FR 2502155 A1 19820924 FR 8200187 A 19820108 25021 5 Nouveaux antibiotiques macrolides semi-synthétiques, procédé microbiologique pour leur préparation et micro- yrganisme s'y rapportant, nouveaux produits intermédiaires pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. La présente invention concerne des antibiotiques macrolides nouveaux, pouvant être utilisés comme agents bactéricides, et un procédé microbiologique permettant leur nrénaration A partir d'un nouveau produit intermédiaire dérivé de l'érythro- nolide A, de l'érythronolide B ou encore du 3-0-micarosyl- érythronolide B. L'invention a également pour objet un nouveau micro- organisme utile pour la production des antibiotiques macroli- des de l'invention, ainsi que le procédé de préparation qui le concerne au moyen de mutagénèse à partir d'une souche connue. La présente invention concerne en outre de nouveaux produits intermédiaires dérivés de l'érythronolide A, de l'érythronolide B ou encore du 3-0-micarosylérythronolide B, et le procédé chimique de synthèse correspondant. Comme indiqué ci-dessus, les nouveaux antibiotiques macrolides semisynthétiques de la présente invention sont utiles en tant qu'agents bactéricides, et ils présentent en fait par comparaison avec les érythromycines de type connu des spectres d'activité de niveaux analogues ou plus étendus, ils sont moins susceptibles de dégradation dans une ambiance acide et il en découle qu'ils conviennent mieux à l'absorption par voie orale; leurs esters et leurs sels-esters ainsi que les dérivés carbonates correspondants (que l'on peut obtenir en faisant réagir les nouveaux antibiotiques avec de l'éthy- lène carbonate) sont absorbés plus rapidement et de façon plus complète en déterminant des niveaux hématiques plus élevés et prolongés des bases libres; en outre, les dérivés carbonates sont plus actifs que les antibiotiques correspon- dants. Les nouveaux antibiotiques de l'invention, du fait de la présence du groupe basique, forment des sels d'addition soit avec des acides organiques, soit avec des acides inorganiques. Les sels sus-mentionnés peuvent être préparés à partir de la base libre au moyen de procédés classiques en utilisant pour la préparation des sels d'addition des antibiotiques basiques. Les sels qui ne sont pas hydrosolubles sont utilisés dans des suspensions orales liquides (oui sont peu amères). Les dérivés monoesters des nouveaux antibiotiques et les sels d'addition de ces derniers peuvent être en outre prépares au moyen de procédés analogues à ceux utilisés pour la prépara- tion d'esters et de sels-esters d'érythromycine A. Les esters et les selsesters de l'érythromycine A et leurs procédés de préparation sont connus dans ce domaine de la technique. Des exemples d'esters, de sels-esters et de sels de (8S)-8-fluoroérythromycine A (P-80206), de (8S)-8- fluoroérythromycine B (P-80203), de (8S)-8-fluoroérythromyci- ne C (P-80205), de (8S)-8-fluoroérythromycine D (P-80202), de 3-0oléandrosyl-5-0-désosaminyl-(8S)-8-fluoroérythronolide A (P-82207) et de 3-0-oléandrosyl-5-0-désosaminYl-(8S)-8- fluoroérythronolide B (P-80204), (ou les sigles entre paren- thèses indiquent les références internes de la Demanderesse) qui peuvent être préparés sont l'acétate, le propionate, le butyrate, le succinate, le valérate, l'éthylsuccinate, le propionate de lauryl-sulfate, le stearate, le lactobionate, le glucoheptonate, le sulfate, le lauryl- sulfate et similaires, et parmi ceux-ci le lactobionate et le glucoheptonate étant des sels hydro-solubles se prêtant à une administration par voie intraveineuse. L'éthyl-succinate de son côté convient à une administration aussi bien par voie orale que par voie parentérale. Les nouveaux antibiotiques selon l'invention sont des poudres blanches, amères, inodores, thermostables sous forme de poudre, plus stables que l'érythromycine A en solution aqueuse à pH acide, et par ailleurs plus stables dans une ambiance acide gastrique. Les durées de division nar deux de l'activité initiale de l'érythromycine A et des antibiotiques macrolides de la présente invention, dans des solutions de pH divers sont consignées dans le Tableau 1 qui suit. TABLEAU 1 Stabilité dans une ambiance acide à 25 C des nouveaux antibiotiques par rapport à l'érythromycine A Erythromycine A pH 2,0 3,0 4,0 t 1/2 (minutes) 2 6 120 (8S)-8-fluoroérythromycine A (P-80206) pH 2,0 3,0 4,0 t 1/2 (heures) 9 82,5 100 (8S)-8-fluoroérythromycine B (P-80203) pH 2,0 3,0 4,0 t 1/2 (heures) 3 45 100 (8S)-8-fluoroérythromycine C (P-80205) pH 2,0 3,0 4,0 t 1/2 (heures) 1,65 41,5 100 (8S)-8-fluoroérythromycine D (P-80202) pH 2,0 3,0 4,0 t 1/2 (heures) 0,4 10 100 3-0-oléandrosyl-5-0-désosaminyl(8S)-8-fluoroérythronolide A (P-80207) pH 2,0 3,0 4,0 t 1/2 (heures) 10 100 100 3-0-oléandrosyl-5-0-désosaminyl(8S)-8-fluoroérythronolide B (P-80204) pH 2,0 t 1/2 (heures) 25 3,0 4,0 NOTA BENE: t 1/2 représente la durée de division nar deux de la puissance initiale de l'antibiotique déterminée au moyen du procédé microbiologique par diffusion sur plaque utilisant la souche test Micrococcus luteus (Sarcina lutea) ATCC 9341. Selon un premier aspect de l'invention, on prépare de nouveaux produits intermédiaires dérivés de l'érythronolide A, de l'érythronolide B ou encore du 3-0-micarosyl-érythrono- lide B qui sont utilisés dans le procédé microbiologique de préparation des nouveaux antibiotiques. Il est bien connu (R.A. Le Mahieu et coll., J. Med. Chem. 17, 963, (1974)) que l'érythronolide A est un substrat que l'on peut obtenir de l'érythromycine A par déplacement sélectif des sucres cladi- nose et désosamine. On sait également que l'érythronolide B et le 3-0-micaro- syl-érythronolide constituent des substratsque l'on peut obtenir par fermentation directe et en quantité notable, et de ce fait à des prix économiquement valables, en utilisant des micro-organismes producteurs d'érythromycine et leurs mutants. D'autre part, et comme cela est bien connu, en dehors de la production d'érythromycine A normale, ces subs- trats n'ont pas d'utilisation dans d'autres fermentations pouvant fournir des antibiotiques ne présentant pas les inconvénients et les problèmes présentés par l'érythromycine elle-même, alors que du point de vue industriel il apparaît comme très désirable de les utiliser. On a maintenant découvert que les dérivés de l'érythrono- lide A, de l'érythronolide B ou encore du 3-0-micarosyl- érythronolide B que l'on peut obtenir par voie chimique d'une façon simple et industriellement avantageuse constituent des substrats utiles pour des procédés de fermentation qui, en utilisant des micro-organismes dérivés par mutagénèse de souches aptes à la production microbiologique de l'érythromy- cine A, conduisent aux nouveaux antibiotiques macrolides de la présente invention, comme cela sera décrit plus spécifique- ment ci-après. Le procédé chimique de préparation des nouveaux produits intermédiaires selon la présente invention est représenté par le schéma qui suit: SCHEMA 1 (IV) o X représente H, ou le groupe: 3 - OH et qui se caractérise par les étapes consistant en: a) le traitement d'un composé (I) choisi parmi l'érythrono- lide A, l'érythronolide B et le 3-O-micarosyl-érythronolide B avec un acide anhydre, tel que l'acide acétique glacial ou encore une solution méthanolique d'hydroxylamine chlorhydrate, pour former le composé II, soit le 8,9-anhydroérythronolide A 6,9-hémyacétal, le 8,9- anhydroérythronolide B-6,9-hémyacétal ou encore le 3-O-micarosyl-8,9-anhydroérythronolide B-6, 9- hémiacétal; b) la réaction du composé (II) avec un réactif capable d'en- gendrer du fluor électrophile, de préférence choisi parmi les fluoroxyperfluoro-alcanes (de formule générale CnF +lOF) n 2n+1O __ et du fluorure de perchloryle, pour former l'acétal (III) correspondant en présence d'un solvant organique inerte et à basse température; c) la réaction du composé (III) avec de l'acide aqueux chaud, avec formation du composé (IV) désiré. Référence étant faite à l'étape (b), celui des réactifs de la classe des fluoroxy-perfluoro-alcanes qui est le plus utilisé est le fluoroxy-trifluoro-méthane, que l'on peut obtenir dans le commerce. D'autres réactifs contenant des atomes de fluor à charge positive que l'on peut utiliser dans cette réaction compren- nent le fluoroxy-pentafluorure de soufre, le fluor moléculaire et le plomb tétraacétate-acide fluorhydrique. Parmi les solvants de réaction, on envisage les hydrocar- bures chlorures tels que le trichlorofluorométhane (fréon 11), le chloroforme, le chlorure de méthylène et analogues, le tétrahydrofuranne et leurs mélanges. Il est préférable d'effectuer la réaction à basse tempé- rature, de préférence entre -750C et -851C, avec brassage continu. La réaction se termine habituellement après une durée comprise entre 15 minutes et environ une heure. Il est important d'observer qu'à l'exception du dérivé de l'érythronolide B, la formation de l'acétal (III) est accompa- gnée de la formation déjà à ce stade de quantités non négli- geables du composé (IV) désiré. En ce qui concerne la troisième étape (c) de la réaction, on utilise des acides aqueux organiques ou minéraux, tels que l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique. Pour la réaction, on peut adopter des températures comprises entre environ 30'C et 1500C, la réaction étant de préférence conduite à la température du reflux. Le produit obtenu (IV) est récupéré sous une forme purifiée par recristallisation ou chromatogra- phie. Du fait que les composés (II), (III) et (IV) sont nou- veaux, ils constituent également une partie de l'objet de l'invention. L'invention se base, en plus de l'intermédiaire (IV), sur l'utilisation du mutant Streptomyces erythreus ATCC 31772, de type bloqué et obtenu par mutagénèse par des procédés chimi- ques (ou encore au moyen d'agents mutagènes chimiques) avec irradiation avec des rayons U.V. ou des rayons X, par voie biologique ou similaire. La culture du Streptomyces erythreus ATCC 31772 en utili- sant le composé (IV) comme substrat conduit à la production de nouveaux antibiotiques macrolides de la classe des érythro- mycines (8S)-8-fluorurates (schéma II: P-80202, P-80203, P- 80205 et P-80206), ayant respectivement un Rst de O,91 1,13, 0,89 et 1,12 par rapport à l'érythromycine A et de 0,85, 1,06; 0,87 et 1,04 par rapport à l'érythromycine B, lesdits antibiotiques ayant en outre des colorations spécifiques s'ils sont traités avec des réactifs chromatiques et réchauf- fés, le premier ayant une coloration brique (à chaud), le second et le quatrième une coloration violet foncé (après refroidissement) et le troisième une coloration marron foncé (à chaud). Schéma II: F,H3 CH3 H3 O0 > OH HO CH3, CHf HO-. O CH3 cCH3-, - H, CH "" OH CH "OR R = H (8S)-8- fluoroérythromycine D (P-80202) R = CH3(8S)-8fluoroerythromycine B (P-80203) F35..CH3 CH3^ ^ _NCH3 o/&-- - CH3 CH3 HO'- 3I3 H CH- -H CHC O R = CHII3 (8S)-8-fluoroérythromycine A (P-80206) R = H (8S)-8fluoroérythromycine C (P-80205) Un autre objet de l'invention est un procédé microbiolo- gique de préparation des nouveaux antibiotiques macrolides de la classe des érythromycines qui se caractérise par le fait qu'un composé (IV) est utilisé comme substrat pour la fermen- tation avec Streptomyces antibioticus ATCC 31771 qui donne naissance respectivement à l'antibiotique 3-0-oléandrosyl-5- 0-désosaminyl-(8S)-8-fluoroérythronolide A (schéma III: P- 80207) ayant un Rst de 0,87 par rapport à l'oléandomycine et de 0,80 par rapport à l'érythromycine A, quand le substrat (IV) est (8S)-8-fluoroérythronolide A, et à l'antibiotique 3- 0-oléandrosyl-5-0-désosaminyl-(8S)-8-fluoroérythronolide B (schéma III: P80204), ayant un Rst de 0,82 par rapport à l'érythromycine B et de 0,90 par rapport à l'oléandbmycine quand le substrat (IV) est (8S)-8fluoroérythronolide B. Schéma III: F CH CHO '' -'- 3 CH CH3 on- x ''c3 OCH3 3- 0-ol6andros Yl-5-0-d6 sos aminyl- (8S) -8fluoro6rythronolide A ( P- 8020 7) F... -CH3 CH-3 0 3 OH OC CH3 CH3---. 