FR 2499076 A1 19820806 FR 8101931 A 19810202 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de l'acide (indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy7-2 acétique, ainsi qu'à des procédés pour leur préparation et médicaments les contenant. On connait le rôle que joue la sérotonine (ou hydroxy-5 tryptamine) dans l'activité biologique des êtres vivants. Outre qu'elle régularise la motilité intestinale, qu'elle agit sur la musculature 4isse, outre ses effets vasoconstricteurs,elle exerce également des effets psychomoteurs et psychomimétiques, constituant ainsi une véritable neurohormone qui tient une place considérable comme médiateur chimique dans l'activité cérébrale. La déficience du système sérotoninergique (la sérotonine est principalement sécrétée par les cellules argentaffines, en particulier au niveau du tube digestif et surtout au niveau de l'encéphale) peut provoquer des troubles psychiatriques et neurologiques très graves. Comme il est impossible de fournir de la sérotonine préformée aux systèmes sérotoninergiques insuffisants, son précurseur immédiat à savoir le 5-hydroxy-tryptophane (5 HTP)ont la foxmule figure ci-dessous, était encore jusqu' à pré- sent le meilleur vecteur assimilable de sérotonine. 2 HO --y CH2-c CO2 éNSa NE2 + 5 HTP DECARBOXYLASE | 5-OH Tryptophane HO CH2-CH2 -OH tryptamine ou Sérotonine Une telle administration constitue cependant un inconvénient important: la décarbuxylase transformant le 5hydroxytyptophane en sérotonine étant largement répandue dans le système péri- phérique, elle entraîne une perte considérable de 5-HTP -- '2499076 avant son passage cérébral. La présente invention s'est en conséquence donné pour but de pourvoir à de nouveaux dérivés de 5-HTP plus résistants à.la décarboxylation périphérique-et régé- nérant le 5-HTP au niveau cérébral, augmentant ainsi le bilan de passage de la barrière hémato-encéphalique. Le but de la présente invention est donc de permettre -sans requérir l'introduction d'un inhibiteur de la décarboxylase périphérique- d'augmenter le taux de sérotonine endogène dans le cerveau en réduisant considérablement la déperdi- tion périphérique de 5-HTP. La présente invention a pour objet des dérivés de l'acide Ziindol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy7-2 acé- tique caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ciaprès: OH HH2 OH ? H-COOCH COOR rH dans laquelle R représente: - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant 1 à 12 atomes de carbone, - ou un radical alicylique mono-ou polycyclique renfer- mant 5 à 16 atomes de carbone éventuellement lié par un radical méthylène ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement accep- tables. Les composés conformes à la présente invention sont de remarquables médicaments utilisables en théra- peutique humaine et vétérinaire et notamment dans le domaine psychiatrique. La présente invention est également relative à un procédé de préparation de dérivés conformes à la présente invention, caractérisé en ce que l'on bloque la fonction phénol et/ou la fonction amine par un radi- cal R2OCO- ot R2 représente un groupe aliphatique ou aromatique destiné à protéger la fonction phénol et/ou amine, en ce que l'on estérifie l'acide de départ par un composé répondant à la formule X-CH5-- C-O-R dans laquelle: X représente un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore ou de brome, et R a la même signification que ci-dessus, et en ce que l'on débloque ensuite la fonction amine et/ou la fonction phénol. Selon un mode de réalisation avantageux du procédé objet de la présente invention, les fonctions amine et/ou phénol sont bloquées à l'aide de réactifs pris dans le groupe qui comprend 1' X-C-OR2 O et N 3-C-R2 o R2 et X ayant la même signification que précédemment. Le schéma réactionnel peut être représenté de la façon suivante: OH CfH 2' 0121 CH20 H + NN2 H (Il) (Y) Il R -O-C- (ou bien) 10 A _- O-2 cH.COOH H I 0:=C O--R 2 X--OR2 o ou Nj-C-OR2 o + X CH2 COOR (VI) (III) :0 R2-O-C-- 0 (ou bien)}-O CH 1 H_ 2 H-C--O NE H I 0C-:-O R Puis par déblocage de 11011 en 5 et/ou du l2 OH CH2C- Q i 2 OR NN2 H (VII) (Iv) Suivant un autre mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, la condensation des dérivés de l'acide (hydroxy-5 indol-3 yl)-3 aminopropionique avec l'agent de blocage X-C-OR s'effectue en présence d'une base acceptrice o 2C d'acide halohydrique et dans un solvant aprotique tel que le diméthylformamide ou analogue. Conformément à l'invention, le déblocage des fonctions NH2 et/ou OH est réalisé par un traitement acide. Selon une autre modalité du procédé conforme à la présente invention, le déblocage des fonctions NH2 et/ou OH est réalisé par hydrogénation catalytique. Les réactions chimiques pratiquées ne modifient pas la stéréochimie au niveau du carbone asymétrique por- teur de l'azote amine primaire. On ne note pas non plus d e racémisation des dérivés optiquement actifs. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions,qui ressortiront de la description qui va suivre. La présente invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, dans lequel on trouvera des exemples de mise en oeuvre du procédé de préparation desnouveaux dérivés conformes à l'invention, ainsi qu'un compte-rendu d'expérimentations pharmacologiques. Il doit être bien entendu toutefois que ces exem- ples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, mais n'en constituent en aucune manière une limitation. Il est à noter que les spectres RMN1H des produits de formule I présentent tous les signaux caractéristiques communs suivants: 6,6 à 7,6 ppm (m) (aromatiques) (4H); 4,7 ppm (s)-O-CH2 - C- 0; 3,8 ppn (m) x N,- CH_-O O (M); 3,1 pn (m) CH- CH (NI2)- MO. Les spectres IR (K Br) présentent les bandes carac- téristiques communes suivantes: 3300 cm 1 (OH, NH2), 1745-1755 cm 1 (esters). Exemple I: D,L- [hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy1-2 acétate d'éthyle: [(I); R - C2H5] a) Acide D,L-(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzyloxycarbonyla mino-2'propionique: On dissout sous atmosphère d'azote 220 g de DL hydroxy-5 tryptophane (1 mole) dans 5 litres d'eau et 40 g de soude.(1 mole). On coule en quatre heures sur cette solution agitée 660 ml de chloroformiate de benzyle en solution à 50 % dans le toluène tout en maintenant le pH vers 9,5 par addition de soude 2N. Apres quelques heures d'agitation à température ordi- naire, on décante la phase aqueuse, la lave à l'éther, puis coule sur un excès d'acide chlorhydrique dilué glacé,-le précipité est filtré, lavé, séché. Ce produit brut est purifié dans un mélange propanol-eau puis recris- tallisé dans 20 volumes d'éthanol. On obtient un premier jet de 133 g de cristaux blancs de pF 135/140 C (Kofler) (rendement = 31 %) et un deuxième jet de 200 g de point de fusion /120 C (rendement total = 72 %) utilisable pour la suite des synthèses. b) D,L-[(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzyloxycarbonylamino-2 propionyloxy]-2 acétate d'éthyle: On mélange: - 100 g (0,2 mole) d'acide D,L-(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzyloxycarbonylamino-2 propionique (préparé selon exemple 1-a), - 600 ml de diméthylformamide, 40 ml (0,2 mole) de dicyclohexylamine, - 21,1 ml (0,2 mole) de chloracétate d'éthyle, - 1 g d'iodure de sodium. Apres 20 heures d'agitation à température ordinaire, on filtre le précipité de chlorhydrate de dicyclohexylamine, le lave à l'acétate d'éthyle et évapore les solvants sous pression réduite. Le résidu huileux est repris dans 1 litre de toluène et lavé successivement à l'eau, à l'acide chlorhydrique dilué, puis au bicarbonate de sodium dilué. Apres séchage, le solvant est évaporé et l'huile résiduelle est cristallisée dans l'hexane puis recristalliséedans le xylène. On obtient un produit cristallisé blanc de pF = 74 OC (Kofler). c) D,L-ihydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionylox] -2 acétate d'éthyle: On hydrogène 25 g (0,043 mole) du dérivé précédent dans 500 ml d'alcool isopropylique en présence de 2,5 g de Palladium à 5 % sur charbon. Quand la théorie d'hydrogène est absorbée, on filtre le catalyseur, évapore, reprend à l'acétate d'éthyle et lave à l'eau. Après évaporation du solvant, le résidu huileux est recristallisé dans le cyclohexane. On obtient 60 Z de produit pur fondant à 93/94 C. d) acide D,L-(hydroxy-75 indol-3 yl)-3 benzyloxycarbonylamino-2 propionique: [(III), OH-5 et R' beuzyli On dissout à température ordinaire sous atmosphère d'azote 44 g (0,2 mole) de DL-hydroxy-5 tryptophane-dans 1 litre d'eau distillée et 6 g de soude pure, puis coule en 2 heures 28,5 ml de chloroformiate de benzyle en solution dans 150 ml d'acétone en maintenant le pH de la solution à 9,5 par ajout de soude diluée. Après quelques heures d'agitation à température ordinaire, on évapore l'acétone sous pression réduite et coule la solution aqueuse alcaline sur un excès d'acide chlorhydrique dilué glacé. Le préci- pité est filtré, lavé rapidement et séché à l'abri de l'air et de la lumière. Le produit brut (Rdt 100 %) est purifié par chromatographie sur silice à l'abri de la lumière par élution avec un mélange benzène méthanol dt on obtient 26 g (R = 37 Z) de produit pur de pF = 80 C. e) D, L -(hydroxy-5 indol-3 yl)-3 benzyloxycarbonylamino-2 propionyloxy] -2 acétate d'éthyle: On agite pendant 20 heures à température ordinaire le mélange suivant: - 17,7 g (0,05 mole) d'acide DL (hydroxy-5 indol-3 yl)-3 benzyloxycarbonyla- mino-2 propionique préparé selon l'exemple 1-d, - 0,5 g d'iodure de sodium, - 6,1 g (0,05 mole) de chloracétate d'éthyle, - 10 ml de dicyclohexylamine, - 100 ml de diméthylformamide. On traite ensuite selon l'exemple 1-b. L'huile brute résiduelle est chromatographiée sur silice en éluant par un mélange benzène/acétate d'éthyle. On obtient 16,2 g d'huile épaisse ne présentant qu'un seul spot de Rf 0,55 par C.C.M. sur gel de silice dans le système solvant: toluène 80, formiate