FR 2518991 A1 19830701 FR 8221930 A 19821228 2518991 " Ester d'un dérivé -de 4-hydroxyméthyl- 1-phtalazone et sel de celui-ci. La présente invention est relative à un ester d'un dérivé de 4hydroxyméthyl-1-phtalazone ainsi qu'à un sel de celui-ci. Le composé tel que des 4-hydroxyméthyl-7-alcoxy- carbonyl-6,8-diméthyl-1-phtalazones (dénommé par la suite dérivé de 4hydroxyméthyl-1-phtalazone) est représenté par la formule générale (I) j N 3 I dans laquelle R 1 représente un groupe alcoyle inférieur, et en particulier le composé dans lequel R 1 est un groupe éthyle a été trouvé par un des inventeurs de la présente invention, ISHIKAWA, au cours de l'étude de la structure et de l'activité d'une série de dérivés de phtalazone et a reçu le nom de PHTHALAZINOL Le composé présente une très forte aptitude à supprimer l'agglutination des pla- quettes et une très forte aptitude à inhiber la phospho- diestérase, et on pense qu'il va constituer un médicament thérapeutique pour le traitement d'apoplexie cérébrale, de thrombose cérébrale, d'athérosclérose et similaires (voir brevet US 3 963 716). Le composé conforme à la présente invention est obtenu par estérification du groupe hydroxyméthyle en position 4 du composé représenté par la formule générale (I) avec de l'acide sulfurique, de l'acide phosphorique, un acide dibasique ou tribasique, un acide dibasique portant un groupe amino substitué ou non substitué ou bien un acide uortant un ou deux groupes amino substitués ou non substitués, et son aptitude à être absorbé par les voies digestives et-sa solubilité dans l'eau sont tout à fait excellentes De plus, comme le composé selon l'invention manifeste ses effets alors qu'il est converti en le com- posé représenté par la formule générale (I) à l'intérieur des corps vivants, le composé selon la présente invention convient extrêmement bien en tant que pré-médicament du composé représenté par la formule générale (I). La présente invention concerne un ester d'un dérivé de 4-hydroxyméthyl-1phtalazone représenté par la formule générale CH O-R CH 3 2 I | (II) NH R OOC CE 3 O dans laquelle Rl 'est un groupe aldoyle inférieur contenant 1 à 6 atomes de carbone, et o R 2 est un radical -SO 3 H, -P OH (dans laquelle R 3 est un atome d'hydrogène, un groupe al- coyle inférieur contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle contenant 6 à 12 atomes de carbone ou un groupe aralcoyle contenant 7 à 15 atomes de carbone), ou un groupe résiduel représenté par la formule -C- W o {dans laquelle W est un groupe formé par élimination d'un atome d'hydrogène d'un cycle d'une imine cyclique de 4 ou atomes de carbone, qui peut être substitué par un grou- pe hydroxyle}, 2518991 T' ou un groupe résiduel représenté par la formule -X-Y I {dans laquelle X est un groupe résiduel formé par élimi- nation de 3 atomes d'hydrogène d'un alcane inférieur con- tenant 1 à 6 atomes de carbone, d'un alcène contenant 2 à 6 atomes de carbone, d'un cycloalcane contenant 5 à 7 atomes de carbone ou d'un hydrocarbure aromatique conte- nant 6 à 12 atomes de carbone; ce groupe résiduel peut être substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par les groupes hydroxyle, mercapto, méthyl- mercapto, guanidino, carbamoyle, imidazolyle, indolyle, phényle et hydroxyphényle, l'un des radicaux Y et Z est un atome d'hydrogène, un groupe carboxyle ou un groupe résiduel représenté par R / R 4 la formule -N (dans laquelle R 4 et R 5 représentent R 5 respectivement un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur contenant 1 à 6 atomes de carbone qui peut être substitué par un groupe hydroxyle, alcoxy inférieur, al- coylmercapto inférieur ou alcoxycarbonyle inférieur, ou un groupe aralcoyle contenant 7 à 12 atomes de carbone, dont le groupe aryle peut être substitué par un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxyle, amino, nitro, un atome d'halogène ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur, et R 4 et R 5 peuvent former un hétérocycle avec l'atome d'azote de cette formule), et l'autre des radicaux Y et Z est un groupe carboxyle ou un /R 4 groupe résiduel représenté par la formule -N R 5 (dans laquelle R 4 et R 5 sont tels que définis plus haut)}, ainsi qu'un sel de celui-ci. Dans les dessins ci-joints, la figure 1 est un graphique montrant la relation qui existe entre la con- centration de PHTHALAZINOL dans le plasma du lapin et le temps écoulé après administration de l'ester du dérivé de 4-l(L-prolyl)oxyméthyt 7-1-phtalazone, en prenant la concen- tration (microgramme/ml) en ordonnées et le temps (min) en abscisses, la ligne continue () correspondant au cas d'une injection intraveineuse à la dose de 5 mg/kg et la ligne en pointillés (b correspondant au cas d'une in- jection intraveineuse à la dose de 1 mg/kg; la figure 2-1 est un graphique montrant la relation existant entre la variation de la pression sanguine et le temps écoulé après injection intraveineuse d'une solution saline physiologi- que; la figure 2-2 est une courbe montrant la relation existant entre la variation de la pression sanguine et le temps écoulé après une injection intraveineuse de 5 mg/kg de l'ester de 4-f(L-prolyl)oxyméthyl 7-1-phtalazone (cor- respondant à 3,35 mg/kg de PHTHALAZINOL), en portant la variation de pression sanguine (mm Hg) en ordonnées et le temps (secondes) en abscisses; et la figure 3 est une courbe montrant la relation existant entre la concentra- tion de PHTHALAZINOL dans le plasma du lapin (microgramme/ ml) et le temps écoulé après injection de PHTHALAZINOL ou de l'ester de 4-l(Lprolyl)oxyméthyl J-l-phtalazone dans le duodénum du lapin, la concentration étant portée en ordonnées et le temps en abscisses, la ligne reliant les points blancs (o-o) correspondant à l'injectioni v de 50/ kg de PHTHALAZINOL et la ligne reliant les points noirs (.-) correspondant à l'injectioni v de l'ester d 4-l(L- prolyl)oxyméthyl 7-l-phtalazone ( 74,6 mg/kg; correspondant à 50 mg/kg de PHTHALAZINOL). Le groupe R 1 de l'ester du dérivé de 4-hydroxy- méthyl-l-phtalazone représenté par la formule générale (II), à savoir un groupe alcoyle de 1 à 6, atomes de car- bone, ramifié ou non, tel que par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, 2-méthvlbutyle, hexyle, isohexyle, 2-méthyl- pentyle, 3-méthylpentyle, 2-éthylbutyle et similaires. Le groupe R 2 de l'ester peut être par exemple O OR Il/ 3 un groupe -SO 3 H, -P ou -CO-W. OH O O OR Le groupe R 3 de la formule -P peut être N OH un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe aryle ou un groupe aralcoyle Comme groupe alcoyle, on peut citer un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, qui peut être ramifié, tel que par exemple les groupes mé- thyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, 2-méthylbutyle, hexyle, isohexyle, 2-méthylpentyle, 3méthylpentyle, 2-éthylbutyle et similaires Comme groupe aryle, on peut citer un groupe aryle de 6 à 12 atomes de carbone, tel que les groupes phényle, naphtyle, méthylphényle, chlorophényle et simi- laires Comme groupe aralcoyle, on peut citer un groupe aralcoyle de 7 à 12 atomes de carbone, tel que le groupe benzyle, phénéthyle et similaires. Le groupe W dans la formule -CO-W peut être en premier lieu un groupe formé par élimination d'un atome d'hydrogène d'un cycle d'une imine cyclique de 4 à 5 ato- mes de carbone, qui peut être substitué par un groupe hy- droxyle tel que les groupes 2 ou 3-pyrrolidino, 2-, 3- ou 4-pipéridino, 3-hydroxy-2-pyrrolidino, 4-hydroxy-2- pyrrolidino et similaires Par exemple, on peut citer la proline et l'hydroxyproline. En second lieu, W est un groupe représenté par la formule -X-Y Le groupe X dans la formule -X-Y peut Z Z être un groupe résiduel formé par élimination de 3 atomes d'hydrogène d'un alcane inférieur, d'un alcène inférieur, d'un cycloalcane ou d'un hydrocarbure aromatique et le 2518991 i groupe résiduel peut être substitué par un groupe hydroxy- le, mercapto, méthylmercapto, guanidino, carbamoyle, imi- dazolyle, indolyle, phényle ou para-hydroxyphényle. L'alcane inférieur utilisé pour former -X est un groupe alcane inférieur de 1 à 6 atomes de carbone qui peut être ramifié Par exemple, l'alcane inférieur peut - être choisi parmi les alcanes suivants: méthane, éthane, propane, butane, isobutane, pentane, isopentane, 2,2-di- méthylpropane, hexane, isohexane, 3-méthylpentane, 2,2- diméthylbutane, 2,3-diméthylbutane, 2-éthylbutane, 4-gua- nidinobutane, carbamoyléthane, carbamoyl-pronane, mercap- toéthane, méthylmercaptopropane, 4-imidazolyléthane, 3- indolyléthane, phénylméthane, phényléthane, o-, m et p- méthylphénylméthane, o-, m et p-éthylphénylméthane, o-, m et p-éthylphényléthane, phénylpropane, 2-méthyl-3-phé- nyléthane, 1 et 2-naphtylméthane, 1 et 2-naphtyléthane, o-, m et p-hydroxyphényléthane, hydroxyéthane, 2-hydroxy- propane, 1,2-dihydroxyéthane et similaires. L'alcène inférieur utilisé pour former -X est un alcène inférieur de 2 à 6 atomes de carbone, qui peut être ramifié Par exemple, l'alcène inférieur peut être choisi parmi les alcènes suivants: éthylène, propylène, 1-butène, 2-butène, 1,1-diméthyléthylène, 1-pentène, 2- pentène, 2-méthyl-l-butène, 3-méthyl-1-butène, 2-méthyl- 2-butène, 1-hexène, 2-hexène, 3-hexène, 2-méthyl-1-pen- tène, 3-méthyl-1-pentène, 4-méthyl-l-pentène, 2-méthyl- 2-pentène, 3-méthyl-2-pentène, 4-méthyl-2-pentène, 2,3- diméthyl-l-butène, 2,3-diméthyl-2-butène, styrène et si- milaires. Le cycloalcane utilisé pour former -X est un cycloalcane de 5 à 7 atomes de carbone tel que le cyclo- pentane, cyclohexane, méthylcyclopentane, 1,1-diméthylcy- clopentane, 1,2-diméthylcyclopentane, 1,3-diméthylcyclo- pentane, méthylcyclohexane et similaires. L'hydrocarbure aromatique utilisé pour former -X est un hydrocarbure aromatique de 6 à 12 atomes de carbone tel que le benzène, o-, m et phydroxybenzène, naphtalène et 1 et 2-hydroxynaphtalène et similaires. L'un des radicaux Y et Z dans la formule -X-Y Z est un atome d'hydrogène, un groupe carboxyle ou un groupe- R 4 représenté par la formule -N, tandis que l'autre des R 5 groupes Y et Z est un groupe carboxyle ou un groupe repré- R 4 senté par la formule -N R 5 Les groupes R 4 et R 5 dans le groupe représenté R par la formule -N peuvent être un atome d'hydrogène, R 5 un groupe alcoyle inférieur et un groupe aralcoyle Le groupe alcoyle inférieur est un groupe alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone qui peut être ramifié et sub- stitué par au moins un membre choisi dans le groupe formé par le groupe hydroxyle, alcoxyle inférieur, alcoylmercap- to inférieur et alcoxycarbonyle inférieur Par exemple, on peut citer à titre de groupe alcoyle les groupes mé- thyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, 2-méthylbutyle, 2-hydroxy- éthyle, 3-hydroxypropyle, 2-méthoxyéthyle, 2-éthoxyéthyle, 2-isopropoxyéthyle, 2-mêthylmercaptoéthyle, méthoxycarbo- nylméthyle, éthoxycarbonylméthyle, 2-méthoxycarbonyléthyle, 2-éthoxycarbonyléthyle et similaires. Le groupe aralcoyle est un groupe aralcoyle à chaine droite ou ramifiée de 1 à 5 atomes de carbone sub- stitué par un groupe aryle tel qu'un groupe phényle, naph- tyle et similaires, qui peut être substitué par un groupe alcoyle inférieur, alcoxyle inférieur, hydroxyle, amino, nitro, un atome d'halogène ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur Par exemple, on peut citer à ce propos les groupes benzyle, phénéthyle, 1-naphtylméthyle, p-chloro- benzyle, p-hydroxybenzyle, p-méthylbenzyle, p-méthoxyben- zyle, m-nitrobenzyle, m-méthoxybenzyle et similaires. Comme exemple concret des radicaux R 4 et R 5 for- R 4 mant un hétérocycle avec l'azote du groupe -N, on R 5 peut citer les groupes suivants: morpholino, pipéridino, pipérazino, N-méthylpipérazino, N-benzylpipérazino, N- éthoxycarbonylpipérazino et similaires O Dans le cas o W dans la formule -C-W est un groupe représenté par la formule -X-Y, on peut citer un Z groupe résiduel formé par élimination d'un groupe carbo- xyle d'un acide dibasique tel que les acides succinique, glutarique, maléique, fu-narique, glutaconique, phtalique, téréphtalique, cyclohexanedicarboxylique, tartrique, ma- lique et similaires: celui d'un acide tribasique tel que l'acide citrique et similaires; celui d'un acide mono- aminocarboxylique tel que de glycine, alanine, acide a- aminobutyrique, valine, leucine, isoleucine, phénylalanine, tyrosine, tryptophane, sérine, thréonine, cystéine, méthio- nine, histidine, arginine, asparagine, glutamine, e-ala- nine, acide y-aminobutyrique, ou c-aminoca Droique, N-mé- thylglycine, N,N-diméthylglycine, N,N-diéthylglycine, N,N- dibenzylglycine, N-méthyl-N-benzylglycine, acide morpho- linoacétique, N-( 2-hydroxyéthyl)glycine et similaires: celui d'un acide diaminomonocarboxylique tel que la ly- sine, ornithine et similaires; et celui d'un acide mono- aminodicarboxylique tel que l'acide aspartique et l'acide glutamique. Les exemples concrets représentatifs des esters de dérivé de 4-hydroxyméthyl1-phtalazone sont représentés 2518991- ci-aorès 1 Sulfate de 4-hydroxyméthyl-6, 8-diméthyl-7-éthoxycarbo- nyl 1-phtalazone. 2 4-Z nyl-1-phtalazone. 3 4-Zlbernzylphosphoryl) oxyméthyl 7-6, 8- diméthyl-7-éthoxy-. carbonyl 1-phtalazone. 4 4-l-(éthylphosphoryl) oxyméthyll 7-6, 8-diméthyl-7-éthoxy- carbonyl- 1 -phtalazone. 5 4-l-(phénylohosiohoryl) oxyméthy J,7-6, 8-diméthyl-7-éthoxy- carbonyl-1 -phtalazone. 6 4-J,(glycyl) oxyméthy J-7-6, 8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl- 1-phtalazone. 7 4-l 1-phtalazone. 8 4-l(L-séryl) oxymnéthyl 7-6, 8-dimnéthyl-7-éthoxycarbonyl- 1-ohtalazone. 9 4-l(L cystéinyl) oxymnéthyl_ 7-6, 8-diméthyl-7 éthoxycar- bonyl-1-phtala zone. 10 4-f-(DL- a-aminobutanoyl) oxyméthyl'7/-6, 8-diinéthyl-7- éthoxycarbonyl-1-phtalazone. 11 4-l-(L-thréonyl) oxyméthyl 3 "-6, 8-diméthyl-7-éthoxycarbo- nyl-1-phtalazone. 12 4-l-(L-a-aspartyl) oxyméthyll-6, 8-diméthyl-7-éthoxycar- bon yl-1-phtalazone. 13 4-l'(L-leucyl) oxyméthyl-7-6, 8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl- i 1-phtalazone. 14 4-l-(L-r L-glutamyl) oxyméthyl-i-6, 8-diméthyl-7-éthoxycar- bonyl-1-phtalazone. 15 4-l-(L-ac-giutaminyl) oxyrnéthyl-7-6, 8-diméthyl-7éthoxy carbonyl-1-phtalazone. 16 4-l-(L a-asparaginyl) oxyméthyl_l-6, 8-diméthyl-7-éthoxy- carbonyl-1-phtalazone. * 17 4-Z 1-phtalazone. 2 5 18 9 9 1 - 18 4-Z-(L-métliionyl)oxyméthyl-7-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbo- nyl-1-phtalazone. 19 4-Z-(L-isoleucyl)oxyméthyl'/-6,8-diméthyl 7-éthoxycarbo- nyl-1-phtalazone. 20 4-,(-r(L-arginyl) oxyméthyl 7-6, 8-diméthyl-7éthoxycarbo- nyl-1-phtalazone. 21 4-AL-lysyl)oxyméthy 17-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl- 1-phtalazone. 22 4-Z(L-histidyl)oxyméthy 17-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbo- nyl-1-phtalazone. 23 4-Z-(L-ohénylalanylioxyméthy-l,; 7-6,8-diméthyl-7-éthoxy- carbonyl-1-phtalazone. 24 4-Z(L-tyrosyl)oxyméthyl,7-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbo- nyl-1-phtalazone. 25 4-Z-(L-tryptophyl)oxyméthy L 7-6,8-diméthyl-7-éthoxycar- bonyl-1-phtalazone. 26 4-Z-(O-alanyl)oxyméthy 17-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl- 1-phtal,,ezone. 27 4-Z-(Y-aminobutanoyl)oxyméthy 17-6,8-diméthyl-7-éthoxy- carbonyl-l-l Dhtalazone. 28 4-zr(c-aminocaproyl)oxyméthy 17-6,8-diméthyl-7-éthoxy- carbonyl-1-phtalazone. 29 4-Z( 3-carboxypropionyl)oxyméthy 17-6,8-diméthyl-7- éthoxycarbonyl-1-Dhtalazone. 30 4-41 ( 3-carboxypropénoyl)oxyméthy 17-6,8-dilnéthyl-7- éthoxycarbonyl-1-phtalazone. 31 4-ZI 4-carboxybutanoyl)oxyméthy 17-6,8-diméthyl-7-éthô- xycarbonyl-1-phtalazone. 32 4-Z-( 4-carboxy-2 ou 3-buténoyl)oxyméthy 17-6,8-diméthyl- 7-êthoxycarbonyl-1-Dhtalazone. 33 4-Z( 3-carboxy-2 ou 3-hydroxypropionyl)oxyméthy 17-6,8- dim 4-thyl-7-éthoxycarbonyl-1-Dhtalazone. 34 4-D 3-carboxy-2,3-dihydroxy Droi Dionyl)oxyméthy 17-6,9- diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1-ohtalazone. 35 4-t-( 3-carboxypropionyl)oxyméthy L 7-6,8-diméthyl-7-mé- 2518991- thoxycarbonyl-1 -phtalazone. 36 4-(-( 3-carboxytropionyl) oxyméthyl)-6, 8-diméthyl-7-n-. propyloxycarbonyl 1-phtalazone. 37 4-l(N méthylaminoacétyl) oxyméthylj 7-6, 8-diméthyl-7 éthoxycarbonyl 1phtalazone. 38 4-((N,N-diméthylaminoacétyl) oxyméthyl,7-6, 8-diméthyl - 7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone. 39 4-l-(N,N-diéthylaxninoacétyl) oxyméthy J 7-6, 8-diméthyl-7- éthoxycarbonyl-1-phtalazone. 40 4-l-(N,N-dibenzylaminoacétyl) oxyméthyl,7-6, 8-diméthyl- 7-éthoxycarbonyl 1-Dhtalazone. 41 4-(-(N méthyl-N-benzylaminoacétyl) oxymnéthylj-6, 8-dimé- thyl-7-éthoxycarbonyl 1-phtaliazone. 42 4-l(moroholinoacétyl) oxyméthyll-6, 8-diméthyl-7-éthoxy- *carbonyl-1-Dhtalazone. 43 4-%N ( 2-hydroxyéthyl) aminoacétoxymnéthyl,7-6, 8-diméthyl- 7-éthoxycarbonyl-1 -Dhtalazone. 44 4-/7 ( 2-oyrrolidinylacétyl) oxyméthy J 7-6, 8-diméthyl-7- éthoxycarbonyl-1-ohtalazone. 45 4-l(pioéridinoacétyl) oxymnéthylj-6, 8-diméthyl-7-éthoxy- carbonyl-1-phtalazone. 46 4-l{ 4- méthyl-1-oipérazinylacétyl) oxyméthy 3 j-6, 8-dimé- thyl-7-éthoxycarbonyl 1-Dht-alazorie. 47 4-j(o-carboxybenzoyl) oxymtéthy Jj 7-6, 8-diméthyl-7-éthoxy- carbonyl-1-phtalazone. 