0CH33 CH3' S CH OECH (2-80207)3 - C3 CH-.- -H OHO OH HO CH3 -- CH30 C 3 O- 3 - --OH 3-0-oléandrosyl-5-0-désosaminyl-(8S)-8-fluoroérythronolide B (P-80204). La culture des micro-organismes Streptomyces erythreus ATCC 31772 et Streptomyces antibioticus ATCC 31771 en utili- sant les composés (IV) comme substrat pour obtenir les anti- biotiques désirés peut être réalisée en conformité avec diverses techniques de fermentation. Lorsque la fermentation est terminée, on peut utiliser diverses procédures pour l'isolement et la purification des antibiotiques. Parmi les procédures conseillées pour l'isolement et la purification figurent les techniques d'extraction avec un solvant, soit sous forme discontinue soit dans des colonnes d'extraction liquide-liquide à contre-courant, et la chromato- graphie avec pénétration de gel. Selon une procédure préférée, les antibiotiques produits selon la présente invention sont récupérés du milieu de culture par séparation du mycélium et de tout le solide non dissous du bouillon de fermentation par des moyens classiques tels qu'une filtration ou une centrifugation. Les antibiotiques sont donc extraits du bouillon filtré et centrifugé au moyen de techniques d'extraction avec distribution à contre-courant ou encore en travaillant par lots. L'extraction avec un solvant peut être réalisée en utilisant un intervalle de pH compris entre 8 et 10 et en employant comme solvant un sol- vant organique inerte. Les solvants convenant à cet usage comprennent l'alcool tel que le méthanol, l'éhanol et simi- laires, les hydrocarbures chlorures tels que le chloroforme, le chorure de méthylène et similaires, l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, l'acétate d'amyle, l'acétone, le méthyl- isobutylcétone acétonitrile, le méthyl-isobutylcétone étant préféré. La purification finale des antibiotiques mentionnés peut être réalisée par chromatographie sur gel perméable. Après filtration ou centrifugation du milieu de fermenta- tion, il est possible d'utiliser la chromatographie sur couche mince, ou la chromatographie en phase liquide à haute pression pour individualiser par analyse les antibiotiques en question. Il est en outre possible d'utiliser avantageusement la technique de la bioautographie. Les exemples qui suivent sont des exemples non limitatifs de l'invention. EXEMPLE 1 Obtention du mutant Streptomyces erythreus ATCC 31772 Une suspension de spores de Streptomyces erythreus produc- teur d'érythromycine a été soumise à un traitement mutagène avec des rayons ultraviolets (maximum d'émission 250 nm) à une dose suffisante pour tuer approximativement 99,6% des spores (environ 3000 erg/cm2). Les spores survivants ont été disposés sur une plaque contenant un terrain nutritif et les colonies obtenues ont été analysées du point de vue de leur incapacité à produire l'érythromycine en utilisant la technique décrite par A. Kelner (1949) J. B act.57, 73. Les mutants bloqués au cours de la synthèse de l'érythro- mycine (environ 2% des survivants) ont donc été analysés en ce qui concerne leur capacité à reconnaître et transformer le composé (IV) comme substrat dans des nouveaux composés à activité antibiotique. EXEMPE 2 Préparation de 8,9-anhydroérythronolide A 6,9-hémiacétal (II). Une solution de 4,185 g (0,01 mole) d'érythronolide A (I) décrite par R.A. Le Mahieu et al dans J. Med. Chem. 17, 953 (1974), dans 32 ml d'acide acétique glacial a été laissée au repos pendant deux heures à température ambiante. L'acide acétique a été ensuite replacé sous vide à la température de C et le résidu huileux a été dissous dans 150 ml de chlo- roforme. La solution chloroformique a été lavée avec une solution saturée de sodium bicarbonaté et ensuite à l'eau jusqu'à neutralité et finalement soumise à dessiccation sur Na2SO4. Après élimination du solvant sous vide, on a obtenu un produit brut qui a été purifié sur une colonne de gel de silice, préparée dans du chlorure de méthylène-méthanol (1:1). L'élution avec du chlorure de méthylène méthanol (98:2) a permis d'obtenir des fractions contenant seulement le 8,9-anhydroérythronolide A 6,9-hémiacétal (II). Par évapo- ration à sec de ces fractions réunies et par cristallisation successive par acétone n-hexane, on a obtenu 2,750 g du composé (II) présentant les caractéristiques suivantes: p.f. 188-193 C L20 + 20,5 (C = 1 dans le méthanol) D UV (MeOH) 210 nm (4 6720) IR (KBr) 3630, 3520, 2495, 1710, 1465, 1450, 1440, 1400, 1370, 1350, 1310, 1285, 1230, 1200, 1170, 1140, 1090, 1075, 1060, 1050, 1035, 1020, 1010, 1000, 970, 950, 940, 920, 905, 890, 870, 825, 810, 800 cm 1. L'analyse par C21H3607 a donné les valeurs suivantes: calculé (en pourcentage) C 62.97;H 9.06 trouvé (en pourcentage) C 63.12; H 9.10 EXEMPLE 3 Préparation de (8S)-8-fluoroérythronolide A 6,9; 9,11- acétal (III) et (8S)-8-fluoroérythronolide A (IV) à partir de 8,9-anhydroérythronolide A 6,9-hémiacétal (II). On a préparé une solution de fluoroxy trifluorométhane dans CCl3F à 80 C: un excès de CF3OF (seulement d'environ 2 fois) a été dissous dans CC13F (préalablement refroidi à - C sur de la glace sèche) par adjonction lente du gaz au travers d'un tube de vidange (alors que le cylindre contenant CF3OF était continuellement pesé sur une balance électrique Sartorius). Sa concentration a été déterminée par titrage iodométrique. La solution de CF3OF/CC13F à -80 C ou à -85 C a été lentement ajoutée à une solution contenant 4 g (O,010 mole) de 8,9-anhydroérythronolide A 6,9hémiacétal dans CCL3F/CH2C12 (295 ml/370 ml) à environ -80 C, soumise à agitation magnétique avec de l'oxyde de calcium (1,920 g) pour éloigner l'acide fluorhydrique. Le déroulement de la réaction a été contrôlé périodiquement par chromatographie liquide à haute pression (HPLC), en relation avec la dispari- tion du pic de la caractéristique du composé II. Apres disparition (ou forte réduction) du pic du composé II, on a continué à agiter pendant 5 minutes et on a fait barboter de l'azote gazeux au travers de la solution pour éloigner l'excès de CF3 OF à -80 C, puis on a laissé réchauf- fer la solution jusqu'à la température ambiante. La solution a été lavée avec une solution saturée de NaHCO3 (650 ml), puis lavée jusqu'à neutralité avec de l'eau et finalement soumise à dessiccation sur Na2SO4. Apres élimination du solvant, on a obtenu un résidu solide qui a été ensuite purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (rapport 1:50) préparée dans du chlorure de méthylène-métanol (1:1). L'élution avec des concentrations croissantes de méthanol dans du chlorure de méthylènea donné des fractions contenant seulement (8S)-8- fluoroérythronolide A-6,9; 9,11-acétal (III) et des fractions qui contenaient seulement (8S)-8-fluoroérythronolide A (IV). Apres évaporation à sec des fractions contenant le composé III et leur cristallisation par acétone/n-hexane, on a obtenu 3,435 g présentant les caractéristiques suivantes: p.f. 192-3 C ]J20 + 64,7 (C=1 dans le méthanol) UV (méthanol); aucune absorption correspondant à un groupe cétone. IR(KBr) 3560, 3420, 1720, 1460, 1395, 1380, 1355, 1330, 1320, 1305, 1290, 1270, 1255, 1240, 1215, 1180 (large), 1095, 1070, 1045, 1025, 1020, 990, 980, 955, 940, 939, 920, 910, 905, -1 895, 855, 840, 830, 805 cm 1 L'analyse par C21H35F07 a donné les valeurs suivantes: calculé (en pourcentage) C 60127; H 8t43; F 4t54 trouvé (en pourcentage) C 60t22; H 8151; F 4169 Après évaporation à sec des fractions contenant le composé IV et cristallisaLion par acétone/rnhexane, on a obtenu 145 mg présentant les caractéristiques suivantes: p.f. 239-40 C [J2]0 _3,1o (C=1 dans le méthanol) UV (méthanol) 287-8 nm (e 25. 3) IR(KBr) 3610, 3550, 3480(épaulemnent), 3380 (épaulement), 1735, 1700, 1460, 1405, 1390, 1380, 1350, 1325, 1300, 1290, 1270, 1175, 1105, 1090, 1050, 1035, 1020, 980, 960, 940, 920, -1905, 895, 875, 860 cm. 905, 895, 875, 860 cm. 2502 1 55 L'analyse par C21H37FO8 a donné les valeurs suivantes: calculé (en pourcentage) C 57,78; H 8t54; F 4#35 trouvé (en pourcentage) C 57187; H 8163; F 4,19 EXEMPLE 4 Préparation de (8S)-8-fluoroérythronolide B-6,9;9,11- acétal (III) et de (8S)-8-fluoroérythronolide B (IV) à partir de 8,9-anhydroérythronolide B-6,9 hémiacétal (II). En procédant de façon analogue à l'Exemple 3, mais en partant d'une solution contenant 3,845 g (0,010 mole) de 8,9- anhydroérythronolide B 6,9-hémiacétal (II), (décrit dans le brevet US n 3 697 547), on a obtenu un produit brut qui, par cristallisation par acétone-hexane, a donné 3,450 g de (8S)- 8-fluoroérythronolide B-6,9;9,11-acétal (III) présentant les caractéristiques suivantes: p.f. 191-2 C [,]20 + 42,6 (C 1,0 dans du méthanol) LO D UV (méthanol); aucune absorption correspondant à un groupe cétone; IR(KBr) 3540, 3450, 1735, 1460, 1260, 1170, 1060, 1035, 980, 925, 875, 450 cm. L'analyse par C21H35FO6 a donné les valeurs suivantes: calculé (en pourcentage) C 26167; H 8,76; F 4,72 trouvé (en pourcentage) C 62;63; H 8t82; F 4t81 Quand les eaux mères ont été purifiées par chromatogra- phie sur colonne de gel de silice (rapport 1:50) avec du chlorure de méthylène-méthanol (98:2) en tant qu'éluant, on a obtenu 75 mg d'un second produit (8S)-8-fluoroérythronolide B (IV) présentant les caractéristiques suivantes: p.f. 247-8 C U.V. (méthanol) 286 nm (6. 26) [20 _-30oC (C=l dans le méthanol) IR (KBr) 3540, 1727, 1703, 1460, 1330, 1270, 1175, 1130, -1 1075, 1050, 1015, 940, 920, 895, 860 cm L'analyse par C21H37FO7 a donné les valeurs suivantes: calculé (en pourcentage) C 59t98; H 8t87; F 4t52 trouvé (en pourcentage) C 59;92; H 9,00; F 4;59 EXEMPLE 5 Préparation de (8S)-8-fluoroérythronolide B (IV) à partir de (8S)-8-fluoroérythronolide B-6,9;9,11-acétal (III). Un mélange formé de 4,830 g (0,012 mole) de (8S)-8- fluoroérythronolide B-6,9;9,11-acétal (III) et 3000 ml d'une solution aqueuse (pH=3) d'acide acétique a été amenée à retomber à 110 C pendant 15 minutes sous agitation, et on a ensuite ajouté 220 ml d'acide acétique. Apres une heure à C, tout le matériau de départ était dissous. On a poursui- vi le réchauffement pendant une demi-heure et la solution a été ensuite refroidie le plus rapidement possible à la tempe- rature ambiante, rendue neutre par NaHCO3 et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle, après anhydrification sur du sulfate de sodium, a été évaporée à sec et sous vide. Quand le produit brut a été purifié par chromatogra- phie en colonne de gel de silice (rapport 1:50) avec du chlorure de méthylène-méthanol (95:5) en tant qu'éluant, on a obtenu 1,8 g d'un produit présentant des caractéristiques chimico-physiques égales au produit (IV) isolé à l'Exemple 4. EXEMPLE 6 Préparation de 3-0-micarosYl-8,9-anhydroérythronolide B 6,9-hémiacétal (II). On a laissé reposer pendant 2 heures à la température ambiante une solution de 5,465 g (0,010 mole) de 3-0-micarosyl- érythronolide B (I), décrit par J.R. Martin dans Biochemistry, , 2852 (1966), dans 32 ml d'acide acétique glacial. L'acide acétique a été ensuite remis sous vide à la température de 40 C et le résidu huileux dissous dans 150 ml de chloroforme. La solution chloroformique a été lavée avec une solution saturée de sodium bicarbonate et ensuite à l'eau jusqu'a neutralité, puis soumiseà dessiccation sur Na2SO4. Apres élimination du solvant sous vide, on a obtenu un produit brut qui a été purifié sur colonne de gel de silice (rapport 1:100) préparée dans du chloroforme. L'élution avec concentrations croissantes de méthanol dans le chloroforme a permis d'obtenir des fractions conte- nant seulement 3-0-micarosil-8,9-anhydroérythronolide B 6,9-hémiacétal (II). * Par évaporation à sec de ces fractions réunies et par cristallisation successive par acétone/n-hexane, on a obtenu 1,160 g du composé II présentant les caractéristiques suivan- tes: p.f. 85-88 C []J0 _50 (C=l dans le méthanol) UV (MeOH) 210 nm (CL 