FR 2510108 A1 19830128 FR 8214397 A 19820820 La présente invention concerne des dérivés de la pyridine, des procédés pour leur préparation et des compo- sitions pharmaceutiques en contenant. Jusqu'à présent, parmi les composés possédant le squelette de la pyridine, on a indiqu'é que la 2-isopropyl- 3-nicotinylindole (L-8027) possédait une activité inhibi- trice sur la thromboxane synthétase /-FEBS Lett, 82, 107 ( 1977)P On sait aussi que (i) le p-banzyl-4 / I-oxo-2 ( 4-chloro-benzyl)-3-phénylpropyl_/ phênylphosphonate de. sodium (N-0164), (ii) les protaglandines, par exemple 'acide 9,11-époxym 6thanoprostanoique, l'acide 9,11-époxy- mélthano-15-hydroxyprosta-5,13-diénolque et l'acide 9,11- azo-l-hydroxyprosta-5,13-diénoique, (iii) des imidazoles comme l'imidazole et le 1-méthylimidazole, (IV) l'acide. nordihydroguaiarétique, et (V) l'acide 12 L-hydroxypéroxy- ,8,10,14-eicosatétranoique (HPETE) possèdent une acti vité inhibitrice sur la thromboxane synthétase Z Annual Review of Biochemistry, 47, 1002-4 ( 1978) / Cependant, leur activité inhibitrice sur la thromboxane synthétase est très faible, et les composés ci-dessus ne sont pas satis- faisants comme médicaments utilisables dans la pratique. Des études poussées ont été effectuées pour découvrir entre auttes de nouveaux dérivés de la pyridine. possédant un effet inhibiteur beaucoup plus prononcé et plus spécifique sur la thromboxane synthétase A la suite de recherches et d'expérimentations poussées, on a découvert à présent qu'en introduisant un groupe A-E-B-Z-D-R 1 (dans leque I les divers symboles sont tels que définis ci-après) dans le cycle de la pyridine, on améliorait les propriétés pharmacologiques des composés ci-dessus. En conséquence, la présente invention concerne par un de ses aspects des dérivés de la pyridine répondant à la formule générale: 5 A-E-B Z-D-R 1 _/ans laquelle A représente un groupe alkylëne en C 1 à C 5, non substitue ou substitué par un groupe hydroxy, B représente une simple liaison ou un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe alkylène en C 1 à C 5, D représente une simple liaison ou un groupe alkylène en Cl à C 5, E représente un groupe répondant à la formule: R 6,,,I 4 2 (dans laquelle R 6 représente un atome d'hydrorène; ou un groupe alkyle en C 1 à C 4), Z représente une simple liaison ou un groupe éthynylène, c'est-à-dire -CC-, ou un groupe répondant à la formule: L 2 13 R R (dans laquelle R 2 représente un atome d'hydrogçne ou un groupe alkyle en Cl à C 4, R représente un atome d'hydrogène, de brome ou de chlore, ou un groupe alkyle en C 1 à C 4, le symbole représente une simple liaison ou une double liaison, l'atome de carbone fixé à R est relié A B et l'atome de carbone fixé à R 3 est relié à D), Rl re Dresente un groupe hydroxy, ou un groupe répondant à la f rmule: -COOR 4 ou -COSR 4 (dans laquelle R 4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 12, ou un groupe aralkyle en C 7 à C 13, ou un groupe cycloalkyle en C 4 à C 7 non substitué ou substitué par au moins un groupe alkyle en C 1 à C 4, ou un groupe phényle non substitué ou substitué par au moins un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle ou alcoxy ou alkylthio R 5 en Cl à C 4, un groupe nitro ou phényle), R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl à C 4, sous -réserve que lorsque B-représente un atome d'oxygène ou de soufre, Z représente une sim 12 e liaison et D représente un groupe alkylène en Cl à C 5 7, et leurs sels d'addition non toxiques et, lorsque R 1 représente un groupe carboxy ou thiocarboxy, leurs sels non toxiques. L'invention concerne en outre des procédéside préparation des dérivés de la pyridine décrits dans le paragraphe précédent et des compositions pharmaceutiques contenant ces dér vés. La pyridine est de préférence substituée par A en position 3 et par R en position 4, ou vice-versa. Le benzène est de préférence substitué par A en position 4 (c'est-a-dire en position m), ou vice-versa. Il est à noter que les groupes alkyle et alkylène et les parties alkyle et alkylàne des groupes indiqués - dans la présente description et les revendications en annexe peuvent être linéaires ou ramifies. Comme exemples de groupes alkylène en Cl à C 5 représentés par A, B et D, on citera les groupes méthylène, éthylène, triméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène et leurs isomères. Comme exemples de groupes alkyle en Cl à C 4 repré- sentés par R 2, R 3, R 5 et R 6, on citera les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle. Comme exemples du groupe alkyle en Cl à C 12 représenté par R 4, on citera les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyie,: octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle et leurs isomères. Comme exemples du groupe aralkyle en C 7 à C 13 représenté par R, on citera les groupes benzyle, 1- phényléthyle, 2-phényléthyle, 3-phénylbutyle, 4-phényl- butyle, l-( 2-naphthyl)éthyle, 2-( 1-naphthyl)éthyle et biphénylméthyle. Comme exemples du groupe cycloalkyle contenant 4 à 7 atomes de carbone non substitués ou substitués par au moins un groupe alkyle en Cl à C 4 représenté par R 4 on citera les groupes cyclobutyle, 1-propylcyclobutyle, 1-butylcyclobutyle, 2-méthylcyclobutyle, 2-propylcyclo- butyle, 3-éthylcyclobutyle, 3-propylcyclobutyle, 2,3,4- triéthylcyclobutyle, cyclopentyla, 3-éthylcyclopentyle, 3-propylcyclopentyle, 3-butvlecvclopent-yle, 3-tert-butyl- cyclopentyle, 2, 2-diméthylcyclopentyl e, (I-méthyl-3 propyl) cyclopentyle, ( 2-mét-hyl-3-propy;l) cyclopentyle, ( 2-x'éthyl-4-propyl) cyclopentyle, cyclohexyle, 3-êthylcyclo- hexyle, 3-isopropylcyclohexyle, 4-xniéthyzlcyclohexyle,. 4-éthylcyclohexyle, 4-propylcyclohexyle, 4-tert-butyl - cyclohexyle, 2,2-diméthylcyclohexyle, 276-diméthylcyclo- hexyle, ( 2, 6-dimê-tlhy l-4-propy 1) cyclohe-xyle et cyc Jlohep-tyle, Comme exemples: du groupe phényle non substitué ou substitué par au moinsun atome d'halogène, un groupe trifluorcméthyle, un groqpe alkcyle ou alcoxy ou alkylthio en Cl àC 4, un groupe nitro ou phényle repr 6 sentés par R, on citera les groupes phényle, 2-, 3 ou 4-chlorophényle, 2,4dichlorophényle, 2,4,6-trichrolophényle, 2-,l 3 ou 4-tolyli 2-,, 3 ou 4éthylphiényle, 2-, 3 ou 4-isopropyl phényle, 2-, 3 ou 4-tertbutylphaényle, 4 -sec-butylphé;nyle, 2, 4-dimét hylphényle, 2, 5-diriéthylphénvi-Le, 2, 6-dimin&t-hyl- phériyle, 2, 6-diéthylphényle, ( 2-isopropyl-5-ntét-hyle) phényle, 2, 6diisopropylphényle, ( 2-tert butyl-6-me thyl) phényle, ( 2-tert-butyl-4mé L-hyl) phényle, 2, 4-di-tert-butvlphêiniyle, 2, 6-di-tert butylphényle, 3, 5-di tert butylphényle, 2,4,6- triméthylphényle, ( 2-tert- butyl-4,6-dimét-Lhyl) phényle, ( 2, 6-di-tert-butyl-4-méthyl) phé nyle, 2,4, 6-tri-tert-butvl- phényle, 3-trifluorométhylphiényle, 4-biphényle, 2-, 3 ou 4mâthoxyphényle, 2-, 3 ou 4-éthoxyphéIinyle, 2-, 3 ou 4-maéthylthiophényle, 2-, 3 ou 4-éthylthiop-hényle et 2-, 3 ou 4-nitrophényle. A est de préférence un groupe alkylène en Cl à c 2 non substitué ou substîitué par un groupe hvd-roxyv, B est de préférence une simwple liaison ou un atome d'oxygène ou de soufre, Z est de préférence une simple liaison ou le groupe R R R 1 est de préférence un groupe repondant à la formule 4 4 -COOR ou -COSR et R 4 est de pr Céfeêrcnce un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à Cl O, ou un groupe aralkyle en C 7 à CI 1 à, OU un groupe phényle non substitué ou substitué par au moins un groupe alkyle en C 1 à C 4, ou un groupe trifluoromnthyle, de préférence encore, R 4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 4, ou un groupe décyle, benzyle, biphénylméthyle, 3-trifluorométhylphényle, 3,5-di-tert- butylphényle, 2-méthylphényle ou phênyle. Conformément à une caractéristique de la présente invention, les dérivés de la pyridine répondant à la formule. génrale I, dans laquelle B est autre que des atomes d'oxygène et de soufre, Z représente un groupe répondant à la formule: C,-C - 12 13 R R R représente un groupe répondant à la form ule: -COOR 4 dans laquelle R 4 représente un atome d'hydrogine ou un groupe alkyle en Ci à C 12, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés répondant la formule générale: A E B 1CC D-CO O r 4 a IA R 5 R (dans laquelle B représente une simple liaison, ou un groupe alkylène en Ci à C 5, R 4 a représente un atome d'hy- drogène ou un groupe alkyle en Cl à C 12, et les autres symboles sont tels que définis ci-dessus) sont préparés par la réaction de Wittig de composés répondant à la formule générale: R 5 , A E B 1-C-0 II (dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment) avec, lorsque D est une simple liaison, ( 1) un dérivé sodique de dialkyl phosphonate répondant à la formule générale: - 7_ 4 a I (R 70)2 P-CHCOOR III 211 13 OR (dans laquelle R représente un groupe-alkyle-en CI à C 4, de préférence méthyle ou éthyle, et les autres symboles sont tels que définis précédemment), les dérivés 'sodiques' peuvent être préparés à partir de dialkyl phosphonates répondant à la formule III et d'hydrure de sodium, ou ( 2) un phosphorane répondant à la formule générale 8 b IV. (R)3 P=C Coo R 4 b V R (dans laquelle R 4 b représente un groupe alkyle en Cl à C 12, R représente un groupe phényle non substitué ou substitué par au moins un groupe alkyle en Cl à C 4, de préférence phényle, ou un groupe alkyle en CI à C 6, de préférence butyle, ou un groupe cyclohexyle, et R 3 est tel que défini précédemment), ou lorsque D est un groupe alkylène, ( 3) un ylide de composés phosphonium répondant à la formule générale: 8 i 4 a (R)3 P-CH-D -COOR 4 a X V R 3 O (dans laquelle D représente un groupe alkylène en Cl à C 5, X représente un atome d'halogène et les autres symboles sont tels que définis précédemment). La réaction de Wittig est décrite dans "Organic Reactions", vol 14, Chapitre 3 ( 1965), John Uiley & Sons, Inc (USA), elle peut être effectuée dans un solvant organique inerte, par exemple un éther tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane ou le 1,2- diméthoxyéthane, un hydrocarbure tel que le benzène, le toluène, le xylène ou l'hexane, un sulfoxyde de dialkyle tel que le sulfoxyde de diméthyle (désigné ci-après par DMSO), un dialkyl-formamide tel que le N,N-diméthylforma- mide, un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de mé- thylène ou le chloroforme, ou un alcanol en Cl à C 4 tel que le méthanol ou l'éthanol, ou un mélange de plusieurs. de ceux-ci, à une température allant de -78 C à la température de reflux du mélange réactionnel. Le produit ainsi obtenu peut être purifié par des moyens classiques, par exemple par chromatographie sur couche mince, par chromatographie liquide sur colonne ou à grande vitesse sur gel de silice pour donner les composés E ou Z répondant à la formule IA désirés. L'ylide des composés répondant à la formule générale V peut être préparé par réaction de composés phosphonium répondant à la formule générale V avec une ' base appropriée, par exemple le butyllithium, le lithium diisopropylamide, le dimsyl sodium, le méthoxyde de sodium, le tert-butoxyde de potassium ou la triéthylamine. Le phosphonate de dialkyle répondant à la formule générale III, les phosphoranes répondant à la formule générale IV et les composés phosphonium répondant à la formule générale V sont bien connus et peuvent être prparées aisément par des procédés connus Par "procédés connus", on entend ici des procédés utilisés ou décrits dans la littérature chimique. Les dérivés de la pyridine répondant à la formule générale I, dans laquelle B est autre que des atomes d'oxygène et de soufre, Z représente un groupe répondant à la formule: * 5 R-CH-CH- 512 3 R 8 -2510108 R 1 représente un groupe répondant à la formule:. COOR 4 dans laquelle R 4 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en Cl à C 12, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire des composés répondant à la formule générale R 1 o $ f-Bl -HC-f HD-CO N (dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment) sont préparés par hydrogénation de composés répondant à la formule générale IA par des procédés connus en soi. -15 L'hydrogénation s'effectue avantageusement en atmosphère d'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydro- génation adéquat tel que le palladium sur carbone, le noir de palladium ou le dioxyde de palladium dans un solvant organique inerte-, par exemple un alcanol en Cl à C 4 tel que le méthanol ou l'éthanol, ou l'acétate d'éthyle, ou un mélange de plusieurs d'entre eux, à la température du laboratoire sous la pression ordinaire ou sous pression,- par exemple sous une pression d'hydrogène allant de la pression atmosphérique à 15 kg/cm 2 Les dérivés de la pyridine répondant à la formule générale I, dans laquelle B est autre que l'oxygène ou le soufre, Z représente un groupe éthynylène, R 1 représente un groupe répondant à la formule: -COOR 4 dans laquelle R 4 représente un atome d'hydrogène, ou un- groupe alkyle en Cl à C 12, et les autres syboles sont tels que définis précéde ment, c'est-à-dire des composes répondant à la formule générale: R 5 ___ L-" 1C-D-COO Ra ic ___B__c C-D-C___OOR 4 a (dans laquelle les divers symboles sont tels que définis pr&cédemment) sont préparés par déshydrohalognation (c'est-à-dire déshydrobromation ou déshydrochloration) de composés répondant à la formule générale IA, dans laquelle R 2 représente un atome d'hydrogène, P 3 représente un atome de brome ou de chlore, et les autre symboles sont tels que définis précéde ment, c'est-àdire des composés répondant à la formule générale: R AEB Ic _ _D-COR 4 a ID (dans laqualle Y représente un atome de brome ou de chlore, et les autres symboles sont tels que définis précédeiment) La déshydrohalogénation peut s'effectuer avec un réactif de déshydrohalogénatioln connu, par exemple une bicycloamine telle que le DBU (c'est-à-dire le 1,5- diazabicyclo C 5 4 07 undée- ne-5), le DBP (c'est-à-dire le 1,5diazabicyclo É 4 3 O / non ne-5) ou le DABCO (c'est-à-dire le 1,4diazabicyclo /-2 2 2 7 octane), ou un alcolate d'un métal alcalin, comme le sodium ou le potassium en C 1 à C 4 La réaction peut être effec tuée à une termpérature allant de 1100 C à la température ambiante, de préférence à une température allant de 80 OC à la température ambiante, et (Il) lorsque le réactif est une bicycloamine, en l'absence ou en présence d'un solvant organique inerte comme le toluène, le benzène, le DMSO ou le dioxane, ou ( 2) lorsque le réactif est un alcoola e, en présence d'un solvant organique inerte tel qu'un alcanol en C 1 à C 4 core le méthanol, l'éthanol ou le tert-butanol, ou le 1 N,N-diméthylformai ide. Les dérivés de la pyridine répondant à la formule générale I, dans laquelle B représente un atome d'oxygène ou de soufre, Z représente une sirmple liaison, D représente un groupe alkylène en CI à C 5, RK représente un groupe répondant à la formule: COOR 4 dans laquelle R 4 représente un groupe alkyle en Cl à C 12, et les autres symboles sont tels qua définis précédemment, c'est-à dire les composés répondant à la formule générale: A E-Bg-D -COOR IE N (dans laquelle B représente un atome d'oxygène ou' de soufre, et les autres symboles sont tels que définis précédemment) sont préparés par réaction de sels métalliques de composés répondant à la formule générale: R 5 RS A-E-B 2 1 VI N (dans laquelle les divers symuboles sont tels que définis précédemment) avec des composés halogénés répondant à la formule générale: X -D -COOR VII (dans laquelle Xi représente un atome d'halogène et les:- autres symboles sont tels que définis précédemment). La réaction peut s'effectuer dans un solvant organique inerte, comme le tétrahydrofurane, l'éther diéthylique, le dioxane, le benzene, le toluène, le xylène, l'hexane, l'acétone, l'acétonitrile, le N,N- diméthylformamide, l'héxaméthylphosphoramide (H 4 PA) ou un mélange de ceux-ci, à une température allant de -780 C à la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à une température allant de la température ambiante à la température de reflux du mr 11 ange réactionnel. Les sels métalliques peuvent être prépares à partir de composés répondant à la formule générale VI par réa-::ion avec une base, par exemple un réactif lithiant tel que le butyllithium, un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, un alcoolate de métal alcalin tel que le méthylate ou le butylate de potassium ou de-sodium, un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de potassium ou de sodium,. ou un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de potassium ou de sodium, dans un solvant organique inerte comme le tétrahydrofurane, l'éther diéthylique, le dioxane, le benzène, le toluène, le xylène, l'hexane, l'acétone, 1 'acétonitrile, le N,N-diméthy Lor-nanide,. le}MPA, le méthanol, l'éthanol, ou un mélange de plusieurs de ceux-ci, à une température de -78 C à 1000 C. Les sels métalliques peuvent être utilisés comme mélange réactionnel sans isolement préalable. Les composés halogénés répondant à la formule générale VII peuvent être préparés par des procédés connus en soi. Les dérivés de la pyridine répondant à la formula générale I, dans laquelle A représente un groupe alkylène en CI à C 5, R représente un groupe de formule: COOR dans laquelle R 4 représente un atome d'hydrogène, -ou un groupe alkyle en Cl à C 12, B est autre qu'un atome d'oxygène et de soufre, et les autres symboles sont