FR 2504527 A1 19821029 FR 8108126 A 19810423 CHLORURES DE DIALCOXY ( 2,4) EN'Z Er NESULFONYLE SUBSTITUES L'invention est relative à de nouveaux composés du type sulfohalogénures trisubstitués ainsi qu'à leur procédé de préparation. L'invention vise également l'application de ces nouveaux sulfohalogénures, en particulier dans la preparationdes nouveaux composés du type benzènesulfonamides trisubstitués utiles notamment à titre de principe actif de nouveaux médicaments. Les sulfohalogénures trisubstitués selon l'in- vention sont des benzènesulfohalogénures substitués en po- sition 2, 4, 5, et répondant à la formule suivante: qn x 1 2 X OR 3 Ix CI) OR dans laquelle: X est un atome d'halogène, notamment le brome ou de préférence le chlore, R et R représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical alcoyle inférieur ayant de I à 4 atomes de carbone, A représente un halogène, les radicaux alcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone, les groupes alcoylsulfo- nyle ayant de I à 4 atomes de carbone, le groupe NO 2, CF 3. Une classe préférée de sulfohalogénures confor- mes à l'invention est constituée par des dialcoxy ( 2,4) benzènesulfochlorures substitués en position 5 et répondant à la formule (II) suivante: $ 02 C 1 Y- OR 3 (II) OR 3 A dans laquelle A, R 3 et R 4 ont les significations ci-dessus indiquées. Une classe préférée de sulfohalogénures confor- mes à l'invention, est constituée par les diméthoxy ( 2,4 J benzènesulfohalogénures substitués en position 5 et répon- dant à la formule: SO X 502 X N CH 3 (III) A A C H OCH 3 dans laquelle A et X ont les significations ci-dessus indi- quées. Une classe préférée de benzènesulfochlorures tri- substitués conformes à l'invention est constituée par les sulfochlorures de formule (IV) suivante: ci OCH 3 (IV) (IVl A OCH 3 dans laquelle A a la signification ci-dessus indiquée. Une autre classe préférée de sulfochlorures con- formes à l'invention est constituée par ceux de formule (IV) dans laquelle A représente avantageusement l'un des radi- caux suivants: Cl, Br, O CH 3, 502 CH 3, 502 C 2 H 5, SO 2 n C 3 H 7 502 i C 3 H 7, de préférence Cl, Br, OCH 3. Pour préparer les sulfohalogénures de formule (I): X $ 02 X (I) A j OR 3 ' dans laquelle X, A, R 3 et R 4 ont les significations ci- dessus indiquées, on peut avoir recours à l'arylamine de formule (Vl: NH 2 N R 3 (V) A/ OR 4 dans laquelle A, R 4 et R 5 ont les significations indiquées cidessus, et à partir de laquelle: a) on forme le sel de diazonium, notamment le chlorure de diazoniunde formule (VI) Ce sel de diazonium est notamment obtenu en faisant réagir l'arylamine au sein d'une solution de l'acide halogéné correspondant, notamment d'acide chlo- rhydrique, avec une solution de nitrite d'un métal alcalin, et en maintenant le mélange réactionnel à une température de préférence inférieure à environ 10 C: bl on fait ensuite réagir le sel de diazonium obtenu en solution avec de l'anhydride sulfureux On opère de préférence en présence d'acide acétique, ainsi que d'un catalyseur apte à contribuer à la transformation du groupe diazonium en groupe sulfohalogénure, notamment sulfochlorure. Ce catalyseur est, par exemple à base de cuivre (réaction de Sandmeyer modifiée). Les étapes a) et bl de cette réaction (appliquées à l'obtention des sulfochlorures trisubstitués de formule (II) peuvent être représentées comme suit: + N = N, C 1 l NH 2 Na NO 2 R OR 2 3 (V) HC 1 A (VI) bR 4 OR 4 + (o Cl J N, cl ci (VIl) R 3 (II) (VI om sel de cuivre A A OR 4 OR 4 Ce schéma réactionnel s'applique également pour la préparation des sulfohalogénures de formule (I). A titre d'arylamines préférées pour la prépara- tion des sulfochlorures de formule (II) on peut citer: la chloro-5 diméthoxy-2,4 aniline, -la bromo-5 diméthoxy-2 4 aniline, la triméthoxy-2, 4,5 aniline, la diméthoxy-2,4 méthylsulfonyl-5 aniline, la diméthoxy-2,4 éthylsulfonyl-5 aniline, la diméthoxy-2,4 propylsulfonyl-5 aniline, la'diméthoxy-2,4 isopropylsulfonyl-5 aniline. Pour préparer les sulfohalogénures de formule (I), notamment les sulfochlorures de formule (II), dans laquelle A, R 3 et R 4 ont la signification ci-dessus indiquée, on peut également procéder par sulfonation ou halogénosulfona- tion, de préférence chlorosulfonation du composé de formule (VII) dans laquelle A, R et R ont les significations sus- 3 4 indiquées: OR I r (VII) A OR 4 Oans le cas de la sulfonation -par réaction du composé (VII) avec de l'acide sulfurique, on obtient dans une première étape, l'acide sulfonique de formule (VIII): SO H OR 3 | lVIII) A OR 4 L'acide de formule (VIII) obtenu peut ensuite être transformé en sel d'une base