FR 2508442 A1 19821231 FR 8113065 A 19810630 La présente invention est relative à un nouveau procédé de pré- paration d'éthylamines e-cyclo-substituées, répondant à la formule I: Ar CH CH 2 NH 2 I) 2 2-N 2 I dans laquelle: Ar représente un radical aromatique hétérocyclique ou non tel que thiényle furfuryle, pyridyle, phényle, naphtyle, éventuellement mono-ou poly- substitué par des groupes tels que halogène, nitro, amino, cyano, carboxy, alcoyle, halogèno-alcoyle, alcoxy, halogèno-alcoxy, ou phényle. Un grand nombre de dérivés répondant à la formule I sont connus et utilisés comme intermédiaires dans la préparation de composés employés aussi bien dans l'industrie chimique que pharmaceutique. C'est ainsi, qu'à titre d'exemple, on peut mentionner parmi les dérivés obtenus selon le nouveau procédé de préparation les (thiényl-2)- et (thiényl-3)-2 éthylamines qui, par des moyens connus et faciles à met- tre en oeuvre, (cf S GRONOWITZ et E SANDBERG, Ar Kiv Kemi, 32, 217, ( 1970) conduisent respectivement aux tétrahydro-4,5,6,7 thiéno /3,2-c/-et /2,3-c/ pyridines dont certains dérivés ont fait l'objet de la part de la présente demanderesse pour leurs applications en thérapeutique et/ou leurs procédés de préparation de plusieurs brevets (Fr 73 03503, Fr 75. 03968, Fr,75 20241, Fr 75 23786, Fr 75 24486,Fr 76 00003, Fr 77 21517). L'invention a pour objet un procédé simple et peu coûteux, en regard de la technique antérieure d'obtention des composés de formule I. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les dérivés de formule I: a) on condense un dérivé de formule II: o O ll y P CH 2 NH 2 (II) Y' CH 2 2 dans laquelle X et Y représentent ensemble ou séparément un radical alkyle, aryle, alkoxy, ariloxy, dialkyl ou diarylamino de telle sorte que le composé organophosphoré de formule II peut être, par exemple, un phosphonate, un phosphinate, un oxyde de phosphine ou un phosphonamide, avec un composé carbonylé de formule III Ar CHO (IIIl dans laquelle Ar est tel que défini pour la formule 1 pour conduire à un composé de formule IV X X 5 P CH 2 -N =C(H) Ar (IV) y J dans laquelle les différents radicaux ont la signification fournie précé- demment. b) le composé de formule IV est traité avec une base de formule B M pour conduire à un carbanion de formule V: X \P N = C(H) -Ar IV) y/ c) qui se transforme sous l'action de la chaleur en dérivé VI O X N C H =: CH Ar (VI) pour aboutir après reprise par l'eau au composé de formule VII: 0 H YX.P H = CH CHAr (VII) Cette réaction est conduite généralement à une température compri- se entre -78 C et + 150 C choisie plus spécifiquement en fonction de la base Be M dans une plage plutôt haut de gamme en particulier lors de la réalisation de la phase c. d) le copposé de formule (VII) est transformé, sous l'action d'un agent réducteur en composé de formule VIII: 0 H Y_P CH 2 CH 2 Ar (VIII) e) qui est finalement soumis à l'action d'un agent acide pour conduire au dérivé de formule I tel que défini plus haut. Le procédé de préparation suivant l'invention peut être illustré par le schéma réactionnel suivant: O a) X\jtgç a\ P _ CH 2 NH 2 + Ar CHO Y./ (II) (III) o / CH 2 N= C(H) -Ar (IV) q BM b) (IV) o Y.4- PH M = C(H) Ar ('1) C) (Y o Y,-, Y/p M e N CH = CH Ar H Pl (VI) j H 20 CH = CH Ar (VII) 1-Red 7 d) (VII) \toi Y/ P - H N CH 2 CH 2 -Ar (VIII>- e) (VIII) - Ar CH 2 CH 2 NH 2 M 1 Le procédé peut avantageusement être mis en oeuvre comme suit ; a) Les composés organophosphorés de formule 11, facilement accessibles par des procédés d'obtention bien connus tel que celui par exemple décrit par 1 C POPOFF et Coll (J Org Chem 28 2898 ( 1963) peuvent être mis à réagir avec les dérivés carbonylés 111 en l'absence de solvant et ce cata- lyseur, l'eau formée au cours de la réaction étant éliminée à la fin de l'opération par des moyens appropriés La condensation peut s'effectuer avantageusement dans un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique par ex- emple le toluène ou un alcool par exemple l'éthanol dans lesquels il est possible d'éliminer l'eau par distillation azéotropique La condensation peut encore être avantageusement réalisée (sur le plan de la vitesse) en présence de quantités catalytiques d'un acide minéral ou organique comme par exemple l'acide paratoluènesulfonique La température à laquelle on effectue cette transformation est variable mais se situe très généralement entre 20 et 120 C. b) La base Ba M mise en oeuvre dans ce stade peut être un hydrure de métal alcalin, notamment les hydrures de sodium, de lithium ou de potassium, un amidure ou alcoylamidure, notamment dialcoylamidure, de métal alcalin tel que le diisopropylamidure de lithium, un composé organométallique, notamment les organolithiens tels que le n-butyllithium ou les organoso- dés ou les organomagnésiens On peut aussi faire appel aux