FR 2501676 A1 19820917 FR 8104823 A 19810311 0 1 676 PROCEI)E DE N-ALKYLATION DE COMPOSES ORGANIQUES AZOTES La présente invention a pour objet un procédé de N-alkylation de composés organiques azotés; elle concerne plus particulièrement la réaction d'un composé organique comportant un atome d'azote auquel est lié un hydrogène labile avec un agent alkylant en pré- sence d'une base. On connait dans l'art antérieur un certain nombre de procédés de ce type. C'est ainsi que D.H. JONES décrit dans J.Chem.Soc.(c) 1971.132 la réaction de phénothiazines substituées avec des halogénoalcanes substitués comme la N-N diméthyl amino-3 chloropropane dans le diméthylformamide en présence d'hydrure de sodium. L'inconvénient principal de ce type de procédé réside dans l'utilisation d'un solvant polaire aprotique dont l'homme de l'art connait bien les difficultés de mise en oeuvre à l'échelle industrielle. De plus, l'hydrure de sodium est un produit cher et dangereux. Cette même réaction a été mise en oeuvre en catalyse par trans- fert de phase liquide-liquide. La technique décrite dans Synthesis (1977 p. 342 J. MASSE) fait intervenir un système biphasique eau- benzène en présence d'un ammonium quaternaire pour alkyler la chlo- ro-2 phénothiazine. Les résultats obtenus avec les agents alkylants chlorés (C6 H5-CH2-Cl, (H3C)2N-(CH2)3-C1) sont négatifs (rendements de O à 20%). Les résultats obtenus avec les agents alkylants bromés (H2C= CHCH2-Br, C2H5Br, CI(CH2)3 Br), composés plus réactifs, sont meilleurs (40 55%) mais pas complètement satisfaisants au plan industriel. Cette même technique de transfert de phase liquide-liquide a aussi été mise en oeuvre par H. J.-M. DOU et J. METZGER qui décri- vent la N-alkylation de composés hétérocycliques comme le pyrazole et l'imidazole avec divers agents alkylants. Seuls les agents alky- lants réactifs comme le bromo-1 butane, le bromo-l phénoxy-3 propane et le chlorure de benzyle donnent de bons rendements (70 - 80%). Les agents alkylants non réactifs comme le chloro-1 octane, le bromure de butyle tertiaire, le bromure de dodécyle donnent des rendements négligeables (O à 5%). On coait encore I!'articl,- de.Wayne ó;.(;{JIDA et David J.MATtlRI, dIns J.Org. Chm. 1980, 45-3172 qui décrit la N-alkylation de comt- sés hétérocycliques azotrs comportant un atome d'hydrogène labile ILé à l'atome d'azote. L.v procedé dlcrit est un procédé par trans- fert de phase selon lequel on lait réagir le substrat et l'agent alkylant dans de l'éther diéthylique en présence d'une base et d'un éther couronne ("18-Crown-6"). Cet article ne cite que des agents alkylants réactifs comme l'iodure de méthyle, le bromure de méthyle, l'iodure d'éthyle, le bromure d'allyle. Il est à noter que ce pro- cédé est d'une utilisation industrielle délicate dans la mesure o les éthers-couronnes sont des composés très onéreux ce qui, bien entendu, limite leur intérât dans les procédés o l'aspect écono- mique est important. On voit donc que subsiste dans l'art antérieur le besoin d'un procédé de N-alkylation de composés azotés qui, d'une part ne mnet pas en oeuvre de solvants et de réactifs de manipulation indus- trielle délicate et, d'autre part, permet l'utilisation d'agents alkylants peu réactifs, ces derniers étant généralement des composés plus facilement disponibles. Le procédé de l'invention atteint cet objectif. La présente invention a donc pour objet un procédé de N-alkyla- tion de composés organiques azotés, caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé organique azoté comportant, lié à l'atome d'azote, un hydrogène labile avec un agent alkylant en présence d'une part, d'une base et, d'autre part, d'un agent séquestrant de formule générale: N fCHR1-CHR2-O(CHR3-CHR4-O) n- R53 (I) dans laquelle n est un nombre entier supérieur ou égal à O et infé- rieur ou égal à 10 environ (O entre 1 et environ 12. Les composés organiques azotés concernés par la présente invention peoivent t re, so it les coliposs llhtirocycl iques azotes, soit des anil ines substitui.es de formutnle gënzrale: Nil N12 X (II) A o A situé en ortho et/ou para représente au moins un groupement électroattracteur permettant à l'atome d'hydrogène lié à l'atome d'azote d'avoir un caractère suffisamment acide. On peut citer comme exemples non limitatifs de tels composés: la paranitroaniline, l'orthonitroaniline, la paracyanoaniline, l'orthocyanoaniline, l'orthotrifluorométhylaniline et la paratri- fluorométhylaniline, la dinitro-2,4 aniline. On peut citer comme exemples non limitatifs de composés hété- rocycliques azotés, le pyrole, l'indole, le pyrazole, l'imidazole, le benzimidazole, le benzotriazole, le carbazole, la phénothiazine le phtalimide et leurs dérivés. - L'agent alkylant pouvant être mis en oeuvre dans le procédé de l'invention peut être représenté par la formule générale: R6-(X)p (III) o - R6 représente un radical choisi parmi le groupe comprenant: les radicaux alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone 9@ éventuellement substitués le radical benzyle éventuellement substitué les radicaux allyle éventuellement substitués - et X représente un élément choisi parmi le groupe comprenant Ci, Br, I, les radicaux alkylsulfonate et arylsulfonate. Les composés présentant le plus d'intérêt sont les composés o X est un chlore. On peut citer comme exemples d'agents alkylants: les chloro- alcanes comme le chlorure de méthyle, d'éthyle, d'isopropyle, le chlorure d'hexyle, le chlorooctane, le N-N diméthyl amino-3 chloro- propane, le dichloro-L,2 éthane, le chlorure de benzyle, le para- chlorure de benzyle, le chlorure d'allyle, le chlorure de méthal- lyle. On peut également citer les composés bromés correspondants; leur utilisation est d'une façon générale moins intéressante pour Ius c a'isons développées ci-dessus. La ba-se mise en oeuvre dans le procédé de l'invention t-t cmoisie de préférence parmi le groupe comprenant les hydroxydes, tles hiydrogénocarbonates et les carbonates des métaux alcalins et altn- lino-terreux. On peut citer plus particulièrement -comme exemples le telles bases: la soude, la lithine, la potasse, l'hydrogéno- carbonate de sodium, le carbonate de sodium, le carbonate de pot-as- sium et la chaux. Selon un mode de réalisation préférentiel du procédé de l'in- vention, on utilise au moins un agent séquestrant de formule (I) dans laquelle 2 R, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R5 et n ayant la signification précédente. - Parmi ces derniers, on préfère encore plus particulièrement mettre en oeuvre les agents séquestrants pour lesquels n est supé- rieur ou égal à O et inférieur ou égal à 6, et pour lesquels R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. On peut citer -: - la tris(oxa-3 butyl)amine de formule: NfCH2-CHi2-O-CH3) 3 - la tris(oxa-3 heptyl)amine de formule: NfCH2-CH2-O-C4H9) 3 - la tris(dioxa-3,6 heptyl)amine de formule: NfCH -CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)3 - la tris(trioxa-3,6,9 décyl)amine de formule: NCH 2-CH2-0-CH2-CH2-O- CH2-CH2-O-CH3)3 - la tris(dioxa-3,6 octyl)amine de formule: N - la tris(trioxa-3,6,9 undécyl)amine de formule: N4CHa-CH2-0-CH2-CH2-OCH2-CH12-O-C21n5)3 - la tris(dioxa-3,6 nonyl)amine de formule: N*CH -Cli O-CH2-H -O-C3H7) 22 2 -2 C3H7)3 - la trisitrioxa-3,6,9 dodécyl)amine de formulle: N CH2-CH -e-C!2-C'2-OCH2-CH2-O-C3H7)3 - la tris(dioxa-3,6 décyl)amine de formule: N-CCH2-CH2-O-CH2-CH2-O-C4H9)3 - la tris(trioxa-3,6,9 tridécyl)amine de formule: N CH2-iCH 2-O-CH2CH2-GCH2 -CH2-O-C4 9 3 250676 ' - la tri.s((,x.