FR 2512446 A1 19830311 FR 8214992 A 19820902 Il est décrit, dans J Med Chem 9 ( 1966), pages 527 à 536, des 2,3-bis-(p-méthoxy-phényl) -indoles à action anti- inflaxmmatoire En outre, il est ëgal-ement cité, dans cette publi- cation, les deux composés 2 (-éhxnî-iâî et 2-( 4- miéthoxy-phénylï 3-mêthyîTh do 1 e, en faisant aussi mention, pour le second de ces conrposins, d'une action ninlaatf, Par ailleurs, les composés noius suivaits sont connus en tanit que substsnces de départ pour la_ préparation d'autres composés indcliaues 2-4 h 1 hxypr î id 152(atoyihn-s méthoxy) -indcîle, méhl 4 rtoyuéy)idoelmtyl 2 ( 3,4 -dipropoxyphén-yl J-'ndols-,, 1-ethyw-2 ( 3, 4,-dihydroxy-phén Lyl) - propxv-hény) 6-mé hox- Id 1 et 2 ( 3,5-diméthoxy-phé-nvl)-5- mnéthoxy indoi-e -Voir à ce sajfit Ji Chem Soc 59 ( 1963), pages 4593 à 4595; Aust J, Chen,, 2-'_ 3 ( 1-975 >,o 1 ' e 65 à 80; brevet belge ni 621 047 et _breve 1 ' ics at isn 3 023 22 I, L' invention concerne d-s omo 2 (hydrox-,y- ph 5 nyl)-z indoliniques de formille générale 1 R K 7 dans laquelle les radi caux RI, R 2 et, sont semblables ou dif Lfé- rents et représentent chacun un atome d'hidrogène, Lin groupe hy- droxy, un groupe alcoxy en C à C 6 ou un groupe alcanovloxy en 12446 C 2 à C 6, les radicaux R 2 et R 6 pouyant être en outre un atome d'halogène; R 3 et R 4 sont semblables ou différents et représen- tent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1 à C 6; R 5 représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C 1 à C 6 ouun groupe alcanoyloxy en C 2 à C 6 et R 7 un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, qui sont des médicaments nouveaux; et qui sont aussi des composés chimiques nouveaux à l'exclusion des composés suivants: 2-( 4-hydroxy-phényl)-indole, 2-( 4-méthoxy-phényl)- indole, 2-( 3,4-diméthoxy-phényl)-indole, 2-( 3,4-diéthoxy-phényl)- indole, 2-( 4-méthoxy-phényl)-3-méthyl-indole, 2-( 4-hydroxy- phényl)-5-méthoxy-indole, 2-( 4-méthoxy-Dhényl)-5-méthoxy-indole, l-méthyl-2-( 4-méthoxy-phényl)-indole, 1-méthyl-2-( 3,4-dipropyl- oxy-phényl)-indole, l-éthyl-2-( 3,4-dihydroxy-phényl)-indole, 1-éthyl-2-( 3,4-diméthoxy-phényl)-indole, 1-méthyl-2-( 4-méthoxy- phényl)-7-méthoxy-indole, 1-propyl-2-( 4-propyloxy-phényl)-6- méthoxy-indole et 2-( 3,5-diméthoxy-phényl)-5-méthoxy-indole. Elle concerne en outre des procédés de préparation de ces compo- sés de formule I et leur application comme médicaments. Les composés suivant l'invention possèdent, non seulement de faibles propriétés oestrogènes, mais aussi de fortes proprié- tés anti-oestrogènes (par exemple sur l'utérus de la souris). Les composés suivant l'invention présentent une affinité marquée pour le récepteur de l'oestradiol, en ce sens qu'ils évincent du récepteur l'oestradiol 3 H-173 et qu'ils ont une action inhibi- trice sur le développement de cellules tumorales: en particulier, ils retardent le développement de cellules de tumeurs du sein hormono-dépendantes Par exemple, les composés suivant l'inven- tion retardent le développement tumoral du carcinome mammaire hormonodépendant, produit par le 7,12-dinéthyl-benzantracène (DIMBA) chez le rat Sprague-Dawley et ils conviennent par exemple pour le traitement de tumeurs hormono-dépendantes (par exemple le cancer du sein, le carcinome endométrial, le cancer de la prostate, le mélanome) En outre, ils possèdent aussi une activité cytostatique sur des cellules carcinomateuses non hormono-dé-oendantes (par exemple sur des cellules de cancers du sein non hormono-dépendants). Cette activité pharmacologique peut être également attri- buée aux composés qui sont exclus suivant la revendication 1, de la protection revendiquée pour des substances. Dans les composés de formule I suivant l'invention, des roupes alcoxy en C 1 à C 6 ou des groupes alcanoyloxy en C 2 à C 6 présents peuvent être linéaires ou ramifiés Il s'agit en particulier, pour ce qui est des groupes alcoyle, de _groupes méthyle, éthyle, propyle ou butyle; pour ce qui est des groupes alcoxy, de groupes méthoxy, éthoxy ou propoxy et, pour ce qui est des groupes alcanoyloxr, de groupes acétyle, propionyle ou butyryle Dans le cas of les composés de formule I contien- nent des atomes d'halogène, il s'agit en particulier d'atomes de chlore, de brome ou de fluor. Par exemple, on observe une bonne action anti-tumorale avec les composés de formule I dans lesquels R 1 représente un groupe hydroxy ou un groupe alcanoyloxy en C 2 à C 06 en position 5 ou 6 du noyau indolique et R 5 un groupe hydroxy ou un groupe alca- noyloxy en C 2 à C 6 en position 4 du noyau phénylique, R 3 est un al- coyle eh C 1 à C 4 (en particulier un groupe alcoyle en C 1 à C 3) et R 4 un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1 à C 06 (en particulier un groupe alcoyle en C 1 à C 3), et R 2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R 6 un atome d'hydro- gène, un groupe hydroxy ou un Proupe alcanoyloxy en C 2 à C 6 en position 3 ou un atome d'halogène en position 2 du noyau phée-ly- lique, R 7 étant un atome id'hydroène ou un atome d'halogène en position 6 du noyau phénylique On attribue une imnortance particulière aux composés fde formule I dans lesquels les radicaux R 1 et R 5 sont semblables ou différents et représentent un groupe hydroxy ou un groupe alcanoyloxy en C 2 a C 6, R se trouvant en position 5 ou 6 du noyau indolique et R 5 en position 4 du noyau phénylique, R 3 est un groupe alcoyle en C 1 à CD, R 4 un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Cl à Ca et les radicaux R 2, R 6 et R 7 sont des atomes d'hydrogène. Il convient par ailleurs d'attirer l'attention sur les composés de formule I dans lesquels les radicaux R 1 et d sont semblables ou différents et représentent un groupe hydroxy ou l O un groupe alcanoyloxy en C 2 à 6, R 1 se trouvant en position 5 ou 6 du noyau indolique et R 5 en position 4 du noyau phénylique, R 5 est un groupe alcoyle en C 1 à C 5, R 4 un hydrogène ou un grou- pe alcoyle en C 1 à C 3, R 2 un atome d'halogène (en particulier Cl) en position 4 du noyau indolique et R 6 et R 7 sont semblables ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogè- ne (en particulier CI), respectivement en position 2 et en posi- tions 2 et 6 du noyau phénylique. La formule I embrasse également les énantiomères et dia- stéréomères possibles Dans le cas o les composés sont des racémates, ils peuvent être dédoublés en isomères optiquement actifs de façon connue en soi, par exemple au moyen d'un acide optiquement actif Mais il est également possible d'utiliser au départ des matières premières énantiomères ou, le cas échéant, diastéréomères, auquel cas-on obtient comme produit final une forme optiquerment active pure ou, selon le cas, une forme dia- stéréomère. Le procédé de préparation des composés de formule généra- le I est caractérisé en ce que: a) l'on condense, avec cyclisation indolique, un composé de formule générale R R R 2 dans laquelle R 1, R 2 et R 3 ont les significations données ci- dessus et X = hydrogène ou groupe amino, avec un composé de formule générale R 6 \ CO-CHY I R 4 dans laquelle R 4, R 5, R 6 et R 7 ont les significations données cidessus et Y est un atome d'halogèneun gorophdryn radical pyridinium ou, avec l'atome d'hydrogène, le