48 4-j'( 2-carboxycyclohexylcarbonvl) oxyméthyl 7-6, 8-dimé- thyl-7 n-propyloxycarbonyl-1-phtalazone. Parmni les composés mentionnés ci-dessus, on pré- f ère le sulfate du no 1, l'ester iihosmhorique du N O 2, les dérivés d'amino-acide des N O 6 à 28 et 37 à 41 et 43 et les dérivés d'acide Dolycarboxylique aliohatique des no 29, 31 et 33 à 36 On préfère encore davantage les dérivés d'ci-amino-acide des N O 6 à 25 et les dérivés d'acide polycarboxylique aliphatique des N O 29, 31 et 33 à 36; cependant, le N O 17 est particulièrement avan- 2518991 ' tageux. Il n'y a aucune limitation quant au sel de l'ester du dérivé de 4hydroxyméthyl-1-phtalazone représenté par la formule générale (II), en particulier cependant, on préfère les sels possibles du point de vue thérapeutique, par exemple, dans le cas o le composé est une base, on utilise des sels d'acides minéraux tels que le chlorhy- drate, le nitrate, le sulfate, le phosphate et similaires; des sels d'acides organiques tels que le formiate,l'acé- tate, le propionate, l'oxalate, le succinate, le maléate, le fumalate, le malate, le glutarate, le méthanesulfonate, l'éthanesulfonate, le benzènesulfonate et le toluènesulfo- nate et similaires; et des sels d'amino-acide acides tels que l'aspartate, le glutamate et similaires Dans le cas o le composé représenté par la formule générale (II) est un acide, on peut citer des sels de métaux alcalins, tels que le sel de sodium, le sel de potassium et similaires; des sels de métaux alcalino-terreux, tels que le sel de calcium, le sel de magnésium et similaires; des sels de bases organiques tels que le sel de triéthylamine, le sel de N-méthylmorpholine, le sel de pipérazine et similaires; et des sels d'amino-acides basiques tels que le sel de lysine, le sel d'arginine et similaires. L'ester du dérivé de 4-hydroxyméthyl-l-phtala- zone représenté par la formule générale (II) et son sel conformément à la présente invention peuvent être pro- duits selon les différents procédés suivants: Procédé n 1. Le procédé n 1 concerne des composés représen- tés par la formule générale (II) dans laquelle R 2 est un radical -SO 3 H et son sel. Les composés sont produits par estérification sulfurique des composés représentés par la formule géné- rale (I), des dérivés de 4-hydroxyméthyl-1-phtalazone, R 1 dans la matière de départ, le composé représenté par la formule générale (I), étant le même que R 1 dans la for- mule générale (II) et la matière de départ étant la 4-hy- droxyméthyl-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1 l-phtalazone (PHTHALAZINOL) A titre d'agent esthérifiant sulfurique, on peut utiliser l'acide chlorosulfonique. L'estérification sulfurique est effectuée en présence d'une amine tertiaire telle que la pyridine, la nicoline ou la triéthylamine par l'action d'acide chloro- sulfonique à une température qui n'est pas limitée, cepen- dant, de façon générale, de préférence dans la gamme de à 80 C La quantité d'acide chlorosulfonique peut être d'un équivalent, cependant, en général, de préférence de 1,2 à 2 équivalents. L'isolation du composé (II) recherché (R 2 = -503 H) du mélange réactionnel peut être effectuée selon une procédure classique, par exemple par élimination du solvant sous pression réduite du mélange réactionnel, la- vage du résidu avec un solvant convenable pour obtenir le composé représenté par la formule générale (II), dans la- quelle R 2 est un groupe -SO 3 H sous forme du sel de l'amine tertiaire. Le sel d'amine tertiaire ainsi obtenu du composé de formule générale (II) dans laquelle R 2 est un radical -SO 03 H peut être converti en un autre sel par échange de la base selon une méthode connue Par exemple, après addition d'une solution aqueuse d'un équivalent d'hydroxyde de so- dium au sel de pyridinium ainsi préparé, on peut obtenir le sel sodique du composé de formule générale (II) dans laquelle R 2 est un radical -SO 3 H en éliminant le solvant sous pression réduite. De plus, un sel d'amine tertiaire du composé de formule générale (II) dans laquelle R 2 est -SO 3 H peut être converti en l'autre sel par la réaction d'échange avec une résine échangeuse d'ions fortement acide avec laquelle on forme un sel avec l'autre base. Comme sortes de sels ainsi obtenus du composé de formule générale (II) dans laquelle R 2 est SO 3 H, on peut appliquer toutes les sortes de sels dans le cas o le com- posé de formule générale (II) est un acide. Procédé n 2. Le procédé n 2 concerne les composés représen tés par la formule générale (II) dans laquelle R 2 est O OR x 3 -P o R 3 est tel que défini plus haut ainsi que OH leurs sels. Le composé recherché est produit par phosphory- lation du dérivé de 4-hydroxyméthyl-l-phtalazone de for- mule générale (I) par un agent de phosphorylation tel que l'acide pyrophosphorique et similaires, et, si nécessaire, par condensation d'un alcool représenté par la formule générale (III), R 3-OH, o R 3 est tel que défini plus haut, avec le produit ainsi obtenu. La substance de départ, le composé de formule générale (I) est le même que dans le procédé n 1, et l'agent de phosphorylation peut être l'acide pyrophospho- rique, monochlorophosphorique et similaires L'alcool re- présenté par la formule générale (III) est un alcool al- coylique inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un alcool aromatique de 6 à 12 atomes de carbone, un alcool aral- coylique de 7 à 15 atomes de carbone telb que par exemple les alcools suivants: méthanol, éthanol, propanol, iso- propanol, isobutanol, t-butanol, alcool amylique ou iso- amylique, 2-méthylbutanol, hexanol, isohexanol, 2-méthyl- pentanol, 3-méthylpentanol, 2-éthylbutanol, phénol, naph- tol, méthylphénol, chloro Dhénol, l'alcool benzylique, l'alcool phénéthylique et similaires. La réaction entre un composé de formule généra- le (I) et un agent de phosphorylation, par exemple l'aci- de pyrophosphorique, peut être réalisée dans un solvant, cependant, elle est généralement effectuée dans un excès d'acide pyrophosphorique à une température qui n'est pas limitée, cependant, un chauffage à une température com- prise entre 80 et 100 C est intéressant, car il raccourcit la durée de réaction. L'isolation du produit phosphorylé de formule générale (II), c'est-à-dire le composé de formule générale O OR (II) dans laquelle R 2 est un radical -P, est effec- OH tuée par addition d'eau au mélange de réaction résultant et filtration des cristaux précipités. La réaction de condensation du produit phospho- riné du composé de formule (I) et de l'alcool de formule générale (III) est effectuée en présence d'un agent de condensation dans un solvant n'exerçant aucune influence négative sur la réaction de condensation Ce solvant peut être par exemple de la pyridine, de la picoline, du diméthylforma- mide, de l'acétonitrile et similaires La température de réaction n'est pas limitée sauf en cas particulier, et cependant, il est préférable de travailler à température ambiante de façon générale. Le composé recherché de formule générale (II) O OR 3 dans laquelle R 2 est un radical -P,o R 3 est tel OH que défini plus haut, peut être purifié par une méthode classique telle que recristallisation, reprécipitation ou chromatographie sur colonne Un sel du composé ainsi obte- nu de formule générale (II) dans laquelle R 2 est un radi- O /OR cal -P, o R 3 est tel que défini plus haut, peut OH être préparé par lyophilisation de la solution aqueuse obtenue par addition d'une quantité équivalente d'une base au composé de formule générale (II). Comme sortes de sel ainsi obtenues du composé de formule générale (II) dans laquelle R 2 représente le O OR /R 3 radical -P, on peut appliquer toutes les sortes OH de sels dans lesquels le composé de formule générale (II) est un acide. Procédé N O 3. Le procédé n 3 concerne les composés de formule générale (II) dans laquelle R 2 représente une formule O O A -C-W' ou -C-X ou W' est un groupe formé par élimina- B tion d'un atome d'hydrogène d'un cycle d'une imine cycli- que de 4 à 5 atomes de carbone, le groupe étant substitué ou non par un groupe hydroxyle, l'un des groupes A et B est un atome d'hydrogène, un groupe carboxyle ou amino, et l'autre des groupes A et B est un groupe carboxyle ou amino, ainsi que leurs sels. On produit le composé recherché en faisant réa- gir un acide carboxylique représenté par la formule géné- rale (V), W'-COOH, dans laquelle W' est tel que défini plus haut, depréférence après avoir protégé tous les groupes carboxyle et/ou amino éventuels contenus dans celui-ci, avec un groupe protecteur, avec une 4-méthyl- substitué-6,8-diméthyl-7-alcoxycarbonyl-l-phtalazone (dénommée par la suite 4-méthyl-substitué-l-phtalazone) représentée par la formule générale (IV): CH 2-D CH 3 (IV) H R 1 OC 't -n 3 251899 1 dans laquelle R 1 est tel que défini plus haut et D est un atome d'halogène ou un groupe sulfonyloxy Dans le cas o un groupe protecteur est présent, celui-ci est éliminé pour obtenir le composé recherché Le radical R 1 du déri- vé de 4-méthyl-substitué-1-phtalazone servant de matière de départ représenté par la formule générale (IV) est le meme que R 1 du composé recherché représenté par la formu- le générale (II) et D est un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, brome et iode; un groupe arylsulfonyl- oxy tel qu'un groupe p-toluènesulfonyloxy, benzènesulfo- nyloxy et similaires; ou un groupe alcanesulfonyloxy inférieur tel qu'un groupe méthanesulfonyloxy, éthanesul- fonyloxy et similaires. A titre d'exemple de dérivés de 4-méthyl-sub- stitué-l-phtalazone de formule générale (IV), on peut ci- ter les composés suivants: 4-chlorométhyl-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1phtalazone, 4-bromométhyl-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone, 4iodométhyl-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-l-phtalazone, 4-f(p-toluènesulfonyl)oxyméthyl 7-6,8-diméthyl-7-éthoxy- carbonyl-1-phtalazone, 4-Z/benzènesulfonyl)oxyméthy 27-6,8-diméthyl-7-éthoxycar- bonyl-1-phtalazone, 4-l(méthanesulfonyl)oxyméthy J 7-6,8-diméthyl-7-éthoxycar- bonyl-1-phtalazone, et 4-l(éthanesulfonyl)oxyméthy 17-6,8-diméthyl-7-éthoxycar- bonyl- 11-phtalazone. Si les acides carboxyliques représentés par la formule générale (V) présentent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques, il est convenable pour la pré- sente invention que ces acides soient optiquement actifs ou qu'ils forment des mélanges racémiques. De plus, à titre d'acide carboxylique de for- mule générale (V) dans laquelle W' est un groupe formé par élimination d'un atome d'hydrogène d'un cycle d'une 2518991 ' imine cyclique de 4 à 5 atomes de carbone, qui peut être substitué ou non par in ou plusieurs groupes hydroxyle, on peut citer la proline et l'hydroxyproline De plus, parai les acides carboxyliques de formule générale (V) dans laquelle W' est représenté par la formule -X-A, B comme composé dans lequel à la fois A et B sont des grou- pes carboxyle et comme composé dans lequel l'un des radi- caux A et B est un groupe carboxyle et l'autre un atome d'hydrogène, on peut utiliser sans limitation des acides dibasiques et tribasiques A titre d'exemple concret de tels acides dibasiques, on peut citer les acides succi- nique, glutarique, maléique, fumarique, glutaconique, phtalique, téréphtalique, cyclohexanedicarboxylique, tar- trique, malique et similaires, et à titre d'exemple con- cret de tels acides tribasiques, on peut citer l'acide citrique et similaires Comme exemple concret d'acide dans lequel à la fois A et B sont des groupes amino ou d'acide dans lequel l'un des radicaux A et B est un groupe amino et l'autre est un atome d'hydrogène, on peut utili- ser des acides monoaminomonocarboxyliques et diaminomono- carboxyliques dans le cadre de la présente invention sans aucune limitation Comme exemple concret de tels acides monoaminomonocarboxyliques, on peut citer les acides sui- vants: glycine, alanine, acide a-aminobutyrique, valine, leucine, isoleucine, phénylalanine, tyrosine, tryptophane, proline, hydroxyproline, serine, thréonine, cystéine, mé- thionine, histidine, arginine, asparagine, glutamine, 0- alanine, acide y-aminobutyrique ou ú-aminocaproique et similaires Par ailleurs, on peut citer la lysine, l'or- nithine et similaires comme acides diaminomonocarboxyli- ques. Comme com Dosé dans lequel l'un des radicaux A et B est un groupe carboxyle et l'autre est un groupe amino, on peut utiliser des acides monoaminodicarboxyli- ques sans aucune limitation dans le cadre de la présente invention, et un tel acide monoaminodicarboxylique est par exemple l'acide aspartique, glutamique et similaires. La réaction entre le dérivé de 4-méthyl-substi- tué-1-phtalazone de formule générale (IV) et l'acide car- boxylique de formule générale (V) est effectuée en présen ce d'une base dans un solvant susceptible de dissoudre les matières de départ sans aucune limitation, cependant, un solvant organique polaire est utilisé de préférence. Un tel solvant est par exemple un alcool inférieur, tel que le méthanol, l'éthanol, le n-butanol et similaires; une cétone telle que l'acétone, la méthyléthylcétone et similaires; un éther tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne et similaires; un amide tel que le diméthyl- formamide, le diméthylacétamide et similaires; le dimé- thylsulfoxyde; l'acétonitrile; et un mélange d'eau et au moins d'un des solvants cités. Comme base utilisable dans la réaction, on peut choisir une quelconque des bases minérales et organiques, et, à titre de base minérale, on peut utiliser un hydro- xyde, un carbonate et un carbonate acide d'un métal alca- lin comme du sodium, du potassium et similaires; et un oxyde, hydroxyde et carbonate d'un métal alcalino-terreux tel que du calcium, magnésium et similaires sont utilisés de préférence; et, à titre de base organique, on utilise une base tertiaire telle que la triéthylamine, la N-mé- thylmorpholine, la liyridine, la quinoline, et similaires; et une base quaternaire telle que l'hydroxyde de tétra-n- butylammonium,de triméthyl-benzylammonium oude triiéthyl-e- hydroxyéthylammonium et similaires sont utilisées de préférence. La quantité de base utilisée dans la réaction dépend de la nature de l'acide carboxylique et de la base utilisés dans la réaction, et bien qu'il n'y ait pas de limitation concernant cette quantité, il est préférable 2518991 ' de mettre en oeuvre 1 à 20 quantités équivalentes de base pour une quantité équivalente d'acide carboxylique de for- mule générale (V) La quantité d'acide carboxylique utili- sée dépend de la nature de l'acide carboxylique, et dans le cas o le ou les groupes carboxyle et le ou les groupes amino des radicaux A et/ou B sont protégés par quelques groupes protecteurs, il est préférable d'utiliser de 1 à , et en particulier 1 à 2 quantités équivalentes molaires d'acide carboxylique pour une quantité équivalente du com- posé de formule générale (IV), et d'un autre côté, dans le cas o ces radicaux ne sont pas protégés, on utilise 1 à , et de préférence 2 à 10 quantités équivalentes molai- res. La réaction peut être réalisée à une température dans la gamme de O C au point d'ébullition du solvant uti- lisé dans la réaction et, cependant, il est préférable tout particulièrement de travailler à une température dans la gamme de la température ambiante à 1000 C, la réaction s'achève en 24 heures dans la gamme de température ci- dessus, dans le cas normal. A titre d'agent protecteur à utilise& pour pro- téger le groupe carboxyle et/ou le groupe amino des radi- caux A et B, il n'y a aucune limitation particulière et on peut utiliser un quelconque agent protecteur connu à ce propos Comme groupe protecteur pour le groupe carbo- xylique, on peut utiliser par exemple un groupe alcoyle inférieur, tel qu'un groupe méthyle, éthyle, t-butyle et similaires; un groupe benzyle, benzyle substitué tel qu'un groupe méthoxybenzyle, nitrobenzyle et halogénoben- zyle; un groupe diphénylméthyle, 2,2,2-trichloroéthyle; un groupe phényle, phényle substitué tel qu'un groupe ni- trophényle, dinitrophényle, trichlorophényle, pentachloro- phényle et pentafluorophényle; un groupe cyanométhyle; et un groupe N-oxydiacylimido tel que le groupe N-oxysuc- cinicimido et N-oxyphtalicimido. A titre d'agent protecteur utilisable pour pro- téger le groupe amino, il n'y a également aucune limita- tion particulière dans le cadre de la présente invention, et on peut utiliser à ce propos un quelconque agent pro- tecteur connu A titre d'agent protecteur pour le groupe amino, on peut utiliser par exemple des groupes de benzyl oxycarbonyle, méthoxybenzyloxycarbonyle, nitrobenzyloxy- carbonyle, halogénobenzyloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, tamyloxycarbonyle, formyle, trityle, trifluoroacétyle, phtalyle, o-nitrophénylsulfényle, 2,2,2-trichloroéthoxy- carbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle et similaires. De plus, dans le cas o le ou les autres groupes fonctionnels, par exemple les groupes hydroxy, mercapto, guanidino ou le cycle imidazole se trouvent dans l'acide amino, bien qu'il ne soit pas nécessaire de protéger un tel groupe par un agent protecteur, la protection par un agent protecteur connu ne pose aucun problème. L'isolation du condensat entre le composé de formule générale (IV) et l'acide carboxylique de formule générale (V) est