FR 2523128 A1 19830916 FR 8302895 A 19830221 1 t. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 1,4-dihydropyridine, leur prépa- ration et les médicaments contenant ces dérivés. L'invention concerne en particulier les esters de l'acide 1,4dihydropyridine-3,5-dicarboxy- lique dont le noyau pyridinique est substitué en position adjacente à l'atome d'azote par un groupe cyano et en position opposée à l'atome d'azote par un système cyclique condensé contenant au moins deux hétéroatomes cycliques différents et au moins uncycle aromatique. Ces composés seront désignés par la suite "composés de l'invention". Les composés de l'invention dans lesquels - l'atome d'azote du reste 1,4-dihydropyridinyle est non substitué,:tombent sous la portée très large de la demande de brevet allemand n 26 29 892 Cependant, cette demande de brevet ne décrit pas ou ne suggère pas de composés spécifiques sem blablëes au xcomposés de l'invention. Les composés de l'invention se signalent par un profil pharmacologique particulièrement intéressant. Le système cyclique condensé est par exemple un reste 2,1,3-benzoxadiazolyle ou 2,1,3-benzothia- diazolyle. L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule I R X YO Oc COOZ R 2 es C N R 1 dans laquelle X signifie l'oxygène ou le soufre, R signifie l'hydrogène, un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou un groupe alkyle en C -C 4 1 4 ' alcoxy en C 1-C 4, alkylthio en C 1-C 4, alkylsulfonyle en C 1-C 4, CF 3, NO 2 ou OH, R 1 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6, alcényle en C-C 6 dans lequel la double liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins un atome de carbone ne participant pas à la double liaison, alcynyle en C 3-C 6 dans lequel la triple liaison est séoarée de l'atome d'azote par au moins un atome de carbone ne participant pas à la triple liaison, cycloalkyle en C 3-C 7, cycloalkylalkyle en C 4 'C 8, hydroxyalkyle en C 2-C 6 dans lequel le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone, alcoxyalkyle en C 2C 6, phénylalkyle en C 7-C 9, phénylalcênyle en C 9-C 12 dans lequel la double liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins un atome de carbone ne parti- cipant pas à la double liaison, le noyau benzênique des groupes phénylalkyle et phénylalcényle pouvant éventuellement porter un, deux ou trois substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes hydroxy, alkyle en C 1-C 4 et alcoxy en C 1-C 4, R signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C -C 2 1 6 ou cyano, et COOY et COOZ représentent des groupes esters identiques ou différents. Dans un sous-groupe de composés de formule I, R 2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle Dans un autre sous- groupe, R 2 signifie un groupe cyano. Le reste 1,4-dihydropyridinyle est lié au noyau benzénique du reste 2,1,3benzoxadiazolyle ou 2,1,3-benzothiadiazolyle, de préférence sur une position adjacente au cycle oxadiazolyle ou thiadia- zolyle. X signifie de préférence l'oxygène. R signifié de préférence l'hydrogène. R 1 signifie de préférence l'hydrogène. Lorsque R 1 a une signification autre que l'hydrogène, il signifie de préférence un groupe alkyle, cyclo- alkylalkyle, phénylalkyle éventuellement substitué ou alcoxyalkyle, spécialement un groupe alkyle ou alcoxyalkyle, plus particulièrement un groupe alkyle. R signifie de préférence un groupe alkyle 2 - ou cyano, spécialement un groupe alkyle. De préférence, COOY et COOZ signifient respec- tivement COOR 3 et COOR 4 dans lesquels - R et R 4 signifient chacun, indépendamment l'un de 3 4 l'autre, un groupe alkyle en C 1-C 12, un groupe hydroxyalkyle en C 2-C 12 dans lequel le groupe hydroxy est séparé du reste carbonyl- oxy par au môins deux atomes de carbone, un groupe alcoxyalkyle en C 3-C 12 dans lequel le reste alcoxy est séparé du reste carbonyloxy par au moins deux atomes de carbone, un groupe alcényle en C 3-C 6 dans lequel la double liaison est séparée du reste carbonyloxy par au moins un atome de carbone ne participant pas à la double liaison, un groupe alcynyle en C 3-C 6 dans lequel la triple liaison est séparée du reste carbonyloxy par au moins un atome de carbone ne participant pas à la triple liaison, un groupe cycloalkyle en C 3-C 7, un groupe cycloalkylalkyle en C 4-C 8, un groupe hydroxyalcokyalkyle en C 4-C 8 dans lequel le reste hydroxyalcoxy est séparé du reste carbonyloxy par au moins deux atomes de car- bone et le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'oxygène du reste alcoxy par au moins deux atomes de carbone, un groupe phényle ou phényl- alkyle en C 7-Cio dans lesquels le noyau benzé- nique peut éventuellement porter un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C 1-C 4 et alcoxy en C 1-C 4, ou un groupe aminoalkyle en C 2-C 6 dans lequel l'atome d'azote est séparé du reste carbonyloxy par au moins deux atomes de carbone et est éven- tuellement mono ou, indépendamment, disubstitué par des groupes alkyle en C 1-C 4,phényle,phénylalkyle en C 7-C 10 ou phényle ou phénylalkyle en C 7-Ci o dans lesquels le noyau benzénique porte un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C 1-C 4 et alcoxy en C 1-C 4. COOY et COOZ sont de préférence différents. De préférence, R 3 et R 4 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle, alcoxyalkyle, cycloalkylalkyle