FR 2522654 A2 19830909 FR 8203795 A 19820304 Le présent certificat d'addition au brevet français n 8106832 concerne de nouveaux produits a activité alpha bloquante, leur méthode de synthese, les preparations pharmaceutiques les contenant et leur application en therapeutique. Le brevet français n 8106832 avait pour objet les nouveaux produits de formule générale ces produits pouvant être sous forme de base libre ou de sels pharmaceutiquement compatibles tels que les sels d'addition d'acides minéraux (par exemple acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique) ou organiques (par exemple acides citrique, méthanesulfonique, camphosulfonique). Le présent certificat d'addition a pour objet les produits de formule et R2 ont les significations indiquees plus haut et avec > L= H ou un ou plusieurs substituants tel que OH, OCHw, halogène ainsi que les produits de formule I tels que R1 = H, R2 = H ou CH3 et Les produits selon le present certificat d'addition sont sous forme de base libre ou de sels pharmaceutiquement compatibles. Les produits selon le present certificat d'addition sont prépares selon la methode decrite dans le brevet n 8106832 à partir de l'isopropyl-5 methyl-2 N-methylaminoethoxy-4 phénol par l'intermédiaire des produits de formule I tels que R1 - H et R2 = CH3 L'invention est décrite de façon plus précise dans les exemples suivants sans toutefois que ceux ci ne limitent sa portée. Exemple 1 Synthèse de l'isopropyl-5 méthyl-2 (N-méthyl N-(phényl-3 propyl) aminoéthoxy)-4 phénol (formule I avec R1 = H, R2 = CH3, A une solution de 44,6 g d'isopropyl-5 méthyl-2 N-méthylaminoéthoxy-4 phénol dans un mélange de 350 cm3 de benzène et 80 cm de triéthylamine, on ajoute goutte à goutte 76 g de chlorure de l'acide phényl-3 propionique en solution dans 150 cm de benzène. Lorsque l'addition est terminée on chauffe au reflux pendant 4 heures. Après évaporation du solvant, le résidu est repris par une solution d'acide chlorhydrique 2N. Le résidu est extrait par deux fois 200 cm3 de chloroforme. ta phase chloroformique est lavée à neutralité, séchée sur sulfate de sodium anhydre puis le solvant est évaporé. On obtient ainsi 95 g du produit de formule 19,4 g de LiAlH4 sont mis en suspension dans 750 cm3 d'éther éthylique anhydre. On joute goutte à goutte à cette suspension 95 g du produit 3 précédemment préparé en solution dans 250 cm d'éther éthylique anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé au reflux pendant 6 heures, puis refroidi dans un bain d'eau glacée. L'excès de LiAlH4 est détruit par addition d'une solution aqueuse saturée en Na2SO4. Le mélange réactionnel est versé dans 1,5 litre de glace pilée 3 contenant 130 cm d'H2SO4 concentré. Après agitation et décantation on obtient 3 phases (une phase éthérée, une phase organique intermédiaire et une phase aqueuse). La-phase organique intermédiaire est séparée par décantation puis alcalinisée par une solution d'ammoniaque. Cette solution alcaline est extraite par 2 fois 100 ml de chloroforme. La phase chloroformique est lavée à neutralité, séchée sur sulfate de sodium anhydre puis évaporée. On obtient ainsi 55,5 g du produit de l'exemple 1. Exemple 2 Synthèse du chlorhydrate de l'isopropyl-5 méthyl-2 (N-méthyl N-(phényl-3 propyl) amino éthoxy)-4 phénol ou COR 28 23. 3 50 cm d'éther éthylique préalablement saturé par de l'acide chlorhydrique gazeux sont ajoutés à une solution de 8 g du produit de l'exemple 1 en solution dans un mélange de 200 cm3 d'éther éthylique et 50 cm3 de chloroforme. Le précipité formé est filtré et lavé par l'éther éthylique. On obtient 8 g du produit de l'exemple 2. Exemple 3 Synthèse de l'isopropyl-5 méthyl-2 (N-(phényl-3 propyl) aminoéthoxy)-4 phénol. (formule I avec 31 g du produit de l'exemple 1 en solution dans 80 cm3 de benzène sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 10,6 g de BrCN dans 38 3 cm de benzène. Le mélange est chauffé à 500C pendant 3 h. Après évaporation du benzène le résidu est repris par une solution diluée d'acide chlorhydrique. Cette solution acide est extraite par deux fois 100 cm3 d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à neutralité, séchée sur sulfate de sodium anhydre puis évaporée. On obtient ainsi 20 g du dérivé 30 g de ce dérivé en solution dans 100 cm3 d'éther éthylique anhydre sont ajoutés goutte à goutte à une suspension de 6,5 g de LiAlH4 dans 300 cm d'éther éthylique anhydre.Le mélange réactionnel est ensuite chauffé au reflux pendant 8 heures, puis refroidi dans un bain d'eau glacée. L'excès de LiAlH4 est détruit par addition d'une solution aqueuse saturée par Na2S04. Le mélange réactionnel est versé dans 0,5 1 de glace pilée contenant 25 cm d'acide sulfurique concentré. Après agitation et décantation, on obtient 3 phases ; la phase organique intermédiaire est séparée par décantation puis alcalinisée par une solution d'ammoniaque. Cette solution alcaline est extraite par deux fois 3 100 ci d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à neutralité, séchée sur sulfate de sodium anhydre puis évaporée. On obtient ainsi 21,2 g du produit de l'exemple 3. Ce produit est purifié sur colonne de silice. Exemple 4 Synthèse du chlorhydrate de l'isopropyl-5 méthyl-2 (N-(phényl-3 propyl) aminoéthoxy)-4 phénol ou COR 28 21. 7,9 g du produit de l'exemple 3 sont dissous dans 100 cm3 d'éther éthylique. A cette solution est ajoutée une petite quantité d'éther éthylique saturée par de l'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est filtré et lavé à l'éther éthylique. On obtient ainsi 7,5 g du produit de l'exemple 4. Ce produit fond entre 60 et 800C. Exemple 5 Synthèse du chlorhydrate du (N-(diméthoxy-2,6 phénoxyéthyl) N-iétbylaa'inoéthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol (chlorhydrate du produit de formule I avec R1 = H, R2 = CH3, ou COR 28 22. 10 g de (N-(diméthoxy-2,6 phénoxyéthyl) N-méthylaminoéthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol préparés comme décrit dans le brevet français o 3 n 8106382 sont dissous dans un mélange de 200 cm d'éther éthylique et de 50 cm de chloroforme. 50 cm d'éther éthylique saturés par de l'acide chlorhydrique gazeux sont ajoutés à cette solution. Le précipité formé est filtré et lavé à l'éther éthylique. On obtient 10 g du produit de l'exemple 5 ; PF = 1610C. Exemple 6 Synthèse du (N-(diméthoxy-2,6 phénoxyéthyl) aminoéthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol (produit de formule I avec R1 = H, R2 = H, 3 A une solution de 8 g de BrCN dans 110 cm3 de benzène on ajoute goutte à goutte à température ambiante une solution de 20 g de (N-(diméthoxy-2,6 phénoxyéthyl) N-méthylaminoéthoxy)-4 isopropyl-5 3 méthyl-2 phénol dans 80 cm de benzène. Le mélange est chauffé à 500C pendant 3 h. Le benzène est éliminé par évaporation puis le résidu est purifié par extraction à chaud dans l'éther éthylique.L'éther est ensuite éliminé par évaporation et l'on obtient 10 g du produit de formule Ce dérivé est controlé en chromatographie sur couches minces sur plaques de silice dans un éluant composé de 90 x de chloroforme et 10 x de méthanol. 3 10 g de ce produit en solution dans 100 cm de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une suspension de 1,9 g de LiÂlH4 dans 100 cm d'éther. Le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant 5 heures. Après refroidissement l'excès de LiAlH4 est détruit par de l'eau saturée en Na2S04. Le mélange est traité selon la méthode décrite dans l'exemple 3 pour obtenir le produit de l'exemple 6. Exemple 7 Synthèse du chlorhydrate du (N-(diméthoxy-2,6 phénoxyéthyl) aminoéthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol ou COR 28 25. 3 3 g du produit de l'exemple 6 sont mis en solution dans 100 cm d'éther éthylique. On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans cette solution puis après filtration le précipité formé est lavé avec de l'éther froid. On obtient ainsi le produit de l'exemple 7. PF = 1180C. Nous indiquons ci-après les principales caractéristiques des spectres de RMN de certains produits du présent certificat d'addition. COR 28 21 : Solvant CDC13 + 4 gouttes de DMSOD6. 1,1 ppm ; 6H ; doublet ; C(CH3)2 . 2,1 ppm ; 3H ; singulet ; CH3-. 1,9 à 3,5 ppm 9H ; massif complexe; CH2NCH2CH2CH2 + -CH . 4,2 ppm ; 2H triplet ; OCH2. 6,6 et 6,7 ppm ; 2H ; singulets ; protons aromatiques du cycle phénolique. 7,1 ppm ; 5H ; autres protons aromatiques. 8,1 ppm 1H ; dôme ; OH. 9,6 ppm ; 2H ; dôme ; protons N COR 28 22 : Solvant DMSOD6. 1,1 ppm ; 6H ; doublet ; C(CH3)2. 2,1 ppm ; 3H ; singulet ; CH3- # . 2,9-4,6 ppm ; 18H ; massif complexe ; NCH3 + -CH + -O-CH2-CH2-N-CH2-CH2O + 2CH3 à 3,8 ppm. 6,5-7,2ppm ; 5H ; massif complexe ; protons aromatiques. 8,9 ppm ; 1H ; dôme ; OH. 11,4 ppm ; 1H ; dôme ; proton N COR 28 23 : Solvant CDC13 + 5 gouttes DMSOD6. 1,1 ppm ; 6H ; doublet; C(CH3)2 2,1 ppm ; 3H ; singulet ; CH3- # . 2,0-3,7 ppm ; 12H massif complexe ; NCH3 + -CH2-N-CH2CH2CH2 + H. 4,3 ppm ; 2H ; triplet ; OCH2. 6,5 et 6,7 ppm ; 2H ; singulets ; protons aromatiques du cycle phénolique. 7,1 ppm ; 5H ; autres protons aromatiques. 8,2 ppm 1E ; pic large ; OH. 12 ppm ; 1H ; dôme ; proton N COR 28 25 :Solvant CDC13-DMSOD6 (50 - 50). 1,1 ppm ; 6H ; doublet C(C)2. 2,1 ppm ; 3H ; singulet ; CH3 #. 3,0 - 4,5 ppm ; 15H ; massif complexe ; OCH2CH2NCH2CH20 + -CH + 2CH30 à 3,8 ppm. 6,4 7,2 ppm ; 5H ; massif complexe ; protons aromatiques . 7 - 10 ppm ; 1H pic très étalé ; OH. 9,3 ppm ; 2H ; pic large ; protons N Les produits de la présente invention ont fait l'objet de tests toxico-pharmacologiques dont nous donnons quelques résultats ci-dessous. La toxicité est déterminée chez la souris Swiss. Les animaux exempts d'organismes pathogènes spécifiques sont stabulés en salle climatisée 24 à 48 h avant le début de l'expérimentation. Ils sont répartis en lots de 5 mâles et 5 femelles. Les substances sont administrées dans le Tween sous un volume équivalent à 0,1 ml pour 10 g de poids d'animal. Les DL 50 sont déterminées par la méthode décrite par Cazin J.C. (Bull. Soc. Pharm. Lille, 1972, 4, 187). Pour l'administration par voie orale les DL 50 sont respectivement de 358,6 (300,4 - 428,1) mg/kg pour le COR 28 21, 316 (253 - 396) mg/kg pour le COR 28 22 et 615,3 (527,8 - 717,3) mg/kg pour le COR 28 23. Après administration par voie intrapéritonéale les DL 50 sont respectivement de 84,6 (80,2 - 89,3) mg/kg pour le COR 28 21, 66,2 (60,7 72,3) mg/kg pour le COR 28 22 et 154 (125,3 - 189,6) mg/kg pour le COR 28 23. In vitro l'activité alpha bloquante est déterminée par l'antagonisme des contractions de strip aortiques isolés de lapin induites par la noradrénaline employée à la concentration de 2.1O6 M/1. La technique utilisée est dérivée de celle de Furchgott et Bhadrakom (J. Pharmacol. 1953, 108, 129-43). L'agoniste est introduit dans le bain 14 minutes après l'antagoniste. La concentration en produit alpha bloquant entraînant 50 % d'inhibition de la contraction témoin induite par la noradrénaline ou CI 50 est de 1,17 (0,89 - 1,55).10 -5 M/1 pour le COR 28 21, 1,78 (1,32 - 2,39).10- 7 M/l pour le COR 28 22, 2,70 (2,29 - 3,17).10-6 M/l pour le COR 28 23 et 8,36 (6,67 - 10,5).10 7 M/l pour le COR 28 25 In vivo l'activité alpha bloquante est appréciée par la détermination de l'antagonisme de l'hypertension induite par la phényléphrine. On utilise des rats amyélés et bivagotomisés d'après la technqiue de J.S. Gillespie et T.C. Muir (Br. J. Pharmac. Chemother. 1967, 30, 78-87). Les produits alpha bloquants sont administrés par voie intraveineuse. Les résultats (pourcentage d'activité inhibitrice maximale et temps au bout duquel l'activité résiduelle est égale à 50 % de l'activité maximale) sont représentés dans le tableau ci-dessous. . D DOSE ADMINISTREE . 1,6 mg/kg . 0,2 mg/kg Produit . % d'activité . durée en mn . Z d'activité . durée en mn . maximale . . maximale . COR 28 21 . 73,44 + 6,99 . 50 . . COR 28 22 .112,48 + 7,3 . 120 . 91,12 + 3,46 . 35 . COR 28 23 . 81,09 + 2,35 . 20 COR 28 25 . 94,84 + 2,22 . 120 . 70,20 + 4,89 . 20 Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les produits de la présente invention peuvent être employés par exemple dans le traitement de l'hypertension artérielle (seuls ou en association avec un diurétique ou d'autres médicaments antihypertenseurs), dans le traitement des troubles vasculaires périphériques tels que l'acrocyanose et le syndrome de Raynaud, dans le traitement de la crise d'asthme (seuls ou en association avec un béta bloquant), dans le traitement du glaucome. Les doses et schémas thérapeutiques seront fonction du sujet et de l'affection à traiter. Les produits pourront être administrés par voie orale (par exemple sous forme de gélules, comprimes, gouttes buvables), par voie injectable (soluté injectable par voie intramusculaire ou intraveineuse ; administration en perfusion intraveineuse), par voie rectale (suppositoires), par voie locale (collyres pour le traitement du glaucome, aérosols pour le traitement de la crise d'asthme). Suivant les indications, la dose quotidienne variera de 1 à 100 mg en une à trois prises pour la voie orale, de 1 à 100 mg en une ou deux prises pour la voie rectale ; la dose administrée par voie intraveineuse pourra varier entre 0,1 et 10 mg. Les collyres contiendront 0,05 à 0,5 Z de principe actif alpha bloquant et les aérosols délivreront de 0,1 à 10 mg de principe actif alpha bloquant par inhalation. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux produits de formule générale dans laquelle R1 = H, CH3, C00H3 avec = H ou un ou plusieurs substituants tels que OH, OCH3, halogène, sous forme de base libre ou de sels pharmaceutiquement compatibles. 2 - Nouveaux produits selon la revendication 1 tels que R1 = H, R2 = H, 3 - Nouveaux produits selon la revendication 1 tels que 4 - Méthode de préparation des produits selon les revendications 1 à 3 caractérisée en ce que l'isopropyl-5 méthyl-2 N-méthylaminoéthoxy-4 phénol réagit avec le chlorure de l'acide R3COOH dans lequel R3 avec 5= H ou un ou plusieurs substituants tels que OH, OCH3, halogène, et en ce que ce produit est réduit par LiA1H4. 5 - Nouveaux médicaments à activité alpha bloquante contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un produit selon les revendications 1 à 3.