FR 2505332 A1 19821112 FR 8207994 A 19820507 i -La présente invention concerne des composés de formule 1 p 2 O I I OR dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe protecteur élimina- ble, R représente l'hydrogène, un radical alkyle à cha ne droi- te ou ramifiée ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, un ra- dical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone ou un radical aryl-l-C 4)-alkyle o le radical aryle est éven- tuellement substitué de son c 8 té de 1 à 3 fois avec un halogène ou un radical alkyle en C 1-C 4 ou alcoxy en C 1-C 4; ainsi qu'un procédé pour leur fabrication. Parmi les substituants R 1, on préfère ceux énumé- rés ci-après: des groupes protecteurs de type acétal, tels que par exemple tétrahydropyranyle ou mèthoxyméthyle (MEM), de type éther silylique ou les substituants peuvent être sur l'atome sily- le aussi bien que sur les radicaux alkyle et aryle, un éther benzylique substitué, un éther allylique, des radicaux acy- le aliphatiques en C 1-C 4, en particulier les radicaux acéty- le ou propionyle, ainsi qu'un radical acyle aromatique éven- tuellement substitué une ou plusieurs fois dans le noyau par des radicaux alkyle en C 1-C 4, phényle ou le groupe nitro, en particulier les radicaux benzoyle, 3-méthylbenzoyle, 4-phé- nylbenzoyle, 2,4-diéthylbenzoyle, 2-nitrobenzoyle, l-naphto- lyle ou 2-naphtolyle. Parmi les substituants R, on préfère ceux énumé- rés ci-après: l'hydrogène, un radical alkyle à cha ne droite en C 1-C 6, en particulier m 6thyle, éthyle,n-propyle,n-bubtyle et n-hexyle; un radical alkyle ramifié en C 2-C 6, en particulier 2-propyle et 2-butyle; un radical cycloalkyle en C 3-C 6, en particulier cyclopentyle et cyclohexyle; un radical phényl-(C 1-C 4)-alky- le, en particulier phényléthyle, un radical benzyle, un ra- dical benzyle une ou deux fois substitué par un halogene, en particulier benzyle chlorosubstitu 6, par exemple un radical 2-chlorobenzyle, 2,6dichlorobenzyle, un radical benzyle de 1 à 3 fois substitué par un radical méthyle, en particulier 2,3-dim 6thylbenzyle et 2,4,6- triméthylbenzyle, ainsi qu'un radical benzyle de 1 à 3 fois substitué par un radical métho- xy, en particulier 2,4-diméthoxybenzyle. Le procédé de préparation de composés de formule I est caractérisé en ce que: a) on convertit l'acide de formule II H 2 C xt H> 2 II en un ester de formule IIIR 3 o X représente un groupe nucléofuge tel qu'un halogène, \\i III un groupe tosyle (p-toluene sulúonyle), m 6 syle (méth 1 sulfo- nyle) ou trifluorométhylsulfonyle et R représente un radi- cal alkyle à cha ne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 8 ato- mes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone ou un radical phényle qui de son c 8 t 6 est éven- tuellement de 1 à 3 fois substitué avec un halogène ou un radical alkyle en C 1-C ou alcoxy en C 1-C 4, b) on protège le groupe hydroxyle dans l'ester de formule III, obtenant ainsi l'ester de formule IV IV o' R représente un groupe protecteur tel que défini pour la formule 1 et X et R ont les significations indiquées pour la formule III, c) on convertit l'ester de formule IV en l'azide de formule V N 3 V R 10 ' Co 2 R 3 ou R 1 a la signification indique pour la formule IV et R ou R a la signification indiquée pour la formule IIIV et R; la signification indiquée pour la formule III; a) on réduit l'azide de formule V pour former le lactame de formule VI VI R 1 o O ou R 1 a la signification indiquée pour la formule IV, et R 33 la signification indiqu ée pour l a f ormul e III,et R la significatie) on rinduit lquée pour lactae de formule IIVI, obtenant ainsi un al- e) on réduit le lactamne de formule VI, obtenant ainsi un ai- X Co R 3 Y-,, 2 cool de formule VII VII ou R 1 a la signification indiquée pour la formule IV, f) on oxyde l'alcool de formule VII en un aldéhyde de for- mule I I ou R 1 a la signification indiquée pour la formule IV et R 2 représente l'hydrogène, g) on alkyle éventuellement l'aldéhyde de formule I en un composé de formule I I ou R a la signification indiquée pour la formule IV et R 2 en dehors de l'hydrogène a la signification indi- quée pour la formule I, et, dans un composé de formule I, on élimine éventuelle- ment le groupe protecteur R 1. Pour la préparation de l'acide de formule II uti- lisé comme composé de départ dans le procédé selon l'inven- tion, on peut travailler selon le procédé décrit dans J C S. Chem Commun 1974, 151-153 ou dans Aliphatic Chemistry vol. 3, Specialist Periodical Reports, The Chemical Society, page 314, de J K Sutherland (Oxford, Juillet 1973). Pour l'estérification de l'acide II, on utilise des alcools appropriés qui réagissent avec l'acide II, par addition d'une quantité catalytique d'acide directement dans l'alcool correspondant ou dans un solvant tel que par exem- ple le benzène, le toluène ou le tétrachlorure de carbone, avec séparation d'eau Comme acides, on peut utiliser des acides minéraux dilués, des résines échangeuses d'ions ou des acides organiques tels que par exemple l'acide p-toluène sulfonique, l'acide oxalique ou l'acide acétique. Le groupe hydroxyle libre est alors masqué par un groupe protecteur Comme groupes R 1 particulièrement préfé- rés, on peut citer: les groupes triméthylsilyle, t-butyl- diméthylsilyle, phényldiméthylsilyle et tétrahydropyranosyle. Pour introduire des groupes protecteurs silyle, on fait réagir l'alcool de formule IV dans un solvant inerte, tel que par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le toluène, entre O et 30 C, avec le chlorure de silyle et une base Comme bases appropriées, on utilise par exemple la triéthylamine, la pyridine ou le 1,5-diazabicyclo-ú 5,4,O 7 -undécène-5 (DBU). Pour préparer l'éther de tétrahydropyranosyle, on ajoute à l'alcool de formule IV du dihydropyrane en présence d'un catalyseur acide, tel que par exemple l'acide p-toluène sulfonique La réaction peut avoir lieu dans des solvants inertes, par exemple le chlorure de méthylène, l'éther dié- thylique ou le toluène. Les esters de formule IV ainsi obtenus sont con- vertis en azides de formule V sans autre purification Pour cela, on chauffe les esters de formule IV avec la quantité correspondante d'un azoture de métal alcalin, par exemple l'azoture de sodium, de potassium ou de lithium dans un sol- vant inerte, par exemple le diméthylformamide, le diméthyl- sulfoxyde, le triamide de l'acide hexaméthylène phosphori- que ou la N-méthylpyrrolidone L'azide de formule V ainsi formé est réduit sans autre isolation en une amine qui se cyclise spontanément en un lactame de formule VI Pour la réduction, des hydrogénations catalytiques se montrent par- ticulièrement appropriées, auquel cas on utilise avantageu- sement comme catalyseur du palladium sur charbon ou du pal- ladium sur charbon avec du carbonate de calcium ou du nickel Ranay. A ce stade, il est recommandé de purifier le lac- tame