FR 2504922 A1 19821105 FR 8207399 A 19820429 -1- La présente invention concerne un sel d'ammonium qua- ternaire et un procédé pour sa préparation En particulier, elle concerne un procédé pour la préparation de benzoate de lignocaine-benzyle. Lignocaine est le nom approuvé pour le N,N-diéthyl- amino-2,6diméthylacétanilide. Le benzoate de lignocaine-benzyle /benzoate de benzyldiéthyl( 2:6-xylylcarbamoylméthyl ammonium_ 7, appelé aussi benzoate de dénatonium, a la formule: NHCOCH N CH 2 O O- 2 I CH u CH CH 3 C 2 H 5 et est décrit et revendiqué dans le brevet britannique N 955 309 C'est la substance la plus amère connue de l'homme et ainsi on l'utilise quand un goût intensément amer est nécessaire à des fins médicinales ou indus- trielles On peut l'ajouter à des substances toxiques pour éviter une ingestion accidentelle et on peut l'utiliser comme dénaturant pour l'alcool. Dans le stade final de la préparation, le brevet britannique ci-dessus décrit dans l'exemple 1 l'addition d'une solution alcoolique d'acide benzoique à une solution alcoolique d'hydroxyde de lignocaine-benzyle Après concen- tration et trituration avec de l'oxyde d'éthyle, le produit, du benzoate de lignocaine-benzyle, est recristal- lisé à partir de mélanges d'acétate d'éthyle et d'iso- propanol ou de chloroforme, ou à partir d'un mélange d'éthanol et d'oxyde d'isopropyle ou à partir de méthyl- éthylcétone Une autre préparation est décrite dans l'exemple 3, o une solution aqueuse d'hydroxyde -2- de lignocaine-benzyle est neutralisée par l'acide ben- zoique, la solution est évaporée à sec et le benzoate de lignocainebenzyle résultant est recristallisé à partir d'un mélange d'éthanol et d'oxyde d'isopropyle. On a maintenant trouvé que le benzoate de lignocaine- benzyle peut être cristallisé directement et avec un rendement élevé à partir de solutions dans l'eau pour donner, initialement, un hydrate de benzoate de lignocaine- benzyle La cristallisation du benzoate de lignocaine- benzyle directement à partir d'eau est particulièrement avantageuse en ce qu'elle évite la nécessité de solvants organiques dangereux, inflammables, tels que les éthers utilisés précédemment dans l'opération de cristallisation, qui nécessitaient l'utilisation d'un équipement à l'épreuve du feu dans une zone à l'épreuve du feu spécialement prévue Ce procédé de cristallisation à partir de solutions aqueuses permet aussi le recueil direct du composé à partir de mélanges de réaction aqueux. Ainsi, selon la présente invention, on prévoit un procédé pour la cristallisation du benzoate de lignocaine- benzyle selon lequel on agite une solution de benzoate de lignocainebenzyle dans l'eau à une concentration d'au moins 5 % en poids/poids et à une température de 10 à 350 C et ensuite on recueille les cristaux d'hydrate de benzoate de lignocaine-benzyle ainsi formés. Le produit cristallin est nouveau et ainsi, selon un autre aspect de l'invention, elle fournit l'hydrate de benzoate de lignocaine-benzyle On a trouvé que la teneur en eau de l'hydrate de benzoate de lignocainebenzyle est comprise entre 3,6 et 4,1 % en poids/poids. Selon un mode de réalisation particulier de la présente invention, il est prévu un hydrate de benzoate de lignocaine-benzyle cristallin ayant des caractéristiques de diffraction des rayons X sensiblement telles que décrites dans l'exemple 10 ci-après et des caractéristiques C 4922 d'absorption dans l'infrarouge telles que décrites ci- après dans les exemples i et 10 Les résultats d'analyse aux rayons X et à l'infrarouge suggèrent que le produit est sous la forme d'un semi-hydrate "humide". Dans le procédé selon l'invention, des concentrations du benzoate de lignocaine-benzyle dans l'eau de, par exemple, 10 à 50 % en poids/poids peuvent être utilisées dans l'opération de cristallisation, de préférence de 15 à 30 % en poids/poids et en particulier d'environ 20 à 25 % en poids/poids On peut obtenir ces concentrations en préparant des solutions dans l'eau à une température élevée, par exemple entre 35 et 50 'C, et en refroidissant ensuite à la température désirée pour causer la cristal- lisation Il est préféré de maintenir des températures de 20 à 250 C pendant toute la cristallisation. La présence d'un germe cristallin d'hydrate de benzoate de lignocainebenzyle est préférée pour provoquer la cristallisation et il est commode de continuer à agiter pendant 24 à 48 heures pour obtenir une production optimale de cristaux Les cristaux peuvent être recueillis facilement par des méthodes classiques (par exemple fil- tration ou centrifugation) et peuvent être lavés, par exemple avec une petite quantité d'eau Les cristaux résultants de l'hydrate peuvent être ensuite séchés à des températures de 15 à 30 'C, par exemple par ventilation forcée. La liqueur restant après-élimination des cristaux de l'hydrate peut être concentrée et traitée de nouveau comme indiqué cidessus pour donner d'autres récoltes de cristaux. Selon un autre aspect encore de l'invention, il est prévu un procédé pour la transformation d'hydrate de benzoate de lignocaine-benzyle en benzoate de lignocaine- benzyle anhydre par chauffage de l'hydrate. -4- L'hydrate peut être chauffé, par exemple, à une tem- pérature de 75 à 110 C, de préférence de 90 à 100 C, pour que l'on obtienne le benzoate de lignocaine-benzyle anhydre. On peut dénaturer des substances inorganiques ou organiques, de préférence l'alcool éthylique, c'est-à- dire rendre ces substances non potables ou non comestibles, en dissolvant dans ces substances ou en mélangeant avec elles une proportion mineure de benzoate de lignocaine- benzyle Selon la présente invention, le benzoate de lignocaine-benzyle peut être utilisé dans le but de dénaturer des substances, spécialement l'alcool éthylique, sous la forme de l'hydrate de benzoate de lignocaine- benzyle ou sous la forme du benzoate de lignocaine-benzyle anhydre préparé en chauffant l'hydrate. Le benzoate de lignocaine-benzyle, dans la forme anhydre ou hydratée, peut être incorporé dans les subs- tances organiques ou inorganiques en proportions mineures comme décrit dans le brevet britannique N 955 309 Par exemple, des concentrations de moins de 0,01 % en poids du benzoate de lignocaine-benzyle sont généralement suffisantes pour dénaturer la substance dans laquelle on l'incorpore L'amertume est apparente à des concentrations aussi faibles que de 0,0005 % en poids Dans le cas de l'alcool éthylique, on peut généralement utiliser une concentration d'environ 0,005 % en poids du benzoate de lignocaine-benzyle, la concentration préférée étant comprise entre 0,01 % et 0,001 % en poids. Selon l'invention, l'hydrate de benzoate de lignocaïne- benzyle, ou le benzoate de lignocaine-benzyle anhydre préparé à partir de lui, peut être utilisé commodément sous la forme d'une solution aqueuse ayant une concen- tration de, par exemple, 0,1 à 5 % en poids. Les exemples suivants illustrent l'invention. Toutes les températures sont en C. 21 c 492 -5- Exemple 1 On dissout du benzoate de lignocalne-benzyle ( 20 g) dans de l'eau désionisée ( 80 g) en agitant et en chauffant à 40 C La solution résultante (à 20 % en poids) est refroidie à 20 c C dans un bain d'eau froide et agitée magnétiquement pendant 24 heures Le produit est obtenu sous la forme d'une matière solide cristalline blanche fine qui est séparée par filtration et lavée à l'eau désionisée ( 20 cm 3) Le gâteau humide est séché dans un récipient plat par ventilation forcée à 20 C jusqu'à ce que la perte de poids soit minimale, pour donner des cristaux d'hydrate de benzoate de lignocaine-benzyle ( 15,74 g); v max (disques de K Br) 1688 ("C=O), 1535, 1475, 1270, 865 et 808 cm Exemple 2 Un échantillon de l'hydrate de benzoate de lignocarne- benzyle obtenu dans l'exemple 1 ( 1,04 g) est encore séché à 105 C à poids constant pour donner du benzoate de lignocaine-benzyle anhydre ( 0, 99 g) identique à un échantillon authentique; v max (disques de K Br) 1680 ( C=O), 1400, 880, 735 et 610 cm 1. Exemple 3 On dissout du benzoate de lignocaine-benzyle ( 20 g) dans de l'eau ( 100 g) à 40 C et on refroidit la solution à la température ambiante On ajoute un germe cristallin d'hydrate de benzoate de lignocaine-benzyle et on agite la solution ( 17 % en poids) entre 15 et 25 C pendant 27 heures Le produit est recueilli et séché par les méthodes de l'exemple 1 pour donner de l'hydrate de benzoate de lignocaine-benzyle ( 15,8 g). Le filtrat est concentré et cristallisé d'une manière similaire pour donner une récolte supplémentaire d'hydrate de benzoate de lignocalne-benzyle ( 2,8 g). Exemple 4 On prépare une solution à 10 % en poids de benzoate de -6- lignocainebenzyle dans de l'eau désionisée (poids total g) en agitant et en chauffant à 35 C On filtre la solution à travers un entonnoir filtrant en verre fritté de porosité N 3 pour éliminer la matière insoluble et on refroidit la solution à 20 C avant de l'ensemencer d'hydrate de benzoate de lignocaine-benzyle On continue l'agitation à 20 C pendant 24 heures et la matière solide benzoate de lignocaine-benzyle est ensuite séparée par filtration, on la fait égoutter et on la sèche à poids constant par ventilation forcée à 15-20 C pour obtenir de l'hydrate de benzoate de lignocaine-benzyle. Exemple 5 On dissout du benzoate de lignocalne-benzyle ( 30,0 g) dans de l'eau désionisée ( 70,0 g) en agitant et en chauffant à 35 C La solution à 30 % en poids résultante est refroidie, ensemencée d'hydrate de benzoate de lignocaine-benzyle et agitée à 20 C pendant 24 heures La matière solide résultante est séparée par filtration et séchée par ventilation forcée à la température ambiante pour donner de l'hydrate de benzoate de lignoca Sne- benzyle ( 25,97 g). Exemple 6 On prépare une solution aqueuse à 20 % en poids à partir de benzoate de lignocaine-benzyle ( 20,0 g) et d'eau désionisée ( 80,0 g) en agitant et en chauffant à 35 C. Après filtration à travers un entonnoir filtrant en verre fritté de porosité No 3, on agite la solution à 35-37 C pendant 24 heures La solution est ensemencée d'hydrate de benzoate de lignocaine-benzyle et agitée encore pendant 24 heures à 35 C La petite quantité de matière solide cristalline blanche qui s'est séparée est isolée par filtration, on la fait égoutter et on la sèche à poids constant à la température ambiante pour obtenir de l'hydrate de benzoate de lignocaine-benzyle. -7- Exemple 7 Le produit de l'exemple 4 est encore séché à 106 C pendant deux heures pour donner du benzoate de lignocalne- benzyle anhydre ( 11,05 g). Exemple 8 - L'hydrate de benzoate de lignocaine-benzyle obtenu dans l'exemple 5 est encore séché à 106 C pendant 3 heures et demie pour donner du benzoate de lignocaine-benzyle anhydre ( 24,94 g). Exemple 9 Le produit de l'exemple 6 est ensuite séché à poids constant à 106 C pour donner du benzoate de lignocaine- benzyle anhydre ( 0,55 g). Exemple 10 On dissout du benzoate de lignocaine-benzyle { 100 g) dans de l'eau désionisée ( 300 g) en agitant et en chauffant à 40 C La solution résultante (à 25 % en poids) est filtrée à travers un entonnoir en verre fritté et ense- mencée d'hydrate de benzoate de lignocaine-benzyle La solution est refroidie à 20 C dans un bain d'eau froide et agitée magnétiquement pendant 24 heures La produit est obtenu sous la forme d'une matière solide cristalline blanche fine qui est séparée par filtration et lavée à l'eau désionisée ( 100 cm 3) Le gâteau humide est séché dans un récipient plat par ventilation forcée à la tempé- rature ambiante jusqu'à ce que la perte de poids soit minimale, pour donner des cristaux d'hydrate de benzoate de lignocaine-benzyle ( 83,3 g); v max (Nujol Mull) 3436 s, 2770 s, 1694 s, 1648 w, 1608 s, 1596 s, 1574 s, 1568 sh, 1538 s, 1498 w, 1408 w, 1312 m, 1288 m, 1272 m, 1252 m, 1160 w, 1030 w, 782 s, 758 m, 724 s, 704 S et 676 S cm sh = enaulement, S = Fort, m = uoyen, W = faible Le diagramne de diffraction ues rayons X de l'hydrate de Lbenzoate de lignocaine-benzyle peut être obtenu en chargeant la matière dans un tube capillaire en verre de O,3 nn de diamètre et en photograli Jant les diagramn ? 204922 -8- ies parlaméthode de Debye-Scherrer dans une chambre de 114,6 mm de diambtre par exposition pendant 12 heures à une radiation Co K et pendant 3 heures à une radiation a Cu K Les valeurs moyennes pondérées des longueurs d'onde de rayons X utilisées pour les calculs ont été Cu K = 1, 54171 A et Co K = l,79024 A. Le diagramme de diffraction des rayons X d'un échan- tillon d'hydrate de benzoate de lignocaine-benzyle préparé par le procédé qui vient d'être décrit est donné, sous la forme des distances réticulaires "d" et des intensités des lignes, dans le Tableau suivant. TABLEAU d (A) 13,92 10,83 9,71 7,70 7,02 ,82 5,45 ,21 4,82 4,71 4,33 4,21 3,90 3,73 3,63 3,54 3,37 s = forte: v = très; Intensité m m s m s m s m ms w m w vs w m m m d (A) 3,30 3,19 3,11 2,93 2,79 2,72 2,58 2,47 2,41 2,37 2,30 2,12 2,04 1,99 1, 94 1,86 1,84 m = moyenne; d = diffuse Intensité w vw m wd wd w vw vw vw vw w vw w vw vw vw w w = faible 2 'A 192 ? 