FR 2505180 A1 19821112 FR 8203331 A 19820301 La présente invention concerne une composition aqueuse stable qui est active pour reminéraliser des lé- sions cariées dans l'émail dentaire. On sait que les caries dentaires commencent par des lésions dites de "taches blanchâtres", qui sont des zones déminéralisées en-dessous de la surface de l'émail dentaire intact Si on ne les arrête pas, l'émail de sur- face situé au-dessus d'une lésion sousjacente finit par s'effondrer, menant à la formation d'une cavité et ensui- te à la perte de la structure de la dent. Pour arrêter la déminéralisation et, de fait, pour reminéraliser les "taches blanchâtres", on a propose différentes compositions Par exemple, le brevet des Etats-Unis d'Amérique no 3 679 360 appartenant à Rubin et coll décrit le dép 8 t de phosphate de calcium à partir d'un gel sur une surface dentaire Ceci toutefois n'at- teint pas la surface sousjacente o la déminéralisation a lieu initialement De plus, en raison de la difficulté de maintenir disponiblesà la fois les ions calcium et les ions phosphate sans précipiter du phosphate de cal- cium, on a proposé des nécessaires en deux parties dans lesquels on applique successivement un composant calcium et un composant phosphate à la cavité buccale comme dans le brevet britannique no 1 408 922 appartenant à Raff et coll, le brevet britannique no 1 452 125 appartenant à Grabenstetter et coll et dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 4 048 300 appartenant à Tomlinson et coll, ou on les mélange peu avant une telle application de fa- çon à former un système métastable avec une stabilité temporaire comme dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n O 4 080 440 appartenant à Digiulio et coll et dans le brevet britannique N O 1 509 977 appartenant à Levine Une autre solution métastable a été décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique no 4 097 588 appartenant à Levine Même cette solution toutefois n'est pas complè- tement stable et une précipitation peut avoir lieu, sur- tout quand des ions fluorure sont présents Le brevet britannique n 1 468 149 de Levine se rapporte à un effet semblable Dans le brevet britannique n 1 516 505 de Digiulio, on évite l'eau et on utilise pour la reminéra- lisation une composition anhydre. L'un des avantages de la présente invention est que l'on prépare une composition de reminéralisation sta- ble, aqueuse, en une seule partie, sous la forme d'un bain de bouche et que l'on peut également incorporer dans d'autres compositions dentifrices telles qu'une crème ou un gel dentaire, une pulvérisation buccale, des pastilles, des comprimés à mâcher, des tablettes, etc De telles compositions contiennent de l'acide 2-phosphono-butane- tricarboxylique-1,2,4 ou un sel hydrosoluble de cet acide. D'autres avantages apparaltront en considérant la description suivante. La présente invention concerne une composition de reminéralisation aqueuse stable qui comprend une solu- tion d'eau dans laquelle sont dissoutes une source d'ions calcium et une source d'ions phosphate, la quantité des ions calcium et des ions phosphate étant suffisante pour réaliser la reminéralisation de l'émail dentaire; un composé fournissant un agent anti-caries à base de fluo- rure; et un agent antinucléation choisi parmi l'acide 2-phosphono-butane-tricarboxylique-1,2,4 ou un sel hydro- soluble de cet acide, cette solution ayant un p H d'environ à environ 9. Les propriétés antinucleation des agents utilisés dans la présente invention paraissent être efficaces pour empêcher la formation d'un précipité à partir des ions calcium et phosphate dans le dentifrice, particulièrement avec les ions fluorure également présents Comme décrit dans le Symposium de la Fondation Ciba, "Hard Tissue Growth Repair and Remineralization (Elsevier)", Associated Scientific Publishers, New-York, 1973, dans l'article de Francis et coll "Chemical Agents in the Control of Cal- cification Processes in Biological Systems", pages 57-83 notamment aux pages 75-78, un agent antinucléation (par