FR 2512448 A1 19830311 FR 8215170 A 19820907 * 1 Isoquinoléinium-bétai:nes de céphalosporine. La présente invention concerne des composés antibiotiques semisynthétiques de céphalosporine En particulier, l'invention concerne des composés de cé- phalosporine dans lesquels le noyau bicyclique de cé- phalosporine, à savoir le noyau 3-cépheme est substi- tué en position 3 I par llisoquinoléinium et ltisoqui- noléinium substitué et, en position 7, par un groupe 2-hétérocyclique-2oximino-acétamido. Des composés de céphalosporine substitués en position 31 par un groupe ammonium quaternaire ont été connus pendant un certain temps Par exemple, la céphalosporine CA (pyridine) a été un des premiers dérivés de céphalosporine C qui ont été préparés par Abraham et al après la découverte de la céphalospo- rine C (Hale, Newton et Abraham, "Biochem J ", 792 403 ( 1961). La céphaloridine qui est un antibiotique clinique bien connu, est la 3 '-pyridinium-céphalospo- rine, 7-(a-thiénylacétamido)-3-(pyridinium-1-ylméthyl)- 3-céphem-4-carboxylate Récemment, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 152 432, Heymes et al ont décrit des antibiotiques semi-synthétiques de céphalo- sporine dans lesquels la chaine latérale en position 7 est un groupe 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-alcoxy- iminoacétamidol Plus récemment, dans le brevet bri- tannique n 1 581 854, Takeda a décrit l'acide syn-7- l 2 ( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminol-3-pyridinium- méthyl-3-cépheinm-4-carboxylique Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 258 041, O'Callaghan et al. ont décrit des antibiotiques du 7-l 2-( 2-aminothiazol- 4-yl)-2-oximino-acétamidol-3-(pyridiniumn-1-yl-méthyl)- 3-céphem-4-carboxylate, de même que des composés cor- respondants dans lesquels le groupe pyridinium occupant la position 31 est substitué par un groupe carbamoyle. Etant donné qu'il est toujours nécessaire d'améliorer la thérapie aux antibiotiques dans la pratique clinique, on poursuit les recherches en vue de trouver des antibiotiques à large spectre d'une plus grande puissance et d'une toxicité minimale. Les antibiotiques semi-synthétiques de céphalosporine ont été longtemps considérés conmme des antibiotiques à large spectre et plusieurs de ces antibiotiques ont acquis une importance clinique Les recherches pour- suivies sur les antibiotiques de céphalosporine ont été récemment concentrées sur 11 élaboration dtantibio- tiques exerçant une plus forte activité contre cer- tains micro-organismes gram-négatifs tels que Pseudo- monas et ceux produisant la p-lactamase détruisant des antibiotiques de p-lactame. La présente invention fournit des antibio- tiques de céphalosporine à large spectre répondant à la formule structurale suivante: S R-NH() CH 2-R 1 o CO O dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe 2(noyau hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal)-2-oximino-acétyle et R 1 représente un grou- pe isoquinoléinium ou isoquinoléinium substitué Dans la formule 1, R peut être, par exemple, le groupe 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2méthoxyiminoacétyle ou le groupe 7 2-( 2-aminopyridyl-6-yl)-2-méthoxyiminino- acétyle. On prépare les composés de formule 1 en fai- sant réagir la 3-iodométhyl-céphalosporine correspon- dante avec le groupe isoquinoléinium désiré. Les composés préférés de l'invention sont représentés par la formule cidessus dans laquelle R 1 représente un groupe isoquinoléinium ou isoquino- léinium substitué par un groupe amino. Les composés de 11 invention et les formula- tions pharmaceutiques comprenant ces composés sont utiles pour combattre les infections provoquées par les micro-organismes gram-positifs et gram-négatifs. Les composés antibiotiques de céphalosporine de la présente invention sont représentés par la for- mule structurale 1 ci-après: S R-NH (+) N CH 2-R 1 CO O dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe formyle ou un groupe acyle de formule: o O Rt-C-C- tl N O-R" dans laquelle Rt représente un noyau hétérocyclique substitué par un groupe amino et répondant à une des formules suivantes: H 2 N N, 12 N S N 1 N -I 2 N' I 2 N H N N 2 y t E N l H NH 2 N N H 2 N ou R" représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe alkyle substitué par un groupe carboxy ou un groupe cycloalkyle substitué par un groupe carboxy et répondant à la formule: a -C (CH 2) n-COR" l b dans laquelle a et b, pris séparément, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3 tandis que, pris ensem- ble avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés, a et b forment un noyau carbocyclique en C 3-C 7; N est égal à 0-3; et R"' représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C 1-C 4 ou un groupe amino; ou R"t re- présente un groupe carbamoyle substitué répondant à la formule: o O Il -CNHR""s dans laquelle R"" représente un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe phényle ou un groupe alkyle en C 1-C 3 subs- titué par un groupe phényle; R 1 représente un groupe isoquinoléinium ou un groupe isoquinoléinium substitué par un groupe amino, un groupe alkyl(en C 1-C 4)amino, un groupe di-(alkyl en C 1-C 4)amino, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C 1-C 4, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe cyano, un groupe trifluorométhyle, un groupe sulfo (-503 H), un groupe aminosulfonyle(-SO 2 NH 2), un groupe carboxye un groupe alcoxy(en C 1-C 4)carbonyle, un groupe alkyle en C 1-C 3 substitué par un groupe hydroxy, un groupe formyle, un groupe alcanoyle en C 2-C 4, un groupe thiocarbamoyle ou par un groupe carbamoyle; l'invention concerne également les sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables de ces composés. *.5 Les composés préférés de formule 1 sont ceux dans lesquels R 1 représente un groupe isoquinoléinium substitué par un groupe amino, un groupe alkyl(en C 1- C 4)amino, un groupe di(alkyl en C 1-C 4)amino, un groupe hydroxye un atome dlhalogène, un groupe cyano, un groupe trifluorométhyle, un groupe sulfo (-503 H), un groupe aminosulfonyle (-502 NH 2), un groupe carboxy, un groupe alcoxy(en C 1-C 4)carbonyle, un groupe alkyle en C 1-C 3 substitué par un groupe hydroxy, un groupe formyle, un groupe alcanoyle en C 2-C 4 ou un groupe thiocarbamoyle. D'autres composés préférés sont ceux dans lesquels RI représente un groupe 2-aminothiazol-4-yle et/ou R" représente un groupe méthyle. Les termes utilisés dans la définition des composés répondant à la formule 1 ont les significa- tions définies ci-après L'expression "groupe alkyle en C 1-C 4 ' désigne des chalnes dlhydrocarbures alkyli- ques droites et ramifiées telles que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle et analogues; l'expression "groupe alcoxy en C 1-C 4 "' désigne les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n- butoxy, t-butoxy et analogues; l'expression "atome dlhalogène" désigne un atome de fluor, de chlore ou de brome; l'expression "groupe alkyl(en C 1C 4)amino" désigne les groupes méthylamino, éthylamino, n-propyl- amino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino et analogues; l'expression "groupe di(alkyl en C 1-C 4)- amino" désigne les groupes diméthylamino, diéthylamino, di-(n-propyl) amino, di-(n-butyl)amino et analogues; l'expression "groupe alcoxy(en C 1-C 4)carbonyle" dési- gne les groupes méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, tbutyloxycarbonyle et analogues; l'expression "groupe alkyle en C 1-C 3 substitué par un groupe hydroxy" désigne les groupes hydroxyméthyle, 2hydroxyéthyle, 1-hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, 2-hydroxypropyle et analogues; tandis que l'expres- sion "groupe alcanoyle en C 2-C 4 " désigne les groupes acétyle,propionyle, butyryle, isobutyryle et analogues. Comme on l'a indiqué ci-dessus, les composés de l'invention