ou aminoalkyle éventuel- lement substitué,spécialement un groupe alkyle ou aminoalkyle éventuellement substitué, plus spécialement un groupe alkyle. Lorsque R 1 signifie un groupe alkyle, celui- ci-est de préférence non ramifié sur l'atome de carbone fixé à l'atome d'azote Lorsque R 1 signifie un groupe alcoxyalkyle, le reste alcoxy est de préférence séparé de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone. Le groupe alkyle en C -C 12 est de préférence en C 1-C 6, spécialement en C 1-C 4, et signifie en parti- culier un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle. Le groupe alkyle en C 1-C 6 est de préférence en C 1-C 4, et signifie spécialement un groupe méthyle ou éthyle, plus particulièrement un groupe méthyle Lorsque dans les symboles R 1, R 3 et/ou R 4 unnoyau benzénique ou un groupe amino porte un substituant alkyle en C 1-C 4, ce dernier contient de préférence un ou deux atomes de carbone, et signifie en particulier un groupe méthyle. Lorsque dans les symboles R 1, R 3 et/ou R 4 un noyau benzénique porte un substituant alcoxy en C 1-C 4, ce dernier contient de préférence un ou deux atomes de carbone et signifie spécialement un groupe méthoxy. Lorsque dans un symbole R 1, R 3 et/o R 4 un noyau benzé- nique est substitué par un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, ce dernier est de préférence le chlore ou le brome, spécialement le chlore. Les groupes alcényle et/ou alcynyle contiennent de préférence trois atomes de carbone Les groupes cycloalkyle et/ou les restes cycloalkyle des groupes cycloalkylalkyle contiennent de préférence 3, 5 ou 6 atomes de carbone, spécialement 5 ou 6 atomes de carbone. Le reste alkylène du groupe cycloalkylalkyle et/ou phénylalkyle en C 7-C 9 et/ou en C 7-C 1 o, contient de préférence 1 ou 2 atomes de carbone et signifie spécialement un groupe méthylène. Le reste alcênylène du groupe phénylalcényle contient de préférence 3 atomes de carbone. Le reste alky 11 ne du groupe hydroxyalkyle en C 2-C 6 et/ou du groupe alcoxyalkyle en C 2-C 6 et/ou du groupe hydroxyalcoxyalkyle et/ou du groupe aminoalkyle éven- tuellement substitué, contient de préférence 2 ou 3 atomes de carbone, spécialement deux atomesde carbone. Le reste alkylène du groupe hydroxyalkyle en C 2-C 12 contient de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, spécialement 2 ou 3 atomes de carbone, plus particulièrement 2 atomes de carbone Le groupe alcoxyalkyle en C 3-C 12 et/ou en C 2-C 6 contient de préférence de 3 à 6 atomes de carbone, spécialement 3 atomes de carbone. Le reste hydroxy du groupe hydroxy- alkyle et/ou du groupe hydroxyalcoxyalkyle et/ou le reste amino du groupe aminoalkyle sont de préférence situés en bout de chaîne Le groupe hydroxy- alkyle en C 2-C 12 contient de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, spécialement 2 atomes de carbone Le reste alcoxy du groupe hydroxyalcoxyalkyle contient de préférence 2 atomes de carbone Le reste alcoxy du groupe alcoxyalkyle contient de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, et signifie spécialement un groupe méthoxy. Lorsqu'un noyau benzénique est présent dans un substituant, il est de préférence non substitué. Lorsqu'il est substitué, il est de préférence mono- substitué, de préférence en position para Lorsqu'il est disubstitué, il est substitué de préférence en ortho et en para Lorsqu'il est trisubstitué, il est de préférence substitué en méta, méta et para. Les halogènes et/ou les groupes alcoxy sont préférés comme substituants d'un noyau benzénique présent comme substituant Lorsqu'un noyau benzénique est polysubsti- tué, les substituants sont de préférence identiques. Le reste amino du groupe aminoalkyle est de préférence substitué, spécialement disubstitué. Les substituants préférés du reste amino sont les groupes alkyle et/ou phénylalkyle éventuellement substitué De préférence, le reste amino du groupe aminoalkyle est disubstitué par alkyle et/ou phénylalkyle éventuellement substitué. Un groupe préféré de composés de formule I est constitué par les composés de formule Ia _ R 300 C COOR 4 R H CN R, dans laquelle X, R et R 1 à R 4 ont les significations données précé- demment. Dans un sous-groupe de composés de formule Ia, le reste 1,4dihydropyridinyle est lié en position 4 du reste 2,1,3-benzoxadiazolyle ou 2,1,3-benzothia- diazolyle Dans un autre sous-groupe, R signifie l'hydrogène Dans un autre sous-groupe, le reste 1,4- dihydropyridinyle est lié en position 4 du reste 2,1,3-benzoxadiazolyle ou 2,1,3-benzothiadiazolyle et R signifie l'hydrogène. Un autre groupe de composés de formule I est constitué par les composés de formule Ip N Y C jC Z 0 p R cri R 1 dans laquelle COOY et COOZ ont les significations données précédemment, R -signifie l'hydrogne-ou-un 9 groupe alkyle en C 1-C 6, alcényle en C 3-C 6 dans lequel la double liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins un atome de carbone ne participant pas à la double liaison, hydroxyalkyle en C 2-C 6 dans lequel le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone, alcoxyalkyle en C 2-C 6, phénylalkyle en C 7-C 9 ou phénylalcényle en Cg-C 11 dans lequel la double liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins un atome de carbone ne participant pas à la double liaison,et P R 2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6. Dans