FR 2517207 A1 19830603 FR 8219887 A 19821126 La présente invention concerne des composi- tions destinées à l'application topique de substances chimiques à des animaux, pour combattre des parasites. Elle a trait en particulier à des compositions contenant du lévamisole sous la forme de la base libre et la pyré- thrine synthétique appelée cyhalothrine, pour la lutte simultanément contre des endoparasites et des ectoparasites. L'application topique de parasiticides pour combattre des ectoparasites est un procédé bien connu que l'on met habituellement en oeuvre en traitant les ani- maux par pulvérisation ou en bains avec des formulations convenables des parasiticides On a tenté récemment de développer des formulations pouvant être versées, c'est-à- dire des formulations qui sont entièrement efficaces contre des parasites lorsqu'une quantité convenable de la formulation est appliquée dans une région particulière de la surface du corps de l'animal, normalement le long de la région spinale Le mode d'application en versant a ses propres avantages par rapport aux techniques de pul- vérisation ou d'immersion, du fait que l'animal n'est pas nécessairement couvert en total té et que le stockage et la perte de substances chimimues coûteuses dans des bains d'immersion sont évités. De même, une application topique pour la lutte contre des endoparasites offre des avantages par rapport à l'administration parentérale, en supprimant la nécessité d'entraver des animaux et de conserver des formulations stériles En outre, un personnel expérimenté n'est pas nécessaire Des formulations préparées en vue d'appliquer en versant des ectoparasiticides ou des endoparasiticides ont jusqu'à maintenant présenté un certain nombre d'incon- vénients La gamme des parasiticides qui sont efficaces dans cette technique est limitée, et les compositions de l'art antérieur ont des réactions tissulaires associées qui sont dues aux systèmes de solvants utilisés pour leur préparation Ces réactions tissulaires conduisent à une gêne considérable pour les animaux traités et, en outre, à une forte détérioration des peaux, grandes et petites, des animaux, avec la perte d'argent qui en résulte pour l'éleveur Il s'agit là d'un problème particulier concer- nant les moutons en Australie, o la race principale de moutons est le Mérinos ou un croisé de Mérinos, attendu que cette race s'est montrée très sensible même aux systèmes de solvants qui ont été tolérés à un certain degré par d'autres races. L'un des buts de la présente invention est de trouver des systèmes de solvants efficaces et non toxiques qui soient tolérés par des animaux avec une large gamme de types et de degrés de sensibilité Attendu que les frais de main-d'oeuvre vont croissant, un autre but de la présente invention est de trouver un système de solvants efficace et sans danger qui puisse être utilisé pour l'application simultanée d'un ectoparasiticide et d'un endoparasiticide, en offrant ainsi un traitement unique en remplacement des traitements séparés classiques. Dans le cas de l'application au mouton par arrosage local, la période qui fait immédiatement suite à la tonte peut être une bonne période pour traiter les moutons en vue de combattre les parasites par application topique, attendu que les moutons sont déjà rassemblés et que la laine est relativement courte Toutefois, la toison de laine constitue encore une barrière importante pour les compositions appliquées topiquement, en parti- culier dans le cas de Mérinos, parce que les fibres indi- viduelles sont fines et en paquets serrés En outre, il y a une couche de suintine qui recouvre la peau et qui constitue une autre barrière opposée à la pénétration du médicament Cette couche de suintine peut atteindre une très forte épaisseur chez les Mérinos Un autre but de la présente invention est de trouver des compositions capables de franchir efficacement les barrières constituées par la laine et la