FR 2515651 A1 19830506 FR 8218181 A 19821029 2515 i 51 1 - La présente invention se rapporte à un procédé nouveau pour préparer les dérivés de l'éburnamonine répondant à la formule générale I H N N O R 1 dans laquelle R 1 est un groupe alkyle en C -C 6, i 6 ' et leurs isomères optiques et géométriques, ce procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un dérivé d'hydroxyimino-octahydro-indolo/2,3alquinolizine de formule générale II N R 2 OOC-C-CH_ OH - dans laquelle R 1 a les significations indiquées ci- dessus et R 2 est un groupe alkyle en C 1-C 6 identique ou non à R 1, ou un atome d'hydrogène, 2 - ou un sel de ce composé formé par addition avec un acide, dans un solvant ou mélange solvant organique protonique, avec une base minérale, éventuellement avec addition d'eau ou d'un acide minéral aqueux, à une tem- pérature de 60 à 200 C. Conformément à l'invention, on peut également préparer les composés recherchés en soumettant un dérivé d'hydroxyiminooctahydro-indolo Z 2,3-a Jquinolizine de formule générale II dans laquelle R a les significa- tions indiquées ci-dessus et R représente un groupe alkyle en Cl-C 6 identique ou non à R, ou un sel de ce composé formé par addition avec un acide, à une hydro- lyse en milieu basique a une température de O à 40 C, cette réaction donnant un dérivé d'hydroxyimino-octa- hydro-indoloe,3-a 7 quinolizine de formule générale Il. dans laquelle R 1 a la signification indiquée ci-dessus et R 2 représente l'hydrogène, qu'on fait réagir dans un solvant ou mélange solvant organique protonique, avec une base minérale, éventuellement avec addition d'eau ou d'un acide minéral aqueux, à une température de 60 à 200 C. Les composés de formule générale II dans la- quelle R a la signification indiquée ci-dessus et R représente l'hydrogène, ainsi que leurs sels et leurs isomères optiques et géométrique sont des nouveaux composés qui ont une activité biologique L'invention comprend donc également ces composés et leur procédé de préparation. Dans les formules générales ci-dessus, R et R 2 peuvent représenter des groupes alkyles à chaîne droite ou ramifiée en Cl-C 6 (par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, sec -butyle, tert - butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, etc). L'éburnamonine dextrogyre -qui est un alca- loide de la plante Hunteria eburnea et l'éburnamonine 3 - lévogyre, et les dérivés de ces composés (par exemple l'éburnamine dextrogyre également appelée Linchanol) sont des substances qui présentent un intérêt pharmaco- logique car elles abaissent dans une mesure importante la pression sanguine et ont des effets vasodilatateurs sur le cerveau (Chimica Therapeutica 6, 221 ( 1971)); brevet hongrois n 157 687; M F Bartlett et W I. Taylor, J Am Chem Soc 82, 5941 ( 1960)) Les résul- tats d'essais pharmacologiques récents montrent que l'éburnamonine présente sur l'apport d'oxygène au cerveau un effet plus favorable que la vincamine (P Lacroix, M J Quinicu, PH Linee, J B Le Poller, Arzn Forsch 29, l 8 l, 1094 ( 1979)). On connaît déjà plusieurs procédés de synthèse totale des éburnamonines. Selon une publication de M F Bartlett et W.I Taylor (J Am Chem Soc 82, 5941 ( 1960)), on réalise la synthèse de l'éburnamonine racémique en 8 stades opératoires; on fait réagir la tryptamine avec la 2-hydroxy-3-éthyl-3 '-(e-carboxyêthyl)-furane- -one ce composé peut lui-même être préparé partir du p-éthylphénol par un mode opératoire compli- qué -, on réduit le composé obtenu par l'hydrure de lithium et d'aluminium et on oxyde l'éburnamine formée par le trioxyde de chrome, ce qui donne l'éburnamonine racémique - Selon E Wenkert et B Wickberg (J Am Chem. Soc 87, 1580 ( 1965)), on procède à une réaction d'ad- dition entre le perchlorate de 1-éthyl-1,2,3,4,6,7- hexahydro-indolo/,3-a Jquinolizinium et un ester iodo- acétylacétique, on réduit le produit obtenu et on con- vertit le produit de réduction