un sous-groupe de composés de formule Ip, Y et Z signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C 1-C 12, hydroxyalkyle en C 2-C 12 dans lequel le groupe hydroxy est séparé du reste carbonyloxy par au moins deux atomes de carbone, ou alcoxyalkyle en C 3-C 12 dans lequel le reste alcoxy est séparé du reste carbonyloxy par au moins deux atomes de carbone. Un autre groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule Is N R 3 COORS (Is) RO 4 I I RS N CN R 1 dans laquelle Rs signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4 R 14 Rs signifie un groupe cyano ou alkyle en C 1-C 4, et et RS signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C 1-C 4 ou aminoalkyle en C 2-C 6 dans lequel l'atome d'azote est séparé du reste carbonyloxy par au moins deux atomes de carbone et est indépendamment disubstitué par des groupes alkyle en C 1-C 4 et/ouphénylalkyle en C 7-C 10. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de l'invention a) on forme un groupe cyano en position adjacente à l'atome d'azote du reste 1,4-dihydropyridinyle dans un composé approprié comportant un groupe susceptible d'être transformé en groupe cyano en cette position, ou b) pour préparer un composé de l'invention substitué sur l'atome d'azote du reste 1,4-dihydropyridinyle, on substitue à l'azote de façon appropriée un composé correspondant non substitué. En particulier, pour préparer un composé de formule I a') on forme un groupe cyano en position adjacente à l'atome d'azote du reste 1,4dihydropyridinyle dans un composé de formule II N YOOC X t C( N/( I I I(l dans laquelle X, R, Rl, COOY et COOZ ont les significations données précédemment;- Q signifie un groupe susceptible d'être transformé en groupe cyano et Q' signifie un groupe susceptible d'être transformé en.groupe cyano ou possède la signification donnée précédemment pour R 2, ou b') pour préparer un composé de formule I' N \x Stil YOQC oz(I') R N N dans laquelle X, R, R 2, COOY et COOZ ont les sigifications données précédemment et R' a la signification donnée précédemment pour R il excepté l'hydrogène, on substitue à l'azote de façon appropriée un composé correspondant de formule I" R __NR I ") OOC COOZ R P 7 CN H dans laquelle X, R, R 2 COOY et COOZ ont les significations données précédemment. Les procédés a) et b) peuvent être effec- tués de manière analogue aux procédés connus. Le procédé a) est une transformation en nitrile. Lorsque le produit de départ comporte un groupe susceptible d'être transformé en groupe cyano sur chacune des deux positions adjacentes à l'atome d'azo- te du reste 1,4-dihydropyridinyle, il peut dans ce cas se former simultanément un groupe cyano à ces deux positions Lorsqu'on désire préparer un composé dans lequel les deux positions adjacentes à l'atome d'azote du reste 1,4-dihydropyridinyle sont substituées par un-groupe cyano, on utilise dans ce cas de préférence un produit de départ dans lequel ces deux positions sont substituées par un groupe susceptible d'être transformé en groupe cyano Les deux groupes sont de préférence identiques. Un groupe susceptible d'être transformé en groupe cyano est par exemple un reste oxime-CH=NOH. Dans ce cas, la transformation en nitrile est une dés- hydratation d'une oxime L'agent de déshydratation est de préférence l'anhydride acétique. La réaction est effectuée de préférence à température élevée, par exemple à une température com- prise entre environ 80 et environ 160 , de préférence comprise entre environ 100 et environ 1400. Le procédé b) est-une réaction de substitu- tion d'une amine secondaire Elle peut être effectuée sous les conditions d'une-N-alkylation d'une amine secondai- re, par exemple avec un halogénure approprié, ou avec réduction On peut de façon appropriée opérer en plu- sieurs étapes. Lorsque des groupes potentiellement réactifs sont présents, tels que les groupes hydroxy ou amino primaire ou secondaire, il peut être indiqué d'effec- tuer le procédé a) et/ou b) avec ces groupes sous forme protégée, par exemple pour les groupes hydroxy phénoliques sous forme de groupes benzyloxy, pour les groupes hydroxy aliphatiques sous forme d'un reste tétrahydropyrannyloxy et pour les groupes amino sous forme d'un groupe acylamino ou phtalimido, et de trans- former ensuite tout groupe protecteur présent en substituant désiré, par exemple le groupe benzyloxy en groupe hydroxy,par exemple par hydrogénolyse, le groupe têtrahydropyrannyloxy en groupe hydroxy,par exemple par hydrolyse acide,et le groupe amino protégé en groupe amino non protégé,par exemple par hydrolyse acide ou hydrazinolyse. Les composés de l'invention peuvent ensuite être isolés du mélange réactionnel et être purifiés selon les méthodes connues. Les composés de l'invention peuvent exister sous forme libre ou éventuellement sous forme de sels. Les formes libres sont normalement neutres, sauf dans le cas o le composé comporte des substituants ioni- sables Il peut se former un sel par exemple lors- qu'un substituant ionisable est présent, tel qu'un groupe amino ou hydroxy phénolique Une forme libre peut être transformée en sel selon les méthodes connues, et inversement Les acides appropriés pour la forma- tion de sels d'addition d'acides comprennent l'acide chlorhydrique, malonique, p-toluènesulfonique et méthanesulfonique Les bases