6850) IR(KBr) 3500, 1730, 1465, 1415, 1380, 1340, 1185, 1120, 1085, 1055, 1005, 985, 945, 895, 810 cm-1. L'analyse par C28H4809 a donné les valeurs suivantes: calculé (en pourcentage) C 63,61; H 9115 trouvé (en pourcentage) C 63852; H 9109 EXEMPLE 7 Préparation de 3-0-micarosyl-(8S)-8-fluoroérythronolide B-6,9;9,11-acétal (III) et de 3-0-micarosyl-(8S)-8-fluoroéry- thronolide B (IV) à partir de 3-0-micarosyl-8,9-anhydroéry- thronolide B-6,9 hémiacétal (II). On a préparé une solution du fluoroxy trifluorométhane dans CC13F à -80 C: on a dissous un excès de CF30F (habituel- lement d'environ 2 fois) dans CCl3F (préalablement refroidi à -80 C sur de la glace sèche) avec adjonction lente du gaz à travers un tube de vidange (alors que le cylindre contenant CF3OF était continuellement pesé sur une balance électrique Sartorius). Sa concentration a été déterminée par titrage iodométrique. La solution de CF3OF/CCl3F à -80 C ou à -85 C a été lentement ajoutée à une solution contenant 5,285 g (0,010 mole) de 3-0-micarosyl-8,9-anhydroérythronolide B 6,9-hémi- acétal (II) dans CCl3F/CH2C12 (295 ml/370 ml) à environ - C, soumise à agitation magnétique avec de l'oxyde de calcium (1,920 g) pour éloigner l'acide fluorhydrique. Le déroulement de la réaction a été périodiquement con- trôlé par chromatographie liquide à haute pression (HPLC), en relation avec la disparition du pic caractéristique du com- posé II. Après disparition (ou réduction importante) du pic rela- tif au composé II, on a poursuivi l'agitation pendant 5 minutes et on a fait gargouiller de l'azote gazeux au travers de la solution pour éloigner l'excès de CF30F à -80 C, puis on a laisssé réchauffer la solution jusqu'à la température ambiante. La solution a été lavée avec une solution saturée de NaHCO3 (650 ml), puis lavée jusqu'à neutralité avec de l'eau et finalement soumise à dessiccation sur Na2SO4. L'élimination du solvant a permis d'obtenir un résidu solide qui a été ensuite purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (rapport 1:100) préparée dans du chloroforme. L'élution avec des concentrations croissantes de méthanol dans du chloroforme ont donné des fractions contenant seule- ment 3-0-micarosyl-(8S)-8-fluoroérythronolide B-6,9;9,11- acétal (III) et des fractions qui contenaient seulement 3-0- micarosyl-(8S)-8-fluoroérythronolide B (IV). Apres évaporation à sec des fractions contenant le composé III et leur cristallisation par de l'acétone, on a obtenu 1,100 g présentant les caractéristiques suivantes: p.f. 175-7 C L]20 -9,8 (C=1 dans le méthanol) UV (méthanol): aucune absorption correspondant à un groupe cétone IR (KBr) 3540, 3490, 1720, 1460, 1395, 1380, 1365, 1355, 1330, 1320, 1290, 1275, 1265, 1245, 1205, 1185, 1165, 1145, 1120, 1100, 1080, 1060, 1045, 1015, 1005, 990, 960, 940, 925, -1 915, 900, 880, 865, 840, 815 cm. L'analyse par C28H47FO9 a donné les valeurs suivantes: calculé (en pourcentage) C 61152; H 8t67; F 3t47 trouvé (en pourcentage) C 61t46; H 8t51; F 3#48 Après évaporation à sec des fractions contenant le compo- sé IV et cristallisation par acétone/n-hexane, on a obtenu 250 mg présentant les caractéristiques suivantes: p.f. 214-5 C [a]20 -73.2 (C=1 dans le méthanol) UV (méthanol) 287 nm (d 25.3) IR (KBr) 3570, 3550, 3530, 3460 (épaulement), 1745, 1735, 1465, 1380, 1365, 1340, 1300, 1275, 1250, 1180, 1115, 1080, 1055, 1010, 1000 (épaulement), 985, 945, 935, 920, 895, 855, 840, 810. L'analyse par C28H49FO10 a donné les valeurs suivantes: calculé (en pourcentage) C 59155; H 8175; F 3t37 trouvé (en pourcentage) C 59s68; H 8; 60; F 3,48 EXEMPLE 8 Préparation de 3-0-micarosyl-(8S)-8-fluoroérythronolide B (IV) à partir de 3-0-micarosyl-(8S)-8-fluoroérythronolide B- 6,9;9,11-acétal (III). On a maintenu un mélangé formé par 6,560 g (0,012 mole) de 3-0-micarosyl(8S)-8-fluoroérythronolide B-6,9;9,11-acétal (III) et 3000 ml d'une solution aqueuse (pH=3) d'acide acéti- que à température ambiante sous agitation jusqu'à solution complète, puis on a ajouté 220 ml d'acide acétique. La solution a été maintenue sous agitation à la tempéra- ture ambiante jusqu'à complète disparition du produit de départ (III) (le contrôle a été réalisé par chromatographie en phase liquide et à haute pression), rendue neutre avec NaHCO3 et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle, après anhydrification sur le sulfate descdium, a été évaporée à sec et sous vide. Quand le produit brut a été purifié par chromatographie en colonne de gel de silice (rapport 1:50) avec du chlorure de méthylène-méthanol (95:5) en tant qu'éluant, on a obtenu un produit présentant des caractéristiques chimico-physiques égales à celles du produit IV isolé à l'Exemple 7. EXEMPLE 9 Préparation de (8S)-8-fluoroérythronolide A (IV) à partir de (8S)-8-fluoroérythronolide A-6,9;9,11-acétal (III). On a porté un mélange formé par 5,020 g (0,012 mole) de (8S)-8fluoroérythronolide A-6,9;9,11-acétal (III) et 3000 ml d'une solution aqueuse (pH=3) d'acide acétique à 110 C pen- dant 15 minutes sous agitation, puis on a jouté 220 ml d'aci- de acétique. Après une heure à 110 C, tout le matériau de départ était dissous. On a continué de chauffer pendant une demi-heure et la solution a été ensuite refroidie le plus rapidement possible à la température ambiante,rendue neutre avec NaHCO3 et extrai- te avec de l'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle, après anhydrification sur du sulfate de sodium, a été évaporée à sec et sous vide. Le solide brut a été ensuite purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (rapport 1:50) préparée dans du chlorure de méthylène. L'élution avec des concentrations croissantes de méthanol dans du chlorure de méthylène ont donné des fractions conte- nant encore le produit de départ (8S)-8-fluoroérythronolide A-6,9;9,11acétal (III) et des fractions qui contenaient seulement (8S)-8fluoroérythronolide A-(IM;9,11-acétal (III) et des fractions qui contenaient seulement (8S)-8-fluoroéry- thronolide A (IV). Répétant la réaction sur le produit de départ récupéré et la purification chromatographique qui a suivi, il a été possible d'obtenir d'autres fractions contenant (8S)-8- fluoroérythronolide A (IV). Par évaporation à sec de toutes les fractions réunies et par cristallisation successive dans le solide obtenu, on a obtenu 0,725 g de (8S)-8-fluoroérythro- nolide A (IV) présentant les mêmes caractéristiques qui sont rapportées à l'Exemple 3. eXEMPLE 10 Préparation des antibiotiques (8S)-8-fluoroérythromycine C (P-80206) et (8S)-8-fluoroérythromycine A (P-80205). Une culture ensemencée avec Streptomyces erythreus ATCC 31772, un mutant bloqué dans la biosynthèse de l'érythromyci- ne, a été préparée dans un milieu constitué par (en grammes par litre)t saccharose 30,0; mélasse de canne 8,0; huile de graines de soja 9,0; (NH4)2SO4 2,0; et CaCO3 7,2. On a laissé incuber la culture à 33 C pendant 48 heures sur un secoueur rotatif. L'inoculum a été ajouté jusqu'à un niveau de 5% (V/V) dans des matras de Erlenmeyer de 250 ml contenant 30 ml d'un milieu de fermentation ayant la composi- tion suivante en grammes par litre: dextrine de mais 3,0; amidon de mais brut 40,0; farine de graines de soja 30,0; huile de graines de soja 20,0; (NH4)2SO4 2,0; CaCO3 6,0. Les matras de fermentation ont incubé à 33 C sur secoueur 2 50 2 1 5 5 rotatif (220 t.p.m., course de 4 cm) pendant 24 heures. On a ajouté à chaque matras 15 mg de (8S)-8-fluoroérythronolide A (III) sous une forme finement subdivisée stérilisée sous lumière ultraviolette pendant 15 minutes, et l'incubation avec agitation a été poursuivie pendant 96 heures. Traitement des échantillons en chromatoqraphie sur couche mince pour chromatographie en phase liquide à haute pression (HPLC). A la fin de la fermentation, un échantillon du bouillon de fermentation ayant une activité d'environ 900-1000 mcg/ml (titre exprimé comme l'érythromycine A) a été centrifugé et le liquide surnageant a été clarifié par adjonction de volu- mes égaux d'une solution aqueuse à 10% (P/V) d'hydroxyde de sodium. Après centrifugation, le liquide surnageant et limpi- de a été extrait par agitation tourbillonnaire avec un tiers de son volume d'acétate d'éthyle. CONTROLE TLC (Chromatographie en couche mince) Un échantillon de la partie organique a été déposé sur une plaque de gel de silice G et développé dans CH2C12- MetOH-H20-NH4OH concentré (90:9,5:0,5:1) pendant deux heures; les taches ont été localisées avec un réactif pulvérisé de méthanol-anisaldéhyde-acide sulfurique concentré-acide acéti- que (85:0,5:5:10) et les composés actifs ont été relevés par bioautographie sur des plaques inoculées avec Micrococcus luteus (Sarcina lutea) ATCC 9341. Le résultat du contrôle TLC ont montré la disparition de (8S)-8fluoroérythronolide A (IV) ajouté et la disparition des deux composés actifs dont la valeur de Rst par rapport à l'érythromycine A est respectivement de 0,92 et de 1,12 (0,87 et 1,04 par rapport à l'érythromycine B). En outre, ceux-ci présentent des réactions chromatiques différentes après application d'un réactif pulvérisé et réchauffement: couleur marron foncé (à chaud) pour le composé le plus lent (antibiotique P-80205), et couleur violet foncé (après refroi- dissement) pour l'autre composé (antibiotique P-80206). CONTROLEHPLC Un échantillon de la phase organique a été évaporé à sec, repris avec de l'acétonitrile et injecté en colonne (RP8 10 /u 25 cmn; phase mobile tampon phosphate 0,O1 MpH 7/acétonitrile 36:64; flux 2 ml/min; temperature de la co- lonne 40 C). On a constaté deux pics avec un temps de réten- tion par rapport à l'érythromycine A de 0,68 (P-80205) et de 0,87 (P-80206). EXEMPLE 11 Purification des antibiotiques (8S)-8-fluoroérythromycine C (P-80205) et (8S)-8-fluoroérythromycine A (P-80206). Selon le procédé décrit à l'Exemple 10 qui précède, diverses fermentations représentant un volume total de 2100 ml, auxquelles avaient été ajouté 1,00 g de (8S)-8-fluoroérythronolide A ont été filtrées sous vide après adjonction sous agitation de Hyflo Supercell (4% poids/volume). Le solide a été lavé avec de l'eau et les filtrats combinés ont été réglés sur un pH de 5,5 avec de l'acide acétique. La solution aqueuse acide a été extraite trois fois au moyen d'un volume égal d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse a été évaporée sous pression réduite jusqu'à atteindre un volume de 1000 ml; réglée au PH de 8,8 avec NH4OH 2N et extraite avec un volume égal de méthyl-isobutylcétone. Ces derniers extraits organiques ont été réunis et lavés deux fois avec un demi-volume de KH2PO4 0.1 M et ensuite une fois encore à l'eau. Après dessiccation (Na2SO4) et éloignement du solvant sous vide, le résidu a été purifié par chromatographie de réparti- tion en colonne sur gel de silice selon le procédé indiqué par N.L. Oleinick dans J. Biol. Chem. vol. 244, n 3, page 727 (1969). Les fractions 90-174 contenant seulement l'antibiotique P-80206 ont été réunies et évaporées a sec à 40 C. Le résidu solide obtenu par cristallisation par éthanol absolu a donné 230 mg de (8S)-8fluoroérythromycine A (P-80206) présentant les caractéristiques suivantes: p.f. 183-4 C []20 _ 55o (C=l dans le méthanol) UV (méthanol): 283 nm (& 17,9) IR(KBr) 3520, 3480 (épaulement), 1735, 1720, 1460, 1425, 1400, 1370, 1345, 1330, 1305, 1280, 1190, 1170, 1120, 1090, 1075, 1055, 1030, 1015, 1005, 980, 960 (épaulement), 935, 890, 870, 855, 835, 800 (ce spectre est représenté à la figure 1). L'analyse par C37H66FNO13 a donné les valeurs suivantes: calculé (en pourcentage) C 59,10; H 8,85; F 2t52; N 1l86 trouvé (en pourcentage) C 59, 09; H 8,89; F 2,59; N 1t88 Les fractions 280-400 contenant seulement l'antibiotique P-80205 ont été réunies et évaporées à sec à 40 C sous vide. Le résidu solide par cristallisation par éthanol absolu a donné 145 mg de (8S)-8-fluoroérythromycine C (P-80205) présen- tant les caractéristiques suivantes: p.f. 217-8 C 0 _4235o (C=1 dans le méthanol) UV (méthanol): 284 nm (. 