FR 2518093 A2 19830617 FR 8123275 A 19811214 Dans sa demande de brevet français déposée le 15 décembre 1980 sous le n 80-26540, la demanderesse a décrit et revendiqué de nouveaux dérivés de l'hydroxyphényl tétrahydropyridine et leurs sels, leur procédé et intermédiaires de préparation, l'application à titre de médicaments desdits dérivés et les compositions les renfermant. Le brevet principal a décrit plus particulièrement de nouveaux dérivés de l'hydroxyphényl tétrahydropyridine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant de 2 à. 7 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement - OX dans lequel X est défini comme ci-dessus et R représente un atone d'hydrogene, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, alcényle au alcynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, ou eraîccyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, étant entendu cue lorscue R représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'hydrogène. Le brevet principal a revendiqué également un procédé de préparation des dérivés de l'hydroxyphényl tétrahydropyridine répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que de leurs sels, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on déméthyle un dérivé de formule (II) dans laquelle Y'représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy et R a la signification déjà indiquée, pour obtenir un dérivé de dans laquelle YA représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, et que - soit l'on isole et salifie si désiré ledit dérivé de formule - soit l'on soumet ledit dérivé de formule (IA) sous forme salifiée à une acylation pour obtenir un produit de formule dans laquelle X' représente un radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, YB représente un atome d'hydrogène ou un radical OX dans lequel X' est défini comme ci-dessus et R a la signification déJà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré. Le brevet principal a encore revendiqué l'application à titre de médicaments des dérivés répondant à la formule générale (I) ci-dessus, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, un ou plusieurs des dérivés de formule générale (I) et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. La présente demande de certificat d'addition a pour objet d'illustrer par de nouveaux exemples, l'invention décrite au brevet principal. Elle concerne plus particulièrement les dérivés de l'hydroxyphényl tétrahydropyridine répondant à la formule (I) de la revendication 1 du brevet principal, de formule (I') dans laquelle R1 représente un radical phé-nyléthyl, éthyl, cyclopropylméthyl, 2-hydroxy 2-phényléthyl ou allyl, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Ces dérivés peuvent être préparés par le procédé décrit dans la demande de brevet principal, et ci-dessus rappelé. Des exemples d'une telle préparation sont donnés ci-après dans la partie expérimentale. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent etre, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, malonique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les dérivés préférés de l'invention, on retient plus particulièrement les produits décrits dans les exemples. Comme indiqué dans la demande de brevet principal, on peut préparer les sels d'addition des dérivés de formule (I') selon les méthodes classiques, par exemple en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule (I'). Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. Les dérivés, objet de la présente demande de ler certificat d'addition, de même que ceux de la demande de brevet principal, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques qui peuvent différer selon la nature des substituants; ils sont doués notamment de propriétés agonistes et/ou antagonistes dopaminergiques, ainsi que pour certains d'entre eux, de propriétés antiémétiques. C'est ainsi que, par exemple, le produit de l'exemple 2 ci-après possède des propriétés à la fois agoniste et antagoniste dopaminergique, et que le produit de l'exemple 3 ci-après possède des propriétés a prédominance antagoniste dopaminergique. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés åustifient-l'utilisation des dérivés de l'hydroxyphényl tétrahydropyridine, ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'appliation, à titre de médicaments, des dérivés de l'hydro phényl tétrahydropyridine, tels que définis par la formule (I) ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments,obået de l'invention, on retient, de préférence, les médscaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'hydroxyphényl tétrahydropyridine décrits dans les exemples. Les médicaments de l'invention trouvent leur emploi, selon leur activité pharmacolo'cue, par exemple, dans le traitement des syndromes d'origine extrapyramidale, comme dans le traitement de la maladie de Parkinson et dans le traitement des syndromes parkisonniens Fost-encénhaliticues, dans le traitement des troubles psychiques, des troubles du composé tement, des troubles caractériels ainsi cue dans le traitement des vomissements et nausées de toutes origines. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le suet traité et l'affection en cause peut tre, par exemple, de 5 mg à 200 mg par jours, ta voie orale chez l'homme du dérivé de l'exemple 3. L'invention a aussi pcur objet les compositions phar- maceutiques cui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de édicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'adn?ition avec les acides pharmaceu- ticuement acceptables peuvent atre incorporés des des compo- sitions pharmaceutiques destinées à la voie destve ou parentérale. Ces compositions phermaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimes, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les crincipes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules acueux ou non, les corps gras d'origîne animale ou végétale, les dérivés caraffiniaues, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a enfin pour objet les produits industriels nouveaux utiles notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule (I'), à savoir les produits de formule (II') dans laquelle R1 représente un radical phényléthyl, éthyl, cyclopropylmétnyl, 2-hydroxy 2-phényléthyl ou allyl, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Il va etre maintenant donné des exemples de mise en oeuvre de l'invention. Exemple 1 : Fumarate de 3-[I-phénéthyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin3-yl) phénol On chauffe à 2C0 C sous agitation pendant 2 heures 30 un mélange de 6 c de 3-(3-méthoxyphényl) 1-phénéthyl 1,2,5,6-tétrahydropyridine et 12 g de chlorhydrate de pyridinium. On refroidit, dilue à l'eau, ajoute de l'ammonique et extrait au chlo- rure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau; sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chlorofome-acétone (8-2) et obtient 4,9 g de produit attendu. F = 155 C. On dissout à chaud 3,5 g de produit obtenu ci-dessus dans 50 cm3 d'isopropanol puis ajoute 1,5 g d'acide fumarique dans 15 cm3 d'isopropanol. On refroidit, essore, lave à l'isopropa no, sèche et obtient 3,4 g de sel attendu. F = 210 C. Analyse : C23H25NO5 = 395,458 Calculé CX 69,85 .% 6,37 Mx 3,54 Trouvé 69,9 6,5 3,5 La 3-(3-méthoxyphényl) 1-phénéthyl 1,2,5, 6-tétrahydropyri- dine de départ a été préparée comme suit. On porte au reflux pendant 16 heures un mélange de 5 g de chlorhydrate de 3-(3-méthoxyphényl 1,2,5,6-tétrahydropyridine, 100 cm3 d'acétone, 7 g de carbonate de sodium et 3,5 cm3 de bromure de phénéthyle. On filtre et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3). On obtient 6,2 g de produit attendu. Exemple 2 : Oxalate neutre de 3-(1-éthyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) phénol On chauffe à 200 C pendant 2 heures 30 un mélange de 5,2 g de 3-(3-méthoxyphényl) 1-éthyl 1,2,5,6-tétrahydropyridine et 10,4 g de chlorhydrate de pyridinium, refroidit, dilue à l'eau, ajoute de l'ammoniaque et extrait au chlorure de méthylùne. On lave l'extrait à l'eau, sèche, évapore à sec et chranatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-chloroforme-triéthylamine (6-3-1). On obtient 3,95 g de produit attendu. Cn dissout a chaud 3,85 g de produit obtenu ci-dessus dans 40 cm3 d'isopropa- nol puis ajoute 2,4 ç d'acide oxalique. On refroidit, filtre, lave à l'isopropanol, sèche et obtient 3,57 c de produit attendu. F = 2400C. Analyse : (C14H18NO3)2 = 496,608 Calculé Ci 67,72 H 7,31 Nt 5,64 Trouvé 67,4 7,3 5,6 La 3-(3-méthoxyphényl) 1-éthyl 1,2,5,6-tétrahydropyridine de départ a été préparé comme suit. On met en suspension 7 g de chlorhydrate de 3-(3-méthoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydropyridine dans 70 cm3 de diméthylformamide, puis ajoute 9,8 g de carbonate de sodium et 2,6 cm3 d'iodure d'éthyle. On maintient sous agitation pendant 16 heures puis dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-chloroforme-triéthylamine (8-1-1). On obtient 5,3 g de produit attendu. Exemple 3 : Fumarte neutre de 3-(1-cyclopropylméthyl 1,2,5,6-tétrahy dropyridin-3-yl) phénol. On opère de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, au