appropriées pour la formation de sels anioniques comprennent l'hydroxyde de sodium et de potassium. Lorsque le substituant en position 2 et 6 et/ou en position 3 et 5 du reste 1,4-dihydropyridinyle sont différents, l'atome de carbone en position 4 est substitué de façon asymétrique Les composés de'l'in- vention correspondant peuvent par conséquent exister sous forme de racémiques ou sous forme d'énantiomères individuels. Les énantiomères individuels peuvent être obtenus selon les méthodes connues, par exemple 1) par chromatographie en utilisant des adsorbants optiquement actifs, comme par exemple des dérivés acylés de la cellulose ou des dérivés polymères d'amino-acides, 2) par cristallisation fractionnée de sels en utili- sant des acides ou des bases optiquement actifs pour la formation de sels, éventuellement avec hydrolyse préalable en acide carboxylique corres- pondant et estérification appropriée subséquente, ou 3) en utilisant un produit de départ correspondant optiquernent actif; dans ce cas, le dédoublement peut être effectué sur un intermédiaire, par exemple sur un composé correspondant substitué sur l'une ou sur les deux positions adjacentes à l'atome d'azote du reste 1,4-dihydropyridinyle par un groupe acétal -CH(OCH 3)2 ou -CH(OCH 2 CH 3)2 ou par un groupe formyle Pour le dédoublement, il peut être indiqué d'utiliser un acétal ou un composé formylé sous forme d'un mélange correspondant de diastéréo- isomères Un tel mélange de diaséréoisomèrespeut être préparé selon les méthodes connues, par exemple en utilisant un composé ayant un substituant compor- tant un autre centre d'asymétrie de configuration déterminée, faisant partie par exemple de l'un des groupes ester Un groupe ester asymétrique préféré de configuration déterminée est un groupe ayant un substituant attracteur d'électrons tel que le reste l 2-(R)-méthoxy-2-phényléthylloxy- carbonyle Le dédoublement effectué, le groupe asy? métrique auxiliaire peut être remplacé selon les méthodes connues, par exemple par transestérifi- cation. Le procédé de dédoublement 3) utilisant les esters diastéréoisomères avec transestérification subséquente, est particulièrement intéressant lorsque le reste chiral du groupe ester à remplacer lors de la transes- térification, est plus réactif que le reste de l'autre groupe ester, par exemple lorsqu'on désire introduire par transestérification le reste d'un alcool primaire ou secon- daire et l'autre groupe ester sur le reste 1,4-dihydropyridinyle est le reste d'un alcool secondaire ou tertiaire. Les produits de départ peuvent être obtenus selon les méthodes connues. Les produits de départ appropriés contenant un groupe oxime -CH=NOH susceptible d'être transformé -en groupe cyano, peuvent par exemple être obtenus par cyclisation d'un ester de l'acide 2-acyl-3-aryl-2- propénolque correspondant avec un ester de l'acide 3-amino-3-diméthoxyméthyl(ou 3-diéthoxyméthyl)-2-pro- pénolque correspondant, hydrolyse de l'acétal résul- tant et réactin du composé formylé résultant avec l'hydroxylamine Les produits de départ, en particulier les acétals,les composés formylés et les oximes intermé- diaires, peuvent exister sous forme libre ou sous forme de sels, comme indiqué ci-dessus pour les com- posés de l'invention. Lorsqu'on ne décrira pas spécialement la préparation d'un produit de départ particulier, il s'agira d'un composé connu ou qui peut être préparé de manière connue à partir de produits connus, ou de manière analogue à celle décrite dans la présente demande. Les exemples suivants illustrent la pré- sente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées. Exemple 1 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-6-cyano- 11,4-dihydro-5- méthoxycarbonyl-2-méthyl-pyridine-3-carboxyl ate d'isopropyle (compose de formule I dans laquelle Y = isopropyle et Z = méthyle) A la solution préparée comme décrit ci- après et contenant le 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-6- hydroxyiminométhyl- 11,4-dihydro-5-méthoxycarbonyl-2- méthylpyridine-3-carboxylate d'isopropyle brut, on ajoute sans autre purification 5 ml d'anhydride acétique et on chauffe la solution pendant 4 heures à une tempéra- ture du bain de 120 Apres refroidissement, on dilue le mélange avec de l'eau glacée et on l'extrait avec du chlorure de méthylène On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous pression réduite On obtient ainsi le composé du titre ( F = 196 après cristallisation dans l'éther). Le produit de départ peut être obtenu comme suit: a) On chauffe pendant 48 heures au reflux une solution de 22,8 g de 2-acétyl-3-( 2,1,3-ben:oxadiazol-4-yl)- 2-propénoate d'isopropyle et de 14,6 g de 3-amino- 3-diméthoxyméthyl-2-propénoate de méthyle dans 500 ml de dioxanne et sous pression réduite on évapore à sec la solution résultante On obtient ainsi le 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-6-diméthoxy- méthyl- 11,4-dihydro-5-méthoxycarbonyl-2-méthyl- pyridine-3-carboxylate d'isopropyle (F = 99 après cristallisation dans un mélange d'hexane et d'éther). b) A une solution de 18 g de l'acétal obtenu sous a) dans 360 ml de dioxanne, on ajoute 54 ml d'acide chlorhydrique aqueux 6 N et on agite le mélange résultant pendant 4 heures à la température ambian- te On verse ensuite le mélange dans un mélange d'eau et de glace et on l'extrait avec