organique ou minérale, par action de la base appropriée telle que l'hydroxyde de sodium, s l'hydroxyde de potassium, ou la pyridine. Ce sel est représenté par la formule (IX) sui- vante: + S Oa, B X (IX)" OR 3 A OR 4 + dans laquelle B représente un métal, notamment alcalin ou alcalino-terreux, et A a l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus L'halogénure de formule CI) et notam- ment le chlorure de formule (II) est alors obtenu par action sur le composé de formule (VIII) -ou sur un sel organique ou minéral correspondant de formule (IX) d' un agent halogénant, notamment chlorant, tel que le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore, ou l'oxychlo- rure de phosphore. A titre d'exemple, le schéma réactionnel de l'ob- tention des composés de formule (II) dans lesquels A, R 3 et R 4 ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus, à partir des composés de formule (VII) peut se représenter comme suit: 503 H (R 253 OR 3 OR + H 30 I (VII) 2 4 (VIII) OR OR 4 agent chlora BOH SO cl Sn 3 B 2 agent chlorant R OR, OR 3 A t 35 A A OR 4 OR 4 Ce schéma réactionnel s'applique également pour la préparation des sulfohalogénures de formule (I). Dans le cas de l'halogénosulfonation, notamment la chlorosulfonation, on fait réagir l'acide halogénosul- fonique, notamment chlorosulfonique sur le composé de for- mule (VII) dans laquelle A, R 3 et R 4 ont les significations ci-dessus indiquées. La réaction appliquée à titre d'exemple, à l'ob- tention des sulfochlorures de formule lII) peut s'écrire: 1 O n C OR 3 OH OR 3 (VII) 2 A (II) A' A OR 4 OR 4 Ce schéma réactionnel s'applique également pour la préparation des sulfohalogénures de formule (I). Les nouveaux sulfohalogénures conformes à l'inven- tion, et plus particulièrement les nouveaux sulfochlorures, sont utiles notamment à titre de produits intermédiaires pour la préparation des nouveaux dialcoxy ( 2 4) benzènesulfona- mides substitués en position S de formule (X): R R R R 6 7 / 1 SO 2 N (CH 2 -H (CH 2) N OR 3 3 2 1 A,J (X) R 5 Y OR 4 dans laquelle: N et m indépendamment l'un de l'autre prennent les valeurs de O à 4 R 1 et R 2 représentent indépendamment l'un do l'a Jtre, des atomes d'hydrogène, des groupes alcoyle linéaires ou ra- mifiés ayant de I à 4 atomes de carbone, ou formant con- jointement avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chainons, notamment un groupe pyrrolidino, morpholino, pipérazinyle, pyrrole ou pipéridino, substitués ou non par des radicaux alcoyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone; R 3 et R 4 ont les mêmes significations que celles indiquées dans la définition de la formule (I) c'est-à-dire représen- tent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical alcoyle inférieur présentant de 1 à 4 atomes de carbone R 5 a la même signification que celle de A indiquée dans la définition de la formule lI), c'est-à-dire représente: un halogène, le groupe NO 2, CF 3, un radical alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical alcoylsulfonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et peut également représenter le groupe NH 2; R 6 et R 7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène. un radical alcoyle de I à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone. Les nouveaux sulfohalogénures conformes à l'invention, notamment les sulfochlorures, sont également utiles pour la préparation des isomères optiques des composés de formule (X, lorsque R 7 est différent de l'hydrogèr Les nouveaux sulfohalogénures conformes à l'invention, notamment les sulfochlorures, sont également utiles pour la préparation des sels physiolo- giquement acceptables des composés deformule X), obtenus avec des acides or- ganiques ou minéraux. Une classe préférée de nouveaux dialcoxy ( 2,41 benzènesulfonamides substituésen position 5 préparés à partir dessulfohalogénures, notamment des sulfochlorures conformes à l'invention, est constituée par les composésde formule: SO 2 NH (CH 2)n N R 1 N OR 3 R 2 (XI) R 4 dans laquelle n, R 1, R 2, R 3, R 4 et R 5 ont les significa- tions indiquées ci-dessus. Une classe préférée de nouveaux dialcoxy ( 2,4) benzènesulfonamides substitués en position 5 préparés à partir des sulfohalogénures, notamment des sulfochlorures conformes à l'invention, est constituée par les composés de formule: R 1 152 NH (CH J N OCH 3 R 2 S N HXIIR Rs OCH 3 dans laquelle n, R 1, R 2 et R 5 ont les significations indi- quées ci-dessus. Une classe préférée de nouveaux dialcoxy ( 2,4) benzènesulfonamides substitués en position 5 préparés à partir des sulfohalogénures, notamment des sulfochlorures conformes à l'invention, est