tels que définis précédem-ment, c'est-à-dire les composés répondant à la formule générale: R 5 A_ 1-E Bl_Z-D-COORI 4 a N (dans laquelle A représente un groupe alkylène en Cl à C 5, et les autres symboles sont tels que définis précédemment) sont préparés par oxydation de composés répondant à la formule générale: SR 1848 JP MDT $ A 1-E-B 1-Z-D-R 9 VIII N 'dans laquelle R 9 représente un groupe formyle ou-hydroxyné- thyle eh les autres symboles sont tels que-définis précédem ment) suivie, si on le désire, par une estérification. L'oxydation ou la transformation d'un groupe formyle ou hydroxyméthyle-en un groupe carboxy'est-bien connue Par exemple, les procédés sont décrits dans "Compendium of Organic Synthetic Methods" volume 1 ( 1971), 2 ( 1974) ou 3 ( 1977), Section 19 (dans le-cas d'un groupe formyle) ou 18 (dans le cas d'un groupe hydroxym éthyle, John Wiley & Sons, Inc (USA) (désigné ci-après par la Référence A) L'oxydation peut avantageusement être effectuée en utilisant le réactif de Johns, ou par ie procédé décrit dans J Amer Chem Soc, 90, 5616 ( 1968). Les composes répondant à la formule générale IF sont préparés aussi par hydrolyse de composés répondant. à la formule générale: S Ai E-Bî-Z-D-CN IX N (dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment), suivie, si on le désire, par une es-térification. L'hydrolyse pour la transformation d'un groupe nitrile en un groupe carboxy est bien connue Par exemple, des procédés sont décrits dans la Référence A ci-dessus, Section 28 On peut avantageusement effectuer l'hydrolyse avec de l'acide chlorhydrique concentré à une température de 80 C à 90 C. L'estérification s'effectue co mme il est décrit ci-après. Les dérivés de la pyridine répondant >x la formule. générale I, dans laquelle R 1 représente un groupe répondant à la formule: -COOR 4 dans laquelle R 4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à C 12, D représente un groupe alkylène en C 2 à C 5 ramifié à la position a du groupe carboxy, B est autre que l'oxygène ou le soufre, A représente un groupe alkylène en tôt à C 5 et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés répondant à la formule générale: R 5 / -E-B 1-Z-G-C-COOR 4 a I N 41 011 R (dans laquelle G représente une simple liaison, ou un groupe alkylène en C 1 à C 3, R O représente un groupe alkyle en Cl à C 4, R 11 représente un atome d'hydrogène ou un-groupe alkyle en Cl à C 4, et les autres symboles sont tels que définis précédem Lent, sous réserve que le nombre total de carbones du groupe: -G-C= soit u L 1 entier de 2 à 5) sont préparés par réaction de composés répondant à la formule générale: R 5 1 AIE-Bl-Z-G x 2 X N (dans laquelle X représente un atome d'halogène, et les autres synboles sont tels que définis précédemment), avec des composés du lithium de composés répondant à la formule générale: HC-COOR 4 a XI R/i O Rll (dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment) dans un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofurane, l'éther diéthylique, -1 l'hexane, le HMPA ou un mélange de ceux-ci à une température allant de -78 C à la temperature ambiante Les composés de lithium peuvent être préparés à partir de composés répondant à la formule générale XI, avec un réactif lithiant tel que le lithium diisopropyiamide, par des procédés connus en soi. Les dérivés de la pyridine répondant à la formule générale I, dans laquelle un groupe -B-Z-D représente une simple liaison, R 1 représente un groupe répondant à la formule: - COOR 4 dans laquelle R 4 représente un groupe alkyle en -Cl à C 12, A représente un groupe répondant à la formule: -CH-CH 2- dans laquelle R 12 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en C 1 à C 13, et les autres simboles sont tels que définis précédemraent, c'est-à-dire des composés répondant à la formula générale: R 5 CH-CH -E-COOR 4 IH (dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précèdemmtent), sont préparés par hydrogénation de composés répondant à la formule générale: R 5 4- C=CH-E-COOR XII N 112 R (dans laquelle la double liaison est E ou Z, ou leur - mélange, et les autres symboles sont tels que définis précédemment) par des moyens mentionnés précéderunent pour la transformation de composés répondant à la formule générale IA en ceux répondant à la formule générale IB. Les dérivés de la pyridine répondant à la formule générale I, dans laquelle A représente un groupe alkylène-en Cl à C 5, R 1 représente un groupe répondant- à la formule: -COOR 4 dans laquelle R 4 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en CI à C 12, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés répondant à la formule générale: 5 A J 1-E-B-Z-D-COOR 4 a IJ N (dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment), se préparent par une halogénation ou une acétylation d'un groupe hydroxy de composés répondant à la formule générale: R 5 2 4 2 ZE-B-Z-D-COOR Ia (dans laquelle A représente un groupe alkylène en CI à C 5 substitué par un groupe hydroxy, et les autres symboles sont tels que définis précédemment), suivie d'une déshalo- génation ou d'une désacétoxylation des composés obtenus ci-dessus. L'halogénation peut être effectuée-par les procédés décrits dans la Section 138 de la Référence A, elle s'effectue de préférence en utilisant du chlorure de thionyle en l'absence ou en présence d'un solvant organique inerte, commle le benzène, le chloroforme, le dioxane, le. tétrahydrofurane, le toluène, le xylène ou un mélange de ceux-ci, à une température allant de 100 C à l'ambiante, de préférence comprise entre 40 et 800 C. L'acétylation peut être effectuée en utilisant du chlorure d'acétyle ou de l'anhydride acétique dans un solvant organique inerte com me le chlorure de méthylène ou la pyridine, en-présence -d'une amine tertiaire, comame la pyridine ou la triéthylamine, à une température inférieu-rea à la température ambiante. La déshalogénation peut être effectuée Dar les procédés décrits dans la Section 160 de la Référence A, elle est effectuée de préférence (particulièrement en ce qui concerne le dédhloration) en utilisant de la poudre de zinc et de l'acide acétique à la température ambiante. La désacétoxylation peut être effectuée par réaction avec de la poudre de zinc et de l'acide acétique à le température ambiante. Les compos 6 S répondant à la formule générale IJ, dans laquelle Best autre qu'un atome de soufre, Z est autre qu'un groupe éthynylène et un groupe répondant à la formule: R et les autres symboles sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés par réduction de composés répondant à la formule générale IK, dans laquelle B est autre qu'un atome de soufre, Z est autre qu'un groupe éthynylène et un groupe répondant à la formule: -C,C- 12 13 R R et les autres symboles sont tels que définis précédemm ent. La réduction peut être effectu-e en atr mosphère d'hydrogène avec un catalyseur tel que du palladium sur carbone, du noir de palladium ou du dioxyde de platine, dans de l'acide acétique ou dans de l'acide trifluora- cétique à la température ambiante, sous la pression ordinaire ou sous pression, par exemple sous une pression d'hydrogène allant de la pression atmosphérique à 15 kg/cmn Les dérivés de pyridine répondant à la formule générale I, dans laquelle D représente un groupe alkylène contenant 1 à 5 atomes de carbone, R 1 représente un groupe hy.roxy et les autres symboles sont tels que définis précédemtnent, c'est-à-d'ire les composés répondant à la formule générale: R 5 t A-E-B-Z-D _-C H 120 H IL (dans laquelle D représente une simple liaison, ou un groupe alkylène en C 1 à C 4, et les autres symboles sont tels que définis précédenmment) sont prépares à partir de composés répondant à la formule générale: f A-E-B-Z 2-COOR 4 a lm (dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment), ou des composés répondant à la formule générale: R A E B Z D 2-CHO' XIII N (dans laquelle les divers symrboles sont tels que définis précédemument) , par réduction du groupe carboxy ou ester 4 a-C Oeu gophyriy -COOR 4 a, ou du groupe formyle CHO en un roue hdroxy- méthyle -CH 20 i. 18 2510108 La réduction appropriée pour la transformation d'un groupe carboxy, ester ou formyle en un groupe hydroxyméthyle est bien connue Elle est décrite par exemple dans la Section 32 (dans le cas d'un groupe carboxy), 38 (dans le cas d'un ester) et 34 (dans le cas d'un groupe formyle) de la Référence A La réduction des composés répondant à la formule générale IM ou XIII esteffectuée avantageusement en utilisantde l'hydrure de lithium et d'aluminium ou de l'hydrure-de-diisobutl- aluminium dans un solvant organique inerte comne le tétrahydrofurane, l'éther diéthylique, le 1,2-diméthoxy- éthane, le diglyme, l'hexane, le penftane, le benzène,. le toluène ou un mélange de ceux-ci, à une température allant de -78 C à la temp Drature armiante La réduction de composés répondant à la formule générale XI 1:l peut être effectuée en utilisant du borohydrure de sodium, du borohydrure de potassium, du borohydrure de lithium, du borohydrure de zinc, de l'hydrure de lithium et de tri-tert-butoxyaluminium, de l'hydrure de lithium et de trimétoxyaluminium, du cyanoborohydrure de sodium, du tri-sec-butylborohydrure de potassium ou de l'hydrure de lithium et d'aluminium-quinine dans un solvant organique inerte tel qu'un alcanol en Cl à C 4 comme le méthanol, l't Lhanol ou l'isopropanol, ou un éther tel que le tétra- hydrofurane, le dioxane, le 1,2-diméthoxyétane ou un mélange de ceux-ci, à une température allant de -78 C à la température ambiante. Les dérivés de la pyridine répondant à la formule générale I, dans laquelle R 1 représente un groupe hydroxy D représente un groupe alkylène en C 2 à C 5 ramrifié en position a du groupe hydroxy et les autres symboles sont tels que définis précédement, c'est-à-dire les composés répondant à la formule générale: / _A-E-B-Z-D 3-C-COH IN N R 43 14 19 2510108 (dans laquelle D 3 représente une simple liaison, ou un groupe alkylène en C 1 à C 3, R 13 représente un groupe alkyle en C 1 à C 4, R 14 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en Ci à C 4, et les autres symboles sont tels que définis précédeément, sous réserve que. le nombre total de carbones du groupe: -D 3-C- /l 3 14 soit un entier de 2 à 5) sont préparés par alkylation de composés répondant à la formule générale: R 5 A-E-B-Z-D 3 _C=O XIV N IA 14 (dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment). L'alkylation peut être effectuée en utilisant un comosé organométallique répondant à la formule générale: - * R -13 et XV (dans laquelle 54 et représente un atome de lithium ou un groupe halogénure de magnésium, et R 13 est tel que défini précédemment), dans un solvant organique inerte, comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, l'hexane ou un mélange de ceux-ci, à une température allant de -78 C à la température ambiante, ou en utilisant un composé de l'aluminium répondant à la formule générale: (R 13)3 Al XVI (dans laquelle R 13 est tel que défini précédemment) par le procédé décrit dans J Amer Chem Soc, 96, 5865 ( 1974) Les composés répondant à la formule générale IN, dans laquelle R 14 est un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis précédemment, peuvent être prépares à partir des composés répondant à la formule générale XIV, dans laquelle R 14 est autre qu'un atome d'hydrogène, par les moyens indiqués ici pour la transformation de composés répondant à la formule générale XIII en ceux répondant à la formule générale IL. Les dérivés de la pyridine répondant à la formule générale I, dans laquelle R 1 représente un groupe hydroxy, le groupe -B-Z-D représente une s p Dle liaison, et les- autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à- dire les composés répondant à la formule générale: R Ot A-E-OH 'O (dans laquelle les divers symboles sont tels eue définis précédemment) sont préparés par réaction de composés répon- dant à la formule générale: R 5 3 x' A 3-C=o XIVI R 15 (dans laquelle A représente une simple liaison, ou un groupe alkylène en Cl a C 4, R 15 représente un atome d'hydro- gène ou un groupe alkyie en Cl à C 4, et R 5 est tel rue défini précédemment) avec un composé organo-métaliiaue répon- dard à la formule générale: 4 _ Met-A 4-E-0-Met XVIII (dans laquelle A 4 représente une simple liaison, ou un groupe alkylène en Cl à C 4, et les autres symboles sont tels que définis précédemment) par les moyens mentionnes précé- demment pour la transformation de composes répondant à la formule générale xr en ceux répondant à la formule générale IN, suivie si on le désire, par une réaction d'élimination du groupe hydroxy obtenu de composés répondant à la formule générale: R 5 A _ -_E-OH IP N-HO R 1 E (dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, sous réserve aue le nombre total de carbones de A 3, A 4, et R 15 soit égal à zéro, ou à un entier de 1 à 4) par les moyens mentionnés ici pour la transformation de composés répondant a la formule générale IK en ceux rêpon- dant à la formule générale IJ. Les composés organo-métalliques répondant à la formule générale XVIII peuvent être préparés à partir d'un composé répondant à la formule générale: X 3-A 4-E-OH XIX (dans laquelle X 3 représente un atome d'halogène, et les autres symboles sont tels que définis précédemment) par des procédés connus en soi. Les composés répondant à la formule générale XIX peuvent être préparés par des procédés connus en soi. Les produits de départ répondant à la formule générale II peuvent être prépare: par la série de réactions représentée schématiquement ci-dessous dans le schéma A, dans lequel X 4 représente un atome d'halogène, L représente un groupe protecteur des carbonyle et les autres symnboles sont tels que définis précédemment. Schéma A R 5 r 5 l 1 X-X XX -A -C=o II N l l i S R 1)l illMt A__ I_ ilal 5 et-E-B -C=LY-I lal et E-B-CL XXIII A 1 A-EE-B 1-C=LXXII XJ A 3-C-A _V-B -C=L XXIII 1/ R 5 12 5 1 R VR R A 1-E-BI-C=L X (Ak E Bk CL XXII 3 O A 3 -C-A -E-B 3 _= R 2 15 H k lb) lllbl 3 5 }R 2/ NR (e 7 A'-E-Bl-C=C O IIA $-A 3 _C 44 EH R 15 - En se référant au schéma A, la transformation lal peut s'effectuer par les moyens indiqués ici pour la trans- formation de composés répondant à la formule générale XV en ceux répondant à la formule générale IN. La transformation lbl peut s'effectuer-par des procédés connus en soi pour la transformation d'un groupe carbonyle protégé en un groupe carbonyle Par exemple, lorsque L représente un groupe éthylénedioxy, diméthoxy ou diéthoxy, la transformation peut être effectuée en mnliei acide, par exemple par réaction avec l'acide chlorhydrique dans le tétrahydrofurane à la température ambiante La transformatl-n lcl peut être effectuée par les moyens indi- qués ici pour la transformation de composés répondant à la formule générale IK en ceux répondant à la formule générale IF. Les composés répondant aux formules générales XVII, XX, XXI et XXIII peuvent être préparés par des procédés connus en soi. Les produits de départ répondant à la formule générale VIII, dans laquelle R 9 représente un groupe formyle, et aux formules XIII et XIV, peuvent être préparés à partir des composés correspondants par le procédé décrit dans le schéma A. Les produits de dénart répondant à la formule générale VI, dans laquelle B représente un atome de soufre, peuvent être prdparés à partir de composés répondant à la formule générale: X 5-A 4 _E-SH XXV (dans laquelle X représente un atome d'halogène, et les autres symboles sont tels que définis précéde-ment), qui peuvent être préparés par des procdeés connus en soi, par les moyens mentionnés précédemment pour la transformation de com Dosés répondant à la formule générale XIX en ceux répondant à la formule générale IO. Les produits de départ répondant à la formule gnrale VI Ii, dans laquelle R 9 reprsete un roupe hydro- générale VIII, dans la'cuelle P renrésente un groupe hydro- xyméthyle, peuvent être préparés par les moyens précédemment indiqués pour la transformation des composés répondant à la formule générale XIII en composés répondant à la formule générale IL. Les produits de départ répondant à la formule générale IX peuvent être préparés à partir de composés répondant à la formule générale: N-%l-E-BlZ-D-X 6 XXVI (dans laquelle x 6 représente un atome d'halogcne et les autres sym boles sont tels que définis précédemment), par les procédés décrits dans la Section 190 de la Référence A, par exemple en utilisant du cyanure de sodium ou de potas- sium dans du DMSO. Les composés répondant à la formule générale XX Vl, dans laquelle -B 1-ZD-représente une simple liaison, peuvent se préparer à partir des composés répondant à la formule générale: X 7-A 1-E-X 6 XXVII (dans laquelle X 7 représente un atome d'halogène, et les. autres s ymboles sont tels que définis précédemment), par réaction avec le sel de lithium et d'aluminium de la pyridine (préparé à partir de pyridine et d'hydrure de lithium et d'aluminium). Les composés répondant à la formule générale XXV Il, dans laquelle le groupe -B 1-Z-D est autre au'une simple liaison, peuvent être préparés par réaction de composés répondant à la formule générale: R 5 i EBZDOH IQ 24 2510108 (dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, sous réserve que le groupe -B 1-Z-D soit autre qu'une simple liaison) par les moyens indiqués ici pour la transformation de composés répondant à la