FR 2512018 A1 19830304 FR 8212899 A 19820723 251 2 0 1 8 N-anilino-4-chloro-3-sulfamoylbenzamides substituées et procédé pour leur fabrication L'invention concerne des N-anilino-4-chloro-3- sulfamoylbenzamides substitués répondant & la formule générale (I): Ci C O 11 R (I) SO NH R 1 2 2 R 1 o R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyl, et R un groupe méthyl, éthyl, isopropyl, 2-hydroxyéthyl ou phényl, et concerne aussi un procédé pour la fabrica- tion de ces composés. Il a déjà été décrit dans la littérature une série d'hydrazides de l'acide 4-chloro-3-sulfamoylben- zoique substitués qui présentent une activité diurétique et saliurétique Ainsi, il est décrit, par exemple dans le brevet U S 3 119 847, les phénylhydrazides de l'aci- de 4-chloro-3-sulfamoylbenzolque avec différents substi- tuants sur le noyau benzènique du groupe phénylhydrazino, qui présentent une activité diurétique et saliurétique. On a constaté la même activité dans le cas du dialcoylhy- drazide de l'acide 4-chloro-3-sulfamoylbenzoique décrit dans le brevet U S 3 043 874. On a trouvé maintenant que de nouveaux hydrazi- des répondant à la formule générale (I), en plus d'une activité diurétique et saliurétique élevée, présentent une activité importante antihypertensive Un composé suivant l'invention qui se recommande particulièrement dans ce sens est la combinaison de formule générale (I) o R est un atome d'hydrogène et R un groupe méthyl. L'activité diurétique et saliurétique de cette combinaison, à la dose de 0,2 mg administrée au rat par la voie orale, est égale à l'effet d'une dose orale de 0,5 mg/rat du diurétique Clopamid bien connu et utilisé cliniquement. L'activité antihypertensive de ce composé a été déterminée partiellement sur des rats subissant une hy- pertension expérimentale, provoquée par l'implantation sous-cutanée d'un pellet de DOCA après néphrectomie uni- latérale, partiellement sur le singe Macacus rhésus. L'effet a été comparé avec l'activité du diurétique In- dapamid connu, utilisé cliniquement A la dose de mg/kg per os, la substance mentionnée a fait baisser la pression sanguine chez le rat de 10 à 15 %, l'abais- sement maximum étant obtenu à la 3 ème heure après l'ad- ministration Dans ce test, la substance essayée était au moins aussi active que l'Indapamid mentionné Sur le singe, l'effet de la substance suivant l'invention a été comparé avec l'Indapamid en administrant deux fois mg/kg par la voie orale Dans les deux cas, on a cons- taté pratiquement le même abaissement de la pression. Là substance est en outre peu toxique A la dose de 2,5 g/kg, elle ne provoque, chez la souris, aucun signe de toxicité Elle répond ainsi aux conditions po- sées pour l'utilisation clinique dans le traitement de l'hypertension. L'invention concerne aussi un procédé pour la fabrication des composés de formule générale ( 1) On peut les obtenir par acylation des hydrazines substituées de formule générale (II) R 1 2 (II) R 1 o R et R 1 ont la même signification que dans la formule (I), avec un halogènure, de préférence un chlorure de l'acide 4-chloro-3sulfamoylbenzolque (brevet GB no 915 259). L'acylation de l'hydrazine substituée de formule générale (II) peut être effectuée par addition du chloru- re de 4-chloro-3-sulfamoylbenzoyle, ou de sa solution dans le tétrahydrofuranne, à une solution d'une hydrazine substituée de formule générale (II) dans un solvant appro- prié, par exemple le chloroforme ou le tétrahydrofuranne, sans refroidissement ou avec refroidissement avec de l'eau glacée Dans ces conditions, la réaction s'achève en laissant reposer le mélange réactionnel à la tempéra- ture ambiante pendant 2 à 16 heures On fait évaporer le solvant utilisé, et répartit le résidu entre l'eau et un solvant non-miscible à l'eau, l'acétate d'éthyle par exemple La solution organique séparée est séchée avec du carbonate de potassium anhydre ou du sulfate de so- dium anhydre, et on fait évaporer le solvant On fait cristalliser le résidu soit directement à partir d'un solvant ou d'un mélange de solvants organiques, ou le purifie d'abord par chromatographie sur une colonne d'oxyde d'aluminium, les impuretés moins polaires étant séparées par élution avec du benzène On élue ensuite les composés de formule générale (I) avec un mélange de chloroforme et de méthanol. Les détails particuliers du procédé de fabrica- tion sont indiqués dans les exemples d'exécution ci-après, qui cependant illustrent seulement