exemple un diphosphonate), peut, en quantité suffisante à un p H physiologique, s'adsorber complètement sur une particule sphérique nucléee d'hydroxyapatite dès qu'elle se forme et bloquer entièrement la croissance des cris- taux De cette façon, la formation de grands cristaux d'apatite est empêchée et on obtient des petits cristaux revêtus d'hydroxyapatite d'une solubilité dans l'eau plus grande. On a trouvé que tous les agents antinucléation ne peuvent stabiliser avec succès les ions calcium et les ions phosphate contre la précipitation pour former de grands cristaux insolubles d'apatite Par exemple, de tels cristaux insolubles se forment lorsqu'on cherche à utili- ser des agents antinucléation tels que l'hexamétaphosphate de sodium, le pyrophosphate de sodium, le phytate de so- dium et l'acide mellitique de même que le phosphonoéthane- 1,2-dicarboxylate disodique, le monohydrate de l'acide 1,1-diphosphonopropane-2,3 dicarboxylique, l'acide 3-ami- no-1 hydroxypropane-l,1 diphosphonique et l'acide imino diacetique-N-méthylène phosphonique Par contre, les a- gents antinucléation selon la présente invention stabili- sent avec succès les ions calcium et les ions phosphate contre la précipitation sous forme de grands cristaux insolubles d'apatite à un p H d'environ 5 à environ 9. De préférence, le p H est d'environ 6,8 à environ 7,5, ce qui est proche des conditions physiologiques humaines habituelles et est optimal pour réaliser la reminéralisa- tion Il est souhaitable que l'agent antinucléation selon l'invention soit présent en une quantité d'environ 4 à 5000 ppm ( 1,5 x 10-5 M à 2 x 10-2 M) de la composition, de préférence d'environ 5 à 1000 ppm ( 1,9 x 10-5 M à 1 x 10 2 M), par exemple d'environ 5-60 ppm ( 1,9 x 10-5 M à 1,8 10-4 M). Certains agents antinucléation tels que l'acide éthylène diamine tétraméthylène phosphonique ont été dé- crits comme additifs antinucléation efficaces pour des solutions contenant des sources d'ions phosphate calcium et fluorure dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 4 177 258 et 4 183 915 appartenant chacun à Gaffar et coll Dans la présente invention, on inhibe la précipita- tion à partir des ions calcium et phosphate en solution avec des taux pondéraux réduits de l'additif antinucléa- tion. L'additif antinucléation, à savoir l'acide 2- phosphono-butane tricarboxylique-1,2,4 (PBTA) et ses sels hydrosolubles ont pour formule: / O O CH 2-CO Mo Il 12 OM p C C MOX/ | OM CH 2 I O CH - 2 OM dans laquelle M est de façon indépendante l'hydrogène ou un cation acceptable par voie orale tel qu'un métal alca- lin (par exemple le sodium ou le potassium), l'ammonium ou un sel d'ammonium mono-, di ou trisubstitu 4 par un ra- 1 a C 8 (par exenple xm Dni-di ou triéthanolamonium). Le PBTA et ses sels ont été décrits comme addi- tifs de dentifrice contre la formation de taches dues à un agent cationique dans le brevet des Etats-Unis d'Amé- rique no 4 224 209 et comme additif antitartre dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique no 4 224 308 ainsi que comme inhibiteur de corrosion de l'aluminium dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 4 229 409 de Scharf et coll Toutefois, jusqu'ici, il n'était pas connu qu'il pouvait être un inhibiteur efficace de la précipi- tation des ions calcium et phosphate dans une solution de reminéralisation. Les agents antinucléation efficaces rendent le dentifrice de reminéralisation stable aux températures normalement rencontrées, par exemple d'environ 15 OC-40 a C. Les agents de reminéralisation peuvent diffuser efficace- ment à travers la surface d'émail intacte pour agir sur les lésions sousjacentes. La stabilité fournie par les agents antinucléa- tion efficaces empêche la précipitation spontanée sur les surfaces d'émail et permet ainsi la diffusion des compo- sants reminéralisants vers les lésions sousjacentes. On peut utiliser une ou plusieurs sources de chacun des ions calcium et phosphate Si la source est normalement insoluble telle qu'un phosphate de calcium, elle est solubilisée