FR 2521555 A1 19830819 FR 8302605 A 19830217 La présente invention concerne de nouveaux N-((alkyl- amino)carbonyl) N-(((alkylamino)carbonyl)oxy)acylamides utiles notamment comme médicaments antinéoplasiques. Plus particulièrement, l'invention concerne un groupe de nouveaux composés organiques répondant à la formule: o "t 2 1 O-C-NH-R R -X-N (I) C-NH-R 3 II O dans laquelle R 1, R et R représententchacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, phényle ou phényle alkyl(inférieur)-substitué; et X peut être un radical carbonyle O -C- ou sulfonyle (-502). Tel qu'on l'emploie ici, le terme "alkyle inférieur" désgne un radical aliphatique droit ou ramifié ayant 1 à environ 4 atomes de carbone inclusivement tel que méthyle, éthyle, isopropyle, tert- butyle et similaires; le terme "cycloalkyle" désigne des radicaux hydrocarbonés monocycliques saturés ayant 3 à environ 6 atomes de carbone inclusivement tels que cyclopropyle, cyclohexyle et similaires. Les composés préférés de l'invention sont les composés 1 2 3 de formule I dans laquelle R, R et R sont chacun un radical alkyle inférieur et X est un radical carbonyle ou sulfonyle On 1 2 préfère tout particulièrement les composés dans lesquels R 1, R et R 3 sont chacun un radical méthyle et X est un radical carbonyle ou sulfonyle On préfère tout particulièrement le composé dans lequel R 1, R 2 et R sont chacun un radical méthyle et X est un radical carbonyle. Les composés de l'invention se sont révélés efficaces pour inhiber le développement des cellules He La chez les mammifères. De plus, ces composés se sont révélés efficaces pour inhiber le développement de la (les) leucémie(s) P 388 ou du (des) carcinome(s) MX-1 chez un mammifère qui en est atteint. 252155 5 L'invention concerne également des compositions convenant à l'inhibition du développement des cellules Hela, des leucémies P 388 ou des carcinomes MX-1 qui contiennent une quantité efficace d'un ou plusieurs des composés actifs comme décrit ici en combinaison avec un véhicule acceptable en pharmacie. L'invention va maintenant etre décrite de façon détaillée. Les composés de l'invention peuvent etre facilement préparés selon les procédés suivants. (A) On peut préparer les composés de formule I dans 1 2 R 3 laquelle X est un radical carbonyle, R, R et R ont la significa- tion précédemment indiquée et R 2 et R sont le mme substituant, par réaction d'un acide acylhydroxamique R -substitué de formule O OH 1 " R CN (II) H avec un isocyanate substitué dont le substituant est choisi pour chacun de R et R 3 dans la formule I. Pour cette réaction, on obtient de bons résultats lorsque l'isocyanate substitué est présent à une concentration molaire environ double de celle de l'acide acylhydroxamique R 1-substitué Cependant, la quantité des composés réagissants utilisés n'a pas de limitation stricte et on peut obtenir une certaine quantité du produit désiré lorsque les composés réagissants sont employés dans une proportion quelconque. On met les composés réagissants en contact mutuel dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuranne en présence d'une petite quantité d'un agent d'activation tel que le dilaurate de dibutylétain ou la triéthyl- amine On agite le mélange réactionnel de façon appropriée au voisinage de la température ordinaire sous la pression atmosphérique pendant une période suffisante pour assurer pratiquement l'achèvement de la réaction et pour obtenir le produit désiré Il peut être nécessaire d'utiliser des températures plus élevées ou plus basses ou d'employer une pression élevée pour assurer l'achèvement de la réaction. Lorsque la réaction est achevée, on chasse le solvant du mélange réactionnel selon des techniques classiques telles que l'évaporation, la filtration ou la décantation On purifie le produit