formule générale IK en ceux répondant à la formule générale-IJ Les produits de départ répondant à la formule générale X peuvent aussi être préparés suivant le mode opératoire décrit ci- dessus. Les produits de départ répondant à la'formule générale XII peuvent être préparés par la réaction de Wittig de composés répondant à la formule agénérale: - R 5 SC=O Y Xr III 12 (dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment), avec des composés phosphonium répondant à la formule générale: (R 8)3 PCH 2-E-C Oo R 4 b X XXIX (dans laquelle X 8 représente un atome d'halogène et les autres symboles sont tels que définis précédemment), par les moyens indiqués ici pour la préparation de composés répondant à la formule générale IA. Les composés répondant aux formules général es XXVIII et XXIX peuvent être prépares par des procédés connus en soi. Les dérivés de la pyridine répondant à la formule générale I, dans laquelle R 1 représente un groupe répondant 4 4 4 aux formules -COOR ou -COSR 4 ou R est autre au'un atome d'hydrogène, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, sont preparés par estérification d'acides I répondant à la formule générale I, dans laquelle R repré- sente un groupe carboxy, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, par des procédés connus en soi, par exemple, lorsque R représente un groupe-répondant à la formule: -COOR 4, dans laquelle RP est un groupe al kyle, par réaction avec ( 1) un diazoalkane ou ( 2) un N, N-dim Lthylfor mamide-dialkyl acétal, ou, lorsque R 1 représente un groupe répondant à la formule -COOR 4, dans laquelle R 4 est un groupe alkyle ou aralkyle, par réaction avec ( 3) un halogé- nure d'alkyle ou d'aralkyle, ou, lorsque Ri représente un 4 4 groupe répondant à la formule générale: -COOR ou -COSR 4 dans laquelle R 4 est un groupe alkyle ou aralkyle ou tout autre gr Qupe estérifiant entrant dans la définitiacn de R 4, ( 4) en utilisant du dicyclohexylcarbodiimide (par le mode opératoire décrit dans le brevet janonais n 762305), ( 5) en utilisant un halogénure de pivaloyle (par le procédé décrit dans le brevet britannique n 1364125), ( 6) en utili- sant un halogénure d'arylsulfonyle ou d'alkylsulfonyle (par le mode opératoire décrit dans le brevet britannique n 1362956), ( 7) en utilisant du chloroformiate d'isobutyle (par le mode opératoire décrit dans le brevet britannique n 1492439 ou ( 8) en utilisant un disulfure de dipyridyle et de latriphênylphosphine par le mode opératoire décrit dans "Tetrahedron Letters", 3409 ( 1-976) La préparation des esters en utilisant un diazoal- cane est effectué en faisant réagir l'acide correspondant avec un diazoalcane approprié dans un solvant organique inerte, par exemple l'éther diéthylique, l'acétate d'éthyle, le chlorure de m éthylène, l'acétone, le m thanol ou des mélanges de ceux-ci, à une température allant de la tempéra- ture ambiante à -100 C, de préférence à O C. La préparation d'esters en utilisant un acétal N,N- diméthylformamide-dialkylique est effectu en faisant réagir l'acide correspondant avec un N,N-diméthylforfamide-diakyl acétal, par exemple l'acétal,N-dimthylformi de-diméhy- lique, dans du benzène anhydre /_f Helv Chem Acta, 48, 1746 ( 19652. La préparation d'esters en utilisant un halogénure d'alkyle ou d'aral Pvle, est effectué en faisant réagir l'a- cide correspondant avec un halogénure d'alkyle ou d'aralkyle tel que l'iodure de méthyle, le bromure de butyle, le bro mure de décyle, le chlorure de benzyle ou le bromure de biphényléthyle, (i) dans l'acétone en présence d'un carbonate de métal alcalin comme le Potassium ou le sodium. Zcf J Org' Chem 34,4 3717 ( 1969 L 7, (ii) dans du NN-dimé- thylacétamide ou du N,N-dimét-hylformamide en présence d'un bicarbonate de métal alcalin comme le potassium ou le sodium t Zcf Advan Org Chem, 5; 37 ( 1965)7, (iii) dans du sul- foxyde de diméthyle-en présence d'oxyde de cal ium i cf. Synthesis, 262 ( 1972 L 7 ou (iv)'dans du N,N-diméthylacétanide ou du N,Ndiméthylformamide en présence d'hydroxide de tétraméthylammonium Zcf Synthetic Comm, 2, 215 ( 1972)7, à une temoérature allant de O C à la température ambiante. La préparation d'esters en utilisant du dicyclo- hexylcarbodiimide s'effectue en faisant réagir l'acide corres- pondant avec un alcool R 40 H approprié, o R 4 est autre qu'un atome d'hydrogène, ou un thiol R 4 SH, o R 4 est autre ou'un atome d'hydrogène, dans un solvant organique inerte, -tel r 'un hydrocarbure halogéné comme le chloroforme ou le chlorure de méthylène, en présence d'une base comme la- pyridine ou la picoline, de préférence la pyridine, à une température allant de O C à la température ambiante. La préparation d'esters en utilisant un halogénure de pivalcyle, d'arylsulfonvle ou d'alkylsulfonyle ov du chloroformiate d'isobutyle s'effectue-en faisant réagir l'acide correspondant avec une amine tertiaire comme la triéthlyla- mine ou la pyridine,et un halogénure de pivaloyle, par exemple le chlorure de pivaloyle, un halogénure d'arylsulfo- nyle, par exemple le chlorure de p-toluene sulfonyle ou le chlorure de benzène sulfonyle, un halogrénure d'alkylsulfonyle, comme le chlorure de méthanesulfonyle ou le chlorure d'étha- nesulfonyle, ou du chloroformiate d'isobutyle, en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure halogéné, comme le chloroforme ou le chlorure de méthylène, ou un éther comme l'éther diéthylicrue ou le tétrahydrofurane, pour préparer un anhydride d'acide mixte de l'acide, et d'ajouter à celui-ci, à une température comprise entre Q O C et la température ambiante, un alcool R 40 H o R 4 est autre qu'un atome d'hydrogène, ou un thiol 4 4 R 4 SH o R est autre qu'un atome d'hydrogène, pour obtenir l'ester désiré. La -réparation d'esters en-uilisant du disulfure de dipri dyle et d la triphénylp'hosphine est effectuee en faisant réagir l'acide correspondant avec un alcool R 40 H approprié, o R 4 est autre au'un atome d'hydrogène, ou un thiol R 4 S Hi o R 4 est autre qu'un atome d'hydrogène, dans un solvant organique inerte comme le toluène, le benzène ou le xylène, à une température allant de la température anmiante à 80 C. Les acides ou thioacides des dérivés de la pyridine répondant à la formule générale I, dans laquelle R 1 repré- sente un groupe répondant à la formule: -COOR 4 ou -COSR 4, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés par saponification de l'ester correspondant répondant à la formule générale I, dans laquelle R 1 repré- -A 4 sente un groupe répondant à la formule -COOR ou -COSR 4, dans laquelle R 4 est autre qu'un atome d'hydrdgène, et les autres symboles sont tels que définis précédemment: par des procédés connus en soi Par exemple, des procédés de saponi- fication sont décrits dans la Section 23 de la Référence A, la saponification peut avantageusement être effectuée en utilisant une solution aqueuse d'un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin con'me le sodium, le potassium ou le lithium, ou d'un hydroxyde ou carbonate de métal alcalino-terreux commle le calcium ou le baryum, en l'absence ou en présence d'un solvant micible à l'eau tel qu'un éther comble le dioxane ou le tétrahydrofurane, ou d'un alcanol en Cl à C 4, comme le méthanol ou l'éthanol, à une température de -10 C à 100 C, de préférence à la température ambiante ou en utilisant une solution anhydre d'un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin comme le sodium, le potassium ou le lithiem, dans un alcanol anhydre en Cl à C 4 com e le méthanol ou l'éthanol absolus, à une température de -10 C à 1000 C, de préefeérence à la tempé- rature ambiante. Les composés répondant à la formule générale I, dans laquelle R 1 représente un groupe répondant à la formule -COOR ou -COSR 4, ou R 4 représente un atome d'hydrogène, peuvent, si on le désire, être transformes en sels par des procédés connus en soi Les sels sont de préférence des sels non toxiques L'expression "sels non toxiques" désigne: ici des sels dont les cations (ou, dans le cas de sels d'addition aux acides désignés ci-après, les anions) sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal l' orsqu'ils sont utilisés à des doses thérapeutiques telles que les- propriétés pharmacologicues bénéfiques des composés répondant à la formule générale I ne soient pas compromises par des effets secondaires pouvant être attribués à ces cations (ou anions) Les sels sont de préférence solubles dans l'eau - Comme sels non toxiques appropriés, on citera: des sels de métaux alcalins comme le sodium ou le potassiums des sels de métaux alcalino- terreux comme le calcium ou le magnésium, des sels d'ammonium, et des sels d'amine pharmaceutiquement acceptables (c'est-à-dire non toxiques) Les amines convenant Dour former de-tels sels avec des acides carboxyliques ou des S-acides carbothioicues sont connus et comprennent par exemple des amines dérivant en théorie du re p'lacement d'un ou plusieurs des atomes d'hy- drogène de l'ammoniac car des groupes qui peuvent être identiques ou différents, lorsqu'on remplace plusieurs atomes d'hydrogène, choisis par exemple parmi les groupes alkyles en Cl à C 6 et des groupes hydroxyalkyles en C 2 ou C 3. Comme sels d'amine non toxiques appropriés, on citera par exemple des sels de tétraalkylammonium tels que des sels de tétraméthylarmonium, ou d'autres sels d'amines organiques tels que des sels de méthylamine, des sels de dimúthylamine, des sels de cyclorentvlamnine, des sels de benzylamine, des sels de phénéthylamine, des sels de pipéridine, des sels de monoéthanolamine, des sels de diéthanolamine, des sels de lysine et des sels d'arginine. Les sels peuvent être préparés à partir des acides ou thioacides répondant à la formule générale I, dans laquelle R 1 représente un groupe répondant à la formule: -COOR 4 ou -COSR 4 o" R 4 désigne un atome d'hydrogène, par des procédés connus en soi, par exemple par réaction de quantités stoechiométriques d'un acide ou thioacide répondant à ia formule générale I et de la base appropriée, par exemple un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin ou alcalino- terreux, l'hydroxyde d'ammonium, l'aminoniac ou une amine organique, dans un solvant approprié Les sels peuvent être isolés par lyophilisation de la solution; ou, s'ils sont suffisamment insolubles dans le milieu réactionnel, par filtration, après élimination si nécessaire d'une partie du solvant. Les dérivés de la pyridine répondant à la formule générale I peuvent, si on le désire, être transformes par des procédés connus en soi en sels d'addition aux acides, qui sont de préférence non toxiques corae il a été indiqué précédemment Ces sels d'addition aux acides non toxiques appropriés sont les sels avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhy- drique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide nitrique, et avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide propioniaue, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide m 5thanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonicue, l'acide toluènesulfonieue, l'acide iséthioniqrue et l'acide succini- que. Les sels d'addition aux acides peuvent être prépares à partir des composés répondant à la formule géné- rale I, par des procédés connus en soi, par exemple par réaction de quantités stoechiométriques d'un composé répon- dant à la formule générale I et de l'acide approprié, par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfu- rique, l'acide phosphorique ou l'acide nitrique ou d'un acide organique tel que l'acide acéticue, l'acide propionique, l'acide lactique, l'acide tartique, l'acide citrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzè- nesulfonique, l'acide toluènesulfonique, l'acide iséthionique ou l'acide succinique, dans un solvant approprié Les sels d'addition aux acides peuvent être purifiés par recristalli- sation à partir d'un solvant approprié ou de mélange de sol- vants approprié. Les dérivés de la pyridine répondant à la formule générale I de l'invention présentent une activité inhibitrice sur la thromboxane svnthétase provenant de microsomes de plaquettes de lapins C'est-à-dire que les dérivés de la pyridine de l'invention inhibent la transformation de la prostaglandine H 2 en thr& box 4 ne B 2 en passant par le throm- boxane A 2 qui est un intermédiaire instable, et qui est connu pour induire une agrégation irréversible des plaquet- tes: et pour contracter le muscle lisse, et particulièrement le muscle du vaisseau sanguin N ature, 261 ( 6) ( 1976 L 7. Ces résultats montrent que les dérivés de la pyridine de l'invention inhibent la biosynthèse du throm- boxane A 2, et sont ainsi utilisables pour le traitement ou la prévention de maladies provoquées par le thromboxane A 2, telles que l'inflammation, l'hypertension, le thrombus, l'apoplexie cérébrale, l'asthme, l'infarctus du myocarde, la cardiosténose, l'infarctus cérébral et l'arrêt du coeur (acute cardiac death). L'activité inhibitrice des dérivés de la pyridine de l'invention peut être confirmée par dosage du thromboxane B 2 produit par le throm boxane synthétase à partir de la prostaglandine H 2 en passant par le thromnboxane A 2 En outre, l'activité inhibitrice des dérivés de la pyridine de l'invention peut être confirmée par détermination des effets inhibiteurs sur l'agrégation des plaquettes pro-voauee par l'acide arachidonique (l'acide arachidonique est trans- formé en prostaglandine HI 2 par la cvclooxvygnase, et la prostaglandine H 2 est transformée en thromboxane B 2 en pas- sant par la thromnboxane A qui est connu pour induiré l'agré- gation des plaquettes, comme il a été d'écrit ci-dessus) En. outre, l'action inhibitrice des dérivés de la pyridine de l'invent Lion peut être conf -Amée par détermination de, l'effet' ' inhibiteur sur les morts subîtes provoquées par l'acide arachidonique. Par exemple, dans des essais de laboratoires ordinaires, le()-2 rmo 34- late de méthyle, le chlorhydrate de-l'acide 4-( 3-pyridyî-1 méthyl)phénylaci 3 tique, le chlorhydrate du 4 ( 3-pyri Ldvlmié-thyl)- phénol, le 4-( 3-pyridylmuéthyl)phénoxyacétat-e d'éthvle, le 2-L 4 ( 3-pyridylméthyl) phénoxy 7 propion-atra dl le (E )-2- méthyl-3-ZU-,-éthyl-4 ('3-pyridylir thyl) phényl,acrylate d' éthyle, le (E) -2-mé-thyl-3-Z-3-( 3-pyridylméthyl) P)hén-,y V- acrylate d'éthyle, le 3-Z 4-( 3-pyridyliwéthy 11)phényl 7 prop ionate d' éthyle, le 2-méthyl-3-Z ( 3-pyridylmét-hyl) phényl/propiona-te d'éthyle, le chlorhydrate de l'acide (E)-3 /Z 4-( 3 pyridvl- mé-thyl)phény 17 acryliaue, le chlorhydrate de l'acide 3-Z 4-( 3- pyridylmnéthyl)phényi 7 propionigue, le chlorh-ydrate de l'acide (E) -2méthyl-3-Z 1 ( 3-pyridylméthyl) phé'nyi 7/acrylique, le chlorhydrate -de l'acide 2-méthyl- 3-i ( 3-pyridyvlm-éthyl) phén y 1/ propionique, le chlor'hydrate de laie() rm-3-4 3 pyridylm 6thyl)phényl 7 acrylique, le chlorhydrate de l'acide 4 ( 3-pyridylmé-'tlhyl) benzolque, le chlorhydrate de l'racide 2, 2 diméthyl-3-44 ( 3-pyridylméthyl) phényl/propioni Q-Ue, le chio- rhydrate de l'acide (E) -2-éthyl-3-, 4 acrylique, le Chlorhydrate de l'acide (-r)-3 '4-( 3-pyridylhy- droxymnéthyl)phény 17 acrylique, le chlorhydrate de l'acide '(E) - 2-m éthyl-3-Z 4 ( 1-3 '-pyridylêthyl)phé ny 17,acrvlique, le chlorhydrate de l'acide (E) -2-méthyl-3-L 4 (z -mnéthyl-3-pyridyl- -mêthyl) phêny 17 acryliu e, le chlorhydrate du (E) -5 ( 3-pyridyl méthyl) -2 ( 2-carboxyvinyl) thiophène, le chlo ryrate du (E) - -( 3-pyridylmnéthyl) -2 ( 2-carboxy-1 propénryl) thiophoène, le chlorhydrate de l' acide (E) -3-Z 4 ( 3-pyridylmé 1-thyl) phényl 7-2 butènoiqrue, le chlorhvdrate de l'acide 2-Z 4-( 3-pyridylmé-thyl) phénoxy 7 acé-t-ique, le chlorhydrate de l' acide 2-Z 4-( 3-pyridyl- méthyl) phénoxm 7 propionique, le chlorhydrate de l'1 acide 2-methytl- 2-Z 4 ( 3 -pyr -idylméê thy 1) phénoey/rcinae le chlorhyd Cral Le de Il'acide 2 5 10 108 3 2 1-3-/3-méthyl-4-( 3 o ridylméthyl)p-'-iény 17 àcryliclue, le chlorhydrate de l'acide (E)-3-Zi-inéthyl-4-( 3-pyridylméthyl) phényj 7 acrylique, le chlorhydrate de l'acide (E)-2-v-étliyl-3-ú 3 ( 3pyridvlméthyl)ph C-nyi 7 acrylique, le chlorhydrate de l'acide' 2-méthyl2-Z -( 3-pyridylmét'tiyl)phényl hio'-/Pro-aionique, le chlorhydrate del'acide 2-méthyl-3-Z 4-( 1-31-pyridylét-Lyl) phényj 7 propionique, le chlorhydrate de l'acide 3-ZZ ( 3-pyri- dylmi thyl)ph C-nyi 7 butyricrue, l'a cide (E)-2-miéthyl-3 Zî-( 3- pyridylméthyl)phény 17 acrylicpe, le-(E) -2- métl Wl-3-Z 4-( 3- pyridylmathyl)ph C-ny 17 acrylate de benzyle, le-(E)-2-né-,-hyl-3- Z 4-( 3-pyr "Ldvlmi 5-,hvl)phényl/acrylate de biphénylméthyle, le (E)-2mêthyl-3-Zi-( 3-pyridylmé- hyl)'phényl/acrila- e de phényle, le (E)-2-méthyl-3-ZZ-( 3-pyridylm,5thyl)phényl/'acryl-ate de 3- trifluorortiéthylphényle, le (E)-ê-méthyl-3-ZZ-( 3-pyriclylméthyl) phény 17 acrylate de 2-mé-thylphi nyl e, le chlorhydrate du (E)-2- méthyl-à-ZZ-( 3-pyridylméthyl)phényl/thioacryla-l-e de S-éthyle, le m 9 sylate de l'acide (E)-2-méthyl-3-Z 4-( 3-pyridylmi 5thyl)- phêny 17 acrylicrue et le phgny 17 acrylate de sodium, produisent une -4 nl- 2 Lbitîon à 50 %' de la tromboxane synthétase provenant-de microsomes de plaquettes de lapins à des concentrations Moléculaires de -9 -7 à 6,5 x 10 Les dérivés de la pyridinei con-fornies à la présente inventions préférés sont les suivants acide 4-( 3-pyridylméthyl)benzolaue, acide 4-( 3-pyridylnét 7 iiyl)phénylacéticue, acide 3-ZZ-( 3pyridylméthyl)phényl/propi