Doupoe 1 \l dans le cas o X représente un hydrogène, et dans laquelle Y- est un hydrogène dans le cas o X est le groupe amino, la préparation des composts suivants étant exclue, pour le cas oà X d-ans la formule II est un grou-pe amino et Y dans la formule III est un hydrogène 2 ( 4-m 4,-thoxy-phényl) -i-ndoie, 2 ( 4:,6thoxy-1, én Yl) -3-r t Yl- p-h, nyl)-indole, 2 ( 3, 4-diêt'hox-,y hê-nyl) -indol e, 1 éthyl,-2-( 3,4- d im é thoxy-phê-nyl) -i -dcole, l-pro:iyl-2 ( 4-prop DyloxY-ph L'n Yl) 6- rié thoxy indole, 1-:zé thvl-2 ( 4-mn:'thoxy-phényl) -inidole, l-m- étbyl- 2-( 3,4-dipropyloxy-phényl)-indo 1 e; poour le cas o X dans la -formule II est un hydrogène et Y dans la formule III est un chilore ou un brome 2 ( 4-u,é-th Ioxy-phênyl) -inole, 2 ( 4-ié thoxy-phénlyl) -5 -mé-thoxy- indole, 2 ( 3, 5-d iméthoxy-phényll) -5-mê-thoxy indole, 2-( 4-hydroxy- ph lériyl)-5-mêizthoxy-inm'ol e, 1-méthyl,-2 ( 4-mêithoxy-phényl) -7- méthoxy-indole; et -cour le cas o X dans la formule Il est un hydrogène et Y d-ans la -feor-u l-e III représente, avec l'atome d'hydrogène, le groupe K%, la Drêparatîon dru 2-( 4--ê-thoxy-phényl)-inidole étant exrclue; Ou b) l'on chauffe un composé de -formule générale R 1 R 2 Hal 1 I R 3 R 3 R 5 IV Hal dans laquelle R 1,y R 2, R 3, R 4, R 5 et R 6 ont les s données ci-dessus et Hal reporésente un chlore, u: iode; ou c) l'on chauffe un composé de -Formule g 7 énérale -, 1 CH 2 R 4 R 1 ig-if icat ions n brome ou un R 5 R I 2 R 3 v -R R 7 en trésence d'alcoolates alcalins ou d'amides; ou d) l'on, réeduit un, composé de f'ormule générale RÉ R 3 R 6 VI R 1 NO 2 R 7 R 2 e t, le cas éch,-éant,5 on alcoyle un conrosé obtenu selon les prho cdés a) à d) et/ou on élirnirne des groupes éthe-r péet et/ouon ayle es goupes hydroxy présents et/ou O -i élimie des groupes acyle présents. ú 2 512446 2 512446 Un Croupe alcoyle en C 1 à C 6 peut eêtre introduit dans des produits du procédé de formule I dans lesauels le radical R 3 est _un hdrogène Cette alcoylation est effectuée de façon con- nue en soi Entrent par exemple en ligne de compte les agents d'alcoylation suivants: esters de formule alcoyl-hal Ar 5020-alcoyle et 502 ( 0-alcoyle)2, Hal étant un atome d'halogène (en particulier de chlore, de brome ou d'iode), Ar un radical aromatique, comme par exemple un radical phényle ou naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle inférieur ou par un ou plusieurs atomes de chlore ou de brome, et alcoyle étant un groupe alcoyle en C 1 6 A titre d'exem- ples, on citera des esters alcoyliques en C 1 à C 6 d'acide p- toluène-sulfonique, des sulfates de dialcoyles inférieurs en C 1 à 06 ou similaires La réaction d'alcoylation est menée le cas échéant avec addition d'agents fixateurs d'acides usuels, tels que les carbonates alcalins (K 2 C 03), les hydroxydes alca- lins (Na OH, KOH), la pyridine ou d'autres amines tertiaires usuelles, à une température comprise entre O et 200 C, de pré- férence entre 20 et 1509 C, dans des solvants inertes tels que des alcools inférieurs (méthanol, éthanol, isopropanol), des cétones inférieures (acétone, méthyléthylcétone), des alcanes halogénés inférieurs (chloroforme, chlorure de méthylène, di- chloréthane), le dioxanne, le diméthylformamide, le diméthyl- sulfoxyde, des hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylène) ou la pyridine Mais pour cette alcoylation, on peut aussi procéder en commençant par préparer, à partir du composé de formule I à alcoyler, dans lequel R est un atome d'hydrogé- ne, un composé alcalin que l'on fait réagir, dans un solvant inerte tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diméthyl- formamide, le benzène, le toluène ou le xylène ou dans l'ammo- niaque liquide, avec un métal alcalin, un hydrure alcalin ou un amide alcalin (en particulier le sodium ou des composés du sodium) à une température comprise entre -70 et 1202 C, puis en ajoutant l'agent d'alcoylation (par exemple un iodure d'alcoyle en C 1 à C 6 ou un bromure d'alcoyle en Ci à C 6) à une température comprise entre -70 et + 502 C. Par ailleurs, un groupe alcoyle en C 1 à 06 peut être in- troduit dans des composés de formule I dans lesquels R 4 est un atome d'hydrogène Cette alcoylation peut être effectuée par exemple avec des aldéhydes aliphatiques saturés en C 1 à C 6, une température se situant aux alentours de O C, dans des alcools inférieurs (méthanol, éthanol) en présence d'acides (hydracides halogénés, acide sulfurique, acide acétique) suivant le méthode décrite dans J Org Chem 22 ( 1957) 1134 A partir g des alcools formés en premier lieu lors de cette réaction, il se forme, par élimination d'eau, les composés insaturés correspondants qui sont hydrogénés, par exemple en présence de catalyseurs à base de métaux nobles, dans un solvant usuel à cet effet (méthanol) Mais une introduction de R 4 est égale- ment possible par réaction de composés de formule I, dans les- quels R est un satome d'hydrogène, avec des cétones en C 4 a 6 44 6 o L, -insaturées ou avec les esters alcoyliques en C a C 6 d'acide carboxyliques en C 03 à 06 o C,e -insaturés, à une tempé- rature comprise entre 5020 et 200 0, dans un solvant tel que l'anhydryde acétique/acide acétique (cf J Amer Chem Soc. 79 ( 1957), pages 2819 à 2821), puis réduction du groupe céto ou carbalcoxy avec Mi Ai 54/A 1013 par exemple, dans l'éther absolu à la température ambiante (cf Kraak et ses collabora- teurs, Tetrahedron 24 ( 1968),' pages 3381 à 3398). Des produits du procédé de formule I, dans lesquels l'un ou plusieurs des radicaux R 1, R 2, R 5 et R 6 représentent un groupe hydroxy, peuvent être acylés sur le groupe hydroxy par un groupe alcanoyle en C 2 à a 6 Cette acylation peut être effectuée dans des solvants ou des milieux de suspension iner- tes tels que le dioxanne, le diméthylformamide, le benzène, le toluène, à une température comprise entre O et 200 C 0, de pré- férence entre 20 et 15020 Entrent en ligne de compte les agents d'acylation suivants: cétènes, ainsi qu'halogénures ( 6 hlorures, bromures, iodures), anhydrides ou esters d'acides carboxyliques aliphatiques à 2-6 atomes de carbone, l-e cas échéant avec addi- tion d'un agent fixant les acides, tel el'un carbonate alcalin, un hydroxyde alcalin, un alcoolate alcalin ou une amine tertiai- re, par exemple la triéthylamine ou la pyridiie La pyridine peut même servir en même temps de solvant En ce qui concerne les esters, il s'agit en particulier d'esters des acides men- tionnés ci-dessus avec des alcools aliphatiques inférieurs Pour l'acylation, on peut aussi procéder en commençant par préparer un composé alcalin à partir du composé à transformer, en le faisant réagir, dans un solvant inerte comme le dioxanne, le I O diméthylformamide, le benzène ou le toluène, avec un métal alcalin, un hydrure alcalin ou un amide alcalin (en particulier le sodium ou des composés du sodium), à une température comprise entre O et 150 o C, puis en ajoutant l'agent d'acylation. Des groupes alcanoyle en C 2 à C 6 dans les composés de formule I peuvent être encore éliminés par solvolyse, ce qui fait qu'on obtient les composés hydroxy-indoliques libres de formule I correspondants Cette élimination solvolytique est effectuée par exemple par saponification avec