FR 2501685 A1 19820917 FR 8208749 A 19820514 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide céphalosporanique, leur préparation et leur application en thérapeutique à titre de principes actifs de médicaments.- La demande de brevet britannique n 80 04696, publiée sous le n 2 046 734A, décrit un grand nombre de dérivés de l'acide céphalosporanique possédant des propriétés anti- microbiennes. La présente invention concerne un nouveau dérivé de l'acide céphalosporanique qui tombe sous la portée générale de cette demande de brevet britannique,mais qui n'y est pas décrit spécifiquement. La Demanderesse a trouvé, de façon surprenante, que le composé de l'invention et ses sels possèdent des propriétés anti-microbiennes particu- lièrement avantageuses,comprenant un haut degré d'activité et un effet synergétique sur les leucocytes polymorpho- nucléaires,comme décrit ci-après. Plus particulièrement, l'invention concerne l'acide 7[(carboxyméthoxyimino)-lH-pyrazol-3-yl-acétyl] amino-3-désacétoxy-3-(lméthyl-lH-tétrazol-5-yl-thio) céphalosporanique répondant à la formule I o -c" OH2-COOH I n IS CH() ['-2SN\ C-CO-NH 3 ( N N dOOH ' / N N les solvats que forme ce composé et les sels que ce composé forme avec des bases. Le composé de formule I peut être également dénommé acide 7-[a-[(carboxyméthoxy)imino]-lH-pyrazol-3-yl- acétyl]amino-3-[(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl]-8- oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de 1'invention on fait réagir un composé de formule II R -NU y N S X(I COOR2 N NN dans laquelle R3 signifie l'hydrogène ou un groupe pro- tecteur du groupe amino-et R2 signifie l'hydrogène, un reste facilement éliminable du groupe ester ou tout autre groupe protecteur du groupe carboxy facilement éliminable, avec un composé de formule III 1O-CH -COOR1 t aI N(III) , C-COOH H dans laquelle R1 signifie l'hydrogène, un reste facilement éliminable du groupe ester ou tout autre groupe protecteur du groupe carboxy facilement éliminable, ou un dérivé réactif de ce composé, et, si nécessaire, on élimine dans le composé de formule I ainsi obtenu le reste du groupe ester ou le groupe protec- teur éventuellement présentsde manière à obtenir un composé de formule I sous forme d'acide libre, et on récupère le composé de formule I sous forme d'acide libre ou sous forme d'un sel avec une base ou sous forme de solvat. Les composés de formules II et III peuvent aussi être utilisés, si on le désire et si cela est nécessaire, sous forme de sel avec une base ou.sous forme de solvat. Les dérivés réactifs appropriés de l'acide de formule III comprennent les halogénures d'acides ou les anhydrides d'acides,par exemple avec l'acide pivalique ou les semi-esters de l'acide carbonique, les complexes activés formés à partir du diméthylformamide et d'oxychlo- rure de phosphore, les azidures ou les esters activés, dérivés par exemple de phénols,de N-hydroxyimides cycliques ou de thiols hétérocyliques, tels que le pyridine-2-thiol, la 2,2'-dithiodipyridine et en particulier le 2-thiobenzo- thiazole.Le procédé est effectué de façon appropriée en dissolvant ou en mettant en suspension le composé de formule III ou son dérivé dans un solvant inerte, tel qu'un hydrocarbure chloré, comme par exemple le dichloro- méthane, ou un ester d'acide carboxylique, comme l'acétate d'éthyle, et en ajoutant ensuite cette solution ou sus- pension à une solution ou suspension du composé de formule II dans un solvant inerte, comme par exemple un ester tel que l'acétate d'éthyle,ou un hydrocarbure aromatique tel que le toluène. Le procédé est effectué avantageusement à une température comprise