FR 2514642 A1 19830422 FR 8217343 A 19821014 La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques à libération retardée, spécialement destinées à être appliquées dans la bouche. Les compositions pharmaceutiques à libéra- tion retardée sont destinées à produire une libéra- tion continue et uniforme du médicament sur une longue période de temps, évitant ainsi la nécessité d'une administration fréquente du médicament. On connalt déjà certaines compositions pharmaceutiques à libération retardée applicables par adhérence sur la muqueuse buccale Le médicament, s'il est actif par voie systémique, passe directement, à travers la muqueuse buccale, dans la circulation sanguine Le médicament peut aussi être actif locale- ment pour combattre certaines affections de la bouche. On a déjà proposé par exemple un pansement destiné à être appliqué dans la bouche et contenant un réservoir de médicament et une couche adhésive sensible à la pression qui permet au pansement d'adhérer sur la muqueuse buccale ou sur la gencive Le réservoir con- tient le médicament, par exemple un médicament oxyto- cique, sous forme microencapsulée, dans un film cons- titué par un polymère tel que l'acétate de polyvinyle qui est complètement insoluble et ne devient pas poreux au contact de la muqueuse buccale mais permet le passage du médicament à travers le film lorsque le pansement est appliqué à l'intérieur de la bouche. Cependant, ces compositions pharmaceutiques sont d'une préparation compliquée Fréquemment, elles ne procurent pas une libération et une biodisponibi- lité satisfaisantes pour de nombreux types de médi- caments De plus, le réservoir de médicament tend à ne distribuer qu'une faible proportion de médicament dans le film. On a décrit dans la demande de brevet européen publiée sous le N O 20777 et dans le brevet américain N O 4 292 999, une composition pharmaceuti- que à libération retardée sous forme d'un comprimé dont la surface supérieure et inférieuresont plates Ces comprimés comportent deux couches dont l'une,qui est non adhésive, est soluble dans l'eau ou désintégrable dans l'eau, et dont l'autre est adhésive cette dernière couche adhérant sur la muqueuse et gonflant au contact de l'eau De telles compositions présentent cependant des désavan- tages C'est ainsi par exemple que les comprimés, lorsqu'ils sont appliqués sur la muqueuse buccale, n'adhèrent pas d'une façon sûre, spécialement s'ils sont d'une dimension suffisante pour contenir de grandes quantités de médicament afin de procurer une libération retardée satisfaisante pour une longue période de temps De plus, les comprimés peuvent occasionner une certaine gêne lorsqu'ils sont ap- pliqués sur la muqueuse buccale Il n'existe par ailleurs aucun moyen de distinguer visuellement la couche non-adhésive de la couche adhésive, ce qui peut occasionner des inconvénients dans l'utilisation du comprimé. En poursuivant ses recherches dans ce domaine, la demanderesse a maintenant trouvé des compositions pharmaceutiques destinées à être appli- quées dans la bouche qui présentent des propriétés de libéra- tion intéressantesqui sont d'une préparation simple et sont appropriées pour une utilisation fréquente. Selon un aspect, la présente invention concerne une composition pharmaceutique à libération retardée applica- ble sur la muqueuse buccale, comprenant 1) une couche non-adhésive soluble dans l'eau ou désintégrable dans l'eau, ii) une couche adhésive capable d'adhérer sur la muqueuse buccale, et iii) un médicament dans l'une au moins desdites couches, caractérisée en ce que la surface extérieure de la couche adhésive est adaptable ou s'adapte à la forme de la mu- queuse buccale sur laquelle la composition doit étre appliquée. Selon un autre aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique à libération retardée destinée à être appliquée sur la muqueuse buccale, comprenant i) une couche non-adhésive soluble dans l'eau ou désintégrable dans l'eau, ii) une couche adhésive capable d'adhérer sur la muqueuse buccale, et iii) un médicament dans l'une au moins desdites couches, caractérisée en ce qu'elle comprend des moyens d'iden- tification visuels dans ou sur la couche adhésive ou non-adhésive. Avantageusement, la surface extérieure de la couche adhésive est façonnée de telle