FR 2511377 A1 19830218 FR 8215992 A 19820922 I 13 ?? La présente invention concerne de nouvelles céphalosporines représentées sur la formule suivante (I), ainsi que leurs sels: B q 3 c, LOS Aco NR COOR 1 dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyde, R 2 représente un groupe, substitué ou non, aryle, acylamino, hétérocycle aromatique, triazolyle ou tétrazolyle, ledit groupe hétérocycle automatique étant rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphème par une liaison carbone-carbone, et ledit groupe triazolyle ou tétrazolyle étant rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cicle céphème par une liaison carbone-azote; R 3 représente un atome d'halogène; A représente un groupe selon la formule -CHI-^ ou un groupe - la formule: 4 OR dans laquelle R représente un atome d'hydrog;ne ou un groupe alkyle et le trait rv représente des isomères syn ou anti ou leur mélange; et B repré- sente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur. L'invention a pour objet de nouveaux composés de formule (I) et leurs sels qui conviennent comme intermédiaires da synthèse de céphalospcrines doués de propriétés bactéricides, présentant une exceliente activité à l'égard de bactéries gram-positives et gram-négatives, stables à l'action de la, f-lactamase produits par las bactéries, peu toxiques, administrables aussi bien par voie orale que par voie parentérale et donnrmant d'excellents résultats en thérapeutiques humaine et animale. Les auteurs de la présente invention ont trouvé que les nouveaux composés représentés par la formule (II) et leurs sels possèdent les propriétés mention- nées ci-dessus et des excellents effets thérapeutiques. (Demande de brevet français n* 81 18156) ccoo) A-CONNXR dans laquelle Rl, R 2, A et B correspondent aux mêmes substituants que cidessus et R 5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino, éventuellement protégé ou substitué. Ainsi, les composés représentés par la formule (I) selon l'invention sont particulièrement utiles comme intermédiaires pour la préparation des composés de formule (II) et de leurs sels. Selon la terminologie employée, le terme "alkyle" désigne des chaines droites ou ramifiées de I à 14 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tertiaire, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, dodécyle et analogues; le terme "alkoxy" désigne -0 alkyle dont le groupe alkyle a les significations ci-dessus; le terme "alkyle inférieur" signifie des chaînes droites ou ramifiées de C 1 à C 5, par exemple méthyle, éthyle, npropyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tertiaire, pentyle et analogues; le terme "alkoxyinfé- rieur" signifie -0 alkyle inférieur dont le groupe alkyle est défini comme ci-dessus; le terme acyle comprend des acyles de C 1 à C 12, par exemple acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, naphtoyle, pentane- carbonyle, cyclohexane-carbonyle, furoyle, thénoyle et analogues; le terme "acyloxy" signifie -0 acyle dont le groupe acyle est défini comme ci-dessus; le terme "alkylthio" signifie -S alkyle dont le grou- pe alkyle est défini comme ci-dessus; le terme alkényle comprend des alkényles de C 2 à CIO, par exemple vinyle, allyle, isopropényle, 2-pentênyle, butènyle- et analogues; le terme "alkynyle" comprend des alkynyles de C 2 à C 1, par exemple 2 10 ' éthynyle, 2-propynyle et analogues; le terme "cycloalkyle" comprend des cycloalky- les de C à C par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexJe, Zycloheptyle et analogues; le terme "alkadiényle" com- prend des alkadiényles en C -C 0, par exemple, 1,3-butadiènyle, 1,4- hexadiènyle et analogues; Me terme cycloalkènyle comprend des cyclo- a Jkènyle en C -C, par exemple, cyclopentènyle, cyclohexènyle et ana- logues; le t 2 rml cycloalkadiènyle comprend des cycloalkadiènyles en C C, par eyemple cyclopentadiényle, cyclohexadiènyle et analogues; 1 l t Zrme "aryle" désigne, par exemple, phényle, naphtyle, indanyle et a. ::ogues; le terme "aralkyle" comprend des ar-alkyles in Tférieurs, par exemple benzyle, phénéthyle, 4-méthylbenzyle, naphtylméthyle et ana- logues; le terme "groupe hétérocyclique" comprend des groupes ayant au moins un hétéroatome choisi dans le groupe comprenant oxygène, azote et soufre, par exemple furyle, thiényle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolylethia- zolye,isothiazoie, oxazoyle,isoxazo Vle,thiadiazolyle, oxadiazolyle, thiatniazo le- oxatrlazoff e, riazoyle,tétrazoyle pyridyle, 3-( 2-méthyl-4-pyrroliryle), 3-( 4-pyrrolinyle),-(méthylpipéridinyle)quinoyle,phénazinrie,1,3- 251137-t benzodioxolanylebenzofuryle, benzothiényle, benzoxazolylebenzo- thiazolyle,coumarin*,et analogues; le terme "hétérocycle-alkyle" désigne un groupe contenant un groupe hétérocycle comme défini ci- dessus et un groupe alkyle comme défini ci-dessus; le terme "halo- gène" comprend les atomes de fluor, chlore, brome et iode. Dans les formules représentées ci-dessus, R est un atome d'hydro- gène ou un groupe protecteur de carboxyle Ces derniers groupes, qui sont utilisés habituellement dans les domaines de la pénicil- line et de la céphalosporine, sont disponibles et ile comprennent des groupes formant esters, qui peuvent être éliminés par réduction catalytique, par réduction chimique ou autres traitements sous con- ditions modérées, des groupes formant esters, qui peuvent être aisé- ment éliminés par les organismes vivants et autres groupes formant esters qui peuvent être éliminés par traitement à l'eau ou à l'al- cool, tels que groupes organiques contenant le silicium, le phos- phore, l'étain ou analogues. Les exemples typiques de groupes protecteux de carboxyle sont les suivants: (a) groupes alkyle (b) groupes alkyle inférieurs substitués, au moins l'un des substi- tuants -étant halogène, nitro, carboalkoxy, acyle, alkoxy, oxo, cya- no, cycloalkyle, aryle, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, alkoxycarbonyle, 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yle, 1-indanyle, 2-in- danyle, furyle, pyridyle,,-imidazo 13 e,phtalimido, succinimido, acé- tidin O, aziridino, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpho- lino, pyrroyle,pyrazolyle thiazol Yle isothiazolYleoxazo Yle,isoxa- zolyle,thiadiazolyle,oxadiazolyle,thiatriazoyle,oxatriazolyle,triazolyle, tétrazo Vle,pyridyle, quino)yle,phénazinylqbenzofuryle, benzothiényle, benzoxazolyle,benzothiazolyle,coumarinl% N-alkyl inférieur-pipéra- zino, 2,5-diméthylpyrrolidino) 1,4,5,6-tétrahydropyrimidinylek- méthylpipéridino, 2,6-diméthylpipêridino 3-( 2-méthyl-4-pyrrolinyle), 3-( 4-pyrrolinyle), N(méthylpipéridinylet,13-benzodioxolanyle, alkyl- amino, dialkylamino, acyloxy, acylamino, acylthio, dialkylaminocar- bonyle, alkoxycarbonylamino, alkényloxy, aryloxy, aralkyloxy, ali- cycloxy, hétérocycloxy, alkoxycarbonyloxy, alkénylcarbonyloxy, aryl- oxycarbonylo Xy, aralkyloxycarbonylox Y, alicyclo-oxycarbonyloxy,hétéro- cyclo-oxycarbonyloxy, alkényloxycarbonyle, aryloxycarbonyle, aralkyloxy- carbonyle, alicyclo-oxycarbonyle, hétérocyclo-oxycarbonyle, alkylanilino et alkylanilino substitué par halogène, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur. (c) groupes cycloalkyle, groupes cycloalkyle alkyl (inf)-substitués, ou groupes l 2,2-di(alkyl inférieur)-1,3-dioxolan-4-ylel méthyle. (d) groupes alkényle (e) groupes alkynyle (f) groupes phényle ou phényl substitués, au moins l'un des substi- tuants étant choisi dans le groupe illustré sous (b), ou un groupe aryle répondant à la formule: dans laquelle X représente -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, CH 2 CH 25-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO-, ou -CO-CO-CH=CH-, ou leurs dérivés substitués, les substituants étant choisis parmi ceux énoncés sous (b), ou répondant à la formule: r 1 U dans laquelle Y est un groupe alkylène inférieur, tel que -(CH 2)3- _ 23 et -(CH 2)4-, ou leurs dérivés substitués, les substituants étant choisis parmi ceux énoncés sous (b). (g) groupes aralkyle, qui peuvent être substitués et dont un substituant au moins est choisi dans le groupe énoncé en (b) (h) groupes hétérocycliques, éventuellement substitués, un au moins des substituants étant choisi parmi ceux énonés en (b) (i) groupes indanyle ou phtalidyle alicyclique,ou leurs dérivés subs- titués, le substituant étant halogène ou méthyle; groupes tétrahydronaphtyle alicycliques ou leurs dérivés substitués, le substi- tuant étant halogène ou méthyle; groupe trityle, cholestéryle ou bicy- clo l 4,4,03-décyle- (j) groupe phtalidylidène alicyclique-alkyle inférieur ou leurs dérivés substitués, le substituant étant haiogene ou alkoxy inférieur. Les groupes protecteurs de carboxyle énumérés ci-dessus sont cités à titre d'exemples, mais on peut utiliser tout autre groupe parmi ceux cités dans les brevets américains 3 499 909, 3 573 296 et 3 641 018, dans les demandes allemandes DOS 2 301 014, 2 253 287 et 2 337 105. Parmi eux on choisira de préférence ceux oui s'éliminent aisément dans les organismes vivanlts, tels que 5-alkyl inférieur-2-oxo- 1,3-dioxol-4 yle, les groupes acyloxyalkyle, acylthioalkyle, phtalidyle, indanyle, phényle, des groupes substitués ou non de phtalidylidéne-alkyle inférieur ou des groupes répondant aux formules: -CH(CH 2OR 6 CHOCOOP 6 et -CH(CH) 000 R 6 R 8 dans lesquelles R représente une chaine droite ou r'amifiét, sub- stituée ou no:à, d'alkyle, d'alkény 1 t, d'aryle, d'aralxçyle, alicyc- lique ou hétérocyclique, R 7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, R 8 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle ou hetérocyclique, substituêé ou non, ou -(CH 2)n-c Oc)R, F etant dé fini comme ci-dessus et n étant O, i ou 2 et in étant 0, 1 ou 2 Ces groupes protecteurs de carboxy-le comprennent en particulier les groupes 5-,alkyl inéiu x-13 doo ltel qu* -2 oxo-1,3dioxol-4 yle et analogues; des groures acylozyalkyle tels que acétoxymtypiaolxméthyle, propionyloxyméthyle, buty- ryloxyr éthyle, -is-obutytrvloxvminéthyle 7, valeryloxyîset-hyle, lacetoxy éthyle, l-alcézox'-nnropyle 1 pviyox-tye -rviyoy n-propylt et an;dm E groupes acylthioalkcyl* tels que ace- tylthicréhlpvlolhoéI Yembnolhoéthyle, p-chloro- benzyltiomhyl, lactyltic-thye,1-p-ivaloyithi-o-éthyle, 1-btnzoylthie-A-th y-1, 1 (icicbnoulio-t Yeet a-nalogues des groupes aloyiélhl tc El Que aéitlho Dcyméthyle, ê-thaxyméthylm_, propoxym-é_thy 1 e, is-c;jr Dpoxyméth Y Ic, utixy 4 hl et analogues des groupes alkoxycarbony 71 ox-v- rofêth 7 le Lefs que rniéthor,,,vcarboryl-oxymnéthyle, éthoxycarbonyloxyméthyle, propc x Ycarbonylox-V 7 mi-hy 1 p, isopropoxycarbonyl- oxyméthyle, n-butyloxvcarbonyloxvtmdthyle, tert butyloxycarboonyloxyméthyle, 1-méthoxycarbonyloxlv-éthyle, 1-éthoxycarbouyloxy-6thyle, i 1-propoxyc arbony- loxy-éthyle, 1-isopropoxvcarbonyloxyéthyle, 1-butyloxycar- bonyloxy-éthyle et analogues; des groupes alkozycarbonylalkyle It.Ä 1 e que métlhoxycarbony 12 éthyle, fthoxycarbonylméthyle et analogues:des groupes phtalidyle, indanyle, phényle et des grou- pes Phtalidylidène-alkyle tels que 2-(phtalidyllid,_ne)4thyle, 2-( 5 fluorophtalidylidène)-éthyle, 2-( 6-chlorophtalidylidène)-éthyle, 2-( 6-méthoxyphtalidylidène)-éthyle et analogues. R représente un groupe, substitué ou non, aryle, acylamino, hétéro- cycle aromatique, triazolyleou tétrazoyle,ledit groupe hétérocyclique aromatique étant rattaché au groupe -exométhyle en position 3 du cycle céphè- me par une liaison carbone-carbone et ledit groupe triazolyle ou tétrazolyle étant rattaché au groupe -exométhylène en position 3 du cycle céphème par une liaison carbone-azote Le groupe acylamino est représenté par la formule R 9 CONH-,dans laquelle R 9 est par exemple un groupe alkyle, alkényle, alkadiényle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkadiènyle, aryle, aralkyle, hétérocyclique ou hétérocyclo -alkyle Le groupe hétérocyclique aromatique comprend, par exemple, furyle, thiényle, pyridyle, benzofuryle, benzothiényle, quinolylisoquinolyle et analogues Le groupe triazolye ou tétrazolyle comprend 1,2,3-triazolylel,2,4-triazolyleet 1,2,3,4-tétrazolyle. Puisque ces groupes triazolyle et tétrazolyle possèdent des isomères, n'importe quel atome d'azote présent dans le cycle peut être rattaché au 3-exo- méthylène La présente invention les comprend tous Des exemples spé- cifiques sont 1-( 1,2,3-triazolyle), 2-( 1,2,3-triazolyle), 1-( 1,2,4- triazolyle), 2-( 1,2,4-triazolyle), 4-( 1,2,4-triazolyle), 1-( 1,2,3,4- tétrazolyle) et 2-( 1,2,3,4-tétrazolyle). En outre, les groupes aryle, acylamino, hétérocycles aromatiques, triazolyles et têtrazolyles représentés par R 2 peuvent être sub- stitués par au moins un substituant tel que halogène, alkyle, aral- kyle, aryle, alkényle, hydroxyle, oxo, alkoxy, alkylthio, nitro, cyano, amino, alkylamino, dialkylamlino, acylamino, acyle, acyloxy, acylalkyle, carboxyle, alkoxycarbonyle, carbamoyle, aminoalkyle, N-alkylaminoalkyle, N,N-dialkylaminoalkyle, hydroxyalkyle, hydroxy- iminoalkyle, alkoxyalkyle, carboxyalkyle, alkoxycarbonylalkyle, aral- koxycarbonylalkyle, sulfoalkyle, sulfo, sulfamoylalkyle, sulfa- moyle, carbamoylalkyle, carbamoylalkényle, N-hydroxycarbamoylalkyle, et analogues Parmi ces substituants, hydroxyle, amino et carboxyle peuvent être protégés par un groupe approprié utilisé à cette fin habituellement On peut utiliser pour protéger le groupe hydroxyle, tous les groupes connus a cettefrn, canprenanten particulierceux qui caromelegroupe acyl E s'éliminent facilement, p ex benzyloxyzarbonyle, 4-nitroben- zyloxycarbonyle, 4-bromobenzyloxycarbonyle, 4-méthoxybenzyl- oxycarbonyle, 3,4-diméthoxybenzyloxycarbonyle, 4-(phénylazo)- benzyloxycarbonyle, 4-( 4-méthoxyphénylazo)-benzyloxycarbonyle, tert -butoxycarbonyle, 1,1 l-diméthylpropoxycarbonyle, isopropoxy- carbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, 2,2,2-tribromoéthoxycarbonyle, 2-furfuryloxycarbonyle,l-adanmantylox Y- carbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, 3-quinolyloxycarbonyle, acétyle, trifluoroacétyle et analogues, ainsi que benzyle, trityle, méthoxyméthyle, 2-nitrophénylthio, 2,4-dinitrophénylthio et ana- logues. En tant que groupes protégeant le groupe amin 0, on peut utiliser tous les groupes connus pour cet usage, en particulier les grou- pes acyle s'éliminant facilement tels que