en éburnamonine racémi- que par un traitement alcalin. Selon la demande de brevet français n 71/00204, on prépare l'éburn menie racémique de la 4 - manière suivante: on fait réagir la tryptamine avec le bromovalérate d'éthyle, on cyclise le produit obtenu par traitement à l'aide de l'oxychlorure dephosphore; on oxyde la 1,2,3,4,6,7-hexahydro-12 H-indolo 2,3-al quinolizine par le peroxyde de dibenzoyle puis on trai- te par l'hydrure de sodium et le phosphonoacétate de triéthyle; on obtient le 1-acétate de 1,2,3,4,6,7,12, 12 b-octahydro-indolo Z 2,3-a 7 quinolizidène qu'on conver- tit en l'éburnamonine par une réaction de Grignard. La caractéristique commune des trois procédés décrits ci-dessus réside en ce qu'ils ne permettent que la préparation de l'éburnamonine racémique; en effet, il n'y a pas de stade opératoire dans lequel on puisse procéder à une résolution et tous les stéréoisomères sont présents en permanence Un autre inconvénient des procédés de Bartlett-Taylor et Wenkert-Wickberg réside en ce que l'on obtient l'éburnamonine racémique par des opérations compliquées, en formant des produits secondaires stéreoisomères qui, d'une part, diminuent le rendement et d'autre part compliquent l'isolement et la purification des produits intermédiaires et pro- duits finals recherchés C'est la raison pour laquelle ces procédés sont impropres à l'application à l'échelle industrielle Un autre inconvénient du procédé décrit dans la demande de brevet français n 71/00204 précitée réside en ce que la synthèse à nombreux stades opéra- toires, compliquée, comporte deux stades opératoires ne peuvent être pratiqués à l'échelle industrielle qu'au prix de difficultés considérables: le traitement par l'hydrure de sodium et la réaction de Grignard. Selon Trojanek et collaborateurs (Coll Czech. Chem Soc 24, 433 ( 1964)), on soumet d'abord la vin- camine à hydrolyse, ce qui donne l'acide vincaminique qu'on oxyde en éburnamonine par le trioxyde de chrome- avec un rendement de 10,8 % Dans la même publication, - on décrit également la scission réductrice de la vincamine par l'hydrure de lithium et d'aluminium; le rendement en éburnamonine est de 10,2 % Le plus gros inconvénient de ces deux procédés réside dans le très bas rendement. Le brevet hongrois n 151 295 décrit la prépa- ration de l'éburnamonine lévogyre On fait réagir le groupe 14carbométhoxy de la vincamine dextrogyre avec l'hydrazine, on convertit l'hydrazone obtenue en l'acide correspondant par traitement à l'aide de l'acide nitreux puis on soumet l'acide obtenu à une décomposition de Curtius qui donne l'éburnamonine Les inconvénients de ce procédé résident dans les nombreux stades opératoires nécessaires pour la préparation de l'éburnamonine et la formation intermédiaire d'un azide instable, le dernier stade opératoire compor- tant un fort risque d'explosion et exigeant une très grande expérience. Selon le brevet hongrois n 166 475, on oxyde la vincamine à l'état d'antipode optique lévogyre ou dextrogyre ou à l'état de racémique par le carbonate d'argent et/ou le bioxyde de manganèse à température élevée, cette oxydation donnant respectivement l'ébur- namonine antipode optique lévogyre ou dextrogyre ou l'éburnamonine racémique. L'inconvénient commun aux trois procédés ci- dessus réside en ce qu'ils comportent tous la prépara- tion d'un composé pentacyclique complexe possédant lui-même une activité thérapeutique intéressante il s'agit de la synthèse de la vincamine alors que ce composé est ensuite décomposé, de sorte que le nombre des stades de réaction nécessaires est très élevé. Selon le brevet hongrois n 166 766, on prépare à partir de la cis-l-éthyl-1-( 2 '-hydroxy-2 '- carboxy-éthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12 b-octahydro-indolo 6 - l 2,3ajquinolizine décrite dans le brevet hongrois n 163 143, par oxydation, un mélange d'éburnamine et d'éburnamonine, et à partir d'une cis-l-éthyl-l-( 