FR 2515184 A1 19830429 FR 8214210 A 19820817 La présente invention a trait au domaine de la synthèse de 14-hydroxymorphinanes et, plus particulière- ment, à un procédé nouveau et perfectionné pour la prépara- tion de la noroxycodone, de la noroxymorphone et de certains composés intermédiaires nouveaux utiles dans cette synthèse. Les 14hydroxymorphinanes tels que la naloxone, la naltrexone et la nalbuphine sont des dérivés de la mor- phine importants à cause de leur comportement comme puis- sants analgésiques et/ou antagonistes des narcotiques. Antérieurement à la, présente invention, les voies de syn- thèse les plus pratiques pour la préparation de ces produits pharmaceutiques ont utilisé la thébaine comme matière de départ Ainsi, conformément à un procédé classique, de la thébaine est oxydée en 14-hydroxycodéinone par l'utilisa- tion d'acide m-chloroperbenzoique dans un mélange d'acide acétique et d'acide trifluoracétique ou par un mélange de peroxyde d'hydrogène et d'acide formique La 14-hydroxy- codéinone est réduite catalytiquement en oxycodone qui est à son tour Odéméthylée au tribromure de bore en donnant l'oxymorphone Apres protection des groupes hydroxyle avec des agents convenables de blocage tels que des groupes acétyle, le dérivé d'oxymorphone est amené à réagir avec le bromure de cyanogène en donnant un dérivé de N-cyano- dihydronormorphinone qui est ensuite hydrolysé en 14- hydroxydihydronormorphinone (noroxymorphone) Bien que la synthèse soit efficace, les sources de thébaine sont limi- tées et coûtent cher, ce qui intervient donc dans le prix élevé de la noroxymorphone et des 14-hydroxymorphinanes qui en dérivent. Par suite de la rareté et du prix élevé de la thébaine, on s'est efforcé dans l'art antérieur de mettre au point des procédés nouveaux pour la synthèse de la noroxy- morphone et de la noroxycodone. En raison de leur prix relativement bas et de leur abondance, la codéine et d'autres 3-O-alkylmorphines sont des précurseurs potentiels de la noroxymorphone in- téressants et faciles à obtenir La transformation clé nécessaire pour convertir la codéine en noroxymorphone est une oxydation au niveau de la position allylique pour former le dérivé 14-hydroxylique Toutefois, l'oxydation allylique directe de la codéine n'a obtenu qu'un succès limité et a généralement été caractériséepar de faibles rendements. Ainsi, par exemple, des tentatives ont été faites pour introduire le groupe 14-hydroxy par oxydation à l'anhydride chromique et à l'acide sulfurique, au bioxyde de manganèse, au bioxyde de sélénium et à l'hydroperoxyde de tertio- butyle Aucun de ces efforts n'a donné de produits 14- hydroxylés en des rendements satisfaisants D'autres ten- tatives ont été faites pour synthétiser la thébaine à par- tir de codéine ou de codéinone, de manière à réduire ainsi la rareté et le coût de ce composé intermédiaire, à partir duquel les composés 14hydroxyliques peuvent être produits avec un rendement relatif par des procédés connus. Toutefois, il subsiste dans l'art antérieur un besoin non satisfait en procédés nouveaux et efficaces pour la préparation de noroxycodone et de noroxymorphone à partir de codéine. Parmi les divers objets de l'invention, on peut donc remarquer la mise au point d'un procédé nouveau de production de noroxycodone et de noroxymorphone; d'un procédé qui utilise une matière première relativement abondante telle que la codéine; d'un procédé par lequel les 14-hydroxymorphinanes précurseurs peuvent être produits de façon économique'; d'un procédé par lequel ces précur- seurs peuvent être produits en un grand rendement; d'un procédé qui peut être mis en oeuvre d'une manière relative- ment directe sans séparations élaborées; d'un procédé qui se prête à un réglage efficace et classique; et d'un pro- cédé qui peut être mis en oeuvre de manière fiable pour produire de la noroxycodone et de la noroxymorphone de haute qualité. La présente invention a en outre pour but de proposer certains composés intermédiaires nouveaux utiles à la synthèse de la noroxycodone et de la noroxymorphone et les procédés de préparation de ces composés intermé- diaires. La présente invention est donc axée, en bref, sur un procédé nouveau de production d'un énolate de 3-0- alkylnormorphinone substituée sur l'atome d'azote, répon- dant à la formule structurale: R 30, N -R 1 dans laquelle R 1 est un groupe: O il R 11-C- ou cyano et R 11 peut être un substituant aliphatique, aryle, oxyaliphatique ou aryloxy R 2 est un groupe acyle et R 3 est un groupe alkyle inférieur Le procédé consiste à faire réagir un dérivé de 3-Oalkylnormorphinone substitud sur l'atome d'azote, répondant à la formule structurale: R 3 O x dans laquelle R 1 et R 3 ont les définitions données ci-dessus, avec un anhydride d'acide de formule: (R 2) 20 ou un halogénure d'acyle de formule: R 2 X dans laquelle X est un halogène et R 2 a la définition don- née