FR 2513250 A1 19830325 FR 8217801 A 19821025 La présente invention concerne certaines 1,2- diaminocyclobutène-3,4-diones substituées, de formule: /E 1 A-(CH)m Z(CH) N X g N 2 cc 2 2 dans laquelle A est un groupe phényle, furyle, thiényle ou pyridyle substitué, Z est le soufre, l'oxygène ou le groupe méthylène, m est égal a 0-2, N est égal à 2-5 et R 1 et R 2 ont les définitions données ci-après Ces composés sont de puissants antagonistes des récepteurs H 2 de l'histamine, ils inhibent la sécrétion d'acide gastrique et sont utiles dans le traitement d'ulcères simples de l'es- tomac. Le burimamide (I Ia) a été le premier antagoniste des récepteurs H 2 cliniquement efficace Il inhibe la sécrétion gastrique chez les animaux, y compris l'homme, mais l'absorption orale est faible. x Nl C ZCI;CH;l NH e NHCH 3 I Ia; R=H, Z=CH 2, X=S Burimamide b; R=CH 3, Z=S, X= Métiamide c; R=CH 3, Z=S, X=NCN Cimétidine Le métiminide (I Ib), antagoniste des récepteurs H 2 expéri- menté par la suite, est plus puissant que le burimamide et est actif par voie orale chez l'hor Lme Toutelois, son utilité clinique est limitée à cause de sa toxicité (agranulocytose) La cimétidine (I Ic) est un antagoniste des récepteurs H 2 aussi efficace que le métiamide, sans produire d'agranulocytose, et ce composé a été récemment commercialisé comme médicament anti-ulcéreux. Des informations sur le développement d'antago- nistes des récepteurs H 2, y compris ceux qui sont commentés dans le paragraphe précédent, peuvent être trouvées dans C.R Ganellin et collaborateurs, Federation Proceedings, 35, 1924 ( 1976), in Drugs of the Future, l, 13 ( 1976), et dans les références bibliographiques qui y sont citées. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 062 863 décrit des antagonistes des récepteurs H 2 de l'histamine de formule: HET-CH 2 Z(CH 2)2 NH NHR dans laquelle R est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou (CH 2)2 Z'CH 2-HET'; Z et Z' représentent chacun le soufre ou le groupe méthylène; et HET et HET' sont chacun un noyau d'imidazole éventuellement substitué par un radical méthyle ou bromo, un noyau de pyridine éventuelle- ment substitué par un radical hydroxy, méthoxy, chloro ou bromo, un noyau de thiazole ou un noyau d'isothiazole, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables Les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 4 120 968, n 4 120 973 et n 4 166 857 sont des divisions de ce brevet, qui ont sensiblement la même description. La demande de brevet britannique publiée sous le n 2 023 133 fait connaître des antagonistes de récepteurs H 2 de l'histamine de formule R 3 Ri R 2 N-Alk-Q-(CH 2)nx(CH 2)m m H N NR 4 R 5 N dans laquelle R 1 et R 2 représentent, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alcényle, alcynyle, aralkyle, trifluoralkyle ou alkyle substitué par un radical hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino ou cycloalkyle, ou bien R 1 et R 2, conjointe- ment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent former un noyau hétérocyclique, alicyclique de 5 à 10 chaînons, qui peut être saturé ou qui peut contenir au moins une double liaison, qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle ou par un groupe hydroxy et/ou qui peut contenir un autre hétéroatome; Alk est une chaîne alkylénique droite ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone; Q est un noyau de furanne ou de thiophène incorporé à la molécule dans les positions 2 et 5, le noyau de furanne portant éventuellement un autre substi- tuant R 7 adjacent au groupe R 1 R 2 N-Alk, ou bien Q est un noyau benzénique incorporé à la molécule dans ses positions 1 et 3 ou 1 et 4; R 7 est un halogène, un groupe alkyle (qui peut être substitué par un radical hydroxy ou alkoxy); X est un groupe méthylène, l'ox ygène ou le soufre ou un groupe de liaison >N-R 6 dans lequel R 6 est l'hydrogène ou un radical méthyle; N est égal à 0, 1 ou 2; m est égal à 2, 3 ou 4; R 3 est l'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, aralkyle, hydroxyalkyle ayant au moins deux atomes de carbone, alkoxyalkyle ou aryle; et R 4 et R 5 représentent indépendanmment l'hydrogène ou un groupe alkyle, alkyle substitué par un radical hydroxy ou alkoxy en C 1 à C 3, alcényle, aralkyle ou hétéroaralkyle, ou bien R et R, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent former un noyau hétérocyclique saturé pentagonal à heptagonal qui peut renfermer un autre hétgroatome ou le groupe \NR 6, ou bien R 4 et R pris conjointement peuvent former le groupe \CR Rg, dans lequel R 8 est un radical aryle ou hétéroaryle et R 9 est l'hydrogène ou un radical alkyle; et leurs sels et leurs hydrates physiologiquement acceptables. La demande de brevet européen, publiée sous le n 30 092,fait connaître des antagonistes des récepteurs H 2 de l'histamine, de formule: R 1 \ R C =N, X (CH 2)m-Y-( CH 2)n-H-R H NI H 2 N dans laquelle R 1 et R 2 représentent de l'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle éventuel- lement substitué par un halogène, à condition qu'au moins l'un des groupes R 1 et R 2 soit un groupe alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle substitué par un halogène; X est un noyau phényle portant un ou deux substi- O 10 tuants facultatifs ou un noyau aromatique hétérocyclique pentagonal ou hexagonal contenant 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis entre des atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, le noyau hétérocyclique, lorsque cela est possible, portant un substituant facultatif, le substituant facultatif étant choisi entre des substituants halogéno, alkyle, alkoxy, alkylthio, trifluorométhyle, hydroxy et amino; Y représente O, S, une liaison directe, un groupe méthylène, cis-ou trans-vinylène, sulfinyle ou NR 4, dans lequel R représente H ou un radical alkyle; m a une valeur de O à 4 et N a une valeur de l à 5; R 3 représente, entre autres, un groupe AB dans lequel A désigne, entre autres, un radical 3,4-dioxocyclobu- tène-l,2-diyle et B désigne, entre autres;le radical NR 7 R 8, dans lequel R 7 et R 8 représentent, entre autres, l'hydrogène ou un radical alkyle, halogénalkyle, alkoxy- carbonyle, alcényle, alcynyle (hydroxy primaire)alkyle 8 9 ou (amino primaire)alkyle, ou bien R et R 9, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent repré- senter un noyau pentagonal ou hexagonal qui renferme éventuellement un atome O ou un groupe NR 9, dans lequel R est l'hydrogène ou un radical alkyle. 13250 La présente invention a trait à des antagonistes des récepteurs H 2 de l'histamine, qui sont des inhibiteurs efficaces de la sécrétion d'acide gastrique chez des animaux, y compris l'homme, qui sont utiles au traitement d'ulcères simples de l'estomac et d'autres états provoqués ou exacerbés par l'acidité gastrique, et qui répondent à la formule: R A-(CH 2 m Z(CH 2) Ni A R 12 2 N 2 dans laquelle R 1 et R 2 représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et, lorsque R 1 est l'hydrogène, R 2 peut aussi être un groupe allyle, propargyle,(cycloalkyle inférieur)-alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, cyanalkyle inférieur, 2-fluoréthyle, 2, 2,2-trifluoréthyle, hydroxy, 2,3-dihydroxypropyle, j 3 j 3 HCH 2)p R 5 (Cil 2) q R 3 N o est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 6, q est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 6, R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, hydroxy, alkoxy inférieur ou un halogène et, lorsque R 3 est l'hydrogène, R 4 peut aussi être un groupe trifluorométhyle, ou bien R 3 et R 4, pris conjointement, peuvent être un groupe méthylènedioxy, R est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy, amino ou un halogène, m est un nombre entier de O à 2; n est un nombre entier de 2 à 5; Z est le soufre, l'oxygène ou le groupe méthylène; et A est un groupe de formule: R 6 R 6 N(CH 2) (CH 29r 9)R 8/ (CH 2) r R 8 R R 8 et R 9 représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène, un groupe akyle infrieur, allyle, propar- gyle, (alkoxy inférieur)-alkyle inférieur, dont la portion alkoxy inférieur est distante d'au moins deux atomes de carbone de l'atome d'azote, cycloalkyle inférieur ou phényl-(alkyle inférieur), à condition que R 8 et R 9 ne puissent pas tous deux être un groupe cycloalkyle inférieur, ou bien R 8 et R 9, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent représenter un groupe pyrro- lidino, méthylpyrrolidino, diméthylpyrrolidino, morpho- lino, thiomorpholino, pipéridino, méthylpipéridino, diméthyl- pipéridino, hydroxypipéridino, N-méthylpipérazino, 1,2,3,6- tétrahydropyridyle, 3-pyrrolino, homopipéridino, heptaméthy- lèneimino, octaméthylèneimino ou 3-azabicyclo/3 2 27-nonane; ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique pharmaceutiquement acceptable de ces composés. La présente invention concerne également des procédés de préparation des composés de formule I et des composés intermédiaires utilisés dans la préparation des composés de formule I. La présente invention englobe dans son cadre toutes les formes tautomères, les isomères géométriques, les iso- mères optiques et des formes zwitterioniques possibles des