FR 2516922 A1 19830527 FR 8122020 A 19811125 " ACID OXO-4-4 H LTC-Bi NZOPYRAN-8 7 ALCANOIQUES, SELS ET DERIVES, PREPART ET MEDI CAMENTS LES CONT EANT I 516922 La présente invention concerne des acides loxo-4-4 H-l 1 l - benzopyran-8-yll alcanoiques, certains de leurs sels et dérivés, leurs préparations, des composés intermédiaires nécessaires à leur obtentica et des médicaments les contenant. Ces composés sont représentés par la formule lO x alkyle inférieur linéaire ou ramifié, saturé ou à insaturation éthy- lénique, X est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et n= 1, ainsi que leurs sels de métaux alcalins, notamment les sels de sodium. Ces acides peuvent se préparer conformément à l'invention selon l'une ou l'autre des méthodes ci-dessous, qui permettent de les obtenir avec de bons rendements. Quand dans la formule I des acides: N = 1, et B CE 02, on prépare les acides en hydrolysant un nitrile, de formule O x Q I AR (R) )n CE dans laquelle A Rs X ont les mêmes significations que précédemment, notamment en milieu acide à chaud Les nitriles ci-dessus s'obtiennent par traitement du bromométhyl-8 benzopyranone-4 de formule 3 o x x Q AR (III) CH 2 Br dans laquelle X et AR ont les mêmes significations que précédemment, avec un cyanure alcalin Ces nitriles sont des composés intermédiaires nouveaux et à ce titre font partie de l'invention. Quand dans la formule I des acides: N = 1 et B = CH = O Hs on met en réaction un bromométhyl-8 benzopyranone-4 de formule (III) avec l'hexaméthylènetétramine, puis procède à la condensation de l'aldéhyde obtenu avec l'anydride acétique en présence d'acétate de sodium. L' loxo-4-phényl-2-4 H-l 1 i-benzopyran-8-yl l carboxaldéhyde est nouveau et à ce titre fait partie de l'invention au titre de produit inter- médiaire. Dans le cas o N = 1 et B est un radical alkyle ramifié, en particulier OH, l'introduction de la ramification est réalisée OH 3 par transformation de l'acide en ester puis en malonate qui est alcoy- lé puis hydrolysé en acide correspondant. Les malonates représentés par la formule X Q AR(IV) 2 H 500 CH 3 COC 00002 H 5 dans laquelle X et AR ont les mêmes significations que précédemment, sont des composés intermédiaires nouveaux et à ce titre font partie de l'invention. Les sels de métaux alcalins des acides selon l'invention, notamment les sels de sodium s'obtiennent par neutralisation des acides précédents. Les dérivés des acides sous forme d'esters de formule x X AR (V) (V) COOR 1 dans laquelle AR, B, X et N ont les mêmes significations que précé- dexment, R 1 étant un radical alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inf 4- rieur se préparent par estérification des acides précédents. Les aminoesters de formule V, dans laquelle AR, B, X et N ont les mêmes significations que précédemment, R 2 étant un radical diakyl- inférieur aminoalkyle inférieur, trialkylinférieur aminoalkyle infé- rieur ou morpholinoéthyle sont obtenus par condensation des acides précédents avec un halo, de préférence chloroalkylaminodialkyle ou trialkyle ou la chloroéthylmorpholine. Les amides dérivés des acides représentés par la formule o 3 zQ 'AR (VAR (B)5 Ca NR 2 nc R dans laquelle A Rs B et N ont les mêmes significations que précédem- ment, R 2 étant un radical dialkylaminoalkyle, sont obtenus par con- densation des esters des acides de formule V dans laquelle R 1 est un radical alkyle inférieur avec une dialkylaminoalkylamine. Les sels des esters, aminoesters et amides avec des acides mi- néraux ou organiques acceptables en