entre -2C et la température ambiante. Lorsque le composé de formule III est utilisé sous forme d'acide libre, on opère avantageusement en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexyl- carbodiimide ou le carboxydiimidazole. Lorsquion désire préparer un composé de formule I dans lequel le groupe COOH de l'acide céphalospo- ranique est sous forme libre, il convient de protéger le groupe carboxy dans le produit de départ de formule II avant de le faire réagir avec le composé de formule III ou son dérivé. A cet effet, on peut employer les méthodes de protection habituelles. Comme exemples de restes facilement éliminables du groupe ester et/ou de groupes protecteurs facilement éliminables, on peut citer les groupes tert.-butyle, benz- hydryle, éthyle, acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle ou triméthylsilyle. De tels groupes peuvent être introduits selon les méthodes habituelles à n'importe quel moment durant la préparation des produits de départ, par exemnple par estérification, par réaction par exemple avec le N,O-bistriméthylsilylacétamide dans le cas du groupe triméthylsilyle. L'élimination du reste du groupe ester et des groupes protecteurs peut être effectuée selon les méthodes habituelles,par exemple par hydrolyse. Les composés de l'invention ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes connues. La transformation des acides libres en sels et en solvats, et vice versa, est effectuée selon- les mé- thodes habituelles, les solvats étant formés par exemple par recristallisation dans l'eau ou dans l'éthanol. Le noyau pyrazolique peut exister sous les formes tautomères suivantes: Fil_ H N L'équilibre entre les formes tautomèeres dépend naturellement de facteurs connus,tels que la tempéra- ture, les conditions d'aggrégation, le solvant et le pH. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée à une forme tautomère particulière mais comprend les différentes formes tautomères possibles. Le groupe -OCH2COOH dans le composé de l'in- vention peut avoir la configuration syn ou anti. Il va de soi que l'invention n'est pas limitée à une forme isomère particulière mais comprend les deux formesisMeres du camposé de l'invention; et leurs mélanges. L'iscoère syn et les mélanges d'iscxèresdans lesquels l'isomère syn prédomine, par exemple dans une proportion d'au moins 75%, plus particulièrement d'au moins 90%, sont cependant préférés. Lorsque les produits de départ sont utilisés sous forme d'isomères syn, le produit final peut, selon les conditions de la réaction,être un isomère syn ou un mélange de l'isomère syn et de l'isomère anti.Les isomères particuliers peuvent être isolés du mélange selon les mn- thodes habituelles, par exemple par chromatographie; La séparation chromatographique peut être effectuée de manière connue, par exemple par chromatogra- phie sur colonne avec un éluant approprié tel que le mélange acétonitrile/eau ou chloroforme/méthanol. Les fractions uniformes peuvent ensuite être rassemblées et purifiées. Les produits intermédiaires de formule III peuvent être préparés par exemple selon le schéma réac- tionnel suivant: N-OH CHS-CO-CH-COO-CH C H >- CH3- CO-C-COO-CH2C6H5 1,reO-CH2- COOR1 I,,i-0 CH2- COOR1 CH N N C3 I /N-CH=CH-CO-C-COO-CH2C6H5 4--CH3-CO-C-COO-CH2C6H5 CH3I + hydrazine /,O-CH 2-COOR1 N O-CH2-COOR; C-COO-CH2C6H5 - \%F]_ éventuellement H C-COOHdérivé H réactif ou,par exemple, de manière analogue à la méthode décrite dans la demande de brevet britannique n 80 04696, publiée sous le n 20 46734 A, ou dans la demande de brevet européen n 81 810118 publiée sous le n 0 037 380. Un groupe particulièrement intéressant