FR 2521997 A1 19830826 FR 8302786 A 19830221 La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceu- tique ayant une activité anti-inflammatoire, analgésique, antipyrétique et gastro-protectrice, à base de morniflumate, c'est-à-dire de l'ester béta- morpholinoéthylique de l'acide niflumique, répondant à la formule I CF 3 COOCH 2 CH 2-1 __O (I) NH Le morniflumate est un composé connu en médecine comme agent anti- inflammatoire, analgésique et antipyrétique A ce jour, ce composé est utilisé en thérapeutique uniquement par voie rectale Or il a maintenant été constaté que le morniflumate peut avantageusement être utilisé par voie orale, sous forme de gélules, de comprimés ou de produits analogues ou encore par voie parentérale. En effet, quand le morniflumate est par exemple administré par voie orale, il est bien adsorbé et rapidement distribué dans l'organisme, en con- servant pratiquement les propriétés pharmacologiques de l'acide niflumique dont il dérive, sans provoquer d'effets secondaires. En réalité, quand il est administré par voie orale, le morniflumate est entièrement exempt d'effets ulcérogènes au niveau gastrique et il fait preuve d'une aptitude à provoquer des lésions intestinales et d'une toxicité aig Ue beaucoup plus faibles que l'acide niflumique. On a constaté en outre que le morniflumate possède une activité gastroprotectrice, en ce sens qu'il s'oppose aux effets nocifs d'autres agents ulcérogènes ou agents provoquant des lésions gastriques. On sait que les dommages causés aux muqueuses gastro-intestinales posent le problème le plus important en liaison avec l'emploi des médicaments anti-inflammatoires non stérofdiques Il s'ensuit que le morniflumate, en raison des propriétés imprévisibles qu'il possède quand il est présenté en vue d'une administration orale, constitue un agent anti-inflammatoire doté de caractéristiques tout à fait particulières car il libère dans l'organisme le principe actif responsable de l'activité antiinflammatoire,tout en exerçant en même temps une action protectrice contre l'aptitude potentielle de pro- 2521 997 duire des lésions gastriques que possèdent, d'une part l'acide niflumique qu'il libère, ce qui prouve que le morniflumate est en soi un médicament efficace et absolument sans danger et, d'autre part, tout autre agent anti- inflammatoire non stéroúdique administré simultanément. Il est à noter enfin que le morniflumate possède également cette propriété gastro-protectrice quand il est administré par voie parentérale. C'est sur les constatations ci-dessus qu'est basée la présente invention qui co nsiste ainsi dans une nouvelle association médicamenteuse comprenant du morniflumate et au moins un agent anti-inflammatoire non stéroúdique, éventuellement combinés avec un support pharmaceutiquement accep- table. Comme il ressort de ce qui précède, une telle association présente une activité anti-inflammatoire marquée qui est au moins le résultat de l'effet cumulé du morniflumate et du ou des agent(s) anti-inflammatoire(s) non stéroi- dique(s), tout en étant dépourvue des effets secondaires nocifs (action ulcé- rogène et apparition de lésions gastriques) de l'acide niflumique et des agents anti-inflammatoires non stéroúdiques. On expose ci-après un certain nombre de tests effectués pour montrer, d'une part les caractéristiques d'absorption et d'activité du morniflumate en utilisant l'acide niflumique comme référence et, d'autre part, l'effet protec- teur du morniflumate à l'égard d'agents aptes à produire des lésions gasriques. Bio-disponibilité et propriétés pharmaco-cinétiques chez le rat On a utilisé des rats mâles pesant 250 à 300 g, ayant Je Oné pendant 18 heures mais ayant de l'eau à volonté. On a effectué l'administration par voie orale de l'acide niflumique ou du morniflumate par tube gastrique en utilisant des suspensions d'amidon de mars à 5 % ( 10 ml/kg); on a administré les composés à un dosage équimo- laire de 253 jimoles/kg. On a effectué la détection des composés sous examen par chromatogra- phie liquide à hautes performances (HPLC). Les résultats obtenus apparaissent sur le dessin annexé dont les diagrammes indiquent en ordonnées les teneurs dans le plasma (exprimées en ig/ml) respectivement de l'acide niflumique () et du morniflumate () en fonction du temps (en heures) après l'administration orale de l'acide niflumique (diagramme de gauche) et du morniflumate (diagramme de droite). 