FR 2510584 A1 19830204 FR 8212514 A 19820716 1. La présente invention se rapporte à des composés de stéroide ayant une activité anti-aldostérone, et à leur production Plus particulièrement, elle se rapporte à des 11 e,18-oxydo-stérôdes ayant une activité antialdostérone améliorée et à leur production. Les 11,18-oxydo-stéroides de la présente inven- tion peuvent être représentés par la formule: (A) o O -1 l y oà X est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, Y 1 est un groupe acétylthio, un groupe carboxy ou un groupe carboxy estérifié, un groupe alkyle inférieur ou un atome 15100 $ 4 z. y 2 d'halogène, Y est un atome d'hydrogène ou un atome d'halo- 1 2 gène, Z est un groupe hydroxy et Z est un groupe de for- mule: -CH 2 CH COOM (o M est le potassium ou le sodium), ou, lorsque Z et Z 2 sont pris avec l'atome de carbone ad- jacent auquel ils sont fixes, ils représentent un noyau de y-lactone ayant la formule O- (a) et les lignes en pointillé entre les positions 1 et 2 et entre les positions 6 et 7 représentent des doubles liai- sons qui peuvent être présentes de manière facultative. Dans les définitions ci-dessus, le terme "h logè- ne" signifie le fluor, le chlore, le brome, l'iode, etc. parmi lesquels le fluor est très préféré, Le groupe "car- boxy estérifié" peut être,par exemple, un groupe alcoxy(in- férieur)carbonyle Le terme "inférieur 1 " est destiné à si- gnifier n'importe quel groupe n'ayant pas plus de 5 atomes de carbone, Ainsi, l'expression "alkyle inférieur" peut désigner un groupe alkyle à cha 4 ne droite ou ramifiée ayant 1 à 5 atomes de carbone, dont des exemples sont les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, etc, Les agents anti-aldostérone sont des antagonis- tes compétitifs Vis-à-vis de l'aldostérone et inhibent à la fois la résorption des ions sodi um et l'ex étion des ions potassium, sur la tubule Uistale, Ainsi,ils produi- sent un effet diurétique sans provoquer la perte d'ions potassium à partir du fluide corporel et, en conséquence, ils peuvent être utilisés pour le diagnostic et le traite- ment de l'hyperaldostéronisme primaire En outre, on les emploie beaucoup pour le traitement d'hypertension primaire ou rénale ainsi que d'oedème cardiaque ou rénal, en combi- naison avec certains autres agents thérapeutiques, Des exemples d'agents typiques anti-aldostérone qui ont été préalablement utilisés sont comme suit: la y-lactone d'acide 3-( 7 c-acétylthio-17 S-hydro- xy-3-oxo-4-androstén-17 c-yl)propionique (c'est-à-dire la spironolactone) (The Merck Index, 9 ème édition, page 8537) le 3-( 17 e-hydroxy-3-oxo-4,6androstadién-17 a-yl)propionate de potassium (c'est-à-dire le canrénoate de potassium) (The Pharmaceuticals Monthly, 22, p 1316 ( 1980) HO,(CH 2) 2 COOK 3. O' Le 3-( 17 g-hydroxy-70-méthoxycarbonyl-3-oxo-4-androstén- 17 c-yl)propionate de potassium (c'est-à-dire le mexrénoa- te de potassium) (J Pharm Exper Ther, 209, p 144 ( 1979)) o Ces agents connus anti-aldostérone ont une forte activité vis-à-vis du récepteur d'androgène et produisent un effet secondaire du genre antiandrogène Ainsi, leur utilisation continue provoque la dégradation de la libido, l'impuissance, la gynécomastie, etc chez les hommes, et la paraménie, la mastauxe, etc chez les femmes. Les 11,18-oxydo-stéroides (A) de la présente in- vention sont nouveaux et on a trouvé qu'ils présentaient une excellente activité anti-aldostérone avec une faible activité vis-à-vis du récepteur d'androgène. Les 119,18-oxydo-stéroides (A) couvrent les quatre genres suivante de composés; Ä 510584 : -11 o (A 1) (A 2) y. (A 3 > (A 4 ol x, Y et y 2 sont cha cgn coffle définis ci-dessus et peu- vent être priu Its à partir de 3 3-éthylènedioxy-lle 18-oxy- do-5-androstén-17-one ou de son dérivé 9 c(-halogénê selon le schéma suivant:. 6. jlère étape i A" 3 ème étape HO O-7:, M ( 11) l r 2 ème étape CECCO 21 i (IV) q 0, (III) 4 ème étape' ème étape 1) > 6 ème C-tz (A (A 2) ipe (A 4) beme étape_ (A) -7. o X est tel que défini ci-dessus. En expliquant les conversions ci-dessus, la pre- mière étape concerne la condensation acétylénique du groupe carbonyle à la position 17 du composé (X) en utilisant un réactif nucléophile Comme réatif nucléophile, on peut utiliser un acétylure de métal alcalin, un dérivé d'acéty- lène du type réactif de Grignard, etc La réaction est or- dinairement réalisée dans un solvant inerte, à la tempéra- ture ambiante ou en refroidissant Quand on le désire, le lo chauffage peut être appliqué, Des exemples du solvant sont des solvants