FR 2505331 A1 19821112 FR 8109172 A 19810508 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de 16-amino-prostaglandine, à leurs sels d'addi- tion d'acide, à un procédé de préparation de ces com- posés et à des préparations de médicaments contenant les- dits composés. Les nouveaux composés répondent à la formule géné- rale I ci-après: on O NH 2 OH OH dans laquelle les atones de carbone en positions 15 et 16 peuvent se présenter dans la configuration S-ou dans la configu- ration R et Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. Il est connu que les prostaglandines naturelles sont rapidement métabolisées dans l'organisme et perdent, de ce fait, leur activité biologique Le premier stade de la métabolisation est généralement la déshydrogénation enzymatique du groupe hydroxyle en position 15 pour don- ner lieu au groupe 15-oxo Par modification chimique sur l'atome de carbone en position 15 ou à son voisinage, on est parvenu à préparer des dérivés des prostaglandines naturelles qui ne sont pas attaqués par l'enzyme 15- hydroxy-prostaglandine-déshydrogénase Parmi ces dérivés, ceux qui portent un groupe méthyle en position 15 ou 16, respectivement, se sont avérés actifs sur le plan pharma- ceutique; leur action dure plus longtemps et est plus sélective que celle des prostaglandines naturelles ZG.L Bundy et alia: Ann N Y Acad Sci 180, 76 ( 1971); M Hayashi et alia: J Org Chem 38, 1250 ( 1973); B J. Magerlein et alia: Prostaglandines 4, 143 ( 197317. La présente invention a pour but de préparer de nouveaux dérivés de prostaglandines substitués par un groupe amine en position 16. La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de 16-amino-prostaglandine qui répondent à la formule générale I ci- dessus dans laquelle les atcomes de carbone en positions 15 et 16 peuvent avoir la confi- guration S ou la configuration R et Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ainsi que les sels d'addition d'acide de ces caoposés. Les caposés de formule générale I sont préparés confonmément à la présente invention,en séparant des dérivés de l'acide 9 a,lla,15-tri- hydroxyi 6-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,-13-trans-prostadiènique de formule générale XII ci-après: OH NH-COOCH 2 Q-NO (XII) OH O OH OH dans laquelle les atomes de carbone en position 15 et 16 peuvent se trouver en configuration S ou R-, et Zest un groupe alkyle inférieur, le groupe de protection p-nitrocarbobenzoxy-,pour préparer les composés de formule générale I qui con- tiennent comme substituant Z un groupe alkyle infé- rieur, ou dans un ordre quelconque,le groupe de protection pnitrocarbobenzoxy et le groupe ester, pour préparer les composés qui contiennent comme substituant Z, un atome d'hydrogène, après quoi l'on formesi on le désireun sel d'addition d'acide à partir du composé de formule générale I obtenu. Selon un mode de réalisation préféré du procédé qui fait l'objet de la présente invention, on sépare le groupe de protection p-nitrocarbobenzoxy d'un dérivé de l'acide 9 a, lia, 15-trihydroxy-16-p-nitrocarbo- benzoxamido-5-cis,13-trans-prostadiénique de formule géné- rale XII, à l'aide de poussière de zinc dans de l'acide acétique et, le cas échéant, on coupe le groupe ester de l'ester de l'acide 9 a, lla,15trihydroxy-16-amino-5-cis, 13-trans-prostadiénique obtenu, dans un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur, avantageusement du méthanol, en utilisant un hydroxyde alcalin, tel que, de préférence de l'hydroxyde de lithium, cette coupure étant réalisée par hydrolyse, après quoi l'on soumet le produit à un traitement acide jusqu'à son point isoélectrique Le produit qui se sépare peut être transformé, si on le désire, en un sel d'addition d'acide, d'une manière con- nue en elle-même. La réduction par du zinc dans de l'acide acétique est réalisée de préférence à des températures comprises entre -5 et + 10 C, et en particulier à O C environ. L'hydrolyse du groupe ester est avantageusement effectuée à des températures comprises entre O et + 100 C, en parti- culier à + 50 C environ. L'hydrolyse du groupe ester peut avantageusement également être réalisée par voie enzymatique en utilisant des enzyme -estérases, par exemple la lipase de Rhizopus oryzae Z Brevet hongrois n 160 109 _ 7 La succession dans laquelle le groupe de protection p-nitrocarbobenzoxy et le groupe ester sont séparés est sans importance. Pour préparer les sels d'addition d'acide des com- posés de formule générale I, on fait réagir le composé de formule générale I comportant un groupe amine libre obtenu après séparation du groupe de protection p-nitro- carbobenzoxy et éventuellement également du groupe ester, en solution avec un acide minéral ou organique approprié et on isole le sel d'addition d'acide d'une manière connue en elle-même. Les composés de formule générale XII utilisés comme substancesde départ sont également nouveaux Ils sont avantageusement obtenus par la voie de synthèse sui- vante: - on fait réagir la p-nitrocarbobenzoxy-norleucine de formule II ci-après (dans laquelle l'atome de carbone asymétrique peut se trouver en configuration S ou en configuration R-) CH 3-(Clt 2) 3-CH-COOH N NH-COOCH No 2 (II) avec un alkylester de l'acide chloroformiiue, uuis l'on fait réagir l'anhydride mixte de formule III obtenu: CH 3-(CH 2) 3-CH-CO-O-CO-OCH 2 CH 3 I rôt (III) NHCOOCH 27 NO 2 avec du diazom éthane, ce qui donne lieu à la for ation d' N dérivé de 1-diazo-2-oxo-3-p-nitrocarbobenzoxamido- hetane de formule IV ci-après: CH 3-(CH 2) 3-CH-CO-CHN 2 NH-COOCH 2 N 2 (IV) On fait réagir ce composé avec de l'acide chlorhydrique et on l'on fait réagir le l-chloro-2-oxo- 3-p-nitrocarbobenzoxamido-heptane de formule V avec une phosphine trisubstituée qui répond à la formule VI ci- après: CH 3(CH 2) 3-CH-CO-CH 2 C 1 P(X)3 NH-COOCH 2 NO 2 VI V dans laquelle X est un groupe alkyle