FR 2501690 A1 19820917 FR 8204325 A 19820315 DERIVES HETEROCYCLIQUES DU TYPE 1.2,4-TRIAZOLE, LEUR PREPARATION ET LEUR EMPLOI. La présente invention a pour objet des dérivés hydrocarbonés hété- rocycliques du type 1,2,4-triazole et se rapporte à la préparation de ces composés ainsi qu'à leur emploi. Plus particulièrement, l'invention a pour objet les 2-{3-{4-(halo- phenyl)-1-piperazinyl}propyl}-5-ethyl-4-(phenoxyalkyl)-2-2H-1,2,4,triazol- 3(4H)-oneset4-{3-{4-(halo-phenyl)-1-piperazinyl}propyl}-5-ethyl-2,4dihydro- 2-(phenoxyalkyl)-3H-1,2,4,-triazol-3-ones, et se rapporte à leur usage thé- rapeutique pour le traitement des états dépressifs. Le brevet des Etats Unis d'Amérique n 3.857.845 au nom de G. Palaz- zo décrit à titre de produit industriel nouveau le 1-{3-(4-meta-chlorophe- nyl-1-piperazinyl)propyl}-3,4-diethyl-2-1,2,4,-triazoline-5-one présentant la structure suivante: C2H N Cl C2H5-N N-CH2CH2CH2-N N I o Ainsi ce composé peut être appelé 2-{3-{4-(3-chlorphenyl)-1-pipera- zinyl}propyl}-4,5-diethyl-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-one, quoi qu'il soit couramment appelé étopéridone. Le brevet des Etats Unis d'Amérique n 3.857.845 de Palazzo indique que l'étopéridone a des propriétés pharmacologiques typiques des tranquil- lisants et notamment une activité sédative ainsi qu'une activité ré- duite vis à vis de l'expérimentateur et une activité motrice inférieure. De plus, l'activité hypotensive et analgésique y est signalée ainsi que l'utilisation en tant qu'agent anxiolytique et tranquillisant en théra- pie humaine. Le brevet des Etats Unis d'Amérique n 3.381.009 de G. Palazzo et al. décrit les 1,2,4-triazolo{4,3-a}pyridines de formule générale suivan- te: N I Q-\ 14=, R' N-CH2 CHICHI-N N IlmI R O dans laquelle: R est un atome d'hydrogène ou méthyle et, R'est un atome d'hydrogène, un radical alkyle comprenant 1-4 atomes de carbone, ou alkoxy comprenant 1-4 atomes de carbone ou un halogène. Ces composés sont connus pour leur action tranquillisante, leur action hy- potensive etleuraction analgésique ainsi qu'il résulte des divers tests effectués sur des animaux. Pour ce qui concerne l'action tranquillisante, le profil pharmacologique inclut des effets de comportement tels que séda- tion, décroissance de l'activité moteur, hypotonie, non-coordination musculaire et ataxie induite par de fortes doses et inhibition des réflexes conditionnés du rat. Selon ce brevet des Etats Unis d'Amérique n 3.381.009, des données relatives au comportement et aux effets adréno- lytiques et anti-sêrotonine montrent que le composé ressemble à la plupart des tranquillisants tels que la chlorpromazine bien plus qu'à des compo- sés tels que méprobamate. Les propriétés pharmacologiques d'un des composés en particulier à savoir le 2-{3-{4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl}propyl}-1,2,4,-triazolo{4,3-a} pyridine-3(2H)-one, a été décrit de façon plus détaillée par Silvestrini et al. dans la revue Internationale Journal of Neuropharmacology 7,587599 (1968). Le composé précité, communément connu en tant que trazodone, a été étudié de façon extensive quant à ses effets sur l'homme et on consi- dère qu'il est un agent antidépressif équivalent en efficacité à l'imi- pramine mais donnant lieu à moins d'effets secondaires (cf. Fabre et al., Current Therapeutic Research 25, 827-834 (1979). De façon plus large, la présente invention se rapporte au piperazi- nylalkyline-12,4-triazol-3-ones présentant la formule I: C2H5 - 5 - 1 N N 4 2 N (A)B O A(B) (I) 2 501690 dans laquelle: A est un radical de formule -R -(CH2):3-N N R B est un radical de formule Ri\ \ / (O-(CH2)n- et dans laquelle: n est un nombre entier et égal à 2, 3 ou 4, R est un atome d'halogène et, R1est un atome d'hydrogêne, d'halogène ou un groupe alkoxy; la présente invention se rapporte également aux sels pharmaceutiquement ac- ceptables résultant de ce composé. Par "halogène" ou "halo" tels qu'utili- sés dans la présente description et dans les revendications auxquelles elle donne lieu, on entend les atomes de fluor, d'iode et plus particuliè- rement de brome et de chlore. Par le terme alkoxy on entend des radicaux comprenant 1 à 4 atomes de carbone, tels que méthoxy, éthoxy, tertio- butoxy et similaires. Par sels d'addition d'un acide pharmaceutiquement acceptables, on entend les anions qui ne contribuent pas de façon significative à la toxi- cité ou à l'activité pharmacologique du sel et en tant que tels sont les équivalents pharmacologiques des bases de formule I. Ils sont en général utilisés de préférence pour des usages médicaux. Dans certains cas, ils ont des propriétés physiques qui les rendent plus désirables pour des formu- lations pharmaceutiques telles que solubilité, manque d'hygroscopicité, compressibilité pour la formation de comprimés et compatibilité avec d'au- tres ingrédients avec lesquels la substance peut être utilisée à des fins pharmaceutiques. Les sels sont obtenus par réaction de la base de la for- mule I avec l'acide choisi, de préférence par contact en solution. Il peut être également obtenu par métathèse ou traitement par une résine échangeu- ses d'ions-dans les conditions dans laquelle l'anion de l'un des sels de la substance Formule I est remplacée par un autre anion et qui permettent la séparation du produit recherché par exemple par précipitation de la so- lution ou extraction dans un solvant ou encore élution ou rétention sur 25016-90 une rsine échangeuse d'ions. Les acides acceptables au point de vue pharmaceutique con- venant pour la formation desselsdes substances de formule I sont les aci- des chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, citrique, acétique, benzo - que, mandélique, phosphorique, nitrique, mucique, iséthionique, palmiti- que, heptanoîque et autres. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, celle-ci porte également sur les composés de la formule I, dans laquelle: R est un radical méta-chloro, R1 est un atome d'hydrogène et n est le nombre 2. Les composés de formule I sont des agents pharmacologiques très uti- les présentant des propriétés psychotropiques. A cet égard, ils présentent des effets sur le système nerveux central sélectifs associés à une activi- té antidépressive ainsi qu'il apparaît des tests effectués in vivo sui- vants (tests de comportement): - TESTS DE COMPORTEMENT REFERENCE suppression de la réponse conditionnée Albert, et al. Pharmacologist, 4, d'évitement 152 (1962). prévention de la ptose due à la Niemegeers, Industrial Pharmaco- réserpine chez la souris logy, Vol.2 - Antidepressants, Ed. (antidépressif) by S. Fielding and H. Lal,pp73-98, Futura, New York, N.Y., (1975). Potentialisation de l'hypnose due à l'alcool chez les souris - - - (sédatif) Dans ces essais, 2-{3-{4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl}-propyl}- 5-éthyl-4-(2-phenoxyéthyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-one, a supprimé le CAR chez le rat et empêché,mais n'a pas inversé,la ptose due à la réserpine chez la souris. Une telle activité est caractéristique de la plupart des agents dépessifs. cliniquement connus. La sêdation est un effet secondai- re Courant des antidépressifs. A cet égard, le composé Ia