FR 2514003 A1 19830408 FR 8216580 A 19820930 1 - Nouvelles xanthines à activité pharmacologique, leur procédé d'obten- tion, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation en médecine humaine. INTRODUCTION La présente invention a pour objet des nouvelles xanthines à-activité pharmacologique répondant à la formule ci-dessous I: CH 3. I CH 3 /CH 2 CH 21 o R = hydrogène ou un halogène, de préférence le chlore, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le sulfate, le bromhydrate, le maléate, l'oxalate, le citrate, le malonate, le ptoluensulfonate ou similaires Les nouveaux produits ou composés de formule I revendiqués dans la pré- sente invention offrent une importante activité antiallergique, anti- asthmatique et antihistaminique, accompagnée d'une basse toxicité. L'utilisation desdits produits répondant à la formule I ci-dessus est un autre objectif de l'invention. SYNTHESE CHIMIQUE Le procédé de préparation de ces composés est un autre objet de la -2présente invention Ce procédé consiste à faire réagir un produit de départ de la formule II ci-après: CH XCH 2 CH 2 X CH 3,,,,N + N II CH 3 o X représente un halogène, de préférence le brome, avec la pipéra- zine convenablement substituée du type répondant à la formule III cidessous R H N NCH 20. o R = hydrogène ou un halogène, de préférence le chlore. La réaction s'effectue au sein d'un-dissolvant adéquat pouvant être du type alcoolique comme le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, ou un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène ou le xylène, ou un hydrocarbure chloré comme le chlorure de méthylène ou le chloro- forme, et en présence d'un catalyseur basique adéquat pouvant être une base inorganique telle que le carbonate sodique ou potassique anhydre ou une base organique telle que la triéthylamine ou la pyridine. La réaction s'effectue à des températures comprises entre la température ambiante et celle d'ébullition du mélange, cette dernière étant préféra- ble afin d'accélérer la réaction, et en un laps de temps compris entre 1 et 24 heures. 2 51 4003 -3 - Le produit ainsi obtenu est facilement isolé, soit en filtrant préalable- ment les sels formés durant la réaction et en éliminant ensuite le dis- solvant à pression réduite, ou bien en diluant le produit cru de réaction avec de l'eau et en extrayant le produit à l'aide d'un dîss Qlvant or- ganique adéquat que l'on éliminera à pression réduite après les lavages correspondants Dans les deux cas, en cristallisant le résidu ainsi obtenu, on obtient des solides cristallins d'une pureté élevée. Le traitement du solide cristallin obtenu avec différents acides tels que l'acide chlorhydrique, sulfurique, bromhydrique, maléique, oxalique, citrique, malonique, acétique, p-toluensulfonique ou similaires au sein d'un dissolvant organique adéquat tel que l'acétone, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, le ben- zène et en général tout dissolvant organique qui solubilise bien le composé xanthinique, permet d'obtenir des dérivés salins solides pouvant être plus adéquats par suite de leur plus grande hydrosolubilité en vue de leur manipulation et administration ultérieures. EXEMPLES On décrit ci-après plusieurs exemples d'obtention des nouvelles xanthines répondant à la formule I et de leurs sels, en précisant que tous les détails n'affectant pas la nature essentielle de l'invention peuvent varier, sans que cela suppose aucune limitation de cette dernière. Exemple 1 Obtention de la 7-( P -N-benzhydryl-N'-pipérazinyléthyl)- 1,3-diméthylxanthine (Egalement désignée sous la référence ITA 633). Un mélange de 7,0 g ( 0,0244 m) de 7-( / -bromoéthyl)-1,3diméthylxanthine, 6,8 g ( 0,0270 m) de N-benzhydrylpipérazine et 3,1 g ( 0,0293 m) de carbonate sodique anhydre dans 40 cc d'isopropanol anhydre est placé à reflux durant 5 heures On laisse refroidir le mélange, on le dilue