ou aryle Il se forme ainsi un dérivé de chlorure de phosphonium de formule générale VII que l'on fait réagir avec un hydroxyde alcalin pour obtenir le dérivé de phosphorane de for- mule générale VIII ci-après: + CH 3 (CH 2)3-CH-CO-CH 2-P(X) 3 Cl CH 3-(CH 2)3-CH-CO-CH=P(X)3 NH-COOCH 2\O NO 2 NH-COOCH 2-f NO 2 VII VIII On fait réagir le dérivé de phosphorane de for- mule VIII avec un diacylate de la-( 6-carbalcoxy-2- hexenyl)-2 e-formyl-cyclopentane-3 a,5 a-diol de formule générale IX ciaprès: OCO Y oco y 2 COO (Ix) CHO co CHO dans laquelle Y repr'sente un groupe alk-le inférieur ou un groupe aryle et Z représente un '-roupe alkyle inférieur, pour obtenir l'alkylester de l'acide 9 a,la-diacyloxy15-oxo-16-p-nitrocarbobenzoxamide-5-cis, 13-trans-prostadiénique qui répond à la formule générale X ci-après: OCOY I\ OOZ oco-COOC 2 (x) ou Dans cet ester, l'atome de carbone en position 16 peut avoir la configuration S ou la configuration R-, tandis que la signification de Y et de Z est la même que ci-dessus L'ester de formule générale X est réduit à l'aide d'un hydrure de bore et d'un métal alcalin. L'alkylester de l'acide 9 a,11 a-diacyloxy-15 (S)-hydroxy- 16-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,13-trans-prostadiénique et l'alkylester de l'acide 9 a,lla-diacyloxy-15 (R)- hydroxy-16-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,13-trans- prostadiénique,de formule générale XI ci-après: OCOY HNH-COO CH 2 " ^ -' (XI) OCOY %"%H OH sont séparés et sont hydrolysés en milieu méthanolique à l'aide d'aci Les composés de formule générale XII nécessaires en tant que composés de départ dans le procédé qui fait l'objet de la présente invention sont avantageusement synthétisés à partir de dérivés optiquement actifs du diacylate de la-( 6-carbalcoxy-2-hexenyl)-2 $-formyl-cyclopentane-3 a, adiol Ces derniers peuvent à leur tour être préparés à partir de la 3 a,5 a-dihydroxy-2 e-(trityloxyméthyl)- cyclopentane-la-acéto-y-lactone connue (Tétrahedron Let- ters 4639 Zi 976/), en procédant comme suit: La 3 a,5 a-dihydroxy-2 e-(trityloxyméthyl)-cyclo- pentane-la-acéto-y-lactone est réduite à l'aide d'hydrure'de diisobutylaluminium, on fait réagir le 3 a,5 a-dihydroxy-2 $-(trityloxyméthyl)cyclopentane-la- acétaldéhyde-y-lactol obtenu avec du 4-carboxybutylidène- triphényl-phosphorane,on estérifie le la-( 6-carboxy-2- hexenyl)-2 e-(tritiloxyméthyl)-cyclopentane-3 a,5 a-diol obtenu et-on acyle le la-( 6-carbalcoxy-2-hexenyl)-2 e- (trityloxyméthyl)-cyclopentane-3 a,5 a-diol qui se forme, avec le chlorure ou l'anhydride d'un acide carboxylique aliphatique ou aromatique, puis on fait réagir le diacylate de la-( 6-carbalcoxy-2-hexenyl)-2 e-(trityloxy- méthyl)-cyclopentane-3 a,5 a-diol obtenu,avec un acide organique ou minéral et on oxyde enfin le 3 a,5 a-diacylate de la-( 6-carbalcoxy-2-hexenyl)-2 e-hydroxyméthyl-cyclo- pentane ( D e m a N d e d e B r e v e t hongrois n GO-1411/1978). Ces acylates conviennent en tant que substance de départ pour la préparation de dérivés de prosta- glandine modifiés structurellement dans la chaîne latérale 3-hydroxy-1-trans-octényle, car il est possi- ble de synthétiser à partir de ces intermédiaires qui proviennent de la dernière phase de la synthèse des prostaglandines, différents analogues de la prosta- glandine, de manière relativement simple, en modifiant le réactif de Wittig qui est requis pour former la chaine latérale. Les réactifs de Wittig requis pour la préparation des dérivés de prostaglandine décrits dans la présente Demande, peuvent être préparés à partir de la S-norleucine et de la R-norleucine, par la voie de synthèse suivan- te: Lors de la préparation de l'acide 9 a,11 a,15 (S)- trihydroxy-16 (S)-amino-5-cis,13-trans-prostadiénique (I, Z = H), on prépare tout d'abord d'une manière con- nue en elle-même, le dérivé p-nitrocarbobenzoxy à par- tir de norleucine LD T Gish et F H Carpenter: J Am. Chem Soc 6 75, 950 ( 195317. L'anhydride mixte est formé à partir de la p-nitrocarbobenzoxy-Snorleucine, dans du tétrahydrofurane en tant que milieu réactionnel, en présence de N-méthyl- morpholine, avec de l'isobutylester de l'acide chloroformique mis en oeuvre en quantité équimoléculaire, à une tempé- rature de -15 C A la fin de la réaction, le chlorhydrate de N-méthylmorpholine se sépare On ajoute goutte-à- goutte au mélange contenant le précipité, un excès de solution de diazométhane dans de l'éther et on agite le mélange réactionnel à -15 C pendant 3 heures On in- troduit de l'acide chlorhydrique gazeux à -15 C dans le mélange réactionnel contenant la diazocétone qui s'est formée et il se forme alors le 1-chloro-2-oxo-3 (S)- p-nitrocarbobenzoxamido-heptane. On fait réagir le 1-chloro-2-oxo-3 (S)-p-nitro- carbobenzoxamido-heptane à la température d'ébullition avec de la tri-n-butylphosphine ou de la triphényl- phosphine, dans du dichlorométhane comme milieu réac- tionnel Les dérivés de phosphorane utilisables en tant que réactifs de Wittig sont libérés des sels de phos- phonium qui se sont formés, par addition d'une solution d'hydroxyde alcalin. On fait réagir pendant 3 heures les diacylates de la-( 6-carbalcoxy-2-hexenyl)-2 e-formyl-cyclepentane-3 a,5 a- diol avec le double de la quantité stoechiométrique de 3 (S)-p-nitrocarbobenzoxamido-2-oxo-heptilidène-tri-n- butyl-phosphorane, dans du tétrahydrofurane L'alkyl- ester de l'acide 9 a,lla-diacyloxy-15-oxo-16 (S)-p-nitro- carbobenzoxamido-5-cis,13-trans-prostadiénique qui se forme lors de la réaction est séparé de l'oxyde de tri-n-butyl-phosphine qui s'est également formé et de l'excès de 3 (S)-p-nitrocarbobenzoxamido-2-oxo-heptilidêne- tri-n-butyl-phosphorane qui subsiste, de préférence par chromatographie sur une colonne de gel de silice. L'alkylester de l'acide 9 a,11 a-diacyloxy-15-oxo- 16 (S)-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,13-trans-prosta- diénique