effectuée par une série de procédures, dans le cas ou le ou les groupes carboxyle et le ou les groupes amino des radicaux A et/ou B sont protégés par les groupes protecteurs; dans ces séries de procédures, on condense le mélange réactionnel sous pression réduite, on ajoute de l'eau et un solvant organique tel que l'acé- tate d'éthyle au résidu, on agite le mélange, on recueil- le la couche de solvant organique, on déshydrate la couche avec un agent déshydratant tel que du sulfate de sodium' anhydre, on condense la solution séchée sous pression ré- duite, on ajoute au résidu un solvant qui est difficile- ment soluble dans l'eau, tel que de l'éther, de l'éther isopropylique, de l'éther de pétrole ou du n-hexane, et on recueille les cristaux ainsi séparés en les filtrant, de façon à obtenir le composé (II) protégé L'élimination Or- du groupe protecteur du composé (II) protégé, dans lequel I} R 2 est un groupe -C-X-A o les radicaux A et B sont proté- B gés, peut être réalisée selon une méthode connue, corres- pondant à la nature du groupe protecteur Par exemple, dans le cas o le groupe protecteur du groupe carboxyle est un groupe alcoyle inférieur tel qu'un groupe méthyle et éthyle, phényle, phényle substitué, cyanométhyle, N- oxydiacylimido, benzyle, benzyle substitué, 2,2,2-trichlo- roéthyle et similaires, le groupe protecteur peut être éliminé par hvdrolyse avec un alcali tel que l'hydroxyde de sodiumet l'hydroxyde de potassium, le carbonate de so- dium et le carbonate de potassium dans un solvant organi- * 15 que comme du méthanol, de l'éthanol, de l'acétone, du té- trahydrofuranne, du dioxanne et du diméthylsulfoxyde Dans le cas o le résidu ester est un groupe t-butyle, méthoxy- benzyle ou diphénylméthyle, le groupe protecteur peut être éliminé par de l'acide trifluoroacétique dans un solvant organique tel que l'acide trifluoroacétique et le didhlorcs- * thane; ou par de l'acide chlorhydrique, p-toluènesulfoni- que, benzènesulfonique, méthanesulfonique, éthanesulfoni- que, trifluorométhanesulfonique et similaires dans un sol- vant organique tel que du méthanol, de l'éthanol, du té- trahydrofuranne, du dioxanne, de l'acide formique et de l'acide acétique Dans le cas o le groupe protecteur est un groupe benzyle, méthoxybenzyle, nitrobenzyle et halogé- nobenzyle, celui-ci est éliminé par réduction catalytique en présence d'un catalyseur comprenant du palladium et similaires Dans le cas o le groupe protecteur est un groupe 2,2,2-trichloroéthyle, celui-ci peut être éliminé par réduction avec du zinc dans un solvant acide, tel que de l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphorique et acé- tique et similaires. Dans le cas o le groupe protecteur du ou des groupes amino est un radical benzyloxycarbonyle et/ou benzyloxycarbonyle substitué, celui-ci peut être éliminé du composé de formule (II) par réduction catalytique, avec utilisation de palladium comme catalyseur Dans le cas o le groupe protecteur du ou des groupes amino est un radi- cal méthoxybenzyloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, t-amylo- xycarbonyle, formyle, trytyle et/ou o-nitrophénylsulfényle, celui-ci peut être éliminé du composé de formule (II) à l'aide d'acide trifluoroacétique dans un solvant organique tel que de l'acide trifluoroacétique ou dichlorométhane, ou par un acide tel que l'acide chlorhydrique, p-toluène- sulfonique, benzènesulfonique, méthanesulfonique, éthane- sulfonique et trifluorométhanesulfonique dans un solvant organique tel que le méthanol, l'éthanol, le tétrahydro- furanne, le dioxanne, l'acide formique et l'acide acéti- que Dans le cas o le groupe protecteur du ou des groupes amino est un radical trifluoroacétyle, celui-ci peut être éliminé du composé de formule (II) par hydrolyse avec un alcali tel que de l'hydroxyde de sodium ou de potassium, du carbonate de sodium ou de potassium, dans un solvant organique tel que le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde Dans le cas o le groupe protecteur du ou des groupes amino est un groupe benzyloxycarbonyle et/ou halogénobenzyloxycarbonyle, le groupe protecteur peut être éliminé du composé de formule (II) à l'aide d'acide bromhydrique dans un acide tel que de l'acide acétique et de l'acide propionique Dans le cas o le groupe protecteur du ou des groupes amino est un groupe 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, celui-ci peut etre élimi- né du composé de formule (II) par réduction avec du zinc, dans un solvant acide tel que de l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphorique et acétique Dans le cas o le groupe protecteur du groupe amino est un radical phtalyle, celui-ci peut être éliminé du composé de formule (II) par de l'hydrazine et similaires dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne et le dioxanne. De plus, dans le cas o le condensat entre la 4-méthyl-substitué-1phtalazone de formule générale (IV) et l'acide carboxylique (V) contient un ou plusieurs au- tres groupes fonctionnels protégés par un ou plusieurs groupes protecteurs, ceux-ci peuvent être éliminés selon les méthodes connues en fonction de leur nature. Dans le cas o l'ester du dérivé de 4-hydroxy- méthyl-1-ohtalazone obtenu par élimination du ou des grou- pes protecteurs est représenté Dar la formule générale (II) o dans laquelle R 2 est un radical de formule générale -C-W o W est tel que défini plus haut, et se trouve sous forme d'un sel, et que ce sel doit être converti en un autre sel, on remet d'abord ce sel à l'état libre selon une méthode connue, et puis (a) lorsque le composé libre de formule générale (II) est un acide, on ajoute une base, ou (b) lorsque le composé libre de formule générale ( 11) est une base, on ajoute un acide, pour neutraliser le composé li- bre dans un solvant, puis on condense le produit de neutra- lisation sous pression réduite pour obtenir l'autre sel. De plus, également dans le cas o le composé de formule générale (II) obtenu par élimination du ou des groupes protecteurs se trouve à l'état libre, le composé est neutralisé de la façon décrite ci-dessus, et Dar condensation du neutralisat à sec, le composé peut con- duire à un sel. La base utilisable dans l'étape de neutralisa- tion n'est pas particulièrement limitée, cependant, on utilise en général des hydroxydes, des carbonates et des carbonates acides de métaux alcalins; des oxydes, hydro- xydes, carbonates de métaux alcalino-terreux; des amino acides basiques et des amines organiques de préférence. A titre d'exemple concret, on peut citer l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou de po- tassium, le carbonate acide de sodium ou de potassium, l'hydroxyde de magnésium, la lysine, l'ornithine, l'his- tidine, l'arginine, la triéthylamine et similaires. L'acide utilisable dans l'étape de neutralisa- tion n'est également pas particulièrement limité, et on peut utiliser un quelconque acide minéral, organique ou amino acide à ce propos A titre d'exemple concret d'acides minéraux, on peut citer l'acide chlorhydrique, sulfurique, nitrique et phosphorique, et à titre d'exemple d'acides organiques, on peut citer l'acide formique, acétique, pro- pionique, oxalique, succinique, maléique, fumarique, mali- que, glutarique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, ben- zènesulfonique, toluènesulfonique, aspartique, glutamique et similaires. Comme solvant utilisable dans l'étape de neutra- lisation, on peut utiliser un alcool inférieur tel que du méthanol et de l'éthanol, une cétone telle que l'acétone et la méthyléthylcétone, un éther comme le tétrahydrofu- ranne et le dioxanne, un amide tel que le diméthylforma- mide et le diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde, de l'acétonitrile et similaires ainsi qu'un mélange d'eau et d'au moins un de ces solvants. La quantité de base ou d'acide utilisée pour réaliser la neutralisation n'est nas particulièrement li- mitée, cependant, il est usuel d'utiliser une quantité équivalente de base ou d'acide pour une quantité de compo- sé de formule générale (II). La neutralisation peut être réalisée à une tem- pérature dans la gamme de O C au point d'ébullition du solvant, cependant, de préférence, entre O C et la tempé- rature ambiante L'isolation du sel de l'ester du dérivé de 4hydroxyméthyl-l-phtalazone de formule générale (II) du mélange de réaction est effectuée soit par condensation du neutralisat à sec sous pression réduite, lyophilisation du produit de neutralisation ou récupération des cristaux séparés par addition d'un solvant difficilement soluble au produit de neutralisation, suivie de la filtration des cristaux. La nature du sel ainsi obtenui du composé de for- mule générale (II) dans laquelle R 2 est représenté par la o formule -C-W o W est tel que défini plus haut, est la même que celle du sel du composé de formule générale (II) déjà décrit. Procédé n 4. Le procédé n 4 est relatif à des composés de formule générale (II) dans laquelle R 2 est représenté par o O I la formule -C-E-COOH ainsi que leurs sels, o E est un groupe tel que représenté par les formules ci- après: -CH-CH, -C=C, -CH-CH-CH, -C=C-CH-, f ou I I Il I II III R 6 R 7 R 8 R 9 R 1 o Rll R 12 RR 34 R 15 dans lesquelles R 6 à R 15 sont tous identiques ou diffé- rents les uns des autres et représentent respectivement un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur con- tenant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement ramifiés. On produit le composé recherché en faisant réagir un anhydride d'acide représenté par la formule générale (VI) suivante: E O (VI) C il o O dans laquelle E est tel que défini plus haut, avec un com- posé, le dérivé de 4-hydroxyméthyl-l-phtalazone, représen- té par la formule générale (I). Le composé représenté par la formule générale 2518991 ' (I) utilisé comme matière de départ est le même que celui qui est utilisé dans le procédé no 1 A titre d'exemple concret du radical E dans la formule (VI), on peut citer les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-bu- tyle, isobutyle, n-pentyle, isopentyle, 2-méthylbutyle, 2,2diméthylpropyle, n-hexyle, isohexyle, 2-méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 2, 2-diméthylbutyle, 2,3-diméthylbutyle, 3,3-diméthylbutyle et similaires. Comme exemples représentatifs d'anhydride d'aci- de de formule générale (VI), on peut citer l'anhydride succinique, maléique, cyclohexanedicarboxylique, phtalique et similaires. La réaction est réalisée dans un solvant par mise en contact d'un composé de formule générale (VI) avec un dérivé de 4-hydroxyméthyl-2-phtalazone de formule géné- rale (I), et bien que la présence d'une base dans le sys- tème de réaction ne soit pas particulièrement nécessaire, une telle présence est préférable pour achever rapidement la réaction Comme solvant, il n'y a aucune limitation dans la mesure o les matières de départ sont solubles dans celui-ci, et que le solvant ne participe pas à la réaction; par exemple, ce peut être un amide tel que du diméthylformamide et du diméthylacétamide, un éther tel que du tétrahydrofuranne et du dioxanne, une cétone telle que de l'acétone et de la méthyléthylcétone, du diméthyl- sulfoxyde et de l'acétonitrile. Dans le cas o une base est mise en oeuvre, ce peut être soit une base minérale, soit une base organique, cependant, on préfère utiliser une base organique telle que par exemple la dicyclohexylamine, la triéthylamine, la triméthylamine, la pyridine, la N-méthylmorpholine et similaires Dans le cas oh l'on utilise une base minérale, on peut utiliser par exemple un carbonate, un carbonate acide et un hydroxyde d'un métal alcalin comme du sodium et du potassium,et un carbonate, un hydroxyde et un oxyde d'un métal alcalino-terreux tel que du calcium et du ma- gnésium La quantité de base utilisée à ce propos n'est pas particulièrement limitée, cependant, on utilise de préférence 0,5 à 10 quantitéséquivalentes,et plus avanta- geusement en général, 1 à 2 quantités équivalentes de base par quantité équivalente d'anhydride d'acide de formule générale (VI). La réaction peut être réalisée à une température dans la gamme de O C au point d'ébullition du solvant uti- lisé dans la réaction, et en particulier, il est préféra- ble d'effectuer la réaction à une température située dans la gamme de la température ambiante à 1000 C; dans ces conditions, la réaction s'achève en 24 heures. L'isolation du composé ainsi produit de formule générale (II) dans laquelle R 2 est un groupe représenté o par la formule -C-E-COOH o E est tel que défini plus haut ou le sel de celui-ci du mélange réactionnel, est effec- tuée selon une méthode connue, par exemple par application des diverses méthodes décrites dans le procédé no 3 De plus, le sel du composé indiqué plus haut de formule géné- rale (II) dans laquelle R 2 représente un radical de for- o mule -C-E-COOH peut être produit à partir du même composé ou son sel de la façon indiquée dans le procédé no 3. De plus, dans le cas o on utilise une base dans le procédé no 4, lorsque des cristaux se séparent dans le mélange réactionnel, ceux-ci sont recueillis par filtration, et lorsque les cristaux ne sont pas séparés, le mélange réactionnel est condensé sous pression réduite et un solvant qui est difficilement miscible à l'eau, tel que de l'acétate d'éthyle, de l'éther isopropylique, de l'éther de Détrole, et du n-hexane, est ajouté au résidu pour recueillir par filtration les cristaux ainsi séparés, le sel du composé de formule (II) dans laquelle R 2 repré- I sente le radical -C-E-COOH. Le sel ainsi obtenu du composé de formule géné- O I rale (II) dans laquelle R 2 représente un groupe -C-E-COOH peut être converti en acide carboxylique libre d'une façon analogue à celle qui est indiquée dans le procédé n 3; ensuite, en faisant réagir une base avec l'acide libre, on produit l'autre sel. Le sel du composé de formule générale (II) dans laquelle R 2 est un groupe représenté par la formule o I -C-E-COOH est le même que le sel du composé de formule générale (II) mentionné plus haut. Procédé n 5. Le procédé n 5 concerne l'ester du dérivé de 4-hydroxyméthyl-lphtalazone de formule générale (II) dans laquelle R 2 est un groupe représenté par la formule O R 4 -C-CH 2-NX o R 4 et R 5 sont tels que définis plus haut, R 5 ainsi que son sel. On produit le composé recherché en faisant réa- gir une amine représentée par la formule générale (VIII): R 4 HN (VIII) R 5 dans laquelle R 4 et R 5 sont tels que définis plus haut, avec une 4-chloroacétoxyméthyl-6,8-diméthyl-7-alcoxycar- bonyl-l-phtalazone représentée par la formule générale (VII): o CH -0 e-CH Cl 2 2 C | l |(VII) R 100 C YNH CH 3 dans laquelle R 1 est tel que défini plus haut, et éven- tuellement, on soumet ensuite le produit ainsi obtenu à une réduction catalytique. Le radical R 1 dans le composé de formule géné- rale (VII), la matière de départ, est le même que le radi- cal R 1 de la formule générale (II) déjà décrit, et à titre d'exemple concret de composé de formule générale (VII), on peut citer la 4-Z(chloroacétyl)oxyméthy 17-6,8-diméthyl-7- éthoxycarbonyl-l-phtalazone. R 4 et R 5 de l'amine de formule générale (VIII), l'autre matière de départ, sont respectivement identiques aux radicaux R 4 et R 5 du composé représenté par la formule générale (II), et à titre d'exemple concret, on peut citer les amines suivantes: méthylamine, diméthylamine, diéthyl- amine, dibenzylamine, méthylbenzylamine, morpholine, 2-hy- droxyéthylamine, pyrrolidine, pipéridine, N-méthylpipéra- zine et similaires. La réaction d'amination est effectuée dans un solvant inerte tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'acétate d'éthyle, le diméthylformamide, le méthanol, l'éthanol, le propanol, le benzène, le toluène ou l'eau et similaires à une température qui n'est pas limitée; cependant, on préfère travailler entre 50 et 100 C en chauffant le système de réaction, en utilisant plus de 2 quantités équivalentes d'amine de formule générale (VIII), et dans le cas de la réaction d'aminatidn en présence d'un carbonate métallique, on peut utiliser une quantité équi- valente Comme carbonate métallique, on peut mentionner le carbonate acide de sodium ou de potassium, le carbonate de Bodium, de potassium, de calcium, de magnésium et simi- laires. Dansles dérivés 4-méthyl-substitué-1-phtalazone de formule générale (IV) qui peuvent servir de matière de départ pour produire les composés selon la présente inven- tion, le composé dans lequel R 1 est un groupe éthyle et X est un atome de chlore est déjà connu (voir demande de brevet japonais n 52- 136185/1977 publiée), et les autres composés sont facilement synthétisés d'une façon similaire par réaction d'un agent halogénant avec une 4hydroxyméthyl-6,8-diméthyl-7-alcoxycarbonyl-l-phtalazone ou par réaction de chlorure de sulfonyle avec ce même composé en présence d'une base tertiaire, telle que la pyridine (voir le brevet US n 3 963 716). Les dérivés de la 4-1 (chloroacétyl)oxyméthyl 7- 1-phtalazone de formule générale (VII) sont des substances nouvelles, et elles peuvent être produites par réaction de dérivés de 4-hydroxyméthyl-1-phtalazone de formule générale (I) avec du chlorure de chloroacétyle en présence d'une amine tertiaire. De plus, tous les