FR 2504138 A1 19821022 FR 8206503 A 19820415 La présente invention concerne un procédé de prépara- tion du 2-azabicyclol 2 2 21 octane (isoquinuclidine) répondant à la formule de structure H N L'isoquinuclidine et ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique sont connus en-tant que produits intermédiaires de la préparation de certaines amines tertiaires de formule générale R" R C Alk N R' dans laquelle '"Alk" représente un radical alkylène inférieur conte- nant de 2 à 6 atomes-de carbone; R est choisi dans la classe consis- tant en les groupes alkyle inférieurs en C 1-C 6, phényle, halogéno- phényle, tolyle et pyridyle; R' est choisi dans la classe consistant en les groupes alkyle inférieurs en Cl-C 6, phényle, halogénophényle, tolyle, pyridyle, cyano et les atomes d'hydrogène; R" est choisi dans la classe consistant en les groupes alkyle inférieurs en C 1-C 6, phényle, halogénophényle, tolyle, pyridyle et les atomes d'hydrogène; ou bien R> et R" peuvent représenter, ensemble, un atome d'oxygène relié par une double liaison, ou bien, chacun, un groupe alcoxy en C 1-C 6, ou bienensemble, un groupe éthylène-dioxy ou propylène-dioxy. On sait en particulier que le chlorhydrate de 2-azabicyclo l 2 2 2 l octane est un produit intermédiaire de la préparation du chlorhy- drate de 2,2-diphényl-4-( 2-azabicyclol 2 2 2 locta-2-yl)-butyronitrile. La préparation de ces amines tertiaires est décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 086 234 dont les ensei- gnements sont considérés comme intégrés à la présente demande Ces amines tertiaires constituent elles-mêmes des produits intermédiaires de la préparation de composés utiles décrits dans les brevets des Etats-Unis n 3 772 300, 3 790 581, 3 843 646 et 3 847 923. On a décrit antérieurement plusieurs procédés de pré- paration de l'isoquinuclidine Dans un procédé connu, on hydrogène l'acide p-aminobenzolque en un mélange d'acides cis et trans-4-ami- nocyclohexane-carboxyliques L'acide cis-4-aminocyclohexane- carboxylique est ensuite isolé par cristallisation fractionnée, d'abord cyclisé en 2-azabicyclol 2 2 2 loctane-3-one (isoquinuclidone) par pyrolyse à 250-290 C puis réduit en isoquinuclidine. Pour ce procédé connu, on a indiqué que le rendement en acide cis-4aminocyclohexane-carboxylique, par hydrogénation de l'acide paminobenzoique, était amélioré et porté à environ 29,5 % lorsque la réaction était effectuée sur le platine, et que le rende- ment en isoquinuclidine par réduction de l'isoquinuclidone sur chromite de cuivre était d'environ 25 à 30 % On indique également dans des publications antérieures que la réduction de l'acide p-aminobenzoique sur un catalyseur à métaux mélangés ( 10 % de rhodium - 0,1 % de palladium) donne un mélange cis-trans qu'on cyclise par chauffage dans le liquide DOWTHERM A bouillant ( 258 C) en isoqui- nuclidone avec un rendement de 81 à 84 % ( 55 à 60 % par rapport à l'acide p-aminobenzolque) On a également indiqué que, si l'isoqui- nuclidone n'est pas réduite par l'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther, la N-benzylisoquinuclidone préparée à partir de l'iso- quinuclidone par alkylation à l'aide d'un amidure de sodium et du bromure de benzyle avec un rendement de 74 % environ, était réduite par l'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther avec un rende- ment de 89 %. On notera que i'un des inconvénients des procédés de la technique antérieure réside en ce que l'on ne peut pas utiliser tout le mélange cistrans d'acide 4-aminocyclohexane-carboxylique obtenu par hydrogénation de l'acide p-aminobenzoique Parmi les autres inconvénients de ces procédés on signalera le rendement relativement faible après isolement de l'acide cis-4-aminocyclo- hexane-carboxylique, la haute température nécessaire pour cycliser cet acide et le rendement relativement