9 - REVENDICATIONS 1 Hydrate de benzoate de lignocaine-benzyle. 2 Hydrate de benzoate de lignocaine-benzyle cristallin. 3 Hydrate de benzoate de lignocaine-benzyle cristallin selon la revendication 2, ayant des caractéris- tiques d'absorption dans l'infrarouge et de diffraction des rayons X sensiblement telles que décrites ici dans l'exemple 1. 4 Hydrate de benzoate de lignocaine-benzyle cristallin selon la revendication 2, ayant des caractéris- tiques d'absorption dans l'infrarouge et de diffraction des rayons X sensiblement telles que décrites ici dans l'exemple 10. Procédé pour la cristallisation de benzoate de lignocaine-benzyle, selon lequel on agite une solution de benzoate de lignocaine-benzyle dans l'eau à une concen- tration d'au moins 5 % en poids/poids et à une température de 10 à 35 C et on recueille les cristaux résultants d'hydrate de benzoate de lignocalne-benzyle. 6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la solution de benzoate de lignocaine-benzyle dans l'eau est une solution de 10 à 50 % en poids/poids. 7 Procédé selon l'une des revendications 5 et 6, caractérisé en ce que la température est maintenue entre 20 et 25 C. 8 Procédé pour la transformation d'hydrate de benzoate de lignocaine-benzyle en benzoate de lignoca Ine- benzyle anhydre, selon lequel on chauffe l'hydrate et on recueille le benzoate de lignocalne-benzyle anhydre. 9 Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on chauffe l'hydrate à une température comprise entre 75 C et 110 C. -10- Benzoate de lignoca:ne-benzyle anhydre quand il est préparé par un procédé selon l'une des revendications 8 et 9. 11 Procédé pour la préparation de benzoate de lignocaine-benzyle, selon lequel on agite une solution de benzoate de lignocaine-benzyle dans l'eau à une concen- tration d'au moins 5 % en poids/poids et à une température de 10 à 35 C, on recueille les cristaux résultants d'hydrate de benzoate de lignocainebenzyle, on chauffe les cristaux résultants et on recueille le benzoate de lignocaine-benzyle anhydre. 12 Benzoate de lignocaine-benzyle quand il est préparé par un procédé selon la revendication 11. 13 Procédé pour dénaturer une substance inorganique ou organique, selon lequel on mélange avec elle ou on y dissout une proportion mineure d'hydrate de benzoate de lignocaine-benzyle. 14 Procédé pour dénaturer une substance inorganique ou organique, selon lequel on mélange avec elle ou on y dissout une proportion mineure de benzoate de lignocaine- benzyle anhydre selon l'une des revendications 10 et 12. Procédé pour dénaturer une substance inorganique ou organique selon l'une des revendications 13 et 14, carac- térisé en ce que la proportion mineure est comprise entre 0,01 % et 0,001 % en poids. 16 Procédé selon l'une des revendications 13 à 15, caractérisé en ce que la substance organique est de l'alcool éthylique. 17 Substance inorganique ou organique qui a été dénaturée par l'incorporation d'une proportion mineure d'hydrate de benzoate de lignocaine-benzyle. 18 Substance inorganique ou organique qui a été dénaturée par l'incorporation d'une proportion mineure de benzoate de lignocainebenzyle anhydre selon l'une des revendications 10 et 12. -11 - 19 Alcool éthylique qui a été dénaturé selon l'une des revendications 17 et 18. Solution aqueuse d'hydrate de benzoate de lignocaine-benzyle selon l'une des revendications 1 à 4. 21 Solution aqueuse selon la revendication 20, caractérisée en ce qu'elle a une concentration de l'hydrate de 0,1 à 5 % en poids. 22 Solution aqueuse de benzoate de lignocaine-benzyle selon l'une des revendications 10 et 12. 23 Solution aqueuse selon la revendication 22, caractérisée en ce qu'elle a une concentration du benzoate de 0,1 à 5 % en poids.