FR 2510575 A1 19830204 FR 8212572 A 19820719 Nouveaux composés bicycliques, leur procédé de prépa- ration et composition pharmaceutique les renfermant. La présente invention concerne de nouveaux composés bicycliques de formule générale (I): Rl_ CIx N-R 2 (I) \ /3 dans laquelle 1 2 R et R représentent chacun un groupe alkyle en C 1 6,et 3 14 R est un groupe hydroxyle éthérifié de formule -OR o R 4 est un groupe benzyle, benzhydryleou phényle portant éventuellement un substituant phényle ou trihalomrthyle ou bien un ou plusieurs substituants halogène, ou bien R 3 est un groupe hydroxyle estérifié de formule -OCO-R 5, qui représente un groupe phényl (alkyl en Cl_ 5)-carbonyloxy, un groupe cinnamoyloxy ayant éventuellement un halogène ou bien un ou plusieurs substituants alcoxy en C 14, un groupe benzoyloxy ayant éventuellement un substituant alkyle en C 1 41 phényle ou trihalométhylejou bien un ou plusieurs substituants alcoxy en Cl 4, un ou plusieurs substituants halogène et/ou un substituant nitro, un groupe benzyloyloxy, un groupe xanthène-9-carbonyloxy, un groupe naphtoyloxy éventuellement substitué, ou bien un groupe acyloxy provenant d'un acide carbo cylique hétéro- cyclique à cinq ou six chaúnonsportant éventuellement un substituant halogène sur le noyau, et les stéréoisomères et les sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptablesde ces composés L'invention concerne également un procédé pour la préparation de ces nouveaux composés. Les nouveaux composés de formule générale (I) sont actifs biologiquement et ils exercent des effets anti-aryth- miques particulièrement forts Les nouveaux composés sont des dérivés du 3, 7-diazabicyclo( 3,3,1 l nonane (bispidine) substitués sur la position 9. La synthèse des composés simples avec le squelette bispidine résultats des recherches de structure. Les composés avec squelette bispidine non-substitués sur la position 9 sont décrits dans la demande de brevet allemande DE-OS 27 49 584 comme agents stimulants CNS et agents anti- parkinsoniens et dans la demande de brevet allemande DE-OS 27 26 571 comme substanceg antiarythmiques, Les compositions avec effets antiarythmiques comprenant les composés de bispidine non- substitués sur la position 9 en même temps que les agents antagonistes au calcium, sont révélés dans la demande de brevet allemande DE-OS 27 44 248. Les composés de bispidine 9-céto et 9-non-substitués sont également décrits dans le brevet Belge n 830 153 (voir également la demande de brevet allemande DE-OS 24 28 792). 10 '575 Parmi ces composés, les dérivés 9-non -substitués sont révélés comme possédant des effets anti-arytnimqoes avec un domaine théra- peutique deux fois aussi grand que celui de la Lidocaine. Les dérivés 3,7-diazabicyclol 3,3,1 lnonane substitués sur la position 9 ou les composés contenant ces motifs, sont décrits dans les publications suivantes: Smissman et al t J Med Chem 19 ( 1), 186 ( 1976), cf. Chem Abstr 84, 43995 el décrivent l'éther méthylique et l'ester éthylique du composé 9-ol comme substance possédant des effets analgésiques. Les dérivés ayant un groupe cycloalkylène ou un groupe méthyle et un groupe phényle sur la position 9 sont révélés dans la demande de brevet allemande DE-OS 26 58 558 comme agents stimulants CNS et agents analgésiques. Le brevet belge n 867 086 (voir également demande de brevet allemande DEOS 28 21 Q 58) décrit les dérivés de l'acide 6-aminopenicillanique avec des effets antiviraux et anti- bactérienslqui peuvent contenir entre autres le substituant N-formylbispidine sur la position 6 Dans les composés préparés actuellement, le squelette bispidine n'a pas de substituant sur la position 9. Les auteurs de la présente invention ont maintenant découvert que les nouveaux composés de formule générale (I) qui peuvent être préparés à partir des composés respectifs de formule générale (II): R 1/ Co H 1 ff R 2 (II) \ IlOH / dans laquelle R 1 et R 2 ont les définitions ci-dessus, par des méthodes d'éthérification ou d'estérificationconnues, sont des agents antiarythmiques particulièrement puissants Cette révélation est très surprenante puisque de tels effets n'ont pas été mentionnés avant avec les composés connus de bispidine substituéesur la position 9. 2510-575 Les effets biologiques des nouveaux composés sont examinés de la façon suivante: Pour examiner l'effet antiarythmique, des rats sont prétraités par voie intraveineuse avec 1 mg/kg d'aconitine pour provoquer des désordres du rythme cardiaque L Med Exp (Basel) , 93 ( 1964)3, puis le composé à essayer est administré par voie intraveineuse,et la dose nécessaire pour rétablir le rythme à 50 % (ED 50 mg/kg) est déterminée. La toxicité aig e des composés est examinée sur des souris par administration intraveineuse et les doses qui provoquent % de mortalité (LD 50 mg/kg) sont déterminées La lidocaine est appliquée dans les deux essais à titre de référence. Les résultats des essais pharmacologiques sont rassemblés dans le tableau 1 Les indices thérapeutiques (ED 50/LD 50) ainsi que le rapport des indices (indice thérapeutique du nouveau composé: indice thérapeutique de la Lidocalne) sont également donnés dans le tableau. Indice Rapport C O m p O S é % '50 thérap dl indices É 10575 C Tableau 1 0,08 3,7-diméthyl-9-benzoyloxy-3,7-di- azabicyclol 3,3,1 J nonane Dichlorhydrate de 3-méthyl-7-éthyl- 9 c C ( 4 1-chlorobenzoyloxy) -3,7-diaza- bicyclol 3,3,lj nonane Dichlorhydrate de 3,7-diéthyl-9-( 41- chlorobenzoyloxy)-3,7-,c Uazabicyclo l 3,3,1 l -nonane hydraté Fumarate de 3,7-Di-n-butyl-9-( 4 '- chlorobenzaylc"y)-3,7-diazabicyclo- l 3,3,1 l nonane Rrerate de 3,7-din-èéthyl-9-phèw>W 3,7-diazabicyclof 3 3,Ilnonane Fumarate de 3,7-diméthyl-9-01- chloropi-iéno 3 y)-3,7-diazabicyclo 3,1 13, j -nonane Fmarate de 3,7-diméthyl-9-benzhy- drylo>q-3,7-diazabicyclol 3 $,3,,ll nonane Dichlorhydrate de 3-méthyl-7-éthyl- 9,: ( 4 chlorohénoxy) -3, 7 'diaza- bicyclol 3, 3, ij nonane 