FR 2512818 A1 19830318 FR 8202479 A 19820216 1 ts 1218 _ 1 - L'invention concerne de nouveaux dérivés de carbostyry- le et leurs sels, des procédés pour leur préparation et des compositions cardiotoniques contenant ces dérivés en tant qu'ingrédients actifs. Les dérivés de carbostyryle et leurs sels selon l'inven- tion sont représentés par la formule génér:le suivante ( 1): R 2 R dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou phényl- alkyle inférieur; R 2 et R 3 peuvent être identiques ou diffé- rents et représentent chacun un groupe alkyle inférieur qui peut porter un ou des groupes hydroxy ou un ou des atomes d'halogène comme substituant(s) ou un groupe phényl-alkyle inférieur qui peut porter de 1 à 3 substituants choisi pamin un groupe alcoxy inférieur et un atome d'halogène sur le noyau phényle,ou bien le grcte phényl-alkyle inférieur peut porter un groupe alkylène-dioxy inférieur comme substituant sur le noyau phényle; R 2 et R 3 peuvent former en outre avec l'atome d'azote adjacent et avec ou sans un autre atome d'oxygène ou d'azote, un noyau hétérocyclique saturé à 5 ou 6 cha 5 nons qui peut porter un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényl-alkyle inférieur comme substituant; lorsque le noyau hétérocyclique est un groupe pipérazinyle, le noyau pipéra- rinyle peut porter un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényl-alkyle inférieur comme substituant en position 4 dans le noyau pipérazinyle, le groupe pipérazinyle peut en outre porter comme substituant en position 4 un groupe alc 6 nyle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalkyle, cyclo- _ 2- alkyl-alkyle inférieur, alcanoyle inférieur, alcanoyl (infé- rieur)-alkyle (inférieur), alcoxycarbonyle inférieur, alcoxy- carbonyl(inférieur)-alkyle inférieur, furoyle, alkylsulfonyle inférieur, alkyle inférieur su Dstitué (portant un substituant choisi parmi un groupescyano, benzoyloxy qui peut avoir de 1 à 3 groupes alcoxy inférieurs dans le noyau phénylej, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, un atome d'halogène et un groupe carbamoyle), un groupe phénoxy-alkyle inférieur (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alcoxy infé- rieur et un groupe alkyle inférieur,oubien le groupe phénoxy alkyle inférieur peut porter sur le noyau phényle un groupe alkylèn E-dioxy inférieur comme substituant), ungroupe phényl-alkyle inférieur(qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alkyle infé- rieur, un groupe alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitro, amino, alcanoylamino inférieur et alkylthio infé- rieur, ou bien le groupe phényl-alkyle inférieur peut porter sur le noyau phényle un groupe alkylène-dioxy inférieur comme substituant), un groupe benzoyle (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un ato- me d'halogène, un groupe nitro et un groupe cyano,ounien le groupe benzoyle peut porter sur le noyau phényle un groupe alkylène-dioxy inférieur comme substituant), un groupe phénylsulfonyle (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 groupes alkyle inférieurs comme substituants), un groupe benzoyl-alkyle inférieur (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe aikyle inférieur, alcoxy inférieur et alcanoylamino inférieur), un groupe phényl-alcényl(inférieur)-carbonyle (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 choisi parmi -un atome d'halogène et un groupe alcoxy inférieur), ou un groupe phényl-alcanoyle inférieur (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 groupes alcoxy inférieurs comme substi- 3- tuants); la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle est une simple ou une double liaison. Les dérivés de carbostyryle selon l'invention, repré- sentés par la formule générale ( 1) ont le pouvoir d'augmen- ter les contractions du myocarde (action inotrope positive), ils augmentent également le débit sanguin coronarien et ont une action hypotensive et c'est pourquoi ils sont utilisa- bles comme cardiotoniques pour guérir différentes maladies cardiaques telles que l'insuffisance cardiaque congestive, l'insuffisance valvulaire mitrale, la fibrillation et le flutter auriculaires et la tachycardie paroxystique auricu- laire. Spécifiquement, les dérivés de carbostyryle selon l'in- vention, représentés par la formule générale ( 1) possèdent d'excellentes propriétés relatives à l'action inotrope positive, l'augmentation du débit sanguin coronarien et l'action hypotensive, bien qu'ils n'accélèrent presque pas le rythme cardiaque. Certains dérivés de carbostyryle possédant des effets pharmacologiques utiles, tels qu'un agent bronchectasiant, un agent antihistaminique, un agent anti-hypertenseur et un agent agissant sur le système nerveux central, sont connus dans la littérature de la technique antérieure, par exemple: (a) La demande de-brevet japonais mise à l'inspection publique N O 12515/1978 décrit des dérivés de carbostyryle R /1 i 1 2 ayant une chaine latérale de formule -C OCH 2 N o R et R R 2 peuvent former avec l'atome d'azote adjacent un noyau hétéro- cyclique substitué ou non-substitué, contrairement aux dérivés de carbostyryle représentés par la formule générale ( 1) selon l'invention o la chaîne latérale a la formule / R 2 -CON et par conséquent le groupe carbonyle -CO est R 3 4- R 2 relié directement au groupe de formule -N, sans être R 3 relié nar un groupe méthylène de formule -CH 2- Les dérivés de carrostyryle décrits dans le document (a) sont utilisa- bles comme composés intermédiaires pour préparer des pro- duits chimiques pharmaceutiques tels que des agents télan giéctatiques, des agents hypotenseurs et similaires A cet égard, la demanderesse pense que les activités pharmacolo- giques de composés ayant des chaînes laterales dont les. formules structurales chimiques diffèrent de celles des dérivés de carbostyryle représentés par la formule générale ( 1) selon l'invention, doivent être différentes de celles de ces derniers. (b) La demande de brevet japonais mise à l'inspection publique N O 118771/1976 décrit des dérivés de carbostyryle R 1 R 2 ayant une chaîne latérale de formule -CH-N, donc sem- N 3 R blable à la chaîne latérale expliquée dans le document (a) cidessus, le groupe carbonyle -CO est également relié au R 2 R 1 groupe de formule -N par le groupe de formule -CH R 3 Les activités pharmacologiques des dérivés de carbostyryle décrits dans le document (b) sont différentes de celles du dérivé de carbostyryle représenté par la formule générale ( 1) selon l'invention Les dérivés de carbostyryle du document (b) sont utilisables comme composés intermédiaires pour préparer des produits chimiques pharmaceutiques tels qu'un agent télang ectatique et similaires. (c) La demande de brevet japonais mise à l'inspection publique N O 16478/1979 décrit des dérivés de carbostyryle ayant une chaîne latérale dans laquelle le groupe carbonyle R 2 -CO et le groupe de formule -N sont reliés par un R 3 - R groupe de formule -CH et les activités pharmacologiques de ces dérivés sont donc différentes decelles des dérivés de carbostyryle représentés par la formule générale ( 1) selon l'invention Les dérivés de carbostyryle décrits dans le document (c) sont utilisables comme agents bronchecta- tiques, agents antihistaminiques et agents anti-hyperten- seurs. (d) Le brevet beige n 887800 et (e) La demande de brevet anglais oubliée no 2071-094 décrivent des dérivés de carbostyryle ayant une chaîne latérale dans laquelle le groupe carbonyle -CO et un groupe de formule -N Z sont reliés l'un à l'autre par un groupe alkyle inférieur Les activités pharmacolo- giques des dérivés de carbostyryle décrits dans ces docu- ments sont différentes de celles des dérivés de carbosty- ryle représentées par la formule générale ( 1) selon l'in- vention Les dérivés de carbostyryle décrits dans ces documents sont utilisables comme agents de régulation du système nerveux central et agents antihistaminiques. (f) La demande de brevet japonais mise à 1 ' inspection publique n 16470/1981 décrit des dérivés de carbostyryle ayant une chaine latérale de formule -O-D-S Om -R 2 qui est essentiellement différente de la chaîne latérale de formule R 2 -CON contenue dans les dérivés de carbostyryle de R 3 formule générale ( 1) selon l'invention. Les dérivés de carbostyryle décrits dans le document (f) ont en fait une action inotrope positive ( pouvoir d'augmentation des contractions du myocarde) et une activi- té anti-thrombose, une de leurs activités pharmacologiques (augmentation des contractions du myocarde) est donc semblable à l'activité pharmacologique montrée par les ddrivés de carbostyryle de formule générale ( 1) selon l'in- vention, mais le type de la chaîne latérale contenue dans les premiers dérivés de carbostyryle est différent de 6 - celui contenu dans les derniers dérivés de carbostyryle. Des exemples concrets des groupes tels que définis dans les symboles R, R 2 et R 3 dans la formule générale ( 1) sont de nouveau mentionnés ci-après. L'expression "un groupe alkyle inférieur" désigne un groupe alkyle à chaîne droite ou un groupe alkyle à chaîne ramifiée ayant de 1 6 atomes de carbone, dont on citera àtitre d'exemples les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, pentyle et hexyle, et similaires. L'expression "un groupe alcényle inférieur" désigne un groupe alcényle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, dont on citera à titre d'exem- ples les groupes vinyle,,allyle, 2-butényle, 3-butényle, 1-méthylallyle, 2-pentényle et 2-hexényle et similaires. L'expression "un groupe alcynyle inférieur" désigne un groupe alcynyle à chaine droite ou à chaîne ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, dont on citera à titre d'exemples, les groupes éthynyle, 2-propynyle, 2butynyle, 1-méthyl-2-propynyle, 2-pentynyle et 2-hexynyle>et simi- laires. L'expression "un groupe phényl-alkyle inférieur" dédigne un groupe phénylalkyle dans lequel le groupe alkyle est un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaineramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, dont on citera à titre d'exemples les groupes benzyle, 2-phényléthyle, 1-phényl- éthyle, 3-phénylpropyle, 4-phénylbutyle, 1,1-diméthyl-2- phényléthyle, 5-phénylpentyle, 6-phénylhexyle et 2-méthyl- 3-phénylpropyle, et similaires. L'expression "un groupe cycloalkyl-alkyle inférieur" désigne un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone auquel est relié un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone,. dont on citera à titre d'exemples Ies groupes cyclopropyl- méthyle, 4-cyclohexylbutyle, 2-cyclopentyléthyle, cyclo- hexylméthyle, 2-cyclopentylpropyle, 3-cyclohexylpropyle, cyclopentylméthyle, 2-cyclohexyléthyle, 2-cyclohexylpropyle, 2-cycloheptyléthyle, 3-cyclobutylpropyle, 1,1-diméthyl-2- cyclohexyléthyle, 1-méthyl-2-cyclopentyléthyle, 2-cyclo- octyléthyle, 5-cyclohexylpentyle, et 6-cyclohexylhexyle, et similaires. L'expression " un groupe alcanoyl inférieur" désigne un groupe alcanoyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie aikyle, dont on citera comme exemples les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, pentanoyle, tert-butyl- carbonyle et hexanoyle et similaires. L'expression "un groupe alcoxycarbonyle inférieur" désigne un groupe alcoxycarbonyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée dans lequel le groupe alcoxy a de 1 à 6 atomes de carbone, dont on citera à titre d'exemples les groupes méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, tert- butoxycarbonyle, pentyloxycarbonyle et hexyloxycarbonyle et similaires. L'expression " un groupe alkylsulfonyle inférieur" désigne un groupe alkylsulfonyle à -chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, dont on citera comme exemples les groupes méthanesulfonyle, éthane- sulfonyle, propanesulfonyle, isopropanesulfonyle, butane- sulfonyle, tert-butanesulfonyle, pentanesulfonyle, et hexanesulfonyle, et similaires. L'expression " un groupe phénoxy-alkyle inférieur (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alcoxy infé- rieur et un groqpe alkyle inférieur, ou bien le groupephénoxy- alkyle inférieur peut porter sur le noyau phényle un groupe alkylènedioxy inférieur comme substituant)" désigne un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, sur lequel un groupe phénoxy est fixe, le groupe phénoxy peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants choisis sarmi un atome d'halogène, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone et un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carboneou bien le grotpe phénoxy peut porter sur le noyau phényle un grc-pe alkylène- dioxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, comme substituant, dont on citera comme exemples les groupes phénoxyméthyle, 2-phénoxyéthyle, 2phénoxypropyle, 3-phénoxypropyle, 1- méthyl-2-phénoxyéthyle, 2 hénoxybutyle, 3-phénoxybutyle, 4-phénoxybutyle, 1,1-diméthyl-2-phénoxybu-t'l'ile, 2-phénoxy- pentyle, 3 -phénoxypentyle, 4-phénoxyhexyle, ( 2-méthoxyphéno, xy)méthyle, ( 3-méthoxyphénoxy)méthyle, 2-( 4-m 6thoxyphénoxy)- éthyle, ( 2-éthoxyphénoxy)méthyle, 1-( 3-éthoxyphénoxy)éthyle, 3-( 4éthoxyphénoxy)prop_Vle, 6-( 4-isopropoxyphénoxy)hexyle, 4-( 4-hexyloxyphénoxy)butyle, 1,1-diméthyl-2-( 3,4-diméthoxy- phénoxy)éthyle, 5-( 3,4-diéthoxyphénoxy)pentyle, 6 ( 3,4,5- triméthoxyphénoxy)hexyle, 2-méthyl 3-( 295-dimgthoxyphénoxy)- prcpyle, ( 2-chloroph 6 noxy)méthyle, ( 3-bramophénoxy)méthyle, ( 4-iodophénoxy)méthyle, 2-( 4-fluorophénoxy)éthyle,-1-( 3- chlorophénoxy)éthyle, 6-( 4-bromophénoxy)hexyle, 5-( 3,4- dichloxophénoxy)pentyle, 1,1-diméthyl-2-( 2,5-dibramophénoxy)- propyle ( 3,4,5-t ichloxo phénoxy)méthyle, ( 2-éthylphénoxy)- méthyle, ( 3-méthylphénoxy)méthyle, 2 -( 4-méthylphénoxy)éthyle, ( 2-éthylphénoxy)méthyle, 1-( 3-éthylphénoxy)éthyle, 3-( 4- éthylphénoxy)propyle, 6 ( 4-isopropylphénoxy)hexyle, 4-( 4- hexylphénoxy)butyle, 1,1-diméthyl-2 '-( 3,4-diméthylphénoxy)- éthyle, 5-( 3,4-diéthylphénoxy)pentyle," 6-( 3,15-diméthylphéno- xy)hexyle, 2-méthyl-3-( 2,5-diméthylphénoxy)propyle, ( 3,4- méthylène-dioxyphénoxy)méthyle, 2-( 3,4-méthylènedioxy- phénoxy)éthyle, 2-( 3,4-éthylènedioxyphénoxy)éthyle, 242,3- méthylènedioxyphénoxy)éthyle, 2-( 3,4-triméthylènedioxy- phénoxy')éthyle, 4-( 3,4-mgthylènedioxyphénoxy)butyle, ( 3,4- éthylènedioxyphénoxy)méthyle, ( 2,3-méthylènedioxyphénoxy)- méthyle, 1-( 3,4-méthylènedioxyphénoxy)éthyle, 3-( 3,4-méthy- lnedioxyphénoxy)propyle, 6-( 3,4-m--thylènedioxyphénoxy)- hexyle, ( 3,4,5-triméthylphénoxy)méthyle, ( 3,4,5-tximéthoxy- phénoxy)méthyle et-2-( 3,4,5-triméthoxyphénoxy)gthyle, et similaires. L'expression un groupe alkyle inférieur substitué 23 lie 18 -9- (ayant un substituant choisi parmi un groupe cyano, un groupe benzoyloxy lqui peut porter comme substituants de i à 3 groupes alcoxy inférieurs sur le noyau phényl El 7, un groupe hydroxy, un groupe alcanoyloxy ibférieur, un atome d'halo- gène et un groupe carbamoyle)"I désigne un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayanth 1 i 6 atomes de carbone, sur lequel et fixé un substituant choisi parmi un groupe cyano, un groupe benzoyloxy (qui peut porter de i à 3 groupes alcoxy à chaîne droite ou à chatne ramifiée sur le noyau phényle), un groupe hydroxy, un groupe alcanoyl- oxy à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant de i à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle, un atome d'halo- gène et un groupe carbamoyle, dont on citera à titre d'ex- emples les groupes cyanométhyle, carbamoylm&thyle, 2- cyanoéthyle, 2-caxbamoyléthyle, 2-cyanopropyle, 3-cyano- propyle, 2,carbamoylpropyle, 3-carbamoylpropyle, 1-méthyl- 2-cyanoéthyle, 14 méthyl-2-carbamoyl 4thyle, 2-cyanobutyle, 3-cyanobutyle, 4-cyanobutyle, 2-carbamoylbutyle, 3-carba-. moylbutyle, 4-carbamoylbutyle, i 1,1-diméthyl-2-cyanobutyle, i 1,1-diméthyl-2-carbamoylbutyle, 2-cyanapentyle,-3-cyano- pentyle, 2-carbamoylpentyle, 3-carbamoylpentyle, 4 v-cyano- hexyle, 4-carbamoylhexyle, hydroxyméthyle, 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle, 2-hydroxybutyle, 3-hydroxypropyle, 4- hydroxybutyle, 3-hydroxybutyle, 5-hydroxypentyle, 6-hydroxy- hexyle,-acétyloxyméthyle, 2-acétyloxyéthyle, 2-actétyloxy- propyle, 3-acétyloxypropyle, 4-acétyloxybutylev 3-acétyloxy- butyle, 5-acétyloxypentyle, 6-acétyloxyhexyle, 2-propionylo- xyéthyle, 3-formyloxypropyle, 2-butyryloxypropyle, 4-isobu- tyryloxybutyle, 2-pentanoyloxyéthyle, tert-butylcarbonyl- oxyméthyle, 2-hexanoyloxyéthyle, benzoyloxyméthyle, 2- benzoyloxyéthyle, 3-benzoyloxypropyle, 6-benzoyloxyhexyle, 4-benzoyloxybutyle, 2-méthoxybenzoyloxymithyle, 3-méthoxy- benzoyloxymêthyle, 2-( 4-m&thoxybenzoyloxy)éthyle, 2-éthoxy- benzoyloxyméthyle, 1-( 3-éthoxybenzoyloxy)éthyle, 3-( 4-éthoxy- benzoyloxy)propyle, 6-( 4-isoprop 9 xybenzoyloxy)hexyle,-4-( 4- hexyloxybenzoyloxy)butyle, i 1,1-dim&thyl-2-( 3,4-diméthyl- - benzoyloxy)éthyle, 5-benzoyloxypentyle, 5-( 3,4-diéthoxy- benzoyloxy)pentyle, 6-( 3,4,5-triméthoxybenzoyloxy)hexyle, 2-méthyl-3-( 2,5-diméthoxybenzoyloxy)propyle, 2-( 3,4-dimé- thoxybenzoyloxy)éthyle, 3-( 3,4,5-triméthoxybenzoyloxy)- propyle, chlorométhyle, bromométhyle, iodométhyle, fluoro- méthyle, 2chloroéthyle, 2-bromoéthyle, 2-chloropropyle, 3-chloropropyle, 2-fluoropropyle, 3-iodopropyle, 1-méthyl- 2-chloroéthyle, 2-bromobutyle, 3-bromobutyle, 4-bromobutyle, 3-chlorobutyle, 2-iodobutyle, 4-fluorobutyle, 1,1-diméthyl- 2-chlorobutyle, 2-chloropentyle, 3-chioropentyle, 4-bromo- hexyle, 6-chlorohexyle et 5-bromopentyle, et similaires. L'expression "un groupe phényl-alkyle inférieur (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants choisis parmi un goupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitro, amino, alcanoylamino inférieur et alkylthio inférieur,ou bien le groupe phényl-alkyle inférieur peut porter sur le noyau phényle un groupe alkylènedioxy inférieur comme substituant)" désigne un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, sur lequel sont fixés un ou deux grou- pes phényle, les groupes phényle peuvent porter respective- ment de 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe aikyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un atome d'halo- gène, un groupe nitro, amine, un groupe alcanoylamino à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone dans le fragment alkyle et un groupe alkylthio à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou le groupe phénylalkyle peut porter sur le noyau phényle un groupe alkylènedioxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone comme substituant, dont on citera à titre d'exemples les groupes benzyle, 2-phényléthyle, 3-phényl- propyle, 6-phénylhexyle, 4-phénylbutyle, diphénylméthyle, 1,2diphényléthyle, 2-méthoxybenzyle, 3-méthoxybenzyle, 2-( 4-méthoxyphényl) éthyle, 2-éthoxybenzyle, 1-( 3-éthoxy-, il - phényl)éthyle, 3-( 4-éthoxyphgnyl)propyle, 6-( 4-isooropoxy- phényl)hexyle, 4-( 4-hexyloxyphényl)butyle, 191-diméthyl-2- ( 3,4-diméthoxyphényl)éthyle, 5-phénylpentyle, 5-( 3,4-diétho- xyphényl)pentyle, 6-( 3,4,5-triméthoxyphényl)hexyle, 2-mé- thyl-3-( 2,5-d 4-méthoxyphényl)propyle, 2-nitrabanzyle, 3 nitrobenzyle, 1-('-nitrophênyl)éthyle, 6-( 4-nitrophényl)- hexyle, 2-chlorobenzyle, 3-bromobenzyle, 4-iadobenzyle, 2-( 4-fluorophényl)éthyle, 1-( 3-chlorophényl)éthyle, 6-( 4- bramoph-4 nyl)hexyle, 5-( 3,4-dichloraphényl)pentyle, 1,1-di- méthyl-2-( 2,5-dibramophényl)propyle, 2-méthylbenzyle, 3-mé- thylbenzyle, 2-( 4-mêthylphényl)éthyle, 2-éthylbenzyle, 1-( 3-éthylphényl)éthyle, 3-( 4-éthylphényl)propyle, 6-( 4-iso- propylphényl)hexyle, 4-( 4-hexylphényl)butyle, 1,1-diméthyl- 2-( 3,4-diméthylphényl)éthyle, 5-( 3,4-diéthylphényl)pentyle, 6-( 3,5-diméthylphényl)hexyle, 2-méthyl-3-( 2,5-diméthyl- phényl)propyle, 2-aminobenzyle, 3-aminobenzyle, 1 "( 3-amino- phényl)éthyle, 6-( 4-aminophényl)hexyle, 2-acétylaminoben- zyle, 3-formylaminobenzyle, 1-( 3-propionylaminophényl)- éthyle, 6-( 4-n-butyrylaminaphênyl)hexyle, 2-( 5-pentanoyl- aminophényl)éthyle, 4-( 6-hexanoylaminaphényl)butyle, 2- méthylthiabenzyle, 3-méthylthiobanzyle, 2-( 4-méthylthio- phényl)éthyle, 2-éthylthiabenzyle, 1-( 3-êthylthiophényl)- éthyle, 3-( 4-éthylthiophényl)propyle, 6-( 4-isopropylthio- phényl)hexyle, 4-( 4-hexylt'hiophényl)butyle, l',l-diméthyl- 2-( 3,4-diméthylthiophényl)éthyle, 5-( 3,4-diéthylthio- phényl)pentylei 6-( 3,5-diméthylthiophényl)hexyle, 2-méthyl- 3-( 2,5-diméthylthiophényl)propyle, 3-méthyl-4-chlorabenzyle, 2-chlora-6-méthylbenzyle, 2-méthoxy-3-chlorobenzyle,, phényl- ( 4-chlorophényl)méthyle, di( 4-méthylphényl)méthyle, phémyl- ( 3-méthoxyphényl)méthyle, 3,405-triméthoxybenzyle,-2-( 3,4,5 r triméthoxyphényl)éthyle, 3,4,5-triméthylbanzyle, 3,4-éthy- lènedioxybenzyle, 2,3-méthylnedioxybenzyle, 1-( 3,4-méthy- lènedioxyphényl)éthyle, 3-( 3,4-méthylènedioxyphényl) propyle, 6,r( 3,4-méthylènedioxyphényl)hexyle, 3,4,5-trichla- robenzyle, 3,4-méthylènedioxybenzyle, 2-( 3,4-méthylène- dioxyphényl) thyle, 2-( 3,4-éthylènedioxyphényl)éthyle, 25128 18 12 - 2-( 2,3-méthylànedioxyphényl>éthyle, 2-( 3,4-triméthylènedioxy- phényl)éthyle et 4-( 3,4-méthylànedioxyphényl)butyle et similaires. L'expression un groupe benzoyle (qui peut porter sur le noyau phényle de i à 3 substituants choisis parmi un grou- pe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un atome dl'halogène, un groupe nitro et un groupe cyanc, ou bien le groupe benzoyle peut Porter sur le noyau phényle un groupe alkylàne- dioxy comme substituant) désigne un groupe benzoyle qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant de i à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant de i à 6 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupe nitro et un groupe cyano, o u le groupe benzoyle peut porter sur le noyau phényle un groupe alkylànedioxy ayant de i à 4 atomes de carbone, dont on citera à titre dlexemples les groupes 2-chlorobenzoyle, 3-chlotobanzoyle, 4-chlorobenzoyle, 2 -fluorobenzayle, 3-flua- robenzoyle, 4-fluorabenzoyle, 2-bromobenzoyle, 3-bromoben- zoyle, 4-bromobenzoyle, 2-iodobenzoyle, 3-iodoben-zoyle, 4- iodobenzoyle, 3,5-dichlorobenzoyle, 2,06-dichlorobenzoyle, 3,4-dichlorobenzoyle, 3,4-difluorobenzoyle, 3,5-dibromo- benzoyle, 2-méthylbenzoyle, 3-méthylbenzayle, 4-méthylbenzo- -yle, 2-éthylbenzoyle, 3-éthylbenzoyle, 4-éthylbenzoyle, 3iàopropylbenzoyle, 4-hexylbenzoyle, 3,4-diméthylbenzoyle, 2, 5diméthylbenzoyle, 2-méthoxybenzoyle, 3-méthoxybenzoyle, 4-méthoxybenzoyle, 2-éthoxybenzoyle, 3-éthoxybenzoyle, 4-éthoxybenzoyle, 4isopropoxybenzayle, 4-hexyloxybenzoyle, 3,4-diméthoxybanzoyle, 3,4-diéthoxybenzoyle, 2,5-diniéthoxy- benzoyle, 2-nitrobenzoyle, 3-nitrobenzayle, 4-nitrobenzoyle, 2,4-dinitrobenzoyle, 2-cyanobenzoyle, 3- cyanobenzayle, 4- cyanobenzoyle, 2, 4- dicyanobenzoyle, 3, 4-mé-thylànedioxyben- zoyle, 3,4-éthylànedioxybenzoyle, 2,3-méthylànedioxyben- -zayle, 3,4-tximéthylènedioxybenzoyle, 2, 3-tétraméthylàne- dioxybenzoyle, 3-méthyl-4-chlorobenzoyle, 2-chlorc-6-méthyl- 13 - benzoyle, 2-méthoxy-3-chlorobenzoyle, 3,4,5-triméthoxybenzoy- le, 3,4,5-triméthylbenzoyle et 3,4,5-trichlorobenzoyle et similaires. L'expression" un groupe phényl-sulfonyle (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 groupes alkyle inférieurs comme substituantsl " désigne un groupe phénylsulfonyle qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbonecomme substituants, dont on citera à titre-d'exemples les groupes phénylsulfonyle, toluène sulfonyle, xylènesulfonyle, triméthylbanzènesulfonyle, ëthylbenzènesulfonyle, isopropylbenzènesulfonyle, butyl- benzènesulfonyle et hexylbenzènesulfonyle et similaires. L'expression "un groupe phényl-aikyle inférieur qui peut porter de 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoxy inférieur et un atome d'halogène, sur le noyau phényle, ou bien le groupe phényl-alkyle inférieur peut porter un groupe alkylènedioxy inférieur comme substituant sur le noyau phényle" désigne un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone sur lequel sont fixés un ou deux groupes phényle, le groupe phényle peut avoir de 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoxy à chaine droite ou à chaîne ramifiée ayant de 1 à 6 * atomes de carbone et un atome d'halogène, ou le groupe phé- nyle peut porter un groupe alkylênedioxy à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant de I à 4 atomes de carbone comme substituants, dont on citera comme exemples les groupes benzyle, 2-phényléthyle, 1-phényléthyle, 3-phénylpropyle, 4-phénylbutyle, 1,1-diméthyl-2-phényléthyle, 5phénylpentyle, 6-phénylhexyle, 2-méthyl-3-phénylpropyle, diphénylméthyle, 2,2-diphényléthyle, 3,3-diphénylpropyle, 1,1-diméthyl-2,2- diphényléthyle, 2-méthoxybenzyle, 3-méthoxybenzyle, 4-méthoxy- benzyle, 3-éthoxybenzyle, 2-propoxybenzyle, 3-isopropoxy- benzyle, 4-tert-butoxybenzyle, 2-( 3-méthoxyphényl)éthyle, 2-( 4-méthoxyphényl)éthyle, 2-( 2-éthoxyphényl)éthyle, 2-( 3- butoxyphényl)éthyle, 1-( 4-éthoxyphényl)éthyle, 3-( 2-méthoxy- phényl)propyle, 2-mnéthyl-3-( 4-méthoxyphényl}propyle, 6-( 4- r- t MIS 14- méthoxyphénylihexyle, 2 -chlorobenzyle, 3-chloxobernzyle, 4-bxomobenzyle, 2-iodobenzyle, 3-fluor-obenzyle, 2-( 3-chlora- phényl)éthyle, 2- éthyle, 2- phényl)propyle,-5-( 3-chlorophényl>penityle, 2,3-méthylâne;- dioxybenzyle, 3,4-méthylànedioxybenzyle, 2,3-éthylànedioxy- benzyle, 3,4-éthylènedioxybenzyle, 3,4-triméthylànedioxy- banzyle, 2-( 2,3-méthylènedioxyphényl)éthyle, 2- lènedioxyphényl)éthyle, 1-( 3,4-méthylènedioxyphényl)éthyle, 3-(-2,3-méthylànedioxyphényl)propyle,-3-( 3,4-éthylànedioxy- phénylipropyle, 1,1-diméthyl-2-( 3,4-méthylànedioxyphényl) éthyle, 2-méthyl-3-( 3,4-éthylènedioxyphényl)pxopyle, 2,3- diméthoxybenzyle, 2,4-diméthoxybenzyle, 3,4,5-triméthoxy- benzyle, 2,4-diéthoxybenzyle, 2-( 3,4-diéthoxyphényl>éthyle, 2-( 3,4,5-triméthoxyphényl)éthyle, 3- propyle, 3-( 3-méthoxy-4-éthoxyphényl)propyle, i 1,1-diméthyl- 2-( 3,4,S-triméthoxyphényl)éthyle, 5 ( 3,4-di'méthoxyphényl)- pentyle, 2,3-dichlorobenzyle, 3,4-dichlorobenzyle, 3,4,5- trichlorobenzyle, 2,4-dibromobenzyle, 3,4-diiodobenzyle, 3,4-difluorobenzyle, 2-chloxo-3-bromobenzyle, 2- rophényl)éthyle, 2- dibromophényl)éthyle,-2-( 2,4-diiodophényl)éthyle, 1-( 3,4- dichlorophényl)éthyle, 1-( 3,4,5-tribromophényl)éthyle, 3-( 2,4dichloroph&nyl)propyle, 3-( 3,4-dibromophényl)propyle et 5-( 3,4-dichlorophgnyl)pentyle et similaires. 