FR 2518997 A1 19830701 FR 8221977 A 19821229 La nrésente invention est relative à de nouveaux acides carboxyliques hétérocycliques, représentés par la formule générale ci-après (I) y 1 y 2 H H COOH H 3 C\ / H 3 C __ C_ (I) o dans laquelle: y 1 et y 2 forment ensemble un groupe détachable, protecteur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, R est un groupe détachable protecteur du radical amide, de préférence un croupe benzyle portant un ou plusieurs substituants alcoxy en Cl 4 ou un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants alcoxy en C 1 à 4 ' Les nouveaux composés sont d'intéressants intermédiaires dans la synthèse de la thiénamycine et de ses dérivésapparentés La thiénamycine et ses analogues peuvent être préparés à partir des comoosés conformes à la présente invention, par exemple de la façon indiquée dans le schéma (A). 2 5 1 8 9 9 7 2 - SCHEMA A Y, Y 2 H ll-J 1 H 3 C c H E i COOH -N \R H 2 CN 2 H = CH 2 COOX R LUMIERE UV H-2 ( luction 2 COOH 2 estérification 5. i H O E CH 2 COOX NH 2 E-4 e z 1 H rq z H 4.3 w 18- H = CH 2 COOX do 0 réduction H e CH 2 COOH 0 1 r -N c 1 \R SEL DE SEMIESTER DE w D a E-1 W, u bi Q úy r A E-1 w'n VACIDE 1 MÀLONIQUE H- H 2 COCH 2 COOQ 0 1 R AZIDE D'ACIDE SULFONIQUE i m CH 2 COCN 2 COOO -% R 0 ' j dEL DE SEMIESTER ACIDE IMANOLINIQUE r-'OCH 2 COOQ lz- O- 2 5 1 8 9 9 7 1,OOQ (-ACYLA'TION, FOR'e ATION de SEL-DE MERCAPTAN H R#' 11 % H = CH 2 COCN 2 COOQ H SEL rle -Rh- b COOQI 1 2 Dans ces formules, Y, Y et R sont tels que définis plus haut, X est un groupe estérifiant détachable sélectivement, Q est un groupe alkyle en Ci à 5 ou un groupe benzyle substitué, Q' est un groupe alkyle en C 1 à 5 ' un groupe benzyle substitué, un atome d'hydrogène ou un ion de métal alcalin et R" est un groupe benzyle, aminoéthyle ou N-acyl-aminoéthyle. La thiénamycine, un antibiotique à large spectre d'activité, a d'abord été préparée par vois microbiologiaue (Brevet US N 3950 375), puis par synthèse chimique Dfleimande de Brevet allemand N" 2 751 597). La Demanderesse a pour but de mettre au point une nouvelle voie pour la synthèse de la thiénamycine et de ses analogues, selon laquelle le squelette azétidinone et la chaîne latérale a-hydroxyéthyle ou une chaîne latérale suscep- tible d'être facilement convertie en un groupe a-hydroyéthyle, sont formés simultanément dans la première étape de la synthèse et l'intermédiaire-clé résultant est converti ensuite en le produit final désiré. On a constaté qu'en acylant un malonate (portant un groupe amino protégé) de dialkyle avec du dicétène et en faisant réagir le produit acylé résultant avec de l'iode et un alcoolate de métal alcalin, on obtient un composé d'azétidinone représenté par la formule générale (IV) ci- après N O R contenant une chaine latérale o C-acétyle,qui peut être utilisé comme intermédiaire-clé dans la synthèse. Dans la formule ci-dessus, R est tel que défini plus haut et Z est un groupe alkyle en C 1 à 5 ' Les intermédiaires de formule générale (IV) et leur procédé de préparation sont décrits en détail dans la demande de brevet hongrois de la demanderesse N 2262/80 La prépa- ration de ces untermédiaires est aussi décrite dans les exemples de la présente invention. On a observé qu'avant de convertir l'intermédiaire de formule générale (IV) en thiénamycine ou un analogue de celle-ci, il est préférable de protéger le groupe cétone de la chaine a-C acétyle latérale avec un groupe, en particulier avec un groupe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, qui peut être éliminé dans une étape ultérieure de la synthèse. L'éthylène glycol ou son thioanalogue, comme le mercapto- éthanol peuvent être appliqués de façon particulièrement préférée pour former le groupe protecteur éthylène cétal ou hémithiocétal Le composé résultant représenté par la formule générale (III) ci-après J y y 2 H C C (COOZ) 5 2 2 O Or N (III) R o R, Z, y 1 et Y 2 sont tels que définis plus haut, est alors amené k réagir avec un halogénure de métal alcalin dans de la pyridine ou un solvant apparenté ou dans du diméthyl-sulfoxyde aqueux pour obtenir un composé représenté par la formule générale (II) ci-après y 1 y 2 H H -% ", COOZ Hsc c , L ffi (II) o R, Y 1, Y et Z sont tels que définis plus haut. Le composé résultant de formule générale (II) est un mélange d'isomères cis et trans Les isomères peuvent être sétarés l'un de l'autre par chromatographie ou bien à partir de leurs solubilités différentes L'isomère trans seéDa- ré représenté par la formule générale (I Ia) ci-après y 1 y 2 H H COOZ H 3 C C 00 O,10,' (Ia) R peut être converti en acide trans carboxylique de formule générale (I) par hydrolyse Il est plus avantageux, cepen- dant, de soumettre à l'hydrolyse