23.2) IR (KBr) 3550, 3500, 3440 (épaulement), 3300 (large), 1730, 1455, 1425, 1410, 1380, 1360, 1340, 1330, 1305, 1280, 1270, 1245, 1200 (épaulement), 1170 (large), 1115, 1090, 1075, 1060, 1030, 1010, 1000, 980 (épaulement), 965, 955, 945, 935, 920, 905, 895, 870, 840, 830, 810 (le spectre correspondant étant représenté à la figure 2). L'analyse par C36H64FNO13 a donné les valeurs suivantes: calculé (en pourcentage) C 58,60; H 8,74; F 2,57; N lr90 trouvé (en pourcentage) C 58, 47; H 8;87; F 2,60; N 1182 EXEMPLE 12 Préparation de l'antibiotique 3-0-oléandrosyl-5-0-désosa- minyl-(8S)-8-fluoroérythronolide A (P-80207). Une culture pré-inoculée de Streptomyces antibioticus ATCC 31771, mutant bloqué dans la biosynthèse de l'oléando- mycinea été préparée dans un milieu constitué (en grammes par litre d'eau déionisée) de farine de graines de soja 30t0; de cérélose 15,0; d'autolisat de levure 110; d'huile de graines de soja 30,0; de MgSO4.7H20 110; et de CaCO3 10,0; le pH du milieu ayant été réglé à 7t2 avant la stérilisation. Après 24 heures à 28 C sur secoueur rotatif, cette cultu- re a été utilisée pour inoculer le même milieu selon une concentration de 2% (V/V) et elle a été ensuite soumise à incubation dans les mêmes conditions pendant 16 heures. Cet inoculum a été ajouté à la concentration de 3% (V/V) dans des matras d'Erlenmeyer de 250 ml contenant 30 ml d'un milieu de fermentation ayant la composition suivante (en grammes par litre): cérélose 40,0; farine de graines de soja 20,0; farine de mais 3#0; levure de bière sèche 210; CaCO3 20,0. Les matras utilisés pour la fermentation ont été soumis à incubation à 28 C sur secoueur rotatif (240 t.p.m., course de 4 cm) pendant 32 heures; 15 mg de (8S)-8-fluoroérythronolide A (IV) sous forme finement subdivisée ont été ajoutés à chaque matras et l'incubation avec agitation a été poursuivie pendant 64 heures. A la fin de cette période, le titre de la culture expri- mée en tant qu'érythromycine A est de 100-120 mcg/ml. Le traitement du bouillon de fermentation par analyse TLC a été effectué selon le système et les conditions indiqués à l'Exem- ple 10. PONTROLE TLC Conformément à la technique indiquée à l'Exemple 10, on a relevé un nouveau composé actif (antibiotique P-80207) qui indique la disparition du substrat qui a été ajouté. Son Rf par rapport à l'érythromycine A est de 0t80 et il est de 0,187 par rapport à l'oléandomycine. CONTROLE HPLC Conformément à la technique indiquée à l'Exemple 10, le nouveau composé actif (antibiotique P-80207) présente une durée de rétention par rapport à l'érythromycine A de 0.69 et par rapport à l'oléandomycine de 0.95. EXEMPLE 13 Purification de l'antibiotique 3-0-oléandrosyl-5-0- désosaminYl-(8S)-8-fluoroérythronolide A (P-80207). La culture en bouillon total dérivée de 50 fermentations effectuées dans des matras d'Erlenmeyer, agitées et conduites comme décrit à l'Exemple 11 qui précède, a été traitée avec un volume égal de méthanol. Apres adjonction de l'Hyflo Supercell pendant 30 min. et sous agitation, le mélange a été filtré. Le solide a été lavé à l'eau-méthanol (1:1) et les filtrats combinés ont été évaporés sous pression réduite jusqu'à moitié du volume de départ. Le pH de la solution a été réglé à 8,2 par adjonction de KOH et la solution a été extraite trois fois selon des quanti- tés égales à un tiers combiné du volume de méthylisobutylcé- tone. Les extraits combinés au solvant organique ont été lavés avec Na2HPO4 0l M, puis à l'eau. La solution organique après anhydrification sur Na2SO4 a été évaporée à sec et sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie de répartition sur colonne de gel de silice suivant le procédé indiqué à l'Exemple 11. Les fractions 45-80 contenant seulement l'antibiotique P- 80207 ont été réunies et portées à sec et sous vide à 40 C. Le résidu solide a été cristallisé par de l'éthanol absolu pour obtenir 130 mg de 3-0-oléandrosyl-5-0-désosaminyl-(8S)- 8-fluoroérythronolide A (P-80207) présentant les caractéris- tiques suivantes: p.f. 155-7 C [D 0 -4012 (C=1 dans le méthanol) UV (méthanol): 283 nm ( t 20.3) IR (KBr) 3480 (large), 1730, 1510, 1380, 1340 (large), 1305, 1275, 1195, 1165, 1105, 1095, 1075, 1050, 1030, 1010, 1000, 980, 960 (épaulement), 935, 915, 895, 875, 930 (ce spectre étant représenté à la figure 3). L'analyse par C36H64FNO13 a donné les valeurs suivantes: calculé (en pourcentage) C 58t60; H 8,74; F 2,57; N 1t90 trouvé (en pourcentage) C 58, 52; H 8,75; F 2r63; N 1t95 EXEMPLE 14 Préparation des antibiotiques (8S)-8-fluoroérythromycine D (P-80202) et (8S)-8-fluoroérythromycine B (P-80203). Une culture inséminée de Streptomyces erythreus ATCC 31772, un mutant bloqué dans la biosynthèse de l'érythromy- cine, a été préparée dans un milieu constitué par (en grammes par litre) du saccharose 30,0; de la mélasse de canne 8,0; de l'huile de graines de soja 9,0; du (NH4)2SO4 210; et du CaCO3 7t0. La culture a été incubée à 33 C pendant 48 heures sur secoueur rotatif. L'inoculum a été ajouté jusqu'à un niveau de 5% (V/V) dans des matras d'Erlenmeyer de 250 ml contenant ml d'un milieu de fermentation ayant la composition suivante en grammes par litre: dextrlne de mais 30,0; amidon de mais brut 40,0; farine de graines de soja 30,0; huile de graines de soja 20,0; (NH4)2S04 210; CaCO3 7t0. Les matras de fermentation ont été incubés à 330C sur secoueur rotatif (220 t.p.m.; course de 4 cm) pendant 24 heures. A chaque matras ont été ajoutés 15 mg de (8S)-8-fluoro- érythronolide B (IV) sous forme finement subdivisée, stérili- sée sous lumière ultraviolette pendant 15 minutes et l'incu- bation avec agitation a été poursuivie pendant 96 heures. Traitement des échantillons par chromatographie sur couche mince (TLC) et par chromatographie en phase liquide à haute pression (HPLC): à la fin de la période de fermentation, un échantillon du bouillon de fermentation ayant une activité d'environ 900-1000 mcg/ml (titre exprimé comme érythromycine A) a été centrigugé et le liquide surnageant a été clarifié par adjonction de volumes égaux d'une solution aqueuse à 10% (P/V) de ZnSO4 et d'une solution aqueuse à 4% (P/V) d'hydro- xyde de sodium. Après centrifugation, le liquide surnageant limpide a été extrait par agitation tourbillonnaire avec un tiers de son volume d'acétate d'étyle. CONTROLE TLC Un échantillon de la partie organique a été déposé sur une plaque de gel de silice G et développé dans CH2Cl2- MetOH-H20-NH4OH concentré (90:9,5:0,5:1) pendant 2 heures; les taches ont été localisées par un réactif pulvérisé de métha- nol-anisaldéhyde-acide sulfurique concentré-acide acétique (85:015:5:10) et les composés actifs ont été révélés par bioautographie sur plaque inoculée avec Micrococcus luteus (Sarcina lutea) ATCC 9341. Les résultats du contrôle TLC ont démontré la disparition du (8S)-8fluoroérythronolide B (IV) ajouté et la disparition des deux composés actifs dont la valeur de Rst par rapport à l'érythromycine A est respectivement de 0,9 et de 1,13 (0,85 et lt06 par rapport à l'érythromycine Bo En outre, ils présentent des réactions chromatiques différentes après application d'un réactif pulvérisé et quand ils ont été réchauffés: couleur marron foncé (à chaud) pour le composé le plus lent (antibiotique P-80202) et couleur violet foncé (après refroidissement) pour l'autre composé (antibio- tique P-80203). CONTROLE HPLC Un échantillon de la partie organique a été évaporé à sec, repris avec de l'acétonitrile et injecté en colonne (RP8 /um 25 cm; phase mobile tampon phosphate 0t01 MpH 7/ acétonitrile 36:64; flux 2 ml/min; température colonne 40eC). On a constaté deux pics avec un temps de rétention par rapport à l'érythromycine A de 0,79 (P-80202) et de 1,06 (P-80203). EXEMPLE 15 Purification des antibiotiques (8S)-8-fluoroérythromycine D (P-80202) et (8S)-8-fluoroérythromycine B (P-80203). Selon le procédé décrit à l'Exemple 14 qui précède, diverses fermentations d'un volume total de ml 2100 et aux- quelles avait été ajouté 1,0 g de (8S)-8-fluoroérythronolide B ont été filtrées sous vide après adjonction sous agitation d'Hyflo Supercell (4% poids/volume). Le solide a été lavé avec de l'eau et les filtrats combinés ont été réglés à un pH de 5,5 avec de l'acide acétique. La solution aqueuse acide a été extraite trois fois avec un volume égal d'acétate d'éthy- le. La phase aqueuse a été évaporée sous pression réduite jusqu'à un volume de 1000 ml, réglée à un pH de 8,8 avec NH40H 2N et extraite avec un volume égal de méthylisobutylcé- tone. Ces derniers extraits organiques ont été réunis et lavés deux fois avec un demi-volume de KH2PO4Os1 M et ensuite encore une fois avec de l'eau. Apres dessiccation (Na2SO4) et éloignement du solvant sous vide, le résidu a été purifié au moyen de chromatographie de répartition en colonne sur gel de silice selon le procédé indiqué par N.L. Oleinick dans J. Biol.Chem. Vol. 244, n 3, page 727 (1969). Les fractions 18-32 contenant seulement l'antibiotique P- 80203 ont été réunies et amenées à sec et sous vide à 42 C. Le résidu solid9Eristallisation par éthanol absolu a donné mg de (8S)-8fluoroérythromycine B (P-80203) présentant les caractéristiques suivantes: p.f. 164-6 C [D(2 -63 (C=1 dans le méthanol) UV (méthanol) 285 nm (d: 29,5) IR (KBr) 3480 (large), 1735, 1465, 1435, 1385, 1375, 1330, 1305, 1280, 1170, 1115, 1090, 1075, 1055, 1035, 1020, 1000, 975, 940, 890, 835, 805 cm-1 (Figure 4). L'analyse par C37H66FNO12 a donné les valeurs suivantes: calculé (en pourcentage) C 60,39; H 9t04; F 2,58; N 1,90 trouvé (en pourcentage) C 60t31; H 9t09; F 2t60; N 1,88 Les fractions 55-105 contenant seulement l'antibiotique P-80202 ont été réunies et portées à sec et sous vide à 40 C. Le résidu solide par cristallisation par éthanol absolu a donné 150 mg de (8S)-8-fluoroérythromycine D (P-80202) pré- sentant les caractéristiques suivantes: p.f. 213-15 C L[120 -60o (C=1 dans le méthanol) UV (méthanol) 285 nm ( _ 30.8) IR (KBr) 3600, 3520, 3300 (large), 1730, 1460, 1420, 1385, 1370, 1355, 1345, 1330, 1310, 1275, 1190, 1160, 1120, 1100, 1060, 1040, 1030, 1010, 1000, 995, 975, 960, 935, 920, 910, 890, 875, 840, 825, 810 cm-1 (Figure 5). L'analyse par C36H64FNO12 a donné les valeurs suivantes: calculé (en pourcentage) C 59,85; H 8,94; F 2,63; N 1,94 trouvé (en pourcentage) C 59187; H 8,85; F 2t63; N 1188 EXEMPLE 16 Préparation de l'antibiotique 3-0-oléandrosy1-5-0-désosa- minyl-(8S)-8-fluoroérythronolide B (P-B80204) Une culture pré-inoculée de Streptomyces antibioticus ATCC 31771, mutant bloqué dans la biosynthèse de l'oléando- mycine, a été préparée dans un milieu constitué (en grammes par litre d'eau déionisée) par de la farine de graines de soja 30,0; de la cérélose 15t0; de l'autolisat de levure 1,0; de l'huile de graines de soja 30,0; du MgSO4,7H2O 1,0; du * CaCO3 1010; le pH du milieu étant réglé à 7,2 avant la stéri- lisation. Après 24 heures à 28 C sur secoueur rotatif, cette cultu- re a été utilisée pour inoculer le même milieu selon une concentration de 2% (V/V) et elle a été ensuite incubée dans les mêmes conditions pendant 16 heures. Cet inoculum a été ajouté à la concentration de 3% (V/V) dans des matras d'Erlenmeyer de 250 ml contenant 30 ml d'un milieu de fermentation présentant la composition suivante (en grammes par litre): cérélose 40,0; farine de graines de soja 20t0; farine de mals 3t0; levure de bière sèche 2,0; et CaCO3 20,0. Les matras destinés à la fermentation ont été incubés à 28 C sur secoueur rotatif (240 t.p.m., course de 4 cm) pen- dant 32 heures; 15 mg de (8S)-8-fluoroérythronolide B (III) sous forme finement subdivisée ont été ajoutés à chaque matras et l'incubation avec agitation a été poursuivie pen- dant 64 heures. A la fin de cette période, le titre de la culture exprimé comme érythromycine A est de 100-120 mcg/ml. Le traitement du bouillon de fermentation par le procédé d'analyse TLC a