau,l tandis que tous les hydroxyles primaires sont placés sur l'autre arête de ce noyau En conséquence, la surface extérieure du noyau est essentiellement hydrophile, ce qui a pour consé- quence que les cyclodextrines sont solubles dans l'eau Par ailleurs, la surface interne des noyaux présente un caractère hydrophobe car, dans cette partie de la molécule, on ne trouve que des atomes d'hydrogène et des ponts oxygène glucosidiques. En conséquence, des molécules apolaires de forme et de dimen- sions appropriées pénètrent dans l'espace libre se trouvant à l'intérieur de la cyclodextrine pour former des complexes d'inclu- sion de la cyclodextrine, qui peuvent être isolés sous une forme microcristalline. 251518 ' La formation de complexes d'inclusion améliore considérable- ment la stabilité physique et chimique des molécul hôtes et, dans de nombreux cas, on a observé qu'il en résultait aussi une augmentation de la solubilité. Pour ce qui est de l'a-cyclodextrine, on trouve dans les publications, les effets suivants d'augmentation de la solubi- lité: Lautsch, Rauchut, Grimm et Broeser (Z Naturforsch, 12.b, 307-314 ( 1957)) -indiquent que la solubilité de l'acétylène dans une solution aqueuse d'a-cyclodextrine augmente jusqu'à 1,2 fois sa valeur originale; selon Cohen et Lach (J Pharm Sci, 52, 132-136 ( 1963)), la solubilité des acides hydroxybenzoiques et des parabènes augmente à 1,25 à 6 fois sa valeur originale; Lach et Cohen (J Pharm Sci, 52, 137 ( 1963)) ont observé, dans le cas de 11 composés de structure différente, une augmentation de 1,1 à 3,4 fois de la solubilité dans une solution aqueuse d'a-cyclodextrine; selon Lach et Chin (J Pharm Sci, 53, 69-73 ( 1964)), l'augmentation a été de 1,1 à 10 fois pour les acides benzoîques substitués; Uekama, Hirayama, Matsuo et Koinuma (Chem Lett, 1978, 703-706) ont indiqué que la solubilité du tolbutamide dans une solution d'acyclodextrine augmentait jusqu'au double de sa valeur initiale; Uekama et Hirayame (Chem. Bull, 26, 1195-1200 ( 1978)) ont indiqué une augmentation de la solubilité à 2,8 fois sa valeur initiale pour la prostaglandine- F 2-alpha tandis que, selon Yamada, Inaba et Ikeda (J Pharm Sci, 68, 1059 ( 1979)), l'utilisation d'a-cyclodextrine a permis d'obtenir dans le cas des esters méthyliques de la prostaglan- dine-E 1 une multiplication de la solubilité par 27,5. Il a aussi été mentionné que la 0-cyclodextrine possédait des propriétés analogues Par exemple, Lautsch, Bandel et Broeser (Z Naturforsch, 11 b, 282-291) ont multiplié la solubilité d'un colorant azoique par 6; Cohen et Lack (J Pharm Sci 52, 132- 136 ( 1963)) ont pu multiplier la solubilité par 1,1 à 2 dans le cas des acides hydroxybenzoiques et des parabènes; Lach et Cohen (J Pharm Sci, 52, 137 ( 1963)) ont indiqué une multipli- cation de la solubilité par 1,03 à 3,6 pour de nombreux composés structuralement différents, en présence de -cyclodextrine; selon Lach et Chin (J Pharm Sci, 53, 924-927 ( 1964)) la solubilité de la benzocaine a été multipliée par deux par rapport à sa valeur initiale; Thakkar, Kuehn, Perrin et Wilham (J. Pharm Sci, 61, 1841-1843 ( 1972)) ont indiqué une multiplication de la solubilité par 1,3 à 3,3 pour les barbitals, Uekama, Matsuo, Hirayama, Yamaguchi, Imamura et Ichibagase (Chem Pharm. Bull, 27, 398-402 ( 1972)) ont observé dans le cas de l'acéto- hexamide une multiplication de la solubilité par trois; selon Uekama et Otagiri (Chem Pharm Bull, 23, 201-208 ( 1975)), la e-cyclodextrine a pu multiplier par 6,6 la solubilité de l'acide flufénamique; selon Uekama, Hirayama, Matsuo et Koinuma (Chem. Lett, 1978, 703-706), on a pu multiplier par 2,75 la solubilité du tolbutamide dans une solution de -cyclodextrine; Frank et Cho (J Pharm Sci, 67, 1-665-1668 ( 1978)) ont pu augmenter la solubilité de la prostaglandine-E 2 jusqu'à quatre fois sa valeur originale; Uekama et Hirayama (Chem Bull, 26, 1195-1200:( 1978)) ont pu multiplier par 3,8 la solubilité de la prostaglandine-F 2- alpha; Uekama, Hirayama, Yamada, Inaba et Ikeda (J Phar Sci, 68, 1059 ( 1979)) ont indiqué qu'il était possibie de multiplier par 7,5 la solubilité, dans l'eau, des esters méthyliques de la prostaglandine-E 1; Pauli et Lach (J Pharm Sci, 54, 1745-1750 ( 1965)) ont multiplié de 1,05 à 4,2 la solubilité de sept acides carboxyliques aromatiques différents dans une solution aqueuse de -cyclodextrine. Parmi les stéroldes, seuls ont fait l'objet d'essais la testostérone et l'acétate de cortisone (Lach et Pauli, J Pharm. Sci, 55, 32-38 ( 1966)), et l'on a observé que la solubilité dans l'eau, en présence de ecyclodextrine, était multipliée respectivement par 2,7 et 4,3. On a observé d'une manière surprenante une augmentation de la solubilité de différents stéroides dans l'eau, dans le cadre d'essais portant sur l'effet de la y-cyclodextrine Dans des solutions de y-cyclodextrine relativement diluées (plusieurs pourcentages), on a multiplié la solubilité de différents sté- roides dans l'eau par environ 3 à 100, et généralement de 3,4 à 66. On peut facilement préparer de cette manière des solutions injectables de stéroides La liste ci-dessous présente les concentrations, à la saturation, de différents composés stérol- des dans des solutions aqueuses de y-cyclodextrine: Méthyltestostérone 7,5 mg/ml Spironolactone 3,0 mg/ml Hydrocortisones 5,0 mg/ml Prednisolone 