FR 2515652 A1 19830506 FR 8218049 A 19821026 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 1,4- dihydropyridazine, leur préparation et les médicaments contenant ces dérivés. L'invention concerne en particulier les 1,4-dihydropyridazines comportant en position 4 un groupe 2,1,3-benzoxadiazol-4-yle Ces composés, qui seront désignés par la suite comme composés de l'in- vention, peuvent porter éventuellement des substi- tuants sur n'importe quelle position libre. L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule I R OOC coon 2 R 3 R 4 dans laquelle COOR 1 et COOR 2 représentent des groupes ester identi- ques ou différents, R 3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6, et R 4 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6, alcényle en C 3-C 6, alcynyle en C 3-C 6, cycloalkyle en C 3-C 7, cycloalkylalkyleen C 4-C 8, phénylalkyle en C 7-C 9 ou phénylalcényle en C 9-C 12, le reste phényle des groupes phénylalky- le et phénylalcényle pouvant porter 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi les halogènes et les groupes hydroxy, alkyle en C -C 4 et alcoxy en C 1-C 4. Dans un groupe de composés de formule I, R 1 et R 2 signifient de préférence, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C 1-C 12, alcényle en C 3-C 6, alcynyle en C 3-C 6, cycloalkyle en C 3-C 7, cycloalkylalkyle en C 4-C 8, alcoxyalkyle en C 3-C 12, alkylthioalkyle en C 3-C 12, hydroxyalkyle en C 2-C 6, hydroxyalcoxyalkyle en C 4-C 8, phényle ou phénylalkyle en C 7-C 10 et R 3 et R 4 sont tels q Ue définis précé- demment. Dans un autre groupe de composés de formule I, COOR 1 et COOR 2 représentent de préférence des groupes ester identiques ou différents, R 3 signi- fie un groupe alkyle en C 1-C 6 et R 4 signifie l'hydro- gène ou un groupe alkyle en C 1-C 6. Dans ces groupes de composés, R 1 et R 2 signifient spé- cialement, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C 1-C 12. Dans les composés de formule I, R 1 signifie de préférence un groupe alkyle en C 1-C 4 et/ou R 2 signifie de préférence un groupe alkyle en C 1-C 4 et/ou R 3 signifie de préférence un groupe méthyle et/ou R 4 signifie de préférence l'hydrogène ou un groupe mé- thyle. L'invention concerne également un procédé de préparation d'une 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4- dihydropyridazine, procédé selon lequel a) on fait réagir un sel d'ammonium ou un sel de métal alcalin d'un 3-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-4- nitro-butyraldehyde avec l'ozone et une hydrazine, ou b) pour préparer une 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)- 1,4-dihydro pyridazine substituee en position 1 du noyau pyridazinique, on alkyle le composé correspondant non substitué en position 1, et, si nécessaire, on transforme la 4-( 2,1,3-benzo- xadiazol-4-yl)- 11,4-dihydropyridazine résultante en une autre 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro- pyridazine. Selon un autre aspect, l'invention concerne un procéde de préparation d'un composé de formule I, procéde selon lequel a) on fait réagir un composé de formule II é N (II) R OOC COOR 2 oc l o R 2 X O ' R 3 dans laquelle COOR 1, COORZ et R 3 ont les significations données précédemment et signifie un ion ammonium ou un ion d' un métal alcalin, avec l'ozone et avec une hydrazine de formule R 4-NH-NH 2 dans laquelle R 4 a la signification donnée précédem- ment, ou b) pour préparer un composé de formule Ia (Ia) R 100 C COOR 2 R 3 R 4 a dans laquelle COOR 1, COOR 2 et R 3 ont les significations données- précédemment et R 4 a signifie un groupe alkyle en C 1-C 6, alcényle en C 3-C 6, alcynyle en C 3-C 6, cycloalkyleen C 3-C 7, cycloalkylalkyle en C 4-C 8, phénylalkyle en C 7-C 9 ou phénylalcènyle en Cg-C 12, le reste phényle des groupes phénylalkyle et phénylalcényle pouvant porter 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi les halogènes et les groupes hydroxy, alkyle en C 1-C 4 et alcoxy en C 1-C 4, on alkyle un composé de formule Ib R 1 OOC COOR 2 (Ib) : 3 R 3 dans laquelle COOR 1, COOR 2 et R 3 ont les significa- tions données précédemment. Dans le procédé a), l'ozonisation peut être effectuée dans un solvant inerte, en particulier un alcool tel que le méthanol, et à bassetempérature, de préférence à environ -70 On opère de manière analo- gue à celle décrite dans J Org Chem 39, 259 ( 1974). La réaction subséquente avec l'hydrazine peut être effectuée à des températures comprises entre environ -20 et la température de reflux du solvant. Le procéde b) peut être effectué dans un solvant inerte, tel que le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide, approximativement à la tempéra- ture ambiante L'agent d'alkylation peut être un ester réactif d'un acide halogénohydrique, de l'acide sulfurique ou d'un acide sulfonique. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes connues. Les composés de formule II peuvent être préparés par réaction d'addition de sels appropriés d'esters d'acides 3-oxocarboxyliques de formule III X ( 00 R 2 (III) C R 3 sur un composé de formule IV N OC / (IV) R 100 C g NO NO 2 formules dans lesquelles R 1, R 2 et R 3 ont les signi- fications données precédemment. Les composés de formule IV peuvent être obtenus par condensation du 2,1,3-benzoxadiazole-4- carbaldehyde avec des nitro-acétates, de préféren- ce dans le benzène, en catalysant la réaction avec la pipéridine et l'acide acétique lvoir A R Surrey et coll, J Am Chem Soc 66, 1933 ( 1944) l ou en particulier selon la méthode de W Lehnert avec le tétrachlorure de titane et la N-méthylmorpholine dans le tétrahydrofuranne lTetrahedon 28, 663 ( 1972 l. Les produits de départ pour les autres 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4dihydropyridazines peuvent être préparés de manière analogue à celle décrite ci-dessus. Les exemples suivants illustrent la pré- sente invention sans aucunement en limiter la portée Toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius et non corrigées. Exemple 1 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-isopropoxy- carbonyl-6-méthyl-pyridazine-3-carboxylate de méthyle (composé de formule I dans laquelle R 4 = H R 3 = CH 3, R 1 = CH 3 et R 2 = isopropyle). a) 3:-2,1,3-benzoxadiazol-4:yl:-4-:isoero 2 Eoxycarbonll- 2-nitro-5-oxo-hexanoate de méthyle A 4,2 g du sel sodique sec de l'acétoacetate d'isopropyle, on ajoute une solution de 5,7 g de 3-( 2,1,3benzoxadiazol-4-yl)-2-nitropropénoate de méthyle (composé de formule IV o R 1 = CH 3) dans ml de dioxanne et on agite la suspension pendant 3 heures à la température ambiante On verse ensuite le mélange dans 120 ml d'eau glacée et on l'extrait avec de l'éther Tout en refroidissant, on acidifie la base aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et on extrait avec du chlorure de méthylène On sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression ré- duite, ce qui donne le 3-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)- 4-isopropoxycarbonyl-2-r itro-5-oxo-hexanoate de méthyle. b) Sel sodigue du 3-2,1,3,benzoxadiazol-4-yl-4- iso 2 ero Eoxcarbonyl-2-nitro-5-oxo-hexanoate de A une solution de 0,96 g de sodium dans ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte à O une solution de 16,46 g de 3-( 2,1,3-benzoxadiazol- 4-yl)-4-isopropoxycarbonyl-2-nitro-5-oxo-hexanoate de méthyle dans 200 ml de méthanol La solution du sel résultant est utilisée telle quelle pour l'étape/ suivante, sans isolement et purification préalables. c) 4:L 2,1,3-benzoxadiazol:4:yll:l,4-dihydro-5-iso- Eropoxycarbonyl-6-méthylpyridazine-3-carboxylate de methane On fait passer à -78 un excès d'ozone sec à travers le mélange réactionnel préparé comme in- diqué sous b) Après avoir chassé l'ozone avec de l'azote, on ajoute à -20 2,5 ml d'hydrate d'hydra- zine et on chauffe la solution pendant 10 heures à la température de reflux du solvant On évapore ensuite la solution sous pression réduite et on l'agite avec de l'eau glacée et du chlorure de méthylene On sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression ré- duite On purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice en utilisant, comme éluant, des mélanges de chlorure de méthylène et d'éther On obtient ainsi le 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5- isopropoxycarbonyl-6-méthylpyridazine-3-carboxylate de méthyle; le produit fond à 178 après cristallisa- tion dans l'éther. Iec cenqs suivants de forpimul I sont pré- parés de manière analogue à celle de l'exemple 1. Ex R 3 R 2 Pointde 4 _____ 2 j 31 fusion' 2 H CH 3 C 2 H 5 C 2 H 5 168 3 H CH 3 isopropyle CH 3 160 Exemple 4 4-2,1,3:benzoxadiazol-y 114-dihydro-5-isoroo- xcarbonyl:-1,6-diméthyl:-pridazine-3-carboxylate de mthyle (composé de formule I dans laquelle R 4 = R 3 = CH 3, R 1 = CH 3 et R 2 = isopropyle) A une solution de 3,2 g de 4-( 2,1,3-benzo- xadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-6- méthylpyridazine-3-carboxylate de methyle (composé de formule I dans laquelle R 4 = H, R 3 = CH 3, R 1 = CH 3 et R 2 = isopropyle) dans 60 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 2 g d'hydroxyde de potassium en poudre puis, goutte à goutte, 1,1 ml d'iodure de méthyle On agite le mélange réactionnel pendant 45 minutes à la tempé- rature ambiante et on le verse dans 120 ml d'eau glacee On extrait le mélange avec du chlorure de mé- thylène, on sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous pres- sion réduite Le produit obtenu est purifié par chro- matographie sur gel de silice en utilisant, comme éluant, des