FR 2505337 A1 19821112 FR 8207722 A 19820504 NOUVEAUX THIENYL ET BENZOTHIENYL-TERT-BUTYLAMINO- PHENOXYPROPANOLS UTILES COMME MEDICAMENTS 3-BLOQUANTS SELECTIFS La présente invention concerne de nouveaux thiényl et benzothiényl- tert-butylaminophénoxypropanols utiles comme médicaments 3-bloquants sé- lectifs, Ces dix dernières années, de nombreux composés de la série des aryloxy-3 hydroxy-2 propylamines ayant des propriétés 3-adrénergiques et utiles pour le traitement des maladies cardiovasculaires ont été décrits. Un exemple typique de ces composés est le propranolol (formule 1) dont le nom chimique est isopropylamino-1 (naphtyloxy-1)-3 propanol-2 Le proprd- nolol et certaines naphtyloxypropanolamines apparentées font l'objet du brevet US n 3 337 628 De nombreux brevets ultérieurs couvrant des éthers carbocycliques dans lesquels d'autres cycles aromatiques ou d'autres sys- témes hétérocycliques remplacent le radical naphtyloxy du propranolol, ont été délivrés. o o CH 3, OH ""CH-NH-CH 2-CH-CH 2-O ( 1) CH 3 Certains composés de type benzo{b}thiophénoxy de formule ( 2) R 1 OH N-CH 2-CH-CH 2 -2 R 2 R 3 S ( 2) ayant des propriétés de blocage des récepteurs adrénergiques B sont dé- crits dans: Goldenberg, et call, Eur J Med Chem Chemica Therapeutica, 9/2, 123-127 ( 1974). Royer, et call, ibid 14/5, 467-469 ( 1979. Agence Nat Valorisation, E P 20-266. Dans ces articles le système benzothiényle remplace le cycle aryle des aryloxy-3 hy roxy-2 propylamines classiques pour réaliser une modifica- tion structurale. Une série d'indolyl-3 tert-butylaminopropanols (formule 3) ayant des propriétés antihypertensives est décrite dans le brevet US N O 4 234 595. CH 3 OH I I CH 2-C-NHCH 2 CH-CH 2-O-Ar-Xn R 3 CH 3 N I R 2 R 1 ( 3) L'invention concerne une série de i-bloquants sélectifs répondant aux for- mules développees générales (I) ou (VI) ainsi que les sels d'addition d'acides non toxiques convenant en pharmacie correspondants. R 1 CH 3 OH X CH 2-C-NHCH 2 CHCH 2-O R 2 (I) Dans la formule développee (I) ci-dessus, RI et R 2 représentent un atome d'hydrogène ou sont unis entre eux pour former un cycle phénylene; X représente des substituants du cycle phénoxy choisis parmi les radicaux alkyles inférieurs, alcényles inférieurs, alcynyles inférieurs, alcoxy inférieurs, alcényloxy inférieurs, alcynyloxy inférieurs et hydroxyalkyles inférieurs (inférieur indiquant 1 à 4 atomes de carbone inclusivement); benzyloxy; cyano; acylamino et cyanoalkyles (de 2 à 4 atomes de carbone); carboxamido; halogéno; hydrogène; méthylthio; nitro; ou trifluoromethyle. Dans les composés préférés, X est en position ortho du cycle phénoxy et on préfère tout particulièrement que X représente un radical cyano ou al- kyle inférieur en particulier méthyle La chaîne latérale butylamino- phénoxypropanol peut être fixée à la position 2 ou à la position 3 du noyau thiophène. R 1 CH 3 OH Y I s CH 3 R 2 (VI) Laformule (VI) est semblable à la formule (I) si ce n'est que le substituant Y du cycle phényloxy est choisi parmi un radical amino, hydroxy, ou Nl-hydroxycarboximido. L'invention va maintenant être décrite de façon détaillée. L'invention concerne des composés répondant à la formule développée (Il ci-dessus et leurs sels d'addition d'acides Les sels d'addition d'a- cides sont obtenus soit par réaction d'une base organique de structure (I) avec un acide, de préférence par contact en solution, soit selon l'un quelconque des procédés classiques connus dans la littérature. Les composés de l'invention comportent un atome de carbone asymé- trique dans la chaîne latérale propanolamine et par conséquent existent sous fonrme d'isomères optiquement actifs ainsi que de leurs formes racéeiques. L'invencion