FR 2517677 A1 19830610 FR 8123003 A 19811209 -1 - La présente invention concerne de nouveaux éthers dont les restes organiques comportent des atomes chiraux, leur procédé de préparation et leur application au dédoublement des alcools ou de certains composés de structure hémiacétalique. L'invention a plus précisement pour objet sous toutes les firmes isomères possibles, les composés de formule générale I: R (I) Or formule dans laquelle le symbole A représente une chaîne hy- drocarbonée comportant de 1 à 16 chaînons, cette chaîne pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes, une ou plusieurs insaturations, l'ensemble des chaînons constitutifs de la chaîne pouvant représenter un système mono ou polycyclique, y compris un système du type spiro ou endo, la chaîne A pouvant comporter avec es atomes de carbone auxquels elle est liée, un ou plusieurs atomes chiraux ou bien la copule hémiacétali- que pouvant présenter une chiralité due à la configuration spatiale dissymétrique de l'ensemble de la molécule, R repré- sente soit un reste d'alcool primaire, secondaire ou tertiaire, comportant au moins un carbone asymétrique, soit un reste alcoo- lique substitué dont la chiralité est due à la configuration spatiale dissymétrique de l'ensemble de la molécule, Y repré- sente soit un atome d'hydrogène, soit un groupement -CY'3 dans lequel Y' est un atome de chlore ou de brome, soit un groupement alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 1 a atomes de carbone éventuellement substitué, la-Iiaison y de la formule I ainsi que le substituant Y pouvant alors faire partie du substituant A ainsi que les mélanges de ces isomères. Dans les composés de formule (I), selon l'invention, Y représente notamment un méthyle, un éthyle, un propyle linéaire -ou ramifié, un butyle linéaire ou ramifié, un pentyle linéaire ou ramifié, un hexyle linéaire ou ramifié, un heptyle linéaire ou ramifié, un octyle linéaire ou ramifié, un nonyle linéaire ou ramifié, un décyle linéaire ou ramifié. Lorsque Y représente un radical substitué, il s'agit de préférence d'un radical alcoyle substitué par un atome d'halo- gène, comme par exemple un atome de brome ou de chlore. -2 2517677 Dans les composés de formule (I) selon l'invention les deux radicaux différents qui substituent le ou les atomes de carbone asymétrique de la chalne A ou des atomes de carbone auxquels elle est liée, sont notamment un méthyle, un éthyle, un propyle liné- aire ou ramifié, un butyle linéaire ou ramifié, un pentyle liné- aire ou ramifié, un hexyle linéaire ou ramifié, un heptyle liné- aire ouûramifié, un octyle linéaire ou ramifié, un nonyle linéaire ou ramifié, un décyle linéaire ou ramifié, ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclopentyle, un cyclohexyle. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés de formule I dans lesquels les atomes ou radicaux différents qui substituent le ou les atomes de carbone portés par la chatne A ou situés en a ou À, sont choisis indifféremment dans l'un ou l'autre des groupes suivants: a) le groupe constitué par l'hydrogène, les atomes d'ha- logènes, le groupement nitro, les radicaux alcoyles comportant de 1 à 18 atomes de carbone, les radicaux cyclo alcoyles com- portant de 3 à 6 atomes de carbone, le radical phényle, les radicaux phény)s substitués soit par des atomes d'halogène, soit par des radicaux alcoyles comportant de 1 à 6 atomes de carbone. b) se groupe constitué par les radicaux: dans lequel R 1 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou le radical u l C Ha ou le radical > t ou le radical -g CF 53 -c) le groupe constitué par les radicaux 3 - R 2 R 3 dans lequel R 2 et R 3 identiques ou différents représentent un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou bien dans lequel R 2 et R 3 représentent ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle comportant 6 atomes. Dans les composés de formule I selon l'invention, les radicaux alcoyles qui substituent le radical phényle sont de préférence, un méthyle, un éthyle, un propyle linéaire ou rami- fié, un butyle linéaire ou ramifié, un pentyle linéaire ou ramifié, un hexyle linéaire ou ramifié. Dans les composés de formule (I), R 1, R 2, et R 3 représente notamment un méthyle, un éthyle, un propyle linéaire ou ramifié, un butyle linéaire ou ramifié, un pentyle linéaire ou ramifié, un hexyle linéaire ou ramifié, ou R 2 et R 3 représentent notamment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupement pyridi- nyle, pyridazinyle, pyri midinyle, pyrazoline, pipérazyline, tri- azinyle ou oxazinyle. Comme composés de formule I particulièrement intéressants, on peut signaler ceux qui sont caractérisés en ce que la chaîne A a pour structure: y Y 2 As 1 Y 1 et Y 2 identiques ou différents représentant un atome d'hy- drogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, Y 1 et Y 2 pouvant repré- senter notamment un radical méthyle, Y 1 et Y 2 pouvant former ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un homo- cycle carboné comportant de 3 à 7 atomes de carbone, ou, pour structure: ou pour structure: ou, pour structure: formule dans laquelle représente de l'hydrogène, un atome de chlore, un atome de brome ou d'iode. Dans les composés de formule I, R peut représenter le reste d'un alcool primaire, secondaire ou tertiaire de nature aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique, morno ou polycyclique. Comme composés de formule I particulièrement intéressants on peut citer ceux dans lesquels R représente un reste cyano méthyle substitué choisi dans le groupe constitué par les radi- caux: -C)e St H e On peut citer également les cc Uaosés de formule I correspondant, dans les- quels le groupement cyano est replacé par un radical alkyleaikéyl-e 1 omalkynyle. came autres xposés particulièrement utiles on peut citer les camposés de formule I, dans lesquels R représente le radical: H 3 C On peut citer également les composés dans lesquels R re- présente un radical -CH 2-C -CH 2-CH 3 C 3 -C-CH 3 (H 2)5 CH 3 y -C-CH 3 ( 6 H 2) 2-CH 3 4 - 2 q 1 7 A 77 CH 3 H 2- L'invention a naturellement tout particulièrement pour objet les produits de formule I donit la préparation est donnée dans la partie expérimentale. L'invention a également pour objet un procédé de prépa- ration des composés de formule générale I tels que définis ci- dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'hydrure de diisobutyl aluminium au sein d'un solvant organique sur un com- posé de formule générale II dans laquelle A et Y conservent les significations précitées puis soumet le cçmposé de formule générale (III) résultant YJ A OH (III) à l'action d'un alcool de formule générale IV ROH (îv)- formule dans laquelle R conserve les significations précitées pour obtenir le composé de formule I correspondant. Dans un mode de réalisation préféré, le solvant organique au sein duquel on fait réagir l'hydrure de diisobutyl aluminium Lr 17 X 77 t L J I I Uit avec le composé de formule générale (II) est choisi dans le groupe constitué par les hydrocarbures aliphatiques, aromatiques, les éthers linéaires ou cycliques. La réaction des composés III et IV a lieu de préférence en présence d'un acide tel que l'acide paratoluène sulfonique, l'acide méthane sulfonique, l'acide chlorhydrique, l'acide sul- furique et l'acide phosphorique, l'acide métanitrobenzène sul- fonique, l'acide-5-sulfosalicyblique et l'acide camphosulfonique, et de préférence au sein d'un solvant organique choisi dans le groupe constitué par les hydrocarbures aliphatiques et aromatiques, les éthers, les hydrocarbures chlorés et les cétones aliphatiques. L'eau formée lors de la condensation de l'alcool et du composé hémiacétalique peut être éliminée par entraînement azéo- tropique au reflux d'un solvant choisi dans le groupe constitué par les solvants chlorés, les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques et les éthers. La séparation des composés I diastéréo isomères est effectuée par cristallisation ou chromatographie. L'invention a aussi pour objet un procédé tel que défini précédemment utilisable