présente uni- qteien! une t tivt6;ninimum pour potentialiser l'hypnose de l'alcool chez la souris, ce qui est indicatif d'un manque relatif de réaction inverse. En tant qu'indication, en outre, de 1' activité psicotropi- que et la specificité du composé précité, l'état de l'art obtenu dans les tests in vitro de méthodologie de liaison du récepteur du système nerveux central,peut être utilisé. Certains composés,(bien connus sous le nom de ligands) sont connus pour se lier de façon préférentielle à forte activité sélective dont les tis- sus cérébraux relatifs à l'activité psychotropique ou potentielle pour les effets secondaires. L'inhibition de ligand radiomarqué se liant à de tels sites à for- tes affinités est considéréecomie une mesure de la capacité du composé d'affecter les fonctions du système nerveux central ou de provoquer des effets secondaires in vivo. Les essais suivants ainsi que d'autres peuvent être utilisés pour développer un profil de l'activité psychotropique du composé précité. Essais de liaison du récepteur Référence Dopamine Burt, et al. Molec. Pharmacol.,12,800 (1976); Science, 196,.326 (1977); Creese,etal.,Science, 192, 481 (1976) Cholinergique Yamamura,etal., Proc. Natn.Acad. Sci. USA 71 1725 (1974). Alpha-récepteur Crews, et al. Science 202; 322 (1978) Rosenblatt,etal., BrainRes. 160; 186(1979) U'Prichard,etal.,Science 199; 197 (1978). U'Prichard, et al.,Molec. Pharmacol. 13; 454 (1977) Sérotonine type 2 Peroutka et Snyder, Molec. Pharmacol. 16; 687 (1979). Selon les essais précités, les composés de la formule I dans laquelle R est un méta-chloro et R' est de l'hydrogène inhibent la liaison séroto- ninique et sontrelativemnient inactifspar rapport au liant récepteur de dopa- mine, au liant récepteur cholinergique et au liant alpha-récepteur. Ce dernier est particulièrement significatif dans la mesure o les médicaments présentant une forte activité pour les récepteurs alpha relatifs à des ré- cepteurs sérotonine de type 2 sont probablement responsables des effets secondaires tels que sédaction et réduction de la pression sanguine. Ainsi, les composés présentés et tout particulièrement les composés precités sont considérés comme des antidépressifs améliorés présentant des effets potentiels secondaires minimaux. La présente invention a pour objet des 2-piperazinylalkyl-1,2-4- triazol-3-ones, présentant la formule I qui sont obtenus par le procédé suivant qui consiste à traiter la 2-pipérazinylalkyltriazolone de formu- le II C2HS - N R HI CH2CHCH2-N N / HN y N 0 (II) dans laquelle: R est un atome d'halogène attaché en position 2, 3 ou 4 du noyau phé- nyleavec une base de métal alcalin convenable tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium pour former un sel de métal alcalin puis à alkyler le sel de métal alcalin de formule iI avec un halogénure de phénoxyalkyledeformule VII dans laquelle, R1 est tel que défini -ci-dessus, n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4, et x est un atome d'halogène de préférence de chlore ou de brome ou un groupe susceptible d'en être séparé tel que sulfate, phosphate, tosylate, mésylate et similaires. RI f- -(CH2) nX (VII) Il faut remarquer que la formule II décrit un tautomered'un composé ayant une forme tautomère alternée de formule II' c2H5 NH R --CH2CH2CH2-N N on (I) (II') 2 5 0 1 6 90 Les 4-piperazinylalkyl-1,2,4-triazol-3-ones de formule I, sont ob- tenus par le procédé suivant qui consiste à faire réagir une 4-piperazi- nylalkyltriazolone de formule IIa C2H5 R 7 N N-(CH2)3-N NH -NH O (IIa) dans laquelle: R est un halogène fixé en position 2, 3 ou 4 du cycle phényl avec un halogénure dephénoxyalkyle de formule I Ri \ /5,O -(CH2) n-X (VII) dans laquelle: RI est tel que défini ci-dessus, n est un nombre entier égal à. 2, 3 ou 4, et x est un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome, ou un agent susceptible d'en être séparé tel que sulfate, phosphate, to- sylate, mésylate et similaires en présence d'une base de métal al- calin convenable tel qu'hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, carbonate de sodium ou carbonate de potassium dans un solvant inerte vis à vis de la réaction tel que xylène ou acétonitrile et similaire. Des procédés de laboratoire classiques sont employés pour mettre en oeuvre les réactions précitées tels que ceux qui sont décrits pourl'étape d'ô lation de la synthèse de Gabriel (S. Gabriel, Ber. 20, 2224 (1887)1. Dans le cas présent les réactifs sont combinés dans un solvant inerte vis à vis de la réaction des températures comprises entre 50 et 200 C. L'acéto- nitrile et le xylène sont des solvants tout particulièrement préférés pour mettre en oeuvre la réaction quoique d'autres solvants n'ayant aucun effet adverse sur la réaction ou les réactifs puissent être employes.A cet égard, des solvants tels que benzène, toluène, diméthylformamide, nbutanol et similaires peuvent être utilisés. La période de réaction varie dans une certaine mesure en fonction du solvant et de la température choisis. Par exemple, à des températures inférieures, des périodes de réaction plus longues sont nécessaires, alors qu'à des températures plus élevées l'al- 2 5 0 1 690 kyyla ion est effectuée en une durée plus courte. Dans le cas d'acétoni- trile ou de xylène, les rendements optimums sont obtenus pour une durée réactionnelle de 8 à 68 heures. Un procédé préféré de préparation des composés de formule T consis- te à faire réagir une pipérazinylalkyltriazolone de formule II ou IIa avec un halogénure de phénoxyalkyle de formule VII en présence d'un carbonate d'un métal alcalin tel que carbonate de potassium ou carbonate de sodium dans l 'acétonitrile. Les 2-piperazinylalkyltriazolonesintermédiaires de formule II sont de préférence obtenus par l'alkylation d'hydrazine avec 1-(halophényl)-4- (3-halopropyl)pipérazine pour conduire au 1-(halophényl)-4-(3-hydrazino- propyl)pipérazine de formule III. R NH2NH-CH2CH2CH2-N NR (III) que l'on condense alors avec un N-éthoxycarbonylthiopropionamide s o - (CH3CH2C-NH-COC2H5) dans un solvant inerte vis à vis de la réaction à température élevée. Les alkanols tels que l'éthanol sont particulièrement préférés en tant que solvants lorsque la réaction est mise en oeuvre de façon convenable à température du reflux. D'autres solvants convenables tels qu'acétone, acétonitrile, éthylacêtate, diméthylformamide ou éthers tels que tétra- hydrofurane ou similaires peuvent être employés. Les 4-pipérazinylalkyltriazolone de formule IIa agissant en tant qu'intermédiaires sont préparés par chauffage d'N-éthoxycarbonylthiopro- pionamide en présence d'hydrazine dans l'éthanol pour conduire à la triazolone de formule IV N NH 4 2 Il 3 *: 0 (IV)o qui est alors alkylée par une 1-(halophényl)-4-(3halopropyl)-pipérazine de formule V X-(CH2) 3-N N (V) dans laquelle: R est un atome d'halogène et X est un halogène, de preférence du chlore ou du brome ou un groupe susceptible de s'en séparer tel que sulfate, phosphate, tosylate, mésylate et similaire, en présence d'une base d'un métal alcalin convenable tel que carbonate de sodium, carbonate de potassium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de sodium et similaire dans un solvant inerte vis à