cristallin de formule VI par recristaliisation. Le lactame de formule VI est réduit avec un hy- arure métallique complexe dans un solvant approprié en un al- cool de formule VII ou directement en un aldéhyde de formu- le I Comme agent préféré pour la réduction de l'alcool de formule VII, on utilise Na BH 4 a la température ambiante dans des mélanges tétrahydrofuranne/eau Pour la conversion direc- te du lactame de formule VI en l'aldéhyde de formule I, on utilise de préférence un Vitride(R) modifié par un équivalent molaire de méthylpipérazine dans un mélange toluene/THF (té- trahydrofuranne) à des températures comprises entre -30 C et la température ambiante. Les alcools de formule VII sont utilisés sans pu- rification pour l'opération suivante. L'oxydation des alcools de formule VII ainsi ob- tenus en les aldéhydelactames de formule I peut être effec- tuée avec des oxydants tels que le trioxyde de chrome/sulfa- te de diméthyle, le trioxyde de chrome/pyridine, le chloro- chromate de pyridinium, le chromate de pyridinium, le trio- xyde de chrome/acide sulfurique/eau, le diméthylsulfoxyde activé dans des solvants inertes tels que le diméthylforma- mide, le chlorure de méthylène ou l'acétone à des températu- res comprises entre -60 et + 40 C. Une variante préférée du procédé consiste à oxyder le composé de formule VII à -60 C dans CH 2 C 12 avec le com- plexe diméthyl sulfoxyde/chlorure d'oxalyle (J Org Chem. 43, 2480 ( 1978)) L'aldéhyde-lactame de formule I peut être utilisé sans autre purification aux stades suivants. L'aldéhyde-lactame de formule I (R = H) peut, le cas échéant, être alkylé selon des procédés usuels Une va- riante préférée consiste à faire réagir le composé I dans le diméthylformamide à 30 C en présence d'une quantité cata- lytique d'hydroxyde de tétrabutylammonium avec l'halogénure correspondant Les lactames de formule I ainsi obtenus sont avantageusement purifiés à ce stade par chromatographie ou cristallisation. La séparation ou élimination du groupe protecteur dans le lactame de formule I se fait selon des procédés usuels décrits,dans la littérature La méthode dépend du groupe pro- tecteur R utilisé dans chaque cas Les hydroxy-aldéhydes ainsi formés sont labiles et doivent 9 tre amenés à réagir ensuite sans purification Selon le procédé de l'invention, en dehors des composés spécialement mentionnés dans les exem- pless on peut également préparer les composés suivants: le N-méthyl-2-aza3-oxo-?-tétrahydropyranosyloxy-bicyclo l 3,3, 07 octane-6-carbaldéhyde le '- tlyl-2-aza-3-oxo-7-tétrahydropyranosyloxy-bicyclo 6,3, Q 7 octane-6carbaldéhyde le N-propyl-2-aza-3-oxo-7-tétrahydropyranosyloxy-bicyclo ( 3, 3,07 octane-6-carbaldéhyde le N-butyl-2-aza-3-oxo-7tétrahydropyranosyloxy-bicyclo 3,Q 7 octane-6-carbaldéhyde le N-hexyl-2aza-3-oxo-7-tétrahydropyranosyloxy-bicyclo l 3,3,Ojoctane-6-carbaldéhyde le N-iso-propyl-2-aza-3-oxo-tétrahydropyranosyloxy-bicyclo L,3,Q 7 oçtane6-carbaldéhyde le N-iso-butyl-2-aza-3-oxo-7-tétrahydropyranosyloxybicyclo D,3,O O loctane-6-carbaldéhyde le N-cyclopentyl-2-aza-3-oxo-7tétrahydropyranosyloxy-bicyclo D 3, O O octane-6-carbaldéhyde le Ncyclohexyl-2-aza-3-oxo-7-tétrahydropyranosyloxy-bicyclo l 3,3,07 octane-6carbaldéhyde le N-benzyl-2-aza-3-oxo-7-tétrahydropyranosyloxy-bicyclo {,3, Ojoctane-6-aldehycde le N-( 2- chlorobenzyl) -2-aza-3-oxo-7-tétrahydropyranosyloxy- bicyclon, 3, Ojoctane-6-carb aldéhyde le;N ( 2, 6-dichlorobenzyl) -2-aza-3-oxo-7-tétrahydropyranosyl- oxy-bicyclo