sorte qu'elle soit concave pour s'ajuster 14642 sur la surface extérieure de la gencive De préfé- rence, la surface extérieure de la couche non- adhésive est convexe. Le rayon de courbure exact dépend de la mu- queuse sur laquellelacomposition pharmaceutique selon l'invention doit être appliquée De préférence, la composition pharmaceutique selon l'invention est appliquée à l'intérieur de la bouche, sur la genci- ve au-dessus des grosses molaires La-couche adhé- sive est avantageusement identifiée par une couleur différente de celle de la couche non-adhésive. Les compositions pharmaceutiques peuvent être formulées comme décrit dans le brevet américain no 4 292 999 et dans la demande de brevet européen publiéesous le no 20777 De préférence, les composi- tions pharmaceutiques sont préparées en comprimant un granulé dans une matrice appropriée de manière à produire des comprimés comportant des surfaces courbes adéquates. Alternativement et de préférence, les compositions pharmaceutiques peuvent être sous forme d'une-bande flexible. La demanderesse a maintenant trouvé qu'une composition pharmaceutique particulièrement appropriée pour être appliquée sur la muqueuse buccale, est consti- tuée par une telle composition sous forme d'un fïlm comprenant i) une couche non-adhésive constituée par un film polymère qui est poreux au contact de la muqueuse buccale et mouillable par la muqueuse buccale, ii) une couche adhésive capable d'adhérer sur la muqueuse buccale, et iii) un médicament dissous ou mis en suspension dans l'une au moins desdites couches. Les consituants de la couche non- adhésive, spécialement le polymère, doivent conve- nablement être choisis de sorte qu'ils se dissolvent lentement mais pas trop rapidement afin d'obtenir une libération retardée satisfaisante Il est dési- rable que la couche non-adhésive se dissolve en l'espace de 5 à 24 heures. La couche non-adhésive peut être formee d'un polymère quelconque approprié, comme par exemple les polymères et les copolymères acryliques, les polymères vinyliques hydrophiles, les polysaccharides etc La couche non-adhésive est avantageusement constituée d'un dérivé de la cellulose capable de former des films poreux appropriés, comme cela peut être déterminé selon les méthodes courantes, par exemple par électromicroscopie Les dérivés de la cellulose qui peuvent être utilisés comprennent la méthylcellulose, comme par exemple la méthylcellulose commercialisée sous la marque Methocel, l'éthyl- cellulose, par exemple l'éthylcellulose commerciali- see sous la marque Ethocel, et, de préférence, 1 'hydroxypropylcellulose, commercialisée sous la marque Klucel. Les hydroxypropylcelluloses polymères pré- férées sont celles préparées en faisant réagir l'alcalicellulose avec l'oxyde de propylène, par exemple comme décrit dans Encyclopedia of Polymer Science and Technology, vol 15, supplément 1973, page 307 et suivante, et possédant une viscosité de Bookfield comprise entre 4000 et 6500 à une concen- tration de 2 % dans l'eau. Si on le désire, le film peut contenir un agent amollissant, par exemple un agent amollissant hydrophile-dans une concentration d'environ 5 à environ 30 % en poids, de manière à fournir un film d'une flexibilité appropriée pour s'incurver et s'adap- ter facilement la muqueuse buccale et pour produire une libération satisfaisante du médicament Comme agent amollissant approprié, on peut citer le poly- éthylèneglycol (pôids moléculaire: îoo à 500) ou le triacétate de glycérine. Il va de soi que les compositions pharma- ceutiques de l'invention peuvent contenir d'autres types de polymères et d'excipients, pour autant que la composition résultante se désintègre, se dissol- ve ou soit poreuse au contact de la muqueuse buccale et mouillablè par la muqueuse buccale. Dans la couche adhésive, on peut incorporer n'importe quel agent adhésif acceptable Comme agents adhésifsappropriés,on peut citer les gommes de cel- lulose solubles dans l'eau, comme par exemple le sel sodique de la carboxyméthylcellulose. On peut utiliser n'importe quel médicament dans les compositions de l'invention De préférence, le médicament est utilisé sous une forme suffisamment stable au contact de la muqueuse buccale C'est ainsi par exemple qu'il a été trouvé que pour les compositions pharma- ceutiques