le mélange isomère lui- même, puisque la réaction est sélective, c'est-à-dire que l'ester trans se convertit en l'acide carboxylique respectif. Les composés de formules générales (III), (II) et (I Ia) dans lesquelles R est un groupe diméthoxybenzyle, Y 1 et Y forment ensemble un groupe éthylénecétal ou hémi- thiocétal et Z est un radical éthyle, sont décrits dans la demande de brevet hongrois de la demanderesse N 2 263/80, leur préparation est cependant décrite dans les exemples de la présente invention Les autres composés de formules générales (III), (II) et (I Ia) sont nouveaux Les composés représentés par les formules générales (I à (IV) sont des mélanges racémiques. A partir de cela, l'invention est relative à un procédé de préparation de nouveaux acides carboxvl irues hétérocycliques, représentés par la formule aénérale (I) dans laquelle, Y et Y forment ensemble un groupe détachable protecteur du radical carbonyle,de préférence un groupe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, et R est un groupe protecteur détachable pour le radical amido de préférence un groupe benzyle portant un ou plusieurs substituants alcoxy en C 1 à 4 ou un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants alcoxy en C 1 à 4 selon lequel on fait réagir un composé de formule générale (IV) o Z est un groupe alkyle en C 1 à 5 et Z est tel que défini plus haut, avec un composé capable de protéger temporairement le groupe carbonyle, de préférence un agent formant un cétal ou un thioanalogue de celui-ci en présence d'un composé qui facilite la réaction; on fait réagir le composé résultant de formule générale (III), o Z, R, Y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut, avec un halogénure de métal alcalin dans de la pyridine ou un solvant apparenté ou dans du diméthyl sulfoxyde aqueux; puis le composé résultant de formule générale (II) résultant o Z, R, y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut et qui est un mélange d'isomères cis et trans, est a) soit hydrolysé sélectivement, b) soit séparé en ses composants et l'isomère trans de formule générale (I Ia) est hydrolysé; ou bien on fait réagir un composé de formule générale (III), o y 1 y 2 Z, R, Y et Y sont tels que définis plus haut, avec un halogénure de métal alcalin dans de la pyridine ou un solvant apparenté ou dans du diméthyl sulfoxyde aqueux et y 1 le composé résultant de formule générale (II) o Z, R, Y et Y sont tels que définis plus haut et qui est un mélange d'isomères cis et trans, est a) soit hydrolysé sélectivement, b) soit séparé en ses composants et l'isomère trans de formule générale (I Ia) est hydrolysé; ou bien un composé de formule générale (Il), o Z, R, y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut et qui est un mélange d'isomères cis et trans, est a) soit hydrolysé sélectivement, b) soit séparé en ses composants et l'isomère trans de formule générale (I Ia) est hydrolysé, et ensuite, le composé trans de formule générale (I) est séparé du mélange reactionnel. Conformément à la présente invention, un composé représenté par la formule générale (IV) est converti d'abord en un composé de formule générale (III) Il est nréféré d'appliquer un composé formant un cétal ou un tio- analogue de celui-ci, à titre de réactif pour réaliser la protection temporaire du groupe cétone La réaction est de préférence effectuée en présence d'un composé qui facilite la conversion, comme du trifluorure de bore- êthérate de diéthyle ou un acide arylsulfonique (par exem- ple, les acides p-toluène sulfonique ou naphtalènesulfonique). La réaction est réalisée dans un solvant orga- nique, comme le benzène, le toluène, le dioxane, le têtrahydro-furane, etc à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. Ensuite, on fait réagir un composé de formule 29 générale (III) avec un halogénure de métal alcalin, de Préférence du chlorure de sodium ou de lithium, en présence de pyridine, quinoline, un homologue-ou un mélange de celles- ci, ou de préférence dans du diméthylsulfoxyde aqueux, pour obtenir un composé de formule générale (II) Eventuel- lement, cette étape peut être également effectuée sans séparation préalable du composé de formule générale (III) du mélange de réaction dans lequel il a été formé. Les composés de formule générale (II) sont des mélanges d'isomères Le composé trans du mélange peut être utilisé pour la préparation de la thiénamycine ou ses analogues. Le mélance isomère de formule générale (II) peut être hydrolysé par un alcali, à la suite de-quoi le composé trans de formule générale (I) est formé de façon sélective. L'agent alcalin d'hydrolyse est utilisé en une quantité équivalente molaire ou en excès raisonnable. Si cela est désiré, le