FR 2498612 A1 19820730 FR 8101400 A 19810126 La présente invention est relative à de nouveaux polymères à biodégradabilité reglable à volonté, à leurs procédés de préparation et à leur application en tant que biomatériaux. 5 Le terme "biodégradabilité" employé dans la pré- sente invention, est utilisé dans le sens le plus large, à savoir la faculté pour un polymère de pouvoir être hydro- lysé et résorbé dans un milieu biologique, et notamment au sein d'un organisme vivant. 10 La qualitédès biomatériaux utilisés dans le domaine médico-chirurgical (tels que fils pour sutures par exemple), a nettement progressé ces dernières années. Pendant très long- temps, ces fils ont été préparés à partir de catgut, lin, soie, argent, etc... Ces différents matériaux présentaient 15 des inconvénients plus ou moins graves : s'ils étaient résorbables (comme par exemple le catgut), ils provoquaient des réactions défavorables dans l'organisme vivant, parfois même des complications graves consécutives à leurs caract6- ristiques antigéniques ; d'autres matériaux, tels que les 20 fils de lin, de soie ou d'argent, étaient peu ou pas du tout résorbables. Aussi, de très nombreux produits de remplacement à base de polymères synthétiques ont été proposés. Ainsi, ont été préconisés par exemple : - des polymères et copolymères d'acide lactique ZBrevets 25 français 1 478 694 et 1 478 695 (1966)/, - des polyesters de C-hydroxyacides ZBrevet américain 3 225 766 (19621/ - des esters polyhydroxyacétiques LBrevet français 1 412 957 (1966L7 30 - des amino-triaZoles polymères ZBrevet américain 3 809 683 (1973L? - des copolyoxalates ZBrevet américain 4 141 087 (1979)1 et d'autres matériaux encore. Ces différents biomatériaux présentent des pro- 35 priétés uniformes, peuvent être stérilisés, sont absor- bés par les tissus vivants, s o n t facilement mani- pulables. Leurs caractéristiques mécaniques sont toute- fois variables : plus ou moins bonne solidité au nouage, plus ou moins bonne résistance à la traction. Certairns des 2498612 2 biomatériaux proposés sont difficilement filables, aucun des biomatériaux de l'Art antérieur ne présente une bio- dégradabilité variable et réglable à volonté. La présente invention s'est par conséquent donné 5 pour but de pourvoir à un procédé et à un biomatériau qui répondent mieux aux nécessités de la pratique que les pro- cédés et les biomatériaux de l'Art antérieur, notamment en ce qu'ils réunissent à la fois : - une très bonne faculté de filage et de façonnage, 10 - de très bonnes caractéristiques de manipulation, - une très bonne solidité initiale, et la faculté de former des noeuds chirurgicaux tenant parfaitement - et une biocompatibilité totale, ainsi qu'une biodégradabilité variable et réglable à volonté. 15 La présente invention a pour objet des polymères insolubles à biodégradabilit6 réglable à volonté, caracté- risés en ce qu'ils sont constitués d'oligomères bifonction- nels réunis par pontage du type phosphate de formule géné- rale I ci-après : 20 . ~~ Y fL-Y-{-Z-L-Z- (I O-R n o : n 2 25 OL représente un oligomère approprié Y et Z,représentent les deux fonctions de l'oligomre,lèsueles peuvent être identiques ou différentes,et qui peuvent être les groupes OH, NH2, NR1H, R1 étant un groupe alkyle substitué ou non, et 30 R représente un cation, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle, aralkyle, substitués ou non. Suivant un mode de réalisation avantageux de il'objet de l'invention, les oligomères OL formant le polymère 35 sont identiques. 2498612 3 Suivant un autre mode de réalisation avantageux de l'objet.de l'invention, les oligomères formant le polymère sont de nature différente. En alliant les ponts phosphate avec des oligomères 5 choisis pour leurs qualités mécaniques, la Demanderesse a pu réaliser des polymères biodégradables de qualité exceptionnelle, satisfaisant à tous les critères exigibles des polymères utilisés dans un domaine aussi délicat qu'est le domaine médico-chirurgical. 