neutres tels que l'éther, le tétrahydroiurane, le glyme, le diglyme,le benzène et le toluène La réaction est normalement réalisée dans une période de plusieurs minutes à plusieurs heures. Dans la seconde étape, un groupe carboxy est in- troduit dans le composé (II) L'introduction peut être ob- tenue en faisant réagir le composé (TI) avec un alkyl-mé- tal alcalin (par exemple le n-butyllithium) pour donner l'acétylure de métal alcalin (par exemple l'acétylure de lithium) et en faisant réagir ce dernier avec de l'anhydri- de carbonique,à -une température allant Ce la température de refroidissement jusqu'à la température ambiante Ces réactions sont normalement réalisées dans un solvant iner- te tel qu'un solvant neutre (par exemple l'éther, le té- trahydrofurane, le glyme, le diglyme, le benzène), Dans la troisième étape, la triple liaison du composé (III) est réduite par voie catalytique en même temps que se forme un noyau de lactone Comme catalyseur pour la réduction, on peut utiliser un catalyseur dit de Lindlar, un catalyseur au palladium-carbone, un catalyseur au rhodium, etc et,de ce fait, la triple liaison est ré- duite à une liaison de saturation en une seule étape Ce- pendant, de préférence, la triple liaison est réduite d'abord par l'utilisation d'un catalyseur, tel que le catalyseur de Lindlar, à une double liaison du type cis, et puis la lactone insaturée résultante est réduite p Ar voie catalytique en lactone saturée correspondante La réaction est ordinairement réalisée dans un solvant inerte 8. sous un courant d'hydrogène, à la température ambiante, pendant une période de plusieurs minutes à plusieurs heu- res Des exemples de solvant sont des éthers (par exemple l'éther, le tétrahydrofurane, le dioxane), des alcools, (par exemple le méthanol, l'éthanol), des esters (par exem- ple l'acétate d'éthyle),etc. Dans la quatièine étape, le composé (IV) est hydrolysé en présence d'un catalyseur acide pour donner la cétone correspondante Des exemples du catalyseur acide sont des acides minéraux tels que l'acide perchlorique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitri- que et l'acide phosphorique La réaction est ordinaire- ment effectuée dans un solvant inerte à la température am- biante ou en chauffant pendant une période de plusieurs mi- nutes à plusieurs heures Comme solvant, on peut utiliser une solution aqueuse de méthanol, une solution aqueuse d'éthanol, une solution aqueuse de têtrahydrofurane, une solutionaqueuse de dioxane, une solution aqueuse d'acéto- ne, etc Dans cette étape, on produit le composé (A 1), c'est-à-dire le composé (A) o YI 1 est l'hydrogène, Y est l'hydrogène et n'importe quelle double liaison n'est pas présente entre les positions 1 et 2 et entre les positions 6 et 7. Dans la cinquième étape, une double liaison est formée dans le noyau A ou B par l'utilisation d'un agent de déshydrogénation, dans des conditions fortement acides. Comme agent de déshydrogénation, on peut utiliser le chlo- ranile, la 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone, etc. Quand le chloranile est utilisé comme agent de déshydro- génation, on produit le composé (A 3) Quand la 2,3-di- chloro-5,6-dicyanobenzoquinone est utilisée comme agent de déshydrogénation, le composé (A 2) est produit, dans des conditions contr Olées au point de -vue cinétique, et le composé (A 3} est produit dans des conditions contrôlées au point de vue thermodynamique, Pour maintenir des conditions fortement acidest on peut utiliser l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique concentre, etc, La réaction est normale- ment effectuée dans un solvant inerte a une température al- 9. lant de la température de refroidissement jusqu'à la tem- pérature ambiante, pendant une période de plusieurs minu- tes à plusieurs heures Des exemples du solvant sont des alcools (par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol), des éthers (par exemple le dioxane, l'éther, le tétrahydro- furane), des hydrocarbures aromatiques (par exemple le benzène,le toluène), etc. Dans la sixième étape, un groupe tel qu'un groupe acétylthio, carboxy ou carboxy estérifié, alkyle inférieur ou halogène est introduit en position 7 a du composé (A 3). Dans le cas du groupe acétylthio, le composé (A 3) est chauf- fé au reflux dans l'acide thioacétique, pendant une période de plusieurs minutes à plusieurs heures Dans le cas du groupe carboxy ou carboxy estérifié, le composé (A 3) est mis à réagir avec un cyanure de métal alcalin (par exemple le cyanure de