FR 2503162 A1 19821008 FR 8106924 A 19810407 -- 1 -- La présente invention a pour objet de nouveaux déri- vés de pipérazino-2 pyrimidine, leurs procédés de préparation et leur utilisation soit comme prcduits intermédiaires pour la fabrication de médicaments, soit comme médicaments antihyper- tenseurs, antimigraineux, antidépresseurs ou comme médicaments pour le traitement de la sénescence, de la maladie de Parkinson ou des symptômes observés lors du sevrage aux opiacés. Il est déjà connu des dérivés d'amino-2 chloro-6 pipérazino-4 pyrimidine ayant des activités antiémétique, neu- roleptique, analgésique, anti-sérotonine et spasmolytique [cf par exemple les brevets français 2 173 746, 2 257 294, 2 281 117 et G. MATTIODA et Coll., J. Med. Chem. 18, 553, (1975)]. Les composés selon l'invention peuvent être repré- sentes par la formule générale: Y1 (1) X X N dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio ayant 1 à 3 atomes de carbone, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant! à 3 atomes de carbone, Y2 est un atome de chlore et Y 1_H est un atome de chlore ou un groupe N dans lequel R1 est R1 un atome d'hydrogène, un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 7 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle - 2 - ayant 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe cycloalkylalkyle ayant 4 à 8 atomes de carbone, ou bien Y2 et Yi sont tous les deux des groupes OH. Dans la formule (I) ci-dess.us, quand Y1 est un H groupe N', R1 est de préférence un groupe alkyle à R1 chaine ramifiée, en particulier un groupe isopropyle. Les composés de formule (I) pour lesquels Y et Y % 1 2 sont des groupes OH peuvent être préparés par condensation d'un diester de formule: RO - C - CH - C - OR Il I Il O X o (II) dans laquelle X a la même signification que dans la formu- le (I) et R est un groupe alkyle de bas poids moléculaire tel que méthyle ou éthyle, avec une amidine de formule: NH2 x N-R C N N --R2 // \_2 NH (III) dans laquelle R2 a la même signification que dans la formu- le (I), selon le schéma réactionnel suivant: a) OH (II) +(III) __> X Et > N N R + 2(RCH - 3 - La réaction de condensation (a) ci-dessus peut être effectuée selon des procédés connus en soi (cf par exemple The Pyrimidines, Interscience Publishers, p. 51, 1962). Elle peut être réalisée en particulier au sein du méthanol, à la température de reflux du solvant et en pré- sence de méthylate de sodium. Les composés de formule (I) pour lesquels Y1 et Y2 sont des atomes de chlore peuvent être préparés par action d'un agent chlorurant sur les composés de formule (I) pour lesquels Y1 et 2 sont des groupes OU.Cette réaction peut être effectuée selon des procédés connus en soi (cf. The Pyrimidines, Interscience Publishers, p. 51j 1962). Comme agent chlorurant utilisable, on peut citer en particulier l'oxychlorure de phosphore. Les composés de formule (I) pour lesquels Y1 et Y2 sont des atomes de chlore et R2 est un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone peuvent aussi être préparés par condensation d'une trichloro-2,4,6 pyrimidine de formule(IV), dans laquelle X a la meme signification que dans la formu- le (I), avec une pipérazine de formule (V) dans laquelle R' est un groupe alkyle ayant i à 3 atomes de carbone, selon le schéma réactionnel suivant: Cl 1 Cl xC12 R' Cl (b) N + (a) (IV) R'2 2 (V) -4 - La réaction de condensation (b) est effectuée se- lon des procédés connus en soi Ccf The Pyrimidines, p. 345, (1962); idem, supplément I, p. 133, (1970)]. Elle peut, par exemple, être réalisée en chauffant au sein d'un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique (par exemple le toluène ou le xylène), à une température comprise entre 'C et 1500C, les composés (IV) et (V). Les composés de formule (I) pour lesquels Y est un groupe N, Y est un atome de chlore et R est un 1 atome d'hydrogène peuvent être préparés par hydrolyse des dérivés Nacylés de formule: H R N X N\/>.-i C0_ Rt (VI) C dans laquelle X et R1 ont la même signification que dans la formule (I) et R' est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de bas poids moléculaire (par exemple méthyle) ou le groupe phényle. Cette hydrolyse peut être réalisée en chauffant le composé (VI) au sein d'une solution d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique dans l'eau ou dans un mélange H20 + solvant miscible à I'eau (par exemple le méthanol, l'éthanol, l'acide acétique, le dio- xanne), à la température de reflux du milieu. Les dérivés N-acylés de formule (VI) peuvent être préparés par condensation d'une trichloro-2,4,6 pyrimidine de formule (IV) avec une pipérazine de formule (VII) et condensation du composé de formule (VIII) ainsi obtenu avec - 5 - un composé de formule R1NH2, dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule (I), selon le schéma réactionnel suivant: (c) (IV) + R;-C0-N C -CH3 (VII) (d) (VIII) + R1NH2 X Ci t N kN N C1 CO- R' (VIII) Cl + CH3Cl (VI) + HC1 La réaction de condensation (c) est effectuée en chauffant les composés (IV) et (VII) au sein d'un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique (par exemple le toluène ou le xylène) à une température comprise entre 500C et 150 C. La réaction de condensation (d) est effectuée dans les mêmes conditions que la réaction de condensation(e). Les composés de formule (I) pour lesquels Y1 est H un groupe R1 Y2 est un atome de chlore et R2 est un groupe alkyle peuvent être préparés par condensation d'un composé de formule R1NH2, dans laquelle R1 a la même signi- fication que dans la formule (I), avec un composé de formu- le (IX), dans laquelle X a la même signification que dans la formule (I) et R'2 est un groupe alkyle ayant 1 à 3 ato- mes de carbone, selon le schéma réactionnel suivant: - 6 - x x / X X /H C1 i + RîNH2.. j f + c È oN N y (e) (IX) R'2 R'2 La réaction de condensation (e) est effectuée en chauffant le composé (IX) et le composé R1NH2, à une tempé- rature comprise entre 80 C et 1500 C, au sein d'un solvant et de préférence en présence d'une base pour fixer l'acide chlorhydrique libéré. Comme solvants utilisables on peut citer des solvants inertes tels que des hydrocarbures (par exemple le toluène, le xylène), des alcools (par exemple le méthanol, l'éthanol), des cétones (par exemple la méthyl- éthylcétone) et des solvants aprotiques polaires (par exem- ple le diméthylformamide), ou un excès du composé R1NH2 lorsque celui-ci est une amine. Comme bases utilisables, on peut citer des bases minérales telles que le carbonate de potassium ou un excès du composé R 1NH2, lorsque celui-ci est l'ammoniac, et des bases organiques telles qu'un excès du composé R1NH2, lorsque celui-ci est une amine. Selon le solvant et la température utilisés, la réaction de conden- sation (e) est effectuée sous une pression égale ou supé- rieure à la pression atmosphérique. Les composés de formule (I) pour lesquels Y1 est H un groupe N, Y2 est un atome de chlore et R2 est un R1 -7 - groupe alkyle peuvent aussi être préparés par condensation d'une pipérazine de formule (X), dans laquelle R'2 est un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, avec une dichloro2,6 pyrimidine de formule (XI), dans laquelle X et R1 ont la même signification que dans la formule (I1, selon le schéma réactionnel suivant: H (f) X C1 I NH Cl Nc (XI) (X)l R' N i L + R' 2- N-H --- + HCl (XI) (X) La réaction de condensation (f) est réalisée dans des conditions identiques à celles utilisées pour la réac- tion de condensation (e). Les dichloro-2,6 pyrimidines de formule XI sont obtenues par condensation d'un composé de formule R1NH2, dans laquelle R1 a la même signification que dans la formu- le (I), avec une trichloro-2,4,6 pyrimidine de formule (IV). Cette condensation est effectuée au sein d'un solvant iner- te tel que ceux utilisés pour la réaction (e), par exemple la méthyléthylcétone, en présence d'une base minérale ou organique, par exemple la triéthylamine, à une température voisine de la température ambiante. Elle conduit en général à un mélange de deux isomères de position, comme l'indique le schéma réactionnel ci-dessous: -8- X m I R + (l-m) + HC1 N N +HC1 Xxv. % Cl (xi) C (IV)+ RNH CN /H Ces deux isomères peuvent être séparés à partir de leur mélange par des méthodes classiques telles que la chromatographie sur colonne de silice ou la recristallisa- tion dans un solvant approprié. Toutefois, dans le cas o X est le groupe méthoxy et à condition d'opérer dans les conditions définies ci- dessus (solvant: méthyléthylcétone; base: triéthylamine température voisine de la température ambiante), la conden- sation de (IV) avec R1NH2 conduit pratiquement uniquement à l'isomère recherché, c'est-à-dire le composé (XI). Le procédé de synthèse des composés de formule (I) mettant en oeuvre la réaction (f) est donc particulièrement intéres- sant dans le cas o X = OCH3. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques, physiques (évaporation, extraction à l'aide d'un solvant, distillation, cristallisation, chroma- tographie, etc...) ou chimiques (formation de sel et régéné- ration de la base, etc...) afin d'isoler les composés (I) à l'état pur. Les composés de formule (I) sous forme de base libre peuvent éventuellement être transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant approprié. Les composés de formule (I) pour lesquels Y2 est H un atome de chlore et Y1 est un groupe N' possèdent des R1 propriétés pharmacologiques. Ils sont dénués d'activité antiémétique ou neuroleptique, mais ont la propriété de se lier aux récepteurs î de la noradrénaline. Bien qu'ayant une structure chimique éloignée