pendant la préparation de la solu- tion en maintenant un p H acide d'environ 6 ou moins (par exemple environ 2,5 à 6) pendant la préparation de la solution de reminéralisation, particulièrement avant l'addition de l'agent antinucléation. Les sources normalement insolubles d'ions cal- cium et phosphate peuvent être un composé unique comme le phosphate tricalcique (qui correspond sensiblement à l'hydroxyapatite), Ca 5 (P 04) 30 H ou 3 Ca 3 (PO 4)2 Ca(OH)2, des os broyés ou du phosphate dicalcique (dihydraté ou anhydre) Quand on les dissout, particulièrement en pré- sence d'ions fluorure, il y a formation d'hydroxyapatite, de fluorohydroxyapatite et de fluoroapatite. Des exemples d'autres sources d'ions calcium mais non d'ions phosphate normalement solubles dans l'eau ou normalement insolubles dans l'eau (mais solubles à un p H d'environ 6 ou moins) que l'on peut utiliser dans le dentifrice de reminéralisation selon l'invention compren- nent des sels de calcium d'acétate, gluconate, nitrate, stéarate, lactate, formiate, molybdate, tungstate, sul- fate, alkylsulfonate (par exemple lauryl sulfonate), oléate, tartrate, sorbate, iodate, silicate, aluminate, benzoate, citrate, fumarate, butyrate, isobutyrate, malate, maléate, propionate, valérate et des composés analogues On peut utiliser des mélanges de telles sour- ces de calcium entre elles ou avec un phosphate de cal- cium. Des exemples d'ions phosphate mais non d'ions calcium que l'on peut utiliser dans le dentifrice de re- minéralisation selon l'invention comprennent des sels normalement solubles dans l'eau ou normalement insolubles dans l'eau (mais solubles à un p H d'environ 6 ou moins) comprenant des sels de métal alcalin (par exemple de sodium et de potassium), d'ammonium et de magnésium, de baryum et de strontium, des orthophosphates et orthophos- phates acides, des métaphosphates, des pyrophosphates, ainsi que des glycérophosphates, de fructose-6-phosphate, de sorbitol-6-phosphate, de glucose-1-phosphate, de glu- cose-6-phosphate et des composés analogues On peut uti- liser des mélanges de telles sources de phosphates entre elles ou avec le phosphate de calcium. On utilise le phosphate tricalcite ou d'autres sources de calcium et de phosphate qui forment ensemble de l'hydroxyapatite quand ils sont dissous dans un rap- port molaire de l'ion calcium à l'ion phosphate d'environ 0,01 à environ 100:1, en particulier d'environ 0,2 à environ 5:1, de préférence d'environ 1,2 à environ 2:1, par exemple d'environ 1,4 à environ 1,7:1 Un rapport de calcium au phosphate de 1,67:1 correspond au rapport de calcium au phosphate dans l'émail dentaire La quantité d'ions calcium et d'ions phosphate dans le dentifrice est suffisante pour réaliser la reminéralisation, il y a en Darticulier environ 500 ppm de chacun des ions calcium et des ions phosphate La quantité maximale d'ions calcium et d'ions phosphate souhaitable est celle qui n'amène pas une formation de précipité Ceci peut varier en fonction des sources d'ions et des conditions de p H En particu- lier, environ 35 000 ppm d'ions calcium et environ 40 000 ppm d'ions phosphate peuvent être utilisés et on évite encore la précipitation. Dans la technique antérieure, il a été difficile de maintenir une solubilité de phosphate de calcium, par- ticulièrement en présence d'une source de fluorure Comme indiqué plus haut, ceci est surmonté dans la présente invention quand on utilise des agents antinucléation efficaces Des exemples de sources d'ions fluorure (y compris des ions fluorure complexes) comprennent des composés de métaux alcalins (par exemple de sodium, de potassium, de lithium), d'ammonium, de métaux alcalino- terreux (par exemple de calcium, de baryum, de strontium, de magnésium), d'aluminium, de zinc, stanneux, d'indium, de zirconium, de cuivre, de nickel, de paladium et orga- noazotés tels qu'une alkylamine (par exemple l'hexyl- amine) avec des sources d'ions fluorure Les sources d'ions fluorure comprennent des fluorures, des fluoro- phosphates, (y com Dris des monofluorophosphates, des