3 o Dichlorhydrate de 3-méthyl-7- éthyl-9 p( ( 2,1 -chlorcphéno) - 3,7-diazabicyclol 3,3,11 nonane Dichlorhydrate de 3-méthyl-7- éthyl-9 c(,-( 21,41-c Uchlorobenzo- yloxy)-3,7-diazabicyclol 3#,3# nonane 9,0 0,009 0,6 26,0 0,023 12 - 11,0 0,036 0,4 0,25 5,0 0,0-50 1,15 39,0 0,029 0, 9 52,0 0,017 0,057 1,2 21,0 1,25 41,0 0,030 1,15 28,0 0,041 1 'l 20,0 0,055 C o m p o S ED 5 LD 50 Indice Rapport Compo é50thérap d'indices 3-m thyl-7-éthyl-9 d( 4 '-phényl 1,2 19,5 0,061 6 benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo- l 3,3,1 l no Dane 3,7-diméthyl-9-(xanthène-9 ' 0,27 14,0 0,019 16 carbonyloxy) -3,7-diazabicyclo- E 3,3,1 l nonane bis(méthanesulfonate) de 3,7-dimé0,11 17,0 0,006 58 thyl-9-( 2 ' -naphtoryloxy)-3,7- diazabicyclo 3,3,1 l nonane 3,7-diméthyl-9-( 3 '-méthoxy-4 ' 1,0 13,5 0, 074 5 éthoxy-benzoyloxy) -3,7-diazabi- cyclol 3,3,1 l nonane Lidocaine 10,0 28,5 0,351 1 Les résultats du tableau montrent que les nouveaux composés 2 ont des effets thérapeutiques 5 à 58 fois plus favorables que la Lidocalne. Des résultats aussi bons sont observés quand on examine les effets de suspension des désordres, des nouveaux composés sur des cobayes prétraités par voie intraveineuse avec 1 mg/kg de ouabalne pour provoquer des désordres du rythme cardiaque. Les nouveaux composés selon l'invention n'ont pas d'effet de blocage des récepteurs tandis que leur action anesthésique locale est voisine de celle de la Lidocalne D'après les aspects du mécanisme agissant, il est particulièrement favorable que les nouveaux composés possedent également'des effets antagonistes au calcium L'effet antagoniste au calcium (p A 2) du dichlorhydrate de 3-méthyl-7-éthyl-9 d ( 4 'chlorobenzoyloxy)-3,7-diazabicyclo /3,3,13 nonane est sensiblement le môme que celui du 4 Verapramil un composé appliqué avec succès dans la thérapie ( 4,33-4,6 pour la première substance et 4,58-4,7 pour la seconde). 2 10575 On a également examiné la façon dont les nouveaux composés influencent les paramètres électrophysiologiques du coeur On a trouvé que les nouveaux composés ont des effets calmants et augmentent le seuil du stimulus, la durée de transmission des impulsions et la période réfractaire influen- çant ainsi le développement du stimulus et le système transmet- teur des impulsions du coeur dans une direction qui est parti- culièrement favorable en ce qui concerne l'élimination des perturbations du ryhtme. La dose thérapeutique prospective des nouveaux composés quand ils sont appliqués pour un traitement clinique est d'environ 0,5-1 mg/kg par administration intraveineuse et d'environ 10 mg/kg par administration orale Cette quantité d'agent actif peut être administrée par jour soit en une seule dose, soit en doses multiples, correspondant aux troubles à traiter. Le dichlorhydrate de 3-méthyl-7-éthyl-9 C -( 4 '-chloro- benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo 3,3,ll nonane, substance qui a un rapport de ED 50 p o /ED 50 i v = 16,7, parait être particu- lièrement approprié pour l'administration orale. Les nouveaux composés de formule générale (I) peuvent être préparésselon l'inventiontde façon à ce que le groupe hydroxyle sur la position 9 d'un composé de formule générale (II),dans laquelle R 1 et R 2 ' ont les définitions ci-dessus, soit estérifié ou éthérifié Plus particulièrement: a) Quand un composé de formule générale (I)f dans laquelle R est un groupe hydroxyle éthérifié de formule -OR 4, doit être préparé, un composé de formule générale (II) ou l'alcoolate de métal alcalin sur la position 9 correspondant sont mis à réagir avec un composé de formule générale (III): R X (III) dans laquelle R 4 a la définition ci-dessus et X est un halogène, ou bien b) quand un composé de formule générale (I)îdans laquelle R 3 est un groupe hydroxyle estérifié de formule -O-CO'R 5 doit 3.5 R 3 est un groupe hydroxyle estérifié de formule -0-CO-R dit 10575 être préparé, un composé de formule générale (II) est mis à réagir avec un acide carboxylique de formule générale (IV): R 5 COOH dans laquelle le groupe -O-CO-R 5 a la définition ci-dessus ou avec un dérivé réactif de cet acideléventuellement en présence d'un agent fixateur d'acide, un métal alcalin ou une autre substance qui catalysent la transestérification, et, si on le désire, les isomères individuels sont séparés de la substance obtenue sous forme de mélange d'isomère,; et/ou un composé de formule générale (I) obtenu sous forme de base libre est transformé en son sel d'addition avec un acide, pharmaceutiquement acceptable, ou bien une base de formule générale (I) est libérée de son sel. Parmi les substances de départ ayant la formule générale (II), les dérivés dans lesquels R et R sont identiques et représentent les groupes éthyle ou n-butyle sont nouveaux. Ces nouveaux composés peuvent être préparés par hydrogénation catalytique des dérivés respectifs 9-coe. En cequi concerne les substances de départ de formule générale (II), la préparation-du 3-méthyl-7-éthyl-3,7-diazabi- cyclo 3,3,1 J nonane-9-ol, ainsi que la séparation des isomères 9 C-ol et 9 ( -ol sont égaiement nouvelles. Selon le procédé a) de l'invention, un composé de formule générale (II) est éthérifié avec uncomposé deformule générale (III) sur le groupe hydroxyle se trouvant en position 9 pour obtenir l'éther respectif de formule générale -(I) On préfère convertir le groupe 9-hydroxyide la substance de départ en l'alcoolate de métal alcalin correspondantavant de former l'étherl afin d'éviter la quatérnisation simultanée des atomes d'azote se trouvant sur les positions 3 et 7. Les métaux alcalins ou leurs hydrures ou leurs amidres, tels que lepotassium, le sodium o leurs hydrures ou amidures respectifs peuvent être appliqués comme réactifs pour former l'alcoolate L'hydrure de sodium est le réactif préféré Cette réaction peut être effectuée dans un solvant polaire non- protique tel que le diméthylformamide La réaction se déroule