selon l'invention, le médicament doit être stable aux conditions faiblement acides, par exemple à p H 5,8. Le médicament est de préférence suffisamment actif de telle sorte que la composition pharmaceutique puisse être formulée sous une dimension raisonable mais contienne une quantité suffisante de principe actif pour produire une durée d'action prolongée. Pour les compositions pharmaceutiques de l'invention, on préfère que le médicament soit sous une forme présentant un go Ot acceptable ou qu'il soit insipide Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont spécialement indiquées pour l'admi- nistration de médicaments thérapeutiquement actifs localement contre les maladies de la bouche Les composi- tions pharmaceutiques de l'invention sont en outre spécialement indiquées pour l'administration de médicaments dont l'administration par voie orale n'est pas satisfaisante, par exemple à cause d'une mauvaise absorption dans le tractus gastro-intestinal ou parce qu'ils sont métabolisés ou détruits en grande proportion dans le foie 'first pass effect" élevé). Comme médicaments caractéristiques que l'on peut incorporer dans les compositions pharmaceutiques de l'invention, on peut citer les vasoconstricteurs, les vasodilatateurs, les bétabloqueurs, les antago- nistes du calcium, les médicaments augmentant la vigilance, les médicaments anti-migraineux, les anal- gésiques, les antipyrétiques, les anesthésiques locaux, les médicaments antiparkinsoniens, les médicaments anti-obésité, les sympathomimétiques, les diurétiques, les antihistaminiques, les analeptiques, les anti- hypertenseurs, les antibiotiques, les anti-inflamma- toires, les myotonolytiques, les stimulants du sys- tème nerveux central, les antidépresseurs, les neuro- leptiques, les tranquillisants, les médicaments anti- agressifs, les anti-asthmatiques, les médicaments anti-diabétiques, les anticonvulsivants, les inhibi- teurs de la prolactine, les cardiotoniques et les hormones Le médicament peut être actif localement ou par voie systémique Le médicament peut être par exemple un nitrate vasodilatateur Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, présentent une libération et une biodisponibilité spécialement intéressantes et surprenantes lorsque le médicament est un alcaloïde de l'ergot de seigle, comme par exemple un alcaloïde ergopeptidique cyclique dans lequel le reste de l'acide lysergique est éventuel- lement hydrogéné en position 9,10 L'alcalolde de l'ergot de seigle est de préférence la codergo- crine Il peut s'agir également de l'ergotamine, de la dihydroergotamine, de la bromoergocryptine, du méthyllysergide ou de la méthylergobasine Comme substance active, on utilise de-préférence un béta- bloqueur, comme par exemple le pindolol, le mepin- dolol etc D'autres médicaments préférés com- prennent par exemple les dihydropyridines, les anta- gonistes du calcium,comme par exemple l'ester dié- thylique de l'acide 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)- 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-pyridine-3,5-dicarboxylique, ou l'ester isopropylique de l'acide 4-( 2,1,3-benzo- xadiazol-4-yl)- 11,4-dihydro-5-méthoxycarbonyl-2,6- diméthyl-pyridine-3-carboxylique, ou l'ester diméthy- lique de l'acide 4-( 2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)- 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-pyridine-3,5-dicarboxylique, et le N-( 1,6-diméthyl-ergoline-8 c-yl)-N',N'-diméthylsulfamide. Le médicament est de préférence micronisé Si on le désire, il peut être sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir d'autres excipients pharmaceutiques hydrophiles, comme par exemple des aromatisants, des édulcorants et autres agents pour masquer tout goût désagréable du médicament, des agents de conservation etc Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent avoir n'importe quelle épaisseur désirée De préférence, la couche non-adhésive a une épaisseur d'environ 0,1 a environ 5 mm, par exemple une épaisseur comprise entre 0,2 et 1,7 mm; la couche adhésive a de préférence une épaisseur com- prise entre environ 0,05 et environ 0,5 mm, par exemple une épaisseur d'environ 0,08 mm Les compo- sitions pharmaceutiques selon l'invention peuvent avoir n'importe quelle forme et n'importe quelle dimension De préférence, on les utilise sous forme d'un film rectangulaire d'environ 1 cm x 3 cm avec des coins arondis. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être préparées comme décrit dans la demande de brevet européen N O 20777 et dans le brevet américain N O 4 292 999. Les compositions pharmaceutiques sous forme de films selon l'invention peuvent être pré- parées selon les méthodes courantes en une opération ou par étirage en continu, par fusion, par enrobage avec un solvant ou par pulvérisation Les couches peuvent être préparées en plusieurs étapes Si on le désire, la couche non-adhésive formant film peut être préparée en plusieurs étapes La couche adhésive peut être formulée en dernier. On peut également former d'abord la couche adhésive et préparer sur celle-ci la couche non- adhésive formant film Chaque couche peut être pré- parée de manière analogue au procédé décrit dans le brevet britannique N O 1 510 999 qui donne des exemples de préparation de feuilles monocouches pour l'admi- nistration orale ou vaginale Selon un procédé en une opération, on dissout ou on met en suspension les composants constituant la couche non adhésive, dans un solvant volatil de manière à produire un liquide très visqueux que l'on étale ensuite sur une sur- face plate, par exemple une plaque de verre silico- nisée Le solvant doit être choisi naturellement de telle sorte que tout résidu soit pharmaceutiquement acceptable Les solvants appropriés comprennent l'acétone et l'éthanol On laisse évaporer le solvant à la température ambiante ou à une température légè- rement plus élevée Si on le désire, la couche for- mant film est préparée en plusieurs étapes On peut étaler sur la couche non adhésive les composants de la couche adhésive dans un solvant approprié, tel que l'eau, et on laisse évaporer le solvant. On enlève ensuite la feuille résultante,par exemple avec, une spatule, éventuellement après pré- traitement de la feuille par de la neige carbonique afin de faciliter sa séparation La feuille est ensuite cou- péen films Chaque film peut ensuite être condi ' tionné dans un étui protecteur flexible, confectionné par exemple avec des feuilles d'aluminium. La quantité et la concentration préférées de médicament dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, dépend naturel- lement, entre autres, des caractéristiques de libéra- tion de la composition pharmaceutique, des dimensions de ces compositions, de la puissance et des caractéris- tiques du médicament et de la période de temps pen- dant laquellela composition pharmaceutique doit être utilisée En général, une composition pharmaceutique destinée à être appliquez sur la muqueusebuccale une fois par jour peut contenir entre environ 0,1 et 10, par exemple entre 1 et 10 fois la dose quotidienne totale du médicament -La quantité de médicament est de pré- férence inférieure à 50 mg par composition pharma- ceutique, plus préférablement inférieure à 20 mg Une dose appropriée est d'environ 1 à 10 mg dans le cas d'un alcalo 1 de de l'ergot de seigle tels que ceux mentionnés précédemment Le médicament constitue avantageusement entre environ 0,1 et environ 5 % du poids total du film De préférence, le médicament est situé dans la couche non-adhésive. Lorsque le médicament est dispersé dans la composition pharmaceutique selon l'invention, la dimension des particules du médicament est avantageu- sement inférieure à 50 microns. Pour son utilisation, la composition phar- maceutique selon l'invention est collée sur la partie externe ou interne de la gencive, en particulier près des grosses molaires, au moyen de la couche adhésive. On a constaté que les compositions pharmaceutiques selon l'invention tiennent généralement en place et causent le minimum d'inconvénient, même lorsque les patients fument, boivent ou mangent. Les exemples suivants illustrent l'inven- tion sans aucunement en limiter la portée Dans les exemple*s, on utilise les composés suivants: 1) mésylate de co-dergocrine: le produit est micro- nisé; la dimension des particules est inférieure à ym Le pindolol est micronisé de manière sem- blable. 2) HPC signifie l'hydroxypropylcellulose, commercia- lisée sous la marque Klucel LF par la société Hercules, USA. 3) Triacétine représente le triacétate de glycérine. 