FR 2519002 A1 19830701 FR 8221976 A 19821229 La présente invention est relative à de nouveaux composés bicycliques et à des compositions pharmaceutiques contenant ceux-ci, ainsi qu'à un procédé pour les préparer. Les nouveaux composés conformes à la présente invention sont représehtés par la formule générale (I) ci- anrès: y I y 2 H H HC-C H \ / Ij R I O COOQ' dans laquelle: y 1 et y 2 forment un groupe détachable protecteur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un thioanalogue de celui ci; Q' est un groupe alkyle en C 1 à 5 ' un groupe benzyle substi- tué, un atome d'hydrogène ou un ion de métal alcalin, et, R" est un résidu hydrocarboné éventuellement substitué, de préférence un groupe benzyle, 2-aminoéthyle ou 2-acylaminoéthyle. Les composés de formule générale (I) sont-de nouveaux et efficaces analogues de la thiénamycine et à l'exception des composés dans lesquels Q' est un groupe alkyle, ils peuvent aussi servir d'intermédiaires dans la synthèse de la thié- namycine. La thiénamycine, un antibiotique à large spectre d'activité, a d'abord été préparée par voie microbiologique (brevet US N 3 950 357), puis ensuite par synthèse chimique (brevet allemand N 2 751 597). La présente invention a pour but de fournir une nouvelle voie pour la synthèse de la thiénamycine et de ses analogues, selon laquelle le squelette azétidinone et la chaine a-hydroxyéthyle latérale ou une chaîne latérale qui peut être facilement convertie en groupe a-hydroxyéthyle, sont formés simultanément dans la première étape de la synthèse et l'intermédiaire-clé résultant est converti alors en produit final recherché. On a constaté qu'en acylant un malonate de dialkyle dont le groupe amino est protégé, avec du dicétène, puis en faisant réagir le produit acylé résultant avec de l'iode et un alcoolate de métal alcalin, on obtient un composé azé- tidinone représenté par la formule générale (XIII) ci-après: HC(CZ) R ' contenant une chaîne a-acétyl latérale, qui peut être utilisé comme intermédiaire-clé dans la synthèse. Dans la formule ci-dessus, R représente un groupe détachable protecteur du radical amido, de préférence un groupe benzyle portant un ou plusieurs substituants méthoxy ou un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants méthoxy, et Z est un groupe alkyle en C 1 à 5 ' Les nouveaux intermédiaires de formule générale (XIII) et leur préparation sont décrits en détail dans la demande de brevet hongrois antérieure de la demanderesse N O 2262/80 La préparation de ces nouveaux intermédiaires est également décrite dans les exemples de la présente inve- tion. On a-également observé, qu'avant de convertir l'intermédiaire de formule générale (XIII) en thiénamycine ou en ses analogues, il est préférable de protéger le groupe cétone de la chaine a-C-acétyle latérale avec un groupe, en particulier un groupe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, qui peut être enlevé dans une étape ultérieure de la synthèse L'éthylène-glycol ou un thioanalogue de celui- ci, comme le mercapto-éthanol,oeut être appliqué de façon particulièrement préférée pour former un groupe éthylène-cétal ou hémithiocétal de protection Le composé résultant est représenté par la formule générale (XII) ci-après: yl y 2 \ / HOC-C ^(COOZ)2 (XIII) R o y 1 et y 2 forment ensemble un groupe pour la protection tem- poraire de la partie carbonyle, de préférence un groupe éthyl- necétal ou un thioanalogue de celui-ci et R et Z sont tels que définis plus haut, et on le fait réagir alors avec un halogénure de métal alcalin dans de la pyridine ou un solvant apparenté ou dans du diméthylsulfoxyde aqueux pour obtenir un composé représenté par la formule générale (XI) ciaprès: yl 2 H H *% C /-YC COOZ (XI) O R dans laquelle R, y 2 et Z sont tels que définis plus haut. Le composé résultant de formule générale (XI) est un mélange d'isomeis cis et trans Les isomerespeuvent être séparés l'un de l'autre par chromatographie ou grâce à leur solubilité différente L'isomère trans séparé représenté par la formule générale (X Ia) ci-après: yi y 2 H H \ C COOZ HOC-C"I('-) O (X Ia) 0- R peut être converti en l'acide trans-carboxylique représenté par la formule générale (X) ci-après: yl y 2 H C C COOH o JC(x) R par hydrolyse Il est plus avantageux, cependant, de soumettre le mélange isomère lui-même à l'hydrolyse, puisque la réaction est sélective, c'est-à-dire que seul l'ester trans se convertit en l'acide carboxylique respectif. L'acide trans-carboxylique séparé de formule générale (X) est d'abord traité avec un activateur pour le groupe carboxy, puis avec du diazométhane et le composé résultant représenté par la formule générale (IX) ci-après: 1 y 2 H H HOC COC Hi 00012 (IX) est soumis à une transposition de Wolff en présence d'eau. L'acide azétidinoacétique résultant, représenté par la formule générale (VIII) ci-après y Y H HC Cl 2000 I y 1 formule générale (I), selon plusieurs façons. Dans les formules générales (X), (IX) et (VIII), y 1 y 2 y, Y 2 et R sonr tels que définis plus haut. Confcrmément à l'une des méthodes utilisées pour réaliser la conversion ultérieure, un composé de formule générale (VIII' o R est un groupe phényle, est nitré, puis réduit pour fournir un composé représenté par la formule géné- rale (VII Ia) ci-après: yi y 2 H /E H C 2 COÈH HC-C - O N t (Vil) dans laquelle Y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut et A est un groupe nitro, puis un groupe amino Le composé résultant de formule générale (VII Ia) est estérifié ensuite selon une méthode connue pour obtenir un composé de formule générale (VI Ia) ci-après: y y 2 H H H 3 C CH 2 COU 3-2 A j{ 1| (VI Ia) 1 2 dans laquelle y, y 2 et A sont tels que définis plus haut et X est un groupe estérifiant détachable de façon sélective, de préférence un groupe arylméthyle ou diarylméthyle. Le groupe protecteur aminophényle du composé résul- tant de formule générale (VI Ia) est ensuite enlevé par oxydation, de préférence avec du trioxyde de chrome en pré- sence d'acide acétique glacial et le composé résultant, représenté par la formule générale (VI) ci-après: yl y 2 H H H C -C CH 2000 X (VI) 0 -X est ensuite séparé. Conformément à une autre méthode, un composé de for- mule générale (VIII), o R est un groupe phényle ou benzyle portant un ou plusieurs substituants méthoxy, est estérifié de façon connue en un ester représenté par la formule générale (VII) ci-après; y 1 y 2 H H HC -C CH 20 COX i 3 (VII) R o R est tel que défini dans ce paragraphe et Y, y 2 et X sont tels que définis plus haut, puis le groupe R de protec- tion est éliminé et cela fournit un composé de formule géné- rale (VI) Lorsque R est un groupe diméthoxybenzyle, il est détaché avec un composé peroxydisulfate, tandis que dans le cas o R est un groupe méthoxyphényle, celui-ci est éliminé avec un sel cérique en présence d'un acide. Ensuite, le groupe estérifiant X du composé résultant de formule générale (VI), est éliminé de préférence par réduction, en particulier par hydrogénation catalytique; le composé résultant représenté par la formule générale (V) ci-après: y 1 y 2 H H HO-c CH 2000 H H 3 C \ / A HCO (V) o Y et Y sont tels que définis plus haut, est activé sur le groupe carboxy, puis traité avec un sel d'un hémiester malonique, de préférence avec un sel de potassium ou de magnésium de malonate d'alkyle ou un malonate de benzyle substitué Le composé résultant représenté par la formule générale (IV) ci-après: 2519 OO 2 y 1 y 2 H 3 H'2 COCH 2 COOQ H 30 c ( v) o y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut et Q est un groupe alkyle en C 1 à 5 ou benzyle substitué, est traité avec un azide sulfonique en présence d'une amine tertiaire pour obtenir un composé représenté par la formule générale (III) ci-après: yl y 2 1/ H H H 30 -C CH 2 C 00 N 2000 Q o y 1 y 2 et Q sont tels que définis plus haut et ce compo- sé est soumis à une fermeture de cycle en présence d'un sel de rhodium pour obtenir un composé représenté par la formule générale (II) ci-après 0 GOOQ l 2 o y 1, y et Q sont tels que définis plus haut Ces composés de formule générale (II) sont les nouvelles substances de départ des analogues de la thiénamycine, conformes à la présente invention. Conformément à encore une autre méthode, un composé de formule générale (VIII) o R est un groupe benzyle ou phényle portant un ou plusieurs substituants méthoxy, est activé sur le groupe carboxy, puis traité avec un sel d'un hémiester malonique, de préférence avec le sel de magnésium ou de potassium d'un malonate d'alkyle ou de benzyle subs- titué Le composé résultant représenté par la formule géné- rale (XIV) ci-après: yl y 2 H H \ / R 13 \c CH 2000 2 C O Q o Y y et Q sont tels que définis plus haut et R' est un groupe phényle ou benzyle portant un ou plusieurs subs- tituants méthoxy, est traité alors avec un azide sulfonique en présence d'une amine tertiaire pour obtenir un composé représenté par la formule générale (XV) ci-après: yl y 2 1 H 3 C O -C CH 2 00 N 20 Q O,J N (x V) R' o y y 2 R' et Q sont tels que définis plus haut. Les mêmes composés de formule générale (XV) sont obtenus lorsqu'un composé de formule générale (VIII) o R est un groupe phényle ou benzyle portant un ou plusieurs substituants méthoxy, est activé sur le groupe carboxy, et ensuite traité avec un diazoacétate. Le groupe R' de protection du composé résultant de formule générale (XV) est alors détaché de la façon décrite plus haut et le composé résultant de formule générale (III) est converti en la substance de départ de formule générale (II). Les composés des formules générales (II) à (XV) sont nouveaux et obtenus sous forme de mélanges racémiques. Certains composés de formule générale (XII) sont décrits dans une demande de brevet hongrois précédente de la demanderesse