de produits intermédiaires correspond à ceux de formule IIIa /OCH2COORl m N(IIIa) +C- COS--R4 N H dans laquelle R1 a la signification déjà donnée et R4 signifie un groupe 2-benzothiazolyle, et les sels que ces composés forment avec des bases; Ces composés sont nouveaux et font également partie de la présente invention. Ils peuvent être préparés de manière analogue aux méthodes décrites dans la demande de brevet européen n 81 810118. Le composé de formule I et ses sels se signalent par d'intéressantes propriétés chimiothérapeutiques. En particulier, ils exercent une action anti-microbienne, comme il résulte de l'effet inhibiteur qu'ils exercent sur un nombre varié de bactéries, comme par exemple Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Shigella dysenteria, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Alcaligenes faecalis, Klebsiella aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Salmonella Heidelberg, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis et Neisseria gonorrhoae. Cette action a été mise en évidence in vitro dans les essais de dilution en série à des concentrations comprises par exemple entre 0,01 et 50 jg/ml, et in vivo chez la souris à des doses comprises par exemple entre environ 0,1 et 100 mg/kg. Grâce à cette propriété, le composé de formule I et ses sels.peuvent être utilisésen thérapeutique comme agentschimiothérapeutiques,par exemple comme antibiotiques à activité anti-bactériènne, en particulier contre les germes Grain-négatifs. Une dose quotidienne appropriée sera comprise entre environ 1 et 6 g de composé de formule I ou de l'un de ses sels, en particulier comprise entre 3 et 6 g. Si on le désire, la dose quotidienne sera administrée sous forme de dosesunitairescontenant environ de 250 à 3000 mg, en particulier de 1000 à 3000 mg de substance active, ou sous forme retard. En plus de cette activité, le composé de formule I et ses sels exercent un effet synergétique sur les leucocytes polymorphonucléaires. C'est ainsi que le pré-traitement,à l'aide d'un composé selon l'invention, d'un sujet infecté par E. Coli, même à une dose inférieure au taux inhibiteur du composé lui-même, augmente de façon significative l'effet destructeur des leucocytes polymorpho- nucléaires. On suppose que cet effet est provoqué par une modification de la surface bactérienne par le composé. Cet effet était inconnu auparavant pour les céphalosporines. Cet effet a été mis en évidence in vitro par opsonisation des cultures bactériennes dans la phase de croissance exponentielle avec différentes concentrations de la substance à essayer, y compris celles en-dessous du taux inhibiteur; après incubation pendant 30 minutes à 370, ces cellules sont mises en contact avec une culture de leucocytes polymorphonucléaires du lapin. Une heure après, on compare le nombre descellules survivantes avec le nombre de cellules présentes dans les cultures initiales non traitées. Cet effet a également été mis en évi- dence in vivo en déterminant l'effet de l'administration de la substance à essayer sur des groupes de souris infectées par différentes bactéries. Pour chaque bactérie et pour chaque concentration de substance, onrépartit les souris en 2 groupes dont l'un est pré-traité avec l'immunosup- presseur, le cyclophosphamide, de manière à réduire le nombre de leucocytes polymorphonucléaires en activité, à Un taux maximum de 10% de la normale. Le composé de formule I peut être utilisé en thérapeutique sous forme d'acide libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue chimiothéra- peutique qu'il forme avec une base, ou sous forme d'un solvat acceptable du point de