FR 2521857 A1 19830826 FR 8203100 A 19820223 Compositions pharmaceutiques pour le traitement des affections du myocarde et composés utilisables dans ces compositions SOLVAY & Cie (Société Anonyme) Cas S 82/2 La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques pour la protection métabolique du myocarde en cas d'affections telles que les cardiomyopathies d'origine ischémique ou non-ischémique. Elle concerne également des composés utilisables dans ces compositions qui sont des sels dérivés de l'acide 3-hydroxybutano Ique. Les compositions selon l'invention contiennent de l'acide 3-hydroxybutano Ique ou un sel dérivé de cet acide. Les composés selon l'invention sont des sels dérivés de l'acide 3-hydroxybutano Ique et d'une base organique azotée. Les sels présents dans les compositions selon l'invention peuvent être dérivés de n'importe quelle base inorganique ou organique. Ce peuvent être notamment des sels d'ammonium ou des sels métalliques; dans ce cas, ils peuvent être dérivés de métaux alcalino-terreux - et, de préférence, de métaux alcalins et, plus particulièrement, du sodium. Les composés selon l'invention peuvent être des sels dérivés de l'acide 3hydroxybutano Ique et de n'importe quelle base organique azotée De préférence, cependant, la base organique azotée est une amine Ce peut être notamment une amine aliphatique primaire; dans ce cas, elle contient de préférence de 4 à 12 atomes de carbone dans sa molécule Plus particulièrement préférés sont les sels dérivés d'acides aminés et, parmi ceux-ci, les sels dérivés d'acides aminés d'origine naturelle et plus encore les sels dérivés d'acides aminés d'origine naturelle de forme isomérique L De bons résultats peuvent être obtenus avec les sels dérivés d'acides aminés d'origine naturelle de forme isomérique L comprenant au moins deux fonctions azotées par fonction carboxylique et, plus particulièrement, avec les sels dérivés de la L-lysine, de L-histidine et de L-arginine. Les meilleurs résultats ont été obtenus avec les sels dérivés de Larginine Les composés décrits ci-avant sont préférés pour les compositions pharmaceutiques selon l'invention. L'acide 3-hydroxybutano Ique présent dans les compositions selon l'invention et dont sont dérivés les sels présents dans les compositions selon l'invention ainsi que les composés selon l'invention peuvent être de diverses formes isomériques telles que les formes L(+) et racémiques De préférence, cependant, cet acide présente la forme isomérique D(-) L'acide 3-hydroxybutano Ique peut être obtenu par n'importe quelle méthode connue de synthèse telle que les synthèses chimiques ou biochimiques directes L'acide D(-) 3-hydroxybutano Ique peut être obtenu avantageusement par dépolyméri- sation de polymères naturels extraits de biomasses selon le procédé décrit dans la demande de brevet européen EP-A-0 043 620 (SOLVAY & Cie). Les sels de l'acide 3-hydroxybutano Ique peuvent être obtenus par simple mélange dans un solvant approprié, par exemple l'eau, de quantités stoechiométriques de l'acide avec la base adéquate La récupération des sels peut ensuite être réalisée par les méthodes habituelles telles que l'évaporation du solvant avec obtention des sels sous forme solide; ceuxci peuvent éventuellement subir ensuite une ou plusieurs recristallisations. Les compositions selon l'invention peuvent être constituées uniquement d'acides 3-hydroxybutanoique ou de sels dérivés de ceux-ci mais contiennent habituellement des additifs de formulation permettant de les administrer commodément, par exemple sous forme de poudres, de tablettes, capsules, dragées, pilules, granulés, gelules, ampoules, sirops, émulsions, solutions ou suspensions. Ces additifs peuvent être des supports ou des solvants non toxiques habituellement utilisés en pharmacie tels que l'eau, les solvants organiques de type paraffinique, et les huiles végétales et alcooliques aliphatiques, des sels minéraux et des charges habituels, des agents émulsionnants du type des polyoxyalkylènes ou des sulfonates aromatiques ou aliphatiques, des dérivés de la cellulose, de l'amidon, des agents dispersants, des agents lubrifiants comme les sels d'acide stéarique ou le talc, des liants et des agents édulcorants ou aromatisants habituels. 