FR 2523131 A1 19830916 FR 8304005 A 19830311 1 - "N-( 8 ci ergolinyl)-N', N'-diéthylurées substituées en 1 et procédé d'obtention de ces composés " _______________ L'invention concerne des produits chimiques ayant une activité pharmaceutique, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les N ( 8 C-ergolinyl) N', N' - diéthylurées substituées en 1, de formule générale I, S HCON/C 2 H 5/2 - Ne I R dans laquelle R 1 représente un groupe alcoyle avec 1 d 4 atomes de carbone et R 2 représente un groupe alcoyle in- férieur avec 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzyle, un groupe allyle ou un groupe de formule générale -(CH 2)n C 000 R 3, o R 3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle avec 1 à 2 atomes de carbone, et N est un nombre entier de 1 à 49 et un procédé d'obtention de ces produits. On sait que, dans les 8 -ergolinyl-N',N'- 2.- diéthylurées, qui ne sont pas substituées en position 1, c'est-à-dire les composés correspondants à la formule générale II représentée plus loin, par exemple la N -(D-6- méthyl-8-C -ergolinyl) N', N'-diéthylurée (certificat d'auteur tchécoslovaque n O 152 153) et son analogue 6- propylique (demandes tchèques PV 7113-79 et 4168-80), exer- cent sur l'animal une forte action inhibitrice de la sécré- tion de prolactine et de l'hormone de croissance, et une action stimulante sur la sécrétion de gonadotropines Or, les auteurs de l'invention ont trouvé maintenant que les dérivés substitués en position 1 de ces urées de formule générale I sont également des inhibiteurs énergiques de la sécrétion de prolactine, chez les animaux soumis aux expé- riences. Les 8 o( -ergolinylurées de formule générale I contiennent dans la molécule trois atomes de carbone as- symétriques en positions 5, 8 et 10, leur disposition dans l'espace étant la même que pour l'acide I D 9, 10 - dihydroisolysergique à savoir: l'hydrogène en C( 5) est en position P (la configuration sur ce carbone est 5 R), le résidu uréique en O ( 8) est en position od (la configu- ration sur ce carbone est 8 S) et l'hydrogène en C( 10) est en positiono (la configuration sur ce carbone est 10 R). Conformément à l'invention, les 8 -ergoli- nyl-urées substituées en 1, de formule générale I, peuvent être obtenues par réaction des 8 o(-ergolinyl-N'T N' - diéthylurées non substituées en 1, de formule générale II, o R 1 a la même signification que ci-dessus, avec un agent d'alcoylation de formule générale III R 2 X (III) o R 2 a la même signification que dans la formule générale I et X représente un atome d'halogène ou un résidu d'acide sulfonique aliphatique ou aromatique bloqué sous forme d'ester, ou un résidu d'acide sulfurique lié sous forme d'ester. 3.- NHCON/C 2 H 5/2 -H (II) HN H HN Les composés de départ de formule générale II peuvent être obtenus par des procédés connus (voir plus haut les références à la littérature des brevets). L'alcoylation des composés de formule géné- rale II, s'effectue suivant l'invention par action de 1 à équivalents molaires d'agent d'alcoylation de formule générale III sur une solution du composé de formule géné- rale II, dans un solvant inerte en présence d'une base pour lier lacide libéré, à des températures de 40 à + 50 0. Comme agent d'alcoylation de formule généra- le III, on peut utiliser des halogénures d'alcoyle, de pré- férence des iodures ou bromures d'alcoyle, le bromure d'allyle, le bromure de benzyle ou les acides UJ -bromoalca- noîques et leurs esters, ou des esters alcoyliques de l'acide sulfurique comme les sulfates de diméthyle ou de diéthyle, ou des esters d'acides sulfoniques aliphatiques ou aromatiques, par exemple les sulfonates d'alcoyl-méthane ou les sulfonates d'alcoyl-para-toluène. Comme solvant inerte, on peut utiliser des solvants aprotoniques polaires tels que les diméthylforma- mide, diméthylsulfoxyde, hexaméthyltriamide de l'acide phosphorique ou acétone, ou de l'ammoniac liquide. Comme base destinée à lier l'acide qui se dé- gage, on peut utiliser des bases fortes, par exemple 4.