du chlorure de méthylène On sèche la phase organique sur sul- fate de magnésium et on l'évapore sous pression réduite On obtient ainsi le 4-( 2,1,3-benzoxadiazol- 4-yl)-6-formyl- 11,4-dihydro-5-méthoxycarbonyl-2- méthyl-pyridine-3-carboxylate d'isopropyle (F = 127 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane). On obtient le même composé formylé lorsqu'on utilise, comme produit de départ, le composé diéthoxyméthylé correspondant (préparé comme décrit sous a) ci-dessus en utilisant le 3-amino-3-diéthoxyméthyl-2-propé- noate de méthyle à la place du 3-amino-3-diméthoxy- méthyl-2-propénoate de méthyle). c) A une solution de 5 g du composé formylé obtenu comme décrit sous b) ci-dessus dans 150 ml d'acide acéti- que glacial, on ajoute 1,0 g de chlorhydrate d'hydro- xylamine et 3,2 g d'acétate de sodium et on agite le mélange pendant 90 minutes à la température ambiante. On obtient ainsi le 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)- 6-hydroxy-iminométhyl- 11,4-dihydro-5-méthoxycarbonyl- 2-méthyl-pyridine-3-carboxylate d'isopropyle (produit brut). Exemple 2 (+) 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-6-cyano-l,4-dihydro- -méthoxycarbonyl-2-méthyl-pyridine-3-carboxylate d'isopropyle (énantiomère dextrogyre du composé de *l'exemple 1). Le composé du titre est obtenu de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, à partir de l'oxime correspondante optiquement active,et avec chromatographie finale supplémentaire sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange 49:1 de chlorure de méthylène et d'éther (F = 107 après cristallisation dans l'éther); lal O 2 = + 2150, la O lal 546 = + 300 (éthanol, c = 0,42 g/dl). L'oxime de départ peut être obtenue comme suit: a) On fait réagir à 100 le 3-amino-3-diméthoxyméthyl- 2-propénoate de méthyle avec le (-)(R)-2-méthoxy-2- phényléthanol en présence d'hydrure de sodium et on purifie l'huile résultante par chromatographie sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange 2:1 d'hexane et d'éther; le 3-amino-3-diméthoxy- méthyl-2-propénoate de l 2-(R)-méthoxy-2-phényléthylel 2320 résultant -lalD = 38, ll 56 2 45 (méthanol, c = 0,58 g/dl) -est mis à réagir avec le 2-acétyl- 3-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-2-propénoate d'isopro- pyle d'une manière semblable à celle décrite à l'exemple la), et le mélange résultant de diastéréo- isomèresest séparé par chromatographie sur 100 fois sa quantité de gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange 5:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle Le 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-2-dimé- thoxyméthyl- 11,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-6- niéthyl-pyridine-3-carboxylate de l 2-(R)-2-méthoxy- 2-phényléthylel élué est obtenu en deux fractions séparées contenant chacune un diastéréoisomrre: premier diastéréoisomère (huile):lal O = -29 (éthanol, c = 0,86 g/dl); second diastéréoisomère (huile): lal 20 = _ 2 (éthanol, c = 0,6 g/dl). Selon une variante du procédé de dédoublement décrit ci-dessus, le mélange diastéréoisomère résultant est d'abord hydrolysé pour donner le mélange dia- stéréoisomère du dérivé 2-formylé correspondant. Ce mélange est ensuite dédoublé de manière analogue et les diastéréoisomères formylés ainsi isolés sont retransformés séparément en acétals diastéréoisomères mentionnés ci-dessus. b) On agite pendant 3 heures sous atmosphère d'azote et à une température du bain de 100 , 6,5 g du premier diastéréoisomère obtenu comme décrit sous a) ci-dessus,dans une solution de 0,3 g de sodium dans 65 ml de méthanol Le mélange est ajouté à une solution froide d'acide chlorhydrique aqueux IN et est extrait avec du chlorure de méthylène On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite On chroma- tographie le résidu sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange 19:1 de chlorure de méthy- lène et d'acétate d'éthyle On obtient ainsi le (+)-4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-6-diméthoxyméthyl- 1,4-dihydro-5-méthoxycarbonyl-2-méthyl-pyridine-3- carboxylate d'isopropyle F = 93 après cristalli- sation dans un mélange d'éther et d'hexane; ll 20 =3 ' a 20 lD l O = + 38 , lal 546 = + 53 (éthanol, c = 0,47 g/dl). c) Le (+)-acétal obtenu sous b) ci-dessus est hydro- lysé de manièresemblable à celle décrite à l'exem- ple lb) On obtient ainsi le (+)-4-( 2,1,3-benzoxa- diazol-4-yl)-6-formyl-l,4-dihydro-5-méthoxycar- bonyl-2-méthyl-pyridine-3-carboxylate d'isopropyle. F = 148 après cristallisation dans l'éther; lal 20 = + 1530, lal 5206 =+ 220 (éthanol, c = 0,7 g/dl). l O l l O: + 5 oll 546 d) On fait réagir le composé (+)-formylé obtenu sous c) ci-dessus de manière semblable à celle décrite à l'exemple lc) On obtient ainsi le (+)-4-( 2,1,3- benzoxadiazol-4-yl)-6-hydroxyiminométhyl-l,4- dihydro-5-méthoxycarbonyl-2-méthyl-pyridine-3- carboxylate d'isopropyle (produit brut). Exemple 3 (-)-4-( 2,1,3-benzoxadiazol 4-yl)-6-cyano-l,4-dihydro-5- méthoxycarbonyl-2-méthyl-pyridine-3-carboxylate d'isopropyle (énantiomère lévogyre du composé de l'exemple 1) Le composé du titre est-obtenu de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 en utilisant, comme produit de départ, l'oxime correspondante opti- quement active. Le produit fond à 157 après cristallisa- V dans r 20 210 20 tion dans