1 expxessionn un groupe alcoxy inférieur" désigne un groupe alcoxy à chaîne droite ou à chaî:ne ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, dont-on citera comme exemples les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopràpoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy et hexyloxy et similaires. L'expression "un atome d'halogène" désigne un atome de fluor, de chlore, de brome et d'iode. L'expression " un groupe alkylthio inférieur'" désigne un groupe alkylthio à chaîne droite ou à chaîne ramifiée - ayant de 1 à 5 atomes de carbone, dont on citera comme exemples les groupes méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, tert-butylthio, pentylthio et hexylthio,et similaires. L'expression " un groupe a Ikylènedioxy inférieur désigne un groupe alkylnedioxy à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone, dont on citera comme exemples les groupes méthylènedioxy, éthylènedioxy, et triméthylènedioxy,et similaires. L'expressicn "noyau hétérocyclique saturé à 5 ou 6 chaînons" formé par R et R comprend les groupes l-pyrroli- dinyle, 1-pipéridyle, morpholino, 1-pipérazinyle, 4-méthyl- 1-pipérazinyle, 4-méthyl-1-pipéridyle, 2-méthyl-1-pipéri- dyle, 4-éthyl-1-pipérazinyle, 4-propyl-1-pipàrazinyle, 4-butyl-1-pipérazinyle, 4-isopropyl-1-pipérazinyle, 4-tert- butyl-1-pipérazinyle, 4-sec-butyl-1-pipérazinyle, 4-pentyl- 1-pipérazinyle, 4-hexyl-l-pipérazinyle, 4-benzylpyrrolidino, 4-benzyl-1-pipéridyle, 3-benzylmorpholino, 4-benzyl-1- pipérazinyle, 3-( 2-phényléthyl)-l-pipéridyle, 4-( 1-phényl- éth yl)-1-pipéridyle, 4-( 3-phénylpropyl)-l-pipérazinyle, 4-( 4-phénylbutyl)-1-pipéridyle, 3-( 6-phénylhexyl)-1-pipé- ridyle et 4-( 4-phénylbutyl)-1-pipérazinyleet similaires. L'expression "un groupe alcanoylamino inférieur" dési- gne un groupe amino ayant un groupe alcanoyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone comme substituant, dont on citera comme exemples les groupes formylamino, acétylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, pentanoylamino, tertbutylcarbonylamino et hexanoylamino,et similaires. L'expression "un groupe cycloalkyle" désigne un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, dont on citera comme exemples les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo- pentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle, et simi- laires. La position substituée de la chaîne latérale de formule 0 2 -C-N est une des positions 5, 6, 7 ou 8 dans le squelet- R 3 te de carbostyryle. L'expression "un groupe benzoyl-alkyle inférieur (qui peut porter sur le noyau phényle de i à 3 substituants choi- sis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur et un groupe alcanoylamino inférieur)" désigne un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant de i à 6 atomes de carbone, sur lequel est fixé un groupe benzoyle, le groupe benzoyle peut porter sur le noyau phényle de i à 3 substituants choi- sis parmi un atome d halogne, un groupa hydroxy, un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant de i à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy à chaîne droite ouà chaîne ramifiée ayant de i à 6 atomes de carbone, un groupe alcanoylamino à-chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant de i à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle, dont on citera comme exemples les groupes benzoylméthyle, 2-benzoyl- éthyle, 3-benzoylpropyle, 6-benzoylhexyle, 4-benzoylbutyle, ( 2-méthoxybanzoyl)méthyle, ( 3-méthoxybenzoyl)méthyle, 2-( 4- méthoxybenzoyl)éthyle, 2-éthoxybenzoylméthyle, i 1-( 3-éthoxy- benzoyl)éthyle, 3- benzoyl)hexyle, 4 ( 4-hexyloxybanzoyl)butyle, i 1,1-diméthyl- 2-( 3,4-diméthoxybenzoyl)éthyle, 5-benzoylpentyle, 5-( 3,4- diéthoxybenzoyl)pentyle, 6-( 3,4,5-triméthoxybenzoyl)-hexyle, 2-méthyl-3( 2,5-diméthoxybenzoyl)propyle, ( 2-chlorobenzoyl)-' méthyle, ( 3bromobenzoyl)méthyle, ( 4-iodobenzoyl)méthyle, 2-( 4-fluorobenzoyl)éthyle, 1-( 3-chlorobenzoyl)éthyle, 6-( 4- bromobenzoyl)hexyle, 5-( 3,4-dichlorobenzoyl)pentyle, 1,1- diméthyl-2-( 2,5-dibromobenzoyl)propyle, ( 3,4,5-trichloro- benzoyl)méthyle, ( 2-méthylbanzoyl)méthyle, ( 3-méthylbenzoyl)- méthyle, 2- 1-( 3-éthylbenzoyl)éthyle, 3-( 4-éthylbenzoyl)propyle, 6- 44- isopropylbenzoyl)hexyla, 4-( 4-haxylbenzoyl)butyle, i 1,1- dimé- thyl- 2-( 3,4-diméthylbenzoyl)éthyle, 5-( 3,4-diéthylbenzayl)- pentyle, 6-( 3,5-diméthylbenzoyl)hexyle, 2-méthyl-3-( 2,5-di- -7 - methylphénoxy)propyle, ( 2-acétylaminobanzoyl)méthyle, ( 3- formylaminobenzoyl)méthyle, 1-( 3-pro Dionylaminobanzoyl)- éthyle, 6-( 4-n-butyrylaminobenzoyl)hexyle, 2-( 5-pentanoyl- aminobénzoyl)éthyle, 4-( 6-hexanoylaminobenzoyl)butyle, ( 2hydroxybenzoyl)mithyle, hydroxybenzoyl)méthyle, 2-( 4-hydroxybenzoyl)éthyle, 1 - hydroxybenzoyl)éthyle, 6-( 4-hydroxybenzoyl)hexyle, 5-( 3,4- dihydroxybenzoyl)p-2 ntyle, i 1,1-diméthyl-2- benzoyl)propyle et ( 3,4,5-trihydroxybenzoyl)m 6thyle, et similaires. L'expression un groupe phényl-alcanoyl inférieur (qui peut porter sur le noyau phényle de i à 3 groupes alcoxy inférieurs comme substituants)"l désigne un groupe alcanoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, sur lequel est fixé un groupe phényle, le groupe phényle peut porter de i à 3 groupes alcoxy à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone comme substituants, et dont on citera comme exemples les groupes ph 6 nylacétyle, 3-phgnyl- propionyle,,2-phénylpropionyle, 4-phénylbutyryle, 2,2-dimé- thyl-3-phénylpropionyle, 5-phénylpentanoyle, 6-phénylhexa- noyle, 3-méthyl-4-phénylbutyryle, ( 3-méthoxyphényl)acétyle, ( 4-méthoxyphényl)acétyle, ( 3-étho- xyphényl)acétyle, '( 2-propoxyphényl)acétyls, phényl)acétyle, ( 4-tort-butoxyphényl)acétyle, 3- phé-nylipropionyle, 3-( 4-méthoxyphényl)propionyle, 3-( 2-étho- xyphényl)propionyle, 3- xyphényl)butyry-le, 3-méthyl-4-( 4-méthoxyphényl)butyryle, 6- ( 2,4 o-diéthoxyphényl)ac&tyle, 3-( 3,4-diéthoxyphényl)propio- nyle, 3-( 3,4,5-triméthoxyphényl)propionyle, 4-( 2,3-diméthoxy- phényl)butyryle, 4-( 3-méthoxy-4-éthoxyphényl)butyryle, 2,2-diméthyl-3-( 3,4,5-triméthoxyphényl)propionyle et 6 ( 3,4-diméthoxyphényl)hexanoyle>,et similaires. L'expression "un groupe alkyle inférieur qui peut avoir un ou des groupes hydroxy ou uin ou des atomes d'halogène 18 - comme substituant(s)" désigne un groupe alkyle à-chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone qui peut porter comme substituantes) un au des groupes hydroxy ou un ou des atomes d'halogène, dont on citera comme exemples les groupes chlorbm 6thyle, bromométhyle, iodométhyle, fluorométhyle, 2-chlorcéthyle, 2-bromoéthyle, 2-chloropropyle, 3-chloropxopyle, 2-fluoropropyle, 3-iodopropyle, 1-méthyl- 2-chloroéthyle, 2-bromobutyle, 3-bromobutyle, 4-bromabutyle, 3-chlorobutyle, 2-iodobutyle, 4-fluorobutyle, i 1,1-diméthyl- 2-chlorobutyle, 2-chloropentyle, 3-chloropentyle, 4 t-bromo- hexyle, 6-chlorohexyle, 5-bromopentyle, hydroxyméthyle, 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle, 2-hydroxybutyle, 3-hydro- xypropyle, 4-hydroxybutyle, 3-hydroxybutyle, 5-hydroxypen- tyle et 6 "hydroxyhexyle>et similaires. L'expression "un groupe phényl-alcényl(inférieur)- carbonyle "I désigne un groupe alcénylcarbonyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant de 3 à 6 atomes de carbone, sur lequel est fixé un groupe phényle, le groupe phényle peut porter de 1 à 3 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alcoxy inférieur ayant de i à 6 atomes de carbone, dont on citera comme exemples les groupes cinnamoyle, 4-phényl-3 buténoyle, 4-phényl-2-buténo- yle, 5-phényl-4-penténoyle, 5-ph ényl-3-penténoyle, 5-phényl- 2-penténoyle, 6-phényl-5 "hexénoyle, 6-'phényl-4-hexénoyle, 6-phényl-3-hexénoyle, 6-phényl-2-hexénoyle, 2-méthyl-4- phényl-3-butényle, 2-méthylcin'namoyle, 1-méthylcinnamoyle, 2chlorocinnamoyle, 3-chlorocinnamoyle, 4-chlorocinnamoyle, 2fluorocinnamoyle, 3-fluorocinnamoyle, 4-fluorocinnamoyle, 2-bromocinna Moyle, 3-bromocinnamoyle, 4-bromocinnamnoyle, 2-iodocinnamoyle, 3iodocinnamoyle, 4-iodocinnamoyle, 3,5-dichlorocinnamoyle, 2,6-dichlorocinnamoyle, 3,4-dichloro- cinnamoyle, 3,4-difluorocinnamoyle, 3,5-dibromocinnamoyle, 3,4,5trîchloxocinnamoyle, 4 -fluorophényl-3-buténoyle, 4-( 3-chlorophényl>-2-buténoyle, 5-( 4-bromophényl)-4-pen- 12818 fg 9 - ténoyle, 6-(-3,4-diclhlorophénvl)-5-hexénoyle, 2-méthyl- dibromophényl)cinnamoyle, 1-méthyl-( 3-chlorophényl)cinna- moyle, 6-( 3,4,5-tribromophényl)-3 hexénoyle, 2-méthoxycin- namoyle, 3-méthoxycinnamoyle ou 4-mnéthoxycinr-amoyl E, 2-étho- xycinnamoyle, 3-éthoxycinnamoyle ou 4-ethoxycinnamoyle, 2-propoxycinnamoyle, 3-propoxyci 4 nnamoyle ou 4-pxopoxycinna- moyle, 2-butoxycinnamoyle, 3-(tert-butoxy)cinnamoyle, 4- pentyloxycinnamoyle, 3-hexyloxycinnamoyle, 3,5-dimnéthoxy- cinnamoyle, 2,6-diméthoxycinnamnoyle, 3,4-diméthoxycinnamoyle, 3,4-diéthoxycinnaînoyle, 3,5-diéthoxycinnamoyle, 3,4,5-tri - méthoxycinnamoyle, 4-éthoxyphényl-3-buténoyle,, 4- butoxyphényl)-2-buténoyle, 5-( 4-hexyloxyphényl)-4-penténoy- le, 6-( 3,4-diméthoxyphényl)-5-hexénoyle, 2-méthyl- diéthoxyphényl)cinnamoyle, 1-méthyl- moyle et 6-( 3,4,5-triéthoxyphényl)-3-hexényle>et similaires. L'expressicn "l un groupe alcanoyl(inférieur-alkyle inférieur "désigne un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant de i à 6 atomes de carbone, sur lequel est fixé un groupe alcanoyle à chalne droite ou à chaîne ramifiée ayant de i à 6 atomes de carbone, dont on citera à titre d'exemples les groupes acétylméthyle, 2-acétyléthyle, 2-acétylpropyle, 3-acétylpropyle, 4-acétyl- butyle, 3-acétylbutyle, 5-acétylpentyle, 6-acéty lhexyle-, 2-propîonyléthyle, 3-fommylpropyle, 2-butyrylpropyle, 4-iso- butyrylbutyle, 2-pentanoyléthyle, tert-butylcarbonylméthyle, 2-hexanoyléthyle et i 1,1-diméthyl-2-acétyléthyle> et simi- laires. L'expression "un groupe alcoxycarbonyl(inflérieur)-alkyle inférieur "désigne un grou Lpe alkyle à chaîne droite au à chaîne ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, sur lequel est fixé un groupe alcoxycarbonyle à chaîne droite ou à cha 1 he- ramifiée aeant de i à 6 atomes de carbone, dont on citera à titre d'exemples les groupes méthoxycarbonylméthyle, 2-(méthoxycarbonyl)éthyle, éthoxycarbonylméthyle, 1-(dthoxy- carbonyl)àthyle, 3-(méthoxycarbonyl)propyle, propoxycarbonyl- méthyle, 2-(Propoxycarbonyl>méthyle, 4-(propoxycarbonyl)- - butyle, butoxycarbonylméthyle, 1-(butoxycar Donyi)éthyle, tertbutoxycarbcnylméthyle, 3-(tert-butoxycarbonyl)propyle, pentyloxycarbonylméthyle, 2-(hexyloxycarbonyl)éthyle, -(m 4thoxycarbonyl) pentyle et 6-(éthoxycarbonylhexyleet similaires. Les dérivés de carbostyryle de l'inventicn ceuvent être préparés selon différents procédés, tel que par exemple exprimé par la formule 1 du procédé réactionnel ci-après. Formule 1 du procédé réactionnei _ 2 ( 3)E N / ( 2) R- i 2 3 -abn dans laquelle R, R, R et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle sont les mêmes oue défini précédemment. Selon la formule 1 du procédé réactionnel, des dérivés de carbostyryle de formule générale ( 1) peuvent être prépa- rés par réaction entre un dérivé d'acide carboxylique connu ou son composé activé sur le groupe carboxylique, de formule générale ( 2) et une amine ou un composé activé sur le groupe amino, de formule générale ( 3) dans des conditions de réaction de formation d'une liaison amide, classiques. Eu égard aux conditions de réaction de formation d'une liaison amide, on peut indiquer les procédés suivants, oar exemple (a) procédé avec un anhydride d'acide mixte: notamment un procédé de réaction d'un acide carboxylinue ( 2) avec un acide alkyl halocarboxylicue de manière à 12818 21 - former un anhydride d'acide mixte, puis réaction de l'anhy- dride d'acide mixte avec une amine ( 3); (b) procédé avec un ester activé: notamment, un procédé de réaction d'un ester activé d'un acide carboxylique ( 2), par exemple l'ester de p-nitrophényle, l'ester de Nhydroxy-succinimide, l 'ester de 1-hydroxybenzotriazole, avec une amine ( 3); (c) procédé avec un carbodiimide: notamment, un procédé par déshydro- condensation d'un acide carboxylique ( 2) avec une amine ( 3) en présence d'un agent déshydratant, par exemple le dicyclo- hexylcarbodiimide, le carbonyldintdazole ou similaires; (d) procédé avec un halogénure d'acide carboxylique: notam- ment un procédé consistant à convertir un acide carboxylique ( 2) en la forme halogénure d'acide, puis à faire réagir l'halogénure de l'acide carboxylique ( 2) avec une amine ( 3); (e) un procédé de réadtion d'un acide carboxylique ( 2) avec un agent déshydratant, par exemple l'anhydride acéti- que, afin d'obtenir un anhydride d'acide carboxylique, suivi d'une réaction de l'anhydride d'acide carboxylique avec une amine ( 3); ( f) un procédé qui consiste à faire réagir un 2 D ester d'un acide carboxylique ( 2), préparé à partir de cet acide avec un alcool inférieur, avec une amine ( 3) dans des conditions de pression et de température élevées; (g) un procédé qui consiste à activer un acide carboxylique ( 2) avec un composé de phosphore, par exemple la triphénylphos- phine ou le chlorophosphate de diéthyle, le composé activé d'acide carboxylique ( 2) réagissant ensuite avec une amine ( 3). Dans le procédé à l'anhydride d'acide mixte (a), on obtient l'anhydride d'acide mixte par une réaction de Schotten-Baumann classique, et généralement on fait réagir l'anhydride d'acide mixte avec une amine ( 3), sans sépara- tion d'avec le mélange réactionnel de la réaction de Schot- ten-Baumann, de manière à obtenir un dérivé de carbostyryle ( 1) selon l'invention La réaction de Schotten-Baumann est conduite en présence d'un composé basique, par exemple un composé basique organique tel que la triéthylamine, la tri- 22- méthylamine, la pyridine, la diméthylaniline, la N-méthyl- morpholine, la 4-diméthylaminopyridine, le 1,5-diazabicyclo- _ 4,3,q 7 nonène-5 (DBN), le 1,5-diazabicyclo/S,4,Q 7 undécène-5 (DBU), le 1,4-diazabicyclo L 2,2,27 octane (DABCO) ou simi- laires, d'un composé basique inorganique tel que le carbo- nate de potassium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le bicarbonate de sodium ou similaires, à une température d'environ -20 à 1000 C, de préférence de O à 500 C, pendant de 5 minutes à 10 heures, de préférence pendant de 5 minutes à 2 heures La réaction de l'anhydride d'acide mixte ainsi obtenu avec une amine ( 3) est conduite à une température comprise entre environ -20 et 150 C, de préfé- rence entre Io et 501 C, pendant de 5 minutes à 10 heures, de préférence pendant de 5 minutes à 5 heures. Le procédé à l'aniydride d'acide mixte mentionné ci- dessus est généralement effectué en l'absence ou en présence d'un solvantapproprié, généralement utilisé pour ce type de procédé avec un anhydride d'acide mixte, en fait un hydro- carbure halogéné tel que par exemple le chlorure de méthy- lène, le chloroforme, le dichloroéthane ou similaires, un hydrocarbure aromatique tel que par exemple le benzène, le toluène, le xylène ou similaires, un éther tel que par exemple l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane ou similaires, un ester tel que par exemple l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle ou similaires, un solvant polaire aprotique tel que par exemple le N,N-di- méthylformamide, le diméthyl sulfoxyds, le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique ou similaires. Comme exemples d'acide alkylhalocarboxylique utilisé pour la préparation de l'anhydride d'acide mixte mentionné ci-dessus, on citera le chloroformiats de méthyle, le bromo- formiate de méthyle, le chloroformiate d'éthyle, le bromo- formiate d'éthyle, le chloroformiate d'isobutyle au simi- laires, et en général on utilise l'acide alkylhalocarboxy- lique en une quantité au moins équimolaire, de préférence 23 - de 1 à 2 fois-la quantité molaire de l'acide carboxylique ( 2) On utilise généralement l'amine ( 3) en une quantité au moins équimolaire, de préférence de 1 à 2 fois la quantité molaire de l'acide carboxylique ( 2). Le procédé d'activation avec un ester tel que mentionné en (b) ci-dessus, est effectué en utilisant par exemple l'es- ter de N-hydroxysuccinimide et la réaction est conduite dans un solvant inerte Comme solvant, on citera un hydrocarbure halogéné, par exemple le chlorure de méthylène, le chlorofor- me, le dichloroéthane ou similaires, un hydrocarbure aroma- tique, par exemple le benzène, le toluène, le xylène ou simi- laites, un éther par exemple l'éther diéthylique, le tétra- hydrofuranne, le diméthoxyéthane ou similaires, un ester par exemple l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle ou simi- laires, un solvant polaire aprotique par exemple le N,N- diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique ou similaires. La réaction est conduite à une température comprise entre O et 150 C, de préférence entre 10 et 100 C, pendant de 5 à 30 heures. L'amine ( 3) est généralement utilisée en une quantité équimolaire, de préférence de 1 à 2 fois la quantité molaire de l'ester de N-hydrosuccinimide. Dans le procédé à l'halogénure d'acide carboxylique (d) tel que ci-dessus, c'est à dire la réaction d'un halo- génure d'acide carboxylique avec une amine ( 3), la réaction peut être conduite dans un solvant approprié en présence d'un agent de déshydrohalogénation Comme agent de déshydro- halogénation, on peut utiliser un composé basique usuel bien connu: par exemple un composé basique utilisé dans la réaction de Schotten-Baumann ci-dessus peut également Ctre utilisé, ainsi que notamment l'hydroxyde de sodium, l'hydro- xyde de potassium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potas- sium, le carbonate d'argent, un alcoolate, par exemple le méthylate de sodium,ou l'éthylate de sodium L'agent de déshydrohalogénation est utilisé avec une quantité d'amine 24 - ( 3) en excès Comme solvant pour le procédé à l'halogénure d'acide cartboxylique, on peut également utiliser tout solvant employé dans la réaction de Schotten-Baumann mentionnée ci-dessus, et en outre un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol, le 3-méthoxy-1- butanol,l'éther mroncetylicue ou r:cnothvlicue du glycol ou simi- laires, la pyridine, l'acétone, l'ac(tonitrile ou similaires, ou un mélange de deux ou plus d ces solvants Il n'existe aucune restriction spécifique quant au rapport de la quantité d'amine ( 3) à la quantité d'halogé- nure d'acide carboxylique dans la réaction ci-dessus, le rapport peut tre choisi dans une large gamme et l'halogé- rure d'acide peut être utilisé en une quantité au moins équimolaire, de préférence une quantité de éqjuimolaire à 2 fois la quantité molaire par rapport à l'amine. La réaction est généralement conduite à une température comprise entre 30 et 180 C, de préférence entre O et 150 C environ, et la réaction est poursuivie pendant de 5 minutes à 30 heures. L'halogénure d'acide carboxylique utilisé dans cette * réaction peut être préparé en faisant réagir un acide carbo- xylique ( 2) avec un agent d'halogénation en l'absence ou en la présence d'un solvant Comme solvant, on peut utiliser tout solvant qui n'affecte pas la réaction, par exemple un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène, le toluène, le xylène ou similaires, un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone ou similaires, un éther tel que le dioxane, le tétra- hydrofuranne, l'éther diéthylique ou similaires, le diméthyl- formamide, le diméthyl sulfoxyde ou similaires Comme agent d'halogénation, on peut utiliser un agent dthalogénation usuel qui convertit le groupe hydroxy en un groupe carboxyle, par exemple le chlorure de thionyle, l'oxychlorure de phos- phore, l'oxybromure de phosphore, le pentachlorure de phos- phore, le pentabromure de phosphore ou similaires. Il n'existe aucune restriction spécifique quant au - rapport de la'quantité d'acide carboxylique ( 2) à la quan- tité d'agent d'halogénation dans la réaction, le rapport peut être choisi dans une large gamme' lorsque la réaction est conduite en l'absence de solvant, on utilise un excès d'agent d'halogénation par rapport à l'acide carboxylique, et lorsque la réaction et conduite en la présence d'un solvant, on utilise au moins une quantité équimolaire de l'agent d'halogénation, de préférence de 2 à 4 fois la quantité molaire par rapport à l'acide carboxylique La température de réaction (et le tmps de réaction) peuvent ne pas être limités, et de façon générale la réaction peut être conduite depuis la température ambiante jusqu'à 1007 C, de préférence entre 50 et 800 C, pendant de 30 minutes à 6 heures. Dans le procédé (g) par activation d'un acide carbo- xylique ( 2) avec un composé de phosphore, par exemple, la triphénylphosphine ou le chlorophosphate de diéthyle, on fait réagir ensuite le composé activé de l'acide carboxy- lique ( 2) avec une amine ( 3); la réaction peut être conduite dans un solvant approprié Comme solvant, on peut utiliser tout solvant qui n'affecte par la réaction, c'est à dire par exemple un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloroéthane et similaires, un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène le xylène ou similaires, un éther tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane ou similaires, un ester tel que l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle ou similaires, un solvant polaire aprotique tel que le N,N- diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique ou similaires. Dans cette réaction, étant donné qu'une amine ( 3) se conduit en soi comme un composé basique, la réaction peut avoir lieu de façon homogène et en outre, si nécessaire, on peut utiliser un autre composé basique, par exemple un composé basique organique tel que la triéthylamine, la triméthylamine, la pyridine, la diméthylaniline, la N- méthylmorpholine, le DBN, le BBU, le DABCO ou similaires, 