comportent un groupe isoquinoléinium quaternaire en position 3 t comme indiqué par le terme "Ri" Comme tels, les composés de l'invention sont également appelés "bétarnes de céphalosporine", qui sont caractérisées par l'anion carboxylate en C 4 et le groupe isoquinoléinium quaternaire en position 31. Parmi ces groupes 3 t-isoquinoléinium, il y a, par exemple, les groupes isoquinoléinium substitués par un groupe amino tels que les groupes 4-amino-isoquinoléi- nium, 5-amino-isoquinoléinium, 7-amino-isoquinoléinium et analogues; les groupes isoquinoléinium substitués par un groupe alkyl(en C 1-C 4)amino tels que les groupes 4-méthylamino-isoquinoléinium, 5-éthylamino-isoquinoléi- nium, 6-méthylamino-isoquinoléinium, 4-(n-butyl)-amino- isoquinoléinium, 5-isopropylamino-isoquinoléinium, 7-inéthylamino-isoquinoléinium et analogues; les grou- pes isoquinoléinium substitués par un groupe di(alkyl en C 1-C 4)amino tels que les groupes 4-diméthylamino- isoquinoléinium, 4-diéthylamino-isoquinoléinium, 5-diméthylamino-isoquinoléinium, 6-diméthylamino-iso- quinoléinium, 4-di-(n-butyl)amino-isoquinoléinium, 7-di-(n-propyl)-aminoisoquinoléinium et analogues; les groupes isoquinoléinium substitués par un groupe hydroxy tels que les groupes 4-hydroxyisoquinoléinium, 5hydroxyisoquinoléiniumn 7-hydroxyisoquinoléinium, 8hydroxyisoquinoléinium et analogues; les groupes isoquinoléinium substitués par le groupe d'acide sul- fonique (sulfo) tels que l'acide isoquinoléinium-5- sulfonique, l'acide isoquinoléinium-6-sulfonique, l'acide isoquinoléinium4-sulfonique et analogues; 25124-48 les groupes isoquinoléinium substitués par un groupe' amnino-sulfonyle tels que les groupes isoquinoléinium- -sulfonamide, isoquinoléinium-4 sulfonamide et analo- gues; les groupes isoquinoléinium substitués par un groupe carbamoyle et un groupe thiocarbamoyle tels que les groupes 5-carbamoylisoquinoléinium, 4-carbamoyl- isoquinoléiniuin, 4-thiocarbamoylisoquinoléinium, 6- carbamoylisoquinoléiniunm et analogues; les groupes isoquinoléînium substitués par un groupe alkyle infé 6- rieur tels que les groupes 8- méthylisoquinoléinium, 3méthylisoquinioléinium, 4-éthylisoquinoléinium,, -méthylisoquinoléiniuxn, 1,5-diméthylisoquinoléiniuin et analogues; les groupes isoquinoléinium substitués par un atome d'halogène tels que les groupes 5-chloro- isoquinoléinium, 5-bromoisoquinoléini'umi, 5-fluoro- isoquinoléinium, 6-chloroisoquinoléinium, 7-fluoroiso- quinoléinium et les groupes isoquinoléiniuni analogues substitués par un atome d'halogène; les groupes iso- quinoléiniuin substitués par un groupe carboxy tels que les groupes 4-carboxyisoquifoléifiume 1 5-carboxyiso-. quinoléiniwm, 7-carboxyisoquinoléinium et analogues; les groupes isoquinoléinium substitués par un groupe alcoxy(en C I-C 4 carbonyle tels que les groupes 4-métho- xycarbonylisoquinoléiflimf, 5-éthoxycarbonylisoquil Olé-i- nium, 7-t-butyloxycarbonylisoquinoléiniuf et analogues les groupes isoquinoléinium substitués par un groupe alcoxy en C-4 tels que les groupes 4 -méthoxyisoquino- léinium, 4-isopropoxyisoquinoléinium 3 5-éthoxyisoquino- léinium, 6-t-butyloxyis oquino léiniumn, 7-méthoxyis oqui- noléinium et analogues; les groupes cyanoisoquinloléi- nium tels que les groupes 4-cyanoisoquinoléiniuml, cyanoisoquinoléinliunt, 7-cyanoisoquinoléinium et ana- logues; les groupes isoquinoléinium substitués par un groupe hydroxyalkyle tels que les groupes 5-nydroxyméthylisoquinoléinium -hydroxyéthylisoquinoléinium, 4-( 3-hydroxypropyl)- isoquinoléinium, 6-( 2-hydroxypropyl)- isoquinoléinium et analogues; les groupes isoquinoléinium substitués par un groupe alcanoyle en C 2-C 4 tels que les groupes 5- acétylisoquinoléinium, 4-propionylisoquinoléinium, 7- butyrylisoquinoléinium, 6-acétylisoquinoléinium et analogues; de même que les groupes isoquinoléinium substitués par un groupe trifluorométhyle tels que les groupes 4-trifluorométhylisoquinoléinium, 6-trifluoro- méthylisoquinoléiniumn, 5-trifluorométhylisoquinoléinium et analogues. Lorsque, dans la formule 1 ci-dessus, R"lt représente un groupe hydroxy, le groupe carboxy du groupe alkyle substitué par un groupe carboxy ou du groupe cycloalkyle substitué par un groupe carboxy peut être protégé par un groupe protecteur au cours de la synthèse de ces composés de formule 1 Parmi les groupes appropriés pour protéger le groupe carboxy, il y a les groupes bien connus protégeant les groupes carboxy que l Iton utilise pour la protection momentanée du groupe carboxy en C 4 des antibiotiques de céphalo- sporine Parmi ces groupes, il y a, par exemple, les groupes benzyle etbenzyle substitués, par exemple, les groupe p-méthoxybenzyiee p-nitrobenzyle, diphényl- méthyle (benzhydryle), 4-méthoxydiphénylméthyle, 4,41-diphénylméthyle, t-butyle, les groupes protec- teurs alkyle substitués par un atome d'halogène tels que les groupes 2iodoéthyle, 2,2,2-trichloréthyle, 2,2,2-tribrométhyle et les groupes analogues proté- geant les groupes carboxy. Les composés de l'invention forment des sels d'addition acide en raison de la basicité du noyau hétérocyclique substitué par un groupe amino dans la chaine latérale en position 7 Dans le cadre de la présente inventions on peut préparer des sels formés * 9 avec des acides tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphori- que De même, des sels formés avec des acides organi- ques forts tels que les acides sulfoniques, par exem- ple, l'acide méthane-sulfonique, ltacide benzène-sul- fonique et l'acide toluène-sulfonique, sont des sels d'addition d'acide appropriés. Parmi les groupes alkyle substitués par un groupe carboxy et cycloalkyle substitués par un groupe carboxy pour le terme R", il y a, par exemple, les groupes carboxyméthyle, carboxyéthyle, carboxypropyle, 2carboxypropyle, 2-carboxybutyl e, 3-carboxypentyle, 1-carboxycyclobutan-lyle, 1-carboxycyclopentan-1-yle, 1-carboxycyclohexan-1-yle et analogues, de même que leurs dérivés esters protégés sur le groupe carboxy et, lorsque R"' représente un groupe alcoxy en C 1-C 4, parmi ces groupes carboxy estérifiés R", il y a, par exemple, les groupes méthoxycarbonylméthyle, éthoxycarbonylméthy- le, 1-éthoxycarbonylcyclobut-l-yle, isopropoxycarbonyl- éthyle et analogues. Parmi les groupes carbamoyle substitués re- présentés par R", il y a, par exemple, les groupes N-méthylcarbamoyle, N-éthylcarbamoyle, N-isopropyl- carbamoyle, N-n-butylcarbamoylee N-phénylcarbamoyle, N-benzylcarbamoyle, N-( 2-phényléthyl)-carbamoyle, N-( 3-phénylpropyl)-carbamoyle, N-( 2-phénylpropyl)-car- bamoyle et analogues. Les composés de 7-acylamino-39-isoquinoléi- nium de l'invention sont illustrés par la formule structurale ci-après dans laquelle R 2 représente le groupe substituant du groupe isoquinoléinium substitué comme défini ci-dessus: O S R 2 " 2 Rt -C C Nit s Os R" CH 2-N N O Z I 1 OR't COO Le substituant R 2 peut être localisé sur lun ou l'autre noyau du groupe isoquinoléinium bi- cyclique Dans la formule ci-dessus, Ri représente le noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal défi- ni ci-dessus; par exemple, RI représente un groupe 2-aminothiazol-4-yle, un groupe 2-amino-1,3 5-thia- diazol-4-yle, un groupe 2-aminopyrimidin-5-yle, un groupe 4-aminopyrimidin-2-yle, un groupe 2-amino- pyridin-6-yle, un groupe 3-aminopyrazol-5-yle ou un groupe pyrazol-5-yle. On prépare les composés de l'invention avec la 7-acylamino-3-acétoxyméthyl-céphalosporine corres- pondante en transformant son groupe 3-acétoxyméthyle en un dérivé 3halométhyle, puis en faisant réagir ce dérivé 3-halométhyle avec lisoquinoléine ou lliso- quinoléine substituée pour obtenir un composé de l'in- vention Le procédé de préparation est illustré par le schéma réactionnel ci-après dans lequel on utilise l'isoquinoléine. R'-C -C N R"H CH 2- tisoquinoléine oO Il s N RI' COR 3 Iélimination de la protection il s Nl ç N 2 N Dans les formules