FR 2508308 A1 19821231 FR 8210890 A 19820622 i La présente invention concerne un dispositif pour délivrer en continu une substance biologiquement active, par exemple une substance nutritive, un facteur de croissance, un agent anti- parasitaire ou une substance thérapeutique, dans un tube digestif. L'administration en continu de compositions aux animaux est déjà connue Par exemple il est connu de délivrer du magnésium à partir d'une "bille" en alliage de magnésium déposée dans la panse du détail pour permettre aux animaux de bénéficier de l'activité du magnésium. La présente invention apporte un dispositif formé d'un matériau biocompatible, pour délivrer une substance biologiquement active dans le tube digestif, et qui comprend une portion de support allongée comportant des collets près de ses extrémités pour définir un support à collets avec, entre les colletsun espace annulaire pouvant recevoir ladite substance biologiquement active; et, supportée par le support entre lesdits collets, une charge sous forme d'une substance biologiqueneiét active, montée sur et autour de la portion de support allongée, la masse spécifique totale de l'ensemble support et charge étant d'au moins 2, et l'ensemble go étant exempt de bords coupants susceptibles de blesser le tube digestif de l'animal. La présente invention apporte également une méthode pour délivrer une substance biologiquement active dans la panse ou le réseau d'un ruminant, qui consiste à introduire le dispositif dans la panse ou dans le réseau et à le laisser en place au moins jusqu'à ce que la quantité requise de substance biologiquement active ait été absorbée à partir de la charge du dispositif. Par exemple on peut désirer que le dispositif soit retenu dans la panse ou dans le réseau d'un ruminant. Les collets ne servent pas seulement à définir un espace annulaire qui sera occupé par la charge de substance bio- logiquement active, facilitant ainsi le logement de la quantité désirée de charge sur la portion de support allongée, plus particu- lièrement lorsque la charge garnit complètement cet espace annulaire. Ils servent également à protéger les extrémités de la charge contre des dommages physiques durant la manipulation et l'administration à un animal, et à conserver à la charge une surface plus constante au cours de son érosion dans le tube digestif, par exemple dans la panse ou dans le réseau, que ce ne serait le cas en absence de collets. Généralement la substance biologiquement active peut comprendre par exemple un aliment, un facteur de croissance, un antiparasitaire et/ou une substance thérapeutique. Des exemples plus spécifiques de substances biologi- quement actives comprennent: vitamines, sels minéraux, aminoacides, anthelminthiques (par exemple thiophanate), anti-coccidiens (par exemple decoquinate), antimicrobiens (par exemple antibiotiques), hormones, agents anti-flatulence, anti-histaminiques, insecticides systémiques, oligo-éléments (par exemple cobalt, cuivre, manganèse, olj 14 Gêne, fer, iode, bore, vanadium ou sélénium). Dans la description ci-après, donnée simplement à titre d'exemple afin de mieux faire comprendre la présente invention, il est fait référence au dessin ci-joint dans lequel la figure unique est une vue latérale d'un premier mode de mise en oeuvre de l'in- vention. Dans lé de siff, le dispositif comprend un corps allongé cylindrique ( 1) portant à chaque extrémité un collet ( 2) dont la périphérie extérieure est arrondie radialeument Le corps ( 1) et les collets ( 2) sont constitués par une composition bio- compatible, par exemple nylon ou métal non toxique (par exemple acier doux ou inoxydable), pour éviter tout doimage au dispositif par action chimique dans la panse ou le réseau, et aussi pour éviter de contaminer ces organes. Les collets ( 2) sont fixés au corps ( 1) de manière inamovible afin de définir entre eux un espace annulaire qui, sur le dessin, est occupé par une charge ( 3) comprenant une substance active appropriée, soit seule soit avec un véhicule approprié, par exemple une cire (telle que la cire de paraffine) ou des acides gras De préférence le corps allongé cylindrique est en métal non toxique et les collets sont en nylon, ou le corps cylindrique est en nylon et les collets sont en métal non toxique, mais plus par- ticulièrement à la fois le corps cylindrique et les collets sont faits d'un métal non toxique. Comme indiqué ci-dessus, la substance active peut être une substance nutritive, un facteur de croissance, ou une composi- tion thérapeutique pour traiter quelque désordre affectant l'animal. Dans l'exemple de dispositif illustré sur 1 e dessin le corps allongé cylindrique est percé axialement par un canal ( 4) destiné à recevoir un composant supplémentaire tel qu'une tige qui peut être constituée de matière soit opaque aux rayons X soit à densité élevée pour ajuster la densité du dispositif Toute- fois ce canal atial ( 4) n'est qu'une variante optionnelle, un exemple de moyen permettant de donner au dispositif la densité requise Cette dernière sera discutée plus loin. Le bord extérieur arrondi des collets sert à éviter toute blessure à l'animal lorsqu'on introduit le dispositif dans la panse ou le réseau ou lorsqu'il y est déposé. Le dispositif illustré sur le dessin peut être de diverses tailles Généralement la longueur peut aller de 45 à 80 mm et le diamètre des collets peut être de 15 à 26 mm. Dans une forme préférée de dispositif; qui a été uti- lisée avec succès chez le mouton, la longueur totale est de 5 cm, le diamètre est de 4 mm pour le corps ( 1) et de 15 mm pour les collets ( 2), chaque collet ayant une épaisseur de 5 mm. A vide le poids du dispositif est voisin de 11 g et son volume est voisin de 2,25 cm 3. Pour les bovins, un dispositif satisfaisant a une longueur totale de 6 cm avec un diamètre de 4 mm pour le corps allongé ( 1), une épaisseur de 5 mm pour les collets ( 2) mais un diamètre de 22 mm pour ces collets. Dans chaque cas le support à collets a été fait en nylon et métal non toxique (acier doux ou inoxydable) ou tout eh métal. Une tige ( 5) opaque aux rayons X était insérée dans certains de ces supports pour identifier chaque dispositif quand plusieurs étaient administrés au même animal et pour observer le placement et la réten- tion du dispositif. Un dispositif de la forme indiquée ci avant pour les moutons a pu être utilisé avec succès pour des bovins pourvu que la densité globale tombe entre des limites particulières. Dans chaque cas le dispositif fut administré en le plaçant, à la main ou au pistolet, sur l'arrière de la langue de l'animal avec l'axe longitudinal du corps allongé ( 1) coaxial avec la gorge. Dans des essais effectués avec les dispositifs qui viennent d 1 être décrits on a obtenu les résultats ci-après La colonne-titrée "bol témoin" concerne un corps ayant une densité connue et une forme semblable au dispositif illustré (chargé), et sert à évaluer les densités requises pour le dispositif chargé La colonne "dispositif illustré" donne le nombre de supports à collets non chargés respectivement perdus et retenus, pour la configuration illustrée sur le dessin. De ces résultats on conclut que la masse spécifique d'un support à collets vide doit être d'au moins 2, de préférence au moins 2,2 pour rester dans la panse Lorsque la composition utilisée comme charge possède une masse spécifique inférieure à 2, un ballast additionnel peut être nécessaire si la masse spécifique du support à collets lui-même n'est pas assez élevée pour garantir que, chargé initialement avec une composition à faible masse spéci- fique, la masse spécifique de l'ensemble sera encore dans l'inter- valle requis. D Dispositif Poids Masse illustré Bol témoin (g) spécifique (vide) perdus/retenus perdus/retenus Moutons il 7,3 0/20 2,7 0/5 9 2,3 0/8 8 2,2 1/5 7 2,3 o/1 6 2,0 3/0 1,5 4/o 4 1,2 2/0 3 1,2 5/0 2,5 0/3 2,0 0/4 1,5 1/3 1,0 2/0 Veaux L 6 2,3-2,8 0/3 9 2,3 0/2 8 1,1 2/0 4 2,o 4/0 o Les masses spécifiques du support à collets, de la charge et de l'éventuel ballast doivent être telles que la masse spécifique du dispositif, au moment de son administration à l'animal, est d'au moins 2 et de préférence au moins de 2,2 et reste au moins 2 et de préférence au moins 2,2 durant l'érosion progressive de la charge par action physique ou chimique dans la panse ou le réseau. D'autres tests ont montré qu'avec exactement la même forme de dispositif, un support à collets tout en nylon, à masse spécifique relativement faible, peut être perdu alors qu'un disposi- tif similaire comportant une tige de lestage dans son canal 4) sera retenu, du fait de la masse spécifique plus élevée du support. Le support à collets peut être formé de tout matériau convenable pourvu qu'il ne soit pas toxique pour le ruminant dans lequel il doit être placé. On estime que toute substance active bio-compatible peut être administrée comme substance biologiquement active en utilisant le support à collets ilîlustré sur le dessin. EXEMPLE 1 On a effectué des tests avec deux dispositifs selon l'invention, de la forme illustrée sur le dessin La longueur totale était de 49 mm, le diamètre du corps cylindrique ( 1) de 4,5 mm, le diamètre des collets ( 2) de 19 mm, l'épaisseur de chaque collet ( 2) de 3,5 mm Le corps cylindrique était en acier et les collets en nylon Les résultats pour ces dispositifs (identifiés ci-après comme dispositifs A et B) sont donnés dans les tableaux 1 et 2 ci-après Les dispositifs étaient chargés (charge ( 3) du dessin) avec un mélange de 2 parties en poids de cire de paraffine, 5 parties de limaille de fer et 1 partie de l'anthelminthique thiophanate -bis (éthoxycarbonyl-3 thio-2 uréido)-1,2 benzène J, administrés oralement à des moutons et récupérés de la panse ou du réseau 9, 28 et 59 jours après administration. Table 7 au Tableau 1 Tableau 2 Comme on peut le voir des tableaux 1 et 2, les disposi- tifs A et B ont &té retenus dans la panse ou le réseau des moutons pendant 59 jours après administration, et pendant ce temps la com- position de charge a été lentement délivrée en continu à raison de à 70 mg par jour dans le tube digestif des moutons, correspondant à l'administration de l'anthelminthique thiophanate à raison de 12 à 17 mg/jour. ,, ' -, Poids Poids Poids Masse spécifique (quand récu- Dispositif(A vide) (charg 6) (chargé) p 6 ré après 9 jours) A 8,36 g 31,72 g 2,26 - B 8,55 g 31,66 g 2,4 30,45 Poids quand Poids quand Perte de poids Dispositif récup 6 r 6 après r 6 cup 6 ré après journalière moyen- 28 jours 59 jours ne jusqu'à 59 jours après administration A 29,16 g 28, 58 g 0,05 g/jour B 27,86 g O,06 g/jour EXEMPLE 2 ont Les tests/porté sur 9 dispositifs selon l'invention (identifiés ciaprès par les lettres C à K) conformes au dessin La longueur totale était de 49 mm, le diamètre du corps cylindrique de 4,5 mm, le diamètre des collets de 19 mm, leur épaisseur de 3,5 mm. Les matériaux utilisés étaient: les charges comprenaient (parties en poids): Les dispositifs sont administrés oralement aux moutons puis récupérés de la panse ou du réseau 14 à 35 jours plus tard, pesés, restitués à l'animal et récupérés 47 à 74 jours après l'admi- nistration initiale comme indiqué dans le tableau 3 ci-après qui donne les résultats de ce test. Dispositif Corps Collet Charge C et D acier nylon 1 E et F nylon acier 2 G à K acier acier 2 Charge 1 Charge 