des acides dilués ou au moyen de substances basiques (potasse, soude, solutions alcalines aqueuses, solutions alcalines alcooliques, NR 3) à une température comprise entre 10 et 15020, en particulier entre 20 et 1002 C 0. Entrent par exemple en ligne de compte à cet effet les solvants ou milieux de suspension suivants: eau, alcools aliphatiques inférieurs, éthers cycliques comme le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, éthers aliphatiques, diméthylformamide, etc, ainsi que des mélanges de ces solvants. les composés de formule I dans lesquels l'un ou plusieurs des radicaux R, R 2, R 5 et R 6 représentent un groupe alcoxy en a à O C peuvent être transformés en les composés hvdroxy corres- pondants par coupure de l'éther Cette coupure de l'éther est effectuée par exemple sans solvant ou dans un solvant inerte, avec le tribromure de bore, le trifluorure de bore, le chlorure d'aluminium, le tétrachlorure de silicium, le tribromure d'alu- minium, le méthylthiolate de sodium, (CH 3)3 ' Si Cl+Na J, à une température comprise entre -709 C et 2002 C Entrent par exemple en ligne de compte, pour cette coupure d'éther, les solvants suivants: hydrocarbures aliphatiques halogénés comme par exem- ple le chlorure de méthylène, hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène, hydrocarbures aromatiques halo- génés comme le chlorobenzène, lesdichlorobenzènes, le diméthyl- formamide, 1 'acétonitrile. Par ailleurs, cette coupure de l'éther peut être également effectuée au moyen d'acide iodhydrique concentré, de chlorhydra- I te de pyridine, d'acide bromhydrique, d'iodure de méthyl- magnésium, avec ou sans solvant, à une température comprise entre 200 C et 25020 C Entrent par exemple en ligne de compte, pour cette derhière coupure, les solvants suivants: éthers aliphatiques à radicaux alcoyle comportant 1 à 6 atomes de C. L'isolement des hydroxy-indoles ainsi obtenus est effectué opportunément par l'intermédiaire de composés acyle correspon- dants, par exemple de composés acétylés A cet effet, le mélange réactionnel obtenu par la coupure de l'éther est épuisé avec un agent organique qui dissout le composé indolique (par exemple l'acétate d'éthyle, le chloroforme) et le r'sidu obtenu après l'élimination de ce produit d'épuisement est traité par un anhydride d'acide aliphatique inférieur (par exemple l'anhydride acétique) dans un solvant inerte, en présen- ce d'une substance basique, à-une température comprise entre 209 C et 2002 C En général, cette acylation est effectuée de la manière déjà indiquée précédemment. Dans le cadre des procédés de préparation mentionnés, il peut être également opportun de protéger les groupes hydroxyle présents dans les substances de départ, par des groupes protec- teurs en soi connus Bien souvent, de tels groupes protecteurs sont déjà nécessaires pour la préparation des composés de départ eux-mêmes Ces groupes protecteurs peuvent être facilement éliminés des produits finals Il s'agit, soit de groupes acyle facilement éliminables par solvolyse, soit de groupes élimina- bles par hydrogénation, comme par exemple le radical benzyle. Les groupes protecteurs éliminables par solvolyse peuvent être éliminés par exemple par saponification avec des acides minéraux d ilués dans un solvant ou un milieu de suspension (alcools in- férieurs), à une température comprise entre 10 et 15020 C Mais selon le type du groupe protecteur, l'élimination s'effemtue même déjà pendant la réaction du procédé Il en est par exemple ainsi dans le cas o le ou les groupes hydroxy sont protégés par un groupe benzyle ou par le radical carbobenzoxy et o le pro- cédé comprend une phase d'hydrogénation Si le groupe protecteur n'est pas éliminé pendant la réaction, il est nécessaire de procéder à un traitement ultérieur simple du produit de la réaction, l'élimination du groupe protecteur s'effectuant par exemple dans des conditions semblables à celles qui ont été indiquées ci-dessus. Entrent par exemple en ligne de compte les groupes protec- teurs suivants: groupe benzyle, groupe oi-phényléthyle, grou- pes benzyle substitués dans le noyau benzénique, comme par exemple le groupe p-bromo ou p-nitrobenzyle, le groupe carbo- benzoxy, le groupe carbobenzothio, le groupe trifluoracétyle, le radical phtalyle, l A radical trityle, le radical p-toluene- sulfonyle ou similaires, mais en plus, de simples groupes acyle, comme par exemple le groupe tertiobutylcarboxy, conviennent ici également. L'élimination de groupes benzyle de protection s'effectue par exemple par hydrogénation catalytique Entrent par exemple en ligne de compte, en tant que catalyseurs, les catalyseurs métalliques finement divisés usuels, notamment des catalyseurs à base de métaux nobles, comme par exemple le nickel Raney, le platine ou, en particulier, le palladium L'hydrogénation peut être menée à la température normale ou à une température élevée. On opère opportunément dans une gamme de température d'environ à 20020, le cas échéant sous pession élevée ( 1 à 100 et en particulier 1 à 50 bars) l'élimination de groupes benzyle de protection ou de groupes c phényléthyle peut aussi s'effectuer dans les conditions déjà indiquées de la coupure de l'éther. Au sujet du procédé a) Le procédé est exécuté avec ou sans solvant, à une tempé- rature comprise entre 20 et 250 C,-en particulier entre 50 et 20020 Entrent par exemple en ligne de compte les solvants sui- vants: hydrocarbures aromatiques halogénés (chlorobenzène, di- chlorobenzènes), cycloparaffines à 7-11 atomes de carbone (par exemple un pétrole riche en 6 ycloalcanels ou-certaines fractions de la distillation du pétrole, ayant des points d'ébullition à partir de O 102 C, comme par exemple le naphte), hydrocarbures aromatiques éventuellement alcoylsubstitués, comme le benzène, le toluène, les xylènes, le méthylnaphtalène, alcools alipha- tiques comme l'éthanol, le propanol, le tertiobutanol, acides alcaniques inférieurs (acide acétique, acide propionique), acétonitrile, éthylèneglycol, nitrobenzène, éthers cycliques (dioxanne), diméthyloxyéthane, eau ou milieux aqueux. Il est fréquemment opportun de mener le procédé à un p H acide ( 3 à 4) ou en présence d'agents de condensation acides (en particulier lorsque X = N et Y = H) De tels agents de condensation sont par exemple les suivants: acides organiques ou minéraux forts ou leurs mélanges, tels qu'hydracides halogé- nés (HC 1, HOEC 1 alcoolique, H Br), acide sulfurique (notamment acide sulfurique alcoolique), acide phosphorique, acides sulfo- niques organiques (en particulier acides sulfoniques aromatiques, comme l'acide benzène-sulfonique ou l'acide p-toluène-sulfoni- que), acide polyphosphorique, acide trichloracétique, acide acétique glacial ou mélanges d'acide acétique et d'un acide minéral (par exemple acide acétique glacial/acide sulfurique, acide acétique glacial/hydracide halogéné et, e particulier, acide acétique glacial/H Cl) Entrent par ailleurs en ligne de compte, en tant qu'agents de condensation, le chlorure de zinc, le chlorure cuivreux, le chlorure stanneux, le chlorure de nickel, le chlorure de cobalt, le chlorure de platine, le bromure cui- vreux ou même les chlorhydrates de l'amine aromatique mise en oeuvre. Le procédé est