facilement et peut être terminée en chauffant doucement le mélange. Les alcoolates résultants sont mis à réagir,de préférence sans être isolésidirectement dans le milieu réactionnel,ou ils sont formésavec les halogénures de formule générale (III) Ces derniers réactifs sont appliqués généralement en léger excès. On préfère utiliser un dérivé fluorure comme agent d'éthérifi- cation car il est plus difficile d'effectuer la réaction avec d'autres composés halogénés de formule générale (III). Les alcoolates réagissent facilement avec les composés fluorés de formule générale (III) La réaction se déroule généralement en l'espace de 1 à 6 heures à 60-110 C. Après décomposition des alcoolates avec un alcool, le mélange réactionnel est traité avec un acide aqueux pour transférer les substances basiques dans la phase aqueuse, à partir de laquelle les substances nonbasiquesitelles que l'excès d'agent d'éthérification de formule générale (III),peuvent être éliminées par extraction avec un solvant non miscible avec l'eau Ensuite, la phase aqueuse est traitée avec une base pour libérer le composé diazabicyclique de formule générale (I) de son sel, et cette base libre est extraite dans un solvant approprié L'extrait est évaporé et le produit résultant,s'il est liquide 1 est purifié par distillation sous vide ou bien s'il est solidepar recristallisation La base est obtenue généralement avec une grande pureté, de sorte qu'elle peut être transformée en son sel d'addition avec un acide sans avoir à la purifier séparément Les bases peuvent être converties en leurs sels d'addition avec un acide, de préférence en dichlorhydrate, dibromhydrate Sou en fumaratespar des procédés connus en soi. Selon la méthode b) de l'invention, un composé de formule générale (II) est acylé sur le groupe hydroxyle se trouvant en position 9 pour obtenir un ester de formule générale (I). Quand un acide carboxylique libre de formule générale (IV) est appliqué comme agent d'acylation, la réaction est ef- fectuée de préférence en présence d'un agent déshydratant et/ou d'un agent activant le groupe carboxyle. Toutefois, on préfère davantage appliquer un dérivé fonctionnel tel qu'un anhydride, un halogénure ou un ester aliphatique en C 1 5,d'un composé de formule générale (IV) comme agent d'acylation. Quand un halogénure, de préférence le chlorure d'un acide de formule générale (IV)Iest appliqué comme agent d'acy- lation, la réaction est effectuée de préférence en présence d'un agent fixateur d'acide Si le solvant pour la réaction est une substance basique telle qu'une base pyridique, l'excès du solvant peut aussi jouer le rôle d'agent fixateur d'acide. A son tour, un solvant organique inertelqui dissout d'une façon appropriée à la fois lé substance de départ et le produit, peut aussi être appliqué comme milieu réactionnel en combinaison avec un quelconque agent fixateur d'acide connu tel que la triéthylamine Si aucun agent fixateur d'acide n'est appliqué dans la réaction, il est recommandé d'utiliser un solvant organique non-protique comme milieu réactionnel dans lequel à la fois la substance de départ et le produit sont très solubles Ces solvants sont les hydrocarbures chlorés et en premier le chloroforme La réaction est effectuée de préférence à la température ordinaire ou inférieure par refroidissement doux à 30-100 C. Quand un ester aliphtatique en Cl 5 d'un acide de formule générale (IV) est appliqué comme agent d'acylation, il est préférable d'utiliser l'agent d'acylation en excès et d'effectuer la réaction en présence d'un métal alcalin ou d'un autre catalyseur de transestérification. Comme catalyseur, par exemple les métaux alcalins ou leurs alcoolates, leurs hydrures ou leurs amidures peuvent être appliqués Le sodium métallique se révèle être un catalyseur particulièrement approprié Généralement, 0,01 à 0,1 mole de - catalyseur 1 calculé pour une mole du composé diazabicyclique/ est utilisé dans la réaction La réaction est effectuée sous vide à environ 80 100 C; dans ces conditions, la réaction se déroule en l'espace de 1 à 24 heures. Le mélange réactionnel est traité de préférence de la façon suivante: l'excès du solvant est évaporé sous vide et, si la réaction est effectuée en présence d'un catalyseur, le résidu est traité pour décomposer les traces de catalyseur. Ensuite, le résidu est repris par un acide aqueux, les substances non-basiques sont éliminées du mélange par extrac- tion, la phase aqueuse acide est rendue alcaline, la base libre de formule générale 1 est séparée du mélange aqueux par extraction et l'extrait est traité de façon connue Les bases libres de formule générale (I) sont obtenues généralement avec une grande pureté, de sorte qu'il n'est pas nécessaire de les purifier avant de former les sels Les bases sont généralement des produits solides cristallins qui peuvent être purifiéssi on le désirelpar recristallisation Si on le désire, les bases libres peuvent être converties en leurssels d'addition avec un acide, de préférence endichlorhydrates, dibromhydrate/, diméthane- sulfates etc par des méthodes connues. Les nouveaux composés selon l'invention peuvent être convertis en compositiornspharmaceutiquespar des méthodes bien connues dans la techniqueen utilisant les véhicules, les diluants et/ou d'autres additifs pharmaceutiques classiques. La présente invention est illustrée par les exemples descriptifs et non limitatifs ci-après. Exemple 1 1,08 g d'hydrure de sodium est ajouté à une solution de g de 3,7-diméthyl3,7-diazabicyclo,3,3,l J nonane-9-ol dans ml de diméthylformamide sec sous atmosphère d'azote Quand le dégagement spontané hydrogène se calme, le mélange est agité à 60 C pendant 30 minutesypuis 4,8 g de fluorobenzène sont ajoutés au mélange en une seule fois Le mélange est maintenu àa 60-1000 C pendant quelques heures Quand la réaction est terminée, le mélange est dilué avec 10 ml de méthanol afin de décomposer l'excès d'hydrure de