mélange isomère de formule générale (II) est d'abord séparé en ses composants Les isomères distincts des composés dans lesquels R est un groupe 2,4-diméthoxybenzyle, Z un radicaléthyle et Y 1 et Y forment un groune 1,3-dioxolanyle, peuvent être séparés l'un de l'autre,par exemple par chromatographie,avec du Kieselgei ( O = 0,063 0, 200 mm) comme adsorbant et du benzène ayant une teneur en acétone graduellement croissante (l'élution est commencée avec du benzène, puis la teneur en acétone est élevée jusqu'à un rapport benzène:acétone de 9:1) à titre d'éluant Les isomères distincts peuvent aussi être séparés l'un de l'autre grace à leurs solubilités différentes,puisque, seuls les esters cis sont solubles dans des solvants de type éther, comme l'éther diéthy- lique. L'isomère trans séparé de formule générale (I Ia) est ensuite hydrolysé en produit trans de formule générale (I). Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complé- ment de description qui va suivre qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du Drocédé objet de la présente invention,qui n'ont aucun caractère limitatif. Exemple 1 Acide trans-1-( 2,4 diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique. Une solution de 5,21 g ( 0,130 mole) d'hydroxyde de sodium dans 60 ml d'eau, est ajoutée à une suspension de 41,2 g ( 0,109 mole) de trans-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)3- ( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2 yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate d'éthyle dans 50 ml d'éthanol, sous agitation et refroi- dissement avec de l'eau glacée et l'agitation est poursuivie jusqu'à l'obtention d'une solution claire (environ 20 mi- nutes) On ajoute alors 100 ml d'eau à la solution et on agite le mélange avec 100 ml d'éther La phase aqueuse est acidifiée à p H = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré aqueux, puis rapidement secouée avec 100 ml et ensuite deux fois avec des portions de 50 ml de dichlorométhane Les solutions dichlorométhaniques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat et évaporé. Le résidu huileux est cristallisé dans un mélange de toluène et d'éther de pétrole et fournit 35 g ( 92 %) d'acide trans- 1-( 2,4-diméthoxybenzvl)-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4- oxo-2-azétidine-carboxyliaue; p f: 117-118 C (toluène). Analyse: Valeurs ca lculées pour C 17 H 21 NO 7 ( 351,35): C: 58 11 %, H: 6 03 %, N: 3 99 %; aleurs trouvées C: 58 17 %, H: 6 30 %, N: 4 24 %. TR (K Br): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm' 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1,39 (s, 3 H),' 3 50 (d, 1 H, J = 2 5 Hz), 3 77 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 3 86 (d, 1 H J = 2 5 Hz), 3 96 (m, 4 H), 4 21 + 4 56 (d, 2 H, JAB = 15 Hz), 6.44 (m, 2 H) + 7 15 (d, 1 H, J = 10 Hz), 7 58 (larqe s, 1 H) ppm. La substance de départ est préparée de la façon suivante: a) Un mélange de 109,8 g ( 0,66 mole) de 2,4-dimétho- xybenzaldéhyde, 72 ml ( 0,66 mole) de benzylamine et 660 ml de méthanol est agité à la température ambiante pendant minutes, si bien qu'une solution claire est obtenue à partir de la suspension La solution est refroidie avec de l'eau glacée et additionnée peu à peu de 13,2 g ( 0,33 mole) d'hydrure borosodique. Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (Kieselgel G selon Stahl; solvant révélateur: mélange 9:1 de benzene et d'acétone) et à la fin de la réaction, le mélange est évaporé à sec, sous vide Le résidu est mélangé avec 300 ml d'eau et le mélange aqueux est extrait avec des portions de 500 ml, 200 ml et 200 ml d'éther. Les solutions éthérées sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis le filtrat est additionné de 112 ml ( 0,66 mole) de bromomalonate de diéthyle et de 33 ml ( 0,66 mole) de triéthylamine Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 2 à 3 jours Le bromure de triéthylammonium séparé, est filtré, puis lavé à l'éther La liqueur-mère est évaporée et le résidu est recristallisé dans 150 ml d'éthanol Le produit brut résultant ( 210 g) est à nouveau recristallisé dans 400 ml d'éthanol et fournit 197 g ( 72 %) de N-benzyl-N-( 2,4-diméthoxybenzyl)- amino-nalonate de diéthyle; p f: 62-63 C (éthanol). -1 IR (K Br): 1750/1725 cm b) 61,7 g ( 0,149 mole) de N-benzyl-N-( 2,4-dimétho- xybenzyl)-amino-malonate de diéthyle, préparé selon le point a) c i d e sss sus, sont hydrogénés dans 500 ml d'éthanol à la pression atmosphérique en présence d'environ 20 g de catalyseur constitué par du palladium sur du charbon Le cata- lyseur est filtré et le filtrat est évaporé On recueille 47,1 g ( 97 %) de ( 2,4-diméthoxybenzylamino)-malonate de diéthyle Le produit peut être converti en son chlorhydrate par réaction avec de l'acide chlorhydrique Le chlorhydrate fond à 122-124 C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Analyse: Valeurs calculées pour C 16 H 24 Cl N 06 ( 361 82): C:53,11 %; H: 6 69 %, Ci: 9 80 %; N: 3 87 %; " trouvées: C: 52 51 %, H: 6 77 %, Ci: 10 30 %; N: 4 09 %. IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm 1. 