constituée par les composés de formule (XII) dans laquelle R 5 représente 502 CH 3, 502 C 2 H 5, SO 2 n C 3 H 7 ' SO 2 i C 3 H 7, et de préférence Cl, Br, OCH 3- Les composés de ces divers dialcoxy ( 2,4) ben- zènesulfonamides sont avantageusement sous forme de sels, notamment de chlorhydrate. Pour préparer le chlorhydrate de ces nouveaux dialcoxy ( 2,4) benzènesulfonamides substitués en position 5 on peut faire agir une amine de formule: R HN (CH 2)n CH CH 2)m (XIII) 2 N 2 NX R 6 R 7 R 2 dans laquelle n m, R 1, R 2, R 6 et R 7 ont les significations ci-dessus indiquées sur un sulfochlorure conforme à l'in- vention, de formule (II): SO 2 Cl R 3 i 3 t II) OR dans laquelle R 3 et R 4 ont les significations sus-indiquées et A a l'une quelconque des significations indiquées ci- dessus pour R 5 à l'exception du groupe NH 2 (étant entendu que l'on obtiendra un autre halogénate des composés de formule (X) si l'on met en oeuvre un autre sulfohalogé- nure, par exemple un sulfobromure, en lieu et place du susdit sulfochlorure). L'obtention des composés de formule (X) dans laquelle R 5 vaut NH 2 est réalisée en réduisant le composé de formule (X) dans lequel R 5 vaut NO 2 par hydrogénation catalytique ou par réduction chimique. On obtient ainsi les chlorhydrates de formule ci-après: R R R {RS X 17 1 S N (CH 23 CH (CH 2 N,H Cl R 3 R 2 R 3 R 5 S de potassium, ou toute autre base présentant des carac- téristiques équivalentes. La transformation du chlorhydrate de formule en un sel différent peut se faire en passant par la base de formule (X), puis en salifiant celle-ci selon des pro- cédés classiques. Un groupe d'amines préférées utilisées dans la préparation des composés de formule (X) ou de leurs sels correspondants, est constitué par les suivantes: la diméthylamino-éthylamine, la diéthylamino-éthylamine, la pyrrolidino-éthylamine, la pipéridino-éthylamine, la morpholinoéthylamine, la diméthylamino-propylamine, la diéthylamino-propylamine, la pipéridino-propylamine, la lméthyl-2 pipéridino)-3 propylamine, la morpholino-propylamine. Les exemples suivants relatifs à la préparation d'un certain nombre de nouveaux sulfochlorures et de nou- veaux dialcoxy ( 2,4) benzènesulfonamides substitués en po- sition 5 servent à illustrer l'invention, mais ne sont pas limitatifs. EXEMPLE 1 PREPARATION DU CHLORURE DE TRIMETHOXY-2,4,5 BENZENESULFONYIO Elle peut être effectuée selon deux procédés: \ 1 er procédé Dans un tricol de 500 cm 3, muni d'un thermomètre, d'une ampoule à réactif, d'une garde à chlorure de calcium et d'un système d'agitation magnétique, sont placés 42 g ( 0,25 mole) de triméthoxy-1,2,4 benzène en solution dans cm 3 de chloroforme pur Au milieu réactionnel, placé sous atmosphère d'azote et refroidi vers -100 C, sont ajoutés goutte à goutte 80 cm 3 d'acide chlorosulfonique Il se forme successivement un précipité laiteux blanccrème, puis une solution verdâtre qui vire au brun L'addition terminée, le milieu réactionnel est laissé en contact 1 h à température ambiante, puis est versé sur de la glace pilée Le précipité obtenu est extrait par du chloroforme; la phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium puis évaporée sous pression réduite Le résidu brun formé est lavé avec le minimum de toluène jusqu'à l'obtention d'un solide beige qui est ensuite chromatographié sur colonne de silice. L'élution avec du benzène, puis avec un mélange benzène chloroforme ( 5050) donne le chlorure de triméthoxy-2,4,5 benzènesulfonyle. Rdt 46 % F 14700 RMN (CDC 13) à 80 M Hz: ô 7,29 ppm (s 1 H Ar H); 6 6,55 ppm (s 1 H Ar H); ô 3,93, 3,78 et 3,53 ppm ( 3 S 9 H OCH) IR (K Br) Y 502, as 1350 cm, S 1160 cm-1. 2 ème procédé Il comporte 4 étapes: Diméthoxy-3,4 chlorobenzène: Dans un tricol d'un litre, muni d'un système d'agi- tation magnétique, d'un thermomètre, d'une garde à chlorure de calcium et d'une ampoule à réactif, sont introduits à froid vers 000 C et successivement 138 g ( 1 mole) de vératrole puis goutte à goutte 135 g ( 1 mole) de chlorure de sulfuryle. L'addition terminée, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante, puis après contact une heure est distillé sous pression réduite. Rdt 83 % PF: 12 o O C sous 1 999,83 Pa ( 15 mm Hgl Dimethoxy-4,5 nitro-2 chlorobenzène: Dans un tricol d'un litre, muni d'un système d'agitation magnétique, d'un thermomètre et d'une ampoule à réactif, sont introduits successivement 143,9 g ( 0,83 mole) de diméthoxy-3,4 chlorobenzène, puis goutte à goutte 166 cm 3 d'acide nitrique (d= 1,38), sans que la température dépasse 2500 L'addition terminée, le mélange réactionnel est laissé 1,5 h en contact puis filtré. Rdt 95 % F 1050 C Triméthoxy-2,4,5 