avec 50 cc. de chlorure de méthylène, on le filtre et on lave le solide avec du chlorure de méthylène On réunit le filtrat et les lavages, et on élimine le dissolvant à pression réduite en obtenant un solide légèrement rosé. A la suite de deux recristallisations successives avec de l'éthanol, on 4 - obtient 8,5 g ( 76 %) d'un solide blanc cristallin Point de fusion: 189,5-190 C. Chromatographie de couche fine: (Ac O Et/Me OH 9:1): tache unique. -1 Infrarouge (K Br): bandes intenses à 1710 et 1650 (C=O)cm Résonnance magnétique nucléaire (DC 13 C): = 7,50 (s,1, proton dans C-8); 7,45-6,95 (m,10,aromatiques); 4,28 (t,2,CH 2 CH 2 NX); 4,13 (s,1,CH); 3,50 (s,3,3CH 3); 3,22 (s,3,1-CH 3); 2,68 (t,2,-CH 2 CH 2 N) ; 2,40 (s,8,pipéraziniques). Exemple 2 Obtention de la 7-( P -N-p-chiorobenzhydryl-N'-pipérazinyléthyl) -1,3-diméthylxanthine (également désignée sous la référence ITA 634). Un mélange de 143,6 g ( 0,500 m) de 7-( P -bromoéthyl)-1,3-diméthyl- xanthine, 150,0 g(O 0,525 m) de N-p-chlorobenzhydryl-pipérazine et 61,0 g. ( 0,575 m) de carbonate sodique anhydre dans 1000 cc, d'isopropanol anhydre est placé à reflux durant 11 heures On laisse refroidir et on ajoute 200 cc de chlorure de méthylène On réunit le filtrat et les lavages, et on élimine le dissolvant à pression réduite en obtenant un résidu semi-cristallin coloré Par cristallisation avec du cyclohexane/ isopropanol 9:1, on obtient 200,0 g ( 81 %) d'un solide blanc cristallin. Point de fusion; 126-130 C. Chromatographie de couche fine: (Ac O Et): tache unique. r Infrarouge (K Br): bandes intenses à 1708 et 1650 (C=O) cm'1 Résonnance magnétique nucléaire: (DC 13 C): $ = 7,35 (s,1,proton dans C-8); 7,03 (m, 9,aromatiques); 4,22 (t,2,-CH 2 CH 2 N "); 4,02 (s,1,CH); 3,43 (s,3,3-CH 3); 3,22 (s,3,1-CH 3); 2,66 (t,2,CH 2 CH 2 N) ; 2,37 (s,8,pipéraziniques). -5- Préparation du dichlorhydrate On dissout 2000 g d'ITA 634 dans 1000 cc d'acétone et on ajoute, en agitant énergiquement, 75 cc -de H Cl concentré Vers le milieu de l'addition, un solide blanc cristallin commence à se séparer On laisse 1 heure avec une agitation à t a et ensuite quelques heures dans le réfrigérateur Après filtration et lavage avec de l'acétone, on obtient 238,1 9 de dichlorhydrate qui est un solide blanc cristallin avec un point de fusion de 240 C (à fusion avec décomposition). En utilisant une quantité d'acide chlorhydrique inférieure à la quantité stoechiométrique, on peut préparer le monochlorhydrate, point de fusion = 240-2 C (fusion avec décomposition), mais lorsqu'on utilise une mole de H Cl pour une mole d'ITA 634, il se forme partiellement le dichlorhydrate, raison pour laquelle il est plus adéquat de préparer ce dernier sel. En procédant de façon similaire, on obtient d'autres sels de l'ITA 634. Comme les résultats sont très semblables, dans les exemples suivants, on indique uniquement le point de fusion des produits obtenus-: Exemple 3 Maléate (mono):point de fusion 171-172 O C (fusion avec décomposition). Exemple 4 Oxalate (mono): point de fusion: 159-166 QC (fusion avec décomposition). Exemple 5 Sulfate (mono):point dé fusion 170-172 OC (fusion avec décomposition). ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE On résume ci-après les premiers essais de toxicité et d'activité pharmacologique des nouvelles xanthines faisant l'objet de la présente invention. 6 - Toxici té On détermine la toxicité aig Ue indicative par voie intrapéritonéale chez les souris mâles de la souche NMRI ITA 178 SPF Les valeurs obte- nues sont exposées au tableau N 1. Tableau No 1 Toxicité aig Ue indicative Pour le produit pharmacologiquement le plus intéressant, soit l'ITA 634, les DL 50 respectives ont été évaluées chez le rat et la souris par voie orale et par voie intrapéritonéale selon la méthode statistique de S.T Litchfield et F Wilcoxon (J Pharmacol Exp Therap 96, 99, 1949), en utilisant comme référence la théophylline administrée dans les mêmes conditions (Tableau N 2) Aussi bien chez le rat que chez la souris et par les deux voies, l'ITA 634 est moins toxique que la théophylline. Tableau N 2 Toxicité aig Ue de l'ITA 634 Produit DL 50 mg/kg i p. ITA 633 > 3000 ITA 634 1300 Produit Espèce Voie d'admi- nistration DL 50 et limites en mg/kg rat p o 3430 ( 2878-4088) i.p 493 ( 424 573) ITA 634 souris p o 1620 ( 1241-2114) i.p 353 ( 302 412) rat p o 441 ( 376 517) THEOPHYLLINE i p 170 ( 160 180). souris p o 715 ( 545 938) i.p 203 ( 191 216) -7 - Activité antiallergique, antiasthmatique et antihistaminique Dans la technique de Konzett et Rossler (Konzett H et Rossler R.Arch Exp Pathol Pharmacol 195, 71 ( 1940)) qui évalue le bron- chospasme induit par différents agonistes chez le cobaye, l'ITA 634 a montré face l'histamine une puissance 5 fois supérieure à celle de la théophylline par voie i p (tableau N 3) Au cours de cet essai, l'ITA 633 a montré une petite activité à la dose de 75 mg/kg, le pourcentage d'inhibition étant autour de 50 % au bout de 30 minutes. Face à l'acétylcholine, l'ITA 634 est inactif, tandis que la théo- phylline exerce une légère activité. Tableau N 3 bronchospasme Activité antiasthmatique au cours de l'essai du par l'histamine. Nombre d'animaux par dose = 5 Au cours de l'essai de la protection contre la mort par aérosol d'histamine chez le cobaye (Dunlop D et Shanks R G, Br J Pharmac. Therap 32, 201 ( 1968)), l'ITA 634 s'est montré 20 fois plus puissant par voie orale que la diphenhydramine, près de 3 fois plus que le salbutamol et plus de 25 fois plus que la cynarizine La théophylline n'a montré aucune activité par cette voie (tableau N 4). ProduitDose mg/kg de protection DE 50 mg/kg et Produit Dose mg/kg lmtsd au bronchospasmeimies au bout de 30 min conftance pour p 5 0,05 92,6 18,965 THEOPHYLLINE 25 60,2 20,381 TEPYLN 12,5 29,4 17,646 9,4 92 3,718 ITA 634 2,3 65,7 3,898 \ 0,6 -1 3,5481 -8- On a étudié l'activité inhibitoire de la mort induite par choc anaphylactique passif systématique chez le cobaye par sensibilisa- tion avec du sérum antiovoalbumine de lapin (Halpern B N Compt. Rend Acad Science Paris 253, 341 ( 1961)). L'ITA 634 à une dose comprise entre 100 et 12,5 mg/Kg i p exerce une protection contre la mort entre 50 et 83 % La diphenhydramine à mg/kg protege à 100 % et le chromoglycate dissodique à 50 mg/kg est inactif (tableau N 5). On a évalué l'activité antisérotoninique dans la technique de l'extra- vasation d'un colorant en augmentant la perméabilité capillaire par l'administration i d de sérotonine (Last M R, Loeco E R, J, Pharmacol Exper Therap 89, 81 ( 1947)) L'ITA 634 a montré une activité similaire à celle de la cyproheptadine et supérieure à celle de la cynarizine (tableau N 6). L'action antihystaminique "in vitro" a été étudiée sur l'iléon de cobaye (Magnus, Pfl Ugers, Arch Ger Physiol 102, 123 ( 1904)), L'ITA 634 a montré une puissance comme antihistaminique 150 fois supérieure à la cynarizine (tableau N 7) Comme spasmolytique, il possède une action remarquable bien qu'au-dessous de la papavérine (tableau N 8). Il s'est avéré inactif face a l'acéthylcholine et la bradyquinine. -g- Tableau N 4 Activité antiasthmatique Protection contre la mort par aérosol d'hystamine Voie d'administration p o. DE 50 et limi- Nombre de Nombre d' tes de con Protection Produit doses animaux fiance (mg/kg) relative par dose pour p 0,05 (ITA 634 = 1) ITA 634 4 12 0,041 1 ( 0,018-0,094) THEOPHYLLINE N'est pas acti- ve dose 100 CYNARIZINE 3 6 1,081 ( 0,764-1,529) 0,04 DIPHENHYDRAMINE 3 6 0,942 ( 0,597-1,487) 0,04 SALBUTAMOL 5 6 0,117 ( 0,058-0,238) 0,35 1 __ 1 - Tableau N 5 Activité antiallergique Test de Halpern Doses mg/kg Nombre d' % Traitement protection ___Traitement i p animaux d'essai Contrôle (Tween 80) 1 % CMC 0,2 % SF) 10 O Chromoglycate sodique 50 6 O Diphenhydramine 15 6 100 6 83 6 83 ITA 634 2 Cl H 5 6 83 6 50 __________ -12,5 6 83 Tableau N 6 Activité antisérotoninique Perméabilité capillaire. Rat Wistar male (nombre d'animaux d'essai: 10) Produit Dose mg/kg i p Densité optique Inhibition Contrôle _ 217,5 + 22,78 Cyprohepdadine 15 4,38 84,4 4,238 132 9- Cynarizine 30 132,51 38,9 ±8,51 ITA 634 2 C 1 H 15 61,5 71,7 112,94 11 - Tableau N 7 Activité antihystaminique Iléon isolé de cobaye Ago- niste: hystamine 10 '6 (nombre d'essais = 3) Temps d'incubation: 15 mn. Tableau N 8 Activité spasmolytique. niste: C 12 Ba 2 10-5 (Nombre d'essais = Iléon isolé de cobaye Ago- 3) Temps d'incubation: 15 mn. Concentration DL Produit micromolaire Inhibition 50 2 78,2 2 78,2 2,2 10-7 ITA 634 0,2 22,0 r:,88 0,02 20,3 r = 0,88 2,4 42,3 3,6 o 10-5 CYNARIZINE 0,24 27,7 0,024 r = 0,80 THEOPHYLLINE 2,4 19,3 THEOPHYLLINE 2,4 42 _ O + CYNARIZINE 42,0 s: Concentration % Produit micromolaire Inhibition ITA 634 2 41,7 THEOPHYLLINE 2 5,3 CYNARIZINE 2 13,3 THEOPHYLLINE + 2 13,3 CYNARIZINE PAPAVERINE 2,7 63,7 12 - DOSES THERAPEUTIQUES Les doses quotidiennes des produits pharmaceutiques selon l'invention peuvent varier dans une large marge entre 20 et 500 mg, selon les applications thérapeutiques et les formes d'administration. FORMES D'ADMINISTRATION Les nouveaux produits décrits précédemment et faisant l'objet de la présente invention peuvent être administrés en utilisant les diverses formes conventionnelles connues telles que, par exemple, tablettes, dragées, capsules, sirops, solutions injectables, suppositoires, pommade ou aérosol, en fonction du trouble qu'ils doivent combattre. La spécialité pharmaceutique qui contient le composé actif est conve- nablement préparée avec un ou plusieurs véhicules pharmaceutiquement acceptables ainsique des substances auxiliaires non toxiques telles que les agents désintegrateurs, compactants, émulsifiants, préservateurs, humectants et autres ayant des actions spécifiques spécialement dési- rables. On donne les exemples représentatifs mais non limitatifs suivants pour préparer des spécialités pharmaceutiques adéquates contenant le principe actif obtenu à partir du procédé faisant l'objet du présent brevet d'invention. Exemple 6 Capsules Capsules avec 80 mg de principe actif 1 capsule N 1 7-( P -N-p-chlorobenzhydryl-N'-pipérazinyléthyl)- 1,3-diméthyl-xanthine 80 mg Lactose USP (United States Pharmacopeia) 18 mg Stearate de magnésium 2 mg mg 13 - Exemple 7 Tablettes Tablettes avec 40 mg de principe actif. 7-( A -N-p-chlorobenzhydryl-N'-pipérazinyléthyl)- -1,3-diméthylxanthine 40 mg Amidon USP 5 mg Talc USP 4 mg Stéarate de magnésium 1 mg mg APPLICATIONS THERAPEUTIQUES L'utilisation des produits faisant l'objet de l'invention est recomnan- dée dans les états pathologiques de type allergique tels que les rhinites et les conjonctivites allergiques, les polynoses, l'urti- caire et autres irritations cutanées d'origines diverses (dermatites par contact, piqres d'insectes, etc). Ils sont également utiles dans les allergies générales telles que-la maladie du sérum, les réactions aux transfusions de sang, les allergies gastro-intestinales, les réactions médicamenteuses et alimentaires. On les utilise également dans la thérapie des états asthmatiques d'origines diverses. Ces produits sont encore avantageusement applicables: comme anti- émétiques dans les cinétoses, les nausées et d'autres situations contre le syndrome de Ménière et autres troubles du labyrinthe; comme sédatifs dans les troubles de l'insomnie et autres situations comme médicaments contre la toux dans les différentes pathologies respiratoires, etc. 251 4003 14 - R EV E N D I C A T I O N S 1 Nouvelles xanthines à activité pharmacologique caractérisées par la formule structurale I suivante: - O - CH 3 1 I CH 3 o Q R = hydrogène ou un halogène, de préférence le chlore, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables tels que, par exemple, le chlorhydrate, le sulfate, le bromhydrate, le maleate, l'oxalate, le citrate, le malonate, le p-toluensulfonate. 