thérapeutique humaine sont d'un accès facile et d'une utilisation aisée. Les acides et leurs dérivés selon l'invention et plus parti culièrement le produit de l'exemple 3 ont montré d'intéressantes propriétés pharmacologiques dans le domaine anti-tumoral, Les tests pharmacologiques ont été effectués sur plusieurs types de tumeurs. A titre d'exemple sur s La leucémie lymphocytique P 388: le test est effectué sur des souris de souohe OFD 1 On implante intrapéritonalement 0, 11 ml de fluide ascitique contenant 106 cellules, au jour zéro Les animaux sont traités en ip du jour 1 au jour 9, avec une injection par jour et sont pesés au jour 1 et au jour 5 (jour de toxicité) La valeur de contrôle (médiane de survie) acceptée est de 9-14 jours. On utilise 6 souris par test (un test = une dose) Une différence de poids de plus de 4 g au jour 5 entre les souris tests et les souris contrôles est une indication de toxicité On détermine le rapport I médiane de survie des souris tests C médiane de survie des souris contrôles Un T/C Un T/C situé entre 85 et 120 % indique une non-activité. Un T/C O > 120 % indique une activité. Dans ce test le produit de l'exemple 3, administré à 200 mg/kg m a donné un T 195 Dans les mêmes conditions le 5-Fluorouracile, agent anticancéreux de la classe des antimétabolites (antipyrimidine) T a donné un = 185. Le carcinome 38 du colon: Ce test est effectué sur des souris de souche B 6 C 3 F 1 ou BDF 1 On implante en sous cutané un fragment de mg de tumeur au jour zéro Les animaux sont traités en i p du jour 2 au jour 9 ( 2 injections) La valeur de contrôle acceptée est le poids de tumeur moyen situé entre 400 et 2000 mg On utilise 10 souris par test On détermine le rapport: T poids de tumeur moyen du test C poids de tumeur moyen du contr 1 le Une activité est indiquée par un T inférieur à 42. A titre d'exemple, le produit de l'exemple 3 a donné dans trois essais les résultats suivants: Doses administées T mg/kg: 10; 200 mg/kg: O; 50 mg/kg 38. Le médicament contenant comme principe actif un composé de l'invention, associé à un véhicule ou un excipient pharmaceutique acceptable est présenté sous une forme adaptée en vue d'une adminis- tration orale, parentérale ou intra-veineuse. Les formes posologiques sont unitaires telles que des dragées, comprimés, capsules, gélules, ampoules ou flacons Ces formes posolo- giques renferment entre 50 et 1000 mg de substance active. A titre d'exemple on trouvera les compositions suivantes: Comprimé enrobé: Principe actif: 100 mg Excipients: stéarate de magnésium, lactose, talc, amidon, acide alginique, hydroxypropylaellu- lose. Flacon: Principe actif:1000 mg sous forme lyophilisée reprise par ml d'eau pour préparation injectable. Il est donné ci-après des exemples qui illustrent l'invention à titre non limitatif. xem__le _l roxo-4-phényl-2-4,l 1 l benzopyran-8-yllacétonitrile C 17 H 11 N 02 (formu- le 1), PM = 261,26 On porte une solution de 31 g ( 0,476 mole) de cyanure de potassium dans 150 ml d'eau à 60-700 C On ajoute ensuite par fraction une sus- pension de 75 g ( 0,238 mole)de bromométhyl-8-phényl-2-4 H-1 l-benzopyran- 4-one dans 965 ml d'éthanol bouillant On porte ensuite 3 heures à reflux On filtre à chaud et le filtrat est placé au réfrigérateur 48 heures Le précipité formé est essoré, séché Poids obtenu: 42 g (Rdt 67,5 %) IR: c = O: 1640 cnm 1 RMN (DMSO) S par r Xapport au T.M S 2 H à 4,45 (singulet), 1 H à 7,05 (singulet), 8 H de 7,15 à 8,6 (massif). eme_ 2 le: ___ 2 UL_ 2 __ Acide Loxo-4-phényl-2-4 H-lfl -benzopyran-8-vl acétique