FR 2523129 A1 19830916 FR 8303752 A 19830308 i "Dérivés de 3-azétidinyléthyl-l-phényl-2-imidazolidi- none, médicaments les contenant et procédé pour leur préparation". L'invention concerne de nouveaux dérivés du type 3-azétidinyléthyl-1phényl-2-imidazolidinone qui sont dotés de propriétés neuroleptiques, de formule générale (I), (R O) / N \ 2 2 \CH 2-CH -N C Ct -CH H R 1 CH 2 (OR 1) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou de fluor; m et N représentent, indépendamment, zéro ou 1, avec cette condition qu'ils ne peuvent pas repré- senter simultanément zéro; R 1 représente un atome d'hy- drogène ou un groupe acyle présentant 1 à 20 atomes de carbone qui peut contenir de i à 3 liaisons carbone-car- bone insaturées; R 2 et R 3 représentent,indépendamment, un groupe alcoyle présentant i à 4 atomes de carbone; et leurs sels d'addition avec des acides pharmacologique- ment acceptables. Le brevet ZA 62/4312 décrit des imidazolidinones neu- roleptiques qui ne contiennent pas le groupe azétidinyl- éthyle. Le brevet GB 1 383 619 décrit des 3-azétidinyléthyl- 1-phényl-2-imidazolidinones neuroleptiques dans lesquelles le groupe phényle est facultativement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alcoyle présentant de 1 à 4 atomes de carbone, les atomes d'halo- gènes, les groupes alcoxy et le groupe trifluorométhyle. Les nouveaux composés selon l'invention possèdent une considérable activité neuroleptique de longue durée. D'autre part, ils sont pratiquement dépourvus des effets secondaires indésirables que l'on rencontre généralement avec les substances neuroleptiques, y compris celles men- tionnées ci-dessus. Ces nouveaux composés possèdent aussi une très faible toxicité et, par consequent, présentent un indice théra- peutique élevé. Les composés préférés selon l'invention sont ceux qui sont représentables par la formule (I) dans laquelle X représente un atome de chlore, l'un des nombres m et n est zero; R 1 est 1 et l'autre/ est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle choisi parmi acétyle, butyryle, pivaloyle, énanthyle, décanoyle, undécyle, palmityle, et stéaryle; R 2 et R 3 sont des groupes méthyle, éthyle, propyle ou butyle. Telle qu'elle est utilisée au cours de la présente description et au cours des revendications suivantes, l'expression "sels d'addition avec des acides pharmacolo- giquement acceptables" doit s'entendre comme désignant des sels d'addition acides des composés de formule géné- rale (I) avec des acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels les anions sont essentielle- ment inoffensifs vis-à-vis des animaux lorsqu'on les administre à une dose à laquelle le sel correspondant est actif en tant qu'agent neuroleptique En agissant ainsi,les effets positifs de la base libre ne sont pas altérés par des effets secondaires indésirables dus aux anions Les acides d'addition pharmaceutiquement accep- tables comprennent des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique ou sulfurique, et des acides organiques tels que l'acide lactique, succinique, fumarique, gluta- rique, citrique, malique, pamoique, p-toluène-sulfonique, méthane-sulfonique, tartrique et des acides similaires. On sait que les médicaments neuroleptiques, appelés "tranquillisants majeurs",possèdent des effets biochimiques qui sont en relation avec des altérations neuro-endocrino- logiques telles qu'une augmentation considérable de la prolactine sérique L'augmentation est caractériséepar un accroissementdans le plasma,du taux des métabolites de la dopamine (DA) tels que les acides homovanillique (HVA) et dihydroxy-phénylacétique (DOPAC) Cette activité qui est un signe d'un métabolisme accru de la DA dû au blocage des