l'éther; lal -212 lal 546 = -295 O 546 (éthanol, c = 0,79 g/dl). L'oxime de départ est obtenue de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 en utilisant le second diastéréoisomère isolé comme décrit à l'exemple 2 a). Exemple 4 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-6-cyano-l,4-dihydro-5- méthoxycarbonyl- 11,2-diméthyl-pyridine-3-carboxylate d'isopropyle (composé de formule I dans laquelle Y = isopropyle et Z = méthyle) On agite pendant une heure à la tempéra- ture ambiante un mélange de 1,25 9 de 4-( 2,1,3-benzoxa- diazol-4-yl)-6-cyano- 11,4-dihydro-5-méthoxycarbonyl-2- méthyl-pyridine-3-carboxylate d'isopropyle dans 25 ml de chlorure de méthylène, 25 ml d'une solution aqueuse à 40 % d'hydroxyde de sodium, 0, 62 ml de sulfate de diméthyle et 0,1 g de bromure de tétrabutylamimonium. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau, on l'extrait avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évapore à siccité sous pression réduite Le produit est chromatographié sur gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène comme éluant On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile. En procédant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on obtient les composés suivants de formule I. T t Position du reste Point de Exempl e R 1 R y z R 1,4-dihydropyridinylet X fus ion 2 sur le système cy- Me Me Me Me Me Me E:t (CH 2)2 N(Me) Me Bz i Pr i Pr" Et Me (CH 2)2 N (Me) Bz Me M 1.f% H H H 111 H H w- 1 _1 1, 1 - j + 11 ch= sous forme de chlorhydrate Bz = benzyle Et = éthyle n= sous forme libre i Pr =isopropyle Mie = méthyle A partir du composé correspondant de formule Il O Q et Q' signifient CH=NOH. o o o o o n 1870 n 1520 n 1150 n, 1400 ch 22205 n huile r, Ln > 1 j r', Co H H H H in* Me I.' Les composés de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeuti- que comme médicaments Les composés de l'invention exercent des effets caractéristiques des antagonistes du calcium Ils exercent un effet myorelaxant pronon- cé, en particulier sur les muscles lisses, comme il ressort de la vasodilatation et de la baisse de la pression sanguine dans les essais classiques C'est ainsi par exemple que dans l'essai aux microsphères effectué chez le chat anésthésié selon la méthode décrite par R Hof et coll dans Basic Res Cardiol. , 747-756 ( 1980) et 76 630-638 ( 1981) et par R Hof et coll dans J Cardiovasc Pharmacol 4 352-362 ( 1982), on observe une dilatation des vaisseaux coronaires, une augmentation du flux sanguin dans les muscles squelettiques et une baisse de la pression sanguine, après administration des composés de l'invention par voie intraveineuse à des doses comprises entre environ 3 et environ 300 pg/kg. On observe également une baisse de la pres- sion sanguine chez le rat éveillé spontanément hyper- tendu selon la méthode décrite par G M Tschirki dans Arzneimittelforschung 18 1285 ( 1968) après administra- tion des composés de l'invention par voie sous-cutanée à des doses comprises entre environ 1 et environ yg/kg C'est-ainsi que le composé de l'exemple 1 l provoque une baisse de la pression sanguine de 40 % après administration de 1 mg/kg par voie sous-cutanée. Les composés sont plus puissants et possèdent une plus longue durée d'action que les substances de référence connues. Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeu- tique comme antagonistes du calcium, pour la préven- tion et le traitement des insuffisances coronaires, comme par exemple l'angine de po\itrine, des troubles dans la circulation cérébrale tels que les insuffisances cérébrovasculaires, les accidents cérébrovasculaires comme par exemple les attaques cérébrovasculaires, et les spasmes cérébrovasculaires, des autres troubles dans la circulation périphéri- que, par exemple dans les membres, tels que la claudication intermittente et les spasmes des muscles lisses, par exemple des muscles du côlon, de l'asthme, par exemple de l'asthme consécutif à l'effort, et de l'hypertension. Les composés de l'invention exercent égale- ment une action vasodilatatrice sur les vaisseaux capillaires de la zone carotidienne; il en résulte un effet antagoniste sur l'effet vasoconstricteur exercé par la sérotonine et une inhibition des troubles qui y sont associés Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique pour la prophylaxie et le traitement dés migraines et des céphalées vasculaires telles que les algies vas- culaires de la face, spécialement pour le traitement de fond de la migraine Pour cette indication, les composés préférés sont ceux ayant un effet relative- ment modéré sur la pression sanguine et sur les vaisseaux sanguins périphériques. Pour les utilisations thérapeutiques indi- quées ci-dessus, les composés de l'invention seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 5 et environ 500 mg, avantageusement administrée, par exemple par voie orale, en doses fractionnées de 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires compre- nant chacune entre environ 1,25 et environ 250 mg de substance active, ou sous une forme à libération re- tardée Un exemple de dose quotidienne est compris entre environ 5 mg et environ 100 mg. Les composés des exemples 1 et 2 sont les composés préférés L'énantiomère (+) du composé de l'exemple 1 est pharmacologiquement plus actif que l'énantiomère (-) et que le racémique correspondant. Pour la prophylaxie et le traitement de la migraine et des céphalées vasculaires, les composés préférés sont ceux dans lesquels le système cyclique condensé situé en position opposée à l'atome d'azote sur le reste 1,4-dihydropyridinyle, est un reste 2,1, 3-benzothiadiazolyle. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable De tels sels exercent le même ordre d'activité que les formes libres correspondantes. L'invention concerne également un médicament comprenant, comme principe actif, un composé de l'invention sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. L'invention comprend également les composi- tions pharmaceutiques contenant, en tant que substan- ce active, un composé selon l'invention sous forme libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec des véhicules ou diluants acceptables du point de vue pharmaceutique De telles composi- tions pharmaceutiques peuvent être préparées selon les méthodes connues Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous les formes habituelles, par exemple sous forme de solutions ou de comprimés. REVENDICATIONS I. Les esters de l'acide 1,4-dihydropyri- dine-3,5-dicarboxylique dont le noyau pyridinique est substitué en position adjacente à l'atome d'azote par un groupe cyano et en position opposée à l'atome d'azote par un système cyclique condensé contenant au moins deux hétéroatomes cycliques différents et au moins un cycle aromatique. 2. Les dérivés de la 1,4-dihydropyridine répondant à la formule I R X R 2 N N 2 I N R 1 dans laquelle X signifie l'oxygène ou le soufre, R signifie l'hydrogène, un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou un groupe alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, alkylthio en C 1-C 4, alkylsulfonyle en C 1-C 4, CF 3, NO 2 ou OH, R signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6, alcényle en C 3-C 6 dans lequel la double liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins un atome de carbone ne particioant pas à la double liaison, alcynyle en C 3-C 6 dans lequel la triple liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins un atome de carbone ne participant pas à la triple liaison, cycloalkyle en C 3-C 7, cycloalkylalkyle-en C 4-C 8, hydroxyalkyle en C 2-C 6 dans lequel le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote per au moins deux atomes de carbone, alcoxyalkyle en C 2-C 6 phénylalkyle en C 7-C 9,phénylalcényle en C-C 12 dans lequel la double liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins un atome de carbone ne parti- cipant pas à la double liaison, le noyau benzénique des groupes phénylalkyle et phénylalcényle pou':art éventuellement porter un, deux ou trois substituants choisis parmi les halogénes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes hydroxy, alkyle en C 1-C 4 et alcoxy en C 1-C 4, R 2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6 2 1 6 ou cyano, et COOY et COOZ représentent des groupes esters identiques ou différents. 3. Les dérivés de la 1,4-dihydropyridine répondant à la formule Ia N ^^^X R 300 C COOR 4 (ia) I I R R 1 dans laquelle X, R, R et R ont les significations données à la revendica- * R 2 tion 2, et R 3 et R 4 signifient chacun, independamrilent -l'un de l'autre, un groupe alkyle en C 1-Ci 2, un 2523 1 22 groupe hydroxyalkyle en C 2-C 12 dans lequel le groupe hydroxy est séparé du reste carbonyl- oxy par au moins deux atomes de carbone, un groupe alcoxyalkyle en C 3-C 12 dans lequel le reste alcoxy est séparé du reste carbonyloxy par au moins deux atomnies de carbone, un groupe alcényle en C 3-C 6 dans lequel la double liaison est séparée du reste carbonyloxy par au moins un atome de carbone ne participant pas à la double liaison, un groupe alcynyle en C 3-C 6 dans lequel la triple liaison est séparée du reste carbonyloxy par au moins un atome de carbone ne participant pas à la triple liaison, un groupe cycloalkyle en C 3-C 7, un groupe cycloalkylalkyle en C 4-C 8, un groupe hydroxyalcoxyalkyle en C 4-C 8 dans lequel le reste hydroxyalcoxy est séparé du reste carbonyloxy par au moins deux atomes de car- bone et le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'oxygène du reste alcoxy par au moins deux atomes de carbone, un groupe phényle ou phényl- alkyle en C 7-C 1 o dans lesquels le noyau benzé- nique peut éventuellement porter un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C 1-C et alcoxy en C 1-C 4, ou un 1 -4 1 _'49 groupe aminoalkyle en C 2-C 6 dans lequel l'atome d'azote est séparé du reste carbonyloxy par au moins deux atomes de carbone et est éven- tuellement mono ou, indépendamment, disubstitué par des groupes alkyle en C 1-C 4,phényle,phénylalkyle en C 7-Cloou phényle ou phénylalkyle en C 7Ci O dans lesquels le noyau benzénique porte un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C 1-C 4 et alcoxy en C 1 -C 4. 4 Les dérivés de la 1,4-dihydropyridine répondant à la formule Ip N t ' &lk z (Ip) YOOC COOZ R 2 NN R 1 dans laquelle COOY et COOZ ont les significations données à la revendication 2, P R 1 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6, 1 16 alcényle en C 3-C 6 dans lequel la double liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins un atome de carbone ne participant pas à la double liaison, hydroxyalkyle en C 2-C 6 dans lequel le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone, alcoxyalkyle en C 2-C 6, phénylalkyle en C 7-C 9 ou phénylalcényle en C 9- Cll dans lequel la double liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins un atome de carbone ne participant pas à la double liaison,et P R 2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6. 