-3 t. tyl)be linY del frmult:e N*CI[,-C!t--)-(:l) 3 - la tr-i (t (trom.l- 3,h,9, 12 tridecy[)amii.e de forrnulte C[?:ts2-CIt2-()C( CI2-O-) 3-CtC! | C On ptit -nco)re c iter - la tris(dlioxa-3,6 méthyl-4 heptyl)amine de formule: N{CI"2-C1I2-O-CHCH3-CH2-O-CH3) 3 - la tris(dioxa-3,6 diméthyl-2,4 heptyl)amine de formule N*CH2-CHCl3-OClICH3-Cl2-0-C13) 3 Le procédé selon l'invention peut être mis en oeuvre en pré- sence ou non d'un tiers solvant. Quand on en utilise un, on le choisit de préférence parmi les solvants aprotiques apolaires ou aprotiques peu polaires comme par exemple le benzène, le toluène, le chlorobenz;ine, le dichlorobenzène, le dichlorométhane et l'acéto- nitrile. On peut ne pas utiliser de tiers solvant; c'est alors l'agent alkylant qui joue le rôle de solvant. On préférera utiliser un solvant lorsque l'agent alkylant mis en oeuvre est un produit difficilement accessible ou cher; il en sera de même s'il est trop réactif (dans ce cas il est préférable de le diluer dans un tiers solvant). On utilise, de préférence, selon le procédé de l'invention, le composé organique azoté et l'agent alkylant en quantités telles que le rapport molaire du premier au second est compris entre environ 0,1 et environ 5. Les hautes valeurs de ce rapport correspondent au cas ou l'agent alkylant est utilisé comme solvant. Le rapport molaire de l'agent séquestrant au composé organique azoté est de préférence compris entre environ 0,01 et environ 0,1. Encore plus préférentiellement, ce rapport est compris entre environ 0,02 et environ 0,08. Pour une bonne mise en oeuvre de l'invention, la base est utilisée en quantité telle que le rapport molaire de la base au composé organique azoté est compris entre environ 1 et environ 5 et, de préférence, entre environ I et environ 2. Le procédé selon l'invention est mis en oeuvre de préférence à ine température comprise entre environ 0 C et environ 200 C, à la pression atmosphérique. Des pressions supérieures ou inférieures à ia pression atmosphérique ne sont pas exclues du domaine de I 'invention. Les composés obtenus selon le procédé de l'invention sont le!- tomposés organiques azotés de départ comportant en lieu et placet de l'atone d'hydrogène labile, fixé sur l'atome d'azote, le radical R de l'agent alkylant. Ils sont utilisés comme intermédiaires dans la synthèse de nombreux composés organiques. Les agents séquestrants mis en oeuvre dans le procédé de l'in- vention peuvent être préparés selon le mode opératoire décrit dans la demande de brevet français 7905438 publiée sous le numéro 2450120. L'invention va être mnaintenant plus complètement illustrée à l'aide des exemples qui vont suivre. Ceux-ci ne peuvent âtre consi- dérés comme une limitation quelconque de l'invention. Exemple N 1: N-alkylation du phtalimide Dans un réacteur de 150 ml équipé d'un agitateur magnétiqu-, d'un condenseur et d'un thermomètre, on introduit successivement: cm3 d'aceétonitrile 0,025 mole de phtalimide (3, 67 g), 0,025 mole de carbonate de potassium (3,45 g) 0,025 mole de bromodécane (5,5 g) et 0,001 mole de tris(dioxa-3,6 heptyl)amine (0,32 g). Le mélange est chauffé à reflux sous agitation pendant 6 heures puis refroidi et analysé par chromatographie an phase gazeuse. Au moyen d'étalons, on détermine le rendement de la réaction; il est égal à 93%. Essai comparatif: En l'absence de la tris(dioxa-3,6 heptyl)amine, toutes choses étant égales par ailleurs, le rendement est de 42%. Exemple N 2: N-alkylation du phtalimide On opère comme dans l'exemple I mais en remplaçant l'acétoni- trile par le chlorobenzène. Apres 