selon des techniques bien connues dans l'art telles que la recris- tallisation. (B) Les composés de formule I dans laquelle X est un 1 2 3 radical carbonyle, R, R et R ont la signification précédemment indiquée et R et R représentent des fragments différents, sont préparés par emploi d'un procédé essentiellement en deux stades. Dans le premier stade, on fait réagir un acide acylhydroxamique comme représenté par la formule II avec une quantité approximati- vement équimoléculaire d'un isocyanate substitué par un des fragments précédemment définis pour R Lorsque la réaction est achevée, on fait réagir le produit obtenu avec une quantité approximativement équimoléculaire d'un isocyanate substitué par un des fragments précédemment définis pour pour obtenir le composé désiré de formule I. Bien que les proportions exactes des composés réagissants employés n'aient pas de limitation stricte, chaque stade de ce procédé en deux stades consomme les composés réagissants en des quantités correspondant essentiellement aux proportions équimolé- culaires et on préfère employer de telles quantités. On effectue de façon pratique les réactions ci-dessus en employant des conditions réactionnelles pratiquement semblables à celles précédemment décrites en (A) ci-dessus Egalement, on récupère et purifie ces composés en utilisant des techniques clas- siques comme indiqué en (A) ci-dessus. (C) On prépare les composés de formule I dans laquelle 12 3 X est un radical sulfonyle, R, R et R ont les significations précédemment indiquées et R et R 3 sont le même substituant d'une façon et dans des conditions et avec des proportions pratiquement semblables à celles décrites en (A) ci-dessus On fait réagir un N-hydroxysulfamide R 1substitué de formule O OR R -S-N -NOH Oif 'O avec un isocyanate dont le substituant est celui choisi pour chacun de R et R 3 dans la formule I, la concentration molaire de l'isocya- nate substitué pouvant etre d'environ deux fois celle du N-hydroxy- sulfamide Rl-substitué de formule III. (D) De façon semblable, on prépare les composés de 1 2 3 formule I dans laquelle X est un radical sulfonyle, R, R et R ont la signification précédemment indiquée et R 2 et R 3 représentent des fragments différents, pratiquement de la meme façon et dans les mêmes conditions et avec les mames proportions que celles décrites en (B) cidessus On fait réagir un N-hydroxysulfamide R -substitué approprié de formule III avec une quantité approximativement équi- moléculaire d'un isocyanate substitué par un des fragments précé- demment définis pour R Lorsque cette réaction est achevée, on fait réagir le produit obtenu avec une quantité approximativement équi- moléculaire d'un isocyanate substitué par un des fragments précé- demment définis pour R 3 pour obtenir le composé désiré de formule I. Les composés employés comme matières de départ dans la préparation des composés de l'invention sont tous connus dans l'art. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemples de réalisation. Exemple 1 N"(Méthylamino)carbonyl) N-(((méthylamino)carbonyl)oxy)acétamide On agite ensemble pendant environ 1 heure un mélange de 7,5 g d'acide acétohydroxamique, 12,0 g d'isocyanate de méthyle, ml de chlorure de méthylène et environ 3 gouttes de triéthylamine pour obtenir une solution On laisse la solution reposer à la température ordinaire pendant une nuit puis on chasse le solvant sous vide pour laisser un résidu On recristallise le résidu dans le chlorure de méthylène pour laisser le N((méthylamino)carbonyl) N-(((méthylamino)carbonyl)oxy)acétamide sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion (F) de 121-123,5 C. 2 5 2 1 5 5 5 Exemple 2 N-((Ethylamino)carbonyl) N-(((éthylamino)carbonyl)oxy)acétamide On agite 7,5 g d'acide acétohydroxamique, 16,0 g d'iso- cyanate