252 1997 L'administration par voie orale de l'acide niflumique donne des teneurs dans le plasma avec un pic de 177 wg/ml à la troisième heure et avec une durée de demi-disparition d'environ 5 heures. L'administration par voie orale du morniflumate donne des teneurs dans le plasma d'acide niflumique avec un pic de 50 ?>g/ml à la première heure et une demie-vie de 5 heures, ainsi que des teneurs dans le plasma très basses et rapidement décroissantes pour le morniflumate. Ces résultats ainsi que les analogies remarquées avec les valeurs de demidisparition dans le plasma observées après administration intraveineuse du morniflumate ainsi que l'apparition rapide de l'acide niflumique dans le plasma après administration intraveineuse du morniflumate, laissent à penser que l'ester est adsorbé tel quel à partir de l'appareil gastrointestinal et est ensuite rapidement hydrolysé dans le plasma en acide niflumique biologique- ment actif D'autre part, le fait que le morniflumate après administration orale conserve sensiblement l'activité pharmacologique de l'acide niflumique, mal- gré les différences de teneurs dans le plasma en acide libre, permet de supposer que la quantité d'ester inchangé initialement présente dans le plasma atteint plus rapidement les espaces extra-plasmatiques en raison de son effet lipophile et par conséquent les sites d'inflammation. Activité anti-inflammatoire dans le test de l'oedème provoqué par la carragheenine On a utilisé des rats mâles Charles River CD (SD), pesant 140 à g, logés dans des conditions normales, ayant Jeûné pendant 18 heures mais ayant un accès libre à l'eau On a déterminé l'activité des composés à tester, administrés par voie orale à différentes doses par tube gastrique, sous forme d'une suspension dans l'amidon de mais à 5 % et sous un volume constant de 20 ml/kg, en mesurant la protection contre le développement de l'oedème provoqué dans la patte du rat en injectant (une heure après l'administration du principe actif) 0,1 ml de carragheenine à 1 % dans du sérum salin physiologique et en utilisant l'apo- neurose sous-plantaire de la patte arrière droite, selon le procédé de Winter (Winter C A et al, Proc Soc Exp biol Med 111, 544, 1962). On a traité les témoins seulement avec le véhicule On a mesuré le volume de la patte traitée à l'aide d'un plétismographe eau-mercure selon Lence (Lence P, Arch Int Pharmacodyn 16, 237, 1967) tout de suite avant et à différents moments après l'injection de l'agent phlogogène. Dans le tableau I ci-après on indique les valeurs DE 50, détermi- nées à partir des surfaces sous la courbe du volume de la patte en fonction du temps. TABLEAU I Activité anti-inflammatoire dans le test de l'érythème induit par U V. On a utilisé des cobayes mâles ayant Jeûné pendant 18 heures mais avec un accès libre à l'eau, pesant 340 à 400 g, ayant précédemment été épi- lés d'un côté et ensuite soumis à une irradiation U V en utilisant une sour- ce d'U V de 500 W, filtrée à l'eau et refroidie à l'eau, fabriquée selon le principe de Kromayer par Helios Italquartz (Milan). On a administré les médicaments en suspension par tube gastrique 1 heure avant l'exposition aux U V, lesanimaux témoinsn'ayantre qu'un volume égal de véhicule (amidon de mars à 5 %, 5 ml/kg) On a apprécié l'intensité de l'érythème une heure après l'exposition aux U V en confiant cette tâche à un observateur non informé du traitement, selon l'échelle de notation non paramétrique de Awouters et al (Arzneim Forsch 25, 1509, 1975). Les animaux dont l'érythème était noté inférieur à 1, étaient considérés comme "protégés"; à partir des incidences ainsi obtenues, on a calculé les valeurs DE 50 par le procédé de Litchfield et Wilcoxon (J.Pharmacol Exp ther 96, 99, 1949) (voir tableau II). Activité déterminée à partir des surfaces sous la courbe volume-temps Composé DE D 50 R A. (y mol/kg) (rapport d'activité) Morniflumate 303 0,79 ( 676 136) Acide niflumique 239 1 ( 475 121) TABLEAU II Activité analgésique dans le test de "convulsions" provoquées par la phénylquinone On a traité des souris mâles pesant 19 à 22 g, logées dans des conditions normales, ayant Jeûné pendant 18 heures mais avec un accès libre à l'eau. On a estimé l'activité des composés à tester, administrés par voie orale à différentes doses par tube gastrique, en suspension dans l'amidon de mafs à 5 % et sous un volume constant de 10 ml/kg, en mesurant la protec- tion contre un syndrome typique (convulsions) provoqué par l'injection endo- péritonéale de 0,1 ml/10 g de poids corporel, d'une solution aqueuse de phénylquinone ( 0,02 % dans l'éthanol à 5 %) selon un protocole expérimental modifié (Arzneim Forsch 31 ( 1), 87, 1981) par comparaison avec celui de Siegmund (J Pharmacol Exp Ther 119, 184, 1957). On a traité les témoins uniquement avec le véhicule. Dans le tableau III ci 4 après on a indiqué les valeurs DE 50 obte- nues d'après la courbe dose-réponse. TABLEAU III Composé DE 50 R A. J( umol/kg) (rapport d'activité) Morniflumate 51 0,93 ( 109 24) Acide niflumique 55 1 ( 91 33) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ___ _, DE 50 R A. composé _ _ l(rapport d'activité) (/ molk Og) Morniflumate 118 1,05 ( 190 73) Acide niflumique 124 1 ( 156 99) Z 1997 Activité antipyrétique On a utilisé des rats mâles pesant 130 à 140 g, ayant jeûné pendant 18 heures avec libre accès à l'eau. On a induit la fièvre par injection sous-cutanée de 10 ml/kg d'une suspension à 15 % de levure de brasserie dans de la gomme arabique à 1 % dans la peau du dos. On a administré les médicaments à tester 4 heures après le produit pyrogène par tube gastrique sous forme d'une suspension dans l'amidon de mars à 5 % à raison de 10 ml/kg; les témoins ont reçu seulement le véhicule On a mesuré les augmentations de la température rectale à partir d'une ligne de base à différents moments après l'administration en utilisant un thermomètre électrique à multicanaux d'Ellab Une réduction notable (Test T) de l'aug- mentation de la température par rapport aux témoins était considérée comme un effet antipyrétique Les valeurs DE 51 (apparaissant dans le tableau IV) sont interpolées graphiquement en se basant sur les pourcentages d'inhibition par comparaison avec les témoins observés 1 heure après l'administration du médicament. 1 TABLEAU IV Formation de lésions gastriques On a utilisé des rats mâles pesant 2 ao g à 320 g logés dans des conditions normalisées et ayant Jeûné pendant 24 heures avant le test avec libre accès à l'eau. On a administré les médicaments par tube gastrique en suspension dans de l'amidon de mafs à 5 % sous un volume constant de 10 ml/kg; les témoins n'ont reçu que le véhicule Cinq heures après l'administration du médicament, on a sacrifié les rats On a fendu l'estomac suivant la plus petite courbure, on a lavé à l'eau courante et examiné à l'oeil nu, l'exami- DE 50 R A. composé ( Umol/kg) (rapport d;activité) Morniflumate 67 0,73 ( 157 29) Acide niflumique 49 1 ( 117 20) 252 1997 teur n'étant pas informé du traitement, pour détecter des ulcères dans la par- tie glandulaire de la muqueuse On a enregistré ce qui suit a) la somme des diamètres maximaux de tous les points ulcérés b) le nombre des points ulcérés. On a calculé les valeurs D Ubo (indiquées dans le tableau V) par le procédé de Lichtfield et Wilcoxon (J Pharmacol Exp Ther 96, 99, 1949) selon le critère du "tout ou rien", tous les animaux dont les lésions gastri- ques représentant une somme de 2 mm ou plus étant considérés comme "ulcérés". TABLEAU V Effet de perforations intestinales On a effectué le test sur des rats mâles pesant 250 à 300 g, norma- lement nourris, étant donné que les perturbations intestinales sont plus marquées chez les animaux nourris. On aadministré les médicaments journellement dans une suspension de mars à 5 % sous un volume constant de 10 ml/kg, pendant 12 jours consécutifs, les témoins ne recevant qu'un volume équivalent du véhicule On a autopsié les animaux morts au cours des traitements ainsi que les animaux survivants et lorsqu'on a observé des ulcères intestinaux perforés ou une péritonite avec exsudation, le test a été considéré comme positif. La dose journalière qui a provoqué des perforations intestinales chez 50 % des animaux (DP 5 o) a été calculée par le procédé de Litchfield et Wilcoxon à partir du nombre de morts au cours des 12 jours de traitement. Les résultats sont indiqués dans le tableau VI. Composé DU 50 ( /Àmol/kg) Morniflumate inactif Acide niflumique 117 ( 184 71) TABLEAU VI Composé DP 50 R A. (j.mol/kg/mort) (rapport d'activité) Morniflumate 970 0,19 ( 1248 755) Acide nifluiique 184 1 ( 212 163) Toxicité algae On a déterminé la toxicité après une administration unique par voie orale chez des animaux de deux espèces, ayant jeûné pendant 18 heures avant le test mais ayant de l'eau à volonté: souris mâles, pesant 26 à 31 g et femelles pesant 20 à 25 g; rats mâles, pesant 155 à 190 g et femelles pesant 140 à 165 g. On a obtenu les résultats apparaissant dans le tableau VII, ex- primés en DL 50 calculée selon le procédé de Litchfield et Wilcoxon. TABLEAU VII composé Espèce Sexe DL 50 R A. animale (mmol/kg) mâle 9, 96 0,10 ( 12, 46-7, 96) rat femelle 11,46 - ( 14,89-8,82) Mxniflumate mâle 11,23 0,12 souris ( 18,10-6,96) souris femelle 12,50 - ( 19,63-7,96) rat mâle 0,99 1 k Aide niflumique ( 1,20-0,82) souris mâle 1,33 1 ( 1,60-1,10) Les résultats ci-dessus montrent que le morniflumate (I) dans les compositions pour administration orale est un composé efficace et sûr doté d'une activité anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique et dépourvu d'activité ulcérogène même à des doses très élevées De façon tout à fait surprenante on a prouvé que le morniflumate n'est pas seulement exempt d'effets ulcérogènes mais qu'il contrecarre fortement l'aptitude à créer des lésions gastriques d'autres agents, dans certains modèles de protocoles expérimentaux, comme on a pu le constater par les essais résumés ci-après. Activité cytoprotectrice sur la nécrose gastrique provoquée par l'éthanol On a étudié cette activité en utilisant un protocole expérimental décrit par Derelanko M J et Long J F (Proc Soc Exp biol Med 166, 394, 1981) On a administré le morniflumate à différentes doses par voie orale à des rats mâles Charles River CD (SD) ayant Jeûné pendant 18 heures, dans une suspension d'amidon de maïs à 5 % à un volume constant de 2,5 ml/kg. Après 20 minutes on a administré aux animaux par tube gastrique, 1 ml d'éthanol absolu 60 minutes après l'administration on a sacrifié les animaux, on a prélevé les estomacs et on les a fendus suivant la plus petite courbure, puis on les a soumis à un examen au microscope pour déterminer les lésions nécrotiques dans la partie glandulaire de la muqueuse gastrique, suivant une échelle classique de 9 notes (O à 8). On a traité un groupe d'animaux témoins seulement avec le véhicule et avec l'agent provoquant les lésions dans les mêmes conditions La diffé- rence statistique des valeurs obtenues avec les animaux traités et avec les animaux témoins a