FR 2504533 A1 19821029 FR 8207175 A 19820426 1. La présente invention se rapporte à une nouvelle classe de composés d'azétidinone. Elle se rapporte plus spécifiquement à un compo- sé d'alkyl-2-azétidinone-3-substitué représenté par la for- mule suivante (I): E Y CI o E est un groupe 1,2-dihydroxyalkyle monovalent éven- tuellement substitué ou protégé suivant la configuration a ou 2hydroxyalkylidène divalent, Y est l'hydrogène ou un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substi- tué, Z est l'hydrogène ou une protection sur l'azote ou un groupe alkyle éventuellement substitué, Y et Z lorsqu'ils sont combinés ensemble représentent un groupe triméthylène ou propénylêne éventuellement substitué, et la ligne ondu- lée représente la liaison R ou S. A titre d'illustration des composés, il y a ceux 2. ayant le groupe 1,2-dihydroxyéthyle ou 2-hydroxyéthylidène en tant que groupe E éventuellement substitué par un grou- pe méthyle ou éventuellement protégé par un groupe carbo- nyle sous forme de carbonate cyclique ou d'éther d'organo- silyle Un des groupes 1,2-dihydroxyéthyle protégés peut être le groupe 2oxo-l,3-dioxolan-4-yle éventuellement substitué par un groupe méthyle à la position 5, et un des groupes l-hydroxyéthylidène protégés est celui protégé par un groupe organosilyle éventuellement substitué par un groupe méthyle. Des groupes Y à titre d'illustration comprennent les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, carboxyméthyle éventuellement protége, hydroxyméthyle, acyloxyméthyle, organosilyloxyméthyle, alcanoylméthyle, aroylméthyle, aralcanoylméthyle, tous étant éventuellement substitués et, plus spécifiquement, les groupes allyle, acétonyle, carbo- xyméthyle, 2-oxo-3-carboxypropyle et 2-oxo-3-diazo-3-carbo- xypropyle o le groupe carboxy peut être protégé Des grou- pes Z à titre d'illustration comprennent l'hydrogène, un groupe organosilyle et un groupe méthyle éventuellement substitué, par exemple, par un groupe carboxy, carboxy pro- tégé, hydroxy, triarylphosphoranilidène, triarylphospho- nium et/ou un halogène Dans ces exemples, la protection pour le groupe carboxy peut être un groupe classique dans le domaine de la chimie des pénicillines et des céphalos- porines, comprenant les esters p-nitrobenzylique, o-nitro- benzylique, p-méthoxybenzylique, acétoxyméthylique, piva- loyloxyméthylique, 1-éthoxycarbonyloxyéthylique, phtalidy- lique et indanylcarboxylate ainsi que les formes de sels constitués de carboxylate de métaux alcalins; Y et Z lors- qu'ils sont combinés ensemble peuvent représenter un grou- pe divalent choisi dans la structure suivante: Y: Z: R R COB COB COB COB ? t 0453 535 3. ou R est l'hydrogène ou un substituant, par exemple un halogène, un groupe alkylamino, hydroxy, acyloxy, alcoxy, alkylthio éventuellement non saturé, aminoalkylthio, acylaminoalkylthio, alkylsulfinyle, aminoalkylsulfinyle, acylaminoalkylsulfinyle, arylthio, arylsulfinyle, thio hétérocyclique, sulfinyle hétérocyclique, alkylamino, ami- no et alkyle; W est l'hydrogène ou un halogène; R et W lorsqu'ils sont combinés ensemble, représentent un groupe oxo ou un groupe cétal, COB est le groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé et la ligne ondulée représente la liaison R ou la liaison S. Une classe de composés de la présente invention a la formule générale suivante: CBXOH HO A ONN Si(Alk)3 o A, Alk et X représentent chacun l'hydrogène ou un grou- pe alkyle éventuellement substitué, et la ligne ondulée est telle que définie ci-dessus. Ce composé peut être acylé pour former le carbona- te cyclique de formule (Il), constituant une autre classe de composé ayant la formule générale suivante: O-CHX 00 =ó OC(AII} o k 4. o A,X et la ligne ondulée sont tels que définis ci-des- sus, Y est l'hydrogène, le groupe alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, par exemple, par un groupe hydroxy, acyloxy, organosilyloxy, oxo, carboxy, carboxy protégé, diazo et/ou acylamino,et Z est l'hydro- gène, un groupe de protection du groupe amino, par exemple un groupe trialkylsilyle, alcoxydialkylsilyle, acyle ou carboxyméthyle protégé, éventuellement substitué, par exemple par un groupe hydroxy, oxo, alkyle ou alkylidène éventuellement substitué, alkylènedioxy, triarylphosphora- nilidène, triarylphosphonium ou un halogène. Une autre classe de ces composés comprend des composés de carbapénem bicycliques condensés (III) qu'on peut représenter par la formule suivante: /O-CHX >R (III) SX_ N R 0 =c 60 o A, COB,R,X et la ligne ondulée sont tels que définis ci-dessus. A titre d'illustration de ces composés, il y a ceux qui ont l'hydrogène ou le groupe méthyle en tant que groupe A, le groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé classique dans le domaine de la chimie des béta-lactames en tant que groupe COB et l'hydrogène, le groupe méthyle, méthylthio, méthylsulfinyle, acétamidoéthylthio, acétami- doéthylsulfinyle, acétamidovinylthio ou acétamidovinylsul- finyle en tant que groupe R. Une autre classe de ces composés (IV) appartient aux composés dits de carbapénams et sont représentés par la formule suivante: 04533 5. O-CAX o N (IV) COB o A, COB, R, W, X et la ligne ondulée sont tels que dé- finis ci-dessus. La dernière classe de ces composés est constituée par des composés d'hydroxyalkylidêneazétidinone (V) ayant la formule suivante: HOCHX R <>-N / COB o O A, COB, R et X sont tels que définis ci-dessus et ++++ est la liaison géométriquement isomère E ou Z, et ses déri- vés O-trialkylsilylés. Ces substituants dans les paragraphes précédents pour chaque classe des composés et pour la formule généra- le peuvent être un groupe carboné, par exemple un groupe alkyle, alkényle, alkylidène, aralkyle, aryle, un groupe hétérocyclique, un groupe carboxy, carboxy protegé, carba- moyle, alcanoyle, aralcanoyle, aroyle ou cyano, un groupe azoté, par exemple un groupe amino, diazo, azido, hydrazi- nyle, amino, alkylamino, aralkylamino, arylamino, acylami- no, alkylidèneamino, acylimino, imino, alkylimino, nitro, nitroso, ou ammonio, un groupe oxygéné, par exemple, hy- droxy, alcoxy, aralcoxy, aryloxy, acyloxy ou oxo, un atome 25045 3 6. d'halogène, par exemple le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, un groupe silyle,par exemple un groupe trialkyl- silyle, alcoxydialkylsilyle ou aminodialkylsilyle, un groupe phosphoré, par exemple phosphinyle, phospho, phos- phoranyle, phosphoranilidène, ou phosphonium, un groupe soufré, par exemple mercapto, alkylthio, arylthio, acylthio, alkylsulfinyle, arylsulfinyle, alkylsulfonyle, arylsulfo- nyle ou thioxo, un atome métallique, par exemple le li- thium, le sodium, le potassium, le magnésium ou le calcium et d'autres groupes Lorsque cela est possible ces substi- tuants peuvent avoir d'autres substituants, une liaison insaturée ou un hét Sroatome dans le groupe alkyle tertiai- re, benzyle ou benzhydryle éventuellement substitué, par exemple, par un halogène, un groupe hydroxy, alcoxy, ni- tro, alkyle, aryle ou un ester phtalidylique, un anhydri- de symétrique ou asymétrique, une amide, un hydrazide subs- titué ou un analogue, c'est-à-dire carboxy modifié par un groupe de protection du radical carboxy classique dans la chimie des antibiotiques à noyau de b 6 ta-lactame. En tant que produits pharmaceutiques a usage cli- nique, les sels et les esters constitués de carboxylate pharmaceutiquement acceptable des classes indiquées ci- dessus sont importants en pratique Ils peuvent être un sel formé de carboxylate de sodium, de potassium ou de métal alcalino-terreux, ou un ester formé de carboxylate d'acétoxyméthyle, de pivaloyloxymnéthyle, de 1-éthoxycarbo- nyloxyéthyle, de phtalidyle, de phényle ou d'indanyle ou analogue. Le groupe acyle indiqué dans les paragraphes précédents peut être un groupe acyle d'acide minéral, un groupe alcanoyle, alcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle, aralcanoyle, aroyle, alkylsulfonyle, arylsulfonyle ou ana- logue ayant éventuellement une liaison insaturée, un subs- tituant ou un hétéro-atome. Le groupe organosilyle en tant que groupe de protection de l'oxygène ou de l'azote pour E, Y et Z peut être, par exemple, un groupe trialkylsilyle, dialkylalcoxy- 7. silyle, aralkyldialkylsilyle ou aryldialkylsilyle. L'halogêne tel qu'indiqué dans l'explication précédente de chaque groupe peut être le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Le groupe alkyle, alkényle, alcanoyle ou un groupe aliphatique semblable tel qu'indiqué dans l'expli- cation précédente de chaque groupe peut être un groupe à cha Tne droite, à chaîne ramifiée, cyclique ou partiellement cyclique. Le groupe aromatique, par exemple, le groupe aryle et un groupe hétérocyclique comme indiqué dans l'ex- plication précédente de chaque groupe peut avoir un substi- tué,par exemple, un groupe alkyle, un halogène, un groupe nitro, cyano, alcanoyle, hydroxy ou analogue. Les composés (Il) sont des intermédiaires pour synthétiser les composés (V) Les composés (IV) sont des intermédiaires pour synthétiser les composés (III) Les composés (III) et (V) ayant une structure à noyau de car- bapénem et COB étant un groupe carboxy ou un groupe consti- tué de sel ou d'ester pharmaceutiquement acceptable clas- sique dans la chimie des béta-lactames, par exemple un sel de métal alcalin ou un groupe formé d'ester acyloxyalkyli- que, arylique ou phtalidylique sont des produits antibac- tériens et peuvent être utilisés comme bactéricides dans le but, par exemple,d'être employés comme produits pharma- ceutiques vétérinaires ou pour les êtres humains, comme produits désinfectants ou comme agents pour des denrées non périssables Pour empêcher ou traiter les infections chez l'homme provoquées par des bactéries sensibles, on administre ordinairement par voie intraveineuse environ mg de composé par kilogramme de poids corporel La dose et l'intervalle d'administration peuvent être choisis se- lon la gravité de l'infection et la résistance des bacté- ries au composé. Les composés de carbapénem en tant que groupe de membres dans le domaine des produits antibactériens à no- yau de béta-lactame se développant rapidement durant ces 8. dernières années ont le noyau et la formule indiqués ci-dessous, avec les numéros de position possible tel qu'indiqué ci-dessous. 6 5 o> Noyau de l-azabicyclol 3 2 Olhept-2-êne. De nombreux articles de littérature ont présenté ces produits antibactériens dits de carbapénem ayant un noyau de l-azabicyclol 3 2 O lheptène L'activité antibacté- rienne dépend grandement de la structure du substituant à la position 6 et est modifiée par la structure du substi- tuant à la position 3. A titre d'illustration de substituants connus à la position 6, il y a: L'hydrogène (ou pas de substituant) dans J. American Chemical Society, 100, 8006 ( 1978), et la deman- de de brevet japonais publiée (Kokai) 55-112887, le groupe éthyle dans J Antibiotics, 31, 480 ( 1978) et la demande de brevet japonais publiée (Kokai) 54-30195, le groupe isopropyle dans la demande de brevet japonais publiée (Kokai) 54-76593, le groupe hydroxyéthyle dans J Antibiotics, 32, 1 ( 1979), J American Chemical Society, 100, 6491 ( 1978) dans la demande de brevet japonais publiée (Kokai) 54- 125694, le brevet américain n 4 135 978, le groupe l-sulfoxyéthyle dans J Chemical Socie- ty, Chem Comm 1977,523 953, et dans la demande de bre- vet japonais publiée n 54-20194, 9. le groupe l-alkylthioéthyle dans la demande de brevet japonais publiée (Kokai) 54-157595, le groupe 2hydroxyêthylidène dans la demande de brevet japonais publiée (Kokai) 55136282, le groupe oxo dans la demande de brevet japonais publiée (Kokai) 55-22695, et le groupe amino dans le brevet américain n 4.217 453. A titre d'illustration de substituants en posi- tion 3, il y a: l'hydrogène (pas de substituant) dans J Ameri- can Chemical Society, 100 8006 ( 1978) et dans la demande de brevet japonais publiée (Kokai) 54-151996, un groupe alkyle ou aryle dans Tetrahedron Let- ters 21, 2013 ( 1980), et dans la demande de brevet japo- nais publiée (Kokai) 54-66696, un groupe alkylthio dans Journal of American Chemical Society, 100 6491 ( 1978), le groupe alkénylthio dans J Antibiotics, 32 961 ( 1979) et dans la demande de brevet japonais publiée (Ko- kai) 55-11887 et ceux indiqués,par exemple, dans "Topics in Antibiotics Chemistry" volume III, pp 129 ( 1980), John Wiley and Sons, N Y, comprenant les groupes suivants: un groupe acylaminoalkylthio dans la demande de brevet japonais publiée (Kokai) 54-59295, un groupe pyrimidylthio dans la demande de brevet japonais publiée n 55-33494, un groupe acylaminoalkénylthio dans J Chem. Society, Chem Comm 1977,523, et dans la demande de brevet japonais publiée (Kokai) 54-59295, un groupe acylaminoalkylsulfinyle dans la deman- de de brevet japonais publiée (Kokai) 55-22695, un groupe acylaminoalkénylsulfinyle dans la de- mande de brevet japonais publiée (Kokai) 55-136282, le groupe amino dans le brevet américain n 4.217 453, 10. un groupe hydroxy dans J American Chemical Society, 102, 6161 ( 1980), et un halogène dans la deman- de de brevet japonais publiée (Kokai) 55-147284. Les composés revendiqués (I) à (V) de la présen- te invention peuvent être synthétisés au moyen d'un des procédés comme cela est décrit dans la partie suivante de la présente description. 1 Cyclisation. La cyclisation d'un composé d'azétidinone mono- cyclique à substitution convenable donne un composé d'azé- tidinone bicyclique condensé ayant le noyau bicyclique de carbapénem. Des cyclisations à titre d'illustration connues dans la technique comprennent: une fermeture de noyau en utilisant la synthèse des malonates dans J Organic Chemistry 45, 1135, 1142 ( 1980) et dans la demande de brevet japonais publiée (Ko- kai) 1959-66697; une fermeture de noyau en utilisant une condensa- tion d'aldol dans Tetrahedron Letters, 21, 4009 ( 1980) et dans la demande de brevet japonais publiée (Kokai) 1980-73682; une fermeture de noyau en utilisant la réaction de Wittig: dans J Chem Soc Chem Comm, 1980, 429; 1979, 236; J American Chemical Society, 100, 8006 ( 1978); et les demandes de brevet japonais publiées (Kokai) 1979- 112887 et 1980-69586; une fermeture de noyau en utilisant une insertion de carbénolde: dans Tetrahedron Letters, 21, 31, ( 1980), J American Chemical Society, 102, 6161 ( 1980) et dans la demande de brevet japonais publiée 1980-27169 et analogue. Pour synthétiser les composés de carbapénem (I) on utilise de préférence une réaction de Wittig modérée ou une réaction d'insertion de groupe carbène pour la cy- clisation. A Cyclisation en utilisant une réaction de Wittig. On traite un composé de triarylphosphorane (I) 11. dans un solvant inerte entre O C et 150 C pendant 10 minu- tes à 50 heures et on obtient le composé recherché ( 2): O-CC. O=:c 1,O= I O-G, oc {CH 2 COR L z (î 1) COB O=P Ar (ok A, COB, R, X sont comme cidessus et Ar est un groupe aryle). Cette réaction n'exige pas de réactif spécifique et c'est une condensation provoquée par la chaleur. Le solvant inerte à utiliser ici peut être celui qui peut dissoudre la matière de départ et qui n'a pas d'effet nocif sur la matière de départ, le produit obtenu et la réaction, par exemple, un hydrocarbure, par exemple, le benzène, le toluène,l'hexane, l'octane; un hydrocarbure halogéné, par exemple, le dichlorométhane, le trichloro- éthane, le chlorobenzène; un éther, par exemple, des sol- vants du genre du dioxane pour utilisation industrielle. Le mélange réactionnel est alors concentré, purifié pour retirer les sous-produits,par exemple, un oxyde de tria- rylphosphorane, afin de fournir le composé de carbapénem recherché ( 2) avec un rendement élevé. B Cyclisation par réaction d'insertion de groupe carbénoide 0- E O-CHK O=C O = 00 O-CHA CO 2, A %HCOCN 2 COB X -0:,0 -N 2 ( 4) ( 3) 12. (o A, COB et X sont tels que définis ci-dessus). Le composé ayant un groupe carboxy-3-diazo-2- oxopropyl-3-protégé à la position 4 ( 3) est maintenu entre C et 110 C pendant environ 10 minutes à 5 heures en présence d'un catalyseur à base de métal lourd, par exem- ple l'acétoacétate de cuivre, l'acétate de cuivre, le sulfate de cuivre, la poudre de cuivre, l'acétate de rho- dium, l'acétate de plomb, dans un solvant inerte et on -obtient le composé