est réduit par un hydrure de bore et d'un métal alcalin, par exemple à l'aide d'hydrure borosodique, ce qui donne lieu à la formation d'un mélange d'alkyl- ester de l'acide 9 a,lla-diacyloxy-15 (S)-hydroxy-16 (S)- p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,13-trans-prostadiénique et d'alkylester de l'acide 9 a,lla-diacyloxy-15 (R)-hydroxy- 16 (S)-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,13-trans-prosta- diénique Les deux diastéréomères sont séparés l'un de l'autre de façon avantageuse par chromatographie prépa- rative en couche mince ou par chromatographie sur colonne. Les alkylesters de l'acide 9 a,lla-diacyloxy-15 (S)- hydroxy-16 (S)-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,13-trans- prostadiénique et de l'acide 9 a,11-diacyloxy-15 (R)- hydroxy-16 (S)-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,13-trans- prostadiénique sont hydrolysés dans du méthanol, à la température ambiante, à l'aide d'acide p-toluènesulfonique, donnant lieu ainsi à la formation d'alkylester de l'acide 9 a,11 a,15 (S)-trihydroxy-16 (S)-p-nitrocarbobenzoxamido-5- cis,13-trans-prostadiénique et d'alkylester de l'acide 9,11 la,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-p-nitrocarbobenzoxamido-5- cis,13-trans-prostadiénique. Si l'on utilise cette voie réactionnelle et qu'on la fait suivre du procédé qui fait l'objet de la présente invention, l'on obtient ainsi à partir de R-norleucine, l'acide 9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-16 (R)-amino-5-cis,13- trans-prostadiénique et l'acide 9 a,lla,15 (R)-trihydroxy- 16 (R)-amino-5-cis,13-trans-prostadiénique, ou leurs alkylesters inférieurs, respectivement. Les propriétés biologiques des composés préparés par le procédé qui fait l'objet de la présente inven- tion ont été examinées à l'aide de différents tests usuels pour démontrer l'action de l'acide 9 a,lla-15 (S)-tri- hydroxy-5-cis,13-trans-prostadiénique (PGF 2 a) Parmi les organes contenant des muscles lisses, on a utilisé des bronches de cobaye, l'intestin grêle et l'utérus de rats, pour effectuer les examens Les organes ont été mis en suspension dans de la solution de Krebs-Ringer et l'ac- tion a été enregistrée sur la base des contractions iso- toniques Z"Pharmacological Experiments on Isolated Prepa- rations", ed; W L M Perry; E S Livingstone, Edimbourg et Londres, 19707 L'action inhibitrice exercée sur l'agrégation des plaquettes sanguines humaines, déclenchée par 5 x 10-6 mol/litre d'adénosine-5 '-phosphate, a été dé- terminée à l'aide de l'agrégomètre "CHRONO LOG" de A V R. Born ZJ Physiol 162, 67 ( 1962 L 7. On a par ailleurs examiné, à l'aide de la méthode de P Tolnay et al L Acta Biochim Biophys Acad Sci. Hung 14, 67 ( 197917, si les composés conformes a la pré- sente invention sont ou non des substrats de l'enzyme -hydroxyprostaglandine-déshydrogénase. Les dérivés de 16-amino-prostaglandine préparés conformément à l'invention diffèrent de façon signifi- cative en ce qui concerne leurs propriétés biologiques, du PGF 2 a utilisé comme témoin et de ses esters méthyli- ques, comme le montre le Tableau 1 Il a été trouvé que les dérivés de 16amino-prostaglandine ne sont pas des substrats de l'enzyme 15-hydroxy-prostaglandine- déshydrogénase, c'est-à-dire que cette enzyme ne rend pas lesdits composés inactifs Du fait de l'incorpo- ration d'un groupe amine sur l'atome de carbone en posi- tion 16, l'action inhibitrice sur l'agrégation des pla- quettes sanguines n'est pas notablement modifiée, tou- tefois l'action qui déclenche une contraction de la musculature lisse est sensiblement plus faible que celle du PGF 2 a et, de façon surprenante, cette diminution de l'action N ' e S t p a S identique pour tous les organes Les 16 (S)-amino-prostaglandines ont une action plus sélective sur la musculature de l'utérus que le PGF 2 a. TABLEAU 1 Composé contraction de la mus inhibition de culature lisse t p l'agrégation bronches ileum Uterus (%) 1 ig/ml action relative 100 Pg/ml PGF 2 + 1,00 1,00 82 Méthylester de PGF 2 t + 0,78 1,25 56 acide 9 a,11 la,15 (S)-tri- hydroxy-16 (S) -amino-5- cis,13-trans-prosta- diénique 0,11 0,83 75 acide 9 o,1 lc,15 (S)-tri- h-droxy-1 E(R)-amino-5- cis,13-trans-prosta- diénique O 0,02 0,13 acfd 9 a,lla,15 (S)-tri- hydroxy-16 (S)-amino-5- cis,13-trans-prosta- diénique O 0,17 0,99 52 acide 9 a,ll L,15 (S)-tri- hydroxy-16 (R)-amino-5- cis,13-trans-prosta- ai 4 nique O 0,02 0,05 t = cobaye, p rat Les quatre nouveaux composés dont il est question dans le Tableau 1 ci-dessus ont été testés à une con- centration de lxl O-4 mol/litre avec de la 15-hydroxy- prostaglandine-déshydrogénase: ils ne sont pas des substrats de cette enzyme. Les propriétés favorables des composés de formule générale I s'expriment par une action de déclenchement d'une interruption de grossesse Des souris blanches ont été traitées le 17 ème ou le 18 ème jour de leur grossesse par ces composés qui leur ont été administrés par voie sous- cutanée et les naissances survenues en l'espace de 48 heures ainsi que l'état de l'utérus ultérieurement séparé ticatrices, restesl d'embryon) ont été observés ou examinés ZM J R Harper etalia: Adv in Biosci 9, 789 ( 197317 La relation entre dose et action pour le PGF 2 a, ses méthylesters ainsi que pour les nouveaux dérivés de 16-amino-prostaglandine, a été déterminée sur des groupes comprenant chacun 5 animaux. Les composés préparés conformément à l'invention se sont avérés sensiblement plus actifs que le PGF 2 a. Le composé le plus actif est le méthylester de l'acide 9 e,lla,15 (S)-trihydroxy-16 (S)-amino-5-cis,13-trans- prostadiénique dont l'action a été comparée avec celle du PGF 2 a et celle de son méthylester référence aux valeurs de DE 50 dans le Tableau 2 qui va suivre. TAELEAU 2 Composé DE 50 (mg/kg poids corporel) s c. PGF 2 a 20 Méthylester de PGF 2 a 6 Méthylester