10 Conformément à l'invention, les oligomères sont choisis de préférence dans le groupe qui comprend le polyéthylène-téréphtalate (PET), et le polybutylènetéréphtalate (PBT). La présente invention a également pour objet un 15 procédé de préparation des polymères à biodégradabilité réglable conformes à l'invention, caractérisé en ce qu'on fait réagir sur un oligomère bifonctionnel, un agent'de phosphorylation, et en ce qu'on procède à la polycondensa- tion et à l'élimination de l'excès de l'agent de phosphorylation. Conformément à l'invention, on fait réagir sur l'oligomère bifonctionnel en quantités au moins stcechiomé- triques, le phosphodichlorure o ~~25 ~C12P-O-R pour obtenir le produit de formule II ci-après : O O t t R-O-P-Y-OL-Z-P-O-R 30 ROPYO---RI I Cl Cl o Y, Z et R sont tels que définis précédemment. Suivant un mode de réalisation avantageux de l'ob- 35 jet de l'invention, l'agent de phosphorylation formant le pont phosphate est constitué par le composé de formule III 2498612 4 ci-après : O + ~~~~~(III) Cl-P-O-CH2-CH2-CN (III) Cl 5 obtenu en traitant le cyanoéthanol par un oxytrlahalogénure de phosphore, suivant la réaction : O 2H C--O-C2-C2-CNPO Cl-P-O (IV) 124 3-CH2-C2-C 10 OH Cl 10 Il suffit de remplacer ensuite le groupe -CH2-CH2-CN par lun groupe R convenablement choisi (le choix de R dépendant du degré et de la rapidité d'hydrolyse et de résorption désiré). 15 Suivant un mode de réalisation avantageux du pro- cédé objet de la présente invention, la polycondensation est effectuée dans un solvant à haut point d'ébullition, la température, la pression et la durée de la réaction étant fonction du nombre de ponts susceptibles d'être hydrolysés 20 que .'on désire obtenir. Suivant une modalité particulière de ce mode de réalisation, la polycondensation est effectuée en présence d'un catalyseur pris dans le groupe qui comprend le tétra- butylate de titane et l'oxyde d'antimoine. 25 La présente invention a égalemraent pour objet, les produits insolubles utilisables en tant que biomatériaux, tels que fils, prothèses, pansements, obtenus et façonnés à partir de polymères conformes à l'invention. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention 30 comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. La présente invention vise particulièrement les procédés de préparation de polymères à biodégradabilité va- riable et rCglable à volonté, les polymères et les biomaté- 35 riaux obtenus, ainsi que les moyens propres à la mise en oeuvre de ces procédés, les procédés d'ens.emble et les 2498612 5 chaînes de fabrication dans lesquels sont inclus les procé- dés conformes à la présente invention, de même que les ob- jets constitués par, ou contenant, les polymères conformes à la présente invention. 5 L'invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de préparation et à des caractéristiques de polymères conformes à la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que les dif- 10 férents exemples et caractéristiques sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, mais n'en constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 - SYNTHESE DES OLIGOMERES (PET) Synthèse du monomère : dans un ballon tricol de 15 500 cm3, on mélange 105 g de diméthyltéréphtalate recristal- lisé dans le méthanol, 150 g d'éthylèneglycol distillé sur 3 sodium, 155 mg d'acétate de calcium et 20 cm de méthanol. On monte la température à 140-150 C sous azote en 30 minu- tes et on maintient à cette température pendant 30 minutes. 20 On chauffe ensuite le mélange à 180 C pendant 4 heures. On élimine l'excès d'éthylèneglycol par distillation. On lais- se refroidir, on ajoute un catalyseur et on chauffe sous agitation pour homogénéiser. Synthèse de l'oliqomère : On coule le mélange pré- 25 cèdent à l'état fondu dans le réacteur de polycondensa- tion. On maintient le mélange à 285 C, sous vide poussé, pendant un temps variable, pour avoir l'oligomère de mas- se voulue. Le Tableau I ci-dessous donne le rapport de la mas- 30 se moléculaire Mna obtenue en fonction des conditions opé- ratoires (les oligomères proviennent du même stock de monomères). 2498612 6TABLEAU I TABLEAU I 15iMn- est mesuré par viscosimétrie dans l'o-chlorophénol à 25 C Mn:= 38000 n-1 ' EXEMPLE 2 - SYNTHESE DU CYANOETHYLPHOSPHODICFLORURE -On ajoute le 3-hydroxypropionitrile à un très large excès d'oxychlorure de phosphore à 0 C. On maintient 20deux heures à 0 C, puis on élimine l'excès de POCl3 et on distille le réactif à 30 C sous 0,1 mm . Rendement : 40 % RMN 2 triplets 2,8 ppm et 3,8 ppm -1 IR Bande CN 2250 cm EXEMPLE 3 SYNTHESE DE PET RELIES PAR DES PONTS CYANOETHYL-- 25 PHOSPIATE 60 g d'oligomère polyéthylènetéréphtalate (Mn = 2300) sont traités par 11,5 g de cyanoéthylphospho- dichlorure une nuit à 800C, puis-7 heures sous 30 mi de Hg à 90 C. On filtre le solvant et on sèche le TEP diphospho- 30rylé. On ajoute' un solvant lourd tel que le bromnio- naphtalène et on procède à la polycondensation dans un tube à 270 C pendant une heure sous vide progressif jusqu'à 20 mm de Hg, puis pendant 3 h 30 sous 0,1 mn de Hqg. On obtient un polymère de Mn = 22000. 