de carbapénem ( 4). Cette cyclisation peut être également réalisée par photoréaction du même dérivé d'acide diazocarboxylique par irradiation de rayonnement ultraviolet supérieur à 300 nm dans un solvant inerte en refroidissant pour obtenir le composé de carbapénam recherché ( 4). Dans chaque cas, le produit peut être isolé à partir du mélange réactionnel et purifié par un procédé classique. C Préparation de la matière de départ. ( 1) Formation du noyau de 2-oxo-1,3-dioxolane Le noyau de 2-oxodioxolane pour cette réaction peut être prépare, par exemple, par les réactions suivan- tes: HXOH ( 5) a: Z=H ( 6) ( 7) b: Z=Si o-c BX cocmcoz HO HX 0 =c | H-X O'-v CA () o ( 8) 2 O 4 i 33 13. (o A, X,Y et Z sont tels que définis cidessus; et M est un atome de métal léger). Le noyau de 2-oxodioxolane peut être prépare, par exemple,par l'introduction de groupe 1,2-dioxoéthyle dans la 4-allyl-2-azétidinone ( 5 a: Y=allyle) décrit dans J Chemical Society, Chem Comm, 1979, 236 et par forma- tion de carbonate selon le schéma réactionnel ci-dessus. Ainsi, le traitement du composé ( 5 a) avec un réactif orga- nosilylique,par exemple, le chlorure de t-butyldiméthyl- silyle, le chlorure de t-butyldiphénylsilyle, le chlorure de triméthylsilyle, l'hexaméthyldisilazane dans un solvant inerte, par exemple la diméthylformamide, l'acétonitrile, l'hexaméthylphosphorotriamide, le dioxane, en présence d'un produit de balayage d'acide, par exemple la diisopro- pylamine, la triéthylamine, la pyridine, la lutidine, en- tre -20 C et 25 C pendant 0,5 à 24 heures fournit un com- posé allylique 1-protégé ( 5 b), puis on traite avec une ba- se, par exemple, le diisopropylamidure de lithium, l'hydru- re de sodium, le phényllithium, le butyllithium, dans un solvant inerte, par exemple le dioxane, le diméthoxyéthane, le tétrahydrofurane, entre -80 C et O C pendant 1 à 5 heu- res afin de métaler pour obtenir la l-organosilyl-4-allyl- 2-azétidinone métalé en position 3 ( 6) Ce produit est traité avec la 1,4-dioxaspirol 5,4 ldécan-2-one dans un sol- vant inerte,par exemple l'éther, le diméthoxyéthane, le té- trahydrofurane, entre -80 C et O C pendant 1 à 3 heures * pour donner une l-organosilyl-4-allyl-3-hydroxyacétyl-2- azétidinone ( 7) Ce composé peut être réduit, par exemple, avec du borohydrure de sodium, dans l'alcool entre -80 C et 10 C pendant 0,5 à 5 heures pour donner le composé 3- ( 1,2-dioxyéthylique) ( 8; A=H) ou, à titre de variante, avec un réactif d'addition du groupe carbonyle, par exem- ple,un réactif de Grignard, un métal alkyle alcalin, dans un solvant inerte,par exemple, le dichlorométhane, l'éther, le tétrahydrofurane, entre -20 C et 100 C pendant 0,5 à heures ou un autre procédé classique pour donner les com- posés dihydroxyalkyliques ( 8; AOH) Les mêmes composés peu- 14. vent être préparés par traitement des composés d'azétidi- none métalé ( 6) avec un composé d'hydroxyacétyle protégé ACOCH 2 OZ dans un solvant inertepar exemple,le tétrahydro- furane entre -80 C et O C pendant 0,1 à 5 heures pour ajouter le composé ( 6) au carbonyle de ACOCH 20 Z Le compo- sé de diol ( 8) est traité avec un réactif de carbonatation, par exemple, le phosgène, le dimère de phosgène, un ester formé de pyrocarbonate, ou analogue, en présence d'un pro- duit de balayage d'acide,par exemple, la diisopropylamine, la triéthylamine, la pyridine, dans un solvant inerte, par exemple,le dichlorométhane, le chloroforme, le benzène, l'acétate d'éthyle,de manière classique entre -80 C et O C pendant 1 à 5 heures pour donner un composé de 3-( 2-oxo-' 1,3-dioxolanyl)-2-azétidinone ( 9). ( 2) Transformation de Z fixé à la position 1 p> e -X ' /O-CHX O=C O=C I sois ' ' ' S 0-çu" ( 9) de 3 O-OB (o A, Ar, COB, X, Y et Z sont tels que définis ci-dessus). Le groupe organosilyle représenté par Z peut être retiré par l'action d'acide (acide minéral, acide acétique, etc),si'on l'exige, en présence d'un réactif de transfert de phase, par exemple, le bromure de tétrabu-. tylammonium, dans un solvant inerte, par exemple un alcool, le tétrahydrofurane, du dioxane, entre 00 C et 1000 C pendant 1 à 10 heures. L'introduction du groupe organosilyle peut être 25041 33 15. réalisée de manière analogue à la section précédente ( 1). Par l'action d'acide glyoxylique ou son ester sur l'azétidinone ( 10) dans un solvant inerte, par exemple, la N,N-diméthylformamide, le têtrahydrofurane, en présence d'un produit de balayage d'acide, par exemple la diisopropylamine, la triéthylamine, la picoline, on ob- tient le glycolate ( 11). La réaction du glycolate ( 11) avec un réactif d'halogénation, par exemple, le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le chlorure d'oxalyle, en pré- sence d'un produit de balayage d'acide, par exemple, la triéthylamine, la diisopropylamine, la pyridine, entre -20 C et 40 C pendant 30 minutes à 20 heures donne un ha- loacétate ( 12). L'action d'une triarylphosphine sur l'haloacéta- te ( 12) dans un solvant inerte,par exemple, le dioxane, le tétrahydrofurane, en présence d'un produit de balayage d'acide, par exemple la diisopropylamine, la triéthylamine, la pyridine, la lutidine, entre O C et 1000 C pendant 1 à 50 heures donne le composé de phosphorane ( 13). Le composé de phosphorane ( 13) est traité avec plus d'un équivalent d'acide pour donner le sel de phospho- nium correspondant par formation réversible d'un sel drad- dition Cette étape empêche l'abaissement du rendement dé à la dégradation de fission à la position 1 au cours de l'oxydation par l'ozone. A titre de variante, le chloroacétate ( 12) peut être mis à réagir avec le phosphite de triméthyle pour pro- duite un réactif d'Emonds Ce dernier peut être utilisé pour réaliser une condensation intramoléculaire en présence d'une base pour fabriquer un composé bicyclique. ( 3) Transformation du groupe Y fixé à la position 4 Le composé monocyclique ( 1) peut être soumis à la réaction de cyclisation en utilisant une combinaison de réactions suivantes pour avoir un groupe Y correspondant à R dans les composés recherchés pour former -CH 2 COR pour la 16. réaction de Wittig ou -CH 2 COCN 2 COB pour une insertion du carbène Ainsi, cette manière fournit une voie pour pas- ser d'un composé connu au composé ( 2). (i) Quand R est l'hydrogène -CH CH=CH O -CH 2 CH O -CH 2 COORH 2 2 2-> -HH -CH 2 CH=CH 2 ( 6 ( 14) (J 15) ( 6 Si le substituant à la position 4 est le groupe allyle ( 14), le composé est mis en contact avec de l'ozone dans un solvant inerte, par exemple le dichlorométhane, le trichloroéthane, l'acétate d'éthyle, entre -80 C et 0 C pour former un ozonide, puis on le fait réagir avec un réactif réducteur, par exemple le sulfure de diméthyle, de l'acide acétique-zinc, d'une manière classique pour donner le composé correspondant ayant le groupe formylméthyle à la position 4 ( 15). Quand le substituant à la position 4 est un grou- pe carboxyméthyle ( 16), le composé est de préférence trans- formé pour fabriquer un chlorure ou un ester d'acide, trai- té avec un agent réducteur,par exemple un complexe d'hydru- re d'aluminium, des composés d'hydrure d'alcoxyaluminium, un catalyseur formé de palladium-sel de baryum en présence d'hydrogène, dans des conditions classiques,par exemple, le solvant,la température, le temps, le traitement, pour four- nir le composé formylméthylique correspondant ( 15). (ii) Quand R est le groupe alkyle -CH 2 CH=CR 2 CH 2 CH-CH 2 X -CH CH=CH -CH 2 COCH 3 _CH 2 CH 00 CH -CH 2 COOH -CH 2 COCHN 2 ( 18) ( 16) _ ( 20) -CH 2 CO Ci C 2- ( 19) 17. L'oxydation de composés 4-allylique ( 14) avec, par exemple, un acide percarboxylique, l'acide persulfoni- que,l'eau oxygénée,dans un solvant inerte,par exemple le trichloroéthane, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, entre -30 C et 10 C pendant 1 à 5 heures fournit le composé d'époxyde correspondant ( 17). Le composé époxy ( 17) est traité avec un acide par exemple un acide minéral, un acide sulfonique, dans un sol- vant neutre, par exemple le trichloroéthane, l'acétate d'éthyle,entre O C et 50 C pour fournir le composé d'acéto- nyle ( 18). Le composé de 4-allyle ( 14) peut être aussi oxy- dé avec un réactif d'oxydation, par exemple de l'acétate mercurique, du chlorure de cuivre, si on l'exige en pré- sence d'un catalyseur d'oxydation, dans un solvant inerte, par exemple, du méthanol, de l'éthanol, entre O C et 70 C pendant 1 à 8 heures pour fournir le composé de 4-acétony- le correspondant ( 18). La réaction du composé 4-carboxyméthylique ( 16) avec un-réactif de chloration, par exemple le chlorure d'oxalyle, le chlorure de thionyle, en présence d'un pro- duit de balayage d'acide, par exemple, la triéthylamine, la pyridinelfournit le chlorure d'acide correspondant ( 19). Il est traité avec un diazoalcane dans un solvant inerte, par exemple, l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane, si on l'exige en présence d'un produit de balaya- ge d'acide pour former une diazocétone ( 20), suivi d'une élimination par réduction de l'azote ou un procédé sembla- ble pour donner le composé 4-( 2-oxoalkylique) ( 18) d'une manière classique. De manière semblable, des homologues analogues ayant un plus grand nombre d'atomes de carbone peuvent être aussi préparés. 18. (iii) Quand R est le groupe thio -CH 2 COOH ( 16) -CH 2 Con( 19 -CH 2 COSR' ( 21) -CH 2 CO Ci ( 19)R'tu 2 -2 C 1 ( 1)Ri estun groupe aliphatique,aromatique ou hétérocyclique) La réaction d'un composé 4-carboxyméthylique ( 16) avec un composé de thiol désiré dans un solvant iner- te, par exemple le dichlorométhane, l'acétonitrile, si on l'exige en présence d'un réactif d'accélération, par exem- ple, la N,N-diméthylformnamide, ou d'un réactif de conden- sation de la déshydratation,par exemple la dicyclohexyl- carbodiimide, la 1-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2-dihydroqui- noléine donne le thiol ester correspondant ( 21) entre O C et 40 "C pendant 1 à 10 heures. Le composé chlorocarbonylméthylique correspon- dant ( 19) peut être transformé en thiol ester correspon- dant ( 21) par la réaction avec un composé de thiol représen- té par R'SH si on l'exige en présence d'une base. La matière de départ des réactions indiquées ci- dessus, c'est-à-dire le composé 4-allylique ( 14) peut être préparé par les réactions décrites en C( 1). (iv) Autre conversion des groupes Y -CH 20 H -CH 2 O 502-R" ( 22) ' ( 23) -CH 2 I 2 C( 25 R,,)3 ( 24) -CH 2 COOH -CH 2 C (SR") ( 4 ( 16) ( 25) 19. La réaction du composé 4-hydroxyméthylique ( 22) avec un réactif de sulfonylation, par exemple, le chloru- re de méthanesulfonyle, le chlorure de p-toluènesulfonyle, l'anhydride méthanesulfonique, en présence d'un produit de balayage d'acide, par exemple, la triéthylamine, la diiso- propylamine, la picoline, dans un solvant inerte, par exemple le dichlorométhane, le trichloroéthane, le chlo- roforme entre OQC et 400 C pendant 30 minutes à 2 heures donne l'ester d'acide sulfonique correspondant ( 23). Le composé 4-sulfonyloxyméthylique obtenu ( 23) est mis à réagir avec un iodure de métal alcalin entre O C et 50 C pendant 1 à 5 heures dans un solvant inerte polai- re, par exemple, la méthyléthylcétone, le tétrahydrofurane, le dioxane, pour donner le composé iodométhylique corres- pondant ( 24). Le composé iodométhylique ( 24) est traité avec un réactif à carbanion, par exemple, un métal tri-(thio- aliphatique ou aromatique) méthylique entre -100 C et O C pendant 30 minutes à 5 heures dans un solvant inerte,par exemple le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyétha- ne pour fournir l'orthothioester correspondant ( 25). La réaction de l'orthiothioester ( 25) avec un réactif d'hydrolyse du thiolester, par exemple, des sels mercuriques, des sels de thalium, des sels d'acide têtra- fluoroborique dans un solvant polaire, par exemple, l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, entre O C et 80 C pendant 1 à 30 heures donne le composé carboxyméthylique correspondant ( 16). La matière de départ, le composé 4-hydroxyméthy- lique ( 22)peut être préparée, par exemple, par le procédé C( 1) sur un composé apparaissant dans la demande de bre- vet japonais publiée 1980-27169. Le composé 4-carboxyméthylique ( 16) peut être prépare,par exemple,par ce procédé sur la 4-carboxy-2-azé- tidinone décrit dans J Am Chem, Soc, 102, 6161 ( 1980). 20. (v) Formation de la chaîne latérale d'acide 0-oxo-diazo- carboxylique -CH COOH -CH CHO 2 X ( 16) 2 ( 15) -CH 2 HCH 2 COB OH ( 27) -CH 2 COCH 2 COB 2 2 ( 26) -CH 2 COCN 2 COB (COB est tel que défini -2 CC 2 C( 3) ci-dessus) Le groupe carboxy du composé 4-carboxyméthylique ( 16) est activé avec un premier réactif de condensation de la déshydratation,par exemple la N,N'carbonyldimidazole, la l-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2-dihydroquinoléine, ou au- tre réactif d'activation semblable, et puis mis à réagir avec un sel métallique du semi-ester malonique, par exemple le sel de magnésium ou le sel de lithium de p-nitrobenzyl- ester malonique dans un solvant inerte, par exemple le benzène, le toluène, le tétrahydrofurane, le dioxane, entre OOC et 70 C pendant 1 à 20 heures pour donner le composé carboxyacétonylique protégé ( 26). La réaction d'un ompçosé 4-formylméthylique ( 15) avec l'ester d'acétate métalé, par exemple (lithio, halo- magnésio ou cadminio)acétate, à -80 C pendant 15 minutes à 8 heures dans un solvant inerte, par exemple le tétrahydro- furane, le dioxane, le diméthoxyéthane, fournit un'éd Zivê' d'acide ehydroxycarboxylique ( 27) L'acide C-hydroxycarboxylique ( 27) peut être trai- té avec un réactif d'oxydation, par exemple un composé de trioxyde de chrome,un mélange anhydride d'acide-diméthyl- sulfoxyde, un hypohalite, dans un solvant inerte par exem- ple, l'acétonitrile, le dioxane, le dichlorométhane, 21. entre -50 C et 50 C pendant 10 minutes à 5 heures pour don- ner un ocnosé carboxyacétonylique protégé ( 26). Les réactions du composé ( 15), en passant par le composé ( 27),jusqu'au composé ( 26) peuvent être remplacées par la condensation de Claisen, la condensation aldolique, la réaction de Wittig ou d'autres additions d'unité d'acide acétique, suivies d'oxydation d'alcool pour donner le grou- pe e-oxo Les conditions réactionnelles peuvent être choi- sies parmi chacune des conditions classiques. La réaction d'un composé carboxyacétonylique protégé ( 26) (I) avec un azothydrure sulfonique aliphati- que ou aromatique, par exemple, l'azothydrure de méthane- sulfonyle, l'azothydrure d'éthanesulfonyle, l'azothydrure de toluènesulfonyle, l'azothydrure de carboxybenzènesulfo- nique dans un solvant inerte, par exemple, l'acétonitrile, le chloroforme, le dioxane, le tétrahydrofurane, en présen- ce d'une base, par exemple, la diisopropylamine, la trié- thylamine, la pyridine, la picoline entre O C et 30 C pen- dant 30 minutes à 30 heures donne l'acide C-oxodiazocarbo- xylique ( 3). 2 Modification du groupe carboxy. Pour plus de commodité pour la synthèse ou l'utilisation médicale,quand les composés (I) ou (II) ont un groupe carboxy en tant que groupe COB, le groupe est mo- difié par formation de sel, estérification ou analogue ou à titre de variante, lorsqu'ils ont un groupe carboxy proté- gé comme groupe COB, la protection peut être retirée d'une manière classique dans la technique des produits antibacté- riens à cycle e-lactame. Par exemple, des acides carboxyliques dans un solvant organique -ou un solvant minéral fournissent les sels correspondants par mélange avec une base organique ou miné- rale Le produit peut être isolé par condensation du mélan- ge réactionnel, lyophilisation, séparation par addition d'un solvant insoluble ou autre procédé classique analogue pour la récupération sous une forme solide. La réaction d'un acide carboxylique avec un réac- 22. tif d'estérification,par exemple, le bromure de p-nitroben- zyle, le chlorure de cyclopropylméthyle, l'iodure de piva- loyloxyméthyle, l'iodure d'acétoxyméthyle, l'iodure d'étho- xycarbonyloxyéthyle, en présence d'un produit de balayage d'acide, par exemple, la triéthylamine, la picoline, à unr. température de -20 C à 30 C pendant une durée de 1 heure à heures donne l'ester correspondant D'autres protections du groupe carboxy comprennent d'autres esters, d'autres ami- des, d'autres hydrazides, d'autres anhydrides d'acide, cha- cun pouvant être produit par un procédé classique dans la technique. Un groupe carboxy protégé peut être soumis à l'enlèvement de la protection pour fournir un groupe car- boxy par un procédé classique dans la technique pour la protection spécifique Par exemple, un ester e-haloalkyli- que peut être retiré par fission réductrice, élimination d'isobutène à partir d'un ester t-butylique avec un acide, hydrogénolyse ou élimination de l'acide de Lewis d'ester aralkylique, ou traitement par une base d'esters alkyli- ques ou aralkyliques. Par suite de l'instabilité des composés (I) et (II), chaque traitement est de préférence réalisé dans des conditions modérées. Les procédés de cette section peuvent être réa- lisés selon l'une des réactions décrites et une des condi- tions réactionnelles décrites,par exemple, celles figurant dans l'ouvrage de McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London ( 1973) r p 183. 