ci-dessus, RI et R"l ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R 3 représente un groupe protecteur du groupe carboxy. Le groupe amino du noyau hétérocyclique Rt substitué par un groupe amino est également protégé au cours de la réaction Le groupe amino peut être avantageuse- ment protégé par un groupe trityle ou par un groupe protecteur alcoxycarbonyle tel qu'un groupe t-butyloxy- carbonyle ou t-amyloxycarbonyle, ou encore un groupe arylalcoxycarbonyle tel qu'un groupe benzyloxycarbonyle ou un groupe p-nitrobenzyloxycarbonyle; ou, de préfé- rence, par un groupe protecteur silyle tel qu'un grou- pe trialkylsilyle, par exemple, un groupe triméthyl- silyle. Le groupe R 3 protégeant le groupe carboxy est, de préférence, une fonction ester-pouvant être aisément éliminée et que lion emploie habituellement pour la protection momentanée du groupe carboxy en C des céphalosporines Des exemples de ces groupes esters ont été donnés cidessus pour le terme R"' Des esters silyliques tels que l'ester triméthylsilylique sont préférés. Le procédé préféré pour préparer les compo- sés de ltinvention consiste à utiliser un dérivé 7-acylamino-3iodométhyle dans lequel les groupes carboxy et amino sont protégés par silylation, par exemple, par un groupe trialkyl inférieur-silyle, de préférence, le groupe triméthylsilyle Lorsqu'on. effectue la préparation dtun composé de l'invention en adoptant le procédé préféré, l'acide 7-acylamino- 3-acétoxyméthyl-4-carboxylique est tout d'abord soumis à une silylation pour bloquer les groupes réactifs carboxy et amino fonctionnels présents dans la molé- cule On effectue la silylation avec un des agents 12448 de silylation habituellement employés, par exemple,le mono ou le bis-triméthylsilylacétamide ou, de préfé- rence, avec le mono ou le bis-triméthylsilyltrifluor- acétamide On effectue la silylation dans un solvant inerte tel qu'un solvant d'hydrocarbure halogéné, par exemple, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le chloréthane ou un autre solvant organique inerte tel que ltacétonitrile ou le propionitrile Ensuite, on fait réagir le dérivé silylé avec liodure de trimé- thylsilyle pour former le dérivé 3-iodométhyle silylé correspondant On évapore le mélange réactionnel con- tenant le dérivé 3-iodométhyle silylé pour éliminer le solvant et on dissout le concentrat dans de l'acétoni- trile, puis on le soumet à un traitement avec un léger excès de tétrahydrofuranne pour dégrader tout excès éventuellement subsistant d'iodure de triméthylsilyle. Ensuite, à cette solution, on ajoute de llisoquinoléine ou son dérivé substitué pour former un composé de formule 1 sous forme du dérivé silylé Lors de l'addition d'eau, on hydrolyse les dérivés sillyle pour former un composé de l'invention. Le schéma réactionnel ci-après dans lequel on utilise, par exemple, l'isoquinoléine ou une iso- quinoléine substituée, illustre la préparation des composés de l'invention. O Rt-C CI- N Ns.,0 RII s NilI CH 12-0-C-CH 3 O t COOH 1) silylation 2) iodure de triméthylsilyle O s I N CH 2-I COO-si(CH 3)3 R 2 8 R 0 S, R' -C C Nil N CH COQ e On effectue la préparation du produit in- termédiaire de 3 -iodométhyl-céphalosporine suivant le procédé décrit par Bonjouklian dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique no 4 266 049 accordé le 8 mai 1981 Lorsqu'on effectue la préparation de la 3-iodo- méthyl-céphalosporine, on peut utiliser d'autres iodu- res de trialkyl-silyle comme décrit par Bonjouklian. * L'iodure de triméthylsilyle est le réactif préféré et on l'utilise pour illustrer la préparation des compo- sés de l'invention. Les composés qui répondent à la formule 2 et qui comportent des groupes réactifs vis-à-vis de l'iodure de trialkylsilyle, sont protégés par silyla- tion avant la réaction avec l'iodure de silyle Par exemple, lorsque, dans la formule 2, R" représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle substitué par un groupe carboxy ou un groupe cycloalkyle substitué par un groupe carboxy et lorsque R"l représente un groupe OH, le groupe hydroxy de l'oxime libre et les fonctions d'acides carboxyliques libres sont empêchés de réagir avec ljiodure de silyle en soumettant tout d'abord la matière de départ à une silylation avec un agent de silylation tel que le bis-triméthyl-silyl-trifluoracé- tamide ou un autre réactif de silylation approprié. De la même manière, le groupe amino du noyau hétéro- cyclique substitué par un groupe amino dans la chaîne latérale occupant la position 7 est protégé par sily- lation, à moins qu'il ne soit déjà protégé en vue de la préparation du composé de formule 2. Dans un exemple de préparation d'un compose de l'invention, on met l'acide syn-7-l 2-( 2-aminothia- zol-4-yl)-2-méthoxyimino-acétamidol-3-acétoxyméthyl- 3-céphem-4-carboxylique en suspension dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme et on le soumet à une silylation en utilisant le N-méthyl-N- triméthylsilyltrifluoracétamide Lors de la silyla- tion, on obtient une solution complète Ensuite, à cette solution, on ajoute un iodure de trialkylsilyle en une quantité au moins stoechiométrique et, de pré- férence, en une quantité égale à 2-3 fois la quantité stoechiométrique On agite le mélange pour assurer la formation complète du dérivé 3iodométhyle Ce dérivé 3-iodométhyle ne doit pas nécessairement être isolé et, de préférence il est utilisé comme dérivé silylé lors de l'étape réactionnelle suivante En conséquence, on évapore le mélange réactionnel con- tenant le dérivé 3-iodométhyle silylé pour éliminer les produits volatils, par exemple, le solvant, après quoi on le dissout dans de llacétonitrile A la solu- tion ainsi obtenue, on ajoute du tétrahydrofuranne et on agite la solution pendant un court instant Le traitement de la solution du dérivé 3-iodométhyle silylé avec le tétrahydrofuranne a pour effet de dégrader ltiodure de trialkyl-silyle qui subsiste éventuellement La dégradation améliore la récupéra- tion et la pureté du produit final. On mélange ensuite la solution du dérivé 3-iodométhyle silylé avec une solution de lisoquino- léine ou de llisoquinoléine substituée dans un solvant approprié tel que ltacétonitrile La réaction de lliso- quinoléine ou de l'isoquinoléine substituée se déroule aisément et le plus commodément à la température am- biante avec agitation Au terme de la réaction, on ajoute de l'eau au mélange pour hydrolyser les grou- pes bloqueurs silyle, par exemple, llester silylique formé avec la fonction d'acide carboxylique en C 4. Après avoir ajouté l'eau au mélange réactionnel, le produit précipite habituellement et on le sépare par filtration, centrifugation ou d 1 autres moyens appro- priés A ce stade de sa préparation, le produit est généralement brut et il peut être purifié par chro- matographie liquide à haut rendement ou par chromato- graphie à phase inversée C 18/silice en uti- lisant un système solvant constitué d 1 acétonitrile/ acide acétique/eau, ce système contenant environ 2 % d'acide acétique et entre environ 10 et environ 20 % d acétonitrile. En variante, on peut préparer les composés de l'invention par acylation dlun composé de formule 1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, clest-à-dire un 7-amino-3-isoquinoléinium l-yl-méthyl- (ou isoquinoléinium substitué-l-yl-méthyl)-3-céphem-4- carboxylatel On prépare les composés à noyau substitué par un groupe ammonium quaternaire en position 3 ' enfaisant réagir l'aci- de 7-amino-céphalosporanique ou un de ses dérivés silylés avec 1 tisoquinoléine ou une isoquinoléine substituée Le noyau substitué est ensuite soumis à une acylation avec un dérivé oximino-substitué de l'acide acétique hétérocyclique désiré répondant à la formule: RI -C-COOH N 0-R" Lors de l'acylation, on utilise un dérivé actif de l'acide oximinoacétique Par exemple, on fait réagir le groupe acide avec