englobe toutes ces formes stéréo-isomères Le dédouble- ment des racémiques pour obtenir les énantioinmres peut être effectué par emploi de méthodes bien connues et des agents optiquement actifs stan- dards classiquement utilisés à cet effet. L'évaluation biologique chez l'animal des composés de formule (I) montre qu'ils possèdent de puissantes propriétés de blocage des récep- teurs adrénergiques f avec une activité sympathicomimétique intrinsèque. Ces composés présentent également une sélectivité cardiaque du blocage des récepteurs B car dans un essai utilisant la stimulation B adré- nergique comme provocation chez l'animal de laboratoire, ils ont un effet d'inhibition plus important sur l'élévation de la fréquence cardia- que que sur la baisse de la pression sanguine Des tests deprésélection classiques ont été utilisés pour déterminer le profil de l'effet cardio- vasculaire de ces composés Ces testssont: 1 L'administration orale à des rats après injection intraveineuse d'iso- protérénol L'isoprotérénol est un stimulant bien connu des récepteurs B qui accroît la fréquence cardiaque et abaisse la pression artérielle Les f-bloquants ont une action antagoniste sur ces effets et on obtient les activités relatives par analyse par régression des courbes log dose-effet des composés. 2 L'administration intraveineuse à des chiens anesthésiés après section bilatérale du pneumogastrique suivie d'une administration intraveineuse d'isoprotérénol Cette méthode est mieux adaptée que le test précédent pour évaluer les e-bloquants ayant une activité sympathicomimétique intrin- sèque Le résultat de la présélection de composés choisis selon cette mé- thode met en évidence une inhibition liée à la dose des effets sur la ten- sion artérielle et la fréquence cardiaque provoqués par l'administration d'isoprotérénol La comparaison des valeurs de base avant et après l'ad- ministration de la drogue ont montré que ces composés accroissaient la fréquence cardiaque et abaissaient la tension artérielle. Ces effets cardiovasculaires, comme précédemment décritspour les composés de l'invention, sont associés à un profil souhaitable pour des agents cardiovasculaires utiles comme agents hypotenseurs Les procédés thérapeutiques de l'invention comprennent l'administration générale par voie orale et parentérale d'une quantité efficace non toxique d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide convenant en pharmacie corres- pondant, à un mammifère présentant un état pathologique résultant d'une stimulation excessive des récepteurs adrénergiques O ou à un mammifère atteint d'hypertension Une quantité efficace est une dose ayant une action de blocage des récepteurs adrénergiques e ou un action anti- hypertensive chez le mammifère atteint, sans effet toxique secondaire in- désirable La posologie varie selon le sujet et la voie d'administration choisie et une gamme d'environ 0,1 pg à 100 mg/kg de poids corporel d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide convenant en pharmacie correspondant, semble susceptible de produire l'effet thérapeutique désiré. On prépare les composés de formule I selon des procédés connus (par exemple le brevet US no 4 234 595 décrit des exemples appropriés de modes opératoires) à partir des matières de départ appropriées En particulier, dans l'invention on utilise un procédé de préparation des composés de formule I selon le schéma réactionnel suivant. Dans le schéma précédent, R 1, R 2 et X ont la même définition que dans la formule I Une réaction complémentaire des composés de formule I transfor- mant X en Y produit les composés de formule VI Le procédé préféré pour préparer les composés de formule I comprend le chauffage de la thiényl tert-butylamine (IV) choisie,avec l'éther époxypropylique convenablement substitué (II) dans l'éthanol à reflux sous azote pendant environ 12 à 24 heures Cette réaction s'effectue facilement avec un appareillage de laboratoire ou industriel ordinaires dans des conditions opératoires pra- tiques. 