alcools de formule générale (III), tous les acides carboxyliques de formule générale (V) et tous les anhydrides d'acide de formule générale (VI) sont des composés connus. Le tableau I indique les solubilités aqueuses grossièrement titrées de quelques sels d'ester de dérivés de 4-hydroxyméthyl-l-phtalazone de formule générale (II), pouvant être obtenues selon la présente invention. TAL EAU: Solubilité dans l'eau à la temp,érature ambiante de com Dosés de l'a Dtésente invention composé Quantité d'eau nécessaire pour dissoudre 1 0 g du Numéro Nom composé (ml) PHTHALAZINOL ( 4-hydroxyméthyl-6, 8-diméthyl- 7 -éthoxycarbonyl-1-phtalazone) 5,000 29 Selede sodiun de la 4 ( 3-carboxyproo,,ionyl) - oxyméthyl-6, 8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl Moins de 1 1-phtalazone 31 Sel de potassium de la 4-( 4-carboxybuta- noyl) -oxyméthyl-6, 8-diméthyl-7-éthoxy Moins de 1 carbonyl -1-phtalazone 47 Sel de triéthylamine de la 4-(o-carboxy- benzoyl) -oxyméthyl6, 8-diméthyl-7-éthoxy Moins de 1 carbonyl-1 -phtala zone' w Ki) ulo Co Quelques méthodes expérimentales utilisées pour examiner les propriétés physiologiques d'un des composés représentatifs conformes à la présente invention, à savoir le chlorhydrate de 4-l(L-prolyl)-oxyméthyl 7-6,8-diméthyl- 7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone (composé n 17) (dénommé par la suite dérivé de 4-l(L-prolyl)oxyméthyl 7-1-phtalazone) et les résultats ainsi obtenus sont fournis ci-après. Expérience I: Déplacement du dérivé de 4-f(L-urolyl)oxyméthy 17-1-phtala- zone dans le sang. Méthode: Animal expérimental: lapin Médicament: Dérivé de 4-f(L-trolyl) oxyméthvl J-1-phtalazone Dose: 5 mg/kg de poids corporel par injection intraveineu- se à 3 animaux 1 mg/kg de poids corporel par injection intraveineu- se à 3 animaux Les échantillons de sang sont prélevés à l'aide d'un catheter pour prélèvement sanguin introduit dans la carotide commune de l'animal juste après l'administration du médicament et respectivement après 30 secondes, 1, 5, et 30 minutes, 1, 3 et 5 heures après l'administration du médicament et placés dans les tubes d'essai héparinés respectifs Après avoir obtenu chaque specimen de plasma par centrifugation de l'échantillon de sang, on détermine la concentration en PHTHALAZINOL formé à partir de dérivé de 4-f(L-prolyl)oxyméthyl 7-1- phtalazone administré par métabolisme dans chaque specimen de plasma, par chromato- graphie en phase liquide à haute performance De plus, afin d'examiner l'adsorption non spécifique du PHTHALAZINOL sur la membrane corpusculaire rouge, les érythrocytes ob- tenus à partir d'une portion du sang recueilli chez l'ani- mal ayant reçu une dose de 1 mg/kg sont détruits et soumis au meme test que ci-dessus La quantité théorique de PHTHALAZINOL contenue dans 1 mg de dérivé de 4-J(L-prolyl)- oxyméthy 17-l-phtalazone est de 0,67 mg. Résultats: Ainsi que le montre la figure 1, on constate la présence de PHTHALAZINOL dans le plasma de lapin à une con- S centration élevée de 23,6 microgrammes/ml, 30 secondes après l'injection intraveineuse à un lapin de 5 mg/kg de 4-l(L-prolyl)oxyméthy 17-l-phtalazone, cependant, cette concentration diminue rapidement à 13,5 microgrammes/ml après 1 minute, et à 2,5 microgrammes/ml 10 minutes apres l'administration, et 5 heures aorès l'administration, le PHTHALAZINOL devient à peine détectable. La récupération présumée en pourcentage du dé- rivé dans le plasma par rapport aux quantités de dérivé injectées par voie intraveineuse est d'environ 70 % 30 secondes après, 40,3 % 1 minute après, et 7,4 % 10 minutes après le moment de l'administration, bien que le pourcen- tage précis ne puisse pas être obtenu parce que la quantité totale de sang dans chaque animal ne peut pas être déter- minée. D'un autre côté, dans le cas d'une injection intraveineuse de 1 mg de 4-J(L-prolyl)oxyméthyl l-phtala- zone par kg, la concentration de PHTHALAZINOL dans le plas- ma de l'animal montre une tendance à la réduction parallèle à celle que l'on observe dans le cas d'une injection intra- veineuse de 5 mg/kg, dont le niveau correspond cependant à 1/5 ème de celui du premier On constate donc que l'im- portance de réduction de la concentration du PHTHALAZINOL dans le plasma d'un lapin ayant reçu une injection intra- veineuse de 4-l(L rolyl)oxyméthyj 7-l-phtalazone dépend de la dose administrée. A partir des résultats de l'étude de l'adsorp- tion de PHTHALAZINOL sur la membrane corpusculaire rouge, on a constaté que la concentration de PHTHALAZINOL dans les érythrocytes était d'environ 35 % de celle qui existe dans le plasma et qu'elle présente une tendance à se ré- duire parallèlement à celle que l'on observe dans le plasma. Cependant, contrairement à ce que l'on observe en cas d'administration orale de PHTHALAZINOL, on n'a pas détecté la présence de métabolite positive en proportion inverse à ce qu'indique la courbe de réduction de PHTHALAZINOL et susceptible d'expliquer la réduction du composé dans le sang. Une très petite quantité de métabolite de celui- ci a été détectée après 3 heures. Expérience II: Action du dérivé de 4-ZIL-prolvl)oxyméthy 17-1-ohtalazone sur le coeur et les vaisseaux. Méthode: Animal expérimental: rat de souche Wistar Médicament: dérivé de 4-l(L-prolyl)oxyméthy 17-l-phtalazone Dose: 5 mg/kg de poids corporel par injection intraveineu- se à 7 animaux Après avoir anesthésié et attaché chaque animal, on introduit un catheter pour déterminer la pression san- guine dans la carotide commune droite et un catheter pour l'injection dans la veine jugulaire gauche: on injecte par voie intraveineuse une solution de dérivé de 4-E(L- prolyl)oxyméthy 17-1-phtalazone en solution saline physio- logique, tout en déterminant et en enregistrant la pression sanguine et l'électrocardiogramme. Résultats: Ainsi que le montrent le tableau II et les fi- gures 2-1 et 2-2, en injectant par voie intraveineuse mg/kg du dérivé (correspondant à 3,35 mg/kg de 33 PHTHALAZINOL), on constate une rapide réduction de la pression sanguine avec une pression réduite maximum de 5680 Pa (moyenne) pendant 10 à 15 secondes. La pression sanguine une fois réduite revient à sa valeur d'origine, 111 secondes (moyenne) après l'in- jection et la récupération est relativement rapide. Bien que le pouls n'ait pas été déterminé les premières minutes suivant l'injection en raison de la détermination continue de la modification de la pression sanguine, le pouls, 5 minutes après l'injection, présente une légère accélération de 106 % (voir les figures 2-1 et 2-2). Bien que la durée de l'effet de réduction de la pression sanguine soit brève, l'effet lui-même du dérivé de 4-/XL-prolyl)oxyméthy 17-l-phtalazone est important, et de plus, on observe une accélération du rythme cardiaque qui est vraisemblablement une réaction réflexe accompagnant le phénomène de réduction de pression sanguine, et qui est différent de celui qu'on constate dans le cas o l'on in- jecte un 0-bloqueur. TABLEAU II Effet du dérivé de 4-f(L-prolyl)oxyméthyl-1- ohtalazone sur la pression sanguine, le pouls et l'électro- cardioaranunmme d'un rat ayant une pression sanguine normale. Exoérience III: Activité anticoagulante déterminée in vivo du dérivé de 4-ZlL-prolyl)oxyméthy 17-1-phtalazone. N de Réduction max Temps de Modifica Modification * l'animal de la pression récupéra tion du de l'électro- sanguine(-mm Hg) tion(sec) pouls(%) cardiogramme 1 -30 150 94 aucune 2 50 90 101 aucune 3 -45 125 101 aucune 4 -60 103 119 aucune -50 65 109 aucune 6 -35 125 108 aucune 7 -35 120 112 aucune Moyenne -43,6 + 3,97 111, 1 + 10,3 106,3 + 3,07 Méthode Animal: rat de souche Wistar Témoin: solution saline physiologique, injection intra- veineuse de 1 mg/kg, à 8 animaux Médicament dérivé de 4-Z(L-prolyl) oxyméthyl 2-1-phtalazone, mg/ml d'une solution saline physiologique, injection intraveineuse à 8 animaux A chaque animal sous légère anesthésie, on in- jecte dans la veine fémorale la solution aqueuse du dérivé ou la solution saline physiologique, et, 2 minutes après l'injection, on coupe la queue exactement à 2 mm de son extrémité et on mesure le temps écoulé jusqu'à arrêt com- plet du saignement, tandis que l'on plonge la queue dans une solution saline physiologique à 370 C. Résultats: Les résultats sont rassemblés dans le tableau III Ainsi qu'on le constate clairement, la durée de sai- gnement (ou coagulation du sang) du rat ayant l'adminis- tration du dérivé est de 232 secondes (moyenne) et elle est notablement supérieure à la durée de saignement de secondes (moyenne) du rat ayant reçu une injection de solution saline physiologique. TABLEAU III Effet du dérivé de 4-/ZL-prolvl)oxyméthy 17- 1-phtalazone sur le saignement de la queue coupée des rats. Unité: seconde NO de Durée de saignement l'animal - Témoin Dérivé de 4-l(L-prolyl)oxyméthy 17- 1-phtalazone 1 170 245 2 225 210 3 195 210 4 155 210 125 260 6 135 180 7 175 295 8 180 250 Moyenne 70,0 11,3 232,5 + 12,9 Expérience IV: -' Effet du dérivé de 4l(L-prolyl)oxvméthv 17-l-phtalazone sur la thrombose pulmonaire provoquée par l'injection in- traveineuse d'acide arachidonique. Méthode: Animal: rat de souche Wistar Témoin: solution saline physiologique, 1 mg/kg, injection intraveineuse à 9 animaux Médicament: dérivé de 4-l(L-orolyl)oxyméthyl 7-1-phtalazone, 5 mg/ml de solution saline physiologique/kg, injection intraveineuse à 7 animaux Agent pour provoquer la thrombose: acide arachidonique Après avoir légèrement anesthésié les rats et les avoir attachés sur le dos, on enregistre l'électrocar- diogramme et le nombre de respirations pour chacun des rats de souche Wistar. Chacun des rats légèrement anesthésié et attaché sur le dos reçoit une injection dans la veine fémorale du médicament ou de la solution saline physiologique; 2 minu- tes après cette injection, on injecte de l'acide arachido- nique dans la veine fémorale pendant exactement 30 secondes, tout en enregistrant la réaction vitale (par polygraphe) pendant une période de 10 minutes suivant l'injection d'aci- de arachidonique et observant la suspension respiratoire, la récupération respiratoire et la vie du rat. Résultats Dans le groupe témoin, 8 rats sur 9 présentent une suspension temporaire de la respiration dans les 25 secondes précédant la fin de l'injection de l'acide ara- chidonique, puis, bien que la respiration spontanée de ces 8 cas ait repris, 4 des 8 cas présentent une suspension de la respiration pendant la période située entre 30 secondes et 4 minutes après la reprise, et 4 cas meurent. D'un autre côté, dans le groupe ayant reçu l'ad- ministration du dérivé de 4-l(L-prolyl)oxyméthy 17-1-phta- lazone, seulement 2 des 7 cas présentent une suspension temporaire de la respiration dans les 25 secondes suivant la fin de l'injection de l'acide arachidonique et 4 des 7 cas présentent également le même phénomène dans les 30 secondes Cependant, tous les cas de suspension de respira- tion ont montré une reprise de la respiration spontanée entre 60 et 130 secondes après cette suspension La réappa- rition de la suspension respiratoire n'a jamais été cons- tatée dans 5 des 7 cas. Le temps écoulé entre la suspension passagère de la respiration et la reprise de la respiration sponta- née est de 158 secondes (moyenne) dans le groupe témoin, et de 86 secondes dans le groupe ayant reçu l'administra tion de dérivé de 4-l(Lprolyl)oxyméthyl_ 7-1-phtalazone, on observe donc une réduction notable de cette période. De plus, la mortalité des rats après les 10 minutes suivant la fin de l'injection d'acide arachidonique est de 56 % dans le groume témoin et de 29 % dans le groupe ayant reçu l'administration du dérivé. Expérience V: Absorption du dérivé de 4-f(L-orolyl)oxyméthy 17-lphtalazone par les voies diqestives. Méthode: Animal: lapin Témoin: PHTHALAZINOL, 50 mg/kg directement injecté dans le duodénum de 4 animaux Médicament: 4-j L-prolyl)oxyméthyl 7-lphtalazone, 74,6 mg/kg (correspondant à 50 mg de PHTHALAZINOL) directement injecté directement dans le duodénum de 3 animaux Chaque lapin ayant subi une laparotomie sous anesthésie reçoit une injection rapide du médicament dans le duodénum à l'aide d'un injecteur, et 1, 5, 10, 30, 60, et 300 minutes après l'injection, des échantillons de 2 ml de sang sont prélevés par la carotide externe et mis dans un tube d'essai hépariné On centrifuge rapidement chacun des specimens sanguins pour obtenir le plasma, et l'on détermine la concentration de PHTHALAZINOL dans le plasma par chromatographie liquide à haute performance. Résultats: Ainsi que le montre la figure 3, dans le plasma provenant des lapins ayant reçu une administration de PHTHALAZINOL, la concentration en celui-ci présente une valeur maximum de seulement 2,22 microgrammes/ml 30 minutes après l'administration, et d'un autre côté, dans le plasma provenant des lapins ayant reçu le dérivé de 4-ZlL-prolyl) oxyméthy 17-lphtalazone, la concentration de PHTHALAZINOL présente une augmentation rapide et atteint une valeur ma- ximum de 80 microgrammes/ml 5 à 10 minutes après l'adminis- tration, la valeur étant supérieure à la première d'un facteur de 36 De plus, même 3 heures après l'administra- tion, la concentration est de 6,42 microgrammes /ml, ce qui est supérieur à la concentration maximum observée dans le cas de l'administration de PHTHALAZINOL. Ces constatations montrent que le composé selon l'invention est extrêmement bien absorbé par les voies di-. gestives. Ainsi que le montrent clairement les exemples expérimentaux cidessus, le composé conforme à la présente invention offre des caractéristiques améliorées d'absorba- bilité dans les corps vivants et de solubilité dans l'eau du PHTHALAZINOL, et le composé selon l'invention est con- verti en PHTHALAZINOL après avoir été absorbé dans les corps vivants En conséquence, le composé selon l'invention est utile comme prémédicament du PHTHALAZINOL Le composé selon l'invention est utilisé sous forme de liquide pour injection ou de médicament liquide, ou en comprimés, en capsules pour l'administration interne, et la dose quoti- dienne est de préférence de 10 à 3000 mg/kg de poids cor- porel. La présente invention est davantage illustrée à l'aide des exemples non limitatifs suivants: Exemple 1. Sel de pyridinium d'ester sulfurique de 4-hydroxyméthyl- 6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonvl-1-phtalazone (composé n 1). Dans une solution de 50 ml de pyridine anhydre et 7 ml d'acide chlorosulfonique, chauffée à 60 C sous agitation, on ajoute 10 g de 4-hydroxyméthyl-6,8-diméthyl- 7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone et l'on fait réagir le mé- lange entre 50 et 60 C pendant 10 minutes Après avoir chassé la pyridine par distillation du mélange réactionnel sous pression réduite, on lave le résidu avec de l'éthanol pour obtenir 15,8 g (rendement: 100 %) de sel de pyridi- nium d'ester sulfurique de 4-hydroxyméthyl-6,8-diméthyl- 7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone fondant à 211 C avec décom- position Le spectre d'absorption infrarouge (dénommé par la suite spectre IR) et le spectre de résonance magnétique nucléaire (dénommé par la suite spectre RMN) du produit sont indiqués ci-dessous: Spectre IR: pastille de K Br, vmax (cm-1): 3200, 3070, 295 b, 2870, 1725, 1660, 1630, 1615, 1600, 1540, 1490, 1300, 1275, 1260, 1240, 1215, 1175, 1155, 1115, 1060, 1035, 990, 760 et 740. 6 TMS Spectre RMN: (DMSO-d 6) SM: 13,30 (s, 1 H), 8,82 (w, 1 H), 8,52 (t, 1 H), 8,02 (w, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 4,85 (s, 2 H), 4,35 (q, 2 H), 2,70 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H) et 1,32 (t, 3 H). Les données d'analyse élémentaire de l'ester sulfurique ci-dessus sont les suivantes: c(x) H(X) N(%) Valeurs calculées pour C 19 H 21 N 307 S: 52,41 4,83 9,66 Trouvées: 52,26 4,72 9,37 Exemple 2. Sel sodique d'ester sulfurique de 4-hydroxyméthyl-6,8-di- mé.thyl-7-éthox carbonvl-1-phtalazone (composé n 1). On ajoute 20 ml d'eau à 8,7 g de sel de pyridi- nium d'ester sulfurique de 4-hydroxyméthyl-6,8-diméthyl-7- éthoxycarbonyl-1-phtalazone, et l'on ajuste le p H à 9,0 de ce mélange ainsi formé agité et refroidi par de la glace, par addition d'une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de so- dium Le mélange réactionnel est condensé sous pression réduite, et de l'éthanol est ajouté au condensat pour sé- parer la substance solide qui est le sel sodique d'ester sulfurique de 4-hydroxyméthyl-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbo- nyl-1-phtalazone, celui-ci pèse 7,4 g et fond à 178 C avec décomposition Le rendement est de 97,9 X Les spectres IR et RMN du produit sont les suivants: Spectre IR (pastille de K Br): vmax (cm-1) 3560, 3350, 2990, 1730, 1660, 1640, 1600, 1390, 1265, 1245, 1070 et 1040. Spectre RMN (DMSO-d): TMS: 13,40 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 6 ppm 4,93 (s, 2 H), 4,40 (q, 2 H), 2,76 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H) et 1,37 (t, 3 H). Exemole 3. 