difluorophosphates et des polyfluorophosphates), des silicofluorures, des fluorozirconates, des fluoroborates et des fluorostannites Des composés typiques sont le fluorure de sodium, le fluorure de zinc, le fluorure stan- neux, le monofluorophosphate de sodium On préfère le fluorure de sodium et le monofluorophosphate de sodium. Il est souhaitable que le composé source de f luorure soit présent en quantité telle qu'il fournit d'environ 1 ppm à 10 000 ppm ( 0,0001 %-1 %) de fluorure au denti- frice de reminéralisation, par exemple d'environ 1 ppm à 1000 ppm ( 0, 0001 %-0,76 %) de monofluorophosphate de sodium, de Dréférence à 5 ppm de fluorure La quantité du composé utilisé ne doit pas être suffisante pour pro- voquer une formation de précipité Par exemple dans le cas d'une source de fluorure de faible solubilité, telle que le fluorure de calcium, la quantité du composé uti- lisé ne devrait pas dépasser 15 000 ppm. On prépare la solution de reminéralisation sta- ble en ajoutant les sources d'ions calcium et d'ions phosphate à l'eau et en abaissant le p H pour garder la solution limpide Les sources d'ions peuvent être une matière unique telle que le phosphate tricalcique ou peuvent être un ensemble de substances telles que le chlorure de calcium et le dihydrogéno-orthophosphate de sodium Le rapport de l'ion calcium à l'ion phosphate peut être d'environ 0,01 à environ 100:1, mais de façon souhaitable, il est d'environ 1,67:1 pour être la forme optimale de l'hydroxyapatite, par exemple en utilisant environ 1,5 m M d'ion calcium et 0,9 m M d'ion phosphate en solution On peut utiliser un agent de conservation tel que le benzoate de sodium ou le 4-hydroxybenzoate de méthyle pour diminuer la croissance bactérienne Un sel électrolyte tel qu'un chlorure de métal alcalin (par exemple de sodium ou de potassium) peut être présent (par exemple de 1 à 1000 ppm) dans la solution de reminérali- sation stable pour augmenter encore la stabilité et la diffusion de la matière de reminéralisation dans les lé- sions sous la surface. On utilise des substances acides pour réduire le p H à environ 2-4, plus spécifiquement à environ 2,8-3,8 pour maintenir la limpidité de la solution Des substances spécifiques comprennent l'acide phosphorique, l'acide chlorhydrique et des substances analogues. On augmente ensuite le p H à un niveau d'acide faible, tel qu'environ 5 à 6,5 par exemple à environ 6 à l'aide de substances basiques telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde d'ammonium et des substances analogues-. On peut ensuite stabiliser la solution vis-à-vis d'une précipitation en y incorporant un agent antinucléa- tion efficace tel que le sel disodique de l'acide 2-phos- phono-butane-tricarboxylique-1,2,4 On ajoute l'agent antinucléation à la solution en quantité d'environ 1 x -6 M à 2 x 10-4 M spécifiquement d'environ 1 x 10-5 M ( 3 ppm) et on le mélange soigneusement dans cette solu- tion. On peut ensuite maintenir le p H ou même l'augmen- ter à environ 9, avec l'agent antinucléation efficace évitant la précipitation de l'hydroxyapatite De préfé- rence, on l'augmente jusqu'à un p H physiologique d'envi- ron 6,8-7,5, spécifiquement d'environ 7 à 7,5 On peut utiliser des substances basiques du type indiqué pour augmenter le p H. On ajoute ensuite une source d'ion fluorure telle que le fluorure de sodium ou le monofluorophosphate de sodium dans les quantités indiquées et on peut diluer la solution à la concentration voulue Dans la solution se- lon la présente invention, le fluorure ne provoque pas la précipitation de l'hydroxyapatite. Ainsi, on peut conserver la solution pendant une longue période de temps et elle reste efficace quand on la met en contact avec la matière dentaire pour remi- néraliser les lésions sous la surface On peut utiliser la solution telle quelle ou l'incorporer dans des compo- sitions dentaires, comme un produit pour bains de bouche. La solution selon l'invention peut être appli- quée aux surfaces dentaires par exemple en rinçant la bouche avec cette solution, ou