2 '- hydroxy-2 '-alcoxycarbonyléthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12 b- octahydro-indolo Z 2,3-alquinolizine, l'éburnamonine. Dans cette réaction d'oxydation, on forme d'abord l'acide vincaminique pentacyclique mais ce composé n'est pas isolé: il est soumis à la décomposition par oxydation conduisant à l'éburnamonine L'oxydation est effectuée à température élevée à l'aide du carbonate d'argent et/ou du bioxyde d& manganèse. Selon la demande de brevet de la R F A pu- bliée sous le n DOS 3 753 730, on prépare l'éburna- monine à partir de la tryptamine et d'un diester formyl-éthylcyclopropane-dicarboxylique par une synthèse compliquée à plusieurs stades opératoires. Ce procédé exige des réactifs tout à fait spécifiques et ne convient donc pas à l'application industrielle. Dans la demande de brevet français n 77/22747, on décrit la préparation de l'éburnamonine lévogyre On fait d'abord réagir le 14-oxo-15-hydroxy- imino-3 a,17 a-E-homoéburnane dextrogyre avec l'hydroxyde de sodium et l'éthoxyéthanol à température élevée, éventuellement sous pression, pendant une longue durée de réaction, et on obtient le produit recherché directement ou après acidification Ce procédé possède plusieurs inconvénients; l'inconvénient principale réside dans la durée de réaction extrêmement longue; en outre, il faut d'abord faire la synthèse d'un pro- duit de départ pentacyclique complexe qu'on décompose ensuite. La présente invention vise en conséquence à la mise au point d'un procédé de préparation de déri- vés de l'éburnamonine pouvant être mis en oeuvre de manière simple et économique, y compris à l'échelle -7- industrielle, qui exige des produits de départ eux-mêmes accessibles par des procédés simples et économiques à l'échelle industrielle, et qui donne sélectivement le stéréoisomère ou l'isomère géométrique recherché à l'é- tat pur et avec de bons rendements. On a trouvé que les composés de départ de formule générale II répondaient parfaitement à ces exigences Selon la demande de brevet hongrois n' 1753/81, on peut préparer les composés de départ de formule générale Il par un procédé simple et avec des rendements élevés, directement sous la forme de stéréo- isomère ou de l'isomère géométrique recherché respec- tivement. Le procédé selon l'invention permet de prépa- rer aussi bien les racémiques que les antipodes opti- ques des composés de formule générale I dans laquelle l'atome d'hydrogène en position 3 et le substituant R en position 16 peuvent se trouver dans les configura- tions (a,ct), ( (a,e) ou (e,a) La stéréoisomérie ou l'isomérie géométrique ou l'isomérie optique des composés de formule générale I est fonction de celle des produits de départ de formule générale II et iden- tique à celle-ci Ainsi, si on part des racémiques de formule générale II, on obtient les racémiques de formule générale I A partir des antipodes optiques de formule générale II, on peut préparer les antipodes optiques de formule générale I Si, dans le produit de départ de formule générale II, l'atome d'hydrogène en position 3 et le substituant R 1 en position 16 sont dans les configurations respectives (a,î), ( t",S) ou (e,a), l'atome et le groupe correspondants se trouvent dans la même configuration dans le produit final obtenu. Conformément à l'invention, on peut utiliser en tant que sol evar-s organiqelps protoriques dses mono- 8 - ou poly-alcools, des glycols ou éthers de glycols à haut point d'ébullition (par exemple l'éthylène-glycol, le diéthylène-glycol, les éthers monoalkyliques du di- éthylène-glycol) ou leurs mélanges (par exemple un mélange d'éthylèneglycol et de diéthylène-glyco) On peut utiliser en tant que base minérale de préférence un hydroxyde de métal alcalin (par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc) On peut utiliser comme acides minéraux aqueux les solutions aqueuses d'un acide minéral quelconque approprié (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc). La durée de réaction dépend de la température observée et se situe entre 35 mn et 3 heures. On peut utiliser comme produits de départ aussi bien les esters de formule générale II (R est un groupe alkyle en C -C et R 1 a la signification indiquée ci-dessus) que les acides libres de formule générale II (R a les significations indiquées ci- dessus et R 2 représente l'hydrogène) On peut également utiliser comme produits de départ les sels des composés de formule générale II formés par addition avec des acides Et ces sels peuvent être des sels d'acides organiques ou minéraux (on préfère les chlorhydrates). Dans un mode de réalisation particulier du procédé selon l'invention, on utilise comme produits de départ les esters de formule générale Il qu'on hydrolyse d'abord en milieu alcalin, ce qui donne les acides de formule générale II qu'on traite alors con- formément à l'invention L'hydrolyse alcaline est effectuée dans un alcanol ou un glycol en C -C ou 1 6 dans l'eau On peut utiliser comme bases minérales de préférence des hydroxydes de métaux alcalins, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium On peut isoler l'acide de formule générale II (dans la- -9- quelle R a la signification indiquée ci-dessus et R 2 représente l'hydrogène) éventuellement après neutra- lisation Le mélange peut être neutralisé à l'aide d'un acide organique ou minéral quelconque (par exemple l'acide citrique, l'acide acétique, etc). On peut résumer de la manière suivante les avantages du procédé selon l'invention: on n'utilise pas comme produits de départ des substances d'origine végétale dont l'approvisionne- ment est difficile et incertain, mais des composés de départ qui peuvent être obtenus facilement et correcte- ment par des procédés de synthèse partant eux-mêmes de substances dont l'approvisionnement est facile, et don- nant des rendements élevés; le produit de départ existe sous la forme de stéréoisomère ou d'isomère géométrique convenant pour une nouvelle conversion; les conditions de réaction sont plus favora- bles et plus douces: la durée de réaction est plus courte, la température est plus basse, on opère à pres- sion atmosphérique, les divers stades de réaction constituent des opérations simples; le procédé s'applique facilement à l'échelle industrielle, il est économique et donne des rendements élevés; les produits recherchés sont obtenus à l'état pur, exempts des isomères. Un avantage très important réside en ce que les produits de départ peuvent être préparés à l'état pur et à l'état de stéréoisomères ou d'isomères géométriques respectivement On assure ainsi la pureté du produit final et l'absence des isomères Un autre avantage réside en ce qu'il n'est pas nécessaire de préparer un produit de départ lui-même plus complexe que le produit final recherché et possédant des proprié- - tés thérapeutiques de valeur par des procédés de syn- thèse imposés par les circonstances alors que ce pro- duit de départ de valeur doit être ensuite décomposé pour parvenir au composé recherché Les produits de départ qu'on utilise dans le procédé selon l'invention ont une structure plus simple que les produits finals recherchés. Les racémiques préparés par le procédé selon l'invention peuvent être résolus en les antipodes optiques par des techniques connues en soi, par exemple par formation de sels diastéréoisomères avec l'acide D-tartrique, l'acide D-dibenzoyltartrique, l'acide D-camphosulfonique, l'acide D-di-p-toluène-tartrique entre autres. Les exemples qui suivent illustrent l'inven- tion sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'enten- dent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 CIS-EBURNAMONINE RACEMIQUE On chauffe à 155-160 C, sous agitation pendant 3 heures, un mélange de 18,47 g ( 0,05 mole) de (+)-cis- 1-éthyl-( 2 '-méthoxycarbonyl-2 '-hydroxyimino-éthyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12 