FR 2508450 A1 19821231 FR 8211151 A 19820625 La présente invention est relative à un nouveau procé- dé amélioré pour la préparation de la 2,4-diamino-5-( 3 ',4 ',5 '- triméthoxy-benzyl)-pyrimidine en faisant réagir un composé représenté par la formule générale (II) ci-après: CH 30 CN CH 30 / \ C 2-C CH 3 CH-O-CH 2-CH 2-OR (I) CH 30 o R est un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, avec de la guanidine. Le 2,4-diamino-5-( 3 ',4 ',5 '-triméthoxy-benzyl)-pyri- midine représenté par la formule (I) ci-après: CH 30 NH 2 CH 30 CH 2 NH 2 (I) y/ CH 30 C 35 est un médicament chimiothérapique bien connu (dénommé "Triméthoprim" dans ce qui va suivre). Plusieurs procédés sont connus pour la préparation du composé de formule (I); certains de ces procédés passent par l'intermédiaire d'a-( 3,4,5-triméthoxy-benzyl)-e-(subst)- acrylonitriles. Conformément au brevet hongrois N 149 799, on condense le 3,4,5-triméthoxy-benzaldéhyde avec du e-alcoxy- propionitrile Le rendement de la réaction de condensation est supérieur à 80 % et le produit de condensation ainsi obtenu consiste en environ 80 % d'a-( 3,4,5-triméthoxy-benzal)- B-alcoxy-propionitrile et 20 % d'a-( 3,4,5-triméthoxy-benzy* B-alcoxyacrylonitrile On fait ensuite réagir le produit de condensation avec de la guanidine Cependant, seul le dérivé "benzyle" participe à la réaction avec la guanidine, tandis que le composé "benzal" ne s'isomérise en dérivé "benzyle" que dans une très faible mesure Ainsi, le rendement en Trimé- thoprim ne dépasse pas 28 % et le rendement total par rapport au 3,4,5triméthoxy-benzaldéhyde n'est pas supérieur à -24 %. Selon le brevet hongrois N 162 316, le procédé connu ci-dessus est rendu plus économique en condensant le 3,4,5-triméthoxy-benzaldéhyde avec un ealcoxy-propionitrile, puis en faisantréagirle produit de condensation ainsi obtenu avec une amine, en isomérisant le dérivé d'a-( 3,4,5-triméthoxy- benzal)-o-aminopropionitrile ainsi obtenu en dérivé benzyle correspondant et en faisant réagir ce dernier composé avec la guanidine Le rendement total en Triméthoprim parrapport au 3,4,5-triméthoxy-benzaldéhyde de départ, reste cependant modéré. Selon le brevet hongrois N 174 318 on fait réagir le 3,4,5-triméthoxy-benzaldéhyde avec un B-( 2-alcoxy-éthoxy) -propionitrile On obtient ainsi un a-( 3,4,5-triméthoxy- benzal)-e-( 2-alcoxy-éthoxy)-propionitrile qui répond à la formule générale (I Ia) ci-après: CH 30 CN I CH 30 CH=C (I Ia) 3 I C 3 o O CH 2-O-CH 2-CH 2-OR C 30 (o R est tel que défini plus haut) avec un rendement supé- rieur à 80 % ce composé étant isolé,soigneusement purifié, soumis à une isomérisation à 90-95 C en présence d'une base pour obtenir l'isanomère benzylique correspondant de formule générale (II), que l'on fait alors réagir avec la guanidine pour obtenir du Triméthoprim avec un rendement d'environ 80 % Ainsi, le rendement total de production de Trimëthoprim à l'échelle du laboratoire est d'environ 64-72 %. Bien que le procédé ci-dessus soit nettement plus intéressant du point de vue économique que les méthodes dé- crites plus haut, l'utilisation de celui-ci à l'échelle industrielle rencontre de sérieux problèmes Dans la réaction du 3,4,5-triméthoxy-benzaldéhyde et du e-( 2-alcoxy-éthoxy)- propionitrile, il se forme de l'eau qui est chassée par distillation à une haute température d'environ 120 C A cette température élevée, l'hydrolyse de l'c-( 3,4,5-triméthoxybenzal) -g-( 2-alcoxy-éthoxy)-propionitrile est réalisée par l'eau présente. Conformément aux expériences réalisées par la deman- deresse, le groupe nitrile s'hydrolyse et l'acide carboxylique correspondant est formé à raison de quelques pourcents Cette réaction secondaire suscite la formation de produits secon- daires goudronneux qui deviennent particulièrement importants à mesure que la dimension du lot augmente Ainsi, le rende- ment total à l'échelle du laboratoire diminue de 64-72 % à environ 50-55 % déjà, lorsque la charge représente une quantité d'environ 10 moles Qn peut établir que le procédé connu mentionné ci-dessus n'est pas satisfaisant du point de vue économique. La présente invention a pour but de pourvoir à un procédé économique à l'échelle industrielle pour la prépara- tion de la 2,4-diamino-5-( 