8,2 mg/ml Dexaméthasone 6,0 mg/ml Triamcinolone 14,6 mg/ml Jusqu'à maintenant, ces composés ne pouvaient être appli- qués que sous la forme de solutions organiques huileuses en injection intramusculaire, auquel cas il y avait toujours un risque de toxicité; ou bien il fallait préparer leurs dérivés solubles dans l'eau -En préparant des complexes de ces composés stéroîdes et d'autres composés stéroldes avec la /-cyclodextrine, on peut obtenir sans difficulté des solutions aqueuses injectables. Les complexes avec la y-cyclodextrine présentent un autre avantage fondamental par rapport aux complexes d'inclusion obte- nus avec 1 'a ou la cyclodextrine,a ta décomposition enzymati- que de l'a et de la e-cyclodextrine est très faible, de sorte qu'elles ont un effet néphrotoxique quand elles sont administrées par voie parentérale En conséquence, il ne serait pas possible de préparer des compositions injectables à partir de complexes de stéroldes avec l'a et la B-cyclodextrine, même si leur effet d'augmentation de la solubilité était satisfaisant Par ailleurs, la y-cyclodextrine présente une structure moléculaire tellement souple que sa vitesse de décomposition enzymatique est près de fois plus élevée que celle de la -cyclodextrine, de sorte que le noyau 9 cyclodextrine se désagrège rapidement dans l'orga- nisme vivant et se métabolise exactement comme l'amidon ou les cyclodextrines linéaires qui sont les constituants essentiels de l'alimentation humaine En conséquence, l'administration de ycyclodextrines par voie parentérale élimine presque totalement le risque de toxicité. De même, on peut augmenter efficacement l'absorption des stéroides administrés par voie orale ou locale grâce à la y-cyclodextrine. Les complexes d'inclusion des stéroides avec la y-cyclo- dextrine possèdent un caractère hydrophile, ils s'humidifient immédiatement à l'eau, et les stéroides ne flottent pas sur la surface de l'eau On atteint généralement la concentration de saturation en environ 10 fois moins de temps qu'en l'absence de y-cyclodextrine, et la concentration à la saturation est de à 100 fois plus élevée que celle des stéroides seuls. L'invention concerne des complexes d'inclusion de stéroides peu solubles dans l'eau 1 avec la y-cyclodextrine Dans la présente description, on utilise l'expression "stéroides peu solubles dans l'eau" à propos de composés stéroides insolubles dans l'eau ou dont la solubilité dans l'eau est beaucoup trop faible pouri les applications pratiques Après avoir formé des complexes d'inclu- sion avec la y-cyclodextrine, les stéroides peu solubles dans l'eau et possédant un caractère hydrophobe deviennent hydrophiles, ce qui permet d'augmenter d'un ou/ceux ordres de grandeur tant la vitesse de dissolution que la concentration à la saturation il en résulte une amélioration des possibilités d'application biologique des composés. On peut préparer de différentes manières les complexes d'inclusion avec lacyclodextrine Par exemple, les cyclodextrines peuvent être pétries avec les composés à inclure, en présence d'une faible quantité d'eau; ou bien encore, une solution orga- nique des composés à complexer peut être secouée avec une solu- tion aqueuse de cyclodextrine; ou bien encore on peut préparer les complexes d'inclusion souhaités par coprécipitation à partir d'une solution homogène commune des deux constituants Dans le cas des stéroides, on peut préparer des complexes de qualité satisfaisante,par ce dernier mode opératoire. L'invention a aussi pour but de créer un procédé pour pré- parer des complexes d'inclusion de stéroïdes peu solubles dans l'eau avec de la y-cyclodextrine Selon cette technique, on mélange à une solution aqueuse de y-cyclodextrine, à une tempé- rature comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant utilisé, une solution Aes stéroides dans des alcanols ayant de 1 à 3 atomes de carbone, dans l'éther ou l'acétone, puis on refroidit le mélange et on isole le complexe stérolde-y-cyclodextrine précipité. Selon une forme de réalisation préférée du mode opératoire ci-dessus, on prépare une solution aqueuse de y-cyclodextrine à une température de 50 à 70 C, on dissout le stéroide dans un volume égal d'une solution d'éthanol à 96 % en volume;à la même température, et on mélange les deux solutions Dans ces condi- tions, à 50 à 70 C, il se forme une solution homogène, que l'on refroidit ensuite à la température ambiante sous agitation vigou- reuse pendant 3 heures Un refroidissement déclenche la précipi- tation des cristaux du complexe d'inclusion Pour terminer l'opération, on maintient le mélange à une température de O C pendant encore 12 heures Le produit précipité est séparé par filtration, ou séparé de la liqueur- mère par centrifugation, ce après quoi on le sèche à 80 C sous la pression atmosphérique ou à 40 C sous vide. On peut aussi préparer des solutions en mélangeant aux 0 oncentration stéroldes une solution aqueuse de y-cyclodextrine à une/de 1 à 10 % en poids, de préférencede 3 à 5 % en poids On prépare ainsi des solutions injectables Ce procédé est lui aussi un objet de l'invention. Les stéroides peuvent généralement être convertis d'une manière efficace en complexes d'inclusion avec la y-cyclodextrine, grâce à l'utilisation de deux molécules ou plus, de y-cyclo- dextrine pour une molécule de stéroide Si la proportion de stérolde