tz-ichloroéthoxycarbonyle, tribtomoéthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p-toluènesulfonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, o-bromobenzyloxycarbonyle, o-nitrophényl- sulfényle, (mono-,di ou tri-)chloroacétyle, triflu O roacétyle, formyle, ter, amyl Ioxycarbony 1 e, tert butoxycarbonyle, p- m 6thoxybenzyloxycarbonyle, 3,4-di- méthoxybenzyloxycarbonyle, 4-(phénylazo)benzyl oxycarbonyle, 4-( 4- méthoxyphénylazo)-benzyloxycarbonyle, pyridine-1-oxyde-2-yl-mnéthoxy- carbonyle, 2-furyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, 1,1-di méthylpropoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxy- carbonyle, phtaloyle, succinyle, 1-adamantyloxycarbonyle, 8-quino- lyloxycarbonyle, et analogues, ainsi que des groupes qui s'éliminent 4.acl Iierz tels que trityl", 2-nitrophénylthio, 2,4-dinitronohényl- thio, 2-hydroxybenzylidène, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidène, 2-hydro- xy -1-naphtylméthylène, 3-hydroxy-4-pyridylméthylène, 1-méthoxy- carbonyl -2-propylidèn-e, 1-éthoxycarbonyl-2-propylidène, 3-éthoxy- carbonyl-2-butylidène, 1-acé tyl-2-propylidène, 1-beàzoyl-2-propy- lidèri&,1-f N-f-2-m'éthoxyphényl)carbamoyll-2-propylîdène, 1-/N-( 4- méthoxyphényl)carbamoyll-2-propylidène, 2-éthoxycarbonylcyclohexy- lidène, 2-éthoxycarbonylcyclopentylidène, 2-acétylcyclohexylidène, 3,3diméthyl-5-oxoc Yclohexylidène *et analogues, ainsi que d'autres groupes pour la protection du groupe amino tels que di ou tri alkylsilyles et analogues Comme groupe de protection du groupe carboxyle, on peut utiliser tous les groupes conventionineîsutilisésàcette fin, tels que rûthy Ie, éthyle, n-pr'opyle, isopropyle, tert -butyle, n-butyle, benzyle, diphénylméthyle, trityle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, benzoylméthyle, acét Ylméthyle, p-nitrobenzoylméthyle, p-bromoben- zoylméthyle, p-méthanesulfonylbenzoylméthyle, phtalimidométhyle, trichloréthyle, 1,1-diméthyl-2-propényle, 1,1-diméthylpropyle, acé'toxymathyle, mropiionyloxym,4,thylc, pivaloyloxyméthyle, 3-méthyl -3-butinyle, succinif 12 idompthy-1 e, 1-cyclopropyléthyle, méthylsulfényl- méthyle, phénylthiométhyle, diméthylaminométhyle, quinoléine-l- oxyde-2-yl-méthyle, pyridine-l-oxyde-2-yl-méthyle, bis(p-méthoxy- phényl)méthyle et analogues; des composes non-métalliques comme tétrachlorure de titane;et des composés de silyle tels que di- méthylchlorosilane cité dans la demande japonaise publiée Kokai n 7 073/7 l et dans la demande néerlandaise publiée n 71 05259. A représente -CH ou -C- 2 t 01 o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle. L'oxime dans laquelle A représente -C- U N 4 OR comprend aussi ses isomères syn et anti, ainsi que leurs mélanges. Parmi les sels du composé représenté par la formule (I), on peut mentionner les sels basiques ou acides connus dans le domaine de la pénicilline et de la céphalosporine, comprenr ant en particulier les sels des acides minéraux tels que acides chlorhydrique, nitrique, sulfurique et analogues; des sels d'acides carboxyliques organiques tels que d'acides oxalique, succinique, formique, trichloroacétique, trifluoroacétique et analogues; des sels d'acides sulfoniques tels - que d'acides méthanesulfonique, éthanesulfonique, benzènesulfonique, toluène-2-sulfonique, toluène-4-sulfonique, mesitylènesulfonique, ( 2,4,6triméthylbenzènesulfonique), naphtalène-l-sulfonique, naphtalène-2-sulfonique, phénylméthanesulfonique, benzène-l,3- disulfonique, toluène-3,5-disulfonique, naphtalène-l,5-disulfo- nique, naphtalène-2,6-disulfonique, naphtalène-2,7-disulfonique, benzène-l,3,5-trisulfonique, benzène-l,2,4-trisulfonique, naphta- lène-l,3,5 trisulfonique et analoguesnf tantque selsauniveaudugroupebasique) et les sels de métaux alcalins tels que sodium, potassium et ana- logues; les sels de métaux alcalinoterreux tels que calcium, ma- gnésium et analogues; les sels d'ammonium; les sels de bases or- ganiques contenant de l'azote tels que procaine, dibenzylamine, N- benzyl-l% phénêthylamine, l-éphènamine, N,N-dibenzyléthylnediamine, triéthylamine, triméthylamine, tributylamine, pyridine, diméthyl- aniline, N-méthylpipéridine, N-méthylmorpholine, diéthylamine, di- cyclohexylamine et analogues (en tant que sels auniveau du groupe acide). Par ailleurs, l'invention comprend tous les isomères optiques, i es composés racémiques et toutes les formes cristallines et les hydra- tes descomposés représentés par la formule (I) et leurs sels. Parmi les composés de l'invention représentés par la formule (I), on utilisera de préférence ceux dont le groupe A est représenté par -C i N R 4 ceux o R est un atome d'hydrogène ou un grou- pe méthyle méritent la préférence Au cas o R 5 est ungroupe méthyle, les isomères syn sont préférables Autres exemples de com- posés préférentiels sont ceux dans lesquels R 2 est un groupe tria- zolyle ou tétrazolyle,substitué ou nonattaché au groupe exomé- thylène en position 3 du cycle céphème, parmi lesquels ceux dans lesquels R est un groupe i,2,4 triazolyle ou 2-(l,2,3,4-tétrazolyle) substitué ou non, méritent la préférence. Dans le schéma de réaction présenté ci-après se trouve exposé le procédé de préparation des composés selon l'invention. Schéma de réaction ci-,cocif tqo OH úV') ou son dérivé actif Ar-ilodiûn I-11 ,,f O: I,::::, C f 1, ki G COOH clin LR 'L IV 3 Réaction de conver B sion en position 3 P" ' 5 P 14 Ic 1 q; COOR, ou son sel E 5 1 A ci-COCHC Orqlj _t Co D 0 I Cnop, ou l'un de ses sels itroso ant ', Cl 3 c'O C O O H C Vf- N ou son dérivé Formation du n' actif et éventuellemi (alkylation B s cm 3 cocc-oml t C.Iia, C, ll O 00 coop, ou l'un de ses sels ou son dérivé au ni- veau du groupe car- boxyle ou ion sel a 1- V 1113 i 5 ,CO-A COw M -,s Clipl CT 3 COOR, ou l'un de ses sels 1 H O ni C', YO;zn OciZCO(' CONH 1,11 -J C , R 1 (T r O, D OT 4 Pl COC), ou l'un de ses sels M Ln C" 4, I& 1 i 1 3 R 4,Be Dans les formules qui précèdent, R, R, R, R, A, Bet la liaison r 2 sont tels que définis auparavent, Z représente -S ou S -) O R 10 représente un groupe amino un groupe de formule Rl C=C-NH- R'2 R il 12 13 dans laquelle RI, R et R 3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un reste organique qui ne participe pas à la réaction, ou un groupe de formule R 14 C=N- R 15 dans laquelle R 14 et R 15, qui peuvent être identiques ou différents, repré- sentent des atomes d'hydrogène ou des restes organiques qui ne participent pas à la réaction, R 16 représente un groupe acyloxy ou carbamoyloxy, substitué ou non. Pour les composés représentés par les formules (III) et (IV) et pour leurs sels, R 1 O comprend un groupe amino, un groupe représenté par la formule Rl C=C-NH- R' R un groupe représenté par la formule R 14 C=N- R 15 et un groupe représenté par la formule Rll C=C-NH- R 12 /R'3 ainsi que le groupe suivant, qui est l'isomère du groupe précédent: R 1 t Rl R RCH N,7 S R 12R 1 On peut utiliser, en tant que restes organiques ne participant pas a la réac- Ril 12 13 14 1 tion, en R 11, R, R 1, R et Rl 5 des restes, substitués ou non, alipha- tiques, alicycliques, aromatiques, arylaliphatiques, hétérocycliques et acyles, illustrés par les exemples suivants: ( 1) restes aliphatiques: groupes alkyle et alkényle ( 2) restes alicycliques: groupes cycloalkyle et cycloalkényle ( 3) restes aromatiques: groupes aryle ( 4) restes arylaliphatiques: groupes aralkyle ( 5) restes hétérocycliques: groupes hétérocycliques ( 6) groupes acyles: ceux dérivés des acides organiques carboxyliques, tels que les acides carboxyliques aliphatiques, alicycliques, alicycloali- phatiques, aliphatiques substitués par des groupes aromatiques, aromatiques oxyaliphatiques, aromatiques-thioaliphatiques, aliphatiques substitués par un hétérocycle, hétérocycliques-oxyaliphatiques, hétérocycliques- thioaliphatiques, les acides carboxyliques organiques dans lesquels un noyau aromatique, un groupe aliphatique ou alicyclique est attaché au groupe carbonyle par un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre, les acides carboxyliques aromatiques, les acides carboxyliques hétérocycliques et analogues. Comme acides carboxyliques aliphatiques, on peut mentionner l'acide formique, acétique, propionique, butanoique, isobutanoique, pentanoique, méthoxyacéti- que, méthylthioacétique, acrylique, crotonique et analogues Comme acides carboxyliques aliphatiques on peut citer l'acide cyclohexanoique et autres. A titre d'exemple, on peut citer pour les acides carboxyliques alicycloa- liphatiques, les acides cyclopentane-acétique, cyclohexane acétique, cyclohexadiène acétique et autres. * On peut utiliser comme restes aromatiques dans les acides mentionnés cidevant, des groupes aryle déjà mentionnés précédemment et comme groupes hétérocycliques ceux mentionnés à titre d'exemple précédemment. Les groupes individuels constituant ces acides carboxyliques peuvent être substitués par des substituants tels que halogène, hydroxyle, hydroxyle pro- tégé, alkyle, alkoxy, acyle, nitro, amino, amino protege, carboxyle, carboxyle protégé ou analogues. 2 $ 11377 Comme groupe de protection pour les groupes amino, hydroxyle et carboxyle, on peut utiliser ceux mentionnés à propos du R. Les dérivés au niveau du groupe carboxyle du composé selon la formule (III) comprenant, par exemple, les composés suivants: (a) esters: on peut utiliser ceux appliqués dans les domaines de la pénicilline et de la céphalosporine, comprenant spécifiquement les esters mentionnés à propos du R. (b) anhydrides du groupe carboxyle avec N-hydroxysuccinimide, N-hy- droxyphtalimide, diméthylhydroxylamine, diéthylhydroxylamine, l-hy- droxypipéridine, oxime et analogues. (c) amides: amidesd'acides, amidesdkcides Nl-substitués et N,N-di- substitués sont tous compris et on peut mentionner spécialement des Nalkyl amidesdacides tels que N-méthyl amided'acide, N-éthyl amidedacide et analogues, N-aryl amide 4 cide tels que N-phényl amide dacide et analogues, N,N-dialkyl amidesdacides tels que N,N-diméthyl amidedccide, N, N-diéthyl amidedhcide, N-éthyl-N-méthyl amided'acidc et analogues, ainsi que des amidesdacides avec imidazole, imida- zole substitué en position 4,triazolopyridone et analozues. Les sels se rapportant au schéma de réaction figurant ci-dessus comprennent les sels au niveau du groupe acide et les sels au niveau du groupe basique, et particulièreament les sels n mule,(I) peuvent gt-e utilisés. Les composés selon le schéma de réaction comprennent également tous les isomères p ex les isomères syn et anti, les tautomères, les iso- mères optiques et analogues), aussi bien qu'à leurs mélanges, leurs formes cristallines et leurs hydrates. Ci-après suit une description du procédé pour la préparation de composés représentés par les formules (I) lcomprenant aussi (Ia)3 (IV), (VI) et (VIII) ainsi que leurs sels La voie de synthèse de ces composés figure sur le schema de réaction précédent. (I) Par suite de réaction de conversion en position 3, on peut préparer un acide 7-amino substitué ou non 3 méthyl substitué A 3-céphème-4- carboxyliques représenté par la formule (IV) ou l'un de ses sels en faisant réagir l'acide céphalosporanique représenté par la formule (III) ou son dérivé sur le groupe carboxyle ou son sel avec un hydrocar- - bure aromatique substitué ou non, un composé nitrile substitué ou non, un composé hétérocyclique aromatique substitué ou non, ouun triazole ou tétrazole qui peuvent être substitués au niveau des atoesdeca du cycle, dans un solvant organique en présence d'un acide ou d'un 11371 composé complexe acide et ensuite en éliminant, si souhaitable, le groupe de protection et en ajoutant un agent de protection du groupe carboxyle ou en transformant le groupe carboxyle en un sel. On peut, si nécessaire, éliminer le substituant sur le groupe 7-anino parune méthode conventionnelle pour obtenir un composé amino non substitué en position 7. Selon ce procédé de préparation, le composé représenté par la formule (III), son dérivé du groupe carboxyle ou son sel peut réagir avec un hydrocar- bure aromatique, substitué ou non, pour donner un composé de formule (IV) ou l'un de ses sels, dans lequel R 2 est le groupe hydrocarbure aromatique correspondant, ou de façon similaire, il peut réagir avec un composé nitrile, substitué ou non, pour donner un composé de formule (IV) ou l'un de ses sels, dans lequel R est le groupe acylamino correspondant, soit il peut réagir avec un composé aromatique hétérocyclique, substitué ou non, pour donner un composé de formule (IV) ou l'un de ses sels, dans lequel R 2 est le groupe aromatique hétérocyclique correspondant, soit il peut réagir avec le triazole ou tétrazole, qui peut être substitué au niveau des atomes de carbone du cycle pour obtenir un composé de formule (IV) ou l'un de ses sels, dans lequel R 2 est le groupe triazole ou tétrazole correspondant substitué ou non Dans tous ces cas, la réaction s'effectue facilement à l'échelle industrielle et on obtient un produit de grande pureté et avec un haut rendement. On peut utiliser comme hydrocarbure aromatique substitué ou non qui est l'un des réactifs dans cette réaction, 2 un hydrocarbure aromatique correspondant au groupe R, à savoir un hydrocarbure aromatique représenté par R 2 H En tant que compoté nitrile, substitué ou non, on peut utiliser celui qui correspond au groupe acylamino R 2, substitué ou non, à savoir un composé ni- trile représenté par R 9 CN Comme composé aromatique hétérocyclique substitué ou non, on peut utiliser celui qui correspond au groupe aromatique hétérocyclique R 2, à savoir un composé représenté par 2 9 2 R H, R 9 et R 2 ont la meme signification que ci-dessus. En tant que triazole ou tétrazole pouvant être substitués su niveau des atcues carbone du cycle, on peut utiliser ceux qui correspondent au groupe 2. triazolyle ou tétrazolyle substitués ou non désigné par R 2, à savoir un triazole ou tétrazole représenté par R 2 H ou R 2 désigne un groupe triazolyle ou tétrazolyle substitue ou non, défini ci-dessus. Les triazoles et tétrazoles présentent des formes tautomériques, 1377 le montre le schéma ci-après; tous ces isomères peuvent être utilisés comme réactifs. et leur mé- R\y N\ NH e/ N-N R R li N RJ p R I I N N \Nl I _ N A R R = ' N N Dans ces schémas, R représente un atome d'hydrogène ou un substi- tuant mentionné ci-dessus à propos de R 2, les deux R peuvent être identiques ou différents. Les triazoles et tétrazoles