FR 2509311 A1 19830114 FR 8207659 A 19820503 -1- La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pénicilline et de céphalosporine ayant des effets antibactériens et inhibiteurs de bêtalactamase, ainsi qu'un procédé pour leur préparation. La documentation publiée indique plusieurs bêta- lactames possédant des effe Ls inhibiteurs de bêta-lactamase /_ Lactamases (J M T HamiltonMiller, Jo T Smith, éd) Academic Press, Londres, 1979/7 Les membres du groupe des isoxazolylpênicillines {oxacilline, cloxacilli De, dicloxacilline, flucoxaciiline) ont, enr plus de leurs effets inhibiteurs de bête,-actaa se, des propriét 6 s antibactériennes importantes, également, ce qui permet de produire des combinaisons efficaces {com îme celle dite ampiclox) Toutefois, ces composés agissent principalement sur les bêta-lactamases Gram-positives Gree Dwood, D, et O'Grady, F: Chemotherapy, 21, 330 ( 1975)/ Des effets similaires peuvent être observés sur la nafcilline et la quinacilline; ces deux composés possèdent, en plus de leurs effets inhibiteurs de bêta-lactamase, également des activités antibactériennes intéressantes Certains autres bêta-lactames, tels que les bâta-lactames monocycliques, exercent seulemant des effets inhiters de ta-l actamase sans aucune activité antibactérienne {brevet belcge N 766 534). Plusieurs publications traitent de la preparation d'uréides, d'acyluréides et de composés du m^me genre à partir d'acide 6-amino- pénicilianique ou ld'ampicilline /voir par exemple Naito, X, et autres: J Antibiotics (A) 18, 145 ( 1965); Nayler, J C: Adv Drug Res, 7, 1 ( 1973); Offen allemand N 1 904 851; Offen allemand N 1 770 620; Offen allemand N 1 929 997; Brevet des E.U A N 3 479 339; Bodey, G, et autres: Antimicrob. Ag Chemother 13, 14 (i 978)7 Ces dérivés ont été examinés seulement pour leurs effets antimicrobiens Bien qu'un élargissement du spectre antibactérien vers les -2- micro-organismes Gram-négatifs ait été observé avec certains composés, aucun d'entre eux ne s'est révélé être plus efficace que l'ampicilline. La demande de brevet allemand publiée N 2 634 431 décrit la préparation de composés correspondant à la formule générale (I) Toutefois, cette publication a) ne décrit pas de composés ayant un squelette de penam, b) ne décrit pas de composés dans lesquels R 6 et R 7 repré- sentent des groupes alcoyle substitué, aryle, hétéro- aryle, phényle, phényle substitué ou hétérocyclyle, c) concerne seulement des dérivés de thio-urée, d) concerne seulement des composés dans lesquels X est un groupe du type CH 25 Het, e) ne décrit pas de composés ayant des effets inhibiteurs de bêta-lactamase et synergiques, f) concerne seulement des dérivés dans lesquels t est toujours égal à zéro. Un inconvénient commun des composés ci-dessus est que, bien qu'ils aient des effets antibactériens d'une puissance appropriée et des spectres antibactériens d'une largeur appropriée, ils conservent le plus souvent la sensibilité à la bêta-lactamase des molécules de départ, ainsi ils ne peuvent pas être utilisés contre des souches résistantes ou doivent être utilisés en combinaison avec un agent inhi- biteur de bêta-lactamase, comme l'acide clévulanique. On a maintenant trouvé que de nouveaux dérivés d'acide céph-3-em-4-carboxylique et d'acide 2,2-diméthyl-penam-3- carboxylique correspondant à la formule générale (I), dans laquelle: A est un groupe de la formule générale (a) ou (b-, Y est un groupe de la formule -C(CH 3)2-, -CH 2-C(CH 3)-, -CH 2-C(CH 2 O Ac)= ou -CH 2-C(CH 2 S Het)= et dans la dernière formule, Het est un groupe hétérocyclique de 5 à 7 chaînons saturé ou non contenant de 1 à 4 atomes d'azote et éven- tuellement un ou plusieurs autres hétéro-atomes, éventuel- lement condensé avec un ou plusieurs groupes phényle et/ou -3- substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle, aralcoyle, aryle, aryle substitué ou aralcoyle substitué, R 1 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C 14 ou un groupe phényle portant éventuellement un substituant halogéno, hydroxy, alcoxy ou alcoyle, R 2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C 1 _ 4 1-4 ou un groupe phényle portant éventuellement un substituant halogéno, hydroxy, alcoxy ou alcoyle, R 3 et R 8 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C 1 _ 4 ou un groupe phényle portant éven- tuellement un substituant halogéno, hydroxy, alcoxy ou alcoyle, Q représente un atome d'oxygène, de soufre ou de sélénium, R 4 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C_ 4 à chaîne droite ou ramifiée ou un groupe de la formule générale -COOR 5, et dans cette dernière formule, R 5 est un groupe alcoyle en C 18, un groupe benzyle, un groupe benzhydryle ou un groupe phényle portant éventuellement un substituant halogéno, hydroxy, alcoxy ou alcoyle, R 6 est un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants halogéno, alcoyle en C 16, nitro, alcoxycarbonyle, trifluorométhyle, dialcoylamino, hydroxy, acide carboxylique ou acide sulfonique, un groupe alcoyle en C 1 _ 8 portant un substituant alcoxycarbonyle, hydroxy, dialcoylamino ou alcoxy, un groupe