été réalisé selon le système et les conditions indiqués à l'Exem- ple 14. CONTROLE TLC Selon la technique indiquée à l'Exemple 14, on a relevé un nouveau composé actif (antibiotique P-80204) qui suit la disparition du substrat ajouté. Son Rst par rapport à l'éry- thromycine B est de 0,82, et il est de 0,90 par rapport à 1 'oléandomycine. CONTROLE HPLC Selon la technique indiquée à l'Exemple 14, le nouveau composé actif (antibiotique P-80204) présente un temps de rétention par rapport à l'érythromycine B de 0,62 et par rapport à l'oléandomycine de 1.06. EXEMPLE 17 Purification de l'antibiotique 3-0-oléandrosyl-5-0- désosaminyl-(8S)-8-fluoroérythronolide B (P-80204). La culture en bouillon total dérivée de 50 fermentations effectuées dans des matras d'Erlenmeyer, agitées et conduites comme indiqué à l'Exemple 16 qui précède, a été traitée avec un volume égal de méthanol. Après l'adjonction de l'Hyflo Supercell pendant 30 minutes sous agitation, le mélange a été filtré. Le solide a été lavé à l'eau-méthanol (1:1) et les filtrats combinés ont été évaporés sous pression réduite jusqu'à la moitié du volume de départ. Le pH de la solution a été réglé à 8,2 par adjonction de KOH et la solution a été extraite trois fois avec des quanti- tés égales à un tiers du volume de méthylisobutylcétone. Les extraits avec solvant organique combiné ont été lavés avec Na2HPO4 O01 M, puis à l'eau. La solution organique après anhydrification sur Na2SO4 a été évaporée et séchée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie de réparti- tion en colonne de gel de silice selon le procédé indiqué à l'Exemple 15. Les fractions 17-42 contenant seulement l'antibiotique P- 80204 ont été réunies et portées à sec sous vide à 40 C. Le résidu solide a été ensuite purifié sur une colonne (2 x 98 cm) de Sephadex LH-20 préparée dans de l'hexane-chloroforme 1:1 et éluéesavec le même solvant. Les fractions contenant seulement le nouvel antibiotique P-80204 ont été réunies et concentrées à sec sous vide à 40 C pour donner, après cristallisation par acétone-hexane 170 mg de 3-0-oléandrosYl-5-0désosaminyl-(8S)-8-fluoroérythronolide B (P-80204) présentant les caractéristiques suivantes: p.f. 195-6 C LK01 -48 (C=1 dans le méthanol) UV (méthanol) 285 nm (d_ 29) IR (KBr) 3600, 3440 (large), 3250 (large), 1730, 1455, 1400, 1380, 1365, 1350, 1325, 1305, 1270, 1255, 1180, 1160, 1145, 1100, 1060, 1040, 1010, 995, 975, 960, 935, 915, 890, 875, 855, 845, 830, 820 cm-1 (Figure 6). L'analyse par C36H34 FNO12 a donné les valeurs suivantes: calculé (en pourcentage) C 59t80; H 8,94; F 2163; N 1,94 3u trouve (en pourcentage) C 59,94; H 9)06; F 2,69; N 1,83 EXEMPLE 18 Préparation des antibiotiques (8S)-8-fluoroérythromycine B (P-80202) et (8S)-8-fluoroérythromycine B (P-80203). Une culture inséminée de Streptomyces erythreus ATCC 31772, un mutant bloqué dans la biosynthèse de l'érythromy- cine, a été préparée dans un milieu constitué par (en grammes par litre): saccharose 30,0; mélasse de canne 8,0; huile de graines de soja 9J0; (NH4)2SO4 2 0; CaCO3 7 0. La culture a été incubée à 33 C pendant 48 heures sur secoueur rotatif. L'inoculum a été ajouté selon un niveau de 5% (V/V) dans des matras d'Erlenmeyer de 250 ml contenant 30 ml d'un milieu de fermentation ayant la composition suivante en grammes par litre: dextrine de mais 30t0; amidon de mals brut 40t0; farine de graines de soja 30,0; huile de graines de soja ,0; (NH4)2SO4 2,0; CaCO3 6,0. Les matras de fermentation ont été incubés à 33 C sur secoueur rotatif (220 t.p.m., course de 4 cm) pendant 24 heures. A chaque matras ont été ajoutés 20 mg de 3-0-micarosyl- (8S)-8-fluoroérythronolide B (IV) sous forme finement subdi- visée et stérilisée sous lumière ultraviolette pendant 15 minutes, et l'incubation avec agitation a été poursuivie pendant 96 heures. Traitement des échantillons par chromatographie sur couche mince (TLC) et par chromatographie en phase liquide à haute pression (HPLC): à la fin de la période de fermentation, un échantillon du bouillon de fermentation ayant une activité d'environ 900-1000 mcg/ml (titre exprimé comme érythromycine A) a été centrifugé et le liquide surnageant a été clarifié par adjonction de volumes égaux d'une solution aqueuse à 10% (P/V) de ZnSO4 et d'une solution aqueuse à 4% (P/V) d'hydroxy- de de sodium. Après centrifugation, le liquide surnageant limpide a été extrait par agitation tourbillonnaire avec un tiers de son volume d'acétate d'éthyle. CONTROLE TLC Un échantillon de la partie organique a été déposé sur une plaque de gel de silice G et développé en CH2CL2-MetOH-H2O-NH4OH concentré (90:9,5:0, 5:1) pendant 2 heures; les taches ont été localisées avec des réactifspulvérisés de méthanol-anisaldéhyde-acide sulfurique concentréacide acétique (85:0,5:5:10) et les composés actifs ont été révélés par bioautographie sur plaques inoculées avec Micro- coccus luteus (Sarcina lutea) ATCC 9341. Les résultats du contrôle TLC ont montré la disparition du 3-0-micarosyl(8S)-8-fluoroérythronolide B (IV) ajouté et la disparition des deux composés actifs dont les valeurs du Rst par rapport à l'érythromycine A étaient respectivement de 0,9 et de 1,13 (0,85 et,lt06 par rapport à l'érythromycine B). En outre, ils présentaient des réactions chromatiques différentes après application d'un réactif pulvérisé après avoir été réchauffés: couleur marron foncé (à chaud) pour le compo- sé le plus lent (antibiotique P-80202) et couleur violet foncé (après refroidissement) pour l'autre composé (antibio- tique P-80203). CONTROLE HPLC Un échantillon de la partie organique a été évaporé à sec, repris avec de l'acétonytrile et injecté en colonne (RP8 /um 25cm; phase mobile tampon phosphate 0,01 MpH 7/acéto- nytrile 36:64; flux de 2 ml/min; température colonne 40 C). On a pu mettre en évidence deux pics avec un temps de réten- tion par rapport à l'érythromycine A de 0,79 (P-80202) et de 1,06 (P-80203). EXEMPLE 19 Purification des antibiotiques (8S)-8-fluoroérythromycine D (P-80202) et (8S)-8-fluoroérythromycine B (P-80203). Selon le procédé décrit à l'Exemple 18 qui précède, diverses fermentations représentant un volume total de 2100 ml auxquels avaient été ajoutés 40 g de 3-0-micarosyl-(8S)-8- fluoroérythronolide B ont été filtrés sous vide après adjonc- tion sous agitation d'Hyflo Supercell (4% en poids par volume). Le solide a été lavé avec de l'eau et les filtrats combi- nés ont été amenés à un pH de 5,5 avec de l'acide acétique. La solution aqueuse acide a été extraite trois fois avec des volumes égaux d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse a été évaporée sous pression réduite jusqu'à un volume de 1000 ml, réglée à un pH de 8,8 avec NH4OH 2N et extraite avec un volume égal de méthylisobutylcétone. Ces derniers extraits organiques ont été réunis et lavés deux fois avec un demi-volume de KH2PO4O,1 M et ensuite encore une fois avec de l'eau. Après dessiccation (Na2SO4) et éloignement du solvant sous vide, le résidu a été purifié par chromatographie de répartition en colonne sur gel de silice selon le procédé indiqué par N.L. Oleinick dans J. Biol. Chem. Vol. 244, n 3, page 727 (1969). Les fractions 23-38 contenant seulement l'antibiotique (P-80203) ont été réunies et portées à sec et sous vide à 40 C. Le résidu solide par cristallisation par éthanol absolu a donné 165 mg de (8S)-8-fluoroérythromiycine B (P-80203) présen- tant les caractéristiques suivantes: p.f. 164-6 C [LJ 2 -63 (C=1 dans le méthanol) UV (méthanol) 285 mn ( è- 29,5) IR (KBr) 3480 (large) 1735, 1465, 1435, 1385, 1375, 1330, 1305, 1280, 1170, 1115, 1090, 1075, 1055, 1035, 1020, 1000, 975, 940, 890, 835, 805 cm-1. L'analyse par C37H66FNO12 a donné les valeurs suivantes: calculé (en pourcentage) C 60t39; H 9w04; F 2,58; N 1,90 trouvé (en pourcentage) C 60w31; H 9109; F 2,60; N 1,88 Les fractions 65-120 contenant seulement l'antibiotique P-80202 ont été réunies et portées à sec et sous vide à 40 C. Le résidu solide par cristallisation par éthanol absolu a donné 125 mg de (8S)-8-fluoroérythromycine D (P-80202) ayant les caractéristiques suivantes: p.f. 213-15 C [2]20 _60 (C=1 dans le méthanol) Id1D UV (méthanol) 285 nm ( 30,8) IR (KBr) 3600, 3520, 3300 (large), 1730, 1460, 1420, 1385, 1370, 1355, 1345, 1330, 1310, 1275, 1190, 1160, 1120, 1100, 1060, 1040, 1030, 1010, 1000, 995, 975, 960, 935, 920, 910, -1 890, 875, 845, 825, 810 cm1. L'analyse par C36H64FNO12 a donné les valeurs suivantes: calculé (en pourcentage) C 59t85; H 8t94; F 2t63; N 1l94 trouvé (en pourcentage) C 59187; H 8185; F 2163; N 1188 EXEMPLE 20 Préparation de (8S)-8-fluoroérythromycine A acétate. A une solution de 7,520 g (0,010 mole) de (8S)-8-fluoroé- rythromycine dans 30 ml d'acétone anhydre contenant 3,760 g de sodium bicarbonate ont été ajoutés 1,23 ml (0,013 mole) d'anhydride acétique. Le mélange a été maintenu sous agitation à 25 C pendant 2 heures et ensuite versé dans de l'eau conte- nant de la glace. Apres 2 heures, on l'a extraite trois fois avec du chloroforme, lavée rapidement avec une solution saturée de sodium bicarbonate et ensuite avec de l'eau. La solution chloroformique a été séchée sur Na2 SO2 anhydre et évaporée sous vide à sec pour donner 7, 545 g de résidu solide. Par cristallisation du solide par éther éthylique-hexane n, on a obtenu 6,325 g de (8S)-8-fluoroérythromycine A acéta- te présentant les caractéristiques suivantes: p.f 130-5 C LUJD -52o (C=1 dans l'acétone) IR (KBr) 3480, 1740, 1455, 1370, 1340, 1280, 1235,- 1160, 1110, 1085, 1050, 1030, 1010, 995, 975, 955, 930, 890, 870, -1 830, 800 cm1. L'analyse par C39H68FNO14 a donné les valeurs suivantes: calculé (en pourcentage) C 59t00; H 8,63; F 2w39; N 1t76 trouvé (en pourcentage) C 59t32; H 8,75; F 2t32; N 1,79 EXEMPLE 21 Préparation de (8S)-8-fluoroérythromycine A propionate En utilisant le procédé général de l'Exemple 20, la ( 8-fluoroérythromycine A a été transformée en (8S)-8-fluoroé- rythromycine propionate par esterification à l'anhydride propionicue Le produit final présentait les caractéristi- ques suivantes: p.f. 115-20 C (éther éthylique-hexane n) IlD -56,5 (C=1 dans l'acétone) D aD IR (KBr) 3480, 1735, 1455, 1375, 1340, 1180 (épaulement), -1 1160, 1080, 1050, 1030, 995, 975, 955, 930, 890, 800 cm L'analyse par C40H70FNO14 a donné les valeurs suivantes: calculé (en pourcentage) C 59,46; H 8,73; F 2t35; N l173 trouvé (en pourcentage) C 59, 75; H 8165; F 2;42; N 1769 EXEMPLE 22 Préparation de (8S)-8-fluoroérythromycine A butyrate. En utilisant le procédé général de l'Exemple 20, la (8S)- 8-fluoroérythromycine A a été transformée en (8S)-8-fluoroé- rythromycine A butyrate par estérification à l'anhydride butyrique. Le produit final présentait les caractéristiques suivantes: p.f. 120-5 C (éther éthylique-hexane n) [LA20 -49 (C=l dans l'acétone) ltD IR (KBr) 3490, 1740, 1455, 1370, 1340, 1180 (épaulement), 1160, 1085, 1050, 1030, 1010, 995, 975, 955, 930, 890, 865, 830 cm-1. L'analyse par C41H72FNO14 a donné les valeurs suivantes: calculé (en pourcentage) C 59f91; H 8,83; F 2,31; N 1,70 trouvé (en pourcentage) C 60,13; H 8171; F 2t27; N 1175 EXEMPLE 23 Préparation de (8S)-8-fluoroérythromycine A éthylsucci- nate. En utilisant le procédé général de l'Exemple 20, la (8S)- 8-fluoroérythromycine A a été transformée en (8S)-8-fluoroé- rythromycine A éthylsuccinate par estérification avec de l'éthyle succinile chlorure. Le produit final présentait les caractéristiques suivantes: p.f. 80-85 C (éther éthylique-hexane n) ]20 -52,7 (C=1 dans l'acétone) ["D IR (KBr) 3480, 1735, 1450, 1370, 1345, 1190 (épaulement), 1160, 1050, 1030, 1010, 995, 975, 955, 890, 800 cm-1. L'anlyse par C43H74FNO16 a donné les valeurs suivantes: calculé (en pourcentage) C 58,69; H 8,48; F 2e16; N 1,59 trouvé (en pourcentage) C 58t81; H 8,57; F 2,07; N 1,65 EXEMPLE 24 Préparation de (8S)-8-fluoroérythromycine A succinate. Une solution contenant 7,520 g (0,010 mole) de (8S)-8- fluoroérythromycine