d'éthyle et environ 3 gouttes de triéthylamine dans environ 50 ml de chlorure de méthylène pendant environ 48 heures On concentre ensuite le mélange sous vide pour laisser un résidu On recristallise ce résidu deux fois dans une solution de chlorure de méthylène et d'hexane, puis dans une petite quantité de chlorure de méthylène. Par recristallisation finale dans le toluène, on obtient le N((éthylamino)carbonyl) N-(((éthylamino)carbonyl)oxy)acétamide sous forme de cristaux blancs, F 84-86 C. Exemple 3 N-(((Diméthyl-ll éthyl)amino)carbonyl) N-((((diméthyl-ll éthyl)amino)- carbonyl)oxy)acétamide On agite 7,5 g d'acide acétohydroxamique, 22 g d'isocya- nate de tert-butyle et quelques gouttes de triéthylamine dans 80 ml de chlorure de méthylène pendant environ 48 heures Après agitation, on chasse le solvant sous vide pour laisser un résidu qu'on recris- tallise dans une solution contenant du chlorure de méthylène et de l'hexane Une recristallisation ultérieure dans le chlorure de méthylène fournit le N-(((diméthyl-l,l éthyl)amino)carbonyl) N-((((diméthyl-l,l éthyl)amino)carbonyl)oxy)acétamide, F 111-113 C. Exemple 4 N-((Méthylamino)carbonyl) N-(((méthylamino)carbonyl)oxy)propionamide On agite pendant environ 1 heure 4,5 g d'acide propio- hydroxamique, 6,0 g d'isocyanate de méthyle et quelques gouttes de triéthylamine dans environ 50 ml de chlorure de méthylène On laisse la solution obtenue reposer à la température ordinaire pendant environ 48 heures, puis on chasse le solvant par évaporation pour laisser un résidu On recristallise le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane pour obtenir le N-((méthyl- amino)carbonyl N-(((méthylamino)carbonyl)oxy)propionamide désiré sous forme de cristaux blancs, F 90,5-92,5 C. Exemple 5 N-((Ethylamino)carbonyl) N-(((éthylamino)-carbonyl)oxy)propionamide On ajoute 4,5 g d'acide propiohydroxamique, 8,0 g d'isocyanate d'éthyle et quelques gouttes de triéthylamine à 100 ml de chlorure de méthylène et on laisse reposer à la température ordinaire pendant environ 12 heures On chasse ensuite le solvant sous vide pour laisser un résidu qu'on recristallise dans une solution de chlorure de méthylène et d'hexane pour obtenir le N-((éthylamino)carbonyl) N-(((éthylamino)carbonyl)oxy) propionamide désiré sous forme de cristaux blancs, F 104-106 C. Exemple 6 N-((Méthylamino)carbonyl) N-(((méthylamino)carbonyl)oxy)diméthyl-2,2 propionamide On agite 5,9 g d'acide diméthyl-2,2 propiohydroxamique, 6,5 g d'isocyanate de méthyle et quelques gouttes de triéthylamine dans environ 50 ml de chlorure de méthylène pendant environ 48 heures. On concentre-ensuite ce mélange sous vide pour laisser un résidu huileux incolore On triture cette huile avec de l'hexane pour laisser un solide collant qu'on recristallise dans une solution de chlorure de méthylène et d'hexane Après recristallisation dans un mninium de chlorure de méthylène et de toluène, on obtient le N-((méthylamino)carbonyl N-(((méthylamino) carbonyl)oxy diméthyl-2,2 propionamide désiré sous forme de cristaux blancs, F 117-119 C (avec un léger suintement à partir d'environ 116 C). Selon un mode opératoire pratiquement semblable à celui décrit ci-dessus, on prépare les composés suivants par réaction d'un acide acylhydroxamique substitué approprié avec un isocyanate approprié. Exemple 7 N-((Cyclohexylamino)carbonyl) N-(((cyclohexylamino)carbonyl)oxy) acétamide, F 109-112 C Exemple 8 N-(((Méthyl-1 éthyl)amino)carbonyl) N-((((méthyl-1 éthyl)amino) carbonyl) oxy)acétamide, F 65-68 C Exemple 9 N-C Propylamino)carbonyl) N-C (propylamino)carbonyl')oxy)ac 4 tamide, F 50-530 C Exemple 10 N-( Phénylamino)carbonyl) N-( C(phénylamino)carbonyl)oxy)acétamide, F 134136 o C Exemple il N-C C(Méthyl-3 phenyl)amino)carbonyl) N-CC Cméthy 1-3 phényl)amino)- carbonyl)oxy)acétamide