FR 2510111 A1 19830128 FR 8114428 A 19810724 1 - La présente invention concerne de nouveaux dérivés du pipéridin-3-yl indole ainsi que leurs sels, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés du pipéridin -3-yl indole, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule général I: ( 1) lo _ dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbones X représente un atome d'hydrogène ou d'halogè- ne, ou un radical alkyle renfermant de I à 8 atomes de carbo- ne, ou ensemble avec c représente un radical oxo, Y représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, c représente ensemble avec d une liaison car- bone-carbone, ou ensemble avec X un radical oxo, d représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec c une liaison carbone- carbone, Z représente un atome d'hydrogène, unradicalméth alkyle ou hydroxyalkyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical aryloxyalkyle renfermant de 7 à 12 atomes de car- bone, un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de car- bone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par un ou plusieurs radicaux alkyle 2 2510111 renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou par un ou plusieurs radicaux OH, CF 3,OCF 3, N 02 ou NH 2,ou Z représente un radical cycloalkylalkyl renfermant de 4 à 12 atomes de carbone, un radical alkenyle renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou un radical alkynyle renfermant de 3 à 8 atomes de carbone Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi- ques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétiquepropionique, formique, benzolque, malélque, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxali- que, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que l'aci- de méthane sulfonique et aryl sulfoniques, telsque l'acide benzène sulfonique. Lorsque R représente un radical alkyle, il s'agit de pré- férence du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou n-pentyle. Lorsque R représente un radical aralkyle, il s'agit de préférence du radical benzyle. Lorsque X eo 6 u Y représentent un radical alkyle, il S 'agit de pré- férence d'un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et notamment du radical méthyle, éthyle, n-propyle et n-butyle. Lorsque X représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de chlore ou de brome. Lorsque Z représente un radical alkyle ou hydroxy alkyle, "alkyle" représente de préférence un radical éthyle, n-propyle ou isopropyle, nbutyle ou isobutyle, n-pentyle ou n-hexyle. Lorsque Z représente un radical aryloxyalkyle, il s'agit de préférence du radical phlnyloxyéthyle ou phényloxypropyle. Lorsque Z représente un radical aralkyle, il s'agit de préférence d'un radical benzyle ou phénéthyle. Lorsque Z représente un radical aralkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, on entend de préférence par halogène un atome de chlore ou de brome. Lorsque Z représente un radical aralkyle sub stitué par un ou plusieurs radicaux alkyle on entend de pré- ference par alkyle un radical méthyle ou éthyle. Lorsque Z représente un radical aralkyle substitué par un ou plusieurs radicaux alkoxy on entend de préférence par -, 2 2510111 alcoxy un radical méthoxy ou éthoxy. Lorsque Z représente un radical cycloalkylalkyle, il s'agit de préférence d'un radical cyclopropyl alkylejpar exemple du radical cyclopropylméthyle, cyclopropyléthyle, ou cyclopropyl n-propyle. Lorsque Z représente un radical alkényle, il s'agit de préférence du radical allyle. Lorsque Z représente un radical alkynyle, il s'agit de préférence du radical propargyle. Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer notamment, les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou ensemble avec c représente un radical oxo et Y représente un radical méthyl e. Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que, dans ladite formule (I) Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ren- fermant de I à 8 atomes de carbone, et tout particulièrement: le 3-méthyl 4 (pipéridin-3-yl)l H-indole, le 1,3-dihydro-3-méthyl-4-(pipéridin-3-yl)2 H indole-2-one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a également pour objet un procédé de pré- paration des dérivés, tels que définis par la formule I ci- dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule II )-0 CH 2 C 6 H 5 II dans laquelle X' a la signification de X à l'exception d'ha- logène, à une alkylation, pour obtenir un produit de formule IA X - -4dans laquelle X' et Y ont la signification déjà indiquée, que soit l'on isole et salifie si désiré; soit l'on soumet à l'action d'un agent d'halogénation, dans le cas ou X' représente un atome d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule IB dans laquelle représente un soit l'on un halogénure Y a la signification déjà indiquée, et Hal atome d'halogène, que l'on isole si désiré, fait réagir le produit de formule IA avec un de formule III Hal 1 -R' dans laquelle Hal 1 représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R' a la signification de R à l'exception d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule IC X -CH 2 C 6 H 5 -,Y (IC) X dans laquelle R', X? et Y ont la signification déjà indiquée que ou bien l'on isole et salifie si désiré, ou bien l'on soumet à l'action d'un agent d'halogénation dans le cas o X' représente un atome d'hydrogène pour obte- nir un produit de formule ID dans laquelle R', Hal et Y ont la signification déjà indiquée que l'on isole si désiré, ou bien l'on soumet lesdits produits de formule IA et IC à l'action d'un agent de clivage du grou- pementbenzyle porté par l'azote du cycle pipéridinylé 1 pour obtenir un produit de formule IE dans laquelle R, X' et Y ont la signification déjà indiquée, produit de formule IE que ou bien l'on isole et salifie si désiré, ou bien l'on soumet à l'action d'un agent d'halogéna- tion, dans le cas o X' représente un atome d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule IF - (IF) t ai dans laquelle R, Hal, et Y ont la signification déjà indiquée que l'on isole si désiré, ou bien l'on soumet le produit de formule IE à l'action d'un agent capable d'introduire un radical Z', Z' ayant la signification de Z à l'exception d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule IG $ i x G. -R dans laquelle R, X', Y et Z' ont la signification déjà indiquée que, ou bien l'on isole et salifie si désiré, ou bien l'on soumet à l'action d'un agent d'halogénation dans le cas ou X' représente un atome d'hydrogène, pour obtenir un produt de for- mule IH -Z' (IH) ai R dans laquelle R, Hal, Y et Z' ont la signification déjà indiquée que l'on isole si désiré, ou bien l'on soumet ledit produit de formule IE dans laquelle X' représente un atome d'hydrogène à l'action d'un agent oxydant, pour obtenir un produit de formule I t j I R dans laquelle R et Y ont la signification déjà indiquée, produit de formule II que, ou bien l'on isole et salifie si désiré, ou bien l'on soumet à l'action d'un agent capable d'introduire un radical Z' tel que défini cidessus, pour obtenir un produit de formule IJ -z' (IY) R dans laquelle R, Y et Z' ont la signification déjà indiquée que l'on isole et salifie si désiré. L'alcoylation du produit de formule II peut être réali- sée, par exemple à l'aide d'une formylation de Vil smeier- Haack, notamment à l'aide de diméthyl formamide et d'oxy- chlorure de phosphore, suivie de la réduction du dérivé formylé obtenq lorsque l'on veut obtenir un dérivé méthylé. Pour l'obtention des homologues supérieurs, on peut faire réagir le dérivé formylé ci-dessus, avec un phosphorane de formule générale (C 6 H 5)3 P = CH-Y', dans laquelle Y' représen- te un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, puis à hydrogéner le dérivé alcénylé obtenu. 