bas à la réduction de l'iso- quinuclidone en isoquinuclidine. L'invention concerne un procédé nouveau de synthèse pour la préparation de l'isoquinuclidine Conformément à l'invention, on hydrogène d'abord la benzoca'ine ou un autre ester alkylique de l'acide p-aminobenzolque, formant ainsi un mélange cis et trans de l'ester alkylique d'acide 4aminocyclohexane-carboxylique sur lequel on procède d'abord à une benzylation réductive puis à une cyclisa- tion en un amide qu'on réduit finalement en isoquinuclidine Contre toute attente, on constate que le produit d'hydrogénation brut peut être cyclisé et qu'il n'est donc pas nécessaire d'isoler l'isomère cis On a également constaté que le procédé selon l'invention con- duisait à des rendements accrus dans des conditions de réaction ménagées. On sait que les sels de l'isoquinuclidine formés par addition avec des acides sont en général plus stables que l'isoqui- nuclidine elle-même Ces sels peuvent être conservés commodément jusqu'au moment de l'utilisation et ils peuvent alors être convertis en isoquinuclidine par neutralisation à l'aide d'une solution basique appropriée. Dans la pratique de l'invention, on prépare l'isoqui- nuclidine à partir d'un ester alkylique inférieur de l'acide p-amino- benzoique répondant à la formule générale t' C-O-R NH 2 dans laquelle R représente un groupe alkyle en Cl-C 4 Le p-amino- benzoate d'éthyle (benzocaine) qu'on trouve dans le commerce,prove- nant d'un certain nombre d'origines, constitue un tel composé qui convient. La benzocaine est hydrogénée dans un mélange éthanol/ acide phosphorique sur un catalyseur à 5 % de Rh/C Le catalyseur est ensuite séparé par filtration et l'acide phosphorique neutralisé par addition de la quantité suffisante de triéthylamine On traite ensuite le mélange par le benzaldéhyde et l'acide acétique en le laissant reposer pendant un moment puis on l'hydrogène sur un cata- lyseur au palladium sur Ca CO 3 On obtient une solution des esters éthyliques cis et trans de l'acide 4-N-benzylaminocyclohexane- carboxylique qu'on débarrasse de l'éthanol après quoi on alcalinise le résidu par une solution aqueuse froide d'hydroxyde de potassium. On isole les esters N-benzylaminés par extraction dans un mélange hexane/acétate d'éthyle, 3:1, et on élimine les solvants de la solution Sans purification préalable, on traite le mélange d'esters brut par le tert-butylate de sodium (obtenu à partir de l'hydrure de sodium et de l'alcool tert-butylique) dans le tétrahydrofuranne (THF) et on forme ainsi la N-benzyl-2-azabicyclooctane-3-one Ie lactame brut, tel qu'isolé du mélange de réaction, est réduit par l'hydrure de bis-( 2-méthoxyéthoxy) -aluminium et de sodium (qu'on peut obtenir sous la marque commerciale VITRIDE de la firme Hexcel Specialty Chemical Co) en N-benzyl-2azabicyclooctane L'amine est purifiée par partage entre l'acide chlorhydrique aqueux et le mélange acétate d'éthydhexane, 4: 1, provoquant l'élimination des impuretés neutres (alcool benzylique, huile minérale provenant de l'hydrure de sodium) L'amine, telle qu'isolée à partir de l'acide aqueux, est neutralisée par l'acide sulfurique dans l'éthanol; dans le sulfate d'amine, on élimine le groupe benzyle par l'hydrogène et un catalyseur au palladium sur C L'isoquinuclidine est ensuite obtenue à l'état d'amine libre par traitement du sulfate d'amine à l'aide d'une solution basique appropriée, par exemple une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium On peut préparer d'autres sels formes par addition en traitant l'amine libre par des acides variés tels que les acides phosphorique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfamique, citrique, lactique, succinique, tartrique, perchlorique, acétique, benzoique et analogues Ce procédé est illustré par le schéma I ci-après. 