FR 2518090 A1 19830617 FR 8123148 A 19811211 La présente invention concerne des éthers d'oximes a-0 insaturés, leur procédé de préparation et leur utilisation comme médicament. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale (I): N O (CH 2) I 6 I/C CH 3 4 \ R /1 N/ n Y 2 Y 2 ( 1) identiques ou-différents représentent un ato- me d'hydrogène, un atome d'halogène, un radi- cal alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R 1 et R 2 pris ensemble représentent un groupe méthylènedioxy, représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle éventuellement substitué par un radi- cal alkyle en Cl-C 4 ou par un atome d'halo- gène, représente un atome d'hydrogène, représente un groupe méthyle ou pris en combi- naison avec le radical R 4 représente une chaîne alkylène en C 3, représente un atome d'hydrogène ou le radi- cal méthyle, identiques ou différents représentent un ra- dical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien Y 1 et Y 2 re- présentent conjointement une chaîne alkylène en C 4-C 7 pouvant également éventuellement contenir un hétéroatome d'oxygène ou d'azote, RI R 2 R 1 dans R 1 laquelle et R 2 15. R 3 R 4 R 5 R 6 Y 1 et Y 2 n est un nombre entier compris entre 1 et 4, ainsi que les sels, les dérivés d'ammonium quaternaire, les stéréoisomères possibleset leur mélange, desdits éthers oximes De préférence N est choisi entre 2 et 3. Les composés de formule (I) peuvent être préparés par les procédés suivants. Selon un premier procédé, on fait réagir une cétone de formule générale (II) R 4 R 6 l O R 4 SC = C C / (II) R 1 R 5 avec un dérivé d'hydroxylamine de formule générale (III) " Yî 2 HN O (CH 2)n N(I Y 2 dans lesquelles R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, Yl, Y 2 et N ont la signification ci-dessus en présence de préférence d'un sol- vant inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple l'éthanol ou pyridine. Selon un deuxième procédé, on fait réagir une oxime de formule générale (IV) N OH R i R 23 C H Il R 2 c C C/ 3 (IV) c R R 5 avec un dérivé halogénoalkylaminé de formule générale (V) 1809 C Ha inerte tel que par exemple le diméëthylformamide en présence. d'un agent de condensatic>n 'baeique tel que des lydures de métaux alcalins par exemple l'hydrure de sodium. Les cétones de Zormule qàiiérale (II) peuvent être préparées par divers pé Les cétones pour lesquelles A 3 R 4 H sont pour la plupart connues eÄt poweuvent être obtenues par conden- sation en milieu acrueux ou 71 c 1,u en quantités équimolé- culaires des aldéhydes de Eorinule générale (VI) R 2 k :'ivecnecétone èÄ, rul i'l (Vil' CH ( R C Ci (Vxi) dans lesquelles R,, R 2, R et R ont 'La gn 9 cin i 6 f dessus. Les autres cétonesde forrau-le générzale (II) dans laquelle R 3 est différent de i 1 peuvent î t-re préparées par: ac=- tion d'un organomagnésien de formule (VIII): R 3 Mg Hal (VIII) sur une cétone de f Zormule générale (IX): R 2 CH c = c C 1 _ 1 c/c 3 C =C C / |C / RÉ 3 (IX) R 4 R 5 R 1 dans lesquelles R 1,R 2 R 3,R 4,R 5 ont la signification ci-dessus. On halogène la cétone saturée correspondante puis on élimine une molécule d'hydracide afin d'obtenir