récepteurs dopaminergiques a été démontrée dans le cerveau et en particulier dans certaines zones cérébrales d'animaux d'expérience et, après traitement par des neuroleptiques, dans le liquide céphalo-rachidien de patients psychotiques Un accroissement anormal de la prolactine plasmique peut être lié à une aménorrhée, une galactorrhée,une diminution de la libido, ou à une diminution de la concentration des spermatozoïdes dans le liquide séminal (voir: M T Buckman et coll, dans JAMA, Vol 236 n 7, page 871, ( 1976); et P Falaschi et col-, Clin Endocrinol 8, n 5, 427, ( 1978)). En conséquence, le besoin en substances neuroleptiques qui, parallèlement à leur action anti-psychotique spéci- fique de longue durée, ne possèdent pas, ou ne possèdent que dans une mesure minimum les effets secondaires caracté- ristiques ci-dessus est évident Des essais caractéris- tiques effectués avec les composés selon l'invention démontrent qu'ils sont hautement actifs dans des essais laissant prévoir une activité neuroleptique chez les humains, tels que l'inhibition de la réponse conditionnée chez les rats, l'inhibition des effets spécifiques de l'amphétamine chez les rats, l'inhibition de l'émèse provoquée par l'apomorphine chez les chiens (voir, par exemple, D E Clody, B Beer, "Predictability in Psyche- pharmacology: Preclinical and Clinical Correlations", Raven Press New York, 1975, page 214; J M van Rossum, et coll; "The Neuroleptics, Modern Problems of Pharma- copsychiatry" S Karger, Bâle, 1970, pages 28-29). Dans le "test d'inhibition del'émèse provoquée par l'apomorphine" chez les chiens, le composé de l'exemple 1 produit une inhibition de 1 ' é m è S e de 70 %,30 minu- tes après l'administration par voie orale de 0,1 mg/kg à 5 animaux En d'autres termes, le nombre moyen des me se S chez 5 animaux est réduit de 70 % lorsque la dose ci-dessus est donnée avant une administration sous-cutanée de 0,1 mg/kg de sulfate d'apomorphine L'ex- périmentation est effectuée essentiellement comme décrit par G Chen et coll, J Pharmacol Exptl Ther 98, 245, ( 1950) Lorsque le composé de l'exemple 1 est donné (par voie i p) à raison de 100 mg/kg à des souris 14 l ne provoque pas la mort des animaux traités Le composé 1-( 3-chloro-phényl)-3-( 2-( 3,3-diméthylazétidinyl-1-yl)- éthy 17-2-imidazolidinone qui est décrit dans le brevet GB 1 383 619 présente une inhibition de 70 % de l'émèse provoquée parl'apomorphine dans les mêmes conditions expé- rimentales que ci-dessus mais provoque 100 % de morts des animaux traités lorsqu'il est donné par voie i.p à raison de 100 mg/kg à des souris. De façon tout à fait surprenante, le composé de l'exemple 1 est encore actif ( 65 % d'inhibition de 1 ' m è S e) 6 heures après son administration dans les conditions expérimentales décrites ci-dessus. On a effectué une étude pour évaluer la vitesse de métabolisme de la dopamine (DA), l'augmentation des niveaux de l'acide dihydroxyphénylacétique (DOPAC) dans le S tr i a tum de rats mâles de souche Wistar après administration i p de 1 mg/kg de la substance neurolep- tique Les animaux pesaient 200-230 g Le niveau de DOPAC a été mesuré selon J W Kebabian et coll, Journal of Neurochemistry 28, 795, ( 1977) Dans un essai compara- tif, le composé de l'exemple 1 ne provoque aucun accrois- sement du niveau de DOPAC dans les 5 animaux traités, alors que le composé 1-( 3-iloroph-ény-3-( 2-( 3,3-diméthyl- azétidine-l-yl)éthy 17-2-imidazolidinone provoque un accroissement moyen de 50 % (animaux traités contre animaux témoins) du niveau de DOPAC Dans un autre groupe d'essais caractéristiques les niveaux de prolactine ont été déterminés radioimmunologiquement en utilisant les matériaux et les méthodes du National