FR 2509730 A1 19830121 FR 8114011 A 19810717 Nouveaux phénols o-halogénés et o-substitués par un hétérocycle, leur procédé de préparation, médicaments les contenant, notamment anti-hypertenseurs, et nouveaux intermédiaires de synthèse. La présente invention concerne les phénols aminés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acides Elle concerne également le procédé de préparation desdits produits et leur application en thérapeutique Elle concerne en outre les composés intermédiaires nouveaux permettant la synthèse desdits produits. Les nouveaux composés selon l'invention sont choisis parmi l'ensemble constitué par: a) les composés de formule générale (I): OH OH Ail N CH 2 N. X H 2 R dans laquelle: X représente un atome d'halogène, R représente un radical alkyle, notamment le radical ter butyle ou isobutyle, ou un radical cycloalkyle, notamment le radical cyclo- hexyle, nest un nombre entier égal à O, 1 ou 2. b) leurs sels d'addition d'acides. Les composés de formule (I) selon l'invention sont synthétisés soit par action d:un halogène ou d'un chlorure d'halogène sur un composé de formule (II) dans un solvant tel que par exemple l'acide acétique, à température ambiante, soit par action d'un N-halogénosuccinimide sur le composé de formule (Il) dans un solvant tel que le diméthylformamide,à température ambiante. Q 9730 OH p N CH 2: (CH 2)n N CH 2 H (II) R Dans la formule (II), R et N sont définis comme ci-dessus. D'une façon générale, les composés de formule (II) peuvent ttre obtenus par réaction d'un composé de formule (III) avec une diamine de formule: H 2 N CH 2 (CH 2)n CH 2 NH 2 o N est défini comme ci-dessus, à une température et 250 C, en tube scellé, si nécessaire. o CH 3 comprise entre CN (III) Dans la formule (III), R est défini comme ci-dessus. Les nitriles de formule (III) peuvent être obtenus à partir d'aldéhydes de formule (IV) par des méthodes connues en soi telles que par exemple l'action de l'acide formique, du chlorhydrate d'hydroxylamine et du formiate de sodium au reflux. OCH 3 I /CHO (Iv) Et R Dans la formule (IV), R est défini comme ci-dessus. Les aldéhydes de formule (IV) peuvent &tre préparés par des méthodes classiques telles que la réaction de Sommelet: action de l'hexaméthylènetétramine sur les dérivés chlorométhylés de formule (V) ou encore l'action du sel de sodium du nitropropane sur les mêmes dérivés de formule (V). OCH 3 CH Ci (V) R Dans la formule (V), R est défini comme ci-dessus. Les dérivés chlorométhylés de formule (V) sont préparés par une réaction classique de chlorométhylation de Blanc: action du formol en présence d'acide chlorhydrique sur les dérivés de formule (VI). OCH 3 (VI) R Dans la formule (VI), R est défini comme ci-dessus. Les sels d'addition d'acides des composés de formule (I) peuvent ttre obtenus par réaction avec un acide minéral ou organique, selon une méthode connue en soi Parmi les acides utilisables à cet effet, on peut notamment citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, oxalique, succinique, méthanesulfonique, cyclohexylsulfamique, formique, aspartique, glutamique, N-acétyl- aspartique, N-acétylglutamique, ascorbique, maléique, malique, fumarique, lactique, benzoïque, cinnamique, p-toluènesulfonique. Selon l'invention, on propose des compositions théra- peutiques utiles notamment pour le traitement de l'hypertension, caractérisées en ce qu'elles renferment, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels d'addition d'acides non toxiques. L'invention concerne en outre les produits intermédiaires nouveaux de formules (II) et (III) notamment. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples de préparation nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration. Le Tableau I ci-après donne la formule développée de certains produits EXEMPLE 1 p-Cyclohexyl o-chlorométhylanisole formule (y) R On porte h 600 C durant 26 h un mélange de 120 g de p-cyclohexylanisole, 17,1 g de formol(trioxyméthylène) et 190 ml d'acide chlorhydrique 36 %. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi et extrait à l'éther. La phase éthérée est ensuite lavée à l'eau, à la soude 5 % puis encore à l'eau et séchée sur sulfate de sodium L'éther est évaporé et le résidu est soumis à distillation sous vide On récupère ainsi 93,9 g de p-cyclohexyl o-chlorométhylanisole E = 130-145 t/lmm Hg. EXEMPLE 2 2-Méthoxy 5-ter butylbenzaldéhyde formule (IV) R (t-Bu) A une solution de méthylate de sodium préparée à partir de 10,8 g de sodium dans 470 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte 43,2 g de nitro-2 propane On laisse le mélange sous agitation durant min puis on additionne goutte à goutte, en maintenant la température inférieure à 45 C, 100 g de p-ter butyl ochlorométhylanisole Après la fin de l'addition, le mélange est agité durant 3 h en maintenant la température entre 40 et 45 C. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide, repris à l'eau et extrait à l'éther La phase éthérée est soigneuse- ment lavée à l'eau, à la soude 10 % et encore à l'eau, puis séchée sur sulfate de sodium. L'éther est évaporé après filtration et le résidu obtenu est soumis à distillation sous vide On récupère ainsi 68,2 g de 2-méthoxy 5-ter butylbenzaldéhyde E 156-164 C/15 mm Hg. EXEMPLE 3 2-Méthoxy 5-isobutylbenzalddhyde formule (IV) R (i-Bu) On porte au reflux durant 3 h le mélange de 117,3 g de p-isobutyl o-chlorométhylanisole, 47 ml d'eau distillée et 77 g d'hexaméthylènetétramine. Le mélange réactionnel est ensuite soumis à l'entralne- ment à la vapeur d'eau. La phase entratnée est alors extraite à l'éther qu'on lave soigneusement à l'eau, à la soude 5 % et encore à l'eau,puis qu'on sèche sur sulfate de sodium. L'éther est évaporé après filtration et le résidu obtenu est soumis à distillation sous vide On récupère ainsi 56 g de 2-méthoxy 5-isobutylbenzaldéhyde E = 161-171 'C/18 mm Hg. EXEMPLE 4 2-Méthoxy 5-cyclohexylbenzaldéhyde formule (IV) R = Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2, mais à partir de 93,9 g de p-cyclohexyl o-chlorométhylanisole préparé à l'exemple 1 et 36,2 g de nitro-2 propane sodé par une solution de méthylate de sodium préparée à partir de 9,1 g de sodium dans 400 ml de méthanol, on obtient après distillation sous vide 70 g de 2-méthoxy 5-cyclohexylbenzaldéhyde E = 140-150 C/0,5 mm Hg. EXEMPLE 5 2-Méthoxy 5-ter butylbenzonitrile formule (III) R (t-Bu) On porte au reflux durant i h un mélange de 68,2 g de 2-méthoxy 5-ter butylbenzaldéhyde préparé à l'exemple 2, 53,5 ml d'acide formique 98 %, 25,4 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et ,4 g de formiate de sodium. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, repris par un mélange d'eau et de glace et extrait à l'éther La phase éthérée est lavée à l'eau, avec une solution aqueuse de bicarbonate, puis encore à l'eau et enfin séchée sur sulfate de sodium Après filtration et évaporation de l'éther, le résidu obtenu est soumis à distillation sous vide On récupère ainsi 48 g de 2-méthoxy 5-ter - butylbenzonitrile E 120-130 C/0,5 mm Hg. EXEMPLE 6 2-Méthoxy 5-isobutylbenzonitrile formule (III) R (iso-Bu) Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 5, mais en utilisant 56 g de 2-méthoxy 5isobutylbenzaldéhyde préparé à l'exemple 3, 44 ml d'acide formique 98 %, 20,8 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 20,8 g de formiate de sodium, on obtient après distillation sous vide 47,2 g de 2-méthoxy 5isobutylbenzonitrile. E = 120-132 C/0,6 mm Hg. EXEMPLE 7 2-Méthoxy 5-cyclohexylbenzonitrile formule (III) R = Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 5, mais en utilisant 69,9 g de 2-méthoxy 5cyclohexylbenzaldéhyde préparé à l'exemple 4, 48 ml d'acide formique 98 %, 22,9 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 22,9 g de formiate de sodium, on obtient après distillation sous vide 49 g de 2-méthoxy 5-cyclohexylbenzonitrile. E = 160-170 C/O,9 mm Hg. EXEMPLE 8 2-( 2 '-Imidazolinyl) 4-ter butylphénol formule (II) N = O R = -(t-Bu) On porte à 1650 C en tube scellé,7 hun mélange de 48 g de 2-méthoxy 5-ter butylbenzonitrile préparé à l'exemple 5 et 116 ml d'éthylènediamine. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi et les cristaux formés sont essorés et soigneusement lavés à l'isopropanol puis à l'éther On récupère ainsi 35,2 g de cristaux Par concentra- tion des eaux mères, on obtient:encore 8,5 g de cristaux de m&me point de fusion, soit au total 43,5 g de 2-( 2 '-imidazolinyl) 4-ter - butylphénol sous forme de cristaux de point de fusion 188-190 C. EXEMPLE 9 2-( 2 -Imidazolinyl) 4-isobutylphénol formule (II) N = O R (iso-Bu) Selon le mode opératoire de l'exemple 8, mais en utilisant 85 g de 2-méthoxy 5isobutylbenzonitrile préparé à l'exemple 6 et 206 ml d'éthylènediamine, on obtient 72,3 g de 2-( 2 '-imidazolinyl) 4-isobutylphénol sous forme de cristaux de point de fusion 185-187 C. EXEMPLE 10 2-( 2 '-Imidazolinyl) 4-cyclohexylphénol formule (II) N O R = Selon le mode opératoire de l'exemple 8, mais en utilisant 49 g de 2-méthoxy 5cyclohexylbenzonitrile préparé à l'exemple 7 et 118 ml d'éthylènediamine, on obtient 47,1 g de 2-( 2 '-imidazolinyl) 4-cyclohexylphénol sous forme de cristaux de point de fusion 194-196 C. EXEMPLE 11 Bromhydrate de 2-( 2 '-imidazolinyl) 4-ter butyl 6-bromophénol formule (I) N = O R X = Br (t-Bu) A une solution de 13 g de 2-( 2 '-imidazolinyl) 4-ter - butylphénol préparé à l'exemp Ie 8 dans I 00 ml d'acide acétique glacial, on ajoute goutte à goutte, sous bonne agitation, une solution de 3,1 ml de brome dans 35 ml d'acide acétique glacial Apres la fin de l'addition, on continue l'agitation Au bout de 1 h, on constate que le produit commence à cristalliser On continue l'agitation encore 4 h, puis les cristaux formés sont essorés, lavés avec un peu d'acétonitrile puis à l'éther Le composé obtenu, 19 g, est recris- tallisé dans 70 ml deisopropanol On obtient ainsi 15,4 g de bromhydrate de 2-( 2 '-imidazolinyl) 4-ter butyl 6-bromophénol sous forme de cristaux blancs de point de fusion 226-227 C. EXEMPLE 12 Chlorhydrate de 2-( 2 '-imidazolinyl) 4-ter butyl 6-iodophénol formule (l) N = O X R = (t-Bu) A une solution de 15 g de 2-( 2 '-imidazolinyl) 4-ter - butylphénol préparé à l'exemple 8 dans 120 ml d'acide acétique glacial, on ajoute par petite fractions ll,3 g de chlorure d'iode sous bonne agitation Après la fin de l'addition, l'agitation est continuée durant 5 h puis le mélange réactionnel est laissé au repos durant une nuit On ajoute ensuite au mélange 200 ml d'éther et les cristaux formés sont essorés puis lavés à l'éther Les 12,3 g ainsi obtenus sont recristallisés dans 100 ml d'isopropanol On récupère ainsi 6,5 g de chlorhydrate de 2-( 2 '-imidazolinyl) 4-ter butyl 6-iodophénol sous forme de cristaux blancs de point de fusion 196-200 C. EXEMPLE 13 Bromhydrate de 2-( 2 '-imidazolinyl) 4-isobutyl 6-bromophénol formule (I) N = O X = Br (iso-Bu) Selon le mode opératoire de l'exemple 11, mais en utilisant 12 g de 2-( 2 '-imidazolinyl) 4-isobutylphénol préparé à l'exemple 9 et 2,8 ml de brome, on obtient après recristallisation dans l'isopropanol 13,3 g de bromhydrate de 2-( 2 '-imidazolinyl) 4-isobutyl 6bromophénol sous forme de cristaux blancs de point de fusion 235-236 C. EXEMPLE 14 Chlorhydrate de 2-( 2 '-imidazolinyl) 4-isobutyl 6-iodophénol monohydraté