utilisée est plus élevée, il n'est inclus que partiel- lement dans les molécules de y-cyclodextrine. Pour récapituler, la conversion des stéroïdes en complexes avec la ycyclodextrine présente les avantages suivants: 25.15187 a) On peut préparer des solutions aqueuses (injectables) présentant une concentration de stéroides considérablement plus élevée que dans l'état actuel de la technique. b) La y-cyclodextrine présente une métabolisation enzymati- que de près de deux ordres de grandeur supérieure à l'a-ou la ecyclodextrine, de sorte qu'elle peut être administrée par voie parentérale. c) Les complexes d'inclusion de stéroides avec la y-cyclo- dextrine s'humidifient rapidement et efficacement à l'eau; leur vitesse de dissolution et, fréquemment même, leur concentration à la saturation, augmentent de plusieurs ordres de grandeur (on peut préparer des injections en ampoules de substances pulvéru- lentes), de sorte que, dans le cas des comprimés ou des pommades, on peut s'attendre à une absorption meilleure et plus rapide. L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant les complexes d'inclusion de stéroides peu solubles dans l'eau avec la y-cyclodextrine Les compositions pharmaceu- tiques contiennent les complexes d'inclusion en association avec des supports classiques, des excipients et, facultativement, d'autres additifs classiques; elles peuvent être préparées par des techniques généralement connues de préparation des formula- tions pharmaceutiques. L'invention sera mieux comprise en regard des exemples ci-après, o les rapports donnés pour les complexes sont des rapports molaires et les pourcentages sont en poids, sauf mention contraire. Exemple 1 Préparation de solutions aqueuses de stéroides. On a secoué différents stéroides dans des solutions de y-cyclodextrine présentant différentes concentrations, à 250 C pendant 3 heures Les stéroides ont toujours été employés en excès, c'est-à-dire qu'à la fin des expériences il restait dans la solution une certaine quantité du stéroide solide Après séparation de ce solide par filtration, on a déterminé la quan- tité de stéroide dissoute Comme on le voit sur les Tableaux I-VII, la solubilité ne présente pas une augmentation monotone en fonction de la concentration de la y-cyclodextrine, mais on peut observer un maximum lus ou moins marqué Selon le stéroide considéré, l'on a une gamme de concentrations de y-cyclodex- trines plus ou moins large, dans laquelle l'augmentation de solubilité est maximale Si l'on dépasse cet intervalle opti- male, la solubilité du stéroide commence à diminuer, tout en restant considérablement supérieure à ce qu'elle serait en l'absence de y-cyclodextrine. Les Tableaux I-VII illustrent la relation existant entre la solubilité des différents stéroides dans l'eau et la concentra- tion de la y-cyclodextrine. Il ressort des données présentées sur les Tableaux I-VII que l'on peut atteindre une solubilité maximale dans l'eau avec une solution de y-cyclodextrine à 3 à 5 % Pour comparer l'aug- mentation de la solubilité des différents stéroides, on a secoué les composés considérés dans une solution de y-cyclo- -2 dextrine à 10 % (c'est-à-dire 7,51 x 102 mol/l) à 25 C pendant 3 heures, ce après quoi on a déterminé la quantité des stéroides dissous Les résultats sont présentés sur le Tableau VIII. TABLEAU I Solubilité de la méthyltestostérone en fonction de la concentration de la y-cyclodextrine Concentration de la y -cyc lodextrine % mol/l- 0 0 1,58 0,0093 3,16 0,0186 4,74 0,0279 6,32 0,0372 7,9 0,0465 9,48 0,0558 11,06 0,0651 12,64 0,0744 14,22 0,0837 ,8 0,0930 Méthyltestostérone dissoute mg/ml mol/i A=,070 3,2 ,3 7,5 6,3 ,6 3,75 2,95 1,00 0, 95 0,80 2,35 x 1104 / 1,06 x 10-2 1, 75 x 1102 2,48 x 1102 2,08 x 1102 1,85 X 10-2 1,24-x 10-2 9,69 x 1103 3, 31 x 1103 3,14 x 10-3 2,65 x 1103 ,7 ,7 107,1 , 0 ,0 53, 6 82,1 14, 3 13,6 il,4 t-fl ut Co S/S O Solubilité de la TABLEAU II spironolactone en fonction de la concentration de la y-cyclodextrine Concentration de la Spironolactone dissoute y-cyclodextrine mg/ml mol/l S/ % Mxol/l o o /s O= 0,06 1,44 x 1104 / 1 1,6 0,0104 1,342 3,23 x 1103 22,4 3,2 0,0208 2,288 5,5 x 1103 38,1 4,8 0,0312 2,816 6,77 x 1103 46,9 6, 4 0,0416 2,992 7,19 x 1103 49,9 8,0 0,0520 2,99 7,19 x 10-3 49,9 9,6 0, 0624 2,73 6,59 x 10-3 45,5 11,2 0,0728 2,66 6,40 x 1103 44,4 12,8 0,0832 2,62 6,29 x 1103 43,6 14,4 0,0936 2,82 6,77 x 1103 46,9 16,0 0,104 2,00 4, 81 x 1103 33,4 o Un Co TABLEAU III Solubilité du triacétate de pregnènetriolone (prolac) en fonction de la concentration de la y-cyclodextrine Concentration de la Prolac dissous ycyclodextrine mg/ml mol/1 s,'S % mol/l O 0 0 M O = 0,0 î O 2,lx 1105/1 0, 5 0,00295 0,036 7,59 x 1105 3,6 1,0 0,0059 0,047 9,92 x 1105 4,7 2,0 0, 0118 0,061 1,29 x 1104 6,1 ,0 0,0295 0,154 3,25 x 110 15,4 ,0 0,0590 0, 227 4,79 x 110 22,7 -4 ,0 0,0885 0,291 6,14 x 10 29,1 ,0 0,1180 0,280 5,9 x 110 28,0 "I Un TABLEAU IV Solubilité de l'hydrocortisone en fonction de la concentration de la ycyclodextrine Concentration de le Hydrocortisone dissoute y-cyclodextrine mg/ml mol/i s/s O % mol/i O O = 50,36 9,5 x 10-4/ 1 1,59 9,38 x 103 3,25 8,97 x 1103 9,06 3,18 1,88 x 1 o 5,14 1,42 x 110 14,34 4,77 2,81 xlo O 4, 81,32 x 110 13,33 6,36 3,75 x 10-2 3,65 1,01 X 10 10,20 7,95 4,70 x 1102 3,30 9,10 X 103 9,19 954 5,63 x 1 o 07 4,00 1,1 x 10 11,11 9,54 -2 -2 