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 3 (s, 6 H), 3 78 (s, 3 H), 3 82 (s, 3 H), 4 21 (q, 4 H), 6 20 (s, 2 H), 6 4-6 6 (m, 2 H) + 7 3-7 55 (m, 1 H), 7 7 (large s, 1 H) ppm. c) Un mélange de 39,6 g ( 0,122 mole)dce ( 2,4-dimethoxy- benzlamino)-malonate de diéthyle, préparé selon le point b) ci-de S sus t 80 ml d'acide acétique glacial et 12,3 g ( 11,2 ml, 0,146 mole) de dicétêne, est porté à ébullition pendant 0,5 heure L'acide acétique glacial est distillé sous vide sur un bain-marie d'eau et le résidu huileux est trituré avec 150 ml d'eau La substance cristalline résultante est dissoute dans 60 ml d'acétate d'éthyle et précipitée avec de l'éther de pétrole On recueille 29,6 g ( 60 %) de N-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-hydroxy-3-méthyl- -oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomère,p f: 106-107 C. Analyse: Valeurs calculées pour C 20 H 27 NO 8 ( 409,43): C: 58,67 %, H: 6,65 %, N: 3,42 %; " trouvées: C: 58,79 %, H: 6,33 %, N: 3,34 %. 1 - IR (K Br): 3400, 2950, 2850, 1730 ( 1740, sh), 1710 cm-1 1 H RMN (CDC 13) : 6 = 1 1 {t, 3 H), 1 17 (t,3 H), 1 52 (s,% 3 H), 2 8 ( (m, 3 H) ppm. d) On met 20,5 g ( 50 mmoles)du produit préparé de la façon décrite dans le point c) c i de S su S en sus- pension dans 50 ml d'éther anhydre et on ajoute simultanément une solution de 3,45 g ( 150 mmoles) de sodium métallique dans 100 ml d'éthanol anhydre et une solution de 12,7 g ( 50 mmoles) d'iode dans 150 ml d'éther anhydre, à partir de deux ampoules à brome,à la suspension vigoureusement agitée et refroidie par de l'eau glacée Ensuite, on ajoute au mélange agité, 5 g d'hydrosulfite de sodium, dissous dans ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Le mélange est introduit dans une ampoule à décanter et 60 ml d'eau sont ajoutés pour dissoudre les sels minéraux séparés. La phase organique est enlevée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé Le résidu huileux, pesant 18,5 g est cristallisé dans 30 ml de 2-propanol On obtient: 10 9 g ( 54 %) de 3-acétyl-1-( 2,4- diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle; p f: 8485 C ( 2-propanol). Analyse: Valeurscalculées pour C 20 H 25 N 08 t 407 41): C: 58,96 %, H: 6,19 %, N: 3,44 %; " trouvées: C: 58,99 %, H: 6,04 %, N: 3,57 %. 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1,12 (t, 3 H), 1,21 (t, 3 H), 2/31 (s, 3 H), 3,76 (s, 6 H), 3 t 8-3,4 (m, 4 H), 4,53 (d, 1 H), 4,63 (d, 1 H), 4,69 (s, 1 H), 6,3-6,4 (m, 2 H) + 7; 07 (d, 1 H) ppm. e) On ajoute goutte à goutte 179 ml ( 206 g, 1,452 mole) de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle à une solution vigoureusement agitée de 179 g ( 0,484 mole) de 3-acétyl-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidine- dicarboxylate de diéthyle et 107 ml ( 120 g, 1,936 mole) d'éthylène qlvcol dans 500 ml de diéthvle et 107 ml ( 120 g, 1,936 mole) d'éthvlène glycol dans 500 ml de dioxane anhydre, tandis qu'un refroidissement par de l'eau glacée est assuré Le mélange réactionnel est laissé reposer à la température ambiante pendant un jour, pendant lequel il est agité de temps en temps Ensuite, on ajoute lentement 415 g ( 1,452 mole) de Na CO 3, 10 H 20 au mélange agité et refroidi avec de l'eau glacée et on agite le mélange pendant minutes Ensuite, on ajoute 1 litre d'éther et 1 litre d'eauet les phases sont séparées l'une de l'autre La phase aqueuse est secouée à deux reprises avec des portions de 500 ml d'éther diéthylique La phase éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé. Le résidu est additionné de 33,9 g ( 0,58 mole) de chlorure de sodium, 17, 4 ml ( 0,968 mole) d'eau et 220 ml de diméthyl sulfoxyde et le mélange est agité sur un bain d'huile à 180 C. _Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl, solvant révélateur: mélange 6:4 de benzène et d'acétate d'éthyle). A la fin de la réaction, c'est-à-dire après environ 15 heures, le mélange est versé dans 1100 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et le ramélange résultant est secoué avec 1000 ml, puis deux fois avec des portions de 500 ml d'éther diéthylique Lessolutions éthérées sont combinées, décolorées avec du charbon, séchées sur du sulfate de magnésium et le filtrat est évaporé à un volume final d'environ 200 ml Cette solution concentrée est refroidie avec de l'eau glacée et fournit 59 g ( 35 %) de trans-l-( 