2512 t 8 26 - un composé basique inorganique tel que le carbonate de potas- sium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le bicarbonate de sodium ou similaires. La réaction peut être conduite à une température com- prise entre environ O et 150 C, de préférence entre environ 0 et 100 C, et le temps de réaction est d'environ 1 à 30 heures Le rapport des quantités de composé de phosphore et d'amine ( 3) à la quantité d'acide carboxylique ( 2) est généralement au moins équimolaire, de préférence de 1 à 3 fois la quantité molaire. Parmi les dérivés de carbostyryle selon l'invention, on peut préparer les composés répondant aux formules générales ( 1-a), ( 1-b) et ( 1-c) respectivement par les procédés correspondant aux formules 2 à 5 des procédés réactionnels ci-dessous: Formule 2 du procédé réactionnel 0 =C-N NH O =C-N N-R Xa NS --0 O N I I ( 4) R (l-a) 1 dans laquelle R et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle sont les m 9 mes que défini précédemment; R 4 est un groupe alca- noyle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, furoyle, benzoyle (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitro et un groupe cyano, ou bien le groupe Lenzoyle peut porter sur le noyau phényle un groupe alkylènedioxy inférieur comme substituant), un groupe phényl-alcanoyle inférieur (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 groupes alcoxy infé- rieurs comme substituants) ou un groupe phényl-alcényl- 27 - carbonyle inférieur (q i peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 suostituants tels qulun atome d'halogène et un groupe alcoxy inférieur); X est un groupe hydroxy. On peut préparer un composé de formule générale ( 1-a) selon l'invention en faisant réagir un composé ( 4) ou un composé activé de son groupe amino, avec un composé ( 5) ou un composé activé de son groupe carboxyle La réaction mentionnée ci-dessus peut être effectuée selon un procédé et dans des conditions semblables à ceux mentionnés dans la réaction d'uncomposé ( 2) ou d'un composé activé de son groupe carboxyle, avec un dérivé d'amine ( 3) ou un composé activé de son groupe amino, utilisés dans la formule 1 du procédé réactionnel. Formule 3 du orocédé réactionnel O:C-NI NE n=- NR R 5-X 2 ( 6) I ZI (M)a} 1 (l Ri i (-b)R 1 O dans laquelle R et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle sont les mêmes que défini précédemment; R 5 est un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxycarbonyl (inférieur)-alkyle in- férieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur, un groupe cycloalkyle, un groupe cycloalkyl- alkyle inférieur, un groupe alkylsulfonyle inférieur, un groupe phénoxyalkyle inférieur (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants tels qu'un atome d'halo- gène, un oroupe alcoxy inférieur et un groupe alkyle infé- 28 - rieur, ou bien le grcure ph Inoxv-ale inférieur peut porter sur le noyau phényle un groupe alkylènedioxy comme substi- tuant), un groupe alkyle inférieur substitué (ayant un substituant choisi parmi un groupe cyano, benzoyloxy 1 qui peut porter de 1 à 3 groupes alcoxy inférieurs sur le noyau phényle 7, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, un atome d'halo- gène et un croupe carbamoyle), un groupealcanoyl(inférieur)- aikyle inférieur, un groupe phényl-alkyle inférieur (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 groupes alkyle inférieurs comme substituants) ou un groupe benzoyl-alkyle inférieur (qui peut porter qur le noyau phényle de 1 à 3 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, alkyle inférieur, alcoxy inférieur,et alcanoylamino inférieur); X 2 est un atome d'halogène, un groupe alcane- (inférieur)-sulfonyloxy, un groupe arylsulfonyloxy ou un groupe aralkylsulfonyloxy. On peut préparer des dérivés de carbostyryle de formule générale ( 1-b) en faisant réagir un composé de formule générale ( 4) avec un composé de formule générale ( 6) Cette réaction peut être effectuée par les procédés et dans les. conditions semblables à ceux décrits dans la réaction d'un halogénure d'acide carboxylique avec une amine ( 3) tel que mentionné ci-dessus. Dans le composé de formule générale ( 6), dans les défini- tions données pour le symbole X 2, l'atome d'halogène est spécifiquement un atome de chlore, de fluor, de'brome ou d'iode; le groupe alcane(inférieur)sulfonyloxy peut etre par exemple un groupe méthanesulfonyloxy, éthanesulfonyloxy, isopropanesulfonyloxy, propanesulfonyloxy, butanesulfonyloxy, tert-butanesulfonyloxy, pentanesulfonyloxy, hexanesulfonyl- oxy ou similaires; le groupe arylsulfonyloxy est spécifique- ment un groupe arylsulfonyloxy substitué ou non-substitué tel qu'un groupe phénylsulfonyloxy, 4-méthylphénylsulfonyloxy, 2-méthylphénylsulfonyloxy, 4-nitrophénylsulfonyloxy, 4-métho- xyphénylsulfonyloxy, 3-chlorophénylsulfonyloxy, a -naphtyl- sulfonyloxy ou similaires; le groupe aralkylsulfonyloxy 29 - est spécifiquement un groupe aralkylsulfonyloxy substitué ou non-substitué tel qu'un groupe benzylsulfonyloxy, 2-phé- nyléthylsulfonyloxy, 4-phénylbutylsulfonyloxy, 4-méthyl- benzylsulfonyloxy, 2-méthylbenzylsulfonyloxy, 4-nitrobenzyl- sulfonyloxy, 4-méthoxybenzylsulfonyloxy, 3-chlorobenzylsul- fonyloxy,c -naphtylméthylsulfonyloxy ou similaires. Formule 4 du procédé réactionnel COOH h OH 2 2 CXQ=C-N(CH 2 CH 2 X)2 CH 2 CH 2 X ( 7) N '0 ( 2) R ( 8) R O=C-N N-R NH 2-R ( 9) (l-c) I dans laquelle R et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle sont les mêmes que défini précédemment; -R 6 est un groupe alkyle infé- rieur, alcoxycarbonyl(inférieur)-alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkyl-alkyle inférieur, phénoxyalkyle inférieur (qui peut porter sur le noyau phényle de I à 3 substituants tels qu'un atome d'halo- gène, un groupe alcoxy inférieur et un groupe alkyle inférieur, ou bien le groupe phénoxy alkyle inférieur peut porter sur le noyau phényle un groupe alkylène-dioxy inférieur comme subs- tituant), un groupe alkyle inférieur substitué (ayant un substituant choisi parmi un groupe cyano, un groupe benzoyl- oxy lqui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 groupes - alcoxy inférieurs, un groupe hydroxy, un groupe alcanoyl- oxy inférieur, un atome d'halogène et un groupe carbamoyle), un groupe alcanoyl(inférieur)-alkyle inférieur, un groupe phényl-alkyle inférieur (qui peut porter sur le noyau phé- nyle de 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe aikyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe alcanoylamino inférieur et un groupe alkylthio inférieur, ou bien le groupe phényl-alkyle inférieur peut porter sur le noyau phényle un groupe alkylènedioxy inférieur comme substituant), ou un groupe benzoyl-alkyle inférieur (qui peut porter sui le noyau phényle de 1 à 3 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe alcanoytamino infé- i 2 rieur), X est tel que défini précédemment pour X et X 2. On peut préparer un composé de formule générale ( 1-c) selon l'invention en faisant réagir un composé de formule générale ( 2) avec un composé de formule générale ( 7) pour obtenir un composé de formule générale ( 8)t puis en faisant réagir un composé de formule générale ( 8) avec un composé de formule générale ( 9) La réaction dans le premier stade mentionné ci-dessus est effectuée par un procédé et dans des conditions semblables à ceux décrits dans la réaction d'un composé de formule générale ( 2) avec un composé de formule générale ( 3) La réaction dans le second stade après le premier stade ci-dessus peut être effectuée selon le procédé suivant,conformément au type de X dans la formule générale ( 8) C'est ainsi que lorsqu'on utilise un composé de formule générale ( 8) o X est un atome d'halogène, un groupe alcane- sulfonyloxy inférieur, un groupe arylsulfonyloxy ou un groupe aralkylsulfonyloxy, la réaction d'un composé de for- mule générale ( 8) avec un composé de formule générale ( 9) est effectuée dans un solvant inerte approprié en l'absence ou en la présence d'un agent de condensation basique Comme solvant inerte, on peut citer par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène le xylène ou 31 similaires, un alcool inférieur par exemple le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le butanol ou similaires, l'acide acétique, l'acétate d'éthyle, le diméthyl sulfoxyde, le dimé- thylformamide, le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique ou similaires Comme acent de condensation basique, on peut citer comme exemples un carbonate notamment le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de po- tassium ou similaires, un hydroxyde métallique tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou similaires, un alcoolate métallique tel que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium ou similaires, une amine tertiaire telle que la pyridine, la triéthylamine ou similaires. Il n'existe par de restriction spécifique quant au rap- port de la quantité d'un composé de formule fnérale ( 8) à la quantité d'un composé de formula générale ( 9) dans la réaction ci-dessus, et le rapport peut être commodément choisi dans une large gamme, de façon générale, le composé de formule ( 9) peut être utilisé au moins en unecpantité équimolaire de préférence en une quantité équimolaire à 5 fois la quantité molaire par rapport au composé de formule (u). La réaction est conduite gnéralement à une température comprise entre 40 et 120 C, de préférence entre 50 et 1000 C, et la réaction est poursuivie pendant de 5 à 30 heures environ. D'autre part, lorsqu'on utilise un composé de formule générale ( 8) o X est un groupe hydroxy, la réaction d'un composé de formule générale (B) avec un composé de formule génér 3 le ( 9) est effectuée en présence d'un agent de conden- sation déshydratant, en l'absence ou en la présence d'un solvant approprié Comme agent de condensation déshydratant, on citera par exemple un acide phosphorique condensé tel qu'un acide polyphosphor ique ou similaire, un acide phospho- rique tel oue l'acide orthophosphorique, l'acide pyrophos- phorique, l'acide métaphosphorique ou similaires, un acide phosphoreux tel que l'acide orthophoaphoreux ou similaire, 32 - un anhydride d'acide phosphorique tel que le pentoxyde de phosphore, un acide tel que par exemple l'acide chlorhydri- que, l'acide sulfurique, l'acide borique ou similaires, un phosphate métallique tel que le phosphate de sodium, le phosphate de bore, le phosphate ferrique, le phosphate d'aluminium ou similaires, l'alumine activée, le bisulfate de sodium, le nickel Raney ou similaires Comme solvant, on citera par exemple un solvant à point d'ébullition élevé, tel que le diméthylformamide, le ltrahydronaphtalène ou similaires. Il n'esiste pas de mstriction spécifique quant au rap- port de la quantité d'un composé de formule générale ( 8) à la quantité d'un composé de formule générale ( 9) dans la réaction ci-dessus, etle rapport peut arier commodément dans une large gamme; de façon générale le composé de formule ( 8) peut être utilisé en 0,8 fois la quantité molaire ou plus, de préférence de 0,8 à 2 fois la quantité molaire Il n'existe pas de restriction spécifique quant à la quantité de l'agent de condensation déshydratant et la quantité peut être choisie commodément dans une large gamme, et de façon générale on peut utiliser une quantité catalytique ou plus, de préférence de 0,5 à 5 fois la quantité molaire d'agent de condensation déshydratant par rapport à la qpantité équimolaire d'un composé de formule générale ( 8), La réaction peut avantageusement être effectuée dans un courant de gaz inerte par exemple dans un courant de gaz de Co 2 ou de N 2 dans le but d'éviter une iaction d'oxydation. La réaction est généralement conduite sous une pression À o normale à une température comprise entre environ 100 et 350 C, de préférence entre 125 et 255 C pendant de 3 à 10 heures environs 2512818 a 33 - Formule 5 du procédé réactionnel COC: O=C-N O XIN O i O ( 10) O N ll I 1, ( 2)R ( 111) R 2 - O C -N \ N-R 6 N'HR ( 9) R ( 1-c) dans laquelle R 1 R et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle sont les mêmes que défini précédemment. On peut également préparer un composé de formule géné- rale ( 1-c) selon l'invention en faisant réagir un composé de formule générale ( 2) avec la morpholine ( 10) pour obte- nir un dérivé de morpholine ( 11), puis en faisant iéagir le dérivé de morpholine ( 11) avec un composé de formule géné- rale ( 9). La réaction d'un composé de formule générale ( 2) avec de la morpholine ( 10) peut être effectuée selon un procédé et dans des conditions semblables à ceux décrits dans la réaction d'un composé de formule générale ( 2) avec un composé de formule générale ( 3) La réaction du composé obtenu de formule générale ( 11) avec un composé de formule générale ( 9) est effectuée en présence d'un acide, en l'absence ou en la présence d'un solvant approprié Comme 34 - solvant, on peut utiliser un solvant a point d'ébulliticn élevé tel que le tétrahydronaphtalène, le diméthyl sulfo- xyde, le diméthylformamide, le triamide de l'acide hexamé- thylphosphorique ou similaires Comme acide, on peut utili- ser l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'scide brom- hydrique ou similaires Il n'existe aucune restriction spéci- fique quant au rapport de la quantité d'un composé de for- mule générale ( 11) à la quantité d'un composé de formule genérale ( 9) et le rapport peut être commodément choisi dans une large gamme, généralement le composé de formule ( 9) peut être utilisé en une quantité équimolaire, de préférence en une quantité d'équi-ilaire à deux fois la quantité molaire par rapport au composé de formule ( 11) La réaction est généralement conduite entre 50 et 2501 C, de préférence entre 150 et 200 C et elle est poursuivie pendant environ de 1 à 24 heures. Parmi les composés de formule générale ( 1) selon l'in- vention, on peut préparer ceux portant un substituant autre que l'hydrogène pour le symbole R (un composé de formule générale ( 1-e)) à partir d'un composé dans lequel le sym- bole R 1 représente un atome d'hydrogène (un composé de for- mule générale ( 1-d)) par un procédé tel que décrit dans la formule 6 du procédé réactionnel ci-dessous: Formule 6 du procédé réactionnel R 2 O=C-N-"' XN R 1 -X 2 ( 12) xl-h \N. /' ( 1-d) H (l-e) - dans laquelle-R 2, R 3, X 2 et la liaison carbonecarbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle sont les m 1 mes que défini précédemment; et R' a la même signification que R, à l'exception d'un atome d'hydrogène. La réactlon d'un composé de formule générale ( 1-d) avec un composé de formule générale ( 12) peut être effectuée dans un solvant approprié en présence d'un composé basique. Comme composé basique, on peut citer par exemple l'hydrure de sodium, le potassium métallique, le sodium métallique, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium ou similaires. Cpmme solvant, on citera par exemple un éther tel que le dioxane, l'éther dithylicue du diéthylène glycol ou simi- laires, un hydrocarbure aromatique tel que le toluène, le xylène ou similaires, le diméthylformamide, le diméthyl sul- foxyde, le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique ou similaires. Il n'existe aucune restriction spécifique quant au rap- port de la quantité d'un composé de formule générale ( 1-d) à la quantité d'un composé de formule générale ( 12) dans la réaction ci-dessus, et le rapport peut être commodément choi- si dans une large gamme, généralement le composé de formule ( 12) peut être utilisé en une quantité eu moins équimolaire ou plus, de préférence en une quantitéd'éuimolaire à 2 fois la quantité molaire par rapport au composé de formule ( 1-d). La réaction est généralement conduite à une température comprise entre 0 et 700 C, de préférence entre O OC et la tem- pérature ambiante et elle est poursuivie de 0,5 à 12 heures. Parmi les composés représentés par la formule générale ( 1), ceux portant un groupe amino comme substituant sur le noyau phényle peuvent être facilement préparés par iéduction du composé correspondant portant un groupe nitro comme subs- tituant sur le noyau phényle Cette réaction de réduction peut âtre effectuée dans les conditions généralement uti- lisées pour la réduction d'un composé nitro aromatique en le composé amino aromatique correspondant Plus spécifique- ment, la réaction de réduction peut être effectuée par un 36- procédé utilisant le sulfite de sodium;u le dioxyde de soufre comme agent réducteur, ou p 5 r un procédé de réduction catalytioue utilisant du calladium-carbone ou similaire comme catalyseur de réduction. Dans les formules 1, 4 et 5 du procédé réactionnel, tel qu'expliqué en détail ci-dessus, des composés de formule générale ( 2), utilisés pour préparer le dérivé de carbosty- ryle selon l'invention, comprenant partiellement de nouveaux composés et le composé de formule générale ( 2), peuvent être préparés par un procédé selon les formules 7 et 8 du procé- dé réactionnel ci-dessous: Formule 7 du orocédé réactionnel N "'0 I. _Yg _ CJ ?-3H' 2 '1 R R-y O A i H \ Ri, (O \') a COOH t;ro Iyse fi R 1-. ( 2) dans laquelle R et la liaison carbon-carbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle sont les mêmes que défini précédemment; -R est une amine aromatique 2 ' et X 2 est un atome d'halogène. La réaction pour obtenir un composé de formule générale 37- ( 15) peut être effectuée en l'absence ou en présence d'un solvant approprié en faisant réagir un composé de formule générale ( 13) avec une amine aromatique ( 14) Comme solvant, on peut utiliser tout solvant qui n'affecte pas la réaction, par exemple un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichlorométhane ou simi- laires, un éther tel que l'éther diéthylique, le tétrahydro- furanne, le diméthoxyéthane ou similaires, un ester tel que l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle ou similaires, un solvant polaire aprotique tel que le N,N-diméthylformamide, le diméthyl sulfoxyde, le triamide de l'acide hexaméthyl- -phosphorique ou similaires Comme amine aromatique, on peut citer par exemple la pyridine, la quinoléine ou similaires. La quantité d'amine aromatique à utiliser est au moins une quantité équimolaire, de préférence on peut utiliser un grand excès d'amine par rapport au composé de formule géné- rale ( 13) La température de réaction est comprise entre et 2000 C, de préférence entre 70 et 1500 C et la réaction est poursuivie de 3 à 10 heures La réaction d'hydrolyse d'un composé de formule générale ( 15) ainsi obtenu peut être effectuée dans l'eau, en utilisant un composé basique inorganique tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, ou un acide tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, à une température comprise entrer la température ambiante et 1501 C pendant de 1 à 10 heures Les dérivés de pipérazine de formule générale ( 3) qui sont utili- sés comme un autre matériau de départ dans la formule 1 du procédé réactionnel comprenant également partiellement de nouveaux composés, ces composés peuvent être facilement obtenus en remplaçant un composé de formule générâle ( 4) par la pipérazine dans la réaction entre un composé de formule générale ( 4) et un composé de formule générale ( 5) ou ( 6). 38 - Formule 8 du orocédé réactionnel COCH 3 (X 3)2 COCH(X 3)2 Na OH N e >I - O O H 20 R 1 Ri ( 16) ( 17) COOH Il R- ( 2) dans laquelle R et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle sont les mêmes que défini précédemment; X 3 est un atome d'halogène. La réaction d'un composé de formule générale ( 16) avec un halogène est généralement effectuée dans un solvant appro- prié Comme solvant utilisable, on citera par exemple un éther tel que le tétrahydrofuranne, le dioxane ou similaires, un acide carboxylique tel que l'acide acétique, l'acide pro- pionique ou similaires, un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou similaire, le diméthylformamide, le diméthyl sulfoxyde ou similaires Pour effectuer la réaction, on peut ajouter du carbonate de calcium ou similaire comme agent de désacidification pour éliminer tout hydracide halogéné formé comme sous-produit. Il n'existe aucune restriction spécifique au rapoort de la quantité d'un composé de formule générale ( 17) à la quantité d'un halogene dans cette réaction, et le rapport peut être commodément choisi dans une large gamme, de façon 39- générale l'halogène peut être utilisé en une quantité de 2 à 5 fois la quantité molaire, de préférence de 2 à 3 fois la quantité molaire par rapport au composé de formule ( 17) La réaction peut être généralement conduite entre O et 501 C et est poursuivie de plusieurs heures à 24 heures. La réaction pour obtenir un composé de formule générale ( 2) à partir d'un composé de formule générale ( 17) peut être effectuée dans un solvant aqueux en présence d'un composé basique Comme composé basique, on peut utiliser un composé basique connu, par exemple un hydroxyde de métal alcalin ou un hydroxyde de métal alcalino-terreux, tel que l'hydro- xyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydzoxyde de calcium Il n'existe aucune restriction spécifique quant au rapport de la quantité ducomposé basique à la quantité du composé de formule ( 17), et le rapport peut être choisi dans une large gamme, généralement on peut utiliser 2 fois la quantité molaire ou un grand excès de composé basique par rapport au composé de formule générale ( 17) La réaction peut âtre conduite entre 50 et 1500 C, de préférence entre 70 et 1200 C, et généralement la réaction est poursuivie pendant de 1 à 12 heures. Dans les formules 7 et 8 du procédé réactionnel, les composés de formule générale ( 13) et ( 16) utilisés comme matériaux de départ comprenant des composés nouveaux et connus, peuvent tre préparés respectivement par des procé- dés selon les formules 9, 10 a, lia et 11 b du procédé réactionnel Formule 9 du orocédé réactionnel i -x " _ C 2 C 2 O ( 2)4 ( 2 a) ( 2 b dane laquelle X 3 est un atome d'halogène; X 4 est un atome /R 1 r CCE \ J ( 21 a) ( 21 b) dans laquelle Xl est un atome d'halogène; X 4 est un atome - d'hydrogène ou un atome d'halogène; R 1 et la liaison carbone- carbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle sont les mêmes que défini précédemment. La réaction d'un composé de formule générale ( 18) avec un composé de formule ( 19) ou ( 20) est appelée de façon générale une réaction de Friedel-Crafts et la réaction est effectuée dans un solvant en présence d'un acide de Lewis. Comme solvant utilisable dans cette réaction, on peut citer tout solvant généralement utilisé pour cette réaction, par. exemple le disulfure de carbone, le nitrobenzène, le chloro- benzène, le dichlorométhane, le dichloroëthane, le trichloro- éthane, le tétrachloroéthane ou similaires Comme acide de Lewis, on peut utiliser de préférence tout acide de Lewis généralement employé pour ce type de réaction, par exemple le chlorure d'aluminium, le chlorure de zinc, le chlorure ferrique, le chlorure d'étain, le tribromure de bore, le trifluorure de bore, l'acide sulfurique concentré et simi- laires La quantité d'acide de Lewis à utiliser peut être commodément déterminée et de façon générale on utilise 41 - de 2 à 6 fois la quantité molaire, de préférence de 3 à 4 fois la quantité molaire d'acide de Lewis par rapport à un composé de formule générale une quantité éjuimolaire, de préférence d'une quantité équimo- * laire à 3 fois la quantité molaire par rapport au composé de formule ( 18) La température de réaction peut être commodément choisie et est généralement comprise entre 20 et 120 C, de préférence entre 40 et 70 C Le temps de réac- tion varie en fonction du type des matériaux de départ et du catalyseur et de la température de réaction, et de façon générale la réaction est poursuivie pendant de 0,5 à 24 heures. Formule 10 a du procédé réactionnel A/H 2 C 2O 7 X 4 CH 2 COX 3( 19) ( 22) gu (X 4 CH 2 CO)20 ( 20) X CH 2 C CH 2 CH 2 COOR 7Nitration ( 23) - CH 2 CHCCO O R 7 -2 ( 24) 4 O X 4 CH 2 C C HNO XCH 2 C X H ( 25) R 1 'x 