FR 2521856 A1 19830826 FR 8202740 A 19820219 2 I2 12521856 La présente invention a trait au domaine des médicaments et concerne des compositions à base d'éthers-oxydes ou d'éthers-oxites d'alcoylaminoalcools comme ingrédients actifs et destinées notamment au traitement des maladies de l'oeil dont en particulier le glaucome. On a déjà signalé l'activité béta-bloquante et les pro- priétés antihypertensives d'ortho amino-oximes aromatiques de formule générale: A = N-TO CH 2-CHOH-CH 2-NH-R, dans laquelle R est un reste ali- phatique alors que A est un radical renfermant au moins un noyau aroma- tique (brevet français N 76 03282 du 6 février 1976) Toutefois, lors- qu'on utilise de tels dérivés ou leurs sels pharmaceutiquement accepta- bles dans le traitement des glaucomes, comme par exemple le maléate de timolol, on constate souvent des effets secondaires indésirables tels que, notamment, des troubles bronchiques (asthme) ou cardiovasculaires (hypotension orthostatique, ralentissement du pouls). On connait par ailleurs, en tant que produits chimiques, des ortho-aminooximes dans lesquelles le reste A ci-dessus peut-être aliphatique (G Leclerc & al J Med chem 23, 6, p 620-624, 1980) Ce- pendant, aucune application thérapeutique en particulier comme médica- ment, dont dans le domaine ophtalmologique, n'a été signalée et étudiée pour de tels produits. Or, il a maintenant été trouvé que certaines amino-oximes aliphatiques présentaient de remarquables propriétés antihypertensives et antiglaucomateuses, sans conséquences secondaires dans l'emploi com- me cela est le cas pour des produits homologues. Il a en outre été trouvé que des éthers-oxydes de dérivés alcoylaminoalúphatiques du même groupe que ci-dessus possédaient égale- ment les mêmes propriétés avec une toxicité moindre que les éthers-oxi- mes à radicaux aromatiques. L'invention a donc pour objet des compositions pour médi- caments oculairesdans lesquelles on met en oeuvre comme agent actif au moins un composé appartenant à la formule générale: Rl-O CH 2 CHOH-CH 2NH-R 2 ( 1) dans laquelle: R 1 est choisi dans le groupe constitué par: a) un reste alcoyle, linéaire ou ramifié, ou un reste aminoal- coyle; b) un groupe du type N R 3, R 3 étant un reste alcoyle, alcoylidène ou cycloalcoyle. 2 2521856 R 2 est constitué par un radical alcoyle inférieur (C 1 à C 5), linéaire ou ramifié. Ainsi, les composés utilisables selon l'invention peuvent être considérés soit comme éthers-oxydes (cas a) soit comme des éthers- oximes (cas b) d'aminoalcools aliphatiques. En pratique, on peut citer, à titre non limitatif, com- me produits entrant dans le cadre précité, des composés pour lesquels R 2 est un radical éthyle, propyle et de préférence: isopropyle et tertio- butyle; Rl est: méthyle, éthyle, butyle, isobutyle, isopropyle, amino- propyle, aminobutyle etc; R 3 est constitué notamment par un reste al- coyle ou alcoylidêne linéaire ou ramifié ayant 2 à 10 atomes de carbone comme par exemple: CH 3-(CH 2)4-CH =, CH 3-(CH 2)2 C(CH 3)2, (CH 3)2 C =, CM 3 (C'2)2 CH (CH 3) CH 2 CH =, CH 3-CH= C (CH 3)-CH =, CH 3 (CH 2)8-CH m, (cyclopropyl)2 C =, (cyclopropyl)C (CH 3) =, etc. Des médicaments à base de produits susvisés et destinés à l'administration par voie locale, sous forme de solutions aqueuses, collyres, suspensions aqueuses et pommades ophtalmiques, se sont révélés très efficaces comme antihypertensifs et antiglaucomateux, en particu- lier lors du traitement des glaucomes lorsque la pression intraoculaire est supérieure à 22 mm de mercure Des séries d'expériences et observa- tions, faites sur des collyres préparés selon l'invention avec 0,1 à 1 % en poids d'agent actif, dans les domaines: toxicologie, pharmacologie, thérapeutique ont donné des résultats très intéressants. Au plan de la toxicité, les expériences d'administra- tion par voie