FR 2507183 A1 19821210 FR 8111319 A 19810609 1. La présente invention se rapporte à de nouveaux dé- rivés utiles d'acides quinoléinecarboxyliques ayant des acti- vités antibactériennes puissantes Des agents antibactériens tels que l'acide nalidixique, l'acide piromidique et l'acide pipémidique se sont révélés fortement efficaces dans la thé- rapie d'infections dues à des bactéries gram-négatives, mais ces agents présentent l'inconvénient sérieux d'avoir des ac- tivités seulement faibles contre la plupart des bactéries gram-positives et contre le Pseudomonas aeruginosa. C'est en conséquence un objet de la présente inven- tion de prévoir un nouvel agent antibactérien et un nouveau procédé de préparation pour cet agent. Les composés de la présente invention sont particu- lièrement utiles du fait qu'ils possèdent une activité anti- bactérienne puissante contre les bactéries gram-positives et gram-négatives, comprenant le Pseudomonas aeruginosa. La présente invention consiste à prévoir de nouveaux composés tels que définis ci-dessous et leur procédé de pro- duction: l'acide 6,8-difluoro-l,4-dihydro-1-méthyl-4-oxo-7-( 1-pipérazi- nyl)quinoléine-3-carboxylique (I), l'acide 6,8-difluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-( 1-pipérazinyl)-l-n- propylquinoléine-3-carboxylique (II), 2. l'acide 1-allyl-6,8-difluoro- 11,4-dihydro-4-oxo-7 Ci-pipérazi - nyl >quinoléine-3-carboxylique (III), l'acide 6, 8-difluoro-l ( 2-fluoroéthyl) -1,4-dihydro-4 oxo-7- ( 1-pipérazinyl>)quinoléine-3-carboxylique (IV), l'acide 6,8-difluoro-l ( 2-fluoroéthyl)-1,4-dihydro-7-( 4- méthyl-1-pipérazinyl)-4-oxoquinolé ine3-carboxylique l'acide 7-( 4-allyl-1-pipérazinyl) -l-éthyl-6,8-difluoro-1,4- dihydro-4 -oxoquinolé ine-3-carboxyl-ique (VI), l'acide 1-éthyl-7-( 4-éthyl-1-pipérazinyl) -6,8-difluoro-1,4- dihydro>-4-oxoquinolêine-3-carboxylique (VII), l'acide l-6thyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-l 4-( 2-hydroxyé- thyl>)-l-pipérazirnyll -4-oxoquinoléine-3-carboxylique l'acide l-éthyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro 7 ( 4-hydroxy-1 -pipé- ridinyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (IX), l'acide 1-éthyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7- ridinyl) -4-oxoquinoléine-3-carboxylique (X), l'acide 1-éthyl-6,8-dif luoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7-(Jl-pyrroli- dinyl>quinolgine-3-carboxylique (XI), l'acide 1 -éthyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-( 4-morpholinyl)-4- oxoquinolgine-3-carboxylique (XII), l'acide 1-éthyl-6, 8-difluoro, 4-dihydro-7-( 4-diméthylamino- 1-pipéridinyl) -4-oxoquinoléine-3-carboxylique l'acide 6, 8-difluoro-l, 4-dihydro-l ( 2-hydroxyéthyl) -4-oxo-7- ( 1-pipérazinyl) -quinol éine-3-carboxylique (XIV), l'acide 6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(l-pipérazinyl)-l - vinylquinoldine-3-carboxylique (XV), ainsi que les hydrates et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Les composés de la présente invention sont préparés par les procédés suivants. Les composés (I-y, IX-XIII et XIV> sont préparés par la réaction d'un composé ayant la formule (XVI) FN COOH (V) x N F R' 3. o R 1 est le groupe méthyle, éthyle, n-propyle, allyle, 2- fluoroéthyle ou 2-hydroxyéthyle et X est un halogène, avec la pipérazine, la N-méthylpipérazine, la 3-hydroxypipéridine, la pyrrolidine, la morpholine, la 4-diméthylaminopipéridine ou la 4-hydroxypipéridine, dans un solvant inerte tel que, par exem- ple, l'eau, les alcools, la pyridine, la picoline, la N,N- diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou analogues,ou en l'absence d'un solvant, à une température dans l'intervalle de 60 C à 180 C. Les composés (VI-VIII) sont préparés par le traite- ment de l'acide 1-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-( 1- pipélazinyl)quinoléine-3-carboxylique ou de ses sels, avec un halogénure d'allyle, un halogénure d'éthyle ou un halogé- nure de 2-hydroxyéthyle La réaction est réalisée en plusieurs heures par chauffage dans l'intervalle allant de la tempéra- ture ambiante à 150 C, dans un solvant inerte tel que, par exemple, l'eau, des alcools, la pyridine, la picoline, la N,N- diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou analogues, ou en l'absence d'un solvant, en présence d'une base, en tant qu'agent d'enlèvement d'acide halogénhydrique, telle qu'un hydroxyde alcalin, un carbonate alcalin ou des amines. Le composé (XV) est obtenu par le traitement alca- lin d'ester éthylique d'acide 7-( 4-acétyl-l-pipérazinyl)-l- ( 2-chloroéthyl)-6,8-difluoro- 11,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3- carboxylique. Les sels, tels que, par exemple, ceux de sodium,de potassium, de calcium, de magnésium,d'aluminium, les sels cériques, chromiques, cobaltiques, cupriques, ferriques, les sels d'argent, de zinc, et les sels de bases organiques ou les chlorhydrates, les sulfates, les phosphates, les acé- tates, les lactates et les méthanesulfonates ou analogues des composés de la présente invention sont obtenus à la manière ordinaire. Les exemples suivants servent à illustrer la pré- sente invention. 4. EXEMPLE 1 Chlorhydrate d'acide 6,8-diflugro-l,4-dihydro-l-méthyl-4-oxo- 7-( 1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique Un mélange d'acide 6,7,8-trifluoro-l,4-dihydro-1- méthyl-4-oxoquinoléine-3-carboxylique ( 0,22 g), de pipérazine ( 0,37 g) et de pyridine ( 3 ml) a été chauffé au reflux pen- dant 4 heures Le mélange réactionnel a été évaporé à sec. Le résidu a été acidifié par l'addition d 'une solution aquel- se chaude d'acide acétique et les matières insolubles ont été retirées par filtration Le filtrat a été réglé à un p H de 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et refroidi Le précipité résultant a été séparé par filtration et recristal- lisé dans l'eau Dour donner du chlorhydrate d'acide 6,8-difluo- ro-1,4-dihydro-l-méthyl-4-oxo-7-( 1-pipérazinyl)quinoléiine-3- carboxylique ( 0,13 g), p f 286-288 C (décomposition). C H N Analyse calculée pour C 15 H 15 F 2 N 303 HC 1: 50,08 4,48 1,68 Trouvé: 49,98 4,38 11,58 La matière de départ, l'acide 6,7,8-trifluoro 1,4- dihydro-l-méthyl-4-oxoquinoléine-3-carboxylique, a été obte- nue par le procédé suivant. Un mélange d'ester éthylique d'acide 6,7,8-trifluo- ro-l,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique ( 0,3 g), de car- bonate de potassium anhydre ( 0,8 g), d'iodure de méthyle ( 1,6 g) et de N,N-diméthylformamide (DMF) ( 10 ml) a été chauffé avec agitation à 901000 C pendant 10 heures Le mnélange a été évaporé à sec Le résidu a été traité avec de l'eau et extrait avec du dichlorométhane La couche organique a été la- vée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée Le résidu a été ajouté à un mélange d'acide chlo- rhydrique à 18 % ( 5 ml) et d'éthanol ( 2,5 ml) et le mélange a été chauffé au reflux pendant 2 heures et demie Apres que de l'eau ( 5 ml) et de l'éthanol ( 5 ml) ont été ajoutés et refroidis, le précipité résultant a été séparé par filtration et recristallisé dans un mélange de DMF et d'éthanol pour don- ner l'acide 6,7,8-trifluoro-l,4-dihydro-l-méthyl-4-oxoquino- léine-3-carboxylique ( 0,22 g), p f 