FR 2511004 A1 19830211 FR 8211986 A 19820708 2 2511004 L'invention concerne un procédé pour l'obtention d'effec- teurs physiologiques. Le processus complexe de la coagulation sanguine est régi par l'intervention simultanée d'un ensemble complet de substan- ces appelées "facteurs" Le facteur responsable de l'aggloméra- tion des plaquettes sanguines (PAF = Platelet Activating Factor) s'est révélé très difficilement ideéntifiable dans le sang. Ce n'est que depuis peu de temps qu'on a pu montrer que certains composés de formule I 0 HOC OR Il -2,1 CH 3 C O OH H 2 C - (I) o p o (CH 2)2 N (CH 3)x O (H) 0 y dans laquelle x représente un nombre entier de 1 à 3 et y O ou un nombre entier de 1 à 2 et la somme x + y donne toujours le nombre 3, I R = alcoyle, alcényle I Aa R = C 1633 x = 3 I Ah R = 018 H 37 x = 3, à savoir les composés de formules I Aa et I Ab (ensemble = IA), pouvaient se voir attribuer l'activité du PAF (cf Hanahan et al., J Benveniste et al E E Muirhead et al). Du point de vue de leur action biologique, les composés de formules I Aa et I Ab peuvent être groupés en un ensemble unique (PAF) d'après les connaissances acquises jusqu'à mainte- nant Abstraction faite du substituant R, pour lequel une cer- taine variabilité est possible, il semble qu'il existe une corrélation étroite entre la structure et l'activité biologique (Chem & Eng News, avril 1981, 26). -. Outre l'agglomération et la sécrétion des plaquettes san- guines, les composés de formule IA provoquent encore d'autres réactions biologiques chez l'animal à sang chaud Chez l'homme, ils manifestent entre autres un effet -vaso-actif Sur l'animal de laboratoire on a pu% mettre en évidence un effet hypotensif important L'étte du PAF s'est révélée très difficile dès le départ, en raison de la difficulté d'obtention de ce facteur. Un procédé pour la préparation de certains représentants de formule I est indiqué dans J Biol Chem 256, 4425 ( 1981). Des mélanges de composés de ce genre ont été obtenus à partir des cholineplasmalogènes du coeur de boeuf (J Biol Chem 254, 9355 ( 1979)). Toutefois, les procédés décrits jusqu'à maintenant ne peuvent pas satisfaire aux exigences d'une synthèse pratique. D'une part ils prennent un temps excessif et, d'autre part, les rendements ne peuvent nullement donner satisfaction. Il y avait donc à résoudre le problème de rendre plus facilement accessibles des composés de formule I par voie semi- synthétique ou synthétique. Or, il a été découvert qu'il est possible de préparer des composés de formule I de manière plus simple, en partant de l-alcoyl-2,3diacylglycérines de formule II H 2 C OR' Ac O CH (II) O Ac dans laquelle R' est mis pour un radical alcoyle R 1, de préfé- rence de formule (CH 2)n CH 3, N étant un nombre impair entre 13 et 23, ou pour un radical alcoyle insaturé R 2 contenant le même nombre de 0, de préférence de formule -(CH 2)m CH = CH (CH 2)p CH 3, m et p étant des nombres entiers, avec cette condition que la somme de m et p doit donner une valeur entre ll et 21, R 2 étant mis en particulier pour un radi- cal -(CH)8 CH = CH (CH 2)7 CH 3, et Ac représente un radical acyle, le cas échéant un radical acyle insaturé, de préférence un radical palmitoyle et/ou un radical oléyle. Une préférence particulière est donnée à la synthèse partant des l-alcoyl2,3-diacylglycérines de formule IIA H C OR' Ac O CH (IIA) H 2 C O Ac avec les significations suivantes: IIA a R' = C 16 H 33 16 33 b R' = C 18 H 37 c R = (CH 2)6 CH = CH (CH 2)7 CH 3 ou les isomères C 16 H 3 d R' = (CH 2)8 CH = CH (CH 2)7 CH 3 ou les isomères C 18 H 35; Ac ayant la signification donnée ci-dessus. Un aspect particulièrement intéressant du procédé suivant l'invention repose sur l'observation que la substance de départ de formule IIA peut être obtenue dans des conditions sa- tisfaisantes de qualité et de quantité