3 Addition. La réaction d'un composé de carbapénem ( 2) avec un réactif d'addition HW fournit le composé de carbapénam correspondant ( 27). 23. /O-CIIX O/-CHX o=c I O =c I ( 2) O B ( 27) B (o A, COB, R, W, X et la ligne ondulée sont tels que dé- finis ci-dessus). Le réactif d'addition comprend de l'hydrogène, des mercaptans et analogue Lorsqu'un mercaptan est un ré- actif d'addition, une base, par exemple la triéthylamine, un carbonate de métal alcalin peut être ajouté comme accé- lérateur, et, quand l'hydrogène est le réactif d'addition, un catalyseur d'hydrogénation, par exemple du platine, du palladium, du nickel, peut être un accélérateur Ces réac- tions peuvent être réalisées dans un solvant inerte, par exemple le tétrahydrofurane,le dioxane, un alcool, de l'acétonitrile, de l'acétate d'éthyle, entre O C et 1000 C pendant 1 à 5 heures en mettant en contact la matière de départ et le produit réagissant. Ces réactions peuvent être réalisées dans des conditions analogues à celles apparaissant dans J Chemi- cal Society, Chem Comm 1980, 185, dans les demandes de brevet japonais publiées (Kokai) 1979-76593; 1979-151996; *1980-20194; 1980-73681. 24. 4 Introduction d'une double liaison par une élimination. O-CHX v-CHX ( 27)B ( 28 a) Q 0 = t ( 28 b) (ou A, COB, R, W, X et la ligne ondulée sont tels que défi- nis ci-dessus>. Quand le groupe X du composé de carbapénem ( 27) est un halogène, un traitement avec une base, par exemple, la triéthylamine, le DBN, le DBU dans un solvant inerte, par exemple,l'acêtonitrile, le chloroforme, le trichloro- éthane, à une température de -10 C à 500 C pendant 1 à 5 heu- res donne le composé de carbapénem ( 28 a) ou ( 28 b) lors de l'élimination d'un acide halogénhydrique. Lorsque le groupe R est un groupe sulfényle ali- phatique ou aromatique et le groupe W est l'hydrogène, un traitement avec un réactif d'halogénation, par exemple, un dihalogénure d'iodobenzène, le chlorure d'oxalyle, un halo- génure de thionyle, le pentachlorure de phosphore, donne les matières de départ pour le paragraphe précédent (R= sulfinyle). Quand le groupe R est un groupe thio et W est l'hydrogène, le traitement avec un réactif d'oxydation,par exemple,l'acide m-chloroperbenzo Ique, l'acide perphtalique, 25. l'acide peracétique, le dichlorure d'iodobenzene, le di- chlorure d'iodobenzene-eau,fournit d'une manière classi- que la matière de départ du paragraphe précédent (R=sul- finyle). Quand W est l'hydrogène et R est un groupe alkyl- sulfinyle, le traitement du composé ( 27) avec un réactif d'halogénation par exemple, du chlorure de thionyle,ré- duit le groupe sulfinyle et élimine l'acide halogénhydri- que, en même temps pour obtenir le composé de carbapénem ( 28) en une seule étape Cette réaction n'est jamais appa- rue dans la littérature. Une introduction semblable de double liaison peut être trouvée dans la littérature chimique des composés de carbapénem dans d'autres domaines Les réactions peuvent être aussi appliquées dans le présent but Ces articles de littérature comprennent J Chemical Society, Chem Comm. 1980, 185;les demandes de brevet japonais publiées (Kokai) 1980-73681; et 1979-76593. Migration d'une double liaison. Le traitement du composé ( 2) avec une base dans un solvant organique ou minéral provoque la migration de la double liaison et le rapport des isomères de position s'équilibre après un certain temps. O=C= o A 2)OC-C 29 O ( 2) COB ( 29) COB 26. (o A,COB, R, X et la ligne ondulée sont tels que définis ci-dessus). La base utilisée ici peut être le DBN, le DBU, une base aromatique, une amine tertiaire, une amine secon- daire ou analogue Lorsqu'une base forte, par exemple le DBN, le DBU, est utilisée, la fission du noyau de dioxola- ne comme expliqué ultérieurement a lieu également de fa- çon simultanée. Le rapport des isomères de position conjugué ( 2)/non conjugué ( 29) change selon les conditions, par exemple les substituants, la concentration du réactif,le solvant, la température et d'autres conditions. Des réactions semblables apparaissent dans J. Organic Chemistry, 45, 1135, 1142 ( 1980); ainsi que dans la demande de brevet japonais publiée 1979-66696 Ces con- ditions peuvent Etre également appliquées à cette réaction. 6 Enolisation de f-oxocarboxylate. O-CH O-C >-A O=C\-s Fri≥ +o H ( 4) OB ( 2) COB (o A, COB, X et la ligne ondulée sont tels que définis ci-dessus). Le groupe cétone dans l'oxocarboxylate ( 4) s'énolise et quand il est traité avec un dérivé réactif d'acide sulfonique, par exemple l'acide p-toluènesulfoni- que,l'acide p-bromqphénylsulfonique, l'acide p-nitrophé- nylsulfonique,l'acide 2,4,6-triisopropylphénylsulfonique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique ou d'autres acides aromatiques ou aliphatiques sulfoniques, sous la forme d'anhydride d'acide ou d'halogénure d'acide, on obtient l'énolsulfonate correspondant Cette réaction peut être réalisée dans un solvant inerte en présence d'un 27. produit de balayage d'acide, par exemple la triéthylamine, la diisopropylamine, la N-méthylmorpholine, la pipéridine, la pyridine, la picoline, la lutidine, ou autre base aro- matique ou aliphatique, à une température de -20 C à 40 C pendant 10 minutes à 4 heures Le traitement de la même cétone avec un réactif d'halogénation, par exemple un halo- génure de phosphore, un halogénure d'arylphosphore, un oxy- halogénure de phosphore, un chlorophosphate de diaryle, un halogénure d'oxalyle, un halogénure de thionyle, dans des conditions semblables fournit l'halogénure d'énol correspondant. Le sulfonate d'énol ou l'halogénure d'énol pro- duit peut être isolé d'une manière classique dans la tech- nique. 7 Substitution. O=c O t HX o X > ça s Ra ' H Rb E:-lR bb ( 2 a) o ( 2 b) co B (o A, COB, X et la ligne ondulée sont tels que définis ci-dessus; Ra est un groupe qui se sépare; et R est un groupe nucléophile). a O Quand le groupe Ra du composé ( 2) est un groupe qui se sépare, par exemple un halogène, un groupe sulfo- nyloxy aliphatique ou aromatique, le composé ( 2 a) peut être produit avec un réactif nucléophile ayant R comme groupe nucléophile. Les réactifs nucléophiles utilisés ici compren- nent des sels d'acide azothydrique, une thiourée substi- tuée, une thioamide, un thiol aliphatique, aromatique ou hétérocyclique, un dialkylsulfoxyde, un alcool, une amine, 28. de l'acide thiocyanique ou d'autre composé portant un hydrogène actif et leurs sels, Si nécessaire, un produit de balayage d'acide est ajouté au mélange réactionnel pour accélérer la rau- tion Le produit de balayage comprend des bases minérales, des amines aliphatiques ou aromatiques, et des bases aro- matiques La réaction est ordinairement réalisée dans un solvant inerte entre -100 C et 1000 C pendant 30 minutes à heures. 8 Fission du noyau de dioxolane. Des dérivés de 2-azétidinone (I) ayant le groupe 2-oxo-l,3-dioxolane-4yle fournissent les dérivés d'alcool allylique correspondants par l'action de base minérale, par exemple du bicarbonate de sodium, du carbonate de so- dium, du carbonate de potassium, de la chaux, ou une base organique, par exemple le DBN, le DBU. Cette réaction ne se trouve pas dans la littéra- ture. O j HX HO n X H 2 A-le Co 2 (o A, X, Y, Z la ligne ondulée et la ligne ++++ ont les mêmes définitions que celles indiquées ci-dessus). La réaction est ordinairement réalisée entre - -10 C et 50 C pendant 1 minute à 5 heures quand le réactif est le DBN ou le DBU La réaction est de préférence réali- sée dans des solvants industriels par exemple un hydro- carbure halogéné, par exemple le dichlorométhane, le chlo- roforme, le trichloroéthane, le chlorobenzène, un nitrile, par exemple l'acétonitrile, le benzonitrile, un alcool, par exemple le méthanol, l'éthanol ou autres solvants 29. aqueux ou non aqueux. Quand la réaction est réalisée en présence d'un réactif de silylation, par exemple l'O,N-bistrialkylsilyl- acétamide ou produit un alcool allylique (II) o le grou- pe hydroxyle est silylé Dans ce cas, le groupe silyle peut être élimine par traitement avec un alcool dilué à la tein- pérature arbiante pendant 1 à 5 heures ou par traitement avec une solution aqueuse d'acide acétique et du fluorure de tétraéthylammonium dans un solvant éthéré pour fournir l'alcool allylique désiré Cette voie détournée simplifie l'isolement des produits et est supérieure à la voie di- recte. Le groupe alcool des groupes hydroxyméthyle et carbonyle fixés au noyau d'azétidine est en position syn, le produit 2-hydroxyalkylidène est instable et décomposé par traitement En conséquence, on peut isoler principale- ment l'isomère géométrique anti, dans certains cas Quand le solvant réactionnel utilisé est du dichlorométhane ou du chloroforme non polaire, la position géométrique du groupe hydroxyméthyle et du carbonyle du lactame est dif- férente du cas o Q le solvant est de l'acétonitrile polai- re En utilisant cette caractéristique, on peut choisir le solvant pour préparer l'un ou l'autre des isomères en tant que produit principal. 9 Explication supplémentaire. Dans le traitement des réactions décrit dans les exemples précédents N O 1 à 8, on peut utiliser si nécessaire un mode opératoire connu ou classique ou sa modification Par exemple, la température de réaction ou le temps de réaction décrit doit être modifié selon le genre de matières de départ ou sa concentration, et les valeurs ne sont pas de nature restrictive Les réactifs ou les solvants cités ne sont que quelques exemples de matières industrielles convenables, et on doit comprendre naturellement qu'une substance équivalente ayant le même effet est toujours utilisée à leur place La citation n'est pas restrictive. 30. Le produit obtenu dans le mélange réactionnel est ordinairement isolé par concentration, extraction, etc pour retirer le solvant et les matières de départ restantes ou les sous-produits sont retirés par partage, lavage, absorption, évaporation, chromatographie, préci- pitation, dilution et autres procédés classiques sembla- bles Le produit obtenu peut être purifié par recristal- lisation, reprécipitation, chromatographie, lyophilisa- tion ou des procédés semblables classiques dans la tech- nique Les réactifs sont utilisés en proportions de 1 équivalent ou plus,de préférence 1 A 5 équivalents, spécia- lement 1 à 2 équivalents molaires. La formule développée -représente la configura- tion stérique réactive. Les exemples suivants illustrent certaines des réalisations de la présente invention La notation du com- posé présente les numéros des tableaux de constantes phy- siques et le numéro de composé dans le tableau. La concentration est ordinairement réalisée sous pression réduite jusqu'à sec Le séchage est réalisé avec du sulfate de magnésium La chromatographie sur gel de silice est réalisée avec une colonne dite Lobar distribuée par la société dite E Merck A G à Darmstadt, Allemagne de l'Ouest en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle et le solvant de développement. (Abréviations) Bu = butyle Et = éthyle ONB = o-nitrobenzyle Ph = phényle PNB= p-nitro POM = pivaloyloxymé- benzyle thyle La configuration absolue du carbone en position 4 sur le noyau de 2-oxodioxolane n'a pas été élucidée. Les épimères sont identifiés par une tentative de nomen- clature des séries a et b, Sur les tableaux A à M,leg données IR sont prê- sentées en cm et "Ex No " signifie le numéro de l'exemple o le composé est décrit. 31. EXEMPLE 1 4-allyl-3-hydroxyacétyl-1-t-butyldiméthylsilyl-2-azétidi- none(ii) EH 2 OH L O r CH CH=c Hi O C H=CH l t 2 CHH o 2 2 Ii (CH 3) 2 ' Ni (CH 3) 2 t-Bu tBu Azlàtidinone(i) Côtol (ii) JCS Chem Comm 1979,236 A une solution de diisopropylamine ( 1,60 g) dans du tétrahydrofurane ( 40 ml), refroidie à -780 C sous de l'azote on ajoute une solution de n-butyllithium dans de l'hexane ( 1,6 N, 15 ml) et on laisse le mélange s'échauffer jusqu'à O C et on l'agite pendant 30 minutes La solution est refroidie de nouveau à -78 C Une solution d'azétidino- ne (i) ( 5,10 g) dans du tétrahydrofurane ( 20 ml) est ajou- tée goutte à goutte à la solution de diisopropyllithiomami- de comme préparée ci-dessus, et le mélange est agité pen- dant 30 minutes Dans le mélange réactionnel contenant le dérivé 3-lithié de l'azétidinone (i), on ajoute une solu- tion de 1,4-dioxaspirol 5,4 ldécan-2-one ( 3,75 g) dans du té- trahydrofurane ( 10 ml) goutte à goutte et le mélange est agité à la même température pendant 1 heure Le mélange réactionnel est acidifié avec de l'acide acétique ( 1,80 g), déversé sur une solution saline, et extrait avec de l'acé- tate d'éthyle L'extrait est séché et concentré Le résidu est traité par chromatographie sur du gel de silice pour donner l'azétidinone de départ (i) ( 2,0 g) et le cétol (ii) ( 3,0 g). 32. Cétol (ii): IR v CHC 13 1715, 1740 cm-1 max RN.CDC 1 RMN::ppm 3 0,23 (s, 3 H), 0,30 (s, 3 H), 1,00 (s, 9 H), 2,1- 2,9 (large m, 2 H), 3,5-3,8 (br,1 H), 4,0-4,5 (m, 4 H), 4,95-6,2 (m, 3 H). EXEMPLE 2 4-allyl-1-diméthyl-t-butylsilyl-3-( 1,2-dihydroxy-2-propyl)- 2-azétidinone (A-3,4) CX OH COCH CH-c-OH a,b 'CH H 2 " 3 =CH -CH CH=CH _ H 2 C= 2 CH 20 S i(CH 3) I 2 CH 2 O L Si(CH 3)2 0-(CH 3)2 t-Bu -Bu Azétidinone (i) Diol(A-3,4) Dans du tétrahydrofurane ( 50 ml), on prépare du diisopropylamidure de lithium à partir de diisopropylamine ( 3,2 g) et une solution de n-butyllithium 1,6 N dans de l'hexane ( 20 ml) Cette solution est refroidie à -78 C, mé- langée avec une solution d'azétidinone (i) ( 4,5 g) dans du tétrahydrofurane ( 10 ml) et agitée sous de l'azote pendant minutes Dans le mélange on ajoute de l'éther d'hydroxy- acetone triméthylsilyle ( 7,5 ml) et le mélange est agité pendant 30 minutes De l'acétate d'éthyle et une solution saline sont ajoutés àu mélange réactionnel, et la couche organique est séparée Elle est séchée et concentrée Le résidu est dissous dans du méthanol ( 30 ml), acidifié avec de l'acide acétique ( 3 ml) et maintenu toute la nuit à la température ambiante La solution est concentrée et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice pour donner le diol indiqué en titre à partir des fractions éluées avec le mélange benzene-acétate d'éthyle ( 1: 1) Ainsi, les stér&oisomères (A-3) ( 3,02 g) 33. et (A-4) ( 1,30 g) dus à la position c de la chaîne laté- rale en position 3 sont obtenus. EXEMPLE 3 4-allyl-l-t-butyldiméthylsilyl-3-( 1,2-dihydroxyéthyl)-2- azétidinone (A-1,2) HO 9 H 2 C O H -LNCH 2 CH=CH 2 O si(CH 3)2 t-Bu Cétol (ii) Na B Hh HO H HOCH a,b :-" CH 2 CH=CH 2 -> 0:L Ns i (CH 3)2 t-Bu :Diol (A-1,2) Dans une solution de cétol (ii) ( 3,1 g) dans du méthanol ( 30 ml), on ajoute du borohydrure de sodium ( 250 2 O mg) à 78 C et le mélange est agité à la même température pendant 1 heure Le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution saline, séché et concentré Le résidu est chromatographié sur du gel de silice pour donner les stéréoisomères de diol (A), c'est-à- dire A-1 ( 1,92 g) à partir des fractions les plus rapides et A-2 ( 0,76 g) à partir des fractions les plus lentes. EXEMPLE 4 4-allyl-l-t-butyldiméthylsilyl-3-( 2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)- 2-azétidinone (B-l,2) HOCH a,b L_ CH 2 CH=CH 2 0 >L 4 i(CH 13)22 t-Bu Diol (A-1,2) = 0-q H 2 o C 4_ 2 a,b :r-CH 2 CH=CH 2 Doxo LN Si(CH 3)2 a-Bu Dioxolane (B-1,i 2) COU 2 34. Dans une solution de diol (A-1) ( 1,92 g) et de py- ridine ( 1,5 ml) dans du dichlorométhane ( 20 ml) on ajoute une solution de phosgène dans du toluene ( 2,6 N, 3,0 m " refroidie à -20 C, et puis le mélange est chauffl jusqu'à O C et agité pendant 1 heure Le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau, séché et concentré pour donner du dioxolane (B-l) ( 2,1 g). Dans les mêmes conditions, le diol (A-2) ( 0,76 g) est cyclisé avec du phosgène pour donner du dioxolane (B-2) ( 0,80 g). EXEMPLE 5 4-allyl-1-t-butyldiméthylsilyl-3-( 4-méthyl-2-o Xo-1, 3-dioxo- lan-4-yl)-2-azétidinone (B-3,4) HOCH ab o-É ab HO O CH 23 C 2 CH=CH 2 CC 122- 0 si(c H 3)2 OJ:ri 32 00 C 2 4-Bu t-Bu Diol (A-3,4) Dioxolane (B-3,4) Dans une solution de diol (A-3) ( 3,02 g) dans un mélange de dichlorométhane ( 20 ml) et de pyridine ( 1,60 g) on ajoute une solution de phosgène dans du toluène ( 3 M, 3,6 ml), en refroidissant par de la glace, et le mélange est agité pendant 30 minutes Le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau, séché et concentré pour donner du dioxolane (B-3) ( 3,10 g). Dans les mêmes conditions, le diol (A-4) ( 1,03 g) donne du dioxolane (B 4) ( 1,54 g) avec du phosgène. 