255-258 C. 5. EXEMPLE 2 Chlorhydrate d'acide 6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-( 1- pipérazinyl)-l-n-propylquinolé ine-3-carboxylique Un mélange d'acide 6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4- oxo-l-n-propylquinoléine-3-carboxylique ( 0,22 g), de pipéra- zine ( 0,34 g) et de pyridine ( 3 ml) a été chauffé au reflux pendant 6 heures Le mélange a été évaporé à sec, réglé à un p H de 1 avec unesolution aqueuse d'acide chlorhydrique et refroidi Le solide a été séparé par filtration et recris- tallisé dans l'eau pour fournir du chlorhydrate d'acide 6,8- difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-( 1-pipérazinyl)-1-n-propylqui- noléine-3-carboxylique ( 0,11 g), p f 279-282 C (décomposi- tion). C H N Analyse calculée pour C 17 H 19 F 2 N 303 HC 1: 52,65 5,20 10,83 Trouvé: 52,46 5,16 10,68 La préparation de la matière de départ, l'acide 6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l-n-propylquinoléine-3- carboxylique (p f 202-205 C) a été réalisée par le même procédé que celui décrit pour la préparation de la matière de départ dans l'exemple 1, en utilisant du bromure de n- propyle à la place d'iodure de méthyle. EXEMPLE 3 Chlorhydrate d'acide l-allyl-6,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 7 ( 1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique Un mélange d'acide l-allyl-6,7,8-trifluoro-1,4- dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique ( 0,24 g), de pipéra- zine ( 0,37 g) et de pyridine ( 3 ml) a été chauffé au reflux pendant 6 heures Après que le mélange a été évaporé à sec, le résidu a été réglé à un p H de 1 avec de l'acide chlorhy- drique dilué et refroidi Le solide a été retiré par filtra- tion et recristallisé dans l'eau pour donner du chlorhydrate d'acide l-allyl-6,8-difluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7-( 1-pipérazi- nyl)quinoléine-3-carboxylique ( 0,12 g), p f 278-281 C (dé- composition). 6. C H N Analyse calculée pour C 17 H 17 F 2 N 303 HC 1: 52,93 4,70 10,89 Trouvé: 52,65 4,68 10,82 La matière de départ, l'acide l-allyl-6,7,8-tri- fluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (p f 194- 197 C) a été obtenue par le même procédé que celui mentionné pour la matière de départ dans l'exemple 1, en utilisant du bromure d'allyle au lieu d'iodure de méthyle. EXEMPLE 4 Chlorhydrate d'acide 6,8-difluoro-l-( 2-fluoroêthyl)-1,4- dihydro-4-oxo-7-( 1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique Dans un m Iélange d'acide 6,7,8-trifluoro-l-( 2-fluo- roéthyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique ( 0,2 g) et de pipérazine ( 0,3 g), on a ajouté de la pyridine ( 5 ml) et le mélange a été chauffé au reflux pendant 6 heures Le sol- vant a été évaporé et le résidu a été fortement acidifié avec une soluticn aqueuse d'acide chlorhydrique Après refroi- dissement, le solide a été séparé par filtration et recristal- lisé dans l'eau nour donner du chlorhydrate d'acide 6,8-di- fluoro-l-( 2-fluoroéthyl)- 11,4-dihydro-4-oxo-7-( 1-pipérazinyl) quinoléine-3-carboxylique ( 0,09 g), p f 291-294 QC (décompo- tion). C H N Analyse calculée pour C 16 H 16 F 3 N 303 HC 1: 49,05 4,37 10,73 Trouvé: 49,04 4,36 10,68 La matière de départ, l'acide 6,7,8-trifluoro-1-( 2- fluoroéthyl)-l,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique a été préparée par le procédé décrit ci-dessous. Du carbonate de potassium anhydre ( 2,2 g), de l'es- ter éthylique d'acide 6,7,8-trifluoro-l,4-dihydro-4-oxoqui- noléine-3-carboxylique ( 0, 8 g), du 1-bromo-2-fluoroéthane ( 3,8 g), de l'iodure de sodium ( 4,5 g) et