formule ( 1) n = X = I (iso-Bu) Selon le mode opératoire de l'exemple 12, mais en utilisant 10 g de 2-( 2 '-imidazolinyl) 4-isobutylphénol préparé à l'exemple 9 et 7,5 g de chlorure d'iode, on obtient après recristal- lisation dans le chloroforme 8,2 g de chlorhydrate de 2-( 2 '-imidazo- linyl) 4-isobutyl 6-jodophénol-monohydrate sous forme de cristaux blancs de point de fusion 170-172 o C. EXEMPLE 15 Bromhydrate de 2-( 2 '-imidazolinyl) 4-cyclohexyl 6-bromophénol formule (I) n -0 R Q Selon le mode opératoire de l'exemple 11, mais en utilisant 12 g de 2-( 2 '-imidazolinyl) 4-cyclohexylphénol préparé à l'exemple 10 et 2,5 ml de brome, on obtient 18 g de bromhydrate de 2- EXEMPLE 16 Chlorhydrate de 2-( 2 '-imidazolinyl) 4-cyclohexyl 6-iodophénol formule (I) n = O G X u I X Br Selon le mode opératoire de l'exemple 12, mais' en utilisant 15 g de 2-( 2 '-imidazolinyl) 4-cyclohexylphénol préparé à l'exemple 10 et 10 g de chlorure d'iode, on obtient 16,4 g de chlorhydrate de 2-( 2 '-imidazolinyl) 4-cyclohexyl 6-iodophénol sous forme de cristaux blancs de point de fusion 193-195 C. EXEMPLE 17 2-( 2 '-Tétrahydro-3 ',4 ' 5 ',6 ' pyrimidinyl) 4-isobutylphénol formule (II) N = 1 R (iso-Bu) On porte à 165 C en tube scellé durant 8 h un mélange de 15 g de 2-méthoxy 5-isobutylbenzonitrile préparé à l'exemple 6 et 125 ml de 1,3-diaminopropane. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi et les cristaux formes sont essorés et soigneusement lavés à l'isopropanol puis à l'éther. On récupère ainsi 14,1 g de 2-( 2 '-tétrahydro-3 ',4 ',5 ',6 ' pyrimidinyl) 4-isobutylphénol sous forme de cristaux de point de fusion 229-232 C. EXEMPLE 18 Bromhydrate de 2-( 2 '-tétrahydro-3 ',4 ',5 ' 6 ' pyrimidinyl) 4-isobutyl 6-bromophénol formule (I) N = 1 R X = Br (iso-Bu) A une solution de 7 g de 2-( 2 '-tétrahydro-3 ',4 ',5 ',6 ' pyrimidinyl) 4-isobutylphénol préparé à l'exemple 17 dans 50 ml d'acide acétique glacial, on ajoute goutte à goutte, sous bonne agitation, une solution de 1,6 ml de brome dans 15 ml d'acide acétique glacial Après la fin de l'addition, on continue l'agitation. Au bout de 1 h, on observe que le produit commence à cristalliser. On continue l'agitation encore 4-h, puis on laisse au repos une nuit. Les cristaux formés sont ensuite essorés puis soigneusement lavés avec un peu d'acide acétique puis de l'éther On récupère ainsi 10,2 g de bromhydrate de 2-( 2 '-tétrahydro-3 ',4 ',5 ',6 ' pyrimidinyl) 4-isobutyl 6-bromophénol sous forme de cristaux blancs de point de fusion 196-199 C. EXEMPLE 19 Chlorhydrate de 2-( 2 '-tétrahydro-3 ' 4 ' 5 ',6 ' pyrimidinyl) 4isobutyl 6-iodophénol formule (I) N = 1 R = (iso-Bu) X I A une solution de 1,6 g de 2-( 2 '-tétrahydro-3 ',4 ',5 ',6 ' pyrimidinyl) 4- isobutylphénol préparé à l'exemple 17 dans 15 ml d'acide acétique glacial, on ajoute par petites fractions 1,15 g de chlorure d'iode sous bonne agitation Après la fin de l'addition, l'agitation est continuée durant 5 h puis le mélange réactionnel est laissé au repos durant une nuit On ajoute ensuite au mélange 30 ml d'éther et les cristaux formés sont essorés puis lavés à l'éther. Après recristallisation dans l'isopropanol, on récupère 1,1 g de chlorhydrate de 2-( 2 '-tétrahydro-3 ',4 ',5 ',6 ' pyrimidinyl) 4-isobutyl 6-iodophénol sous forme de cristaux blancs de point de fusion 190-192 C. EXEMPLE 20 2-( 2 '-Tétrahydro-3 ',4 ',5 ',6 ' pyrimidinyl) 4-ter butylphénol formule (II) N = 1 R = + (t-Bu) Selon le mode opératoire de l'exemple 17, mais en utilisant 20 g de 2-méthoxy 5-ter butylbenzonitrile préparé à l'exemple 5 et 165 ml de 1,3-diaminopropane, on obtient 18,6 g de 2-( 2 '-tétrahydro3 ',4 ',5 ',6 ' pyrimidinyl) 4-ter butylphénol sous forme de cristaux de point de fusion 285-287 C. EXEMPLE 21 Bromhydrate de 2-( 2 '-tétrahydro-3 ',4 ',5 ',6 ' Pyrimidinyl) 4-ter butyl 6-bromophénol formule (I) N 1 R +j X =X Br (t-Bu) Selon le mode opératoire de l'exemple 18, mais en utilisant 5 g de 2-( 2 '-tétrahydro-3 ',4 ',5 ',6 ' pyrimidinyl) 4-ter - butylphénol préparé à l'exemple 20 et 1,1 ml de brome, on obtient 7,6 g qui, recristallisés dans le mélange acétonitrile-isopropanol 7-3, donnent 4,7 g de bromhydrate de 2-( 2 '-tétrahydro-3 ',4 ',5 ',6 ' pyrimi- dinyl) 4-ter butyl 6-bromophénol sous forme de cristaux blancs de point de fusion 210-211 'C. EXEMPLE 22 Chlorhydrate de 2-( 2 '-té-trahydro-3 ' 4 Q 5 ' 6 ' pyrimidinyl)_ 4-ter- butyl 6-iodophénol formule ( 1) nl -iu 1 j R X -I (t-Bu) Selon le mode opératoire de l'exemple 19, mais en utilisant 6 g de 2-( 2 '-tétrahydro-3 ',4 ',5 ',6 ' pyrimidinyl) 4-ter butylphénol préparé à l'exemple 20 et 4, 2 g de chlorure d'iode, on obtient 8,5 g qui, recristallisés dans le mélange acétonitrile- isopropanol 7-3, donnent 5,9 g de chlorhydrate de 2-( 2 '-tétrahydro- 3 l,4 ', 5 ',61 pyrimidinyl) 4-ter butyl 6-iodophénol sous forme de cristaux blancs de point de fusion 207-2090 C décomposition. EXEMPLE 23 2-( 2 ' -Tétrahydro-3 ' 4 ' 5 ' 6 ' pyrimidinyl) 4-cyclohexylphénol formule (II) nul Ru Selon le mode opératoire de l'exemple 17, mais en utilisant 30 g de 2-méthoxy 5-cyclohexylbenzonitrile préparé à l'exemple 7 et 72 ml de 1,3-diaminopropane, on obtient 20 > 5 g de 2-( 2 'tétrahydro-3 ' > 4 ' > 5 ' 6 ' pyrimidinyl) 4-cyclohexylphénol sous forme de cristaux de point de fusion 244-248 o C. EXEMPLE 24 Bromh Ydrate de 2-( 2 ' -tétrahydro-3 ' 4 ' 5 ' 6 ' pyriinidinyl) 4cyclohexyl 6-bromophéno 11 formule (I) N =l R= X Br Selon le mode opératoire de l'exemple 18, mais en utilisant 7,5 g de 2-( 2 '-tétrahydro-3 ',4 ',5 ',6 ' pyrimidinyl) 4cyclo- hexylphénol préparé à l'exemple 23 et 1,5 ml de brome, on obtient ,9 g de cristaux qui, recristallisés danls 60 ml d'isopropanol, donnent 8,9 g de bromhydrate de 2-( 2 l'-tétrahydro-3 ',4 ',5 ',6 ' pyrimi- dinyl) 4-cyclohexyl 6-bromophénol sous forme de cristaux blancs de point de fusion 195-1970 C. EXEMPLE 25 Chlorhydrate de 2-( 2 '-tétrahydro-3 ' 4 ' 5 ' 6 ' pyrimidinyl) 4cyclohexyl 6-iodophéno 11 formule (I) N = 1 Selon le mode opératoire de l'exemple 19, mais en utilisant 7,5 g de 2-( 2 '-tétrahydro-3 ',4 ',5,6 ' pyrimidinyl) 4-cyclo- hexylphénol préparé à l'exemple 23 et 4,7 g de chlorure d'iode, on obtient 9, 6 g de cristaux qui, recristallisés dans 100 ml d'isôpro- panol, conduisent à 6,9 g de chlorhydrate de 2-( 2 '-titrahydro-3 ',4 ', ',6 ' pyrimidinyl) 4-cyclohexyl 6-iodophénol sous forme de cristaux blancs de point de fusion 203-205 C décomposition EXEMPLE 26 2-( 2 '-tétrahydro-4 ' 5 ' 6 ' 7 ' l 1 H diazépine( 1,3)l)4-ter butylphénol formule (II) N = 2 R = + (t-Bu) On porte à 160 C dans un ballon sous bonne agitation durant 8 h un mélange de 40 g de 2-méthoxy 5ter butylbenzonitrile préparé à l'exemple 5 et de 96 ml de 1,4-diaminobutane. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi et les cristaux formés sont agités avec 50 ml d'isopropanol puis essorés et soigneusement lavés à l'isopropanol puis à l'éther Après recristal- lisation dans le méthanol, on obtient 30,1 g de 2-( 2 '-tétrahydro- 4 ',5 ',6 ',7 ' rll 1 H diazépine(l,3)l)4-ter butylphénol sous forme de cristaux de point de fusion 285-286 C. EXEMPLE 27 Bromhydrate de 2-( 2 '-tétrahydro-4 ',5 ',6 ',7 ' l 1 H diazépine( 1,3)3) 4-ter butyl 6-bromophénol formule (I) N 2 R = 2 X Br (t-Bu) A une solution de 7 g de 2-( 2 '-tétrahydro-4 ',5 ',6 ',7 ' l 1 H diazépine(l,3) l)4-ter butylphénol préparé à l'exemple 26 dans ml d'acide acétique glacial, on ajoute goutte à goutte, sous bonne agitation, une solution de 1,5 ml de brome dans 5 ml d'acide acétique glacial Après la fin de l'addition, on