35. EXEMPLE 6 4-allyl-3 )-2-azétidinone (C-1,2) 0 =Q H a,b Hr.-CH 2 CH= H 2 OL N Si (CH'3 > 2 t-flu - CH 3 COOK. Et NF Dioxolane(B- 11,2) O=OCH 2 a,b ).CH 2 CH :CH 2 Lactame -(C-1 l,2) Dans une solution de dioxolane (B-i) ( 2,1 g) et d'acide acétique ( 1,0 ml) dans du tétrahydrofurane du gel de silice pour donner le lactame (C-1) ( 1,26 g). Dans les mêmes conditions, le dioxolane (B-2) ( 0,69 g) donne le lactame (C-2) ( 0,49 g). EXEMPLE 7 4-allyl-3 ( 4-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)-2-azétidino- ne (C-3,4) O: a,b _CH 1 CH=CH-1 i (CH 3 > 2 :-Bu CH 00011 Et NF CH=CH 2 Dioxolane(B-3,l)Lcte(-34 Lactame (C-3,4) 36. Dans une solution de dioxolane (B-3) ( 4,50 g) dans du tétrahydrofurane on ajoute de l'acide acétique ( 1,6 ml) et du dihydrate de fluorure de tétraéthylammo- nium ( 2,5 g), et le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure Le mélange réactionnei est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution saline, séché et concentré Le résidu est chromatographié sur du gel de silice pour donner le lactame (C-3) ( 2,81 g). Dans les mêmes conditions, le dioxolane (B-4) ( 1,33 g) donne le lactame (C-4) ( 0,90 g). EXEMPLE 8 3-( 4-méthyl 2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)-4-( 2-oxopropyl)-2- azétidinone (C-5) :3 CHCOOH:_ >-a,. COCE 3 QI 3 N 1 COCI-3 O = Coc 3 a-2 t-Bu Dioxolane (B-5); Lactarne(C-5) Un mélange de dioxolane (B-5) ( 1,62 g) de dihy- drate de fluorure de tétraéthylammonium ( 1,38 g) et d'aci- de acétique ( 0,5 ml) dans du tétrahydrofurane ( 10 ml) est agité à la température ambiante pendant 2 heures Le mé- lange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle ( 50 ml), lavé avec une solution saline saturée, séché et concentré Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice pour donner le lactame indiqué en titre (C-5) ( 895 mg) à partir des fractions éluées avec du benzène- acétate d'éthyle ( 1; 5). 37. EXEMPLE 9 3-( 4-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl) -4-( 2-oxopropyl) -2- azétidinone (C-6) H 2 COC Hj 1 t-Bu Dioxolane (B-6) CH 3 COOH Et 4 NF 53 b OE Lactame(c-6) Une so Iuti àn -d'ester acétonylique (B-6) ( 1,2 g>, de dihydrate de f luorure de tétraéthylammonium ( 3 g> et d'acide acétique ( 0,4 g) dans du tétrahydrofurane ( 10 ml est agitée à la température ambiante pendant 2 heures Le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle ( 50 ml),lavé avec une solution saline saturée, séché et concentré La purification du résidu par chromatographie sur gel de silice donne le lactame indiqué en titre (C-6) ( 535 mg) à partir des fractions éluées avec un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène ( 5 1). EXEMPLE 10 Aciae a l 4-allyl-3 ( 4-réthyl-2-oxo-1, 3-dioxolan-4-yl) -2- azétidinon-1-yl Iglycolique (D -10, 11) 0 = O 2 =:9 ab H CH=CH HIO CHCOOH *-0-ç a,b 7 ' 1 HO 2 COOH Lact ame (C-3,4) A'cide glycolique (D-1 o,11 > 38 2 2504533 Une solution de lactame (C-3) ( 211 mg) et d'hydra- te d'acide glyoxylique ( 160 mg) dans de la diméthylformami- de ( 1 ml) est mélangée avec des tamis moléculaires 4 A ( 0,6 g) et maintenue à la température ambiante toute la nuit. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthy- le, lavé avec une solution saline saturée,séché et concen- tré pour donner de l'acide glycolique (D-10) ( 330 mg). Dans les mêmes conditions, le lactame (C-4) ( 363 mg) donne de l'acide glycolique (D-11) ( 610 mg). EXEMPLE 11 Ester o-nitrobenzylique d'acide a-l 4-allyl-3-( 4-méthyl-2- oxo-1,3-dioxolan-4-yl)-2-azétidinon-l-yllglycolique (D-5) i-fc 2 =H Oj-r HOH C 00-ONB Lactame(C-3) Glycolate (D-5) Un mélange de lactame (C-3) ( 0,75 g), d'ester o- nitrobenzylique d'acide glyoxylique ( 0,78 g) et de triéthyl- amine ( 20 pl) dans du tétrahydrofurane ( 10 ml) est maintenu à la température ambiante pendant 2 jours et concentré Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse de sulfite de sodium et une sôlution saline, séché et concentré pour donner le glycolate indi- qué en titre (D-5) ( 1,80 g). 39. EXEMPLE 12 Ester p-nitrobenzylique d'acide a-l-4-allyl-3-( 2-oxo-1,3- di Qxolan-4-yl)-2-azétidinon-1-yl l -a-triphénylphosphoranili- dèneacétique (E-1,2) CH 2 2 *UO-CH a,b O=C -t I 2 ab H 011 = * Ho 1 CHCOOPN _ CH 2CH=CH 2Ho-2 COOPNB Lactame(C-1,2) D) Glyc olateo D;ll) = 20 = O= 02 H a,b =O H a,b -T"CH 2 CH=CH 2pph -H CH=CH 2 àj C =P Ph2 2 -_ O H Cl COOPNB COOPNB Phosphorane (E-l,2) Chloroac 6 tate 2 Q Un mélange de lactame'(C-1) -( 260 mg), d'ester p- nitrobenzylique d'acide glyoxylique ( 300 mg), de triéthyla- mine ( 20 i 1) et de tétrahydrofurane ( 4 ml) est maintenu à la température ambiante toute la nuit Le mélange réaction- nel est concentré pour donner le glycolate (D-1) Il est dis- sous dans du tétrahydrofurane ( 10 ml), refroidi jusqu'à -40 C sous de l'azote, mélangé avec de la 2,6-lutidine ( 0,30 ml) et du chlorure de thionyle ( 0,15 ml), et agité entre -30 C et 20 C pendant 1 heure La solution est concentrée pour fournir le chloroacétate correspondant, Il est dissous dans du dioxane ( 4 ml), de la 2,6-lutidine (Q,2 ml), et de la triphénylphosphine ( 0,40 g) y sont ajoutées et le mélange est agité à la température ambian- te toute la nuit La solution est diluée avec de l'acétate d'éthyle, lavée avec de l'eau, séchée et évaporée Le ré- 40. sidu est purifié par chromatographie sur du gel de silice pour donner le phosphorane (E-l) ( 589 mg). Dans les mêmes conditions, le phosphorane (E-2) ( 490 mg) est préparé à partir du lactame (C-2) ( 233 mg) en passant par le glycolate et le chloroacétate correspon- dants. EXEMPLE 13 Ester p-nitrobenzylique d'acide a l 3-( 4-méthyl-2-oxo-l,3- dioxolan-4-yl) -4-( 2-oxopropyl)-2-azétidinon-l-yll-a-tri- phénylphosphoranylidêneacétique (E-9, 10) j O=-CH 2 O=C_-0-CH a,b CH 2 CO-CH 3 Lactame(C-5,6) O= 80 c H ab -CXH 2 COCH 3 _ t NCHC 1 O>' OOPNB Chloroacetate do =' 1 CH C O 'CH 3 -m'/__q HOH u OOPNB H Glycolate o= > 'VH 2 COCH 5 _p Nph Phosphorane d OOP;B (E-9,lo 0) ( 1) Une solution mélangée de lactame (C-5) ( 795 mg), de triéthylamine ( 20 pl) et de monohydrate dtes- ter p-nitrobenzylique d'acide glyoxylique ( 954 mg) dans du tétrahydrofurane ( 10 ml) est agitée avec des tamis molécu- laires 4 A à la température ambiante pendant 3 heures Le mélange réactionnel est concent-é,Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle ( 20 ml), lavé avec une solu- tion saline saturée, séché et évaporé pour donner du gly- colate (D-8) ( 1,45 g) Ce produit est dissous dans du tétrahydrofurane ( 20 ml) Du chlorure de thionyle ( 475 pl) et de la 2,6- lutidine ( 759 41) sont ajoutés à la solution et le mélan- ge est agité à -20 C pendant 2 heures et à O C pendant 30 41. minutes Le mélange réactionnel est filtré pour retirer les solides et concentré pour donner le chloroacétate corres- pondant. CCIR:1 C 3 1805, 1780, 1151 cm 1 max Le chloroacétate obtenu, de la triphénylphosphine ( 1,73 g) et de la 2,6-lutidine ( 1,8 ml) sont dissous dans du dioxane ( 5 ml), et le mélange est agité à la températu- re ambiante pendant 14 heures en présence de tamis molécu- laires 4 A Le mélange est alors filtré et concentré Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice pour donner le phosphorane indiqué en titre (E-9) ( 1,15 g) à partir des fractions éluées avec de l'acétate d'éthyle. ( 2) Dans les mêmes conditions, le lactame (C-6) ( 476 mg) donne du phosphorane (E-10) ( 590 mg) en passant par le glycolate correspondant (D-9) ( 789 mg). EXEMPLE 14 Ester p-nitrobenzylique d'acide a-l 4-allyl-3-( 4-méthyl-2- oxo-1,3-dioxolan-4-yl)-2-azétidinon-1-yll-a-triphénylphos- phoranylidèneacétique (E-7,8) 2 Q o=cj2 oc O=CMZ H ab l OCH a,b I "C 2 H 2 CH=CH 2 CHCH=CH C 00 O-PNB Lactaire (C-3,4) Phosphorane(E-7, 8) Une solution mélangée de l'actame (C3} ( 1 f 79 g>, d'ester p-nitrobenzylique d'acide glyoxylique ( 1,93 g), de triéthylamine ( 40 pi), et de tétrahydrofurane ( 30 ml) est maintenue à-la température ambiante toute la nuit et puis concentrée Le glycolate résiduel (D-6,7) est dissous dans du tétrahydrofurane ( 25 ml), refroidi jusqu'à -35 C, mélan- gé avec de la 2,6-lutidine ( 1,73 g) et du chlorure de thio- nyle ( 1,45 g), maintenu entre -35 C et -20 C pendant 1 heu- re et demie avec agitation, et puis concentré sous vide 42 2504533 42. pour retirer le solvant et le réactif Le résidu est mé- langé avec du dioxane ( 25 ml), de la 2,6-lutidine ( 1,0 ml) et de la triphénylphosphine ( 3,0 g), et le mélange est agité à la température ambiante toute la nuit Le mélange réac- tionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avac de l'eau, séché et concentré Le résidu est purifié par chro- matographie sur du gel de silice pour donner le phosphora- ne indiqué en titre (E-7) ( 4,42 g). Dans les mêmes conditions, le lactame (C-4) ( 0,75 g) donne le phosphorane (E-8) ( 4,42 g). EXEMPLE 15 Ester pivaloyloxyméthylique d'acide a-l 4-allyl-3-( 2-oxo- 1,3-dioxolan-4-yl)-2-azétidinon-1-yll-a-triphénylphosphora- nilidèneacétique (E-3) O=,O-O=a C'O-g H 2 o =C O-H 2 a a O =C'ao-0H a |' CH 2 CH=CH 2 H 2 CH=CH 2 CH 2 CH=CH 2 l NHOH soci Hl 2 2 p Offll_ O SSOC 12 O^ N i P Ph _I c OOPOM 2 oo Po M 3 COOPOM Glycolate (D-2) Chloroacetate Phosphorane (E-3) Une solution de glycolate (D-2) ( 536 mg), de py- ridine ( 144 pi) et de chlorure de thionyle ( 110 p 1) dans du dichlorométhane ( 15 ml) à -25 C est agitée à la même tempé- rature pendant 20 minutes Le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau, séché et concentré pour donner le chloroacé- tate correspondant ( 508 mg) I 1 est dissous dans du dioxa- ne ( 5 ml),mélangé avec de la triphénylphosphine ( 0,52 g) et un copolymère vinylpyridinestyrène ( 1,5 g) et maintenu à la température ambiante toute la nuit Après que le soli- de a été séparé par filtration, le mélange réactionnel est concentré, le résidu est purifié par chromatographie sur du gel de silice pour donner le phosphorane indiqué en ti- 43. tre (E-3) ( 611 mg). EXEMPLE 16 Ester pivaloyloxyméthylique d'acide a-r 4-allyl-3-( 4-méthyl- 2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-2-azétidinon-l-yll-a-triphényl- phosphoranilidèneacétique (E-4,5) O= CH CH-I =CH-2 H 2 C H=CH 2 lf 2 2 2 LN JHOH 3 COOPOM COOPOM OOPOM Glycolate (D-3,4) Chloroacêtate Phosphorane(E-4,5) Dans des solutions de glycolate (D-3) ( 370 mg) dans du tétrahydrofurane ( 2 ml), refroidi à 30 C sous de l'azote, on ajoute de la 2,6-lutidine ( 215 mg) et du chlo- rure de thionyle ( 240 mg), et le mélange est agité pendant minutes Le mélange réactionnel est dilué avec du té- trahydrofurane, filtré pour retirer les solides et concen- tré pour donner le chloroacétate correspondanto. Le chloroacétate est dissous dans un mélange-de dioxane ( 2 ml) et de 2,4lutidine ( 150 p 1), mélangé avec de la triphénylphosphine ( 0,45 g) et le mélange est agité à la température ambiante pendant 4 heures sous de l'azote, Le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthy- le,lavé avec de l'eau, éché et concentré Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice pour donner du phosphorane (E-4) ( 428 mg) à partir des fractions éluées avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle ( 2: 1). Dans les mêmes conditions, le glycolate (D-4) 44. ( 540 mg) donne le phosphorane correspondant (E-5) ( 476 mg) en passant par le chloroacétate. EXEMPLE 17 Ester o-nitrobenzylique d'acide a-l 4-allyl-3-( 4-méthy' 2-oxo-l,3dioxolan-4-yl)-2-azétidinon-l-yll-a-triphényl- phosphoranilidèneacétique (E-6) CH 3 a a O CH a H CH=C-H CI_=CH j "-H 3 CH=Cl 2 2 1 2 2 e 2 HOH $ N H C 1 L N=P Ph 3 00-ONB 000 C-ONB C 000-ONB Glycolate (D-5) Chloroacétate Phosphorane (E-6) Dans une solution de glycolate (D-5) ( 1,80 g) dans du tétrahydrofurane ( 10 ml), refroidi à 30 C sous de l'azote, on ajoute de la 2,6-lutidine ( 0,76 g) et du chlorure de thionyle ( 0,86 g) et le mélange est agité pendant 30 minutes entre -30 C et -20 C Le mélange réac- tionnel est filtré pour retirer les solides qui sont lavés avec du tétrahydrofurane, et le filtrat et les lavages sont combinés pour concentrer afin de fournir le chloro- acetate correspondant I 1 est dissous dans du dioxane ( 10 ml) De la 2,6-lutidine ( 0,60 g) et de la triphényl- phosphine ( 1,2 g) sont ajoutées au mélange Après agita- tion toute la nuit à la température ambiante, le mélange est dilué avec de l'acétate d'éthyle, filtré pour ras- sembler les solides Ils sont dissous dans du dichloro- méthane, lavés avec de l'eau, séchés et concentrés pour laisser un résidu cristallin constitué par le phosphora- ne indiqué en titre (E-6) ( 230 mg). 45. EXEMPLE 18 Ester p-nitrobenzylique d'acide 6-( 2-oxo-1,3-dioxolan-4- yl)-7-oxo-l-azabicyclol 3 2 O Olhept-2-en-2-carboxylique (F-l,2) O 2 ab O I H CFC 00 0 =C:O-9 H 2 a, A i) 0 _ CO 2 CHCH 22 H 3 CF-COOH O' O PCC P Ph C OPB COOPB PNBPNB Phosphorane (E-l,2) Sel de phosphonium Aldéhyde 0 c O- 9 H 2/ Na HCO 3 =O O _-CIH a,b COOPNB Carbapénem (E-,2) Dans une solution du phosphorane (E-l) ( 589 mg) dans du dichlorométhane ( 10 ml) on ajoute de l'acide tri- fluoroacétique ( 0,50 ml) à -78 C pour obtenir une solution de sel de phosphonium Dans cette solution, on fait pas- ser de l'ozone jusqu'à ce qu'une couleur bleue apparaisse. Ensuite, on fait passer de l'azote dans la solution pour purger l'excès d'ozone On ajoute du sulfure de diméthy- le ( 0,5 ml) à la solution et on laisse réagir à la tempé- rature ambiante pendant 30 minutes Le mélange réactionnel est concentré à sec Il est dissous dans de l'acétate d'éthyle ( 20 ml) et agité à la température ambiante en pré- sence d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de so- dium Apres 1 heure d'agitation, les cristaux séparés sont rassemblés par filtration, lavés avec de l'eau-et de l'acé- tate d'éthyle, et séchés pour donner le carbapénem (F-l) 4 6 2504533 46. ( 200 mg), p f 172 174 C. Dans les mêmes conditions, le phosphorane (E-2) ( 490 mg) donne le carbapénem (F-2) ( 146 mg) en passant par le sel du phosphonium et l'aldéhyde correspondants p f. 144 145 C (carbapénem). EXEMPLE 19 Ester pivaloyloxyméthylique d'acide 6-( 2-oxo-l,3-dioxolan- 4-yl)-7-oxo-1-azabicyclol 3 2 0 l-2-heptène-2-carboxyligue (F-3) O H 4 H-0 H O=C _ 2 a O =C Co_ 2 a cco O Qg =clÀ O = 8 H 20 O-= H 2 a CF 3 COO O -2 CH CH=CH i H CH=O- jy V 2 2 TC 1: o N=P Ph 3 or ' > o Py OOPODI Coo o PB Phosphorane (E-3) Aldèhyde Carbàpênem -3 Dans une solution de phosphorane (E-3) ( 0,6 g) dans du dichlorométhane ( 30 ml), on ajoute de l'acide trifluoroacétique ( 1 ml) et on fait passer de l'ozone à -65 C Ensuite, on fait passer de l'azote à travers la so- lution On ajoute du sulfure de diméthyle ( 2 ml) et on fait réagir a O C pendant 10 minutes avec agitation Le mélange réactionnel est traité avec une solution aqueuse à 7 % de bicarbonate de sodium, lavé trois fois avec de l'eau et évaporé Le résidu est cristallisé à partit du mélange acé- tate d'éthyle-dichlorométhane pour donner le carbapénem in- diqué en titre (F-3) ( 161 mg)q p f 175 1770 C, 47. EXEMPLE 20 Ester pivaloyloxyméthylique d'acide 6-( 4-méthyl-2-oxo-l,3- dioxolan-4-yl)-7-oxo-1-azabicyclol 3 2 O l-hept-2-en-2-car- boxylique (F-4,5) 00.,O-?H O= O = O H 2 CF 3 COOO H -C-COCH a,b OCC ab -CH a Ob 2 2 H 2 CH=CH 3 __t U 2 CHO O: PP Ii v N 1 HP Ph 33 Y OOPOM COOPON COOPOM Phosphorane (E-4,5) Carbonyle Carbapénem(F-4,5) Dans une solution de phosphorane (E-4) ( 428 mg) dans du dichlorométhane ( 15 ml) refroidi à 78 C on ajoute de l'acide trifluoroacétique ( 1 ml) Dans le mélange on ajou- te de l'ozone jusqu'à ce que la couleur bleue apparaisse Du sulfure de diméthyle ( 8 ml) est ajouté à la solution et chauffé jusqu'à la température ambiante Apres 1 heure d'agitation,le mélange réactionnel est concentré Le rési- du est dissous dans de l'acétate d'éthyle ( 10 ml), on y ajoute une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium ( 10 ml) et on laisse réagir à la température ambiante pen- dant 2 heures avec agitation vigoureuse La couche organi- que est séparée, séchée et concentrée Le résidu est pu- rifié par chromatographie sur gel de silice pour donner le carbapénem (F-4) ( 150 mg). Dans les mêmes conditions, le phosphorane (E-5) ( 476 mg) donne le carbapénem (F-5) ( 160 mg) en passant par le carbonyle correspondant. 