FR 2508447 A1 19821231 FR 8211152 A 19820625 La présente invention est relative à un procédé de préparation de cimetidine (médicament bloquant les récepteurs Histamine-H-2) par la réaction du composé de formule I ci-après: H 3 C CH 2-S-CH 2-CH 2-NH-C-S-CH 3 () 3,y Il NCN H ou de son hydrate ou halogénhydrate avec la méthylamine, suivie -si on le désire par la séparation du produit obtenu du mélange réactionnel - Qn co Rnnet de nombreux pr Qcélés de préparation de la cimetidine Parmi ceux-ci, du-point de vue pratique, les procédés décrits dans le Brevet belge N 804 144 méritent plus particulièrement l'attention: a) la réaction du N-cyano-N' /-(Z 4-y 17 méthylthio)-éthyll-S-méthylisothiocarbamide de formule I avec la méthylamine dans l'alcool; b) la réaction du 4-méthyl-5 {( 2-aminoéthyl)-thio- méthyll-imidazole avec le N-cyano-N', S-diméthyl- isothiocarbamide par ébullition prolongée dans l'acétonitrile; c) la réaction du N-méthyl-N'-Z 2-(l 5-méthylimidazol -4-ylj-méthylthio-éthyl 7thiocarbamide avec le cyanamide de plomb dans un mélange de alméthyl- formamide et d'acétonitrile. Selon la procédé b) le produit est obtenu -après purification par chrcmatographie avec seulement un rende- ment de 20 % e Med Chem 20, 901 ( 1977)7, de même que le rendement du procédé c) ( 40 %) ne remplitpas les exigences d'une synthèse dans sa dernière étape De même, l'utili- sation d'un réactif contenant du plomb dans la dernière étape est très défavorable. Si le procédé suivant la variante a) ne présente aucun problème, tout au moins en ce qui concerne le rende- ment, il n'en est pas de même en ce qui concerne la con- duite de l'opération et en ce qui concerne le traitement du mélange réactionnel Selon le brevet belge Exemple 1 (c), point (ii)7, on opère en présence d'un grand excès de méthylamine en milieu alcoolique, puis on évapore le mélange réactionnel et le résidu est cristallisé à partir d'un mélan- ge d'isopropanol et d'éther de pétrole Ce procédé présente les inconvénients suivants: au cours de cette réaction opérée à la température ambiantele méthylmercaptan n'est pas extrait, ce qui fait qu'au cours de l'évaporation du mélange réactionnel, le dégagement gazeux est tellement tumultueux que l'adsorption des gaz n'est pas possible La cimetidine, c'est-à-dire le produit recherché, est obtenue sous forme de résidu d'évaporation lequel contient également toutes les impuretés et sous-produits de la réaction Comme ces impuretés et sous-produits ne peuvent être séparés par la méthode décrite dans le brevet belge N O 804 144, la qualité du produit cristallisé laisse à désirer. La présente invention s'est par conséquent fixé pour but de perfectionner la réaction du composé de formule I avec la màthylaminè de manière à obtenir un produit fini plus pur et de manière que le méthylmercaptan se forme régulièrement et dans des conditions plus simples On a trouvé par voie expérimentale le domaine de température dans lequel la formation du méthylmercaptana lieu de manière régulière au cours de la réaction du composé de formule I (ou de son hydrate ou de son halogenhydrate) avec la méthylamine aqueuse Ceci permet de détruire ce produit secondaire plus facilement par la voie chimique (combustion, oxydation par l'hypochlorite) que s'il était formé par réaction étagée. Ceci est dé au fait qu'à la température ambiante et au- dessus, la méthylamine forme des sels spongieux qui retar- dent le dégagement du méthylmercaptan Alors qu'en milieu alcoolique le réactif méthylamine peut être éliminé d'une manière importante par chauffage, en milieu aqueux, que l'on peut porter à 50-600 C, on obtient une élimination du méthylmercaptan On peut de cette manière utiliser un moindre excès de méthylamine, économiquement très intéres- sant; pour obtenir une réaction complète et rapide il suffit d'un excès 2 à 5 molaire, tandis que dans la litté- rature on recommande un excès 10 x molaire La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de cimetidine par la réaction du composé de formule I ou de son monohydrate ou de son halogenhydrate avec la méthylamine en solution Ce procédé se caractérise en ce que la réaction a lieu à une température comprise entre 30 C et le point d'ébullition de la solution et de préférence entre 40 et 60 C, en solution aqueuse Si on le désire,-la cimetidine formée peut être séparée du mélange réactionnel par une méthode connue et séchée par distil- lation azéotropique dans un système butanol-eau. Le composé de formule I qui sert de matière première peut être préparé suivant les indications décrites