FR 2518098 A1 19830617 FR 8220490 A 19821207 i L'invention a pour objet un procédé pour la préparation de composés répondant à la formule générale I suivante et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables on R Il OR 2 O O ' COOR dans laquelle N = O ou 1, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe 2,2,2-trichloroéthyle, acétonyle, allyle, benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, phényle, o-nitrophényle, benzhydryle ou 1-phénoxyéthyle ou un résidu connu pour être hydrolysé in vivo et ayant des propriétés pharmacocinétiques favorables comme un groupe acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle ou phtalidyle ou un groupe de formule -CH-OCOOC 2 H 5 -CH 2 NHCOR 3 I ou CH 3 dans lesquelles: R 3 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe aryle comme le phényle ou le p-nitro- phényle, R 1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalkyle ou hydroxyalkyle, de préférence un groupe alkyle inférieur substitué parhydroxy comme 1-hydroxyéthyle, la fonction alcoolique du groupe hydroxyalkyle étant libre ou protégée, le groupe protecteur (quand il est présent) étant de préférence un groupe p-nitrobenzyloxycarbonyle, diméthyl-t-butylsilyle, diphényl- -t-butylsilyle, un groupe 2,2,2 -trichloroéthoxycarbonyle, triméthylsilyle, benzyle, p-bromophénacyle, triphényl-méthyle ou pyranyle, R 2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un carbamoyle ou carba- moyle N-substitué par un groupe C 1 C 4 alkyle, un groupe alcanoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkylcarbonyle C 4-C 7 ou un groupe arylcarbonyle. Le substituant en 6 peut avoir une orientation O ou Y, l'orientation X étant préférable Quand R 1 est un hydfoxyalky Je inférieur, le carbone portant la fonction hydroxy peut être R ou S, de préférence R. L'atome de carbone en position 5 a seulement la configuration R. Quand R 1 est un groupe cycloalkyle, il est de préférence un groupe monocycloalkyle C 4-C 7, en particulier cyclopentyle ou cyclohexyle. Quand R 2 est un groupe alcanoyle, il est de préférence un groupe acétyle soit non substitué soit substi- tué à son tour par un groupe C 2-C 6 alcanoyle, en particulier acétyle. Quand R 2 est un groupe alkyle C 1-C 5, il est de préférence un groupe méthyle ou éthyle. Quand R 2 est un groupe carbonyl -aryle, il est de préférence un groupe carbonyl-phényle substitué ou non substitué, le substituant étant un halogène, un groupe hydroxy, amino, cyano, nitro, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur. Les composés de formule I se préparent selon l'invention conformément au schéma de réaction qui suit, dans lequel Ac représente un groupe acétyle, Ph représente un groupe phényle et PG représente un groupe protecteur, de préférence un groupe p-nitrobenzyloxycarbonyle, diméthyl- -t-butyl-silyle, diphényl-t-butyl-silyle, un groupe 2,2,2trichloroéthoxycarbonyle, triméthylsilyle, benzyle, p-bromophénacyle, triphénylméthyle et un groupe pyranyle. 2 5 18 O 9 8 G lIl G R s VI N 1 H COOR R 1 IV IV& vii COOR s y OPG N O Ac ix v R 1 S Y -",OPG l x e. R , s OH COOB- 1 - î p O Ac VIII 4 COOR r 1 COO'R x R 1 xi s y Y"- OPG -N O \ CHOH 1 COOR s y Y" OPG N O c Hcl 1 LUUX XII xiii xiv xv OH ?p xvi COOR I e 0 P Ph 3 COOR 18 O 98 R s OPG COOR S PG N O Ph 3 COOR s -11 ** OH N O P Ph 3 COOR s il-od Y"'' OR 2 R 1 s OR 2 N COOR '8098 L'invention propose trois voies pour arriver au composé X et trois voies à partir du composé XII pour arriver au composé I Toutes ces voies passent par une séquence commune de réactions relatives à la conversion du composé X en composé XII. La première voie pour arriver au composé X comprend la protection du groupe hydroxy libre du composé II (préparé comme décrit dans le brevet britannique 2 043 639) à l'aide d'un groupe protecteur, la réduction de la fonc- tion sulfoxyde dans le composé résultant III, llozonolyse des deux doubles liaisons carbone-carbone dans le composé résultant IV, la méthanolyse du substituant N dans le composé résultant I Va et la condensation du composé résul- tant V avec un éther giyoxylique de formule générale CHOCOOR dans laquelle R est tel que défini plus haut. La réduction peut s'effectuer à l'aide de tribromure de phosphore à une température de -40 C à -20 C dans un solvant comme le diméthylformamide anhydre La réaction d'ozonolyse peut être effectuée à une température de 80 C à -50 C dans un solvant comme l'éther diéthylique, le méthanol ou de préférence le dichlorométhane La métha nolyse est conduite de préférence en présence de gel de silice ou d'une quantité catalytique d'une base forte comme le méthoxyde de sodium La condensation du composé V avec l'ester glyoxylique s'effectue avantageusement à température élevée de 70 à 100 C dans un solvant organique comme le benzène ou le toluène. La seconde voie vers le composé X suit la première voie du composé II au composé I Va mais elle court-circuite le composé V par une réduction directe de la fonction oxamide en une fonction carbinolamide Ceci peut être exécuté à:l'aide de zinc et d'acide acétique. La troisième voie, grandement préférable, pour arriver au composé X commence a partir du composé VI préparé comme décrit dans le brevet britannique 2 043 639. Ce composé peut être converti en composé VII par traitement à l'aide d'acide acétique et de triméthylphosphite dans un solvant inerte comme le toluène sous reflux Cette réaction 18098 a été décrite par A Suarato et al (Tet Lett, 1978, 42, 4059-62) La réaction d'isomérlsation du substituant isopropényle du composé VII à l'aide d'une base, de préfé- rence la triéthylamine, dans un solvant organique inerte comme le dichlorométhane à une température de 0 à 20 OC, conduit au composé VIII et ce dernier peut être converti en composé IX par des réactions d'oxonolyse et de mêthanolyse analogues à celles décrites pour la conversion du compose IV en composé V Une variante de conversion du composé VIII en composé IX est le processus décrit par E G Brain et al (J. C S Chem Comm, 1972, 229) Le composé IX est mis à réagir avec de l'acide hydroxythiol-acétique avec 0-protégé de formule générale HSCOCH 20 PG, dans laquelle PG est tel que défini plus haut, pour donner le composé V Cette