à partir de sources natu- relles En particulier, l'huile de foie extraite du "poisson con- seiller" du Pacifique (Hydrolagus colliei) et/ou du "poisson con- 2 seiller " de Nouvelle-Zélande (Hydrolagus novozealandiae) et/ou 2 O du requin du Groenland (Somniosus microcephalus) et/ou de l'ai- guillat (Squalus acanthias) et/ou de la chimère monstrueuse (Chi- maera monstrosa) convient comme substance de départ répondant aux formules IIA et IIB L'huile de foie d'Hydrolagus colliei, de mn- me que celle de Chimera monstrosa se compose en règle générale de 25 % en poids environ de triacylglycérines, de 66 % en poids de 1-alcoyl-2,3diacylglycérines correspondant essentiellement à la formule IIA et de 6 % en poids environ de 1-( 1 '-alcényl)-2,3-dia- cyl-glycérines; leur mode d'obtention est connu en soi A titre de point de repère, on peut envisager la présence d'environ 17 % de l'éther hexadécylique et d'environ 78 % de l'éther octadécy- lique Dans le cadre de la présente invention, l'huile de fois d'hydrolagus colliei ou de Chimaera monstrosa sera désignée ci- après par l'abréviation "H F ". Les autres huiles de foie susindiquées peuvent être utilisées de manière analogue. l'H F est soumise à une hydrolyse enzymatique (phase réactionnelle 1) qui aboutit aux composés de formule IIIA 2,a ORS Ac O CH (IIIA) C 20OH dans laquelle R a la même signification que R' dans la formule IIA (II Ia: = 0163; II-b: R{ = 0187; II Ic Ri = l II Id: Ri = C 18 H 35) et Ac a la signification donnée ci-dessus, avec, en outre, des 2-acylglycérines et des acides gras. Dans la mesure oh sont impliqués des composés insaturés, on opère avantageusement sous atmosphère protectrice de gaz inerte, par exemple d'azote pur L'eau utilisée est de préférence débarrassée de l'oxygène qu'elle contient en solution. L'hydrolyse enzymatique peut être effectuée avec des enzymes lipolytiques appropriés (caractérisation par -le numéro d'E C. 3.1 1 3), en particulier des lipases du pancréas (stéapsine). L'exécution peut se dérouler suivant les enseignements de F E. Ludy et a I, J Am Oil Chem Soc 41, 693 ( 1964) Dans ce cas, on part avantageusement d'une émulsion de 'H ? dans une solu- tion tampon qui convient pour la réaction enzymatique, par exemple dans un tampon dans la gamme de p H comprise entre 7,0 et 8,5, de préférence 8. En tant que tampon, on peut utiliser par exemple une solu- tion tri-tamponnée et, en tant qu'émulsionnants, on envisagera l'utilisation d'émulsionnants compatibles avec les enzymes du type "huile dans l'eau", par exemple les éléments émulsionnants qui sont présents dans la bile (sels d'acides biliaires). La réaction enzymatique peut s'effectuer entre la tempéra- ture ambiante et une température élevée en fonction des carac- téristiques d'activité de l'enzyme ou des enzymes utilisés Par la suite, on procède opportunément à une séparation d'avec les produits, en majorité hydrophiles, de la première phase réaction- nelle, par exemple par extraction avec un produit d'épuisement approprié (de préférence directement pour le traitementultérieur) comme par exemple un éther, tel que l'éther diéthylique ou l'éther diisopropylique. Après la préparation qui convient (par exemple un séchage, une réduction de volume), on peut éventuellement procéder de façon connue en soi à une hydrogénation, afin de convertir les composés insaturés (de formules II Ic et II Id) en composés satu- rés (tels que II Ia et II Ib = composés de formule IIIA) ( 2 ème phase réactionnelle) L'hydrogénation peut être effectuée avec de l'hydrogène, avec utilisation des catalyseurs en soi connus. On mentionnera des catalyseurs métalliques, auquel cas on peut opportunément mettre à profit l'expérience de la technique dans le domaine de l'hydrogénation des graisses Pour la préparation de composés marqués par 3 H, on peut utiliser, de façon