FR 2507181 A1 19821210 FR 8111242 A 19810605 Nouveaux éthers de phénol actifs sur le système cardiovasculaire, leur procédé de préparation et leur utilisation dans des médicaments. La présente invention concerne en Lant que produits industriels nouveaux des substances chimiques dérivées d'éthers de phénols ainsi que leurs sels d'addition d'acides et les isomères optiques desdits dérivés. L'invention concerne également un procédé de prépa- ration des nouveaux composés ainsi que leur application en thérapeu- tique. Les composés selon l'invention sont choisis parmi l'ensemble constitué par: a) les racémiques et les isomères optiques répondant à la formule générale R 3 R R 0-CH -CH-CH -N R 152 X 2, 2 ( 1) R (CH 2 > n R 5 dans laquelle: -R 1 et R 2 pris ensemble représentent un atome d'oxygène = O ou encore R 1 représente l'hydrogène et R 2 représente un radical OH, R 3 désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R 4 représente un radical alkyle droit ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe alkynyle ayant 2 à 6 atomes de carbone, R 5 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe acylamino, N = 3 ou 4; b) leurs sels d'addition d'acides. Les composés (I) ou R 1 et R 2 représentent un atome d'oxygène sont obtenus en deux étapes à partir des cétones ortho hydroxylés 1, selon le schéma réactionnel: R o OH o-CH -c H-CH OCH C OC\/ 2 C 2 o HCH 2 Nu / C C O (CH 2 nn n(CH >(C R 5 R 5 5 1 2 _ I (Rl, R 2 = 0) Lorsque N = 3, les cétones 1 sont connues et décrites dans la littérature chimique, par exemple dans The Journal of Organic Chemistry 28, 325 ( 1963) et dans The Journal of Chemical Society 1964, 2816. Quand N = 4, la cétone 1 peut être obtenue & partir de l'orthobromoanisole et la cyclopentanone par la suite de réactions suivantes:OCH 3 R 53 a OH, CH 3 OH R 5 R 1 L'obtention du mélange de cétones 3 avait été décrite dans Tetrahedron 21, 95 ( 1972), mais la séparation des constituants est malaisée. Il a été trouvé que, par-action d'un agent de démé- thylation,tel que le tribromure de bore sur le mélange, des deux cétones, seul le composé 3 b est déméthylé alors que 3 a est décomposé. Il est ensuite facile de séparer les deux constituants du mélange et d'obtenir le produit 1 (n = 4) avec un rendement d'environ 50 7. A partir des cétones 1, l'action de l'épichlor- hydrine en présence d'un agent alcalin, tel que la soude au sein d'un solvant comme l'eau, l'éthanol ou un polyalcool tel que le diéthylène- glycol ou encore un éther de polyol tel que le méthoxy-2 éthanol, à une température comprise entre 50 et 120 C conduit aux époxydes 2. L'ouverture de ces époxydes 2 par une amine R 3 NH au sein d'un R solvant comme un alcool aliphatique inférieur tel I'éthanol, à une température comprise entre 50 et 120 C conduit aux composés (I) Par réduction ultérieure, par exemple par du borohydrure de sodium dans un alcool aliphatique inférieur, on obtient les composés (I) dans lesquels Ri = H et R 2 = OH. Dans tous les cas, par action sur les composés (I) d'un acide minéral ou organique au sein d'un solvant approprié, on obtient les sels correspondants. La séparation des isomères optiques présents dans les produits (I) peut, si nécessaire, être effectuée selon une méthode connue, par le traitement du produit racémique avec un acide optique- ment actif, tel que l'un des acides D et L tartriques, D et L di- beunzoyltartriques ou D et L di-p-toluoyltartriques. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 (Oxo-8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-l oxy)-l hydroxy-2 tertiobutyl- amino-3 propane a) (Oxo-8 t A la solution chauffée à 80 C de 3,2 g d'hydroxy-8 tétralone-l et 20 ml d'épichlorhydrine dans 20 ml de-méthoxy-2 étha- nolon ajoute 1,8 g de soude et on chauffe au reflux pendant 1 h On ajoute de l'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène On sépare la phase organique, on sèche et on évapore le solvant. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice et,par élution au chlorure de méthylène, on obtient 3 g du produit attendu utilisé tel quel pour l'étape suivante. b) CM 7285 On chauffe au reflux pendant 3 h le mélange de 3 g de l'époxyde obtenu ci-dessus et 2,5 g de tertiobutylamine dans 50 ml d'éthanol absolu On évapore le solvant et on reprend le résidu dans l'acide chlorhydrique dilué On extrait la phase aqueuse avec de l'éther puis on l'alcalinise jusqu'à p H 9 On extrait avec de l'éther, on sèche la solution et on évapore le solvant. Le résidu solide est recristallisé dans l'éther isopropylique et fournit des cristaux crème ( 1,6 g); Fc: 76-80 C. EXEMPLE 2 (Tertiobutylamino-3 hydroxy-2 propoxy)-4 tétrahydro-6,7,8, 9 5 H-benzo- cyclohepténone-5 (n de code CM 7630; I R 1 R 2 = O, R 3 = H, R 4 = C(CH 3)3, N = 4, R 5 = H) a) Hydroxy 4 Ittrahydro:6 L 7 L 8,9 5 H-benzocyc 1 ohe 2 tenone:5 ( 1 n= On prépare selon P Caubert et col, Tetrahedron 21, 95, 1972, à partir d'orthobromoanisole et de cyclopentanone, un mélange des cétones 3 a et 3 b; E /1,2 mm Hg: 124-130 C. A une solution de 4,2 g du mélange précédent dans 50 ml de chlorure de méthylène refroidie à O C, on ajoute en min la solution de 11 g de tribromure de bore dans le chlorure de méthylène puis on laisse au repos pendant 40 h à température ambiante. On verse la solution dans l'eau et on neutralise par addition de bicarbonate de sodium On extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène et on filtre sur colonne de silice Par élution par un mélange éther de pétrole-éther 8:2 vol/vol, on obtient le phénol attendu ( 2,15 g) sous forme d'une huile caractérisée par son spectre IR et son spectre RMN. b) (E ox:-2 3 propoxy)-4-tétrahydro-67 L 8 9 5 H-benzocyclohepténone-5 __ __ L _-_ ( 2 N = 4) On chauffe au reflux pendant 4 h le mélange de 2 g de phénol obtenu cidessus, 25 ml d'épichlorhydrine et 1,2 g de soude dans 25 ml de méthoxy-2 éthanol On ajoute de l'eau puis on extrait avec de l'éther. On lave la solution avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant à siccité. Le résidu est utilisé tel quel pour l'étape suivante. c) CM_ 7630 Le résidu de l'étape précédente ( 2,5 g) est dissous dans 35 ml d'éthanol absolu On ajoute 1,5-g de tertiobutyl- amine et on porte au reflux durant 4 h On évapore le solvant & siccité et on reprend le résidu dans l'acide chlorhydrique dilué. On extrait la phase aqueuse avec de l'éther puis on l'alcalinise par le carbonate de sodium Il se sépare un solide qu'on recristal- lise dans l'éther isopropylique. On obtient des cristaux incolores ( 1,7 g); Fc: 74,5-76 C. EXEMPLE 3 (Hydroxy-8 tétrahydro-5 6 7,8 naphtyl-l oxy)-l h ydroxy-2 tertio- butylamino-3 propane, fumarate acide n de code CM 7633; I R 1 = H R 2 = OH, R 3 = H R 4 = C(CH 3)3 (n = 3), R 5 = H On dissout 1,5 g du composé de l'exemple 1 dans 20 ml de méthanol et on refroidit à O C puis on ajoute la solu- tion de 1,5 g de borohydrure de sodium dans 20 ml d'eau et on agite pendant 2 h à O C 0. On détruit l'excès de borohydrure par addition d'une petite quantité d'acétate d'éthyle, puis on dilue le mélange avec de l'eau et on évapore le méthanol On extrait la phase aqueuse avec de l'éther puis on extrait la solution éthérée avec une solution diluée d'acide chlorhydrique La solution chlorhydrique est alcalinisée par le carbonate de sodium On extrait avec de l'éther, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant à siccité. Il reste une huile que l'on transforme en fumarate acide par addition d'une quantité stoechiométrique d'acide fumarique dissoute dans le minimum