continue l'agitation. Au bout de 1 h, on constate que le produit commence à cristalliser. On continue l'agitation encore 4 h et on laisse au repos une nuit. Les cristaux formés sont ensuite essorés puis soigneusement lavés à l'éther On récupère ainsi 6,5 g de 2-( 2 '-tétrahydro-4 ',5 ',6 ',7 ' l 1 H diazépine( 1,3)l)4-ter butyl 6-bromophénol sous forme de cristaux blancs de point de fusion 190-193 C. Par addition de l'éther de lavage avec les eaux mères, on peut encore récupérer 4 g du même composé de même point de fusion, soit au total 10,5 g. La recristallisation de 10 g dans 80 ml d'acétonitrile conduit à 7,2 g de cristaux blancs de point de fusion 192-193 C. EXEMPLE 28 Chlorhydrate de 2-( 2 '-tétrahydro-4 ' 5 ' 6 ' 7 ' l 1 H diazépine( 1 3)l) 4-ter butyl 6-iodophénol formule ( 1) N = 2 X = I (t-Bu) A une solution de 7 g de 2-( 2 '-tétrahydro-4 ',5 ',6 ',7 ' l 1 H diazépine(l,3)l 4-ter butylphénol préparé à l'exemple 26 dans ml d'acide acétique glacial, on ajoute par petites fractions 4,6 g de chlorure d'iode sous bonne agitation Après la fin de l'addition, l'agitation est continuée pendant 5 h puis le mélange réactionnel est laissé au repos durant une nuit On ajoute ensuite au mélange ml d'éther et les cristaux formés sont essorés puis soigneusement lavés à l'éther, avec un peu d'isopropanol puis encore à l'éther On récupère ainsi 9,5 g de chlorhydrate de 2-( 2 '-tétrahydro-4 ',5 ',6 ',7 ' l 1 H diazépine(l,3)l)4-ter butyl 6-iodophénol sous forme de cristaux blancs de point de fusion 179-182 C. La recristallisation de 9 g dans 100 ml d'acétonitrile conduit à 5,5 g de cristaux blancs de point de fusion 182-183 C décomposition. EXEMPLE 29 Chlorhydrate de 2-( 2 '-imidazoliny I) 4-isobutyl 6-chloro phénol Formule (I) N = o R X C 1 (iso-Bu) Dans une solution de 10 g de 2-( 2 '-imidazolinyl)4- isobutyl phénol préparé à l'exemple 9, on fait barboter sous agitation du chlore gazeux jusqu'à absorption de 4 g La réaction est exother- mique Une fois l'absorption terminée, le mélange réactionnel est agité 2 heures puis abandonné une nuit En ajoutant de l'éther, un précipité se forme qui cristallise dans l'acétone pour donner 8,1 g d'un mélange du phénol de départ et du produit attendu Ce mélange est repris dans un minimum d'eau puis alcalinisé par du bicar- bonate de sodium L'eau est ensuite décantée et le résidu gommeux cristallise dans l'éther pour donner 6,7 g de base On filtre cette base sur une colonne de 150 g de Silicagel dans le chlorure de méthylène Les 6, 7 g de base précédemment obtenus sont déposés sur la colonne puis élués par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol ( 90-10) On obtient deux fractions La première fraction est concentrée sous vide puis lavee à l'éther pour donner 3,5 g de 2-( 2 '-imidazolinyl) 4-isobutyl 6- chloro phénol sous forme de base fondant à 250 C. Chlorhydrate: La base précédemment obtenue est mise en suspension dans l'acétone et acidifiée par une solution saturée d'éther chlo- rhydrique Le mélange réactionnel est agit E pendant 2 heures et le précipité est alors essoré Apres lavage à l'acétone puis à l'éther, on obtient 3,7 g de chlorhydrate de 2-( 2 timidazolinyl) 4-isobutyl 6- chloro phénol sous forme de cristaux blancs fondant à 237 C. ACTIVITE ANTI-HYPERTENSIVE 1 Méthode Des rats mâles agés de 13 à 21 semaines présentant une hypertension spontanée génétiquement transmissible (souche OKAMOTO provenance IFFA-CREDO) sont placés dans une enceinte thermostatge à 38 C Les rats sont laissés en situation libre La pression arté- rielle est mesurée par un sphygmomanomètre Narco Biosystem Un manchon est placé a la base de la queue et un détecteur enregistre le pouls en aval du manchon Celui-ci est gonflé jusqu'à suppression du pouls, il est ensuite progressivement dégonflé La pression mesurée à la reprise des battements cardiaques est la pression artérielle systolique On calcule la fréquence cardiaque à partir de l'enregis- trement du pouls artériel Les produits à étudier sont mis en suspension et administrés par voie orale sous un volume de 1 ml pour 100 g de poids corporel Les mesures sont répétées a intervalles réguliers. 