vue chimiothérapeutique, ces formes ayant le même ordre d'activité que l'acide libre. Les sels appropriés comprennent les sels alcalins, alca- lino-terreux et d'ammonium ou les sels avec des amino- acides. Comme solvats appropriés, on peut citer par exemple les hydrates et les éthanolates. Les composés de l'invention peuvent être asso- ciés -à des diluants et excipients acceptables du point de vue chimiothérapeutique. Ils peuvent être administrés sous forme de comprimés ou de capsules; ils peuvent égale- ment être administrés par voie parentérale. De telles compositions font également partie de la présente inven- tion. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius. Exemple 1 Acide 7-[(carboxyméthoxyimino)-lH-pyrazol-3-yl-acétyl] amino-3-désacétoxy3-(l-méthyl-lH -tétrazol-5-yl-thio) céphalosporanique (isomère syn) (composé n 1) a) i) acide 7-[(tert.-butoxvcarbonylméthoxyimino)-lH- prrazol-3-yl-acetyl] -amino=3-désacétoxX-3-(1-méthyl- 1H -tétrazol-5-yl-thio) céphalosporanique (isomèresyn) Dans 200 ml de dichlorométhane anhydre, on met en suspension 11 g d'acide itert.-butoxycarbonyl- méthoxyimino)-lH-pyrazol-3-yl-acétique (isomère syn) et 19,8 g de 2,2'dithiodipyridine et on mélange sous agitation avec une solution de 24 g de tri- phénylphosphine dans 200 ml de dichlorométhane anhydre. L'addition terminée, on continue d'agiter pendant 4 heures à la température ambiante. Simul- tanément, on dissout 14 g d'acide 3-désacétoxy-3- (l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl-thio)céphalosporanique dans 200 ml de dichlorométhane anhydre au moyen de 7,15 ml de 1,5-diazabicyclo[5.4.0]undec-5-ène. On combine les deux solutions et on agite pendant heures à la-température ambiante. On élimine le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu dans 500 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau, on sépare les phases et on lave la phase aqueuse à 10 reprises avec des portions de 100 ml d'acétate d'éthyle. On décolore la phase aqueuse avec du charbon actif et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 1,5. On extrait avec précaution avec de l'acétate d'éthyle, on sèche les extraits organiques et on les évapore, ce qui donne un résidu huileux que l'on rend filtrable en2le faisant digérer dans 100 ml d'éther. On obtient ainsi le composé du titre;il fond à 155 avec décomposition. Spectre RMN (DMSO): 9,45(d, 9Hz, 1H); 7,78(d, 2,7Hz, 1H); 6,5(d, 2,7Hz, 1H); 5,87(dd, 9Hz, 4,8Hz, 1H); 5,18(d, 4,8Hz, 1H); ,59 (s, 1H); 4,42(d, 13Hz, 1H); 4,23(d, 13Hz, 1H); 3,95(s, 3H); 3,82(d, 18Hz, 1H); 1,44(s, 9H). a) ii) acide 7-[(éthoxycarbonylméthoxxyimino)-lH-zyrazol-3- yl:ZRstylamino-3-désacétoxy-3-(1-méthyl-lH -té- trazol-5-yl-thio)céphalosporanique (isomère syn) Ce composé peut être obtenu de manière analogue à celle décrite sous a) i). I1 peut également f être préparé comme suit: i) On agite, pendant la nuit à 20-25a, 7,85 g de tri- phénylphosphine, 10 g de disulfure debis-benzothiazolyle et 62,5_ml de chlorure de méthylène. On refroidit ensuite le mélange à 0-5 et on ajoute 6,025 g d'acide (éthoxycarbonylméthoxyimino)-lH-pyrazol-3-yl- acétique, l'addition étant effectuée par portions de manière que la température ne dépasse pas 5 . L'addition terminée, on agite le mélange pendant 4 heures à une température comprise entre O et 5 . ii) On met 8,05 g de tétrazolyl-ACA en suspension dans 62,5 ml de chlorure de méthylène et, tout en refroi- dissant par de l'eau, on ajoute goutte à goutte 650 ml de bistriméthylsilylacétamide. On agite ensuite le mélange à une température comprise entre et 25 jusqu'à dissolution du tétrazolyl-ACA (environ 3 heures). On refroidit