48. EXEMPLE 21 Ester p-nitrobenzylique d'acide 6-( 4-méthyl-2-oxo-l,3-dio- xolan-4-yl)-7-oxo-1-azabicyclol 3 2 0 l-2-heptén-2-carboxy- lique (F-6,7) O= COO PN' Phosphorane (E-7,8) Carbapénem (F-6,7) ( 1) Dans une solution de phosphorane (E-7) ( 1,10 g) dans du dichlorométhane ( 30 ml), refroidi à 60 C, on ajoute de l'acide trifluoroacétique ( 2 ml), on fait passer de l'ozone et on fait alors barboter de l'azote Le mélange est mélangé avec du sulfure de diméthyle ( 2 ml), agité à la température ambiante pendant 1 heure et concentré Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle ( 20 ml), lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium ( 20 ml), et agité pendant 1 heure à la température ambiante. La couche organique est séparée, lavée avec de l'eau, sé- chée et concentrée Le résidu est cristallisé dans un mélan- ge d'éther et de benzène pour donner le carbapénem indiqué en titre (F-6) ( 0,35 g). ( 2) Dans les mêmes conditions, le phosphorane (E-8) ( 1,23 g) donne le carbapéne M indiqué en titre (F-7) ( 317 mg). 49. EXEMPLE 22 Ester o-nitrobenzylique d'acide 6-( 4-méthyl-2-oxo-1,3-dio- xolan-4-yl)-7-oxo-l-azabicyclol 3 2 0 l-hept-2-en-2-carboxy- lique (F-8) O=C -'O-CH 2 0 =Co- 'CH 3 a j I c H 2 CHCH COO-ONB Phosphorane (E-6) =-, CH 3 çF COO- 2 CH 2 C 0 CO-+ '3 00 O-ONB Aldéhyde CF 3 C 00- 0 =C," 0-Dl 2 CH a __-CH CH=CH *o + HP Ph 3 C 00-01 NB Sel de phosphonium a Carbapénem (P-8) Dans une solution de phosphorane (E6) ( 2,30 g) dans du dichlorométhane ( 35 ml), refroidi à -50 C, on ajoute de l'acide trifluoroacétique ( 2 ml) pour donner le sel de phosphonium et de l'ozone jusqu'à ce qu'une cou- leur bleue apparaisse L'excès d'ozone est purgé avec de l'azote Après avoir ajouté du sulfure de diméthyle ( 2,5 ml),le mélange est agité pendant 1 heure à la température ambiante Le mélange est concentré pour donner l'aldéhyde. Il est dissous dans de l'acétate d'éthyle ( 20 ml) et puis 3 Q agité avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium ( 20 ml) pour préparer un précipité Après mise au repos toute la nuit, le mélange réactionnel est filtré pour rassembler le solide I 1 est lavé avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle pour donner le carbapénem indiqué en titre (F-8) ( 800 mg). 50. EXEMPLE 23 Ester p-nitrobenzylique d'acide 3-acétamidovinylthio-6- ( 4-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)-7-oxo-l-azabicyclo l 3.2 Olhept-2-en2-carboxylique (F-14) Q= 0-CH 0-C Hi OC O -&H a '-o-C CH a 0 = 3 c 2 OOH 1:I CHCOSCII=CHNHCOCH 3 C=P Ph R = -Y Pha Oo-PNB -PN Phosphorane (E-11) Carbonyle(B-12) 0-CH 0 = c O-c 2 CH a e SCH=COHNHCOCH COO-PNB Carbopénem (F-14) Dans une solution de phosphorane (E-11) ( 2,16 g) et de diméthylformamide ( 10 gouttes) dans de l'acétoni- trile on ajoute du chlorure de thionyle ( 0,24 ml), et le mélange est agité à la température ambiante pendant 4 heu- res Le mélange réactionnel est mélangé avec de la pyridi- ne ( 0,31 ml) et du 2-acétamidoéthénylthiolate d'argent ( 1,1 g) et agité à O C pendant 2 heures, Le mélange réac- tionnel est filtré à travers une colonne de produit dit Hyflo Super Cel et puis chromatqgraphié sur du gel de sili- ce pour donner le carbonyle indiqué en titre (E-12) ( 0,5 g) à partir des fractions éluées avec de l'acétate d'éthyle contenant 5 à 10 % d'éthanoli Le produit est chauffé au reflux pendant 30 heures dans du toluène ( 150 ml) Le mélange réactionnel est évaporé et le résidu est purifié avec du gel de silice pour 51. donner le composé de c Arbonyle (E-12) ( 422 mg) et le car- bapénem indiqué en titre (F-14) ( 9 mg) Le chauffage ré- pété au reflux du carbonyle récupéré (E-12) donne encore le même composé de carbapénem (E-14) ( 53 rmg). EXEMPLE 24 Ester p-nitrobenzylique d'acide 3-m 6thyl-6-( 4-m 6thyl-2- oxo-1,3-dioxolan-4-y I) -7-oxo-1-azabicyclo l 3 2 O lhept-2-en- 2-carboxylique (F-9,10) 0 =CO 0-?I 2 CH 3 a,b = -0-ZCH 3 a,b -CH COCH 5 23 S m,r CH 3 G _Nî=P Ph 3 O "_N COO-PNB COO-PNB Phosphorane (E-9,10) Carbapénem (P-9, 0) ( 1 Du phosphorane (E-9) ( 1,15 g) est dissous dans du toluène ( 50 ml), et chauffé au reflux pendant 15 heures sous de l'azote Le mélange réactionnel est concen- tre, le résidu obtenu est purifié par chromatographie pour donner le carbapénem indiqué en titre (F-9) ( 435 mg) à par- tir de fractions éluées avec le mélange d'acétate d'éthyle- benzene ( 3: 1). ( 2) Dans les mêmes conditions, le phosphorane (E-10) ( 590 mg) donne le carbapénem (F-10) ( 180 mg). 52. EXEMPLE 25 4-carboxyméthyl-l-t-butyldiméthylsilyl-3-( 4-méthyl-2-oxo- 1,3-dioxolan-4-yi)-2-azêtidinone (B-7) Dioxolane (B-2) Acide carboxylique (B-7) O=C -O O=C i 2 CH :3 3 2 t-Bu t-Bu Dioxolane (B-2) Acide carboxylique (B-7 > Dans une solution de dioxolane de l'exemple 4 (B-2) ( 2,4 g) dans du dichlorométhane ( 100 ml) refroidi à -70 C on introduit de l'ozone jusqu'à ce que la couleur bleue apparaisse Alors on fait passer de l'azote dans la solution pour purger l'excès d'ozone Du sulfure de dimé- thyle ( 6,6 ml) est ajouté au mélange Apres 1 heure d'agi- tation à la température ambiante, le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau,séché et concentré Le résidu est dissous dans de l'acétone ( 30 ml), oxydé avec un petit ex- cès de réactif de Jone, agité pendant 10 minutes et mélan- gé avec du méthanol Apres 20 minutes d'agitation, le mélan- ge est dilué avec de l'acétate d'éthyle ( 200 ml), passé à travers une couche de produit dit Hyflo Super Cel et concen- tré Le résidu est lavé avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium pour extraire la substance acide Le lavage obtenu est lavé avec du dichlorométhane deux fois, acidifié avec de l'acide chlorhydrique et extrait avec de l'acétate d'éthyle L'extrait est lavé avec une solution saline saturée, séché et concentré à sec Le résidu est trituré dans de l'éther pour donner l'acide carboxylique indiqué en titre (B-7) ( 0,92 g). 53. EXEMPLE 26 3-( 4-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)-4-p-nitrobenzyloxy- carbonyl)acétylméthy l-2-azétidinone (C-7) O=% O _-CH 3 o H 1-.-r CHI CO O H r CH 2 COOH r f'_H 2 COCH 2 COOP B 0 O T Ni(CH 3)2 30 t-Bu Acide carboxylique (B-7) Cétoester (C-7) Dans une solution d'acide carboxylique (B-7) ( 0,92 g) dans du tétrahydrofurane ( 15 ml), on ajoute du N,N'carbonyldimidazole ( 480 mg), et le mélange est agité 2 à la température ambiante pendant 6 heures Dans cette so- lution, on ajoute du sel monomagnésique d'ester mono-p-ni- trobenzylique d'acide malonique ( 1,5 équivalent) dans du tétrahydrofurane ( 15 ml) Après 7 heures d'agitation à la température ambiante, le mélange est dilué avec de l'acé- tate d'éthyle ( 200 ml), lavé avec de l'eau, séché et évapo- ré Le résidu ( 0,9 g) est dissous dans du tétrahydrofurane ( 5 ml), refroidi à O C et mélangé avec de l'acide acétique ( 0,1 ml) et du dihydrate de tétraéthylammonium ( 321 mg). Apres 5 minutes, le mélange est dilué avec de l'acétate d'éthyle ( 50 ml), lavé avec de l'eau, séché et concentré e, Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de sili- ce pour donner le cétoester indiqué en titre (C-7) ( 23 Q mg). 54. EXEMPLE 27 3 ( 4-méthyl-2-oxo-1, 3-dioxolan 4 yl) -4-p nitrobenzyloxycar- bonyldiazoacétylméthyl- 2- azétidinone (C-8)_ -,0-CH 0 CH COCH COOPNB é 6 toestexr (C-7) 0 = 52-H -CHI COCN COOPNB o -,1- Diazoc étone (C-8) Dans une solution du cétoester (C-7) ( 290 mg) dans de l'acétonitrile ( 36 ml), on ajoute de la triéthylamine ( 149 Pi) et de l'azothydrure de p-toluènesulfonyle ( 211 mg), et le mélange est agité pendant 30 minutes en refroidissant par de la glace Le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle ( 100 ml), lavé avec de l'eau, séché et concentré Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice pour donner la diazocétone indiquée en titre ( 0-8) ( 279 mg). EXEMPLE 28 Ester p-nitrobenzyligue d'acide 6 a ( 4 -méthyl-2-oxo 1, 3-dioxo- lan-4-yl) -3, 7-dioxo-1 l-azabicyclo l 3 2 O Ojheptan-2 a-carboxyli- que (F-9) l H 2 C O CN 2 COOPNB Diazocétone (C-8) c OPl Carbapénam ( 1-10) x 5 55. Dans une suspension de la diazocétone (C-8) ( 258 mg) dans du benzène ( 30 ml) on ajoute de l'acétate de rhodium (quantité catalytique), et le mélange est agité pendant 30 minutes à 750 C Le mélange réactionnel est con- centré et le résidu est purifié par chromatographie sur du gel de silice pour donner le carbapénam indiqué en titre (J-10) ( 211 mg). EXEMPLE 29 Ester p-nitrobenzylique d'acide a l 3-( 4-méthyl-2-oxo-1,3- dioxolan-4-yl)-4-carboxyméthyl-2-azétidinone-l-yll-a-tri- phénylphosphoranilidèneacêtique (E-11) .O-çI 2 Cr co Q O-CH CH a =a-O a H c_ oo-CH a 3 3 gn-CH CH=CH 2 LCH 2 COOH CH COOH O î N=P Ph 3 o 1 HPP+ 3 3 COOPNB COOPNB COOPNB Phosphorane (E-7) Sel de phosphonium Acide phosphorane- (E-13) carboxylique (E-l) Dans une solution de phosphorane (E-7) ( 3,33 g) dans du dichlorométhane ( 125 ml) on ajoute de l'acide tri- fluoroacétique ( 3,5 ml), et le mélange est refroidi entre -40 C et -50 C et on y fait barboter de l'ozone jusqu'à ce que la couleur bleue apparaisse dans la solution Apres 5 minutes, l'excès d'ozone est purgé en faisant barboter de l'azote dans la solution, et le mélange réactionnel est oxydé avec une solution d'acide m-chloroperbenzolque ( 1 g) dans du dichlorométhane ( 20 ml) Après qu'on ait laissé le mélange s'échauffer lentement jusqu'à la température am- biante, on le laisse reposer toute la nuit Le mélange est concentre, le résidu est trituré dans l'éther ( 100 ml) pour former un sel d'acide trifluoroacétique de l'acide phospho- 56. nium-carboxylique (F-13) ( 3,59 g) sous forme de cristaux. Ils sont rassemblés par filtration, dissous dans de l'acé- tate d'éthyle ( 100 ml), agités avec de l'alumine neutre ( 5 g) et filtrés Le filtrat est concentré pour donner l'aci- de phosphoranecarboxylique indiqué en titre (E-11) ( 2,35 g). EXEMPLE 30 l-t-butyldiméthylsilyl-3-( 4-méthyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4- yl)-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-4-( 2-oxopropyl)-2-azétidinone (B-5) 0 __ CHa C'Ck 2 CH 3 a t 7 CH 2 CH=CH 2 CH COOH _ ons i ( C H 3) 2 v |i (CH)) 2 CH 3)2 O t-Bu t-Bu Dioxolane (B-3,4) Dioxolane (B-5) 2 O Une solution de dioxolane (B-3) ( 1,73 g) et d'acé- tate mercurique ( 1,92 g) dans du méthanol ( 10 ml) est agi- tée à la température ambiante pendant 2 heures Cette solu- tion est ajoutée à une solution de dihydrate de chlorure cuivrique ( 3,09 g) et de chlorure de palladium ( 120 mg) dans du méthanol ( 20 ml), et la solution mélangée est agitée à C pendant 1 heure Apres refroidissement, le mélange est rendu alcalin avec du bicarbonate de sodium, filtré pour retirer les solides et concentré à sec, Le résidu est puri- fié par chromatographie sur du gel de silice pour donner le dioxolane indiqué-en titre (B-5) ( 1,62 g) provenant de la fraction éluée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle ( 1: 1). 57. EXEMPLE 31 l-t-butyldiméthylsilyl-3-( 4-méthyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4- yl)-4-( 2-oxopropyl)-2-azetidinone (B 6) O Co-H 0-H" O=Cb 2 CH 3 b b 3 3 CH 2 CH=CH -CH 2 COCH 3 0 j L ( H 3) 2 Oi N O ij(CH)2 t-Bu Dioxolane(B-4) Acétonyldioxolane(B-6) Une solution de dioxolane (B-4) ( 1,6 g) et d'acé- tate mercurique ( 1,76 g) dans du méthanol ( 10 ml) est agi- tée à la température ambiante pendant 2 heures La solu- tion est alors ajoutée à une solution de dihydrate de chlorure cuivreux ( 2,90 g) et de chlorure de palladium ( 100 mg) dans du méthanol ( 20 ml), et la solution mélangée est agitée à 60 C pendant 1 heure Après refroidissement, le mélange réactionnel est rendu alcalin avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, filtré pour reti- rer les solides et concentré pour retirer le solvant Le ré- sidu est extrait avec de l'acétate d'éthyle L'extrait est lavé avec de l'eau, séché et concentré Le résidu est purifié par chromatographie sur du gel de silice, pour donner l'acétonyldioxolane indiqué en titre (B-6) ( 1,2 g) provenant des fractions éluées avec le mélange acetate d'éthyle-benzène ( 1: 1). 58. EXEMPLE 32 Ester pivaloyloxyméthylique d'acide a-lt 4-allyl-3-( 2-oxo- 1,3-dioxolan-4-yl)-2-azétidinone-1-lyll-glycolique (D-2) - CÀ NO | 2 a O=C"O-_CH 2 a O=C-2 a' O-CH a 1 CH CH=CH O CH CH=CH Hr C 2 CH=CH 2 2 2 r Y 2 2 NEHO ' NHH OC-NHOH O COOCOO I-POM OOPOM Lactane(C-l) Acide glycolique (D-10) Glycolate (D-2) Dans une solution de lactame (C-1) ( 478 mg) dans de la N,N-diméthylformamide ( 4 ml), on ajoute de l'acide glyoxylique ( 0,60 g) et des tamis moléculaires 4 A ( 1, 0 g), et le mélange est agité toute la nuit à la température am- biante Le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution saline saturée, séché et concentré pour donner de l'acide glycolique (D-10) ( 707 mg), qui est une matière huileuse Elle est dissoute dans de la N,N-diméthylformamide ( 3,5 ml), du carbonate de potas- sium ( 168 mg) et du pivalate d'iodométhyle I-POM ( 0,7 ml), et le mélange est agité à la température ambiante pendant minutes Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyleo La solution - d'extrait est lavée avec de l'eau, séchée et concentrée, Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de sili- ce pour donner le glycolate indiqué en titre (D-2) ( 536 mg). 59. EXEMPLE 33 Ester pivaloyloxyméthylique d'acide a l 4-allyl-3-( 4-mé- thyl-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)-2-azétidinon-l-yllglycoli- que (D-3,4) OC Ha,b H;CI=CH -POM Oi NCHOH Acide glycolique (D-10,11)OH Acide glycolique (D-10,11) (CO-YH O=-C CH 3 a,b -CH CHCH j IIHOH 2 CO Ol- Glycolate (D-4) Glycolate (D-3,4) Dans une solution d'acide glycolique (D10) ( 330 mg) dans de la N,N-diméthylformamide ( 1 ml) on ajoute du carbonate de potassium ( 72 mg) et du pivalate d'iodomé- thyle (I-POM) ( 0,4 g), et le mélange est agité à la tempé- rature ambiante pendant 2 heures Le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle,lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium contenant du thiosulfate de sodium et une solution saline, séché et concentré pour donner le glycolate indiqué en titre (D-3) ( 370 mg). Dans les mêmes conditions, l'acide glycolique (D-11) ( 445 mg) donne le glycolate (D-4) ( 540 mg). 60. EXEMPLE 34 Ester pivaloyloxyméthylique d'acide 3-méthyl-6-( 4-méthyl- 2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-7-oxo-l-azabicyclol 3 2 O l-2-hep- ten-2-carboxylique (F-10) O= O= 0- -H 2 "-C Ci 3 via COOH v L | 3 Y, Hf NC 3 H:): 0 eb H O COOPNB COOPOM Carbapenem (F 9) Ester de carbapénem (F-10) Le carbapénem (F-9) ( 20 mg) dans de l'acétate d'éthyle ( 4 ml) est hydrogéné sous une atmosphère d'hydrogè- 2 ne en présence de 5 % de palladium-carbone ( 20 mg) Apres 1 heure, on ajoute 5 % de palladium-carbone ( 10 mg) et le mélange est agité encore pendant 2 heures Les solides sont retires par filtration du mélange et le filtrat est concentré pour donner l'acide carboxylique correspondant du carbapénem indiqué en titre Il est dissous dans de la N,Ndiméthylformamide ( 1 ml), refroidi à -10 C, mélangé avec du pivalate d'iodométhyle ( 50 mg), et de la triéthyla- mine ( 5 p 1 l), et agité pendant 1 heure Le mélange réaction- nel est dilué avec de l'acétate dréthyle ( 10 ml), lavé avec une solution saline saturée,séché et concentré Le ré- sidu est purifié par chromatographie pour donner l'ester de carbapénem indiqué en titre (F-10) ( 7 mg) à partir de la fraction éluée avec le mélange acétate d'éthyle-benzène, 250453. 61. EXEMPLE 35 Sel de sodium d'acide 3-méthyl-6-( 4-méthyl-2-oxo-1,3-dio- xolan-4-yl)-7-oxo-l-azabicyclol 3 2 O lhept-2-en-2-carboxy- lique -CH- Carbapénem(F-9) COO Na Sel de sodium d'acide carbapénemcarboxylique (M-2) Une solution de carbapénem (F-9) ( 31 mg) et de bicarbonate de sodium ( 51 mg) dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau ( 1: 1) ( 8 ml) est agitée sous de l'hydro- gène en présence de 5 % de palladium-carbone ( 31 mg) pour hydrogéner Apres avoir consommé de l'hydrogène pendant 20 minutes, le mélange réactionnel est filtré pour retirer le solide et la couche aqueuse est absorbée Elle est lyophi- lisée d'une manière classique pour donner le sel de sodium d'acide carboxylique indiqué en titre (M-2) ( 13 mg). EXEMPLE 35 A Sel de sodium d'acide 3-méthyl-6-( 4-méthyl-2-oxo-1,3-dioxo- lan-4-yl)-7-oxo-l-azabicyclol 3 2 0 lhept-2-en-2-carboxylique (M-1) 3 O b Carbapénem(F-10) Sel de carbapénem (M-l) 62, Dans une solution de carbapénem (F-10) ( 20 mg) et de bicarbonate de sodium ( 17 mg) dans de l'acétate d'éthyle-eau ( 1: 1 en volume/volume) ( 8 ml) on ajoute % de palladium-charbon de bois ( 20 mg), et le mélange est agité sous de l'hydrogène pour hydrogéner le composé. L'hydrogène ( 4,5 ml) est consommé à la température ambiante pendant 30 minutes Le mélange réactionnel est filtré pour retirer les solides et la couche aqueuse est séparée La couche est lyophilisée pour donner le sel de sodium de carbapénem indiqué en titre (M-l) ( 10 mg). EXEMPLE 36 Ester pivaloyloxyméthylique d'acide 3-acêtamidoéthylthio- 6-( 4-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)-7-oxo-l-azabicyclo l 3.2 O lheptan2-carboxylique (J-9) 0 _C-O- H =CO-H 2 yC 2 C 2 N 3 COOPOM COOPOM Ester de pénem (F-4) Ester de pénam (J-9) Dans une solution d'ester de pénem (F-4) ( 368 mg) dans un mélange de tétrahydrofurane ( 10 ml) et de diméthyl- formamide ( 1,5 ml) on ajoute de la N-acétylcystéamine ( 0,12 ml) et du carbonate de potassium ( 69 mg) Apres agi- tation à la température ambiante pendant 15 minutes, la so- lution est diluée avec de l'acétate d'éthyle, lavée avec de l'eau,une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution saline, séchée et concentrée Le résidu est puri- fié par chromatographie à phase inversée sur du gel de silice pour donner l'ester de pénam indiqué en titre (J-9) ( 522 mg) à partir des fractions éluées avec de l'acétoni- trile C'est un mélange de stéréôisomères en relation avec les positions 2 et 3-. 63. EXEMPLE 37 Ester p-nitrobenz yligue d'acide 3-acêtamidoéthylthio-6 ( 4- méthyl-2-oxo-1, 3- -dioxolan-4-yl> -7-oxo-l azabi-cyclo l 3 2 01 heptane 2 carboxyl ique ( 56,7) COOPNB Carbapénenm (F -6) L _ 3 CH ?O >i CH 2 CH 2 NH OPB(J-5) O=C:__ 2 Ca 3 Cli,C O 1 j-6) a CH Co >.,SCH 2 CH It JH -4 Dans une solution de carbapénem (F-6) ( 194 mg) dans un mélange de tétrahydrofurane ( 5 mi) et de N,N-dimé- thylformamide ( 0,75 ml) on ajoute de la N-acétylcystéamine ( 71 iil) et du carbonate de potassium ( 20 mg), et le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures et de- mie Le mélange réactionnel est diltué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau,séché et concentré Le résidu est séparé par chromatographie sur gel de silice pqur don- ner les sulfures (J-5 à 7) à partir des Fractions éluées avec de l'acétate d'éthyle dans l'ordre de polarité inférieu- re J-5 ( 2 P, 3 f 3, 6 cr> ( 69 mng); J-6 ( 2 a, 3 f 3, 6 ar) ( 93 mug>; et J-7 ( 2 ar, 3 a 64 2504533 EXEMPLE 38 Ester p-nitrobenzylique d'acide 3-màthylthio-6-( 4-mêthyl- 2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)-7-oxo-l-azabicyclol 3 2 O lheptan- *2-carboxylique (J-1,2,3) a 3 3 COOPNB COOPNB Carbapinem (F-6) Sulfure (J-1,2,3) Dans une solution de carbapènem (F-6) ( 163 mg) dans un mélange de tétrahydrofurane ( 4,2 ml) et de dimé- thylformamide ( 0,6 ml) on ajoute du bicarbonate de potas- sium ( 17 mg) et une solution méthanolique à 30 % de méthyl- mercaptan ( 0,134 ml) en refroidissant par de la glace, et le mélange est agité pendant 1 heure Le mélange réaction- nel est dilué avec du dichlorométhane,lavé avec de l'eau, séché et évaporé Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice pour donner les sulfures indiqués en ti- tre (J-1 à 3) sous forme de stéréoisomères J-1 ( 23, 31, 61) ( 90 mg); J2 ( 2 a, 3 a, 6 a) ( 57 mg); et J-3 ( 2 a, 3 a, 6 a) ( 47 mg) à partir des fractions éluées avec des mélanges aceta- te d'éthyle-benzène ( 1; 1 c 1; 2). 250453. 65. EXEMPLE 39 Ester p-nitrobenzylique d'acide 6-( 4-méthyl-2-oxo-1,3-dio- xolan-4-yl)-3-méthylthio-7-oxo-l-azabicyclol 3 2 O lhept-2-, en-2carboxylique (F-12) 3 CH 3 ( o= SCH / CH 3 C j-7 I _ 11 C 1 1 =f_- C O o O o PNB COOPNB OOP N Sulfure (J-2) Chlorosulfoxyde(J-4) Sulfoxyde(F12) Dans une solution de sulfure (J-2) ( 90 mg) dans du chloroforme ( 82 ml), on ajoute de la pyridine ( 58 P 1) et de l'eau ( 29 1 i) en refroidissant par de la glace, et puis du dichlorure d'iodobenzène ( 130 mg), et le mélange est agité pendant 2 heures Le mélange réactionnel est éva- poré pour laisser un résidu qui est chromatographié sur du gel de silice pour donner du chlorosulfoxyde (J-4) ( 58 mg) à partir des fractions éluées avec de l'acétate d'éthyle et celles avec le mélange chloroforme-acétonitrile ( 1: 1). 47 milligrammes du chlorosulfoxyde sont dissous dans de l'acétonitrile ( 0,5 ml) mélangés avec de la triéthylamine ( 16 p 1) et on laisse reposer à la température ambiante pen- dant 1 heure Le mélange réactionnel est dilué avec du dichlorométhane ( 5 ml), lavé avec de l'eau, séché et con- centré Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice pour donner le sulfoxyde indiqué en titre (F-12) ( 39 mg). 66. EXEMPLE 40 Sulfoxyde de l'ester p-nitrobenzyligue d'acide 6-(l-hydro- xymnéthyléthylidêne) -3 méthylthio-7-oxo-1-azabicyclol 3 2 0 j hept-2-ène2-carboxylique (G-7) -O-ç 0 =C-0 H 2 C a COOPN-B Sulfure (J-3) 3 CH >_ Y H -4 CH 3 Alcool allylique Chlorosulfoxy de (J-5) (G-7) Le sulfure rure d'iodobenzène ( 2 équivalents molaires) d'une manière semblable à l'exemple 39 précédent pour donner le chloro- sulfoxyde correspondant (J-5) obtenir l'alcool allylique (G-8) ( 10 mg). EXEMPLE 41 Sulfoxyde de l'ester p-nitrobenzyligue d'acide 6-(l-hydroxy- méthyléthylidène) -3-muéthylthio-7-oxo-1-azabicyclol 3 2 03 hept-2-en-2carboxylique OOP NB COOPNB COOPNB Sulfure (J-i) Chlorosulfoxyde (J-4) Alcool ally'lique (G 7,8) N 4533 Du sulfure (J-l) ( 57 mg) est traité avec du di- chlorure d'iodobenzène ( 2 équivalents) d'une manière sem- blable à l'exemple précédent pour donner du chlorosulfoxy- de (J-4) ( 46 mg), et ce dernier est traité avec du DBU ( 1 équivalent ou davantage) pour donner l'alcool allylique (un mélange de G-7 et de G-8) ( 16 mg) Ce sont les épimé- res en relation avec la liaison de sulfoxyde S O Le mélange peut être séparé pour donner des isomères purs, par chromatographie sur gel de silice. EXEMPLE 42 Sulfoxyde de l'ester p-nitrobenzylique de l'acide 3-acéto- amidoéthylthio-6-( 4-méthyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-7-oxo- 1-azabicyclol 3 2 Olhept-2-en-2-carboxylique (F-14) O o-çH O 00 _o- H 2 O=C 21 I O=Ci " i= 2 = 2 O 0-C O_ >CH 3 a O oc'H 2 -O-CCH 0-CCH a I CH 2 CH 2 NHCOCH 3' ^CH-'^^ N O 30 H 20 CH 2 CH 2 NI X Nv l o h COOPNB -GO NHCOCH COOP 3 PNB 3 Sulfure (J-7) Chlorosulfoxyde (J-8) Sulfoxyde(F-14) Dans une solution de sulfure (J-7) ( 68 mg) dans du chloroforme ( 5,4 ml), on ajoute de la pyridine ( 40 pl) et de l'eau ( 20 il) et, après refrqidissement par de la gla- ce, du dichlorure d'iodobenzène ( 80 mg) Après 3 heures d'agitation, le mélange réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle pour donner du chlorosulfoxyde (J-8} ( 47 mg) Il est dissous dans de l'acétonitrile ( 1, 7 ml), mélangé avec de la triéthylamine ( 14 pl) et agité à la température ambiante pendant 3 heures Le mélange réaction- nel est concentré Le résidu est trituré dans de l'éther pour donner le sulfoxyde indiqué en titre (F-14) ( 13 mg). 68. EXEMPLE 43 Ester pivaloyloxymêthylique d 'acide 3-;acétamnidoéthylthio- 6 ( 4-màéthyl-2-oxo-:,; 3-dioxolan-4-yl) -7 -oxo 1-azabicyclo l 3.2 olhept-( 2 ou 3)-en-2-carboxylique CH 3 HC 0- '-C C Ha CHCON CH 3 P IOOPOM Carbapénam(K-25) Da sdsco 2 Hndiinsebale uca el'se Enterobepnzylqu, l'se(d J-9)(-)( 49 m)es ri té avec de l'acide m-chloroperbenzolque ( 183 mg) en refroi- dissant par de la glace pendant 10 minutes pour donner le suif oxyde correspondant Il est traité avec du chlorure de thionyle ( 72 pi) et de la pyridine ( 230 pi) dans du dichlorométhane ( 8,2 pi> en refroidissant par de la glace pendant 30 minutes Le produit est isolé de manière classiq 4 ue pour donner le car- bapénem indiqué en titre (F-15) ( 49 mg) et le carbapênemï non conjugué (K-2) ( 236 mg). 69. EXEMPLE 44 Ester p-nitrobenzylique d'acide 3-acétamidoéthylthio-6- ( 4-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolan-4-y 1)-7-oxo-l-azabicyclo l 3.2 O lhept-3en-2-carboxylique (K-1) 0 =Q, H O O CC a $ 2 O 3 >C a 3 CH 3 o 3 c H 3 o Fl '-s c H 2 CH 2 NI-I,,,CC> 2 N Cy H 2 CH 2 COOPNB ' COOPNB c( 3 PS,2 p COB)(J-5) (K-i) d( 3 PS,2 a COB)(J-6) + - e( 3 XS,2 a COB)(J-7) (J-6) = d Dans une solution de carbapénem (mélange de J-5 à 7) ( 910 mg) dans du dichlorométhane ( 30 ml) on ajoute de l'acide m-chloroperbenzolque ( 312 mg) en refroidissant par de la glace Après agitation pendant 30 minutes, le mé- lange réactionnel est lavé avec du bicarbonate de sodium et une solution saline, séché et concentré pour donner le mélange correspondant de sulfoxydes (mélange de stéréoiso- mères) ( 869 mg) Il est dissous dans du dichlorométhane ( 15 ml), mélangé avec de la pyridine ( 410 pi) et du chlo- rure de thionyle ( 150 pl) en refroidissant par de la gla- ce, mélangé avec de l'eau et de la glace et du dichloromé- thane après 30 minutes, agité et la couche organique est séparée La couche de dichlorométhane est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution saline, séchée et concentrée, Le résidu est séparé par chromatographie surgel de silice pour donner du carbapé- nem non conjugué (K-1) ( 322 mg) et un des stéréoisomères dans la matière de départ (J-6) (récupération de 63 mg) à partir de la fraction éluée avec 15 % d'isopropanol- 70. acétate d'éthyle. EXEMPLE 45 Ester p-nitrobenzylique d'acide 3-acétamidoêthylthio-6 a- ( 4-méthyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl) -7-oxo-1-azabicyclo l 3 2 O lhept-2en-2-carboxylique (F-16) * 33 : CH 3 CO _ O v_ SCH 2 CHHHI COOPNB COOPNB Carbapenam (F-9) Carbapènem (F-16) Dans une suspension de carbapénam (F-9) ( 53 mg) dans de l'acétonitrile ( 7 ml) on ajoute du chlorophosphate de diphényle ( 30 pi) et de la diisopropyléthylamine ( 25 pl) en refroidissant par de la glace Apres 10 minutes d'agita- tion,la solution du chlorure d'énol produit est mélangée avec de la diisopropyléthylamine ( 30 pi) et de la N-acétyl- cystéamine ( 15 pl) en refroidissant par de la glace Apres 50 minutes d'agitation, le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle ( 100 ml),lavé avec de l'eau,sé- ché et concentré Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice pour donner le carhapénem indiqué en ti- tre (F-15) ( 4 q mg). 71. EXEMPLE 46 Enter pivaloyloxyméthylique d'acide 6 ( 2-hydroxcyéthylidè- ne) -7 oxo-1-azabicyclo l 3 2 0 lhept-2-en- 2-carboxyligue (G-l) COOPOM Carbapénezn (PF-5) DBU l H 2 OH COOPOM Alcool allylique (G-1) Dans une suspension de carbapénem (F-3) ( 10 mg) dans du chloroforme ( 0,5 MI) on ajoute une solution de 1, 5diazabicyclori 5, 4,oundéc-5-ène dans du toluène ( 1 N, 3 pi) Après agitation à la température ambiante pendant 5 minutes, le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et extrait avec de -l'acétate d'éthyle La solution d'ex- trait est lavée avec de l'eau, séchée et concentrée pour donner l'alcool allylique indiqué en titre (G-1) ( 8 mg). EXEMPLE-47 Ester p-nitrobenzylique d'acide -6 ( 2-hydroxyéthylidêne) - 7-oxo-1-azabicyclo l 3 2 O lhept-2-en-2-carboxyligue (G-1) OCZ O C 12 a,b COOPNB Carbapénem (F, 2) DBU CH ON ( 2 COQOPNB Alcool allylique (G-1) 72 2504533 Dans une suspension de carbapénem (F-l) ( 33 mg) dans du dichlorométhane ( 1 ml) on ajoute du 1,5-diazabicy- clol 5 4 O lundéc-5-ène (DBU) dans du toluène (l N,10 pi). Apres 10 minutes d'agitation à la température ambiante, il en résulte une solution claire La solution est diluée avec de l'acdétate d'éthyle immédiatement, lavée avec de l'eau, séchée et concentrée pour donner de l'alcool ally- lique (G-l) ( 28 mg). Dans les mêmes conditions, le carbapénem (F-2) ( 32 mg) est traité avec une solution de DBU 1 M dans du toluène ( 10 1 l) en refroidissant par de la glace dans de l'acétonitrile ( 1,0 ml) Après agitation pendant 10 minu- tes, le mélange réactionnel est traité et travaillé de la même manière que dans le cas de l'isomère précédent a pour donner l'alcool allylique (G-l) ( 30 mg). EXEMPLE 48 Esters d'acide 6-( 2-hydroxy-1-méthyléthylidène)-7-oxo-1- azabicyclo E 3 2 O lhept-2-en-2 carboxylique (G-3,4) -=CO- H 2 H 2 Si(CH) 3 H 20 H % 0-C-0 C Hza CHC Hc 9 01 t CH _c 0 ' COOR COOR COOR Carbapénem (F-1,4) Ether silylique (H-l,2) Alcool al-lylique- (G-3,4) ( 1) Ester pivaloyloxyméthylique. A une solution de carbapénem (F-4) (R = pivaloyl- oxyméthyle) ( 110 mg) dans du dichlorométhane ( 1,5 ml) on ajoute de l'O,N-bistriméthylsilylacétamide ( 0,073 ml). Après 5 minutes d'agitation à la température ambiante, la solution est mélangée avec une solution de l,S-diazabicy- clol 5 4 O lundéc-5-ène dans du toluène ( 1 M, 0,03 Pl) Apres 6 minutes, le mélange réactionnel est passé à travers du gel de silice et la colonne est lavée avec un mélange de n-hexane et d'acétate d'6thyle ( 1; 1) et un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle ( 1: 1) La solution éluée est concentrée pour donner l'éther silylique (H-l) ( 135 mg) et l'alcool allylique (G-3) ( 34 mg) respective- ment. L'éther silylique (H-1) ( 135 mg) est dissous dans du tétrahydrofurane ( 1 ml),mélangé avec du chlorure de tétraéthylammonium ( 76 mg), et agité à la température ambiante pendant 1 heure Le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle ( 20 ml), filtré pour re- tirer les solides et concentré Le résidu est purifié par passage à travers une colonne de gel de silice pour donner l'alcàol allylique indiqué en titre (G-3) ( 48 mg) d'une manière semblable à celle du paragraphe précédent. ( 2) Ester p-nitrobenzylique Dans une solution de carbapénem (F-1) (R = p-ni- trobenzyle) ( 78 mg) dans un mélange d'acétonitrile et de dichlorométhane ( 1: 1) ( 4 ml), on ajoute de l'O-N-bis- triméthylsilylacétamide et du 1,5-diazabicyclol 5 4 0 l-un- déc-5-ène et on traite de manière semblable à l'ester piva- loyloxyméthylique correspondant pour donner l'éther silyli- que (H-2) ( 45 mg) et l'alcool allylique indiqué en titre (G-4) ( 14 mg). L'éther silylique (H-2) ( 74 mg) est hydrolysé de manière semblable à la partie précédente pour donner l'al- cool allylique indiqué en titre (G-4) ( 40 mg) avec un ren- dement de 66 %. EXEMPLE 49 Ester pivaloyloxyméthylique d'acide 6-( 2-hydroxy-1 l-méthyl- éthylidène)-7-oxo-3-méthyl-l-azabicyclol 3,2 olhept-2-en-2- carboxylique (G-6) C Hl OH > 0-C %e CH a S t CHIII 1CII 3 COOPOI 4 COOPOM Carbap&hem (P-11) Alcool allrlque (G-6) 73. 