1 3 - Les compositions selon l'invention peuvent être formulées notamment pour être administrées par voie orale, par voie rectale, par injection intramusculaire ou en perfusion intraveineuse. Lorsqu'elles sont destinées à être administrées par voie orale sous forme solide, les compositions peuvent contenir jusqu'à 5 g d'acide 3hydroxybutano Ique par dose d'administration Habituellement, les doses contiennent entre 0,1 g et 3 g, et de préférence entre 0,5 g et 2 g, d'acide 3-hydroxybutano Ique ou d'une quantité équivalente de sel. Les compositions selon l'invention se présentant sous forme liquide et destinées à âtre administrées par voie orale peuvent être des solutions, des émulsions ou des suspensions, sirupeuses ou non Elles contiennent habituellement une quantité d'acide 3-hydroxy- butano Ique ou de sels dérivé de celui-ci qui est généralement comprise entre 1 g et 750 g, et de préférence entre 10 et 500 g, par litre de liquide. Lorsqu'elles sont destinées à être administrée par injection intramusculaire, les compositions selon l'invention peuvent être formulées, de façon stérile, sous forme concentrée ou prête à l'emploi, de manière à contenir habituellement au moins 0,05 % en poids, et de préférence entre 0,1 % et 30 % en poids, d'acide 3-hydroxy- butanoique, la concentration maximale étant fixée par l'isotonicité avec le serum sanguin Dans le cas du sel de sodium de l'acide D(-) 3hydroxybutanoique, les concentrations préférées des liquides pr 8 ts pour l'injection se situent entre 1 g et 20 g par litre de liquide Lorsqu'il s'agit du sel d'arginine de l'acide D(-) 3-hydroxy- butanoique, les concentrations préférées des liquides pr 8 ts pour l'injection sont situées entre 1 et 45 g par litre de liquide En cas d'utilisation de formulations hypotoniques, l'isotonicité peut être réalisée par incorporation d'agents connus à cet effet tels que le chlorure de sodium ou le dextrose Elles peuvent également contenir des diluants stériles tels que l'eau, les huiles non volatiles, les polyéthylèneglycols, la glycérine et les polypropylène- glycols, des agents antibactériens tels que l'alcool benzylique, des antioxydants tels que l'acide ascorbique et le bisulfite de _ 4 _ sodium, des agents chélatants et des agents tampons tels que des acétates, des citrates ou des phosphates, physiologiquement compatibles. Les formulations destinées à être administrées par injection intramusculaire peuvent être conditionnées de toutes les façons habituelles et se présenter notamment en ampoules ou seringues à jeter après usage, en verre ou en plastique. Les compositions selon l'invention destinées à être administrées par perfusion intraveineuse peuvent également être formulées selon les techniques et avec les additifs habituellement utilisés dans ce domaine Les concentrations de ce type de formulations en acide 3hydroxybutanoique ou en sel dérivé de celui-ci sont en général supérieures à 0,001 Z en poids Dans le cas du sel de sodium de l'acide D(-) 3-hydroxybutano Ique, la concentration utilisée habituel- lement varie entre 0,05 g et 20 g, et de préférence entre 0,1 et 15 g, par litre de liquide Dans le cas du sel dérivé d'arginine de l'acide D(-) 3-hydroxybutano Ique, ces concentrations varient habituel- lement entre 0,05 et 45 g, et de préférence entre 0,1 et 35 g, par litre de liquide. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir d'autres principes actifs vis-à-vis d'affections du système cardiaque ou de la circulation sanguine Parmi ceux-ci, on peut citer à tire d'exemples, les hétérosides cardiotoniques, les gluco- socorticoldes, les béta-bloquants, les antagonistes calciques, les agents permettant d'abaisser la tension artérielle, les anti-arythmi- ques et les anticoagulants pour autant qu'il y ait compatibilité. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utilisables pour la protection métabolique du myocarde, dans des traitements prophylactiques ou curatifs notamment à l'occasion d'activités physiques intenses, tels que des activités sportives ou des actes professionnels, imposant un surcroît de consommation d'oxygène au coeur réputé normal, dans les cardiomyopathies d'origine non-ischémique, dans les cardiomyopathies d'origine ischémique telles que l'angine de poitrine ou l'infarctus du myocarde, dans l'ischémie du myocarde résultant d'un effondrement de la pression -5 - de perfusion coronaire tel qu'observé dans les états de chocs circulatoire par hémorragie et d'une façon générale, dans toute situation de décharge adrénergique telles qu'observées dans les états de stress ou de traumatismes sévères. Le mode d'action des compositions selon l'invention se révèle particulièrement original En effet, jusqu'à présent, il était habituel de pallier les insuffisances d'apport d'oxygène au myocarde dues à son ischémie en réduisant l'effort à produire Or, les essais sur chiens effectués avec les compositions selon l'invention ont montré que les indices de rendement mécanique du coeur, tels que le rapport entre la pression aortique moyenne et la consommation en oxygène du myocarde, sont améliorés Les doses à administrer journalièrement peuvent varier dans de larges limites mais sont en général calculées de façon à représenter entre 0,001 et 1 g d'acide 3-hydroxybutanoique ou de sel dérivé de celui- ci par kg de poids; la dose journalière préférée se situe entre 0,005 et 0,5 g/kg. L'invention est illustrée par les exemples suivants. Exemple 1 Essai 1 Cet essai est effectué à titre comparatif sur six chiens, repertoriés A,B,C,D,E et F, dont le sexe et le poids sont mentionnés au Tableau I ci-après, anesthésiés par injection sous-cutanée de Tableau I Chiens Sexe poids en kg A M 24,5 B M 29 C M 38 D F 25 E F 24 F M 26,5 -6 - 2 mg/kg de morphine et administration de 30 mg/kg de nembutal, et maintenus sous respiration artificielle au moyen d'une pompe de Starling On mesure la pression aortique, la consommation en oxygène du myocarde, la pression partielle en oxygène du sang veineux coronaire, le débit coronaire, le p H aortique ainsi que la consommation par le myocarde de lactate, de glucose, des acides gras libres et du 3-hydroxybutanoate Les valeurs moyennes observées sont mentionnées au Tableau III ci-après. Essai 2 Cet essai est également effectué à titre comparatif. Les six chiens de l'essai 1 maintenus dans les conditions d'anesthésie précitées sont soumis à une stimulation adrénergique par infusion intraveineuse de noradrénaline aux doses et pendant les durées mentionnées au Tableau II ci-après. Tableau II Chien Quantité de nor-adrénaline Durée en en ng/kg min min A 400 15 B 1 000 15 C 400 20 D 400 10 800 10 E 400 10 800 10 1 600 10 F 1 000 15 Les mêmes paramètres qu'à l'essai 1 sont mesurés et les valeurs moyennes de ces mesures sont mentionnées au Tableau III ci-après. Essai 3 Cet essai est effectué en mettant en oeuvre une composition selon l'invention. On répète l'essai 2 sur les mêmes chiens sauf que les animaux recoivent une infusion intraveineuse du sel de sodium d'acide -7- D(-)3hydroxybutanolque à raison de 80 micromoles corporel et par minute. Les valeurs moyennes des paramètres mesurées au Tableau III ci-après. Tableau III par kg de poids sont mentionnées La comparaison des résultats du Tableau III montre que l'adminis- tration du sel de sodium de l'acide D(-) 3-hydroxybutanolque entraîne Essai Paramètre 1 2 3 _ Pression aortique en mm Hg 106 122 136 en mmi fg Consommation en oxygène du 81 18 myocarde en ml/100 g min 3, 1,5 Pression partielle du sang veineux coronaire en oxygène 22,9, 24,4 24,4 en mm Hg Débit coronaire en ml/100 g min 82 120 131 p H aortique 7,401 7,338 7,392 Concentration plasmatique artérielle en 3-hydroxy 0,02 0,13 5,97 butanoate en m H /oo Consommation par le myocarde lactate en /mol/100 g min 18 O O glucose en,/mol/100 g min 8 O O acides gras libres en /Lmol/100 g min 6 16 10 3-hydroxybutanoate en Amol/100 g min 0,2 2,3 73 - 8 - la réduction de la consommation propre en