dans le Brevet belge N 804 144. L'hydrate correspondant peut être obtenu par fusion du mélange de 14,8 g ( 0, 1 Mol) du chlorhydrate de 5-méthyl-4-hydroxyméthyl-imidazole et de 11,3 g ( 0,1 Mol) du chlorhydrate de cystéamine et en agitant cette masse fondue pendant 15 minutes à 160 C Apres le refroidissement, la masse est dissoute dans 75 ml d'eau A cette solution, on ajoute successivement 10,6 g ( 0,1 Mol) de carbonate de sodium,50 ml d'éthanol et 14,6 g ( 0,1 mole) d'ester d'acide N-cyanimido-dithiocarbonique Le mélange réactionnel est alors porté à l'ébullition pendant une heure sous agitation constante, puis, après refroidissement à la température ambiante, laissé encore sous agitation pendant 5-7 heures. Le produit qui s'est déposé est alors filtré, lavé à l'eau et séché à la température ambiante Oh obtient 23 g (rende- ment de 80 %) d'hydrate de N-cyano-N'-f 2-(Z 5-méthyl-imidazol- 4-y 17-méthylthio)-éthyl J-S-méthyl-isothiocarbamide fondant vers 104-106 C La préparation des halogenhydrates du composé de formule I sera décrite dans l'exemple de préparation du monochlorhydrate On procède comme décrit pour la prépa- ration d'hydrate, mais on n'utilise que la moitié du carbonate de sodium (c'est-à-dire 0,05 Mol) On obtient 22,05 g (soit un rendement de 74,5 %) de monochlorhydrate de N-cyano-N'f 2-(Z 5-méthyl-imidazol-4-y 17-méthylthio)- éthyle J-S-méthyl-isothiocarbamide fondant vers 220-222 C. La réaction a lieu en milieu aqueux avec 2 à 5 mol équivalents de méthylamine pendant 2 à 6 heures entre et 60 C La concentration de méthylamine dans ce milieu réactionnel est avantageusement comprise entre 2 et 6 Mol/1. La concentration minimale est déterminée en fonction de la vitesse de réaction désirée et la concentration maximale suivant le désir d'avoir une perte en méthylamine la plus faible possible Si on N 'obtient pas au cours de la réaction une solution homogène, cela pourrait indiquer le début de la séparation de la cimetidine C'est pourquoi il est très avantageux, afin d'avoir une solution homogène, de choisir une température telle que la cimetidine se redissolve vers la fin de la réaction La température qui convient pour cela est de l'ordre de 70 à 90 C Il est indésirable de porter la température de la solution jusqu'au point d'ébul- lition car cela pourra favoriser entre autres la forma- tion de produits secondaires décelables par chromatographie. On peut isoler la cimetidine si on le désire - à partir des solutions aqueuses obtenues à la fin de la réaction, par cristallisation à l'aide des méthodes connues. L'impureté de formule II CH 3 NH-C-NH-CH 2-CH 2-S-S-CH 2-CH 2-NH-C-NHCH (II) NCN NCN accompagnant la cimetidine peut être éliminée par l'eau. On peut également transformer la cimetidine obtenue ou son sel d'addition d'acide par des méthodes en soi connues. Les avantages du procédé en milieu aqueux conforme à la présente invention résident non seulement dans sa plus grande sécurité et meilleure protection de l'environnement et non seulement dans la diminution des quantités de méthylamine mise en oeuvre, mais également dans la meilleure qualité du produit fini obtenu Au cours de la réaction il y a formation en tant que sous-produit du disulfure de 5-5 '-bis-{ 2(N-cyano-N'-méthyl)-guanidoéthyle 7 de formule II La préparation de ce produit (de pureté insuffisante) a été décrite dans le brevet allemand publié avant l'examen N 2 944 257 La présence du composé de formule II en tant qu'impureté ne provient pas nécessairement du fait que le chlorhydrate de cystéamine utilisé comme intermédiaire pour la synthèse soit contaminé par des disul- fures Le composé de formule II peut également se former à partir de chlorhydrate de cyst Samine, d'ester diméthylique de l'acide cyanimidodithiocarbonique et de méthylamine. Il est également connu que ce composé peut aussi se former par la rupture de la liaison C-S de la chaîne latérale de la cimetidine Le phénomène d'échange des différents groupes nucléophiles est très bien connu pour les dérivés de Mannich. On a démontré que le sous-produit cristallisé avec le produit désiré à partir de-solvants organiques, peut être éliminé soit par cristallisation dans l'eau, soit par la conduite de la réaction en milieu aqueux et le lavage à fond à l'eau de la méthylanine avant son séchage On a pu démon- trer par la chromatographie (le sous-produit a un Rf de 0,45 sur Kieselgel 60 F 254 en développant avec le mélange acétate d'éthyle- acétone-eau 5:4:1 at en mesurant aux UV à 225 nm) que la proportion du sous-produit de formule II augmente considérablement en faisant bouillir dans la solu- tion de méthylamine ou en séchant en présence de méthylamine. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé conforme à la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Exemple 1 On suspend 14,35 g ( 0,05 mol) d'hydrate de N-cyano-N'-f 2-( 5-méthylimidazol-4-yl 7-méthylthio) éthyll- S-méthylisothiocarbamide dans 50 ml d'eau distilléa,;On agite et chauffe jusqu'à 50 C puis on ajoute 18,5 ml d'une solution aqueuse de méthylamine à une concentration de 411 g/l (ceci correspond à 0,245 Mol soit à une quantité 4,9 fois écpimolaire) On laisse ce mélange réactionnel pendant 2 heures et 1/2 à une température de 50-55 C, tandis que les gaz dégagés sont recueillis et envoyés pour la destruction Le mélange réactionnel est au départ très fluide, mais sans que la solution soit totalement claire, le produit recherché commence à se déposer Le mélange devient épais et il peut même arriver que l'agitateur se bloque Au bout de ces 2 heures 1/2 on porte la température rapidement à 80 C et on maintient à cette température pendant 1/2 heure sous agitation Le produit solide repasse en solution On sort le produit du bain chauffant et quand la température du mélange descend d'elle-même, à 60 C, un volumineux précipité se forme On laisse alors le mélange une nuit à la glacière On sépare alors le précipité par filtration sous vide Les eux- mères sont soigneusement éliminées et le précipité lavé à l'eau, par exemple 3 fois ml d'eau à 0-5 C La technologie de cette opération sera la suivante: on arrête la pompe à vide, on mélange la substance sur le filtre avec l'eau de lavage pour obtenir une pâte homogène, puis on remet la pompe à vide en marche. On contrôle l'efficacité du lavage en prélevant des échan- tillons du précipité et en le soumettant à la chromatogra- phie sur couches minces dans des conditions décrites plus haut En prélevant 300 gamma du produit (soit environ 100 y de substance solide) l'intensité de la tache du sous-produit (Rf= 0,45) ne doit pas dépasser 0, 3 % On obtient 32,7 g (produit essoré, humide) de N-cyano-N'-méthyl-N"-_ 2-(Z 5- méthylinidazol-4-yl 7-méthylthio)-éthyl/-guanidine, puis, après chauffage à poids constant 11,77 g ( 93,33 %) du produit contenant 0,14 % d'impuretés à Rf 0,45 et qui fond à 142-144 C. Exemple 2 On procède comme décrit dans l'exemple 1, mais le produit essoré humide ( 35,8 g) est homogénéisé dans un ballon à fond rond muni d'un agitateur avec 35 ml de n-butanol On distille alors le solvant sous pression réduite ( 4000 Pa ou 30 mm de Hg) L'appareil est refroidi par la glace La température maximale du bain chauffant est de 60 C; le mélange azéotropique butanol-eau passe vers 30 C Le distillat se sépare en 2 phases On récupère environ 30 ml de butanol Le résidu de distillation conte- nant une petite quantité de butanol et moins de 1 % d'eau, est recristallisé à partir de 45 ml d'isopropanol Apres séchage on obtient 10,21 g de cimetidine. Rendement = 80,96 % Point de fusion: 141-143 C. Exemple 3 On fait réagir 3,05 g ( 0,01 Mol) de chlorhydrate de N-cyano-N'-/2-(Z 5méthylimidazol-4-yl J-méthylthio)-éthy 17 -S-méthyl-isothiocarbamide avec 14 ml d'une solution aqueuse de méthylamine d'une concentration: 3,43 Mol/l. On opère comme décrit dans l'exemple 1 Après refroidisse- ment, lavage et séchage, on obtient 2,31 g ( 91,7 %) de cimetidine de point de fusion: 141-143 C. Ainsi que cela ressort -de ce qui précède, l'inven- tion ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre,de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1 Procédé pour la préparation de cimetidine par la réaction du composé de formule I ci-après: H 3 C, CH 2-S-CH 2-CH 2-NH-C-S-CH 3 _il NCN H ou de son monohydrate ou de son halogenhydrate avec la méthylamine en solution, caractérisé en ce que la réaction ait lieu à une température comprise entre 30 C et le point d'ébullition de la solution dans un milieu aqueux, ladite réaction étant suivie si on le désire par la séparation de la cimetidine du mélange réactionnel par des voies classiques connues et par le séchage par distillation azéotropique. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la méthylamine est en excès 1 à 4 fois molaire. 3 Procédé selon l'une quelconque des revendi- cations 1 et 2 caractérisé en ce que la température, pendant la majeure partie de la réaction, est comprise entre 40 et 600 C et de préférence entre 50 et 55 C. 4 Procédé selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 3, caractérisé en ce que le temps de réaction est de 2 à 6 heures.