suintine sans entraîner de réactions défavorables au niveau de la peau et des tissus. Des solvants dégraissants tels que par exemple des paraffines, des isoparaffines, des cycloparaffines et des hydrocarbures aromatiques tels que le xylène sont des solvants bien connus Toutefois, ces solvants, qui traversent efficacement la couche de suintine, produisent de graves réactions des tissus telles que douleur, enflure, dessèchement et fendillement de la peau Ces réactions conduisent quant à elles à une perte de laine et à une détérioration permanente de la peau. D'autres solvants tels que des alcools et des éthoxylates d'alcools ne produisent pas de réactions tissulaires mais sont relativement inefficaces en ce qui concerne la pénétration de la laine et de la couche de suintine. La Demanderesse vient de découvrir certaines compositions qui sont efficaces pour l'application topique à des animaux des endoparasiticides tels que tétramisole et lévamisole et des ectoparasiticides du groupe couramment appelé pyréthrines synthétiques, et qui sont dépourvues de réaction tissulaire défavorable même lorsqu'elles sont appliquées à des races sensibles d'animaux Un autre avantage de ces compositions est que des matières organo- métalliques peuvent être facilement incorporées pour compenser des carences en substances minérales spécifiques chez les animaux. En conséquence, l'invention propose des compo- sitions destinées à l'application topique à des animaux pour combattre des endoparasites et des ectoparasites, compositions qui comprennent du lévamisole ou du tétra- misole sous sa forme base libre et de la cyhalothrine dans un véhicule comprenant un premier solvant choisi dans le groupe formé d'alcools en C 3 ou C 4 alkoxylés avec 1 à 3 moles d'oxyde d'éthylène par mole d'alcool, et d'alcools en C 1 à C 4 alkoxylés avec 1 à 3 moles d'oxyde de propylène par mole d'alcool et leurs mélanges; et un co-solvant choisi entre des esters de di(alkyle en C 1 à C 6) d'acides dicarboxyliques en C 2 à C 6, des esters de di(alkyle en C 1 à C 6) d'alcools dihydroxyliques en C 2 à C 6 et des esters carboxyliques en C 2 à C 6 d'alkoxylates d'alcools préparés par réaction d'une mole d'un alcool en C 3 à C 6 avec une à trois moles d'un oxyde d'alkylène choisi entre l'oxyde d'éthylène et l'oxyde de propylène, et des mélanges de ces substances. Les acides dicarboxyliques en C 2 à C 6 préconisés sont l'acide adipique et l'acide sébacique, et les esters préconisés de ces acides sont i'adipate de diméthyle, l'adipate de diéthyle, le sébacate de diméthyle et le sébacate de diéthyle Les alcools dihydroxyliques en C 2 à C 6 préconisés sont l'éthylèneglycol, le propylèneglycol, le diéthylèneglycol et le triéthylèneglycol. Le terme "tétramisole" est le nom commun dési- gnant le chlorhydrate de l'anthelmintique appelé dl- 2,3,5,6-tétrahydro-imidazo 2,3-b 7thiazole Le terme "lévamisole" est le nom commun utilisé pour désigner l'iso- mère optique lévogyre du tétramisole Ces chlorhydrates ne conviennent pas pour les compositions de l'invention du fait qu'ils ont une faible solubilité dans le premier solvant et qu'ils sont essentiellement insolubles dans le co-solvant Le tétramisole et le lévamisole sont faci- lement convertis en leurs bases libres respectives pour les compositions de la présente invention, par des procédés classiques utilisés pour transformer les sels en bases. Le composé préconisé est la base libre du lévamisole. Le terme "cyhalothrine" est le nom commun donné à la pyréthrine de synthèse qui est le (+)-cis,trans- 3-( 2-chloro-3,3,3-trifluoroprop-1-ène-1-yl)-2,2-diméthyl- cyclopropane carboxylate de (+)-a-cyano-3-phénoxybenzyle. Le terme "cyhalothrine" couvre les isomères géométriques et optiques du composé et leurs mélanges. D'autres pyréthrines de synthèse peuvent éven- tuellement 8 tre incluses dans les compositions, notamment les composés suivants: (+)-cis,trans-3-( 2,2-dichlorovinyl)-2,2-diméthylcyclopropane