N 2263/80 Les autres composés de formule générale (XII), ainsi que les composés de formules générales (XI) à (II), (XIV) et (XV) sont décrits en détail dans des demandes de brevet de la demanderesse. Lorsqu'on prépare un composé de formule générale (I), on soumet une substance de départ de formule générale (II) à une O-acylation, puis on la traite avec un mercaptan approprié Lorsqu'un composé de formule générale (I) est obtenu, o Q' est un groupe benzyle substitué, le groupe benzyle substitué peut être détaché et l'acide carboxylique résul- tant peut être (Q'=H) converti alors en carboxylate d'alcalin. A partir de ces données,la présente invention est relative à un procédé pour la préparation de nouveaux composés bicycliques de formule générale (I), dans laquelle: Y 1 et Y 2 représentent un groupe détachable protecteur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, Q' est un groupe alkyle en Cl à 5, un groupe benzyle subs- titué, un atome d'hydrogène ou un ion de métal alcalin et R" est un résidu hydrocarboné éventuellement substitué, de préférence un groupe benzyle, 2-aminoéthyleou 2-acylaminoéthyle, selon lequel: a) un composé de formule générale (II), o Y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut et Q est un groupe alkyle en C 1 5 ou un groupe benzyle substitué, est traité avec un agent O-acylant approprié, de préférence avec un halogé- nure de sulfonyle ou de phosphoryle, en présence d'une amine tertiaire, puis avec un mercaptan, de préférence avec du benzyl mercaptan, de la cystéamine ou un dérivé N-acylé de ceux-ci et le produit résultant de formule générale (I), o Q' est un groupe alkyle en C 1 à 5 ou un groupe benzyle substitué, est séparé, ou bien, b) à partir d'un composé de formule (I) obtenu dans l'étape a), o R", Y 1 et y 2 sont tels aue définis plus haut et Q' représente un groupe benzyle substitué, on élimine Q' par réduction et éventuellement, on convertit l'acide carboxylique résultant (Q'=H) enson sel de métal alcalin. Dans la première étape du procédé ci-dessus on fait réagir un composé de formule générale (II) avec un agent O-acylant en présence d'une amine tertiaire Des dérivés d'acides carboxyliaues organiques ou de préférence des halogénures de sulfonyle ou de phosphoryle peuvent être appliqués à titre de réactifs à ce propos Le chlorure de diphényl phosphoryle s'avère constituer un réactif particu- lièrement avantageux. L'intermédiaire O-acylé est alors traité avec un mercaptan, de préférence du benzylmercaptan, de la cysté- amine ou un dérivé N-acylé de ceux-ci, en présence d'une amine tertiaire, Dans cette réaction, il se forme un composé de formule générale (I), o Q' est un groupe alkyle en C 1 5 ou benzyle substitué. Le groupe benzyle substitué d'un composé de formule générale (I), o Q' est un radical benzyle substitué, peut être détaché par réduction, de préférence par hydrogénation catalytique, pour obtenir l'acide carboxylique respectif de formule générale (I) (Q'=H) Un acide carboxylique de for- mule générale (I) peut étre converti en ses sels de métal alcalin, parmi lesquels le sel sodique peut être préparé de façon particulièrement facile par traitement de l'acide libre avec du carbonate de sodium ou du carbonate acide de sodium Le sel de métal alcalin résultant peut être séparé du mélange réactionnel par extraction et/ou évaporation. Lesnouveaux composés de formule générale (I) sont actifs en thérapeutique et possèdent principalement des effets inhibant la B-lactamase La présente invention est relative également à des compositions pharmaceutiques qui contiennent à titre d'agent actif, un composé de formule générale (I) en mélange avec un ou plusieurs additifs pharmaceutiques classiques (par exemple, support, diluant,auxiliaire de désagrégation, agent conservateur, tampon etc) Ces compositions peuvent être préparées par des méthodes bien connues dans l'art. li Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complé- ment de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé, objet de la présente invention,qui sont non limitatifs Exemple 1 3-(formylamino-éthylthio)-6-( 2-méthyl-1,3-dioxolan- 2-yl)-7-oxo-1-azabicyclo 3,2,0 hept-2-ène-2-carboxylate d'éthyle. 1,133 g ( 4,0 mmoles) de 6-( 2-méthyl-1,3-dioxolan- 2-yl)-3,7-dioxo-1-azabicyclo /3,2,0 jheptane-2-carboxylate d'éthyle est dissous dans 10 ml d'acétonitrile anhydre et 0,61 ml ( 4,4 mmoles) de triéthylamine, puis 0,91 ml ( 4,4 mmoles) de chlorure de diphényl phosphoryle sont ajoutés à la solution agitée, à 00 C, en environ 10 minutes. L'agitation est poursuivie à O C, puis 0,61 ml ( 4,4 mmoles) de triéthylamine et 0,46 g ( 4,4 mmoles) de N-formyl- cystéamine sont ajoutés au mélange Apreès une heure d'agi- tation à O C, le mélange est évaporé sous vide et le résidu est dissous dans 20 ml de dichlorométhane La solution est lavée avec 10 ml d'une solution aqueuse à 3 % de carbonate acide de sodium, puis à deux reprises avec des portions de 10 ml d'eau La phase organique est séchée sut sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé. Le résidu, pesant 2,4 g est-traité par chromatographie sur colonne (adsorbant: Kieselgel 60, O = 0,063 à 0,200 mm; agent éluant:mélange 7:3 de benzène et d'acétone) On recueille 0,51 g ( 36 %) du produit recherché; p f = 152-153 C (à partir de méthanol et d'éther). IR (K Br): 3400, 1790, 1700, 1690 cm H RMN (CDC 13): 6 = 1,35 (t, 3 H), 1, 45 (s, 2 H), 2,82-3,65 (m, 7 H), 3,95-4,5 (m, 7 H), 6,1 is, 1 H), 8,20 (d, 1 H) ppm. 1 C RMN (CDC 13): 6 = 14,3, 23,4, 31,6, 38,6, 40,1 52,0, 61,3, 65,2, 65,4, 67,2, 106,8, 145,0, 161,4, 161,7, 174,1 ppm. Spectre de masse m/z: 370, 284, 242, 197, 87, 43. La substance de départ utilisée dans cet exemple peut être préparée selon les méthodes suivantes: Méthode I a) Un mélange de 109,8 g ( 0,66 mole) de 2,4-dimétho- xybenzaldéhyde, 72 ml ( 0,66 mole) de benzylamine et 660 ml de méthanol est agité à la température ambiante pendant minutes, si bien qu'une solution claire est obtenue à partir de la suspension La solution est refroidie avec de l'eau glacée et additionnée peu à peu de 13,2 g ( 0,33 mole) d'hydrure borosodique. Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (Kieselgel G selon Stahl; solvant révélateur: mélange 9:1 de benzène et d'acétone) et à la fin de la réaction, le mélange est évaporé à sec, sous vide Le résidu est mélangé avec 300 ml d'eau et le mélange aqueux est extrait avec des portions de 500 ml, 200 ml et 200 ml d'éther. Les solutions éthérées sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis le filtrat est additionné de 112 ml ( 0,66 mole) de bromomalonate de diéthyle et de 33 ml ( 0,66 mole) de triéthylamine Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 2 à 3 jours Le bromure de triéthylammonium séparé, est filtré, puis lavé à l'éther La liqueur-mère est évaporée et le résidu est recristallisé dans 150 ml d'éthanol Le produit brut résultant ( 210 g) est à nouveau recristallisé dans 400 ml d'éthanol et fournit 197 g ( 72 %) de N-benzyl-N-( 2,4-diméthoxybenzyl)- amino-mnalonate de diéthyle; pf: 62-630 C (éthanol). -1 IR (K Br): 1750/1725 cm, d. b) 61,7 a ( 0,149 mole) de N-benzyl-N-( 2,4-dimétho- xybenzyl)-amino-malonate de diéthyle, préparé selon le point a) de la Méthode I, sont hydrogénés dans 500 ml d'éthanol sous pression atmosphérique en présence d'environ 20 g de catalyseur constitué par du palladium sur du charbon Le cata- lyseur est filtré et le filtrat est évaporé On recueille 47,1 g ( 97 %) de ( 2,4-diméthoxybenzylamino)-malonate de diéthyle Le produit peut être converti en son chlorhydrate par réaction avec de l'acide chlorhydrique Le chlorhydrate fond à 122-124 C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Analyse: Valeur calculées pour C 16 H 24 C 1 NO 6 ( 361 82): C: 53,11 %; H: 6,69 %, Cl: 9,80 %; N: 3,87 %; " trouvées: C: 52,51 %, H: 6,77 %, Cl: 10,30 %; N: 4,09 %. IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm-1. 1 H RMN (CD C 13): 6 = 1,3 (s, 6 H), 3,78 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 4,21 (q, 4 H), 6,20 (s, 2 H), 6,4-6,6 (m, 2 H) + 7,3-7,55 (m, 1 H), 7,7 (large s, 1 H) ppm. c) Un mélange de 39,6 g ( 0,122 mole) de ( 2,4-dimethoxy- benzylamino)-malonate de diéthyle, préparé selon le point b) de la Méthode I, 80 ml d'acide acétique glacial et 12,3 g ( 11,2 ml, 0,146 mole) de dicétène, est porté à ébullition pendant 0,5 heure Le solvant, l'acide acétique glacial,est distillé sous vide sur un bain-marie d'eau et le résidu huileux est trituré avec 150 ml d'eau La substance cristalline résultante est dissoute dans 60 ml d'acétate d'éthyle et précipitée avec de l'éther de pétrole On recueille 29,6 g ( 60 %) de N-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-hydroxy-3-méthyl- -oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomère, p f: 106-107 C. Analyse: Valeur calculées pour C 20 H 27 NO 8 ( 409,43): C: 58,67 %, H: 6,65 %, N: 3,42 %; trouvées: C: 58,79 %, H: 6,33 %, N: 3,34 %. -35 IR (K Br): 3400, 2950, 2850, 1730 ( 1740, sh), 1710 cm-1 IR (K Br): 3400, 2950, 2850, 1730 ( 1740, sh), 1710 cm 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 1 (t, 3 H), 1 17 (t,3 H), 1 52 (s,% 3 H), 2 8 ( (m, 3 H) ppm. d) On met 20,5 g ( 50 mmoles)du produit préparé de la façon décrite dans le point c) de la Méthode I en sus- pension dans 50 ml d'éther anhydre et on ajoute simultanément une solution de 3,45 g ( 150 mmoles) de sodium métallique dans 100 ml d'éthanol anhydre et une solution de 12,7 g ( 50 mmoles) d'iode dans 150 ml d'éther anhydre, à partir de deux ampoules à brome,à la suspension vigoureusement agitée et refroidie par de l'eau glacée Ensuite, on ajoute au mélange agité, 5 g d'hydrosulfite de sodium, dissous dans ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Le mélange est introduit dans une ampoule à décanter et 60 ml d'eau sont ajoutés pour dissoudre les sels minéraux séparés. La phase organique est enlevée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé Le résidu huileux, pesant 18,5 g est cristallisé dans 30 ml de 2-propanol On obtient: 10 9 g ( 54 %) de 3-acétyl-1-( 2,4- diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle; p f: 84-85 C ( 2-propanol). Analyse: Valeurscalculées pour C 20 H 25 NO 8 1407 41): C: 58,96 %, H: 6,19 %, N: 3144 %; " trouvées: C: 58,99 %, H: 6,04 %, N: 3,57 %. 