La, 3, Qoctane-6-carbaldéhyde le N ( 2, 3-diméthylbenzyl) -2aza-3-oxo-7 -tétrahy dropyranosyl- oxy-bicyclo-3, 3,0 joctane-6carbaldéhyde le N ( 2,4, 6-trimuéthylbenzyi) -aza-3-oxo-7-tétrahydropyranosy- lox-y-bicyclo D, 3, O loctane-6-carbaldéhyde le N-( 2,4-diméthoxybenzyl) -aza-3-oxo-7 -tétrahydropyranosylo- xy-bicyclont, 3, Q 7 octane-6-carbaldéhyde le N-méthyl-2-aza-3-oxo-7-,t-butyldiméthylsilyloxy-bicyclo- Z,n 3, Q 7 octane-6-carbaldéhyde le N-éthyl-2-aza-3-oxo-7-t-butyldiméthylsilyloxy-bicyclo- D, 3, Q 7 octane-6-carbaldéhyde le N-propyl-2-aza-3-oxo-7-t-butyldiméthylsilyloxy-bicyclo- iâ 3, 3, Q 7 octane-6-carbald 4 hyde le N-butyl-2-aza-3-oxo-7-t-butyldiméthylsilyloxy- bicyclo- a 2, 3, Q 7 octane-6-carbaldéhyde le N he-xyl- 2 aza-3-oxo-7-t-butyldiméthylsilyloxy-bicyclo- L', 3,OQ 7 octane-6-carbaldéhyde le N-iso-propyl-2-aza-3-oxo-7-t-butyldiméthylsilyloxy- bicyclo L 3, 3,0 Q 7 octane-6-carbaldéhyde le N-iso-butyl-2-aza-3-oxo-7-tbutyldiméthylsilyloxy-bicyclo C,3,0 l 7 octane-6-carbaldéhyde le N-cyclopentyl-2-aza-3-oxo-7-t-butyldiméthylsilyloxy- bicyclo LD,3,0 _ 7 octane-6- carbaldéhyde le N-ylhx 12 aa 3 oo 7 tbtliéhliyoy bicyclo L, 3, Q 7 octanie-6-carbaldéhyde le N-ez 12 aa 3 oo 7 tbtydmtysllx-iyl Z 3-,3,Q 7 octane-6-carbaldéhyde le N ( 2-chlorobenzyl) -2- aza-3-oxo-7-t-butyldiméthylsilyloxy- bicyclo C 3, 3, Q 7 octane-6- carbaldéhyde le N ( 2, 6-dichlorobenzyl) -2-aza-3-oxo-7-t-butyldimféthyl- silyloxy -bicyclo D, 3,0 Q 7 octane-6-carbaldéhyde le N-( 2, 3-dimé 6thylbenzyl> -2-aza -3-oxo-7-t-butyldimnéthylsily- loxy-bicyclo C, 3, Q 7 octane-6-carbaldéhyde le N-( 2,4,6-triméthylbenzyl)-2-aza-3-oxo-7-t-butyldiméthyl- silyloxy-bicyclo Z 3,3,Q 7 octane-6-carbaldéhyde le N-( 2,4-diméthoxybenzyl)-2-aza-3-oxo-7-t-butyldiméthyl- silyloxy-bicyclo( 3,3,07 octane-6-carbaldéhyde. Les composés préparés selon le procédé de l'in- vention peuvent être utilisés comme matériaux de départ pour les prostaglandines et prostacyclines contenant de l'azote, qui sont de leur côté des médicaments très intéressants. C'est ainsi que les composés de formule I peuvent, par exem- ple selon le procédé décrit dans la première publication de la demande de brevet allemand DOS 30 06 865, être conver- tis en des analogues de PGI 2 contenant de l'azote. EXE 2 MPLE 1 Ester méthylique de l'acide 5-chloro-2-carbométhoxy-3-hydro- xy-cyclopentylacétique On dissout 950 g de l'acide II dans 3 1 de métha- nol et en refroidissant dans la glace on ajoute en 1 heure un litre de HC 1 méthanolique On laisse la solution homogène pendant 2 jours au repos, on concentre sur un appareil rota- tif, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, on agite avec de l'eau et on extrait les phases aqueuses avec du chlorure de méthylène On lave la phase de chlorure de méthylene avec une solution de bicarbonate de sodium saturée et une solution de chlorure de sodium saturée, on sèche sur du sulfate de magnésium et après filtration, on évapore le solvant sur un appareil rotatif On obtient 1 000 g de l'es- ter ( 86 %). RN (CDC 13): ppm: 5,0 4,0 ( 26 m, 3 H (-OH; -CH-OH; -CH-C 1); 3,75, 2 s, 6 H (CO 2 CH 3); 2,6, 6 s, 3 H (-CH 2-CO 2 CH 3; _ 2 2 z-323 ' -CH-C 02 CH 3); 2,5 2,0, 6 m, 3 H (-CH 2 et -CH-) IR (film):1730 cm 1 (C=O). EXEMPLE 2 Ester méthylique de l'acide 5-chloro-2-carbométhoxy-3-tétra- hydro-pyranosyloxacyclopentylacétique On dissout 986 g d'ester (exemple 1) dans 1,5 1 de chlorure de méthylène et on