Exemple 12 N-C C Méthyl-4 phényl)amino)carbonyl) N-C ((méthyl-4 phényl)amino)- carbonyl)oxy)acétamide, F 140-1420 C Exemple 13 N-C Butylamino)carbonyl) N-C C butylamino)carbonyl)oxy)acétamide Exemple_ 14 N-CCCMéthyl-1 éthyl)amino)carbonyl) N-( carbony 1) oxy)b enzamide Exemple 15 N-C Méthylamino)carbonyl) N-CC Cméthylamino)carbonyl)oxy)benzamide, F 131-1330 C Exemple 16 N-C Ethylamino)carbonyl) N-C C(éthylamino)carbonyl)oxy)benzamide, F 154-1550 C Exemple 17 N-C"Propylamino)carbonyl) N-C ((propylamino)carbonyl)oxy)benzamide, F 66-690 C. Exemple 18 N-((Butylamino)carbonyl) N-((butylamino)carbonyl)oxy)benzamide F 42-43 C Exemple 19 N-(((Diméthyl-l,l éthyl)amino)carbonyl) N-(((diméthyl-l,l éthyl)aminocarbonyl)oxy)benzamide, F 133-134 C Exemple 20 N-((Phénylamino)carbonyl) N-(((phénylamino)carbonyl)oxy)benzamide Exemple 21 N-(Méthylamino)carbonyl) N-(((diméthyl-ll éthyl)amino)carbonyl)oxy)- acétamide (a) N- On agite à la température ordinaire 7,5 g d'acide acéto- hydroxamique, 10,O g d'isocyanate de tert-butyle et quelques gouttes de triéthylamine dans environ 200 ml de chlorure de méthylène pendant 3 heures Après cette période, on recueille par filtration du mélange réactionnel un solide insoluble qu'on détermine etre le produit désiré On concentre le filtrat sous vide pour laisser un résidu qu'on recristallise dans le toluène pour obtenir une quantité addi- tionnelle du N-((((diméthyl-l,l éthyl)amino)carbonyl)oxy)acétamide. (b) N-((Méthylamino)carbonyl) N-((((diméthyl-l:1 lthyl)- amino)carbon l)oxy)acétamide On agite à la température ordinaire 8,7 g de N-((((dimé- thyl-l,l éthyl)amino)carbonyl)oxy)acétamide, 3,2 g d'isocyanate de méthyle et quelques gouttes de triéthylamine dans 150 ml de chlorure de méthylène pendant environ 12 heures On chasse ensuite le solvant sous vide pour laisser un résidu huileux qu'on dissout dans du toluène chaud Par refroidissement, une matière cristalline blanche se sépare et on la recueille par filtration On recristallise les cristaux blancs dans le toluène pour obtenir un résidu qu'on mélange avec environ 50 ml d'eau pendant 2 heures On filtre ensuite ce mélange et on sèche la matière insoluble sous vide pour laisser le N-((méthylamino)carbonyl) N-((((diméthyl-l,1 éthyl)amino)carbonyl)- oxy)acétamide, F 142-144 C. 2 1 5 5 5 Exemple 22 N-((Propylamino)carbonyl) N-(((propylamino)carbonyl)oxy)cyclopropane- carboxamide (a) Prprto e Nhdoyylpoaeabxmd On prépare et on refroidit une solution d'environ 1,3 mol de chlorhydrate d'hydroxylamine dans environ 500 ml de méthanol On ajoute 300 ml de solution de méthanol contenant environ 2,0 mol d'hydroxyde de potassium Après environ 5 minutes, on ajoute 0,66 mol de cyclopropanecarboxylate d'éthyle On filtre ce mélange réactionnel environ 10 minutes plus tard pour laisser un résidu qu'on lave avec du méthanol puis qu'on acidifie On filtre le mélange acidifié et on concentre le filtrat pour laisser un solide On recristallise le solide dans l'acétate d'éthyle pour obtenir un solide blanc qu'on détermine etre le N-hydroxycyclopropanecarboxamide, F 117-119 C. (b) N-((Propylamino)carbonyl) N-(((pro 2 pylamino 2 carbn 2 Lyl)- oxy 2 cyclopropanecarboxamide On agite à la température ordinaire 5,0 g de N-hydroxy- cyclopropanecarboxamide, 9,3 g d'isocyanate de n-propyle et 5 gouttes de triéthylamine dans environ 100 ml de chlorure de méthylène pendant environ 12 heures On concentre ensuite le mélange réactionnel pour laisser un résidu huileux qui cristallise par grattage On recris- tallise ensuite ce solide dans un mélange de cyclohexane et d'iso- propanol et on sèche Par séchage, on obtient le N-((propylamino)- carbonyl) N-(((propylamino)carbonyl)oxy)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide blanc, F 76-78 C. En employant un mode opératoire pratiquement