Institute of Arthri- tis, Metabolism, and Digestive Diseases, (N I A M D D) "National Institute of Health (N I H), Bethesda, Maryland, USAJ, comme partie d'une étude pour évaluer la distribu- tion des hormones pituitaires chez les rats. Les niveaux de prolactine plasmique ont été calculés minutes après l'administration i p de la substance à l'essai Dans l'essai ci-dessus/le composé de l'exemple 1 ne provoque aucun accroissement du niveau de prolactine, tandis que la 1-( 3-chlorophényl)-3-l 2-( 3,3-diméthylazéti- dine-l-yl)éthyl-2-imidazolidinone provoque un accroisse- ment de 100 % du niveau de prolactine chez les animaux traités par rapport aux témoins qui ne reçoivent que le véhicule. Les composés selon l'invention sont préparés de façon satisfaisante selon les procédés décrits dans le brevet GB 1 383 619 pour la préparation du composé intermédiaire de formule II (R o OX Y N A 2 scc 2 (R OM / q N-CH 2-CH 2-N C o m)CH 2 CH 2 'NC R 2 3 OR) on dans laquelle R O représente un groupe protecteur facile- ment éliminable de la fonction hydroxy d'un groupe phénol, m et N sont, indépendamment l'un de l'autre 10 ou 1, étant entendu que N et m ne sont pas simultanément 0, X représente un atome de chlore, de brome ou de fluor et R 2 et R 3 représententindépendammentun groupe alcoyle présentant 1 à 4 atomes de carbone. R O est de préférence choisi parmi les groupes alcoyle inférieurs, benzyle et benzyle substitué En tant qu'exemple représentatif, la 1-( 3chloro-4-méthylphényl)-3-/r-( 3,3-4 diméthylazétidine-l-yl)éthy 17 imidazolidinone est, de façon appropriée, préparée à partir de la 1-( 3-chloro-4-méthoxy- phényl)-2-imidazolidinone par réaction de celle-ci avec une 1-( 2haloéthyl)-3,3-diméthylazétidine comme représenté cdans le schéma cidessous o X est un atome de chlore, R 0, R 2 et R 3 sont des groupes méthyle et "halo" représente un atome de chlore ou de brome. (R O) - o m -Cm-co N-m 2 (OR) o n halo -CH 2 22-N \,CH C 2 R 3 -NH 3 -i halo II Les intermédiaires de formule II pour tous les com- posés selon l'invention peuvent être préparés selon le procédé esquissé dans le schéma ci-dessus, o Ro 0, X, R 2 et R 3 sont tels que définis pour les composés selon l'invention. Pour préparer les composés de formule I, les composés de formule II sont traités selon diverses techniques connues en soi Les composés de formule II sont en fait facilement transformés en les composés de formule I par hydrolyse de la liaison phénol-éther Diverses méthodes de ce type sont connues pour la déalcoylation d'éthers arylalcoyliques et peuvent être utilisées pour l'hydrolyse des composés de formule II o R O est un groupe méthyle ou alcoyle infé- rieur En particulier, le procédé décrit par G I Feutrill et coll dans Tetrahedron Letters n 16, 1327, ( 1970) et qui concerne l'utilisation d'ions thioéthoxy dans le diméthylformamide en chauffantest particulièrement avan- tageux car il ne provoque aucune interférence chimique avec les autres fonctions de la molécule. Un autre procédé approprié est celui basé sur l'uti- lisation du p-thiogénate de sodium qui a été décrit par C Hansson et Coll, dans Synthesis 1976, page 191. Les composés de formule I dans lesquels R 1 est un atome d'hydrogène sont eux-mêmes transformés en les dérivés correspondants dans lesquels R 1 est un groupe acyle tel que défini plus haut/par réaction du composé choisi avec un dérivé acylé convenable, selon les méthodes connues dans la technique De tels dérivés acylés compren- nent les halogénures d'acyle, les anhydrides, les anhydri- des mixtes, les esters qui échangent facilement leur groupe alcool avec les phénols,et des composés analogues. Les modes opératoires pour la préparation des 1-phé- nylsubstitué-2-imidazolidinones