FR 2504917 A1 19821105 FR 8108796 A 19810504 2 50491; La présente invention a pour objet un nouveau système oxydant sélec- tif et son application à la préparation de dérivés aromatiques ortho-dihy- droxylés ou ortho-dialcoxylés. Ces derniers constituent indéniablement des composés très importants pour l'industrie chimique et parachimique, notamment pharmaceutique Malheureusement, les méthodes et techniques utilisées à ce jour pour la synthèse de tels dérivés, sont souvent complexes, difficiles à mettre en couvre indus- triellement et ne conduisent aux dérivés recherchés qu'avec des rendements peu satisfaisants. Un besoin de plus en plus pressant se fait donc sentir pour un procé- dé permettant l'obtention de dérivés aromatiques ortho-dihydroxylés ou ortho- dialcoxylés, de manière simple et peu onéreuse, à partir de matières premières aisément disponibles et avec des rendements suffisants pour permettre son uti- lisation sur le plan industriel. La Demanderesse a ainsi été amenée à étudier l'oxydation sélective de dérivés aromatiques monohydroxylés en vue d'obtenir les dérivés recherchés. Les réactifs utilisés jusqu'ici pour oxyder les dérivés aromatiques monohydroxylés conduisent de façon prépondérante à des dérivés paradihydroxy- lés, les dérivés ortho-dihydroxylés n'étant que d'éventuels produits secondai- res En outre, avec ces réactifs, l'oxydation ne s'arrête généralement pas au stade des dérivés ortho-dihydroxylés mais se poursuit jusqu'à la formation de dérivés ortho-quinoniques peu stables et partant, difficilement iso- lables. L'objectif essentiel de la Demanderesse a donc été de mettre au point un système oxydant permettant notamment, à partir de dérivés aromati- ques monohydroxylés, l'obtention sélective de dérivés aromatiques ortho- dihydroxylés (ou ortho-dialcoxylés), sans formation de dérivés aromatiques para-dihydroxylés (ou para-dialcoxylés). Cet objectif a été atteint et la présente invention réside donc d'a- bord dans un nouveau système oxydant sélectif qui comprend essentiellement a) du cuivre métallique, b) un sel cuivreux, un sel cuivrique ou leurs mélanges et c) de l'oxygène moléculaire. Dans l'état actuel de la connaissance du mode d'action de ce système, il apparaît que l'oxydation est rendue possible par activation de l'oxygène moléculaire par le sel cuivreux, présent dans le système ou résultant de la réduction du sel cuivrique par le cuivre métallique. Le sel cuivreux ou cuivrique est de préférence constitué par le chlorure cuivreux ou cuivrique et l'oxygène moléculaire, par de l'oxygène at- mosphérique, de l'oxygène pur ou leurs mélanges. Le système oxydant selon l'invention sera avantageusement utilisé en présence d'un solvant permettant une bonne solubilité des sels de cuivre sous forme de complexes, et en particulier en présence d'un solvant alipha- tique cyané, de préférence l'acétonitrile, éventuellement en mélange avec un solvant organique chloré, de préférence le chlorure de méthylène, le di- chloroéthane et leurs mélanges. La présente invention concerne ensuite une application du système oxydant défini ci-dessus et plus précisément un procédé de préparation de dérivés aromatiques au moins une fois ortho-dihydroxylés (ou pyrocatéchols) ou ortho-dialcoxylés, procédé qui se caractérise en ce qu'il consiste à soumettre des dérivés aromatiques comportant au moins un radical hydroxyle phénolique, l'une au moins des positions ortho par rapport à ce radical étant libre, respectivement à l'action du système oxydant défini ci-dessus, puis à faire subir une hydrolyse ou une alcoylation aux pyrocatécholates cui- vriques intermédiaires obtenus. Le dérivé aromatique hydroxylé de départ le plus simple sera bien entendu le phénol, mais entrent également dans le cadre de l'invention, notam- ment tous phénols ou polyphénols monosubstitués ou polysubstitués, qu'ils soient monocycliques ou polycycliques, la seule condition étant évidemment que l'une au moins des positions ortho par rapport aux radicaux hydroxyle soit libre. A titre d'exemples non limitatifs, on pourra citer de di-t-butyl- 2,4 phénol; l'hydroxy-3 acétophénone; l'acide p-hydroxyphénylacétique et ses esters; la p-hydroxyacétophénone; la p-hydroxypropiophénone; l'acide p-hydroxybenzoïque et ses