2,4-diméthoxybenzyl)- 3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate d'éthyle; P f: 95 C. f) UN mélange de 0,5 g ( 1,2 mmole)de 3-acetyl- 1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle préparé selon le point d) ci-dessus, 3 ml de tétrahydrofurane anhydre et 0,53 g ( 3,6 mmoles) de mercapto-éthanol est porté à ébullition pendant 4 heures, puis 10 ml d'eau et 10 ml de chloroforme sont ajoutés au mélange de réaction La phase organique est séparée, lavée avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le produit est séparé du filtrat par chromatographie prépa- rative sur couche mince (adsorbant: Kieselgel 60 PF 254 + 366, mélange révélateur: mélange 8:2 de toluène et d'acétone). On obtient: 0.30 g ( 53 %) de 1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3- ( 2-méthyl-1,3-oxathiolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azét&dine- dicarboxylate de diéthyle. 1 H RMN (CDC 13): 6 = 0,8-1,55 (m, 6 H), 1; 72 + 1,77 (d, 3 H), 2,9 -3,4 (m, 2 H), 3,75 (s, 6 H), 4,0-5,0 (m, 9 H), 6,4 (m, 2 H) + 7,1 (d, 1 H) ppm. Exem Dle 2 Acide trans-1-( 4-Méthoxyphényl)-3-( 2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-vl)-4-oxo-2-azétidine-carboxyliaue 11 g ( 0,0245 mole) de 3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan- 2-vl)-1-( 4-méthoxyphényl) -4-oxo-2,2-azétidine-dicarbox'rlate de diéthyle sont dissous dans 20 ml de diméth'vl sulfoxyde 1,72 g ( 0,0295 mole) de chlorure de sodium et 0,9 ml ( 0,049 mole) d'eau sont ajoutés et le mélange est agité à C jusqu'à la fin de la réaction Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl; solvant révélateur: mélange 6:4 de benzène et d'acétate d'éthvle)> Le mélange est refroidi, versé dans 150 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extrait à trois reprises avec des portions de 50 ml d'éther diéthylique Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux résultant pesant 6 g, est dissous dans 25 ml d'éthanol à 96 % et une solution de 0,72 g ( 0,018 mole) d'hydroxvde de sodium dans 10 ml d'eau est ajoutée au mélange alcoolique, avec refroidissement par de l'eau glacée Le mélange est agité pendant 0,5 heure, puis dilué avec 50 ml d'eau et lavé à deux reprises avec des portions de 25 ml de dichlorométhane La phase aqueuse est acidifiée à n H=l avec de l'acide chlorhydrique aqueux concentré, nuis extraiteà trois reprises avec des portions de 25 ml de dichlorométhane Les phases organiaues sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est cristal- 3 C lisé avec du benzène On recueille 4 g ( 54 %-)du composé recherché p f: 131-132 (benzène). Analyse: Valeurs calculées pour C 15 H 17 NO 6 ( 307,32): C; 58,63 %, H: 5,57 % N: 4,56 %; Valeurs trouvées C:58,40 %, H: 5,80 %, N: 4,66 %. -1 IR (K Br): 3400-2700, 1750 (large)cm-1 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1,5 (s, 3 H), 3,7 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 3,76 (s, 3 H), 4,0 (m, 4 H), 4,38 (d, 1 H, J= 2,5 Hz), 6,82 ( 2 H) + 7,26 ( 2 H, AA' BB', J = 9,5 Hz), 9,2 (s, 1 H) ppm. La matière de départ est préparée de la façon suivante: a) Un mélange de 24,6 g ( 0,2 mole) de 4-méthoxyaniline et 23,9 g ( 17 ml, 0,1 mole) de bromomalonate de diéthyle est agité à la température ambiante pendant 2 jours La masse résultante est triturée avec 100 ml d'éther diéthylique, le bromhydrate de 4-méthoxy-anisidine séparé est filtré et lavé avec une petite quantité d'éther diéthylique La liqueur-mère est évaporée et le résidu est cristallisé dans de l'acide acétique dilué On obtient 13 2 g( 47 %) de ( 4-méthoxyanilino) -malonate de diéthyle: p f: 64-65 C (éthanol). Analyse: Valeurs calculées pour C 14 H 19 NO 5 ( 281 31): C: 59,77 %, H: 6,81 %, N: 4,99 %; Valeurs trouvées C: 59; 99 %, H: 6,97 %, N: 5,25 %. IR (K Br): 3300, 1775, 1725 cm 1 -1 H Rl MN (CDC 13): 6 = 1 > 23 (t, 6 H, J = 7,2 Hz), 3,67 (s, 3 H), 4,2 (q, 4 H, J = 7,2 Hz), 4,62 (s, 1 H), 4,14,5 (large s, 1 H), 6,55 ( 2 H) + 6,73 ( 2 H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm. b) Un mélange de 11,2 g ( 0,04 mole) de -( 4-méthoxy- anilino)-malonate de diéthyle, préparé selon le point a) ci-dessus, 15 ml d'acide acétique glacial et 4 g ( 3,7 ml, 0,048 mole) de dicétène est porté à ébullition pendant 0,5 heure La solution est évaporée sous vide, le résidu huileux est trituré avec de l'éther diéthylique et le solide est filtré et séparé On recueille 10 5 g ( 72 %) de 1-( 4- méthoxyphényl) -3-hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine- dicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomère; p f: 136-137 C (acétate d'éthyle). Analyse: Valeurscalculées pour C 18 H 23 NO 7 ( 365; 38): C: 59; 17 %, H: 639 9, N: 3,83 %; Valeurs trouvées C: 58,98 %, H: 6/90 %, N: 4,04 %. -1 IR (K