lorsque Y représente de l'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un-hydroborure alcalin au sein d'un solvant, puis un acide au sein d'un solvant organi- que, avec un composé de formule générale IV (IV) HO dans laquelle A conserve la signification précédente pour obtenir le composé de formule générale (IIA) (IIA) que l'on traite selon le-procédé ci-dessus. Les composés (IV)-sont décrits dans le brevet français 2 423 488. Lorsque Y représente CC 13 ou C Br 3 les composés II utilisés 2-2517677 au départ du procédé de l'invention sont décrits dans le brevet français 2 396 006. Dans un mode d'exécution préféréde ce procédé particulier le solvant au sein duquel on fait réagir l'hydroborure alcalin est choisi dans le groupe constitué par l'eau, le diméthyl fora- mamide et un alcool aliphatique; l'acide que l'on fait réagir avec le produit résultant de l'act: de l'hydroborure est l'acide paratoluène sulfonique; le solvant organique au sein duquel on fait réagir l'acide est choisi dans le groupe constitué par le benzène, le xylène et le toluène; le solvant au sein duquel on fait réagir l'hydrure de diisobuty: aluminium est le toluène ou le xylène. Les composés de formule Illobtenus lors de la mise en oeuvre du procédé de l'invention sont des produits chimiques nouveaux L'invention a donc pour objet ces composés de formule III à titre de produits chimiques nouveaux, et plus particuliè- rement à titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de l'invention. L'invention a tout particulièrement pour objet à titre de produits chimiques nouveaux et plus spécialement à titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procé dé de l'invention, les composés de formule III dont la prépara- tion est doanée plus loin dans la partie expérimentale. L'invention a également pour objet l'application des composés de formule I tels que définis précédemment au dédou- blement des composés de formule générale III ou IV, application qui consiste à faire réagir ou bien un composé hémiacétalique optiquement actif de formule générale III A (III) Y OH dans laquelle Y et A conservent leurs significations précitées avec un alcool racémique de formule générale IV ROH (IV) dans laquelle R conserve sa signification précédente pour obte- 7 - nir un mélange de diastéréoisomères de formule I que l'on sépare selon les procédés classiques et que l'on clive pour obtenir les énantiomères de l'alcool IV mis en jeu, ou bien un composé hémiacétalique racémique de formule générale III A O H dans laquelle Y et A conservent leur signification précédente avec un alcool optiquement actif de formule générale IV ROH (IV) pour obtenir un mélange de diastéréoisomères de formulle I que l'on sépare selon les procédés classiques et que l'on clive pour obtenir les énantiomères du composé hémiacétalique de formule III mis en jeu. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'in- vention, l'hydrolyse est effectuée dans un mélange de dioxane, d'eau et d'acide paratoluène sulfonique. L'invention a plus particulièrement pour objet les appli- cations des composés de formule I décrites dans la partie expé- rimentale et notamment l'application caractérisée en ce que l'alcool de formule IV àdédoubler est une cyanhydrihe choisie dans le groupe constitué par: 1 l'alcool (RS)a-cyano-3-phénoxy benzylique l'alcool (RS)4fluoro-3-phénoxy a-cyano benzylique 1 l'alcool (RS)a-cyano-6-phénoxy-2pyridyl méthylique, ainsi que l'application caractérisée en ce que la copule alcoo- lique qui est dédoublée est la (RS)alléthrolone. Certains des produits de formule III ou IV ainsi dédoublés sont des produits nouveaux, l'invention a donc pour objet ces produits à titre de produits chimiques nouveaux. Parmi ces composés, on peut citer tout spécialement les composés de formule IV dont les noms suivent: l'alcool 4-fluoro-3-phénoxy (S)a-cyano benzylique, l'alcool 4-fluoro-3-phénoxy (R)a-cyano benzylique, l'alcool (S)a-cyano ( 6-phénoxy-2-pyridyl)méthylique, l'alcool (R)a-cyano ( 6-phénoxy-2-pyridyl)méthylique. 8 - _ 9 2517677 Comme le met clairement en évidence la partie expérimen- tale, la mise en oeuvre des composés de formule I constitue une méthode de dédoublement des-composés de formule III et IV tout à fait remarquable Cette méthode permet en particulier de dédoubler des alcools très fragiles comme par exemple les cyanhydrines Il a été ainsi possible de dédoubler certaines cyanhydrines non encore dédoublées jusqu'ici, comme par exemple les alcools de formule et Le procédé de dédoublement des alcools peut se schématiser comme suit: + ROH Catalyse acide Y (III) Héniacétal optiquement actif. (IV) Alcool dl ayant au moins un carbone asymsetricue. (I) Séparation des diast réoiscnrres par cbromatcgraphie ou cristallisation. Y (IA) Hydrolyse ROH 1 ( 1 B) Hydrol, ROH (IVA) (IVB) Le procédé du dédoublement des produits de formule III peut naturellement être schématisé de façon analogue. I - Cette méthode n'est pas limitée au dédoublement de pro- duits de formule III ou IV particuliers, elle est au contraire très générale, elle permet le dédoublement de très nombreux produits avec d'excellents rendements en mettant en oeuvre des réactions simples dans des conditions douces. Les exemples suivant illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. EXEMPLE 1: ( 1 R 5 S) 6,6-diméth 1 l-3-oxa 2 R-/(S cyano(â'hn_ hénvl) méthox bjicyclo_( O heexane troduit et IR 5 S 6 6-diméth 1 oxa 2 R R cyano( 3 =phé- no h lmthoxy/ bicyco 3 1 O hexane -Produit B- On mélange 410 mg d'alcool (RS)a-cyano-3-phénoxy benzylique, 256 mg de 1 R, 2 S, 5 S 6,6-diméthyl-3-oxa-bicyclo ( 3 1 0) hexane 2-ol, 10 cm 3 de chlorure de méthylène, 15 mg d'acide paratoluène sulfonique, porté au reflux, l'y maintient pendant 30 minutes, refroidit On concentre à secpar distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur 70 g de silice en éluant par du benzène, et obtient 461 mg de-l R, 2 R, 5 S 6,6-diméthyl-3- oxa-2-/RS-cyano( 3-phénoxyphényl)méthoxy/ bicyclo ( 3 1 O) hexane. Isolement du _ 1 R 2 R 258 66-dimth _:9 3-oxa _ 2c 2 no ( 3-phén Lxhényllmélthoxy Zbicyclo ( 3 1 O) -hexane. Au produit isolé ci-dessus, on ajoute 2,5 cm 3 d'isopropanol, 0,2 cm 3 d'eau, I goutte de triéthylamine, quelque cristaux de produit (S) obtenus par chromatographie, agite pendant 17 heures à température ambiante, agite à O + 5 C isole par essorage le précipité formé, et obtient 105 mg de 1 R, 2 R, 5 S 6,6-diméthyl 3-oxa-2-/(S)cyano( 3-phénoxyphényl) méthoxy/ bicyclo ( 3 1 0) hexane F = 70 C, (M)D = 780 + 1,50 (c = 1 % benzène). Dichroisme circulaire: max à 263 nm 6 e = + 0,10 max à 275 nm E = 0,19 max à 287 nm r = + 0,10 Spectre de R deutrochlo pic à I ppm attribué aux hydrogènes des méthyles géminés. pics à 1,42 1,67 ppm attribués aux hydrogènes du cyclopropyle. pics à 3,7 4,7 attribués à un hydrogène en position 4 a du noyau lactol. pics à 4,1 4,2 ppm attribués à l'autre hydrogène en position 4 du noyau lactol. il 2517677 pics à 4,9 5,3 ppm attribués à un hydrogène en position 2 du noyau lactol et à l'hydrogène porté par le même carbone que le groupement CN. pics à 6,8 7,5 ppm attribués aux hydrogènes des noyaux aromatiques. Isolement du 1 R 2 R 5 S 6 6 diméthyl 3-oxa 2-/R-c Xano ( 3 héoy SéZl étoy/bc Zl ( 3 1 * O) hexane. Par chromatographie sur silice du produit isolé au début de l'exemple, en éluant par du benzène, on obtient le produit B dont les caractéristiques sont les suivantes: Dichroismecirculaire(dioxane): max vers 235 nm 4 t= + 3 max à 277 nrm E = 0,1 max à 285 nm e = -0,2 S etre de PU deutérochloroorme): pic à 1,04 ppm attribué aux hydrogènes des méthyles géminés. pics à 1,48 1,7 ppm attribués aux hydrogènes de l'isopropyl E pics à 3,9 4,1 ppm attribués aux hydrogènes en position 4 dt cycle hémiacétalique. pics à 5,2 5,5 ppm attribués à l'hydrogène en position 2 du cycle hémiacétalique, et à l'hydrogène porté par le même car- bone que le groupement CN. pics à 6,8 8,1 ppm attribués aux hydrogènes aromatiques. Préparation du produit de départ: le R 6 6-diméthv -ox bic 2 lo /8 O xane_ 2 S ol utilisé commeroduitde départ a été préparé comme