2 ( 12) X 4 CH C N O 2 I 11 R ( 26) 42 - dans laquelle X est un atome d'halogène; R' est un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur ou un groupe phényl-alkyle inférieur; R 7 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; X 3 et X 4 sont les mêmes que défini précédemment. La réaction d'un composé de formule générale ( 22) avec un composé de formule générale ( 19) ou ( 20) peut être effec- tuée par un procédé semblable à celui décrit dans la réaction d'un composé de formule générale ( 18) avec un composé de for- mule générale ( 19) ou ( 20), excepté la température de réaction C'eÉt ainsi que la réaction peut être conduite commodément dans une gamme de température de -50 à 120 C, de préférence de O à 700 C Le temps de réaction peut varier en fonction du type de matériauxde part et de catalyseur, et de la température de réaction; de façon générale la réaction est poursuivie pendant de 0,5 à 24 heures La nitration d'un composé ( 23) est généralement effectuée dans des conditions classiques de nitration d'un composé aromatique en l'absence ou en présence d'un solvant inerte approprié en utilisant un agent de nitration Comme solvant inerte, on peut citer par exemple l'acide acétique, l'anhydride acétique et l'acide sulfurique concentré Comme agent de nitration, on peut citer par exemple l'acide nitrique fumant, l'acide ni- trique concentré, un acide mixte (mélange d'acide nitrique et d'acide sulfurique, d'acide sulfurique fumant, d'acide phosphorique ou d'anhydride acétique), un mélange d'un ni- trate de métal alcalin, par exemple le nitrate de potas- sium, le nitrate de sodium, avec de l'acide sulfurique La quantité d'agent de nitration à utiliserpeut tre une qantité équimolaire ou une quantité en excès par rapport au matériau de départ et la nitration est généralement effectuée à une température comprise entre -30 o C et la température ambiante, de préférence à -320 C environ, pendant de 5 minutes à 4 heures. On prépare le composé de carbostyryle de formule géné- rale ( 26) par réduction et fermeture du noyau du composé 43 - de formule générale ( 24) Cette réaction peut être effectuée ( 1.) par réduction du composé ( 24) avec un catalyseur de ré- duction dans un solvant approprié ou ( 2) par réduction du composé ( 24) dans un solvant inerte approprié en utilisant un mélange d'un métal ou d'un sel métallique avec un acide, ou un mélange d'un métal ou d'un sel métallique avec un hydroxyde ou un sulfure d'un métal alcalin ou d'ammonium, comme agent réducteur Lorsqu'on utilise un procédé de réduction catalytique ( 1), le solvant peut 9 tre par exemple l'eau, l'acide acétique, un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou similaires, un hydrocarbure tel que l'hexane, le cyclohexane ou similaires, unéther tel que l'éther diméthylique du diéthylène glycol, le dioxane, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou similaires, un ester tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate de méthyle ou similaires, un solvant polaire aprotique tel que le diméthylformamide Comme catalyseur, on peut utiliser par exemple le palladium, le noir de palladium, le palladium- carbone, le platine, l'oxyde de platine, le chromite de cuivre, le nickel Raney ou similaires La quantité de cata- lyseur à utiliser peut être de 0,02 à 1,00 fois le poids du composé ( 24) La réduction est effectuée entre -20 et 1000 C, de préférence entre O et 50 C, sous une pression d'hydrogène de 1,013 x I O à 10,13 x 105 Pa et la réduction est généralement poursuivie pendant de 0,5 à 10 heures Laréduction catalytique peut Etre avantageusement effectuée en ajoutant une substance basique telle que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium ou similaires D'autre part, lorsqu'on utilise un procédé ( 2), l'agent réducteur peut être un mélange de fer, de zinc,_dlétain ou de chlorure stannique avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydri- que ou l'acide sulfurique, ou un mélange de fer, de sulfate ferreux, de zinc ou d'étain avec un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, un sulfure tel que le sulfure d'ammonium, l'ammoniaque, ou un sel d'ammonium tel que le chlorure d'ammonium Comme solvant, on peut 44 utiliser par exemple l'eau, l'acide acétique, le méthanol, l'éthanol, le dioxane ou similaires Les conditions de réac- tion de réduction peuvent être commodément choisies an fonc- tion du catalyseur à utiliser et en général la réaction peut être effectuée entre -50 et 100 C et est poursuivie pendant de 0,5 à 10 heures Par exemple, lorsqu'on utilise du chlo- rure stanneux avec de l'acide chlorhydrique comme agent réducteur, la réaction peut 9 tre avantageusement conduite entre environ -20 et 50 C La quantité d'agent réducteur peut être au moins une quantité équimolaire, généralement d' une quantité équimolaire jusqu'à 3 fois la quantité molaire par rapport au matériau de départ Dans la réaction mention- née ci-dessus, le groupe nitro du composé de formule géné- rale ( 24) est d'abord converti en groupe amino pour former un composé répondant à la formule générale ( 24 '): C d 2 IHI 2 C"OR O il) 2 X CH 2 C NH ( 24 ') dans laquelle R 7 et X 4 sont les mêmes que défini précédem- ment Puis ce composé ( 24 ') est converti en un composé de carbostyryle ( 25) parréaction de fermeture du cycle Dans la réaction de réduction d'un composé ( 24) en un composé ( 24 '), le groupe carbonyle dans le composé ( 24) n'est pas affecté dans les conditions de réduction ( 2), mais dans les conditions de réduction ( 1), le groupe carbonyle est parfois converti en un groupe méthylène Un choix approprié des conditions de réduction permet de maintenir le groupe carbonyle ll que La réaction d'un composé de formule géné- rale ( 25) avec un composé de formule générale ( 12) peut être effectuée par un procédé semblable à celui décrit dans la réaction d'un composé de formule générale ( 1-d) avec un composé de formule générale ( 12), tel que mentionné précé- - demment. Formule 1 ob du procédé réactionnel X ( 19) CH 2 CH 2 COOR X 4 CH 2 C Ol ( 22) ' ( 22) ou (X 4 CH 2 CO' Lic 7 X CH 2 C / CH 2 CH 2 OOR 7 ( 23) -, 1 CH 2 CH 2 C 00 OR 7 HOOC NO 2 ( 24 a) dans laquelle R 7, X 3 et X 4 sont les demment. ( 20) Nitration HOOC' N O H ( 2 a) mêmes que défini p-récé- La nitration d'un composé ( 23) peut être effectuée dans des conditions semblables à la nitration d'un composé ( 23) dans la formule 10 a du procédé:actionnel, si ce n'est que la température der éaction peut être avantageusement choisie La iaction peut être avantageusement effectuée à une température comprise entre -10 C et la température am- biante. La réaction pour l'obtention d'un composé de formule générale ( 2 a) par réduction et fermeture du cycle d'un com- posé de formule ( 24 a) peut être effectuée dans des condi- tions semblables à celles de la réaction pour l'obtention d'un composé de formule générale ( 26) tel que décrit dans la formule 10 a du procédé réactionnel Dans la réaction mentionnée ci-dessus, le grouoe nitro d'un composé ( 24 a) est d'abord converti en un groupe amino pour former un composé de formule générale ( 24 a'), _ X )2 I c l 46 - CH 2 CH 2 COCR 7 HOOC NH 2 ( 24 a') dans laquelle R 7 est le m 9 me que défini précéde':ment. Un composé de formule générale ( 24 a') est ensuite con- verti en un composé de carbostyryle de formule générale ( 2 a) par réaction de fermeture du cycle. Formule 11 du procédé réactionnel Coo R 7 COOR 7 ORS 8 / N R 80 CH=CHCOX 3-' ( 28) 2 H 52( 27) H ( 29) 2 ( 27) COOR 7 ó 00 CR 7 / N_ 5 NS ( 2 b) 7 A 3 dans laquelle R 7 et X 3 sont les mêmes que défini ci-dessus; R 8 est un groupe alkyle inférieur. La réaction d'un composé de formule générale ( 27) avec un composé de formule générale ( 28) peut être effectuée dans des conditions semblables à celles de la réaction d'un com- posé ( 4) avec un composé ( 5), dans laquelle le composé ( 5) est un halogénure d'acide carboxylique, si ce n'est le rapport des quantités de réactifs La réaction peut être effectuée m 9 me en l'absence d'un composé organique, et le rapport de la quantité d'un composé de formule générale ( 27) à la quantité d'un composé dé formule générale 28) peut être au moins équimolaire, de préférence une quantité de 1 à 5 foin la quantité molaire par rapport au composé de formule ( 28) La réaction de cyclisation d'un composé de formule géné- rale ( 29) peut être effectuée en présence d'un acide, en 47 - l'absence ou en présence d'un solvant approprié Il n'existe aucune restriction spécifique quant à l'acide à utiliser et on peut utiliser tout acide minéral ou organique,notamrtent un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium, le trifluorure de bore, le tétra- chlorure de titane ou similaires, un acide organique tel que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide éthanesul- fonique, l'acide p-toluènesulfonique Parmi ces acides, on préfère particulièrement l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique La quantité d'acide à utiliser ne donne lieu à aucune restriction spécifique, la quantité peut être choisie dans une large gamme, de façon générale au moins un poids équivalent, de préférence de 10 à 50 parties en poids de l'acide par rapport au poids d'un composé de formule générale ( 29) Comme solvant on peut utiliser tout solvant inerte, par exemple l'eau, un alcool inférieur tel que le méthanol, l'éthanol, le Dropanol ou similaires, un éther tel que le dioxane, le tétrahydrofuranne, ou similaires, un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou similaires, un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou similaires, l'acétone, le diméthyl sulfoxyde, le diméthylformamide, le triamide de l'acide hexaméthylphos- phorique ou similaires Parmi ces solvants, on préfère un solvant soluble dans l'eau tel qu'un alcool inférieur, un éther, l'acétone, le diméthyl sulfoxyde, le diméthylfor- mamide, le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique ou similaires Cette réaction est généralement conduite entre 0 et 1000 C, de préférence entre la température ambiante et 601 C, et la réaction est généralement poursuivie pendant de 5 minutes à 6 heures. 48- Formule 12 du orocédé réactionnel COOH C Che R 2 R 2 3 =CN;,=C-:I - O=C-Nx-3 \ Y? NT O fk O ' t| Reduction 1 2 3 dans laquelle R, R et R sont ies mêmes que défini pré- cédemment. La réduction d'un composé de formule générale ( 19 g) ou ( 2 d) peut être effectuée en appliquant les conditions pour une réduction catalytique usuelle Comme catalyseur utilisé dans cette réduction, on peut citer par-exemple un cataly- seur métallique tel que le palladium, le palladium-carbone, le platine, le nickel Raney ou similaires Le catalyseur métallique peut être utilisé en une quantité catalytique usuelle Comme solvant, on peut-citer par exemple l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le dioxane, le tétrahydrofuranne, l'hexane, le cyclohexane, l'acétate d'éthyle ou similaires, ainsi qu'un mélange de ces solvants. La réduction peut être effectuée sous pression normale ou dans des conditions pressurisées, de façon générale la réduction peut être effectuée à une pression comprise entre la pression normale et 196 x 103 Pa, de préférence entre la presson normale et 98 x 103 Pa La réduction peut être effectuée généralement à une température comprise entre 0 et 150 C, de préférence entre la température ambiante et 10 CEC. 49 - La déshydrogénation d'un composé de formule générale ( 1 f) ou ( 2 c) peut être effectuée dans un solvant approprié. Comme agent oxydant utilisable dans cette réaction, on peut citer par exemple une benzoquinone telle que la 2,3-dichloro- 5,6-dicyanobenzoquinone, la chloranil ( 2,3,5,6-tétrachloro- benzoquinone) ou similaires, un agent d'halogénation tel que le N-bromosuccinimide, le N-chlorosuccinimide ou similaires, un catalyseur de déshydrogénation tel que le dioxyde de sélé- nium, le palladium-carbone, le noir de palladium, l'oxyde de palladium, le nickel Raney ou similaires Il n'existe-aucune restriction spécifique quant à la quantité d'agent oxydant et la quantité peut être choisie cns une large gamme, en général on peut utiliser d'une quantité équimolaire jusqu'à 5 fois la quantité molaire, de préférence 1 à 2 fois la quan- tité molaire de l'agent oxydant, par rapport au composé de formule générale ( 1 f) ou ( 2 c) Si on utilise un catalyseur de déshydrogénation, de façon générale celui-ci peut être pré- sent en une quantité en excès normale Comme solvant à utili- ser dans cette réaction, on peut citer par exemple un éther tel que le dioxane, le tétrahydrofuranne, le méthoxyéthanol, le diméthoxyéthane et similaires, un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène,le xylène, le cumène ou similaires, un hydrocarbure halogéné tel que le dichloromé- thane, le dichloroéthane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou similaires, un alcool tel que le butanol, l'alcool amylique, l'hexanol ou similaires, un solvant polaire pro tique tel que l'acide acétique ou similaire, un solvant polaire aprotique tel que le diméthylformamide, le diméthyl sulfoxyde, le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique ou similaires La réaction peut être conduite entre la tempé- rature ambiante et 300 C, de préférence entre la température ambiante et 200 C et la réaction est généralement poursuivie pendant de 1 à 40 heures. Parmi les composés répondant à la formule générale ( 1) selon l'invention, ceux ayant un atome d'hydrogène pour le symbole R et Possédant en outre une double liaison quant à symbole R et possédant en outre une double liaison quantà - la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle sont capables d'exister dans un système tautomère sous la forme lactime-lactame, tel que montré dans la formule 13 du procédé réactionnel ci-après. Formule 13 du orocédé réactionnel' / R 2 / R 2 0 =C-N O R=C 3 \ N R 3 0 'OH H H ( 1 h) -(i) Parmi les composés répondant à la formule générale ( 1) selon l'invention, les composés possédant un groupe basique peuvent facilement être convertis en leurs sels d'addition avec des acides par réaction avec des acides pharmaceutique- ment acceptables Comme exemples de cas acides, on citera des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide bromhydrique et similaires; des acides organiques tels que l'acide oxalique, l'acide maléique, l'acide fumarique; l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide benzo Sque ou similaires. Les composés recherchés, tels que préparés par les modes opératoires correspondant aux différentes formules de procédé réactionnel mentionnées ci-dessus, peuvent être facilement isolés et purifiés par des techniques de séparas tion usuelles telles que l'extraction avec un solvant, la dilution, la recristallisation, la chromatographie sur co- lonne, la chromatographie de préparation en couche mince. Les dérivés de carbostyryle selon l'invention compren- nent également leurs isomères optiques. Les dérivés de carbostyryle de formule générale ( 1) peuvent être utilisés sous la forme d'une composition phar- maceutique avec des véhicules pharmaceutiquement acceptables 51- usuels Comme exemples de ces véhicules utilisables selon la formed ésirée pour la composition pharmaceutique, on citera des diluants ou des excipients tels que des charges inertes, des diluants, des liants, des agents mouillants, des agents de désintégration, des agents tensioactifs, des lubrifiants. Il n'existe aucune restriction particulière quant aux formes d'unité d'administration et les compositions peuvent être choisies sous toute forme unitaire désirée, tel ?ue des comprimés, des pilules, des poudres, des sirops, des suspensions, des émulsions, des granules,-des gélules, des suppositoires, des injections (solutions et suspensions) et des pommades. Pour préparer des compositions sous forme de comprimés, on peut également utiliser des véhicules connus dans ce do- maine, tels que par exemple des excipients comme le lactose, le saccharose, le chlorure-de sodium, le glucose, l'urée, l'ami- don, le carbonate de calcium, le kaolin, la cellulose cristal- line, la silice; des liants tels que l'eau, l'éthanol, le propanol, un simple sirop, une solution de glucose, une solu- tion d'amidon, une solution de glatine, la carboxyméthyl- cellulose, la gomme laque, la méthylcellulose, le phosphate de calcium et la polyvinylpyrrolidone; des agents de désin- tégration tels que l'amidon séché, l'alginate de sodium, la poudre de gélose, la poudre de laminaires, le bicarbonate de sodium, le carbonate de calcium, les Tweens, le lauryl- sulfate de sodium, le monoglycéride de l'acide stéarique, l'amidon, la lactose; des inhibiteurs de désintégration tels que le saccharose,la stéarine, le beurre de coco, une huile hydrogénée; des accélérateurs d'adsorption tels qutune based' ammonium quaternaire, le laurylsulfate de sodium; des agents mouillants tels que la glycérine, l'amidon; des agents. adsor Lbants tels que l'amidon, le lactose, le kaolin, la ben- tonite, la silice colloïdale; des lubrifiants tels que le lalc purifié, un sel de l'acide stéarique, l'acide borique pulvérulent, le polyéthylène glycol Pour la préparation de 52- comprimés, on peut en outre enduire ces dexniers-avec des matériaux de revêtement usuels pour obtenir des comprimés enrobés de sucre, des comprimés enrobés d'un film de géla- tine, des comprimés enrobés de revêtements entériques, des comprimés enrobés de films ou des comprimés à double couche et des comprimés multicouche. Pour pzréparer des compositicns sous la forme de pilules,. on peut également utiliser des éhicules connus et générale- ment utilisés dans ce domaine, par exemple des excipients tels que le glucose, le lactose, l'amidon, le beurre de coco, des huiles hydrogénées, le kaolin et le talc; des liants tels que la gomme arabique en poudre, la gomme de traga- canthe en poudre, la gélatine et l'éthanol; des agents de désintégration tels que des laminaires et la gélose. Pour préparer des compositions sous la forme de suppo- sitoires, on peut également utiliser des véhicules qui sont connus et largement utilisés dans ce domaine, par exemple des polyéthylène glycols, du beurre de coco, des alcools supérieurs, des esters d'alcools supérieurs, la gélatine et des glycérides semi-synthétiques. Pour préparer des compositions sous la forme de produits à injecter,,les solutions et suspensions sont stérilisées et sont de préférence isotoniques par rapport au sang Pour obtenir des préparations à injecter, on peut utiliser tout véhicule communément utilisé dans ce domaine, par exemple l'eau, l'alcool éthylique, le propylène glycol, l'alcool isostéarylique éthoxylé, l'alcool isostéarylique polyétho- xylé, le polyoxyéthylène sorbitol, des esters de sorbitan. Dans ce cas, on peut ajouter des quantités adéquates de chlorure de sodium, de glucose ou de glycérine pour rendre isotoniques les préparations désirées En outre, on peut ajouter des agents dissolvants usuels, des tampons, des analgésiques, des agents de conservation ainsi que des colo- rants, des parfums, des agents d'aromatisation, des édulco- rants et autres médicaments, si nécessaire- 53- La quantité d'un composé de formule générale ( 1) contenue dans la préparation pharmaceutique (composition cardiotonique) n'est pas spécifiquement limitée et elle peut être choisie dans une large gamme, normalement on préfère de 1 à 70 % en poids, et avantageusement de 1 à 30 % en poids de la composition globale. La composition cardiotonique mentionnée ci-dessus peut être utilisée sous diverses formes selon le but recherché, sans aucune restriction c'est ainsi que la composition est administrée par un procédé approprié selon la forme de la préparation, l'age du patient, le sexe, l'état de la maladie et d'autres facteurs Par exemple, des comprimés, des pilu- les, des solutions, des suspensions, des émulsions, des granules et des gélules sont administrés par voie orale; et des préparations tour injection sont administrées par voie intraveineuse telles que, ou mélangées avec des per- fusions pour injection telles que des solutions de glucose et des solutions d'acides aminés; selon besoin, les prépa- rations pour injection sont administrées telles que, par voie intramusculaire, intracutanée, sous-cutanée ou intra- péritonéale; les suppositoires sont administrés dans le rectum. Le dosage de la composition cardiotonique selon l'in- vention est choisi de façon appropriée selon l'emploi, l'age du patient, le sexe, l'état de la maladie et d'autres facteurs, on peut généralement administrer de 0,01 à 10 mg/kg de poids corporel/jour d'un composé de formule géné- rale ( 1) en tant qu'ingrédient actif, et de 0,1 à 200 mg de l'ingrédient actif peuvent être contenus dans une dose unitaire d'administration. Des exemples de composition cardiitonique contenant un dérivé de carbostyryle selon l'invention sont donnés ci-après: 54- Exemple de préparation de comprimés 1 Selon un procédé usuel, on prépare des comprimés répondant à la formulation suivante. 6-Z 4-( 3,4-diméthoxybenzyl)l- pipérazinylcarbony 17-3,4-dihydro- -carbostyryle 5 mg Amidon 132 mg Stéarate de magnésium 1 a mg Lactose 45 mg Total 200 mg Exemple de préparation de comprimés 2 Selon un procédé usuel, on prépare des comprimés eépcndant à la formulation suivante. 6-f 4-( 2-phénoxyéthyl)-1 l-pipérazinyl- carbonyl J-3,4-dihydrocarbostyryle 10 mg Amidon 127 mg Stérate de magnésium 18 mg Lactose 45 mg Total 200 mg Exemple de préparation de comprimés 3 Selon un procédé usuel, on prépare des comprimés répondant à la formulation suivante. Monochlorhydrate de 6-( 4-isobutyryl 1-pipérazinylcarbonyl)-3,4-dihydro- carbostyryle 5 mg Amidon 132 mg Stéarate de magnésium 18 mg Lactose 45 mg Total 200 mg Exemple de préparation pour injections 6-( 4-benzyl-1pipérazinylcarbonyl) 500 mg 3,4-dihydrocarbostyryle Polyéthylèlne glycol (masse moléculaire 4 000) 0,3 g - Chlorure de sodium 0,9 g Monooléate de polyoxyéthylène sorbitan 0,4 g "'étabisulfite de sodium 0,1 g pHydroxybenzoate de méthyle 0,18 g p-Hydroxybenzoate de propyle 0,02 g Eau distillée pour injection 100 ml On dissout le p-hydroxybenzoate de méthyle, le p-hy- droxybenzoate de propyle, le chlorure de sodium et le méta- hisulfite de sodium prescrits ci-dessus dans environ une moitié de la quantité d'eau distillée, à 801 C en agitant. On refroidit la solution obtenue à 40 QC et on dissout successivement dans cette solution le b-( 4-benzyl-1-pipéra- zinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyryle, le oolyéthylène glycol et le monooléate de polyoxyéthylène sorbitan; On ajoute ensuite à cette solution de l'eau distillée pour injection jusqu'au volume final prescrit et on stérilise par filtration dans des conditions stériles avec un papier filtre approprié On introduit un ml de la solution obte- nue par ampoule pour obtenir des préparations pour injec- tion. On détermine les activités pharmacologiques des com- posés de formule ( 1) selon l'invention par des rthodes d'essai expliquées ci-dessous avec les résultats obtenus. Composés utilisés dans les essais: N du composé Nom du composé 1 6-( 1-pipérazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarba- styryle 2 6-l 4-( 2-phénoxyéthyl)-1-pipérazinylcarbony 17- 3,4-dihydrocarbostyryle 3 Monochlorhydrate de 6-l 4-( 2-cyanoéthyl)-l- pipérazinylcarbony 17-3,4-dihydrocarbottyryle 4 6-( 4-méthyl-1-pipérazinylcarbonyl)-3,4- dihydrocarbostyryle 6-f 4-( 3,4-diméthoxybenzbyl)-1-pipérazinyl- carbonyl J-3,4-dihydrocarbostyryle 6 - NO du composé 1 O 1 O 1 1 15 20 Norn du compos 6- 4-( 4-cyanobenzoyl-)-l-pipérazinylcarbony 17- 3,4-dihydrocarbostyryle 6-Z-4-( 4-méthoxybenzoyl)-l-oipérazinylcarbony 11- *3,4-dihydrocarbastyryle 6-Z-4-( 3-chlorabenzoyl)-i-pipérazinylcarbonyl 7- 3,4-dihydrocarbostyryle 6-Z-4-( 3,4-dichlorobenzoyl)-l-piperazinylcar- bonyl,7-3,4-dihydrocarbostyryle 6-,C 4-( 4-nitrabanzayl)-l-pipérazinycarbony 17- 3,4-dihydrocarbastyryle 6-'4-( 4-méthylbenzoyl)-l-pip 4-r azinylcarbonyl-7- 3,4-dihydtocarbostyryle' 6-( 4-éthoxycarbonyl-1-pipérazinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbastyryle 6-( 4-furayl-1-pipéxazinylcarbonyl)-3,4 dihy- drocarbastyryle Monochlorhydrat-6 de 6-( 4-benzyl-l-pipérazinyl- carbonyl)-3,4-dihydrocarbastyryle 6-Lr 4-( 4-méthylbenzyl)-l-pipérazinylcarbony 17- 3,4-dihydrocarbostyryle Monochlorhydrate de 6-1-4-( 4-méthoxybenzyl)-l- pipgrazinylcarbonyl 7-3,4-dihydrocarbostyryle Monochlorhydxate de 6-,r 4-( 4-chlorôbenzyl)-l- pipérazinylcaxbonyl-3,4-dihydrocarbastyryle Monochlorhydrate de 6-lr 4-( 3,4-diméthoxybenzyl)- 1-pipérazinylcarbonyl-1-3,4-dihydrocarbostyryle Monochlorhydrate de 6-zr 4-( 4-nitrabanzyl-1- pipérazinylcarbony /-3,4-dihydrocarbostyryle 6-Z-N-méthyl-N-( 4-méthoxybenzvl)carbamoyl,7- 3,4-dihydrocarbostyxyle 6-a-m-4thyl-N-( 3,4-méthylènedioxybenzyl)- carbamay V-3,4-dihydrocarbastyxyle 6-Z'N-méthyl-N-( 4-chlorabonzyl)carbamoyl-7- 3 _,4-dihydrocarbostyxyle 128 18 57-. N O du composé 27 31 33 Nom du composé Amrirnone: lr 3-amino-5-( 4-pyridinyl)-2-(H)- py rid inon EL Monochlorhydrate de 6-l-4-( 2-phénoxyéthyl)-l - pipérazinylcarbonylj 7-carbostyryle Monochlorhydrate de 6-1-4-( 3-phénylpropyl)-1 l- pipé raz iny lc arb onyi/-c arb osty ryle 6-l-4- 3,4-dihydrocarbostyryle Dobutamine: 3,4-dih-ydroxy-N-Z-3-( 4-hydroxyphé- nyl)-1 l-méthylpropy J 1 phényléthylamnine Monochlorhydrate de 6-f 4-( 4-chlorobanzyl)-l - pipérazinylcarbonyli-caxbostyryle Monochlorhydrate 1/2 -hydraté de 6-/54-( 3-ban- zoylpropyl)-l-pipérazinylcarbonyll 7-3,4-di hydrocarbostyryle Monochlorhydrate 1/2 -hydraté de 6-f 4- hydroxybenzoyl)méthyl-1 -pipérazinylcarbonyll 7- 3,4-dihydrocarbostyryle 6-( 4-propyl- 11-pipérazinylcarbonyl)-3,4-dihydro- carbostyryle Monochlorhydrate 1/2 -hydraté de 6-/-4- chlorobenzoyl >méthyl-1 -pipérazinylcarbonyll 7- 3,4-dihydrocarbostyryle 6-( 4-isopentyl-1-pipérazinylcarbonyl)-3,4- dihydrocarbostyxyle Monochiaihydrate de 6-l 4-( 4-méthylthiobenzyl)-1-l pipérazinylcarbonyl 7-3, 4-dihydrocaxbostyryle Monochlorhydrate de 6-l-4-( 3,4,5-triméthoxyben- zyl)-l-pipérazinylcarbonyll 7-3,4-dihydrocarbo- s tyry le 6-(-4- 3,4-dihydrocarbostyryle Monochlorhydrate 3/2 hydraté de 6-E 4 ( 4-acétyl- aminobenzyl)-l -pipér&zinylcarbonyl_ 7-3,4-dihydro- carbastyryle 58 - Nom du comnosé Monochlorhydrate 1/2 -hydraté de 6-( 4-isabutyl- 1-pipérazinylcarbonyl)carbostyryle Monochloxhydxate de 6-,r 444-méthylbenzoylméthyl. 