opportunément mené dans une atmosphère inerte, par exemple sous azote Au cas o X dans la formule II représente le groupe arnino et o Y dans la formule III représente un hydrogène, on peut également utiliser, en tant qu'agents de condensation, le cas échéant des réactifs de Grignard, du tri- fluorure de bore ou de la poudre de cobalt, de cuivre ou de nickel, ainsi que des échangeurs de cations, l'acide sulfosali- cylique ou des esters alcoyliques en Cl à 06 de polyphosphate. Au cas o X = N et Y = H, il est évidemment possible aussi d'isoler l'hydrazone qui se forme en premier lieu et de ne 1 * procéder qu'ensuite à la cyclisation indolique. Au cas o Y est un radical pyridinium, il s'agit de préfé- rence des halogénures (par exemple les chlorures, les bromures). Au cas o Y-et l'atome d'hydrogène voisin représentent le groupe À 2, il s'agit des phényldiazo-alcoylcétones correspondantes De telles diazocétones peuvent être obtenues par exemple suivant la méthode de Blades, Wildse J Org Chem 21 ( 1956), pages 1013 à 1021. Dans la mesure o elles ne sont pas connues, les substan- ces de départ de formule II, dans lesquelles X représente le groupe amino, peuvent être obtenues par exemple de la manière suivante: par traitement à l'acide nitrique de composés de formule II dans lesquels X est un atome d'hydrogène et réduction du composé nitroso ainsi obtenu au moyen de zinc/acide acétique glacial, sodium/alcool, Li A 1 H 4 ou hydrogène, en présence de catalyseurs à base de métaux nobles (cf à ce sujet E M Iller dans Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie, vol 10/2, pp 1 à 71, G Thieme Verlag, Stuttgart, 1967). Les substances de départ de formule III, dans lesquelles Y est un atome d'halogène, peuvent être préparées par exemple suivant la méthode de W Bradley et G Schwarzenbach, J Chem. Soc (Londres) 1928, pages 2904 à 2912, à partir des t J-diazo- acétophénones correspondantes (contenant les radicaux R 4 à R 7) et d'un hydracide halogéné Les C -diazoacétophénones peuvent être obtenues à partir des chlorures de benzoyle correspondant et de diazométhane, de la manière habituelle A partir des halogénures de phénacyle ainsi obtenus, on peut préparer les substances de départ de formule III, dans lesquelles Y repré- sente le groupe hydroxy, par exemple par traitement par une solution aqueuse de carbonaté de baryum à 100 C (cf O Fischer, M Busch, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 24 ( 1891), pages 2679 à 2683). Les substances de départ de formule III, dans lesquelles Y représente un radical pyridinium, peuvent -être obtenues par exemple par réaction des ( 6-diazoacétophénones correspondantes l 5 (substituées par les radicaux R 4, 4, R 6 et R 7) avec des sels de pyridinium, par exemple des halogénures de pyridinium (cf. à ce sujet King, Miller, J Amer Chem Soc 70 ( 1948), pages 4154 à 4160). Au sujet du Drocédé b) De procédé est mené avec ou sans solvant, à une tempéra- ture comprise entre 150 et 25020 Entrent par exemple en ligne de compte, en tant que solvants, le trichlorobenzène, le tri- éthylène-glycol, l'ester diéthylique de diéthylène-glycol. Les substances de départ peuvent être obtenues par exem- ple de la manière suivante Un composé de formule générale R 1 R 2 VII Hal est introduit, par traitement par le acide, en position ortho par rapport un grcupe bydroxymétlhyle (composé de R 1 - R 2 C formaldéhyde en milieu à l'atome d'halogène dans formule H 2 OH VIII) Hal Ce groupe hydroxymréthyvle est oxydé pour donner le groupe aldé- hyde correspondant et l'aldéhyde ainsi obtenu est transformé, par réaction avec une amine (R 3 NEY), en l' imine ou l'alcoyl- imine correspondante de formule R 1 X CH=NR 3) R 2 IX Hal Ce composé IX est ensuite transformé en composés de formule IV par chauffage en présence de benzopinacol par exemple, dans un solvant inerte Une autre possibilité pour la transformation en composés de formule IV est la dimérisation par réduction par l'aluminium en présence de Hg O 12 et d'éthanol dans un solvant inerte Ces réactions s'effectuent de manière analogue à ce qui est indiqué dans l'exemple 26 pour la préparation de la substan- ce de départ qui y est utilisée. Au sujet du procédé c) Le procédé est mené avec ou sans solvant, à une température comprise par exemple entre 20020 et 38020 La durée de la réac- tion est en général comprise entre 10 mn et 3 h En cas d'utili- sation d'un solvant, on peut par exemple envisager l'emploi de N,N-dialcoylamines de point d'ébullition élevé, comme la N,N- diéthylaniline Entrent en particulier en ligne de compte, en tantqulamides, les amides alcalins de l'ammoniac (Na N%, XK 2) ou même des amides alcalins d'amines aromatiques (par exemple l'o-toluidine), les métaux alcalins étant en particulier le sodium ou le potassium. Les composés de départ de formule V peuvent être préparés par exemple de façon analogue à la synthèse du N-benzoyl-o- * toluidide à partir des o-alcoylanilines correspondantes (subs- tituées par les radicaux Ri, R 2, R 3 et R 4) et des chlorures de benzoyle correspondants (substitués par les radicaux R 5 à R 7) (cf à ce sujet P Jacobson, L Huber, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 41 ( 1908), pages 660 à 671). Au sujet du procédé d) On peut par exemple utiliser, en tant qu'agents de réduc- tion pour ce procédé, une poudre de fer ou de zinc dans l'acide acétique glacial, du sulfate ferreux ou de l'hydroxyde ferreux dans une solution aqueuse-ammoniacale, Sn C 12 en solution chlo- rhydrique ou l'hydrogène en présence de catalyseurs d'hydrogé- nation (catalyseurs à base de métaux nobles tels que le platine ou le palladium, le nickel Raney) La réduction est effectuée en général entre 20 et 13020 C En cas de réduction avec l'hydro- gène, on opère par exemple entre 20 et 50-0 dans des solvants tels que des éthers aliphatiques ou alicycliques saturés (par exemple l'éther diéthylique) ou des esters d'alcanols inférieurs et d'acides carboxyliques aliphatiques inférieurs (acétate d'éthyle) Au cas o l'on utilise les autres agents de réduc- tion cités, on opère de préférence à des températures plus élevées, par exemple entre 50 et 130 20, dans des solvants tels que l'acide acétique glacial, l'acide chlorhydrique, l'ammonia- que aqueuse les substances de départ de formule VI peuvent être obte- nues par exemple de façon analogue à la synthèse de la 2 '-nitro- désoxybenzoïne par nitration des désoxybenzoines correspondan- tes (substituées par les radicaux R à B 7) (cf à ce sujet A. Pictet, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 19 ( 1886) pages 1063 à 1066; O List, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 26 ( 1893) pages 2451 à 2457). Par ailleurs, elles peuvent être obtenues de façon connue par réaction d'un composé de formule R 1 R 2 t CH 2 R 4 avec un composé de formule R 5 RO-CO)XI R 7 dans lesquelles les radicaux R 1 à R 7 ont les significations déjà i données et R représente un groupe alcoyle en 01 à a 6 Cette réaction est effectuée par exemple dans un éther dialcoylique en C 1 à 04, en présence d'un alcoolate alcalin (méthoxyde de potassium, méthoxyde de sodium) à une température comprise entre O et 100 00. Les composés suivant l'invention conviennent pour la préparation de