et des 1-( 2-haloéthyl)- azétidines intermédiaires sont décrits en détail respectivement par W.B Wright et coll, dans J Med Chem 9, 852, ( 1966) et E Testa et coll, dans Liebigs Ann Chem 635, 119 ( 1960) et 633, 56 ( 1960). L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques pour le traitement thérapeutique de 1 a N é v r o S e, par administration d'une quantité psychoactive d'au moins un composé selon l'inven- tion à un patient souffrant de cette maladie. On entend ici par "quantité psychoactive" une quantité capable de produire une activité neuroleptique lorsqu'elle est administrée à un patient qui souffre de psychose ou de névrose. La "quantité psychoactive" dépend de paramètres variés tels que la nature des patients, leur poids, âge, sexe et alimentation, le ou les composés spécifiques à utiliser, la voie d'administration, la fréquence du traitement, la sévérité de la névrose ou psychose, le fait que le médi- cament est administré à des patients qui ont mangé ou à des patients à jeûn. Les composés selon l'invention sont utilisés de telle façon qu'une quantité psychoactive d'un ou de plusieurs composés selon l'invention est administrée à un patient présentant des désordresmentaux de telle sorte qu'une quantité efficace antipsychotique du médicament se dis- tribue dans le "compartiment" du sang, traverse la barrière hématoencéphalique et atteigne les tissus cibles du cerveau. L'administration peut se faire par voie parentérale (intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanées intra- musculaire,etc), orale ou rectale Les composés actifs sont administrés journellement à des doses situées dans le domaine entre environ 0,2 et environ 3 mg/kg La poso- logie préférée est de 0,5 -2 mg/kg. Des doses plus élevées peuvent être utilisées par exemple lorsqu'on administre un composé selon l'invention par voie orale sous une forme orale à effet prolongé. Chez des patients psychotiques, la posologie psycho- active est de préférence administrée à des intervalles de temps prédéterminés La posologie individuelle doit être la dose psychoactive minimum qui donne un taux sanguin psychoactif adéquat du médicament. Selon l'invention, au moins un composé selon l'in- vention est incorporé en, tant qu'ingrédient actif dans une composition pharmaceutique qui comprend de 0,001 à environ 95 % en poids du composé actif en mélange avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable L'expression "véhicule pharmaceutiquement acceptable" se-rapporte à des ingrédients pharmaceutiques connus pour être utiles dans la préparation de compositions pharmaceutiques à administrer à des patients en ayant besoin De tels ingrédients sont inoffensifs et non sensibilisateurs dans les conditions utilisées. Des véhicules pharmaceutiquement acceptables,convena- bles sont connus et indiqués dans les livres de référence tels que "the Remington's Pharmaceutical Sciences", 15 e Ed Mack Publishing Co, Easton, Pa, EUA, ( 1975) Ils comprennent la gomme d'acacia, l'amidon, le dextrose, le lactose, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, les polyéthylèneglycols et la gomme adragante. Les compositions pharmaceutiques peuvent être formulées sous forme de comprimés, capsules, pilules, comprimés enrobés de sucre, élixirs, sirops, émulsions, dispersions, poudres mouillables ou effervescentes, compositions injec- tables aseptiqueset peuvent contenir des adjuvants connus convenables Les formulations orales sont préféréeset le composé actif peut être également formulé dans des compri- més ou capsules à libération contrôlée, à effet retard/ou entéro-enrobés Parmi les formulations préférées figurent les compositions injectables stériles qui contiennent de 