FR 2505330 A1 19821112 FR 8208175 A 19820511 L'invention concerne une nouvelle substance carcinostatique et plus précisément un N-/4-3-aminopropyl) aminobuty 17 2-(s) 7-guanidino-3-hydroxyheptanamido 7 2- hydroxyéthanamide ou un N-r 4-( 3-aminopropyl)aminobutyll- 2-Z(S) -7-guanido-3-acyloxy-heptanamido 7 2-hydroxyéthana- mide, ses sels d'addition avec des acides et son procédé de préparation. Antérieurement, Umezawa et al ont trouvé qu'une substance antibiotique BMG 162-a F 2 ayant une activité carci- nostatique est produite par la culture d'un bacille du gen- re Bacillus (Série US N 297 458) La demanderesse a effec- tué une étude approfondie sur l'antibiotique BMG 162-a F 2 et ses dérivés et, a trouvé la présente invention dans le ca- dre de cette recherche. Les nouveaux composés fournis par l'invention sont le N-l 4 ( 3-aminopropyl) aminobutyl 7-2-Z(S)-7-guanidino- 3-hydroxy-heptanamido 7-2-hydroxyéthanamide (en abrégé GHA-GS)là condition que le pouvoir rotatoire de son chlo- rhydrate soit -D 2 = 1 + 2 (C 2, eau) Jou ses dérivés 3 O-acyle, les N-Z 4-( 3-aminopropyl) aminobutyl,-2-z(S)-7- guanidino-3-acyloxy-heptanamido,7 2-hydroxyéthanahi des re- présentés par la formule générale (I) (S) H 2 NCNH(CH 2) CHCH 2 CONHCHCONH(CH 2)4 NH(CH 2)3 NH 2 (I), fi L t NH OR OH dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle ayant de 1 à 14 atomes de carbone, ou un groupe aryl-carbonyle tel que le groupe benzoyle, et leurs sels d'addition avec des acides. Comme exemples de groupes alcanoyle ayant de 1 à 14 atomes de carbone, représentés par R dans la formule générale (I), on citera les groupes acétyle, propionyle, butyryle, pentanoyle, hexanoyle, heptanoyle, octanoyle, nona- noyle, décanoyle, undécanoyle, lauroyle et tétradécanoyle. Ces groupes peuvent être à chaîne ramifiée Comme exemple, de groupes arylcarbonyle représentés par R, on citera le groupe benzoyle. Les propriétés physicôchimiques et biologiques des composés typiques de l'invention sont décrites ci- dessous. (I) Propriétés physicochimiques ( 1) Le chlorhydrate de GHA-GS est une poudre hydroscopique incolore, n'ayant pas de point de fusion déterminable avec précision Il montre un pouvoir rota- toire â 7 D = 1 + 2 (C 2, eau) L'analyse élémentai- re coincide avec la valeur théorique calculée pour C 17 H 37 N 704 3 HC 1 (C 39,81 %, H 7,86 %, N 19,12 %, Cl 20,73 % La RMN des protons, mesurée dans l'eau lourde, montre des signaux caractéristiques à 6 = 1,8 2,3 (Ci 2 x 5), 2; 57 ( 6 " CH 2), 2,95 ( 2 C 2), 3 t 5 318 (NCH 2 x 5), 4 % 55 ( 3 CH) et 5,98 ( 2 ' CH) Bien que le présent composé et le BMG 162-a F 2 aient la rême formule structurale bi-dimension- nelle, le premier composé est évidemment différent de la seconde substance quant à son pouvoir rotatoire (c 2 j = 11 + 3 ) On pense donc que le premier composé est D un mélange épimère en position 2. ( 2) Le chlorhydrate du dérivé 3-0-acétyle du GHA-G 5 (en abrégé 3-0-acétyl-GHA-G 5) est une poudre hydro- scopique incolore, n'ayant pas de point de fusion détermi- nable avec précision Il montre un pouvoir rotatoire -5 25 = + 2 + 2 (C 1, eau) L'analyse élémentaire D ookncide avec la valeur théorique calculée pour C 19 H 39 N 705. 3 HC 1 1,5 H 20 (C 39,21 %, H 7,79 %, N 16,85 %, Cl 18,28 %). La RMN des protons, mesurée dans le deutérométhanol, montre des signaux caractéristiques à 6 = 1,4 119 (CH 2 x 5), 2;O 3 (COCH 3), 2,18 (CH 2), 2 r 59 (CH 2), 2,9 3 r 4 (NCH 2 x 5), 5,22 (CH), 5; 51 (CH). ( 3) Le chlorhydrate de dérivé 3-0-propionyle du GHA-GS ( en abrégé 3-0-propionylGHA-GS) est une poudre hydroscopique incolore n'ayant pas de point de fusion déter- minable avec précision Il montre un pouvoir rotatoire 7 D 25 = + 2 + 2 (C 1, eau) L'analyse élémentaire coin- cide avec la valeur théorique calculée pour C 20 H 41 N 705. 3 HC 1 H 20 (C 40,93 %, H 7,90 %, N 16,71 %, C 1 18,21 %). La RIMN des protons, mesurée dans le deutérométhanol, mon- tre des signaux caractéristiques à = 10 o (CH 3), i 1 (CCH 2 x 5), 2; 2 _ (CH 2 ', 2 t 32 (COCH 2), 2/54 (CH 2, 2 9 - 314 (NC X 5 i, 5,21 (CH;, 5 t'5 (CH). ( 4) Le chlorhydrate du dérivé 3-0-butyryle du GHA-GS ( en abrégé 3-0-butyryl-GHA-GS) est une poudre in- colore, n'ayant pas de point de fusion déterminable avec précision I 1 montre un pouvoir rotatoire Z_ 725 = + 3 + 2 (C 1, eau) L'analyse élementaire coincide avec la valeur théorique calculée pour C 21 H 43 N 705 3 H Cl 1,5 H 20 (C 41,35 %, H 8,10 %, N 16,07 %, Cl 17,44 %) Le RMN des protons,mesurée dans le deutérométhanol montre des signaux caractéristiques à - = O; 99 (CH 3), 1/4 1 j 9 (CH 2 x 6), 2114 (CH 2). 2 J 29 (CH 2), 2,54 (CH 2), 2 9 3,4 (NCH 2 x 5), 5 24 (CH), )48 (c H). ( 5) Le chlorhydrate du dérivé 3-0-isobutyryle du GHA-GS (en abrégé 3-0isobutyryl-GHA-GS) est une poudre incolore, n'ayant pas de point de fusion déterminable avec précision I 1 montre un pouvoir rotatoire _j 725 = + 3 + 2 D (Cl, eau) L'analyse élémentaire coincide avec la valeur théorique calculée pour C 21 H 43 N 705 3 HC 1 1,5 H 20 C 41,35 %, H 8,10 %, N 16,07 %, C 1 17,44 %) Le RMN des pro- tons, mesurée dans le deutérométhanol) montre des signaux caractéristiques à S 1; 13 (CH 3 x 2), 1,4 1,9 (CH 2 x 5), 2,15 (CH 2), 2,56 (CH 2), 2,59 (CH 2), 260 (CH), 2,9 34 (NCH 2 x 5), 5125 (CH), 5,48 (CH). ( 6) Le chlorhydrate du dérivé 3-O-pentanoyle du GHA-GS ( en abrégé 3-O-pentanoyl-GHA-GS) est une poudre in- colore, ne possédant pas de point de fusion déterminable avec précision Il montre un pouvoir rotatoire Z^ 7 D = + 1 + 20 (Cl, eau) L'analyse élémentaire coincide avec la valeur théorique calculée pour C 22 H 45 N 705 3 H Cl 1,5 H 20 (C 42,34 %, H 8,24 %, N 15,72 %, Cl 17,04 %) Le RMN des protons, déterminée dans le deutérométhanol, montre des signaux caractéristiques à = O; 91 (CH 3), 1; 2 1,9 (CH 2 x 7), 2123 (CH 2), 2,30 (CH 2), 2;r 55 f C-2), 2,58 (CH 2), 2 ? 9 3-4 (NCH 2 x 5), 5; 20 (CH), 5)25 (CH), 5,47 (CH). ( 7) Le chlorhydrate du dérivé 3-0-hexanoyle du GHA-GS ( en abrégé 3-0hexanoyl-GHA-GS) est une poudre incolore, ne possédant pas de point de fusion déterminable avec précision Il montre un pouvoir rotatoire 275 = + 4 + 2 (C 1, eau) L'analyse élémentaire coincide avec la valeur théorique calculée pour C 23 H 47 N 705 3 HC 1, 1,5 H 20 (C 43,29 % H 8, 37 % N 15,37 %, Cl 16,67 %) La RMN des protons, mesurée dans le deutérométhanol, montre des signaux caractéristiques à = 0,91 (CH 3), l;I 2 y 0 (CH 2 x 8), 2,26 (CH 2), 2 T 33 (CH 2), 2 > 58 (CH 2), 2; 63 (CH 2), 2,9 3/4 (NCH 2 x 5), 22 4 (C 5120 (CH), 5; 30 (CH). ( 8) Le chlorhydratç du dérivé 3-0-octanoyle de GHA-GS ( en abrégé 3-0octanoyl-GHA-GS) est une poudre incolore, ne possédant pas de point de fusion déterminable avec précision Il montre un pouvoir rotatoire r 7 D = + 3 + 2 (Cl, eau) L'analyse élémentaire coincide avec la valeur théorique calculée pour C 25 H 51 N 705, 3 HC 1. 