compositions pharmaceutiques Les compositions pharmaceutiques ou médicaments peuvent contenir un ou plusieurs des composés de l'invention, ou même des mélanges de ceux-ci avec d'autres substances pharmaceutiquement actives Pour la confection des préparations pharmaceutiques, on peut utiliser les excipients et adjuvants pharmaceutiques usuels Les médica- ments peuvent être administrés par voie entérale, parentér Sale, orale ou perlinguale, par exemple sous forme de comprimés, de capsules, de pilules, de dragées ou de suppositoires Sous forme de liquides, on utilisera par exemple des solutions ou suspensions huileuses ou aqueuses, des émulsions, des solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses injectables. Exemple 1 2-( 4-méthoxy-phényl)-6-méthoxy-indole A un mélange de 54,5 g ( 0,45 mol) de m-anisidine et de 70 ml de N,N-diméthyl-aniline, qui est chauffé à une température du bain de 17020, on ajoute goutte à goutte une solution de 33 g ( 0,16 mol)de 4-méthoxy-a-bromo-acétophénone dans 250 ml de xylène. Après refroidissement, on mélange avec de l'acétate d'éthyle et on épuise au HC 1 Ol 2 N La phase aqueuse est épuisée une fois encore à l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont épuisées plusieurs fois au HC 1 2 N Après lavage à l'eau et séchage, les solvants sont éliminés sous vide Le résidu cristallin est lavé avec un peu d'acétate d'éthyle jusqu'à ce qu'il soit incolore. Rendement: 18,8 g P.f 228-2302 C. Exemple 2 i-méthyl-2 ( 4-méthoxy-phényl)-6-méthoxy-indole A 200 un d'ammoniaque liquide, on ajoute par portions 0,06 at-g de sodium A -700 C, on ajoute goutte à goutte, à la solution d'amide de sodium, une solution de 8,85 g ( 35 mmol) de 2-( 4-méthoxy-phényl)-6-méthoxy-indole dans 100 ml de tétra- hydrofuranne absolu, on agite pendant encore une demi-heure, puis on ajoute goutte à goutte 6 g ( 42 mmol) d'iodure de méthyle dans 30 ml de tétrahydrofuranne absolu Au bout de 30 mn encore, on retire le bain zréfrigérant et on laisse l'ammoniac s'évaporer pendant la nuit entière On mélange précautionneusement le résidu avec de l'eau, puis on l'épuise à l'éther La phase organique est lavée, séchée et le solvant est éliminé à l'éva- porateur rotatif Le résidu est recristallisé à partir d'éthanol. Rendement: 8,63 g P.f 163-1662 C. Exemple 3 l-méthyl-2-( 4-acétoxy-phényl)-6-acétoxy-indole A une solution de 2,14 g ( 8 mmol) de 1-méthyl-2-( 4-méthoxy- phényl)-6-méthoxy-indole dans 50 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute à la seringue, à -702 C, 3,4 ml ( 35 mmol) de B Br Au bout de 30 mn, on enlève le bain réfrigérant et on agite pendant une nuit Sous refroidissement à la glace, on verse avec précaution le mélange réactionnel dans une solution saturée de bicarbonate de sodium On épuise trois fois à l'acé- tate d'éthyle, on lave les phases organiques réunies avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on sèche et on élimine le solvant à l'évaporateur rotatif Au résidu ainsi obtenu, on ajoute 6 g d'anhydride acétique et 6 g de pyridine et on chauffe pendant 2 heures à l'ébullition Après refroidissement, on fait couler sur la glace, on épuise au chlorure de méthylène et on lave deux fois la phase organique au HC 1 2 N Après séchage et élimination du solvant à l'évapora- teur rotatif, le résidu est chromatographié avec du chlorure de méthylène sur gel de silice, puis recristallisé à partir d'étha- nol. Rendement: 1,77 g. P.f 118-1202 C. Exemple 4 l-méthyl-2-( 4-hydroxy-phényl)-6-hydroxy-indole 0,3 g de 1-méthyl-2-( 4acétoxy-phényl)-6-acétoxy-indole sont dissous dans 20 cm 3 de méthanol, mélangés sous azote avec 3 ml de lessive de soude 2 N et le tout est agité pendant 2 h à la température ambiante A la suite de l'acidification avec de l'acide chlorhydrique 2 N, on épuise au chlorure de méthylène, on sèche et on élimine le solvant sous vide; le produit est amené à cristalliser avec un peu de chlorure de méthylène. Rendement: 0,21 g P f 200-2042 C 0. Bn procédant de manière analogue à ce qui a été décrit dans les exemples 1 à 4, on obtient les composés figurant dans le tableau 1 qui répondent à la formule suivante X OH HO N- t OH HO R ainsi que les diacétates correspondants. Lorsqu'il n'est indiqué; dans les colonnes 2 et 3 du tableau 1, qu'une seule position pour OH du phényle ou OH de l'indole, cela signifie que le noyau indolique ou phénolique ne contient qu'un groupe hydroxy. Tableau i Exemple Position n 2 OH phéniyle Position OH indole R P f (QC) à partir R 4 dé Èh 1 dé méthylène P.f du diaoétate ( 2 c) à partir d'éthianol a 2 H 6 25 6 03 Hg 6 a O H CH 3 s a 213 a H 7 a 4 H 6 O H 3 6 a 2115 a 2115 6 a 2115 0113 6 O CH 3 6 a 2115 6 a 2 H 5 et 6 a 2115 il 13. 3, 3 et 4 3 etb 4 3 et 4 H H H H H H OH 3 CH 3 CH 3 CH 3 a 2 H 5 CH 3 CH 13 CH 13 163-5 133-5 138-40 117-9 164-5 244-6 198-200 178-81 153-4 64-6 203-7 142-3 141-5 136-8 162-3 148-50 162-3 171-3 129-'31 138-41 164-7 163-7 153-6 111-2 99-101 128-9 76-8 126-8 146-7 106-7 huile 119-20 -2 108-10 83-5 106-7 113-5 127-9 146-7 107-9 121-3 -6 41 \ Dans les exemples 5 à 10, 0,2 mol de m ou p-anisidine sont chaque fois mises en réaction, de même que dans l'exemple 1, avec 0,06 mol de 4-méthoxy ou 3-méthoxy-a-bromoacétophénone et les produits réactionnels obtenus sont alcoylés en position 1, de même que dans l'exemple 2, avec la quantité correspondante d'iodure d'éthyle, d'iodure de propyle ou d'iodure de butyle, puis on dissocie les groupes méthoxy et on acétyle suivant l'exemple 3 et les deux groupes acétyle sont éliminés par hydrolyse suivant l'exemple 4. Dans chacun des exemples ll à 19, 0,2 mol de m ou p- anisidine sont mises en réaction, de même que dans l'exemple 1, avec 0,06 mol de 4-méthoxy ou 3-méthoxy-ot-bromo-propiophénone, on alcoyle de même que dans l'exemple 2, on dissocie les groupes méthoxy et on acétyle, puis on élimine les groupes acétyle de façon analogue aux exemples 3 et 4. Dans chacun des exemples 20 à 22, on fait réagir, de même que dans l'exemple 1, 0,2 mol de m ou p-anisidine avec 0,06 mol de 4-méthoxy-o bromo-butyrophénone, on alcoyle de façon analogue à l'exemple 2, on dissocie les groupes méthoxy et on acétyle, puis on élimine les groupes acétyle suivant les exem- ples 3 et 4. Bxem Dle 26 1-méthyl-2 ( 2,6-dichloro-4-méthoxy-phényl)-4-chloro-6 -méthoxy- indole. 2,1 g de méso-N,N'-diméthyl-l,2-bis-( 2,6-dichloro-4- méthoxy-phényl)-éthylène-diamine sont chauffés pendant 15 mn à 215 O dans un ballon à fond rond Après refroidissement, on chromatographie à l'éther de pétrole/chlorure de méthylène ( 1:1) sur gel de silice. Rendement: 1,25 g P.f 146-148 20. La substance de départ est obtenue par exemple de la manière suivante: Un mélange de 100 g de 3,5-dichloranisole, de 30 g de paraformaldéhyde et de 1500 ml d'acide chlorhydrique concentré -2512446 est chauffé pendant 7 heures à 60-0 après addition de 15,2 ml d'acide sulfurique concentré Après refroidissement, on épuise deux fois au chlorure de méthylène, on lave à l'eau, on sèche sur Mg SO 4 et on élimine le solvant sous vide L'huile qui reste est mélangée avec un litre de lessive de soude 1 N et 0,5 litres de dioxanne et on fait bouillir au reflux sous agi- tation pendant 4 heures Après refroidissement, on procède au traitement ultérieur indiqué précédemment Le résidu est mélangé avec un peu de chloroforme, ce qui provoque la recris- tallisation d'un produit bi-substitué qui est séparé Le filtrat est chromatographié, après concentra ion, sur le gel de silice avec de l'éther de pétrole ( 40-6020 C) / diéther ( 1:1). Le produit substitué en position para présente un indice Rf de 0,6 environ Rendement 17-25 g; p f 64-66-C (éther de pétrole). 