réac- tion est effectuée de préférence dans un mélange acétone: : eau et dans des conditions basiques à une température de o à 20 C La conversion du composé V en composé X est la même que celle décrite pour la première voie. La séquence commune des réactionspour la conversion du composé X en composé XII comprend une chlora- tion du composé X et une réaction du composé résultant XI avecla triphénylphosphine La chloration peut être effectuée avantageusement à l'aide de chlorure de thionyle à une température de -20 à O C dans un solvant inerte comme le tétrahydrofuranne La réaction avec la triphénylphosphine peut être conduite à une température de 30 à 60 C, de préférence à 40 C dans un solvant organique comme le tétrahydrofuranne en présence d'une base comme la pyridine ou la lutidine En variante, cette réaction peut être conduite en présence d'un gel de silice à la température ambiante pendant plusieurs heures. Chacune des trois voies du composé XI au composé I comprend trois étapes: la cyclisation, l'élimi- nation du groupe protecteur PG et l'introduction du groupe désiré R 2 Naturellement l'introduction du groupe R 2 suit l'élimination du groupe protecteur et les trois voies diffèrent seulement sur le point de savoir si la cyclisation 251 o 099 s'effectue à la première, à la seconde ou à la troisième des trois étapes La cyclisation peut être effectuée par chauf- fage sous une atmosphère d'azote à une température de 80 à C dans un solvant inerte comme le benzène, le toluène ou le xylène Les conditions d'élimination du groupe protec- teur PG dépendent de la nature de ce dernier Le groupe R 2 tel que défini ci-dessus peut être introduit par une réaction à l'aide d'un anhydride ou d'un chlorure d'acyle de formule générale (R 2 C 0)20 ou R 2 COC 1 dans lesquelles R 2 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle ou aryle, ou par réaction avec un isocyanate tel que le trichloroacétylisocyanate ou le chlorosulphonyliso- cyanate (conduisant aux composés I dans lesquels R 2 représente un groupe carbamoyle ou un groupe carbamoyle substitué), ou avec un diazoalcane ayant de 1 à 5 atomes de carbone. Si le composé désiré I est l'un de ceux dans lesquels R 2 représente un atome d'hydrogène, la cyclisation s'effectue alors comme première ou seconde étape des trois voies à partir du composé XII et l'étape d'introduction du groupe R 2 est omise Ceci est dû à ce que le composé XVI est le composé I (R 2 =H, n= 0) Quand le composé I désiré est l'un de ceux dans lesquels N est 1, alors l'atome de soufre du composé I obtenu par l'un des procédés décrits peut être oxydé de manière classique. Deux caractéristiques de l'invention méritent des explications supplémentaires L'atome de carbone en posi- tion 5, la configuration R qui est "l'unique exigence sté- réochimique essentielle pour une activité antibiotique" (H R Pfaendler, J Gosteli and R B Woodward, J Am Chem. Soc, 101, 1979, 6306), retient sa configuration du composé II jusqu'au composé I La liaison carbone-soufre n'est déran- gée dans aucune étape Dans le cas d'une préparation à partir du composé VI, la réaction du composé IX avec l'acide hydroxythiolacétique avec 0protégé a lieu de manière stéréospécifique pour donner seulement la 3 S,4 R azétidinone V. Deuxièmement, le groupe R 2 est introduit à un stade très tardif dans la synthèse, ce qui permet de préparer un grand nombre de composés I. Les composés de formule I ont un large spectre d'activité antibactérienne aussi bien qu'une activité inhi- bitrice de P lactamase; ils font l'objet du brevet britan- nique n 2 043 639 o ils sont décrits. La présente invention est illustrée par les exemples que l'on donnera maintenant, sans intention limitative, au cours desquels on utilisera les abréviations PNB pour pnitrobenzyle, TBDPS pour t-butyl-diphénylsilyle et TBDMS pour t-butyl-diméthylsilyle. Exemple 1 4-acétoxy-3 R-( 1 R-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-éthyl)- azétidine-2-one IX: R 1 =CH 3 CH(OCOOPNB) Une solution de 9,1 g ( 0,02 mole) de 1-oxyde 6 "-( 1 R-pnitrobenzyloxycarbonyloxy-éthyl) pénicillate de méthyle (VI: R=CH 3, R 1 =CH 3 CH(OCOOPNB) dans 100 ml de toluène a été traitée avec 4 ml ( 0,07 mole) d'acide acétique et 13,4 ml de triméthylphosphite Le mélange résultant a été tenu sous reflux pendant 3 heures, refroidi à la température de la pièce, lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium ( 3 x 50 ml), de l'eau ( 50 ml), séché sur du sulfate de sodium anhydre et soumis à évaporation sous vide Le résidu huileux obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (cyclohexane:acétate d'éthyle) pour donner la 4-acétoxy-3 R-(l R-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-éthyl)-l- -( 1-méthoxycarbonyl-2-méthyl-2-propényl)-azétidine-2-one (VII: R=CH 3, R 1 =CH 3 CH (OCOOPNB)) sous forme d'une huile légèrement jaune ( 7,9 g, rendement 85 %) La moitié isopro- pényle de ce composé a été isomérisée par traitement avec de la triéthylamine dans du dichlorométhane à 5 C pour donner la 4-acétoxy-3 R-( 1 R-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy- -éthyl)-l-( 1-méthoxycarbonyl-2-méthyl-1-propényl)-azétidine- -2-one (VIII: R=CH 3, R 1 =CH 3 CH(OCOOPNB) rendement 92 %). Le composé indiqué en titre a été préparé sous forme d'un mélange d'acétate cis et trans à partir de cette matière et conformément aux procédés de synthèse qui suivent: Procédé A A une solution de 2,46 g ( 5, 29 mmoles) du composé VIII préparé comme décrit ci-dessus dans 200 ml d'acétone on a ajouté une solution de 4,51 g ( 21,08 rmmoles) de métapériodate de sodiu Lm dans 140 ml d'eau On a ajouté ml d'une solution de tampon phosphaté O,1 M p H 7 en maintenant la temperature entre 10 et 15 C On a ajouté mg ( 0,41 mmole) de permanganate de potassium Le mélange résultant a été agité à la température de la pièce pendant cinq heures Le précipité a été éliminé par filtration Le filtrat a été concentré à 200 ml environ La phase aqueuse a été soumise à extraction à l'aide d'acétate d'éthyle La couche organique a été recueillie, lavée avec une saumure, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide Le résidu a été soumis à chromatographie sur gel de silice avec le mélange cyclohexane:acétate