0,0001 à environ 10 % en poids du composé actif dans un excipient pharmaceutiquement acceptable, convenable/ tel qu'une solution saline isotonique, une solution de Ringer USP injectable, une solution de Ringer USP au lactate de sodium, injectable, et analogues. Les exemples suivants sont destinés à illustrer et mieux expliquer l'invention,sans en limiter aucunement la portée. Exemple 1 1-( 3-chloro-4-hydroxyphényl)-3-Z-( 3, 3-diméthylazétidine-1-yl)éthyl 7-2-imi- dazolidinone et son chlorhydrate. De l'éthanethiol ( 32 ml) dans du diméthylformamide anhydre ( 200 ml) est additionné avec précaution à 55 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale ( 10 g) dans du diméthylformamide anhydre( 600 ml),sous courant d'azote. Lorsque le dégagement d'hydrogène (formation de bulles) produit par le mélange réactionnel est terminé, on ajoute l O de la 1-( 3-chloro-4-méthoxyphényl)-3-/'2-( 3,3-diméthyl- azétidine-l-yl)éthyl/-2-imidazolidinone ( 20 g) au mélange réactionnel Puis on agite celui-ci environ 2 heures à 100 C, refroiditet concentre sous pression réduite Le résidu est repris par l'éthanol, dissous dans l'eau et acidifié par addition d'acide chlorhydrique concentré La phase aqueuse est alors extraite à l'éther éthylique,alors que les insolubles sont séparés par filtration On ajoute ensuite de l'hydroxyde d'ammonium pour ajuster le p H à une valeur alcaline, et un précipité commence à se former Le résidu solide est récupéré par filtration, lavé à l'éther éthylique et séché sous pression réduite à environ 80 C pour fournir 16, 2 g ( 84 %) du produit du titre. p F 174-177 C. Les données des spectres IR et RMN, et de l'analyse élémentaire confirment la structure chimique de ce produit. Un échantillon ( 13 g) du produit est ensuite dissous dans le chloroforme et on y ajoute du chlorure d'hydrogène dans l'éther éthylique Au refroidissement, le chlorhydra- te du produit du titre ( 13,7 g) cristallise et est récupé- ré par filtration. p F 212-214 C. Exemple 2 1-( 4-acétoxy-3-chlorophényl)-3-/2- ( 3,3-diméthylazétidine-1-yl)éthyl J- 2-imidazolidinone. De l'anhydride acétique ( 0,11 g) est ajouté à de la 1-( 3-chloro-4-hydroxyphényl)-3 ( 3,3-diméthylazéti- dine-l-yl)éthy 17-2-imidazolidinone ( 0,32 g) dans de l'hydroxyde de sodium 0,1 N ( 15 ml) sous agitation et en maintenant le mélange à O C On continue l'agitation et après 30 minutes le précipité qui se forme est récupéré par filtration et lavé avec de l'eau froide Il cristal- lise dans l'éther éthylique (rendement = 0,20 g). p F 118-119 C. Les spectres RMN, IR et de masse confirment la struc- ture chimique du produit. Exemple 3 1-( 3-chloro-4-méthoxyphényl)-3-r- ( 3,3-diméthylazétidine-1-yl)éthyl 7- 2-imidazolidinone. De la 1-( 3-chloro-4-méthoxyphényl)-2-imidazolidinone ( 26,5 g) dans du diméthylformamide ( 230 ml) est ajoutée à une suspension à 55 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale ( 6,6 g) dans du diméthylformamide (DMF) anhydre ( 85 ml) à environ 25 C, sous agitation. Après environ 90 minutes, on y ajoute de la 1-( 2- chloroéthyl)-3,3-diméthylazétidine ( 20,7 g) dans le DMF ( 70 ml) et le mélange est chauffé à environ 80 C 2 heures après, le mélange est refroidi, les insolubles sont sépa- rés par filtration et le filtrat est concentré sous pres- sion réduite Au refroidissementun précipité se forme qui est lavé et séché,fournissant 39 g ( 100 %) du produit du titre. p F 93-95 C. Exemple 4 1-( 3-chloro-4-méthoxyphényl)-2-imi- dazolidinone. a) Du bromhydrate de 2-bromoéthylamine ( 105 g) dans l'éthanol ( 260 ml) est ajouté à une solution de 3-chloro- 4-méthoxyaniline ( 80 g) dans de l'éthanol ( 1,5 1) et de la N,N-diméthylaniline ( 132 ml). Le mélange réactionnel est chauffé 