FR 2513249 A1 19830325 FR 8122288 A 19811127 La présente Invention concerne des (aminoalkyl)-5 phényl-1 l 5 H- dibenzofb,ell 1,4 ldiazdpines utiles antidépresseurs et des intermédiaires pour leur de ces composés sont nouveaux. Le brevet britannique n 907 646 de certaines des dibenzodiazépines utiles comme l'invention; par exemple l'ingrédient actif du ci-après sous forme du maldate. Le brevet britannique n 959 994 formes réduites, par exemple des (aminoalkyl)-5 comme médicaments préparation Certains décrit la préparation médicaments selon composé de l'exemple 1 décrit l'utilité de phényl-ll dihydro- ,11 5 H-dibenzolb,ell 1,4 ldiazdpines comme parasympatholytiques, antihistaminiques, spasmolytiques, tranquillisants et psychostimulants. Greig, M E, et coll Dans J Med Chem 14, n 2 page 153 ( 1971) décrivent l'activité anaphylactique de certains homo- logues de dibenzodiazdpines chez la souris en particulier de la chloro-2 (dim 6thylaminoéthyl)-5 ph Mnyl-ll 5 H-dibenzolb,ell 1,4 ldiazé- pine. Les composes utiles comme médicaments antidépresseurs de l'invention répondent à la formule X 11 C 1 formule I (CH 2)3 NR 1 R 2 o R 1 et R représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et X représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor, et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie. Les composes o R et R représentent tous deux un atome d'hydrogène ou un représente un radical méthyle et l'autre un atome d'hydrogène sont nouveaux. Les sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie sont les sels physiologiquement compatibles, tels que les sels formaes avec des acides forts ou faibles On peut citer comme exemples d'acides forts, les acides chlorhydrique, sulfurique et phosphorique. On peut citer comme exemples d'acides faibles les acides fumarique, maléique, succinique, oxalique, cyclohexamique et similaires. Pour mettre en évidence l'activité antidépressive des composés de formule I, on a utilisé de la façon suivante la technique décrite par Englehardt, E L et coll, J; Med Chem 11 ( 2): 325 ( 1968) que l'on a déjà utilisée pour indiquer l'utilité de composés pour le traitement de la dépression chez l'homme; on a administré mg/kg du composé à étudier à cinq souris femellesadultes (souche ICR-DUB) par voie intrapéritonéale 30 minutes avant l'administration d'une dose provoquant un ptosis ( 32 mg/kg, i p) de tétrabénazine (sous forme du méthanesulfonate) 30 minutes après, la présence ou l'absence d'une fermeture complète des paupières (ptosis) a été déter- minée sur chaque animal On peut, pour chaque composé étudié, établir la DE 50 (dose efficace médiane) relative à l'inhibition de la dépres- sion induite par la tétrabénazine chez la souris, selon la technique indiquée par Litchfield et coll, J Pharmacol Exp Therap 96: 99-113 ( 1949) La dibenzodiazépine que l'on préfère selon l'inven- tion est l'agent actif de l'exemple 1, c'est-à-dire la (diméthylamino- 3 propyl)-5 phényl-ll 5 H-dibenzolb,ell 1,4 ldiazépine. L'invention a également pour objet un procédé pour traiter la dépression et des compositions pharmaceutiques utiles I cet effet. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront de la lecture de la description qui suit et des revendi- cations. Les formes d'administration usuelles sont constituées d'un ingrédient actif de formule I et d'un véhicule pharmaceutique approprié A l'obtention de solutions, de sirops, d'élixirs, de com- primes, de capsules, de suppositoires, de poudres et similaires. Pour préparer des composés de formule I dont la posi- tion 5 est substituée par le radical diméthylamino-3 propyle, on effectue une cyclodéshydratation d'une N-(diméthylamino-3 