d'éthyle comme éluant et on a obtenu le composé indiqué en titre sous forme d'une mousse ( 1,48 g; 19 %). Procédé B A une solution agitée de 1-( 1-méthoxycarbonyl- -2-méthyl-l-propényl)-3 (R)-/ -l-(R)-p-nitrobenzyloxycarbony 1- oxyéthyl_/-4 (R,S) acétoxy acétidine-2-one ( 7,9 g: 17 mmoles) dans de l'acétone ( 180 ml), de l'eau ( 25 ml) et d'une solu- tion tampon phosphaté 1 M p Hli 7 ( 5 ml), on a ajouté du permanganate de potassium ( 5,37 g; 34 mmoles) par parties successives à une température maintenue entre + 15 et + 20 Co Le mélange a été agité sous une atmosphère d'azote à la température de la pièce pendant 40 minutes Le solvant organique a été éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse a été couverte d'acétate d'éthyle Le mélange résultant a été agité et traité avec du thiosulfate de sodium froid aqueux afin d'éliminer l'excès de permanganate de potassium. La couche organique a été lavée avec de la saumure, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous une pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromato- graphie sur colonne et a donné le composé indiqué en titre ( 4,96 g; 83 %). Procédé C La 4-acétoxy-3 (R)-/-1 (R) -p-nitrobenzyloxycarbonyioxyséthyi /- -1 ( 1-méthoxycarbonyl-2-n éthyl-1-pro Dpényl) azétidine-2-one a été transformée en composé indiqué en titre par ozonolyse et méthanolyse subséquente (rendement général 75 %). -1 IR (pur); 1770-1740 cm 1 RMP (CDCI 3): 1,5 et 1,53 ( 3 H, d, J= 7 Hz>; 1,98 et 2,1 ( 2 H, s); 5,3 ( 1 H, m); 5,88 et 5,95 ( 1 H, d, J= 1,5 et 4,0 Hz); 6,8 ( 1 H, bs); 7,57 ( 2 H, d, J = 8 Hz); 8,25 l 2 H d, J = 8 Hz). Exemple 2 4 (R)-t-butyldiphénylsilyloxyacétylthio-3 (S)-/1 (R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthyl 7-azétidine-2-one. OC 02 PNB OCO O PNB H O c H CH 20 TBDPS s ll COSH |} TBDPS NH 0 O TBDPS signifie t-butyldiphénylsilyle. On a fait dissoudre le thioacide ( 4,2 g)-dans une solution d'hydroxyde de sodium ( 0,56 g) dans de l'eau ( 60 ml) à 5 C; après 10 minutes on a ajouté de la 4-acétoxy- -3 (S)-/1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl _/-azétidine-2- -one ( 4,24 g) dans CH 2 C 12. Le mélange en réaction a été agité vigoureuse- ment pendant 1 heure; une solution d'acide citrique dilué ( 70 ml) a été ajoutée et la phase organique a été séparée. La phase aqueuse a été soumise à une extraction supplémentaire à l'aide d'acétate d'éthyle ( 3 x 50 ml) Les extraits organiques combinés ont été séchés (Na 2 SO 4), soumis à évaporation et à chromatographie sur gel de silice avec le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle comme éluant et a donné le composé indiqué en titre ( 4,42 g) sous forme d'une mousse blanche. -1 IR (pur): > max 1770-1740, 1690 cm RMP (CDC 13): 1,13 ( 9 H, S); 1,48 ( 3 H, d, J = 7 Hz); 3,48 ( 1, dd, J = 2, 6,5 Hz); 4,25 ( 2 H, s) ; 5,2 ( 1 H, m); ,25 ( 2 H, s); 5,31 ( 1 H, d, J = 2 Hz); 6,4 ( 1 H, bs); 7,5 7,7 ( 12 H, m); 8,22 ( 2 H, d, J = 8 Hz). Exemple 3 4 (R)-t-butyl-diphénylsilyloxyacétylthio-3 (S)-/ l(R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthyl_ 7 (l-p nitrobenzyloxycarbonyl-1- hydroxyméthyl)-azétidine-2-one. OC 02 PNB O C 02 PNB S o COOPNB Une solution de 4 (R)-t-butyldiphénylsilyloxy- acetylthio-3 (S)-/1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl 7- -azétidine-2-one ( 3,11 g, 5 mmoles) et de glyoxylate de p-nitrobenzyle ( 3,20 g, 12,5 mmoles) dans du benzene ( 100 ml) a été tenue sous reflux pour élimination de l'eau par distillation azéotropique jusqu'à arriver presque à la siccité ( 5 ml) Après reflux pendant 2 heures, on a soumis le mélange en réaction à chromatographie sur du gel de silice (acetate d'éthyle/cyclohexane),ce qui a donné un mélange d'épimères de carbinolamides. Exemple 4 4 (R)-t-butyldiphénylsilyloxyacétylthio-3 (S)-/1 (R)-p nitro- benzyloxycarbonyloxyéthyl-1 ( 11-p-nitrobenzyloxycarbonyl- -1-chlorométhyl)-azétidine-2-one. OCO PNB OCO PNB r 2 r o COOPNB COOPNB 2518098- Une solution agitée de 4 (R)-t-butyl-diphényl- silyloxyacétylthio-3-(S)-/ t-(R)-p nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl 7-1-( 1-p nitrobenzyloxycarbonyl-l-hydroxyméthyl)- -azétidine-2-one ( 3,5 g, 4,2 mmoles) dans THF sec à O C, -5 C a été traitée à l'aide de pyridine ( 0,48 ml, 6 mmoles) et de chlorure de thionyle ( 0,43 ml, 6 mmoles) Après une demie heure, le mélange en réaction a été soumis à filtration et le filtrat a été soumis à évaporation sous vide et a donné les chloroesters sous forme d'une gomme jaune. Exemple 5 4-(R)-t-butyldiphénylsilyloxyacétylthio-3 (S)-/-l(R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthyl 7-1 ( 1-p nitrobenzyloxycarbonyl-1- -triphénylphosphoranylidèneméthyl)-azétidine-2-one. OCO PNB f 2 OC 000 PNB B 2 DPS S OTBDPS Ph COOPN'B COOPNB Une solution dans THF de 4 (R)-t-butyldiphényl- silyloxyacétylthio-3-(S)-/ l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl/ l-(l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-chlorométhyl)- -azétidine-2-one, obtenue de l'exemple précédent, a été traitée avec Ph 3 P ( 2,2 g, 8,5 mmoles) et du gel de silice ( 20 g) Le mélange a été soumis à évaporation sous vide jusqu'à siccité et la poudre résultante a été laissée pendant deux heures à la température de la pièce Cette poudre a été chargée ensuite au sommet d'une colonne et le phosphorane a été élué avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle et on a obtenu le produit indique en titre ( 3,2 g) sous forme d'une mousse jaune clair. Exemple 6 4 (R)-hydroxyacétylthio-3 (S)-/-l(R)-p nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthy 17-1 ( 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-triphénylphospho- ranylidèneméthyl)-azétidine-2-one. t COPNB OCO PNB S h UOH P Ph 3 COOPNB COOPNE De ll'acide trifluoroacétique ( 4 ml) a été ajouté à une solution en agitation de 4 (R)-t-butyldiphényl- silyl oxyacétylthio-3-(S) / 1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl 7/-1 ( 11-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphénylphospho- ranylidèneméthyl)-azétidine-2-onie ( 1,07 g, 1 mmoie) dans de l'acétate d'éthyle ( 50 ml) Après quinze minutes on a éliminé le solvant, on a ajouté du toluène ( 50 ml) et on a fait évaporer le solvant à nouveau pour