7 - 8 2510111 La réaction du produit de formule IA avec l'halogénure de formule III est avantageusement réalisée en présence d'agents fixateurs d'acides, tels que des carbonates ou hydroxydes alcalins, comme ceux de sodium ou de potassium ou des amines tertiaires L'halogénure de formule III est de préférence un iodure. L'agent de clivage du groupement benzyle porté par l'azo- te du cycle pipéridinyle est l'hydrogène en présence d'un ca- talyseur, de préférence le palladium. Lorsque l'on veut méthyler le dérivé de formule II, on peut avantageusement effectuer une réaction de Mannich; dans ce cas, le clivage du benzyle porté par l'azote du cycle pipéridinyle se fait en même temps que celui de l'amine de l'aminométhyle, par hydrogénolyse. L'introduction du radical Z' est réalisée au moyen d'un halogénure, Z'Hal, dans lequel Hal a la signification déjà indiquée; cet halogénure réagit avantageusement dans les conditions décrites pour l'halogénure de formule III. L'halogénation des produits de formule IA, IC, IE et IG peut être réalisée par exemple à l'aide du complexe bromé de la pyridine de formule Q j Br 2, H Br dans le cas de la bromation Elle est réalisée avantageusement -à l'aide d'un N-halosuccinimide, de préférence le N-bromo ou le N-chloro. L'agent oxydant est de préférence le mélange diméthyl- sulfoxyde -HC 1 concentré. L'inv Ention a aussi pour objet une variante du procédé ci-dessus décrit, pour la préparation des dérivés, tels que définis par la formule I cidessus, ainsi que de leurs sels, dans laquelle X et C représentent conjointement un groupe- ment oxo, caractérisé en ce que l'on soumet le produit de formule IG dans laquelle X' représente un atome d'hydrogène à l'action d'un agent oxydant pour obtenir le produit de formule IJ. L'agent oxydant utilisé est identique à celui ci-dessus décrit. L'invention a également pour objet une variante du pro- cédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule I cidessus, ainsi que de leurs sels, dans laquelle X et C représentent conjointement un groupement oxo,carac- térisé en ce que l'on hydrolyse les produits de formule IB ID, IF et 1 H', pour obtenir le produit de formule I cherché L'hydrolyse des produits IB, ID, i F et IH est réalisée de préférence à l'aide d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique. Les dérivés de formule I présentent un caractère basi- que On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule I, en faisant réagir, en proportions sensi- blement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule I Les sels peuvent être prépares sans isoler les bases correspondantes Cependant, les dérives halogénés en position 2 de l'indole sont instables en milieu acide, et de ce fait, ne peuvent être salifiés. Les dérivés objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés stimulantes dopami- nergiques, illustrées plus loin dans la partie expérimentalo. Ils possèdent en outre des propriétés antianoxiques. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés du pipéridin-3-yl indole, ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'appli- cation, à titre de médicaments, des dérivés du pipéridin-3-yl indole, tels que définis par la formule I, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du pipéridirn-3-yl indole, répondant à la formule 1, dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou ensemble avec C représente un radical oxo, et Y représente un radical méthyle ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accep- tables Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule I, dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement, les dérivés dont les noms suivent: le 3-méthyl 4-(pipéridin-3-yl) 1 H-indoles, - le 1,3dihydro méthyl-4-(pipéridini-3-yl)2 H-indole-2-one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi par exemple dans le traitement de très nombreuses maladies ou désordres pathologiques diversi ils peuvent, par exemple, être utilisés dans le traitement des syndromes neurologiques d'ori- gine extrapyramidale, par exemple, dans le traitement de la maladie de Parkinson et dans le traitement des syndromes parki- soniens post-encéphalitiques, ils peuvent être également utili- sés dans le traitement de l'hypersecrétion de prolactine par l'antéhypophyse,et de ce fait,dans le traitement de l'hypo- gonadisme de la femme ou de l'homme. Ils peuvent être également utilisés dans le traitement de la sénescence cérébrale, et en gériatrie. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le su- jet traité et l'affection en cause peut être, par exemple, de mg à 100 mg par jour, par voie orale chez l'homme du dérivé de l'exemple 2 pour le traitement de la maladie de Parkinson. L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceu- tiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accepta- bles, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceuti- ques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. 11 - Les produits de départ de formule II et III sont connus, ils peuvent être préparés comme indiqué dans la demande de brevet français n 2458549, ou la demande de brevet européen n 0021924. Les exemples qui suivent illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. Exemple 1: Chlorhydrate de 3-méthyl-4-(pipéridin-3-yl) 1 H indole. Stade A: N,N-diméthyl-4-( 1-rhénylméthyl pipéridin-3-yl) 1 H-indole-3-méthanamine. On a Joute lentement sous agitation à O 5 C, 2,5 cm 3 d'acide acétique, puis 1,4 cm 3 d'une solution aqueuse d'aldéhyd formique à 40 %, sous atmosphère inerte, à 2,5 cm 3 d'nme solution aqueuse de diméthylamine à 35 %, puis une solution de 5,5 g de 4-(T-(phénylméthyl) pipéridin-3-yl)1 H-indole dans cm 3 d'acide acétique, laisse pendant 1 h 30 sous agitation à température ambiante, dilue à l'eau, alcalinise à l'aide de lessive de soude, filtre, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 60 C, et obtient après recristallisation dans le benzène, 3 g du produit attendu F e 150 C Stade B: Chlorhydrate de 3-méthyl-4- pipéridin-3-yl) 1 H-indole. On hydrogène à 40 C, 4,3 g de produit tel qu'obtenu ci-dessus dans 300 cm 3 deméthanol sous agitation, en présence de 1,5 g de palladium à 10 % sur charbon Après 1 heure, on ajoute 1,5 g de palladium à 10 % sur charbon et poursuit l'hydrogénation Après encore 1 heure, on filtre, chasse les solvants à 50 C sous pression réduite et obtient 2,5 g de base du produit attendu F = 150 C Formation de chlorhydrate: On dissout le produit ci-dessus dans 250 cm 3 d'acétate d'éthyle, ajoute à O C/50 C une solution d'acétate d'éthyle chlorhydrique jusqu'à p H acide, filtre, lave à l'acétate d'éthyle, sèche à 50 C sous pression réduite, recristallise dans l'isopropanol et obtient 2,4 g du produit attendu. F = 280 C. Analyse: C 14 H 19 CIN 2 = 250,773 12 2510111 Calculé: -Tttmvé: C % 67,05 66,7 H % = 7,64 7,6 N % = 11,17 11,1 Cl %= 14,14 14,1 Exemple 2: 1,3-dihydro-3-méthyl-4-(pipéridin-3-yl)2 H-indol- 2-one. On agite pendant 30 minutes à température ambiante, sous atmosphère inerte, 14 cm 3 de diméthylsulfoxide et 32 cm 3 d'acide chlorhydrique 22 B avec 5 g du chlorhydrate de l'exemple n 1, dilue à l'eau; ajoute de la lessive de soude jusqu'à p H alcalin, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau puis avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, sèche, chasse les solvants à 40 C sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant: chloroforme - acétone-triéthylamine 6-3-1) et isole les fractions o Rf = 0,1 On obtient 3,1 g du produit attendu. Spectre UV:dans Et OH max 250 nm E Ilcm= 336 S = 7700 max 280 nm E = 1 58 E = 1300 i'cm= :dans Et O H/Na OH N 110 -1 v max 263-264 nm,919 cm = 352 = 8100 inf 274 nm E 1 = 287 - inf 290 nm Ecm = 84 Spectre IR (CH C 13) 3440 cm-1 NH(=C-NH + associé) 1715 cm 1 c = O (y lactame) 1620 1600 1490 cm 1: aromatiques. Exemple 3: 2-bromo-3-méthyl-4-(pipéridin-3-yl)l H-indole On agite pendant 20 heures à température ambiante sous atmosphère inerte 250 mg de chlorhydrate de l'exemple n 1 dans 10 cm 3 de dioxane, avec 178 mg de N-bromosudcimide. On reprend à l'eau, alcalinise, extrait à l'acétate d'éthyle, chasse le solvant à 40 C sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice ( éluant: chloroforme 13 - 101 1 1 acétone-triéthylamine 6-3-1) et obtient 120 mg de produit attendu. Analyse - Spectre UV dans l'éthanol: 1 % = 10 25 max 224 nm E 1 % = 1100 = 32250 1 % 9 infl 276 nm E c 1 %m = 291 1 % max 280 nm E lcm = 300 = 8800 1 % infl 289 nm E 1 cm = 244 Exemple 4: 1 3-dihydro-3-méthyl-4 (pipéridin-3-yl)2 H-indol- 2-one. On agite