lthydroxybenzotria- zole et un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbo- diimide et lton utilise l'ester dthydroxybenzotriazole pour acyler le groupe 7-amino du noyau Pour l'acyla- tion, on peut utiliser d'autres dérivés actifs tels que l'azide dlacide, lt'anhydride formé avec le chloro- formiate de méthyle ou le chloroformiate d'isobutyle. On peut également préparer les composés de formule 1 dans laquelle R représente un atome d'hy- drogène, par la N-désacylation d'un 7-acylamino-3- (isoquinoléinium ou isoquinoléinium substitué-l-yl- méthyl)-3-céphem-4-carboxylate dans lequel le groupe 7-acyle est différent de RI (formule 1) Le groupe 7-acyle peut être, par exemple, le groupe phénoxyacé- tyle, le groupe phénylacétyle ou le groupe 2-thiényl- x$ acétyle On effectue la N-désacylation par le procédé bien connu de désacylation de céphalosporine et de désacétoxy-céphalosporines lors de la préparation de ltacide 7-amino-céphalosporanique et de l'acide 7- amino-désacétoxy-céphalosporanique Suivant ce pro- cédé, on fait réagir une 7-acylaminocéphalosporine avec un réactif formateur d'un iminohalogénure tel que le pentachlorure de phosphore ou le trichlorure de phosphore en présence d'un agent fixateur d'acide, afin de former l'imino-chlorure de la liaison 7-amido. On transforme l'imino-chlorure en imino-éther avec un alcool ou un glycol et limino-éther se décompose en un composé à noyau 7-amino. Dans un exemple de préparation d'un 7-amino- 3-(isoquinoléinium ou isoquinoléinium substitué-2-yl- méthyl)-3-céphem-4-carboxylate suivant la présente invention, on fait réagir l'acide 7-( 2-thiénylacétami- do)-céphalosporanique avec l'isoquinoléine pour former le 7-( 2-thiénylacétamido)-3-(isoquinoléinium-1-yl- méthyl)-3-céphem-4-carboxylate On transforme ce der- nier en ester triméthylsilylique lors de la réaction dans un solvant constitué d'un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène ou le trichloréthane, avec du triméthyl-chlorosilane, en présence de diméthyl- acétamide en une quantité correspondant à un excès molaire de 4-5 On refroidit la solution de l'ester silylique à une température compriseentre environ -30 C et environ O O C et lon ajoute un agent formateur d'un iminohalogénure tel que le pentachlorure de phos- phore On agite le mélange réactionnel à froid pen- dant 1 à 3 heures Ensuite, on traite le mélange réactionnel froid avec un alcool tel qu'un alcanol en C 1-C 4, l'alcool benzylique ou, de préférence, un glycol tel que le propylène-glycol ou le 1,3-butane-diol. Ensuite, on élève la température du mélange réaction- 12448 nel à une valeur comprise entre environ -5 OC et environ C Le produit précipite, puis on le filtre, on le lave avec du chlorure de méthylène et on le sèche. Lors de la N-désacylation, on protège nfim- porte quel groupe substituant réactif du groupe iso- quinoléinium substitué (R 2) contre la réaction avec le réactif formateur dliminohalogénure, Par exemple, on protège un groupe amino ou un substituant carboxy. Etant donné que l'on utilise le composé à noyau 7-amino lors de la préparation de composés de l'invention dans lesquels R est un groupe acyle via ltacylation décrite ci-dessus, le groupe substituant protégé est, de pré- férence, laissé intact pour protéger de la même ma- nière le groupe substituant au cours de la N-acylationi ultérieure. Les composés de formule 1 dans laquelle R est un groupe formylej sont des produits intermédiai- res utiles pour la préparation des composés antibio- tiques de l'invention On peut les utiliser dans un procédé de préparation des composés à noyau 7-amino (formule 1, R f H), ce procédé constituant une varian- te utile du procédé de N-désacylation de la chaîne latérale qui a été décrit ci-dessus. Suivant cette variante, on transforme l'acide N-formyl-7-aminocéphalosporanique (acide 7-formamidocéphalosporanique) en dérivé 3iodométhyle silylé, à savoir l'ester silylique de l'acide 7-for- mamido-3-iodométhyl-3-céphem-4-carboxylique, par le procédé de Bonjouklian qui a été décrit ci-dessus. On fait réagir le dérivé 3-iodométhyle avec l'isoqui- noléine ou l'isoquinoléine substituée pour obtenir un composé répondant à la formule 1 dans laquelle R est un groupe formyle On transforme le produit N-formyle en composé à noyau 7-amino (formule 1, R = H) par hy- drolyse dans de l'acide chlorhydrique méthanolique, on peut préparer les composés de l'invention dans lesquels R est un groupe acyle, par une autre va- riante opératoire consistant à déplacer le groupe acétoxy de la 7acylamino-3-acétoxyméthyl-céphalosporine désirée avec l'isoquinoléine ou l'isoquinoléine subs- tituée La réaction est illustrée ci-dessousa g O SO RO-C -C NH | O RIN' CH 2-C-CH 3 2 O R" O O | COO' isoquinoléine O S Rt-c, C NH N CH 0-oRI' o RtCCNHH COO O On effectue la réaction dans un système solvant aqueux constitué d'eau et d'un solvant orga- nique miscible à l'eau tel que 11 acétone, le diméthyl- formamide, le diméthylacétamide ou un autre solvant approprié, à une température comprise entre environ C et environ 55 C Au mélange réactionnel, on ajoute une faible quantité d'un iodure d'un métal al- calin tel que l'iodure de sodium afin d'accroître la vitesse et le rendement de la réaction. Les acides 7-l 2-(noyau hétérocyclique)-2- oximino et oximinoacétamido 2-substituél -3-acétoxy- méthyl-3-céphem-4-carboxyliques qui répondent à la formule 2 ci-dessus et qui sont utilisés pour préparer les composés de l'invention, sont connus ou peuvent être préparés comme décrit dans la présente spécifica- tion Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.152 432, Heymes et al décrivent le composé de for- mule 2 dans laquelle R' est un groupe 2-aminothiazol- 4-yle et R" est un groupe alkyle inférieur; les com- posés de formule 2 dans laquelle RI est un groupe 2-aminopyridin-6-yle, un groupe 2-aminopyrimidin-5- yle ou un groupe 4-aminopyrimidin-2-yle, sont décrits dans la demande de brevet britannique 2 010 840 A et dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 267 176; le composé de formule 2 dans laquelle RI est un groupe -amino-1,2,4-thiadiazol-3-yle est décrit dans la de- mande de brevet européen n 0 007 470; on prépare le composé de formule 2 dans laquelle RI est un groupe 3-aminopyrazol-5-yle, comme décrit dans la demande de brevet britannique n 2 046 734 A. On prépare les composés de formule 2 par acy- lation de l'acide 7-aminocéphalosporanique comme le montre le schéma réactionnel suivant: O O S RI-C-C-OH + fi 2 N Or O N N CH 2-0-C-CH 3 formule 2 O-R" O COOH De préférence, on effectue l'acylation avec un dérivé actif de l'acide oximino substitué, par exem- ple, avec un halogénure d'acide, un azide d'acide ou un ester Les esters actifs formés avec le chloro- formiate d'éthyle ou le chloroformiate d'isobutyle ou encore avec l'hydroxybenzotriazole,sont appropriés lors de l'acylation On peut effectuer l'acylation dans un milieu aqueux ou non aqueux Pour l'acylation en mi- lieu non aqueux, on utilise un dérivé silylé de l'acide 7-aminocéphalosporanique tel que le dérivé d'ester triméthyl-silylique qui est pratiquement soluble dans les solvants organiques Lorsque, comme dérivé d'acide carboxylique actif, on utilise un halogénure d'acide, on emploie également un accepteur d'halogé- nure d'hydrogène Des accepteurs d'acides tels que les amines tertiaires, par exemple, la triéthylamine et la pyridine, peuvent être utilisés lors de l'acy- lation Après l'acylation, on hydrolyse le groupe d'ester silylique en acide libre du composé de formule 1. L'acylation dans des conditions aqueuses peut être effectuée en utilisant l'ester actif formé avec l'hydroxybenzotriazole ou, en variante, avec l Ihalogénure d'acide en présence d'un agent fixateur d'acide tel qu'une amine tertiaire ou encore un carba- mate ou un bicarbonate d'un métal alcalin, par exemple, le carbonate de sodium. L'acylation en