été estimée par le test "U" de Mann et Whitney. La valeur DE 50 pour le morniflumate, calculée à partir des pour- centages d'inhibition par rapport aux témoins respectifs, s'est révélée être 12 mg/kg ( 28 ymoles/kg). Activité anti-ulcéreuse sur les lésions produites par les médicaments anti-inflammatoires non stérofdiques On a effectué l'essai sur des rats mâles Charles River CD (SD), pesant 200 à 270 g et ayant Jeûné pendant 18 heures. L'agent de lésion (acide niflumique 100 mg/kg; acide acétylsali- cylique 150 mg/kg; indométhacine 20 mg/kg; diclofénac de sodium 50 mg/kg;- k étoprofène 30 mg/kg) ainsi que le morniflumate ont été administrés simul- 2521 9 9 7 tanément par voie orale dans une suspension d'amidon de mafs à 5 % en un vo- lume constant de 10 ml/kg Après respectivement 2 heures depuis le traitement à l'acide acétylsalicylique et 5 heures pour les autres agents de lésion men- tionnés (intervalle qui constitue le sommet de l'activité ulcérogène des agents utilisés), on a sacrifié les animaux et on a prélevé leur estomac que l'on a soumis à un examen en vue de détecter les ulcères selon les critères décrits plus haut Un groupe d'animaux témoins n'a reçu, dans chaque test, que le véhicule. Les valeurs DE 50, déterminées à partir des pourcentages d'inhibi- tion par comparaison avec les témoins respectifs, sont comme suit: Agent de lésions DE 50 morniflumate mg/kg,pmol/kg Acide acétylsalicylique 36 83 Indométhacine 74 171 Acide n'iflumique 199 461 Diclofénac de sodium 98 227 Enfin, avec le kétoprofène, le morniflumate a exercé une activité gastro-protectrice significative à la dose de 100 mg/kg. En se basant sur ces résultats, on voit que le morniflumate fait preuve d'une activité gastro-protectrice sur divers modèles expérimentaux d'ulcères provoqués. Une telle activité a été également confirmée après administration 'du morniflumate par voie parentérale. Cette activité gastro-protectrice est encore prouvée par les résul- tats répertoriés dans le tableau VIII ci-après et obtenus par mise en oeuvre du protocole décrit ci-dessus en ce qui concerne l'activité antiulcéreuse. 2521 997 1 11 TABLEAU VIII Activité gastro-protectrice du morniflumate contre les effets ulcérogènes de l'acide niflumique chez le rat. Importance statistique (t de Student) par rapport à l'acide niflumique seul: * P Acide niflumique 354 p o. + + 7 17,6 + 1,9 25,6 + 4,1 morniflumate 46 p o. Acide niflumnique 354 p o ** ** + + 7 7,6 + 2,6 8,9-+ 3,2 mrniflumate 232 p o. Acide niflunique 354 p o ** * * + + 6 6,3-+ 2,0 10,7-+ 7,5 mrniflumate 1157 p o. Acide niflumique 354 p o ** + ** + + 7 3,4 2,0 3,7 1,0 morniflumate 5789 p o. Acide niflumique 354 p o * + * + + 6 12,5 2,5 16,3 6,0 mrniflumate 46 i p. Acide niflumique 354 p o ** + ** + + 6 7,4 2,3 6,7 2,8 morniflumate 232 i p. Acide niflumique 354 p o ** + ** + + 7 0,3-+ 0,3 0,3-0,3 morniflumate 1157 i p. Ce tableau montre en effet que le morniflumate exerce une action protectrice sur la muqueuse gastrique car, quand il est administré par voie orale ou parentérale simultanément avec une dose (orale) d'acide niflumique de 354,>mol/kg (dose ulcérogène maximale), il inhibe les effets ulcérogènes de cet acide, cette inhibition étant fonction de sa dose. L'administration de morniflumate en association avec un ou plusieurs autres agents anti-inflammatoires non stéroidiques apparaît comme étant parti- culièrement avantageuse car le morniflumate, tout en exerçant une activité gastro-protectrice à l'égard des composés cités ci-dessus, ne modifie pas leur activité anti-inflammatoire, activité qui est au contraire dans certains cas accentuée de manière importante comme cela ressort des données répertoriées dans le tableau IX ci-après. TABLEAU IX Activité anti-inflammatoire dans le test de l'oedème à la carra- gheenine chez le rat, exprimée en pourcentage d'inhibition de l'augmentation de la