composés de formule 1, ainsi que leurs mélanges Les expressions "alkyle inférieur" et "alkoxy inférieur", utilisées dans le présent mémoire, désignent des groupes alkyle ou alkoxy à chaîne droite ou à chaîne ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone De préférence, ces groupes contiennent 1 à 4 atomes de carbone et, notamment, ils contiennent 1 ou 2 atomes de carbone L'expression cycloalkyle infé- rieur" utilisée dans le présent mémoire, désigne un noyau cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone et de pré- férence 3 à 6 atomes de carbone Sauf spécification contraire dans le cas particulier, le terme "halogène" utilisé dans le présent mémoire désigne le chlore, le fluor, le brome et l'iode L'expression "sels non toxiques pharma- ceutiquement acceptables" désigne des sels des composes de formule I avec tout acide non toxique pharmaceutique- ment acceptable Ces acides sont bien connus et comprennent les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, sulfamique, phosphorique, nitrique, maléique, fumarique, succinique, oxalique, benzolque, méthanesulfonique, tar- trique, citrique, camphosulfonique, lévulinîque, etc Les sels sont préparés par des procédés connus dans l'art antérieur. Les composés de formule I peuvent être préparés par diverses variantes opératoires, utilisant comme matière de départ un composé de formule R 12 R 12 Il dans laquelle R 12 est un groupe partant convenable, tel qu'un halogène ou un groupe phénoxy, phénoxy substitué, alkoxy, etc Des groupes partants convenables sont bien connus de l'homme de l'art De préférence, R 12 est un groupe alkoxy inférieur et notamment un groupe méthoxy ou éthoxy. On peut préparer les composés de formule I à partir d'un composé de formule II selon divers schémas réactionnels constituant des variantes Certains des composés intermédiaires sont eux-mêmes nouveaux. Schéma réactionnel 1 Composé A (CH 2)m Z (CH 2)n NH 2 A(CH 2)m Z(CH 2)n R 12 Ri Ri II > r II NSS I R 2 " * 21 R 16 R 2 'A(CH 2)m Z(CH 2)n M /R 2 FA(CH 2)m Z CH 2 n NH 2)Z i IV I 13250 Les réactions sont conduites dans un solvant organique inerte; le méthanol constitue un solvant pratique et facile à obtenir La température de réaction n'est pas déterminante La plupart des matières de départ sont très réactives et on préfère conduire la réaction à une température inférieure à la température ambiante, par exemple entre O et 100 C Dans le cas de certains composés moins réactifs, il est commode de conduire la réaction à la température ambiante Parfois, il est désirable d'élevae ensuite la température du mélange réactionnel (par exemple à 50 60 C) pour achever la réaction. 13250 Schéma réactionnel 2 Composé II NH HS (CHA)NH 2 US (CH 2 IV (Cil) NH 2 R 2 1 j v i p-;H VI A (Ci 2 >m X lis R 1 A(CH 2)m Z(CH 2) n"NIR Dans le schéma réactionnel 2, X est un groupe partant classique, tel que fluoro, chloro, bromo, iodo, -03 SR 13, o R 13 est un radical alkyle inférieur far 3 g/a exemple méthanesulfonate 7, aryle ou aryle substitué par exemple benzènesulfonate, p-bromobenzènesulfonate ou p-toluènesulfonate 7, -03 SF, acétoxy ou 2,4-dinitrophénoxy. Par commodité et par économie, on préconise l'utilisation d'un composé dans lequel X est le radical chloro Les conditions réactionnelles pour la préparation des composés de formules IV, V et VI sont telles que décrites à propos du schéma réactionnel I La réaction du composé de formule VI avec A(CH 2)ia X peut être conduite dans tout solvant organique inerte tel qu'un alcanol, l'acéto- nitrile, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'acétone, etc On préfère conduire la réaction dans un alcanol tel que le méthanol, l'éthanol, ou l'isopropanol. La température de réaction n'est pas déterminante; la réaction peut être conduite à des températures d'environ O à environ 200 C Aux basses températures, la réaction est lente, tandis que de hautes températures conduisent normalement à l'obtention de produits moins purs à cause de la décomposition et de la folrmation de produits secondaires On préconise normalement de conduire la réac- tion à la température ambiante La réaction du composé de formule VI avec le composé A(CH 2)m X pour produire le composé de formule I est de préférence conduite en presence d'une base, qui facilite la réaction en agissant comme accepteur d'acide Des bases convenables comprennent par exemple Na OH, KOH, Li OH, la triéthylamine, la diméthylanilii l'éthylate de sodium, etc. Une forme de réalisation appréciée de la présente invention réside dans un composé de formule I ayant la structure: R 6 "-N (H(i (CH) NI H 2 9/ 2 r Cl 2)m Z(CH 2)n A NHR dans laquelle R 2 est l'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur, allyle, propargyle, 3pyridylméthyle ou 6- méthyl-3-pyridylméthyle; m est un nombre entier de O à 2; n est un nombre entier de 2 à 5; Z est le soufre, l'oxygène ou le groupe méthylène; R est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; r est un nombre entier de 1 à 4; et R 8 et R représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R et R 9, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent représenter un groupe pyrrolidino, méthyl- pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, méthylpipéridino, N-méthylpipérazino, 1,2,3,6-tétrahydro- pyridyle, homopipéridino, heptaméthylèneimino, octaméthylène- imino, ou 3-azabicyclo/3 2 2/-nonane; ou un sel, hydrate ou produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé. Une autre forme appréciée de la présente invention réside dans le composé de formule I, possédant la struc- ture: R 6 9/2 (CHA (Ci 12)MZ(CH 2 A)N Nj HR R 9./ dans laquelle R 2 est l'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur, allyle, propargyle, 3-pyridylméthyle, ou 6- méthyl-3-pyridylméthyle; m est un nombre entier de O à 2; N est un nombre entier de 2 à 5; Z est le soufre, l'oxygène ou le groupe méthylène; R 6 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; r est un nombre entier de 1 à 4; et R 8 et R 9, représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un grounpe alkyle inférieur, ou bien R 8 et R 9, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent représenter un groupe pyrrolidino, méthyl- pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, méthylpipéridino, N-méthylpipérazino, 1,2,3,6-têtrahydro- pyridyle, homopipéridino, heptaméthylèneimino, octaméthy- lèneimino, ou 3-azabicyclo 32 2,7-nonane; ou un sel, hydrate ou produit de solvatation non toxique, ou 3-azabicyclo 3 2 27/-nonane; Une autre forme de réalisation appréciée de l'invention est le composé de formule I répondant à la structure: R 8 R_ (CH 2)m Z (CH 2)n NH N 2 R 6 dans laquelle R est l'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur, allyle, propargyle, 3-pyridylméthyle ou 6- méthiyl-3-pyridylméthyle; m est un nombre entier de O à 2; n est un nombre entier de 2 à 5; Z est le soufre, l'oxygène ou le groupe méthylène; R 6 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; rest un nombre entier de 1 à 4; et R 8 et R 9représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R 8 et R 9, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent représenter un groupe pyrrolidino, méthyl- pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, méthylpipéridino, Nméthylpipérazino, 1,2,3,6-tétrahydro- pyridyle, homopipéridino, heptaméthylèneimino, octaméthy- lèneimino ou 3-azabicyclo/3 2 27-nonane; ou un sel, hydrate ou produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé. Une autre forme de réalisation appréciée de l'invention réside dans le composé 1, répondant à la structure: A (CH 2)r e -(CH 2) m Z(CH 2) N NNR 2 Id dans laquelle R est l'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur, allyle, propargyle, 3-pyridylméthyle ou 6- méthyl-3-pyridylméthyle; m est un nombre entier de O à 2; n est un nombre entier de 2 à 5; Z est le soufre, l'oxygène ou le groupe méthylène; R 6 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; rest un nombre entier de 1 a 4; et R et R représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R 8 et R 9, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent représenter un groupe pyrrolidino, méthyl- pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, méthylpipéridino, N-méthylpipérazino, 1,2,3,6-tétrahydro- pyridyle, homopipéridino, heptaméthylèneimino, octamé- thylèneimino, ou 3-azabicyclo/3 2 27-nonane; ou un sel, hydrate ou produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé. -1 e Conformément à l'invention, les composés de formule I que l'on apprécie particulièrement sont les suivants: a) la 1-amino-2-/3 ( 3-pipéridinométhylphénoxy)- propylamino 7-cyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique pharmaceuti- quement acceptable de ce composé; b) le chlorhydrate de 1-amino-2-/3-( 3-pipéridino- méthylphénoxy)propylamino 7-cyclobutène-3,4-dione; c) la 1-amino-2-{ 2-/5-diméthylaminométhyl-2- furyl)-méthylthi/o 7 éthylamino} cyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé; d) la 1-amino-2-{ 2-/_ 5-diméthylaminométhyl-3- thiényl)-méthylthio/éthylamino}cyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé; e) la 1-amino-2-{ 2-/( 