FR 2515646 A1 19830506 FR 8218200 A 19821029 15646 i Nouveau procédé pour la préparation de la 4-( 3-méthyl-2- butènyl)-1,2-diphényl-3,5-dioxopyrazolidine. La présente invention concerne un nouveau procé- dé pour la préparation de la 4-( 3-méthyl-2-butènyl)-1,2- diphényl-3,5-dioxopyrazolidine. Le brevet GB 1 301 857 décrit deux dérivés de la 1,2-diphényl-3,5-dioxopyrazolidine et les procédés pour leur préparation L'un de ces deux dérivés'est la 4-( 3-méthyl-2-butènyl)1,2-diphényl-3,5-dioxopyrazolidine ou féprazone qui est un médicament analgético-anti-inflam- matoire de grande valeur, couramrment utilisé dans le traitement des états rhumatismaux et arthritiques et de façon générale en relation avec les maladies inflammnatoires. Parmi les procédés de préparation de ce composé, la réaction de la 1,2diphényl-3,5-dioxopyrazolidine ou de l'un de ses sels alcalins avec un halogénure, à savoir le chlorure ou le bromure de 3-méthyl-2-butènyle est décrite Cette réaction consiste en un déplacement nuclé- ophile entre l'anion de la 1,2-diphényl-3,5-dioxopyrazoli- dine qui possède un groupe méthylène actif et l'halogénure allylique actif, par exemple le chlorure de 3-méthyl-2- butènyle, CH 3 CO C CH CH 2-X 'CH 2 CH/\ Co base X= atoe d'halogène 1 b CH 3 Co / \C = CH-CH 2 CH A CH/ HN H 3 c = Co 2 2 - La présente invention a pour objet un nouveau procédé pour la préparation de la 4-{ 3-méthyl-2-butènyl)- 1,2-diphényl-3,5-dioxopyrazolidine, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acétate de 3-méthyl-2-butènyle avec un sel alcalin de la 1,2diphényl-3,5-dioxopyrazoli- dine en présence de complexes de palladium en tant que catalyseurs, selon le schéma suivant: CH 3 COX/ C = CH-CH 0-CO-CH + Ct CH N X2 3 \ N CH 3 C Ct = métal alcalin complexe de Pd( 0) l 1 igand, solvant CH 3 Co 3 / \ /co N \c: CH-CH 2 CH c N CH \C N 3 Cox\ 2 y L'un des avantages essentiels de l'invention exposée plus haut est que l'acétate de 3-méthyl-2-butènyle, contrairement aux halogénures de 3-méthyl-2-butènyle,est une substance stable et facile à manipuler Il peut être obtenu à partir d'isoprène, d'acide acétique, et d'anhy- dride acétique en présence d'un catalyseur convenable, selon le brevet BE N O 640 309 De plusd'autres avantages 3 - fournis par l'invention sont la sélectivité de l'alcoyla tion sur le carbone par rapport à l'alcoylation sur l'o- xygène et la minimisation de la réaction d'élimination. Plus particulièrement, le nouveau procédé selon la présen- te invention consiste à faire réagir l'acétate de 3-méthyl- 2-butènyle avec un sel alcalin choisi parmi les sels de sodium,de potassium ou de lithium, avantageusement le sel de lithium de la 1,2-diphényl-3,5dioxopyrazolidine en présence de catalyseurs complexes de palladium Des cata- lyseurs préférés sont le tétrakis (triphénylphosphine) palladium ( 0) l Ph 3 P)4 Pd( 0,7 le bis-(dibenzylidène-acétone) palladium ( 0) /?dba)2 Pd( O 7 et le bis Zî,2-diphénylphosphino- éthaneg palladium ( 0), L DIPHO 52)Pd( O, de préférence le tétrakis (triphénylphosphine) palladium ( 0) en présence de ligands tels que la triphénylphosphine (TPP),le 1,2- (bis-diphénylphosphinoéthane) (DIPHOS) ou l'hexaméthyl- phosphotriamide (HMP), la triphénylphosphine étant préférée. La réaction est effectuée de oréférence en présenoe d'un solvant organique inerte, notiament un solvant éthéré tel que le tétra- hydrofuranne, le 1,2-dim 5thoxvéthane et le diréthylsulfoxyde, le tétra- hydrofuranne utilisé cans des conditions anhydres étant préféré. La réaction est habituellement effectuée en mé- langeant,à la température ambiante,l'acétate de 3-méthyl- 2-butènyle dissous dans le solvant approprié, par exemple le tétrahydrofuranne, avec le complexe de palladium et le ligand approprié Des quantités satisfaisantes de cataly- seur se situent dans la gamme de 0,1 à 10 moles % La solution du sel alcalin de la 1,2-diphényl-3,5-dioxopyra- zolidine ( 2 à 4 moles)est ensuite ajoutée rapidement et' le mélange est agité à une température dans la gamme s'éten- dant de la température ambiante à 70 C