28 g de l'alcool benzylique substitué ainsi obtenu sont ensuite chauffés dans 750 ml de benzène, après addition de 60 g de bioxyde de manganèse actif, pendant 10 heures au séparateur d'eau Après refroidissement, on filtre à la trompe et on élimine le solvant sous vide Le 2,6-dichloro-4-méthoxy-benzal- déhyde obtenu est recristallisé à partir de méthanol Rendement; 18-20 g; p f 107-1099 C. On charge au préalable 10 g de 2,6-dichloro-4-méthoxy- benzaldéhyde en solution dans un peu de chloroforme et on y ajoute goutte à goutte un excès de 10 % de méthylamine dans un peu d'eau On agite pendant 1 heure encore à la température ambiante, on épuise au chloroforme, on sèche sur le sulfate de magnésium et on élimine le solvant à l'évaporateur rotatif. L'huile résiduelle est distillée sous vide poussé. Rendement: 8,0 g d'huile qui se prend en masse. 8 g de la 2,6-dichloro-4-méthoxybenzaldéhyde-méthylimine ainsi obtenue sont alors maintenus 24 heures à l'ébullition au reflux avec 13,5 g de benzopinacol dans 180 ml d'isopropanol. Après élimination du solvant à l'évaporateur rotatif, on dissout le résidu dans l'éther et on épuise plusieurs fois à l'acide chlorhydrique 2 N La phase aqueuse est rendue alcaline avec de la lessive de soude 2 N et épuisée au chloroforme Après séchage et élimination du solvant à l'évaporateur rotatif, on recris- tallise à partir d'éthanol et on obtient ainsi la méso-diaryl- éthylène-diamine. Rendement: 2,5 g P.f 183-1852 C 0. Exemple 27 l-méthyl-2-( 2,6-d ichloro-4-hydroxy-phényl)-4-chloro-6-hydroxy- indole. A une solution de 3,0 g de 11-méthyl-2-( 2,6-dichloro-4- méthoxy-phényl)-4-chloro-6-méthoxy-indole dans 50 ml de chloru- re de méthylène anhydre, on ajoute à la seringue, à -702 C, 3,4 ml ( 35 mmol) de B Br 3 Au bout de 30 minutes, on retire le bain réfrigérant et on agite pendant une nuit Sous refroidissement à la glace, on fait couler précautionneusement le mélange réac- tionnel dans une solution saturée de bicarbonate de sodium Le dépôt est filtré à la trompe, lavé à l'eau et reprécipité à partir de méthanol/eau. Rendement: 2,4 g P;f 236-237 C 0. En procédant de façon analogue aux exemples 26 et 27, on obtient les composés répondant à la formule suivante, qui figurent dans le tableau 2 Cl C 1 Ci Tableau 2 R 1 R 3 R 5 P.f ( 2 c) Substance de départ Composé suivant l'exemple 28 Composé suivant l'exemple 29 Exemple ng OCH 3 OCH 3 OH OH 02 H% a 3 H 7 02 H 5 0 C 7 OCH 3 OCH 3 OH OH 157-158 134-136 98-100 -72 r> 3 t'> N o U i 12446 Données pharmacologiques ou pharmaceutiques Des composés suivant l'invention conviennent pour la con- fection de compositions et de préparations pharmaceutiques Les compositions pharmaceutiques ou médicaments contiennent, en tant que substance active, l'un ou plusieurs des composés suivant l'invention, le cas échéant en mélange avec d'autres substances pharmacologiquement ou pharmaceutiquement actives La prépara- tion des médicaments est effectuée de façon connue, avec la possibilité d'utiliser les adjuvants pharmaceutiques connus et habituels, ainsi que d'autres excipients et diluants usuels. En ce qui concerne ces excipients et adjuvants, on peut envisager par exemple l'emploi des substances qui sont conseil- lées ou indiquées, en tant qu'adjuvants pour la pharmacie, la cosmétologie et les domaines apparentés, dans les ouvrages de référence suivants: Ullmanns Encyklopâdie der technischen Chemie, vol 4 ( 1953), pages 1 à 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, vol 52 ( 1963), pages 918 sqq; H v Czetsch-Linden- wald, Hilfsstoffe f Ur Pharmazie und angrenzende Gebiete, Pharm. Ind, N 2 2, 1961, pages 72 sqq; Dr H P Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe f L Ur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG Aulendorf in W Urttemberg, 1971. A cet égard, on citera par exemple les produits suivants: gélatine, sucres naturels tels que le sucre de canne ou le lactose, lécithine, pectine, amidons (par exemple amidon de mais), acide alginique, cellulose méthylique, talc, poudre de lycopode, acide silicique (par exemple colloldal), cellulose, dérivés cellulosiques (par exemople éthers de cellulose dans lesquels les groupes hydroxy de la cellulose sont Partiellement éthéri- fiés avec des alcools aliphatiques saturés inférieurs et/ou des oxyalcools aliphatiques saturés inérieurs, par exemple la méthyloxypropylcellulose), stéarates, sels magnésiques et calci- ques d'acides gras à 12-22 atomes de O C, en particulier des acides saturés (par exemple lés stéarates), émulsionnants, huiles et graisses, en particulier végétales (par exemple huile d'arachi- des, huile de ricin, huile d'olives, huile de sésame, huile de coton, huile de mals, huile de germes de blé, huile de tourne- sol, huile de foie de morue, mono-, di et triglycérides d'aci- des gras saturés C 1211402 à 18 H 3602 et leurs mélanges), mono- et polyalcools et polyglycols acceptables pharmaceutiquement, tels que l E polyéthylène-glycols et leurs dérivés, esters d'acides gras aliphatiques saturés ou insaturés ( 2 à 22 atomes de C, en particulier 10 à 18 atomes de 0) avec des 'mbnoalcools aliphatiques ( 1 à 20 atomes de 0) ou des polyalcools tels que glycols, glycérine, diéthylène-glycol, pentaérythrite, sorbite, mannite, etc qui peuvent même être éventuellement éthérifiés, benzoate de benzyle, dioxolanne, glycérine-formaldéhydes, al- cool tétrahydrofurfurylique, éthers polyglycoliques avec des alcools en C 1 à 012, diméthylacétamide, lactamides, lactates, carbonates d'éthyle, silicones (en particulier diméthylpoly- siloxanes de viscosité moyenne), carbonate de magnésium ou si milaires. Pour la préparation de solutions, on peut utiliser par exemple l'eau ou des solvants organiques physiologiquement acceptables, comme par exemple l'éthanol, le 1,2-propylène- glycol, des polyglycols et leurs dérivés, le diméthylsulfoxy- de, des alcools gras, des triglycérides, des esters partiels de la glycérine, des paraffines ou similaires. Pour l'obtention des préparations, on peut utiliser des unisseurs connus et usuels ou des émulsionnants Entrent par exemple en ligne de compte, en tant qu'unisseurs et émulsion- nants: la polyvinyl-pyrrolidone, des esters gras de sorbitan comme le trioléate de sorbitan, la lécithine, la gomme arabique, la gomme adragante, le monooléate de sorbitan polyoxyéthylé, des graisses polyoxyéthylées, des oléotriglycérides polyoxyéthylés, des oléotriglycérides linoléisés, des produits de condensation polyoxyéthyléniques d'alcools gras, d'alcoylphénols ou d'acides gras, ou même la 1-méthyl-3-( 2-hydroxyéthyl)-imidazolidone-( 2). Polyoxyéthylé signifie ici que les substances en question con- tiennent des chaînes polyoxyéthyléniques dont le degré de poly- mérisation se situe en général entre 2 et 40 et, en particulier, 2 e entre 10 et 20. De telles substances polyoxyéthylées