1) Na H CH 3 (CH 3)2 CHCO 2 H * Li C-CO 2 Na 2) n-Bu Li CH &C 3 R 1 CH 3 L 5 9 CH 2-C-NH 2 / Es CH 3 R 2 | (IV) X eOCH 2 CHCH 2 (II) R 1 > 1 3 CH 2 Cl R 2 KOH /\ Cl CH 2 CHCH 2 (- RI CH 3 CH 2-C-C 02 H /S CH ? 3 I (V) /0 (C 6 H 5)2 P\ N 3 Ri CH 3 CH 2-C -NCO R 2 CH 3 R 2 XJ OH XX (III) (I) (VI) La préparation des composés de formule I selon le procédé de l'invention comprend généralement le chauffage de II et de IV sans solvant ou en pré- sence d'une grande diversité de solvants organiques inertes dans la réac- tion Des solvants appropriés comprennent sans limitation le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne, l'éther butylique, le butanol, l'hexanol, le methanol, le dimêthoxyéthane, l'éthylèneglycol, etc Les températures de réaction appropriées sont comprises entre environ 60 et 200 C Ni ca- talyseur ni agent de condensation ne sont nécessaires. On prépare de façon pratique les éthers époxypropyliques (II) intermédiaires par réaction d'un phénol convenablement substitué (III) avec l'épichlorhydrine en présence d'une quantité catalytique d'une amine puis traitement avec un hydroxyde de métal alcalin aqueux ou par réaction dans un milieu réactionnel constitué d'un hydroxyde de métal alcalin aqueux ce qui rend l'emploi d'une amine en tant que catalyseur inutile. Le chauffage d'un excès moléculaire important d'épichlorhydrine avec un phénol contenant une ou deux gouttes de pipéridine comme catalyseur au bain-marie bouillant pendant une nuit provoque la condensation produisant (Il) Une certaine quantité d'halogénhydrine intermédiaire correspondante se forme également et est transformée sans isolement en (II) par traite- ment du mélange avec un hydroxyde de métal alcalin aqueux Sinon on peut faire réagir le phénol et l'épichlorhydrine en présence d'une quantité d'un hydroxyde de métal alcalin aqueux dilué suffisante pour neutraliser le groupe phénolique acide à la température ordinaire avec formation de l'intermédiaire (II) désiré. Le procédé de préparation des thiényl tert-butylamines (IV) comprend le chauffage de l'acide isobutyrique avec de l'hydrure de sodium puis du nbutyllithium suivi du traitement du sel organométallique obtenu avec un chlorométhylthiophène ou benzothiophêneconvenablement substitué Les chlo- rométhylthiophènes sont commercialisés ou décrits dans la littérature chi- mique avec leur procédé de préparation; voir par exemple: F F Blicke et J H Burckhalter, Journal of the American Chemical Society, 64, 477 ( 1942); W J King et F F Nord, Journal of Orqanic Chemistry, 13, 635 ( 1948) On traite l'acide thiénopropanoîque (V) obtenu, d'abord avec le diphénylphosphorylazide puis avec une solution d'hydroxyde de potassium pour obtenir (IV). On peut façonner les composés de l'invention selon la pratique phar- maceutique habituelle en compositions pharmaceutiques unitaires telles que p ex. des comprimés, des capsules, des poudres, des granulés, des émulsions, des suspensions et similaires Les préparations solides contiennent l'in- grédient actif en mélange avec des excipients pharmaceutiques non toxiques, tels que des diluants inertes, par exemple le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le phosphate de calcium ou le phosphate de sodium; des agents de granulation et de désintégration, par exemple l'amidon, la gélatine ou la gomme arabique; et des lubrifiants par exemple le stéarate de magnésium, l'acide