la cétone insaturée de formule générale (II) Cette méthode donne un mé- lange d'isomères cis-trans que l'on peut éventuellement séparer. Les oximes de formule générale (IV) peuvent atre préparées en faisant réagir en quantité équimolaire du chlorhydrate d'hydroxylamine sur une cétone de formule générale (II). Les composés de formule (I) peuvent être trans- formés de manière connue en leurs sels d'addition avec un acide ou en leurs sels d'amsmonium quaternaire. On prépare les sels d'addition d'acide avec des acides physiologiquement acceptables tels que l'acide citrique, l'acide fumarique, l'acide acétique etc Pour préparer les sels d'ammonium quaternaire l'on fait réagir des composés de formule générale (I} avec des composés propres à se transformer en dérivés quaternaires tels que par exemple un halogénure d'alkyle ou un ester d'acide méthane-sulfonique. Les composés selon l'invention ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement acceptables sont utilisables comme médicaments notamment pour leur action spasmolytique et anti-histaminique, par exemple pour le traitement des maladies cardiovasculaires. Les composés selon l'invention peuvent être présentés en association avec un excipient pharmaceutique- ment compatible pour l'administration par voie orale, par exemple sous forme de comprimés,dragées ou gélules et pour l'administration par voie parentérale sous forme de solutions injectables pour les composés solubles ou pour l'administra- tion endorectale sous forme de suppositoires. La posologie quotidienne est de l'ordre de 80 à 300 mg par voie orale et d'environ 8 à 60 mg par voie injectable. Pour mettre en évidence l'effet spasmolytique, on utilise la méthode de MAGNUS (Versuche amn Uberbenden D Unndarm von Saugetieren Arch Gas Physiol 1904, 102-123). On mesure l'activité anti-spasmodique sur le spasme provoqué par l'acétylcholine ou le chlorure de baryum, au niveau du duodénum isolé du rat. Un rat est sacrifié, après ouverture de l'ab- domen la portion duodénale est prélevée et sa lumière est soi- gneusement lavée avec une solution de Tyrode à 370 C Le frag- ment d'intestin est fixé dans un bain à organe isolé à 37 C et oxygéné On recherche la dose d'acétylcholine ou de chlo- rure de baryum exprimée en mole par litre qui additionnée au bain provoque une réponse contractile de l'organe fournissant un tracé sur papier de l'enregistreur Apr As lavage de l'or- gane on recherche la dose de produit selon l'invention qui additionnée au bain durant une minute avant la dose d'acétyl- choline ou de chlorure de baryum définie, réduit le spasme de moitié On opère de la même façon avec un produit de réfé- rence, l'atropine pour l'acétylcholine et la papavérine pour le chlorure de baryum On exprime ainsi pour le produit à étudier et le produit de référence, la dose efficace 500 On met en évidence l'action anti-histami- nique de la même façon en utilisant l'ilion isolé de cobaye. La méthode est rigoureusement la même, seul l'agent contrac- turant change I 1 est pour cet essai l'histamine et le pro- duit de référence est la prométhazine Les résultats de ces essais sont indiqués dans le tableau i ci-après. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples suivants donnés à titre illustratif nullement limitatif, préparés à partir des cétones de formule (II) comme indiqué ci-dessus. La plupart de ces cétones sont connues et décrites dans la littérature, sauf la (méthylènedioxy-3,4 phényl)-l phényl-l diméthyl-4,4 pentène-l one3, dont la préparation est décrite ci-dessous: On ajoute goutte à goutte une suspension éthérée de 0,17 mole de (méthylène-dioxy-3,4 phényl)-l diméthyl-4,4 pentène-l one-3, dont la synthèse est décrite dans J Chem. Soc, 1910, 97, 1753, dans une solution de phényl-bromomagné- sien préparée à partir de 0,17 mole de bromobenzène et de 0,17 atome gramme de magnésien dans 150 ml d'éther On porte au reflux 1/2 heure On ajoute goutte à goutte 0,22 mole de bromure et on verse ensuite une solution de HC 1 10 î en volume. On extrait, on sèche, on concentre et on recristallise la bromacétone intermédiaire (F = 168 C, rendement 90 %) On re- prend ce dérivé brome par 500 ml de solution hydroalcoolique potassique ( 15 g de potasse en pastille ( 85 %) dans 500 ml d'éthanol à 90 ); on porte au reflux pendant 1 heure On con- centre l'éthanol, on reprend par de l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle et on distille à 215 C/2 mm Hg On obtient avec un rendement de 87 % un mélange d'isomère cis-trans dans des proportions respectives 15: 85. Préparation des éthers d'oximes. EXEMPLE 1: Ether O-(diéthylaminoéthylique) de l'oxime de la (méthylène-dioxy-3,4 phényl)-l diméthyl- 4,4 pentène-l one-3. a) A partir de la cétone:(méthylène-dioxy-3,4 phényl)-l diméthyl-4,4 pentène-l one-3 dont la préparation est décrite dans (J Chem Soc, 1910, 97, 1753). On porte au reflux pendant 3 heures, 0,1 mole de cétone, 0,1 mole de chlorhydrate de diéthylamino- Z 5 1 a O 9 "VI éthoxylamine en solution dans 150 m 1 dlài:hznol an-hydre en présence de 75 ml de pyr-Ldine on concc itre, on alcalinise et on extrait au benzène- O ï, obtient le rroduit cle-'sir ' avec un rendement de 65 %. b) A partir de 'L'axime; phényl)-l diméthyl 1,4 penti-,ne-IU one-3 aj 0,e rentraient 1,4 g d'hy" drure de sodium à 50 e,1111 Jeans à une solution de 0,03 mole d'ox I'me dans du On ajoute W 1 suite 0,03 mole de chloro-2 A -Près 6 heures deagita- tion à 7 o'c, on vers(a à Iéther, On sèche et 1 ( on concentre, on obtient le d II _ -ii:-_ ekâderwc 7 îif_- de 51 %. EXEMPLES 2 à 21 En reprenant Jc u Lcde opératoire de Ilexera- ple 1 et en utilisant comme i 3 e départ la ou l'oxime correspondante on la sais cles -py-ocli-i-its suivants EXEMPLE 2 Ether Éîs iloxima- de la (mêthylnedicxy-11,4 one-1 EXEMPLE 3 iloxirre de la peritène-1 olle-3. EXEMPLE 4 - Ethc: de l'oefiffie de 'La 'méthylnedioxy-3, dir, iëthvl-4,4 one-3. EXEMPLE 5 Ether 0-(Iny rolidînoéthylique) de l'oxime de la (mëthyl ènedioxy-3,4 phényi)-l difrëthyl-4,4 pentène-1 one-3. EXEMPLE 6 - Ether 0-(dint 6 '-,-nylaniinopropylique) de Iloxi- me de la (méthylènedioxy-3,4 phényl)-l dîm-éthyl-4,4 pentène-1 one-3. EXEMPLE 7 Iodure d'éther 0 (diéthylméthylammonio- éthylique) de l'oxime de la (méthylènedioxy-3,4 phényl)-l phényl-1 diméthyl-4,4 