FR 2521430 A1 19830819 FR 8202312 A 19820212 La présente invention est relative à une solution aqueuse d'acide ursodésoxycholique à usages thérapeutiques, à son procédé de préparation et à son application au trai- tement des lithiases biliaires. Le traitement pharmaceutique (souvent associé aux moyens diététiques, crénothérapiques et chirurgicaux), constitue un moyen de choix pour éliminer les calculs de cholestérol formés dans la vésicule biliaire ou dans les voies biliaires Ce traitement fait surtout appel à des dérivés de l'acide cholanique comme l'acide ursodésoxy- cholique ou l'acide chénodésoxycholique. En effet, l'acide ursodésoxycholique présente la propriété tres intéressante de pouvoir dissoudre les calculs de cholestérol; absorbé par voie générale, il est résorbé dans l'iléon: il transforme la bile saturée en cholestérol (bile lithogène) en une bile insaturée. L'acide ursodésoxycholique favorise donc la dissolution des calculs cholestéroliques en modifiant la composition biliaire. L'administration par voie orale présente toutefois certains inconvénients Une mauvaise résorption gastrique et intestinale entraîne la multiplication des prises La modification des proportions relatives des acides choliques dans la bile n'intervenant que lentement, la dissolution des calculs cholestéroliques est elle-même longue et laborieuse. La dose thérapeutique journalière par voie orale étant d'environ 500 mg à 1 g en deux ou trois prises, entraîne une élévation assez faible du taux sanguin d'acide ursodésoxycholiqué; par contre, l'injection intraveineuse d'une solution de cet acide entraïne une augmentation rapide de la cholérèse. Il était donc intéressant de pouvoir disposer d'une forme liquide injectable d'acide ursodésoxy- cholique Un intérêt supplémentaire de cette forme soluble était la possibilité de percolation d'un calcul biliaire au moyen d'un drain de Kehr dans les cas ou l'intervention chirurgicale sur la vésicule biliaire est incomplete ou limitée voire même déconseillée, notamment dans le cas de microcalculs pouvant réamorcer la précipitation cholestérique. L'acide ursodésoxycholique est un acide relative- ment faible, pouvant donner des sels avec les bases minérales fortes telles que la soude, la potasse, entre autres Comme le signalent H IGIMI et M C CAREY (Journal of Lipid Research 21 72 ( 1980)), l'acide ursodésoxy- cholique précipite de sa solution à 37 'C des que le p H atteint 8,0/8,1, alors que son épimere l'acide chéno- désoxycholique ne précipite qu'a p H 7,0 La solubilité aqueuse de l'acide ursodésoxycholique est en effet tres faible, de l'ordre de 50 p M/litre. La réalisation de formes solubles a déjà été tentée (cf la préparation de solutés injectables de l'acide ursodésoxycholique revendiquée dans le Brevet japonais 7228123 (Tokyo Tanabe)) Cette réalisation présente l'inconvénient majeur de contenir de grandes quantités de solvants La solution à 1 % contient 5 ml de diméthylacétamide et 60 ml de propylèneglycol Cette quantité de solvants est à déconseiller pour des solutions injectables et à proscrire absolument pour une percolation dans la vésicule biliaire Un autre Brevet japonais (ne 7228124) emploie moins de solvant, mais présente l'inconvénient d'être à p H 9,1 pour une solution à 10 %. La présente invention s'est par conséquent fixé pour but de pourvoir à des solutions de l'acide urso- désoxycholique qui répondent mieux aux nécessités de la pratique que les solutions de l'Art antérieur, notamment en ce qu'elles sont concentrées, dépourvues totalement de solvant, en ce qu'elles présentent des p H physioloaiaues acceptables et résistant parfaitement aux traitements de stérilisation. La présente invention a pour objet une solution aqueuse d'acide ursodésoxycholique à usaqes thérapeutiaues, caractéri- sée en ce qu'elle contient, associée à l'acide ursodésoxy- cholique, de la pipérazine. Suivant un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'objet de l'invention, les quantités de l'acide ursodésoxycholique et de la pipérazine, sont stoechiométriques et forment un sel parfaitement soluble dans l'eau: l'ursodésoxycholate de pipérazine. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de la solution d'acide urso- désoxycholique, caractérisé en ce que l'on met en suspension l'acide ursodésoxycholique, en ce que l'on ajoute de la pipérazine sous agitation jusqu'à dissolution complète, et en ce que l'on filtre et stérilise la solution ainsi obtenue. Conformément à l'invention, il est possible ainsi de préparer des solutions aqueuses suffisamment concen- trées d'acide ursodésoxycholique, ne contenant aucun solvant organique présentant un p H physiologique (soit inférieur à 7,8), et résistant parfaitement aux traitements de stérilisation. Ce procédé permet la solubilisation dans un grand domaine de dilution, pouvant aller de 50 % à 0,1 % et per- met ainsi d'obtenir des formes de l'acide ursodésoxycho- lique convenant parfaitement aussi bien aux injections, à la percolation intra-cholédocienne qu'aux traitements oraux. La composition pharmaceutique injectable conforme à la présente invention, peut être utilisée aussi bien en thérapeutique humaine qu'en thérapeutique vétérinaire. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre et qui se réfère à un exemple de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu toutefois que l'exemple de mise en oeuvre qui sera décrit ciaprès, est donné uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'inven- tion, mais n'en constitue en aucune manière une limita- t ion. EXEMPLE On disperse 78,5 g d'acide ursodésoxycholique ( 0,2 mole) dans 800 ml d'eau distillée, on agite et on traite par 17,2 g de pipérazine ( 0,2 mole) Quand la solution est complète, on filtre quelques impuretes sur plaque millipore, on lave avec 2 fois 100 ml d'eau, puis on stérilise par traitement a l'autoclave 30 minutes a 120-C La solution contient environ 80 g par litre d'acide ursodesoxycholique à un p H de 7,75 et peut être utilisée directement ou après dilution. Les solutions d'acide ursodésoxycholique ainsi obtenues sont tres stables Ainsi, apres plusieurs essais repetés de stérilisation, il n'est apparu aucune trace de dégradation de l'acide ursodésoxycholique dissous, ni transformation en l'un de ses acides homologues, cholique, lithocholique, chénodésoxycholique et désoxycholique. Ceci a été vérifié par chromatographie en couche mince sur plaque de silice dans les systèmes: chloroforme 24, méthanol 3, acide acétique 1 ou cyclohexane 50, acétate d'ethyle 48, acide acétique 2. Ces formes solubles ne précipitent pas par dilution (même extrême) avec de l'eau distillée ou avec une solution physiologique de chlorure de sodium Elles sont stables dans le temps et résistent bien a une température même élevée Elles supportent bien l'addition d'antioxydants ou de conservateurs aux doses habituelles. Les solutions conformes à l'invention ainsi obtenues, peuvent être administrées par voie injectable, par voie orale, et peuvent être percolées in vivo directement sur des calculs cholestéroliques. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement a ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent *venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1 Solution aqueuse d'acide ursodésoxycholique à usages thérapeutiques, caractérisée en ce qu'elle con- tient, associée à l'acide ursodésoxycholique, de la pipérazine. 2 Solution selon la Revendication 1, caracté- risée en ce que les quantités de l'acide ursodésoxy- cholique et de la pipérazine, sont stoechiométriques et forment un sel parfaitement soluble dans l'eau, l'urso- désoxycholate de pipérazine. 3 Procédé de préparation de la solution de l'acide ursodésoxycholique, caractérisé en ce que l'on met en suspension l'acide ursodésoxycholique, en ce que l'on ajoute de la pipérazine sous agitation jusqu'à dis- solution complète, et en ce que l'on filtre et stérilise la solution ainsi obtenue. 4 Application de la solution selon les Revendi- cations 1 et 2, au traitement de la lithiase biliaire. Médicament administrable par voie orale, carac- térisé en ce qu'il contient une quantité thérapeutique active de la solution selon l'une quelconque des Revendi- cations 1 et 2, associée à des véhicules pharmaceutiques usuels. 6 Médicament administrable par voie injectable, caractérisé en ce qu'il contient une quantité thérapeutique active de la solution selon l'une quelconque des Revendi- cations 1 et 2, associée à des véhicules pharmaceutiques usuels. 7 Médicament administrable par percolation intra- cholédocienne, caractérisé en ce qu'il contient une quan- tité thérapeutique active de la solution selon l'une quel- conque des Revendications 1 et 2, associée à des véhicules pharmaceutiques usuels.