4) Na CMC signifie le sel sodique de la carboxyméthyl- cellulose commercialisée sous la marque 7 MF par la société Hercules, USA. ) L'éthylcellulose est commercialisée sous la marque Ethocel par la société Dow, USA. On peut trouver d'autres informations con- 14642 cernant les ingrédients dans l'ouvrage de H P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Edition Cantor, Aulendorf, RFA, 2 ème édition,1981, ou chez les producteurs indiqués ci-dessus, par exemple dans Klucel brochure on Chemical and Physical proper- ties, 1976, fourni par la société Hercules. Exemple 1 Film à base de codergocrine Composition du film Constituants par film par char Couche non adhésive Mésylate de co- dergocrine 1) HPC 2) Triacetine 3) FD+C Blue n 2 (colorant) Couche adhésive Na CMC 4) de lx 3 cm en mg 4,5 186,9 0,24 47,9 299,54 en g ge 3,19 156,76 50.174 0,21 250,434 Préparation On agite les constituants de la couche non adhésive dans 600 ml d'un mélange à parts égales d'acétone et d'éthanol, de manière à fournir un mélange très visqueux On verse ce mélange sur une plaque de verre dont la surface a été siliconisee par traitement avec du diméthylpolysiloxane et de l'o- xylène ( 1:10), chauffée à 240 pendant 5 heures et ensuite refroidie A 3 mm de la surface de la plaque de verre, on fait passer en travers de celle-ci un pulvérisateur de manière à former une couche plate. On laisse sécher le mélange pendant 48 heures à la #à température ambiante, ce qui donne une couche sous formed'une feuilled'environ 0,291 mm d'épaisseur. On dissout 40 g de sel sodique de la car- boxyméthylcellulose dans 1 litre d'eau, on applique cette solution sur la couche nonadhésive et on laisse sécher, ce qui donne une couche adhésive d'environ 0,082 mm d'épaisseur La feuille résultante est traitéeensuite par de la neige carbonique afin de la refroidir et est ensuite détachéeavec une spatule On découpe la feuille en films de 1 cm x 3 cm (pesant environ 300 mg) ayant des coins arron- dis Pour son utilisation, le film est collé à l'extérieur de la gencive de la machoire supérieure. On a étudié chez 6 sujets en bonne santé la bio- disponibilité des films ainsi préparés Les résul- tats obtenus ont été les suivants: Temps Concentration Elimination urinaire en heures plasmatique (% de la dose) (ng/l) 2 0,09 ( 0,03) - 4 0,26 (+ 0,06) 0,09 (+ 0,03) 6 0,33 (+ 0,08) - 8 0,32 (+ 0,06) 0,35 (+ 0,06) 24 0,07 (+ 0,02) 0,69 (+ 0,11) 48 0,82 (+ 0,13) On constate, d'après les résultats obtenus, un effet retard significatif avec le film de l'in- vention. Exemple 2 Film à base de pindolol De manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on prépare des films destinés à être appliqués sur la muqueuse buccale et contenant 300 mg de pindolol Ces films ont la composition suivante: Constituants Quantité _ar film en m S a) b) Couche non adhésive Pindolol (base libre) 5,6 4,74 HPC 2) 232,9 75,8 i Ethylcellulose 5) 94,82 PEG 200 18,97 Saccharine (sel sodique) 1,27 Aromatisant au citron 1,5 1,27 Couche adhésive Na CMC 59,7 101,15 Tartrazine 0,3 0,07 (FD + C n 5) Saccharine (sel sodique) 0,64 Aromatisan au citron 1,26 Exemple 3 Film a base de co-dergocrine Les compositions suivantes on été prépa- rees: Constituants par film par charge en mg en g Couche adhésive Na CMC 4) 32,6 80 Tartrazine 0,16 0,4 (FD + C Yellow 5) Couche non adhesive HPC 5 381,64 936,3 Mésylate de 1) co-dergocrine 4,5 11 Préparation On dissout les constituants de la couche adhésive dans 2000 ml d'éthanol a 40 % On étale la moitié de ce mélange sur une plaque de verre préparée comme décrit a l'exemple 1 pour fournir une couche sèche et plate de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 On répète l'opération avec le reste du mélange de manière à augmenter l'épaisseur de la couche adhésive que l'on laisse sécher On dissout les constituants de la couche non adhésive (d'abord le mésylate de co-dergocrine et ensuite le HPC) dans 4200 ml d'un mélange à parts égales d'acétone et d'éthanol On étale le quart de ce mélange sur la couche adhésive, et on procède de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour obtenir une couche qu'on laisse sécher pendant la nuit On répète l'opé- ration trois fois en utilisant le reste du mélange de manière à augmenter l'épaisseur de la feuille On laisse ensuite sécher