stérique ou le talc Les comprimés peu- vent être nus ou enrobés selon des techniques classiques de façon à retarder la désintégration et l'absorption dans les voies gastrointestinales et permettre une action lente prolongée. Les préparations liquides convenant à l'administration parentérale comprennent les solutions, suspensions ou émulsions des composés de formu- le I Les suspensions aqueuses des formes pharmaceutiques d'administration des composés de formule I, contiennent l'ingrédient actif en mélange avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques non toxiques appropriés à la fabrication des suspensions aqueuses Les excipients appropriés sont par exemple des agents de mise en suspension, tels que la carboxyéthycellulose sodique, la méthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'alginate de sodium, la polyvinylpyrrolidone, la gomme adragante et la gomme ara- bique Des agents dispersants ou mouillants appropriés sont les phosphati- des naturels, par exemple la lécithine et le polyoxyéthylène stéarate. On peut préparer des suspensions non aqueuses par mise en suspension de l'ingrédient actif dans une huile végétale, par exemple l'huile d'ara- chide, l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de copra ou dans une huile minérale, par exemple une paraffine liquide Les suspensions peuvent contenir un agent épaississant tel que de la cire d'abeilles, de la paraf- fine dure ou de l'alcool cétylique On peut également incorporer les agents édulcorants et aromatisants généralement employés dans les compositions pharmaceutiques, tels que la saccharine, le cyclamate de sodium, le sucre et le caramel pour obtenir une préparation orale de gout agréable Les com- positions peuvent également contenir d'autres agents absorbants, agents stabilisants, agents de charge et tampons. Les composés de l'invention, leurs procédés de préparation et leurs actions biologiques apparaîtront mieux à la lecture des exemples suivants et des revendications qui n'ont qu'un caractère illustratif et ne limitent en rien la portée de l'invention Dans les exemples suivants illustrant les procédés précédents, les points de fusion ne sont pas corrigés Les données relatives au spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) sont les déplacements chimiques (") exprimés en parties par million (ppm), le tétraméthylsilane (TMS) étant pris comme référence La surface relative des déplacements des spectres de résonance magnétique nucléaire protonique correspondent au nombre des atomes d'hydrogène d'un type fonctionnel parti- culier de la molécule La nature des déplacements en ce qui concerne la multiplicité est désignée par: singulet large (sl), singulet (s), multi- plet (m) ou doublet (d) Les autres abréviations employées sont DMSO-d 6 (deutérodiméthylsulfoxyde), CD C 13 (deutérochloroforme) et sont classiques. Les descriptions des spectres infrarouges (IR) ne comprennent que les nombres d'onde (cm-1) des absorptions permettant l'identification des groupes fonctionnels Les spectres IR ont été déterminés avec du bromure de potassium (k Br) comme diluant Les analyses élémentaires sont expri- mées en pourcentages pondéraux. EXEMPLE 1- (Epoxy-2,3 propoxy)-2 benzonitrile (I Ia; X = CN-2) On agite et on chauffe à 115-120 C dans un bain d'huile pendant 2 heures, une solution de 25,0 g ( 0,21 mole) de cyano-2 phénol, 117 g ( 1,26 mol) de cyano-2 phénol, 117 g ( 1,26 mol) d'épichlorhydrine et 10 gouttes de pipéridine On concentre ensuite le mélange réactionnel pour chasser l'épichlorhydrine n'ayant pas réagi On dilue le résidu avec du toluène et on concentre à sec pour éliminer les dernières traces de matière vola- tile On dissout l'huile résiduelle dans 