obtenir le sel de phosphonium ( 1,3 g) que l'on a fait dissoudre dans THF ( 50 ml) et que l'on a traité avec 4 eq de fluorure de tétrabutylammonium (TBAF). Après une heure on a soumis le mélange à évaporation, on l'a fait dissoudre dans de l'acétate d'éthyle ( 50 ml) et on l'a lavé avec une solution saturée de carbonate acide de sodium ( 3 x 25 ml) et de l'eau ( 25 ml). On a séparé la phase organique, on l'a fait sécher sur Na 2 SO 4 anhydre et on l'a soumise à évaporation sous vide Le résidu huileux a été soumis à chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle) et a donné le composé indiqué en titre ( 0,75 g) sous forme d'une mousse. Exemple 7 ( 5 R)-2-hydroxyméthyl-6 (S)-/1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl/-2-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. OC 2 PNB OCO r 2 PNB OH o c P O h COOP,> 1 B O COPN Une solution de 4 (R)-hydroxyacétylthio-3 (S)- -/1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/-1 ( 1-l-p nitro- benzyloxycarbonyl-1-triphénylphosphoranylidènemp éthyl) - -azétidine-2-one ( 0,6 g) dans du toluène ( 200 mi), avec une quantité catalytique d'hydroquinone, a été tenue sous reflux pendant 2 heures Le solvant a été évaporé ensuite sous vide et le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec le mélange toluène / /acetate d'éthyle comme éluant et on a obtenu le composé indiqué en titre ( 0,42 g). UV: max (Et OH 95 %) 260 nm ( 6 19100); 319 nm (E 8400) max IR: max (CHC 13) 3600-3200, 1790, 1745, 1710, 1605, -1 1580 cm RMP (CDC 13): 1,51 ( 3 H, d, J = 7 Hz); 3,99 ( 1 H, dd; J= 2, 7 i 5 Hz); 4,69 ( 2 H, bs); 5,15 ( 1 H, m); 5,23 et 5,46 ( 2 H, centres de A Bq, J = 14 Hz); 5,26 ( 2 H, s); 5,64 ( 1 H, d, J = 2 Hz); 7,51 ( 2 H, d, J = 8 Hz); 7,61 ( 2 H, d, J = 8 Hz); 8,20 ( 4 H, d, J = 8 Hz). Exemple 8 ( 5 R)-2-t-butyldiphénylsilyloxyméthyl-6 (S)-/ 1-(R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthy 17-2-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. OC 2 PINB 00 PNB 2 2 S t OTBDPS TBDP" 3 O O OOPNB COOPNB Une solution de 4 (R)-t-butyldiphénylsilyloxy- acétylthio-3 (S) /-1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl_ 7- ( 1-p nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphénylphosphoranylidène méthyl)azétidine-2-one ( 0,3 g) dans du toluène sec a été tenue sous reflux pendant 3 heures Le solvant a été éliminé et le mélange a été soumis à chromatographie sur gel de 1809 silice avec le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle comme éluant, ce qui a permis d'obtenir le composé indiqué en titre ( 0,12 g). Exemple 9 ( 5 R)-2-hydroxyméthyl-6 (S)-/ -l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl/-2-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. OCO PNB OC 002 PNB 20 A 9 S OTBDPSOH | N N O' COOPNB COOPNB Une solution de ( 5 R)-2-t-butyldiphénylsilyl- oxyméthyl-6 (S)-/ l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/-2- -pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle ( 0,1 g) dans THF a été traitée avec 3 eq de TBAF à -15 C avec agitation. Le mélange en réaction a été versé dans de l'acétate d'éthyle ( 50 ml) et lavé avec de l'eau ( 3 x 30 ml) La phase organique séchée a été soumise à évaporation et chromato- graphiée sur du gel de silice avec le mélange acétate d'éthyle/cyclohexane comme éluant et on a obtenu le * composé indiqué en titre ( 20 mg). Cette matière s'est révélée être identique à celle obtenue à l'exemple 7. Exemple 10 ( 5 R)-2-hydroxyméthyl-6 (S)-/-l(R)-hydroxyéthyl 7-2-pénem-3- -carboxylate de sodium. OH OH A une solution de 54 mg de ( 5 R)-2-hydroxy- méthyl-6 (S)-/-l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl_ 7-2- -pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau contenant Na HCO 3 ( 6 mg), on a ajouté Pd/C à 5 % ( 40 mg) Le mélange a été soumis à hydrogénation à la pression atmosphérique pendant 1 heure. Une autre partie de Pd/C à 5 % ( 20 mg) a été ajoutée alors et on a maintenu en agitation pendant unedemie heure. On a filtré le mélange, on a séparé la phase aqueuse et on l'a lavée à l'aide d'acétate d'éthyle Apres évaporation de la phase aqueuse, on a purifié le résidu sur colonne en phase inverse en éluant avec de l'eau On a obtenu le composé indiqué en titre ( 12 mg) sous forme d'un solide amorphe. U V: max (Et OH 95 %) 263 nm, 304 nm. max Exemple 11 ( 5 R)-2-acétoxyméthyl-6 (S)-/ l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthy 17-2-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. O O PNB O G 02 PNB oco OCB 2000 PNB COOPNB C o 2 PNB Une solution de ( 5 R)-2-hydroxyméthyl-6 (S)- l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthy 17-2-pénem-3- -carboxylate de p-nitrobenzyle ( 350 mg, 0,58 mmole) dans CH 2 C 12 sec ( 5 ml) a été traitée séquentiellement avec de la pyridine ( 140 mg) et de l'anhydride acétique ( 80 mg) puis agitée à la température de la pièce pendant six heures. Le mélange a été lavé avec une solution de carbonate acide de sodium ( 3 x 5 ml) et de l'eau La phase organique séchée a été soumise à évaporation et le résidu huileux a été soumis à chromatographie sur gel de silice avec le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle comme éluant; on a obtenu le composé indiqué en titre ( 200 mg). UV: (Et OH) 95 %)265, 321 nm max IR: (CH Cl), max 1795, 1750, 1715, 1610, 1585 cm- 3 max RMP (CDC 13); 1,50 ( 3 H, d, J = 7 Hz); 2,11 ( 3 H, s), 4,01 ( 1 H, dd, J = 1,8, 7,5 Hz); 5,11 et 5,50 ( 2 H, centres de A Bq, J = 14 Hz); 5, 15 ( 1 H, m); 5,24 et 5,38 ( 2 H, centres de A Bq, J = 12 Hz); 5,28 ( 2 H, s); 5,70 ( 1 H, d, J = 1,8 Hz) 7,55 ( 2 H, d, J = 8 Hz); 7,64 ( 2 H, d, J = 8 Hz); 8,22 ( 4 H, d, J = 8 Hz). Exemple 12 4 (R)-acétoxyacétylthio-3 (S)-/1 (R)-p nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl-l/1 -l-'1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphéiny lphos- phoranyiidèneméthyl/-azétidine-2-one. OCCOOPNB COOPNB H OH OCOCH 3 COOPNB COPNBM Une solution agitée de 4 (R)-hydroxyacétylthio- -3 (S)-/ 1 l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/-1 ( 11-p-nitro- benzyloxycarbonyl-1-triphénylphosphoranylidèneméthyl)- -azétidine-2-one ( 418 mg, 0,5 mmole) dans CH 2 C 12 ( 5 ml) a été traitée séquentiellement avec de la pyridine ( 162 mg) et de