Qnique, acide 4-ZZ-( 3-pyridylméthyl)phény 17 butyrique, acide 5-ZZ-( 3-pyridylméthyl)phény 17 valérinue, acide 6-ZZ-( 3-pyridylméthyl Yphényl/-hexanoique, acide 7-,/Z-( 3-pyridylméthyl)phény 17 heptanoici-le, acide 8-ZZ-( 3-pyridylmét-hyl)phény 17 octano-Lque, acide 9-ZZ-( 3-pyridyl-- 16thyl)phénv 17 nonanoique, acide 10-ZZ-( 3pyridylmétiiyl)p-hénvl-/décanoi Que, acide 3-Z -( 3-pyridylmethyl)phe-ny 17 acrylique, acide 4 -Z ( 3 -pyridy'lméthyl) p'lliéri 17 l/-2-buténoicue acide 5-ZZ ( 3-pyridylméthyl) phényl 7-2-penténoiique 2 5 10 108 3 3 acide 6-Z -( 3-pyridyl-net 'iyl)phiny 17-2-1 i -: xénoicîuei, acide 7-Z -( 3-pyridvlmeth:l)phiny 17-2-hepténoi Que, acide 3-ZZ-( 3- pyridylm 6thyl)phe-ny 17 propynoique, acide 4-Z -( 3-pyridylmêthyl)phény 17-2-but iroiquer acide -Zi-( 3-pyridylm C-t hyl)ph 6 ny 17-2-peit- ynoicrue, acide 6 Z -( 3-pyridylméthyl)phény 17-2-hemynoique, acide 7-Z - ( 3-pvridylméthyl)phény 17-2-hept ,noique, acide 2-méthyl-3-Zi-( 3pyridylméj hyl)ph,:-ny 17 propionia-Ue, acide 2,2-diftéthyl-3-ZZ-( 3pyridyl-r ia-thyil-)phényl/prop:Loniquej,' acide 2-méthyl-3-ZZ-( 3pjridylnéthyl)phény 17 butyri aue, acide 3-ZZ-( 3-pyridylméthyl)phény 17 butyri-que, acide 2-éthyl-3-Z -( 3-pyridylirie,hyl)phe-nyi 7 propioniclle, acide 3-Z -( 3-pyridylméthyl)pha-ny 17-ealériquer acide 2- bromo-3-ZU-( 3-pyridylméthyl)phény 17 propionique, acide 2-chloro-3-ZZ-( 3-pyridylri-thvl)phény 17 propionj-,, tue, acide 2-méthyl-3-ZZ-( 3pyridylr,,âthyl)phény 17 acryl ique acide 2-éthyl-3-Z -( 3-pyridylm 6thyl) l'nényl,7 acryliquer acide 3-Z -( 3-pyridylmit hyl)phen y 17-2-bu-1 tê-noique, acide 3-ZU-( 3 -pyridylrla,t-hyl) phé iy' /'-2-penténoique, acide 2-méthy 1-3-Z - ( 3-pyrid,,-1 i Cthyl) phény 17-2-bu tnoique, acide 2-bromo-3-ZZ-( 3-pyridylméth_vl)phény 17 acrylique, acide 2-chlorô- 3-ZZ-( 3-pyridvlr Lé-,hvl)p-h 6 ny 17 acryli-que, acide 4-( 3pyridylméthyl)phénoxyacé- l-que, acide 2-Z -( 3-Dyridylméthyl)ph, nôxy'7 propi onic-ue, acidc 2-rethvl-2-Z 4 ( 3-pyridylméthyl) phe- noxy/prop 'ionicrae, acide 4-( 3-pyridylmél,-hyl)phi 5 nylthioace-tique, acide 2-Zi-( 3-pyridy'Lméthyl)phé, ylt' j o 7 pro Dionique, acide 2-mathyl-2-ZZ-( 3-D ridylretlyl)phé -iyl, hîo/propioni-que, les composés correboondants analogues du -,-hiophi-,ne et les commosés correspondants analogues 2-3 '- pyr-idvl-éthy 16 S et 3-pyridyl-hydroxàmé-t-hvlés et les composés 3phénylés et/ou 4-pyridylés correspondants analogues et les composés analogues correspondants de la pyridine et/ou du phényle substitués par un groupe aille, et des esters, thioesters, alcools, sels non toxiques et% sels d'addition aux acides non toxiques de ceux-ci. 25101 C 8 3 4 Des dérives de la pyridine de la présente' inven- tion-particulièrement préférés sont les esters suivants: (E)-3-Z -( 3-pyridylméthyl)phényl/-acrylate de méthyle, (E)-3- ZZ-( 3-pyridylméthyl)phény 17 acrylate d'éthyle, (E)-2-méthyl- 3-Z 4-'( 3-pyridylmn-,hyl)phéh_v 17 acr late-d'éthyle, (Z)-2-bro o- 3-Z 4-( 3-pyridylméthyl)phéÈvl/acrylate de m 6thyle -,-(F)-3-Z 4- ( 3-pyridyl'tiydroxyméthyl)phény 17 acrylate d'éthyle, (E)-2- méthyl-3-Z 4-( 1,31-pyridyléthyl)phényl/acryl ate d'éthyle, (E)- 2-mÉ 5thyl-3-Z ( 4-mêthyl-3-pyridylinéthyl) Ehéry:,,/P,-cxulati dl éthyle, (E) -2 ri -,liy 1-37 Z 3-méthyl-4 ( 3 -pyridylhvdroxymi thyl) phény 17 acry- latn d'éthyle, (E)-3-Zi-mêt'nyl-4-( 3 '-n ridvlhvdroximêthyl)7 -Y Phény-17 acrylate d'éthyle, (E)-2-rriéth-, 1-3-ZU-( 3-pyridylhydro- x Ymcth Yl)phc-ny 17 acrylate d'éthyle (E)-2-méthyl-3-/'j-( 4- pyridylhydroxymethyl)ph-ç' - vl acrylate d'éthyle, (E)-S-( 3- pyridylméthyl)-2-( 2-ethoxycarbonylvinyl)thioph 2-ne, (E)-5- ( 3-pyridylinéthyl)-2-( 2-ét-hoxycarbonyl-1-propé nyl)th-i-Ophène, (E)-2methyl-3-Z -( 4-pyridylhydroxyrq C-thvl)phi 6 nyi 7 ecrylate d'ét-hyle, (E)-3-ZZ-1-31-pyridyléthyl)phény 17 acrylate d'éthyle, (E)-2-6 tnyl-3-ZZ( 3-pyridy-Iné-,,hyl)phény 17 acrvlate' d'éthyle, (E) ( 3-pyridylméthyl) phényl d'éthyle, 41-( 3- pyr'idylmi 51 hyl)-benzoaoe de méthyle, 2,2-dirili 5-Lhyl-3-Zi-( 3- pyridyl méthyl)p'n Cny 17-propionate d'éthyle, 2-Z -( 3-pyridylhy- dro-xym-C-t-hyl)phényit 7 ni 6-/propio- iate d'éthyle, 2-r 4-3-pyridylhy- dro>-métl-iyl)plii i- ylthio-lacétate d'éthyle, 2-m 6thyl-2-ZZ-( 3- pyridvlhydrc ,- téthyl) phi nylth '-o 7-,oropionate d'éthlyle, 4-(-'- pyridylméthyl)p énoxyacétate d'éthyle, 2 yridyliné -L-hyl) phénoxy/propîona-L e d'éthyle, 2-ri;-sthyl-2-ZZ-( 3-pyridylméthyl)- phénoxy-propionate d'étlivle, (E)-2-inéthyl-3-ZS-mé hyl-4-( 3- pyridylm,'--thyl)ph C-ny 17 acrylate d'éthyle, (E)-3-Zi-méthyl-4- ( 3-7 oyridyliné-,hyl)phényl/acrylate d'éthyle, (E)-2-méthyl-3- Z 3-( 3-pyridvl-Ttiéthyl)phény 17 acrylate d'éthyle, (E)-2-méthyl- 3-Zj-% 14-pyridylméthyl)phény 17 acrvlate d'éthyle, (E)-2-i-néthyl- * 3-ZZ-( 4-pyridylr,n-L hyl)phénv_j/acrylate d'éthyle, 2-Z 4-( 3- pyridylrqe 't-hvl)p 7 p 6 ny 1 t 1 h î o 7 propionate d'éthyles 2-Z ( 3Fyri- dylm C-th-,l) ph, nylthio- _/acétate d'éthyle, 2-:néthyl-2-Z 4-( 3- pyridyl-e,hyl)phënyltiiio/prop-'Lona, e d'éthyle, 3-/4-( 3-pyri- dy.Lm 6-hvl)phén-,-17 propionate d-éthyle, 2- néthyl-3-Z;i-( 3- pyrid,,lii-5-thv" -Lipj-j F ny"L/propionate d'éthyle; 3-Z 4-( 3-Y,>yridylhy- 2 5 10 108 droxymat-hyl)phényi 7 propionate d'éthyle, 2-mé-,-hyl-3-ZZ-( 1-3 '- pyridyléthyl)phényj 7 propionate d'éthyle, 3-Zi -( 1,31-pyr:Ldyl- éthyl)phényj 7 propionate d'éthyle, 3-Z 4 ( 3-pyridylt-,,éthyl)- phényj 7 butyrate d'éthyle, 4-Z ( 3-pyridyléth-yl)benzoate d'éthyle, (E)2-n Léthyl-3-Z -( 3 pyridyliré-,hyl)phény 17 acrylate de décyle, (E)-2-m 6thyl-3-Z -( 3-pyr'ldyl - éthyl)phény 17 acry-la-e de benzyle, (E)-2-méthyl-3-/4-( 3-pyridylntéthyl)phenyl/acry- late de biphénylméthyle, (E)-2-méltayl-3-ZZ-( 3-pyridylmei:hyl)- phényj 7 acrylate de butylel (E)-2-ilà--"rlyl 3-/; -( 3 '-pyridylmé-14hyl) phényj 7 acrylate de phényle, (E)-2-m-athyl-3-/4-( 3-pyricllilntâ- thyl)phényj 7 acrylate de 3-trifluororzé-,-hylphénvl e, méthyl-3-Zi-( 3pyridylméthyli ')Dhény 17 acl-ylate butylphényle, (E)-2-m,5thyl-3-Z 4-( 3-pyridylmétyl),uttény 17 acry- late de 2-méthylphényle le thioester ( 3-pyridylni C-thyl)ph 6 ny/thioacrylate de S-éthyle; l'alcool 4-( 3-pyridylméthyl)benzvlique, le 4-( 3-pyrîdylhydroxyméthyl)- phénol, le 4-( 3-pyridy'l méthyl)phénal, l'alcool a-iui tliyl-4- ( 3-pyridy 1 mêthyl)benzylique; les acides - Vacide 4-( 3- pyridylméthyl)phénylacétique, ltacide méthyl)phény 17 acrylique, l'acide 3-/Z ( 3-pyr-idylméthyl)- phényj 7 propionique, l'acide (E)-2-r, ethyl-3-ZZ-( 3-pyridyl- méthyl)phényi 7 c-tcrylique, l'acide 2-mêtl-zyl-3-ZZ-( 3-pyridvl- méthyl)phény 17 propionique, l'acide (Z)-2-bromo-3-Z-4-( 3- pyridyl Lméthyl)pl-iêny 17 acryliçitte, l'acide 4-( 3-pyridyl iréthl;,I)- benzoïque, 11-acide 2,2; dim C-% hyl-3-Z-( 3-pyridylmithyl)- phény 17 prop-ioni Que, l'acide phény 17 acrylique, l'acide (E)-3-Zi-( 3 -pyridylhydroxt-métilyl)- phény 17 acrylique, l'acide (E)-2-méthyl-3-Z -( 1-31-pyridylé- thyl)phény 17 acrylique, l'acide (E)-2-mé-,-hyl-3-Z 4-( 4-mé-,hyl- 3-pyridylné-,hyl)phény 17 acrylique, le (E)-5-( 3-pyridylm( 5-, ',,Iyl)- 2-( 2-carboxyvinyl)-tiii-ophène, le (E)-5-( 3-p-_ 7 ridylméthyl)2-( 2- carboxv-1-propényl)th-iophène, l'acide (E)-3-ZZ ( 3-pyridyl- méthyl)phény 17-2-buténoique, l'acide 2-methvl-2-Z-( 3-pyri- dylhydroxyméthyl)phénylthio 7 propioniaue, l'acide 2-Z -( 3- py idylméthyl'iph 6 noxy 7 acétique, l'acide 2-Zk-( 3-pyridyl méthyl) phénoxy 7 propionique, l'acide 2-méthvl-2-/4-( 3-pyri dylmé-l-yl)- phénoxylpropionique, l'acide (E)-2-mnéthyl-3-l 3-méthyl-4- ( 3-pyridylméthyl)phényllacrylique, l'acide (E)-3-l 3-méthyl- 4-( 3-pyridylméthyl)phényllacrylique, l'acide (E)-2-méthyl-3- l 3-( 3-pyridylméthyl)phényllacrylique, l'acide (E)-2-méthyl-3- l 3-( 4-pyridylméthyl) phényllacrylique, l'acide (E)-2-méthyl- 3-l 4-( 4-pyridylméthyl)phényll-acrylique, l'acide 2-l 4-( 3- pyridylmêthyl)phénylthiolpropionique, l'acide 2-l 4-( 3-pyridyl- méthyl)phénylthiolacétique, -l'acide 2-méthyl-2-l 4-( 3-pyridyl- méthyl)-phénylthiolpropionique, l'acide 3-l 4-( 3-pyridylhydro- xyméthyl)phényllpropionique, l'acide 2-méthyl-3-l 4-( 1-3 '- pyridyléthyl)phénylipropionique, l'acide 3-l 4-( 1-3 '-pyridyl éthyl) phényllpropionique, l'acide 3-l 4-( 3-pyridylm 6thyl) phényllbutyrique, l'acide 4-l 2-( 3-pyridyléthyl)lbenzoique et leurs sels non toxiques et leurs sels d'addition aux -15 acides non toxiques. Les exemples et exemples de référence ci-après illustent la préparation des dérivés de pyridine de la présente invention Dans les exemples de référence et les les exemples, "TLC", IR"", "NR", "MS" représentent res- pectivement "chromatographie sur couche mince", "spectre d'absorption infrarouge", "spectre de résonance magnétique nucléaire", et "spectre de masse" Lorsque les rapports de solvants sont spécifiés dans les séparations chromato- graphiques, les rapports sont en volume: les solvants entre parenthèses sont les solvants de développement utilisés. Sauf indication contraire, les spectres infrarouges sont enregistrés par la méthode à la pellicule de liquide, et les sp 3 ctres de résonance magnétique nucléaire sont enregistrés en solution dans du deutérochloroforme (CDC 13). EXEMIPLE DE REFERENCE I 4-( 3-Pyridylmthyl )benzaldéhye A une suspension de 3,26 g de chlorhydrate de 3-chlorométhylpyridinyle lpréparé comme il a été décrit dans J Amer Chem Soc, 73, 4926 ( 1951)l, on ajoute goutte à goutte un réactif de Grignard lpréparé à partir de magnésium ( 1,07 g), de 4- bromobenzaldéhyde diéthylacétal ( 11,45 g) et de tétrahydrofurane ( 22 ml) l en refroidissant au bain de glace, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures On verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, on l'extrait par l'éther diéthylique, on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite On purifie le résidu par chroma- tographie sur une colonne de gel de silice en utilisant une solution à 1 % d'éthanol dans du chloroforme comme. éluant, et l'on obtient 2,40 g de 4-( 3-p,-yridylméthyl) benzaldéhyde diéthylacétal possédant les caractéristiques physiques suivantes: TLC(chloroforme:méthanol= 10:1):Rf= 0,55; -i IR:v= 2980, 1476, 1420,1110, 1052, 1024, 713 cm; NMR:6 = 8,4 ( 2 H,m), 7,8-6,7 ( 6 H,m), 5,4 ( 1 H,s), 3,9 ( 2 H,s), 3,5 ( 4 H,m), 1,2 ( 6 H,t); MS:m/e= 271, 227, 226, 198, 168, 167, 92. On agite à la température ambiante pendant 1 heure un mélange de 2,40 g de l'acétal obtenu ci-dessus et de 15 ml d'acide chlorhydrique 1 N On dilue le mélange réactionnel avec du chloroforme ( 40 ml), et on le neutralise avec du bicarbonate de sodium On lave la couche organique à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite On purifie le résidu par chromato graphie sur une colonne de gel de silice en utilisant une solution à 1 % d'éthanol dans du chloroforme comme éluant, et l'on obtient 1,75 g du composé en titre de cet exemple, présentant les caractéristiques physiques suivantes: TLC(chloroforme:méthanol= 10:1 l: Rf= 0,60; -1 IR:v= 3040, 1693, 1608, 1574, 1420, 1213, 1167, 763, 708 cm; NMR:6 = 9,8 ( 1 H,s), 8,4 ( 2 H,m), 8,06,9 ( 6 H 1,m), 4,0 ( 2 H,s); MS:m/e= 198, 197, 196, 169, 168, 167, 140, 138, 115, 91, 89, 65, 64. EXEMPLE DE REFERENCE 2 Ch 1 orhydrate du chl orure de 4 ( 3-pyridvlmr Athv)benzyle On agite à 70 80 C pendant 3 heures, un mélange de 0,27 g du composé d'alcool benzylique (préparé comme il est décrit à l'exemple 7) et 0,50 ml de chlorure de thionyle, et on le concentre sous pression réduite On purifie le résidu par recristallisation dans l'éthanol-acétate-d'éthyle et l'on obtient 0,30 g du composé en titre de cet exemple présentant les caractéristiques suivantes: point de fusion: 123 126 C: - IR(comprimé de K Br):v= 1632, 1613, 1554, 1515, 1470, 1273, 763, 686, 620 cm-1; NMR (solution dans le DMSO-d 6): 6 = 8,8 ( 11,large s), 8,7 ( 1 H d) , 8-,4 ( 1 H,dt), 7,9 ( 1 Hdd),'7,3 ( 4:H,s), 4,7 ( 2 H,s), 4,2 ( 2 H,s); MS: m/e= 219, 217, 183, 182, 181, 180, 168, 167, 77. EXEMPLE DE REFERENCE 3 4-( 3-pyridylméthyl)phénylacétonitrile On agite à une température de 80 à 110 C pendant 1 heure, un mélange de 0,30 g du composé de chlorure de benzyle lpréparé comme il a été décrit à l'exemple de reférence 2 l, 0,24 g de cyanure de sodium et 3 ml de DMSO. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée-avec 2 ml d'hydroxyde de sodium aqueu 2 N et on l'extrait par l'éther diéthylique; On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange de cyclo-hexane et d'acétate d'éthyle(l:l) comme éluant, et l'on obtient 0,20 g du composé en titre de cet exemple présentant les carac- téristiques physiques suivantes: TLC(cyclohexane:acétate d'éthyle=l:l):Rf = 0,17; IR:v= 2250, 1574, 1510, 1476, 1418, 1027, 790, 713 cm-1; NMR:6 = 8,5 ( 2 H,m), 7,48 ( 1 Hdt), 7,4-7,1 ( 5 H,m), 3,97 ( 2 H,s), 3,70 ( 2 H, s); MS:m/e=-209, 208, 207, 169, 168, 167, 77; EXEM Pi * DE REFERENCE 4 4l( 4-Méthyl-3 pvridyl)hydroxyméthyllbenzaldéhyde diéthy 11 acétal En atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 900 mg de 4bromobenzaldéhyde diéthylacétal dans 1,8 ml de tétrahydrofurane à 83 mg de magnésium, à une température de 50 à 60 C, et on agite le mélange à cette température pendant 10 minutes, puis on le dilue avec 2 ml de tétrahydrofurane On ajoute la solution ainsi obtenue goutte à goutte à une solution de 280 mg de 4-méthyl-3-formyl- pyridine lpréparée commuâ il est décrit dans J Org Chem , 560 _( 1960)l dans 7 ml de tétrahydrofurane a O C, et on agite le mélange à la même température pendant 1 heure. On refroidit brusquement le mélange réactionnel avecune solution aqueuse saturée de chlorure d'ammoniumi et on le concentre sous pression réduite On ajoute au résidu une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et on extrait le mélange par de l'acétate d'éthyle On lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane ( 7:3) comme éluant On obtient 406 mg du composé en titre de cet exemple, présentant les carac- téristiques physiques suivantes: TLC(acétate d'éthyle):Rf= 0,57; IR:v= 3300, 1610, 1450, 1420, 1380, 1345, 1220; 1060 cm-1; NMR:6 = 8,48 ( 1 H,s) , 8,20 ( 1 H,d), 7,50-7,10 ( 4 H,m), 6,93 (l Hld), ,90 ( 1 H,s), 5,40 ( 1 H,s), 3,54 ( 4 H,q), 2,17 ( 3 H,s), 1,20 ( 6 H,t); MS:m/e= 301, 257, 256, 228, 120, 93,79. On prépare les composés suivants par le mode opératoire décrit ci-dessus. (a) 4-( 3-Pyridylhydroxy éthyl)benzaldéhyde diéthylacétal à partir de la 3-formyl-pyridine et du 4-bromobenzaldéhyde diéthylacétal. IR:v= 3200, 2990, 1423, 1110, 1052, 712 cm; NMR:8 = 8,3 ( 1 H,d), 8,2 ( 1 H,dd), 7,75,9 ( 6 H,m), 5,7 ( 1 H,s), 5,4 ( 1 H,s), 3,5 ( 4 H,m), 1,2 ( 6 H,t); MS: m/e= 243, 242, 214, 108, 106. (b) 4-l 1-( 3-pyridyl)-l-hydroxyéthyllbenzaldéhyde diéthyl- mcétal à partir de 3-acéthdxypyridine et de 4-bromobenzal- déhyde diéthylacétal. TLC(acétate d'éthyle:cyclohexane= 2:l): Rf= 0,34; IR:v= 2980, 1580, 1470, 1410, 1370, 1210, 1090, 1050, 920, 810 cm-1; NMR:= 8,6-8,0 ( 2 H,m), 7,96,8 ( 6 HE,m), 5,4 ( 1 H,s), 4,4-3,2 ( 7 H,m)-, 2,0 ( 3 H,s), 1,5-1,0 ( 6 H,t); MS: m/e= 301, 286, 272, 256, 228. EXEMPLE DE REFERENCE 5 4-( 4-méthyl-3-pyridylméthyl)benzaldéhyde - On agite à 40 C pendant 1 heure, un mélange de 400 mg du composé hydroxyméthylé (préparé comme il a été décrit à l'exemple de référence 4), 5 ml de benzène et 196 pil de chlorure de thionyle, et on le concentre sous pression réduite On ajoute au résidu une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on extrait le mélange avec du chloroforme On lave l'extrait à l'eau; on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite On ajoute au résidu 5 ml d'acide acétique et mg de poudre de zinc, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure, puis on le concentre sous pression réduite On ajoute au résidu une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et on l'extrait par l'acétate d'éthyle On lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite, ce qui donne 166 mg du composé en titre de cet exemple présentant les caractéristiques physiques suivantes: TLC(acétate d'éthyle): Rf= 0,50; IR:v= 1700, 1610, 1415, 1220, 1170 cm; NMP,:6 = 9,85 ( 1 H,s), 8,43-8,17 ( 2 F,m), 7,66 ( 1 H,s), 7,33-6,67 ( 4 H,m), 4,04 ( 2 H,s), 2,20 ( 3 H,s); MS: m/e= 212, 211, 210, 182, 157, 105, 91. Le composé suivant est préparé par le mode opé- ratoire décrit ci-dessus. (a) 4-l 1 ( 3-pyrid Yléthyl)lbenzaldéhyde à partir du produit de l'exemple de référence 4 (b). TLC (acétate d'éthyle:cyclohexanze= 2:1): Rf O 0,53; IR:v 3400, 3000, 1700, 1610, 1580, 1420, 1220, 1180, 1030, 850 C ( 1 H,q), 1,8-1,5 ( 3 H,d);; MS: m/e= 211, 196, 182, 168, 167. EXEMPLE DE REFEPENCE 6 4 ( 3-pyridylhydroxyméC-thlyl) benza Idéhyde 2 On agite à la température amibeante, pendant 2 heures, un mélange de 8,55 g du composaé acétal lprépare conmme il a été décrit à l'exemple de référence 4 (a)l, ml d'acide chlorhydrique 1 N et 5 mi de tétrahydrofurarie. On ajoute au mélange une solution aqueuse saturée de bicar- bonate de sodium, et on extrait le mélange par du chloro- forme on lave l'extrait à l'eau, on le s,èche sur sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite, ce qui donne 6,4 g du'composé en titre de cet exemple, présentant les caractéristiques suivantes Point de fusion: 104 1050 C (recristallisé dans l'éther diisopropylique-acétone) TLC (chloroforme:mét 1 vi:nol= 10:1): Rf= 0,28; IR(comprimé K Br):v= 1698, 1605, 1426, 1209, 1071, 820, 776, 717 cm', Nb MR:6 = 9,96 (l H,s), 8,44 ( 1 H,d),11,d), 7,83 ( 2111,d), 7,70 (l H,dt), 7,54 ( 2 H,d), 7,23 (l H, dd); MS: m/e= 213, 133, 108, 107, 106. EXEMPLE DE REFERENCE 7 3-,Methyl-4 ( 3-pyridylhvdroxymé,hyl)benzald_éhyde A une solution de 1,88 g de 4-bromo-3-méthylben- zaldêhyde diéthyl acétal dans 20 ml d'éther diéthyligue, on ajoute goutte à goutte 5,0 ml d'une solution 1,4 14 de. butyllithium dans de l'hexane à une température de -70 à 00 C et on agite le mnélange à une temp 6 rature de O à -50 'C pendant minutes On y ajoute goutte à gouttes 0,89 g de 3-formyl- pyridine à une température de -30 à -20 'C, et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante en agitant Après concentration sous pression réduite, on agite le résidu avec 10 ml de tétrahydrofurane et 10 ml d'acide chlorhydrique 2 N à la température ambiante pendant 45 minutes On alcalinise le mélange réactionnel avec du bicarbonate de sodium, on l'extrait à l'éther diéthylique, on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de. chlorure de sodium, on le sic'; sur sulfate de sodiwn et on le concentre sous pression réduite On purifie le résidu par chr,-atographie sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclo-hexane -et d'acé- tate d'éthyle ( 1:2), et l'on obtient 1,20 g du composé en titre de cet exemple, présentant les caractéristiques physiques suivantes: Point de fusion-: 97,5 99,0 C (recristallisé dans l'éther diisopropylique-acétate d'éthyle); TLC(cyclohexane:acétate d'éthyle= 1:2): Rf= 0,12; IR (comprimé de K Br):v= 3270, 1697, 1604, 1572, 1423, 1025, 847, 798, 712 cm 1; 2 & NMR:6 = 9,8 ( 1 H,s), 8,4-8,1 ( 2 H,m), 7,7-7,4 ( 4 H,m), 7,1 ( 1 H,dd), , 9 ( 1 H,s),2,2 ( 3 U,s); MS: m/e= 227, 208, 180, 121, 79. On prépare le composé suivant par le mode opéra- toire décrit ci-dessus. (a) 2-rormyl-5-( 3-pyridylhydroxyméthyl)thiophène à partir du 5-bromo-2-formyl-thiophène diéthylacétal et de la 3-formyl- pyridine. Point de fusion: 96 99 C (recristallisé dans l'éther diisopropylique acétone); IR(comprimé de K Br):v= 3080, 2800, 1664, 1457, 1423, 1225, 1216, 1140, 808, 773, 710, 671 cm 1; NMR:6 = 9,7 ( 1 H,s), 8, 4 ( 1 H,d), 8,3 ( 1 H,dd), 7,7 ( 1 Hi,dt), 7,5 (l H,d), 7,2 ( 1 H, dd), 6, 9 ( 1 H,d), 6,9 ( 1 H,d), 6,0 ( 1 H,s); MS: m/e= 219, 190, 163, 141, 79. EXEMPLE DE REFERENCE 8 43 2510108 2-Formyl-5 ( 3-pyidylméthyl) thioph ne On agite pendant une nuit à la température ambiante un mélange de 2,718 g du composé de thioph One lpréparé comme il a été décrit à l'exemple de référence 7 (a)l, 13 ml de pyridine et 1,91 g d'anhydride acétique Apres con- centration sous pression réduite, on traite le résidu par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait à l'éther diéthylique On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant une solaution à 3 % V/V d'éthanol dans du chloroforme comme éluant, et l'on obtient 3,08 g de 2-formyl-5-( 3-pyridylacétoxyké- thyl) thiophène, présentant les caracteristiques physiques suivantes: TLC(cyclohexane:acétate d'éthyle=l:2):Rf= 0,17; IR: v= 1748, 1674, 1459, 1425, 1373, 1226, 1022, 714 cm - NIR: 6 = 9,75 ( 1 Hs), 8,6 ( 1 H,d), 8,5 ( 1 H,dd), 7,7 ( 1 H,dd), 7,6 ( 1 H,d), 7,25 ( 1 H,dd), 7,0 (IH,d), 2,2 ( 3 H,s) - On agite à la température ambiante pendant minutes un mélange de 3,08 g du comxposê obtenu ci-dessus, ml d'acide acétique et 1,8 g de poudre de zinc On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous pression réduite On traite le résidu par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait avec de l'éther diéthylique On lave l'extrait par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclo-hexane (l:1) comrre éluant, ce qui donne 0,592 g du composé en titre de cet exemple, présentant les caractéristiques physiques suivantes: Point de fusion: 60 61 C (recristallisé dans l'éther diéthylique-pentane); TLC(cyclohexane:acé"% ate dié-thyle-i- 2) Rf= 0,15; IR(comprim 6 K Br) V= 1650,-1451, 1422, 1234, 820, 760, 720 cm 7 l; - NMR- ( 3 = 9,7 (I Hs), 8,5 ( 2 Hm), 7,55 ( 11 qd), 7,5 (l Hdt), 7,2 ( 1 Hdd), 6,9 (I Hd), 4,2 ( 211,s); MS: m/et= 204, 203, 2 U, 175, 174. EXEMPLE DE REFERENCE 9 On prépare les-comp S par le mode E osés suivant opératoire décrit dans l'exemple de référence 4 et dans l'exemple de référence 6. (a) 3-( 3-pyridylhydrox;jinéthyl)ber-yzald C-b-yde à partir de la 3-formylpyridine et du 3-bro-iiiobe -izald C-hyde diéthylacatal. point de fusion z 113 1154 C (recristallisé dan -, l'acétate d'éthylehexane); ' _TLC(acétate d'éthyle): Rf= 0,33; IR (comprimé K Br):,)= 3130,; 1700, 1610, 1485, 1435, 1150, 1070, 720 cw 1 NIIR- S= 9,82 (I Hs), 8,32 CI Rd), 8,18 (IF-,dà), 8,00-6,93 ( 6 Hm)#' ,83 (I Hs), 4 -86 (ili, large s); MS: m/e= 214, 213, 212, 133, 89. (b) 3-( 4-pyridç_rlhydroxyméthyl)ber-z ld 6 i-iyde à partir de la 4 '-forrtiylpyridine et du 3-bronobenzaldêhyde diéthylacétal. Point de fusion 142 '-14-10 'C(recris--allisé dans l'acétate d'èithy 1 e-hexane) TLC (acétat-e d'éthyle): Rf= 0,44; IR comprimé K Br):V= 3150,, 1710, 16 10,1420, 1230, 1140, 1060, J'015, 808 cm-1 Ni. 1-q (solution dans CDC-1 + DMSO-d),5 = 9,89 ( 1 H, S) r 8-,40 3 6 ( 2 Hdd), 8,17-7,17 ( 6 Hm),5,80 (I Hs), 5,70-4,33 (l H, large s); MS:m/e= 213, 135, 107, 106, 79. (c) 4-( 4-Pyridylhydroxyméthyl)benzaidéhyde à partir de la 4formylpyridine et du 4-bromobenzaldéhyde di-éthylacétal Point de fusion: 138 '-140 'C (recristallisé dans le chloroforme-cyclohexane); TLC(chloroforme:- tiéthanol= 9:1): R' 0,35; IR (comprimé K Br>: V= 1710, 1610, 1430, 1315, 1220, 1070,- 1020, 825, 790 Cnr 1; NIR:6 = 9,96 (l H,s), 8,7-7,0 , 5,85 ( 1 H,, s); MS:m/e= 213, 184, 167, 166, 107. EX Ez MPLE DE REFERENCE 10 1-Acétyl-4 ( 3-pyridylmwéthyl) benizène On agite à la temnpérature a -biante pendant 3 heures un mélange de 547 mg de l'alcool o -iéthylbenzvligue (préparé coxtute il est décrit à l'exemple 13 > 1,5 g de dioxydte de manganèse et 10 ml de chlorure de méhlnon le filtre et on concentre le f iltrat sous-pression réduite, ce qui. donne 407 mg du composé en titre de cet exermple, présentant les'caractéristiques physiques suivantes TLC (acétate d'éthyle chlorure de m-éthylène= 2:1):,1 -IR: v= 1685, 1615, 1280 cm-; NMR: 6 = 8,42 ( 2 H, large s), 7,80 ( 2 H 1,d), 7,50-6,93 ( 41 L,m), 4,00 ( 2 H,s), 2,53 ( 3 Hs>; MS: m/e= 211; 196, 167. EXEMPLE DE REFERENCE Il (E)-4-l 2-( 3-pyridyl)vinylj benzoate d'éthyle et (Z)-4-l 2 ( 3- prdyl)-vinyll'benzoate d'éthyle On agi-te à la temnp::rature ambiante pendant 2 ' jours un mélange de 16 g de triphénylphosphine, 13,35 g de 4-bro mto- méthylbenzoate d'éthyle et 50 ml de benzène On séparele précipité par filtration et on le se Uche sous vide, ce qui donne 20,8 g de bromure de ( 4-ét-hoxyc-arbonylbenzyl)triphên;ryi phosphonium. Point de fusion: 247 2500 C. IR(comprimé KI\ 3 r):v= 3420, 2890, 2840, 2770, 1719, 1610, 1438, 1276, 1110, 722, 513 cm-1. On agite à la tempé-erat-ure ambiante pendant 30 a-n un mélange de 2,02 g du composé phosphoniumn ainsi obtenu, 0,432 g de 3-for-mylpyridine, 5 ml d'éthanol et 20 ml d'une solution 0,2 N d'fthylate de sodiuma dans de l'éthanol ' on verse le me-lange réactioninel dans de l'eau, on l'extrait par l'éther diéthylique et on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un melange de cyclo-hexane et d'acétate d'éthyle ( 2:1) comme éluant, ce qui donne 0,593 g de l'isomère (Z) et 0,351 g de l'isomère (E) Les composés présentent les caractéristiques physiques suivantes: ( 1) Isomère (Z):TLC(cyclohexane:acétate d'éthyle=l:2):Rf= 0,40; IR:v= 1718, 1610, 1369, 1281, 1180, 1107, 1026, 727 cm-; NMR:6 = 8,45 ( 2 H-,m), 7,95 ( 2 H,d), 7, 48 ( 1 H,dt), 7,26 ( 2 H,d), 7,12 (l H,dd), 6,71 ( 2 H,q), 4,36 ( 2 H,q), 1,38 ( 3 H,t). ( 2) Isomère (E): Point de fusion: 105 -106 C(recristallisé dans l'éther diisopropylique-hexane); TLC(cyclohexane:acétate d'éthyle= 1:2): Rf= 0,36; IR(comprimé de K Br):-v= 1700, 1606, 1420, 1365, 1288, 1275, 1180, 1133, 1107, 1022, 978, 763, 707 cm 1; NMR:6 = 8,74 ( 1 H,d), 8,51 ( 1 H,dd), 8,05 ( 2 H,d), 7,83 ( 1 H,dt), 7,36 ( 2 H,d), 7,08 ( 1 H,dd), 7,16 ( 2 H,s), 4,39 ( 2 H,q), 1,40 ( 3 H,t) . EXEMPLE 1 (E)-3-l 4 ( 3-pyridylm éthyl) phényl lacrvlate de méthyle On agite à la température ambiante pendant 3 jours un mélange de 200 mg de 4-( 3pyridylméthyl) benzaldéhyde (préparé comme il a été décrit à l'exemptede référence 1), 0,14 g de méthoxycarbonylméthylènetriphéSylphosphorane et 5 ml de chloroforme, et on le concentre sous pression réduite On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène comme éluant, et l'on obtient 48 mg du composé en titre de cet exemple, présentant les caractéristiques physiques suivantes: IR: v= 3030, 1710, 1633, 1570, 1417, 1320, 1169, 1000, 772, 710 cm 1; NMR:36 = 8,4 ( 211,m)>, 7,8-6,9 ( 7 H,zn), 6,41 H,d), 3,9 ( 211, s), 3,7 ( 3 H, s); MS: m/e= 254, 253, 252, 222, 195, 194, 193, 192, 115, 92. On pré-pare les composés suivants à partir de l'aldéhyde correspondant par le mode opératoire décr-it- ci-dessus. (a> (E) -3-l 4-( 3-pyridylméthyl)phényllacrylat I e d'éthyle à partir de l'aldéhyde de l'exemple de réèférence 1 -et de- éthoxycarbonylmnéthylnetri-phê 3 nylphos-ohorane - Ty L(cyclohexane:acétate d'éthyle= 1:1): Rf= 0,23; IR(comnprimê Kr): 7 1:632, 16015, 1320, 1207, 1176,- 03,992, 772, 713 cm; Nik R:'3 = 8,4 ( 21 I,m>, 7,7-7,0 ( 7 H 1,mn), 6,3 ; MS: xn/e= 268, 267, 238, 223, 222, 195, 194, 193, 192, 191, 167, 115, 92, 65. (b) et de l' éthoxycarbonylmtéthylméthylènetriphénylphosphorane. TLC(cyclohexane:acê-etate d'éthyle= 11; 1): Rf= 0,284; IR: V= 2990, 1707, 1634, 1480, 1422, 1370, 1260, 1208, 1115, 1032, 718 cm 1, NMR: 6 = 8,5 ( 2 H,m), 7,69 ( 11 large s), 7,6-7,1 , 2,10 ( 31 H,d), 1,33 ( 3 H, t); MS: m/e= 281, 280, 236, 209, 208, 207, 115, 93, 52, 65. (c) et du mnéthoxycarbonylbromomét-hylènetriphénylphosphorane. TLC MS: m/e= 333, 331, 253, 252, 193, 192, 115, 92. (d) (E) -3-l 4 u ( 3-pyridylhydroxymé 5thyl),phényllacrylate d'éthyle à partir de l'aldéhyde de l'exemple de référence 6 et de 1 ' éthoxycarbonylméthylènetriphénylphosphorane. IR(comprimé K Br) V= 1709, 1632, 1311, 1203, 1170, 1030, 818, 792 cm-'; 5, 83 MS: xr/e= 283, 254, 238, 177,131, 108, 107, 106. phiorane. -TLC : R'f= 0,59;- IR:v= 3000, 1710, 1635, 1425, 1375, 1260, 1115, 1030, 720 cm 1 NPMR: 6 = 8,7-8,3 Ms: m/e= 295, 280, 223, 206, 149, 106. (f) référence 5 et de 1 'ét-hoxycarbonyl-méthylméethylènetriphé- - nylphosphorane. TLC (beix -ne: acé tate d 'éthyle= 2: 1): Rf=O, 52; TR:v= 1710, 160-0, 1515, 1450, 1415, 1375, 1265, 1210, 1120 cm NMR:6 = 8,50-8, 20 ( 2 H,m), 7,65 ( 1 H,s), 7,45-6,90 ( 5 H,m), 4,27 ( 2 ïH,q), 4,01 ( 2 H,s), 2,45 ( 3 H,s), 2,15 ( 3 H 1,d), 1,35 ( 3 H 1-,t); MS: m/e= 296, 295, 294, 250, 223, 222, 106. de référence 7, et de l'éthoxycarbonylméthylméthylènetri- phénylphosphorane. TLC(cyclohexane:acétate d'é-t-hyle=l -2): Rf= 0,18; - IR:v= 3200, 1701, 1632, 1253, 1110, 1028, 757, 715 c Nv LR- 6 = 8,3 ( 2 H, m)-, 7,7-7,0 ( 6 H,ir), 5,9 ( 1 H-,s), 4,2 ( 2 H,q), 2,2 MS: m/e= 312, 311, 266, 239, 233, 205. (h) et de 1 ' éthoxycarbonylméthylènetriphénylphosphorane - Pf= 147 '-148,50 C (recrista llisé dans le cyclohexane- acétate d'éthyle); r LC (cyclohexane: acétate d'éth-yle= 1:2):Rf= O,25; IR(comprim 6 ê K Br):v= 3140, 1712, 1631, 1309, 1294, 1179, 1160, 1032, 993, 802, 723, 659 cm-, ,9 (l H,s), 4,2 ( 2 H,q), 2,2 (l H,s), 1,3 ( 3 H, t);- MS: xn/e= 298, 297, 252. (i (E) -2-Méthyl -3 l 3 ( 3) pyr-idylhydr-oxymé thyl) phényvli acrylate d 'éthyle à partir de l'1 aldéhyde de 12 exeltrple de réf érence 9 (a) et de 1 'étho-x-ycarbonylméthylmnéthylt-ne triphénylphosphorane. TLC(acétate d'éthyle): Rf= 0,55; IR: V= 3180, 1710, 1480, 1430, 1375, 1270, 1120, 1035 cm 7 NMR: 6 = 8,38 (l H,d), 8,23 (l H,dd), 7,94-6,94 ( 7 H,mn), 5, 77 1,30 ( 3 H,t); MS: m/e= 298, 297, 296, 253, 252, 225, 224 '-. (j) (E) -2-Méthyl-3-l 3 ( 4-pyri-'dyi hydroxymét Shyl)phényl acrylate d'éthyle à partir de l'aldéhyrde de l'exemple de référence 9 (b), et de l'éthoxycarbonylmêthylmrnthylènetri phénylphosphorane - Pf = 101 '-102 'C (recristallisé dans l'acétate cl'éthyle hexane); TLC (acétate d'éthyle): Rf= 0,53; IR(comprimé K Br):v= 3130, 1710, 1610, 1420, 1265, 1240, 1-12 U cm-1; NMR:t S= 8,27 ( 2 H,dd), 7,66-7,46 ( 1 H,m), 7, 46-7,00 ( 6 Hm), 5,70 (l H,s), 4,20 ( 2 H,q), 4,17-3,50 ( 1 H,large s), 2, 00 3 Ht,d), 1,31 ( 3 H,t); MS: M/e= 297, 225, 224, 145, 117. et de 1 ' éthoxvcarbonylméthylènetriphyn,lphosphorane. TLC (cyclohexane: acéttate ad'éthyle= 1:2): Rf 0, 26; IR: v\)2990, 1707, 1623, 1460, 1423, 1370, 1312, 1278, 1165, 1040, 806, 717 cm-1; NMR: 6 = 8, 5 ( 2 H,m), 7,69 ( 1 l H,d), 7,56 (IH,d-t>, 7,25 (l H,dd>, 7,08 (l H,d), 6,75 (l IH,d), 6,10 (l H,d), 4,23 ( 2 H,q), 4,14 ( 2 H,s), 1,30 ( 3 H,t); MS: m/e= 274, 273, 244, 228, 201, 200, 199. ( 1) (E) -5 ( 3-Pyri-dylméthyl) -2 ( 2-&-hoxy&arbony I-1:propénlà-1 >) thiophène à partir de l'aldéhyde de l'exemple de référence 8 et de l'éthoxycarbonylmiét 1 hylmêthylènetriphénylphosphorane. TLC (cyclohexane: acétate d 'éthyle= 1:2):R'f= 0,31;. IR: V= 2995, 1698, 1620, 1423, 1366, 1265, 1207, 1108, 1030, 802, 713 cm-1; NMR: È= 8,5 ( 2 H,m), 7,76 (lfl, large s), 7,58 (l H,dt), 7,27 ( 1 H,dd), 7,12 MS: m/e= 288, 287, 258, 242, 215, 214, 213, 212, 135, 121. (ra:) (E) -2-Méth 1-yl-3 l 4 ( 4-pyridylhydroxymeéthyl) phényll acrylate d'éthyle à partir de l'aldéhyde de l'exemple de référence 9 (c) et de 1 l'éthoxycarbon,)ylmaéthylméthylênetriphénylphospho- rane. * Pf= 1540-1560 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyie- cyclohexane); TLC (chloroforme: Lhano= 9:1 ') Rf= O,37; IR(comprimqé K Br) ;-v= 3425, 3100, 3000, 1710, 1635, 1610,1420, 1375, 1315, 1275, 1215, 1140, 1070, 800, 660 cm-'; ( 2 H,q), 2,06 ( 3 H,s), 1,6-1,1 ( 31 H,t); MS: mu/e= 297, 268, 252, 225, 145. (n) (E) -3-l 4 ( 1-3 ' -Pyridyléthyl)phé&nyllacrylate d'éthyle à partir de l 'aldéhyde de l'exemple de référence -5 (a) et de l' éthoxycarbonylméthylènetrip Dhênvlphos-phorane. TLC (acétate d' éthyle:cyclohexane= 2:1): R'f= 0,60. EXEM 4 PLE 2 (E) -2 Ethvl-3-l 4 ( 3-pyridylmnéthyl) ph'ényllacryla-te 'd'éthyle A une suspension de 46 mg d'hydrure de sodiuma (à 63 %) dans 3 ml de tétrahydrofur-ane, on ajoute goutte a goutte 0,33 g de 1éthoxycarbonylpropylphosphonate de diéthyle à la température ambiante, et on agite le mélange a cette température pendant 15 minutes On y ajoute une solution de 206 mg de l'aldéhyde (préparé comme il a été décrit à l'exe:1 e le reférence 1) dans 1 mi Cde têtrahaydrofurane, et N ag? le mélange à température ambiante pendant 1,5 heure On acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide acétique et on le concentre sous pression réduite, On ajoute-au résidu une solution aqueuse saturée de bicarbonate de l 0 sodium et on l'extrait par l'acétate d'éthyle On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 2:1) comme éluant, ce qui donne 273 mg du composé en titre de cet exemple, présentant les caractéristiques physiques suivantes: TLC(cyclohexane:acétate d'éthyle= 1:2): Rf= 0,33; IR:v= 2980, 1707, 1629, 1475, 1421, 1303, 1284, 1237, 1208, 1127, 1048, 1028, 1020, 712 cm-1; NMR:6 = 8,5 ( 2 H,m), 7,66 ( 1 H,s), 7,53 ( 1 H,dt), 7,5-7,1 ( 5 Hm), 4, 31 ( 2 H,q), 4,02 ( 2 H,s), 2,58 ( 2 H,q), 1,36 ( 3 H,t), 1,18 ( 3 H,t); MS:m/e= 295, 223, 222, 129, 128, 115, 93, 92, 65. On prépare le composé ci-après par le mode opératoire décrit ci-dessus. (a) (E)-3-l 4-( 3-Pyridylméthyl)phényll-2-buténoate d'éthyle à partir du 1-acétyl-4-( 3-pyridylmé thyl)benzène (préparé comme il a été décrit dans l'exemple de référence 10) et de l'éthoxycarbonylméthylphosphonate de liéthyle. TLC(cyclohexane:acétate d'éthyle= 1:2): Rf= 0,46; IR:v= 1710, 1630, 1170 cm 1; NMR:6 = 8,50 ( 2 H,m), 7,60-7,02 ( 6 H,m), 4,20 ( 2 H,q), 4,12 ( 1 H,q), 3,98 ( 2 H,s), 2,54 ( 3 H,d), 1,30 ( 3 H,t); MS: m/e= 281, 252, 236, 209, 92, 91. EXEMPLE 3 4-( 3-Pyridylméthyl)benzoate de méthyle On agite à la température ambiante pendant une nuit, un mélange de 300 mg de l'aldéhyde (préparé comme il a été décrit dans l'exemple de référence 1), 370 mg de cyanure de sodium, 3,0 g de dioxyde de manganese,- 0,18 ml d'acide acétique et 15 ml de méthanol, on le filtre-à travers un tampon de terre d'infusoires et on c Qncentre le filtrat sous pression réduite On ajoute au résidu une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et bon l'extrait par du chloroforma On lave l'ex trait à l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on- le concentre sous pression réduite On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange de cyclo-hexane et d'acétate d'éthyle ( 3:2) comme éluant, ce qui donne 255 mg du composé en titre de cet exemple, presentant les caractéristiques physiques suivantes: TLC(cyclohexane:acétate d'éthyle=l:l): Rf= 0,23; IR:v= 1720, 1610, 1432, 1282, 1180, 1113, 1022, 760, 719 cm-1; NMR:6 = 8,5 ( 2 H,m), 8,01 ( 2 H,d), 7,48 ( 1 H,dt), 7,4-7, 1 ( 3 Hrm), 4,03 ( 2 H,s), 3,90 ( 3 H,s); MS:m/e= 227, 196, 169, 168, 167, 166, 141, 140, 139, 115, 92, 89, 65, 63. EXEMPLE 4 Chlorhydrate de l'acide 4-( 3-Pyridylméthyl)phénylacêtiqtue On agite à 8090 C pendant 15 heures un mélange de 0,14 g du composé d'acétonitrile (préparé comme il a été décrit à l'exemple de référence 3) et de 2 ml d'acide chlorhydrique concentre, et on le concentre sous pression réduite On ajoute au résidu de l'hydroxyde de sodium aqueux 2 N et on concentre la solution sous pression réduite On repète individuellement ces opérations d'addi- tion et de concentration en utilisant de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué etdu tert-butanol, successivement On dissout le résidu dans