oxygène du myocarde soumis à une décharges adrénergique (comparaison des essais 2 et 3) et l'augmentation du rapport de la pression aortique à la consom- mation en oxygène qui devient plus élevé (comparaison des essais 2 et 3) et se rapproche des valeurs mesurées au repos (comparaison des essais 1 et 3). Les résultats montrent également que l'assimilation des acides gras libres baisse au profit du 3-hydroxybutanoate (comparaison des essais 2 et 3) et se rapproche des valeurs observées avec le myocarde non stimulé (comparaison des essais 1 et 3). Enfin, l'acidose métabolique déclenchée par la décharge adrénergique est corrigée (comparaison des essais 1, 2 et 3). Exemple 2 Essais 4 à 6 Sur un chien mâle de 28 kg, on répète les essais décrits ciavant mais avec une stimulation effectuée & l'aide d'une infusion intraveineuse de noradrénaline de 200 ng/kg min pendant 25 min et une administration intraveineuse de 40 micromoles/kg min de sel de L-arginine de l'acide D(-) 3-hydroxybutanolque Les paramètres mesurés au cours de l'essai (essai 6) et au cours d'essais de comparaison réalisés en l'absence de stimulation et de traitement (essai 4) et en effectuant la stimulation mais pas le traitement (essai 5) sont mentionnés au Tableau IV ci-après. -9- Tableau IV La comparaison des résultats du tration du sel d'arginine de l'acide Tableau IV montre que l'adminis- D(-) 3-hydroxybutanolque (essai 6) permet de réduire la consommation propre en oxygène du myocarde soumis à des stimulations adrénergiques endessous des valeurs mesurées avec et sans stimulation adrénergique (comparaison des essais 4 et 5) ainsi que d'augmenter le rapport entre la pression aortique et la consommation en oxygène. Essai Paramètre 4 5 6 Pression aortique en mm Hg 94 132 94 Consommation en oxygène du 8,9 13,4 6,9 myocarde en ml/100 g min Pression partielle du sang veineux coronaire en oxygène 15,3 17,8 14,7 en mm Hg Débit coronaire en ml/100 g mi 70 104 56 p H aortique 7,390 7,355 7,391 Concentration plasmatique artérielle en 3-hydroxybuta 0,02 0,02 1,95 noate en m M /oo Consommation par le myocarde lactate en / mol/100 g min 28,6 37,0 19,8 glucose en /rmol/100 g min 22,4 21,7 4,6 acides gras libres en zimol/100 g min 2,4 10,7 1,8 3hydroxybutanoate en /r mol/100 l OO g min 0,2 0,3 24,1 - Les résultats montrent également que l'assimilation des acides gras libres est régularisée et que le p H sanguin est maintenu à des valeurs normales (essais 4, 5 et 6). En outre, la comparaison des valeurs des Tableaux III et IV (essais 3 et &) montre que les sels dérivés de l'arginine ont comme avantage sur les sels de sodium de stabiliser la pression aortique à des valeurs identiques à celles mesurées en l'absence de stimulation adrénergique (essais 1 et 4). 11 - R E V E N D ICAT IONS 1 Compositions pharmaceutiques pour la protection métabolique du myocarde caractérisées en ce qu'elles contiennent de l'acide 3-hydroxybutano Ique ou un sel dérivé de cet acide. 2 Compositions selon la revendication 1 caractérisées en ce que l'acide 3hydroxybutano Ique présente la forme isomérique D(-). 3 Composés dérivés de l'acide 3-hydroxybutano Ique caractérisés en ce qu'ils sont des sels dérivés d'une base organique azotée. 4 Composés selon la revendication 3 caractérisés en ce que la base organique azotée est une amine. 5 Composés selon la revendication 4 caractérisés en ce que l'amine est un acide aminé d'origine naturelle. 6 Composés selon la revendication 5 caractérisés en ce que l'acide aminé d'origine naturelle comprend au moins deux fonctions azotées par fonction carboxylique. 7 Composés selon la revendication 6 caractérisés en ce que l'acide aminé est la L-arginine. 8 Composés selon la revendication 6 caractérisés en ce que l'acide aminé est la L-lysine ou la L-histidine. 9 Composés selon l'une quelconque des revendications 3 à 8 caractérisés en ce qu'ils sont dérivés de la forme isomérique D(-) de l'acide 3-hydroxybutano Ique. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elle contiennent un composé selon l'une quelconque des revendications 3 à 9.