mélanges de chlorure de méthylène et d'éther Apres cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on obtient le composé du titre à l'état pur; F = 107 . Les composés de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments. En particulier, les composés de l'invention provoquent une dilatation des vaisseaux coronaires comme cela a été mis en évidence dans les essais effectués chez lechat anesthésié Dans ces essais, on mesure chez l'animal le débit sanguin vers le myocarde au moyen de la méthode aux microsphères ldécrite par A M Rudolph et coll dans Circular Research 21, 163 ( 1967) modifiée par R P Hof et coll dans Basic Res Cardiol 75, 747-756 ( 1980)l. Les composés de l'invention provoquent une dilatation des vaisseaux coronaires après administration par voie intraveineuse à des doses comprises entre 10 et 100 pg/kg ou après administration par voie intrader- mique à des doses comprises entre 30 et 1000 yg/kg. Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des insuffisances coronaires, par exemple pour le traitement de l'angine de poitrine. Les composés de l'invention exercent égale- ment une activité antagoniste au calcium, comme il ressort des essais standard C'est ainsi par exemple que dans les essais effectués selon la méthode décri- te par Godfraind et coll dans Brit J Pharm 36, 549-560 ( 1969), les composés de l'invention inhibent les contractions qui sont induites par le calcium sur les segments d'aorte isolée du lapin suspendus dans une solution dépolarisante Dans cet essai, on observe une inhibition des contractions à une con- centration en substance active comprise entre 10 9 et -5 M. Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des spasmes des muscles lisses. Les composés de l'invention possèdent éga- lement une activité antihypertensive, comme cela a été mis en évidence par la baisse de la pression sanguine dans les essais effectués sur les animaux. C'est ainsi par exemple que chez le chat narcotisé normotendu, les composés de l'invention provoquent une baisse de la pression sangỉne après administration par voie intraveineuse à des doses comprises entre 10 et 300 pg/kg. Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de'l'hypertension. Par ailleurs, les composés de l'invention augmentent le flux sanguin cérébral comme cela a été mis en évidence dans l'essai aux microsphères men- tionné ci-dessus chez le chat anesthésié, après ad- ministration par voie intraveineuse à des doses com- prises entre 10 et 100 pg/kg. Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des insuffisances cérébrovasculaires, tels que les spasmes cérébrovasculaires, ou des accidents cérébrovasculaires, comme par exemple les attaques cérébrovasculaires. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de l'invention seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre environ 10 et environ 500 mg, que l'on administrera avantageusement en doses frac- tionnées 2 à 4 fois par jour, ou sous une forme à libération retardée Des doses unitaires appropriées pour l'administration par voie orale contiennent entre environ 2,5 et environ 250 mg de substance active, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutique 1 l solide ou liquide. Les indications préférées en thérapeutique sont le traitement de l'angine de poitrine et le traitement de l'hypertension, spécialement le trai- tement de l'angine de poitrine Parmi les composés de l'invention, le 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4- dihydro-5-isopropoxycarbonyl-6-méthyl-pyridazine-3- carboxylate de méthyle est le composé préféré. L'invention concerne également un médicament comprenant, comme substance active, un composé de l'invention. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées contenant, outre la substance active, les diluants et véhicules conventionnels pharmaceutique- ment acceptables De telles compositions font égale- ment partie de la présente invention Les composi- tions pharmaceutiques contenant les composés de l'in- vention peuvent être préparées selon les méthodes habituelles sous des formes usuelles, par exemple sous forme dé capsules ou de comprimés. REVENDI CATI ONS 1. Les 1,4-dihydropyridazines comportant en position 4 un groupe 2,1,3-benzoxadiazol-4-yle. 2. Un dérivé de la 1,4-dihydropyridazine répondant à la formule I o é (I) R 100 C COOR 2 R 3 R 4 dans laquelle COOR 1 et COOR 2 représentent des groupes ester identi- ques ou différents, R 3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en CI C 6, et R 4 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6, alcênyle en C 3-C 6, alcynyle en C 3-C 6, cycloalkyle en C 3-C 7, cycloalkylalkyleen C 4-C 8, phénylalkyle en C 7-C 9 ou phénylalcényle en C 9-C 12, le reste phényle des groupes phénylalky- le et phénylalcényle pouvant porter 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi les halogènes et les groupes hydroxy, alkyle en C 1-C 4 et alcoxy en C 1-C 4. 3. Un dérivé de la 1,4-dihydropyridazine de formule I selon la revendication 2, caractériséen ce que R 1 et R 2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C 1-C 12, alcényle en C 3-C 6, alcynyle en C 3-C 6, cycloalkyle en C 3-C 7, cyclo- alkylalkyle en C 4-C 8, alcoxyalkyle en C 3-C 12, alkyl- thioalkyle en C 3-C 12, hydroxyalkyle en C 2-C 6, hydroxy- alcoxyalkyle en C 4-C 8, phényle ou phénylalkyle en C 7-C 1 o 0. 4. Un dérivé de la 1,4-dihydropyridazine de formule I selon la revendication 2, caractérisé en ce que les groupes COOR 1 et COOR 2 représentent des groupes ester identiques ou différents, R 3 si: gnifie un groupe alkyle en C 1-C 6 et R 4 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6. O 10 5 Un dérivé de la 1,4-dihydropyridazine de formule I selon la revendication 2, caractérisé en ce que R 1 et R 2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C 1-C 12, R 3 signifie un groupe alkyle en C 1-C 6 et R 4 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6. 6. Le 4-( 2,1,3-benzoxadiazol -4-yl)-l,4- dihydro-5-isopropoxycarbonyl-6-méthylpyridazine-3- carboxylate de méthyle. 7. Le 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4- dihydro-5-éthoxycarbonyl-6-méthylpyridazine-3-carboxy- late d'éthyle. 8. Le 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4- dihydro-5-méthoxycarbonyl-6-méthylpyridazine-3- carboxylate d'isopropyle. 9 Le 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4- dihydro-5-isopropoxycarbonyl-1,6-diméthylpyridazine- 3-carboxylate de méthyle. 10. Un procédé de préparation d'une 1,4- dihydropyridazine comportant en position 4 un groupe 2,1,3-benzoxadiazol4-yle, caractérisé en ce que a) on fait réagir un sel d'ammonium ou un sel de métal alcalin d'un 3-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-4-nitrobutyraldé- hyde avec l'ozone et une hydrazine, ou bien b) pour préparer une 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4- dihydro-pyridazine substituée en position 1 du noyau pyridazinique, on alkyle le composé corres- pondant non substitué en position 1, et, si nécessaire, on transforme la 4-( 2,1,3-benzoxa- diazol-4-yl)-l,4-dihydropyridazine résultante en une autre 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydropyri- dazine. 11. Un procédé de préparation des 1,4- dihydropyridazinesde formule I spécifiées à la reven- dication 2, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule II 1 t N (II) R 1 OOC COOR 2 X O 'Ql O R 3 x 3 dans laquelle COOR 1, COOR 2 et R 3 ont les significations données à la revendication 2 et X signifie un ion ammonium ou un ion d'un métal alcalin, avec l'ozone et avec une hydrazine de formule R 4-NH-NH 2 dans laquelle R 4 a la signification donnée à la revendication 2, ou b) pour préparer un composé de formule Ia (formule la voir page suivante) Rl OOC-COOR 2 ( I a) R 100 C COOR 22 R 3 R 4 a dans laquelle COOR 1, COOR 2 et R 3 ont les significations données à la revendication 2, et R 4 a signifie un groupe alkyle en C 1-C 6, alcényle en C 3-C 6, alcy- nyle en C 3-C 6, cycloalkyle en C 3-C 7, cycloalkyl- alkyle en C 4-C 8, phénylalkyle en C 7-C 9 ou phényl- alcényle en C 9-C 12, le reste phényle des groupes phénylalkyle et phénylalcényle pouvant porter 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi les halogènes et les groupes hydroxy, alkyle en C 1-C 4 et alcoxy en C 1-C 4, on alkyle un composé de formule Ib R 100 C COOR 2 ( 1 b) N R H dans laquelle COOR 1, COOR 2 et R 3 ont les significations données à la revendication 2. 12. Un déri'vé de la 1,4-dihydropyridazine selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, pour l'utilisation comme médicament. 13. Un dérivé de la 1,4-dihydropyridazine selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, pour l'utilisation dans le traitement des insuffisances coronaires, des spasmes des muscles lisses, de l'hypertension ou de l'insuffisance cérébro- vasculaire. 14. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme substance active, un dérivé de la 1,4-dihydropyridazine spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 9. 15. Une composition pharmaceutique, carac- térisée en ce qu'elle contient un dérivé de la 1,4- dihydropyridazine spécifié à l'une quelconque des' revendications 1 à 9, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 16. Un composé de formule II N (II) ( 11) R 1 OOC COOR 2 XRi O O i R 2 o R 3 dans laquelle COOR 1 et COOR 2 représentent des grou- pes ester identiques ou différents, R 3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6 et X signi- fie un ion ammonium ou un ion d'un métal alcalin.