suit: Stade A: ( 1 R 5 S) 6,6-diméthzl 3-oxa biczclo ( 3 1 O) hexane-2-one. Dans 800 cm 3 d'eau on introduit 170,6 g de ( 1 R,5 S)6,6-di. méthyl 4 (R)-hydroxy-3-oxa bicyclo ( 3 1 0) hexane-2-one, ajoute lentement à O C une solution de 127,2 g de carbonate de sodium dans 400 cm 3 d'eau, agite pendant 15 minutes à O C, ajoute lentement par petites fractions 45,4 g de borohydrure de sodium agite pendant 4 heures à O C, acidifie à p H 2 par addition d'ui solution aqueuse 2 N d'acide chlorhydrique, sature par addition de chlorure de sodium, laisse une nuit au repos, extrait au chlorure de méthylène, concentre à sec par distillation sous pression réduite, rectifie le résidu sous pression réduite et obtient 130,2 g du produit recherché (O)D = -92 (C = 1 % éthan 12 - Stade B: ( 1 R,5 S) 6,6-diméthyl-3-oxa bicyclo ( 3; 1 O) hexane-25-ol. Dans i 10 cm 3 dé, toluène on introduit 60 g de ( 1 R,55) 6,6- diméthyl 3-oxa bicyclo ( 3 1 0) hexane-2-one, ajoute lentement à-70 C 404 cm 3 de solution toluénique 1,2 M d'hydrure de diiso- butyl aluminium, agite pendant 16 minutes à -650 C, verse lente- ment le-mélange réactionnel dans une solution aqueuse de tartrate double de sodium et de potassium, agite, laisse au repos, sépare par décantation la phase organique, extrait la phase aqueuse par de l'éther éthylique, réduit les phases organiques, ajoute du chlorure de méthylène, concentre à sec par distillation sous pression réduite et obtient 56,7 g du produit recherché. ()D= + 66,50 (C = 1 % éthanol), Eb 50 C sous 0,5 mm de mercure. Exemple 2: 66-diméthvl 3-oxa 2 R I(S) wcyano _ 3-:phéqoxy phénl mé thoxv/4 R-( 2-méthl -2-ryl) biclo ( 30 ne (produit A) et 6,6-dimé_hy 3- oxa 2 /(R) zyan ( 3-p 2 héno Myli)xnméthoxv/4 P 2-méth 1-2-propyl)bicyclo ( 31 O) hexaeroduit B). On mélange 2 g de ( 1 R, cis) 6,6-diméthyl 4 R/( 2 -méthyl- 2-propyl/ 3-oxa bicyclo hexan-2-ol i 30 cm 3 de benzène, 2,5 g d'al- cool RS a-cyano-3-phénoxy benzylique, 10 mg d'acide paratoluène sulfonique, agite à 20 C pendant 20 heures, lave le mélange réac- tionnel par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, concen- treà sec sous pression réduite et chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange d'éther de pétrole (eb 35-70 O et d'éther éthylique ( 9/1) et l'on obtient 1,15 g de produit A et 0,600 g de produit B. Les produits A et B possèdent les caractéristiques suivantes PRODUIT A: Spectre de_ __ (deutérochloroforme) -pic à 0,85 ppm attribué aux hydrogène des méthyles du terbutyle -pic à 1,06 ppm attribué aux méthyles géminés. pics de 1,25 à 1,72 ppm attribués aux hydrogènes du cyclopropyle. pic à 3,6 ppm attribué à l'hydrogène de O-CH-t Bu. pics à 5,2 5,4 ppm attribués aux hydrogènes de O-CH-O et de CH-CN. PRODUIT B: Spectre de RMN (deutérochloroforme) pic à 1,025 ppm attribué aux hydrogènes des méthyles du terbutyle. pics à 0,97 1,07 ppm attribués aux méthyles géminés. pics à 1,33 1,45 ppm et 1,53 1,65 ppm attribués aux hydrogène du cyclopropyle. 13 2517677 pic à 3,6 ppm attribué à l'hydrogène de 0-CH-t Bu. pics à 4,8 5,4 ppm attribués aux hydrogènes de O-CH-O et de CH-CN. P rparation du produit de départ: le 1 R cis_ 6 6-diméth l 4 R ( 2 -m thy 12-royl-oxa bicyc ( 3 1 hexane 2-ol utilisé comme produit de départ _eut êtreg reaé comme suit: Stade A: Acide 1 R cis 2 2-diméthyl_ 3/1-hydrox X 2 _ 2-dimé- thyl 2 ro 2 y 17/_úX 2 loro 2 ane carboxyliqu e. Dans 50 cm 3 de tétrahydrofuran on introduit 5 g de 1 R,cis 6,6-diméthyl 3-oxa 4 R-hydroxy bicyclo ( 3 1 O) hexane-2-one, ajoute lentement à -70 C 46 cm 3 de solution 1,5 M de terbutyl lithium dans le pentane, agite pendant I heure, verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de phosphate monosodique extrait au chlorure de méthylène, concentre à sec par distillatior sous pression réduite et chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle ( 1/1) et obtient le produit recherché F = 1290 C. Stade B: 6, 6-diméthyl 4 R/2-méthvl ro-2-xl L 3-oxa bic Xclc l( 31 O) hexan-2-one. Dans 50 cm 3 de benzène on dissout 5 g d'acide 1 R,cis 2,2- diméthyl 3/1-hydroxy-2,2-diméthyl propyl/ cyclopropane carboxyli- que, porte le mélange réactionnel au reflux, ajoute 20 mg d'acide paratoluène sulfonique, maintient au reflux pendant un quart d'heure, refroidit, lave le mélange réactionnel par une solution aqueuse de soude, concentre à sec sous pression réduite, purifie le résidu par chromatogrqhie sur gel de silice en éluant par le mélange benzène, acétate d'éthyle ( 9/1), et obtient le produit recherché F = 1130 C. Stade C: 1 R cis 6 6-diméthyl 4 R/2-mêthvl Ero-2-çX_/ 3-oxa bicyclo 3 11 O hexan-2 (S)ol _- Dans 25 cm 3 de toluène, on introduit 2,5 g de 6,6-diméthyl 4 R /2-méthyl prop-2-yl/ 3-oxa bicyclo ( 3 1 0) hexan-2-one, ajout lentement à -700 C 15,5 cm 3 de solutioa toluénique à 20 % d'a hydrure de diisobutyl aluminium, agite, verse le mélange réactionnel sur de la glace, élimine par filtration l'insoluble formé, extrait à l'éther éthylique, concentre à sec par distillation sous pressi L réduite et obtient 2,5 g de produit recherché F = 1260 C EXEMPLE 3: ( 1 R,5 S) 6,6-diméthyl 4 (R) trichlorométhyl 2 (S)-/1 (R) 2-méthyl 4-oxo-3-( 2-propen-1-yl)cyclopent-2enyloxy/ 14 - -oxabic cl_( 3 hexane (roduit A) et_(IR,55) 6 6-dimé thyl 4) trichlorométhyl 2 S-/ ( 1 S)2-méthvl 4-oxo -3 ( 2 pro-pen-1-yl) cyclopent2-en 1 oxy J -oxa bicvclo 31 hexane (rrodui B) Dans 40 cm 3 de chlorure de méthylène on introduit 3,21 g de RS alléthrolone, 40 mg d'acide paratoluène sulfonique, 0,800 g de ( 1 R,5 S) 6,6-diméthyl 4 R(trichlorométhyl) 3-oxa bicyclo ( 3 1 0) hexan-2-(S)ol, porte le mélange réactionnel au reflux dans un appareil de Dean-Stark garni de gel d'aluminium anhydre, ajoute en 4 fois la même quantité de lactol, toute les demi-heures, (soit 4 g de lactol au total), laisse en tout 4 heures au reflux, lave le mélange réactionnel par une solution aqueuse de bicar- bonate de sodium, à l'eau, concentre la phase organique à sec par distillation sous pression réduite, ajoute del'eau, isole par essorage les cristaux formés, ajoute de l'acétone, élimine par filtration l'insoluble résiduel, concentre le filtrat acétonique à sec, ajoute du chlorure de méthylène, lave la solution orga- nique à l'eau, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute de l'éther isopropylique, à 500 C, laisse une nuit à 200 C refroidit à O C, isole par essorage le précipité formé, le sèche, le dissout dans le chlorure de méthylène, filtre, concentre le filtrat à sec sous pression réduite, ajoute de l'éther isopropylique à 50 C, laisse une heure à 200 C, isole paresso- rage le précipité formé et obtient 1,82 g de produit A F = 128 - 130 C. Les liqueurs mères de cristallisation, ainsi que les liqueurs mères de recristallisation sont concentrées à sec par distillation sous pression réduite, le résidu est cristallisé dans l'éther iso- propylique et l'on obtient 2,67 g de produit B. Prévaration du rodut de dé_art t le (l R,5 S) 6,6-diméthyl 4 R (trichlorométhyl) 3-oxa bicyclo ( 3 1 0) hexan 2 (S)o Iutilisé comme produit de 'départ, peut être préparé comme suit: Dans 200 cm 3 de toluène on dissout 20 g de (l R,55) 6,6- diméthyl 4 R (trichlorométhyl)3-oxa bicyclo ( 3 1 0) hexan-2-one, refroidit à -60 C, ajoute lentement 75 cm 3 de solution à 20 % d'hydrure de diisobutyl aluminium; agite pendant 1 heure à -60 C, verse le mélange réactionnel sur un mélange d'eau et de glace, ajoute une solution aqueuse N d'acide chlorhydrique jusqu'à p H 3-4, filtre, sépare par décantation la phase benzénique, la lave par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à l'eau, 251-7677 - concentre à sec sous pression réduite, ajoute de l'éther de pétrole (eb 35-70 C) et obtient 14,5 g de produit attendu. F = 140 C. EXEMPLE 4: 1 R 5 S 6,6 ditl) tribromométhv 12 (S) /1 (R) 2-méthyl-4-oco-3( 2 ropen-r-vl) cc yoent 2-énylo Y 3-xa icbclqo ( 3 1 O) hexane. Dans 20 cm 3 de chlorure de méthylène on introduit 0,8 g de (RS) alléthrolone, 2 g de (l R,5 S)6,6-diméthyl 4 (R)-tribromo- méthyl-3-oxa ( 3 1 O) bicyclo hexan-2 (S)-ol, 20 mg d'acide paratoluène sulfonique, porte le mélange