traite par 1136 g de dihydro- pyrane On ajoute alors lentement 30 g de sel de pyridine de l'acide ptoluène sulfonique et on veille à ce que pendant cette réaction légèrement exothermique, la température inter- ne n'augmente pas au-delà de 30 C La réaction est terminée en 5 à 6 heures On agite avec 3 fois 200 ml d'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium, on élimine le solvant et on sè- che sous vide poussé On obtient 1290 g d'ester de formule IV ( 97 %). RMN (CDC 13): lppm: 4,8 3,1, 6 m, 3 H (-CHC 1, -CH-O-R, -O-CH-O-); 3,75, 2 s, 6 H p (-C-OCH 3); 1,6, 6 m, 6 H (-CH 2-) IR (film): 1730 cm-1 (C=O) Spectre de masse: M+ 334 et M-OCH 3 331 EXEMPLE 3 3-aza-3-oxo-6-carbométhoxy-7-tétra-hydropyranosylo Xy-bicyclo- 3, Q 7 octane On chauffe 140 g d'ester (exemple 2) et 33 g d'a- zoture de sodium dans 550 ml de diméthylformamide pendant 3 heures à 120 130 C On laissealors refroidir et on verse le mélange froid sur 1,5 1 d'eau/glace et on extrait avec 4 fois 150 ml diéther diisopropylique On lave la phase d'éther diisopropylique avec 2 fois 100 ml de solution de chlorure de sodium à demi-saturée, on traite avec Na 2 SO 4 et du char- bon actif, on filtre et on concentre à la moitié du volume. On traite avec 200 ml d'acétate d'éthyle et on concentre de nouveau sur un appareil rotatif à la moitié du volume, avant d'ajouter encore 200 ml d'acétate d'éthyle On sature la so- lution avec de l'azote et on traite avec 9 g de Pd/C Pendant 4 à 6 heures en agitant bien, on fait passer un courant d'hy- drogène (H 2) à travers la solution On laisse une nuit au re- pos, mais on sépare le catalyseur par essorage, on lave ce- lui-ci avec 100 ml de méthanol et on concentre le filtrat, puis on concentre encore deux fois sur un appareil rotatif avec du toluène et on sèche sous vide poussé On obtient 100 lg d'huile limpide qu'on émulsionne avec un peu d'éther diiso- propylique, on inocule et on laisse cristalliser dans un bain de glace On sépare les cristaux obtenus par essorage, on lave avec un peu d'éther diisopropylique et on sèche ( 67 70 g) On concentre la solution mere sur un appareil rotatif et on traite encore une fois comme ci-dessus, grâce a quoi, après un repos de 3 à 4 jours dans un réfrigérateur, on obtient encore 15 g de produit. RPN (CDC 13): ppm: 6,7 et 6,5, 2 bs, 1 H (NIL); 4,7 4,6, 2 t 1 H (-O-CH-O) ; 4,4, m 1 H (-CH-O-); 3,8 et 3,5, m 2 H (-CH 2-O-); 3,7, S 3 H (-CO 2 CH 3); 3,1 2,2, 4 m 5 H O O IR (I g de lactame ( 67 %). EXEMPLE 4 2-aza-3-oxo-hydroxyméthylène-7-tétrahydropyranosyloxybicyclo- 3 D 3,Q 7 octane On refroidit à O OC 20 g du lactame (exemple 3) dans 100 ml d'une solution tétrahydrofuranne/eau ( 10:1) et on traite par 7,95 g de borohydrure de sodium On laisse re- venir à la température ambiante et on agite la solution lim- pide pendant encore 6 à 7 heures Puis on ajuste à p H 6 - 6,5 avec une solution d'acide oxalique et on sépare la phase organique On extrait plusieurs fois la phase aqueuse avec du n-butanol On réunit les phases organiques et on concentre sur un appareil rotatif On traite le résidu avec du chlorure de méthylène, on sépare la substance insoluble par filtration, on sèche la phase de chlorure de méthylène avec Mg SO 4, on sé- pare l'agent desséchant, puis on concentre la phase organi- que et on sèche sous vide poussé On obtient 15,7 g ( 87 %) cie produit très pur. RMN (CDC 13): ppm: 6,5, 2 bs, 1 H (-Ni H_-); 4,8 3,0, plusieurs m, 7 H (OCH-O; -CH 2-0-CC -CH-O; -CH 2 OH); 1,6, bs, 6 H (-CH 2) IR (film) cm-1: 3500 -OH; 1670 -CONH; Spectre de masse M+ 255; 171 M+ - EXE 4 LE 5 + 2-aza-3-oxo-7-tétrahydropyranosyl ox,-bicyclo(, 3, Qoctane-6- carbaldéhyde On dissout 15,7 g d'alcool (exemple 4) dans 50 ml de chlorure de méthylène et on ajoute goutte à goutte à une solution de chlorure de méthylène refroidie à -60 C qui con- tient le complexe préparé à partir de 17,27 g de diméthylsul- foxyde et de 13,98 g de chlorure d'oxalyle Lors de l'addi- tion, on doit veiller à ce que la température interne reste à -60 C Lorsque l'addition est terminée, on agite encore pendant 30 minutes a cette température et, toujours à cette température, on ajoute alors goutte à goutte 64 ml de trié- thylamine On supprime le bain réfrigérant et on neutralise la solution avec HC 1 éthanolique On laisse revenir à la tem- pérature ambiante, on concentre sur appareil rotatif, on re- prend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on sépare les substances insolubles par filtration et on concentre-la pha- se d'acétate d'éthyle sur appareil rotatif après un séchage sur du sulfate de magnésium On obtient 11,83 g ( 76 %) de l'aldéhyde-lactame de formule VIII Par chromatographie sur colonne (solvant: acétate d'éthyle), l'aldéhyde se décompose partiellement. RMN (CDC 13): ppm: 10,2, d, 1 H (-CHO); 7,0, 2 bs, 1 H (-NH-) 4,8 3,0, plusieurs m, 5 H (Protons THP -CH-N; -CH-O-) IR (cuve, CDC 13) cm-l: 3200 (large, NH), 1740 (CHO), 1670 (-CONH). EXEMPLE 6 N-benzyl-2-aza-3-oxo-7-tétrahycropyranosyloxy-bicyclo Z 3 3 Q,0 T- octane-6-carbaldéhyde On dissout 760 mg d'aldéhyde-lactame (exemple 5) dans 10 ml de DMP (diméthylformamide) et on traite avec 69 mg de Na H On agite jusqu'à la fin du dégagement d'hydrogène, puis à la température ambiante on ajoute 520 mg de bromure de benzyle et on poursuit l'agitation pendant 3 jours Lors- que la réaction est terminée, on traite avec de l'eau et on extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène On la- ve la phase de chlorure de méthylene avec une solution de chlorure de sodium saturée et on sèche avec du sulfate de magnésium Après filtration et concentration du solvant, on purifie le produit par chromatographie sur colonne (solvant: acétate d'éthyle) On obtient 542 mg ( 53 o). RMN (CDC 13) ppm: 10,2, d, 1 H (-CHO); 7,2 s, 5 H (protons aromatiques); 4,8 3,0, plusieurs N et 1 bs, 7 H (protons de THP); -CH-N; -CH-O et protons benzyliques). -1 IR (cuve, CDC 13) cm: 1740 (CHO), 1680 (-CONR) EXEMPLE 7 2-aza-3-oxo-7-hydroxy-bicyclo,3, 307 octane-6-carbaldéhyde On dissout 500 mg d'aldéhyde-lactame (exemple 5) dans 5 ml de méthanol et on traite avec un cristal d'acide p-tolune sulfonique On agite à la température ambiante pen- dant un jour jusqu'à ce que la réaction soit totale On trai- te alors avec une goutte de pyridine, on concentre sur ap- pareil rotatif, on reprend dans du chlorure de méthylène, on lave avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sur appareil rotatif Le produit formé ( 300 mg, 88 %) est d'une pureté suffisante pour d'autres recherches et doit être réutilisé immédiatement en raison de son insta- bilité. RMN (CDC 13): ppm: 10,2, d, 1 H (-CHO); 6,6 6,4, m, 1 H (-NH); 4, 4 m, l H(-CH-NH); 3,3, d (CHOH) IR (cuve, CDC 13) cm-1: 3400 (NH et OH); 1740 (CHO); 1680 (-CONH). R E V E N D I C A T I O N 5 1 Composés de formule I R 2 O O I i I 1 OR dans laquelle: R représente l'hydrogène ou un groupe protecteur éliminable R représente l'hydrogène, un radical alkyle à chaine droite ou ramifiée ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone ou un radi- cal aryl-(C 1-C 4)-alkyle o le radical aryle peut, de son côté, être substitué de 1 à 3 fois par un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4 ou alcoxy en C 1-C 4. 