A et 1 g (0,010 mole) d'anhydride succi- nique dans 37,5 ml d'acétone anhydre a été rechauffée à 80 C pendant 15 minutes, refroidie et maintenue à la température ambiante pendant 2 heures.On a ensuite procédé selon l'Exem- ple 20 jusqu'à ce qu'on obtienne un résidu solide de 7,565 g. Par cristallisation du solide par éther éthylique, on a obtenu 6,450 g de (8S)-8-fluoroérythromycine A succinate présentant les caractéristiques suivantes: p0 150-55o C LJ D -52P7 (C=1 dans l'acétone) IR (KBr) 3450, 1730, 1575, 1455, 1370, 1340, 1190 (épaule- 1 ment), 1160, 1050, 990, 975, 950, 930, 885, 860, 825, 800 cm L'analyse par C41H70FNO16 a donné les valeurs suivantes: calculé (en pourcentage) C 61,25; H 8177; F 2#36; N 1l74 trouvé (en pourcentage) C 61r52; H 8165; F 2,32; N lt78 EXEMPLE 25 Préparation de (8S)-8-fluoroérythromycine A lactobionate. Une solution de 3,4 g (0,010 mole) de S -lactone de l'acide lactobionique dans 20 ml d'eau distillée a été ajou- tée à une solution de 7,520 g (0,010 mole) de (8S)-8-fluoroé- rythromycine A dans 40 ml d'acétone. La solution résultante a été évaporée sous vide à 40 C jusqu'à ce qu'on obtienne un résidu gommeux. Le résidu a été ensuite dissous dans 50 ml d'eau distillée et la solution résultante a été lyophilisée. On a ainsi obtenu 10,6 g de (8S)-8-fluoroérythromycine A lactobionate présentant les caractéristiques suivantes: p.f. 145-55 C IR (KBr) 3400 (large), 1725, 1605, 1455, 1400 (épaulement), 1370, 1340 (épaulement), 1160, 1070, 1040, 1000, 950, 885 cm. L'analyse par C49H88 FNO25 a donné les valeurs suivantes: calculé (en pourcentage) C 53,01; H 7,99; F 1t71; N 1t26 trouvé (en pourcentage) C 52r72; H 7167; F lt65; N 1,21 EXEMPLE 26 Preparation de (8S)-8-fluoroérythroinycine A stearate. Une solution de 2,85 g (0,010 mole) d'acide stéarique dans 20 ml d'acétone-eau distillée (1/1) a été ajoutée à une solution de 7,520 g (0,010 mole) de (8S)-8-fluoroérythromy- cine A dans 40 il d'acétone. La solution résultante a été ensuite évaporée sous vide à 40 C jusqu'à ce qu'on obtienne un résidu solide qui, par cristallisation par acétone-hexane na donné 10,2 g de (8S)-8fluoroérythromycine A stearate caractérisée par: p.f. 100-105 C (acétonehexane n) IR (KBr) 3470, 1730, 1455, 1375, 1340, 1160, 1105, 1050, 1030, 1010, 990, 975, 950, 930, 890, 830, 800 cm. L'analyse par C55H102FNO15 a donné les valeurs suivantes: calculé (en pourcentage) C 63t74; H 9,92; F 1z183; N 1,35 trouvé (en pourcentage) C 63,37; H 9 81; F 1 69; N 1,27 EXEMPLE 27 Préparation de (83)-8-fluoroérythromycine A propionate laurylsulfate. Une solution de 2,895 g (0,010 mole) de laurylsulfate sel sodique dans 50 ml d'eau distillée a été ajoutée à une solu- tion de 8,080 g (0,010 mole) de (8S)-8-fluoroérythromycine A propionate (préparée à l'Exemple 21) dans 75 ml d'acétone. On a ensuite ajouté, sous agitation électro-magnétique, à la solution ainsi obtenue 20 ml d'une solution aqueuse à 5% d'acide acétique. Le sel qui s'est formé a été filtré, lavé plusieurs fois à l'eau et ensuite séché à 50 C sous vide. On a obtenu ainsi 10,25 g de (8S)-8-fluoroérythromycine A pro- pionate laurylsulfate. L'analyse par C52H96FNO 18S a donné les valeurs suivantes: calculé (en pourcentage) C 58,13; H 9,01; F lt77; N 1,30 trouvé (en pourcentage) C 57t89; H 8t92; F 1172; N 1;26 EXEMPLE 28 Préparation de (8S)-8-fluoroérythromycine A carbonate. Une solution réchauffée en partie de 7,045 g (0,080 mole) d'éthylène carbonate dans 20 ml de benzène anhydre a été ajoutée goutte à goutte (pendant environ une heure) à un mélange de 7,520 g (0,010 mole) de (8S)8-fluoroérythromycine A, 3,760 g de carbonate de potassium et 20 ml de benzène, agitée vigoureusement et réchauffée au reflux. A la fin de l'adjonction, le mélange de la réaction a été réchauffé au reflux pendant encore 15 minutes, et refroidi à la température ambiante. On a ensuite ajouté sous agitation 40 ml d'eau. La phase benzénique a été séparée, lavée trois fois à l'eau, séchée sur Na2SO4 anhydre et ensuite évaporée jusqu'à l'état sec sous vide à 50 C. Le résidu a été dissous dans de l'éther éthylique et amené à sec sous vide. Cette dernière opération a été répétée plusieurs fois et le résidu en résultant a été ensuite purifié par chromatographie de répartition en colonne de gel de silice. On a réuni les fractions contenant seule- ment (8S)-8-fluoroérythromycine A carbonate (contrôle effec- tué par chromatographie en phase liquide à haute pression). Les fractions 16-22 réunies, évaporées sous vide à sec et cristallisées par éther éthylique, ont donné 0,980 g de (8S)-8-fluoroérythromycine A carbonate ayant les caractéris- tiques suivantes: -fr2 234-5 C D - _44,2o (C=1 dans le méthanol) IR (KBr) 3500, 3450, 1795, 1745, 1455, 1380, 1365, 1J45, 1325, 1295, 1280, 1235, 1160, 1090, 1070, 1040, 1015, 1000, 990, 940, 930, 900, 875, 865, 830, 815, 800 cm1. L'analyse par C38Hl64FNO14 a donné les valeurs suivantes: calculé (en pourcentage) C 58t67; H 8129; F 2144; N 1t80 trouvé (en pourcentage) C 58141; H 7,80; F 2,40; N 1,71 On a préparé selon la même procédure les sels, les esters et les esters-sels correspondants des autres antibiotiques macrolides de l'invention. Les nouveaux antibiotiques de l'invention, ainsi que les dérivés correspondants et cités ci-dessus, sont utilisés pour la préparation de compositions pharmaceutiques, surtout pour administration par voie orale, les produits étant obtenus au moyen de techniques pharmaceutiques classiques et en utili- sant les excipients, véhicules, substances inertes, etc. habituels. On peut ainsi réaliser des comprimés, des dragées, des capsules, des suspensions et des solutions contenant de 10 à 1000 mg de principe actif par dose, alors que les dosages journaliers sont ceux qui sont naturellement adoptés pour l'analogue antibiotique aussi bien que pour l'érythronycine. Les exemples qui suivent illustrent la préparation des compositions et des formulations contenant (8S)-8-fluoroéry- thromycine A, étant entendu que l'on procède de façon analo- gue pour les autres antibiotiques macrolides de la présente invention et que ces exemples ne doivent pas être considérés 3O comme limitatifs de l'invention. EXEMPLE 29 Capsules: doses pour 1000 unités (8S)-8-fluoroérythromycine A g 100 magnésium stearate g 3 Préparation On mélange de façon homogène les substances indiquées dans la formule et on procède au remplissage des capsules en gélatine dure selon la technique habituelle. Le contenu de chaque capsule est de 103 mg. Chaque capsule contient i00 mg de principe actif. EXEMPLE 30 Capsules: doses pour 1000 unités (8S)-8-fluoroérythromycine A g 250 magnésium stéarate g 7,5 Préparation Même technique que celle décrite à l'Exemple précédent. Chaque capsule qui contient 257 mg de mélange de poudres correspond à 250 mg de principe actif. EXEMPLE 31 Capsules: doses pour 1000 unités (8S)-8-fluoroérythromycine A g 500 magnésium stéarate g 15 Préparation Même technique que celle décrite à l'Exemple précédent. Chaque capsule contenant 515 mg de mélange de poudres correspond à 500 mg de principe actif. EXEMPLE 32 Comprimés: doses pour 1000 unités (8S)-8-fluoro-érythromycine A g 100 amidon de mais g 50 lactose g 50 talc g 8 magnésium stérate g 2 hydroxypropylméthylcellulose g 6 éthylcellulose g 4 Préparation On mélange de façon homogène la (8S)-8-fluoroérythromyci- ne A, les parties d'amidon et de lactose et on procède à la granulation au moyen de la technique de granulation par voie humide, en utilisant comme liant la quantité restante d'ami- don sous forme d'empois. Le granulat séché est mélangé avec des lubrifiants et on procède à la compression. On obtient des comprimés pesant 190 mg. Chaque comprimé contient 100 mg de principe actif. Les comprimés peuvent être mis en cuvette et recouverts d'un film au moyen d'une solution d'hydroxypropylméthylcellu- lose et d'éthylcellulose. Le poids des comprimés terminés est de 200 mg. EXEMPLE 33 Comprimés: doses pour 1000 unités (8S)-8-fluoro-érythromycine A g 250 amidon de mais g 70 lactose g 40 talc g 16 magnésium stéarate g 4 hydroxypropylméthylcellulose g 12 éthylcellulose g 8 Préparation Même technique que celle décrite à l'Exemple précédent. Chaque comprimé pesant 400 mg contient 250 mg de principe actif. EXEMPLE 34 Comprimés: doses pour 1000 unités (8S)-8-fluoro-érythromycine A g 500 amidon de mais g 140 lactose g 85 talc g 37 magnésium stérate g 8 hydroxypropylméthylcellulose g 18 éthylcellulose g 12 Préparation Même technique que celle décrite à l'Exemple précédent. Chaque comprimé pesant 800 mg contient 500 mg de principe actif. EXEMPLE 35 Suspensions extemporanées: doses pour 60 ml de suspension (8S)-8fluoroérythromycine A g 0,6 sodium carboxyméthylcellulose g 0,010 méthyl p-hydroxybenzoate g 0,048 propyle p-hydroxybenzoate g 0,012 aromatisants g 0,600 saccharose voile q.s. pour g 30 Préparation Les ingrédients sont mélanges de façon intime et disposés dans un flacon taré à 60 ml. Avant d'utiliser le flacon, on le remplit d'eau pour obtenir 60 ml de suspension, et on l'agite convenablement avant l'utilisation. La suspension reconstituée contient 10 mg/ml de principe actif. EXEMPLE 36 Suspensions extemporanées: doses pour 60 mi de suspension (8S)-8fluoroérythromycine A g 3 carboxyméthylcellulose g 0,010 méthyl phydroxybenzoate g 0,048 propyle p-hydroxybenzoate g 0,012 aromatisants g 0,600 saccharose voile q.s. pour g 30 Préparation Même technique que celle décrite à l'Exemple précédent. La suspension reconstituée contient 50 mg/ml de principe actif. EXEMPLE 37 Gouttes: doses pour 10 ml (8S)-8-fluoro érythromycine A g 0,5 méthyle phydroxybenzoate g 0,009 propyle p-hydroxybenzoate g 0,001 hydroxyéthylcellulose g 0,050 glycérine g 0,400 dulcifiants et aromatisants g 0,100 eau épurée q.s. pour ml 10 Préparation On dispose dans un conteneur approprié muni d'un agita- teur mécanique 90% de l'eau nécessaire à la préparation que * l'on chauffe à 80 C. On y dissout les paraseptiques et ensui- te l'hydroxyéthylcellulose. On ajoute sous agitation les autres composants et on procède au remplissage des flacons jusqu'à la capacité de 10 ml. La suspension ainsi obtenue contient 50 mg/ml de principe actif. EXEMPLE 38 Gouttes: doses pour 10 ml (8S)-8-fluoro érythromycine A g 2,500 méthyle phlydroxybenzoate g 0,009 propyle p-hydroxybenzoate g 0,001 hydroxyéthylcellulose g 0,050 glycérine g 0,400 dulcifiants et aromatisants g 0,100 eau purée q.s. pour ml 10 Préparation On utilise la même technique que décrite à l'Exemple précédent: chaque ml de suspension contient 250 mg de principe actif. EXEMPLE 39 Capsules: doses pour 1000 unités (8S)-8-fluoroérythromycine A propionate laurylsulfate (égal à g de (8S)-8-fluoroérythromycine A) g 142,9 magnésium stearate g 4,1 Préparation On utilise la même technique que celle qui a été décrite à l'Exemple 29. Le contenu par capsule est de 147 mg. Chaque capsule contient (8S)-8-fluoroérythromycine A propianate laurylsulfate correspondant à 100 mg de (8S)-8- fluoroérytiromycine A. EXEMPLE 40 Capsules: doses pour 1000 unités (8S)-8-fluoroérythromycine A propionate laurylsulfate (égal à 250 g de (8S)-8-fluoroGrythromycine A) g 357,2 magnésium stearate g 10,8 Preparation On utilise la même technique que décrite à l'Exemple précédent. Chaque capsule, qui contient 368 mg de poudres mélangées, contient 357,2 mg de (8S)-8-fluoroérythromycine A propionate laurylsulfate correspondant à 250 mg de(8S)-8- fluoroérythromycine A. EXEMPLE 41 Comprimés: doses pour 1000 unités (8S)-8-fluoro-érythromycine A stearate (égal à 100 g de (8S)-8-fluoroérythromycine A) g 137,83 amidon de mais g 55,00 lactose g 32,50 talc g 10,00 magnésium stérate g 2,17 hydroxypropylméthylcellulose g 7,50 éthylcellulose g 5,00 Préparation On utilise la même technique que décrite à l'Exemple 32 qui précède. On obtient des comprimés pesant 240 mg. Chaque comprimé contient 137,83 mg de (8S)-8-fluoroérythromycine A stéarate, correspondant