de la DMF ( 30 ml) ont été combinés et chauffés avec agitation à 90-100 C pen- dant 10 heures Après que le solvant a été évaporé et refroi- di, de l'eau a été ajoutée au résidu et extraite avec du di- chlorométhane La couche organique a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée Dans le 7. solide résiduel, on a ajouté un mélange d'acide chlorhydrique à 18 % ( 14 ml) et d'éthanol ( 7 ml), et le mélange acide a été chauffé au reflux pendant 2 heures et demie De l'eau ( 14 ml) et de l'éthanol ( 14 ml) ont été ajoutés au mélange réaction- nel et refroidis Le précipité a été rassemblé par filtra- tion et recristallisé dans un mélange de DMF et d'éthanol pour donner de l'acide 6,7,8-trifluoro-l-( 2-fluoroéthyl)-1,4- dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique ( 0,34 g), p f 208- 210 "C. C H N Analyse calculée pour C 12 H 7 F 4 NO 3: 49,84 2,44 4,84 Trouvé: 49,86 2, 37 5,01 EXEMPLE 5 Chlorhydrate d'acide 6,8-difluoro-l-( 2-fluoroéthyl)-1,4- dihydro-7-( 4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxy- lique Une solution mélangée de 1-méthylpipérazine ( 0,34 g) et de pyridine ( 3 ml) a été ajoutée à de l'acide 6,7,8-tri- fluoro-l-( 2-fluoroéthyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-car- boxylique ( 0,12 g) et chauffée au reflux pendant 6 heures. Après que le solvant a été évaporé et refroidi, le résidu a été réglé à un p H de 1 avec une solution aqueuse d'acide chlo- rhydrique Le mélange refroidi a été séparé par filtration, et le solide a été recristallisé dans l'eau pour donner du chlorhydrate d'acide 6,8-difluoro-l-( 2-fluoroéthyl)- 11,4-di- hydro-7-( 4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxyli- que ( 0,08 g), p f 269-271 C (décomposition). C H N Analyse calculée pour C 17 H 8 F 3 N 303 HC 1: 50,32 4,72 10,36 Trouvé: 50,12 4,97 10,24 EXEMPLE 6 Acide 7-( 4-allyl-l-pipérazinyl)-l-éthyl-6,8-difluoro-l,4- dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique Un mélange de chlorhydrate d'acide l-éthyl-6,8-di- fluoro- 11,4-dihydro-4-oxo-7-( 1-pipérazinyl)quinoléine-3- carboxylique ( 0,18 g), de triéthylamine ( 0,12 g), de bromure d'allyle ( 0,09 g) et de DMF ( 3 ml) a été chauffé avec agita- 8. tion à 90 C pendant 3 heures et le solvant a été évaporé Le résidu a été dissous dans une solution de soude 2 N La solu- tion alcaline a été réglée à un p H de 7 avec une solution aqueuse d'acide acétique et extraite avec du dichloroamthane. La couche organique a été lavée avec de l'eau, s$ch 6 e sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée Le résidu a été re- cristallisé dans un mélange de DMF et d'6thanol pour donner de l'acide 7-( 4-allyl-l-pipérazinyl)-1-6thyl-6,8-difluro-,L 4- dihydro-4-oxoquinoliine-3-carboxylique ( 0,055 g), p f 227- 230 C (décomposition) C a N Analyse calculée pour C 19 H 21 F 2 N 303 1/4 H 20: 59,76 5,67 11,00 Trouvé: 59,69 5,52 10,89 EXEMPLE 7 Acide l-éthyl-7-( 4-méthyl-l-pipérazinyl)-6,8-difluoro-1,4- dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique De la triéthylamine ( 0,2 g), du chlorhydrate d'aci- de l-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-( 1-pipérazinyl) quinoléine-3carboxylique ( 0,3 g), de l'iodure d'éthyle (P,19 g) et de la DMF ( 5 ml) ont été mélangés, chauffés avec agita- tation à 90 C pendant 3 heures et le solvant a été évaporé. Le résidu a été dissous dans une solution de soude 2 N La solution alcaline a été neutralisée avec une solution aqueuse d'acide acétique et extraite avec du dichlorométhane La cou- che de dichlorométhane a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée Le résidu