d'éthyle 40, acide formique 5. Le spectre de R.M.N. IH enregistré en solution dans DMSO D présente les signaux caractéristiques suivants: 7,3 ppm (s) (5H) ar. du benzyle - 6,8/7,2 ppm (m) (4H) ar. de l'indole- 5,2 ppm (s) (2H) CH2 du benzyle - 4,7 ppm (s) (2H)- O-CH C---CO - 4,2 ppm (m) (2H) de CH -CH3 - 4,2 ppm (m) (1H) du CH en a de NH -C--O - 3,3 ppm (m) (2H) 2 CH-C - 1,2 ppm CH3 (t) (3H). f) D,L- [(hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acetate d'éthyle: On hydrogène 8,8 g (0,020 mole) du produit précédemment obtenu en solution dans 150 ml d'alcool isopropylique en présence de Ig de Palladium à 5 % sur charbon. On traite ensuite selon l'exemple l-c et l'on obtient le composé du titre de pF 93/94 C identique à celui préparé selon la séquence l-a, l-b, 1-c. Exemple 2: D,L- [(hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino propionyloxy]-2 acétate de butyle: r(w), R = Cej a) D,L- [(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzyloxycarbonylamino -2 propionyloxy]-2 acetate de butyle: On mélange à température ordinaire: - 100 g (0,2 mole) d'acide D,L (benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 ben- zyloxycarbonylamino-2 propionique (préparé selon l'exemple l-a), - 40 ml (0,2 mole) de dicyclohexylamine, - 28,3 ml (0,2 mole) de chloracétate de butyle, - 600 ml de diméthylformamide, - 2 g d'iodure de sodium, puis traite selont la technique décrite à l'exemple 1-b. On obtient 125 g de produit brut qui peut être purifié par cristalli- sation dans l'isopropanol puis dans l'éthanol. On obtient ainsi un produit de pF 90 C (Kofler). b) D,L- [(hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acétate de butyle: On hydrogène 25 g de produit précédemment obtenu dans 500 ml d'alcool isopropylique en présence de 2,5 g de Palladium à 5 Z sur charbon. Quand la théorie d'hydrogène a été absorbée, on filtre le catalyseur, évapore puis reprend à l'acétate d'éthyle. Après lavage à l'eau, le solvant est évaporé. Le produit est purifié par chromatographie sur silice, on obtient 50 % de produit fondant à 90 C. Exemple 3: D,L- [(hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acétate d'octyle: [(I), R - C8H1] a) D,L- [(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzyloxycarbonylamino -2 propionyloxyJ-2 acétate d'octyle: On agite pendant 20 heures le mélange suivant: - 100 g (0,2 mole) d'acide D,L-(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzy- loxycarbonylamino-2 propionique, - 600 ml de diméthylformamide, - 40 ml (0,2 mole) de dicyclohexylamine, - 2 g d'iodure de sodium, - 41,3 g (0,2 mole) de chloracétate d'octyle, puis traite suivant la technique décrite à l'exemple 1--b. Le produit brut, recristallisé dans le xylène donne 36 g de beaux cristaux blancs de pF 96'C. S15 b) D,L- [(hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acétate d'octyle: On hydrogène à pression atmosphérique 50 g (0,075 mole) du composé précédemment obtenu dans 500 ml d'alcool isopropylique en présence de 5 g de Palladium à 5 % sur charbon. Quand la théorie d'hydrogène a été conso née, on filtre le catalyseur, évapore à sec et reprend à l'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée à l'eau, traitée au noir puis évaporée. On obtient une huile brute qu'on cristallise dans le cyclohexane. pF - 91 Oc. Exemple 4: D,L- [(hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acétate de dodécyle ': [(I), R = C12H5] a) D,L- [(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzyloxycarbouylamino -2 propionyloxy]-2 acétate de dodécyle: On mélange: - 25 g (0,05 mole) d'acide D,L-(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzyloxycarbonylamino-2 propionique (préparé selon l'exemple l-a), - 200 ml de diméthylformamide, - 10 ml de dicyclohexylamine, - 500 mg d'iodure de sodium, - 13,2 g de chloracétate de dodécyle, puis traite suivant la technique décrite à l'exemple l-b. Le produit peut être recristallisé dans un mélange isopropanol hexane. b) D,L- [(hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxyj-2 acétate de dodécyle: On hydrogène 25 g du produit 'obtenu précédemment dans 500 ml d'alcool isopropylique en présence de 2,5 g de Palladium à 5 % sur charbon. Quand la théorie d'hydrogène a été absorbée, on filtre le catalyseur, évapore à sec, reprend par de l'acétate d'éthyle qu'on lave à l'eau. Par traitement avec de l'acide chlorhydrique, on peut isoler directement le chlorhydrate pF = 122/4 C. Exemple 5: L- [(hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acétate de méthyle [(I), R = CHoe a) Acide L-(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl) benzyloxycarbonylamino -2 propionique: On dissout sous atmosphère d'azote 220 g de (L) hydroxy-5 tryptophane dans 5 litres d'eau et traite au chloroformiate de benzyle selon l1 procédé employé à l'exemple l-a pour le racémique. On obtient ainsi 93 Z d'huile brute. On purifie le produit brut selon la technique employée pour le D-L. On obtient 40 Z de cristaux blancs fondant à 145/6 