réactionnel au reflux maintient le reflux pendant 4 heures, laisse 16 heures à 20 C élimine par filtration l'insoluble formé, concentre le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, ajoute un résidu un mélange d'éther de pétrole (eb 3570 C) et d'éther éthylique ( 8/2), élimine par filtration l'insoluble formé, concentre le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, ajoute au résidu de l'éther de pétrole (eb 35-70 C), isole par essorage le précipité formé et obtient 0,726 g de ( 1 R,55) 6,6- diméthyl 4 (R) tribromométhyl 2 (S)/1 (R)2-méthyl 4-oxo-3-( 2-propei * 1-yl)cyclopent-2-enyloxy/ 3-oxa bicyclo ( 3 1 0) hexane. F = 126 1280 C (a)D = + 37,5 (c = 1 % benzène). Préparation du produit de départ: Le ( 1 R,5 S) 6,6-diméthyl 4 (R) tribromométhyl-3-oxa ( 3 1 0) bicyclo hexan-2 (S)-ol utilisé comme produit de départ, peut être préparé comme suit: - Dans 200 cm 3 de toluène, on introduit 20 g de ( 1 R,55) 6,6-diméthyl 4 (R) tribromométhyl-3-oxa bicyclo ( 3 1 O) hexan 2-one, ajoute lentement à -60 C 50 cm 3 de solution à 20 % dans le toluène d'hydrure de diisobutyl aluminium, agite pendan 1 heure à -60 C, verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace et de solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique; amène à 20 C élimine par filtration l'insoluble formé, sépare par décantation la phase benzénique, la lave par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, à l'eau, concentre à sec sous pression réduite et obtient 17,6 g de produit recherché. EXEMPLE 5: ( 3 a R 4 R 7 S 7 a S l R)1-/R-(cvano-3 héno__y_ hénvl méthox / tétrahydro 4 7-méthano isobenzofu rans (Eduit A) et (aa S,1 R 1 R)-Jl-S (-c Yano-3 hnoxy phénêny) mthoq/ tétrah Ydro 4 7-mèthano isobenzofurane(produit B) Dans 70 cm 3 de chlorure de méthylène, on introduit 8,1 f d'alcool (RS) a-cyano-3-phénoxy benzylique, 80 mg d'acide para- 16 - toluène sulfonique, ajoute par petites fractions sous agitation 4,2 g de ( 3 a R, 4 R,7 S,7 a S,1 S)tétrahydro 4,7-méthano isobenzofuran 1-ol (F = 200 C) agite pendant 15 minutes, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle ( 95/5) chromatographie à nouveau sur gel de silice en éluant avec un mélange d'éther de pétrole (eb 40-70 C) et d'éther éthylique ( 75/25) et obtient 4 g de produit A, et 3,5 g de produit B. Les caractéristiques des isomères A et B sont les suivantes: Isomère A: Spectre de RMN (deutérochloroforme). pics de 3,4 à 4 ppm attribués aux hydrogènes de -OCH. pics à 5,0 5,4 ppm attribués à l'hydrogène de CH: N pic à 6,2 ppm attribué aux hydrogènes éthyléniques. pics de 6,8 à 7,5 ppm attribués aux hydrogènes des noyaux aromatiques. Isomère B: Spectre de Rd MN (deutérochloroforme). pics à 3,5 3,6 ppm attribués aux hydrogènes de CH 20 pic à 5,2 ppm attribué à l'hydrogène de CH pics de 5,9 à 6,3 ppm attribués aux hydrogènes éthyléniques. pics de 6,8 à 7,5 ppm attribués aux hydrogènes des nûyaux aromatiques. Préparation du produit de départ: Le ( 3 a R,4 R,7 S,7 a S,1 S) tétrany- dro 4,7-méthano isobenzofuran-1-ol utilisé comme produit de départ, a été préparé-comme suit: Stade A: I-hydrox E-3-oxo l 33 aza 7 a-tétrahxdro 4 _ 7-méthano isobenzofurane (lactone racémiqu_. Dans 1,05 litre de chloroforme, on introduit 208 g de 5-hydroxy 2 ( 5 H) furanone, 350 mg d'hydroquinone, ajoute lentement 244 cm 3 de cyclopentadiène, maintient la température à 45-47 C agite pendant 17 heures à 20 C, concentre à sec sous pression réduite, ajoute de l'éther isopropylique au résidu, porte au reflux sous agitation, refroidit, isole par essorage le précipité formé sèche, dissout dans le chlorure de méthylène, ajoute du charbon actif, concentre à sec par distillation sous pression réduite, porte au reflux sous agitation dans l'éther isopropylique, refroi- dit, isole par essorage, le précipité formé et obtient 325,7 g de produit recherché (racémique) F = 1050 C. 17 - Stade B: ( 3 RL 3 a R 4 RZ 7 SL 7 a S) 3/(IS)2-méthyl-4-oxo 3-(iro: Se-1 yl cclpet eylx té_trahvdro 4 7 méthano isobenzo- furan-1-one. Dans 350 cm 3 de benzène, on introduit 54 g de (S) allé- throlone, 55,7 g de 1-hydroxy 3-oxo-tétrahydro 1,3,3 a,7 a, 4,7 méthano isobenzofuranne (racémique) obtenue au stade A précédent 6,75 g d'acide paratoluène sulfonique porte le mélange réaction- nel au reflux, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute de l'éther isopropylique au résidu, isole par essorage les cristaux formés et obtient 36,5 g de produit recherché F = 148 C, (î)D = -8,5 (Ce = 1 % benzène). Par chromatographie des liqueurs mères on obtient un 2 ème jet de 12,3 g du m 6 me produit F = 145 C. Stade C: ( 3 RI 3 a R _R_ 7 S 7 a S) _hydro tétrahdro 4 X 7 méthano isobenzofuran-1-one. Dang un mélange de 188 cm 3 de dioxane et 355 cm 3 d'eau on introduit 35, 5 g de ( 3 R,3 a R,4 R,7 S,7 a S) 3/( 1 S) 2-méthyl 4-oxo 3-(propen-1-yl) cyclopent-2-ényloxy/ tétrahydro 4,7 méthano isobenzofuran-1-one obtenu au stade B précédent, 3,5 g d'acide paratoluène sulfonique, porte le mélange réactionnel au reflux maintient le reflux pendant 2 heures, neutralise à ' p H 7 la solution obtenue avec 4 cm 3 de triéthylamine, concentre à sec sous pression réduite, isole par essorage les cristaux formés et obtient 8,5 g de produit recherché p F = 120 Stade D:( 3 a Rz AR_ 757 a S Ltétrahydro 4,7 méthano isobenzo- furan-1 -one. Dans 30 cm 3 d'eau on introduit 3 g de ( 3 R, 3 a R,4 S,7 R,7 a S) 3hydroxy tétrahydro 4,7-méthano isobenzofuran-1-one obtenu au stade précédent, refroidit à O C, ajoute lentement 0,7 g d'hydroborure de sodium, agite jusqu'à transformation complète du produit de départ acidifie à p H 2 par une solution d'acide chlrohydrique N, extrait au chlorure de méthylène, concentre la phase chlorométhylènique à sec par distillation sous pression réduite, ajoute du benzène et 50 mg d'acide paratoluène sulfoni- que, porte le mélange réactionnel à 30 C, l'y maintient pendant minutes, concentre à sec par distillation sous pression réduite, cristallise le résidu dans l'éther isopropylique et obtient 1,9 g de produit recherché F = 1310 C. Stade E: (z 3 a R 4 Rf 7 Sra Ss 1 S) tétrahvdro 4 L 7 méthano isobenzofuran-1-ol. Dans 50 cm 3 de toluène on introduit 5,6 g de ( 3 a R,4 R, 7 S,7 a S) tétrahydro 4,7 méthano isobenzofuran-1-one obtenu aux - stade D précédent, refroidit à -70 C ajoute lentement 33 cm 3 de solution 1,2 M d'hydrure de diisobutyl aluminium dans le toluène, on verse le mélange réactionnel sur de la glace, agite avec une solution molaire de tartrate double de sodium et de potassium, sépare par décantation la phase aqueuse, extrait au chlorure de méthylène en relargant au chlorure de sodium, concen- tre à sec les phases organiques réunies par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange d'éther de pétrole (eb 30-75 C) et d'acétate d'éthyle ( 1/1) et obtient 5,3 g de prodait recherché. F = 100 C, (a)D = + 53,5 (c = 1 % benzène). EXEMPLE 6: ( 11 R, 12 S, 5 S)éno 12/(S) d néthoxy/ 9 10,11,12,14,15hexahydro 9,10 /3 ',4 '/ furano anthracène (Produit A) et 01 S,12 R 15 R) 12- (S) -cyano( 3-phénoxy _h n L lmth? /_ 9101 _ 1 12 _- 14.15-hexah 4 dro 9 L 13 ',41/ furano anthracène (produit B). Dans 100 cm 3 de chlorure de méthylène on introduit 12,5 g d'alcool (S)a-cyano-3-phénoxy benzylique, 100 mg d'acide para- toluène sulfonique, porte le mélange réactionnel au reflux, ajoute lentement par petites fractions 8,0 g de 9,10,11 i 12,14,15- hexahydro-9,10 /31,4 '/ furano anthracène 12-ol racémique (F = 187 C) maintient le reflux pendant 30 minutes, laisse refroidir, lave à l'eau et concentre à sec par distillation sous pression réduite On ajoute au résidu obtenu de l'éther isopro- pylique, agite pendant 17 heures, isole par essorage 'les cristaux formés On concentre à sec les liqueurs mères, ajoute un mélange de méthanol et d'-eau ( 2/1)-, extrait à l'heptane, joint la phase heptanique aux cristaux précédemment isolée, chromatographie l'ensemble sur gel de silice en éluant par du benzène et obtient 6,8 g de produit A F = 178 C, (m)D = -119 (c = 1 % tétrachlorure de carbons et 6,1 g de produit B F= 167 C (c)D = + 111 (c = 1 %C C 11 Le 9,10,11,12,14,15-hexahydro 9,10 /3 ',4 '/furano anthracène 12-ol racémique (F = 187 C) utilisé comme produit de départ peut être préparé comme suit: Stade A: 9 L 1 OL 14 X 15- tétrahydro 9,10 _ 3 '34 '/furano anthracène 12 ( 11 H)one racémique. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ On chauffe à 170 C un mélange de I g d'anthzacène et de 18 - 19 2517677 1,5 g 2 ( 5 H) furanone, en agitant pendant 17 heures, refroidit, ajoute du chlorure de méthylène, ajoute du charbon actif, filtr concentre à sec par distillation sous pression réduite, chroma- tographie le résidu sur gel de silice en éluant avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle ( 95/5)et obtient 1,2 de produi recherché F = 231 C. Stade B: % 1 O 11 1214 z 15-hexah Xdro 9 10 L 3 ' 4 '/furano anthracène-12-ol racémigue. Dans 70 cm 3 de tétrahydrofurane on introduit 5 g de 9,10,14,15tétrahydro 9,10/3 ',4 '/furano antbracène 12 ( 11 H) one, ajoute lentement 18 cm 3 de solution 1,2 molaire dlhydrure de diisobutyl lithium dans le toluène, verse le mélange réactionne sur un mélange de glace et de solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique, extrait au benzène, lave à l'eau, concentre à se par distillation sous pression réduite, cristallise le résidu dans l'éther isopropylique et obtient 4,7 g de 9,10, 11,12,14,15 hexahydro 9,10 /3 ',4 '/furano anthracène-12-ol racémique F = 18 EXEMPLE 7: ( 11 " 12 S,15 S 12-/R) ( 44-diméth l-2-oxo-tétrah - drofuran-3-yl)oxy/ 9 10,11 12,14,15-hexahydro-9 10 /',4 '/furano anthracène (rroduit A) et isomère corresp 2ndanto (Prduit B. On chauffe au reflux, 1,8 g de 4,4-diméthyl-2-oxo-3- hydroxy tétrahydrofuran racémique, 20 cm 3 de chlorure de méthyl et 180 mg d'acide paratoluène sulfonique On ajoute lentement 2,5 g de ( 11 R,12 R,15 S) 9,10,11,12,14,15-hexahydro 9,10/3 ',4 '/ furano anthracène-12-ol, dissous dans 25 cm 3 de chlorure de méthylène On agite au reflux pendant une heure On laisse refroidir à la température ambiante, lave au bicarbonate de sod et à l'eau On sèche et évapore à sec sous-pression réduite On chromatographie le mélange obtenu sur silice en éluant par le mélange toluène-acétate d'éthyle ( 9/1) On obtient 1,7 g de produit A fondant à 211 C a)D = -115 + 2,5 (c = 1 % diméth formamide); et 1,55 g de produit B fondant à 2700 C (W)D = -8 ' + 3 (C = 0,5 % diméthylformamide). Préparation du produit de départ: ( 11 R,12 R,15 S) 9,10,11,i 2,14, hexahydro 9,10/3 ',4 '/furano anthracène 42-ol. Stade A: 5-mé 4 /:,4 'l furano anthracène ( rod 2 _it A) et isomè J 1 1 P Xj Jcre D lda Erogd Mit -BI - On porte au reflux une solution renfermant 4,2 g de 1-menthol, 100 cm 3 de chlorure de méthylène et 100 mg d'acide paratoluène sulfonique On ajoute lentement 5 g de 9,10,11,12,14,15- hexahydro 9,10/3 ',4 '/ furano anthracène 12-ol racémique On laisse refroidir à la température ambiante, dilue à l'eau et extrait au chlorure de méthylène On lave à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite On chromatographie sur silice en éluant par le mélange benzène-éther de pétrole (eb 4 o-70 C) 7/3 On isole ainsi 2,9 g de produit A fondant à 180 C (a)D = 144 (c = 1 % DMF) et 2,5 g de produit B fondant à 170 C ()D = + 50 (C = 1 % DMF) Stade B: ( 11 R 12 R5) 91011 1 5-hexahydro 90 Z 3 ' IL furano anthracène-12-ol. On chauffe au reflux 2,5 g du produit B préparé au stade précédent, 30 cm 3 de dioxane, 20 cm 3 d'eau et 250 mg d'acide paratoluène sulfonique On refroidit à la température ambiante, dilue à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution saturée de chlorure desodium puis à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite On chromatographie sur sili- ce en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle ( 7/3) puis un mélange ( 1/1) et isole 1,5 g du produit recherché fondant à 160 C (c)D = -440 (c = 0,9 % DMF). EXEMPLE 8: ( 11 S,12 R,15 R) 12-/1 R( cvano-3-phénoxy hényl)méthoxy/ 9,10,11,12,14,15-hexahydro-9,10 /3 ',4 ' furano anthra- cène (produit A) et isomère 1 S correspondant (produit B). On chauffe au reflux un mélange renfermant 1,5 g d'alcool RS a-cyano-3phénoxy benzylique, 30 cm 3 de chlorure de méthylène anhydre, 150 mg d'acide paratoluène sulfonique On ajoute 1,3 g de( 11 S,12 S,15 R) 9,10, 11,12,14,15-hexahydro 9,10 /3 ',4 '/ furano anthracène-12-ol dans 20 cm 3 de chlorure de méthylène On refroi- dit à la température ambiante, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche et évapore sous pression réduite On chromatographie sur silice le mélange de produi-t obtenus en éluant avec du benzène On obtient ainsi 1,05 g du produit A fondant à 178 C (a)D = + 122 (c = 1 % CC 14) et 960 mg de produit B fondant à 167 C (c)D = + 111 (c = 1 % CC 14). Préparation du produit de départ: ( 11 S,12 S,15 R) 9,10,11,12,14,15- hexahydro 9,10 /3 ',4 '/ furano anthracène-12-ol. On chauffe au reflux 2,8 g de ( 11 S,12 R,15 R) 12-/(IR,25,5 R) 2-prop-2-yl 5-méthyl cyclohexyl oxy/ 9,10,11,12,14,15-hexahydro- 21 - 9,10 /3 ',4 '/furano anthracène, préparé à l'exemple 7 F = 180 C (O) D = -1440 (c = 1 %DMF" 40 cm 3 de dioxanne et 20 cm 3 d'eau et 300 mg d'acide paratoluène sulfonique On laisse refroidir à la température ambiante, dilue à l'eau extrait au chlorure de méthylène, lave à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau On sèche et évapore à sec sous pression réduite On chromatographie sur silice le résidu obtenu, élue par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle ( 7/3) puis un mélange ( 1/1) On obtient ainsi 1,7 g du produit recherché F = 160 D C (a)D = + 41 (c = 1 % DMF). EXEMPLE 9: ( 6-bromohéxahydro-3,5-méthano-2 H-cclenta b 7 furan-2-Y 1) ox Y (S)c-cyano-3-phénox M benzyle (isomère 2 R et isomère 25). On porte au reflux sous agitation une solution renfermant 8,79 g d'alcool (S)a-cyanm-3-phénoxy benzylique, 200 cm 3 de chlorure de méthylène et ê 80 mg d'acide paratoluène sulfonique. On ajoute en I heure,0 minutes, 6,57 g de 6-bromohéxahydro- 3,5-méthano-2 H-cyclopenta L-7 furan-2-ol racémique en solution dans 150 cm 3 de méthylène On agite pendant 15 minutes le mélange réactionnel au reflux, laisse revenir à la température ambiante décante et lave à l'eau On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, essore, rince et distille à fin du solvant On obtient 14,3 g du produit recherché. On chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant par le mélange hexane-acétate d'éthyle 8-2, puis par le mélange hexane acétate d'éthyle 9-1 On obtient ainsi 7,8 g de 2 R( 6- bromo hexahydro-3,5-méthano-2 H-cyclopenta lb 7 furan-2-yl)oxy (S)a-cyano3-phénoxybenzyle F = 65 C ()D = -108 (c =-0,5 % DMF et 3 g de 2 S( 6bromo héxahydro-3,5-méthano-2 H-cyclopenta lb 7 furan-2-yl) oxy (S)acyano-3-phénoxy benzyle (a)D = + 105,5 ( ó = 0,5 % DMF. Le 6-bromo hexahydro-3,5-méthano-2 H-cyclopenta/b/furan- 2-ol racémique a été obtenu comme suit: Dans 500 cm 3 de toluène on introduit 62,12 g de 6-bromo hexahydro-3,5-méthano-2 H-cyclopenta/b/ furan-2-one préparé selon la méthode de Ver Nooy el Coll Am Soc 77 3583 ( 1955), ajoute lentement à -60 C 275 cm 3 d'une solution toluénique d'hydrure de diisobutyl aluminium à 1,2 mole/l, agite pendant minutes à 60 C, verse le mélange réactionnel sec dans une solution aqueuse molaire de tartrate double de sodium et de 22 2517677 potassium, agite pendant 2 heures, sépare la phase organique par décantation, sature la phase aqueuse par du chlorure de sodium extrait au chlorure de méthylène, réunit les phases organiques, les concentre à sec par distillation sous pression réduite et obtient 64,7 g de produit recherché F = 1040 C. EXEMPLE 10: (RS)a-/2 S( 6-bromo hexahdro-3, 5méthano-2 H-cycloenta /b/ furan-2-yl)ox/-3-hénoxv benzène acétonitrile et isomère (R)a (produit A) et isomère (S)a (Rroduit B). On porte au reflux 2,93 g d'alcool (RS)a-cyano-3-phénoxy benzylique, 100 cm 3 de chlorure de méthylèhe et 300 mg d'acide paratoluène sulfonique On introduit une solution de 2,19 g de ( 2 S)6-bromo-hexahydro-3,5-méthano-2 H-cyclopenta/b/furan-2-ol dans 50 cm 3 de chlorure de méthylène On agite encore 15 minutes au reflux après la fin de l'introduction