35 Spectre RMN 31p 1 pic à 1,65 ppm. Un polymère de ce type a été filé. Pour Mn=13000, 10 10 Conditions Mnx 2 h sous 1 mm à 285 C 3500 2 h sous 0,1 mm à 285 C 4800 3h30 sous 0,1 mm à 285 C 5600 h sous 20 mm à 285 C 1700 h sous 10 mm et 1 h sous 0,5 ]mm à 285 C 3800 2498612 7 la résistance à la traction est supérieure à 10 g pour un diamètre de 80 p. EXEMPLE 4 _ SYNTHESE DE PET RELIES PAR DES PONTS PHOSPHATE SEL DE SODIUM ~5 Le produit obtenu dans l'Exemple précédent, est traité par une base dans un solvant polaire, tel que le tertioamylate de sodium dans l'HMPT en quantité stoechiomé- trique, pendant une heure à 80 C. Le produit final est préci- pité par addition d'heptane. On vérifie que dans cette étape, 10la masse moléculaire moyenne ne varie pas sensiblement. TABLEAU II HYDROLYSE DU POLYMERE SOUS FORME D'UNE POUDRE 'ET D'UN FIL IN VITRO L'hydrolyse a été conduite à 80 C dans le tampon 15 de Michaelis, pH = 7,3. Elle a été contrôlée par la mesure de masse Objet Formule Masse molé- Masse molé- culaire culaire après 20 O t ]10 jours Poudre -t(TEP--O-P-O/ tn = 8300 Mn = 5000 j -n OCH2CH2CN 3 jours 25 -té(TEP--O- O -/ Mn = 8300 Mn = 5000 ONa Fil (dia- 4 jours mètre : -(TEP--O- -O Mn = 13000 Mn 9300 80 il) 30 ...._O C H2CH2CN Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'inven- tion ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse 35 au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'exprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée,de la présente invention. 249S61z 8 REVENDICATIONS 1 - Polymères à biodégradabilité régiable à volon- té, caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'oligomères bifonctionnels réunis par pontage du type phosphate, de 5 formule générale I O + Y- {OL-Y-P-Z -OL-Z () \ o- l/n 10 o : n 2 OL représente im oligcmère approprié Y et Z représentent les deux fonctions de l'oligomère, lesuelles peuvent être identiques ou différentes,et qui peuvent être les groupes OH, NH2, NR1H, R1 étant un groupe alkyle snbsti- 15 tué ou non, et R représente un cation, un atane d'hydrogène ou un gru.lpe alkyle, aryle, aralkyle, sEbstitués es non. 2`- Polymère selon la Revendication 1, caractérisé en ce que les oligomères OL formant le polymère, sont 20 identiques. 3 - Polymère selon la Revendication 1, caracterisé en ce que les oligomères formant le polymère, sont de nature différente. 4 - Polymère selon l'une quelconque des Revendi-- 25 cations 1 à 3, caractérisé en ce que les oligomères sont choisis dans le groupe qui comprend le polyéthylène- téréphtalate (PET) et le polybutylènetéréphtalate (PBT). 5 - Procédé de préparation des polymères selon les Revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir 30 sur un oligomère bifonctionnel, un agent de phosphorylation et en ce qu'on procède à la polycondensation et à l'élimi- nation de l'excès de l'agent de phosphorylation. 6 - Procédé selon la Revendication 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir sur l'oligomêre bifonctionnei en 35 quantités au moins stoechiomrnétriques, le phosphodichlorure 2498612 9 0 C12P-O-R pour obtenir le produit de formule II ci-après : O O 5tt + + R-O-P-Y-OL-Z-P-O-R (II) I I C1 C1 o : Y, Z et R sont tels que définis précédemment. 10 7 - Procédé selon la Revendication 6, caractérisé en ce que l'agent de phosphorylation formant le pont phos- phate est constitué par le composé de formule III ci-après :. O + 5CI --O-CH2-CH2-CN ( C 1 obtenu en traitant le cyanoéthanol par un oxytrihalogénure mères- roéd selon l'une quelconque des Revendicatin-1a4 tide phosphate, suivant la réiactione: o nentn O + c2H4CN + POcl3 > cl-P-o-cH -c~2c (Iv) 12~ ~~ ~~~~ H4-C OH Cl 8o- Procédé selon l'une quelconque des Revendica- tions 5, 6 et 7, caractérisé en ce que la polycondensation est effectuée en présence d'un catalyseur pris dans le 25 groupe qui comprend le tétrabutylate. de titane et l'oxyde d'antimoine. 90- Produits insolubles obtenus à partir de poly- mères selon l'une quelconque des Revendications 1 à 4, utilisables en tant que biomatériaux, et notamment en tant 30 que fils, prothèses, pansements.