propyl) obenzamidodiphénylamine comme dans le brevet britannique n 907 646 précité avec un catalyseur de déshydratation-condensation, par exemple le pentoxyde de phosphore ou de préférence des oxyhalogénures de phosphore dans un solvant approprié, par exemple le tétrachloro- 1,1,2,2 éthane L'équation est la suivante: x X X C O POC 13 c -NH I Ia 1 (CH)(CH) Ila (f H J,23 la 2 3 N(CH) N(CH 32 oh X a la signification indiquée pour la formule I ci-dessus. On prépare les nouveaux composés de formule I dont la position 5 est substituée par le radical amino-3 propyle par cyclo- déshydratation de nouvelles N-l-phtalimido-1)-3 propyll o-benzamido- diphénylamines ( 11 b) puis transformation du radical phtalimido en radical amino (N Hl 2) avec l'hydrazine et un acide, L'équation est la suivante: l) NKNH O x 3 2) acide 2 t 2 i b (î 2)3 (CH 2)3 ( 2)3 % N O III 2 Ib O N o X a les significations indiquées pour la formule I Les composés de formule III sont également nouveaux. On prépare les nouveaux composés de formule I dont la position 5 est substituée par le radical monométhylamino-3 propyle par réaction complémentaire du composé de type amino-3 propyle avec l'orthoformiate de triâthyle puis réaction avec le borohydrure de sodium (technique de Crocket et Blanton, 1974 ( 1): 55-6 Synthesis) L'équation est la suivante: X X 9 1) (Et O) CH 2))N a BH 4 N (CH ' c,23 (CH 2)3 (,H 2 3 NH 2 lb NHCH 3 On prépare les composts de départ de type benzamido II (I Ia et I Ib) selon une modification du procédé du brevet britannique n 907 646 précité On effectue tout d'abord l'alkylation par réduc- tion de l'o-nitro-diphénylamine avec une solution de P-chloropropyl- diméthylamine ou de (phtalimido-1)-3 chloro-l propane puis on réduit le radical nitro avec de l'hydrogène sur du charbon palladié pour obtenir le composé o-amino correspondant On fait ensuite réagir le radical amino en position ortho avec un halogénure de benzoyle ou un halogdnure de benzoyle substitué L'équation est la suivante: ON NN O H 1)Na H 2) C 1- Q I H 2/Pd- VI (CH 2)3 Q V C a.I CH pyridine 'Ji (CH 2)3 Q N(oe 3)2 ou phtalimido-1. Préparation i N (diméthylamino-3 propyl) o-amuinodiphérylamine. On agite, sous atmosphère d'azaote à la température ordi- flaire pendant I heure, un mélange de 32,0 g ( 0,107 mol) de N-(dimdthyl- amino-3 propyl) o-nîtrodiphênylamîne (E 155 'C/0,53 mbar à 1740 C/0,44 mbar), 100 ml d'alcool éthylique à 1001 % en volume et 1,5 g de catalyseur constitué de charbon palladié à 105 L Lorsque la quantité théorique d'hydrogne a été pratiquement absorbée, on sépare le catalyseur par filtration sur un g 8 teau de filtre de célite et on chasse le solvant sous pression réduite On distille le résidu sous vide poussé de la façon suivante E,, O C Quantié, fraction 1 8 O-130 O Ci 0,26 mbar 4,0 2 130-137 *C/0,26 obar 7,0 3 137-1420 C/0,26 mxbar 15,5 La chromatographie en couche mince avec un mélange â 20 %/ d'alcool méthylique et 80 %X de benzène sur Sel de silice montre que la frac- tion 3 est tout à fait pure. -6 Préparation 2 N-(diméthylamino-3 propyl) o-benzamidodiphénylamine. A une solution de 15,5 g ( 0,0575 mol) de N-(diméthyl- amino-3 propyl) o-aminodiphénylamine dans 100 ml de pyridine refroi- die à environ 5 C sous atmosphère d'azote, on ajoute 17,8 g ( 0,063 mol) de chlorure de benzoyle On utilise une petite quantité de benzène pour entraîner dans le réacteur le reste de chlorure de benzoyle On agite le mélange pendant une heure et on bouche le récipient puis on le place au réfrigérateur pendant le week-end On évapore ensuite le solvant sous pression réduite On dissout l'huile résiduelle dans ml de chlorure de méthylène et on lave une fois la solution avec ml d'hydroxyde de sodium 3 N et trois fois avec 250 ml d'eau On sèche la couche de chlorure de méthylène sur du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite On chasse ensuite la pyridine résiduelle sous vide poussé ( 0,26 mbar) pendant une nuit Le poids de l'huile résiduelle, sous forme de la base libre, est de 24,9 g. Oxalate A une solution chaude de 4,0 g de la base libre dans l'al- cool isopropylique, on ajoute 1,35 g ( 0,0107 mol) d'acide oxalique dihydraté L'oxalate précipité du composé désiré pèse 3,5 g et fond a 162-165 C Le sel après une heure de séchage & 97-98 C (alcool pro- pylique à reflux) et une nuit à la température ordinaire, dans les deux cas sous 0,13 mbar a l'analyse suivante: Analyse: théorique pour C 26 H 29 N 305: C = 67,37; H = 6,31; N 9,06 trouvée: C =-67,42 ; H 6,35; N = 9,01. Préparation 3 Selon le mode opératoire de la préparation 2, en rem- plaçant le chlorure de benzoyle par les chlorures suivants: chlorure de chloro-2 benzoyle chlorure de chloro-3 benzoyle chlorure de fluoro-2 benzoyle chlorure de fluoro-3 benzoyle chlorure de bromo-2 benzoyle chlorure de bromo-3 benzoyle et chlorure de chloro-4 benzoyle, on obtient: 13249 la N-(dlméthylaimino-3 propyl) 0-(chloto-2 benzainido)diohénylamine, la N (diméthyl amino-3 propyl) o (chlc)ro-3 benzamnido)diphénylamine, la N (diméthylami no-3 propyl) o (fluoro-2 benzamido)diphénylamine, la N(diméthylamino-3 propyl) o-(fluoro-3 bernzamido)diphénylnomine, la N (dimé thylamino-3 propyl) o (bromo-2 benzamido)diphénylamine, la N(dimeéthylamino-3 propyl) o-(bromo-3 benzamido)diphénylamine et la N-(diméthylamino-3 propyl) o-(chloro-4 benzamido)diphénylamine. Préparation 4 N-f (phtalimido-l)-3 propyll o-aminodiphénylamine. On fait réagir l'o-nitrodiphénylamine avec l'hydrure de sodium et le (phtalimido-l>-3 chloro -1 propane pour obtenir la N-(Phtalimido-l)-3 propyl o-nitrodiphênylamine que l'on réduit ensuite par l'hydrogène sur du charbon palladié dans l'éthanol pour obtenir le composé désiré. Préparation 5 Lorsque, selon le mode opératoire de la préparation 2, on fait réagir la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-aminodiphénylamine avec chacun des chlorures d'acyle suivants en excès chlorure de chloro-2 benzoyle, chlorure de chloro-3 benzoyle, chlorure de f luoro-2 benzoyle, chlorure de fluoro-3 benzoyle, chlorure de bromo-2 benzoyle, chlorure de bromo-3 benzoyle, et chlorure de chloro-4 benzoyle, on obtient la N-(phtalimido-l) -3 propyl o-(chloro-2 beznzamido>diphénylemine, la N (phtalimido-l)-3 propyl o (chloro-3 benzamido)diphênylamine, la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(fluuro-2 benzamido)diphénylamine, la N-(phtalimido-1 l)-3 propyl o(fluoro-3 benzamido)diphénylamine, la N (phtalimido-1)-3 propyl o (bromo2 benzamido)diphénylamine, la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(bromuo-3 benzamido)diphénylameine et la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(chloro-4 benzamido)diphénylamiue. Les exemples non limitatifs suivants illustrent de plus les composés de l'invention utiles comme médicaments. Exemple 1 Fumarate de (diméthylamino-3 propyl)-5 phényl-ll 5 H-dibenzolb,el ll,4 jdiazépine, l 1/1 l. On chauffe à 150 C sous atmosphère d'azote pendant 1,5 heure un mélange agité de 18,9 g ( 0,05 mol) de N-(diméthylamino-3 propyl) obenzamidodiphénylamine et 32,19 g ( 0,2 mo Dd'oxychlorure de phosphore dans 50 ml de tétrachloro-l,1,2,2 éthane On refroidit quelque peu le mélange et on le verse sur environ 1 000 ml de glace pilée puis on dilue avec suffisamment d'eau pour obtenir un volume final de 1 000 ml On extrait deux fois la suspension aqueuse avec du chlorure de méthylène et on rejette la couche de chlorure de méthylène On alcalinise la couche aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium 3 N et on extrait avec trois portions de 250 ml de chlorure de méthylène On combine ces trois portions de chlorure de méthylène, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite pour obtenir une huile résiduelle pesant 13,8 g constituée du composé désiré sous forme de la base libre On dissout l'huile dans l'alcool isopropylique chaud et on fait réagir avec 4,5 g ( 0,039 mol) d'acide fumarique On recueille le fumarate par filtration; rendement 13 g après séchage; F 168-170 C. Analyse théorique pour C 28 H 29 N 304: C = 71,32; H = 6,20; N = 8,91 trouvé: C = 71,19 ; H = 6,19; N = 8,89. Exemple 2 Selon le mode opératoire de l'exemple 1 et en rempla- çant la N-(diméthylamino-3 quantités équimoléculaires N-(diméthylamino-3 propyl) N-(diméthylamino-3 propyl) N-(diméthylamino-3 propyl) N(diméthylamino-3 propyl) N-(diméthylamino-3 propyl) N-(diméthylamino-3 propyl) N-(diméthylamino-3 propyl) on obtient: propyl) obenzamidodiphénylamine par des des composés suivants: o-(chloro-2 benzamido)diphénylamine, o-(chloro-3 benzamido)diphénylamine, o-(fluoro-2 benzamido)diphénylamine, o-(fluoro-3 benzamido)diphénylamine, o-(bromo-2 benzamido)diphénylamine, o-(bromo-3 benzamido)diphénylamine, et o-(chloro4 benzamido)diphénylamine, le fumarate de (chloro-2 phényl)-ll (diméthylamino-3 propyl)-5 H-dibenzolb,ell 1 4 ldiazépine, 2 5 132 4 9 le fumarate de (chloro-3 phényl)-ll (diméthylamino-3 propyl)-5 Hdibenzofbell 1,4 ldiazépine, le fumarate de ( fluoro-2 phényl)-Il (dimêthylamino-3 propyl)-5 H-dibenzolbell 1,4 ldiazépine, le fumarate de (fluoro-3 phényl)-11 (diméthylamîno-3 propyl)-5 H-dibenzofbell 1,4 ldiazépine, le fumarate de (bromo-2 phényl)-Il (dimëthylamino-3 propyl)-5 H-dibenzolbell 1,4 ldiazêpine, le fumarate de (bromo-3 phényl)-ll (diméthylamino-3 propyl)-5 5 H-dibenzolbell 1,4 ldiazépine, et le fumarate de (chloro-4 phényl)-Il (diméthylamino-3 propyl)-5 H- dibenzolbell 1,4 ldiazêpine Exemple 3 Lorsque dans le mode opératoire de l'exemple 1, avant l'addition de l'acide fumarique, on remplace la N-(diméthylamino-3 propyl) obenzamidodiphénylamine par les composés suivante N-(phtalimido-l)-3 propyl o-benzamidodiphêiiylamine, N-(phtalimido-1)-3 propyl o-(chloro-2 Lenzemido)diphénylamine, N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(chloro-3 lenzamido) diphénylamine, N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(fltioro-2 'l)epzamido) dîphénylemiv-e, N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(flaore-3 benzamîdo) dlphénylaîîtine, N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(broma-2 benzamido) diphênylamîne, N-(Phtalimido-l)-3 propyl o-(bromo-3 benzamido) dipilenylamine, et N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(chloro-4 benzamido) diphënylamine, 23 on obtient: la E(phtalimido-l)-3 la l(phralimido-l)-3 l 1,41 diazépine, la l(Phtalimido-l)-3 l 1, 41 dia zé pine, la l(phtalimîdol)-3 l 1,41 diazépine, la l(plitalimido-l)-3 l 1,41 diazépine, la l(phtalimido-l)-3 l 1,41 diazépine, propyll-5 Propyll-5 phênyl-ll (chloro2 H-dibenzolbell 1,4 ldiazêpine, phényl)-ll 5 H-dibenzolbel- propyll-5 (chloro-3 phényl)-Il 5 H-dibenzelbel- propyll -5 ( eluoro-'è' phényl)-11 511-dîbenzolbel- propyll-5 (fluoro-3 phényl)-ll 5 H-dibenzolbel- propyll-5 (bromo-2 phênyl)-ll 5 H-dibenzolbel- la l(phtalimido-l)-3 propyll-5 Cbromo-3 phényl)-11 5 H-dibenzolb,el- l 1,4 ldiazépine, et la l(phtalimido-l)-3 propyll-5 (bromo-3 phényl)-11 5 H-dibenzofb,el- Exemple 4 Chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 phényl-11 5 H-dibenzolb,ell 1,4 l- diazépine. on