FR 2504134 A1 19821022 FR 8206811 A 19820421 -1- La présente invention concerne des nouveaux nitroimidazoles répondant à la formule générale: : OH OH 2 N + 1 + C(CH 3)3 R 2 CI R OCH 3 dans laquelle: R représente un radical alcoyle, un radical hydroxyalcoyle un radical alcoylesulfonique ou un radical aminoalcoyle, chacun de ces radicaux pouvant comprendre de 1 à 5 atomes de carbone dans la partie alcoyle et la portion amine du dernier radical étant un reste d'amine secondaire ou tertiaire, linéaire ou cyclique, et R 1 représente, soit un radical hydroxy, soit un groupement imidazole substitué par un tertiobutyle, identique à celui rattaché au même carbone; ce substituant tertiobutyle peut être localisé en position 3, 4 ou 6 du noyau anisole. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés répondant à la formule générale ci-dessus dans laquelle R 1 est un groupement hydroxy, R ayant la même définition qu'indiqué plus haut. On a pu constater que les nouveaux dérivés selon l'invention sont doués d'activités antiprotozoaires (et plus particuliè- rement trichomonacides) et antibactériennes (et plus -2- particulièrement contre les microorganismes anaérobies) et que, simultanément, ils ne présentent pas d'activité mutagène. En conséquence, les composés selon la présente invention sont particulièrement utiles dans le traitement des infec- tions d'origine protozoaire et bactérienne comme par exemple les différentes variétés de trichomoniases, les amoebiases, les giardisiases, ainsi que dans les différentes formes d'infections provoquées par des bactéries anaérobies. Si on se réfère aux seuls cas de trichomoniases, on peut considérer qu'il s'agit d'infections contagieuses d'une im- portance sociale certaine: en effet environ 20 % de la population féminine du monde souffre de vaginites à trichomonas. Beaucoup d'efforts ont été développés dans la recherche des agents trichimonacides pour mettre au point des médicaments ayant, à la fois, une action systémique et locale, qui soient très efficaces et peu toxiques et qui, enfin, n'aient pas d'action sur le développement régulier du foetus chez les femmes enceintes. En outre, il est important qu'un agent trichomonacide ne perturbe pas l'équilibre naturel de la flore vaginale et en particulier du Bacillus Dbderlein (Lactobacillus acidophilus). On connait déjà un certain nombre d'agents trichomonacides et en particulier les corps suivants: 250)4134 -3- a) (hydroxy-2 éthyl)-l méthyl-2 nitro-5 imidazole connu sous la dénomination commune internationale de Metroni- dazole (brevet américain de JACOBS et autres N 2 944 641); quoiqu'efficace, ce produit ne s'est pas révélé entière- ment satisfaisant puisque certaines souches de Trichomonas vaginalis ont développé une résistance à l'action de ce produit. b) alcoyle inférieur-1 nitro-5 imidazole portant en position 2 des substitutions vinyles (brevet américain Miller et autres N 3 549 626) Ces composés sont égale- ment des intermédiaires pour l'obtention d'agents antiprotozoaires contenant du soufre. c) Dérivés de la (nitro-5 furyl-2)-2 vinylpyrimidine (brevet américain Minami et autres N 3 464 982). d) amino-2 l(alcoyle inférieur-1 nitro-5 imidazolyle-2)-2 vinyî -4 pyrimidine (brevet américain N 03 882 105); ce document décrit et revendique l'usage de cette famille de composés pour le traitement des affections provoquées par les bactéries et les protozoaires, avec une bonne action trichomonoacide. Il est important de noter que tous les dérivés du nitroimidazole utilisés en thérapeutique jusqu'à ce jour présentent une activité mutagène, ce qui n'est pas le cas des composés décrits selon la présente invention. -4- L'invention concerne, également, un procédé