la feuille pendant 2 jours On découpe ensuite la feuille en films de 1 x 3 cm pesant cha- cun 418,90 mg et ayant une épaisseur de 1,1625 mm. Vitesse de libération du principe actif Pour l'essai, on utilise 6 films ainsi préparés Chaque film est disposé sous agitation dans 5 ml d'un tampon aqueux au phosphate p H 5,8 et la quantité de principe actif libéré dans le tampon est mesurée par spectrophotométrie. Temps (en Libération Déviation standard minutes) en % en % -4,6 0,8 *6,4 0,8 11,4 1,5 19,8 3,5 180 29,2 3,6 240 36,8 6,0 300 45, 8 6,1 360 54,1 8,4 On constate, d'après les résultats ob- tenus, une libération constante d'environ 10 % du principe actif par heure. Exemple 4 Film à base de pindolol Constituants Couche adhesive Na CMC 47 Indigocarmin (FD + C Blue n 2) Couche non adhésive -2 HPC ' Pindolol (sous forme de base) par film en-mg 32,6 0,16 381,64 par charge en g 0,4 936,3 38,0 En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 3, on prépare des films desti- nés à être appliqués sur la muqueuse buccale et pesant 418,9 mg et ayant une épaisseur de 1,625 mm. Vitesse de libération du _erincipe actif (effectuée de manière analogue à celle décrite à l'exemple 3) Temps (en Libération Déviation standard minutes) en % en % ,9 13,9 19,3 27,8 ,9 44,8 51,9 59,6 0,6 0,9 1,4 2,2 2,8 3 c O 3,9 ,3 6,7 On observe une libération constante d'en- viron 10 % de principe actif par heure. Essai clinique Un essai en cross-over a été effectué avec 6 sujets en bonne santé en utilisant un film mg selon l'invention et un comprimé normal de 15 mg Avec le film selon l'invention, il faut un délai de 1 à 2 heures avant de pouvoir détecter le pindolol dans le plasma sanguin De plus, la quanti- té maximale de substance active dans le plasma a été atteinte beaucoup plus tard qu'avec le comprimé normal La biodisponibilité du film, comme il résulte des aires sous les courbes desconcentrationsplasmatique S(ASC) à partir des données plasmatiques,etait environ 65 % celle du comprimé normal. Exemple 5 Film à base de pindolol Comeosition Constituants par film de par charge 1 x 3 cmen mg en g Couchenon adhésive Pindolol 15 38 (sous forme de base libre) HPC 2) 371,95 936,3 Couche adhésive Na CMC 4 '31,8 80 FD + C Blue n 2 0,15 0,4 Préparation De manière analogue à celle décrite à l'exemple 3, on dissout les constituant composant la couche adhésive dans 3000 ml d'éthanol à 40 % La moitié de cette préparation est utilisée pour former une couche d'environ 1,3 mmd'épaisseur (à l'état humide) sur une plaque de verre d'une di- mension del O x 20 cm On sèche la plaque à 40 , on applique la moitié restante de la composition et on sèche à nouveau la couche à 40 . Sous agitation vigoureuse, on dissout les constituants de la couche non adhésive dans 4200 ml d'un mélange à parts égales d'acétone et d'éthanol. On applique un quart de ce mélange sur la couche adhésive de manière à former une couche de 1,3 mm d'épaisseur (à l'état humide) La nouvelle couche est séchée à 40 pendant 24 heures On répète l'opération à trois reprises en utilisant le reste du mélange de manière à augmenter l'épaisseur de la feuille La feuille à deuxcouches résultant est détachée de la plaque et découpée enfilms ovales de 1 x 3 cm; ces films ont une épaisseur de 1,58 mm et un poids moyen de 383,8 mg Les films ainsi obtenus sont ensuite scellés séparément dans une feuille d'alu- minium. Vitesse de libération du erinciee actif in vitro On opère de manière analogue à celle dé- crite à l'exemple 3. Temps (en minutes) Libération en % 240 13,6 ,2 ,5 38,6 46,1 54,2 61,6 Essai clinique Une étude en cross-over a été effectuée chez 4 sujets sains Les sujets on reçu soit 2 com- primés dosés à 5 mg, soit un film selon l'invention contenant en moyenne 13 mg de pindolol (déterminé par analyse) Le film a été collé à l'intérieur de la bouche sur la gencive au-dessus des grosses molaires Des échantillons sanguins ont été prélevés 15 mn, 30 mn, 1 h, 1,5 h, 2, 3, 4, 6, 8, l et 24 heures après l'administration du produit et analysés pour déter- miner leur teneur en pindolol Les urines ont été recueillies par fractionsau cours des 72 heures suivant l'administration Les résultats obtenus ont été les suivants: Comprimés Films Cmax (ng ml)-1 47,2 + 7,7 30,1 + 3,7 Tmax (h) 0,63 + 0,13 4,25 + 0,63 ASC 