départ de 13,35 g de 1-(cyclopropylméthyl) 3-(3-méthoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydropyridine et 27 g de chlorhydrate de pyridinium. On obtient 10,2 g de produit attendu puis, au départ de 4,5 g de ce produit, 5,04 g de fumarate attendu. F = 210 C. Analyse : C34H42N206 = 574,732 Calculé Ci 71,06 H% 7,37 Ni 4,8? Trouvé 71,3 7,4 4,9 La 1- (cyclopropylméthyl) 3- (3-méthoxyphényl) 1,2,5,6-tétra- hydropyridine de départ a été préparé comme suit. On chauffe à 75 C pendant 24 heures un mélange de 10 g de chlorhydrate de 3-(3-méthoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydropyridine, 100 cm3 de diméthylformamide, 14 g de carbonate de sodium et 4,4 cm3 de chlorométhyl cyclopropane. On refroidit, dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave l'extrait à l'eau, sèche, évapore le sclvant et chromatographie le résidu sur sili- ce en éluant au mélange cyclohexane-chloroforme-triéthylamine (8-1-1). On obtient 9,25 g de produit attendu. Exemple 4 : Fumarate neutre d'&alpha; -//3-(3-hydroxyphényl) 1,2,5,6-tétrahy dropvridin-1-vî/ méthyl/ benzène méthanol. On porte au reflux pendant 3 heures un mélange de 5g d' - -(3-méthoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl/méthyl/benzène méthanol 200 cm3 de diméthylformamide et 4,3 g de thiométhylate de lithium. On refroidit, verse dans l'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave l'extrait à l'eau, sèche et concentre à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chloroforme-méthanol (95-5). On obtient 5 g de la base du produit attendu. On dissout à chaud 5,4 g de produit obtenu comme ci-dessus dans 100 cm3 d'isopropanol et ajoute 2,12 g d'acide fumarique. On refroidit, essore les cristaux, les lave à l'iospropnaol et les sèche. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 4,33 g de produit attendu. F = 1730C. Analvse : (C21H23N04)2= 706,844 Calculé C% 71,37 H% 6,56 N% 3,96 Trouvé 71,i 6;8 4,0 L'&alpha;-//3-(3-méthoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl/ méthyl/ benzène méthanol de départ a été préparé comme suit Stade A : &alpha;-phényl 2-/3- (3-méthoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl/ éthanone. On porte au reflux pendant 3 heures un mélange de 10 g de chlrohydrate de 3-(3-méthoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydropyridine, 200 cm3 d'acétone, 14 g de carbonate de sodium et 9,3 g de bromure de phénacyle. On filtre et évapore le solvant. On obtient 14 g de produit attendu. Stade B : o On dissout les 14 g de produit obtenus au stade A, dans 135 cm3 de méthanol, puis refroidit à 0 C et ajoute 2,72 g d'hydroborure de sodium. On agite à 0 C pendant 2 heures puis verse dans 500 cm3 d'eau glacée. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à i'eau, sèche et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle (7-3) et obtient 13,44 g de produit attendu ExernoleS Fumarateneutre de 3-(l-allvl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3- yl) phénol. On opère de manière analogue à celle-décrite à l'exemple 4, au départ de 4,9 g de 1-allyl 3-(3-méthoxyphényl) 1,2,5,6-tétra- hydropyridine et de 4 g de thiométhylate de lithium. On obtient, après chromatographie du produit brut sur silice en éluant au mélange cyclohexane-chlorofome-triéthylamine (6-3-1), et après traitement par l'acide fumarique dans l'isopropanol, 5,73 g de produit attendu. F = 168 C. La 1-allyl 3- (3-méthoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydropyridine de départ a été préparé comme suit. On maintient sous agitation pendant 6 heures un mélange de 7 g de chlorhydrate de 3-(3-méthoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydropyri dine, 100 cm3 de diméthylformamide, 9,8 g de carbonate de sodium et 3,?5 g de bromure d'allyle. On filtre, évapore à sec et chro- matographie le résidu sur silice an éluant au mélange benzene- acétate d'éthyle (7-3). On obtient 5,9 g de produit attendu. Le chlorhydrate de 3-(3-méthoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydropyridîne peut etre prépare comme suit Stade A : Chlorhydrate de 3-(3-méthoxyphényl) 1-phénylméthyl pipéridin-3-ol. On active 9 g de magnésium par sublimation d'iode, refoidit, ajoute 20 cm3 d'éther éthylique et 2 cm3 de tétra0 hydrofuranne, puis 2 c:n3 de m-bromoanisole sous atomsphère inerte, amorce la raction, ajoute goutte à goutte en 2 heures 50 c.m3 ce m-bromoanisole en solution dans 200 cm3 d'éther éthylique et 20 cm3 de tétrahydrofuranne, chauffe encore une heure au reflux, laisse reposer pendant 16 heures, refroidit 120 cm2 ce la solution