C 017 H 1204 (formule 2) Pl = 280,27 On place 42 g ( 0,16 mole) d'oxo-4-phényl-2-4 H l 1 l benzopyran-8-yll acétonitrile dans un mélange formé de 117 ml d'acide acétique et 117 ml d'eau On ajoute ensuite lentement 117 ml d'acide sulfurique con- centré et on porte à reflux 3 heures 30 On refroidit, on verse dans 1,5 litre d'eau glacée Le précipité formé est essoré, repris par une solution de bicarbonate de sodium à 5 % à 50-6000 On filtre le léger insoluble et onaoidile avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le précipité beige est essoré, lavé à l'eau séché et reoristallisé dans l'alcool Poids obtenu: 39,7 g (Rdt 88,6 %), PFG: 23400 C, IR: 4 O (pyrone): 1640 cm-1; = O (acide) S 1720 cm 1, RN (IMSO) g en ppm par rapport au T M S 2 H à 4 (singulet), 1 H à 7 (singulet) 8 H de 7,3 à 8,3 (massif), 1 H à 12,6 (échangeable avec D 20). Analyse pondérale C% H % O % Caloulée S 72,84 4,32 22,84 Trouvée: 72,73 4, 36 Exellpe 13 s roxo-4-phényl-2-4 R-l 1 j benzopyran-8-yl-l acétate de diéthylamino-2- éthyle C 23 H 2 ? 04 (formule 3) PX = 379,39 On solubilise à chaud 21 g ( 0,075 mole) d'acide loxo-4-phényl-2-4 H- l 1 l benzopyran-8-yl-l acétique dans 1,2 litre d'éthanol On arrête le chauffage et on ajoute une solution de 4,2 g ( 0,075 mole) de potas- se dans 75 cm 3 d'éthanol On agite trente minutes à température ambian- te, on évapore l'alcool, on sèche le résidu solide azéotropiquement avec du benzène, on ajoute ensuite 370 ml d'acétone, puis une solution de 11 g ( 0,0813 mole) diéthylamino-2-chloro-1-éthane dans 37 ml d'acé- tone On porte 4 heures au reflux On filtre l'insoluble à chaud et on évapore sous vide On obtient une huile qui cristallise à temperature ambiante IR:s = O (ester): 1730 cm 1,= O (pyrone): 1660 cm-1. 1 ordmate; a 23 H 26 Cl NO 4 PX = 41589 PFG 1860 C (isopropanol) IR stc = O (ester): 1740 om 1, c = O (pyrone): 1660 cm-1 NH D: bande de 2400 à 2700 cm-1, EMN ( O D 13)$ en ppm par rapport au T M S. 6 H à 1,2 (triplet) , 6 H de 2,8 à 3,4 (massif), 2 H à 4,15 (singulet), 2 H à 4,6 (triplet), 1 H à 6,8 (singulet), 8 H de 7,2 à 8,3 (massif), 1 H à 12,6 (échangeable avec D 20). Analyse pondérale: O % H% % O % Calculée: 66,42 6,30 8,52 3,36 15,40 Trouvée 5 66,42 6,42 8,60 3,40 Exe-n 14 L.oxo-4-phényl-2-4 H-E 1 l -benzopyran- 8 yll acétate de (mor Pholj n Yl4)-2- éthyle H 2 2 NO 5 (formule 4) PR' = 393,38. Préparé selon le procédé de l'exemple 3 à Partir de 17,5 g ( 0,0625 mole) d'acide loxo-4-Phén Yî-2-4 H-ll II-benzopyran-8-yl J acétique, 3,9 g ( 0,, 0625 mole)de potasse et 11,3 g ( 0,0755 mole) de (chloro-2-éthyl) -4-mor Pholine Après isolement et traitement par HO 1 gazeux et recris- tallisation dans le méthanol on obtient un solide blanc. Chloydrte 23 I 240 NO 3 e PX = 429,88 Poids obtenu: 103,1 g (Rdt 37,3 %) PFG = 193-194 o C. 1 R c = O (ester): 1740 cm-1, c = O (P Yrone) 1640 cm1 E bande de 2300 à 2600 cm-; BMN (DM 80) 8 en ppm par rapport au T l S. 6 H de 2,8 à 3,5 (massif), 4 Hl de 3,7 à 4,1 (massif), 2 H à 4,2 (sin- gulet), 2 H à 4,55 (triplet), I H à 6,8 (singulet), 8 H de 7,2 à 8,3 (multiplet), i H à 12,5 (échangeable avec D 20). E Exem-pe-5 ' Loxo-4-phényl-2-4 H Lii-benzopyran-8-yl-Jaoétate de diméthylamino-3 propyle 022 H 23 NI 4 (formule 5) PM = 365,38. Préparé selon le procédé de l'exemple 3 à partir de 1293 g ( 0,,044 mole) d'acide loxo-4-phényl-2-4 H-E 11 I-benzopyraen-8-yl J acétique, 2,74 g ( 0,044 mole)de potasse et 6 G,45 g ( 0,053 mole) de dimétliylamino-3-ohloro-1- propane Après traitement on obtient un solide blanc Poids obtenu t ,5 g (Rdit:65,31 %) PFG S 11-200 (diisopropyîéther). -1 -1 IR: c = O (ester): 1735 cm, 1 c = O (pyrone): 1645 en RMN (CDC 1 î 3) & en ppm par rapport au TNS H de 1,6 à 3,2 (multiplet), 4 H de 3,9 à 4,2 (multiplet) 1 H à 6,8 (singulet), 8 H de 7,2 à 8,,3 (multiplet) Chlorhydrate: 2024 241 N 049 P Mi = 401,88, PFG: 162-164 O (acétone). Analyse pondérale C O % H% ci% N% O Calculée: 65,75 6,02 8,82 -3,49 15,92 Trouvée: 65,38 6,17 8,71 3,47 lo:o phny-2-11 E 11-benzopyran 8-yl-3 acétate d'éthyle 1 HO 6 I (formule 6), P Mi = 308. On porte à reflux pendant 7 heures 511 g ( 0,,0175 mole) d'acide Loxo- 4- phényl-2-4 H-l 1 l-benzopyran-8 y 1 l acétique dans 75 m 1 d'éthanol absolu en présence de l Oml d'acide sulfurique concentré Le milieu est ensuite placé au réfrigérateur, le précipité formé est essoré,, lavé avec une solution de bicarbonate et à l'eau On le recristallise dans l'éthanol Poids obtenu: 4 g (Rdt: 74 %) PFP: 14000. IR: -c = O (ester) S 1740 cm, o = O (pyrone): 1645 cm-1 Exemple 7 Coxo-4-phényl-2-4 H-l 1 l -benzopyran-8-yl-l acétate de méthyle C 18 H 1404 (formule 7), PM = 294. Préparé selon l'exemple 6 à partir de 18 g ( 0,064 mole) d'acide loxo-4phényl-2-4 H-l 1 -benzopyran-8-yll acétique, 260 ml de méthanol anhydre et 13 ml d'acide sulfurique concentré Poids obtenu: 18, 1 g (Rdt S 96 %), PFK: 168 169 O (méthanol) IR ic = O (ester): 1735 cm-1, c = O (lactone) : 1640 cm-1 RMN (CDC 13) $ en ppm par rapport au TMS 3 H à 3,8 (singulet), 2 H à 4,1 (singulet) 1 H à 6,9 (singulet) 8 H de 7,4 à 8,55 (multiplet). Exemle 8: sel de sodium de l'acide loxo-4-phényl-2-4 H-l 1 l-benzopyran-8-yllacé- tique 017 H 1104 Na, PM = 302,24. On prépare une solution de 2,1 g ( 0,025 mole) de bicarbonate de sodium dans 400 ml d'eau On porte à 500 C et on ajoute 7 g ( 0,025 mole) d'acide loxo-4-phényl-2-4 H l 1 l-benzopyran-8-yllacétique Après solu- bilisation complète on laisse revenir à 3000 et on verse dans 2 litres d'acétone Un précipité blanc se forme, on l'essore, le rince à l'acé- tone et le sèche Poids obtenu 6,2 g (Rdt: 79,68 %), PFG = 302-3040 C (diméthylformamide) IR: 9 c = O pyrone: 1640 cm-1. Analyse pondérale Hémihydrate PM = 311,24 - 0 % H% O % Na% Calculée: 65,54 3,85 23,13 7,38 Trouvée: 65,60 3,88 Exemple_ 9: Loxo-4-phényl-2-4 B l 1 -benzopyran-8-yll acétate d'hydroxy-2-éthyle C 19 H 1605 (formule 9), PM = 324,32. On place dans un réacteur 4 g d'acide paratoluénesulfonique et 300 ml de benzène Après élimination de l'eau, on ajoute 28 g ( 0,1 mole) d'acide loxo-4-phényl-2-4 H-l 1 J-benzopyran-8-yl J acétique et 300 ml d'éthylène glycol On porte 4 heures à reflux avec élimination azéo- tropique de l'eau La solution orange obtenue est concentrée sous vi- de et le résidu est versé sur 1,5 litre d'eau glacée Le précipité beige formé est essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans 300 ml d'éthanol Poids obtenu: 23,5 g (Rdt: 72,5 o), PFG = 158-159 O C. IR:i c = O (pyrone):1640 cm-1,'- = O (ester) 1725 cm 1, OH: 3400 am; MMN (CD Cl 3) en ppm par rapport au TMS 3 H de 3,45 à 3,9: (multiplet, 1 H échangeable avec D 20), 4 H de 3,99 à 4,4: (multiplet), 1 H à 6,8 (singulet), 8 H de 7,3 à 8,3 (multiplet). Analyse pondérale s C% H % calculée 70,36 4,97 Trouvée S 70,26 4,74 Exemple 10: N lNI'N ' -ciétbylamino-2-éthyll loxo-4-phényl-2-4 H Iiil -benzop Yran-8J acétamide C 23 H 26203 (formule 10), PM = 378,43. On porte 5 heures à 135-40 OC un mélange de 14,8 g ( 0,048 mole) d'loxo- 4-Phén Yl-2-4 H -1 Ilj benzopyran-8-yl J acétate d'éthyle et 6,2 g ( 0, 053 mole) de di éthylamino-2 éthylamine