de celle de la clonidine, ils déplacent cette dernière de ses sites de liaison. Or la clodinine se comporte comme un agoniste vis-à-vis des récepteurs a adrénergiques. En particulier elle présente une forte affinité pour la catégorie dénommée a2 de ces récepteurs, catégorie qui module entre autres la libéra- tion de noradrénaline au niveau central et au niveau péri- phérique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. EXEMPLE 1: N-méthylpipérazino-2 dihydroxy-4,6 pyrimidine On chauffe au reflux, pendant 30 minutes, 47,7 g de sulfate acide de (méthyl-1 pipérazino-4) carboxamidine et une solution de méthylate obtenue par action de 11,5 g de sodium sur 270 ml de méthanol. Puis on ajoute 40 g de malonate de diéthyle et chauffe au reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, neutralise à l'acide acétique et évapore sous pression réduite. On reprend le résidu avec 1 1 de chloro- forme, chauffe à l'ébullition la suspension ainsi obtenue, puis refroidit. L'insoluble est essoré et séché sous pres- sion réduite. On obtient ainsi 70 g d'un solide qui est constitué essentiellement de N-méthylpipérazino-2 dihy- - 10 - droxy-4,6 pyrimidine. La (méthyl-1 pipérazino-4) carboxamidine est pré- parée comme indiqué par STANKEVICIUS et Coll., Khim. Farm. Zh. 5 (1), 13-16 (1971). EXEMPLE 2: N-méthylpipérazino-2 dichloro-4,6 pyrimidine. La Nméthylpipérazino-2 dihydroxy-4,6 pyrimidine obtenue à l'exemple 1 est mise à réagir avec 180 ml d'oxy- chlorure de phosphore, d'abord à la température ambiante, puis à la température de reflux pendant 3 heures. Le mé- lange réactionnel est ensuite versé sur de la glace et on neutralise par addition d'hydroxyde de sodium. On extrait avec du chloroforme et la phase chloroforme est évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est fixé sur une colonne de gel de silice et on élue avec un mélange toluè- ne-diéthylamine 9/1 (9 parties en volume de toluène pour 1 partie en volume de diéthylamine). On obtient ainsi 8,4 g de N-méthylpipérazino-2 dichloro-4,6 pyrimidine. EXEMPLE 3: N-méthylpipérazino-2 méthylamine-4 chloro-6 pyrimidine On chauffe au reflux,pendant 32 heures, un mélan- ge de 7 g de N-méthylpipérazino-2 dichloro-4,6 pyrimidine, ml de toluène, 30 ml d'une solution éthanolique de méthylamine à 33 % en poids de méthylamine et 2,1 g de carbonate de potassium finement broyé. Puis on filtre, évapore le filtrat sous pression réduite, fixe le résidu sur une colonne de gel de silice et élue avec un mélange toluène-diéthylamine 9/1. Les fractions contenant le pro- duit recherché sont évaporées et le résidu est dissous dans de l'oxyde diéthylique. On ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans l'oxyde diéthylique. Le précipite formé est recristallisé dans l'éthanol. On obtient ainsi 4,8 g - 11 - de dichlorhydrate de N-méthylpipérazino-2 méthylamino-4 chloro-6 pyrimidine, dont le point de fusion est supérieur à 260 C. EXEMPLE 4: N-méthylpipérazino-2 isopropylamino-4 chloro-6 pyrimidine En remplaçant dans l'exemple 3 la méthylamine par l'isopropylamine, on obtient le chlorhydrate de N-méthyl- pipérazino-2 isopropylamino-4 chloro-6 pyrimidine, qui fond avec décomposition vers 225 C. EXEMPLE 5: N-méthylpipérazino-2 cyclopentylamino-4 chlo- ro-6 pyrimidine En remplaçant dans 1'exemple 3 la méthylamine par la cyclopentylamine, on obtient le chlorhydrate de N-méthylpipérazinro-2 cyclopentylamino-4 chloro-6 pyrimidine, qui fond à 264 C. EXEMPLE 6: N-méthylpipérazino-2 chloro-5 dihydroxy-4,6 pyrimidine On chauffe au reflux, pendant 30 mn, 57,3 g de sulfate acide de (méthyl-1 pipérazino-4) carboxamidine et une solution de méthylate obtenue par action de 13,8 g de sodium sur 320 ml de méthanol. On ajoute ensuite 61,2 g de chloro-malonate de diéthyle et on maintient 5 heures au reflux. Après refroidissement, on verse le mélange réac- tionnel dans l'eau, neutralise à l'acide acétique et éva- pore sous pression réduite. On reprend le résidu avec 500 ml de méthanol chaud, essore aussit8t l'insoluble, le lave avec 100 ml de méthanol et le sèche sous pression réduite. On obtient ainsi 77 g d'un produit solide consti- tué principalement de N-méthylpipérazino-2 chloro-5 dihy- droxy-4,6 pyrimidine. - 12 - EXEMPLE 7: N-méthylpipérazino-2 trichloro-4,5,6 pyrimidine La Nméthylpipérazino-2 chloro-5 dihydroxy-4,6 pyrimidine obtenue à l'exemple 6 est mise à réagir avec 300 ml d'oxychlorure de phosphore, d'abord à la températu- re ambiante, puis à la température de reflux pendant 5 heu- res. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur de la glace et on neutralise par addition d'ammoniaque. On ex- trait avec du chloroforme et évapore la phase chlorofor- mique sous pression réduite. On obtient ainsi 27,6 g de N-méthylpipérazino-2 trichloro-4,5,6 pyrimidine brute. EXEMPLE 8: N-méthylpipérazino-2 amino-4 dichloro-5,6 pyrimidine On chauffe pendant 3 heures à 130 C, en autoclave, 22 g de N- méthylpipérazino-2 trichloro-4,5,6 pyrimidine brute obtenue comme indiqué à l'exemple 7 et une solution de 42 g d'ammoniac dans 250 ml de méthanol. Puis on évapore sous pression réduite, fixe le résidu sur une colonne de gel de silice et élue avec un mélange chloroforme-diéthyl- amine 95/5. On obtient ainsi 11,3 g de N-méthylpipérazino-2 amino-4 dichloro-5,6 pyrimidine, dont le chlorhydrate fond à 260 C. EXEMPLE 9: N-méthylpipérazino-2 méthylamino-4 dichloro-5,6 pyrimidine On chauffe pendant 8 heures au reflux un mélange de 14 g de Nméthylpipérazino-2 trichloro-4,5,6 pyrimidine, 250 ml de toluène, 10 ml d'une solution alcoolique de mé- thylamine à 33 % en poids de méthylamine et 3,5 g de carbo- nate de potassium. Puis on lave à l'eau le mélange réac- tionnel et l'évapore sous pression réduite. Le résidu obtenu est fixé sur une colonne de gel de silice et on élue avec un mélange toluènediéthylamine 9/1. On obtient ainsi - 13 - 11,9 g de N-méthylpipérazino-2 méthylamino-4 dichloro-5,6 pyrimidine, dont le chlorhydrate fond au-dessus de 260 C. EXEMPLE 10: N-méthylpipérazino-2 isopropylamino-4 dichlo- ro-5,6 pyrimidine. On opère comme à l'exemple 9, en partant de 10 g de N-méthylpipérazino-2 trichloro-4,5,6 pyrimidine au lieu de 14 g, et de 7,2 ml d'isopropylamine au lieu de la solu- tion de méthylamine. On obtient 8,8 g de N-méthylpipérazi- no-2 isopropylamino-4 dichloro-5,6 pyrimidine dont le chlorhydrate fond à 252 C. EXEMPLE 11: N-méthylpip6razino-2 cyclopentylamino-4 dichloro-5,6 pyrimidine On opère comme à l'exemple 9, en partant de 22,5 g de Nméthylpipérazino-2 trichloro-4,5,6 pyrimidine au lieu de 14 g et de 25 ml de cyclopentylamine au lieu de la solution de méthylamine. On obtient 13,8 g de N- méthylpipérazino-2 cyclopentylamino-4 dichloro-5,6 pyri- midine, dont le chlorhydrate fond à 258 C. EXEMPLE 12: N-m6thylpip6razino-2 isopropylamino-4 m6tho- xy-5 chloro-6 pyrimidine On agite à 20 C, pendant 6 heures, 42 ml de triéthylamine, 25 ml d'isopropylamine, 250 ml de méthyl- éthylcétone et 32 g de trichloro-2,4,6 méthoxy-5 pyrimi- dine [préparée comme indiqué par BUDESINSKY et Coll., Ceskoslov. Farm. 10, 241-247, (1961)]. Le m61ange réac- tionnel est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu est fixé sur une colonne de gel de silice. On élue avec un mélange toluènediéthylamine 95/5. On isole ainsi ,2 g d'isopropylamino-4 dichloro-2,6 méthoxy-5 pyrimidine. - 14 - On chauffe au reflux, pendant 8 heures, un mé- lange de 12 g d'isopropylamino-4 dichloro-2,6 méthoxy-5 pyrimidine, 250 ml de toluène, 12 ml de N-méthylpipérazi- ne et 3,5 g de carbonate de potassium. Puis on lave le mélange réactionnel à l'eau et évapore la phase organique sous pression réduite. Le résidu obtenu est fixé sur une colonne de gel de silice et on élue avec un mélange toluène-diéthylamine 9/1. On obtient ainsi 10,6 g de N- méthylpipérazino-2 isopropylamino-4 méthoxy-5 chloro-6 pyrimidine, dont le chlorhydrate fond à 142 C. EXEMPLE 13: N-méthylpipérazino-2 dihydroxy-4,6 métho- xy-5 pyrimidine On opère comme à l'exemple 6 en partant de 57,3 g de sulfate acide de (méthyl-1 pipérazino-4) carbo- xamidine et de 48,6 g de méthoxymalonate de diméthyle. On obtient ainsi la N-méthylpipérazino-2 dihydroxy-4,6 méthoxy-5 pyrimidine. EXEMPLE 14: N-méthylpipérazino-2 dichloro-4,6 méthoxy-5 pyrimidine On opère comme à l'exemple 7 en remplaçant au départ la N-méthylpipérazino-2 chloro-5 dihydroxy-4,6 pyrimidine par la N-méthylpipérazino-2 méthoxy-5 dihy- droxy-4,6 pyrimidine obtenue précédemment. On obtient ,9 g de Nméthylpipézazino-2 dichloro-4,6 méthoxy-5 pyrimidine. EXEMPLE 15: N-méthylpipérazino-2 cyclopentylamino-4 méthoxy-5 chloro-6 pyrimidine On chauffe à reflux, pendant 8 heures, 19,4 g de Nméthylpipérazino-2 dichloro-4,6 méthoxy-5 pyrimidine, 300 ml de toluène, 16 ml de cyclopentylamine et 11 g de - 15 - carbonate de potassium. On lave à l'eau le mélange réac- tionnel et l'évapore sous pression réduite. Le résidu obtenu est fixé sur une colonne de gel de silice et on élue avec un mélange toluène-méthanol 85/15. On obtient ainsi 13,3 g de N-méthylpipérazino-2 cyclopentylamino-4 méthoxy-5 chloro-6 pyrimidine, dont le chlorhydrate fond au-dessus de 2600C. EXEMPLE 16: N-méthylpipérazino-2 éthoxy-5 dihydroxy-4,6 pyrimidine On opère comme à l'exemple 6 en partant de 96 g de sulfate acide de (méthyl-1 pipérazino-4) carbo- xamidine et de 102 g d'éthoxymalonate de diéthyle. On obtient ainsi la N-méthylpipérazino-2 éthoxy-5 dihydro- xy 4,6 pyrimidine. EXEMPLE 17: N-méthylpipérazino-2 éthoxy-5 dichloro 4,6 pyrimidine On opère comme à l'exemple 7 en remplaçant au départ la N-méthylpipérazino-2 chloro-5 dihydroxy-4,6 pyrimidine par la N-méthylpipérazino-2 