11,13 6,57 x 10 3,20 1,16 x 110 11,72 12,72 7,51 x 102 3,20 8,83 x 1103 8, 92 14,31 8,45 x 10 2,22 6,12 x 103 6,18 ,9 9,38 x 1102 2,00 5,52 x 1103 5, 59 ul, Lfl TABLEAU V Solubilité de la predn'isolone en fonction de la concentration de la ycyclodextrine Concentration de la Prednisolone dissoute y cyclodextrine mg/m mol/i S/50 % mol/i 0 0 /S= 0,610 1,7 x 10-3 f 1 1,29 9,95 x 110 3,18 8,82 x 1103 5,19 2,57 1,98 X 102 5,54 1,54 x 1102 9,06 3,86 2,98 xlo 02 8, 23 2,28 xlo 02 13,41 ,15 3,97 x 110 5,62 1,56 x 10-2 9,18 6,43 4,96 x 102 5,33 1,48 x 10-2 8,71 7,72 5,96 x 110 5,38 1,49 x 1102 8,76 9,00 6,94 x 110 4,81 1,34 x 1102 7,88 ,30 7,95 xlo 02 4,45 1,23 xlo 02 7,24 11,58 8, 94 xlo O 4,22 1,17 x 10-2 6,88 12,9 9,95 x 110 4,02 1,11 X 10-2 6,53 (-. t') Il J Co -.4 TABLEAU VI Solubilité de la dexaméthasone en fonction de la concentration de la ycyclodextrine Concentration de la Dexaméthasone dissoute y-cyclodextrine mg/ml mol/l s/s % mol/l 0 O /50 0,11 3,43 x 10 i/' 1 1,275 9,84 x 10 288 7,33 x 103 26,2 2,55 1,97 x 1102 4,97 1,27 x 10-2 45,2 3,825 2,95 x 110 5, 99 1,52 x 1102 54,5 6,375 4,92 x 110 4,91 1,25 x 10-2 44,6 7,65 5,90 x 110 4,40 1,,12 x 1102 40,0 8,925 6,89 x 110 5,46 1,39 x 10-2 49,6 ,20 7, 7126,40 1,63 x 102 58,2 11,475 8,85 xlo 6,05 1,54 x 1102 55,0 12,75 9,84 x 1102 5,06 1,29 xlo 02 46,0 Ln Co TABLEAU VII Solubilité de la triamcinolone-base en fonction de la de la ycyclodextrine concentration Concentration de là Triamcinolone-base dissoute y-cyclodextrine mg/ml mol/i S/S O % mol/i o o S 0,21 4,8 x 1104/ 1 1,32 1,02 x 1102 3,05 7 x 0314,5 2,65 2,04 x 1102 5,56 1,28 x 1102 26,5 3,97 3,06 x 1102 8,25 1,90 X 102 39,3 ,30 4,08 x 10-2 10,25 2, 36 x 1102 48,8 6,62 5,10 X 10-2 12,44 2,8 à 6 x 1102 59,2 7,94 6,12 x 1102 13,44 3,09 x 1102 64,0 9,27 7,14 x 1102 13,50 3,11 x 10-2 64,3 ,59 8, 16 x 1102 13,69 3,15 x 1102 65,2 11,91 9,18 X 10-2 14,63 3,37 x 10-2 69,7- 13,23 1,02 x 1101 12,06 2,78 xlo-2 57,4 un, oo -4 TABLEAU VIII Solubilité de différentes stéroïdes dans une solution aqueuse à 10 % de ycyclodextrine Dans l'eau distillée Dans une solution de y-cyclodextrine mg/ml mol/i mg/ml mol/i S/s O Spironolactone 0,06 1,44 x 110 2,7 6,5 xl O 45 Nortestérone 0,31 1,13 x 11031,06 3,87 x 1103 3,4 Méthyltestostérone 0, 07 2,35 x 11041,4 4,6 x 1103 19,7 Androstène-4 dione-3,17 0,08 2,86 x 110 0,63 2,2 x 1103 7,6 -54 Progestérone 0,016 5,1 x 10 0,095 3,0 x 104 5,9 Substance S de Reichstein 0,06 1,7 x 1104 2,01 5,8 xlo3 33,5 17-acétate de la substance 543 de Reichstein 0,11 2,9 Xl O 2,4 6,2 xl O 21,5 16-caméthyl (substance S de Reichstein) 0,011 3,1 x 10-50,73 2 x 103 66,3 Hydrocortisone 0,36 9,9 x 10-4 4,3 1,2 x 1 o-2 11,9 Monac 0,008 2,0 xl O5 0,23 6,1 x 10 O 28,8 Prolac 0,01 2,1 x 1 l O0,25 5,3 x 1 l O 25,0 Oestrone 0,03 1,1 x 10-4 0,355 1,31 xlo 03 11,8 Méthyl-sécodione 0,057 1, 9 x 10-4 0,2 6,6 x 10-4 3,5 Dexaméthasone 0,11 3,43 x 11046,0 1,53 x 1102 54,5 Prednisolone 0,61 1,7 x 10-3 4,6 1,28 x 1102 7,54 Triamcinolone-base 0,21 4,8 x 10-413,6 3,13 x 1102 64,8 ri Co _ 2515187 Exemple 2 Préparation du complexe spironolactone-y-cyclodextrine (rapport molaire 1:2). -3 On dissout dans 4 ml d'eau à 60 C,1531 mg ( 1,03 x 10 3 mol) de ycyclodextrine contenant en tout 15 % de cristaux et d'eau incluse On dissout séparément, dans 4 ml d'éthanol à 96 %-à C, 213 mg ( 5,1 x 10-4 mol) de spironolactone Les deux solu- tions sont lentement mélangées sous agitation continue On observe rapidement la précipitation du complexe cristallin On refroidit le mélange à la température ambiante sous agitation vigoureuse pendant 3 heures, puis on le maintient à environ O C pendant 12 heures On sépare le produit cristallin par filtra- tion et on le sèche pour obtenir 1476 mg du complexe cité ci- dessus, contenant 12 % de spironolactone. Il ressort-de mesures thermoanalytiques que le produit est un complexe d'inclusion Ce fait est aussi prouvé par les examens par diffraction aux rayons X, car, sur un diffractogramme du produit, on observe des pics intenses de réflexion pour un angle de 2 0, ce qui est complètement différent des résultats obtenus avec un mélange physique. Préparation d'un complexe ayant un rapport molaire de 1:3. On dissout dans 4 ml d'eau à 60 C,1539 mg ( 1,03 x 10 3 mol) de y-cyclodextrine contenant 15 % d'humidité On dissout séparé- ment, dans 4 ml d'éthanol à 96 % à 60 C, 140 mg ( 3,34 x 10 4 mol) de spironolactone On mélange les deux solutions comme il est décrit ci-dessus, on agite, on refroidit et on filtre, pour obte- nir 1342 mg d'un complexe contenant 8,25 % de spironolactone Les mesures thermoanalytiques indiquent que le produit est un complexe d'inclusion On isole sous la forme d'un complexe environ 79,3 % du stéroide ajouté au mélange réactionnel Un complexe ayant un rapport molaire de 1:3 devrait en théorie contenir 9,7 % de spironolactone. Tentative de préparer un complexe présentant un rapport molaire de 1:1. On dissout dans 5 ml d'eau à 60 C/660 mg ( 4,43 x 10-4 mol) de ycyclodextrine présentant une humidité de 15 % On dissout séparément, dans 5 ml d'éthancl à 96 % à la température de 60 C, mg ( 4,8 x 10-4 mol) de spironolactone On mélange les deux solutions comme il est décrit cidessus, on agite, on filtre et on sèche pour obtenir 643,2 mg d'un produit contenant 22,7 % de spironolactone Un complexe 1:1 devrait en théorie contenir 24,3 % de spironolactone Le produit solide ne contient que 69 % du stéroîde ajouté au mélange réactionnel et des mesures thermo- analytiques montrent qu'une quantité importante du spirono- lactone est présente sous la forme d'un mélange physique simple, c'est-à-dire sous une forme non-complexée. Préparation d'un complexe 1:2 spironolactone-y-cyclodextrine par pétrissage dans un milieu éthanolique à 50 %. On pétrit énergiquement avec 2 ml d'éthanol à 50 %,1486 mg ( 9,8 x 10-4 mol) de y-cyclodextrine ayant une humidité de 15 % et 203 mg ( 4,9 x 10-4 mol) de spironolactone Au cours de cette opé- ration, les pertes à l'évaporation sont compensées par addition de 1 ml d'éthanol à 50 % Le produit est séché dans un dessicca- teur à 60 C On obtient un complexe homogène contenant 13,55 % du principe actif (théorique: 13,85 %) La perte de matière est minimale. Pour prouver la formation de complexes d'inclusion à la cyclodextrine, on peut généralement utiliser les méthodes d'analyse thermique avec de bons résultats Cependant, dans le cas des stéroides, ces méthodes ont une application limitée, car la décomposition des stéroides et de la y-cyclodextrine s'effec- tue souventdans le même intervalle de températures Dans le cas de la spironolactone, on peut aussi vérifier la formation du complexe par analyse calorimétrique différentielle à compensation de Duissance, car si l'on est en présence d'un mélange physique, on observe à 203 C un pic endothermique, caractéristique de la spironolactone, ce pic étant inexistant s'il y a formation d'un complexe. Dans le cas des complexes préparés selon un rapport molaire 1:2 et 1:3, on peut établir qu'il n'y a pas de spironolactone libre présente; cependant, ces expériences, à elles seules, sont insuffisantes pour déterminer si, dans les complexes préparés avec un rapport molaire de 1:3, il y a de la cyclodextrine libre ou bien s'il se forme un complexe présentant une structure cristalline différente. On accélère considérablement la dissolution des stéroides par la formation de complexes, comme le montrent les expériences suivantes. Pour comparer la vitesse dynamique de dissolution de la spironolactone et d'un complexe 1:2 de spironolactone-y-cyclo- dextrine, on a ajouté 6 mg de spironolactone et 18,6 mg du complexe y-cyclodextrine à 50 ml d'eau distillée à une tempéra- ture constante de 25,0 C Le complexe y-cyclodextrine contenait 12 % de principe actif Sous agitation continue, on a prélevé des échantillons, on les a filtrés et on a déterminé la concen- tration de la spironolactone dissoute par des mesures en photo- métrie UV Au cours des expériences, on a ajouté le stéroîde libre au système en une quantité dépassant le seuil de solubilité dans l'eau, tandis que l'on a sélectionné la quantité du complexe pour faire en sorte que, lors de la dissolution totale du prin- cipe actif dissous, la concentration soit égale à la limite de dissolution déterminée pour le stéroide libre Les résultats sont présentés sur le Tableau IX. TABLEAU IX Vitesse de dissolution de la spironolactone libre et du complexe spironolactone-y-cyclodextrine à 25 C. Temps Concentration de la spironolactone dissoute (gg/ml) (min) Spironolactone Complexe 1 8 30 3 14 43 Limite atteinte 20 43 au bout de 3 min 30 44 35 43 39 44 42) Valeur atteinte 44 441 au bout de 30-60 43 minutes Exemple 3 Préparation du complexe prednisolone-y-cyclodextrine (rapport molaire 1:2). On dissout dans 5 ml d'eau distillée à 60 C 1550 mg ( 1,02 x -3 mol) de y-cyclodextrine contenant 15 % d'humidité On mélange la solution à 185 mg ( 5,1 x 10-4 mol) de prednisolone dans 5 ml d'éthanol à 96 % à 60 C On refroidit lentement le mélange sous agitation continue Pour achever la cristallisation, le mélange est maintenu au réfrigérateur pendant 12 heures Le produit est séparé par filtration et séché dans un dessiccateur à 80 b C On obtient 1366 mg d'un complexe contenant 11,2 % de principe actif (concentration calculée du principe actif pour un complexe 1:2: 12, 2 %) 82,7 % de la prednisolone présente dans le mélange réactionnel sont inclus dans le complexe. Le spectre thermogravimétrique différentiel du produit ne montre qu'un petit pic à 278 C (c'est-à-dire que la perte de matière est faible), tandis que le spectre correspondant à un mélange physique ayant la même concentration en principe actif présente un pic élevé à la mêmetempérature, indiquant 15187 la décomposition du stéroide On peut tirer les mêmes conclusions des courbes d'une analyse d Uvolution thermique A partir du complexe, il ne se dégage à 285 C qu'une faible quantité du produit de décomposition, tandis que l'on peut observer à 285 C, sur cette courbe, un pic élevé dans le cas d'un mélange mécanique La courbe d'analyse calorimétrique différentielle à compensation de puis- sance correspondant au mélange physique indique un pic exother- mique élevé à 243 C, que l'on peut expliquer par l'oxydation de la prednisolone Sur la courbe d'analyse calorimétrique diffé- rentielle à compensation de puissance portant sur le complexe, l'on n'observe à cette même température qu'un faible effet Le caractère complexe du produit cristallin a aussi été confirmé par les mesures de diffraction aux rayons X. On a déterminé comme décrit dans l'Exemple 2 f la vitesse de dissolution de 30 mg de prednisolone et de 188 mg d'un complexe de la prednisolone avec la y-cyclodextrine contenant 