FR 2501209 A1 19820910 FR 8104243 A 19810303 nouveaux dérivés des céphalosporines et médicaments anti- biotiques contenant lesdits dérivés. La présente invention concerne des dérives de la famille des cephalosporines, leur procéde de préparation et leur application en thérapeutique. Les composés selon l'invention répondent à la formule H2N S 0O " S. I N 5 a CH2-R2 OR1 2= a (I) dans laquelle: le groupe -/-- QS en position 4 est un radical acide ou un sel alcalin ou alcalino-terreux ou un sel d'amine, par exemple la triéthylamine ou les éthanolamines, ou un radical ester facilement hydrolysable ou métaboliquement labile et pharmaceutiquement accep- table; R R1 représente un groupe -C - R dans lequel RA et RB désignent c Rs chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et, de préférence, un groupe nméthyle ou RAet RB, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un noyau cyclo- butyle ou cyclopentyle et RC désigne l'hydrogène, un groupe carboxy- lique ou un groupe CONH2; R2 désigne un groupe O-C-(C) -RD i!! n u> o X dans lequel D représente l'hydrogène ou un cycle thiazol-l,3 yl-4 éventuellement substitué en position 2 par un groupe amino, X représente deux atomes d'hydrogène o4 quand RD est différent de H, un groupe =N-O-Alk o Alk désigne un groupe alkyle inférieur, n = 0,1; un groupe -S-Het dans lequel Het désigne un tétrazole ou une triazine éventuellement substitués et spécialement les radicaux 250't1209 H N- N N Alk "N. N N N-oN,N, N , N OH R' Alk RE o RE désigne un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué par SO3H et Alk désigne un groupe alkyle inférieur; ou encore R2 désigne un groupe thiazolium ou pyridinium éventuellement substitué. Par suite de la présence dans la formule d'un groupement oxime, les composés (I) existent sous deux formes iso- mères syn et anti. Les isomères syn dont l'activité thérapeutique est supérieure sont les composés préférés. Il est entendu que les composés (I) indiqués ci- dessus peuvent exister: - soit sous la forme indiquée dans la formule (I), - soit sous la forme tautomère (I'): HN. O __ H N\OR d NN CH2-R2 1 àOOQA dom dans laquelle A, R1 et R2 ont les significations indiquées précédem- ment. L'invention concerne également un procédé de pré- paration des composés de formule (I). Ce procédé consiste à acyler tout d'abord l'amino-7 bromométhyl-3 céphème3 carboxylate de tertiobutyle-4 S-oxyde-I (II) par l'acide (III) selon le schéma réactionnel dans lequel R'1 est identique a R1 ou, lorsque celuici comporte un groupe carboxylique, R'1 représente l'ester t-butylique correspondant. s31209 1' R2N (IV)I CO -" N\OR C- 3 TrH t 0 2 2 1 >\ - H3HR I coo - CcH fi 1 (I]:) I) OR (V) -'3 N N --CH2B r "OR'iO CH3 TS 0 TrR= S.t o d'effectr l t ils R oul 2>OU N CH{2R2 - i _) CO, - CH3 iv) Tr = trityle Avant d'effectuer la réaction d'acylation, il est souhaitable de substituer le groupe amino de l'acide par un groupe protecteur facile à éliminer ultérieurement. On peut utiliser les groupes habituellement utilisés en synthèse organique pour la pro- tection des groupes aminés et, en particulier, le groupe trityle. De mnme, lorsque le substituant R1 de l'acide (III) comporte un groupe carboxylique, il est nécessaire de transformer celui-ci en ester. On choisit de préférence un ester suffisamment labile pour pouvoir régénérer la fonction acide en fin de réaction. On utilise le plus souvent l'ester tertiobutylique. Pour effectuer la réaction d'acylation, il est nécessaire de procéder à l'activation du groupe carboxyle du composé (III), de préférence par transformation en anhydride à l'aide d'un carbodiimide,en général le dicyclohexylcarbodiimide. La réaction d'activation est effectuée au sein d'un solvant organique convenable tel que le tétrahydrofuranne à une température comprise entre O et 50 C et, de préférence,à tempé- rature ambiante. La réaction d'activation est éventuellement faci- litee par addition d'un dérivé hydroxylé tel que l'hydroxy-1 benzo- triazole. La solution du réactif d'acylation ainsi obtenue, débarrassée par filtration de la dicyclohexyluree formée> est ajoutée à une solution du composé (II) dans un solvant tel que le diméthyl- formamide. L'addition des deux réactifs peut aussi s'effectuer dans l'ordre inverse. Par action sur le compose (IV) ainsi obtenu, d'un thiol ou d'une amine, on obtient le composé (V) correspondant. On opère dans un solvant convenable tel que le diméthylformamide ou le N,N-diméthylacetamide en présence d'une base commne la triéthyl- amine. Enfin, pour aboutir au composé (I), le groupe protecteur sur l'amine et le ou les groupes esters tertiobutyliques sont éliminés par un procédé connu, en particulier par hydrolyse en milieu acide en utilisant un acide organique tel que l'acide formique ou l'acide trifluoroacetique. En ce qui concerne les matières premières de la réaction, les composés (II) et le composé (III) ainsi que ses dérivés dans lesquels le groupe amine est bloque par un groupe protecteur sont connus. Un second procédé consiste à acyler un ester amino-7 céphème-3 carboxylique-4 