FR 2501675 A1 19820917 FR 8204091 A 19820311 250 1675 L'invention concerne une composition qui peut être dissoute par de l'eau et être ainsi transformée en une solution de nitroglycérine à peu prèsisotonique dont la con- centration est d'environ 1 mg de nitroglycérine par milli- litre. Elle concerne également une solution aqueuse de nitro- glycérine, à peu près isotonique, qui renferme environ 1 mg de nitroglycérine par millimitre. A partir de la composition conforme à l'inven- *tion on doit pouvoir préparer, par dissolution dans de l'eau, la solution de nitroglycérine à peu près isotonique dont la concentration en nitroglycérine est d'environ 1 mg/ml. Cette solution de nitroglycérine pourrait être utilisée pour des perfusions. La concentration de 1 mg de nitroglycérine par ml de solution est commode pour l'utilisateur, qui peut ainsi calculer facilement les quantités perfusées et d'autres dilu- tions. Comme avantages supplémentaires, on peut citer le fait que les volumes injectés au patient sont plus faibles et le fait que les pompes à piston, dans le cas de traitements intensifs, n'ont pas besoin d'être changés souvent. Voir tableau page suivante. TABLEAU 1 Solutions de nitroglycérine connues No0 Concentration en Solvant Obser- nitroglycérine....vtis Littérature (xtmg/ml)apres dilution à l'eau vaons jusqu'à obtention de 1 mig de nitroglycérine par ml de solution 1 1 Environ 100 % d'éthanol a, b Rote Liste 1980 2 5 Environ 100 % d'éthanol 20 % d'éthanol + a, b " " % d'eau __, _,. . . . . _..... 3 5 Environ 100 % d'éthanol 20 % d'éthanol + a, b " " % d'eau 4 3,1 Propane-diol-1,2 + a, b " " 9thanol (non déclaré) 0,63 Propane-diol-1,2 + Impossible c ". éthanol (non déclaré) 6 ? Environ 100 % d'éthanol a, b Trissel, Handbook of Injectable Drugs, 2ène édi- tion 1980. 7 0,15 Eau Impossible c 8 10 Environ 100 % d'éthanol 10 % d'éthanol + a, b, d Gstirner, Grund- % d'eau stoffe u. Verfah- ren der Arzneibe- reitung, p 387, Stuttgart 1960 _ _..... ...... , r> Ln o o u> tN TABLEAU 1 (suite) Observations: a: mauvais du point de vue toxicologique; voir par exemple Kuhn 19 (1978) 97-106. b: non isotonique; une solution isotonique ne contient qu'l,28 % propanediol. & Loogen, Internist, d'éthanol ou 2,0 % de c: concentration trop faible. d: risque de précipitation de la nitroglycérine. N Concentration en Solvant nitroglycérine I (mg/ml) après dilution à l'eau bser- Littérature jusqu'à obtention de vations 1 mg de nitroglycérine par ml de solution 9 10 90 % d'éthanol + 9 % d'éthanol + a, b, d Martindale, p. % d'eau 91 % d'eau 1946, Londres. i... 10 Environ 100 % d'éthanol10 % d'éthanol + a, b, d Dean & Baun,Am. % d'eau J. Hospital Pharm., 32 (1975) 11 0,4 4 % d'éthanol + _ c 96 % d'eau N nA TABLEAU 2 Dissolution de comprimés (NG = nitroglycérine) -,,. ,.... Comprimës S O L U T I O N N { de MG/ ilieu Concentra- Quantité totale Observations Litterature canpriej Isolvant tion en NG de NG en mg (mg/ml) par charge 1 0,6 Eau 0,15 ? c Flaherty et al. Circula- tion, 51 (1975) 132 2 0,4 0,9 % de NaCl + 0,4 8 c Kaplan et al., Anesthe- 99,1 % d'eau siology, 45 (1976) 14 3 0, 6 Eau 1 ? Hypertonique: Cottrell & Turndorf, AM. environ 17 % de Heart J., 96 (1978) 550 matières solides pour 100 mg de ctwprimé 4 0,4 Eau 0,4 ? c Sturek et al., Am. J. Hosp. Pharm., 0,4 5% de dextrose + 0,4 ? c % d'eau 35 (1978) 537 _ _......... _-,...... ....... 6 0,4 0,9% de NaCI + 0,4 ? c 99,1% d'eau 7 0,4 0,9% de NaC1 + 0,08 87,2 c M Niff et al., Am. J. 99,1% d'eau Hosp. Pharm. 