milieu aqueux avec un halogé- nure d'acide peut être effectuée dans un système sol- vant aqueux comprenant un solvant miscible à l'eau tel que l'acétone Parmi les solvants appropriés pour l'acylation en milieu non aqueux, il y a le tétrahy- drofuranne, l'acétonitrile, le chlorure de méthylène ou un autre solvant approprié. De même, en vue de l'acylation, on protège le groupe amino du noyau hétérocyclique de la chaîne latérale occupant la position 7 On peut utiliser un groupe classique protégeant les groupes amino, par exemple, un groupe trityle; un groupe alcoxycarbonyle ou arylalcoxycarbonyle tel qu'un groupe t-butyloxy- carbonyle, un groupe t-amyloxycarbonyle, un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe p-nitrobenzyloxycarbonyle, un groupe 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle et des groupes analogues; un groupe acyle tel qu'un groupe chloracé- tyle, un groupe dichloracétyle, et analogues De préférence, le groupe amino e St protégé par silylation, par exemples avec un groupe trialkylsilyle tel que le groupe triméthylsilyle. On prépare les composés de formule 1 dans laquelle RI est un groupe pyrazol-5-yle ou un groupe 3-amino-pyrazol-5-yle, en adoptant des procédés bien connus dans la technique On prépare l'acide 2-(pyra- zol-5-yl)-2-oximino-acétique ou l'acide 2-( 3-amino- pyrazol-5-yl)-2-oximino-acétique et on le transforme en un dérivé actif de l'acide carboxylique, par exem- ple, un ester actif Via la N-acylation, l'ester actif est couplé à l'acide 7-aminocéphalosporanique, tandis que l'acide 7-l 2-(pyrazol-5-yl)-2-oximino- acétamidol-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique et l'acide 7-l 2-( 3-aminopyrazol-5-yl)-2-oximino-acétamidol- 3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique sont transfor- més en dérivés 3-iodométhyle silylés correspondants comme décrit cidessus On fait réagir ces derniers avec l'isoquinoléine ou llisoquinoléine substituée pour obtenir un composé suivant l'invention. On prépare les acides pyrazole et amino- pyrazole-acétiques oximino-substitués en adoptant des procédés de synthèse bien connus dans la technique. Par exemple, on prépare l'acide 2-(pyrazol-5-yl)-2- alcoxyimino-acétique en chauffant, dans un solvant hydrocarboné inerte, le composé acétyl-oximino de for- mule A: NX CH -C-C-COOC H 5 A N\ O Rit dans laquelle R" est différent de l'hydrogène comme défini ci-dessus, avec le diméthylformamide-diméthyl- acétal pour former le diméthylaminométhylène-oximino- ester de formule: I (CH 3)2 N-CH=CH-C-C-COOC 2 H 5 N N Ou R" On fait réagir ce dernier avec de l'hydrate d'hydrazine pour obtenir l'ester éthylique de l'acide 2-(pyrazol-5-yl)-2-alcoxyimino-acétique On hydrolyse l'ester en acide libre et on transforme l'acide en ester actif pour liacylation. On prépare l'acide 2-( 3-aminopyrazol-5-yl)- 2-alcoxyimino-acétique en faisant réagir le composé de formule A avec du disulfure de carbone et deux équiva- lents dtiodure de méthyle pour former le composé in- termédiaire de formule B: O (CH 3-S-)2 C=CH-C-C-COOC 2 H 5 B N N o O R"t On fait réagir le produit intermédiaire B avec la N-tbutyloxycarbonyl-hydrazine pour obtenir un composé C: t-butyloxycarbonylNH-N O -C-CH 2-C-C-COOC 2 H 5 / 1 n CH 3 S NC R" et on fait réagir ce composé C avec de l'hydrate d'hy- drazine pour former l'ester éthylique D de l'acide 2-( 3-t-butyloxycarbonyl-hydrazinopyrazol-5-yl)-2- oximino-acétique, t-butyloxycarbonyl-NH-NH N C-COOC 2 H 5 N OR" H On traite le composé D à froid avec l'acide trifluoracétique pour éliminer le groupe t-butyloxy- carbonyle et on soumet le 3-hydrazino-pyrazole à une nitrosation avec de l'acide nitreux (HN 02) à froid pour former l'ester éthylique de l'acide 2-( 3-azido- pyrazol-5-yl)-2-oximino-acétique On réduit le groupe azido en un groupe amino par réduction chimique pour obtenir l'ester éthylique de l'acide 2-( 3-aminopyrazol- -yl)-oximino-acétique Ensuite, on hydrolyse l'ester en acide libre dans des conditions alcalines. Par suite de la présence du noyau hétérocy- clique pentagonal ou hexagonal amino-substitué dans la chaîne latérale occupant la position 7, les composés de l'invention forment des sels d'addition d'acide comme décrit ci-dessus De même, les composés de llin- vention dans lesquels R" représente un groupe alkyle substitué par un groupe carboxy ou un groupe cyclo- alkyle substitué par un groupe carboxy, forment des sels du groupe d'acide carboxylique Des sels tels que les sels de métaux alcalins, par exemple, les sels de sodium, de potassium et analoguesconstituent des sels utiles et pharmaceutiquement acceptables suivant l'invention, ces sels pouvant être utilisés pour for- muler les composés en vue de leur utilisation. Des composés d'un groupe préféré de la présente invention sont représentés par la formule 1 dans la- quelle le groupe oximido a la configuration yn Un autre groupe préféré de composés suivant l'invention englobe ceux répondant à la formule 1 dans laquelle R 1 représente le groupe isoquinoléinium non substitué, tandis que le groupe oximino de sa chaine latérale en position 7 a la configuration syn Les composés subs- titués dlisoquinoléinium sont préférés en raison de la haute activité qu'ils exercent contre les bactéries gram-négatives, en particulier, les bactéries des espèces Pseudomonas et Proteus Ces composés exercent également une activité d'un ordre élevé contre les bactéries grampositives telles que les staphylocoques et les streptocoques De plus, ces composés sont pré- férés étant donné que l'isoquinoléine qui devrait être formée par le métabolisme des antibiotiques, est une base aromatique particulièrement inoffensive qui, * comme on le sait, est dépourvue de toxicité, par exem- ple, d'un caractère mutagène, inhérant à dsautres bases aromatiques telles que la quinoléine Ces pro- priétés de ces composés préférés en font des antibio- tiques intéressants pour le traitement des maladies infectieuses. On donnera ci-après des exemples de ces composés préférés: le syn-7 l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamidol-3-(isoquinoléinium-2-yl-méthyl)-3-céphem- 4-carboxylate, le syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxy-imino- acétamidol-3-(isoquinoléinium-2-yl-méthyl)-3-céphem- 4-carboxylate, le syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-( 2-carboxyprop-2- yl)-oxyiminoacétamidol-3-(isoquinoléinium-2-yl-méthyl)- 3-céphem-4-carboxylate, le syn-7-l 2-( 2-aminopyrimidin-5-yl)-2-méthoxy-imino- acétamidol-3-(isoquinoléinium-2-yl-méthyl)-3-céphem- 4-carboxylate, le syn-7-l 2-( 2-aminopyridin-6-yl)-2-( 2-carboxyprop- 2-yl)-oxyimino-acétamidol 3-(isoquinoléinium-2-yl- méthyl)-3-céphem-4-carboxylate, le sy-n-7-l 2-( 5-aznino-1,2,4 -thiadiazol-4-Yl)-2-mnéthoxy- iminoacétamidol-3 (isoquinoléiniumn-2-yl-méthyl) -3- céphem-4-carboxylate, le X 7-l 2-( 5-amino-1,2,4-thiadiazol-4-Yl)-2-isopro- poxyiminoacétamidol-3 (isoquinoléinium-2-yl-méthyl)- 3-céphenm-4carboxylate, le syn-7 l 2 ( 2-aminopyridin-6-yl) -2-méthoxy-imino- acétamidol -3-(isoquinoléinium-2-yl-méthyl)-3-cpheml- 4-carboxylate, le syn-7 l 2 ( 4-aminopyrimidin-2-yl) -2-méthoxy-imino- acé,tamidol -3 (isoquinoléinium-2-yl-méthyl) -3-céphem-4- carboxylate,, et le sy-n-7-l 2-( 5-amino-1,2,4-thiadiazol- 4-Yl)-2 ( 2-car-. boxyprop- 2- yl)- oxyimin-oacétamid Ol-3-(isoquinoléinium- 2-ylméthyl) -3- céphem- 4-carboxylate. Des composés d'un autre groupe préféré répon- dent à la formule 1 dans laquelle R 1 est un groupe isoquinoléînium substitué par un groupe amino Ce groupe de composés est illustré dans le tableau 1 ci- après. * 282524 TABLEAU 1 Bétai:ne-céphalosporines substituées par un groupe aminois oquino léinjuin o s N CH 2- Nl RI Rit Position amino 2-aminothiazol-4-Yle CH 3 5-amino il il 4-amino amino-1 D 2,4-thia- diazol-4-Yle " 5-amino Il " 4-amino Il Il 6-amino 2-. aminopyrîdin-6-yle 5 Samino c 2 H 5 4-amino 'K 