74 25 o 4535 Dans une solution de carbapénem (F-11) ( 7 mg) dans du chloroforme ( 0,5 ml) on ajoute une solution de 1,5- diazabicyclol 5 4 Qlundéc-5-ène ( 1 équivalent molaire) dans du toluène à la température ambiante Apres 2 minutes, le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle ( 5 ml),lavé avec une solution saline, séché et concentré pour donner l'alcool allylique indiqué en titre (G-6) ( 1 mg). EXEMPLE 50 Ester p-nitrobenzylique d'acide 6-( 2-hydroxy-l-méthylehtyli- dène)-7-oxo-3-méthyl-l-azabicyclol 3 2 O olhept-2-ène-2-carbo- xylique (G-5) 2 CH 2 O Hi 09-C" CH 3 C Hef DBU > 3 CN CH, COOPNB COOPNB Carbap;nem (F-9) Alcool allylique (G-5) Dans une solution de carbapénem (F-9) ( 50 mg) dans du chloroforme ( 1 ml) on ajoute du 1,5-diazabicyclo l 5.4 O lundéc-5-ène (solution 1 M dans du toluène) ( 5 pl). Après une minute à la température ambiante, le mélange ré- actionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle ( 5 ml), la- vé avec une solution saline saturée, séché et concentré. Le résidu est l'alcool allylique indiqué en titre (G-5). - EXEMPLE 51 Sulfoxyde de l'ester p-nitrobenzylique d'acide 6-( 2-hydro- xy-1-méthyléthylidène) -3-méthylthio-7 oxo-1-azabicyclo l 3.2 olhept-2ène-2-carboxyligue (G-7 l O=C 2 H a / SCH 3 7 C 3 C 00 Pi NB COOPNB -Sulfoxyde (F-12) Alcool allylique - (G-7) - bans une solution de sulfoxyde (F-12) ( 12 mg) on ajoute une solution de 1,5-diazabicyclo l 5 4 0 lundéc-5 ène dans du toluène (l M) ( 2,7 pl) Après 15 mninutes à la tempé- rature ambiante, le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau, séché et concen- tré Le résidu EXEMPLE 52 Ester p-nitrobenzyligue d'acide 3-acétamidoéthylthio-6 ( 2 Z hydroxy-1-méthylêthylidène) -7-oxo-l-azabicyclo l 3 2 olhept- 2-en 2 carboxyliquei (G-b'1) çH 2 OH- C Hjo___________ SCH 2 CH 2 l 10 SCH 2 CH 2 HJF SC C 2 N éOoôlh B Carbapenem(P-16)Alcool allylique(G-10) Carbapènem(P-16) 76. Dans une solution de carbapénem (F-16) ( 31 mg) dans du deutêroacétonitrile on ajoute une solution de 1,5- diazabicyclol 5 4 O lundéc-5-ène dans du toluène ( 1 M, 12 Pl). La solution ayant réagi est diluée avec de l'acétate d'éthyle ( 30 mi>,l Avée avec de l'eau, séchée et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur du gel de silice pour donner l'alcool allylique (G-10) ( 10 mg) tel qu'indiqué ci-dessus en titre. EXEMPLE 53 Ester p-nitrobenzylique d'acide 3-acétamidoéthylthio-6- ( 2- hydroxy-1-mé'thyléthylidène) -7 oxo-1-azabicyclol 3 2 0 l he 2 t-2en-2-'carboxylique (G-b>) a 2 H 0 Ji II'SCH 92 CIH 2 NHCOCH 3 3 \\CH 2 NH (K-b 110 HCOOPNB 47 -COO CH 2 N OH H 2 os (CH 3) CH 3 CH JC 3 CH:CO 0 / SCH 2 CH 2 NHCCHSCH 2 CH 21 I ONBCOOPNB o (G-10) (H 1-3) ( 1) Dans une solution de carba-l-pénem (K-b) 3 Q ( 257 mg) dans du dich lorométhane ( 2,5 ml) on Ajoute de 1 '0,N-bistriméthylsilyl Acétam 1 ide ( 137 ml) et du 1 5-dia- zabicyclol 5 4 0 lundéc-n 5-èfle ( 25 wl)q, Après 2 heures, le mélange réactionnel est soumis à la chromatographie sur * gel de silice p Qur donner l'éther si lylique dialcool ally- 3 b 9 ique (I 1-3) jugué ( 32 mg) à partir de la fraction éluée a Vec un mélan- ge de n-hexane dichlorométhane-acétate d' 6thyle-acétoni- 2 t 8; L r% 1 77. ( 2) Onlaisse reposer à la température ambiante pendant 3 heures une solution d'éther silylique d'alcool allylique (H-3) ( 171 mg) dans unmélange de méthanol ( 1,5 ml) et d'eau ( 0,15 ml) En concentrant la solution, le mé- lange réactionnel est débarrassé des solvants Le résidu est trituré dans un mélange de dichlorométhane et d'éther pour donner l'alcool allylique (G-10)( 64 mg). EXEMPLE 54 Ester pivaloyloxyméthylique d'acide 3-acétamidoéthylthio- 6-( 2-hydroxy-l-méthyléthylidène)-7-oxo-l-azabicyclol 3 2 0 l hept-( 2 ou 3)-ène-2-carboxylique (K-l, G-11) a C:O-9 XH 2 H C HOH H 2 OH O-C^_CE 3 a CE 3 \ HZI SCH 2 CH 2 _ A / SCH 2 ?I 2 / H 2 H N 20 H 2 O=C CH 2 COOPOI CCH 3 COOPOM OCH 3 CO POM COC 3 Ester de pénem {K-2) (H-4) (L,G-11) De manière semblable à l'ester pnitrobenzylique correspondant, l'ester de carbapénem non conjugué (K-2) ( 164 mg) est traité avec de l'O,N-bistriméthylsilylacétami- de ( 165 Pl) et du 1,5-diazabicyclol 5 4 O lundéc-5-ène ( 17 ul) dans du dichlorométhane pour donner de l'éther silyli- que (H-4) et son isomère de position sur la double liai- son (au total 170 mg). Le mélange de composé silylé ( 170 mg) est dis- sous dans un mélange de méthanol ( 0,4 ml) et d'eau ( 40 pl). Après 3 heures à la température ambiante, le mélange réac- tionnel est traité comme à l'ordinaire et le résidu est séparé par chromat Qgraphie sur gel de silice pour donner les isomères d'alcools allyliques indiqués en titre, le carbapénem conjugué (G-11) ( 26 mg) et le dérivé de carba- pénem non conjugué (L-1) ( 29 mg). 1 78 2504533 EXEMPLE 55 Sulfoxyde de l'ester p-nitrobenzylique d'acide 3-acêtami- dovinylthio-6-( 2-hydroxy-1-méthyléthylidêne)-7-oxo-l-aza- bicyclol 3 2 Olhept-2-en-2 carboxylique (sulfoxyde de G-9) 0-%O Ho *CHH 2 OH O}I 2 OH À=C -2 C 2 2 " 0-" CH CH/,,,,C 3: 3 SCH ICR SCH i SOH l,>-SC b SH C OCH 2 CH COOPNB COCH 3 COOPN COOPNB 3 j Sulfoxyde d'âlcool Sulfure (F-14) Alcool allylique (G-9) allylique Dans une solution de sulfure (F-14) ( 14 mg) dans du dichlorométhane ( 0,6 ml) on ajoute du 1,5-diazabicyclo l 5.4 O lundéc-5-ène dans du toluène ( 1 M) ( 6 pl) Apres 10 mi- nutes, le mélange réactionnel estpassé rapidement à travers une colonne de gel de silice pour donner de l'alcool allyli- que (G-9) à partir de la fraction éluée avec un mélange de n-hexane, de dichlorométhane, d'acétate d'éthyle et d'acé- tonitrile ( 1: 1: 1: 1) Une partie de ce produit ( 0,25 mg) est dissoute dans du dichlorométhane ( 0,25 ml), mélan- gée avec une solution ( 0,01 ml) 0,05 M d'acide m-chloroper- benzoique dans du dichlorométhane Apres agitation pendant minutes,le mélange réactionnel est vérifié par chroma- tographie sur couche mince et chromatographie en phase li- quide de haute précision pour identification avec l'asparé- nomycine naturelle estérifiée. 79. EXEMPLE 56 Ester p-nitrobenzylique d'acide 3-acétamidovinylthio-6-( 2- oxo-4-méthyl-1, 3-dioxolan-4-yl) -1-azabicyclol 3 2 O olhept- 2-en-2-carboxylique (F-17) 0- I c O O ? O 0 =C 4 t%;CHb O 'CH b ≤ O / SCH=CHNHCOCH 3 COOPNLB COOPNB Cétoester (J- 11) lhio 6ther ( 1-? 17) Dans une suspension de cétoester (J-11) ( 70 mg) dans de l'acétonitrile ( 5 ml), on ajoute du chlorophospha- te de diphényle ( 40 pil) et de la diisopropyléthylamine ( 33 pul) en refroidissant par de la glace Apres agitation pendant 10 minutes, on ajoute au mélange le sel d'argent de (E)-2-acétamido-l-éthénylthiolate ( 58 mg) et de l'iodu- re de sodium( 37 mg) Apres agitation à la température am- biante pendant 25 heures, le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle,lavé avec de l'eau,séché et concentré Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice pour donner le thiolate indiqué en titre (F-17) ( 57 mg). 80. 2504535 EXEMPLE 57 Sel de sodium d'acide 3-acétamidovinylthio-6-( 2-oxo-4-mé- thyl-1-3-dioxolan-4-yl) -l-azabicyclol 3 22 O lhept-2-en-2- carboxylique 0- O C>,CH b O-N'CH b 3 3 SCH=CHNHCOCH 3 H 2 CH=CHNCOC 0 S CH-CHC O ON 3: o I SCH Cc HO COOPNB COO Na Thioéther (F-17) Sel de sodium (M-3) Dans un mnlange de dioxane ( 2 ml) et le tampon phos- phate 0,02 M (p H 7) ( 5 ml), on agite 10 % de palladium-car- bone ( 100 mg) sous une atmosphère d'hydrogène pendant 30 minutes Dans ce mélange, on ajoute une solution de thio- 2 O ester (F-17) ( 52 rmg) dans un mélange de dioxane ( 8 ml) et de tétrahydrofurane ( 7 ml) Apres hydrogénation à la tempé- rature ambiante sous la pression atmosphérique pendant 4 heu- res, le mélange réactionnel est passé à travers une couche du produit dit Hyflo Super Cel pour retirer le catalyseur et la solution est concentrée sous pression réduite pour retirer le solvant La couche aqueuse restante est lavée avec de l'acétate d'éthyle et déversée sur une colonne du produit dit Diaion HP-20 AG (fabriqué par la soâiété dite Mitsubishi Chemical Co) La colonne est lavée avec une solution saline 3 5 % ( 100 ml) et de l'eau pour éluer le produit, La frac- tion contenant le produit egt xrassemblée et concentrée La lyophilisation de la sglution donne le sel de sodium sous forme de solide blanc ( 27 rmg) (M-3), 81 250453 EXEMPLE 58 Sel de sodium d'acide 3-acétamidovinylthio-6-( 1-hydroxy- 2-propylidène)-l-azabicyclol 3 2 O lhept-2-en-2-carbo Xyli- que (G-13) ROH O=Co 2-CHb '23 { / O CHI=CHINH COCH 3 CHCI 2 HC O CH 3 COO ' C}>Y COO Na COO Na Sel de sodium (M-3) Alcool allylique (G-13) Le sel de sodium (M-3) ( 17 mg) dans de l'oxy- de deutérium ( 0,5 ml) est mélangé avec du bicarbonate de sodium ( 18 mg) Apres 5 heures à la température ambiante, le mélange est maintenu à O C pendant 15 heures Le mélan- ge réactionnel est soumis à une chromatographie en phase liquide de haute précision (produit dit Nucléosil 5-C 18; x 300 mm; tampon phosphate 0,05 M-méthanol à 10 %) pour rassembler la fraction contenant le produit On l'a fait passer à travers le produit dit Diaion HP-2 OAG (Mitsubishi Chemical Co) pour la désionisation puis elle est lyophili- sée pour donner l'alcool allylique (G-13) ( 7 mg) sous for- me de poudre incolore. Ce composé est identique à un produit naturel, l'asparénomycine C quand on l'identifie par chromatographie en phase liquide de haute précision et spectrométrie de ré- sonance magnétique nucléaire. C Ec CDC 1:) "M. 0127 s Jii, 1 oosqu'1,9-3 3 4 X 3 e 3-410 1 a-a 1710 7 a b-3 1720 723333, 2-2, 1 a CI PXN a CDCIC (Valeur en pp, llz-valy= j de Max 1740, 2310, C% 110039 X, 2,MC-2 jy 5 ali 2 b-13 ( 3110 d+ 3722 d)dd( 2 Bz)l B, 3#47 3 j 7 $a=, 17 ho, isio. 012:)sj E, 07303 JE, 1700193 11331 JE, a-C mix, ( 4,p O 7 d,4 67 d)A Bq(SZ)2 R, 3,r O-6,,2 a-Cu '3 Min, 82. TABLEAU A 1: ILC 20 TAU= B C Partier 1) BOCE 2 1 1 moç-A 1 1 CF 2 c Ecli 2 j(cz 11-t-Bu or-L 3 O-C & S' CE ri 0 CZ 3)2t-za 1 rm: ac Dcl CH Cl E X. Y -1 (Valeur en M=Va 1 je 7 Cte IR:v NO. ppm max-_ 0)2753 X, 0) 3053 H, 110059 H, JIP 6051 H, -Co 2 2053 n, 2 e 96 m 2 H, 3 ri 6 d( 2 HZ)JH, a-CE 1 y 1780, 1810. 3 CRI:),,91 dd( 4,'2 Hz)lli, ( 4113 d+ 4,77 d)A Bq ( 8 xz)2 H. -Co 01 2-133 a, 072753 H, O; 9759 H, 11675-IH, b-CI 13 2 ? 2 Os 3 R, 2790 m 2 X, 3720 " 2 ,,5 %)Mi, 31 "J 3,80,1 X, ( 4,1:3 d,4,77 d)A Bq(S Ez)21 i. o; 2753 R, Oj 2953 H, 0/ggag E, lt 6653 H, 3500-24 oo, Co 7 b-C -1 272-:); 2 m 2 H, -1; 44 d( 3 Hz)IR, 3,F 7-4 ,2 m 1 H, -1805, 1740, 25 OR ( 4 i 4 d+ 4 61 d)A Bq( 9 Hz)2 H, 9 ,59 large_,IH 1720 sh. CDC 1:) Mâleur en Fz=V Ueur 3:R:VCHCI Ex- rio &I 1 y rie:,Sppm de T) -CE 2 43 t( 6 Flz)2 H, 3,17 t( 2 Hz)IH, 316-6 lm 7 ll, 1 a-R UE 2 6 6 Zarge IR 1770, 1810 6 r CH 2,43 t( 6 az)2 ii, ( 3, 07 d+ 3,20 d)dd( 2 xz)IH, 2 b-H Il 1770, 1820 6 CE 2 4,2-6,2 m 6 a, 6 9 large 1 H. 3353 E 2 45 t( 6 Hz)2 n, J)07 d( 2 Hz)IH, CH 1) j 3 a-CI 13 3 j 6 o-3; 87 ml H, ( 4 p 13 d+ 47 68 d)A Bq(S Hz)2 H, 7 UH 2 4 ,q_ 6,jm 3 x, 6,61 arge M. 1 0033 H, 2; 47 t( 6 Hz)23, 12 d( 2 Hz)l H, CE 1 -1 * 4 b-CE -1 3; 33-3 j 8 oml E, ( 4 17 d+ 4 40 d)A Bq( 8 Hz)2 H, 7 CU 24 9-6 j j 1 ,2 m 3 Ii, 6, 5 large IR. 83. TABIZAU B (Partie 2) TABLEPM C (partie 1) O=e CH 2 O Lt, CIEI Tl 04 _R CDC 1:) (Valeur en H 2 Va IR: CHCI Ex. leur de 3 ppm J) Max l 605:)H, 2 j 1753 li, 2 isid( 4 Hz)l H, 3,O Om 2 R. -1 1 319:)dd( 4 -2 xz)iu( 4,,13 d+ 4167 d)A Bq( 8 Hz)21 i, CE 3 6767 br IR. 1 6753 li, 2#1733 H 2; 83 d( 4 Hz)lx, 1 c 6 m 2 x, 6 b-CF Lj -70 3187 ml H ( 4; 17 d+ 4)33 d)A Bq(-9 HZ)2 H, 9 c X, 61371 arge IH. -CO 1 66 sla, 2; 9-:) 4 m 2 H, 1 23 d( 2 Hz)l H, 2:)4 oo, iso,5, " 2 376552 H, 317-4,imix, ( 4; 18 d+ 4 e 52 d)A Bq 7 b-C i? 65 i 75 o -ix, 26 Zo ( 9 Hz)2 H, 512932 H, 6,73 largesl H' 1 2 #( 7#55 d PUB + 81 ? 23 d)q(g Hz)4 ln 1710. ço 1 6653 n, 3 1-3)4 m 3 s, 3)8 _ 41 imix, ( 411 ?d 34 oo, 2 i 45 8 b-CF 3 9112 + 4,30 d)A Bq( 9 Rz)2 H 6,551 axges M, 1810, 1775, 27 PN-à ( 71534-8; 27 d)q(g Hz)4 H 1720, i 665. 0-OZ 2 =MM D (Partie 1) OCE 2 Y, ko Bi -il BI:6 = 1:) (valeur en 117Valeur IR -V CECI X. PPM de J) Max 'Ne. -CE i_i 6 o, 1770 r 1 a-E Il p 4 NB Cl'2 1810 12 -CE 1 22 sq S, 2108-2,p 78 m 2 E,'3 y 2 O-:)142 ml H, 1760 o 181,5, 2 a-H Il POM 32 CE 2 3)7 > 4122 min, 414 o-e,,IDMIOH 3300. 3 a-C ' -CE 112039 a, li 5553 H, 2; 2 _ 218 = 2 X, 3100 d( 2 Hz) H., il pom lu, 1; 6-4,lmlx, ( 4; 12 d+ 4153 d)-t Bq( 892)29 33 c% 5,o-6 2 m 4 H, 3177 d( 2 Hz)2 H. 112039 HY (i,62 s+ij 63 z)3 H, 2 j-1-21 8 m 2 H,. 4 -Ir POM 3 j 2-:),,4 mlx, 3,6 _ 4 ,imi H, (g,17 d+ 4,4 od) 33 CE 2 (Sliz)2 H, 5,o-6,2 m 4 s 3,80 d( 2 Hz)2 H. 84. MMZM C (Partie 2) is RMN =Valeur de J) IR-VCHC 1 y êDC 13 (valeur en Hz ppm 1 Max -CH 115553 H, 212-2 y 8 m 2 H J 117 d( 2 Hz) H, 3 7 Il ONB -6;lm 7 H ( 4)10 d+ 4167 d)A Bq(S Hz)2 -5 Lac Hi 7 31 il CH 2 -s; 2 m 4 H. 115253 H 2)2-2 18 m 2 H 312 ml H, 216-6,r 2 m 7 H, 6 a-CHJ P N-B ( 471-1 d+ 4; 70 d)A Bq( 9 Iiz)2 ti, ( 7/53 d+S,,20 d)q i 4 62 (SHZ)4 x. 1)6253 ll, 2 y 2-218 n*x, -1; 28 n Ll H, 3 6-6,2 m -CE. 7 C 73 j, p-q B 7 H( 4113 d+ 4137 d) Uq( 9 Hz)2 H( 7/57 d 14 C" 2 + 8,20 d)q( 8 nz)4 n. -Co 8 arli 1 PNB 13 cii 3 9 b-R -fo PNB 13 CH 3 VOMM I; (Partie -3) CH Cl El- qo A 8 CDC' Hz=Valeur de IR: Ppm Il Nn -CE 1 605-IH, 2 14-2 l Sm 2 El 3,? 22 d( 2 Hz)IH, 3,7 1 CEl 3 il E _j 11 imi E, ( 4 el-ld+ 4 j 67 cl)A Bq(B Rz)2 H, 5,O 10 C" 2 -6 2 m 4 ii, 8 j 7large M. 353 H, 213-2 8 m 2 H, 3 a' '11 22 d( 2 Hz)1 H 5 3 i 7 _C 33 -ici X -4,rlmlli, ( 4/15 d+ 4 t 47 d)A Bq( 911 z)2 H, 51 '0 10 C'12 -6,2 m 4 R. 85. TABLEM D (Partie 2) i 1 _I l"i 1 Crici:) (Valeur en lii=Vale= CECI E X. No-1 A:,5 PPM de J) IR: v Max 3 -Fî E 1815, 1730, CE 2 PXB 1355- 2 1810, 1730 12 1820 Y 1730, a-Il C POM i 64 o 15 CH O 1800, 174 o i 6 TABLEAU E (Par Ue 2) CDC 13 C 9 ci E Ko Al JY 1 Bl PM (Valeur en HZ'=Valeur IR:v 3 Ne. 1 PPM de J) max -CH b-C Il POIX, 1800 1740 16 ilc Ch, -CE 6 a 1 ON -B 1800 P 174 o 'ii CX 3 C,12 1810 Y 1745 & 7 a-CE 3 ct, 2 -_ZN IB 1350. -CH 18059 1745 Y 8 b-CH il PN-B 14 3 CE 2 1350. îo 180 E-C ? PNB O 174 o 1-1 Ili C 3 b-CH î O 1800, i 740 13 CH 3 86. TABLEAU E (Partie 1) OC-A CH y 1 T 4 j:l=pph 3 0 O OB 1 er, 6 CDU:) CHC 1 'M. Y'1 Bl (valeur en Hz Valeur de IR; v 3 ppm max -Co 1803 P 1730, 1 29 OH 17201 16:)o. _ O a SR PNM 1 SO 5, 1755 23 C 3 &%,CH 163 o. COCK 3 1 1810 p 1775. a-CE-, COOS FB Sel de phosphoniun 17509 1710,' 29 (Addition de sel de trifluoroacétate) 1610, 1520, TABIF-W F (Partie 1) O C 2 1 OOB CDCI:) (Valeur en Hz Valeur IR: CHC 13 M. 6 ppm de J) 1 a-R E p Zj jnp 172-174 'c ( 2,90 cl-:),05 d)dd( 3 "Z)2 H, ( 3153 d+ 3167 dldd 2 b-X E 1 " % 3 EZ)JU, 415-511 m 4 u, 5133 d( 2 Hz)2 R, 6) 60 t 1360, 1785 i la 2 EZ)IR 7 y 53 di-Si 18 d)q(S Hz)4 E 1520. 117-59 H 2; 80-3; 07 m 2 Hp 3,60-3; 87 mlli, 3 a-H H P j 03-j S Om 3 H, 4)93-5):)Oml Rt 5 t S Os 2 H, 1750, 1790, 19 47-6,r 67 = 19 1820. 3 C) l F 22 agliiy 6253 g; 31 C Odt( 2;g Hz)21 i, J 163 d1750, 1790, 4 aCI:13 E Poll(:)Hz)JH, ( 4,p 2 id+ 4165 d) A Bq(g Hz)21 i, 4133 dt ISIO 20 )87 bs 2 H 6; 60 t( 2 Hz)l H. 87. TAULFM E (Partie 3) TABLEAU F (Partie 2) No A Ri Bl RAN C Dci (Valeur en HzValeur c Hcl ppm 3 Cl A T) TR: Max N o. if 2239 H, 116853 li, 2196 dt( 9; 2 e 5 Hz)29, b-CH H PO-M 3157 d( 3 Hz)l H, 4)1-4,5 mi H, ( 4 e 19 d+ 414 Sd) 20 IA Bq( 91 iz)2 lh' 5,86 larg Es 2 n SI 57 t( 2,S Hz)IH. 116553 H, 1 00 t( 2,5 Hz)2 H, 3; 61 d( 3 Hz)IH, ( 4 $ 26 d+ 4)69 d)A Bq(g Hz)2 H, 4137 dt( 3; 91 iz) 1730, 1788, 6 a-CI, H PNIB 64 t( 2,5 azis 2 o 21 1 IN, ( 5135 d+ 5 42 d)A Bq( 14 Hz)2 H,6) 1 H ( 7 e 59 d+ 8123 d) q( giiz)4 H. 1170 s", 2194 dt( 2 ig Hzy 2 H, 3 ,53 d( 3 Hz)l H, 7 b-CE a PXB ( 4)22 d+ 4)47 d)A Bq(glliz)2 ii, 4 32 dt( 3; 911 z) 21 3 1 H ( 5123 d+ 5; 52 d) A Bq(i 4 iiz)2 H6 62 t( 2 Hz) IE, ( 7 i 6 od+ 8125 d) q(g Hz)4 H. 8 a-CE 31 E OKB 22 116 Os 3 H, 2; 1753 H, 2192 d(S Hz)29, 3 j 47 d 4; 1:)mlli, ( 4)20 d+ 4,,,70 d)A Bq( 9 liz) 9 a-C":) CH:) p-"B 2 H, ( 5; 22 d+ 5; 17 d)A Bq( 14 Hz)2 X, 7 6:)d+ 1775 Y 1805 24 8; 23 d)q(q Hz"H. TABIEAU F (Partie 3) 1 1 CHCI E R B 5 CDC 13 (Nalsyr en Hz=Valeur j 2 pm à N'o. l 17 Os 3 li, 2117 s", 2,97 d(B Rz)21 î, 3,6 od (:)Hz) 1 H, 4, o:)MIE, ( 4 ,26 d+ 4 5 od)A Bq(giiz-) LO b-CI 13 CH PIN-B 24 3 ?H ( 51234 + 5 f 55 d)A Bq( 14 lnz)2 H, ( 7 j 6 od+ 112:)59 H, 116753 lï, 2 j 17 s:)H, 2192 d(IORZ) Il POM 2 H,: 147 d( 2 Hz)ls, 4 eiomi E, (k,20 d+1730, 1800 34 C'13 C 3 4 67 d)àBq(g Rz)2 E, 5 19 Om 2 H- 11.6753 H, 311-3-7 2 H 3190 d( 3 i 5 Hz)l H, 0 4 2-4 6 mi H, ( 4 " 27 d+ 4 71 d)A Bq( 8, 5 Rz)2 H 2 a-CE PXB) CE 3 ( 5,,26 d+,5 ,,31 d)A Bq(I- Iliz)2 H, ( 716 od+ 8 j 2 _-d) 39 q(S Yz)4 H. i,63 zj H, lj 9733 H, 2,,6-379 m 7 H, 4/2- CH 2 4 6 mi H ( 4 j 22 d+ 4 63 d) A Bq(Sj 5 Hz)2 H, i 675 1743. a-CH è PNB) 42 k î ( 5 j 2 Od+ 5 ,53 d)A Bq(l O Hz)2 i, 6,,5 Sml H, 1790, 1810. éo èH 3 ( 7; 5-1 d-Bj 19 d)q( 8; 5 Hz)4 H. 88. ic a 1-1 1 - 172259 z, IM 53 TE, 1)ss 3 Ii, 2)8-3; 7 m 6 E, 4 ( 4; 19 d+ 4 63 d)-k Bq( 9 ' ciz)219, 1675, i 7 go, (.5,,80 d+ 5; 97 d)A Pq( 575 Hz)2 E, 6; 4 >-brt( 5 Hz) isio. IE- i; 69 S 3 u, i)-9753 H, 217-3; Sm 6 H, 3 ,67 d ( 3 Hz)lrl, 4 j 0-4 r 5 m IE, ( 4,21 d-4; 46 d)A Bq C 455, 3975, ( 9 F-,z)2 H, ( 5 1808, i- 85, 43 1 Sd+ 5 22 d) t Bq(j 411 z)2 H il -, 40 larÉrét, (mz) 111, ( 7 ' ( 9 Hz)4 H 1705, 1680. CDC 1 (Valeur en iizvaleur cle CECI Ex. No.1 Ai Ri 1 Bi RIQZ 8 ppm 3 7), IR IV Max -S ls 7 Os 3 ll, 2; 0353 R,3, 19 larged( 9 Hi)2 H,3,65 d CI ( 3 Hz)m, 4,,o-474 min, ( 4 ji 22 d+ 4141 d) -uc 17 b-CEJ ,H P N-B (S Hz)2 H, ( 5 18 d+ 5; 50 d)A Bq(i 4 Fz)2 H, 5 fs 6 d 56 éo (i 4,az)i H, 7 éH i 3 dd(i 4 ii%; 1 o Rz)1 ii, ( 7,,57 d+ 3 8) 13 d) q (Mz) 4 x, 8 i 431 arged (Jo Hz) iii (CDC 13 + CD 3 CN) 89. 