peuvent être obtenues par exemple par réaction de composés contenant des groupes hydroxyle (-par exemple des mono ou diglycérides ou des compo- ses insaturés, comme par exemple ceux qui contiennent les radicaux acide oléique) avec l'oxyde d'éthylène (par exemple mol d'oxyde d'éthylène par mol de glycéride) On citera, comme exemples d'oléotriglycérides, l'huile d'olives, l'huile d'arachides, l'huile de ricin, l'huile de sésame, l'huile de coton, l'huile de mals (voir aussi Dr H P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe f Ur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 1971, pages 191 à 195). En outre, l'addition d'agents de conservation, de stabili- sanlts, de substances tampons, par exemple le biphosphate de calcium, l'hydroxyde d'aluminium colloïdal, de modificateurs de goût, d'antioxydants et de complexants (par exemple l'acide éthylènediaminotétraacétique) ou similaires est possible De cas échéant, on règlera -le p H dans une gamme de 3 à 7 environ, avec des acides ou des substances tampons acceptables physio- logiquement, afin de stabiliser la molécule de matière active. En général, on préférera un p H aussi neutre que possible ou légèrement acide (jusqu'à 5). Entrent par exemple en lignede compte, en tant qu'anti- oxydants, le métabisulfite de sodium, l'acide ascorbique, l'aci- de gallique, des esters alcoyliques d'acide gallique, le butyl- hydroxyanisole, l'acide nordihydrogaîacolique, des tocophérols et des tocophérols + synergiques (substances qui fixent les métaux lourds par formation de complexes, par exemple la léci- thine, l'acide ascorbique, l'acide phosphorique) L'addition des synergiques augmente de façon appréciable l'action anti- oxygène des tocophérols. On utilisera par exemple, comme àgents de conservation, l'acide sorbique, des esters'd'acide p-hydroxybenzolque (par exemple des esters d'alcoyles inférieurs), l'acide benzolque, le benzoate de sodium, l'alcool trichlorisobutylique, le phénol, 2 g 2512446 le crésol, le chlorure de benzéthonium et des dérivés de la formaline. La préparation pharmaceutique et galénique des composés suivant l'invention s'effectue suivant les méthodes standard usuelles Par exemple, la ou les substances actives et des adjuvants ou excipients sont mélangés intimement par brassage ou homogénéisation (par exemple au moyen de mélangeurs usuels), l'opération s'effectuant en général à une température comprise entre 20 et 8020, de préférence entre 20 et 50 O et en parti- l O culier à la température ambiante On se référera au reste à l'ouvrageclef suivant: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978. L'administration des substances actives ou des médicaments peut s'effectuer sur la peau, sur la muqueuse ou à l'intérieur du corps, par exemple par voie orale, entérale, pulmonaire, rectale, nasale, vaginale, linguale, intraveineuse, intra- artérielle, intra-cardiaque, intramusculaire, intrapéritonéale, intradermique, sous-cutanée. En particulier, l'addition de substances actives d'autres médicaments, et notamment d'hormones stéroïdes et/ou d'autres agents de la chimiothérapie du cancer, est possible ou favorable. Les composés suivant l'invention manifestent, sur le carcinome mammaire de la rate hormono-dépendant, provoqué par le 7,1 12-diméthylbenzène/-aj-anthracène, une bonne action retar- datrice sur le développement de tumeurs établies, ainsi qu'une diminution du nombre de nouvelles tumeurs. Par exemple, à l'application de la méthode d'essai men- tionnée ci-dessus, la surface de la tumeur initiale a nettement diminué avec une dose de 4 mg/kg de poids corporel (rats) On observe des taux de rémission pouvrant atteindre 50 % Cette action est meilleure que celle du médicament connu appelé tamoxifène La dose active minimale se situe entre 0,5 et 2 mg/kg par voie sous-cutanée. La gamme posologique générale pour observer un effet dans les méthodes d'essai mentionnées ci-dessus est par exemple de 2-512446 0,5 à 20 md Jkg Par voie sous-cuta-n-e, en rarticulier Se 2 à 6 mg/kg Des ooposes su l'ant l'inve:t''on ueuvent 3 tre utilisés par exerte S Cou T le tr i'tement au 2 arcinome du sein hormrono- déCpe-cdant D' utres ind i-ca tions possibles sont par exemple le carcinome endométrial, le cancer de la prostate et le méla- nome. Les Préparations pharmaceutiques contiennent en général entre 10 et 150, de prégférence entre l O et 30 mg du ou des éléments actifs suivant l'invention. l O L'administration peut s'effectuer par exemple sous forme de comprimés, de capsules, de pilules, de dragées ou sous forme liquide Entrent par exemple en ligne de compte, en tant que formes d'administration liquides, les solutions, suspensions et émulsions huileuses, alcooliques ou aqueuses Les formes d'administrarion préférées sont les comprimés qui contiennent entre l O et 30 mg, ou les solutions qui contiennent entre 5 et % de substance active. les doses individuelles des éléments actifs suivant l'in- vention peuvent se situer par exemple: a) entre 50 et 150, de préférence 20 mg pour les formes médi- camenteuses orales, b) entre l O et 100 mg, de préférence 30 mg pour les formes médicamenteuses parentérales (par exemple sous-cutanées ou intramusculaires). On peut par exemple conseiller, 3 fois par jour, 1 à 5 comprimés contenant l O à 30 mg de substance active ou, en cas d'injection intramusculaire ou sous-cutanée, i à 3 fois par jour, une ampoule de 5 à l O ml contenant l O à 30 mg de substance En cas d'adminijtration orale, la dose journalière minimale est par exemple de l O mg; la dose journalièr'e zain ale en cas d'administration orale ne doit pas déSasser 150 nmg. La toxicité aigue des composés suivant l'invention chez la souris (exprimée par la DL 50 en mg/kg, méthode (le Miller et Tainter, Proc Soc Exper Biol a I-led 57 ( 1944) 261) est par exemple, en cas d'admlnistration orale, '? plus de 1000 mg/kg (par exemple entre 2000 et 3000 mg/kg et au-delà). Exemple de préparation Pharmaceutique (comprimés) 1,0 kg de substance active (par exemple de composé suivant l'exemple 1) est mélangé avec 5,0 kg de lactose et le mélange est granulé de façon connue en soi avec une solution de 0,15 kg de gélatine dans 1,35 kg d'eau Après addition et mélange de 0,64 kg d'amidon de mals et de 0,21 kg de stéarate de magné- sium, on fabrique à la presse des comprimés ayant un poids de * mg, un diamètre de 7 nn et un rayon de bombement de 5 mm. La résistance à la rupture des comprimés s'élève à 60-70 newtons (appareil d'essai de résistance à la rupture d 'Heber- lein) Chaque comprimé contient 20 mg de substance active. RPBVBND 1 I CATIONS 1 Composés de f'ormxule générale I R 4 R N R 7 dans laquelle les radicaux Rj, R 2 et R 6 sont semblables ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy,, un groupe alcoxy en C à a ou un groupe alca- 1 6 noyloxy en a les radicaux R 2 et R 6 pouvant 9 tre en outre un atome d'halogène; R 3 et R sont semiblables ou différents et représentent chacun un atome d'ihydrogène ou un groupe alcoyle en Cl a a 6 R 5 représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en.1 6 o ungroupe alcanoyloxy en C 2 à a 6 et R 7 uatm d'hydrogène ou un atome d'haloàène, à l'exclusion des composés suivants: 2-( 4-hydroxy-phényl)-indole, 2-: ( 4-méthoxy-phényl) - indole, 2-( 3,4-diméthoxy-phényl)-indole, 2-( 3-,4-diéthoxy-phényl)- indole, 2-( 4-méthoxy-phényl)-3-mém-yl-indole, 2-( 4-hydroxy- phényl) -5-méthoxy-indole, 2 ( 4-méthoxy-phényl)-5-méthoxy-indole, 1-méthyl-2-( 4-méthoxy-phényl)-indole, 1-méthyl-2 ( 3, 4-dipropyl- oxy-phényl)-indole, 1-éthyl-2 ( 3,4-dihydroxy-phényl) -indole,, 1-éth Yl 2 ( 3, 4-d iméth oxy-phényl) -imol e, 1-m'ét hyl-2 ( 4-méthioxy- phényl) -i-méthoxy-indole, l-propyl-2 ( 4-Propyloxy-phényl)-6- méthoxy indole et 2 ( 3,5-d iméthoxy-phényl) -5-mét hoxy-indole. 