ci-dessus, en présence d'une base. L'invention concerne en outre le procédé de production d'un dérivé de 3-Oalkyl-14-hydroxynormorphinone substituée sur l'atome d'azote répondant à la formule structurale: R 30, dans laquelle R 1 et R 3 ont la définition donnée ci-dessus. Conformément à ce procédé, un substrat formé d'un énolate de 3-Oalkylnormorphinone substituée sur l'atome d'azote est mis en contact et amené à réagir avec de l'oxygène à singulet L'énolate répond à la formule structurale: R 3 ô N -R 1 dans laquelle R 1, R 2 et R 3 ont les définitions données ci-dessus. L'invention concerne également un procédé de production d'un dérivé de 3O-alkylnoroxymorphone substituée sur l'atome d'azote, répondant à la formule structurale: y-R 1 R 3 dans laquelle R 1 et R 3 ont les définitions données ci- dessus Le procédé comprend l'hydrogénation catalytique d'un dérivé de 3-Oalkyl-14-hydroxynormorphinone substituée sur l'atome d'azote répondant à la formule structurale: R 3 L'invention concerne en outre un procédé de. production d'une 3-O-alkylnoroxymorphone répondant à la formule structurale: o AN -H dans laquelle R 3 est un groupe alkyle inférieur Dans ce procédé, un dérivé de 3-O-alkylnoroxymorphone substituée sur l'atome d'azote répondant à la formule structurale: R 30 O N-R 1 0 o- dans laquelle R 1 et R 3 ont les définitions données ci- dessus, est hydrolysé par contact avec un acide en présence d'eau. L'invention concerne en outre un procédé de production de noroxymorphone Dans ce procédé, une 3-O- alkylnoroxymorphone substituée sur l'atome d'azote répon- dant à la formule structurale: o 3 N-R 1 dans laquelle R 1 et R 3 ont les définitions données ci-dessus, est amenée à réagir avec un acide choisi entre le tribro- mure de bore et le chlorure de pyridinium pour produire une noroxymorphone substituée sur l'atome d'azote répondant à la formule structurale: HO -R 1 dans laquelle R 1 a la définition donnée ci-dessus Le dérivé de noroxymorphone est hydrolysé ensuite avec un acide en présence d'eau pour produire la noroxymorphone. L'invention concerne en outre un composé nou- veau répondant à la formule structurale: R 3 0, N-/-R RP 20. dans laquelle R 1 est un groupe: R 1 1-C- ou un groupe cyano, R 11 est un groupe aliphatique, aryle, oxyaliphatique ou aryloxy, R 2 est un groupe acyle et R 3 est un groupe alkyle inférieur. L'invention concerne en outre un composé répon- dant à la formule structurale: R 3 N-R 1 OH dans laquelle R 1 et R 3 ont les définitions données ci- dessus. L'invention concerne également le composé qui répond à la formule structurale: 4 5 184 R 3 A on N-R 1 dans laquelle R 1 et R 3 ont les définitions données ci- dessus. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront de-la description détaillée qui va suivre. Conformément à la présente invention, un pro- cédé nouveau, économique et efficace a été mis au point pour la production de noroxycodone et de noroxymorphone utilisant comme matière de départ la codéine et des déri- vés 3-0-alkyliques apparentés de la morphine Une voie nouvelle et avantageuse est ainsi offerte à la synthèse de divers 14hydroxymorphinanes tels que la naloxone, la naltrexone et la nalbuphine Le procédé de l'invention offre également certains composés intermédiaires nouveaux utiles à la synthèse d'autres produits ainsi que des pro- cédés nouveaux pour la préparation de ces composés inter- médiaires. Le rendement et les avantages du procédé de l'invention sont rendus possibles par l'association de plusieurs concepts et techniques nouveaux et essentiels. Il s'agit de N-déméthylation de la codéine ou d'un ana- logue de la codéine utilisé comme matière de départ avant son oxydation; du blocage du groupe amino par substitution d'un groupe cyano ou transformation en un groupe amide; et de l'introduction du groupe 14hydroxylé par oxydation d'un énolate d'une norcodéinone substituée sur l'atome d'azote ou d'une autre 3-O-alkylmorphinone N-substituée par de l'oxygène à singulet engendré chimiquement ou par le choc de rayons lumineux Cette voie de synthèse donne 25151 e 4 de grands rendements, une bonne fiabilité et offre une conduite et un réglage directs à chacune des étapes de la synthèse On obtient de forts rendements globaux dans la transformation de la codéine en noroxymorphone et en noroxycodone, et on réalise une très grande réduction du coût de la synthèse de 14-hydroxymorphinanes comparative- ment aux procédés qui utilisent la thébaine comme matière de départ. Bien que le but principal et la fonction de la présente invention résident dans la transformation d'une matière première telle que la codéine en noroxymorphone, des composés intermédiaires nouveaux sont produits au cours de la synthèse globale et des procédés nouveaux particu- liers sont offerts tant pour la préparation des composés intermédiaires nouveaux que pour celle de la noroxycodone. Certains autres composés