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1,12 (t, 3 H), 1,21 (t, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 3,76 (s, 6 H), 3,8-3,4 (m, 4 H), 4,53 (d, 1 H), 4,63 (d, 1 H), 4,69 (s, 1 H), 6,3-6,4 (m, 2 H) + 7,07 (d, 1 H) ppm. e) On ajoute goutte à goutte 179 ml ( 206 g, 1,452 mole) de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle à une solution vigoureusement agitée de 179 g ( 0,484 mole) de 3-acétyl-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidine- dicarboxylate de diéthyle et 107 ml ( 120 g, 1,936 moles) d' é thylèneglyco 1 dans 500 ml de dioxane anhydre, tandis qu'un refroidissement par de l'eau glacée est assuré Le mélange réactionnel est laissé reposer à la température ambiante pendant un jour, pendant lequel il est agité de temps en temps Ensuite, on ajoute lentement 415 g ( 1,452 mole) de Na CO 3, 10 H 20 au mélange agité et refroidi avec de l'eau glacée et on agite le mélange pendant minutes Ensuite, on ajoute 1 litre d'éther et 1 litre d'eauet les phases sont séparées l'une de l'autre La phase aqueuse est secouée à deux reprises avec des portions de 500 ml d'éther diéthylique La phase éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé. Le résidu est additionné de 33,9 g ( 0,58 mole) de chlorure de sodium, 17, 4 ml ( 0,968 mole) d'eau et 220 ml de diméthyl sulfoxyde et le mélange est agité sur un bain d'huile à 180 C. Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl, solvant révélateur: mélange 6:4 de benzène et d'acétate d'éthyle). A la fin de la réaction, c'est-à-dire après environ 15 heures, le mélange est versé dans 1100 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, le mélange résultant est secoué avec 1000 ml, puis deux fois avec des portions de 500 ml d'éther diéthylique Lessolutions éthérées sont combinées, décolorées avec du charbon, séchées sur du sulfate de magnésium et le filtrat est évaporé à un volume final d'environ 200 ml Cette solution concentrée est refroidie avec de l'eau glacée et fournit 59 g ( 35 %) de trans-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)- 3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate d'éthyle; P f: 95 C. f) UN mélange de 0,5 g ( 1,2 mmole) de 3-acétyl- 1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle préparé selon le point d) ci-dessus, 3 ml de tétrahydrofurane anhydre et 0,53 g ( 3,6 mmoles) de mercapto-éthanol est porté à ébullition pendant 4 heures, puis 10 ml d'eau et 10 ml de chloroforme sont ajoutés au mélange de réaction La phase organique est séparée, lavée avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le produit est séparé du filtrat par chromatographie prépa- rative sur couche mince (adsorbant: Kieselgel 60 PF 254 + 366, mélange révélateur: mélange 8:2 de toluene et d'acétone. On obtient: 0 030 g ( 53 %) de 1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3- ( 2-méthyl-1,3-oxathiolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azétidine- dicarboxylate de diéthyle. 1 H RMN (CDC 13): 6 = 0,8-1,55 (m, 6 H), 1,72 + 1177 (d, 3 H), 2,9 -3,4 (m, 2 H), 3,75 (s, 6 H), 4,0-5,0 (m, 9 H), 6 r 4 (m, 2 H) + 7 r 1 (d, 1 H) ppm. g) Une solution de 5,21 g ( 0,130 mole) d'hydroxyde de sodium dans 60 ml d'eau est ajoutée à une suspension de 41,2 g ( 0 109 mole) de trans-l-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2- méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate d'éthyle préparé selon le point e) ci-dessus, dans 50 ml d'éthanol sous agitation et avec refroidissement avec de l'eau glacée et l'agitation est poursuivie jusqu'à obtention d'une solution claire (environ 20 minutes) On ajoute 100 ml d'eau à la solution et secoue le mélange avec 100 ml d'éther La phase aqueuse est acidifiée à p H = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré aqueux, puis secouée rapidement avec 100 ml, puis deux fois avec des portions de 50 ml de dichlorométhane. Les solutions dichlorométhaniques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est cristallisé à partir d'un mélange de toluène et d'éther de pétrole pour fournir 35 g ( 92 %) d'acide trans-l-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-1,3- dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique; p f: 117-118 C (toluène). Analyse: Valeurs calculées pour C 17 H 21 NO 7 ( 351 35): C: 58 r 11 %, H: 6,03 %, N: 3; 99 %; Valeurstrouvées: C: 58; 17 %,H: 6,30 %, N: 4,24 % IR (K Br): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm-1. 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 39 (s,3 H), 3 50 (d, 1 H, J= 2,5 Hz), 3,77 (s, 3 H), 3,79 (s,3 H), 3,86 (d, 1 H, J= 2,5 Hz), 3196 (m, 4 H), 4 T 21 + 4156 (d, 2 H, JAB= 15 Hz), 6,44 (m, 2 H)+ 7,15 (d, 1 H, J= 10 Hz), 7,58 (large s, 1 H)ppm. h) 7,3 ml ( 52,5 mmoles) de triéthyl amine sont ajoutés à une solution de 17 6 g ( 50 mmoles) d'acide trans- 1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-1, 3-dioxolan-2-yl)- 4-oxo-2-azétidine-carboxylique préparé selon le point g) ci-dessus, dans 150 ml de tétrahydrofurane anhydre, puis ,0 ml ( 52,5 mmoles)de chloroformate d'éthyle sont ajoutés au mélange, refroidi avec de la glace Le mélange est refroidi à -15 C, agité à cette température pendant 20 minutes et le sel de triéthylamine séparé est filtré à même température sous atmosphère d"argon Une solution de mmoles de diazométhane dans 230 ml d'éther diéthylique froid est ajoutée au filtrat Le mélange est agité, laissé se réchauffer à la température ambiante et après 2 heures d'agitation, évaporé à sec Le résidu brun épais est dissous dans 20 ml de benzene et le produit est séparé par chroma- tographie sur colonne (adsorbant: 150 g de Kieselgel 60, 0 = 0,063 à 0, 200 mm, agent éluant: mélange 7:2 de benzène et d'acétone) On recueille: 12 0 g ( 64 %) de trans-4- (diazoacétyl)-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-1,3- dioxolan-2-yl)-2-azétidinone. Analyse: Valeur calculées pour C 18 H 21 N 306 ( 375 37): C:57,59 %, H: 5,64 %; Valeurs trouvées C:57,78 %, H: 5; 39 %. * IR (K Br): 2900, 2110, 1760 cm-1 IR (K Br): 2900, 2110, 1760 cm i) Un mélange de 2,25 g ( 6 mmoles) de trans-4- (diazoacétyl)-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-1,3- dioxolan-2-yl)-2-azétidinone préparée selon le point h) ci- dessus, 100 ml de tétrahydrofurane dépourvu de peroxyde et 50 ml d'eau, est irradié pendant environ 4 heures, avec une lampe à mercure à haute pression (HPX 125), plongée dans un réacteur en Pyrex,sous atmosphère d'argon La solution est évaporée sous vide à un volume final de 50 ml et le concentrat est dilué avec de l'eau à 130 ml On ajoute 2,4 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium au mélange aqueux et le mélange alcalin est lavé à trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane. Ensuite, la phase aqueuse est acidifiée à p H = 2 à l'aide d'acide chlorhydrique aqueux concentre La solution acide est extraite à trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane Les extraits sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium,filtrés et le filtrat est évaporé à sec Le résidu est cristallisé dans l'éther On recueille 1,82 g ( 83 %) d'acide -trans-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3- ( 2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidiny 11-acétiaue p.f: 124 C (éther). Analyse: Valeurscalculées pour C 18 H 23 N 07 ( 365,37): C:59,17 %, H: 6134 %, N: 3 r 83 %; Valeurstrouvées C:59 22 %, H: 6,49 %, N: 4,07 %. -1 IR (K Br): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm j) 3,05 g ( 15 L 75 mmoles) de diphényl diazométhane sont ajoutés à la température ambiante à une solution agitée de 5,48 g ( 15 mmoles) d'acide trans-1-( 2,4-dimé- thoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2- azétidinyl 7-acétique, préparé selon le point i) de la Méthode I, dans 50 ml de dichlorométhane Lorsque le dégagement d'azote s'arrête, quelques gouttes d'acide acétique sont ajoutées au mélange pour détruire l'excès de diphényl-diazométhane La solution est évaporée à sec et le résidu, pesant 6,77 g est dissous dans 84 ml d'acétonitrile, Cette solution est additionnée de 16,20 g ( 60 mmoles) de peroxydisulfate de potassium (K 25208), 21,60 g ( 120 mmoles) de phosphate acide disodique monohydraté (Na 2 HPO 4, H 20) et 54 ml d'eau; le mélange est agité vigoureusement pendant 4 heures, porté à ébullition puis refroidi Le mélange de réaction froid est filtré et les deux phases du filtrat sont séparées l'une de l'autre La phase aqueuse est extraite à trois reprises avec des portions de 30 ml d'acétate d'éthyle Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu est dissous dans du benzène et la solution est envoyée dans une colonne de chromatographie (adsorbant: Kieselgel 60, O = 0,05 à 0,200 mm, agent éluant: mélange 7:2 de benzène et d'acétone) pour obtenir 2,68 g ( 47 %) de trans-E 3- ( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl_ 7-acétate de benzhydryle; p f: 130 C (éthanol). IR (K Br): 3250, 2900, 1760, 1740 cm 1. 