pendant 1 heure à température ambiante 120 mg du produit de l'exemple 3 en solution dans l'acide chlorhy- drique N, isole le produit obtenu comme indiqué à l'exemple n 2, et obtient 47 mg du produit attendu. Exemple 5: On a préparé des comprimés répondant à la formule: chlorhydrate du 3-méthyl 4 (pipéridin-3-&l)l H-indole mg; Excipient q s pour un comprimé terminé à 100 mg (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Etude pharmacologique: - Comportement de rotation après lésion unilatérale du faisceau nigrostriatal par la 6-hydroxydopamine. Technique: La lésion est effectuée chez des rats mâles de 220 g environ par injection unilatérale dans le faisceau dopaminer- gique nigrostrié, de 8 pg de 6-hydroxydopamine en solution à 2 4 g/Fl (U Ungerstedt, Acta Physiol Scand 1971, 82, suppl 367, 69-93). Chez de tels animaux, les agonistes dopaminergiques directs, tels que l'apomorphine, administrés par voie générale entratnent un comportement de rotation dans la direction contralatérale au côté lésé. Le composé étudié est administré au moins 5 semaines après la lésion Les animaux sont placés dans un roto tre automa- tisé qui permet de compter le noimtbre de rutations effectuées 14 2510111 par chaque animal dans les deux sens. Le produit de l'exemple I a provoqué de 400 à 700 rotations contralatérales par animal, dès la dose de 10 mg/kg. Etude de la toxicité aigle. On a évalué la dose létale DL O du composé de l'exemple 1 après administration par voie orale chez la souris. On appelle DL O la dose maximale ne provoquant aucune portalité au bout de 8 jours. Le résultat obtenu est le suivant: DL = 80 mg/Kg. o - 25101 1 1 REVENDICATIONS 1 ) Nouveaux dérivés du pipéridin-3-yl indole ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I: (I) y dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de I à 8 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, X représente un atome d'hydrogène ou d'halogè- ne, ou un radical alkyle renfermant de I à 8 atomes de carbo- ne, ou ensemble avec c représente un radical oxo, Y représente un radical alkyle renfermant de I à 8 atomes de carbone, c représente ensemble avec d une liaison car- bone-carbone, ou ensemble avec X un radical oxo, d représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec c une liaison carbone- carbone, Z représente un atome d'hydro-gène, un radical méthy alkyle ou hydroxyalkyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical aryloxyalkyle renfermant de 7 à 12 atomes de car- bone, un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de car- bone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par un ou plusieurs radicaux salkyle renfermant de I à 4 atomes de carbone, ou par un ou plusieurs radicaux OH, CF 3,OCF 3, NO 2 ou NH 2,ou Z représente un radical cycloalkylalkyl renfermant de 4 à 12 atomes de carbone un radical alkényle renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou un radical alkynyle renfermant de 3 à 8 atomes de carbone. 16 - 2 ) Nouveaux dérivés du pipéridin-3-yl indole répondant à la formule I telle que définie à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organi- ques, caractérisés en ce que X représente un atome d'hydrogè ne ou d'halogène ou ensemble avec c représente un radical oxo et Y représente un radical méthyle. 3 ) Nouveaux dérivés du pipéridin-3-yl indole selon la revendication 2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfer- mant de 1 à 8 atomes de carbone. 4 ) Les dérivés dont les noms suivent: le 3-méthyl 4-(pipéridin-3-yl)1 H indole, le 1,3-dihydro 3-méthyl 4-(pipéridin-3-yl)2 H indole-2-one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. ) Procédé de préparation des dérivés du pipéridin-5- yl indole de formule I telle que définie à la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule II -CH 2 C 6 H 5 |c H 2 c II dans laquelle X' à la signification de X à l'exception d'ha- logène, à une alkylation, pour obtenir un produit de formule IA dans laquelle X' et Y ont la signification déjà indiquée, que soit l'on isole et salifie si désiré; soit l'on soumet à l'action