substitués sur l'atome de carbone du cycle peuvent, si nécessaire, être utilisés sous forme de sel ba- sique ou acide Leur forme peut être la même que celle mentionnée pour les sels du groupe carboxyle et amino intervenant comme com- posé représenté par la formule (l) Le sel du composé représenté par la formule (IM peut être isolé au préalable et utilisé en- suite ou il peut être préparé in situ. Comme composés acides ou complexes acides conviennent des acides protoniques, acides de Lewis et des composés complexes des acides de Lewis Comme acides protoniques, on peut utiliser les acides sul- furiqueset sulfoniques, ainsi que les super-acides (comprenant des acides plus fort que l'acide sulfurique à 100 %, parmi lesquels certains des acides sulfuriques et sulfoniques) En particulier; on peut utiliser l'acide sulfurique, chlorosulfurique, fluorosufuriqu E des acides analopes en tant qu'acides sfuriques; alkyl (mmno oa di-) sulfoniques p. ec méthane sulfonique, trifluorométhane sulfonique et analogue, acides aryl(mono-,di ou tri-) sulfoniques, p ex p-toluène c Or Z e lange 14 1 251 i 371 sulfonique et analogues en tant qu'acides sulfoniques; acide perchlorique, acide mngique (FSO 3 H-Sb F 3), FSOH-As F 5, CF 3 SO 3 H-Sb F 5, HF-BF 3, H 2 SO 4-SO 3 et analogues en tant que super-acides Letrifluorure de bore peut être mentioeé comme exemple d'acide de Lewis Ses complexes peuvent contenir d E mélanges de trifluorure de bore avec des dialkyl éthers tels que diéthyl éther di-n-propyl éther, di-n-butyl éther et analogues; des mélanges avec des esters carboxyliques tels que éthyl formate, éthyl acé- tate et analogucs, des mélanges avec un acide aliphatique tel que l'acide acétique, propioniqu et analogues; des mélanges avec des nitriles tels que acétonitrile, propionitrile et analogues. On peut utiliser comme solvant organique dans cette réaction tous ceux qui ne nuisent pas à la réaction, p ex des nitroalkanes tels que nitrométhane, nitroéthane, nitropopane et analogues des acidescarbo- xyliques organiques tels que acide formique, acétique, trifluoro- acétique, dichloroacétique, propionique et analogues; des cétones telles que acétone, méthyl éthyl cétone, méthyl isobutyl cétone et analogues; des éthers tels que diéthyl éther, diisopropyl éther, dioxane, tétrahydrofurane, éthylène glycole diméthyl éther, ani- sol et analogues des esters tels que éthyl formate, diéthyl car- bonate, méthyl acétate, éthyl acétate, éthylchloroacétate, bu- tyl acétate et analogues; des nitriles tels que acétonitrile, buty- ronitrile et analogues, des sulfolanes tels que sulfolane et ana- logues Ces solvants peuvent être employés seuls ou en mélanges. En outre, on peut utiliser aussi des composés complexes formés par ces acides et les acides de Lewis La quantité d'acide ou de composé complexe utilisée est d'un mole par mole du composé représenté par la formule (II^ ou son dérivé du groupe carboxyle ou son sel et peut varier selon les conditions Il est recommandé d'utiliser l'acide ou le composé complexe d'acide en proportion de 2-10 moles par mole du composé Lorsqu'on utilise le composé complexe d'acide, il doit servir en même temps comme solvant, sinon il faut utili- ser un mélange de deux ou plus composés complexes. La quantité d'hydrocarbure aromatique, de composé nitrile, de com- posé hétérocyclique aromatique ou de triazole ou tétrazole à uti- liser comme réactif est de 1 mole ou plus par mole du composé repré- senté par la formule (IIT)ou son dérivé ou son sel Il est recomman- dé d'utiliser ly 0-5,0 moles par mole du composé. On fait normalement effectuer la réaction à la température de O-80 C 2511377. et la durée de la réaction est de plusieurs minutes à des di- zaines d'heures En présence d'eau dans le milieu de réaction, il est à craindre que des réactions secondaires indésirables, telles que la lactonisation du produit de départ et la cassure du cycle de A-lactame, se produisent A cause de cela, on maintient le milieu anhydre Pour réaliser cette condition, on peut ajouter au milieu de réaction un agent déshydratant tel qu'un composé de phospho- re, p ex pentoxyde de phosphore, acide polyphosphorique, penta- chlorure de phosphore, trichlorure de phosphore, oxychlorure de phosphore ou analogues; un agent de siylation, p ex N,O-bis(tri- méthylsilyi)acétamide, triméthylsilylacétamide, triméthylchloro- silane, diméthyldichlorosilane ou analogue; un chlorure d'acideor- ganique, p ex chlorure d'acétyle, p-toluènesulfonyl chlorure ou analogue; un anhydride d'acide, p ex anhydride acétique, anhy- dride trifluoroacétique ou analogue; un agent dessicatifinorganique, p ex. sulfate de magnésium anhydre, chlorure de calcium anhydre, tamis moléculaire, carbure de calcium ou analogue, et autres. Si on utilise comme composé de départ un dérivé du composé selon la formule (III) substitué sur le groupe carboxyle, on peut quelque- fois, selon le traitement appliqué après la réaction, obtenir un composé correspondant selon la formule (IV): ayant un groupe carbo- xyle libre en position 4 du cycle céphème Toutefois, ledit composé peut aussi être obtenu en effectuant une réaction d'élimination de mnière convenable Lorsqu'on obtient dans cette réaction un composé de formule (IV) o X = H, il peut être estérifié ou converti en sel de manière habituelle. Lorqu'on obtient un composé de formule (IV) o R 1 est un groupe ester, on peut lui faire subir une réaction d'élimination de manière classique pour obtenir un composé de la formule ( IV), dans laquelle R est un atome d'hydro- gène qui peut par la suite être transformé à volonté en un sel ou en un autre ester Lorsqu'on obtient un composé de la formule ( IV) dans laquelle R est un groupe formant des sels, on peut lui faire subir une réaction dedésainationdemaniere convenable pour obte- nir un composé de la formule ( IV), o R est un atome d'hydrogène, puis, si l'on veut, pousser jusqu'à la transformation du R en un groupe ester - Lorsque le substituant attaché à l'hydrocarbure aromatique, au com- posé nitrile, au composé aromatique hétérocyclique ou à l'atome de carbone du cycle du triazole ou tétrazole, réactants de la pré- sente réaction, est remplacé par un hydroxyle, amino ou carbo- xyle, le composé désiré peut être obtenu en protégeant d'abord ces groupes à l'aide du groupe protecteur mentionné ci-dessus avant la réaction et en le soumettant à la fin de la réaction à la réac- tion d'élimination habituelle. Lorsqu'on obtient un composé de formule (IV) dans laquelle R est un groupe aryle substitué ou non ou un groupe hétérocyclique aromatique attaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphème par l'intermédiaire d'une liaison carbone-carbone, on peut mettre en oeuvre, en application de la réaction de conversion de la position 3 mentionnée ci-dessus, un procédé connu selon lequel une pénicilline, en tant que matière de départ, est soumise à llouverture du cycle thiazolidine, puis à la réaction avec un bromure de 3-R -prop-2ynyle pour provoquer l'ouverture du cycle et enfin à une série de réactions pour former le cycle dihydrothiadine (à savoir le squelette céphalos- porine) lvoir demande de brevet japonais Kokai publiée n 5 393/75; J.M C,-20, 1081 ( 1977); ibid, 20, 1086 ( 1977)1 - Lorsqu'on obtient un composé de la formule ( IV), o B est un atome d'hydrogène, il peut être converti en un composé de formule (IV) dans laquelle B est un alkoxy inférieur, par alkoxylation de la po- sition 7 cli dans la formule ( IV) selon une technique courantel(The Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japon, vol 35, 568-574 19774. ( 2) Les trois réactions d'acylation figurant dans le schéma de réaction ci-dessus peuvent être effectuées toutes de la même façon Le composé représenté par la formule (IV) ou son sel est mis en réaction avec un com- posé représenté par la formule (V), (VII) ou (IX) ou l'un de leurs dérivés réactifs pour obtenir un composé représenté par la formule (I), (VI) ou (VII) ou l'un de ses sels. En tant que dérivés réactifs de composés représentés par les formules (V), (VII) ou (IX), on peut citer les halogénures d'acide, anhydrides d'acide, anhydrides d'acide mixtes, amides d'acide réactifs, esters réactifs et des dérivés réactifs formés entre le réactif Vilsmeier et le composé représenté par la formule (V), (VII) ou (IX) Comme anhydrides d'acide mixtes, on peut employer des anhydride_ d'acide mixtes avec des monoalkyl carbonates tels que monoéthyl carbonate, monoiso- butyl carbonate et analogue; des anhydrides d'acide mixtes avec des acides inférieurs alkanoiques, éventuellement substitués par 251 131 un halogène tels que l'acide pivalique, trichloroacétique ouanalcques. Comme amide d'acide réactif, on peut utiliser, p ex N-acylsaccha- rine, N-acylimidazole, N-acylsulfonamide, N-acylbenzoylamide, N,N'- dicyclohexyl-N-acylurée et analogues Comme ester réactif, on peut utiliser des esters cyanométhyle, phényle substitués, benzyle sub- stitués, thiényle substitués et analogues. Comme dérivé réactif obtenu avecle réactif Vilsmeier, on peut utili- ser un produit de la réaction d'un amide d'acide tel que diméthyl- formamide, N,N-diméthylacétamide ou analogues avec un agent d'halogéna- l 0 tion tel que phosgène, chlorure de thionyle, trichlorure de phosphore, tribromure de phosphore, oxychlorure de phosphore, oxybromure de phosphore, pentachlorure de phosphore, trichlorométhyl chlorofor- mate, chlorure d'oxalyle et analogues. Lorsque le composé de formule (V), (VII) ou (IX) est utilisé à l'état d'acide libre ou de sel, on utilise un agent approprié de condensation Comme tel, on peut utiliser des carbodi- imides N,N' disubstitués tels que N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et analogue, un composé azolide tel que N,N'-thionyldiimidazole et analogue, des agents déshydratants tels que N-éthoxycarbonyl-2- éthoxy-l,2-dihydroxyquinoléine, oxychlorure de phosphore, alkoxy- acétylène et analogue, 2-halogénopyridinium (sel de) tel que le iodure de 2-chloropyridinium méthyle,iodure de 2-fluoropyridinium mnéthyle etanalogues. Ces réactions d'acylation sont habituellement effectuées dans un solvant approprié en présence ou en absence d'une base Comme sol- vant, on emploie souvent des hydrocarbures halogénés tels que chlo- roforme, dichlorure de méthylène et analogue, des éthers tels que tétrahydrofurane, dioxane et analogue, diméthylformamide, diméthyl- acétamide, acétone, eau et leurs mélanges La base utilisée com- prend des bases inorganiques tels que hydroxydes alcalins, carbo- nates alcalins ou bicarbonates alcalins, acétates alcalins et analogues, des amines tertiaires telles que triméthylamine, triéthylamine, tributylamine, pyridine, N-méthylpipéridine, N-méthylmorpholine, lutidine, collidine et analogue, des amines -secondaires telles que dicyclohexylamine, diethylamine et analogue. La quantité du composé représenté par la formule (V), (VII) ou (IX) ou son dérivé réactif utilisée dans la réaction d' a cylation est habi- tuellement de 1 mole à plusieurs moles par mole de composé selon la 11377 formule (IV) ou l'un de ses sels. La réaction s'effectue à la température de -50 C à + 40 C et elle dure de 10 minutes à 48 heures. Au cours de la réaction d'acylation selon le schéma de réaction visant l'obtention de composé selon la formule (I) o A est le groupe -CH 2-, on peut aussi obtenir un composé de formule (I), o A est un groupe -CH 2-, ou l'un des ses sels, par réaction du dicétène et d'un halogène selon la méthode publiée dans le Journal of the Chemical Society, 97, 1987, ( 1910) et ensuite en faisant réagir le produit de la réaction avec un composé de la formule (IV) ou son sel. Lorsque le composé obtenu par l'acétylation selon le schéma de réaction est un composé de formule (I), (VI) ou (VIII), o RI est un groupe protecteur de carboxyle, ce composé peut être converti de manière usuelle en composé correspondant ou l'un de ses sels,dans lequel Pl est un atome d'hydrogène; lorsque c'est un composé de formule (I), peut être converti en composé correspondant libre de manière usu- elle. Lorsque, au cours de ces réactions d'acylation, il existe parmi les groupes RI et R 2 un groupe actif dans la réaction, il peut être protégeé au moyen d'un groupe usuel de protection au moment de la réaction et il peut être éliminé à la fin de la réaction. Les composés de formules (I), (VI) et (VIII) et leurs sels ainsi obtenus peuvent être séparés de façon conventionnelle. ( 3) Lorsque dans un composé représenté par la formule (I) ou dans l'un de-ses sels obtenu par acylation, A est -CH 2-, il peut subir une réaction de nitrosation décrite ci- après ( et éventuellement une réaction ultérieure d'alkylation) pour convertir A en -C-. 