2 5 O 4 1 3 8 il ' C-oc 2 i 15 il (-,-OC H 5 il- CH:î N H 2 pis/trans Na+ t Buô- THF cis/trans ll 1- 1) H 2904 2) H 2 " Pd/C Et OH so 4 G -J SCIMIA I fi CH 1 il 2) H 2 #Pd/Ca Co 3 il C-OC H NH 2 H /N J, 0 4 1 3 8 L'exemple qui suit illustre l'invention sans toutefois en limiter sa portée Dans cet exemple, les indications de parties et de pourcents s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple 1 Hydrogénation de la benzocatne Dans une bouteille à hydrogénation de 2 1 on place g de benzocaine ( 0,6054 mole) et 20 g de catalyseur à 5 % de Rh/C en atmosphère d'azote On ajoute aux substances solides une solution de 40,8 ml d'acide phosphorique à 85 % ( 0,60 mole) dans 1,0 1 d'éthanol 3 A (à 95 %), on purge l'appareil a l'hydrogène et on procède à l'hydrogénation sous une pression d'hydrogène de 4,2 bars à 60-70 C Au bout de 8 heures, l'absorption d'hydrogène a cessé et on refroidit le mélange On sépare le catalyseur par filtration, et on le lave par de l'éthanol 3 A afin d'éliminer le produit qui adhère (on notera que le catalyseur usé peut être pyro- phorique et doit donc être manipulé en conséquence) Le filtrat est ramené à volume de 1 litre environ par concentration sous vide. Le catalyseur utilisé dans l'hydrogénation ci-dessus a déjà été utilisé quatre fois auparavant Avec du catalyseur frais, l'hydrogénation est plus rapide et donne apparemment un rendement légèrement plus élevé en l'ester recherché Le catalyseur récupéré doit être lavé à l'eau puis à l'éthanol 3 A afin d'éliminer le phosphate monoammonique retenu par occlusion avant réutilisation. Le phosphate d'ammonium provient de l'hydrogénolyse partielle du groupe amino. Le produit obtenu dans cette hydrogénation de la benzo- calne est un mélange cis-trans de 4-aminocyclohexane-carboxylate d'éthyle répondant à la formule Il C-OC 2 H 5 NH 2 2 R 54138 2 Benzvlation réductive du 4-aminocyclohexane-carboxylate d'éthyle cis/trans. Au filtrat d'hydrogénation concentré on ajoute 65,4 g ( 0,647 mole, 89,9 ml) de triéthylamine puis 46,9 g d'acide acétique glacial ( 0, 781 mole, 44,7 ml) On ajoute encore 60,1 g ( 0,566 mole, 57,6 ml) de benzaldéhyde et on agite le mélange à température ambiante pendant 3 heures On transfère ensuite la solution dans une bouteille d'hydrogénation de 2 1 contenant 10 g de catalyseur à 50 % de Pd/Ca CO et on hydrogène sous une pression de 0,35 bar à 25-30 'C La réduction s'accompagne d'un dégagement de chaleur appréciable et un certain refroidissement est nécessaire au début. Au bout de 2,5 heures, l'absorption d'hydrogène a cessé; on sépare le catalyseur par filtration On distille l'éthanol du filtrat sous vide à une température maximale de 60 C. On dissout le résidu dans 250 ml d'eau et on ajoute lentement, sous bon refroidissement et en agitant, une solution de 92,1 g ( 1,40 mole) d'hydroxyde de potassium à 85 % dans 79 ml d'eau; on maintient la température au-dessous de 280 C Une huile se sépare de la solution Le p H de la couche aqueuse doit être de 11,0 (au papier p H), sinon il faut ajouter un complément de la solution d'hydroxyde de potassium La quantité d'hydroxyde de potassium nécessaire pour amener le p H à 11 est inférieure à la quantité calculée à partir des quantités d'acide phosphorique et d'acide acétique présentes à l'origine dans le mélange Une certaine quan- tité d'acide phosphorique est séparée à l'état de sel d'ammonium avec le catalyseur Rh/C et l'acide acétique distille probablement avec l'éthanol On ne doit pas utiliser du carbonate de potassium à la place de l'hydroxyde de potassium. On extrait le produit huileux par trois portions de 250 ml de mélange acétate d'éthyle/hexane, 1: 3 On sèche les extraits combinés sur sulfate de sodium, on filtre la solution et on distille les solvants du filtrat sous vide (environ 25 mm lig à la fin de la distillation) L'huile résiduelle pèse 153,9 g ( 97,3 %). Le spectre de Ref indique un rapport de 0,308 entre les protons de C 6 H 5-CH 2-0 et les protons de C 6 H 5-CH 2-N- En supposant que tous les protons de benzylamino sont présents sous la forme du produit 8recherché, le rapport trouvé correspond à des proportions relatives en poids de 88,7: 11,3 entre l'ester N-benzylaminé et l'alcool benzylique (formé par hydrogénation du benzaldéhyde en excès) Une nouvelle hydrogénation donne 145,7 g d'ester brut Le produit de cette benzylation réductive d'un 4-aminocyclohexane-carboxylate d'éthyle cis-trans est un mélange cis-trans de N-benzylaminocyclo- hexane-carboxylate d'éthyle à la formule suivante: O o l C-OC 2 H 5 H CH 3 Cyclisation du 4-N-benzvlaminocyclohexane-carboxvlate d'éthyle cis/trans en N-benzyl-2-azabicyclooctane-3-one. On introduit en atmosphère d'azote 27,93 g ( 0,67 mole) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 61,7 % dans l'huile minérale dans un ballon d'un litre à trois tubulures équipé d'un condenseur à reflux, d'un agitateur, d'une ampoule à brome et d'un thermomètre. On ajoute 79 ml de THF et on agite la dispersion d'hydrure en chauf- fant à reflux modéré On ajoute peu à peu, en 10 min 45,73 g ( 0,617 mole, 58,7 ml) d'alcool tert-butylique, la vitesse d'addition étant limitée par la vitesse du dégagement d'hydrogène; on maintient ensuite le mélange au reflux pendant encore 10 min L'ester N-benzyl- aminé brut obtenu à partir de 0,6054 mole de benzocaine est dissous dans 135 ml de THF; on ajoute cette solution, lentement, à la solu- tion bouillante de tert-butylate de sodium en 65 min environ Au début, le mélange mousse légèrement Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange au reflux pendant encore 5 heures Le mélange de réaction reste homogène à l'exception d'une petite quantité de substance gélatineuse qui se rassemble sous forme d'un anneau au- dessus de la solution On refroidit le mélange à 17 'C en atmosphère d'azote et on ajoute en 10 min 38,2 ml ( 0,668 mole) d'acide acétique glacial; il se sépare un précipité gélatineux d'acétate de sodium. On redissout ce précipité par addition de 135 ml d'eau (le p H de la couche aqueuse est de 7 à 8) et on distille le THF du mélange sous le vide provoqué par un aspirateur On extrait l'huile rési- duelle par une portion de 200 ml et deux portions de 150 ml de chlorure de méthylène; on lave les extraits combinés une fois par ml de saumure et on sèche sur 20 g de sulfate de sodium anhydre On filtre le mélange et on élimine les solvants du filtrat en terminant sous le vide de l'aspirateur On obtient un résidu solide mou pesant 118,6 g Ce produit convient pour l'utilisation directe dans la réduction par l'hydrure de bis-( 2-méthoxyéthoxy>- aluminium et de sodium Il contient 9,9 g d'huile minérale; le rapport molaire de l'alcool benzylique au lactame est de 1:3,96 (R} 9 N). Le produit de cette cyclisation du mélange cis/trans de 4-N-benzylaminocyclohexane-carboxylate d'éthyle est la N-benzyl- 2-azabicyclooctane-3-one répondant à la formule suivante N CH 4 Réduction de la N-benzvl-2-azabicyclooctane-3-one en N-benzvl- 2-azabicyclooctane. On utilise un ballon de 1 litre à trois tubulures équipé d'un agitateur, d'un condenseur à reflux et d'une ampoule à brome On purge le ballon par l'azote et on ajoute 293:0 ml ( 213:3 g,-1,055 mole, produit à 70 % 7 dans le toluène) d'hydrure de bis-( 2méthoxyéthoxy)-aluminium et de sodium On ajoute encore en agitant 146,5 ml de THF; la température monte de 6 à 7 ó On chauffe la solution au reflux et on ajoute en 50 min environ une solution de 118,0 g de l'amide bicyclique brut dans 96 ml de r THF, on rince l'ampoule à brome par 20 ml de THF On maintient le mélange de couleur orangé clair au reflux ( 79 C) pendant 3 heures On refroidit le mélange de réaction à 40 C environ et on ajoute en min: en refroidissant, un