alcoolates de métal alcalin ou alcalino-terreux, tels que le méthylate de sodium, de lithium, de potassium, de magnésium, le tertiobutylate de potassium, le tertioamylate de sodium On peut encore utiliser des hydroxydes de métal alcalin ou alcalino-terreux, tels que l'hydroxyde de sodium, de lithium, de potassium, de magnésium. En général, on utilise un équivalent stoechiométrique de la base B M voire un léger excès par exemple de 10 % par rapport à l'équivalence. Mais il est également possible de mettre en oeuvre des quantités de base inférieure, voire nettement inférieures à l'équivalence stoechiométrique. On opère généralement entre -780 C et + 150 C à une température choisie plus spécifiquement en fonction de la base B M dans une plage plutôt haut de gamme en particulier lors de la réalisation de la phase c. Les solvants préférés sont les éthers linéaires ou cycliques tel que le tétrehydrofurane, les hydrocarbures, notamment les aromatiques tels que benzène, toluène, xylènes, les alcools, les amides notamment le diméthyl- formemide, les sulfoxides notamment le diméthylsulfoxide Il peut -etre également avantageux, particulièrement quand on utilise des hydroxides métalliques, d'opérer en système biphasique leau + solvant tel que solvant halogéné comme par exemple le dichlorométhane, ou hydrocarbure aromatique tels que benzène, toluène, xylènes) en présence d'un catalyseur de trans- fert de phase notamment un sel d'ammonium quaternaire tel que l'iodure de tétra-n-butylammonium ou un sel de phosphonium Les traitements habituels permettent d'isoler le composé-V. c) La réduction du dérivé de formule V est effectuée avantageusement par un hydrure mixte de métal alcalin comme notamment un borohydrure tel que le borohydrure de sodium ou le borohydrure de potassium La réduction est réalisée au sein d'un solvant inerte comme un éther tel que par exemple le tétrahydrofurane ou le dioxane ou encore dans un alcool tel que par exemple le méthanol ou l'éthanol. On peut également effectuer cette réduction par le biais d'une hydrogéna- tion catalytique en phase homogène ou hétérogène dans des conditions bien connues d'une manière générale. d) La coupure acido-catalysée de la liaison phosphore-azote du dérivé Vl peut être réalisée en mettant en oeuvre un acide minéral tel qu'un acide halohydrique comme par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhy- drique, mais également un acide organique en particulier un acide fort tel qu'un acide sulfonique comme par exemple l'acide benzènesulfonique ou l'acide paratoluènesulfonique Les solvants préférés sont les éthers en particulier les éthers cycliques comme le tétrahydrofurane ou le di- oxanne, les alcools comme le méthanol ou l'éthanol, les amides notamment le diméthylformamide, les sulfoxides notamment le diméthylsulfoxide Il est possible de travailler au sein de ces solvants en l'absence d'eau mais aussi dans des mélanges contenant des proportions variables de cette dernière Il est enfin possible de travailler au sein de l'eau elle- même. En général, on utilise un à deux équivalents stoechiométriques d'acide On opère généralement entre a et 100 'C et plus particulièrement entre 30 et C Les composés de formule 1 ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles Pour réaliser ces opérations il peut être avantageux de transformer les composés libres de formule 1 en leurs sels, par exemple en leurs sels d'addition d'acides par réaction avec des acides minéraux ou organiques A partir des sels, on peut libérer les composés de formule 1 selon les méthodes connues. L'invention comprend également les produits intermédiaires obtenus aux différents stades de la synthèse. Les composés de formule IV X _ CH 2 N C(H) Ar (IV) À Les composés de formule VII 0 H N N CH CH Ar (VII) À Les composés de formule VIII P -N CH CH 2 A (VIII) y/ 2 2 À Les composés de formule I Ar CH 2 CH 2 -NH 2 (I) Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. EXEMPLE 1 PREPARATION DU CHLORHYDRATE DE LA (THIENYL-2)2, ETHYLAMINE Stade a -N Cthiénylidène-2), aminométhyi 2 L phosphoate de diéthyl I (C 2 H 50)2P CH 2 N = CH A 16,7 g ( 0,1 mole)d'aminométhylphosphonate de diéthyle dans 200 ml d'éthanol absolu, on ajoute 11,2 g ( 0,1 mole) de thénaldéhyde-2 et on porte 30 mn au reflux L'eau formée au cours de la réaction est éliminée par distillation azeotropique Après évaporation complète du solvant, on recueille 28 g (env 100 %) d'une huile jaune pure par (CPL, CCM et CPG). IR (film) C = N 1645 cm'1 P-O 1260 cm 1 P -C 1060:1080 cm-1 P-O-C 10601080 cm RMN (CDC 13) a/ TMS 1,3 3,9 7 à 8,5 ppm à 4,45 ppm 7,6 ppm ppm À Stade-b,c Bétacthiényl-21,-N-vinylebosebhoramidate de diéthyle 0 OH (C 2 H 50)2P N CH = CH - A une suspension de 11,2 g ( 0,1 mole) de terbutylate de potassium dans 160 ml de THF, on ajoute goutte à goutte une solution de 27,9 