36 (1978) 173 _...,,..,..,......... ul Lf f TABLEAU 2 (suite) Ccprirmés S O L U T I O N N (mg de NG/ cafprimé) Milieu solvant Concentra- Quantité totale Observations Littérature tion en NG de NG en mg (mg/mln) par charge 8 0,4 (a) 0,9% de NaCl + 0,03 8 c Mc Niff et al., Am. J. 99,1% d'eau + (b) 5% ded extrose + Hosp. Pharm. 36 (1979) (b) 5% dedextrose + % d'eau. 173 (a): (b) = 10:240 ou 20:230 9 0,4 0,9% de NaCl + 1 40 Hypertonique: Swerling, Hosp. Pharm., 99,1 % d'eau environ 25 % de 14 (1979) 420 matières solides pour 100 mg de _ ccmprimé U1 r0% o U1 TABLEAUT 3 Dissolution d'un adsorbat (NG = nitroglycérine) No Produit S O L U T I O N d'adsorption Concentration Observations Litterature surdu lactose en.o S O L V A N T en.NG__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ (% NG) (mg/ml) Aprês dilution par de l'eau jusqu'à 1 mg de NG/ml 1 10 10 100 % d'éthanol 10 % d'éthanol + a, b, c, du Fung & Rhodes, % d'eau Tableau 1 Amn. J. Hosp. Pharm. 32 (1975) 139 2 10 10 100 % d'éthanol 10 % d'éthanol + a, b, c, du Ward et al., % d'eau Tableau 1 Drug Intell. Clin. Pharm., 13 (1979) 14 3 10 0,4 0,9 % de NaCl + Imrossible McNiff et al., 99,1 % d'eau Am. J. Hosp. Pharm., 36 (1979) 173 0% Ln o c1 1 -- Ln Comme on peut le déduire du tableau 1 on connaissait déjà des solutions de nitroglycérine. Ces solutions de nitroglycé- rine connues ont toutefois une concentration en nitroglycérine inférieure à 1 mg/ml ou, éventuellement après avoir été diluées à une teneur en nitroglycérine de 1 mg/ml, elles ont une teneur en solvant organique trop élevée du point de vue toxicologique et sont hypertoniques. A ce propos, on pourra consulter Kuhn & Loogen, Die Wirkung von Alkohol auf das Herz einschlie8lichder Alkoholcardiomyopathie, Internist 19 (1978) 97-106. Il peut mé- me arriver, lorsqu'on dilue des solutions ayant une concentra- tion en nitroglycérine de 10 mg/ml, qu'il se produise une pré- cipitation dangereuse de nitroglycérine (voir Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 27ème éd., p. 1647, Londres). Pour ce qui est du danger que peut comporter la formation de gouttelettes de nitroglycérine, on renverra également à Kutkiewicz & Kowalski, Chem. Abstr., 74 (1971) 170, extrait 128 368 w. En consultant le tableau 2 on voit qu'on a également déjà préparé des solutions de nitroglycérine par dissolution de comprimés. Les solutions ainsi obtenues ont toutefois, là encore, une concentration en nitroglycérine inférieure à 1 mg/ ml ou, du fait que le rapport de la charge à la nitroglycérine est élevé, elles sont hypertoniques. Le rapport charge:nitro- glycérine est plus favorable dans le cas d'un adsorbat connu constitué de 10 % de nitroglycérine sur du lactose, ainsi que le montre le tableau 3. A ce propos, il convient tou- tefois de faire la remarque suivante. Ce n'est pas par hasard que Fung & Rhodes, de même que Ward et al., proposent d'extraire l'adsorbat avec de l'éthanol, pour préparer des solutions per- mettant d'atteindre des concentrations en nitroglycérine de 1 mg/ml. La nitroglycérine a en effet une faible concentration à la saturation dans l'eau,dans les adjuvants de dissouticn sokbilisats ordinairement utilisés pour les applications parentérales et dans des solutions aqueuses contenant de tels adjuvants de dis- solution, l'éthanol étant encore le solvant qui tranche lemieux, ainsi qu'on le voit sur le tableau 4. TABLEAU 4 Concentrations en nitroglycérine à la saturation. Si l'on introduit, dans de l'eau, de la nitroglycérine déposée sur un support solide hydrosoluble, ce dernier se dis- sout et il apparaît localement une concentration élevée en ni- troglycérine, supérieure à sa concentration de saturation. La nitroglycérine