C. [a]l 2= - 7,1 O (C = 0,5 % éthanol absolu) [a]21 = - 9,9 o (C = 1 Z acétone). b) L- kbenzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzyloxycarbonylamino-2 propionyloxy]-2 acétate de méthyle: On agite pendant 20 heures le mélange suivant: - 50 g (0,1 mole) d'acide L-(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzyloxy- carbonylamino-2 propionique (préparé selon 5-a), - 300 ml de diméthyl formamide, - 20 ml de dicyclohexylamine, - I g d'iodure de sodium, - 11 g (0,1 mole) de chloracétate de méthyle, et traite suivant l'exemple l-b. Après évaporation du solvant, on purifie par chromatographie sur silice en éluant par un mélange benzene éther. On obtient une huile pure ne présen- tant qu'un seul spot de Rf 0,6 en C.C.M. sur plaque de silice dans le système toluene 80, formiate d'éthyle 40, acide formique 5 et qui est utilisée directement dans l'étape suivante. c) L- (hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acétate de méthyle: On hydrogène 28 g (0,05 Mole) du produit précédent en solution dans l'isopropanol et en présence de 2,5 g de Palladium à 5 % sur charbon. Quand la théorie d'hydrogène a été fixée, on filtre le catalyseur, évapore le solvant, reprend dans l'acétate d'éthyle qu'on lave à l'eau, puis après évaporation du solvant recristallise dans le benzene. On obtient 50 % de cristaux blancs fondant à 125 C (Kofler) [a]25 = 59 (acetone 1 %). Exemple 6:L- [(hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxyl-2 acétate d'éthyle: [(I), R- C2R5] a) L- [(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzyloxycarbonylamino-2 propionyloxy]-2 acétate d'éthyle: On agite pendant 20 heures le mélange suivant: - 50 g (0,1 mole) acide L-(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzyloxycar- bonylamino-2 propionique obtenu suivant l exemple 5-a, - 30U ml de diméthylformamide, - 20 ml de dicyclohexylamine, - 1 g d'iodure de sodium, - 10,5 ml de chloracétate d'éthyle, et traite selon l'exemple 1-b après évaporation complète du solvant. On obtient 51 g d'une huile brune ne présentant qu'un seul spot de Rf - 0,6 en chromatographie couche mince sur plaque Kieselgel dans le système toluène 80, formiate d'éthyle 40, acide formique 5 Le spectre infra-rouge du produit comporte deux bandes fortes caractéristiques à 3400 cm-I et 1740c et un [a]D5 - 22,55 (1 Z dans l'éthanol). b) L- Fhydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acétate d'éthyle: On hydrogène sous pression atmosphérique 49 g (0,0854 mole) du produit obtenu précédemment en solution dans l'isopropanol et en présence de 2,5 g de Palladium à 5 Z sur charbon. Quand la théorie d'hydrogène a été fixée, - on filtre le catalyseur, évapore le solvant et reprend à l'acétate d'éthyle qu'on lave à l'eau, traite au noir puis évapore. Le résidu repris à l'alcool isopropylique est converti en chlorhydrate qui cristallise au froid, filtre, lave et sèche. On obtient 20,8 g (rendement 71 %) de chlorhydrate de pF 257/260 . Ce chlorhydrate traité par de l'ammoniaque dilué, libère la base, qu'on filtre, lave à l'eau et sèche. On obtient de beaux cristaux blancs de pF - 136 ne présentant qu'un seul spot de Rf = 0,4 en C.C.M. sur Kieselgel dans le système acétonitrile 130, eau 15, acide acétique 5- _]25 = -60,4 D (1 Z acétone). Exemple 7: L-(hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acétate de n-propyle: [(I), R - C3H7 a) L- (benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzyloxycarbonylamino-2 propionyloxy]-2 acétate de propyle: On agite pendant 20 heures le mélange suivant: - 50 g (0,1 mole) acide L-(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzyloxy- carbonylamino-2 propionique obtenu suivant l'exemple 5-a, - 300 ml de diméthylformamide, - 20 ml de dicyclohexylamine, - I g d'iodure de sodium, - 12 ml de chloracétate de n-propyle, et traite selon l'exemple 1-b. Après évaporation du solvant, on purifie l'huile brute par chromatographie sur silice en éluant par un mélange benzène/éther. On obtient 60 % d'une huile pure ne présentant qu'un seul spot de Rf 0,5 par C.C.M. sur gel de silice dans le système: toluène 80, formiate d'éthyle 40, acide formique 5[a]D5 = 25 (1 x Ethanol). b) L- [(hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxyl-2 acétate de npropyle: On hydrogène sous pression atmosphérique 29,5 g (0,05 mole) de produit précédemment obtenu dans 500 ml d'alcool isopropylique en présence de 2,5 g de Palladium à 5 %- sur charbon. Quand la théorie d'hydrogène a été fixée, on filtre le catalyseur, évapore, reprend à l'acétate d'éthyle puis lave à l'eau. Après évaporation du solvant et recristallisation dans le benzène, on obtient 55 % de produit pur fondant à 97 C et[a]D = - 58,5 (acétone 1) . Exemple 8: L- [(hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acétate de n-butyle: [(), R = C4H a) L-[(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzyloxycarbonylamino-2 propionyloxy]-2 acetate de butyle: On agite pendant 20 heures le mélange suivant: - 50 g (0,1 