semblable, on prépare les composés suivants. Exemple 23 N-((Méthylamino)carbonyl) N-(((méthylamino)carbonyl)oxy)cyclopropane- carboxamide, F 109-111 C Exemple 24 N-((Ethylamino)carbonyl) N-(((éthylamino)carbonyl)oxy)cyclopropane- carboxamide, F 120-122 C 1.0 * Exemple 25 N- carbonyl)oxy)cyclopropanecarboxamide, F 99- 1101 C Exe Mple 26 N((Butylamino)carbony 1) N-(((butylamino)carbonyl)oxy)cyclo Rropane- * carboxaàide F 48-490 C Exemple,27 N-( carbonyl)oxy)cyclp Rropanecarbôxamide- Exemple 28 N-((phénylamino)carbonyl) N-( ((phénylamino)carbonyl)oxy)cyclopropane- carboxamide, F 140-142 'C Exemple 29 N-((Cyclohexylamino)carbonyl) N-( (cyclohexylamino)carbonyl)oxy)- cyclopropanecarboxamide, F 122-124 OC Exemple 30 b U-((Méthylamino)carbonyl) N-( (méthylamino)carbonyl)oxy)méthane- sulfamide (a) gleúra-2 ion de -_h:ydroxymé thanesulfamide On prépare une solution de méthylate de sodium par dissolution de 23 g de sodium dans 300 ml de méthanol On ajoute à cette solution (en refroidissant) 69 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 300 ml de méthanol puis on filtre On refroidit le filtrat à environ 15 *C et on ajoute 19,3 ml de chlorure de méthanesulfonyle après environ 48 heures, on filtre le mélange réactionnel et on concentre'le filtrat pour laisser un résidu On extrait quatre fois le résidu avec de l'éther-éthylique et on concentre les extraits éthérés combinés pour laisser une huile visqueuse jaune clair Un solide blanc formé par grattage a des absorptions infrarouges ' conformes à celles du N-hydroxyméthanesulfamide désiré. (b) N-:(Métbylamino 2 carbony 12 N ((méthylainno)carbonyl)- oxy)méthanesul famide On met en contact 8,0 g de Nhydroxyméthanesulfamide, 9,4 ml d'isocyanate de méthyle et environ 5 gouttes de triéthylamine dans environ 80 ml de chlorure de méthylène Au fur et à mesure de l'avancement de la réaction, un solide blanc se forme et on le récupère ensuite On recristallise le solide dans l'isopropanol pour obtenir le N ((méthylamino)carbonyl) N-(((méthylamino)carbonyl)oxy)- méthanesulfamide, F 131-132 C. Selon un mode opératoire essentiellement semblable à celui de l'exemple 30, on prépare le composé suivant. Exemple 31 N-((Ethylamino)carbonyl) N-(((éthylamino)carbonyl)oxy)méthanesulfamide Les propriétés physiques des composés de formule I figurent dans le tableau 1 ci-après. Exemple 32 Les composés de l'invention présentent la propriété d'inhiber le développement des cellules He La (un carcinome humain du col) Cette activité a été démontrée en utilisant les modes opératoires suivants: On ensemence avec des cellules He La des plaques pour culture tissulaire à 24 cupules à la concentration de 30 cellules par cupule dans 1 ml de milieu de culture (milieu essentiel minimal de Eagle avec 5 % de concentré de facteur intrinsèque de porc) On incube les plaques à 36 C pendant 24 heures puis on élimine le milieu de culture On remet les cellules en suspension dans 1 ml de milieu de culture frais décrit ci- dessus avec une quantité mesurée mg/ml) d'un des composés de l'invention La concentration de O mg/ml sert de témoin On incube ensuite les plaques de culture tissulaire à 36 C pendant 8 jours puis on élimine le milieu et on fixe et colore les cellules avec du cristal violet à 0,1 % dans l'éthanol à 20 % On effectue le dénombrement macroscopique des colonies des cellules He La et on compare les tailles des colonies des cupules traitées et témoins On considère que les composés étudiés sont cytotoxiques à la concentration qui réduit le nombre des colonies des cellules He La par rapport au témoin de 50 % ou plus. Les composés étudiés de l'invention ont été considérés comme provoquant une inhibition du développement des cellules He La aux concentrations qui réduisent la taille des colonies d'une quantité mesurable par -5 