les possibilités de l'invention sans toutefois épuiser toutes ces possibili- tés. Exemple 1: N-(N-méthylanilino)-4-chloro-3-sulfamoylbenzamide. A une solution de 8,7 g de l-méthyl-l-phénylhy- drazine et de 7,1 g de triéthylamine dans 100 ml de chloroforme, on ajoute par portions, tout en agitant, 18 g de chlorure de 4-chloro-3sulfamoylbenzoyle, de façon telle que la température du mélange réactionnel, refroidi par l'extérieur avec de l'eau, ne dépasse pas C On laisse reposer le mélange réactionnel à la tem- pérature ambiante pendant 16 h Ensuite, on élimine par distillation le chloroforme sous pression réduite et répartit le résidu entre 100 ml d'acétate d'éthyle et ml d'eau On sépare la couche organique et agite la couche aqueuse avec 50 ml d'acétate d'éthyle On sèche les solutions organiques réunies avec du sulfate de so- dium anhydre et fait évaporer l'acétate d'éthyle sous pression réduite On fait alors cristalliser le résidu à partir d'une faible quantité de mélange méthanol-éther. On obtient 12,3 g, ( 52 % de la théorie), de produit qui fond à 224 à 225 C La substance analytiquement pure, recristallisée à partir de méthanol fond à 225 / 226 C. Exemple 2: N-(N-éthylamino)-4-chloro-3-sulfamoylbenzamide. Sensiblement comme dans l'exemple 1, on obtient à partir-de 6,8 g de l-éthyl-l-phénylhydrazine et 12,7 g de chlorure de 4-chloro-3-sulfamoyl, dans 80 ml de chlo- roforme, en présence de 5,1 g de triéthylamine, 16,3 g d'un résidu brut non cristallin, que l'on purifie par chromatographie sur une colonne de 500 g d'oxyde d'alu- minium On sépare les impuretés moins polaires par élu- tion avec du benzène, et obtient le produit par élution avec un mélange chloroforme/méthanol ( 9: 1) On obtient 6,4 g ( 36 % de la théorie) d'un produit dont le point de fusion est de 155 à 1590 C La substance pure fond à 160/ 161 C (méthanol-éther). De la même façon que dans l'exemple 2, on obtient les composés suivants: N-(N-isopropylanilino)-4-chloro-3sulfamoylbenzamide, p f 117 à 119 C (méthanol-éther) N-(N-méthyl-ptoluidino)-4-chloro-3-sulfamoylbenzamide p f 201 à 203 C (éthanol) N-(Nphénylanilino)-4-chloro-3-sulfamoylbenzamide, hémihydrate, p f 200 à 202 C (méthanol). Exemple 3: N-lN-( 2-hydroxyéthyl)anilinol -4-chloro-3-sulfamoylbenza- mide. A une solution de 6,1 g de 1-( 2-hydroxyéthyl)-l- phénylhydrazine et 4 g de triéthylamine dans 120 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de O lo,1 g de chlorure de 4-chloro-3-sulfa- moylbenzoyle dans 80 ml de tétrahydrofuranne, on l'espace d'une heure, en refroidissant par l'extérieur à 10 C On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 16 h à la température ambiante, sépare par aspiration l'hydrochlo- rure de triéthylamine déposé et évapore le filtrat sous pression réduite On purifie le résidu ( 16 g) par chroma- tographie sur une colonne de 480 g d'oxyde d'aluminium. On enlève les impuretés les moins polaires par élution avec du benzène On obtient le produit par élution avec un mélange de chloroforme/méthanol ( 9: 1) Après re- cristallisation à partir du méthanol avec addition d'éther, on obtient 5, 8 g ( 40 % de la théorie) de produit pur, dont le p f est de 140 à 141 C. R E V E N D I CA T I O N S 1 ) Composés organiques nouveaux caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des N-anilino-4-chloro-3- sulfamoylbenzamides substitués répondant à la formule générale (I) suivante: ci / CONHN R (I) I SO 2 lm H 2 R o R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyl, et R 1, un groupe méthyl, éthyl, isopropyl, 2hydroxyéthyl ou phényl. 2 ) Composé organique nouveau, caractérisé en ce qu'il est constitué par la N-(N-méthylanilino)-4-chloro- 3-sulfamoylbenzamide. 3 ) Procédé pour la fabrication des N-anilino-4- chloro-3-sulfamoylbenzamides de formule générale (I) sui- vant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on acyle une hydrazine substituée de formule générale (II): R -NNH 2 R 1 2 (II) R 1 o R et R 1 présentent la même signification que dans la formule (I) avec un halogénure de l'acide 4-chloro-3- sulfamoylbenzoique, dans un solvant organique inerte, en présence d'un agent qui est capable de se combiner avec l'hydracide quis'est formé au cours de la réaction, à une température de 10 à 30 C. 4 ) Procédé suivant la revendication 1, caracté- risé en ce que l'on effectue l'acylation avec du chlo- rure de 4-chloro-3-sulfamoylbenzoyle, dans le chloroforme ou le tétrahydrofuranne, en présence de triéthylamine.