2 Résultats Les valeurs moyennes avant traitement pour les diffé- rents lots de rats sont pour la pression artérielle systolique de à 220 mm Hg et pour la fréquence cardiaque de 315 à 350 battements par minute. Le Tableau Il ci-après donne la moyenne des variations de la pression systolique (mm Hg), de la fréquence cardiaque (battements/minute) et les écarts à la moyenne, obtenus 1 h, 3 h et h après administration orale. 3 Conclusion Les exemples décrits possèdent une activité antihyper- tensive remarquable car ils ne provoquent que peu ou pas de tachy- cardie réactionnelle Ils sont peu toxiques: les doses létales chez le rat par voie intrapgritonéale sont comprises entre 128 et 500 mg/kg ou supérieures à 500 mg/kg. En thérapeutique humaine, les composés de formule (I) et leurs sels d'addition non toxiques peuvent être administrés notamment par voie orale ou injectable Par voie orale, on préconise des gelules ou comprimés renfermant de 10 à 200 mg d'ingrédient actif et,par voie injectable, des ampoules renfermant de 2 à 50 mg d'ingré- dient actif. Les composés de formule ( 1) permettent le traitement de l'hypertension, notamment sous forme de gélules ou sous une forme injectable. TABLEAU I OR H R Br 1 10 H OH HB Er OH N j H -> exemple Il exemple 12 exemple 13 :9307, j H 20exemple14 5093 04 5093 05 5093 06 H HC 11 :93 07 TABLEAU I 5093 08 1 1 -, 5093 09 Br >H Br Hi H Cl - exemple 15- - exemple 16 N 1 N 5093ilHH Br eele 1 i *-+ exemple 18 5093 Il TABLEAU II Pression systolique A (mmlig) Fréquence cardiaque L (battements/min) Exemples Nombre Doses en Edme mg/kg VO 1 heure T + 3 heures T + 5 heures T + 1 heure T + 3 heures T + 5 heures rats/dose rats/dose cm (sm) m (sm) m (sm) m (Sam) m (Sm) m ( san) _ 6 16 -69 ( 13 6) -75 ( 20 0) -48 ( 11 8) + 37 ( 20 3) -17 ( 8 0) -10 ( 15 03) exemple 6 32 -108 ( 9 1) -89 ( 10 9) -80 ( 7 6) + 67 ( 11 2) + 33 ( 6 7) 7 ( 6 7) exemple 11 6 64 -111 ( 12 1) -108 ( 12 0) -95 ( 12 0) + 54 ( 9 5)+ 60 ( 16 3) + 51 ( 18 9) 128 -133 ( 6 0) -147 ( 9 3) -145 ( 6 9) + 64 ( 25 6) + 20 ( 17 9) + 36 ( 27 9) 6 8 -41 ( 6 2) -32 ( 8 7) -26 ( 9 3) -3 ( 14 9) -17 ( 12 0) -30 ( 11 2) exemple 6 16 -34 ( 10 0) -28 ( 13 7) -26 ( 6 5) -7 ( 12 3) -7 ( 22 9) -33 ( 17 7) 12 6 32 -78 ( 14 0) -73 ( 12 0) -70 ( 4 7) + 13 ( 13 3)-17 ( 12 0) -10 ( 16 1) 6 64 -107 ( 16 8) -103 ( 14 6) -87 ( 12 7) + 63 ( 15 8) + 37 ( 15 8) + 17 ( 9 5) exemple 6 128 -69 ( 11 8) -78 ( 14 4) -84 ( 11 9) + 3 ( 15 9) + 3 ( 22 8) -17 ( 17 5) exemple e p 14 6 128 -52 ( 18 9) -73 ( 16 1) -58 ( 14 2) + 30 ( 11 3) + 20 ( 7 3) + 7 ( 11 2) exemple 5 128 -7 ( 6 8) -36 ( 5 8) -20 ( 2 0) -13 ( 16 9) -28 ( 5 8) -33 ( 17 0) exemple ex 16 6 128 -11 ( 5 9) -29 ( 7 4) -18 ( 11 2) + 10 ( 13 4) -23 ( 6 2) -17 ( 12 3) exemple exmple 7 128 -47 ( 9 3) -53 ( 10 3) -44 ( 8 8) + 16 ( 7 5) + 20 ( 10 7) + 27 ( 12 9) 18 I__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ j + 2 7 ( 1 2 9) N _ _ _ _ _ _ LN REVENDICATIONS R E Y E N D I C A T I 0 N S 1 Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: OH C CH 2 N(o H 2)n (I) H 2 R dans laquelle: X représente un atome d'halogène, R représente un radical alkyle ou cycloalkyle, n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2, et leurs sels d'addition d'acides. 2 Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente le radical ter butyle ou isobutyle, ou cyclohexyle. 