250453 TABIP-AJJ F (Partie 4) : a CDC 13 (Valeur en Hz=valeur de pp-In J) IR: 'y CHCI:3 1 E -I. M= N o. li 6653 H, 27 O Ss JH,3,18 larged'( 9 H:i)2 H,3,55 d ( 213 Hz)i H, 4,ro414 mi H ( 4; 21 d+ 4165 d)A Bq ( 9 e-Z)2 H ( 5119 d+ 5)30 d)-Uq( 13 Fz)2zi, 5183 d (i 4 xz)l H,4,93 arcred( 14 Hz)1-11,,( 7-53 d+ 8,19 d: 17 o 6. 1805. 1783,12:) TABLEAU Y (Partie 5) 1 1 ,I 1 j1 1 W eur CHC 13 1 No A,CDC 13 (Valeur en HzVal v E ppm de J) Max N, 1123 sg H, 2; 78 l,l Om 2 H, 4 j 33-4162 m 2 H, 1 E E pom 4 y 70-5 28 m 1 H, ( 5; 85 d+ 5; 98 d)A Bq( 5 Hz)2 H, 1750, 1790, 46 34 oo. ( 2188 d±1; 05 d)dd( 3 Hz)2 H,4/4-5 j:)m 3 H, 1360, 17 2 E H PNB 514 od( 3 Hz)2 H, 6 j 3-6)7-2 H, ( 7 , 68 d+%, - 7 d) 35 47 q(g Hz)4 H 17801 _ 145 o. 112359 H, 1; 8553 H, ( 2183 d-'2792 d)dd(-lf I) -Mget( 9 Hz 1615, 176 p, 48 CH 3 x POM 2 H,3,27 jargesi H,4,4 os 2 H,4,621) H,5,90 larges 2 H,-6, 58 t( 3 H-z)l H 2975, 3430 ( 1) 2 lo 453 ii,2,27 lar 4 esl R, ( 2,85 d+ 3, ooçl)dcl 4 CH:) x P NM ( 215; 9 Hz)21 î, 4 jj 252 H 5,04 larget( 9 Hz)IR, 48 ( 5.,26 d+ 5155 d)A Bq(i 4 Hz)2 H, 6; 58 t( 2 j 5 HZ) ( 1) l E, ( 7167 d+ 8728 d)q(,Oaz)4 x. TABLFM G (Partie Nq B ',,,:Èc Dcl:) (valeur en HzValeur IR: vc"cl:) No. ppm de 71 MAX 03-311, 2 80 d( 8 r=)2 H 4 ,2 Os ij 93 3 E, 21 7 C'13 C'13 PNB 2 H, 41 81 m 1 E, (-5,,21 d+ 5,,54 d)A Bq(l:)i 5 Hz) 50 2 H, ( 7; 67 d+ 8)20 d)q(glxz)4 E. 1)235 qu'1)675-'IH, 2,ço 6 m 3 H, 2 j 92 d( 10 EZ) 6 CH:) 2 x, 4 2552 H, 4)75 ml Es 5; 93 MIH 49 C'13 1 1 0 2 r O 353 H2; 795-lx,:)/ 2-316 2-n4,321 arge 51 I' p P-%r B 2 H 5-,141 arget( 9 Hz)l H-'( 5,23 d+ 5,53 d)A Bq 16 oo, 176 o, 41 7 C'13 # il - î 3330 40 CE ( 12 Hz)2 H, ( 7 ,6,3 d+ 8,22 d)q(g Hz)4 H. 1 1 2 50 4 5 3 3, 90. CH OH 1-1 A C 1 R 0 1 OOB ZNBLEAU G (Partie 1) 2; 0853 H, 2,83-3 H, 3,5-3,8 m 2 H 5,30 larget (g Hz)IH, ( 5; 39 d+ 5 68 d)A Bq( 14 HZ)2 Ii, ( 7.,86 d+S) 18 d)q(gizz) 4 H. l'a -S à 3 1600, 17759 3350- CH 3 FNIB 2.10153 H 2) 08 sl R-, 3)lld( 815 HZ)2 H 4/295 2 H.4,89 larget( 8,5 Hà)ln,( 5,19 d-F 5,57 d)A Ug ( 14 P z)2 H, 5 i 86 d( 13)5 Hz) JH, 7120 dd(IOJ 5; 1315 Hz)IH,7,'48 larged( 10,5 Hi)llg,( 7,E 7 d+ 8,23 d)q(g P z)41 i- 162,5. 1735, 1705, 3410. No 1 1 B Fm: 6 CDC 1:) (Valeur en Hz 7-Valeur CHC 1 E X. pp de J) Max 3 No. -S l)9553 H, 2)02 sj H, 216-3)6 m 6 H 4 ? 2952 H, 3355, 3300, CH 2 2925, 1750, 52 C 113 NE 2 N 7 B 57 011 arget(fflz) 1 H, ( 5,18 d+ 5,56 d) A Bq ( 14 HZ) èo 2 H, ( 7167 d+ 8118 d)q( 9 liz)4 H, (CDCI + 1705, 1695, 53 èE c 5 D 5 N) 1655 (x Br). -S *H 6-3 èE 2 1123 sq E I)g 856 H# 21 'f 7,6,-j, 4,25 larges 1670, 1710, il CH,3 W Pom 2 u, 4 92 larget( 8,5 Hz) IR - ( 5,83 d+ 5,94 d) 54 éo A Bq(_ 5 Ez)211, 6 '4-61-7 uaÉ' 1755- bai CE 12 CE 3 PNTE 53 C'13 CECI X. :ôCDC 1:) (Valeur en Hz Valeur IR: vmpx 3 0. ppm de J) 1198 sl Hs 2)0653 xt 3 ? 10 d(gi-iz)2 H 4722 s 2 s, 4;'8-510 mlg, 6;,Old( 14 Rz)l H, 7113 d 53 ( 14 Hz)JU (D 0) 91. TABIEW G (Partie 3) TABIBAU G (Partie 4) CDC 13 (Valeur en Hz Valeur IR v:) No. R* 6 ppm Cie J) max 1; 2,3 sg Ho 179553 H, ( 27-#Sd+ 219:)d) 1 CH E pffl dd(:)Hz)2 H, 4 2 o larges 2 H; 4,93 bt( 9 Hz) l H, 48 J 5732 H, 6; 48 t(-IHZ)IH. 0) 18391 i, 2 02 S 3 H, ( 2,,80 d+ 2 95 d)dd ( 215 F-z)2 H, 412 > 2 H, 5 O Obt 1 H( 5123 d 48 2 CE 3 Il "B + 5 54 d>Bq( 14 xz)2 H, 6; 54 t( 2; 5 Hz)IHI ( 1) ( 7)64 d+ 8125 d)q(g Hz)4 x. -S tlg 2 01131591 y 1 8 os 6 H, 217-3; 7 m 6 H, 4 i 2352 H, 1675, 1700 3 C= 3 PNB 4 91 brt( 9 Hz)l E, ( 5; 21 d+ 5 61 d)A Bq( 14 nzp) 4 b), 1730 33 2 H, 6 lo-614 ca M, ( 7171 d+ 8) 25 d)q 4 n. TABLEW H (Partie 2) A 1 R 1 B CDC 13 (V Ueur en Hz=Valeur IR:v Caci 3 Em ppm de J) aloi 4 cii 3 POM 071859 H, 1 723 sg H, 2) oolarges 3 H, 54 4,2 ls 2 H. 1 250 4 53 3 92. TABLEM H (Partie 1) ic 1 1 1 j"i 1 c Dci (Valeur en Hz=Valeur CE Ci E A x appm 3 de J) M IX No. if 6 is 3 I I 2 ji 453 H, j,4-od( 275 EZ)IX, 1 a 326-4; 1 = 2 x, ( 4 17 d+ 4 64 d)A Bq( 9 Rz)2 H, 38 C'13 PNB 4 27 d( 7 H-)III, 5,,3252 Ii ( 7 D 55 d+ 8)19 d)q ( 815 F 2)4 H. 1)63 sj H, 2717 s JE, 3; 45 d( 2)511 Z)IH, 3 6-4 Im 2 H, ( 4 i 2 Od+ 4165 d)A Bq(S 5 Hz)2 H, 2 a-CH 3 -S Il 7 & PNB 4 i 54 cl( 5151:1 z)IE 5;CO 529, ( 7; 53 d-1- 3 7;,90 d)q( 815 nz)4 H. TABLFM J (Partie 2) Bl J CHCI, E leur en HZ=Valeur Nol A R ppm de J) max IN 6. 17 6453 H, 211753 H, 2)2-'2; 4 m 2 H, 3; 33 d a CL_ ( 2,15 Elz)IE, 3)4-3 j 8 mi E, 4 o-4 4 mi R, 3 a-C" -S px B ( 4119 d+ 4; 64 d)A Bq(SHZ)2 H, 4; sgd( 7 sz)lx, 38 CRI, 3; 315211, ( 7 j_ 56 d+ 8 24 cî)q(Sf 3 Hz)4 H. lr 635-IR, 2 j 4-2 j 9 m 2 H, 2 j 8 Os 3 ll, _Ij 3 sd 4 a-C a ( 2; 5 HM)IR, 4/i-4,3 mi E( 412-ld+ 4 j 6 Sd) 39 j PNB Ci A Bq(gliz)21 i, 5 ,,3:352 H, ( 7 f 53 cl+ 8120 d)q 41 (Sxz)4 H. 1)61 s:)H, 2 747 d" 2; 15 Ez)1 H218553 H, 3 ,14 dd( 9; 13 Hz)IR, 3 ,82 d( 3 Hz)JH, ( 4 16 d a-CE, -so 37 1 P-N-B ci + 4768 d)A Bq( 9 Hz)211 4 ï 36 largecl( 9 Hz)l H, CH 3 5;,13 sl H, 3, 3 Os 2 H,( 7159 d+ 8 27 d)q( 9 Hz)4 iî. 93. 0 = "' -AI TABLEAU J -(Partie 1) sz 004,r q LT & LOST 9 c OTST IR Tm St 9-r-19 4 RZWCB( d Hz(z H 6)bav(P 99 i ti LJ-T do Lg T +zzit) IRC 5001 Z 'Rrgogler &H 6 r-Crtr 1 1 0 % 1 -Y;Cam^: ≥ (r ap) cruidd gr 1 Croua 1 -Ma MA ZH Ue =ale A De D Nkx +POZ 4 M-11 iil-61 C -il-r(ZUC)PSCIC 114 tilt I Cig tiizs-rclç &HT(za ) PC 4- SEM(ZH 6) LC bay(pggeti+pzzlll,) ali T(ZEZ) psili C 'Hgutli C-CI(z l Ia Csa 6 ir $H Cszg"r :ON X 13 tu ( C en uidd Xsi-_ c TDHD A: Ill 1 -Tna-lie A=z H ue male ) icroao,,: mi OE Rli(z H I )b(p LTCS+Pl tl) -RTSC-'g 'HZ sez' &Il Tg LT' gli Z(ZII ,9)bay(pzgetl+ ( 9861 T 41 ICSZ 94 T P 6.ritt) 4 HT(ZHC)PZS C 'EC 099 T a OLLT 1096 r oc ilc 0 OOST a OCLT zi, ( 17 a T 4 md) r ixamu ce ST 0-1 Iilq(zliçts-)l C Id. &HZ(z H 6)bg V(p gltl+p 6 leil) -ii-r(z H CL' pgzft, HZ oit-gfc &H E(z Ilçtz) psctc w HC 996 'l &HC 98 ú' 01 ILT 4 09 T 049 T CIIC /T 1096 Z zc s (E anmd) -C rlwdmvl úúS O sz t,6 Hi (Ze T)PSTIL 'Hi Min) PODI'q CHDO? ic c C 4, qcgco r pac;, T 'arag -NW Wr cor CF r c 9 r C- Na il 1 mug Ig zo Ic &=-ZWCIC-OI CEZ iioci -e ú-r 'OL 9 T(ZX (-C)ba V(PSS _R 9 CEZ-13 T E 9 g 56 l T '969 ZZ'T Xun (L' ap xnee A M'ad TOM =z_q ue -MG'le A) C Tom 1 el ia 1 T T 1:10 ici M 919 ci Cil Tioci Cr'-JL Z SLT #OL 9 T 4 XTM '"Itl 4 EZ(ZER i S)b SEY(PI 191 tp 6 T'-) d Eçmgfc- çfz 4 EC 500 iz ialr-SC 91 t ET (Z-96) b C OIST & 0811 00 -19 T 4 clig IEZWCCI HZ lui =tic) T 1 ilz(z He's)b EY(P 69,17 PZZI fi) ET ( - P-rqf C -Htl-Le C- t Z (.C ap i Ldd &-.UT 9 4 "d 1 r-f Da:) aA=ZR ua me-re A) -C-J TU -IZY' T f 4-0 1 > O r Ez-0 N marg U EOOD 1 %i O TU 1 vzo> r 1 = 0 196 liza' 96. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'Otre décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de varian- tes qui apparaîtront & l'homme de l'art. 97. REVENDICATIONS 1 Composé d'alkyl-2-azétidinone 3-substitué, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule suivante: E Y " NX 0 Z ou E est un groupe 1,2-dihydroxyalkyle monovalent éventuel- lement substitué ou protégé suivant la configuration a ou le groupe 2hydroxyalkylidène divalent, Y est l'hydrogène ou un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, Z est l'hydrogène ou une protection sur l'azo- te ou un groupe alkyle éventuellement substitués, Y et Z lorsqu'ils sont combinés ensemble représentent un groupe triméthylène ou propylène éventuellement substitué, et la ligne ondulée représente la liaison R ou la liaison S-. 2 Composé selon la revendication l,caractérisé en ce que E est le groupe 1,2-dihydroxyéthyle ou 2-hydro- xyéthylidène éventuellement substitué par un groupe méthy- le. 3 Composé selon la revendication 'l,caractéri- sé en ce que le groupe de protection pour le groupe E est un groupe carbonyle divalent ou ungroupe organosilyle mo- novalent. 4 Composé selon la revendication 1 sé en ce que E est le groupe 2-oxo 113-dioxolan-4-yle éven- tuellement substitué par un groupe méthyle a la position 5. 5 Composé selon la revendication 1, caractéri- sé en ce que E est le groupe l-hydroxyéthylidène éventuel- lement protégé par un groupe trialkylsilyle. 6 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y est un groupe allyle, acétonyle, carboxymé- thyle, 2-oxo-3-carboxypropyle ou 2-oxo-3-diazo-3-carboxypro- pyle,chacun pouvant être éventuellement protégé sur le grou- pe carboxy. 7 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z est l'hydrogêne,un groupe trialkylsilyle ou méthyle éventuellement substitué par un groupe carboxy, car- boxy protégé, hydroxy, triarylphosphoranilidène, triazyl- phosphonium et/ou un halogène. 8 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y et Z lorsqu'ils sont combinés ensemble repré- sentent un groupe triméthylène ou propénylène, chacun pou- vant être éventuellement substitué par un halogène, un grou- pe alkyle, alkylthio, alkénylthio, alkylsulfinyle ou alké- nylsulfinyle, chacun pouvant être en outre substitué éven- tuellement par un groupe acylamido. 9 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la protection dans les revendications 6 et 7 pour le groupe carboxy est une protection du groupe carboxy classi- que dans le domaine de la chimie des pénicillines ou des céphalosporines. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la protection du groupe carbo 4 y est sous forme d'un ester p-nitrobenzylique, o-nitrobenzylique, p-méthoxybenzyli- que, acétoxyméthylique, pivaloyloxyméthylique, 1-éthoxycar- bonyloxyéthylique, phtalidylique ou indanylique, ou la forme de sel de métal alcalin. 11 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y et Z, lorsqu'ils sont combinés ensemble, repré- sentent un groupe divalent ayant la formule suivante Y: Z: R \ COB O O O 98. 99 2504533 o R est l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle, ami- no, alkylamino, hydroxy, acyloxy, alcoxy, alkylthio éven- tuellement insaturé, aminoalkylthio, acylaminoalkylthio, alkylsulfinyle, aminoalkylsulfinyle, acylaminoalkylsulfi- nyle, arylthio, arylsulfinyle, thio hétérocyclique ou sul- finyle hétérocyclique; W est l'hydrogène ou un halogêne; R et W lorsqu'ils sont combinés ensemble représentent un groupe oxo ou un groupe cétal; COB est le groupe carboxy ou carboxy protégé; et la ligne ondulée est telle que dé- finie dans la revendication 1. 12 Composé selon la revendication 1, caractéri- sé en ce que c'est un composé ayant la formule suivante: HOCHX HOC -A :_Y y 0 Si(Alk)3 o A, A 1 K et X représentent chacun l'hydrogène, ou un grou- pe alkyle éventuellement substitué, et la ligne ondulée est telle que définie dans la revendication 1. 13 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe alkyle est un groupe alkyle en C 1 à C 4. 14 Composé selon la revendication 1, caractéri- sé en ce que c'est un composé ayant la formule suivante: Ot Co 0- HX O-C'-A _Y 0 -z 100. o A, X et la ligne ondulée sont tels que définis dans la revendication 12, Y est un groupe alkyle, alkényle ou al- kynyle éventuellement substitué par un groupe hydroxy, acy- loxy, organosilyloxy, oxo, carboxy, carboxy protégé, dia- zo et/ou acylamino, et Z est l'hydrogène, un groupe trial- kyl(inférieur) silyle, acyle ou carboxyméthyle protégé, éventuellement substitué par un halogène, un groupe hydro- xy, oxo, alkyle éventuellement substitué, alkylidêne, alkylènedioxy, triarylphosphoranilidène ou triarylphospho- nium. Composé selon la revendication 1, caractéri- sé en ce que c'est un composé ayant la formule: AO=C o V O =A O-O HX C-.0Cv A 0 O COB COB o A, X et la ligne ondulée sont tels que définis dans la revendication 12,et'R et COB sont tels que définis dans la revendication 11. 16 Composé selon la revendication-15,caractéri- sé en ce que A est l'hydrogène Qu le groupe méthyle, COB est le groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé classi- que dans le domaine de la chimie des 3-lactame, et R est l'hydrogène, un groupe méthyle, méthylthio? méthylsulfinyle, acétamidoéthylthio, acétamidqéthylsulfinyle, acétamidovi- nzlthio ou acétamidovinylsulfinyle, 17 Composé selon la revendication 1, caractéri- sé en ce que c'est un composé ayant la formule suivante: 101. 0, O-C-HX o A, COB, R, X et la ligne ondulée sont tels que définis dans la revendication 15, et W est tel que défini dans la revendication 11. 18 Composé selon la revendication Ml,caractéri- sé en ce que c'est un composé ayant la formule suivante: HOCHX COB o A,COB, R et X sont tels que définis dans la revendica- tion 15, et ++++ représente la liaison E ou Z, et son dé- rivé O-trialkylsilylé. 19 Composé selon la revendication 18, caracté- risé en ce que COB est sous la forme d'un sel formé de carboxylate de métal alcalin ou une forme d'ester pharma- ceutiquement acceptable. Composé selon la revendication 19, caracté- risé en ce que COB est sous la forme de sel formé de carbo- xylate de sodiuq ou de potassium ou sous la forme d'ester constitué de carboxylate d'acétoxyméthyle, de pivaloyloxymé- thyle, de l-éthoxycarbonyloxyéthyle, de phtalidyle ou d'indanyle. ^^A E7: 102 25453 21 Procédé de préparation d'un composé ayant la formule suivante: O=C O Hx O.-'"-A o A, X, Y,Z et la ligne ondulée sont tels que définis dans la revendication 14, caractérisé en ce qu'on traite un diol ayant la formule suivante: HO-CBX O/h-N-Z o 1 A, X, Y, Z et la ligne di-dessus avec un réactif 22 Procédé de formule suivante: ondulée sont tels que définis de carbonatation. préparation d'un composé ayant la o A, COB, R, X et la ligne ondulée sont tels que définis dans la revendication 15, caractérisé en ce qu'il consis- te à soumettre un composé ayant la formule suivante: O=,O-çii O-HXA : CH COCH COD 2 2 a N_ P Ph C OC'O- HX N- N :A/H 200 b COB i 2 c coco or a une cyclisation par chauffage, A, COB,R, X et la ligne ondulée étant tels que définis ci-dessus et Ar étant un groupe aryle - 23 Procédé de préparation d'un composé ayant la formule suivante: ou A,COB, R, W, X et la ligne ondulée sont tels que défi- nis dans la revendication 17, caractérisé en ce qu'il con- siste à soumettre un composé ayant la formule suivante: 0 C"O-C'X = O \ O- A COB à une réaction d'addition avec le composé ayant la formule HW, o A, COB, R, W, X et la ligne ondulée sont tels que définis dans la revendication 15. 103. 24 Procédé de préparation d'un composé ayant la formule suivante: O -O-CX 0 =O À R COB o A, COB, R, X et la ligne ondulée sont tels que définis dans la revendication 15, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter un composé ayant la formule suivante: 1 R o c ' -qnx O=C O o A, COB, R, W, X et la ligne ondulée sont tels que défi- nis dans la revendication 17 avec une base pour éliminer un composé de formule HW. Procédé de préparation d'un composé ayant la formule suivante: O=C O 1- H \ -C 'A O Acyl 104. 2504533 o A, COB, X et la ligne ondulée sont tels que définis ci-dessus et "acyle" est un groupe acyle, caractérisé en ce qu'il oonsiste à traiter un composé ayant la formule suivante: ==O COB o A, COB,X et la ligne orndulée sont tels que définis ci-dessus avec un réactif d'acylation pour former l'énolacylate du groupe oxo. 26 Procédé de préparation d'un composé ayant la formule suivante: O= 0- HX = O-C-A IR COB o A, COB, X et la ligne ondulée sont tels que définis dans la revendication 15, et R est un substituant nucléophile, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé 3 O ayant la formule suivante COB 106. o A, COB, X et la ligne ondulée sont tels que définis ci- dessus et R 1 est un groupe qui se sépare à une réaction de substitution avec RX, o X est un halogène ou un groupe acyle. 27 Procédé de préparation d'un composé ayant la formule suivante HOH A"S '>J) R- OB o A, COB, R, X et ++++ sont tels que définis dans la re- vendication 18,caractérisé en ce qu'il consiste à traiter avec une base forte un composé ayant la formule suivante o O- x on z/7 W COB o A, COB, R, W, X et la ligne ondulée sont tels que défi- nis dans la revendication 17, et W à la position 3 et H à la position 2 lorsqu'ils sont combinés représentent une autre liaison C-C. 28 Composition pharmaceutique à propriété anti- bactérienne, caractérisée en ce qu'elle renferme, en tant qu'ingrédient actif, au moins un des composés de la reven- dication 1.