vis de la réaction. Les procédés de laboratoire classiques et les solvants (de préférence acétonitrile) préalablement décrits comme convenables pour l'alkylation des intermédiaires de formule lIa avec les halogénures de phénoxylalkyl de for- mule VII peuvent être employés. Une autre méthode de préparation convenable des composés de formu- le II et IIa agissant en tant qu'intermédiaires consiste à chauffer la Néthoxycarbonylthiopropionamide avec l'hydrazine dans l'éthanol pour conduire à la triazolone de formule IV 1 C2H5 N HN NH 4 2 3 (IV) qui est alors alkylée par une 1-(halophényl)-4-(3-halopropyl)pipérazine dans le xylène à température du reflux. Si on compare avec la méthode de préparation précédemment décrite des intermédiaires de formule II, cette méthode n'est pas aussi satisfaisante dans la mesure o la triazolone (IV) est alkylée de façon indistincte en position 2 et 4 ce qui conduit donc à des rendements inférieurs en la pipérazinylalkyltriazolone II recherchée. Par exemple, la réaction de triazolone (IV) avec 1-(3-phényl)-4-(3-chloro- propyl)pipérazine dans du xylène sous reflux conduit aux composéssuivants (isolésentant que chlorhydrates) en tant que produits secondaires en ad- dition au composé intermédiaire consistant en pipérazinylalkyltriazolone de formule II recherché dans lequel R est un atome de chlore en posi- tion méta. Produits Secondaires Cl A = -CH2CH2ICH2-N \ /N \ - C2H5 X=- A-N NH o Cli 1- ' 'i A-N N-A - O chlorhydrate de 4-[3-{4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl - propyl] -5-éthyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4- triazol-3-one pf. 210-212 C. chlorhydrate de 2,4-bis- 3- 4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl - propyl -5-éthyl-2H-1,2,4-triazol-3'4H)-one pf. 206-208 C. Selon un autre procédé de préparation des composés de formule C2Hs N N N 0 on condense un composé de formule III consistant en 1-(halophényl)-4-(3- hydrazinopropyl)pipérazine avec une N-phénoxyéthyl-N-éthoxycarbonylthio- propionamide de formule V dans laquelle: R1 est tel que défini ci-dessus, n est éyal à 2, 3 ou 4 RI_ rm-c-i r=S (V) Il o 250 1690 HCl La condensation est effectuée dans un solvant inerte vis à vis de la réac- tion tel qu'éthanol ainsi que précédemment décrit pour la préparation despipérazinylalkyltriazolonesde formule II. L'intermédiaire de formule V est obtenu par des méthodes classiques telles que condensation de méthyl diothiopropionate avec une N-(phénoxyalkyl)éthylcarbonate dans des conditions basiques ou l'alkylation de N-éthoxycarbonylthiopropionamide avec un halogénure de phénoxyalkyle de formule VII en présence d'une base d'un métal alcalin. Les procédés décrits ci-dessus pour préparation des composés de formule C2H5 N *N N N B / Lai A 0 constituent un procédé unitaire qui comprend la condensation d'une amide de formule VI S o CH3cH2C-N-COC2H5 I R' (VI) dans laquelle: R' est un atome d'hydrogène ou un radical R1-phénoxyalkyle comprenant 2 à 4 atomes de carbone avec un 1-(halophényl)-4-(3hydrazinopropyl) pipérazine de formule III R NH2NH-CH2H2CH2H2-N NI (III) dans laquelle: R est un atome d'halogène dans un solvant inerte visà-vis de la réaction à température élevée pour conduire aux composés de formule I (dans lesquels R' est un radical Rl-phénoxyalkyle) et des composés de formule II (lorsque R' est de l'hydro- gène) puis l'alkylation du composé de formule II avec un halogénure de phénoxyalkyle de formule VII en présence d'une base de métal alcalin. Selon un autre procédé de réalisation de la présente invention, le composé de la formule N C2H5 -_1'- -_' Nt N /\ B O A est obtenu par alkylation d'un phénoxyalkyltriazolone de formule VIII Ri C2H5 N NH1 -O-(CH2)n-N. NH (VIII) dans laquelle: R1 est un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe alkoxy et, n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 avec un 1-(halophényl)-4-(3-halopropyl)Dipérazine de formule IX. R X-(CH2) a -N O N \ / (IX) dans laquelle: R est un atome d'halogène et, X est un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome, ou un groupe susceptible de s'en séparer tel que sulfate, phosphate, to- sylate, mésylate et similaire en présence d'unebase d'un métal alcalin convenable tel que carbonate de sodium, carbonate de potassium, hydroxyde de potassium et de préférence hydroxy- de de sodium dans un solvant inerte vis à vis de la réaction. Le terme "solvant inerte vis à vis de la réaction" se réfère à tout solvant protique ou aprotique ou diluant qui n'entre pas en réaction en proportion importante. Les procédés de laboratoire et les solvants précédemment dé- crits comme susceptibles d'être utilisés pour l'alkylation des intermédi- s& de formule II avec les halogénures de phénoxyalkyl de formule VII sn19 employes (e préférence. Dans le présent cas, les alcanols et en par- ticulier l'isopropanol sont tout particulièrement préférés. Les preds préférés précités pour la préparation des composés de formule I à par-it-, d'intermédiaire de triazolone de formules II et VIII peuventêtre considérés commne des modes de réalisation d'un procédé uni- taire qui consiste à alkyler un composé de formule X C2H5 _ _ _ _ _N (A') B'N N-A' (B') (X) dans laquelle: A' est un atome d'hydrogène ou un radical 1-(halophényl)-4-(3-halopro- pyl)pipérazine -/ 9x R -(CH2)3-N N et B' est un atome d'hydrogène ou un radical phénoxyalkyl Ri O-(CH2) n- dans laquelle: R1 est tel que défini ci-dessus, n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4, et l'un des deux radicaux A et B est un atome d'hydrogène, avec un aqent d'alkylation de formule VII ou IX. Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, celle- ci a pour objet un procé'dé de traitement de mammifère atteint de dépres- sion qui consiste à administrer par voie systémique audit mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'un anti-dépressif forme d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide acceptable des produits pharmaceutiques de ce composé de formule I. Une dose efficace est comprise entre 0,01 et 40 mg/kg de corps,celle ci dépendant des effets recherchés, du mode d'administration et pour une certaine importance du composé particulier choisi. L'administration systémique se réfère à l'ad- ministration par voie orale, rectale ou parentérale, c'est-à-dire par voie intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée. En général, on sait que lorsque qu'un composé selon l'invention est administré par voie orale, une plus grande quantité d'agent actif est requis pour produire le même effet que celle qui est requise lorsqu'on opère par voie parentérale. Conformément aux bonnes méthodes cliniques, il est préférable d'adminis- trer les composés elon la préserte invention à un taux de concentration qui produit des effets antidépressifs efficaces sans provoquer des effets secondaires néfastes ou dangereux. Les composés de la présente invention peuvent être administrés à des fins anti-dépressives, soit en tant que agent thérapeutique individuel, soit en tant que mélange avec deux agents thérapeutiques. Sous la forme thérapeutique, ils sont en général sous la forme de composition pharmaceutique comprenant une quantité active du point de vue anti-dépressif, d'un composé de formule I ou d'un sel ac- ceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé et d'un support acceptable du point de vue pharmaceutique. Les compositions pharmaceuti- ques qui contiennent environ 1 à 500 mg de l'ingrédient actif par dose unitaire sont préférés et sont plus gDoralement utilisés sous la forme de comprimés, losanges,capsule, poudres, suspensions aqueuses ou hui- leuses, sirops, élixirs et solutions aqueuses. La nature de la composition pharmaceutique employée dépend, bien entendu, du mode d'administration requis. Par exemple, des compositions orales peuvent être sous forme de capsules ou de comprimés et peuvent contenir des exceptions classiques telles que agents de liaison (par exemple sirop, acacia, gélatine, sorbitol, tragacanthileoupolyvinylpyrro- lidone), des charges (par exemple, lactose, sucre, amidon de mais, phos- phate de calcium, sorbitol ou glycine), des lubrifiants (par exemple, stérate de magnésium, talc, polyéthylèneglycol ou silice), des désinté- grants (par exemple amidon) et des agents d'humidification (par exemple, sulfate de lauryl sodium). Les solutions ou suspensions du composé de formule I avec des véhicules pharmaceutiques classiques sont employés pour des compositions destinées à une administration par voie parenté- rale telles que les solutions aqueuses pour l'injection intraveineuse ou une suspension huileuse pour l'injection intramusculaire. D'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront à l'exposé de la description suivante et des exemples donnés à titre non limitatif. Dans ce qui suit, les caractéristiques spectrales de la réso- nance magnétique nucléaire (RMN) se réfèrent au domaine inférieur (6) des raies chimiques exprimées en parties par million (ppm) par rapport au tétraméthylsilane en tant que référence. La zone relative consignée comme étant celle des différentes raies correspondant au nombre d'ato- mes d'hydrogène dans le substituant individuel; la nature de ces raies quant à leur multiplicité est désignée par (bs) singlet large, (m) mul- tiplet, (t) triplet ou (q) quadruplet, avec des constantes de couplage associées le cas échéant. Le code employé est RMN (solvant): 6 aire relative, multiplicité, valeur de (1). Les abréviations employées sont DMSOd6 (deutérodiméthylsulfoxide), IR (infra-rouge) et KBr (bromure de potassium). EXEMPLE 1 2-{3-{4-(3-chlorophényl)-pipérazinyl}- propyl}-5-éthyl-1H-1,2,4-triazol-3(2H)-one (IIa) C2H5 ___-- N ci HN N-CH2CH2CH2-N N on que l'on appelle également 2-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl} propyl} -5-éthyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one. a) chlorhydrate de 1-(3-chloropropyl)-4-(3-chlorphényl)pipérazine Une solution d'hydroxyde de sodium à 50% (430,6 g, 5,333 mole) est ajoutée goutte à goutte à une solution agitée de chlorhydrate de 1-(3-chlorophényl)pipérazine (502,0 g, 2,153 mole) et de 1-bromo- 3-chloropropane (339,0 g, 2,153 mole) dans 435 ml d'eau et 535 ml d'acétone, la température étant maintenue entre 0 et 10 C. L'agi- tation est poursuivie pendant une période 16 heures à température ambiante et la phase organique supérieure est séparée et concentrée sous pression réduite. L'huile résiduelle restante est reprise dans 500 ml d'acétone filtrée et le filtrateur concentré sous pression réduite jusqu'à l'obtention d'un résidu huileux qui est dissous dans de l'acide chlorhydrique dilué bouillant (1,67 1 d'eau plus 280 ml d'HCl concentré à 3,36 mole). L'huile qui se sépare initia- lement de la solution acide refroidie se solidifie au repos et est recueillie rincée à l'aide d'eau froide et séchée à l'air. La cris- tallisation de cette matière dans l'eau contenant du charbon actif conduit à l'obtention de 438,4 g (66%) de chlorhydrate de 1-(3- chloropropyl)-4-(3-chlorophènyl)pipérazine (dont le point de fusion est de l'ordre de 196,5 à 198,5 C). b) 1-(3-chlorophényl)-4-(3-hydrazinopropyl)pipérazine L'hydrate d'hydrazine (10,7 g, 0,184 mole) dans 20 ml d'éthanol sont ajoutés lentement à du chlorhydrate 1-(3-chlorophényl)-4-(3-chloro- propyl)pipérazine (9,29g, 0,03 mole) dans 20 ml d'éthanol. Apres reflux du mélange pendant 3 heures, le solvant est éliminé sous pression réduite et on ajoute 20 ml d'eau au résidu. Une por- tion de 50 ml de tétrahydrofurane est ajoutée au mélange aqueux puis on sature alors par des pellets d'hydroxyde de potassium grâce à l'em- ploi d'un bain d'eau et de glace. La phase tétrahydrofuranique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient 7,4 g (92%) de 1-(3-chlorophényl)-4-(3-hydrazino- propyl)pipérazine employés sans purification ultérieure durant l'é- tape suivante. c) 2-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl}propyl}-5-éthyl-1H-1,2,4- triazol-3(2H)-one Une solution de 1-(3-chlorophényl)-4-(3-hydrazinopropyl) pjpérazine (19,6 g, 0,073 mole) dans 90 ml d'éthanol est ajoutée à N-éthoxycar- bonylthiopropionamide (12,13 g, 0,073 mole) dans 30 ml d'éthanol. Le mélange est porté au reflux durant 16 heures, période pendant la- quelle se produit une évolution de sulfure d'hydrogène puis on le concentre alors sous pression réduite. La cristallisation de la matière résiduelle dans l'éthanol conduit à l'obtention de 18,3 g (72%) de 2-{3-{4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl}-propyl}-5-éthyl- 1H-1,2,4-triazol-3(2H)-one, dont le point de fusion est l'ordre de 79 à 81 C. L'addition de chlorure d'hydrogène éthanolique à un échantillon de la base dans l'éthanol,avec précipitation du sel par l'éther, con- duit 6 l'obtention de chlorhydrate de 2-{3-{4-(3-chlorophényl)-1- pipérazinyllpropyl}-5-éthyl-lH-1,2,4-triazol-3(2H)-one dont le point de fusion est de l'ordre de 165 à 167 C. L'analyse, sur la base de la formule C17H24C1N50,HCl conduit cux résultats suivants: C H N calculés: 52,86 6,53 18,13 trouvés: 52,72 6,44 17,96 On obtient les spectres suivants: RMN: (DMSO-d6): 1,15 (3H,t, 7,3 Hz); 2,16 (2H,m); 2,43 (2H,q, 7,3 Hz); 3,18 (8H,m); 3,68 (4H,m); 6,89 (3H,m) 7,24 (1H,m); 11,49 (1H,bs). IR (0,5% KBr, cm-'): 770, 940, 1255, 1440, 1485, 1595, 1690, 2570, 2980. EXEMPLE 2 2-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl}propyl}-5-éthyl- 4-(2-phénoxyéthyl)-2H-1,2,4,-triazol-3(4H)-one C2H, 1 -N ci 1 1, Q...OCH2CH2-N"N.C2-CH2CH2CH2-Nh N également appelé 2-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl}propyl}-5-éthyl- 2,4-dihydro-4-(2-phénoxyéthyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one. a) réaction dans le xylène De l'hydroxyde de sodium (2,08 g, 0,052 mole) dans 10 ml d'eau est ajouté lentement à 2-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl}propyl}- 5-éthyl-1H-1,2,4-triazol-3(2H)-one (18,2 g, 0,052 mole) dans 150 ml d'éthanol chaud sous agitation. Lorsque le mélange est achevé, les produits distillables sont éliminés sous pression réduite. De l'étha- nol est ajouté à la matière résiduelle et éliminé sous pression ré- duite, et le procédé est répété jusqu'à ce que le sel de sodium de la 2-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl}propyl}-5-éthyl-IH-1,2,4- triazol-3(2H)-one, qui se présente sous la forme d'un solide dur, soit obtenu. Ce sel de sodium est pulvérisé, mis en suspension dans ml de xylène et mélangé avec du bromure de phénoxyéthyle(10,4 g, 0,052 mole) dans 20 ml de xylène. Le mélange résultant est porté à une température du reflux sous agitation durant 64 heures et le mélange de la réaction chaud est filtré. La filtration est concen- trée sous pression réduite et la matière résiduaire est reprise dans de l'éther. Les insolubles sont donc récupérés et le filtrat est aéré, concentré jusqu'à l'obtention de 22,9 g (94%) de 2-{3-{4-(3- chlorophényl)-1-pipérazinyl}propyl}-5-éthyl-4-(2-phànoxyéthyl)-2H- 1,2,4-triazol-3(4H)-one, sous la forme d'une base libre. La purification du produit est effectué par acidification d'une so- lution de la base libre dans l'éthanol avec de l'acide chlorhydrique éthanolique et la cristallisation conduit à l'obtention de 0,25 mole de chlorhydrate de 2-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl}propyl}- -éthyl-4-(2-phénoxy-éthyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-one hydraté dont le point de fusion est de 175 à 177 C (rendement 30,7%). L'analyse, sur la base de la formule: C25H32Cl NsO2,HCl1yl/4H20 conduit aux résultats suivants: C H N calculés: 58,77 6,61 13,71 trouvés: 58,61 6,48 13,68 On obtient les spectres suivants: RMN (DMSO-d6): 1,20 (3H,t, 7,5 Hz); 2,16 (2H,m); 2,66 (2H,q, 7,5 Hz); 3,27 (8H,m); 3,74 (4H,m); 3,96 (2H,t); 4,17 (2H,t); 6,96 (6H,m); 7,29 (3H,m); 11,50 (1H,bs). IR (0,5% KBr, cm-1): 755, 940, 1235, 1440, 1490, 1595, 1710, 2580,2940. Un échantillon de chlorhydrate de 2-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-pipéra- zinyl}propyl}-5-éthyl-4-(2-phénoxyéthyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-one nonhydraté obtenu conformément-au procédé précité présente un point de fusion de 175 à 177 C. L'analyse, sur la base de la formule: C25H32C1 N502,HCl conduit aux résultats suivants: C H N calculés: 59,29 6,57 13,83 trouvés: 58,98 6,44 13,58 On obtient les spectres suivants: RMN (DMSO-d6): 1,20 (3h,t, 7,5 Hz); 2,14 (2H,m); 2,65 (2H,q, 7,5 Hz); 3,25 (8H,m); 3,72 (4H,m); 3,95 (2H,t); 4,16 (2H,t); 6,91 (6H,m); 7,25 (3H,m); 11,61 (1H,bs). RMN C13 (DMSO-d6): - 9,65; 18,40; 22,90; 40,57; 41,89; 44,73; 50,31; 52,92; 64,95; 114,06; 114,30; 115,21; 119,12; 120,93; 129,53; 130,55; 133,94; 147,92; ,78; 153,15; 157,87. IR (0,5% KBr, cm-'): 750, 940, 1235, 1440, 1485, 1595, 1710, 2570, 2930. b) réaction dans l'acétronitrile avec le carbonate de potassium Un mélange de 2-{3-{4-chlorophényl)-1-pipérazinyl}propyl}-5-éthyl- 1H-1,2,4-triazol-3-(2H)-one (15 g, 0,043 mole), de bromure de phé- noxyéthyle(8,62 g, 0,043 mole), de carbonate de potassium (11,9 g, 0,086 mole), et d'une trace d'iodure de potassium dans 100 ml d'acétronitrile est portée à température du reflux durant 64 heures. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite; la matière résiduelle obtenue est reprise dans de l'éther et filtrée. La concentration du filtrat éthéré conduit à l'obtention de 18,35 g (rendement 91%) de la base libre consistant en 2-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl}propyl}-5-éthyl-4-(2-phé- noxyéthyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-one. La base libre est convertie en chlorhydrate dans l'éthanol à l'aide d'acide chlorhydrique éthanolique et cristallisée dans l'éthanols on obtient ainsi un rendement de 53% de chlorhydrate de 2-{3-{4-(3- chlorophényl)-1-pipérazinyl}propyl}-5-éthyl-4-(2-phénoxyéthyl-2H-1, 2,4triazol-3(4H)-one qui est analytiquement pur et dont le point de fusion est de l'ordre de 175 à 177 C. L'analyse, sur la base de la formule: C25H32ClN502,HC1 conduit aux résultats suivants: C H N calculés: 59,29 6,57 13,83 trouvés: 59,42 6,68 13,52 On obtient les spectres suivants: RMN (DMSO-d6): 1,20 (3H,t, 7,5 Hz); 2,15 (2H,m); 2,65 (2H,q, 7,5 Hz); 3,25 (8H,m); 3,72 (4H,m); 3,95 (2H,t); 4,16 (2H,t); 6,93 (6H,m); 7,27 (3H,m); 11,61 (1H,bs). IR (0,5% KBr, cm-1): 755, 940, 1240, 1440, 1490, 1595, 1710, 2580, 2940. EXEMPLE 3 2-{3-{4-(4-chlorophényl)-1-pipérazinyl} propyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-4-(3- phénoxypropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one C2H5 N Cl Q0O(-(CH2)3 -N!-(CH2)3-N'N o Un mélange de 2-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl}propylI-5- ëthyl-1H-1,2,4-triazol-3(2H)-one (3,86 g, 0,01 mole), de bromure de 3- phénoxypropyle(2,15 g, 0,01 mole), de carbonate de potassium (4,15 g, 0, 01 mIole) et d'une trace d'iodure de potassium dans 50 ml d'acétronitrile est maintenu à la température du reflux durant 65 heures. Le mélange réac- tionnel est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. La matière résiduelle est alors reprise dans l'éther et filtrée. Le solvant est éliminé et une purification ultérieure est effectuée par conversion 26 séquentielle de la base libre en le chlorhydrate puis ensuite en la base libre qui est traitée par voie chromatographique dans une colonne de si- lice à l'aide d'un éluant à base de méthanol et de chloroforme. La base libre, résultant de la séparation chromatographique, est convertie en chlorhydrate dans de l'éthanol à l'aide d'acide chlorhydrique éthanolique pour ce qui conduit à l'obtention de 1,17 g (rendement 22%) de chlorhy- drate de 2-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl}Ipropyl}-5-éthyl-2,4-dihy- dro-4-(3-phénoxypropyl)-3H -1,2,4-triazol-3-one qui est analytiquement pur, dont le point de fusion est de l'ordre de 145 à 147 C. L'analyse, sur la base de la formule: C26H34C1 N502,HCl conduit aux résultats suivants: C H N calculés: 60,00 6,78 13,46 trouvés: 60,27 6,82 13,67 -J On obtient les spectres suivants: RMN (DMSO-d6): 1,15 (3H,t, 7,2 Hz); 2,10 (4H,m); 2,55 (2H,q, 7,2 Hz); 3,18 (6H,m); 3,75 (8H,m); 3,99 (2H,t, 6,0 Hz); 6,94 (6H,m); 7,27 (3H,m); 11,70 (1H,bs). EXEMPLE 4 2-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl} propyl)-5-éthyl-2,4-dihydro-4-(4- phénoxybutyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one C2Hs N C1 O-(CH2)4-N N-(CH2)3-N 9 o Un mélange de 2-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl}propyl}-5- éthyl-1H-1,2,4-triazol-3-(2H)-one (3,86 g, 0,01 mole) de bromure de 4- phénoxybutyle(2,29 g, 0,01 mole), de carbonate de potassium (4,15 f. 0,01 mole) et d'une trace d'iodure de potassium dans 50 ml d'acétronitrile maintenue à une température du reflux en 65 heures. Le mélange réactionel est filtré; le filtrat est concentré sous pression réduite et le matériau résiduaire est repris dans l'éther puis filtré. La concentration du filtrat éthéré conduit à l'obtention de la base libre. La conversion de la base li- bre en chlorhydrate dans l'éthanol à l'aide d'acide chlorhydrique éthano- lique et la cristallisation du sel dans l'éthanol conduit à l'obtention de chlorhydrate 2-{3-{4- 3-chloroph2nyl)-1-pipérazinyl}propyl1}-5-éthyl- 2,4-dihydro-4-(4-phénoxybutyl)-3H-1,2,4-triazol-3_one qui est analytique- ment pur, dont le point de fusion est de l'ordre de 152 à 154 C. L'analyse, sur la base de la formule: C27H36ClN502,HCl conduit aux résultats suivants: C H N calculés: 60,68 6,98 13,11 trouvés: 60,70 6,86 13,25 On obtient les spectres suivants: RMN (DMSO-d6): 1,19 (3H,t, 7,4 Hz); 1,64 (4H,m); 2,19 (2H,m); 2,58 (2H,q, 7,4 Hz); 3,19 (6H,m); 3,70 (6H,m); 3,99 (4H,m); 5,92 (6H,m); 7,26 (3H,m); 11,70 (1H,bs). EXEMPLE 5 -Ethyl-4-(2-phénoxyethyl)-2H- 1,2,4-triazol-3(4H)-one (VIIIa, n = 2) C2H5,N \ O- (CH2)2-N NH Il o a) Chlorhydrate d'hydrazide de 3-phénoxypropionyle De l'éthlyl 3phénoxypropionate (1481,0 g, 7,62 mole) obtenu par l'excellente méthode de R. Hall, et al., J. Chem. Soc. 2035 (1949) est agité dans un bain de glace tout en ajoutant de l'hydrazine à 95% (308,3 g, 9,14 mole). Il se forme un précipité et le mélange est maintenu à température ambiante durant 5 heures, puis réfrigéré du- rant 16 heures et filtré. On obtient ainsi 1128,0 g d'un solide blanc (rendement 82,1%) d'hydrazide de 3-phénoxypropionyle. La prépa- ration du chlorhydrate est effectué par dissolution de l'hydrazide de 3-phénoxypropionyle(2000,6 g, 11,1 mole) dans 5 litres de chlo- rure de méthylène. La solution est agitée et refroidie à l'aide d'un bain de glace tandis que l'acide chlorhydrique anhydre est amenée à barboter dans le mélange à pH 3. On recueille un solide que l'on rince à l'aide de chlorure de méthylène et sèche à l'air. On obtient ainsi 2100,0 g,(rendement 87,1%) de chlorhydrate d'hydrazide de 3- phénoxypropionyl, dont le point de fusion est de l'ordre de 145 à 156 C. b) 1-propionyl-4-(2-phénoxyéthyl)semicarbazide Un mélange de chlorhydrate d'hydrazide de 3-phénoxypropionyle (938,9g, 4,333 mole) d'eau et de glace 6,8 kg et 3,4 litres de toluène sont agités dans un bain de glace formé d'une solution de nitrite de so- dium (328,6 g, 4,763 mole) dans 1,4 litre d'eau qui sont ajoutés en une période d'environ 10 minutes. Le mélange est toujours agité durant 30 minutes à 2 C, puis on lui ajoute de la célite et le mé- lange est filtré sur un lit de célite. Les couches de filtrat sont séparées et la couche aqueuse est extraite à l'aide de deux fois 400 ml de toluène. Les extraits de toluénique combinés sont séchés sur sulfate de magnésium, puis filtrés et la solution toluénique du 3- phénoxypropionyl azide agitée sur une période d'environ 90 mn dans un ballon chauffé par un bain de vapeur sous atmosphère d'azo- te et sous agitation. Apres l'addition, la décomposition de l'azide en l'isocyanate de phénoxyéthyleintermédiaire est complétée par chauffage et agitation jusqu'à ce que la formation de gaz soit ar- rêtée. La solution jaune clair obtenue refroidie à 20 C et l'hydra- zide de priopionyle(381,8 g, 4,333 mole) obtenue à la méthode de T. Rabini, et al., J. Org. Chem., 30, 2485 (1955) est ajoutée en une fois sous agitation. L'agitation est poursuivie et le mélange réaction nel refroidi à 10 C; on procède à une filtration qui conduit à une * obtention de 792,2 g, (rendement 72,8%) de 1-propionyl-4-2(phénoxy- éthyl)-semicarbazide, dont le point de fusion est de l'ordre de 178 à 183 C. c) 5-éthyl-4-(2-phénoxyéthyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-one Une solution d'hydroxyde de potassium (88,4 g, 1 575 mole) dans 10 litres d'eau est agitée et chauffée à 95 C. Ensuite on ajoute du 1-propionyl-4-(2phénoxyéthyl)-semicarbonazide (396,1 g, 1 576 mole) et le mélange est agité à 95-96 C durant 4 minutes. Les insolubles sont séparés et le filtrat agité sur un bain de glace tandis que 145 ml (1,74 molde) d'acide chlorhydrique à 37% est ajouté. L'agi- tation se poursuit avec refroidissement; on obtient ainsi un solide blanc que l'on recueille, que l'on rince à l'eau et sèche à l'air et qui consiste en 233,5 g (rendement 63,5%) de 5-éthyl-4-(2-phanoxy- éthyl)-2H-1,2,4-triazol-3'4H)-one, dont le point de fusion est de 136 à 139 C. L'analyse, sur la base de la formule: C12H15N302 conduit aux résultats suivants: C H N calculés: 61,79 6,48 18,01 trouvés: 61,77 6,50 17,91 EXEMPLE 6 2-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl}- propyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-4-(2-phénoxy éthyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one C1 C2H5 N \ / 0-CH2CI12-N u -CH2CHCHc N 1 O Réaction dans 1 'isopropanol avec l'hydroxyde de sodium Un mélange de 5éthyl-4-(2-phénoxyethyl)-2H,1,2,4-triazol-3(4H)-one (60,0 g, 0,257 mole), de chlorhydrate de 1-(3-chlorophanyl)-4-(3-chloro- propyl)pipérazine hydraté (79,7 g, 0,257 mole), d'hydroxyde de sodium (26,7 g, 0,669 mole) et 400 mi d'isopropanol est agité et chauffé à tem- pérature du reflux durant 10 à 18 heures. Ce mélange est acidifié par addition de 35 ml (0,42 mole) d'acide chlorhydrique à 37% et le solvant concentré sous pression réduite. La matière résiduaire est agitée avec 400 ml de chlorure de méthylène puis filtrée, et le filtrat est concentré sous pression réduite. La cristallisation du résidu dans 600ml d'isopropa- nol conduit à l'obtention de 81,5 g (rendement 52,5%) d'un produit que 1 'on cristallise alors dans de l'eau puis dans del'isopropanol pour obte- 2u nir le chlorhydrate de 2-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl}propyl}5- éthyl-2,4-dihydro-4-(2-phénoxyéthyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one dont le point de fusion est de l'ordre de 180 à 182,5 C. Les spectres (RMN, RMN13C, et IR) et l'analyse élémentaire condui- sent à des résultats qui sont en accord avec ceux qui sont obtenus pour le produit identique de l'Exemple 2. EXEMPLE 7 Autres produits de Formule I En remplaçant 1 'halogénure de phénoxylalkylecité par du bromure de phénoxyéthyledans l'Exemple 2, 1 'alkylation 2-{3-{4-(3-chlorophényl)-1- pipérazinyl}propyl}-5-éthyl-1H-1,2,4-triazol-3(2H)-one est effectuée pour conduire au composé cité C2H5 N cl fsO 0=(CH2)n-N N-(cH2 3-N N o Composés Hlalogénure de pnénoxyalkyle R. n 4-Cl 2 chlorure de 4-phénoxyéthyle 3-Cl 2 chlorure de 3-phénoxyâthyle 4-F 2 bromure de 4-fluorophénoxyethyle 4-F 3 chlorure de 4-fluorophénoxyéthyle 3-CH30 2 chlorure de 3mnéthoxyphénoxyéthyle 4-CiH30 2 chlorure de 4-méthoxyphénoxyithyle EXEMPLE 8 4-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl}proyl} - -éthyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (Ila) Cl1 C2H5 ' N N N-(CH2)3-N NH I O a) chlorhydrate de 1-(3-chloropropyl)-4-(3-chlorphényl)pipérazine hydraté Une solution d'hydroxyde de sodium à 50%0 (430,5 g, 5,333 mole) est ajoutée goutte à goutte à une solution agitée de chlorhydrate de 1-(3chlorophényl)pipérazine hydraté (502,0 g, 2,153 mole) et de 1-bromo-3chloropropane (339,0 g, 2,153 mole) dans 435 ml d'eau et 535 ml d'acétone tout en maintenant la température à 0-10 C. L'agi- tation est poursuivie durant une période de 16 heures à température ambiante et la phase organique supérieure est alors séparée et con- centrée sous pression réduite. L'huile résiduaire restante est re- prise dans 500 ml d'acétone, filtrée et le filtrat est concentré sous pression réduite jusqu'à l'obtention d'un résidu huileux que l'on dissout dans de l'acide chlorhydrique dilué et bouillant (1,67 litres d'eau plus 280 ml d'acide chlorhydrique concentre, 3,36 mole). L'huile qui se sépare initialement de la solution acide refroidie se solidifieaurepos et est recueillie et rincée à l'aide d'eau froide et séchée à l'air. La cristallisation de ce matériau dans l'eau à l'aide de charbon actif conduit à l'obtention de 438,4 g (rendement 66%) de chlorhydrate de 1-(3-chloropropyl)-4-(3-chloro- phényl)pipérazine hydraté, dont le point de fusion est de l'ordre de 196, 5 à 198,5 C. Le chlorhydrate obtenu est converti en la base libre par l'action de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse à % et récupéré par extraction à l'aide d'éther (séché sur sulfate de magnésium). La concentration de l'extrait éthéré conduit à l'ob- tention d'une base libre formée de 1-(3-chloropropyl)-4-(3-chloro- phényl)-pipérazine sous la forme d'un résidu huileux. b) Réaction dans le xylène L'hydroxyde de sodium (4,2 g, 0,105 mole) dans 20 ml d'eau est ajou- té à 4-éthyl-2,4-dihydro-3Hl-1,2,4-triazol-3-one (11,96 g, 0,105 mole) est obtenu suivant une méthode décrite dans le J. Org. Chem, 41, 3233-3237 (1976) dans 120 ml d'éthanol. Après addition, les dis- tillables sont éliminés sous pression réduite et on ajoute de l'é- thanol à la matière résiduaire et on élimine sous pression réduite le résidu puis on répète ce procédé jusqu'à ce que le sel de sodium de 5éthyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one soit obtenu sous la forme d'un solide sec. Le sel de sodium est pulvérisé, suspendu dans 600 ml de xylène et mélangé avec une base libre consistant en 1-(3-chloropropyl)-4-(3- chlorophényl)pipérazine (28,5 9, 0,105 mole). Le mélange résultant est porté à température du reflux sous agitation durant 60 heures et le mnlange réactif filtré est concentré sous pression réduite. La matière résiduelle est reprise dans 40 ml d'éthanol et acidifiée par de l'acide chlorhydrique éthanolique et conduit au repos à l'obten- tion de 8,7 g d'un solide que l'on purifie alors par cristallisation dans l'éthanol pour obtenir 6,3 g (rendement 15,5%) de chlorhydrate de 4-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl}propyl}-5-éthyl-2,4-dihydro- 3H-1,2,4-triazol-3-one dont le point de fusion est de l'or- - dre de 213 à 215 C. Un échantillon analytique est préparé d'une façon similaire présen- tant un point de fusion de l'ordre de 210 à 212 C. L'analyse, sur la base de la formule: C17H24Cj150,HCl conduit aux résultats suivants: C H N calculés: 52,85 6,52 18,13 trouvés: 53,03 6,47 18,16 On obtient les spectres suivants: RMN (DMSO-d6): 1,17 (3H,t, 7,3 Hz); 2,09 (2H,m); 2,57 (2H,q, 7,3 Hz); 3,19 (8H,m); 3,62 (4H,m); 6,92 (3H,m); 7,23 (IH,t, 7,7 Hz) ; 11,40 (1H,bs). RqN C13 (ppm): 9,56; 18,36; 23,36; 37,43; 45,07; 50,51; 52,92; 113,98; 115,07; 118,91; 130,48; 133,87; 148,07; ,90; 155,15. c) Réaction de 1 'acétonitrile avec le carbonate de potassium Un mélange de 5-éthyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (11,3 g, 0,1 mole), 1-(3chloropropyl)-4-(3-chlorophényl)pipérazine (27,32 g, 0,1 mole), de carbonate de potassium pulvérisé (27,64 g, 0,2 mole) et d'une trace d'iodure de potassium dans 230 ml d'acétronitrile est maintenu à une température du reflux durant 18 heures et filtré. La concentration du filtrat sous pression réduite et l'acidification du matériau résiduel dans l'éthanol par de l'acide chlorhydrique é- thanolique conduit à l'obtention d'un chlorhydrate que l'on purifie par cristallisation dans l'éthanol pour obtenir 11,0 g (rendement 28,6%) de chlorhydrate de 4-{3-{4-(3-chlorphényl)-1-pipérazinyl} propyl}-5-éthyl-2, 4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ohe dont le point de fusion est de l'ordre de 209 à 211 C. EXEMPLE 9 4-{3-{4-(3-chlorophényl) -1-pipérazinyl}propyl}-5-éthyl- 2,4-dihydro-2-(2-phénoxyéthyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one C1 C2H5 N O N N-(CH2)3-t NyN-(CH2)2N a) Réaction dans le xylène De l'hydroxyde de sodium (1,2 g, 0,03 mole) dans 5 à 10 ml d'eau est additionné de chlorhydrate de 4-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-pipérazi- nyl}propvl}-5-éthyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (5,8 g, 0,015 mole) dans 100 ml d'éthanol. Apres mélange, les dis- tillables sont éliminés sous pression réduite et le matériau résidu- aire est repris de façon répétée dans l'éthanol et concentré jusqu'à l'obtention d'un sel de sodium sec consistant en 4-{3-{4-(3-chloro- phényl) -i-pipérazi nyl}propvl}-5-éthyl -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol - 3-one qui se présente sous la forme d'un solide. Le sel de sodium est pulvérisé, mis en suspension dans 100 ml de xylène et mélangé avec du bromure de phénoxyéthyle(3,02 g, 0,015 mole). Le mélange en résultant est refluxé sous agitation durant 50 à 70 heuresetle mélange réactionnel chaud est alors filtré puis concentré sous pres- sion réduite On obtient ainsi 7,45 g d'une base libre brute sous forme d'une huile. La purification de la base libre est effectuée 10. par des méthodes chromatographique sur une colonne de silice à l'aide d'un éluant consistant en éthanol/chloroforme. La base libre résultant de la séparation chromatographique est convertie en chlo- rhydrate et cristallisé dans l'éthanol. On obtient ainsi 2,8 g (ren- dement 37%) de chlorhydrate de 4-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-piperazi- nyl propyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-2-(2-phénoxyêthyl)-3H-1,2,4-triazol- 3-one qui est pur du point de vue analytique, et dont le point de fu- sion est de l'ordre de 182 à 184 C. L'analyse, sur la base de la formule: C25H32ClN502.,HCl conduit aux résultats suivants: C H N calculés: 59,29 6,57 13,83 trouvés: 59,37 6,74 13,53 On obtient les spectres suivants: RMN (DMSO-d6): 1,18 (3H,t, 7,2 Hz); 2,15 (2H,m); 2,62 (2H,q, 7,2 Hz); 3,18 (6H,m); 3,68 (6H,m); 4,01 (2H,t, 6,0 Hz); 4,25 (2H,t, 6,0 Hz); 6,95 (6H,m); 7,28 (3H,m); 11,70 (1H,bs) b) Réaction dans l'acétonitrile par le carbonate de potassium Un mélange de chlorhydrate de 4-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-pipérazi- nyl ' propy!} -5-éthyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (10,8 g, 0,028 mole) de bromure de phénoxyêthyle (5,83 g, 0,028 mole) de carbonate de potassium (11,6 g, 0,084 mole) et d'une trace d' iodure de potassium dans 100 ml d'acétronitrile est maintenu à la .o.,,i:!erature du reflux durant 66 heures. Le mélanqe réactionnel chaud est filtreé et le filtrat concentré sous pression réduite puis la m.,ti-re résiduelle est reprise dans le chloroforme. La solution chlo- rofor:ique est lavée à l'aide d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 13,2 g de la base libre consistant en 4-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-piprazinyl} propyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-2-(2-phénoxyéthyl)-3H-1,2,4-triazol- 3-one hydraté. La base libre est alors convertie en chlorhydrate dans l'éthanol à l'aide d'acide chlorhydrique éthanolique et cris- tallisée dans l'éthanol. On a un rendement de 71%, de chlorhydrate de 4-{3-{4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl}propyl}-5-éthyl-2,4- dihydro-2-(2-phénoxyéthyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one qui est pur du point de vue analytique, présentant un point de fusion de l'or- dre de 175 à 177 C. L'analyse, sur la base de la formule: C25H32Cl N502,HCl conduit aux résultats suivants: C H N calculés: 59,29 6,57 13,83 trouvés: 59,04 6,61 13,98 On obtient les spectres suivants: RMN (DMSOd6): 1,18 (3H,t, 7,2 Hz); 2,16 (2H,m); 2,62 (2H,q, 7,2 Hz); 3,18 (6H,m); 3,68 (6H,m); 4,01 (2H,t, 6,0 Hz); 4,25 (2H,t, 6,0 Hz); 6,95 (6H,m); 7,28 (3H,m); 