On évapore ensuite sous vide et le résidu est repris par l'hexane à chaud puis recristallisé dans l'acétate d'éthyle On obtient ainsi:7,5 grammes (Rdt: 411,28 %) IR:i c = O (pyrone et amide) S 1640-60 cm 1,- NH: 3300 cm 1 Chlorhydrate C 2 H 2 C 1 N 03 PM 414,93, PP (formule il), PM ='267. Préparé selon l'exemple i à partir de 69,5 g ( 0,215 mole) de bromomé- thyî-8 (thényl-2)-2-4 H-llj-benzopyran-4-one et 28,4 g ( 0,42 mole) de cyanure de potassium Poids obtenu: 21,7 g (Rdt: 40 %) PPK: 184 C (Ethanol) IR ic = O (pyrone): 1645 cm,-c = N: 2150 em 1 BUN (IMSO)S en ppm par rapport au TMS, 2 H à 4,55 (singulet),, I H à 7 (singulet), 6 H de 7,3 à 8,3 (multiplet). Exemle 12 Acide Eoxo-4 (thényl-2)-a 4 H-rîil-benzopyran-8-yll acétique C 1 i H 10045 (formule 12),, PM = 286,31. Préparé selon l'exemple 2 à partir-de 21,7 g ( 0,081 mole) d'F oxo-4- (thényl-2)-2-4 HI-E 11-benzopyran-8-yllaoétonitrile On obtient après traitement au bicarbonate un produit que l'on recristallise dans le dioxanne Poids obtenu:13,9 g (Rdt 60 %)q PFG = 247-255 OC. 1 R S ')c = O (pyrone):1630 cm-1, c = O (aci de): 1710 cm OH 2400 2800 cm 1, BMN (DMSO) S en ppm par rapport au TMS, 2 H à 4 (singulet), 1 Hl à 7 (singulet), 6 Hl de 7,3 à 8,2 (multiplet), 1 H à 12 (massif échangeable avec D 2 o) Ee P le 13 - Eozo-4 (thényl-2)-2 -4 H l 1 l-benzopyran-8-yll acétate de méthyle. Cl'24 S (formule 13), P Ui = 300,32. Préparé selon l'exemple 7 à partir de 10,2 g ( 0,035 mole) d'acide loxo-4-(thényl-2)-2-4 H-l 1 J -benzopyran8-yll acétique Poids obtenu t 7,7 g (Rdts 6895 %), PFG 168-17000 (méthanol), IR: c = O (Pyrone): 1645 cm 1,-)c O (ester):1720 cm 1. Analyse pondérale a % H % S % calculée z 63,98 4,03 10,,68 Trouvée a 64, 07 4 l,02 10,70 Elze le 14 lméthyl-6-oxo-4-phényl-2-4 H-E Il -benzopyran8-yllacétonitrile C 18 H 13 N 02, (formule 14), P Xi: 275. Préparé selon l'exemple I à partir de 16,,4 g ( 0,05 mole) de bromomé- thyl-8-méthyl-6-4 ff-rll-benzopyvran-4-one et 6 5 g ( 0,1 mole) de cya- nure de potassium Poids obtenu: il g (Rd t: 80 %) PF 25500. IR: c = O (pyrone): 1630 cm,9 N: 2250 cm-1 Ezl Rem 15 i s Acide lméthyl-6oxo-4 phényl-2-4 H-El I-benzo-pyran-8-yll acétique C,89404,(formule 15), PX = 294. Préparé selon l'exemple 2 à partir de Il g ( 0,04 mole) de Eméthyl-6- oxo-4-phényl-2-4 H-l 1 l -benzopyran-8-yll acétonitrile Poids obtenu 6,2 g (Rdt 53 %), PFK: 238-2390 C (éthanol) IR:'? c = O (pyrone) 1640 cm 1, c O (aci de) 1710 cm 1 MM (i IKSO) S en ppm par rapport au TMS S 3 H à 2,4 (singulet), 1 H à 3,8 (massif échangeable avec D 20) 2 H à 4 (singulet), I H à 7 (si ngulet), 7 H de 7,4 à 8,3 (multiplet). Exemple 16 lméthyl-6-ozo-4-phényl-2-4 H-El I -benzopyran-8-Jil acétate de méthyle C 19 H 1604 e (formule 16), P Ui = 308. Préparé selon l'exemple 7 à partir de 8497 g ( 0,288 mole) d'acide Imty z péy -1-i-benzopyran-8-yll acétique Poids obtenu:75 g (Rdt:84955 %) PFK: 228-23000 IR:'c = (ester) 1740 cm-1,-1 c = O (pyrone): 1638 om-1. Exemple 17: Eoxo-4-phényl-2-4 H lil-benzopyranj-8-ylj -2, méthyl-2-malonate de dié- thyle, 023 H 226 (formule 17), P Mi = 394. Dans un réacteur on place 200 m 1 de carbonate d'éthyle et on ajoute -2516922 3,26 g( 0,068 mole) d'hydrure de sodium à 50 % On porte le milieu à 600 et on additionne 19 g ( 0,065 mole) d'lozo-4-phényl-2-4 H-l 1 I- benzopyran-8-yllacétate de méthyle Puis on porte progressivement au reflux et au bout d'une heure un précipité jaune se forme On pour- suit le reflux 2 heures puis on refroidit à 200 C et on additionne à cette température une solution de 23 g d'iodure de