orale et par voie intrapéritonéale à des souris et à des rats ont montré une absence totale de toxicité aiguë et une dose léthale DL 50 nettement supérieure aux doses maximales d'administration Le test cytogénétique de mutagènèse (ou test micronucleus) s'est avéré négatif chez le rat En outre, l'indice d'irritation oculaire est pratiquement nul chez le lapin et l'on a pu conclure à une très bonne tolérance dans l'oeil de l'homme. Dans le domaine pharmacologique, les résultats d'expé- rimentations sur les lapins ont été hautement significatifs Les easais de mesure de degré d'allergénicité (test de Magnusson), effectués sur cobayes, ont montré qu'il ne pouvait se produire aucun accident allergique. Par ailleurs, les expériences d'activité mutagène sur diverses bactéries ont permis de conclure à l'absence de pouvoir mutagène des substances conformes à l'invention. 3 2521856 Enfin, les séries de nombreuses études cliniques sur mala- des, entreprises en divers centres hospitaliers par des experts clini- ciens en ophtalmologie, ont mis en évidence la grande efficacité du mé- dicament. En pratique, les compositions selon l'invention sont par- ticulièrement aptes à l'utilisation comme collyres Outre le consti- tuant actif (ou mélange) choisi dans la classe susvisée de formule ( 1), le collyre peut renfermer divers autres constituants à fonctions diver- ses et jouant notamment les r 8 les: d'agents isotoniques, comme par exemple le chlorure de sodium ou le ehlorurede potassium; d'agents tam- pons, comme par exemple les phosphates de sodium ou de potassium, le bo- rate de sodium: éventuellement d'agents conservateurs comme par exemple des sels de mercure non toxiques, les ammoniums quaternaires, les sels de chlorhexidine Bien entendu, comme dans le cas des autres collyres, les compositions sont diluées par de l'eau distillée. La dose usuelle, variable selon le sujet à traiter et l'af- fection en cause, peut être par exemple de I à 4 applications par jour, d'un collyre renfermant de 0,1 Z à I % de principe actif, chez l'homme. A titre d'EXEMPLE non limitatif des propriétés et de l'ap- plication de compositions selon l'invention, on indiquera ci-dessous les résultats résumés de l'étude pharmacologique, en vue de l'activité anti- glaucomateuse, entreprise sur des lapins albinos avec divers collyres se- lon l'invention, par comparaison avec des collyres ayant les mêmes con- centrations en éthers-oxydes aromatiques d'aminoalcools de type connu, notamment le maléate de timolol, de formule ci-dessous G Ng -TOCH 2 0-CH CH 2 H-CH -NH-C (CH 3)3 N N Les collyres expérimentés selon l'invention avaient la composition suivante agent actif (voir ci-dessous) 0,05 à 0,5 g Z créatinine 0,5 g % acide citrique 0,5 g % chlorure de sodium 0,225 g Z hydroxyéthylcellulose 0,2 g Z soude quantité pour avoir p H 7,3 eau purifiée q s;p pour 100 ml Parmi les agents actifs de formule ( 1) on a expérimenté entre autres les produits dans lesquels on avait: R 1 = (CH 3)2 CH-CH 2; R 2 = -C(CH 3)3 R 1 (CH 3)2 -CH; R 2 = CH(CH 3)2 Ri = CH 3; R 2 = C(CH 3)3 R 1 = C (CH 3) = N; R 2 = C(CH 3)3 R 1 = CH 3 (CH 2)4 -CH = N; R 2 = isopropyle R 1 = (CH 3)2 C N-; R 2 = isopropyle les doses d'agent actif dans le collyre étant de 0,1 Z puis 0, 25 % et 0,50 Z (en poids du collyre). Les expérimentations ont été menées sur des séries de lapins albinos néozélandais de 3,5 à 4,5 kg en opérant en double aveugle avec chacune des dilutions ci-dessus et avec des repos thérapeutiques entre les traitements Des mesures sans traitement ont également été faites, par anesthésie locale de l'oeil des lapins avec de la posicaine, afin de pouvoir suivre l'évolution de la P I O (pression intra-oculaire) chez les animaux. On a provoqué un glaucome dans les yeux droits des lapins par injection intra-oculàire de: alpha-chymotrypsine selon la méthode