intermédiaires sont des composés connus qui peuvent être préparés par des procédés connus dans l'art antérieur autres que ceux qui sont décrits en particulier dans le présent mémoire Les produits désirés peuvent être préparés, le cas échéant, en utilisant l'un quelconque des divers composés intermédiaires comme matière de départ. Toutefois, de préférence, la matière de départ est la codéine ou une autre 3-0-alkylmorphine telle que l'éthylmorphine ( 3-0-éthylmorphine) ou la propylmorphine ( 3-0-propylmorphine) En général, la matière initiale de départ répond à la formule structurale R 30 o N-CH 3 (Formule I) HO - dans laquelle R 3 est un radical alkyle inférieur Lorsque R 3 est le radical méthyle, la matière de départ est la codéine qui est un constituant naturel de l'opium Toutefois, la codéine et ses analogues alkyliques supérieurs sont tous aisément obtenus par alkylation de la morphine qui est le principal composant des extraits d'opium. Dans l'étape initiale de la synthèse, de la codéine ou une autre matière de départ de formule I est N-déméthylée pour produire une 3-O-alkylnormorphine substi- tuée sur l'atome d'azote qui répond à la formule struc- turale: R 30 OI (Formule II) -R 1 OH dans laquelle R 1 est un groupe cyano ou Il R 12 _C_ et R 12 est un groupe oxyaliphatique ou aryloxy Ainsi, par exemple, R 12 peut être un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, heptoxy, phénoxy, buténoxy, benzyloxy ou naphtyloxy On conduit la N-déméthylation en faisant réagir le composé de formule I avec un halogénure de cyanogène ou un ester halogénoformique qui répond à la formule: Il X-C-R 12 dans laquelle X est un halogène, de préférence le brome ou le chlore La réaction de N-déméthylation est activée par la présence d'une base faible telle que le bicarbonate de potassium ou l'acétate de sodium et elle est conduite dans un solvant approprié tel que le chloroforme, le di- chloréthane, le dioxanne, le toluène, le benzène ou d'autres solvants halogénés ou aromatiques Il s'agit d'une réaction connue qui s'effectue aisément à la pression atmosphérique et à une température modérée, par exemple à 50-100 C, en 2 cl 15 184 une période de plusieurs heures On utilise de préférence un excès du réactif de déméthylation conjointement avec une quantité approximativement équivalente de la base faible par équivalent du substrat de formule I Le cas échéant, la N-substituant-3-Oalkylnormorphine obtenue comme produit peut être recueillie par lavage de la solu- tion réactionnelle, déshydratation et évaporation du solvant A titre de variante, l'étape suivante de la syn- thèse peut être conduite sans opération de séparation. Dans l'étape suivante de la synthèse, la 3-O- alkylnormorphine substituée sur l'atome d'azote est oxydée pour produire une N-substituant-3-O-alkylnormorphinone répondant à la formule structurale R 30 o /V -RI (Formule TII) O=> dans laquelle R'1 et R 3 ont les définitions données ci- dessus Il s'agit également d'une réaction connue qui peut être conduite en un bon rendement avec l'un quelconque de divers agents oxydants alcooliques usuels On utilise avantageusement le bioxyde de manganèse comme agent oxy- dant, que l'on met en suspension dans une solution de la 3-Oalkylnormorphine substituée sur l'atome d'azote, par exemple la solution réactionnelle produite dans l'étape de N-déméthylation La réaction d'oxydation est avantageu- sement conduite à une température de 0-1500 C, notamment et efficacement à la température ambiante La normorphinone obtenue comme produit peut être recueillie par des opéra- tions classiques, par exemple par filtration de la solution réactionnelle et évaporation du solvant. Un ester de diénol est ensuite préparé par réaction du composé de formule III avec un anhydride d'acide de formule: (R 2)20 ou un halogénure d'acyle: R 2-X dans lequel X est un halogène et R 2 est un groupe acyle. A titre de variante, on peut conduire cette étape de la synthèse par réaction de l'anhydride ou de l'halogénure d'acyle avec une N-acyl-3-O-alkylnormorphinone Donc, généralement, cette étape implique la préparation d'un ester énolique d'une N-substituant-3-Oalkylnormorphinone répondant à la formule structurale: R 3 O R 30 N-R 1 (Formule IV) R 20/ 1 dans laquelle R 2 et R 3 ont les définitions données ci- dessus, R 1 est un groupe cyano ou R 1 -C- Il et Rl est un groupe aliphatique, oxyaliphatique, aryle ou aryloxy, par réaction de l'anhydride d'acide ou de l'halogénure d'acyle mentionné cidessus avec un composé répondant à la formule structurale: 3 R 3 A;_R (Formule II Ia) N_Ri Les composés de formule IV sont les composés intermédiaires nouveaux utiles à la synthèse de la noroxycodone et de la noroxymorphone et d'autres composés intermédiaires. Dans la préparation de l'énolate nouveau, un réactif apprécié est l'anhydride acétique, mais on peut aussi utiliser le chlorure d'acétyle, l'anhydride propioni- que, le