convenablement substitué en 3 (VI) par l'acide (III) pour conduire au composé (VII). Celui-ci est alors transformé en sulfoxyde correspondant (Y) par action d'un peracide organique tel que l'acide chloro-3 perbenzoique. On opère en solu- tion à une température comprise entre 10 et 30 C. TrHN THN S.L- C - COOH H2N% '1-1S. si 3CH3 COOC - CH 0 3 (vi) 2R (VI) CH3 TrHN S C - CO MiNH N CH OR'1 - cH2 (VII) COOC - CH3 CH3 Cl H+ / - C03H (V) () > Après déblocage de la fonction amine et des groupes esters, ainsi' qu'indiqué precédemment, on obtient le composé (I). Les composés (I) de l'invention dans lesquels A est autre que H s'obtiennent à partir des composes (I) dans lesquels A est H par des réactions connues en elles-mêmes. Ainsi, les sels minéraux sont obtenus par action sur les composés (I) dans lesquels A est H d'une base minérale telle que la soude ou la potasse ou le bicarbonate de sodium en quantité équimoléculaire; la réaction de salification est réalisée dans un solvant tel que l'eau ou l'éthanol et le sel obtenu est isolé par évaporation de la solution. Les sels de bases organiques sont obtenus par action, sur une solution de l'acide (I, A = H) dans un solvant ou un mélange de solvants convenables, d'une quantité équimoleculaire de la base organique. Le sel est isolé par précipitation avec l'éther. 250'1209 Les esters sont obtenus par les procédés connus d'estérification; par exemple, on utilisera avantageusement l'action d'un dérivé halogéné sur un sel tel que le sel de sodium de l'acide on réalisera de préférence la réaction dans un solvant capable de dissoudre le dérivé acide de départ, par exemple dans le diméthyl- formamide. Les isomères de forme syn et anti s'obtiennent par un choix convenable des réactifs. Les exemples suivants permettent de mieux comprendre la portée de l'invention. Ainsi qu'il est habituel dans cette famille de composés, les produits suivant l'invention ne présentent pas de point de fusion net, mais seulement des points de décomposition ne permettant pas de les caractériser. Les produits seront donc caractérisés par leur spectre de résonance magnétique nucléaire enregistré à 60 Hiz, l'étalon interne étant l'hexaméthyldisiloxanne. Les spectres sont enregistrés dans le diméthyl- sulfoxyde deutérié. effectuées dans indiquées. Les abréviations suivantes seront utilisées S: singulet - D: doublet - D de D doublet de doublet - S. e. singulet élargi M c multiplet - Q: quadruplet - AB: système AB - J: représente la constante de couplage. De plus, les microanalyses élémentaires ont été chaque cas et sont en accord avec les formules 250 '1209 EXEMPLE 1 Acide [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 (thiazolyl-4 acdtoxymthyl)-3 cdphème-3 carboxylique-4 S-oxyde-li isomère syn (I) Rl =CH3; R2 = O-CO- CH2-LSN;A = H (CM 40 579) a) [(Tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 mêthoxyimino-2 ac tamido l-7 bromométhyl-3_c phème-3 carboxylate de t-butyle-4 S-oxyde-, _______isomèresyn (Iv) R' = CH3 A une solution de 4,4 g de chlorhydrate d'amino-7 bromométhyl-3 céphème-3 carboxylate de t-butyle-4 S-oxyde-1 dans 70 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute sous atmos- phère d'azote 1,5 ml de triéthylamine, 5,1 g d'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétique, isomère syn, 2,4 g de dicyclo- hexylcarbodiimide et 0,1 g d'hydroxy-1 benzotriazole. On agite durant 1 h à température ambiante, puis on filtre la dicyclohexylurée formée et concentre la solution à 20 ml sous vide. On chromatographie sur une colonne de gel de silice (150 g). Par élution avec le mélange hexane-acétate d'éthyle 40-60 (vol/vol), on obtient, après évapora- tion du solvant, 4,8 g du produit attendu. Spectre de RMN: 1 H à 8,82 ppm (NH-CO, D, (J=8 Hz) - 1 H à 8,70 ppm (NH trityle, S) - H à 7,32 ppm (H aromatiques, S) - 1H à 6,78 ppm (H thiazole, S) - 1 H à 5,79 ppm (H]7 D de D, J1=8 Hz, J2=4,5 Hz) - 1H à 4,96 ppm (H6, D, J=4,5 Hz) - 2 H à 4,50 ppm (CH2Br, S. e) - 3 H à 3,78 ppm (NOCH3, CH3 S) 2 H a 3,77 ppm (CH2S -- O, S.e.) - 9 H a 1,46 ppm (COO-C-CH3, S) b) [(Trity1arnino-2 thiazolyl-4):-2 mthoxyimino-2 acétamidol-7 thiazo1y- 4 acêtoxyméthyl)-3 céphème-3 carboxylatede t- butyle-4 S-oxyde:-lisom-re-syn S (V) R'1 CH3; R2 C-CH2- A une solution de 0,14 g d'acide thiazolyl-4 acétique dans 3,5 ml de N,Ndiinéthylacétamide, on ajoute 0,14 ml de triéthylamine puis 0,7 g du dérivé bromé obtenu au paragraphe a). On agite pendant 20 h à température ambiante, puis on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution avec ml d'eau puis on sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant a siccité sous-vide puis on reprend le résidu dans 5 ml de chloroforme et chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice (30 g). On élue avec le mélange hexaneacétate d'éthyle -90 (vol/vol) et on obtient 0,4 g du produit attendu. Spectre de RM: 1 H à 9,05 ppm ( 2, thiazole en 3, D, J=2,5 Hz) - 2H a 8, 73 ppm (NH trityle, NH-CO, M) - 1 H à 7,55 ppm (H5, thiazole en 3, D, J=2,5 Hz) - H à 7,26 ppm (H trityle, S) - 1 H à 6,80 ppm (H