esters; l'acide m-hydroxybenzoïque et ses esters; le p-hydroxybenzaldéhyde; le m-hydroxybenzaldéhyde; la vanilline; l'acide hydroxy-3 méthoxy-5 benzoïque et ses esters; la phydroxybenzophénone; et l'estrone. La présence du cuivre métallique est fondamental car c'est lui qui permet la formation des pyrocatécholates cuivriques, composés stables, préci- pitables sous forme monohydratée et isolables Par conséquent, le cuivre métallique sera mis en oeuvre en quantité au moins stoechiométrique par rapport aux dérivés aromatiques hydroxylés de départ(pour 1 mole de dérivé de départ, il faut autant d'atomes-grammes de cuivre qu'il y a de radicaux hydroxyle phénolique ayant au moins une position ortho de libre) et sera de préférence utilisé en excès. I 1 est bien certain que si le dérivé aromatique de départ comporte un substituant susceptible de réagir avec l'un ou l'autre des éléments du sys- tème oxydant, et ce sera par exemple le cas d'un groupement acide (notamment carboxyle ou hydroxyle n'ayant aucune position en ortho libre) qui peut réagir 2 504917 avec le cuivre métallique, on pourra si on le désire, et dans la mesure du pos- sible, bloquer ce groupement, par exemple en formant l'ester dans le cas du grou pement carboxyle A défaut d'un tel blocage, il conviendra d'opérer en présence de quantités plus importantes de l'élément susceptible de réagir que celles nor- malement reuuises. un notera que suivant la position des substituants portés par les dérivés aromatiques hydroxylés de départ à oxyder et par conséquent suivant le nombre de positions ortho (par rapport aux radicaux hydroxyle phénolique) libres, il y aura formation d'un ou de plusieurs pyrocatécholates cuivriques différents Ainsi si le dérivé aromatique de départ est par exemple un dérivé aromatique monohydroxylé et substitué en position méta, il y aura formation de deux pyrocatécholates cuivriques correspondant chacun à l'une des deux positions ortho libres. On remarquera par ailleurs que l'utilisation en quantité catalyti- que du sel cuivreux ou cuivrique est suffisante pour obtenir l'oxydation souhaitée; bien entendu des résultats tout aussi satisfaisants sont obtenus avec des quantités de sel plus importantes. Avantageusement, l'étape d'oxydation sera réalisée sous une pres- sion d'oxygène égale ou supérieure à la pression atmosphérique et de préfé- rence en présence d'un agent déshydratant tel que le tamis moléculaire. Par ailleurs, la température mise en oeuvre lors de la réaction d'oxydation pourra de préférence varier entre O et 50 C. La réaction d'hydrolyse objet de la seconde étape du procédé selon l'invention pourra, pour sa part, être réalisée en milieur acide, réducteur ou acidoréducteur, obtenu respectivement par exemple par utilisation d'acide chlorhydrique ou sulfurique, d'hydrosulfite de sodium et du mélange hydrosulfite de sodium-bicarbonate de sodium ou chlorure stanneux-acide chlorhy- drique. Bien que le milieu acide soit préféré car industriellement le moins onéreux, il est néanmoins souhaitable de faire appel à un milieu réducteur ou acido-réducteur quand les pyrocatécholates libérés par l'hydrolyse sont très oxydables et donc susceptibles de subir une dégradation en ortho- quinones. La réaction d'alcoylation, autre alternative possible dans la secon- de étape du procédé selon l'invention, est généralement effectuée, en présence d'une base telle que le carbonate de sodium, à l'aide d'un dérivé alkylant pouvant être choisi parmi les sulfate, chlorure bromure, tosylate et mésylate d'alkyle, la nature du groupement alkyle étant bien entendu fonction du dérivé aromatique ortho-dialcoxylé final désiré. On notera enfin que le procédé selon l'invention présente en outre l'avantage de permettre la récupération des dérivés aromatiques hydroxylés de départ bloqués sous forme de phénates de cuivre, par simple hydrolyse de ces derniers par exemple par le mélange méthanol-eau, au reflux. Les préparations suivantes sont données pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1: Préparation du di-t-butyl-3,5 pyrocatéchol à partir du di-t- butyl-2,4 phénol ler stade: Obtention du di-t-butyl-3,5 pyrocatécholate cuivrique selon le schéma réactionnel suivant: Cu, H O (I) (II) On agite pendant 6 heures, à O C, puis 18 heures