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 139 (s, 3 H), 2 63 (dd, 2 H, J = 4 t 4 Hz), 2; 89 (dd, 2 H, J = 9,1 l Hz), 3 t 97 (m, 5 H), 6; 12 (s, 1 H), 6,9 (s, 1 H), 7,28 (s, 10 H) ppm. Analyse: Valeurs calculées pour C 22 H 23 NO 5 ( 387 41): C: 69,27 %, H: 608 %, N: 3 67 %; Valeurs trouvées C: 69715 %, H: 6,20 %, N: 3/55 %. k) Un mélange de 3,80 g ( 10 mmoles) de trans- E 23-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl 7 acétate de benzhydryle, 0,4 g d'un catalyseur anhydre constitué de 8 % de palladium sur du charbon et 50 ml d'éthanol anhydre est agité sous atmosphère d'hydrogène L'absorption d'hydrogène s'arrête apres 2 heures Le catalyseur est filtré et lavé avec 10 ml d'éthanol anhydre Le filtrat est évaporé sur un bain d'eau à 30-400 C, le résidu est lavé à trois reprises avec des portions de 20 ml d'éther et le liquide est décanté. On recueille 2 02 g ( 94 %) d'acide -trans-3-( 2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinylt-acétique; p f: 126-129 C. Analyse: Valeur calculées pour C 9 H 13 NO 5 ( 215 20): N: 6 51 %; valeurs trouvées N: 6 34 %. IR (K Br): 3500-2300, 3350, 2900 1730, 1700 cm 1. 1) Un mélange de 2,15 g ( 10 mmoles)d'acide -trans- 3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinylv-acétique préparé selon le point k) de la Méthode I, 1,82 g ( 11 mmoles) de carbonyldiimidazole à 98 % et 60 ml de tétrahydrofurane anhydre est agité pendant 30 minutes On ajoute à la solution 1,58 g ( 11 mmoles)de malonate d'éthyle-magnésium et on agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 2 heures Le mélange est évaporé sous vide, le résidu est additionné de 180 ml de dichlorométhane et de ml d'acide chlorhydrique aqueux 0,5 N, puis ce mélange est agité quelques minutes et les deux phases sont séparées l'une de l'autre La phase aqueuse est extraite à trois reprises avec des fractions de 30 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées à deux reprises avec des portions de 20 ml de solution aqueuse à 3 % de carbonate de sodium, séchés sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé à sec On recueille 2,02 g ( 71 %) de trans-4-J 3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azétidinyl J-3-oxo-butanoate d'éthyle; p f 65-68 C (éther)- -1 IR (K Br): 3220, 1770, 1735, 1720 cm g 1 H RMN: 6 = 1 28 (t, 3 H), 1 42 (s, 3 H), 2 77 (dd) et 3 10 (dd, 2 H, J = 9 4 Hz et 3 6 Hz), 3 11 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 3 75-4 35 (m, 7 H), 6 13 (s, 1 H) ppm. m) 0,69 ml ( 5,0 mmoles)de triéthylamine et 0,986 g ( 5.0 mmoles) de tosyl azide sont ajoutés à une solution de 1,426 g ( 5 0 mmoles) de trans-4-l 3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2- yl)-4-oxo-2-azétidinyl -3-oxo-butanoate d'éthyle, préparé selon l'étape 1) de la Méthode I, dans 15 ml d'acétonitrile anhydre, avec refroidissement par de la glace La solution est laissée se réchauffer à la température ambiante en trois heures sous agitation La solution est évaporée à sec, le résidu est dissous dans du benzène et la solution est traitée par chroma- tographie sur colonne (adsorbant: 100 g de Kieselgel 60, O = 0,063 à 0, 200 mm, agent éluant mélange 7:2 de benzène et d'acétone) On recueille 1,12 g ( 72 %) de 2-diazo-4-Ltrans-3- ( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinylj -3-oxo- butanoate d'éthvle. -1 IR (film: 3250, 1750, 1710, 1630 cm 1 H RMN: 6 = 1 36 (t, 3 H), 1 42 (s, 3 H), 2 96 et 3 44 Idd, 2 H, J = 9 4 Hz et 3 6 Hz), 3 75-4 15 (m, 5 H) , 4 33 (q, 2 H), 6 08 (s, 1 H) ppm. n) Du tétraacétate de dirhodium t kh 2 (O Ac)4, 2THF 7 est ajouté en petites portions à une solution à ébullition de 1,425 g ( 4,0 mmoles) de 2-diazo-4-ltrans-3-( 2-méthyl-1 l,3- dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinylj-3-oxo-butanoate d'éthyle, préparé selon le point m) de la Méthode I, dans 10 ml de benzène jusau'à ce que la substance de départ ait complètement réagi (cela demande environ 0,03 g de sel de rhodium) Le mélange de réaction est filtré à travers un tampon de Célite et le filtrat est évaporé On recueille 1 13 g ( 100 %)de 6-( 2-méthyl -1,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-1-azabicyclo-3 2 O lheptane- 2-carboxylate d'éthyle: p f: 109 C. -1 IR (K Br): 1750, 1735 cm 1 H RMN: 6 = 1 30 (t, 3 H; J= 7 4 Hz), 1 49 (s, 3 H) 2.41 (dd, 1 H, Jgem= 19 5 Hz, Jvic = 7 5 Hz), 2 90 (dd, 1 H), Jgem = 19 5 Hz, Jvic = 7 0 Hz), 3 43 (d, 1 H, J = 2 4 Hz), 3.97-4 20 (m, 5 H), 4 24 (q, 2 H, J = 7 4 Hz), 4 63 (t, 1 H, J = 0.6 Hz) ppm. Méthode II a) Un mélange de 24,6 g ( 0,2 mole) de 4-méthoxyaniline et 23, 9 g ( 17 ml, 0,1 mole) de bromomalonate de diéthyle est agité à la température ambiante pendant 2 jours La masse résultante est triturée avec 100 ml d'éther diéthylique, le bromhydrate de 4-méthoxy-anisidine séparé est filtré et lavé avec une petite quantité d'éther diéthylique La liqueur-mère est évaporée et le résidu est cristallisé dans de l'acide acétique dilué On obtient 13 2 g( 47 %) de ( 4-méthoxyanilino) -malonate de diéthylé: p f: 64-65 C (éthanol). Analyse: Valeurs calculées pour C 14 H 19 NO 5 ( 281 31): C: 59 77 %, H: 6 81 %, N: 4 99 %; Valeur V trouvées C: 59 99 %, H: 6 97 %, N: 5 25 %. IR (K Br): 3300, 1775, 1725 cm 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 23 (t, 6 H, J = 7 2 Hz), 3 67 (s, 3 H), 4,2 (q, 4 H, J = 7 2 Hz), 4,62 (s, 1 H), 4 1-4 5 (large s, 1 H), 6,55 ( 2 H) + 6 73 ( 2 H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm. b) Un mélange de 11,2 g ( 0,04 mole) de ( 4-méthoxy- anilino)-malonate de diéthyle, préparé selon le point a) de la Méthode II, 15 ml d'acide acétique glacial et 4 g ( 3,7 ml, 0,048 mole) de dicétène est porté à ébullition pendant 0,5 heure La solution est évaporée sous vide, le résidu huileux est trituré avec de l'éther diéthylique et le solide est filtré et séparé On recueille 10 5 g ( 72 %) de 1-( 4- méthoxyphényl)-3-hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine- dicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomère; p f: 136-137 C (acétate d'éthyle). Analyse: Valeurscalculées pour C 18 H 23 NO 7 ( 365 38): C: 59 17 %, H: 6 39 % N: 3 83 %; Valeurs trouvées C: 58 98 %, H: 6 90 %, N: 4 04 %. IR (K Br): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm 1. 1 H RMN (CD C 13): 6 = 1 07 (t, 3 H, J= 7 2 Hz), 1 28 (t, 3 H, J = 7 2 Hz) , 1 58 (s, 3 H), 2 76 (s,2 H), 3 64 (s, 1 H), 3 76 (s, 3 H), 4 1 (q, 2 H, J = 7 2 Hz), 4 27 (q, 2 H, J = 7 2 Hz), 6.7 ( 2 H) + 7 0 ( 2 H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm. c) 9,1 g ( 0 025 mole)de 1-( 4-méthoxyphényl)-3-hydroxy -3-méthyl-5-oxo-2, 2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point b) de la Méthode II, sont mis en suspension dans 50 ml d'éther diéthylique anhydre et une solution de 1,72 g de sodium métallique dans 30 ml d'éthanol anhydre, ainsi qu'une solution de 6,35 g ( 0,025 mole) d'iode dans 50 ml d'éther diéthylique anhydre sont versées goutte à goutte simultanément dans la suspension vigoureusement agitée et refroidie avec de la glace Ensuite, le mélange est versé dans 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 2 g d'hydrosulfite de sodium et 2 ml d'acide acétique glacial sont ajoutés La phase éthérée est séparée et la phase aqueuse est extraite à trois reprises avec des por- tions de 50 ml d'éther diéthylique Les phases éthérées sont ccmbinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est trituré avec du 2-propanol pour obtenir 6 2 g ( 68 %) de 3-acétyl-l-( 4-métho- xyphényl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle cristallin; p f: 70-71 C (éthanol). Analyse: Valeurscalculées pour C 18 H 21 NO 7 ( 363 38): C: 59 50 %, H: 5 82 %, N: 3 85 %; Valeurs trouvées C: 59 04 %, H: 5 84 %, N: 4 08 %, IR (K Br): 1760, 1735, 1720 cm 1 1 H RMN (CDC 13): d= 1 20 (t, 3 H, J = 7 2 Hz), 1 22 (t, 3 H, J = 7 2 Hz), 2 33 (s, 3 H), 3 7 (s, 3 H), 4 17 (q, 2 H, J = 7 2 Hz), 4 19 (q, 2 H, J = 7 2 Hz), 4 7 (s, 1 H), 6 7 ( 2 H) + 7 31 ( 2 H, AA', BB', J = 9 Hz) ppm. d) 6 g ( 0 0165 mole) de 3-acétyl-1-( 4-méthoxyphényl)- 4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point c) de la Méthode II, sont dissous dans 20 ml de dioxane sec et 4,1 g ( 3,75 ml, 0,066 mole) d'éthylène glycol. On ajoute goutte à goutte 7,1 g ( 6,3 ml, 0,G 5 mole) de complexe de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle à la solution agitée et refroidie par de la glace et le mélange de réaction est agité pendant 2 heures supplémentaires à la température ambiante La solution est alcalinisée avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium, puis additionnée de 100 ml d'eau et le mélange est extrait à trois reprises avec des portions de 50 ml d'éther diéthylique Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est trituré avec de l'éther diéthylique pour obtenir 6 g ( 89 %)de 3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-I- ( 4-méthoxyphényl) -4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle cristallin; p.f: 82-83 C (éthanol). Analyse: Valeurs calculées pour C 20 H 25 N 08 ( 407 43): C: 58 96 %, H: 6 18 %, N: 3 44 %; Valeurs trouvées C: 58 70 %, H: 5 68 %, N: 3 63 %. IR (K Br): 1740 cm (large) H RMN (CDC 13): 6 = 1 17 (t, 3 H, J = 7 2 Hz); 1.26 (t, 3 H), J = 7 2 Hz), 1 5 (s, 3 H), 3 7 (s, 3 H), 3 9 (m, 4 H), 4 2 (m, 5 H), 6 67 ( 2 H) + 7 34 ( 2 H, AA', BB', J 9 Hz) ppm e) 11 g ( 0,0245 mole) de 3-( 2-méthyl-1,3-dioxolane- 2-yl)-1-( 4-méthoxyphényl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point d) de la Méthode II, sont dissous dans 20 ml de diméthyl sulfoxyde, puis 1,72 g ( 0,0295 mole) de chlorure de sodium et 0, 9 ml ( 0,049 mole) d'eau sont ajoutés et le mélange est agité à 175 C jusqu'à achèvement de la réaction Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl; solvant révélateur: mélange 6:4 de benzène et d'acétate d'éthyle). Le mélange est refroidi,versé dans 150 ml d'une solu- tion aqueuse saturée de chlorure de sodium et extrait à trois reprises avec des portions de 50 ml d'éther diéthylique Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magné- sium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux résultant, pesant 6 g est dissous dans 25 ml d'éthanol à 96 %, puis additionné d'une solution de 0,72 g ( 0,018 mole) d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau, avec refroidissement par de l'eau glacée Le mélange est agité pendant 0,5 heure, puis dilué avec 50 ml d'eau et lavé à deux reprises avec des portions de 25 ml de dichlorométhane La phase aqueuse est acidifiée à p H = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré acueux, puis extraite K trois reprises avec des portions de 25 ml de dichlorométhane Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est cristallisé avec du benzène. On recueille 4 g ( 54 %) d'acide trans-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan -2-yl)-1-( 4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique. Analyse: Valeurs calculées pour C 15 H 17 NO 6 ( 307 32): C: 58 63 %, H: 5 57 %, N: 4 56 %; Valeurs trouvées C: 58 40 %, H: 5 80 %, N: 4 66 %. IR (K Br): 3400-2700, 1750 (large) cm 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 5 (s, 3 H), 3 7 (d, 1 H, J= 2 5 Hz), 3 76 (s, 3 H), 4 0 (m, 4 H), 4 38 (d, 1 H, J = 2 5 Hz), 6,82 ( 2 H) + 7 26 ( 2 H, AA', BB', J = 9 5 Hz), 9 2 (s, 1 H) ppm. f) 1,11 g ( 1 56 ml, 0 011 mole) de triéthyl amine anhydre, est ajouté à une solution de 3 g ( 0,01 mole) d'un composé préparé selon le point e) de la Méthode II, dans ml de tétrahydrofurane anhydre La solution est refroidie à -15 C et additionnée goutte à goutte de 1,2 g ( 1,06 ml, 0, 011 mole) de chloroformate d'éthyle avec agitation Après minutes d'agitation le sel séparé est filtré sous atmos- phère d'azote et une solution de 4,8 g ( 0,025 mole) de diazométhane dans de l'éther diéthylique est ajoutée au filtrat à la température ambiante Après 2 heures d'agi- tation, l'excès de diazométhane est décomposé avec de l'acide acétique et la solution est évaporée sous vide Le résidu huileux cristallise lentement On obtient 3 g ( 90 %) de trans-4-(diazoacétyl)-3-( 2-méthyl-1, 3-dioxolan-2-yl) -1-( 4-méthoxyphényl)-2-azétidinone; p f: 95-96 C (benzène et éther). -1 IR (K Br): 2200, 1760, 1640 cm H RMN (CDC 13): 6 = 1 50 (s, 3 H), 3 51 (d, 1 H, J = 2 6 Hz), 3 75 (s, 3 H), 4 05 (m, 4 H), 4 31 (d, 1 H J = 2.6 Hz), 5 47 (s, 1 H), 6 85 ( 2 H) + 7 30 ( 2 H, AA', BB', J = 9 Hz) ppm. g) 3 v 3 g ( 0 01 mole) de trans-4-(diazoacétyl)-3- ( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-( 4-méthoxyphényl)-2-azé- tidinone préparée selon le point f) de la Méthode II, sont dissous dans un mélange de 50 ml d'eau et 100 ml de tétrahydrofurane Le mélange est irradié avec une lampe à mercure à haute pression dans un photoréacteur sous atmos- phère d'azote (la réaction est réalisée à la température ambiante) et le progrès de la réaction est suivi par chro- matographie sur couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl;solvant révélateur: mélange 7:1 de benzène et d'acétone} Lorsque la réaction est terminée, le tétrahydro- furane est distillé sous vide, le résidu est alcalinisé avec une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium et la solution est lavée à deux reprises avec des portions de ml de dichlorométhane La phase aqueuse est acidifiée à DH = 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré aqueux, puis extraite à trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé On obtient 1,6 g ( 50 %) d'acide Ztrans-3- ( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-( 4-méthoxyphényl)-4-oxo- 2-azétidiny 17-acétique. Analyse: Valeurs calculées nour C 16 H 19 N 06 ( 321 33): C: 59 80 %, H: 5 96 %, N: 4 36 %, Valeurs trouvées C: 59 60 %, H: 5 76 %, N: 4 08 %. IR (film): 3500-2500, 1760-1700 cm-1. h) On dissout 1,0 g ( 3,12 mmoles) du composé préparé selon le point g) de la Méthode II, dans 10 ml de dichloro- méthane et on y ajoute goutte à goutte une solution de 0,53 g ( 3,12 moles) de diphényl diazométhane dans 10 ml de dichlo- rométhane en agitant, à la température ambiante Lorsque le dégagement de gaz s'arrête, la solution est évaporée sous vide On obtient 1 45 g ( 98 %) de trans-r 3-( 2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-1-( 4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidinvll -acétate de benzhvdrvle. Analyse: Valeurs calculées pour C 29 H 29 NO 6 ( 487 55): C: 71 44 %, H: 5 99 %, N: 2 87 %; Valeurs trouvées C: 71 13 %, H: 6 21 %, N: 2 93 %. 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 35 (s, 3 u), 2 7-3 1 (m, 2 H), 3 38 (d, 1 H, J = 2 5 Hz), 3 72 (s, 3 H), 3 8-4 1 (m, 4 H), 4.1-4 5 (m, 1 H), 6 85 (s, 1 H), 6 7-7 4 (m, 14 H) ppm. i) 0; 28 g ( 0,65 mmolel de trans-/-3-( 2 méthyl-1,3- dioxolan-2-yl)-1-( 4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidinyl 7- acetate de benzhydrile, préparé selon le point h) de la Méthode II, est dissous dans 2 ml d'acétone et une solution de 0,9 g ( 1,6 mmole) de nitrate cérique d'ammonium f Ce(NH 4)2 (No 3)J dans 2 ml d'acide sulfurique aqueux à % est ajoutée goutte à goutte à la solution agitée à la température ambiante Le mélange de réaction est agité pen- dant 2 minutes suoplémentaires, puis neutralisé avec précau- tion avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium Ensuite le mélange est extrait à trois reprises avec des portions de 4 ml d'acétate d'éthyle Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé sous vide Le résidu huileux est purifié par chromatographie préparative en couche mince (adsorbant: Kieselgel 60, O = 0,050 ' 0,200 mm, agent éluant; mélange 7:2 de benzène et d'acétone)pour obtenir 0 06 g ( 30 %)de trans- /3-( 2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azétidinyll-acétate de benzhydryle. Ce composé est identique à celui qui est préparé de la façon décrite dans le point j) de la Méthode I. Le produit résultant peut être converti en la substance de départ désirée selon la procédure décrite dans 'es points k) à n) de la Méthode I. Méthode III a) Un mélange de 38 g ( 0,152 mole) d'anilino- malonate de diéthyle DR Blank: Ber 31, 1815 ( 18983, 38 ml d'acide acétique glacial et 15,3 g ( 13,9 ml, 0,182 mole) de dicétêne, est porté à ébullition pendant 0,5 heure L'acide acétique glacial est évaporé sous vide sur un bain d'eau et le résidu huileux est cristallisé par trituration avec de l'éther On obtient 36,5 g ( 72 %) de N-phényl-3- hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomère; p f: 98-99 C (acétate d'éthyle et éther de pétrole). Analyse: Valeurs calculées pour C 17 H 21 NO 6 ( 335,35): C: 60 88 %, H: 6 31 %, N: 4 18 %; Valeurstrouvées C: 60 83 %, H: 6 15 %, N: 4 43 %. IR (K Br): 3350, 2950, 1760, 1750, (d), 1700 cm-1. H RMN (CDC 13): 6 = 1 02 (t, 3 H), 1 3 (t, 3 H), 1 6 (s, 3 H), 2 8 (s, 3 H), 3 6 (large s, 1 H), 4-4 45 (m, 4 H), 7 2 (s, 5 H) ppm. b) 50 g ( 0,149 mole) de N-phényl-3-hydroxy-3-méthyl- -oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point a) de la Méthode III, sont ajoutés à une solution de 10,2 g ( 0,447 mole) de sodium métallique dans 250 ml d'éthanol anhydre, puis une solution de 37, 9 g ( 0,149 mole) d'iode dans 200 ml d'éther anhydre est ajoutée sous agitation vigoureuse Lorsque la réaction est terminée, on ajoute au mélange 8,5 ml ( 8,9 g, 0,149 mole) d'acide acétique glacial, 200 ml d'eau et 100 ml d'éther; la phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 100 ml d'éther Les phases éthérées sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est cristallisé dans 50 ml de 2-propanol pour obtenir 31 g ( 62 %) de 3-acétyl-1-phényl-4-oxo-2,2- azétidine-dicarboxylate de diéthyle, p f; 55-56 C ( 2-propanol) Analyse: Valeurs calculées pour C 17 H 19 NO 6: C: 61 25 %, H: 5 75 %, N: 4 20 %; Valeurs trouvées C: 61 38 %, H: 5 89 %, N: 4 24 %. IR (K Br): 1770, 1740, 1720 cm 1. 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 12 (t, 6 H), 2 3 (s, 3 H), 4.25 (q, 4 H), 4 75 (s, 1 H), 7 0-7 6 (m, 5 H) ppm. c) 28 5 g ( 0,085 mole) de 3-acétyl-l-phényl-4- oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point d) de la Méthode III, sont dissous dans un mélange de 90 ml de dioxane anhydre et 21 g ( 18,8 ml, 0,34 mole) d'éthy- lène glycol et puis 36,5 g ( 31,5 ml, 0,255 mole) de complexe de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle sont ajoutés goutte à goutte à la solution vigoureusement agitée et refroidie avec de l'eau glacée La solution est agiteependant 2 heures supplémentaires à la température ambiante, puis neu- tralisée avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium La solution neutre est diluée avec 100 ml d'eau, puis extraite à trois reprises avec des fractions de 50 ml d'éther diéthylique Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé sous vide Le résidu huileux est cristallisé par trituration avec de l'éther On obtient 28,5 g ( 90 %) de 1-phényl-3-( 2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-azétidine-dicarboxylate de diéthyle; p.f: 59 61 C (essence) Analyse: Valeurs calculées pour C 19 H 23 NO 7: C: 60 47 %, H: 6 14 %, N: 3 71 %, Valeurs trouvées C: 60 74 %, H: 6 21 %, N: 3 79 %. -1 IR (K Br): 1770, 1740 cm 1 H RMN (CD 13): 6 = 1 18 (t, 3 H, J = 7 2 Hz) , 1 24 (t, 3 H, J = 7 2 Hz), 1, 51 (s, 3 H), 3 92 (m, 4 H), 4 3 (m, 5 H), 7.2 (m, 5 H) ppm. d) Un mélange de 28,5 g ( 0,075 mole) de 1-phényl- 3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxy- late de diéthyle, préparé selon le point c) de la Méthode III/ 44 ml de diméthyl sulfoxvde, 5,6 g ( 0,1 mole) de chlorure de sodium et 3,05 ml ( 0,17 mole) d'eau est agité à 175 C jusqu'à ce que la réaction se termine Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie er couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl; solvant révélateur: mélange 6:4 de benzène et d'acétate d'éthyle) La solution est versée dans 200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extraite à trois reprises avec des