thiazole, S) - 1 H à 5,80 ppm (H, D, J=4 Hz) - 1 H à 5,15 ppm (CH20-CO-, A de AB, J=14 Hz) - 1 H à 4,90 ppm (H6, D, J=4 Hz) - 1 H à 4,65 ppm (CH20-CO, B de AB, J=14 Hz) - 7 H à 3,73-ppm (CH3O-N, OC-CH2, CHRS --i OM) - 9 H à 1,46 ppm (COOC-CH3, S) CH c) CM 40 579 On dissout 0,35 g du composé obtenu ci-dessus dans 5 ml d'acide trifluoroacétique et laisse la solution A 23 C pendant 30 min. On concentre la solution sous vide jusqu'à 2 ml puis on ajoute 20 ml d'éther. On essore le précipité, on lave avec de l'éther et on sèche sous vide sur anhydride phosphorique. On obtient 0,24 g du produit attendu. Spectre de RNM: 1 H à 9,0 ppm (H2, thiazole en 3, S) - 1H à 8,90 ppm (NHCO, D, J=9 Hz) - 3 H à 8,40 ppm (NH2, 1COOH, S. e.) - 1 H à 7,52 ppm (Hs, thiazole en 3, S) - 1 H à 6,88 ppm (H thiazole, S) - 1 H à 5,87 ppm (7, D de D, J1=9 Hz, J2=4 Hz) - 1 H à 5,20 ppm (CH20-CO, A de AB, 71 2 J=14 Hz) - 1 H a 4,96 ppm (H6, D, J=4 Hz) - 1 H à 4,86 ppm (CH20-CO, B de AB, J=14 Hz) - 7 H entre 3,5 et 4 ppm (CH3ON, GH2S - O, 3O 2S OCOCH2, M). En opérant comme dans l'exemple lb), mais en remplaçant l'acide thiazolyl4 acétique par une quantité équivalente d'acide (tritylamino-2 thiazolyl4)-2 méthoxyimino-2 acétique syn, on obtient de la même façon le composé (V); R'1 = CH3 / C6H5 CH R2 = -O-CO--C C6H5 N H3CO Spectre de REN: 3 H à 8,70 ppm (2 NH-trityle, CO-NHn S. e.) - 30 H à 7,26 ppm (H trityle, S) - 1 H à 6,90 ppm (H5, thiazole en 3, S) - 1 H à 6,73 ppm (H thiazole, S) - 1 H à 5,77 ppm (H7, D, J=4 Hz) - 1 H a 5,25 ppm (CH20-CO, A de AB, J=14 Hz) - 1 H à 4,93 ppm (H6, D, J=4 Hz) - I H à 4,55 ppm (CH20-CO, B de AB, J=14 Hz) - 8 H à 3,73 ppm (2 N- 3 O-CH3, CH2S -0o, S. e.) - 9 H à 1,46 ppm (COO-C - CH3, S). CH3 3.1 3 Puis, par traitement par l'acide trifluoroacé- tique conmme dans l'exemple lc), on obtient le composé CM 40 580. (I) R1 = CH3, R2= -o-CO-C A H N H3CO/ Spectre de RM: 1 H à 9,05 ppm (NHCO, D, J=9 Hz)- 5 H à 8,65 ppm (2 NHi2, COOH, S. e.) 1 H à 7,00 ppm (H5, thiazole en 3, S) - 1 H à 6,95 ppm (H thiazole,S)- 1 H à 5,91 ppm (H7, D de D J1=9 Hz, J2=4 Hz) - 1 H à 5,46 ppm (CH20CO, A de AB, J=13 Hz) - 1 H à 5,0 ppm (H6, D; J=4 Hz) - 1 H à 4,87 ppm (CH20CO, B de AB, J=13 Hz) - 8 H entre 3,6 et 4,2 ppm (CH2S > 0,72-0CH3, M). EXEMPLE 2 Acide [(amino-2 thiazolyl-4)-2(carboxyméthoxyimino-2 acdtamido]-7 (thiazolyl-4 acétoxyméthyl)-3 céphème-3 carboxylique-4 S-oxyde-1 isomère syn (I)R1 = CHCOOH; R2 = -0-0-CH H (CM 40 517) a) [(Tritylamino-2 thiazolyl-4) t-butoxycarbony1mé thoxyimino-2 acéta- mido]-_7 _bo _oh.y-3__céphê__ me-3 carb.x_1a__e___de. t__bu___tl...oxe. eS ___!de__ isomère syn CH (IV) R'1 = CH2COCC - CH3 CH3 On opère comme dans l'exemple la) en rempla- çant l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 méthloxyimino-2 acétique par une quantité équivalente de l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 t-butoxycarbonylméthoxyimino-2 acétique isomère syn. Spectre de RMN: 1 H à 8,75 ppm (NH trityle, S) - 1 H à 8,57 ppm (NHCO, D, J = 8,5 Hz) - 15 H a 7,28 ppm (H aromatiques, S) - 1 H à 6,82 ppm-(H thiazole, S) - 1 H à 5,84 ppm (H7, D de D, J1=8,5 Hz, J2=4,5 Hz) - 1 H à 4,98ppm (H6, D, J=4,5 Hz) - 4 H à 4,50 ppm (-CH2Br et OCH2COO, S) - 2H à 3,72 ppm CE33 (CH2S -- 0, S. e.) - 9 H à 1,44 ppm (COOC- CH3, S) - 9 H à 1,35 ppm CH3 CH 13 - (COOC - CH3, S). r CH3 b) [(TritZlarnino-2 thiazolyi-4) -2 t-butoxycarbonvlné thoxyimino-2 acé- tamidoL-(thiazolyl -4 acétoxymnéthyl1)-3 céehème-3 carboxylate de t- CH3 = C! C ' CH2COOC-CH3 2 COCH2 N CH3 On opère comme dans l'exemple lb) à partir du dérivé bromé obtenu ci-dessus. Spectre de RMN: 1 H à 8,65 ppm (H2, thiazole en 3, D, J=2 Hz) - 2 H à 8, 00 ppm (NHCO, NH trityle, S. e.) - 16 H à 7,25 ppm (H5, thiazole en 3, H trityle, S) - 1 H à 6,73 ppm (H thiazole, S) - 1 H à 5,96 ppm (H7, M) - 1 H à 5,37 ppm (CH2OCO, A de AB, J=13 Hz) - 1 H à 4,70 ppm (CH20CO, B de AB, J=13 Hz) -3 H à 4,62 ppm (H6, N-O-CH2-, S. e.) - 2 H-à 3,85 ppm à 6' (OCOCH2, S) - 3,70 ppm (CH2S- 0, A-de AB, J=17 Hz) - I H à 3,32 pm (CH2S b O, B de AB, J=17 Hz) - 9 H à 1,45 ppm vH - C H3 (COOC - CH3, S) - 9 H à 1,33 ppm (COO-C - CH3, S). I! ' CH_33 -- 9 CH CH3 CH3 c) CM 40 517 On opère comme dans l'exemple lc) à partir duSrivé obtenu au paragraphe précédent. Spectre de RMN: 1 H à 9,03 ppm (H2, thiazole en 3, D, J=2,4 Hz) - 1 H à 8, 73 ppm (NHCO, D, J=8,5 Hz) - 1 H à 7,53 ppm (H5, thiazole en 3, D, J=2,4 Hz) 4 H à 7,0 ppm (NH2, 2-COOH, S. e.) - 1 H à 6,82 ppm (H thiazole, S) - 1 H à 5,82 ppm (17, D de D, J1=8,5 Hz, J2=4,5 Hz) - 1 H à 5,22 ppm (CH20-CO, A de AB, JAB=14 Hz) - 1 H à 4,93 ppm (H6, D, J=4,5 Hz)- 3 H-à 4,60 ppm (0-CH2COOH, S et CH20-CO, B de AB, J=14 Hz) - 2H à 3,75 ppm (COCH2 thiazole, S) - 2 Rà 3,68 ppm (CH2S -4 O, M). EXENPLE 3 Acide [(amino-2 thiazolyl-4)-2 (carboxy-2 propyl-2 oxyimino)-2 aceta- mido]-7 [(mésyle-l têtrazol-1,2,3,4 yl)-5 thiométhyl)]-3 caphème-3 carboxylique-4 S-oxyde-1 isomère syn (I) R1 = -C - COOH -; R2 = -S - NN; A = H 3 'i N CH3 CH2S 03H 2 3 (CM 40 447) a) L(Tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 (t-butoxycarbonyl-2 EroEyi:2 oxyimino)2 acêtamidol-7 bromométhXi-3 céhème- 3 carboxylate de tertiobutyle-4 Soxyde-l isomère syn ?3,3 (Iv) R'1 =- - -COOC - CH CR3 CH3 H3 On opère comme dans l'exemple la) en remplaçant l'acide 250'1209 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 mêthoxyimino-2 acétique par une quan- tité équivalente d'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 t-butoxy- carbonyl-2 propyl-2 oxyimino)-2 acétique isomère syn. Spectre de RMN: 1 H à 8,70 ppm (NH-Trit, S) - i H a 8,07 ppm (NH-CO, D, J=9 Hz) - H à 7,25 ppm (H Trit, S) - 1 H à 6,72 ppm (H thiazole, S) - 1 H à ,88 ppm (H7, D de D, Jl=9Hz, J2=4 Hz) - 1 H à 4,96 ppm (H6, D, J=4 Hz) 2 H à 4,50 ppm (CH2Br, AB, JAB=12 Hz) - 2 H à 3,77 ppm CH3 1O (CR2 en 2, S. e.) - 9 H à 1,45 ppm (-C - CH3, S) - 6 H à 1,37 ppm CH3 CCH3 CR3 H3 (-C- CH3, S) - 9 H à 1,27 ppm (-C CH3, s). CH3 CH3 3 3 b) [(Tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 (t-buto.:ycarbonyl-2 E.oXp: 2' oxyimino)-2 acétamido]-7 (mésy:e-i tétrazol-i:2 3 4 o:5). méthyll-3 céhéme-3 carboxylate de t-butyle-4 S-oxyde-l isomr re syn CH, (V) R'l=-C-COO-C - CH3 - CHIR R2I 2 R.=-l% - CH SO H 2 3 On agite une nuit, à température ambiante, la solution de 0,7 g du dérivé brome obtenu ci-dessus et 0,45 g du sel de dicyclohexylamine de l'acide mercapto-5 tétrazol-i,2,3,4 yl-1 méthanesulfonique dans 14 ml de diméthylformamide. On évapore le solvant à siccité sous vide et re- prend le résidu dans l'éther isopropylique. On essore le solide et sèche sous vide. On obtient 0,92 g du produit attendu sous forme de sel de dicyclohexylamine. c) CM 40 447 On opère comme dans l'exemple lc) a partir du composé protégé obtenu au paragraphe b). Spectre de RMN: 1 H à 8,45 ppm (NHCO, D, J=8,5 Hz) - 5 H a 8,70 ppm (SO H, NH2, 2 COOR, massif) - 1 ilH 6,88 ppm (H thiazole, S) - 1 H a 5,95 ppm m (H7, M) - 5 H entre 4,5 et 5,5 ppm (H6, CH2S03H, CH2S, M) - 2 H à CH 3,82 ppm (CH2S -j O, M) - 6 H à 1,45 ppm (-C, S. e.). CH3 A partir du dérivé bromé obtenu au paragraphe 3a) et en opérant conme dans l'exemple lb) avec de l'acide thiazolyl-4 acétique et après déblocage des fonctions amine et acide selon l'exemple lc), on obtient l'acide [(amino-2 thiazolyl-4)-2 (carboxy-2 propyl-2 oximino)-2 acétamido] -7 (thiazolyl-4 acétoxyméthyl)-3 céphème-3 carboxylique-4 S-oxyde-1 isomère syn. (CM 40446) S (I) R1 = -C - COOH; R2 = OCOCH2- N; A H CH3 Spectre de RMN 1 H à 9,0 ppm (H2, thiazole en 3, S. e.) - 6 H à 8,5 ppm (NIR2, NCO, 2 COOH, massif) - 1 H & 7,5 ppm (H et CH2S 0, M)- 6 H à 1,45 ppm (-C, -S. e.). EXEMPLE 4 Trifluoracétate de l'acide [(amino-2 thiazolyl-4)-2 (carboxy-2 propyl-2 oxyimino)-2 acétamido]-7 thiazoliu m nmthyl-3 céphème-3 carboxylique-4 Soxyde-l isomère syn (CM 40 660) CH3 S (I) R1 = -C - COOH; R2 = --N; A = H CH3 * a) Bromure de_ (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 (t-butoxycarbonyl:2 eroEXI:2oxUyimino)-2 acétamidol-7 thiazolium méthyl-3 cé hbème-3 carboxZla!te_ de:t-butzle-4 S-oxde-l isomère syn CH3CH3 3, -3 (V) R'l=-C-COO-C-CH3; R2 =-N CH3 CH3 Br On agite pendant 24 h a temp3rature ambante et On agite pendant 24 h à température ambiante et à l'abri de la lumière, 1 g du dérivé bromé obtenu dans l'exemple 3a) et 1,5 ml de thiazole. On ajoute de l'éther et on essore le préci- pité qu'on lave avec de l'éther et sèche sous vide. On obtient 0,9 g du produit attendu. Spectre de RMN: 1 H à 10,1 ppm (H2, thiazole en 3, S. e.) - 1 H à 8,65 ppm (Nil - trityle, S) - 2 H a 8,32 ppm (H4, et H5, thiazole en 3, S.e.) - 1 H à 8,15 ppm (NHCO, D, J=8,5 Hz) - 15 H à 7,20 ppm (H aromatiques, S) 1 H à 6,70 ppm (H thiazole, S) - 1 H à 5,85 ppm ( D de D, 8,5,g J1=85 Hz, J2= HHz) - 2H a 5,40 ppm (CH2N N, S. e.) - i H à 5,15 ppm (H6, D J=4 Hz) 2 H à 3,78 ppm (CH2S -yO, S. e.) - 9 H à 1,40 ppm CH CH (-COO-G- C3, S) - 6 H à 1,30 ppm (-CGcH, S) - 9 H à 1,22 ppm - CH3 c]3 CH3 (-C-COO-Y - CH1 S). CH b) CM 40 660 On opère suivant l'exemple lc). Spectre de RMN: 1 H à 10,1 ppm (H2, thiazole en 3, S. e.) - 3H à 8,35 ppm (NHCO, H4, et H5, thiazole en 3, S. e.) - 1 H à 6,77 ppm (H thiazole, S) - 1 H à 6, 02 ppm (H, D de D, J1=8,5 Hz, J2=4 Hz) - 2 H à 5,40 ppm (CH2 -j, S. e.) - 1 H à 5,0 ppm (H6, D, J=4 Hz) - 1 H à 3,72 ppm CHS-- O, A de AB, JAB=17 Hz) - 1 H à 3,55 ppm (CH2S- 0, B de AB, CH3 JAB=17 Hz) - 6 H à 1,42 ppm (-c-, S). CH3 EXEMPLE 5 Trifluoracétate de l'acide [(amino-2 thiazolyl-4)-2 (carboxy-l cyclobutyl2 oxyimino)-2 acétamido]-7 pyridinium méthyl-3 céphème-3 carboxylique-4 Soxyde-l isomère syn (CM 40 474) COOH R = A = H (I) R= 2 a) [(Tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 (t-butoxycarbonyl-l cyclobutyl-l oxbyimino)-2 actamido]-7 bromo -3 chème-3 carboxylate det t-butyle -yd isomère syn CH3 (IV) R,1 = - CH3 \/\ CH3 CH 3 On opère selon la technique de l'exemple 1 en utilisant l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 (t-butoxycarbonyl-1 cyclobutyl-l oxyimino)-2 acétique syn comme produit de départ. Spectre de RiN: 1 H à 7,90 ppm (NHCO, D, J=9 Hz) - 15 H à 7,26 ppm (H aromatiques, S) - 1 R à 6,97 ppm (NH-trityle, S. e.) - 1 H à 6,65 ppm (H thiazole, S) - 1 H à 6,18 ppm (H17, D de D, J1 = 9 Hz, J2= 4,5 Hz) - 2 H à 3,4 ppm (CH2S - 0, S. e.) - 6 H entre 1,5 et 2,6 ppm (cyclobutyle, M) - CH3 [Z C 9 H à 1,46 ppm CH3 CH3 b) Bromure de L dérivé bromé obtenu précédemment. Spectre de MIN 2 H à 9,02 ppm (H2, pyridine, D, J=6 Hz) - 2 H à 8,70 ppm (NBCO et H4, pyridine, M) - 2 H à 8,16 ppm (H 31 pyridine, T, J=6 Hz) - 16 H à 7,27 ppm (NH trityle et H aromatiques, S) - l H à 6,76 ppm (H thia- zole, S) - 1 Hà 5,95 ppm (HR, D de D, Jl=9 Hz, 4'5 Hz) - 2 H à ,60 ppm (CH2 2 S. e.) - 1 H à 5,18 ppm (H 6, D, J=4,5 Hz) - 2 H à 3,77 ppm (CH2S , O, S. e.) - 6 H entre 1,5 et 2,6 ppm NH3 (cyclobutyle, M) - 9 H à 1,45 ppm ( COOC - CH3, S) - 9 H à 1,35 ppm CH3 CH3 COOC - CH3, S) CH, c) CM 40 474 On libère les fonctions amine et carboxyle ainsi qu'indiquâ dans l'exemple le). Spectre de REN: 2 H à 9,10 ppm (H2, pyridine, S. e.) - 2 H à 8,66 ppm (l_'-CO et H4, pyridine, M) - 2 H à 8,15 ppm (H3, pyridine, S. e.) - 4 H à 7,30 ppm (H êchangeables, S. e.) - 1 H a 6,80 ppm (H thiazole, S) - 1 H à 5,93 ppm (7, D de D, J19z, J2=4,5 Hz) - 2 R à 5,53 ppm (C2-(, S. e.) - 1 H à 5,02 ppm (H6, D, J=4,5 Hz) - 2 H à 3,63 ppm (C-H2S -- O, S. e.) - 6 H entre 1,5 et 2,6 ppm (cyclobutyle, M). A partir du dérivé bromé obtenu à l'exemple 5a), en faisant réagir divers dérivés R2R ou R selon les techniques des exemples lb), 3b), 4a), on obtient diverses céphalosporines protégées qui conduisent par le procédé de l'exemple lc) aux composés (I) réunis dans le tableau I ci-après. EXEMPLE 6 Acide [(amino-2 thiazolyl-4)-2 (carboxy-l cyclopentyl-1 oxyimino)-2 acétamido]-7 [(mâthyl-4 oxo-5 hydroxy-6 dihydro-4.5 triazin-1,2,4 yl-3) thiométhyl]-3 cephème-3 carboxylique-4 S-oxyde-l isomère syn (CM 40 471) (1) Ri;R; A = H 0 /COHR-2 3o CH3 a) [(.titylamino: b ---- - -------..... a) [(ritylamino-2 thiazolyl-4)-2 (t-butoxycarbonyl-1 cyclopentyl-1 oxyimino)-2 acétamidol:-2 bromométhyl-3 cêDhême-3 carboxylate de t-butyle4 S-oxyde-l isomère syn On opère cone dans l'exemple la) en utilisant l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 (t-butoxycarbenyl-l cyclo- pentyl-l oxyimino)-2 acétique syn. Spectre de RMI: 1 H a 7,83 ppm (NHCO, D, J-9 Hz) - 15 H a 7,27 ppm (H aromatiques, S) 1 H à 6,93 ppm (NH-trityle, S. e.) - 1 H à 6,14 ppm (H6, D de D, Jl=9Hz, J2=4,'5 Hz) - 2 H à 3,5 ppm (CH2S 0, AB, JAB=17 Hz) - 8 H entre 1,3 et 2,3 ppm (cyclopentyl,-) - 9 H à 1,50 ppm CH CH ?3 ?"3 (-COOC-CH3, S) - 9 H à 1,35 ppm ( C-coOc - CH3, S). CH3 CH3 b) [(Tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 (t-butoxycarbon 1-1 c clo ent1 1l oxyimino)-2 acetamido]-7 [(méthyl-4 oxo-5 hydrox y-6 dihydro-4 5 triazinl 24....yl-3) thiométhyll-3 c.hème.-3 carboxylate de t-butyle-4 S-oxyde-1 isomère syn (y) R'1 C COOC - CH3 CHH CH3 CH3 On agite a température ambiante pendant 4 h une solution de 1 g du dérivé bromé précédent, et 0,21 g du sel de sodium de l'hydroxy-6 mercapto-3 méthyl-4 oxo-5 dihydro-4,5 triazine-1,2,4 dans 10 ml de diméthylformamide. On ajoute de l'éther isopropylique et on separe le solide. On chromatographie le produit sur une colonne de gel de silice (40 g). En éluant avec le mélange hexane-acétate d'éthyle 60-40 (vol/vol), on obtient 0,7 g du produit attendu. a Spectre de RMN: 1 H à 7,80 ppm (NHCO, D, J=8,5 Hz) - 16 H à 7,25 ppm (NH-trityle + H- trityle, S) - 1 H à 6,70 ppm (H thiazole, S) - 1 H à 6,0 ppm (H7, M) 1 H à 4,60 ppm (H6, D, J=4 Hz) - 1 H à 4,40 ppm (CH2S, A de AB, JAB=13 Hz) - 1 H à 3,90 ppm (CH2S, B de AB, JAB=13 Hz) - 2 H à 3,60 ppm (CH2S > O, M) - 3 H à 3,33 ppm (N-CH3,S) - 8 H entre 1,4 CH 2,5 ppm (cyclopentyle, M) - 9 H à 1,47 ppm (COO-C - CH3, S) - 9 H & CHC C,3 1,33 ppm (COO-C - CH3, S). CH3 c) CM 40 471 On opère comme dans l'exemple lc) à partir du composé obtenu au paragraphe b). Spectre de RMN: 1 H à 8,50 ppm (NHCO, D, J=8,5 Hz) - 5 H à 8,40 ppm (H échangeables, S) 1 H à 6,89 ppm (H thiazole, S) - 1 H à 6,0 ppm (H7, D de D, J1=8,5 Hz, J2 = 4,5 Hz) - 1 H à 5,96 ppm (HO6 D> J=4,5 Hz) - 1 H à 4, 30 ppm (CH2S, A de AB, JAB=15 Hz) - 1H à 4,10 ppm (CH2S, B de AB, JBA=15 Hz) 8 H entre 1,3 et 2,4 ppm (cyclopentyle, M). A partir du dérivé brom.. obtenu a l'exemple 6a) en faisant réagir divers dérivés R2H ou R2 selon les techniques des exemples lb) et 4a), on obtient diverses céphalosporines protégées qui conduisent par le procédé de l'exemple lc) aux composes (I) réunis dans letableau II ci-après. EXEMPLE 7 Acide [(amino-2 thiazolyl-4)-2 (carboxy-l éthyl-l oxyimino)-2 acéta- mido]-7 acétoxyméthyl-3 céphème-3 carboxylique-4 S-oxyde-1 isomère syn (CM 40 661) () R1 = -CH-COOH; R2 = 0-CO-CH3; A = H C3 a) Acide (tritylaminoo-2 thiazolyl 4) 2 (t-butoxycarhonyl-l éthyl-l ___________ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ oLcyimino)-2 acétique A la solution de 10 g d'acide (trityiamino-2 thiazolyl-. 