nitrobenzène: Dans un ballon de 2 litres, muni d'un réfrigérant, sont introduits successivement une solution de potasse méthanolique ( 100 g de KOH dans 500 cm 3 de méthanol) , puis g ( 0,46 mole) de diméthoxy-4,5 nitro-2 chlorobenzène et du carborandum Le mélange est porté à l'ébullition au reflux 6 h Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré; le précipité obtenu est lavé avec du méthanol. Rdt 95 % F 12900 Triméthoxy-2,4,5 aniline: Dans un ballon de 500 cm 3, muni d'un réfrigérant, sont ajoutés successivement 21,3 g ( 0,1 mole) de triméthoxy- 2,4,5 nitrobenzène, 80 g de chlorure stanneux chimiquement pur pour miroitiers, 100 cm 3 d'une solution d'acide chlorhydrique (d= 1,18) et du carborandum Le mélange est porté à l'ébullition à reflux 1 h Après refroidissement, une solution de lessive de soude est ajoutée jusqu'à disso- lution du précipité La solution obtenue est extraite par du chlorure de méthylène Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium puis évaporés sous pression réduite Le résidu obtenu est cristallisé dans de l'éthanol. Rdt 80 % F 9400 Chlorure de triméthoxy-2,4,5 benzènesulfonyle: Dans un tricol de 250 cm 3, muni d'un système d'agita- tion et d'un thermomètre, sont introduits successivement 18,3 g ( 0,1 mole de triméthoxy-2,4,5 aniline puis 50 cm 3 d'une solution d'acide chlorhydrique (d= 1,18) Après un contact de 4 heures, l'amine est diazotée à -5 O par addition d'une solution de nitrite de sodium ( 10 g de Na NO dans 50 cm 3 d'eau) Le sel de diazonium obtenu est versé lentement dans un tricol, chauffé à 4000 C et sous atmosphère d'azote, contenant 200 cm 3 d'acide acétique saturé en anhydride sulfureux et 7 g de chlorure cuivrique. Le mélange est porté 2 h à 600 C, puis est versé sur de la glace pilée. Rdt 35 % F 147 C EXE Ml PLE 2 PREPARATION DU CHLORURE DE CHLORO-5 DIMETHOXY-2,4 BENZENE- SUIFONYLE Elle est effectuée en 2 étapes à partir du diméthoxy- 1,3 benzène: 1 ère étape: Obtention du diméthoxy-2,4 chlorobenzène Elle s'effectue en suivant la technique de G CASTELFRANCHI et G BORRA rapportée dans Annali di Chimica, 1953, A 4, 293. Dans un tricol de 500 cm 3, muni d'un système d'agita- tion magnétique, d'un thermomètre, d'une garde à chlorure de calcium et d'une ampoule à réactif, et refroidi vers 10 C, sont introduits successivement 97,5 g ( 0,70 mole) de dimétho- xy-1,3 benzène puis goutte à goutte 96,5 g ( 0,70 mole) de chlorure de sulfuryle Une fois l'addition terminée, la solution est ramenée à la température ambiante et laissée en contact 2 h puis distillée. Rdt 85 %: 127 ? s Jus 2 39 q,R ca r 3 18 m "i L) 2 ème étape: Passage au chlorure de chloro-5 diméthoxy- 2,4 benzènesulfonyle Dans un tricol de 500 cm 3, muni d'un système d'agitation magnétique, d'une garde à chlorure de calcium, d'un thermomètre et d'une ampoule à réactif, sont introduits g ( 0,2 mole) de diméthoxy-2,4 chlorobenzène en solution dans 250 cm 3 de chloroforme pur La solution est refroidie vers O C, puis est additionnée goutte à goutte de 50 cm 3 ( 0,75 mole) d'acide chlorosulfonique Une fois l'addition terminée, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante, puis laissé en contact 3 h; il est ensuite versé sur de la glace pilée Le mélange obtenu est épuisé au chloroforme Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium puis concentrés jusqu'à cristallisation Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange éther éthylique/ benzène. Rdt 74 % F 17500 RMN (CDC 13) à 80 M Hz: 6 7,87 ppm (s 1 H Ar H); O 6,55 ppm (s 1 H Ar H); 6 4 et 3,96 ppm ( 2 S 6 H OCH) IR (K Br): y 502, as 1385 cm, S 1170 cm EXEMPLE 3 PREPARATION DU CHLORURE DE BROMO-5 DIMETHOXY-2,4 BENZENE- SULFONYLE Elle est effectuée en 2 étapes à partir du diméthoxy- 1,3 benzène: 1 ère étape: Obtention du diméthoxy-2,4 bromobenzène Elle s'effectue en suivant le protocole de S T FENG et K Y CHIU rapportée dans Hsàeh Pao, 1959, 25, 277. Dans un tricol de 250 cm 3, muni d'un système d'agita- tion magnétique, d'un thermomètre, et refroidi vers 100 C 0, sont a Joutés successivement 27,6 g ( 0,2 mole) de diméthoxy- 1,3 benzène puis par petites portions 36 g ( 0,2 mole) de Nbromosuccinimide Une fois l'addition terminée, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante et laissé en contact 2 h Après lavage à l'eau et extraction au chloro- forme, les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium puis concentrés sous pression réduite Le liquide résiduel est distillé. Rdt 82 e% PE 150 WC sous i 999,83 Pa ( 15 mm ug) 2 ème étape:Passage au chlorure de bromo-5 dimé,thox-y- 2,4 bcnzènosulfonyle Il est obtenu selon le m&ie protocole que celui décrit