b-octahydro-indolo Z 2,3-ajquinolizine, 100 ml d'éthylène-glycol, 5,0 ml d'eau et 6 g ( 0,15 mole) d'hydroxyde de sodium solide On ajoute au mélange de réaction 200 ml d'eau à 40 C et on filtre le composé recherché qui a précipité à l'état brut, à 10 C On dissout le produit brut obtenu ( 14 g) dans 50 ml de dichlorométhane, on traite la solution par du charbon actif, on filtre et on évapore le filtrat à pression atmosphérique On ajoute au résidu 40 ml de méthanol, on filtre le mélange à O C et on lave le produit sur filtre par portions avec 10 ml au total de méthanol froid On obtient ainsi 13,2 g du composé recherché fondant à 199-200 C, soit un rendement de 90 %. 11 - EXEMPLE 2 CIS-EBURNAMONINE RACEMIQUE On dissout 21 g ( 0,05 mole) de chlorhydrate de (+)-cis-l-éthyl-( 2 '-éthoxycarbonyl-2 '-hydroxyimino- éthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12 b-octahydro-indolo Z 2,3-a_ quinolizine dans un mélange de 100 ml d'éthylène- glycol, 5,0 ml d'eau et 8 g ( 0,2 mole) d'hydroxyde de sodium solide et on opère ensuite comme décrit dans l'exemple 1 On obtient ainsi 13,25 g du composé re- cherché fondant à 199-200 C, soit un rendement de ,2 %. EXEMPLE 3 (+)-CIS-EBURNAMONINE On fait réagir comme décrit dans l'exemple 1- un mélange de 20,3 g ( 0,05 mole) de chlorhydrate de (+)-le-éthyl-la-( 2 '-méthoxycarbonyl-2 '-hydroxyimino- éthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12 b-octahydro-indolol 2,3-a 7 quinolizine, 100 ml de diéthylène-glycol, 5,0 ml d'eau et 8 g ( 0,2 mole) d'hydroxyde de sodium et on termine comme décrit dans l'exemple 1 On obtient 13 g du =+ 4 c= 1 composé recherché fondant à 175 C, i = + 94 (c = 1, chloroforme), soit un rendement de 88,5 %. EXEMPLE 4 (-)-CIS-EBURNAMONINE On fait réagir comme décrit dans l'exemple 1 un mélange de 19,2 g ( 0,05 mole) de (-)-la-éthyl-le- ( 2 '-éthoxycarbonyl-2 '-hydroxyimino-éthyl)-1,2,3,4,6, 7,12,12 b-aoctahydro-indoloz 2,3-aquinolizine, 100 ml d'éthylène-glycol, 5,0 ml d'eau et 8,1 g ( 0,15 mole) d'hydroxyde de potassium solide et on termine comme décrit dans l'exemple 1 On obtient 13,0 g du composé recherché fondant à 174-175 C; 2 a O = 93 (c = 1, chloroforme), soit un rendement de 90 %. 12 - EXEMPLE 5 TRANS-EBURNAMONINE RACEMIQUE On dissout 21 g ( 0,05 mole) de chlorhydrate de (+)-trans-l-éthyl-l-( 2 '-éthoxycarbonyl-2 '-hydroxy- imino-éthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12 b-octahydro-indolo 2,3-al quinolizine dans un mélange de 100 ml d'éthylène-glycol, ,0 ml d'eau et 8,0 g ( 0,2 mole) d'hydroxyde de sodium solide et on termine comme dans l'exemple 1 On obtient 12,48 g du composé recherché fondant à 135-135,5 C, soit un rendement de 85 %. EXEMPLE 6 (+)-TRANS-EBURNAMONINE On fait réagir comme décrit dans l'exemple 1 un mélange de 18,4 g ( 0,05 mole) de (+j-la-éthyl-l- ( 2 '-méthoxycarbonyl-2 '-hydroxyimino-éthyl)-1,2,3,4,6, 7,12,12 b-eoctahydro-indolo Z 2,3-ajquinolizine, 100 ml d'éther monométhylique du diéthylène-glycol, 5 ml d'eau et 6,0 g ( 0,15 mole) d'hydroxyde de sodium solide et on termine comme dans l'exemple 1 On obtient 12,35 g du composé recherché fondant à 145-146 C, soit un rendement À 20 de 84 % Z/D = + 167,4 (c = 1, chloroforme). EXEMPLE 7 (-)-TRANS-EBURNAMONINE On fait réagir comme décrit dans l'exemple 1 un mélange de 20,3 g ( 0,05 mole) de chlorhydrate de (-)-l-éthyl-la-( 2 '-méthoxycarbonyl-2 '-hydroxyimino- éthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12 b-a-octahydro-indolo 2,3-al quinolizine, 100 ml d'éthylêne-glycol, 5,0 ml d'eau et 6,0 g ( 0,2 mole) d'hydroxyde de sodium solide et on termine comme décrit dans l'exemple 1 On obtient 12,7 g du composé recherché fondant à 145-146 C, soit un rendement de 86,5 %. l" 20 = -168,1 (c = 1, chloroforme). 