à -10 la solution résultante et on y ajoute l'ester activé obtenu ci-dessus. On continue d'agiter pendant 4 heures entre O et 5 et on laisse reposer le mélange pen- dant la nuit à 3 . Le mélange est ajouté à 60 ml d'eau froide ( O à 5 ) et on ajoute lentement, tout en refroidissant, 26 ml d'une solution de bicarbonate de sodium. On sépare ensuite la phase de chlorure de méthylène, on l'extrait à nouveau et on extrait les phases aqueuses combinées avec du chlorure de méthylène. On recouvre la solution aqueuse avec une couche de 16 ml de tétrahydrofuranne et 64 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute ensuite goutte à goutte, sous agitation vigoureuse, de l'acide chlorhydrique à moitié concentré jusqu'à obtenir un pH de 2. On réextrait ensuite la phase aqueuse résultante avec du tétrahydrofuranne et de l'acétate d'éthyle. On combine les phases organiques et on les lave avec ili- une solution saturée de chlorure de sodium. On ajoute ensuite n5 g de sulfate de sodium et 4 g de charbon actif, on agite, on filtre la solution et on la concentre dans un évaporateur rotatif. On mélange le résidu huileux avec de l'éther diiso- propylique et on concentre à nouveau sous pression réduite. On dissout l'huile brun clairrésiduelle dans du chlorure de méthylène et on mélange avec de l'isopropanol. Après agitation, on filtre le mélange réactionnel et on évapore à siccité sous pression réduite, ce qui donne le composé du titre. Il fond à 119-123 avec décomposition. Le sel de sodium peut être préparé par mise en suspension de l'acide dans du dioxanne, réac- tion avec une solution d'éthylhexanoate-de sodium et traitement par précipitation, filtration, lavage et séchage. b) i) A 50 ml d'acide trifluoroacétique anhydre, on ajoute lentement, à la température ambiante, 5 g d'acide 7-[ (tert.-butoxycarbonylméthoxyimino)-lH-pyrazol-3- yl-acétyll]amino-3-désacétoxy-3- (l1-méthyl-lH-tétrazol- -yl-thio)-céphalosporanique (isomère syn) et on agite pendant 2 heures à la température ambiante. On évapore le mélange réactionnel à siccité à la température ambiante et on mélange le résidu avec ml d'éther. On filtre le précipité, on le lave avec de l'éther et on le sèche, ce qui donne le composé du titre (composé n 1); il fond à 128-131 . b) ii) On agite pendant 15 heures 1,44 g d'acide 7-[(éthoxy- carbonylméthoxyimino)-lH-pyrazol-3-yl-acétyl] amino- 3-désacétoxy-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl-thîo) céphalosporanique (isomère syn) dans 40 ml d'eau et 5,2 ml de soude caustique 1N. On acidifie la solution résultante et on l'extrait avec de l'acé- tate d'éthyle, ce qui donne le composé du-titre (composé n l);il fond à 128-131 . Exemple 2 Sel disodique de l'acide 7-t[ (carboxyméthoxyimino)-lH-pyra- zol-3-y-acétyl] amino-3-désacétoxy-3- (l-méthyl-lH-tétrazol- -yl-thio)-céphalosporanique (isomère syn); (composé n 2) a) Sel monosodigue On dissout 270 g d'acide 7-[(carboxyméthoxyimino)- lH-pyrazol-3-yl-acétyl] amino-3-désacétoxy-3-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl-thio)céphalosporanique (isomère syn) dans 1500 ml d'éthanol et 500 ml d'acétone et on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 2 heures, 750 ml d'une solution molaire d'éthylhexanoate de sodium dans l'iso- propanol. Après l'addition de 70 ml (au bout de 25 mi- nutes), le sel sodique commence à précipiter et on refroidit la solution à 5 . L'addition terminée, on ajoute 2500 ml d'isopropanol et on laisse reposer le mélange pendant 2 heures. On filtre ensuite le mélange réactionnel, on le lave à 2 reprises avec 1000 ml d'isopropanol et de l'éther et on le filtre. Apres séchage pendant 