mole) d'acide L-(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl) benzyloxy carbonylamino-2 propionique préparé suivant l'exemple 5-a. - 20 ml de dicyclohexylamine, - 14,2 ml (0,1 mole) de chloracétate de butyle, - 300 ml de diméthylformamide, - I g d'iodure de sodium, puis traite suivant la technique décrite à l'exemple 1-b. On obtient une huile (rendement = 80 %) ne présentant qu'un seul spot en C.C.M. sur gel de silice de Rf = 0,5 dans le système: toluène 80, formiate d'éthyle 40, acide formique 5. b) L-[(hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acétate de nbutyle: On hydrogène sous pression atmosphérique 37,5 g (0,057 mole) de produit précédemment obtenu dans 500 mi d'alcool isopropylique en présence de 2,5 g de Palladium à 5 % sur charbon. Quand la théorie d'hydrogène a été absorbée, on filtre le catalyseur, évapore, reprend à l'acétate d'éthyle et lave à l'eau. Apres évaporation du solvant, on obtient 23,5 g d'huile brute, qu'on reprend à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau puis évapore, On obtient 51 % de produit pur fondant à 96 C (Kofler)[a]25 - + 2,7 (Ethanol I); D - - 51 ' (acétone t). Exemple 9: L- khydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acétate de n-pentyle: [(I), R - C5HIl] a) L- [benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzyloxycarbonylamino-2 propionyloxy]-2 acétate de pentyle: On agite pendant 20 heures le mélange suivant: - 50 g (0,1 mole) d'acide L-(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzyloxy- carbonylamino-2 propionique préparé selon l'exemple 5-a. - 20 ml de dicyclohexylamine (0,1 mole), - I g d'iodure de sodium, - 16,5 g (0,1 mole) de chloracétate de pentyle, - 300 ml de diméthylformamide, puis traite selon l'exemple 1-b. L'huile brute est purifiée par chromato- graphie sur silice en éluant par un mélange benzene éther. On obtient 62 % d'huile pure ne présentant qu'un seul spot de Rf 0,55 en C.C.M. sur gel de silice dans le systène solvant décrit précédemment. b) L- Rhydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acetate de npentyle: On hydrogène 30 g (0,05 mole) de produit obtenu en a) dans 400 ml d'alcool isopropylique en présence de 2,5 g de Palladium à 5 Z sur charbon. Quand la théorie d'hydrogène a été absorbée, on filtre le catalyseur, 6vapore à sec et reprend par l'acétate d'éthyle qu'on lave à l'eau. Après évaporation du solvant, l'huile brute est cristallisée dans le benzène. On obtient 45 Z de produit pur fondant à 97 C [ta]2 - 50,50 (acétone I Z). Exemple 10: L- [(hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acétate de n-hexyle: [(I), R - C6 13] a) L- [(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzyloxycarbonylamino-2 propionyloxy]-2 acétate de n-hexyle: On agite pendant 20 heures à température ordinaire le mélange suivant: - 50 g (0,1 mole) d'acide L-benzyloxycarbonyloxy-5 irdol-3 y1)-3benzyloxy- carbonylamino-2 propionique préparé selon l'exemple 5-a, - 20 ml de dicyclohexylamine (0,1 mole), - I g d'iodure de sodium, - 18 g (0,1 mole) de chloracétate de n-hexyle, - 300 ml de diméthylformamide, puis traite selon l'exemple 1-b. L'huile brute est chromatographiée sur silice par un mélaUge benzène éther. La fraction pure représente 66 % de rendement, elle ne présente qu'un seul spot en C.C.M. sur gel de silice dans le système solvant habituel, et est utilisée directement pour l'étape suivante. b) L[(hydroxy-indol-3 yl) amino-2 propionyloxyl-2 acetate de n-hexyle: On hydrogène sous pression atmosphérique 20 g (0,047 mole) du produit précédemment obtenu en solution dans 500 ml d'alcool isopropylique en pré- sence de 2,5 g de Palladium à5 % sur charbon. Quand la théorie d'hydrogène a été absorbée, on filtre le catalyseur, évapore l'alcool, reprend à l'acé- tate d'éthyle qu'on lave soigneusement à l'eau. Apres évaporation du solvant, on cristallise dans le benzène et obtient 70 % de cristaux blancs fondant à 99 'C (Kofler) et!a2 = - 51 (acétone 1 %). Exemple Il: L-[(hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acétate de n-heptyle: [(I), R = C7H15] a) L-[(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzyloxycarbonylamino-2 propionyloxy]-2 acétate de n-heptyle: On agite pendant 20 heures à température ordinaire: - 50 g (0,1 mole) d'acide L-(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzyloxy- carbonylamino-2 propionique préparé selon l'exemple 5-a, - 20 ml de dicyclohexylamine (0,1 mole), - I g d'iodure de sodium, - 19,5 g (0,1l mole) de chloracétate de n-heptyle, - 300 ml de diméthylformamide, puis traite suivant l'exemple 1-b. Après purification par chromatographie sur silice avec un mélange benzène éther, on obtient 71 % d'huile brute présentant un seul spot de Rf = 0,55 dans le système solvant habituel et [a]22 = - 13o (Ethanol absolu 1 %). b) L- [(hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acétate de nheptyle: On hydrogène 32 g (0,05 mole) du produit précédemment obtenu dans 400 ml d'isopropanol en présence de 2,5 g de