251 '40 O 3 - 2 Procédé pour l'obtention de nouvelles xanthines à activité pharmacologique répondant à la formule générale I de la revendication 1, caractérisé par la réaction d'un produit de départ de formule II: g /CH 2 CH 2 X CH 3- N CHN C Hg II o D X représente un halogène, de préférence, le brome, avec la pipérazine convenablement substituée du type répondant à la formule III O HN NCH o R = hydrogène ou un halogène, de préférence, le chlore, au sein d'un dissolvant adéquat en présence d'un catalyseur basique et à des 16 températures comprises entre la température ambiante et celle de l'ébullition du mélange, cette dernière étant préférable pour accélérer la réaction et dans un laps de temps compris entre 1 et 24 h, on isole ensuite le produit ainsi obtenu, soit en filtrant préalablement les sels formés durant la réaction et en éliminant ultérieurement le dissolvant sous pression réduite, ou bien en dissolvant le produit cru de réac- tion dans l'eau et en extrayant le produit avec un dissolvant organique adéquat lequel, après les lavages correspondants, est éliminé sous pression réduite, grace à quoi on obtient un résidu solide qui par cristallisation conduit à l'obtention de solides cristallins d'une pureté élevée. 3 Procédé d'obtention de nouvelles xanthines à activité pharmacolo- gique de la formule I, selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le dissolvant adéquat pour effectuer la réaction appartient au type alcoolique comme le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol ou un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène ou le xylène, ou un hydrocarbure chloré comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme. 4 Procédé d'obtention de nouvelles xanthines à activité pharmacolo- gique de la formule I, selon les revendications 2 ou 3, caractérisé par le fait que le catalyseur basique utilisé est une base inorganique telle que le carbonate sodique ou potassique anhydre ou une base organique telle que l-a triéthylamine ou la pyridine. Procédé d'obtention de nouvelles xanthines à activité pharmacolo- gique de la formule I, selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé par la transformation du solide cristallin obtenu en dérivés salins, moyennant son traitement avec différents acides tels que l'acide chlorhydrique, sulfurique, bromhydrique, maléique, oxalyque, citrique, malonique, acétique, p-toluensulfonique ou similaires au sein d'un dissolvant organique adéquat tel que l'acétone, le métanol, l'éthanol, l'isopropanol, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, le benzène et, en général, tout dissolvant organique solubilisant bien le composé xanthinique. 17 - 6 Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comprend comme ingrédient actif l'une des nouvelles xanthines à activité pharmacologique de la formule générale 1, selon la revendica- tion 1. 7 Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comprend comme ingrédient actif l'une des nouvelles xanthines à activité pharmacologique de la formule générale 1, obtenues par la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 5. 8 Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 6 ou 7, caractérisée par son utilisation pour le traitement des états pathologiques de type allergique, tels que les rhinites et les con jonctivites allergiques, les polynoses, l'urticaire et autres irrita- tions cutanées d'origines diverses, les allergies générales telles que la maladie du sérum, les réactions aux transfusions de sang, les allergies gastro-intestinales, les réactions médicamenteuses et alimentaires, les états asthmatiques, les cinétoses, les nausées, le syndrome de Ménière, les troubles du labyrinthe, l'insomnie, *les pathologies respiratoires.