dans l'exemple 3 pour préparer le chlorure de chloro-5 diméthoxy-2, 4 benzènesulfonyle En utilisant ,1 g ( 0,3 mole) de diméthoxy-2,4 bromobenzè-ne et 100 cm 3 d'acide chlorosulfonique, le rendement est de 77 %. F 1950 C RIM 1 (C Doî 3) à 60 VO Ez 8 7,85 ppm (s 11 Ar H);ô 6,70 ppm (s 1 H Aril) ô 3,92 et 3,88 ppm ( 2 S 6 H OC Hi 3) IR (K Br); i 502, as 1385 cm-1, S 1165 cm 7 XE 1 LR 4 CHILORURES D' AIKYLSUIF O a FNL-5 DIN 4 ETHOXY-2,4 BFINZEND-SU Iilff NYI 1 E 3. Ils sont obtenus à partir du chlorure de dimèthoxy- 2,4 benzè-nesulfonyle dont la préparation est ra Dportée par C' M SUTER et H L HANSEN dans J of Amn Chem Soc 1933, 55, 2 080 Le schéma général de leur préparation est le suivant 2 3 0102 S H 025450 OCH 3 HS O CR 3 Chlorure dec djirnétihoxy-2, 4 Aiedr 4 hx-> bcnzène;ulfon YlcbÄZf C'Uffi U /%r O 3 R-X N OCH 3 1 i SO 3 H a O 2 S R-025 S 2 I 2 OCH 3 Diméthoxy-2,4 benzène (Diméthoxy-2,4 phényl) sulfinate de sodium alkylsulfone SO 2 C 1 OCH 3 > 1 R-O 25 OCH 3 Chlorure d'al kylsulfonyl-5 dirnétlioxy-2,4 benzènesulfonyle Acide diméthox Y-2,4 benzènesulfinique: A une solution aqueuse contenant 129 g ( 0,974 mole) de sulfite de sodium sont ajoutés par petites portions et sous agitation 115 g ( 0,487 mole) de chlorure de diméthoxy- 2,4 benzènesulfonyle Durant cette opération, le p H est maintenu alcalin par addition de lessive de soude Après 3 h de contact, le milieu réactionnel est filtré; le filtrat est acidifié par de l'acide sulfurique 2 N jusqu'à précipitation de l'acide sulfinique. Rdt 72 % F 12200 Diméthoxy-2,4 benzènesulfinate de sodium: Il est obtenu par addition de la quantité stoechio- métrique d'hydroxyde de sodium en solution dans l'eau. * La solution de sulfinate est évaporée à sec. (Diméthoxy-2,4 phényl) alkylsulfones: Protocole général: Dans un ballon de 500 cm 3, muni d'un réfrigérant et d'un système d'agitation magnétique, sont ajoutés successi- vement 0,1 mole de diméthoxy-2,4 benzènesulfinate de sodium, 250 cm 3 d'isopropanol, puis 0,15 mole d'halogénure d'alkyle, de préférence un iodure Le mélange est porté à l'ébullition à reflux 5 à 30 h selon l'halogénure mis en oeuvre Après refroidissement, le milieu réactionnel est évaporé à sec. Le résidu est repris par de l'eau puis est extrait par du chloroforme L'évaporation de la phase organique, après séchage sur sulfate de sodium fournit une huile qui est cristallisée dans du benzène. OCH 3 2 OCH 3 R lM 'l'em D:l(le 1: C t d t, c)h;tu ú 1 a/; '*fe C 113 216 5 h 109 65 C 2 15 230 7 h 94 70 C 317 244 15 h 70 90 1 Cj{ 17 244 30 h 100 64 Chlorures d'alkylsulfonyl-5 dimé thoxy-2,4 benzène- sulfonyles: Protocole général: Dans un tricol d'un litre, muni d'un système d'agitation magnétique, d'une garde à chlorure de calcium, d'un thermomètre et d'une ampoule à réactif, est introduite une solution de (diméthoxy-2,4 phényl) alkylsulfone ( 0,2 mole) dans 200 cm 3 de chloroforme pur Après refroidis- 1 8 sement vers -100 C, sont ajoutés goutte à goutte 100 cm 3 d'acide chlorosulfonique Une fois l'addition terminée, le mélange est laissé en contact 0,5 h à -10 C, puis est ramené à température ambiante et laissé sous agitation pendant 7 h; il est ensuite versé sur de la glace pilée Le mélange obte- nu est extrait par du chloroforme La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, puis évaporée sous pression réduite Le résidu est cristallisé dans du benzène. 502 C 1 CH 3 R 025 OCH 3 R PM F C Rdt %e CH 3 314,5 204 52 C 2 H 5 328,5 191 77 C H 342,5 169 87 i C 3 H 7 342,5 218 66 Chlorure de diméthoxy-2,4 méthylsulfonyl-5 benzènesulfonyle RMN (DMSO) à 80 14 Hz: ô 8,2 ppm (s 1 H Ar H); ô 6,9 ppm (s 1 H Ar H); 8 4,1 ppm et 4,05 ppm ( 2 S 6 H OCH 3); 3,2 ppm (s 3 H CH 3). IR (K Br): 502-Cl, as 1360 cm-1, S 1170 cm-1; 502-CH 3, as 1300 cm-1, S 1140 cm-1 Chlorure d'éthylsulfonyl-5 diméthoxy-2,4 benzènesulfonyle RPEN (DMSO) à 80 M Hz: ô 8,2 ppm (s 1 H Ar H); ô 6,93 ppm (s 1 H Ar H); 6 4,15 ppm et 4,1 ppm ( 2 S 6 H OCH 3); ô 3,25 ppm (q 2 H -CH 2-); ô 1,18 ppm (t 3 H CH 3-). IR (K Br): 502-C 1, as 1370 cm-1, S 1175 cm-1; 022-CK 2-, as 1315 cm-1, S 1140 cm-1; Chlorure de diméthoxy-2,4 propylsulfonyl-5 benzènesulfonyle RMN (DMSO) à 80 lz: ô 8,05 ppm (s 1 H Ar H); ô 6,72 ppm (s 1 H Ar H); 3, 92 et 3,87 ppm ( 2 S 6 H OCH 3); ô 3,2 ppm (t 2 H-CH 2-802-); 6 1,45 ppm (m 2 H -CH 2-); 6 0,85 ppm (t 3 H CH 3). IR (K Br) v 502 C 01, as 1370 cm- 1, S 1180 cm-1; \? 502-C 112, as 1315 cm-1, S 1135 cm-1 Chlorure d'isopro' ylsulfonyl-5 diméthoxy-2,4 benzènosulfonyle PRI 4 N (DMSO) à 80 l H{z: 6 8,02 ppm (s 1 Il Ar H); 6 6,7 ppm (s 1 H Ar H);È 3,92 et 3,85 Ppm ( 2 S 6 H OCH 3); 6 3,48 ppm (m 1 H -CH-); 6 1,11 et 1,05 ppm ( 2 S 6 H CH 3). IR (K Br): 502-Cl, as 1365 cm-1, S 1175 cm-1; 502-CH', as 1300 cm-1, S 1130 cm-1. E Xi IPLE 5 PREPARATION DES DIMETHOXY-2,4 BENZENYISULFONAMIDES N SUBSTIT Ut S A 0,015 mole de chlorure de benzènesulfonyle en solution dans un mélange de chlorure de méthylène ( 40 cm 3) et de méthanol ( 10 cm 3) est ajouté 0,015 mole de dialkylamino- alkylamine en solution dans 10 cm 3 de chlorure â'e méthylène. Après un contact de 2 h, sous agitation et à température ambiante, le milieu réactionnel est évaporé à sec puis est repris par 50 cm 3 d'eau La solution aqueuse est lavée par de l'éther éthylique, puis évaporée à sec Le résidu est cristallisé dans un mélange isopropanol/méthanol Le passage éventuel à la base s'effectue en traitant la io ution aqueuse du chlorhydrate par de la soude N jusqu'à prÀipitafîôn Le précipité est extrait par du chlorure de m Xhylène La solu- tion organique est séchée puis évaporée sous pression réduite. La base obtenue est cristallisée dans un mélange éther éthylique/éther de pétrole. D'autres composés ont été préparés de façon analogue et sont rassemblés dans le tableau I suivant (le poiit de fusion indiqué pour chaque composé est, sauf indication contraire, celui du chlorhydrate). rs- Ci Ln r C> tri cm t 77 zz 17 s CI 1rdllt:;JGH3: : sri O z PJI 3 Ci z NCJL 3: 1 J E 13 Z 13 z C I, il 69 1 SPL 913 ec s 90 N Iz Io t 7 Z H 9 L 3 se S O z 71 13 sz H 9 L 3 ze zcz Lot, i T 3 H 3 7, EP ES E S O N L 3 3 ú 9 Eoz Gec S t 7 z t Ilz 13 zz t A t 3 r ailvrn:lelow ap a, Jz)e snos juzs Wapuad np u,-ii-,n 4: SPI Od psodwoz np alnuiod ap julod CD N EH li u(z Hi) HN zos O úHi d : alnwio,4 ap spsodwoi: i nv Dievi fl: Q O% 1H2H 2 OS7 09; 6 99 E t " vtI Dz S z z PO7i Sk L 2o'EN g i: os:O N S zczZ/,69 v, S O1111 j19 lú QEJ t L Q NT 9RD J *Zt: t'C ItSOi 1219 IGR2:Z tr *L 6 lu Liuwapuajnp uoisnet pa JL$os**t I *ap G Pld utodp lntc n*J (%j 99ooz zo 166 t 7 z 9 z SEO oz Lúirt IL 66,995, c iti: i c SL '12 z E z 6 Zt 50 1 I iO 3 > ce 99 L 68 i 1 f z?S o O NID zH L: z H o 3 L-Z 57 O * Si oz t 7 oz90 6 Szt,S LJNID 1HDh Jus:i N GO i *j I CaW 04 so j uo lu& Lpuaj np uoisnjasdo np aln Jo L -4 ln PO Jd I SPI Ddj so Les nouveaux benzènesulfonamides préparés à partir des sulfochlorures selon l'invention, ainsi que leurs sels organiques ou minéraux physiologiquement accep- tables présentent de remarquables propriétés pharmacolo- giques. Les composés préparés à partir des sulfochlo- rures selon l'invention exercent une action régulatrice sur le système nerveux central et notamment une action psycho- modulatrice Ils peuvent agir notamment soit comme antidé- presseurs, soit comme anxiolytiques tranquillisants. L'activité de ces composés préparés à partir des sulfochlorures est renforcée par le caractère lipophile de la molécule, dû à la présence d'un groupe alcoxy sur le noyau aromatique en position 4. Les composés préparés à partir des sulfochlo- rures selon l'invention se distinguent aussi par le fait qu'ils potentialisent le sommeil au pentobarbital, qu'ils ne présentent pas ou peu d'affinité pour les sites dopami- nergiques habituellement reconnus comme liés à certains effets indésirables (galactorrhées, aménorrhées, syndromes extrapyramidaux) et qu'ils sont dépourvus de toxicité. Leur indice thérapeutique est compatible avec leur utilisation comme médicament. Les composés préparés à partir des sulfochlo- rures selon l'invention sont avantageusement introduits comme principe actif dans le traitement des maladies à composantes dépressives, anxieuses et provoquant notamment des troubles psychosomatiques. Les composés préparés à partir des sulfnchlorures selon l'invention sont à cet effet conditionnés avec les excipients et adjuvants traditionnels, notamment ceux uti- lisés pour la préparation de comprimés, poudres, gélules, ampoules buvables, solutions injectables. L'administration des médicaments contenant les composés préparés à partir des sulfochlorures selon l'in- vention, est effectuée de préférence par voie orale, parentérale, rectale ou locale, et les doses de composé actif administrées sont de préférence comprises entre et 700 mg et notamment entre 50 et 500 mg/jour. A titre d'exemple, différents essais pour la mise en évidence des propriétés pharmacologiques des composés préparés à partir des sulfochlorures conformes à l'invention, sont rapportés ci-après. ESSAIS RELATIFS A L'ETUDE DES INTERACTIONS DES MEOICAMENTS SELON L'INVENTION AVEC LE PENTOBARBITAL Les essais sont réalisés sur des souris SWISS, EOPS, de sexe mâle, pesant de 20 à 24 g en provenance du centre d'élevage de LE GENEST. Les animaux sont acclimatés au moins 8 jours à l'animalerie du laboratoire avant