de préparation des nouveaux nitroamidazoles consistant à faire réagir le nitro-5 R-1 formyl2 imidazole dans un solvant organique avec un halogéno-magnésien du tertiobutyle hydroxy-4 anisole, les proportions moléculaires entre les deux composés en présence étant 1:1 ou 1:2 selon que l'on désire un composé correspondant à Ri = hydroxy ou à R identique à l'autre substituant sur le môme atome de carbone. L'invention concerne enfin des préparations pharmaceutiques pour le traitement des affections provoquées par les proto- zoaires pathogènes et les bactéries anaérobies comprenant, à titre d'agent actif, l'un des dérivés selon la présente invention, associé àtout véhicule et excipient nécessaire. La préparation des composés selon l'invention sera mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent. Exemple 1 Nitro-5 méthyle-1 imidazol-2-yl tert-butyl-6 hydroxy-5 méthoxy-2 phényl carbinol OH C(CH 3)3 r N OH 1 1 CH 3 OCH 3 2 504134 -5- Dans un réacteur équipé d'une circulation d'azote de moyens de refroidissement et contenant une solution de 40 ml ( 0,1 mol) de CH 3 Mg Cl dans 60 ml de tetrahydrofurane, on ajoute, goutte à goutte, en maintenant la température-à environ 15 C, 18 g ( 0,1 mol) de tert-butyl hydroxy-4 anisole dissout dans 100 ml de tetrahydrofurane A la fin de l'addition on ajoute 200 ml de benzène, puis on évapore le mélange réactionnel à 40-50 C; on ajoute à nouveau 200 ml de benzène et on répète l'opération d'évaporation On ajoute ensuite à cette solution concentrée suffisamment de benzène pour atteindre un volume total de 220 ml, après quoi on ajoute goutte à goutte 15,5 g (O,1 mol) de nitro-5 méthyle-i formyl-2 imidazol dissout dans 100 ml de benzène et on laisse le mélange tel quel pendant une nuit à température ambiante. Après neutralisation à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, deux phases apparaissent, la phase aqueuse étant écartée, tan- dis que la phase organique est évaporée à sec On reprend alors cette masse par l'acétone et on la décolore au charbon actif en laissant en contact une nuit Après séparation et évaporation du solvant on obtient 4 grammes d'un produit amorphe jaunâtre fondant à 125-128 C qui présente le spectre infra-rouge représenté sur la figure 1 ( en abscisses, nombre d'onde en Cm 1, en ordonnées, coefficient de trans- mission) et le spectre de résonance magnétique nucléaire ap- paraissant sur la figure 2 Ces deux spectres correspondent à la structure attendue. Selon le même mode opératoire on a préparé d'autres composés -6- de cette famille dans lesquels Ri est toujours un radical hydroxy tandis que R est l'un des radicaux définis plus haut. Exemple 2 Nitro-5 méthyle-i imidazol-2-yl bis (tert-butyl-6 hydroxy-5 méthoxy-2 phényl) méthane IH 3 %-H 3 H OCHY 3 j OCH 3 Le procédé décrit dans l'exemple 1 est repris, si ce n'est que l'on utilise 0,2 mol de tertbutyl hydroxy-4 imidazole au lieu de 0,1 mol et que la quantité d'organomagnésien est également double ( 0,2 mol). On obtient de la même façon le produit répondant à la formule ci-dessus qui fond à 305 C avec décomposition et dont le spectre infra-rouge est représenté sur la figure 3. Ce spectre correspond à la structure attendue. av O If 1 X 14 -7- TOXICITE La toxicité a été déterminée par voie orale chez la souris et le rat pour le composé de l'exemple:: la DL 50 est de 6,1 g/kg (+ 19 %) chez la souris, et de 6,8 g/kg (+ 20 %) chez le rat. Pour les autres composés semblables (R 1 = OH) les toxicités trouvées sont comprises entre 5 et 7 g/kg tant chez la souris que chez le rat. Pour le composé de l'exemple 2, la DL 50 chez la souris est de 7,3 g/kg. PHARMACOLOGIE L'activité trichomonacide des composés selon l'invention a été