FR 2501691 A1 19820917 FR 8104892 A 19810311 -1- La présente invention concerne de nouvelles thioal kylamides ayant une activité bloquant les récepteurs H2 de l'histamine,leurs sels,un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les renfermant en tant que ingrédients actifs. Apres la subdivision des récepteur de l'hista mine en récepteurs H1 (Ash et Schild, Brit. J. Pharmac. Che mother. 1966, 27, 427) et récepteurs H2 (Black et ai., Nature 1972, 236, 1972) et la découverte que le bloc sélectif des ré cepteurs H2 provoque une inhibition de la sécrétion gastrique, de nombreux produits ont été proposés comme antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine, ci-après indiqués "H2-bloqueurs". Ainsi les composés ayant reçu les Denominations Communes Inter nationales burimamide, métiamide, cimétidine, ranitidine, tioti dine, étintidine, oxmétidine ont fait l'objet d'un grand nombre de publications scientifiques et l'un d'entre eux, la cimétidi ne, constitue déjà un outil entre les mains du médecin pour le traitement de la maladie ulcéreuse. Tous les produits ci-dessus sont caractérisés par la présence dans leur molécule de la structure suivante: -NH-C-NH- I y o Y représente un atome d'oxqgène ou de soufre, ou bien un grou pe NCN on CH-NO2, ladite structure étant lineaire ou incluse dans un cycle comme dans le cas de l'oxmétidine. Les produits ci- dessus sont donc tous caractérisés par la présence de deux ato mes d'azote gêminaux par rapport à un atome de carbone. On a maintenant trouvé qu'une nicotinamide ne pré sentant pas la structure I ci-dessus possède une bonne action antagonisant les récepteurs H2 de l'histamime. Ainsi, la présente invention a pour objet, selon un de ses aspects, de nouvelles thioalkylamides caractérisées par la formule suivante: 250 1e -2- 2501691 -CO-NH-CH 2-HS-CH2- 0.-CH2 -N I3 H3 N (o)n o n est zéro ou 1, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement accep tables. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels non toxiques dérivés d'acides minéraux ou organiques sa lifiant une ou les deux fonctions basiques présentes dans la molé cule des composés de formule I, tels que le chlorhydrate, le brom hydrate, le sulfate, le succinate, le tartrate, le citrate, le fu marate, le maleate, le 4,4'-méthylènebis-(3hydroxy-2-naphtoate), ci-après désigné pamoate", le 2-naphtalènesulfonate, ci-après dé signé "napsylate", le méthanesulfonate, ci-après désigné "mésyla te", le p-toluènesulfonate, ci-après désigné "tosylate", et simi laires. Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de nouveaux composés de formule II cidessus, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on traite la 2-(5diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)-éthy lamine de formule III H NCH -CHp-S-CH2! 2o 2 2.H 2 0 CH C3 avec un dérivé fonctionnel de l'acide nicotinique ou de soh 1-oxi de dans un solvant organique à une température entre 0 C et la tem pérature d'ébullition du solvant employé. Comme dérivé fonctionnel approprié on peut utiliser l'an hydride, une anhydride mixte, le chlorure ou un ester active, tels que l'anhydride nicotinique, l'anhydride mixte de l'acide nicotini que et de l'acide formique, le chlorure de nicotinoyle, le nicotina te de p-nitrophényle et similaires. La température de réaction peut varier entre 0 C et le point d'ébullition du solvant employé, mais en général on opère à la température ambiante. Il peut être préférable de conduire la réaction au froid lorsqu'elle est hexothermique, comme dans le cas De -3 250 16 9 1 o on utilise le chlorure en tant que dérivé fonctionnel de l'acide nicotinique ou de son 1-oxide. Comme solvant de réaction on utilise de préfé rence un alcool, tel que le méthanol ou l'éthanol, ou un sol vant halogéné, tel que le chlorure de méthylène, le dichloro éthane, le chloroforme et similaires, mais d'autres solvants organiques complatibles avec les réactifs employés, par exem ple le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou un hydrocarbure tel que l'hexane peuvent également être employés. La réaction peut être conduite en présence d'un accepteur de protons, par exemple d'un carbonat