porte à reflux pendant 2,5 heures un mélange de 0,035 mol de l(phtalimido-l)-3 propyll-5 phênyl-11 511-dibenzolb,el- l 1,4 ldiazépine, 0,039 mol d'hydrate d'hydrazine et 175 ml d'alcool éthylique à 95 % en volume et on laisse reposer pendant plusieurs heures On ajoute au mélange une solution de 10 ml d'acide chlorhy- drique concentré dans 50 ml d'eau et on agite pendant plusieurs heures On filtre le mélange et on évapore le filtrat sous pression réduite On isole le chlorhydrate par recristallisation dans un sol- vant approprié et on sèche sous pression réduite. Exemple 5 Selon le mode opératoire de l'exemple 4 et en rempla- çant la l(phtalimido-l)-3 propyll-5 phényl-11 5 H-dîbenzolb,e Jl 1,4 l- diazdpine par des quantités équimoléculaires des composés suivants (chloro-2 phênyl)-ll, l(phtalimido-l)-3 propyll-5 5 H-dibenzolb, ell 1, 4 J- diazé pine, (chloro-3 phényl>-11 l(phtalimido-l)-3 propyll-5 5 H 1-dibenzof b, ell 1, 41- diazépine, (fluoro-2 phényl)-11 l(phtalimido-l)-3 propyll-5 5 H-dibenzolb,ell 1,4 l- diazé pine, (fluoro-3 phényl)-11 l l(phtalimido-l)-3 propyll-5 5 H-dibenzofb,el(l,41- diazépine, (bromo-2 phényl)-11 l(phtalimido-l)-3 propyll-5 5 H-dibenzolb,ell 1,41- diazdpine, (bromo-3 phényl)-11 l(phtalimido-l)-3 propyll-5 5 H 1-dibenzolb, ell 1,4 l- diazépine, et (chloro-4 phényl)-11 l(phtalimido-l)-3 propyll-5 5 H 1dibenzolb, elf l,4 l diazépine, on obtient 13249 i 1 l le chlorhydrate de (amino-3 lb,elll,4 ldiazapine, le chlorhydrate de (amino-3 lb,ell 1,4 ldiazdpine, le chlorhydrate de (amino-3 lb,ell 1,4 ldiazdpine, le chlorhydrate de (amino-3 lb, ell 1, 4 l diazpine, le chlorhydrate de (amino-3 lb,el l 1,4 ldiazépine, le chlorhydrate de (amino-3 lb,ell 1,4 ldiazépine, et le chlorhydrate de (amino-3 lb,ell 1,4 ldiaz pine. Exemple 6 propyl)-5 (chloro-2 phényl)-1 l 5 H-dibenzo- propyl)-5 (chloro-3 phényl)-ll 5 li-dibenzo- propyl)-5 (fluoro-2 phényl)- 111 5 H-dibenzo- propyl)-5 (flúuoro-3 pdnyl)-ll 5 U-dibenzo- propyl)-5 (bromo-2 phényl)-11 51-dibeuzo- propyl)-5 (bromo-3 phényl)-11 5 H-dibenzo- propyl)-5 (chloro-4 phényl)-11 5 H-dibenzo- Chlorhydrate de N-méthyl phdnyl-ll 5 H-dibenzolb,ell 1,4 ldiazépine-5- propanamine. On transforme le chlorhydrate de la (amino-3 propyl)-5 phényl-ll 5 H-dibenzolb,ell 1,4 ldiazdpine en la base libre par partage entre de l'hydroxyde de sodium dilud et du chlorure de mdthylène, séchage et concentration à sec de la couche de chlorure de méthylène, addition de benzène anhydre puis à nouveau concentration pour chasser le benzene On dissout la base libre obtenue dans un grand excès d'orthoformiate de tridthyle fraîchement distilld avec reflux pendant plusieurs heures On concentre le mélange sous vide, on ajoute de l'dthanol et on concentre à nouveau le mélange On dissout l'imidate obtenu dans l'éthanol et on ajoute du borohydrure de sodium en agi- tant à 15-20 C jusqu'à ce que la chromatographie en couche mince indique pratiquement l'absence de la matière de départ On refroidit le mélange, on iui ajoute progressivement de l'eau puis on extrait par l'acétate d'dthyle On lave la couche d'acétate d'éthyle jusqu'à neutralité, on ajoute du sel, on filtre et on dvapore On isole la base libre brute par chromatographie sur colonne, on la fait rdagir avec de l'acide chlorhydrique dans l'éther et on recristallise pour obtenir le composé désiré. 