24 heures puis refroidi Un précipité ( 66,4 g) se forme qui est récupéré par filtration Une autre fraction de ce produit, qui à l'analyse est identifié comme étant du bromhydrate de N-( 3-chloro-4-méthoxyphényl)-1,2-éthylènediamine/est obtenuepar concentration des eaux mères Le rendement total est de 92,2 g ( 64 %) Cristallisation dans l'éthanol, p F 207 C. b) 56 g de l'intermédiaire ci-dessus sont dissous dans de l'eau chaude, puis, après refroidissement à 28- C, on y ajoute 17 g de cyanate de potassium Le mélange est porté au reflux pendant environ 2,5 heures puis il est refroidi et la N-l 2-ô 3-chloro-4-méthoxyphényl)aminol- éthy Lgurée est récupérée par filtration. Rendement = 39 g; p F 140-142 C (acétone). c) Dela N-f 2-% (chloro-4-méthoxyphényl)aminojéthy 17- urée ( 5 g) est chauffée à 210-230 C pendant environ 1 heure. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dissous dans l'acétone et la température est ensuite abaissée à 0 C. Le produit du titre est ensuite récupéré par filtra- tion ( 3,8 g; 81,7 %) - La 1-( 3-chloro-4-méthoxyphényl)-2-imidazolidinone obtenue fond à 187-189 C. Exemple 5 1-( 3-chloro-4-décanoyloxyphényl)-3- /2-( 3,3-diméthylazétidine-1-yl)- éthy 17-2-imidazolidinone. Du chlorhydrate de 1-( 3-chloro-4-hydroxyphényl)-3- Z ( 3,3-diméthylazétidine-1-yl)éthyl-2-imidazolidinone ( 1,8 g) est dissous dans de l'éthanol ( 30 ml) et ajouté à une solution d'hydroxyde de potassium ( 0,6 g) dans l'éthanol ( 30 ml) Le mélange est chauffé jusqu'à ce que le solide soit dissous puis concentré sous pression réduite Le résidu est lavé avec du benzène et repris par du tétrahydrofuranne (THF) Du chlorure de décanoyle ( 1 g) dans le THF ( 20 ml) est ajouté au mélange et agité. Puis le mélange est concentré, le résidu est récupéré, lavé à l'eau,et on y ajoute de l'hydroxyde d'ammonium concentré Après extraction à l'éther éthylique, la couche organique rassemblée est lavée par de l'hydroxyde de sodium à 10 % puis évaporéejusqu'à siccité Le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène et purifié par chromatographie sur colonne/en utilisant une colonne de gel de silice ( 25 g) et en éluant par du chlorure de méthylène à 2 % de méthanol Les premières fractions éluées sont éliminées puis, lors de l'élution avec du chlorure de méthylène à 4 % de méthanol, les fractions qui contiennent le produit du titre sont rassemblées et le produit est récupéré selon les méthodes usuelles dans la technique Rendement = 0,21 g. p F 60,5 C. L'analyse élémentaire et les spectres IR et RMN confirment la structure chimique du produit. Exemple 6 1-( 3-chloro-4-hydroxyphényl)-3-/- ( 3,3-dibutylazétidine-l-yl)éthyl 7-2- imidazolidinone. De l'éthanol ( 12,8 ml) dans du DMF anhydre ( 80 ml) est ajouté à une suspension à 55 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale ( 4 g) dans 200 ml de DMF sous agitation et sous courant continu d'azote à 10 C Lorsque le dégagement d'hydrogène est terminé, on ajoute 10 g de 1-( 3-chloro-4-méthoxyphényl)-3-l ( 3,3-dibutylazétidine- 1-yl)éthy 17-2-imidazolidinone. Le mélange est chauffé à 100 C pendant 3 heures et la réaction est suivie par chromatographie en couche mince (méthanol: chloroforme, 2: 8). Le solvant est ensuite éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu solide est repris par de l'hydroxyde d'ammonium et extrait au chlorure de méthylène. La couche organique est ensuite lavée à l'eau et évaporée jusqu'à siccité Le produit blanc du titre est ainsi obtenu ( 9,2 g; 81 %). p F 172-173 C. L'analyse élémentaire et les spectres IR, RMN et de masse sont en accord avec la structure chimique proposée. Exemple 7 1-( 3-chloro-4-méthoxyphényl)-3-/ - ( 3,3-dibutylazétidine-1-yl)éthyl 7- 