de l'acide 9 a,1 la,15 (S)-trihydroxy-16 (S)- amino-5-cis,13-trans-prosta- diénique 0,1 En plus de son action abortive extrêmement forte, le méthylester de l'acide 9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-16 (S)- amino-5-cis,13-trans-prostadiénique a une autre proprié- té pharmacologiquement avantageuse: alors que le PGF 2 a et son méthylester ont une action laxative à la dose nécessaire pour déclencher l'avortement, aucune diarrhée * n'est observée avec le nouveau dérivé de 16 (S)-amino- prostaglandine même après administration de 10 fois la dose abortive. Les composés préparés conformément à la présente invention peuvent être formulés sous forme de prépara- tionsmédicamenteuses On utilise dans ce but les véhicu- les et lès diluants inertes, physiologiquement compa- tibles, non toxiques,usuels dans la préparation des médicaments. La dose unitaire pour les adultes est de 0,2 à 1 mg par voie sous-cutanée ou par voie intra-musculaire ou de 0,2 à 0,5 mg par sonde extraamniotique. L'invention sera mieux comprise à l'aide du com- plément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces. exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 Méthylester de l'acide 9 E, 11 OE,15 (S>-trihydroxy- 16 (S)-amino-5-cis,13-trans-prostadiénique (I, Z = CH 3) On dissout 1,7 g de méthylester de l'acide 9 co, 11 ca, 15 (S) -trihydroxy-16 (S) -p-nitrocarbenzoxamido-5- cis,13-trans-prostadiénique dans 27 ml d'*cide acétique. On ajoute 9 ml d'eau et 980 mg de poussière de zinc à la solution refroidie à O C L'on agite le mélange réactionnel eni atmosphère d'azote pendant -ne heure à 0 C L'on ajuste alors le p H, tout en assurant e refroidis- sement, à 6-7, à l'aide de 1 e S S i v e d e soude 2 n La solution est lyophilisée Lt résidu solide est chromatographié sur une colonne de ge de silice ("Kieselgel 40 ", Reanal, Budapest) avec ul gradient de chloroforme-méthanol à teneur croissante e méthanol. Le produit est élué de la colonne par du ckloroforme contenant 12 % de méthanol On obtient 93 ' ng ( 80 %) de méthylester de l'acide 9 a,11,15 (S)-trihydroxy-16 (S)- amino-5-cis,13-trans-prostadiénique. Spectre IR (K Br): 9 NH+OH 3600-3300, v C=O 1730 cm 1. Spectre NMR (DMSO-d 6): 6 0,88 (H-20, t, 3 H), 2,70 (H-16, m, 1 H), 3,62 (OCH 3, s, 3 H), 3,70 (H-15, m, 1 H), 3,94, 4,28 (H-9,11, 2 m, 2 H), ,305,60 (H-5,6,13,14, m, 4 H) ppm. Spectre de masse: poids moléculaire (m/z) : 383 Nombre de masse des ions caractéristiques (m/z): 383, 352, 334, 86 Chlorhydrate: p f: 153-157 C; teneur en Cl: 8,3 %. EXEMPLE 2 Méthylester de l'acide 9 a,lla,15 (R)-trihydroxy- 16 (S)-amino-5-cis,13-trans-prostadiénique (I; Z = CH 3) On dissout 840 mg de méthylester de l'acide 9 ",11 a,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-p-nitrocarbobenzoxamido- -cis,13-trans-prostadiénique dans 12 ml d'acide acé- tique On ajoute 4 ml d'eau et 980 mg de poussière de zinc, sous agitation, à la solution refroidie à O C. Le mélange réactionnel est soumis à agitation pendant une heure en atmosphère d'azote à O C, après quoi on lui ajoute 10 ml de dichlorométhane On sépare alors la poussière de zinc par filtration et on évapore le filtrat sous vide jusqu'à siccité Le résidu d'évapo- ration est chromatographié sur une colonne préparée à partir de 80 g de gel de silice avec un gradient de dichlorométhane-méthanol contenant des teneurs crois- santes en méthanol Le produit est élué de la colonne par du dichlorométhane contenant 30 % de méthanol On obtient 390 mg ( 68 %) du méthylester de l'acide 9 c,la,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-amino-5-cis,13-trans- prostadiénique. pectre IR (K Br):4 NH+OH 3600-3100, JC=O 1735 cm 1 Spectre NMR (CDC 13): r 00,92 (H-20, t, 3 H), 2,90 (H-I 6, m, 1 H), 3,67 (OCH 3, s, 3 H), 3,80-4,20 (H-9,11,15, m superposé, 3 H), 5,42 (H-5,66 m, 2 H), 5,64 (H-13,14, m, 2 H) ppm. Spectre de masse: poids moléculaire (m/z): 383 Nombre de masse des ions caractéristiques (m/z): 383, 352, 331, 36. Les substances de dapart des E;zemples 1 et 2 peuvent être préparées en procédant co-%e suit: a) 1-chloro-2-oxo-3 (S)-p-nitrocarbobenzoxamido- heptane (V) - On dissout 1,5 g de p-nitrocarbobenzoxy-S-norleu- cine dans 24 ml de tétrahydrofurane et l'on ajoute 0,54 ml de Nméthylmorpholine et 0,64 ml d'isobutylester d'acide chloroformique à cette solution, à -15 C La solution est agitée pendant 30 minutes à -15 C, puis elle est additionnée de 25 ml d'une solution à 2 % dans l'éther de diazométhane Le mélange réactionnel est soumis à agitation pendant 3 heures supplémentaires à la tempé- rature indiquée Puis l'on introduit de l'acide chlorhy- drique gazeux sec pendant une demi-heure dans la solu- tion contenant la diazocétone L'on évapore ensuite le mélange réactionnel sous vide Le résidu d'évaporation huileux est cristallisé par addition de 20 ml de n-pen- tane, la substance cristalline blanche obtenue est sépa- rée par filtration et elle est séchée sous vide On obtient 1,57 g ( 95 %) de 1-chloro -2-oxo-3-(S)-p-nitro-carbo- benzoxamido-heptane qui fond à 72-75 C La chromatogra- phie en couche mince montre que le produit est unique (adsorbant: Kieselgel G et Kieselgel 60 HF 254 + 366 selon Stahl; Reanal, Budapest; éluant: acétate d'éthyle: n-heptane = 30:70, Rf = 0,41). Spectre I 1 (K Br): d NH 3300 O C=O (détone) 1730. JC=O (Amide) 1685 cm 1. Spectre NMR (CDC 13): 0,92 (CA 3 t 3 H) 4 18 (CH 2 Cl, s, 2 H), 4 60 (CHNH, m, 1 H), 5,20 (CH 2-Ar-N 02, s, 2 H), 5 5 (NH, d, 1 H), 7,46. 