FR 2503709 A1 19821015 FR 8206239 A 19820409 2503 709 1 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pipérazine. L'inven- tion concerne en outre un procédé de production de cesdériv de la pipérazine et des médicaments qui contiennent de tels composés et sont efficaces pour prévenir ou guérir l'infarctus du myocarde. Il y a une tendance à l'augmentation du nombre de malades porteurs d'infarctus du myocarde avec l'accroissement de P'age de la population. C'est pourquoi, la prévention médicale et le traitement de l'infarctus du myocarde sont très im- portants d'un point de vue de protection de la santé de la nation. Cependant, il est extrêmement difficile de traiter et de prévenir médicalement l'infarctus du myocarde même avec la science médicale moderne. L'approche qui prévaut actuellement pour la prévention médicale et le traitement de l'infarc- tus du myocarde consiste à administrer des médicaments pour contrôler ou soigner l'insuffisance cardiaque, l'arythmie ou le syndrome d'ischémie du coeur qui tend à être accompagné carw infarctus du moyocarde.2'esc ourquoi, on connait un élan dans le développement de tous médicaments efficaces pour traiter ou pré- venir médicalement l'infarctus du myocarde. La demanderesse a mené des recherches permanentes sur les médicaments qui possèdent des activités médicinales supérieures pour la prévention ou le soin de l'infarctus du myocarde. Elle a synthétisé quelques nouveaux composés représentés par la formule générale (1) comme cela sera décrit plus loin, et comme résultat elle a trouvé que ces composés présentent de façon très marquée des activités inhibitrices supérieures contre l'infarctus du myocarde ainsi qu'un haut niveau de sécurité. Cette découverte a conduit à la présente inven- tion. En conséquence, un objet de la présente invention est de fournir de nouveaux dérivés de la pipérazine et ses sels pharmaceutiquement acceptables. Un autre objet de l'invention est de fournir un procédé pour la production de ces dérivés de la pipérazine et de ses sels pharmaceutiquement acceptables. En outre, l'invention concerne également des médicaments qui contiennent de tels composés et qui sont effectivement utiles pour inhiber l'infarctus du myocarde. On atteint tous ces objets et avantages selon l'invention, comme on s'en ren- dra compte par la suite, en développant un composé de formule (1), CH - CH 2 H CONHCHCON N-R (1) l 2503 709 1 groupe alkyle linéaire ou ramifié ne possédant pas plus de 4 atomes de carbo- ne, CH2 - n -CH2 - CH = CH (OCH.) -CH O. u ou-on représeni un entier de O à 3, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Les dérivés de la pipérazine selon la présente invention sont des composés représentés par la formule générale (1) suivante, CH - CH2 / cH2 -c 2 2 H CONHCHCON N-R 1i CH2 CH - CH R102C H H(CH3)2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle linéé ou ramifié ne possédant pas plus de 4 atomes de carbone, et R représente groupe alkyle linéaire ou ramifié ne possédant pas plus que 4 atomes de cai te (1) aire un rbone, -CH2 - CH = CH -OUUH3) n '- CH ou, o n représente un entier de O à 3, et leur sels pharmaceutiquement acceptables. On donnera comme exempleStypesdes composés représentés par la formule (1) l'acide trans-3- C (s) - 3 - méthyl - 1 - (4-méthylpipérazine- 1 - yl carbonyl) butyl-carbamoyl) oxirane - 2 - carboxylique, l'acide trans-3- C (s) -1- (4-éthylpipérazine -1- yl carbonyl) - 3 méthylbutyl -carbamoyl oxirane -2- carboxylique, l'acide trans-3- C (s) - 1-(4-isobutylpipérazine -1- yl carbonyl) -3-méthylbutyl - carbamoyl) -oxirane -2-carboxylique, l'acide trans -3- C (s) - l[4-4-méthoxyphénylméthyl) pipérazine -1-yl carbonyl -3- méthylbutyl car- bamoyl] -oxirane -2- carboxylique, l'acide trans-3- C (s) - 1 - (4 -(3,4dimétho- xyphénylméthyl) pipérazine - l-yl carbonylj 3 - méthybutyl - carbamoyl oxirane - 2 - carboxylique, l'acide trans-3- C (s) - 3 méthyl - 1 - (4(2,3,4- triméthoxyphénylméthyl) pipérazine - 1 -yl carbonyl_- butylcarbamoyl] - oxirane - 2 - carboxylique, l'acide trans - 3 - C (s) - 3 - méthyl -1- (4 - (3,4,5 -triméthoxyphénylméthyl) pipérazine 1 - yl - carbonylj butylcarbamoyIj- oxirane - 2 - carboxylique, l'acide trans-3- [ (s) - 1 - (4benzylpipérazine -1- yl carbonyl) - 3 - méthylbutylcarbamoyl D oxirane -2- carboxylique, l'acide trans-3- C (s) -1- ( 4-cinnamylpipérazine -l-yl carbonyl)- 3 -méthylbutyl - carbamoyl] oxirane -2- carboxylique, l'acide trans-3- C (s) -1- (4diphényl- méthylpipérazine - 1 - yl carbonyl)-3 - méthylbutylcarbamoyl) oxirane - 2 - - CH I __? I, - _.., 2503 709 1 carboxylique,l'acide trans-3- L (s) -1- {4- - pyridyl) pipérazine - 1 yl carbonyl -3- méthylbutylcarbamoyl oxirane - 2 - carboxylique et l'acide trans - 3- [ (s) -3- méthyl - i ( 4 - ( 2 - pyrimidinyl) pipérazine -1 yl carbonyl j butylcarbamoyl J - oxirane -2- carboxylique. Pour la mise en pratique de l'invention, on peut utiliser convenablement Ces composés indépendammentdu fait que leurs groupes époxy sont optiquement actifs ou inactifs. Les esters méthyliques, éthyliques, n- propyliques, isopropyliques, nbutyli- ques, isobutyliques, sec-butyliques et tert - butyliques des composés mentionnés ci-dessus entrent également dans le cadre de la présente invention. Un autre aspect de l'invention concerne le procédé pour la production des composés représentéspar la formule (1). On effectue le procédé de la manière suivante: Lorsque R dans la formule (1) représente un groupe alkyle, on fait réagir un dérivé de la leucine représenté par la formule générale (2) R NHCHC 02H CH2CH (CH3)2 (2) dans laquelle R représente un groupe protecteur pour un groupe amino d'un amino acide tel qu'un groupe tert--butoxycarbonyle, ou son dérivé réactif, avec un dérivé amino représenté par la formule générale (3) HN N 2 (3) dans laquelle R à la même signification que ci-dessus, pour obtenir un composé représenté par la formule (4) R NHCHCON N-R2 I \_/ (4) CH2CH(CH3)2 dans laquelle R et R ont la même signification que ci-dessus. Ensuite, on élimine le groupe protecteur parn'importe quelle méthode classique, et on fait réagir un dérivé de leucylpipérazine ainsi obtenu et représenté par la formule générale (5) H2NCHCON N-R \--j (5) CH2CH(C 3)2 22 3 dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, avec un monoester de l'acide trans-époxy succinique représenté par la formule générale (6) H C02H R402C ' RO C H 2H 2503 709 1 dans laquelle R représente un groupe alkyle linéaireou ramifiéne possédant pas plus de 4 atomes de carbone, ou son dérivé réactif, pour obtenir ainsi un composé représenté par la formule générale (7) H H CONHCHCON N - R \ / I / CH2CH ( CH3) 2 (7) 4 R 02C H dans laquelle R et R ont la même signification que ci-dessus. En alternative, on fait réagir le monoester de l'acide trans-époxy succinique de formule (6) ci-dessus ou son dérivé réactif avec la leucine pour obtenir un dérivé de l'époxy succinyl leucine représenté par la formule générale (8) H CONHCHCO2H CH2CH(CH3)2 2 32 (8) R 02C H dans laquelle R a la même définition que ci-dessus ou son dérivé réactif. On fait alors réagir le composé de formule (8) avec un dérivé del'amine repré- senté par la formule (3) ci-dessus, pour obtenir ainsi un composé de formule (7) ci-dessus. On effectue la réaction de condensation du composé de formule (2) avec le com- posé de formule (3), la réaction de condensation du composé de formule (5) avec le composé de formule (6) et la réaction de condensation du composé de formule (8) avec le composé de formule (3) selon la méthode classique à l'halogénure d'acide ou à l'anhydride mixte, ou dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le chloroforme, l'acé- tate d'éthyl, le tétrahydrofurane ou un analogue en présence d'un agent de condensation connu tel que le N-hydroxy succinimide et le N,N'dicyclohexyl- carbodimide, de - 10 à + 40 C, de préférence de -5 à + 30 C. Le résidu ester du composé représenté par la formule (7) peut facilement être transformé en l'acide carboxylique correspondant par n'importe quelle méthode d'hydrolyse alcaline existante. On peut obtenir un composé représenté>_pla formule générale (9) H CONHCHCON N-R Ho C H CH2CH (CH3)2 (9) H02C H 2 dans laquelle R à la même signification que ci-dessus, qui correspond au composé de formule (1) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène,en hydrolysant le groupe ester du composé de formule (7). Z503 709 1 Si on le souhaite, on peut transformer le dérivé de la pipérazine ainsi préparé en un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, par exemple, un sel de sodium, potassium, calcium ou magnésium, ou de trialkylamine, diben- zylamine, N-alkyl inférieur pipéridine, N-benzyl-B-phénétylamine, ophénéthy- lamine, l-(l-naphthyl) éthylamine ainsi que de l'acide chlohydrique, l'acide bromhydrique, l'acide formique, l'acide sulfurique, l'acide fumarique, l'acide maléique ou l'acide tartrique. En utilisant un maxester de l'aride trans-époy succinique optiquement actif (6) tel qu'un monoester de l'acide(2S,3S) - époxy succinique ou un monoester de l'acide (2R,3R)-époxy succinique qui peut être synthétisé selon la méthode de Kenji Mori et coll. (Tetrahedron, vol. 36 (1), 87 à 90 ( 1980), il est possible d'obtenir un composé (1) selon la présente invention, qui possède un groupe acide époxy succinique optiquement actif, par le procédé indiqué ci-dessus. En outre, l'invention fournit des médicaments pour prévenir ou guérir l'in- farctus du myocarde, médicaments qui contiennent les composés de formule (1) ou les sels pharmaceutiquement acceptables à titre d'ingrédients actifs. L'utilité des composés de formule (1) et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables selon la présente invention, à titre de médicaments pour l'infarc- tus du myocardea été confirmée par le fait qu'ilspossèdentdeseffets curatifs et préventifs supérieurs à l'encontre d'un type expérimental d'infarctus du myocarde. Plus précisément,lorsqu'on les administre en une quantité de 1 à 400 mg/kg contre un infarctus du myocarde expérimental chez un lapin ou un chien, ces composés présentent des effets curatifs et préventifs remarquables. Par exemple, on constate une suppression subtantielle de l'infarctus du myocarde grace à de tels composés chez des lapins auxquels on a administré une quantité de 40 à 200 mg/kg. De plus, d'après les tests de toxicité aiguechez les souris, on a trouvé que les composés de l'invention sont tout à fait surs pour les êtres humains. La dose de composé de formule (1) et de leurs sels pharmaceutiquement accep- tables varie suivant le degré des symptômes de l'infarctus du myocarde. En général, on peut administrer aux malades dans des quantités se situant d'environ 100 mg à environ 1 g. Dans diverses formulations des médicaments pour l'infarctus du myocarde, on combine les composés dé formnlle(l)et leurs seMes supports pharmaceutiques pour préparer des compositions pharmaceutiques. On donnera comme exemple de sup- ports les diluants ou les véhicules tels que charges, agent de liaison, agent anti agrégatif et lubrifiant. Ces médicaments sont disponibles sous forme de dose unitaire telle qu'une injection, une poudre, une capsule, une granule, un comprimé ou une ampoule. 2503 709 1 Dans le cas de comprimé, on utilise un support qui peut être choisi par exemple, parmi un véhicule tel que lactose, saccharose, chlorure de sodium, solution de glucose, amidon, carbonate de calcium,cellulose cristalline ou acide silicique Un liant tel que l'eau, l'éthanol, le propanol, le glucose, une solution d'ami- don, une solution de gélatine, la carboxyl méthyl cellulose, la méthyl cellulo- se ou le phosphate de potassium; un agent anti-agrégatif tel que l'amidon séché, l'alginate de sodium, la poudre d'agar, l'hydrogène carbonate de sodium, le carbonate de calcium, le monoglycéride de l'acide stéarique, l'amidon ou le lactose; ou un lubrifiant tel que stéarate, poudre d'acide borique ou polyéthy- lène glycol solide connu dans le domaine. Lorsqu'on le souhaite, le comprimé peut être enrobé de gélatine ou de sucre ou recouvert d'une pellicule. Pour l'injection, on utilise un diluant qui peut être choisi par exemple, parmi l'eau, l'alcool éthylique, le propylène glycol, le polyoxyéthylène sorbitol ou un ester du sorbitane. Dans ce cas, on peut ajouter du chlorure de sodium, du glucose ou de la glycérine en une quantité suffisante pour former une solution isotonique. On peut aussi ajouter de façon convenable un agent de dissolution utilisé de façon classique, un tampon, un agent pour soulager la douleur ou un agent stabilisant. On décrira cette invention de façon plus détaillée en référence à certains exemples spécifiques et exemples tests, donnés pour illustrer l'invention et non pour la limiter. Les exemples tests sont destinés à monter que les composés de formule (1) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des effets curatifs ou préventifs supérieurs contre les modèles d'infarctus du myocarde et possèdent un niveau élevé de sécurité. Exemple 1 A une solution de chlorure de méthylène ( 100 ml) contenant du tertbutoxycarbo- nyl-L-leucine monohydrate (9,96 g) et de la N-hydroxy succinimidé4,6 g) on ajoute goutte à goutte une solution dans le chlorure de méthylène (50 ml) de N, N'- dicyclohexylcarbodiimide (8,24 g) sur une durée d'une heure tout en refroi- dissant avec de la glace. On agite à température ambiante pendant quatre heuresi on refroidit à nouveau le mélange de réaction avec de la glace, et on ajoute- goutte à goutte en 20 minutes une solution de chlorure de méthylène (50 ml) avec de la 1-(diphénylméthyl) pipérazine (10,08 g). On agite le mélange toute la nuit à température ambiante. Après élimination du précipité par filtration, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite, et on ajoute de l'acé- tate d'éthyle.Après avoir à nouveau éliminé toutes matières insolubles par fil- tration, on lave d'abord le filtrat avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on distille sous pression réduite pour éliminer le 2503 709 1 solvant; on obtient ainsi un mélange de réaction brut. On purifie ce mélange de réactionà l'aide d'une chromatographie sur colonne d'un gel de silice ( sol- vant de développement: chloroforme suivi par chloroforme: méthanol = 50:1) pour obtenir un rendement de 16,5 g de (s)-l1-(4diphénylméthylpipérazine-l-yl carbonyl) - 3-méthyl-butylcarbamate de tertbutyle sous forme de subtance amorphe sans couleur ( rendement: 89 %). R M N (CDCS): 0,86 (3H, d, CH3_ CH-) CH3 CH 0,92 (3H, d, 3,,.CH-) CH3/ 1,38 1,38 (9H, s, (CH3)3:C -) -I 1,3 - 1,9 (3H, m, -CH2 - CH-) 2,3 (4H, m, - CON CH2 - CH2 N \CH2 -CH2 -) 3,5 3,5 (4H, m, - CO CH - CH 2 2 4,12 (1H, s, - CHAr2) 4,48 (1H, m, - NH-CH-CO-) ,18 (1H, 1, - NH) 7,0 - 7,3 (10 H, m, protons aromatiques) En refroidissant avec de la glace, on introduit jusqu'à saturation du chlorure d'hydrogène gazeux dans de l'acétate d'éthyle (300 ml), et on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution _ acétate d'éthyle ( 80 ml) de (s)-l-(4- diphénylméthylpipérazine -l-yl carbonyl) -3-méthylbutyl carbamate de tertbutyle (16,5 g) obtenu ci-dessus. Après agitation à température ambiante pendant 2 heures, on enlève en continu le solvant et le chlorure d'hydrogène résiduels par distillation sous pression réduite pour obtenir 15,6 g de dichlorhydrate 4-diphénylméthyl-l-L-leucylpipérazine sous forme de cristaux jaunes clairs (rendement: quantitatif). Tout en refroidissant avec de la glace, on ajoute goutte à goutte en 1 heure, une solution dans le chloruredeméthylène (50 ml) de N,N'dicyclohexylcarbo- diimide (7,31 g) à une solution de chlorure de méthylène (100 ml) contenant du trans-époxy succinate de monoéthyle (5,68 g) et du Nhydroxysuccinimide (4,08 g). Après agitation à température ambiante pendant 4 heures, on refroidit 2503 709 1 à nouveau le mélange avec de la glace puis on y ajoute le dichlorhydrate de 4-diphénylméthyl-1-L-leucylpipérazine (15,6 g) obtenu ci-dessus. Ensuite, on ajoute goutte à goutte en 5 minutes de la triéthylamine (7,9 g) et on laisse le mélange sous agitation toute la nuit à température ambiante. Après élimina- tion du solvant par distillation sous pression réduite, on ajoute de l'acétate d'éthyle (250 ml) au résidu. Après avoir éliminé par filtration toutes les matières insolubles, on lave d'abord le filtratavec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis avec une solution auqueusesaturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on distille sous pression réduite pour éliminer le solvant; on obtient un mélange de réaction brut. On purifie ce mélange de'réaction au moyen d'une chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant de développement: chloroforme suivi de chloroforme: méthanol = 50:1) pour obtenir 13,3 g de trans-3- C (s) - 1 - (4diphénylméthylpipérazine- l-yl carbonyl) -3 - méthylbutyl carbamoyl D oxirane-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'une substance amorphe jaune clair (rendement 74%). - IR (KBr) cm: 1750, 1630, 890 RMN (CDC}3): 0,90 (3H, d, CH3 CH-) CH - CH3 0,94 (3H, d, CH-) CH3 1,26 (3H, t, J= 7Hz, - C02CH2CH3) 1,4 - 1,8 (3H, m, -CH2-CH-) - CH 2-CH /2 -2\ 2,4 (4H, m, -CON N-) CH2-CH2 x o [CH2-CH2\ 0 3,6 - 3,8 (6H, m, -CON N-, CH 2 -CH2 -CH-CH 4,30 (2H, q, J = 7Hz, - CO CH2CH 4,34 (1H, s, -CHAr2) ,08 (1H, m, -NH-CHCO-) 7,2 - 7,8 (11 H, m, Ar-H,1H-) 2503 709 1 En refroidissant avec de la glace, on ajoute goutte à goutte une solution éthanol-hydroxyde de sodium 0,48 N (54,2 ml) à une solution éthano] que (70 ml) de trans-3- C (s)-1-h4-diphénylméthyl-pipérazine-l-yl carbonyl)-3- méthylbutyl carbamoyl J oxirane-2- carboxylate d'éthyle (13,2 g) obtenu ci-dessus. On agite à température ambiante pendant trois heures, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on sèche encore le mélange de réaction sous pression réduite pour obtenir 12,4 g de trans-3- C (s)-l(4- diphénylméthylpipérazine-l-yl carbonyl) -3- méthylbutylcarbamoyl D oxirane-2- carboxylate de sodium sous forme d'une poudre jaune clair (rendement: 95 %). IR (KBr) cm-1: 1630, 900 RMN (CD30D): 0,92 (6H, d, (CH3) 2CH-) 1,4 - 1,7 (3H, m, -CH2-CH-) 2,4 (4H, m, -CON/C-CóH2'N-) CH2-CH 3,4 - 3,7 (6H, m, -CoNH-2 2N _,.H 4,3 (1H, s, -CHAr2) ,0 (1H, m, -NH-CHCO-) 7,2 - 7,6 (10H, m, protons aromatiques) On ajoute les sels de sodium ainsi obtenus à une quantité équivalente d'acide chlorydrique 0,1 N et on laisse au repos. On recueille par filtration le cristal blanc qui précipite, on lave à l'eau froide et on sèche sous pression réduite pour obtenir l'acide libre correspondant. pf: 129 - 132 C (décomposé) IR (KBr)cm-1: 1640, 890 RMN (CD30D) K: 0,90 (6H, d, -CH (CH3)2) 1,4 - 1,7 (3H, m, -CH2CH(CH3)2) 2,5,CH -CH.. 2,5 (4H, m,-CON 2 2 N-) \ -/ 3,3 -3,8 (6 H. m, -CON 2 H NH _\CH CH2-CH 2 2 m-2 CH2- CH2 2503 709 4,36 (1H, s, -CH(C6 H5)2) 4,8 (1H, m,)N-H-CO-) 7,1 - 7,3 (10H, m, -CH (C6H5)2) SM (m/e): 480 (M + 1), 479 (M), 167 (100 %) analyse élémentaire C H N0: 2733 33 5 calculé(%): C: 67, 62 - H: 6,94 - N:8,76 mesuré (%): C: 67, 45 - H: 7,05 N:8,55 Exemple 2 On condense le monohydrate de tert-butoxycarbonyl-L-leucine (8,92 g) et la l-benzylpipéraine (6,30 g) de la même manière que dans la préparation du (s)-l-(4-diphénylméthylpipérasne-l-yl carbonyl)-3-méthyl butylcarbamate de tert-butyle pour obtenir 8,06 g de (s)-l-(4-benzylpipérazine-l-yl carbonyl)-3- méthylbutylcarbamatedetert-butyle sous forme de substance amorphe sans couleur (rendement: 58 %) RMN (CDCe3): 0,92 (6H, m, (CH3) 2 CH-) 1,1- 1,9 (12H, m, (CH)C-, - CH 2,28 - 2,52 (4H, m, -CO "CH2-CH2" N-) CH2- CH 2 -2 3,30 - 3,72 (6H, m, -CH2Ar, - CON 2N-) CH2-CH2 4,52 (1H, m, - NH-CH-CO-) ,20 (1H, m, - NH) 7,20 (5H, s, proton aromatique) De la même manière que pour la préparation du dichlorhydrate de 4diphényl- méthyl-l-L-leucylpipérazine, on obtient 10,7 g de dichlorhydrate de 4- benzyl-l-L-leucylpipérazine sous forme d'une poudre jaune clair (rendement: 94 %) à partir du (s)-l-(4-benzylpipérazine-l-yl carbonyl)-3méthylbutyl-carbamate de tert-butyle (12,3 g) obtenu ci-dessus. On traite une petite partie du produit avec deux équivalents de triéthylamine * pour obtenir la base libre correspondante qui est la 4-benzyl-l-Lleucylpipé- razine comme cela est confirmé par RMN. 2503 709 RMN (CDC, 3)S: 0,94 1,36 1,90 (6H, d, J=7 Hz, (CHà)2CH-) ! (2H, m, - CH2-CH-) (1H, m, CH 2-CH-) - 2- C H CH (6H, m, -NH2, - CON 2 N-) \CH -CH / 3,4 - 4,00 7,44 1CH2-CH2\ (7H, m - CON - N -, -CH2Ar, -NH-CH-CO-) CH2-CH2 (5H, s, proton aromatique) On condense le trans-époxy succinate de monoéthyle(4,03g) et le dichlorhydrate de 4-benzyl-l-L-leucylpipérazine (9,12 g) obtenu ci-dessus de la même manière que dans la préparation du trans-3-C (s)-l-(4-diphénylméthylpipérazine-l-yl carbonyl)-3méthylbutylcarbamoyl 0 oxirane-2-carboxylate d'éthyle pour obtenir 6,89 g de trans-3- C (s)-l-(4-benzylpipérazine-l-yl carbonyl)-3méthylbutyl- carbamoyl) oxirane-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'une substance amorphe jaune clair (rendement: 63 %). IR( pur cm-: 1755, 1690, 1640, 900 RMN (CDC_È3): 0,92 (6H, m, (CH,),CH-) 1,1 - 1,7 2,38 3,3 - 3, 6,5 - 6,9 7,12 (6H, m, -CH2 6H-, C 02CH CH3) 2;-' 2 23 CH- CH2 (4H, m, -CON 2 XN) \CH2- CH2/ CH2- CH 2 (8H, M, -CON CH- 2 N-, - CH2Ar, \ CHCH2 / /1\/' -CH-CH (2H, d, J-7 Hz, -C02CH2CH3> (1H, m, -NH- CH-CO-) (1H, m, (5H, s, -niH) proton aromatique) 2,16 - 2,68 4,15 4,82 2503 709 1 De la meme manière que dans la prépar ation du trans-3-C (s)-1-(4diphénylmé- thylpipérazine-l-yl carbonyl)-3-méthylbutylcarbamoyl D oxirane -2carboxylate de sodium, on obtient 6,25 g de trans-3- C (s)-l-(4-benzylpipérazine-l-yl car- bonyl)-3-méthylbutylcarbamoyl D oxirane-2-carboxylate de sodium, sous forme d'une poudre jaune clair ( rendement: 99%) à partit du trans-3- C(s)-l-(4benzylpipé- razine -l-yl carbonyl) -3-méthylbutylcarbamoyl) oxirane-2-carboxylate d'éthy- le ( 6,38 g) obtenu ci-dessus. IR (KBr) cm1: 1615, 890 R W( CD3CD) S: 0,92 (611, m CH-) 0.,2 1,3 - 1,75 (3,m, -H - CH-CH (3, m --2 -- CH '--?e 2.42 (4,, - CON (8R m,-O-COH- -Ci2 -Ca2; 3,3 - 3,8 (8H, m, -C.ZON 2 2 CH Ar) \CH2 - H-C 4,85 (1H,m, -NH-& 7,24 (5H, s, proton aromatique) Exemple 3 On condense le monohydrate de tert-butoxycarbonyl-L-leucine (7,4-7 g) et la 1- (4-mthoxyphénylm6thyl)pipérazine (6,18 g) de la même manière que dans la pré- paration du (s) -1-(4-diphénylmthylpipérazine-l-yl carbonyl)-3meéthylbutyl carbamate de tert-butylepour obtenir 12,0 g de (s)4-I&éthoxyphénylnméthyl) pipérazine-l-yl carbonyl)-3-mithylbutylcarbamate de tert-butyle sous forme d'une substance amorphe sans couleur ( rend.:95Z). De la meme manière que dans la préparation du dichlorhydrate de 4dlphénylméthyl -1-L-leucylpipérazine, on obtient 11,2 g de dichlothydrate de 1-L-leucyl4-(4-me- thoxyphénylméthyl)pipérazine sous forme de cristal blanc ( rendement: quantita- tif) i partit du (s)-l- -(4-methoxyphgnylméthyl)pipgrazine-1-yl carbonyl]3- amthylbutylcarbamate de tert-butyle 2, 0 g) obtenu ci-dessus. On condense le trans-époxy succinate de monoéthyle (4,8 g) et le dichlorhydra- te de 1-L-leucyl-4-(4-méthoxyphénylméthyl)pipérazine (11,2 g) obtenu cidessus de lia même manière que dans la préparation du trans-3- (s)-l-(4diphbnylméthyl- pipérazine-l-yl carbonyl)-3-méthylbutylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylate d'éthyle, pour obtenir 5,0 g de trans-3-_ (s)-l-[4-(4-méthoxyphénylméthyl) -- 2503 709 pipérazine -1-yl carbonylj -3-méthylbutylcarbamoyl] oxirane -2carboxylate d'éthyle sous forme d'une substance amorphe sans couleur (rendement:38%). IR (KBr) cm-1: 1750 - 1630 - 900 RMN (CDC1) 3: CH3 0,94 (3H, d, CH-) CH3_3 1,00 (3H, d, CH-) CH 3 1,32 (3H, t, J = 7Hz, C02CH2CH3) 2 1,4 - 1,7 (3H, m, -CH2-CH-) 2,48 (4H, m, - CON CH2 -CH2 ' N-) -CH2 -CH2 3,5 - 3,8 (8H, m, - CON _H2-CH2 NCH2-, 0C) NCH2-CH2,' - -CH-CH 3,92 (3H, s, - OCH3) 4,38. H. OCH3) 7,0 - 7,4 (1H, d, - NH) + SM (m/e): 461 ( M), 318, 121 (100%) De la même manière que dans la préparation du trans-3- E (s) -1- (4diphényl- méthylpipérazine -1-yl carbonyl) -3-méthylbutylcarbamoyl oxirane-2carboxy- late de sodium, on obtient 4,8 g de trans -3- (s)-1- {4-(4 méthoxyphénylmé- thyl) -pipérazine -1- yl carbonyl} -3-méthylbutylcarbamoyi] oxirane - 2 - carboxylate de sodium sous forme d'une poudre blanche ( rendement 97 %)à partir de trans-3- [(s) -1- {4-(4-méthoxyphénylméthyl)- pipérazine -1-yl carbonyl) - 3-méthylbutylcarbamoyl3 oxirane -2- carboxylate d'éthyle (5,0 g) obtenu ci-dessus. IR ( KBr)cm-1: 1630, 900 RMN ( CD3 OD) 0,94 (6H, d, ( CH3) 2 CH-) 1,6 (3H, m, - CH2-CH-) 2503 709 1 2,46,H-H 12,46 (4H, m, - CONCH2-CH2% N-) "'CH2-CH2/ 3,3 - 3,7 (8H, C CNH28wCH2 N-- CH2- _ / "CH2-CH2/ -CH-CH 3,80 (3H, s, - OCH3) Ii 4,9 (1H, m, -N-CH-CO-) H 6,94 ( 2H, d, OCH3) 7,32 (2H, d, OCH3) Exemple 4 En refroidissant avec de la glace, on ajoute goutte à goutte, une solution dans le chlorure de méthylène ( 30 ml) de N,N'- dicyclohexylcarbodiimide (41,2g) à une solution de chlorure de méthylène ( 70 ml) contenant du monohydrate de tert-butoxycarbonyl -L- leucine ( 4, 98 g) et de 1' N-hydroxy succinimide (2,30g), et on agite le mélange à température ambiante pendant 4 heures. En refroidissant à nouveau avec de la glace, on ajoute le dichlorhydrate de 1- (2,3,4,- triméthoxyphénylméthyl) pipérazine (6,79 g) puis on ajoute ensuite la triéthylamine (8,5 ml) goutte à goutte. On agite le mélange toute la nuit à température ambiante. Après élimination du chlorure de méthylène par dis- tillation sous pression réduite, on ajoutel'acétate d'éthyle au résidu, et on élimine toutes les matières insolubles par filtration. On lave d'abord le filtrat avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on distille sous pression réduite pour éliminer le solvant. On obtient un mélange de réaction brut sous forme d'une substance visqueuse huileuse. On purifie cette substance au moyen d'une chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant de développement: chloroforme: méthanol = 20:1) pour obtenir 9,5 g de (s)-3-méthyl-l-C4-(2,3,4 -trimgthoxyphénylméthylpipérazine 1-yl carbonyl J butylcarbamate de tert-butyle, sous forme d'une substance visqueuse huileuse sans couleur ( rendement: 99%). RMN (CDCt 3): 0,92 ( 6H, m, (CH3) 2 CH-) 1,13 - 1,84 (12H, m, ( CH3) 3C-, -CH - CH-) 2503 709 2,30 - 2,60 (4H, m, - CONcH2-cH2 N-) CH2-CH2 3,24 - 3,68 (6H, - CONH2-CH2 N-CH Ar \CH2-CH2 2N-CHAr) 3,84 (9H, m, ArOCH3 X 3) I! 4,56 (1H, m, - N-CH-CO-) ,24 (1H, m, -C0NH-) 6,56 (1H, d, J=8Hz, proton aromatique) 6,90 (1H, d, J=8Hz, proton aromatique) Tout en refroidissant avec de la glace, on introduit jusqu'à saturation dansde l'acétate d'éthyle (200 ml) du chlorure d'hydrogène gazeux, puis on y ajoute une solution dans 1eacktate d'ethyle(50 ml) de (s) -3-méthyl-l-f4-P,3,4 - triméthoxyphénylmethyl) pipérazine -1-yl carbonyl] butylcarbamate de tert- butyle (9,5 g) obtenu ci-dessus. On agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures. On éliminte l'acétate d'éthyle et le chlorure d'hydrogène en excès par distillation sous pression réduite pour obtenir 8,6 g de dichlorhy- drate de 1-L-leucyl-4-(2,3,4- triméthoxyphénylméthyl) pipérazine sous forme de cristal jaune clair (rendement 95%). On traite une petite quantité du produit avec 2 équivalents de triéthylamine pour obtenir la base libre correspondante, qui est la 1-L-leucyl-4-(2,3,4- triméthoxyphénylméthyl) pipérazine comme cela est confirmé par RMN. RMN (CDCI 3) &: 0,93 (6H, d, J=7,5 Hz, (CH3)2CH-) 1,35 (2H, m, -CH2-CH-) I 1,90.(1H, m, - CH2-CH-) 2,43 (4H, m, -CON-CH2-CH2 N) CH2-CH2 CONH2-CH2,_ 3,3- 3,7 (6H, m, - CoN'- NCH2-) CH2-CH2". 3,84 (9H, s, Ar-OCH3X3) 3,93 - 4,23 (3H, m, NH2 - &H-) 6,57 (1H, d, J=9Hz, proton aromatique) 6,93 (1H, d, J=9Hz, proton aromatiQUE) - En refroidissant avec de la glace, on ajoute goutte à goutte une solution dans le chlorure de méthylène ( 10 ml) de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (1,60g) à une solution de chlorure de méthylène ( 20 ml) contenant du trans-époxy 2503 709 1 succinate de monoéthyle ( 1,24 g) et du N-hydroxy succinimide (0,89 g), et on agite le mélange à température ambiante pendant 4 heures. En refroisissant à nouveau avec de la glace, on ajoute le dichlorhydrate de l-L-leucyl -4-(2, 3,4- triméthoxyphénylméthyl) pipérazine (3,52 g) puis on introduit la triéthylamine (4,4 ml). On laisse le mélange sous agitation toute la nuit à température am- biante. Après élimination du chlorure de méthylène par distillation sous pres- sion réduite, on ajoute de l'acétate d'éthyle,et on élimine par filtration toutes matières insolubles. On lave d'abord le filtrat avec une solution aqueu- se de bicarbonate de sodium, puis avec une solution aqueuse saturéede chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on distille sous pression réduite pour éliminer le solvant, et on obtient 4 g d'un mélange de réaction brut sous forme d'une substance visqueuse huileuse orange. On purifie cette substan- ce par chromatographie sur colonne d'un gel de silice ( solvant de développe- ment: chloroforme: méthanol = 50: 1) pour obtenir 3,05 g de trans-3-C (s)- 3-méthyl--144-(2,3,4 - triméthoxyphénylméthyl) pipérazine -l-yl carbonyl} butylcarbamoyl J oxirane -2- carbaxylate d'éthyle sous forme d'une substance visqueuse huileuse sans couleur ( rendement 75,3 %) IR ( KBr) cm-1: 1755, 1685, 1630, 900 RMN (CDC P3): 0,93 (6H, m, ( CH3) 2CH-) 1,1 - 1,7 (6H, m, -CH2-CH-, - C02CH2CH3) /CH2-CH2 2,40 (4H, m, - CON CH2CH2 N-) %CH2-CH2 3,3 - 3,7 (8H, m, -CON cCH2-CH2 /- N-CH2 -,}H 3,8 (9H, s, Ar-OCH3X3) 4,16 (2H, d, J=715Hz, -C02 CH -) 4,84 (1H, m, -NH-CH-CO-) 6,35 - 7,0 (3H, m, NHCO-, protons aromatiques) SM (m/e): 522 (M+ + 1), 181 (100%) En refroidissant avec de la glace, on ajoute une solution éthanol-hydroxyde de sodium 0,48 N (9,48 ml) à une solution éthanolique (20 ml) de trans-3(s) -3-méthyl-l-(4-(2,3,4- triméthoxyphénylméthyl) pipérazine -1-yl carbonyl} butylcarbamoyl 3 - oxirane -2- carboxylate d'éthyle (2,38 g) obtenu ci-dessus, et on agite le mélange à température ambiante pendant 2,5 heures. Après élimi- nation de l'éthanol par distillation sous pression réduite, on ajoute de l'eau et on élimine toutes les matières insolubles par filtration en utilisant de la sellaite. On concentre le filtrat et on sèche sous pression réduite pour 2503 709 1 obtenir 2,31 g de trans-3- [ (s)-3-méthyl-l-(442,3,4triméthoxyphénylméthyl) pipérazine -1- yl carbonyl butylcarbamoyl] oxirane -2- carboxylate de sodium sous forme d'une poudre jaune clair ( rendement 98%). -1 IR ( KBr) cm: 1620, 1390, 900 RMN (CD3oD): 0,92 (6H, d, J=7Hz, (CH3) 2CH-) ! 1,3 - 1,7 (3H, m, -CH2-CH-) /CH2-CH2X 2,4 (4H, m, -CON N-) CH2-CH2 CH2-CH2 3,2 - 3,6 (8H, m, - CON CH2 CH2 N-CH2, \/ --CH-CH 3,74 (9H, m, Ar-OCH 3X3) 4,8 (1H, m, - N-hH-CO-) 6,60 (1H, d, J=8Hz, proton aromatique) 6,88 (1H, d, J=8Hz, proton aromatique) 8,04 * (1H, m, HNCO-) (* dans DMSO - D) On ajoute le sel de sodium ainsi obtenu à un équivalent d'acide chloiydrique 0,1 N et on concentre jusqu'à ce que le volume soit réduit de moitié. On lais- se la solution au repos, et on recueille les cristaux blancs qui précipitent par filtration, on lave d'abord à l'eau froide puis à l'éthanol et on sèche sous pression réduite pour obtenir l'acide libre correspondant. p.f.: 190 - 192 C (décomposé) -l IR ( KBr)cm: 1650, 900 RMN( DMSO -d) g: 6 0,84 (6H, d, (CH3) 20H-) l 1,3 - 1,7 (3H,m, - CH2 - CH-) CH2-CH2 2,4 (4H, m, -CON N-) xCH2-CH2 / C -C CH30 OCH3 3,3 - 3,7 (17H, m, - CON-H2CH2 N CH- H3,/ \/) CH2-CH2 -CH-CH 4,6 (1H, m, -N-CH-CO-) 6,3 (1H, 1 - C02H ou N H-) 6,48 (1H, d, J = 8Hz, proton aromatique) 6,72 ( 1H, d, J= 8Hz, proton aromatique) 8,3 (1H, 1, - NH-) Analyse élémentaire pour C24H35N308: 2503 709 1 calculé ( %); C: 58,41 - H: 7,15 - N: 8,51 mesuré ( %); C: 58,37 - H: 7, 23 - N:8,40 Exemple 5 On condense le monohydrate de tert-butoxycarbonyl -L-leucine (7,47 g) et la 1-éthylpipérazine (3,42 g) de la même manière que dans la préparation du (s) -1-(4-diphénylméthylpipérazine-l-yl carbonyl)-3méthylbutylcarbamate de tert-butylepour obtenir 6,4 g de (s)-1-(4-éthylpipérazine-l-yl carbonyl) 3 - méthylbutylcarbamate de tert-butylesous forme de liquide visqueux sans couleur ( rendement 65%) RMN (CDCI) 3: 1,04 (3H, t, J=7 Hz, 3 NCH CH) 2- 3 1,38 (9H, s, (CH3) 3C-) 1,3 -1,8 (3H, m, - CH2- CH-) 2,30 (6H, s CO, CH32 -) H2-N-CH 1,30 - 1,8(3,CH- CH 2 3,40 (4H, m, - CON- CH2 - CH2 N-) _2 2 4,40 (1H, m, - NH-CH-CO-) ,10 (1H, 1, - NH-) De la même manière que dans la préparation du dichlorhydrate de 4diphénylmé- thyl - 1 - L - leucylpipérazine, on obtient 6,0 g de dichlorhydrate de 4éthyl l-L-leucylpipérazine sous forme de cristaux blancs (rendement: quantitatif)à partir du (s)-l-(4-éthylpipérazine-l-yl carbonyl) - 3 méthylbutylcarbamate de tert-butyle(6,4 g) obtenu ci-dessus. On condense le trans-époxy succinate de monoéthyle (3,13 g) et le dichlorhy- drate de 4-éthyl - 1-L-leucylpipérazine (6,0 g) obtenu ci-dessus de la même manière que dans la préparation du trans-3- (s)-l-(4diphénylméthylpipérazine -1-yl'carbonyl) - 3 - méthylbutylcarbamoyl oxirane -2- carboxylate d'éthyle pour obtenir 5,9 g de trans-3-C(s) -1-(4-éthylpipérazine-l-yl carbonyl)-3- méthylbutylcarbamoyl oxirane -2- carboxylate d'éthyle sous forme d'une subs- 2503 70! 1 tance amorphe jaune clair ( rendement 82 %) -1 IR (KBr)cm: 1750, 1630, 890 RMN ( CnD P) X - S \ 3v I 0,96 1,02 1,12 1,34 1,4 - 1,8 2,52 3,7 4,38 ,12 7,14 - 7,40 SM (m/e): 369(M+), CH3 (3H, d, CH-) (3H, d, CH3- CH-) CH3 (3H, t, J=8 Hz, - NCH CH3) (3H, t, J= 7Hz, - CO CH CH3) (3H, m, -CH -CH-) (6H, (6H, (2H, (1H, (1H, 228, CH - CH m,- CON - N-CH2CH3) CH - CH _' 2 _2 m, - CON'CH2 CH - CH/ -CH(C -2 2- d, J=7 Hz, - CO2 CH2 CH3) m, -NH-CH-CO-Y m, 1, - NH) 113, 84 (100%) De la même manière que dans la préparation du trans-3- r(s)-1-(4diphénylméthyl- pipérazine -1-yl carbonyl) - 3 -méthylbutyl carbamoylJ oxirane -2carboxylate de sodium, on obtient 5,1 g de trans-3- C(s)-1-(4éthylpipérazine -1-yl carbonyl) -3- méthylbutylcarbamoyl3 oxirane -2carboxylate de sodium sous forme d'une poudre blanche (rendement: 88%) à partir du trans-3 - (s)-1- (4-éthylpipérazine-1-yl carbonyl) -3-méthylbutylcarbamoyl] - oxirane -2- carboxylate d'éthyle (5,9 g) obtenu ci-dessus. -1 IR (KBr) cm: 1620, 900 RMN (CD30D): 0,96 (6H, d, (CH3) 2CH-) 1,12 (3H, t, J=8Hz, NCH2CH3) 1,6 (3H, m, -CH2 -CH- - 1,6 (3H, m, -CH -CH-) -2 - 2,5 3,3 - 3,7 4,9 (6H, m, -CONCH2 - CH2 N-CH2 -) CH2 - CH2 CH --CH 0 (6H, m, - CON- 2 - CH2-N-' -_-CH C(1H, m, CH- NH-CH-CO-) (1H, m, - NH-CHCO-) CH 2503 709 1 Exemple 6 On condense le monohydrate de tert-butoxycarbonyl-L-leucine (7,47 g) et la 1- cinnamylpipérazine (6,06 g) de la même manière que dans la préparation du (s) -1-(4-diphénylméthylpipérazine-l-yl carbonyl) -3 méthylbutylcarbamate de tert-butylepour obtenir 10,7 g de (s) -1- (4cinnamylpipérazine-1-yl carbonyl) -3-méthylbutylcarbamate de tertbutylesous forme d'une substance amorphe sans couleur ( rendement 86%) RMN (CDC%): 0,88 (3H, d, -H-3 CH-) CH3Z 3 0,96 (3H, d, CH3-CH-) CH - -03 1,42 (9H, s, ( CH3) 3C-) 1,3 - 1,9 (3H, m, -CH2 -!H-) CH2 - CH2 2,44 (4H, m, - CONH2 CH2 N-) NCH - CH-- 2 =-2 3,08 (2H, d, J=7Hz,,NCH CH=) 2 0 z CH -CH 354 --22N -) 3,54 (4H, m, - CON N- CH2-CH2-' 4,54 (1H, m, - NH-CH-CO-) ,28 (1H, 1, - NH) 6,10 (1H, dt, J=16Hz, 7Hz, - CH2CH = CH-) 6,42 (1H, d, J=16Hz, -CH=CH Ar) 7,2 (5H, m, proton aromatique) Delamême manière que dans la préparation du dichlorhydrate de 4-diphénylméthyl * -1-L-leucylpipérazine, on obtient 10,0 g de dichlorhydrate de 4-cinnamyll-L- leucylpipérazine sous forme de cristaux jaunesclairs ( rendement: quantitatif) à partir de (s)-l-(4-cinnamylpipérazine-1-yl carbonyl)-3méthylbutylcarbamate de tert-buty] (10,7g) obtenu ci-dessus. On condense le dichlorhydrate de 4-cinnamyL1-L-leucylpipérazine (10,0 g) obtenu ci-dessus, et le trans-époxy succinate de monoéthyle (4,13 g) de la même manière que dans la préparation du trans-3-E (s)-1-(4diphénylméthylpipé- razine-l-yl carbonyl) -3-méthylbutylcarbamoyl oxirane -2 - carboxylate d; éthyle pour obtenir 8,1 g de trans-3-C(s)-l-(4 cinnamylpipérazine-l-yl 2503 709 carbonyl) - 3 - méthylbutylcarbamoyl 3 oxirane -2- carboxylate d'éthyle sous forme d'une substance amorphe jaune clair ( rendement: 69 %). -1 IR (KBr) cm: 1750, 1630 RMN (CDC 3): 3 CH 0,90 (3H, d, CH-) CH, -3 CH 0,96 (3H, d, -3 CH-) CH3- 1,26 (3H, t, J=7Hz, - C02CH2H3) 1,3 - 1,7 (3H, m, - CH - CH-) -2 - -CH2 CH 2,44 (4H, m, - CON CH N-) --CH2 - CH2.- 3,10 (2H, d, J=7Hz, - N - CH - CH =) -=2 CH2 - CH2- 3,4- 3,6 (6H, m, - CON CH 2 CH N-, / O N-,1 -2 2 -CH-ut 4,16 (2H, q, J= 7 Hz, - C02 CH2 CH3) I 4,88 (1H, m, - NH -CHCO-) 6,10 (1H, dt, J=16Hz, 7 Hz, - CH2 - CH = CH -) 6,44 (1H, d, J=16Hz, -CH=CH-Ar) 6,86 (1H, d, - NH) 7,1 - 7,3 (5H, m, protons aromatiques) De la même manière que dans l'exemple 1, on obtient 7,6 g de trans-3- E(s) - (4-cinnamylpipérazine-l-yl carbonyl)-3- méthylbutylcarbamoyl oxirane -2- carboxylate de sodium sous forme de poudre jaune clair ( rendement 96 %) à partir du trans-3 (s)-l-(4-cinnamylpipérazine -1-yl carbonyl)-3méthylbutyl- carbamoyl J oxirane -2- carboxylate d'éthyle (8,0 g) obtenu ci-dessus. -1 IR (KBr) cm: 1620, 890 RMN (CD30D) &: 0,94 (6H, d, (CH3)2 CH-) 3 1,4 -1,7 (3H, m, - CH - CH-) CH - CH 2,48 (4H, m, - CON 2 -2 N-) -CH2 -CH2 2503 709 1 3,12 (2H, d, J=7Hz, - NCH2CH=) CH -CI-f 3,2 - 3,6 (6H, m, - CON C2 C N-, O __H-2 CH2 V - -CH-CH 4,8 (1H, m, - NH-CH-CO-) 6,12 (1H, dt, J= 16Hz, 7Hz, - CH2-CH=CH-) 2- 6, 48 (1H, d, J= 16 Hz, - CH= CH-Ar) 7,1 - 7,3 (5H, m, protons aromatiques) Exemple 7 En refroidissant avec de la glace, on ajoute une solution dans l'acétate d éthyle (40 ml) de N,N' - dicyclohexylcarbodiimide (10,3 g) goutte à goutte à une solu- tion d'acétate d'éthyle (150 ml) contenant du monohydrate de tertbutoxycarbo- nyl-L-leucine ( 12,5 g) et de la N-hydroxy succinimide (5,76 g), et on agite le mélange à température ambiante pendant 3 heures. Tout en refroidissant à nou- veau avec de la glace, on ajoute de la 1-(2-pyridyl) pipérazine (8,16g) et on agite le mélange toute la nuit à température ambiante. On élimine le pré- cipité par filtration, on lave d'abord le filtrat avec une solution aqueuse de carbonate de sodium puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on distille sous pression réduite pour élimi- ner le solvant et ainsi on obtient un mélange de réaction brut. On purifie le mélange de réaction au moyen d'une chromatographie sur colonne de gel de silice ( solvant de développement: chlorure de méthylène: méthanol = 10:1) pour obtenir 16,1 g de (s)-3-méthyl - 1-4-(2-pyridyl)pipérazine-l-yl carbo- nyl J butylcarbamate de tert-butyle( rendement 85,6 %). -1 IR ( pur) cm: 1710, 1640,1600, 775, 730, RMN (CDCJ3)S: 0,96 (6H, m, ( CH2) 2CH-) 1,46 (9H, s, (CH3) C-) -3 3 1,4 - 1,8 (314, m, - CH - CH-) CH 3,64 (8H, m, - CON'-2 - - 2 N-) -CH2 - CH -=2 -2 4,65 (1H, m, - NH - CH - CO-) ,28 (1H, 1, - NHCO-) 6,62 - 8,08 (414, m, protons aromatiques) En refroidissant avec de la glace, on introduit jusqu'à saturation le gaz chlo- rure d'hydrogène dans de l'acétate d'éthyle ( 200 ml), et on ajoute graduelle- ment le (s)-3méthyl-l-C4-(2- pyridyl) pipérazine -l-yl carbonylD butylcar- bamate de tert-butyle (16,0 g) obtenu ci-dessus. On agite le mélange pendant 2503 70 1 30 minutes. On élimine le solvant et le chlorure d'hydrogène par distillation sous pression réduite et on ajoute 200 ml d'eau à la poudre blanche ainsi obtenue pour la dissoudre. Après lavage à l'acétate d'éthyle, on ajoute une solution aqueusede biarbonate de sodium pour amener le pH à 8. Suit l'addi- tion de chlorure de sodium; on répète 3 fois l'extraction avec 100 ml d'acé- tate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de sodium, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 9,16 g de 1-L-leucyl-4- (2-pyridyl)pipérazine ( rendement: 78,0 %) IR ( pur) cm: 3350, 2950,-1635, 770,725 RMN ( CDC3)&: 0,96 (6H, m, (CH3) 2 CH-) -1,4 (3H, m, - CH - CH-) =2 2,7 (2H, l, - NH2) 3,64 ( oCH - CH 3,64 (9H, m, CON/CH 2 NH-CH-CO-) --2 -c--;2/ 6,68 - 8,20 (4H, m, protons aromatiques) En refroidissant avec de la glace, on ajoute goutte à goutte une solution dans l'acétate d'éthyle ( 10 ml) de N,N'dicyclohexylcarbodiimide (3,90 g) à une solution d'acétate d'éthyle (75 ml) contenant du trans-époxy succinate de monoéthyle (3,03 g) et du Nhydroxy succinimide ( 2,18 g), et on agite le mélange toute la nuit à température ambiante. En refroidissant à nouveau avec de la glace, on ajoute une solution dans l'acétate d'éthyle ( 10 ml) de 1-L-leucyl-4-(2-pyridyl) pipérazine (5,22 g) obtenueci- dessus, et on agite toute la nuit à température ambiante. On élimine le précipité par filtration, on lave d'abord le filtrat avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis avec une solution aqueusede chlorure de sodium saturée, on sèche sur sulfate de sodium et on distille sous pression réduite pour éliminer le solvant; on obtient ainsi un mélange de réaction brut. On purifie le mélange de réaction au moyen de chromatographie sur colonne de gel de silice ( solvant de développement: acétate d'éthy] pour obtenir 7,01g de trans-3- ú (s)-3- méthyl-1-{4-(2-pyridyl) pipérazine-l-yl carbonyl} butylcarbamoyl oxirane -2- carboxylate d'éthyle sous forme d'une substance solide jaune clair ( rendement: 92 %). -1 IR (KBr) cm: 1740, 1640, 900, 770 RMN (CDCi) : 0,96 (6H, m, (CH3)2 CH-) 1,34 (3H, t, J=7Hz, -C 02CH2CH3) 2 2 z-,3 C3 709 11,6 (3H, m, -CH - CH-) 1,6 -2 - 3,56 - 3,74 (10H, M, - CO - - N / / CH -CH -CH-CH 4,24 (2H, m, -CO CH2) 5,08 (1H, m, - NH-CH-CO-) 6,68, 7,18, 7,62 et 8,30 (5H, m, -NHCO-, protons aromatiques) De la même manière que pour la préparation du trans-3 L (s) -1-(4diphényl- méthylpipérazine-l-yl carbonyl) -3-méthylbut.carbamoyl J oxirane -2carboxy- late de sodium, on obtient 6,8 g de trans-3- [(s)-l-ú4-(2-pyridyl) pipérazine -1-yl carbonyl} -3-méthylbutylcarbamoyl 1 oxirane -2carboxylate d'éthyle sous forme de poudre jaune clair ( rendement: quantitatif) à partir du trans-3 - E (s)-l 4-(2-pyridyl)pipérazine -1-yl carbonyl j -3méthylbutylcarbamoylJ - oxirane -2- carboxylate d'éthyle (6,70 g) obtenu ci-dessus. -1 IR (KBr) cm: 1660 - 1590, 900,770 RMN (DMSO-d) S: 0,90 (6H, m, (CH3) 2CH-) 1,44 (3H, m, - CH2 - H-) 2,98, - C O N"' CH2 - CH 2 2,98, 3,28 et 3,46 (10H, m, -CON 2 -N-,) 1CH - CH -CH-CH 4,65 - î-)_ 4,65 (1H, m, -NH-I-H-) p 6,6, 7,36, 7,9 et 8,1 (5H, m, - NHCO- protons aromatiques) Exemple 8 On condense le monohydrate de tert-butoxycarbonyl -L-leucine (12,5 g) et la 1- (2-pyrimidinyl) pipérazine (8,21 g) de la même manière que dans la préparation du (s)-3-méthyl-1-[4-(2-pyridyl) pipérazine -1 yl - carbonyl butylcarbamate de tert-butylepour obtenir 13,4 g de (s) -3-méthyl-1-[4-(2-pyrimidinyl) pipé- razine -l-yl carbonyl] butylcarbamate de tert-butyle ( rendement: 71%). -1 IR (KBr) cm: 1710, 1630, 1590, 800 RMN (CDCI 3): 1,00 (6H, m, (CH3)2CH-) 1,5 (9H, s, (CH3) 3C-) 1,4 - 1,8 (3H, m, -CH2-CH-) _,CH 2- CH.2' 4,0 (8H, m, -CON' 2 2- N-) CH2 - CH2 2593 709 1 4,84 - 5,47 (2H, 1, - CONH-,NH-CH-CO-) 6,8 - 8,68 (3H, m, protons aromatiques) De la même manière que pour la préparation de l-L-leucyl-4-(2-pyridyl) pipérazine, on obtient 9,76 g de 1-L-leucyl-4-(2-pyrimidinyl)pipérazine ( ren- dement: quantitatif) à partir du (s)-3-méthyl-l-[4-(2-pyrimidinyl) pipéra- zine-l-yl carbonyl] butylcarbamate de tert-butyle(13,3 g) obtenu cidessus. -1 IR (KBr) cm: 2960, 2940, 1630, 1590, 800 RMN (CDCÈ3) S: 0,99 (6H, m, (CH3)2CH-) 1,4 (3H, m, -CH2-CH-) 1,70 (2H, m, NH2 -) CNCH -CH-- 3,92 (9H, m, - CON- 2 2N-, - NH-CH-CO-) -CH -CH/ 2 2 6,75 - 8,59 (3H, m, protons aromatiques) On condense le trans-époxy succinate de monoéthyle (3,52 g) et la l-Lleucyl- 4-(2-pyrimidinyl) pipérazine (6,10 g) de la même manière que dans la pré- paration du trans-3 C(s)-3-méthyl-l-{4-(2-pyridyl) pipérazine -1-yl carbonyl} butylcarbamoyl} oxirane -2- carboxylate d'éthyle pour obtenir 8,50 g de trans-3- 0 (s) -3-méthyl-l-(4-(2-pyrimidinyl) pipérazine-l-yl carbonyl 2 butylcarbamoyl oxirane -2- carboxylate d'éthyle ( rendement 92,1 %). -1 IR (KBr) cm: 1745, 1630, 1583, 900, 800 RMN (CDC 3): 0,98 (6H, m, (CH3) 2CH-) 3 1,36 (3H, t, J= 7Hz, -C02CH2CH3) 1, 1,6 (3H, m, -CH2 - CH-) 3 3,8 z,CH2-CH2 O- 303,8 (10 H, m, -N - - -CH -CH V 2 2 -CH-CH 4,36 (2H, m, -CO2 CH 2-CH3 ,12 (1H, m, - NH-6H-CO-) 6,70, 8,52 (3H, m, protons aromatiques) 7,18 (1H, m, -NH-CO-) De la même manière que dans la préparation du trans-3-[(s)-3-méthyl -144(2- pyridyl) pipérazine-l-yl carbonyl}butyl-carbamoyl) oxirane -2- carboxylate de sodium, on obtient 7,60 g de trans-3- C (s)-3-méthyl-l-f4(2-pyrimidinyl) 2503 709 1 pipérazine-l-yl carbonyl butylcarbamoyl oxirand-2-carboxylate de sodium sous forme de poudre jaune clair (rendement: quantitatif), à partir du trans-3- C (s)-3-méthyl-l-{4-(2-pyrimidinyl) pipérazine-l-yl carbonyl3 butylcarbamoyl] oxirane -2-carboxylate d'éthyle (8,00 g) obtenu ci-dessus. IR (KBr) cm-1: IR (KBr) cm 1680 - 1600, 1580, 900,800 RMN (DMSO-d6): 0,96 0,96 (6H, m, (CH3)2 CH-) 1,6 (3H, m, -CH2-CH-) 3,20, 3,50, 3,66 (10H, m,CON-0CH2 CH2-N) CH2- CH2 -CH-CH ,0 (1H, m, - NH-CH-CO-) 6,90, 8,72 (4H, m, protons aromatiques, -NHCO-) On neutralise le sel de sodium ainsi obtenu (518 mg) par addition d'un équivalent d'acide chlorhydrique 0,1 N puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la solution extraite sur du sulfate de magnésium et on élimine le solvant par distillation pour obtenir l'acide libre correspon- dant sous forme de cristal blanc (p.f. 83,5 à 86 C (décomposé)) (rendement: 449 mg, 92 %). IR (KBr) cm-1 1740, 1630, 1590, 900, 800 RMN (CDCt 3: 0,96 (6H, m, (CH3) 2CH-) 1,54 (3H, m, -CH2úH-) CH-CH 3,68 (10H, m, -N 2 -2- N _ CLH -CI -2 -2 -CH-CH- 4,96 (1H, m, -NHCHCO-) 6,46; 8,10 (3H, m, protons aromatiques) 7,24 (1H, m, -NHCO-) 9,90 (1H, 1, -C02H) SM (m/e): 391 (M), 347, 122, 86 (100 %) Analyse élémentaire C18H25N505: Calculé (%): C: 55, 23; H: 6,44; N: 17t89 O3 70S 1 Mesuré (%): C: 55, 01; H: 6,51; N: 17,62 Exemple 9 En agitant et en refroidissant à l'aide de glace, on ajoute goutte à goutte une solution éthanolique (100 ml) d'hydroxyde de potassium à une solution éthanolique (100 ml) de (2R, 3R)-époxy succinate de diéthyle (18,8 g). On laisse la solution sous agitation toute la nuit et on refroidit avec de la glace. On filtre le précipité, on le lave avec de l'éthanol froid et de l'éther puis on sèche sous pression réduite pour obtenir 16,0 g de (2R, 3R) -époxy succinate de monoéthyle et de potassium (rendement: 81%). C[j D = -86,4 (C=i, H20) On dissout (2R,3R)-époxy succinate de monoéthyle etde potassium (15,0 g) dans une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (75 ml) en agitant et en refroidissant avec de la glace, et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré (7,6 ml). On extrait la solution avec de l'acétate d'éthyle (100 ml), on lave avec une solution aqueusesaturée de chlorure de sodium, on filtre à travers un filtre en verre sur lequel est placé du sulfate de magnésium, et on introduit dans un récipient de réaction dans lequel on a placé auparavant le N-hydroxy succinimide (8,7 g). En agitant et en refroidissant avec de la glace, on ajoute goutte à goutte une solution dans l'acétate d'éthyle (60ml) de N,N'-dicyclohexyl-carbodiimide (15,6 g) à une température au plus égale à 15 C et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures. Ensuite on ajoute goutte à goutte une solution dans l'acétate d'éthyle (28,7 g) l-L-leucyl-4-(2,3,4-triméthoxyphénylméthyl)pipérazine (28,7 g) et on agite le mélange toute la nuit à température ambiante. On refroidit à nouveau la solution de réaction avec de la glace et on élimine le précipité par filtration. On lave le filtrat avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium puis on distille sous pression réduite pour éliminer le solvant et ensuite on obtient une substance visqueuse huileuse jaune. On purifie cette substance au moyen d'une chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant de développement: chloroforme:méthanol = 50:1) pour obtenir 29,6 g de (2R,3R)-3- C (s)-3-méthyl-l1--{4-(2,3,4triméthoxyphénylméthyl)- pipérazine-l-yl carbonyl} butylcarbamoyl j oxirane-2-carboxylate d'éthyle sous forme de substance visqueuse huileuse sans couleur (rendement: 75 %). IR (KBr) cm-1: 1755, 1685, 1630, 900 RMN (CDC L3) J: ?3 709 0,93 1,15 - 1,76 2,39 3,20 - 3,70 3,76 (6H, m, (CH3)2 CH-) (6H, m, -CH2-CH-,-CO2CH2CH3 (4H, m, -CON- CH2CH 2_ H2c- N-)2 CH2CH2"Il --CH CH (8H, m, -CON 2 2NCH2_ -, /2 CH2CH2 CH30 OCH3 (9H, m, b OCH3) 4,10 4,76 6,40 6,73 6,84 [] v D = -51,9 (2H, q, (1H, m, (1H, d, (1H, d, (1H, d, (C=1,0, J=7,5 Hz, -C02CH2 -) I _ -NHCHCO-) J=8Hz, protons aromatiques| J=8Hz, protons aromatiques) J=7Hz, -NHCO-) éthanol) On ajoute de l'acide sulfurique 1N (26,8 ml) à une solution dans l'éther (50 ml) de (2R, 3R)-3- C (s)-3-méthyl-144-(2,3,4triméthoxyphénylméthyl) pipérazine-l-yl carbonyl butylcarbamoyl oxirane-2carboxylate d'éthyle (14,0 g), et on agite le mélange. Ensuite, on recueille la couche aqueuse par séparation et on distille sous pression réduite pour obtenir 15,0 g de (2R,3R)- C (s)-3-méthyl-l-4-(2,3,4triméthoxyphénylméthyl)-pipérazine-l-yl carbonyl butylcarbamoyl] oxirane2-carboxylate d'éthyle-1/2 sulfate sous forme de cristal sans couleur (rendement: 98 %). -1 IR (KBr) cm: 1745, 1645, 895. RMN (DMSO-d6+ D20) f: 0,90 1,22 1,3 - 1,75 2,6 - 3,0 (6H, m, (CH3)2CH-) (3H, t, J=7Hz, -C02CH2CH3) (3H, m, -CH2CH-) CH CH 1- (4H, m, -CON -2 C N-) \HCH22/ 0- /\/) -CH-CH- ó3 709 / CH2CH2 (17H, m, - CON - NCH2-, C2CI - CH2 CH2 -CH-CH- ' (2H, q, J=7Hz, -C 02CH2-) CH30 OCH3 -t- OCH3) 4,62 6,62 6,92 8,52 Cg]D = -42,0 ! ( 1H, m, -NHCHCO-) (1H, d, J-8Hz, proton aromatique) (1H, d, J=8Hz, proton aromatique) (1H, d, J=7Hz, -NHCO-) (C=1,O,1NH2S04) En refroidissant avec de la glace, on ajoute une solution éthanolhydroxyde de sodium 0,48 N (55,6 ml) à une solution éthanolique (100 ml) de (2R, 3R) -3- C (s)-3-méthyll-(4-(2,3,4-triméthoxyphénylméthyl)pipéra&ne-l-yl carbonyl} butylcarbamoyl J oxirane-3-carboxylate d'éthyle (14,0 g) et on agite le mélange à température ambiante pendant 2,5 heures. On élimine l'éthanol par distilla- tion sous pression réduite et on ajoute de l'eau. On élimine les matières insolubles par filtration, on concentre le filtrat et on sèche sous pression réduite pour obtenir 13,5 g de (2R, 3R)-3- L(s)-3-méthyl-l-[4-(2,3,4trimétho- xyphénylméthyl)pipérazine-l-yl carbonyl} butylcarbamoyl D oxirane-2-carbo- xylate de sodium sous forme d'une poudre jaune clair (rendement: 98 %) IR (KBr) cm-1: 1620, 900 RMN (DMSO-d6) S: 0,90 1,30 - 1,70 2,35 3,00 - 3,70 (6H, m, (CH3)2CH-) (3H, m, -CH2CH-) N CH2CH2X (4H, m, - CoN H2CH2N-) N1CH2CH/", (8H, m, - CON /CH2CH2 - N-CH2- CH2CH2 CH30 JOCH3 (9H, m, 3 OCH3) 3,2 - 3,9 4,07 3,76 0 ___ /\/ -CH OH- 2503 709 4,70 6,64 6,88 8,08 ["] D = -43,8 I (1H, m, -NHCH-CO-) (1H, d, J=8Hz, proton aromatique) (1H, d, J=8Hz, proton aromatique) (1H, d, -NHCO-) (C=1, H20) On ajoute une solution dans l'acétone (2 ml) d 'acide oxalique dihydraté (0,25 g) à une solution dans l'acétone (6 ml)de (2R, 3R)-3- C(s)-3- méthyl-l-(4-(2,3,4-triméthoxyphénylméthyl)-pipérazine-1-yl carbonyl}butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylate d'éthyle (1,04 g), on recueille les cristaux formés par filtration et on sèche pour obtenir 0,99 g de (2R,3R)-3- r (s)-3-méthyl-l-{4-(2,3,4-triméthoxyphénylméthyl)pipérazine-1- yl carbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylate oxalate d'éthyle sous forme de cristal sans couleur (rendement: 81%). * p.f.: 132 - 133 (décomposé) -1 IR (KBr) cm: 1750, 1640, 900 RMN (DMSO-d+ D2) PMN (DMSO-d6+D2IJ0): 0,87 1,22 1,30 - 1,70 2,50 - 2,90 3,30 - 3,90 4,16 4,72 6,76 7,05 8,72 CLD D = -37,6 (6H, m, (CH3)2CH-) 3 2 (3H, t, J=7Hz, -C02CH2CH3) (3H, m, -CH2&H-) CH2CH2 (4H, m, - CON -2 N-) "-CH CH --' 2 2 CH2CH2s. (17H, m, - CON - NCH2-, %' CH2CH2, 0 C CH30 OCH -CH-CH-, OCH3) (2H, q, J=7Hz, -C02CH2CH3) (1H, m, -NHCHCO-) (1H, d, J=8Hz, pr (1H, d, J=8Hz, pr (1H,, d, J=8Hz, -N (C=0,99, H20) oton aromatique) oton aromatique) H&HCO-) Analyse élémentaire C28H41N3012: r5 2503 70' 1 Calculé (%): C: 54,98; H:6,76; N: 6,87 Mesuré (%): C: 54,80; H: 6,87; N: 6,89 Exemple 10 En agitant et en refroidissant avec de la glace, on ajoute une solution éthanolique (35 ml) d'hydroxyde de potassium (1,82 g) à une solution éthanolique (35 ml) de (2S,3S)-époxy succinate de diéthyle (6,09 g). On laisse le mélange sous agitation toute la nuit et on refroidit. On recueille le précipité par filtration, on lave avec de l'éthanol froid et de l'éther puis on sèche pour obtenir 4,55 g d'un sel de potassium du (2S, 3S)-époxy succinate de monoéthyle (rendement: 71 %) 23 ] D = + 83,2 o (C=l, H20) On dissout le sel de potassium du (2S,3S)-époxy succinate de monoéthyle (4,22g) dans une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (21 ml) en agitant et en refroidissant avec de la glace, puis on y ajoute de l'acide chlorhydrique concentré (2,14 ml). On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle (28ml) on lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on filtre à travers un filtre en verre sur lequel est placé du sulfate de magnésium, et on introduit dans un récipient de réaction dans lequel a été préalablement placé du N-hydroxy succinimide (2,45g). En refroidissant avec de la glace et en agitant, on ajoute goutte à goutte une solution dans l'acétate d'éthyle (17ml) de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (4,39g) à une température d'auplus 15 C et on agite à température ambiante pendant 2 heures. Ensuite, on ajoute goutte à goutte une solution dans l'acétate d'éthyle (17ml) de 1-L-leucyl-4-(2,3,4- triméthoxyphénylméthyl)pipérazine (8,07 g) et on laisse le mélange sous agitation toute la nuit à température ambiante. On refroidit à nouveau la solution de réaction avec de la glace et on élimine le précipité par filtra- tion. On lave le filtrat avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium:, on sèche sur sulfate de magnésium puis on distille sous pression réduite pour éliminer le solvant; on obtient une substance visqueuse huileuse jaune. On purifie cette substance au moyen d'une chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant de développement: chloroforme:méthanol =50:1) pour obtenir 7,40 g de (2S,3S)- 3-méthyl--144-(2,3,4-triméthoxyphénylméthyl)pipérazine-l-yl carbonyl J butylcarbamoyl) oxirane-2-carboxylate d'éthyle sous forme de substance visqueuse huileuse sans couleur (rendement:67 %). 2503 709 IR (KBr)cm-; 1755, RMN (DMSO-d6): 0,90 1,08 - 1,80 2,38 3,20 - 4,00 4,22 1685, 1630, 900 (6H, m, (CH3)2CH-) (6H, m, -CH2CH-, -C02CH2CH3) / CH2CH 2\ (4H, m, -CON 2- N-) NCH CH/" CH CH2 (17H, m, -CON -2 NCH, CH CH2Il - 2 2 0 CH30 OCH3 (,, = z COCH 3) (2H, q, J=7,5Hz, -CO2CH2-) 4,84 6,78 7,03 8,72 S 23 D ! (1H, m, -NHCHCO-) (1H, d, J=8Ha, prc (1H, d, J=8Hz, pr( (lH, d, J=8Hz, NI oton aromatique) oton aromatique) IHCO-) = + 48,20 (C=l,O, éthanol) On ajoute de l'acide sulfurique iN (6,13 ml) à une solution dans l'éther (11 ml) de (2S,3S)-3-C (s)-3-méthyl-l-f-(2,3,4triméthoxyphénylméthyl)pipérazine-l-yl carbonyl) -butylcarbamoyl J oxirane -2-carboxylate d'éthyle (3,20 g) obtenu ci-dessus et on agite le mélange. Ensuite, on recueille la couche aqueuse par séparation et on distille sous pression réduite pour obtenir 3,32 g de 1/2 sulfate de (2S, 3S)-3-C(s)-3-méthyl--144-(2,3,4-triméthoxyphénylméthyl) pipérazine-l-yl carbonyl) butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre blanche (rendement:95 %) -1 IR (KBr) cm: 1745, 1645, 895 RMN (DSMOd6 + D20): 0,88 (6H, m, (CH-) CH-) 1,24 1,3 - 1,75 2,6 - 3,0 a z (3H,t, J=7Hz, -C 02CH2CH3) (3H, m, - CH2CH-) CH 2CH2'- (4H, m, - CON/ CH2C N-) NCH2CH2 / 2503 709 33 CH CH 1j 3,2 - 3,9 (17H, m, - CON NCH2, \'CH2CH2/ _2 2 0 CH3O OCH -CH-CH- C3) -b - -CH3 4,24 (2H, q, J=7Hz, - C 02CH2-) 4,84 (1H, m, -NHCHCO-) 6,92 (1H, d, J=9Hz, proton aromatique) 7,22 (1H, d, J=9Hz, proton aromatique) 8,84 (1H, d, J=8Hz, - NHCO-) &J D= + 47,3 (C=Ijo, H20) En refroidissant avec de la glace, on ajoute une solution éthanol-hydroxyde de sodium 0,47 N ( 4,15 ml) à une solution éthanolique ( 7,5 ml) de (2S,3S) -3-C (s)-3méthyll-{1-t4-(2,3,4- triméthoxyphénylméthyl) pipérazine -1-Y1 carbonyl} butylcarbamoyl] oxirane -2- carboxylate d'éthyle (1,04 g) et on agite le mélange à température ambiante pendant 2,5 heures. Après élimina- tion de l'éthanol par distillation sous pression réduite, on ajoute de l'eau et on élimine les matières insolubles par filtration. On concentre le fil- trat et on sèche sous pression réduite pour obtenir 1,00 g de (2S,3S)-3- C (s) -3-méthyl-l-f4-(2,3,4- triméthoxyphénylméthyl) pipérazine -1- yl carbonylj butylcarbamoyl) oxirane -2- carbOxylate de sodium sous forme d'une poudre jaune clair ( rendement 97%). -1 IR (KBr) cm: 1625,895 RMN ( DMSO-d6): 0,86 (6H, m, (CH)2CH-) 3 2 1,20 1,70 (3H, m, - CH2 CH-) CH CH 2,34 - (4H, m, - CON 2 2 N-) -CH2 CH 2 33,00 - 3,60 (8H, m, - CON- CH2CH 2 N-CH2-, cH CH2/ -CH - CHO0 OCH 3,70- 3,85 (9H, m, 5 OCH OCH 4,75 (1H, m, _NHCH - CO-) 6,72 (1H, d, J=8Hz, proton aromatique) 2503 709 6,96 (1H, d, J=8Hz, proton aromatique) 8,12 (1H, d, -NHCO -) - Co] D = + 29,3 o ( C=O,99, H20) On ajoute une solution dans l'acétone (2 ml) d 'acide oxalique dihydraté (0,25 g) à une solution dans l'acétone (6 ml) de (2S,3S)-3- C(s)-3- méthyl -1-{4-(2,3,4-triméthoxyphénylméthyl)pipérazine-l-yl carbonylj butylcarbamoylj oxirane-2- carboxylate d'éthyle (1,04 g), on recueille leScristaux qui précipitent par filtration et on sèche pour obtenir 1,03 g d'un oxalate du (2S,3S)-3- C (s)-3-méthyl-l-(4-(2,3,4-triméthoxyphénylméthyl)pipérazine-l-yl carbonylj butylcarbamoylj oxirane -2- carboxylate d'éthyle sous forme de cristal inco- lore ( rendement:84 %). p.f.: 132,5 - 133,5 C (décomposé) IR: 1755, 1640, 900 RMN (DMSO-d6 0,88 1,24 1,30 - 1,70 2,50- 2,90 3,30- 3,90 +D20) S: (6H, m, (CH3)2CH-) (3H, t, J=7 Hz, -C02CH2CH3) I - (3H, m, -CH2CH-) (4H, m, - CON /CH2CH2' N-) --/ CH2CH2 (17H, m, - CON /CH2CH2 NCH2 -, CH2CH2 1/-CH-CH-, -CH-CH-, CH3 0O 3. OCH3 (2H, q, J=7Hz, - C02CH2CH3) ! 4,80 (1H, m, - NHCHCO-) 6,81 (1H, d, J=8Hz, prot 7,10 (1H, d, J=8Hz, prot I 8,72 (1H, d, J=8Hz, -NHC CcJ15 = + 46,20 (C=l,01, H 0) D 2 Analyse élémentaire pour C H4N O 28H41N3012 on aromatique) on aromatique) HCO-) calculé (%): C:54,98 H:6,76 N:6,87 Mesuré (%): C:54,87 H:6,69 N:6,76 4,20 j 2513 7 O' 1 Exemple Il On dissout dans de l'acétate d'éthyle (40 ml) un ester monoisobutylique de l'acide époxy succinique (6,5 g) à qua on ajoute du Nhydroxy succinimide (4,0 g). Tout en agitant le mélange et en refroidissant avec de la glace, on ajoute goutte à goutte une solution dans l'acétate d'éthyle (25 ml) de N, N' - dicyclohexylcarbodiimide (7,5 g) à une température au plus égale à 15 C et on agite à température ambiante pendant 2 heures. On ajoute alors goutte à goutte une solution dans 1' acétate d'éthyle (25 ml) de 1-L-leucyl-4-(2,3,4- triméthoxyphénylméthyl) pipérazine (13,1 g) et on agite toute la nuit à tem- pérature ambiante. On refroidit à nouveau la solution de réactions avec de la glace et on élimine le précipité-par filtration. On lave le filtrat avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on distille sous pres- sion réduite pour éliminer le solvant et on obtient ainsi une substance vis- queuse huileuse jaune. On purifie cette substance au moyen d'une chromatogra- phie sur colonne de gel de silice ( solvant de développement: chloroforme: méthanol = 50:1) pour obtenir 10,5 g de trans- [(s) -3-méthyl--1{4-(2,3,4- triméthoxyphénylméthyl) pipérazine -1-yl carbonyl butylearbamoyl] oxirane -2- carboxylate d'isobutyle sous forme d'une substance visqueuse huileuse jaune clair ( rendement 55 %). RMN (CDCú3)3: 0,84 - 1,04 (12H, m, -CH3 X4) 1,36 - 2,16 (4H, m,(-CH3)2CH-CH- (CH3) 2CH-CH2-0-) CH2CH 2,40 - 2,64 (4H, m, -CON - N-) (4H,,CH2 CH2CH2 / /CH C]-- 3,40 - 3,80 (8H, m, - CON - N-CH2, H-H CH2CH2/ -- _ 3,88 - 4,12 (11H, m, OCH, - C02CH2-) CH30 v OCH3 ,04 (1H, m, -HN-CH-CO-) 6,76 (1H, d, J=9Hz, proton aromatique) 6,96 (1H, m, -NHCO-) 7,12 (1H, d, J=9Hz, proton aromatique) n3 709 De la même manière que dans l'exemple 9, on transforme le produiten un sulfate pour obtenir une poudre blanche. -1 IR (KBr) cm: 1750, 1645, 900 RMN (DMSO-d6+D20) S: 0,90 (12H, m, -CH3 x 4) 1,32 -2,10 * (4H, m, /CHCH -, CHCH2-0-) C- 2 ' - 2 2,64 - 2,96 3,40 - 4,00 (4H, m, - CON/ CH 2H2 N-) CH2CH2/ (19 H, m, - CON CH2CH2 2NCH CH2CH2 O __ C02H2- 4,76 6,81 7,12 8,76 (1H, (1H, (1H, (1H, m, -HNCHCO-) d, J=9Hz, proton aromatique) d, J=9Hz, proton aromatique) m, - CONH-) Exemple 12 De la m8me manière que dans l'exemple 9, on produit du (2R,3R)-3- (s) -3méthyl -1-(4-(2-pyrimidinyl) pipérazine -1-yl carbonyl}-butylcarbamoyl J oxirane -2- carboxylate d'éthyle à partir du (2R,3R) -époxysuccinate de monoéthyle et 26 de la 1-L-leucyl-4-(2-pyrimidinyl)- pipérazine. -1 IR ( KBr) cm: 1745, 1630, 1583, 900, 800 RNN (CDC 3) S: 0,84 - 1,04 (6H, m, (CH,) oCH-) 1,28 1,36 - 1,72 3,40 - 3,96 4,19 4,94 6,45 6,77 (3H, t, J=7 Hz, - C02CH2CH3) (3H, m, -CH2CH-) CH2 "Il CH2 CH 2N (10H, m, -N - - N CH2 CH2/ (2H, q, J=7Hz, - C 02CH2CH3 (1H, m, - NHCHCO-) (1H, m, proton aromatique) (1H, d, J=8Hz, -NHCO-) Co2CH 2-) /0V -CH-CH-) ) _3 7 0 9 8,20 (2H, m, proton aromatique) [.]D = -52 ( C=1,0, CHC 3) De la même manière que dans l'exemple 9, on hydrolyse le (2R,3R)-3- E (s)3- méthyl-1-{4-(2-pyrimidinyl) pipérazine -1-yl carbonylbutylcarbamoylj oxirane -2- carboxylate d'éthyle avec de l'hydroxyde de sodium pour produire le (2R,3R) -3- C (s) -3-méthyl-1- {4-(2-pyrimidinyl) pipérazine 1-yl carbonyl} butylcarbamoyl J oxirane -2- carboxylate de sodium. -1 IR ( KBr) cm: 1680, 1600, 1590, 900 RMN ( DMSO-d6): 0,90 (6H, m, ( CH3) 2CH-) 1,51 (3H, m, - CH2&H-) 3,04 - 4,12 (10 H, m, - CON CH2CH2- N-, -CH- CH2CH2 2 4,83 (1H, m, -NHCHCO-) 6,67 (1H, m, proton aromatique) 8,40 (3H, m, proton aromatique, -NHCO-) [çc D= -44 (C=1,0, H20) Exemple 13 D'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 9, on produit le (2S,3S) -3- [ (s)-3-méthyl -1- {4-(2- pyrimidinyl) pipérazine -1-yl carbonyl} butylcarbamoyl] oxirane -2- carboxylate d'éthyle à partir du (2S,3S) époxy succinate de monoéthyle et de la 1-L-leucyl-4- (2-pyrimidinyl)pipérazine. -1 BIR (KBr) cm: 1745, 1630, 1583, 900, 800 RMN (CDCe3): 0,84 - 1,04 (6H, m, (CH3) 2CH-) 1,28 (3H, t, J=7Hz, - C 02CH2CH3) 1,36 - 1,72 (3H, m, CH2CH-) NCH2CHÄ - \ 3,40 - 3,96 (10H, m, -N2CH-2CH) CH2CH2 2 2 4,19 (2H, q, J=7Hz, -C 02CH2CH3 4,94 (1H, m, -NHCHCO-) 6,45 (1H, m, proton aromatique) 6,95 (1H, d, J=8Hz, -NHCO-) 8,20 (2H, m, proton aromatique) CK] D = + 78 (C= 1,0, CHC 3) 2503 709 D'une manière semblable à celle décrit dans l'exemple 9, on hydrolyse le (2S,3S) - 3- C (s) -3- méthyl-l-ú4-(2-pyrimidinyl)pipérazine-l-yl carbonyl} butylcarbamoyl j oxirane -2- carboxylate d'éthyle avec de l'hydroxyde de sodium pour produire le (2S,3S) -3- C (s) -3-méthyl-l- Q4(2-pyrimidinyl) pipérazine -l-yl carbonyl 3 butylcarbamoyl J oxirane -2carboxylate de sodium. -1 IR (KBr) cm: 1680- 1600, 1580, 890 RMN ( DMSOd6): 0,91 (6H, m, (CH3) CH-) 3 2 1,51 (3H, m, -CH 2CH- 2- 3,05 - 4,06 (lOH, m, -CON CH2 CH2 N. / \/ CH CH -CH-CH- 2 2 4,86 (1H, m, - NHCHCO -) 6,69 (1H, m, proton aromatique) 8,29 (1H, d, J=8Hz, -NHCO-) 8,41 (2H, m, proton aromatique çJ D = + 380 (C=1,0, H20) Exemple 14 2O On dissout N- (trans-2,3-époxy-3-éthoxycarbonylpropionyl) -L- leucine (IR(KBr) cm: 3730, 1650, 900, RMN (CDC 3)(: 0,98 (6H, m (CH3)2CH-); 1032 (3H, t, 3 3 2 l/ô (3,t J=7Hz, CH3CH2O -); 1,68 (3H, m, -CH2&H-); 3,42 - 3, 83 (2H, m, -CHH-); 4,26 (2H,-q, J=7Hz, CH3CH20-); 4,60 (1H, m, -NOHC0-); 6,74 (0,5 H, d, J=8Hz, -NHCO-); 6,91 (0,5 H, d, J=8Hz, - NHCO -; 9,76 (1H, s,-C02H) (100 g) dans de l'acétate d'éthyle (15 ml) et on ajoute du Nhydroxy succinimide (0,421 g) et on agite suffisament. Tout en refroidissant la solution, on ajoute goutte à goutte une solution dans l'acétate d'éthyle (5 ml)de N,N'dicyclohexylcarbo- diimide (0,754 g). On agite le mélange à température ambiante pendant 3 heures et on refroidit à nouveau, puis on ajoute goutte à goutte une solutiondans l'acé- tate d'éthyle (4,5 ml) de trimétazidine (0,974 g). On laisse le mélange sous agitation toute la nuit à température ambiante. On refroidit à nouveau le mélange et on élimine toutes matières insolubles par filtration. On lave le filtrat avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium puis on distille pour éliminer le solvant et obtenir ainsi une substance huileuse jaune clair. On purifie la substance au moyen d'une chromatographie sur colonne de gel de silice ( solvant de développement: chloroforme: méthanol = 50: 1) pour produire 1,70 g de trans-3 C (s) -3- méthyl -1- {4- ú503 70' (2,3,4- triméthoxyphénylméthyl)- pipérazine -l-yl carbonylj butylcarbamoyl) oxirane -2- carboxylate d'éthyle sous forme de substance visqueuse huileuse incolore ( rendement: 89 %). Exemple de test 1 Effets contre un infarctus du myocarde expérimental A On anesthésie des lapins males blancs pesant environ 2 kg avec du pentobarbital de sodium (35 mg/kg, i.v.). On incise la paroi de la poitrine de chaque animal sous respiration artificielle et on ligature l'artère descendante antérieure ( environ 7 mm au-dessous de sa portion de départ). 24 heures après, on sort le coeur et oi découpe en rondelles d'une épaisseur de 2 mm le myocarde entre l'apex cardiaque et la partie ligaturée et on colore pour distinguer les portions affectées par l'infarctus au moyen d'une réaction de phosphorylase, et ensuite on calcule la surface de la portion nécrotique par planimétrie. On administre les substances médicinales 5 minutes avant la ligature (T/2 mg/kg, i.v.), en continu depuis immédiatement après la ligature jusqu'à une heure après (T/4 mg/kg/hr, par goutte à goutte constant), 2 heures après la ligature (T/8 mg/kg, i.v.) et 3 heures après la ligature (T/8 mg/kg, i.v.). On administre chaque substance médicinale sous forme d'une solution de chlorure de sodium physiologique. Lorsque la substance est difficilement soluble, on l'utilise sous forme d'un sel. On administre à un groupe de con- tr8le la solution de chlorure de sodium physiologique seul. (T désigne la quantité totale d'administration.) Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 1. Tableau 1 Composés Quantités Taux de morta- Taux d' Composés Nombre de... administrées litémoyenne Inhibition T cas + S.E. %) (%) (mg/kg, i.v.) Grop e de con- tr81e auquel trâle auquel _ 20 14,9 + 0,7 aucune substan- ce médicinale na été administrée 1 80 8 11,2 + 0,5 24,8 2 200 8 11,9 + 0,6 20,1 3 200 8 11,9 + 0,8 20,1 4 200 8 10,5 + 0,9 29,5 200 8 11,8 + 0,9 20,8 6 100 8 11,1 + 0,6 25,5 -5q'3 709 11,6 + 0,7 11,1 + 0,8 22,1 ,5 --------- - Groupe de con- tr8le auquel aucune substap- ce médicinale na été administre 14,1 + 1,0 9 40 8 11,5 + 1,2 18,4 40 8 10,5 + 1,1 25,5 11 40 8 10,0 + 1,0 29,1 12 40 8 11,3 + 1,2 19,9 13 200 8 9,8 + 0,9 30,5 14 200 8 10,7 + 0,9 24,1 200 8 11,1 + 0,7 23,0 16 200 8 10,7 + 0,4 26,0 Groupe de con- trôle auquel aucune substan- - 20 14,6 + 1,0 - ce médicinale ni été administrée chlorhydrte Chlorhydrate 1 8 13,7 + 1,1 6,2 de proprano- lol (marque 2 7 11,2 + 1,0 23,3 INDERAL. INJECTION) 4 8 10,7 + 1,1 26,7 INJECTION) Chlorhydrate de vérapanil (dissous dans 2 10 11,0 + 1,3 24,7 une solution de chlorure de sodium physio- logique) Z 50 709 1 Composés 1: Trans-3- C (s)-l- (4-diphénylméthylpipérazine -1- yl carbonyl -3- méthyl butylcarbamoyl) oxirane -2- carboxylate de sodium 2: Trans-3- C (s)-l- (4-benzylpipérazine -1- yl carbonyl) -3-méthylbutyl- * carbamoyl J oxirane -2- carboxylate de sodium 3: Trans-3- C (s)-l- {4- (4méthoxyphénylméthyl) pipérazine -l-yl carbonyl3 -3-méthylbutylcarbamoyl J oxirane -2- carboxylate de sodium 4: Trans-3- C (s)-3-méthyl-1- 4-(2,3,4triméthoxyphénylméthyl) pipérazine -1- yl carbonyl butylcarbamoylioxirane -2- carboxylate de sodium : Trans-3- C(s)-1-(4-éthylpipérazine-1yl carbonyl)-3- méthylbutylcarba- moylj oxirane -2- carboxylate de sodium 6: Trans-3- ú (s)-1-(4-cinnamylpipérazine-1-yl carbonyl)-3méthylbutylcarba- moylj oxirane-2- carboxylate de sodium 7: Trans-3- C (s)-1-(4-(2-pyridyl) pipérazine -l-yl carbonyl j -3- méthyl- butylcarbamoyl J oxirane -2- carboxylate de sodium 8: Trans-3- C (s)-3méthyl-l-4-(2-pyrimidinyl) pipérazine-l-yl carbonyl) butylcarbamoyl) oxirane -2- carboxylate de sodium 9: Trans-3- r (s)-3-méthyl-1-44-(2,3,4-triméthoxyphénylméthyl) pipérazine- 1-yl carbonyl butylcarbamoylJ oxirane-2-carboxylate d'isobutyle Ysulfate : Trans-3- E (s)-3-méthyl-l-{4-(2,3,4-triméthoxyphénylméthyl) pipérazine- 1-yl carbonyl) butylcarbamoyl 3 oxirane -2-carboxylate d'éthyle Ysulfate 11: (2R,3R) -3- C (s)-3-méthyl-l-t4-(2,3,4 -triméthoxyphénylméthyl) pipérazine -1-yl carbonyl 3 butylcarbamoyl) oxirane-2-carboxylate d'éthyle 2sulfate 12: (2S,3S) -3- C (s)-3-méthyl-l-(4-(2,3,4triméthoxyphénylméthyl)pipérazine -l-yl carbonyl 3 butylcarbamoyl J oxirane-2- carboxylate d'éthyle 3sulfate 13: (2R,3R) -3- C (s)-3-méthyl-1-(4-(2,3,4,-triméthoxyphénylméthyl) pipérazi- ne-l-yl carbonyl} butylcarbamoyl J oxirane-2- carboxylate de sodium 14: (2S,3S) -3- C (s) -3-méthyl -1-{4-(2,3,4-triméthoxyphénylméthyl) pipérazi- ne-l-yl carbonyl} butylcarbamoyl)oxirane -2- carboxylate de sodium : (2R, 3R) -3- C (s) -3-méthyl -1- (4-(2-pyrimidinyl) pipérazine-l-yl carbonyl 3 butylcarbamoyl] oxirane -2- carboxylate de sodium 16: (2S,3S) -3- C (s) 3- méthyl-l- {4-(2-pyrimidinyl) pipérazine -l-yl carbonyl) butylcarbamoyl] oxirane -2- carboxylate de sodium On constatera que le groupe de contr8le auquel on n'a pas administré de subs- tances médicinales présente un taux de mortalité d'environ 14,1 à 14,9 % tandis que le groupe auquel on a administré des substances médicinales de la présente invention présente un taux de mortalité d'environ 9,8 à 11,9%. Ainsi il est confirmé que les substances médicinales sont efficaces de façon significa- tive pour diminuer le taux de mortalité. "5C3 709 1 Exemple de test 2 Test relatif à la toxicité aigue On utilise des souris males de type ddN pesant de 20 à 28 g. On administre les substances médicinales par voies intraveineuses dans les queues des souris. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 2 Tableau 2 Composés DL 50 souris (mg/kg i.v.) Groupe de contrôle auquel aucune substance médici- nale n'a été administrée 1 174 2 DLM > 1125 3 DLM > 1125 4 DLM >1125 DLM >1125 6 DLM=1000-1125 7 DLM)'>1125 8 DLM > 1125 Groupe de contrôle auquel aucune substance médici- nale n'a été administrée 9 440 11 374 12 345 13 DLM > 1125 14 DLM > 1125 DLM > 1125 16 DLM > 1125 Groupe de contrôle auquel aucune substance médicina- le n'a été administrée , 553 7 0' 1 Chlorhydrate de propra- nolol (marque INDERAL INJECTION) 28 I Chlorhydrate de Véra- panil (dissout dans une solution de 15 chlorure de sodium physiologique) Composés Les composés 1 à 16 sont les mêmes que ceux énumérés dans le tableau 1. On constatera que même lorsqu'on administre les substances médicinales de l'in- vention en des quantités allant jusqu'à lg/kg du poids de l'animal, on observe aucun changement particulier chez les animaux du test dans la plupart des cas. Ainsi, il y a bien confirmation du fait que les substances de l'invention possèdent un niveau élevé de sécurité. Exemple 15 Formul e médicinale ( comprimé) On prépare des comprimés revêtus d'une pellicule et qui possèdent la composi- tion suivante par comprimé (220 mg). trans-3- C (s) -3-méthyl-l-t4-(2-pyrimidinyl) pipérazine -l-yl carbonylj. butylcarbamoyl l oxirane -2- carboxylate de sodium 50 mg Lactose 100 mg Cellulose cristalline 50 mg Stéarate de magnésium 1 mg Hydroxypropylméthyl cellulose 15 mg Hydroxypropyl cellulose 4 mg On peut préparer d'autres composés de l'invention utiles comme ingrédients actifs sous forme de comprimés recouverts d'une pellicule selon la même formule. Exemple 16 Formule médicinale ( granules) On prépare des granules qui possèdent la composition suivante par gramme de granules. Trans-3- C (s)-l-(4-diphénylméthylpipérazine -l-yl carbonyl)-3méthylbutyl- carbamoyl J oxirane - 2 -carboxylate de sodium 200 mg Lactose 500 mg Farine de mais 300 mg On peut préparer d'autres composés de l'invention utiles comme ingrédients 25. 709 1 actifs sous la forme de granules selon la même formue Exemple 17 Formule médicinale (injection) a) On prépare des ampoules qui possèdent la composition suivante par ampoule: Trans-3-3.(s) -3-méthyl -1-[4-(2,3,4triméthoxyphénylméthyl) pipérazine -1-yl carbonyl butylcarbamoyl] oxirane -2- carboxylate de sodium 100 mg Solution tampon d'hydrogénophosphate de potassium ( solution 0,4 M) 1 ml On ajoute de l'eau distillée stérilisée à la composition ci-dessus pour amener la quantité totale à 10 ml. b) On prépare des ampoules qui possèdent la composition suivante par ampoule: (2R,3R) -3- [ (s)-3-méthyl-l-t4-(2,3,4- triméthoxyphénylméthyl) pipérazine -1-yl carbonyl J butylcarbamoyl] oxirane -2- carboxylate d'éthyle 1/2 sulfate 20 mg On ajoute de l'eau distillée stérilisée à la composition ci-dessus pour amener la quantité totale à 10 ml. On peut préparer d'autres composés de l'invention utiles comme ingrédients ac- tifs sous forme d'injection par des formules semblables. L'invention a été pleinement décrite et il est évident pour l'homme de l'art qu'il est possible d'y apporter de nombreuses modifications sans s'écarter de l'esprit ou de la portée de l'invention telle qu'elle décrite ici. 5.'3 709 REVENDICATIONS 1 - Composé de formule(l) CH -CH 2 H CONHCHCON N-R R102 C H 2 2 R1)L CH2 -CH -CH X Oi10C H CH(CH3)2 (1) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié possédant de 1 à 4 atomes de carbone et R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié possédant de 1 à 4 atomes de carbone, -CH2-CH=CH, -CH-C -CH -(OCH) ' N e N ou -- o n est un entier de O à 3, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2- Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il possède un groupe époxy de configuration (2R,3R). 3- Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il possède un groupe époxy de configuration (2S,3S). 4- Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est représenté pal la formule (10) CH2 - CH2 /N-CH2(OCH3)3 H CONHCHCON N-CH2 R\OC CH2 -CH2 (10) 2 CH2CH (CH 2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié possédant de 1 à 4 atomes de carbone. 5- Composé selon la revendication 4 caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule (11) CH -CH2 H CONHCHCON 1 /| \ CH -CH)/ R1 02C 2CH2(C2 Rîoc 'l- H CHCH(CH 2 2 3 2 OH OCH 3 N-CH2 - OCH3 (11) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié possédant de 1 à 4 atomes de carbone. r 52n3 70c 6- Composé selon larevendication 1 caractérisé en ce qu'il correspond à l'acide Trans-3- C (s)-3- méthyl-l-{4-(2,3,4triméthoxyphénylméthyl) pipérazine-l-yl carbonyl) butylcarbamoyl 3 oxirane -2- carboxylique 7- Composé selon la revendication 6 caractérisé en ce qu'il correspond à l'acide (2 R,3 R)-3- C (s)-3-méthyl-1- {4-(2,3,4triméthoxyphénylméthyl)- pipérazine-l-yl carbonyl4 butylcarbamoyl 3 oxirane -2- carboxylique 8- Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il correspond au Trans-3- C (s)-3- méthyl-1- {4-(2,3,4 triméthoxyphénylméthyl) pipérazine -l-yl carbonyl _ butylcarbamoyl) oxirane -2- carboxylate d'éthyle 9- Composé selon la revendication 8 caractérisé en ce qu'il correspond au (2R,3R)- 3- C (s)-3-méthyl-l- 4-(2, 3,4-triméthoxyphénylméthyl) pipérazine l-yl - carbonyl j butylcarbamoyl 3 oxirane -2- carboxylate d'éthyle - Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il correspond à l'acide Trans-3- C (s)-3-méthyl-l-(4(2-pyrimidinyl) pipérazine -l-yl carbonyl 3- butylcarbamoyl) oxirane -2carboxylique 11- Composé selon la revendication 10 caractérisé en ce qu'il correspond à l'acide (2S,3S)-3- Cs)-3-méthyl-l- 4-(2-pyrimidinyl) pipérazine -1-yl carbonyl3- butylcarbamoyl] oxirane -2- carboxylique. 12- Procédé de production d'un composé de formule (1) CH2-CH _ 2 H CONHCHCON H CA CH2 CH2-CH2 R 02C H CH (CH3)2 N-R (1) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaine linéaire ou ramifiée psédant de 1 à 4 atomes de carbone et R représente un groupe alkyle à chaine linéaire ou ramifiée possédant de 1 à 4 atomes de carbone, - CH2 y -CH2-CH=CH- -, - CH (OMCH Rn19- ou o n est un entier de O à 3, ou d'un de ses N sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (6) H CO2H 0 R40 C H 4 2 dans laquelle R représente un groupe alkyle à chaine linéaire ou ramifiée possédant de 1 à 4 atomes de carbone,ou un de ses dérivés réactifs, avec un composé de formule(5) - 2513 70 H2 NCHCO/-'\N- R2 CH2CH(CH3)2 (5) dans laquelle R à la même signification que ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (7) / \ 2 H CONHCHCON N-R RL02C H CHCH( CH3)2 R4O2C..XH 2 (7) dans laquelle R et R ont la même signification que ci-dessus, auquel, si on le désire, on enlève le résidu ester. 13- procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule 6 1ontenant un groupe époxy optiquement actif ou d'un de ses dérivés réactifs avec un composé de formule (5). 14- Procédé de production d'un composé de formule (1) _ -/ CH2-CH2 2 "Z 2 2N4N_ H CONHCHCON \,0 C 2 CH2-C2 R102c /- H N-R- (1) CH (CH3) 2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire 2 ou ramifié possédant de 1 à 4 atomes de carbone et R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié possédant de 1 à 4 atomes de carbone, -CH2, -CH2-CH=CH- H , - CH (OCH3)n N 2t ouÈ 3 os nest un entier de 0 à 3, ou un de ses ND sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (8) H CONHCHCO2H H iH2 (8) yR42cÄ tH2CH(CH3)2 (8) 4 2 dans laquelle R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou un de ses dérivés réactifs, avec un composé de formule (3) 2 HN N-R (3) ___/2 dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (7) Z532 709 /--\ 2 H CONHCHCON N-R 1 (7) CH2CH(CH3)2 R 402C H dans laquelle R et R ont la même signification que ci-dessus, auquel si on le désire, on enlève le résidu ester. -Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule (8) contenant un groupe époxy optiquement actif ou un de ses dérivés réactifs avec un composé de formule (3). 16- Médicaments pour prévenir ou guérir l'infarctus du myocarde caractérisé en ce qu'il comprend à titre d'ingrédient actif un composé de formule (1) CH - CH H CONHCHCON N-R CH2 1 A CH2 CH2 - CH2 (1) R 02C H CH(CH3)2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié possédant de 1 à 4 atomes de carbone et R représente un groupe alky- le linéaire-ou ramifié possédant de 1 à 4 atomes de carbone, - CH2 ( (OCH3)n, -CH2-CH=CH,-CH ou ô >o nest un entier de 0 à 3, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. -- de ses sels pharmaceutiquement acceptables.