cycloalcoyle en C 3 _ 8, un groupe alcényle en C 2 _ 6, un groupe naphtyle, un groupe hétéro-aryle, un groupe hétérocyclyle de 3 à 8 chaînons éventuellement condensé avec un ou plusieurs groupes phényle et/ou portant un ou plusieurs substituants, ou un groupe adamantyle, et R 7 est de l'hydrogène, ou R et R forment, avec l'atome d'azote adjacent, un groupe hétérocyclique de 4 à 8 chaînons, non substitué ou de préférence substitué, contenant éventuellement un ou -4- plusieurs atomes d'azote supplémentaires, d'oxygène ou de soufre et éventuellement condensé avec un ou plusieurs noyaux phényle, Z est un groupe hydroxy, N est zéro ou un et t est zéro, un ou deux, ainsi que leurs sels organiques ou minéraux non toxiques, pharmacologiquement acceptables ou leurs esters biologi- quement actifs possèdent de puissants pouvoirs anti- microbiens et inhibiteurs d'enzymes, en particulier antibactériens et inhibiteurs de bêta-lactamase. Dans le substituant X, le groupe Het représente de préférence un groupe pyrazolyle, imidazolyle, thiazolyle, 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle, oxadiazolyle, thia- diazolyle, tétrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrida- zinyle ou triazinyle. Parmi les esters biologiquement actifs, ceux contenant un groupe de la formule (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), ( 1), (m), (n) ou (o) comme groupe estérifiant sont préférés. Les nouveaux composés de la formule générale (I) penvent être prépares selon l'invention a) en faisant réagir un composé de la formule générale (II) avec un composé de la formule générale (III), b) en faisant réagir un composé de la formule générale (V) avec un composé de la formule générale (IV), ou c) en faisant réagir un composé de la formule générale (II) avec un composé de la formule générale (VI). Quand on utilise la céphalexine et le 4-flavanyl- isothiocyanate comme substances de départ, la réaction peut être conduite selon la méthode a), ce qui produit des composés de la formule générale (I) dans lesquels R 4 est de l'hydrogène. Selon la méthode a) de l'invention, un composé de la formule générale (II) , ou R 1, R 2 R R 8, X, Z, t et n -5- sont tels que définis ci-dessus, ou un sel ou un ester biologiquement actif d'un tel composé, est mis à réagir avec un composé de la formule générale (III), o B est un groupe de la formule générale (a) ou (d), R 6 est un groupe triméthylsilyle ou un groupe tel que défini pour 6 7 ' R ci-dessus et R est un groupa triméthylsilyle ou un groupe tel que défini pour R 7 ci-dessus La réaction est conduite dans un solvant aprotique ou un mélange de tels solvants, à une temperature de O r i'00 C, de préférence à la température ambiante La réaction peut être conduite avec ou sans agitation du mélange. Suivant le caractère des substances de départ, des hydrocarbures aliphatiques chlorés, en particulier du dichlorométhane, du dichlcro'thane ou du chloroforme, des éthers aliphatiques, comme t'oxyde de n-bu-tyle, le titra- furanne ou le dioxane, ou d'autres solvants aprotiques, de préférence l'acétonitrile ou l'acétate d'éethyle, ou leurs mllanges peuvent être utilisés comirme milieu de réaction La quantité du ou des solvants est choisie de manière que la solution contienne de 3 à 30 % de la substance de départ de la formule générale (II). Suivant la réactivité du composé de la formule générale (III), la réaction se produit en une période de 5 minutes à 48 heures. La méthode a) peut être mise en oeuvre de préférence en utilisant par exemple de 2 à 10 cram 3 d'acetonitrile anhydre, de diméthylformamide, d'actate de diméthyle, d'acétate d'éthyle, d'acétate de bltyle de dioxane, de tétrahydrofuranne, de digi yme ou d'in mélange approprié de ces composés, pour un gramme du beta-lactame de départ, comme milieu solvant, et si on utilise un acide libre comme substance de départ, on ajoute aussi au mélange réactionnel de 1 à 5 équivalents molaires d'une base organique tertiaire pharmacologiquement acceptable, comme la triéthyl amine, l'éthyl diisopropyl amine, un ester de N,N-dialcoyl- amino-acide, etc On filtre la solution résultante, si -6- nécessaire, et ensuite on ajoute 1 à 3 équivalents mo- laires d'un composé de la formule générale (III) à la solution (ou au filtrat), soit tel quel soit sous la forme d'une solution à 30-50 % formée avec l'un quelconque des solvants ou mélanges de solvants ci- dessus La réaction est conduite à 0-1000 C, de préférence à la température ambiante Suivant les cacactéristiques des substances de départ et du solvant ou du mélange de solvants, le produit final de la formule générale (I) se sépare généralement du mélange de réaction sous la forme d'une substance cris- talline ou quelquefois sous la forme d'une huile Dans certains cas, on évaporera le mélange de réaction pour séparer le produit Le produit cristallin séparé est isolé par filtration, lavé avec un mélange des solvants ci-dessus et un éther aliphatique si nécessaire, et séché à la température ambiante, éventuellement sous vide Quand le produit se sépare sous la forme d'une huile, il est cristallisé à partir d'un