3 Nouveaux composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils consistent en sels d'addition d'acides choisis parmi les suivants: chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, oxalique, succinique, méthanesulfonique, cyclohexyl- sulfamique, formique, aspartique, glutamique, N-acétylaspartique, Nacétylglutamique, ascorbique, maléique, malique, fumarique, lactique, benzoique, cinnamique, p-toluènesulfonique. 4 Nouveaux composés selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés suivants: bromhydrate de 2-( 2 '-imidazolinyl) 4-ter butyl 6-bromo- phénol,chlorhydrate de 2-( 2 '-imidazolinyl) 4-ter butyl 6-iodophénol, bromhydrate de 2-( 2 '-imidazolinyl) 4-isobutyl 6-bromophénol, chlorhy- drate de 2-( 2 '-imidazolinyl) 4-isobutyl 6-iodophénol monohydraté, bromhydrate de 2-( 2 '-imidazolinyl) 4-cyclohexyl 6-bromophénol, chlorhydrate de 2-( 2 '-imidazolinyl) 4-cyclohexyl 6-iodophénol, bromhydrate de 2-( 2 '-tétrahydro-3 ',4 ',5 ',6 ' pyrimidinyl) 4-isobutyl 6-bromophénol, chlorhydrate de 2-( 2 '-tétrahydro-3 ',4 ',5 ',6 ' pyrimi- dinyl) 4-isobutyl 6-iodophénol, bromhydrate de 2-( 2 '-tétrahydro- 3 ',4 ',5 ',6 ' pyrimidinyl) 4-ter butyl 6-bromophénol, chlorhydrate de 2( 2 '-tétrahydro-3 ',4 ',5 ',6 ' pyrimidinyl) 4-ter butyl 6-iodophénol, bromhydrate de 2-( 2 '-tétrahydro-3 ',4 ',5 ',6 ' pyrimidinyl) 4cyclohexyl 6-bromophénol, chlorhydrate de 2-( 2 '-tétrahydro-3 ',4 ',5 ',6 ' pyrimi- dinyl) 4-cyclohexyl 6-iodophénol, bromhydrate de 2-( 2 '-tétrahydro- 4 ',5 ',6 ',7 'l 1 H diazépine(l,3)l)4-ter'butyl 6-bromophénol, chlorhydrate de 2-( 2 '-tétrahydro-4 ',5 ',6 ',7 ' l 1 H diazépine(l,3)l)4-terbutyl 6iodo- phénol, Chlorhydrate de 2-( 2 '-imidazolinyl)4-isobutyl 6-chloro phénol. Nouveaux médicaments utiles notamment pour le traitement de l'hypertension, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6 Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II): OH N CH 2 CH 2 (II) R dans laquelle R et N sont tels que définis dans la revendication 1, sur un halogène ou chlorure d'halogène dans l'acide acétique, à température ambiante, ou sur un N-halogénosuccinimide, dans le diméthylformamide, à température ambiante. 7 Procédé de préparation selon la revendication 6, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est préparé par réaction d'un composé de formule (III): OCH 1 3 CN (III) R dans laquelle R et N sont tels que définis sur une diamine de formule: dans la revendication 1, H 2 N CH 2 (CH 2)n CH 2 NH 2 o N est tel que défini ci-dessus, à 160-250 C, éventuellement en tube scellé. 8 Procédé de préparation selon la revendication 7, caractérisé en ce que le composé de fi partir d'un composé de formule (IV): o CR ormule (III) est préparé à CHO (Iv) R o R est tel que défini dans la revendication 1, sous l'action de l'acide formique, du chlorhydrate d'hydroxylamine et du formiate de sodium au reflux, le composé de formule (IV) étant préparé par-action de l'hexaméthylènetétramine ou du sel de sodium du nitropropane sur un composé de formule (V): 0 CH 3 L l CH 2 C 1 X 2 (V) R o R est défini comme ci-dessus, lui-même préparé par action du formol, en présence d'acide chlorhydrique, sur un composé de formule (VI): C 3 R (VI) o R est tel que défini ci-dessus. 9 Nouveaux composés nécessaires comme intermédiaires de la synthèse des composés (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en les composés de formule (II): OR CH 2 \ -CH CH) (II) I CH R dans laquelle: R représente un radical alkyle ou cycloalkyle, de préférence isobutyle, ter butyle ou cyclohexyle, et n vaut 0, 1 ou 2. Nouveaux composés nécessaires comme intermédiaires de la synthèse des composés (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (III): OCH 3 l, CN (III) dans laquelle R représente un radical alkyle ou cycloalkyle, de préférence isobutyle, ter butyle ou cyclohexyle.