1,5 H 20 (C 45,08 %, H 8,63 %, N 14,72 %, Cl 15,97 %). Le RMN des protons, mesurée dans le deutérométhanol, montre des signaux caractéristiques à a = 0/89 (CH 3), 1,1 210 (CH 2 x 10), 2,22 (CH 2), 2, 32 (CH 2), 2,66 (CH 2), 2; 9 3,4 (NCH 2 x 5), 5 > 23 (CH), 5149 (CH). ( 9) Le chlorhydrate du dérivé 3-0-décanoyle de GHA-GS (en abrégé 3-0-décanoyl-GHA-GS) est une poudre in- colore ne possédant pas de point de fusion déterminable avec précision Il montre un pouvoir rotatoire -72 D = + 3 + 2 (Cl, eau) L'analyse élémentaire coincide avec la valeur théorique calculée pour C 27 H 55 N 705 3 H Cl 1,5 H 20 ( C 46,72 %, H 8,86 %, N 14,12 %, C 1 15,32 %). La RMN des protons, mesurée dans le deutérométhanol montre des signaux caractéristiques à - Or a 9 (CH 3), 1 11 2/0 (CH 2 x 12), 2,26 (CH 2), 2; 31 (CH 2), 2; 59 (CH 2), 279 3,4 (NCH 2 x 5), 5 j 24 (CH), 5; 50 (CH). ( 10) Le chlorhydrate du dérivé 3-0-tétradéca- noyle de GHA-GS (en abrégé 3-0-tétradécanoyl-GHA-GS)est une poudre incolore, ne possédant pas de point de fusion déter- minable avec précision I 1 montre un pouvoir rotatoire Z D = + 4 + 2 (Cl, eau) L'analyse élémentaire coinci- de avec la valeur théorique calculée pour C 31 H 63 N 705 3 HC 1 L,5 H 20 (C 49,63 %,H 9,27 %,N 13,07 %, C 1 14,18 %) La RMN des protons, déterminée dans le deutérométhanol, mon- tre des' signaux caractéristiques à 6 = O o 39 (CH 3), 1,2 2; 1 (CH 2 x 16), 2,1 2 t 4 (CH 2 x 2), 2,56 (CH 2), 2,93 e 4 (NCH 2 x 5), 5,25 (CH), ,50 (CH). ( 11) Le chlorhydrate du dérivé 3-3-benzoyle de GHA-GS (en abrégé 3-O-benzoyl-GHA-GS) est une poudre incolo- re, ne possédant pas de point de fusion déterminable avec précision I 1 montre un pouvoir rotatoire l 7 J = 5 + 2 (C 1, eau) L'analyse élémentaire coincide avec la valeur théorique calculée pour C 24 H 41 N 705 3 H Cl 1,5 H 20 (C 44,76 %, H 7,36 %, N 15,22 %, Cl 16,51 %) La RMN des pro- tons des signaux caractéristiques à = if 1 A (H),2 C (CH 2 x 5), 2 (CH 2) 22 (C 2), 29 34 (NCH 2 x 5), ; 37 (CH), 5,52 (CH), 7,3 8 > 2 (C O C 6 H 5). (II) Propriétés biologiques. Les activités carcinostatiques GHA-GS et de ses dérivés 3-0-acyle (sous sous la forme de chlorhydrate) vis-à-vis de la leucémie L 1210 de la souris sont rapportées dans le tableau suivant, montrant un effet marqué sur la prolongation de la période de survie Dans le test, on a inoculé un groupe de 5 souris mâles de la souche BDF (Agées de 6 semaines) par voie intrapéritonéale avec 105 cellules de L 1210, et immédiatement après on a adminis- tré à chaque souris par voie intrapéritonéale une solution saline physiologique de l'échantillon, une fois par jour pendant 6 jours consécutifs, pour déterminer le taux de prolongation de la période de survie selon les équations: Taux de prolongation de la période de survie =(T/C)xl OO T/C: (temps de survie moyen du groupe traité) (temps de survie moyen du groupe non traité) ct W (D F W cIci W Cà i I w I P n çt u 1- Ici CI' Ici cn cn cn cn CD F-4 O ct O çt ui F%) F \ N W F % N N) I-J ui N) I-J k C)-nwmw Fj C) ui fj CIN L Ai PC)N-nwa NWH CD\JIK) (irWF-j w HUI u m Fui r\j I-J ui N) F-J %-n _n K) H UI ui W p _n C 3, % %il W O %-n W ON %ln W 01 % W a ui W ON 1- O (D v v v v v v v v v v v v v v v v v v v v m C=,W Fi I-J ct W W F H ct W -Pr -4 r W Fi FJW-t= t Wro PJ Wi:: - rrwp ww 4 =W w i i 4 = ( 73 I I-J O Je Co a 1 F-J O Io C) C) OD Fi N)WCDOCD m_er HFWH a I A C) er \il H C) W W4 l W O CD -4 W > 4 -r C) a CD Wuimc:)CDO N O C)HFN)O u I-J ui I-J 8 m CD 1 1 -J g il m 1 % R L.J O 0 r. mg (D f\j LÀ) ru W a O W 4 Pr fu a a W J= r= (V O w W r=w Ho C) CD N) M) O CD 0 C) a m O C) ri fil C> Ln w LY C> C' Cr W N lw Q 7 Lw ç; O W Yw CD 1 O l (D 1 :s O O X O 1 N 1 1 9) 1 ru 1 C'à O a::5 ct la 5 Q 3 5 cn C 4 Cn O (D cn O U) O O C 14 t-J \.A rj F ul N) F C) ul N) 01 % WF-J C) ul N) a W CD \n ru a% WF C) Vi N) aw F CD _Yl Ilo C 3 lwF-1 \-n _n PO I-J \-n r) F\-Yl ul r O Fi _Yl \-Yl K) F-1 ul ul W ON \-n W 01 \ W 01 \ _Flw m v v v v çt F Fi ct F-J HFi Fi A) r%) N) F-J i-J FWW W F-A I-J F-J ro W W N) F-1 F-1 0 f\) CD CD (D O CD W N) k l'O CD Q F-J W F F CD -L CD \ O D W m CD er - rr W CD -q C) a x ul O ul Fi -q ul W C) _îl _Tl _Jl f\j % N N) o r\) W \o K) O W Vl 0 CD C) CD CD CD O C) a C) CD C) O C) C) C) a a Fi ru I-J CD CD O C) C) r\) CD C) CD Co cn 9. 1 % 3 tn C> ul L 4 LM C> Etant donné que la toxicité du GHA-GS ou de l'un quel- conque de ses dérivés 3-0-acyle est comparativement faible, ils peuvent etre utilisés comme carcinostatiques effica- ces En particulier, le GHA-GS et ses dérivés 3-0-(C 2 _ 4) acyle sont très efficaces, le pourcentage de la prolon- gation de vie étant élevé et le nombre de souris ayant survécu pendant 30 jours étant important Etant donné que le GHA-GS et ses dérivés 3-0-acyle de l'invention sont instables sous la forme d'une base libre, il est souhaita- ble de les convertir en la forme d'un sel d'addition quel- conque avec un acide non-toxique, d'une manière connue, en ajoutant un acide pharmaceutiquement acceptable Les aci- des à ajouter sont des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide borique, et des acides organiques tels que l'acide acétique l'acide citrique, l'acide tartrique et l'acide glutarique Parmi ces acides, on préfère en par- ticulier l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide tartrique. Conformément à l'invention, le GHA-GS ou un de ses dérivés 3-0-acyle représentés par la formule générale (I) (s) H 2 NC NH( CH()4 CHCH 2 COHCHCONH ( H 2) NH(CH 2) 3 NH 2 (I) NH OR OH dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle ayant de 1 à 14 atomes de carbone ou un groupe aryl-carbonyle, est préparé en chauffant, en présence d'un catalyseur acide tel qu'un acide minéral ou organique, le (S)-7-guanidino-3-hydroxyheptanamide ou un dérivé 3-0-acyle représenté par la formule (II) es) "-2 ' Ctm " dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, et le N- Z 4-( 3-aminopropyl)-aminobutyl J-2,2-dihydroxyéthanamide de formule (III) HO\ 3 u 2 (III) XV CHCCNH(CH 2)4 NH 'CH 2) 3 N 2 (II) La condensation d'un composé de formule (II)avec un composé de formule (III) peut avoir lieu sans que les groupes actifs présents dans les réactifs (tels que le groupe guanidino, le groupe amino et le groupe hydroxyle) soient protégés par des groupes protecteurs spécifiques. Etant donné que la condensation est une réaction libérant de l'eau, il est généralement préférable de réaliser la réaction dans un solvant anhydre, mais en égard aux solu- bilités des composés réactifs de formules (II) et (III), il est également possible d'effectuer la réaction en pré- sence d'une faible quantité d'eau en plus d'un catalyseur acide Comme catalyseurs acides appropriés, on citera des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, sul- furique et borique, et des acides organiques tels que les acides acétique, citrique, tartrique, succinique, glu- tarique et adipique Il est préférable d'utiliser un acide dicarboxylique tel que l'acide glutarique La quantité de l'acide à utiliser est de l'ordre de 0,5 à 10, de pré- férence de 0,5 à 4,0 moles par mole du composé de formule (II) La quantité d'eau à ajouter doit être autant que possible une quantité suffisante pour dissoudre les compo- sés de formules (II) et (III) et l'acide et pour permettre une agitation du mélange réactif L'eau est généralement en une quantité de 4 à 40 moles par mole du composé de formule (II) La température de réaction est comprise en- tre 30 et 70 C, de préférence entre 40 et 600 C La durée de la réaction dépend de la température de réaction, mais elle est de préférence de 1 à 2 jours-en vue du rendement. Dans la synthèse d'un 3-0-acyl-GHA-GS, l'un des matériaux de départ, le (S)-7-guanidino-3-acyloxyheptana- mide de formule générale (II') 2 N-n ( CE 2) 4 CHCH 2 CCNE 2 (II') NH R ' dans laquelle R' est un groupe alcanoyle ayant de 1 à 14 atomes de carbone ou un groupe arylcarbonyle, est préparé par acylation directe du groupe hydroxyle du (S)-7-guani- dino-3-hydroxyheptanamide de formule (II) (o R est un atome d'hydrogène) L'acylation est conduite dans de la pyridine anhydre ou dans un mélange de pyridine anhydre et de diméthylformamide anhydre, en utilisant un chlorure d'acide ou un anhydride d'acide, à une température de réaction de O à 80 C. La (S)-7-guanidino-3-hydroxyheptanamide de formule (II'') (s) H 2 '1 CI Hl(CH 2) ?CH 2 CE 2 (II") Il 3 NH NE OH qui est la même que la