FR 2502621 A1 19821001 FR 8106171 A 19810327 -1 - La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'imidazobenzo-diazépines, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides. L'invention a plus précisément pour objet un nouveau procédé de préparation des produits de formule générale: R R3 CH-N X R4 (I) R1 R2 dans laquelle R1 représente un.atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical trifluorométhyle R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène R3 etR4 représentent ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical 4-alcoyl-pipérazin -1-yl, 4-cyclo- alcoyl alcoyl pipérazin-1-yl, 4-phényl-pipérazin-lyl ou pipéridino, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Dans la formule I et dans ce qui suit, - lorsque R1 représente un atome d'halogène, il s'agit de préfé- rence d'un atome de fluor, de chlore ou de brome et plus parti- culièrement d'un atome de chlore; - lorsque R2 représente un atome d'halogène, il s'agit de pré- férence d'un atome de fluor, de chlore ou de brome, et plus particulièrement d'un atome de fluor ou de chlore. De plus lorsque R2 est un atome d'halogène, il est, de préférence, en position ortho; -lorsque R3 et R représentent ensemble avec l'atome d'azote 3.4 auxquels ils sont liés un radical 4-alcoyl-pipérazin-1-yl, il s'agit de préférence d'un radical 4-méthyl-pipérazin-1-yl 4 - éthyl-pipérazin-1-yl ou 4 -propyl- pipérazin 1-yl et plus particulièrement du radical 4 - méthyl-pipérazin-1- yl, lorsque R3 et R4 représentent ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical 4 - cyclo-alcoyl alcoyl- pipérazin-1-yl, il s'agit de préférence d'un radical cyclo alcoyl comportant de 3 à 6 atomes de carbone tel que les radi- caux cyclopropyle, cyclobutyle ou cyclopentyle. Parmi lés radicaux 4 cyclo-alcoyl alcoyl-pipérazin-1-yl on retient plus particulièrement le radical 4 - cyclopropyle méthyl- pipérazin-1-yl. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique,;nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzo!que, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citri- que, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que l'acide méthane sulfonique et arylsufoniques, tels que l'acide benzène sulfonique. Les produits de formule générale (I) et leurs sels ainsi qu'un procédé de préparation de ceux-ci ont été décrits dans le brevet français ne 2300 569 déposé par la demanderesse. Ainsi qu4il est indiqué dans ce brevet, les produits de formule générale (I) possèdent d'intéressantes propriétés sédatives, hypnotiques, anxiolytiques tranquillisantes, anti- convulsivantee et myorelaxantes. Le nouveau procédé de l'invention permet de prépa- rer les produits de la formule (I) avec de bons rendements en un nombre de stades inférieur à celui des procédés décrits dans le brevet français précité. La présente demande a ainsi pour objet un nouveau procédé de préparation des produits de formule générale I, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule: - 2 - Rl (l N â2 dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, avec une amine de formule alkO CH - N(III) alkO / 4 dans laquelle alk représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R3 et R4 ont la signification déjà indiquée, au sein d'un solvant organique pour obtenir le produit de formule I recherché, que l'on peut salifier le cas échéant. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé de l'invention, la réaction du produit de formule(II)avec le produit de formule(III)est effectuée au sein d'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène et en présence d'une amine telle que la triéthylamine. Les sels d'addition avec les acides des produits de formule I peuvent être préparés en faisant réagir les dits produits de formule I avec une quantité stoéchiométrique d'un acide minéral ou organique. La réaction est effectuée de pré- férence dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques tel que les alcools, par exemple le méthanol ou l'éthanol, les halogénures d'alcoyle, par exemple, le chlorure de méthylène. Comme indiqué dans le brevet français n 2300 569 les produits de formule II peuvent être préparés au départ d'un produit de formule: S -- C(IV) 0 R_, R2 dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, par réaction avec la glycine pour obtenir un produit de formule: N NH-CH2 - COOH R1, Cv) dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on déshydrate pour obtenir le produit de formule (II) recherché. La déshydratation peut avantageusement être effectuée au moyen d'un carbodiimide tel que le dicyclohexyl carbodiimide. Les produits de formule (II) lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés par réaction d'un produit de formule: HN R3 H - N X (VI)- R4 dans laquelle R3 et R4 ont la signification déjà indiquée avec le diméthylcétal du