g ( 0,1 mole) de N Cthiénylidène-2) aminométhylphosphonate de diéthyle dans ml de THF Au cours de l'addition, la température s'élève de 20 à C A la fin de l'addition, on porte la température à 40-45 C pendant ' puis le milieu réactionnel est versé sur 400 ml d'une solution aqueu- se saturée de chlorure d'ammonium La phase aqueuse est extraite à l'é- ther isopropylique puis les phases éthérées réunies sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et évaporées pour fournir 20,9 g ( 75 %) de produit référencé sous forme d'une huile jaune. RMN (CD C 13) S / TMS 1,3 ppm 3,95 ppm 6,35 ppm 6,9 à 7,5 ppm (t, 6 H) (ddeq, 4 H) (m, 1 H) (m, 5 H) après échange avec D 20 (m, 4 H) IR (film) NH C = C P-O P-O-C cm-1 cm-1 C-1 cm-1 cm_ 1 Stade d N-/ (thiényl-2)-2 éthyl/, phoshoramidate de diéthyle H l (C 2 H 50)2P N CH 2 CH 2 - * THF = TETRAHYDROFURANE (t, 6 H) (m, 6 H) (m, 3 H) (d, 1 H) Les 20,9 g ( 0,075 mole) de beta-(thiényl-2), N-vinylphosphoramida- de de oiéthyle obtenus ci-dessus sont additionnés à une solution de 5,1 g ( 0,075 mole)de borohydrure de sodium dans 200 ml d'éthanol. Durant l'addition, la température s'élève puis se stabilise à 30 C Après 2 heures d'agitation supplémentaires, la température du mi- lieu est portée à 45-50 C pendant une heure, puis l'éthanol est évaporé et le résidu repris par un mélange d'éther isopropylique et d'eau. / La phase aqueuse est reextraite plusieurs fois à l'éther isopro- pylique et les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et évaporées pour fournir 21 g (env 75 % par rapport à l'aminométhylphosphonate de départ) de produit référencé sous forme d'une huile jaune. IR (film) 3400 cm 1 1520 cm-1 1275 cm-1 1210 cm'1 RMN (CD C 13) 6 / TMS 1, 3 ppm (t, 6 H) 3,1 ppm (m, 5 H) Ar-CH 2 CH 2-NH (par échange avec D 0, on obtient à 3,1 ppm (m,4 H) 4,05 ppm (ddeq, 4 H) 6,75 à 7,2 ppm(m, 3 H) Stade e Chlorhydrate de thbiényl-2)-2 éthylamine Un mélange bien agité de 21 g de phosphoramidate obtenu ci-dessus et de 100 ml d'une solution aqueuse 6 N d'acide chlorhydrique est porté à -85 C durant 1 H 30 Après refroidissement et extraction du milieu réac- tionnel avec 30 ml de chlorure de méthylène, la phase aqueuse isolée est basifiée avec une solution aqueuse de soude puis extraite avec de l'éther isopropylique. La phase éthérée, isolée puis séchée sur sulfate de sodium est additionnée par barbotage d'acide chlorhydrique gazeux qui provoque la précipitation de cristaux que l'on filtre et purifie par dissolution dans l'éthanol puis reprécipitation par addition d'éther isopropylique. On obtient ainsi 8,9 g (rendement global: 54 %) de chlorhydrate de (thiényl-2)-2 éthylamine sous forme de cristaux blancs. F = 202 'C RMN (D 20) 3,25 ppm 7 ppm 7,35 ppm Pic de l'eau à 4,65 ppm IR (pastille K Br) c-1 cm -m-1 cm-1 1 D Analyse C 6 H 10 NS, H Cl = 164,679 calculé C 43,75 H 6,73 trouvé 43,70 6,77 EXEMPLE N 02 PREPARATION DU CHLORHYDRATE DE N 8,50 8,45 PHENYL-2 ETHYLAMIINE * Stade a -N benzlidàne aminométhy 12 ho S 2 honate de diéthvl --P ( 02 H 5)2 L'imine de ré-férence est préparée avec un rendement de 10 D % en faisant réagir 0,1 mole C 16,7 g) d'aminométhylphosphonate de diéthyle avec ID,6 g ( 0,1 mole) de benzaldéhyde dans les mêmes conditions que celles décrites à l'exemple i. Le produit obtenu est une huile jaune claire. RMN (CDCI 3) 6 / TMS 1,3 7,2 8,2 PPM à 7,8 ppm PPM (t, 6 H) (m, 6 H) (m, 5 H) (d, 1 H) (s, 4 H) (m, 2 H) (m, 1 H) IR (film) C = N P O 1640 cm'1 1250 cm'1 Stade b, c Beta henyl N:vinyl, phosphoramidate de diéth Vle CH = CH NH P ( O C 2 H 5)2 O A une solution de 25,5 g ( 0,1 mole) de N-benzylidène, aminométhyl- phosphonate de diéthyle dans 200 ml de THF, maintenue à 20 C, on ajoute goutte à goutte 35,7 ml ( 0,1 mole) d'une solution 2,8 M de nButyllithium dans le cyclohexane A la fin de l'addition le milieu réactionnel est porté à 35 C, maintenu à cette température, pendant 30 mn puis versé dans 1 litre d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et enfin extrait à l'éther isopropylique. La phase éthérée lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et éva- porée, fournit une huile jaune qui se concrétise par trituration dans l'hexane. Après filtration et recristallisation dans l'hexane les cristaux obtenus sont lavés avec un mélange hexane-éther isopropylique ( 90/10) puis séchés sous vide à température ambiante On obtient ainsi 17,9 g ( 70 %) de béta-phényl, N-vinyl, phosphoramidate de diéthyle. F = 60 'C IR (pastille K Br) NH CH=CH P-O -1 3400 cm-1 1650 cm 1 1250 cm'1 RMN (CD C 13) S / TMS après échange avec D 20 S 1,3 ppm 4,05 ppm ,85 ppm x 6,65 ppm 7,15 ppm (t, 6 H) (ddeq, 4 H) (dded, 1 H) (m, 2 H) (s, 5 H) J 1 J 2 = 13 Hz = 6 Hz : * 5,85 (d, 1 H) J = 13 Hz *t 6,65 (dded, 1 H) J 1 = 13 Hz J 2 = 16 Hz 1 il Analyse: C 12 H 18 N 03 P = 255,243 Calculé: C % Trouvé: 56,46 H% 56,10 