13 - EXEMPLE 8 CIS-EBURNAMONINE RACEMIQUE On chauffe à 135 C, sous agitation pendant minutes, un mélange de 3,69 g ( 0,01 mole) de (+)-1- éthyl-l-( 2 '-méthoxycarbonyl-2 '-hydroxyimino-éthyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12 b-octahydro-indolo/2,3-alquinolizine, ml d'éthylène-glycol et 0,8 g ( 0,02 mole) d'hydro- xyde de sodium solide puis on ajoute au mélange 15,0 ml d'eau et on règle le p H à 1-1,5 environ par addition de 3,2 ml environ d'acide chlorhydrique concentré On agite la solution à 60 C pendant 30 minutes puis on ajoute 10 ml de dichlorométhane et 50 ml d'eau On alcalinise à p H 9 par addition d'1,7 ml d'ammoniaque concentrée sous agitation On sépare les couches, on extrait la phase aqueuse à deux reprises par 10 ml de dichlorométhane à chaque fois On sèche les couches organiques combinées sur sulfate de sodium anhydre, on filtre et on élimine le solvant du filtrat par distil- lation à pression atmosphérique On ajoute au résidu 5,5 ml de méthanol Après refroidissement, on filtre les cristaux qui ont précipité, on les lave deux fois avec 1,5 ml de méthanol froid à chaque fois et on sèche On obtient 2,72 g du composé recherché fon- dant à 199-200 C, soit un rendement de 92 %. l 720 = +o O (c = 1, chloroforme). D - EXEMPLE 9 CIS-EBURNAMONINE RACEMIQUE On opère comme décrit dans l'exemple 8 mais en utilisant comme produit de départ 3,85 g de (+)-1- éthyl-l-( 2 '-éthoxycarbonyl-2 '-hydroxyimino-éthyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12 b-octahydro-indolo'2,3-a Jquinolizine. On obtient 2,7 g du composé recherché fondant à 199- C, soit un rendement de 91,8 %. = +o O (c = 1, chloroforme). AD - " 4 - EXEMPLE 10 CIS-EBURNAMONINE RACEMIQUE On opère comme décrit dans l'exemple 8 mais on utilise comme produit de départ 4,07 g du chlorhy- drate de (+)-l-éthyl-1-( 2 '-méthoxycarbonyl-2 '-hydroxy- imino-éthyl)-1, 2,3,4,6,7 12,12 b-octahydro-indolo Z,3-al quinolizine et on utilise 1,2 g ( 0,03 mole) d'hydroxyde de sodium solide au lieu de 0,8 g On obtient 2, 71 g du composé recherché fondant à 198-200 C, soit un rendement de 91,9 %. 0 a = 7 + O O (c = 1, chloroforme). EXEMPLE 11 (-)-CIS-EBURNAMONINE On chauffe à 160 C sous agitation pendant 5 minutes un mélange de 3,69 g ( 0,01 mole) de (-)-l- éthyl-le-( 2 '-méthoxycarbonyl-2 '-hydroxyimino-éthyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12 b-a-octahydro-indolo/2,3-a 7 quinolizine, ml d'éthylèneglycol et 0,8 g ( 0,02 mole) d'hydroxyde de sodium solide puis on ajoute 15,0 ml d'eau et on règle le p H à 1-1,5 par addition de 3,2 ml d'acide chlorhydrique concentré On agite la solution à 60 C pendant 30 minutes puis on ajoute 10 ml de dichloro- méthane et 50 ml d'eau On alcalinise le mélange à p H 9 par addition de 1, 7 ml d'ammoniaque concentrée sous agitation On sépare la couche et on extrait la phase aqueuse à deux reprises par 10 ml de dichloro- méthane à chaque fois On sèche les phases organiques combinées sur sulfate de sodium anhydre, on filtre, on distille le solvant du filtrat et on ajoute 5,5 ml de méthanol au résidu On refroidit la solution à une température inférieure à 10 C, on filtre le produit qui a précipité, on le lave à deux reprises avec 1,5 ml de méthanol et on le sèche On obtient 2,72 g du composé recherché fondant à 174-175 C, soit un ren- dement de 92 % l 20 = _ 93,1 o (c = 1, chloroforme). - EXEMPLE 12 (+)-CIS-EBURNAMONINE On opère comme décrit dans l'exemple 11 mais on utilise comme produit de départ 3169 g de (+)-l B- éthyl-la-( 2 '-méthoxycarbonyl-2 '-hydroxyimino-éthyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12 b-e-octahydro-indolo Z 2,3-aquinolizine. * On obtient 2,72 g du caomposé recherché fondant à 175 C, soit un rendement de 92 %. à 07 = 940 (c = 1, chloroforme). EXEMPLE 13 1-ETHYL-1-( 2 '-HYDROXYCARBONYL-2 '-HYDROXYIMINO-ETHYL)-1, 2,3,4,6,7,12,12 b-OCTAHYDRO-INDOLO/2,3-alQUINOLIZINE On acidifie un mélange de 9,25 g ( 0,025 mole) de (+)-éthyl-l-( 2 '-méthoxycarbonyl-2 '-hydroxyimino- éthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12 b-octahydro-indolo/2,3-al quinolizine, 8,0 g ( 0,2 