l'anhydride acétique ( 90 mg) puis agitée à la tempéra- ture de la pièce pendant six heures La solution a été lavée avec une solution de carbonate acide de sodium ( 3 x 5 ml) et de l'eau La phase organique séchée a été soumise à évaporation sous vide et a laissé une gonmme qui a été purifiée par chromatographie sur colonne et a donné le phosphorane indiqué en titre ( 300 mg). Exemple 13 ( 5 R)-2-acétoxyméthyl-6 (S) -/ 1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl/-2-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. OCO 2 PINB 000 PCBI, H 3 3 N> Nr Ph 3 c CONB COUSIH On a fait dissoudre dans du toluène 300 mg de 4 (R)-acétoxyacétylthio-3 (S)-/ l(R)-p-nitrobenzyloxyca bonyl- oxyéthy 17-1-/ -l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-triphénylphospho- ranylidèneméthy 17-azétidine-2-one et on a tenu la solution résultante sous reflux pendant 3 heures On a éliminé le solvant et on a soumis le mélange à chromatographie sur gel de silice en éluant avec le mélange acetate d'éthyle / /cyclohexane, ce qui a permis d'obtenir le composé pénem indiqué en titre ( 140 mg). Ce produit s'est révélé être identique à celui obtenu à l'exemple 11. Exemple 14 ( 5 R)-2-acétoxyméthyl-6 (S)-/-l(R)-hydroxyéthy 17-2-pénem-3- -carboxylate de sodium OCO 2 PNB OH 2 H H s OCOCH 3 OCH C 00 PN 0 N O 2 o de COOPSB O COO Na A une solution de 200 mg de ( 5 R)-2-acétoxy- méthyl-6 (S)-/ l(R) -hydroxyéthyl/-2-pénem-3-carboxylate de sodium dans unmélange d'acétate d'éthyle et d'eau contenant Na HCO 3 ( 26 mg), on a ajouté Pd/C à 5 % ( 200 mg) et on a sou- mis à hydrogénation le mélange résultant à la pression - atmosphérique pendant 1 heure Après cette durée on a ajouté une autre partie de Pd/c à 5 % ( 100 mg) jusqu'à complète absorption de H 2 Le mélange résultant a été soumis à filtration et la phase aqueuse a été séparée puis lavée avec de l'acétate d'éthyle La phase organique a été écartée et la phase aqueuse a été soumise à évaporation sous vide. Le résidu a été purifié sur une colonne à phase inverse avec de l'eau comme éluant L'évaporation de la solution aqueuse a permis d'obtenir le produit indiqué en titre sous forme d'un solide amorphe ( 60 mg). UV: max (ETOH 95 %) 263 (E 4630); 305 (E 5500) max RMN: ppm (D 20): 1,31 ( 3 H, d, J = 6,5 Hz); 2,19 ( 3 H, s); 3,92 ( 1 H, dd, J = 1,5, 7,0 Hz); 4,21 ( 1 H, m); 5,10 et ,44 ( 2 H, centres de A Bq, J, 14 Hz), 5,67 ( 1 H, d, J = 1,5 Hz) /-/D = + 116,9 (c 0,1, ETOH 95 %) D Analyse: Cll H 12 NO 6 S Na, H 20 nécessite C 40,37; H 4,31; N 4,28 trouvé: C 40, 41; H 4,26; N 4,29 Exemple 15 S-oxyde de 4 (R)-( 1-t-butyldiméthylsilyloxyméthylvinylthio- -3 (S)-/-l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/-1-(l-méthoxy- carbonyl-2-méthyl-1-propényl)-azétidine-2-one. OCO PNB o OCO PNB O 2000 H 3 CH 3 OH O O Si-CçCH 3 000 CCH 3 3 COOCH 3 COOCH 3 On a fait dissoudre 1,9 g de S-oxyde de 4 (R)-( 1-hydroxyméthylvinylthio)-3 (S)-/ l(R)-p-nitrobenzyl- oxycarbonyloxyéthyi/-1-( 1-méthoxycarbonyl-2-méthyl-1- -propényl)-azétidine-2-one dans 20 ml de dichlorométhane. On a ajouté sous atmosphère d'azote 0,7 ml de triéthylamine, 640 mg de chlorure de t-butyldiméthylsilyle et 20 mg de diméthylaminopyridine Après agitation pendant une nuit à la température de la pièce on a lavé la solution avec de l'eau, une solution de chlorure d'ammonium et on a fait évaporer le solvant On a soumis le résidu à chromatogra- phie sur gel de silice avec le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle ( 1:1) comme éluant, ce qui a permis d'obtenir 18098 0,83 g du composé indiqué en titre. RMP (CDC 13) cf (ppm) 0,07 (s, 6 H, Si(CH 2) 0,88 1755 C= O OCOO 1780 C= O P -lactame Spectre de masse (FD) m/e 624 Exemple 16 4 (R) (-t-butyldiméthylsilyloxyméthylvinylthio) -3 (S) - -/1 l(R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/-1 (l-méthoxy- carbonyl-2-méthyl-1-propényl) -azétidine-2-one. OCOOPNB H Il TBDH 52 s s Co COOCH 3 COOCH 3 TBDMS signifie t-butyldiméthylsilyle. Une solution de 0,8 g de S-oxyde de 4 (Ri- (i-t butyldiméthylsl-'yloxymiéthylvinylthl o) -3 (S) - -/1 (R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthy 117-1 (l-méthoxy- carbonyl-2-méthyl-i-propényl) -azétidine-2 one dans 30 mi de diméthylformamide anhydre a été refroidie à -20 'C et on y a ajouté 0,25 ml de tribromure phosphoreux Après minutes d'attente, on a dilué le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on l'a lavé deux fois avec une solution saturée de Na HCO 3, puis avec de l'eau et on l'a séché (Na 2504) L'évaporation du solvant a permis d'obtenir 0,7 g du composé indiqué en titre. RMP Exemple 17 4 (R> -t-bu-tyldiméthylsilyloxyacétylthio-3 (S) -/1 (R) -p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthy l/-l-méthoxy-oxaloyl-azétidine-2-ofle O 002 PNB 000 P 2 S'' OTBDMS i TD 4 k On a fait dissoudre dans 30 ml de dichloro- méthane et 10 ml de méthanol 0,7 g de 4 (R)-( 1 t-butyl- diméthylsilyloxyméthylvinyithio)-3 (S)-/ -i(R)-p-nitrobenzyl- oxycarbonyloxyéthyl/-1-( 1-méthoxycarbonyl-2-méthyl-1- -propényl)-azétidine-2-one. On a refroidi la solution jusqu'à -78 C et on a fait barboter de l'ozone dans de l'oxygène à travers la solution jusqu'à l'apparition d'une couleur bleue Apres agitation avec une solution aqueuse de Na 25205 et séchage sur Na 2504, l'évaporation du solvant a permis d'obtenir 0,6 g du composé indiqué en titre. Exemple 18 4 (R)-t-butyldiméthylsilyloxyacétylthio-3 (S)-/ l(R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthy 17-azétidine-2-one. OCO 2 PNB 2 CO H S 2 H S H v OTBDMS MDMS 0 50 = H COOCH 3 On a fait dissoudre dans 30 ml de méthanol 0,6 g de 4 (R)-t-butyldiméthylsilyloxyacétylthio-3 (S)- -/ -l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthy 17-l-méthoxyoxaloyl- -azétidine-2-one et on a ajouté quelques grammes de gel de silice Après agitation pendant 1 heure, on a filtré le mélange et on a fait évaporer le solvant du filtrat Le résidu a été soumis à chromatographie sur gel de silice avec le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle ( 3:2) comme éluant et on a obtenu 0,28 g du composé indiqué en titre. RMP (CDC 13), J (ppm) 0,15 (s, 6 H, Si(CH 3)2) 0,95 (s, 9 H, Si C(CH 3)3) 1,45 (d, J = 6,5 Hz, 3 H, CH 3 CH) 3,42 (dd, J = 3,0, 6,0 Hz, 1 