potassium, le cyanure de sodium), dans un al- cool (par exemple le méthanol), A titre de variante, le com- posé (A 3) est mis à réagir avec un cyanure de dialkylalumi- nium dans un solvant neutre (par exemple le benzène, le toluène, le tétrahydrofurane) pour donner un composé de cya- nure,qui est alors chauffé en présence d'un catalyseur aci- de ou alcali; dans un solvant inerte (par exemple l'eau, le méthanol, l'éthanol), Dans le cas du groupe alkyle infé- rieur,le composé (A 3) est mis à réagir avec un réactif de Grignard, de préférence le bromure de n-propylmagnésium, dans un éther (par exemple le tétrahydrofurane, l'éther). Dans la septième étape, un atome d'halogène est introduit en position 6 " du composé (A 1) Le composé (A 1) est d'abord transformé en son énoléther ou en son énolacé- tate selon un mode opératoire classique en soi, qui est alors mis à réagir avec un agent de fluoration(par exemple le fluo- rure de perchloryle) Dans un solvant pyridinique à une température allant de la température de refroidissement à la température ambiante, pendant plusieurs minutes, Les composés ainp% produits (A 1)f (A 2), (A 3) et (A 4) ont tous un noyau de lactone, Le noyau de lactone peut être coupé par contact avec une solution alcaline aqueuse pour donner le sel d'hydroxyacide (par exemple sel de so- )l 25 10584 dium, sel de potassium), Le composé de départ (I) dans les conversions ci- dessus peut être produit à partir de 4-prégnène-lle,21- diol-3,20-dione sous la forme de son 21-acetate ou son dé- rivé 9 c-fluoro qui est connu Ainsi, le groupe 21-acétyle dans la substance connue est hydrolysé avec un alcali pour former un groupe hydroxyle et le produit résultant est oxy- dé à la position 18 par oxydation microbiologique (Kondo et collaborateurs; J, Am, Chem Soc, 87, 4665 ( 1965)) pour donner le groupe 1,18-oxydo Ce composé est alors oxydé avec de l'acide periodique, suivi d'estérification avec du diazométhane, pour donner le dérivé 17 e-méthoxycarbonyle. Ce composé est alors soumis à la conversion du-groupe car- bonyle à la position 3 en un cétal selon un mode opératoire classique,suivi de conversion du groupe méthoxycarbonyle à,- la position 17 en un groupe aldéhyde et oxydation du dérivé d'énamine correspondant avec du bichromate de sodium pour donner le dérivé 17-céto (I), Ces conversions sont présen- tées dans le schéma sumvçnt; il. CHOH 8 4 HO (Ib) P'2 OH (Ic) (ICI) (le) (If) 1058 4 CH 2 O Ac PO r I ZN i 0 (la) CHO I ô 12, No o X est tel que défini ci-dessus. Les'11 l,18-oxydo-stéroldes (A) de la présente invention sont caractéristiques du fait qu'ils présentent une excellente activité anti-aldostérone avec un faible ef- fet secondaire, particulièrement une faible affinité vis- à-vis du récepteur d'androgène Les résultats expérimen- taux comparatifs entre la y-lactone d'acide 3-( 9 "-fluoro- 17 a-hydroxy-3-oxo-lle,18-oxydo-4-androstén-17 a-yl)propanol- que, en tant que composé représentatif de l'invention, et la spironolactone sur l'activité anti-aldostérone, ainsi que l'affinité visà-vis du récepteur d'aldostérone et du récepteur d'androgène sont présentés ci-dessous. ( 1)'Activité anti-aldostérone Les deux glandes surrénales-ont été excisées à partir de rats dits SLC-W-istar, d'un poids corporel de 180 à 200 g On a donné aux animaux une alimentation normale et une solution de chlorure de sodium à 0,45 % le premier jour,et du sucre à la place d'une alimentation normale le second jour,18 heures avant le début du rassemblement d'uri- ne, on a injecté par voie intrapéritonéàle dans les ani- maux une 'solution à 0,45 % de chlorure de sodium, à une do- 13. se de 6 ml pour 100 g de poids corporel, Le troisième jour, une solution à 0,45 % de chlorure de sodium a été injectée par voie intrapéritonéale aux animaux à une dose de 6 ml pour 100 g de poids corporel,L'aldostérone, avec ou sans composé expérimental, ou la spironolactone a été adminis- trée par voie sous-cutanée aux animaux, en utilisant de l'huile de sésame comme véhicule Deux heures après l'ad- ministration, le rassemblement d'urine a été commence, et la quantité d'urine rassemblée pendant 4 heures a été me- surée Les concentrations de sodium et de potassium ont été déterminées par analyse par absorption atomique, et leur rapport a été calculé Les résultats sont présentés dans le tableau I. TABLEAU I - | DoseQuantité d'urine Rapport (P g/ lg) (ml/100 g de poids Na/K corporel) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Controle 2,0 4 t,1 _Aldosterone 5 116 O; 8 Aldostérone 5 