On ramène à la tempé- rature ambiante, lave, sèche, essore, rince et distille à sec sous pression réduite On obtient 4,34 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange hexane-acétate d'éthyle ( 9-1) On obtient ainsi le produit A fondant à 65 C (O)D = + 110 (c = 0,5 % DMF) et le produit B ()= + 108 5 (c = 0,4 % DMF). Le ( 2 S)6-bromo hexahydro-3,5-méthano-2 H-cyclopenta/b/ furan-2-ol a été préparé comme suit: On porte au reflux un mélange de 46,33 g de D(-) 2-oxo 4,4- diméthyl-3-hydroxy t 6 trahydrofuran, 460 cm 3 de chlorure de méthylène et 460 mg d'acideparatoluène sulfonique On ajoute g de 6-bromo hexahydro- 3,5 méthano-2 H-cyclopenta/b/furan-2-ol racémique dissous dans 360 cm 3 de chlorure de méthylène On agite 2 heures au reflux en éliminant l'eau formée, ramène à la tempéerature ambiante, décante, lave, sèche, essore et distille à sec sous pression réduite On obtient 94,7 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange hexane-acétate d'éthyle ( 8-2) On obtient ainsi le produit A fondant à 178 C (D = + 156 (c= 1 %DMI et le produit B fondant à 104 C (a)D = -1220 (c = 1 % DMF). Stade B: ( 2 S 16-bromo hexahydro-35-mthano-2 H-cclo 2 enta b Z furan-2-ol. 23 -2517677 -23 - On porte all reflux un mélange renfermant 4,2 g du produit A préparé au stade A, 40 cm 3 de dioxane, 20 cm 3 d'eau et 500 mg d'acide paratoluène sulfonique On maintient le mélange réaction nel au reflux sous agitation penfant 17 heures, le ramène à la température ambiante, dilue à l'eau et extrait au chlorure de méthylène On lave les trais runis à l eaux On seche et dis- tille à sec sous pression réduite, on obtient 3,2 g du produit recherché brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange hexane-acétate d'éthyle ( 73)o On O 10 obtient ains Li le pro,dit recherché fondant à 61 CO ()D = + 133 (c = 0,75 % DMF). EXEMPLE 11: a 2 S,3 Sa SR 6 a Shexahdro-3 5 metao 2 Hcc enta/b/uran l)x (S)a-cg Dano 3-phnox benz le En opérant comme à l'exemple précédent à partir du lactol ( 2 R) correspondant et de l'alcool (S)a-cyano-3-phénoxy benzyliqau on a obtenu le produit recherché F = 48 CO (a)D = 121 (c = 0,5 % DM}Y. Le lactol correspondant a été préparé comme suit: A S 3 S,3 a S,5 R,6 a S) (hexahydro-3,5-méthano-2 H-cyclopenta/b/ furan-2-yl)oxy (S)a-cyano-3phénoxy benzyleo On porte au reflux pendant 17 heures 371 mg de ( 2 R)-( 6- bromo hexahydro-3,5-méthano-2 H-cyclopenta/b/furan-2-yl)oxy ( 5)a- cyano-3-phénoxy benzyle, 5 cm 3 de benzène, 300 mg d'hydrure de tributyl étain On dilue à l'éther éthylique, agite avec une solution aqueuse de fluorure de potassium à 10 %, décante, lave à l'eau, sèche, distille sous pression réduite et obtient 380 mg d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange hexane-acétate d'éthyle ( 9-1) On obtient ainsi le produit recherché F = 48 C (a)D =-121 (a = 0,5 % DMF). B ( 2 R) hexahydro-3,Sméthano-2 H-cyclopenta/b/furan-2-ol a été obtenu par hydrolyse du produit préparé au stade A. EXEMPLE 12: ( 2 RR,5-than o 2 H S- fenta/b/ furan-2 13 ox -h nox benzvl En opérant comme à l'exemple 11 à partir du lactol et de l'alcool correspondant, on a obtenu le produit recherché. F Préparation du lactol utilisé comme produit de départ: Stade A: ( 2 R,3 R 3 a R,5 S,6 a R) (hexahydro-3,5 =méthano-2 H cycloventa/b/f Lurmn-2-l)ox X (S):-c ano:3 phénoxybenzyle. 24 2517677 -24- En opérant comme à l'exemple 11 à partir du dérivé bromé ( 2 S) correspondant, on a obtenu le produit recherché F 4 45 C ()D = + 92,5 ' (c = 0,5 % DMF). Stade B: ( 252 hexah Edro-3 z 5-méthano-2 H-cyclo 2 entab/ furan-2-ol. Le produit a été obtenu par hydrolyse du produit préparé au stade A. EXEMPLE 13: (R,2 R,5 S 6,6-diméthyl-3-oxa-2/(R c ano-6-p 2-pyridyl méthoy) bicclo/3 1 / hexane (Produit A) et ( 1 R,2 R,5 S) 6,6-diméthl àL -oxa 2 cyano 6- phénoxy-2-o Pridyl métho_) bicvclo /3 1 / hexane (proit B). Dans 50 cm 3 de chlorure de méthylène, on introduit 2,59 g de ( 1 R,2 S,5 S) 6,6-diméthyl-3-oxa bicyclo hexane-2-ol, 4 g d'a-cyano( 6-phénoxy-2pyridyl)méthanol racémique, 18 mg d'acide paratoluène sulfonique, agite à 20 C pendant 17 heures, porte le mélange réactionnel auzeflux sous pression réduite, en élimi- nant l'eau par distillation azéotropique, ajoute du bicarbonate de sodium, agite, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange d'éther de pétrole (eb 35-70 C) et d'éther éthy- lique ( 8/2) et obtient 2,5 g de produit A, (c)D = + 95,5 (c = 0,9 % benzène) et 2,45 g de produit B, (c)D = + 69,6 (c = 0,9 % benzène). Isomère A: Spectre de RMN (deutérochloroforme) pic à 1,03 ppm attribué aux méthyl géminés du cyclopropyle. pics de 3,6 à 4,0 ppm attribués aux hydrogènes de -OCH 2-. pics à 5,2 et 5,4 ppm attribués à l'hydrogène de OCH 3 ou 5 du noyau pyridyle. pics à 7,6 7,7 7,8 ppm attribués à l'hydrogène en position 4 du noyau pyridyle. Isomère B: - Spectre de RMN (deutérochloroforme) pics pics pics pics à 1,0 O 1,03 ppm attribués auxméthyles géminés du cyclopropyle. à 3,75 3,89 ppm et 4,12 4,25 ppm attribués à -OCH 2- à 5,0 et 5,3 ppm attribués aux hydrogènes de O CH à 6,75 6,9 ppm attribués aux hydrogènes en position - 3 ou 5 du noyau pyridyle. pics à 7,6 7,7 7,8 ppm attribués à l'hydrogène en position 4 du noyau pyridyle. EXEMPLE 14: ( 1 R,2 R,5 S) 6-,6-di-mthy 13-oxa-2-/(R) oyano-3- -phnoxy 4-fluor ophénvl)méthoxv/ bic clo ( 3 =O 1)0. hexane (produit A) et (R_ 2 R 5 S 6,6-dime'tv-3-oxa 2-/(S),evano-3 _Uh 6 noxy-4 %flj_ zhroo v Iméthoxy/ bicyclo ( 3 1 O) hexane produit B). On mélange 16 g d'alcool 4-fluoro 3-phénoxy (RS)a-cyano benzylique, 100 cm 3 de dichlorométhane, 9,4 g de IR,25,55, 6,6-diméthyl 3-oxa bicyclo ( 3 1 0) hexane 2-ol, 0,1 g d'acide paratoluène sulfonique, porte le mélange réactionnel au reflux, maintient le reflux pendant une heure et trente minutes, verse dans une solution aqueuse diluée de bicarbonate de potassium, sépare et concentre la phase organique à sec par distillation sous pression réduite et obtient 25,06 g de (l R,2 R,55 Y 6,6- diméthyl 3-oxa 2-(RS)-cyano ( 3-phénoxy 4-fluorophényl)méthoxy/ bicyclo ( 3 1 0) hexane. On chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant par le mélange hexane-éther ( 8/2) et obtient 8,85 g du OR,2 R,55) 6,6-diméthyl 3-oxa 2/(R)-cyano 3-phénoxy 4-fluorophény) méthoxy/ bicyclo ( 3 1 0) hexane, F inférieur Là 500 C, (m)D = + 1020 (c = I % benzène). Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes: Dichroisme circulaire (dioxane) max à 279 nm m& = 0,27 Spectre de RMN (deutérochloroforme pic à 1,07 ppm attribué aux hydrogènes des mêthyles géminéso -pics à 1,33 1,78 ppm attribués aux hydrogènes du cyclopropyl E -pics à 3,7 4,1 ppm attribués aux hydrogènes de -CH 20. -pics à 5,2 5,5 ppm attribués aux hydrogènes des 0- H- pics à 6,9 7,6 ppm attribués aux hydrogènes des noyaux aro- matiques. En continuant la chromatographie, on obtient 9,05 g du (l R,2 R,5 S) 6,6-diméthyl 3-oxa-2-/(S)-cyano 3-phénoxy 4-fluoro- phényl) méthoxy/ bicyclo ( 3 1 0) hexane, F = 650 C (C)D = + 50 ó (c = 0,4 % benzène). Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes Dichroisme circulaire (dioxane): Inflexion à 275 nm D = + 0,13; max à 281 nm e= + 0,15. 