étudiée sur différentes souches de Trichomonas vaginalis; pour tous les composés testés, la dose active était aux alentours de 0,6 mcg/ml. Une étude comparative de pharmacologie cinétique chez le chien a é entreprise, entre les composés de l'invention et l'amino-2 lméthyle-1 nitro-5 imidazol-2-yl)-2 vinylj -4 pyrimidin On a pu ainsi constater que: la durée de vie des composés selon-l'invention est en général double de celle du produit de comparaison, l'élimination se fait à raison d'environ 40 % dans les urines et 60 % dans les fèces, la présence de métabolites dans les urines et dans le sang a été retrouvée au taux de 5 %, mais ces métabolites ne sont pas encore identifiés, -8- le spectre anti-bactérien est comparable à celui du métronidazole. Par ailleurs, l'activité mutagène a été recherchée par le test d'Ames (avec et sans activation métabolique): ce test a été négatif. L'action des composés selon l'invention sur les bactéries anaérobies a été également confirmée. En ce qui concerne la présentation de médicaments contenant à titre de principe actif l'un des composés selon l'invention, on peut utiliser toutes les formes désirées déjà connues avec des dosages et des modes d'administration semblables à ceux des médicaments comparables agissant en tant que trichomonacides, ) 04134 -9- REVENDICATIONS ______________ 1 ) Dérivés du nitroimidazole de formule OH Rg H t C(CH 3)3 O 2 N lNil i R OCH 3 dans laquelle: R représente un radical alcoyle, un radical hydroxyalcoyle, un radical alcoylesulfonique ou un radical aminoalcoyle, cha de ces radicaux pouvant comprendre de 1 à 5 atomes de carbon dans la partie alcoyle et la portion amine du dernier radica étant un reste d'amine secondaire ou tertiaire, linéaire ou cyclique, et R 1 représente, soit un radical hydroxy, soit un groupement imidazole substitué par un tertiobutyle, identique à celui rattaché au même carbone. 2 ) Nitro-5 méthyle-1 imidazol-2-yl tert-butyl-6 hydroxy-5 méthoxy phényl carbinol. 3 ) Nitro-5 méthyle-1 imidazol-2-yl bis (tert-butyl-6 hydroxy-5 méthosy-2 phényl) méthane. 4 ) Procédé de préparation de dérivés selon l'une des revendicatio précédentes caractérisé en ce que l'on fait réagir le nitro-5 R-1 formyl2 imidazole dissous dans un solvant organique avec un halogéno-magnésien du tertiobutyle hydroxy-4 anisole. -10- ) Procédé de préparation selon la revendication 4 pour l'ob- tention des dérivés selon la revendication 1 dans lesquels R est un radical hydroxy caractérisé en ce que les pro- portions des deux corps en présence sont en rapport équimoleculaire. ) Procédé de préparation selon la -revendication 4 pour l'ob- tention de dérivés selon la revendication 1 dans lesquels R 1 est un radical identique à l'autre substituant sur le même atome de carbone caractérisé en ce que les proportions des deux corps en présence sont d'une molécule du dérivé imida- zole pour deux molécules du dérivé organo-magnésien. ) Procédé de préparation selon les revendications 4 à 6 caractérisé en ce que le solvant utilisé est le benzène. 8 ) Composition thérapeutique pour le traitement des maladies provoquées par les protozoaires pathogènes ou les bactéries anaérobies, caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif un composé selon la revendication 1 associé à tout véhicule ou excipient approprié. ) Composition thérapeutique selon la revendication 8 caractérisée en ce que le composé utilisé est celui de la revendication 2. ) Composition thérapeutique selon la revendication 8 caractéri- sée en ce que le composé utilisé est celui de la revendica- tion 3. ) Composition thérapeutique selon l'une des revendications 8 à 10 caractérisée en ce qu'elle présente une activité trichomonoacide.