4)-2 hydroxyimino-2 acétique isomère syn dans 110 ml de dioxanne et 0,72 ml d'eau, on ajoute en 15 min sous atmosphère d'azote et er. refroidissant 6 g de tertiobutylate de potassium dissous dans 50 ml de dioxanne. Après la fin de l'addition, on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 1 h puis on ajoute la solution de 6,35 g de bromo-2 propionate de t-butyle dans 10 ml de dioxanne. On agite 2 h à température ambiante, puis on ajoute 0,6 ml d'acide acétique et on évaporele solvant sous vide. On reprend le résidu dans 200 ml de chlorure de méthylène et on lave la solution organique avec 100 ml d'une solution diluée d'acide chlorhydrique (pH = 2,5). On sépare la phase aqueuse et on la réextrait 2 fois avec 150 ml de chlorure de méthylène. On réunit les extraits organiques, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre à 30 ml. On chromatographie sur colonne de gel de silice (500 g). En éluant avec le mélange chloroforme-méthanol 95-5 (vol/vol), on obtient 8,4 g du produit attendu; Fk: 150 C (décomposition). b) L(Trityamino-2 thiazolyl -4) -2 (t-butoxycarbonyl-1 éthyl -l ___ e__:__t___________ r __ e.s_ __ _ _ _ __ _ _ ___n_ oxyimino)-2 acdtamidol7 acétoxyméthyl-3 cé hme-3 carboxylate de isomère syn A une solution de 2 g d'amino-7 acétoxyméthyl-3 céphème-3 carboxylate de t-butyle-4 dans 20 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute sous atmosphère d'azote 3, 72 g de l'ester obtenu ci-dessus, 1,38 g de dicyclohexylcarbodiimide et 01 g d'hydroxy-l benzotriazole. On agite 29 h à température ambiante puis on filtre la dicyclohexylurée formée et on évapore & siccité sous vide. On reprend le résidu dans 30 ml de chloroforme et chromatographie sur une colonne de gel de silice (100 g). En éluant avec le mélange hexaneacétate d'éthyle 65-35 (vol/vol), on obtient 2,4 g du produit attendu. c) [(Tritylarmino-2 thiazolyl-4)-2 (t-butoxycarbonyl-1 éthyl-l oxy- imino)-2 acétamidol-7 acetoxyméthyl -3 céhème-3 carboxylate de ___ ___ ___ ___ __ ___ ___ __ _ _ ___ _ __ __ __ __ ----- ----- t-butyle-4 S-oxyde-lisomère syn A la solution de 1 g du produit obtenu cidessus dans ml de benzène, on ajoute la solution de 0,234 g d'acide méta- chloroperbenzolque dans 5 ml de benzène. Après 10 min, on évapore le solvant sous vide. On dissout le résidu dans 20 ml de chlorure de méthylène, on lave la solution avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant à siccité sous vide. On obtient ainsi 0,83 g du sulfoxyde attendu. Spectre de RMN: 1 H à 8,70 ppm (NH-trityle, S) - 1 H entre 8,10 et 8,6 ppm (NHCO, 2 D, J=8,5 Hz) - 15 H à 7,27 ppm (H trityle, S) - 1 H à 6,68 ppm (H thiazole, 2 S) - 1 H à 5,85 ppm (H7, M) - 1 H a 5,05 ppm (CH20-Ac, A de AB, JAB=13 Hz) - 1 H à 4,90 ppm (H6, D, J=4 Hz) - 1 H à 4,52 ppm (CH20 Ac, B de AB, JAB=13 Hz) - 1 H à 4,40 ppm (-CH-, M) - 1 H à 2 c Bd AAB CH3 3,80 ppm (CH2S --- O, A de AB, JAB=18 Hz) - 1 H a 3,52 ppm (CH2S - -o, B de AB, JAB=18 Hz) - 3 H à 1,95 ppm (O-CO-CH, S) - 9 H à 1,42 ppm CH3 CH COOC - CH3, S) - 9 H à 1,35 ppm (--C00C-CH - C3, S) - CH3 CH3 3 3 3 H à 1,33 ppm (-CH-, D, J=7 Hz). CH3 d) CM 40 661 On opère comme dans l'exemple lc) à partir du composé obtenu ci-dessus. Spectre de RMN: 1 H entre 8,55 et 9,00 ppm (NHCO, M) - 4 H entre 7 et 8,8 ppm (NH2, 2 COOH, S. e.) - 1 H à 6,87 ppm (H thiazole, 2 S) - 1 H a 5,92 ppm (R7, D de D, J1=8,5 Hz, J2=4 Hz) - 1 H à 5,10 ppm (CH2OAc, A de AB, JAB=13 Hz) - 1 H 4,95 ppm (H6, D, J=4 Hz) - 1 H à 4,65 ppm (-CH-CI, M) - 1 H à 4,55 ppm (CH2O Ac; B de AB, JBA=13 Hz) - I 11 à 3,70 ppm (CH2 S -- O, Ade AB, JAB=17 Hz) - 1 H à 3,57 ppm (CH2S --9 O, B de AB, JAB=17 Hz) - 3 H à 1,93 ppm (0-CO-CE3, S) - 3 H à 1,37 ppm (-CH-CH3, M). En opérant comme dans l'exemple 7, mais en faisant varier le substituant du groupe oxyimino dans l'acide thiazolyl-4 acétique de départ, on obtient les produits () du tableau III ci-après. EXEMPLE 8 Acide [(amino-2 thiazolyl-4)-2 (carboxamidométhyloxyimino)-2 acé ta- - mido]-7 acétoxymâthyl-3 céphème-3 carboxylique-4 S-oxyde-1 isomère syn (CM 40 684) (I) R1 = CH2CO NE2; R2 = o-CO-CH3; A = H Préparation de l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 (carboxamido- méthXloxyiLaino)-2 acétique ____ __X_ _)_=______c__t&___ _ A une solution de 5 g de (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 hydroxyimino-2 acetate d'éthyle syn dans 25 mi de diméthylsulfoxyde anhydre, on ajoute sous atmosphère d'azote 3,5 g de carbonate de potassium et 1,12 g de chloro-2 acétamide. On agite pendant 24 h, puis on verse dans 250 ml d'eau glacee. On essore le précipité, on lave avec de l'eau puis on sèche sur anhydride phosphorique. On obtient ainsi 7,4 g de (tritylamino-2 thiazolyl)-4)-2 (carboxamidométhyloxyimino)-2 acetate d'éthyle syn. 2 50 120 9 A une suspension de 6,65 g de cet ester dans 67 ml de méthanol, on ajoute 12,9 ml d'une solution aqueuse de soude IN. On agite 24 h à température ambiante. On essore le précipité qu'on lave 2 fois avec 50 ml d'éther et isole ainsi 4,7 g de sel de sodium. Celui-ci est mis en suspension dans 100 ml d'eau et on acidifie jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'acide chlor- hydrique. On obtient 3 g de l'acide attendu; Fk: 205 C. A partir de cet acide et en opérant comme indiqué dans l'exemple 7g, 7c) et 7d), on obtient le produit CM 40 