Palladium à 5 % sur charbon. Quand la théorie d'hydrogène a été fixée, on filtre le catalyseur, évapore le solvant, reprend à l'acétate d'éthyle qu'on lave à l'eau. Apres évaporation de ce solvant le résidu brut est recristallisé dans le benzène. On obtient g de cristaux blancs fondant à 99 C et[j]2 = - 50,7 (acétone I Z). D Exemple 12: L- (hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acetate de n-octyle: [(I), R - C8H17] a) L- [(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzyloxycarbonylamino-2 propionyloxy]-2 acétate de n-octyle: On agite pendant 20 heures le mélange suivant: - 50 g (0,1 mole) d'acide (L) (benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzylo- - xycarbonylamino-2 propionique obtenu au paragraphe 5-a, - 300 ml de diméthylformamide, - 20 ml de dicyclohexylamine, - 1 g d'iodure de sodium, - 20,5 g (0,1 mole) de chloracétate de n-octylê, et traite suivant l'exemple l-b. On obtient 51 g (77 %) d'huile brute présentant un seul spot de Rf - 0,6 en C.C.M. sur gel de silice dans le système solvant habituel [a] 5 -13,9 (I Z Ethanol). b) L- [(hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acetate de noctyle: On hydrogène 30 g (0,045 mole) de produit obtenu au paragraphe suivant dans 400 ml d'alcool isopropylique en présence de 2,5 g de Palladium à 5 % sur charbon. Quand la théorie d'hydrogène a été absorbée, on filtre le catalyseur, évapore à sec, reprend par l'acétate d'éthyle qu'on lave à l'eau. Apres évaporation du solvant, on recristallise le résidu brut dans le benzène On obtient 10,9 g de cristaux blancs (rendement 48 %) fondant à 105 C. [a]D = + 0,71 O (EtOH absolu 1 Z), - 52,0 (acétone absolu 1 Z). Exemple 13: L-Fkhydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acétate de n-dodécyle: [(I), - c,22 a) L- [(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzyloxycarbonylamino-2 propionyloxy]-2 acétate de n-dodécyle: On agite pendant 20 heures le mélange suivant: - 50 g (0,1 mole) d'acide L-(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzylo- xycarbonylamino-2 propionique préparé suivant l'exemple 5-a, - 20 ml dedicyclohexylamine, - I g d'iodure de sodium, - 26,4 g de chioracétate de n-dodécyle, - 300 ml de diméthylformamide, puis traite suivant l'exemple 1-b. Le produit brut est purifié par chromato- graphie sur silice. La fraction pure ne présente qu'un seul spot en C.C.M. dans le système solvant habituel (rendement 80 Z). b) L- [(hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy -2 acétate de ndodécyle: On hydrogène sous pression atmosphérique 77,4 g du-produit précédent en solution dans 1,5 litre d'isopropanol en présence de 7 g de Palladium à 5 Z sur charbon. Quand la théorie d'hydrogène a été fixée, on filtre le catalyseur, évapore à sec, reprend à l'acétate d'éthyle et lave à l'eau. Après évaporation du solvant, le résidu brut est cristallisé deux fois dans le benzène. On obtient 60 % de produit pur de pF 107,5 C [D5 = + 0, 17 D (1 % Ethanol) [a]25 = - 42,2 o (1% Acétone). D Exemple 14: L-[(hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acétate de (diméthyl-3,3) butyl-2: CH3 CH3 [(), R = CH- C CH3] 13 CH3 {3 a) Chloracétate de (diméthyl-3,3) butyl-2: On ajoute lentement 47,5 g (0,42 mole) de chlorure de chloracétyle à un mélange de 40,9 g (0,4 mole) de diméthyl-3,3 butanol-2 et de 58 ml (0,42 mole) de triéthylamine. Le mélange réactionnel maintenu à 10 C pendant la coulée du chlorure d'acide est ramené à température ordinaire et agité pendant environ 4 heures. Après filtration et lavage à l'éther du chlorhydrate de triéthylamine, la solution est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant et distillation sous vide, on obtient 64 g soit 89 % d'un liquide pur de pteb = 79/81 C sous 20 mm Hg. b) L- kbenzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzyloxycarbonylamino-2 propionyloxy]-2 acetate de (diméthyl-3,3) butyl-2: On agite pendant 20 heures à température ordinaire le mélange suivant: - 50 g (0,1 mole) d'acide L-(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzylo- xycarbonylamino-2 propionique, - 20 ml (0,1 mole) de dicyclohexylamine, 1 g d'iodure de sodium, - 17,75 g (0,1 mole) de chloracétate de (diméthyl -3,3) butyl-2, - 300 ml de diméthylformamide, puis traite suivant l'exemple 1-b. Le produit brut est purifié par chromato- graphie sur silice avec comme éluant un mélange de toluène 9 p., éther I p. On obtient 76 Z d'une huile pure présentant un seul spot en C.C.M. sur Kiesel- gel dans divers systèmes entre autres le mélange: chloroforme 70, Ethanol , acide formique 2 (Rf = 0,6) et D25 = 7,28 (Ethanol 1 Z). D c) L- b(hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acétate de (diméthyl-3,3) butyl-2: On hydrogène sous pression atmosphérique 48 g du produit précédent en solution dans I litre d'isopropanol en présence de 2, 5 g de Palladium à 5 % sur charbon. Quand la théorie d'hydrogène a été fixée, on filtre le catalyseur, évapore à sec, puis reprend à l'acétate d'éthyle qu'on