11,2 % de principe actif (rapport molaire 1:2) Les résultats sont présentés sur le Tableau X. TABLEAU X Vitesse de dissolution de la prednisolone et du complexe pred- nisolone-y-cyclodextrine à 25 C. Temps Concentration de la prednisolone dissoute ( 1 39 350 3 130 4001 Valeur atteinte au 170 413) bout de 3-5 minutes 260 410 300 407 340 414 60 3801 Limite atteinte au 410 417) bout de 90 minutes 414 22 2515187 Exemple 4 * Préparation d'un complexe 1:2 de déxaméthasone avec la y-cyclodextrine. On a suivi le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3 pour -4 préparer à partir de 1496 mg ( 9,8 x 10 mol) de Y-cyclodextrine contenant 15 % d'humidité et de 196 mg ( 4,9 x 10-4 mol) de dexaméthasone 1388 mg d'un complexe d'inclusion contenant 10,6 % de principe actif (valeur calculée pour un complexe 1:2: 13,1 %). Rendement de dexaméthasone: 75 %. On peut aussi préparer un complexe 1:2 de dexaméthasone-y- cyclodextrine par lyophilisation On dissout dans 40 ml d'une solution d'éthanol à 50 %,à la température ambiante,104 mg ( 2,65 x 10-4 mol) de dexaméthasone et 912 mg ( 6,1 x 10 4 mol) de y-cyclodextrine (humidité 13,6 %) La solution trouble est fil- trée à travers un filtre de verre puis lyophilisée Le produit contient 11, 5 % du principe actif Rendement: pour ainsi dire % Quand on chauffe à 250 à 290 C, on élimine du produit une quantité de substance organique considérablement plus faible que d'un mélange physique ayant la même concentration du principe actif ou de la dexaméthasone pure On peut en conclure que la plus grande partie de la dexaméthasone est présente sous la forme d'un complexe. On a étudié,comme il est décrit dans l'Exemple 211 a vitesse de dissolution de 7,6 mg de dexaméthasone, de 47,3 mg d'un complexe contenant 10,6 % de principe actif et de 43,3 mg d'un complexe lyophilisé contenant 11,5 % de principe actif Les résultats sont présentés sur le Tableau XI. c 5 187 TABLEAU XI Vitesse de dissolution de la dexaméthasone libre et d'un com- plexe dexaméthasone-y-cyclodextrine dans l'eau à 25 C Temps Concentration de dexaméthasone dissoute (gg/ml) (min) Dexaméthasone Complexe Complexe lyophilisé 1 21 107 Limite 103)Limite 3 A 44 111 atteinte au ol atteinte au bout de 1 min 1 bout de 1 min 52 105 105 83 108 103 85 106 106 95 105 103 99 I Limite atteinte109 104 104)au bout de 90 min 103 105 Exemple 5 Préparation d'un complexe 1:2 de méthyltestostérone avec la y-cyclodextrine. On a utilisé le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3 pour obtenir, en partant de 1497 mg ( 10 3 mol) de méthyltestostérone 1270 mg d'un complexe contenant 10,1 % de principe actif (valeur calculée 10,45 %) Rendement calculé pour la méthyltestostérone 81 %. On a étudié, comme il est décrit dans l'Exemple 2,la vitesse de dissolution de 7 mg de méthyltestostérone et de 35,2 mg d'un complexe contenant 10,1 % de principe actif Les résultats sont présentés sur le Tableau XII. 2 > 15187 TABLEAU XII Vitesse de dissolution, dans l'eau à 25 C, de la méthyltestos- térone libre et du complexe méthyltestostérone-y-cyclodextrine. Temps Concentration de la méthyltestostérone dissoute ( g/ml) Méthyltestostérone Complexe 1 9 52 I Limite atteinte au 3 15 70 bout de 3 minutes 20 68 25 72 40 71 51 72 65) Limite atteinte au 69 71 i bout de 60 minutes 71 Exemple 6 Préparation d'un complexe 1:2 d'hydrocortisone et de y-cyclodextrine. On a repris le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3 pour préparer à partir de 1514 mg ( 1,01 x 10-3 mol) de y-cyclodextrine contenant 13,6 % d'humidité et de 185 mg ( 5,1 x 10-4 mol) d'hydrocortisone 1311 mg d'un complexe contenant 11,8 % de principe actif (valeur calculée 12,3 %) Rendement calculé pour l'hydrocortisone: 83,7 %. On a déterminé comme il est décrit dans l'Exemple 2, la vitesse de dissolution de 28 mg d'hydrocortisone et de 151,1 mg d'uncomplexe contenant 11,8 % de principe actif Les résultats sont présentés sur le Tableau XIII. 5187 TABLEAU XIII Vitesse de dissolution, dans l'eau à 25 C, de l'hydrocortisone libre et d'un complexe hydrocortisone-y-cyclodextrine. Temps Concentration d'hydrocortisone dissoute (gg/ml) (min) Hydrocortisone Complexe 1 33 304 l Limite atteinte au 3 80 352 bout de 3 minutes 3 80 352 123 359 197 360 264 355 305 358 331) Limite atteinte au 354 357 bout de 60 minutes 359 _ _ 35 On a aussi vérifié la formation des complexes par une, méthode qualitative simple On a rempli des verres de 100 ml avec 50-50 ml d'eau distillée et on les a lacéns ur du papier respdct ivene noir On a répandu sur la surface de l'eau/ 3 mg de stéroide, mg d'un complexe stéroide-ycyclodextrine et un mélange physique ayant la même concentration de principe actif Le stéroide libre flotte sur la surface de l'eau, ce qui montre son caractère hydrophobe, et reste à la surface sous la forme d'une couche blanche même après forte agitation Le mélange physique présente essentiellement les mêmes caractéristiques que le sté- roide libre Le complexe étudié tombe au fond du verre en envi- ron 3 à 5 secondes et s'y désintègre, ou bien la désintégration s'effectue déjà à la surface de l'eau On peut accélérer et achever la dissolution par un léger mouvement du verre La diffé- rence significative a été observée dans le cas de chacun des complexes préparés selon les Exemples 2 à 11. Exemple 7 Préparation d'un complexe 1:2 de progestérone et de y-cyclodextrine. 