684. Spectre de REN: 1 Hà 9,5 ppm (NHCO, D, J=8,5 Hz) - 3 H entre 8 et 9,5 ppm (NH2, COOH, S. e.) - 2 H à 7,27 ppm (CO-NH2, S. e.) - 1 H à 6,89 ppm (H thiasole, S) - 1 H à 5,85 ppm (H D de D, J1=.8,5 Hz, J2'4 Hz) - 1 H à 5,10 ppm (CH20 Ac, A de AB, J=14 Hz) - 1 H à 4,95 ppm (H6, D, J-4Hz) - 1 H à 4,57 ppm (CH20-Ac, B de AB, J=14 Hz) - 2 H à 4,40 ppm (O-CH2CO-NH2, S) - 1 H à 3,80 ppm (CH2S - 0, A de AB, JAB17 Hz) - H 3,54 ppm (CH2S 0, B de AB, JAB=17 Hz) - 3 H à 1,95 ppm 2 AB _ (0-CO-CH3, S). Les produits de l'invention ont été étudiés en ce qui concerne leurs propriétés pharmacologiques et, plus spécialement, l'action bactériostatique. L'action bactériostatique in vitro a été déterminée en milieu solide par la méthode des dilutions. Les résultats exprimés en concentrations minimales inhibitrices (CMI /ug/ml) concernent les résultats obtenus sur les souches de Pseudomonas A 22 IP et d'Enterobacter P 99. A titre de comparaison, on a ajouté dans le tableau ci-dessous les résultats avec un produit connu de structure relati- vement voisine, à savoir le céfotaxime (DCI) CMI en 1Pg/ml : X Produits prois CM 40474 CM 40510 CK.40581 CM 40582 Céfotaxime Souches Pseudomonas 4 16 8 8 64 A 22 IP Enterobacter P99 1 8 8 256 Ces résultats montrent une activité particulièrement intéressante des produits selon l'invention sur ces souches habi- tuellement peu sensibles aux antibiotiques de la famille des cépha- losporines. Par ailleurs, les essais effectués sur les animaux n'ont mis en évidence aucune toxicité des produits selon l'invention. Les produits de l'invention peuvent donc être utilisés comme antibiotiques en médecine humaine ou vétérinaire. Ils peuvent être utilisés dans toutes les infections bactériennes à germes sen- sibles. Les compositions pharmaceutiques sont réalisées à partir des composés (I) sous leur forme acide ou, lorsque leur solu- bilité est insuffisante, sous forme d'un sel. Les compositions pharmaceutiques peuvent être solides ou liquides et se présenter, par exemple, sous forme de comprimés, gélules, granulés, pomnnades, crèmes, gels ou préparations injectables. La posologie peut varier dans de larges proportions, en particulier suivant le type et la gravité de l'infection à traiter et suivant le mode d'administration. Le plus souvent, chez l'adulte par voie injectable, elle est comprise entre 0,250 g et 4 g par jour. A titre d'exemple de composition pharmaceutique, on peut préparer des ampoules contenant CM 40 474 1 g L-lysine 0,212 g Eau pour préparation injectable 4 ml TABLEAU I H2N S N" C ' CO - NH- tl N'O COOH Q S] (YN o - CH2R2 N de Préparation code selon R Spectre de RMN codel'exemple 2 1 H à 8,75 ppm (NH CO, D, J = 8,5 Hz) - 5 H à 8,0 ppm (H échan- N OH geables, S.e.)- Y H à 6,91 ppm (H thiazole, S) - 1 H à 5,99 ppm N Mil(H., D de D, J18,5 Hz, J24,5 Hz) - 1 H à 5,00 ppm (H6, D, CM 40473 3b i J 4,5 Hz) -1 H à 4,3 ppm (CH2S, A de AB, JAB = 15 Hz) - -S - 1 H à 4,0 ppm (CH2S, B de AB, JAB = 15 Hz) -2 H a 3,85 ppm CH3 (CH2S --i O, S.e)- -3 H à 3,28 ppm (N-CH3, S) - 6 H entre 1,5 et CH3 26 ppm (cyclobutyle. M) {. 1,H à 8,95 ppm (H2, thiazole en 3, S.e.) - 1 H à 8,55 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz) - 1 H a 7,45 ppm (H5, thiazole en 3, S.e.) - i {{fS. 'l 4 H A 7,25 ppm (H dchangeables, S.e.) - 1 H a 6,83 ppm (H thia- CM 405 1 0zole, S) - 1 H à 5,96 ppm (H7' D de D, J, = 9 Hz, J = 4,5 Hz) - CM4010 lb2 -OCOCH2 -N 1 H a 5,30 ppm (CH2OCO, A de AB, JAB14 Hz) - 1 H a 5,02 ppm (H6, D, J-4,5 Hz)>-- - 1 H à 4,76 ppm (CH2OCO, B de AB, JAB=14 Hz 2 H a 3,82 ppm (OCOCH2, S) - 2 H à 3,70 ppm (CH2S -->+ 0, S.e.) - 6 H entre 1,5 et 2,6 ppm (cyclobutyle, M) À,.. U1 c. O O TABLFAU I (suite 1) iN de Préparation code selon R2 Spectre de RMK R2 l'exemple / \ 2H à 9,13 ppm (H2, pyridine, M) - 2 H à 8,50 ppm (Hl, pyridine, * CM 4O582 4a -NM) - 1 à A 6,95 ppm (H thiazole, S) - 1 H à 6,10 ppm (HI, M) - cIi 4058 4aOH2 2H a 5,65 ppm (CH NI., S.e.) - 1 H à 5,10 ppm (H6, D, J=4 Hz) _ _ __ CF3 COO 6 H A 2,3 ppm.(cycTobutyle, M) 1 H A 10,1 ppm (HI, thiazole en 3, S) - 1 H à 8,83 ppm (NHCO, D, J = 8 Hz) - 2 H à 8,40 ppm (H4, et H5, thiazole en 3, s) - I* { S. 4 H entre 8,2 et 10 ppm (NHI., 2 COOH, S.e.) - 1 H à 6,82 ppm CM 40679' 4aj N,(H thiazole, S) - 1 H à 6,01 ppm (HM) - 2 l à 5,45 ppm 2(CH2"N, S) - 1 H à 5,03 ppm (H6,, J = 4 Hz) - 1 H Aà CF3 COO 3,8-5 ppm (CH2S -- O, A de AB, JAB 17 Hz) -.1 H a 3,57 ppm (CH2S -- O, B de AB, JBA 17 Hz) - 611 entre 1,5 et 2,6 ppm (cyclobutyle. M) 6 H entre 8 et 11 ppm (2 NH2, 2 COOH, S.e.) - 1 H à 8,60 ppm 2S N}l (NH CO, D, J = 8,5 Hz) - 1 H à 6,80 ppm (Il thiazole, S) - 1 H 2 6,55 ppm (H thiazole en 3, S) - 1 H a 5,95 ppm (H7, D de D, CM 40681 lb J1L = 8,5 Hz, J2 = 4 Hz) - 1 H à 5,20 ppm (CH20 CO, A de AB, OCOCH2 '- - :2 J - 13 Hz) - 1 H à 4,95 ppm (H6, DJ - 4Hz) - 1 H A JAB e6' lj 4Hz 4,65 ppm (CH2 0 CO, B de AB, J = 13 Hz) - 4 H à 3,62 ppm (CH2S -. O, O CO CH2, M) - 6 H entre 1,5 et 2,6 ppm (cyclo- butyle, M) Ut o m3 N o 0) TABLEAU I (suite 2) N de Préparation code selon R2 Spectre de RM c l'exemple 1 H à 9,51 ppm (H2, pyridine, S.e.) - 2 H à 9,10 ppm (H4, et COOH H6, pyridine, M) - 1 H à 8,30 ppm (H5, pyridine, M) - 1 H à CH 4068 4a 6,80 ppm (H thiazole, S) - 1 H à 6,03 ppm (H7, M) - 2 H à ,66 ppm (CH2 N4,S.e.) - 1 H à 5,05 ppm (H6, D, J = 4 Hz) - CF3 C009 1 H à 3,85 ppm (CH2S -' O, A de AB, JAB 17 Hz) - 1 H à 3,55 ppm (CH2S -i, B de AB, JBA - 17 Hz) - 6 H entre 1,6 et i *2,6 ppm (cyclobutyle, M) __________.