2-imidazolidinone. On fait réagir de la 1-( 3-chloro-4-méthoxyphényl)- 2-imidazolidinone ( 11,7 g) avec de la 1-( 2-chloroéthyl)- 3,3-dibutylazétidine essentiellement comme décrit dans l'exemple 3. Rendement: 20 g; p F 77-78 C. La 1-( 2-chloroéthy I-3,3-dibutylazétidine (p Eb. C/0,05 mm Hg) est obtenue en faisant réagir de la 1-( 2- hydroxyéthyl)-3,3-dibutylazétidine avec du chlorure de thionyle. Exemple 8 1-( 3-chloro-6-hydroxyphényl)-3-/2- ( 3,3-diméthylazétidine-1-yl)éthy 17- 2-imidazolidinone. Le produit du titre est obtenu essentiellement selon * le procédé de l'exemple 1 mais en utilisant de la 1-( 3- chloro-6-méthoxyphényl)-3-2-( 3,3-diméthylazétidine-1-yl)- éthy 17-2-imidazolidinone au lieu de 1-( 3-chloro-4-méthoxy- phényl)-3-Z 2-( 3,3-diméthylazétidine-4-yl)éthyl-2-imidazo- lidinone Lors de l'analyse RMN,il présente les pics principaux suivants ( H RIN; 270 MH dans le DMSO-d 6, 6): z 6 1,20; 2,75; 3,20; 3,36; 3,52; 3,78; 6,91, (H-5 '); 7,13 (H-4 '); e 7,25 (H-2 '); p F 117 C (éther éthylique). p F du chlorhydrate correspondant: 173-174 C. Les spectres IR, RMN et de masse sont en accord avec la structure proposée. La 1-( 3-chloro-6-méthoxyphényl)-3 2-( 3,3-diméthyl- Zde départ azétidine-l-yl)éthy 17-2-imidazolidinone/est préparée selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à partir de 1-( 3-chloro-6-méthoxyphényl)2-imidazolidinone qui est elle-même préparée à partir de 3-chloro-6méthoxyaniline comme décrit dans l'exemple 4. Exemple 9 1-( 3-chloro-6-hydroxy-4-méthoxyphé- nyl)-3-l 2-( 3,3-diméthylazétidine-1- yl)éthyl 7-2-imidazolidinone. A partir de 3-chloro-4,6-diméthoxyaniline et en suivant essentiellement les modes opératoires des exemples 4, 3 et 1 mais en utilisant un défaut d'éthanethiol. p F 138 C(acétate d'éthyle. Les spectres RMN et de masse sont en accord avec la structure proposée. Exemple 10 1-( 3-chloro-4,6-dihydroxyphényl)- 3-/2-( 3,3-diméthylazétidine-1-yl)- éthyl 7-2-imidazolidinone. Ce produit est obtenu essentiellement comme dans l'exemple précédent,à partir de 3-chloro-4,6-diméthoxy- aniline et en opérant essentiellement comme dans les exemples 4, 3 et 1 mais en utilisant un excès d'éthane- thiol. Exemple 11 Dans ce qui suit sont indiquées les compositions de trois types différents de capsules qui contiennent différentes quantités du composé de l'exemple 1: A B C Composé de l'exemple 1 5 mg 20 mg 50 mg Stéarate de Mg 5 mg 5 mg 5 mg Carboxyméthylcellulose 10 mg 10 mg 10 mg Amidon 180 mg 165 mg 135 mg * * Z 523129 REVENDICATIONS 1 Dérivé de 3-azétidinyléthyl-1-phényl-2-imidazoli- dinone de formule générale XS' CH-CHC I' C 2 Rc,3 (OR 1) n dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou de fluor; m et N représentent indépendamment l'un de l'autre, zéro ou 1, étant entendu qu'ils ne peuvent repré- senter simultanément zéro; R 1 représente un atome d'hydro- gène ou un groupe acyle comprenant 1 à 20 atomes de carbone qui peut contenir de 1 à 3 liaisons carbone-carbo- ne insaturées; R 2 et R 3 représentent, indépendamment l'un de l'autre un groupe alcoyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone; et ses sels d'addition d'acide pharmaceuti- quement acceptables. 2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente un atome de chlore>l'un des deux nombres m ou N est 1 et l'autre est zéro; R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle ou décanoyle R 2 et R 3 sont identiques et représentent chacun un groupe méthyle, éthyle, propyle ou butyle. 