8.13 (Ar-H AA'XX' m D = 9 Hz 4 H) ppm. b) Méthylester de l'acide 9 ",lla-diocétoxy-15-oxo- 16 (S)-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,13-trans-prosta- diénique (X; Y = Z = CH 3) On dissout 6,8 g de 1-chloro-2-oxo-3 (S))-p-nitro- carbobenzoxamido-heptane dans 70 ml de dichlorométhane. On ajoute 5,4 ml de tri-n-butyl-phosphine sous agitation à cette solution On maintient le mélange réactionnel pendant 2 heures à 60 C, puis on l'évapore sous vide jusqu'à siccité On ajoute 50 ml d'eau au résidu d'éva- poration et on extrait la tri-n-butyl-phosphine qui n'a pas réagi, par 2 x 30 ml de n-heptane On ajoute 20 ml de diéthyléther à la phase aqueuse qui contient le chlorure de 2-oxo-3-(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-heptyl- tri-n-butyl-phosphonium L'on ajoute ensuite goutte-à- goutte, sous refroidissement ( 50 C)i 10 ml de lessive de carbonate de sodium 2 N et on agite pendant 6 minutes le mélange réactionnel On sépare ensuite la phase orga- nique et on extrait la phase aqueuse par 10 ml de diéthyl- éther Les extraits éthérés réunis sont séchés sur du sulfate de sodium et évaporés sous vide jusqu'à un volume de 10 ml La solution éthérée qui contient le 2-oxo-3 (S)- p-nitrocarbobenzoxamido-heptylidène-tri-n-butyl-phospho- rane est ajoutée à 5 C, sous agitation et en atmosphère d'azote, à la solution de 3,55 g de diacétate de la-( 6- carbométhoxy-2-hexenyl)-2 e-formyl-cyclopentane-3 a,5 a-diol dans 25 ml de tétrahydrofurane Apres évaporation de l'éther, on agite le mélange réactionnel à 20 C pendant 3 heures, puis on élimine le solvant sous vide et on s chromatographie le résidu sur une colonne préparée à partir de 200 g de gel de silice, avec un gradient de n-hexane-acétate d'éthyle à teneur croissante d'acétate d'éthyle Le produit est élué de la colonne par du n-hexane contenant 12 % d'acétate d'éthyle On obtient ,8 g ( 90 %) de méthylester de l'acide 9 a,lla,diacétoxy- -oxo-16 (S)-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,13-trans- prostadiénique sous la forme d'une huile. -1 Spectre IR (Film): 4 NH 3410-3340, Y C=O 1730, V C=C 1630 cm 1 Spectre NMR (CDC 13): 0,89 (H-20, t, 3 H), 2,00, 2,08 (CH 3 CO, 2 s, 2 x 3 H), 3, 65 (OCH 3, s 3 H), 4,65 (H-16, m, 1 H), 5,22 (CH 2-Ar-N 02, s, 2 H), 4,805,5 (H-5,6,9,11, m, 4 H), 6,27 (H-14, d, 1 H) 6,88 (H-13, dd, 1 H), 7,50, 8,20 (Ar-H, AA'XX'm, DAX= 9 Hz, 4 H) ppm. Spectre de masse: poids moléculaire (m/z): 644 Nombre de masse des ions caractéristiques (m/z): 644, 584, 524, 337, 319, 265, 259, 221. c) Méthylester de l'acide 9 a,l -diacétoxy-15 (S)- hydroxy-16 (S)-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,13 trans- prostadiénique et méthylester de l'acide 9 a,11 l-diacétoxy- (R)-hydroxy-16-(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,13- trans-prostadiénique (XI; Y = Z = CH 3). On dissout 5,5 g de méthylester de l'acide 9 a,11 a- diacétoxy-15-oxo-16 (S)-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,13- trans-prostadiénique dans 100 ml de méthanol et on ajoute 323 g d'hydrure borosodique à cette solution,sous agita- tion et à 5 C L'on agite le mélange réactionnel durant une heure à 5 C en atmosphère d'azote, puis on le verse dans 500 ml d'une solution 0,2 m de phosphate monosodique refroidie à 5 =C On extrait le mélange par 3 x 150 ml d'acétate d'éthyle On sèche les extraits réunis sur du sulfate de sodium anhydre et on les évaporesous vide Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie préparative en couche mince (adsorbant:Kieselgel G et Kieselgel 60 HF 254 + 366 selon Stahl; Fabricant Reanal, Budapest; éluant n-hexane et acétate d'éthyle dans un rapport 1:1) On obtient 3,2 g de méthylester de il'aciàe 9 a,lla- diacétoxy-15 (S) -hydroxy-16 (S)-p-nitro- carbobenzoxamido-5-cis, 13- trans-prostadiénique (produit polaire) et 1,8 g de mnéthylester de l'acide 9 a,lla- diacétoxy-15 (R) -hydroxy-16 (S) -p-nitrocarbobenzoxamido-5- cis, 13-trans-prostadiénique (produit apolaire). Méthylester de l'acide 9 a,lla-diacétoxy-15 (S)-hydroxy-16 (S) pnitrocarobenzoxamido-5-cis, 13-trans-prostadiéniquç 8.20 (Ar-H AA'XX' m, DAX = 9 Hz, 4 H) ppm. Spectre de masse nombre de masse des ions caractéristiaue; (m/z): 628, 615, 381, 321, 265, 221. Méthylester de l'acide 9 x, lla-diacétoxy-15 (R) -hydroxy 16 (S) pnitrocarbobenzoxamido-5-cis, 13-trans-prostadiénique 1 (huile Spectre IR (Film): i OH+NH 3500-3360, e C= 1740 cm 2.Spectre NMR (CDC 13): c 0,88 (H-2 o t, 3 H), 2,00, 2,0-7 (CH 3 CO, 2 s, 2 x 3 H), 3,5- 3.8 (H-16, m -superposé, 1 H), 3,65 (OCH 3, s 3 H), 4,18 (H-15, m, 1 H) 485-5,30-(H-9,11, m superposé 2 H), 5,20 (CH 2-Ar-NO 02, s, 2 H), 5 35 (H-5,6, m, 2 H), 5 60 (H- 13,1 14. m, 2 H), 7,48, 8,15 (Ar-H, AA'XX' m,A = 9 Hz, 4 H) ppm. Spectre de masse nombre de masse des ions caractéristiques (m/z): 628, 615, 381, 321 265, 221. d) Méthylester de l'acide 9 c",11 ",15 (S)-trihydroxy- 16 (S) -p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis, 13-trans-prosta- diénique (XII; Z= CH 3). à On dissout 3 g de méthylester de l'acide 9 a,11 a- diacétoxy-15 (S)-hydroxy-16 (S)-p-nitrocarbobenzoxamido- -cis,13-trans-prostadiénique dans 200 ml de méthanol anhydre et on ajoute 7 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté à cette solution On agite le mélange réac- tionnel durant 24 heures à la température ambiante en atmosphère d'azote, puis on le verse dans 350 ml d'une solution lm dephosphatedisodique (p H 6) Le mélange est extrait par 3 x 80 ml d'acétate d'éthyle Les extraits réunis sont évaporés sous vide Le résidu est purifié par chromatographie préparative en couche mince, en utilisant comme adsorbant du gel de silice (Kieselgel G et Kieselge 60 HF 254 + 366 selon Stahl, Fabricant: Reanal, Budapest)et comme éluant un mélange de chloro- forme et d'éthanol préparé dans un rapport 95:5 On obtient 2 g ( 76 %) de méthylester de l'acide 9 a,11 a, (S)-trihydroxy-16 (S)-pnitrocarbobenzoxamido-5-cis, 13-trans-prostadiénique chromatographiquement pur, qui fond à 55-58 C. Spectre IR (K Br): J NH+OH 3420-3320, VC=O 1715, 1690 cm 1 Spectre NIR (CDC 13): J 0,88 (H-20, t, 3 H) 3,65 (OCH 3, s, 3 H), 3,60-4,15 (H-9 11,15,16, m superposé, 4 H), 5,20 (CH 2-Ar-NO 2, s. 2 H), 5,40 (H-5,6, m 2 H), 5,62 (H-13,14, m, 2 H), 750, 8 18 (Ar-H, AA'XX' m