portions de 150 ml d'éther diéthylique Les phases organi- ques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux ( 16,4 g) résultant est dissous dans 100 ml d'éthanol et une solution de 2,15 g ( 0,054 mole) d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau est ajoutée à ce mélange agité et refroidi par un bain d'eau glacée Apres 0,5 heure d'agitation, le mélange est dilué avec 150 ml d'eau et extrait à trois reprises avec des portions de 20 ml d'éther diéthylique La phase aqueuse est acidifiée à p H=l avec de l'acide chlorhydrique concentré aqueux et extraite alors à trois reprises avec des portions de 50 ml de dichlorométhane Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est cristallisé dans du benzène pour obtenir 12 g ( 56 %) d'acide trans-l- phényl-3-( 2-métbyl-1,3 dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine- carboxylique; p f: 165 C (benzène). Analyse: Valeurs calculées pour C 14 H 15 N 05 ( 277 27): C: 60 64 %, H: 5 45 %, N: 5 05 %, Valeurs trouvées C: 60 64 %, H: 5 72 %, N: 4 99 %. IR (K Br): 3500-2700, 1770, 1730 cm 1. H RMN (CDC 13): 6 = 1 5 (s, 3 H), 3 69 (d, 1 H, J = 3 Hz), 4 0 (m, 4 H), 4 42 (d, 1 H, J = 3 Hz), 7 3 (m, 5 H); 7.55 (s, 1 H) ppm. e) 13,8 g ( 0,05 mole) d'acide trans-l-phényl-3- ( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique préparé selon le point d) de la Méthode III, sont dissous dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre et 5,55 g ( 7,7 ml 0,055 mole) de chloroformate d'éthyle sont ajoutés à la solution à -15 C Apres 20 minutes d'agitation, le sel séparéest filtré sous atmosphère d'azote et une solution éthérée de 22,6 g ( 0,15 mole) de diazométhane est ajoutée au filtrat sous agitation. Lorsque le dégagement du gaz s'arrête, l'excès de diazométhane est décomposé par de l'acide acétique glacial et la solution est évaporée Le résidu huileux est trituré avec de l'éther pour obtenir 11 5 g ( 77 %) de trans-4-(diazoacétyl)-1-phénvl-3-( 2-méthyl- 11,3-dioxolan- 2-yl)-azétidinone cristalline; p f: 96-97 C (benzène et éther). -1 IR (K Br): 2150, 1760, 1635 cm 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 50 (s, 3 H), 3 5 (d, 1 H, J = 2 6 Hz), 3 50 (m, 4 H), 4 34 (d, 1 H, J = 2 6 Hz), 5 45 (s, 1 H), 7 25 (m, 5 H) ppm. f) 3,8 g ( 0,0126 mole) de trans-4-(diazoacétyl)- 1-phényl-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-azétidinone préparée selon le point e) de la Méthode III, sont dissous dans un mélange de 100 ml de tétrahydrofurane et 50 ml d'eau et la solution est irradiée avec une lampe à mercure e haute pression, dans un photoréacteur à la température ambiante, sous atmosphère d'azote Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie en couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl; solvant révélateur: mélange 7:1 de benzène et d'acétone) A la fin de la réaction,le tétrahydrofurane est évaporé sous vide, puis le résidu est alcalinisé avec une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium et la solution alcaline est lavée à trois reprises avec des portions de 15 ml de dichlorométhane La phase aqueuse est acidifiée à p H= 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré aqueux, puis extraite à trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est trituré avec de l'éther pour obtenir 1,8 g ( 50 %)d'acide /trans-1- phényl-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinylj 7-. acétique cristallin; p f: 128-129 C (éthanol). Analyse: Valeurs calculées pour C 15 H 17 NO 5 ( 291 29): C: 62 00 %, H: 5 88 %, N: 4 82 %; Valeurs trouvées C: 61 75 %, H: 5 86 %, N: 5 08 %. -1 IR (K Br): 1760, 1740 cm H RMN (CDC 13): 6 = 1 48 (s, 3 H), 2 65 (dd, 1 H, Jgem= 15 Hz, Jvic= 8 Hz) + 3 12 (dd, 1 H, Jgem= 15 Hz, Jvic= 8 Hz), 3 47 (d, 1 H, J = 2 5 Hz), 3 98 (m, 4 H), 4 4. (m, 1 H), 7 3 (m, 5 H), 9 33 (large s, 1 H) ppm. g) On ajoute goutte à goutte 0,81 ml d'acide nitrique concentré (p = 1,5), sous agitation constante et avec refroidissement par de la glace, à 3 ml d'anhydride acétique, de telle sorte que la température du mélange ne s'élève pas au delà de + 5 C Le mélange nitrant résultant est ajouté goutte à goutte,à -5 C, à une solution agitée de 2,9 g ( 0,01 mole) d'acide rtrans-1-phényl-3-( 2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-y)-4-oxo-2-azétidinyl-7-acétique, préparé selon le point f) de la Méthode III, dans 20 ml de dichlo- rométhane anhydre Apres une heure d'agitation, la solution est versée sur de l'eau glacée et les phases sont séparées l'une de l'autre La phase aqueuse est extraite à deux reprises avec des portions de 25 ml de dichlorométhane Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé sous vide Le résidu huileux est trituré avec de l'éther pour obtenir 1,95 g ( 58 %) d'acide j-trans-3-( 2-méthyl-1,3- dioxolan-2-yl) -1-( 2-nitrophényl)-4-oxo-2-azétidinylj acétique cristallin; p f: 175-176 C (éthanol). Analyse: Valeurs calculées pour C 15 H 16 N 20 ( 336 33): 1 C: 53 57 %, H: 4 79 %, N: 8 33 %; Valeurs trouvées C: 53 31 %, H: 4 68 %, N: 8 21 %. -1 IR (K Br): 3600-2900, 1740, 1540, 1340 cm h) 0,336 g(lmmole) d'acide _-trans-3-( 2-méthyl-1,3- dioxolan-2-yl)-1-( 2-nitrophényl)-4-oxo-2-azétidinyl-7-acétique Dréparé selon le point g) de la Méthode III,est dissous dans ml de méthanol et la solution est hydrogénée sous pression atmosphérique, en présence de 0,05 g d'un catalyseur constitué par du palladium sur du charbon Le catalyseur est filtré et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est dissous dans ml de dichlorométhane, 0,17 g (immole) de diphényl diazo- méthane est ajouté et le mélange est agité pendant 24 heures. Ensuite, le mélange est évaporé pour obtenir 0 4 g ( 90 %) de trans l-( 2aminophényl)-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azétidiny 11-acétate de benzhydryle. IR (K Br); 1740, 1720 cm 1. Spectre de masse:m/z: 472 (M +). i) 0,45 g ( 1 mmole) de trans /1-( 2-aminophényl) -3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl_- acétate de benzhydryle est dissous dans 2 ml d'acide acétique glacial et une solution de 0,2 g ( 2 mmoles) de trioxyde de chrome dans 2 ml d'acide acétique glacial et 0,2 ml d'eau, est ajoutée goutte à goutte à la solution ci-desus, à la température ambiante Le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 heures, puis versé dans 10 ml d'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium jusqu'à neutralité La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé sous vide Le résidu est purifié par chromatographie préparative e N couche mince (adsorbant: Kieselgel 60 PF PF 254 + 366, solvant révélateur: mélange 7:3 de benzene et d'acétone) On obtient 0,09 g ( 30 %) de trans 3-( 2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl J-acétate de benzhydryle Les constantes physiques de ce composé sont identiques à celles qui sont déterminées pour le produit préparé selon le point j) de la Méthode I. Le composé résultant peut être converti en la substance finale recherchée selon la procédure qui est décrite dans les points k) à n) de la Méthode I. Méthode IV a) On ajoute 0,364 g ( 2,2 mmoles)de carbonyl diimidazole à 98 % à une solution de 0,730 g ( 2 mmoles) d'acide -trans-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-1,3- dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidiny 11-acétique dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre et on agite le mélange pendant minutes Cette solution est additionnée de 0,315 g( 2,2 mmoles) du sel de magnésium du malonate de monoéthyle et agitée pendant 2 heures Le mélange de réaction est évaporé, le rasidu est secoué avec un rélane de 40 -1 de cichlorcinth ne et 40 ml d'acide chlorhydrique aqueux 0,5 N, puis les phases sont séparées l'une de l'autre La phase aqueuse est extraite avec 20 ml de dichlorométhane Les phases organiques sont réunies, lavées à deux reprises avec des portions de 10 ml d'une solution aqueuse à 3 % de carbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé On obtient 0 41 g ( 47 %), de trans-4-f 1-( 2,4- diméthoxvbenzyl)-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2- azétidinyl -3-oxo-butanoate d'éthyle. * -1 IR (film): 1750, 1740, 1720 cm H RMN (CDC 13): 6 = 1 26 (t, 3 H), 1 39 (s, 3 H), 2.2-3 3 (m, 5 H), 3 65-4 45 (m, 14 H), 6 25-6 6 et 7.05-7 25 (m, 3 H) ppm. b) 0,69 ml ( 5,0 mmoles) de triéthyl amine et 0,986 g ( 5,0 mmoles) de tosyl azide sont ajoutés à une solu- tion de 2,77 g ( 5,0 mmoles) de trans-4 /T-( 2,4-diméthoxy- henzyl)-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl_ 7- 3-oxo-butanoate d'éthyle, préparé selon le point a) de la M 4 éthode IV, dans 15 ml d'acétonitrile anhydre sous refroi- dissement par de la glace La solution est agitée pendant 3 heures, tout en étant laissée se réchauffer à la température ambiante Ensuite, la solution est évaporée à sec et le résidu est traité par chromatographie sur colonne (adsorbant: Kieselgel 60, O = 0,063 à 0,200 mm, agent éluant: mélange 7:2 de benzène et d'acétone) On obtient 1.41 g ( 61 %) de 2-diazo4-trans-/-1-( 2,4-diméthoxybenzyl) -3-( 2-méthyl-1,3 dioxolan-2-yl)-4-oxo2-azétidinylj -3-oxo-butanoate d'éthyle. -1 IR (film): 2160, 1750, 1720, 1640 cm c) 5 4 g ( 20 mmoles) de persulfate de potassium (K 25208), 7,2 g ( 40 mmoles) de phosphate acide disodique monohvdraté (Na 2 HPO 4, H 20) et 18 ml d'eau, sont ajoutés à une solution de 2,340 g ( 5,0 mmoles) d'un composé préparé selon le point b) de la Méthode IV,dans 30 ml d'acétonitrile et le mélange est porté à ébullition pendant heures Le mélange de réaction est refroidi, filtré et les deux phases du filtrat sont séparées l'une de l'autre. La phase aqueuse est extraite trois fois avec des portions de 10 ml d'acétate d'éthyle Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu est traité par chromatographie sur colonne (adsorbant: Kieselgel 