rapport au témoin Les résultats de cet essai figurent dans le tableau 2 ci-après. Exemple 33 Les composés de formule I sont utiles dans le traitement de certaines tumeurs des mammifères, en particulier la leucémie P 388 et/ou le carcinome MX-1. L'activité antinéoplasique des composés de l'invention a été mise en évidence selon les modes d'essai suivants (A) On injecte à des souris d'étude (souris CDF 1) par voie intrapéritonéale (i p) du liquide d'ascite contenant 106 cellules de la leucémie-lympholde P 388 On administre le composé étudié dans un véhicule constitué de soluté salé et de Tween 80 à la dose appro- priée par injection i p quotidienne pendant 9 jours; le traitement initial est effectué le lendemain de l'inoculation des cellules iumorales Les souris témoins ne reçoivent pas de composé On note les durées de survie des souris traitées et non traitées (témoins). Les résultats, Durée dé survie médiane du groupe traité Durée de survie médiane du groupe témoin x 100, sont exprimés eh pourcentages de la durée de survie témoin (T/t). Donc, une valeur supérieure à 100 indique un accroissement de la durée de survie médiane du groupe traité par rapport au groupe témoin. Les valeurs présentées dans le tableau 3 ci-après indiquent que le N-((méthylamino)carbonyl) N-(((méthylamino)carbonyl)- oxy)acétamide (composé) accroit la durée médiane de survie des souris étudiées atteintes de leucémie P 388. Le composé accroit la durée médiane de survie des animaux étudiés à des doses de 50 mg/kg de poids corporel par injec- tion dans une expérience et de 12,50, 25 et 50 mg/kg dans une autre expérience Des morts excessives ou des pertes de poids excessives le jour de détermination de la toxicité dans un essai ne révélant pas par ailleurs d'activité sont des indications de la toxicité dans un modèle de survie ou de fausse activité dans des modèles d'inhibi- tion tumorale. (B) On implante et on mesure in situ dans la capsule surrénale de souris athymiques Swiss (Nu/Nu Swiss) un fragment de tumeur (xénogreffon de tumeur mammaire humaine MX-1) ayant un diamètre compris entre 9 et 12 unités de micromètre oculaire (environ lxlxl mm). On administre la dose appropriée du composé étudié dans un véhicule salé par injection sous-cutanée quotidienne pendant 10 jours; on commence le traitement le lendemain de l'implantation de la tumeur. On n'administre pas de composé à étudierà des souris témoins On sacirifie les souris d'étude le Ile jour et on note la taille des tumeurs On compare le changement du diamètre des tumeurs (du jour O (jour d'implantation) au jour 11 (jour du sacrifice)) à la taille des tumeurs des témoins et on l'utilise comme évaluation de la croissance ou de la régression tumorale. Les valeurs présentées dans le tableau 4 ci-après indiquent que les composés de l'invention ont une excellente activité contre le carcinome MK-l dans une gamme posologique importante Le traitement avec ces composés ralentit non seulement la vitesse de croissance de la tumeur mais, dans certains cas, les composés peuvent réduire la taille de la tumeur. On peut administrer les composés à des mammifères par voie parentérale, par exemple par injection intrapéritonéale,sous- cutanée ou intraveineuse La voie d'administration interne doit etre choisie de façon qu'une quantité antinéoplasique efficace (c'est-à- dire une quantité inhibant la croissance) du composé vienne de façon * certaine en contact avec la ou les tumeurs. La quantité exacte du composé ou des composés à employer dans la pratique de l'invention, c'est-à-dire la quantité du composé ou des composés suffisante pour créer l'effet d'inhibition désiré du développement tumoral, dépend de divers facteurs tels que le composé ou les composés employés, la nature du contact ou de l'admi- nistration, la taille, l'age et l'espèce du mammifère, la voie, le 2 2521555 moment et la fréquence de l'administration et le néoplasme dont il s'agit Dans les cas particuliers, la quantité à administrer peut être déterminée selon les techniques classiques de détermination des doses. On administre de préférence les composés par voie interne ou locale sous forme d'une composition comprenant un ou plusieurs composés correspondant à la formule I, en mélange avec un véhicule acceptable en pharmacie, c'est-à- dire un véhicule qui est chimiquement inerte vis-à-vis du composé actif et qui n'a pas d'effets secondaires nuisibles ou de toxicité dans les conditions d'emploi tels que du soluté salé ou de l'eau apyrogène. La composition peut etre sous une forme liquide telle qu'une suspension ou une solution injectable stérile Les véhicules acceptables en pharmacie peuvent comprendre des excipients tels que des agents dispersants tensioactifs et des agents de mise en suspension Des excipients appropriés sont décrits par exemple dans des textes tels que Remington's Pharmaceutical Manufacturing, 13 e édi- tion, Mack Publishing Co, Easton, Pennsylvanie ( 1965). Bien entendu, diverses modifications peuvent etre apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. TABLEAU 1 Composé de l'exemple no Ri t cita 2 Cil 3 3 cri i 4 C 2 I 15 r il 2 5 6 C (Cil 3) 3 7 cil 3 8 cri 3 9 cil 3 Rende- ment Théorique Trouvé -11 à ll(A bat R 2 ci 13 C 2 I 15 C(cil 3) 3 cil 3 C 2 i 15 ci 13 Ofi - -cliccil 3)2 (Cil 2)2 Ci 13 R 3 cil 3 C 2 Il 5 C (CH 3) 3 CH 3 c 2 Il 5 Cil 3 CID- _Cfl(Clf) 3 2 (Cri 2)2 cil 3 121,5-123,5 84 -86 111-113 , 5-92,5 104-106 117-119 109-112 -68 -53 X le -C- -C- -C- te -C- -C- -C- le -C- -C- le -C- 91 38,09 5,86 22,21 38,16 5,75 44 123 96 53,73 41,37 84 46)74 33 46,74 63 5 qj 06 48; 97 76 48,97 6,96 8,48 6 45 7,41 7,41 8,37 7,81 7)81 19.135 37 ,68 18,17 18,17 12,91 17,13 17 J 13 44,43 53 20 41,38 46,78 46,92 58,9 48,0 48 > 4 7.04 8,44 6,40 7,26 7,28 8 JI 44 7,72 7,79 à VI r%) Ln r%) -.3 e Ln - ui Un r Composé ae l'exemple n R 2 R 3 cil 5 C- CH 3 Cil 3 IL Cil 12 Cil 3 3 -O(-C" 3 - 13 Cil 3 -(Cil) cil 2 3 3 -(C" 2)3 C" 3 14 -Cit(Cit -CII(Cil) C 3 2 co> cil 3 Cil 3 C 2 H 5 C 2 il 5 1 7 (Cil) C 113 (CH 2 2 2)2 C" 3 (Cil) Cil 2 3 3 (C'12) 3 CH 3 00 C(cil 3)3 -C(cli 3)3 Rende- ment Thêoriqu (Y L, -c 71 61,33 4,83 13,41 Trouvé - 7-C M - 61 5 4,99 F ( 1,C) 134-136 99-102 -I-12 X _c_ w _C_ Il, _C_ Il _C_ _c_ _C_ Il _C_ il _C_ 1. _C_ _C_ 54 63,31 63,33 26 48,27 ,61 - ,61 8,10 12, 31 12 J 31 16,08 63,4 63 JP 3 49,3 ,77 ; 76 8,72 b- c% 131-133 154-155 69-72 42-43 133-134 67 52,59 54 55) 9 43 58,62 52 60,85 ,18 6,14 6,89 7, SI l 6 j 73 , os 13,67 12,53 52,59 5,33 58,54 ,71 6,99 7,63 a Ma ui Fl Ia _N ui VI Ln TABLEAU 1 (suite 1) TABLEAU 1 (suite 2) Rende- ment Théorique -Ja) _ZC %H Y N Composé de 1 1 exemple n O R 1 I 12 Trouvé a 3 X F ('C) Cj> _C_ lit -c- Z 2)2 C'13 o 3 -c- Fi 5 -c- 11 (c F 3)2 -c- CH 2)3 cil 3 -c- (Cil 'Il 3)3 -c- no -c- W nI _c_ ( O Y 1 21 Cil 3 22 > 23 > 24 1 > > 26 > 27 > 2 > 29 > - CH 3 31 CH 3 -c(Cil 3)3 -(cil 2)2 ci 13 Ci 13 C 2 H 5 -CH(CH 3) 2 -(Lil 2)3 CH 3 -C(Cff 3)3 il n 2 f CH 3 C 2 H 5 \ 1 CH 3 CP 5 CH, -( 4 CK C 2 ' -C -C 142-144 76-78 109-111 -122 99 _ 101 4 û-49 46) 74 88 53 16 74 44,65 82 49,37 62 53, t 6 78 56, 17 7,41 7,80 6,09 7,05 7,80 à,.12 Iii,17 ,49 19,53 17,27 ,49 14.04 46,38 53 '1 44,6 49,5 53,0 56,0 7,06 7,82 6,21 7,10 7) 91 8; 34 F_ -J 1-10-142 122-124 131-132 43 63 71 Il 61 51 , os 8, 3 2 12,38 11,96 63, 6 5 02 b 2; 1a -14 1 1 _S_ 1 1 1 1 -S - 1 1 26,67 4,93 18,66 r 1 j ui rj t.n ui Ln TABLEAU 2 Inhibition du dévelop- pement cellulaire Z 12,5 12,5 l 2 5 1.2 1 5 12.15 1,6 6,3 3.1 12 > 5 0.8 Composé de l'exemple n" 4 ' 1 I Cytotoxicit 1 12,5 12,5 12,5 6,3 1 J 6 6 J 3 12)5 12,5 3,1 3.) 1 12 e 5 12,5 3.)l OC) Mi ui rli Ln VI ui Ln Ln Ln V.