2-carboxyprop-2-yle 6-ammno 4-aminopyrimidin- 2-yl e 4-amino CH 3 4-amino 4-aminopyrimidin-2-yle CH 3 5-amino "C 2 H 5 4-amino ET 2-carboxyprop-2-yle 6-amino 3-aminois othiazol- 4-Yle CH 3 4-amino 3-aminopyrazol-4-Yle CH 3 4-amino Il CH 3 5-amino Des composés d'un autre groupe préféré ré- pondent à cette formule dans laquelle RI' représente un groupe alkyle en C 1-C 4 Un composé particulière- ment préféré est le syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-Yl)-3- 29 25 12512448 méthoxyiminoacétamidol-3-(isoquinoléinium-2-ylméthyl)- 3-céphem-4-carboxylate. Des composés dtun autre groupe préféré ré- pondent à la formule 1 dans laquelle R 1 est un groupe isoquinoléinium substitué par un groupe hydroxy On donnera ci-après des exemples de composés préférés de ce groupe: le Lyn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-métho- xyiminoacétamidol-3-( 5-hydroxy-isoquinoléinium-2-yl- inéthy)-3-céphem-4-carboxylate et le syn-7-l 2-( 2-amino- thiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidol-3-( 4-hydroxy- isoquinoléinium-2-ylméthyl)-3-céphem-4-carboxylate. Parmi les groupes préférés de composés dé- crits ci-dessus, il y a ceux dans lesquels le noyau hétérocyclique amino-substitué RI est un noyau 2-amino- thiazol-4-yle, un noyau 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yle, un noyau 2-aminopyrimidin-4-yle ou un noyau 2-amino- pyridin-6-yle. Les composés répondant à la formule 1 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe for- myle, sont des produits intermédiaires utiles pour la préparation des composés de formule 1 dans laquelle R est un groupe acyle comme défini ci-dessus. Les composés de formule 1 dans laquelle R est un groupe acyle, de même que leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables sont des antibioti- ques à large spectre particulièrement efficaces pour inhiber la croissance des micro-organismes gram-néga- tifs qui sont pathogènes pour l'homme et l'animal. Par exemple, ces composés sont efficaces contre dif- férentes espèces pseudomonas, hemophilus, proteus, enterobacter, shigella, salmonella et autres micro- organismes gram-négatifs Les antibiotiques de 7-acyl- amino-céphalosporine de formule 1 sont également effi- caces contre les organismes streptocoques et staphylo- coques, y compris les staphylocoques résistant à la 2512448 pénicilline. Les antibiotiques de formule 1 et leurs sels sont relativement non toxiques Par exemple, dans des essais in vitro, ils sont dépourvus de néphrotoxicité ou ils ne manifestent qu'une faible néphrotoxici- té. Les composés antibiotiques et leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables répondant à la formule 1 dans laquelle R est un groupe acyle et R"'' est différent dtun groupe protégeant les groupes carbo- xy, peuvent être transformés en formulations antibio- tiques appropriées pour une administration dans le traitement-des maladies infectieuses Sous un aspect de la présente invention, on prévoit une formulation antibiotique comprenant le composé de formule 1 ou un de ses sels non toxiques et pharmaceutiquement accepta- bles, formule dans laquelle R est un groupe acyle, ainsi qu'un support pharmaceutique L'antibiotique ou, de préférence, un de ses sels pharmaceutiquement acceptablespeut être transformé en formulations appro- priées pour une administration par voie parentérale, c'est-à-dire par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée Pour une administration par voie intra- veineuse, l'antibiotique peut être formulé avec un des fluides intraveineux habituellement utilisés et il peut être administré par infusion On peut utiliser des fluides tels que, par exemple, le sérum physiolo- gique, la solution de Ringer ou le dextrose à 5 %. Pour une administration par voie intramuscu- laire, l'antibiotique peut être transformé en formula- tions à dosage unitaire comprenant l'antibiotique sous forme solide dans des fioles ou des ampoules stériles contenant environ 100 mg à environ 2 g par fiole ou ampoule Après dissolution dans un diluant approprié tel que l'eau pour injection, le dextrose à 12448 %, le glucose à 5 % ou un autre diluant, ces dosages unitaires sont administrés au patient au moyen d'une seringue. En variante, la forme de dosage unitaire de l'antibiotique peut être une solution de l'antibiotique ou, de préférence, un de ses sels dans un diluant approprié et dans des ampoules stériles scel- lées hermétiquement La concentration de l'antibioti- que dans le dosage unitaire peut varier, par exemple, entre environ 2 et environ 20 % suivant les antibioti- ques particuliers, leur solubilité et la dose désirée par le médecin. Les composés antibiotiques de l'invention peuvent également être formulés en solutions antisep- tiques pour usage topique, par exemple, pour le traite- ment et la prévention des infections cutanées Des solutions antibactériennes contenant l'antibiotique ou un de ses sels non toxiques acceptables en une concentration comprise entre environ 1 % et environ 25 % peuvent être préparées dans un di- luant aqueux ou non aqueux On peut utiliser des di- luants tels que l'eau, l'alcool éthylique, leurs mé- langes, le propylène-glycol et des clluants analogues. Des agents solubilisants, des agents tensio-actifs, des agents de conservation, des agents stabilisants et des agents colorants peuvent être ajoutés à ces solu- tions de façon bien connue dans la technique Sous un autre aspect de la présente invention, on prévoit un procédé pour le traitement des maladies infectieuses chez les mammifères, ce procédé consistant à adminis- trer, à ces mammifères et en une dose comprise entre environ 100 mg et environ 2 000 mg, un composé répon- dant à la formule 1 dans laquelle R est un groupe acyle et R"'' est différent d'un groupe protégeant un groupe carboxy, ou un sel non toxique et pharmaceuti- 2 512448 quement acceptable de ce composé. Lors de la mise en oeuvre du procédé ci-dessus, on peut administrer l'antibiotique en une seule dose quotidienne ou en doses quotidiennes multiples Le régime de traitement peut nécessiter une administration pendant des périodes prolongées, par exemple, pendant plusieurs jours ou pendant deux à trois semaines. La quantité par dose administrée ou la quantité totale administrée dépendra de facteurs tels que la nature et la gravité de l'infection, l'âge et l'état de santé général du patient, de même que la tolérance de ce dernier à l'antibiotique. Un procédé approprié pour la mise en oeuvre du traitement consiste à administrer l'antibiotique par infusion intraveineuse Dans ce procédé, on in- corpore l'antibiotique dans une solution d'un fluide physiologique tel que le dextrose à 5 % et lion infuse lentement la solution par voie intraveineuse En variante, on peut également adopter le procédé d'infu- sion intraveineuse dans le dos. Un procédé préféré suivant llinvention con- siste à administrer l'antibiotique de formule 1 dans laquelle la fonction oxime est sous la forme syn, RI représente le groupe 2-aminothiazol-4-yle, R" repré- sente le groupe alkyle en C 1-C 4 et R 1 représente le groupe isoquinoléinium, un groupe isoquinoléinium substitué par un groupe amino ou un groupe isoquinoléi- nium substitué par un groupe hydroxy Un procédé par- ticulièrement préféré consiste à administrer le syn l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino-acétamidol-3- (isoquinoléinium-2-ylméthyl)-3-céphem-4-carboxylate. Les exemples suivants illustrent davantage la présente invention Dans ces exemples, les abrévia- tions utilisées ont les significations suivantes: DMS Od 6 = diméthylsulfoxyde deutéré; les lettres utilisées pour caractériser les signaux des spectres de résonance magnétique nucléaire sont les suivantes: S = singulet; d = doublet; m = mul- tiplet; q = quartet et sl = singulet large. Exemple 1 syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxy-imino- acétamidol-3-(isoquinoléinium-2-yl-méthyl)-3-céphem- 4-carboxylate. A une suspension de 4,09 g ( 9 millimoles) d'acide sn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamidol-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique dans 18 ml de chloroforme, on ajoute 5,6 ml de N-méthyl-N- triméthyl-silyltrifluoracétamide et, après avoir agité le mélange pendant 1,5 heure, on obtient une solution complète A cette solution, on ajoute 3, 45 ml d'iodure de triméthylsilyle et, après avoir agité le mélange réactionnel pendant 15 minutes, on l'évapore jusqu'à siccité On dissout le dérivé 3-iodométhyle silylé brut dans 18 ml diacétonitrile et, à la solu- tion ainsi obtenue, on ajoute 735 microlitres de té- trahydrofuranne On agite la solution pendant 5 mi- nutes pour détruire tout complexe éventuel d'iodure de triméthylsilyle avec le dérivé 3-iodométhyle. On ajoute un sixième de la solution du dé- rivé 3-iodométhyle à une solution de 232 mg dtiso- quinoléine dans 1 ml dtacétonitrile et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. Après avoir ajouté 145 microlitres d'eau au mélange réactionnel, on filtre le produit et on le sèche, On obtient 730 mg du composé sous rubrique. Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMS Od 6): signaux à 9,52 (d, 1 H), 9,46 (d, 1 H), 8,68-8,08 (m, 6 H), 7,17 (sl, 2 H), 6,71 (s, 1 i, 5, 86 (d, 1 H), 5,65 (q, 1 H), 5,20 (d, 1 H), 5,07 (d, 1 H), 3,76 (s, 3 H) et 3,34 (q, 2 H). Exemple 2 syn-7-l 2-( 2-aminiothiazol-4-yl) -2-méthoxyiminoacétami- dol-3-( 5-sulfo-isoquinoléinium-2-ylméthyl)-3-céphem- 4-carboxylate. A une suspension de 1,82 g d'acide syn-7- l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidol -3- acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique dans 8 ml de chloroforme, on ajoute 2,5 ml de N-méthyl-N-triméthyl- silyl-trifluoracétamide On agite le mélange pendant une heure et, à la solution obtenue, on ajoute 1,54 ml d'iodure de triméthylsilyle On agite le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes et on l'évapore jusqu'à siccité, puis on dissout le résidu du dérivé 3-iodométhyle silylé dans 8 ml d'acétonitrile A la solution obtenue, on ajoute 326 microlitres de tétra- hydrofuranne et on agite la solution pendant 5 minutes. On ajoute la moitié de la solution à une suspension de 502 mg d'acide isoquinoléine-5-sulfoni- que dans 2 ml d'acétonitrile contenant 427 microlitres de bistriméthylsilyl-trifluoracétamide On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant trois heures, puis on le traite avec 210 1 d'eau. On filtre le composé sous rubrique et on le sèche. On obtient 1,39 g du produit brut que l'on purifie par chromatographie liquide à haut rendement pour obte- nir 945 mg du composé sous rubrique. Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMS Od 6/D 20): signaux à 9,75 (s, 1 H), 9,04 (d, 1 H), 8,75 (d, 1 H), 8,58 (m, 2 H), 7,97 (m, 1 H), 6, 70 (s, 1 H), 5,73 (d, 1 H), ,55 (d, 2 H), 5,12 (d, 1 H), 3,73 (s, 3 H) et 3,41 (q, 2 H). * 35 5125 12448 Exemple 3 syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxy-imino-acéta- midol-3-( 5-amino-isoquinoléinium-2-ylméthyl)-3-céphem- 4-carboxylate. Tout en agitant pendant 1 heure, on traite une suspension de 11,8 g d'acide syn-7-l 2-( 2-amino- thiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidol-3-acétoxyméthyl- 3-céphem-4-carboxylique dans 50 ml de chloroforme avec 16,25 ml de N-méthyl-N-triméthylsilyl-trifluoracétamide. Après formation de cette solution, on ajoute 10 ml dtiodure de triméthylsilyle et on agite le mélange pendant 15 minutes, puis on l'évapore pour éliminer les produits volatils On dissout le résidu du dérivé 3-iodométhyle silylé dans 50 ml dlacétonitrile et on ajoute 2,12 ml de tétrahydrofuranne à la solution. On ajoute un treizième de la solution du dérivé 3-iodométhyle silylé, préparée comme décrit ci-dessus, à une solution de 346 mg de 5-amino-iso- quinoléine dans 2 ml dtacétonitrile contenant 853 Il de bistriméthylsilyl-trifluoracétamide et on agite le mélange pendant 3 'heures à la température ambiante. Après avoir ajouté 235 f 1 d'eau au mélange au moyen d'une pipette, on récupère le composé sous rubrique du mélange par filtration et on le sèche On obtient 1,27 g du produit impur qui, à la chromatographie li- quide à haut rendement, donne 100 mg de produit purifié. Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMS Od 6/D 20): signaux à 9,90 (si, 1 H), 8,96 (d, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,00-7,04 (m, 4 H), 6,71 (s, 1 H) , 5,69-5,65 (d, d, 2 H), 5,17-5,05 (d, d, 2 H), 3,76 (s, 3 H), et 3,30 (q, 2 H). Exemple 4 syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxy-imino-acétami- dol-3-( 4-amino-isoquinoléinium-2-ylméthyl)-3-céphem- 4-carboxylate. * 36 2512448 On ajoute un treizième de la solution du dérivé 3-iodométhyle silylé et préparé comme décrit à l'exemple 3 à une solution de 346 mg de 4-amino- isoquinoléine dans 2 ml d 1 acétonitrile contenant 853 i 1 de bistriméthylsilyl-trifluoracétamide, puis on agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante Après avoir ajouté 235 f 1 d'eau au moyen d'une pipette, on filtre le composé sous rubrique et on le sèche On obtient 1,41 g d'un produit que l'on purifie par chromatographie liquide à haut rendement. Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMS Od 6): signaux à 9,52 (d, 1 H), 9,25 (s, 1 H), 8,60-7,80 (m, H), 7,34 (si, 2 H), 7,17 (sl, 2 H), 6, 71 (s, 1 H), ,77 (d, 1 H), 5,63 (q, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 5,05 (d, 1 H), 3,76 (s, 311), et 3,26 (q 2 H). Exemple 5 syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxy-imnino-acéta- midol-3-( 3-méthylisoquinoléinium-2-ylméthyl)-3-céphem- 4-carboxylate. A une suspension de 4,39 g ( 9 millimoles) d'acide syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamidol -3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique dans 18 ml de chloroforme, on ajoute 6,45 g ( 5,76 ml, 32,4 millimoles) de N-méthyl-N-triméthyl-silyl-tri- fluoracétamide et on agite le mélange jusqu'à ce qu'on obtienne une solution complète ( 1,5 heure) On traite la solution du dérivé silylé avec 4,86 g ( 3,46 ml, 24,3 millimoles) d'iodure de triméthylsilyle et on agite le mélange pendant 30 minutes On évapore le mélange réactionnel jusqu'à siccité et on dissout le résidu du dérivé 3-iodométhyle silylé dans 12 ml dlacétonitrile sec et 0,972 g ( 1,09 ml) de tétrahydro- furanne On agite la solution pendant 30 minutes avant de l'utiliser lors de la réaction décrite ci-après. 37 2512448 On mélange une partie aliquote de 4 ml de la solution du dérivé 3iodométhyle silylé avec une solution de 3-méthylisoquinoléine dans 1 ml d'acéto- nitrile sec et l'on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures On ajoute une quantité supplémentaire de 1 ml dtacétonitrile et on refroidit le mélange On ajoute 1801 d'eau au mélange réac- tionnel et, par filtration, on sépare le précipité du produit brut On obtient 842 mg d'un précipité que lon soumet à une chromatographie liquide à haut rendement On obtient 63 mg du composé sous rubrique purifié. Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMS Od 6): signaux à 9,58 (d, 1 H), 8,57-7,90 (ms 6 H), 7,20 (sl, 2 H), 6,74 (s, 1 H), 5,84-5, 17 (m, 3 H), 5,07 (s, 1 l), 3,78 (s, 3 H) et 3,30 (q, 2 H). Exemple 6 syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxy-imino-acéta- midol-3-( 8-hydroxyisoquinoléinium-2-ylméthyl)-3- céphem-4-carboxylate. A une suspension de 910 mg ( 2 millimoles) d'acide syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxy- imino-acétamidol-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxyli- que dans 5 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 1,24 ml ( 7 millimoles) de N-méthyl-N-triméthylsilyl- trifluoracétamide et on chauffe le mélange à 40 C. Après avoir obtenu une solution complète, on la refroi- * dit à la température ambiante, on ajoute 0,77 ml ( 5,4 millimoles) d'iodure de triméthylsilyle et on agite le mélange réactionnel sous une atmosphère d'azote à la température ambiante pendant 15 heure. On évapore le mélange réactionnel et on dissout le dérivé 3-iodométhyle silylé obtenu sous forme d'une huile dans 10 ml d'acétonitrile On traite la solution avec 0,16 ml de tétrahydrofuranne pour détruire tout complexe ou tout excès d'iodure de triméthylsilyle éventuellement présent dans la solution. A la solution ci-dessus du dérivé 3-iodo- méthyle silylé, sous une atmosphère d'azote, on ajoute une solution du dérivé triméthylsilyle de la 8-hydro- xyisoquinoléine dans de ltacétonitrile (que lion pré- pare en traitant une suspension de 348 mg ( 2,4 milli- moles) de 8-hydroxyisoquinoléine dans 10 ml d'acéto- nitrile avec 0,43 ml de mono-triméthyl-silyl-trifluor- acétamide On agite le mélange à la température am- biante pendant 2,5 heures, puis on le dilue avec une faible quantité d'éther diéthylique et ensuite, avec de l'eau Le produit précipite sous forme d'un pré- cipité épais de couleur havane Après avoir agité le mélange pendant 10 minutes, on sépare le produit par filtration et on le lave avec de ltéther diéthylique. On sèche ce produit sous vide à 40 C pendant 1,5 heure pour obtenir 1,27 g d'un produit impur. Le spectre de résonance magnétique nucléaire. de ce produit concorde avec sa structure. On purifie le produit par chromatographie liquide à haut rendement à phase inversée C 18/silice en utilisant 5 % dtacétonitrile, 2 % d'acide acétique et 93 % d'eau On combine et lyophilise les fractions dont le spectre de résonance magnétique nucléaire révèle, à la sortie de la colonne, qu'elles contiennent le produit On obtient le produit purifié sous forme d'une poudre jaune ( 470 mg; rendement: 39 %). Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMS Od 6): signaux à 10,09 (s, 1 H), 9,5 (d, 1 H), 9,1 (d, 1 H), 8,5 (d, 1 H), 7,8 (d, 2 H 11), 7,55 (t, 1 H), 7,15 (s, 2 H), 6,7 (s, 1 H), 5,65 (q, 1 H), 5,5 (q, 2 H), 5,1 (d, 1 H), 3,75 (s, 3 H) et 3,3 (q, 2 H) Spectre d'absorption des rayons ultraviolets: max 254 nm (E = 25 000); p Ka 3,7, 7,1, 8,5. * 39 2512448 Exemple 7 syn-7 l 2 ( 2-aminothiazol-4-yl) -2-méthoxyimino-acétami- dol-3-( 5-hydroxyisoquinoléinium-2-ylméthyl) -3-céphem- 4-carboxylate. En suivant les conditions et les procédés réactionnels, ainsi qu'en utilisant la matière de départ et les réactifs décrits à l'exemple 6 dans les mêmes quantités, on substitue la 5-hydroxyisoquinoléi- ne à la 8-hydroxyisoquinoléine de l'exemple 6 pour obtenir 1,31 g d'un produit brut On purifie ce produit par chromatographie liquide à haut rendement sur une phase inversée C 18/silice en utilisant 10 % diacétonitrile, 2 % dlacide acétique, 88 % d'eau et l'on obtient 636 mg du produit purifié. Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMS Od 6): signaux à 10,09 (s, 1 H), 9,55 (d, 1 H), 9,15 (d, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 7,85 (d, 2 H), 7,6 (t, 1 H), 7,2 (s, 2 H), 6,7 (s, 1 H), 5,65 (q, 1 H), 5,5 (q, 2 H), 5,1 (d, 1 H), 3,75 (s, 3 H) et 3,35 (q, 2 H) Spectre d'absorption des rayons ultraviolets: ax max 254 nm (ú= 23 893) p Ka 3,7, 7,0, 8,5. On donnera ci-après une liste d'exemples complémentaires de composés de formule 1 que l'on peut préparer en suivant les conditions et les procédés réactionnels décrits dans les exemples précédents. 2 5 12 4 4 8 Il RI-C C- Il N\ 0-RII R 2 1 - COO Exemple no 8 il is 13 RI RI' R 2 4-chloro 6-chloro -CF 3 4-CONH 2 4-CONH 2 4-CONH 2 4-formyle 4-acét Yle 4-hydroxy- méthyle -carboxy 4-CONH 2 4-N(CH 3)2 6-cyano 4-CONH 2 2-aminothiazol-4-Yle Il Il il 2-aminopyridin-6-yle il 2-aminopyrimidin-5yle il 2-aminopyrazol-5-yle il il 2-aminothiazol-4-Yle il -amino-1,2,4thia- diazol-3-Yle il il 4-aminopyrimidin-2-yle il CH 3 il C 2 H 5 CH 3 CH 3 -C (CH 3) i- COOH CH 3 -C (CH 3)2- COOH CH 3 -(CH) 1- -c CH 2 COOH -C(O)NHCH 3 CH 3 -C(O)NHCH 3 CH 3 19 23 -CH 2 COOH -CH(C 2 H 5)_ COOH cil 3 -C(O)- NHC 2 H 5 -so 2 NH 2 7-OH 3-éthyle 8-oc H 3 i 2448 Exemple no Ri R't R 2 27 2-aminothiazol-4-Yle il pyrazol-5-yle Il Il il CH 3 -CH (CH 3)2 H CH 3 CH 2 cooc 2 H 5 CH 2 cooc 2 H 5 4-éthoxy -bromo- H H H 8-OH REVENDICATIONS 1 Composé de formule: S (+) CH 2 -R 1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle de formule: o O t I RI -C-C- N OR" dans laquelle RI représente un noyau hétérocyclique substitué par un groupe amino et répondant à une des formules suivantes: H 2 N H 2 NÄNS H 2 N S N, 1 NN N N H H 2 N, H 2 N N H Il et Rl' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe alkyle substitué par un groupe carboxy ou un groupe cycloalkyle substitué par un groupe carboxy répondant à la formule: a t C (CI)n-Ci ORI" b dans laquelle a et b représentent indépendamment ltun O 10 p NH N N 43 2512448 de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3 et, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés, a et b forment un noyau car- bocyclique en C 3-C 7; N est égal à 0-3; et R"I représente un groupe hydroxy, un groupe amino ou un groupe alcoxy en Ci-C 4; ou R" représente un groupe carbamoyle de formule: 0 o I -C-NHR""I dans laquelle R"" représente un groupe alkyle en Cl-C 4, un groupe phényle ou un groupe alkyle en Cl-C 3 substitué par un groupe phényle; R 1 représente un groupe isoquinoléinium éventuellement substitué par un groupe amino, un groupe alkyl(en C 1- C 4)amino, un groupe di(alkyl en Cl-C 4)amino, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C 1-C 4, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe cyano, un groupe trifluorométhyle, un groupe sulfo (-503 H), un groupe aminosulfonyle (-502 NH 2), un groupe carboxy, un groupe alcoxy(en C 1-C 4)carbonyle, un groupe alkyle en C 1-C 3 substitué par un groupe hydroxyp un groupe formyle, un groupe alcanoyle en C 2-C 4, un groupe thiocarbamoyle ou par un groupe carbamoyle; ou encore un sel non toxi- que ou pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 2 Composé suivant la revendication 1 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caracté- risé en ce que R 1 représente un groupe isoquinoléinium substitué par un groupe amino, un groupe alkyl(en C 1-C 4) amino, un groupe di(alkyl en C 1-C 4)amino, un groupe hydroxy, un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe trifluorométhyle, un groupe sulfo (-503 H), un groupe aminosulfonyle (-502 NH 2), un groupe carboxy, un groupe alcoxy(en C 1-C 4)carbonyle, un groupe alkyle en C 1-C 3 substitué par un groupe hydroxy, un groupe 44 2512448 formyle, un groupe alcanoyle en C 2-C 4 ou par un grou- pe thiocarbamoyle. 3 Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2 ou un de ses sels pharmaceuti- quement acceptables> caractérisé en ce que R 1 repré- sente un groupe de formule: H 2 N S 4 Composé suivant llune quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que Rs I repré- sente un groupe méthyle. Le syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxy-iminoacétamidol-3-( 8-hydroxyisoquinoléinium- 2-ylméthyl)-3-céphem-4-carboxylate. 6 Le syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamidol-3-( 5-hydroxyisoquinoléinium-2- ylméthyl)-3-céphem-4-carboxylate. 7 Le syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamidol-3-( 5-sulfo-isoquinoléniuniu-2- ylméthyl)-3-céphem-4-carboxylate. 8 Formulation pharmaceutique comprenant, comme ingrédient actif, un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7 dans lequel R est un groupe acyle, ou un sel pharmaceutiquement accep- table de ce composé, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable pour ce composé ou ce sel. 9 Composé répondant à la formule ( 1) sui- vant ltune quelconque des revendications 1 à 7, carac- térisé en ce que R est un groupe acyle, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé en vue de l'utiliser comme antibiotique.