60, O = 0, 063 à 0,200 mm, agent éluant: mélange 7:3 de benzène et d'acétone) pour obtenir 0 56 g ( 36 %) de 2-diazo-4-trans E-3-( 2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinylj-3-oxo-butanoate d'éthyle Les constantes physiques de ce composé sont identi- ques à celles du produit qui est préparé selon le point m) de la Méthode I Le composé peut être converti en la substance de départ désirée, selon la procédure qui est décrite dans le point n) de la Méthode I. Méthode V On ajoute une goutte de diméthylformamide et 0,37 ml ( 5,0 mmoles) de chlorure de thionyle à une solution agitée de 1,830 g ( 5,0 mmoles) d'acide /trans-1-( 2,4-dimétho- xybenzyl)-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinylj- acétique dans 10 ml de dichlorométhane tout en refroidissant avec de la glace et l'on agite le mélange de réaction pen- dant deux heures en le refroidissant, On ajoute alors 1,7 ml de diazoacétate d'éthyle au mélange et l'on poursuit l'agi- tation à la température ambiante pendant 24 heures La solutionfoncée est évaporée et le résidu est traité par chromatographie sur colonne (adsorbant: Kieselgel 60, O = 0,063 à 0,200 mm, agent éluant: mélange 7:2 de benzène et d'acé- tate On obtient 0 17 g ( 7 3 %) de 2-diazo-4-trans-ú 1-( 2,4- diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2- azétidinylj-3-oxo-butanoate d'éthyle Le spectre IR de ce composé est identique à celui du composé préparé selon le point b) de la Méthode IV Le composé peut être converti an la substance de départ désirée selon la procédure décrite dans le point c) de la Méthode IV. Méthode VI a) On dissout 0,4 g ( 1,24 mmole) d'acide ftrans-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-( 4-méthoxyphényl)- 4-oxo-2-azêtidinyl 7-acêtique préparé selon le point g) de la Méthode II, dans 15 ml de tétrahydrofurane anhydre et on y ajoute 0,22 g ( 1,36 mmole) de carbonyldiimidazole. Le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant environ une heure Lorsque le dégagement de gaz s'arrête, on ajoute 0,196 g ( 1,36 mmole) du sel de magnésium du malonate de monoéthyle et l'on poursuit l'agitation pendant une heure La solution est évaporée, le résidu est dissous dans 50 ml de dichlorométhane et la solution est lavée avec 25 ml d'acide chlorhydrique aqueux 2 N Le mélange aqueux est extrait avec 25 ml de dichloro- méthane Les phases organiques sont réunies, lavées à deux reprises avec des portions de 20 ml d'une solution aqueuse à 5 % du carbonate de sodium, séchées sur sulfate de magné- sium, filtrées et le filtrat est évaporé On obtient 0,3 g ( 62 %) de trans-4 3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)- 1-( 4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidinyl 7-3-oxo-butanoate d'éthyle. Analyse: Valeurs calculées pour C 20 H 25 NO 7 ( 391 42): C: 61 37 %, H: 6 44 %, N: 3 58 %; Valeurs trouvées C: 61 20 %, H: 6 59 %, N: 3 72 %. IR (film): 1750 cm 1. b) 0,28 g ( 1,44 mmole) de tosyl azide et 0,2 ml ( 1,44 mmole de triéthyl amine sont ajoutés à une solution agitée de 0,5 g ( 1,44 mmole) du composé préparé selon le point a de la Méthode VI dans 6 ml d'acétonitrile anhydre avec refroidissement par de la glace ou de l'eau Le mélange de réaction est agité à la température ambiante pendant 2 heures et le progrès de la réaction est suivi par chroma- tographie en couche mince (adsorbant, Kieselgel G selon Stahl, solvant révélateur: mélange 7:3 de benzène et 19002 d'acétone) A la fin de la réaction, le mélange est évaporé, le résidu est dissous dans 40 ml de dichlorométhane et la solution est lavée jusqu'à ce au'elle soit débarrassée de l'acide, avec 10 ml d'une solution aqueuse à 40 % d'hydro- xyde de potassium, puis avec 10 ml d'eau La phase organique est séchée sur sulfate de magnasium, filtrée et le filtrat est évaporé Le résidu est purifié par chromatographie préparative en couche mince (adsorbant Kieselgel 60 PF 254 + 366, agent éluant: mélange 7:3 de benzène et d'acé- tone) On obtient 0,25 g ( 36 %) de 2-diazo-4-/ trans-3- ( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-( 4-méthoxyphényl)-4-oxo- 2-azétidinylj-3-oxo-butanoate d'éthyle; p f: 131-132 C (éther). -1 IR (K Br); 2200, 1740, 1710, 1640 cm Analyse: Valeurs calculées pour C 20 H 23 N 307 ( 417 41): C: 57 55 %, H: 5 55 %, N: 10 07 %; Valeurs trouvées C: 57,56 %, H: 5 80 %, N: 10,08 %. c) On dissout 0,45 g ( 0,106 mmole) du composé préparé selon le point b) de la Méthode VI dans 4,5 ml d'acétone et on ajoute goutte à goutte à la solution agitée, une solution de 1,5 g ( 2,7 mmoles) de nitrate cérique d'ammonium dans 4,5 ml d'acide sulfurique aqueux à S % Le mélange réactionnel est agité pendant 5 minutes supplémentaires, puis la solution jaune est neutralisée avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium, puis extraite à trois reprises avec des portions de 10 ml d'acétate d'éthyle Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu est purifié de la façon indiquée dans le point précédent: On obtient 0,10 g ( 27 %)de 2-diazo-4-lCtrans-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan -2-yl)-4-oxo- 2-azétidiny 113-3-oxo-butanoate d'éthyle; le spectre IR de ce composé est identique à celui de la substance préparée selon la procédure du point b) de la Méthode IV. Le composé résultant peut être converti en subs- tance de départ désirée, selon la procédure du point n) de la Méthode I. Exemple 2 3-benzylthio-6-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)- 7-oxo-1-azabicycloÀ 7-3,2 O O Jhept-2-ène-2-carboxvlate d'éthyle. 0,91 ml ( 4,4 mmoles) de chlorure de diphényl phosphoryle (Ph 203 PC 1) est ajouté à O C, en une période de minutes, à une solution agitée de 1, 133 g ( 4,0 mmoles) de 6-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-lazabicyclo Zî.2 O Oheptane-2-carboxvlate d'éthyle et de 0,61 ml ( 4,4 mmoles) de triéthyl amine dans 10 ml d'acétonitrile anhydre. Ensuite, on ajoute au mélange 0,61 ml ( 4,4 mmoles) de triéthylamine, puis 0,52 ml ( 4,4 mmoles) de benzyl mercap- tan et on agite le mélange résultant à O C, pendant une heure Le mélange est évaporé sous vide le résidu est dissous dans 50 ml de dichlorométhane et la solution est lavée à deux reprise avec des portions de 5 ml d'une solution aqueuse à 3 % de carbonate acide de sodium, puis à trois reprises avec des portions de 5 ml d'eau La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé Le résidu huileux pesant 1,0 g, est traité par chromatographie sur colonne (adsorbant: Kieselgel 60, O 0,063 à 0,200 mm; agent éluant: mélange 7:1 de benzène et d'acétone) On obtient 0,90 g ( 58 %) du composé recherché; p.f = 109 C. -1 IR (K Br): 1780, 1700 cm H RMN (CDC 13): 6 = 1 33 (t, 3 H, J = 7 5 Hz), 2.87-3 3 (m, 2 H), 3 35 (d, 1 H, J = 3 Hz), 3 95-4 45 (m, 7 H), 7 33 (s, 5 H) ppm. 13 C RMN (CDC 13): 14 30, 23 35, 36 85, 40 28, 51 94, 61.15, 65 18, 65 33, 67 15, 106 85, 124 4, 127 7, 128,69, 128,88, 136 42, 145 93, 161 32, 173 91 ppm. Spectre fe Masse: m/z = 389, 303, 261, 91, 87, 43. Exem Dle 3 3-(formylamino-éthvlthio)-6-( 2-méthyl-1 l-,3- dioxolan-2-yl)-7-oxo-1 l-'azabicycloj 3 2 0 hept-2-ène-2- carboxylate de p-nitrobenzyle. 0,61 ml ( 4,4 mmoles) de triethyl amine puis, en une période de 10 minutes, 0,91 mi ( 4,4 mmoles) de chlorure de diphénylphosphoryle sont ajoutés à O C, à une solution agitée de 1,561 g ( 4,0 mmoles) de 6-( 2-méthyl-1,3-dioxolan- 2-vl)-3,7-dioxo-1-azabicycloj 3 2 07 heptane-2-carboxylate de p-nitrobenzyle dans 10 ml d'acétonitrile anhydre L'agi - tation est poursuivie, puis une autre quantité de 0,61 ml ( 4,4 mmoles) de triéthylamine et 0,46 g ( 4,4 mmoles) de N-formyl-cystéamine sont ajoutés au mélange à O C Après une heure d'agitation, le mélange est évaporé sous vide, le résidu est dissous dans 20 ml de dichlorométhane et la solu- tion est lavée avec 10 ml d'une solution aqueuse à 3 % de carbonate acide de sodium, puis deux fois avec des portions de ml d'eau La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé Le résidu est traité par chromatographie sur colonne (adsorbant: Kieselgel , O = 0,063 à 0,200 mm, agent éluant: mélange 7; 3 de benzène et d'acétone) pour obtenir 1,05 g ( 64 %) du composé dont le nom est mentionné dans le titre; p f: 183 C (éther). -1 IR (K Br): 3330, 1750, 1680 épaulement, 1670 cm. 1 H RMN (CD Ci 3) + DMSO-d 6):5 = 1 43 (s, 3 H); 2.85-3 45 (m, 6 H), 3 58 (d, 1 H, J = 3 Hz), 4 0-4 3 (m, 5 H), 5.24-5 51 (d, 2 H, JAB = 13 8 Hz), 7 68 + 8 20 (d, 4 H, JAB = 11 Hz), 8 16 (s, 1 H) ppnm. Le 6-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo- azabicyclol 3 2 07 heptane-2-carboxylate de p-nitrobenzyle, la substance de départ du procédé décrit dans l'exemple 3, peut être préparé à partir de:A)l'acide Atrans-3-( 2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidiny 12-acétique, une substance préparée de la façon qui est décrite dans les points a) à k) de la Méthode I, les points a) à i) de la Méthode II, plus le point k) de la Méthode I, ou les points a) à c) de la Méthode III, puis le point k) de la Méthode I; ou B L'acide ftrans-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2- méthyl-1,3-dioxolan-2-vl)-4-oxo-2-azétidinyll-acétique, une substance préparée selon le point i) de la Méthode I, ou C L'acide Ztrans-3-( 2méthyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1-( 4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidinyl /acétique, une substance préparée selon la procédure décrite dans le point q) de la Méthode II. La Méthode (A) estmise en oeuvre de la façon suivante: a) Un mélange de 0, 645 g ( 3,0 mmoles) d'acide trans-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyll- acétique, 0,535 g ( 3,3 mmoles) de carbonyl diimidazole et ml de tétrahydrofurane anhydre, est agité à température ambiante, pendant 30 minutes, puis 0,825 g ( 3,3 mmoles) du