H, H-6) 4, 25 (s, 2 H, CH 2 O Si) ,26 (S, 2 H, CH 2 Ph) ,1-5,3 (m, 2 H, CHCH 3, H-5) 6,70 (bs, 1 H, NH) 7,4-8,4 (m, 4 H, Ph,N 02) I R (CH 2 C 12),(cm 1): 1695 C=O 1750 -OCOO- 1787 P-lactame Exemple 19 4 (R)-t-butyldiméthylsilyloxyacétylthio-3 (S)-/1 (R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthyl 7-1-( 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1- -hydroxyméthyl)-azétidine-2-one- QCO PF OC 02 PNB H H S OTBDMS OTBDMS O -HQ> C 02 PNB On a tenu à la température de reflux pendant deux heures 0,34 g de 4 (R)-t-butyldiméthylsilyloxyacétyl- thio-3 (S)-/ 1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl_-azétidine- -2-one et 0,34 g de glyoxylate de p-nitrobenzyle dans 10 ml de benzene Après évaporation du solvant, purification du résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant avec le mélange cyclohexaneacétate d'éthyle ( 3:2), on a obtenu 0,27 g du composé indiqué en titre. RMP (CDC 13), J (ppm): 0,13 (s, 6 H, Si(CH 3)2) 0,95 (s, 9 H, Si C(CH 3)3) 1,47 (d, J = 6,5 Hz, 3 H, CH 3 CH) 3,52 (m, 1 H, H-6) 4,27 (s, 2 H, CH 205 i) 4,0-4,6 (m, 2 H, CHOH, CHOH) ,25 (s, 4 H, deux CH 2 Ph) ,1-5,6 (m, 2 H, CHCH 3, H-5) 7,3-8,3 (m, 8 H, deux Ph-N 02) Exemple 20 4 (R)-t-butyldiméthylsilyloxyacétylthio-3 (S)-/ l(R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthy 1/-I-( 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl- -1-chlorométhyl)-azétidine-2-one. in 0002-PNB 02 PNB S YOTBDMS i OITBDMS l 5 C 02 P O B Une solution de 0,27 g de 4 (R)-t-butyl- diméthylsilyloxyacétylthio-3 (S)-/ l(R)-p-nitrobenzyloxy- carbonyloxyéthyl/-l-( 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-hydroxy- méthyl)-azétidine-2-one dans 3 ml de tétrahydrofuranne anhydre a été refroidie à O C On a ajouté 0,045 ml de pyridine et 0,03 ml de chlorure de thionyle Après 10 minutes on a filtré le mélange. L'évaporation du solvant a donné 0,3 g du composé indiqué en titre, que l'on a utilisé tel quel pour l'étape suivante. Exemple 21 4 (R)-t-butyldiméthylsilyloxyacétylthio-3 (S)-/ -l(R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthy_ 7-1-( 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1- -triphénylphosphoranylidèneméthyl)-azétidine-2-one. OC 2 02 PNB DMS 18098 On a fait dissoudre dans 5 ml de dichloro- méthane 0,3 g de 4 (R)-t-butyldiméthylsilyloxyacétylthio- -3 (S)-/ l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/-1 ( 11-p- -nitrobenzyloxycarbonyl-1-chlorométhyl)-azétidine-2-one et 0,45 g de triphénylphosphine, puis on a ajouté 2 à 3 g de gel de silice Après évaporation du solvantg le gel de silice ajouté a été séché, conservé à la température de la pièce pendant une nuit puis lavé avec du cyclohexane pour éliminer la triphénylphosphine en excès Le produit adsorbé sur la silice a été chromatographié sur gel de silice avec le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 3:2 comme éluant; on a obtenu 0,26 g du composé indiqué en titre. RMP (CDC 13), cf (ppm) 0,08, 0,15 (deux s, 6 H, Si(CH 3)2) 0,89, 0,93 (deux s, 9 H, Si C(CH 3)3) 1,35 (d, J = 6,5 Hz, 3 H, CH 3 CH) 4,1-4,2 (m, 2 H, CH 2 O Si) 4,6-5,0 (m, 1 H, CHCH 3) ,20 (bs, 4 H, deux CH 2 -Ph-NO 2) 7,56 (bs, 15 H, P(Ph)3) 7,6-8,4 (m, 8 H, deux Ph-NO 2) Exemple 22 4 (R)-hydroxyacétylthio-3 (S)-/ 1 l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl/-1 ( 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphénylplospho- ranylidèneméthyl)-azétidine-2-one. OC 02 PNB OC 02 PNB s ' OTBDMS SO 0 ON Ph 3 O -P Ph 3 002 PNB C 02 PNB Une solution de O 026 g de 4 (R)-t-butyl- diméthylsilyloxyacétyl thio-3 (S)-/ i(R) p-nitr-obenzyloxy- carbonyloxyéthyl/-1-( 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-triphényl- phosphoranylidèneméthyl)-azatidine-2-one et de 0,07 ml d'acide acétique dans 2 mi de tétrahydrofuranne anhydre a été traitée avec une solution de 0,18 g de fluorure de tétrabutylammonium dans 2 ml de tétrahydrofuranne Après agitation à la température de la pièce pendant 1 heures on a dilué le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on l'a lavé avec de l'eau, avec une solution saturée de Na HC 03 et avec de l'eau à nouveau. Après séchage et évaporation du solvant, on a purifié le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle ( 1:3), ce qui a donné 0,13 g du composé indiqué en titre. RMP (CDC 13), c (ppm): 1,37 (d, J = 6,5 Hz, 3 H, CH 3 CH) 4,2 (m, 2 H, CH 20 H) 4,9 (m, 1 H, CH 3 CH) ,25 (m, 5 H, deux CH 2 Ph, H-5) 7,55 (s, 15 H, P(Ph)3) 7,6-8,4 (m, 8 H, deux Ph NO 2) Exemple 23 ( 5 R)-2-hydroxyméthyl-6 (S)-/-l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthy 17 2-pénem-3-carbonylate de p-nitrobenzyle OC 02 PNB OCO,PNB S OHS CH 2 OH OH d -/ P Ph 3 COIPNB C 02 PNB Une solution de 0,13 g de 4 (R)-hydroxyacétyl- thio-3 (S)-/ -l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/ -( 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-triphénylphosphoranylidène- méthyl)-azétidine-2-one dans 10 ml de xylène a été tenue sous reflux sous atmosphère d'azote pendant 1 heure. L'évaporation du solvant et la purification par chromato- graphie préparative sur couche mince (gel de silice) ont permis d'obtenir 50 mg du composé indiqué en titre. / -oc 720 + 66 (c 1,3, CH C 13) D RMP (CDC 13), c (ppm): 1,51 (d, J = 6,5, 3 H, CH 3 CH) 3,55 (bs, 1 H, OH) 3,97 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1 H, H-6) 4,68 (s, 2 H, CH 2 OH) 5,19 (dq, J = 6,5, 8,0 Hz, 1 H, CHCH 3) ,25-5,45 (m, 4 H, deux CH 2 Ph) ,65 (d, J = 2,0 Hz, 1 H, H-5) 7,4-8,5 (m, 8 H, deux Ph NO 2) Spectre de masse (F D) m/1 559 U V:> max (CH 2 C 12): 269 nm (E 17 000), 323 ( 6800) I.R (CH 2 C 12) O (cm), 1795, 1755, 1710 Exemple 24 ( 5 R)-2-t-butyldiméthylsilyloxyméthyl-6 (S)-/ l(R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthy 17-2-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle OC 02 PN OC 02 PB OTBDMS,DMS cojo 0 02 NB CO PNB Une solution de 0,15 g de 4 (R)-t-butyldiméthyl- silyloxyacétylthio-3 (S)-/ l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy- éthyl/-l-( 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-triphénylphospho- ranylidèneméthyl)-azétidine-2-one dans 15 ml de xylène a été agitée à la température de reflux sous une atmosphère d'azote pendant 1 heure Le solvant a été évaporé et le résidu a été purifié par chromatographie préparative sur couche mince (gel de silice), ce qui a permis d'obtenir mg du composé indiqué en titre. Exemple 25 ( 5 R)-2-hydroxyméthyl-6 (S)-/ l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthy_/-2-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. 