0-24 (ng m 11) 276,3 + 47, 3 275,0 + 52,6 Elimination d'urine 35,90 + 5,73 24,07 + 4,03 en % Cmax = concentration maximale Tmax = temps d'obtention de la concentration plasmatique maximale ASC = aire sous les courbes de Sconcentratiors plasma- tiques On obtient des concentrations comparables aussi bien pour les comprimés que pour le film en ce qui concerne l'absorption totale de pindolol Cependant, on observe un effet retard de libération du pindolol au moyen du film selon l'invention. REVENDICATIONS 1. Une composition pharmaceutique à libé- ration retardée applicable sur la muqueuse buccale, comprenant i) une couche non-adhésive soluble dans l'eau ou désintégrable dans l'eau, ii) une couche adhésive capable d'adhérer sur la muqueuse buccale, et iii) un médicament dans l'une au moins desdites couches, caractérisée en ce que la surface extérieure de la couche adhésive est adaptable ou s'adapte à la forme de la mu- queuse buccale sur laquelle la composition doit être appliquée. 2. Une composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la sur- face extérieure de la couche adhésive est façonnée de telle sorte qu'elle soit concave pour s'ajuster sur la surface-extérieure de la gencive. 3. Une composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la surface extérieure de la couche non adhésive est convexe. 4. Une composition pharmaceutique à libéra- tion retardée destinée à être appliquée sur la mu- queuse buccale, comprenant i) une couche non-adhésive soluble dans l'eau ou désintégrable dans l'eau, ii) une couche adhésive capable d'adhérer sur la muqueuse buccale, et iii) un médicament dans l'une au moins desdites couches, caractérisée en ce qu'elle comprend des moyens d'iden- tification visuels dans ou sur la couche adhésive ou non-adhésive. 5. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caracté- risée en ce que la couche adhésive a une couleur différente de la couche non-adhésive. 6 Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caracté- risée en ce qu'elle se présente sous forme d'une bande flexible. 7. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caracté- risée en ce qu'elle se présente sous forme d'un film. 8. Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'un comprimé. 9 Une composition pharmaceutique sous forme d'un film destiné à itre appliqué sur la mu- queuse buccale, caractérisée en ce qu'elle comprend i) une couche nonadhésive constituée par un film polymère qui est poreux au contact de la muqueu- se buccale et mouillable par la muqueuse buccale, ii) une couche adhésive capable d'adhérer sur la muqueuse buccale, et iii) un médicament dissous ou mis en suspension dans l'une au moins desdites couches. 10 Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractéri- sée en ce que la couche non adhésive est telle qu'elle se dissout en l'espace de 5 à 24 heures dans la bouche. 11 Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caracté- risée en ce que la couche non-adhésive contient un dérivé de la cellulose. 12. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caracté- risée en ce que la couche non-adhésive contient de la méthylcellulose ou de l'éthylcellulose. 13. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caracté- risée en ce que la couche non-adhésive contient de l'hydroxypropylcellul ose. 14. Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 1 X, caractérisée en ce que la couche adhésive contient le sel sodique de la carboxyméthylcellulose. 15. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caracté- risée en ce que le médicament est actif localement dans la bouche. 16. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caracté- risée en ce que le médicament est actif par voie systémique. 17 Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caracté- risée en ce que le médicament est le pindolol. 18. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendisations 1 à 14, caracté- risée en ce que le médicament est la co-dergocrine. 19. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caracté- risée en ce que le médicament est un antagoniste du calcium. 20 Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, caracté- risée en ce que la couche non adhésive a une épaisseur de 0,1 à 5 mm et la couche adhésive une épaisseur de 0,05 à 0,5 mm.