elle peut être incorporée dans un bain de bouche. Quand on l'incorpore dans un bain de bouche, la solution représente typiquement environ 20-80 % en poids du bain de bouche, ce bain de bouche comprenant également un alcool aliphatique inférieur non toxique tel que l'é- thanol, le n-propanol, ou l'isopropanol Un agent tensio- actif (par exemple environ 1-5 %) tel que le lauryl sul- fate de sodium, le N-lauroyl sarcosinate de sodium ou un dérivé de polyoxyéthylène-polyoxypropylène (Pluronic), un agent aromatisant et/ou un édulcorant ou un agent antibactérien peuvent également être présents. Quand on l'incorpore dans une crème ou un gel dentaire, la solution Weprésente typiquement environ 2 D-60 % en poids de la crème ou du gel. De façon typique, le dentifrice contient-environ -50 % d'une substance de polissage insoluble dans l'eau acceptable du point de vue dentaire De préférence, la substance de polissage ne contient pas des fractions cal- cium et phosphate Des substances de polissage insolubles contenant des fractions calcium et phosphate telles que le phosphate dicalcique ne fourniraient pas des ions calcium et phosphate en les quantités fournies par la matière solubilisée dans le dentifrice selon l'invention. Des substances de polissage souhaitables comprennent l'alumine hydratée, la silice (colloïdale précipitée ou cristalline), la dolomite, la bentonite, la résine méla- mine-formaldéhyde, la résine urée-formaldéhyde et des substances analogues On préfère l'alumine hydratée et la silice La crème dentaire contient généralement aussi des humectants tels que la glycérine, le sorbitol, le propylène glycol ou le polyéthylène glycol 400 et des agents de gélification comme la carbométhyl cellulose de sodium ou la mousse d'Irlande Peuvent être également présents des agents tensio-actifs, aromatisants et/ou édulcorants, un agent antibactérien, un agent de conser- vation antibactérien (par exemple le benzoate de sodium ou le 4-hydroxy benzoate de méthyle), une silicone, un composé de chlorophylle ou une matière ammoniée. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter Toutes les parties, quantités et propor- tions sont en poids sauf indication contraire. EXEMPLE 1 On prépare une solution mère d'hydroxyapatite (phosphate tricalcique) en ajoutant l'hydroxyapatite à l'eau jusqu'à une concentration finale de 1,5 m M de cal- cium et de 0,9 m M de phosphate On ajoute alors de l'acide phosphorique à 500 ml de la solution-mère pour donner une solution limpide à p H 3,0, puis on augmente le DH à 5 avec de l'hydroxyde de potassium 1 N On ajoute ensuite du PBTA et on le mélange dans la solution jusqu'à une concentra- tion de 5 ppm On ajoute ensuite du fluorure de sodium jusqu'à une concentration de 5 ppm Après ceci, on ajoute encore de l'hydroxyde de potassium pour produire un p H de 7,0 On complète à l'eau pour amener à 1 litre. La solution ainsi formée est stable et limpide après stockage à 38 C pendant 4 semaines Une solution similaire sans PBTA et sans fluorure de sodium donne une précipitation en 10 secondes après l'augmentation de p H finale Quand le fluorure de sodium est présent et le PBTA absent, la précipitation a lieu en 10 secondes après l'augmentation de p H finale Ainsi on obtient une solution unitaire de reminéralisation aqueuse stable par addition d'un agent de stabilisation. On obtient des résultats similaires en utilisant , 20, 25, 30, 40, 50 et 60 ppm de PBTA. On obtient également des résultats similaires en utilisant 5 ppm de monofluorophosphate de sodium à la place du fluorure de sodium. 