de l'éthanol, on le filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite On purifie le résidu par recristallisation dans l'éthanol-éther diéthylique, ce qui donne 0,10 g du composé en titre de cet exemple, présentant les caractéristiques physiques suivantes: Pf = 151 -154 C; IR(comprimé K Br):v= 1730, 1557, 1462, 1377, 1056, 800, 768, 688, 614 cm 1; NMR(solution dans le D 20):8 = 8,74 ( 2 H,m), 8,53 ( 1 H,dt), 8,07 ( 1 H,dd), 7,36 ( 4 H,s), 4,47 ( 2 H,s), 3,75 ( 2 H-,s); MS: m/e= 227, 184, 183, 182, 181, 180, 168, 167, 152, 128, , 104, 103, 91, 89, 78, 77, 65, 63. EXEMPLE 5 2,2-Diméthyl-3-l 4-( 3-pyridylméthyl)phonyl Jpropionate d'éthyle A une solution 3,0 M de lithium diisopropylamxie dans du tétrahydrofurane l(préparé à partir de diisopropyl- amine ( 0,56 ml), de tétrahydrofurane ( 5 ml) et d'une solution 1,4 M de butyllithium dans l'hexane ( 2,2 ml)l, on ajoute goutte à goutte 0,41 ml d'isobutyrate d'éthyle à -70 C et on agite le mélange à cette température pendant minutes On y ajoute goutte à goutte une solution de 0,26 g du composé de chlorure de benzyle (préparé coirune- il a été décrit à l'exemple de référence 2) dans 2,8 mi d'iin mélange de HMPA et de tétrahydrofurane ( 1:1) -70 C et on agite le mélange à cette température pendant 2 heures, puis a la température ambiante perndant 1 heure On verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on l'extrait par de l'éther diéthylique On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange de cyclo-hexane et d'acétate d'éthyle ( 2:1) comme éluant, ce qui donne 0,27 g du composé en titre de cet exemple, présentant les carac- téristiques physiques suivantes: TLC(cyclohexane:acétate d'éthyle=l:2) :Rf= 0,37; IR:v= 2980, 1732, 1513, 1478, 1421, 1186, 1127, 1030 cm-1; Nm R:6 = 8,5 ( 2 H,m), 7,46 ( 1 H,dt), 7,19 ( 1 H,dd), 7,06 ( 4 H;s), 4,10 ( 21,q), 3,93 ( 2 H,s),-2,82 ( 29, s), 1,19 (-3 H,t), 1,14 ( 6 H,s); MS: m/e= 297, 224, 183, 182, 181, 180, 168, 167, 128, 116, , 93, 92, 77, 65, 59. EXEMPLE 6 2 l 4-( 3-Pyridyvlhydroxméthyl) phlnynvlthiojpropionate d 'é thyle On ajoute goutte à goutte une solution de 0,95 g de 4-bromothiophénol dans 20 ml de tétrahydrofurane à 7,5 ml d'une solution 1,4 M de butyllithium dans l'hexane à une température de -70 à -60 C Après l'avoir laissé réchauffer à O C, on agite le mélange à O *C pendant 5 mn. On y ajoute une solution de 0,505 g de 3-formylpyridine dans 10 ml dc tétrahydrofurane à -70 C, et on agite le mélange à -70 C pendant 30 minutes On ajoute au mélange 0,91 g de 2-bromopropionate d'éthyle à -70 C et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure On verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, on l'extrait par l'éther diéthylique et on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange de cyclo-hexane et d'acétate d'éthyle ( 1:4) comme éluant, ce qui donne 0,66 g du composé en titre de cet exemple, présentant les caractéristiques physiques suivantes: TLC(cyclo-hexane: acétate d'éthyle = 1:2): Rf = 0,35. On prépare les composés suivants à partir des composés halogénés correspondantspar le mode opératoire décrit ci-dessus. (a) 2-l 4-( 3-Pyridylhydroxyméthyl)phénylthiolacétate d'éthyle à partir de l'iodacétate d'éthyle. TLC(cyclo-hexane:acétate d'éthyle=:2): Rf= 0, 16. (b) 2-Méhtyl-2-l 4-( 3-pyridyihydroxyméthyl)phénylthiol propionate d'éthyle à partir du 2-bromo-2-méthylpropionate d'éthyle. TLC(cyclo-hexane:acétate d'éthyle= 1:2): Rf= 0,14. EXEMPLE 7 alcool 4-( 3-pyridylméthvl)benzyliq e On agite à la température ambiante pendant minutes un mélange de 0,41 g de l'aldéhyde (préparé comme il a été décrit à l'exemple de référence 1), de 8 ml d'éthanol et de 78 mg de borohydrure de sodium On- dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant une solution à 4 % V/V d'éthanol dans le chloroforme comme éluant, ce qui donne 0,33 g du composé en titre de Cet exemple, présentant les caractéristiques physiques suivantes: TLC(chloroforme:méth=nol= 10:1): Rf= 0,33; IR:v= 3250, 1579, 1510, 1477, 1420, 1046, 1033, 1020, 796, 747, 713 cm-1; NMR:6 = 8,51 ( 1 H,d), 8,47 ( 1 H,dd), 7,48 (l Hdt), 7,4-7,0 ( 5 Hm), 4,64 ( 2 H,s), 3,92 ( 2 H,s); MS: m/e= 200, 199, 198, 180, 170, 169, 168, 167, 115, 107, 93, 92, 91, 89, 79, 77, 65, 63. EXEMPLE 8 Chlorhydrate du 4-( 3-pyridvlhydrox Yvthyl)phénol On ajoute une solution de 3,45 g de 4-bromophénol dans 50 ml de tétrahydrofurane à 35 ml d'une solution 1,3 M de butyllithium dards l'hexane en dessous de -50 C et on laisse le mélange s'échauffer à une température de + 5 à + 10 C pendant 1,5 heure en agitant Apres addition d'une solution de 2,15 g de 3formylpyridine dans 20 ml de tétrahydrofurane à -60 C, on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure, puis on le concentre sous pression réduite On dissout le résidu dans de l'eau, on le lave à l'éther diéthylique, on l'acidifie avec 5 ml d'acide chlorhydrique concentré, on le lave avec de l'éther diéthylique, on le netra lise avec du bicarbonate de sodi-um, on l'extrait à l'éther diéthylique, on sèche l'extrait sur suifate de sodium et on le concentre sous pression rédnite Apres addition d'acide chlorhydrique 6 N au résidu, on concentre le mélange sous pression réduite Onr purifie le résidu par recristallisation dans de 1 ' éthanol-éther-diéthylique, ce qui donne 1,94 g du composé en titre de cet exemple, présentant les caractéristiques physiques suivantes: Pf = 128 -131 C; IR(méthode au nujol):v= 3400, 1660, 1610, 1530, 1507, 1454, 1377, 1254, 1230, 1038, 830, 764, 686 cm 1; NMR(solution dans le D 20):5 = 8,8 ( 2 H,m), 8,G 6 (i H,d)t 8,1 ( 1 H,dd), 7,4 ( 2 H,à), 7,0 ( 2 H,d), 6,1 ( 1 H,s). EXEMPLE 9 Chlorhydrate du 4-( 3-Pyridy Lméthvl)phénol En atmosphère d'hydrogène, on agite à la tempé- rature ambiante pendant 24 heures un mélange de 1,9 g du Composé hydroxyméthylé (préparé comse il a été décrit à l'exemple 8), 1,0 g de palladium à 5 % sur carbone et 12 ml d'acide acétique, puis on filtre On concentre le filtrat sous pression réduite On dissout le résidu daens de l'eau, on le neutralise avec du bicarbonate de sodium, on l'extrait avec de l'éther diéthylique et on concentre l'extrait sous pression réduite Apres addition d'acide chlorhydrique 6 N au résidu, on concentre la solution sous pression réduite On purifie le résidu par recris- tallisation dans l'éthanol-àther diéthylique, ce qui donne 0,204 g du composé en titre de cet exemple, pré- sentant les caractéristiquas physiques suivantes: Pf = 138 -143 C; IR(méthode au nujol):v= 3230, 2630, 1614, 1557, 1513, 1380, 1268, 1220, 846, 817, 795, 775 cm-1; NMR (solution de DMSO-d 6): &= 8,8 ( 2 H,m), 8, 43 ( 1 H,d), 7,99 ( 1 H,dd), 7,14 ( 2 H,d), 6,77 ( 2 H,d), 4,10 ( 2 H,s); MS: m/e= 186, 185, 184, 168, 156. EXEMPLE 10 4-( 3-Pyridylméthyl)phénoxyacétate d'éthyle On agite à 100 C pendant 20 minutes un mélange de 0,70 {; du composé de phénol (préparé comme il a été décrit a l'exemple 9), 0,30 g d'hydrure de sodium (à 63 %) et 14 ml de N,N-dim 6thylformamide, et on l'agite avec 0,64 g de bromoacétate d'éthyle à 70 C pendant 2 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu dans de l'eau et on l'extrait par l'éther diéthylique On lave l'extrait à l'eau, avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium et on le concentre sous pres- sion réduite On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant une solution à 0,5 % V/V d'éhanol dans du chloroforme comme éluant, ce qui donne 0,166 g du composé en titre de cet exemple, présentant les caractéristiques physiques suivantes: TLC(cyclohexane:acétate d'éthyle=l:2): Rf= 0,23; -1 IR:v= 1761, 1737, 1612, 1509, 1196, 1083, 1028, 807, 715 cmil; NMR:6 = 8,45 ( 2 H,m), 7,44 ( 1 H,dd), 7,3-7,0 ( 3 H,m), 6,84 ( 2 H,d), 4,59 ( 2 H,s), 4,26 ( 2 Hi,q), 3,92 ( 2 H,s), 1,28 ( 3 H,t); MS: m/e= 272, 271, 270, 198, 185. On prépare les composés suivants à partir des composés halogénés correspondants par le moda opératoire décrit ci-dessus. (a) 2-l 4-( 3-Pyridylméthyl)phénoxylpropionate d:eéhyle a partir du 2-bromopropionate d'éthyle. TLC(cyclohexane:acétate d'éthyle=l:2): Rf= 0,26; IR:v= 3040, 2990, 1753, 1732, 1611, 1509, 1245, 1194, 1133, 1096, 1050, 1028, 805, 713 cm 1; NMR: 6 = 8,45 ( 2 H,m), 7,44 ( 1 H,dt), 7,13 ( 1 H,dd), 7,07 ( 2 H,d), 6,81 ( 2 H,d), 4,70 ( 1 H,q), 4,20 ( 2 H,q), 3,90 ( 2 H,s), 1,59 ( 3 H,d), 1,23 ( 3 H,t); MS: m/e= 286, 285, 213, 212, 185. (b) 2-Méthyl-2-l 4-( 3-pyridylmthyl)phênoxypropionate d'éthyle à partir du 2-bromo-2-méthylpropionated'éthyle - TLC(cyclo-hexane:acét-ate d'éthyle)= 1:2): Rf= 0,27; IR:v= 1735, 1612, 1506, 1287, 1240, 1178, 1141, 1028, 718 cm -1; NMR:ô= 8,46 ( 2 IH,m), 7, 45 ( 1 H,d), 7,18 ( 1 H,dd), 7,05 ( 2 H 1,d), 6,79 ( 2 H,d), 4,22 ( 2 H,q) , 3,91 ( 2 H,s), 1,58 ( 6 H,s), 1,24 ( 3 H,t); MS: m/e= 299, 226, 186, 185, 184. EXEMPLE 11 (E)-2-Méthyl-3-l 3-mêsthyl-4-( 3-pyridvlrnéthyl)phényllacrylate d'éthyle On agite à 60 C pendant i heure un mélange de 0,52 g du composé hydroxyméthylé lprpare comme il a été décrit à l'exemple l(g)l, et 2 ml de chlorure de thionyle et on concentre sous pression réduite On dissout le résidu dans de l'éther diéthylique, on le neutralise par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on lave la couche organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On agite le résidu avec 4 ml d'acide acétique et 0,22 g de poudre de zinc à la temperature ambiante pendant 2 heures et on le concentre sous pression réduite On dissout le résidu dans de l'éther diéthylique, on le neutralise avec une solution aqueuse saturée de bicarbo- nate de sodium et on l'extrait par l'éther diéthylique. On lave l'extrait avec une solution acueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange de cyclo-hexane et d'acétate d'éthyle ( 2:1) comme éluant, ce qui donne 0,404 g du composé en titre de cet exemple présentant les caractéristiques. physiques suivantes TLC (cyclo-hexane:acétate d'éthyle= 1:2): Rf= 0,39; IR:v= 1702, 1630, 1476, 1420, 1368, 1263, 1232, 1108, 1027, -1 715 cm- NMR: 5 = 8,48 ( 2 H,m), 7,67 (l H, 'larges), 7,42 ( 1 H,dt), 7,33-7,00 ( 4 H,m), 4,28 ( 2 H,q>, 3,99 ( 2 H,s>, 2,27 ( 31 H,s), 2,13 ( 3 H,d),- 1,34 ( 3 H,t); MS: m/e= 296, 295, 294, 250, 223, 92. Les composés suivantes sont préparés à partir des composés hydroxymuéthyles correspondants par le mode opé- ratoire décrit ci-dessus. (a) (E) -3-l 3-Méthyl-4 ( 3-pyridylméthyl) phénylilacrylate d'éthyle à partir du produit de l'exemple 1 (h). TLC (cyclo-hexane:acétate d' éthyle= 1:2): Rf= 0, 35. IR:v= 2970, 1710, 1634, 1419, 1320, 1173, 1162, 1127, 984, 713 cm-1; 4,26 ( 2 H,q), 3,99 ( 2 Fi,s), 2,26 ( 3 H 1,s), 1,33 ( 3 Ht); MS: m/e= 282, 281, 252, 237, 236. (b) (E)-2-Mêthyl-3-l 3-( 3 pyridylmét-hyl)phé nyl 1 acryl'ate d'éthyle à partir du produit de l'exemple 1 (i). TLC(henzàne:acétate d'éthyle= 2:1): R'f= 0,50; IR:v= 1715, 1483, 1438, 1375, 1270, 1235, 1120 cm NMR:6 = 8,60-8,40 ( 2 H,m), 7,70-7,60 (IH,m), 7,50 ( 1 H,dt), 7,40- 7,00 ( 5 H,m), 4,28 ( 2 H,q), 4,01 ( 2 H,s): 2,08 ( 3 H,d), 1,35 MS: m/e= 282, 281, 280, 237, 218. (c) (E>-2-Mét-hyl-3-l 3-( 4-pyridylméthyl)phélnyllacrylate d'éthyle à partir du produit de l'exemple i (j). TLC(benzène:ac Ctate d'êthyle= 2:1): Rf= 0,45; IR:v= 1705, 1600, 1415, 1370, 1265, 1225, 1110 c NM-R:8 = 8,53 ( 2 H,dd), 7,67 2510108 - 4,00 ( 2 Hs), 2,08 ( 3 Hd), 1,35 ( 3 lq, t);_ MS: m/e= 282, 2 el, 280, 236,-208. (d) (E)-2-14 étliyl-3-l 4-( 4-pyridylmé- hyl)pb C-nyllacrylate d 1 éthyle à partir du produ it de 1 1 exermple 1 (m) 5. TLC(cyclo- hexane:acétate d'éthyle= 2:1): Rf= 0,4 A=; IR: v= 3000, 1710, 1600, 1510, 1420, 1310, 1260, 1210, 1125, 1115 cm-l Ni MR:6 = 8 j,7-8,3 ( 2 HM)l 7,8 6,9 ( 7 Hpi),-4,5-,d,1 ( 2 Hq), 4,00 ( 2 Hs), 2,10 ( 311,s), 1,5-1,3 ( 3 Ht); MS: m/e= 281, 252, 236, 209,0 2-08. (e) 2-l 4-( 3-Pyridylri-t-nyllfpllé -ry'Lthiolpropi-onate d-léthyle à partir du produit de l'exe-niple 6. TLC(cyclo-he;z-ane:acé-t-ate dlé-t-'nyle= 1:2): Rj'= 0,35; IR:V= 2980, 1 728, 1573, 1420, 1257, 1177, 1158, 1027, 1018, 781, 712 cm-1; - L 114 R 6 = 8,5 ( 2 Hm), 7,4 ( 3 Hm), 7,3 -7,0 ( 3 Hm) 4,10 ( 2 Hq), 3,95 ( 2 Hs), 3,74 (I Hq)jl 1,46 ( 3 E,d), 1,14 ( 3 Ht);-, MS: m/e= 301, 229, 228, 92. (f) 2-l 4-(--Pyridyl- itéthyl)pnényl-'& hiolac 6 tate d'éthyle à partir du produit de l'exemple 6 (a). TLC(cyclo-hexane:acéIL ate d'éthyle= 1:2): Rf= 0,28; IR:V= 2990, 1734, 1576, 1492, 1475, 1420, 1272, 1150, 1130, 1028, 710 cm 1; N 3-,1 R-6 = 8,5 ( 2 F,m), 7,5-7,0 ( 6 Hra), 4,16 ( 2 Iq), 3,95 ( 2 Hs), 3,60 ( 2 Hs), 1,20 ( 3 Ht); k IS:ln/e= 288, 287, 215, 214, 201. (g) -2-Méthyl-2-l 4-( 3-pyridy Im C-tb-,,l)p iénvlt hiolpropionate d'éthyle à partir du produit de l'exe, ale 6 (b). TLC(cyclo-hexane:aca-tate d'éthyle= 1:2): Pf= 0,27; IR:V= 2990, 1727, 1580, 1480, 142 il, 1270, 1154, 11-22 il-1030, 714 cm- NMR:6 = 8,5 ( 2 ' qn), 7,,i-4 (l Hin), 7,42 ( 2 Hd), 7,2 (l Hni)r 7,13 ( 2 Hd), 4,10 ( 2 Hq)i 3,98 ( 2111,s), 1,48 ( 6 Hs), 1,19 ( 3 F It); MS: rp/e= 315, 243, 242, 20 t, 200; EXEMPLE 12 3 l 4 ( 3-p 2 yridylmêthyl) phénylipropionate d 'éthyl Ie On agitependant une nuit à la température ambiante en atmosphère d'hydrogène un mélange de 435 mng de composé d'acide acrylique (préparé comme il a été décrit à l'exemple 1 (a)", 0,2 g de palladium à 5 % sur carbone'et 5 ml d'éthanol 'On filtre le mulange réê 4 c- tionnel et on concentre le filtrat sous pression rèduit - -On purifie le résidu par chroma 4 ographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange à 0, 4 % V/V d 'éthanol dans du chliorof orm e comm éluaétce qui donne' 435 mg du composé en titre de cet exemple, présentant les caractéristiques physiques suivantes TLC(chloroforme:méthanol= 10: J):Rf 0, 61; IR:v= 1736, 1515, 1478, 1420, 1375, 1185, 10321, 717 cmu NMR:6 = 8,5 ( 2 H,m>, 7,48 (l H,dt), 7,3-7,1 ( 1 H,m), 7,12 phényll l propionat-e d'éthyle à partir du produit de l'exemple 1 (b), TLC (cyclo-hexane:acétate d' éthyle= 1:1 >: P Rf O =,30; IR:v= 2990, 1734, 1513, 1477, 1420, 1378, 1176, 102-8, 715 cim NMR:6 = 8,5 (% 2 H,m), 7,48 (l H,dt), 7,25 ( 1 H,dd), 7 '12 ( 411,s), 4, 10 MS: M/e= 284, 283, 268, 211, 209, 183, 182, 180, 167, 92, 91. (b) 3-l 4 ( 3-pyridylhydroxymé-thyl) ph-ny'llpropionate d'éthyle à partir du produit de l'exemple 1 (d). Pf = 99 '-100 'C(recristallis 5 dans l'acéton-e-éther diisopro- pylique); TLC( MS: m/e= 286, 285, 213, 212, 133. (c) 2-Mr thyl-3-l 4-( 1-31-pyridylé-,hvl)phényllpropionate d'éthyle à partir du p-roduit de l'exemple 1 (e). TLC(cyclo-hexane:acétate d'étiyle= 1:2): Rf= 0,68; IR:v= 3000,1 1740, 1580, 1520, 1460, 1430, 1385, 1180, 1030, 720 cm- NMR:6 = 8,6-8,3 ( 21 Int), 7,7-6,8 ( 6 Hm), 4,3-3,8 ( 3 Hm), 3,2- 2, Il( 3 Hm), 1,8-1,5 ( 3 Hd), 1,4-0,9 ( 6 Hdt); MS: r Li/e= 297, 282, 224, 208, 196. (d) 3-l 4-( 1,31-pyri dyl C-thyl)phényllpro-pior-at e d'éthyle à partir du produit de 1 1 exeimple 1 ( a) TLC%'cyclo-hexane;acétate d'éthyle= 1:1) : Rf=Oj 55; IR:V= 3000, 173 ô, 1515,-1420, 1380, 1185, 1160, 1025, 720 cm N Yilk -6 = 8,7-8,3 ( 2 Hr- i), 7,6-7,0 ( 6-h',m), 4,3-3,9 ( 3 Hm), 3,1- 2,4 ( 4 Hm), 1,4-1,1 ( 3 Htt-); YIS: rn/e= 2 S, 268, 211, 210, 194. tyra-te d'éthyle (e) 3-l 4-( 3-Pvridylméthyl)ph Cnv Llb-i- partir du produit de l'exemple 2 (a). TLC(cvcloliexane:acé--a-te d'éthyle:1:2): Rf= 0,59; IR:V= 3000, 1740, 1425, 1180, 1035, '20 cm-1 N,,IR:6 = 8,6-8,3 ( 2 H r -t), 7,6-7,0 ( 6 Kirti)-, 4,06 ( 2 Hq), 3,93 ( 2 Hs),- 3,26 (l Hm), 2,54 ( 2 lqdd), 1,28 ( 3 Hd), 1,15 ( 3 Ht); MS: m/e= 283, 269, 254, 238, 210. f) 4-l 2-( 3-prridvléthyl)benzoaLe d'éthyle à partir de llisorqi--re (Z) delle -lemple de réfé rence 11. JLC(cyc 1 o-hexanc:acèstate d'é-t-hyle= 1:2): Rf= 0,31; IR: V= 1713, 1612, 1423, 1370, 1283, 1180, 1109, 1026, 718 cm N.MR -= 8,45 ( 2 Hm), 7,96 ( 2 Hd), 7,41 (I Hd-), 7,2 ( 3 HM), 4, 3 ( 2 Hq), 2,97 (-,i Hs), 1,39 ( 3 F-,'t); MS: m/e= 255, 163, 135, 107, 92. EXEMPLE 13 alcool ai Mb,,1 i i 4-( 3-pyridylméth 1)b-enzrli Que 10108 En atmosphère d'azote, on ajoute 1,5 ml d'une solution 3 M d'iodure de méthyl-magnésium dans de l'éther diéthylique, à une solution de 830 mg de l'aldéhyde (préparé comme il a été décrit à l'exemple de référence 1) dans 20 ml de tétrahydrofurane à -70 C, on laisse le mélange se réchauffer de -70 C à la température ambiante sur une période d'une heure en agitant, on le verse dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammoniunm- et on l'extrait à l'éther diéthylique. On lave l'extrait à l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de sodimn et on le concentre sous pression réduite, On purifie le résidu par chromatograp Ble sur une colonne de gel de silice en utilisant un -mélange de cyclohexané et d'acétate d'étable ( 1 1) comne éluant, et l'on obtient 547 mg du composé en titre de cet exemapleprésentant-les caractéristiques physiques suivantes: TLC(l-}nzène acétate d'éthyle = 1:2): Rf=-0,27; IR: v= 3400, 2950, 1420, 1090, 710 cra 1; NMR: 6 = 8,30 ( 2 H,large s), 7,50-6,93 ( 6 H,m), 4,80 ( 1 Hq), 3,88 ( 2 H 1,s), 2,80 ( 1 H,large s), 1,45 ( 3 H,d); MS: m/e= 213, 198, 170, 92. EXEMPLE 14. Chlorhydrate de l'acide (E)-3-l 4 ( 3-pyridylméthyl)phényll acrylique,. On agite une nuit à la température ambiante un mélange de 105 mg de l'ester (préparé comme il a été décrit à l'exemple 1 (a)), O; 40 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2 N et 1 ml d'éthanol, et on le concentre sous pression rédui- te On acidifie le résidu avec de l'acide chlorhydrique IN et on le concentre sous pression réduite Après addition de tert-butanol au résidu, on concentre la solution sous pression réduite, On dissout le résidu dans de l'éthanol abso- lu, on le filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite On purifie le résidu par recristallisation dans l'éthanol éther diéthylique et l'on obtient 68 mg du composé en titre de cet exemple présentant les caractéristi- ques physiques suivantes: Pf: 219 -222 C; IR(comprimé K Br): v= 1702, 1634,1323,1226, 1175, 685 i; NMR (solution D 2 O): 6 = 8,88 ( 2 H,m), 8, 65 ( 1 H,d), 8,18 ( 1 H,dd), 7,9-7,4 ( 5 H,m), 6,54 ( 1 H,d), 4,39 ( 2 H, s); MS: m/e= 239, 238, 196, 194,193, 192, 191, 169, 167, 115. On prépare les composés suivants à partir des composés esters correspondants par le mode opératoire-décrit g; N -' 2 5 10 10 8 ( 1) chlorhydrate de l'acide 3,t 4,( 3- tpyrîdyirétivl)ph C-nyl proptontque & Part Ir du produ:lt, de l'excimple 129 ' Pf: 114 '-117 'C(,recristalll,-é clans% l'étha- iol- -6thèr diéthylï- que) IR(comprîmé IO Er), V= 3160,, 3120,, '1720,1, 1534, 14500 1405# 1177, 1008, 922 ? 