bromure de propanoyle, l'anhydride benzoïque, le chlorure de benzoyle et d'autres anhydrides et halogénures d'acides courants On utilise un excès de l'agent acylant, normalement à 10 équivalents par équivalent de substrat de formule II Ia La réaction peut avoir lieu dans tout solvant inerte classique, y compris ceux qui sont utilisés dans les réactions de N-déméthylation et d'oxydation de la normorphine Toutefois, dans le cas d'une acétylation, l'anhydride acétique lui-même constitue de préférence le milieu réactionnel Une base telle que l'acétate de sodium, la pyridine, la triéthylamine ou une autre amine tertiaire active ou catalyse la réaction Les amines constituent les catalyseurs de choix lorsqu'on utilise comme réactif un halogénure d'acyle Lorsqu'on utilise un anhydride, on apprécie le sel d'un acide faible, notamment un sel du même acide que celui duquel l'anhydride est dérivé La réaction est avantageusement conduite à une température comprise dans la plage de 80 à 100 'C, bien que cette plage ne soit généralement pas déterminante Lorsque la réaction a lieu en milieu formé d'un anhydride d'acide, on la con- duit avantageusement dans des conditions de reflux atmos - phérique Des durées de réaction excessivement longues peuvent provoquer un certain abaissement des rendements et la durée optimale de réaction varie en sens inverse de celui de la température Par exemple, dans le cas d'une acétylation dans un milieu formé d'anhydride acétique contenant 10 parties en poids de N-éthoxycarbonylnorcodéinone et 1 partie en poids d'acétate de sodium, la réaction est avantageusement achevée au bout d'environ 1,5 heure au reflux atmosphérique. Dans l'étape suivante de la synthèse, un énolate utilisé comme substrat ayant la structure de la formule IV est amené à réagir avec de l'oxygène à singulet pour substi- tuer un groupe hydroxyle dans la position 14 et pour oxyder la structure de l'énolate en une structure de normorphinone, en donnant ainsi une 3-Oalkyl-14-hydroxynormorphinone substituée sur l'atome d'azote répondant à la formule structurale: o NXR 1 (Formule V) OH-R Les composés de formule V sont également des composés inter- médiaires nouveaux. L'oxydation de l'énolate est effectuée de pré- férence par contact de l'énolate utilisé comme substrat avec de l'oxygène en présence d'un agent sensibilisant efficace pour former de l'oxygène à singulet à partir d'oxygène moléculaire en présence de lumière Des agents sensibilisants appréciés comprennent le rose Bengale (sel de métal alcalin de la 4,5,6,7-tétrachloro-2 ',4 ',5 ',7 '- tétra-iodofluorescéine) et le bleu de méthylène (chlorure de 3,7-bis(diméthylamino)-phénothiazin-5-ium), ce dernier étant très apprécié du point de vue de l'économie du procédé. D'autres agents sensibilisants utiles comprennent l'éo- sine, l'érythrosine, la chlorophylle A, la chlorophylle B, l'hématoporphvrine et le sel de zinc de la tétraphényl- porphine Chacun d'eux catalyse la formation d'oxygène à singulet en présence de lumière visible On prépare de préférence une solution contenant l'agent sensibilisant et le composé de formule IV dans un solvant approprié, de préférence un hydrocarbure halogéné ou un mélange de cet hydrocarbure avec un alcool primaire Des composés aroma- tiques, des cétones et le bisulfure de carbone peuvent aussi être utilisés comme solvants La solution est ensuite ú 5 5184 mise en contact avec de l'oxygène et irradiée par la lumière, après quoi la réaction d'oxydation se développe rapidement à une température modérée Le contact est avantageusement établi par barbotage d'un courant d'oxygène moléculaire pur dans la solution, mais de l'air peut aussi être utilisé comme source d'oxygène Il est également appréciable de maintenir le mélange réactionnel à une température infé- rieure à la température ambiante, généralement comprise dans la plage de 20 à + 250 C, pour éviter la décomposition de composés intermédiaires formés au cours de la réaction. Les proportions des composants de la solution de corps réactionnel ne sont pas déterminantes, mais la solution réactionnelle peut contenir normalement 10 4 à 10 3 moles/ litre de l'agent sensibilisant Lorsque la réaction est terminée, normalement en 6 à 24 heures, on ajoute de la thiourée à la solution réactionnelle pour désactiver les peroxydes qui y sont contenus Le produit de formule V peut être recueilli par des opérations classiques d'éva- poration du solvant et de lavage Bien que la synthèse puisse éventuellement s'effectuer à partir de codéine ou d'une autre 3-Oalkylmorphine de départ par formation du produit de formule V sans séparation de l'un quelconque des produits de formules I-IV, il est important d'isoler le produit de formule V du bleu de méthylène ou d'un autre agent de sensibilisation avant de passer aux étapes subsé- quentes de synthèse de la noroxycodone ou de la noroxy- morphone. A titre de variante, l'oxydation de