les essais. Les lots sont de 10 souris par test et par produit. A titre de produits de référence, pour effec- tuer les essais témoins, on a utilisé les trois substan- ces suivantes: N-l(éthyl-1 pyrrolidinyl-2) méthyl Jméthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide connue sous la désignation sulpiride N-l(éthyl-1 pyrrolidinyl-2) méthyljméthoxy-2 éthylsulfonyl-5 benzamide connue sous la désignation sul- topride N-(diéthylamino-2 éthyl) méthoxy-2 méthyl- sulfonyl-5 benzamide connue sous la désignation tiapride. Les composésobtenus hpartirdesrsulfochloruresselon l'in- vention et les substances de référence sont administrés en suspension aqueuse dans l'eau ordinaire à 3 % en gomme arabique pour la voie orale (tests d'interactions avec les barbituriques). Le réactif pharmacologique à savoir le pento- barbital est administré en solution dans du soluté isoto- nique de Na CI. Les volumes administrés sont de 0,5 ml d'une solution è 1,6 g/l pour 20 g de poids corporel par voie intrapéritonéale ( 40 mg/kgl. Pour effectuer ces essais, on administre à des lots de 10 souris SWISS mâles les composés obtenus à partir des sulfochlorures selon l'invention ou les pro- duits de référence (à savoir sulpiride, sultopride ou tiapride) par voie orale à raison de 200 mg/kg 60 minutes après l'ingestion des composés obtenus à partir des sul- fochlorures selon l'invention ou des produits de référence. on administre aux animaux le pentobarbital sous forme so- dique tel que celui commercialisé sous la marque NEMBUTAL. On mesure ensuite: le temps d'endormissement, le temps de sommeil, et on détermine le pourcentage de variations en plus ou en moins du temps de sommeil Les résultats de ces essais figurent dans le tableau II suivant. TABLEAU II : Temps de sommeil Variation Produit n (pentobarbital): : m:mn : +: 882 176 21 + 144,4 883: 176 12: + 147,9 884 150 24 + 111,3 888: 140 + 20: + 97,2 889 156 + 15 + 119,7 899:: + 23,1 926 168 + 30 + 133,3 927: 169 + 26: + 134,7 928 165 + 24 + 129,2 932: 142 + 15: + 97,2 933 180 + 32 + 150,0 957:: + 26,8 959 + 41,7 980:: + 21,1 988 * + 9,9 Il est intéressant de noter que la combinai- son de la substitution des positions 2,4 par des groupes alcoxy et de la substitution de la position 5 confère aux nouveaux benzènesulfonamides trisubstitués en 2,4,5 des propriétés biologiques particulièrement efficaces; cette efficacité parait devoir être attribuée à la struc- ture trisubstituéé de la partie phényle de ces benzènesul- fonamides; structure trisubstituée que l'on retrouve dans les sulfochlorures selon l'invention. L'étude des résultats obtenus montre que les benzènesulfonamides obtenus à partir des sulfochlorures selon l'invention sont des psychomodulateurs Ceux pour lesquels le pourcentage de la variation du temps de som- meil est supérieur à + 50 % sont des potentialisateurs très nets du sommeil au pentobarbital et par conséquent peuvent être utilisés comme tranquillisants ou anxioly- tiques. Les composés obtenus à partir des sulfochlorures selon l'invention pour lesquels lepourcentage de lacariationdu temps de sommeil varie d'environ O % à environ 50 % sont des potentialisateurs d'activité voisins des composés de référence sultopride et tiapride, utilisés. Les composés obtenus à partir des sulfochlorures selon l'invention pour lesquel le pourcentage de la variation du temps de sommeil est inférieur à O % sont des antagonistes et peuvent être uti- lisés comme antidépresseurs. On note que le sulpiride utilisé à titre de produit de référence se révèle être tantôt potentialisa- teur, tantôt antagoniste ce qui introduit son double pro- fil de neuroleptique et d'antidépresseur. REVENDICATIONS 1 Sulfohalogénures de formule générale (I): So x OR 3 A R 4 caractérisés en ce que X représente un halogène, notamment le brome, de préférence le chlore, R 3 et R 4 représentent indépendamment l'un de l'autre, un radical alcoyle inférieur présentant de I à 4 atomes de carbone, A représente un halogène, NO 2, CF 3, un radical alcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone, un radical alcoylsulfonyle ayant de I à 4 ato- mes de carbone. 2 Sulfochlorure selon la revendication 1, de formule (II) suivante: 502 C 1 A, OR 3 (II) A OR 4 dans laquelle A, R 3 et R 4 ont les significations ci-dessus indiquées à la revendication 1. 3 Sulfochlorure selon la revendication 1, de formule (III) suivante: 02 X - -OCH 3 lIIIl OCH 3 A (CH 3 dans laquelle A et X ont les significations indiquées à la revendication 1. 