54 OR La réaction de nitrosation peut s'effectuer de' la façon suivante: La réaction d'un composé représenté par la formule (VI) ou de l'un de ses sels avec un agent de nitrosation pour le convertir en compo- sé représenté par la formule (VIII) ou son sel est habituellement effectuée en milieu solvant On emploie des solvants qui ne nui- sent pas au déroulement de la réaction, tels que eau, acide e tique, benzène, méthanol, éthanol, tétrahydrofurane et analogue. Comme agent de nitrosation, on utilise de préférence l'acide ni- trique et ses dérivés tels que halogénures de nitrosyle (chlo- rure, bromure, p ex), les nitrites de métal alcalin (de sodium, de potassium, p ex), nitrites d'alkyle ( de butyle, de pentyle p.ex) Lorsqu'un sel d'acide nitreux est utilisé comme agent de nitrosation, la réaction est de préférence effectuée en présence d'un acide inorganique ou organique tels que acide chlorhydrique, sulfurique, formique, acétique ou analogue Lorsqu'un ester d'acide nitreux est utilisé comme agent de nitrosation, il est possible d'effectuer la réaction en présence d'une base forte telle que alcoolate de métal alcalin Bien que la température de réaction n'est pas critique, il est préférable d'effectuer la réaction en refroidissant ou à température ambiante On peut obtenir par une méthode conventionnelle des sels de composés représentés par la formule(VIII),dans laquelle R 4 est un atome d'hydrogène Ces sels peuvent être les mêmes que ceux mentionnés à propos dessels de composés selon la formule (I) On peut séparer par la méthode usuelle, ainsi que purifier, les composés ainsi obtenus conformes à la formule(VIII),dans laquelle R est un atome d'hydrogène et leurs sels On peut aussi les utiliser comme composé de départ pour la réaction suivante, sans les séparer. ( 4) Anrès la réaction de nitrosation décrite ci-dessus, on fait subir au produit la réaction d'alkylation pour obtenir un composé de formule(VIII),dans laquelle R 4 est un groupe alkyle. La réaction d'alkylation s'effectue selon une méthode normale. Par exemple, elle peut être terminée dans un intervalle de plu- sieurs minutes à plusieurs heures dans la plupart de cas, si on l'effectue en milieu solvant avec refroidissement ou à une température approchant la température ambiante On peut utiliser n'importe quel solvant qui ne retarde pas la-réaction, p ex. tétrahydrofurane, dioxane, méthanol, éthanol, chloroforme, di- chlorure de méthylène, acétate d'éthyle ou de butyle, N,N-diméthyl- formamide, N,N-diméthylacétamide, eau et analogues, ainsi que leurs mélanges. En tant qu'agent d'alkylation, peuvent être utilisés, p ex iodure ou bromure de méthyle, iodure ou bromure d'éthyle, sulfate de di- méthyle ou de diéthyle, diazométhane, diazoéthane, méthyl p-tolu- ène sulfonate et analogues Lorsqu'on emploie un autre agent d'alky- lation que le diazométhane et le diazoéthane, la réaction s'effec- tue habituellemnt en présence d'une base telle que carbonate alca- lin, p ex de sodium ou de potassium, hydroxyde alcalin tel que la soude ou la potasse, triéthylamine, pyridine, diméthylaniline ou analogues. On peut obtenir aisément des sels du composé représente par la for- mule(VIII),dans laquelle R 4 est un groupe alkyle par une méthode usuelle Ces sels sont les mêmes que les sels mentionnés à propos des sels du composé représenté par la formule (I) On peut sépa- rer et purifier de manière connue les composés ainsi obtenus de formule (VIII), dans laquelle i est un groupe alkyle Il est également possible de les utiliser comme produits de départ pour la réaction suivante, sans les séparer. ( 5) Le composé représenté par la formule (Ia) ou l'un de ses sels s'obtient en faisant réagir le composé selon la formule(VIII) ou l'un de ses sels avec un agent d'halogénation Comme agent d'halogénation, on peut utiliser des halogènes tels que chlore, brome ou iode; halogènures de sulfuryle tels que chlorure ou analogues des composés haloimide tels que N-bromosuccinimide, N-chlorosucci- nimide ou analogue; des complexes halogène-pyridine tels que per- bromure hydrobromure de pyridinium ou analogues La quantité d'agent d'ha- logenation utilisée es de 1 à plusieurs moles par mole du composé représenté par la formule (VIII) ou l'un de ses sels La réaction est conduite de préférence en présence d'un acide de Lewis tel que chlorure d'alu- minium, trifluorure de bore, tétrachlorure de titane ou analogue. Comme solvant, tout solvent peut être employélorsqu'il ne nuit pas à la réaction, p ex tétrahydrofurane, dioxane, chloroforme, chlorure de méthylène, benzène ou analogue, seuls ou en mélangede deux ou plusieurs La réaction s'effecocue, soit en refroidissant, soit à température élevée en un intervalle allant de 10 minutes à 24 heures. Il résulte clairement de l'exposé qui précède de différents sché- mas de réaction, que l'on peut obtenir facilement les composés re- présentés par la formule (I) et leurs sels. L'invention sera expliquée plus en détail à la lumière des exemples de référence et des exemples donnés à titre d'illustration et qui ne limitent pas la portée de l'invention. 2511377. Exemple de référence 1. ( 1) On a mis en suspension dans 15 ml d'acétonitrile anhydre 2,72 g d'acide 7-aminocéphalosporanique ( désigné plus loin par 7-ACA), et on a additionné la suspension de 5,68 gde complexe trifluorure de bore-di 4thyl éther pour former une solution, apres quoi on a fait rmagir la solution-à la température ambiante pendant 5 heures A la fin de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation à pression ré- duite et le résidu a été dissous dans 20 ml d'acétone aqueux (con- tenant 50 % d'eau en vol et le p H a été ajusté à la valeur de 3,5 au moyen d'ammoniaque à 28 % en poids avec refroidissement à la glace Les cris- taux déposés ont été recueillis par filtration, lavés successive- * ment avec 5 ml d'acétone aqueux contenant 50 % d'eau en volume et avec 5 ml d'acétone, puis séchés pour obtenir 2,14 g (rendement de ? 9 %) d Vacide 7-amino-3-acétamidométhyl-e 3-cephème-4-carboxy- lique dont le point de fusion est de 1550 C (décomp). IR(K Br) cm: 4 C=O 1795, 1640, 1610, 1520 RMN (CF 3 COOD) ppm: 2,37 ( 3 H, s, -CH 3), 3,82 ( 2 H, s, C 2-), 4,60 ( 2 H, s, S), 5,41 ( 2 H,ls, C 6-H, C 7-H) >CH 2- ( 2) On a mis en suspension dans 30 ml de méthanol 2,71 g d'acide 7-amino3-acétamidométhyl_-3-cephème-4-carboxylique obtenu selon (l)et on a additionné la suspension de 1,90 g d'acide monohydrate de p-tolu Anesulfonique pour former une solution Ensuite, on a ajouté lentement à la solution à température ambiante 4 g de diphé- nryldiazométhane et le mélange résultant a été laissé à cette tempé- rature pendant 30 minutes A la fin de la réaction, le solvant a été éliminé par distillation à pression réduite et le résidu ainsi obtenu a été dissous dans un mélange de 20 ml d'eau et de 20 ml d'acétate d'éthyle, tandis que le p H a été ajusté au moyen de car- bonate acide de sodium à la valeur de 7 0 Les cristaux déposés ont été filtrés, lavés soigneusement à l'eau et séchés pour obtenir 2,84 g (rendement de 65 %) de diphénylméthyl 7-amino-3-acétamid O- m 6thyl-A 3 _cephème-4-carboxylate ayant un point -de fusion de 1900 C 194 ' (décomp). 251 WI 7 IR(K Br) cz-1 1758, 1720, 1647 C= O RMN(CDC 13) ppm 1,87 ( 3 H, s, -CH 3), 3,59 ( 2 H, s, C 2-H), 3,65, 4,27 ( 2 H, A Bq, J= 14 cps,) 4,71 ( 1 H, d, j= 5 Hz, c l-H), 4,89 ( 1 H, d, j= 5 Hz, c 7-H), 6,12 (l H,ls, -NHCO-), 6 G,90 Exemple de référence 2 On a effectué des réactions et des traitements comme dans l'exem- pie de référence 1, excepté qu'on a utilisé de l'acide trifluoro- acétique comme solvant On a obtenu des produits figurant au ta- bleau I. Tableau i H 2 N -CIICR Produit Acide ou Composé de départ complexe Point de IR(K Br) d'acide Rfusion cm ( 0,C) V 00 O BF* CI-I CH OFI 168-170 1795, 1635, Butyronitrile BF 3 Et 20 -C 2 CH 2 C 3 (décomp) 1610, 1520 2 Méthy 1 butyronitri le CH 3 170-172 1795, 1635, 2-Méthylbutyronitrlle 1 (décomp) 1620, 1530 3-Ethoxypropionitrile -CH CH OCH CH 173-175 1800, 1640, 3Ethoxypropionitrile 22 23 (décomp) 161 o, 1530 -167 _ 1800, 1650, Acrylonitrile -CH=CH 2 (d 6 comp) 1615, 1525 Acide cynaéiu C OH 192-195 1755, 1675, cyarioacetique -CH 20 H(d 6 comp>) 1620, 1580 u 11 Tableau 1 (suite) * 185-190 1795,1635, Cyanure de benzyle BF 3 V Et 20 C O O (décomp > 1620, 1520 Ethyl cyanoacétate -CH COOCH Cil 185-190 2 785, 1730, Ethyl cyanoacétate " -CH 20002013 (décomp) 1610, 1530 Chloroacétonitr le ti-CH ci 185-190 1790, 1650, 2 (décomp) 2 610, 1520 2-Cyanofuran e F% 200-2011 1780, 1630, NO., (décomp) 1590, 1510 Benzonïtrile, J 7 \ 212-214 1793, 1630, (décomp) 2 610, 1520 2-Cyanothiophène ?t 189-1901795, 1620, 2-Cyanothiophène S' (décomp)1530 p-Tolunitrile CH 173-178 1790, 1630, ________ \''/ 3 (décomp) 1615, 1530 p-Anisonitrile OH 188-193 1790, 1620, 3 (décomp) 1595, 1530 tt -/\ o H î 82-184 1795, 1625, p Hydroxybenzonitrile OH (décomp) 1600, 1530 p aoide cyanobenzolque COOH 178-183 1800, 1700, (d 6 comp) 1630, 1530 -4 Tableau 1 (sui-te) 2-C yano-5-méthylfurafle 2-Cyano-3- méthylthiophênle 2-M 6thyl-11-cyaflo-5 phényl-1, 2, 3-triazole 3Cyanocoumnarîfle 3-Cyano-4-m 6thylcournarifle ** Ac 6 tonitrile Acide sulfu - rique con- cent ré Note: * BF Et O désigne le complexe de trifluorure ** Réaction réalisée en milieu acétonitrile. -CH 3 (décomp. de bore et; d'éther diéthylique r'-, 1790, 1710, - 1640, 1600, 1790, 1710, 1640, 1600, 1795, 1640, 1610, 1520 r Nâ, (ci-ci reste vrai % pour la suite) _ Exemple de référence 3. On a effectué les réactions et le traitement de la même façon que selon l'exemple 1 pour obtenir des composés figurant au tableau 2. H 2 N S HN S 9 9 0 N -CH NHCOR R CH NHCOR COOH COOCH-()2 Tableau 2 Composé Point de fusion IR(K Br) cm-1 _ ( C)IR(K Br) cm-l: = R 9 c=o { (oc)CO 167-169 o/ > 167169 1755, 1718, 1642 (décomp) 192-195 1755, 1720, 1625 ú (décomp) 218-220 1755, 1720, 1638 (décomp) Exemple de référence 4. ( 1) On a mis en suspension dans 13 ml de sulfolane 2,72 g de 7-ACA et 14, 2 g de complexe de trifluorure de bore et de diétyl éther, ensuite on a ajouté a la suspension 1 o g de 5-mèthyl-l,2,3,4- tétrazole Le mélange a été laissé pendant 17 heures à la tempé- rature ambiante A la fin de la réaction, le mélange réactionnel a été versé dans 15 ml d'eau glacée Le p H a été ajusté à la va- leur de 3,5 au moyen d'ammoniaque à 28 % en poids avec refroidisse- ment Les cristaux ont été filtrés, lavés successivement avec 5 ml d'eau et 5 ml d'acétone, puis séchés pour obtenir 1,76 g de mé- lange d'acide 7-amino-3 l 2-( 5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyll-,3- cephème-4-carboxylique et d'acide 7-amino-3-ll-('5-méthyl-l,2,3,4- tétrazolyl)méthyll A 3-cephème-4-carboxylique en forme de cristaux. ( 2) On a mis en suspension dans 18 ml de méthanol 1,76 g de cris- taux obtenus et on a ajouté 1,13 g d'acide p-toluènesulfonique mo- nohydrate pour former une solution, ensuite on a ajouté lentement 4,6 g de diphényldiazométhane. On a laissé le mélange en réaction pendant 15 minutes à tempéra- ture ambiante A la fin de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation à pression réduite Le résidu obtenu a été dissous dans un mélange de 30 ml d'acétate d'éthyle et de 30 ml d'eau et le p H a été ajusté à 8 au moyen de carbonate acide de sodium Ensuite on a séparé la couche organique et on l'a séchée au moyen de sul- fate anhydre de magnésium, le solvant étant éliminé par distilla- tion à pression réduite Le résidu a été purifié par la chromato- graphie sur colonne (Wako gel de silice C-200; agent de développe- ment benzène: acétate d'éthyle = 4:1 en volume) pour obtenir 0,79 g de diphénylméthyl 7-amino-3-l 2-( 5-mêthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)- méthyl J 3-cephème-4-carboxylate ayant un point de fusion de 157- ig 06 g 8 'gio,14 g de diphénylméthyl 7-amino-3-l 1-( 5-méthyl-l,2,3,4- tétrazolyl)méthyl}& 3-cephème-4-carboxylate ayant un point de fusion de 92 C (décomp) Diphénylméthyl 7-amino-3-l 2-( 5-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl) méthyll -,3-cephème-4-carboxylate: Ii(K Br) cm 1 C=O 1770, 1720 RMN(CDC 13) ppm 1,75 ( 2 H, ls, -NH 2), 2,48 ( 3 H, s, -CH 3), 3,20 ( 2 H, s, C 2H), 4,70 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 4,87 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 7-H), 5,30, ,72 ( 2 H, A Bq, J= 16 Hz,S), 6,92 ( 1 H, /CH 2- s, -CI()>, 7,30 ( 10 K, s, x 2). Diphénylméthyl 7-amino-3 mthyl-,,: azly)mthyll -A 3-cephème-4carboxylate: -1 3 o IR(K Br) cm: CO 1770,1725 RMN(CDC 1) ppm 1,88 ( 2 H, s, -NH 2), 2,15 ( 3 H, s, -CH 3), 3,30 ( 2 H, s, C 2-H), 4,70 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 4,85 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 7-H), 5,00, 5,38 ( 2 H ' A Bq, J= 16 Hz,S), 6,90 ( 1 H, s, -CH=), )/CHF- 7,30 ( 10 H, s,O x 2). ( 3) On a dissout dans un mélange de 0,5 ml d'anisole et de 5,0 ml d'acide trifluoroacétique 0,462 g de diphényl méthyl 7-amino-3- l 2-( 5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyll A-cephème-4-carboxylate, et on a fait réagir la solution pendant une heure à la température ambiante A la fin de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation à pression réduite et on a additionné le résidu de ml d'eau et de 10 ml d'acétate d'éthyle Le p H a été réglé à 8 par addition d'ammoniaque à 28 % en poids avec refroidissement. Ensuite, on a séparé la couche aqueuse et on a réglé le p H à 3,5 par addition d'acide chlorhydrique 2 N avec refroidissement Les cristaux déposés ont été filtrés, lavés successivement avec 5 ml d'eau et 5 ml d'acétone, puis séchés pour obtenir 0,26 g de 7- amino-3-l 2-( 5-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)méthyll-A 3-cephème-4- carboxylique acide de point de fusion de 1780 C (décomp). IR(K Br) cm-1:7 = 1790, 1610, 1530 0 = O RMN(CF 3 COOD) ppm 2,70 ( 3 H, s, -CH 3), 3,73 ( 2 H, s, C 2-H), ,40 ( 2 H, s, C 6-H, C 7-H), 5,80,6,12 ( 2 H, A Bq, J= 16 Hz,S). _ CH-2 On a obtenu de la même façon à partir de 0,462 g de diphényl- méthyl 7-amino-3-l 1-( 5-méthyl-1,2,3,4-tetrazolyl)méthyll 3-cephème -4-carboxylate,0,25 g d'acide 7-amino-3 l 1-( 5-méthyl-1,2,3,4- tétrazolyl)-méthyll-A 3-cephème-4-carboxylique, dont le point de fusion est de 195 C (décomp). IR(K Br) cm: C=O 1795,1615, 1530 RMN(CF 3 COOD) ppm 2,95 ( 3 H, s, -CH 3), 3 90 ( 2 H, ls, C 2-H), ,45 ( 2 H, S, C 6-H, C 7-H), 5,57, 5,92 ( 2 H A Bq, J= 16 Hz,S). 