791 " 680 cm "-q (solutîon D 0) 8,53 (IH,,d), 8,07 (II- Ipdd), 7 r 3 l( 4 ais)f 4 i,26 ( 2 H's), 3 1- 2 r r,6 ( 4 Hin) MS; m/e= 241, 240, 198, 197#'196 'j 182 r Igip 180, 169 r 168 p 167 r 107, 92. ( 2) chlorhydrate de l'acide (E)-,-2-mél- b-yl- 3-lt,-( 3-pyridylm 5 t-h phényle acrylique à partir du produit de l'exemple 1 (bo%. Pt: 178 '-18-)'C (recri stallisé dans 1 1 éthanol r ther diéthylique) IR(comprimâ K Br) v:-1690-, 1527, 1450, 1240 r -1216 1123, 851, 8 O 0, 5 2 2 Clà-l; 14 MR(solution D 20) 8 el-7 (IH,,dd), 7#,72 (IH# large s), 7, 54 ( 4 Hs), 4,,39 ( 2 His),, 2,,10 ( 311;d) MS:m/e= 253, 210, 209 j 208, 194, 169, 115, 92, ( 3)chlorhydrate de l'acide 2-Tnéthyl-3-l 4-( 3-pyri-d-,I,iàllhyl)phér Y -1 ". propionique à partir du produît de l'exeinple 12 (a), Pf: 1260-131 OC(recristallîs 6 dans l'ét-hanoi-êther diêî_-hylî- que) IR(comprimé KB_-): v= 1720, 1630, 1553, 1466, 1180, 684 cm- NMR(solution D 0): 6 = 8,9 ( 2 Hm), 8,55 (I Hd, 8,10 (I Hdd), 2 i 7,32 ( 4 Hs), 4,29 ( 2 Hs), 2,86 ( 3 Hmi), 1,2 ( 3 Hm) MS: rn/e= 240, 212, 211, 210, 19 È, 183, 182, 181, 180, 167, 92, 91. ( 4) chlorhyrate de l'acide (Z)-2-bror- 0-3-l 4 ( 3-p,ridylyréL Iiyi) phényle acrylique à partir du produ-4-t de l'exc,-,iole 1 (c) ' Pf= 192 '-196 'C(recristallisé dans l'éthanol éther diéthylique) IR(comprimé K Br), v= 1700, 1607, 1531, 1380, 1-214, 808, 681 cm-1; - NMR(solution D 0): IS=DPO ( 2 I Im), 8,65 (I Hd), 8,27 (l I-Idd) 8,17 (l H,,s), 7,88 ( 2 Hd), 7,49 ( 2 Hd), 4,44 ( 2 Hs) MS:m/e= 319, 317, 274, 272, 195, 194, 193, 1012, 191, 167, 165, 139, 115, 89, 65, 63. ( 5) chlorhydrate de l'ac:de '4-n( 3 pyri 1 y'L:ie-,Lhyl)benzoique à part:,r du produit de l'exemple 3,' Pf> 211,213 OC(recristallfs, dans l'éthanol é-thér dî 9thyli- que) IR(co,-,lprîmé K Er) > v= 3020, 1714, 2613, 15157, 1428 p 1322 r 1295, 780, 7591, 688 cm -1 NILR (solution D 0): 67 = 8, 9 ( 2 Hin),8,69 (l Hdt), 8- 2 8123 (I Hdd), 8 i O 4 ( 2 ffd) 7,54 ( 2 H d), 4 45 ( 2 H MS:m/e= 214, 213,1 212, 169, 168 167 r 10-i S, 139 f 115. ( 6)chlorhydrate de l'acide 2 " 2-di Tiéthyl-3-l 4 r -( 3-pyriclylmigt hyl) phenyll propionique à partir du pro-duit 4 e lexempte 5. Pf= 147 '-150 'C(recristallisé dans 1 1 é-Lh; ac-1 éther diéthylique) Ir(comprîmé K Br) -v= 3400, 2980, 1710 j 1628, 1549, 1465, 11800 1121, 678 cm-1; - NIA-R (solution D O + DMSO) 8 I 7 G C 211 5 4 1 % 11 q-, d), 8, O 6 (l Hdd), 7,29 ( 41 Is), 4,26 ( 2 H Is), 2,87 ( 21 Hs), 1,18 ( 6 Hs) Ms:ri/e= 225 p 2231 183, 182 P '180 il 167, 55. ( 7)c 1 ilorhydrate de l'acide phényll, acrylîque à partir du produit de l'ex'e iuple 2. Pft= 153 '-163 'C(rocris-Lallisé dans l'éthanol è-Zther d'éthylique) IR(comprîmé K Br):v= 3040, 2960, 2810 1700, 1623, 1614, 1553,- -1 1390, 1181 p 1128, 780, 684, 610 cm MMIR (solution D -,1,SO-d 6):6 = 9,0 '(IH, large s),8,89 (llfd), 8,57 ( 11-1,d), 8,09 ( 1, qdd), 7,59 U Hs) , 7,47 (-2-F,s), 4,31 ( 2 Hs), 2,5 ( 2 P,m), 1,10 ( 3 Ht); - 1 IS:m/e= 267, 224, 223, 222, 209, 208, 195, 194, 167, 129, 128, , 93, 92, 65. ( 8)c Illorhydrate de l'acide ( 3 -pyri dylhydroxy-Mé thyl) phenyll acrylique à partir du produ-i- -' de lexemple 1 (d) Pf= 16-1 '-173 'C(recrl;stallisé dans l'éthanoi-êther diéthylique) K Br):,,)= 1690, 1630, 1318, IL 286, 812, 683 cm NMR(solution D 2 8,79 (IH, large s), 8,30 ( Iiidd)p 7,70 'l-,d)p 7,67 t'4 Hs), 6,52 (j Hd), 6,38 (l Hs) M Srm/e= 255, 211, 2101 132 e 79, 67 2 5 10 10 8 ( 9)ch Xorhydrate de Vacîde thyl) phényll acrylique à parter du produit de 1 1 exemple 1 (e) IR(compra'm C K Er): v= 1700, -1535# 1455, -14051 1380 P 1250 r 1225 P 11301, 830, 690 cm-a ? NMR(solution D 0) 6 = 8 8-8 5 ( 2 H 8,,5-7 -6 ( 2 Hm, 7,5-6,9 2 im J r ( 5 E Lm), 4,,6-4,2 (I Hm),- MS- M/e= 267 e 252 ' 223 " 208, 2064. P r ( 10)chlorhydrate de l'acide ay Pyridylméthyl)phényli acrylîque à partir du produit de l'exe-iit" Ple 1 (f). Pf; 218 '-221 'C(recristallisé dans l'eau); -1 IR(comprimé K Br)v= 1675, 1438, 1330, 1300 cm- NMR(solution D 20)- -6 = 8,75 (l H,,d), 8,65 (i Hs), 8,04 (l Hd),- 7,70-7,50 (I Hm), 7,39 ( 4 H,,s), 4 p 3 G( 21 Is)e 2,,66 ( 3 Hs), 2,05 ( 31 id) MS:m/e= 2,67, 224, 2231 ? 222,f 208, ( 11)chlorhydrate du (E)-5-( 3-pyrîdylr,éthiri)-2-( 2-carboxyvinyl) thiophène à partir du produit de 11 exemple l O 10. Pf= 169 '-173 'C(recristallisê dans l'éthanol-éther diéthlyliqueli IR(comprimé K Br):V= 3050, 3000, 1690, IGI 8, 1529, 1227, 1196, 1177, 957 cm-' NMR(solution DMSO-d 6 8,54 (IF, dt), 8,06 (I Hdd), 7,68 (l Hd), 7,39 ( 1111,d), 7,0-j(llld\), 6,10 ( 11 q, d), 4,48 ( 2 Hs); MS:m/e= 245, 202, 201, 200, 199. ( 12)chlorhydrate du (E)-5-( 3-p-jridylri t hyl)-2-( 2-ca-e boxy-1- * propényl) thiophène à partir du produit de ilexemple 1 (l). Pf = 186 '-191 'C(recristallisé dans l'éthanol-A-ther diéthyli- que); IR(co -iiprimé K Br):v= 2710, 1680, 612, 1365, 1248, 1197, 1110, 808 685 cm_ 1 NMR (solution DMSO-d 6):6 = 8,99 (l Hd-), 8,88 (l Htd), 8, 55 (I Hdd), 8,06 (l Hdd), 7,75 (l H Iarge s), 7,37 U Hd), 7,14 (l Hd), 4, 52 ( 211,l 2 ? 06 ( 3 Hd); MS:m/e= 259, 217, 216, 215, 200. 10108 ( 13) ch 1 orhydrate 'de l'acide '(E) -3 pyridylméthyl)phêny -2-z Euti no J'-que à partir du produi:t de l'exemple 2 (a) Pf= 162 ',-167 'C(recristalle G-& dans l'éthanol) IR(comprimé K Er):-v=-1705, -1175 cm NlIR(solutîon DMSOd 8,06-- 7,7-7,2 4 H,-m), 6,12 (liis), 4,22 ( 2 Hs),, 2,47 ( 3 Hs),- MS:m/e= 253, 209, 1941 169,-115. ( 14)chlorh-ydrate de l'acide 2-m&-tl,-iyl" 2-l 4- 3-,Dyridy:lhydroxv-, m 6thyl)pliénylthîolprop-îonïque à partir du produit de l:'exera ple 6 (b). IR(co-inprimé I(Br) -v= 3400, 1706, IG 30, 1-163, 1270,, 1157, I'L 2 Z, 790 cm NMR (solut îon -r Yi SO-d):; 6 = 8 95 (Ifr large s) 8,83 ( 111-1,d) , 8,53 (l Hed), 8,02 (l Fl,dd), 7-,48 ( 4 Hs), 1,,39 ( 6 Hs) MS:m/e= 259, 258, 226, 217, 185. ( 15 ')chlorhydrate de l'acide 2 p l 4-( 3 pyridylm-5thyl) hénoxyl acétique à partir du produit de l'exemple 10, Pf= 138 "-1410 C(recristallïsé dans l'éthanol éther-diéthyli- que) IR(cor,,primé K Br) -v '-3420, 2980, 1756, 1548, 1512, 1185 r 1081, 822, 692, 613 cm-1; NMR (% solution D Yi SO,-16) - 6 = 8, 910 ( 111, large s), 8, 8 O ( 1 H, à), 8, 4 8 (I Hd), 8,00 (lirdd), 7027 ( 2 Hd) f 6,88 ( 2 F-,d), 4,66 ( 2 Hs), 4,16 f 2-Tis);' MS:n,/e= 2-13, 199, 198, 184, 170, ( 16)chlorh_vdrate de llac de 2-l 4-( 3-pyridy lvéthyl)phéi- ioxv propionique à partir du produit de llexermple 10 (a) IR(méthode au nujol):v= 17 '38, 1610, 1510, 14167, 1379, 1245, 1183, 1135, 1100, 810, 690 cm-1; - NMR(solution D 20):6 = 8,7 ( 2 Hni), 8,48 (l Hdt), 8,03 (l Hdd) 7,30 ( 2 Hd), 6,99 ( 2 Hd)r 4,94 (I Hq), 4,21 ( 2 Hs), 1,,66 ( 3 Hd) MS:m/e= 257, 213, 212, 199, 198 z ( 17)ch 1 orh ydra e de l'acide 2 méthyl-2-14 ( 3 Pyridylméthyl) ph Anoxlpropionïqje à partir du produit de l'exemple 10 (b) IR(comprimé R Br) -v= 3400,1 1728, '1607, 1550,150-l, 1466, 1238, 1145 970, 804 r 680 cm -1; 2 5 10 10 8 NMR(solut:ton D? 4 SOd -8 '14 (IH d) 7 ? 74 ( 11 I lm) 7, 21 ( 2 H d) E; 80 ( 211 d) 4 O-GC 2 H s) 1150-C 61 lis) MS-mte=z 27 I, 227, 2260 212# 185 ( 18)chlorhy drate de l'acide (E;- -2 m C-th 3 l-,3-l 3,-,éthyl,4 ( 3, pyridylmétriyl)phûnyllacrylîque à partir du produit de l'exem- ple Il. Pf= 153 '-157 'C(reer-:Lstallisià dans l'éthanol éther diêthylique) IR(comorimé K Er)-,v= 3420, 3050,, 2760 l 2710 e 1690, 1630 l,1550, 1394, 1370 j 1210 p 1120 j 8330 690 cm MIR(solution D 8,89 U Hlarge s), 8,55 (l H,,d), 8,23 (l Rd), 7,6-7,1 ( 4 Hm), 4,43 ( 2 Hs), 2,37 ( 3 lls), 2,,02 ( 3 H,,d'); M Szm/e= 267, 224, 223, 22 2 j 208, ( 19) chlorhydrate de 11 acïde (E)-3-l 3 îméthyl-4-( 3-pyridyl- méthyl)ph C-nyllacrylîque à partir du produit de l'exemple 11 (a) Pf= 167 '-171 'e(recrtstallisé dans l'éthanol étber diéthylique); IR(comprimé K Br):mv= 1697, 1628, 1550, 1370, 1268, 1198, 1180, 978 j 812, 683 cm 7 1; NMR (solutîon D 0) - &= 8, 91 (III, d), 8, 7 9 (IF, -Farce s) 8150 (l H, t) 1 8, 17 (I H, dd) j 7 r 4 6 (IH r d), 7 f 3 2 ( 3 Hr) 6 f 3 O UR r d) j 4 y 35 ( 2 Hs), 2,32 ( 3 F Is); MS:m/e= 263, 210, 209, 208, 183. ( 20)c 1 ilorhydrate de l'acide (E)-2 Lti&tb-yl-3-l 3 ( 3 ovriclylrié- thyl) phényle acrylique à partir du produit dc l'exemple Il (b) IR(comprimé K Br);v= 1700, 1635, 1550 e 1375, 1210, 1120 cm NMR (solution D 20); 6 = 9,20-8 p 8 O( 2 Hfn), 8,62 (I Hd) S,23 ('IF 1,dd) 7,70 7,10 ( 5 Hm), 4,43 ( 2 Hs), 2,05 ( 3 Hd) MS:M/e= 253, 209, 208, 194, 169. ( 21)chlorhydrate de l'acide acrylique à partir du produit de Il (c) Pf= 196 '-200 'C(rec îstallisé dans l'éthaliol-éther diétb-yl-4 que, IR(comprimé K Br):v= 17001 1640, 1605, 1510, 1385, 1230, 1125 f 800 cm-';, NMR(solution D 20) 6 = 8,90 ( 2 Hd), 8,07 ( 291,d), 7 p 7 O 7,00 ( 51 Im) 4,46 ( 211,s), 2,03 ( 3 Hd); MS:n,/e= 253, 210, 209, 208, 195. 2 5 10 10 8 ( 22)chlorhydrate de l'acide (E)-2 r, 5-1 hyl-3 r 4 r( 4,pyridyl- -in 6thyl)phényllacryllque à partïr du produit de l'exemple il (d) Pf.-; 211 "-213 "(no-,i recr Istallisé) IR(coinprinà K Br):v= 1700, -1640 ? 1610 j 15000 1385, 120 C, 1190, 1120, -025, 780 cm- NMR(solutîon méthanol-d 9 8,G( 2 Hm), 8, 2-7, 8 ( 2 Hm), 7 8-7, -2 5 Hm) 1414 ( 21 r s), 2 06 ( 311 sr) MS:r,/e= 253, 209, 208, 194, 169;, ( 23) chlorliy;d -ate de l'acide 2 -l 4-( 3-pyridylmi thyl)phl-= ny-1- thià-)rop tonîque à partir du produ t-de l'exemple 11 (e). IR(co,lprîm 151 K Er):v= 3400, 1725 j 1627, 1607, 1550, 1170, 781, -1 6 8 2 CEP NMR(solutio,i DMSO-d) -e= 8,85 (IH, large s), 8 f 75 (l H,,d)r is 8,34 (ifid), 7,37 ( 4 H,-m), 4,19 ( 2 H,È), 3,91 (I Rq),r 1,37 ( 311,d) MS.-in /'e= 229, 228 f 214, 196, 169, ( 24)chlorhydrate de l'acide 2-l 4-( 3 o ridvl--ié-,hyl)phànylthiol acétique à partie du produit de l'exemple 11 (f). Pf= 133 '-136-C(recristallisé dans l'a-thanol-éther diéthylique); IR(comprimé K Br) v= 3400, 3000, 2930, 2870, 1728, 1630, 1623, -1 1547, 1146, 797 r 785, 685, 487 cm NMR(solution DIMSO-d large s), 8,4411 Hftl 6 é, % 7,97 (l Hdd), 7,31 ( 4 Hs), 4,18 ( 2 Hs), 3,78 ( 2-Hs) MS:m/e= 216, 215, 214, 201, 200. ( 25) chlorhydra-t-e de l'acide 2-m,2-5-'-hyl-2-14-( 3-pyridylme-thyl phérylth-i -1 propr-Lonique à partir du produit de l'exemple 11 (g) Oi IR (comprimé K Br):v= 3400, 1714, 1550, 1463, 1216, 1150, 1124, 810, 785, 687 cî-1 1; NMR (solution DMSO-d 6 s), 8,PO(Ifld), 8,45 (I Hd), 7,99 (l Hdd), 7,39 ( 4 Hm), A 2,25 ( 2 Hs), 1,,37 ( 6 Hs); MS:P /e= 243, 242 228, 210, 169. ( 26)chlorhydrate de Pacide 3-14 ( 3-pyridvlhydroxyméthvl)phénvi; L -4 propionîque à partïr du produît de l'exemple 12 (b). IR:v= 1720,1550, 1464, 1450, 1400, 1190, 1044, 815 cm 71 25 10 10 8 NMR(solutïon D 0):-6 = 8 90 (in large's-), 8,,79 (l Hd), 8 16 l(l F Id)? 2 j 1 S,1,f;i MS. m/e= 257, 256, 214 il 213 J''2124 ( 27)chlorhydrate de l'acide 2 --néthy 1 ,3,l 4,(-1,3 ',pyridylét-hyl) phényllproptonlque à partir du produit de l'exemple-11 (c). IR- v= 17200 1630, 155 ot 1510, 1460 j 1380 p 1270, 1225, 1190, 820, 690 col NMR(solution D 0)&= 8 j 9-8, ,4 ( 3 Hm) 8 ' -7,'8 7,27 ( 411,,s) 4,9-4 p 3 ( 2 ff,-m), 3,1,2,6 ( 3 H,m), 1,4-1,,0 ( 3 H Jm); MS:m-/e= 270, 269, 268# 254 f 225. ( 28) chlorhydrate de l'acide 3 l 4,(-1-31-p,,ridyléthyl)phir-,,-yl I propionîque à partir du produit de l'exemple 12 (d). IR:v= 1720, 1620, 1380 j 1190, 1160 r 690 cm NMR (solution D 8,2,7,8 ( 1fim), 703 (ti Hts), 2 I: 4,9-4,3 ( 2 H-,m), 3 f 2-2,5 ( 4 Ho-m), 1,9-106 ( 3 Hd) MS: m/e= 255, 254, 240, 211, 194. ( 29) chlorhydrate de l'acide 3 -l 4-( 3,-Pyrïdyl méthvl)phényll butyrique à partir du produit de 11 exemp le 12 (e). Pf= 167 '-168 'C(recrîstallîsé dans l'éthanols; IR(comprimé K Br): v= 3000, 1730, 1550, 1165, 690, 620 cm-1 NMR(solution D 20):= 8,42 ( 2 Hm), 8,0 ( 2 H,-n), 7,25 ( 4 fis), 4,21 ( 2 Hs), 3,21 (l Hm), 2,63 ( 2 Hd), 1, 24 ( 3 Hd) MS: -n/e= 255, 211, 196, 92. ( 30)chlorhydrate de l'acide 4-12-( 3-pvr-idyl,-17-thylil benzoîque à partir du produit de l'exemi 3 le-12 ('L), Pf= 234 '-240 'C(décomposition, recrîstallisé dans l'éthanol- éther diéthylique) IR(comprimé K Br):v= 3430, 3080, 2870, 1689, 1612, 1528, 1384, 1248, 1180, 830, 681 cm -1; - NMR(solution D MSO-d 6):= 8,87 ( 1 Hlarge s), 8,81 (l Hd), 8,52 (l H, d), 8,02 (l Hdd), 7,88 ( 2 Hd), 7,39 ( 2 Hd), 3,14 ( 4 Hm) MS: m/e= 227, 184 P 183, 136, 135. EXEMPLE 15. Acid( (E) -2-in C,L hyl-3-1 v 1 méthyl) phény 2 li acrv lique, on agite à 30-40 'C pendant 4 heures un mélange de ,4 g de l'ester (préparé comme il a été décrit a l'exemple l(h)), 13 Ml d'hydroxyde de sodiuri aqueux 2 N et 40 ml d' "hanol, et on le concentre sous pression réduite, On dissout le résidu dans de l'eau, on le lave à l'éther diéthylique et on le neutrallse-avec de l'acide chlorhydri- que 1 N On sépare le précipité par filtration, on le lave avec du chloroforme et de l'eau, et on le sèche sous vide, ce qui fournit 3,g 8 g du composé entitr-' de cet exemple, présentant les caractéristiques ph ysiques suivantes: Pf= 164 -166 C(non recristallisé); IR(comprimê K Br):v= 3400, 1700, 1640, 1580, 1510, 1420, 1340, 1280, 1120 Q 1050, 990, 860, 790, 710 r 650 cm; NMR(solution méthanol-d 4):6 = 8,6-8,2 ( 2 E,m), 7,9-0-7,0 ( 7 H,m), 4,75 ( 1 H,s), 4, 04 ( 2 H,s), 2,05 ( 3 H,s); MS: m/e= 253, 209, 194, 169, 92. EXEMPLE 16 (E)-2-méthyl-3 l 4-( 3-pyridylmthyl)phényi Wjacrylate de décyle. On agite à la température ambiante pendant 20 minutes une solution de 126,5 mg de l'acide acrylique (préparé comme il a été décrit à l'exemple 15) dans 3 ml de mé thanol, avec 0,1 ml d'une solution à 10 % (P/P) d'hydroxyde de tétraméthylarmoniu Ln dans du méthanol, et on concentre le mélange sous pression réduite On dissout le résidu dans 3 ml de N,N-dimiéthylformamide, on agite la solution une nuit avec 0,1033 ml de bromure de décyle à 1 a température ambiante et on la concentre sous pression réduite On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant une solution à 1 % V/V d'éthanol dans le chloroforme comme éluant, ce qui four- nit 53 mg du composé en titre de cet exemple, présentant les caractéristiques physiques suivantes: IR:v= 2950, 1710, 1635, 1510, 1425, 1260, 1120, 720 cm-1; NMR:6 = 8,6-8,3 ( 2 Hm), 7,8-7,0 ( 7 H,m), 4,4-4,1 ( 2 H,t), 4,0 ( 2 E,s), 2,1 ( 3 H,s); 73 2510108 M 4 S-;m/e= 393, 365, 351, 336, 209 k Les composés sulvants-, sont préparés à partir des composése halogénés correspondantspar le mode opératoire décrit cl-des,>sus- (a) (E) - 2-méthyi-3- { 4 z( 3 pyrridyiinéthyl) phê-nyfj acrylate de benzyle à 1 partir du chlorure de benzyle, I Ru= 3050, 1710, 1260, 1220, 760 cm NMR: &= 8,6-8,35 ( 2 aim>, 7,,8,? 