pentène-1 one-3. EXEMPLE 8 Ether 0-(dilméthylaminopropylique) de l'oxi- me de la (méthylènedioxy-3,4 phényl)-l phényl-1 diméthyl -4,4 pentène-1 one-3. EXEMPLE 9 Ether o-(diéthylamirioéthylique) de 1 'oxime de la (m 4thylènedioxy-3,4 benzylidène)-2 diméthyl-6,6 cyclohexanone-1. EXEMPLE 10 Ether 0-(diméthylaminopropylique)de 1 ' oxi- me de la EXEMPLE 11). Iodure d'éther 0-( triméthylammnoniopropylique) de l'oxime de la (méthylènedioxy-3,4 benzylidène)-2 diméthyl- 6,6 cyclohexanone-1 EXEMPLE 12 Ether 0-(diéthylamirnopropylique) de J 2 oxi- me de la (méthylènedioxy-3,4 benzylidène)-2 méthyl-6 cyclo- hexanone-1. EXEMPLE 13 Ether 0-(morpholinoéthy iqtie) de Iloxime de la (métbylènedioxy-3,4 benzylidêne)-2 méthyl-6 cyclo- hexanone 1. EXEMPLE 14 Ether 0-(diéthylaminoéthylique) de l'oxi- me de la (p-chloro-phényl)-l diméthyl-4,4 pentène-1 one-3. EXEMPLE 15 Ether 0 (diméthylaminopropylique) de l'oxime de la (p-chlorophényl)-1 diméthyl-4,4 pentène-j one-3. EXEMPLE 16 Ether 0-(pilpéridinoéte-hylique> de 1 'oxiuie de la (p-chlorophényl>-l diméthyl-4,4 pentvêne-1 one 3. EXEMPLE 17 Ether 0-(dliéthylami-noétlhylicrue) de V'oxrime de la (dichloro-2,4 phényl)-l diméthyl-4,4 pentêne-1 one-3. EXEMPLE 18 Ether 0-(diétlhylamiinoéthylique) de isoxirne de la (dichloro-2,4 benzylid-,nie)- 2 mnéthyl-6 cyclohexanone-1 EXEMPLE 19 Ether 0-(dliétltylaminoéthylique) de l 2 oxime de la phényl-1 diméthyl-4,4 pentène-1 one-3. EXEMPLE 20 Ether O,-(clir-éthylaminopropylique) de 1 'oxime de la (dichloro-2,4 benzylidène)-2 diméthyl-6,6 cyclohexanone-1. EXEMPLE 21 Ether 0-(diéthylaminoétlhylique) de Iloxime de la (dichloro-3,4 benzylidène)-2 mnéthyl-6 cyclohexanone-1. Les formules des exemples 1 à 21, les cons- tantes physiques et les résultats des essais pharmacologiques sont consignés dans le tableau I ci-après. Des résultats de ces essais, il apparaît que les composés présentent une activité spasmolytique intéres- sante. C> 0 % C> v- Ln CI-j q Tg 9 Oz' c ED D j ED = C'goz ÀWD Il 'Ve Ri Dr EDON E'go rgo -" SIE 6 P Z om,'z armuuoâ lin Aelvu sa aungoli ED r N y a 7 9 y IL T A B L E A U 1 (suite) Chlorhy. 1- île U m Ci) \ O C% chloi-hg. i 22 chloz 12 y. 1-CH ll 3 ex FORMULP TARTES ACETYLCHOLINE CELORURE DE BARYUM HISTAMINE Pt DE FUSION FOC C DE 50 C 2 DE 50 C 3 DE 50 CH 3 8 KOCH 2 CH 2 c H Chlorhy. Il , CE 3 -=CH-C-C -CH CH 3 90 10-6 44 10 _ 6 43 CH 3 CH ICH:e NOCH CH N-'_ 2 2 -,, CE ?C,3 CH CE 3 Chlorhy. 163 15 10 -7 60 2, 1 O_ 7 59 5 10-6 48 NOCH C 3 2 Hym 2 N '* o?, r CH CH 3 Chlorhy. Io 62 5 10 44 CH 3 P NOCE 2 CE 2 CH 2 R CE 3 CH 3 6 10-5 CH 3 155 Io 41 35 0 C 93 TABLEAU I (suite) Il%-. Ut _à Co c> IO c> EX FORMULE CONSTANTES ACETYLCHOLINE CHLORURE DE BARYUM HISTAMINE Pt DE FUSION 1 FOC C, DE C os C DE 2 50 3 50 CE CE 3 NOCH 2 C"f 2 CH 2 NCH 7 58 10-6 49 W_ 6 34 CH 5 10 122 CH CRI, 3 140 2 2 1 CZ Cri CH clî _ 11 c E 3 2 cïî=ciî-c-c _' CE Citrate 3 -5 14 C-" env 120 7 O 40 10 88 CE YC,-Zï -E c H 2 N' - c C::,-",Ccu 3 CH 3 3 10 _ 6 3 3 -70 -6 40 C'ID TA B LE AU 1 (sul te) m Ui Co \ O EX FORMULE CONSTANT'ES ACETYLCHOLINE CHLORURE DE BARYUM HISTAMINE Pt DE FUSION - FOC C 1 DE 50 C 2 DE 50 C 3 DE 5 NOCH 2 CH 2 N 3 16 il