DAX = 9 Hz 4 H) ppm AX Spectre de masse: nombre de masse des ions caractéristiques (m/z): 544, 526, 513, 297, 265, 221. d 2) Méthylester de l'acide 9 ",11 a,15 (R)-trihydroxy- 16 (S)-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,13-trans-prosta- diénique (XII; Z = CH 3). On dissout 1,6 g de méthylester de l'acide 9 ",11 a-diacétoxy-15 (R)-hydroxy-16 (S)-p-nitrocarbobenzox- amido-5-cis,13-trans-prostadiénigue dans 90 ml de méthanol anhydre et on ajoute 3,7 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté à cette solution Le mélange réactionnel est soumis à agitation durant 24 heures à la température ambiante, en atmosphère d'azote Le produit est isolé la manière décrite sous d 1) ci-dessus On obtient 1,1 g ( 78 %) de méthylester de l'acide 9 a,11 a,15 (R)- trihydroxy-16 (S)-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,13-trans- prostadiénique pur. Spectre IR (K Br): NH+OH 3400, C-O 1720 cm 1 Spectre NMR (CDC 1 13): 0,90 (H-20, t, 3 H), 3,65 (OCH 3, s, 3 H), 3,6-4,3 (H-9,11,15,16, m, 4 H), 5, 20 (CH 2 Ar-NO 2 s 2 H), 5,40 (H-5,6 m, 2 H), 5,63 (H-13 14, m, 2 H), 7, 52, 8 20 (Ar-H AA'XX' m, DAX 9 Hz, 4 H) ppm. Spectre de masse: Nombre de masse des ions caractéristiques (m/z): 544, 526, 513, 297, 265, 221. EXEMPLE 3 Acide 9 c,11 cl,15 (S)-trihydroxy-16 (S)-amino-5-cis, 13-transprostadiénique (I; Z = H) On dissout 767 mg de méthylester de l'acide 9 a,11 a,15 (S)-trihydroxy-16 (S)-amino-5-cis-13,trans- prostadiénique (de l'Exemple 1) dans 36 ml de méthanol. On ajoute une solution de 720 mg d'hydroxyde de lithium dans 12 ml d'eau à cette solution, à O C Le mélange réactionnel est agité pendant 8 heures à O C en atmos- phère d'azote, puis le p H de la solution est ajusté à 6 à l'aide d'acide oxalique à 8 % en solution aqueuse. Le méthanol est évaporé sous vide à 5 C et la solution aqueuse est lyophilisée Le résidu sec est chromatogra- phié sur une colonne préparée à partir de 20 g de gel de silice (Kieselgel 40, Reanal, Budapest), avec un gradient de méthanol- chloroforme à teneur croissante en méthanol Le produit est élué de la colonne par du chloroforme contenant 30 % de méthanol On obtient 665 mg ( 90 %) d'acide 9 ",11 a,15 (S)-trihydroxy-16 (S)- amino-5-cis,13-trans-prostadiénique chromatographiquement pur. Spectre IR (K Br): NH+OH 3600-2500, C=O 1710 cm-1. Spectre NMR (DMSO-d 6): 0,88 (H-20, t, 3 H), 3,00 (H-16, m, 1 H), 3,70 (H15,m, 1 H), 3,96, 4,26 (H-9,11, 2 m, 2 H), 5,38 (H-5,6, m, 2 H), ,56 (H13, 14, m, 2 H) ppm. Spectre de masse: poids moléculaire (m/z): 369 Nombre de masse des ions caractéristiques (m/z): 369, 352, 334, 86. EXEMPLE 4 Acide 9 a,11 a,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-amino-5-cis, 13-transprostadiénique (I; Z = H) On dissout 270 mg de méthylester de l'acide 9 a,1 la,15 (R)-trihydroxy-16 (S)-amino-5-cis-13-trans- prostadiénique dans 12 ml de méthanol et on ajoute à cette solution, 250 mg d'hydroxyde de lithium dans 4 ml d'eau, à O C Le mélange réactionnel est soumis à agita- tion pendant 10 heures à O C, en atmosphère d'azote, puis on isole le produit à la manière décrite à l'Exem- ple 3 ci-dessus On obtient 230 mg d'acide 9 a,lla,15 (R)- trihydroxy-16 (S)-amino-5-cis,13-trans-prostadiénique chromatographiquement pur, avec un rendement de 88 %. Spectre IR (K Br): N NH+OH 3600-2500, U C=O 171 o cm-1. Spectre NMR (DMSO-d 6): J O 89 (H-20, t, 3 H), 2 90 (H-16 m, 1 H), 3,72 (H-15 m, 1 H), 3,86-4 16 (H-9,11, m, 2 H) 5,40 (H-5 6, m 2 H), ,58 (H-13, 14, m, 2 H) ppm Spectre de masse: poids moiéculaire (m/z): 369 Nombre dé mnassé des ions caractéristiques (m/z): 369,352, 334, 86. EXEMPLE 5 Acide 9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-16 (S)-amino-5-cis, 13-transprostadiénique (I; Z = H) On met en suspension 350 mg de méthylester de l'acide 9 a,11 a,15 (S)-trihydroxy-16 (S)-p-nitrocarbo- benzoxamido-5-cis,13-trans-prostadiénique dans 20 ml de tampon phosphate 0,lm (p H = 8) qui contient 60 mg de lipase de Rhizopus oryzae, 350 mg de gomme arabique et 15 mg de taurocholate de sodium La suspension est secouéesur:la table à secousses pendant 2 jours à 28 C, puis diluée par 100 ml d'eau, acidifiée à p H 3 à l'aide d'acide citrique et extraite à trois reprises avec chaque fois 20 ml d'acétate d'éthyle Les extraits réunis sont évaporés sous vide Le résidu d'évaporation qui contient l'acide 9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-16 (S)-p-nitrocarbo- benzoxamido-5-cis,13-trans-prostadiénique est dissous dans 3 ml d'acide acétique à 70 % en solution aqueuse. La solution est refroidie à O C et elle est agitée pendant une heure en atmosphère d'azote à cette température avec 350 mg de poussière de zinc On ajoute au mélange réac- tionnel 20 ml de dichlorométhane, on sépare la poussière de zinc par filtration et on évapore le filtrat sous vide Le résidu d'évaporation est chromatographié sur une colonne préparée à partir de 5 g de gel de silice, avec un gradient de méthanol-chloroforme qui contient une teneur croissante en méthanol Le produit est élué de la colonne par du chloroforme contenant 70 % de méthanol. On obtient 105 mg ( 46 %) d'acide 9 a,lla,15 (S)-trihydroxy- 16 (S)-amino-5-cis,13-trans-prostadiénique. EXEMPLE 6 Méthylester de l'acide 9 ",11 a,15 (S)-trihydroxy- 16 (R)-amino-5-cis,13-trans-prostadiénique (I; Z = CH 3) On dissout 560 mg de méthylester de l'acide 9 a,11,15 (S)-trihydroxy-16 (R)-p-nitrocarbobenzoxamido- -cis,13-trans-prostadiénique dans 9 ml d'acide acétique et on ajoute à cette solution, refroidie à O C, 3 ml d'eau et 330 mg de poussière de zinc, sous agitation Le mélange réactionnel est agité pendant une heure à 00 C en atmosphère d'azote, après quoi la valeur du p H est ajustée à 6-7 tout en refroidissant, à l'aide d'une lessive de S o u d e 2 n La solution est lyophilisée Le résidu solide est chromatographié sur une colonne préparée à partir de 12 g