0 EXEMPLE 2 On incorpore 100 parties de la solution-mère de l'exemple 1 avec du fluorure de sodium, du calcium et du phosphate dans 100 parties du bain de bouche suivant: Parties Ethanol 6 Pluronic F-10 8 (polyoxyéthylène polyoxypropylène) 2 Glycérine 15 O Acide benzoïque 0,01 Saccharine sodique 0,02 Arome 0,075 Benzoate de sodium 0,500 Colorant 0,0006 Eau Q S o 100 Le bain de bouche reste stable lors du stockage et les ions calcium et phosphate restent dissous dans cette eau. EXEMPLE 3 0 On ajoute la solution-mère de l'exemple 1, et du fluorure de sodium, du calcium et du phosphate dans les rapports 1:1; 2:1 et 3:1 à la formulation dentaire suivante: Glycérine Sorbitol ( 70 %) Eau Parties ,00 17,00 23,70 Benzoate de sodium 0,50 Saccharine de sodium 0,20 Carboxyméthyl cellulose sodique 1,10 Silice précipitée 45,00 Lauryl sulfate de sodium 1,50 Arôme 1,00 REVENDICATIONS 1 Composition aqueuse de reminéralisation sta- ble, caractérisée en ce qu'elle comprend, dissous dans l'eau, une source d'ions calcium et une source d'ions phosphate, la quantité des ions calcium et des ions phosphate étant suffisante pour réaliser une reminérali- sation de l'émail dentaire, un composé qui fournit un agent anti-caries à base de fluorure et un agent anti- nucléation choisi parmi l'acide 2-phosphono-butane-tri- carboxylique-1,2,4 et les sels hydrosolubles de cet acide, cette solution ayant un p H d'environ 5-9. 2 Composition aqueuse stable selon la revendi- cation 1, caractérisée en ce que le p H de ladite solution est d'environ 6,8 à environ 7,5. 3 Composition aqueuse stable selon la revendi- cation 1, caractérisée en ce que l'agent anti-nucléation est présent en une quantité d'environ 4 à 5000 ppm. 4 Composition aqueuse stable selon la revendi- cation 3, caractérisée en ce que l'agent anti-nucléation est présent en une quantité d'environ 5-1000 ppm. Composition aqueuse stable selon la revendi- cation 1, caractérisée en ce qu'un sel électrolyte est preésent. 6 Composition aqueuse stable selon la revendi- cation 1, caractérisée en ce que le rapport molaire du calcium au phosphate est d'environ 0,01:1 à environ 100:1 et qu'au moins 50 ppm de chacun des éléments calcium et phosphate sont présents. 7 Composition aqueuse stable selon la revendi- cation 6, caractérisée en ce que la source d'ions calcium et d'ions phosphate est l'hydroxyapatite et que le rap- port molaire de calcium au phosphate est d'environ 1,67 à 1. 8 Composition aqueuse stable selon la revendi- cation 1, caractérisée en ce que la source d'ions calcium et d'ions phosphate est le phosphate dicalcique. 9 Composition aqueuse stable selon la revendi- cation 1, caractérisée en ce que la source d'ions calcium est le chlorure de calcium et la source d'ions phosphate est le phosphate de sodium. Composition aqueuse stable selon la revendi- cation 1, caractérisée en ce que le composé qui fournit l'agent anticaries à base de fluorure fournit d'environ 1 ppm à environ 1000 ppm. 11 Composition aqueuse stable selon la revendi- cation 10, caractérisée en ce que le composé qui fournit l'agent anti-caries à base de fluorure est le monofluoro- phosphate de sodium. 12 Bain de bouche, caractérisé en ce qu'il com- prend un support à base d'alcool aliphatique inférieur non toxique, dans lequel est incorporée la solution de reminéralisation aqueuse stable selon la revendication 1. 13 Bain de bouche selon la revendication 12, ca- ractérisé en ce que l'alcool est l'éthanol et la solution représente de 20 à 80 % en poids dudit bain de bouche. 14 Crème ou gel dentaire, caractérisé en ce qu'il comprend de l'eau, un agent humectant, un agent de gélification et un matériau de polissage acceptable du point de vue dentaire et la composition aqueuse stable selon la revendication 1. Dentifrice de reminéralisation selon la re- vendication 1, caractérisé en ce que le dentifrice est une crème dentaire et qu'elle comprend un matériau de polissage insoluble dans l'eau acceptable du point de vue dentaire choisi parmi l'alumine hydratée et la silice. 16 Procédé de préparation d'une solution aqueu- se stable, caractérisé en ce qu'on incorpore dans une so- lution-mère contenant des ions calcium et des ions phos- phate à un p H d'environ 2-4, un agent anti-nucléation qui empêche la précipitation desdits ions calcium et phosphate, choisi parmi l'acide 2-phos Dhono-butane-tri- carboxylique-1,2,4 et ses sels solubles dans l'eau, on ajoute à la solution-mère un composé qui fournit un agent anti-caries à base de fluorure et on augmente le p H à environ 5-9.