8 heures à reflux, le rendement est de 70%. Essai comparatif: Sans catadyseur, le rendement est de 0%. Exemple No 3: N-alkylation du benzimidazole Dans un réacteur de 150 ml équipé d'un agitateur magnétique, d'un condenseur et d'un thermomètre, on introduit successivement 20 cm3 de toluène 0,02 mole de chlorooctane (2, 97 g), 0,02 mole de potasse, 0,02 mole de benzimidazole (2,36 g) et 0,002 mole de 250'1 676 tris(dioxa-3,6 hieptyl);mnhliti (0,64 g). Le mélange est chauffé a reflux soius agitationi penddnt 5 heures puis refroidi et analysé par chromatographie en phas.. vapeur. Au moyen d'étalons, on détermine 1. rendehient de la réactton qui est égal a 76%. Essat comparatif: En l'absence de la tris(dioxa-3,6 heptyl)amine, le rendement est de 10%. Exemple N 4: N-alkylation du pyrole Dans le réacteur défini à l'exemple N 1, on introduit succes- sivement 20 cm3 de toluène, 0,01 mole de pyrole (0,67 g) 0,01 mole de potasse (0,65 g), 0,01 mole de bromohexane (1,65 g) et 0,16 g de tris(dioxa-3,6 octyl)amine (0,0005 mole). Après 4 heures de chauf- fage à reflux, le rendement de la réaction déterminée par analyse chromatographique en phase gazeuse est de 95%. Essai comparatif: Sans catalyseur, dans les mêmes conditions, le rendement est de 0%. Exemple N 5: N-alkylation de la para-nitroanltine Dans un réacteur de 100 ml équipé d'un agitateur magnétique et d'un condenseur à reflux, on introduit successivement: 20 cm3 de toluène anhydre, 1,31 g de potasse (0,02 mole), 3,3 g de bromohexane (0,02 mole), 2,76 g de para-nitroaniline (0,02 mole) et 0,32 g de tris(dioxa-3,6 heptyl)amine (103 mole). Le mélange est porté à reflux pendant une heure puis refroidi et lavé avec 20 cm3 d'eau; la phase organique est récupérée, séchée et le toluène est distillé. Par analyses Infra-rouge et spectrométrie de masse, la N-hexyl para nitro aniline est identifiée. Le rendement de la réaction est dle 86%. Dans les mêmes conditions, en l'absence de la tris(dioxa-3,6 heptyl)amine, la réaction n'a pas lieu. Exemple N 6: N-alkylation de la chloro-2 phénothiazine Dans un réacteur de 125 ml sont charges: 4,07 g de chloro-2 phénothiazine (soit 0,01743 mole), 0,785 g de soude en pastille de pureté 97,7% (soit 0,0192 mole finement broyée: excès 10%), 0,630 g de tris(dioxa-3,6 octyl)amine (0,00175 mole) et 65 ml de toluène. Le réacteur est immergé dans un banc thermorégularisé à 100 C. Quand la masse est à reflux, on introduit en 2 h: 2,60 g de dimé- thyi:n.îino-3 méthyl-2 chloro-1 propane, en solution à 578 g/il dans le toitzmi ee. Trois heures après la fin de coulée du diméthylamino-3 mézhyl2 chloro-1 propane, la masse réactionnmlelle est refroidie, coulée dans l'eau. La phase organique est décantée, lavée à l'eau. L'analyse par chromatographie en phase gazeuse montre que l'on a formé 0, 0103 mole de chloro-2 alimémazine, de formule :CN X C1 I /CH CH2- HCH2 -N CH3 CH3 Le taux de transformation est de 65% et le rendement est de 59%. Essai comparatif On opère dans les mêmes conditions que ci-dessus mais sans tris(dioxa-3,6 octyl)amine et avec les réactifs suivants: 4,56 g de chloro-2 phénothiazine, 0,888 g de soude en poudre de pureté 97,8Z (soit 0,0217 mole), 5,1 ml de diméthylamino-3 méthyl-2 chloro-l propane en solution toluénique à 578 g/litre. On introduit à reflux en 2 Hl 10 la solution toluénique de diméthylamino3 méthyl-2 chloro-l propane et on laisse ensuite 3 h de réaction à reflux. Le taux de transformation est de 13%. Exemple 7: N-alkylation de la chloro-2 phénothiazine On opère comme dans l'exemple 6 en remplaçant la soude par la même quantité molaire de potasse (de pureté 86,8%). Le taux de transformation est de 98% et le rendement de 94X. Essai comparatif: Ca opère cornmre dans l'essai comparatif de I'exemple 6 mais en remplaçant la soude par la même quantité molaire de potasse (de pu- r=r - 86,8%). Le taux de transformation est de 89% et le rendement est de 86%. REVENDICATIONS 1) Procédé de N-alkylation de composés organiques azotes, caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé organique azote comportant, lié à l'atome d'azote, un hydrogène labile avec un agent alkylant en présence d'une part, d'une base et, d'autre part, d'un agent séquestrant de formule générale: N ICHR1-CHR2-o-(CHR3-CHR4-O)n-R5]3 (I) dans laquelle n est un nombre entier supérieur ou égal à O et infé- rieur ou égal à 10 environ (O entre 1 et environ 12. 2) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise au moins un agent séquestrant de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. 3) Procédé selon l'une quelconque des revendications précé- dentes caractérisé en ce que l'on utilise au moins un agent sé- questrant de formule (I) dans laquelle n est supérieur ou égal à O et inférieur ou égal à 6 et R5 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 4) Procédé selon l'une quelconque des revendications précéden- tes caractérisé en ce que le composé organique azoté est choisi parmi le groupe comprenant les composés hétérocycliques azotés et les anilines substituées: NH2 C (II) A o A situé en ortho ou para représente un groupe électroattracteur. ) Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que les composés hétérocycliques azotés sont choisis parmi le groupe com- prenant le pyrole, l'indole, le pyrazole, l'imidazole, le benzimi- dazole, le carbazole, la phénotiazine et le phtalimide. 6) Procëdé selon la revendication 4 caractérisé en ce que les composés (le formule (II) sont choisis parmi le groupe comprenant la paranitroaniline, t'orthonitroaniline, la paracyanoaniline, l 'or- thocyanoaniLine, la paratrifluorométhylaniline et l'orthotrifluoro- métlhylaniline. 7) Procédé selon l'une quelconque des revendications précéden- tes caractérisé en ce que l'agent alkylant a pour formule générale: R6-(X) p (III) 6M p dans laquelle R6 représente un radical choisi parmi le groupe com- prenant les radicaux alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone éven- tuellement substitué et les radicaux allyle éventuellement subs- titués et X représente un radical choisi parmi le groupe comprenant Cl, Br, I et les radicaux alkylsulfonates et arylsulfonates. 8) Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que X représente CI. 9) Procédé selon l'une quelconque des revendications précéden- tes caractérisé en ce que la base est choisie parmi le groupe comprenant les hydroxydes, les hydrogénocarbonates et les carbonates des métaux alcalins et alcalino-terreux. ) Procédé selon l'une quelconque des revendications précé- dentes caractérisé en ce que l'on opère en présence d'un solvant. 11) Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que le solvant est un solvant aprotique apolaire ou peu polaire. 12) Procédé selon l'une quelconque des revendications précéden- tes caractérisé en ce que l'on met en oeuvre le composé organique azoté et l'agent alkylant en quantités telles que le rapport molaire du premier au second est compris entre environ 0,1 et environ 5. 13) Procédé selon l'une quelconque des revendications précéden- tes caractérisé en ce que le rapport molaire de l'agent séquestrant au composé organique azoté est compris entre environ 0,01 et environ 0,1. 14) Procédé selon l'une quelconque des revendications précé- dentes caractérisé en ce que la base est utilisée en quantités telle que le rapport molaire de la base au composé organique azoté est compris entre environ 1 et environ 5o