26 5187 On a repris le mode opératoire décrit dans l'Exemple 7 pour obtenir à partir de 1532 nmg ( 102 x 10 -3 mol) de y-cyclodextrine -4 et de 158 mg ( 5,04 x 10-4 mol) de progestérone, 1220 mg d'un complexe contenant 10,2 % de principe actif (valeur calculée 10,82 %) Rendement calculé pour la progestérone: 78,7 %. Exemple 8 Préparation d'un complexe 1:2 de nortestostérone et de y-cyclodextrine. On a repris le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3 pour obtenir à partir de 1493 mg ( 9,95 x 10-4 mol) de y-cyclodextrine contenant 13,6 % d'humidité et de 136 mg ( 4,95 x 10 4 mol) de nortestostérone 1307 mg d'un complexe contenant 9,2 % de principe actif (valeur calculée 9,57 %) Rendement calculé pour la nortestostérone: 88,4 %. Exemple 9 Préparation d'un complexe 1:2 d'oestrone et de y-cyclo- dextrine. On a repris le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3 pour -3 obtenir à partir de 1504 mg ( 10 mol) de y-cyclodextrine conte- nant 13,6 % d'humidité et de 130 mg ( 4,8 x 10-4 mol) d'oestrone, 1190 mg d'un complexe contenant 9,25 % de principe actif (valeur calculée 9,45 %) Rendement calculé pour l'oestrone: 84,7 %. Exemple 10 Préparation d'un complexe 1:2 de triamcinolone-base et de y-cyclodextrine. On a repris le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3 pour obtenir à partir de 1498 mg ( 9,97 x 10-4 mol) de y-cyclodextrine ayant une humidité de 13,6 % et de 213 mg ( 4,9 x 10-4 mol) de triamcinolone-base 1247 mg d'un complexe contenant 13,9 % de principe actif (valeur calculée 14,39 %) Rendement calculé pour la triamcinolone-base: 81,4 %. Exemple 11 Préparation d'un complexe 1:2 de triacétate de pregnènetriolone. On a repris le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3 mais 27,'5187 en utilisant 8 ml d'eau distillée et 8 ml d'éthanol à 96 % pour obtenir à partir de 1520 mg ( 1,01 x 10-3 mol) de y-cyclodextrine et de 232 mg ( 4, 9 x 10-4 mol) de triacétate de prégnènetriolone, 1173 mg d'un complexe contenant 15,1 % de principe actif (valeur calculée 15,46 %) Rendement calculé pour le stéroide: 76,3 %. Exemple 12 Comparaison de l'effet de l'a-cyclodextrine et de la y-cyclodextrine sur la solubilité des stéroldes dans l'eau. On a introduit dans des solutions aqueuses d'a et y-cyclodextrine de même concentration ( 7,5 x 10-2 mol/1) s t&roîdçs de grands exces de/solldes Dès que l'on a atteint l'équilibre de dissolution, on a déterminé la concentration totale des stéroides dans la phase en solution Comme il n'est pas possible de prépa- rer ces solutions concentrées (à 10 %) à partir de 5-cyclo- dextrine, il n'a pas été possible de donner des résultats compa- ratifs pour la B-cyclodextrine. On a observé que l'effet d'augmentation de la solubilité présenté par la y-cyclodextrine était considérablement plus élevé que celui de l'acyclodextrine Les résultats sont présentés sur le Tableau XIV. TABLEAU XIV s O 0,L U B I L I T E S térol Ide 12 eauc-D soîv 7 '5 x 10 molce S eau a-CD solv Y-CD solv. mg/MI/ Mg /ml/ 5 a Sa/1 % mg/ml/ S y Sy /5 Méthyltestostérone 0,071 0,430 6,06 1,400 19,7 Substance S de Reichstein 0,060 0,675 11,2 2,010 33,5 17-acétate de la sub- stance S de Reichstein 0,111 0,930 8,4 2,400 21,5 1 6-a-méthyl (substance S de Reichstein) 0,011 0,330 30 0,730 66,3 Monac 0,008 0,076 9,5 0,230 28, 8 Prolac 0,010 0,080 8 0,250 25,0 Oestrone 0,030 0,065 2,2 0,355 11,8 Méthylsécodione 0,057 0,114 2,0 0,200 3,5 t'J MJI L Mi à 29 2 Z 45187 Exemple 13 Etude comparative de la solubilité des complexes des mêmes stéroides avec différentes cyclodextrines. On a préparé en suivant les méthodes classiques décrites ci-dessus les complexes de progestérone, de méthyltestostérone et d'acétonide de triamcinolone avec l'a, la e et la y-cyclo- dextrine Les complexes, qui ont précipité au refroidissement à partir d'une solution éthanolique chaude homogène à 50 % ont été séparés par filtration, séchés, puis on a déterminé la concentration et la composition des principes actifs On a étu- dié la solubilité des complexes dans l'eau distillée à 37 C (Tableau XV). On a obtenu une dissolution à l'équilibre au bout d'environ 2 à 5 minutes On a utilisé pour cet essai des échantillons contenant 10 mg du principe actif par ml Les résultats montrent que, dans le cas des trois stéroides, les complexes de y-cyclo- dextrine présentaient la solubilité la plus élevée. t L L 1, Z 9610 99 L ', O Tm/, V, d bw qj TT Tqn Tos gzjz, L OL"Z:L ,9 ' a T 2 '49 UIOTIIDGO'45 DUOIOUTOUIL-TX-4 % 9 L'OL % C 61 EL % 9 P 16 L vd ua anouai, I'm'o ap Op Tuoq 9 ov 9 L 6 ZVO L 6 LO Tui/, v, cl6 ui qj TT Tqn To S q Zl Z, gz"Z:L ZC'Z:L a T-T-49 UIO Tt IOGO-45 % 8 IL % Zt,'6 % p'ZL vd ue anauaj, PLOIO auoaplsoqsa IlÀt Ilaw CL'O L 90,10 solo TIU/'V-d 6 m qq TT Tqn Tos go"z, L 99 'L:k e Taq 9 Ul O Ttl D 9 Oq S % Z,ZL % Z 910 L % 6 'L ue zineuei, szolo auoaqqsaboad Ttu/bu I 'O LC I? seploaqqs sap a D-), GD-9 CID70 exa Td UIOD 9 q TT Tqn Tos apioa 9 qs exe Td UIOD r.