d'éthanol. On essore les cristaux et on recristallise dans le mélange éthanol absolu-éther isopropylique. Finalement, on obtient des cristaux ( 1,7 g); Fc: 161-164 C. EXEMPLES 4 à 13 En opérant comme dans les exemples 1 et 2, mais en faisant varier l'amine R 3 "'-NH et/ou le produit de départ 1, R 3/ on obtient les produits dont les caractéristiques sont rassemblées dans le tableau I suivant. EXEMPLES 14 à 17 En opérant comme dans l'exemple 3, mais en faisant varier le composé cétonique de départ, on obtient les produits mentionnés dans le tableau II suivant. T&BLE&U I Exemple N O de R R 3 Sel ou base (solvant F. code:RI, R n R -M R de recristallisation) (c 4 I 7331 T H 3 Nl CHC Base (chlorure de 65 3 -N-du CH 32 i J I méthylène-éther iso- j f, propylique) I j 9 3 Fumarate acide (éthanol- 7632 = O H -N-C-C 2 H 5 acétate d'éthyle)1318 6 7692 O 4 Base (hexaneéther iso 52-53 I I propylique) 7 J 7700 O -NH-COCH 3 3 -HC(H) Base (méthanol-éther iso 175-177 3 NH-CH(CH 3)2 propylique) 8 7706 O -CIL 3 ci) Fumarate acide (éthanol 234-235 7706 3 acétate d'éthyle) 9 7709 = H 4 -NHCH(C 113) Fumarate acide (acétone) 174-178 7713 = -CH 3 -NC CI y Ln I C, Ili Co TABLEA 4 U Isie Exemple N O de 3R 3 Sel ou base (solvant F. code RI, 2 R N -N de recristallisation) () ___ _____I__ _ R 4 ____i i CH Fumarate acide ll = O 3,3 (acétate d'éthyle,14 -NH-C Ca CH éthianol) 12 j 7760= O H CH 3 12 7994 H 4,3 Fumarate acide 135137 *-NH-C-C=-CH j(méthanol, acétone, i I CHacétate d'éthylè) I 3 13 995 I H 4 NH-CHCH(CH) Fumarate acide 13 7995 = 02 32: (méthanol, acétate 157 -159 i i d'éthyle) -J -'J Co (suite) TABLEAU II R Sel ou base (solvant Exemple N O de I 13 F. RP R R N -Nde recristallisation) 4 - 14 7693 R, OH H 4 -NIR-C(R) Base (ler isomère)142-144 (C" 3)3 f (éther isopropylique, hexane) 7694 I Base ( 2 e isomère)108-110 i(he-xane-êther isopro- pylique) Fumarate acide 167707 H, OH 33 NH-C(c ' 6116 167707 H, OH I -CH 33 'Y 3 j(acétate d'éthyle,1116 * fLUt anol) * 1 3 Fumarate acide 17 7800 H, OH -CH 3 3 ? H j hao)153 CR 3 0 D Co Les produits de l'invention ont été étudiés en vue de déterminer leur activité pharmacologique et, plus spécia- lement, leur activité sur le système cardiovasculaire. Les produits de l'invention ont été soumis aux épreuves pharmacodynamiques relatées ci-après. Action pharmacologique chez le chien Le chien est anesthésié au pentobarbital sodique administré par voie intraveineuse à la dose de 30 mg/kg Une canule placée dans la veine saphène permet les injections intra- veineuses des produits L'animal est intubé et laissé en respiration spontanée. La fréquence cardiaque et la pression arté- rielle systémique sont étudiées et les variations de ces paramètres sont observées après injection intraveineuse du produit à tester, chaque produit étant injecté à doses croissantes. Antagonisme des effets de l'iso Rrénaline L'antagonisme des produits visà-vis des effets cardiovasculaires f stimulants de l'isoprénaline sur les récepteurs f adrénergiques a été recherché Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous et exprimés en DI 50: il s'agit de la dose exprimée en mg/kg qui provoque l'inhibition de 50 % de la tachycardie ( 91) et de l'hypertension (P 2) induite par l'isoprénaline administrée par voie intraveineuse. Antagonisme des effets de la noradrénaline L'antagonisme des produits visà-vis des effets vasculaires provoqués par l'administration intraveineuse de noradrénaline sur les récepteurs a adrénergiques a été recherché Les résultats présentés dans ie tableau ci-dessous sont exprimés en DI 50, c'est la dose (mg/kg) qui provoque l'inhibition de 50 % de la réponse pressive due à l'administration intraveineuse de noradrénaline. N O code DI 50 isoprénaline DI 50 noradrénaline mg/kg produits 1 m/ 1 