obtenue, ajoute goutte à goutte à +5 ,+10 C sous atomsphère inerte, 20 g de N-benzyl 3-pipéridone en solution dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 3 heures, refroidit au bain de glace, ajoute goutte à goutte, à +l5 ,+20 C, 200 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, essore, décante, extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, extrait la phase organique à l'acide chlorhydrique 2N, alcalinise par addition de lessive de scude, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, distille à sec sous pression réduite et obtient 30 g de produit. On dissout ce produit dans l'acétate d'éthyle, ajoute une solution d'acide chlorhydrique gazeux dans l'acétate d'éthyle jusqu'à pH acide, fait cristalliser le chlorhydrate et l'essore. F = 210 C. Stade B : 1-(phénylméthyl) 3-(3-méthoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydropyridine. On ohauffe à 140 C sous agitation, 3,25 g de chlorhydrate de 1-(phénylméthyl) 3-(3-méthoxyphényl) pipéridin-3ol dans 65 cm3 de xylène, ajoute 2 g d'anhydride phosphorique, agite 2 heures à 140 C, refroidit, ajoute avec précaution de la glace, dilue à l'eau, à l'acétate d'éthyle, al- calinise par addition de triéthylamine, agite jusqu'à dissolution totale, filtre, décante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau saturée en chlorure de sodium, sèche, distille à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane acétate d'éthyle (9-1), et obtient 1,97g du produit attendu. Stade C : 3-(3-méthoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydro 1-pyridine carboxylate d'éthyle. On chauffe au reflux pendant 3 heures, sous agitation, 11,4 g du produit obtenu au stade 9 en solution dans 25 om3 de benzène, avec 5,9 cm3 de chîcroformiate d'éthyle, distille à sec sous pression réduite, élimine l'excès de chlorofor- miate d'éthyle par entraînement au benzène et obtient il O du produit attendu. Stade D : chlorhydrate de 3-(3-méthoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydropyridine. On chauffe à 120 C pendant 6 heures 11 g du produit obtenu au stade précédent en solution dans 110 cm3 de n-butanol avec il g de potasse, refroidit, dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau saturée en chlorure de sodiun,secre,distIlle à sec sous pression réduite1 purifie par chromatographie sur silice /Eluant, chloroforme-acétonetriéthylamine (6-3-1)/, reprend le résidu des fractions distillées au chlorure de méthylène, filtre, distille à sec sous pression réduite et obtient 8 g de produit. On dissout 7,7 g de ce dernier dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute jusqu'à pH acide de l'acétate d'éthyle chlorhydrique, amorce la cristallisation, glace pendant deux heures, essore, lave à l'acétate d'éthyle, sèche sous pression réduite, recrlstallise dans l'isopropanol et obtient 6,5 g du produit attendu. F = 2020C Exemple 6 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Fumarate de 3-(l-cyclopropylméthyl 1,2,5,6-tétrahydro- pyridin-3-yl) phénol ..................................... 100 mg - Excipient q. s. pour un comprimé termine à ................ 150 mg. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1.- Antagonisme à l'égard des stéréotypies à l'apomorphine. Les essais sont effectués sur des lots de 5 rats selon un protocole inspiré de JANSSEN et col. (Arzneim.- Forsch. 1965, 15, 104-117, 1967, 17, 41-854). Chaque animal est placé individuel- lement dans une bote en plexiglas (20 x 10 x 10 cm, NICOLET) dont le fond est recouvert d'une mince couche de frisure de bois. Une dose de 1,5 mgjks de chlorhydrate d'apomorphine est injectée par voie intraveineuse, une demi heure après l'adminis- tration intrapéritonéale du composé étudié. Les animaux sont observés pendant une minute, 15 minutes après l'injection de l'apomorphine. Les mouvements stéréotypés de la sphère buccale sont évalués selon BAISSIER et SIMON (Thérapie, 1970, 25, 933-949) : pas de réaction caractéristique (0), quelques reniflements, léchages et machonnements (1), reniflements intenses et léchages continus (2), machonnements continus (3) L'intensité des stéréotypies est exprimée sous la forme d'un score compris entre 0 et 15 correspondant à la somme des valeurs obtenues sur les Sratsd'un lot, 15 minutes après l'injection de l'apomorphine. On constate que le chlorhydrate de 3-(1-propyl 1,2,5,6tétrahydropyridin-3-yl) phénol antagonise les stéréotypies à l'apomorphine à partir de la dose de 10 mg/kg. 2. - Comportement de rotation après lésion unilatérale du faisceau nigrostriatal par la 6-hydroxydopamine. Technique : La lésion est effectuée chez des rats mâles de 220 g environ par injection unilatérale dans le faisceau dopaminergique nigrostrié, de 8 ,ug de 6-hydroxydopamine en solution à 2 (U. Ungerstedt, Acta Physiol. Scand. 1971, 82 suppl. 367, 6993). Chez de tels animaux, les agonistes dopaminergiques directs, tels que l'apomorphine, administrée par voie générale, entraînent un comportement de rotation dans la direction contralatérale au coté lésé. Les produits à tester sont administrés, par voie intrapéritonéale, au moins 5 semaines après la lésion. Les animaux sont placés dans un rotomètre automatisé qui permet de compter le nombre de rotations effectuées par chaque animal dans les deux sens. Pour évaluer l'activité agoniste dopaminergique, les produits à tester sont adminIstrés, et l'on observe les rotations contralatérales ainsi provoquées. Pour évaluer l'activité antagoniste dopaminergique, l'on administre les produits à tester, puis de l'apomorphine, et on observe la diminution du nombre de rotations qui sont provoquées par l'apomorphine. Cn constate que - le bromhydrate de 4-(1-propyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) 1,2-benzène diol provoque des rotations contralatérales à la dose de 10 mg/kg; - le chlorhydrate de 3-(1-propyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) phénol et le produit de l'exemple 3 antagonisent les rotations induites par l'apomorphine respectivement à la dose de 10 mg/kg et de 20 mg/kg; - le produit de l'exemple 2 possède, à la fois, des propriétés agonistes et antagonistes dopaminergiques à la dose de 20 mg/kg. 3. - Activité antiémétique L'antagonisme vis-à-vis des vomissements provoqués par l'apomorphine est étudié chez le chien (CHEN et ENSOR J. Pharmac. exp. Therap. 1959, 93, 245-250). Le nombre de vomissements provoqués par une injection sous cutanée de 0,1 mg/kg de chlorhydrate d'apomorphine est déterminé sur chaque animal 8 jours avant l'essai. Le composé étudié, mis-en solution aqueuse, est administré par voie sous cutanée à des doses variables, une demi heure avant le chlorhydrate d'apomorphine. Le bromhydrate de 4-(l-propyl l,215,6-tétrahydropyridin- 3-yl). 1,2-benzène diol et le chlorhydrate de 3-(l-propyl 1,2,5,6tétrahydropyridin-3-yl) phénol antagonisent les vomissements provoqués par l'apomorphine. 4. - Etude de la toxicité aiguë. Cn a évalué les doses létales DLg des différents composés testés après administration par voie orale chez la souris. On appelle DLC la dose maximale ne provoquant aucune mortalité au bout de 8 jours. Les résultats obtenus sont les suivants produit de la demande de brevet principal DLo en mg/kg Bromhydrate de 4-(1,2,5,6-tétrahydropyridin- 300 3-yl) 1,2-benzène diol Bromhydrate de 4-(1-propyl 1,2,5,6-tétrahy dropyridin-3-yl)1,2-benzène diol > 1000 Bromhydrate de 3- (1,2,5, 6-tétrahydropyridin- 400 3-yl) phénol Chlorhydrate de 3-(1-propyl 1,2,5,6-tétrahy- 200 dropyridin-3-yl) phénol 200 Produits des exemples de la présente demand DL0 en mg/kg 2 # 400 3 200 REVENDICATIONS 1.- Les produits répondant la formule (l), telle que définie à la revendication 1 de la demande de brevet principal, de formule (I') dans laquelle R1 représente un radical p'nényléth.yl, éthyl, cyclopropylméthyl, 2-hydroxy 2-phényléthyl ou allyl, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 2.- Le fumarate de 3-(1-phényléthyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3yl) phénol. 3.- L'oxalate neutre de 3- (1-éthyl 1,2,5, 6-tétrahydropyridin-3 -yl) phénol. 4.- Le fumarate neutre de 3-(1-cyclopropylméthyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) phénol. 5.- Le fumarate neutre d'&alpha;-//3-(3-hydroxyphényl) 1,2, 5,6-tétra- hydropyridin-1-yl/ méthyl/ benzène méthanol. 6.- Le fumarate neutre de 3-(1-allyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin3-yl) phénol. 7.- Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'hydroxyphényl tétrahydropyridine tels que définis par la formule générale (I) de la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 8.- Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'hydroxyphényl tétrahydropyridine tels que définis à l'une des revendications 2 à 6. 9.- Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicamentis tels que définis à l'une des revendications 7 ou 8. 10.- A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des dérivés répondant à la formule (I') de la revendication 1, les produits de formule (II') dans laquelle R1 représente un radical phényléthyl, éthyl, cyclopropylméthyl, 2-hydroxy 2-phényléthyl ou allyl, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.