CE 3 -6 -C C-CH 3 Citrate Io 48 I-8 3 3 CH 2 CH 3 NOCH CH N il ___CECH 2 C 3 H=C _ CH-C Citrate 17 -5 -5 - env 86 10 27 10 60 Io 57 ci. NOCE CH N'e O C 2 C 3 18 C 2 3 Chlorhy. H 1 31Io- 50 10 52 c CH Off CH 3 *NOCE CH N 19 Il=H""c H 3 H -C c H 110 Y ' _ _ __ __ _ _ _ _ __ _ ul Co %O c, T A B L E A U 1 (suite) 09 or 98 90 zixo T riz) HD- RD RDON za OT or OP 5,-Or Ho- 1 HD Hi HDO D oe ue oq 0-DL-D C;ga esop:09 SOE -GUP 510 7 ap U 07:Dma:uo D aun 4 uenbo Aoad GUTIUMDS- ïl -,a wm aea ap eanaolqo ue j/alom aa OSSCT 1 i i os ige DOJ N 0115nd 311 -,4 cr C;. r Idwilevo D SNIKVJ 571 H IW 12 AUVEI 3 ( 7 adnèrori RD SMI 70 HD 7 Aj, 7 DY 97 D Ndod (Ut:& a:Tng) -J Y D Y a 7 E y 1 REVENDICATIONS 1. Ethers d'oximes, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): Y / 1 N-O-(CH 2) -N R il Y 2 R 2 j 3 C CH 3 -C =C IR 4 R 5 R 1 dans laquelle: R 1 et R 2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R 1 et R 2 pris ensemble représentent un groupe méthylènedioxy, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle éventuellement substitué par un radical alkyle en C -C 4 ou par un atome d'halogène, R 4 R 4 représente un atome d'hydrogène, R 5 représente un groupe méthyle ou pris en combinai- son avec le radical R 4 représente une chatne alky- lène en C 3, R 6 * 6 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, Y 1 et Y 2 identiques ou différents représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien Y 1 et Y 2 représentent conjoin- tement une chaine alkylène en C 4-C 7 pouvant éven- tuellement contenir un hétéro-atome d'oxygène ou d'azote, n est un nombre entier compris entre 1 et 4, ainsi que les sels, les dérivés d'ammonium quaternaire, les stéréo-isomères possibles et leur mélange desdits éthers d'oximes. 2. Ethers d'ox parmi 2 ou 3. 3. Ether Oci ylniot Iiu)de 1 'oxime de la (é:yei:i 34 pêi L dmtv-2 pentène-l one-3 I 'oxime je la(t;L 24 éy)idmt-0 i'oxime die -La (méthyt azyièe d:Lrathyl-6,6 cyclohc-xanor ne-l ioxi me de l a (Métk 3 Pyls: Ldidèn -2 F Lathv 1-6 cyclohexanone 7.Pr ëUj Je, éë,paratior d 1 àéther S d 1 onirass dle formule qrea L l vendication 1,caractéri Sé er ce que l'on fait ncio de oruegnrl (IW ci-après-. M- R 2 6 (I Ri avec un dérivé -doy Taïee formule générale (III) fi 2 NO îf 2 '7 N 2 dans lesquelles Ri R 15 fl# V etnotl même S ignification quec-esu S. Proc Aédé de préparation d'éthers deoxi Mes de formule générale (I) selon la revendication 1, caractéri- sé en ce que l'on fait réagir une oxime de formule générale (IV) ci-après N OH R 1 R 3 CH R 1 1 C = 3 v =aI R 6 (IV) R 4 R R 2 avec un dérivé halogéné d'alkylamine de formule générale (v) Hal (CH N (V) dans lesquelles R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 R 6, Y Y 2 et N ont la même signification que ci-dessus, dans un solvant inerte en présence d'un agent de condensation basique. 9. Médicament, caractérisé en ce qu'il comporte comme principe actif,une quantité physiologiquement efficace d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 10. Composition pharmaceutique comportant un médicament selon la revendication 9, associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable.