FR 2500440 A1 19820827 FR 8103521 A 19810223 La présente invention concerne des médicaments nou- veaux dérivés de la 3-hydroxy dodécahydro benz (e) inden- 7-one disubstituée en position 6, des produits dérivés de cette 3-hydroxy dodécahydro benz (e) inden-7-one disubstituée en position 6 et leur procédé de préparation. L'invention a pour objet à titre de médicaments, et notamment à titre de médicaments antiandrogènes, les produits de formule générale (I) R5 OR2 2 R e 4; R 3 (I) dans laquelle R et R' identiques ou différents représentent un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou R et R' représentent avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cycloalkyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, R1 représente un radical méthyle ou éthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié ayant au plus 8 atomes de carbone éventuel- lement interrompu par un hétéroatome, ou un radical acyle ayant de 2 à 18 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 4 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydro- gène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, le trait ondulé signifie que le substituant R4 peut se trou- ver dans l'une ou l'autre des deux positions possibles a ou A, le trait pointillé indique la présence éventuelle d'une double liaison en position 5 (5a), étant entendu que R et R' repré- sentent obligatoirement un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone lorsque le trait pointillé indique la pre- sence d'une double liaison en position 5 (5a). La formule (I) comprend en même temps, que les pro- duits de la série naturelle, les produits racémiques et les produits de la série antipodale. Parmi les valeurs de R on peut citer les radicaux - 1 - - 2 - méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, butyle secon- daire, isobutyle, tert-butyle. Parmi les valeurs de R2 on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, butyle secon- daire, isobutyle, tert-butyle, pentyle, sec-pentyle, iso- pentylei hexyle, heptyle ou octyle linéaires ou ramifiés. On peut également citer les radicaux vinyle, allyle, butényle ainsi que les radicaux éthynyle, propynyle ou buty- nyle. Lorsque R2 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement interrompu par un hétéroatome, les valeurs préférées de ce substituant peuvent être représentées par la formule: -CR2-A-(CH2)nCH3 dans laquelle A représente un hétéroatome choisi parmi le soufre et l'oxygène et n est un entier choisi de O à 4. La valeur préférée pour ce type de substituant est la valeur méthoxyméthyle. On peut également citer la valeur méthylthiométhyle. Parmi les valeurs du radical acyle que peut repré- senter R2, on peut citer les restes d'un acide aliphatique ou cycloaliphatique saturé ou insaturé tels que les radicaux acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, pivalyle, ou undécyle, acrylyle ou crotonyle, les radicaux cyclopropyl-> cyclobutyl-,yclopentylcarbonyle, les radicaux provenant d'un reste cycloalkyl alcanolque comme les radicaux cyclopentyl ou cyclohexylacétyle ou propionyle, les radicaux benzoyle, phénylalcanolques tels que les radicaux phénylacétyle ou phénylpropionyle. Le radical acyle peut également comporter un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, le soufre ou l'oxygène. On peut citer par exemple les radicaux 3-pyri- dinyl, 4-pyridinyl, thiazolyl, 4,5-dihydrothiazolyl, oxazolyl ou imidazolylcarbonyle. Il peut également s'agir d'un radical acyle linéaire comportant un hétéroatome tel que le radical méthoxyacétyle. Parmi les valeurs des radicaux R3 et R4 on peut citer respectivement un des radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle ou simplement alkyle mentionnés ci-dessus. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments les produits de formule (I) telle que - 3 - décrite ci-dessus)dans laquelle R et R' représentent un ra- dical méthyle ou éthyle. R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et ceux dans laquelle le radical R2 re- présente un atome d'hydrogène ou un radical allyle, acétyle, butynyle ou méthoxyméthyle. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits décrits ci-après et notam- ment la 3aP, 6,6-triméthyl3-.hydroxy dodécahydro 7-H benz(e) inden-7-one. L'invention a, de plus pour objet, les compositions pharmaceutiques qui renferment ces substances à titre de principe actif. Les produits de l'invention manifestent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils sont doués notamment d'une activité anti-androgène remarquable lorsqu'ils sont administrés par voie locale. Les médicaments selon l'invention inhibent les effets des androgènes au niveau des organes périphériques sans porter atteinte au fonctionnement normal de l'hypophyse. Ils peuvent donc être utilisés chez les adolescents sans craindre un arrêt de croissance et chez les adultes sans avoir à redouter certains effets d'une castration chimique. Ils trouvent notamment leur emploi comme médicaments pour le traitement des affections locales liées à une hyper- androgénocité, telles que l'acné, l'hirsutisme, la seborrhée ou l'hyperpilosité. Ils peuvent être administrés par les voies habituelles mais sont plus particulièrement destinés à l'administration par voie locale et pour cela>se présentent sous forme de solu- tions, d'émulsions, de crèmes, pommades et lotions. Alternati- vement les compositions peuvent être administrées par voie orale ou rectale. Les formes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces composi- tions tels que les véhicules aqueux ou non, le lactose, l'amidon, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouil- lants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Lorsque l'administration a lieu par les voies orale -4- ou rectale on utilise de préférence des gélules, des compri- més ou des suppositoires. La dose usuelle, variable selon le sujet à traiter et l'affection en cause peut être par exemple de 1 à 5 applica- tions par Jour d'une pommade contenant de I à 20% et préféren- tiellement de 2 à 10% de principe actif. La présente invention a également pour objet des pro- duits de formule générale (I') R e 2 (I') R. R4 dans laquelle R, R', R1, R2, R3, R4, les traits ondulé et pointillS ont la signification indiquée ci-dessus à l'excep- tion: 1) des produits dans lesquels le trait pointillé en position 5 - 5a représente lne simple liaison, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, R1 représente un radical méthyle et a) R et R' sont tels que l'un représente un radical méthyle et l'autre un radical butyle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, b) R et R' sont tels que l'un représente un radical méthyle et l'autre un radical propyle et R2 représente un atome d 'hydrogène, c) R et R' représentent chacun un radical méthyle et R2 re- présente un atome d'hydrogène ou un radical tert-butyle, 2) des produits dans lesquels le trait pointillé représente une double liaison, R, R' et R1 représentent chacun un radical méthyle, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical tert-butyle ou un radical benzoyle. Les valeurs des différents substituants R, R', R1, R2, R3 et R4 peuvent être définies plus particulièrement comme indiqué ci-dessus. - 5 - 2500440 La présente demande a plus particulièrement pour objet les produits de formule générale (I') dans laquelle le trait pointillé en position 5 (5a) représente une simple liaison, ainsi que les produits de formule générale (I') dans laquelle R et R' sont tels que l'un représente un ra- dical méthyle et l'autre représente un radical éthyle et ceux dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical allyle, acétyle, butyryle ou méthoxy méthyle. La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits décrits ci-après dans les exemples et plus particulièrement: -la 3phydroxy 3ap,6a-diméthyl 6$-éthyl dodécahydro 7-H benz (e) inden-7-one, le3p-hydroxy 3e,6P-diméthyl 6a-éthyl dodécahydro 7-H benz (e) inden-7-one, - le3p-hydroxy3ap,méthyl 6,6-diéthyl dodécahydro 7-H benz (e) inden-7one. L'invention a de plus pour objet un procédé de pré- paration des produits de formule (I') telle que définie ci- dessus, caractérisé en ce que: 1) Pour préparer les produits de formule (I'A) R1 OH R' 3 (I'A) R dans laquelle R, R', R1, R3 et R4 ont la signification indi- quée ci-dessus étant entendu que lorsque R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et R1 représente un radical mé- thyle, R et R' ne peuvent pas représenter simultanément un radical méthyle ou être tel que l'un représente un radical méthyle et l'autre représente un radical propyle ou butyle) soit l'on fait agir un halogénure de formule R-Hal dans des conditions réductives sur un produit de formule (II'A) -6- (II'A) R' pour obtenir un produit de formule (I'A) dans laquelle R et R' identiques ou différents représentent un alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit pour préparer les produits de formule (I'A) dans laquelle R et R' forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, l'on fait agir dans des conditions réductives un dihalogénure de formule Hal-(CH2)n,.Hal dans laquelle n' représente un entier de 2 à 5 sur un produit de formule (II'B) R' (II'B) 2) Pour préparer les produits de formule (I'B): R1 R' dans laquelle R, R', R1, R3, et R4 ont-la signification indi- quée ci-dessus, étant entendu que lorsque R3 et R4 représen- tent chacun un atome d'hydrogène R, R' et R1 ne peuvent pas - 7 - - t 2500440 représenter chacun un radical méthyle, on fait agir un halo- génure de formule R-Hal en présence d'une base forte sur un produit de formule (II'A) telle que définie ci-dessus pour obtenir un produit de formule (I'B) dans laquelle R et R' identiques ou différents représentent un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 3) Pour préparer les produits de formule (IPC) 3 (PIc) R.: dans laquelle R, R', R1, R3 et R4 ont les valeurs indiquées ci-dessus et R'2 a les valeurs de R2 à l'exception de la valeur hydrogène, étant entendu que lorsque R, R' et R1 représentent chacun un radical méthyle et R3 et R4 repré- sentent chacun un atome d'hydrogène, R'2 ne peut pas repré- senter un radical benzoyle ou tert-butyle, on fait agir un dérivé fonctionnel de formule R'2-E dans laquelle E représente le reste d'un groupement fonctionnel sur un produit de for- mule (I'B). 4) Pour préparer les produits de formule (I'D) R I, R3 (I'D) valeur hydrogène étant entendu que lorsque R3 et R4 repré- sentent chacun un atome d'hydrogène et R1 représente un ra- dical méthyle d'une part, R2 ne peut pas représenter un ra- dical acétyle lorsque l'un des radicaux R ou R' représente - un radical méthyle et l'autre représente un radical butyle et que d'autre part R2 ne peut pas représenter un radical tert-butyle lorsque R et R' représentent chacun un radical méthyle, soit l'on fait agir un dérivé fonctionnel de formule R'2-E dans laquelle E représente le reste d'un groupement fonctionnel sur un produit de formule (I'A) telle que décrite ci-dessus, soit l'on soumet un produit de formule (I'A) à l'action d'un réactif de protection du groupement cétonique pour obtnir un produit de formule (II'D) Ri g OH dans laquelle K représente um groupement protecteur du grou- pement cétonique, produit de formule (II!D) sur lequel on fait agir un dérivé fonctionnel de formule R'2-E pour obte- nir un produit de formule (III'D) R1 OR12 R' t---_'3 2 (III'D) R |4 dans laquelle R, R'.; R1, R2, R3 et R4 ont la signification précédente, produit de formule (III'D) que l'on traite de manière à éliminer le radical protecteur de la fonction cé- tonique pour obtenir le produit de formule (I'D) cherché - 8 - - D - 2500440 soit l'on traite un produit de formule (I'C) R 0R2 R R 'R3 (I'C) R4 O' par un réactif d'hydrogénation pour obtenir un produit de formule (III'E) R1 R 3 IIIIE) R R HO produit que l'on soumet à un réactif d'oxydation pour obtenir le produit de formule (I'D) cherché. Les conditions d'alkylation réductrices utilisées pour transformer les produits de formule (II'A) ou (II'B) en produits de formule (I'A)sont de préférence celles indiquées dans le JACS 89 p 5464 (1967). On opère en présence de lithium dans l'ammoniac liquide. L'halogénure R-Hal ou Hal (CH2)n,Hal est de préférence l'iodure ou le diodure. Pour préparer les produits de formule (I'B) à partir des produits de formule (II'A) on opère en présence d'une base forte qui est de préférence le tert-butylate de potassium dans le tert-butanol. On peut également utiliser une autre base telle que l'amidure de sodium ou l'isoamylate de sodium ou de potas- sium. On opère alors au reflux d'un solvant tel que le benzène ou le toluène. Comme précédemment, l'halogénure uue l'on utilise de préférence est l'iodure. Le réactif de formule R'2-E que l'on fait agir soit sur les produits de formules (I'A) ou (I'B), soit sur les produits de formule (II'D) peut être un halogènure d'alkyle, d'alkényle ou d'alkynyle, ces radicaux pouvant être éventuellement inter- e% - 10 - rompue par un hétéroatome. On préfère alors le chlorure ou le bromure et on opère de préférence en présence d'une base organique ou minérale ou un sel basique, tels que la triéthyl- amine ou le carbonate ou le carbonate acide de sodium, potas- sium ou lithium. On peut également faire agir un anhydride mixte ou symétrique formé à partir du radical acyle avec lequel on veut estérifièrle radical hydroxyle. On peut citer par exemple les anhydrides acétique ou butyrique. On peut également faire agir sur les produits de formules (V'A), (I'B) ou (II'D) un halogénure d'acyle tel que le chlorure d'acétyle. Le réactif de protection du groupement cétonique que l'on fait agir sur un produit de formule (I'A) est de préfé- rence l'éthylène glycol de manière à protéger le groupement cétonique par un radical éthylènedioxy. On peut également utiliser le diméthyl ou le diéthyl cétal. L'élimination du groupement protecteur du groupement cétonique est effectuée de préférence par action d'un acide tel que l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique. L'hydrogénation des produits de formule (I'C) en pro- duits de formule (III'E) est effectuée par exemple par action de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le platine ou l'oxyde de platine. L'agent d'oxydation que l'on utilise pour transformer les produits de formule (III7E) en produits de formule (I'D) est de préférence le trixyde de chrome. On peut cependant utiliser le dichromate de pyridinium, le tert-butylate d'alu- minium ou le mélange sulfo-chromique. La préparation des produits racémiques et de la série antipodale est effectuée de façon identique en partant des produits de départ correspondants. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits indus- triels nouveaux nécessaires pour la préparation des produits de formule (1I) telle que définie ci-dessus les produits de formule (II"B) - 11 - R1 sK / OH H s R3 (II 11B) rz R4 H 3 dans laquelle R1, R3 et R4 ont la signification indiquée ci- dessus à l'exception des produits dans lesquels: a) R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R1 représen- te un radical méthyle, éthyle ou propyle, b) R4 représente un atome d'hydrogène, R1 représente un radi- cal méthyle et R3 représente un radical méthyle, éthyle, vinyle ou éthynyle, c) R4 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radi- cal méthyle et R1 représente un radical éthyle. Les produits utilisés au départ du procédé ci-dessus peuvent être préparés comme suit: Des produits de formule (II'A) sont décrits dans une demande déposée ce Jour par la Société demanderesse et dont le titre est"nouveaux médicaments dérivés de la 3-hydroxy dodécahydro benz(e) inden-7-one produits dérivés de la 3- hydroxy dodécahydro benz(e) inden-7-one et leur procédé de préparation" Ce procédé de préparation est caractérisé en ce que: a) Pour préparer les produits de formule (A) R1 OH (A) dans laquelle R et R1 ont la signification précédente, on fait réagir un magnésien de formule R CH2 Mg X sur un pro- duit de formule (A1) - 12- O Acyle o (A1) et saponifie les produits obtenus. Les produits (A1) peuvent être préparés selon le pro- cédé décrit dans les brevets français 1.364.556 et 1.476.509. b) Pour préparer les produits de formule (C) R1 (c) dans laquelle R et R1 ont la signification précédente et R'4 a les valeurs de R4 à l'exception de la valeur hydrogènej on fait agir un produit de formule A avec un réactif de pro- tection du groupement cétonique pour obtenir un produit de formule (C1): 1I-( Ri(Ci) R dans laquelle B représente soit un groupement cétal, soit un goupement énamine ou éther d'énol, le trait pointillé repré- sente une simple liaison lorsque B est un cétal et une double liaison lorsque B est un groupement énamine, produit que l'on traite par un agent d'oxydation pour obtenir un produit de formule (C2) - 13 - (c2) que l'on traite en présence d'une base forte par un produit de formule R'4 I pour obtenir un produit de formule (C3) R1 (c3) que l'on soumet à l'action d'un réducteur pour obtenir un produit de formule (C4) OH (c4) que l'on traite de manière à éliminer le radical protecteur de la fonction cétonique pour obtenir le produit de formule (C). c) Pour préparer les produits de formule (D) R1 (D) R1 ! - 14 - dans laquelle R, R1, R3 et R4 ont les significations précé- dentes, on fait agir un dérivé de formule R3 D dans laquelle D représente un groupement Mg Hal ou un atome de lithium sur un produit de formule (C3) décrit précédemment. Des produits de formule (II'A)sont connus dans la litté- rature. On peut citer les références suivantes - BF 1.359;675. - Hélv' chem. Acta, 1971 54(7) 2121-32. - J.Org. chem. 1969 4(1) 107-112. - Brevet belge 663.197. Les produits de formule (II'B) sont décrits dans la littérature, on peut par exemple citer les références suivantes: - J.Org. chem. 26, 3084-6 (1961) - Bull Soc. Chim. Fr. 1975, 2037-42. - BF 1.526.963. - demande allemande 1.934.105. - J.Org. chem. 26, 3904-10 (1961). - Brevet américain USP 3.041.372. - BF 1.553.958. Les autres produits peuvent être préparés selon les procédés décrits dans ces références. Les produits de formule (I) qui ne sont pas compris dans la formule (I') pour laquelle un procédé de préparation est décrit dans la présente demande sont connus. Ils peuvent être préparés par les procédés décrits dans les références suivantes: - brevet américain USP 3.984.474. - brevet européen EP 14966 - Tet. 1974.3Q(18) 3263-8. Dans les exemples suivants et dans tout le brevet la nomenclature adoptée est dérivée du 7-H benz(e) inden de formule: - 15 - forme tautomérique de la formule Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. - 16 - EXEMPLE 1:30-(méthoxy méthoxy)3aS,66-triméthyl dodéca- hydro 7-H-benz(e) inden-7-one. On dissout sous azote dans 40 cm3 de diméthylfor- mamide 2,5 g de 3-hydroxy 3a, 6,6-triméthyl dodécahydro 7-H benz(e) inden7-one et 1,6 cm3 de solution de chlorométhyl méthyl éther à 0,6 Mole/100 cm3 préparée in situ d'après le procédé décrit par AMATO dans Synthesis 1979 p 971. On aJoute 1 g de carbonate de lithium et agite à température ambiante pendant deux heures et rajoute 1,6 cm3 de la solution de chlorométhyl méthyl éther et 1 g de carbonate de-lithium. On effectue la même addition deux heures plus tard. On verse sur une solution de carbonate acide de so- dium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau saturée de chlorure de sodium, sèche, évapore et obtient 3 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant benzène -acétate d'éthyle 95 -.5). On rechromatogra- phie dans les mêmes conditions et obtient 1,5 g de produit pur F = 650C. Analyse: Calculé: C% 73,43 H% 10,27 Trouvé: 73,6 10,3 /a/D = + 470 + 1,50 (1% dans l'éthanol) EM (CDCl3) ppm 0,85 = méthyleen 3a 1,07 et 1,11 méthyles en 6 3,35: -O-CH2-O-CH3 3,5 (m): proton en 3 4,64 = -O-CH2-0-CH3 EXEMPLE 2: d3- (2,-roényloxy) 3a,6,6-triméthyldodecahydro 7-H benz(e) inden-7-one. Stade A: /(1_2-éthane diyl) bis ox acétal cycli2ue de la2 3S 2-orényloxy) _3a 6n6-triméthyldio xy dodécahvdro 7-H benz (e) inden-7-one. On dissout 2,16 g de /(1,2-éthane diyl) bis oxy/ acétal cyclique de la3P-hydroxy 3ae,6,6-triméthyl dodéca- hydro 7-H benrz (e) inden-7-one dans 35 cm3 de tétrahydro- * furanne. On chauffe à 45*C et introduit en une fois 700 mg d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile. On agite 45 minutes à 450C et introduit 2 cm3 de bromure d'allyle redistillé. Après deux heures de contact à 450C, on rajoute 2 cm3 de - 17 - bromure d'allyle puis deux heures plus tard encore 2 cm3. On agite une nuit à 45 C puis rajoute à deux heures d'inter- valle deux fois 2 cm3 de bromure d'allyle. On verse sur une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore. On obtient 3,01 g de produit. Stade B: 3 7-H benz _(e inden-7-one. Le produit obtenu ci-dessus est mis en suspension dans 42 cm3 d'acide acétique et 18 cm3 d'eau. On agite à température ambiante Jusqu'à hydrolyse totale soit 3 heures. On dilue à l'eau, neutralise au carbonate d'acide de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau saturée en chlorure de sodium, sèche et évapore à sec. On obtient 3 g d'une huile que l'on chromatographie sur silice (gluant benzène-acétate d'éthyle 9-1), et recueille 1,3 g de produit attendu. Ce produit est rechromatographié et on ob- tient 900 mg de produit pur. Analyse: Calculé: C% 78,57 H% 10,41 Trouvé 78,7 10,5 /"/D = + 52,50 + 1, 5 (1% dans l'éthanol) RMN (CDCl3) ppm 0,85 = méthyle en 3a 1,05 et 1,11 = méthyles en 6 3,38 (t) = proton en 3 (J = 9 Hz) 4,01 (d) = 0-CH2-CH = CH2 (J = 6 Hz) ,22 (m) = 0-CH2-CH = CH2 ,96 (m) = 0-CH2-CH = CHn2 EXEMPLE 3: Butanoate de (7-oxo 3a2,6,6-triméthyl dodéca- hydro 1-H-benz (e) inden-3-yle. On dissout dans 5,2 cm3 d'anhydride butyrique et 3,6 cm3 de triéthylamine 2 g de 3Phydroxy 3ap,6,6-triméthyl- dodécahydro 7-H benz (e) inden-7-one. On ajoute 144 mg de N,N-diméthyl aminopyridine et agite deux heures à température ambiante. On verse la solution sur 150 cm3 de solution saturée de carbonate acide de sodium. On extrait au chlorure de mé- thylène, lave la phase organique à l'eau saturée en chlorure de sodium, et sèche. On obtient 3,1 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant benzène-acétate d'éthyle - 18 - 9 - 1). On obtient 2,18 g de produit F = 88 - 90 C. Analyse: Calculé: C% 74,96 H% 10,06 Trouvé: 75,1 10,2 /a/D = + 41,5 1, 5 (1% dans l'éthanol) RMN (CDCl3) ppm 0,86 = méthyle en 3a 0,95 (t) = -rCH2-CH2-CH5 1,05 et 1,1 = méthyles en 6 4,62 = C EXEMPLE 4:33-acétoxy 3a3.6,6-triméthyl 1,2,3,3a,4,6,8,9,9a, 9b décahydro 7-H benz(e) inden-7-one. On dissout lg de 33-hydroxy 3ap,6,6-triméthyl 1,2,3, 3a,4,6,8,9,9a,9b décahydro 7-H benz(e) inden-7-one dans 10 cm3 de pyridine et 8 cm3 d'anhydride acétique. On agite une heure trente minutes à 60 C sous azote. Après refroidis- sement à 20 C on verse dans 200 cm3 d'eau glacée. Il y a pré- cipitation, on essore, lave à l'eau, sèche et obtient 1,16 g de produit attendu F = 131 C. EXEMPLE 5:3e-acétoxy 3ae 6,6-triméthyl dodécahydro 7-H benz (e) inden-7-one. Stade A:3Q-acétoxy 3a$3L6,6-triméthyl 7-hydrolx dodécah dro 7-H benz (e) indène. On agite sous hydrogène pendant 30 minutes un mélan- ge de 420 mg d'oxyde de platine, 42 cm3 d'acide acétique puis ajoute 840 mg de produit obtenu à l'exemple 4. On agite une heure sous hydrogène. 165 cm3 d'hydrogène sont absorbés. Le catalyseur est filtré, lavé à l'acide acétique. Le filtrat est évaporé à sec. On obtient 900 mg de produit brut. Stade B:J30-acétoxv 3 ,6*6-triméthvl dodécahydro 7-H benz e2 inden-7-one. Le produit obtenu au stade A est dissous dans 40 cm3 d'acétone et on ajoute à O - +50C 4,1 cm3 de la solution constituée par 450 mg de trioxyde de chrome, 0,45 cm3 d'aci- de sulfur'que et eau nécessaire pour un volume total de 5 cm3. On agite une heure à 20 - 25 C puis verse dans 200 cm3 d'eau. On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, - 19 - évapore à sec et obtient 745 mg de produit F = 126 C. Le produit est recristallisé dans un mélange chlo- rure de méthylène - éther isopropylique. Analyse: Calculé: C% 73,93 H% 9,65 Trouvé: 73,9 9,6 /"/D ' + 42 + 1,5@ (1% dans l'éthanol) RMN (CDC1 3) ppm 0,86 - méthyle en 3a 1,05 et 1,1 = méthyles en 6 2,05 = -O--CHà 4,61: proton en 3 EXEMPLE 6:3B-hydroxy 3ae-6a-diméthyl, 60-éthyl dodécahydro 7-H benz (e) inden-7-one. On dissout 240 mg de lithium dans 150 cm3 d'ammoniac liquide. On aJoute une solution de 500 mg de 3p-hydroxy 3ap- 6-diméthyl 1,2,3,3a,4,5,8,9,9a,9b décahydro 7-H benz(e) inden- 7-one dissous dans 7 cm3 de tétrahydrofuranne et 23 cm3 d'é- ther. Après 20 minutes on ajoute 4 cm3 d'iodure d'éthyle dans 20 cm3 d'éther et maintient au reflux pendant deux heures trente minutes. On évapore l'ammoniac et extrait à l'éther. On chromatographie sur silice (éluant acétone - hexane 15 - ). Après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle - hexane on recueille 160 mg de produit F = 101 C. //25 = + 72 (1% dans le chloroforme) Analyse: C17 H28 02 Calculé: C% 77, 22 H% 10,67 Trouvé: 77,2 10,5 EXEMPLE 7:3.-hydroxy 3ap 63-diméthyl, 6aéthyl dodécahydro 7-H benz (e) inden-7-one. En opérant comme indiqué ci-dessus à partir de 248 mg de 33-hydroxy 3a3-méthyl, 6-éthyl 1,2,3,3a,4,5,8,9,9a,9b-déca- hydro 7-H benz (e) inden-7-one et par alkylation à l'aide de 2 cm3 d'iodure de méthyle on obtient 158 mg de produit attendu F = 118 C. /a/i5 = + 400 (1% dans le chloroforme) EXEMPLE 8:3p-hydroxy 3ap-méthyl6,6diéthyl dodécahydro 7-H benz (e) inden-7-one. On opère comme indiqué à l'exemple 6 au départ du même produit que l'exemple 7 (195 mg) sur lequel on fait agir 2 cm3 d'iodure d'éthyle. On obtient 70 mg de produit attendu. F = 122,5 //25 = + 61' (1% dans le chloroforme) Analyse: C18 H30 02 Calculé: C% 77,65 h% 10,86 Trouvé: 77,8 11,0 EXEMPLE 9: On a préparé une pommade pour application cutanée de composition: -30hydroxy 3aP,6,6-triméthyl dodécahydro 7-H benz (e) inden-7-one............ ......................... 50 mg - excipient q.s.p.........................DTD: ........... 1 g excipient: huile minérale, propylène glycol, petrolatum (1)..DTD: (1) Petrolatum désigne un mélange d'hydrocarbures semi-so- lides obtenus à partir du pétrole, voir par exemple USP XX EXEMPLE 10: On a préparé un gel de composition: -35-hydroxy 3a1,6,6-triméthyl dodécahydro 7-H benz (e) inden-7-one...................................... . 50 mg - excipient q.s.p. 0*.......*.....t........... 1 g excipient: alcool, cabopol, propylène glycol, diiscpropano- lamine eau. EXEMPLE 11: On a préparé des gélules de composition: -35-hydroxy 3a, 6,6-triméthyl dodécahydro 7-H-benz (e) inden-7-one................................ 50 mg - excipient q.s.p........................0*......... 400 mg excipient: stéarate de magnésium, lactose, amidon. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION. Dans les tests suivants, le produit dénommé produit A est le 33-hydroxy 3ap,6,6-triméthyl dodécahydro 7-H benz (e) inden-7-one, le produit dénommé produit B est le 33-hydroxy 3eP 6,6-triméthyl 1,2,3,3a,4,6,8,9,9a, 9b décahydro 7-H benz (e) inden-7-one. Ces produits sont décrits dans la demande de brevet européen EP 14966. Le mode opératoire employé est le suivant. - 20 - - 21 - Mesure de l'interaction avec le récepteur androgène. Des prostates de rats adultes (200 g) castrés depuis 24 heures sont homogénéisées à 0-4C dans du Tampon T.S. (Tris 10mM, saccharose 0,25M, pH: 7,4) à raison de 1 g de prostate dans 5 ml de tampon. L'homogénat est centrifugé à 105.000 g X 60 min dans une ultracentrifugeuse. Le surnageant obtenu est appelé cytosol. Des prélèvements de 125 41 de cytosol sont incubés pendant 30 minutes ou 24 heures à OC en présence de 5nM(3H) Testostérone en absence (Bo) ou en présence (B) de concentra- tions croissantes des produits radioinertes à tester. Apres incubation 100 41 de l'incubat sont agités avec 100 i1 d'une suspension charbon- Dextran (charbon Norit A: 1,25% - Dextran T80: 0,625%) pendant 10 minutes à 0-4eC, dans une plaque microtitre, puis centrifugés à 800 g X 10 minutes à 0-4'C. La radioactivité contenue dans les prélèvements de 41 de surnageant est alors mesurée par scintillation