connue en soi, du tritium à la place d'hydrogène. C'est ainsi qu'on peut par exemple utiliser comme cataly- seur le platine sous forme d'oxyde de platine L'hydrogénation s'effectue en règle générale sous pression légèrement élevée. Après un traitement ultérieur approprié (élimination du solvant par distillation, séchage du résidu, par exemple par distillation azéotropique de l'eau avec le benzène anhydre, la pyridine, etc), le produit de la 2 ème phase réactionnelle est phosphorylé par réaction avec le composé de formule IV O Br CH 2 CH O P X' (IV) X' dans laquelle X' est mis pour un chlore ou un brome, de préfé- rence dans un solvant approprié, par exemple un hydrocarbure halogéné comme le trichloréthylène, le chloroforme, un éther comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, un hydrocarbure aroma- tique comme le toluène, de préférence en présence d'un accepteur de protons, comme par exemple une amine tertiaire, sous agitation et, le cas échéant, avec apport de chaleur et sous une atmosphère protectrice de gaz inerte (anhydre), comme par exemple l'azote. Puis, de préférence sans isoler le produit formé (halogénure d'acide(lalcoyl-2-acylglycéro-3)('p -bromoéthyl)-phosphorique) et après séparation du résidu formé et élimination du solvant, par exemple par évaporation sous vide, on traite par une solution aqueuse, de préférence en dissolvant le produit dans un solvant inerte, miscible à l'eau, comme par exemple le tétrahydrofuranne, le dioxanne, par exemple en solution tampon et en présence d'EDTA, de préférence dans la gamme alcaline, par exemple à un p H de l'ordre de 10, et en traitant de manière contrôlée et dans les limites d'une période relativement courte, par exemple 0,5 heures Puis on extrait avec un agent d'épuisement appro- prié, comme par exemple l'éther diisopropylique et, après élimi- nation de celui-ci, par exemple par évaporation sous vide, on fait réagir le produit dans un solvant approprié, comme par exemple un mélange d'un hydrocarbure halogéné tel que le chloro- forme, d'un nitrile tel que l'acétonitrile et d'un alcool comme par exemple l'isopropanol, avec une amine de formule V (H)y N (CH 3)x (V) dans laquelle x et y ont les significations données précédemment, pour obtenir le composé de formule VI H 2 C OR' 2, Ac O CH N (CH 3) (VI) H 2 C O P O (CE 2)2 (H)y 3 x 0 y dans laquelle Ac et R', x et y ont les significations données ci-dessus, cette réaction étant menée de préférence avec apport de chaleur, par exemple à 50 0, et en l'espace de plusieurs heures, par exemple de 5 heures environ ( 3 ème phase réactionnel- le) On peut ensuite éliminer les traces de triméthylamine, par exemple par distillation avec le chloroforme/méthanol ( 2: 1, v/v) et le chloroforme. En une autre phase réactionnelle ( 4 ème phase réactionnelle), le groupe acyle en position 2 est chassé par hydrolyse, par exem- ple par réaction du composé de formule VI, dissous dans un solvant approprié, comme par exemple un hydrocarbure halogéné, avec des alcoolates, par exemple K O H méthanolique 0,33 N, à la température ambiante L'hydrolysat est neutralisé, par exemple par addition de formiate d'éthyle sous agitation, puis on ajoute un agent d'épuisement, comme par exemple le chloroforme, suivi de méthanol et d'eau Après extraction répétée, l'agent d'épuise- ment est éliminé, par exemple par évaporation sous vide, et le résidu est séché, par exemple par traitement par un solvant formant un azéotrope (chloroforme/méthanol ( 2: 1, v/v), suivi de chloroforme). On peut ensuite dissoudre de nouveau, par exemple dans le chloroforme, et précipiter la substance, par exemple avec de l'acétone à température réduite En tant que résultat de la 4 ème phase réactionnelle, on obtient des composés du type de la l-alcoylglycéro-3-phosphocholine (composés de formule VII) H 2 C-OR' 2, HOCH O E 