lave à l'eau. Apres évaporation du solvant, on recristallise dans le benzène et obtient 14,5 g (53 %) de cristaux blancs de pF 106/7 C[a]25 = + 7 48 (1Z acétone). * Exemple 15: L- [(hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acétate d'adamantyl-1 méthyle: [(I), R = Ce2] a) L- [(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzyloxycarbonylamino-2 propionyloxy]-2 acétate d'adamantyl-1 méthyle: On agite pendant 20 heures à température ordinaire le mélange suivant - 50 g (0,1 mole) d'acide L-(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzyloxy- carbonylamino-2 propionique, - 20 ml de dicyclohexylamine (0,1 mole) - 24, 3 g de chloracétate d'adamantyl-1 méthyle, - I g d'iodure de sodium, - 500 ml de diméthylformamide, puis traite selon l'exemple 1-b. L'huile brute résiduelle est purifiée par chromatographie sur silice en éluant par un mélange toluène/éther. On obtient 77 % de produit pur présentant un seul spot par C.C.M. sur gel de silice dans le système habituel[a]D5 = - 80 (Ethanol 1). D b) L-[(hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acétate d'adamantyl-1 méthyle: On hydrogène sous pression atmosphérique 36 g du produit précédent en solution dans 600 ml d'alcool isopropylique en présence de 2,5 g de Palladium à 5 % sur charbon. Quand la théorie d'hydrogène a été fixée, on filtre le catalyseur, évapore le solvant et reprend à l'acétate d'éthyle. Après lavage à l'eau et traitement au noir, on évapore à sec. On recristallise dans le benzène et obtient 68 % de produit fondant à 134 C et d']D5 = - 0,7 (Eth- D nol 1 Z) et[ W25 = _ 26,10 (Acétone I 1). Exemple 16: L- [(hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acétate d'adamantyl-1: [(I), R -] a) Chloracétate d'adamantyl-1: On ajoute lentement à 10 C et sous azote 24 ml de chlorure de chloracétyle à 30,5 g (0,2 mole) d'adamantanol-1 et 12 g de magnésic en suspension dans 400 ml de chloroforme puis porte à reflux quelques heures. On refroidit, filtre le minéral et évapore le solvant. Le produit brut est recristallisé dans l'hexane. On obtient 90 % de produit fondant à 79 C (capillaire). b) L- [(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzyloxycarbonylamino-2 propionyloxy]-2 acétate d'adamantyl-1: On agite pendant 20 heures à température ordinaire le mélange suivant: - 41,6 g (0,085 mole) d'acide L-(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl-3 benzy- loxycarbonylamino-2 propionique, - 20 ml de dicyclohexylamine (0,1 mole), - 19,5 g de chloracétate d'adamantyle-l, - I g d'iodure de sodium, - 500 ml de diméthylformamide, puis traite selon l'exemple 1-b. L'huile résiduelle est purifiée par chroma- tographie sur silice en éluant par un mélange toluène/éther. On obtient 62 Z de produit pur présentant 1 seul spot de Rf 0,6 dans le système habituel et [a]2 =- 15 85 (éthanol 1%) c) L- (hydroxy-5 Indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acétate d'adamantyl-1: On hydrogène sous pression atmosphérique 35,5 g (0,052 mole) du produit obtenu au paragraphe 16-b en solution dans 600 ml d'isopropanol et en pré- sence de 4 g de Palladium à 5 % sur charbon. Quand la théorie d'hydrogène a été fixée, on filtre le catalyseur, évapore le solvant et reprend à l'acé- tate d'éthyle. Apres lavage à l'eau. On évapore à sec puis recristallise dans un mélange benzène hexane. On obtient 57 % de produit cristallisé fondant à 90 C (dec.) D = - 9,7 (0,5 acetone). D Exemple 17: Acide L- [(hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acétique: [(I: R = H] a) L- [(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl)-3 benzyloxycarbonylamino-2 propionyloxyl-2 acétate de benzyle. On agite pendant 20 heures à température ordinaire: - 50 g (0, 1 mole) d'acide L-(benzyloxycarbonyloxy-5 indol-3 yl-3 benzyloxy- carbonylamino-2 propionique, - 20 ml de dicyclohexylamine, - 18,45 g (0,1 mole) de chloracétate de benzyle, - I g d'iodure de sodium, - 300 ml de diméthylformamide,- puis traite suivant l'exemple l-b. L'huile brute est purifiée par chromato- graphie sur silice avec comme éluant un mélange benzène éther. On obtient 66 % de produit présentant un seul spot de Rf = 0,54 en C.C.M. sur gel de silice dans le système solvant habituel [ D25 = _- 14,730 (I % éthanol). b) Acide L- hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acétique: On hydrogène sous pression atmosphérique 36 g (0,056 mole) du produit précédent en solution dans 700 ml d'isopropanol et 150 ml de chloroforme en présence de 4 g de Palladium à 5 % sur charbon. Quand l'absorption d'hydrogène est terminée, on évapore sous vide les solvants, reprend à l'eau ramène à pH 7,0 avec de l'ammoniaque dilugpuis extrait à l'acétate d'éthyle. Après évaporation du solvant, le produit est purifié par lavage à l'eau et à l'acétone. On obtient 33 % de produit pur fondant à 204/205 C ]22 = + 29,60[1 Z; NH4OH,N/10]. Les composés conformes à l'invention présentent des activités pharmacologiques remarquables, en particulier sur le système nerveux