mélange de 75,5 ml d'eau et 75,5 ml de THF Immédiatement après l'addition de l'eau il y a apparition d'un léger précipité mais,en 5 à 10 min, le mélange devient géla- tineux On ajoute alors en 25 min 140,4 ml d'acide chlorhydrique 6 N ( 70, 2 ml d'acide chlorhydrique 12 M et 70,2 ml d'eau) Le gel se fluidifie rapidement et est remplacé par un précipité granuleux; on laisse la température revenir à 17 C On agite le mélange pen- dant 10 min puis on filtre sur Celite; on rince la substance solide par twis port/ons de 150 m 1 de THF chaud On dilue les filtrats combinés par 250 ml d'hexane (produit du commerce SKELLYSOLVE B) et on lave par une solution de 40 g d'hydroxyde de potassium à 85 % dans 400 ml d'eau On rejette la couche aqueuse, on sèche la couche organique sur carbonate de potassium et on filtre le mélange On distille les solvants du filtrat en terminant sous le vide de l'aspirateur. L'huile résiduelle pèse 105,4 g Elle contient environ 9,9 g d'huile minérale et environ 12,1 g d'alcool benzylique Pour éliminer l'huile minérale et la plus grande partie de l'alcool benzylique, on dissout l'amine brute dans un mélange de 368 ml d'acétate d'éthyle et 92 ml d'hexane (SKELLYSOLVE 3) trapport 80: 20 entre les solvants). On extrait cette solution par une portion de 18, 5 ml et une portion de 20,7 ml d'acide chlorhydrique 3 N ( 51,8 ml d'acide chlorhydrique 12 M + 155,4 ml d'eau); au cours de l'addition de l'acide, en raison de la chaleur de neutralisation, il faut refroidir On maintient les extraits acides combinés à froid et on les alcalinise par addi- tion avec précaution d'une solution de 81,8 g d'hydroxyde de potas- sium à 85 % ( 1,24 mole) dans 82 ml d'eau L'amine libérée est extraite par trois portions de 180 ml dé mélange acétate d'éthyle/hexane, 4:1. On sèche les extraits combinés sur sulfate de sodium, on filtre et on distille le solvant du filtrat en terminant sous le vide de l'aspirateur L'huile résiduelle jaune clair pèse 84,7 g Cette amine brute peut être utilisée directement pour l'élimination du groupe benzyle Sa pureté est de 90,9 % à la chromatographie en phase gazeuse L'évaporation de la couche d'acétate d'éthyle/hexane restant de l'extraction donne un résidu pesant 16,9 g Le produit de cette réduction de la N-benzyl-2-azabicyclooctane-3-one est le N-benzyl- 2-azabicyclooctane répondant à la formule suivante N CHQ 2;) 133 il Elimination du groupe benzyle du N-benzyl-2-azabicvclooctane. Dans un ballon de 1 litre à trois tubulures on place 240 ml d'éthanol ( 3 A, à 95 %) et on refroidit sous agitation au bain de glace en ajoutant 11,6 ml ( 0,209 mole) d'acide sulfurique concentré On ajoute ensuite peu à peu, en refroidissant en perma- nence, une solution de 84,2 g ( 0,418 mole) de la N-benzylamine brute dans 144 ml d'éthanol à 95 % ( 3 A) La solution obtenue doit avoir un p H de 4,0 à 5,0 (mesuré à l'aide du papier indicateur E Merck) sinon il faut ajouter de l'acide sulfurique en quantité suffisante. On ajoute la solution du sulfate d'amine à 15,4 g de catalyseur à 5 % de Pd sur C dans une bouteille d'hydrogénation de 1 litre purgée à l'azote; on utilise 100 ml d'éthanol à 95 % pour le rinçage L'hydrogénation est effectuée à 50 C sous une pression d'hydrogène de 3,5 bars; la réduction commence rapidement et est terminée en 3 heures On refroidit le mélange et on élimine le catalyseur par filtration Le filtrat doit avoir un p H de 5,0 ou au-dessous, sinon il faut ajouter un peu d'acide sulfurique On distille l'éthanol sous le vide de l'aspirateur; on obtient une substance solide blanche pâteuse qu'on maintient sous vide pendant un moment afin d'éliminer le solvant résiduel aussi complètement que possible La substance solide pèse 64,2 g et au séchage d'un échantillon analytique à l'appareil Abderhalden, elle perd environ 13 % de son poids Il est plus que probable que la perte de poids est due à l'humidité qui était dans l'éthanol Le produit de cette éli- mination du groupe benzyle du N-benzyl-2-azabicyclooctane est un sel du 2azabicyclooctane (sulfate d'isoquinuclidine) répondant à la formule N-H 6 Isolement de l'amine libre. On mélange 20,0 g du sulfate d'isoquinuclidine brut séché sous vide avec 35 ml d'eau et on ajoute une solution de 9,7 g d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau On extrait l'amine par ? 