11,70 (1H,bs). EXEMPLE 10 4-{3-{4-(3-chlorophényl-1-pipérazinyl}propyl}-5-éthyl 2,4-dihydro-2-(3phénoxypropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one Cl C2H5 N F\ / N N-(CH2)3-N i- I Un mélange de bromure de 3-phénoxypropyle(3,01 g, 0,014 mole), de chlorhydrate de 4-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl}propyl}-5-éthyl-2, 4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (5,4 g, 0,014 mole), de carbona- te de potassium pulvérisé (5,8 g, 0,042 mole) et d'une trace d'iodure de potassium dans 50 ml d'acétronitrile est maintenue à température du reflux durant 20 heures. Le mélange réactionnrl chaud est filtré et le fil- trat est concentré sous pression réduite; le matériau résiduel est alors repris dans le chloroforme et filtré. Le solvant est éliminé et une puri- fication ultérieure est effectuée par voie chromatographique sur une colonne de gel de silice avec un éluant formé d'un mélange d'éthanol et de chloro- forme. On obtient ainsi un matériau que l'on reprend dans l'éther et acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique éthanolique. On obtient ainsi un solide que l'on triture dans l'éthanol pour former 1,6 g (rendement 20%) de dichlorhydrate de 4-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl}propyl}-5éthyl- 2,4-dihydro-2-(3-phenoxypropyl)-3H-1,2,4-triasol-3-one hydraté, dont le point de fusion est de l'ordre de 146 à 148 C. L'analyse, sur la base de la formule: C26H34C1N502,2HCl,0,75H20 conduit aux résultats suivants: C H iN calculés: 54,75 6,63 12,28 trouvés: 55,03 6,54 12,49 On obtient les spectres suivants: RMN (DMSO-d6): 1,19 (3H,t, 7, 3 Hz); 2,15 (4H,m); 2,62 (2H,q, 7,3 Hz); 3,20 (6H,m); 3,80 (8H,m); 4,01 (2H,t, 6,0 Hz); 6,96 (6H,m); 7,29 (3H,m); 7,78 (3H,bs); 11,80 (1H,bs). EXEMPLE 11 4-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl}propyl}-5-êthyl 2,4-dihydro-2-(4phenoxybutyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one Ci C2H5 N N-- N- (CH 2) 3N N_(CH2) 40 Il 0 Un mélange de chlorure de 4-phénoxybutyle(2,29g, 0,01 mole), de chlorhydrate de 4-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl}propyl}-5-éthyl- 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triaz.ol-3-one (3,86g, 0,01 mole), de carbonate de potassium pulvérisé (4,15 g, 0,03 mole) et d'une trace d'io- dure de potassium dans 50 ml d'acétronitrile estmaintenuà températuredu reflux durant 65 heures. Le mélange réactionnel chaud est filtré, et le filtrat est concentré sous pression réduite et la matière résiduaire est reprise dans l'éther et filtrée. Le solvant est éliminé et une purifica- tion ultérieure effectuée par voie chromatographique à l'aide d'une 2 50169 0 colonne de gel de silice et d'un éluant consistant en un mélange éthanol/ chloroforme, conduit à l'obtention d'un matériau que l'on reprend dans l'éthanol et qu'onacidifie par l'acide chlorhydrique éthanolique; on ob- tient ainsi 217 g du chlorhydrate de 4-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-pipérazi- nyl}propyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-2(4-phénoxybutyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one hydraté, dont le point de fusion est de 125 à 127 C. L'analyse, sur la base de la formule: C27H36C1N502,CHl1,1/4H20 conduit aux résultats suivants: C calculés: 60,17 trouvés 60,19 On obtient les spectres suivants: RMN (DMSO-d6): 1,18 (3H,t, 7,4 Hz); 1,75 (, 2,61 (2H,q, 7,4 Hz); 3,18 (i 6,92 (6H,m); 7,25 (3H,m); 1 H 7,02 7,11 4H,m); 2,16 6H, m); 3,80 1,75 (1H,bs) N 13,00 12,89 (2H,m); (6H,m); 3,96 (4H,m); EXEMPLE 12 En remplaçant les halogénures de phénoxyalkyle précités par le bromure de phénoxyéthybdans l'Exemple 9, l'alkylation de 4-{3-{4-(3-chlorophényl)- 1-pipérazinyl}propyl} -5-éthyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one conduit au composé indiqué ci-dessous: C2H5 N \ N2N-(CH2)3-N1 |o o R1 -(CH2) n-O-or haloqénure de phénoxyalkyle Compos Ri n 4-Cl 2 3-Cl 2 4-F 2 4-F 3 3-CH30 2 3-CH30 2 chlorure de chlorure de bromure de chlorure de chlorure de chlorure de 4chlorophénoxyéthyle 3-chlorophénoxyéthyle 4-fluorophénoxypropyle 4fluorophénoxypropyle 3-méthoxyphénoxyéthyle 4-méthoxyphénoxyéthyle Cl - Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisa- tion décrits et représentés et elle est susceptible de nombreuses varian- tes accessibles à l'homme de l'art, sans que l'on ne s'écarte de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés de Formule I ou leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, C2H5 N N14:1 N N (A)B O A(B) (I) dans laquelle: A est un radical de formule R -(CH2)3-N N \/: et B est un radical de formule Ri \ et dans lesquelles: RI est un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkoxy comprenant 1 à 4 atomes de carbone, n est égal à 2, 3 ou 4, et R est un atome d'halogène. 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un atone d'hydrogène, n est égal à 2 et R est un atome de chlore en posi- tion méta. 3.- Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il con- siste en 2-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl}propyl}-5-éthyl-2,4-dihy- dro-4-(2-phénoxyéthyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one. 4.- Composé selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste en chlorhydrate de 2-{3-f4-(chlorophényl)-l-pipérazinyl} propyl}- -éthyl-2,4-dihydro-4-(2-phénoxyéthyl)-3H-1,2,4,-triazol-3-one. 5.- Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste en 4-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl}propyl}-5-éthyl- 2,4-dihydro-2-(2-phénoxyéthyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one. 6.- Composé selon 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste en chlorhydrate de 4-{3-{4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl}propyl}-5-éthyl- 2,4-dihydro-2-(2-phén:''athyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one. 7.- Composition pharmaceutique comprenant une quantité anti-dépres- sive d'un composé selon une quelconque des revendications 1 à 6 ou d'un de leur sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, combiné à un support acceptable du point de vue pharmaceutique. 8.- Application pharmacologique des composés selon une quelconque des revendications I à 6, ou d'un de leurs sels d'additifs pharmaceutiquement acceptable, pour le traitement des maladies dépressives. 9.- Procédé de préparation d'un composé selon une quelconque des revendications 1 à 6, qui consiste à alkyler un composé de formule c2Nv - C2H5 I- (A')B -NN-A' (B') o (X) dans laquelle: A' est un atome d'hydrogène ou un radical 1-(halophényl)-4-(3-halo- propyl)pipérazine R -(CH2)3-N N I et B' est un atome d'hydrogène ou un radical phénoxyalkyle Ri O-(CH2)n- dans lesquelles: R1 est tel que défini ci-dessus, n est un nombre entier égal à 2, 3, ou 4, et l'un des radicaux A ou B est de l'hydrogène, avec un agent d'alkylation de formule R X-(CH2)3-N N- (IX) dans laquelle: R est un atome d'halogène, et X est un atome d'halogène ou un groupe susceptible de se séparer convenable, ou un agent d'alkylation convenable de formule R1 \ / O-(CH2)n-X (VII) dans laquelle: R1 et n sont tels que définis ci-dessus, et x est un atome d'halogène ou un groupe susceptible de se séparer convenable.