mole) d'hydroxyde de sodium - solide, 100 ml d'éthanol et 5,0 ml d'eau à p H 6,3 en ajoutant une solution de 16 g d'acide citrique dans ml d'eau On extrait la solution à 6 reprises par 50 ml de dichlorométhane à chaque fois On extrait les phases organiques combinées par une saumure saturée, on sépare les couches, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore le filtrat On ajoute 50 ml d'éther au résidu, on chauffe à l'ébullition puis on refroidit, on filtre le produit qui a précipité et on le sèche, on obtient 7,2 g du composé recherché fondant à 1240 C (déc), soit un ren- dement de 81 %. -1 Spectre IR (K Br): = 3400 (NH, OH); 1635 (COOH) cm Spectre de RMN (DMSO-d 6); a = 9,9 S (COOH); 3,5 S (CH en position 3); 1 S (CH 3); 6,957,35 m, 4 (H aromatique). 16 - EXEMPLE 14 CIS-EBURNAMONINE RACEMIQUE On chauffe à 135 C sous agitation pendant minutes un mélange de 3,55 g ( 0,01 mole) de (+)-1- éthyl-l-( 2 '-hydroxycarbonyl-2 '-hydroxyimino-éthyl)-1, 2,3,4,6,7,12,12 b-octahydro-indolo/2,3-ajquinolizine, ml d'éthylène-glycol et 1,2 g ( 0, 03 mole) de chlorure de sodium solide puis on ajoute 20 ml d'eau, on règle à p H 1-1,5 par addition de 3,5 ml environ d'acide chlorhydrique concentré puis on alcalinise à p H 9 par addition d'ammoniaque concentrée On extrait le mélange à trois reprises par 25 ml de dichlorométhane à chaque fois On sèche les phases dichlorométhane combinées sur sulfate de sodium anhydre, on filtre, on distille le solvant du filtrat à pression atmosphérique et on ajoute 5 ml de méthanol au résidu On refroidit le mélange et on filtre le produit qui a précipité, on le lave avec un peu de' méthanol et on le sèche On obtient 2,65 g du composé recherché fondant à 198-200 C soit un rendement de 90 %. = O (c = 1, chloroforme). A-;= + O' (c = 1, chloroforme). 17 - REVEND ICAT IONS 1. Procédé de préparation de dérivés de l'éburnamonine de formule générale I: I * 1 dans laquelle R 1 représente un groupe alkyle en C-C 6, et de leurs isomères optiques et géométriques, carac- térisé en ce que l'on fait réagir un dérivé d'hydroxy- imino-octahydroindolo/2,3-aquinolizine de formule générale II: v l' une température de 60 à 200 C. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un dérivé d'hydroxy- imino-octahydro-indolo/'2,3-a Jquinolizine de formule générale II dans laquelle R 1 a la signification indi- quée dans la revendication 1 et R 2 représente un groupe alkyle en C 1-C 6, identique ou non à R, ou un sel de ce composé formé par addition avec un acide, à hydrolyse basique, à une température de O à 'C 1-:ce qui donne un dérivé d'hydroxyimino-octahydro- indolo Z 2,3-ajquinolizine de formule générale II dans laquelle R 1 a la signification indiquée dans la reven- dication 1 et R 2 représente l'hydrogène, qu'on fait réagir dans un solvant ou mélange solvant organique protonique avec une base minérale, éventuellement avec addition d'eau ou d'un acide minéral aqueux, à une température de 60 à 200 C. 3 Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on utilise en tant que sol- vants organiques protoniques des mono ou poly-alcools à haut point d'ébullition ou leurs éthers ou un mélange de ces solvants. 19- 4. Procédé selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on utilise en tant que base un hydroxyde de métal alcalin. 5. A titre de composés intermédiaires de la préparation des composés de formule générale I, les composés de formule générale II I ' R OOC-C-CH N OH dans laquelle R représente un groupe alkyle en Cl-C 2 6 et R représente l'hydrogène, leurs sels et stéréo- isomères et isomères géométriques. 6 Procédé de préparation des composés selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on soumet un dérivé d'hydroxyimino-octahydroindolo 2, 3-a 7 quinolizine de formule générale II dans laquelle R 1 et R 2, identiques ou différents, représentent des groupes alkyles en C 1-C 6, à hydrolyse basique à une température de O à 40 C.