d'un agent d'halogénation, dans le cas o X' représente un atome d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule IB dans laquelle représente un soit l'on un halogénure Y a la signification déjà indiquée,, et Hal atome d'halogène, que l'on isole si désiré, fait réagir le produit de formule IA avec un de formule III Hal -R ' dans laquelle Hal 1 représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R' a la signification de R à l'exception d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule IC CNCH 2 C 6 H 5 * C HY (IC) X 18 - dans laquelle R', X' et Y ont la signification déjà indiquée que ou bien l'on isole et salifie si désiré, ou bien l'on soumet à l'action d'un agent d'halogénation dans le cas o X' représente un atome d'hydrogène pour obte- nir un produit de formule ID 2 C 6 H 5 (ID)al R' dans laquelle R', Hal et Y ont la signification déjà indiquée que l'on isole si désiré, ou bien l'on soumet lesdits produits de formule I Aet IC à l'action d'un agent de clivage du grou- pement benzyleporté par l'azote du cycle pipéridinylepour obtenir un produit de formule IE N-H o.(I dans laquelle R, X' et Y ont la signification déjà indiquée, produit de formule IE que ou bien l'on isole et salifie si désiré, ou bien l'on soumet à l'action d'un agent d'halogéna- tion, dans le cas o X' représente un atome d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule IF v 4 1441 ú IV I I I 19 J I al R dans laquelle R, Hal, et Y ont la signification déjà indiquée que l'on isole si désiré, ou bien l'on soumet le produit de formule IE à l'action d'un agent capable d'introduire un E radical Z', Z' ayant la signification de Z à l'exception d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule IG N Z R Y dans laquelle R, X', Y et Z' ont la signification déjà indiquée que, ou bien l'on isole et salifie si désiré, ou bien l'on soumet à l'action d'un agent d'halogénatiîon dans le cas ou X' représente un atome d'hydrogène, pour obtenir un produt de for- mule IH f 5 _zt z' ('IH) f Mal R dans laquelle R, Hal, Y et Z' ont la significatioúï déjà indiauée que l'on isole si désiré, ou bien l'on soumet ledit produit de formule IE dans laquelle X' représente un atome d'hydrogène à l'action d'un agent oxydant, pour obtenir un produit de formule I N-II R dans laquelle R et Y ont la signification déjà indiquée, produit de formule I que, ou bien l'on isole et salifie si désiré, ou bien l'on soumet à l'action d'un agent capable d'introduire un radical Z' tel que défini ci-dessus, pour obtenir un produit de formule IJ /\Z (Ij) R dans laquelle R, Y et Z' ont la signification déjà indiquée que l'on isole et salifie si désiré. ) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que, l'agent oxydant est le diméthylsulfoxyde, l'agent d'halogénation est un N-halosuccinimide. 7 o) Variante du procédé de la revendication 5, carac- térisé en ce que l'on soumet le produit de formule IG dans laquelle X' représente un atome d'hydzogène, à l'action d'un agent oxydant pour obtenir le produit de formule Ij. 8 ) Variante du procédé de la revendication 5 pour la préparation des dérivés de formule I telle que définie dans - 21 2510111 la revendication 1, dans laquelle X et C forment conjointement un groupement oxo, caractérisée en ce que l'on hydrolyse les produits de formule IB, ID IF et IH, pour obtenir le produit de formule I cherché. 9 ) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du pipéridin-3-yl indole, tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 10 ) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués parltesnouveauxdérivésdu pipéridin-3-yl indole, tels que définis dans l'une des revendicationn 2 ou 3, ainsi que par leurs sels d'addition avec les-acides pharmaceutiquement acceptables. 11 ) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont cons- titués par les dérivés du pipéridin-3-yl indole, tels que définis à la revendication 4, ainsi que par leurs sels d'ad- dition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 12 ) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendications 9, 10, ou 11.