surface sous la courbe temps-volume, pour les agents anti-inflammatoires non stéroidiques (NSAID) consi- dérés isolément et en association avec le morniflumate Il ressort donc des données pharmacologiques qui viennent d'être décrites qu'il est particulièrement avantageux d'administrer le morniflumate simultanément avec un ou plusieurs agents anti-inflammatoires non stéroúdi- ques puisqu'une telle association possède non seulement une activité anti- inflammatoire extrêmement intéressante, mais est en outre d'un emploi très sdr puisque très peu ulcérogène. La présente invention concerne également tous les aspects indus- triels en liaison avec l'administration, notamment par voie orale du morniflumate, tel quel ou sous forme de sels d'addition d'acides pharmaceu- tiquement acceptables, en qualité d'un agent anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique, en association avec un ou plusieurs autres agents anti- inflammatoires non stérofdiques tels que l'indométhacine, l'acide niflumique, l'acide acétylsalicylique, le diclofénac de sodium et le kétoprofène, dont il contrecarre les effets ulcérogènes. Pgent anti-inflamotoire D Dse Inhibiticn Doses respectives Inhibition non sthrofdique (NSID) ( Egg) (%) NMIU trnflumate (%) (mrg/lg) Acide acétylsalicylique 50 11 50 + 75 38 Indométhacine 5 16 5 + 25 19 Acide niflumique 20 21 20 + 20 33 Diclofénac de Na 2 16 2 + 4 15 Kétoprofène 5 39 5 + 16,7 37 2521 997 En conséquence, un aspect essentiel de l'invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant des proportions prédéterminées et thérapeutiquement efficaces de morniflumate ou de ses sels et d'un ou plu- sieurs agents anti-inflammatoires non stéroúdiques, destinées notam Dent à l'admi- nistration orale sous forme de gélules, comprimés ou produits analogues, en mélange avec des excipients convenables choisis parmi ceux qu'on emploie normalement pour des compositions de ce genre. Dans les compositions de ce genre le rapport entre les principes actifs peut varier entre 30: 1 et 1: 30 selon l'activité spécifique de chaque composé. On donne ci-après à titre d'exemples non limitatifs, la composi- * tion de plusieurs formulations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale, telles que comprimés et en sachets. Exemples de formulation en comprimés contenant le morniflumate avec des rapports compris entre 10: 1 et 5: 1 La composition d'un comprimé d'un poids unitaire de 0,5 g dans lequel les principes actifs sont présents dans le rapport 6,6:1, est la suivante: Morniflumate, H Cl 0,2 g Indométhacine 0,03 g Avicel 0,078 g Lactose 0,172 g Polyvinylpyrrolidone 0,015 g Stéarate de magnésium 0,005 g Formulation en comprimés contenant le morniflumate en association avec le diclofénac de sodium. Les principes actifs peuvent être présents à des rapports compris entre 5: 1 et 2: 1 La composition d'un comprimé d'un poids unitaire de 0,5 g dans lequel les principes actifs sont présents dans le rapport 4: 1, est la suivante: Morniflumate 0,2 g Diclofénac de sodium 0,05 g Polyvinylpyrrolidone 0,015 g Avicel 0,05 g Monohydrogèn Ophosphate de calcium dihydraté ("Encompress") 0,180 g Stéarate de magnésium 0,005 g Formulation de comprimés contenant du morniflumat avec l'acide niflumique. Les principes actifs peuvent être présents à des entre 2: 1 et 1: 2. La composition d'un comprimé d'un poids unitaire lequel les principes actifs sont présents dans le rapport 1 sulvante: te en association rapports compris de 0,6 g : 1, est dans la Morniflumate, H Cl 0,250 g Acide niflumique 0,250 g Polyvinylpyrrolidone 0,015 g Avicel 0,078 g Stéarate de magnésium 0,007 g Formulation contenant du morniflumate en association avec l'acide acétylsalicylique - Les principes actifs peuvent être présents à des rapports compris entre 0,5: 1 et 1: 1. Formulation en sachets d'un poids unitaire de 5 g dans laquelle les principes