à 20 C, sous atmosphère d'oxygène (pression atmosphérique), un mélange de 5,5 g de dit- butyl-2,4 phénol (I), de 5 g de cuivre en poudre (commercial), de 0,3 g de chlorure cuivrique anhydre et de 4 g de tamis moléculaire ( 3 A) dans 70 ml d'acétonitrile sec Puis on ajoute 10 ml d'eau et après une agitation suplé- mentaire de 15 mn, on filtre le précipité obtenu et le lave à l'aide de 30 ml d'acétonitrile contenant 10 % d'eau On extrait alors le pyrocatécholate cui- vrique (II) du précipité par lavage abondant de celui-ci à l'aide d'un sol- vant organique aprotique (tel que l'éther éthylique, le chlorure de méthylène ou le chloroforme par exemple), évapore les filtrats et recueille 7,3 g (rendement: 92 %) du pyrocatécholate cuivrique (II) attendu. 2 ème stade: Obtention du di-t-butyl-3,5 pyrocatéchol selon le schéma réactionnel suivant: 1.1 2 H Cl I OH ) (II) (III) Une solution éthérée du pyrocatécholate cuivrique (II) obtenu au stade précédent est agitée en présence d'acide chlorhydriquerv 2 N jusqu'à ce que la phase organique prenne une colorationrouge Puis on décante, agite la phase éthérée avec une solution chlorhydrique diluée de chlorure stanneux jusqu'à décoloration (réduction de la di-t-butyl-3,5 benzoquinone-1,2 par- tiellement formée au cours de l'hydrolyse) et lave à l'eau Puis on évapore la phase éthérée et sèche le résidu sous vide en présence de P 205 On obtient ainsi 5,1 g (rendement: 84 %) d'un composé identique pour ses propriétés physico-chimiques à un échantillon authentique de di-t-butyl-3,5 pyrocatéchol. 250491; EXEMPLE 2: Préparation de dihydroxy-2,3 et dihydroxy-3,4 acétophénones à partir de l'hydroxy-3 acétophénone ler stade: Obtention des acétyl-3 et acétyl-4 pyrocatécholates cuivriques selon le schéma réactionnel suivant: OH u II COCH 3 C _-f COCH 3 ç>Ivj Nçu Iî H 20 + COCH 3 OCH 3 (IV) (V) (V) On agite pendant 70 heures à température ambiante sous atmosphère d'oxygène (pression atmosphérique) un mélange de 4 g d'hydroxy-3 acétophénone (IV), de 6 g de cuivre en poudre (commercial) et de 0,1 g de chlorure cuivrique dans 80 ml d'acétonitrile sec et de 40 ml de chlorure de méthylène Puis on évapore les solvants sous vide, reprend le résidu dans 150 ml d'un mélange méthanol ( 80 %)-eau ( 20 %) et porte 1 heure au reflux Puis on filtre le préci- pité obtenu et le lave avec 40 ml de méthanol L'évaporation du filtrat permet de récupérer 21 % d'hydroxy-3 acétophénone n'ayant pas réagi Le précipité est constitué du mélange des deux pyrocatécholates cuivriques (V) et (V'), de cuivre métallique et d'oxyde de cuivre. 2 ème stade: Obtention desdihydroxy-2,3 et dihydroxy 3,4 acéto- phénones selon le schéma réactionel suivant: OHOHO (v) + (Y'); > + COCH 3 COCH 3 (VI) (VI') On agite vigoureusement le précipité obtenu au stade précédent dans 40 ml d'une solution aqueuse de 6 g d'hydrosulfite de sodium ( 5204 Na 2) et de 2 g de bicarbonate de sodium Puis on acidifie à Ph_^J 4 à l'aide d'acide sulfurique à 10 %, et extrait à l'aide d'éther, sèche la phase éthérée sur sulfate de magnésium, filtre, évapore le filtrat et isole 2,5 g (rendement: 71 %) d'un mélange de dihydroxy-2,3 et dihydroxy-3,4 acétophénones (VI) et (VI'), que l'on sublime On obtient ainsi 60 % de dihydroxy-2,3 acétophénone (VI) (point de fusion: 98-99 C) et 10 % de dihydroxy-3,4 actophénone (VI') (point de fusion: 115-116 C). EXEMPLE 3: Préparation des diméthoxy-2,3 et diméthoxy-3,4 benzaldéhydes à par- tir de l'hydroxy-3 ^benzaldéhyde On agite pendant 72 heures à température ambiante, sous atmosphère d'oxygène (pression atmosphérique) un mélange de 4 g d'hydroxy-3 benzaldéhyde, de 5 g de cuivre en poudre et de 0,1 g de chlorure cuivreux dans 80 ml d'acé- tonitrile sec et 40 ml de chlorure de méthylène Puis on ajoute 19 g de car- bonate de sodium et 17 g de sulfate de méthyle et on porte le mélange 12 heures au reflux On filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans l'éther, le lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le solvant. On obtient un produit brut (rendement: 80 %) qui est constitué de 25 % de diméthoxy-2,3 benzaldéhyde, de 3 % de diméthoxy-3,4 benzaldéhyde et de 50 % de méthoxy-3 benzaldéhyde (détermination par chromatographieen phase vapeur). Par l'un ou l'autre des