de gel de silice (Kieselgel 40, Reanal, Budapest), en utilisant un gra- dient de chloroforme-méthanol contenant une teneur croissante de méthanol Le produit est élué par du chlo- roforme contenant 12 % de méthanol On obtient 300 mg ( 79 %) de méthylester de l'acide 9 a,lla,15 (S)-trihydroxy- 16 (R)-amino-5-cis,13-trans-prostadiénique qui fond à 63-67 C. Spectre IR'(K Br): NH+OH 3350, C=O 1740 cm'1 Spectre NMR (DMSO-d 6 +TFA): 0,9 (H-20, t, 3 H), 3,15 (H-16 m 1 H), 3,6 (OCH 3, s, 3 H), 3,6-4 O (H-9, 11,15, m, 3 H), 5,2-5 6 (H-5,6 13,14, m, 4 H) ppm Spectre de masse: poids moléculaire (m/z): 383 Nombre de masse des ions caractéristiques (m/z): 383, 352, 334, 86. EXEMPLE 7 Méthylester de l'acide 9 a,lla,15 (R)-trihydroxy- 16 (R)-amino-5-cis,13-trans-prostadiénique (I; Z = CH 3) On dissout 1,4 g de méthylester de l'acide 9 a,11 a,15 (R)-trihydroxy-16 (R)-p-nitrocarbobenzoxamido-5- cis,13-trans-prostadiénique dans 21 ml d'acide acétique, et l'on ajoute 7 ml d'eau et 820 ml de poussière de zinc à cette solution refroidie à O C Le mélange réactionnel est soumis à agitation pendant une heure à O C, en atmos- phère d'azote, puis le produit est isolé à la manière décrite à l'Exemple 6 ci-dessus On obtient 710 mg ( 74 %) du produit. Spectre IR (K Br): INH+OH 3560, 3350, Y C=O 1730 cm Spectre NMR (DMSO-d 6) : J 0,9 (H-20, t, 3 H), 3,1 (H-16, m, 1 H), 3,6 (OCH 3, s, 3 H), 3,9 4,3 (H-9,11,15, m, 3 H), 5,1-5,7 (H-5,6,13,14, m, 4 H) pp ' Spectre de masse: poids moléculaire (m/z): 383 j Nombre de masse des ions caractéristiques (m/z): 383,352, 334, 86. Les substances de départ utilisées dans les Exem- ples 6 et 7, c'est-à-dire le méthylester de l'acide 9 a,11 a,15 (S)-trihydroxy-16 (R)-p-nitrocarbobenzoxamido- -cis,13-trans-prostadiénique et le méthylester de l'acide 9 a,11,15 (R)-trihydroxy-16 (R)-p-nitrocarbo- benzoxamido-5-cis,13-trans-prostadiénique peuvent être préparés de la manière décrite en relation avec les substances de départ utilisées dans les Exemples 1 et 2, en partant toutefois de la p-nitrocarbobenzoxy-R- norleucine. Les caractéristiques physiques des composés obte- nus sont reproduites ci-après. a) 1-chloro-2-oxo-3 (R)-p-nitro-carbobenzoxamido- heptane(V), point de fusion: 72-75 C. Spectre IR(K Br): 'NH 3300 "C=O'{cétone) 1735, C= O (amide) 1690 cm-1 Spectre NMR (CD C 13): c 0,9 (CH 3, t 3 H) 4,25 (CH 2 Cl, s 2 H) 4 6 (CHNH, m, 1 H), ,25 (CH 2-Ar-N 02 s 2 H) 5 55 (NH, d, 1 H) 7 45, 8 2 (Ar-H, AA'XX' m, 3 = 9 Hz, 4 H) ppm. b) Méthylester de l'acide 9 a,11 a-diacétoxy-15-oxo-16 (R)- p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,13-trans-prostadiénique(huile) (X: Y = Z = CH 3) Spectre IR(Film):'NH 3350,IC= O 1730, C=C 1630 cm-1 Spectre NME (CDC 13): 0 S,B 8 (H-20, t, 3 H) 2,00 2 08 (CH 3 CO, 2 s, 2 x 3 H>. 3,67 (OCH 3 s, 3 H), 4,65 (H-16, m, 1 H), 5 20 (CH 2-Ar-N 02. s, 2 H), 4 85-5,5 (H-5 s 69,11 m,4 H) 6,28 (H-14, d, 1 H). 6.90 (H-13, dd, 1 H) 7 52, 8,22 (Ar-H, AA'XX' mi, ZJX 9 Hz, 4 H) ppm. Spectre de masse z poids moléculaire (m/z):644 Nombre de masse des ions caractéristiques (m/z):644, 584, 524, 337-, 319, 265, 259, 221. c) Méthylester de l'acide 9 ct,llcx-diacé-toxy-15 (S)- hydroxy-16 ( diénique (huile) (XI; Y = Z = CH 3)1 Spectre IR (Film): u JNH 3400 V'CO 1730 cm Spectre NMR ( OC 13) 0,90 (H-20, t, 3 H), 2 00, 2,07 (CH 3 CO, 2 s 2 x 3 H) 3 '65 (OCH 3 s, 3 H), 3,7 (H-16, nm, 1 H), 4,2 (H-15, m, 1 H), 4,8-5,25 (H-9,11, mi superposé, 2 H), 5,20 (CH 2-Ar-N 02, S, 2 H), 5,38 (H-5 6 m, 2 H), 5,65 (H-13 14, m, 2 H) 7,53, 8,23 (Ar-H AA'XX', m, 3 = 9 Hz, 4 H) ppm. AX Spectre de masse:nombre de -masse des ions caractéristiques (m/z): 628, 615, 381, 321, 265, 221. Ivéthvlester de l'acide 9 ca-, llc-diacétoxy-15 (R> -hydroxy- 16 (R) -P-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,1 13-trans-nrrostadién'ique (huile) (XI: Y =Z? CH 3) Spectre IR (Film): 'NH+OH 3600-3200, U)C= 1720 cmi Spectre NMR (CDC 1) c%,89 (H-20, i, 3 H), 1,98, 2,05 (CH-i 3 CO, 2 s, 2 x 3 H), 3 76 (H-16, m 11-O, 3,65 (OCH-3 s, 3 H), 4,23 (H-15, mi, 1 H), 4,85,2 (H-9,11, ni, 2 H), 5,20 (CH 2-Ar-N 02,s, 2 H), 5,38 (H-5,6, m, 2 H), 5,63 (H-J 13,14, m 2 H), 7,53, 8,22 (Ar-t-t AA'XX ni C) 9 Hz, 4 H) ppm. AX Spectre de masse: nombre de masse des ions caractéristiques (m/z): 628, 615, 381, 321, 265, 221. dl) Mêthylester de l'acide 9-a,1 a, 15- -trihydroxy- 16 ( (XII; Z = CH 3) -1 S;pectre IR (Film): NH+OH 3400, i JC=O 1720-1690 cm Zpectre NMR (CD C 11 3. J 0, 88 (H-20, t, 3 H), 3,65 (OCHI 3 s 3 H), 3,5-4,0, 4,16 (H-9 ll 15, 16 m, 4 H) 5 J 8 (CH 2 Ar N 2 s, 2 H) 5,40 (H-5,6 m, 2 H) 5,60 (H-13,14 m, 2 H), 7 50, 8,20 (Ar-H AA'XX' M A Xe 9 Hz, 4 H) ppm Spectre de masse:Nombre de masse des ions caractéristicues (m/z): 544 526 513 297 265, 221 d) Méthyleste-r-de l'acide 9 x, lia, 15 (R) -trihydr'o::y- 16 ( R) -p-nitrocarbobenzosami do-5-cis, 13-trans-prorstadiènique (XII; Z= CH 3) - spectre IR (K Br): NH+OH 3380 9 C= 0 1720 cm Spectre NMR (çc D 13): 0.88 (H-20, t 3 H), 3 65 (OCH 3 S 3 H), 3 6-4 0 4: 18 (H-9 11,15,16, m, 4 H) 5 20 (CH 2-Ar-N 02 s 2 H) 5 40 (H-5,6 m 2 H), 5,62 (H-13,14 m, 2 H) 7 50 8 20 *(Ar-H AA'XX' Mi DA 9 Hz, 4 H) ppm. Spectre de masse: nombre de masse des ions caractéristiques (m/z): 544 526 513, 297, 265 221. EXEMPLE 8 Acide 9 cx,lla,15 ( 9 a,lla,15 ( prostadiénique dans 12 ml de méthanol On ajouté 235 mg d'hydroxyde de lithium dans 4 mi d'eau à cette solution, à 00 C Le mélange réactionnel est agité pendant 10 heures à 00 C en atmosphère d'azote, puis la valeur du p H de la solution est ajustée à p H 6 à l'aide d'acide oxalique à 8 % en solution aqueuse Le méthanol est évaporé sous vide à 5 C et la solution aqueuse subsistante est lyophi- lisée Le résidu solide est chromatographié sur une co- lonne préparée à partir de 10 g de gel de silice,avec un gradient de chloroforme-méthanol à teneur croissante en méthanol Le produit est élué de la colonne par du chloroforme contenant 30 % de méthanol L'on obtient 210 mg ( 87 %) d'acide 9 a,11 a,15 (S)-trihydroxy-16 (R)- amino-5-cis,13-trans-prostadiénique. Spectre IR (Film): v NH+OH 3300,JC= O 1720, CO-O ? 