formule II lorsque R est un atome d'hydrogène, est synthétisé à partir de la L-lysine en la convertissant en l'acide (S)-3,7diaminoheptanoique par le procédé de synthèse de Arndt-Eistert (Journal of Organic Chemistry, 17,347 ( 1952), en désaminant le groupe P -amino au moyen de l'acide nitrique, en convertissant le groupe carboxyle en amide et en convertissant le grou- pe amino en groupe guanidino. L'ensemble du procédé est décrit ci-dessous en détail. Les deux groupes amino de la L-lysine de formule (IV) (s) H 2 N (CH 2)4 c:COOH (IV) NH 2 sont protégés par des groupes amino-protecteurs de manière à former un dérivé ayant des groupes amino pro- tégés de formule (V) As,NH (S) B N(CH 2)4 CHCOOH (V) I XA \B dans laquelle A est un atome d'hydrogène et B est un groupe aminoprotecteur monovalent, ou bien A et B forment ensemble un groupe amino-protecteur divalent. Pour la protection d'un groupe amino, on peut utiliser les groupes amino-protecteurs qui sont généralement uti- lisés dans la synthèse des peptides, mais il est préfé- rable dans le cas présent d'utiliser un groupe phtaloyle comme groupe amino-protecteur divalent L'introduction d'un groupe phatloyle dans les deux groupes amino de la L-lysine est effectuée d'une manière classique par réaction avec un excès de N-éthoxycarbonylphtalimide dans une solution aqueuse. Le groupe carboxyle du dérivé amino- protégé (protégé avec des groupes phtaloyle dans le cas present) est converti en le chlorure d'acyle de manière à former un composé de formule (VI) no /z (s) l |,N(CH 2)4 c H Ra (VI) o O dans laquelle R 1 est COC 1 Cette conversion est effectuée d'une manière classique en utilisant du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle Le composé de phtaloyle de formule (VI) ci-dessus est alors traité dans l'éther avec du diazométhane pour introduire un groupe diazométhyle, en formant un composé de formule (VI) ou R 1 est -COCHN 2 Ce composé est alors traité dans le méthanol à la température ambiante avec du benzoate d'argent comme catalyseur pour former un nouveau dérivé acide homologue supérieur allongé par une chaîne carbonée (un ester de formule (VI) dans laquelle R 1 est -CH 2 COOCH 3) (synthèse de Arndt Eistert) Ce composé est ensuite débarrassé du groupe amino-protecteur et du groupe carboxyl-protecteur pour obtenir l'acide (S) -3,7-diaminoheptanoique de formule (VII) (s) H 2 N( CH 2)4 CHCH 2 COOH (VII) NH 2 Le groupe amino en position 7 de l'acide (S)-3,7-diaminoheptanoique obtenu ci-dessus est alors protégé avec un groupe amino-protecteur de manière à former un composé amino-protégé de formule (VIII) A\ (S) B/N(CH 2)4 c Hc H 2 C 00 F (VIII) NH 2 dans laquelle A est un atome d'hydrogène et B est un groupe amino-protecteur monovalent, ou bien A et B forment ensemble un groupe amino-protecteur divalent. Pour la protection du groupe amino, on peut se servir des groupes amino-protecteurs qui sont géné- ralement utilisés dans la synthèse des peptides, tel que décrit auparavant, mais il est commode dans le cas présent d'utiliser un groupe benzyloxy-carbonyle ou un groupe tert-butoxycarbonyle qui est facilement sépa- ré ensuite Etant donné que la réactivité du groupe amino primaire en position 7 est supérieure à celle du groupe amino secondaire en position 3, il est possi- ble d'obtenir de manière préférentielle un composé dont le groupe amino en position 7 est protégé lorsque la quantité d'un agent d'acylation utilisée pour la pro- tection est limitée à un équivalent De préférence, les agents d'acylation sont un azide d'acide et un ester réactif qui sont des composés connus. Le groupe amino en position 3 est alors désa- miné de manière à obtenir un dérivé 3-hydroxy de for- mule (IX) A (s) BN(CH 2) CHCH 2 CR (IX) OH dans laquelle A et B sont tels que définis ci-dessus et R est OH La désamination est effectuée d'une manière classique dans une solution aqueuse d'acide acétique en utilisant un nitrite pour obtenir un dérivé 3hydroxy de même configuration stérique Le dérivé 3-hydroxy est traité dans l'éther avec du diazométhane pour le convertir en un ester méthylique de formule (IX) o R est -OCH 3 L'ester méthylique est converti en un amide de formule (IX) o R est -NH 2 Puis,le groupe amino- protecteur est séparé de manière à obtenir le (S)-7-amino- 3hydroxyheptanamide de formule (X) i S) H 2:(CH 2)4 c HCH 2 CONH 2 CX) OH Le groupe amino en position 7 de l'heptanami- de ci-dessus est alors converti en un groupe guanidino pour préparer le (S)-7-guanidino-hydroxyheptanamide de formule (II") (s) H 2 NCNH(CH 2) C Hi CH 2 CONH 2 ( Il" NH O La conversion du groupb amino en position 7 en le groupe guanidino est effectué par réaction avec un équivalent de 2-méthyl-l-nitroso-urée ou de S-méthylthiourée dans une solution alcaline aqueuse Par exemple, lorsqu'on utilise le premier composé, le groupe nitro qui protège le groupe guanidino peut être facilement scindé par une hydrogénolyse classique en utilisant un catalyseur de palladium ou de platine. Un autre réactif pour la synthèse du composé carcinostatique selon l'invention, c'est-a-dire le N- E 4-( 3-aminopropyl) amino-butyl-7-2,2-dihydroxyéthana- mide de formule (III) HO> CHCONH(CH 2)4 NH(CH 2)3 NH 2 (I Ii) HO est synthétisé à partir du matériau de départ de formule (XI) H 2 N(CH 2)4:(CH 2)3 HR 2 (XI) R 2 dans laquelle R 2 représente un groupe amino-protecteur par acylation du groupe amino libre avec un dialkylacé- tal (formule (XII)) qui est un acide glyoxylique dont le groupe aldéhyde est protégé, 3 >C Cc 00 H (XII) R 30 dans lequel R 3 est un groupe alkyle de 1 a 5 atomes de carbone ou un dérivé acide réactif de ce composé, puis en séparant le groupe amino-protecteur et le groupe al- déhyde-protecteur L'ensemble du procédé est décrit en détail ci-dessous. Le composé de départ de formule (XI) est prépa- ré par condensation d'une manière classique d'une 1,4- butanediamine mono-amino-protégée de formules (XIII) R 4 HN(CH 2)4 NH 2 (XIII) o R 4 représente un groupe amino-protecteur différent de R 2 mentionné ci-dessus, avec une 3-halopropanamine amino-protégée de formule (XIV) X(CH 2)3 NHR 2 (XIV) ou R 2 est le même groupe amino-protecteur que ci-dessus et X est un atome d'halogène, pour former un composé de formule (XV) R 4 i N(CH 2)4 NH(CH 2)3 NHR 2 (XV) o R 2 et R 4 sont des groupes amino-protecteurs diffé- rents l'un de l'autre, puis en protégeant le groupe imino restant avec le même, groupe amino-protecteur que R 2 et en séparant sélectivement un autre groupe amino- protecteur R 4 pour obtenir le composé de formule (XI) ci-dessus. Ou bien, on obtient le composé de formule (XV) en condensant la 1,3-propanediamine mono-amino- protégée de formule (XVI) R 2 NH'dû'2)3 Ni 2 (I o R 2 est tel que défini ci-dessus, avec une 4-halobuta- namine amino-protégée de formule (XVII) X(CH 2) 4 NHR (XII) o R 4 et S sont tels que définis ci-dessus, d'une manière semblable à celle décrite ci-dessus. Dans les procédés synthétiques ci-dessus, pour la protection des groupes amino, on peut utiliser les groupes amino-protecteurs qui sont classiquement utilisés dans la synthèse des peptides, mais le groupe amino-pro- tecteur de R 4 doit être sélectivement séparable, laissant O 10 uniquement le groupe amino-protecteur de R 2 En conséquen- ce, une asscciation d'un groupe benzyloxycarbonyle séparable par hydro- génolyse et d'un groupe tert-butoxycarbonyle éliminable par traiteent acide faible est un exeaple particulièrement préférable L'un ou l'autre croupe de cette paire peut être R 2 ou R 4. La condensation d'un composé de formule (XIII) avec un composé de formule (XIV) ou la condensation d'un composé de formule (XVI) avec un composé de formule (XVII) est facilement effectuée dans un solvant anhydre tel que le diméthylformamide à la température ambiante en présence de triéthylamine L'halogène dans le composé de formules * (XIV) et (XVII) est de préférence le brome Le dialkyla- cétal de l'acide glyoxylique de formule (XII),R 3 O> CHCOOH, R 30 ' est facilement formé par réaction de l'acide glyoxylique avec un alcanol en utilisant un catalyseur acide d'une manière classique Il-est également facilement formé par hydrolyse alcaline du 2,2-diéthoxyacétate d'éthyle commercial. L'acylation du groupe amino du composé de formule (XI) avec un composé de formule (XII) est effec- tué par le procédé utilisé pour former une liaison amide ordinaire en utilisant, par exemple, un halogénure d'acy- le, un azide d'acide, un ester actif ou un anhydride d'a- cide L'élimination d'un goupe amino-protecteur et d'un groupe aldéhydeprotecteur du produit de condensation est généralement obtenue par hydrolyse acide faible Par exem- ple, lorsque le groupe amino-protecteur est un groupe tertbutoxycarbonyle et que le groupe aldéhyde-protecteur est le diéthylacétal, le produit de condensation est hydrolysé dans une solution aqueuse de dioxane en ajoutant 2 à 3 équivalents d'acide chlorhydrique dilué et en chauf- fant à 100 C pendant 2 à 5 heures pour former le chlorhy- drate du N ( 4-( 3-aminopropyl) aminobutyl 7 2,2-dihydro- xyéthanamide de formule (III) Lorsque le groupe amino- protecteur est un groupe benzyloxycarbonyle, on préfère utiliser une hydrogénolyse avec de l'oxyde de palladium ou de platine. Les exemples de référence et les exemples non-limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustra- tion de l'invention. Exemple de référence 1 Synthèse du (S)-7-guanidino-3-hydroxyheptanamide a) Synthèse de l'acide (S)-3,7-diaminoheptanoique Dans 150 ml d'eau, on dissout successivement g ( 82,15 mmoles) de chlorydrate de L-lysine, 8,7 g ( 82,15 mmoles) de carbonate de sodium et 43,2 g ( 200 mmoles) de N-éthoxycarbonylphtalimide On agite le mélange pen- dant 20 heures à la température ambiante et on lave le mélange réactionnel avec 50 ml d'acétate d'éthyle On ajuste la couche aqueuse à p H 3,0 avec de l'acide chlorhy- drique 6 N et on extrait trois fois avec 100 ml de toluène. On lave deux fois l'extrait avec 100 ml d'eau dont on a ajusté le p H à 2, 0, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec sous pression réduite de manière à obtenir 27,95 g (rendement 84 %) d'une poudre blanche de di-N-phtaloyl-L-lysine (Point de décomposition 71-72 C, 2 = -32 (Cl, méthanol). A 27,0 g ( 66,4 mmoles) de di-N-phtaloyl-L- lysine, on ajoute 40 ml de chlorure d'oxalyle Au mélange chauffé dans un bain d'huile à 90 C, on ajoute 40 ml de 1,2-diméthoxyéthane On chauffe alors le mélange au reflux pendant 2 heures On évapore le mélange réactionnel à sec, on redissout dans 20 ml de 1,2-diméthoxyéthane et on ajoute goutte à goutte à 500 ml d'une solution de diazométhane dans l'éther ( 330 mmoles) en refroidissant dans de la glace On agite le mélange pendant une heure On évapore le mélange réactionnel à sec, on dissout dans 250 ml de méthanol anhydre, on mélange avec une solution de 3,4 g ( 14,8 mmoles) de benzoate d'argent dans 50 ml de trié- thylamine, et on agite pendant 15 heures à la températu- re ambiante On recueille le pricipité par filtration, on dissout dans 100 ml de chloroforme, on sépare les inso- lubles par filtration et on évapore à sec de manière à obtenir 15,3 g (rendement 53 %) de(S)-3,7-diphtaloylami- noheptanoate de méthyle Point de décomposition 118- 119 C; Zc'-2 D = _ 30 (C 2, chloroforme). A 15,0 g ( 34,5 mmoles) de (S)-3,7 diphtaloy- laminoheptanoate de méthyle, on ajoute 100 ml d'une so- lution alcoolique d'hydrate d'hydrazine ( 1 M) et 100 ml d'éthanol à 95 % On chauffe le mélange au reflux pen- dant une heure ( à une température de bain d'huile de C) On évapore le mélange réactionnel à sec, on dis- sout dans 250 ml d'acide chlorhydrique à 5 %, on chauffe à 80 C pendant une heure, on ajuste le p H à 7,1 avec de l'ammoniac aqueux à 17 % et on passe sur une colonne ( 27 mm de diamètre intérieur) garnie avec 300 ml d'Amberlite o CG-50 (type NH 4 70 %) On lave la colonne avec 900 ml d'eau et 900 ml d'ammoniac aqueux 0,2 M et on élue avec de l'ammoniac aqueux 0, 5 M On recueille les fractions donnant une réaction positive au test à la ninhydrine et on évapore à sec pour recueillir 3,15 g (rendement 57 %) d'acide (S)-3,7-diaminohep- tanoique (C 7 H 16 N 202 1/4 H 2 CO 3); 21 + 29 (Cl eau). B) Synthèse du (S)-7-guanidino-3-hydroxyheptanamide Dans 30 ml d'un mélange pyridine-eau-triéthy- lamine ( 10:10:1 en volume), on dissout 3,1 g ( 19,3 mmoles) d'acide (S)3,7-diaminoheptanoique obtenu en (a) ci-dessus A la solution résultante, on ajoute progressivement 4, 81 g ( 19,3 mmoles) de N-benzyloxy- carbonyloxysuccinimide On agite le mélange à la tem- pérature ambiante pendant 5 heures On évapore le mélange réactionnel à sec, on dissout dans 30 ml d'eau, on ajus- te à p H 6,4 avec de l'acide chlorhydrique 6 N, puis on fait passer sur une colonne ( 16 mm de diamètre intérieur) garnie avec 100 ml d'Amberlite >CG-50 (type NH 4 80 %) et on élue avec 300 ml d'eau On recueille l'effluent et on fait passer sur une colonne ( 16 mm de diamètre intérieur) garnie avec 100 ml de Dowex 50 W-X 4 (type H) On lave la colonne avec 300 ml d'eau et 300 ml d'ammoniac aqueux 0,2 M et on élue avec de l'ammoniac aqueux 0,5 M (fractions de 10 ml) On réunit les frac- tions 16 à 33 et on évapore à sec pour obtenir 2,73 g ( rendement 48 %) d'une poudre blanche d'acide (S)-3- amino-7-benzyloxycarbonylamino-heptanoique (C 15 H 22 N 2 04.H 20) Point de décomposition 143-147 C; Est 22 =+ 14 D ( Cl, méthanol) On élue la colonne d'Amberlite CG-50 ci-dessus avec de l'ammoniac aqueux 0,5 M pour récupérer 746 mg (récupération 24 %) d'acide (S)-3,7 diaminoheptanoique. Dans 50 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 33 %, on dissout 2,7 g ( 9,17 mmoles) d'acide (S)-3-amino-7-benzyloxycarbonylaminoheptanoique A la solution, en refroidissant dans de la glace, on ajoute lentement en une heure une solution de 1,9 g ( 27, 51 mmoles) de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau On agite le mélange pendant 1 heure et on laisse au repos pen- dant 24 heures à 5 C On dilue le mélange réaction- nel avec 50 ml d'eau et on extrait deux fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec pour obtenir 2,16 g d'une poudre brute On soumet la poudre brute à une chromatographie sur une colonne en utilisant une colonne (diamètre intérieur 28 mm) garnie avec 200 g de gel de silice (Wako-gel C-200) et un mélange chloro- forme-méthanol-ammoniac concentré ( 30:10:1 en volume) comme solvant de développement On réunit les fractions 51 à 60 ( ayant chacune un volume de 20 ml) et on éva- pore à sec pour obtenir 460 mg (rendement 17 %) d'une poudre blanche d'acide (S) ( 7-benzyloxycarbonylamino-3- hydroxy-heptanoique Point de décomposition 115-117 C; 23 = + 3 o (C 2, méthanol). Dans 4 ml de 1,2-diméthoxyéthane, on dissout 450 mg ( 1,52 mmoles) d'acide (S)-7-benzyloxycarbonylamino- 3-hydroxyheptanoique A la solution, en refroidissant dans de la glace, on ajoute goutte à goutte 7 ml ( 4,56 mmoles) d'une solution de diazométhane dans l'éther On agite le mélange pendant 30 minutes, puis on évapore à sec pour obtenir 461 mg (rendement 98 %) de (S)-7- benzyloxycarbonylamino-3-hydroxyheptanoate de méthyle; X(l D 721 + 1 (C 5,méthanol). Dans 50 ml de méthanol anhydre, on dissout 450 mg ( 1,45 mmoles) de (S)-7-benzyloxycarbonylamino-3- hydroxyheptanoate de méthyle On sature la solution refroidie à-10 C avec de l'ammoniac gazeux et on laisse au repos dans un tube scellé pendant 3 jours à la tem- pérature ambiante On évapore le mélange réactionnel à sec et on soumet à une chromatographie en utilisant une colonne( diamètre intérieur 20 mm) garnie avec 50 g de gel de silice (Wako Gel UC-200) et un mélange chlo- roforme-méthanol ( 100:1 en volume) comme solvant de développement On réunit les fractions 82 à 106 (chacune d'un volume de 10 ml) et on évapore à sec pour obtenir 371 mg (rendement 87 %) d'une poudre blanche de (S)-7- benzyloxycarbonylamino-3-hydroxyheptanamide Point de décomposition, 126-1270 C; -c_ 7 22 _ 3 (C 5,méthanol). D Dans un mélange de 10 ml de méthanol aqueux à 90 % et de 0,01 ml d'acide acétique, on dissout 350 mg ( 1,19 mmole) de S-7-benzyloxycarbonylamino-3-hydro- xyheptanamide Après avoir ajouté 50 mg de carbone- palladium à 5 %, on agite le mélange' sous un courant d'hydrogène pendant 3 heures à la température ambiante. Apres avoir séparé le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat à sec, on redissout dans un faible volume d'eau et on fait passer sur une colonne ( 12 mm de diamètre intérieur) garnie avec 30 ml de Dowex 50 W-X 4 (type H) On lave ensuite la colonne avec 90 ml d'eau et on élue avec de l'ammoniac aqueux 0,5 M On réunit les fractions 28 à 34 (ayant chacune un volume de 3 ml) et on évapore à sec pour obtenir,201 mg (rendement 96 %) de (S)-7-amino-hydroxyheptanamide 2 D = -2 (C 2, eau) Dans 3 ml d'eau, on dissout 190 mg ( 1,O 8 mmole) de (S)-7-amino-3-hydroxyheptanamide, puis 0, 54 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2 N A la solu- tion, en refroidissant dans de la glace, on ajoute goutte à goutte en 30 minutes 1 ml d'une solution de méthanol contenant 129 mg ( 1,08 mmole) de 2-méthyl-1- nitrosourée On agite ensuite le mélange pendant 5 heu- res On ajuste le mélange réactionnel à p H 6,0 avec de l'acide chlorydrique 6 N, puis on évapore à sec et on purifie par chromatographie en utilisant une colonne (diamètre intérieur 15 mm) garnie avec 30 g de gel de silice ( Wako Gel C-200) et un mélange de chloro- forme-méthanol-ammoniac aqueux concentré ( 60:10:1 en volume) comme solvant de développement On réunit les fractions 67 à 90 ( 6 ml de volume chacune) et on évapore à sec pour obtenir 187 mg (rendement 70 %) d'une poudre blanche de ( S)-7-nitroguanidino-3-hydroxyheptanamide. Point de décomposition 148-149 C k 722 = -2 (C 2, métha- nol). Dans un mélange de 15 ml d'eau, 15 ml de métha- nol et 7,5 ml d'acide acétique, on dissout 170 mg ( 0,69 mmole) de (S)-7-nitroguanidino-3-hydroxyheptanamide. Après avoir ajouté 50 mg de palladium-carbone à 5 %, on agite le mélange sous un courant d'hydrogène pendant une heure à la température ambiante Après avoir séparé le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat à sec pour obtenir 165 mg d'une poudre brute On dissout cette poudre dans 10 ml d'eau, on fait passer sur une colonne ( 12 mm de diamètre intérieur) garnie avec 20 ml de CM- O % Cephadex C-25 (type Na) et on élue avec une solu- tion de chlorure de sodium 0,5 M On réunit les fractions 18 à 25-( ayant chacune un volume de 2 ml) et on évapore à sec On extrait la substance séchée avec 3 fois 10 ml de méthanol On réunit les extraits au méthanol, on fait passer sur une colonne ( 20 mm de diamètre intérieur) garnie avec 100 ml de Sephadex O LH-20 et on développe avec du méthanol On réunit les fractions 28 à 46 (ayant chacune un volume de 1 ml) et on évapore à sec pour ob- tenir 149 mg (rendement 91 %) d'une poudre blanche de chlorhydrate de (S)7-guanidino-3-hydroxyheptanamide (C 8 H 18 N 402 H Cl; E 7 22 = 2 (C 2,eau). EXEMPLE DE REFERENCE 2 Synthèse du N-/4-( 3-aminopropyl)-aminobutyl/-2,2- dihydroxyéthanamide a) Synthèse de la mono-N-benzyloxycarbonyl-1,4- butane-diamine Dans 30 ml de méthanol aqueux à 50 %, on dis- sout 1,76 g ( 20 mmoles) de 1,4-butanediamine, puis on ajoute 5,48 g ( 20 mmoles) de S-4,6-diméthylpyri- mido-2-yl-thiocarbonate de benzyle (produit par Ko- kusan Kagaku Co) Après avoir agité pendant 3 heures, on filtre le mélange réactionnel pour séparer le précipité (on sépare 2,08 g ( 28 %) du composé de di- N-benzyloxycarbonyle) On évapore le filtrat à sec, on dissout dans 250 ml de chloroforme et on lave cinq fois avec 100 ml d'eau On sèche la couche chlo- roformique sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec pour obtenir 1,0 g (rendement 23 %) de mono-N-benzyloxy-carbonyl-1,4butanediamine sous la forme d'un sirop incolore. b) Synthèse de l'O-tosyl-3-tert-butoxycarbonyl- amino-1-propanol Dans 30 ml de méthanol, on dissout 1,5 g ( 20 mmoles) de 3-amino-propanol, puis on ajoute 4,8 g ( 20 mmoles) de S-tert-butoxycarbonyl-' 4,6-diméthyl-2- mercaptopyrimidine (un produit de Kokusan Kagaku Co). Après avoir agité pendant 6 heures, on évapore le mélange réactionnel à sec, on dissout dans 200 ml de chloroforme et on lave avec 200 ml d'eau On con- centre la couche chloroformique et on soumet à une chromatographie sur colonne en utilisant 300 g de gel de silice (Wako Gel C-200) et un mélange toluène- acétate d'éthyle ( 1:1 en volume) comme solvant de développement On réunit les fractions 82 à 151 (ayant chacune un volume de 15 ml) et on évapore pour obtenir 2,95 g (rendement 84 %) de 3-tert- butoxycarbonylamino-1-propanol sous la forme d'une huile incolore. Dans 50 ml de pyridine, on dissout 2,95 g ( 16,9 moles) de 3-tert-butoxycarbonylamino-1-propanol. A la solution, en refroidissant dans de la glace sous une atmosphère d'argon, on ajoute goutte à goutte en minutes une solution de pyridine contenant 3,36 g ( 17,7 moles) de chlorure de p-toluènesulfonyle On laisse le mélange au repos pendant une nuit à 70 C, on mélange avec une faible quantité d'eau et on évapore à sec On dissout le résidu dans 200 ml de chloroforme, on lave successivement avec une solution aqueuse d'hydrogènosulfate de potassium à 5 %, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on évapore à sec et on soumet à une chromatographie sur colonne en utilisant 120 g de gel de silice (Wako Gel C-200) et un mélange toluène-acétate d'éthyle ( 8:1 en volume) comme solvant de développement On réunit les frac- tions 35 à 68 (ayant chacune un volume de 15 ml) et on évapore à sec pour obtenir 3,06 g (rendement 55 %) d'O-tosyl-3-tert-butoxycarbonylamino-1propanol sous la forme d'une huile incolore. c) Synthèse de la N-tert-butoxycarbonyl-N-(tert- butoxycarbonyl -aminopropyl)-1,4-butanediamine Dans 15 ml de diméthylformamide, on dissout 800 mg ( 2,43 mmoles) de l'O-tosyl-3-tert-butoxycarbo- nylamino-1-propanol obtenu en b) ci-dessus Après avoir ajouté 510 mg ( 4,8 moles) de bromure de lithium (Li Br. H 20), on agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures Au mélange réactionnel contenant le dérivé bromé, on ajoute 540 mg ( 2,43 mmoles) de la mono-N-benzyloxycarbonyl-1,4-butanediamine obtenue en (a) ci-dessus et 0,34 ml de triéthylamine On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 48 heures Au mélange réactionnel, on ajoute 699 mg ( 2,9 mmoles) de S-tert-butoxycarbonyl-4,6-diméthyl-2- mercaptopyridine On agite le mélange pendant 13 heu- res à la température ambiante On évapore le mélange réactionnel à sec, on dissout dans 100 ml de chloro- forme, on lave avec 50 ml d'eau, on sèche sur du sul- fate de sodium anhydre, on évapore à sec et on soumet à une chromatographie sur colonne en utilisant 200 g de gel de silice (Wako Gel C-200) et un mélange toluène- acétate d'éthyle ( 4:1 en volume) comme solvant de dé- veloppement On réunit les fractions 134 à 165 (ayant chacune un volume de 12 ml) et on évapore à sec pour obtenir 608 mg (rendement 52 %) de N-benzyloxycarbonyl- N'-tert-butoxycarbonyl-N'(tert-butoxycarbonylamino- propyl)-1,4-butanediamine sous la forme d'un sirop incolore. Dans 5 ml de méthanol, on dissout 144 mg ( 0,3 mmole)de la substance analogue à un sirop, obtenue ci-dessus A la solution, on ajoute 100 mg de carbonate de baryum à 5 % de palladium On agite le mélange sous un courant d'hydrogène à la température ambiante pendant 5 heures On sépare le catalyseur par filtra- tion, et on évapore le filtrat à sec pour obtenir 103 mg (rendement 100 %) de N-tert-butoxycarbonyl-N- (tert-butoxycarbonylaminopropyl)-1,4-butanediamine. d) Synthèse du N ( 3-aminopropyl)aminobutylg- 2,2-dihydroxy-éthanamide Dans 2 ml d'acétate d'éthyle, on dissout mg ( 0,29 mole) de la N-tert-butoxycarbonyl-N- (tert-butoxycarbonylaminopropyl)-1,4-butanediamine obtenue en (c) cidessus et 148 mg ( 1 mmole) d'acide 2,2-diéthoxyacétique, puis 135 mg ( 1 mmole) de 1- hydroxybenzotriazole et 206 mg ( 1 mmole) de dicyclo- hexylcarbodiimide On agite le mélange pendant 15 heures à la température ambiante On recueille le - précipité par filtration et on lave avec de l'acétate d'éthyle froid On réunit le filtrat et le solvant de lavage et on lave successivement avec de l'ammoniac aqueux 1 M et de l'eau On sèche la couche dans l'a- cétate d'éthyle sur du sulfate de sodium anhydre, on évapore à sec et on soumet à une chromatographie sur colonne en utilisant 20 g de gel de silice (Wako-Gel C-200) et un mélange toluène-acétate d'éthyle ( 1:2 en volume) comme solvant de développement On réunit les fractions 14 à 21 (ayant chacune un volume de 3 ml) et on évapore à sec pour obtenir 109 mg (rende- ment 79 %) de N ( 3-tert-butoxycarbonylaminopropyl)- 4-tert-butoxycarbonylamino butylj-2,2-diéthoxyéthana- mide sous la forme d'un sirop incolore. On dissout 44 mg ( 0,13 mmole) de l'amide ci- dessus dans 1 ml de dioxane Après avoir ajouté 2,5 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N, on agite le mélange pen- dait 4 heures dans un bain d'huile à 100 C On ajuste le mélange réactionnel à p H 6 en neutralisant avec une solution d'hydroxyde de sodium 0,2 N, on évapore à sec, et on extrait avec 1,5 ml de méthanol On fait passer l'extrait dans le méthanol sur une colonne ( 16,5 mm de diamètre intérieur) garnie avec 100 ml de Sephadex LH-20 et on développe avec du méthanol On réunit les fractions 22 à 25 (ayant chacune 2 ml de volume) qui sont positives au test à la ninhydrine et on évapore à sec pour obtenir 13 mg (rendement 46 %) de dichlo- rhydrate de N-ô ( 3-aminopropyl) aminobuty 17-2,2-di- hydroxyéthanamide sous la forme d'un sirop incolore. EXEMPLE 1 Synthèse du GHA-GS On agite un mélange de 51 mg ( 0,214 mmole) de chlorhydrate de (S)-7-guanidino-3-hydroxyheptanamide, 112 mg ( 0,385 mmole) de dichlorhydrate de N-ô-( 3-amino- propyl) aminobutyl/-2,2-dihydroxyéthanamide, 70 mg ( 0,52 mmole) d'acide glutarique et 0,07 ml ( 3,9 mmoles) d'eau pendant 43 heures à 60 C On mélange le mélange réactionnel avec 20 ml de solution de chlorure de sodium 0,4 M, on ajuste à p H 6,1 avec de l'ammoniac aqueux à 10 % et on passe sur une colonne ( 12 mm de diamètre intérieur) garnie avec 20 ml de CM Sephadee C-25 équilibrée avec une solution de chlorure de so- dium 0,4 M On soumet alors la colonne à une élution par gradient en utilisant chaque fois 80 ml de solu- tions de chlorure de sodium 0,4 M et 1,OM On réunit les fractions 41 à 50 (ayant chacune un volume de 2 ml), on évapore à sec et on extrait trois fois avec ml de méthanol On fait passer l'extrait dans le méthanol sur une colonne (diamètre intérieur de 20 mm) garnie avec 100 ml de Sephadex E LH-20, et on dévelop- pe avec du méthanol On réunit les fractions 30 à 42 (ayant chacune un volume de 1 ml) et on évapore à sec pour obtenir 38,4 mg (rendement 35 %) d'une pou- dre blanche de trichlorhydrate de N-/4-( 3-aminopro- pyl) aminobuty 17-2-/(S)-7-guanidino-3-hydroxyhepta- namido 7-2-hydroxyéthanamide (GHA-GS). EXEMPLE 2 Synthèse du 3-O-acétyl-GHA-GS A 813 mg de chlorhydrate (S)-7-guanidino-3- hydroxy-heptanamide, on ajoute 7 ml de pyridine et 7 ml d'anhydride acétique On agite le mélange pen- dant une nuit à la température ambiante On mélange le mélange réactionnel avec 100 ml d'eau glacée, on concentre sous pression réduite et on fait passer sur une colonne (diamètre intérieur de 2,5 cm) garnie avec 450 ml de CM Sephadex C-25 (type Na) On réunit les fractions obtenues par élution avec des solutions de chlorure de sodium de 0,16 et 0,2 M, on évapore à sec sous pression réduite et on extrait avec du mé- thanol On fait passer l'extrait au méthanol sur une colonne (diamètre intérieur de 5,6 cm) garnie avec 1,5 litre de Sephadex LH-20 gonflé avec du méthanol, puis on développe la colonne avec du méthanol et on dessale On réunit les fractions actives et on éva- pore à sec sous pression réduite pour obtenir 753 mg (rendement 78,8 %) d'une poudre blanche de chlorhy- drate de (S)-7-guanidino-3-acétoxyheptanamide La RMN des protons de ce chlorhydrate, mesurée dans le deute- rométhanol en utilisant le TMS comme étalon à 60 M Hz (appelée simplement ci-après RMN) montre les signaux caractéristiques suivants: 1,4-1,9 (CH 2 x 3), 2,00 (COCH 3), 2,49 (CH 2), 3,18 (NCH 3), et 5,19 (CH). Dans 0,5 ml d'eau, on dissout un mélange de 354 mg de chlorhydrate de (S)-7-guanidino-3-acétoxy- heptanamide obtenu ci-dessus, 429 mg de chlorhydrate de N-/4-( 3-aminopropyl)-aminobuty 17-2,2-dihydroxyétha- namide et 333 mg d'acide glutarique et on chauffe pen- dant une nuit à 60 C On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on fait passer sur une colonne de CM-Sephadex On recueille les fractions éluées avec des solutions de chlorure de sodium 0,52 et 0,56 M et on purifie ensuite, puis on dessale au moyen de Sepha- dex LH-20 pour obtenir 146 mg (rendement 21,6 %) de trichlorhydrate de 3-0-acétyl-GHA-GS. EXEMPLE 3 Synthèse du 3-0-propionyl-GHA-GS On agite un mélange de 1,3 g de chlorhydrate de (S)-7-guanidino-3-hydroxyheptanamide, 5 ml de pyridine et 5 ml d'anhydride propionique pendant 2 heures à 60 C On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau glacée, on concentre sous pression réduite et on dis- sout dans 10 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium 0,5 M On fait passer la solution résultante sur une colonne garnie avec du Diaion HP-20, équilibrée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium 0,5 M et on lave successivement avec des solutions aqueuses de chlorure de sodium 0,5 M et 0,2 M On réunit les frac- tions éluées avec de l'eau et du méthanol aqueux à % et on concentre sous pression réduite pour ob- tenir 1,26 g (rendement 78,5 %) de chlorhydrate de (S)-7-guanidino-3propionyloxyheptanamide sous forme d'une huile RMN: 1,10 (CH 3), 1,4 à 1, 9 (CH 2 x 3), 2,32 (COCH 2), 2,51 (CH 2), 3,21 (NCH 2), 5,22 (CH). A la substance huileuse ci-dessus on ajoute 2,24 g de chlorhydrate de N-/4-( 3-aminopropyl) aminobuty 17- 2,2-dihydroxy-éthanamide, 1,4 g d'acide glutarique et 1,5 ml d'eau On chauffe le mélange pendant une nuit à 60 C On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on fait passer sur une colonne de CM-Sépha- de P C-25 (type Na) On réunit les fractions éluées avec des solutions aqueuse de chlorure de sodium ( 0,58 M et 0,65 M et on fait passer sur une colonne de Diaio D HP-20 équilibrée avec une solution aqueuse de chlo- rure de sodium 1 M On lave successivement la colonne avec des solutions aqueuses de chlorure de sodium 1 M et 0,1 M On réunit les fractions obtenues par élution avec de l'eau et du méthanol aqueux à 30 %, on éva- pore à sec sous pression réduite et on extrait au mé- thanol On traite l'extrait au méthanol avec du Séphadex LH-20 de la même manière que dans l'exemple 2 pour obtenir 658 mg d'une poudre blanche de trichlo- rhydrate de 3-0-propionyl-GHA-GS. EXEMPLE 4 *Synthèse du 3-0-butyryl-GHA-GS On dissout 676 mg de chlorhydrate de (S)-7- guanidion-3-hydroxyheptanamide dans 6,5 ml de dimé- thylformamide et on ajoute 1,9 ml de pyridine et 3,7 ml d' anhydride nbutyrique On chauffe le mélange à 50 C rendant 24 heures On traite le mélange réactionnel avec 20 ml d' eau glacée, on élimine la couche huileuse séparée et on soumet la couche aqueuse à une chromatographie de la même manière que dans l'exemple 2, en utilisant successivement du CMSephadex C-25 et du Sephadex LH-20 pour obtenir 603 mg de chlorhydrate de (S)-7- guanidino-3-butyryloxyheptanamide RMN: 0,92 (CH 3), 1,2-2,0 ( CH 2 x 4), 2,28 (COCH 2), 2,50 (CH 2), 3,18 (CH 2), ,24 (CH). Dans 0,5 ml d'eau on dissout 513 mg du composé ci-dessus, 592 mg de chlorhydrate de N-/4-( 3-aminopro- pyl) aminobuty 17-2,2-dihydroxyéthanamide et 220 mg d'acide glutarique On chauffe la solution à 60 UC pen dant 24 heures On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on soumet à une chromatographie, de la même manière que dans l'exemple 2, en utilisant du CM- Sephadex C-25, du Diaion HP-20 et du Sephadex LH-2 C pour obtenir 314 mg d'une poudre blanche de trichlo- rhydrate de 3-0-butyryl-GHA-GS. EXEMPLE 5 Synthèse du 3-0-isobutyryl-GHA-GS On dissout 645 mg de chlorhydrate de (S)-7- guanidino-3-hydroxyheptanamide dans 4,5 ml de diméthyl formamide, puis on ajoute 0,9 ml de pyridine et 3,6 ml d'anhydride isobutyrique On chauffe le mélange à 50 C pendant 24 heures On traite le mélange réactionnel avec 20 ml d'eau glacée, on élimine la couche huileuse séparée et on traite la couche aqueuse de la même ma- nière que dans l'exemple 2,, avec du CM-Séphadex C-25 et du Sephadex LH-20 pour obtenir 729 mg de chlorhy- drate de (S)-7-guanidino-3-isobutyryloxyheptanamide sous une forme huileuse RMN: 1,13 (CH 3 x 2), 1,4-1,9 (CH 3 x 3), 2,50 (CH 2), 2,65 (COCH), 3,18 (CH 2), 5,24 (CH). Dans 0,5 ml d'eau, on dissout 693 mg de la sub- stance huileuse ci-dessus, 821 mg de N -f 4-( 3-amino- propyl) aminobutyl -2,2-dihydroxyéthanamide et 297 mg d'acide glutarique On chauffe la solution à 60 C pendant 28 heures On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 2 avec du CM Sephadexe C-25, du Diaion HP-20 et du Sephadex LH-20 pour obtenir 389 mg d'une poudre blanche de trichlorhydrate de 3-0-isobutyryl-GHA-GS. EXEMPLE 6 Synthèse du 3-0-pentanoyl-GHA-GS On dissout 624 mg de chlorhydrate de (S)-7- guanidino-3-hydroxyheptanamide dans 4,5 ml de dimé- thylformamide, puis on ajoute 0,9 ml de pyridine et 4 ml d'anhydride n-valérique On chauffe la solu- tion à 50 C pendant 24 heures On traite le mélange réactionnel avec 20 ml d'eau glacée, on élimine la couche huileuse séparée et on traite la couche aqueuse, comme dans l'exemple 2, avec du CM-Sephadexe C-25 et du Sephadex LH-20 pour obtenir 582 mg de chlorhydrate de (S)-7-guanidino-3-pentanoyloxyhep- tanamide purifié, sous une forme huileuse RMN: 0,91 (CH 3), 1,2-1,9 (CH 2 x 5), 2,28 (COCH 2), 2,47 (CH 2), 3,14 (CH 2), 5,21 (CH). Dans 0,5 ml d'eau, on dissout 551 mg de la sub- stance huileuse ci-dessus, 602 mg de chlorhydrate de N- -4-( 3-aminopropyl) aminobutyl_-2,2-dihydroxyétha- namide et 226 mg d'acide glutarique On chauffe la solution à 60 C pendant 28 heures On dilue le mé- lange réactionnel avec de l'eau et on traite, comme dans l'exemple 2, avec du CM Sephadex C-25, du Di- aion e HP-20 et du Séphadex LH-20 pour obtenir 282 mg d'une poudre blanche de trichlorhydrate de 3-0- pentanoyl-GHA-GS purifié. EXEMPLE 7 Synthèse du 3-0-hexanoyl-GHA-GS On dissout 596 mg de chlorhydrate de (S)-7- guanidino-3-hydroxyheptanamide dans 4,5 ml de dimé- thylformamide et on ajoute 1,2 ml de pyridine et 3,9 ml d'anhydride nhexanoique On agite la solution en chauffant pendant 24 heures On traite le mélange réactionnel avec 20 ml d'eau glacée, on laisse au repos pendant 30 minutes, on mélange avec 20 ml d'a- cétate d'éthyle et on laisse au repos pour obtenir une séparation des phases On extrait la couche à l'acé- tate d'éthyle avec quatre fois 30 ml d'acide chlo- rhydrique 0,5 N On réunit les couches aqueuses,on neutralise avec une solution d'hydroxyde de sodium 2 N, on concentre sous préssion réduite, on dessale en traitant avec du méthanol et on traite, comme dans l'exemple 2, avec du CM Sephadex C-25 et du Sephadex LH-20 pour obtenir 653 mg de chlorhydrate de (S)-7- guanidino-3-hexanoyloxyheptanamide purifié sous une forme huileuse RMN: 0, 89 (CH 3), 1,1-1,9 (CH 2 x 6), 2,36 (COCH 2), 2,45 (CH 2), 3,14 (CH 2), 5,17 (CH). Dans 0,5 ml d'eau, on dissout 506 mg de la substance huileuse ci-dessus, 525 mg de chlorhydrate de N-/i 4-( 3-aminopropyl) aminobuty 17-2,2-dihydroxy- éthanamide et 198 mg d'acide glutarique On chauffe la solution à 60 'C pendant 24 heures On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on traite, comme dans l'exemple 2, avec du CM Sephadex , du Diaion HP-20 et du Sephadex LH-20 pour obtenir 197,4 mg d'une poudre blanche de chlorhydrate de 3-0-hexanoyl- GHA-GS purifié. EXEMPLE 8 Synthèse du 3-0-octanoyl-GHA-GS On dissout 610 mg de chlorhydrate de (S)-7-gua- nidino-3-hydroxyheptanamide dans 4,5 ml de diméthyl formamide, puis on ajoute 1,2 ml de pyridine et 4,6 ml d'anhydride n-octanoique On chauffe la solution en agitant à 60 C pendant 24 heures On traite le mélange réactionnel avec 20 ml d'eau glacée, on lais- se au repos pendant 30 minutes, puis on mélange avec ml d'acétate d'éthyle et on laisse au repos pour obtenir la séparation des phases On extrait la cou- che de l'acétate d'éthyle avec quatre fois 30 ml d'acide chlorhydrique 0, 5 M On réunit les couches aqueuses on neutralise avec une solution d'hydroxyde de sodium 2 N, puis on concentre sous pression réduite et on traite, comme dans l'exemple 2, avec du CM Se- phadex et du Sephadex LH-20 pour obtenir 630 mg de chlorhydrate de (S)-7-guanidino-3-octanoyloxyhepta- namide purifié sous une forme huileuse RMN: 0,92 (CH 3), 1,1-1,9 (CH 2 x 8), 2,30 (COCH 2), 2,50 (CH 2), 3,20 (CH 2) r 5,18 (CH). Dans 0,5 ml d'eau, on dissout 514 mg de la substance huileuse ci-dessus, 493 mg de chlorhydrate de N ( 3-aminopropyl)-aminobutyl_-2,2-dihydroxy- éthanamide et 186 mg d'acide glutérique On chauffe la solution à 60 'C pendant 24 heures On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on traite, comme dans l'exemple 2, avec du CM Sephadex , du Di- aion HP-20 et du Sephadex LH-20 pour obtenir 187,6 mg d'une poudre blanche de trichlorhydrate de 3-0- octanoyl-GHA-GS purifié. EXEMPLE 9 Synthèse du 3-0-décanoyl-GHA-GS On dissout 603 mg de chlorhydrate de (S)-7- guanidino-3-hydroxyheptanamide dans 6,5 ml de di- méthylformamide, puis on ajoute 0,82 ml de pyridine et 9,9 g d'anhydride n-décanoique On agite la so- lution en chauffant à 60 C pendant 48 heures On dilue le mélange réactionnel avec 20 ml d'eau gla- cée, on laisse au repos pendant 30 minutes et on traite comme dans l'exemple 8, pour obtenir 312 mg de chlorhydrate de (S)-7-guanidino-3-décanoyloxyhepta- namide sous une forme huileuse RMN: 6,88 (CH 3), 1,1-1,9 (CH 2 x 10), 2, 28 (COCH 2), 2,46 (CH 2), 3,16 (CH 2), 5,22 (CH). Dans 0,45 ml d'eau, on dissout 275 mg de la substance huileuse ci-dessus, 244 mg de chlorhydrate de N ( 3-aminopropyl) aminobutylg-2,2-dihydroxy- éthanamide et 93 mg d'acide glutarique On