260 ml de tétrahydrofuranne et on agite la solution à 40-50 C pendant 1 heure avec 260 ml de Na OH IN On sépare la couche organique et on la concentre sous forme d'une huile que l'on combine avec la phase aqueuse On extrait le mélange avec du chlorure de méthylène, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on concentre pour obtenir 36,6 g ( 100 %) d'une huile qui cristallise lentement en un so- lide cireux On utilise ce produit (I Ia) sans purification complémentaire dans les réactions avec les-composés de formule (IV) pour obtenir (I). On prépare d'autres éthers époxypropyliques selon le même mode opératoire avec une simple variante mineure. EXEMPLE 2 Epoxy-2,3 (méthyl-2 phénoxy)-1 propane (I Ib; X = CH 3-2) On laisse réagir une solution de 64,8 g ( 0,6 mol) d'o-crésol,330 g ( 3,6 mol) d'épichlorhydrine et 5 gouttes de pipéridine et on isole le produit selon les méthodes décrites dans l'exemple 1 On concentre l'ex- trait dans le chlorure de méthylène pour obtenir 95 g de l'époxyde brut (I Ib) que l'on utilise sans purification complémentaire. EXEMPLE 3 Acide diméthyl-2,2 (thiényl-2)-3 propanoîque (Va; R', R 2 = H) On place sous azote un mélange d'une émulsion d'hydrure de sodium à 57 % dans l'huile ( 3,14 g; 0,074 mol), 68 ml de tétrahydrofuranne et 6,87 g ( 0, 068 mol) de diisopropylamine On ajoute goutte à goutte 5,98 g ( 0,068 mol) d'acide isobutyrique On chauffe le mélange à reflux pendant minutes pour achever la formation du sel Après refroidissement à O C, on ajoute par petites portions en maintenant la température en dessous de C,une solution de n-butyllithium 1,6 M dans l'hexane ( 42 ml; 0,068 mol) On maintient la solution trouble obtenue à O C pendant 15 minutes puis on la chauffe à 30-35 C pendant 30 minutes Apres avoir refroidi à 0 C, on ajoute goutte à goutte en 15 à 20 minutes, 9 g ( 0,068 mol) de chlorométhyl-2 thiophène en maintenant la température entre O et 5 C On maintient le mélange à O C pendant 30 minutes, dans la gamme de 30 à 35 C pendant 1 heure, puis on refroidit à 15 C On ajoute goutte à goutte 90 ml d'eau et on sépare la couche aqueuse On lave la phase organique avec un mélange de 50 ml d'eau et 75 ml d'éther éthylique On combine les extraits aqueux, on lave à l'éther éthylique puis on acidifie avec de l'acide chlo- rhydrique concentré On extrait le produit huileux avec de l'éther éthy- lique et on-sèche les extraits combinés sur du sulfate de magnésium On évapore l'éther éthylique sous vide pour obtenir 11,4 g ( 91 %) de produit ayant une pureté suffisante pour être transformé en (I Va) Le spectre de RMN correspond à la structure attribuée. EXEMPLE 4 Acide diméthyl-2,2 (benzo-fb}thiényl-3)-3 propanoïque (Vb; RI, R 2 = C 4 H 4) On obtient ce composé avec un rendement brut de 82 % à partir de chloromethyl-3 benzo {b} thiophène selon le mode opératoire de l'exemple 3 L'huile jaune visqueuse obtenue a un spectre de RMN qui correspond à la structure attribuée et est suffisamment pure pour être utilisée La chromatographie en couche mince sur des plaques de silice indique un Rf de 0,7 (acétate d'éthyle). EXEMPLE 5 c,a-diméthy 13-(thiényl) éthanamine (I Va; RI, R 2 = H) On chauffe à reflux pendant 5 heures une solution de 11,2 g ( 0,06 mol) d'acide diméthyl-2,2 (thiényl-2)-3 propanoîque (Va); 16,7 g ( 0,06 mol) de diphénylphosphorylazide (Aldrich Chemical Company) et 6,14 g ( 0,06 mol) de triéthylamine dans 100 ml de butanol tertiaire On verse la solution dans 300 ml d'eau et on extrait la matière brute par l'éther éthylique On lave les extraits combinés avec de l'eau salée, on sèche sur sulfate de magnésium et finalement on évapore pour obtenir 11,9 g d'inter- médiaire brut On ajoute cette huile à un mélange