19 1 3 Ccmposé expérinental 250 Aldosterone 5 9 2 1 Cxoposé expérimental 2500 _ -r S Aldosterone 5 19 09 Spironolactone 250 Aldosterone 5 2 O Spironolactone 2500 | 1 14, ( 2) Affinité vis-à-vis du récepteur d'aldostéro- ne Le cytosol du rein de rat a été soumis à l'incu- bation avec de l'H 3-aldostérone environ i n M et avec des concentrations diverses du composé expérimental ou de spiro- nolactone, à O C pendant 18 à 24 heures ou à 25 C pendant à 100 minutes Le type combiné et le type non combiné d'H 3-aldostérone ont été séparés par le procédé au charbon revêtu de Dextrane, et la quantité de type combiné a été mesurée L'affinité de liaison relative (ci-après désignée sous le nom de "Valeur ALR"),en prenant l'aldostérone à la valeur de 100,a été déterminée sur le composé expérimental et la spironolactone, La valeur moyenne d'ALR était 9 dans le cas de la spironolactone et 87 dans le cas-du composé expérimental, quand on l'a soumis à l'incubation à O C, La valeur est de 16 dans le cas de la spironolactone et de 40 dans le cas du composé expérimentalquand on l'a soumis à l'incubation 250 C. ( 3) Affinité vis-à-vis du récepteur d'androgène Les lobes de prostates obtenus à partir de rats castrés, âgés de 12 semaines, ont été utilisés pour l'expé- rience (a), et les reins obtenus à partir de rats castrés, âgés de 4 semaines, ont été utilisés pour l'expérience (b). Le cystosol a été soumis à l'incubation avec de l'H 3-di- hydrotestostérone (androgène) 1,1 n M et le composé expéri- mental ou la spironolactone à 00 C toute la nuit dans l'expé- 3- rience(a) et avec de l'H -dihydrotestostérone 5,0 n M et le composé expérimental ou la spironolactone à O C toute la nuit dans l'expérience (b) Le type combiné et le type non combiné d'H 3-dihydrotestostérone ont été séparés par le pro- cédé au charbon revêtu-de Dextrane, et la quantité du type combiné a été mesurée, En prenant l'androgène à la valeur de o 100, l'affinité de liaison relative a été déterminée sur le composé expérimental et la spironolactone. Les valeurs d'ALU de la spironolactone et du com- posé expérimental étaient respectivement 1,6 et moins de 0,1 dans l'expérience (a) et étaient respectivement 7,0 et 15. 0,02 dans l'expérience (b) Comme on le comprend d'après ce qui précède, les résultats dans le test in vivo ( 1) coincident avec ceux dans le test in vitro ( 2), et le composé expérimental de l'invention présente une activité anti-aldostérone supé- rieure à la spironolactone Le test in vitro ( 3) montre quc le composé expérimental de l'invention est inférieur à la spironolactone au point de vue affinité vis-à-vis du récepteur d'androgène Ainsi, les 11,18-oxydo-stéroîdes (A) de la présente invention, ont une activité anti-aldos- térone importante,avec une faible affinité vis-à-vis du récepteur d'androgène En d'autres termes, ils sont utiles comme agents anti-aldostérone ayant un faible effet secon- daire. Pour l'administration orale ou parentérale des 11 e,18-oxydo-stéroldes (A), ces produits peuvent être formu- lés suivant diverses préparations selon le mode d'adminis- tration Par exemple, le produit peut être mélangé avec un support ou un diluant solide ou liquide pour faire une pré- paration telle que des tablettes, des capsules, des pilules, des granulés, des granulés fins, des solutions, des émul- sions, etc Des exemples de diluants solides sont le lac- tose, le saccharose, l'amidon, la cellulose, le talc, le stéarate de magnésium, l'oxyde de magnésium, le sulfate de calcium, la gomme arabique, la gélatine, l'alginate de so- dium, le benzoate de sodium, l'acide stéarique, etc Des exemples du diluant liquide sont de l'eau distillée, une solution saline physiologique, le liqu 4 de dit de Ringer, etc. Pour l'administration orale, le composé de la présente invention peut être utilisé pour chaque adulte à une dose de 10 à 200 mg par jour, Pour l'injection intraveineu- se, il peut être administré en quantité d'environ 0,5 à 50 mg par adulte. Des exemples de réalisation pratiques et actuel- lement préférés de la présente invention sont présentés à titre d'illustration dans les exemples suivants, 16. EXEMPLE 1 Préparation de y-lactone d'acide 3-( 17 {-hydr Qxy- 3-oxo-lle,18-oxydo-4-androstén-17 c-yl)propionique ( 6): (a) Préparation de 3,3-éthylènedioxy-17 c-éthynyl- 17 $-hydroxy- 11 S,18-oxydo-5-androstène ( 2): O HO C-CH /o 0 / Dans un mélange de tétrahydrofurane ( 20 ml) et d'éther diéthylique ( 10 ml) refroidi à -40 C, on a intro- duit de l'acétylène gazeux pour la saturation Dans la