alcalin ou de une amine tertiaire, dans le cas o de l'acide chlorhydrique, ou un autre acide, se libère pendant la réaction, mais cet ac cepteur de protons, n'est pas indispensable pour l'obtention du produit final. La réaction est assez rapide; en général, après 2-4 heures à la température ambiante la réaction est achevée et la thioalkylamide de formule II obtenue est isolée selon les techniques conventionnelles sous forme de base libre ou d'un de ses sels. La base libre peut être transformée dans un de ses sels pharmaceutiquement acceptables par traitement avec une solution de l'acide convenable dans un solvant organique et le sel ainsi obtenu est isolé selon les techniques habituelles, en général par simple filtration du précipité. Les nouveaux composés de formule II de la pré sente invention,ainsi que leur.sSels pnarmaceutiquement accepta bles agissent comme antagonistes selectifs de récepteurs H2 de l'histamine en inhibant la sécrétion gastrique au niveau des ré cepteurs H2 et sont donc utiles pour le traitement de la maladie ulcéreuse. L'activité antagoniste des récepteurs histaminiques H2 des composés de la présente invention est du type compétitif car ils sont en mesure de déplacer d'une façon parallèle la cour be log dose-réponse relative à l'augmentation de la fréquence in 250 16 9 1 -4- duite par l'histamine sur l'oreillette droite du cobaye. Le pA2 du comrosé IXl (n=), calculé selon la méthode décrite par Mac Kay (J. Pharm. Pharmacol. 1978; 30, 312), est 6,04. Laesélectivité de l'activité des produits de la présente invention vers les récepteurs du type H2 est confirmée par l'absence d'activité du type H2 dans le test de la contrac ture provoquée par l'histamine sur l'ileon isolé oe cobaye. Dans ce test, le produit de formule II o n=zéro, sous forme de base libre, n'a pas d'action décontracturante jusqu'à la concen lO tration essayée de 10-4 mole. L'activité antagoniste des composés de la présente invention vers les récepteurs H2 de l'histamine a été confirmée dans le test de l'activité antisécrétoire basé sur l'antagonisme pour l'hypersécrétion provoquée par l'histamine chez le rat selon la méthode de Shay et Komarov'(Gastroenterology 1945; 5, 43). Selon ce test, on provoque une hypersécrétion aci de gastrique par infusion intraveineuse d'une dose sub-maximale équivalent à 15 mcmole/kg/heure et l'on mesure la sécrétion gastrique par perfusion d'une solution physiologique à une vites se constante dans l'estomac de l'animal. Un composé représentatif (II, n=zéro) a été administré par voie veineuse en bol unique ou par voie intraduodénale après l'obtention d'un plateau de sécrétion due à l'histamine. Dans ces conditions, le produit de la présente invention inhibe de 50% l'hypersécrétion à la dose de 0,5 mg/kg par voie intraveineuse et de 16 mg/kg par voie intraduodénale. L'activité antisécrétoire des produits de la pré sente invention a été évaluée chez le chat porteur de fissure gastrique selon la méthode de Emas et al. (Gastroenterology, 1960; 3039, 771) en utilisant, comme hypersécréteur, le dimaprit à la dose de 640 mcg/kg/heure. Le produit II ci-dessus, o n=zéro, sous for me de base, antagonise complètement l'hypersécrétion acide gastri que à la dose de 9 mg/kg par voie intraveineuse et de 45 mg/kg par voie intragastrique. 250 16 91 Par rapport à leur degré d'activité, les composés de la présente invention sont peu toxiques et présentent un bon index thérapeutique. La présente invention, selon un autre de ses aspects, se réfère ainsi à des compositions pharmaceutiq*s renfermant, en tant qu'ingrédients actifs, les thioalkylamides de l'acide nicotini que et de son 1-oxide de formule II ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique. Dans les compositions pharmaceutiques à action H2-blo quante de la présente invention pour l'administration orale, sublin guale, sous cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, les ingrédients actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en combinaison avec des supports pharma ceutiques classiques, aux animaux et aux être humains dans le traite ment de l'hypersécrétion gastrique et de l'ulcère peptique. Parmi les formes unitaires d'administration appro priées, il y a les formes d'administration par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales et les formes d'administration sublinguale, de même que les formes d'administration parentérale utiles pour une administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. Afin d'obtenir l'effet H2-bloquant désiré, la dose de principe actif peut varier entre 1 et 100 mg par kg de poids et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 10 à 1000 mg d'ingrédient actif en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 4 fois par jour. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un vé hicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de sucrose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle -6- 2 5 6250 16 91 sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent continuellement une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélange ant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant acalorique, du méthylparaben et du propylparaben comme antisepti ques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granulats dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, tels que la polyvinylpirrolidone et similaires, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une application rectale, on recourt à des suppo sitoires qui sont préparés avec des liants fondant à la températu re rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyethylenegly cols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuse, des solutions salines isotoniques ou des solu tions stériles et injectables qui contiennent des agents de disper sion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs sup ports ou additifs. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 On ajoute sous agitation 10 g de chlorhydrate du chlorure de nicotinoyle à une solution de 11 g de 2-(5-diméthyl- aminométhylfuran-2-ylméthylthio)-éthylamine dans 100 ml de chlo- rure de méthylene et 25 ml de pyridine. On laisse monter la tempé rature jusqu'à 25-30 C, puis on agite le mélange réactionnel 7.2501691 -7- d'abord à la température ambiante pendant deux heures et ensui te 10 minutes au reflux. On évapore le mélange réactionnel jusqu'à siccité, on reprend le résidu avec 50-60 ml d'hydroxyde de sodium concentré et on l'extrait à fond avec de l'acétate d'éthyle. On évapore le solvant et on reprend le résidu avec de l'éther diéthylique. On obtient ainsi 7,4 g de 3-[2-(5-diméthyl aminométhylfuran-2-ylméthylthio)-ethyl_pyridinecarboxamide (CM 57654) qui, après cristallisation dans de l'éther diisopropy lique, fond a 73 - 75 C. EXEMPLE 2 On ajoute, sous agitation et à la température am biante, 12,2 g de nicotinate de p-nitrophényle à une solution de 10,7 g de 2-(5diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)-éthyl amine dans 350 ml de méthanol. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, puis on l'évapore a sec sous pression reduite. On dissout le résidu dans 100 ml d'acide chlo rhydrique N et l'on extrait la solution deux fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On ajuste le pH de la solution a 7,5 par de l'hydroxyde de sodium, on y ajoute du chlorure de sodium jusqu'à saturation et on l'extrait à fond avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec sous pression reduite. On obtient ainsi 12 g de 3- (2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)-éthyl7-pyridinecar boxamide qui lentement cristallise. Après cristallisation dans de l'éther diisopropylique,on obtient 6,5 g de produit pur; p.f. 74 & 76 C. EXEMPLE 3 On ajoute goutte à goutte, et à la température de O à 5 C, une solution de 5 g de chloroformiate d'éthyle dans 20 ml de chlorure de méthylène à une solution de 6,15g d'acide nicotinique dans 100 ml de chlorure de méthylène et 5,1 ml de triéthylamine. On agite le mélange ainsi obtenu pendant 20 minu tes, puis on y ajoute, à 0-5 C, une solution de 10,7 g de 2-(5- diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)-éthylamine dans 30 ml de chlorure de méthylene. On agite le mélange réactionnel 15 -8- 250 1 6 9 1 minutes à 0-5 C et, ensuite, 2 heures à la température ambiante, puis