produits1 2 (réponse pressive) 7285 0,03 à 0,1 o,03 0,3 à 3 7630 0,01 à 0,03 O,01 à 0,03 0,03 à 0, I 7632 0,01 à 0,1 0,01 à 0,1 0,03 à > 0,1 7694 0,03 à 0,1 0,01 à 0,03 0,1 à 0,3 7706 0,1 0,01 0,03 à 0,3 7760 0,1 0,03 O 1 0,3 Il ressort de ces résultats que les produits selon l'invention sont particulièrement actifs en tant qu'antagonistes des effets P stimulants de l'isoprénaline sur les récepteurs 9 adréner- giques et en tant qu'antagonistes des effets a stimulants de la nora- drénaline sur les récepteurs a adrénergiques. Certains produits provoquent une bradycardie et/ou provoquent une baisse de la pression artérielle systémique chez l'animal anesthésié. Par ailleurs, ces produits sont peu toxiques Ils peuvent donc être utilisés dans les indications thérapeutiques sui- vantes: traitement des troubles pathologiques en rapport avec une hyper- production de catécholamines: tachycardies, palpitations, extrasys- toles, hypertension traitement de fond de la maladie angineuse, des séquelles d'infarc- tus, des troubles du rythme auriculaire et ventriculaire traitement de fond de la maladie hypertensive; traitement de différents troubles neurologiques: états d'anxiété isolés ou avec localisation organique, cures de désintoxication, etc. Ils peuvent être présentés sous les différentes formes d'administration orale, telle que comprimés dosés de 1 à 10 mg, d'administration rectale telle que suppositoires dosés de 1 à 10 mg et préparations injectables contenant de 0,5 à 5 mg de principe actif. La posologie usuelle est de 1 à 2 comprimés à 5 mg par jour, mais, exceptionnellement, sous surveillance médicale, elle pourra dépasser notablement ce chiffre. On donne ci-après quelques exemples de préparation galénique. Comprimés CM 7630 5 mg Cellulose micro- ristalline 160 mg Lactose 187 mg Stéarate de magnésium 8 mg 360 mg il Suppositoires CM 7630 Suppocire C (mélange injectable d'esters d'acides gras naturels) Labrafil 2130 C (huile de palme hydrogénée interestérifiée) mg qsp 3 g REVENDI CA T I ONS 1 Nouveaux produits, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale: R R R O-C}L-CH-CH 2-N OH R 4 (CH 2 R 5 dans laquelle: R 1 et R 2 pris ensemble représentent un atome d'oxygène-= O, ou encore R 1 représente l'hydrogène et R 2 représente un radical OR, % désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R 4 représente un radical alkyle droit ou ramifié ayant del à 6 atomes de carbone ou un groupe alkynyle ayant de 2 à 6 atomes de C, R 5 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe acylamine, N = 3 ou 4, ainsi que les sels d'addition d'acides desdits produits. 2 Nouveaux produits selon la revendication 1, caracté- risés en ce qu'ils sont sous forme racémique ou sous forme de 1 'un de leurs isomères optiques. 3 Procédé de préparation des produits selon la reven- dication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur une cétone de formule: o OH 2 d R 5 de l'épichlorhydrine en présence d'un agent alcalin au sein d'un solvant tel que de l'eau, de l'éthanol, un polyalcool ou un éther de polyol et que l'on fait réagir le produit obtenu sur une amine de formule est H et R 2 est OH par réduction à l'aide d'un borohydrure de sodium. 4 Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les dérivés optiquement actifs sont obtenus par traitement du racémique correspondant à l'aide d'un acide optiquement actif. Médicament actif notamment sur le système cardiovas- culaire, caractérisé en ce qu'il contient, comme substance active, un produit selon l'une des revendications 1 et 2. 6 Médicament selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est conditionné pour être administré sous forme orale, sous forme de suppositoires ou sous forme injectable à raison de 1 à mg de principe actif par jour.