4 H 2- Exemplede référence 5. On a dissout dans 19 ml d'acide trifluoroacétique 2,72 g de 7-ACA et 7,1 g de complexe trifluorure de bore-éther diéthyl et on a ajou- té 0,75 g de 1,2,4-triazole à la solution On a fait réagir le mé- lange pendant 7 heures à la température ambiante A la fin de la réaction, le solvant a été éliminé par distillation à pression réduite et on a ajouté 15 ml d'eau au résidu, puis on a réglé le p H à 3,5 11377 3 l par addition d'ammoniaque à 28 % en poids avec refroidissement. Les cristaux déposés ont été filtrés, lavés successivement avec ml d'eau et 5 ml d'acétone, puis séchés pour obtenir 2,5 g d'acide 7-amino-3-l 1-(l,2,4-triazolyl)méthyll-6 3-cephème-4- carboxylique de point de fusion de 149 C (décomp). IR(K Br) cm-1: C= 1790, 1610, 1530 RMN(CF COOD) ppm: 4,00 ( 2 H, ls, C 2-H), 5,47 ( 4 H, is, C 6-H, C 7-, S 8,70 (l H, s, N_, b CH 2 ST 2 N 9,80 ( 1 H, s, H). N Exemple de référence 6. La réaction et les traitements ont été effectués en utilisant des tétrazoles de la même manière que selon les exemples de référence 4 -(M) et 5 pour obtenir des résultats figurant au tableau 3 Par la suite, les produits spécifiés au tableau 3 ont été estérifiés, puis désesterifiés de la même manière que décrit dans les références 4 -( 2) et ( 3) pour obtenir les esters et acides carboxyliques figurant au tableau 4. Tableau 3 le la Fraction Produit brut Temps Durée Rende li 2 N s de de ment CH R 2 ) n réaction r' 2 eac (F') (D (OC) tion COOH (h) R 2 -IN N )H Tempéra 7 0,8 -N rature \N C 11 ambiante 2 Coocif 2 CH 3 N = N o, 85 N N == G O N = N N N 11,4 * -N -N "-l-: 1 N=J N N Dil 2, 2 * N r Br Ln Tableau 3 (suite) 2,7 2-SCH 1,3 7, 1 CFCOOHI Tempé7 2 N NN 2,7 SC 3,3 ,13 rature',' N 19 ambiante \N 4 \_ S CH 3SC N -CH CH Sulf O A =,N /N =N 23 C 1,0 o 81 > 412lane 50 1, 36 ' N\NN 13 H 2 C 13CH 2 CH 3 N= N -N COOCH 2 CH 3 -COOCH CH 3 1,56 I 12,86 * N= N 23 -N I -N COQCH 2 CH 3 w A J, 1-4 Tableau 3 (suite) Note: * Ils sornt obtenus sous forme de mélange de composés substitués en 1 et en 2. On fait réagir ces produits bruts et on les traite de la même façon que ceu: de l'exemple de référence 4 -( 2) pour séparer les esters des produits 1-substitués et 2-substitués respectivement Leurs propriétés figurent au Tableau 4. Tableau 4 S H N S 2 2 7 N CH 2 R N -CH R 2 -R 2 O COOCH-±(D O 2 )2 COOH Point I'R(K Br) Poi t IR(K Br) de -1 RMN (CDC 1 de -1 1 RMN( Op COOD) fusiolic ril 3 fusion Cm 3 (oc vc=o PPM \)C=O P PM 1120 ( 31 f,t, 1,35 ( 3 H,t, -CH 2 CH 3), 1188 ( 2 H, -CH 2 CH 3), 3,67 ( 211, IN=N is, -NH 2), 3,14 ( 2 H, Is, C 2-H), 11,20( 211, -N \N 107 1-770, s, C 2-H), 3,85 ( 211, 177 1795, s, -CH 2 CC)(-), 4,35 cil -110 I'J 25 s, - CH 2 COO-), 4,lo (dé 1735, ( 2 H, q, -CH 2 CH 3), 1 2 (dé ( 2 H, q, -CII 2 CI 13), comp) 1610, -5,4 o( 2 H,s, C 6-H, C= O comp) 4,55 ( 111,d, J= 51-1 z, 1535 C 7-H), 5,96 ( 2 H,is, U C 6-H), 4,75 ( 111,d, S uni J= 5 Hz, C 7-H), 5,27, 12 C 112- CH 3 5,68 ( 2 H, A Bq, J= 16 Hz, S:;LCH 2-)" 6,90 (l H, S, 7,23 ( 1 OH S, -00 x 2) r%) Un Sà. (O -Ij Tableau 4 (suite) 1,80 ( 2 H, Is, -NH 2), 3122 ( 2 H, f$, C 2-11), 4 > 65 (l H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 4,85 ( 111, d, J= 5 Hz, C, 5,35, 7-H) 1 5,80 ( 2 H, A Bq, J=i 6 iiz, 3,75 ( 2 H, S, C 2-H), 38 ( 211, s, C 6-1 i, C 7-11), 6,02 ( 21 i, Is, S)', CH 2,), 7,40-7,65 H Me Mi H), 7,85-8,10 ( 211, m, 1770 I.-T 25 -N llffl \ m -7 5 (d 4- comp) 17 1 (dé- comp) 17 90, 1610, 1530 - ) '6, S C 112 ( 1 H, S, -cri '), 7,23 ( 1511 z, s, -00 x 3) H, 1,7 D C: 1,85 ( 211, s, Nii 2), 3,12 ( 2 H, S, C 2 '-H), 4,6 o ( 1 FI, d, J= 5 Hz, C 6-11), 11,80 (IH, d, J= 5 Hz, C 7-li), 5,37, e 8 O ( 2 H, A Bq, J= 1611 z,)j SCH 2- 3 7 O ( 2 H, Is, C 2-H), ,40 ( 2 H, S, C 6-H, C'7-H), 6,03 ( 2 H, Is, S;J",CH 2-) ' 8,8 o (l H 3 S, N> N H) 177 0, l 20 1800 % 1610, 7 9 -8 3 (d é- comp) 22 O (dé- c 6 mp) /N=N -N N rla ul L 4 Ili 1 1 Tableau 4 (suite) 6, 97 7, D 8, 4 3 (l H, S, -CH ), ( 10 H, s, 00 x 2), (l H, s, N>-H) N 1,87 ( 2 H, S, -NH 2), 3,24 ( 2 H, S, C 2-H), 4,68 UH, d, J= 5 HZ, C 6-H), 4,87 (l H, d, J= 5 Hz, C 7-H), 5,30, ,77 ( 2 H, A Bq, j= 16 Hz, S)-CFI 2-) -' 6,92 ( 111, S, Clf-'), I-1 7,27 ( 10 li, s, - x 2) 3,60 ( 21 i, Is, C 2-H), ,4 o ( 2 H, s, C 6-H, C 7-H), 5,94 ( 2 H, Is 3 S CH 2- -78 (de'- comp) (de" comp) 1790, 161 o, 1770, 17 20 -N"'N=N \ N Br w ha Ln tu, j 11.4 Tableau 4 (suite) 1185 ( 2 H, s, -NH 2), 3,20 ( 2 H, S, C 2-H), 4,75 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 4,88 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 7-H), 5,03, 5767 ( 2 H, A Bq, j= 16 Hz S;L CH), 2- 6,98 (l H CH ), 1 S) '1-1 7,30 ( 101 f, s GO x 2) 96-98 (dé- comp) 1770, IN=N -N 1 N Br U-I cc 1,95 ( 2 H, ls, -NH 2), 2,58 ( 3 H, s, -SCH 3), 3,18 ( 2 H, s, C 2-H), 4,6 o ( 1 H, d, J= 5 HZ, 06-H), 4,8 o (IH, d, J= 5 HZ, C 7-H), 5 t 25, ,72 ( 2 H, A Bq, 2,68-'( 3 H, s, -SCH 3 " 3,62 ( 2 H, s, C 2-1 i), 5128 ( 2 H, s, C 6-H, C 7-H), 5 80 ( 2 H, s, S), Cil 2- 64 -6 8 (d 6 comp,) 1770 > (dew- comp,) 17 90 9 161 o, -N lffl SCH * 3 r%) Ln W 1-4 i H i i r- il- to Z.- -r- Ln \j (e x -es 'aloi) 5 'L Wq ebq V 4 H 2) LIg c(H-L O 4 ZH=f c P c HI) OR' e(H-90 GZH=f 'P g HT) 09 ' (H-O es e HE) O l'ú c(EHOS es 4 H ) 8 '2 6 ( 2 HN e si g H?) L 4 -E HOS M= 1 N- N=N," ( HD es c HE) 09 ' g(H-L O IH-90 es 4 HE) P e(H-D es e H) E 9 &E C(EHOS 'O K) L 9 '2 (, dwo o -ap) 9 T- q-l OE T e 019 T G 6 LI ( 1 dwoo -ap) 4 L-1 OIL-1 409 L-1 ( 2 x (D es 4 HOI) 9 î'L es g HT) 06 '9 -2 HO - c( -S 6 Z H 9 l = C (a, I Tns) neî 9 jqcj, N. N. m v- Ln (M 2 HO e ZH 91 =ú gbg V 'HE) OL' L" '(H O 'ZH=ú P e HT) E 9 ' '(H-90 ZH =f 1 p IHT) L 91 HE) L,l cb c HE) 9 &E 112) L 'l e HU EC 1 -1 ( -EHO, (S C, bqv HE) O-119 cçq& C(H-LO H-90 'OS 'HE) O' (H-EO cg c HE) Lt E e( lio 2 ilo lb 'HE) 0-l'ú (HO 2 HD " 4 e H ) 9 '- l ( dwoo -P) Eo?- 96 T (, dwov -9 p) Etil- El IT OE -l c 5-Eg T 6 'LT 9 EC 1 9 L), 1. C q x e HOT) I'N g HT) o 6 lq c si 4 iu) 90,9 e P 'HI) O' e(H-90 ZH=ú' 'P g HT) 8 & 1 (H-D Is e HE) Wú e(EHN c si 'HE) OTú* C t ( -EHD,, e ST c HE) 09 ' e(H-LO c H-90 cs 'HE) Gúll i ci "IIE) EHN N\ N N;N- ( d WOO -9 p) TT oçT ç -i 9-i e 96 LT (, dwo o -P) 6 -C OELI Io LLI neelqej, ú 110 HO *N 11 % N - N=Nl i h i i Tableau 4 (stjit,e) 6,93 (l H, s, 7130 ( 10 H, s, -D x 2) 1, 20 ( 3 II, t, -CH 2 CH 3), 1,90 ( 2 H, 1 s$ - i H 2), 2150 ( 2 H, q, -CH 2 C" 3), 3,25 ( 2 H, S, C 2-H), 4,70 (l H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 4,90 (l H, d, J= 5 Hz, 07-H), 5,02, 5,40 ( 2 H, A 13 q, J= 1611 z, 6,90 (l H, S)"L-' C If 2 s, -CH 1), 7128 ( 10 H, s, D x 2) 1,57 ( 3 H, t, -CH 2 c H 3), 3,30 ( 2 FI, q, -Cff 2 CH 3), 3,83 ( 2 H, s, C 2-H), 5,40 ( 2 H, s, C 6-H, C 7-H), ,53, 5,92 ( 2 H, A Bq, j= 16 Hze S) C H 2 -) 82-83 (dé- comp) -197 (dé- comp) 1795, 1610 $ 1770, lffl -N 1 N CH 2 Cil 3 r%) ui à, Lu j 1-4 N. il- m lvl-'r- tn cm ( -HO t 9 r-1 g HE) 20 '9 4 (H-LO e H-90 es g HE) O' e(HOHo çb gl IE) 5 I e(H-20 'IST 9 He) OL'E '(HDHO- 14 e HE) 0911 EHO 1 Ho U=U N 1 N=N / 1 e 5 E 49 4 (H-LO ez H= C 4 p e HT) ql e(H-90 9 ZH =r 'P 'HI) o L, C(E HOFHD eb c HE) çq à c(H-o des e HE) U'E '(ll N es HE) 08 'T e(e HO 2 Ho- c'l e Hú) 2 '-l (, dwo O -PP) e q T 0 úT eoigi e O L-l (, dwoo -ap) ET- og o Ei 1 1 çîi i c O L L T ( 2 x > 'O 6 HO-1) O'L es 'HT) o 6 lg e(-EHD e ZH 9-1 = C cb SV e HZ) o 6 ' 'Wç '(H-Lo 4 ZH=r 'P e HT) 28 ' e(H-90 g ZH 5 zr 4 P 'HI) o Ll e(úHO-2110 eb clie) e(H-20 'OT ii 5) ?, tú G( 2 HN es HE) ?LIl I(-H O '2 HO- 44 e HE) Wl -2 H O S, 21 'HE) '9 4 (H-LO çH-90 410 c HE) O tj' e(úHOHD- gb "lie) o 9 ' '(H-O e ZH 91 = C 'bqv, 4 HE) WE 9 e HE) O 'T oçT e O "l 9-l 4 E LI e 009-E (,dwoo -9 p) L 91- 91 ( O dwo-a -PP) ,1 OTL-1 IELT I LLI (aq Tns) n-ea Tq'el î HO 2 1 Ho u 0 = O N \N- N=Nl i i i i l % i L 1 Tableau 4 (suite) ,90 ( 2 H, A Bq, J= 16 Hz. S) CH 2), 6,go (m, s, -CH), 7,30 ( 10 H, _ 1 S, _> x 2) 1,95 ( 211, Is, -NI 12), 2,20 ( 3 H, s, Coef'3), 3,20 ( 2 H, is, C 2-H), 4,67 ( 111 > d 1 J= 511 z, C 6-H), 4,82 (l H, d, J= 5 Hz, C 7-H), 5,32, ,68 ( 2 H, A Bq, J= 16 Hz, S-CH 2-)I 6, 90 (ifi, S, -CH-), 7925 ( 10 H, S, - (> x 2), 9 t 75 (Me ls NH) J 1 2,42 ( 3 H, S, -CH 3), 3,70 ( 2 H, S, C 2-11), , 10 ( 2 H, s, C 6-H, C 7-H), 5,94 ( 2 H, ls, S)-CH 2) -108 (dé- c omp 1770 y 1720 (de- comp) 1 790 y 1690, l 6 lo 1 -N 11 >N \N NH 1 C=O UN 3 hi Ln, w -14 -4 N. 1 %- ro Ir- Ir- Ln m oswa-9 p: Gjn SGW J 110 d q UUATOS GI *:Gq ON N N H-1)EE'6 x HI) 16 '9 S dwov N E' "(H-LO 'ZH =f -9 p) 1 N- (P e HT) 40 ' e(H-90 OELI O çi N=N" ez H=f 4 P 'HT) L 9 ' c OLLI LT c(H-D c sl c H?,) L 6 e( 2 HN es T "He) O ú'ú* (a, I Tns) niea, lqej, Exemple de référence 7. On a procédé de la même façon que dans les exemples de référence 4 -( 1) ou , en utilisant les triazoles spécifiés au tableau 5, pour obtenir des composés énumérés dans ce tableau. Les acides carboxyliques ont été estérifiésde la même façon que dans l'exemple de référence 4 -( 2) pour obtenir des composés figurant au tableau 6 (On a utilisé comme produit de départ 2,72 g de 7-ACA). Note: Ces composés ont été obtenus en procédant selon l'exemple 7 et la position de la liaison du groupe 1, 2, 4 -triazolyle n'est pas spécifiée, car le 1, 2, 4 -triazole était rattaché au groupe exométhylène en position 3 au cycle céphème par la liaison carbone-azote, mais on n'a pas pu vérifier lequel des atomes d'azote du groupe 1, 2, 4-triazolyle était rattachée au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphème En outre, la position du substituant sur le groupe 1, 2,4-triazolyle est spécifiée par référence à la position du substituant dans le composé de départ. Ceci s'applique aux termes de la description, lorsqu'on n'a pas pu vérifier lequel des atomes d'azote du 1, 2, 4-triazole est rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphème. Par exemple, les composés dans lesquels 3-méthyl-1,2,4-triazole, 3méthylthio- 1,2,4-triazole, 3-acétamido-1,2,4-triazole, 3-chloro-1,2,4-triazole, 3-éthoxycarbonyl-1,2,4-triazole ou analogue est rattaché au groupe exométhy- lène en position 3 du cycle céphème sont désignés respectivement par: 3 l( 3 -mgthyl-1,2, 4-triazolyl)mgthyll ", '"_ 3 E ( 3-méthylthio- 1,2,4-triazolyl)méthyll ", " 3 U( 3-acgtamido -1,2,4-triazolyl) méthyl l___ ", " 3 l( 3-chlcro-1,2,4-triazolyl)méthyll " ou ___-3 C( 3éthoxycarbonyl-1,2,4-triazolyl)méthyl __" La terminologie employee pour les composés substitués par 1,2,3-triazolyle est la même que celle appliquée auxcomposés substituégspar 1,2,4triazolyle. triazole composé (g) Po Int IR(K Br) CF COOD de départ de fusion cm RMN 3) PPIII (g) R 2 (CIC) v CF 3 COOD+D 20 C=O 2,6 o ( 3 H, s, -CH), 3,93 ( 2 H, s, 3-Mèthyl 1-4 N 195 1790, C ( 2 H, s, C H, C 11), 1 2 4 (dé 161 o, 6 7- 9Y -,-II triazole N COMP) 1530 5,10, 5,75 ( 2 H, A Bq, J= 16 Hz, 0,91 CH), 9,45 ( 11 i, S, N>H) 3 2139 S) CH 2 N 3,75 ( 2 H, S, C 2-H), 5,40 ( 2 H, S, -Ch 1 oro 191 1790 O H, C 1 > 2,4 10 (dé 161 o, 6 7-H), 5,47, 5 80 ( 2 H, trïazole COMP) 1530 A 13 q, Jm 16 Hz, S 1114 ci 5-,CH 2- 1 25 8,50 (l H, s, >-H) N Tableau 5 H N _r S 2 _ N Cil R 2 0 2 COOH ZI c r 1 la tn -A. LY - "à Tableau 3 (suite) 2,43 ( 3 H, s, -CH 3), 3,19 ( 2 H, s, 3-Ac 6 tamido 150-155 1795, 1,2,4 N-N (de 1680 C 2-H), 5,35 ( 2 H, s, C 6 -H, C 7-H), traizole t,9 comp) 161 o, 2152 N 1540 5,30- 5,95 ( 2 H, m, NHCOCH 3 9,45 (l H, s, H) CH 2- 216 N 1,50 ( 3 H, t, -CH 2 CH 3), 3,72 ( 2 H, -Ethoxy N N 176 1795,' bs1 2-ii), 4,65 ( 2 H, cl, -CH 2 CH 3), carbonyl (d 1720 $ 132 4 comp) 1610, 5,35 ( 2 H, s, C 6-H, C 7-H), 5,95 triazole 1530 1155 COOCH 2 CH 3 ( 2 H 1 S, S;L'CH 8,65 (l H, s, N 2- 2,3 H) N 2,75 ( 3 H, s, -SCII 3), Il, 00 ( 211, s, 3-Méthyl 147 1770, C 2-11), 5, 4 o ( 2 H, s, C 6-Hi C 7-H), 4 hio-1,2, (dé' 1605, triazole N comp) 1530 5,23, 5,85 ( 2 H, A Bq, J= 16 I Iz, N 1,3 SCH 3 S) CH 9,55 ( 11 f, S, N 314 2- .11 r%) ui _à LY "à O 12 -EHO 1 I-90 'es 'HE) 06 ' oç-l HDOOD 110000 S oigi (,dwoo s c H 2) ú'5 e(,? x 110 S lELT -YP) N N- 6 LI 19 T 4 N,- H 9) Ol' li ' ( 1 l" 20 "H?,) We N. r% Ln CM H H cw 4 HE) oi i 9-09 i L c (' D- 1.1 -Ti, O "w "Il UOLL-oIL ( - 2 csi e HE) g' '(H-O 6 H-90 Co c HE) ' "(H-20,10 'allé) CILIE o ET :0191 o 6 L'i (No(q G 022 E NO (D "Il N O w- 1-1 N 1,11 6 ' -1 aloz-e Tiq -E 12 e -C-T ug Lld - -OUU 1 ú 0-tl (, dwoo -ap) Il o E (a,4 ins) ç nealqej, Poi nt de IR(KBÈ) -R 2 raison RMN(CDCI) ppm cm 3 v C=O 2, 00 ( 2 H, s, -NH 2), 3,43 ( 2 H, s, C 2-H), 4,70 ( 1 H, -N 61-65 1775, d, J= 511 z, C 6-H), 4,88 (l H, d, J= 5 HZ, C-i-11), 5,00 N (décomp) 1720 ( 211, s, S),CH), 6,95 (l H, S, -CH ), 7,30 ( 10 H, 2 N S, D x 2), 7,85 (l H, S, >-H, 8,07 (l H, S, N >-H) N Tableau 6 H N, S 2 2 CH 2 R COOH oocfi (-no) %- / .D ru Ln LY -j 4 > 1 1 %- pré -z- hn VU N es 4 HT) -Elle N es e HOE) O'L e(E X HD es 'H 2) 99 '9 Czilgl=r eb ElV e H) 26 ' 42 ' ç(H-L O 4 ZH =f CP e HT) O 6 ' e(H-90 19 ZII =f 'P &Hl) - EL'q '(H-ED CZH 91 =f ebqv CHE) TE'ú 49 L'E '(EHN ' r'-TCHE) U'2 (Idwo Dgp) TOI-96 E (>-HD 000 r 5-1 m m 11,N 11 OELT Il OLLI CD Ln N N S em) OL, L 1 ( x > C S CHOT) Oú ' L 4 ( "- H O - E Csi e HI) ú 6 'q e ( HD"'(S 'ZH 91 =r 'búI'V J-"IC H 3 CH 2- 7,30 ( 10 H, S, _(D x 2), 7,85 ( 111, s H) N 1,35 ( 3 H, t, -CH 2 CH 3 2197, 3,30 ( 2 H, A Bq, N N 167-168 1770, J= 18 HZ, C -CH CH 1720 2-H), 4,30 ( 2 H, q, 2 3 11,60(l H, d, J= 511 z, C J= 5 Hz C H), N-1 lcoocil CH 6-H), 4,8 o (l H, d 1 S 7- 2 3 5,30, 5,80 ( 2 H, A Bq, j= 16 H Z,), 6,93 CH 2- (l H, s, CH-), 7,30 ( 10 H, s, x 2), 7,88 (l H, SN >-H) N Tableau 6 (suite) U, r 1 j I Ln tu -là Tableau 6 (s"lt P) 1190 ( 211, is, -NH 2), 2,50 ( 3 H, s, -SCII 3), 3,4 o ( 2 H, s, C 2-ii), 4,65 ( 1 H, d, J= 5 HZ, C 6-H), 4180 (lif 1 d, J= 5 Hz,, C 7-H), 4 85 ( 211, S, Sé, -CH -)' 6,95 ( 1 H, s, Cfl-), 7,27 ( 10 H, s, N -D x Z), 7,90 ( 1 H, s, > Il) N 1770, N-N Z 1 SCH 3 t_r t-15 Note: Ce coiripos(-', a été obtenu en soumettant le 4-carboxy-1,2,3-trlazol e (produit de départ) à réaction et traitement, de la mme façon que clans leq exemples dç' référence 4 -0) et ( 2). r%) Ln W -4 8 o-84 (décomp) Exemple 8. On a effectué la même réaction que dans l'exemple de référence 4 aux condi- tions spécifiées au tableau 7 pour obtenir des résultats figurant au même tableau 7. Tableau 7 Composéde dépat',Coditionsde la raction Estérification du Compocé de départ; Conitions de la réaction Produit produit; brui; * 5 7-ACA 5Méthyl Aci Lde ciu denp d Ure brut Ester de (a)*l (g) tetrazole complexe Solvant de de éac g (g) '(g) (miid tion tion Ester de (b)* 2 (g) 2,721,0 BF 3 Et 2 O Sulf'olan e,9 * 303/, 2,72110 7,1 13 5,/, BF *E; O Ethyl acétate Tempé 30,90 1 3 2 rature20 2,1 *y,501 1 > 1 2 27 ambiant E BF 3 ' E A 20Nitrométhane 20 15 * 3 0,63/0,1 1 JI,2 27 0,92 B r'3 ' Et 2 OAcide trifluoro * 01 92 acétique if 7 1,5 * 30, 71/0, 05 7,1 19 1,0 H 2 Sc 4 ConcAcide acétique 60 4 1 * 3 0, 1/0, 03 2,5 27 il -'s 1-J Tableau 7 (suite) B F Ethyl chloro Tempér ' 2,72 1,126 acétate ambiante 16 11414 * 4 3, 39 15 BFE Ethyl chloro- il 2,52 3 acétate il 16 1,28 * 14 6,18 30 Note: * 1 (a:acide 7-amino-3-l 2-( 5-méthyl-1,2,3,'4-tétrazolyl)mét;hyl J 63-cephèm-Jl- carbcxylique. * 2 (b) ac ide 7-mn 1 (-éh 11,2,4 ttaoy)é yl _ehm 4 carboxylique. * 3 Le produit brut était un mélange de (a) et (b). *I 4 Le prod Juit brut était composé seulement de (a). * 5 Le produ Jnt brut obtenu par la ré-action a subi la même réaction et les mêmes tra Lt;einr, nt S que dans l 'exemple de rrference 4-( 2) pour obtenir un benzhydryl ester de (a) et de (b). tir Ail I." t J 11377 Exemple de référence 9. La même réaction que celle de l'exemple de référence 5 a été effectuée aux conditions spécifiées dans le tableau 8 pour obtenir des résultats figurant également à ce tableau. Tableau g Composé de départ Conditions de la réaction Produit 7 AA 1, 2 4 IAcide ou Solvant Temp Duréee Rne Pl d 7 AA Tria complexe de de de Red Pite (g) Nom du composement; fusion ()zole d 'acide réaction réaction réact;ic (g> (OC) () (g) (mi (C) (H) CH CN Tempér Acide 7-amino-3-l 1-( 1,2,4- 2,72 0,75 BP 3 Et 20 CH 3 Ceme 7 t I'iazolyl)méthyll63 2, 02 14 7,1 20 amiante cephèm-4-carboxylique (deécomp) HSO)1 Conc. fi Il CH 3303 il CF 3 COOH n't-13) 9,6 19 il T n FSO H i CH 3 COOH 24 It 1,12 3 25 c fi 't CF SOH CH COOH,,15 (t 3 3 3,0 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _12 25 __ _ _ _ _ _ _ _ _ U 7 J %), -.