liquide. La valeur du rapport B/Bo est représentée graphique- ment en fonction de la concentration en produit radioinerte ajoutée. La concentration en produit à tester nécessaire pour inhiber de 50% la fixation de (3H) testostérone (Cl50) est déterminée graphiquement, le rapport: CI50 testostérone X 100 CI50 produit donne la valeur de l'affinité relative du produit à tester pour le récepteur androgène. Des études antérieures ont permis de montrer qu'un produit dont l'affinité relative diminue lorsqu'on augmente le temps d'incubation est une anti-hormone potentielle. (voir en particulier TIPS. Août 1980 p 324 et Advancesin pharmaco- logy and therapeutics vol 1 receptors p 259 1979). - 22 - RESULTATS Produit Produit Produit Produit Produit A B de l'ex de l'ex de l'ex 6 7 8 Affinité rela- tive avec une incubation-de 17 12 0,8 22 1 minutes en Affinité rela- tive avec une incubation de 2 5,5 0,4 10 0,6 24 heures en REVENDICATIONS 1) - A titre.de médicaments, et notamment à titre de médica- ments anti-androgène, les produits de formule générale (I) V OR2 % 3 dans laquelle R et RI identiques ou différents représentent un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou R et R' représentent avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cycloalkyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, R, représente un radical méthyle ou éthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle îolinéaire ou ramifié ayant au plus 8 atomes de carbone éventuel- lement interrompu par un hétércatome, ou un radical acyle ayant de 2 à 18 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 4 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydro- gène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, le trait ondulé signifie que le substituant R4 peut se trou- ver dans l'une ou l'autre des deux positions possibles ax ou À, le trait pointillé indique la présence éventuelle d'une double liaison en position 5 (5a), étant entendu que R et R' repré- sentent obligatoirement un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone lorsque le trait pointillé indique la pré- sence d'une double liaison en position 5 (5a). 2) - A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle R et R' représentent un radical méthyle ou éthyle R3 et R4 repré- sentent chacun un atome d'hydrogène. 3) - A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 ou 2 dans laquelle le radical R2 représente un atome d'hydro- gène ou un radical allyle, acétyle, butyryle ou méthoxyméthyle. - 23 - - 24 - 4) - A titre de médicament la 3aO, 6,6-triméthyl dodécahydro 7-H benz(e) inden-7-one. ) - Les compositions pharmaceutiques contenant, principe actif, au moins un des médicaments tels à l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6) - Les produits de formule générale (I'): -hydroxy à titre de que définis (Il) dans laquelle R, R', 1, R2, R3, R4, les traits ondulé et pointillé ont la signification indiquée à la revendication 1 à l'exception: 1) des produits dans lesquels le trait pointillé en position 5 - 5a représente une simple liaison, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, R1 représente un radical méthyle et a) R et R' sont tels que l'un représente un radical méthyle et l'autre un radical butyle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, b) R et R' sont tels que l'un représente un radical méthyle et l'autre un radical propyle et R2 représente un atome d'hydrogèney c) R et R' représentent chacun un radical méthyle et R2 re- présente un atome d'hydrogène ou un radical tert-butyle> 2) des produits dans lesquels le trait pointillé représente une double liaison, R, R' et R1 représentent chacun un radical méthyle, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical tert-butyle ou un radical benzoyle. 7) - Les produits de formule (I') telle que définie à la revendication 6, dans laquelle le trait pointillé en posi- tion 5(5a) représente une simple liaison. 8) - Les produits de formule (I') telle que définie à l'une - 25 - des revendications 6 ou 7, dans laquelle R et R' sont tels que l'un représente un radical méthyle et l'autre représente un radical éthyle. 9) - Les produits de formule (I') telle que définie à l'une des revendications 6 à 8 dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'hydro- gène ou un radical allyle, acétyle, butyfyle ou méthoxy mé- thyle. 1o.)- Le 3Mnydroxv 3ap.6-c-uméthyl 6L-éthyl dod.