4-Ro(hosphorvl)oxyméthyv 17-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonvl-l- phtalazone (comoosé n 2). Dans de l'acide pyrophosphorique préparé par mé-' lange de 120 g de pentoxyde de phosphore avec 120 g d'acide phosphorique à 85 %, on introduit 20 g de 4-hydroxyméthyl- 6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-l-phtalazone et l'on fait réagir le mélange entre 80 et 1000 C en agitant pendant une heure Après avoir versé le mélange réactionnel sur de l'eau glacée, on recueille le produit solide séparé par filtration et on obtient 23,8 g de 4-phosphoryloxyméthyl- 6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-l-phtalazone, fondant à 2260 C avec décomposition. Les données d'analyse élémentaire du produit sont les suivantes: C(%) H(%) N(%) Valeurs calculées pour C 14 H 17 N 207 P: 47,20 4,81 7,86 Trouvées: 47,04 4,81 7,86 Spectre IR (pastilles de K Br) vmax (cm 1) 2930, 2300, 1730, 1710, 1670, 1655, 1640, 1600, 1390, 1270, 1250, 1210, 1160, 1120, 1080, 1040, 930 et 860. Spectre RMN (DMSO-d 6) TMS: 1,36 (t, 3 H), 2,40 (s, 3 H), ppm''' 2,75 (s, 3 H), 4,41 (q, 2 H), 5,06 (d, 2 H), 7,74 (s, 1 H) et 12,3 (s, 1 H). Exem Dle 4. Sel monosodiaue de la 4-l(ohosphoryl)oxyméthyl 7-6,8-dimé- thyl-7-éthoxvcarbonyl-1-Dhtalazone (composé n 2). A 1 g du composé n 2 obtenu dans l'exemple 3, on ajoute 10 ml d'eau puis une solution aqueuse 2 N d'hydro- xyde de sodium pour obtenir une solution ayant un p H de 4,5 Après avoir soumis la solution à une filtration asep- tique, on lyophilise le filtrat qui est le sel monosodique de la 4-phosphoryloxyméthyl-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl- 1-phtalazone. Exemole 5. 4-f(benzylphosohor 11)oxyméthyl -6,8-diméthyl-7-éthoxycarbo- nyl-l-ohtalazone (composé n 3). Dans 120 ml de diméthylformamide, on dissout 3,6 g du-composé n 2 obtenu dans l'exemple 3, et après avoir ajouté 1,2 g d'alcool benzylique et 2,5 g de dicyclo- hexylcarbodiimide à la solution, on fait réagir le mélange à la température ambiante pendant une nuit Après avoir éliminé les matières insolubles du mélange réactionnel, le solvant du mélange réactionnel est chassé par distilla- tion du mélange sous pression réduite Après addition de ml d'une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium sur le résidu et élimination de la substance insoluble, le mé- lange est lavé avec de l'acétate d'éthyle On ajoute de l'acide chlorhydrique à la solution aqueuse pour ajuster son p H à 1, on recueille les cristaux ainsi séparés en les filtrant et obtient 3,6 g de 4 (benzylphosphoryl)oxymé- thy J 7-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone fondant à 158 160 OC. Le composé n 3 ainsi obtenu présente les don- nées d'analyse élémentaire suivantes: C(%) H(%) N(%) Valeurs calculées pour C 21 H 23 N 207 P: 56,50 5,19 6,28 Trouvées: 55,52 5,14 6,22 Spectre IR (pastille de K Br) Vmax (cm-1): 3400, 3160, 2920, 1730, 1660, 1600, 1270, 1030 et 1010. Spectre RMN (DMSO-d 6) 6 TMS: 1,33 (t, 3 H, 2,33 (s, 3 H), 2,72 (s, 3 H), 4,35 (q, 2 H), 4,89 (d, 2 H), 5,07 (d, 2 H), 6,25 (s, 1 H), 7,23 (s, 5 H), 7,69 (s, 1 H) et 12,4 (s, 1 H). Exemples 6 et 7. Selon une procédure analogue à celle décrite dans l'exemple 5, on obtient les deux composés, les com- , posés n 4 et 5. o-4-Zléthvlphosphoryl)oxyméthvy 17-6,8-diméthyl-7-éthox car- bonyl-l-phtalazone (composé n 4). Les données d'analyse élémentaire du composé no 4 sont les suivantes: C(%) H(%) N(%) Valeurs calculées pour C 16 H 21 N 207 P: 50,00 5,51 7,29 - Trouvées: 49,76 5,73 7,16 o-4-f(uhénvlphosphorvl) oxyméthy 17-6,8-diméthyl-7-éthoxycar- bonvl-l-phtalazone (composé n 5). Les données d'analyse élémentaire du composé n 5 sont les suivantes: C(%) H(%) N(%) Valeurs calculées pour C 20 H 21 N 207 P: 55,56 4,90 6,48 Trouvées: 55,48 4,99 6,41 Exemmle 8. ( 1) 4-t(N-benzvloxycarbonylalycyl)oxyméthy 17-6,8-diméthyl- 7-ét-oxycarbonvl-1-phtalazone. Dans 30 ml de diméthylformamide anhydre, on dissout 1,47 g ( 5,00 mmoles) de 4-chlorométhyl-6,8-dimé- thyl-7-éthoxycarbonyl-l-phtalazone et 1,57 g ( 7,50 mmoles) de N-benzyloxycarbonyl-glycine, et en refroidissant la so- lution à -30 C à l'aide d'un mélange neige carbonique/mé- thanol, on ajoute à la solution 0,41 g ( 7,5 mmoles) de méthylate de sodium On laisse ensuite revenir le mélange à température ambiante, et on le fait réagir à nouveau entre 40 et 45 C pendant 2 heures Après avoir laissé le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit, ce mélange est condensé sous pression réduite pour obtenir des cristaux auxquels 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'une solution aqueuse de carbonate acide de sodium sont ajoutés Le mélange est agité pendant 1 à 2 heures à la température ambiante, et les cristaux ainsi séparés sont recueillis par filtration, lavés avec 10 ml d'acétate d'éthyle, 10 ml d'eau et 10 ml d'acétate d'éthyle dans cet ordre, puis séchés sous pression réduite pour fournir 0,90 g ( 1,9 mmole) des premiers cristaux de 4-Z(N-benzyloxy- carbonylglycyl)oxyméthy 17-6,8-diméthy 7-'thoxycarbonyl-1- phtalazone, avec un rendement de 39 %. Le filtrat des premiers cristaux est combiné avec les liquides de lavage, de ceux-ci, et apres séparation de la couche organique et de la couche aqueuse, la couche organique est lavée avec 100 ml d'une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, puis avec 100 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium dans cet ordre, et après déshydratation de la couche organique sur du sulfate de sodium anhydre, la couche organique séchée est condensée sous pression réduite pour obtenir des cristaux sous forme de résidu, auxquels sont ajoutés 30 ml d'acétate d'éthyle; on chauffe ensuite le mélange au reflux pour dissoudre les cristaux. Après avoir laissé la solution refroidir jusqu'à la température ambiante pendant 1 heure, les cristaux sépa- rés sont recueillis par filtration, lavés à l'acétate d'é- thyle et séchés sous pression réduite; on recueille 0,49 g ( 1,0 mmole) des seconds cristaux avec un rendement de 21 Les propriétés physiques des premiers cristaux sont les suivantes: 1) Point de fusion: 179 à 181 C. 6 TMS 2) Spectre RMN (DMSO-d 6): Tpm O I} 1,33 (t, 3 H, J= 7 Hz; CH 3-CH 20-C-), 2,42 (s, 3 H: CH 3-Ar), 2,79 (s, 3 H: CH 3-Ar), 3,85 (d, 2 H, J= 6 Hz; -CH 2-N-), O o II 4,43 (q, 2 H, J= 7 Hz; CH 3-CH 2-0-C-), 5,00 (s, 2 H; -CH 2-Ar), 5,33 (s, 2 H -CH 2-C=N-), 7,33 (s, 5 H: phényle), 7,65 (s, H 1 H:), 7,75 (d, 1 H, J= 6 Hz; -CH-NH-) et 12,58 (s, 1 H: =N-NH-). ( 2) 4-(cilycvyl)oxyméthy 17-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1- phtalazone (composé n 6). Dans 20 ml d'acide acétique, on dissout 0,93 g ( 2,0 mmoles) de 4-Z(N-benzyloxycarbonylglycyl)oxyméthyl 7- 6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl- 11-phtalazone (en chauffant légèrement), puis après avoir ajouté 0,2 g de charbon con- tenant 10 % de palladium à la solution, on introduit de l'hydrogène gazeux dans celle-ci afin de réaliser la ré- duction pendant 4 heures Après avoir éliminé le catalyseur du mélange réactionnel, on condense celui-ci sous pression réduite, et ajoute 10 ml d'éthanol au résidu huileux pour le dissoudre Ensuite, on ajoute 0,18 ml ( 2,1 mmoles) d'a- cide chlorhydrique concentré à la solution éthanolique tout en la refroidissant avec de l'eau glacée pour séparer les cristaux, et après 30 minutes d'agitation avec refroi- dissement par de la glace, les cristaux sont recueillis Dar filtration, lavés avec 5 ml d'éthanol et séchés sous pres- sion réduite; on recueille 0,57 g ( 1,5 mmole) de chlorhy- drate de 4-J(glycyl)oxyméthy L 7-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbo- nyl-1-phtalazone avec un rendement de 77 %. Le produit fond avec décomposition à 244 C. Spectre RMN (DMSO-d 6) TMS ppm O 1,33 (t, 3 H, J= 7 Hz: CH 3-CH 2-0-C-), 2,43 (s, 3 H; CH 3-Ar), 2,75 (s, 3 H; CH 3-Ar), 3,83 (s, 2 H; -CH 2-N-), 4,41 (q, o Il 2 H, J= 7 Hz; CH 3 CH 2-0-C-), 5,40 (s, 2 H: -CH 2-C=N-), 7, 72 H (s, 1 H:) et 12,67 (s, 1 H; =N-NH-). Exemple 9. Chlorhydrate de 4-l(L-séryl)oxvméthv 17-6,8-diméthyl-7- éthoxycarbonyl-1-Dhtalazone (composé n 8). ( 1) Etave n 1. Synthèse de la 4-z(N-benzyloxycarbonyl-L-séryl)oxv- mnéthy 7-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone. Dans 30 ml de diméthylformamide anhydre, on dis- sout 1,79 g ( 7,50 mmoles) de N-benzyloxycarbonyl-L-sérine, et, tout en refroidissant la solution avec un mélange de neige carbonique/méthanol, on introduit 0,41 g ( 7,50 mmoles) de méthylate de sodium dans cette solution; après agitation à la température ambiante pendant une heure, 1, 47 g ( 5,00 mmoles) de 4-chlorométhyl-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1- phtalazone est ajouté au mélange et celui-ci est laissé réagir à 40 à 45 C pendant 5 heures Ensuite, le mélange réactionnel est condensé sous pression réduite, et 100 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés au résidu pour le dissoudre, puis la solution d'acétate d'éthyle est lavée avec 50 ml d'une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, et avec 50 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium dans cet ordre, puis séchée sur sulfate de sodium anhydre. Le résidu cristallin obtenu par condensation de la solution d'acétate d'éthyle sous pression réduite est additionné de ml de benzène et de 20 ml d'acétate d'éthyle, et le mé- lange est chauffé à reflux pour que le résidu se dissolve dans le mélange de solvant En laissant la solution se re- froidir pendant 2 heures a la température ambiante, les ctistaux se séparent, sont recueillis par filtration, la- vés avec du benzène et séchés sous pression réduite; on recueille 1,32 g ( 2,64 mmoles) de 4-l(N-benzyloxycarbonyl- L-séryl) oxyméthyl 7-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1-phtala- zone fondant de 170 à 172 o C, avec un rendement de 53,1 %. Spectre RMN (DMSO-d 6) 6 TMS 6 pom 1,33 (t, 3 H, J= 7 Hz; CH 3-CH 2-0-C-), 2,40 (s, 3 H; CH 3-Ar), 13 O Ar O O 2,78 (s, 3 H; CH 3-Ar), 3,70 (t, 2 H, J= 6 Hz; -CHCH 2-OH), 4,27 (m, 1 H; -CH-N-), 4,43 (q 2 H, J= 7 Hz: CH 3-CH 2-0-C- ( 0)-), 5,00 (t, 1 H, J= 6 Hz: -CH 2-OH), 5,00 (s, 2 H, -CH 2- Ar), 5,32 (s, 2 H; -CH 2-C=N-), 7,33 (s, 5 H; phényle), H 7,43 (d, 1 H: CH-NH), 7,62 (s, 1 H;) et 12,60 (s, 1 H: =N-NH). ( 2) Etaoe n 2. Synthèse du chlorhydrate de 4-(L-séryl)oxyméthyl-6,8- diméth l-7-éthoxvcarbonyl-1-Dhtalazone. Dans 20 ml d'acide acétique, on dissout 1,00 g ( 2,00 mmoles) de 4-l(N-benzyloxycarbonyl-L-séryl)oxyméthyl 7- 6,8-diméthyl-7-&thoxycarbonyl-1-phtalazone, préparée dans l'étape n 1 et après addition à la solution de 0,2 g de charbon contenant 10 % de palladium, on introduit de l'hy- * drogène gazeux sous pression ordinaire dans la solution pendant 4 heures pour effectuer la réduction catalytique. Après élimination du catalyseur et condensation du mélange réactionnel sous pression réduite, un résidu cristallin est obtenu Après dissolution à chaud du résidu cristallin dans ml d'éthanol, la solution éthanolique est refroidie par de la glace et additionnée de 0,18 ml ( 2,1 mmoles) d'acide chlorhydrique concentré pour assurer la séparation des cristaux, lesquels sont recueillis par filtration après un séjour dans un congélateur pendant une nuit, lavés à 1-éthanol et séchés sous pression réduite; on recueille 0,33 g ( 0,83 mmole) du chlorhydrate de 4-l(L-séryl)oxymé- thyl 7-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone fondant avec décomposition à 211 213 C, avec un rendement de 41 %. Spectre RMN (DMSO-d 6) 6 T Ms: O 1,37 (t, 3 H, J= 7 Hz; CH 3-CH 2-0-C), 2, 45 (s, 3 H; CH 3-Ar), 2,78 (s, 3 H; CH 3-Ar), 3,90 (b, 2 H; -CH-CH 2-OH), 4,17 (t, 1 H, J= 3 Hz; CH-NH 3), 4,44 (q, 2 H, J= 7 Hz; CH 2-CH 2- o O-C), 5,43 (s, 2 H; -CH 2-C=N-), 5,30 à 6,00 (b, 1 H; H CH 2-OH), 7,77 (s, 1 H;), 8,0 à 9,3 (b, 2 H; -NH 2), 12,67 (s, 1 H; =N-NH-). Exeinom le 10. Chlorhydrate de 4-f(L-prolyl) oxymethyl J-6,8-dciiméthyl-7- éthoxycarbonyl-l-phtalazone (comrosé n 17. Dans 50 ml de dimethylformamide anhydre, on dis- sout 2,95 g ( 10,0 mmoles) de 4-chlorométhyl-6,8-diméthyl-7éthoxycarbonyl-1-phtalazone et 2,99 g (i 2,O mmoles) de N benzyloxycarbonyl-L-proline, et ajoute 0,65 g ( 12 mmoles) de méthylate de sodium à la solution La solution est lais- sée réagir à 400 C pendant 2 heures, puis le mélange réac- tionnel est condensé sous oression réduite Le résidu est additionné de 100 ml d'acétate d'éthyle et de 100 ml d'une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, puis le mé- lange est secoué Après isolation de la couche d'acétate d'éthyle et lavage successivement de celle-ci avec 100 ml de solution aqueuse de carbonate acide de sodium puis avec ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium, du sulfate de sodium anhydre et 1 g de charbon actif sont ajoutés à la solution d'acétate d'éthyle cour réaliser simultanément la déshydratation et la décoloration En condensant la solution d'acétate d'éthyle sous pression réduite, on obtient 2,83 g d'un produit semi- solide de 4-ZLN-benzyloxycarbonyl-L-prolyl)oxyméthy 17-6,8-diméthyl- 7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone. Dans 20 ml d'acide acétique, on dissout 0, 83 g de ce semi-solide, et ajoute 0,25 g de charbon contenant % de palladium à cette solution, et ensuite, on intro- duit de l'hydrogène gazeux dans la solution sous pression ordinaire pendant 4 heures Aorès avoir éliminé le cataly- seur par filtration et ajouté 0,15 ml d'acide chlorhydrique concentré au condensat, de l'éther est ajouté au mélange afin que les cristaux se séparent, lesquels sont recueillis par filtration et séchés sous pression réduite pour obtenir 0,27 g ( 0,66 mmole) du chlorhydrate de 4-l(L-prolyl)oxymé- thyl 7-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone, fondant à 183 185 C, avec un rendement de 22 %. Spectre RMN (DMSO-d 6) 6 TMS: ppm o Il 1,37 (t, 3 H, J= 7 Hz; CH 3-CH 2-0C), 1,6 à 2,4 (m, 4 H, C _N "_C N I I H 2 C CH 2), 2,45 (s, 3 H; CH 3-Ar), 2,78 (s, 3 H; CH 3-Ar), N Ic-N-CH I l-2 H 3,23 (t, 2 H,, J= 6 Hz; C C), 4,2 à 4,6 (m, 1 H: HC' N ' C O I I II C - C), 4,43 (q, 2 H, J= 7 Hz; CH 3-CH 2-0-C), 5,43 (s, 2 H; H -CH 2-C=N-), 7,85 (s, 1 H;), 9,5 à 10,5 (b, 2 H -,95 10,5 (,2 /NH 2), 12,67 (s, 1 H; =N-NH-). Exemple 11. Chlorhvdrate de 4-f L-méthionvl)oxyméthv 17-6,8-diméthyl-7- éthoxycarbonyl-1-phtalazone (composé n 18). ( 1) Etape n 1. Synthèse de la 4-/LN-benzvloxycarbonvl-L-méthionyl)- oxyméthy 17-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone. Dans 30 ml de diméthylformamide anhydre, on dissout 1,47 g ( 5,00 mmoles) de 4-chlorométhyl-6,8-dimé- thyl-7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone et 2,13 g ( 7,50 mmoles) de Nbenzyloxycarbonyl-L-méthionine tout en refroidissant la solution avec un mélange de neige carbonique/méthanol, on ajoute 0,41 g ( 7,5 mmoles) de méthylate de sodium à la solution et après agitation à la température ambiante pen- dant une heure, on fait réagir le mélange entre 40 et 450 C pendant 6 heures et à la température ambiante pendant une nuit Après condensation du mélange réactionnel sous pres- sion réduite ( 50 C, 4 mm de mercure), 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'une solution aqueuse de carbonate acide de sodium sont ajoutés au résidu cristallin de condensation et après agitation du mélange pendant 4 heures à la température ambiante, les cristaux sont re- cueillis par filtration, lavés avec de l'eau et séchés sous pression réduite: on obtient 1,12 g ( 2,07 mmoles) des premiers cristaux de 4-l(N-benzyloxycarbonyl-L-méthioninyly- oxyméthy Lj-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1-ohtalazone, avec un rendement de 41,4 %. Le filtrat des premiers cristaux est séparé en une couche organique et en une couche aqueuse et la couche organique d'acétate d'éthyle est lavée une fois avec 100 ml d'une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, puis à deux reprises avec des portions de 100 ml de solution aqueuse de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre et condensée sous pression réduite Le résidu res- tant est additionné d'éther isopropylique et d'acétate d'éthyle, puis les cristaux apparaissant alors sont re- cueillis par filtration et séchés; on obtient 0,54 g ( 1,0 mmole) des seeonds cristaux avec un rendement de 20 %. Les propriétés physiques des premiers cristaux sont les suivantes: 1) Point de fusion: 165 à 167 C. 2) Spectre RMN (DMSO-d 6) ppm: 6 ppm O 1,33 (t, 3 H, J= 7 Hz; CH 3-0-C), 2,00 (s, 3 H; CH 3-S-), 1,6 à 2,3 (b, 2 H; -CH-CH 2-CH 2 S-), 2,40 (s, 3 H; CH 3-Ar), 2,50 (m, 2 H; -CH 2-S-), 2, 77 (s, 3 H; CH 2-Ar), 4,20 (m, o 1 H; -CH-N-), 4,43 (q, 2 H, J= 7 Hz; CH 3-CH 2-0-C), 4,97 (s, 2 H; -CH 2-Ar), 5,33 (s, 2 H; -CH 2-C=N-), 7,32 (s, 5 H; H phényle), 7,62 (s, 1 H;), 7,77 (d, 1 H, J= 8 Hz; -CH-NH-), 12,58 (s, 1 H; =N-NH-). ( 2) Eta e n 2. Svnthèse du chlorhydrate de 4-f(L-méthionyl)oxvméthv 7- 6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1-nhtalazone. Dans 5 ml d'une solution refroidie par de la glace d'acide bromhydrique à 25 % dans de l'acide acétique, on ajoute 1,00 g ( 1,85 mmole) de 4-l(N-benzyloxycarbonyl- L-méthionyl)oxyméthyj 7-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1- phtalazone préparée dans l'étape n 1, et on fait réagir le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, ouis on ajoute 50 à 100 ml d'éther au mélange réactionnel et rejette la couche surnageante Cette addition d'éther et ce rejet de la couche surnageante sont répétés à plu- sieurs reprises puis de l'éther isopropylique est ajouté à la substance