solvant approprié. Le produit obtenu selon la méthode a) de l'invention peut être purifié encore, si nécessaire, de la manière suivante: le composé de la formule générale (I) est dissous dans la quantité minimale d'eau, la solution aqueuse est traitée par un solvant non miscible avec l'eau, comme du dichlorométhane, du chloroforme, du tétra- chlorure de carbone, de l'acétate d'éthyle, de l'acétate de butyle, etc, puis la phase aqueuse est acidifiée avec une quantité calculée d'un acide minéral, comme de l'acide chlorhydrique, de l'acide sulfurique ou de l'acide phospho- rique, et la phase aqueuse acide est traitée de nouveau par extraction par un solvant organique non miscible avec l'eau La phase organique est traitée par une quantité calculée d'un agent formateur de sel pharmaceutiquement acceptable et ensuite évaporée Le produit solide de la formule générale (I) purifié résultant est séché. -7- Cette méthode de purification, qui n'est généralement pas nécessaire, donne des produits très purs avec des rendements élevés. Selon la méthode b) de l'invention, un composé de la formule générale conduite dans les conditions qui ont été examinées ci- 1 S dessus à propos de la méthode a). Selon la méthode c) de l'invention, un composé de la formule générale (II) est mis à réagir avec un composé de la formule générale (VI) Dans ces formules, les symboles généraux sont tels que définis ci-dessus La réaction peut être conduite dans un milieu de solvant, comme dans un éther aliphatique, une cétone ou un hydrocarbure chloré. Les nouveaux composés selon l'invention sont des agents antibactériens intéressants ayant de larges spectres d'activité et peuvent aussi être utilisés comme agents inhibiteurs de bêta-lactamase en combinaison avec des pénicillines ou céphalosporines semi-synthétiques à larges spectres d'activité sensibles aux bêta-lactamases, pour donner des combinaisons particulièrement efficaces Ainsi, par exemple, quand les nouveaux composés selon l'invention sont combinés avec l'ampicilline, la carbénicilline, l'amoxycilline, la ticarcilline, l'azlocilline, la céphalexine, la céphaloglycine, la céphradine, le céphalchlor, le céphadroxyle, etc, dans un rapport de 3:1 à 1:8, on obtient des combinaisons applicables même 2509311- -8 - dans le traitement d'infections sévères causées par des souches résistantes. Les nouveaux composés peuvent aussi être combinés avec des antibiotiques aminoglycosides, comme la trobra- mycine, la gentamycine ou la kanamycine. Dans certains cas, les nouveaux composés peuvent aussi être utilisés comme agents antifongiques ou comme produits intermédiaires dans la synthèse d'autres- substances biologiquement actives. Dans certains cas, les nouveaux composés peuvent aussi être utilisés comme additifs augmentant le gain de poids dans des nourritures d'animaux domestiques, et aussi comme conservateurs dans le papier, la laine, le cuir et l'industrie textile. Quand ils sont utilisés comme additifs à la nourriture, les nouveaux composés peuvent être introduits dans les organismes animaux selon les méthodes usuelles, en mélange avec un aliment ou un additif alimentaire ou ajoutés à l'eau de boisson, et ainsi l'infection bactérienne des animaux peut être évitée et une meilleure utilisation de la nourriture peut être obtenue. L'invention est illustrée en détail à l'aide des exemples non limitatifs suivants. Exemples 1 à 53 Méthode a) Préparation de dérivés d'urée, de thio-urée et de séléno-urée On dissout 10 mmoles de l'amino-bêta-iactame dans un mélange de 25 cm 3 d'acétonitrile absolu et de 3 cm 3 de triéthylamine et on ajoute à la solution, en une seule ou plusieurs portions, 10 mmoles de l'isocyanate, de l'iso- thiocyanate ou de l'isosélénocyanate approprié On agite éventuellement le mélange Suivant la réactivité de l'isocyanate utilisé, le produit se sépare du mélange en une période allant de 5 minutes à 24-48 heures sous la -9- forme d'une matière solide cristalline ou quelquefois sous la forme d'une huile Quand on obtient une substance cristalline, les cristaux sont séparés par filtration et lavés à l'acétonitrile anhydre ou avec un éther aliphatique anhydre Quand on obtient une substance huileuse, on la traite par un éther aliphatique anhydre, du toluëne, de l'éther de pétrole, de l'hexane, de l'heptane, de l'essence légère ou un mélange approprié de ces matières pour effectuer une solidificati on, après quoi le produit est séparé par filtration et séchê. Quand le composé résultant n'est pas suffisamment pur, comme indiqué par chromato 9 raphie sur couche mince, il peut être purifié comme suit: on dissout la substance impure dans la quantité minimale d'ceau, on lave la solution aqueuse de manière à éliminer les traces dlisocyanate, d'isothiocyanate ou d' isosélnocyanate éventuellement présentes, puis on l'acidifie avec dle l'acide chlorhydrique sulfurique ou phosphorique dilué et on la traite de nouveau par extraction par un 1 ester liphatique non miscible avec l'eau ou un solvant chlore La phase organique est séparée, séchée, et ensuite on précipite l'acide sous la forme de son sel, en utilisant