chauffe la solution à 60 C pendant 24 heures On dilue le mé- lange réactionnel avec de l'eau et on purifie comme dans l'exemple 2 en utilisant du CM SephadeÈ, du Diaion HP-20 et du Sephade P LH-20 pour obtenir 87 mg d'une poudre blanche de trichlorhydrate de 3-0- octanoyl-GHA-GS. EXEMPLE 10 Synthèse du 3-0-tétradécanoyl-GHA-GS On dissout 500 mg de chlorhydrate de (S)-7- guanidino-3-hydroxyheptanamide dans 7 ml de diméthyl- formamide, puis on ajoute 0,85 ml de pyridine et 4,6 g d'anhydride n-tétradécanoique On chauffe la solu- tion en agitant à 80 C pendant 20 heures On traite le mélange réactionnel avec 50 ml de méthanol, on sépare l'excès d'anhydride n-tétradécanoique préci- pité par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite On dissout le résidu dans 10 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 N et on extrait avec trois fois 10 ml de n-butanol On lave successi- vement la couche dans le butanol avec de l'acide chlorhydrique 1 N, une solution d'hydroxyde de sodium 1 N et de l'eau On extrait la couche dans le butanol avec du méthanol et on concentre la couche méthano- lique sous pression réduite pour obtenir 242 mg d'un résidu blanc qu'on purifie ensuite en utilisant une colonne de Diaion XHP-20 pour obtenir 145 mg de chlo- rhydrate de (S)-7-guanidino-3-tétradécanoyloxyhepta- namide RMN: 0,89 (CH 3), 1,1-1,9 (CH 2 x 14), 2,28 (COCH 2), 2,48 (CH 2), 3,16 (CH 2), 5,20 (CH). Dans un faible volume d'eau, on dissout le résidu blanc ci-dessus, 141 mg de chlorhydrate de N- /4-( 3-aminopropyl) aminobuty 17-2,2-dihydroxyéthana- mide et 52 mg d'acide glutarique On chauffe la so- lution à 60 C pendant 24 heures On dissout le mé- lange réactionnel dans du méthanol aqueux, on fait passer sur une colonne de Diaion)HP-20 équilibrée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium 0,5 M et on élue avec du méthanol aqueux à 90 % On concentre l'effluent sous pression réduite pour obtenir 23,9 mg d'une poudre blanche de trichlorhy- drate de 3-0-tétradécanoyl-GHA-GS. EXEMPLE 11 il synthèse du 3-0-benzyl-GHA-GS On dissout 2,0 g de (S)-7-guanidino-3-hydroxy- heptanamide dans 2,5 ml de diméthyl formamide, puis on ajoute 1,7 ml de pyridine A la solution refroidie dans de la glace, on ajoute lentement et goutte à goutte 2,6 ml de chlorure de benzoyle On agite le mélange pendant 30 minutes en refroidissant dans de la glace, puis pendant 2 heures à la température am- biante On dilue le mélange réactionnel avec 20 ml d'eau glacée, on élimine la couche huileuse séparée et on mélange la couche aqueuse avec 600 mg de chlo- rure de sodium On fait passer la couche aqueuse sur une colonne de Diaion GHP-20 équilibrée avec une solution de chlorure de sodium 0,5 M, et on lave successivement la colonne avec des solutions de chlorure de sodium 0, 5 M, 0,2 M et 0,1 M, puis avec de l'eau On réunit les fractions éluées avec de 20 à % (volume/volume) de méthanol aqueux et on con- centre sous pression réduite pour obtenir 820 mg de chlorhydrate de (S)-7-guanidino-3-benzoyloxyhepta- namide sous une forme huileuse RMN: 1,4-2,0 (CH 2 x 3), 2,65 (CH 2), 3,17 (CH 2), 5,50 (CH), 7,2-8,1 (COC 6 H 5). Dans 0,6 ml d'eau, on dissout 384 mg du composé huileux ci-dessus, 460 mg de chlorhydrate de N- /4-( 3-aminopropyl)-aminobuty 17-2,2-dihydroxyéthana- mide et 148 mg d'acide glutarique On chauffe la solu- tion à 50 C pendant 2 jours On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on fait passer sur une colonne de CM-Sephadex C-25 (Type Na) On réunit les fractions éluées avec des solutions aqueuses de chlorure de sodium 0,52 à 0,56 M, on concentre sous pression réduite, on fait passer sur une colonne de Diaion HP-20 équilibrée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium 1 M et on lave avec une solution aqueu- se de chlorure de sodium O,ll M On réunit les fractions éluées avec de l'eau et du méthanol aqueux à 30 %, on concentre sous pression réduite et on dessale en traitant avec une colonne de Sephadex DLH-20 pour obtenir 40 rmg d'une poudre blanche de trichlorure de 3-O-benzoyl-GHEA-GS. 38 2505330 REVENDICATIONS 1 N-/4-( 3-aminopropyl)aminobuty 17-2-/TS)-7-gua- nidino-3-hydroxyheptanamido 7-2-hydroxyéthanamide ou un de ses dérivés 30-acyle représenté par la formule générale (S) 52 C Nl C 24 C C H 2 CONH Cu CONH(CH 2)4 NH(CH 2)1 (N),2 NH OR OH dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle ayant de 1 à 14 atomes de carbone, ou un groupe arylcarbonyle; ou un sel d'addition avec un acide de ces composés sous réserve que lorsque R est un atome d'hydro- gène, le chlorhydrate ait un pouvoir rotatoire de l = 2 -1 + 2 (C 2, eau). 2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R dans la formule générale (I) est un groupe al- canoyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone. 3 Composé selon la revendication 1 ou 2, carac- térisé en ce que le sel d'addition avec un acide est le chlorhydrate. 4 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé 3-0 O-acyle représenté par la formule gé- nérale (I) est le N-/4-( 3-aminopropyl)aminobutyi 7-2-/l S)- 7-guanidino-3-acétoxyheptanamido 7-2-hydroxyéthanamide ou son chlorhydrate. Composé selon la revendication 1, caractéri- sé en ce que le dérivé 3-0acyle représenté par la formule générale (I) est le N-Z 4-( 3-aminopropyl)aminobuty 17-2-Z(S)- 7-guanidino-3-propionyloxyheptanamido 7-2-hydroxyéthanamide ou son chlorhydrate. 6 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé 3-0-acyle représenté par la formule gé- nérale (I) est le N-Z 4-( 3-aminopropyl)aminobuty 17-2-Z(S)-7- guanidino-3-butyryloxyheptanamido 7-2-hydroxyéthanamide ou son chlorhydrate. 7 Procédé de préparation du N-Z 4-( 3-aminopropyl) aminobutyl-2-LTS)-7-guanidino-3-hydroxyheptanamido 7-2-hy- droxyéthanamide ou un de ses dérivés 3-O-acyle représenté par la formule générale (I) (S) Ck:CHMH( CE 2)h CHCH 2 CONHCHC O NH(CH 2)NE(CH 2)3 NH 2(I), I; OR OH dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un grou- pe alcanoyle ayant de 1 à 14 atomes de carbone, ou un grou- pe aryl-carbonyle ou un sel d'addition avec un acide de ce composé, caractérisé en ce qu'on condense un composé représenté par la formule générale (II) (S) H 2 NCNH(CH 2)4 HCH 2 CCNH 2 ( NH OR dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, ou un sel d'addition avec un acide de ce composé, avec un composé représenté par la formule (III-) HO (III) H O CHCONH(CH 2)4 NH(CH 2)3 NH 2 HO.- ou avec un sel d'addition avec un acide de ce composé, en présence d'un catalyseur acide et sous chauffage. 8 Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la condensation est conduite en présence d'eau. 9 Procédé selon la revendication 7, caractéri- sé en ce que R dans la formule générale (II) est un groupe alcanoyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le catalyseur acide est un acide dicarboxylique. 11 Procédé selon la revendication 10, caractéri- sé en ce que l'acide dicarboxylique est l'acide glutarique. 12 Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la quantité du catalyseur acide est de 0,5 à 10 moles par mole du composé de formule (II). 13 Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la quantité d'eau est de 4 à 40 moles par mole du composé de formule (II). 14 Procédé selon la revendication 7, caractéri- sé en ce que la température de réaction est de 30 à 700 C. Procédé selon larevendication 7, caractérisé ence que le temps de réaction est de 1 à 2 jours. 16 Médicament ayant notamment une activité carci- nostatique, caractérisé en ce qu'il comprend à titre de prin- cipe actif un composé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 6.