7,10 N % 7,20 ,48 ,50 Stade d N-:Chényl-2 éthvl), 2 hos 2 horamidate de diéthyle - 12,75 g f 0,05 mole) du N-vinyl, phosphoramidate préparé aux stades b c, sont réduits par le borohydrure de sodium dans l'éthanol dans les conditions décrites à l'exemple I On obtient ainsi 12,85 g (rendement de la réduction: 100 %) du phosphoramidate de référence sous forme d'une huile jaune clair. IR (film) -1475 cm-1 cm-1 cm-1 cm cm-1 cm-1 RMN (CD C 13) / TS 1,33 ppm env 3 ppm 4 ppm 7,2 ppm (t, 6 H) (m, 5 H) dont 1 H échangeable avec (q,d 4 H) D 20 (s, 5 H) Stade e Chlorhydrate de _ hényl2 éthylamine 12,85, ( 0,05 mole) du phosphoramidate préparé ci-dessus sont trai- tés par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6 N dans les conditions décrites à l'exemple l. L'amine est isolée puis chlorhydratée dans l'éther isopropylique On ob- tient ainsi 7,5 g de chlorhydrate de phényl-2 éthylamine sous forme de cristaux blancs (rendement 95 % par rapport au phosphoramidate précurseur et rendement global à partir de l'aminométhylphosphonate d'éthyl 66,5 %). F =' 2220 C IR (film, sur la base) s; RM'N (CDCI 3 sur la base) d /TMS 2,8 7,2 1,1 ppm ppm ppm (m, 4 H) (s, 5 H) (s, 2 H) échangeable avec D 20 Analyse C a Hil, H Cl 157,643 Calculé Trouvé EXEMPLE no C% 60,94 H % 7,67 N % 81,01 7,70 3 PREPARATION DU CHLORHYDRATE 8,88 8, 85 DE PHENYL-2 ETHYLAMIINE * Stade a -N-benzylidène aminométhylphos 2 honated'isoero 2 yle L'imine de référence est préparée quantitativement par action de 10.6 g ( 0,1 mole) de benzaldéhyde sur 19,5 g ( 0,1 mole) d'aminomnéthyl- phosphonate d'isopropyle dans les conditions décrites à l'exenple 1. IR (film) lC = 'N 13400 cm 3000;cnm-1 1600 cm 1 1490 cm-1 820 cm-1 725 cm1 2900 cm- 1450 cm-1 700 cm-1 1640 cm-1 1250 cm-1 RMN (CDC 13) 8/ TMS 1,35 ppm 3,95 ppm 4,5 ppm 7,2 à 7,8 ppm 8,2 ppm (d, 12 H) (d, 2 H) (m, 2 H) (m, 5 H) (d, 1 H) Stade b, c Béta-ehényl,_Nzvinyl,_ehse 2 horamidate de diisoprogyl = CH NH P - %N A une solution de 28,3 g ( 0,1 mole) de N-benzylidène aminométhyl- phosphonate de diisopropyle dans 200 mi de THF, on ajoute à 20 C, goutte à goutte 35,7 ml ( 0,1 mole) d'une solution 2,8 M de n-butyl lithium dans l'hexane Après la fin de l'addition, on porte le milieu réaction- nel à 35 C pendant 30 ' puis on hydrolyse et extrait la phase organique avec de l'éther isopropylique. La phase éthérée est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée. L'huile Jaune obtenue est triturée dans l'hexane pour fournir 21,2 g (rendement 75 %) d'un solide jaune. F = 98 C RMN (CD C 13) 1,35 ppm 4,5 ppm * 5,80 ppm ex 6,65 ppm 7,15 ppm (d, 12 H) (m, 2 H) (dded, 1 H) (m, 2 H) (s, 5 H) J 1 = 13 Hz J 2 = 6 Hz après échange avec D 20 on a: IR (pastille K Br) Analyse Calculé Trouvé C 14 H 22 N C % ,80 ppm x* 6,65 ppm cm-1 cm'1 cm-1 cml cml 03 P = 283,303 - 59,34 H % 7,82 59,25 7,80 (d, 1 H) (d,d 1 H) J 1 = 13 Hz J 2 = 15 Hz N -% 4,94 ,00 0 O _ à,.-, 0 _( Stade d N(phényl 2 éthyl), 2 hos 2 horamidate d'isopro 2 yie 1, 6 g du N-vinyl, phosphoramidate préparé ci-dessus en solution dans ml de dioxanne sont hydrogénés en 6 heures en présence de 160 mg de palladium à 10 % sur charbon sous une pression de 3 Bars et à une tempé- rature comprise entre 55 et 60 C Après filtration du catalyseur et évaporation du dioxanne, on recueille 1,6 g Cenv 100 %) du phosphoramidate de référence sous forme d'une huile incolore. RMN (CD C 13) d/ TMS 1,35 ppm (d, 12 H) a x 3 ppm (m, 5 H) 4,5 ppm (m, 2 H) 7,2 ppm (s, 5 H) après échange avec D 20 on a à 3 ppm (m, 4 H) IR (film) 3250 cm 1 2900 cm 1 1475 cm 1 1275 cm-1 1220 cm 1 Stadee Chlorhydrate de ohényl-2, éthylamine Une solution de 1,425 g ( 5 m mole) de N (phényl-2 éthyl), phospho- ramidate d'isopropyle dans 20 ml d'éther isopropylique saturé en acide chlorhydrique gazeux est agitée une nuit à température ambiante Le pré- cipité de chlorhydrate de phényl-2, éthylamine formé est filtré, lavé à l'éther isopropylique puis séché sous vide. On obtient ainsi 0,75 g (rendement 95 %) d'un solide cristallisé dont les caractéristiques physiques et spectrales sont identiques à celle du composé préparé à l'exemple 2. EXEMPLE 4 PREPARATION DU CHLORHYORATE OE LA ÉBROMO-5,THIENYL-211-2 ETHYLAMINE HC 1 Br -H 2 Stade a N-(bromo-5, thiénylidène-2) aminoéthylphosphonate de diéthyle 0 I CC 2 H 50) 2 P-CH 2-N=CHS) Br diéthyle et d E en opérant de ment 100 %) d L I.R lf-ilm) R M N (COC 1, 1,3 Pç 4,1 P 7 à 7 > 15 pi Stades-b, c,_ Béta-C bromo-5. A partir de 16,7 g ( 0,1 mole) d'aminométhylphosphonate de 19,1 g f 0,1 mole) de bromo-5, thénaldéhyde-2 on obtient, -façon identique à celle décrite à l'exemple 1, 34 g f rende- 1 produit ré-férencé sous -forme d'une huile jaune. 