Br): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm H RMN (CDC 13): 6 = 1,07 (t, 3 H, J= 7,2 Hz), 1,28 (t, 3 H, J = 7,2 Hz), 1,58 (s, 3 H), 2,76 (s,2 H), 3,64 (s, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 4,1 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 4,27 (q, 2 H, J = 7 > 2 Hz), 6/7 ( 2 H) + 7 > O ( 2 H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm. c) 9,1 g ( 0 025 mole)de 1-( 4-méthoxyphényl)-3-hydroxy -3-méthyl-5-oxo-2, 2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point b) c dessus, sont mis en suspension dans 50 ml d'éther diéthylique anhydre et une solution de 1,72 g de sodium métallique dans 30 ml d'éthanol anhydre, ainsi qu'une solution de 6,35 g ( 0,025 mole) d'iode dans 50 ml d'éther diéthylique anhydre sont versées goutte à goutte simultanément dans la suspension vigoureusement agitée et refroidie avec de la glace Ensuite, le mélange est versé dans 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 2 g d'hydrosulfite de sodium et 2 ml d'acide acétique glacial sont ajoutés La phase éthérée est séparée et la phase aqueuse est extraite à trois reprises avec des por- tions de 50 ml d'éther diéthylique Les phases éthérées sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est trituré avec du 2-propanol pour obtenir 6 2 g ( 68 %) de 3-acétyl-l-( 4-métho- xyphényl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxy 3 ate de diéthyle cristallin; p f: 70-71 C (éthanol) Analyse: Valeurscalculées pour C 18 H 21 NO 7 ( 363 38): C: 59,50 %, H: 5,82 %, N: 3,85 %; Valeurs trouvées C: 59,04 %, H: 5,84 %, N: 4/08 % -1 IR (K Br): 1760, 1735, 1720 cm H RMN (CDC 13): 6 = 1,20 (t, 3 H, J = 7,2 Hz), 1,22 (t, 3 H, J = 7,2 Hz), 2,33 (s, 3 H), 3,7 (s, 3 H), 4,17 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 4, 19 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 4 7 (s, 1 H), 6,7 ( 2 H) + 7,31 ( 2 H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm. d) 6 g ( 0 0165 mole) de 3-acétyl-1-( 4-méthoxyphényl)- 4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point c) ci-dessus, sont dissous dans 20 ml de dioxane anhydre et 4,1 g ( 3,75 ml, 0,066 mole) d'éthylène qlvcol. On ajoute goutte à goutte 7,1 g ( 6,3 ml, 0,85 mole) de complexe de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle à la solution agitée et refroidie par de la glace et le mélange de réaction est agité pendant 2 heures supplémentaires à la température ambiante La solution est alcalinisée avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium, puis additionnée de 100 ml d'eau et le mélange est extrait à trois reprisesavec des portions de 50 ml d'éther diéthylique Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est trituré avec de l'éther diéthylique pour obtenir 6 g ( 89 %)de 3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1- ( 4-méthoxyphényl) -4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle cristallin; p.f: 82-83 C (éthanol). Analyse: Valeurs calculées pour C 2 H 25 NO ( 407 43): C 20 25 8 C: 58 96 %, H: 6 18 %, N: 3 44 %; Valeurs trouvées C: 58 70 %, H: 5 68 %, N: 3 63 %. -1 IR (K Br): 1740 cm (large) H RMN (CDC 13): 6 = 1 17 (t, 3 H, J = 7 2 Hz); 1.26 (t, 3 H, J = 7 2 Hz), 1 5 (s, 3 H), 3 7 (s, 3 H), 3 9 (m, 4 H), 4 2 (m, 5 H), 6 67 ( 2 H) + 7 34 ( 2 H, AA' BB', J = *9 Hz) ppm. Analyse: Valeurscalculées pour C 20 H 25 N 08 ( 407,43): C: 58,96 %, H: 6,18 %, N: 3,44 %; Valeurs trouvées C: 58,70 %, H: 5,68 %, N: 3,63 %. Exem Dle 3 Acide trans-l-Phénvl-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2azétidine-carboxylique Un mélange de 28,5 g ( 0,075 mole) de 1-phényl-3- ( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-vl)-4-oxo-2,2-azétidine dicarboxylate de diéthyle, 44 ml de diméthyl sulfoxyde, 5,6 g ( 0,1 mole) de chlorure de sodium et 3,05 ml ( 0,17 mole) d'eau, est agité à 175 C jusqu'à ce que la réaction s'effectue Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur. couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl; solvant révélateur: mélange 6:4 de benzène et d'acétate d'éthyle). La solution est versée dans 200 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extraite à trois reprises avec des portions de 150 ml d'éther diéthylique Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux obtenu ( 16,4 g) est dissous dans 100 ml d'éthanol et addi- tionné d'une solution de 2,15 g ( 0,054 mole) d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau, sous agitation et sur un bain d'eau glacée Apres 0,5 heure d'agitation, le-mélange est dilué avec 150 ml d'eau et extrait à trois reprises avec des portions de 20 ml d'éther diéthylique La phase aqueuse est acidifiée à p H=l avec de l'acide chlorhydrique aqueux concentré et ensuite extraite à trois reprises