4 jours sous vide poussé, le sel monosodique est obtenu sous la forme d'une poudre blanche. b) Sel disodigue On dissout le sel monosodique dans de l'eau et on règle le pH à 7,0 par addition d'hydroxyde de sodium O,1N. On sèche cette solution par évaporation de la glace, ce qui donne le sel disodique (composé n 2). Spectre RMN(D20): 7,82 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 6,75 (d, J = 1,9 Hz, 1H);- ,88 (d, J = 4 Hz, 1H); 5,22 (d, J = 4 Hz, 1H); 4,65 (s, 2H); 4,22 (ABq, J = 13,5 Hz, 2H); 4,05 (S, 34; 3,65 (ABq, J = 18 Hz, 2H). Exemple 3 Solvat éthanolique de l'acide 7-[(carboxyméthoxyimino)-lH- pyrazol-3-yl-acétyll]-amino-3-désacétoxy-3-(1-méthyl-1H- tétrazol-5-yl-thio) céphalosporanique (isomère syn); (composé n 3) On dissout à 20 5 g d'acide 7-[ (carboxyméthoxy- imino)-lH-pyrazol-3-yl-acétyllamino-3-désacétoxy-3- (1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl-thio)céphalosporanique (isomère syn) dans 50 ml d'éthanol, on filtre la solution, on re- froidit le filtrat à 0" , et on le maintient à cette tempé- rature pendant 20 heures. On filtre le précipité qui s'est formé et on le sèche à 0,05 bar/30 pendant 30 heures. On obtient ainsi le solvat éthanolique sous la forme de cris- taux blancs fondant à 1370 avec décomposition. Spectre IR (KBr): 3429, 3236, 2967, 2725, 2525, 2427, 2333, 1776, 1712, 1675, 1630, 1544, 1401, 1366, 1244, 1239, 1176, 1118, 1093, 1065, 1023, 1001, 979, 930, 875, 808, 780, 698. Spectre RM (D1S0O):9,49 (d, J = 9 Hz, 1H, NH); 7,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H, pyrazole-H4); 6,51 (d, J=l,9 Hz, 1H, pyrazole-H5); 5,89 (dd, J: 9 Hz, J2= 4,5Hz, 1H, H7); 5,17 (d, J = 4,5 Hz, H6); 4,31 (ABq, J = 12,6 Hz, H3); 4, 64 (s, 2H, OCH2COOH), 3 95 (s, 3H, NCH3); 3,71 (ABq, J = 18 Hz, 2H, H2); 3,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H, 0CH2CH3); 1,05 ( t, J = 7,2Hz, 3H, OCH2CH3). -2C 32 De manière analogue au procédé décrit ci- dessus ou selon une autre méthode conventionnelle, on peut obtenir les sels suivants: C9nmposé n Sel Point de fusion 4 calcium 170 (avec décomposition) magnésium 180 (avec décomposition) 6 di-lysine 170 (avec décomposition) 7 di-arginine 160 (avec décomposition) 8 di-éthanàlamine 100 (avec décomposition) Les produitsde départ utilisés peuvent être préparés par exemple comme suit: A) Acide (tert.-butoxycarbonylméthoxyimino)-lH-pyrazol-3-yl- acétique (isomère syn) a) Oximinoacétoacétate de benzyle A une solution de 1000 ml d'acétoacétate de benzyle dans 1000 ml d'acide acétique glacial, on ajoute goutte à goutte, à 0 et en l'espace de 3 heures, 450 g de nitrite de sodium dans 600 ml d'eau et on agite le mélange réactionnel pendant 18 heures à la température ambiante. Après avoir ajouté 3000 ml d'eau, on extrait le mélange à 3 reprises avec des portions de 1500 ml de dichlorométhane. On réunit les extraits organiques et on les lave à 2 reprises avec chaque fois 500 ml d'eau. Tout en agitant bien, on ajoute ensuite du car- bonate de potassium jusqu'à ce que la phase aqueuse soit neutre. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on élimine le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu dans 5000 ml d'éther diisopropylique, on filtre les produits inso- lubles et on évapore à nouveau la solution à siccité. On triture le produit obtenu avec de l'éther de pétrole et on filtre, ce qui donne le composé du titre. b) tert.-butoxXcarb onylméthoxviminoacétoacétate de benzyle A une solution de 442 g d'oximinoacétoacétate de benzyle et 420 ml de triéthylamine dans 2000 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute goutte à goutte, sous agitation et en l'espace de 3 heures, 293 ml de bromo- acetate de tert.