Ensuitele mélange réactionnel est versé dans de l'eau acide (p H 4 à 5), extrait avec un solvant approprié, par exemple de l'acétate d'éthyle, de l'éther éthylique ou du dichlorométhane Le produit obtenu après évaporation du solvant est purifié 4 - directement par chromatographie sur colonne ou par réex- traction au moyen d'un milieu aqueux basique Dans ce dernier cas le produit est isolé après acidification par un acide minéral, de préférence l'acide chlorhydrique et extraction par un solvant approprié La purification sup- plémentaire est effectuée par chromatographie sur colonne. Les exemples suivants non limitatifs servent à illustrer l'invention. Exemple 1: 5 g ( 0,039 mole) d'acétate de 3- méthyl-2-butènyle, 0,93 g de triphénylphosphine et 1,42 g ( 0,00123 mole) de tétrakis (triphénylphosphine) palladium ( 0) dans 75 ml de tétrahydrofuranne sec sont agités 15 mm à la température ambiante On ajoute alors, en une seule fois, une solution de 20,13 g ( 0,078 mole) du sel de lithium de la 1,2-diphényl-3,5-dioxopyrazolidine dissous dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on fait refluer le mélange résultant 15 heures sous azote La solution réactionnelle est concentrée puis versée dans un excès d'eau Après acidification à p H 4 5, la solution aqueuse est extraite avec du chlorure de méthylène La couche organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée jusqu'à siccité pour fournir le composé préparé selon l'invention/sous forme de produit brut La purifi- cation par chromatographie sur colonne de gel de silice (CH 2 C 12 / CH 3 CN 98:2 v/v) fournit le composé désiré à l'état pur. p F 156 C Analyse pour C 20 H 20 N 2 02: trouvé en % C 75,14; H 6,37; N 8,68 calc en % C 74,79; H 6,29; N 8,74. Exemple 2: On agitependant 10 mm à la tempé- rature ambiante,5 g ( 0,039 mole) d'acétate de 3-méthyl-2- butènyle, 0,155 g ( 0,39 mmole) de 1,2-(bis-diphénylphos- phinoéthane) et 0,3 g ( 0,522 mmole) de bis-(dibenzylidène- acétone) palladium ( 0) dans 75 ml de tétrahydrofuranne anhydre On ajoute ensuite/en une seule fois une solution 251564 & -5- de 20,13 g ( 0,078 mole) du sel de lithium de la 1,2-diphé- nyl-3,5-dioxopyrazolidine dans 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on agite le mélange résultant 48 heures à la température ambiante Puis,en procédant comme décrit dans l'exemple lon obtient le composé désiré. p F 156 C Analyse pour C 20 H 20 N 2 02: trouvé en % C 74,85; H 6,11; N 8,81 calc en % C 74,97; H 6,29; N 8,74. -6- REVENDICATIONS 1 Procédé pour la préparation de la 4-( 3-méthyl- 2-butènyl)-1,2-diphényl-3,5-dioxopyrazolidine de formule CH XC O N - C =CH CH 2 Ci CH 3 \ C 0-N -NO caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acétate de 3-méthyl-2-butényle avec un sel alcalin de la 1,2-diphé- nyl-3,5-dioxopyrazolidine en présence d'un catalyseur approprié et d'un ligand. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise, en tant que sel alcalin de la 1,2- diphényl-3,5-dioxopyrazolidineile sel de sodiumde potas- sium ou de lithium. 3 Procédé selon la revendication 1 ou 2, carac- térisé en ce que le catalyseur est un complexe de palla- dium. 4 Procédé selon la revendication 3, caractérisé- en ce que le complexe de palladium est le tétrakis (tri- phénylphosphine) palladium ( 0), le bis-(dibenzylidèneacé- tone) palladium (O) ou le bis 2 bis-( 1,2-diphénylphosphi- noéthanej palladium ( 0). Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le ligand est la triphénylphos- phine, le 1,2-(bis-diphénylphosphinoéthane) ou l'hexamé- thylphosphotriamide. 6 Procédé selon l'une des revendications 1 à , caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un solvant organique inerte. 7 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant organique inerte comprend du tétra- hydrofuranne, du 1,2-diméthoxvéthane ou du diméthylsulfo- xyde. 8 Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température dans la ganmme allant de la temrpratuxeanbiante à 70 C. 9 Utilisation de l'acétate de 3-méthyl-2-butè- nyle dans la préparation de la féprazone.