restante pour provoquer la cristallisation, et les cristaux sont recueillis par filtration Après dis- solution des cristaux dans de l'éthanol et neutralisation de la solution par addition d'une solution d'ammoniaque diluée, le produit de neutralisation est condenséA sous pression réduite pour chasser l'éthanol Le résidu ainsi obtenu est dissous dans 50 ml d'acétate d'éthyle et la solution est lavée avec 50 ml d'une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, puis avec 50 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium et déshydratée sur sulfate de sodium anhydre La solution séchée d'acétate d'éthyle est additionnée de 0,1 ml d'acide chlorhydrique concentré et le mélange est condensé sous pression réduite On ajou- te du benzène au résidu huileux de condensation pour pro- voquer la cristallisation et les cristaux sont recueillis par filtration, lavés avec du benzène et séchés sous pres- sion réduite; on obtient des cristaux bruts de chlorhy- drate de 4-f(L-méthionyl)oxyméthy 17-6,8-diméthyl-7-éthoxy- carbonyl-1-Dhtalazone, représentant 0,25 g ( 0,56 mmole) avec un rendement de 30 %. En recristallisant 0,24 g des cristaux bruts dans un mélange de 2 ml d'éthanol et de 10 ml de benzène, et en lavant le produit de recristallisation avec du ben- zène, puis en séchant sous pression réduite, on recueille 0,12 g du composé recherché ourifié Le point de fusion du produit purifié est de 130 132 C. TMS Spectre RMN (DMSO-d 6) 5 ppm 1,37 (t, 3 H, J= 7 Hz CH 3-CH 2-O-C), 2, 00 (t, 3 H, CH 3-S-), 1,9 à 2,7 (m, 4 H; -CH 2-CH 2-S-), 2 4 ' 's 3 H; CH 3-Ar), 2,73 (s, 3 H; CH 3-Ar), 4,15 (t, 1 H, J= 6 Hz, CH-NH 3), O 4,43 (q 2 H, J= 7 Hz; CH 3-CH 2-O-C), 5,45 (s, 2 H -C 2-=N), H 7,80 (s, 1 H), 8,5 à 9,3 (b, 3 H; -NH 3) et 12,67 (s, 1 H; =N-NH). Exemole 12. Sel trifluoroacétique de la 4-f(L-Dhénylalanyl)oxyméth YI 7- 6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1-nhtalazone (com Dosé n 23). ( 1) Etape n 1. Synthèse de la 4-f(N-t-butoxycarbonyl-L-phénvlalanyl)- oxyméthyl 7-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1-ohtalazone. Dans 30 ml de diméthylformamide anhydre, on dissout 1,47 g ( 5,00 mmoles) de 4-chlorométhyl-6,8-dimé- thyl-7-éthoxycarbonyl-l-phtalazone et 1,99 g ( 7,50 mmoles) de N-t-butoxycarbonyl-L-phénylalanine, et, tout en refroi- dissant entre -30 et -20 C dans un mélange de neige carbo- nique/méthanol, on ajoute 0,41 g ( 7,5 mmoles) de méthylate de sodium Ensuite, on porte le mélange réactionnel à la température ambiante et on le fait réagir pendant 4 à 5 heures à 40-45 C Le mélange réactionnel est condensé sous pression réduite et 50 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés au résidu huileux pour le dissoudre La solution est lavée avec 40 ml d'une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, puis avec 40 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium, elle est déshydratée sur sulfate de sodium an- hydre et condensée sous pression réduite Le résidu con- densé est additionné de 10 ml de benzène, 5 ml d'éther isopropylique et 50 à 100 ml d'éther de pétrole pour sé- parer les cristaux, qui sont recueillis par filtration, lavés avec de l'éther isopropylique et séchés sous ores- sion réduite; on recueille ainsi 2,10 g ( 4,01 mmoles) de produit cristallin brutde la 4-l(N-t-butoxycarbonyl-1- phénylalanyl)oxyméthyl 7-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1- phtalazone, avec un rendement de 80,2 %. A une portion de 0,50 g de cristaux bruts, on ajoute 10 ml-d'éther isopropylique et, tout en chauffant le mélange à reflux, on ajoute lentement 13 ml d'éther isopropylique jusqu'à dissolution des cristaux La solu- tion est refroidie à la température ambiante en 2 heures, puis les cristaux ainsi séparés sont recueillis par fil- tration, lavés avec une petite quantité d'éther isopropy- lique refroidi et séchés sous pression réduite; on ob- tient 0,23 g de cristaux purifiés fondant à 95-97 C. TMS Spectre RMN (DMSO-d 6) STM: ppm 1,28 (s, 9 H; -C 02 C(CH 3)3), 1,35 (t, 3 H, J= 7 Hz, o I CH 3-CH 2-0-C), 2,42 (s, 3 H; CH 3-Ar), 2,80 (s, 3 H; CH 3-Ar),, 2,90 (t, 2 H; -CH 2-Ar), 4,20 (m, 1 H; _CH-NH-), 4,44 (q, 2 H, J= 7 Hz; CH 3-CH 2-0-C-), 5,33 (s, 2 H; -CH 2-C=N-), O 7,20 (s, 5 H phényle), 7,30 (d, 1 H; -CH-NH-), 7,62 (s, H 1 H;) et 12,58 (s, 1 H; =N-NH-). ( 2) Eta De n 2. Synthèse du sel trifluoroacétique de la 4-f(L-nhényl- alanvl)oxyméthyl/-6,8-diméthyl-7-éthoxvcarbonyl-1- phtalazone. Dans 5 ml de dichlorométhane, on dissout 1,00 g ( 1,91 mmole) de 4-i(N-t-butoxycarbonyl-L-phénylalanyl)oxy- méthy 17-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-l-phtalazone prépa- rée dans l'étape n 1, et après avoir refroidi la solution, on ajoute à celle-ci 5,0 ml ( 65 mmoles) d'acide trifluoro- acétique En agitant la solution pendant 2,5 heures tout en la refroidissant avec de la glace, puis en agitant la solution pendant une heure à la température ambiante, on fait réagir le mélange Après condensation du mélange réac- tionnel sous pression réduite et addition d'éther aux cris- taux ainsi séparés, les cristaux sont recueillis par fil- tration, lavés à l'éther et séchés sous pression réduite; on recueille 0, 85 g ( 1,6 mmole) du sel trifluoroacétique de 4-f(L-phénylalanyl)oxyméthyl 7-6,8-diméthyl-7-éthoxycar- bonyl-l-phtalazone, avec un rendement de 83 % Le sel fond à 170-172 o C. Spectre RMN (DMSO-d 6) PPTMS: ppm O I 1,37 (t, 3 H, J= 7 Hz; CH 3-CH 2-0C), 2,40 (s, 3 H; CH 3-Ar), 2,80 (s, 3 H; CH 3-Ar), 3,12 (d, 2 H, J= 6 à 7 Hz; -CH 2-Ar), O 4,37 (t, 3 H, J= 6 à 7 Hz; -CH-NH 3), 4,45 (q 2 H, J= 7 Hz; o I CH 3-CH 2-0-C), 5,38 (s, 2 H; CH 2-C=N-), 7,15 (s, 5 H; phé- H nyle), 7,55 (s, 1 H;), et 12,63 (s, 1 H; =N-NH-). Exemple 13. 4-l(L-"-alutamvl)oxyméthv L 7-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl- 1-ohtalazone (comoosé n 15). ( 1) Etape n 1. Synthèse de la 4-Zl(N-benzyloxycarbonyl-w-benzyl-L- c-alutamvl)oxyméthy 17-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl- 1-phtalazone. 1,47 g ( 5,00 mroles) de 4-chlorométhyl-6,8-di- méthyl-7-éthoxycarbonyl-l-phtalazone et 2,36 g ( 6 mmoles) de Nbenzyloxycarbonyl-w-benzyl-L-glutamate de sodium sont additionnés de 30 ml de diméthylformamide anhydre Après agitation du mélange pendant 1 à 2 heures à la température ambiante, on le fait encore réagir pendant 3 heures à 40 C. On condense le mélange réactionnel sous pression réduite puis on ajoute 150 ml d'acétate d'éthyle et 150 ml d'eau au résidu, on sépare la couche organique de la couche aqueuse, on la lave avec 100 ml de solution aqueuse de car- bonate acide de sodium, puis avec 150 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on la filtre Le filtrat ainsi obtenu est condensé sous pression réduite en un résidu cristallin, auquel on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'éther - de pétrole On recueille les cristaux du mélange par fil- tration, on les lave avec de l'acétate d'éthyle, puis avec de l'éther de pétrole et on les sèche sous pression réduite; on recueille 2,04 g ( 3,24 mmoles) de 4-((N-benzyloxycarbo- nyl-w-benzyl-L-a-glutamyl)oxyméthy 17-6,8-diméthyl-7-éthoxy- carbonyl-1-phtalazone fondant à 143-145 C, avec un rende- ment de 64,8 %. (DM O d) TMS Spectre RMN (DMSO-d 6) 6 ppm: O I 1,33 (t, 3 H, J= 7 Hz; CH 3-CH 2-0-C), 1,6 à 2,5 (b à m, 4 H; O O -O-C-CH-CH 2 CH 2-C-0), 2,40 (s, 3 H; CH 3-Ar), 2,78 (s, 3 H; CH 3-Ar), 4, 20 (m, 1 H; -CH-N-), 4,43 (q, 2 H, J= 7 Hz: O CH 3-CH 2-0-C), 4,97 (s, 2 H; CH 2-Ar), 5,07 (s, 2 H; -CH 2-Ar), ,33 (s, 2 H; -CH 2-C=N-), 7,33 (s, 10 OH; phényle,phényle), H 7,63 (s, 1 H *), 7, 81 (d, 1 H, J= 9 Hz; -CH-NH-) et 12,63 (s, 1 H; =N-NH-). ( 2) Etape n 2. Synthèse de la 4-l(L-a-qlutamvl)oxyméthy 17-6,8-dimé- thyl-7-éthoxycarbonyl-1-nhtalazone. Dans 20 ml d'acide acétique, on dissout 1,00 g ( 1,53 mmole) de 4-/(N-benzyloxycarbonyl-w-benzyl-L-a-glu- tamyl)oxyméthy J 7-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1-phtala- zone préparée dans l'étape n 1, et après avoir ajouté 0,2 g de charbon contenant 10 % de palladium à la solution, on introduit de l'hydrogène gazeux dans ce mélange sous pression ordinaire pour réaliser une réduction catalytique pendant 4,5 heures Ensuite, on enlève le catalyseur du mé- lange de réaction par filtration et on condense le filtrat sous pression réduite en un résidu huileux Après dissolu- tion du résidu huileux dans 5 ml d'éthanol 0,15 ml ( 1,8 mmole) d'acide chlorhydrique concentré, puis 30 ml d'éther sont ajoutés à la solution pour séDarer les cristaux du mélange Après refroidissement pendant une nuit dans un congélateur à -20 C, les cristaux sont recueillis par fil- tration, lavés avec de l'éther et séchés sous pression ré- duite; on recueille 0,65 g ( 1,5 mmole) de 4-l(L-a-gluta- myl)oxyméthy L 7-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl 1 '-Dhtalazone, avec un rendement de 96 % Le produit fond à 156-158 o C en faisant des bulles. Spectre RMN (DMSO-d 6) 6 TMS: ppm on 6 PPM 1,37 (t, 3 H, J= 7 Hz; CH 3-CH 2-0-C), 1,8 à 2,6 (m, 4 H; -OOCCHCH 2 CH 2COO-), 2,45 (s, 3 H CH 3-Ar), 2,79 (s, 3 H; CH 3-Ar), 4,10 (t, 1 H, J= 6 Hz; -CH-N-), 4,44 (q, 2 H, O H 7 Hz; CH 3 CH 2-0-C), 5,43 (s, 2 H; -CH 2-C=N-), 7,80 (s, H 1 H), et 12,67 (s, 1 H; =N-NH-). Exemple 14. 4-f(L-l syl)oxyméthy 17-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonvl-1- Dhtalazone (composé n 21). ( 1) Eta De n 1. Synthèse de la 4 (Na,N -dibenzyloxvcarbonyl-L-lysyl)- oxyméthyl 17-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone. Dans 240 ml de diméthylformamide anhydre, on dissout 11,79 g ( 40,0 mmoles) de 4-chlorométhyl-6,8-dimé- thyl-7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone, on ajoute à la solu- tion 26,31 g ( 60,0 mmoles) du sel de sodium de Na,Ne-di- benzyloxycarbonyl-L-lysine et on fait réagir à la tempéra- ture ambiante pendant une heure Après condensation du mé- lange de réaction sous pression réduite et dissolution du résidu dans 1500 ml d'acétate d'éthyle, la solution est lavée avec une solution aqueuse de carbonate acide de so- dium, puis avec de l'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium anhydre et condensés sous pression réduite 7 on re cueille 27,11 g (humide) d'un résidu rose pale, que l'on recristallise dans 400 ml de benzène; on recueille 20,34 g ( 30,0 mmoles) de cristaux de couleur blanche de 4-l(Na,NE- dibenzyloxycarbonyl-L-lysyl)oxyméthy 17-6, 8-diméthyl-7-étho- xycarbonyl-1-phtalazone fondant à 143 145 C et correspon- dant à un rendement de 75,4 4. TMS Spectre RMN (CDC 13), M: 3 ppm 1,38 (t, 3 H, J= 7,0 Hz; OCH 2 CH 3), 1,00 à 2,00 (b, 6 H; CH- (NH) (CH 2)3-CH 2 NH), 2,44 (s, 3 H; Ar-CH 3), 2,87 (s, 3 H; Ar- CH 3), 2,70 à 3,30 (m, 2 H; CH 2 NHC-O-), 4,44 (q 2 H, J= 7 Hz; O O OCH 2 CH 3), 5,06 (s, 4 H; phényle-CH 2-0-C), 5,33 (s, 2 H; o N=C-CH 2-0-) , 4,10 à 4,70 (b, 1 H; -CH 2 CH-NHC-0-), 4,80 à O O It ,70 (b, 2 H; -NH-C-0-, -NH-C-0-), 7,29 (s, 1 OH; j CH 20, H CH 20), 7,40 (s, 1 H;) et 11,0 (s, 1 H; =N-NH-). ( 2)Eta De n 2. Synthèse de la 4-E(L-lysyl) ox Yméthyl 7-6,8-diméthyl-7- éthoxycarbonyl-1-phtalazone. Dans 135 ml d'acide acétique glacial, on dissout 13,49 g ( 20,0 mmoles) de 4-(Na,Ne-dibenzyloxycarbonyl-L- lysyl)oxyméthy J 7-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone préparée dans l'étape n 1, et après avoir ajouté 1,35 g de charbon contenant 10 % de palladium à la solution, on introduit de l'hydrogène gazeux dans la solution pour réa- liser la réduction catalytique de la phtalazone Lorsque la réaction est terminée, le catalyseur est éliminé par filtration du mélange et le filtrat est condensé sous pres- sion réduite Après dissolution du résidu huileux dans ml d'éthanol, 3,79 ml ( 44,0 mmoles) d'acide chlorhydri- que concentré sont ajoutés goutte à goutte à la solution éthanolique. Après condensation de la solution sous pression - réduite et addition d'environ 300 ml d'éthanol au résidu huileux de couleur blanche pour que celui-ci cristallise, les cristaux sont recueillis par filtration, lavés à l'é- thanol puis séchés; on recueille 7,71 g ( 16,1 mmoles) du sel dichlorhydrique de 4-l(L-lysyl)oxyméthy L 7-6,8-diméthyl- 7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone, avec un rendement de 80,8 X, le produit fondant avec formation de bulles à 167 169 C. Spectre R:N (DIMSO-d 6), 6 TMS ppm 1,37 (t, 3 H, J= 7 Hz: -0-CH 2 CH 3), 1,0 à 2,0 (b, 6 H; (CH 2)3 CH 2 NH 3), 2,47 (s, 3 H; Ar-CH 3); 2,79 (s, 3 H; Ar-CH 3), 3,20 à 3,60 (m, 2 H; CH 2 NH 3), 3,80 à 4,15 (m, 1 H; _CHNH), 4,45 (q, 2 H, J= 7,0 Hz; OCH 2 CH 3), 5,45 (s, 2 H; >CH 2-O-), H 7,82 (s, 1 H;) et 7,90 à 9,30 (double large, 6 H; G O NH 3, NH 3). Exem Dple 15. * Sel trifluoroacétiaue de la 4-f(e-alan l)oxyméthyi 7-6,8-di- méthyl-7-méthoxycarbonyl-1-ohtalazone (comoosé n 26). ( 1) Eta De n 1. S Wnthèse de la 4-f(N-t-butoxycarbonyl-B-alanyl)oxymé- thl 3 -6,8-diméthyl-7-méthoxvcarbonyl-1-phtalazone. Dans 10 ml de diméthylformamide anhydre, on dissout 284 mg ( 1,5 mmole) de N-t-butoxycarbonyl-B-alanine, et en refroidissant la solution avec de l'eau glacée et en l'agitant, on ajoute 81 mg ( 1,5 mmole) de méthylate de so- dium Après addition supplémentaire de 280 mg ( 1,0 mmole) de 4-chlorométhyl-6,8-diméthyl-7-méthoxycarbonyl-1-phtala- zone, celui-ci est laissé réagir à température ambiante pendant une nuit Le mélange réactionnel est ajouté goutte à goutte à 100 ml d'eau glacée, et le mélange est extrait à 3 renrises avec des portions de 100 ml d'acétate d'éthyle. Après lavage de la couche organique avec une solution aqueu- se saturée de carbonate acide de sodium et d'eau distillée, nuis déshydratation de la couche sur sulfate de sodium anhydre, la couche séchée est condensée sous pression ré- duite; on recueille 530 mg ( 1,22 mmole) de 4-l(N-t-butoxy- carbonyl-B-alanyl)oxyméthy J-6,8-diméthyl-7-méthoxycarbonyl- 1-phtalazone, sous forme d'un solide blanc fondant à 173 - C, avec un rendement de 81,6 %. Spectre RMN (CDC 13), pp TMS: ppm 1,47 (s, 9 H; C(CH 3)3), 2,45 (s, 3 H; Ar-CH 3), 2,62 (q 2 H, J= 6 Hz; CH 2 NH), 2,87 (s, 3 H; Ar-CH 3), 3,42 (q, 2 H, J= 6 Hz; COCH 2 CH 2), 3,98 (s, 3 H; COOCH 3), 5,35 (s, 1 H; CH 2 NH), H 7,42 (s, 1 H;) et 10,27 (s, 1 H; N-NH). ( 2) Etape n 2. Synthèse du sel trifluoroacétiaue de 4-Z(B-alanvl)oxvy- méthy 17-6,8-diméthyl-7-méthoxycarbonyl-1-phtalazone. Dans 10 ml de chloroforme, on dissout 500 mg ( 1,15 mmole) de cristaux bruts de 4-l(N-t-butoxycarbonyl- B-alanyl)oxyméthyl 7-6,8-diméthyl-7-méthoxycarbony 1-l-phta- lazone et on ajoute 1,0 ml d'acide trifluoroacétique à la solution tout en refroidissant celle-ci avec un mélange de glace/chlorure de sodium Le mélange est ensuite porté à la température ambiante, et après agitation pendant 30 minutes Dour qu'il réagisse, le mélange réactionnel est condensé sous pression réduite sous forme d'un résidu huileux En ajoutant 20 ml d'éther au résidu et en agitant soigneusement le mélange, il se forme un précipité blanc qui est recueilli par filtration, lavé à l'éther et séché; on recueille 269 mg ( 0,6 mmole) du sel trifluoroacétique de 4-Z( 8-alanyl)oxyméthy L 7-6,8-diméthyl-7-méthoxycarbonyl-1- Dhtalazone Le rendement est de 60 % en fonction du dérivé chlorométhylique servant de matière de départ et le point de fusion est de 178 180 C. Spectre RMN (DMSO-d 6), PPM: 6 ppm 2,43 (s, 3 H; Ar-CH 3), 2,78 (s, 3 H: Ar-CH 3), 2,80 (b, 2 H - CH 2 NH), 3,05 (b, 2 H; COCH 2 CH 2), 3,99 (s, 3 H; COOCH 3), H ,34 (s, 2 H; CH 20), 7,77 (s, 1 H;), 8,00 (b, 3 H; E 3 CH 2 NH 3) et 12,63 (s, 1 H; NH-N). Exemole 16. Chlorhvdrate de 4-1 7-éthoxycarbonyl-l-phtalazone (composé n 28). Dans 40 ml de diméthylformamide anhydre, on dissout 1,47 g ( 5,00 mmoles) de 4-chlorométhyl-6,8-dimé- thyl-7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone et 1,99 g ( 7,50 mmoles) d'acide Nbenzyloxycarbonyl-E-aminocaproique, et tout en refroidissant avec un mélange de neige carbonique/méthanol, on a Joute à la solution 0,41 g ( 7, 50 mmoles) de méthylate de sodium, puis on fait réagir le mélange pendant une heure à la température ambiante, et ensuite oendant 6 heures à C On enlève les substances insolubles du mélange réac- tionnel en le filtrant, et on condense le filtrat sous pression réduite; on ajoute au résidu huileux 150 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'une solution aqueuse de car- bonate acide de sodium A Drès élimination des substances insolubles du mélange par filtration, la couche organique est sénarée de la couche aqueuse La couche organique d'acé- tate d'éthyle est lavée avec 50 ml d'une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, puis avec 50 ml d'une solu- tion aqueuse de chlorure de sodium; après addition simul- tanée de 0,4 g de carbone actif et de sulfate de sodium anhydre à la couche organique lavée pour la déshydrater, la couche organique séchée est condensée sous pression ré- duite et fournit la 4-l(N-benzyloxycarbonyl-c-aminocaproyl)- oxyméthy 17-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-l-phtalazone sous forme d'une substance huileuse. Cette substance huileuse ainsi obtenue est addi- tionnée de 34 g d'acide acétique pour former une solution uniforme, et, après addition de 0,34 g de charbon conte- nant 10 % de palladium à cette solution, de l'hydrogène gazeux est introduit dans celle-ci pour effectuer la