du sel de sodium ou de potassium d'acide 2-éthylcapronrique ou en traitant la solution par une base organique Si le sel nre précipite pas de la solution, on évapore le solvant. On opère de sailre similaire quand on utilise un alpha ou bêta-sulfoxyde, une suifone ou un ester de l'amino-bêta-lactame cozmte substance de départ Comme les dérivés oxydés sont morins solubles dans des esters ali- phatiques et des hydrocarbures chlorés, on utilisera quel- quefois un solvant ou cosolvant aprotique dipolaire comme milieu de réaction. Les produits préparés par la méthode ci-dessus sont indiqués dans les Tableaux 1 et 2. -10- Remarques concernant les Tableaux 1 et 2: Les résultats d'analyse élémentaire (C, H, N, S et Hal) des produits sont en bonne concordance avec ceux calculés; les différences ne dépassent pas 1 % et sont le plus souvent inférieures à 0,4 %. D'après des examens spectroscopiques IR, les dérivés de thio-urée ne contiennent même pas de traces de l'iso- cyanate de départ et, comme montré par le maximum très intense (carbonyle de lactame à 1765-1772 cm -), le noyau de bêta-lactame est intact. Certains des composés ont été soumis aussi à une spectrométrie de masse; toutefois, les résultats observés n'ont pas fourni de renseignements, en raison de la faible volatilité des échantillons et de la décomposition ther- mique Les mesures effectuées sur des échantillons rendus plus volatils par silylation ont confirmé, toutefois, les structures prévues. Les examens spectroscopiques par résonance magnétique nucléaire 1 H ont confirmé les structures prévues Comme montré par ces spectres, il ne se produit pas d'épiméri- sation en C-7 ni d'isomérisation céph-3-em/céph-2-em avec les composés examinés. Tableau 1 1 3 7 Dérivés de céphalexine-urée de la formule générale (I); R = R = R = hydrogène, R 2 = phényle, N = t = zéro, X = -CH 2-C(CH 3)=, Q = oxygène, Z = OH N(C 2 H 5)3, A = un groupe de formule (a) Formule empirique Poids molé- culaire Ren- dement % Point de fusion o C Analyse, %calculé Spectre IR, Aasr trouvé C=O de C H N S lactame, cm 1 méthyle C 24 H 35 N 5055 2 3-méthyl- phényle C 30 H 39 N 5055 3 l-naphtyle C 33 H 39 N 5055 4 t-butyle méthoxy- méthyle 6 éthoxy- carbonyl- méthyle C 27 H 41 N 505 C 25 H 37 N 5065 C 27 H 39 N 5075 505,66 581,75 92,5 203-204 94,3 202-204 617,76 89,1 547,74 535,69 577,72 207-209 57,0 6,98 13,86 6,34 56,15 6,82 13,'72 6,39 56,77 6,88 13,69 6,30 61,93 6,75 12,04 5,51 61,82 6,47 12,01 5,41 61,85 6,63 12,11 5,47 64,16 6,36 11,34 5,19 63,87 63,94 6,22 6,28 96,2 amorph. 92,4 94,2 231-232 11,21 11,37 12,77 12,72 13,1 13,0 11,6 11,75 ,07 ,12 N R 6 H i i_ r% 3 t A C> 1 % O - w Tableau 2 i 3 7 Dérivés de céphalexine-thio-urée de la formule générale (I); R = R = R R = phényle, N = t = zéro, X = -CH 2-C(CH 3)=, Q = soufre, Z = OH N(C 2 H 5)3, de formule (a) = hydrogène, A = un groupe Formule Poids empirique moléculaire Rendement Point de % fusion, C 7 méthyle 8 éthyle 9 isopropyle n-butyle 11 tert-butyle 12 -CH 2 CH 2 OH 13 allyle 14 cyclohexyle -CH(CH 3)-(CH 2)3 N(CH 3)2 16 phényle 17 benzyle 18 benzoyle 19 phénoxyacétyle l-naphtyle 21 3fluorophényle 22 4-fluorophényle 23 2-chlorophényle C 24 H 35 N 50452 521,69 C 25 H 37 N 50452 535,72 C 26 H 39 N 50452 549,75 C 27 H 41 N 50452 563,78 C 27 H 41 N 50452 563,48 37 N 5 552 551,72 C 26 H 37 N 50452 547,74 C 29 H 43 N 50452 589,83 C 30 H 48 N 60452 620,86 C 29 H 37 N 50452 583,78 C 30 H 39 N 50452 597,81 C 30 H 37 N 40552 611,79 C 31 H 39 N 50652 641,82 C 33 H 39 N 50452 633,84 C 29 H 36 N 5 452 601,77 C HN 29 36 50452 F 601,77 C 29 H 3(l N 618,23 c 29 36, , 34,61 93,82 ,00 81,59 92,85 88,22 84,15 , 63 92,17 ,74 ,22 91,20 ,60 ,70 94,85 87,74 128-130 -111 127-128 -131 123-124 174-175 154-155 126-127 amorph. -186 171-172 142-143 116-117 182-183 -182 138-140 64,10 137-138 N R 6 Rf 0,22 0,26 0,26 0,29 0,31 0,40 0,39 0,44 0,43 0,40 o À LM o' 0, 38 l l R 6 No Formule Poids Rendement Point de q e-m od é c u 1 a i r e % fusion, 'C Rf 24 3-chlorophényle c 29 H 36 N 50 452 ci 4- chlorophényle c 29 H 36 N 50 452 ci 26 2,5-dichlorophényle c 29 H 35 N 50 452 ci 2 27 2,6-dichlorophényle c 29 H 35 N 50 452 ci 2 28 3,4- dichlorophényle c HII CN O S ci 29 5 4 2 2 29 3,5-dichlorophényle c 29 A 35 N -;O 452 CL) 2,4,6-trichl orophényle C M m S 1 29 34 4 3 31 3-bromophênyle r 2 31 5 4 32 4-bromophényle N O E r U'36 5 4 '2 33 3-iodophényle c E N O O -L 29 3 65 S t 2 34 4-iodophény-le c M 1 ' " O S 29 5 4 2 2 m 6 t h v 1 p h e Ln vil e c ïï N O S 1 3 CI 3 9 5 4 2 36 3-méthylphp-'j:iy-'e 30 H 39 N 50 452 37 4-méthylphényle M, -1 O O -15 5 4-2 38 2, 4, 6 t r im é t hy 1 -p ii à N -v i c C H N O S 32 43 5 É 2 39 O S 4 2 yle c 33 H 45 N 50 I 52 41 4-diéthylamino-phényle C H M O S 33 " 46 6 4, 2 42 2-méthyl-4-diéthylamino-C 34 H, il 60 452 phényle 4-carboxyphényle c _q N O S 37 5 6 2 6 1 8 23 61 8, 2 3 652, 68 652, 68 652, 68 652, 68 6 -87I 4 E, 'a 2, E, 9 6 6 2, (, 9 709, 68 -; O 9, 6 a 7, 'SO 59 7, 59 '7, 20 625, 36 625, 86 639,87 654, 89 668, 9-1 78, 62 1 O 0, O O 84 1 6 67, 48 9 2, 5 5 87, 1 5 88, 23 92, 1 7 8 4, I 4 76, 28 914-11 1 6 8 4, 2 5 76, c; 5 a 5, A 2 38 33 81 46 , 93 *7 7 2, 5 , 1 3 1 68-1 70 1 4 2-1 43 189 -1 9 O 1 8 2-1 8 3 amorph. 