a été e recristallisé dans un mélange de DMF et d'éthanol pour donner de l'acide l-éthyl-7-( 4-éthyl-l-pipérazinyl)-6,8-difluoro- 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique ( 0,06 g), p f. 236-2390 c. C H N Analyse calculée pour C 18 H 21 F 2 N 303 1/4 H 20: 58,45 5,86 11,36 Trouvé: 58,38 5,74 11,31 EXEMPLE 8 Acide l-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-7-l 4-( 2-hydro Xyéthyl)- l-pipérazinyll-4-oxoquinoléine-3-carboxylique Un mélange de chlorhydrate d'acide l-éthyl-6,8-di- 9. fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-( 1-pipérazinyl)quino line-3-car- boxylique ( 0,3 g), de triéthylamine ( 0,2 g), de 2-bromoétha- nol ( 0,15 g) et de DMF ( 5 ml) a été chauffé avec agitation à 90 C pendant 3 heures Après que le solvant a été évaporé, le résidu a été dissous dans de la soude 2 N, neutralisé avec une solution aqueuse d'acide acétique et extrait avec du diohlorométhane La couche organique a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée Le soli- de a été recristallisé dans un mélange de DMF et d'éthanol o 10 pour donner de l'acide 1-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-7- l 4-( 2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl) l -4-oxoquinoline-3-carbo- xylique ( 0,08 g), p f 225-228 C. C H N Analyse calculée pour C 18 H 21 F 2 N 304: 56,69 5,55 11,02 Trouvé: 56,43 5,62 10,93 EXEMPLE 9 Acide l-éthyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-( 4-hydroxy-l-pipé- ridinyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxylique Dans une solution de pyridine ( 3 ml) et de 4-hydro- xypipéridine ( 1,6 g), on a ajouté de l'acide 1-ethyl-6,7,8- trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique ( 0,43 g), et le mélange a été chauffé au reflux pendant 6 heures. Après que le solvant a été retiré par évaporation, le résidu a été traité avec de l'eau, acidifié avec de l'acide acéti- que et extrait avec du dichlorométhane La couche organique a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée Le résidu a été recristallisé dans un rélange de DMF et d'éthanol pour fournir de l'acide 1-éthyl- * 6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-( 4-hydroxy-l-pipéridinyl)-4-oxo- quinoléine-3-carboxylique ( 0,42 g), p f 216-218 C. C H N Analyse calculée pour C 17 H 18 F 2 N 204 1/4 H 20: 57,22 5,23 7,85 Trouvé: 57,41 5,01 8,03 EXEMPLE 10 Acide l-éthyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7 ( 3-hydroxy-l-pipéri- dinyl)-4-oxoquino line-3-carboxylique 10. Un mélange d'acide 1-éthyl-6,7,8-trifluoro-1,4- dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique ( 0,43 g), de 3-hydro- xypipéridine ( 1,6 g), et de pyridine ( 3 ml) a été chauffé au reflux pendant 6 heures Le mélange a été évaporé à sec,trai- té avec de l'eau, acidifié avec de l'acide acétique et ex- trait avec du dichlorométhane La couche de dichlorométhane a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée Le résidu a été recristallisé dans un mélange de DMF et d'éthanol pour donner de l'acide 1-éthyl- 6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-( 3-hydroxy-l-pipéridinyl)-4-oxo- quinoléine-3-carboxylique ( 0,3 g), p f 232-234 C. C H N Analyse calculée pour C 17 H 18 F 2 N 204 1/4 H 20: 57,22 5,23 7,85 Trouvé: 57,18 5,13 7,97 EXEMPLE 11 Acide l-éthyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-( 1-pyrrolidi- nyl)quinoléine-3-carboxylique Un mélange d'acide 1-éthyl-6,7,8-trifluoro-l,4- dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique ( 0,43 g), de pyrroli- dine ( 1,2 g) et de pyridine ( 3 ml) a été chauffé au reflux pendant 6 