26 2517677 -26 - Spectre de RET (deutérochloroforme) pic-_ à 1,0 ppm attribué aux hydrogènes des méthyles géminés. pics à 1,55 1,57 ppm attribués aux hydrogènes du cyclopropyle. pics à 3,8 3,9 ppm et 4,1 4,3 ppm attribués aux hydrogènes de -CH 20- pics à 4,9 5,3 ppm attribués aux hydrogènes-des O-CH diastéréoisomères que l'on a séparés, le cas échéant, en utili- sant les procédés classiques de cristallisation et chromatogra- phie. Lactol III Alcool IV Produit final I EXEMPLE 15: H ci ci O 3 3- F = 90 C EXEMPLE 16: 13 - F = 128 C - 27 2517677 Lactol III Alcool IV -Produit final I EXEMPLE 17 H Il C c 3 C + huile + )e ci 3 huile EXEMPLE 18 HO Br O B 3 C huile (t YD = + 720 + 3 ( c = 0, 6 % benzène) 2 517677 28 - Lactol III Alcool IV Produit final I EXEMPLE 19: CH 3 (oc)D ( c = 8 e SO +I 2 qy,5 = -1 % DMP) CH 5 (CH 2 ? (OE) D 76 o 5 t 20 (c = I 9 % DMP) dl 29 2517677 Lactol III Alcool IV Produit final I EXEMPLE 20: F = 1640, C (MD= -98 O (c* 196 DM 1) = -133 o ( O = 1 % DI -2567 Lactol III Alcool IV Produit final I EXEMPLE 21 = F = 1520 C, "X = + 1 1550 (c = 0,9 % DMF) F= 1260 C WD= + 1- (c = 0, 5 % DMF) + dl 31 2517677 Lactol III Alcool IV Produit final I EXEMPLE 22: F = 178 % OED= + 580 (c-= 0,5 %/ DMF) F = 1480 CG (MD= + 1000 (c = 0,5 %/ DMF) + dl (axa % 910 -0) 96099 + = ci (M) 0 O 99 = à (axci % 9, O = O) -o o 6 + = Il (m) 0 o U a- IP HC -J -Z HDH-?SI 4,30 + çHD *= Z TI III loq-ouq Ai TOOOIV I TUUT; 1-Ir Lpoad zç - z z 9 z 9 z 33 - Lactol III Alcool IV Produit final I EXEMPLE 24 -k HO-CCHH 3 > F = 1220 O (c = = + 1 110 I 0, 5 9 % DMP) F = 105 C OED= + 9005 ( c = 0, 25 % DMP) _ 34 _ -2517677 -34- Les exemples d'application suivants montrent quelques unes des possibilités d'utilisation des produits de formule I pour préparer soi t des produits de formule III optiquement actifs | |(III) A et Y conservant leur H signification précédente, soit des alcools de formule IV optiquement actifs ROH (IV) R conservant sa signification précédente. Application EXEMPLE 25: alcool (S)a-cyano 3 hnxy benzylique. On mélange 1 g de (l R,2 R,5 S)6,6-diméthyl 3-oxa 2-/S-cyano ( 3phénoxyphényl)méthoxy/ bicyclo ( 3 1 0) hexane, 10 cm 3 de méthanol et 0, 1 g d'acide paratoluène sulfonique, agite pendant 2 heures à 20 C, ajoute de l'eau, extrait au chlorure de méthyl- ène, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange d'héxane et d'acétate d'éthyle ( 7/3) et obtient le produit recherché (î)D = -16 5 (c = 0,8 % benzène) : alcool (R)-cyano-3-phénoxy benzylique. On mélange 1 g de (R,2 R,5 S)6,6-diméthyl 3-oxa 2-/R-cyano ( 3phénoxyphényl) méthoxy/ bicyclo ( 3 1 0) hexane, 10 cm 3 de méthanol et 0, 1 g d'acide paratoluène sulfonique, agite pendant 2 heures à 20 C, ajoute de l'eau, extrait au chlorure de méthyl- ène, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange d'héxane et d'acétate d'éthyle ( 7/3) et obtient le produit recherché (c)D = + 16 5 (c =-0,8 % benzène). Application EXEMPLE 26: alcool 4-fluoro o(R)-cyano benzylique. On mélange 9 g de e R,2 R,5 S)6,6-diméthyl 3-oxa 2-/(R)cyano 3-phénoxy 4-fluoroar, Lényl)méthoxy/ bicyclo ( 3 1 0) hexane, 100 cm 3 de méthanol, 90 mg d'acide paratoluène sulfonique, agite à 200 C pendant une heure et trente minutes, verse le mélange dans l'eau extrait au chloroforme, concentre la phase organique à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant dans un mélange d'héxane et d'acétate d'éthyle -35 - ( 7/3) à 1 % d'acide acétique. On obtient 4,9 adtalcool 4-fluoro 3-phénoxy (R) cx-cyano benzylique ( = D 2605 + 205 (c = 0,)5 % pyridirie). alcool 4-fluoro 3 =R Liétoxy a Zyano benzvlique. En opérant comme indiqué dans l'exemple de préparation de l'alcool 4-fluoro 3-phénoxy (R)u-cyano benzylique, à partir de 9 g de O l R,2 R,5 S)6,6-diméth Yl 3-oxa-2-/(S)cyano 3-phénoicy 4-fluorophényl)méthoxy/ bicyclo ( 3 1 0) heae on obtient 4,5 g d'alcool 4-fltuoro 3-phê no)c Y (S)a -cyano benzylique. ( O D= 300 + 205 (c = 0,5 %/ pyridine). A-Q:eliat'Ion EXEMPLE 27: alcool (R)a-cvano-( 6-Dhénox XZ 2-_ridv méthylue Dans 200 em 3 de m 5th'a-no on -'introduit 13,4 g de (l R,2 PR, 55) 6,6-dimé thyl-3-oxa-2 (R)a-cyaa o ( 6-phénoxy-2-pyridyl méthoxy) bicyclo ( 3 1 0) hexane (isomère A) (O) = + 9505 (c 0,9 % benzène) obtenur à l'exemple 13, 150 mg d 3 acide paratoluène sul- f'onique agite pendant I heure et 30 minutes à 200 C, verse dans un mélange d'eau et de glace, isole par essorage le précipité f'ormé et obtient 8 g de produit recherché F = 950 C. WD= -6305 (C = I %/ pyridine), ( O c)D = + 820, (c = V/o benzène). EXEMPLE 28: lco S'a-cyao( 6 hnx-2::y _qy L)rnéthyiique. En opérant de façon analogue à celle de l'exemple 27 au départ de 13,4 g de (l R,2 R,5 S) 6,6-diméthyl 3-oxa-2-/(S)oa-cyano 6-phénoxy-2-pyridyl méthoxy) bicyclo ( 31 1 * 0) hexane) isomère B OED= 69,60 ( c = 0,9 %/ benzène, décrit dans l'exemple 13. On obtient 8 g de produit recherché. benzèr, F = 950 (W) = + 6205 (c = I %/ pyridine) (a) D = 800 (c 1 De la même façon que précédemment à partir des produits de formule I correspondants, on a obtenu par'-hydrolyse, les produits suivants. 0 O 90 l 00 L,e a ç la 0- H - i DHD % 6 'o 09 m 0) ci (M) a il D o Oi 7 = à ( TDHD %? 0) ci o 17 m (M) OH : 6 Z T Ic Ul M 9 ç - zz 9 z Lsz 2 5 17 67 7 37 - EXEMPLE 31: = F = 1600 C 4 (OE)D = -44 O (c = 0,9 % DMF) 1-0 leelc N (a) D= -300 + 10 (c = i % Cci 4) EXEMPLE 32: F = 1600 c (OE)D = -380 (C = 1 % DMF) CH 3 (CH 2) CH 3 (CH 2) 13) CH-OH CH ( 17100 % gil O m o) 0 K m a(m) NO O 1 (Iqwcl % 1 O O) o 9 &çç + m II(m) 0 o 9 a + (i 7-lDD % 0949 z+ = &.&W úú U 1 çç TICUAMOE qç - zz 9 z Lsz ( 17 T Do % = -j) 909 z = ci (M) ? O N OH (O (ONCI % = 1-1) oi 7 = II(m) -J = a : 9 ç sriciwmm 6 - zz 9 z Lsz - REVENDICATIONS 1 ) Sous toutes les formes isomères possibles, les composés de formule générle (I) RR > R (I) formule dans laquelle le symbole A représente une cha Ine hy- drocarbonée comportant de 1 à 16 chaînons, cette chaîne pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes, une ou plusieurs' insaturations, l'ensemble des chainons constitutifs de la chalne pouvant représenter un système mono ou polycyclique, y compris un système du type spiro ou endo, la chalne A pouvant comporter avec es atomes de carbone auxquels elle est liée, un ou plusieurs atomes chiraux ou bien la copule hémiacétali- que pouvant présenter une chiralité due à la configuration spatiale dissymétrique de l'ensemble de la molécule, R repré- sente soit un reste d'alcool primaire, secondaire ou tertiaire, comportant au moins un carbone asymétrique, soit un reste alcoo- lique substitué dont la chiralité est due à la configuration spatiale dissymétrique de l'ensemble de la molécule, Y repré- sente soit un atome d'hydrogène, soit un groupement -CY'3 dans lequel Y' est un atome de chlore ou de brome, soit un groupement alcoyle linéaire ou ramifié comportant de I à la atomes de carbone éventuellement substitué la liaison - de la formule I ainsi que le substituant Y'pouvant alors faire partie du substituant A ainsi que les mélanges de ces isomères. 2 ) Composés selon la formule I de la revendication 1, dans lesquels les atomes ou radicaux différents qui substituent le ou les atomes de carbone portés par la chatne A ou situés en a ou ô, sont choisis indifféremment dans l'un ou l'autre des groupes suivants: a) le groupe constitué par l'hydrogène, les atomes d'ha- logènes, le groupement nitro, les radicaux alcoyles comportant de 1 à 18 atomes de carbone, les radicaux cyclo alcoyles com- 41 2517677 portant de 3 à 6 atomes de carbone, le radical phényle, les radicaux phény 2 es substitués soit par des atomes d'halogène, soit par des radicaux alcoyles comportant de 1 à 6 atomes de carbone, b) le groupe constitué par les radicaux: -Nf dans lequel R 1 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou le radical -r-CH ou le radical ou le radical CF 3 c) le groupe constitué par les radicaux -N dans lequel R 2 et R 3 identiques ou différents représentent un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou bien dans lequel R 2 et R 3 représentent ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle comportant 6 atomes. ) Composés selon l'une des revendicationsl ou 2, caractérisés en ce que la chaine A a pour structure Y 2 Y 1 Y 1 et Y 2 identiques ou différents représentant un atome d'hy- drogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, Y 1 et Y 2 pouvant former ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un homo- 42 - cycle carboné comportant de 3 à 7 atomes de carbone. 