à 100 mg de (8S)-8-fluoroérythromycine A. Les comprimés sont mis en cuvette et recouverts d'un film au moyen d'une solution d'hydroxypropylméthylcellulose et d'éthylcellulose. Le poids des comprimés terminés est de 250 mg. EXEMPLE 42 Comprimés: doses pour 1000 unités (8S)-8-fluoroérythromycine A stearate (égal à 500 mg de (8S)-8-fluoroérythromycine A) g 689,17 amidon de mais g 150,00 lactose g 80,00 talc g 40,83 magnésium stérate g 10,00 hydroxypropylméthylcellulose g 18,00 éthylcellulose g 12,00 Préparation On utilise la même technique qui a été décrite à l'Exem- ple 32 qui précède. Chaque comprimé pesant 1 g contient 689,17 mg de (8S)-8-fluoroérythromycine A stearate, corres- pondant à 500 mg de (8S)-8-fluoroérythromycine A. EXEMPLE 43 - Suspensions extemporanées: doses pour 60 ml de suspension (8S)-8fluorodrythromycine A éthylsuccinate (correspondant à 0,6 g de (8S)-8fluoroérythromycine A) g 0,702 sodium carboxyméthylcellulose y 0,010 méthyl p-hydroxybenzoate g 0,048 propyle p-hydroxybenzoate g 0,012 aromatisants g 0,600 saccharose voile q.s. pour g 30 Préparation On utilise la même technique que celle décrite à l'Exem- ple 35 qui précède. La suspension reconstituée contient (8S)-8-fluoroérythro- mycine A éthylsuccinate correspondant à 10 mg/ml de (8S)-8- fluoroérythromycine A. EXEMPLE 44 Ampoules pour usage intra-veineux - Dose pour 100o unités On dissout 738 g de (8S)-8-fluoroérythromycine A lacto- bionate correspondant à 500 g de (8S)-8-fluoroérythromycine A dans de l'eau et après filtration stérile, on la soumet à lyophilisation. Le produit obtenu est subdivisé sous ambiance stérile en petits flacons de verre à raison de 738 mg/flacon (correspondant à 500 mg de (8S)-8-fluoroérythromycine A). Les antibiotiques macrolides de la présente invention ont été l'objet de recherches pharmacologiques en vue de détermi- ner: - la puissance bactériostatique exprimée en tant que concentration inhibitrice minimale (MIC) sur des souches bactériennes aérobies et anaérobies Gram positives et Gram négatives, les résultats étant reports aux Tableaux 2 et 3. - les concentrations sériques relatives à la (8S)-8- fluoroérythromycine A et de l'érythromycine A (Tableau 4). - le pouvoir bactéricide, exprimé en tant que concentra- tion bactéricide minimale (MBC) sur certaines souches aéro- bies Gram positives (Tableau 5). 2502 1 5S T A B L E A U 2 PRODUIT Erythro-Erythro- mycine mycine MICROORGANISME A B I. AEROBIES a) Gram positives Staphylococcusaureus ATCC 6538P Staphylococcus " ATCC 14154 Streptococcus faecalis Streptococcus faecalis subs. zymogenes ATCC 12958 Streptococcus pneumoniae ATCC 63 II II Streptococcus pyogenes ATCC 8668 I, II Corynebacterium diphteriae Micrococcus luteus ATCC 9341 " '' ATCC 14957 Bacillus subtilis LRP39 LRP14'' LRP78' LRP 7 LRP61 03 LRP35 LRP52 LRP53 LRP34 LRP197 LRP24 LRP 6 LRP193' LRP25 b) Gram néUatives Haemophilus influenzae ATCC 19418 Neisseria Gonorrhoeae ATCC 19424 Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus vulgaris ATCC 6380 Pseudomonas aeruginosa Salmonella typhi Shigella sonnei Acholeplasma laidlawii ATCC 23206 Mycoplasma hominis I ATCC 14097 LRP213 LRP214 LRP50 LRP54 LRP13 LRP 9 LRP 8 LRP 5 LRP204 LRP211 II. ANAEROBIES Clostridium perfrigens ATCC 3624 Bacteroides fragilis ATCC 23745 Fusobacteriumnécrophorum ATCC27852 LRP206 LRP205 LRP210 Légende Erytromicine résistante Penicilline résistante 0,049 0,049 >25 0, 097 0,097 0,012 0,012 0,012 0,012 0,012 0,006 0,006 >25 0,049 3,12 0,049 6,25 12,5 >25 >25 12,5 12,5 0,097 >25 1,56 0,195 3,12 0 097 0,195 >25 0, 195 0,195 0,024 0,024 0,024 0,024 0,024 0,012 0,006 >25 0,049 6,25 0,097 > 25 >25 >25 0,097 >25 1,56 0,195 6,25 Pouvoir bactériostatique en terrain solide d'érythromycine A, érythromycine B, oléandomycine, P80202, P80203, P80204, P80205, P80206, P80207 et P80206 carbonate sur souches bactéricides aérobies et anaérobies, Gram positives et Gram négatives. Concentrations minimales inhibitrices exprimées en mcg/ml. (1) 2 5 0 2 1 5 5 T A B L E A U 2 (suite) -PRODUIT Olando-1 P80206 P80203 mycine MICROORGANISME I. AEROBIES a) Gram positives Staphylococcusaureus ATCC 6538P LRP39 0,39 0,097 0,097 il" " LRP14- 0,39 0,097 0,097 Staphylococcus " ATCC 14154 LRP78 >25 >25 > 25 Streptococcus faecalis LRP 7 1,56 0,195 0,195 Streptococcus faecalis subs. zymogenes ATCC 12958 LRP61 1,56 0,195 0,195 Streptococcus pneumoniae ATCC 6303 LRP35 0,195 0,024 0,049 "" LRP52 0,195 0,024 0,024 LRP53 0,195 0,024 0,024 Streptococcus pyogenes ATCC 8668 LRP34 0,195 0,012 0,024 91" " LRP197 0,195 0,012 0,019 Corynebacterium diphteriae LRP24 0,097 0,012 0,006 Micrococcus luteus ATCC 9341 LRP 6 0,049 0,006 0,012 I" " ATCC 14957 LRP193 >25 >25 >25 Bacillus subtilis LRP25 0,39 0,049 0,049 b) Gramnégatives Haemophilus influenzae ATCC 19418 LRP213 >25 3,12 6,25 Neisseria Gonorrhoeae ATCC 19424 LRP214 0,39 0,049 0,097 Escherichia coli LRP50 >25 12,5 25 Klebsiella pneumoniae LRP54 >25 12,5 >25 Proteus vulgaris ATCC 6380 LRP13 >25 >25 >25 Pseudomonas azruginosa LRP 9 >25 >25 >25 Salmonella typhi LRP 8 >25 12,5 25 Shigella LRP 5 >25 25 25 Acholeplasma laidlawii ATCC 23206 LRP204 6,25 0,097 0,195 Mycoplasma hominis I ATCC 14097 LRP211 >25 >25 >25 II. ANAEROBIES Clostridium pereigens ATCC 3624 LRP206 3,12 0,78 0,39 Bacteroides fragilis ATCC 23745 LRP205 0,39 0,195 0,195 Fusobacteriumnécrophorum ATCC27852 LRP210 6,25 1,56 3,12 Légende Erytromicine résistante Penicilline résistante Pouvoir bactériostatique en terrain solide d'érythromicine A, érythromycine B, oléandomycine, P80202, P80203, P80204, P80205, P80206, P80207 et P80206 carbonate sur souches bactéricides aérobies et anaérobies, Gram positives et Gram négatives. Concentrations minimales inhibitrices exprimées en mcg/ml. (2) 2 5 0 2 1 5 5 T A B L E A U 2 (suite) PRODUIT P80205 P80202 P80207 MICROORGANISMES I. AEROBIES a) Gram positives Staphylococcusaureus ATCC 6538P LRP39 0,097 0,097 0,39 fi...i LRP14 0,097 0,097 0,39 Staphylococcus " ATCC 14154 LRP78' >25 >25 > 25 Streptococcus faecalis LRP 7 0,097 0,097 0,39 Streptococcus faecalis subs. zymogenes ATCC 12958 LRP61 0,097 0,097 0,39 Streptococcus pneumoniae ATCC 6303 LRP35 0,024 0,024 0,049 " "i LRP52 0,012 0,024 0,049 " "l LRP53 0,024 0,024 0,097 Streptococcus pyogenes ATCC 8668 LRP34 0,024 0,024 0,049 lLRP197 0,024 0,024 0,097 Corynebacterium diphteriae LRP24 0, 012 0 006 0,049 Micrococcus luteus ATCC 9341 LRP 6 0,012 0,006 0,049 i" " ATCC 14957LRP193 >25 >25 >25 Bacillus subtilis LRP25 0,097 0,049 0,39 b) Gram néqatives Haemophilus influenzae ATCC 19418 LRP213 12,5 6,25 12,5 Neisseria Gonorrhoeae ATCC 19424 LRP214 0,195 0,097 0,097 Escherichia coli LRP50 12,5 25 >25 Klebsiella pneumoniae LRP54 25 >25 >25 Proteus vulgaris ATCC 6380 LRP13 25 >25 >25 Pseudonmonas aeruginosa LRP 9 25 25 > 25 Salmonella typhi LRP 8 12,5 12,5 >25 Shigellasonnei LRP 5 25 >25 >25 Acholeplasma laidlawii ATCC 23206 LRP204 3,12 3,12 3,12 Mycoplasma hominis I ATCC 14097 LRP211 >25 >25 >25 II. ANAEROBIES Clostridium perfrigens ATCC 3624 LRP206 6,25 3,12 6,25 Bacteroides fragilis ATCC 23745 LRP205 0,78 0,39 3,12 Fusobacteriumnécrophorum ATCC27852 LRP210 12,5 6,25 12,5 Légende Erytromicine resistante Penicilline resistante Pouvoir bactériostatique en terrain solide d'érythromycine A, érythromycine B, oléandomycine, P80202, P80203, P80204, P80205, P80206, P80207 et P80206 carbonate sur souches bactéricides aérobies et anaérobies, Gram positives et Gram négatives. Concentrations minimales inhibitrices exprimées en mcg/ml. (3) 46 2502155 T A B L E A U 2 (suite et fin) PRODUIT P80204 P80206 PRODUI -carbo- MICROORGANISME I-nate sael I. AEROBIES a) Gram positives Staphylococcus aureus ATCC 6538P LRP39 0,39 0,097 " " LRP14'* 0,39 0,097 Staphylococcus " ATCC 14154 LRP78 >25 >25 Streptococcus faecalis LRP 7 0, 39 0,097 Streptococcus faecalis subs. zymogenes ATCC 12958 LRP61 0,39 0, 097 Streptococcus pneumoniae ATCC 6303 LRP35 0,049 0,012 " " LRP52 0,049 0,012 " l LRP53 0,049 0,012 Streptococcus pyogenes ATCC 8668 LRP34 0,049 0,012 Il" " LRP197 0,049 0,024 Corynebacterium diphteriae LRP24 0,049 0,024 Micrococcus luteus ATCC 9341 LRP 6 0,049 0,024 la " ATCC 14957 LRP193 >25 >25 Bacillus subtilis LRP25 0,195 0,049 b) Gram négatives Haemophilus influenzae ATCC 19418 LRP213 6,25 6,25 Neisseria Gonorrhoeae ATCC 19424 LRP214 0,39 0,049 Escherichia coli LRP50 >25 3,12 Klebsiella pneumoniae LRP54 >25 12,5 Proteus vulgaris ATCC 6380 LRP13 >25 >25 Pseudomonas aeruginosa LRP 9 >25 >25 Salmonella typhi LRP 8 >25 12,5 Shigella sonnei LRP 5 >25 12,5 Acholeplasma laidlawii ATCC 23206 LRP204 3,12 0,195 Mycoplasma hominis I ATCC 14097 LRP211 >25 >25 II. ANAEROBIES Clostridium perfrigens ATCC 3624 LRP206 1,56 3,12 Bacteroides fragilis ATCC 23745 LRP205 3,12 0,78 Fusobacteriumnécrophorum ATCC27852 LRP210 12, 5 0,25 Légende Erytromicine résistante Penicilline résistante Pouvoir bactériostatique en terrain solide d'érythromycine A, érythromycine B, oléandomycine, P80202, P80203, P80204, P80205, P80206, P80207 et P80206 carbonate sur souches bactéricides aérobies et anaérobies, Gram positives et Gram négatives. Concentrations minimales inhibitrices exprimées en mcg/ml. (4) TABLEAU 3 RODUIT Erythro- Erythro- mycine mycine MICROORGANISME A B Staphylococcus aureus ATCC6538P LPR39 0,097 0,195 Streptococcus faecalis subs. LPR61 0,39 0,39 zymogenes ATCC12958 Streptococcus pneumoniae ATCC 6303 LPR35 0,024 0,049 Streptococcus pyogenes ATCC 8668 LPR34 0,024 0,024 Corynebacterium diphteriae LPR24 0,012 0,012 Oléando- P80206 P80203 mycine MICROORGANISME. Staphylococcus aureus ATCC6538P LPR39 0,39 0,195 0,097 Streptococcus faecalis subs. LPR61 1,56 0,39 0,39 zymogenes ATCC12958 Streptococcus pneumoniae ATCC 6303 LPR35 0,195 0,049 0,049 Streptococcus pyogenes ATCC 8668 LPR34 0,195 0,097 0,024 Corynebacterium diphteriae LPR24 0,097 0,012 0,012 PRODUIT P80205 P80202 P80207 MICROORGANISME Staphylococcus aureus ATCC6538P LPR39 0,195 0,195 0,78 Streptococcus faecalis subs. LPR61 0,39 0,39 0,78 zymogenes ATCC12958 Streptococcus pneumonia ATCC 6303 LPR35 0,097 0,049 0,049 Streptococcus pyogenes ATCC 8668 LPR34 0,049 0,049 0,097 Corynebacterium diphteriae LPR24 0,049 _0, 012 0,049 Pouvoir bactériostatique en terrain liquide d'érythromycine A, érythromycine B, oléandomycine, P80202, P80203, P80204, P80205, P80206, P80207 et P80206 carbonate sur certaines souches aérobies Gram positives. Concentrations minimales inhibitrices, exprimées en mcg/ml. T A B L E A U 3 (suite) PRODUIT P80204 P80206 carbo- nate MICROORGANISME Staphylococcus aureus ATTC6538P LPR39 0,195 0,39 Streptococcus faecalis subs. LPR61 0,39 0,195 zymogenes ATCC12958 Streptococcus pneumoniae ATCC 6303 LPR35 0,024 0,049 Streptococcus pyogenes ATCC 8668 LPR34 0,049 0,024 Corynebacterium diphteriae LPR24 0,024 0,024 Pouvoir bactériostatique en terrain liquide d'érythromycine A, érythromycine B, oléandomycine, P80202, P80203, P80204, P80205, P80206, P80207 et P80206 carbonate sur certaines souches aérobies Gram positives. Concentrations minimales inhibitrices, exprimées en mcg/ml. (suite et fin) TA B LEAU 4 P 80206 - HEURES DE PRELEVEMENT - 0,5 1 2 4 6 0,078 0,198 0,630 0,487 1,105 1,333 8,505 0,880 1,273 1,251 1,714 0,531 3, 712 6,516 3,510 6,907 6,601 7,195 1,792 2,134 1,270 2,817 2,362 2,115 0, 867 0,393 1,192 1,792 1,620 1,147 Moyenne 0,638 2,359 5,740 2,081 1,168 Erreur stand. 0,2026 1,240 0 680 0,213 0 207 Limite Inf. 0,118 -0,829 3, 990 1,533 0,636 Fiab. Max. 1,159 5,547 7,491 2,630 1,701 Erythromycine A base -HEURES DE PRELEVEMENT- 0,5 1 2 4 6 0,016 1,542 1,332 0,075 0,112 0,010 0,102 2,205 0,540 0,245 0,063 0,090 0,220 0,117 0,010 0,387 0,285 0,830 0,499 0,246 1,545 0,503 0,360 0,198 0,246 0,849 0,686 1,878 0,144 0,135 Moyenne 0,478 0,534 1,137 0,262 0,165 Erreur Stand. 