heures Le solvant a été retiré par évaporation. Le résidu a été traité avec de l'eau, acidifié avec de l'aci- de acétique et extrait avec du dichlorométhane La couche or- ganique a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée Le solide a été recristallisé dans un mélange de DMF et d'éthanol et a donné de l'acide 1-éthyl- 6,8-difluoro- 11,4-dihydro-4-oxo-7-( 1-pyrrolidinyl)quinoléine- 3-carboxylique ( 0,34 g), p f 284-286 C (décomposition). C H N Analyse calculée pour C 16 H 16 F 2 N 203 1/4 H 20: 58,80 5,09 8,57 Trouvé: 58,54 4,87 8,62 EXEMPLE 12 Acide 1-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-7-( 4-morpholinyl)-4- oxoquinoléine-3-carboxylique Un mélange d'acide l-éthyl-6,7,8-trifluoro-1,4-di- hydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique ( 0,43 g), de morpholine ( 1,4 g) et de pyridine ( 3 ml) a été chauffé au reflux pendant 11. 6 heures Apres que le mélange a été évaporé à sec, le résidu a été acidifié avec une solution aqueuse d'acide acétique et extrait avec du dichlorométhane La couche organique a été la- vée avec de l'eau, séchée et évaporée Le solide a été recris- tallisé dans un mélange de DMF et d'éthanol pour donner de l'acide l-éthyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-( 4-morpholinyl)-4- oxoquinoléine-3-carboxylique ( 0,28 g), p f 268-271 C (décomposition). C H N Analyse calculée pour C 16 H 16 F 2 N 204 1/4 H 20: 56,06 4,85 8,17 Trouvé: 56,27 4,65 8,32 EXEMPLE 13 Acide l-éthyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-( 4-diméthylamino-1- pipéridinyl)-4-oxoquino' éine-3-carboxylique Un mélange d'acide 1-éthyl-6,7,8-trifluoro-1,4- dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique ( 0,43 g), de 4-dimé- thylaminopipéridine ( 2,1 g) et de pyridine ( 3 ml) a été chauf- fé au reflux pendant 6 heures Le mélange a été évaporé à sec. Le résidu a été traité avec de l'eau et extrait avec du di- chlorométhane La couche organique a été lavée avec de l'eau, séchée et évaporée Le solide a été recristallisé dans de l'acétate d'éthyle et a donné de l'acide l-éthyl-6,8-difluoro- 1,4-dihydro-7-( 4-diméthylamino-l-pipéridinyl)-4-oxoquinoléi- ne-3-carboxylique ( 0,22 g), p ff 210-211 C. C H N Analyse calculée pour C 19 H 23 F 2 N 303 1/4 H 20: 59,44 6,17 10,95 Trouvé: 59,44 6,01 10,77 EXEMPLE 14 Chlorhydrate d'acide 6,8-difluoro-1,4-dihydro-1-( 2-hydroxy- éthyl)-4-oxo-7-( 1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique Un mélange d'acide 6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-1- ( 2-hydroxyéthyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxylique ( 0,14 g), de pipérazine ( 0,22 g) et de pyridine ( 3 ml) a été chauffé au reflux pendant 6 heures Après que le mélange a été évaporé à sec, le résidu a été fortement acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et refroidi Le solide a été séparé par filtration et recristallisé dans l'eau pour don- 12. ner du chlorhydate d'acide 6,8-difluoro-l,4-dihydro-l-( 2- hydroxyéthyl)-4-oxo-7-( 1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxyli- que ( 0,05 g), p f 298-300 C (décomposition). C H N Analyse calculée pour C 16 H 17 F 2 N 304 HC 1: 49,30 4,65 10,78 Trouvé: 48,94 4,50 10,76 La matière de départ, l'acide 6,7,8-trifluoro-1,4- dihydro-1-( 2-hydroxyéthyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxy 11 que,a été préparée comme décrit pour la matière de départ de l'exemple 1, en utilisant du 2-bromoéthanol au lieu d'iodure de méthyle. EXEMPLE 15 Chlorhydrate d'acide 6,8-difluoro-1 l,4-dihydro-4-oxo-7-( 1- pipérazinyl)-l-vinylquinoléine-3-carboxylique Dans une