actifs sont présents dans le rapport 0,5: 1 Morniflumate, H C 1 0,250 g Acide acétylsalicylique 0,5 g Saccharose 2,225 g Saccharine 0,010 g Aromatisant à la saveur d'orange 2,0 g Aérosil 0,005 g Acide citrique 0, 010 g Formulation de comprimés effervescents d'un dans laquelle les principes actifs sont présents dans Morniflumate, H Cl Acide acétylsalicylique Acide citrique anhydre granulaire Bicarbonate de sodium granulaire Bicarbonate de sodium en poudre Aromatisants naturels poids unitaire de 4 g le rapport 0,5: 1 0,250 g 0,5 g 1,325 g 1,7 g 0,175 g 0, 05 g REVENDICATIONS 1 Association médicamenteuse dotée notamment d'une activité anti- inflammatoire et gastro-protectrice, caractérisée en ce qu'elle comprend du morniflumate de formule I: CFF COOCH 2 CH 2O O NH (I) sous forme de base et/ou de sel d'addition d'acide pharmaceutiquement accepta- ble, et au moins un agent anti-inflammatoire non stéroidique. 2 Association selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent anti-inflammatoire non stéroidique est choisi parmi les suivants: indométhacine, acide niflumique, acide acétylsalicylique, diclofénac de sodium, kétoprofène. 3 Association selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle est formulée en vue de son administration par voie orale. 4 Association selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de comprimé, gélule ou présentation similaire. Association selon l'une quelconque des revendications précé- dentes, caractérisée en ce que le rapport du morniflumate au(x) agent(s) anti-inflammatoire(s) non stérofdique(s) est compris entre 30:1 et 1:30. 6 Association selon l'une quelconque des revendications précé- dentes se présentant sous une forme appropriée à l'administration orale, caractérisée en ce qu'elle contient l'indométhacine à titre d'agent anti- inflammatoire non stéroidique et en ce que le rapport du morniflumate à l'indométhacine est compris entre 10:1 et 5:1. 7 Association selon la revendication 6 se présentant sous la forme de comprimé d'un poids unitaire de 0,5 g, caractérisée en ce qu'elle contient 0,2 g de chlorhydrate de morniflumate et 0,03 g d'indométhacine. 8 Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, se présentant sous une forme appropriée'à l'administration orale, caractérisée en ce qu'elle contient le diclofénac de sodium à titre d'agent antiinflamma- toire non stéroldique et en ce que le rapport du morniflumate au diclofénac de sodium est compris entre 5:1 et 2:1. 9 Association selon la revendication 8, se présentant sous la forme de comprimé d'un poids unitaire de 0,5 g, caractérisée en ce qu'elle contient 0,2 g de morniflumate et 0,05 g de diclofénac de sodium. 10 Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, se présentant sous une forme appropriée à l'administration orale, caractérisée en ce qu'elle contient 1 'acide niflumique à titre d' agent antiinflawoetoire ncn sté- rofdique et en ce que le rapport du morniflumate à 1 'acide niflumique est compris entre 2; 1 et 1:2. 11 Association selon la revendication 10, se présentant sous la forme de comprimé d'un poids unitaire de 0,6 g, caractérisée en ce qu'elle contient 0,250 g de chlorhydrate de morniflumate et 0,250 g d'acide niflumique. 12 Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, se présentant sous une forme appropriée à l'administration orale, caractérisée en ce qu'elle contient l'acide acétylsalicylique à titre d'agent antiinflam- matoire non stéroldique et en ce que le rapport du morniflumate à l'acide acétylsalicylique est compris entre 0,5:1 et 1:1. 13 Association selon la revendication 12, se présentant sous la forme d'une composition pour sachet, d'un poids unitaire de 5 g ou sous forme de comprimé effervescent d'un poids unitaire de 4 g, caractérisée en ce qu'elle contient 0,250 g de chlorhydrate de morniflumate et 0,5 g d'acide acétylsalicylique.