____.____.___.__ _______________________. ____________________ ___________________ _______________ uJ' r Ln "IO o o. o H2N.. S TABLEAU II C.- CO_ Il c co. - o-.../ HOOC __! o NH ---, -- S", 0J - N.,. CH2R2 SYN COOH N de Prépara- code tion selon R2 Spectre de RMN R l'exemple CM / / _2 H à 9,1 ppm (H2, pyridine, S.e.) - 2 H à 8,6 ppm (NHCO, CM 40475 4a - - x H., pyridine, M) - 2 H à 8,20 ppm (H3, pyridine, S.e.) - ! v / 5H vers 7,30 ppm (H êchangeables, S.e.) - 1 H à 6,81 ppm CF: CO (H thiazole, S) - 1 H à 6,03 ppm (H7, M) - 2 H à 5,6 ppm ICF3 COO (CH2, S.e.) - 1 H à 5,0 ppm (H6, M) - 2 H à 3,70 ppm (C22 s> O, S.e.) - 8 H entre 1, 3 et 2,5 ppm (cyclopentyle, M) IS 1 H à 9,0 ppm (H, thiazole en 3, Soe.) - 1 H à 8,46 ppm (NHCO, D, J = 8,; Hz) - 1 H à 7,50 ppm (H2, thiazole en 3, : S.e.) - 5 H à 7,30 ppm (H échangeables, S.e.) - 1 H à 6,84 ppm CM 40511 lb CH2 (H thiazole, S) - 1 H à 6,00 ppm (1H, D de D, J1 = 8,5 Hz, CO J2.= 4,5 Hz) - 1 H a 5,20 ppm (CH20 CO, A de AB, JAB= 14 Hz) - O 1 H à 5,00 ppm (H6, D, J = 4,5 Hz) - 1 H à 4,70 ppm (CH20 CO, B de AB, JBA T 14 Hz) - 2 H à 3,84 ppm (O CO CH2, S) - 2 H a 3,75 ppm (CH S--O, S.e.) - 8 H entre 1,3 et 2,4 ppm __________ ___ ___ ___ _ _ __ _(cyclopentyle, M) 2 f-, a% r) t> o o TABLIAU Il (suite) Prl o. M N de Prépara- code tion selon R2 Spectre de RN l'exemple 1H à 10,2 ppm (H2, thiazole en 3, S) - 4 H à 9,4 ppm /S. (NH2, 2 COOH, S. e.) - 3 H à 8,45 ppm (NHCO, H4, et H, thiazole en 3, M) - 1 H à 6,90 ppm (H thiazole, S) - 1 H CH 40581 4 a - N- à 6,10 ppm (H7, D de D, J1 = 9 Hz, J2 = 4 Hz), - 2 H à 5,50 ppm CF3 COO't- (CH2, S) - 1 H à 5,07 ppm (H6, D, J = 4 Hz) - 1H 3,90 ppm (CH2S- O, A de AB, J = 17 Hz) - 1 H à 3,65 ppm (CH2S- O, B de AB, J - 17 Hz) - 8 H entre 1,3 et 2,4 ppm (cyclopentyle, M) TABLEAU III H2N fS 0 N C-CO - N m o, j N _ CH2-0-CO-CH3 ""OR1 SYN COOH No de f code R1 Spectre de RM 1 H à 8,35 ppm (NHCO, D, J-9 Hz) - 4 H à 7, 00 ppm (NH2,il 2 COOH, M) -1 H à 6,95 ppm CH3 (H thiazole, S) - 1 H à 6O, 06 ppm (I7, D de D, J1=9 Hz, J2=4 Hz) - 1 H à 5,25 ppm CM 40584 C - COOH (CH20 Ac, A de AB, J=14 Hz) - 1 H à 5,00 ppm (H6, D, J=4 Hz) - 1 H à 4,65 ppm CH3 (CH20 Ac, B deAB, J=14 Hz) - 1 H à 3,80 ppm (CH2S-O, A de AB, J=16 Hz) - 1 à 3.3,60 ppm (CH2S -0 O, B de AB, J=16 Hz) - 3 Il à 2,00 ppm (O-CO-CHI3, S) - 6 H à 1,50 ppm *OH -- (N-O-C -, S) CH -0--, S 1 H à 8,63 ppm (NHCO, J=8,5 Hz) - 4 H entre 6,5 et 8,2 ppm (NH2, 2 COOlH, S. e.) - 1 H 6,82 ppm (H thiazole, S) - 1 H à 5,97 ppm (l7, D de D, J1=8,5 Hz J=4 Hz) - CM 40665' / 1 H à 5,12 ppm (CH20 Ac, A de AB, JAB=13 Hz) - 1 H à 5,00 ppm (H6, D, 4 Hz) CH 40665t 2 5,12(CHO61 * tX >/ 1 H à 4,63 ppm (C20 Ac, B de AB, JAB=13 Hz) - 1 H à 3,90 ppm (CH2S -70, A de AB CH? JAB= HOOC J17.lHz) - I H 3,60 ppm (CH2S -; O, B dc AB, J=17 Hz) - 6 H entre 1, 5 et 2,5 ppm (cyclobutyle, M) - 3 H à 1,99 ppm (0-CO-CH3, S) n r'>- R E V E N D I C A T I ONS 1. Produits chimiques nouveaux de formule S> O H20 A il 'l i N C--C _ NH _ _._S -. OR1 H2-R2 C=O (I)Q dans laquelle:O le groupe -C - CA en position 4 est un radical acide, ou un sel alcalin ou alcalino-terreux ou un sel d'amine, par exemple la triéthylamine ou les éthanolamines, ou un radical ester facile- ment hydrolysable ou métaboliquement labile et pharmaceutiquement acceptable; R R1 représente un groupe -C - R dans lequel R et 1, C & e RB désignent chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et, de préférence, un groupe méthyle ou, RA et R8 pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un noyau cyclobutyle ou cyclopentyle et RC désigne l'hydrogène, un groupe carboxylique ou un groupe CONH2; 25. R2 désigne : - un groupe O-C-(C) -RD dans lequel RD représente O X l'hydrogène ou un cycle thiazol-l,3 yl-4 éventuellement substitué en position 2 par un groupe amino, X représente deux atomes d'hydro- gène ou, quand RD est différent de H, un groupe-=N-O-Alk o Alk désigne un groupe alkyle inférieur, n = O, 1; - un groupe -S-Het dans lequel Het désigne un tétrazole ou une triazine éventuellement substitués et.spécialement les radi- caux: 2501209i Ni n H AI l Hw OR R Alk dans lesquels RE désigne un groupe alkyle inférieur éventuellement substitue par S03H et Alk désigne un groupe alkyle inférieur, ou encore R2 désigne un groupe thiazolium ou pyridinium éventuellement substitué. 2. Produits selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont sous la forme syn. 3. Médicaments à action bactériostatique, caractérisés en ce qu'ils comportent un principe actif qui est un produit selon l'une des revendications i et 2. 4. Médicaments selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils sont actifs contre les pseudomonas et les enterobacter.