de 50 ml d'éthylènegly- col, 20 gouttes d'eau et 10 g d'hydroxyde de potassium On chauffe le mélange à reflux pendant 5 heures, on refroidit à 25 C, on dilue avec 300 ml d'eau et on acidifie à p H 1 avec de l'acide chlorhydrique concen- tré On lave avec de l'éther éthylique pour chasser la matière insoluble I en milieu acide que l'on rejette On alcalinise la solution basique avec de l'hydroxyde de sodium à 50 % et on extrait le produit par l'éther éthy- lique On lave les extraits éthérés avec de l'eau salée, on sèche sur sul- fate de:magnésium et on évapore pour obtenir 6,9 g ( 74 %) de produit Le spectre de Rt MN correspond à la structure attribuée. EXEMPLE 6 a,L-diméthyl e-(benzo{b}thiényl-3)éthanamine (I Vb; R', R 2 = C 4 H 4) On obtient ce composé avec un rendement de 71 % à partir de (Vb) se- lon un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5 L'huile brute a un spectre de RMN conforme à la structure attribuée et est suffisamment pure pour être utilisée La chromatographie en couche mince sur des plaques de silice indique un Rf de 0,6 (CH C 13, NH 3). EXEMPLE 7 {{{Diméthyl-1,1 (thiényl-2)-2 éthyl}amino}-3 hydroxy-2 propoxy}-1 benzonitrile (Ia; X = CN-2, RI', R 2 = H) On chauffe à reflux sous atmosphère d'azote pendant 20 heures une solution constituée de 3,5 g ( 0,02 mol) de (époxy-2,3 propoxy)-2 benzo- nitrile (I Ia) et 3,1 g ( 0,02 mol) d'a,c-diméthyl 3-thiényl-2)éthanamine (I Va) dans 100 ml d'éthanol absolu On concentre la solution réactionnelle à sec et le résidu cristallise par repos On recristallise le résidu cris- tallin dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 3,8 g de matière; p f 90-96 C. On décolore cette matière avec du charbon activé en poudre pendant une se- conde recristallisation dans l'acétate d'éthyle On isole un solide cris- tallin blanc pesant 2,3 g; p f 90-92 C. Analyse théorique pour C 18 H 22 N 202 S: C= 65,43; H= 6,72; N= 8,48 Trouvée: C= 65,20; H= 6,81; N= 8,46 RMN (DMSO-d 6): 1,02 ( 6,s); 1,50 ( 1, sl); 2,80 ( 4,m); 3,92 ( 1,m); 4,16 ( 2,d); 5,02 ( 1,sl); 6,90 ( 2,m); 7, 18 ( 3,m); 7,65 ( 2,m). IR (k Br): 690, 760, 1025, 1260, 1285, 1450, 1490, 1600, 2225 et 2930 cin1 EXEMPLE 8 Chlorhydrate de {{diméthyl-1,1 (thiényl-2)-2 éthyl}amino}-1 (méthyl-2 phénoxy)-3 propanol-2 (Ib; X = CH -2, Ri, R 2 = H). Dans les conditions indiquées dans l'exemple 7 on fait réagir 8,1 g ( 0, 05 mol) d'époxy-2,3 (méthyl-2 phénoxy)-1 propane et 6,9 g ( 0,045 mol) d'a,:-diméthyl $-(thiényl-2) éthanamine (I Va) Apres recristallisation dans, l'acétonitri Ile on obtient 10,4 g d'un solide blanc, p f 120-122 C. Analyse théorique pour C 18 H 2 s NO 2 S'H Cl: C= 60,74; H= 7,36; N= 3,94; Trouvée: 6 = 60,81; H= 7,19; N= 3,86; RMN (DMSO-d 6): 1,35 ( 6,s); 2,21 ( 3,s); 3,28 ( 4,m); 4,05 ( 2,d); 4,36 ( 1,m); 5,60 ( 1,sl); 7,01 ( 6,m); 7,45 (,m); 9,00 ( 1,sl); 9,60 ( 1,sl); IR (k Br): 700, 750, 1125, 1250, 1465, 1500, 1590, 1605, 2800 et 2980 cm-1. EXEMPLE 9 Chlorhydrate de {{{(benzo {blthiényl-3)-2 diméthyl-1,1 éthyl} amino}-3 hydroxy-2 propoxy}-2 benzonitrile (Ic; X = CN-2), R', R 2 = C 2 H 4). On reprend essentiellement le mode opératoire de l'exemple 7 On chauffe à reflux sous atmosphère d'azote pendant 20 heures une solution constituée de 1,8 g ( 0,01 mol) de (époxy-2,3 propoxy)-2 benzonitrile (I Ia) de 1,6 g ( 0,01 mol) d'a,a-diméthyl C-(benzo{b}thiényl-3)éthanamine (I Vb) dans 50 ml d'éthanol absolu On concentre la solution réactionnelle à sec et on dissout le résidu dans 75 ml d'acétate d'éthyle Un solide cristallise par refroidissement et on l'isole par filtration On lave le solide avec de l'acétate d'éthyle froid et on sèche à l'air pour obtenir 2,3 g de matière fondant à 131-132 C que l'on transforme en le