solution de soude ( 0,2 g), d'eau ( 2,5 ml) et d'éthanol ( 2,5 ml), on a ajouté de l'ester éthylique d'aci- de 7-( 4-acétyl-l-pipérazinyl)-1-( 2-chloroéthyl)-6,8-difluoro- 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique ( 0,2 g) et le mélange a été chauffé avec agitation à 80-90 C pendant 3 heu- res Apres refroidissement, le mélange réactionnel a été for- tement acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le précipité a été séparé par filtration et recris- tallisé dans l'eau pour donner du chlorhydrate d'acide 6,8- difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-( 1-pipérazinyl)-l-vinylquinoléi- ne-3-carboxylique, p f 267-270 C (décomposition); spectre de masse, m/e 335 (M±HC 1). La matière de départ, 1 'ester éthylique d'acide 7-( 4-acétyl-l-pipérazinyl)-1-( 2-chloroéthyl)-6,8-difluoro- 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique a été préparée par le procédé suivant. Un mélange d'ester éthylique d'acide 6,7,8-trifluo- ro-l,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique ( 4,1 g), de carbonate de potassium anhydre ( 5,2 g), de 2-bromoéthanol ( 9,5 g) et de DMF ( 90 ml) a été agité à 100 C pendant 10 heu- res Après que le mélange a été évaporé à sec, le résidu a été traité avec de l'eau, extrait avec du dichlorométhane,la- vé avec de l'eau, séché et évaporé. 13. Le solide a été recristallisé dans de l'éthanol pour donner de l'ester éthylique d'acide 6,7,8-trifluoro-l,4- dihydro-l-( 2-hydroxyéthyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (p.f 175-177 C). Un mélange de l'ester de 1-( 2-hydroxyéthyl)quinoléi- ne indiqué cidessus ( 1,2 g), de pipérazine ( 1,7 g) et de pyridine ( 10 ml) a été chauffé au reflux pendant 4 heures. Après que le mélange a été évaporé à sec, le résidu a été traité avec de l'eau, rendu basique avec du carbonate de potassium et extrait avec du dichlorométhane La couche orga- nique a été lavée avec de l'eau, séchée et évaporée pour don- ner de l'ester éthylique d'acide 6,8-difluoro-l,4-dihydro- 1-( 2-hydroxyéthyl)-4-oxo-7-( 1-pipérazinyl)quinoléine-3-carbo- xylique. Dans une solution de l'ester de 7-( 1-pipérazinyl) quinoléine indiqué ci-dessus ( 1,1 g) et d'acide acétique ( 6,5 ml), on a ajouté de l'anhydride acétique ( 0,4 g), et le mélan- ge a été agité à 80 C pendant 1 heure Après que le solvant a été évaporé, le résidu a été traité avec de l'eau et ex- trait avec du dichlorométhane La couche organique a été la- vée avec de l'eau, séchée et évaporée pour donner de l'ester éthylique d'acide 7-( 4-acétyl-l-pipérazinyl)-6,8-difluoro- 1,4-dihydro 1 ( 2-hydroxyéthyl)-4-oxoquinolline-3-carboxylique. Dans une solutionirefroidie par de la glace, de l'ester de 7-( 4-acétyl-l-pipérazinyl)quinoléine indiqué ci- dessus ( 1,0 g), de pyridine ( 0,27 g) et de chloroforme ( 30 ml), on a ajouté goutte à goutte une solution de chlorure de thio- nyle ( 3,2 g) et de chloroforme ( 13 ml) Le mélange a été agi- té à la température ambiante pendant 15 heures Le solvant a été évaporé. Le résidu a été rendu faiblement basique avec une solution aqueuse de carbonate de potassium, extrait avec du chloroforme, lavé avec de l'eau, séché et évaporé Le résidu a été purifié par chromatographie sur de l'alumine avec du chloroforme comme agent d'élution, pour donner de l'ester éthylique d'acide 7-( 4-acétyl-l-pipérazinyl)-1-( 2-chloroé- thyl)-6,8-difluoro- 11,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxyli- 14. que. EXEMPLE 16 Sel d'argent d'acide l -éthyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-( 4- hydroxy-l -pipéridinyl)-4-oxoquino léine-3-carboxylique