1-pipéxazinylcarbonylj-3,4-dihydrocarbastyryle Monochlorhydrate de 6-( 4-cyclahexylméthyl-1- pipérazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyryle Monochloxhydrate de 6-( 4-isobutyl-1-pipérazi- nylcarbonyl)-3,4-dihydxocarbostyryle Monochloxhydrate de 6-( 4-propargyl-1-pipérazi- nylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbastyryle Monochloxhydxate de 6-1 '4-( 4-méthoxybanzoyi)- méthyl-1-pipérazinylcarbonylj-3,4-dihydro- carbastyryle Monochloxhydrate de 6-( 4-n-hexyl-1-pipéia-zinyl- carbonyl)-3,4-dihydrocarbostyryle 1 "méthyl-6-( 4-benzyl-1-pipérazinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyryle Monochloxhydrate de'6-( 4-allyl-1-pipérazinyl carbonyl)-3,4-dihydrocarbostyxyle Monochlorhydrate de 1-propargyl-6-tr 4-( 2-ph 6 no- xyé thyl)-l-pipérazinylcarbonylj 7-3,4-dihydrô- carbostyxyle Monochlorhydrate de 1-banzyl-6-,C 4-2-phénoxy- éthyl)-l-pipérazinylcarbony 17-3,4-dihydra- cambostyryle Monochlorhydrate de 1-allyl-6-'4-( 2-4 hénoxy- éthyl)-l-pipéTazinylcarbonyl,7-3,4-dihydxo- carbostyxyle Dihydrate de 6-,r 4-( 2-hydroxygthyl)-l-pipéiazi- nylcarbony 17-3,4-dihydrocarbostyxyle 6-(l-pipéridylcarbonyl)-3,4dihydrocarbostyryle 6-( 4-méthyl-1-pipéridylcarbonyl)-3,4-dihydro- carbostyryle 1/2 hydrate de 6-( 4-benzvl-1-pipéridylcarbonyl)-3,4- djhvdrocarbcstyryle NO du composé 42 44 50 NI, du Nom du ccmoosé 54 6-(l-pyrrolidylcarbonyi)- 1,4-dihydrocarba- styryle ilcncchlorhydrate de 6- 4-î-( 2-chlorophénoxy)- prcpyl/-l-pip,-razinvlcarbonyli-3,4-dihydro- carbzstyryle 56 Monochlorhydrate de 6-e 4-Z-2-( 4-m-z 4thoxyphénoxy)- éthyl, -1-pip mazinylcarbonyrj-3,4-dihydrocarbo- styryle 57 Monochlorhydrate de 6-'4-/-2-( 3,4-mèthylènedio- il xyphénoxy)gthyl -1-pipérazinylcarbonyl-3,4- d-4 hyo=oc 3 rbastyryle 58 Monochlorhydrate monohydraté de 6-/-( 5-banzcylpntyl)-l-p 4-D-,-eraz 4-nylcarbonyl /- 3,4-dihydroc 3 rbostyryle 59 Monochlorhydrate 1/2-hydraté de 6-14-J-3-( 3,4- dim,-thoxvbenzoyl)propyl/-l-pipérazinylcarbonylil- 3,4-dihydrocarbostyryle 60 6-1 -( 3-chlorocinnamoyl)-pipéxazinylcarbonyl,7- 3,4-dihydrocarbostyryle 1 1/4 hydraté 61 6-i-4-( 3,4,1 -tziméthoxycinnamoyl)-i-pipérazi- nylcarbonyl/-3,4-dihydrocarbostyryle 62 Monochlorhyiralle 1/2 -hydraté de 6-'4-( 2- acétyloxypropyl)-l-pipérazinylcarbony 17-3,4- dihydrocarbostyryle - 63 Monochlorhydrate 1/2 hydraté de 5 ( 4-isobutyl- 1-pipérazinylcarbonyl) carbostyryle 64 Monochlorhydrate de 7-( 4-benzyl-1-pipérazinyl- carbonyl)-3,4-dihydrocarbostyryle Monochlorhydrate de 8-, 4 ( 3-phénylpropyl)-l- pipéraziiiylcarbony-/ 3,4-dihvdrocarbostyryle 6 c 66 Monochlorhydrate de 6-( 4-éthnox-vcarbonylr ethy 1 i-1- pipérazinylcarbonyl) -3,4 -didyd racarbosty Iryle 67 6-/( 4 ( 2-éthoxycarboryléthiyl) -l-, i Dérazi 4 nyl- carbonyl/ 3, 4-dihydrocarbostyryl-e 68 6-f/4 ( 2-chloropropyl) -lpipérazinyloarbonylj- 3, 4-dihydrocarbostyryle 69 6 ( 4-méthanesulfonyl-1-pipérazin-ylcarbonyl) - 3,4 -dihydrocarbos tyryle 6 ( 4-formyl-1-pipérazinvicarbonyl) -3, 4-dihy- drocarbostyryle 71 6-L'4-L-2 4-acétylaminobenzoyl) éthyi 7/-l-pi Déra- rizinylcarbonyl-3,4-dihydrocarbostvryle 72 6-/-4 ( 4-méthoxyphényl) étl ira zinylcarbonyl-/-3, 4-d L iyarocarbostyryle Essai pharmacolo 4 ioue i On a anesthésié des ch-iens btardsadultes de l'un ou 1 '-autre sexe, pesant de 8 à 13 kg, avec du pentobarbi 4 tai 1 sodique à raison de 30 mg/kg 1 par admninis-traticn intravei- neuse Après une autre Èdministrat 2 icn intraveineuse d'h=-pa- rifle -sodique à -aison de i Ofl U/k -, 'on a sacrifié les chiens de l'essai par saignt 2 e On a excise le coeur des chie-ns et on les a plongés imnnidiatement dans une solutio 4 n de Locke, puis on a relié l'artàre ccrona-ir E gauche 'O l'ar- tàura du système at-rionecteur au moyen d'une canule- et on a. soigneusement isolé l'oreillette droite. On a de nouveau anesthésié des chiens bâtards adultes donneurs de l'un ou l'autre sexe, pesant de 18 à 27 kg, avec du pentobarbital sodique à raison de 30 mg/kg,par administration intraveineuse, puis on a traité par une administration intraveineuse d'héparine sodique à raison de 1 000 U/kg. On a perfusé l'oreillette droite mentionnée ci-dsssus avec le sang provenant de l'artère carotide du chien dcnneur au moyen d'une pompe péristaltique On a maintenu la pression de perfusion à une valeur constante de 1 00 mm de Hg On a mesuré le mouvement de l'oreillette droite au moyen d'un transducteur à déplacement forcé sous une contrainte statique de 2 g On a mesuré le débit du sang dans les artères coro- naires au moyen d'un compteur électromagnétique Toutes les données étaient enregistrées sur un enregistreur à encre. (Cette méthode d'essai est rapportée dans un article écrit par Chiba et al,"Japan Journal of Pharmacology 25, 433-439, ( 1975), Naunyn-Schmiedberg's Arch Pharmacology 289, 315- 325 ( 1975)). On a injecté dans l'artère une solution contenant un composé à essayerau moyen du tube de caoutchouc fixé ferme- ment à la canule, cette quantité atteignait de 10 à 30 il. L'action inotrope positive du composé à essayer est 23 exprimée en pourcentage de la contrainte développée avant et après l'injection du composé L'action du composé sur le débit sanguin dans l'artère coronaire est exprimée en valeur absolue (ml/minute),mesurée depuis la période précé- dant l'injection du composé. 251281 la Les résultats sont rapportés dans ci-après. les Tableaux i et 2 Dosage U Mo le 1 1 Mo le 300 N mole i) moile 11 mol e 300 N molea 300 N mole 300 N moila 300 N mole N mole 300 N mole 1 jimole i U mole i U mole 1 U mole 1 U mole 1 U mole 1 U mole TABLEAU i Modifica -ion de la contraction du muscla auri- cula ire 11, 7-5 l 65,0 24 3 63,2 21,> 4 ,5 2 > 4 ,,5 23, 2 ,0 O ,0 1 > 45,5 96,2 132,0 68,o l'> 4, 6 Modification du débit sanguin dans 1 tartèie coronaire 1 ml/mi-nute > 4 1,5 i 2,5 1, 5 1, 5 2,5 NI du composé > 4 il 1 > 4 12818 63- TABLEAU 1 (suite) Modification de la contraction j du du muscle auri- com'rposé Dosace culaire 1 _ _ _ _ u m_ 7; (" l 'l 7-1 TABLEAU 2 Modification de la contraction du muscle auri- Dosage culaire 500 N mole -? 30U 1 oe )COn O _ 2 b 2 I'2) CO N mzle 1 u mole 42 o 42,0 53,5 58,3 Modification du débit sanguin dans l'artère coronaire 2, 3 m i:nn È e -/ inute 1,5 1,5 lf 5 Essai pharmacolooioue 2 On a anesthésié des chiens bâtards de l'un ou l'autre sexe pesant de 9 à 15 kg avec du pentobarbital sodique, d'abord avec une dose de 30 mg/kg par uoie intraveineuse, puis avec une dose de 4 mg/kg/h par voie intraveineuse en utilisant une pompe à perfusion On a fait respirer aux animaux de l'air ambiant dans un volume respiratoire de ml/kg à un taux de 18 battements/minute en utilisant un appareil à respirer On a incisé la poitrine selon une ligne médiane et on a mis le coeur en suspension dans la gouttière péricardiqueo On a mesuré la force de contraction du myoc:rde au moyen d'une crosse de jauge de contrainte de type lalton- Srcdie suturée sur le ventricule gauche On a mesuré la pression du sang syst mique à partir de l'artère fémorale gauche au moyen d'un transducteur de pression Toutes les données ont été enregistrées sur un oraphique au moyen d'un enregistreur rectiligne. N du cormoosé 64- On a injecté un ccmposé à essayer dans la veine -'mo- rale -3 uche. Les effets inotropes des composés sont exprimés en pcurcentage de la contrainte développe -avant l'injection du composé. L'effet du composé sur la pression sanguine (mm de Hg) est exprime comme la différence entre les valeurs avant et après l'njection du composé. Les résultats sont rapportés dans le Tableau 3 ci-après. TABLEAU 3 Modification de Pression sanguine la contraction du (mm de Hg) NP du Dosage ventricule gauche Diastole Systole composé (mg/kg) (%) 24 1 74,4 -52 -34 1 296 2 -24 26 1 17,9 -20 -1 14 1 40,5 36 -22 2 I 20,0 -,8 44 -1 _ O O -44 -' 27 0,0 O 83,9 -30 32 Essai pharmacoloqique 3 On a anesthésié des chiens bâtards adultes de l'un ou l'autre sexe, pesant de 8 à 13 kg, avec du pentobarbital scdique à une dose de 30 mg/kg par administration intravei- neuse Après une autre administration intraveineuse d'hépa- rine sodique à une dose de 1 000 U/kg, on a sacrifié les chiens parsaignée On a excisé le coeur des chiens et la préparetion consistait essentiellement en le muscle:papil- laire antérieur excisé avec le septum ventriculaire; on a places cette préparation dans une solution de Tyrode froide. On a placé la préparation dans une chemise d'eau en verre maintenue à environ 38 C et Far l'arthreseptale antérieure canu- lée, on y a fait circuler du sang provenant d'un chien donneur,sous une pressicn constante de 100 mm de Hg Les ciens utilisés comme dznneurs pesaient de 18 à 27 kg et - étaient anesthésiés avec du pentobarbital sodique à une dose de 30 mg/kg par administration intraveineuse, puis traités par administration intraveineuse d'héparine sodi- que à une dose de 1 000 U/kg Le muscle papillaire éait soumis à une impulsion rectangulaire d'environ 1,5 fois la tension de seuil ( 0,5-3 volts), pendant 5 secondes à un taux fixe de 120 battements/minute au moyen d'électrodes d'entraînement bipolaires La ccntrainte déveloprée par muscle papillaire était mesurée au moyen d'un transducteur à jauge de contrainte Le muscle était chargé avec un poids d'environ 1,5 g Le débit sanguin à travers l'artère sep- tale antérieure était mesurée par un compteur électromagné- tique La contrainte développée et le débit sanguin étaient enregistrés sur des graphiques avec un enregistreur rectili- gne à encre (Les détails de cette méthode d'essai sont rapportés dans un article de Endoh et Hashimoto, "American Journal of Physiology, 215, 14591463 ( 19701 ") On a injecté un composé à essayer dans l'artère en une quantité de 10 à 30 pl en 4 secondes. Les effets inotropes des composés sont exprimés en pourcentage de la contrainte développée avant l'injection du composé. L'effet du composé sur le débit sanguin est exprimé comme la différence (ml/minute) des valeurs avant et après l'injection du composé. Les résultats sont rapportés dans le Tableau 4 ci-après. Dosaue 1 I U mole 1 lu mole 300 N mole 300 N mole 1 Ui mole 1 umole 1 u I mole lup mole 1 U mole i U mole 1 u mole lu mole i;U mole 1 U mole 1 1 U mole J 1 U mole I U mole 1 U mole 1 U mole 1 U mole 1 u ro le 1 U mio le 1 U mo le -U Lt D Ce 66- TABLEAU 4 Modification de la contraction du muscle artériel 93, 9 73,9 , 6 14, 3 114, 5 28 P 6 51,1 18,i 12 i'4 9 16,7 ,05 1 -' Modification du débit sanguin dans l'artère coronaire 6,5 ,5 3; 5- ml/minute 2, 5 1, 5 2,5 3,5 2,5 3 r 5 3 i 5 3, 5 2,5 3 Z Y' du c omposé 46 'O N O du Composé z 4 r 6 7 z O Dosage i fi mole 1 y(urole I vroie 300 I 3 mole 1 /U mole i Ip mole i PT mole 1 Ji mole i Ji mole 1 JJ mole 300 /3 mole i I 3 mole i /3 mole 3 jmole i /3 mole 1 /3 mole 1 13 mole i IJ mole i)J mole 3 /3 mole 67 - TABLEAU 4 (sui"-=) Modification de la contraction Modification du du muscle débit sanguin -dans artériel l'artère coronaire 8,0 % ,6 % 39,5 % ,4 % 28,6 % 46,8 % 13,5 % 13,2 % ,5 % ,0 % 12,5 % 48,0 % 8,3 % % 9,0 % 6,6 % 11,8 % *,0 % 31,8 % % 0, 5 ml/minute 1, 5 mil/minute 2,5 ml/minute 1,0 ml/n-inute 0,5 ml/minute, 1, 5 ml/minute, 4 ml/minute 3,5 ml/minute 3,8 ml/minute 1,5 ml/minute 1,0 ml/minute 3, 5 ml /minute 1, 9 ml/minute 0, 9 ml/minute 0, 6 ml/minute 1,2 ml/miinute_ 4, 1 ml/minute -68- TABLEAU 4 (suite) Modification de la contraction Modification du N du du muscle débit sanguin dans Composé Dosage artériel l'artère coronaire 3 p mole 10 % 71 3 mole 19,4 % - 72 1 p mole 20,8 % 5,5 ml/minute 23 a 1 p mole 54,8 % 13 L'invention est maintenant illustrée plus spécifique- ment par les exemples suivants dans lesquels la-préparation des composés à utiliser comme matériaux c départ est indi- quée dans les "Exemples de réf Crence" et la préparation des composés de l'invention est indiquée dans les "Exemples". Exemple de référence 1 On met 50 g d 3 chlorure de 6-(v -pyridiniumacétyl)- 3,4-dihydrocarbostyryle et 50 g d'hydroxyde de sodium en suspension dans 1 litre d'eau et on agite la-suspension entre 9 U et 1001 C pendant 3 heures Lorsque la réaction est terminée, on ajoute une certaine quantité d'acide chloxhy- crique concentré au mélange réactionnel pour que ce dernier ait une valeur de p H d'environ 2 de manière à précipiter des cristaux, puis on recueille les cristaux par filtration. On recriszallise dans le diméthylformamide pour obtenir 69- 19,1 g de 6-carboxy-3,4-dihydrocarbostyryle, Point de fusion: plus de 300 'C Cristaux pulvérulents jaune pâle. Exemple de référence 2 Cn met 10 g de 6-c 3 rboxy-3,4-dihydrocarbostyryle et 6,0 g de N-hydroxysuccinimide en suspension dans 200 ml de dioxane On ajoute goutte à goutte à la suspension une solu- tion de 12,4 g de dichlorohexylcarbodiimide dans 50 ml de dioxane, en agilnt avec refroidissement dans la glace On chauffe le mélange réactionnel à 90 C pendant 4 heures. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante,puis on sépare par fil- tration les cristaux précipités et on concentre la liqueur- mère par distillation On recristallise le résidu dans du diméthylformamide-éthanol pour obtenir 10, g de 3,4-dihydro- carbostyryl-6-carboxylate de succinimide Point de fusion: 234,5 2360 C. Cristaux incolores, ayant l'aspect d'écailles. Exemple de référence 3 On dissout 15,1 g de 6-acétyl-3,4dihydrocarbostyryle dans 100 ml d'acide acétique et on maintient la solution à une température de 35 à 40 C- A la solution ci-dessus, on ajoute goutte à goutte en 3,5 heures, en agitant, 10 ml d'acide acétique contenant 11,2 ml de brome On laisse le mélange réactionnel au repos pendant une nuit et on recueille par filtration les cristaux précipités dans le mélange, puis on lave avec une faible quantité d'acide acétique On traite les cristaux ainsi obtenus avec du charbon actif en utilisant l'éthanol comme solvant On recristallise dans l'éthanol pour obtenir 19,5 g de 6-dibromoacétyl-3,4-dihydrocarbostyryle sous la forme de cristaux jaune pâle aciculaires. Point de fusion: 168 1690 C. Exemple de référence 4 On dissout 26 g d'hydroxyde de sodium dans 250 ml d'eau, puis à une température de 90 à 100 C et en agitant on ajoute 35 g de 6-dibromoacétyl-3,4-dihydroc 3 rbostyryle et on laisse réagir pend-nt 3 heures Lorsque la éaction est terminée, - on refroidit le mélange réactionnel et on sépare par filtra- tion les substances insolubles formées dans le mélange On acidifie la liqueur mère avec de l'acide chlorhydrique con- centré et on recueille les cristaux précipités par filtra- tion, puis on lave avec de l'eau On recristallise deux fois dans l'éthanol les cristaux ainsi obtenus,de manière à obtenir 10,5 g de 6carboxy-3,4-dihydroc-rbostyryle sous la forme de cristaux amorphes jaune pâle Point de fusion: 324,5-3270 C (décomposition). Exemple de référence 5 On met 60 g de 6-( 4 -chloroacétyl)carbostyryle en sus- pengion dans 500 g de pyridine et on agite pendant 2 heures à 80 90 C, puis on agite la suspension pendant 1 heure en refroidissant dans de la glace On recueille par filtration les cristaux ainsi précipités et on recristallise dans le méthanol afin d'obtenir 70 g de chlorure de 6-(x -pyridi- niumacétyl)carbostyryle 1/2 -hydraté sous la forme de cris- taux incolores aciculaires. Point de fusion: plus de 300 C. Exemple de référence 6 On dissout 69,7 g de chlorure de 6-(o(-pyridiniumacétyl)- carbostyryle et 65 g d'hydroxyde de sodium dans 0,6 litre d'eay, puis on agite à une température de 60 700 C pendant 3 heures En refroidissant dans la glace, on ajoute au mélange réactionnel de l'acide chlorhydrique concentré de façon que le p H du mélange réactimnnel ait une valeur proche de 2 On recueille les cristaux précipités par filtration et on recristallise dans le diméthylformamide de manière à obte- nir 41,4 g de 6-carboxycarbostyryle Cristaux pulvérulents brun clair Point de fusion: plus de 3000 C. Exemple de référence 7 On met 100 g d'acide m-aminobenzoique en suspension dans 1 litre d'éther diéthylique, et en agitant à la tempé- rature ambiante on ajoute goutte à goutte 44,6 g de chlorure -éthoxyacrylique On chauffe ensuite le mélange réaction- nel à 401 C pendant 5 heures, Lorsque la Faction est terminée, 71 - on recueille-la substance précipitée par filtration et on lave trois fois avec de l'eau, puis on sèche et on recris- tallise dans le méthanol de manière à obtenir 60 g de m-carboxy-N-(U éthoxyacryloyl)aniline Cristaux incolores analogues à du coton Point de fusion: 200,5 202 C. Exemple de référence 8 A 80 ml d'acide sulfurique concentré, on ajoute 8 g de m-carboxy-N-( -éthoxyacryloyl)aniline et on agite à la température ambiante pendant 2 heures, puis à 50 WC pendant 1 heure On verse le mélange iéactionnel dans de la glace et on ajust E le p H à 3 4 par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 10 N On recueille les cristaux préci- pités par filtration et on lave avec de l'eau,on recristal- lise dans le diméthylformamide de manière à obtenir 4,26 g de 5-carboxycarbostyryle Cristaux pulvérulents jaune pâle. point de fusion: plus de 320 C. RMN (DMSO): 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,40 7,80 (m, 3 H), 8,69 (d, J = 9,5 Hz, 1 H) Exemple de référ 2 nce 9 On refroidit à O O C un mélange de 50 g de 3-phénylpro- pionate de méthyle, 51,6 g de chlorure de chloroacétyle et 250 ml de dichlorométhane Puis en agitant entre O et 10 C, on ajoute lentement 122 g de chlorure d'aluminium, on agite encore pendant 2 heures à la température ambiante et on laisse au repos pend=nt une nuit On verse le mélange réac- tionnel dans de l'acide chlorhydrique concentré refroidi dans de la glace et on extrait avec du chloroforme, on lave ensuite la couche chloroformique avec de l'eau, on sèche et on chasse le chloroforme par distillation de manière à obtenir un résidu qu'on cristallise dans de l'éther iso- propylique On recueille les cristaux par filtration et on recristallise dans l'éthanol afin d'obtenir 53,4 g de 3-( 4-chloroacétylphényl)propionate de méthyle Cristaux aciculaires incolores Point de fusion: 90 92 C. Exemple de référence 10 On dissout 36,26 g de 3-( 4-chloroacétylphényl)-pro- -72- pionate de méthyle dans 3 GL ml d'acide sulfurique concentré, puis en refroidissant dans la glace et en agitant on ajoute ,9 g d'acide nitrique fumant (d = 1,52) On agite a 18 mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures, puis on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on extrait avec du chloroforme On lave la couche chloroformique avec de l'eau et on sèche, puis on chasse le chloroforme par distillation On traite le r ésidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice et on cristal- lise par addition d'éther On recueille les cristaux par filtration et on recristallise dans le méthanol de manière à obtenir 26,7 g de 3-( 4carboxy -2-nitrophényl)-propionate de méthyle Cristaux prismatiques jaune pâle Point de fusion; 122 C. Exemple de référence 11 On mélange ensemble 5 g de 3-( 4-carboxy-2-nitrophényl)- propionate de méthyle, 8,87 ml d'une solution méthanolique d'hydroxyde de sodium 2,226 N, 100 ml de méthanol et 1 g de palladium-carbone à 5 % (contenant 50 % d'eau), puis on réduit le mélange par voie catalytique à une température nor- male et sous une pression normale On sépare le catalyseur par filtration et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré à la liqueur mère de manière à ajuster le p H à une valeur voisine de 1, puis on recueille les cristaux formés par filtration, on recristallise dans le méthanol de manière à obtenir 3,62 g de 6-carboxy -3,4-dihydrocarbostyryle Cris- taux incolores aciculaires Point de fusion: plus de 320 C. RMN (DMSO): = 2,33 2,60 (m, 2 H), 2,77 3,05 (m, 2 H), 7,21 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 7,38 -7,53 fm, 2 H), 10,15 (s, 1 H). Exemple de réf rence 12 A une solution contenant 467 g de chlorure de chloro- acétyle dans 4 LG ml de dichlorométhane, on ajoute par tiers en 3 fois 735 g de chlorure d'aluminium, en dessous de 30 C en agitant, puis en agitant à la même température on ajoute g de carbostyryle au mélange On porte le mélange réac- 73 - tionnel au reflux pendant 6 heures Lorsque la réacticn est terminée, on verse le mélange éactionnel dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré et on recueille les cristaux formés par filtration, puis on lave avec de l'eau de manière à obtenir 153 g de 6chloroecétylcarbostyryle. On concentre la liqueur mère à sec et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice On recristallise dans le méthanol afin d'obtenir 35,41 g de 8- chloroacétyl-carbostyryle Cristaux aciculaires jaune pale. Point de fusion: 177,5 179 C. Exemple de référence 13 On mélange 30 g de 8-chloroacétylcarbostyryle avec 300 ml de pyridine et on agite en chauffant à 80 9 O C pendant 2,5 heures On refroidit le mélange réactionnelcdns de la glace et on recueille les cristaux formés par filtration, puis on lave avec de l'éther On recristallise dans le métha- nol de manière à obtenir 40,85 g de chlorure de 8-(s Wpgridi- niumacétyl)carbostyryle 1/2-hydraté Cristaux aciculaires incolores Point de fusion: 261,5 264,0 C (décomposition). Exemple de référence 14 On mélange ensemble 32 g de chlorure de 8-(o -pyridini- umacétyl)carbostyryle, 300 ml d'eau et 32 g d'hydroxyde de sodium et on agite le mélange à 80 90 s C pendant 5 heures. On traite le mélange réactionnel avec du charbon actif et à la liqueur mère on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré pour ajuster le p H vers 3 4 On recueille les cristaux formés par filtration, on recristallise dans le méthanol- chloroforme de manière à obtenir 20,17 g de 8-carboxycarbo- styryle Cristaux aciculaires incolores Point d e fusion: plus de 320 C. RMN (DM 50): = 6,57 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,94 (d,d, J = 5,0 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 9,5 Hz, IH), 8,14 (d,d, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, 1 H). Exemple 1 On dissout 3,5 g de 6-carboxy-3,4-dihydrocarbostyryle 74 - dans 30 ml de diméthylformaraide, puis on ajoute à la solution 2,4 g de triéthylamine En refroidissant dans la glace et en agitant, on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel 2,75 g de chloroformlate d'isobutyle et on agite pendant 30 minutes A la température ambiante et en agitant, on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel 3,19 g de N-méthyl-N- ( 4-méthoxy)benzylamine, puis on agite pendant 5 heures On concentre le mélange réactionnel jusqu'à siccité et on ex- trait avec du chloroforme et une solution aqueuse d'hydro- xyde de sodium 1 N On lave la couche chloroformique avec de l'eau, et après avoir séché la couche chloroformique on ajoute de l'éther au résidu, puis on recueille les cristaux ainsi formés par filtration On recristallise dans le méthanol de manière à obtenir 1,84 g de 6-L-méthyl-N-( 4-méthoxybenzyl)- carbamoyll-3,4-dihydrocarbostyryle sous la forme de cristaux aciculaire incolores Point de fusion: -144,5 146, 5 C. Exemple 2 Par un procédé semblable à celui de l'exemple 1, on obtient les composés suivants: le 6-N-méthyl-N-( 3,4-méthylnedioxybenzyl)-carbamoyll- 3,4-dihydrocarbostyryle, cristaux prismatiques incolores (dans l'éthanol); point de fusion: 170 171 C le 6-lN-méthyl-N-( 4-chlorobenzyl)carbamoy 17-3,4-dihydro- carbostyryle, cristaux prismatiques incolores (dans l'éthanol); point de fusion: 171,5 172,5 C. Exemple 3 On dissout 127 mg de 3,4-dihydrocarbostyryl-6-carboxylate de succinimide et 39 mg de diéthanolamine dans 2 ml de dimé- thylformamide et on agite pendant 24 heures On ajoute de l'eau au mélange réacticnnel et on extrait avec du chloroforme, puis on lave la couche chloroformique avec de l'eau puis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée Après avoir séché la couche chloroformique sur du sulfate de sodium anhydre, on chasse le chloroforme par distillation sous pression - réduite; au résidu ainsi obtenu on ajoute de l'acétone pour cristalliser le produit On obtient ainsi 48 mg de 6-(diétha- nolaminocarbonyl)-3,4-dihydrocarbostytyle Point de fusion; 131 1340 C. Exemple 4 A 2,2 g de 6-(diéthanolaminocarbonyl)-3,4-dihydrocar- bcstyryle, on ajcute 30 ml de chlorure de thionyle et on agite le mélan 7 e à la température ambiante pendant 5 heures, puis on concentre le mélange réactionnel par distillation- sous pression réduite et on ajoute 50 ml de benzène au ré- sidu On répète trois fois l'opération de concentration sous pression réduite et on obtient le 6-Vdi-( 2-chloroéthyle aminocarbonyl)-3,4dihydrocarbostyryle. Exemple 5 On dissout 1,0 g de 3,4-dihydrocarbostyryl-6-carbo- xylate de succinimide et 0,37 g de morpholine dans 2 ml de diméthylformamide et on agite pendant 3 heures On ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on extrait avec du chlo- roforme, puis on lave successivement la couche chlorofor- mique avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium saturée Après avoir séché la couche chloroformique avec du sulfate de sodium anhydre, on chasse le chloroforme par distillation sous pression réduite, on ajoute de l'acétone au résidu ainsi obtenu, de manière à cristalliser le produit. On obtient 150 mg de 6-morphclinocarbonyl-3,4-dihydrocarbo- styryle Cristaux granulaires incolores Point de fusion: 206 2071 C (dans l'éthanol). Exemple 6 On dissout 127 mg de 3,4-dihydrocarbostyryl-6-carbo- xylate de succinimide et 93 mg de benzylpipérazine dans 2 ml de diméthylformamide et on agite le mélange réactionnel pendant 24 heures On ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on extrait avec du chloroforme, on lave la couche chlo- roformique avec de l'eau et une solution aqueuse de chlo- rure de sodium saturée Après avoir séché la couche chlo- formique avec du sulfate de sodium anhydre, on chasse le 76- chloroforme par distillaticn sous pression réduite, puis au résidu ainsi obtenu on ajoute de l'acétone pour cristalliser le produit On recristallise dans l'éthanol de manière à obtenir 130 mg de 6-( 4-benzyl-1-pipérazinylcarbonyl)-3,4- dihydrocarbostyryle Cristaux aciculaires incolores Point de fusion: 198 20 G C, Par un procédé semblable à celui de l'exemple 6, on prépare les composés suivants des exemples 7 à 108. Exemple 7 Monochlorhydrate de 6-l 4-( 2-phénoxyéthyl)-1 -pipérazinyl- carbcnyll-1,4-dihydrocarbostyryle Cristaux aciculaires incolores Point de fusion: 271 274 C (décomposition)- Exemple 8 Monochlorhydrate de 6-l 4-( 2-cyanoéthyl)-1-pipérazinyl- carbonyl J-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux incolores analogues à des écailles Point de fusion: 240 243 C (décomposition) Exemple 9 6-( 1-pipérazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux incolores analogues à des #cailles Point de fusion: 211,5 213 C Exemple 10 Monochlorhydrate de 6-14-( 3,4-diméthoxybenzyl)-1 l-pipéra- zinylcarbonyll-3,4-dihydrocarbostyxyle Cristaux granulaires incolores Point de fusion: 240 2421 C (décomposition) Exemple 11 Monochlorhydrate de 6-l 4-( 4-méthylbenzyl)-1-pipérazinyl- carbony 17-2,3-dihydrocarbostyryle Cristaux incolores analogues à des écailles Point de fusion: 260 2831 C (décomposition) Exemple 12 Monochlorhydrate de 6-f 4-{ 3,4-dichlorobenzyl)-1-pipéra- zinylcarbonyl 7-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux incolores analogues à des écailles 12818 77 - Point de fusion: 284 2870 C (décomposition> Exemple 13 Mlonochlorhydrate de 6-lC 4-( 4 -méthoxybenzyl Y-1 -pipérazi- nylcarbonyll-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux aranulaires incolo:res Point de fusion: 262 2641 C (décomposition) Exemple 14 Monochiorhydrate de 6-l 4-( 4-chlorobenzyl)-1 l-pipérazinyl- carbonyll 7-3,4-dihydrocarbos tyryle Cristaux aciculaires incolores Point de fusion: plus de 3001 C Exemple 15 Monochlorhydrate 1/2 -hydraté de 6-l 4-( 4-nitrobanzyl)- i 1-pip Eérazinylcarbonyll-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux granulaires jaune pâle Point de fusion: 268 271 O C Exemple 16 k 6-l-4-( 3,4-diméthoxybenzoyl)-l -pipérazinylcarbonyll- 3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux granulaires incolores Point de fusion: 228 239,51 C Exemple 17 6-EC 4- dihydrocarbostyryle Cristaux aciculaires incolores Point de fusion: 294 2970 C Exemple 18 6-lr 4-( 4-méthoxybenzoyl) pipérazinylcarbonylj-3,4-. dihydrocarbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 247 2490 C Exemple 19 6-(C 4-( 3-chlorobenzoyl)-l-pipérazinylcarbonyll-3,4- dihydrocarbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 258, 5 2601 C -78 - Exemple 20 6-l-4-( 4-bromobenzoyl)-l-pipérazinylcarbonyl J-3,4- dihydrocarbostyr:yle Cristaux pulvérulents incolores Point de-fusion: 265, 5 267,501 C Exemple 21 6-l-4-( 3,4-dichlorobenzoyl)-l-pipérezinylcarbonyll-3,4- dihydrocaxbostyryle cristaux granulaires incolores Point de fusion: 265 2670 C (décomposition) 6-('4- 2890 C (décompositi En) Exemple 23 6-,lr 4 ( 4-méthylbenzoyl)-1 -pipé razinylc arbonyll-3,4- dihydrocarbostyryle Cristaux incolores analogues à chs écailles Point de fusion: 262 264,50 C Exemple 24 6-( 4-carbamoylméthyl-1 -pipérazinylcarbonyl)-3,4-dihydxo - carbostyryle Cristaux granulaires incolores Point de fusion: 243,5 2440 C Exemple 25 Monoiodhydrate de 6-( 4-méth-yl-l -pipérazinylcarcbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 258 259,50 C (décomposition) Exemple 26 6-f 4-f 14-chlorophényl)( carbonyl}-3,4-dihydrocarbostyryle 1/2 -hydraté Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 199 2020 C (décomposition) 79 - Exemple 27 6-l 4-(p-toluènesulfonyl)-1 ipérazinylcarbony 17-3,4- dihydrocarbostyryle Cristaux zranulaires incolores Point de fusion: 280 282 C Exemple 28 6-( 4-méthanesulfonyl-1-pipsrazinylcarbonyl)-3,4- dihydrocarbostyryle Cristaux aciculaires incolores Point de fusion: 115 116,5 C Exemple 29 6-( 4-éthoxycarbonyl- 11-pipérazinylcarbonyl)-3,4-dihydro- carbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 180 182 C Exemple 30 Monochlorhydrate de 6-( 4-n-hexyl-1-pipérazinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux incolores analogues à des écailles Point de fusion: 276 280 C (décomposition) Exemple 31 Monochlorhydrate de 6-( 4-cyclohexylméthyl-1-pipérazinyl- carbonyl)-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux incolores analogues àdcs écailles Point de fusion: plus de 300 C Exemple 32 Monochlorhydrate de 6-( 4-isobutyl-1-pipérazinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux incolores analogues à des écailles Point de fusion: 292 293,5 C (décomposition) Exemple 33 Monochlorhydrate de 6-( 4-allyl-1-pipérazinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux incolores analogues C des écailles Point de fusion: 235 2380 C (décomposition) Exemple 34 Monochlorhydrate de 6-( 4-propargyl-1-pipérazinylcarbonyl) 3,4dihydrocarbostyryle Cristaux coran Ulaires incolores Point de fusion: 240 2511 C (décomnpositicn) Exemple 35 Monochiorhydrate de 6-Z-4-( 4-rnhyîlï;thiobenzyl)-1-,i Dîérazi- nylcarbonyl 7-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux granulaires incolores Point de fusion: 264 2681 C (décomposition) Exemple 36 * Monochloxhydrate de 6-lC 4-( 3-phénoxypropyl) 1 -pipérazi- nylcarbonyij-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 151 1530 C (décomposition) Exemple 37 Monochlorhydrate de 6-f 4- carbonyl 7-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux pulvérulents-incolores Point de fusion: 254 2571 C ( d Iécomposition) Exemple 38 Monochlo rhydrate 1/2 -hydraté de 6-L 74-( 2-phényléthyl)-i- pipérazinylcarbonyll 7-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 269 2720 C (décomposition) Exemple 39 Monochlorhydrate 1/2 -hydraté de 6-,r 4-( 3-phé-noxypropyl)- i 1-pipérazinylcarbony Jj-3,4-dihydrocarboostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 257 2591 C (décomposition) Exemple 40 6-Ltr-( 4-aminobenzyl)-l -pipérazinylcarbonyl,7-3,4-dihydro- caibostyryle Cristaux granulaires incolores Point de fus-icn: 213,5 214, 50 C Exemple 41 Monochlorhydrate 3/2 hydraté de 6-Z 4- zyl)-1 l-pipérazinylcarbonyl_ 7-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 229 231,50 C Exemple 42- 6-/n-( 3,4,5-triméthoxybenzoyl)-l-pipérazinylcarbonylj 7- 3,4-dihyd:rocarbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 174 1760 C (décomposition) Exemple 43 1-méthyl-6- carbastyryle Cristaux incolores analogues à des écailles Point de fusion: 145 1460 C Exemple 44 Monochlorhydrate de 1-allyl-6-(C 4- ( 2-phénoxyéthyl)-l - pipérazinylcarbony J 7-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 239 2410 C Exemple 45 Monochlorhydrate de 1-benzyl 6-J'4-( 2-phénoxyéthyl)-1 l- pipérazinylcarbonyt 7-3,4-dihydrocarbo'styryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 261 2640 C Exemple 46 Monochlorhydxate de i 1-propargyl-6-E-4 ( 3-phénoxypropyl)>- i 1-pipérazinylcarbony J 7-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux pulvérulents jaune, pale Point de fusion: 137 1390 C (décomposition) Exemple 47 6-lC 4-( 2-4-furoyl)-1 l-pipérazinylcarbonyll 7-3,4-dihydro- carbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 181 163,500 C 2512-8 18 82 - Exemple 48 6 ( 4-formyl-1 -pipérazinylcarbonyl)1-3,4-di Lhydrocarbo styryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 198 20101 C (décomposition) Exemple 49 Monochlorhydrate de 6-t 4-( 3,4,5-triméthoxybenzyl)-l- pipérazinylcarbonyl_ 7-3,4-dihydrocarbos yryle Cristaux aciculaires incolores Point de fusion: 160 1640 C Exemple 50 6-l-4-( 3,4-méthylènedioxybenzoyl)-1 l-pipérazinylcarbonyll-7 3,4dihydrocarbostyr'yle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 251 2550 C (décomposition) Exemple 51 6-C 4 ( 2-hydroxyéthyl)-1 l-pipérazinylcarbonyll-3,4-dihydro- carbostyryle Cristaux rhombiques incolores Point de fusion: 277 2791 C (décomposition) Exemple 52 6-( 4-cyclohexyl-1 -pipérazinylcarbonyl)-3,4-dihydro- carbostyryle Cristaux aciculaires incolores Point de fusion: 170-172,50 C Exemple 53 Mônochlorhydrate de 6-l-4 ( 3, 4-irentthlèx)edio)xybenzyl) -1- pipérazinylcarbonyl J-3, 4-dihydrocarbostyryle Cristaux analogues à des écailles Point de fusion: 277-2790 C Exemple 54 6-( 1 l-pipéridylcarbonyl)-3,4-dihydrocaxbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 173 174 a C 83 5- Exemple 55 6-( 4-méthyl- 11-pipéfridylcarbcnyl)-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux rhombiquesincolores Point de fusion: 212 213,50 C Exemole 56 6 ( 4-benzyl-I 1-pipéridylcarbonyl)-3,4-dihydrocaxbosty- ryle 1/2 -hydraté Crist-aux pulvérulents incolores Point de fusion: 235 236 p 50 C Exemple 57 6 '- Exemple 58 Monochlorhydrate de 6-lC 4-( 4-phgnoxybutyl)-l-pipérazinyl- carbonyl,7-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux granulaires incolores Point de fusion: 2150 2520 C Exemple 59 Monochlorhydrate die 6-f 4-i Z- ( 3-chlorophénoxy)propyl 7-1- pipérazinylcarbony l-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux aciculaires incolores Point de fusion: 254 256,5 O C (décomposition) Exemple 60 Monochlorhydrate de 6-4 -l 3- 1 -pipérazinylcarbonyl-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 256 2581 C Exemple 61 Monochlorhydxate de 6-f 4-ZJ-( 4-méthylphénoxy)propyl-l-1- pipérazinylcarbonyl 3 3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux incolores analogues à des écailles Point de fusion: 265 266,50 C (décomposition) Exemple 62 Monochlorhydrte de 6- 4-L 2-( 4-méthoxyphénoxy)éthyll-7 pipérazinylcarbonyl-3,4-dihydrocarbostyryle 12818 84 - Cristaux aciculaires incolores Point de fusion: 270 2720 C (décomposition) Examole 63 Monochlorhydrate de 6- 4-E-2-( 3,4-méthylènedioxyphénoxy)- éthyi 7-1-pipérazinylcarbonylj-3,4 '-dihydrocarbostvryle Cristaux aciculaires incolores Point de fusion: 164 10660 C (décomposition) Exernole 64 M 1 onochlorhydrate de 6-14 2-( 1-pipérazinylcarbonyl -3,4-dihydrocarbostkyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 249 251,50 C Exemple 65 Monochlorhydrate 1/2-hydraté de 6-l 4-(benzoylméthyl)- 1 -pipérazinylcarbonyll 7-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 212 2150 C Exemple 66 Monochlorhydrate de 6 ú 4-l pipérazinylcarbonylj-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 266,5 26901 C (décomposition) Exemple 67 Monochlorhydrate 1/2 -hydraté de 6-I 4-e( 4-chlorobenzoy 11- méthy 17-1-pipérazinylcarbonyl}-3,4-dihydrocaxbostyryle Cristaux incolores analogues à des écailles Point de fusion: 242 245 O (décomposition) Exemple 68 Monochlorhydrate 1/2-hydratés de 6 _ 44-L( 3-chlorobenzol Z Ol méthy J 71-pipé:razinylcarbony 1}-3,4-dihydroca'rbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 143,5 1461 C (décomposition) Exemole 69 Monochlorhydrate de 6 4-Zl i 1-pipérazinylcarbonyl' -3,4-di-hydrocarbostyryle Cristaux pulvérulents incolores - Point de-fusion: 270 2720 C (décomposition) Exemple 70 Monochlorhydrate 1/2-hydraté de 6-14-E( 4-hydroxyban- zoyl)méthyl 7 ?-1 -pipérmazinylcarbony 1 l -3,4-dihydrocaxbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 162 1640 C Exemple 71 Monochlorhydrate de 6-l-4- nylcarbonyl 7-3,4-dihydrocarbostyryle 1 0 Cristaux incolores analogues à d es écailles Point de fusion: 205 2070 C (décomposition) Exemple 72 Monochlorhydrate 1/2 -hydraté de 61 '-i 4-( 3-benzoylpropyl)- 1 -pipérazinylcarbonyl 7-3,4 ?-dihydrocarbostyryle Cristaux aciculaires incolores Point de fusion: 241 242,50 C Exemple 73 Monochlorhydrate monohydraté de 6-i_-( 5-benzoylpentyl)- 1 -pipérazinylcarbony J 17-3, 4-dihydroycarbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 239 2420 C Exemple 74 Monochlorhydrate 1/2 -hydraté de 6-f 14-1 _ 3-( 4-éthyl- benzoyl)propy J 7-1 -pipérazinylcarbony 14-3,4-dihydrocarbosty- ryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 230 2330 C (décomposition) Exemple 75 Monochlorhydrate 1/2 -hydraté de 6 _f 4-Zj-( 4-chlorobsn- zoy 1)propyl 7-1-pipérazinylcarbonyl) 3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 238 2400 C Exemple 76 Monochlorhydrate 1/2-hydraté de 6 - 4-f 3-( 3,4-diméthoxy- benzoyl)propyll 7-1-pipérazinylcaxbonylj 3,4-dihydrocarbcsty- ryle 86- Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 225 2281 C Exemple 77 6 f 4-j 2 ( 4-méthylbanzoyl) éthyl-7-1 -pipé razinylcarbonyl'j- 3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux incolores analogues à cès écailles Point de fusion: 224,5 2260 C (décomposition) Exemple 78 Monochlorhydrate monohydraté de 6-{ 4-f_ 2-( 4-méthoxyben- zyl)éhyl J 1-pipérazinylcarbonyljï-3,4-dihydrocarbostyryl Cristaux rhomnbiquesincolores Point de fusion: 204 20501 C (dé-composition) Exemple 79 6-44-lr 2-( 4-acétylaminobenzoyl)éthy 12 '-1 l-pipérazinyl- i 5 carbonylj -3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 207 2090 C (décomposition) Exemple BO 6-Zl 4-( 3-chlorocirinamoyl)-2-pipérazinylcarbonylj 3,4- dihydrocarbostyryle, 1/4 hydraté Cristaux granulaires încolores Point de fusion: 239,5 241,51 C Exemple 51 6-l 4 ( 3,4,5-triméthoxycinnamoyl)-1-pipérazinylcarbonyll-7 3,4dihydrocarbostyryle Cristaux granulaires incolores Point de fusion: 251 2841 C Exemple 82 Monochlorhydrate 1/2 -hydraté de b-( 4-acétylméthyl-1- pipérazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux pulvérulents incolores -Point de fusion: 225 2271 C Exemple 83 6-j Z- dihydxocarbostyryle Cristaux incolores analogues à des écailles 87- Point de fusion: 156 157,500 C Exemple 84 Monochlorhydrate 1/2-hydraté de -Zl 4-( 2 -acétylpropyl)- 1 -pipérazinylcarbonyll 7-3,4-dihydrocsrbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 23 a, 2410 C (décomposition) Exemole 85 Monochlorhydxate de 6-14-LI,4,5-trimé-thoxybenzoyloxy)- propyll 7-l-pipérazinylcarbonyl Jf-3,4-dihydroc-xbcstyryle i O Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 220 2221 C (décomposition) Exemple 86 Monochlorhydrate de 6-i 4-L-2-( 3,4-diméthoxybenzoyloxy)- éthy L 7-2-pipérazinylcarbonyl>-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux rhombiques incolores Point de fusion: 240 2420 C (décomposition) Exemple 87 Monochlothydrate de 6-(l-pipérazinylcarbonyl)-carbo- styryle Cristaux granulaires incolores Point de fusion: plus de 3000 C Exemple 88 Monochlorhydrate mnonohydraté de 0-( 4-benzyl-1-pipéra- zinylcarbonyl)carbostyryle Cristaux granulaires incolores Point de fusion: plus de 30000 Exemple 89 6-1 r 4 ( 3-chlorobenzocyl) -l-pipéxazinylcarbonyll-carbo- styryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: plus de 30 CIC Exemple 90 Monochlorhydrate de 6-E-4-( 2-phénoxyéthyl)-l-pipérazinyl- carbony J 7-carbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 286 2890 C (déccmposition) 6 - Exemale 91 Monochlorhydirate de 6-( 4-( 3-phénylpropyl)-l 1-pipérazinyl- carbonyl-7-carbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 290 2931 C (décomposition) Exemole 92 Monochlorhydrate de 6-l-4-( 4-mét-hylbenzyl)-l -pipérazinyl- carbonyl_ 7-carbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: plus d e 3 O CDC Exemple 93 Monochorhydat 1/2 -hydraéd 6-4-isobutyl-1-pipé- razinylcarbonyl) carbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Po.int de fusion: plus de 3000 C Exemple 94 Monochlorhydrate 1/2 -hydraté de 6-Eir 4-( 3,4-dichloroben- zyl)-1 -pipérazinylcarbony Jj-carbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: plus de 3000 C Exemple 95 Monochlorhydrate de 6-(t 4-( 4-chlorobenzyl-1-pipérazinyj - carbonylj-carbostyxyle Cristaux aciculaires incolores Point de fusion: plus de 300 WC Exemple 96 Yninochlorhvdrate mncnhydraté de 5 ( 4-isobutvl-1-pip Dérazinylcarbonyl) carbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion; 251-2540 C (décomposition) Exemple 97 Monochlorhlrdrate de 5-LZ ( 2-phénoxyéthil) pi-pérazinyl- carbonyl J-carbos tyryle Cristaux Pulvfrulents incolores Point de fusion: 227-2290 C Exemple 98 J 5 ltochlohydrat 1/2 ydratéde 5-4 ( 2-benzovl thyl -1-pi?érazinyl- -69 - carbony V 7-carbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 181,5-1840 C Exemple 99 monochlorhydrate de 5-/4 ( 3 ph&nylpropyjl) -1-pipér Azinyl- carbony Vcarbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 226-228,50 C Exemple 100 i O Moohohdae 1/2 hydraté de 5-/4 ( 3,4-rnéthylènedioxybenzyl) - 1-o Dipérazinylcarbony Jl-carbostyryle Cristaux Dulvérulents incolores Point de fusion: 236-2390 C (décoampsition) Exemple i Oi i 5 6 ( 2-méthyl- 1-pipéri dl ca rbonyl)-3,4-dihydrocarbo- styryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 162 1640 C Exemple 102 5 nochlorhydrate de 7 ( 4-benzyl-1-pipérazinylcarbonyl) -3,4- dihydrocarbostyryle Cristaux rh Mb Eiques incolores Point de fusion: 2602620 C (décourosition) Exemple 103 Mnochlorhydrate 1/2 hydraté de 7 ( 4-isobuty 11-1-pipérazinyl- carbonyl) -3, 4-dihydrocarbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 262-2640 C (décoemnsition) Exemple 1 04 Monochlorhydrate 1/2 hydraté de 7-L 4 ( 2-benzoyléthyl) -1-pi-péra zinylcarbony L 7-3,4-dihydroca-rbostyryle Cristaux rhoebiques incolores Point de fusion: 205-2080 C (déc O Mt 00 sition) Exemple 1 OS Monochlorhydrate de 7-Z 4 ( 2-nhé-noxyéthyl) -l-périnlaby 17 -3, 4dihydrocarbostyryle - Cristaux incolores analogues à des écailles Point de fusion: 177-180 C Exemple 106 Monochlorhydrate de 8-( 4-isc Duvl-i-I)iprazinylcarbonfyl)carbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 251-254 C (décomposition) Exemple 107 8-l 4-( 2-benzoyléthyl)-1-pipérazinylcarbony 17-carbo- styryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 182 184 C Exemple 108 8-l 4-( 3-phénylpropyl)-1-pipérazinylcarbonyl J-carbo- styryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 195 196 C Exemple 109 On met 0,64 g de -chlorophénétol et 0,61 g d'iodure de sodium en suspension dans 7 ml de diméthylformamide et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes A ce mélange, on ajoute ensuite 1,0 g de monochlor- hydrate de 6-( 1-pipérazinylcarbonyl)carbostyryle et 1,2 9 de carbonate de potassium et on agite le mélange à 70 80 C pendant 12 heures On verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N et on extrait avec du chloroforme On lave la couche chloroformique successive- ment avec de l'eau et une solution aqueuse de chlorure de - sodium saturée et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Après avoir chassé le solvant par distillation, on dissout le résidu dans du méthanol et on ajuste le p H à une valeur proche de 1 en ajoutant de l'acide chlorhydrique concentré. Après avoir éliminé le solvant par distillation, on recris- tallise le résidu dans de l'éthanol-eau de manière à obtenir 0,84 g de monochlorhydrate de 6-l 4-( 2-phénoxyéthyl)-1-pipé- razinylcarbonyl 7-carbostyryle Cristaux pulvérulents incolores. Point de fusion: 286 289 C (décomposition). 