3000 cm 2900 cm 1630 cm 1430 cm -1 1250 cm- 1050 cm 1 3) /TM 15 lm ft, 6 H) Dm (m, 6 H) lm Ém, 2 H) Dm (d I H) thiénvle-2), N-vinvl, Phosphoramidate de diéthyle Br H-P(OC 2 H 5) 34 g ( 0,1 mole) de i'imine préparée ci-dessus et de terbu- tylate de potassium fournissent dans les conditicns décrites à l'exemple 1, g du produit référencé, sous forme d'une huile jaune orangée que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Stade d N-/ (bromo-5, thiényl-2)-2 éthyl/, phosphoramidate de diéthyle I O ' 1 Br H H-P( O C 2 Hs 5)2 Le vinylphosphoramidate brut obtenu aux stades b, c traité par 3,8 g ( 0,1 mole) de borohydrure de sodium dans les conditions décri- tes à l'exemple 1 fournit le N-/ -(Bromo-5, thiényl-2)-2 éthy / phospho- ramidate de diéthyle brut qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: acétate d'éthyle) on obtient ainsi 17,1 g de phospho- ramidate référencé sous forme d'une huile Jaune ( 50 % par rapport à l'ami- nométhylphosphonate d'éthyle engagé au stade a). -i I.R (film) 3400 cm 1 -i 3250 cm 1 -1 3000 à 2850 cm 1 I 1450 cm -1 1240 cm 1 -1 1040 cm R.M N (CDC 13) 6 /TMS 1,33 ppm (t, 6 H) 3 ppm (m, 5 H) (X) 4 ppm ldq, 4 H) 6,55 ppm ld, I H) 6, 80 ppm Cd, I H) système AB avec JAB = 4 Hz (X) par échange avec D 20 on a (m, 4 H) Stade e Chlorhydrate de la (bromo-5, thiényl-2)-2 éthylamine Une solution contenant 3,42 g ( 0,01 mole) de N-/Tbromo-5, thiényl-2)-2 éthyl_ phosphoramiyate de diéthyie dans 50 mi d'éther isopropylique saturé d'acide chlorhydrique gazeux est agité durant une nuit à température ambiante Les cristaux formés sont filtrés et levés avec de l'éther isopropylique On obtient ainsi, après séchage, 1,45 g (rendement 60 % par rapport au phosphoramidate mis en oeuvre) du pro- * duit référencé sous forme de paillettes gris argenté. F = 220 C (déc) R (pastille K Br 3400 cm- I.R Cpastille K Br) 3400 cm R.M N. 3,05 6,65 6,98 8,4 Analyse Calcul Trouvé EXEMPLE 5 -1 cm -1 cm -1 cm -1 1150 cm C JA = 4 Hz % 5,77 ,72 (NAPHTYL-1)-2 ETHYLAMINE (DMSO d) 6 /TMS ppm (s large, 3 ppm) ppm ld, 1 Hl système AB avec ppm ld, 1 H) ppm ( 3 H) échangeable avec D 20 C 6 H 8 Br NS, H Cl = 242,58 Lé C % 29,70 H % 3,73 N 29,71 3,73 PREPARATION DU CHLORHYDRATE DE LA NH 2 Stade a Imin du naphtyl-1 Imine du naphtyl-1 carboxaldéhyde et de l'aminométhylphosphonate d'éthyle il CH=N-CH 2-P( O C 2 H 5)2 A partir de 15,6 g ( 0,1 mole) de naphtalène-1 carboxal- déhyde et de 16,7 g ( 0,1 mole) 'd'aminométhylphosphonate d'éthyle on prépare HC 1 - ,5 g (rendement 100 %) du produit référencé par un mode opératoire iden- tique à celui décrit à l'exemple 1. -1 I.R (film) 3000 cm 1 1840 cm- -1 1510 cm -1 1250 cm 1030 1050 cm 1 R.M N (CD C 13) ' /TMS 1,3 ppm (t, 6 H) 4 ppm (m, 6 H) 6,9 à 8,1 ppm (m, 7 H) 8,3 ppm (d, 1 H) Stades b,c Béta-naphtyl-1, N-vinyl, phosphoramidate de diéthyle HO O Il I CH=CH-N-P-(OC 2 H 5)2 Q A partir de 30,5 g ( 0,1 mole) de l'imine préparée au stade précédent et de 11,2 g ( 0,1 mole) de terbutylate de potassium on obtient en utilisant le mode opératoire décrit à l'exemple 1, 22,3 g (rendement: 73 %) du produit référencé, sous forme d'une huile jaune clair, -1 I.R (film) 3400 cm -1 3200 cm 1650 cm t-1 1250 cm 1 2 -1 1050 cm R.M N (CD C 13) 6 /TMS 1,3 ppm lt, 6 H) 4,1 ppm (qd,4 H) 6,7 à 6,9 ppm (m, 2 H) 7 à 8,1 ppm Cm, 8 H) Par addition de D 20 le spectre se simplifie un peu et l'in- tégration diminue Stade d N / (naphtyl-1)-2 éthyl 7 phosphoramidate Ce diéthyle CH 2-CH 2-t-P-(c 2 H 5)2 l 2 2, ,, %( O C 2 H 5)2 H O A partir des 22,3 g l 0,073 mole) du vinyl, phosphoramidate obtenu ci-dessus et de 2 85 g ( 0,075 mole) de borohydrure de sodium, on prépare selon un mode opératoire identique à celui décrit à l'exemple 1, 22 g du produit référencé, (rendement: 71,6 % par rapport à l'amino- méthylphosphonate d'éthyle) sous forme d'une huile jaune clair. -1 I R lfilm) 3400-3240 cm -1 3000 cm -1 2900 cm 1600 cm 1 -1 1510 cm -1 1240 1035 cm R.M N (CD C 13) d/ TMS 1,3 ppm lt, 6 H) 3,2 ppm (m, 5 Hl qui donne après échange avec CD 30 D m, 4 H) 3,95 ppm (qd, 4 H) 7,2 à 8 ppm (m, 7 H) Stade e Chlorhydrate de la lnaphtyl-1)-2 éthylamine En opérant comme décrit à l'exemple I sur les 22 g de phos- phoramidate obtenu ci-dessus on obtient 11,6 g (rendement 61 % par rapport à l'aminométhylphosphonate d'éthyle) du chlorhydrate référencé sous forme de cristaux blancs. F = 260 C (déc l j R (pastille K Br R.M N (OMSO d) /TMS 3,4 ppm (m, 4 H) 7,3 à 8,3 ppm Cm, 7 H) 8,65 ppm (m, 3 H) échangeable avec D 020 *Analyse C 12 H 1 N, Hcl= 207,59 Calculé C % 69,39 H% 6,79 trouvé 69,44 6,76 EXEMPLE 6 PREPARATION DU CHLORHYDRATE DE LA AMINE N % 6, 74 6,54 PARAMETHOXYPHENYL-2 ETHYL- NH 2,J HCI CH 3 O * stade a N-paramethoxybenzylidène, aminométhylphosphonate de CH N CH 2 P (OC 2 H 5)2 C 3 O A partir de 16,7 g ( 0,1 mole) d'aminométhylphosphonate d'éthyle et de 13,5 g ( 0,1 mole) de paraméthoxybanzaldéhyde, on prépare selon le procédé décrit à l'exemple 1, 26,5 g (rendement 100 %) du produit référencé, sous forme d'une huile Jaune. -1 