éthoxy-5 dihydro- xy-4,6 pyrimidine obtenue précédemment. On obtient 28 g de N-méthylpipérazino-2 dichloro-4,6 éthoxy-5 pyrimidine. EfXEMPLE 18: N-méthylpipérazino-2 isopropylamino-4 étho- xy-5 chloro-6 pyrimidine On chauffe au reflux, pendant 26 heures, 14,55 g de N-méthylpipérazino-2 éthoxy-5 dichloro-4,6 pyrimidine, 250 ml de méthyléthylcétone et 12,7 ml d'isopropylamine. Puis le mélange réactionnel est évaporé sous pression ré- duite et le résidu obtenu est fixé sur une colonne de gel de silice. On élue avec un mélange chloroforme-méthanol 95/5. On obtient ainsi 11,4 g de N-méthylpipérazino-2 - 16 - isopropylamino-4 éthoxy-5 chloro-6 pyrimidine, dont le chlorhydrate fond à 174 C. EXEMPLE 19: N-méthylpipérazino-2 méthyl-5 dihydroxy-4,6 pyrimidine On opère comme à l'exemple 6 en partant de 96 g de sulfate acide de (méthyl1 pipérazino-4) carboxamidine et de 87 9 de méthylmalonate de diéthyle. On obtient ainsi la N-méthylpipérazino-2 méthyl-5 dihydroxy-4,6 pyrimidine. EXEMPLE 20 s N-méthylpipérazino-2 méthyl-5 dichloro-4,6 pyrimidine On opère comme à l'exemple 7 en remplaçant au départ la N-méthylpipérazino-2 chloro-5 dihydroxy-4,6 pyrimidine par la N-méthylpipérazino-2 méthyl-5 dihydro- xy-4,6 pyrimidine obtenue précédemment. On obtient 97,8 g de N-méthylpipérazino-2 méthyl-5 dichloro-4,6 pyrimidine. EXEMPLE 21: N-méthylpipérazino-2 isopropylamino-4 mé- thyl-5 chloro-6 pyrimidine On chauffe au reflux, pendant 48 h, 21 g de Nméthylpipérazino-2 dichloro-4,6 méthyl-5 pyrimidine, 300 ml de méthyléthylcétone et 20,4 ml d'isopropylamine. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est fixé sur une colonne de gel de silice. On élue avec un mélange chloroforme-méthanol 95/5. On obtient ainsi 9,1 g de N-méthylpipérazino-2 isopropylami- * no-4 méthyl-5 chloro-6 pyrimidine, dont le dichlorhydrate fond à 258 C. EXEMPLE 22: N-méthylpipérazino-2 cyclopentylamino-4 méthyl-5 chloro-6 pyrimidine On chauffe au reflux, pendant 48 h, 13 g de - 17 - N-méthylpipérazino-2 méthyl-5 dichloro-4,6 pyrimidine, 250 ml de toluène, 11,2 ml de cyclopentylamine et 7,7 g de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est lavé à l'eau, puis évaporé sous pression réduite. Le ré- sidu obtenu est fixé sur une colonne de gel de silice et on élue avec un mélange toluène-méthanol 85/15. On obtient ainsi 14,2 g de Nméthylpipérazino-2 cyclopentylamino-4 méthyl-5 chloro-6 pyrimidine, dont le chlorhydrate fond à 260 C. EXEMPLE 23: N-méthylpipérazino-2 éthyl-5 dihydroxy-4,6 pyrimidine On opère comme à l'exemple 6 en partant de 96 g de sulfate acide de (méthyl- 1 pipérazino-4) carboxamidine et de 99 g d'éthylmalonate de diéthyle. On obtient ainsi la N-méthylpipérazino-2 éthyl-5 dihydroxy-4,6 pyrimidine. EXEMPLE 24: N-méthylpipérazino-2 éthyl-5 dichloro-4,6 pyrimidine On opère comme à l'exemple 7 en remplaçant au départ la N-méthylpipérazino-2 chloro-5 dihydroxy-4,6 pyrimidine par la N-méthylpipérazino-2 éthyl-5 dihydro- xy-4,6 pyrimidine obtenu précédemment. On obtient 67,6 g de N-méthylpipérazino-2 éthyl-5 dichloro-4,6 pyrimidine. EXEMPLE 25: N-méthylpipérazino-2 isopropylamino-4 éthyl-5 chloro-6 pyrimidine On opère comme à l'exemple 21 en partant de 22 g de Nméthylpipérazino-2 éthyl-5 dichloro-4,6 pyrimidine, 300 ml de méthyléthylcétone et 20,4 ml d'isopropylamine. On obtient 6,7 g de N-méthylpipérazino-2 isopropylamino-4 éthyl-5 chloro6 pyrimidine, dont le chlorhydrate fond à 1980C. - 18 - EXEMPLE 26: Pipérazino-2 isopropylamino-4 méthyl-5 chloro-6 pyrimidine 1 ) A une solution de 32 9 de méthyl-1 formyl-4 pipérazine [Dréparée comme indiqué par J. Pharm. Soc. Japan, 74, 1049-1051 (1954) dans 250 ml de toluène, main- tenue à 80"C, on ajoute une solution de 49,4 g de trichlo- ro-2,4,6 méthyl-5 pyrimidine [préparée comme indiqué dans Pharm. Bull. 1, 387-390 (1953)] dans 250 ml de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé 4 heures à la tempéra- ture de 80 C - 85"C, puis 2 heures au reflux. On filtre, évapore le filtrat sous pression réduite et fixe le résidu sur une colonne de gel de silice. On élue avec un mélange toluene-méthanol 9/1 et obtient ainsi 26,3 g de N-formyl- pipérazino-2 dichloro-4,6 méthyl-5 pyrimidine. 2 ) Aux 26,3 g de ce dernier produit on ajoute 250 ml de toluène et 30 ml d'isopropylamine et on chauffe au reflux pendant 48 heures. On lave à l'eau la phase organique, puis l'évapore sous pression réduite. Le résidu est fixé sur une colonne de gel de silice et on élue avec un mélange toluène-méthanol 95/5. On obtient ainsi 14 g de N-formylpipérazino-2 isopropylamino-4 méthyl-5 chloro-6 pyrimidine, qui fond à 164 C. 3 ) On chauffe au reflux, pendant 2 heures, 14 g de N-formylpipérazino-2 isopropylamino-4 méthyl-5 chloro-6 pyrimidine, 400 ml d'eau et 40 ml d'acide chlorhydrique concentré. On traite ensuite la solution avec 2 g de noir animal, filtre, alcalinise par addition d'hydroxyde de sodium et extrait avec du chloroforme. La phase chlorofor- me est évaporée sous pression réduite et le résidu est dissous dans l'éthanol. On ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. Le précipité formé est re- cristallisé deux fois dans l'eau. On obtient ainsi 6,4 g de chlorhydrate de pipérazino-2 isopropylamino-4 méthyl-5 - 19 - chloro-6 pyrimidine, qui fond à 199 C. EXEMPLE 27: Pipérazino-2 isopropylamino-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine 1 ) En opérant comme dans la première partie de l'exemple 26 à partir de 42,3 g de méthyl-1 formyl-4 pipérazine et de 69 g de trichloro- 2,4,6 méthylthio-5 pyrimidine, on obtient 94,3 g de N-formylpipérazino-2 dichloro-4,6 méthylthio-5 pyrimidine. 2 ) Aux 94,3 g de ce dernier produit on ajoute 700 ml de toluene, 52 ml de triéthylamine et 30 ml d'iso- propylamine, et on chauffe à 1000C pendant 4 heures. On filtre à chaud, lave le filtrat à l'eau et le concentre par distillation sous pression réduite. Le résidu est fixé sur une colonne de gel de silice et on élue avec un mélange toluène-diéthylamine 95/5. On obtient ainsi 86 g de Nformylpipérazino-2 isopropylamino-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine. Ce produit présente, après deux re- cristallisations dans un mélange eau-éthanol 50/50, un point de fusion de 92 C. 3 ) On opère comme à la troisième partie de l'exemple 26 en remplaçant les 14 g de N-formylpipérazi- no-2 isopropylamino-4 méthyl-5 chloro-6 pyrimidine par g de Nformylpipérazino-2 isopropylamino-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine. Après trois recristallisations dans l'eau du chlorhydrate formé au sein de l'éthanol, on ob- tient 30,5 g de chlorhydrate de pipérazino-2 isopropyla- mino-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine, qui fond à 147 C. EXEMPLE 28: N-méthylpipérazino-2 dichloro-4,6 méthyl- thio-5 pyrimidine A une solution de 38 g de N,N'-diméthylpipéra- - 20 - zine dans 300 ml de toluène on ajoute, en l'espace d'une heure, à la température d'environ 100 C, une solution de 69 g de trichloro-2,4,6 méthylthio-5 pyrimidine dans 300ml de toluène. On chauffe 2 heures à 90 C, puis refroidit, filtre et concentre le filtrat par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu est fixé sur une colonne de gel de silice et on élue avec un mélange toluène-métha- nol 87/13. On obtient ainsi 69 g de N-méthylpipérazino-2 dichloro-4,6 méthylthio-5 pyrimidine, qui fond à 80 C. EXEMPLE 29: N-méthylpipérazino-2 amino-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine On chauffe en autoclave à 130 C, pendant 3 heu- res, une solution de 30g de N-méthylpipérazino-2 dichlo- ro-4,6 méthylthio-5 pyrimidine dans 330 ml de méthanol contenant 60 g d'ammoniac. Puis on évapore sous pression réduite et fixe le résidu sur une colonne de gel de silice. On élue avec un mélange chloroforme-diéthylamine 98/2. On obtient ainsi 10 g de N-méthylpipérazino-2 amino-4 méthyl- thio-5 chloro-6 pyrimidine, qui fond à 131 C. EXEMPLE 30 % N-méthylpipérazino-2 isopropylamino-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine On chauffe au reflux pendant 16 heures, sous la pression atmosphérique, une solution de N-méthylpipérazi- no-2 dichloro-4,6 méthylthio-5 pyrimidine dans du toluène contenant de l'isopropylamine, cette dernière étant en excès (c'est-à-dire que le rapport molaire isopropylamine/ N-méthylpipérazino-2 dichloro-4,6 méthylthio-5 pyrimidine est supérieur à 1). Le mélange réactionnel est ensuite traité comme indiqué à l'exemple 29. On obtient ainsi la Nméthylpipérazino-2 isopropylamino-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine, qui fond à 68 C. - 21 - EXEMPLE 31: N-méthylpipérazino-2 sec-butylamino-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine On opère comme à l'exemple 30, en partant de 23,5 g de Nméthylpipérazino-2 dichloro-4,6 méthylthio-5 pyrimidine et de 25 ml de sec-butylamine (au lieu de l'isopropylamine). On obtient 20 g de Nméthylpipérazino-2 sec-butylamino-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine. Ce dernier composé, soumis à l'action de l'acide chlorhydri- que gazeux au sein de l'oxyde diéthylique, donne un sel qui est mélange équimoléculaire de monochlorhydrate et de dichlorhydrate fondant à 186 C. EXEMPLE 32: N-méthylpipérazino-2 tert-butylamino-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine On chauffe au reflux pendant 28 heures une solu- tion de 11,7 g de N-méthylpipérazino-2 dichloro-4,6 mé- thylthio-5 pyrimidine et 24 ml de tert-butylamine dans la méthylcêtone. Le mélange réactionnel est ensuite traité comme indiqué à l'exemple 29. On obtient ainsi 11,9 g de N-méthylpipérazino-2 tert-butylamino-4 méthylthio-5 chlo- ro-6 pyrimidine, dont le chlorhydrate fond à 246 C. EXEMPLE 33: N-méthylpipérazino-2 cyclopropylamino-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine On opère comme à l'exemple 30, en partant de 11,7 g de Nméthylpipérazino-2 dichloro-4,6 méthylthio-5 pyrimidine et de 11,2 ml de cyclopropylamine (au lieu de l'isopropylamine). On obtient 9,9 g de N-méthylpipérazi- no-2 cyclopropylamino-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine, dont le chlorhydrate fond à 232 C. - 22 - EXEMPLE 34: N-méthylpipérazino-2 cyclopropylméthylamino-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine On opère comme à l'exemple 30 en partant de 11,7 g de N-mithylpipérazino-2 dichloro-4,6 méthylthio-5 pyrimidine et de 3,1 g de cyclopropylméthylamine. On obtient 7,6 g de N-méthylpipérazino-2 cyclopropylméthyl- amino-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine,dont le chlorhy- drate fond à 211 C. EXEMPLE 35: N-méthylpipérazino-2 cyclobutylamino-4 m6thylthio-5 chloro-6 pyrimidine On opère comme a l'exemple 30 en partant de 11,7 g de Nméthylpipérazino-2 dichloro-4,6 methylthio-5 pyrimidine et de 3,1 g de cyclobutylamine. On obtient ,4 g de N-méthylpipérazino-2 cyclobutylamino-4 méthyl- thio-5 chloro-6 pyrimidine, dont le chlorhydrate fond à 2260C. EXEMPLE 36: N-méthylpipérazino-2 cyclopentylamino-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine On opère comme à l'exemple 30, en partant de 11,7 g de Nméthylpipérazino-2 dichloro-4,6 méthylthio-5 pyrimidine et de 15 ml de cyclopentylamine. On obtient 11,1 g de N-méthylpipérazino-2 cyclopentylamino-4 méthyl- thio-5 chloro-6 pyrimidine, dont le chlorhydrate fond a 202 C. EXEMPLE 37: N-méthylpipérazino-2 cyclohexylamino-' méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine On opère comme à l'exemple 30, en partant de 11,7 g de Nméthylpipérazino-2 dichloro-4,6 méthylthio-5 pyrimidine et de 5,5 ml de cyclohexylamine (au lieu de - 23 - l'isopropylamine). La N-méthylpipérazino-2 cyclohexylami- no-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine ainsi obtenue est transformée en son chlorhydrate par action de l'acide chlorhydrique au sein de l'oxyde diéthylique. Après deux recristallisations de ce dernier produit dans l'eau, on obtient 7,7 g de chlorhydrate de N-méthylpipérazino-2 cyclohexylamino-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine, qui fond à 202 C. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Affinit6 pour les sites récepteurs de la clonidine: Cette affinité est mesurée sur des membranes de cortex de rat selon la méthode de GREENBERG D.A. et Coll, Life Sciences, 19, 69 (1976). Elle est exprimée par une valeur K., en nanomoles (nM), qui est calculée par la formule s Ki =IC 50 1 + C dans laquelle C représente la concentration de 3H cloni- dine, K. une constante d'affinité caractéristique de la clonidine et IC50 la concentration de produit en nanomoles nécessaire pour obtenir une inhibition de 50 % de la liaison de la H clonidine. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant o figurent également, à titre comparatif, ceux fournis par deux produits de référence (Yohimbine, miansérine). - 24 - PROPRIETES TOXICOLOGIQUES Les toxicités aigles des composés de formule(I) H pour lesquels Y2 = Cl et Y1 = N ont été déterminées R1 chez la souris mâle CD1 (Charles RIVER) par voie orale. Les DL50 (doses léthales 50 %) ont été calculées, après 3 jours d'observation, par la méthode cumulative de J.J. REED et H. MUENCH (Amer. J. Hyg. 1938, 27, 493). Les composés sont relativement peu toxiques pour la souris, puisque leurs DL50 se situent entre 200 et 1000 mg/kg. Produit K (nM) exemple 8 51 if 9 44 " 10 5 " 12 51 " 21 16 " 25 51 " 27 36 " 30 26 if 35 51 36 22 Yohimbine 45 Miansérine 30 - 25 - UTILISATION THERAPEUTIQUE Les composés de formule (I) pour lesquels H Y2 = CL et Y, = N et leurs sels avec un acide R1 pharmaceutiquement acceptable peuvent être utilisés en thérapeutique humaine, sous forme de comprimés, capsules, gélules, suppositoires, solution ingérables ou injecta- bles, etc..., comme antihypertenseurs, antimigraineux, antidépresseurs et pour le traitement de la sénescence, de la maladie de Parkinson ou des symptômes observés lors du sevrage aux opiacés. La posologie dépend des effets recherchés et de la voie d'administration utilisée. Par exemple, par voie orale, elle peut être comprise entre 10 et 500 mg de substance active par jour, avec des doses unitaires allant de 2 à 100 mg. - 26 - REVENDICATIONS R E V E N D I C A T I O N S 1. Composés de formule générale: X y y 2 Y1 (J) N 1 R2 dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio ayant 1 à 3 atomes de carbone, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, Y2 est un atome le chlore et Y est un atome de chlore ou un groupe N dans lequel R1 est un atome d'hydrogène, un groupe lkyle à chalne droite ou ramifiée ayant 1 à 7 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe Cycloalkylalkyle ayant 4 à 8 atomes de carbone, ou bien Y2 et Y son-t tous les deux des groupes OH. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Y2 est un atome de chlore et Y1 est un groupe H N R étant tel que défini à la revendication 1. P 1 - 27 - 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R1 est un groupe alkyle à chaîne ramifiée. 4. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que R1 est le groupe isopropyle. 5. Le composé pipérazino-2 isopropylamino-4 chlo- ro-6 méthylthio-5 pyrimidine. 6. Le composé N-méthylpipérazino-2 isopropylamino-4 dichloro-5,6 pyrimidine. 7. Le composé N-méthylpipérazino-2 isopropylamino-4 chloro-6 méthoxy-5 pyrimidine. 8. Le composé N-méthylpipérazino-2 isopropylamino-4 chloro-6 méthyl-5 pyrimidine. 9. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 pour lesquels Y1 et Y2 sont des groupes OH, caractérisé en ce que l'on condense un diester de formule: x RO_ C _CHCOR (II) Il il 0 0 dans laquelle X a la même signification que dans la reven- dication 1 et R est un groupe alkyle de bas poids molécu- laire, avec une amidine de formule: f (N) (III) R2 - 28 - dans laquelle R2 a la même signification que dans la revendication 1. 10. Procédé de préparation des composés selon la revendication l pour lesquels Y et Y2 sont des atomes de chlore, caractérisé en ce que l'on fait réagir un com- posé selon la revendication 1 pour lequel Y et Y2 sont des groupes OH avec un agent chlorurant. il. Procédé de préparation des composés selon la revendication l pour lesquels Y1 et Y2 sont des atomes 1O de chlore et R2 est un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on condense une trichloro-2,4,6 pyrimidine de formule: x Cl N Y (IV) Cl dans laquelle X a la même signification que dans la re- vendication 1 avec une pipérazine de formule: Rt - [ - Pt2 (v R'2 (yV) dans laquelle RI2 est un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone. - 29 - 12. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 pour lesquels Y2 est un atome de chlore, H x. Y est un groupe N et R est un atome d'hydrogène, i 2 S R1 caractérisé en ce que l'on hydrolyse les dérivés N-acylés de formule: Cl- ci N Y(VI) N \ CO-R' dans laquelle X et Ri ont la même signification que dans la revendication 1 et R' est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de bas poids moléculaire ou le groupe phényle. 13. Procédé de préparation des composés selon la H revendication 1 pour lesquels Y1 est un groupe N R1 R1 Y2 est un atome de chlore et R2 est un groupe alkyle, caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule R1NH2, dans laquelle R1 a la même signification que dans la revendication 1,avec un composé de formule: C- X X)\ 2 (IX) "n Cl JU _ 30 dans laquelle X a la même signification que dans la re- vendication 1 et R' est un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone. 14. Procéd6 de préparation des composés selon la / H revendication 1 pour lesquels Y1 est un groupe N R1 Y2 est un atome de chlore et R2 est un groupe alkyle, caractéris6 en ce que l'on condense une pipérazine de formule: R'2 - N. - H (x) dans laquelle R'2 est un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, avec une dichloro-2,6 pyrimidine de formule s H R1 (XI) dans laquelle X et R ont la même signification que dans la revendication 1. la revendication 1. 15. Médicament, particulièrement utile comme anti- hypertenseur, antimigraineux, antidépresseur et pour le traitement de la sénescence, de la maladie de Parkinson ou des sympt8mes observés lors du sevrage aux opiacés, - 31 - caractérisé en ce qu'il contient, en tant que principe actif, un composé selon la revendication 2 ou un sel d'un tel composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 16. Médicament selon la revendication 15, caractéri- sé en ce qu'il contient, en tant que principe actif, le composé pipérazino-2 isopropylamino-4 chloro-ô méthylthio-5 pyrimidine ou un sel de ce composé avec un acide pharma- ceutiquement acceptable. 17. Médicament selon la revendication 15, caractéri- sé en ce qu'il contient, en tant que principe actif, le composé Nméthylpipérazino-2 isopropylamino-4 dichloro-5,6 pyrimidine ou un sel de ce composé avec un acide pharma- ceutiquement acceptable. 18. Médicament selon la revendication 15, caractéri- sé en ce qu'il contient, en tant que principe actif, le composé Nméthylpipérazino-2 isopropylamino-4 chloro-6 méthoxy-5 pyrimidine ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 19. Médicament selon la revendication 15, caractéri- sé en ce qu'il contient, en tant que principe actif, le composé Nméthylpipérazino-2 isopropylamino-4 chloro-6 méthyl-5 pyrimidine ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable.