FR 2513247 A1 19830325 FR 8215884 A 19820921 La présente invention concerne de nouveaux composés de méthylène-4 mercaptoacyl-1 proline et d'acide sbthylène-4 mer- captoacyl-l pipecolique utiles comme médicaments hypotenseurs. Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux composés répondant à la formule CH R 2 o (H O I 2 i 12 pil Rî-S-(CH 2)n-CH C N C- OR et leurs sels, o R 1 représente un groupe facilement hydrolysable protégeant le radical acyle (tel qu'alcanoyle ou arylcarbonyle); R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; R 3 repré- sente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou arylalkyle; n est I ou 2; et p est 1 ou 2 Ces nouveaux composés inhibent l'action de l'enzyme transformant l'angiotensine et sont donc utiles pour le traitement de l'hypertension. Dans la présente description, les symboles ont la même définition que dans la formule I ci-dessus. Le terme "arvie" utilisé dans la description qu'il soit isolé ou fasse partie d'un radical plus important, est un radical phényle ou phényle substitue par des radicaux hlalogeno, alkyle, alcoxy, alkylthio, hydroxy, alcanoyle, nitro, amino, dialkylamino ou trifluorométhyle Les radicaux aryles sont de pré- férence le radical phényle ou un radical phény 1 monosubstitué on préfère tout particulièrement le radical phényle. Le terme "alkyle" utilisé dans la description, qu'il soit isolé ou fasse partie d'un radical plus important, désigne des radicaux ayant 1 a 8 atomes de carbone On préfère les radicaux alkyles ayant 1 à 3 atomes de carbone. Le terme "alcoxy" utilise dans la description, qu'il soit isolé ou fasse partie d'un radical plus important, désigne des radicaux ayant 1 à 8 atomes de carbone On préfère les radicaux alcoxy ayant 1 A 3 atomes de carbone. Le terme "halogéno" utilise dans la description, qu'il soit isole ou fasse partie d'un radical plus important, désigne les radicaux fluoro, chloro, bromo et iodo Les radicaux halogéno préférés sont les radicaux fluoro et chloro. Le terme "alcanoyle" utilisé dans la description, qu'il soit isolé ou fasse partie d'un radical plus important, désigne des radicaux ayant 2 a 9 atomes de carbone. L'astérisque dans la formule I indique un centre d'asymétrie du cycle Dans le cas o le cycle correspond à la proline (p est 1), le centre d'asymétrie a la configuration L. Dans le cas o le cycle correspond à l'acide pipécolique (p est 2), ce centre d'asymétrie a la configuration L ou est un mélange racémique des configurations D et L. Selon la définition de R 2, la chaîne latérale soufrée peut également comporter un centre d'asymétrie Les produits de formule I existent donc sous des formes stéreo-isomères ainsi que sous forme des mélanges racémiques ou diastéréo-isomères. Toutes ces formes entrent dans le cadre de l'invention La syn- thèse décrite ci-dessous peut utiliser le racémate ou un des énan- tiomères comme matières de départ Lorsqu'on utilise la matière de départ racémique, on peut séparer les stéréo-isomères obtenus dans le produit final selon des méthodes classiques de ehromatographie ou de cristallisation fractionnée De préférence, s'il existe un centre d'asymétrie dans la chaîne latérale soufrée, il a la confi- guration D. La littérature récente décrit divers mercaptoacyl-amino- acides qui sont utiles pour inhiber la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II chez les mammifères et, par conséquent, sont utiles dans le traitement de l'hypertension Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 105 776 décrit des mercaptoacyl-aminoacides dont l'aminoacide est entre autres la proline, l'hydroxy-4 proline, ou une alkyl-4 proline. Comme indiqué ci-dessus, les composés de formule I et leurs sels sont utiles comme agents hypotenseurs Ils inhibent la conver- sion du décapeptide angiotensine I en angiontensine II et, par conséquent, sont utiles pour réduite ou soulager l'hypertension liee a l'angiotensine L'action de l'enzyme rénine sur l'angio- tensinogène, qui est une pseudoglobuline du plasma sanguin, produit l'angiotensine I L'angiotensine I est transformée par l'enzyme transformant l'angiotensine en angiotensine II Cette dernière est une substance pressive qui a eté impliquée comme agent causal dans diverses formes d'hypertension de diverses espèces de mammi- fères, par exemple l'homme Les compos 4 S de l'invention inter- viennent dans la séquence angiotensine (rénine) angioten- sine I (enzyme transformant l'angiotensine) > angiotensine II par inhibition de l'enzyme transformant l'angiotensine et diminu- tion ou élimination de la formation de la substance pressive qu'est l'angiotensine II Donc,l'administraticn d'une composition contenant un ou plusieurs des composés de l'invention soulage l'hypertension liée a l'angiotensine chez les mammifères (par exemple l'homme) qui en souffrent Uhe dose unique ou, de préfé- rence, deux à quatre doses journalières divisées correspondant à environ 0,1 & 10 mg par kg de poids corporel et par jour, de préfé- rence environ 1 à 15 mg par kg de poids corporel et par jour, conviennent pour réduire la pression sanguine La substance est de préférence administrée par voie orale, mais on peut également employer des voies parentérales, telles que les voies sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intraperitonéale. On peut également combiner les composés de l'invention à un diurétique pour le traitement de l'hypertension Un produit combiné constitue d'un composé de l'invention et d'un diurétique peut être administré en une quantité efficace correspondant d une dose journalière totale d'environ 30 à 600 mg et, de préférence, d'environ 30 à 300 mg d'un composé de l'invention et d'environ 15 à 300 mg, de préférence d'environ 15 a 200 mg, de diurétique a une espèce de mammifère à qui elle est nécessaire, Des exemples des diurétiques dont on peut envisager l'emploi an combinaison avec un composé de l'invention sont des diurétiques de type thiazide, par exemple le chlorthiazide, l'hydrochlorthiazide, le fluméthiazide, l'hydrofluméthiazide, le bendrofluméthiazide, le mnthylchlothiazide, le trichlorméthiazide, le polythiazide ou le benzthiazide ainsi que l'acide ethacrynique, le ticrynafen, la chlorthalidone, le furo- sémide, la musolimine, le bumétanide, le triamtérène, l'amiloride et la spironolactone ainsi que les sels de ces composés. 4 2513247 Les composés de formule I peuvent étreprésentés pour réduire la pression sanguine sous forme de compositions, telles que des comprimés, des capsules ou des élixirs pour l'administra- tion orale ou des solutions, ou suspensions stériles pour l'admi- nistration parentérale On combine environ 10 à 500 mg d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I avec un véhicule, support, excipient, liant, conservateur, stabilisant, arome, etc, convenant en physiologie sous forme d'une dose unitaire correspondant à la pratique pharmaceutique admise La quantité de substance active contenue dans ces compositions et préparations est telle que l'on obtienne une posologie appropriée dans la gamme indiquée. On peut préparer les composés de l'invention par réaction d'un dérivé de type méthylène-4 proline ou acide méthylène-4 pipe- colique répondant à la formule CH RN C-OR 3 avec un halogénure d'acyle répondant à la formule R O R 1-S-(CH 2)n-CH CX III o X est un radical halogéno, de préférence chloro On effectue de préférence la réaction dans un système solvant à deux phases, tel q u'eau/éther ou eau/acetate d'éthyle, en présence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin ou un carbonate de métal alcalin. On peut préparer les dérivés de proline et d'acide pipéco- lique de formule II à partir des aminoacides correspondants ayant un atome d'azote protégé, de préférence un groupe protecteur benzyloxy- carbonylamino Le traitement du composé protégé avec un acide orga- nique,tel que l'acide méthanesulfonique, fournit l'aminoacide désiré. Les composés de formule I o R 3 représente un atome d'hydro- gène forment des sels basiques (avec diverses bases minérales et organiques) qui entrent également dans le cadre de l'invention Ces sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcaline, tels que les sels de sodium et de potassium (que l'on préfère), les sels de métaux alcalino-terreux, tels que les sels de calcium et de magnésium, les sels de bases organiques, par e;emple les sels de dicyclohexylamine, de benzathine, de N-mâthyl-D-glucaw ine et d'hydrabamine et les sels d'aminoacides, tels que l'arginine, la lysine et similaires On préfère les sels non toxiques acceptables en physiologique bien que d'autres sels soienc également utiles, par exemple pour isoler ou purifier le produit. On forme les sels de façon classique par réaction de la forme acide libre du produit avec un ou plusieurs équivalents de la base appropriée apportant le cation désiré dans un solvant ou milieu,dans lequel le sel est insoluble, ou dans l'eau et élimina- tion de l'eau par lyophilisation Par neutralisation du sel avec un acide insoluble, tel qu'une résine échangeuse de cations sous la forme hydrogène (par exemple une ú's-ine de polystyrène-acide sulfo- nique, telle que le Dowex 50) ou avec un acide aqueux et extraction avec un solvant organique, Far exemple l'ac;tate déthyle, le dichlorométhane et similaires, on peut obtenir la forme acide libre et, si on le désire, former un autre sel. On préfère les produits de for Piule t o N est 1, p est 1 et R représente un radical méthyle On préfère également les composés de formule I o R 3 représente un at ome d'hydrogène. L'invention est il Iusrée par les e Yemples nor limica:ifs suivants. EXEMPLE 1 (S)-(Matylthio-3 méthyl-2 oxo-1 propy > hlèna-4 L-proline On dissout 4,5 g de benzyloxyc Qrbonyl-mrnthylène-4 L-proline (J Chem Soc, 3850 (î 965)) dans 10 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 12 ml d'acide mêthanesulfonique et 2,5 ml d'anisole et on évapore la solution pour chasser le chlorure de méthylène On maintient le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant min puis on ajoute de l'éther au mélange réactionnel; une huile se dépose au fond On évapore les matières solubles dans l'éther, on dissout dans l'eau et on applique à une colonne êchan- geuse d'ions (I{+) (volume du lit: 75 ml) On dissout ensuite dans de l'eau l'huile insoluble dans l'éther et on l'applique à la m me colonne On lave à fond la colonne avec de l'eau jusqu'à ce que les liquides de lavage soient neutres On lave ensuite la colonne avec de l'hydroxyde d'ammonium 1 N jusqu'à ce que le composé soit totalement élue On combine les éluats dans l'hydroxyde d'ammonium, on évapore et on réévapore dans l'éthanol absolu (rendement 2,5 g), (chromatographie en couche mince, Rf = 0,29 (gel de silice), n-butanol/acide acetique/eau = 4/1/1) La résonance magnétique nucléaire du carbone confirme que la structure de l'aminoacide est celle de l'hexométhylèneproline désirée ( 173,69, 139,79, 110,17, 61,27, 48,89, 34,19 ppm). On dissout 2,3 g de méthylène-4 proline dans 9 ml de carbonate de sodium aqueux 2 N et on refroidit la solution avec un bain glacé On ajoute à la solution aqueuse 7,25 g de chlorure de D-acétylthio-3 méthyl-2 propionyle dans 5 ml d'éther et on agite énergiquement la solution On maintient le pli de la solution à 8,5 par addition de 10 ml de solution 4 N de carbonate de sodium Après agitation de la solution pendant 90 min, on extrait par de l'éther (rejeté) On acidifie la solution aqueuse à p H 2,0, on extrait avec de l'acétate d'éthyle et on concentre ( 3,5 g) On chromatographie le concentré sur du gel de silice g, Baker, 0,250-0,074 anm) en utilisant le système solvant benzène/acide acetique ( 10/2) On recueille des fractions de 20 ml et les fractions 26 à 45 contiennent 3,1 g de la matière désirée. On prépare un sel de dicyclohexylamine à partir de 3,0 g du produit dans 30 ml d'acétate d'éthyle avec 2,4 ml de dicyclo- hexylamine Le rendement est de 3,8 g lalD -60 La rotation est la même après recristallisation avec de l'acetonitrile comme solvant. Analyse théorique pour C 24 H 20 N 2 SO 4 (sel de dicyclohexylamine) C 63,68 H 8,91 N 6,19 S 7,08 trouvée C 63,40 H 9,18 N 5,98 S 6,87 EXEMPLE 2 Acide (S)-(acetylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l méthylène-4 L-pipé- colique A) Acide benzyloxycarbonyl-méthylène-4 L-pipécolique A 170 ml d'ammoniac fraîchement condensé, on ajoute 1,29 g de sodium et une trace de chlorure ferrique Lorsque la coloration bleue a disparu, on ajoute en agitant 20 g de bromure triphényl- phosphonium Après élimination de l'ammoniac, on ajoute 75 ml d'éther et 75 ml de tétrahydrofuranne On chauffe le mélange réactionnel pendant 5 min à 50 C Apres refroidissement a la température ordi- naire, on ajoute en 10 min en agitant 2,77 g d'acide benzyloxy- carbonyl-céto-4-L-pipécolique (Bull Soc Chem, 1965 ( 8) p 2253- 2259) dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne On porte le mélange réactionnel à reflux pendant une nuit, on refroidit et on dilue avec de l'éther De plus, on purifie deux fois la matière précipitée par extraction avec du bicarbonate de sodium aqueux, acidification et extraction par l'éther. B) Acide (S)-(acétylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l méthylène-4 Lpipécolique Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant la benzyloxycarbonyl-méthylène-4 L-proline par l'acide benzyloxy- carbonyl-méthylène-4 L-pipécolique, on obtient le composé désire. Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. R E V E N D I CATI ONS 1. à la formule Nouveaux composés carattérisés en ce qu'ils répondent R ( 1 2 a lan,- Ri-S-(CH 2)n-CH C-N tt C-OR 3 et leurs sels, o R 1 représente un groupe facilement hydrolysable protégeant le radical acyle; R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou arylalkyle; N est 1 ou 2 2 Compose selon la revendication que R 2 représente un atome d'hydrogène. 3 Compose selon la revendication que R 2 représente un radical alkyle. 4 Composé selon la revendication que R 2 représente un radical méthyle. Composé selon l'une quelconque précédentes, caractérise en ce que N est 1. 6 Composé selon l'une quelconque cèdentes, caractérisé en ce que p est 1. 7. et p est 1 ou 2. 1, caractérisé en ce 1, ractérisé en ce - 1, caractérisé en ce des revendications des revendications pré- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 a 5, caractérisé en ce que p est 2. 8 Composé selon l'une quelconque des revendications pré- cédentes, caractérisé en ce que R 3 représente un atome d'hydrogène. 9 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la (S)-(acetylthio-3 méthyl-2 oxo-l propyl)-l méthylène-4 L-proline. Nouveaux nmdicaments utiles notamment comme antihyper- tenseurs, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou leurs sels acceptables en pharmacie. 11 Médicaments selon la revendication 10 caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés en vue de l'administration de quantités correspondant à environ 10 à 500 mg du produit actif par voie orale ou parentérale. 12 Médicaments-selon l'une des revendications 10 ou 11, caractérisés en ce qu'ils contiennent de plus un diurétique.