-butyle. La température du mélange réactionnel s'élève à 40 . Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 12 heures, on le verse dans un mélange d'eau et de glace et on l'extrait à 3 reprises avec chaque fois 1500 ml d'éther de pétrole. On réunit les extraits organiques, on lave la solution globale successivement à 3 reprises avec chaque fois 200 ml d'acide chlorhydrique 1N, 500 ml d'eau, à 3 reprises avec chaque fois 500 ml d'hydroxyde de sodium 1N et à 2 reprises avec une solution saturée de chlcrure de sodium. On sèche la solution sur sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite, ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile jaune clair. c) N.N-diméthyaminoa.cryylo-tert.-butoxycarbony1methoxy- imino-acétoacétate de benzyle On chauffe 560 g de tert.-butoxycarbonylméthoxy- imino-acétoacétate de benzyle et 450 ml de diméthylforma- midediméthylacétal pendant 4 heures à 110 dans 500 ml de toluène et on agite pendant 15 heures à la tempéra- ture ambiante. Après évaporation à siccité, on obtient le composé du titre à l'état brut sous forme d'une huile foncée qui peut être purifiée par chromatographie sur gel de silice pour donner des cristaux jaune clair fondant à 56 . d) jtert.-butoxycarbonylméthoxyimino)-lH- yrazol31-yl: acetate de benzyle (isomère syn) Dans 200 ml d'éthanol, on dissout l'huile foncée obtenue sous A) c) et on agite à la température ambiante pendant 12 heures avec une solution de 200 g d'hydrate d'hydrazine et 450 g d'acide acétique glacial dans 1000 ml d'éthanol. Le mélange résultant est évaporé à siccité et le résidu est repris dans 10 litres d'éther di-isopropylique et 2 litres d'eau. On lave la phase organique à 3 reprises avec chaque fois 500 ml d'eau, à 3 reprises avec chaque fois 500 ml d'hydroxyde-de sodium 1N, à 3 reprises avec chaque fois 500 ml d'acide chlorhydrique 1N, avec de l'eau et finalement avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution sur sulfate de magnésium et on la concentre à un volume d'environ 1000 ml. Après addition de 4 litres d'éther de pétrole, on laisse reposer le mélange réactionnel pendant la nuit, on filtre le précipité qui s'est formé et on le sèche. Le composé du titre ainsi obtenu fond à 71 . e) Acide(tert.- butoxycarbonylméthoxyimino)-lH-yrazol-3- yl:asit4gue (isomère syn) On hydrogène 470 g de (tert.-butoxycarbonyl- méthoxyimino)-lH-pyrazol-3-yl-acétate de benzyle (isomère syn) dans 4 litres de méthanol et en présence de 5 gde palladium sur charbon. Apres filtration du catalyseur, on élimine le solvant sous pression réduite et on fait digérer le résidu cristallin dans de l'éther diisopropylique. On obtient ainsi le composé du titre; * il fond à 138-140 avec décomposition. B. En procédant de manière analogue à l'exemple A, et en passant par les intermédiaires suivants: a) 2-hydroxyiminoacéto-acétate de tert.-butyle (F=55-60 ); b) 2-éthoxycarbonylméthoxyimino-acétoacétate de tert.- butyle (E= 122-125 /0,4 mbar); c) 4-diméthylaminométhylène-2-éthoxy-carbonylméthoxy- iminoacéto-acétate de tert.-butyle (F= 60-62 ); d) {éthoxycarbonylméthoxyimino)-lH-pyrazol-3 -yl-acétate de tert.-butyle (F = 82-84 ), on peut obtenir l'acide (éthoxycarbonylméthoxyimino)-lH- pyrazol-3-yl-acétique fondant à 138-140 . REVENDICATION Nouveaux dérivés du pyrazole, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule t1A CH2COOR1 Ni N C- COS - R4 H dans laquelle R1 signifie l'hydrogène, un reste facilement éliminable du groupe ester ou tout autre groupe protecteur du groupe carboxy facilement éliminable et R4 représente un groupe 2-benzothiazolyle, et ses sels.