cm-. cm -1 cm cm cm cm cm I.R Cfilm) RMN (CDC 13) J/TMS 1,3 3,75 4,15 6,90 7,75 8,30 stade b,c Béta-paraméthoxyphényl, diéthyle ppm (t,6 H) ppm (s,3 H) ppm (m,6 H) ppm (d,2 H) ppm (d,2 H) système A 2 82 ppm (d,1 H) N-vinyl, phosphoramidate de H O I Il /CCH = CH N P ( O C 2 H 5)2 CH 30 A partir de 28,5 g ( 0,1 mole) de l'imine préparée au stade précédent et selon un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 1, on obtient 20 g (rendement 70 %) du produit référencé sous forme d'une huile jaune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. stade d N-/ (paraméthoxybenzyl-2)-2 éthyl/, phosphoramidate de diéthyle H O CH 2 l P CH 2 N P (OC 2 H 5)2 CH 30 A partir de 20 g ( 0,07 mole) du vinylphosphoramidate préparé aux stades précédents et de 2,66 g ( 0,07 mole) de borohydrure de sodium et en opérant selon des conditions analogues à celles décrites à l'exemple 1, on obtient 20 g (rendement 69,5 % par rapport à l'aminométhyl phosphonate d'éthyle) du produit référencé sous forme d'une huile. -1 -I I.R (filml) 3400 cm 3240 cm -1 1240 cm 1035 cm 1 1630 cm -1 1250 cm 1040 -1 1040 cm RMN (COC 13) 6 /TMS 1,3 ppm ) 3,2 ppm Ct, 6 H) (m, 5 H) lm, 4 H) avec après échange Co 300 3, 75 ppm (s, 3 H) 3,95 ppm Cq,d 4 H) 6,90 ppm (d, 2 H) 7,2 ppm (d, 2 H) système A 2 82 stade e Chlorhydrate de la paraméthoxyphényl-2 éthylamine En opérant comme décrit à l'exemple 1, sur le phosphoramidate obtenu ci-dessus, on obtient 8 g ( 53 % par rapport à l'aminométhylphos- phonate de départl de chlorhydrate référencé, sous forme de cristaux blancs. F = 217 C. IR (sur la base en film) 3350 cm-1 RMN (D 20) 3,15 ppn 3,8 ppn 6,85 ppn 7, 3 ppn pic de l' Analyse: C 9 H 13 NO, H Cl Calculé: C % 57,59 Trouvé 57,55EXEMPLE 7 PREPARATION 2950 cm 1 -I 1610 cm 1 -1 1510 cm 1 -1 1210 cm 1 (m, 4 H) (s, 3 H) n (d, 2 H) n d, 2 H) sys E eau à 4,75 ppm = 187,66 H % 7,51 stème AB 7,48 DE LA (PYRIDYL-4)- N % 7,46 7,50 -2 ETHYLAMINE NH 2 N stade a Imine du pyridyl-4 carboxaldéhyde et de l'aminométhyl- phosphonate d'éthyle -a ''N /\ C(OC 2 H 5)2 A partir de 10,7 g ( 0,1 mole) de pyridyl-4 carboxaldéhyde et de 16,7 g ( 0,1 mole) d'aminométhylphosphonate de diéthyle on prépare selon le procédé décrit à l'exemple 1, 25,6 g ( 100 %l du produit réfé- rencé, sous forme d'une huile orangée. IR (film) 1635 cm -1 1250 cm 1045 cm RMN (CO C 13) /TMS) 1,3 ppm (j, 3 H) 4,10 ppm (m, 6 H) 7,7 ppm Id, 2 H) 8,4 ppm Id, 1 H) N = CH Ar système 8, 75 ppm Id, 2 H) A 2 82 stade b,c Béta-pyridyl-4, N-vinyl, phosphoramidate d'éthyle H O t O C H = CH N P (OC 4)2 A partir de 25,6 g ( 0,1 mole) de l'imine préparée au stade a et en opérant de façon analogue à celle décrite à l'exemple 1, cn isole un produit brut sous forme d'une huile orangée qui, après purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant 90 % acétate d'éthyle, % éthanol) fournit 13 g (rendement 50,7 M) du produit référencé sous forme de cristaux oranges. F = 75 C. -I IR tpastille K Brl 3400 cm -I 3150 cm 1900 cm 1 -1 1650 cm 1 -1 1600 cm 1 -1 1250 1040 cm RMN (CDC 13 + D 20) c /TMS 1,35 ppm (t, 6 H) 4,15 ppm (dq, 4 H) ,80 ppm (d, 1 H) J 1 = 15 Hz 7 ppm (dd, 1 H) J 1 = 15 Hz J 2 = 19 Hz couplage H-P 6,95 ppm (d, 2 H) 8,25 ppm (d, 2 H)tsystme A 2 B 2 stade d N-/ tpyridyl-4)-2 éthyl phosphoramidate d'éthyle n NH P ( O C 2 H 5)2 O La réduction par le borohydrure de sodium du produit obtenu à l'étape précédente selon le procédé décrit à l'exemple 1 fournit 13 g (rendement 50,3 % par rapport à l'aminométhylphosphonate de départ) du produit référencé, sous forme d'une huile. -I IR (film) 3400 3250 cm 1600 cm 1250 cm 1 1045 cm 1 RMN (CDC 13) 1,3 ppm (t, 6 H) 3,2 ppm (m, 5 H) dont 1 échangeable avec D 20 4,15 ppm (qd, 4 H) 7,9 ppm (d, 2 H) système A B 8,65 ppm (d, 2 H) 2 2 stade e (pyridyl- 4)-2 éthylamine Le traitement du phosphoramidate obtenu au stade d par une solution aqueuse d'aoide chlorhydrique dans les conditions décrites à l'exemple 1, fournit après basification, 5,6 g (rendement 47,5 % par rapport à l'aminométhylphosphonate de diéthyle) de l'amine réfé- rencée sous forme d'une huile jaune qui brunit à l'air. -1 IR (film) 3300 cm -1 2900 cm -1 1600 cm 1 1440 cm- RMN lD Cl/D 20) 3,3 ppm (s, 4 H) 8 ppm Cd, 2 H) 8,7 ppm d, 2 H) système A 2 B 2 EXEMPLE 8 PREPARATION DU CHLORHYDRATE DE LA (FURYL-2)-2 ETHYLAMINE \ NH 2, HC 1 stade a N-furfurylidène-2, aminométhylphosphonate de diéthyle N -,/P(OC 2 H 5)2 On prépare 0,1 mole de produit référencé (sous forme d'une huile jaune) en opérant comme décrit à l'exemple 1. IR 1645 cm-1 (film 1250 -1 ji 250 cm 1060 cm 1 -1050 cm 1 1050 cm 26 2508442 RMN (CD C 13) 3 /TMS 1,3 ppm (t 6 H) 4 ppm (m, 6 H) 7 à 7,5 ppm (m, 3 H) 8,3 ppm (d, 1 H) stades b,c Béta-furyl-2, N-vinyl, phosphoramidate de diéthyle Il 2 O > \ CH = Cli NH P ( O C 2 H 5)2 1 O A partir de O mole de l'imine précédente et en opérant comme décrit