carboxylate de 3-phénoxybenzyle, couramment appelé per- méthrine, (+)-cis,trans-3-( 2,2-dichlorovinyl)-2,2-diméthylcyclopro- pane carboxylate d'a-cyano-3-phénoxybenzyle couramment appelé cyperméthrine, et (+)-cis,trans-3-( 2,2-dibromovinyl)-2,2-diméthylcyclopro- pane carboxylate d'a-cyano-3-phénoxybenzyle, couramment appelé deltaméthrine, et les isomères géométriques et optiques de ces composés, et leurs mélanges. Une particularité des composés de l'invention réside dans le fait que même lorsque la composition à verser est appliquée à une aire limitée de la surface de l'animal hôte, les parasites suceurs de sang tels que les tiques et les parasites non suceurs de sang tels que les poux et les mouches sont efficacement combattus en des sites, sur l'animal, éloignés de l'aire d'applica- tion, bien que les pyréthrines ne soient généralement pas considérées comme des substances exerçant un effet systémique chez les animaux. Les premiers solvants appréciés sont le 2-propoxyéthanol, le 2-butoxyéthanol, le 1-méthoxy-2- propanol et le 1-éthoxy-2-propanol, et leurs mélanges. Les co-solvants préconisés sont le diacétate d'éthylène- glycol, l'acétate de 2-propoxyéthyle, l'acétate de 2- butoxyéthyle, l'acétate de 1-méthoxypropyle-2 et leurs mélanges Le véhicule que l'on apprécie le plus est formé de 2-butoxyéthanol et de diacétate d'éthylèneglycol. Ces véhicules particuliers permettent uh mouillage rapide de la laine ou du poil de l'animal, en permettant le mouvement jusqu'au niveau de la peau avec un minimum de perte par écoulement de la formulation, et ils ont la solubilité désirée pour l'ectoparasiticide et le parasiticide. Le rapport poids/poids du premier solvant au co-solvant se situe avantageusement dans la plage de 9:1 à 1:1. La concentration du lévamisole sous la forme de la base libre dans les compositions de la présente invention se situe dans la plage de 1,0 à 25 % en poids/ volume La concentration de la pyréthrine synthétique se situe dans la plage de 0,2 à 5 % en poids/volume La concentration particulière peut être choisik aisément par l'homme de l'art, si bien que lorsqu'une quantité choisie de la solution de l'endoparasiticide et de l'ecto- parasiticide est appliquée topiquement à l'animal, chaque parasiticide est présent en une quantité efficace pour combattre les infestations parasitaires particulières chez l'animal. Pour des animaux infestés de nématodes parasites gastro-intestinaux et pulmonaires, tels qu'Haemonchus sp, Ostertagia spp, Trichostrongylus spp, Nematodirus spp, Oesophagostomum spp, Chabestia spp, et Dictyocaulus spp, une quantité efficace repré- sentative de lévamisole sous la forme de la base libre est d'environ 10 mg/kg de poids corporel de l'animal par application topique Avec les pyréthrines synthétiques, la plage de doses efficaces dépend de la pyréthrine syn- thétique particulière ainsi que de l'ectoparasite exis- tant, mais ces plages de doses sont aisément déterminées par l'homme de l'art La pyréthrine synthétique appelée cyhalothrine, par exemple, est utilisée à une dose d'environ 2 mg/kg de poids corporel de l'animal pour une destruction correcte des poux de corps de l'espèce Damalinia ovis. Les compositions préconisées renferment 5 à 20 % de lévamisole base libre dans un véhicule avanta- geux, de manière que le lévamisole base libre soit près du point de saturation dans ce véhicule. Les espèces de parasites combattus par le lévamisole et les diverses pyréthrines synthétiques sont bien connues dans l'art antérieur Une particularité des compositions de l'invention est que le lévamisole et la pyréthrine synthétique sont totalement efficaces dans des applications topiques dans les compositions de la présente invention aux mêmes doses que celles qui sont utilisées par des procédés classiques d'application comme l'administration orale d'une potion et l'injection dans le cas du lévamisole, et l'application par