- Ir- Ln Li (%I g Tz Du z Tnpoid: -V-d CD cl) AX fl Vgqg Vl 31 2515187 Exemple 14 Utilisation de complexes d'inclusion de stéroldes avec la y-cyclodextrine dans des compositions pharmaceutiques. On peut convertir les complexes d'inclusion stéroide-y- cyclodextrine,selon l'inventionen compositions pharmaceutiques, par les procédés classiques de préparation des produits pharma- ceutiques On présente ci-après la préparation de certains comprimés, pommades et injections. Comprimes de S 2 ironolactone à 25 mg Composition pour un comprimé: 200 mg de complexe spironolactone-y-cyclodextrine mg de lactose 29 mg de fécule de pomme de terre 9 mg de talc 2 mg de stéarate de magnésium La quantité du complexe spironolactone-y-cyclodextrine se rapporte à une teneur en spironolactone de 12,5 % Poids total d'un comprimé: 300 mg. Les comprimés sont préparés par la technique classique de granulation à sec. Com Erimés d'hydrocortisone à 10 mg Composition pour un comprimé: mg du complexe hydrocortisone-y-cyclodextrine mg de carboxyméthyl-amidon mg de cellulose microcristalline 3 mg d'acide stéarique 7 mg de talc La quantité du complexe hydrocortisone-y-cyclodextrine se rapporte à une teneur en hydrocortisone de 11,8 % Poids total d'un comprimé: 250 mg. Comprimés d'oestrone à 1,5 _mg Composition, pour un comprimé: 16 mg de complexe oestrone-y-cyclodextrine mg de cellulose microcristalline 34 mg d'amidon 3 mg d'acide stéarique 32 ú 2 mg d'acide silicique colloidal mg du copolymère vinylpyrrolidineacétate de vinyle. La quantité du complexe oestrone-y-cyclodestrine se rapporte à une teneur en oestrone de 9,3 %. Poids total d'un comprimé: 180 mg. Les comprimés sont préparés selon un procédé classique, par compression directe. Com 2 Erimés de prednisolone à 5 mg _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ Composition, pour un comprimé: 45 mg du complexe prednisolone-ycyclodextrine mg de cellulose microcristalline 31,5-mg d'amidon 1,5 mg d'acide silicique colloidal 2 mg de stéarate de magnésium. -15 La quantité du complexe prednisolone-y-cyclodextrine se rapporte à une teneur en prednisolone de 11,2 %. Poids total d'un comprimé: 200 mg Les comprimés sont préparés par un procédé classique. Pommade à la prednisolone à O ú 5 _% On a ajgapeo 4,777 g d'une pommade type Unguentum simplex contenant 6 %/de lanoline, 3 % d'alcool cétylstéarique et 12 % de vaseline blanche/223 mg d'un complexe prednisolone-y-cyclo- dextrine La quantité du complexe se rapporte à une teneur en prednisolone de 11,2 %. Pommade à l'hydrocortisone à 1 % On mélange à 4,576 g d'une pommade du type Unguentum simplex 424 mg du complexe hydrocortisone-y-cyclodextrine La quantité du complexe se rapporte à une teneur en hydrocortisone de 11,8 %. Pommade ophtalmique à l'hydrocortisone On ajoute à 4,778 g d'une pommade type Oculentum simplex d'alcools contenant 5 %,e lanoline, 25 % de paraffine liquide et 70 % de vaseline pour ophtalmologie,10 mg de chloramphénicol et 121 mg d'un complexe hydrocortisone-y-cyclodextrine La quantité du complexe se rapporte à une teneur en hydrocortisone de 11,8 % 33 v 5 187 Injection aqueuse de dexaméthasone à 5 mg Composition: Complexe dexaméthasone-y-cyclodextrine 47,2 mg Chlorure de sodium 21 mg Eau distillée, qualité injection, qsp 3 ml Le complexe contient 10,6 % de dexaméthasone. On dissout dans de l'eau fraîchement distillée, de qualité pour injection, le chlorure de sodium et le complexe dexamétha- sone-y-cyclodextrine On complète la solution à l'eau jusqu'au volume souhaité, on filtre et on la transvase dans des ampoules. On effectue une stérilisation en autoclave à 120 C pendant 20 minutes. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits et représentés, à partir desquels on pourra prévoir d'autres modes et d'autres formes de réalisation, sans pour cela sortir du cadre de l'invention. _ út 5 5187 Revendications 1 Complexe d'inclu-fin de s$troides peu solubles dans l'eau avec la -c;clcdextrine. 2 Complexes d'inclusion selon la revendication 1, caracté- risés en ce qu'ils comprennent en tant que principe actif un composé choisi dans le groupe comprenant la méthyltestostérone, la spironolactone, le triacétate de pregnènetriolone, l'hydro- cortisone, la prednisolone, la dexaméthasone et la triamcinolone. 3 Complexes d'inclusion selon l'une quelconque des reven- dications 1 ou 2, cactérisés en ce que le rapport molaire entre le stérolde et la y-cyclodextrine est compris entre 1:2 et 1:3. 4 Complexe d'inclusion de spironolactone-y-cyclodextrine caractérisé en ce qu'il présente un rapport molaire de 1:2. 5 Procédé pour préparer des complexes d'inclusion de stéroides peu solubles dans l'eau avec la y-cyclodextrine, carac- térisé en ce qu'il consiste à mélanger une solution de stéroides peu solubles dans l'eau dans des alcanols ayant de 1 à 3 atomes de carbone, dans l'éther oudcans l'acétone à une solution aqueuse de y-cyclodextrine à une température comprise entre la tempéra- ture ambiante et le point d'ébullition du solvant utilisé, à refroidir le mélange et à isolert d'une manière connuele complexe stéroide-y-cyclodextrine précipité. 6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise le stéroïde et la y-cyclodextrine selon le rapport molaire compris entre 1:1 et 1:10, de préférence-entre 1:2 et 1:3. 7 Compositions pharmaceutiques contenant des stéroides, caractérisées en ce qu'elles comprennent en tant que principe actif un complexe d'inclusion d'un stéroide peu soluble dans l'eau avec une y- cyclodextrineen association avec des supports inertes classiques, des excipients, et, facultativement, d'autres adjuvants de formulation classiques. 8 Procédé de préparation de compositions injectables stables contenant des stéroides, caractérisé en ce qu'il consiste