5-pipéridinométhyl-3-thiényl)- méthylthio 7-éthylamino}cyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé; f) la 1-amino-2-/3-( 3-diméthylaminométhylphénoxy)- propylamino 7-cyclobutêne-3,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquemen acceptable de ce composé; g) la 1-amino-2-/-( 3-pyrrolidinométhylphénoxy)- propylamino 7-cyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé; h) la 1-amino-2-{ 3-/3 ( 3-méthylpyrrolidino)méthyl- phénoxy 7-propylamino}cyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique,pharmaceu- tiquement acceptable de ce composé; i) la 1-méthylamino-2-/3-( 3pipéridinométhylphénox propylaminno 7 cyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquemel acceptable de ce composé; j) la 2-/3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino/7- 1-( 2-propynylamino)cyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique, pharma- ceutiquement acceptable de ce composé; k) la 2-L 3-( 3pipéridinométhylphénoxy)propylamino 7- 1-( 3-pyridyl) méthylaminocyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé; 1) la 1-amino-2-/3-( 3-hexaméthylèneiminométhyl- phénoxy)-propylamino 7 cyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé; m) la 1-amino-2-L 3-( 3-pipéridinométhylthiophénoxy)- propylamino 7 cyclobutène-3,4-dione,ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé; n) la 1-amino-2- 3-( 3-heptaméthylèneiminométhyl- phénoxy)-propylamino 7 cyclobutêne-3,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé; - o) la 1-amino-2-/3 ( 3-octaméthylèneiminométhyl- phénoxy)-propylamino/cyclobutêne-3,4-dione ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceu- tiquement acceptable de ce composé. Selon un autre de ses aspects, l'invention a trait à des composés intermédiaires nouveaux, de formule: A (CH 2) (CH 2) NH R 2 III dans laquelle R 12 est un groupe partant classique choisi entre un halogène, un groupe phénoxy, phénoxy substitué et alkoxy; m est un nombre entier de O à 2; n est un nombre entier de 2 à 5; Z est le soufre, l'oxygène ou le groupe méthylène; et A est un groupe de formule: R 66 R 9/N (CH 2)r 9,/ (CH 2 r R R R 8 6 RR R 9 (CH 2) t 6 ou R 9/N R dans laquelle R 6 est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur ou un halogène; r est un nombre entier de 1 à 4; et R 8 et R 9 représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, allyle, propar- gyle, (alkoxy inférieur)alkyle inférieur, dont la portion alkoxy inférieur est distante d'au moins 2 atomes de carbone de l'atome d'azote, cycloalkyle inférieur, ou phényl-(alkyle inférieur), à condition que R 8 et R 9 ne puissent pas étre en même temps un groupe cycloalkyle inférieur, ou bien R et R, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent former un groupe pyrrolidino, méthylpyrrolidino, diméthylpyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, méthylpipéridino, diméthylpip ridino, hydroxypipéridino, Nméthylpipérazino, 1,2,3,6-tétrlahydropyridyle, 3-pyrrolino, homopipéridino, heptaméthylèneimino, octaméthylèneimino ou 3-azabicyclo- L 3.2 _ 7-nonane. Une forme de réalisation appréciée de composés intermédiaires de formule III comprend ceux qui ont la structure: R 6 R 1 N (CHA (CH 2) (Z 8 9 l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R et R 9, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent représenter un groupe pyrrolidino, méthylpyrroli- dino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, méthyl- pipéridino, N-méthylpipérazino, 1,2,3,6-tétrahydropyridyle, homopipéridino, heptaméthylèneimino, octaméthylèneimino ou 3-azabicyclo Z 3 2 27-nonane. Une autre forme de réalisation appréciée des composés intermédiaires de formule III comprend les composés répondant à la structure: R 6 R 8 II Ib R>N (CH 2) r (CII 2) Z (CH 2) n NI{R 12 9/ 2 r 2 dans laquelle R 12 est un groupe partant classique, choisi entre un halogène, un groupe phénoxy, phénoxy substitué et alkoxy inférieur; m est un nombre entier de O à 2; nest un nombre entier de 2 à 5; Zest le soufre, l'oxygène ou le groupe méthylène; R 6 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; r est un nombre entier de 1 à 4; et R 8 et R 9 représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R 8 et R 9, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent représenter un groupe pyrroiidino, méthyl- pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, méthylpipéridino, N-méthylpipérazino, 1,2,3,6-tétrahydro- pyridyle, homopipêridino, heptaméthylèneimino, octaméthy- lèneimino ou 3-azabicyclo/3 2 2/-nonane. Une autre forme de réalisation appréciée des compo- sés intermédiaires de formule III comprend ceux qui répondent à la structure: R 8 N (CH 2) r 12 a ^II^ R 9 '/ (CHH) Z (CH) n H R 6 dans laquelle R 12 est un groupe partant classique, choisi entre un halogène, un groupe phénoxy, phénoxy substitué et alkoxy inférieur; m est un nombre entier de O à 2; nest lm nombre entier de 2 à 5; Zest le soufre, l'oxygène ou le groupe méthylène; R 6 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; r est un nombre entier de 1 à 4; et R 8 et R représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R et R 9, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont 13250 liés, peuvent représenter un groupe pyrrolidino, méthyl- pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, méthylpipéridino, N-méthylpipérazino, 1,2,3,6-tétrahydro- pyridyle, homopipéridino, heptaméthylèneimino, octaméthy- lèneimino ou 3-azabicyclo/3 2 2/-nonane. Une autre forme de réalisation appréciée des composés intermédiaires de formule III comprend ceux qui ont la structure: R 6 R 8 12 Il Id (CH(C 2)H) Z(CH)NH A R dans laquelle R 12 est un groupe partant classique, choisi entre un halogène, un groupe phénoxy, phénoxy substitué et alkoxy inférieur; m est un nombre entier de O à 2; m est un nombre entier de 2 à 5; Z est le soufre, l'oxygène ou le groupe méthylène; R 6 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; r est un nombre entier de 1 à 4; et R 8 et R 9 représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R 8 et R 9, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent représenter un groupe pyrrolidino, méthylpyrroli- dino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, méthyl- pipéridino, N-méthylpipérazino, 1,2,3,6-tétrahydropyridyle, homopipéridino, heptaméthylêneimino, octaméthylèneimino ou 3-azabicyclo/3 2 27-nonane. Conformément à la présente invention, les composés intermédiaires de formule III que l'on apprécie le plus sont les suivants: a) la 1-méthoxy-2-/3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)- propylamino/-cyclobutène-3,4-dione; b) la 1-méthoxy-2-{ 2-/( 5-diméthylaminométhyl-2- furyl)-méthylthio/éthylaminojcyclobutène-3,4-dione; c) la 1-méthoxy-2-{ 2-/( 5-diméthylaminométhyl-3- thiényl)-méthylthio 7/éthylamino}cyclobutène-3,4-dione; d) la 1-méthoxy-2-{ 2-/( 5-pipéridinométhyl-3- thiényl)-méthylthio/Tthylamino}cyclobutène-3,4-dione; e) la 1-méthoxy-2-/3-( 3-diméthylaminométhylphénoxy)- propylamino/-cyclobutène-3,4-dione; f) la 1-méthoxy-2-/3-( 3-pyrrolidinométhylphénoxy)_ propylamino/cyclobutène-3,4-dione; q) la 1-méthoxy-2-{ 3-/3-( 3-méthylpyrrolidino)- méthylphéxoxy 7-propyleino}cyclobutène-3,4-dione; h) la 1-méthoxy-2-/3-( 3-hexaméthylèneiminométhyl- phénoxy)-propylaminno 7/cyclobutène-3,4-dione; i) la 1-méthoxy-2-Z 3-( 3-pipéridinométhylthiophénoxy)- propylamino/cyclobutène-3,4-dione; j) la 1-méthoxy-2-/3-( 3-heptaméthylêneiminométhyl- phénoxy)-propylamino 7 cyclobutène-3,4-dione; k) la 1-méthoxy-2-/3-( 3-octaméthylèneiminométhyl- phénoxy)-propylamino/cyclobutène-3,4-dione. Les matières de départ de formule II utilisées dans la préparation des composés de l'invention sont des composés connus ou sont préparées par des procédés connus (voir par exemple l'article très documenté publié par A.H Schmidt, dans Synthesis, pages 961-994 (décembre 1980) et les références bibliographiques qui y sont citées). Pour l'usage thérapeutique, les composés de formule I, doués d'activité pharmacologique, sont normale- ment administrés sous la forme d'une composition pharmaceu- tique comprenant comme ingrédient actif, ou comme ingrédient actif essentiel, au moins un composé de cette formule sous sa forme de base ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable, en association avec un support acceptable du point de vue pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, par voie parentérale ou en suppositoire, par voie rectale On peut utiliser une grande variété de formes pharmaceutiques Ainsi, lorsqu'on utilise un support solide, la préparation peut être transformée en comprimés, placée à l'intérieur d'une capsule en gélatine dure, sous forme de poudre ou de pastille, ou sous la forme d'une dragée ou d'une tablette. Si l'on -utilise un véhicule liquide, la préparation peut être sous la forme d'un sirop, d'une émulsion, d'une capsule en gélatine molle, d'une solution stérile injec- table ou d'une suspension liquide, aqueuse ou non aqueuse. Les compositions pharmaceutiques sont préparées par des techniques classiques appropriées à la préparation désirée. La dose des composés de l'invention dépend non seulement de facteurs tels que le poids du patient, mais aussi du degré désiré d'inhibition d'acide gastrique et de la puissance du composé particulier que l'on utilise. L'établissement de la dose particulière à utiliser est du ressort du médecin traitant Dans le test sur le chien présentant une poche de Heidenhain décrit ci-dessous, la cimétidine a une dose DE 50 orale de 3,3 gmoles/kg La dose orale habituelle de cimétidine pour un être humain adulte est de 300 mg, administre quatre fois par jour. Les doses orales habituelles de départ chez un être humain adulte sont facilement déterminées pour les composés de la présente invention, à partir de leur DE 50 orale dans ce même test Ainsi, lorsque la dose DE 50 orale est de 0,33 gmole /kg, la dose orale de départ doit d'ordinaire être d'environ 30 mg, administrée quatre fois par jour, etc Des calculs similaires peuvent être faits pour des doses intraveineuses Ces doses de départ (et le nombre de fois qu'on les administre par jour) sont naturellement sujettes à variation par adaptation de la dose aux circons- -tances particulières concernant le patient individuel Avec les composés préconisés de l'invention, chaque unité poso- logique orale contient l'ingrédient actif en une quantité d'environ 5 à environ 300 mg et notamment d'environ 10 à environ 100 mg L'ingrédient actif est de préférence administré en doses égales une à quatre fois par jour. Il a été démontré que les antagonistes des récep- teurs H 2 de l'histarine étaient des inhibiteurs efficaces * 23 de la sécrétion gastrique chez les animaux, y compris l'homme (Brimblecombe et collaborateurs, J Int Med. Res, 3, 86 ( 1975)) L'évaluation clinique de la cimétidin antagoniste des récepteurs H 2 de l'histamine, a montré qu'il s'agissait d'un agent thérapeutique efficace dans le traitement de la maladie appelée ulcère simple de l'estomac (Gray et collaborateurs, Lancet, 1, 8001 ( 1977)) Deux des modèles classiques utilisés pour la détermination de l'act: vité antisécrétoire gastrique d'antagonistes des récepteur. H 2 de l'histamine chez les animaux sont le test du rat a fistule gastrique et le test du chienà -poche de Heidenhaii Les valeurs de DE 50 pour certains des composés de l'inven- tion dans ces deux tests sur les animaux sont données sur *les tableaux I et II ci-après. Détermination de l'activité antisécrétoire gastri que chez le rat présentant une fistule gastriqcrue On utilise des rats males Long Evans pesant enviroi 240-260 g au moment de l'implantation de la canule Le typ et le mode d'implantation de la canule en acier inoxydable dans la paroi antérieure de la région pré-stomacale correspondent essentiellement à la description donnée par Pare et collaborateurs Laboratory Animal Science, 27, 244 ( 1977)7 Les élàmnts de la fistule sont conçus, et le mode cpiéa toire est mis en oeuvre, e-ctaoent de la manière décrite dans la réfé rence ci-dessus Après l'cpération, les animaux sont logés individuell ment dans des cages à fond plein dans lesquelles on a introduit de la sciure et on leur laisse de la ncurriture et de l'eau à volonté pendan toute la période de rétablissement Les animaux ne sont pas utilisés des fins expérimentales pendanr t au moins quinze jours après la lmthod cpératoire. On fait jeûner les animaux, mais on leur fournit de l'eau à volonté pendant 20 heures avant le début des essais Immédiatement avant de recueillir les sécrétions, on ouvre la canule et on lave l'estomac en douceur avec -40 ml de solution physiologique de sel ou d'eau distillée chaude pour éliminer tout contenu résiduel La sonde est ensuite vissée dans la canule à la place du bouchon vissable obturateur et le rat est placé dans une cage rectangulaire en matière plastique transparente mesurant 40 cm de longueur, 15 cm de largeur et 13 cm de hauteur Le fond de la cage présente une fente centrale d'environ 1,5 cm de largeur sur 25 cm de longueur, destinée à recevoir la sonde qui pend à travers elle De cette façon, le rat n'est-pas immobilisé et peut se mouvoir librement dans la cage pendant les périodes au cours desquelles les sécrétions sont recueillies Le reste de l'essai est conduit de la manière décrite par Ridley et collaborateurs L Research Comm Chem Path Pharm, 17, 365 ( 1977)7. Les sécrétions gastriques recueillies pendant-la première heure après le lavage de l'estomac sont jetées, attendu qu'elles peuvent être contaminées Pour l'évalua- tion orale, la sonde est ensuite retirée de la canule et remplacée par le bouchon vissable -De l'eau ( 2 ml/kg) est administrée oralement par tubage gastrique et l'animal réintègre la cage pour une durée de 45 minutes Après cette période, le bouchon vissable est retiré et remplacé par une sonde à laquelle une petite fiole en matière plas- tique a été fixée pour recueillir les sécrétions gastriques. On recueille un échantillon pendant 2 heures (ce qui représente la sécrétion tém Din), on retire la sonde et on remet en place le bouchon vissable Le médicament d'essai est à présent administré par voie orale en un volume de 2 ml/ kg par tubage gastrique 45 minutes plus tard, le bouchon vissable est à nouveau retiré, remplacé par la sonde reliée à une petite fiole en matière plastique et un autre échan- tillon est recueilli pendant 2 heures Les sécrétions contenues dans le second échantillon sont comparées à celles de l'échantillon témoin, de manière à déterminer les effets du médicament d'essai. Lorsque des composés d'essai doivent être évalués par voie parentérale, on injecte à l'animal par voie intrapéritonéale ou sous-cutanée, le véhicule du composé d'essai en un volume de 2 ml/kg, immédiatement après avoir jeté la portion initiale recueillie pendant 60 minutes. On recueille un échantillon pendant 2 heures (sécrétion témoin) et on injecte aux animaux,par voie intrapérito- néale ou par voie sous-cutanée, le composé d'essai en un volume de 2 ml/kg On recueille un autre échantillon pendant 2 heures et on compare ses sécrétions avec celles de la -période témoin pour déterminer les effets du médicament. Les échantillons sont centrifugés et placés dans un tube gradué de centrifugeuse en vue d'une détermination de volume L'acidité titrable est déterminée par titrage d'un échantillon d'u ml, jusqu'à un p H de 7,0 avec de l'hydroxyde de sodium 0,02 N, en utilisant une burette automatique et un p H-mètre électrométrique (radiomêtre). La production d'acide titrable est calculée en micro- équivalents par multiplication du volume en millilitres par la concentration de l'acide en milliéquivalents par litre. Les résultats sont exprimés par un pourcentage d'inhibition par rapport à des mesures témoins On construit des courbes de réponse à la dose et on calcule les valeurs de DE 50 par des méthodes d'analyse par régression On utilise au moins trois rats à chaque niveau de dose et on utilise un minimum de trois niveaux de doses pour la détermination d'une courbe de réponse a la dose. Détermination de l'activité antisécrétoire gastrique chez le chien muni d'une poche de Heidenhain Avant l'intervention chirurgicale,on utilise les profils d'hématologie et de chimie sanguine et on effectue une estimation de l'état général de santé des chiens de sexe femelle qui ont été choisis On vaccine les chiens au moyen de "Tissue Vax 5 " (DHLP Pitman-Moore) et on les installe dans des locaux usuels pour animaux, pour une période d'observation de quatre semaines, de manière que des maladies en voie d'apparition puissent se manifester. On fait jeûner les chiens en leur donnant de l'eau à volonté pendant 24 heures avant l'intervention chirurgicale. L'anesthésie est effectuée au sel de sodium de "Pentothal" (Abbott) à la dose de 25-30 mg/kg par voie intraveineuse L'anesthésie subséquente est entretenue au méthoxyflurane (Pitman-Moore) Une incision médiane le long de la ligne blanche de l'appendice xiphoïde à l'ombilic offre une bonne exposition et facilite la fermeture L'estomac est relevé dans le champ opératoire, la grande courbure est tendue en des points multiples et des pinces sont disposées le long de la ligne d'incision choisie On forme la poche à partir du corps de l'estomac de manière à recueillir véritablement le suc des cellules pariétales On effectue la résection d'environ 30 % du volume du corps La canule est en une matière légère, biologiquement inerte, telle que 'Nylon" ou "Delrin", les dimensions et les moyens de fixation étant choisis d'après De Vito et Harkins LJ Appl Physiol, 14, 138 ( 1959)7 Après l'opération, on traite les chiens avec des antibiotiques et un analgésique On les laisse se rétablir pendant deux à trois mois Cn conduit des essais de la façon suivante On fait jeûner les chiens pendant une nuit (environ 18 heures) en leur fournissant de l'eau à volonté avant chaque expé- rience On dispose les chiens dans un appareil de suspension et on introduit une canule dans la veine saphène pour l'administration du médicament On fait infuser continuel- lement de l'histamine sous la forme base ( 100 ig/kg/h) et du maléate de chlorphéniramine ( 0,25 mg/kg/h) (en un volume de 6 ml/h) à l'aide d'une pompe à infusion Harvard. On doit laisser aux chiens une durée d'infusion de 90 minutes avant qu'ils atteignent un régime constant de production d'acide A ce moment, on administre le médi- cament ou la solution normale de sel (témoin) en même temps que le sécrétagogue en un volume de 0,5 ml/kg pendant une période de 30 secondes Lorsqu'on doit effectuer des études orales, on administre le médicament par gavage gastrique en un volume de 5 ml/kg L'infusion du sécrétagogue est poursuivie et des échantillons de suc gastrique sont prélevés toutes les 15 minutes pendant 4,5 heures Chaque échantillon est mesuré au demimillilitre le plus proche et l'acidité titrable est déterminée par titrage d'un échantillon de 1 ml à p H 7,0 avec de l'hydroxyd de sodium 0, 2 N, au moyen d'une burette automatique et d'un p H-mètre dlectrcaétrique (radiomètre) On calcule la production d'acide titrable en microéquivalents, en multipliant le volume en millilitres par la concentration de l'acide en milliéquivalents par litre. Les résultats sont exprimés par le pourcentage d'inhibition par rapport aux valeurs témoins On construit des courbes de réponse à la dose et on calcule les valeurs DE 50 par des méthodes d'analyse par régression On utilise trois à cinq chiens à chaque niveau de dose et on utilise un minimum de trois niveaux de doses pour la détermination d'une courbe de réponse à la dose. "Celite" est une marque déposée de la firme Johns-Manville Products Corporation, désignant une terre de diatomées. Dans les exemples suivants, toutes les températures sont exprimées en 'C. TABLEAU I- Activité antisécrétoire gastrique chez le rat présentant une fistule gastrique DE 50, voie sous 1 Puissance relative- Composé jcutanée fil moles/ Lcmtdie= 10 _____________________Ikj 7 _________ Cimétidine composé de l'exemple i l'exemple 2 l'exemple 3 l'exemple 9 l'exemple l Oi l'exemple i O j l'exemple l Om l'exemple il l'exemple 12 l'exemple 14 d 3,8 0.023 ( 0,011-0,037) ( 0, 016-0, 14) 01,08 ( 0,019-0,09) 0,7 0,094 01,031 ( 0,016-0,056) 1,0 > 4 %i -( 21-97) ,4 ( 2,e 1-12) ( 62-243) *) Les nombres placés entre parenthèses sont les confiance à 95 %. limites de Composé composé Composé Composé composé Composé Composé Composé Composé de de de de de de de de de 13250 TABLEAU II Acti Vité antisécrétoire gastrique chez le chien présentant ne och de Hleidenphain j DE O Puissance relative Compose 2 I /"Moles/kj/7 /Cxltiie= 1, (VOIE INTRAVE T"EUSE) Cimétidine Composé de l'exemple 1 Composé de l'exemple 2 Composé de l'exemple 9 Composé de l'exemple l( Cimêtidine Composé de l'exemple i Composé de l'exemple 9 2, 18 ( 1,48-2 x 95) * 0.,024 ( 0,r 019-0 j,029) 3 j,29 ( 1 c 05-5, 19) 0,16 ( O $ 10-0;,22) 1,0 ( 62-117)* % 20 % 40 > 40 io ( 14-40) % 20 *) Les nombres placés entre parenthèses sont les limites de confiance à 95 %. )i EXEMPLE 1 l-amino-2-/3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propyl- amino 7 cyclobutène-3,4-dione On ajoute en une seule fois une solution de 3-( 3- pipéridinométhylphénoxy)propylamine (à partir du dichlorhy- drate, 4,46 g; 13,9 mmoles) Lpréparée conformément à la demande de brevet britannique publiée sous le numéro 2 023 133/ dans 40 ml de méthanol à une solution de 1,2- diméthoxycyclobutène-3,4-dione ( 1,97 g; 13,9 mmoles) dans 40 ml de méthanol qui a été refroidie à 5 dans un bain de glace et d'eau Apres 2 heures à la température ambiante, on refroidit la solution à 5 et on fait barboter de l'ammoniac anhydre en excès dans la solution pendant 5 minutes On agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures, puis on le filtre pour obtenir 4,35 g de produit. Le produit ( 4,20 g; 12,2 mmoles) est mis en suspension dans 40 ml d'éthanol aqueux à 95 %, et 6,11 mi ( 12,2 mmoles) de HC 1 2,0 N aqueux sont ajoutés sous agitation La solution est filtrée sur "Celite", refroidie à O pendant 17 heures, puis filtrée en donnant 4,33 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme de son chlorhydrate fondant à 254-257 . Analyse: C % H % N % C 1 % Calculé pour C 19 H 26 Cl N 303: 60,086,90 11, 06 9,33 Trouvé (corrigé compte tenu de 0,28 % de H 20) 59,73 6,97 11,14 9,36 EXEMPLE 2 1-amino-2-{ 2-/( 5-diméuh laminométhyl-2-furyl)- méthylthio 7-éthylamino}cyclobutène-3,4-dione On ajoute goutte à goutteen une période de 30 minutes, une solution de 2-/( 5-diméthylaminométhyl-2-furyl)- méthylthio Féthylamine ( 2,89 g;-13,5 mmoles) jpréparée conformément au mode opératoire décrit dans le brevet belge n 857 3887 dans 30 ml de méthanol à une solution froide ( 5 ) sous agitation de 1,2-diméthoxycyclobutène- 3,4-dione ( 1,92 g; 13,5 mmoles) dans 50 ml de méthanol. Apres 3 heures à la température ambiante, on refroidit la solution à 5 et on y fait barboter pendant 5 minutes de l'ammoniac anhydre en excès On agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures, puis on le filtre pour obtenir 2,48 g du composé indiqué dans le titre, fon- dant à 227-230 (décomposition). On prépare un échantillon analytique par recris- tallisation dans de l'éthanol aqueux à 95 %, puis dans du méthanolet on le déshydrate sous vide sur P 205 pendant 18 heures pour obtenir le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une substance solide poisseuse non friable; le spectre RMN ( 100 M Hz) dans du d 6- diméthylsulfoxyde montre la présence d'environ 0,2 mole de méthanol. Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C 14 H 19 N 303 S O,2 CH 40 54,01 6, 32 13,31 10,: Trouvé (valeurs corrigées compte tenu de 0,54 % de H 20): 53,72 6,07 14,01 10,l EXEMPLE 3 1-amino-2-{ 2-/( 5-diméthylaminométhyl-2-thiényl)- méthylthio 7-éthyla Llino} cyclobutène-3, 4-dione On ajoute en une seule fois une solution de 2,06 g ( 8,94 mmoles) de 2-/( 5-diméthylaminométhyl-2-thiényl)- méthylthio 7 éthylamine /préparée conformément au mode opéra- toire décrit dans le brevet belge n 867 1057/ dans 20 ml de méthanol à une solution froide ( 5 ) de 1,2-diméthoxy- cyclobutène-3,4-dione ( 1,27 g; 8,94 mmoles) dans 20 ml de méthanol Apres 3,5 heures à la température ambiante, on refroidit la solution à 5 et on y fait barboter pendant 5 minutes de l'ammoniac anhydre en excès On agite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante, puis on le filtre pour obtenir 2,66 g de produit Par recristal- lisation dans de l'éthanol aqueux à 95 %, on obtient le composé indiqué dans le titre, fondant à 240-243 (décom- position). Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C 14 H 19 N 30252: 51,67 5,88 12,91 19,70 Trouvé: 51,60 5,76 12,97 19,69 EXEMPLE 4 2-{ 2-/( 5-diméthylamrinoir thyl-2-furyl) méthylthior- éthylamino} -1méthylaminocyclobutène-3,4-dione On ajoute en une seule fois une solution de 2,89 g ( 13,5 mmoles) de 2-/( 5-diméthylaminométhyl-2-furyl)- méthylthio/éthylamine dans 30 ml de méthanol à une solu- tion froide ( 5 ) de 1,2-diméthoxycyclobutène-3,4-dione ( 1,92 g; 13,5 mmoles) dans 50 ml de méthanol Apres 3 heures à la température ambiante, on refroidit la solution à 5 et on y fait barboter pendant 5 minutes de la méthyl- amine anhydre en excès On agite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante, on l'évapore sous pression réduite, puis on le triture avec de l'acêtonitrile et on le filtre pour obtenir 2,9 g de produit brut On place le produit sur 40 g de gel de silice (particules de 37-62 Dm) et on le chromatographie par une méthode de chromatographie instantanée en utilisant une élution selon gradient de méthanol-acétonitrile Les fractions intéres- santes sont évaporées, puis rassemblées dans du méthanol, traitées au charbon de bois, filtrées et évaporées prati- quement à sec La substance solide est triturée avec de l'acétonitrile et filtrée en donnant le composé indiqué dans le titre, fondant à 176-177,5 . Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C 15 H 21 N 303 S: 55,71 6,54 12,99 9,9 Trouvé (valeurs corrigées compte tenu de 1,86 % d'eau): 55,46 6,39 13, 14 10,30 EXEMPLE 5 2 { 2-/( 5-diméthylaminométhyl-2-thiényl) méthylthio 7- éthylamino}-l-méthylaminocyclobutène-3,4-dione On ajoute une solution de 1,32 g ( 5,73 mmoles) de 2-/( 5-diméthylaminomathyl-2-thiényl) méthylthio 7 éthylamine dans 20 ml de méthanol à une solution froide ( 5 ) de 1,2-diméthoxycyclobutène-3,4-dione ( 814 mg; 5,73 mmoles) 13250 dans 15 ml de méthanol Au bout de 3,5 heures à la température ambiante, on refroidit la solution à 5 et on y fait barboter de la méLhylamine anhydre en excès pendant minutes On agite le mélange pendant 70 heures à la température ambiante, puis on le filtre pour obtenir 1,38 g de produit Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le composé indiqué dans le titre, fondant à -187 . Analyse C % H % N % S % Calculé pour C:1521 2253,07 6,23 12,38 18,89 Trouvé: 53,18 6,21 12,25 18,94 EXEMPLE 6 1-amino-2-{ 2-/ ( 5-diméthylaminométhyl-4-méthyl-2- thiényl)-méthylthio 7 éthylamino} cyclobutène-3,4-dione Un mélange de 3,0 g ( 12,3 mmoles) de 2-/( 5- diméthylaminométhyl-4-méthyl-2-thiényl)méthylthiîo 7 é/thyl- amine Jpréparé conformément au mode opératoire décrit dans la demande de brevet britannique publiée sous le n 2 063 8757 et de 1,56 g ( 12,3 mmoles) de 1-amino-2- méthoxycyclobutène-3,4-dione dans 50 ml de méthanol est agité à la température ambiante pendant 18 heures, puis filtré en donnant 3,72 g de produit Par recristallisation dans de l'éthanol aqueux à 95 %, on obtient 3,1 g du composé indiqué dans le titre. Le produit ( 3,1 g; 9,13 mmoles) est mis en sus- pension dans 40 ml de méthanol et un volume de 1,52 ml de H Cl 6,0 N aqueux est ajouté sous agitation Le mélange est filtré et la matière solide est recristallisée dans du méthanol aqueux en donnant le composé indiqué dans le titre, sous la forme de son chlorhydrate fondant à 202- 205 . Analyse: C % H % N % S % Ci % Calculé pour C 15 H 21 N 30252 H Cl: 47,93 5,90 11,18 17,06 9,43 Trouvé (valeurs corrigées, compte tenu de 0,38 % de H 20): 47,74 5,79 11,41 17,21 9,42 13250 EXEMPLE 7 1-amino-2-{ 2-/( 5-pipéridinométhyl-4-méthyl-2- thiényl)méthylthio 7-éthylamino}cyclobutène-3,4-dione On répète le mode opératoire général de l'exemple 6, à la différence que la 2-/( 5diméthylaminométhyl-4-méthyl- 2-thiényl)méthylthio 7 éthylamine utilisée dans cet exemple est remplacée par une quantité équimolaire de 2-z 5- pipéridinométhyl-4-méthyl-2-thiényl)méthylthio 7-éthylamine Lpréparée conformément au mode opératoire décrit dans la demande de brevet britannique publiée sous le n 2 063 875/7. Le produit ( 3,64 g; 9,6 mmoles) est mis en suspension dans ml d'éthanol, et 4,8 ml de HC 1 aqueux 2,0 N sont ajoutés sous agitation Le mélange est filtré et la matière solide est recristallisée dans de l'éthanol aqueux, en donnant le composé indiqué dans le titre sous la forme de son chlorhydrate fondant à 150-157 . Analyse: C % H % N % S % C 1 % Calculé pour C 18 H 25 N 30352 HC 1: 51,97 6,30 10,10 15,41 8,52 Trouvé (valeurs corrigées compte tenu de 1,58 % de H 20): 52,05 6,33 10,37 15,24 8,16 EXEMPLE 8 1-amino-2-/3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino 7 _ cyclobutène-3,4dione Une solution de 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propyl- amine (obtenue à partir du dichlorhydrate, 43,37 g; 0,135 mole) dans 250 ml de méthanol, est ajoutée à une suspension de 1-amino-2méthoxycyclobutène-3,4-dione ( 17,16 g; 0,135 mole) dans 350 ml de méthanol et le mélange est agité à la température ambiante Au bout de 22 heures, le mélange est filtré en donnant 38,0 g de produit. Le produit ( 38,0 g; 0,111 mole) est mis en suspen- sion dans 375 ml d'éthanol aqueux à 95 %, et 55,3 ml de HC 1 l aqueux 2, ON sont ajoutés sous agitation Le mélange est filtré en donnant 40,5 g du composé indiqué dans le titre sous la forme de son chlorhydrate qui est identique au produit préparé dans l'exemple 1. Le produit est encore purifié par dissolution dans de l'éthanol aqueux à 30 %, puis filtré sur un tampon de gel de silice et de carbone, évaporé, et la matière solide est recristallisée dans de l'éthanol aqueux en donnant un chlorhydrate incolore du composé indiqué dans le titre, fondant à 257-259 . Analyse: C % H % N % C 1 % Calculé pour C 19 H 25 N 303 HC 1: 60,08 6,90 11,06 9,33 Trouvé: 59,82 7,10 10,87 9,47 EXEMPLE 9 1-amino-2-/3-( 3-diméthlaminométhylphénoxy)propyl- amino 7 cyclobutène-3,4-dione Un mélange de 3-( 3-diméthylaminométhylphénoxy)- propylamine ( 1,41 g; 6,77 mmoles) Ljpréparé conformément au mode opératoire décrit dans le brevet belge n 867 1067 et de 1-amino-2méthoxycyclobutène-3,4-dione ( 0,86 g; 6,77 mmoles) dans 40 ml de méthanol, est agité à la température ambiante pendant 20 heures, puis filtré en donnant 1,95 g du composé indiqué dans le titre. Le produit ( 1,95 g; 6,43 mmoles) est mis en suspension dans 35 ml d'éthanol et additionné, sous agitation, de 3,21 ml de HC 1 aqueux 2,0 N Le mélange est filtré et la matière solide est recristallisée dans de l'éthanol aqueux, en donnant le chlorhydrate du composé indiqué dans le titre, fondant à 205-207 . Analyse: C % H % N % C % Calculé pour C 16 H 21 N 303 HC 1: 56,55 6,52 12, 37 10,43 Trouvé: 56,25 6,56 12,36 10,27 EXEMPLE 10 On répète le mode opératoire général de l'exemple 9 à la différence qu'on remplace la 3-( 3-diméthylaminométhyl- phénoxy)propylamine utilisée dans cet exemple par une quantité équimolaire, respectivement, de (a) 3-( 3-pyrrolidinométhylphénoxy) propylamine, (b) 3-/3-( 2-méthylpyrrolidino)méthylphénoxy 7 propylamine, (c) 3-/3-( 3-méthylpyrrolidino)méthylphénoxy 7 propylamine, (d) 3-/3-( 4méthylpipéridino)méthylphénoxy 7 propylamine, (h) 3-/ 3 propylamine, (j) 3 ( 3-hexaméthylèneixrinomé-thylphénoxy) propylamine, (j) 3 cyclobutène-3,4-dione sous la forme de son chlorhydrate fondant à 192,5-195 '. Analys:C % H % N % cil% Calulépou C 18 H 23 N 303 H C 11 59,10 6,61 11,49 9,69 Trouvé (valeurs corrigées compte tenu de 0,55 % de H 20)58,92 6,73 11,61 9,41 (b) la 1-axmino-2-3-L 3 ( 2-méthylpyrrolidino) méthylphénoxq/-. propylaminocyclobutène-3,4-dione sous la forme de son chlorhydrate fondant à 210-212 a. Analyse: C % H % N % ci% Calculé pour C 19 H 25 N 303 HC 1: 60,08 6,90 11, 06 9,33 Trouvé: 59,97 6,92 10,88 9,46 son chlorhydrate fondant à 184,5-187 '. Analys:C H % N % ci% Calculé pour C 19 H 25 N 303 HC 1:60,08 6,90 11,06 9, 33 Trouvé (valeurs corrigées compte tenu de 0,26 % de H 0): 60,43 7,02 11,03 9,31 (d) la 1-amino-2-{ 3-/3 ( 4-mnéthylpipéridino) méthylphénoxy-7- propylamnino}cyclobutène-3,4-dione, 2 513250 ami no 7 cyclobutène-3, 4-dione, la 1-amnino-2-13-/3 (N-mi t-hylpipérazi-no) xnthylphénox X 7 propylanmino}cyclobutêne-3, 4-dione, (h) la 1-amino-2-{ 3-/ú 3 ( 1,2,3, 6-tétrahydro-1-pyridyl)- mnéthylphénoxi/7-propylaminio cyclobutène-3,4-dione, point de fusion 21 32150 (décomposition>, (j la I,-mino-2-/3- propylamiino 7 -cycm' outène-3,4-dione sous la forme de son chlorhydrate fondant à 200-202 '. Analyse: C % N % N % cil% Calculé pour C 2027 30 H Cl: 60,98 7,16 10,67 9, 00 Trouvé (valeurs corrigées compte tenu de 0,28 % de H 0) 61,25 7,14 10, 55 8,61 j)la 1-amino-2-L 3 ( 3-heptaznéthylèneimîinométhylphénoxy) - propylamîno 7/-cyclobutène-3,4-dione, point de fusion mal défini, décomposition graduelle 200-240 '. Analyse: C % H % N % Calculé pour C 21 H 29 N 30 67,90 7,87 11,31 Trouvé: 66,44 7,74 11,33 (k) la 1-amino-2-L 4 ( 3-pîpérîdinométhylphénoxy) butylamnino-10/ cyclobutène-3,4-dione, ( 1) la 1-amino-2-/5 ( 3-pip 6 ridin om&thylphênoxy) pentylaminio-7/- cyclobutène-3,4-dione, (m) la 1-amnino-2-/3 ( 3octaminèthylèneiminiométhylphénoxy) propyl amino 7/-cyclobutène-3,4-d ione, point de fusion mal défini. Analyse: C % H 1 % N % Calculé pour C 22 H 31 N 303:68,54 8,11 10,90 Trouvé: 68,42 8,42 11,10 (n) la 1-amino-2-{ 3-/3 ( 3-azabicyclo/3- 2 27 /no,7-3-yl)méthyl- phênoxî/ propylamnino}cyclobutène-3,4-dione, sous la forme de son chlorhydrate fondant à 162-164 a, et (o) la 1-amino-2-{ 3-/3 ( 3-pyrrolino)méthylphénoxy 7 propyl- amino}cyclobutène-3,4-dione, respectivement. *EXEMPLE 11 1-méthylamino-2-/3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)- propylamino 7 cyclobutêne-3,4-dione Une solution de 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)- propylamine (obtenue à partir du dichlorhydrate, 3,21 g, ,0 mmoles) dans 40 ml de méthanol, est ajoutée à une solution de 1,2-diméthoxycyclobutène3,4-dione ( 1,42 g; 10,0 mmoles) dans 40 ml de méthanol Apres 1 heure à 10 , et au bout de 30 minutes à la température ambiante, on refroidit la solution à 5 et on y fait barboter pendant minutes de la méthylamine anhydre en excès On agite le mélange pendant 17 heures à la température ambiante, puis on le filtre pour obtenir 2,77 g de produit. Le produit ( 2,77 g) est mis en suspension dans 40 ml d'éthanol, et 4,07 ml ( 8,1 mmoles) de H Cl aqueux 2 N sont ajoutés sous agitation, en donnant le chlorhydrate du composé indiqué dans le titre, fondant à 194-198 . Analyse: C % H % N % Calculé pour C 20 H 27 N 3 3 H Cl 60,99 7,16 10,67 Trouvé (valeurs corrigées, compte 60,63 6,96 10,71 tenu de 1,35 % de H 20) : EXEMPLE 12 2-/3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino 7 ( 3-pyridyl)méthylaminocyclobutène-3,4-dione On répète le mode opératoire général de l'exemple 11, à la différence que la méthylamine utilisée dans cet exemple est remplacée par 1,08 g ( 10,0 mmoles) de 3-aminométhylpyridine Le produit brut est placé sur g de gel de silice ( 37-62 gm) et chromatographié par une méthode de chromatographie instantanée en utilisant une élution selon un gradient de méthanol-chlorure de méthylène, contenant 1 % de NH 4 OH Les fractions intéres- santes sont rassemblées, évaporées et le résidu solide est recristallisé dans du méthanol en donnant le composé indiqué dans le titre, fondant à 174-178,5 . Analyse: C % H % N % Calculé pour C 25 H 30 N 403: 69,10 6,96 12,89 Trouvé (valeurs corrigées, compte tenu de 0,52 % de H 20): 68,80 7,03 12, 74 EXEMPLE 13 2-/3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino 7-1- propylaminocyclobutène-3,4-dione On répète le mode opératoire général de l'exemple 11, à la différence que la méthylamine utilisée dans cet exemple est remplacée par 4,0 ml ( 48,7 mmoles) de propylamine Le produit brut est placé sur 60 g de gel de silice ( 37-62 gm) et chromatographié par une méthode de chromatographie instantanée en utilisant une élution selon un gradient de méthanol-chlorure de méthylène Les fractions intéressantes sont rassemblées et le résidu solide est recristallisé dans du méthanol, en donnant le composé indiqué dans le titre, fondant à 158-160 . Analyse: C % H % N % Calculé pour C 22 H 31 N 303 68,54 8,11 10,90 Trouvé: 68,11 8,25 11,21 EXEMPLE 14 On répète le mode opératoire général de l'exemple 12, à la différence que la 3-aminomëthylpyridine utilisée dans cet exemple est remplacée par une quantité molaire respective en excès (a) d'éthylamine, (b) de nbutylamine, (c) d'allylamine, (d) de propargylamine, (e) de benzylamine, et (f) de 6-méthyl-3-aminométhylpyridine, et on produit ainsi respectivement, (a) la 1-éthylamino-2-Z 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propyl- amino 7-cyclobutène-3,4-dione, (b) la 1-butylamino-2-/3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propyl- amino 7-cyclobutène-3,4-dione, (c) la 1-allylamino-2-/3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propyl- amino/-cyclobutène-3,4-dione, fondant à 158-159,5 . Analyse: C % H % N % Calculé pour C 22 H 29 N 303: 68,90 7,62 10,96 Trouvé: 68,81 7,70 10,72 (d) la 2-/3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino 7-1- ( 2-propynylamino)cyclobutène-3,4-dione, fondant à 158-160 . Analyse: C % H % N % Calculé pour C 22 H 27 N 303: 69,27 7,13 11,02 Trouvé: 69,26 7,25 10,78 (e) le chlorhydrate de 1-benzylamino-2-L 3-( 3-pipéridino- méthylphénoxy)propylamino/-cyclobutène-3,4-dione, fondant à 136-140 . Analyse: C % H % N % Cl % Calculé pour C 26 H 31 N 33 C 1 66,44 6,86 8,94 7,54 Trouvé: 65,41 7,08 8,83 7,67 et (f) la 1-( 6-méthyl-3-pyridyl)méthylamino-2-/3 ( 3-pipéridino- méthylphénoxy)propylamino/cyclobutène-3,4-dione. EXEMPLE 15 1-amino-2-/3-( 6-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy)- propylainino 7-cyclobutène-3,4-dione A 2-chloro-6pipéridinométhylpyridine On ajoute 87,2 g ( 0,49 mole) de Nbromosuccinimide et 1,0 g de peroxyde de benzoyle à 50,0 g ( 0,392 mole) de 2-chloro-6-méthylpyridine dans 393 ml de tétrachlorure de carbone On agite le mélange au reflux pendant 22 heures, on le refroidit à 10 et on le filtre Le filtrat refroidi est ensuite traité par lente addition de 83,5 g ( 0,98 mole) de pipéridine et on le maintient sous agitation à la température ambiante pendant 18 heures Apres élimination du bromhydrate de pipéridine par filtration, le filtrat est concentré à environ la moitié de son volume et extrait avec 65 ml de HC 1 6 N et 40 ml de HC 1 3 N Les extraits acides sont rendus basiques avec de l'hydroxyde de sodium à 40 % et le produit est extrait au chlorure de méthylène. Le solvant est évaporé et le résidu est distillé en donnant 41 % du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile incolore bouillant à 101-103 /59,99 Pa. Analyse: C % H %N % Cl % Calculé pour C l H 15 Cl N 2: 62,71 7,18 13,29 16,82 Trouvé: 61,71 7,31 13,63 17,20 B N-/3 ( 6-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy)propy 17- formamide On ajoute 12,84 g ( 0,171 mole) de 3-aminopropanol à une suspension de 50 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale ( 7,9 o, g, 0,166 mole) dans 180 ml de DMF anhydre et on chauffe le mélange à 80-83 On ajoute en- suite goutte à goutte une solution de 34,0 g ( 0,161 mole) de 2-chloro-6pipéridinométhylpyridine Lpréparée dans l'étape A/ dans 180 ml de DMF anhydre et lorsque l'addi- tion est terminée, on élève la température à 125-128 pendant 3 heures, puis on la maintient pendant 17 heures à la température ambiante Les sels précipités sont séparés par filtration et le solvant est chassé sous vide Le résidu huileux est dissous dans du chlorure de méthylène, lavé à l'eau, déshydraté et le solvant est évaporé Ce résidu est redissous dans de l'acétonitrile et extrait au "Skellysolve B" Apres élimination du solvant, l'huile brute est purifiée par chromatographie instantanée sur 270 g de gel de silice ( 37-62 gm) en utilisant une élution selon fu gradient de méthanol et de chlorure de méthylène et on l'évapore pour obtenir le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile jaune: 21,63 g ( 48,4 %). C 3-( 6-pipé 6 ridinométhyl-2-P Yloxy)propylamine On ajoute 19,6 g ( 70,7 mmoles) de N-/3-( 6-pipéri- dinométhyl-2-pyridyloxy)propyl_ 7 formamide /préparé dans l'étape B 7 à une solution de pastilles d'hydroxyde de potassium à 85 % ( 18,63 g, 0, 332 mole) dans 180 ml de méthanol et on chauffe la solution au reflux modéré pendant 20 heures On chasse le solvant sous vide et on purifie partiellement le résidu par redissolution dans environ 180 ml de méthanol à 20 % dans le chlorure de méthylène et par passage à travers un tampon de 38 g de gel de silice La silice est lavée avec une quantité additionnelle de 120 ml d'éluant et les filtrats rassem- blés sont évaporés en donnant une huile de couleur ambrée. La purification finale est effectuée par chromatographie instantanée sur 120 g de gel de silice ( 37-62 lm) en utilisant une élution selon un gradient de méthanol et de chlorure de méthylène contenant 0,5 % de NH 40 H. Le composé indiqué dans le titre est obtenu sous la forme d'une huile jaune en un rendement de 63 %. D 1-amino-2-/3-( 6-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy)- propylamino 7-cyclobutène-3,4-dione On agite à la température ambiante pendant 18 heures un mélange de 2,5 g ( 10 mmoles) de 3-( 6-pipéridinométhyl-2- pyridyloxy)-propylamine Lpréparé dans l'étape C 7 et de 1,27 g ( 10 mmolep) de 1-amino 2-méthoxycyclobutène-3,4- dione dans 35 ml de méthanol et on filtre pour obtenir 2,71 g de produit. On met le produit ( 2,71 g, 7-,87 mmoles) en suspen- sion dans 35 ml d'éthanol absolu et on ajoute en agitant 7,87 ml de HC 1 aqueux 6,0 N Au bout de 64 heures à O , on recueille le sel par filtration et on le fait recristal- liser dans de l'éthanol aqueux, pour obtenir le chlorhydrate du composé indiqué dans le titre, fondant à 255-258 . Analyse: C % H % N % Cl % Calculé pour C 18 H 24 N 403 HC 1: 56,77 6,61 14,71 9,31 Trouvé: 56,71 6,80 14,41 9,98 EXEMPLE 16 1-amino-2-/3 ( 6-diméthylaminométhyl-2-pyridyloxy)- propylamino 7-cyclobutène-3,4-dione On répète le mode opératoire général de l'exemple , à la différence qu'on remplace la pipéridine utilisée dans l'étape A par un excès de diméthylamine anhydre Le produit ( 2,26 g, 7,43 mmoles) est mis en suspension dans ml d'éthanol à 95 % et 7,43 ml de HC 1 2,0 N sont ajoutés sous agitation Apres évaporation de la majeure partie du solvant, le résidu est trituré sous de l'alcool isopropylique et recristallisé dans de l'éthanol aqueux en donnant le chlorhydrate du composé indiqué dans le titre, fondant à 230-234 (décomposition). 13250 Analyse: C % H % N % Ci % Calculé pour C 15 H 20 N 403 H Cl: 52,87 6,21 16,44 10,40 Trouvé: 51,52 5,98 16,64 10,88 EXEMPLE 17 1-amino-2-/2-( 3-pipéridinométhylthiophénoxy)éthyl- amino/cyclobutène-3,4dione A Chlorure de m-dithiobenzoyle Un mélange d'acide m-dithiobenzoique ( 20,8 g, 67,9 mmoles) /préparé conformément au mode opératoire décrit dans J Chem Soc, Londres, 119, 1792 ( 1921)7 et de 200 ml de chlorure de thionyle est chauffé au reflux pen- dant 4 heures, filtré et le chlorure de sulfuryle en excès est chassé sous vide. B Dithio-bis-3,3 '-N,N-di(pipéridino)benzène- carboxamide Le produit brut venant de l'étape A, dissous dans ml de tétrahydrofuranne,est ajouté goutte à goutte à 3 , à une solution de pipéridine ( 25,1 g, 0,29 mole) dans 500 ml de têtrahydrofuranne Le mélange est agite à la température ambiante pendant 76 heures et versé dans 1500 mi de HC 1 dilué (environ 2 N) Au bout d'une heure, le produit est extrait dans de l'éther et lavé successi- vement avec de l'eau, de l'hydroxyde de sodium 1 N aqueux et de l'eau Le solvant est évaporé en laissant 26,4 g du composé indiqué dans le titre. C 3-(pipéridinométhyl)thiophénol On ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'azote, une solution de dithio-bis-3,3 '-N,N-di(pipéridino)- benzènecarboxamide ( 141,5 g, 0,32 mole) /préparée dans l'étape B/ dans 2200 ml d'éther à une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium ( 45, 3 g, 1,19 mole} dans 2200 ml d'éther et on agite le mélange à la température ambiante pendant 20 heures On décompose le mélange par l'addition d'une solution saturée de sulfate de sodium et on le filtre On agite le gateau du filtre avec 3000 ml d'eau et on ajoute une solution d'acide citrique monohydratÉ ( 550 g, 2,62 moles) dans 550 ml d'eau On ajuste le p H de la solution à environ 2 avec HC 1 12 N, puis on élève le p H à 8 avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré La solution est épuisée par extraction à l'éther en donnant g de produit. Une portion aliquote du composé indiqué dans le titre a été recristallisée dans l'isopropanol; point de fusion 121-123 ; spectre de masse 206 (M). Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C 12 H 17 NS: 69,56 8,21 6,76 15,46 Trouvé: 69,02 8,03 6,67 15,06 D N-{ 2-/3 (pipéridinométhyl)thiophénoxy 7 éthyl}- phtalimide Un mélange de 2,07 g ( 10 mmoles) de 3-(pipéridino- méthyl)thiophénol Lpréparé dans l'étape c 7 et de 2,41 g ( 9,5 mmoles) de N-( 2-brométhyl)phtalimide, dans 10 ml de DMF anhydre,est agité à la température ambiante pendant 84 heures Le solvant est évaporé sous pression réduite et l'huile brute est soumise à une chromatographie instan- tanée sur 100 g de gel de silice ( 37-62 gm), en utilisant du méthanol à 2,5 % dans le chlorure de méthylène avec 0,2 % de NH 4 OH comme gluant Les fractions intéressantes sont rassemblées et évaporées en donnant une huile qui est cristallisée sous de l'éther Par recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient 1,2 g du bromhydrate du composé indiqué dans le titre, fondant à 180-181,5 . Analyse: C % H % N % Br % S % Calculé pour C 22 H 24 N 202 SH Br: 57,26 5, 46 6,07 17,32 6,95 Trouvé: 56,98 5,43 6,30 17,51 7,10 E 2-( 3pipéridinomthylthiophénoxy)éthylamine On ajoute 1,79 g ( 56,0 mmoles) d'hydrazine anhydre à une suspension de 5,17 g ( 11,2 mmoles) de bromhydrate de N-{ 2-/3-(pipéridinométhyl)thiophénoxy 7 éthyl}-phtalimide /préparée dans l'étape D 7 dans 200 ml d'éthanol a 95 %, on agite à la température ambiante pendant 18 heures et on filtre On concentre lefiltrat et on agite le résidu semi-solide avec plusieurs portions d'éther L'évaporation du solvant donne 2,8 g du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile jaune. F 1-amino-2 ( 3 piéridinomrthlthiophénox)- êthvlamino/-cyclobutène-3,4-dione L'amine brute préparée dans l'étape E ( 1,4 g, 4,05 mmoles) dans 40 ml de méthanol est ajoutée à une suspension de 0,515 g ( 4,05 mmoles) de 1-amino-2-méthoxy- cyclobutène-3,4-dione, dans 100 ml de méthanol Le mélange est agité pendant 20 heures à la température ambiante, puis filtré en donnant 0,8136 g de produit Une seconde récolte est obtenue à partir de la liqueur-mère concentrée et les lots rassemble sont recristallisés dans le méthanol en donnant 0,786 g ( 56 %) du composé indiqué dans le titre, fondant à 228-230 (décomposition). Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C 18 H 23 N 302 S: 62,58 6,71 12,16 9,28 Trouvé: 62,17 6,36 12,59 9,60 EXEMPLE 18 1-amino-2-/ ( 3-pipéridinométhylthiophénoxy)proylr - aminio 7-cyclobutène-3,-4-dione A N-{ 3-/3-(pipéridinométhyl)thiphnuxy 7 propl E}- phtalimide On répète le mode opératoire général de l'étape D de l'exemple 17, à la différence que le N-( 2-brométhyl)- phtalimide utilisé dans cet exemple est remplacé par une quantité équimolaire de N-( 3-bromopropyl)-phtalimide Le produit chromatographié est recristallisé dans l'alcool isopropylique en donnant le composé indiqué dans le titre, sous la forme de son chlorhydrate, fondant à I 88-192 '. Analyse: C % H % N % Br % Calculé pour C 23 H 26 N 202 SH Br: 58,10 5,72 5,89 16,81 Trouvé: 57,79 5,41 5,73 16,80 B 3-( 3pipéridinométhylthiophénoxy)pro amine On ajoute 26,9 g ( 0,54 mole) d'hydrate d'hydrazine à une solution de 58,0 g ( 0,12 mole) de bromhlydrate de N-{ 3-/3-(pipéridinométhyl)thiophénoxy 7-propyl} phtalimide préparée dans l'étape A 7 dans 1650 ml d'éthanol à 95 % et on chauffe le mélange réactionnel à 450 pendant 4,5 heures On dilue le mélange avec 500 ml d'éther, on le filtre et on évapore le filtrat à sec pour obtenir le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile de couleur ambrée ( 14,1 g) Par distillation d'une portion aliquote, on obtient une huile incolore bouillant à 154-155 /20 Pa. Analyse: C % H % N % Calculé pour C 15 H 24 N 2 S: 68,13 9,15 10,59 Trouvé: 67,37 9,07 10, 94 C l-amino-2-/3-( 3-pipéridinométhylthiophénoxy)- propylamino 7-cyclobutène-3,4-dione On ajoute 1,20 g ( 9,5 mmoles) de 1-amino-2- méthoxycyclobutène-3,4-dione, à une solution de l'amine brute préparée dans l'étape B ( 2,50 g, 9,5 mmoles) dans ml de méthanol et on agite le mélange à la température ambiante, pendant 16 heures Le précipité est filtré en donnant 2,82 g de produit brut. Le produit solide brut ( 2,82 g ( 7,84 mmoles) est mis en suspension dans 30 ml d'éthanol à 95 %, et 4,0 ml de H Cl aqueux 2,0 N sont ajoutés sous agitation Au bout d'environ 15 minutes, on ajoute 40 ml d'acétone et on conserve le mélange à la température ambiante pendant 16 heures On fait recristalliser le précipité dans de l'éthanol aqueux pour obtenir 1,64 g du chlorhydrate du composé indiqué dans le titre, fondant à 236-237,5 . Analyse: C % H % N % S % Cl % Calculé pour C 19 H 25 N 303 S H Cl: 57,64 6,62 10,61 8,10 8,95 Trouvé: 57,72 6,56 10,66 8,49 8,88 EXEMPLE 19 1-amino-2-{ 2-/( 5-diméthylaminométhyl-3-thiényl)- méthylthio 7-éthylamino}cyclobutêne-3,4-dione Un mélange de 2,11 g ( 8,68 mmoles) de 2-/( 5- diméthylaminométhyl-3-thiényl)-méthylthio 7 éthylamine _p 5 réparé conformément au mode opératoire décrit dans la demande de brevet européen publiée sous le n 27 7447 et de 1,10 g ( 8,68 mmoles) de 1-amino-2-méthoxycyclobutène- 3,4-dione, dans du méthanol, est agité à la température ambiante pendant 18 heures et filtré Le produit brut est recristallisé dans du 2méthoxyéthanol en donnant 1,30 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une substance solide incolore, fondant à 234-236 . Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C 14 H 19 N 30252 51,66 5,88 12,91 19,71 Trouv: 51,53 5,64 12,62 19,91 EXEMPLE 20 1-amino-2-{ 2-/f( 5-pipéridinométhyl-3-thiényl)- méthylthio 7-éthylamino}cyclobutène-3,4-dione On répète le mode opératoire général de l'exemple 19, à la différence que l'on remplace la 2-/ aminométhyl-3-thiényl)méthylthio 7-éthylamine utilisée dans cet exemple par une quantité équimolaire de 2-/_( 5-pipéri- dinométhyl-3-thiényl)méthylthio 7 éthylamine f/réparée confor- mément au mode opératoire décrit dans la demande de brevet européen n 27 744 précitée 7/ La substance solide brute est recristallisée dans du 2méthoxyéthanol en donnant le composé indiqué dans le titre ( 1,27 g), fondant à 236-238 . Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C 17 H 23 N 30252: 55,86 6,34 11,50 17,54 Trouvé: 55,59 6,23 11,75 17,62 EXEMPLE 21 1-amino-2-/3-( 5-diméthylamninométhyl-3-thiényloxy)- propylamino/-cyclobutène-3,4-dione On fait réagir, conformément au mode opératoire général de l'exemple 19, un mélange équimolaire de 4-3 (amino) propox Z/-N,N-diméthyl-2-thiophèneméthanamine /préparé conformément au mode opératoire décrit dans la demande de brevet européen n 27 744 précitée 7 et de 1-amino-2-méthoxycyclobutène-3,4-dione, pour obtenir le composé indiqué dans le titre. 13250 REVENDICATIONS 1 Un composé de formule: A-(CH 2) Z(CI 2)NH 1R 12 III dans laquelle R 12 est un groupe partant classique choisi entre un halogène et un groupe phénoxy, phénoxy substitué et alkoxy; m est un nombre entier de O à 2; n est un nombre entier de 2 à 5; Z est le soufre, l'oxygène ou le groupe méthy- lène; et A est un groupe de formule: {cx 2) r (ci 12 R 9/ r 9/ 2 r R R Rou R)C(CH 2)r Xou H 2 -o R 9/ 2 R 6 dans laquelle R 6 est l'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur, un groupe alkoxy inférieur ou un halogène; r est un nombre entier de 1 à 4; et R 8 et R 9 représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, allyle, propar- gyle, (alkoxy inférieur)alkyle inférieur, dont la portion alkoxy inférieur est distante d'au moins 2 atomes de car- bone de l'atome d'azote, cycloalkyle inférieur, ou phényl- (alkyle inférieur), à condition que R 8 et R 9 ne puissent pas être en même temps un groupe cycloalkyle inférieur, 2 513250 ou bien R 8 et R 9, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent former un groupe pyrrolidino, méthylpyrrolidino, diméthylpyrrolidino, morpholino, thio- morpholino, pipéridino, mdthylpipéridino, diméthylpipéri- dino, hydroxypipéridîno, N-méthylpipérazino, 1,2,3,6- tétrahydropyridyle, 3-pyrrolino, homopipéridino, hepta- méthylèneimino, octaméthylèneimino ou 3-azabicyclo- /3.2 2 _ 7-nonane. 2 Un composé selon la revendication 1, de formule R 9/R R 8 R 6 RR R CP) (CH 2 M)Z (Ci 12 AN c dans laquelle R 1 est un groupe partant classique, choisi entre un halogène, un groupe phénoxy, phénoxy substitué et alkoxy inférieur; m est un nombre entier de O à 2; nest un nonbre entier de 2 à 5 Z est le soufre, l'oxygène ou le groupe méthylène; G 6 est l'hydrogène- ou un groupe alkyle inférieur; r est un nombre entier de i à 4; et 8 et R 9 représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien Ret R 9, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent représenter un groupe pyrrolidino, méthylpyrroli- dino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, méthyl- pipéridîno, N-méthylpipérazino, 1,2,3, 6-tétrahydropyridyle, homopipéridino, heptamnéthylèneimino, octaméthylèneimino ou 3-azabicycloú 3- 2 27-nonane. 3 La 1-méthoxy-2- 3 _ propylarnino 7-cyclobutène-3,4-dione la 1-méthoxy-2-{ 2-/ méthylthio 7 éthylamino}cyclobutène-3,4-dione la 1-mêthoxy-2 { 2-/ thié nyl) -xnéthylthio 7/éthylamino}cyclobutène-3,4-dione la 1 méthoxy-2 { 2-/-5 '-pipéridinométhyl-3-thiényl) - méthylthio 7 êthylamnino}cyclobutêne-3, 4-dione la 1-méthoxy-2-/ ( 3diméthylaminométhylphénoxy)" propylamino 7-cyclo Lutène-3, 4-dione; la 1-xnéthoxy-2-/3 ( 3-pyrrolidinométhylphénoxy)- propylamino 7-cyclobutène-3,4-dione la 1-méthoxy-2-{ 3-/3 ( 3-méthylpyrrolidino)méthyl- phénox:i 7-propylamnino lcyclobutène-3, 4-dione la 1-méthoxy-2-/3 ( 3-hexaméthylèneiminométhyl- phénoxy) -propylamino 7/cyclobutène-3,4-dione la 1-méthoxy-2-/3-( propylamino/cyclobutène-3, 4-dione la 1-méthoxy-2-Z 3 ( 3-heptamé-thylèneiminométhyl- phénoxy) -propylamiino 7 cyclobutène-3, 4-dione;ou la 1-mé-thoxy-2-/3 ( 3-octaméthylèneiminomêthyl- phénoxy) -propylamnino 7 cyclobutène-3, 4-dione.