504 133 deux portions de 100 ml d'éther éthylique et on sèche les extraits combinés sur carbonate de potassium solide On filtre la solution et on concentre le filtrat par distillation On distille ensuite- le résidu à pression atmosphérique L'isoquinuclidine distille à 170-175 C environ et se condense en une masse cristalline solide; on en obtient environ 8,0 g Le composé absorbe rapidement l'humi- dité et l'anhydride carbonique lorsqu'il est exposé à l'atmosphère. Le rendement médiocre ( 53 %) est do à la forte solubilité dans l'eau et à la forte volatilité du composé L'isoquinuclidine isolée répond à la formule suivante N H 2504133 ' R E V E N D I CA T I O N S 1 Procédé de préparation de l'isoquinuclidine, caractérisé en ce qu'il comprend les stades opératoires suivants: a) l'hydrogénation d'un ester alkylique inférieur de l'acide p-aminobenzolque avec formation d'un mélange des isomères cis et trans d'un composé cyclohexylique répondant à la formule C-O-R NH 2 -10 dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone; b) la benzylation réductive du composé cyclohexylique avec formation d'un mélange des isomères cis et trans d'un composé benzylé répondant à la formule t O C-0-R NH-CH 2 c) la cyclisation du composé benzylé avec formation de la N-benzyl-2azabicyclooctane-3-one; d) la réduction de la N-benzyl-2-azabicyclooctane3-one en N-benzyl-2-azabicyclooctane; et e) l'élimination du groupe benzyle du N-benzyl-2-aza- bicyclooctane, avec formation de l'isoquinuclidine. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente le groupe éthyle - 3 Procédé selon la revendication 1 ou 2, caracté- risé en ce que l'opération du stade a) est effectuée dans un mélange d'éthanol et d'acide phosphorique sur un catalyseur au rhodium sur charbon. 4 Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le catalyseur est ensuite éliminé par filtration et l'acide phosphorique neutralisé par addition d'une quantité suffi- sante de triéthylamine. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caracté- risé en ce que l'opération du stade b) est effectuée en traitant par le benzaldéhyde et l'acide acétique puis en hydrogénant sur un cata- lyseur au palladium sur carbonate de calcium. 6 Procédé selonla revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'opération du stade c) est effectuée en traitant par le tert-butylate de sodium dans le tétrahydrofuranne. 7 Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'opération du stade d) est effectuée en traitant par l'hydrure de bis-( 2-méthoxyéthoxy) d'aluminium et de sodium. 8 Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que, après le stade d), le N-benzyl-2-azabicyclooctane est purifié par partage, en vue d'éliminer les impuretés neutres, puis neutralisé par l'acide sulfurique dans l'éthanol. 9 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'opération du stade e) est effectuée en traitant par un acide et en hydrogénant sur un catalyseur mélangé au palladium sur charbon, cette hydrogénation donnant un sel de l'isoquinuclidine fermé par addition avec un acide. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'acide est l'acide sulfurique. 11 Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que, après l'opération du stade e), l'isoquinuclidine est libérée par neutralisation A l'aide d'une base de son sel formé par addition avec un acide.