5. Les dérivés de la 1,4-dihydropyridine répondant à la formule Is (formule Is voir page suivante) R 300 COO Rs s 10 3 4 R 2 N a CN s R 1 dans laquelle l O Rs signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C 4, Ri signifie un groupe cyano ou alkyle en C-C 4, et 2 C 1 C Rs et R 4 signifient chacun, indépendamment l'un de. l'autre, un groupe alkyle en C 1-C 4 ou aminoalkyle en C 2-6 dans lequel l'atome d'azote est séparé du reste carbonyloxy par au moins deux atomes de carbone et est indépendamment disubstitué par des groupes alkyle en C 1-C 4 et/oupihénylalkyle en C 7-C 1 O. 6. Un dérivé de la 1,4dihydropyridine selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés dans lesquels Rs, R 2, Rs et Rs signifient respectivement 3 4 H, CH 3, CH 3 et isopropyle, H, e H CH 3, C 2 H 5 et C 2 H 5, H CH 3, (CH 2)2-N(CH 3)CH 2 C 6 H 5 et CH 3, H, CH 3 CH et -(CH 2)2-N(CH 3)CH 2 C 6 H 5, CH 3, CH 3, isopropyle et CH 3, et H, CH, isopropyle et CH 3. 7. Un dérivé de la 1,4-dihydropyridine selon l'une quelconque des revendications 1 a 6, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de facémique ou d'ênantiomère lorsque les substituants en position 2 et 6 et/ou en position 3 et 5 du reste 1,4-dihydropyridinyle sont différents. 8. Le 4-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-6-cyano- 1,4-dihydro-5-méthoxycarbonyl -2-méthyl-pyridine-3- carboxylate d'isopropyle, sous forme de racémique ou d'énantiomère. 9. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme libre ou sous forme de sel. 10. Un procédé de préparation des esters de l'acide 1,4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylique dont le noyau pyridinique est substitué en position adjacente à l'atome d'azote par un groupe cyano et en position opposée à l'atome d'azote par un système cyclique condensé contenant au moins deux hétéroatomes cycliques différents et au moins un cycle aromatique, caractérisé en ce que a) on forme un groupe cyano en position adjacente à l'atome d'azote du reste 1,4-dihydropyridinyle dans un composé approprié comportant un groupe susceptible d'être transformé en groupe cyano en cette position, ou b) pour préparer un composé de l'invention substitué sur l'atome d'azote du reste l,4-dihydropyridinyle, on substitue à l'azote de façon appropriée un composé correspondant non substitué. 11 Un procédé de préparation des composés de formule I spécifiésà la revendication 2, caractérisé en ce que a') on forme un groupe cyano enposition adjacente à l'atome d'azote du reste 1,4-dihydropyridinyle dans un composé de formule II - N 4 N s I YOOC (I I) QI dans laquelle X, R, R 1, COOY et COOZ ont les significations données à la revendication 2, Q signifie un groupe susceptible d'être transformé en groupe cyano et Q' signifie un groupe susceptible d'être transformé en groupe cyano ou possède la signification donnée à la revendication 2 pour R 2,ou b') pour préparer un composé de formule I' Y Ooc x N ri - (I ') dans laquelle X, R, R 2, COOY et COOZ ont les sigifications données à la revendication 2et R' ala donnée àla revesignificcation d 2 pour R sigenification 2 u R 1 excepté l'hydrogène, on substitue à l'azote de façon appropriée un composé correspondant de formule I" R vooc cooz ( t") YOOC, OO FI R N r H dans laquelle X, R, R 2 COOY et COOZ ont les significations données à la revendication 2. 12. Un dérivé de la 1,4-dihydropyridine selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutique- ment acceptable, pour l'utilisation comme médicament 13 Un dérivé de la 1, 4-dihydropyridine selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutique- ment acceptable, pour l'utilisation comme antagoniste du calcium. 14 Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la l,4-dihydropyridine spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 8, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. 15 Une composition pharmaceutique, carac- térisée en ce qu'elle contient, comme principe actif, un dérivé de la 1,4dihydropyridine spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 8, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, 2523 1 28 en association avec des diluants ou véhicules pharma- ceutiquement acceptables. 16. Les esters de l'acide 1,4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylique dont le noyau pyridinique est substitué en position adjacente à l'atome d'azote par un groupe susceptible d'être transformé en groupe cyano et en position opposée à l'atome d'azote par un système cyclique condensé contenant au moins deux hétéroatomes cycliques différents et au moins un cycle aromatique. 17. Les esters de l'acide 1,4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylique dont le noyau pyridinique est substitué en position adjacente à l'atome d'azote par un _groupe formyle ou par un groupe diméthoxyméthyle ou 1.5 diéthoxyméthyle et en position opposée à l'atome d'azote par un système cyclique condensé contenant au moins deux hétéroatomes cycliques différents et au moins un cycle aromatique.