solution résultante, on a ajouté goutte à goutte, en 10 minutes, une solution de n-butyllithium 1,50 M dans l'he- xane ( 3,53 ml; 5,3 mmoles) Dans la suspension laiteuse, on a ajouté goutte à goutte une solution de 3,3-éthylène- dioxy-110,18-oxydo-5-androstén-17-one ( 1) ( 183 mg; 0,53 mmole) dans du tétrahydrofurane ( 8 ml) Le mélange résul- tant a été agité à -40 C pendant 15 minutes et à O C pen- dant 30 minutes Le mélange réactionnel a été déverse dans une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'acqétate d'éthyle, L'extrait d'acétate d'éthyle a été lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de magnésium et concentre, Le résidu a été soumis à une chro Matographiè s$u du gel de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de benzè- ne ( 1: 2) comme solvant d'élution Le produit a été re- cristallisé dans un mélange de dichlorométhane et d'éther pg,n AL 17 A VU di Athylique pour donner le produit ( 2) ( 158 mg) P F,, 220 224 C Rendement, 81 %. (b) Préparation d'acide 3-( 3,3-éthylènedioxy- 17 B-hydroxy-le,18-oxydo-5-androstén-17 c-yl)propionique ( 3): HO ú-CCO 2 HT O ( 2) /o ( 3) Dans une solution du composé ( 2) obtenu dans l'exemple l(a) ( 200 mg; 0,54 mmole) dans du tétrahydrofu- rane ( 5 ml) refroidi à -75 C, on a ajouté goutte à goutte une solution de n-butyllithium 1,50 M dans de l'hexane ( 0,87 ml; 1,30 mmole) Le mélange résultant a été agité à -78 C pendant 30 minutes et à -60 C pendant 15 minutes On y a ajouté de la glace sèche La température du mélange réactionnel a été élevée jusqu'à la température ambiante. Ensuite,l'excès de solution de chlorure d'ammonium a été ajouté, suivi d'extraction avec de l'acétate d'éthyle La couche d'acétate d'éthyle a été lavée avec de l'eau deux fois,séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée Le produit a été recristallisé dans de l'acétate d'éthyle pour donner le composé ( 3) ( 164 mg), P,F 188 191 C (décompo- sition) Rendement, 72 %, (c) Préparation de y-lactone d'acide 3-( 3,3-éthylè- nedioxy-17 e-hydroxy-1 l g, 18-oxydo-5-androstén-17 c-yl)propé- nique ( 4): 18. la O I ( 3) -. ( 4) Dans un récipient de réaction o l'atmosphère a été remplacée par de l'azote, on a introduit du palladium à 5 %-sulfate de baryum ( 50 mg), du dioxane ( 1,6 ml) et de la pyridine ( 160 pil), et l'atmosphère a été remplacée par de l'hydrogène Dans la suspension, on a ajouté une solution du composé ( 3) obtenue dans l'exemple l(b) ( 160 mg; 0,39 mmole) dans du dioxane ( 2 ml), le récipient de réac- tion a été balayé par de l'hydrogène, et l'agitation a été poursuivie dans un courant d'hydrogène pendant 1,6 heure. Le catalyseur a été éliminé par filtration Le filtrat a été concentré sous pression réduite Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélan- ge d'acétate d'éthyle et de benzène ( 2: 1) comme solvant d'élution et recristallisé dans un mélange de dichlorométha- ne et d'éther diéthylique pour donner le composé ( 4) ( 91 mg) P F: 288-291 C Rendement, 59,1 %. * (d) Préparation de y-lactone d'acide 3-( 3,3-éthy- lènedioxy-17 e-hydroxyd 1 %l,18 oxydo= 5-androstén-17 "-yl)pro- pionique ( 5) 2510-584 19. ( 4) > ( 5) Dans une solution du composé ( 4), obtenu dans l'exemple 1 (c) ( 300 mg; 0,753 mmole), dans un mélange de dioxane ( 20 ml) et d'éthanol ( 4 ml) on a ajouté du palla- dium à 5 %-carbone ( 60 mg) et l'agitation a été réalisée pendant 20 minutes dans un courant d'hydrogène Le cata- lyseur a été éliminé par filtration Le filtrat a été con- centré sous pressionréduite pour donner le composé ( 5) sous forme de cristaux bruts, qui ont été recristallisés dans un mélange de dichlorométhane et d'éther diéthylique pour donner le produit pur P F, 285 286 C. (e) Préparation de y-lactone d'acide 3-( 17 $-hy- droxy-3-oxo-ll,18-oxydo-4-androstén-17 a-yl)propionique ( 6) _ SO - O - ( 6) ( 5) I 2510584 Dans une solution du produit brut ( 5) obtenu dans l'exemple 1 (d), dans un mélange de dioxane ( 35 ml) et d'eau ( 12,5 ml), on a ajouté de l'acide perchlorique à 60 % ( 1,12 ml), et le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 15 heures Le mélange réac- tionnel a été déversé dans de l'eau-glace et extrait avec de l'acétate d'éthyle La couche d'acétate d'éthyle a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhy- dre et concentrée sous pression réduite Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange de benzene et d'acétate d'éthyle ( 4: 1) comme solvant d'élution et recristallisé dans un mélange de di- chlorométhane et d'éther diéthylique pour donner le