à l'exemple 1, on prépare 18 g de produit référencé (sous forme d'une huile) que l'on utilise telle quelle au stade suivant. stade d N-/ (furyl-2)-2 éthyl/, phosphoramidate d'éthyle I i û / ' NH-P ( O C 2 H 5)2 Le vinylphosphoramidate obtenu ci-dessus est réduit par le borohydrure de sodium selon le procédé décrit à l'exemple 1 Après puri- fication par chromatographie sur colonne de silice (éluant: acétate d'éthyle), on obtient 14 g (rendement 57 % par rapport à l'amino- méthylphosphonate) du produit référencé sous forme d'une huile Jaune. -1 IR (film) 3400 cm -1 3250 cm 1 1600 cm 1 -1 1510 cm 1 -1 1240 cm 1060 cm-11030 cm 1 1060 cm 1030 cm RMN (COC13) 1,3 ppm (t, 6 H) 3 p | 3 ppm lm, 5 H)(m, 4 H) après échange avec O 20 4 ppm (dq, 4 H) 6 ppm Id, 1 H) | 6, 2 ppm (dd, 1 H) 7,2 ppm_ Cd, 1 H) stade e Chlorhydrate de la (furyl-2)-2 éthylamine Une solution du phosphoramidate obtenu au stade précédent dans 100 ml d'éther isopropylique saturé d'acide chlorhydrique gazeux est agité durant une nuit à température ambiante Le précipité formé est isolé, redissous dans le minimum d'éthanol puis reprécipité par addition d'éther isopropylique On obtient ainsi, après filtration et séchage sous vide, 6,7 g de chlorhydrate de (furyl-2)-2 éthylamine (rendement 45 % par rapport à l'aminométhylphosphonate d'éthyle) sous forme de cristaux blancs. F = 204 C IR (pastille K Br) 2800 à 3200 cm 1 RMN (D 20) 3,15 F 6,3 F 6,45 F 7,5 F Analyse C 6 H 9 NO, Calculé: C % Trouvé: EXEMPLE 9 PREPARA 1600 cm 1 1500 cm 1 -I 1210 cm 1 -1 1140 cm )pm Cm, 4 H 1 )pm (d, 1 H) ppm (dded, 1 H) pm (d, 1 H) H Cl = 147,6 48,82 H% 6, 48,70 6, ATION DU CHLORHYDF 158 ( -1 0 cm -1 1220 cm - -1 ' 1150 cm 82 N % 9,49 9,40 RATE DE L'ORTHOCHLOROPHENYL-2 ETHYLAMINE NH 2, HC 1 - stade a N-orthochlorobenzylidène, aminométhylphosphcrnate de diéthyle o (C 2 H 50) 2-P-CH 2-N=H - C 1 A 16,7 g f 0,1 mole) d'aminométhylphosphonate de diéthyle en solution dans 200 ml de toluène, on ajoute, à température ambiante, goutte à goutte, 14 g ( 0,1 mole) de chloro-2 benzaldéhyde A la fin de l'addi- tion, on poursuit l'agitation pendant 30 ' L'eau formée au cours de la réaction est éliminée par décantation La phase toluénique est lavée avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée On obtient 29 g (rendement 100 %) de Northochlorobenzylidène aminométhylphosphonate de diéthyle, sous forme d'une huile jaune monotache en CCM (plaque de silioe, éluant Ac O Et, rf = 0,45). IR (film) C = N 1635 cm-1 P = O P-O-C RMN (CDC 13) 6 1,35 ppm (t,6 H) 4,2 ppm (m,6 H) 7,1 à 7,5 ppm (m,3 H) 1250 cm 1 1060 cm 1 1030 cm -1 /TMS 8 ppm (m, 1 H) 8,7 ppm Id, 1 H) stade b,c Béta(orthochlorophényl), o I. (C 2 H 50)2P NH - N-vinyl, phosohoramidate d'éthyle CH = CH - A une suspension de 4,8 g ( 0,1 mole) d'hydrure de sodium (à 50 % dans de l'huile) dans 100 ml de THF, on additionne goutte à goutte 28,95 g ( 0,1 mole) de l'imine préparée ci-dessus en solution dans 40 ml de THF Après la fin de l'addition, durant laquelle la température s'élève de 20 à 30 C, on porte le milieu à 45 C pendant 2 heures Après retour à température ambiante, on hydrolyse le milieu réactionnel en le versant dans 500 ml de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis on extrait à l'éther isopropylique Les phases éthérées réunies lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de so- dium puis évaporées, conduisent à une huile jaune qui se concrétise par trituration avec de l'hexane Après filtration du précipité, lavage de, celui-ci avec un mélange éther isopropylique-hexane ( 10,90) et séchage sous vide, on obtient 21,7 g ( 75 % de rendement par rapport à l'aminomé- thylphosphonate de diéthyle) de béta (orthochlorophényl) N-vinyl, phospho- ramidate de diéthyle sous forme de cristaux jaunes. F = 98 C IR pastille K Br 34 cm-1 IR lpastille K Br) 3400 cm -1 cm -1 cm -1 cm 1 cm -1 cm RMN (CDC 131 /TMS 1,3 4,1 6 à 6,8 6,5 à 7,5 ppm (t, 6 H) ppm Cd,q, 4 H) pprn Cm, 2 H) ppm cm, 5 H) Analyse: C 12 H 17 Cl N 03 P = 289,7 Calculé: C % 49,74 H % 5,91 N % 4,83 Trouvé: 49,54 5,9 4,80 stade d N-Corthochlorophényl-2 éthyl) l phosphoramidate de diéthyle A partir de 0,05 mole du phosphoramidate préparé précé- demment et de 0,05 mole de borohydrure de sodium et en opérant comme à l'exemple 1, on obtient 14,6 g (rendement de la réduction 100 %) de N(orthochlorophényl-2 éthyl) phosphoramidate de diéthyle sous forme d'une huile incolore. -1 IR (film) 3300 cm 1250 cm - 1050 cm 2508442 RMN (CODC 13) 6 /TMS 1,3 ppm (t, 6 H) 3 ppm Cm, 5 H) après échange avec C 030 (m, 4 H) 4 ppm (qd, 4 H) m, 4 H) 7,2 ppm (m, 4 H) stade e Chlorhydrate de l'orthochlorophényl-2 éthylamine Le phosphoramidate obtenu ci-dessus traité par l'acide chlo- rhydrique aqueux dans les conditions décrites à l'exemple 1, fournit, après basification et extraction à l'éther isopropylique, l'amine