avec des por- tions de 50 ml de dichlorométhane Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est cristallisé dans du benzène pour obtenir 12 g ( 56 %) du composé recherché; p.f: 165 C (benzène). Analyse: Valeurs calculées Dour C 14 H 5 NO ( 277,27): 14 15 N 05 ( 277) C: 60,64 %, H: 5,45 %, N: 5,05 %; Valeurs trouvées C: 60,64 %, H: 5,72 %, N: 4,99 %. -1 IR (K Br): 3500-2700, 1770, 1730 cm H RMN (CDC 13): 6 = 1,5 (s, 3 H), 3,69 (d, 1 H, J = 3 Hz), 4,0 (m, 4 H), 4,42 (d, 1 H, J = 3 Hz), 7,3 (m, 5 H), 7,55 (s, 1 H) pp Dm. La substance de départ est préparée de la façon suivante: 2 Q a) Un mélange de 38 g ( 0,152 mole) d'anilino- malonate de diéthyle DR Blank: Ber 31, 1815 ( 18983, 38 ml d'acide acétique glacial et 15,3 g ( 13,9 ml, 0,182 mole) de dicétène, est porté à ébullition pendant 0,5 heure L'acide acétique glacial est évaporé sous vide sur un bain d'eau et le résidu huileux est cristallisé par trituration avec de l'éther On obtient 36,5 g ( 72 %) de N-phényl-3- hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomère; p f: 98-99 C (acétate d'éthyle et éther de pétrole). Analyse: Valeurs calculées pour C 17 H 21 NO 6 ( 335,35): C: 60,88 %, H: 6,31 %, N: 4,18 %; Valeurstrouvées C: 60,83 %, H: 6,15 %, N: 4,43 %. IR (K Br): 3350, 2950, 1760, 1750 (d), 1700 cm-1. H RMN (CDC 13): 6 = 1,02 (t, 3 H), 1,t 3 (t, 3 H), 1,6 (s, 3 H), 2,8 (s, 3 H), 3,6 (large s, 1 H), 4-4,45 (m, 4 H), 7,2 (s, 5 H) ppm. b) 50 g ( 0,149 mole) de N-phényl-3-hydroxy-3-méthyl- 5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point a) ci-dessus, sont ajoutés à une solution de 10,2 g ( 0,447 mole) de sodium métallique dans 250 ml d'éthanol anhydre, puis une solution de 37,9 g ( 0, 149 mole) d'iode dans 200 ml d'éther anhydre est ajoutée sous agitation vigoureuse Lorsque la réaction est terminée, on ajoute au mélange 8,5 ml ( 8,9 g, 0,149 mole) d'acide acétique glacial, 200 ml d'eau et 100 ml d'éther; la phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec ml d'éther Les phases éthérées sont réunies, séchées 3 N sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est cristallisé dans 50 ml de 2-propanol pour obtenir 31 g ( 62 %) de 3-acétyl-1-phényl-4-oxo-2,2- azétidine-dicarboxylate de diéthyle, p f; 55-56 C ( 2-propanol). Analyse: Valeurs calculées pour C 17 H 19 NO 6: C: 61,25 %, H: 5,75 %, N: 4,20 %; Valeurs trouvées C: 61,38 %, H: 5,89 %, N: 4,24 %. -1 H RMN (CDC 13): 6 = 1,12 (t, 6 H), 2,3 (s, 3 H), 4,25 (a, 4 H), 4,75 (s, 1 H), 7,0-7,6 (m, 5 H) ppm. c) 28,5 g ( 0,085 mole) de 3-acétyl-1-phényl-4- oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point b) ci-dessus, sont dissous dans un mélanqe - de 90 ml de dioxane anhydre et 21 g ( 18,8 ml, 0,34 mole) d'éthy- ène glycol anhydre,puis 36,5 g ( 31,5 ml,0,255 nmole) de complexe de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle sont sjoutés goutte à goutte à la solution vigoureusement agitée et refroidie avec de l'eau glacée La solution est agitè pendant 2 heures supplémentaires à la température ambiante, puis neu- tralisée avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium La solution neutre est diluée avec 100 ml d'eau, puis extraite à trois reprises avec des fractions de 50 ml d'éther diéthylique Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé sous vide Le résidu huileux est cristallisé par trituration avec de l'éther On obtient 28,5 g ( 90 %) de 1-phényl-3-( 2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-azétidine-dicarboxylate de diéthyle; p f: 59 61 C (benzène). Analyse: Valeurs calculées pour C 19 H 23 NO 7: C: 60,47 %, H: 6,14 %, N: 3,71 %, Valeurs trouvées C: 60 t 74 %,H: 6,21 %, N: 3,79 %. -1 IR (K Br): 1770, 1740 cm H RMN (CD C 13): 6 = 1,18 (t, 3 H, J = 7,2 Hz), 1,24 (t, 3 H, J = 7,2 Hz), 1, 51 (s, 3 H), 3,92 (m, 4 H), 4,3 (m, 5 H), 7,2 (m, 5 H) ppm. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'in- vention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre de réalisation et d'application aui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1 Composé caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (I) ci-après y 1 y 2 y y 2 H H HOC C _ V _,COOH H 3 C_ ( 1) \R dans laquelle y 1 et y 2 forment ensemble un groune détachable protecteur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, et R est un groupe détachable protecteur du radical amido, de préférence un groupe benzyle portant un ou plusieurs substituants alcoxy en C 1 C 4 ou un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants alcoxy en C 1 à 4 ' 2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide trans-1-( 2,4-Diméthoxybenzyl)-3- ( 2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique. 3 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide trans-1-( 4-Méthoxyphényl)-3- ( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique. 4 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide trans-l-Phényl-3-( 2-méthyl-1,3- dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-caroox'rlicue. Composé caractérisé en ce qu'il s'agit du 1-( 4-méthoxyphényl)-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)- 4-oxo-2-azétidine-carboxylate d'éthyle de formule générale (II) ci-après: y 1 Y 2 H H - / v COO H 3 c C X (II) \ R o R, y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut et Z est un groupe alkyle en 1 à 5 6 Composé caractérisé en ce qu'il s'agit du 1-hényl-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine- carboxylate d'éthyle de formule générale (II) selon la Re- vendication 5. 7 Composé caractérisé en ce qu'il s'agit du 1-( 4- méthoxyphényl)-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2- azétidine-dicarboxylate de diéthyle de formule générale {III) ci-après: YJ, (COOZ)2 (III) N R o Z, R y 1 et Y sont tels que définis dans les Revendica- tions 1 à 5. 8 Composé caractérisé en ce qu'il s'agit du 1-phényl-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azétidine- dicarboxylate de diéthyle de formule générale (III) selon la Revendication 7. 9 Procédé de préparation d'un nouvel acide carboxylique hétérocyclique représenté par la formule générale (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale (IV) ci-après: C-G (C Oc z)2 | (Iv) o Z est un groupe alkyle en C 1 à 5 et R est tel que défini plus haut, est amené à réagir avec un composé capable de protéger temporairement le groupe carbonyle, de préférence avec un agent formant un cétal ou un thioanalogue de celui-ci, en présence d'un composé qui facilite la réaction, en ce que le composé résultant de formulé générale (III) ci-après: ), (III) et y 2 H C O C R o Z, R, y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut, réaqit avec un halogénure de métal alcalin dans de la pyridine ou un solvant apparenté ou dans du diméthyl sulfoxyde aqueux et en ce que le composé résultant de formule générale (II) ci-après, y 1 y 2 H H (Il) O R o Z, R, Y et Y sont tels que définis plus haut et qui est sous forme d'un mélange d'isomères cis et trans est a) soit hydrolysé sélectivement, b) soit séparé en ses composants et l'isomère trans de formule générale (I Ia) ci-après, y 1 'y 2 H H y / H COOZ H C C y ____ i (I Ia) est hydrolysé; ou un ' composé de formule générale (III), i 2 o Z, R, Y et Y sont tels que définis plus haut, réagit avec un halogénure de métal alcalin dans de la pyri- dine ou un solvant apparenté ou dans du diméthyl sulfoxyde aqueux e t le composé résultant de formule générale (II) o Z, R, Y et Y sont tels que décrits plus haut et qui est constitué d'un mélange d'isomères cis et trans, est a) soit hydrolysé sélectivement, b) soit séparé en ses composants et l'isomère trans de formule générale (I Ia) est hydrolysé; ou en ce au'un composé de formule générale (II), o Z, R, y 1 et y 2 sont tels aue définis plus haut et aui est un mélange d'isomères cis et trans, est a) soit hydrolysé sélectivement, b) soit séparé en ses composants et l'isomère trans de formule générale (I Ia) est hydrolyse, apres auoi le comoosé trans de formule générale (I) est séparé du mélanae réactionnel. Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée en présence d' un éauivaleht molaire d'un alcali, calculé pour le comnosé de formule générale (II) ou (I Ia) ou l'alcali est mis en oeuvre en un excès raisonnable. 11, Procédé selon la reyendicati Qn 9, caractérisé en ce que l'isomère trans de formule générale (I Ia) est séparé de l'isomère cis par dissolution dans un solvant de type éther. 12 Procédé selon la revendication 9 pour la iréparation de l'acide trans-l-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3- ( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxyligue, caractérisé en ce que le 1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2- méthvl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate d'éthyle ou son isomère trans est hydrolysé. 13 Procédé selon la revendication 9 pour la préparation de l'acide trans-l-( 4-méthoxyphényl-3- ( 2-méthyl-l,3-dioxolan-2-y 1)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique, caractérisé en ce nue le 1-( 4-méthoxyphényl)-3-( 2-éthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carbpxylate d'éthyle est hydrolysé. * 14 Procédé selon la revendication 9 pour la préparation de l'acide trans-1-phényl-3-( 2-méthyl- 11,3- dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azétidine-carboxylique, caractérisé en ce que le 1-phéftyl-3 ( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4- oxo-2-azétidine-carboxy Elate d' éthyle est hydrolysé.