réduc- tion catalytique sous pression ordinaire pendant 4 heures. Ensuite, le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est condensé sous pression réduite en une substance huileuse, qui est dissoute dans 16 ml d'-éthanol et, après addition de 0,45 ml ( 5,2 mmoles) d'acide chlorhydrique con- centré à la solution, le mélange est condensé sous pression réduite à un résidu huileux Après cristallisation du rési- du huileux par addition d'acétate d'éthyle, les cristaux sont recueillis par filtration, lavés avec de l'acétate d'éthyle et séchés sous pression réduite; on recueille 0,77 g ( 1,8 mmole) de cristaux bruts de chlorhdyrate de 4-l(s-aminocaproyl)oxyméthyl 7-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbo- nyl-1-phtalazone, avec un rendement de 36 %. Dans 10 ml d'éthanol, on dissout 0,50 g des cristaux bruts ainsi obtenus, et en ajoutant 0,05 g de carbone actif à la solution, celle-ci est décolorée. Ensuite, on condense la solution décolorée sous pression réduite en un résidu huileux, qui est dissous dans 2 ml d'éthanol à chaud, et 4 ml d'éther sont ajoutés à la solu- tion éthanolique pour cristalliser le résidu On recueille les cristaux par filtration, on les lave à l'éther et on les sèche sous pression réduite; on recueille ainsi 0,40 g du produit recherché purifié fondant à 119 121 C. TM S Spectre RMN (DMSO-d 6), ppm: on Il 1,37 (t, 3 H, J= 7 Hz; CH 3 CH 20-C), 1,1 à 1,9 (m, 6 H; -O 2 CCH 2-(CH 2)3-CH 2 NH 3), 2,0 à 3,1 (m, 4 H; -O 2 CCH 2 (CH 2)3- CH 2 NH 3), 2,43 (s, 3 H; CH 3-Ar), 2,78 (s, 3 H; CH 3-Ar), 4,45 o II (q, 2 H, J= 7 Hz; CH 2 CH 2-0-C), 5,32 (s, 2 H; -CH 2-C=N-), " H E 7,70 (s, 1 H;) 7,8 à 8,6 (b, 3 H; NH 3) et 12,6 (s, 1 H; =N-NH-). Exemple 17. Etape n 1 Sel de dicyclohex Ylamine de la 4-l( 3-carboxv- oropoionyvl) oxvméthy L 7-6,8-diméthyl-7-éthoxvcar- bonyl-l-phtalazone (composé n 29). Dans 10 ml de diméthylformamide anhydre, on dissout 3,04 g ( 11,0 mmoles) de 4-hydroxyméthyl-6,8-dimé- thyl-7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone et 1,10 g ( 11,0 mmoles) d'anhydride succinique, et, lorsque l'on ajoute ensuite 2,8 ml ( 2,6 g, 14 mmoles) de dicyclohexylamine à la solu- tion, il apparait des cristaux dans le mélange accompagnés d'une forte génération de chaleur Le mélange est laissé à la température ambiante pendant une nuit Le mélange réactionnel est additionné de 30 à 40 ml d'éther, Duis les cristaux ainsi séparés sont recueillis par filtration, lavés à l'éther et séchés sous pression réduite; on re- cueille 4,93 g ( 8,85 mmoles) de sel de dicyclohexylamine de la 4-j( 3-carboxypropionyl) oxyméthyl'7-6,8-diméthyl-7- éthoxycarbonyl-l-phtalazone fondant à 169 171 C, avec un rendement de 80,5 %. Etape n 2 ( 4-f( 3-carboxyprooionyl)oxvméthyl 7-6,8-diméth 1 l- 7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone (composé n 29). A une quantité de 2,79 g ( 5,01 mmoles) du sel de dicyclohexylamine du composé n 29, obtenu dans 17-( 1), on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'une solu- tion aqueuse 0,1 N d'acide sulfurique, et on agite le mé- lange pendant 1 à 2 heures à la température ambiante. Ensuite, la substance insoluble dans le mélange est élimi- née par filtration, et le filtrat est séparé en une couche organique et une couche aqueuse Après lavage de la couche organique avec 100 ml d'eau et déshydratation de celle-ci sur sulfate de sodium anhydre, la couche est condensée sous pression réduite De l'éther est ajouté au résidu cristallin, et le mélange est filtré pour obtenir les cris- taux, qui sont séchés sous pression réduite; on recueille 0,42 g ( 1,1 mmole) de 4-l-( 3-carboxypropionyl)oxyméthyl 7- 6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone fondant à 167 - 168 C, le sel étant détruit avec un rendement de 22 S. Spectre RMN (DMSOd) 6 TMS: 6 ppm 1,37 (t, 3 H, J= 7 Hz; CH 3 CH 2-0-), 2,43 (s, 3 H; CH 3Ar), 2,57 (s, 4 H; -CH 2 CH 2-), 2,78 (s, 3 H; CH 3-Ar), 4,43 (q, 2 H, J= 7 Hz; CH 3-CH 2-0-), 5,28 (s, 2 H; -CH 2-C=N-), H 7,67 (s, 1 H; y), 11,70 à 12,70 (b, 1 H; -COOH) et 12,57 (s, 1 H; =N-NH-). Etape N 3 Sel sodique de la 4-f( 3-carboxvypropionyl)oxymvré- thyl 7-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone. 22,28 g ( 40,0 mmoles) du sel de dicyclohexylami- ne de la 4-Z( 3-carboxypropionyl)oxyméthyl 7-6,8-diméthyl-7- éthoxycarbonyl-l-phtalazone obtenue dans 17-( 1) sont addi- tionnés de 1000 ml d'acétate d'éthyle et de 240 ml d'une solution aqueuse 0,5 N d'acide sulfurique, puis le mélange est agité pendant une heure à la température ambiante. Ensuite, les cristaux non dissous sont éliminés par fil- tration et le filtrat séparé en une couche organique et une couche aqueuse Apres avoir réuni les cristaux ainsi éliminés et la couche organique, et ajouté 100 ml d'étha- nol au mélange combiné, le système est chauffé à 40 C pour obtenir une solution Celle-ci est lavée à 3 reprises avec des portions de 300 ml d'eau, et la couche organique est déshydratée sur sulfate de sodium anhydre La couche ainsi 6 E déshydratée est additionnée de 7 0, g ( 42 mmoles) de 2-éthyl- hexanoate de sodium et de 100 ml d'acétate d'éthyle, et le mélange est condensé sous pression réduite en un résidu hui- leux auquel on ajoute 200 ml d'éther et 50 ml d'acétate * 5 d'éthyle, puis le mélange est agité. Après avoir laissé reposer le mélange, le liqui de surnageant est éliminé par décantation, et 200 ml d'éther sont ajoutés pour provoquer la cristallisation Les cristaux apparaissant ainsi sont recueillis par filtration, lavés à l'éther et séchés pour fournir 12,10 g de cristaux bruts. On recristallise à deux reprises les cristaux bruts en utilisant à chaque fois 300 ml d'acétone, en chauf- fant à reflux pendant une heure, puis on les sèche sous pression réduite; On recueille 8,65 g ( 21,7 mmoles) du sel sodique de 4-( 3-carboxypropionyl)oxyméthy 17-6,8-dime- thyl-7-éthoxycarbonyl-1 l-phtalazone, avec un rendement de 54,3 %, qui ne présente aucun changement, même lorsqu'il est chauffé à 250 C. Spectre RMN (DMSO-d 6), S Tppm: O il 1,36 (t, 3 H, J= 7 Hz; CH 3 CH 2-OC-), 2,1 à 2,7 (m, 4 H, -CH 2 CH 2-), 2,42 (s, 3 H; CH 3-Ar), 2,78 (s, 3 H; CH 3-Ar), Il 4,42 (q, 2 H; CH 3-CH 2-O-C>, 5,25 (s, 2 H; -CH 2-C=N-) et H 7,67 (s, 1 H;). Exemple 18. Etape n 1 4-f( 3-carboxvpronionyl)oxyméthy 17-6,8-diméthyl- 7-éthoxycarbon l-1-Dhtalazone (composé n 2 X. Dans 10 ml de pyridine anhydre, on dissout 2,7 g de 4-hydroxyméthyl-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1-phtala- zone, et on ajoute 1,1 g d'anhydride succinique à la solu- tion que l'on fait réagir à la température ambiante pendant 24 heures Après distillation de la oyridine du mélange réactionnel, de l'éthanol est ajouté au résidu pour provo- quer la cristallisation, et les cristaux sont recueillis par filtration, séchés sous pression réduite pour obtenir 3,5 g d'un produit brut avec un rendement de 95 % Le pro- duit brut est recristallisé dans une solution éthanolique aqueuse en cristaux aciculaires incolores de 4-t( 3-carboxy- propionyl)oxyméthylj-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1-phta- lazone fondant à 167 168 C Le produit ainsi obtenu four- nit les données d'analyse élémentaire, les spectres IR et RMN suivants: a) Données d'analyse élémentaire: C(t) H(%) N(%) Valeurs calculées pour C 18 H 20 N 207 57,44 5,36 7,44 Trouvées: 57,14 5,03 7,41 b) Spectre IR (pastille de K Br), Vmax (cm-1): 3270, 3160, 3000, 2540, 1730, 1690, 1680, 1635, 1600, 1405, 1355, 1270, 1245, 1165, 1150, 1120, 1035, 940 et 810. c) Spectre RMN (DMSO-d 6) TMS: 1,36 (t, 3 H), 2,4 (s, 3 H), 2,56 (s, 4 H), 2,77 (t, 3 H), 4,42 (q, 2 H), 5,26 (s, 2 H), 7,62 (s, 1 H), 12,5 (s, 1 H). Etape n 2 Sel sodique de la 4-Z( 3-carboxypropionyl)oxv- méth Y 17-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1-phtala- zone 1,0 g de 4-z( 3-carboxypropionyl)oxyméthy 17-6,8- diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone, préparé dans 18-( 1), est mis en suspension dans 10 ml d'eau et tandis que la suspension est refroidie à une température inférieure à C, 2,7 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium sont ajoutés pour préparer une solution dont le p H est de 9,0 Après filtration aseptique de la solution ain- si ajustée, le filtrat est lyophilisé et fournit le sel sodique de la 4-5 ( 3-carboxypropionyl)oxyméthyl 7-6,8-dimé- thyl-7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone. Exemple 19. Synthèse de la 4-5 ( 3-carboxynrooényl)oxyméthyl 7-6,8-dimé- thyl-7-éthoxycarbonyl-l-phtalazone (composé n 30) et son sel de dicyclohexylamine. ml de diméthylformamide anhydre sont ajoutés à 2,76 g ( 10,0 mmoles) de 4-hydroxyméthyl-6,8-diméthyl-7- éthoxycarbonyl-1-phtalazone et 1,96 g ( 20,0 mmoles) d'anhy- dride maléique, et le mélange est chauffé pendant 3 à 4 heures à environ 100 C Après condensation du mélange réactionnel sous 4 mm de mercure à une température ambiante de 50 C, 50 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés au résidu pour le dissoudre, et la solution est soumise à une déco- loration à la température ambiante pendant une heure en présence de carbone actif ( 50 % d'humidité MVO 0,5 g). La solution décolorée est lavée à trois reprises avec des portions de 50 ml d'eau, puis une fois avec 50 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium et déshydratée sur sulfate de sodium anhydre La solution déshydratée est additionnée de 1,5 ml de dicyclohexylamine pour provoquer la cristallisation, puis après une agitation pendant une heure sous refroidissement par de la glace, les cristaux séparés sont recueillis par filtration, lavés avec de l'acétate d'éthyle et puis de l'éther, puis séchés sous pression réduite; on recueille 3,66 g ( 6,59 mmoles) du sel de dicyclohexylamine de 4-Z( 3-carboxypropényl)oxymé- thyl J-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone fondant avec formation de bulles à 160 162 C, avec un rendement de 65,9 %. Spectre RMN (DMSO-d 6 avec une petite quantité de D 20), TMS ppm 1,37 (t, 3 H, J= 7 Hz; CH 3-CH 2-0-), 2,42 (s, 3 H; CH 3-Ar), 2,78 (s, 3 H; CH 3Ar), 4,43 (q 2 H, J= 7 Hz; CH 3-CH 2-0-), H ,37 (s, 2 H; -CH 2-C=N-), 7,68 (s, 1 H;) et 12,58 (s, 1 H; =N-NH-). Ensuite, 50 ml d'acétate d'éthyle et 60 ml d'une solution aqueuse 0,1 N d'acide sulfurique sont ajoutés à 1,67 g ( 3,00 mmoles) du sel de dicyclohexylamine du composé n 30 ainsi préparé afin de le dissoudre, et le mélange est séparé en une couche organique et une couche aqueuse Apres lavage de la couche organique à deux repri- ses avec des portions de 30 ml d'une solution aqueuse 0,1 N d'acide sulfurique, puis à 4 reprises avec des portions de ml d'eau, la couche organique est déshydratée et déco lorée en même temps par addition simultanée de sulfate de sodium anhydre et de 0,2 g de carbone actif ( 50 % d'humi- dité MVO 0,2 g), puis condensée sous pression réduite. Ensuite, de l'éther est ajouté au résidu pour provoquer la cristallisation Les cristaux ainsi apparus sont re- cueillis par filtration, puis séchés sous pression réduite; on obtient 0,79 g ( 2,1 mmoles) de 4-f( 3-carboxypropényl)- oxyméthyl 7-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonylú 1-phtalazone fon- dant à 162 164 C, le sel étant défait avec un rendement de 70 %. Spectre RMN (DM 50-d 6), d TM: ppm 1,37 (t, 3 H, J= 7 Hz; CH 3 CH 2-0-), 2,42 (s, 3 H; CH 3-Ar), 2,78 (s, 3 H; CH 3-Ar), 4,43 (q 2 H, J= 7 Hz; CH 3-CH 2-0-), 5,37 (s, 2 H; -CH 2-C=N-), 6,43 (s, 2 H, -CH=CH-), 7,68 H (s, 1 H; *) et 12,58 (s, 1 H; =N-NH-). Exemole 20. Etape n 1 4-44-carboxybutanovl)oxvméthvl 7-6,8-diméthyl- 7-éthoxvcarbonyl-1-phtalazone (composé n 31). En répétant la procédure décrite dans 18-( 1) et 18-( 2) de l'exemple 18, si ce n'est qu'on utilise une meme quantité molaire d'anhydride glutarique à la place de l'anhydride succinique de l'exemple 18, on obtient la 4-l( 4-carboxybutanoyl)oxyméthyl J-6,8-diméthyl-7-éthoxycar- bonyl-1-phtalazone fondant à 149 151 C. 6 TMS Spectre RMN (DMSO-d 6), ppm: 6 PPM 1,37 (t, 3 H, J= 7 Hz; CH 3-CH 2-0-), 1,6 à 2,6 (m, 6 H; -CH 2-CH 2-CH 2-) , 2,43 (s, 3 H; CH 3-Ar), 2,80 (s, 3 H; CH 3-Ar), 4,43 (q 2 H, J= 7 Hz; CH 3-CH 2-0-), 5,30 (s, 2 H; H -CH 2-C=N-), 7,67 (s, 1 H;) et 12,53 (s, 1 H; =N-NH-). Etape N O 2 Sel de potassium de la_ 4-Z( 4-carboxybutanoyl)- oxvméthv 17-6,8-di Sméthyl ethoxycarbonyl-1- phtalazone (composé n 31). Ensuite, 205 mg ( 0,525 mmole) du composé n 31 obtenu ci-dessus sont mis en suspension dans 10 ml d'eau distillée, et une solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde de potassium est ajoutée à la solution goutte à goutte pour porter le p H de celle-ci à 7,5 La solution presque claire est d'abord filtrée et le filtrat est condensé à sec sous pression réduite Le résidu est additionné de 20 ml d'acé- tone et le mélange est bien agité pour provoquer la préci- pitation d'une matière solide qui est recueillie par fil- tration, lavée avec de l'acétone, puis séchée; on obtient 213 mg ( 0,497 mmole) du sel de potassium du composé n 31, fondant à 205 2070 C, avec un rendement de 94,7 %. Exemole 21. Sel de dicyclohexylamine de la 4-Z( 2-carboxvcyclohexvl- carbonvl)oxyméthy 17-6,8-diméthyl-7-n-prooyloxycarbonyl-1- Phtalazone (com Dosé n 48). 290 mg ( 1 mmole) de 4-hydroxyméthyl-6,8-dimé- thyl-7-n-propyloxycarbonyl-1-phtalazone sont dissous dans ml de diméthylformamide anhydre, 182 mg ( 1 mmole) de di- cyclohexylamine et 154 mg ( 1 mmole) d'anhydride cyclohexane- 1,2-dicarboxylique sont ajoutés à la solution, et le mélan- ge est laissé réagir à la température ambiante pendant 24 heures sous agitation Le résidu huileux obtenu par conden- sation du mélange réactionnel sous pression réduite est additionné de 10 ml d'éther pour faire précipiter les cristaux Les cristaux ainsi précipités sont recueillis par filtration, lavés à l'éther et séchés; on obtient 536 mg ( 0,857 mmole) de sel de dicyclohexylamine de la 4-2 avec un rendement de 85,7 %, sous forme de cristaux blancs. Spectre RMN (DMSO-d 6), TMS 0,78 à 2,25 (b, 37 H,, COCH 2 CH 2 CH 3); 2, 38 (s, 3 H; Ar-CH 3), 2,75 (s, 3 H; Ar-CH 3), 4,30 (t, 2 H, J= 6,5 Hz; COCH 2-CH 2-CH 3), 5,10 (s, 2 H; >CH 20) et 5,50 à 8,30 (b, 3 H; N-NH, COOH, NH). Exemple 22. Sel de triéthylamine de la 4-f(o-carboxvbenzovl)oxyméthv 17- 6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1-ohtalazone (composé N 47). 2,76 g ( 10,0 mmoles) de 4-hydroxyméthyl-6,8-dimé- thyl-7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone et 1,63 g ( 11,0 mmoles) d'anhydride phtalique sont dissous dans 10 ml de diméthyl- formamide anhydre, et 1,96 ml ( 14,0 mmoles) de triéthylami- ne est ajouté à la solution, puis le mélange est laissé réagir pendant 2 heures à 600 C Après distillation du sol- vant du mélange de réaction placé dans un bain d'eau à 600 C sous pression réduite de 4 mm de mercure et addition d'une petite quantité d'acétate d'éthyle au résidu, de l'éther isopropylique est lentement ajouté au mélange pour obtenir une matière visqueuse Après élimination du liquide surna- geant et addition d'éther isopropylique à la matière res- tante, la paroi du récipient est frottée avec une tige de verre pour induire la cristallisation de son contenu Les cristaux ainsi formés sont recueillis Dar filtration, lavés avec de l'éther isopropylique et séchés sous pression ré- duite pour obtenir 3,91 g de cristaux bruts 5 ml de mé- thanol et 1 ml de triéthylamine sont ajoutés à 1,11 g des cristaux bruts pour dissoudre ceux-ci et la solution est condensée sous pression réduite Le résidu huileux est dissous dans 3 ml d'acétone, et 10 à 15 ml d'un mélange de solvant ( 1:1 en volume), d'éther isopropylique et de n-hexane sont ajoutés à la solution pour faire précipiter les cristaux, qui sont recueillis par filtration, lavés avec de l'éther isopropylique et séchés sous pression ré- duite; on obtient 1,15 g ( 2,19 mmoles) de sel de triéthyl- amine de la 4-l(o-carboxybenzoyl)oxyméthyl 7-6,8-diméthyl- 7éthoxycarbonyl-l-phtalazone fondant à 135 137 C, avec un rendement de 74, 5 X. Spectre RMN (DMSO-d 6) 6 TMS: 1,13 (t, 9 H, J= 7,5 Hz; (CH 3-CH 2-), 1,33 (t, 3 H, J= 7 Hz; CH 3 CH 2-O-), 2,43 (s, 3 H; CH 3-Ar), 2,77 (s, 3 H; CH 3-Ar), 2,88 (q, 6 H, J= 7,5 Hz: (CH 3-CH 2)3 N), 4,40 (q, 2 H, J= 7 Hz; CH 3 CH 2-O-), 5,40 (s, 2 H; -CH 2-C=N-), 7,3 à 8,0 (m, 5 H; *H H H M t) et 12,6 (b à s, 1 H =N-NH-). H Exemole 23. 4-f(N,N-diméthylaminoacétyl)oxyméth 17-6,8-diméthyl-7-étho- xvcarbonvl-l-phtalazone (composé n 37) et son chlorhydrate. Dans 30 ml de dioxanne, on dissout 1,0 g de 4- chloroacétoxyméthyl-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-l-phtala- zone, et après addition de 0,8 g d'une solution aqueuse à % de diméthylamine à la solution, on fait réagir le mé- lange pendant 3,5 heures à 600 C Après distillation du sol- vant du mélange réactionnel, de l'eau est ajoutée au rési- du et le système entier est extrait avec du benzène Après déshydratation de l'extrait benzénique, le benzène est chassé par distillation, et le résidu est recristallisé dans un mélange de benzène et d'hexane pour obtenir 0,9 g du composé no 37, fondant à 86 C. Après dissolution de 0,5 g du composé n 37 ainsi obtenu dans l'éther, de l'acide chlorhydrique gazeux est introduit dans la solution pour obtenir une substance solide, qui est recueillie par filtration et recristalli- sée dans un mélange de méthanol et d'éther pour obtenir le chlorhydrate du composé n 37 fondant à 194 C avec dé- composition Le chlorhydrate présente les données d'analyse élémentaire, de spectre IR et de spectre RMN suivantes: a) Données d'analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Cl(%) Valeurs calculées pour C 18 H 23 N 305, H Cl: 54,34 6,08 10,56 8,91 Trouvées: 54,55 6,21 10,55 9,05 b) Spectre IR (pastille de K Br), Vmax (cm-1) 1735, 1720, 1650, 1280, 1250 et 1210. ) DSS c) Spectre RMN (D 20), pm 1,55 (t, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 3,30 (s, 6 H), et 4,45 à 4,80 (m, 4 H). Exemple 24. 