2 Procédé pour la préparation de composés de formule généra- le I R 4 R 5 R 1 R 6 I R 7 dans laquelle les radicaux R 1, R 2 et R 6 sont semblables ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un grou- pe hydroxy, un groupe alcoxy en C 1 à C 6 ou un groupe alcanoyloxy en C 2 à a 6, les radicaux R 2 et R 6 pouvant 8 tre en outre un atome d'halogène; R 3 et R 4 sont semblables ou différents et représen- tent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en a a 6 R 5 représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en CI à C 6 ou un groupe alcanoyloxy en C 2 à C 06 et 7 un atome d'hydrogène ou d'halogène, caractérisé en ce que: a) l'on condense, avec cyclisation indolique, un composé de formule générale R 1 II R 2 R 3 RK 3 dans laquelle R, R 2 et R 3 ont les significations données ci- dessus et X = hydrogène ou groupe amino, avec un composé de formule générale R 5 R 6 R 6t CO-CHY III R 7 R 4 dans laquelle R 4, R 5, R 6 et R 7 ont les significations données cidessus et Y est un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un radical pyridinium ou, avec l'atome d'hydrogène, le groupe N 2 dans le cas o X représente un hydrogène, et dans laquelle Y- est un hydrogène dans le casoh X est le groupe amino, la préparation des composés suivants étant exclue,pour le cas o X dans la formule II est un groupe amino et Y dans la formule III est un hydrogène: 2-( 4-méthoxy-phényl)-indole, 2-( 4-méthoxy-phényl)-3-méthyl- indole, 2-( 4-méthoxy-phényl)-5-méthoxy-indole, 2-( 3,4-diméthoxy- phényl)-indole, 2-( 3,4-diéthoxy-phényl)-indole, l-éthyl-2-( 3,4- diméthoxy-phényl)-indole, l-propyl-2-( 4-propyloxy-phényl)-6- méthoxy-indole, l-méthyl-2-( 4-méthoxy-phényl)-indole, 1-méthyl- 2-( 3,4-dipropyloxy-phényl)-indole; pour le cas o X dans la formule XI est un hydrogène et Y dans la formule III est un chlore ou un brome: 2-( 4-méthoxy-phényl)-indole, 2-( 4-méthoxy-phényl)-5-méthoxy- indole, 2-( 3,5-diméthoxy-phényl)-5-méthoxy-indole, 2-( 4-hydroxy- phényl)-5-méthoxy-ind ole, 1-méthyl-2 ( 4-méthoxy-phényl)-7- méthoxy-indole; et pour le cas o X dans la formule II est un-hydrogène et Y dans la formule III représente, avec l'atome d'hydrogène, le groupe N 2, la préparation du 2-( 4-méthoxy-phényl)-indole étant exclue; -ou b) l'on chauffe un composé de formule générale R 1 R 2 C (R) 4-C (R 4) NH NH Hal f I R 3 R 3 dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 et R 6 c données ci-dessus et Hal représente un c iode; ou c) l'on chauffe un composé de formule / CH 2 R 4 >nt les significations hlore, un brome ou un générale R 5 V R 6 R 7 en présence d'alcoolates alcalins ou d'amides; ou d) l'on réduit un composé de formule générale R 4 R. D R 6 VI R 1 NO 2 R 7 R 2 et, le cas échéant, on alcoyle un composé obtenu selon les procédés a) à d) et/ou on élimine des groupes éther présents et/ou on acyle des groupes hydroxy présents et/ou on élimine des groupes acyle présents. 3 Procédé pour la préparation de composés de formule générale I R 5 : IV Hal 3 G 2512446 R 4 R 5 R 7 dans laquelle les radicaux Rl? R 2 et R 6 sont semblables ou différents et représentent chacun un hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy'en 0 a ou un groupe alcanoyloxy en 2 ( 4-méthoxy-phény 11)-3-méthyl-indole, 2 ( 4-hydroxy-phényl) - -mèthoxy-indole, 2 ( 4-méthoxy-phényl)-5-méthoxy-indolee 1- mnéthyl-2 ( 4-méthoxy-phényl) -incdole, 1-méthyl-2-( 3,4-dipropyl- oxy-phényl) -indole, 1-éthyl-2-( 3,41-dihydroxy-phényl)-indoley 1-éthyl-2-( 35,4-diméthoxy-phényl)-indole, 1-méthyl-2-( 4-méthoxy- phén Yl)-7-méthoxy-Lindole, 1-propyl-2-( 4-propyloxyr-phér 3 yl)-6- mét hoxy-indole et 2 ( 3, 5-d iméthoxy-nphéelr) -5-méthoxy in ol e, suivant les procédés a) à a) de la revendication de procédé 2. 4. médicament, caractérisé en ce qu'il contient, an tant que substance active, un composé de formule générale R R t R R 7 3.> dans laquelle les radicaux R 1, R 2 et R 6 sont semblables ou différents et représentent chacun un hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C 1 à 06 ou un groupe alcanoyloxy en C 2 6,' les radicaux 2 et R 6 pouvant être en outre un atome d'halogène, R 3 et R 4 sont semblables ou différents et représentent chacun un hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1 à 6, y représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en 1 06 ou un groupe alcanoyloxy en a 2 à C 6 et R 7 un hydrogène ou un atome d'hmalogène, en même temps qu'un excipient pharmaceu- tique usuel et/ou un diluant. $ Procédé pour la préparation d'un médicament, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale R R 5 I R 2 R 3 R 6 R 7 dans laquelle les radicaux R 1, R 2 et R 6 sont semblables ou différents et représentent chacun un hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C 1 à C 6 ou un groupe alcanoyloxy en 02 à 06, les radicaux R 2 et R 6 pouvant être en outre un atome d'halogène, R 3 et R 4 sont semblables ou différents et représentent chacun un hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1 a 6, R représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C 1 a C 6 ou un groupe alcanoyloxy en C 2 a C 6 et R 7 un hydrogène ou un atome d'halogène, est combiné avec des excipients pharmaceu- tiques usuels ou des diluants pour former des préparations pharmaceutiques. L Utilisation de composés de formule générale R 4 R 5 R 1 I R 6 R 2 R 3 R 7 dans laquelle les radicaux RI, R 2 et R 6 sont semblables ou différents et représentent chacun un hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C a 6 Ou un groupe alcanoyloxy en 02 à a 6, les radicaux R 2 et R 6 pouvant être en outre un atome d'halogène, R 3 et R 4 sont semblables ou différents et représentent chacun un hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1 à C 6, représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C 1 à C 6 ou un groupe alcanoyloxy en 02 a C 6 et R 7 un hydrogène ou un atome d'halogène, pour la préparation de médicaments. 3 Utilisation de composés de formule générale R 4 R 5 R 1 I R 6 -R 7 dans laquelle les radicaux R 1, R 2 et R 6 sont semblables ou différents et représentent chacun un hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C 1 à C 6 ou un groupe alcanoyloxy en C 2 à C 6, les radicaux R 2 et R 6 pouvant en outre être un atome d'halogène, R 3 et R 4 sont semblables ou différents et représentent chacun un hydrogène ou un groupe alcoyle en C à C 6, R représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C à C 6 ou un groupe alcanoyloxy en C 2 à C 6 et R un hydrogène ou un atome d'halogène, pour la lutte contre le cancer. 8 Composés de la formule générale I indiquée dans la revendication 2, tels qu'obtenus par les procédés a) à d) suivant la revendication 2.