13249 Exemple 7 Selon le mode opératoire de t'exempte 6 et eni rempla- çant la (amino-3 propyl)-5 phényl-11 5 H dibenzof b,el lt,4 l diazépine par des quantités équimoléculaires des chlorhydrate de (amîino-3 propyl)5 lb, el l 1,4 ldiazépine, chlorhydrate de' (amino-3 propyl)-5 lb, el l 1, 4 ldiazépine, chlorhydrate de (amtno-3 propyl)-5 lb,elI 1 l,4 ldiazépine, chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 lb, el l 1,41 diazépine, chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 lb, ell 1,4 ldiazépine, chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 lb,ell 1,4 ldiazépine, et chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 on obtient le chlorhydrate de (chloro-2 phênyl diazépine-5 propanamine, le chtorhydrate de (chloro-3 phdnyl diazépine-5 propanamine, te chlorhydrate de (fltuoro-2 phényl diazépine-5 propanamine, le chlarhydrate de (fluoro3 phényl diazépine-5 propanamine, composés suivants (chloro-2 phényl)-11 5 H-dibenzo- (chloro-3 phényl)-ll 5 H-dibenzo- (fluoro-2 phényl)-ll 5 H-dibenzo- (fluoro-3 phênyl)-11 5 H-dibenzo- (bromo-2 phényl)-ll 5 Ri-dibenzo- (bromo-3 phényl)-11 511-dibenzo- (chloro-4 phényl)-ll 5 Hi-dibenzo- )-11 N-méthyl 5 H-dibenzolbell 1,4 J- )-ll N-méthyl 511-dibenzolb,ell 1,41- )-ll N-méthyl 5 H-dibenzolbelf 1,41- le chlod 1 ydrate de (bromo-2 phényl)-Il N-méthyl 5 H-dibenzolb,ell 1,4}- diazè pine 5 propanamine, le chlorhydrate de (bromo-3 phényl)-ll N-méthyl 5 H-dibenzolbell 1,4 l- diaz Epine-5-propanamine, et le chlorhydrate de (chloro-4 phényl)-11 N-méthyl 5 H-dibenzolb,ell 1,43- diazépine-5 propanamine. On peut administrer à l'homme à des fins thérapeutiques des-quantités efficaces des composés à activité pharmacologique de formule 1 selon les modes usuels d'administration et sous des formes 13249 habituelles, par exemple par voie orale, sous forme de solutions, émulsions, suspensiona, pilules, comprimés et capsules, dans des véhicules convenant en pharmacie et par voie parantérale sous forme de solutions stériles. On peut citer comme exemples de véhicules solides convenant à l'administration orale, le lactose, le stéarate de magné- sium, le gypse, le saccharose, le talc, l'acide stéarique, la gélatine la gélose, la pectine ou la gomme arabique. On peut citer comme exemples de véhicules liquides pour l'administration orale, les huiles végétales et l'eau. Pour l'administration intramusculaire, le véhicule ou excipient peut être un liquide stérile convenant à la voie parenté- rale, par exemple l'eau ou une huile convenant à la voie parentérale telle que de l'huile d'arachide contenue dans des ampoules. Bien que de très petites quantités des produits actifs de l'invention soient efficaces dans le cas d'un traitement mineur ou dans le cas d'administration à des sujets ayant un poids corporel relativement faible, les doses unitaires sont généralement de 5 mg ou plus et de préférence de 10, 25, 50 ou 100 mg ou m 6 me plus et on les administre de préférence trois ou quatre fois par jour, selon bien entendu l'urgence de la situation, le composé utilisé et le résultat particulier désiré Une dose unitaire optimale semble 8 tre de 25 à 200 mg et une gamme plus étendue semble être de 10 à 500 m Z. Généralement la posologie journalière doit être comprise entre environ 0,5 et environ 20 mg/kg et de préférence entre 0,5 et 10 mg/kg On peut combiner les ingrédients actifs de l'invention à d'autres agents & activité pharmacologique comme précédemment indiqué Il suffit que l'ingrédient actif soit présent en une quantité efficace, c'est-à-dire qu'on obtienne une posologie efficace en accord avec la forme d'admi- nistration employée Bien entendu on peut administrer plusieurs doses unitaires à peu près en même temps La posologie individuelle précise et les doses journalières doivent être établies selon les principes médicaux habituels sous la direction d'un médecin ou d'un vétérinaire. Des compositions caractéristiques des composés à activité pharmacologique de l'invention figurent ci-après. -13249 i 4 COMPOSITIONS 