chlorhydra- te par dissolution dans l'éthanol absolu et acidification avec de l'acide chlorhydrique éthanolique Par concentration et refroidissement, on obtient un précipité et on isole par filtration 1,6 g d'un solide blanchâtre, p f. 164-165 C. Analyse théorique pour C 22 H 24 N 202 Sm H Cl: C= 63,38; H= 6,05; N= 6, 72; Trouvée: C= 63,44; H= 6,08; N= 6,65; RMN (DMSO-d 6): 1,31 ( 6,s); 3, 40 ( 4,m); 4,35 ( 3,m); 6,08 ( 1,sl); 7,30 ( 4,m); 7,71 ( 3,m); 8,07 ( 2, m); 9,11 ( 1,sl); 9,65 ( 1,sl); IR (K Br): 750, 1110, 1260, 1290, 1450, 1490, 1600, 2225, 2800 et 2980 cm-'. EXEMPLE 10 Chlorhydrate de {{(benzo{b}thiényl-3)-2 diméthyl-1,1 éthyl}amino}-1 (méthyl-2 phénoxy)-3 propanol-2 (Id; X = CH 3-2, R 1, R 2 = C 2 H 4) Dans les conditions indiquées dans l'exemple 9, on fait réagir 4,0 g ( 0,02 mol) d'époxy-2,3 (méthyl-2 phénoxy)-1 propane avec 4,8 g ( 0,02 mol) d'a,o-diméthyl -(benzo{b}thiényl-3)éthanamine (I Vb) On re- cristallise deux fois dans l'éthanol absolu pour obtenir 6,1 g d'un solide blanc; p f 179-181 'C. Analyse théorique pour C 22 HI 27 N 02 S*H Cl: C= 65,09; 11 = 6,95; H 1 = 3,45; Trouvée: C= 65,11; H= 7,17; N= 3,33. RMN (DMSO-d 6): 1,33 ( 6,s); 2, 23 ( 3,s); 3,40 ( 4,m); 4,10 ( 2,d); 4,41 ( 1,m); 5,10 (l,sl); 7,07 ( 4,m); 7,42 ( 2,m); 7,62 ( 1,s); 8,06 ( 2,m); 9,20 ( 2,SI). * IR (K Br): 750, 1125, 1250, 1460, 1500, 159 Q, 1605, 2800 et 2980 cm-'. EXEMPLES Il à 29 On prépare les composés suivants figurant dans le tableau A selon le mode opératoire des exemples 7 à 10 par réaction de (II), le dérivé d'épichlorhydrine du phénol de départ,avec (IV), une thiényl tert-butyl- amine choisie. TABLEAU A CH:3 OH -I CH-C-NHCH 2 CH-CH 2-O s 1 Exemp le I l I V I Composant X Composant Nom hétérocycl ique __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ il N)-4 benzothiényle-2 {{{(benzo{b}thiényl-2)-2 dimé- thyl-l,l éthyl}amino}-3 hydroxy-2 propoxy}-4 benzoni tri le 12 (CH CH=CH 2)-2 thiényle-3 {fdiméthyl-l,l (thiènyl-3)-2 éthyl}amino}-l (propèn -2 yl1 ______ _________ phénoxy) -3 _propanol -2 _____ 13 (Mé)-2 benzothiényle2 { benzo{blthiényl-2)-2 diméthyl -1,1 éthyllamino}-1 (mêthyl-3 O ________ phénoxy)-3 propanol -2 _ 14 (NHCCH 3)-4 thiényle-2 (acétamino-4 phénoxy)-3 {{dimé- thyl-l,l (thiényl-2)-2 éthyli ________ ami no) -1 propanol -2 (Br>-2 thiényle-3 (bromo-2 phénoxy)-3 {{diméthyl -1,1 (thiényl-3)-2 éthyl}amino} _______ J-1 propanol-2 16 (C-=CCH 3 2 benzothiényle-3 {{(benzofb}thiényl-3)-2 dimé- thyl-1,1 éthyl}amino}-l (propy- nyl-2 phénoxy)-3 propanol-2 17 (OCH 3 2 thiênyle f(diméthyl-ll (thiényl2)-2 éthyllamino}-l (méthoxy-2 phénoxy)-3 propanol-2 18 (CH 2 OH 2 benzothiényle-3 {{(benzo{b}thiényl-2)-2 dimé- thyl-1,1 éthyllamino}-l f(hydro- xyméthyl)-2 phénoxy}-3 propa- nol-2. 19 (OCH 2 C=CHY 2 benzothiényle-3 ff(benzo{b}thiényl-2)-2 dimé- thyl-1,1 éthyl}amino}-l {(hydro- xyméthyl)-2 phênoxyl-3 propa- nol-2. fOCH 2 CH=CH 2 2 thiényle-3 f(allyloxy)-2 phénoxy}-3 ildimé- thyl-1,1 (thiényl-3)-2 éthyl} 0 aminol-1 propanol-2 il 2 C-NH 2 4 thiényle-2 {(carbamoylméthyl)-4 phénoxyl-3 {tdiméthyl-ll (thiényl-2)-2 éthyllainino}-l propanol-2 22 e 5 H 9 2 thiényle-2 (cyclopentyl-2 phénoxy)-3 {fdi- méthyl-1,1 (thiényl-2)-2 éthyl} amino}-l propanol-2 23 (SCH 3 2 benzothiényle-3 J{(benzo{b Ithiényl-3)-2 dimé- thyi-1,1 éthyl}aminol-1 f(mé- thylthio)-2 phénoxy}-3 propa- nol-2 2,4 (CF 3 2 thiényle-3 ffdiinéthyl-ll (thiényl-3)-2 éthyllamino}- l {(trifluoromé _.jhj U:?