compo- sé ( 6) ( 233 mg) P F 186-187 C Rendement, 73,3 %. EXEMPLE 2 Préparation de y-lactone d'acide 3-( 7 à-acétyl- thio-17 e-hydroxy-3-oxo-11,18-oxydo-4-androstén-17 a-yl) propionique ( 8) : (a) Préparation de y-lactone d'acide 3-( 17 B- hydroxy-3-oxo-11, 18-oxydo-4,6-androstén-17 a-yl)propioni- que ( 7) ( 7) 25105-84 21, Dans une solution du composé ( 6), obtenu dans l'exemple i ( 310 mg; 0,87 mmole), dans un mlange d'acide acétique ( 8 ml) et de toluène ( 2 l), on a ajouté du chlora- nile ( 227 mg; 0,91 -mmole) et le mélange résultant a été chauffé au reflux pendant 1 heure et demie Le mélange réac- tionnel a été refroidi et extrait avec du chloroforme L'ex- trait a été lavé avec de l'eau deux fois, une fois avec une solution de chlorure de sodium saturée, deux fois avec une solution de Na OH à 10 % et deux fois avec de l'eau tour à tour, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concen- tré sous pression réduite Le résidu a été recristallisé dans un mélange de dichlorométhane et d'éther diéthylique pour donner le composé ( 7) ( 204 mg) P P 205 208 C. Rendement, 66 %. (b) Préparation de y-lactone d'acide 3-( 7 a-acétyl- thio-17 e-hydroxy-3-oxo-lle,18-oxydo-4-androstén-17 a-yl)pro- pionique ( 8): 2 QO O ( 7)) ( 8) Un mélange du composé ( 7), obtenu dans l'exemple 2 (a) ( 250 mg; 0,71 miole), et d'acide thioacétique ( 1 ml; 14 mmoles) a été chauffé au reflux pendant 1 heure Le mé- lange réactionnel a été concentré sous pression réduite Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle ( 4; 1) comme solvant d'élution pour donner le composé ( 8) ( 180 mg), P F 259 2620 C, Rendement, 59 %. 22. EXMIPLE 3 Préparation de y-lactone -d'acide 3-( 9 "-fluoro- -hydroxy-3-oxo-lle,18-oxydo-4-androstén-17 o-yl)propioni- que ( 14) HO ( 9) ( 10) 1 CCC O 2 H ( 11) ( 12) ( 13) ( 14) 1058 4 - De la même manière gue dans l'exemple 1, le compo- sé ( 14) a été préparé comme présenté dans le schéma précé- dent Les données physiques des intermédiaires de la réac- tion et des produits dans les exemples 1 à 3 sont présentées dans le tableau TI. 111 T)Cgis (ZI 19 =r jp -,lit) Sq Ll '10991 t>fvçc) Po ZZIIZZD ES t v 1 (s 1 (s llic)úZrl losgi 10191,Deoz-soz 4 brd L af 5 xe, 11 Il) OLIG( Zlig=r 1 p 1111) z 9 LI (ivlzsc) Povz B zz e c-ev 1 (s d(S j Ilo Lz ', 1 10991,Isogl DOLSI-981 ad 9 (Ut (ZH 9 = e 1 p 'HI) L Vep JH S O OÉ a Vz D Hú CI 1 99 LI D 9 az-sez 'èid s Ip IHI)8 ve L I(zils=L""p 1111) 8 6 "s J(w '( 2149 =L, 1 p lit) O H pz D (ZH 9 =D 'P '111)OS'V 1 (s IHP)96 "ú (ZH 8 = c 1 p 1111) 06 IC oosc-oosz Isizz (Zglpzp) MCHIZD 1 lit) i L "E 'HE)CI,11 16 ILI (loc ntî) DOI 6 I-881 1 3 'd E 1 p 111 T) Sr Iv 1 (s,Il P) Z 6 "C ' PH 8 "-L' "P IHI)88 "ú l(OH 8 =D 1 p 114 T) (c LE) O B D s 9 tú 1 (s 111 T)E 51 Z 1 (s 96 ZC '06 SC;ad z ïw 1111) LE 1 (ZI 19 =ú, 1 p 1 HT,) 8 G IV 1 (s 1 il v) CG eú 1 Prioe 1 p 1 111) Io V ( 5 v-l VVE) > 0 sz E TZD P 148 =D "P 'HI) Wî 1 (s 1110 VI 1 Dpzz-zzz 1 *;,, d *ONIDGI) tuo Togo) Nwd àa Tvlnog Tout 9-Enui-70; t-;,dggodtuo D %r oe tn c> VI (Y A. il avalavi TABLEAU Il (S Uite) composé p formule moléculaire TR P 14 N poids moléculaire, No analyse élémentaire (C Hcl 3 cm (CDC 13 6) 8 P-f-j 259-262 * C 1615: 1 75 y 1,32 ( 3 H, s), 2,33 ( 3 H, s) 3,,85 c H O ( 430 " 48) 1693, 1775 ( 2 F,s,4, 10 ( 11 I, m),4,45 24 30 5 5 68 ( 1 H,large s) 9 pf, 229-231-C 1738 1 2 3 ( 3 il, s), 4112 5 ( 4 II, s), 4 f 6 2 il O F ( 362 H, m), 5137 (l H, m) 21 27 4, 43) Analyse C H Calcu 16 e; 69,59; 7151 67; 7 68 Trouvé:1 6 9/ 1 P f, 239-240 'C 3580, 3300 1,23 ( 3 H, s), 2,33 ( 111, s), 3168 c il O F ( 388 ,4 G) (IH, de J= 811 z), 3 90 ( 1 H, de 22,29 4 f An yse C H J= 8 Hz), 3,,93 ( 4 H, s), 4,52 (l H, calnllgp-:711,11; 7, 52 m), 5,35 (l H, m) Tro M: 71, 25; 7/51 12 c 24 H 290 5 F ( 416,33) 1760 1 - 123 ( 3 H, s), 3 j,92 ( 611 ? S); 8 411, 49 UR, m), 5, 37 (IH, m), 5, ( il, de J= 611 z), 7 50 ( 111, de J= 611 z) 13 p f, 239-2410 C 1767 le 23 M, s) 3,,S 4 ( 21 i) 3, 9 3 c 4 31 O 5 F ( 41 SIP 49) C 411, s), 4,55 (IH, m), 5,38 '.P-à'1 yseC H (IH, M) Calculée 6 8, 8 8 7,r 4 7 Trouvé: 6 9 O 3 7 6 4 1 4 P f, 252-253 'C 1620,1670, 1 4 O ( 3 II j s) e 31-1 8 7 ( 2 Il, s),4 OP 5 1 C H O P ( 374/44) 1767 ' (l HeM)r 5 p 78 (l H,1 'arge s) 22 27 4 Analyse C il Cajc Uje 70156; 7 ,27; 5 07 Trouvé: " 70, 32; 71481 5 27 w VI M) Ln -.b C> Ln Co j- 26. EXEMPLE DE REFERENCE 1 Préparation de 3,3-éthylènedioxy-9 a-fluoro-lle, 18-oxydo-5-androstén-17one ( 9): (a) Préparation de 9 a-fluoro-4-prégnène-11,21- diol-3,20-dione ( 16): CH 2 OCOCH 3 CHOH HO F o o Dans une solution