0 C 02 PNB OCO 2 PNB S s OH OTBDMS O I N O CO PNB O C 02 PNB 2 2 On a fait dissoudre 70 mg de ( 5 R)-2-t-butyl- diméthylsilyloxyméthyl-6 (S)-/-l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl/-2-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle dans 1 ml de tétrahydrofuranne anhydre On a ajouté 0,025 ml d'acide * acétique et une solution de 68 mg de fluorure de tétrabutyl- ammonium dans 0,5 ml de tétrahydrofuranne On a agité le mélange à la température de la pièce pendant 1 heure, on l'a dilué avec de l'acétate d'éthyle, on l'a lavé avec de l'eau, avec une solution saturée de Na HCO 3 et avec de l'eau à nouveau Apres évaporation du solvant, on a purifié le résidu par chromatographie préparative sur couche mince (gel de silice) en éluant avec le mélange cyclohexane - -acétate d'éthyle 3:7 On a obtenu 30 mg du composé indiqué en titre Cette matière est identique (d'après les spectres IR et RMN) à celle qui a été obtenue à l'exemple 23. 18098 Exemple 26 (SR) -2 (N-trichlor-oacétylcarbamoyloxymréthyl) -6 /1 l(R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl 7-2-pénem-3- -carboxylate de p-nitrobenzyle 0 S C Ho 2 S O PN A une solution de 50 mg de ( 5 R)-2-hydroxy- méthyl-6 (S) -/1 (R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl) -2- -pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle dans 1 ml d'acétone purifiée, refroidie à 00 C, on a ajouté goutte à goutte une solution de 0,06 ml d'isocyanate de trichioroacétyle dans 1 ml d'acétone purifiée Après 20 minutes, l'évaporation du solvant a permis d'obtenir 100 mg du composé brut indiqué en titre. RMP (CDC 13) cf (ppm) 1,50 Cd, J= 6,0 Hz, 3 H, CH 3 CH); 4,00 (dd, J = 2, 0, 8,0 Hz, 1 H, H-6); 5,1-5,9 (m, 8 H, H-5, CHO, deux CH 2 Ph, CH 20 CO); 7,5-8,4 (m, 8 H, deux Ph NO 2); 8,90 (bs, 1 H, NH). Exemple 27 ( 5 R) -2-carbaimoyloxyméthyl-6 (S) -/1 l(R) -p-nitrobenzyloxy- carbonyloxyéthyl/-2-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. OCO 2 N OCOIP NB I OON HCOCC 13 OCN N OOH O CO PNB O Co PNB On a fait dissoudre dans 4 ml de méthanol mg de ( 5 R) 2 (N-trichloroacétylcarbamoyloxyméthyl) -6 (S) -/1 (R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/-2-pénem-3- -carboxylate de p-nitrobenzyle à l'état brut On a ajouté 18098 du gel de silice ( 40-63 pmn) et on a agité le mélange pendant 3 heures à la température de -la pièce puis on l'a filtrê on a lavé avec de l'aci 5 tore Après é-vaporation du 50 iz ant partir du f iltrat, on a purifié le résidu par chromatogra- phie préparative sur couche minice (ge 11 de silice) avec le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 3:7 comme éluant et on a obtenu 33 mg du composé indiqué en titre. -20 /DC// + 500 (c 2,4, acétone) RMP (CDC 19 3 Jc (ppm) 1,48 (d, J= 6,5 Hz, 3 H, CH 3 CH) 3,95 (dd, J= 2,0, -8,0 Hz, 1 H, H-6) 4,85 (bs, 2 H, NH 2) ,1-5,5 (m, 7 H, CHCH 3, deux CH 2 Ph, CH 20 CO) ,64 (d, J = 2,0 Hz, 1 H, H-5) 7,4-8,5 (m, 8 H, deux Ph NO) I.R (K Br), \) Exemple 28 4 (R) -(N-trichloroacétylcarbamoyloxyacétylthio) -3 -1 (R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/7-1 (l-p-nitro- benzyloxycarbonyl-1-triphénylphosphoranylidèneméthyl) - -azétidine-2-one. CCO 2 PNB OC 02 P-NB H P Ph \-h on a fait dissoudre 12 '0 mg de 4 (R)-hydroxy- acétylthio-3 (S) -/1 l(R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/-7- -1 (l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphénylphosphoranylidène- _méthyl)-azétidine-2-one dans 2 ml d'acétone purifiée et on a refroidi à O O C On a ajouté goutte à goutte une solution de 0,1 ml d'isocyanate de trichloroacétyle dans 2 ml d'acétone purifiée et on a agité le mélange pendant une demie heure. L'évaporation du solvant a permis d'ob- tenir 180 mg du composé brut indiqué en titre. Exemple 29 4 (R)-carbamoyloxyacétylthio-3 (S)-/ l(R)-p-nitrobenzyloxy- carbonyloxyéthyl 7-1-( 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphényl- phosphoranylidèneméthyl)-azétidine-2-one. 000 PNB 2 OC 02 NB OCOPNB s H /OCONHCOCC 13 S OCONH 2 O /-P Ph 3 o C 02 PNB È r P Ph 3 C 02 PNB Un mélange de 180 mg de 4 (R)-(N-trichloro- acétylcarbamoyloxyacétylthio)-3 (S)-/1 (R)-p-nitrobenzyloxy- carbonyloxyéthyl/-l-( 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-triphényl- phosphoranylidèneméthyl)-azétidine-2-one brute dans 8 ml de méthanol et de gel de silice ( 40-63 pm) a été agité pendant 4 heures à la température de la pièce Le mélange a été filtré, avec de l'acétone, et le filtrat a été soumis à évaporation La purification du résidu par chromatographie préparative sur couche mince (gel de silice) à l'aide du mélange cyclohexane-acétate d'éthyle ( 1:4) comme éluant a permis d'obtenir 70 mg du composé indiqué en titre. Exemple 30 ( 5 R)-2-carbamoyloxyméthyl-6 (S)-/-l(R)-p-nitrobenzyloxy- carbonyloxyéthyl 7-2-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. OC 02 PNB OCO PNB e Hl S rs 2 Co 2 NH Co PN CO O C PN-B On a chauffé à la température de reflux pendant 1 heure sous une atmosphère d'azote 70 mg de 4 (R)-carbamoyloxyacétylthio-3 (S)-/-l(R)-p-nitrobenzyloxy- carbonyloxyéthyl/-l-( 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l- -triphénylphosphoranylidèneméthyl)-azétidine-2-one dans 8 ml de xylène Après évaporation du solvant, la prépa- ration du résidu par chromatographie préparative sur couche mince (gel de silice) a permis d'obtenir 30 mg du composé indiqué en titre, qui était identique (d'après les spectres IR et RMN) à celui obtenu à l'exemple 27. Exemple 31 ( 5 R)-2-carbamoyloxyméthyl-6 (S)-/ l(R)-hydroxyéthyl/- -2-pénem-3-carboxylate de sodium. OCO PNB OH 2 H a OCONH 2 OCONRI I m OPNB C Na On a fait dissoudre dans 3 ml d'acétate d'éthyle mg de ( 5 R)-2-carbamoyloxyméthyl-6 (S)-/ l(R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthyl/-2-pénem-3-carboxylate de p-nitro- benzyle On a ajouté 2 ml d'eau, 4,2 mg de Na HCO 3 et 45 mg de palladium à 5 % sur charbon et on a soumis le mélange à hydrogénation