1 sasules. On prépare des capsules contenant 10 grédient actif Pour des quantités plus importantes actif, on doit réduire la quantité de lactose. Mélange typique pour capsules 10 mg par capsule ingrédient actif, sous forme d'un sel 10 lactose 259 amidon 126 mg ou 50 mg d'in- d'ingrddient mg par capsule stéarate de magnésium 4 4 total 399 399 D'autres compositions pour capsules contiennent une quantité plus importante d'ingrédient actif et sont les suivantes: ingrédients 100 O mg par 250 mg par 500 m par capsule capsule capsule ingrédient actif, sous forme 100 250 500 d'un sel lactose 214 163 95 amidon 87 81 47 stéarate de magnésium 4 6 8 total 399 500 650 Dans tous les cas on mélange uniformément l'ingrédient actif choisi avec le lactose, l'amidon et le stéarate de magndsium et on introduit le mélange dans des capsules. 2 comprimés Une composition typique pour un comprimé contenant mg d'ingrédient actif figure ci-après On peut utiliser la compo- sition avec d'autres quantités d'ingrédient actif par ajustement du poids du phosphate dicalcique. 1 ingrédient actif 2 amidon de mats 3 amidon de mars (empois) 4 lactose phosphate dicalcique 6 stéarate de calcium total par comprimé, mg , O ,0 12,0 ,0 132,0 202,0 202,0 l 13249 Mélanger uniformément 1, 2, 4 et 5 Préparer 3 sous forme d'un empois A 101 % dans l'eau Granuler le mélange avec l'empois d'amidon et faire passer la masse humide h travers un tamis de 2,38 mm d'ouverture de maille On sèche les granulés humides et on les fait passer au tamis de 1, 41 mm d'ouverture de maille On mélange les granulés secs avec le stéarate de calcium et on comprime. 3 Solution stérile injectableà 27 par cm ingrédient actif 20 mg conservateur, par exemple le chlorobutanol, % p/v 0,5 eau injectable q s. Préparer la solution, clarifier par filtration, condi- tionner dans des flacons, boucher et passer à l'autoclave. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limita- tifs sans sortir du cadre de l'invention. 16 2 5513249 REVENDICATIONS 1 Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule-: X N o> (CH 2)3 NR R 2 o X représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor et R 1 et R 2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou R 1 représente un atome d'hydrogène et R représente un radical méthyle, et leurs sels d'addition d'acides. 2 Nouveaux médicaments utiles notamment comme antidépres- seurs caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins un composé répondant à la formule: (cî 2)3 sl R 2 1 2 o R et R représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et X représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor, et leurs sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie. 3 Nouveaux médicaments selon la revendication 2, carac- térisés en ce que le produit actif est la (diméthylamino-3 propyl)-5 phényl-ll 5 H-dibeuzolb,ell 1,4 ldiazdpine et/ou le fumarate de (diméthyl- amino-3 propyl)-5 phényl-ll 5 H-dibenzolb,elú 1,4 ldiazépine, l 1/11. 13249 4 Médicaments selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés en vue de ltadministra- tion de quantités correspondant d environ 5 mg à 500 mg du produit actif par voie orale ou parentérale. 5 Nouveaux composés intermédiaires, nécessaires à la préparatiol des composés de la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule O v (CH 2)3 N oX représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor. 6 5-( 3-phtalimidopropyl)-ll-phényl-51-dibenzolbell 1,4 l- diazépines utiles comme intermédiaires dans la préparation des com- posés de formule I selon la revendication 1 dans lesquels R et R sont l'hydrogène, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1.