Dans une solution agitée d'acide l-éthyl-6,8-di- fluoro-1,4-dihydro-7-( 4-hydroxy-1-pipéridinyl)-4-oxoquinolé- ine-3-carboxylique ( 235 mg), de soude ( 26,7 mg) et d'eau ( 3 ml), on a ajouté une solution de nitrate d'argent ( 113 mg) et d'eau ( 2 ml) Le précipité a été séparé par filtration, lavé avec de l'eau, et séché pour donner du sel d'argent d'acide 1-éthyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-( 4-hydroxy-1-pipé- ridinyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxylique ( 284 mg), p f 181- 184 C (décomposition). Expérience: Activité antibactérienne Les activités antibactériennes des composés de la présente invention ont été évaluées par le procédé standard des bandes ou des stries par dilution d'agar-agar vis-a-vis de bactéries gram-positives et gram-négatives lChemotherapy, 22, 1126 ( 1974) l Le résultat a été présenté dans le tableau suivant. TABLEAU Activité antibactérienne oncentration dlinnlbltion mînima (wg/ml) Ex. 0, 20 3,13 3,13 e 105 0,20 e,05 0,39 0,10 0,78 0,20 0#39 Ex. 3,13 12,5 12,5 0,39 0,39 0,39 1,56 1,56 0,39 0,39 O# 20 6 #25 0,20 rganismes acillus subtilis CT 219 taphylococcus ureus 209 p S.aureus Terajima S epidermidis I ID 866scherichia coli IHJ JC-2 coli ATCC 10536 Proteus vulgaris 3167 P mirabilis IID 994 P mrganii IID 602 Klebsiella pneumo- niae IFO 3512 nterobacter cloa- cae IID 977 itrobacter freundii IID 976 Serratîa marce- cens IID 618 Shigella so rmei IID 969 1 E Oi 3 'l' 3,13 3,13 e,05 0 '10 0,10 0,10 0,20 e,05 0,10 0,05 p,05 Ex. 0,39 3,13 3,13 3,13 0,10 0,39 0,10 0,20 0,39 0,10 0,78 0#,20 Ex. 3,13 3,13 1,56 e,05 0,10 e,05 e,05 0,20 ej'05 e 105 P,05 0,39 Ex. :0 '10 0,78 0,78 0,78 _ 0,10 clos - 9 D'05 0,10 e,05 0,10 ,D,05 00,10 Ex. Ex. Ex. 0,10 0#78 0,78 0,78 e,05 0,20 0,10 0,20 0,,78 e,05 0,39 0,39 Or 78 Ex. SDOOS 0,20 0,20 0,20 O# 20 e#05 0,78 le 56 0,78 1,56 0#20 Ex. il Ex. Ex. e 105 0,20 0,39 0,39 0,20 0,39 :50,05 0,20 0,78 ,05 1,56 O 78 ij'56 0,20 Ex. 0,10 0,39 0,39 0,39 6,,25- li 56 3,13 0,78 ID,05 0,10 0,10 0,20 0,20 0 ' 20 e,05 oelo 0,39 el IO 5 1#56 Oe 39 0,20 F- ui r%à Ln C> -A Co Lq 0,201 O '10 O'w 0,101 50,051 e,05 Salmnella enteriti- dis IID 604 Yersinia ernteroco- litica IID 981 Pseudoxronas aeru- ginosa V-1 P aeruuirnosa Acinetobacter ani tratus IID 876 Alcaligenes faecalis 0,10 0,10 3,13 1,56 1,56 6,25 0,201 p 0,39 12,5 6,25 1,56 1,56 TABLEAU (Suite) 0,201 0,39 12, 5 6,25 3,13 3,13 6,25 1,56 3,13 3,13. 0,10 1,56 0,10 0,78 3,13 12,5 3,13 25 0,39 0,78 0,78 3,13 0,39 0,78 0,20 0,39 6,25 12,5 6,25 12,5 0,39 1,56 1,56 0,78 6,25 12,5 1,56 1,56 6,25 1,56 1,56 3,13 1,56 0,39 6,25 6,25 0, 39 0,39 1,56 0,39 12,5 12,5 1,56 1,56 0,78 0,78 12,5 0,78 6,25 0,39 0,39 1,56 12,5 1,56 1,56 3,13 1,56 3,13 I-' C> -'i 17. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au con- traire susceptible de variantes et de modifications qui appa- raitront à l'homme de l'art. REVENDICATION 1 Procédé, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé ayant la formule: I I 1 F R o R 1 est le groupe méthyle, éthyle, n-propyle, allyle, 2- fluoroéthyle ou 2-hydroxyéthyle et X est un halogène, avec de la pipérazine, de la N-m 6thylpipérazine, de la 3-hydro- xypipéridine, de la pyrrolidine, de la morpholine, de la 4- diméthylaminopipéridine ou de la 4-hydroxypipéridine, pour donner un composé ayant la formule: F N COOH F il o R 1 est tel que défini ci-dessus et R 2 est le groupe 1-pi- pérazinyle, 4-méthyl-1-pipérazinyle, 3-hydroxy-l-pipéridinyle, 1-pyrrolidinyle, 4-morpholinyle, 4-dimféthylamino-1-pipéridi- nyle ou 4-hydroxy-1-pipéridinyle, ses hydrates ou ses sels. 18.