7 ',0 ( 12 H,u), 5,26 ( 2 H,s), 4,0 ( 211,Is)-, 2,14 ( 3 H, M Sz m/e= 343, 298,l 233, 209, 92. biphénylinéthyle à partir du bromure de b-iphéenvlméthyle,. I Rz v= 3050, 1710, 1500# 1455, 1255, 1210# 1120, 750, 710 ' cmr M Sz m/e= 419, 375, 237, 236, 167. le à partir du bromure de butyle. IR:, v= 2970, 1710, 1640 ', 1260#, 11 L 20 cmf l MS: m/e= 309, 252, 238, 223, 92. EXEMPLE 17. (E) -2-méthyl-3 E 4 ( 3-pyridylméthyl) phiény 3 j-acrylate de pohénvle. A une solution de 200 mg de l'acide acrylique aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sul- fate de sodium et on le concentre sous pression réduite, On purifie le résidu par chromatographie sur une col onne de %Z 6 120 Z 9 úi,, 1 ú, ú=a/ui:SN :UWN -(ZII 106-lT '(ú:Zl "Sztl '06 Pl 'SE:9 T 'OúL I 'Os 6 z "osoú:=(, nai np a Tqa 7 ed P 91 ÀU;Dqdl qqe Ul-Z M ap;an-e-l,Kxoie ( 0) 6 '-16-1 '9 EZ "c:-GZ 'CP=e/u, -Sw 1210 O 6 O 1 S z JOOZT Jo,z T JOZ Pl lom J 06 si loigi or_-LI os 6 z=a:ai lip a-f-q md _e ap (q) 6 PT_ '80 Z J 9 úZ 19 LE JL 6 E=;G/ul:SN (S"Hú)Gz"z oz a 5.1-el 1-UID oeil 'Oozl 'OPZI loúúT lospi Jsú:-gî OCILT 'OSGZ 'OSOú=( TOU np a T 1 aied e GlÀuaqc T-lr-qq si ap sussap apou L VI aud sqwepuods G uoo sloool-e sep Zc Tq ZCL-d r sgic-edpxd a-rl D quo sasodu Too sarl w Z 5 '20 Z '9 EZ J 6 Zú=a/tu:SX 01 0601 JOUI 'LSZE 108 PT #SE 91. acl euep DSTI Trqs T Xoax) D' ú T ci s Sa I -,u-e 4 uesq ICI;a-ldu:axa -4 ao ap Gaq T 4 ua esodu-toz rip 5 UL S' T jjuanoz 'Tnb au Ilu-e rtlg aumoz, (Z -' E) aqrq 9 ouip qa euuxaqolox D ap -a 5 u-elgu L un qups TI Tqn Ua GOTI'TS OP lafi PL koksz EXEMPLE 18. Chlorhydrate du (E) -2-méthy 113 -4- ( 3-pyridyll méthyl) phényl thitoacrylate de S ét-lrle. A une solution de 253 mg de l'acide acrylique (préparée comme il a été décrit à l'exemple 15) dans 3 ml de N,N-dimêthylformamide, on ajoute successivement 326 mg de phosphorocyanurate de diéthyle (DEPC), 88, 57 -1 d'éthanethiol et 0,2438 ml de triéthylamtne, en refrodissant dans un bain de glace, et on agite le mélange a la température am biante pendant 3 heures On dilue le mélange réactionnel avec du benzene, on le lave avec une solution aqueuse d'acide citrique à 5 % (P/P) et avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite On ajoute au résidu de l'acide chlorhydrique TN et on concentre le mélange sous pression réduite, ce qui fournit 164 mg du composé en titre de cet exemple, présentant les caractérisé. tiques physiques suivantes Pf= 132-135 C(non recristallisé); IR(comprimé K Br):v= 1640, 1548, 1460, 1180, 1030, 920, 900, 780, 690 cm-1; NMR: 6 = 9,0-8,6 ( 2 H,m), 8,4-8,1 ( 1 Hm) 8,1-7,8 ( 1 Hfm), 7,8-7,0 ( 5 H,m), 4, 28 ( 2 H,s), 3,2-2,8 ( 2 H,q), 2,l 6 ( 3 H,s), 1,5-1,1 ( 3 H,t); MS: m/e= 297, 269, 236, 208, 92, EXEMPLE 19. Mésylate de l'acide (E)-2-méthyl,3-l 4-( 3-pyridylméthyl) phényliacrylique. On concentre sous pression réduite un mélange de 96 mg de l'acide acrylique (préparé comme il a été décrit à l'exemple 15), 24,6 p 1 d'acide méthanesulfonique et 1 ml d'eau. On sèche le résidu sous vide, ce qui fournit 97 mg du composé en titre de cet exemple, présentant les caractéristiques suivantes: Pf= 130 '-155 'C(non recristallisé); IR(comprimé K Br):v= 1700, 1570, 1460, 1400, 1380, 1220, 1200, 1065, 860, 790, 690 cm 1; NMR(solution D 20): 6 = 9,0 -8,4 ( 3 Hm) 8,4-8,0 ( 1 H,m), 7,7-7 t 3 ( 5 H,m), 4,97 ( 2 H,s), 4,4 ( 2 H,s), 3,02 ( 3 H 5 s)r 2,05 ( 31,s); MS Ta/e= 253, 209, 194, 169, 96, EXEMPLE 20 - (E) -2-mé thyi'3 4- 3 rx ty 13 'Dhnylr acrylate- de sodium On concentre sous préssion réduite une solution de 253 mg de l'acide acrylique (préparé corme il a été décrit à l'exemple 15) dans 1 ml d'hydroxyde de sodium aqueux IN, On purifie le résidu par recristallisation dans l'éthanol- eau-tert-butanol, ce qui fournit 171 ing du composé en titre de cet exemple présentant les caractéristiques physiques suivantes: Pf= supérieur à 200 C; IR(crprimé K Br) v-1555, 1395, 720 cm; NMIR (solution D 2 O): &= 8,4-8,0 ( 2 H,m), 7,5-6,5 ( 7 H,m), 3,70 ( 2 H,s), 1,97 ( 3 H, s); MS: m/e= 209, 149, 148, 124, 91. La présente invention couvre des préparations pharmaceutiques qui comprennent au moins un composé nouveau thérapeutiquement utile répondant à la formule générale I,. ou un de ses sels d'addition aux acides non toxiques, ou un de ses sels non toxiques, en même temps qu'un support ou un enrobage, amaceutique Dans la pratique clinique, les nouveaux uomposés seront normalement administrés par voie orale, rectale ou parentérale. Les compositions solides pour l'administration orale comprennent des comprimés, des pilules, des poudres dispersables et des granulés Dans ces compositions solides un ou plusieurs composés actifs sont mélangés à au moins un diluant inerte tel que du carbonate de calcium, de la fécuie, de la dextrine, de l'acide alginique, du lactose, du mannitol, du glucose ou du beurre de cacao Les compositions peuvent aussi comprendre, conformément à la pratique ordinai- re, des substances supplémentaires autres que des diluants inertes, par exemple, des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium Lescomprimés ou pilules peuvent si on le désire être enrobés de sucre; de gélatine, d'une pellicule ou être à délitage entérique, l'enrobage pouvant comporter plusieurs couches, Les compositions liquides pour l'administration orale comprennent des émulsions, solutions; suspensions,. sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes communu'ient utilisés dans la technlque, tels que de l'eau ou de l'huile de paraffine, En plus des diluants inertes, ces compositions peuvent aussi comprendre des adjuvants tels que des agents mouillants ou des agents de suspension, et des agents édulcorants, des agents aromati- sants, des parfums et des conservateurs. Les compositions de l'invention destinées à l'administration orale comprennent aussi des capsules d'une matière absorbable telle que la gélatine contenant une ou plusieurs des substances acztives avec ou sans addition de diluants ou d'excipients. Les compositions solides pour l'administration rectale comprennent dessuppositoires formulls d'une manière connue en soi et contenant une ou plusieurs substan- ces actives. Las préparations zconformes k l'invention pour l'administration parentérale comprennent des solutions, suspensions ou émulsions stériles, aqueuses ou non aqueuses. Comme exemples de solvants ou milieux de suspension non aqueux, on citera le propylène glycol, le polyéthylène glycol, l'éthanol, des huiles végétales telles que l'huile d'olive et des esters organiques injectables tels que 1 'oléa- te d'éthyle et des esters de sorbitane Les compositions peu- vent aussi comprendre des adjuvants tels que des agents conservateurs, mouillants, émulsionnants et dispersants Ils peuvent par exemple être stérilisés par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions ou par irradiation Ils peuvent aussi être amenés sous forme de compositions solide- stériles, qui peuvent être dissoutes aussitôt avant l'emploi dans de l'eau stérile ou dans i N aiii-rp îr 1 au irin-h t 31-; 78 2510108 On peut faire varier le purcentage d'ingrédient actif dans lce compositions, maïs il est nécessaire que celui-ci en représente une proportion telle que l'on obtienne une dose permettant d'obtenir l'effet thérapeutique désiré, On peut évider, m ent aamintstrer à peu près en même temps plusieurs formes de dosage unitaires En général; les pré- parations doivent normalement conten Or au -moins 0,025 % en poids de substance active pour l'ad inistration par in- jection; pour l'administration orale, elles contiendront - normalement au moins 0,1 % en poids de substance active. La dose utilisée dépend de l'effet thérapeutique désiré, de la voie d'administration, de la durée du traite- ment, de l'âge et du poids corporel du malade. Chez l'adulte, chaque dose pour une personne est généralement comprise entre 0,1 mg et 1 g par administration orale, rectale, intraveineuse, intramusculaire ou subcutanée, dans le traitement ou la prévention de l'inflammation, de l'hypertension, du thrombus, de l'apoplexie cérébrale, de l'asthme, de l'infarctus du myocarde, de la cardiosténose, de l'infarctus cérébral et de l'arrât cardiaque (acute cardiac death) La dose est normalement administrée une ou plusieurs fois par jour. Les exemples suivants illustrent des compositions pharmaceutiques conformâas à l'invention. EXEMPLE 21. On prépare 1000 com primés pour l'administration orale d'une marnière connue en soi, chaque comprimeé contenant mg de la substance active. Chlorhydrate de l'acide (-)-2-mréthyl-3-l 4-( 3-pyridylméthyl) phényl acrylique 10 g lactose 30 g amidon de maïs 15 g hydroxmépthyilcellulose 30 g carbon bthylcellulo = calctque 2 g stearate de calcium 1 g En procédant comme il a été décri't ci dessus, mats en remplagant le chlorhydrate de -l'acide (E)- 2 -' iméthtyl -3,-{ 4- ( 3-pyritdylméthyl) phé-ny-ljacr ylique par le iftésylate de l'acide (E éhl,31-,3-prîy-éhl phénylj acrylique, par le sel de sodium, de l'acide (E)'-2 mé-tl yl-3-l 4- ( 3-,pyridylméathyl) pfrényil àcrylîque, par l'acide (E) -2-méthyl 3 l 4 ' 3-pyridylmêthiyî) p 1 hénylj acrylique,par le Chlo- rhydrate de il'acide (Z) -2 -brompo 3 -f 4 ( 3 pyrid'ylm -éthyl) - phénylllacrylique, par le chlorhydrate de l'acide (E)>e'2- éthyl-3-E 4 -( 3-pyridylméthyl) phé-ny-lacryliqrue, ou Dar le chlorhydrate de l'acide (E) -2-mé-t-hvl-3-l 4 ( 4-méth Iylr 3-3 pyridylméthvl)-phényljacryliaue, on obtient 1000 comprimés pour l'adnministrati 6 N orale, chaque comprimé contenant mg de la substance active, EXEMPLE 22. On dissout du chlorhydrate de l'acide (E)-2 m 1 éthyl-3 l 4-( 3pyridylméthyl)phényllacrylique en remplaçant le chlorhydrate de l'acide (E)-2-mrélt-hyl-3- t 4-( 3-pyridy 1 méathyl)phaényllacrylique par le Mêsylate de l'aci- de (E) -2-méthyl-3 l 4-( 3 -pyridylmétê-hyl) phén-yll acrylique, par le sel de sodium de l'acide(E-mth 13 l( 3 Yiyrt 3 phenyîj acrylique,p,-r 1 ac Me () W r-3 prd 3 rihl phényllacry 1 ique, par le chlorhydrate de l'acide (Z)-2- bromo-3 l 4 "( 3-pnyrïdy 1 xvéthyl) phény 1 l acrylique, par le chlorhy- drate de l'acide (E)- 2-éthyl-3-l 4-( 3 pyridly lméthvl)phényl I acrylique, ou par le chlor Thydrate de l'acide (E)-2-m-mthyl-3 - E 4-m-,éthyl 3 -pyridylmeéthyl) phényli acrylique, on obtient 1000 10108 ampoules pour l'admitnlstratïon par 5 injection, chaque ampoule contenant 5 -mg de la subistance active. REVENDICATIONS 1 Dérivés de la pyridine répondant à la formule générale: R 5 s ($ -A B Z-D R. À I ldans laquelle A représente un groupe alkylène en C 1 à C 5 non substitué ou substitué par un groupe hydroxy à condition que le noyau pyridine soit substitué par A en position 3 ou en position 4, E désigne un groupe répondant à la formule: a 4 "P ou (dans laquelle R 6 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en C 1 à C 4), B-Z-D représente une simple liaison, R représente un groupe répondant à la formule: COOR 4 ou COSR 4 (o R 4 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en C 1 à C 12, ou un groupe aralkyle en C 7 à C 13, ou un groupe cycloalkyle en C 4 à C 7 non substitué ou substitué par au moins un groupe alkyle en C 1 à C 4, ou un groupe phényle non substitué ou substitué par au moins un atome d'halogène; un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle ou alcoxy ou alkylthio en C 1 à C 4, un groupe nitro ou phényle), R 5 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en C 1 à C 4 et ses sels d'addition aux acides non toxiques, et, lorsque R représente un groupe carboxy ou thiocar- boxy, ses sels non toxiques. 2 Dérivés de la pyridine suivant la reven- dication 1, caractérisés en ce que A représente un grou- pe alkylène en C à C 5 à condition que le noyau pyridine soit substitué par A en position 3 ou en position 4, B-Z-D représente une simple liaison, R 1 représente un groupe répondant à la formule COOR 4, dans laquelle R 4 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en C à C 12, R 5 représente un atome d'hydrogène, et E représente un groupe répondant à la formule: _ 6 dans laquelle R 6 représente un atome d'hydrogène, et leurs sels non toxiques. 3 Dérivés de la pyridine suivant la revendi- cation 1, caractérisés en ce que A représente un groupe alkylène en C 1 à C 5 à condition que le noyau pyridine soit substitué par A en position 3 ou en position 4, B-Z-D représente une simple liaison, R 1 représente un groupe répondant à la formule COOR 4, dans laquelle R 4 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en C 1 à C 12, R 5 représente un groupe alkyle en C 1 à C 4, et E représente un groupe répondant à la formule: R 6 dans laquelle R 6 représente un atome d'hydrogène, et leurs sels non toxiques. 4 Dérivés de la pyridine suivant la revendi- cation 1, caractérisés en ce que A représente un groupe alkylène en C 1 ou C 2 non substitué ou substitué par un groupe hydroxy. Dérivés de la pyridine suivant l'une quelconque des revendications 1 et 4, caractérisés en ce que E représente un groupe: 6 Dérivés de la pyridine suivant l'une quel- conque des revendications 1, 4 et 5, caractérisés en ce que le benzène est substitué par A en position 4 et par R 6 en position 3, ou vice versa. 7 Dérivés de la pyridine suivant la revendi- cation 1, caractérisés en ce que R 4 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en C 1 à C 10, ou un groupe aralkyle en C 7 à C 13, ou un groupe phényle non substitué ou substitué par au moins un groupe alkyle en C 1 à C 4, ou un groupe trifiuorométhyle. 8 Dérivés de la pyridine suivant la revendi- cation 7, caractérisés en ce que R 4 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en C 1 à C 4, ou un grou- pe décyle, benzyle, biphénylméthyle, 3-trifluorométhyl- phényle, 3,5-di-tert-butylphényle, 2-méthylphényle ou phényle. 9 Dérivés de la pyridine suivant l'une quel- conque des revendications 1 et 4 à 8, caractérisés en ce que la pyridine est substituée par A en position 3 et par R 5 en position 4, ou vice-versa. 4-( 3-pyridylméthyl)benzoate de méthyle. 11 4-l 2-( 3-pyridyléthyl)l benzoate d'éthyle. 12 Acide 4-( 3-pyridylméthyl)benzoique. 13 Acide 4 l 2-( 3-pyridyléthyl)>benzoïque. 14 Sels non toxiques d'un dérivé de la pyridine suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, 12 et 13. 15 Sels d'addition aux acides non toxiques d'un dérivé de la pyridine suivant l'une quelconque des revendications 1 à 13. 16 Procédé de préparation d'un dérivé de la pyridine suivant la revendication 1, et répondant à la formule générale: P 5 CH-C Hi-E-COOR 4 b IH a I (dans laquelle R 12 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en C 1 à C 3, R 4 b représente un groupe alkyle en C 1 à C 12 et les autres symboles sont tels que définis à la revendication 1), caractérisé en ce qu'il comprend l'hydrogénation d'un composé répondant à la formule générale R 5 -C=CH-ECOOR 4 b XII (dans laquelle la double liaison est E ou Z, ou leur mélange, R 2 et R 4 b sont tels que définis précédemment, et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1). 17 Procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce que l'on effectue l'hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation dans un solvant organique inerte à la température du laboratoire et sous une pression égale ou supérieure à la pression atmosphérique. 18 Procédé suivant la revendication 17, carac- térisé en ce que le catalyseur d'hydrogénation est le palladium sur carbone, le noir de palladium ou le bioxyde de palladium, et en ce que le solvant organique inerte est un alcanol en C 1 à C 4, ou l'acetate d'éthyle. 19 Procédé de préparation d'un dérivé de la pyridine suivant la revendication 1, et répondant à la formule générale: R 5 e. A E-B-Z-DCOOR"' IJ (dans laquelle A 1 représente un groupe alkylène en C 1 4 a à C 5, R 4 a représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 12, et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1), caractérisé en ce qu'il comprend l'halogénation ou l'acétylation d'un groupe hydroxy de composés répondant à la formule générale: R 5 RS E-B-Z-D *C OR (dans laquelle A 2 représente un groupe alkylène en C 4 a à C 5 substitué par un groupe hydroxy, R 4 a est tel que défini précédemment et les autres symboles sont tels que définis à la revendication 1), suivie d'une déshalo- génation ou d'une désacétoxylation des composés ainsi obtenus. Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce qu'on effectue l'halogénation en uti- lisant du chlorure de thionyle en l'absence d'un solvant organique inerte ou en présence de benzène, chloroforme dioxane, tétrahydrofurane, toluène ou xylène, à une température allant de 100 C à la température ambiante. 21 Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce qu'on effectue l'acétylation en utili- sant du chlorure d'acétyle ou de l'anhydride acétique dans un solvant organique inerte en présence d'une amine tertiaire à une température inférieure à la température ambiante. 22 Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce qu'on effectue la déshalogénation ou la désacétoxylation en utilisant de la poudre de zinc et de l'acide acétique à la température ambiante. 23 Procédé de préparation d'un dérivé de la pyridine suivant la revendication 1, et répondant à la formule générale IJ de la revendication 19, caractérisé en ce qu'il comprend la réduction d'un composé répondant à la formule générale IK de la revendication 19. 24 Procédé de préparation d'un dérivé de la pyridine répondant à la formule générale I de la reven- dication 1, dans laquelle R 4 est tel que défini à la revendication 1 et autre qu'un atome d'hydrogène, carac- térisé en ce qu'il comprend l'estérification par des procédés connus en soi, d'un dérivé correspondant de la pyridine, dans lequel R représente un groupe carboxy. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 16 à 24, caractérisé en ce qu'il est suivi, lorsque R est tel que défini à la revendication 1 et autre qu'un atome d'hydrogène, par une saponification du dérivé de la pyridine par des procédés connus en soi pour obtenir un dérivé correspondant de la pyridine, dans lequel R 4 représente un atome d'hydrogène. 26 Procédé suivant l'une quelconque des revendications 16 à 23 et 25, caractérisé en ce qu'il est suivi, lorsque le dérivé de la pyridine obtenu contient un groupe carboxy ou thiocarboxy, par une opération consistant à transformer, par des procédés connus en soi, le dérivé de la pyridine en un de ses sels non toxiques. 27 Procédé suivant l'une quelconque des revendications 16 à 25, caractérisé en ce qu'il est suivi par l'opération consistant à transformer par des procédés connus en soi le dérivé de la pyridine en un de ses sels d'addition aux acides non toxiques. 28 Dérivés de la pyridine répondant à la formule générale I de la revendication 1, et leurs sels d'addition aux acides non toxiques, et, si les dérivés de la pyridine répondant à la formule générale I contiennent un groupe carboxy ou thiocarboxy, leurs sels non toxiques, obtenus par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 16 à 27. 29 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend, comme ingrédient actif, au moins un dérivé de la pyridine suivant l'une quelconque des revendications 1 à 15 et 28, associé à un support ou enrobage pharmaceutique. Composition pharmaceutique,caractérisée en ce qu'elle comprend, comme ingrédient actif, au moins un dérivé de la pyridine suivant l'une quelconque des revendications 10 à 15, associé à un support ou enrobage pharmaceutique.