de SEARS (Am J ophtalmo 1974, 71 p 378) modifiée par VAREILLES & al (Am J ophtalmo 1979, 2 10, p 561) La présence du glaucome est caractérisée par la détermination du coefficient d'écoulement, à partir de mesures tonographiques, l'oeil étant considéré comme glaucomateux lorsque ce coefficient est inférieur à 0,12 (ZANEN, J FR ophtalmol 1980, 3, 9, p 209-218). Les P I O étaient mesurées toutes les demi-heures au cours des 3 premières heures puis toutes les heures jusqu'à la 7 ème heure. Parallèlement, on mesurait l'effet d'anesthésie locale, chaque mesure étant faite sur les deux yeux en même temps, les résultats de l'oeil gauche non traité servant d'essais-tnémoins. L'ensemble des résultats obtenus n'est pas donné ici avec tous les détails mais il peut être résumé comme suit: Pour, pratiquement, toutes les compositions de collyre selon l'invention avec l'un quelconque des 5 agents actifs précités, on obtenait une efficacité supérieure à celle des dérivés du Timolol, à concentrations égales, dans l'activité antiglaucoma- teuse; ceci joint à une grande rapidité d'action En moyenne, pour les 5 agents actifs, la P I O passait par un minimum trois heures après l'instillation et ne retrouvait pas sa valeur initiale après un temps de sept heures. l'effet anesthésique produit par les diverses compositions sur la cornée de lapin était généralement nul ou très faible pour Les composés de l'invention contrairement au cas du timolol. L'action hypotensive ne variait pas de manière significative avec la concentration pour tous les produits expérimentés. L'efficacité des produits actifs selon l'invention passait par un maximum pour les diverses concentrations précitées, la dose optimum étant de 0,1 %, 0,25 % ou encore 0,50 Z selon les cas (Z par rapport au poids total de collyre). L'étude d'activité sur la pression intra-oculaire normale chez l'homme a montré que les médicaments testés faisaient chuter rapidement la pression intra-oculaire après instillation d'une seule goutte de collyre Chez les malades atteints de glaucome chronique à angle ouvert, la chute tensionnelle moyenne était de 13 à 16 mm Hg pour une instillation de collyre dosé à 0,25 X en principe actif. Enfin, les essais cliniques sur l'homme n'ont pas permis de mettre en évidence les effets secondaires tels que par exemple troubles bronchiques ou cardiovasculaires constatés consécuti- vement à l'emploi d'éthers-oxydes ou d'éthers-oximes de consti- tution voisine de celle des produits de l'invention. Les nouveaux collyres selon l'invention se sont révélés 9 tre, d'une façon générale, d'excellents a-bloquants avec une activité ( 2 spécifique. 6 252 2521856 -R E V E N D I C A T I O N S- 1 Compositions pharmaceutiques à activité i -bloquante, spécialement aptes au traitement des maladies de l'oeil dont le glau- come, caractérisées en ce qu'elles renferment comme agent actif une quantité efficace d'au moins un éther-oxyde ou éther-oxime d'aminoalcanol de formule générale: R -O-CH 2-CHOH-CH 2-NH-R 2 R 1 OC 2 2 2 ( 1) dans laquelle R est choisi dans le groupe constitué par: un reste alcoyle linéaire ou ramifié; un reste aminoalcoyle; un groupe du type -N = R 3, R 3 étant un radical alcoyle j alcoylidène ou cycloalcoyle R est constitué par un radical alcoyle inférieur, linéaire ou ra- mifié, contenant I à 5 atomes de carbone. 2 Compositions selon la revendication 1, dans la formule ( 1) desquelles: R 1 est méthyle, isopropyle, isobutyle, aminopropyle, aminobutyle; R 2 est isopropyle,tert-butyle; R 3 est un reste alooyle ou alcoylidène ayant 2 à 10 atomes de carbone. 3 Utilisation des compositions selon l'une quelconque des re- vendications I ou 2 sous la forme de collyres contenant 0,1 à 1 % en poids d'un produit de formule ( 1) dans une solution aqueuse contenant les autres ingrédients et/ou adjuvants de type connu en soi.