0,250 0,222 0,330 0, 083 0,039 Limite inf. -0,167 -0,038 0,289 0,048 0,064 Fiab. Max. 1,123 1, 107 1,986 0,476 0,268 Concentrations sériques de P80206 et d'érythromycine A base dans le rat après administration de 100 mg/kg par voie orale. Les valeurs aux divers moments de prélèvement correspondent à des mcg de produit par ml de sérum. ::Le sérums des rats au moment O ne présentaient pas d'activi- vité antibactérienne. TAB L EAU 5 PRODUIT Erythro-1MBC Erythro- MBC mycmyine/ mycine AMIC B MIC MICROORGANISME A _MIC! Staphylococcus aureus ATCC6538PLPR39 1,56 16 6,25 32 Streptococcus faecalis subs. PR61 6,25 16 6,25 16 zymogenes ATCC12958 6,25 116 Streptococcus pneumoniae ATCC 6303 LPR350,097 4 0,195 4 Streptococcus pyogenes ATCC 8668LPR34 0,39 16 0,195 8 Corynebacterium diphteriae LPR24 0,049 4 0,195 16 PRODUIT Oléando- MBC PRODUIT mycine / MCORAIMMICROORGANISME MIC Staphylococcus aureus ATCC6538PLPR39 6,25 16 Streptococcus faecalis subs. LPR61 >12,5 >8 zymogenes ATCC12958 Streptococcus pneumoniae ATCC 6303 LPR35 0,78 4 Streptococcus pyogenes ATCC 8668LPR34 3,12 16 Corynebacterium diphteriae LPR24 0,39 4 PRODUIT P80206 MBC P80203 MBC MICROORGANISME MIC MIC Staphylococcus aureus ATCC6538PLPR39 3,12 16 3,12 32 Streptococcus faecalis subs. LPR61 6,25 16 3,12 8 zymogenes ATCC12958 Streptococcus pneumoniae ATCC 6303 LPR350,195 4 0,049 1 Streptococcus pyogenes ATCC 8668LPR34 0,78 8 0,195 8 Corynebacterium diphteriae LPR24 0,097 8 0,049 4 Pouvoir bactéricide d'érythromycine A et B, oléandomycine, P80202, P80203, P80204, P80205, P80206, P80207 et P80206 carbonate sur certaines souches aérobies Gram positives. Concentrations minimales bactéricides (MBc), exprimées en mcg/ml; A côté est indiqué le rapport MBC/MIC. 51 2502155 T A B L E A U 5 (Suite) PRODUIT P80205 MBC P80202 MB( MIC MI( MICROORGANISME Staphylococcus aureus ATCC6538P LRP39 3,12 16 3,12 16 Streptococcus faecalis subs. LRP61 >3,12 >8 3,12 zymogenes ATCC12958 LRP61 Streptococcus pneumoniae ATCC 6303 LRP35 0,195 2 0,195 4 Streptococcus pyogenes ATCC 8668 LRP34 0,78 16 0,39 E Corynebacterium diphteriae LRP24 0,39 8 0,195 E1( PRODUIT P80207 MBC P80204 MB MICROORGANISME MIC iM Staphylococcus aureus ATCC6538P LRP39 6,25 8 3,12 1 Streptococcus faecalis subs. LRP6 6,25 8 6,25 zymogenes ATCC12958 LRP61 Streptococcus pneumoniae ATCC6303 LRP35 0,097 2 0,049 Streptococcus pyogenes ATCC 8668 LRP34 0,78 8 0,39 Corynebacterium diphteriae LRP24 0, 195 4 0,39 1 Pouvoir bactéricide d'érythromycine A et B, oléandomycine, P80202, P80203, P80204, P80205, P80206, P80207 et P80206 carbonate sur certaines souches aérobies Gram positives Concentrations minimales bactéricides (MBC), exprimées en mcg/ml; A côté est indiqué le rapport MBC/MIC (suite et fin) PRODUIT P80206 MBC PROUITcarbo- / MICROORGANISME -__nate MIC Staphylococcus aureus ATCC6538P LRP39 6,25 15 Streptococcus faecalis subs. LRP61 3,12 16 zymogenes ATCC12958 Streptococcus pneumoniae ATCC6303 LRP35 0,195 4 Streptococcus pyogenes ATCC 8668 LRP34 0,39 16 Corynebacterium diphteriae LRP24 0,39 16 REVENDICATIONS 1. Nouveau composé pour formule: (8S)-8-fluoroérythromycine A, ayant -Ci 13 Cil3 -CII3 et ses esters, sels-esters et sels avec des acides organi- ques et inorganiques non toxiques et acceptables pharmaceu- tiquement. 2. Nouveau composé (8S)-8-fluoroérythromycine 13, ayant pour formule: F C11 CI -- - à.--- J CII3 cn3- C2115 o et ses esters, sels-esters et sels avec des acides organi- ques et inorganiques non toxiques et acceptables pharmaceu- tiquement. 3. Nouveau composé (8S)-8-fluoroérythromycine C, ayant pour formule: C113 -... IIO.. - C2115 _- C113 -CI13 "OlI et ses esters, sels-esters et sels avec des acides organi- ques et inorganiques non toxiques et acceptables pharmaceu- tiquement. 4. Nouveau composé (8S)-8-fluoroérythromycine D, ayant pour formule: P Cll _ -CI l3 C2Il-' 2 5 -011l 5. Nouveau composé 3-0-oléandrosyl-5-0-désosaminyl-(8S)- 8-fluoroérYthronolide A, ayant pour formule: F,C -_ - 1I Cl13N /i Cil3 011 110=... \ -CI3 J3 2-- - 'O c 113 r /,oi I I1_ C y.. oJ _ -a'0 0l3 ai3 (113- - l3 Coi13 et ses esters, sels-esters et sels avec des acides organi- ques et inorganiques non toxiques et acceptables pharmaceu- tiquement. 6. Nouveau composé 3-0-oléandrosyl-5-n-désosaminyl-(SS)- 8-fluoroérythronolide B, ayant pour formule \,C3 I3s.3 /, F Ci-,.3-" Cl3 -. 3 _ - - o--- -fo,.5 tC2115U113 Y - '115 cii3 et ses esters, sels-esters et sels avec des acides organi- ques et inorganiques non toxiques et acceptables pharmaceu- tiquement. 7. Nouveaux antibiotiques constitués essentiellement par les composés des revendications 1 à 6. 8. Dérivés carbonatés des composés des revendications 1 à 6. 9. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 et 3, caractérisé en ce qu'on effectue une fermentation, de façon connue en soi, en utilisant Streptomyces erythreus ATCC 31772 comme micro-organisme de biosynthèse et (8S)-8-fluoroérythronolide A comme substrat de la fermenta- tion. 10. Procédé de préparation du composé selon la revendica- tion 6, caractérisé en ce qu'on effectue une fermentation, de façon connue en soi, en utilisant Streptomyces antibioticus ATCC 31771 en tant que micro-organisme de biosynthèse et (8S)-8-fluoroérythronolide A en tant que substrat de fermen- tation. 11. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 2 et 4, caractérisé en ce qu'on effectue une fermentation, de façon connue en soi, en utilisant Streptomyces erythreus ATCC 31772 en tant que micro-organismede biosynthèse et un composé choisi parmi (8S)-8-fluoroérythronolide B et 3-0-micarosyl-(8S)-8-fluoroérythronolide B, en tant que subs- trat de la fermentation. 12. Procédé de préparation du composé selon la revendica- tion 6, caractérisé en ce qu'on effectue une fermentation, de façon connue en soi, en utilisant Streptomyces antibioticus ATCC 31771 en tant que micro-organisme de biosynthèse et un composé choisi parmi (8S)-8-fluoroérythronolide B et 3-0- micarosyl-(8S)-8-fluoroérythronolide B en tant que substrat de la fermentation. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que la fermentation est poursuivie jusqu'à disparition substantielle du substrat et, après con- trôle par des techniques chromatographiques et/ou bio-auto- graphiques, on isole et on purifie les composés désirés. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'isolement est réalisé par extraction avec solvant. 15. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la purification est réalisée par chromatographie sur colonne. 16. Procédé de préparation de Streptomyces erythreus ATCC 31772, caractérisé en ce qu'une souche de Streptomyces erythreus productrice d'erythromycine est soumise à mutagé- nèse par irradiation par rayons u.v. ayant des caractéristi- ques d'émission et de dosage permettant de tuer au moins 99 % des spores, et les spores survivants étant analysés et sélec- tionnés sur la base de leur capacité à reconnaître et à transformer le (8S)-8-fluoroérythronolide B en qualité de substrat pour un procédé de fermentation. 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que ladite irradiation avec des rayons ultraviolets est effectuée avec des rayons ayant un maximum d'émission à 254 nm et un dosage de 3000 erg/cm2. 18. Streptomyces erythreus ATCC 31772, utile pour les procédés microbiologiques de préparation d'antibiotiques et bloqué dans la synthèse de l'érythromycine, tel que préparé selon le procédé des revendications 16 et 17. 19. Procédé de préparation des substrats de fermentation (8S)-8fluoroerythronolide A, (RS)-8-fluoroerythronolide B, 3-0-micarosyl-(8S)-8fluoroerythronolide B utiles dans les procédés de préparation décrits dans les revendications 9 à 12, caractérisé par les étapes consistant en: a) la réaction d'un composé, choisi parmi 8,9-anhydroéry- thronolide A-6,9 -hémiacétal, 8,9-anhydroérythronolide B-6,9- hémiacétal et 3-0-micarosil-8,9-anhydroérythronolide 13-6,9- hémiacétal avec un composé capable d'engendrer du fluor élec- trophile en présence d'un solvant organique inerte et à basse température et de former le dérivé acétalique (8S)-8-fluoro correspondant; et b) la réaction du composé ainsi obtenu avec un acide à chaud et en solution aqueuse. 20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que ledit réactif capable d'engendrer du fluor électrophile est choisi dans la classe des fluoroxy-perfluoro-alcanes. 21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que ledit réactif générateur de fluor électrophile est le fluoroxy-trifluorométhane. 22. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que ledit réactif générateur de fluor électrophile est le perchloryle fluorure. 23. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que ledit réactif capable d'engendrer du fluor électrophile est choisi parmi le fluoroxy-soufre-pentafluor, le fluor moléculaire et le plomb tétracétate acide fluorhydrique. 24. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que ledit solvant est choisi parmi les hydrocarbures chloru- rés, le tétrahydrofuranne et leurs mélanges. 25. Procédé selon la revendication 24, caractérisé en ce que ledit solvant est choisi parmi le trichlorofluorométhane, le chloroforme et le chlorure de méthylène. 26. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que la température de réaction est comprise entre -75 C et -85 C. 27. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que ledit acide est choisi parmi l'acide acétique et l'acide chlorhydrique. 28. Prodédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que ladite réaction à l'acide est réalisée à une température comprise entre 30 C et 150 C. 29. Procédé selon la revendication 28, caractérisé en ce que ladite température est la température de reflux du mélan- ge de réaction. 30. (8S)-8-fluoroérythronolide A, ayant pour formule: -3 1l C2 1_.. - C.11.-,- -011 (Il is 3 à titre de substrat de fermentation utile dans les procédés de préparation décrits dans les revendications 9 et 10. 31. (8S)-8-fluoroérythronolide B, ayant pour formule: F.CII3 -- 3 Cl I 011 ' Cii3".311 C ii--"l ci- 3 2 5 2 5 ci,,1/-c13 o à titre de substrat de fermentation utile dans les procédés de préparation décrits dans les revendications 11 et 12. 32. 3-0-micarosyl-(8S)-8-fluoroérythronolide B, ayant pour formule:C F _ / 011 Cil Ci--' À.-- C2115- Cll3 Cit- à titre de substrat de fermentation utile dans les procédés de préparation décrits dans les revendications 11 et 12. 33. 8,9-anhydroérythronolide A-6,9-hémiacétal, ayant pour formule: à titre de composé intermédiaire utile dans le procédé de préparation décrit dans la revendication 19 du substrat de fermentation selon la revendication 30. 34. (8S)-8-fluoroérythronolide A-6,9;9,11-acétal, ayant pour formule: Ic Ciln - J à titre de composé intermédiaire utile dans la préparation du substrat de fermentation selon la revendication 30. 35. (8S)-8-fluoroérythronolide B-6,9;9,11-acétal, ayant pour formule: \ z 3 C- 1 Cil3 F I //C13X C2115 O / o,, o0 à titre de composé intermédiaire utile dans la préparation du substrat de fermentation selon la revendication 31. 36. 3-0-micarosyl-8,9-anhydroérythronolide B-6,9-hémia- cétal, ayant pour formule: Cil3 À3 (11l Cil/3, 0 Cil3 C113"-. CI03.-/ /011 _.3 O ô_, do2gà/ /o0 Cit3 3él à titre de composé intermédiaire utile dans le procédé de préparation décrit dans la revendication 19 du substrat de fermentation selon la revendication 32. 37. 3-0-micarosyl-(8S)-8-fluoroérythronolide B-6,9;9,11- acétal, ayant pour formule: / CI13 FX,C11 3 O-,13 IC 3 - -i311 C113__ o- t 9.0"1 1 a 15- ci 0.11.1 du substrat de fermentation selon la revendication 32. 38. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient, en temps qu'ingrédient actif, une quantité efficace d'un antibiotique selon la revendication 7, réunie aux exci- pients, véhicules et charges usuels. 39. Composition pharmaceutique selon la revendication 38, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme apte à l'administration orale. 40. Composition pharmaceutique selon la revendication 38, caractérisée en ce qu'elle contient une dose unitaire comprise entre 10 et 1000 mg d'ingrédient actif.