3 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par: la 1-( 3-chloro-4-hydroxyphényl)-3-/2-( 3,3-diméthylazéti- dine-1-yl)éthy 17-2-imidazolidinone et son chlorhydrate; la 1-( 4-acétoxy-3-chlorophényl)-3 ( 3,3-diméthylazéti- dine-l-yl)éthyf-2-imidazolidinone; la 1-( 3-chloro-4-méthoxyphényl)-3-Z ( 3,3-diméthylazéti- dine-1-yl)éthy 17-2-imidazolidinone; la 1-( 3-chloro-4-méthoxyphényl)-2imidazolidinone; la 1-( 3-chloro-4-décanoyloxyphényl)-3-/2-( 3,3-diméthyl- azétidine-l-yl)éthy 17-2-imidazolidinone; la 1-( 3-chloro-4-hydroxyphényl)-3 ne-l-yl)éthyl-2-imidazolidinone; la 1-( 3-chloro-4-méthoxyphényl)-3 ( -( 3,3-dibutylazétidi- ne-l-yl)éthy 7-2-imidazolidinone; la 1-( 3-chloro-6-hydroxyphényl)-3-/ ( 3,3-diméthylazétidi- ne-l-yl)éthy 17-2-imidazolidinone; la 1-( 3-chloro-6-hydroxy-4-méthoxyphényl)-3-/2 ( 3,3-dimé- thylazétidine-l-yl)éthyl-2-imidazolidinone; et la 1-( 3-chloro-4,6-dihydroxyphényl)-3-Z ( 3,3-diméthylazé- tidine-1-yl)éthy 17-2-imidazolidinone. 4 Procédé pour la préparation d'un dérivé de la 3-azétidinyléthyl-1phényl-2-imidazolidinone, de formule générale I C H 2 CH 2 _ 2 ( 1)n 1 (R 1 //IH 2 \ R 2 c:o 2 'C 22 N % C (OR) n dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou de fluor; m et N représentent,indépendamment l'un de l'autre, zéro ou 1, étant entendu qu'ils ne peuvent repré- senter simultanément zéro; R 1 représente un atome d'hydro- gène ou un groupe acyle comprenant 1 à 20 atomes de carbone qui peut contenir de 1 à 3 liaisons carbone-carbone insaturées; R 2 et R 3 représententindépendamment l'un de l'autre/un groupe alcoyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone, et de ses sels d'addition d'acidespharmaceuti- quement acceptables, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à éliminer le groupe phénol à partir d'un composé de formule x H'ICV 2 CH R (Ro 4 x N -CH CH-N / C () o N 2 CH (CR o n dans laquelle R O est choisi parmi les groupes alcoyle inférieurs, benzyle et benzyle substituéâet m, n, R 2 et R sont définis comme plus haut, selon des modes opéra- toires usuels qui ne modifient pas les autres fonctions chimiques de la molécule, si on le désire à acyler le composé obtenu en le faisant réagir avec un dérivé fonctionnel d'un acide alcanoylique comprenant i à 20 atomes de carbone qui peut contenir de I à 3 liaisons carbone-carbone insaturées et à transformer ensuite, si on le désire, le composé obtenu en un sel d'addition d'acide. Dérivé de la 3-azétidinyléthyl-1-phényl-2imidazo- lidinone de formule générale I x ICH -2 ( R 1)n 1 (OR 1) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou de fluor; m et N représentent, indépendamment l'un de I Jattre, zéro ou 1, étant entendu qu'ils ne peuvent représen- ter simultanément zéro; R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle comprenant 1 à 20 atomes de carbone qui peut contenir de 1 à 3 liaisons carbone-carbone insa- turées; R 2 et R 3 représentent,indépendamment l'un de l'autre, un groupe alcoyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone; et ses sels d'addition d'acidespharmaceutique- ment acceptables pour l'utilisation en tant qu'agent neuroleptique. 6 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient,en tant qu'ingrédient actif, au moins un composé choisi parmi les dérivés de 3-azétidinyléthyl- 1-phényl-2-imidazolidinone de formule générale I x h 5 2f 2 SCH 2 c 2 I SR 21 l -CB H 2 -C, R 3 %o E 3 (OR 1) n dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou de fluor; m et N représentent indépendamment l'un de l'autre, zéro ou 1, étant entendu qu'ils ne peuvent repré- senter simultanément zéro; R 1 représente un atome d'hydro- gène ou un groupe acyle comprenant 1 à 20 atomes de carbone, qui peut contenir de 1 à 3 liaisons carbone- carbone insaturées; R 2 et R 3 représentent,indépendamment l'un de l'autre un groupe alcoyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone et leurs sels d'addition d'acides pharmaceuti- quement acceptables.