2 C O P -0 (CH 2)2 N (CH) (VII) I (H) 0 y dans laquelle R', x et y ont les significations données précé- demment Dans la 5 ème phase réac-ionnelle finale, il est intro- duit de façon connue en soi, en position 2 du composé de formule VII, un groupe acétyle, ce qui fait que les composés voulus de formule IA sont obtenus: cela s'effectue par exemple par acéty- lation avec l'anhydride acétique dans un solvant approprié, par exemple un solvant aromatique comme le benzène, le toluène, un nitrile comme l'acétonitrile ou un mélange de solvants, de préférence avec chauffage, par exemple jusqu'à 802 C environ, et avec addition de catalyseurs, par exemple de composés pyridini- ques tels que des dialcoylaminopyridines, pendant quelques heures, par exemple 4 à 5 heures Le traitement ultérieur peut être effectué de la manière habituelle. A la suite de l'élimination des éléments volatils dans l'évaporateur rotatif à 40 C environ, on peut effectuer, par exemple par les procédés usuels de la chromatographie, une purification aboutissant aux composés de formule IA Aux compo- sés obtenus dans la 5 ème phase réactionnelle peut tre attribuée la formule IA; ils se révèlent identiques dans leurs propriétés dans la mesure ou on peut les mettre en évidence au Platelet Activating Factor (PAF) dans la mesure oh l'on connait celui-ci. Les rendements, par rapport au produit de départ de formule IIA, sont tout à fait satisfaisants Ainsi est offerte à la technique une nouvelle voie, intéressante du point de vue économique, pour la préparation de la classe de composés (I) à laquelle appartien- nent les effecteurs de formule IA mentionnés En même temps, il est également ouvert une voie techniquement intéressante pour les composés de formule VII qui présentent eux aussi une activité biologique. Les exemples qui suivent sont destinés à expliquer le pro- cédé suivant l'invention. Techniques d'analyse L'examen analytique des composés de départ, intermédiaires et finals peut être effectué par chromatographie en couche mince sur gel de silice 60 (DC-Alufolien, fabricant E Merck AG) dans le système de solvants n-hexane-éther diéthylique-acide acétique ( 60: 40: 1, v/v) pour les composés neutres et dans le système chloroforme-méthanolacide acétique-eau ( 50: 25: 8: 4, v/v) pour les lipides ioniques. Les séparations opératoires peuvent être effectuées sur gel de silice H (couche de 0,5 mm) de la firme E Merck AG, dans le système mentionné en dernier lieu et dans le système méthanol- eau ( 2: 1, v/v) Pour la mise en évidence des produits, on peut utiliser le réactif au bleu de molybdène de J C Dittmer et R L. Lester (J Lipid Res $, 126 ( 1964)) ou le noircissement au chauffage avec l'acide sulfurique concentré. L'analyse par chromatographie en phase gazeuse a été effec- tuée avec un chromatographe en phase gazeuse F 22 Perkin-Elmer (PerkinElmer & Co Gmb H, Bodenseewerk), avec une colonne à gaz de 200 x 0,5 cm chargée de Silar 5 DP à 10 % sur Gas-Chrom Q (Applied Science Laboratories, Inc, State College, Pa 16801, USA) à 22020 C. Synthèse Au cas o des lipides insaturés étaient impliqués, on a opéré dans toute la mesure du possible sous atmosphère d'azote pur L'eau utilisée a été débarrassée de l'oxygène par ébulli- tion, puis en la laissant refroidir sous atmosphère d'azote. Sauf indication contraire, les chiffres donnés en pourcen- tage se rapportent au poids Les valeurs de température sont données en degrés Celsiua. lère phase réactionnelle (formule Ii A formule III) 2,0 g d'huile de foie d'Hydrolagas colliei (correspondant à 1,6 mmol du composé IIA) sont émulsionnés dans un verre de centrifugeuse de 100 ml avec 40 ml de solution tampon triple à l'H Cl de p H 8, contenant 5 ml d'une solution aqueuse à 22 % de chlorure de calcium et 10 ml d'une solution à 0,1 % de sels d'acides biliaires La liaison ester de la positioh 1 (ou 3) des glycérolipides est rompue hydrolitiquement par addition de 900 mg de pancréatine, en agitant de temps à autre à 40 C pen- dant 1,5 h On refroidit à la température ambiante l'émulsion formée, on extrait à trois reprises avec 30 ml d'éther diiso- propylique chaque fois et on sépare les phases par centrifuga- tion. 2 ème phase reéactionnelle (hydrogénation; formules II Ic et II Id >II Ia et II Ib) La phase éther diisopropylique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre, réduite à la moitié environ dans l'évaporateur rotatif et hydrogénée pendant 3 heures sur 200 mg de bioxyde de platine sous une pression de 3,5 kg/cm 2 On élimine le cataly seur par centrifugation et on lave avec 20 mi d'éther diisopro- pylique Les fractions éther sont réunies et l'éther est éliminé à l'évaporateur rotatif Les traces d'eau dans le résidu légère- ment jaunâtre sont éliminées par distillation à deux reprises avec 30 ml de benzène chaque fois. La réaction peut être menée de façon analogue avec le tritium à la place d'hydrogène. Le produit brut (de formule III) peut être utilisé en tant que tel dans la phase réactionnelle suivante. 3 ème phase réactionnelle (nhosphorylation et réaction avec la triméthylamine; formule III -w formule VI) 1,3 g de bichlorure d'acide 2brométhylphosphorique sont dissous dans 20 ml de trichloréthylène dans un ballon à trois tubulures et la solution est refroidie dans un bain d'eau et de glace Après addition d'un mélange de 30 ml de trichloréthy- lène et de 1,5 ml de triéthylamine, la solution est réchauffée à 30 2 C et on fait passer un courant d'azote anhydre pendant 10 minutes A cette solution, on ajoute le produit de la phase réactionnelle 2 précédente (composé de formule III) dans 30 ml de trichloréthylène et on y incorpore 1,5 ml de triéthylamine au moyen d'une ampoule à brome en 14 espace de 1, 5 heures, sous agitation vigoureuse à 30- On poursuit l'agitation pendant 30 minutes encore, on élimine par filtration le dépôt formé et on évapore le filtrat. Le résidu huileux rougeâtre est dissous dans 10 ml de tétra- hydrofuranne Des solutions de 10 ml d'acétate de sodium 0,5 M aqueux et de 0,7 ml d'acide éthylène-diamine-tétraacétique 0,5 M aqueux (p H 10,5) sont ajoutées et le mélange est agité pendant minutes Le mélange réactionnel est dilué avec 15 ml d'eau, puis soumis à une extraction avec deux portions de 100 ml d'éther diisopropylique Après évaporation du solvant, le résidu huileux est dissous dans un mélange de 8 ml de chloroforme, de 13 ml d'isopropanol et de 13 ml d'acétonitrile A cette solution, on ajoute 16 ml de triéthylamine aqueuse (à 45 %) sous agitation à 502 et on laisse la-réaction se poursuivre pendant 5 heures. La solution de couleur orange est concentrée à l'évaporateur rotatif et les traces de triméthylamine sont éliminées par distillation avec du chioroforme-méthanol ( 2: 1, v/v) et avec du chloroforme Le résidu peut être utilisé, tel qu'il se présente, dans la phase réactionnelle immédiatement suivante. 4 ème phase réactionnelle (hydrolyse du radical acyle -r formule VII) Le produit brut de la phase réactionnelle précédente (de formule VI) est dissous dans 100 ml de chloroforme et traité pendant une heure à la température ambiante par 50 ml de KOH méthanolique 0,33 N L'hydrolysat est neutralisé par addition de ml de formiate d'éthyle et agité pendant 15 minutes à la tem- pérature ambiante Puis on y ajoute 30 ml de chloroforme, 45 ml de méthanol et 60 ml d'eau La phase chloroformique est enlevée, il la phase aqueuse-alcoolique est soumise à une extraction avec deux portions de 30 ml de chloroforme chacune Les phases chlo- roformiques sont réunies, le chloroforme est élimine à l'évapo- rateur rotatif et les traces d'eau sont extraites par distilla- tion répétée avec du chloroforme-méthanol ( 2: 1, v/v). Une solution du résidu dans 20 ml de chloroforme est-versée dans un godet de centrifugeuse de 100 ml, mélangée avec au total ml d'acétone par petites portions et abandonnée à 52 pendant une nuit Le dépôt jaunâtre formé est séparé par précipitation au moyen d'une centrifugation à -10-, puis dissous dans 10 ml de chloroforme La solution résultante est mélangée avec au total ml d'acétone par petites quantités et abandonnée pendant 3 heures à 5 . Le dépôt formé est séparé car centrifugation et séché sur du chlorure de calcium dans l'exsiccateur sous vide pendant plusieurs heures Le produit hygroscàpique, légèrement jaunâtre peut être utilisé directement dans la phase réactionnelle immé- diatement suivante. ème phase réactionnelle (acétylation de la formule VII la formule IA) Le produit séché de la 4 ème phase réactionnelle (formule VII, 1 mmol) est mis en suspension dans un mélange de 7 ml de benzène et 5 ml d'acétonitrile, auquel ont été ajoutés O; 4 ml ( 4 mmol environ) d'anhydride acétique On chauffe le mélange à une température de 60 à 80 Après refroidissement à la tempéra- ture ambiante, On y ajoute 150 mg de 4-diméthylaminopyridine La suspension est maintenue pendant 4 à 5 heures à la température ambiante On élimine le solvant dans l'évaporateur rotatif à , puis on dissout le résidu jaunâtre avec un peu de chloro- forme et on sépare sur couches de gel de silice H La fraction contenant le produit final de formule IA est raclée et le produit recherché est élué avec du méthanol. A la suite de l'élimination du solvant par distillation dans l'évaporateur rotatif, on ajoute 10 ml d'acétone au résidu incolore La solution est maintenue quelques heures à -102 en étant agitée de temps à autre On récupère le dép 8 t incolore par centrifugation et on le sèche dans l'exsiccateur sous vide sur chlorure de calcium Le composé de formule IA est obtenu dans une quantité de 0,35 g ( 10,65 mmol, ce qui correspond à un rendement total de 24 %) P f 220 (décomposition), t 3 = D -3,0 (c = 0,6 dans CHC 13) D Absorption IR = 1060, 1100, 1120 cm (P-O-C, oscillations C-0), 1240 cm-1 (P= 0), 1740 cm-1 (C= 0), 2850, 2920 cm-1 (C-H). Préparation du composé de formule IV Les composés de formule IV, comme par exemple le bichlorure d'acide brométhylphosphorique, peuvent être préparés de façon connue en soi, par exemple par réaction du 2- brométhanol avec ltoxychlorure de phosphore (cf H Bibl, A ficksch, Chem Phys. Lipide 22, 1 ( 1978)). REVENDICATIONS 1 Procédé de synthèse pour la préparation d'effecteurs physio- logiques de formule I O H 2 C OR CH C O CH O (I) H 2 C O p -O ( 2)2 N (CH 3)x o y(H) dans laquelle R représente un radical alcoyle saturé ou insaturé et x est un nombre entier de I à 3, y est O ou un nombre de 1 à 2 et la somme x + y donne le nombre 3, caractérisé en ce qu'on utilise, en tant que substance de départ pour la synthèse, des composés d'origine naturelle de formule II H 2 C OR' Ac O CH (II) H 2 C O Ac dans laquelle R' représente un radical alcoyle saturé ou insaturé et Ac un radical acide gras. 2 Procédé de synthèse pour la préparation d'effecteurs physio- logiques selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule I, R est mis pour un radical alcoyle C 16 H 33 et/ou un radical alcoyle C 18 H 37, de préférence sous forme de radicaux alcoyle linéaires, ou pour les radicaux alcényle contenant le même nombre de carbones, et en ce qu'on utilise, en tant que substance de départ, des composés de formule IIA H 2 C OR' Ac O CH (IIA) H 2 C O Ac dans laquelle R' est mis pour un radical alcoyle C 16 E 33 et/ou 251 '1004 C 18 H 37 ou pour un radical alcényle C 16 H 31 et/ou C 18 H 35, de pré- férence pour des radicaux alcoyle ou alcényle linéaires, et Ac représente un radical acyle. 3 Procéde de synthèse selon la 1 ou 2, caracté- risé en ce qu'on utilise, en tant que substance de départ, de l'huile de foie de poissons. 4 Procédé de synthèse selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on utilise de l'huile de foie du "poisson-conseiller" du Pacifique (Hydrolagus colliei)et/ou du "poisson conseiller" de Nouvelle-Zélande (Hydrolagus novozealandiae) et/ou du requin du Groenland (Somniosus microcephalus) et/ou de l'aiguillat (Squalus acanthias) et/ou de la chimère monstrueuse (Chima era monstrosa). Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 4, caractérisé en ce qu'en une lère phase réactionnel- le, le composé de formule II est partiellement désacylé avec des enzymes lipolytiques de ne E C 3 1 1 3 pour donner les composés de formule III H C OR' Ac O CH (III) H 2 C OH RL ayant la même signification que R' dans la formule II ou IIA, en ce qu'en une 2 ème phase réactionnelle, les composés de formu- le III sont éventuellement convertis entièrement, par hydrogéna- tion catalytique, en composés de formule III dans laquelle R{ est mis pour un radical alcoyle saturé (composés de formule IIIA), en ce qu'en une 3 ème phase réactionnelle, le composé de formule III est phosphorylé avec le composé de formule IV- Br CH 2 CH 2 O P -X' (IV) dans laquelle X' est mis pour un chlore ou un brome, le radical X' restant est saponifié et le produit formé est mis en réaction avec une amine de formule V (H)y N (CH 3)x () dans laquelle x et y ont les significations données précédemment, pour fournir le composé de formule VI H 2 C OR Ac -o CH o (v I) R 2 CO o (c H 2)2 ( 3 x o 12 (HV 3 x dans laquelle Ac et R, x et y ont les significations données précédemment, et en ce que dans une 4 ème phase réactionnelle, le groupe Ac en position 2 du radical glycérine dans la formule VI est éliminé hydrolytiquement pour donner le composé de formu- le VII H 2 ?-O Rj 27 o E HOCH O X C o P (CH): (CH 3): (VII) -0 (H)y 0 y dans laquelle RI a la signification donnée précédemment et, dans une 5 ème phase réactionnelle, un radical acétyle est intro- duit en position 2 du radical glycérine du composé de formule VII. 6 Procédé de synthèse selon la revendication 5, caractérisé en ce que dans la lère phase réactionnelle, on 6 mulsionne le composé de formule II avec un émulsionnant compatible avec l'enzyme. 7 Procédé de synthèse selon la revendication 5 ou 6, carac- térisé en ce qu'on utilise une pancréatine dans la lère phase réactionnelle. 8 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que dans la 4 ème phase réactionnelle, on saponifie le groupe acyle en position 2 du composé de formule VI avec une lessive alcoolique d'alcali. 9 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que dans la 5 ème phase réactionnelle, on introduit un radical acétyle en position 2 du radical glycérine du composé de formule VII en utilisant l'anhydride acétique avec addition de composés pyridi- niques, de préférence des dialcoylaminopyridines. Procédé pour la préparation des composés de formule VII, suivant les phases réactionnelles 1 à 4 de la revendication 5. 11 Utilisation, en tant qu'effecteurs physiologiques, des composés de formule I, préparés suivant le procédé des revendi- cations 1 à 9. 12 Utilisation, en tant que substances actives dans des prépa- rations pharmaceutiques, des composés de formule I, obtenus suivant le procédé des revendications 1 -à 9. 13 Procédé selon la revendication 5 pour la préparation de composés de formule I marqués par le tritium, caractérisé en ce qu'on utilise du tritium à la place d'hydrogène dans la 2 ème phase réactionnelle. 14 Utilisation, dans l'analyse clinico-chimique, des composés préparés suivant la revendication 13. Composés de formule I suivant la revendication l, dans lesquels R est mis pour un radical alcényle C 16 H 31 et/ou C 18 H 35. 16 Utilisation, en tant qu'effecteurs physiologiques, des composés de formule I selon la revendication 15.