sodiumpuis le mélange est acidifié avec 7 ml d'acide chlorhydrique et évaporé sous vide Le résidu est dissous dans 50 ml d'eau et la solution est extraite deux fois avec 50 ml d'éther chaque fois afin d'éliminer les substances non-basiques Du carbonate de potassium est ajouté à la phase aqueuse jusqu'à ce qu'une substance huileuse se sépare qui est extraite trois fois avec 50 ml d'éther diéthylique chaque fois. Les extraits éthérés sont combinés, séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés; le filtrat est évaporé et la base libre obtenue sous forme de résidu est convertie en son fumarate. Le sel est obtenu avec un rendement de 71,9 % rapporté à la base. Le fumarate de 3,7-diméthyl-9-phénoxy-3,7-diazabicyclo- 3,3,13 nonane fond à 196-197 C après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther diisopropylique La base est une substance huileuse incolore; point d'ébullition: 121 -122 C/ Pa, N 20 = 1,5472. L'aminoalcool utilisé comme substance de départ est préparé à partir de la 3,7-diméthyl-3,7-diazabicyclo l 3,3,1 nonane- 9-onetqui est une substance connuepar hydrogénation catalytique. Le composé 9-ol fond à 130 -131 C après recristallisation dans l'hexane. Exemple 2 1 équivalent molaire de 3,7-diméthyl-3,7-diazabicyclo- l,3,lnonane-9-ol est mis à réagir avec 1,5 équivalent molaire du fluorure d'aryle respectifcomme décrit dans l'exemple 1 pour obtenir les composés suivants: a) fumarate de 3,7-diméthyl-9-( 4 '-chlorophénoxy)-3,7-diazabicy- clo C 3,3,l -nonane; rendement: 51 %, point de fusion: 211 C (après recristallisation dans le méthanol et l'éther djiso- propylique). b) dichlorhydrate de 3,7-diméthyl-9-( 3 '-trifluorométhyl-phénoxy)- 3,7-diazabicyclof 3,3,l nonane; rendement: 75,5 %, point de fusion: 196 C (après recristallisation dans fe n-butanol). Exemple 3 g de 3,7-diméthyl-3,7-diazabicyclol 3,3,1 lnonane-9-ol sont mis à réagir avec 24,7 g de bromure de benzhydryle comme décrit dans 1 ' exemple 1 Le produit est converti en son fumarate, le sel est dissous dans le méthanol et précipité avec la méthyléthylcétone On obtient le fumarate de 3,7-diméthyl-9- benzhydryloxy-3,7-diazabicyclol 3,3,1 nonane avec un rendement de 50 %; point de fusion: 2000-201 C. Exemple 4 18,3 g de 3,7-diméthyl-3,7-diazabicycloj 3,3,1 nonane-9- ol sont mis à réagir avec 13,5 g de chlorure de benzyle pendant 4 heures à la température ordinaire comme décrit dans l'exemple 1 On obtient 9 g ( 32,3 %) de 3,7-diméthyl-9-benzyloxy-3,7- diazabicyclol 3,3,1 jnonane; point d'ébullition: 137 '-148 'C/10 Pa La base libre se cristallise rapidement par repos; point de fusion: 70 -75 C. La base est convertie en son fumarate de façon connue. Le sel fond à 145-146 Caprès recristallisation dans l'éthanol. Exemple 5 g de 3-méthyl-7-éthyl-3,7-diazabicyclo 3,3,1 l-nonane- 9 ç-ol sont mis à réagir dans une solution/formée avec 50 ml de diméthylformamide sec avec 8193 g de fluorobenzène comme décrit dans l'exemple 1 Le produit est purifié par distillation sous vide Le 3-méthyl7-éthyl-9 c*-phénoxy-3,7-diazabicyclo,3,13 nonane est obtenu avec un rendement de 69,3 %; point d'ébul- lition: 132-134 C/18 Pa, n D = 1,5412. Le dichlorhydrate de la base ci-dessus fond à 230-231 C après recristallisation dans un mélange d'isopropanol et de méthyléthylcétone. Le 3-méthyl-7-éthyl-3,7-diazabicyclo D 3,3,l J nonane-9-ol, la substance de départ de la réaction ci-dessus 1 est préparée de la façon suivante: la 3-méthvl-7-éthyl-3,7-diazabicyclo L 3,3,1 i nonane-9-one est préparée diabord à partir de la 1-méthyl-4-piperidone, du paraformaldéhyde et de l'éthylamine selon le procédé de J.E Douglass et al g Org Chem 33, 355 ( 1968) On obtient le composé avec un rendement de 92,3 %; point d'ébullition: 96-97 C/3 Pa, n D = 1,4971. * 10575 18,2 g de 3-méthyl-7-éthyl-3,7-diazabicyclo l 3,3,îJ -nonane- 9-one sont dissous dans 150 ml d'éthanol, et la solution est hydrogénée pendant environ 4 heures sous une pression de départ de 4 M Pa en présence de 1 g du catalyseur oxyde de platine (IV). Le mélange réactionnel contient les deux isomères possibles dans un rapport de 50:50 L'isomère dans lequel le groupe hydroxyle sur la position 9 est du côté du groupe N-éthyle est désigné comme isomère tandis que celui dans lequel le groupe hydroxyle l sur la position 9 est du côté du groupe N-méthyle est désigné partisomère. Le mélangedisomèresest traité avec de l'acide chlorhy- drique alcoolique dans un milieu d'isopropanol L'isomère qui précipite sous forme de dichlorhydrate est séparé et recris- tallisé deux fois dansl'isopropanol Le selpesant 7,7 gest obtenu avec un rendement de 60 %; point de fusion: 250 C (décom- position). La base libérée de ce sel est une substance cristalline incolore fondant à 88 -89 C Les résultats spectraux RMN H qui révèlent la structure de l'isomère sont reportés par P. Scheiber et K Nador lActa Chim Acad Sci Hung 102, 297 ( 1979)3 Quand on soumet le produit à la chromatographie en couche mince sur adsorbant Kieselgel 60, en utilisant comme solvant des mélanges 9:1 à 7:3 d'éthanol et d'ammoniaque à 25 %, le composé se révèle être uniforme. Les liqueurs mères obtenues lors de la cristallisation de l'isomèrec( sont combinées et évaporéeslet le sel résultant, pesant 18 glest dissous dans 50 ml d'eau La solution est saturée avec du carbonate de potassium et la base libérée est extraite cinq fois avec chaque fois 60 ml de chloroforme Les solutions chloroformiques sont combinées, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu est recristallisé dans l'éther de pétrole (point d'ébullition: 120 C) pour obtenir du 3-méthyl-7-éthyl-3,7- diazabicyclo 13,13-nonane-9 -o 10 stéréochimiquement pur sous forme d'une substance incolore cristallisée fondant à 98-99 C. Rendement: 30 % ( 2,7 g) après quatre stades de cristallisation. Le motif de l'isomère p est révélé par la chromatographie en couche mince, la position stérique du groupe 9 p-hydroxyle, est