procédés selon les exemples 1 et 2, on obtient également, par exemple: à partir du phénol: le benzènediol-1,2; -à partir de l'ester méthylique de l'acide p-hydroxyphénylacétique: l'ester méthylique de l'acide dihydroxy-3,4 phénylacétique; -à partir de la phydroxyacétophénone: la dihydroxy-3,4 acétophénone; à partir de la phydroxypropiophénone: la dihydroxy-3,4 propiophénone; -à partir de l'ester méthylique de l'acide p-hydroxybenzoïque: l'ester méthylique de l'acide dihydroxy-3,4 benzoïque; à partir de l'ester méthylique de l'acide m-hydroxybenzofque: l'ester mé- thylique de l'acide dihydroxy-2,3 benzoïque (prépondérant) et l'ester méthy- lique de l'acide dihydroxy-3,4 benzoïque à partir du phydroxybenzaldéhyde: le dihydroxy-3,4 benzaldéhyde; à partir du m-hydroxybenzaldéhyde: le dihydroxy-2,3 benzaldéhyde (prépondé- rant) et le dihydroxy-3,4 benzaldéhyde; à partir de la vanilline: le dihydroxy-3,4 méthoxy-5 benzaldéhyde; à partir de l'ester méthylique de l'acide hydroxy-3 méthoxy-5 benzoïque: l'ester méthylique de l'acide dihydroxy-2,3 méthoxy-5 benzoïque (prépondé- rant) et l'ester méthylique de l'acide dihydroxy-3,4 méthoxy-5 benzorque; à partir de la p-hydroxybenzophénone: la dihydroxy-3,4 benzophénone; et à partir de l'estrone O la dihydroxy-2,3 estrone (prépondérante)et la dihydroxy -3,4 estrone. 2 -C 4917 REVENDICATIONS 1 Nouveau système oxydant sélectif, caractérisé en ce qu'il comprend du cuivre métallique; un sel cuivreux, un sel cuivrique ou leurs mélanges; et de l'oxygène moléculaire. 2 Système oxydant selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel cuivreux ou cuivrique est le chlorure cuivreux ou cuivrique. 3 Système oxydant selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'oxygène moléculaire est constitué par l'oxygène atmosphérique, l'oxygène pur ou leurs mélanges. 4 Système oxydant selon la revendication 1, 2 ou 3, caractéri- sé en ce qu'il contient en outre un solvant aliphatique cyané éventuellement en mélange avec un solvant organique chloré. Système oxydant selon la revendication 4, caractérisé en ce que le solvantaliphatique cyané est l'acétonitrile et en ce que le solvant organique chloré et choisi entre le chlorure de méthylène, le dichloroéthane et leurs mélanges. 6 Procédé de préparation de dérivés aromatiques au moins une fois ortho-dihydroxylés ou ortho-dialcoxylés, caractérisé en ce qu'il consis- te à soumettre des dérivés aromatiques comportant au moins un radical hydroxyle phénolique, l'une au moins des positions ortho par rapport à ce radical étant libre, respectivement à l'action du système oxydant selon l'une quelconque des revendications précédentes, puis à faire subir une hydrolyse ou une alcoyla- tion aux pyrocatécholates cuivriques intermédiaires obtenus. 7 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le cuivre métallique est mis en oeuvre en quantité au moins stoechiométrique par rapport au dérivé aromatique hydroxylé de départ, et de préférence en excès. 8 Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que le sel cuivreux ou cuivrique est utilisé en quantité catalytique. 9 Procédé selon la revendication 6, 7 ou 8, caractérisé en ce que l'étape d'oxydation est réalisée sous une pression minimale d'oxygène de une atmosphère. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé en ce que la réaction d'oxydation est effectuée en présence d'un agent déshydratant. 11 Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'agent déshydratant est le tamis moléculaire. 12 Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 11, caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée en milieu acide, réducteur ou acido-réducteur. 13 Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le milieu acide, réducteur et acido-réducteur est obtenu respectivement par utilisation d'acide chlorhydrique ou sulfurique, d'hydrosulfite de sodium et du mélange hydrosulfite de sodium-bicarbonate de sodium ou chlorure stanneux-acide chlorhydrique. 14 Procédé selon l'une quelconque des revendication 6 à 11, caractérisé en ce que l'alkylation est effectuée en présence d'une base telle que le carbonate de sodium, à l'aide d'un dérivé alkylant choisi parmi les sulfates, les chlorures, les bromures, les tosylates et les mésylates d'alkyle.