à la température de la pièce pendant 2 heures. Après filtration à travers du kieselguhr, on a lavé la phase aqueuse avec une petite quantité d'acétate d'éthyle froid, on a filtré à travers des cartouches connues sous le nom de Waters Sep-Pak C 18 et on l'a soumise à lyophilisation On a purifié le résidu par chromatographie en phaseinverse sur des cartouches de Waters Sep-Pak C 18 en éluant avec de l'eau. On a obtenu 8 mg du composé indiqué en titre. UV (H O 259 nm i 6 OO), 308 ( 5400) RMP (D 20), cf (ppm) 1,31 (d, J = 6, 5 Hz, 3 H, Ci 3 CH); 3,91 (dd, i = 1,5, 6,0 Hz, l H, FI-6) 4,25 (ni, 1 H, CHOI-1) ,02, 5,36 (deux d, -'-ii, CH 2 OCO); 5,66 (d, J = 1,5 Hz, 1 H, Hr-). -20 oc /D 143 (c 0,97 H 20). REVENDICATIONS 1 Procédé pour la préparation de composés répondant à la formule I on R R RI" O,R 2 0 COOR dans laquelle N = O ou 1, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe 2,2,2-trichloroéthyle, acétonyle, allyle, benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxy- benzyle, phényle, o-nitrophényle, benzhydryle ou 1-phénoxy- éthyle ou un résidu connu pour être hydrolysé in vivo et ayant des propriétés pharmacocinétiques favorables constituées par un groupe acétoxyméthyle, pivaloyloxy- méthyle ou phtalidyle ou un groupe de formule -CH-OCOOC 2 H 5 -CH 2 NHCOR 3 I 2 ou CH 3 dans lesquelles R 3 représente un groupe alkyle ayant de 1 à atomes de carbone ou un groupe aryle, R 1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy infé- rieur, cycloalkyle C 4-C 7, ou un groupe hydroxy-alkyle, de préférence un groupe alkyle inférieur substitué par'hydroxy tel que 1-hydroxyéthyle, la fonction alcoolique du groupe hydroxyalkyle étant libre ou protégée, le groupe protecteur (quand il est présent) étant constitué par un groupe p-nitrobenzyloxycarbonyle, diméthyl- t-butylsilyle, diphényl- -t-butylsilyle, un groupe 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, triméthylsilyle, benzyle, p-bromophénacyle, triphényl- -méthyle ou pyranyle, R 2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe carbamoyle ou carbamoyle substitué par N-C 1 C 4 alkyle, un groupe alcanoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkylcarbonyle C 4-C 7 ou un groupe arylcarbonyle et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on condense un composé-de formule V R 1 S NH a, s___N O dans laquelle R 1 est tel que défini ci-dessus et PG est un groupe protecteur constitué par un groupe p-nitrobenzyloxy- carbonyle, diméthyl-t-butylsilyle, diphényl-t-butylsilyle, un groupe 2,2, 2-trichloroéthoxycarbonyle, triméthylsilyle, benzyle, p-bromophénacyle, triphénylméthyle ou pyranyle, avec un composé de formule CHOCOOR, dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, à une température comprise entre et 100 C, on soumet à chloruration le composé résultant de formule X R SCO O X N >^OH OO COOR on fait réagir le composé résultant de formule XI RISlOPG XI COOR dans laquelle R 1, R et PG sont tels que définis plus haut, avec de la triphénylphosphine à une température de 30 à C, on convertit le composé résultant de formule XII i O PG ON-,,i Ph 3 XII 0 3 COOR COOR dans laquelle R, Ri et PG sont tels que définis plus haut en un composé de formule I tel que défini ici par les étapes suivantes, (a) à (c) exécutées dans cet ordre, l'étape (a) étant exécutée après l'étape (b) et avant l'étape (c), l'étape (a) étant exécutée après l'étape (b) et l'étape (c) et quand R 2 est un atome d'hydrogène, on omet l'étape (b) et l'étape (a) est exécutée après ou avant l'étape (c) (a) on effectue une cyclisation par chauffage sous atmosphère d'azote à une température de 800 à 1500 C dans un solvant inerte, (b) on élimine le groupe protecteur du substituant de formule 'OPG (c) on introduit le groupe R 2, qui est tel que défini plus haut, dans le substituant résultant de formule OH éventuellement on soumet à oxydation avec un peracide le composé résultant de formule I tel que défini ici dans lequel N est O pour obtenir un composé de formule I dans lequel N est l et, si on le désire, on transforme en sel un composé libre de formule I. 2 Procédé selon la revendication l caractérisé en ce que le composé de formule V tel que défini dans la revendication l est celui que l'on obtient par réaction du composé de formule VI O I VI dans laquelle R 1 et R sont tels que définis dans la revendi- cation 1, avec de l'acide acétique et de la triméthylphos- phine dans un solvant inerte, on transforme en isomère le composé résultant de formule VII R 5 R O Ac |l I 4 RTII H OOR dans laquelle Rt et R sont tels que définis plus haut, en présence d'une base organique, dans un solvant inerte à une température de O à 20 C, on soumet à ozonolyse et subséquemment à méthanolyse le composé résultant de formule VIII 0 Y 1 i A l VIII COOR dans laquelle R et R 1 sont tels que définis plus haut, ou on traite ce composé de formule VIII avec du permanganate de potassium, si on le désire en présence de métapériodate de sodium, on fait réagir le composé résultant de formule Ix l R O Ac Ix H dans laquelle R 1 est tel que défini plus haut, avec un composé de formule HSCOCH 2 OPG, dans laquelle PG est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule V. 3 Procédé selon la revendication l selon lequel le composé de formule V tel que défini dans la revendication 11 est préparé par protection du groupe hydroxy du composé II: - o il II o R 1 et R sont tels par réduction du composé o R, R 1 et PG sont tels tribromure phosphoreux, par ozonolyse du composé R 1 _ que définis dans la revendication 1, résultant de formule III ,s/ S i X l OPG I III COOR que définis ci-dessus, avec du résultant de formule IV OPG IV COOR o R, R 1 et PG sont tels que définis plus haut, dans un solvant à une température de -80 à -50 C, et par méthanolyse du composé résultant de formule I Va R S 1 __ - 0 N" I Va COOR o R, R 1 et PG sont tels que définis plus haut, en présence d'un gel de silice pour parvenir à un composé de formule V. 4 Procédé selon la revendication 1, selon lequel le composé de formule X est préparé par réduction d'un composé de formule I Va O R 1 COOR s Sy O PG o o I Va o R, R 1 et PG sont tels que définis à la revendication 1, avec du zinc dans de l'acide acétique.