4-l(N N-diéthylaminoacétyl)oxyméthv Z-6,8-diméthyl-7-étho- xycarbonvl-l-Dhtalazone (composé n 39) et son chlorhydrate. En répétant les procédures décrites dans l'exem- ple 23 si ce n'est qu'on utilise la diéthylamine à la place de la diméthylamine de l'exemple 23, on obtient le composé n 39 ainsi que son chlorhydrate. Le chlorhydrate du composé n 39 présente un point de fusion de 189 C avec décomposition, et les données analytiques suivantes: a) Données d'analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Cl(%) Valeurs calculées pour C 20 H 27 N 305,H Cl: 56,40 6,63 9,87 8,32 Trouvées: 56,57 6,66 9,83 8,34 b) Spectre IR (pastille de K Br), Vmax (cm -1) 1760, 1730, 1640, 1270, 1230 et 1195. Exemple 25. 4-f(N,N-dibenzvlaminoacétyl)oxyméthyl 7-6,8-diméthyl-7- éthoxvcarbonvl-1-phtalazone (combosé n 40). En réoétant les procédures décrites dans l'exem- ple 23 si ce n'est qu'on utilise de la dibenzylamine à la place de la diméthylamine de l'exemple 23, on obtient le composé n 40 Le point de fusion du composé n 40 ainsi préparé est de 166 C après recristallisation dans un mé- lange aqueux de dioxanne et le composé présente les données analytiques suivantes: a) Données d'analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%). Valeurs calculées pour C 30 H 31 N 305,1/2 H 20: 68,95 6,17 8,04 Trouvées: 68,95 6,05 8,08 b) Spectre IR (pastille de K Br), vmax (cm-1): 1740, 1730, 1665, 1270, 1155 et 1120. Exemple 26. 4-ZIN-méthyl-N-benzvlaminoacétyl)oxyméthy 17-6, 8-diméthyl-7- éthoxvcarbonvl-l-phtalazone (composé n 41). En répétant les procédures décrites dans l'exem- ple 23 si ce n'est qu'on utilise de la N-méthyl-N-benzyl- amine à la place de la diméthylamine de l'exemple 23, on obtient le composé n 41 Le point de fusion du composé ainsi obtenu après recristallisation dans du benzène-hexane est de 950 C, et le composé présente les données analytiques suivantes: a) Données d'analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Valeurs calculées pour C 24 H 27 N 305 65,89 6,22 9,60 Trouvées: 65,78 6, 24 9,58 b) Spectre IR (pastille de K Br), Vmax (cm): 1750, 1725, 1650, 1275, 1245 et 1160. Exemule 27. 4-l(morpholinoacétvl) oxyméthy 7-6,8-diméthyl-7-éthoxvcarbo- nyl-l-ohtalazone (composé n 42). En répétant les procédures décrites dans l'exem- ple 23 si ce n'est qu'on utilise de la morpholine à la pla- ce de la diméthylamine de l'exemple 23, on obtient le com- posé n 42 Le specimen du composé n 42 est recristallisé dans du benzène et présente un point de fusion de 149 C, tandis que son chlorhydrate a un point de fusion de 209 C avec décomposition Le chlorhydrate du composé présente les données analytiques suivantes: a) Données d'analyse élémentaire: C(t) H(%) N(%) C 1 (%) Valeurs calculées pour C 20 H 25 N 305,H Cl 54,61 5,96 9,55 8,06 Trouvées: 54,57 6,10 9,47 8,03 b) Spectre IR (pastille de K Br), vmax (cm-1): max 1760, 1720, 1650, 1275, 1230 et 1200. Exemple 28. 4-E(N-2-hydroxvéthvlamino)acétoxyméthy 17-6,8-diméthvl-7- éthoxycarbonyl-1-mhtalazone (composé n 43). En répétant les procédures décrites dans l'exem- ple 23 si ce n'est qu'on utilise de l'éthanolamine à la place de la diméthylamine de l'exemple 23, on obtient le composé n 43 qui fournit les données analytiques suivantes: Données d'analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Valeurs calculées pour C 18 H 23 N 306: 57,28 6,14 11,14 Trouvées: 57,49 6,01 10,99 Exemple 29. 4-f(N-méthylaminoacétyl)oxyméthy 17-6,8-diméthyl-7-éthoxy- carbonvl-l-ohtalazone (composé n 37). Procédé n A. En répétant les procédures décrites dans l'exem- ple 23 si ce n'est qu'on utilise de la monométhylamine à la Dlace de la diméthylamine de l'exemple 23, on obtient le composé n 37 Le chlorhydrate de ce composé orésente un point de fusion de 173 C avec décomposition et les données analytiques suivantes: a) Données d'analyse élémentaire: C(%) H(%) N'%) Cl(%) Valeurs calculées pour C 17 H 21 N 306, H Cl,H 20 50,81 6,02 10,46 8,82 Trouvées: 50,98 5,76 10,39 9,16 b) Spectre IR (pastille de K Br), vmax (cm-): max 1755, 1725, 1655, 1275, 1240 et 1205. Procédé n B. 1 g de 4-l(N-méthyl-N-benzylaminoacétyl)oxymé- thyl 7-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1-ohtalazone (composé n 41) obtenue dans l'exemple 26 est soumis à une réduction catalytique dans 10 ml d'une solution méthanolique à 2 % d'acide chlorhydrique en présence de 100 mg de charbon contenant 10 % de palladium Apres élimination du cataly- seur par filtration et distillation du solvant du mélange réactionnel, le résidu est recristallisé dans le méthanol et fournit le chlorhydrate du composé n 37 Le chlorhy- drate fond à 173 C avec décomposition. Exemple 30. 4-Z(aminoacétvl)oxvméth 1 v 7-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl- 1-phtalazone (com Dosé n 6). Le composé n 40, la 4-l(N,N-dibenzylaminoacé- tyl)oxyméthyl 7-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone, obtenu dans l'exemple 25 est soumis à une hydrogénation catalytique selon les procédures du procédé n B de l'exem- ple 29 et fournit le chlorhydrate du composé n 6, fondant à 244 C avec décomposition Le chlorhydrate de ce composé présente les données analytiques élémentaires suivantes: C(X) H(%) N(%) C 1 (%) Valeurs calculées pour C 16 H 19 N 305,HC 1 51,97 5,45 11,36 9,59 Trouvées: 51,80 5,63 11,23 9,52 Exemple 31. 4-Z( 2-pyrrolidinylacétyl)oxyméthyl 7-6,8-diméthyl-7-éthoxy- carbonyl-1-phtalazone (composé n 44). En répétant les procédures décrites dans l'exem- ple 23 si ce n'est qu'on utilise de la pyrrolidine à la place de la diméthylamine de l'exemple 23, on obtient le composé n 44 Le chlorhydrate du composé n 44 ainsi ob- tenu fond à 186 C avec décomposition et présente les don- nées analytiques suivantes: a) Données d'analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Ci(S) Valeurs calculées pour C 2 o H 26 N 305 C 1,1/2 H 20 55,49 6, 29 9,71 8,19 Trouvées: 55,54 6,18 9,15 8,46 - b) Spectre IR {pastilles de K Br), vmax (cm-1): max 1760, 1730, 1665, 1275 et 1245. c) Spectre RMN (D 20), 6 DS: ppm 1,55 (t, 3 H), 2,30 (s, 4 H), 2,40 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 3,70 (b, 4 H), 4,40 à 4,75 (m, 4 H), 5,45 (s, 2 H) et 7,40 (s, 1 H). Exemple 32. 4-Z(Dipéridinoacétyl)oxyméthyl 7-6,8-diméthyl-7-éthoxycarbo- nvl-1-Dhtalazone (composé n 45). En répétant les procédures décrites dans l'exem- ple 23 si ce n'est qu'on utilise de la pipéridine à la pla- ce de la diméthylamine de l'exemple 23, on obtient le com- posé n 45 Le chlorhydrate du composé n 45 ainsi obtenu fond à 188 C avec décomposition et présente les données analytiques suivantes: a) Données d'analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Cl(%) Valeurs calculées pour C 21 H 28 N 305 C 1,3/4 H 20 55,87 6,59 9,31 7,85 Trouvées: 55,89 6,64 9,19 7,95 b) Spectre IR (pastille de K Br), vmax (cm 1) 1755, 1735, 1665, 1270 et 1205. DSS c) Spectre RMN (D 20), p D Sm: 1,55 (t, 3 H),, 2,00 (b, 6 H), 2,45 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 3,60 (b, 4 H), 4,40 à 4,70 (m, 4 H), 5,50 (s, 2 H) et 7,50 (s, 1 H). Exem Dle 33. 4-f( 4-méthvl-l-oioéradinylacétvl) oxyméthyi 7-6,8-diméthvl- 7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone (comrosé n 46). En répétant les procduj-s décrites dans l'exem- ple 23 si ce n'est qu'on utilise la 1-méthylpipéradine à la place de la diméthylamine de l'exemple 23, on obtient le composé n 46 Le chlorhydrate du composé n 46 ainsi pré- paré fond à 184 C avec décomposition et Presente les don- nées suivantes: a) Données d'analyse élémentaire: C(X) H(%) N(%) C 1 (%) Valeurs calculées pour C 21 H 30 N 405 C 12,3/10 H 20:50,98 6,23 11,32 14,33 Trouvées: 51,23 6,25 10,96 13,90 b) Spectre IR (pastille de K Br), vmax (cm 1 max 1750, 1730, 1660, 1275 et 1205. c) Spectre RMN (D 20), DS Sppm: 1,55 (t, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 3,90 (s, 8 H), 4,40 à 4,75 (m, 4 H), 5,50 (s, 2 H) et 7,45 (s, 1 H). Exemole de référence. Synthèse de 11 4-f(chloroacétyl)oxyméthyl 7-6, 8-diméthyl-7- éthoxycarbonvl-1-phtalazone. Dans une solution de 13,8 g de 4-hydroxyméthyl- 6,8-diméthyl-7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone dans 500 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 7,9 g de pyridine et 8,5 g de chlorure de chloroacétyle, puis on chauffe le mélange à reflux pendant 1,5 heure Après élimination de la substan- ce précipitée par filtration, le filtrat est lavé à l'eau puis séché Le résidu obtenu par distillation de l'acétate d'éthyle du filtrat séché est recristallisé dans le benzène et fournit 16,1 g de 4-l(chloroacétyl)oxyméthy 17-6,8-dimé- thyl-7-éthoxycarbonyl-1-phtalazone fondant à 168 C, avec un rendement de 91,5 % Les données d'analyse élémentaire du composé ainsi obtenu sont les suivantes: C(%) H(%) N(%) C 1 (%) Valeurs calculées nour C 16 H 17 N 205 C 1:54,47 4,86 7,94 10,05 Trouvées: 54,48 4,85 7,92 9,99 REVENDICATIONS 1 Ester d'un dérivé de 4-hydroxyméthyl-l-phta- lazone représenté par la formule générale: CH O-R 2 CH 3 H R OOCH 1 1 11 CH 3 O dans laquelle: R 1 est un radical alcoyle inférieur de I à 6 atomes de carbone, et O OR * Il 3 R 2 est -SO 3 H, -P OH (o R 3 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle infé- rieur de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle de 6 à 12 atomes de carbone ou un groupe aralcoyle de 7 à 15 atomes de carbone), ou un groupe résiduel représenté par la formule -C-W t' (o W est un groupe formé par élimination d'un atome d'hydrogène d'un cycle d'une imine cyclique de 4 ou 5 atomes de carbone qui peut être substituée par un groupe hydroxyle), ou un groupe résiduel représenté par la formule -X-Y z Zj (o X est un groupe résiduel formé par élimination de 3 atomes d'hydrogène d'un alcane inférieur de 1 à 6 ato- mes de carbone, d'un alcène de 2 à 6 atomes de carbone, d'un cycloalcane de 5 à 7 atomes de carbone ou d'un hydrocarbure aromatique de 6 à 12 atomes de carbone; ce groupe résiduel peut être substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé des radicaux hydro- xyle, mercapto, méthylmercapto, guanidino, carbamoyle, imidazolyle, indolyle, phényle et hydroxyphényle, l'un des radicaux Y et Z est un atome d'hydrogène, un groupe carboxyle ou un groupe résiduel représenté par R 4 la formule -N (dans laquelle R 4 et R 5 sont respec- R 5 tivement un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone qui peut être substitué par un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alcoylmercapto inférieur ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur, ou un groupe aralcoyle de 7 à 12 atomes de carbone, le groupe aryle de celui-ci pouvant être substi- tué par un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe hydroxyle, un groupe amino, un groupe nitro, un atome d'halogène ou un groupe alcoxy- carbonyle inférieur, et R 4 et R 5 peuvent former un hété- rocycle avec l'atome d'azote de cette formule), et l'autre des radicaux Y et Z est un groupe carboxyle ou R un groupe résiduel représenté par la formule -NR (dans laquelle R 4 et R 5 sont tels que définis plus haut)) et un sel de celui-ci. 2 Ester et sel de celui-ci selon la revendica- tion 1, caractérisé en ce que R 1 est un groupe méthvle, éthyle, propyle ou butyle; R 2 est -SO 3 H, o oa o -O 0 OH O -P, -C-W, (o W représente un groupe pyrrolidinyle, * '110 Hy qui peut être substitué par un groupe hydroxyle ou -X z Z (o X représente un groupe -CH-(CH 2)n -CH-CH(CH 3)-CH 2-CH 2-, 3 5 -C)H-CH 2-CHCH 3)-CIC=C n ' I 3 2 HCHH 2, -CH-CH 2-CH(CH 3)-CH-, -C=CH-, -C=CH-CH 2-, -CH-CH=CH-, l '2 3 2 1 12 i ou (o N est un entier de O à 4) et X peut être substitué par un groupe hydroxyle, mercapto, méthylmercapto, guanidino, carbamoyle, imidazolyle, indolyle, phényle ou hydroxyphényle; Y représente un atome d'hydrogène, un groupe carboxyle ou un groupe amino et Z représente un groupe carboxyle, amino, alcoylamino inférieur, alcanolamino inférieur, di-alcoyle inférieur-amino, dibenzylamino, N-al- coyle inférieur -N-benzylamino, morpholino, pyrrolidino, pipéridino ou N-alcoyle inférieur-Dipéridino)). 3 Ester et sel de celui-ci selon la revendica- tion 1, caractérisé en ce que le groupe alcoylamino infé- rieur est un groupe méthylamino, éthylamino, propylamino ou butylamino; le groupe alcanolamino inférieur est un groupe méthanolamino, éthanolamino, propanolamino ou buta- nolamino; le groupe di-alcoyle inférieur-amino est un groupe diméthylamino, diéthylamino, dipropylamino ou dibu- tylamino: le groupe N-alcoyle inférieur-N-benzylamino est un groupe Nméthyl-N-benzylamino, N-éthyl-N-benzylamino, N-propyl-N-benzylamino ou N-butyl-N-benzylaminc. 4 Ester et sel de celui-ci selon la revendica- tion 1, caractérisé en ce que R 1 est un groupe méthyle, éthyle, propyle ou butyle; R 2 est un groupe glycyle, a- alanyle, séryle, cystéinyle, a-aminobutanoyle, thréonyle, a-aspartyl e, leucyle, c-glutamvle, a-glutaminyle, a-aspara- ginyle, prolyle, méthionyle, isoleucyle, arginyle, lysyle, histidyle, phénylalanyle, tyrosyle, tryptophyle, e-alanyle, y-aminobutanoyle, caminocaproyle, 3-carboxy Dropionyle, 3-carboxypropénoyle, 4-carboxybutanoyle, 4-carboxy-2-buté- noyle, 4-carboxy-3-buténoyle, 3-carboxy-2-hydroxypropionyle, 3-carboxy-3-hydroxypropionyle ou 3-carboxy-2,3-dihydroxy- propionyle. Composé selon la revendication 1, caractéri- sé en ce qu'il s'agit de la 4-(L-prolyl)oxyméthyl-6,8-dimé- thyl-7-éthoxycarbonyi-1-phtalazone et d'un sel de celle-ci. 6 Procédé pour préparer un ester de dérivé de 4-hydroxyméthyl-1phtalazone représenté par la formule: Ci 12 OC-W' H 3 C R OOC NH 1 I CH 3 O (dans laquelle R 1 est un groupe alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, et W' est un groupe formé par élimination d'un atome d'hydrogène d'un cycle d'une imine cyclique de 4 ou 5 atomes de carbone qui peut être substitué par un groupe hydroxyle, ou un groupe résiduel représenté par la formule -X-A B (dans laquelle X est un groupe résiduel formé par élimina- tion de 3 atomes d'hydrogène d'un alcane inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, d'un alcène de 2 à 6 atomes de carbone, d'un cycloalcane de 5 à 7 atomes de carbone ou q'un hydro- carbure aromatique de 6 à 12 atomes de carbone; ce groupe résiduel peut être substitué par au moins un groupe choisi dans le groupe formé par les radicaux hydroxyle, mercapto, méthylmercapto, guanidino, carbamoyle, imidazolyle, indo- lyle, phényle et hydroxyphényle), l'un des radicaux A et B est un atome d'hydrogène, un groupe carboxyle ou amino qui peut être protégé par un groupe pro- tecteur, l'autre des radicaux A et B est un groupe carboxyle ou amino qui peut être protégé par un groupe protecteur) et un sel de celui-ci, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de 4-méthyl- substitué-6,8-diméthyl-7-alcoxycarbonyl-1-phtalazone repré- senté par la formule générale: CH 2-D H 3 C Rl OOC | N R 1 i CH 3 O dans laquelle R 1 est tel que défini plus haut et D est un atome d'halogène ou un groupe sulfonyloxy, avec un composé représenté par la formule générale W'-COOH dans laquelle W' est tel que défini plus haut, et on élimine éventuellement le groupe protecteur du produit de réaction résultant, de façon à obtenir l'ester du-dérivé de 4-hydroxyméthyl-1-phtalazone et le sel de celui-ci. 7 Procédé selon la revendication 6, caractéri- sé en ce que R 1 est un groupe méthyle, éthyle ou propyle; et W' est un groupe pyrrolidinyle qui peut être substitué par un groupe hydroxyle,ou un groupe représenté par la A formule -X dans laquelle X représente un radical B -CH-(CH 2)n -CH-CH(CH 3)-CH 2-CH 2-, -CH-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-, 2 n-' 3 2 I 3 I-C=CH-, -C=CH-CH 2-, -CH-CH=CH-, X ou o N est un entier de O à 4 et X peut être substitué par un groupe hydroxyle, mercapto, méthylmercapto, guanidino, carbamoyle, imidazolyle, indolyle, phényle ou hydroxyphényle, A est un atome d'hydrogène, un groupe carobxyle ou amino qui peut être protégé, et B est un groupe amino ou carboxyle qui peut être protégé. 8 Procédé selon la revendication 6, caractéri- sé en ce que le radical W'-COOH est un élément choisi dans le groupe formé par l'acide succinique, glutarique, maléi- que, fuma-ique, glutaconique, phtalique, téréphtalique, cyclohexanedicarboxylique, tartrique, malique, citrique, la glycine, l'alanine, l'acide c-aminobutylique, la valine, la leucine, l'isoleucine, la phénylalanine, la tyrosine, la tryptophane, la proline, l'hydroxyproline, la sérine, la thréonine, la cystéine, la méthionine, l'histidine, l'argi- nine, l'asparagine, la glutamine, la $-alanine, l'acide y-aminobutylique, c-aminocaproique, la lysine et l'orni- thine.