2 cire de paraffine 2 2 poudre de fer 5 3 thiophanate 1 5 TABLEAU 3 Pids (g) Masse spécifique Poids apr's Pred od Dispositif du dispositif récupération (g) journalière (g/j) chargé (jours après (jours après vide charge administration) administration C 9,0 30 73 2 3 29,26 27,193 105 59,,6 C 9; O 233 (-14)( 47) ( 0-14) ( 0-47) D 30 32 2,3 28,56 26,42 125,7 63,9 ( 35) ( 74) ( 0-35) ( 0-74) 26,16 21,94 82,6 96,08 F 1427 29105 2,42 ( 35) ( 74) '( O, 35)( 0-74) G 18,335,04 2 7 31,9 29 5 94,8 79,1 G 181335 e O 4 2 e 7 ( 33) ( 70) ( 0-33) ( 0-70) H 18,5 35338 2,j 7 329, 11 29,52 99,1 83 7 ( 33) ( 70) ( 0-33) ( 0-70) Co Co TABLEAU 3 (S Mtite) Poids (g)' ________Masse sp 6 cifique Poids après Perte de poids récupération (g) journalière (g/j) Dispositif du dispositif (jours après (jours après vide chargé chargé administration) administration) I 1 8,033,9 2,6 30,77 27,99 95,1 85,57 I 18,0 33,9 2 t 6 ( 53) ( 7) ( 0-33) ( 0-70) J 18, 1 434,04 2,6 30,85 28,04 96,,7 85,7 J 18 j, 1434,04 2,6 ( 33) ( 70) ( 0-33) ( 0-70) K 18,12 34,37 2,5 31,4 28,85 90,0 7 M, ( 33) ( 70) ( 0-33) ( 0-70) o- "IO Co Comme il apparaît du tableau 3, les dispositifs C A K ont été retenus dans la panse des moutons jusqu'à 74 jours après administration, durée pendant laquelle la composition de charge a été lentement délivrée en continu à raison de 60 à 125 mg/jour dans le tube digestif des moutons, ce qui correspond à l'administration continue de l'anthelminthique thiophanate à raison de 7,5 à 50 mg/ jour. R E V E N D I C A T O N S 1 Dispositif en matériaux bio-compatible pour délivrer en continu une substance biologiquement active dans un tube digestif, caracté- risé en ce qu'il comprend une portion de support allongée ( 1) munie de collets ( 2) près de ses extrémités pour former un support à collets avec, entre les collets, un espace annulaire ( 3) pouvant recevoir ladite substance biologiquement active, et, supportée par le support entre lesdits collets, une charge de substance biologiquement active disposée sur et autour de la portion de support allongée, la masse spécifique totale de l'ensemble support et charge étant d'au moins W O 2 et l'ensemble étant exempt de bords coupants susceptibles de blesser le tube digestif d'un animal. 2 Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que la portion de support allongée ( 1) est cylindrique. 3 Dispositif selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que les collets ( 2) sont circulaires lorsque vus selon une direction parallèle à l'axe du support allongé. 4 Dispositif selon la revendication 3, caractérisé en ce que les collets ( 2) ont un profil extérieur arrondi lorsque vus en section selon un plan diamétral au support allongé. 5 Dispositif selon l'une des revendications précédentes, caracté- risé en-ce que le support allongé ( 1) comporte un canal axial( 4). 6 Dispositif selon la revendication 5, caractérisé en ce que ledit canal axial ( 4) contient une tige ( 5) opaque aux rayons X. 7 Dispositif selon l'une des revendication 1 à 6, caractérisé en ce que le matériau biocompatible est choisi entre l'acier doux et l'acier inoxydable. 8 Dispositif selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le matériau biocompatible est le nylon. 9 Dispositif selon la revendication 8, caractérisé en ce que le support allongé (A) comporte un canal (l) contenant une tige ( 5) dont la masse spécifique est supérieure à celle du support à collets. Dispositif selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la masse spécifique dudit ensemble est d'au moins 2,2. 11 Dispositif selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce-que la substance biocompatible est choisie entre un produit nutritif, un facteur de croissance, un anti- parasitaire et/ou une substance thérapeutiquement active. v/