diméthyl formamide. Un exemple d'une telle préparation figure dans la partie expérimentale. - 4 - Ilva être donné maintenant à titre non limitatif un exemple de mise en oeuvre de l'invention. Exemple: 8 - nitro- 1,2 - dihydro - 2 (N-méthyl-pipérazin- 1-yl) méthylène - 6 - (o-chlorophényl) 1 H, 4 H - imidazo rl,2-al -,4ij benzodiazépine - 1- one. Stade A: 2 - carboxv_éthylamino - 7 - nitro 5 - Lo -hlúhénl _3 H-_ = 1Xenzodiazépine. ____ _ ____ _ _____ ___ _____ Dags 3 litres d'eau déminéralisée, on introduit 1,360 Kg de glycine puis progressivement en fonction des mousses 1,450 Kg de bicarbonate de sodium. On agite 30 minutes à température ambiante, on introduit 15 litres d'éthanol puis en 5 minutes environ 3 Kg de 7 - nitro 1,3, - dihydro -5- (o -, chlorophényl) - 2 H - 1, 4 - benzodiazépine -2 - thione. On porte au reflux pendant 1H30, distille sous pression réduite, ajoute 15 litres d'eau déminéralisée par 2 fois, puis 71,5 de chlorure de méthylène et sépare les phases. On réextrait la phase aqueuse par 3 fois 6 litres de chlorure de méthylène puis à l'eau et recueille les solutions aqueuses A la solution aqueuse obtenue on ajoute 18 litres de chlorure de méthylène, puis 1,3 litre d'acidechiorhydrique 22 Be. On obtient une solution chlorométhylénique de 2 - carboxymé- thyl amino - 7 - nitro 5 - (o-chlorophényl) 3 H - 1,4 benzodiazépine que l'on utilise au stade suivant. Stade B: 8 - nitro - 1,2 - dihydro - 6 - (o-chlorophényl) 1 H, 4 Himidazo Cl, 2 - ai E,4J benzodiazépine 1-one A la solution chlorométhylénique de 2 - carboxy méthyl amino 7 - nitro 5 - (ochlorophényl) 3 H - 1,4- benzodiazépine obtei ci-dessus, on ajoute à + 5 C en 2 minutes environ la solutioi de 1,865 kg de dicyclohexyl carbodiimide dans 3 litres de chlorure de méthylène puis agite pendant 30 minutes. On laisse une nuit au repos puis essore. On lave 2 fois par 3 litres de chlorure de méthylène et recueille la solution chlorométhylénique de 8 nitro - 1,2 - dihydro-6 (o - chlorophényl) 1 H, 4 H - imidazo E 1,2 - a _ 1,4] benzo- diazépine 1-one que l'on utilise au stade suivant. - 6- 2502621 -6 - Stade C: 8 - Nitro - 1,2 - dihydro - 2 -(N-méthyl pipérazin- 1-yl) méthylène - 6 -(O-chlorophényl) 1 H. 4 H - imidazo r1,2- i| [,41 benzodiazépine 1 - one. A la solution chlorométhylénique de 8 - nitro-1,2 - dihydro - 6- (o-chlorophényl) 1 H, 4 H - imidazo [1,2-ai [1,4 benzodiazépine - 1 - one obtenue ci-dessus on ajoute en minutes environ et à température ambiante 650 gr. de triethyl - amine puis 2kg,400 d'une solution de diméthylcetal de la N - formyl N - méthyl pipérazine dont la préparation est donnée ci-après. On agite pendant 1 heure 30 minutes, concentre à sec, sous pression réduite et ajoute 6 litres d'éthanol. On distille en maintenant le niveau constant par addition d'éthanol refroidi à 0 /+2 C puis essore. On lave par clairçage avec de l'éthanol et recueille 4kg,260 de produit brut que l'on purifie par chaud et froid dans l'éthanol. On recueille finalement 3,362 Kg de 8 - nitro - 1,2 - dihydro 2 - (N - méthyl pipérazin -1 - yl) méthylène - 6- (o-chloro- phényl) 1 H, 4 H- imidazo F1,2- F1,44 benzodiazépine 1- one. Le produit obtenu est identique à celui décrit à l'exemple 30 du brevet français précité. La solution de diméthylcetal de la N-formyl N - méthyl pipé- razine peut être préparée comme suit: Dans 2 kg. de diméthylcetal de diméthylformamide on introduit 3Kg,3 de N - méthyl pipérazine,porte au reflux pendant 15 H. On distille la N - méthyl pipérazine non combinée sous pression réduite, agite pendmt 1 heure sous pression réduite à 115 C puis refroidit à 20 C. On obtient 3,920 Kg d'une solution brune de diméthylcetal de N-formylN - méthyl - pipérazine. 250262-1 REVENDICATIONS 1) - Nouveau procédé générale: 0 E21- de préparation des produits de formule CH - N -R3 IR4 M( Np (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène,,n radical nitro ou un radical trifluorométhyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R3 et R4 représentent ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical 4-alcoylpipérazin-1-yl, 4-cyclo alcoyl alcoyl pipérazin-1-yl, 4 -phényl-pipérazinl-yl ou ipéridino, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule: R1 (II) R1 R2 dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, avec une amine de formule: - 7 - -8- 2502621 - 8- aikON "R3(I) CH- N alk R4 dans laquelle alk représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R3 et R4 ont la signification déjà indiquée au sein d'un solvant organique pour obtenir le produit de formule(I recherché, que l'on peut salifier le cas échéant. 2) - Procédé.selon la revendication 1, caractérisé ence que la réaction du produit de--formule (Il) avec le produit de la formule(III)est effectuée au sein du chlorure de méthylène et en présence d'une amine telle que la triethylamine.