4 ) Composés selon l'une des revendications 1, 2 ou 3, carac- térisés en ce que la chaîne A a pour structure - ) Composés selon l'une des revendications 1 ou 2 >caractérisés en ce que la chatne A a pour structure a 6 ) Composés selon l'une des en ce que la chaîne A a pour revendications 1 ou 2,caractérisés structure 7 ) Composés selon l'une des revendications 1 ou 2,caractérisés en ce que la chaîne A a pour structure ormule dans laquelle E représente de l'hydrogène, un atome de chlore, un atome de brome ou d'iode. 8 ) Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 j caractérisés en ce que le substituant R représente 2 17 TA 77 43 {-'U un reste méthyle substitué d'une part par un radical aliphati- que ou aromatique éventuellement substitué et d'autre part par un radical cyano, alkyle, alkényle aromatique ou alkynyle pouvant comporter jusqu'à 12 atomes de carbone et notamment les phénoxy aryles utilisés ensynthèse pyréthinoide, comme par exemple w-i o formules dans lesquelles W = C N, C CH, CH 3 ou -CH=CH 2. ) Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisés en ce que le substituant R a pour formule HC ) Les composés de formule générale (I), selon la revendica- tion 1, dont les noms suivent: le ( 1 R,5 S)6,6-diméthyl 3-oxa 2 R/S-cyano( 3-phénoxyphényl)mé- thoxy/4 (R) ( 2-méthyl 2-propyl) bicyclo /3 1 0/hexane; le ( 1 R,5 S) 6,6diméthyl 3-oxa 2 R/R -cyano( 3-phénoxyph 9 nyl) méthoxy/ 4 X 2-méthyl-2propyl)bicyclo/3 1 0/hexane; le ( 1 R,5 S) 6,6-diméthyl 4 (R) trichlorométhyl 2 (S)-/1 (R) 2- 44 - 2 5 1767 7 mithyl, 4-oxo 3 ( 2-propen-1-yl)cyclopent-2-enyi Ox Y/3-oxa bicyclo /3-1 O / hexane; le (l R,5 S) 6,6-diméthyl 4 (R) trichlorométhyl 2 S-/( 1 S)2méthyl 4-oxo 3 ( 2-propen-1-yl) cyclopent-2-enylo XY/ 3-oxa bicyclo /3 1 0/ hexàne; - le ( 1 R,5 S) 6,6-diméth Yl 3-oxa 2 R/S-cyano ( 3phénoxyphényl) méthoxy/ bicyclo 13-1 01 hexane -le ( 1 R,5 S) 6,6diméthyl 3-oxa 2 R/R-cyano ( 3-phénoxyphényi) méthoxy/ bicyclo /3 1 0/ hexane le ( 1 R,5 S) 6,6-diméthyl 4 (R) trichlorométhyl, 2 (S)-/(S)-cyano ( 3 -phénoxyphényi) méthoxy/ 3-oxa bîcyclo /3 1 0/ hexane; le ( 1 R,5 s) 6,6-diméthyl 4 (R) trichlorométhyl 2 (S)-/(R)-cyano ( 3-phénoxyphényl) méthoxy/3-oxa bicyclo/3 1 0/ hexane le ( 1 R,5 S) 6,6-diméthyl 4 (R) tribromométhyl 2 (S) /1 (R) 2- méthyl 4-o'Xo 3-/2-propen-1-yl) cyclop'ent-2-enylox Y/ 3-oxa bicyclo /3 1 0/ hexane; le ( 1 R,5 S) 6,6-diméthyl 4 (R) tribromométhyl P(S)-/l(S) 2- méthyl 4-oxo 3 ( 2-prope-n-1-yl)cyclopent-2-enylox Y-/ 3-oxa-bicyclo /3.1 0/ hexane le ( 3 a R,-4 R, 7 S, 7 a S, 1 R) 1/R(cyano-3-phénoxyphényl) méthoxy/ tétrahydro 4,7-méthano isobenzofuràrre le Ca R, 4 R, 7 S, 7 a S, IR)I/S(cyano-3-phénoxyphényl)méthoxy/ têtrahydro 4,7-méthano isobenzofurane le ( 11 S, 12 R, 15 R) 12/S ( cyano'-3-ph 6 noxyphényi) méthoxy/ 9, 10, 11, 12, 14, 15-hexahydro 9,10 ( 31,41)furanoanthracène; le ( 11 R, 12 S, 15 R) 12/S( cyano-3-phénoxyphényl)méthoxy/ 9, 10, 11, 12, 14, 15 hexahydro 9,10 ( 3 t, 41)furanoanthracène; le 11 R, 12 S, 15 S) jp-11 S 2-mé_thyl-4 àxo 3 ( 2-propen-1-yl)cyclopent-2 alyi oxy/ 9, 10, 11, 12-, 14, 15-hex ahydro 9,10/31,41-furano- anthracène; le ( 11 S, l Zs, 15 R) 12-/l R 2-nifthyl 4-we 3 ( 2-propepjyj)cyclopent-2 enyl, oxy/ 9,10,11,12,14,15-hexahydro-9,10/31,41/furano anthracène le ( 11 R, 12 S, 15 S) 12/(R)/4,4-diméthyl 2-oxo tétra-hydrofuran- -3-yl)oxy/9,10,11,12,14,15-hexahydro 9,10/3 t,41/furano anthracène; le ( 11 R, 12 S, 15 S) 12-/(S)( 4,4-diméthyl-2-oxo tétrahydrofura- ne-3-yl) oxy/ 9,10,11, 12, 14, 15-hexahydro 9,10/3 t,4 t/furano anthracène; - le ( 11 S, 12 R, 15 R) 12-/(l R, 2 S, 5 R)-P-prop-2-yl-5-mgthyl cyclohexyloxy/ 9,10,11,12,14,15-hexahydro 9,10/3 t,4 t/furano anthracène e Z 5 17 16 - le ( 11 R, 12 S, 15 S) 12/( 1 R,2 S,5 R) 2-prop-2-yl-5-méthyl cyclo- hexyl oxy/ 9,10,11,12,14,15-hexahydro 9,10/3 '-4 '/furano anthra- cène; le ( 1 R,5 S) 6,6-diméthyl-5-oxa 2 R-/(R)-cyano-3-phénoxy-4-fluoró phénylméthoxy/ bicyclo/3 1 0/ hexane; le ( 1 R,5 S) 6,6-diméthyl-3-oxa 2 R/(S)-cyano-3-phénoxy-4-fluoro phényl)méthoxy/ bicyclo /3 1 0 / hexane; le (l R,2 R,5 S) 6,6 -dirthy 1 3-oxa 2-/(S) cyano ( 6-phénoxy-2-pyridinyl) méthoxy/ bicyclo /3 1-; 0/ hexane: le (l R,2 R,SS) 6,6-dinmby 1 3-oxa 2-/(R)-cyano ( 6-phénoxy-2-pyridinyl) xntho. xy/ bicyclo /3 1 0/ hexane; le /2 R( 6-bromohexahydro-3,5-méthano-2 Hcyclo-penta/b/ furan-2-yl)oxy/( s) a-cyano-3-phênoxy benzyle; le /2 S( 6bromohexahydro-3,5-méthano-2 H-cyclopenta/b/ furan-2-yl)oxy/ (S) -cyano-3-phénoxy benzyle. 11 ) Procédé de préparation des composés de formule générale (I) tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'hydrure de diisobutyl aluminium au sein d'un solvant organique sur-un composé de formule générale II (II) dans laquelle A et Y conservent les significations précitées puis soumet le cgmposé de formule générale (III) résultant Y OH à l'action d'un alcool de formule générale IV ROH (IV) formule dans laquelle R conserve les significations précitées pour obtenir le composé de formule I correspondant. 12 ) Procédé selon la revendication 11, utilisable lorsque Y représente de l'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un hydroborure alcalin au sein d'un solvant, puis un acide au sein d'un solvant organique, avec un composé de -46- formule générale IV (IV) H dans laquelle A conserve la signification précédente pour ob- tenir le composé de formule générale(IIA- que l'on traite selon le procédé de la revendication 11. 13 ) Application des composés de formule générale I tels que définis à la revendication 1 au dédoublement des composés de formule générale III ou IV, application qui consiste à faire o 10 réagir ou bien un composé hémiac 6 talique optiquement actif de formule générale III A. -)O (III) Y OH dans laquelle Y et A conservent leurs significations précitées avec un alcool rac 4 mique de formule généxale IV ROH (IV) dans laquelle R conserve sa signification précédente pour obte- nir un mélange de diastéréoisomères de formule I que l'on sépare selon les procédés classiques et que l'on clive pour obtenir les énantiomères de l'alcool IV mis en Jeu, ou bien un composé hémiacétalique racémique de formule générale III (III) 47 - dans laquelle Y et A conservent leur signification précédente avec un alcool optiquement actif de formule générale IV ROH (IV) pour obtenir un mélange de diastéréoisomères de formule I que l'on sépare selon les procédés classiques et que ltn clive pour obtenir les énantiomères du composé hémiacétalique de formule III mis en jeu. 14 ) Application selon la revendication 13/caractérisée en ce que l'alcool de formule IV à dédoubler est une cyanhydrine lchoisie dans le groupe constitué par: l'alcool (RS)"-cyano-3-phénoxy benzylique, l'alcool (RS) 4-fluoro-3-phénoxy a-cyano benzylique, l'alcool (RS) a-cyano-6-phénoxy-2-pyridyl méthylique. ) Application selon la revendication 13,caractérisée en ce que la copule alcoolique qui est dédoublée est la (RS) alléthro- lone. 16 ) Les produits suivants résultants de l'application selon la revendication 13: l'alcool 4-fluoro-3-phénoxy (S)a-cyano benzylique, l'alcool 4-fluoro-3-phénoxy (R)a-cyano benzylique, l'alcool (S) cyano ( 6phénoxy-2-pyridyl)méthylique, l'alcool (R) cyano ( 6-phénoxy-2-pyridyl)méthylique. 17 ) A titre de produits chimiques nouveaux, sous toutes les formes isomères possibles, les hémiacétals de formule générale ( y OH (III) dans laquelle Y et A conservent la même signification que dans la revendication 1. 18 ) A titre de produits chimiques nouveaux, les hémiacétals de formule générale III dont les noms suivent: le (l R,5 S)6,6-diméthyl-3-oxa bicyclo ( 3 1 O)hexan ( 25)-ol, et sa forme antipodale, le ( 1 R,5 S)6,6- diméthyl ( 4 R)-/2-méthyl-2-propyl/3-oxa bicyclo ( 3.1 0) hexan-2 (S)-ol, et sa forme antipodale, le ( 1 R,5 S)6,6-diméthyl ( 4 R)-/trichloro méthyl/ 3-oxa bicyclo ( 3 1 0) hexan-2 (S)-ol, et sa forme antipodale, -48 -2517677 le (l R,5 S)6,6-diméthyl 4 (R)-tribromom 6th Yl 3-axa ( 3 1 0) hexan-2 (S) -ol, et sa forme-antipodale, le ( 3 a R,4 R, 7 S,7 a S,li S) tétrahydra 4, 7-méthàno isobenzofuran 1-ai et sa forme antipodale, le ( 3 a S,4 S,7 R, 7 a R,IR) tétrahydro 4,7-méthano isobenzofuran 1-ai et sa farme antipodale, le 9,10,11,12,14,15-hexahydro 9,10 /3 ',4 '/ furano anthracène -12-ol racémique, le ( 12 R,11 R,15 S)-9,10,11,12,14,15- hexahydro 9,10 /31,41/ furana, anthracèn-12-ol et sa farme antipadale, le 6-brama hexahydro-3,5-méthano-2 H-cyclopenta lb/ furan-2-ol racémique,. le-( 28, 3 S, 3 a R, 5 S, 6 S,6 a S) 6-brama hexahydro 3, 5-nméthano-2 H- cyclopenta lb/ furan-2-ol et sa farme antipodale, le ( 2 S, 3 R,3 a R, 5 S, 6 a R) hexahydro 3, 5-méthano-2 H-cyclopenta lb/ furan-2-ol et sa farme antipodale. 48 -