_pérjo 0- (NO 2 2 benzothiényle-2 1 {(benzo{blthiényl-2)-2 dimé- thyl-1,1 éthyllamino}-l (nitro 0 -2 Dhénoxy)-3 propanol-2 26 C-NHJ-2 thiényle-2 {f{diméthyl-ll (thiényl-2)-2 éthyl}amino}-3 hydroxy-2 pro- poxy}-2 benzamide 27 H benzothiényle-2 {{(benzo{b}thiényl-2)-2 dimé j thyl-1,1 éthyl}amino}-1 phéno- xy-3 propanol-2 28 (CH 2 CN)2 thiényle-3 {{{diméthyl-1,1 (thiényl-3)-2 éthyl}amino}-3 hydroxy-2 pro poxy}-2 phénylacétonitrile 29 (OCH 2 Ph 4thiényle-2 (benzyloxy-4)-3 {{diméthyl-1,1 (thiényl-2)-2 éthyl}amino}-1 __ _ L__ _________ propanol-2 EXEMPLE 30 {{(benzo{b}thiényl-3)-2 diméthyl-1,1 éthyl}amino}-1 {(N-hydroxy carboximido)-2 phénoxy}-3 propanol-2 On prépare de façon pratique ce composé par traitement d'une solu- tion méthanolique contenant un équivalent de (Ic) sous forme de la base libre avec deux équivalents d'hydroxylamine dans le méthanol puis chauffa- ge à reflux pendant 12 à 24 heures On concentre sous vide sous forme d'un résidu que l'on recristallise dans l'alcool pour obtenir le produit désiré. EXEMPLE 31 (Amino-2 phénoxy)-3 {{(benzo{b}thiényl-2)-2 diméthyl-1,1 éthyl} amino}-1 propanol-2 On prépare de façon pratique ce composé par hydrogénation catalyti- que du produit de l'exemple 25 dans des conditions d'hydrogénation stan- dards et avec des catalyseurs familiers à l'homme de l'art. EXEMPLE 32 {{Diméthyl-1,1 (thiényl-2)-2 éthyl}amino}-1 (hydroxy-4 phénoxy)-3 propanol-2 On prépare de façon pratique ce composé par hydrogénation cataly- tique du produit de l'exermple 29 dans des conditions d'hydrogénolyse clas- siques avec un catalyseur constitué de charbon palladié. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits et représentés et elle est susceptible de nombreuses variantes acces- sibles à l'homme de l'art, sans que l'on ne s'écarte de l'esprit de l'invention REVENDICATIONS 1. Composéschoisisparmi ceux répondant à la formule (I) RI C 3 OH X C 2-CH 2-C-NHCH 2 CHCH 2-O O R 2 S CH 3 (I) dans laquelle: X représente un radical alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcynyloxy infé- rieur, hydroxyalkyle inférieur (inférieur indiquant 1 à 4 atomes de carbone inclusivement); benzyloxy; cyano; acylamino et cyanoalkyle (de 2 à 4 atomes de carbone inclusivement); cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone; carboxyamido; halogéno; hydrogène; méthylthio; nitro; ou trifluorométhyle; R' et R 2 représentent un atome d'hydrogène ou forment ensemble un cycle phényle; et la chaine latérale butylaminophénoxypropanol est fixée à la position 2 ou à la position 3 du noyau thiophène. 2. Composés selon la revendication 1, o X est fixé à la position ortho du cycle phénoxy. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il con- siste en le {{{diméthyl-1,1 (thiényl-2)-2 éthyl}amino}-3-hydroxy-2 propo- xy}-2 benzonitrile (Ia) ou un de ses sels d'addition d'acides convenant en pharmacie. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il con- siste en le {{diméthyl-1,1 (thiényl-2)-2 éthyl}amino}-1 (méthyl-2 phénoxy) -3 propanol-2 (Ib) ou un de ses sels d'addition d'acides convenant en phar- macie. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il con- siste en le {{{(benzo{b}thiényl-3)-2 diméthyl-1,1 éthyl}amino}-3 hydroxy2 propoxy}-2 benzonitrile (Ic) ou un de ses sels d'addition d'acides conve- nant en pharmacie. 6 -Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il con- siste en le {{(benzo{b}thiényl-3)-2 diméthyl-1,1 éthyl}amino}-1 (méthyl-2 phénoxy)-3 propanol-2 (Id) ou un de ses sels d'addition d'acides convenant en pharmacie. 7. Composé caractérisé en ce qu'il est choisi parmi ceux répondant à la formule (VI) R 1 ' CH 3 OH l 1 CH 2-C-NHCH 2 CHCH 2-O I S R 2 (VI) dans laquelle: Y représente un radical amino; hydroxy; ou Nhydroxycarboximido Ri et R 2 représentent un atome d'hydrogène ou sont unis entre eux pour former un cycle phényle; et la chaîne latérale butylaminophénoxypropanol est fixée à la position 2 ou à la position 3 du noyau thiophène. ORIGINAL D Rryo tl C 0 R 5 i' éNAL 3 PARJ:IS