on l'évapore à sec sous pression reduite. On reprend le ré sidu avec 80 ml d'eau et l'on acidifie par de l'acice chiorhy- drique. On extrait la solution acide avec de l'acétate d'éthyie, on élimine la phase organique, on ajuste à 7,5 le pH de la phase aqueuse et on y ajoute du chlorure de sodium jusqu'à saturation. On extrait à fond avec de l'acétate d'éthyle et l'on évapore le solvant. On obtient ainsi un produit brut qu'après cristallisa tion.dans de l'éther diisopropylique donne 6,8 g de 3-[2-(5-di- méthylaminométhylfuran-5-ylméthylthio)-éthyl-J-pyridinecarboxa mide; p.f. 73 à 75 C. EXEMPLE 4 Comprimés ayant la composition suivante: CM 57654 100 mg lactose 70 mg fécule de pommes de terre 40 mg polyvinylpyrrolidone 8 mg stéarate de magnésium 2 mg On humette le mélange de la substance active avec le lactose et la fécule de pommes de terre d'une solution alcoolique de poly- vinylpyrrolide à 15%, on fait passer le granulé formé à travers un tamis de 1 mm, on le mélange avec le stearate de magnésium et on forme des comprimés par compression. Poids d'un comprimé: 220 mg. EXEMPLE 5 On recouvre de façon connue les comprimés fabriqués comme décrit à l'Exemple 4 d'un enrobage pour dragées consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies par de la cire d'abeilles. Poids d'une dragées: 300 mg. EXEMPLE 6 Gélules ayant la composition suivante: CM 57654 200 mg amidon de maïs 90 mg talc 10 mg On mélange intimement le principe actif et les excipients et l'on 9 250 16 9!... introduit le mélange ainsi obtenu dans des gélules de gélatine de dimension 1. Contenu d'une gélule: 300 mg. EXEMPLE 7 Suppositoires ayant la composition suivante: CM 57654 300 mg masse pour suppositoire (Witespol W45) 1.450 mg On met en suspension la substance active finement pulvérisée dans la masse pour suppositoires à 37 C et on verse le mélange dans des moules légèrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire: 1.750 mg. EXEMPLE 8 On ajoute à portions, sous agitation et à la tem pérature de O à 5 C, 9 g de chlorhydrate du chlorure de nicoti noyle 1-oxyde à une solution de 8,6 g de 2-(5-diméthylaminomé thylfuran-2-ylméthylthi-ététhylamine et 12,2 g de 4-diméthylami nopyridine dans 80 ml de chlorure de méthylène. On agite le mé lange 30 minutes à 0-5 C et 30 minutes a la température ambian te, puis on le filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu avec 80 ml d'isopropanol et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique en isopropanol. On re froidit avec de l'eau glacée et, 30 minutes après,on filtre. On obtient ainsi 15,5 g de dichlorhydrate de 3-f2-(5-diméthyl aminométhylfuran-2-ylméthylthio)-éthylJ-pyridinecarboxamide 1- oxyde (CM 57755) qui, après cristallisation dans de l'éthanol à 95%, fond à 160 à 162 C. EXEMPLES 9 a 12 En opérant comme décrit aux Exemples 4 à 7, on prépare des compositions pharmaceutiques à action H2-bloquante contenant 100 mg, 100 mg, 200 mg et, respectivement, 300 mg de CM 57755 par unité de dosage. 250 1 6 9 1 -lO....................... REVENDICATIONS 1. Thioalkylamides de formule -CO-NH-CH2 -CH -S _H-CH -N 3 IL, 3 N (o)n o n = zéro ou 1, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. 3-_2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)-éthyl7- pyridinecarboxamide. 3. Dichlorhydrate de 3-2-(5-diméthylaminométhylfuran2-ylmé thylthio)-éthyl7-pyridinecarboxamide 1-oxyde. 4. Procédé pour la préparation des composés selon la revendi cation 1, caractérisé en ce que l'on traite la 2-(5-dimé thylaminométhylfuran-2ylméthylthio)-éthylamine de formule H2N-CH2-CH2-S-CH2 CH2- H3 avec un dérivé fonctionnel de l'acide nicotinique ou de son 1-oxyde dans un solvant organique à une température entre 0 C et la température d'ébullition du solvant employé et on trans forme éventuellement le produit ainsi obtenu dans ses sels pharmaceutiquement acceptables. 5. Composition pharmaceutique renfermant, en tant que principe actif, un composé selon les revendications 1 à 3. 6. Composition pharmaceutique à action H2-bloquante renfermant, par chaque unité de dosage, de 10 à 1000 mg d'un produit se lon les revendications 1 à 3 en mélange avec un excipient pharmaceutique.