réfé- rencée qui est chlorhydratée par addition d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique gazeux. Après filtration du précipité formé, lavage à l'éther isopro- pylique et séchage à 50 C sous vide, on obtient 8,65 g (rendement 90 %) de chlorhydrate d'orthochlorophényl-2 éthylamine sous forme de cristaux blancs. F = 145 C -I IR (pastille K Br) 3300 cm 1 -1 2900 à 3000 cm -1 1575 cm -1 1475 1450 cm 1 -1 1230 cm RMN (D 20) 3,25 ppm (m, 4 H) 7,4 ppm (m, 4 H) pic de l'eau à 4,5 ppm Analyse CH 10 o N Cl, H Cl = 192,089 Calculé: C % 50,02 H % 5,77 N % 7,29 Trouvé: 49,85 5,66 7,21 EXEMPLE 10 PREPARATION DU CHLORHYDRATE DE (THIENYL-2)-2 ETHYLAMINE Stade a N-thiénylidène-2, aminométhyl, phényl-phosphinate d'isopropyle 0/ O \ N"" p\ c 2 s C 2 S On prépare 0,1 mole du produit ré-Férencé en opérant ccîrme décrit à l'exemple 1. I.R lf-ilm) C = N 1825 cm 1200 cm 980 cm 1 R.M N dans 1,4 ppm 4,15 ppm 4, 75 ppm 7 à 8 ppm 8,25 ppm stades b,c- amide Cocl ( 56 /TMS ld de d, 6 H) Cd, 2 H) Cm, 1 H) cm, 8 H) (d, 1 H) Phén Vlphosphonate d'isopropyle, N-/7 béta-Cthiényl-2)vinyl / Q e H O y, A partir de 0,1 rant cormme à l'exemple 1, on duit référencé sous forme de F 125 'C' I.R (pastille K Br) 3400- 1000 R.M N CCDCî 3) 1,35 ppm 4,8 ppm ,9 ppm 6,2 à 7 ppm 7à 8 ppm ( 5 Cd, Cm, Cm, cm, cm, /TMS 8 H) 1 H) 1 Hl 4 H) 8 H) mole d'imine préparée ci-dessus et on opé- obtient 18,8 g (rendement 80,5 'a) du pro- cristaux -3150 cm 1 -1 cm -1 cm -1 cm I échangeable avec O 2 O s stade d Phénylphosphonate d'isopropyle, N-/ (thiényl-2 J-2 éthyle _/ amide ô\ 8 H 8/ X NH-P C 6 H 5 Le composé obtenu au stade précédent est réduit par le boro- hydrure de sodium dans l'alcool, en procédant comme à l'exemple 1 On obtient ainsi 18,6 g (rendement 60,2 % par rapport à l'aminométhyl phénylphosphinatel de phosphonate référencé sous forme d'une huile Jaune clair. -1 I R (film) 3400 cm 1 -1 3220 cm 1 -1 2980 cm 1 -1 2930 cm -1 2870 cm 1600 cm 1 -1 1440 cm 1 1220 cm 1 990 cm 1 R.M N (CD C 13) 8 /TMS 1,3 ppm (d de d, 6 H) 3 ppm Cm, 5 H) dont I échangeable avec D 20 4,65 ppm (m, 1 H) 6,7 à 7,9 ppm (m, 8 H) stade e Chlorhydrate de (thiényl-2)-2 éthylamine Le phosphonate obtenu au stade d ( 18,6 g) est traité par une solution d'acide chlorhydrique gazeux dans l'éther isopropylique, une nuit à température ambiante pour fournir 9 g (rendement 55 t par rapport à l'aminométhylphénylphosphinate) de chlorhydrate de (thiényl-2) -2 éthylamine dont les caractéristiques physiques, spectrales et ana- lytiques sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 1. R E V E N D I C A T I O N S l/ Procédé de préparation d'éthylamines -cyclo-substituées de formule Ar CH CH -NH 2 Il dans laquelle Ar représente un radical aromatique hétérocyclique ou non tel que thiényle, furfuryle, pyridyle, phényle, naphtyle, éventuellement mono ou polysubstitué par des groupes tels qu'halogéno, nitro, amino, cyano, carboxy, alocyle, halogéno-alcoyle, alcoxy, halogéno-alcoxy ou phényle, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule X O P CH 2 NH 2 II) dans laquelle X et Y représentent ensemble ou séparément, un radical alcoyle, aryle, alcoxy, aryloxy, dialkyl ou diarylamino, avec un composé carbonylé de formule Ar CHO (IIIl dans lequel Ar est tel que défini précédemment pour obtenir un composé de formule * XO H \, Y PYc H 2N = C Ar (V dans laquelle X, Y et Ar sont tels que définis précédemment, qui est traité par une base de formule B MN pour conduire à un carbanion de formule X M H P CH N = C Ar (V) y/ 34 2508442 qui se transforme an dérivé de formule sous 1 ' action de la chaleur M P N -CH = CH Ar (VI) X' pour aboutir, après reprise par l'eau, an un composé de formule X O H \,, N CH = CH Ar lVII) que l'on traite par un agent réducteur pour obtenir le composé de formule X O H \l 1 P -N -CH 2 -CH 2 -Ar (VIII) Y" qui est soumis à l'action d'un acide pour conduire au dérivé de formule I. 2/ Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la transfor- mation du carbanion en dérivé VI s'effectue à une température comprise entre -78 C et + 150 C. 3/ Procédé suivant la revendications 2 caractérisé en ce que la réaction s'effectue à une température choisie en fonction de la base dans une plage plutet haut de gamme. 4/ Procédé suivant les revendications 2 et 3 caractérisé en ce que la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que des ethers linéaires ou cycliques (tétrahydrofuranne), des hydrocarbures aromatiques (benzène) des alcools (éthanol), ou des amides (diméthylsulfoxyde). 5/ Procédé suivant la revendication 1 caractérisé en ce que la réduction du dérivé de formule VII est effectuée par un borohydrure de métal al- calin notamment le borohydrure de sodium ou le borohydrure de potassium. 6/ La tbromo-5, thiényl-2) éthylamine préparée par un procédé selon l'une quelconque des revendications I à 4.