>J w N% Tableau 8 (suite) BF 3 Et O C F COOH Tempé r I Acide 7-amino-3-11-(i 2,4 l- 88 O,76 3 mba 2 t 3, triazoiy 1)méthy 1 l 149 ____ j 'l 7,1 23 anin, 7 cephèm-4-carboxylique 1, 77 (décomp) Note 7 Am In-3 ctoxymnéthy 1- cephèm- 14-carboxylique acide-i-oxyde a été utilisé comme produit de depart. 2511 77 Exemple de référence 10. La même réaction et le même traitement que dans l'exemple de référence 5 ont été répétés, à l'exception du fait que 7-ACA a été remplacé par les composés de départ spécifiés au tableau 9 pour obtenir des produits figurant au même tableau. Tableau 9 Point de IR(Br Composé de départ Produitfuo c (oçc) ç=O p-Nitrobenzyl 7 p-Nitrober zyl 7- amîno-3 -oeéto XY amino-3-El 114-116 1770 méthyl à 3-cephème ( 1,2,'4triazolyl) (décompç) 1708 méthirll A 3-cephème 4-carboxylate > 4 croxlt Ethyl 7-amino- 3 Ethyl 7-a mino-3- 68-72 1770 acétoxyméthyl-t 3 ll%( 1,2, 4-triazo décomp) 1720 ce Dhème-4 lyl)méthylll- carboxylate f E 3-ceplième- 4- c arboxy late Diphérnylméthyl 7 acide 7-amino 3-E 1 1919 amino-3 -ac 4 êtox Y( 1,2,4-tria 169170 Imeéthyl-LA 3-cephemezoyl)méthyll (décomp) 13 j 4-carboxylate A -cephème- 4 13 carboxylique_________________________ Exemple 1. ()On a versé unc solution de 0,46 g; de chlore dans 5 ml de técrachlorure anhydr* de carbone à I Oo C dans une solution de 0,55 g de dicétène dans 10 m I de chlorure anhydre de méthylène et en a laissé réagir le mélange résultant pendant 30 minutes entre -30 et -201 C pour obtenir une solution de chlorure acide D'autre part, on a additionné à une suspension de 1,48 g de'l'acide 7-amino- 3- 2 (-éh 11234 ttaoy)mty 7 A 3 cpèe 4 croyiu dans 20 ml de chlorure anhydre de mëàthylène 2,12 g de N,0-bis(triméthyl- silyl)acétamide, en refroidissant La réaction a été effectuée à la température ambiante pendant 1 heure, après quoi le mélange a été refroidi à -400 C Ensuite, on a versé goutte à goutte la solution de chlorure acide préparée précédemment dans le mélange en suspension Vers la fin de l'addition, la temperature a été montée lentement et la réaction s'est effectuée à O-5 C pendant une heure A la fin de la réaction, le solvant a été séparé par distillation à pression réduite et le résidu a été dissous dans 30 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau, après cela la couche organique a été séparée, lavée avec 20 mld'eau puis 20 ml de solution saturée de chlorure de sodium et séchée au moyen de sulfate anhydre de magnésium Le solvant a été sépa- ré par distillation à pression réduite On a additionné le résidu de diéthyl éther et on a filtré les cristaux formés, qui ont été lavés au diéthyl éther et séchés pour obtenir 1,85 g (rendement de 89,4 %) d'acide 7-( 4-chloro-3-oxobutyramido)-3 2-( 5-mnéthyl-l,2,3,4-tétra- zolyl)méthylj 3-cephème-4-carboxylique dont le point de fusion est de 98101 C (décomp) IR (K Br) cm-1:C= 1778, 1725, 1668 Cz= O RMN (d 6-DMSO) ppm: 2,44 ( 3 H, s, -CH 3), 3,42 ( 2 H, is, C 2-H), 3,56 ( 2 H, s, -COCH 2 CO-), 4,52 ( 2 H, s,-Cl CH 2-), ,o 8 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,31 5 89 ( 3 H, m, C 7-H), 8,99 ( 1 H, d J= 8 Hz, -CONH-). -CH 2- ( 2) On a dissous dans 5 ml de diméthylformamide 0,82 g d'acide 7- ( 4-chloro-3-oxobutyramido)-3-l 2-( 5-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl) méthyllA 3-cephème-4-carboxylique obtenu précédemment ( 1) et 0,167 g de thiourée et la solution a étéi laissée au repos pendant 2 heures à la température ambiante A la fin de la réaction, le mélange a été versé dans 5 ml d'eau et le p H a été réglé à 5,0 par addition de bicarbonate de sodium en refroidissant Le précipité résultant a été filtré, lavé successivement à l'eau, à l'acétone et au diéthyl éther, puis séché pour obtenir 0,77 g (rendement de 88,3 %) d'acide 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)acétamido 7-3-l 2 -( 5- méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)méthyl-A 3 -cephème-4-carboxylique dont le point de fusion est de 203-208 C (décomp) IR(K Br) cm-1: C=O 1760, 1650, 1625 RMN(d 6-DMSO) ppm: 2,34 ( 3 H, s, -CH 3), 3,40 ( 4 H, Is, C 2-H), 7 N '_ 2), 4,92 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), S S ,18 5,80 ( 3 H, m, C 7-H, >_CH), 6,10 N- 1 H, s,), 8,68 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-). On obtient le composé suivant en faisant réagir le thioformamide à la place de thiourée: acide 7-l 2-(thiazol-4-yl)acétamidol-3-l 2-( 5-methyl1,2,3,4-tétrazolyl) méthyll A 3-cephème-4 carboxylique. Point de fusion: 140-142 C (décomp) IR(K Br) cm -1 1775, 1720, 1660 l 5:3 C=O RMN(d 6-DMSO) ppm: 2,44 ( 3 E, s, -CEH 3), 3,44 ( 2 H, is, C 2-H), 3,79 ( 2 Hs, 2),5,06 ( 1 H, d, J= 55 z, C 6-n), 5,60 ( 2 H, ls, SL C) 5, 6-5,8 o, 7 H,75 2 ( 1 H, m, C -H), 7,45 ( 1 H, d, J= 2 Hz, 1), 9,08 ( 1 H, d, J= 2 Hz, H-N), 9,00-9,95 ( 1 H, m, -CONH-) S Exemple 2. ( 1) On a versé une solution de 1,92 g de brome dans 12 ml de chlorure anhydre de méthylène à -30 C dans une solution de 1,26 g de dicétène dans 20 ml de chlorure anhydre de méthylène et on aeffec- tué la réaction à -30 C à -20 C pendant 30 minutes Ensuite, on a versé goutte à goutte le mélange dans une solution de 4,62 g de diphényl-méthyl 7-amino-3 l 2-( 5-méthyl-l,2,3,4-b 1 trazolyl'mthy'l A 3-cephème- 4-carboxylate et de 4 g de N,O-bis(triméthyl silyl)acétamide dans mi de chloroforme anhydre à la température de -30 C ou en-dessous. On a laiss 4 réagir le mélange a -30 C à -20 C pendant 30 minu- tes et ensuite à -10 C -O C pendant i heure A la fin de la réaction, on sépare le solvant par distillation à pression réduite, on dissout le résidu dans 60 ml d'acétate d'éthyle et 60 ml d'eau, on sépare la couche organique, on la lave successivement avec ml d'eau et 30 ml de solution saturée de chlorure de sodium, on procède au séchage au moyen de sulfate anhydre de magnésium et on sépare le solvant par distillation à pressionréduite On additionne le résidu de diéthyl éther et on filtre les cristaux formes pour obtenir 5,92 g (rendement de 94,7 %) de diphénylméthyl 7-( 4-bromo-3- oxobutyramido)-3 -l 2-( 5-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)méthyl-L 3-cephème- 4-carboxylate dont le point de fusion est de 82-850 C (décomp). IR(K Br) cm-1: CO 1780, 1722, 1690 1650 RMN(CDC 13) ppm: N 2,42 ( 3 H, s, > CH 3), 3,19 ( 2 H, ls, C 2-H), N 3,62 ( 2 H, s, -COCH 2 CO-), 3,97 ( 21, s, Br CH 2-), 4,86 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,20 6,0 ( 3 H, m, 51 _ * C 7-H), 6,89 ( 1 HI s, > CH-), 7,25 ( 10 H, s, x 2), 7,91 ( 1 H, d, J= 8 H 1 z, -CONH-). ( 2) On a dissous dans 30 ml de N,N-diméthylformamide 6,52 g de diphénylméthyl 7-( 4-bromo-3-oxobutyramido)-3-l 2-( 5-méthyl-1,2,3,4- tétrazolyl)méthyll-53 céphème-4-carboxylate et 1,67 g de N-phénylthiourée, et on a laissé réagir la solution à la tempéra- ture ambiante pendant 2 heures A la fin de la réaction, on a séparé le solvant par distillation à pression réduite, le résidu a été lavé au diéthyl éther, puis mélangé avec 100 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau On a règlé le p H du mélange à 7,5 par addition d'une-solution saturée de bicarbonate de sodium avec refroidissement, ensuite on sépare la couche organique et on la sèche à l'aide de sulfate anhydre de magnésium On a séparé le solvant p Fr distillation à pression réduite pour obtenir 5,9 g de diphénylméthyl 7-l 2 -( 2-phénylaminothiazol-4-yl)-acétamidol 3- l 2-( 5-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)méthyll-A -cephème-4-caboxylate comme produ-it solide brut Sans procder à la purification, on l'a dissous dans 59 ml d'anisole, et on y a ajouté goutte à goutte 59 ml d'acide trifluoroacétique, ensuite on a laissé réagir le mélange à la tem- pérature ambiante pendant 30 minutes A la fin de la réaction, on a séparé le solvant par distillation à pression réduite et on a additionné le résidu de diéthyl éther Les cristaux formés ont été filtrés, soigneusement lavés au diéthyl éther et séchés pour-obtenir le sel d'acide trifluoroacétique d'acide 7-l 2-( 2-phénylaminothiazol-4-yl) acétamidol -3-l 2-( 5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyll-I 3-cephème-4- carboxylique 1 1377 de point de fusion de 165-169 C (décomp). IR(Kbr) cm 1: À 1775, 1660, 1625 IR(K Br cm:C=O RMN(d 6-DMISO) ppm: li Cl 2,42 ( 3 H, s,) , 3,47 ( 2 H, ls, C 2-H), N 2 3,53 ( 2 H, N CH 2-), 5,07 ( 1 H, d, J= 5 Hz, S S 1 O O C 6-H), 5,59 ( 2 H, ls, 5,80 ( 1 H, CH 2- N dd, J= 5 Hz, J=S Hz, C 7-H), 6,53 ( 1 H, s, 7, 0 7,5 ( 5 H, m,), 8,95 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-) Exemple 3. ( 1) On a additionné une suspension de 2,96 g d'acide 7-amino-3- -2-( 5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl J-,3-cephème-4-carboxylique dans 15 ml de N,N-diméthylformamide de 1,34 g de salicylaldéhyde et on a laissé réagir le mélange à la température ambiante pendant i heure Le mélange a été réfrigéré à la glace et additionné de 0,96 g de triéthylamine et de 2,42 g dei rsede pivaloyloxyméthyle. On a laissé réagir le mélange pendant 20 minutes A la fin de la réaction, le mélange a été versé dans un solvant mixte de 150 ml d'eau et 150 ml d'acétate déthyle Après réglage du p H à 7,3 à l'aide de bicarbonate de sodium, la couche organique a été séparée, 1 wée avec deux portions de 100 ml d'eau et séchée au sulfate anhydre de magnésium Ensuite, le solvant a été éliminé par distil- lation à pression réduite Le résidu a été additionné d'alcool isopropylique et les cristaux fornns ct été filtrés, puisrecristallisés dans cet a pour obtenir 2,73 g (rendement de 53,1 %) de pivaloyloxyméthyl. 7-( 2-hydroxybenzylidèneamino)-3-l 2-( 5-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)- méthylj-A 3-cephème-4-carboxyvate de point de fusion de 136-17 C (décomp) . IR(K Br) cm-: 1 1770, 1765 1750 C=O RMN(CDC 13) ppm N {CR 3 1,23 ( 9 H, 8, C(CH 3)3), 2,51 ( 3 H, s, N N 3,30 ( 2 H, s, C 2-H), 5,08 ( 1 H, d, J= 5 Ez, C 6-H), ,32 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 7-H), 5,38, 5,82 ( 2 H, S A Bq, J= 16 Hz, X _), 5,91 ( 2 H, Is, H 2- -OCR 20-), 6,70 -7,50 ( 1 H, m, ) O 8,49 (l H, s, -C O = N-) ( 2) On a agité dans un solvant mixte de 50 ml d'acide chlorhydri- que 4 N et de 25 ml de diéthyl éther, 5,14 g de pivaloyloxyméthyl 7-( 2hydroxy-benzylidèneamino)-3-z 2-( 5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl) méthyl-5 céphème-4-carboxylate obtenu précédemment ( 1) pendantl heure à 10-15 C Ensuite, la couche aqueuse a été séparée et lavée avec deux portions de 30 ml de diéthyl éther, 100 ml de diéthyl éther a été ajouté à la couche aqueuse et le p H a été réglé à 7,0 par addition d'ammoniaque à 28 % en poids avec refroidissement La couche organique a été séparée et séchée au sulfate anhydre de magnésium Ensuite, on a ajouté en agitant et en réfrigérant une solution de 1 g de HC 1 sec dans 20 ml de diéthyl éther et on a obtenu un dép St de poudre blanche On l'a filtre puis lavée soigneu- sement au diéthyl éther et on a procédé à la recristallisation à partir de chloroforme pour obtenir 3,67 g (renr:ement de 82,2 5) de chlorhydrate de pivaloyloxyméthyl 7-amino-3-_ 2-( 5-méthyl-l,2,3,4- tétrazolyl)méthyll-à 3-cephème-4-carboxylate de point de fusion de 149-151 C (dêcomp). IR(K Br) cm-1: 1773, 1741, 1730 C=O RMN(d 6-DDMSO) ppm: N 1,18 ( 9 H, s, C(C 3)3), 2,44 ( 3 H, s, f CH 3), 3,60 ( 2 H,s, C 2-H), 5,23 ( 2 H, s, C 6-H, C 7-H), ,62 ( 2 H,s,>), 5,78 5,92 ( 2 H, m, CH 2- -COOCH 20-) 2 ( 3) On a dissous dans 20 ml de chlorure anhydre de méthylène 1 g de dicétène et on l'a additionna gtte à goutte unesolutionde 0,85 g de chlore dans 9 ml de tétrachlorure anhydre de carbone à -30 C et on a laissé agir le mélange à -30 C à -20 C pendant 30 minutes Ensuite, on a versé goutte à goutte le mélange à -400 C dans une solution de 4,47 g de chlorhydrate de pivaloyloxyméthyl 7-amino-3-Z 2-( 5-méthyl-1,2,3,4- 3 s tétrazolyl)méthyl,7-a -céphème-4-carboxylate obtenu précédemment( 2) et de 2,43 g de N,N-diméthylaniline dans 50 ml de chlorure anhydre de méthylène Après l'addition, la température a été légèrement élevée et on a fait réagir le mélange à 0-5 C pendant 1 heure A la fin de la réaction on a éliminé le solvant par distillation à pression réduite et on a dissous le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau La couche organique a été séparée, lavée successivement à l'eau et à une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée au sulfate anhydre de magnésium, après quoi le solvant a été éliminé par distillation à pression réduite pour obtenir un produit visqueux Le produit visqueux a été dissous dans 15 ml de N,N-diméthylforrnamide La solution a été additionnée * de 0,76 g de thiourée et on a laissé réagir le mélange à la tempé- rature ambiante pendant 2 heures A la fin de la réaction le mélange a été versé dans un solvant mixte de 150 ml d'eau et de 150 ml d'acétate d'éthyle et le p H a été réglé à 7,0 au moyen de bicarbonate de sodium, après quoi la couche organique a été séparée, séchée au moyen de sulfate anhydre de magnésium et son volume a été réduit par concentration à pression réduite à 50 ml Ensuite, on a &jouté en mélangeant et en refroidissant une solution de HC 1 sec dais du diéthyl éther, ce qui a conduit au dépôt d'une poudre blanche on l'a filtrée, lavée soigneusement au diéthyl éther et recristallisée à partir d'acétate d'éthyle pour obtenir 4,4 g (rendement 75,0 %) de chlorhydrate de pivaloyloxyméthyl 7-/2- ( 2-aminothiazol-4-yl)acétamidoj-3 2-( 5-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl) méthyl-g 3-cephème-4-carboxylate dont le point de fusion est de 146-148 C (décomp). _(K Br' cm: 1782, 1750, 1670 C=O ? 