FR 2514644 A1 19830422 FR 8119607 A 19811019 -1- La présente invention concerne une composition phar- maceutique à action antagoniste périphérique des opiacés. Plus particulièrement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique sous forme d'unité poso- logique renfermant un haloallylate de lévallorphan de formule HO /CH 2-CH=CH 2 \CH 2-CH=CH 2 o X est chlore, brome ou iode, en mélange avec un excipient pharmaceutique. Malgré les divers problèmes liés à l'usage des - opiacés, tels que la tolérance et la dépendance physique, les médicaments morphiniques restent sans Égaux dans le traitement de la douleur violente. Un effet secondaire, souvent sérieux, des morphini- ques est représenté par la constipation qui est due à leur ac- tion locale au niveau des récepteurs intestinaux des opiacés. Pour pallier ce type d'effet secondaire très gênant pour le patient, il a été proposé qu'un antagoniste des narco- tiques ayant une faible capacité de pénétration à travers la barrière hématoencéphalique pourrait reduire d'une façon signi- ficative la constipation provoquée par les médicaments morphi- niques sans en reduire substantiellement les effets analgesi- ques. Le brevet US 4 176 186 décrit des dérivés quater- naires d'antagonistes morphiniques qui préviennent ou élimi- nent les effets secondaires des ppaciés sur la motilité intes- tinale Parmi les composés revendiqués par le brevet ci-dessus, les composés préférentiels sont les dérivés quaternaires de la Nallylnoroxymorphone, ci-après designée "naloxone", dont le bromométhylate est particulièrement préféré. -2- Il a été maintenant trouvé que les haloallylates de lévallorphan de formule I ci-dessus possèdent une capacité de pé- nétration de la barrière hématoencéphalique pratiquement nulle tout en conservant une bonne activité antagoniste périphérique. Plus particulièrement, il a été trouvé que les halo- allylatesde lévallorphan de formule I ci-dessus n'antagonisent pas l'effet analgésique de la morphine tandis qu'ils antagonisent son effet constipant. Le tableau I ci-dessous montre l'activité des halo- allylatesdelévallorphan comme antagonistesdes effets constipant et analgésique de la morphine en comparaison a l'action corres- pondante d'un antagoniste des narcotiques bien connu, la naloxo- ne, ainsi que du sulfométhylate et du bromométhylate de naloxone décrits dans le brevet US 4 176 186. L'antagonisme à l'effet constipant de la morphine a été évalué selon le test décrit par A F GREEN, Brit J Pharma- col 1959, 14, 26, opportunément modifié. On utilise trois groupes de souris femelles de 20. grammes environ à jeun depuis 20 heures A un groupe teémoin, on administre par voie orale un repas constitué par 0,2 ml d'un mé- lange de gomme arabique 5 % ( 6 ml), farine ( 2 g) et charbon ( 1 g). Au deuxième groupe on administre par la voie sous-cutanée 12 mg/ kg de morphine et, immédiatement après, le repas au charbon ci- dessus Le troisième groupe est traité par l'antagoniste sous examen par la voie sous-cutanée, puis, après 5 minutes, par 12 mg/kg de morphine par voie sous-cutanée et, tout de suite après, par le repas au charbon Trente minutes après, les animaux sont sacrifiés pour l'évaluation de la portion intestinale parcourue par le charbon, exprimée en % de la longueur totale de l'intestin grele. L'antagonisme à l'effet analgésique de la morphine a été évalué selon le test classique pour l'analgésie de l'électro- stimulation de la queue chez la souris. On utilise des souris femelles de 18 à 20 gramms. Les animaux, à jeun depuis 18 heures, sont placés dans de peti- 14644 -3- tes cages posées sur un plateau spécial, de façon à ce que les queues puissent sortir par un trou approprié qui à été pratiqué et se poser sur le plateau Deux aiguilles sont enfilées dans la queue de chaque animal, la première à 1 cm de la racine de la queue et l'autre à 2 cm de la première aiguille Les deux électrodes sont connectées à l'électrostimulateur Grass S 48 à l'aide duquel on cherche le voltageminimai qui, à la fréquen- ce de 20 puls /sec de la durée de 5 millisecondes et pendant 1 minute, détermine la réaction caractérisée par l'émission d'un cri de douleur Après avoir établi le seuil de sensibilité, les animaux sont traités avec la substance à examiner et à intervalles pré-établis ils sont à nouveau stimulés pour la recherche du - seuil nouveau Un groupe d'animaux de contrôle est traité par de la morphine par voie sous-cutanée à la dose de 12 mg/kg, qui dé- termine sur 100 t' des animaux une augmentation moyenne de 100 % du seuil de sensibilité Un autre groupe d'animaux est traité par la substance sous examen par voie sous-cutanée et, 5 minutes après, on injecte par voie sous-cutanée la morphine à la dose de 12 mg/kg L'antagonisme à l'action analgésique de la morphine est évalué sur la base du pourcentage d'inhibition de l'effet analgé- sique de la morphine sur les animaux traités par rapport aux ani- maux de contrôle. L'activité des substances à activité antagoniste pé- riphérique des narcotiques est évaluée sur la base de l'inhibi- tion pour cent de l'effet constipant et de l'effet analgésique' de la morphine La dose qui inhibe de 50 % les dits effets (DI 50 c pour l'effet constipant et DI 50 a pour l'effet analgésique) a été extrapolée de la droite de régression log dose-réponse en appliquant l'analyse de la variance par régression lineaire. -4- TABLEAU I Antagonisme à Antagonisme à l'effet consti l'effet analgé- Compo 5 sé pant sique DI a/DI c 50 DI 50 c DI 50 a , _, lévallorphan 27,30 mg/kg > 140 mg/kg( ) > 5,12 () chloroallylate ( 12,0062,00) lévallorphan 15,65 mg/kg > 80 mg/kg( ) > 5,11 (o) bromoallylate ( 8,46-28,9) lévallorphan 16,68 mg/kg > 60 mg/kg( ) > 3,61 (O) iodoallylate ( 8,23-33,80) naloxone bromo 10,81 mg/kg 5,117 mg/kg 0,47 méthylate ( 6,218,8) ( 1,3-19,7) naloxone sul 2,99 mg/kg 5,039 mg/kg 1,68 fométhylate ( 1,51-5,92) ( 1,8-14,0) naloxone 0,75 mg/kg 0,083 mg/kg 0,11 ( 0,46-1,23) ( 0,02-0,24) (o) inactif jusqu'à la dose maximale injectable De ce tableau il ressort que les composés utilisés. comme ingrédients actifs dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention antagonisent l'effet constipant de la morphi- ne avec une DI 50 c de 15,65 à 27,30 mg/kg alors que, jusqu'aux doses maximales injectabless,ils n'antagonisent pas l'effet analgésique de la morphine Par contre, les dérivés quaternaires de la naloxone dé- crits dans le brevet US 4 176 186, plus actifs des haloallylates de lévallorphan comme antagonistes de l'action constipante, antagonisent l'effet analgésique de la morphine avec une DI 50 a qui est assez pro- che de la DI 50 c De son coté, la naloxone est bien plus active comme antagoniste de l'effet ahalgésique que comme antagoniste de l'effet constipant. Il en découle que les composés ingrédients actifs des compositions pharmaceutiques de la présente invention ne manifestent pas d'effets centraux jusqu'à la dose maximale injectable, montrant ainsi des antagonistes périphériques pratiquement purs,alors que,parmi les -5composés de référence, le bromométhylate et le sulfométhylate de nalaxone ont une certaine activité centrale et la naloxone elle-même est très active, se confirmant ainsi antagoniste central excellent. Le bromoallylate de lévallorphan est décrit, avec ses constantes physico-chimiques, par J Hellerbach, O Schni- der, H Besendorf et B Pellmont en Synthetic Analgesics, Edi- teurs D H R Barton et W Von Doering, Pergamon Press, 1974, part II, page 48, dans un tableau récapitulatif, mais aucune référence sur la synthèse chimique du produit ni sur ses pro- priétés pharmacologiques n'est indiquée par les Auteurs Les mêmes Auteurs signalent, dans la référence n 180 page 108 du même livre, que les données relatives au produit n'ont pas été rendues publiques Les chloro et iodoallytes sont nouveaux. Les haloallylates de lévallorphan sont préparés par réaction d'un halogénure d'allyle, sur le lévallorphan dans un solvant organique à une température de 50 à 100 C. Comme solvant de réaction, on utilise un solvant polaire aprotique tel que la diméthylformamide, la diméthyl- acetamide, le diméthylsulfoxyde et similaires. Le produit final est isolé selon les techniques habituelles en éliminant le solvant et en reprenant ilalo- allylate de lévallorphan avec un solvant approprié. Les compositions pharmaceutiques à action antago- nistes périphérique des opiacés de la présente invention sont utiles dans le traitement des conditions pathologiques o il existe des taux altérés d'opiacés exogènes ou endogènes, ou une hypersensibilité aux opiacés hors du système nerveux central des mammifères. Ainsi, les compositions de la présente invention peuvent être administrées aux mammifères, animaux et êtres hu- mains, avec les opiacés afin d'en prévenir les effets secon- daires, en particulier la constipation, qui dérivent notamment de l'activation des récepteurs situés à la périphérie, sans compromettre l'analgésie, ou n'importe quelle autre action des 14644 -6- opiacés, provoquée par stimulation des récepteurs centraux de la part de 1 ' opiace. Afin d'obtenir l'effet antagoniste périphérique dé- siré, la dose de principe actif peut varier entre 0,05 et 200 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 1 à 500 mg d'ingrédient actif en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée aux mammifères 1 à 4 fois par jour. Les compositions pharmaceutiques de la présente in- vention à action antagoniste périphérique-des opiacés peu- vent être formulées pour l'administration orale, sublinguale, souscutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale en mélangeant l'ingrédient actif de formule I ci-dessus avec des supports pharmaceutiques classiques. Les formes unitaires d'administration comprennent les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solu- tions ou suspensions orales, les suppositoires ainsi que les am- poules utiles pour une administration parentérale. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés,on mélange l'ingrédient actif principal avec un vé- hicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analo- gues On peut enrober les comprimés de sucrose ou d' autres ma- tières appropriées ou-encore on peut les traiter d'une autre ma- nière de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou re- tardée et qu'ils libèrent continuellement une quantité prédéter- minée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange ob- tenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant a- calorique, du méthylparaben et du propylparaben comme antisepti- ques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. -7- Les poudres ou les granulats dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, tels que la polyvinylpyrrolidone et similaires, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une application rectale,ona recourt à des sup- positoires qui sont préparés avec des liants fondant à la tem- pérature rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyé- thylèneglycols. Pour une administration orale en gouttes ou pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions particulières, stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous - forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs sup- ports ou additifs. Les compositions de la présente invention peuvent con- tenir, à coté de l'haloallylate de lévallorphan, d'autres princi- pes actifs tels que, par exemple, des analgésiques narcotiques comme la morphine, la codéine, la buprénorphine et similaires, des antitussifs ou d'autres médicaments appropriés. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 Un mélange de 1,2 g de lévallorphan, 20 ml de dimé- thylformamide anhydre et 0,98 g de bromure d'allyle est chauf- fé 4 heures à 70 C à l'abri de l'humidité Après élimination de la diméthylformamide, la gomme obtenue est triturée dans 30 ml d'acétone et, après 3 heures à O C, le solide est essoré, lavé à l'acétone et séché sous pression reduite à 90 C On obtient ainsi 1,1 g de bromoallylate de lévallorphan; p f 197-198 C. EXEMPLE 2 On prépare des comprimés ayant la composition suivante: -8- bromoallylate de lévallorphan 50 mg lactose 145 mg avicel 100 mg stéarate de magnésium 5 mg en broyant l'ingrédient actif jusqu'à une dimension des parti- cules de 0,4 mm, en le faisant passer à travers un tamis de 0,4 mm d'ouverture de maille, en mélangeant la matière broyée avec les autres constituants et en comprimant pour former les comprimés. De la même façon, on prépare des comprimés contenant mg de bromoallylate de lévallorphan. EXEMPLE 3 On prépare des gélules à base de bromoallylate de lévallorphan ayant la composition suivante: bromoallylate de lévallorphan 15 mg lactose 120 mg stéarate de magnésium 5 mg en mélangeant intimement les ingrédients ci-dessus et en ver- sant le mélange dans des gélules de gélatine dure. De la même façon, on prépare des gélules contenant mg de bromoallylate de lévallorphan. EXEMPLE 4 l O 000 gélules avec une teneur en substance active de 50 mg sont préparées à partir des constituants suivants: 500 g de bromoallylate de lévallorphan, 495 g de cellulose mi- crocristalline, 5 g de gel de silice amorphe Les constituants ci-dessus sont bien mélangés et on les introduit dans des gélu-. les de gélatine dure de dimension 4. EXEMPLE 5 On prépare une solution aqueuse stérile appropriée pour une utilisation parentérale en ampoules ayant la composi- tion suivante: -9- bromoallylate de lévallorphan 10 mg eau pour préparation injectable q s p 2 ml EXEMPLE 6 On prépare des suppositoires ayant la composition suivante: bromoallylate de lévallorphan 50 mg lactose 250 mg Witespol W 45 q s p 1,7 g On mélange la substance active avec le lactose et on met le mélange uniformement en suspension dans la masse pour suppositoires fondue On verse la suspension dans des moules re- froidis pour former des suppositoires d'un poids de 1,7 g. EXEMPLE 7 On prépare des comprimés dragéifiés contenant chacun mg de bromoallylate de lévallorphan en utilisant comme exci- pient du talc, du lactose, de l'amidon de mais, de l'alginate de sodium, du sucre semoule, du sucre cristallisé, du stearate de magnésium, de la gomme laque blanche, de la gélatine alimen- taire, de l'erythrosine, du bioxyde de titane et de la cire blanche. EXEMPLES-8 et 9 Par traitement du lévallorphan avec du chlorure d'al- lyle et, respectivement, de l'iodure d'allyle dans du diméthyl- formamide selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, on obtient: le chloroallylate de lévallorphan, solide blanc ayant un p f. de 240 à 245 C (déc); et, respectivement, l'iodoallylate de lévallorphan, solide brun ayant un p f de 225 à 230 C (déc). EXEMPLES 10 à 15 En opérant comme décrit aux Exemples 2 à 7, on prépare: -10- des comprimés renfermant 50 ou 40 mg de chloroallylate de lêval- lorphan, des gélules contenant 15 ou 25 mg de chloroallylate de lévallor- phan, des gélules contenant 50 mg de chloroallylate de lévallorphan, des ampoules contenant 10 mg de chloroallylate de lévallorphan, des suppositoires renfermant 50 mg de chloroallylate de lévallor- phan, des comprimés dragéifiés renfermant 30 mg de chloroallylate de lé- vallorphan. EXEMPLE 16 On prépare des comprimés dragéifiés contenant chacun mg d'iodoallyle de lévallorphan en utilisant comme excipient du talc, du lactose, de l'amidon de mais, de l'alginate de sodium, du sucre semoule, du sucre cristallisé, du stearate de magnésium, de la gomme laque blanche, de la gélatine alimentaire, de l'érythrosine, du bioxyde de titane et de la cire blanche. -11- REVENDICATIONS 1 Composition pharmaceutique, à action antagoniste périphérique des opiacés comprenant un haloallylate de lévallorphan de formule HO CH 2 CH CH 2 O CH 2-CH=CH 2 o X est chlore, brome ou iode, en mélange avec un excipient pharmaceutique. 2 Composition pharmaceutique selon la revendication 1, sous forme d'unité posologique. 3 Composition pharmaceutique selon les revendications 1 et 2 con- tenant de 1 à 500 mg d'haloallylate de lévallorphan.