de 21-acetate de 9 Q-fluoro-4- prégnène-11 e,21-diol-3,20-dione ( 15) (J Am Chem Soc, 77, 1068 ( 1955)) ( 22,35 g; 55,0 mmoles) dans un mélange de méthanol ( 450 ml) et de dioxane ( 150 ml), refroidi par de la glace,on a ajouté goutte à goutte une solution de potas- se ( 3,59 g; 55 mmoles) dans du méthanol ( 56 ml), et le mé- lange résultant a été agité en refroidissant par de la glace pendant 10 minutes Le mélange réactionnel a été neutrali- sé avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et extrait avec du dichlorométhane La couche de dichlorométhane a été la- vée avec de l'eau,une solution de bicarbonate de sodium et une solution de chlorure de sodium, tour à tour, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pres- sion réduite pour donner un résidu cristallin Le résidu a été recristallisé dans un mélange de dichloroéthane et d'éther diéthylique pour donner le composé ( 16) ( 18,84 g), P.F, 182,5 184 C Rendement, 94 % 5 (b) Préparation de 9 q-fluoro-11,18-oxydo-4-pré- IA Co QIL gnén-21-ol-3,20 dione ( 17) CH 2 OH 1 O ( 16) - ( 17) Le composé ( 16), obtenu dans l'exemple de référen- ce l(a) ( 20,93 g), a été soumis à l'oxydation microbiologi- que de la manière suivante Le Corynespora cassiicola (IMI 56007) a été cultivé sur un milieu incliné, comprenant 20 % de jus de pomme de terre, 1 % de sucre et 20 % de milieu d'agar-agar à 28 C pendant 8 à 10 jours La culture d'ense- mencement a été inoculée dans un ballon dit de Sakaguchi d'un volume de 500 ml, recevant un milieu liquide ( 100 ml) comprenant du glucose ( 3,5 %), de la polypeptone ( 2,0 %) et de la liqueur de mals macérée ( 0,3 %; p H, 7,0) et soumi- se à l'incubation à 28 C, tout en agitant pendant 4 jours. Apres l'incubation, le bouillon de fermentation a été fil- tré, et les cellules de bactéries rassemblées ont été la- vées avec de l'eau désionisée pour donner des cellules humi- des avec un rendement de 10 à 11 g pour 100 ml du milieu. Les cellules humides ( 10 g) ont été mises en suspension dans de l'eau désionisée ( 100 ml) introduite dans un ballon dit de Sakaguchi d'un volume de 500 m 1, et les poudres fines (passant au taxis à ouyerture de maille de moins de 0,149 mm soit 100 mesh), du composé ( 16) ( 70-ag) y ont été ajou- tées En utilisant 299 ballons dit de Sakaguchi, la réac- tion a été effectuée tout en agitant à 28 WC pendant 2 jours. Le mélange réactionnel a été filtré à travers une étoffe 2 " 2510584 de filtration pour le séparer en cellules bactériennes et en filtrat, qui ont été respectivement extraits avec de l'acétate d'éthyle Les extraits ont été combinés et con- centrés à 40 C sous pression réduite Le résidu ( 22,5 9) a été mis en suspension dans une quantité appropriée d'un melange d'acétate d'éthyle et d'acétone, et la matière in- soluble a été rassemblée par filtration pour donner le pro- duit 18-hydroxylé brut ( 11,6 g) Le produit brut ( 11,5 g) a été mis en suspension dans un mélange d'acide acétique ( 700 ml) et d'eau ( 300 ml) et chauffé au reflux pendant 1 heure et demie Apres enlèvement de l'acide acétique et de l'eau par distillation sous pression réduite le résidu a été mélangé avec de l'acétone, et la matière insoluble dans l'acétone a été éliminée par filtration La matière soluble dans l'acétone a été soumise à la chromatographie sur du gel de silice en utilisant un mélange de benzène et d'adé- tate d'éthyle ( 2: 1) comme solvant d'élution La fraction polaire a été recristallisêe dans un mélange de dichloromé- thane et d'éther diéthylique pour donner le composé ( 17) 2 Q ( 2,114 g), P F 180 181 "C Rendement, 10,2 %. (c) Préparation de 9 a-fluoro-17 e-méthoxycarbonyl- ,18-oxyda-4-androstén-3-one ( 18) Co CH ( 17) = O | F | 0/) 29. Le composé ( 17), obtenu dans l'exemple de réfé- rence l(b), ( 1,10 g; 3,0 mxoles), a été dissous dans du tétrahydrofurane ( 12 ml), on y a ajouté une solution de dihydrate d'acide periodique ( 1, 40 g, 6,2 mmoles) dans l'eau ( 3 ml), et le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 15 heures Le mélange réac- tionnel a été dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé trois fois avec une solution de chlorure de sodium saturée. La couche organique a été séparée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et filtrée Dans le filtrat, on a ajouté, pour l'estérification, une solution éthérée de diazométhane, suivi d'enlèvement du solvant par distilla- tion Le résidu a été recristallisé dans un mélange de dichlorométhane et d'éther diéthylique pour donner le com- posé ( 18) ( 996 