confirmée par spectroscopie en RMN 1 H comme décrit ci-dessus en rapport avec l'isomères. Exemple 6 Du 3-méthyl-7-éthyl-3,7-diazabicyclo L, 3,13 nonane-9 C&-ol, préparé comme décrit dans l'exemple 5,est converti en les dérivés 9 C -aryloxy suivanti,selon le procédé de l'exemple 1: a) Dichlorhydrate de 3-mêthyl-7-éthyl-9 ( 3 '-trifluorométhyl- phénoxy)-3,7-diazabicyclo 3,3,1 nonane; point de fusion: -161 C (dans l'éthanol, l'acétone et l'éther), rendement: 62,5 %. b) Dichlorhydrate de 3-méthyl-7-éthyl-9 e -( 4 '-chlorophénoxy)- 3,7-diazabicyclol 3,3,1 J nonane; point de fusion: 139 -141 C (dans l'isopropanol et l'éther), rendement: 51,5 %. c) Dichlorhydrate de,3-méthyl-7-éthyl-9 -( 3 '-chlorophénoxy)- 3,7-diazabicyclo 3,3,1 jnonane; point de fusion: 209 -210 C (dans l'éthanol, l'acétone et l'éther), rendement: 76,9 %. d) Dichlorhydrate de 3-méthyl-7-éthyl-9 c-( 2 '-chlorophénoxy)- 3,7-diazabicyclo( 3,3,1 nonane; point de fusion: 241 -242 C (dans l'éthanol, l'acétone et l'éther), rendement: 40 %. e) Le 3-méthyl-7-éthyl-9 L -( 4 '-phénylphénoxy)-3,7-diazabicyclo- l,3,13 nonane; point de fusion: 91 -92 C (après recristal- lisation dans le n-hexane), rendement: 35 %. Exemple 7 * Le 3-méthyl-7-éthyl-3,7-diazabicyclo E 3,3,1 nonane-9 e - ol, préparé comme décrit dans l'exemple 5, est mis à réagir avec le 3trifluorométhyl-fluorobenzènelcomme décrit dans l'exemple 11 pour obtenir la base 3-méthyl-7-éthyl-9 -( 3 '-trifluorométhyl- phénoxy)-3,7-diazabicyclo( 3,3,1 nonane avec un rendement de 34,5 %; point d'ébullition: 121-122 C/9 Pa, n D = 1,3605. Le sel dichlorhydrate est une substance cristallisée incolore, fondant à 163 -164 Caprès recristallisation dans l'isopropanol. Exemple 8 g de 3,7-diméthyl-3,7-diazabicyclol 3,3 i J nonane-9- ol sont dissous dans 50 ml de pyridine sèchelet une solution de 11,24 g de chlorure de benzoyle dans 50 ml de pyridine sèche est ajoutée goutte à goutte en l'espace de 30 minutes,à la solution agitéeaà 5-10 C Ensuite, le mélange réactionnel est agité à la température ordinaire pendant 3 heuresjet le volume de pyridine est chassé par distillation sous vide Le résidu est repris par 50 ml d'eau, le mélange est acidifié avec 20 ml d'acide chlorhydrique aqueux concentréet le mélange est extrait trois fois avec chaque fois 50 ml d'étherrafin d'éliminer les substances nonbasiques La phase aqueuse est rendue alcaline avec du carbonate de potassium et extraite trois fois avec chaque fois 50 ml de chloroforme Les solutions chloroformiques sont combinées, séchées sur du sulfate de magnésium, filtréesl et le filtrat est évaporé Le résidu est cristallisé dans le n-hexane On obtient le 3,7-diméthyl-9-benzoyloxy 3,7-diaza- bicyclo l,3,1 l nonane 1 avec un rendement de 42,5 %; point de fusion: 100 '-102 C. La base est convertie en son dichlorhydrate de façon connue Le sel cristallisé fond à 260 C après recristallisation dans l'isopropanol. Exemple 9 Le 3,7-diméthyl-3,7-diazabicyclo 13,3,1}nonane-9-ol est mis à réagir avec les halogénures d'acyle appropriés 1 comme décrit dans l'exemple 8;pour obtenir les composés suivants: a) Quand on utilise le chlorure de 4nitrobenzoyle comme réactif, on obtient le 3,7-diméthyl-9-( 4 '-nitrobenzoylozxy)-3,7-diaza- bicyclo 3,33,13 -nonane, avec un rendement de 80,6 % Le produit fond à 150 C après recristallisation dans le mélange glycol/ éther diméthylique. Le dichlorhydrate du composé ci-dessus se sépare sous forme d'un hemihydrate après recristallisation dans le méthanol; point de fusion: 272 C. b) Quand on utilise le chlorure de 4-chlorocinnamoyle comme réactif, on obtient le 3,7-diméthyl-9-( 4 '-chlorocinnamoyloxy)- 3,7-diazabicyclol 3,3,1 l nonane, avec un rendement de 75,3 %. Le produit fond à 11 f-1120 C après recristallisation dans l'éther diisopropylique. c) Quand on utilise le chlorure de 4-méthoxycinnamoyle comme réactif, on obtient le 3,7-diméthyl-9-( 4 '-méthoxy-cinnamoyloxy) 3,7-diazabicyclo 3,3,1 l nonaneavec un rendement de 87,2 %. L'huile jaunelvisqueuseprésultante est convertie directement en le dichlorhydrate Le sel fond à 230 C en se décomposant après recristallisation dans l'alcool. d) Si le chlorure de 3,4,5-triméthoxycinnamoyle est utilisé comme réactif, on obtient le 3,7-diméthyl-9-( 3 ',4 ',5 '-trimé- thoxy-cinnamoyloxy)-3,7-diazabicyclo,3,3,1 l nonanetavec un rendement de 61,5 % Le produit fond à 130 C après cristal- lisation dans l'éther di 4 sopropylique Le dichlorhydrate de la base fond à 248 C en se décomposant après recristallisation dans une solution hydro-alcoolique. Exemple 10 6 g de 3-méthyl-7-éthyl-3,7-diazabicyclo 3,3,13 -nonane- 9 O-ol sont mis à réagir avec 9,16 g de chlorure de benzoyle, comme décrit dans l'exemple 8 pour obtenir le 3-méthyl-7-éthyl- 9 c L-benzoyloxy-3,7-diazabicyclol, 3,,1 J nonane avec un rendement e 20 de 60,7 % Le produit huileux bout à 175-178 C/1,2 k Pa; n D = D 1,5275 Le dichlorhydrate monohydraté de la base libre fond à 236 -237 C après recristallisation dans l'isopropanol. Exemple 11 On prépare les dérivés suivants de 3-méthyl-7-éthyl-90 C- aroyloxy-3,7-diazabicyclo,3,3,1 j nonane,à partir des substances de départ appropriéeslselon le mode opératoire des exemples précédents: a) dichlorhydrate de 3-méthyl-7-éthyl-9 o C-( 2 ',4 '-dichloro- benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo 3,3,1 l nonane; point de fusion: -107 C (après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther), rendement: 48,1 %. b) dichlorhydrate de 3-méthyl-7-éthyl-9 o 3,7-diazabicyclol 3,3,1 nonane; point de fusion: 14 d-142 C (après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther) rendement: 48,2 %. c) 3-méthyl-7-éthyl-9 c -( 4 '-phényl-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo- ú 3,3,1 l nonane; point de fusion: 91-92 C (après recristal- lisation dans le n-hexane), rendement: 50 % Le dichlorhy- drate fond à 183-185 C après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. Exemple 12 Le 