central. Le Tableau I ci-dessous résume le dosage biochimique de sérotonine endogène dans le cerveau des rats. Ces dosages ont été réalisés après administration per os d'une dose unique de 10 mg/kg à des rats WISTAR males adultes. TABLEAU I Composés des 6b 8b 12b 13b 15b 14c (L)5 HTP exem les --------------------------------------- témoin % augmentation de la sérotonine 22 20 15 26 17 32 10 cérébrale Il est indéniable que l'activité des composés conformes à l'invention est nettement supérieure à celle du 5 HTP. TOXICITE Les toxicités aigles des dérivés conformes à l'in- vention chez la souris sont très inférieures à celles du L 5-HTP. Ainsi les DL50 de l'ensemble des composés con- formes à l'invention sont supérieures à 1250 mg/kg, alors que la DL50 (per os) du L 5-HTP est égale à 700 mg/kg. Il résulte de la description qui précède que, quels que soient les modes de mise en oeuvre ou d'administra- tion, les dérivés de l'acide L ment celui d'une activité plus importante, due principa- lement à leur résistance à la décarboxylase périphérique. REVENDICATIONS 1 - Dérivés de l'acide L(indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy7-2 acétique caractérisés en ce qu'ils répon- dent à la formule générale I ci-après: OH 2R- CH-COOCH2COOR H() dans laquelle R représente: - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant 1 à 12 atomes de carbone, - ou un radical alicyclique mono-ou polycyclique renfer- mant 5 à 16 atomes de carbone, éventuellement lié par un radical méthylène ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement accep- tables. 2 - Dérivés selon la Revendication 1 répondant à la foaule I,caractérisés en ce qu'ils sont de coefiguration DL. 3 - Dérivés selon la Revendication 1 répondant à la formule I, caractérisés en ce qu'ils sont de configuration L. 4 - Composé selon la Revendication 2, caracté- risé en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par: - DL Z(hydroxy5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy7-2 acétate d'éthyle - DL (hydroxy-5 indo]-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy7-2 acétate de butyle - DL (hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy7-2 acétate d'octyle - DL (hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy7-2 acétate de dodécyle. - Composé selon la Revendication 3, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe constitué par: - L [(hydroxy-5 - L [(hydroxy-5 - L [(hydroxy-5 - L [(hydroxy-5 - L [(hydroxy-5 - L [(hydroxy-5 - L [(hydroxy5 - L [(hydroxy-5 - L [(hydroxy-5 - L [(hydroxy-5 butyl-2 - L [(hydroxy-5 méthyle indol-3 indol-3 indol-3 indol-3 indol-3 indol-3 indol-3 indol-3 indol-3 indol-3 yl)-3 yl)-3 yl)-3 yl)-3 yl)-3 yl)-3 yl)-3 yl)-3 yl)-3 yl)3 amino-2 amino-2 amino-2 amino-2 amino-2 amino-2 amino-2 amino-2 amino-2 amino-2 propionyloxy]-2 propionyloxy]-2 propionyloxyj -2 propionyloxy]-2 propionyloxy]-2 propionyloxy]-2 propionyloxy]-2 propionyloxy]-2 propionyloxy]-2 propionyloxy]-2 acétate acétate acétate acétate acétate acétate acétate acétate acétate acétate de méthyle d'éthyle de n-propyle de n-butyle de n-pentyle de' n-hexyle de n-heptyle de. n-octyle de ndodécyle de diméthyl-3,3 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acétate d'adamantyl-I - L [(hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acétate d'adamantyl-I - Acide L- [(hydroxy-5 indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy]-2 acétique 6 - Médicaments constitués par ou contenant au moins un composé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 5. 7 - Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des Revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on bloque la fonction phénol et/ou la fonction amine par un radical R2OCO- o R2 représente un groupe aliphatique ou aromatique destiné à protéger la fonction phénol et/ou amine, en ce que l'on estérifie l'acide de départ par un composé répondant à la formule X-CH2-C-O-R 0 dans laquelle: X représente un atome d'halogène et de préférence un atorme de chlore ou de brome, et R a la môme signification que ci-dessus, et en ce que l'on débloque ensuite la fonction amine et/ou la fonction phénol. 8 - Procédé selon la Revendication 7, caractérisé en ce que les fonctionsamine et/ou phénol sont bloquées à l'aide de réactifs pris dans le groupe qui comprend 1' X-C-OR2 O et N3-C-OR2 0I O R2 et X ayant la môme signification que précédemment. 9 - Procédé selon la Revendication 7, caractérisé en ce que la condensation des dérivés de l'acide (hydroxy-5 indol-3 yl)-3 aminopropionique avec l'agent de blocage X-î-OR2, s'effectue en présence d'une base acceptrice d'acide O,. halohydrique et dans un solvant aprotique tel que diméthyl- formamide ou analogue. - Procédé selon la Revendication 7, caractérisé en ce que le déblocage des fonctions NH2 et/ou OH est réa- lisé par un traitement acide. 11 - Procédé selon la Revendication 7, caractérisé en ce que le déblocage des fonctions NH, et/ou OH est réa- lisé par hydrogénation catalytique.