- l'amide de sodium ou de potassium, le diisopropylamide de lithium, le méthylate de sodium ou les hydroxydes de so- dium ou de potassium Un procédé particulièrement avanta- geux pour la préparation de composés de formule générale I est constitué par l'alcoylation de composés de formule gé- nérale II, au moyen d'halogénures d'alcoyle dans un milieu d'ammoniac liquide en présence d'amide de sodium ou de potassium, préparé in situ dans ce milieu Le composé de formule générale I obtenu peut être isolé du mélange réac- tionnel en utilisant des procédés courants de séparation, par exemple par évaporation du solvant et par chromatogra- phie et/ou par cristallisation des produits bruts obtenus. Les N-( 8 c -ergolinyl)-N',N'-diéthylurées substituées en 1, de formule générale 1, sont des composés cristallins incolores à caractère basique, qui forment des sels d'addition avec des acides forts minéraux et organi- ques On peut utiliser à des fins thérapeutiques les sels solubles dans l'eau avec des acides non toxiques accepta- bles du point de vue pharmaceutique Ces acides peuvent être les acides chlorhydrique, sulfurique, méthane sulfoni- que, éthane sulfonique, maléique, malique, tartrique, ci- trique et autres Les sels mentionnés peuvent être prépa- rés par rdaction d'au moins 1 équivalent molaire de l'aci- de avec 1 équivalent molaire du composé de formule générale I, dans un solvant inerte approprié, de préférence le mé- thanol, éthanol, acétone, eau ou des mélanges de ces pro- duits Les composés de formule générale I sont d'importants inhibiteurs de la sécrétion de prolactine et de l'hormone de la croissance et des stimulateurs de la sécrétion de g Dnadotropines chez l'animal; ils affectent les processus physiologiques et pathologiques contrôlés par les hormones mentionnées et exercent une action dopami- nergique sur les fonctions physiologiques et pathologiques commandées par le récepteur dopamine En conséquence, ils 5.- peuvent être utilisés en thérapeutique humaine et vétéri- naire pour ma triser les taux de prolactine et d'hormone de croissance, par exemple dans le traitement médical des hyperpropactinémies, de l'acromegalie et de la maladie de Parkinson; ils peuvent aussi 8 tre utilisés pour renforcer les taux de gonadotropines, par exemple lors de l'induc- tion de l'estrus chez les mammifères et pour induire la ponte chez les oiseaux. Le procédé de production de 8 C -ergolinylu- rées substituées en 1, de formule générale I, est illustré par les exemples non limitatifs ci-après Des températures de fusion des composés ont été déterminés sur bloc Kefler et elles sont exprimées, comme les autres températures données, en OC Les valeurs de rotation spécifique expri- mées sont rapportées aux composés exempts de solvant de cristallisation. l PL 1 - N-(D-1,6-diméthyl-8 c 0,225 g ( 4 mmoles) d'hydroxyde de potassium en poudre sont ajoutés à une solution de 0,34 g ( 1 mmole) de N-(D-6-méthyl-8 d-ergolinyl)-N't N' diéthylurée dans ml d'acétone anhydre, le mélange est agité pendant 10 minutes à 23 à 2600 C, et 0,284 g ( 2 mmoles) d'iodure de méthyle sont alors ajoutés goutte à goutte à la même tem- pérature Le mélange réactionnel est agité 2 heures à la température ambiante, puis 0,284 g ( 2 mmoles) de iodure de méthyle sont encore ajoutés et l'agitation est poursui- vie pendant encore trois heures La fraction non organique est éliminée par filtration, le solvant est évacué du fil- trat par distillation sous pression réduite, le résidu d'évaporation est repris par un mélange de chloroforme et d'eau, la fraction organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite Le produit brut ( 0,4 g) est purifié sur une colonne de chromatographie en gel de silice, l'élu- 6.- tion des composés étant réalisée avec un mélange de chlo- roforme et d'éthanol ( 95: 5 >, et les fractions homogènes réunies sont recristallisées à partir d'acétone après éva- poration des solvants T Le composé présenté en titre est obtenu (I, R 1 = R 2 = méthyle) sous la forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 136 à 138 C, une ro- tation spécifique de Ci-l D O = + 24,4 (C = 0,2, pyri- dine) EXEMPLE 2 - N-(D-1-méthyl-6-n-propyl-8 k -ergoli yl)-N' N'-diéthylurée Environ 10 g de nitrate de fer (III) sont in- troduits sous agitation dans une solution de 62,4 mg ( 2,715 m moles) de sodium dans environ 100 ml d'ammoniac liquide et après décoloration de la solution, 500 mg ( 1,357 m moles) de N-(D-6-propyl-8 Oc -ergolinyl) -N', N'-diéthylurée sont introduits dans la suspension d'amide de sodium créée. Après dissolution de l'urée (environ 30 minutes), 385 mg ( 2,715 m moles) d'iodure de méthyle sont introduits goutte à goutte, et le mélange réactionnel est agité pendant 1 heu- re au poins d'ébullition de l'ammoniac L'ammoniac est alors évaporé, le résidu dtévaporation est repris par un mélange de chloroforme et d'eau, la fraction chloroformi- que est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant est évaporé par distillation sous pression réduite Le produit brut ( 0,55 g) donne par re- cristallisation dans l'acétone, le composé présenté dans le titre (I, R 2 = méthyle, R 1 = propyle) sous la forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 117 à 119 C, L&KI 20 = + 26,30 (C = 0,2, pyridine). EXEMPTE 3 N-(D-1-méthyl-6-éthyl-8 diéthylurée, point de fusion 103 à 105 C 00, lc 20 = + 26,300 (C = 0,2, pyridine) et N (D-1-méthyl-6-butyl 8 ergolinyl)-N', N'-diéthylurée, point de fusion 75 à 77 C 0, J 35 lC 20 = + 32,9 (C = 0,2 pyridine) sont préparés par 7.- le m 9 me procédé que dans l'exemple 2, avec cette différen - ce que l'on utilise des quantités équimoléculaires de N - (D-6-éthyl-8 O linyl)-NI, N'-diéthylurées à la place de la N-(D-6-propyl- 8 O& -ergolinyl) -NI, N'-diéthylur 6 e* EXEMPLE 4 - la N-(D-1 -éthyl-6-propyl 8 O'k-ergo 1 inyl)- N',N'-diéthylurée, point de fusion 85 à 8600 f( 20 = + 30,40 ( O = 0,2 pyridine) et la N-(D-1,6-dipropyl 8 c- -N',N'-diéthylurée sont préparées par le procédé de l'exem- ple 29 avec cette différence que l'on utilise des quantités équimolécul aires d'iodure d'éthyle ou de bromure de pro- pyle à la place d'iodure de méthyle. EXEMPLE 5 - les produite suivantse N-(D 1-éthyl-6-métbyl-8 O ( -ergolinyl)-N',Nl diéthylurée, pd.f 124 à 12600 fl N (D-1 -éthoxycarbony éthyl-6-niéthyl-6-méthyl-8 c nyl)-Nt,N'-dî 6thylurée, p f 57 à 5900 ECKlJ 2 D=+ 7 (c = 0,,2,, pyridine) ont été préparés suivant le procédé de l'exemple 2,9 avec cette différence que des quantités équimoléculaires de N-'(D-6-méthyl-8 O N'-diéthylurée, et que lon a utilisé des quantités équi- moléculaires de bromures d'alcoyle, bromure d'allyle, bro- mure de benzyle ou bromoacétate d'éthyle* 8.- R E V 3 N D I C A T I O N S 1. Produits chimiques ayant une activité phar 2 aceutique, caractérisés en ce qu'ils sont constitués Far les N-( 8 ci -ergolinyl)-T',N'dié'thylurées substituées en 1, de formule générale I " NHCON/C 2 H 5 2 a 2 R N R 1 R 2 / dans laquelle R 1 représente un groupe alcoyle avec 1 à 4 atomes de carbone et R 2 représente un groupe alcoyle infé- rieur avec 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzyle, un 3 1 groupe allyle ou un groupe de formule générale -(CH O)n C 0, o R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle avec 1 à 2 atomes de carbone, et N est un nombre entier de 1 à 4. 2 Produit chimique caractérisé en ce qu'il est constitué par la N-(D-1,6-diméthyl-8 c, -ergolinyl)-N',N'- diéthylurée. 3. Produit chimique caractérisé en ce qu'il est constitué par la N-(D-1-méthyl-6-éthyl-8 "o -ergolinyl) -N',N'-diéthylurée. 4. Produit chimique caractérisé en ce qu'il est constitué par la N-(D-1méthyl-6-propyl-8 " -N',N' -diéthylurée. 5. Produit chimique caractérisé en ce qu'il est constitué par la N-(D-1 méthyl-6-butyl-8 " -ergolinyl) 9.- -N',N'-diéthylurée. 6. Procédé de production de 8 -ergolinylu- rées substituées en 1 de formule générale I, ok Ri et R 2 ont la signification indiquée dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une 8 t> - ergolinyl-N',N'-diéthylurée de formule générale II 2 N -R 1 HN I dans laquelle R 1 a la m 8 me signification que plus haut, avec un agent d'alcoylation de formule générale III, R 2 X (III) dans laquelle R 2 a la même signification que plus haut et X représente un atome d'halogène ou un résidu d'acide sul- fonique aliphatique ou aromatique lié sous forme d'ester, ou un résidu d'acide sulfurique lié sous forme d'ester. 7 Procédé suivant la revendication 6, ca- ractérisé en ce que la réaction s'effectue dans l'ammoniac liquide en présence de 1 à 5 équivalents molaires d'un ami- de de métal alcalin, de préférence de l'amide de sodium ou de l'amide de potassium. 8 Procédé suivant la revendication 6, ca- ractérisé en ce que la réaction s'effectue dans l'acétone en présence de 1 à 5 équivalents molaires d'un hydroxyde de métal alcalin, de préférence d'hydroxyde de sodium ou d'hydroxyde de potassium.