3-méthyl-7-éthyl-3,7-diazabicyclo 3,3,1 J nonane-9 P-ol est mis à réagir avec le chlorure de 4-chlorobenzoylecomme décrit dans l'exemple 8, pour obtenir le 3-méthyl-7-éthyl-9, ( 4 '-chloro-benzoyloxy)3,7-diazabicyclo,3,3,1 lnonane,avec un ' rendement de 70 % La base fond à 66-67 C après cristallisation dans l'éther de pétrole (point d'ébullition: 120 C). Le dichlorhydrate de la base ci-dessuspréparé de façon connue est une substance cristallisée incolore,fondant à 1750 C après recristallisation dans l'isopropanol. Exemple 13 9,9 g de 3,7-diéthyl-3,7-diazabicyclo/3,3,1 jnonane-9-ol sont mis à réagir avec le chlorure de 4-chlorobenzoyle/comme décrit dans l'exemple 8,pour obtenir le dichlorhydrate de 3,7-diéthyl-9-( 4 '-chlorobenzoyloxy)-3,7-diazabicyclo /3,3,1 î nonane monohydraté,avec un rendement de 53,8 %; point de fusion: 116 -120 C. La substance de départ peut être préparée comme suit: la l-éthyl-4piperidone est mise à réagir avec le paraformaldéhyde et l'éthylamine pour obtenir la 3,7-diéthyl- 3,7-diazabicyclo 13,3,1 l -nonane-9-oneavec un rendement de 68 %;. point d'ébuilition: 87 C/1; 3 Pa N 20 = 1,4935 76 g de la D- substance résultante sont dissous dans 300 ml d'alcool absolu, 0,6 g d'oxyde de platine (IV) (catalyseur d'Adams) est ajouté et le mélange est hydrogéné sous une pression de départ de 7 M Pa pendant environ 7 heures Le catalyseur est séparé par filtration, le filtrat est évaporé,et le résidu est recristallisé dans l'heptane On obtient 54 g ( 71 %) de 3,7-diéthyl-3,7-diaza- bicyclo 3,3,,1 J nonane-9-ol; point de fusion: 61,5 C. Exemple 14 10,18 g de 3,7-di-n-butyl-3,7-diazabicyclo l,3,1 nonane sont mis à réagir avec 7,7 g de chlorure de 4-chlorobenzoyle comme décrit dans l'exemple 8,pour obtenir le 3,7-di-n-butyl-9- ( 4 '-chlorobenzoyloxy)-3,7-diazabicyclo L,3,3, nonane, qui est converti en son fumarate Le sel fondant à 180-181 Cest obtenu avec un rendement de 57,5 %. La substance de départ est préparée à partir de la 3,7-di-n-butyl-3,7diazabicyclo l,3,13 J nonane-9-one (point 2 O d'ébullition: 123 C/7 Pa; n D = 1,4863) par la méthode de réduction catalytique décrite dans l'exemple 13 Le 3,7-di-n- butyl-3,7-diazabicyclo l 3,3,1 nonane-9-ol résultant est recristallisé dans l'éther de pétrole (point d'ébullition C)>puis est srumis à la sublimation sous vide La substance cristalliséelincolore/fond à 31-320 C. Exemple 15 10 g de 3,7-diméthyl-3,7-diazabicyclo 3,311 J nonané-9-ol sont mis à réagir avec 19,57 g de chlorure de xanthène-9- carbonyle,comme décrit dans l'exemple 8, pour obtenir le 3,7-diméthyl-9(xanthène-9 -carbonyloxy)-3,7-diazabicyclo J,3,1 U nonane avec un rendement de 58,3 % La base libre fond à 108 C après recristallisation dans le n-hexane;et le fumarate correspondant fond à 19 f-193 C après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. Exemple 16 13,3 g de chlorure de 2-naphtoyle sont ajoutés à une solution de 8,5 g de 3,7-diméthyl-3,7-diazabicyclo,3,13 nonane- 9-ol dans 100 ml de chloroforme à une température inférieure à C, puis le mélange réactionnel est laissé au repos à la température ordinaire pendant 1 heure La solution chloro- formique est évaporée sous vide et le résidu est repris par ml d'eau La solution aqueuse est acidifée avec 10 ml d'acide chlorhydrique et extraite ensuite deux fois avec chaque fois 50 ml d'éther La phase aqueuse est rendue alcaline avec du carbonate de potassium et la base libérée est extraite trois fois avec chaque fois 50 ml de chloroforme Les extraits chloroformiques sont combinés, séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés 1 et le filtrat est évaporé Le résidu cristallin fond à 76-78 C après recristallisation dans la 2-butanone; rendement: 99 % Le 3,7-diméthyl-9-( 2 '-naphtoyloxy)-3,7-diazabicyclo l 3,3,1 - nonane résultant est converti en son di(méthanesulfonate) de façon connue Le sel fond à 212 C après recristallisation dans l'éthanol. Exemple 17 Le 3,7-diméthyl-3,7-diazabicyclo l 3,3,13 nonane-9-ol est mis à réagir avec les agents d'acylation appropriés, comme décrit dans l'exemple 16; pour obtenir les composés suivants: a) 3,7-diméthyl-9-( 4 '-méthylbenzoyloxy)-3,7-diazabicyclo( 3,3,1 l nonane; rendement: 83 %, point de fusion: 59-60 C, (après sublimation sous vide) Le dibromhydrate/préparé de façon connue fond à 231-233 C après recristallisation dans le méthanol. b) 3,7-diméthyl-9-( 4 '-éthyl Jbenzoyloxy)-3,7-diazabicyclo l,3, 1 l nonane; rendement: 90 %, point de fusion: 62-63 C (après sublimation sous vide) Le dibromhydrate connue fond à 233 L 234 Cen se décomposant 1 après recristal- lisation dans l'éthanol. c) 3,7-diméthyl-9-( 4 '-chloro-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo,3,1 l nonane; rendement: 93 %, point de fusion: 871-89 C (après sublimation sous vide) Le dibromhydrate,préparé de façon connue fond à 260 C;en se décomposant; après-recristallisation dans une solution aqueuse d'acétone, d) 3,7-diméthyl-9-( 2 '-chloro-4 '-nitro-benzoyloxy)-3,7-diazabi- cyclo 3,3,13 nonane; rendement: 73 %, point de fusion: 1165 117 C (après recristallisation dans l'acétone) Le dibromhy- dratelpréparé de façon connue>fond à 237 t 238 C en se décom- 10575 posantaprès recristallisation dans une solution aqueuse d'acétone. e) 3,7-diméthyl-9-( 3 '-méthoxy-4 '-éthoxy-benzoyloxy)-3,7- diazabicyclo 3,3,31 nonane; rendement: 93 %, point de fusion: 72-73 C (après sublimation sous vide) Le dibromhydrate/ préparé de façon connuefond à 178 '-180 Cten se décomposantl après recristallisation dans l'éthanol. f) 3,7-diméthyl-9-( 2 '-furoyloxy)-3,7-diazabicyclo L,3,13 nonane; rendement: 71,9 %, point de fusion: 13 f-132 o C (après recristallisation dans l'acétone) Le dibromhydratepréparé de façon connue> fond à 239 '-241 Cen se décomposant après recristallisation dans le méthanol. g) 3,7-diméthyl-9-( 2 '-chloro-nicotinoyloxy)-3,7-diazabicyclo- 3,3,1 l nonane; rendement: 85 %, point de fusion: 123 L 125 C (près recristallisation dans la