1 7 7-1 78 182-1 63 -i 99-200 al,,orpi'-i. 61 -163 amorph. amorph I 79 167-168 163-'l 64. 1 03-1 04 113-114 -167 auiorph. 0,38 0, 40 0, 43 0, 41 w 0 4 7 0, 38 0,38 r 1 %) Ln C> 1 %O Uà b 627,80 91,96 161 Formule empir icue Poids moléculaire Rendement Point de %fusion, OC 44 3hydroxy-4-carboxyphényle 2-méthyl-4-sulfonylphényle 46 2trifluorométhylphényle 47 3-trifluorométhylphényle 48 3-nitrophényle 49 4nitrophényle 4-pyridyle 51 4-flavanyle 52 flavan-4-on-3-yle 53 flavon-3yle c 30 H 37 N 507 2 C 30 H 39 NO 753 C 30 36 NS 4 2 F 3 c 30 H 36 N 504 2 3 C 29 H 36 N 606 2 C 29 H 36 N 606 2 C 28 H 36 N 6 4 2 C 38 H 45 N 505 2 C 38 H 43 N 5 6 2 C 38 41 N 506 2 No R 6 R f 643,80 677,88 651,79 651,79 628, 76 628,76 584, 75 715,94 729, 92 727,90 78,83 ,18 , 26 87, 45 83, 06 83, 06 27,30 94, 25 82,12 82, 88 -198 132-133 153-154 184-185 -176 182-184 1 75-1 76 I.1 L Ml o.b -15- Exemple 54 Réaction de l'ampicilline avec le 4-flavanyl-isothiocyanate On dissout 1007 mg ( 2,5 mmoles) de trihydrate d'ampi- cilline dans un mélange de 0,8 cm 3 de triéthylamine et de 5 cm 3 d'acétonitrile anhydre, on ajoute 670 mg ( 2,5 mmoles) de 4-flavanylisothiocyanate à la solution et on abandonne le mélange à la température ambiante Un précipité cris- tallin blanc se sépare du mélange Le précipité est isolé par filtration, lavé avec une petite quantité d'acétonitrile anhydre et d'éther absolu et séché sous vide On obtient 1,55 g ( 86,47 %) du produit désiré; point de fusion: 171-172 C (déc), Rf = 0,45 (dans un mélange 7-3:1 de benzène, d'acétate d'éthyle et d'acide acétique glacial). IR (K Br):1770 cm-1 (C=O de lactame) Analyse: Calculé: N = 9,8 % Trouvé: N = 9,68 %, 9,75 % Exemple 55 Réaction de la céphalexine avec le phényl-iso-sélénocyanate On conduit la réaction selon la méthode a) pour obtenir le produit ayant une valeur de Rf de 0,36 (dans un mélange 7:3:1 de toluène, d'acétate d'éthyle et d'acide formique). Analyse: Calcul pour C 29 37 N 504 S Se ( 630,69): C: 55,22 %, H: 5,91 %, N: 11,11 % Trouvé: C: 55,15 %, H: 5,84 %, N: 11,27 % IR (K Br): 3350, 3010, 2960, 1765, 1720, 1680, 1660, 1520, 1500, 1310, 705 cm 1. Exemple 56 Préparation de sel de triméthylammonium d'acide 7-/alpha- (l-méthylthiouréido)7-phénylacétamido-3-chloro-ceph-3-em- 4-carboxylique On prépare le composé selon la méthode e) Rendement: 88,2 %; point de fusion: 127-12-9 C (déc). IR (K Br): 3270, 1773, 1680, 1617, 1558, 1540, 1345, 695 cm 1. -16- Analyse: Calculé pour C 23 H 32 Cl N 50452 ( 542,147) N: 12,92 %, S: 11,83 %, Cl: 6,54 %; Trouvé: N: 12,80 %, S: 11,88 %, Cl: 6,43 %; N: 12,85 %, S: 12,02 %, Cl: 6,46 %. Exemple 57 Méthode b) Préparation de sel de triéthylammonium d'acide 6 bêta- /D-2-/( 3-/2-phényl-5,6-benzo-pyran-4-yl/-2-thiouréido)- 2-/4-hydroxyphényl/T-acétamido 7-2,2-diméthyl-7-oxo-4-thia- l-azabicyclo/3 2 07 heptane-2-carboxylique Un mélange de 0,8 g d'ester de pentachlorophényle d'acide D-2-/ ( 3-/2-phényl-5,6-benzo-pyran-4-yl/-2-thio- uréido)-2-/4-hydroxyphényl/7-acétique, de 10 cm 3 d'acétate d'éthyle, de 0,23 g d'acide 6-aminopénicillanique et de 0,1 cm 3 de triéthylamine est agité à la température ambiante pendant 12 heures, puis le mélange est évaporé et le produit est cristallisé Le composé du titre est obtenu avec un rendement de 82 %. IR: 3400, 1770, 1730, 1680, 1520 cm-1. Analyse: Calculé pour C 38 H 47 N 50652 ( 727,96): N = 9,63 %, S = 8,81 % Trouvé: N = 9,55 %, S = 8,87 % N = 9,74 %, S = 8,84 % Exemple 58 Méthode b) On dissout 0,4 g de 7-ADCA dans 10 cm 3 de N,N-diméthyl formamide à 20 C et on ajoute 1,04 g ( 2 mmoles) d'ester de pentachlorophényle de N-phénylcarbamoyl-D-phénylglycine au mélange agité en plusieurs portions On agite le mélange à 20 C pendant 12 heures, après quoi on le verse sur 100 cm d'eau glacée, la substance cristalline blanche qui se sépare est isolée par filtration, lavée à l'eau, puis cristallisée à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau Les cristaux sont isolés par filtration et le produit est transformé en son sel de sodium, de potassium ou -17 de triéthylammonium d'une manière eni elle-même connue. Le sel de triéthylaimmonium, obtenu avec un rendement de 84 % fond à 211213 'C IR 3400, 1765, 1710, 1680, 1520 cm Analyse Calculé pour C 2 H 3 N 5 O S ( 567,73) C:61,35 H, H 6,57 %, N 12,34 %,S 6,65 % Trouvé C:61,05 %, H 6,55 %, N-: 12,23 %,S 5,49 C:61,11 %, 6,60 %N N 12,19 %,S 5,52 % Exemple 59 Méthode c) On dissout 1,0 g ( 2,48 inmoles) d picillhine dans un mélange de 24,8 g d'acétoni-ltriie anliydlr et 2,48 cme de triéthylamirie, et une Rsolution de 0,678 g ce 3-éthoxy- 1 5 carbonyl-4-chlorocarbonv L perhydro-l-,4-thiazine da-ns 3 cm 3 de toluène et l cni 3 de trifthylamine cst ajoutée goutte à goutte à la solution, agiées taadio; qu'O refroidit On agite le mélange pendant une heure, ap)rrès quoi on 1 iaci- difije au p H 2 avec de l'acide he:vrqe aqu-eu xî 2 H, le mélange acide est traité par ezrtÄa C ctlii au dichloro- méthane, les phascs organi -ue-s S Ont combinées, lavsées à l'eau, séchl- ées sur dur sulft_ d* sodium et -:n SUîte