4 Sulfochlorure selon l'une quelconque des revendications I à 4, de formule générale (IV): SO 2 Cl f m SCH 3 (IV) A CH 3 OCH 3 2 g dans laquelle A a la signification donnée à la revendica- tion 1. Sulfochlorure selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que A représente Cl, Br OCH 3, 502 CH 3, Sn 2 C 2 H 5, 502 n C 3 H 7, 52 i C 3 H 7 E Procédé de préparation des sulfochlorures selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caracté- risé en ce qu'on a recours à l'arylamine de formule (V): H 2 (Y R 3 (V) A AR 4 dans laquelle A, R 3 et R 4 ont la signification indiquée à la revendication 1 et à partir de laquelle: a) on forme le sel de diazonium de formule (VI): N N Cl Ax OR 3 t l R 3 (lVI) A OR 4 notamment par action de l'acide chlorhydrique sur l'amine b) on fait ensuite réagir le sel de diazonium obtenu en solution avec de l'anhydride sulfureux, de pré- férence en présence d'acide acétique et d'un catalyseur, notamment à base de cuivre. 7 Procédé de préparation selon la revendica- tion 6, caractérisé en ce que l'arylamine est choisie dans le groupe constitué par: la chloro-5 diméthoxy-2,4 aniline, la bromo-5 diméthoxy-2, 4 aniline, la triméthoxy-2,4,5 aniline, la diméthoxy-2,4 méthylsulfonyl,5 aniline, la diméthoxy-2,4 éthylsulfonyl-5 aniline, la diméthoxy-2,4 propylsulfonyl-5 aniline, la diméthoxy-2,4 isopropylsulfonyl-5 aniline. 8 Procédé de préparation des sulfochlorures selon l'une quelconque des revendications I à 5, caracté- risé en ce que sur le benzène substitué de formule (VII): OR 3 v (VII) A OR 4 dans laquelle R 3, R 4 et A ont les significations indiquées à la revendication 1: on transforme éventuellement l'acide sulfo- nique obtenu de formule (VIII): OH OR 3 N. O(VIII) A OR 4 par action d'une base telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou la pyridine, en sel de formule: o + N. R 3 t(IX) A OR 4 dans laquelle B représente un métal, notamment alcalin ou alcalinoterreux et A a la signification indiquée à la revendication 1 puis on soumet le composé de formule (VIII) ou (IX) à l'action d'un agent chlorant tel que le chlorure de sulfuryle, le pentachlorure de phosphore ou l'oxychlo- rure de phosphore. 9 Procédé de préparation des sulfochlorures selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caracté- risé en ce que l'on fait réagir le chlorure d'acide sulfo- nique sur le composé de formule (VII): OR 3 IQ l(VII) R 4 dans laquelle A, R 3 et R 4 ont les significations indiquées à la revendication 1. Application des sulfochlorures selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, à la fabrication des composés de formule: R R R 16 x 7 1 SO 2 N (CH 2 ln CH NCH 2)m > OR 3 R 2 (X) R 5 OR 4 dans laquelle: n et m indépendamment l'un de l'autre prennent les valeurs de O à 4: R 1 et R 2 représentent indépendamment l'un de l'autre, des atomes d'hydrogène, des groupes alcoyle linéaires ou ra- mifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou formant con- Jointement avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons, notamment un groupe pyrrolidino, morpholi- no, pipérazinyle, pyrrole ou pipéridino, substitués ou non par des radicaux alcoyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone; R 3 et R 4 ont les mêmes significations que celles indiquées dans la définition de la formule (I), c'est-à-dire repré- sentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical alcoyle inférieur présentant de 1 à 4 atomes de carbone; R 5 a la même signification que celle de A indiquée dans la définition de la formule (I) , c'est-à-dire représente un halogène, le groupe NO 2, CF 3, un radical alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical alcoylsulfonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et peut également repré- senter le groupe NH 2; R 6 et R 7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalcoyle de 1 à 6 atomes de carbone: ou à la fabrication de leurs sels organiques ou minéraux physiologiquement acceptables, obtenus par action du sul- fochlorure de formule (II) sur l'amine de formule: R HN lCH 2) CH (CH 2 N (XIII) 2 N j 2 m R 6 R 7 R 2 conduisant au chlorhydrate du composé de formule (X), le chlorhydrate obtenu étant éventuellement ensuite désalifié pour l'obtention de la base, et la transformation en sel différent du chlorhydrate pouvant se faire à partir du chlorhydrate du composé de formule (X) ou bien à partir du composé de formule (Xl. 11 Application selon la revendication 10, des sulfochlorures selon l'une quelconque des revendica- tions I à 3, caractérisée en ce que lorsque A représente le groupe NO 2, celui-ci peut être réduit par hydrogéna- tion catalytique en NH 2, la réduction pouvant avoir lieu sur le composé de formule (X), ou bien sur l'un de ses sels organiques ou minéraux physiologiquement acceptables.