méthyle dans ml de diméthyl-formamide On laisse sous agitation une nuit, on essore le précipité et le filtrat est évaporé sous vide, repris par l'eau et extrait au benzène Après séchage et évaporation du solvant l'huile obtenue est recristallisée dans le diisopropyléther Poids obtenu: 19,3 g (Rdt 75 %),PFK: 130 00 EMN ( 0014)& en ppm par rapport au TMS, 6 H à 1,2 (triplet), 3 H à 2 (singulet), 4 H à 4,15 (quartet), 1 H à 6,85 (singulet), 8 H de 7,3 à 8,4 (multiplet). Eemple 18 S - Acide loxo-4-phényl-2-4 H ll-benzopyran-8-yll -2 propionique C 18 H 1404 (formule 18) PM = 294. On porte à reflux 7 heures 19 g ( 0,048 mole) d' loxo-4-phényl-2-4 E- l 1 l benzopyran-8-yll-2, méthyl-2, malonate de diéthyle, 100 1 ml d'acide acétique et 50 ml d'acide chlorhydrique concentré On refroi- dit à température ambiante et on ajoute sous agitation 50 ml d'eau, on filtre le précipité formé, on le lave à l'eau et on le reprend par 500 ml d'une solution à 5 % de bicarbonate de soude, on filtre l'insoluble et on acidifie avec H Gl concentré Le précipité blanc est essoré et recristallisé dans l'acétate d'éthyle Poids obtenu - 4,1 g ( 28,9 %) PPG 216-218 e O C IR:q c = O (pyrone): 1640 cm-1 c = O O (acide): 1740 om-1 RMN (DMSO) en ppm par rapport au TMS 3 H à 1,65 (doublet), 1 H à 3,8 (échangeable avec D 20), 1 H à 4,4 (quartet), 1 H à 7,1 (singulet), 8 H de 7,4 à 8,4 (multiplet). Analyse pondérale: O % H % Calculée:73946 4,79 Trouvée: 73,47 4,70 Exemple 19: méthyl-6-oxo-4-phényl-2-4 H-l 1 j -benzopyran-8-yll -2-méthyl-2 malonate de diéthyle 024 H 2406 (formule 19) PM = 408,45. Préparé selon l'exemple 17 à partir de 31,3 g ( 0,1 mole) de lméthyl-6- oxo-4-phényl-2-4 H-t 1 l benzopyran-8-yll acétate de méthyle, 325 ml de carbonate d'éthyle, 5,39 g( 0,11 mole) d'hydruare de sodium à 50 %, et 37, 2 g d'iodure de méthyle Poids obtenu: 32,3 g (Rdt: 77,8 %) PFK: 147-148 O (diisopropyléther) RMN (OD 01 13)8 en ppm par rapport 16922 au TMS, 6 H à 1,2 (triplet), 3 H à 2,05 (singulet), 3 H à 2,5 (sin- gulet), 4 H à 4,2 (quartet), 1 h à 6,8 (singulet), 7 H de 7,2 à 8 (multiplet). Exemple 20 - Acide lméthyl-6-ozo-4-phényl-2-4 H-l 1 l -benzopyran-8-yll -2, propionique 019 H 1604 (formule 20) PM = 308,32. Préparé selon l'exemple 18 à partir de 32 g ( 0,078 mole) de lméthyl- 6-oxo-4-phényl-2-4 H l 1 l -benzopyran-8-yl -2 méthyl-2-malonate de diéthyle Poids obtenu: 8,5 g (Rdt: 35 %) PFG = 232-234 C (éthanol- eau) RMN (DMSO) ú en ppm par rapport au TMS, 3 H à 1,6 (doublet), 3 H à 2, 4 (singulet), 1 H à 4,3 (quartet), 1 H à 4,6 (massif étalé échangeable avec D 20), 1 H à 7 (singulet), 7 H de 7,4 à 8,3 (multiplet) Analyse pondérale S C % H % Calculée: 74,01 5,23 Trouvée: 74,04 5,21 Ezemple 21 s Cloxo-4-phényl-2-4 H-Ll -benzopyran-8-y J carboxal déyde C 16 H 1003 (formule 21) PM = 250,26. Méthode A On place dans un réacteur 37,2 g ( 0,118 mole) de bromométhyl-8-phényl- 2-4 H-l 1 l-benzopyran-4-one, 27,6 g ( 0,197 mole) d'hexaméthylène tétra- mine et 400 ml de chloroforme On porte le milieu 2 h à reflux, le chloroforme est évaporé sous vide et 515 ml d'acide acétique sont ajoutés L'ensemble est porté 2 h à reflux, puis après filtration et addition de 67,5 ml d'acide chlorhydrique concentré, le reflux est poursuivi pendant 30 minutes On laisse au repos une nuit Aprés évaporation sous vide, le résidu est recristallisé dans le mélange eau-acide acétique Poids obtenu: 11,6 g (Rdt: 39,3 %) PFK: 190 00. IR:i c = O (pyrone): 1650 cma 1, c = O (aldéhyde): 1710 cm-1. RMN (IDSO) S en ppm par rapport au TMS, 1 H à 7,2 (singulet), 8 H de 