pulvérisation, par poudrage ou en bain dans le cas de la pyréthrine synthétique. Ainsi, par exemple, une composition contenant % en poids/volume de lévamisole et 1 % en poids/volume de cyhalothrine, appliquée au taux de 0,2 ml/kg de poids corporel de l'animal, élimine efficacement à la fois les helminthes et les poux de corps. Bien que les compositions soient particulière- ment efficaces pour combattre des ectoparasites et des endoparasites chez le boeuf et le mouton, on peut aussi les utiliser pour les porcs et pour les animaux domestiques tels que chiens et chats. Les compositions peuvent en outre contenir d'autres ingrédients tels que, par exemple, des préserva- teurs et des agents stabilisants Un agent stabilisant particulièrement utile est un anti-oxydant tel que, par exemple, le 4-butyl-2,5-diméthylphénol D'autres anti- oxydants connus de l'homme de l'art peuvent être utilisés, et l'antioxydant ou le mélange d'anti-oxydants que l'on choisit est ajouté normalement de manière que sa concen- tration dans la composition finale se situe dans une plage de 0,1 à 1,0 % en poids/volume, de préférence dans la plage de 0,5 à 1,0 % en poids/volume. Selon une autre forme de réalisation, l'inven- tion propose des compositions qui renferment en outre un colorant non solide, de manière que des animaux traités avec les compositions que l'on verse sur eux puissent être aisément reconnus et qu'on puisse donc éviter une répétition inutile et indésirable du traitement Des colo- rants non solides convenables, solubles dans les composi- tions, peuvent être choisis aisément par l'homme de l'art de manière que la région colorée de la peau ou de la laine s'éclaircisse à la lumière solaire en une période convenable d'exposition et sans exercer d'effet nuisible sur la peau ou la laine Un colorant particulièrement 4 tile est la rhodamine, qui est normalement utilisée en une quantité correspondant à une plage de concentration de 0,01 à 0,05 % en poids/volume dans la composition finale. Selon une autre forme de réalisation, l'inven- tion propose un procédé de traitement d'animaux, procédé qui consiste à appliquer à la surface des animaux la composition de la présente invention comprenant du léva- misole ou du tétramïsole sous la forme de la base libre et de la cyhalothrine dans un premier solvant tel que défini ci-dessus et dans un co-solvant tel que défini ci- dessus. Les compositions de la présente invention sont appliquées en ligne le long du dos de l'animal du garrot jusqu'à la croupe Les compositions "mouillent" et "pénètrent" spontanément la laine ou le poil et émigrent rapidement en s'enfonçant jusqu'au niveau de la peau Les compositions peuvent être appliquées par badigeonnage ou au rouleau, mais il est plus pratique de les verser simplement sur le dos de l'animal. Selon une autre forme de réalisation appréciée de la présente invention, les compositions contiennent en outre un ou plusieurs acides zarboxyliques choisis dans le groupe formé des acides alcanoiques en C 1 à C 8. Le rapport molaire de l'acide alcanoique au lévamisole base libre ne doit pas dépasser 1,1 et l'acide alcanoique -et le lévamisole base libre sont très avantageusement utilisés en proportions sensiblement équimolaires L'addi- tion de l'acide alcanoique à la composition accroît le taux sanguin mesuré de lévamisole chez les animaux traités Des proportions plus faibles d'acide alcanoique donnent un accroissement d'autant plus faible des taux sanguins et le rapport molaire préconisé de l'acide alcanoique- au lévamisole base libre se-situe dans la plage de 0,5 à 1,0 Les acides alcanoiques qu'on apprécie sont les acides en C 1 à C 4, notamment l'acide acétique et l'acide propionique Des acides de plus haut poids molé- culaire, par exemple l'acide stéarique, peuvent être utilisés, mais favorisent moins le taux sanguin que des acides alcanoiques en C 1 à C 8. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, dans lesquels toutes les parties et-tous les pourcentages sont exprimés en poids, sauf spécification contraire. EXEMPLE 1 On prépare une formulation ayant la composition suivante: Rhodamine Cyhalothrine Lévamisole base libre Diacétate d'éthylène- glycol 2-butoxyêthanol 0,1 % en poids/volur 1 % en poids/volur % en poids/volume % en poids/volume complément à 100 volumes EXEMPLE 2 On prépare une formulation de composition suivante: Rhodamine 0,1 % en poids/volum Cyhalothrine 1 % en poids/volum Lévamisole base libre 10 % en poids/volume Diacétate d'éthylène- glycol 25 % en poids/volume 1-méthoxy-2-propanol complément à 100 volumes EXEMPLE 3 On prépare une formulation ayant la composition de l'exemple 2, à la différence que le 1-méthoxy-2-propanol y est remplacé par du 1-éthoxy-2-propanol. EXEMPLE 4 On prépare une formulation ayant la composition suivante: Rhodamine Cyhalothrine Lévamisole base libre Diacétate d'éthylène- glycol Acide propionique 2-butoxyéthanol 0,1 % en poids/volum E 1 % en poids/volum E % en poids/volume % en poids/volume 3,6 % en poids/volum E complément à 100 volumes EXEMPLE 5 On prépare une formulation ayant la composition de l'exemple 4, à la différence qu'on y remplace le 2- butoxyéthanol par du 1-méthoxy-2-propanol. EXEMPLE 6 On prépare une formulation ayant la composition de l'exemple 4, à la différence qu'on y remplace l'acide 1 O propionique par une quantité éauimolaire d'acide octanoeque. EXEMPLE 7 On prépare une formulation ayant la composition de l'exemple 4, à la différence que la concentration en acide propionique est de 1,8 % en poids/volume. EXEMPLE 8 Des bovins ont été traités avec la formulation de l'exemple 1 que l'on a appliquée en versant le long de l'échine La dose appliquée a été de 1 ml/kg de poids-cor- porel, pour apporter une dose efficace de 10 mg/kg de lévamisole Des animaux témoins ont été traités par voie sous-cutanée avec une formulation injectable à base de lévamisole à la dose de 6 mg/kg de poids corporel. Des échantillons de sang ont été prélevés aux animaux à des intervalles réguliers et ils ont été additionnés d'héparine Le plasma obtenu par centrifuga- tion a ensuite été analysé pour déterminer la quantité de lévamisole par une méthode impliquant une épuration sur cartouches de "Sep-Pak" C 18 ("Sep-Pak" est une marque déposée de la firme Waters Associates) suivie d'une déter- mination finale par chromatographie en phase liquide à haute performance Les résultats sont reproduits sur le tableau et démontrent que des taux sanguins de 0,3 ppm et davantage sont rapidement atteints puis maintenus pen- dant une période de 5 heures Il est connu de l'homme de l'art que ce taux permet de combattre efficacement des helminthes parasites. 1 1 TABLEAU EXEMPLE 9 Des moutons infestés de poux ont été tondus et la formulation de l'exemple 1 a été versée sur les animaux au taux de 1 ml/kg de poids corporel pour apporter une dose efficace de cyhalothrine de 1 mg/kg Les moutons ont été inspectés périodiquement et ils étaient totalement débarrassés des poux en 14 jours. Exemple comparatif 1 On a préparé une formulation ayant la composi- tion de l'exemple 1, à la différence que le diacétate d'éthylèneglycol a été omis Lorsque cette formulationg a été appliquée à trois moutons par la méthode de l'exem- ple 9 à la dose d'application de 4 ml, un durcissement des tissus a été observé sur l'animal au bout de 6 jours. Exemple comparatif 2 On a préparé une formulation ayant la composi- tion de l'exemple 4 à la différence que le diacétate d'éthylèneglycol a été omis Lorsque cette formulation a été appliquée à trois moutons par la méthode de l'exemple 9 à une dose d'application de 4 ml, le tissu sur le site d'application s'est desséché et a durci au bout de 6 jours. Exemple comparatif 3 On a préparé une formulation ayant la compo- sition de l'exemple 7 à la différence que le diacétate Concentration en lévamisole Traitemrnt No Mbre (ppm) dans le