méthyléthylcétone) Le dibromhydrate 1 préparé de façon connue;fond à 260 C,en se décomposantaprès recristallisation dans une solution aqueuse de méthanol. h) 3,7-diméthyl-9-( 2 '-thénoyloxy)-3,7-diazabicyclo 3,3,l -nonane; rendement: 83 %, point de fusion: 96-97 C Le dibromhydrate> préparé de façon connue fond à 26 O-262 C en se décomposant} après recristallisation dans le méthanol. Exemple 18 0,3 g de sodium métallique est ajouté,par petits copeaux,. à un mélange de 8 g de 3,7-diméthyl-3,7-diazabicyclo 3,3,J- nonane-9-ol et de 22 g (excès de 185 %) de phénylacétate d'éthyle. Le mélange réactionnel est maintenu au bain marie, chauffé à 90 C pendant 6 heures sous un vide de 2 k Pa La pression est ensuite ramenée à la pression atmosphérique, le mélange réactionnel est dilué avec 50 ml d'éther 1 et les substances basiques sont extraites deux fois avec chaque fois 75 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 % Les phases aqueuses sont combinées rendues alcalines avec du carbonate de potassium; et le produit qui se sépare sous forme d'une huile est extrait trois fois avec chaque fois 50 ml de chloroforme Les extraits chloroformiques sont combinés, séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés, le solvant est évaporé sous videlet le résidu est distillé sous vide. On obtient le 3,7-diméthyl-9-phénylacétoxy-3,7-diaza- bicyclo l 3,3,1 l-nonane avec un rendement de 88,5 %; point d'ébullition: 168 C/20 Pa, n D = 1,5310 Le dibromhydratel préparé de façon connuefond à 230 C après recristallisation dans le méthanol. Exemple 19 Le 3,7-diméthyl-3,7-diazabicyclo 3,3,13 j nonane-9-ol est mis à réagir avec un excès de 100 % d'ester d'acide carbo- xylique appropriécomme décrit dans l'exemple 18,pour obtenir les composés suivants: a) 3,7-diméthyl-9-benzoyloxy-3,7-diazabicyclo 3,3,1 l nonane; rendement: 57,8 %; point de fusion: 119 C (apres cristal- lisation dans l'éther diisopropylique) Le fumarate fond à 205 C après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éthanol. b) 3,7-diméthyl-9-nicotinoyloxy-3,7-diazabicyclo l 3,3,1 l nonane; point d'ébullition: 183 C/140 Pa, point de fusion: 7 d-75 C. Le tribromhydrate 1 préparé de façon connuelfond à 262 C après recristallisation dans le méthanol. REVENDICATIONS 1 Procédé pour la préparation d'un nouveau composé bicyclique de formule générale (I): R -N N\R 2 (I) j R/ dans laquelle: R 1 et R représentent chacun un groupe alkyle en C 1, et R 34 1-6 R est un groupe hydroxyle éthérifié de formule -OR o R 4 est un groupe benzyle, benzhydryleou phényle portant éventuellement un substituant phényle ou trihalométhyle, ou un ou plusieurs substituants halogène, ou bien 3 5 R 3 est un groupe hydroxyle estérifié de formule -OCO-R 5, qui représente un groupe phényl (alkyl en C 5)-carbonyloxy, un groupe cinnamoyloxy ayant éventuellement un halogène, ou un ou plusieurs substituants alcoxy en C 14, un groupe benzoyloxy ayant éventuellement un substituant alkyle en C_ 41 phényle ou trihalométhylelou bien un ou plusieurs substituants alcoxy en C 1 _ 4, un ou plusieurs substituants halogéne et/ou un substituant nitro, un groupe benzyloyloxy, un groupe xanthène-9-carbonyloxy, un groupe naphtoyloxy éventuellement substitué, ou bien un groupe acyloxy provenant d'un acide carboxylique lttérocyclique à cinq ou six chaînons portant éventuellement un substituant halogéne sur le noyau, ou bien un stéréoisomère ou bien un sel d'addition de ce composé avec un acidepharmaceutiquement acceptable, ce procédé étant caractérisé par le fait que: a) pour obtenir un composé de formule générale (I) dans laquelle R 3 est un groupe hydroxyle éthérifié de formule -OR 4, un composé de formule générale (II): R 1-N C /H (II) \ -|\ 1 OH/ \ R dans laquelle R 1 et R sont définis ci-dessus ou bien l'alcoolate de métal alcalin en position 9 correspondant, sont mis à réagir avec un composé de formule générale (III): R 4 X (III) dans laquelle R 4 a la définition ci-dessus, et X est un halogène, ou bien b) quand un composé de formule générale (I) danslaquelle 3 5 R est un groupe hydroxyle estérifié de formule -O-CO-R doit être obtenu, un composé de formule générale (II)1 dans laquelle R 1 et R 2 sont définis ci-dessus, est mis à réagir avec un acide carboxylique de formule générale (IV): R COOH (IV) dans laquelle le groupe -O-CO-R 5 est défini ci-dessus, ou bien avec un de ces dérivés réactifs, éventuellement en présence d'un agent fixateur d'acide ou d'un métal alcalin ou d'une autre substance qui catalyse la transestérification, et, si on le désire, les isomères individuels sont séparés d'une substance obtenue sous forme d'un mélange d'isomère*, et/ou un composé de formule générale (I) obtenu sous forme d'une base libre est converti en son sel d'addition avec un acide 1 pharmaceutiquement acceptableou bien une base de formule géné- rale (I) est libérée de son sel. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que dans le mode opératoire a), on utilise, comme réactif} un composé de formule générale (III), dans lequel X est un atome de fluor et R est tel que défini dans la revendication 1. 3 Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que dans le mode opératoire b), on utilise un halogénure d'acyle comme dérivé réactif de l'acide carboxylique de formule générale (IV). 4 Procédé selon la revendication 1 ou 3, caractérisé par le fait que dans le mode opératoire b) la réaction est effectuée en présence d'un agent fixateur d'acide. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que dans le mode opératoire b) on utilise un ester d'alcane en C 15 comme dérivé réactif de l'acide carboxylique de formule générale (IV). 6 Procédé selon la revendication 1 ou la revendication , caractérisé par le fait que dans le mode opératoire b), la réaction est effectuée en présence d'une substance qui catalyse la transestérification. 7 Procédé selon la revendication 1, pour préparer le 3,7-diméthyl-9phénoxy-3,7-diazabicyclo)3,3,1 j-nonane et son fumarate, caractérisé par le fait que dans le mode opératoire a) on fait réagir le 3,7-diméthyl-3,7-diazabicyclo 3,3,1 J nonane- 9-ol avec un métal alcalin,ou un hydrure de métal alcalin/ puis avec le fluorobenzène etsi on le désire, on convertit la base résultante en son fumarate. 8 Procédé selon la revendication l,pour la préparation du 3,7-diméthyl-9( 4 '-chlorophénoxy)-3,7-diazabicyclo 3,3, 11 nonane et son fumarate, caractérisé par le fait que dans le mode opératoire a) on fait réagir le 3,7-diméthyl-3,7-diaza- bicyclo 3,3,1 l nonane-9-ol avec un métal alcalin/ou un hydrure de métal alcalin;puis avec le l-fluoro-4-chlorobenzène et, si on le désire, on convertit la base résultante en son fumarate. 9 Procédé selon la revendication lipour préparer le 3-méthyl-7-éthyl-9 C ( 4 '-chlorophénoxy)-3,7-diazabicyclo C,3, 11 nonane et son dichlorhydrate, caractérisé par le fait que dans le mode opératoire a) on fait réagir le 3-méthyl-7-éthyl-3,7- diazabicyclo l,3,I nonane avec un métal alcalin ou un hydrure de métal alcalin,puis avec le l-fluoro-4-chlorobenzène et,si on le désire, on convertit la base résultante en son dichlorhy- drate. Procédé selon la revendication 1,lpour préparer le 3,7-diméthyl-9-benzoyloxy-3,7-diazabicyclo l 3,3,,î nonane, carac- térisé par le fait que dans le mode opératoire b) on fait réagir le 3,7diméthyl-3,7-diazabicyclo l 3,3,1 lnonane-9-ol avec le chlorure de benzoyle. 11 Procédé selon la revendication 1, pour préparer le 3-méthyl7-éthyl-9-( 4 '-chlorobenzoyloxy)-3,7-diazabicyclo 3,3,1 j nonane et son dichlorhydrate, caractérisé par le fait que dans le mode opératoire b) on fait réagir le 3-méthyl-7-éthyl-3,7- diazabicyclo E,3,f nonane-9 dc-ol avec le chlorure de 4-chloro- benzoyle et si on le désire, on convertit la base résultante en son dichlorhydrate. 12 Procédé selon la revendication lpour préparer le 3,7-diméthyl-9(xanthène-9 '-carbonyloxy)-3,7-diazabicyclo f 33,1 l nonane et son fumarate, caractérisé par-le fait que dans le mode opératoire h) on fait réagir le 3,7-diméthyl-3,7-diaza- bicyclo 3,3,13 nonane-9-ol avec le chlorure de xanthène-9- carbonyle et, si on le désire, on convertit la base résultante en son fumarate. 13 Procédé selon la revendication 1/pour préparer le 3,7-diméthyl-9-( 2 'naphtoyloxy)-3,7-diazabicyclo l 3,3,1 nonane et son di(méthanesulfonate), caractérisé par le fait que dans le mode opératoire b) on fait réagir le 3,7-diméthyl-3,7- diazabicyclo j,3,1 J nonane-9-ol avec le chlorure de 2-naphtoyle. etisi on le désire, on convertit la base résultante en son di(méthanesulfonate). 14 Procédé pour la préparation d'une composition pharmaceutique, surtout avec une action anti-arythniqecaractérisé par le fait qu'un composé de formule générale (I) dans laquelle R 1, R et R sont définis dans la revendication 1, ou un stéré- o-isomère ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé/ sont convertis en une composition pharmaceutique de façon connue en utilisant des véhicules, des diluants et/ou'd'autresadditifsi pharmaceutiquesclassiques. 15 Procédé pour la préparation d'un composé de formule générale (II) dans lequel R 1 et R 2 sont identiques et représentent des groupes éthyle ou n-butyle, caractérisé par le fait que les 3,7-diazabicyclo l 3,3,1 lnonane-9-one respectives sont soumises à une hydrogénation catalytique. 16 Composé bicyclique de formule générale (I): R 1/ k '-R 3 \NR I \/ dans laquelle: R 1 et R représentent chacun un groupe alkyle en C 1 _ 6, et R est un groupe hydroxyle éthérifié de formule -OR 4 o R 4 est un groupe benzyle, benzhydryle/ou phényle portant éventuellement un substituant phényle ou trihalométhyle, ou un ou plusieurs substituants halogène, ou bien 3 5 R est un groupe hydroxyle estérifié de formule -OCO-R, qui représente un groupe phényl (alkyl en C 15)-carbonyloxy, un groupe cinnamoyloxy ayant éventuellement un halogène ou un ou plusieurs substituants alcoxy en C 1 i 4, un groupe benzoyloxy ayant éventuellement un substituant alkyle en C_ 4 >phényle ou trihalométhyle ou bien un ou plusieurs substituants alcoxy en C 14, un ou plusieurs 1 VU substituants halogéne et/ou un substituant nitro, un groupe benzyloxy, un groupe xanthène-9-carbonyloxy, un groupe naphtoyloxy éventuellement substitué, ou bien un groupe acyloxy provenant d'un acide carboxyiique hétérocyclique à cinq ou six chalnonsportant éventuellement un substituant halogène surle noyau, ou bien un stéréoisomère ou bien un sel d'addition de ce composé avec un acidetpharmaceutiquement acceptable. 17 Le 3,7-diméthyl-9-phénoxy-3,7-diazabicyclo 13,3,1 - nonane et ses sels d'addition avec des acides. 18 Le 3,7-diméthyl-9-( 4 '-chlorophénoxy)-3,7-diazabicyclo- 3,3,Pnonane et ses sels d'addition avec des acides. 19 Le 3-méthyl-7-éthyl-9 d -( 4 '-chlorophénoxy)-3,7- diazabicyclo 3,3,1 l nonane et ses sels d'addition avec des acides. Le 3, 7-diméthyl-9-benzoyloxy-3,7-diazabicyclo l,3,1 nonane et ses sels d'addition avec des acides. 21 Le 3-méthyl-7-éthyl-9 S-( 4 '-chlorobenzoyloxy)-3,7- diazabicyclo E 3,3,l nonane et ses sels d'addition avec des acides. 22 Le 3,7-diméthyl-9-(xanthène-9 '-carbonyloxy)-3,7- diazabicyclo l 3,3,13 nonane et ses sels d'addition avec des acides. 23 Le 3,7-diméthyl-9-( 2 ' -naphtoyloxy)-3,7-diazabicyclo- 3,3,13 nonane et ses sels d'addition avec des acides. 24 Composition pharmaceutique contenant comme agent 1 2 actif un composé de formule générale (I) dans laquelle R, R et R sont définis dans la revendication 16, ou bien un stéréo- isomère ou bien un sel d'addition de ce composé avec un acide, pharmaceutiquement acceptable. Composition pharmaceutique contenant comme agent actif un composé tel que défini dans l'une quelconque des reven- dications 17 à 23. 26 Composé de formule générale (II), dans laquelle R et R sont ideniques et reprsentent des groupes thyleou n-butle. R sont identiques et représentent des groupes éthyle'ou n-butyle.