évaporées on cristai Lise le 1 prc-uit Fà partir d&étlier absolu On obtient 0,821 q f 601 du -produit désiré IR = 3400, 1770, 1735, 11720, 16,72, 1,525 c Ana lyse Calcu 1 lé pour C H 4 N O -,S ( 651 z 86 i N 10, 75 S 9,83 % Trouvé N:10,82 %,S 9,899 N 10,86, 9,85 Exe Mp'Le 60 Préparation d'acide 7 bêdtal-,/2:,2,4/4 H 1-triazol yî -Z 2- phényl 7-acétamido-3 ty -cph-3 -em-4-carboxvliîq% On met en suspension 0,56 g 1,2,4 ( 4 H)-triazole dans 20 cr 2 de dichlorométhane absolu et ensuite on ajoute 5,2 cm 3 de triéthylamine absolue et 1,27 cm avec un rendement de 88 %. IR (K Br): 3360, 3280, 3030, 2980, 1774, 1735, 1710, 1680, 1625, 1520, 1490, 1210, 1045, 715 cm Analyse: Calculé pour C 25 H 29 N 70652 ( 587,69) : N: 16,68 %, S: 10,91 % Trouvé: N: 16,55 %, S: 11,12 % Exemple 61 Préparation de sel de triéthylammonium d'acide 6 bêta- /2-phényl-2-(phénylthiouréido)7-acétamido-pénicillanique On dissout 10 mmoles (environ 4 g) de trihydrate d'am- picilline à O C dans un mélange de 7 cm 3 de triéthylamine et de 50 cm 3 de diméthylformamide et on fait réagir ensuite la solution avec une quantité équimolaire d'essence de phényl moutarde Quand on traite le mélange, on obtient 3,7 g du composé du titre comme produit primaire dans un état chromatojraphiquement pur On peut séparer une quan- tité supplémentaire du produit en traitant la liqueur-mère. Rf = 0,27 (dans un mélange 7:3:1 de toluène, d'acétate d'éthyle et d'acide formique); point de fusion 134-136 C. -1 IR (K Br): 1788 cm (bêta-lactame). RMN 1 H (DMSO-d 6): 1,25 (t, 9 H, -CH 2 CH 3), 1,54 (s, 2 H, 2 e Me), 1, 16 (s, 3 H, 2 a Me), 3,08 ( 6 H, CH 2-CH 3), 4,12 (s, 1 H, C/3/-H, 5,4-5, 6 (d + dd, 2 H, C/5 et C/6/-t I), 6,45 (d, J = 10 Hz, Ph-CH-CO-), 7,15-7, 8 (m, 10 H, 2 phényle), 8,07 (s, 1 H), 8,84 (d, 1 H, J = 9 Hz, Nh), 9,3 (d, 1 H, Ph-CH-NH-, J = 10 Hz), 10,46 (s, 1 H). S -19- Les résultats d'inhibition de bêta-lactamase du produit sont indiqués dans le Tableau 3. Tableau 3 Substance IC 5 ( 10-6 M) E coli J 53 RP 4B cereus I. Sel de TEA de phényl- thiouréido-benzyl- pénicilline 320 5000 Méthicilline sulfone 1000 D'une manière similaire, on prépare les composés suivants: a) sel de triéthylammmonium de l(s)- oxyde d'acide 6 bêta-/2-phényl-2-(phénylthiouréido)7-acétamido-pénicil- lanique, b) sel de triéthylammonium de 1,1-dioxyde d'acide 6 bêta-/2-phényl-2-(phénylthiouréido)7-acétamido-pénicil- lanique, c) sel de dicyclohexylammonium de l(S)-oxyde d'acide 7 bêta-/2-phényl-2-(phénylthiouréido)7-acétamido-3-méthyl- ceph-3-em-4-carboxylique, d) sel de dicyclohexylammonium de 1,1-dioxyde d'acide 7 bêta-/2-phényl-2-(phénylthiouréido)7-acétamido-3-méthyl- ceph-3-em-4-carboxylique, e) l(S)-oxyde d'ester d'acétoxyméthyle d'acide 7 bêta- /2-phényl-2- (phênylthiouréido)7-acétamido-3-méthyl-ceph- 3-em-4-carboxylique, f) 1,1-dioxyde d'ester de benzoyloxyméthyle d'acide 6 bêta-/2-phényl-2-(phénylthiouréido)7-acétamido-pénicil- lanique. Les points finaux d'inhibition de bêta-lactamase du sel de TEA de phénylthio-uréido-benzylpénicilline déterminés sur certaines enzymes isolées sont indiqués dans le Tableau 4 Les valeurs sont données en unités de mg/l. 2 ? 509311 -20- Tableau 4 Composé B cereus Aerobacter Ecoli S aureus cloacae 53 J-53 R 46 P Cl Sel de TEA de 1000 200 benzylpénicilline > 200 Sulfone d'acide 6 alpha-chloro- pénicillanique > 1000 > 1000 > 1000 > 200 Sulfone d'acide 6 alpha-bromo- pénicillanique 1000 On a effectué les mesures en utilisant la Nitrocéphine comme substrat. Les exemples suivants illustrent la préparation de compositions pharmaceutiques. Exemple 62 Préparation de capsules pour administration orale On mélange 250 mg de trihydrate d'ampicilline et 250 mg de sel de sodium d'acide 7 bêta-/(D-/alpha-phénylthio- uréido/)-phénylacétamido 7-3-méthyl-ceph-3-em-4-carboxylique avec 10 mg de stéarate de magnésium et on utilise le mélange pour remplir une capsule en gélatine dure de dimensions appropriées On place les capsules dans des flacons que l'on bouche avec un capuchon étanche à l'air et à l'humidité. Exemple 63 Préparation d'un mélange en poudre pour formation d'un sirop On mélange ensemble les constituants suivants: Trihydrate d'ampicilline 5,0 g Sel de sodium d'acide 7 bêta-/(D-alpha-/m- chlorophénylthiouréido/)-phénylacétamido 7- 3-méthyl-ceph-3-em-4-carboxylique 2,5 g Sel de sodium de saccharine 0,2 g Citrate de sodium (anhydre) 1,0 g Acide citrique (anhydre) 0,15 g Parfum d'orange 1,0 g Glucose, complément à 60,0 g -21- On porte ce mélange en poudre à un volume de 100 cm 3 avec de l'eau du robinet ou de l'eau pure pour boisson juste avant utilisation 5 cm 3 du sirop résultant con- tiennent 375 mgd'antibiotiques. Exemple 64 Ampoules de poudre pour injection On remplit des ampoules, sous atmosphère d'azote et dans des conditions aseptiques, avec pour chacune 500 mg de sel de sodium de céphazoline et 250 mg ou 500 mg de sel de sodium d'acide 6 bêta-/ (D-/4-flavanyl/-thiouréido-/4- hydroxy-phényl/-acdtamido/-2,2-dimréthyl-penam-3-carboxy- lique On ferme les ampoules avec des disques de caoutchouc équipés de bagues de fixation en aluminium Le mélange en poudre est mélangé