plasma après d'animaux traitement Heures: 1 2 3 5 7 Formulation - injectable 1 1 i 1 0,60,5 0,3 0,2 injectable 2 1,5 1,2 0,9 0,5 0,2 Formulation à 3 0,6 0,6 0,5 0,3 0,2 verser Formulation à 4 0,4 0,5 0,4 0, 3 0,3 verser d'éthylèneglycol a été omis La formulation a été appliquée à trois moutons par la méthode de l'exemple 9, à une dose d'application de 4 ml Au bout de 6 jours, le tissu sur le site d'application était sec et un fendillement était apparu. REVENDICATIONS 1 Composition à verser, pour combattre ou supprimer des infestations dues à des ectoparasites et des endoparasites chez des animaux, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité ectoparasiticide de cyhalo- thrine et une quantité endoparasiticide de tétramisole base libre ou d'un isomère optique de ce composé dans un véhicule comprenant un premier solvant choisi dans le groupe formé des alcools en C 3 et C 4 alkoxylés avec 1 à 3 moles d'oxyde d'éthylène par mole d'alcool, et des alcools en C 1 à C 4 alkoxylés avec 1 à 3 moles d'oxyde de propylène par mole d'alcool et leurs mélanges, et un co-solvant choisi entre des esters de di(alkyle en C 1 à C 6) d'acides dicarboxyliques en C 2 à C 6, des esters de di(alkyle en C 1 à C 6) d'alcools dihydroxyliques en C 2 à C 6 et des carboxylates en C 2 à C 6 d'alkoxylates d'alcools préparés par réaction d'une mole d'un alcool en C 3 à C 6 avec 1 à 3 moles d'un oxyde d'alkylène choisi entre l'oxyde d'éthylène et l'oxyde de propylène et leurs mélanges. 2 Composition à verser suivant la revendication 1, dans laquelle l'isomère du tétramisole est le lévamisole. 3 Composition à verser suivant la revendication 2, caractérisée en ce que les animaux consistent en bovins ou moutons. 4 Composition à verser suivant la revendication 3, caractérisée en ce que les acides dicarboxyliques en C 2 à C 6 sont l'acide adipique et l'acide sébacique et les alcools dihydroxyliques en C 2 à C 6 sont l'éthylèneglycol, le propylèneglycol, le diéthylèneglycol et le triéthylène- glycol. Composition à verser suivant la revendica- tion 4, caractérisée en ce que la concentration en léva- misole base libre se situe dans la plage de 1,0 à 25 % en poids/volume et la concentration de la cyhalothrine se situe dans la plage de 0,2 à 5 % en poids/volume. 6 Composition à verser suivant la revendica- tion 5, caractérisée en ce que le support forme 70 à 98 % en poids/volume de la composition et le rapport en poids/poids du premier solvant au cosolvant se situe dans la plage de 9:1 à 1:1. 7 Composition à verser suivant l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisée en ce que le premier solvant est choisi dans le groupe comprenant le 2-propoxy- éthanol, le 2butoxyéthanol, le 1-méthoxy-2-propanol et le 1-éthoxy-2-propanol et leurs mélanges. 8 Composition à verser suivant l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisée en ce que le co- solvant est choisi dans le groupe comprenant le diacétate d'éthylèneglycol, l'acétate de 2-propoxyéthyle, l'acétate de 2butoxyéthyle et le 2-acétate de 1-méthoxypropyle et leurs mélanges. 9 Composition à verser suivant la revendication 5 ou la revendication 6, caractérisée en ce que le véhicule est formé de 2-butoxyéthanol et de diacétate d'éthylène- glycol. Composition à verser suivant l'une quelcon- que des revendications 2 à 9, caractérisée en ce que le véhicule renferme en outre un acide alcanoique en C 1 à C 8 de manière que le rapport molaire de l'acide alcanoique au lévamisole se situe dans la plage de 0,5 à 1,1. 11 Composition à verser suivant la revendication , caractérisée en ce que le lévamisole et l'acide alcanoique en C 1 à C 8 sont en proportions sensiblement équimolaires. 12 Composition à verser suivant l'une quelcon- que des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle comprend une pyréthrine synthétique choisie entre la perméthrine, la cyperméthrine et la deltaméthrine et leurs isomères géométriques et optiques.