7,5 à 8,5 (multiplet), 1 H à 10,7 (singulet). Méthode B Dans un réacteur on place 10,85 g ( 0,043 mole) d'hydroxyméthyl-8- phényl-2-4 H-l 1-benzopyran-4-one, 525 ml de chloroforme et 11,21 g ( 0,129 mole) de Mn O 2 activé Le tout est porté 6 heures à reflux. Le solide est filtré à chaud, repris à ébullition par 500 ml de chloroforme et les solutions chloroformiques sont réunies et concen- trées sous vide Le solide obtenu est recristallisé dans le mélange eau-acide acétique Poids obtenu: 6,1 g (Rdt: 56,7 %). L'hydroxyméthyl-8-phényl-2-4 H-l 1 l -benzopyran-4-one est obtenue de la façon suivante: 13,1 g ( 0,041 mole) de bromométhyl-8-phényl-2-4 H-l 13 benzopyran-4-one sont placés dans 104 ml de dioxanne et 104 ml d'une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium Le mélange est porté 2 heures à reflux, concentré sous vide et le résidu repris par 300 ml d'eau Le précipité obtenu est essoré, séché et recristallisé dans le méthanol Poids obtenu: 8 g (Rdt: 77 %) PFG: 175-177 O C IR:, c = O (pyrone): 1640 cm 1, OH: 3400 cm 1 RMN (IM 50)&en ppm par rapport au TMS, 2 H à 5 (singulet), 1 H à 5,45 (massif inohangeable par D 20) 1 H à 7 (singulet), 8 H de 7,3 à 8,3 (multiplet). Analyse: C % H % Calculée 2 76,17 4,80 Trouvée: 76,54 4,60 Eemple 22: Acide loxo-4-phényl-2-4 H lll-benzopyran-8-yll -3-propèno;que C 0101204 (formule 22) PM: 292,28. On porte 8 heures à 140-145 C un mélange de 15,8 g ( 0,06 mole) d' oxo- 4-phényl-2-4 H-l 1 l -benzopyran-8-yll carboxaldéhyde, 12 ml d'anhydride acétique et 5,3 g ( 0,064 mole) d'acétate de sodium anhydre Après refroidissement la masse réactionnelle est reprise par de l'eau chau- de et le précipité obtenu est essoré et lavé à l'eau, on le reprend ensuite à l'ébullition par une solution de bicarbonate à 5 %, un in- soluble est filtré et par aoidification avec l'acide chlorhydrique on obtient un précipité que l'on recristallise dans le mélange eau-acide acétique Poids obtenu: 9,7 g (Rdt: 52,5 %), PFG S 263-265 e C. IR: c = O (pyrone): 1640 cm-, 1 c = O (acide): 1710 cm-1 RM Ne (EMSO) en ppm par rapport au TES 1 H à 3,8 (massif étalé échangea- ble avec D 20), 1 H à 6,9 (J = 15 Hz doublet), 1 H à 7,1 (singulet). *Eremple 23: loxo-4-phényl-2-4 H-l 1 l-benzopyran-8-yll-3-propenoate de diéthylamino- 2-éthyle, C 024 H 25 N 04 (formule 23) PM i' 391,42. Préparé selon l'exemple 3, à partir de 3,4 g ( 0,011 mole) d'acide loxo-4phényl-2-4 H-l 1 l-benzopyran-8-yll-3-propenolque, 0,77 g ( 0,011 mole) de potasse et 1,9 g ( 0,14 mole) de diéthylamino-2-chloro-1- éthane Poids obtenu: 2,6 g (Rdt: 60,3 %) PFK: 840 C (hexane). IR: 9 c = O (pyrone): 1640 cms Q c = O (ester): 1720 cm-1 RUN (CD C 13) en ppm par rapport au TMS 6 H à 1,1 (triplet) 6 H de 2,4 à 3 (multiplet), 2 H à 4,4 (triplet), 1 H à 6,8 (doublet J: 15 Hz), 1 H à 7 (singulet), 9 H de 7,2 à 8,4 (multiplet). Chlrorhydrate C H C 1 NO PR = G 2 y 2P 9-9 o iorpnl 24 26 49 2,2 F-14 9 o iorpnl -Analyse pondérale: C % H % al % N % Calculée i 67936 6,12 8,,29 3, ,27 Trouvée: 67,22 6,07 8,16 3,21 Ezelpe 24 f oxo-4-phényl-2-4 E lii-benizopyran-8-yll -3-propènoat e de (morpholinyl - 4)-2-éthyle C H 2 NO 5 (formule 24) PM = 405,4. Préparé selon l'exemple 3 à partir de 8,5 g ( 0,03 mole) d'acide fozo- 4-phényl-2-4 H l 1)-benzopy-ran-8-yl 3-3-propénolque, 1,92 g ( 0,03 mole) de Potasse et 5,25 g ( 0,035 mole) de (ohloro-2-éthyl)-4-morpholine. Poids obtenu: 9,5 g (Rdt z 78,1 %), PFIC = 126 C O (acétone) IR:- c=O (pyrone):1640 cm-1, 9 c O (ester):1720 cm 1 BM (OD 01 13) S en ppm par rapport au TMS 6 H de 2,5 à 3 (multiplet), 4 H de 3,7 à 4 (mul- tiplet), 2 H à 4,5 (triplet), 1 H à 6,,8 (doublet J = 15 Hz), 1 h à 7 (singulet), 9 H de 7,4 à 8,6 (multiplet). Ohlorhydrate 024 H 24 CIN 05 p FPR = 441,9, P = 243 -5 C 0. Analyse C % H % ci% % Calculée t 65,23 5947 8902 3,17 Trouvée: 65,10 5,38 8905 3908 REVENDICATIONS - 1 Acideslozo-4-4 H-L 1 l-benzopyran-8-yll alcanoïques, caracté- risés par la formule O x X AR (B)n-co OH dans laquelle AR est un radical phényle ou thényle; B est un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié, saturé ou à insaturation éthy- lénique, X est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et N = 1, ainsi que leurs sels de métaux alcalins. 2 Acide loxo-4-phényl-2-4 E Ill -benzopyran-8-yllacétique. 3 Esters et Aminoesters des composés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés par la formule - -XO IL AR (Bn-C,0021 dans laquelle AR, B, X et N ont les mêmes significations que précé- demment, R 1 est un radical alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, dialkyl inférieur aminoalkyle inférieur, trialkyl inférieur aminoal- kyle inférieur ou morpholinoéthyle; ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques acceptables en thérapeutique humaine. 4 loxo-4-phényl-2-4 H-l 1 l-benzopyran-8-yll acétate de diéthyla- mino-2 éthyle. Amides des composés selon une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés par la formule x 3 L X AR (B)n COR 2 dans laquelle AR, B, n, X ont les mêmes significations que précédem- ment et R 2 est un radical dialkylaminoalkyle; ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques acceptables en thérapeutique humaine. 6 Procédé de préparation des acides selon la revendication 1 caractérisé en ce quand B = CO 2 on hydrolyse les nitriles corrspondants; les dits nitriles étant obtenus par traitement du bromométhyl-8 ben- zopyranone-4 correspondant avec un cyanure alcalin; quand B: CH =CH on met en réaction le bromométhyl-8 benzopyranone-4 correspondant avec l'héxaméthylènetétramine, puis procède à la condensation de l'aldéhyde obtenu avec l'anhydride acétique en présence d'acétate de sodium; quand B est un radical alkyle ramifié on hydrolyse le malona- te correspondant. 7 Nitriles utilisables dans la préparation des acides selon la revendication 6, quand B = CHE, caractérisés par la formule o I Q I AR CE 2 CN dans laquelle AR est un radical phényle ou thényle, X est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. 8 Malonates utilisables dans la préparation des acides selon la revendication 6, quand B est un radical alkyle ramifié, en parti- culier CH -, caractérisés par la formule OH 3 X O IAR O C 2 N 5000c OH C 0 002 5 COOO 2 As dans laquelle AR est un radical phényle et X est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. 9 l oxo-4-phényl-2-41-l 1 l -benzopyran-8-yll carboxaldêhyde uti- lisable dans la préparation des acides selon la revendication 6, quand B S CEOH = OH. Médicament contenant comme principe actif un acide selon la revendication 1, de formule x AR (B)n C O OOH dans laquelle AR est un radical phényle ou thényle; B est un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié, saturé ou à insaturation éthy- lénique, X est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et N = 1, ainsi que leurs sels, notamment de sodium, leurs esters et aminoesters selon la revendication 3, et leurs amides selon la revendication 5. 11 Médicament selon la revendication 1, contenant comme prin- cipe actif 1 ' roxo-4 phényl-2-4 H-l 1 l-benzopyran-8-yl)acétate de dié- thylamino-2 éthyle.