91 - Exemole 110 On met 3,0 g de o-( 1-pipérazinylcarbonyl)-3,4-dihydro- carbostyryle, 2,9 g de triéthylamine, 2,7 g de e-chlorophé- néthol et 2,1 g d'iodure de sodium en suspension dans un solvant mixte constitué de 20 ml d'acétonitrile et de 20 ml de diméthylformamide, et on chauffe le mélange réactionnel saus reflux pendant 15 heures en agitant Puis on élimine les solvants par distillation, on extrait le résidu ainsi obtenu avec un solvant mixte constitué d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée et de chloroforme, on lave la couche organique successivement avec de l'eau et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée, on sèche l'extrait sur du sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite Au résidu ainsi obtenu, on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré pour ajuster le p H à une valeur voisine de 1 de manière à obtenir le chlorhydrate On recristallise dans l'éthanol-eau et on obtient 2,13 g de monochlorhydrate de 6-/b-( 2-phénoxy- éthyl)-1-pipérazinylcarbonyl 7-3,4-dihydrocarbostyryle Cris- taux aciculaires incolores Point de fusion: 271 274 C (décomposition). Par des procédés semblables à ceux décrits dans les exemples 109 et 110 et en utilisant des matériaux de départ appropriés, on obtient les composés des exemples 8, 24, 25, 36, 37, 44, 45, 46, 51, 52, 58 79, 82 86, 90, 91, 93, 96- 99, 103 108. Exemple 111 On met 1,0 g de monochlorhydrate de 6-( 1-pipérazinylcar- bonyl)carbostyryle, 0,7 g de chlorure de p-chlorobenzyle et 1,4 ml de triéthylamine en suspension dans 15 ml d'acéto- nitrile et on agite à 50 601 C pendant 4 heures Puis on poursuit la réaction dans un bain de glace de façon à former des cristaux dans le mélange réactionnel On recueille les cristaux ainsi formés par filtration et on extrait avec une solution iqueuse de bicarbonate de sodium saturfe et du chloroforme, on lave la couche chloroformique avec de l'eau, 92 puis avec une solution aqueuse de chlorure os sodium saturée et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, On chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu ainsi obtenu dans du méthanol, après quoi on ajuste Ea p H de la solution méthanolique à une valeur voisine de 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré On recristallise les cristaux bruts dans de l'thanol-eau et on obtient 0,73 g de monochlorhydrate de 6-f 4-( 4-chlorobenzyl)-1-pip-razinyl- carconyl 7 carbostyryle Cristaux aciculaires incolores. Point de fusion: plus de 30 G O C. Exemple 112 On met 2,6 g de 6-( 1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydro- carbostyryle, 3,0 g de triéthylamine et 2,9 g de chlorure de 3,4diméthoxybenzyle en suspension dans de l'acâtonitrile et on agite la suspension à 50 55 C pendant 2 heures Après avoir chassé le solvant, on extrait le résidu ainsi obtenu avec du chloroforme, on lave l'extrait chloroformique succes- sivement avec de l'eau et une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée, et on sèche sur du sulfate de sodium an- hydre On chasse le solvant par distillation et on ajuste le p H du résidu à une valeur voisine de 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré On recristallise dans du méthanol- eau et on obtient 1,50 g de monochlorhydrate de 6-E 4-( 3,4- dimethoxybenzyl)-1 l-pipérazinylcarbonyl 7-3,4-dihydrocarbo- styryle Cristaux granulaires incolores Point de fusion: 240 - *2420 C (décomposition). Par des procédés semblables à ceux décrits dans les ex- emples 111 et 112 et en utilisant des matériaux de départ appropriés, on obtient les composés des exemples 6, 11 15, 25, 26, 30 41, 43 46, 49, 53, 88, 91, 92, 94, 95, 99, 100, 102 et 108. Exemple 113 On met 1,0 g de monochlorhydr-te de 6-( 1-pipérazinylcar- bonyl)carbostyryle, 0,72 g de chlorure de m-chlorobenzoyle et 1,4 ml de triéthyla-ine en suspension dans 15 ml de dichloro- méthane et on agite la suspension à la temperatute ambiante pendant 2 heures On r cueille par filtration les cristaux 93 - formés dans le mélange réactionnel et on recristallise dans le diméthylformamide pour obtenir 1,07 g de 6-f 4-( 3-chloro- benzoyl)-1-pipérazinylcarbonyl J-carbostyryle Cristaux pulvé- rulents incolores Point de fusion: plus de 300 C. Exemple 114 On met 3,0 g de 6-( 1-pipérazinylcarbonyl)-3,4-dihydro- carbostyryle et 4,0 ml de triéthylamine dans 20 ml de dichlo- rométhane et à la suspension on ajoute goutte à goutte 3,5 g de chlorure de 3,4-diméthmxybenzoyle dans 20 ml de dichloro- méthane en refroidissant dans de la glace et en refroidissant. On poursuit la réaction pendant encore 1 heure à la tempéra- ture ambiante On verse le mélange réactionnel dans une solu- tion aqueuse de bicarbonate de sodium saturée et on extrait avec du chloroforme On lave la couche chloroformique succes- sivement avec de l'eau et une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre avant d'éliminer le solvant par distillation On recristallise le résidu ainsi obtenu dans de l'ehanol-chloroforme pour obtenir 4,1 g de 6-f 4-( 3,4-diméthoxybenzoyl)-1-pipérazinyl- carbony 17-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux granulaires incolores Point de fusion: 238 239,5 C. Par des procédés semblables à ceux décrits dans les ex- emples 113 et 114 et en utilisant des matériaux de départ appropriés, on obtient les composés des exemples 17 23, 29, 42, 47, 48, 50, 90, 81 et 89. Exemple 115 On met 1,5 g de 6-( 1-pipérazinylcarbonyl)-3,4-dihydro- carbostyryle et 1,5 g de triéthylamine en suspension dans ml de dichlorométhane En refroidissant dans la glace et en agitant, on ajoute goutte à goutte à la suspension 1,4 g de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 10 ml de dichloromé- thane et on poursuit la réaction pendant entore 3 heures à la température ambiante, puis pendant 1 heure en refroidissant dans la glace On recueille par filtration les cristaux formés dans le mélange réactionnel et on icristallise dans du chloro- forme-éther pour obtenir 1,4 g de 6-/4-(p-tolunesuilfonyl)-l- 94- pipérazinylcarbony 17-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux gra- nulaires incolores Point de fusion: 28 C 282 C. Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple et en utilisant un matériau de départ approprié, on ob- tient le composé de l'exemple 28. Exemple 116 On place 2,62 g de 6-morpholinocarbonyl-3,4-dihydro- carbostyryle et 17,9 g de 3,4-diméthoxybenzylamine dans un tube scellé et on chauffe à 170 2000 C pendant 5 heures. On élimine la 3,4-diméthpxybenzylamine par distillation sous pression réduite et on traite le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice, puis on conver- tit le produit recherché en son chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique concentré On recristallise dans du méthanol-eau pour obtenir 0,35 g de monochlorhydrate de 6-l 4- ( 3,4-diméthoxybenzyl)- 11-pipérazinylcarbonyl 7-3,4-dihydrocar- bostyryle Cristaux granulaires incolores Point de fusion; 240 2420 C (décomposition). Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 2 E O 116, et en utilisant un matériau de départ approprié, on obtient les composés des exemples 6 8, 11 15, 24, 25, 26, 30 41, 43 46, 51 53, 58 79, 82 86 et 90 108. Exemple 117 ' On chauffe un mélange de 10 g de 6-Ebis-( 2-hydroxyéthyl)- aminocarbonyl 7-3,4-dihydrocarbostyryle, 4,5 g de 3,4-dimétho- xybenzylamine et 7,6 g d'un acide polyphosphorique à 160 - C pendant environ 6 heures Lorsque la réaction est ter- minée, on laisse le mélange réactionnel refroidir et on ajoute 500 ml d'eau pour obtenir une solution On neutralise la solution avec une solution d'hydroxyde de sodium à 48 % et on extrait avec du chloroforme On sèche l'extrait chloro- formique sur du carbonate de potassium anhydre, on chasse le chloroforme par distillation, puis au résidu ainsi obtenu on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré de manière à ob- tenir le produit recherché sous la forme chlorhydrate On recristallise dans du méthanol-eau et on recueille 7,5 g de - monochlorhydrate de 6-l 4-( 3,4-diméthoxybenzyl)-1-pipérazi- nylcarbonylj-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux granulaires inco- lores Point de fusion 240 242 C (décomposition). Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 117 et en utilisant des matériaux de'dépàrt appropriés, on obtient les composés des exemples 1 8, 11 25, 24 26, 41, 43 46, 51 53, 58 79, 82 86 et 90 108. Exemple 118 On chauffe un mélange de 15,9 g de 6-/bis-( 2-chloroéthyl)- aminocarbonyll-3,4-dihydrocarbostyryle, 9,8 g de 3,4-dimétho- xybenzylamine et 70 ml de méthanol au reflux en agitant pen- dant 15 heures Lorsque la réaction est terminée, on refroi- dit le mélange réactionnel, puis on ajoute au mélange 3,06 g de carbonate de sodium et on chauffe au reflux en agitant pendant 8 heures Après avoir refroidi le mélange,-on recueil- le par filtration les cristaux formés et on convertit en chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique concentré. On recristallise dans du méthanol-eau pour obtenir 7,3 g de monochlorhydrate de 6-l 4-( 3,4-diméthoxybenzyl)-1-pipéra- zinylcarbonyl'-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux granulaires incolores Roint de fusion: 240 242 C (décomposition). Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 118 et en utilisant un matériau de départ approprié, on obtient les composés des exemples 1 8, 11 15, 24 26, 30 - 41, 43 46, 49, 51 53, 58 79, 82 86 et 90 108. Exemple 119 On met 1,0 g de 6-carboxy-3,4-dihydrocarbostyryle, 1,3 g de DDC et 1,1 g de benzylpipérazine en suspension dans 10 ml de dioxane et on agite la suspension à 70 C pendant 5 heures. Lorsque la réaction est terminée, on chasse lesolvant par distillation et on reprend le résidu par de l'éther, puis on recueille par filtration les cristaux formés Après avoir concentré la liqueur-mère, on dissout le résidu dans du chloroforme et on lave la solution chloroformique successi- vement avec de l'eau et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée, puis on sèche sur du sulfate de sodium 96- anhyore et on chasse le solvant par distillation On recris- t=llise dans l'éthanol et on obtient 330 mg de 6-( 4-benzyl-1- cipérazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux aci- culaires incolores Point de fusion: 198 20 C C. Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 119, et an utilisant un matériau de départ approprié, on obtient les composés des exemples 1, 2, 3, 4, 5 et 7 108. Exemple 120 On met 1,0 g de 6-carboxy-3,4-dihydrocarbostyryle et 0,8 ml de triéthylamine en suspension dans 10 ml de tétra- hydrofuranne et en agitant à la température ambiants on ajoute goutte à goutte à la suspension 1,0 g de chlorophos- phate de diéthyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne, puis on agiae à la temérature ambiante pendant 3 heures A ce mélange réactionnel, on ajoute goutte à goutte 1,1 g de benzylpipé- razine dans 10 ml de tétrahydrofuranne, puis on agite à la température ambiante pendant 10 heures Lorsque la réaction est terminée, on recueille par filtration les cristaux formés dans le mélange réactionnel et on concentre la liqueur mère, on verse le résidu ainsi obtenu dans une solution aqueu- se de bicarbonate de sodium saturée et on extrait au chloro- forme On lave la couche organique avec de l'eau et une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée, puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation On recristallise dans l'éthanol et on obtient 1,07 g de 6-( 4-benzyl-1-pipérazinylcarbonyl)-3,4- dihydrocarbostyryle Cristaux aciculaires incolores Point de fusion: 198 200 'C. Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 120, et en utilisant un mat riau de départ approprié, on obtient les comoosés des exemples 1, 2, 3, 4, 5, 7 108. Exemple 121 On dissout 34,5 g de 0-carboxycarbostyryle et 31 ml de triéthylamine dans 350 mi de diméthylformamide et on agite à la température ambiante Puis à cette solution, on ajoute goutte à goutte 28 ml de chloroformiate d'isobutyle dans 97- 14 ml de dimîthylformamide Après avoir agité pendant 1 heure à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte au mé- lange réactionnel 37 g de benzylpipérazine dans 21 ml de dimé- thylformamide et on agite pendant 10 heures à la température ambiante On verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée, on extrait ensuite avec du chloroforme On lave la couche chloroformique succes- sivement avec de l'eau et une solution aqueuse de chlorure de sodúum saturée et on sèche l'extrait chloroformigue sur du 1 O sulfate de sodium anhydre On chasse le solvant par distilla- tion sous pression réduite, on cristallise le résidu ainsi obtenu par addition d'éther et on sépare les cristaux par filtration On dissout les cristaux dans du méthanol et on ajuste le p H de la solution à une valeur voisine de 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré On recristallise les cristaux bruts ainsi obtenus dans du méthanol-eau et on obtient ,1 g de monochlorhydrate monohydraté de 6-( 4-benzyl-l-pipéra- zinylcarbonyl)carbostyryle Cristaux granulaires incolores. Point de fusion: plus de 300 C. Exemple 122 A une solution de 50 ml de diméthylformamide contenant ,Ogde 6-carboxy-3, 4-dihydrocarbostyryle et 4 ml de triéthyl- amine, on ajoute goutte à goutte 3,87 g de chloroformiate d'isobutyle dans 2 ml de diméthylformamide Après avoir agité à la température ambiante pendant 30 minutes, on ajoute à la solution 5,5 g de benzylpipérnzine dans 3 ml de diméthyl- formamide et on agite à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on poursuit l'agitation à 50 600 C pendant 1 heure On verse le mélange réactionnel dans une grande quan- tité d'une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée,on extrait avec du chloroforme, on lave l'extrait chloroformique avec de l'eau et on sèche Après avoir chassé le slvant, on ajoute au résidu ainsi obtenu de l'éther diéthylique pour cristalliser le résidu et on recristallise dans l'éthanol pour obtenir 3,4 g de 6-( 4-benzy-l-pisérazinylcarbonyl)-3,4- dihydrocarbostyryle Cristaux aciculaires incolores Point 98- de fusion: 198 200 C. Par des procédés semblables à ceux décrits dans les ex- emples 121 et 122 et en utilisant des matériaux dedépart appropriés, on obtient les composés des exemples 3, 4, 5, 7 87 et 89 108. Exemple 123 A 100 ml d'éthanol, on ajoute 2,0 g de 6-éthocycarbonyl- 3,4-dihydrocarbostyryle, 0,5 g d'éthylate de sodium et 1,6 g de benzylpipérazine, on fait réagir le mélange dans un auto- clave sous une pression de 111,4 x 105 Pa à 140 150 C pendant 6 heures Après la fin de la réaction, on refroidit le mélange réactionnel et on concentre sous pression réduite. On dissout le résidu ainsi obtenu dans 200 ml de chloroforme et on lave la solution chloroformique avec une solution aqueuse de carbonate de potassium à 1 %, de l'acide chlor- hydrique dilué et de l'eau, puis on sèche sur du sulfate de sodium aqueux On chasse le solvant par distillation et on traite le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (Gel de silice: Wako C-200, éluant: chloroforme: métha- nol (volume/volume) = 20:1) et on recristallise les cristaux bruts dans de l'éthanol pour obtenir 300 mg de 6-( 4-benzyl- 1-pipérazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux aciculaires incolores Point de fusion: 198 200 C. Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 123 et en utilisant un matériau dedépart approprié, on obtient les composés des exemples 1 5, 7 108. Exemple 124 On met 1,9 g de 6-carboxy-3,4-dihydrocarbostyryle en suspension dans 20 J ml de chlorure de méthylène, puis la suspension on ajoute 2 ml de pyridine et en agitant on ajoute goutte à goutte 1,4 g de chlorure de thionyle en maintenant une température interne de O à 20 C Lorsque l'addition de chlorure de thionyle est terminée, on maintient le mélange réactionnel à la même température et on agite pendant 1 heure, après quoi on ajoute encore au mélange 2,74 g de benzylpipé- razine dans 10 ml de chlorure de méthylène On agite encore 12 '8 18 9 D- le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 heures On lave soigneusement le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de carbonate de potassium, puis on lave avec de l'eu et avec de l'acide chlorhydrique dilué, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on élimine le solvant par distillation Gn traite le ésidu ainsi obtenu par cbxomato- graphie sur colonne de gel de silice (gel de silice: Wako C-200, éluant: chloroforme/méthanol (volume/volume) = 20:1). On recristallise le produit recherché dans l'éthanol pour obtenir 325 mg de 6-( 4-benzyl-1-pipérazinylcarbonyl)-3,4- dihydrocarbostyryle Cristaux aciculaires incolores Point de fusion: 198 2001 C Par un procédé semblable à celui dcrit dans l'exemple 124 et en utilisant un matériau de départ approprié, on obtient les composés des exemples 1 _ 5 et 7 108. Exemple 125 Dans 100 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,6 g d'acide 3,4-diméthoxybenzoique et 1,65 g de 1,8-diazabicyclo- /L,4,0 Jundécène-7, puis on refroidit l'extérieur du récipient de éaction dans de la glace et on agite, puis on ajoute goutte à goutte 1,5 ml de chloroformiate d'isobutyle On agite encore le mélange réactionnel pendant 30 minutes, et au mélange on ajoute une solution de 2,6 g de 6-( 1-pipéra- zinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyryle dissous dans 40 ml de diméthylformamide et on agite pendant 5 heures à la tempé- rature ambiante Lorsque la réaction est terminée, on chasse le solvant par distillation et on extrait le résidu avec environ 300 ml de chloroforme, puis on lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium diluée et de l'eau Après avoir chassé le chloroforme par distillation, on recristallise le résidu dans de l'éthanol-chloroforme pour obtenir 1,8 g de 6-/4-( 3,4-diméthoxybenzoyl)-1-pipérazinylcarbonyll-3,4-di- hydrocarbostyryle Cristaux granullaires incolores Point de fusion: 238 239,51 C. Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple , et en utilisant un matéfiau de départ approprié, on 1 O - obtient les composés des exemples 17 23, 29, 42, 47, 48, , 80, 81 et 89. Exemole 126 On dissout 123 g de 3,4-diméthoxybenzoate de succinimide et 137 mg de 6-(l-pipérazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyryle dans 2 ml de diméthylformamide et on agite pendant 24 heures. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on extrait avec du chloroforme, on lave l'extrait chloroformiqus avec de l'eau et une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée, puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre On chasse le - solvant par distillation et on recristallise le résidu dans de l'éthanol-chloroforme pour obtenir 100 mg de 6-l 4-( 3,4- diméthoxybenzyl)-1 l-pipérazinylcarbony 17-3,4-dihydrocarbosty- ryle Cristaux granulaires incolores Point de fusion: 238 - 239,50 C. Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 126 et en utilisant un matériau de départ approprié, on obtient les composés des exemples 17 23, 29, 42, 47, 48, , 80, 81 et 89. Exemple 127 A une solution de 4,8 g d'acide 3,4-diméthoxybenzoique et 4 ml de triéthylamine dans 50 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte une solution de 3,87 g de chlorofor- miate d'isobutyle dans 2 ml de diméthylformamide Après avoir agité le mélange réactionnel à la température ambiante pene dant 30 minutes, on ajoute goutte à goutte au mélange une solution de 8,1 g de 6-( 1-pipérazinylcarbonyl)-3,4-dihydro- carbostyryle dans 3 ml de diméthylformamide et on agite à la température ambiante pendant 30 minutes, puis entre 50 et 60 C pendant 1 heure Lorsque la réaction est:terminée, on verse le mélange réactionnel dans une grande quantité d'une solu- tion aqueuse de chlorure de sodium saturée et on extrait avec du chloroforme, a Drès quoi on lave l'extrait chloro- formique avec de l'eau et on sèche On chasse le solvant par distillation et on rscristallise le résidu dans de l'éthanol-chloroforme pour obtenir 2,5 g de 6-l 4-( 3,4-dimé- 1 01 - thoxybenzoyl)-1 l-pipérazinylcarbonyl 7-3,4-dihydrocarbosty- ryle Cristaux granulaires incolores Point de fusion: 238 - 239,5 C. Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 127, et en utilisant un matériau de départ approprié, on obtient les composés des exemples 17 23, 29, 42, 47, 48, 50, , 81 et 89. Exemple 128 A 100 ml d'éthanol, on ajoute 1,9 g de 3,4-diméthoxy- benzoate dléthyle, 0,5 g d'éthylate de sodium et 2,4 g de 6-(lpipérazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyryle, on fait réagir le mélange dans un autoclave sous une pression de 111,4 x 105 Pa à 140 150 C pendant 6 heures Lorsque la réaction est terminée, on refroidit le mélange réactionnel et on concentre sous pression réduite On dissout le résidu ainsi obtenu dans 200 ml de chloroforme et on lave la solu- tion chloroformique successivement avec une solution aqueuse de carbonate de potasium à 1 %, de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre On chasse lesilvant par distillation et on traite le résidu par chromatogra-hie sur colonne de gel de silice (Gel de silice: Wako C-200, éluant: chloroforme/méthanol (volume/volume) = 20:1) et on recristallise les cristaux bruts dans de l'éthanol-chloroforme pour obtenir 250 mg de 6-( 4-( 3,4-diméthoxybenzoyl)-1-pipérazinylcarbonyl 7-3,4-di- hydrocarbostyryleo Cristaux granulaires incolores Point de fusion: 238 239,5 C. Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 128 et en utilisant un matériau ded épart approprié, on obtient les composés des exemples 17 23, 29, 42, 47, 48, , 80, 81 et 89. Exemple 129 On ajoute 1,8 g d'acide 3,4-diméthoxybenzoique et 2,75 g de 6-( 1pipérazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyryle dans un solvant mixte constitué de 20 ml de dioxane et de 20 ml de chlorure de méthylène En refroidissant l'extérieur du 102- ballon à réaction avec de la glace et en agitant, on ajoute goutte à goutte à la solution précédente, une solution de 2,1 g de N,N-dicyclohexyl-carbodiimide dissous dans 5 ml de chloru- re de m Ithylène en maintenant la température entre 10 et 200 C, puis on agite à la même température pendant 3,5 heures. On sépare par filtration les cristaux formés dans le mélange réactionnel et on concentre la liqueur mère sous pression réduite On dissout le résidu ainsi obtenu dans 10 U ml de chlorure de méthylène et on lave la couche organique succes- sivement avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à f, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %, et de l'eau; puis on sèche la couche organique sur du sulfate de sodium anhydre On chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on recristallise le ésidu ainsi obtenu dans du chloroforme-éthanol pour obtenir 0,9 g de 6- 14-( 3,4- diméthoxybenzoyl)- 11-pipérazinylcarbonyll-3,4-dihydrocarbo- styryle Cristaux granulaires incolores Point de-fusion: 238 - 239,5 C. Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 129 et en utilisant un matériau de départ approprié, on obtient des composés des exemples 17 23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 et 89. Exemple 130 On mélange 480 mg de 6-E 4-( 2-phénoxyéthyl)-1-pipérazi- nylcarbonyl 7-3,4-dihydrocarbostyryle et 70 ml d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile dans 5 ml de diméthylformamide et on agite à la température ambiante pendant 1 heure Puis, à ce mélange, on ajoute goutte à goutte, lentement, une solu- tion de 0,17 ml de chlorure de benzyle avec 3 ml de diméthyl- formamide et on agite à la température ambiante pendant 4 heures On verse le mélange réactionnel dans une grande quan- tité d'eau et on extrait les substances organiques avec du chloroforme, puis on chasse le chloroforme par distillation. On convertit le résidu obtenu en son chlorhydrate par addi- tion d'acide chlorhydrique concentré et on recristallise dans du méthanoleau pour obtenir 150 mg de monochlorhydrate de 103- 1-benzyl-6-f 4-( 2-phénoxythyl)-1 l-pipérazinylcarbonyl?-3,4- dihydrocarbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 261 264 C. Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 130 et en utilisant un matériau de départ approprié, on obtient les composés des exemples 43, 44 et 46. Exemple 131 On met 26,4 g de 6-fl 4-benzyl-1-pipérazinyl)-carbonyll- carbostyryle en suspension dans 800 ml d'un solvant mixte d'6thanol et d'eau et on ajuste le p H de la suspension à une valeur voisine de 1 par addition d'acide chlorhydrique concen- * tré A ce mélange, on ajoute 2,6 g de palladium-carbone à 5 % et on effectue une réduction oetalytique sous une pression normale entre 45 et 60 C Lorsque la réaction est terminée, on sépare le catalyseur par filtration et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite On cristallise le résidu par addition d'acétone et on recristallise les cristaux bruts ainsi obtenus dans de l'éthanol-eau pour obtenir 19,9 g de monochlorhydrate de 6-( 1-pipérazinylcarbonyl)carbostyryle. Cristaux granulaires incolores Point de fusion: plus de 300 C. Exemple 132 Par un procédé semblable à ceux décrits dans les exemples 6, 110, 112, 116, 117, 118, 119, 120, 122, 123 et 124 et en utilisant un matériau de départ approprié, on obtient les com- posés suivants: Monochlorhydrate 1/2 hydraté de 6 4-/2-( 3,4,5triréthoxyphéno;) éthl,l-1 ipérazinylcarbonyl J -3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux: pulvérulents incolores Point de fusion 238,5-240 C monochlorhydrate de 6-f-4-( 2-chloropropyl)-1-pipérazinylcarbonyl 7-3,4- dihydrocarbostyryle Cristaux Dulvérulents incolores Point de fusion 238239 C (déconiposition) 6-( 4-éthoxycarbonylméthyl-1-pipérazinylcarbonyl)-3,4- dihydrocarbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 232234 C (décom Dosit Con) Monochlorhydrate de 6-Z 4-( 2-éthoxycarbonyléthyl)-l- pipérazinylcarbonyl J-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux pulvérulents incolores -* Point de fusion 227-229,5 C (décomposition) Monochlorhydrate 1/2 hydraté de 6-( 4-propyl-1- pipérazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux incolores analogues à des écailles Point de fusion: 259-262 C Monochlorhydrate de 6 ( 4-isopentyl-l-pipérazinylcarbo- nyl)-3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux incolores analogues à des écailles Point de fusion: plus de 300 C Monochlorhydrate 3/2 hydraté de 8-( 4-benzyl-l-pipé- : razinylcarbonyl)-carbostyryle Cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 177-180 C Monochlorhydrate monohydraté de 5-( 4-benzyl-1-piné- razinylcarbonyl)-carbostyryle Cristaux granulaires incolores Point de fusion: 204-207 C Exemola 133 On agite 1,2 c d'anhydride acétique et 0,6 9 d'acide formi 2 ue pendant 2 heures à 60 C, nuis on ajoute 1,0 g de 6('-pipérazinylcarbonyl)carbostyr Yle et on agite le mélange réactfonnel à la temperature ambiante pendant 1 heure Lorsque la réaction est terminée, on verse le mélange mactionnel dans l'eau et on neutralise avec une solution aqueuse d'hydro- xyde de sodium 1 N, puis on extrait avec du chloroforme Cn lave successivement la couche organique avec de l'eau et une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée, on sèche la couche organioue sur du sulfate de sodium anhydre et on chasse le mlvant par distillation sous pression réduite. Cn cristallise le résidu obtenu dans de l'ether et on recristallise les cristaux bruts obtenus dans l'éthanol pour recueillir u,15 g de -6 _formyll-piérazinylcaz Donyl)-,4- lo 05 dihydrocarbostyrvle Cristaux pulvérulents incolores. Point de fusion: 198 201 C. Exemole 134 On dissout 0,5 g de 6-j 4-( 2-hydroxypropyl)-1-pipérazi- nylcarbonyl J-3,4-dihydrocarbostyryle et 0,3 ml de triéthyl- amine dans 10 ml de dichlorométhane, on agite le mélange à la température ambiante, on y ajoute lentement 0,15 g de chlo- rure d'acétyle et on agite encore à la température ambiante pendant 1 h:ure On verse le mélange réactionnel dans une solu- tion aqueuse de bicarbonate de sodium saturée et on extrait avec du chloroforme On lave la couche organique avec de l'eau et une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée, puis on extrait avec du chloroforme On lave la couche orga- nique avec de l'eau et une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation sous pression eduite et on traite le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice, puis on dissout le produit recherché dans du méthanol et on le convertit en le chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique concentré On recristallise dans de l'eau-acétone pour obtenir 0,22 g de monochlorhydrate de 6-l 4-( 2-acétoxypropyl)-1 l-pipérazinylcarbonylj-3,4-dihydro- carbostyryle Point de fusion: 239 241 C (décomposition). Exemole 135 On dissout 3,76 g de monochlorhydrate de 6-( 4-acétyl- méthyl-1-pipérazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyryle dans 50 ml de méthanol; en refroidissant dans la glace on ajoute lentement 0,44 g de borohydrure de sodium (Na BH 4), puis on agite pendant 1 heure à la température ambiante Lorsque la réaction est terminée, on ajoute de l'acide chlorhydrioue concentré pour ajuster le p H du mélange réactionnel à une vale voisine de 1, puis on chasse la majeure partie du solvant pax distillation sous pression réduite et on extrait le ésidu avec de l'hydroxyde de sodium 1 N chloroforme On la% la couche organique avec de l'eau et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, puis on chasse le solvant par distillation On traite le résidu obtenu par chromatographie sur colonne et on recristallise dans lt-thanol pour obtenir 2,26 g de 6-,E 4-( 2-hydroxypropyl)-1 l-pipérazinylcarbony 17-3,4-dihydro- carbostyryle Cristaux incolores analogues à des écailles. Point de fusion: 156 157,5 C. Exemole 136 Par un procédé semblable à ceux décrits dans les exemoles 6, 114, 119, 120, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128 et 129, et en utilisant un matériau de départ approprié, on obtient le composé suivant: 6-l 4-( 4-méthoxyphényl)acétyl-1-pipérazinylcarbony-l J- 3,4-dihydrocarbostyryle Cristaux pulvérulents incolores' Point de fusion: 158 160 C Exemple 137 Par un procédé semblable à ceux décrits aux exemples 119, 120, 122-124 et 131, et en utilisant un matériau de départ approprié on obtient les composés suivants: Monochlorhydrate 1/2 hydraté de 5-(l-pipérazinylcarbo- nyl)-carbostyryle Cristaux granulaires incolores Point de fusion: plus de 300 C Monochlorhydrate de 7-( 1-pipérazinylcarbonyl)-3,4- dihydrocarbostyryle Cristaux granulaires incolores Point de fusion: 261,5263 C 8-( 1-pipérazinylcarbonyl)-carbostyryle Cristaux granulaires incolores Point de fusion: plus de 300 C. 107 - REVENDICATIONS 1 Dérivés de carbostyryle et leurs sels re Dondant à la formule générele ( 1) -2 R 3 R- dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcènyle inférieur, un groupe alcynyle inférieur ou un groupe phénylalkyle inférieur; R et R peu- vent être identiques ou différents et représentent chacun un groupe alkyle inférieur qui peut porter un ou des groupes hydroxy et un ou des atomes d'halogène comme substituant(s), ou un groupe phénylalkyle inférieur qui peut porter de 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoxy inférieur et un atome d'halogène sur le noyau phényle, ou le groupe phényl- alkyle inférieur peut porter un groupe alkylènedioxy comme substituant sur le noyau phényle; R et R peuvent en outre former avec l'atome d'azote adjacent, et avec ou sans atome d'oxygène ou d'azote supplémentaire, un noyau hétérocyclique saturé à 5 ou 6 chaînons qui peut porter comme substituant un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényl-alkyle infé- rieur; lorsque le noyau hétérocyclique-est un groupe pipé- razinyle, le noyau pipérazinyle peut porter un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényl-alkyle inférieur comme substi- tuant en position 4 dans le noyau pipérazinyle, le groupe pipérazinyle peut en outre porter comme substituant en posi- tion 4 un groupe alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkyl-aikyle inférieur, alcanoyle inférieur, alcanoyl (inférieur)-alkyle inférieur, alcoxycarbonyi infé- rieur, alcoxycarbonyl(infèrieur)-alkyle inférieur, furoyle, 1 08 - alkylsulfonyle inférieur, alkyle inférieur substitué (ayant un substituant choisi parmi un groupe cyano, benzoyloxy (qui peut porter de 1 à 3 groupes alcoxy inférieurs sur le noyau phénylel, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, un atome d'halogène et un groupe carbamoyle), un groupe phénpxy-alkyle inférieur (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alcoxy inférieur et un groupe alkyle inférieur, ou le groupe phénoxy-alkyle inférieur peut porter sur le noyau phényle un groupe alkylènedioxy comme substituant), un groupe phényl-alkyle inférieur (qui peut oorter sur le noyau phérnyle de 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alkyle inférieurou alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitro, amino, alcanoyl(inférieur)-amino et alkylthio inférieur, ou le gro Lpe phényl- alkyle inférieur peut porter sur le noyau phnéyle un groupe alkylène- dioxy inférieur comme subsituant), un groupe benzoyle (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alkyle inférieur, ou aloxyinférieur, un atome d'halogène, un groupe nitro et cyano, ou le groupe benzoyle - peut porter sur le noyau phényle un groupe alkylènedioxy in- férieur comme substituant), un groupe phénylsulfonyle (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 groupes aikyle inférieurs comme substituants), un groupe benzoyl-alkyle inférieur (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substi- tuants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, alkyle inférieur, alcoxy inférieur et alcanoyl(inférieur)- amino), un groupe phényl-alcényl(inférieur)-carbonyle (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants chdoisis par- mi un atome d'halogène et un groupe alcoxy inférieur), ou un groupe phényl-alcanoyle inférieur (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 groupes alcoxy inférieurs comme substi- tuants); la liaison cçrbone-carbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle-est une simple ou une double liaison. 2 DÉrivé de carbostyryle selon la revendication 1, caractérisé en ce que R 2 et R 3 peuvent être identiques ou 109 - différents et représentent chacun un groupe alkyle inférieur qui peut porter un ou des groupes hydroxy ou un ou des atomes d'halogène comme substituant(s), ou un groupe phényl-alkyle inférieur qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 subst i tuants choisis parmi un groupe alcoxy inférieur et un atome d'halogène, ou le groupe phényl-alkyle inférieur peut porter un groupe alkylènedioxy inférieur comme substituant sur le noyau phényle. 3 Dérivé de carbostyryle oelon la revendication 1, caractérisé en ce que R 2 et R 3 peuvent former avec l'atome d'azote adjacent, et avec ou sans atome d'oxygène ou d'azote supplémentaire, un noyau hétérocyclique saturé à 5 ou 6 chaînons qui peut porter ou ne pas porter de substituant(s). 4 Dérivé de carbostyryle selon la revendication 3, caractérisé en ce que le noyau hetérocyclique formé est un groupe 1-pyrrolidinyle, 1-pipéridyle ou morpholino. Dérivé de carbostyryle selon la revendication 3, caractérisé en ce que le noyau hétérocyclique formé est un groupe 1-pipérazinyle. 6 Dérivé de carbostyryle selon la revendication 5, caractérisé en ce que le groupe pipérazinyle est substitué, en position 4, par un groupe alkylsulfonyle inférieur ou un groupe phénylsulfonyle (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 groupes alkyle inférieurs comme substituants). 7, Dérivé de carbostyryle selon la revendication 5, caractérisé en ce que le groupe pipérazinyle est substitué, en position 4, par un groupe alcanoyle inférieur, alcoxy- carbonyle inférieur, furoyle, benzoyle (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alkyle inférieurou alooxy inférieur, un atome d'halo- gène, un groupe nitro et un groupe cyano,ou legrcupe benzoyle peut porter sur le noyau phényle un groupe alkylènedioxy inférieur comme substituant), un gvoupe phényl-alcénylcarbo- nyle inférieur (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants choisis -armni un atoir d'halogène et un groupe alcoxy inférieur), ou un groupe phényl-alcanoyle inférieur 2512818- - (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 groupes alcoxy inférieurs comme substituants). a Dérivé de carbostyryle selon la revendication 5, caractérisé en ce que le groupe pipérazinyle est substitué, er rosition 4, par un groupe alkyle inférieur, alcényle infé- rieur, alcynyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkyl- -alkyle inférieur, alcanoyl(inférieur)-alkyle inférieur, alcoxycar- bonyl inférieur-alkyle inférieur,alkyle inférieur substitué (ayant un substituant choisi parmi un groupe cyano, hydroxy, carba- moyle, alcanoyloxy inférieur, un atome d'halogène et un groupe benzoyloxy (qui peut porter de 1 à 3 groupes alcoxy inférieurs sur le noyau phénylel) , un groupe phénoxy-alkyle inférieur-(qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alcoxy inférieur et un groupe aikyle inférieur, ou le groupe phénoxy-alkyle inférieur peut porter sur le noyau phényle un groupe alkylènedioxy inférieur comme substituant), un groupe phényl-alkyle inférieur (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitro, amino, alcanoylamino inférieur et alkylthio inférieur, ou le groupe phényl-alkyle inférieur peut porter sur le noyau phényle un groupe alkylènedioxy inférieur comme substituant), ou un groupe benzoyl-alkyle inférieur (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur et un groupe alcanoylamino infé" rieur). 9 Dérivé de carbostyryle selon la revendication 7, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène. Dérivé de carbostyryle selon la revendication 8, caractérisé en ce que le groupe pipérazinyle est substitué, en position 4, par un groupe alkyle inférieur. 11 Dérivé de carbostyryle selon la revendication 8, caractérisé en ce que le groupe pipérazinyle est substitué, en position 4 par un groupe alkyle inférieur substitué 111 - (ayant un substituant choisi parmi un grouce cyano, un atome d'halogène, un croupe hydroxy, un groupe alcanoyloxy inférieur, un groupe caibamoyle et un groupe benzoyloxy fiui peut porter de 1 à 3 groupes alcoxy inférieur sur le noyau phénylel). 12 Dérivé de carbostyryle selon la revendication 8, caractérisé en ce que le groupe pip-razinyle est substitué, en position 4, par un groupe phénoxy-alkyle inférieur (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants choi- sis parmi un atome d'halogène, un groupe alcoxy inférieur et un groupe alkyle inférieur, ou le groupe phénoxy-alkyle inférieur peut porter sur le noyau phényle un groupe alkylène- dioxy inférieur comme substituant), ou un groupe benzoyl- alkyle inférieur (qui peut porter, sur le noyau phényle,de 1 à 3 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkyle inférieur,un groupe alcoxy infé- rieur et un groupe alcanoylamino inférieur). 13 Dérivé de carbostyryle selon la revendication 8, caractérisé en ce que le groupe pipérazinyle est substitué, en position 4, par un groupe phénylalkyle inférieur (qui peut porter sur le noyau phényle, de 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitro, amino, alcanoylamino inférieur et alkylthio inférieur, ou le groupe phényl-alkyle inférieur peut porter sur le noyau phényle un groupe alkylène- dioxy comme substituant). 14 Dérivé de carbostyryle selon la revendication 8, caractérisé en ce que le groupe pipérazinyle est substitué, en position 4, par un groupe alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalkyle, alcoxycarbonyl(inférieur)-alkyle infé- rieur, cycloalkyl-alkyle inférieur ou alcanoyl(inférieur)- alkyle inférieur. Dérivé de carbostyryle selon la revendication 10, caractérisé en ce que la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle est une simple liaison. 16 Dérivé de carbostyryle selon la revendication 10, 112 - caract-risé en ce que la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle est une double liaison. 17 Dérivé de carbostyryle selon la revendication 11, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène. 18 Dérivé de carbostyryle selon la revendication 12, caractérisé en ce que la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle est une simple liaison. 19 Dérivé de carbostyryle selon la revendication 12, caractérisé en ce que la liaison carbone-carbone entre les oositions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle est une double liaison. Dérivé de carbostyryle selon la revendication 13, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène. 21 Dérivé de carbostyryle selon la revendication 14, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène. 22 Dérivé de carbostyryle selon l'une des revendica i tions 15 et 16, caractérisé en ce que R est un atome d'hydro- gène. 23 Dérivé de carbostyryle selon l'une des revendica- tions 18 et 19, caractérisé en ce que R est un atome d'hy- drogène - 24 Dérivé de carbostyryle selon la revendication 22, caractérisé en ce que la position substituée d'un groupe de 0 R 2 It R formule -C est la position 6 dans le squelette de cari R 3 styryle. Dérivé de carbostyryle selon la revendication 22, caractérisé en ce que la position substituée d'un groupe de R 2 formule -C est la position 5, 7 ou 8 dans le squelette o R 3 OR de carbostyryle. 26 Dérivé de c:rbostyryle selon la revendication 23, caractérisé en ce que la position substituée d'un groupe de bo- e -113 - Formule -CR est la position 6 dans le squelette de q I 0 R 3 carbostyryle. 27 Dérivé de carbostyryle selon la revendication 23, caractérisé en ce que la position substituée d'un groupe de R 2 formuln -EI est la position 5, 7 o 8 dans le squelette O R 3 de carbostyryle. 28 6 - ( 4-isobutyl-1-pipt-razinylcarbonyl)-3,4-dihydro- carbostyryle. 29 6-/7,r-( 2-phénylt-thyl)-l-pipérazinylcarbonyl/-3,4- dihydrocarbostyryle. 6-l 4-( 2-phénoxyéthyl)-1 l-pipérazinylcarbony J)'- carbostyryle. 31 6-/71-( 3-phénylpropyl)-1 l-pipérazinylcarbonyll- carbostyryle 32 6- carbostyryle. 33 6-/-1-( 4-méthoxybenzyl)- 11-pipérazinylcarbonyl J 7- 3,4-dihydrocarbostyryle. 34 6-ZZ-( 2-phénoxyéthyl)-l-pipérazinylca Ibony J 7- 3,4-dihydrocarbostyryle. 6-( 4-isobutyl-1-pipérazinylcarbonlyl)carbostyry Ile 36 6-/a-( 2-benzoyléthyl)-1 l-pipérazinylcarbonyi)'- 3,4-dihydrocarbostyryle. 37 Procédé de:préparation d'un dérive de carbostyryle répondant à la formule générale ( 1) O=C-N R R 3 1 il R tel cqoe défini à la revendication 1r Cc 2: réagir un composé répondant à la formule générale ( 2) COOH j^ ( 2) I 1 R dans laquelle R 1 et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle sont tels que défini à la revendication 1, avec un composé répondant à la formule générale ( 3) HN ( 3) \ 3 R 3 dans laquelle R 2 et R 3 sont tels que défini à la re- vendication 1. 38 Procédé de préparation d'un dérivé de car- bostyryle répondant à la formule générale (l-a) f-\ 4 O-C-N N-R (l-a) R dans laquelle R et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle sont les mêmes que défini à la revendication 1; R 4 est un groupe alcanoyle inférieur, alcoxycarbtonyle inférieur,furoyle,benzoyle(qui peut:orter sur le ncyau ph:3 nyle de 1 à 3 _ subnstit Uuants chse si p=ermii un; rcoue alkyle 3 inf'rieur, un grcupe acoxy i 4 ne= 4 rieur, un atome d 1 haloc-ne, un zrou 7 e nitro et un croupe cyano, ou le aroup e benzoyle peut porter sur le noyau ph Enyls un grou- Pe alkvlàènedicxy inférieur comme substituant), un gr-oupe a énylalcanoyla inférieur (qui -peut porter sur le noyau phényle, de Il à 3 'jroupes alcoxy comme subst-ituants) ou un grou Pe phénylalc_nylcarbcxyle inférieur (qui peut porter sur le noyau phényle' de i à 3 substituants choisis pjarmi urn atome d'halogène et un groupe aicoxy inférieur) caractérisé en qju'on fait réaqir un composé répondant à la Zorraule générale ( 4) dans laouelle Ri et la liaison carbone-carbone entre les positizns 3 et 4 dans le squelette de carb-ostyryle sont tels que d Afini ci-dessus; avec un ccmposé réPonds:nt à la formule géné-le ( 5) R 4 _X 1 ( 5) dans laquelle R 4 es->-tel que défini ci-dessus et, Xlest 2 groupe hydroxyle. 39 Proc-dê d préparation d'un d riv' de carbostyryle ='pondant à la formule g'nérzle ( 1-b) / O=C- N N-RD 1,. R dans laquelle R et la liaison carbone-carbone entre les posi- tions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle sont les imrmes que défini à la revendication 1, R 5 est un roupe alkyle inférieur,l alcoxy(inférieur)carbonyl-alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalkyls, cycloalkyl-alkyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur,-phénoxy-alkyle inférieur (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants choisis par- èe mi un atome d'halogone, un groupe alcoxy inférieur et un groupe alkyle inférieur, ou le groupe phéncxy-alkyle inférieur peut porter sur le noyau phényle un groupe alkylènedioxy comme substituant), un groupe alkyle inférieur substitué (ayant un substituant choisi parmi un groupe cyano, un groupe benzoyl- oxy loui peut porter de 1 à 3 grbupes alcoxy inférieurs sui le noyau phényle 7, un groupe hydroxy, un groupe alcanoyloxy inférieur, un atome d'halogène et un groupe carbamoyle), un groupe alcanoyl(inférieur)-alkyle inférieur, un groupe phénylalkyle inférieur (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 3 substituants choisis parmi un groupe alkyle infé- rieur, un groupe alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe alcanoylamino inférieur, et un groupe alkylthio inférieur, ou le groupe phényl-alkyle inférieur peut porter sur le noyau phényle un groupe alkylènedioxy inférieur comme substituant), un groupe phénylsulfonyle (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 groupes alkyle inférieurs comme substituants) ou un groupe benzoyl-alkyle inférieur (qui-peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur et un groupe alcanoylamino infé- rieur), caractérisé en ce qu'on fait réagir un'composé répondant à la formule générale ( 4) O=C-N NH \ \ Y ( 4) R 1 dans laquelle R 1 et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle sont tels que défini à la revendication 1, avec un composé ré- oondant à la formule générale ( 6) R 5 x 2 ( 6). dans laquelle R -est tel que défini ci-dessus et X 2 est 118- un atome d'halogène, un groupe alcanesulfonyloxy inférieur, un groupe arylsulfonyloxy ou un groupe aralkylsulfonyloxy. Procéd de préparation d'un dérive de carbostyryle répondant à la formule générale ( 1-c) j \ O=C-z N-R \ / > C' dans laquelle R et la liaison carbone-carbone entre les p osi- tions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle sont les mènes cue défini à la revendication 1; R 6 est un groupe alkyle infgrieur, alcoxy(inf- rieur) carbonyle-alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcypyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkyl-alkyle inférieur, phénoxy- alkyle inférieur (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants choisis parmi un ataome d'halogène, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe alkyle inférieur, ou le groupe phénoxy- alkyle inférieur peut porter sur le groupe phényle un groupe alkylènedioxy inférieur comme substituant), un groupe alkyle inférieur substitué (ayant un substituant choisi parmi un groupe cyano, un groupe benzoyloxy (qui peut porter de 1 à 3 groupes alcoxy inférieurs sur le noyau phényle 7, un groupe hydroxy, un groupe alcanoyloxy inférieur, un atome d'halogène et un groupe carbamoyle), un groupe alcanoyl(inférieur)- alkyle inférieur, un groupe phényl-alkyle inférieur (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe amine, un groupe alcanoylamino inférieur et un groupe alkylthio infé- rieur, ou le groupe phényl-alkyle inférieur peut porter sur le noyau phényle un grocpe alkylènedioxy comme substituant), ou un groupe benzoylalkyle inférieur (oui -eut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkyle infé- 119 - r:eur, un zrou e alcoxy inférieur et un Troupe alcanoyslamino inférieur); caractérisé en ce qu'on fait réagir un cromposé répondant à la fornule g Cn rale ( 8). 0, ( 2) I 1 R- dans laquelle R et la liaison carbone-carbone entre les posi- tions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle sont tels que dé- fini à la revendication i et X est un groupe hydroxy, un atome d'halo- gène, un groupe alcanesulfonyloxy inférieur, un groupe aryl- sulfonyloxy ou un groupe aralkylsulfonyloxy, avec un composé répondant à la formule générale ( 9) PH 2 R 6 ( 9) dans laquelle R est telaue défini-ci-dessus, 41 Procédé depr 6 paration d'un dérivé de carbostyryle répondant à la formule générale ( O=C- ' N-R ( 1-c) dans laqueile R, R 6 et la liaison carbone-carbone antre l Es ositicns 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle sont les mêmes que défini à la revendication 40; caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule générale 2 C ( 11) - t 1 - p. dans laquelle R et la liaison crbone-cerbone entre les Dosi- tions 3 et 4 dans le squelette de car:ostyryle sont tels cue défini cidessus; avec un composé rtéon=ant à la formule générle ( 9) NH R 6 ( 9) dans laquelle R 6 est tel que défini ci-cessus. 42 Czmposition cardiotonique caractérisée en ce qu'elle contient un dérivé de carbostyryle ou un de ses sels répondant à la formule générale ( 1) de la revendica- tion 1, en tant qu'ingrédient actif.