l'énolate peut être effectuée avec de l'oxygène à singulet engendré chimiquement Divers systèmes classiques de génération chimique peuvent être utilisés, ce système comprenant le peroxyde d'hydrogène et l'hypochlorite de sodium, le peroxyde d'hydrogène et des peracides en solution alcaline ou la décomposition thermique du produit d'addition de l'ozone et du phosphite de triphényle L'oxydation de l'énolate utilisé comme substrat est effectuée par contact du substrat avec l'un des systèmes réactifs indiqués ci-dessus. On prépare une 3-O-alkylnoroxymorphone substituée sur l'atome d'azote, répondant à la formule R 30 (Formule VI) N 0 v par hydrogénation catalytique du composé de formule V. On considère que les composés de formule VI sont également nouveaux L'hydrogénation des composés de formule V est effectuée par-exemple à une pression de 0,1 à 1 M Pa en uti- lisant un catalyseur à base d'un métal du groupe du platine fixé sur un support, par exemple 3 à 10 % de palladium fixé sur du carbone, en suspension dans une solution du composé de formule V Des alcools et des mélanges d'alcools et d'eau constituent des solvants avantageux à utiliser dans l'étape d'hydrogénation On peut utiliser une concentration du catalyseur et des températures classiques La réaction a lieu aisément sous pression de 0,1 M Pa lorsqu'on utilise % en poids (sur la base du substrat) de palladium à 10 % fixé sur du carbone comme catalyseur Toutefois, pour les opérations industrielles, on peut donner la préférence à des pressions plus hautes et à de plus faibles concentra- tions du catalyseur On recueille le produit de formule VI en enlevant le catalyseur par filtration et en chassant le solvant du filtrat par évaporation. A partir du composé de formule VI, la noroxy- codone ou une autre 3-O-alkylnoroxyniorphone de formule È (Formule VII) *NH, peut être produite en une seule étape et la noroxymorphone de formule: H a o (Formule VIII) peut être conduite en deux étapes. Pour obtenir le composé de formule VII, on hydrolyse le composé de formule VI avec un acide en pré- sence d'eau On utilise avantageusement l'acide sulfurique, mais d'autres acides minéraux sont également efficaces. Dans cette étape, les concentrations en acide sont classi- ques et ne sont pas déterminantes On doit conduire la réaction à une température de l'ordre de la température de reflux à la pression atmosphérique Lorsque l'hydrolyse est terminée', le produit de formule VII est recueilli par neutralisation de la solution d'acide avec une base et extraction du produit avec un solvant approprié tel que le chloroforme. Pour produire la noroxymorphone (formule VIII), le composé de formule VI doit être à la fois O-déalkylé et hydrolysé On conduit l'hydrolyse de la manière décrite ci-dessus, tandis qu'on effectue la O-déalkylation par réaction avec un acide de Lewis tel que le tribromure de bore ou le chlorure de pyridinium, le premier étant préféré. Pour la réaction avec B Br 3, on donne la préférence à des solvants halogénés et on conduit avantageusement la réac- tion à une température de -20 à + 25 C Les deux étapes de transformation du composé de formule VI en le composé de formule VIII peuvent être conduites selon l'une ou l'autre des séquences ci-après: H (IIIA) CH HN (IIA) (IA) Eu (IIIA) c, il IL 1 HO (xi a,lnui-Toq) 0 il l HO u /V (IA) O 0 Eu : no 6 L Toutefois, cette dernière voie offre en général de meilleurs rendements et on lui donne la préférence. Chaque étape de cette voie de synthèse de l'in- vention est une opération directe fiable qui ne nécessite pas de séparations élaborées pour l'isolement du produit réactionnel En outre, comme indiqué ci-dessus, les quatre premières étapes de la synthèse globale (N-déméthylation; oxydation en structure de morphinone; formation d'énolate; et réaction avec de l'oxygène à singulet pour introduire le groupe 14-hydroxy) peuvent être conduites sans purifi- cation des composés intermédiaires Il est préconisé de recueillir la Nsubstituant-3-O-alkylnormorphinone obtenue comme produit de formule III et de la dissoudre dans un anhydride d'acide tel que l'anhydride acétique pour l'étape de formation de l'énolate (formule IV) En tout cas, le procédé se prête à un réglage classique et efficace pour la production de 14-hydroxymorphinanes précurseurs en un rendement élevé. Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple 1 On prépare un mélange réactionnel contenant de la codéine ( 1,00 g; 3,34 mmoles; produit de la firme Mallinckrodt, Inc de St Louis, Missouri), du chlorofor- miate d'éthyle ( 1,90 ml; 20,0 mmoles) et du carbonate de potassium anhydre ( 0,386 g; 3,86 mmoles) dans un solvant chloroformique ( 100 ml) On fait refluer le mélange sous atmosphère d'azote à la pression atmosphérique pendant 8 heures pour effectuer la réaction du chloroformiate d'éthyle et de la codéine A la fin de la réaction, la solution est refroidie, lavée plusieurs fois à l'eau, déshydratée sur du sulfate anhydre de sodium et évaporée en donnant 1,19 g ( 3,34 mmoles, 100 %) de N-éthoxycarbonyl- norcodéine sous la forme d'une huile incolore La structure du produit a été confirmée par les analyses suivantes: infrarouge 2,81-3,04 (large), 5, 97; RMN 6,66 ( 1, d, J= 8,5, H-2), 6,55 ( 1, d, J= 8,5, H-l), 5,74 ( 1, d, J= 9,0, H-7), ,27 ( 1, d, J= 9,0, H-8), 4,86 ( 1, d, J= 7,5, H-5), 4,14 ( 2, m, OCH 2 CH 3), 3,82 ( 3, s, O Me), 1,26 ( 3, m, OCH 2 CH 3); spectre de masse m/e 357 (M+, 68), 241 ( 100), 209 ( 95), 181 ( 32). La N-éthoxycarbonylnorcodéine brute obtenue comme produit est ensuite dissoute dans du chloroforme ( 500 ml), du bioxyde de manganèse ( 10 g) est mélangé avec la solution et la suspension résultante est agitée à la température ambiante pendant 10 minutes Les matières solides sont ensuite enlevées du mélange par filtration sur "Celite" et le filtrat est évaporé en donnant 1,10 g d'une huile Ce produit brut est purifié par chromatogra- phie sur colonne en utilisant du gel de silice à 15 % d'eau et conmme éluant un mélange de 50 % de chloroforme et d'hexane, ce qui donne la Néthoxycarbonylnorcodéinone ( 1,09 g; 3,01 mmoles; 90 %) sous la forme d'une huile incolore Des tentatives de cristallisation de l'huile n'ont pas été couronnées de succès La structure du pro- duit a été confirmée par les analyses suivantes: IR 5,96 gm; RMN 6,65 ( 1, d, J= 9,0, H-2), 6,62 ( 1, d, J= 10,0, H-8), 6,58 ( 1, d, J= 9,0, H-1), 6,08 ( 1, d, J= 10,0, H-7), 4,95 et 4,84 ( 1, large, s, H-9), 4,66 ( 1, s, H-5), 4,14 ( 2, m OCH 2 CH 3), 3,82 ( 3, s, O Me), 1,25 ( 3, m, OCH 2 CH3); spectre de masse m/e 355 (M, 100), 266 * ( 25), 251 ( 25), 240 ( 90), 239 ( 60), 225 ( 47),211 ( 32); résonance magnétique des noyaux de 13 C 193,71 (C-6), 155,37 (C=O de carbamate), 146,88 (c-* 0, 145,16 (C-4), 142,97 (C-3), 133,16 (C-7), 128, 12 (C-12), 124,93 (C-11), 120,47 (C-1), 116,00 (C-2), 87,88 (C-5), 61,69 (CH 2 de carbamate), 57,11 (c-3 O Me), 50,65 (C-9), 43,63 (C-13), 40,36 (C-14), 38,15 (C-16), 33,64 (C-15), 29,30 (C-10), 14,70 (CH 3 de carbamate); UV max (Me OH) 229 nm (e 15 780), 282 ( 2127); _/-_ 7 D -280 (c 0,30). Analyse (C 20 H 21 NO 5) C, H, N. On prépare une solution contenant de la N- éthoxycarbonylnorcodéinone ( 100 mg; 0,282 mmole) et de l'acétate de sodium anhydre fondu ( 10 mg) dans de l'anhy- dride acétique ( 2 ml) On fait refluer la solution pendant 1,5 heure sous azote à la pression atmosphérique Ensuite, on chasse l'anhydride acétique en excès à 25 C sous vide poussé et on dilue le résidu avec de l'eau et on l'extrait au chloroforme pour obtenir une huile brune ( 116 mg) On purifie ce produit brut par chromatographie en utilisant une colonne courte de gel de silice à 15 % d'eau et l'éther comme éluant pour obtenir l'acétate diénolique de la N- éthoxycarbonylnorcodéinone ( 97 mg; 0,244 mmole; 80 %) sous la forme d'une huile incolore La structure du pro- duit de cette étape réactionnelle a été confirmée par les analyses suivantes: IR 5,70, 5,94; R 4 N ( 60 M Hz), 6,67 ( 1, d, J = 9,0, H-2), 6, 51 ( 1, d, J-9,0, H-1), 5,69 ( 1, d, J= 6,5, H-8), 5,52 ( 1, d, J= 6,5, H7), 5,44 ( 1, s, H-5), 5,27-4,94 ( 1 large s, H-9), 4,11 ( 2, m, OCH 2 CH 3), 3,81 ( 3, s, O Me), 2,14 (S, s, OCOCH 3), 1,21 ( 3, m, OCH 2 CH 3); spectre de masse m/e 397 (M+, 40), 355 ( 78), 326 ( 35), 266 ( 40), 254 ( 58), 253 ( 100). On prépare une solution contenant de l'acétate diénolique de Néthoxycarbonylnorcodéinone ( 97 mg; 0,244 mmole) et du rose Bengale ( 10 mg) dans un solvant formé de 10 % de méthanol et de 90 % de chlorure de méthy- lène ( 50 ml) Cette solution est entratnée dans l'oxygène et irradiée pendant 1 heure avec deux lampes de lumière visible (G E Quartzline, DWY 120 volts, 650 watts) Pen- dant l'irradiation, la solution est maintenue à 12 C. Après l'irradiation de la solution, on y ajoute de la thiourée ( 100 mg) et on agite le mélange résultant pendant 12 heures pour désactiver les peroxydes formés dans la réaction avec l'oxygène à singulet Les solvants sont ensuite chassés par évaporation en laissant un résidu qui est dissous dans du chloroforme, la solution est lavée à l'eau, déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée en donnant un produit brut sous la forme d'une huile rouge ( 113 mg) Un composant principal de cette huile a été isolé par chromatographie préparative sur couche mince (éther)en donnant une huile jaune ( 63 mg, 0,17-mmole, 71 %) qui a cristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane Le produit cristallisé a un point de fusion de 154 à 155 C et a été identifié à la N-éthoxycarbonyl- 14-hydroxynorcodéinone d'après les analyses suivantes: IR 2,83-3,10 (large), 5,96 dm; RMN 6,74 ( 1, large d, J = 9,0, H-8), 6,71 ( 1, d, J = 8,5, H-2), 6,61 ( 1, d, J = 8,5, H-1), 6,14 ( 1, d, J = 9,0, H-7), 4,72 ( 1, s, H-5), 4,18 ( 2, m, OCH 2 CH 3), 3,85 ( 3, s, O Me), 