se rassemble en gouttelettes ou en gouttes, de sorte qu'il existe des risques d'explosion d'autant que les gouttes de nitroglycérine se dissolvent lentement dans la solution surnageante (voir l'exemple comparatif 1). Ce mode opératoire ne peut donc être envisagé pour la prépa- ration de solutions de nitroglycérine à l'échelle indus- trielle. Cela étant, les présents inventeurs ont trouvé qu'en dépit de la faible solubilité de la nitroglycérine dans les solu- bilisants communément employés pour les applications parenté- rales et dans des solutions aqueuses contenant de tels solubilisants, on peut obtenir une composition pouvant tre d'ssoute avec de l'eau de manière à fournir une solution de nitroglycérine à peu près isotonique d'une concentration d'environ 1 mg de nitroglycérine par ml, sans formation de gout-- telettes de nitroglycérine, si on utilise, en plus d'un support solide pour la nitroglycérine, une petite quantité d'un des SOLVANT Concentration en nitroglycérine Littérature à la saturation (mg/ml) l -au 1,73 Ullmann, Tome 16, p. 70, 1965 Eau+ 4,5 Gstirner, p. 955, % de Tween 20 i 1960 Eau+ 6,4 % de Tween 20.. .. Ethanol 540 Ullmann, Tomea 16, p. 70, 1965 Propane-diol-1,2 Environ 80 solubilisants usuels pour les applications parentérales. L'invention a donc pour objet une composition pouvant, par dissolution dans l'eau, fournir une solution de nitroglycé- rine à peu près hypotonique dont la concentration est d'environ 1 mg de nitroglycérine par millilitre, composition qui comprend: (a) de la nitroglycérine, (b) un solubilisant (adjuvant de dissolution) usuel pour les applications parentérales et, (c) comme support solide pour la nitroglycérine, une subs- tance usuelle pour des solutions isotoniques de base, auxquelles elle confère l'isotonie, et dans laquelle le rapport pondéral de la nitroglycérine au solubilisant est compris entre 0,1:1 et 10:1 et la quantité du support est telle que la somme de tous les corps présents dans une quantité de composition renfermant environ 0,1 g de nitro- glycérine complète à l'équivalent d'isotonie correspondant à 0,90 g de chlorure de sodium. La quantité du support complète donc la quantité totale de tous les corps contenus dans une quantité de la composition renfermant 0,1 g de nitroglycérine à l'équivalent d'isotonie correspondant à environ 0,90 g de chlorure de sodium. Grâce à l'équivalent d'isotonie on est sûr d'obtenir une solution de nitroglycérine à peu près isotonique lorsqu'on dissout une quantité de la composition renfermant environ 0,1 g de nitroglycérine de manière à arriver à une solution aqueuse renfermant environ 1 mg de nitroglycérine par ml. En pharmacie, il est courant, dans la préparation de solutions isotoniques, d'exprimer la quantité de divers constituants d'un médicament en équivalents de chlorure de sodium (voir par exemple Gstirner, Grundstoffe et Verfahren der Arzbereitung, Stuttgart 1960, p. 204, Tableau 24). Conformément à l'invention on peut s'écarter de la va- leur de 0,1 g de nitroglycérine, en plus ou en moins, d'au plus 10 %, de préférence d'au plus 5 % et plus spécialement d'au plus 2 %. Dans l'équivalent d'isotonie, correspondant à 0,90g de chlorure de sodium on tolère, selon l'invention, des écarts qui sont situés dans l'intervalle allant de 0,60 à 1,50 g ou qui conduisent à un abaissement du point de congélation situé dans l'intervalle allant de 0,51 à 0,63 C lorsqu'on dissout,de la composition conforme à l'invention, une quantité renfermant environ 0,1 g de nitroglycérine pour obtenir une solution aqueuse de nitroglycérine ayant une concentration d'environ 1 mg de ni- troglycérine par millilitre. Pour la concentration en nitrogly- cérine de 1 mg/ml on tolère également, selon l'invention, des écarts, en plus ou en moins, pouvant aller jusqu'à 10 %, de pré- férence jusqu'à 5 %-, et plus spécialement jusqu'à 2 %. Dans un mode d'exécution particulier, le rapport pondé- ral de la nitroglycérine au solubilisant peut être compris entre 0,2:1 et 5:1, de préférence entre 0,3:1 et 3:1 et plus spéciale- ment entre 0,5:1 et 2:1. Pour la solubilisation on renverra d'une façon générale aux endroits suivants de la littérature, dont la teneur publiée est comprise ici: Rohdewald, Grundlagen der L6sungsvermittlung, Pharm. Z., N 19 (1971) 673680; Anschel, Lôsungsmittel und LEsungsvermittler, Pharm. Ind., 27 (1965) 781-787; Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, pages341 et 342 etc., Aulendorf 1971; Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, pages 283 etc., 551 etc., et 556 etc., Stuttgart 1978; Gstirner, Einf hrung in die Verfahrenste- chnik der Arzneiformung, pages 271 etc., Stuttgart 1973; et BÈhme et al., EuropRisches Arzneibuch, tome 3, Kommentar, pages 657 etc., Stuttgart 1979. Chose étonnante il est possible, et même préférable, d'utiliser une solubilisant liquide sans qu'une composition en fines particules conforme à l'invention forme des grumeaux et perde son aptitude à ruisseler. Les solubilisants dans un état de dispersion moléculaire peuvent être choisis parmi ceux des groupes suivants: (a) mono-alcools etpolyols à poids moléculaires plus ou moins élevés, tels que: le propane-diol-1,2, le butane-diol-1,3 et le glycérol, (b) é thers alcools à poids moléculaires plus ou moins éle- vés, tels que: l'éther n-propylique en 1 du propane-diol-l,2 (Soluphor CE 5149), l'éther méthylique en 1 du butane-diol-1,2 (Soluphor CE 5151), le tétraéthylène-glycol (Tétragly- col ou Glucoforol) et le polyéthylène-glycol (poids moléculaire moyen compris par exemple entre 200 et 600); (c) éthers à poids moléculaires plus ou moins élevés, tels que: l'éther isopropylique du propylène-glycol, l'éther dimé- thylique du diéthylène-glycol, et l'oxyde de méthyle et de tétrahydrofurfuryle; (d) esters de monoacides ou de polyacides organiques, tels que: le lactate d'éthyle, le monoacétate du glycol, le diacé- tate du glycol, le monopropionate du glycol, le dipro- pionate du glycol et le propionate du propylène-glycol; (e) monoacides et polyacides organiques, tels que: l'acide lactique; (f) amides d'acides organiques, tels que: le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le N-( hydroxyéthyl)-lactamide et le N,N-diméthyl-méthoxyacé- tamide; (g) acétals,tels que: l'isopropylidène-glycérol (ou diméthylacétal du glycé- rol) et le glycérol-formal; (h) urée et ses dérivés, tels que: des uréthannes, par exemple l'éthyl-uréthanne, et la tétraéthyl-urée, et (i) des sulfones,telles que: le dioxyde en 1,1 du tétrahydrothiophène (Sulfolan). On peut en outre utiliser des solubilisants dans un état de dispersion colloidale qui sont choisis dans l'ensemble suivant: des dérivés de la cellulose, par exemple la carboxy-méthylcellulos ("glycolate de cellulose"), le Pluronic, le Tetronic, et des pro- duits de condensation de l'oxyde d'éthylène sur l'huile de ricin (Cremophor). Comme supports pour la nitroglycérine, on peut envisager des corps solides servant ordinairement à préparer des solutions injectables de base, c'est-à-dire des solutions de base isotoni- ques. Voici des exemples de solutions de ce genre: solution à 250!675 i_ -' die chicrure de sodiums solution ê 5 % de