2 (d 6-DM 50) ppm: N C 35, 1,15 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 2,46 ( 3 H, s, \-CH) N N II-CH 2- 3,51 ( 2 H, s, C 2-H), 3,62 ( 2 H, s, S ,15 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5, 26 5,79 ( 3 H, m, S , C 7-E), 5,87 ( 2 H, s, -OCH 20-), CH 2- 6,62 ( 1 H, s,), 9,23 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-). Exemple 7. (j) n, a dissous dans 25 ml de chlorure anhydre de méthylène 2,2 g de dicétène et on a versé dans la solution à -30 C une solution de 1, 5 gde chlore dans 20 r 1 i de tétrachlorure de carbone arlydre On a fait réagir la solution résultante entre -30 et -20 C pendant 30 minutes Le mélarne réactionnel a été versé goutte à goutte à Ja température de -30 C ou moins dans une solution de 9,63 g de diphénylmethyl 7-amino-3-l( 3- chloro-1,2,4-triazolyl) méthyll-A 3-cephem-4-carboxylat et de 4 g de bis(triméthyl-silyl)acétamide dans 100 ml de chloru O e ahy- dre de méthylène, puis on a fait réagir le mélange entre -30 et -20 C pendant 30 minutes et à 0-10 C pendant une heure A la fin de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation à pression réduite et le résidu obtenu a été dissou S dans 100 ml d'acétate d'éthyle et 80 mi d'eau La couche organique a été séparée, lavée successivement avec 50 ml d'eau et 50 ml de solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée au sulfate anhydre de magnésium. Le solvant a été éliminé par distillation à pression réduite On a additionné le résidu de diisopropyl éther et les cristauxfonnés ont été filtrés pour obtenir 10,7 g (rendement de 89,2 %) de diphen YTI Ithyl 7 ( 4 chloro-3-oxobutyramido)-3-l( 3-chloro-l,2,4-triazolyl)- methyll-A -cephem-4-carboxylate, dont le point de fusion est de 73-75 C. IR(K Br) cm-1 v C=O 1780, 1725, 1690 1650 RY (CDC 13-D 20) ppm 3,19 ( 2 H, 1 s, C 2-H), 3,50 ( 2 H, s, -COCH 2 CO-), 4)12 ( 2 H, s, C 1 CH 2-), 4,88 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 4,82, 5,35 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz,) CH), ,72 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 7-H), 6,90 (l H, s H-), N 7,26 ( 10 H, s, x 2), 7,71 ( 1 H, s, N H). ( 2) On a dissous dans 40 mi dtacide acétique 6 g de diphénylméthyl 7-('4-chloro-3-oxobutyramido)-3-t( 3- chloro-1,2,4-triazolyl)mé'thyll-L -ceph'em-4-carboxylate, et on a versé goutte à goutte en Une he Ure en refroidissant, dans la solu- tion résultante une solution de i g de nitrite de sodium dans 6 mi d'eau Ensuite, on a laissé la solution à la température ambiante pendant 2 heures A la fin de la réaction, le mélange réactionnel a été versé dans 60 O mi d'eau Dour obtenir un àépoôt de cristaux, qui ont été filtrés, lavés à l'eau et séchés pour obtenir 5,2-4 g (rendement de 833)de diphénylmé'thyl 7 ( 4-chloro-2-hydroxyimino-3-oxobutyr- 14-carboxylate, dont le point de fusion est de 93-950 (décomp) IR(K Br) cm -1 v O 1780,y 1720, 1700 1650 RM 4 CDC 13-D 2 O) ppm 3,20 ( 2 H 1,l s, C 2-H 1), 41,59 ( 211, s, 01 CH 12-) 41,93 ( 1 H 1, d, J= 5 Hz, C 6-H 1), 14; 79, 5,16 ( 2 H, A Bq, J= 16 Hz, S CH 2) 5 nt 78 ( 1 H, d, J= 5 Hz, 07H 1), 6,,90 ( 1 H, s,)CH-), 7,24 l (io H, s N ( 3) On a dissous dans 35 ni 1 de N,N 4-diméthylformamide 6,29 g de diphénylrméthyl 7-( 14-chloro- 2- hydroxyimino-3- oxobutyramido)-3-j ( 3-chloro-1,2,)4-triazo-. lyl)méthyll-A,3 _cephèm- 4-carboxylate. En refroidissant à la glace, on a ajout A 1,5 carbonate de so- d îu m c t 2,1 g de dsm ry 1 S u I fa t e, -rti S on _ a 1 S re agi r m lange -à 5-10 'C pendant une heure A la fin de 'La réaction, on I a Ver- sé le mélange réactionnel dans 600 ml d'eau pour obtenir un dépât de cristaux, qui ont été filtrés et purifiés par chromatographie (Wako gel de silice C-200; dêéveleppement par solvant benzène acétate d'éthyle= 9:1) pour obtenir 2,7 g (rendement 42 %) de diph/nylmnéthyl 7-( 4-chloro-2-(syn)- méthoxyimino-3-oxobutyramido) 3-l( 3-chloro-1,> 2,4- triazolyl)méthy 11-A 3 _cephem-4-carboxylate,dn epitd fusion eet de 1021040 c (décomp) IR(K Br) cm v O 1782, 1720, 16-90, 1670 1 MUCDC 13-D 20) ppm 3,20 ( 2 H, ls, C 2-H), 41,05 ( 3 H, s, -OCH 3) 14, 50 ( 2 H, s, Cl CH 2), 14 > 95 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 14,82, 5,36 ( 2 H 1, A Bq, J= 15 Hz,)-CH 2 ,85 ( 1 H, d J= 5 Hz, C -H), 6 95 ( 1 H, S,' C) 7; 3 ( 10 H, s> x 2) 7,7 ? 2 diphenylme/thyl 7 ( 4-chloro-2-(syn)- niethoxyimino-3-oxobut Lyra-mido)-3 E 1 ( 3-chloro-1,2,4-triazo- lyl)méthy 11-i A 3-ceph'em-> 4-ca-rboxyla'te et igde th;ourée et on a laissé réagir la solution à la température ambiante pendant deux heures A la f'in de la réaction, on a versé le mélange dans un solvant mixte de 600 ml d'eau et 600 ml d'éthyi acétate Ensuite, on a réglé le p H à 6,7 au moyen de bicarbonate de sodium et on a séparé la couche organique La couche aqueuse a été extraite en oultre su moyen des deux portions de 300 mi d'acétate d'éthyle, on a réuni la couche organique, on l'a lav(-'avec deux portions de 800 ml d'eau et séclée au sulfa-te anhvdre de magnésium, après quoi le solvant a été éliminé par distillation à pression réduite; on a ajouté du diéthyl éther au résidu et les cristaux résultants ont été filtrés pour obtenir 5 ? (rcndcmnenz je 38 %) id-d 1 Phênyl- aceta-mido 1-3-l( 3-chloro-1,2,14-triazolyl)methy 13-A 3 cephèrn-4carboxylate, doriï le point de fusion est de -157 OC (décomp) 2511 1 R(K Br) cmn 1: v C= 1781, 1725, 1672 RMN (CDCI 13-D 20) ppm 3.,20 ( 2 H, is, c 2-H), 3,86 ( 3 H, s, -OCH 3) 14, 99 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C-H), 4 82, 5 >; 41 ( 2 H, A Bq, J= 16 Hz,)-CH 5,96 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 71-H), 6,62 ( 1 H, s,)), 6,9 1,s )c H-),7,28 ( 10 H, s,@ 2, 7 71 ( 1 H, s H). ()O dissou S danz un solvaw t mixte d* 35 MI dlàcid* trifluo- roacétique et 10) MI d'anis Ole 6,65 g de diphénylméthyl 7-E 2-( 2-amnio 0thiazo 1 yl) -2 (syn)- me nityl 3 _ceph\ml-4-carboxylate. et on a laissé réagir la solution à la température ambiante pendant 1 heure A la fin de la réaction, le solvant a été évaporé par dis- tillation à pression réduite et on a additionné le résidu de diéthyl éther, puis les cristaux ont été filtrés, lavés au diéthyl éther et séchés pour cbtenir 5,71 g (rendement de 93,2 %) de seld'acidetrifluoro- acétique d'acide 7 -l 2 ( 2-annohazîolt 4-i)-2-(yî)-me/ho iminfctalioac 6 t-alom-id,-tiao lyl(mcthyl,3 _ -chm 4arboxyliqudont le point de fusion était de 1620 C IRéc K Br)cm l77 $, 1715, 1670, 1630 RMN%'d 6-DMSO) ppm 3, 48 ( 2 H, ls, C 2 H), 3,932 ( 3 H{, 5, -OCH 3) 4,98 5,42 ( 3 H, m, CH) -CH 2- ,78 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6,91 ( 11 E, N SH 8,02 (l E,H, 9, '74 (l H, d, J= 8 Hz, -CONE-) 11377 Exemplie 4 * On a dîssou S dans 50 mi de t -:trahydrofurane ann Ydre 2,21 + d'acide 4-bromo-3-oxo-2-méthoxyiminobutyrique, 2,0 g de l-oxybenzo- triazole et 4,62 g de diphényl - méthyl 7-aminîn-3 l ( 3-chlor-o-1, 2,4-triazolyl)ynéthyll-A 3 cephem-4carboxylate et on a rcrr-oîdi la colution à 50 C Etrzuite, on N a Jouté 2, 5 S g N,N Ldicyclohexylc"rbodiimide et on a laissé réagir le mélange à cette température pendant 30 minutes 1 puis à la température ambiante pen- dant 5 heures A la fin de la réaction, on a filtré les parties insolubles et on a évaporé le solvant par distillation à pression réduite Le résidu a été additionnéà de LO ml dréthyl acétate et on a séparé par Filtration les insolubles On a lavé la solution d'acétate d'éthyle successivement a\ec unesolution à 5 % en poids de bicarbonate de sodium et à l'eau et on a séché sur du sulfate anhy- dre de magnésium Le solvant a été évaporé par distillation à pres- sion réduite Le résidu a été purifié par passage sur une colonne chromatographique (Wako, gel de silice C-200, agent de développe- ment benzène:acétate d'éthyle= 0:1) pour obtenir 3,65 g (rendement de 54,6 %) de diphénylméthyl 7-( 4- bromo-2-rnéthoxyïmninc 3- oxobutyrainido)-3-( 3-chloro- l> 2,14-triazollîétyl-) 3-6 t hyî 3 epmh 4 mbo ltedont le point de fusion était de 91-940 C (décomp) IR(Kr) c 118,12,18 IP(K Br) cm ç O = O 70 72,1 R l MN ( d 6 -DMSC)ppm 3.,55 ( 2 H, i's, C 2-H), 3 8 '4 ( 3 Hi, s, -OCH 3) 4116 ( 2 H, s, Br CH -N 4,9 1 2 I' 2 535 ( 3 H, m, S -C C,-H), 5 7 (H, dd, J= 5 HZ, J= 8 Hz, 2-101 C 7-HI) 7306 ( 1 H, s, "CH-), 7,140 ( 10 Hls, J= 8 Hz, -CONH-). De la même manière, on a obtenu le composé suivant: Diphnr ylmethyl 7-(-bromc-2-m thoxyimino-3-oxobutyr- ami'do)-3-l-5 ' m.do)3-l-(-meébhyl-l,2,3,4-tetrazolyl)mn éthyll-A 3- cephem-4-carboxylate Point de fusion 80-82 C (déccmp). IR(K Br) cm-1: v C=O 1780, 1720, 1680. RMN(CD C 13) ppm N 2; 41 ( 3 H, s,> CH 3), 3; 16 ( 2 H, s, C 2-H), 4,00 ( 3 H, s, -OCH 3), 4,25 ( 2 H, s, Br CH 2-), 4 j 88 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6H), 5,38 ( 2 H, ls, S;CH 2), 5,78 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6 81 ( 1 H, s, CH-), 7 ? 18 ( 10 H, ls, x 2), 9 10 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-). Exemple de référence 12. ( 1) O amis en suspensi N dans 90 mrnl de chlorure anhydre de méthylène 2,96 g d'acide 7-amino-3-l( 3-chloro-l,2,4-triazolyl)- methyll-A 3-cephèm-4-carboxyliqve et on a ajouté à la suspension, en refroidissant, 2,02 g de tri- éthylamine et 1,7 g de dicétène, puis on a laissé réagir le mé- lange à 5-10 "C pendant 4 heures A la fin de la réaction, on a ajouté 100 ml d'eau et on a séparé la couche aqueuse Ensuite, la couche aqueuse a été additionnr de 100 ml d'acétate d'éthyle ' et le p H a été réglé à 1 O par addition d'acide chlorhydrique 2 N. Après la séparation de petites quantités des insolubles, la couche organique a été séparée et séchée sur du sulfate -anhydre de magné- sium On a ajouté lentement en agitant environ l,6 g de diphényl- diazométhane et on a fait réagir le mélange pendant 30 minutes. A la fin de la réaction, on a évaporé le solvant par distillation 2 5 113 7 7 7 2 i Dn a additionné le résidu d'Ather iso-Prouyliq Ue et les cristaux formés ont été fi ltrès lavés à l'éther isopropyliq Ue P:t diphenyl- séchés pour obtenir 3,3 g(rendernent de 60,4 %) de méthyl 7-( 3-oxobutyramido)-3-l( 3-chloro-1,2,4-triazolyll)- 3 e te dont le point de fusion était méthyll-A cephm-4-carboxylat, de 75-77 'C (décomm). IR(K Br) cm-1 V 1775, 1720, 1670 C=O R'l-2-y-(d 6-DMSO) ppm 2117 ( 3 H, S, -COCH 3,48 ( 4 H, is, C H 3 -COCH CO-),,oo-g, 4 o ( 3 H, M, C 6-H, S:-CH 2- ,.86 ( 1 H, dd, J= 8 HZ, J= 5 HZ, C 7-H), 6,99 UH, S, _CH-I_ 7 e 36 ( 10 H, S, - > x 2), N 8110-3) UH, s, >-H), 9,12 UH, d, J= 8 Hz, N -CONH-). De la même façon que ci-dessus, on a obtenu le composé suivant Diphénylmeethyl 7-( 3-oxobutyramido)-3-FL 2-(g /thyl- 1,2,':,4-t/etrazolyl\) n'é-' hy 17-, ce em-4-carboxy Iate Point de fusion: 84-860 C (décom D) -1 IR(K Br) cm 1780, 1720, 1670 C=O RMU-4 (d 6-DMSO) ppm - N 2 Y o 6 ( 3 H, s, -COCH 3), 2,31 M, s CH 3 N 3,34 ( 2 H, s, -COCD' CO-), 3 46 ( 2 H, is, C H), 2 2- :00 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,31 ( 2 H, Is, S-CH 2), 5,063 (1-H, dd, j'= 5 F Z, j= 8 HZ, C 7-H), -'-CH-), 7,o 6 (lo H, ls,__ >X 2), 6, 71 UH, S > I-11 8 c.75 ( 1 H, d,-J= 8 HZ, -CONH-). 2 511377 diphénylméthyl 7 ( 3-oxobutyramido) -3- E ( 3-chloro-1,2,4-triazolyl)m 6thiyl J-A 3-cephên-4 l- carboxylate obtenu précédemment de la même manière que dans 3 Yexemple 7( 2),qui suit, pour obtenir le diphénylmëfthyl 7 ( 2-hydroxyiminio-3- oxobutyramido)-E 3-( 3-chloro-1,2)4 triazolyl)méthyllp à _Cephèn-14carboxylate dontle point de fusion était de 108-110 o C (décomp) IR(K Br) cm 1 v VC=c 1780, 1720, 1680 RM:r-(d 64 y MSO) ppm 2,32 ( 3 H, s, -COCH 3) , 3,441 ( 2 H, i s, C 2-H), 41,90 -5,140 ( 3 H, mi, 06-H,)-CH 2) 5,88 ( 1 H, dd, J= 8 Hz, J= 5 Hz, C 07-H), 6,941 ( 1 H 1, s, -C Hc-), 7,33 ( 10 H, s, =N-OH). En procédant de lb méme manlère que ci-dessu s, on a obtenu le com- posé suivant Diphénylméthyl 7-( 2-hydroxyimino-3-oxobutyramiido)-3- 14-ca rboxylàte 3 O Point de fuasion: 102-1050 C (décomp > IR(K Br) cmn 1: v co 1780, 1720, 1680 MN (d 6-DMSO) ppm N 2 t 25 ( 3 H, s, -COCH 3), 2 > 35 ( 3 H, s, N>_ CH 3) 3,144 ( 2 H , i s, C 2-),5 ( 11,J 5 z C 6-H), 5, 37 ( 2 H, ls, SL H 2-), 5,76 ( 1 H, ddi, 11377 J= 5 Hz, J= 8 Hz, C -H),67 ( 1 H, s,'-H) 7.,11 ( 10 H, -CONH-). ( 3) Ozl & utitlim le diphénylme/thyl 7-( 2-hydroxyîmino-3-oxobut'yramnido)-3-l ( 3-chloro-1,2,4-triazolyl)méthyll-A 3 _ cephèmn-4 I Icarboxylate et le dip Dhénylmé 6thyl 7-( 2-hydroxy tetrazolyl)methyll-A 3 çce Plem ab Yyat obtenu précédemment en ( 2) de la m$me manière que selou l'1 exemple 7 ( 3), pour obtenir le diphénylméthyl 7-( 2-méthoxyimino-3-oxobutyramnido)- 3-l( 3-chloro-1,2,4- t;riazolyl)m'éthylî-A 3-ceph\em-4 carboxylate dont leopoinit de- fusion était de 102-103 *c (d 4 com'o) et les propriétés t Dhvsiques étaient les suivantes IR(K Br) cm 1 =ç 1775, 1740, 1670 1 MN (d 6-DMISO) valeuis en ppm 2,31 ( 3 E, s, C O H 3 H) 3 147 ( 2 H, ls, 02-11), , 00 ( 3 Hi, s, -0 'CH 3), 4,90 - 5,LO ( 31 i, mn, G 6- s)) 5,29 ( 1 l H, dd, j=SHZ, 3 = 5 Hz, 071) 6,93 (iii, s, -GH et le diphénylméthyl 7- t'trazolyl)méthyll 3 Lcephem-4 carboxylate dont le point de fusion était de 88-9 ooc (décomp-) et les propriétés physiques étaient les suivantes 11377 RYIN (d -DM 30) vaieursen Dpr 2, 27 ( 3 H, C 9, 2,3 ( 3, s,\-C 3,46 Exemple S. On a dissou S dans 120 ml de tétra Pvdrofurane anhydre 5,89 g de diphénylmeéth Yl 7-( 2 methoxyimino-3-xwiu Lyr- amid) l 2 ( mtyî,,3 t trazolyl)méthyîll 1.5 cephem-4 carboxylate, et on a ajouté 1,34 g de chlorure d'aluminium La solution a été additionnée de 5, 0 g de perbromure de bromhydrate de pyridinium à la température ambiante et or a agité le mélange rendant 30 Omi-nutesàacette taipéraiture A la fin de la réaction, le solvant a été évaporé à pression réduite et le résidu a été additionné de 50) ml d'acétate d'éthyle et de 50 ml d'eau On a séparé les insolubles par filtration et la couche organique a été séparée, lavée à l'eau et séhée sur au sulfate anhydre de magnésium, après quoi on a évaporé le solvant à Dression réduite Le résidu obtenu a été purifié sur colonnedchro- matographique (Wako,gel de Suiie C-200, agent de développement ben- zène:acétate d'éti-yle= 9:1) pour obtenir 4,13 g (rendement de 61,8 )de diphénylméthyl 7-l'4-bronc-2-mrn thoximiiino 3 oxobutyr-. c e p h ê r,-"e ar-b c y-e dont le point Ad 2 fusion ê at deî 8 o-SÄ-5 'C cmp) Exemple 6. ( 1) On a dissous dans 40 O mi dl acide acétique 6,25 g de diphenylméthyl 7-( 4-broxno-3-oxobutyrarrn :do)3 l 2 A( 5- mnthl -,11234 ttazllléhl epèm 4 càbxlt obtenu dans 1 ' exeoeple 2 -(ï) on a ajouté Qooutte à goutte à la solution itrn une solution de 1 g de nitrite de sodium dans 6 ml d'eau, en re- froidissant, et ce e une heure Ensuite, on a laissé le mélange réagir à la température ambiante pendant 2 heures A la fin de la réaction, on a versé le mélange dans 600 ml d'eau pour obtenir des cristaux qui ont été filtrés, lavés à l'eau et séchés pour obtenir ,43 g (rendement de 83,0 %) de diphenylm/thyl 7-( 4- bromo-2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3-l 2-( 5-méthyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)methyll-A 3-cephem-4-carboxylate dont le point de fusion était de 97-100 C IR(K Br) cm-1 v C= O 1780, 1720, 1695-1650 R>Mi (CDC 13) ppm N 2,49 ( 3 H, s, -CH 3), 3,23 ( 2 H, s, C 2-H), 4#42 ( 2 H, s, Br CH 2-), 4192 ( 1 H, d, J= 5 Hz, S C 6-H), 5 t 32, 5770 ( 2 H, A Bq, J= 16 Hz, CH) ,78 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 7-H)-, 6,89 ( 1 H, s, -CH-), 7123 ( 10 H, s, x 2), 9,10 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-). ( 2) On a dissous dans 35 ml de N,N-diméthylacétamide 6,54 g de diphénylméthyl 7-( 4-bromo-2- hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3-l 2-( 5-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl)méthyll-A 3-cephem-4-carboxylate et 1 g de thourée, puison a laissé réagir à la température ambian- te pendant 2 heures A la fin de la réaction, le mélange a été ver- sé dans un solvant mixte de 500 ml d'eau et 500 ml d'acétate d'éthy- le Ensuite, le p H a été réglé à 7,0 au carbonate de sodium et la couche organique a été séparée La couche aqueuse a été extrai- te en outre à l'aide de deux portions de 200 ml d'acétate d'éthy- le Le couches organiques ont été réunies et sédhées au moyen de sulfate anhydre de magnésium, après quoi le solvant a été évapo- re par distillation à pression réduite Le résidu a été purifié sur une colonne chromatographique (Wako, gel de silice C-200, agent de d 4 veloppement chlorofor-me:-néthaniol= 2 u'l) pour obtenir 3,2 g(ren- dement de 50,7 %) de diphny 1 mèthy 1 7-l 2 ( 2-aminothiazolî 4 yî)- 2(syn)- hydroxyiminoac'étamid Jl 3-2 (-éh 113 >>-rzllmtylà-ehm 4carboxylate dont le point de fusion était de 164 a C (décomp). IR(K Br) cm-1: V 1780, 1730, 1670 n M(d 6 m:DMSO) ppm N 2, 4 o ( 3 H, s,1 >_> CH 3), 3,> 41 ( 2 H, ls, C 2-H 1), 5,1 4 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H 1), 5 _,20 6,1 o ( 3 H 1, m,:-CH 07-H 1), 6 >; 63 ( 1 H, s, Nj 2 S H 6,90 ( 1 H, s, '-CH-), 7,28 ( 10 H, s, x 2), 9,146 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-). ( 3) On a dissou S dans un solvant mixte de 32 ml d'acide triflu- oroacétique et de 10 ml d'anisole 6,319 de diphény-Iméthyl 7-l 25 ( 2 arri-not Uhiazo 1 yl)- 2-(syn)-hydroxy 2 me'tnll Ac _cpta mdo -4-l 2 a 5 rboxy 1 ate 3 '4 ttazi 1 et on a laissé la solution réagir à la température ambiante pendant 1,5 heure A la fin de la réaction, le solvant a été évaporé par distillation àpression réduite et le résidu a été additionné de dié- thyl éther Les cristaux f Orrr>S Ont étéf'iitrlàs,lavè-s au diéthyl éther et séchés pour obtenir 5,33 g (rendement de 92,15) de sel d'acide trifluoroacétique d'acide 7-l 2-( 2-aminothiiazol-4 yî) -2- (syn)-hydroxyiminoactamid-3-l 2-( 5-méth Yl-1,2,3 i'. têrzll Mhl-3-ehm 4 croyiu doljt le Pcint de fusion était de 175 e C (déccmp) 2 511377 -1 RIK Br) cm 1770, 1680 1 b 63 o RN(d 6 DMSO) ppm N 2,4 13 ( 3 H,1 s,-CH 3) 3,41 ( 2 H, l>s, C 2-H), N ,13 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,26 5,95 ( 3 H, m, s (H N 1,91 F(H CH 2-6,6 s, H d, J= 8 Hz, -CONH). De la même façon que pécédemment, on a obtenu les composés suivants: sel d'acide trifluorcacétique d 'acide 7-E 2 ( 2 aminothiaz O ol> 4- yl)-2-( syn)-hydroxyiminoacétamfi-dolJ-3-benzyl-A 3- cephm-> 4 carboxylique Point de fusion: 1390 C (décom P) IR(K Br) cm 1 V O 1760, 1710, 1660 RMN(d -DMSO) ppm c 7-H), 6,> 89 ( 1 H, s, 3 e,7,5 ( 5, s Si H 8.20 9 > 95 ( 4 H, m, -NH 3, -CONH-). Sel d'acide trifluaroac-étique d'acide 7-112 ( 2-amiinothiazol-> 4- yl)-2-(syn)-hydroxyi-m Thoacétamido 1-3-ace/tafi-domlejthyl- A -ehm aboy u- IR (K Er)cm: Il = 1775, 1710 1620 Exemple de référence Il. ( 1) On a mis en suspension dans 2 o ml de N,N-:diméthylf'ormamide 2,96 g d'acide 7-amnino-3-1-2 ( 5-méthyl-1,2,3,4-té trazolyl)-méthyl J 3-cephèm4-carboxylique Ensuite, on a tra-forn)& lasuspsicnn solution en ajoutant 1,1 g de triéthylamine en refroidissant La solution a été additionnée de 2,7 g d'iodure de pivaloyloxyméthyl et on a laissé réagir le mélange à 05 C pendant 1 heure A la fin de la réaction, le mélange a été versé dansun solvant mixte de 250 ml d'eau et de 200 ml d'acétate d'éthyle et le p H a été réglé à 7,0 au moyen de bicarbonate de sodium Après la séparation des inso- lubles, la couche organique a été séparée et séchée au sulfate anhydre de magnésium et le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite Le résidu a été lavé au diéthyl éther et dissous dans 30 ml d'acétate d'éthyle On a additionné la solu- tion de 1 g de HC 1 sec dans 30 ml de diéthyl éther en agitant et en refroidissant Les cristaux formés ontété filtrés, lavés audiéthyl éther et recristallisés à partir du chloroforme pour obtenir 2,72 g (rendement de 60,9 %) de chlorhydrate de 7 _amino _ 3 _ 2-( 5-methyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyll- 7 -3-l 2-( 5-metvloloxmeh Y A 3-cephèm-4-carboxylate dont le point de fusion était de 149-151 C (décomp) IR(K Br) cm-1: VC= O 1773, 1741, 1730 RYMN(d 6-DMSO) ppm 1,18 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 2,44 ( 3 H, s, -CH 3), 3,60 ( 2 H, s, C 2-H), 5,23 ( 2 H, s, C 6-H, C 7-H), 5,62 ( 2 H, s, S), 5,78 5, 92 CH 2- ( 2 H, m, -COOCH 2 C-). En faisant réagir des composés variés selon la même réaction que cidessus, on obtient les composés correspondants qui figurent aux tableaux 10 et l. Tableau Io HN CH 2 1 O O R =N_ C H 3 oe -1 j Composé 'Point de IR(K Br) d 6-DMSO* Nt 1 fusion RN,(CDC 13 *'I) PPM' (otratme cm (rieet R 1 (OC) CD 30 D*** 1,28 ( 3 H, t, J= 7 Hz, -CH 2 Ci 13) -CHOCOCH CH 1775, 1,58 ( 3 H, d, J= 61 z,-CHCII 3) eColonne de chromato- 1 il 231758 graphie (Wako gel de CH 2 ? 02 ( 2 H 1, sg, - NH 2), 2,51 ( 3 H,silice -C-200; argent H 3 de développement, S, -Cil 3, 3,33 ( 2 H 1, ie s C-i), benzène: acétate 3 2 d'éthyle3:1) 1 I( 20 ( 2 H, q, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3)e 4,90 ( 2 H, is, C 6-H, C -H), 5,61 ( 2 H, is, '" Cil), 6,69 7,06 ( 1 H, M, >O-HCH 3) Tableau Io (Suite) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _+ t il t 1,80 ( 2 H, s, -NH 2), 2,> 42 ( 1 5 H-, s, -CH 3), 2,149 ( 1 5 H, s, -CH 3), 3,27 ( 111, s, C 2-H), 3,30 ( 1 H 1, s, 02 H), 4,62 14,95 ( 2 H, m, C 6-H, C 7-H), 5,30, 5,65 ( 2 H, A Bq, -' CH 2- 7,514 7,87 ( 411, m,) Colonne de chromato- graphie (Wako gel de silice C-200; agent de développement; benzène:acétate d'éthyle = 3:1) H 1, s,; ii i 11 98-101 1788, 17 40 -'J -,A Tableau lu (Suite) -137 (de/comp) 1800, 1,114 ( 9 H, s, -C(CH 3)3)e 1 147 ( 3 H, d, J 6 Hz,:CH-CH 3) 214 > 4 N> ( 3 H, s, > _CH 3), 3,119 ( 2 H,l s, N 02 H), > 4,86 ( 1 H 1, de J= 61 Z, C 6 H), 5,06 ( 1 H 1, d, J= 6 Hz, s C 7-H>, 5,50 ( 2 Hi, ls,,C 6,80 ( 1 Hi, qe j= 6 HZ, "CH-CH 3 > 7,03 ( 3 H, ls, I 13 N-) De l'acide oxalique a C'té ajouté a la solution d'acétate d 'éthyle pour former un oxalate. -CHOF C CH 3 *-.1 Tableau 10 (Suite) 1118 ( 31-1, t, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3 -130 1790, 2147 ( 3 H, s, -Cil 3), 3 ? 27 ( 2 H, -CH OCH Cil 1780 De l'acide oxalique (ck'comp 1-S, c a été ajouté à la 2-11), 3 p 55 ( 211, ci, J-711 z, solution d'acétate -CH 2 CH 3), 5 d 8 5168 ( 6 H, m, d'éthyle pour s former un oxalate. C 6-H, C 7 H, -COOCH 20-,:,), CH 2108 ( 3 H, S, -OCCH 3), 2145 ( 31 i, N 107-110 1785, S, >_ cil 3), 3150 ( 2 H, Is, -Ci 12 OCCH 3 1735 M - il (decomp) C 0 2-H), 11,96 (l H, d, j= 6 Hz, CF H), 5111 ( 111, d, j= 6 HZ, s C 7-H), 5 e 58 ( 2 H, ls, CH 2- 5182 ( 2 H, S, - COOCH O-), 7 66 G 2 ( 311, 1 S, il N-) oe w r%) kn i (JY- N Table au 10 (Suite) -CH 2 OC (CH 23 C 3 H 3 io 1 t t 117-120 (décomp) 1780, 0,87 ( 3 ie t, J= 711 z, -(CH 12)3 CH 3) 1,00 J 1,90 ( 14 H, m, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3), 2,30 2,511 ( 2 H, in, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3), N 2,147 ( 3 H, s, >CH >> 3,52 ( 2 H, ls, C 2 Hi), 41496 ( 1 H 1, d, j= 6 Hz, C 6-_H), 5,114 ( 1 H 1, d, j= 6 Hz, c 7-Hi), 5,142 ( 211, 1 l;, S CH 2,5,714 ( 2 f H, S 5, -OCH 20-), 7,66 ( 3 H, is, G H 3 N-) De l'aoioe oxalique a été ajouté à la solution d'acétate dl(,thyle pour former un oxalate. i i t N) L Ji Tableau io (Suite) i r t 1780, 0,92 ( 3 H, t, J= 6 Hz, -(CH 2)3 CH 3) 1,12 1,70 ( 14 H, m, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3), 1,60 ( 3 H, d,1 J= 6 H 1 z, 'Cli-CH 3), 1,89 ( 2 H, s, N -N 12), 2,52 ( 3 H, s, N>-H 3) 3,32 ( 2 H, ils, C 2-H 1), > 4,14 ( 2 H, t, J= 6 Hz, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3), > 4,78 ( 1 l H, d, J= 51 z, C 6-11), > 4,91 ( 1 H, d, J= 511 z, C 7-H), 5, 4 > 4, ,77 ( 2 H 1, AB 3 q, J= 15 Hz, Ci 6,96 ( 1 II, q, J= 6 Hz, )0-H CH) Colonne ae chromato- * graphie (Wako gel de silice C-200; agent de développement, benzène:acétate -d'éthyle = 5:1) -CHOCO(CH 2)3 CH 3 J, r\) LM -.1. LY F i j i i Tableau 10 (Suite) 0187 ( 3 H, t, J= 7 HZ, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3), 1 ? 10 1175 ( 4 H, m, -CH 2 C 112 CH 2 CH 3), 2 r 48( 31 i$S,N 3152 >-CH 3 N ( 2 H, ls, C 2-11), 3 64 ( 2 H, t, J= 7 Hz, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3), 5100 (l H, d, J= 51 iz, C 6-1 i), ,17 ( 1 H, d, J= 5 HZ, C 7-H), t 44 ( 2 H, s, -OCH 2 O-), y 64 ( 2 H, s, Si CH 2- 7 t 83 ( 3 lie 1 S, -NH 118-120 ( ci (_, c OMP) 1800 e -CH O(CH) CH 2 2 3 3 De l'acide oxa 1 iq 1,f a eté ajout 6 à la solution d'acétate d Iqîthyle pour former un oxalate. r%) Ln LA 4 i i Tableau 10 (Suite) it 55 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 1166 ( 3 HJI d, J= 6 Hz, ' CH-CH 3)2 2120 ( 2 H, s, -NH 2), 2,6 o ( 3 H, N 13 CH) , 3,44 ( 2 Hl s, y > 3 N - C 2-H), 4 t 98 (IH, d, J= 51 iz, C 6-11), 5111 (l H, d, J= 5 Hz, C H), 5, 80 ( 21 i, 1 s, 3 cil 2- 7110 ( 111, q, J= 6 Hz, CH-CH 1770, -CIIOCOC(CH 3)3 1 il CH 3 Note: **** Oxalate r%) Ln LY -Si (quewal Tuaq) *TOCD O = O \ (Do) 1 u 9 q ON: wdd ( 9)' NW 9: 1ulo Uo Toli'l T*OSN(I P Gp 4 u Tod aeodwoo N. r-. en tn tu cc N HT) -N 69 IL C( es T ME) q 9 '(H LO ez H=f 4 P c HI) EL'g c( es 1 'allé) O 'llç e(M-90 4 ZH=r c P'HI) o 6 ' e(H O c S'iell?,) 6 E'ú G( (i Ii D)D es 'H 6) -L 11 -alu Tuxo un Jawi O j inod G Tjqjqp LIOTIII-lOg UT -, altio CL )4 q ? ar,I)TTL>XO i PTZBT G(j ( 1 duio ',),) p) ççT -,, ,T î il ( 11 D)OOO HO- O LT oq-l TU 000 TO HO N 2 H N -N 9 1 1 n-Ee-Eq-ej' Tabl eau 1 l (Suite) * 1-I. -CHO COCH 2 CH 3 CH 3 î 14 6- 1 > 48 1778, 1,27 ( 3 H, t, J= 711 z, *-CH 2 CH 3) 1,57 ( 3 H, d, j= 6 Hz, >O HCH 3)x 3,22 ( 2 H,li s, C 2-H 1), > 4,17 ( 2 H, q, J= 7 Hz, -0 H 2 CH 3), > 4,70 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H 1), 41486 ( 1 H 1, d, J= 51 Hz, C 7-H>, 14,91, 5,51 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz,), 6,85 12- ( 1 H, q, J= 611 z, >-CH-CH 3), 7,73 ( 1 H 1, s, H * 2 f I j i Colonne de chromato- graphie (Wako gel de silice C-200; agent de développement, berizene:acétate d'éthyle = 3:1) oe UY j Tablea Il (L Suite) CHOCO O CH 2 CH 3 CH 3 67 -70 1780,$ 1,32 ( 3 HI, 1,59 ( 3 H, t, J= 711 z, CH 2 CH), d, J= 6 Hz,>O-H-CH 3), 1,86 ( 2 H, s, -NH 2), 3,20 ( 2 Hi, s, 02-H), 4 I,20 ( 2 H, q, J-7 Hz, *-CH 2 CH 3), 11,72 ( 1 H, d, J= 5 HZ, C 6-H), 41,87 ( 1 H, d, J= 511 z, C 7 H), 41499, 5,52 ( 2 H, AB 3 q, J= 15 f Hz, Sk LCH 29 6,95 ( 1 H, * 2 Colonne de chromato- graphie (Wako Sel de silice C-200; agent de d 6 veloppement, benzcnq: acétate d'éthyle = 3:1) N Ln Table au 1) (C Suite) * 3 -CH 20 ( O H 23 CH 3 128-135 1773, 0,90 ( 3 H, t, J= 7 Hz,-(H 23 C 3) 1,15 1,71 ( 41 H, m, -C 112 cil 2 Ci 12 CH 3), 3,30 3,65 ( 4 IH m, C 2 H, -CH 2 CH 2 CH 2 Ci 13 >, 4,95 - ' 5,40 ( 6 H, m,-OCH 2 O-, C 6-H, C 7-H,-1 > N CH 2- 8,11 H S >H) 84 3 H N, ls, -NI 3) De Ilaci Cie oxalique a étt ajoute à la solution d'acétate d'éthyle pour úorm, r un oxalate. Njote: * Isomèere optique * 3 Oxalate * 4 composant supérieur * 5 Composant inférieur REVENDICATIONS I Céphalosporines répondant à la formule suivante et leurs sels: B I S. o A-CONH ' 0:_ NJ;CH 2 R COOR 1 dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R représente un groupe, substitué ou non, aryle, acylamino, hétérocyclique aromatique, triazolyleo ou tétrazolyle, ledit groupe hétérocyclique aromatique étant rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-carbone et ledit groupe triazolyle ou tétrazolyle étant rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-azote; R 3 représente un atome d'halogène; A représente un groupe de formule -CH 2 ou un groupe de formule -C- Il N OR 4 OR 4 dans laquelle R 4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et la liaison r\j signifie que le composé peut être un isomère syn ou anti ou un mélange des deux; et B représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur. 2 Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 1, caractérisées en ce que B est un atome d'hydrogène. 3.Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 1 ou 2, caractérisées en ce que R 2 est un groupe triazolyle ou tétrazolyle, substitué ou non, rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphème par une liaison carbone-azote. 4 Céphalosporines ou leurs sels selon l'une des revendications I à 3, caratérisées en ce que A est un groupe -CH 2-. 5.Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 4, caractérisées en ce que R 2 est un groupe, substitué ou non, 1,2,4-triazolyle on 2-(l,2, 3,4-tétrazolyle) rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphème par une liaison carbone-azote. 6.Céphalosporines ou leurs sels selon l'une des revendications I à 3, carac- térisées en ce que A est un groupe représenté par la formule: N 4 OR 4 R et le trait -u étant définis comme ci-dessus. 7 Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 6, caractérisées en ce que R 4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 8 Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 7, caractérisées en ce que le traitrv représente un isomère syn. 9 Céphalosporines ou leurs sels selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisées en ce que R 2 est un groupe, substitué ou non, 1,2,4-triazo- lyle ou 2-( 1,2,3,4-tétrazolyle) rattaché au groupe exométhylène en posi- tion 3 du cycle céphème par une liaison carbone-azote. 10 Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 1, caractérisées en ce que RI est un atome d'hydrogène ou un groupe diphénylméthyl; R 2 est un groupe 3-chloro-1,2,4-triazolyle ou 2-( 5-méthyl-1,2,3,4- tétrazolyle); A représente -CH 2, -C o R 4 est un atome d'hydrogène ou un groupe R 4 méthyle et le traite, a la signification exposée dans la revendication I; R 3 est un atome de brome ou de chlore; et B est un atome d'hydrogène.