1,33 ( 3, t, OCH 2 CH 3); spectre de masse m/e 371 (M+, 100), 353 ( 47), 325 ( 35), 280 ( 45); résonance magnétique des noyaux de 13 C 194,13 (C-6), 156,93 (C=O de carbamate), 147,79 (C-8), 144,55 (C-4), 143,08 (C-3), 133,87 (C-7), 130,13 (C-12), 124,22 (C-11), 120,06 (C-1) 155,75 (C-2), 86,82 (C-5), 68,13 (C-14), 62,12 (CH 2 de carbamate), 56,96 (C-3 O Me), 55,90 (C-9), 47,32 (C-13), 37,60 (C-16), 31,61 (C-10), 27,57 (C-15), 14,60 (CH 3 de carbamate); /-a-7 -201 (c 0,30). Analyse (C 20 H 21 N 06) C, H, N. Exemple 2 De la N-éthoxycarbonyl-14-hydroxynorcodéinone a été préparée conformément à la voie de synthèse décrite dans l'exemple 1, mais sans purification des composés intermédiaires Lorsque de la codéine ( 1,00 g; 3,34 mmoles) a été N-déméthylée au chloroformiate d'éthyle et oxydée au bioxyde de manganèse comme décrit dans l'exemple 1, on a obtenu 1,00 g de N-éthoxycarbonylnorcodéinone brute. On a fait refluer ce composé intermédiaire pendant 1,5 heure avec de l'acétate de sodium ( 100 mg) dans l'anhydride acé- tique ( 20 ml), ce qui a donné l'acétate diénolique de N- éthoxycarbonylnorcodéinone ( 1,27 g) sous la forme d'une gomme de couleur brun foncé Par réaction de ce dernier composé intermédiaire avec de l'oxygène à singulet ( 100 mg de rose Bengale dans 500 ml de mélange à 10 % de méthanol et 90 % de chlorure de méthylène pendant 1,25 heure), on a obtenu une huile rouge ( 1,40 g) qui a été purifiée par chromatographie sur du gel de silice à 15 % d'eau en uti- lisant l'éther comme éluant, ce qui a donné la N-éthoxy- carbonyl-14-hydroxynorcodéinone ( 0,81 g; 2,2 mmoles; rendement global 66 % par rapport à la codéine) sous la forme d'une huile de couleur orangéjaune, homogène d'après l'analyse par chromatographie sur couche mince, qui a cris- tallisé comme décrit dans l'exemple 1. 2; f 55184 Exemple 3 On a préparé une solution contenant de la N- éthoxycarbonyl-14-hydroxynorcodéinone ( 200 mg; 0,539 mmole) dans de l'éthanol absolu ( 100 ml) On a délayé un catalyseur à 10 % de palladium fixé sur du carbone ( 100 mg) avec cette solution et on y a fait barboter de l'hydrogène sous agita- tion pendant 1 heure On a filtré la suspension pour enlever le catalyseur et évaporer le filtrat, ce qui a donné la N-éthoxycarbonylnàroxycodone ( 180 mg; 3,4 mmoles; 90 %) sous la forme d'une huile claire qui a cristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther Le produit cristallisé avait un point de fusion de 113-115 C La structure de la N-éthoxy- carbonylnoroxycodone a été confirmée par les analyses ins- trumentales suivantes: IR 2,81-3,06 (large), 5,79, 5,95 m; RMN 6,72 ( 1, d, J= 8,5, H-2), 6,62 ( 1, d, J = 8,5, H-1), 4,65 ( 1, s, H-5), 4,19 ( 2, m, OCH 2 CH 3), 3,89 ( 3, s, O Me), 1,30 ( 3, m, OCH 2 CH 3); spectre de masse m/e 373 (M+, 100), 355 ( 20), 258 ( 40), 201 ( 58); / a 7 D -317 (c 0,30); analyse (C 20 N 23 NO 6) C, H, N. Exemple 4 On a fait refluer une suspension comprenant de la Néthoxycarbonylnoroxycodone telle que préparée dans l'exemple 3 ( 150 mg; 0,402 mmole) dans de l'acide sulfurique 5 N ( 5 ml) sous azote à la pression atmosphéri- que pendant 12 heures La solution a' été refroidie, rendue basique avec du bicarbonate de sodium solide et extraite au chloroforme, ce qui a donné la noroxycodone sous la forme d'une substance solide fondant à 170-172 C (la lit- térature indique 174-175 C) La structure du produit a été confirmée par les analyses suivantes: IR 2,82-3,04 (large), 5,80; RMN 6,68 ( 1, d, J = 8,5, H-2), 6,60 ( 1, d, J = 8,5, H-1), 4,63 ( 1, s, H-5), 3,87 ( 3, s, O Me); spectre de masse m/e 301 (M+, 20), 145 ( 23), 117 ( 71), 103 ( 100), 101 ( 85); /a-_ 7 D -232 (c 0,20) (la littérature indique /-a_ 7 D -205 , c 0,4). A titre comparatif, un échantillon de noroxy- codone de la firme Mallinckrodt, Inc a présenté les valeurs suivantes: 2 155184 P.F 170-173 ; /-e 726 -237 (c 0,20). Le chlorhydrate de noroxycodone a été préparé par addition de chlorure d'hydrogène méthanolique saturé à une solution de noroxycodone dans le méthanol L'addi- tion subséquente d'éther a donné un précipité qui a été cristallisé dans un mélange méthanol/éther en donnant le chlorhydrate qui a présenté un point de fusion de 280- 283 C et l'analyse élémentaire suivante: (C 17 H 20 NO 4 Cl CH 30 H) C, H, N. Il ressort de ce qui précède que les divers objectifs de l'invention sont atteints et que d'autres résultats avantageux sont obtenus. Il va de soi que de la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1 Procédé de production d'un énolate de 3-0- alkylnormorphinone substituée sur l'atome d'azote, répon- dant à la formule structurale: 13 O, -N-R 1 R 2 dans laquelle R 1 est choisi entre un groupe: Il R 11 C- et le groupe cyano, R 11 étant choisi entre des substituants aliphatiques, aryliques, oxyaliphatiques et aryloxy, R 2 est un groupe acyle et R 3 est un groupe alkyle inférieur, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une 3-O-alkylnormorphinone substituée sur l'atome d'azote répondant à la formule structurale: R NR 3 dans laquelle R 1 et R 3 ont la définition donnée ci-dessus, avec un anhydride d'acide répondant à la formule: (R 2)2 ou un halogénure d'acyle répondant à la formule: R 2-X 2 515184 o X est un halogène et R 2 a la définition donnée ci- dessus, en présence d'une base. 2 Procédé de production d'une 3-O-alkyl-14- hydroxynormorphinone substituée sur l'atome d'azote, répon- dant à la formule structurale: R 3 dans laquelle R 1 est choisi entre un groupe de formule: o Il R 11 C- Ril c et le groupe cyano, R 11 étant choisi entre des substituants aliphatiques, aryle, oxyaliphatiques et aryloxy et R 3 est un groupe alkyle inférieur, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire entrer en contact et réagir un substrat consistant en un énolate de 3-Oalkylnormorphinone substituée sur l'atome d'azote avec de l'oxygène à singulet, ledit énolate utilisé comme substrat répondant à la for- mule structurale: R 30 -N'-R 1 R 20 o dans laquelle R 1 et R 3 ont les définitions données ci-dessus et R 2 est un groupe acyle, de manière que l'oxygène à sin- gulet réagisse avec l'énolate utilisé comme substrat pour substituer un groupe hydroxyle dans la position 14 et que '5184 l'énolate soit oxydé en une structure de normorphinone. 3 Procédé suivant la revendication 2, dans lequel ledit énolate de normorphinone est préparé comme défini dans la revendication 1. 4 Procédé de production d'une 3-O-alkylnor- oxymorphone substituée sur l'atome d'azote, répondant à la formule structurale: dans laquelle R 1 est choisi entre un groupe de formule: Ii Rll C- i l' et le groupe cyano, R 11 étant choisi entre des substituants aliphatiques, aryliques, oxyaliphatiques et aryloxy et R 3 étant un radical alkyle inférieur, procédé caractérisé en ce qu'il comprend l'hydrogénation catalytique d'une 3-O-alkyl-14-hydroxynormorphinone substituée sur l'atome d'azote répondant à la formule structurale: -R 1 O - OH N -R 1 dans laquelle R 1 et R 3 ont les dessus. définitions données ci- Procédé suivant la revendication 4, dans lequel ladite 3-O-alkyl-14hydroxynormorphinone substituée 1 '5184 sur l'atome d'azote est préparée de la manière définie dans la revendication 3. 6 Procédé de production d'une 3-O-alkylnoroxy- morphone, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrolyser une 3-Oalkylnoroxymorphone substituée sur l'atome d'azote répondant à la formule structurale: R 3 o N-R 0 > O oy dans laquelle R 1 est un groupe: I R 11-C- il R 1 étant choisi entre des substituants aliphatiques, aryli- il ques, oxyaliphatiques et aryloxy et R 3 étant un radical alkyle inférieur, ladite hydrolyse étant conduite par con- tact de ladite 3-O-alkylnoroxymorphone substituée sur l'atome d'azote avec un acide en présence d'eau. 7 Procédé suivant la revendication 6, dans lequel la 3-Oalkylnoroxymorphone substituée sur l'atome d'azote est produite de la manière indiquée dans la reven- dication 5. 8 Procédé de préparation de noroxymorphone, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: O-déalkylation d'une 3-Oalkylhoroxymorphone substituée sur l'atome d'azote répondant à la formule structurale: R I, E'15184 dans laquelle R 1 est choisi entre un groupe o Il R 11 C- et le groupe cyano, R 11 étant choisi entre des substituants aliphatiques, aryliques, oxyaliphatiques et aryloxy, et R 3 est un radical alkyle inférieur, ladite O-déalkylation étant effectuée par réaction de ladite 3O-alkylnoroxymorphone substituée sur l'atome d'azote avec un acide choisi entre B Br 3 et le chlorure de pyridinium pour produire une noroxy- morphone substituée sur l'atome d'azote répondant à la formule structurale: HO o N-R 1 0 ç dans laquelle R 1 a la définition donnée cidessus; et hydrolyse dudit dérivé de noroxymorphone avec un acide en présence d'eau. 9 Procédé suivant la revendication 8, dans lequel ladite 3-Oalkylnoroxymorphone substituée sur l'atome d'azote est préparée de la manière définie dans la revendication 7. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule structurale: R 3 O 3 O -R 1 R 2 O - 5184 dans laquelle R 1 est choisi entre un groupe de formule: o Il il R 1 1 C- et le groupe cyano, R 11 étant choisi entre des substituants aliphatiques, oxyaliphatiques, aryliques et aryloxy, R 2 est un groupe acyle et R 3 est un groupe alkyle inférieur. 11 Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule structurale: - O O dans laquelle R 1 est un groupe de formule: C- R 11 étant choisi entre des substituants aliphatiques, oxy- aliphatiques, aryliques et aryloxy et R 3 est un groupe alkyle inférieur. 12 Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule structurale: N -R 1 dans laquelle R 1 est un groupe: R 11 c Ril C Rl étant choisi entre des substituants aliphatiques, aryli- ques, oxyaliphatiques et aryloxy et R 3 est un groupe alkyle inférieur.