glucose, smlu- tion de Rger, solution de lactate de Ringer, solutions ',lec- troi'tes t1-taux et leurs mélanges. Corume exemples de supports pour la nitroglycérine on citera plus particulièrement le chlo- rure de sodiau, le mannitol, le sorbitol, le glucose, le lac- tose, le levulose et leurs mélanges (voir Ahnefeld & Scbrnitz, Systematisierung yon Infusionslsungen und Grundlagen der Infu- sionstherapie, Ed. Karger 1980). On peut préparer la composition conforme à l'invention par exemple en mélangeant la nitroglycérine, le solubilisantet le support de la nitroglycérine dans un solvant volatil, puis en chassant ce dernier par évaporation. La composition du produit conforme à l'invention lui assure la possibilité d'être dissous industriellement à une tem- pérature pouvant aller jusqu'à 100 C, plus particulièrement jus- qu'à 70 C, sans précipitation de nitroglycérine, en donnant une solution aqueuse de nitroglycérine à peu près isotonique ayant une concentration d'environ 1 mg de nitroglycérine par millili- tre. La solution conforme à l'invention est prête à l'emploi et n'a pas besoin d'être diluée davantage. On évite ainsi tout risque de contamination lors de la dilution ainsi qu'une éven- tuelle incompatibilité entre la substance active et la solution de perfusion. {voir Ahnefeld & Schmitz, Ioc. cit., p. 67 et 73). Du point de vue toxicologique l'absence totale d'éthanol dans la solution conforme à l'invention est particulièrement avantageuse- L'invention est illustrée ci-dessous par des exemples et un exemple comparatif. Exemples 1 à 4 et exemDle comparatif 1 On prépare à chaque fois un mélange constitué de 0,5 g de nitroglycérine, éventuellement de 0,5 g d'un solubilisant, et d'une quantité suffisante de glucose anhydre pour atteindre a. On introduit 2,5 g d'un tel mélange dans 50 ml deau. ____que la température s'él!ve il ne se produit plus, en prà- gsncl d'un solubilisant, de précipitation de nitroglycérine, à partir d'environ 60 C. Des détails supplémentaires sont donnés dans le tableaui 5 suivant. 2501675; TABLEAU 5 EXEMPLE 5 (a) En tenant compte des consignes de sécurité qui sont en vi- gueur dans l'industrie des explosifs, on dissout 1,6 kg de ni- troglycérine dans 8 à 10 litres d'éther et on mélange la solu- tion avec 1,6 kg de propane-diol-1,2. Ensuite, tout en laissant arriver l'air, on mélange intimement la solution avec 76,8 kg de glucose, dans un mélangeur, jusqu'à ce que l'éther se soit évaporé. (b) Dans de l'eau préalablement chauffée à 70 C on dissout, dans un récipient, tout en agitant, 11,550 kg de la composition se- lon (a) que l'on introduit par portions. Apres refroidissement de la solution, on introduit le reste de l'eau dont la quantité totale est de 220 litres. On peut ensuite mettre cette solution dans des ampoules de 10 ml ou dans des flacons de 50 ml permet- tant le prélèvement par piqure du bouchon. N de x = précipitation de nitrogly- 1'ex. SOLUBILISANT cérine(formationdegouttelettes) à 24 C à 60 C à 70 C 1 propane-diol-1,2 x x - 2 polyéthylène-glycol (M300) x x - 3 N,N-diméthylacétamide x x - 4 ether n-propylique en 1 du x x - propane-diol-1,2 Ex. Aucun x x x comp. 1 IREENDICATIONS 1. Composition pouvant être dissoute par de l'eau et donner ainsi une solution de nitroglycérine à peu près isotoni- que dont la concentration est d'environ 1 mg de nitroglycérine par millilitre, composition comprenant: (a) de la nitroglycérine, (b) un solubilisant usuel pour des applications parentéra- les, et (c) une substance couramment utilisée dans des solutions de base isotoniques, pour les rendre isotoniques, en tant que support solide de la nitroglycérine, le rapport pondérai de la nitroglycérine au solubilisant étant compris entre 0,1:1 et 10:1, et la quantité du support étant telle que la somme de tous les corps présents dans une quantité de la composition renfermant 0,1 g de nitroglycérine assure le complément à l'équivalent d'isotonie correspondant à environ 0,90 g de chlorure de sodium. 2. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que le rapport pondéral de la nitroglycérine au solubilisant est compris entre 0,2:1 et 5:1, de préférence entre 0,3:1 et3:1 et plus particulièrement entre 0,5:1 et 2:1. 3. Composition selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle contient un solubilisant liquide, plus particulièrement un solubilisant dans un état de dispersion moléculaire qui est choisi dans l'un'des ensembles suivants: (a) mono-alcools et polyols à poids moléculaires plus ou moins élevés, tels que le propanediol-1,2, le butane-diol-1,3 et le glycérol, (b) ethers alcools à poids moléculaires plus ou moins élevés, tels que l'éther n-propylique en 1 du propane-diol-1,2, l'éther méthylique en 1 du butane-diol-1,2, le tétraéthylè- ne-glycol et le polyéthylène-glycol (poids moléculaire moyen compris par exemple entre 200 et 600), {c) éthers à poids moléculaires plus ou moins élevés, tels que l'éther isopropylique du propylène-glycol, l'éther diméthy- lique du diéthylène-glycol et l'éther méthylique de l'alcool tétrahydrofurfurylique, (d) esters de monoacides ou de polyacides organiquestels que le monoacétate du glycol, le diacétate du glycol, le monopro- pionate du glycol, et dipropionate du glycol, le propionate du propylèneglycol et le lactate d'éthyle, (e) monoacides et polyacides organiques, tels que l'acide lac- tique, (f) amides d'acides organiques, tels que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le N--(3-hydroxyéthyl)-lactamide et le N,N-diméthylméthoxyacétamide, (g) acétals,tels que l'isopropylidène-glycérol et le glycérol- formal, (h) urée et ses dérivés, tels que des uréthannes, par exemple l'éthyl-uréthanne,et la tétraéthyl-urée,et (i) sulfones, telles que le dioxyde en 1,1 du tétrahydrothio- phène, ou, en particulier, un solubilisant dans un état de dispersion colloïdale pris dans l'ensemble constitué par les dérivés de la cellulose, tels que le glycolate de cellulose; le Pluronic; le Tetronic; et les produits de condensation de l'oxyde d'éthy-- lène sur l'huile de ricin. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient, comme support, du chlorure de sodium, du mannitol, du sorbitol, du glucose, du lactose ou du levulose, ou des mélanges de ces substances. 5. Solution aqueuse de nitroglycérine, à peu près iso- tonique, qui renferme: (a) environ 1 mg de nitroglycérine par ml de solution, (b) un solubilisant selon la revendication 1, (c) un support solide pour la nitroglycérine, selon la re- vendication 1, dans laquelle le rapport pondérai de la nitroglycérine au solu- bilisant satisfait à la condition exprimée à la revendication 1, et la quantité du support satisfait également à la condition exprimée à la revendication 1. 6. Solution de nitroglycérine selon la revendication 5, caractérisée en ce que le rapport pondéral de la nitroglycérine au solubilisant répond à la condition exprimée à la revendica- tion 2. 7. Solution de nitroglycérine selon l'une des revendi- cations 5 et 6, caractérisée en ce qu'elle contient un solubi- lisant selon la revendication 3. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 5, 6 et 7, caractérisée en ce qu'elle contient un support selon la revendication 4.