2 Procédé de préparation de composes de formule I suivant la revendication 1, caractérisé en ce que a) on convertit l'acide de formule II HO 2 C x A il en un ester de formule III CO 2 R 3 0, 2 CO 2 R 3 dans laquelle X est un groupe nucléofuge et R 3 est un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à III 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone ou un radical phényle qui, de son côté, peut être substitué de 1 à 3 fois par un halogène ou un groupe aikyle en C 1-C 4 ou alcoxv en C 1-C 4, b) on protège le groupe hydroxyle dans l'ester de formule III, obtenant ainsi l'ester de formule générale IV X CO R 3 IV R O \ 1 ' CO 2 R 3 dans laquelle R 1 est un groupe protecteur éliminable et X et R 3 ont les significations indiquées pour la formu- le III, c) on convertit l'ester de formule IV en l'azide de formu- le V N 3 CO 2 R 3 A""" v R O C 2 R 3 dans laquelle R 1 a la signification indiquée pour la for- mule IV et R 3 la signification indiquée pour la formule III, a) on réduit l'azide de formule V pour former le lactame de formule VI O V v ' VI R 10 Co 2 R 3 dans laquelle R 1 a la signification indiquée pour la for- mule IV et R 3 la signification indiquée pour la formule III, e) on réduit le lactame de formule VI, obtenant ainsi un alcool de formule VII O O VII R 10 CI O H 1 i dans laquelle R a la signification indiquée pour la for- mule IV, f) on oxyde l'alcool de formule VII en un aldéhyde de for- mule I R 25 I R 10 CHO dans laquelle R 1 a la signification indiquée pour la for- mule IV et R représente l'hydrogène, g) on alkyle éventuellement l'aldéhyde de formule I en un composé de formule I R 2 N R 10 dans laquelle R a la signification indiquée pour la formule IV et R en dehors de l'hydrogène a la signi- fication indiquée pour la formule I, et éventuellement, dans un composé de formule I, on élimine le groupe pro- tecteur R 1. 3 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que: a) on réduit un composé de formule VI O 1 I Nt/ N, VI dans laquelle R 1 représente un groupe protecteur éli- minable et R est un radical alkyle a chaîne droite ou ramifi 6 e ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 3 atomes de carbone ou un ra- dical phényle qui, de son côté, peut être substitué de 1 à 3 fois par un halogène, ou un groupe alkyle en C 1-C 4 ou alcoxy en C 1-C 4, en un alcool de formule VII VII R 10 ' et b) CH 2 OH on oxyde l'alcool de formule VII obtenu en l'aldéhyde de formule I R 21 'HO R 1 C H O I dans laquelle R 1 représente un groupe protecteur élimi- nable et R représente l'hydroaène, ou al) on réduit en une opération un composé de formule VI sÈ 5332 O A ' VI R 1 O CO R 3 dans laquelle R et R 3 ont les significations indiquées ci-dessus en un aldéhyde de formule I, o R 1 représente un groupe protecteur éliminable et 'R 2 représente l'hy- drogène, c) on alkyle éventuellement le composé de formule I obtenu en un composé de formule I, ou R 1 représente un groupe protecteur éliminable et R en dehors de l'hydrogene - a la signification indiquée pour la formule I, et d) dans un composé de formule I, on élimine éventuellement le groupe protecteur.