avec un solvant pour injections juste avant utilisation. Exemple 65 Etudes pharmacolo 9 _ques et résultats La majorité des composés préparés selon l'invention présentent un effet inhibiteur sur la bâta-lactamase de Bacillus cereus 569/H (une enzyme disponible dans le com- merce) et sur les bêta-lactamases partiellement purifiées isolées à partir de souches de E coli et de S aureus au même degré ou même à un degré plus élevé que l'acide clévulanique ou la dicloxacilline L'inhibition peut aussi être examinée photomètriquement dans des conditions in vitro, en utilisant la Nitrocéphine comme substrat /Punyiczki, M, Jaszberenyi, J Cs, Hernadi, F. MFT Publication 1977/1, pages 71-81 ( 1978/. Les nouveaux composés augmentent synergiquement les activités d'antibiotiques bêta-lactames sensibles aux bêta-lactamases connus dans des conditions in vitro. Les nouveaux composés sont des agents antibactériens puissants, comme montré par les résultats d'essais effectués sur des souris dans des conditions in vivo. -22- Certains des composés de la formule générale (I) sont efficaces aussi comme agents antifongiques. Les résultats des essais pharmacologiques sont résumés dans les Tableaux 5 à 8. Tableau 5 Valeurs I 50 (gmoles) de substances inhibitrices de bêta- lactamase déterminées sur diverses enzymes bêta-lactamases Composé Aerobacter E coli B cereus (N de l'exemple) cloacae 53 J 53 RP 4 16 261,6 92,5 17,8 54 381,7 76,3 4894,1 255,4 226,8 2385,3 33 241,2 74,5 13,3 47 591,7 180,9 - 41 548,8 76,3 82,2 27 352,5 145,4 20,5 14 408,2 179,2 32,3 37 101,2 43,19 8,9 146,8 187,8 20,5 Cloxacilline 2773,3 165,8 1762,7 Sulbactam 2718,9 312,1 - Tableau 6 Points finaux d'inhibition de divers agents inhibiteurs de bêta-lactamase mesurés sur des enzymes isolées Composé Point final d'iihibition (concentration d'inhibiteur, g M) (N de B cereus S aureus E coli E coli+ Aerobacter l'exemple) P Cl J 53 RP 4 J 53 R 46 cloacae 53 Dicloxacilline Sulbactam > 5000 > 5000 > 5000 > 5000 1,6 à I w l La us -24- Tableau 7 Activités des composés sur des souris blanches après administration orale* Composé Dose Survivance mg/kg (souris traitées/survivantes) Céphalexine Céporine Exemple 51 Tableau 8 Activité des composés sur des souris blanches après administration sous-cutanée* Composé Dose Survivance mc/kcr (souris traitées/survivantes) Céporine Exemple 51 0,1 1,0 O ,0 /1 1 0/9 /10 /2 /10 /10 Essais effectués sur des groupes de 10 animaux, pesant de 19 à 24 g Les animaux ont été infectés de Staph aureus Smith ( 20 x LD 100 i p) et maintenus en observation pendant 72 heures. ' 0,25 1,0 ,0 /4 /9 /10 /0 /10 /10 /10 /10 /10 -25- REVENDICATIONS 1 Dérivé de pénicilline ou de céphalosporine de la formule générale (I), dans laquelle A est un groupe de la formule générale (a) ou {b), X est un groupe de la formule -C(CH 3)2-, -CH 2-C(CH 3)=, -CH 2-C(CH 2 O Ac)= ou CH 2-C (CH 2 Slet)=, et dans cette dernière formule Het est un groupe hétérocyclique de 5 à 7 cha nons- saturé ou non, contenant de 1 à 4 atomes d'azote et éven- tuellement un ou plusie ars autres hétro-a Lomes, éventuel- lement condensé avec un ou plusie urs groupes phélnnyle et/ou substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle, aralcoyle, aryle, aryle substitué ou aralcoyle substitu-, R 1 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C 14 ou un groupe phényle poreanté_ entuellement un substituant halog no, hydroxy, alcox, ou alcoyle, R 2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C 4 j painyleN C 1-4 ou un groupe phényle por:tant groupe alcoyle en C _ 4 ou un groupe p 1 lhnyle portant éven- tuellement un substituanti halo J Ino hydroxy, alcox y ou alcoyle, Q représente un atome doxygen,de soufre ou de sélénium, R est un atome d'hydro,:ene, un groupe alcoyle en C 4 1-4 à chaîne droite ou ramgire euun roupe de la for mule générale -COOR-, et dans ceti erni formule R 5 est un groupe alcoyle en C_ 8, un cr-oupe benzyle, un groupe benzhydryle ou un groupe phnylie por{an& un substituant halogéno, hydroxy, alcoxy ou alcoyle, R 6 est un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants halogéno, alcoyle en C 16, nitro, alcoxycarbonyle, trifluorométhyle, dialcoylamino, hydroxy, acide carboxylique ou acide sulfonique, un groupe alcoyle en C 1 _ 8 portant éventuellement un substituant alcoxy- -26- carbonyle, hydroxy, dialcoylamino ou alcoxy, un groupe cycloalcoyle en C 3 _ 8, un groupe alcényle en C 26, un groupe naphtyle, un groupe hétéroaryle, un groupe hétéro- cyclyle de 3 à 8 chaînons éventuellement condensé avec un ou plusieurs groupes phényle et/ou portant un ou plusieurs substituants, ou un groupe adamantyle, R' est de l'hydrogène, ou R 6 et R 7 forment, avec l'atome d'azote adjacent, un groupe hétérocyclique de 4 à 8 chaînons, non substitué ou de préférence substitué contenant un ou plusieurs atomes d'azote supplémentaires, d'oxygène ou de soufre et éven- tuellement condensé avec un ou plusieurs noyaux phényle, Z est un groupe hydroxy, n est zéro ou un et t est zéro, un ou deux, ou un sel pharmacologiquement acceptable ou un ester biologiquement actif d'un tel composé. 2 Composé de la formule générale (I), dans laquelle A est un groupe de la formule générale (a) et R 1 2 3 6 7 8 R 2, R 3, R, R, R 8, Q Z, X, N et t sont tels que définis dans la revendication 1, ou un sel pharmacologiquement acceptable ou un ester biologiquement actif d'un tel composé. 3 Composé de la formule générale (I), dans laquelle R 1 est de l'hydrogène, A est un groupe de la formule générale (a), R est un groupe phényle, R 3 et R 7 sont des atomes d'hydrogène, n et t représentent chacun zéro, X est un groupe de la formule -CH 2-C(CH 3)2-, Q est un atome d'oxygène et Z et R 6 sont tels que définis dans la revendication 1, ou un sel pharmacologiquement acceptable ou un ester biologiquement actif d'un tel composé. -27- 4 Composé de la formule générale (I), dans laquelle 1 2 3 6 7 Q est un atome de soufre et R, R, R, R 6, R, A, X, Z, n et t sont tels que définis dans la revendication 3, ou un sel pharmacologiquement acceptable ou un ester biolo- giquement actif d'un tel composé. Composé de la formule générale (I), dans laquelle 1 2 -3 A est un groupe de la formule générale (b) et R, R 2, R 3 6 7 8 R, R, R, Q Z, X, N et t sont tels que définis dans la revendication 1, ou un sel pharmacologiquement acceptable ou un ester biologiquement actif d'un tel composé. 6 Composé de la formule générale (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG), ou (IH), o R 10 est de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle, R est un groupe méthyle, -CH 2 O Ac, -CH 2 Py ou -CH 25 Het; il 12 2 N 2 r 2 R et R sont des halogènes ou des groupes alcoyle, nitro, -COO-alcoyle, -CF 3, 11 (alcoyle)2, -OH, -COOH ou SO 2 OH; et R' représente un des groupes (e) à (r). 7 Procédé pour la préparation d'un composé de la formule générale (I), dans laquelle A, R 1, R 2 R, R 4 R 6 R R, X, Z, Q, N et t sont tels que définis dans la revendication 1, ou d'un sel pharmacologiquement acceptable ou d'un ester biologiquement actif d'un tel composé, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale (II),dans laquelle, R, R, R, X, Z, N et t sont tels que définis dans la revendication l, ou un sel ou un ester biologi- quement actif d'un tel composé est mis à réagir avec un composé de la formule générale (III), dans laquelle B est un groupe de la formule générale (c) ou (d), R 6 est un groupe triméthylsilyle ou un groupe R 6 comme défini dans la revendication 1 et R 7 ' est un groupe triméthylsilyleou un groupe R tel que défini dans la revendication 1, et Q est tel que défini dans la revendication 1. -28- 8 Procédé pour la préparation d'un composé de la formule générale (I) , dans laquelle A, R 1, R 2 R, R, R 4, R 6, R 7, R 8, X, Z, Q, N et t sont tels que définis dans la revendication 1, ou d'un sel pharmacologiquement acceptable ou d'un ester biologiquement actif d'un tel composé, caractérisé en ce qu'un composé de la formule générale (IV) , dans i 2 3 4 6 7 8 laquelle A, R, R 2, R, R 4, R 6, R 7, R 8 Q et N sont tels que définis dans la revendication 1, Y est un atome d'oxy- gène ou de soufre et R 13 est un groupe phényle portant un o 10 ou plusieurs substituants halogéno, un groupe quinolyle portant éventuellement un substituant alcoyle, acyle ou halogéno, ou un groupe amidino portant éventuellement un substituant alcoyle ou cycloalcoyle, est mis à réagir avec un composé de la formule générale (V), dans laquelle X, Z et t sont tels que définis dans la revendication 1, ou un sel ou un ester biologiquement actif d'un tel composé. 9 Procédé pour la préparation d'un composé de la R 1 2 3 4 6 formule générale (I), dans laquelle A, R, R 2, R 3, R 4, R 6, R 7, R 8, X, Z, Q, N et t sont tels que définis dans la revendication 1, ou d'un sel pharmacologiquement acceptable ou d'un ester biologiquement actif d'un tel composé, carac- térisé en ce qu'un composé de la formule générale (II), dans laquelle R, R, R, R, X, Z, N et t sont tels que définis dans la revendication 1, ou un sel ou un ester biologi- quement actif d'un tel composé, est mis à réagir avec un composé de la formule générale (VI), dans laquelle Q est tel que défini dans la revendication 1, R 6 et R 7 sont tels que définis à la revendication 7, m est zéro ou un et 4 ' R 4 représente les substituants énumérés dans la revendication 1 à la définition de R 4, à l'exception de l'hydrogène, et le-cas échéant un composé résultant de la formule générale (I) est transformé en un sel pharmacologiquement acceptable ou en un ester biologiqu ement actif. -29- pharmaceutique classique, un diluant et/ou un agent auxiliaire et éventuellement avec un antibiotique de type bêta-lactame connu. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comne agent actif un composé de la formule générale ( 1) comme défini dans la revendication 1 ou un sel pharniacologiquement acceptable ou un ester biolo- giquement actif d'un tel composé, éventuellement en combi- naison avec un antibiotique de type bêta-lactame connu. il Procédé pour la prpar-ation d'une composition phar- maceutique, caractêris sel pharmacologiquemient accep Lablr e ou un ester bieologi- quement actif d'un tel composé est milangé avec un véhicule