3 ',4 ',5 '-triméthoxy-benzyl)-pyrimi- dine. La demanderesse a constaté que l'a-( 3,4,5-triméthoxy-, benzal)-5méthoxy-propionitrile représenté par la formule générale (III) ci-après: CH 30 CN CH 30 C H=C (III) CH 3 O C 30 peut être transéthérifié en l'isomère benzal correspondant représenté par la formule générale (I Ia), avec des rendements presque quantitatifs, en le faisant réagir avec un mono- alkyléther d'éthylèneglycol représenté par la formule géné- rale (IV) ci-après: HO-CH 2-CH 2-OR (IV) o R est tel que défini plus haut et que le composé de formule générale (I Ia) peut atre facilement converti en l'isomère benzyle correspondant de formule générale (II), avec des rendements presque théoriques L'isomère benzyle de formule générale (II) est si pur qu'on peut le faire réagir sans l'isoler et le purifier auparavant, avec la guanidine, pour cbtenir le Triméthoprim. La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de la 2,4-diamino-5-( 3 ',4 ',5 ',-triméthoxy- benzyl)-pyrimidine de formule générale (I) qui consiste à 16 faire réagir un composé de formule générale (II) (o R est un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone) avec de la guanidine, et qui est caractérisé en ce qué l'on prépare le composé de formule générale (II) en faisant réagir du a-( 3,4,5-triméthoxybenzal)-$-méthoxy -propionitrile de formule générale (III) avec un monoalkylétherd'éthylèneqlycol de formule générale (IV) (o R est tel que défini plus haut), en présence d'un alcoolate de métal alcalin, à une température comprise entre 600 et 90 C et en faisant réagir le composé de formule générale (II) ainsi obtenu éventuellement sans, isolation préalable avec de la guanidine en présence d'un alcanol comportant de 4 à 8 atomes de carbone. On peut utiliser comme composé de fcrmule générale (IV), de préférence du monométhyléther d'éthylèneglycol -Le composé de formule générale (IV) est de préférence utilisé en excès et il joue aussi le rôle de solvant. L'alcoolate de métal alcalin peut de préférence etre du méthylate de sodium. Il n'est pas nécessaire d'isoler l'isomère benzal de formule générale (I Ia) obtenu dans la réaction de l'a-( 3,4,5-triméthoxy-benzal)-e-méthoxypropionitrile de formule générale (III) avec le monoalkyléther d'éthylène- glycol de formule générale (IV) Dans les conditions de la réaction utilisées à 60-90 C et de préférence à 80-90 C, l'isomère benzyle est formé quantitativement en quelques heures. L'isomère benzyle de formule générale (II) peut être isolé ou, si on le désire, on peut le faire réagir avec la guanidine sans isolation préalable. On fait réagir l'isomère benzyle de formule générale (II) avec la guanidine en présence d'un alcool contenant 4 à 8 atomes de carbone Dans ce but, on peut utiliser de préfé- rence du butanol tertiaire ou de l'isobutanol La réaction entre l'isomère benzyle et la guanidine peut être réalisée en présence d'un autre solvant organique (par exemple, un autre alcool, tel que le méthanol) en plus de l'alcool compre- nant 4 à 8 atomes de carbone. Si, conformément à un mode de mise en oeuvre préféré du procédé, objet de la présente invention, on fait réagir le composé de formule générale (II) avec la guanidine sans isolation préalable, le monométhyléther d'éthylèneglycol de formule générale (IV) est toujours présent dans l'étape de fermeture du cycle de la réaction, à condition qu'il ait été utilisé en excès dans la préparation du dérivé benzyle. Il est préféré d'ajouter la guanidine sous la forme d'un sel d'addition d'acide, par exemple sous la forme de son chlorhydrate, au dérivé benzyle et de libérer la guani- dine de son sel d'addition d'acide dans le mélange réactionnel à l'aide d'une base, de préférence d'un alcoolate de métal alcalin. La réaction de l'isomère benzyle et de la guanidine est réalisée de préférence à 70-100 C, et avantageusement au point d'ébullition du mélange réactionnel. L'ac-( 3,4,5-triméthoxy-benzal)-B-méthoxy-propionitrile de formule (III) est préparé d'une manière connue, en faisant réagir le 3,4,5-triméthoxy-benzaldéhyde avec du 8-méthoxy- propionitrile Ce -méthoxy-propionitrile est préparé en faisant réagir l'acrylonitrile avec du méthanol dans un milieu alcalin. Le procédé conforme à la présente invention permet la fabrication économique à l'échelle industrielle du Triméthoprim. Les inconvénients inhérents au procédé qui est décrit dans le brevet hongrois N 174 318 sont éliminés. Le rendement total par rapport au 3,4,5-triméthoxy- benzaldéhyde est d'environ 80 % Conformément au procédé qui fait l'objet de la présente invention, le Triméthoprim peut être fabriqué à partir du composé de formule (III) par une technologie en une seule étape La pureté du produit obtenu satisfait aux exigences thérapeutiques. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complé- ment de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exem- ples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illus- tration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Exemple 1 Préparation de la matière de départ. On dissout 1,75 g d'hydroxyde de potassium dans 115 ml de méthanol On ajoute à cette solution 55 g d'acrylonitrile en l'espace de 20 minutes, à une température inférieure à 400 C Le mélange est agité à 40 'C pendant une heure, puis additionné de 100 g de 3,4,5-triméthoxy-benzaldéhyde Le mélange réactionnel est agité à 60 'C pendant 8 heures, puis il est refroidi à 30 'C; on ajoute 55 ml de méthanol et g d'hydroxyde de potassium par fractions La suspension formée est agitée pendant 5 heures, refroidie à 20 'C et additionnée de 500 ml d'eau en l'espace de 15 minutes Le produit est cristallisé à 5-100 C, filtré, lavé à trois repri- ses avec 15 ml de méthanol et trois fois avec chaque fois ml d'eau, puis il est séché On obtient ainsi 116 g d'a-( 3,4,5-triméthoxy-benzal)-Sméthoxy-propionitrile (Pf: 81-830 C, Rendement: 86 %). Exemple 2 Préparation de la 2,4-diamino-5-( 3 ',4 ',5 '- triméthoxy-benzyl)-pyrimidine. On agite un mélange de 100 g d'ct-( 3,4,5- triméthoxy-benzal)-e-méthoxy-propionitrile, 100 ml de monométhyléther d' éthylèneglycol anhydre et 5 g de méthylate d e sodium, à 82-84 C, pendant 3 heures Le mélange réactionnel est refroidi à 30 C, puis additionné de 160 ml d'isobutanol, 40 ml de méthanol, 85 g de chlorhydrate de guanidine et 50 g de méthylate de sodium en poudre Le mélange réactionnel est agité à 35-40 C pendant une heure et à 90-92 C pendant 7 heures La suspension de cristaux est refroidie à 20 C, filtrée et lavée sur le filtre à trois reprises avec des portions de 20 ml de méthanol La substance humide ainsi obtenue est lavée avec 500 ml d'eau tiède ( 30-35 C) et séchée On obtient ainsi 102,5 g du composé qui est indiqué dans le titre. Rendement: 93,6 %; p f: 198-201 C. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'in-, vention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise W en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'es- prit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée,de la présente invention. REVENDICATIONS 1 Procédé amélioré pour la préparation de la 2,4-diamino-5-( 3 ',4 ',5 'triméthoxy-benzyl)-pyrimidine qui répond à la formule générale (I) ciaprès: CH 30 NH 2 CH 30 CH 2 ' NH 2 (I) CH 3 Q par réaction d'un composé représenté par la formule géné- rale (II) ci-après: CH 30 3 CN CH 30 CH 2 (II) C 3 CH-O-CH 2-CH 2-OR CH 30 2 2 dans laquelle R est un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, avec de la guanidine, lequel procédé est caractérisé en ce que l'on prépare ce composé de formule générale (II) en faisant réagir de l'a-( 3,4,5- triméthoxy-benzal)-e-méthoxy-propionitrile représenté par la formule générale (III) ci-après: CH 30 CN CH 30 H=C (III) I CH CH 2-OCH 3 CH 30 avec un monoalkyléther d'éthylèneglycol représenté par la formule générale (IV) ci-après: HO-CH 2-CH 2-OR (o R est tel que défini plus haut), en présence d'un alcoolate de métal alcalin, à une température comprise entre 60 et 90 C, puis en ce que l'on fait réagir le com- posé de formule générale (II) ainsi obtenu éventuellement sans isolation préalable avec de la guanidine en présence d'un alcanol contenant de 4 à 8 atomes de carbone. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on -fait réagir les composés représentés par les formules générales (III) et (IV) à une température comprise entre 80 et-900 C. 3 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'alcoolate de métal alcalin mis en oeuvre est le méthylate de sodium.