écahydro 7-H benz- (e) inden-7-one. - le 3p-hydroxy 3ag63-diméthyl 6x-éthyl dodécahydro 7-H benz (e) inden-7one, - le3P-hydroxy 3aP-mêthyl,6,6-diéthyl dodecahydro 7-H benz (e) inden7-nne. 11)- Procédé de préparation des produits de formule (I') définie à la revendication 6, caractérisé en ce que: 1) Pour prepar-er les produits de formule (I'A) RI R3 (I'A) R dans laquelle R, R', R1, R3 et R4 ont la signification indiquée à la revendication 1, étant entendu que lorsque R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et R1 représente un radical méthyle, R et R' ne peuvent pas re- présenter simultanément un radical méthyle ou être tels que l'un représente un radical méthyle et l'autre représente un radical propyle ou butyle, soit l'on fait agir un halogénure de formule R-Hal dans des conditions réductives sur un produit de formule (II'A) - 26 - (II A) R'. pour obtenir un produit de formule (I'A) dans laquelle R et R' identiques ou différents représentent un alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit pour préparer les produits de formule (1'A) dans laquelle R et R' forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, l'on fait agir dans des conditions réductives un dihalogénure de formule Hal-(CH2)n,.1al dans laquelle n' représente un entier de 2 à 5 sur un produit de formule (II'B) R1 OH RI 3 (II'B) 2) Pour préparer les produits de formule (I'B): R1 R, 3 (I'B) dans laquelle R, R', R1, R3 et R4 ont la signification indi- quée à la revendication 1, étant entendu que lorsque R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène R, R' et R1 ne peuvent pas représenter chacun un radical méthyle, on fait agir un halo- - "' - 2500440 génure de formule R-Hal en présence d'une base forte sur un produit de formule (II'A) telle que définie ci-dessus pour obtenir un produit de formule (I'B) dans laquelle R et R' identiques ou différents représentent un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 3) Pour préparer les produits de formule (I'C) R1 X T,(C) l l R4 dans laquelle R, R', R1, R3 et R4 ont les valeurs indiquées à la revendication 1 et R'2 a les valeurs de R2 à l'exception de la valeur hydrogène, étant entendu que lorsque R,R' et R1 représentent chacun un radical méthyle et R3 et R4 repré- sentent chacun un atome d'hydrogène, R'2 ne peut pas repré- senter un radical benzoyle ou tert-butyle, on fait agir un dérivé fonctionnel de formule R'2-E dans laquelle E représente le reste d'un groupement fonctionnel sur un produit de for- mule (I'B). 4) Pour préparer les produits de formule (I'D) R1 R R 3 (I'D) R4 dans laquelle R,R',R1,R3 et R4 ont les valeurs indiquées à la revendication 1 et R'2 a les valeurs de R2 à l'exclusion de la valeur hydrogène étant entendu que lorsque R3 et R4 repré- sentent chacun un atome d'hydrogène et R1 représente un ra- dical méthyle d'une part, R ne peut pas représenter un ra- dical méthyle d'une part, R2 ne peut pas représenter un ra- _ 97 _ 2pnnz n - 28 - dical acétyle lorsque l'un des radicaux R ou R' représente un radical méthyle et l'autre représente un radical butyle et que d'autre part Ri ne peut pas représenter un radical tert-butyle lorsque R et R' représentent chacun un radical méthyle, soit l'on fait agir un dérivé fonctionnel de formule R'2-E dans laquelle E représente le reste d'un groupement fonctionnel sur un.produit de formule (I'A) telle que décrite ci-dessus, soit l'on soumet un produit de formule (i'A) à l'action d'un réactif de protection du groupement cétoni;>; pour obteni.- un produit de formule (II'D) | OH R4 (MIID) -K dans laquelle K représente un groupement protecteur du grou- pement cétonique, produit de formule (II'D) sur lequel on fait agir un dérivé fonctionnel de formule R'2-E pour obte- nir un produit de formule (III'D) R1 OR '2 R' iR 3 (III 'D) Ré | 4 dans laquelle R, R'., R1, R2, R3 et R4 ont la signification précédente, produit de formule (III'D) que l'on traite de manière à éliminer le radical protecteur de la fonction cé- tonique pour obtenir le produit de formule (I'D) cherché - 29 - soit l'on traite un produit de formule (I'C) R1 OR' 2 (I'C) R par un réactif d'hydrogénation pour obtenir un produit de formule (III'E) ROR' R R HO produit que l'on soumet à un réactif d'oxydation pour obtenir le produit de formule (I'D) cherché. 12) - A titre de produits industriels nécessaires à la pré- paration des produits de formule (I') telle que définie à la revendication 6, les produits de formule (II"B) R1 (II"B) H dans laquelle R1, R3 et R4 ont la signification indiquée à la revendication I à l'exception des produits dans lesquels, a) R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R1 représen- te un radical méthyle, éthyle ou propyle, - 30 - 2500440 b) R4 représente un atome d'hydrogène, R1 représente un radi- cal méthyle et R3 représente un radical méthyle, éthyle, vinyle ou éthynyle, c) R4 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radi- cal méthyle et R1 représente un radical éthyle.