570 (b)cm -l Spectre NMR (DMSO-d 6): 0,9 (H-20, t, 3 H), 2, 9 (H-16, m, 1 H), 3,9-4,3 (H-9 11,15, m, 3 H), 5,2-5,6 (H-5,6,13,14, m, 4 H) ppm. Spectre de masse: poids moléculaire (m/z): 369 Nombre de masse des ions caractéristiques (m/z): 369,352,334, 86. EXEMPLE 9 Acide 9 e,11 a,15 (R) trihydroxy-16 (R)-ai ino-5-cis, 13-transprostadiénique (I; Z = H) On dissout 574 mg de méthylester de l'acide 9 a,11 a,15 (R)-trihydroxy-16 (R)-amino-5-cis,13-trans- prostadiénique dans 24 ml de méthanol et l'on ajoute 450 mg d'hydroxyde de lithium dans 8 ml d'eau à cette solution, à O C Le mélange est agité pendant 10 heures à O C en atmosphère d'azote, puis le produit est isolé à la manière décrite à l'Exemple 8 ci-dessus On obtient 500 mg ( 90 %) d'acide 9 a,1 la,15 (R)-trihydroxy-16 (R)- amino-5-cis,13-trans-prostadiénique chromatographiquement pur,qui fond à 88 C. Spectre IR (K Br): v NH+OH 3300, v C=O 1720, v COO 1570 (b) cm-1 Spectre NMR (DMSO-d 6) 6 0,9 (H-20, t, 3 H), 2,9 (H-16, m, 1 H), 3,7-4,2 (H-9,11, 15, m, 3 H), 5,4-5,8 (H-5,6,13,14, m, 4 H) ppm. Spectre de masse: poids moléculaire (m/z): 369 Nombre de masse des ions caractéristiques (m/z): 369,352, 334, 86. EXEMPLE 10 Fabrication d'une préparation médicamenteuse On prépare en vue de l'administration par injec- tion, une ampoule de poudre lyophilisée, en procédant comme suit on lyophilise conjointement 0,20 g de méthylester de l'acide 9 a,llc,15 (S)-trihydroxy- 16 (S)-amino-5-cis,13-trans-prostadiénique, et * 2 mg de mannitol. Le contenu de l'ampoule est dissous, avant utili- sation, dans 1 ml de solution saline physiologique sté- rilisée. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'in- vention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peu- vent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente in- vention. REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation de nouveaux dérivés de 16-amino-prostaglandine qui répondent à la formule générale I ci-après: OH = _O ooz (I) OH OH dans laquelle les atomes de carbone en positions 15 et 16 peuvent présenter la configuration S ou la configura- tion R et Z représente un atcoe d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ainsi que de leurs sels d'addition d'acide, lequel procédé est caractérisé en ce que: pour préparer des composés de formule générale I con- tenant un groupe alkyle inférieur comme substituant Z, on sépare le groupe de protection p-nitrocarbobenzoxy de dérivés de l'acide 9 a,lla,15-trihydroxy-16-p-nitro- carbobenzoxamido-5-cis,13-trans-prostadiénique qui répondent à la formule générale XII ci-après: OH c H 22 (XII) H cooz OH OH dans laquelle les atones de carbone en position 15 et 16 peuvent présenter la configuration $ ou la configura- tion R et Z est un groupe alkyle inférieur, ou pour préparer des composés de formule générale I conte- nant de l'hydrogène comme substituant Z, on sépare le groupe de protection p-nitrocarbobenzoxy et le groupe ester des dérivés de formule XII ci-dessus, dans un ordre quelconque, apres quoi l'on forme le cas échéant un sel d'addition d'acide à partir du composé de for Aule générale I obtenu. 2 Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on sépare le groupe de protection p-nitro- carbobenzoxy-par réduction à l'aide de zinc et d'acide acétique. 3 Procédé selon la Revendication 1 ou la Reven- dication 2, caractérisé en ce que l'on sépare le groupe ester par hydrolyse réalisée dans un mélange d'un alcanol inférieur, avantageusement du méthanol,et d'eau avec un hydroxyde alcalin, de préférence de l'hydroxyde de lithium, s u i v i e d ' un t r a i t e m e N t pa r un acide. 4 Procédé selon la Revendication 1 ou la Reven- dication 2, caractérisé en ce que l'on sépare le groupe ester par une enzyme-estérase, de préférence à l'aide de la lipase de Rhizopus oryzae. Dérivés de 16-amino-prostaglandine caractéri- sés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci- après: No NHO 111 N (I) zoo 3 HO dans laquelle les atomes de carbone en positiors 15 et 16 présentent la configuration S ou la configutation R- et Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ainsi que leurs sels d'addition d'acide. 6 Dérivé de 16-amino-prostaglandine de formule générale I selon la Revendication 5, caractérisé en ce qu'il s'agit du méthylester de l'acide 9 a,lla,15 (S)-tri- hydroxy-16 (S)-amino-5-cis,13-trans-prostadiénique. a 7 Dérivé de 16-amino-prostaglandine de formule générale I selon la Revendication 5, caractérisé en ce qu'il s'agit du méthylester de l'acide 9 a,11 a,15 (R)-tri- hydroxy-16 (S)-amino-5-cis,13-trans-prostadiénique. 8 V Dérivé de 16-amino-prostaglandine de formule générale I selon la Revendication 5, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide 9 a,lla,15 (S)-trihydroxy-16 (S)- amino-5-cis,13-trans-prostadiénique. 9 Dérivé de 16-aminoprostaglandine de formule générale I selon la Revendication 5, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide 9 a,lla,15 (R)-trihydroxy-16 (S)- amino-5-cis,13-trans-prostadiénique. Médicament caractérisé en ce qu'il contient une teneur appropriée de composés de formule générale I selon la Revendication 5 ou de leurs sels d'addition avec des acides. 11 Procédé de fabrication de préparations médica- menteusesselon la Revendication 10, caractérisé en ce que l'on formule un composé de formule générale I dans lequel les atomes de carbone en position 15 et 16 peuvent présenter la configuration S ou la configuration R- et Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou un de leurs sels d'addition d'acide, avec les véhicules et les adjuvants usuels dans l'industrie pharmaceutique, pour obtenir des préparations médicamen- teuses.