- Ci uli Cl%à (U Tomal ne jaoddei avd) alqvxnsom inalv A ounp az Tnppa Ise ir Je H sa Tnlleo sep sa Tuoloz sep al I Tvi v T e T Ignbpl inod (lm/Em) uo Tivaiuo DUOD -(u Tompl ne lioddui avd) aiqmou e T allanbv T v (lm/Em) uo Tivalua DUOD snld no / Oç ap j';nppi Ise vlan selnlleo sep sa Tuoloo sep T Tl'ú Tl' c S 1, ZT os 0 ri S 1 Z:T r T " E: S l' zi T Il E os - 9 m Tu Tn TI-a:> IU-amed -apla App np ucli Tq Tqui 1 r E SIZT S 1, zi oq os S 'l ZT 1 l' ú T llú S 'Zi 9 r zi os 19110 TXOIOIÀD 0 % -4 (Z 0 u eldwexei ap 980 amo D (elins) Z 11 V Mayl TABLEAU 3 Activité contre la leucémie P 388 Composé de l'exemple n Doses (mg/kg) 1 ,00 ,00 ,00 ,00 12,50 Expérience n" 1 Survivants au jour de détermination T/t % de la toxicité 2 NT NT 00/06 01/06 06/06 NT NT Expérience n 2 Surv Ivants au jour de détermination T/t % de la toxicité 2 NT NT 03/06 06/06 06/06 06/06 Le symbole (mg/kg) représente les milligrammes sur kilogramme de poids corporel par injection. 2 Le numérateur de la fraction indique le nombre de souris ayant survécu au jour fixé par l'expérimentateur pour l'évaluation de la toxicité et le dénominateur indique le nombre de souris ayant, au départ, reçu le traitement Des morts excessives (généralement > 34 %) pour une dose particulière indiquent que le composé est toxique pour l'animal étudié à cette dose. NT = non testé. o Do ro n (A u 1 TABLEAU 4 Activité contre un xénogreffon de tumeur mammaire humaine MX-1 Numéro de l'expérience Composé de l'exemple n 1 Dose 1 (mg/kg) Témoin 12,5 Témoin Témoin Survivants au jour de détermination de la toxicité 2 01/03 03/03 03/03 03/03 /06 06/06 06/06 06/06 00/06 06/06 06/06 06/06 Wt 3 -0,33 -0,19 0,44 7,25 0,46 0,69 ,60 19, 46 -0,53 -0,18 0,27 9,91 Wc 4 ,09 b- 18,34 11,15 Ln Lni TABLEAU 4 (suite) Activité contre un xénogreffon de tumeur mammaire humaine MX-1 Numéro de, l'expérience Composé de l'exemple n O 1 Témoin Dosel (mg/kg) Survivants au jour de détermination de la toxicité 2 01/03 03/03 02/02 03/03 Le symbole (mg/kg) indique les milligrammes sur kilogramme de poids corporel par injection. 2 Le numérateur de la fraction indique le nombre de souris ayant survécu au jour d'évaluation de la toxicité et le dénominateur indique le nombre de souris ayant, au départ, reçu le traitement Des morts excessives (généralement > 34 %) pour une dose particulière indiquent que le composé est toxique pour l'animal étudié à cette dose. 3 Le changement de la taille des tumeurs du jour de l'implantation au jour du sacrifice pour les souris traitées Les valeurs numériques négatives indiquent une réduction de la taille des tumeurs. Le changement du poids des tumeurs du jour de l'implantation au jour du sacrifice pour les souris témoins. Wc 4 6,29 Wt 3 -0,32 0,07 ,64 4,53 r.,, o.n nl lji VI, 23 2521555 REVENDICATIONS 1 Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule O-C-NH-R 2 C-NH-R 3 1 I O 1 2 3 dans laquelle R, R et R peuvent représenter chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de car- bone, cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, phényle ou phényle substitué par 1 à 5 groupes alkyles ayant 1 à 4 atomes de carbone et X représente un radical carbonyle ou sulfonyle. 2 Composs selon la revendication 1, caractérisés en ce que X est un radical carbonyle. 3 Composés selon la revendication 2, caractérisés en 1 2 3 ce que R, R et R représentent chacun un radical alkyle. 4 Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste en le N-((méthylamino)carbonyl) N-(((méthyl-amino)- carbonyl) oxy)acé tamide. 5 Nouveaux médicaments utiles notamment comme anti-néo- plasiques inhibant le développement de la leucémie P 388 ou du car- cinome MD-l chez un mammifère qui en est atteint, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou de leurs sels ac- ceptables en pharmacie.