sel de magnésium du malonate de pnitrobenzvle est ajouté au mélange et l'agitation est poursuivie à la température ambiante pendant 2 heures Le mélange est laissé reposer 16 heures, puis évaporé sous vide Le résidu est secoué avec un mélange de 50 ml de dichlorométhane et 50 ml d'acide chlorhydrique aqueux 0,5 N et la phase organique est séparée. La phase aqueuse est extraite avec 25 ml de dichlorométhane. Les solutions organiques sont combinées, lavées à deux reprises avec des portions de 10 ml d'une solution aqueuse à 3 % de carbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé On obtient 0,730 g ( 62 1 %) de trans-4-f 3-( 2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo- 2-azétidinyl 7-3-oxo-butanoate de p-nitrobenzyle. IF (film): 3250, 1760, 1740, 1720 cm 1. b) 1,962 g ( 5,0 mmoles)du composé préparé selon le point a) ci-dessus, est dissous dans 15 ml d'acétonitrile anhydre, puis 0,69 ml ( 5,0 mmoles) de triéthylamine et 0,985 g ( 5,0 mmoles) de tosyl azide sont ajoutés à la solution refroidie par de la glace Après 5 minutes d'addition, une substance cristalline se sépare Le mélange est agité pendant 20 minutes, puis la substance séparée est filtrée et lavée à l'éther, puis séchée On obtient 1 326 g ( 63 4 %) de 2-diazo-4-/-trans-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan2-yl)-4-oxo- 2-azétidinyl 7-3-oxo-butanoate de p-nitrobenzyle; p f: 163-164 C. IR (K Br): 3220, 2160, 1750, 1710, 1630 cm 1 H RMN: = 1 41 (s, 3 HI/ 2 98 (dd) et 3 44 (dd,2 H, J = 10 Hz et 4 Hz), 3 18 Id, 1 H, J = 2 4 Hz), 3 834 15 (m, 5 H), 5 36 (s, 2 H), 6 0 (s, 1 H), 7 54 (d) et 8 26 (d, 4 H, AB, J = 9 Hz) ppm. c) Une suspension de 1,673 g ( 4,0 mmoles) du composé préparé selon le point b) ci-dessus, dans 45 ml de benzène anhydre, est agitée et portée à ébullition, puis 0,050 g de tétraacétate de dirhodium -Rh 2 (O Ac) 4 T 2THF est introduit en plusieurs portions Apres 10 minutes d'ebul- lition, la substance de départ a réagi complètement Le mélange est refroidi, la substance séparée est dissoute dans du dichlorométhane et la solution est filtrée à travers un tampon de Celite Le filtrat est évaporé sous vide, le résidu est mélangé avec de l'éther et la suspension est filtrée On obtient 1,32 g ( 84,6 %) de 6-( 2-méthyl-1,3- dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-1-azabicyclo C-3 2 O _ 7-heptane-2- carboxylate de p-nitrobenzyle; p f: 167 C. 1 IR (K Br): 1760 1535 c 1 m- H RMN: = 1 4 b (s, 3 CH), 2 47 (dd, 1 H, Jgem= 19 Hz, Jvic= 8 Hz), 2 92 (dd, 1 H, Jgem= 19 Hz, Jvic = 8 Hz), 3.46 (d, 1 H, J = 2 4 Hz), 4 0 14 2 (m,5 H), 4 75 (s, 1 H), 5 30 (d, 2 H, JAB= 14 Hz), 7 53 et 8 23 (d, 4 H, JAB= 9 Hz) ppm. La Méthode B) est analogue aux Méthodes IV ou V (voir exemple 1), tandis que la Méthode C est analogue à la Méthode VI (voir l'exemple 1) Dans les deux cas, on obtient le 2-diazo-4-/ trans-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan -2-yl) -4-oxo-2-azétidinylj-3-oxo-butanoate de p-nitrobenzyle, dont les constantes physiques sont identiques à celles du composé préparé selon le point b) de la Méthode A) Le compo- sé résultant peut être converti en substance de départ désirée, de la façon qui est décrite dans le point c) de la Méthode A. Exemple 4 3-(formylamino-éthylthio)-6-( 2-méthyl-1,3- dioxolan-2-yl)-7-oxo-l-azabicycloj 3 2 o 07 hept-2-ène-2- carboxylate de sodium. Une suspension de 0,25 g d'un catalyseur cons- titué par 10 % de palladium sur du charbon, dans 70 ml d'un mélange 2:1 de dioxane et d'eau, est agitée dans une atmos- phère d'hydrogène à la température ambiante pendant 20 minutes, puis une solution chaude de 0,477 g ( 1,0 mnole) de 3-(formylamino- éthylthio)-6-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-7-oxo-1-azabicvclo Z 3 e 2 O O ept- 2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle préparé de la façon décrite dans l'exemple 3, dans 30 ml de dioxane dépourvu de péroxyde est ajoutée Le mélange de réaction est agité dans uneatmosphère d'hydrogène pendant 3 heures supplémentaires, puis additionné d'une solution de 0,084 g ( 1,0 mmole) de carbonate acide de sodium dans la quantité d'eau minimum Le mélange de réaction est filtré à travers un tampon de Celite. Le dioxane est évaporé sous vide du filtrat et le résidu aqueux est extrait à trois reprises avec des portions de ml de dichlorométhane Ensuite, la phase aqueuse est évaporée sous vide à la température ambiante Le résidu cristallise lors du refroidissement La substance cristal- line est mélangée à 6 ml d'éthanol et les cristaux sont séparés par filtration On recueille 0,25 g ( 73 %) du composé recherché; p f 201 C (avec décomposition). IR (K Br): 3420, 1770, (épaulement), 1760, 1690, -1 1610 cm 1 1 H RMN (D 20): = 1 42 (s, 3 H), 2 7 3 6 (m, 6 H), 3.65 (d, 1 H, J = 3 Hz), 3 95-4 3 (m, 5 H), 8 03 (s, 1 H) ppm. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la pré- sente invention. REVENDICATIONS 1 Composé bicyclique caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (I) ci-après yl y 1 H H SR" H 5 C C, (I) H O 0 COQ' o y 1 et y 2 représentent un groupe détachable protecteur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou-un thioanalogue de celui-ci, Q' est un groupe alkyle,en C 1 à B, un groupe benzyle substitué, un atome d'hydrogène ou un ion de métal alcalin, et R" est un résidu hydrocarboné éventuellement substitué, de préférence un groupe benzyle, 2-amino-éthyle ou 2-acylamino- éthyle. 2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 3-(formylamino-éthylthio)-6-( 2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-7-oxo-l-azabicyclo/-3 2 O_'hept-2-ène- 2-carboxylate d'éthyle. 3 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 3-benzylthio-6-( 2-méthyl-1,3-dioxolan- 2-yl)-7-oxo-l-azabicylo,( 3 2 O O 'hept-2-ène-2-carboxylate d'éthyle. 4 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 3-(formylamino-éthylthio-6-( 2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-7-oxo-l-azabicyclo ( 3 2 02, hept-2-ène- 2-carboxylate de p-nitrobenzyle. 5 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 3-(formylamino-éthylthio)-6-( 2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-7-oxo-l-azabicyclo, 3 2 0-7 hept-2-ène- 2-carboxylate de sodium. 6 Procédé de préparation d'un nouveau composé bicyclique représenté par la formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que: a) l'on traite un composé représenté par la formule générale (II) ci- après: yl y 2 x/ H H 3 CCC (I) 0 -COOQ 1 2 dans laquelle Y et Y sont tels que définis plus haut et Q est un groume alkyle en C 1 à 5 ou un groupe benzyle substitué, par un agent O-acylant approprié, de préférence par un halogénure de sulfonyle ou de phosphoryle, puis par un mercaptan, de préférence par du benzyl merceptan, la cystéamine ou un dérivé N acylé de ceux-ci, en orésence d'une amine tertiaire et l'on sépare le produit résultant de formule générale (I), o O' est un groupe alkyle en'C 1 5 ou benzyle substitué; ou, b) à partir d'un composé de formule générale (I) obtenu dans l'étape a), o R", Y 1 et Y 2 sont tels que définis plus haut et Q' est un groupe benzyle substitué, on élimine Q' par réduction et, si cela est désiré, on convertit l'acide carboxylique résultant (Q' = H) en son sel de métal alcalin. 7 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le chlorure de diphényl phosphoryle est appliqué à titre d'agent O-acylant. 8 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la N-formylcystéamnine est appliquée à titre de dérivé N-acylé de cystéamine. 9 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le groupe benzyle substitué est éliminé par hydrogénation catalytique. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'un acide carboxylique libre est converti en son sel 1900 2 de métal alcalin par réaction avec un carbonate ou un carbonate acide de métal alcalin. 11 Procédé selon la revendication 6, pour la préparation du 3-(formylamino-éthylthio)-6-( 2-méthyl-1,3- dioxolan-2-yl)-7-oxo-1-azabicyclo 3 2 O _hept-2-ène-2- carboxylate d'éthyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 6-( 2-méthyl-1,3dioxolan-2-yl))-3,7-dioxo-1-azabicyclo Z 73 2 O _ heptane-2-carboxylate d'éthyle, en présence d'une amine tertiaire, avec un agent 0-acylant, puis avec de la N-formyl-cystéamine. 12 Procédé selon la revendication 6 pour la prépa- ration du 3-benzylthio-6-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-7- oxo-l-azabicyclo(-3 2 Q 7,hept-2-êne-2-carboxylate d'éthyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 6-( 2-méthyl-1,3-dioxolan- 2-yl)-3,7-dioxo-1-azabicyclo L-3 2 O O heptane-2-carboxylate d'éthyle, en présence d'une amine tertiaire, avec un agent 0-acylant, puis avec du benzyl mercaptan. 13 Procédé selon la revendication 6 pour la prépa- ration du 3-(formylamino thylthio)-6-( 2-méthyl-1,3 dioxolan -2-yl)-7-oxo1-azabicyclo 3 2 O _hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir du 6-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3, 7-dioxo-1-azabicyclo 3 2 07 hèptane-2-carboxylate de p-nitrobenzyle, en présence d'une amine tertiaire, avec un agent 0-acylant, puis avec de la N-formyl-cystéamine. 14 Procédé selon la revendication 6, pour la prépa- ration du 3-(formylamino-éthylthio)-6 _( 2-méthyl-1,3-dioxolan- 2-yl)-7-oxo-1-azabicyclo 4 3 2 O _ 7 hept-2-ène-2-carboxylate de sodium, caractérisé en ce qu'on réduit du 3-(formylamino- éthylthio)-6-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-7-oxo-1-azabicyclo- C 3 2 O Ohèpt-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle, puis en ce qu'on le convertit en son sel de sodium. Composition pharmaceutique,caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace d'un composé représenté par la formule générale (I) ou y 1 Y 2, Q' et R" sont tels que définis dans la revendication.