mg) P F 194 196 C Rendement, 90,8 %. (d) Préparation de 3,3-éthylènedioxy-9 a-fluoro- 17 e-méthoxycarbonyl-lle,18-oxyda-5-androstène ( 19): 0 o Co 2 CH 3 ( 18) _-> %o ( 19) 3 O Le composé ( 18), obtenu dans l'exemple de réfé- rence l(c), ( 965 mg; 2,66 mmoles), de l'éthlèneglycol ( 0,75 ml), du monohydrate d'acide p-tol Jènesulfonique ( 20 mg) et du benzène sec ( 15 ml) ont été introduits dans un réacteur équipé d'un appareil de déshydratati Qn, du type Dean Stark, comprenant un tamis moléculaire 4 A et chauffés au reflux pendant 5 heures et demie, Après refroidissement 30. avec de la glace, du carbonate de sodium anhydre ( 100 mg) a été ajouté au mélange réactionnel, et l'agitation a été effectuée pendant 5 minutes Le mélange résultant a été èxtrait avec de l'acétate d'éthyle, L'extrait a été lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans un mélange de dichloromé- thane et de méthanol pour donner le composé ( 19) ( 500 mg). La liqueur mère a été soumise à une chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène C 1:1) cornre'so Ivant d'élution, pour donner une quantité supplémentaire du composé ( 19) ( 458 mg) Quantité totale: 958 mg P F, 151 153 C Rendement, 88,5 %, (e) Préparation de 3,3-éthylènedioxy-9 C-fluoro- 175-formyl-ll, 18-oxydo-5-androstène ( 20) CHO ( 20) Le composé ( 19), obtenu dans l'exemple de réfé- rence l(d) ( 951 mg, 2,34 mmoles), a été dissous dans du toluène sec ( 10 ml), et la solution résultante a été re- froidie jusqu'à -78 WC dans un bain de glace sèche-acétone. Dans cette solution,on a ajouté goutte à goutte en 15 minu- tes, une solution d'hydrure de diisokutylaluminiium 1,43 M dans du toluène ( 2,1 -l, 2,93 mnoles), et le mélange résul- tant a été agité à -780 C pendant 45 Minutes, Dans le mélan- ge réactionnel, une solution de chlorure d'ammonium saturée 31, et de l'acétate d'éthyle ont été ajoutés, tout en agitant. La matière insoluble a été éliminée par filtration à tra- vers une couche de produit dit celite, et le filtrat a été lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de magnésium et concentré sous pression ré- duite Le résidu a été soumis à une chromatographie sur du gel de silice,en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène ( 1: 4) comme solvant d'élution, pour donner le composé ( 20) ( 619 mg) La recristallisation dans un mélan- ge de dichloroéthane et d'éther diéthylique a donné le produit pur P F 155 159 C Rendement, 70,3 %. (f) Préparation de 3,3-éthylènedioxy-9 a-fluoro- 11,18-oxydo-5-androstén-17 one ( 9) O O ( 20) O ( 9) Dans un réacteur équipé d'un appareil de déshydra- tation,du type Dean Stark comprenant du tamis moléculaire 4 A, le composé ( 20) obtenu dans l'exemple de référence l(e) ( 619 mg; 1,64 mmole), de la morpholine ( 0,29 mli 3,28 mmo- les) et du toluène sec ( 5 ml) ont été introduits et le mélange résultant a été chauffé au reflux pendant 3 heures et demie Le solvant et l'excès de morpholine ont été élimi- nés par distillation sous pression réduite Le résidu a été dissous dans du benzène sec, et la solution résultante a été ajoutée à une solution de dihydrate de bichromate de sodium ( 976 mg; 3,28 mmoles) dans de l'acide acétique anhy- 32. dre (acide acétique disponible dans le coçmnerce 5 ml + anhy- dride acétique ( 0,05 ml) ( 5 ml), 1 aintenue à Q C Le mélan- ge résultant a été agité en refroidissant avec de la glace pendant 2 heures Dans le mélange résultant,on a ajouté du méthanol ( 2 mi),et l'agitation a été poursuivie pendant 0,5 heure sup- plémentaire Le mélange réactionnel a été extrait avec de l'acétate d'C- thyle L'extrait a été lavé avec une solution de soude à 7 % ( 20 ml) et une solution de chlorure de sodium saturêe,tour à tour,séché sur du sul- fate de magnésium et concentré Le résidu a été purifié par chromatogra- phie sur du gel de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène ( 1 2), comme solvant d'élution, pour donner le composé ( 9) ( 315 mg) P F 229 231 C Ren- dement: 52,9 %. Ce composé ( 9) peut être utilisé comme matière de départ dans l'exemple 3. EXEMPLE DE REFERENCE 2 Préparation de 3,3-éthylènedioxy-118,18-oxydo-5- androstén-17 one ( 1) CH 2 OCOCH 3 CH OH HO r o 7 o ( 21) ( 22 H OH O ( 23) AI ) î 4 c 1 M c R L 33,, IJU- F C CH 3 CL CH ( 25) ( 26) O - 0 n ( 1) De la même manière que dans ltexemple de référen- ce 1, le 21-acétate de 4-prégnène-11 S,21-diol-3,20-dione ( 21) (synthétisé par le procédé comme décrit dans Helv. Chim Acta 20, 953 ( 1937)) a été soumis à la réaction comme présenté dans le schéma ci-dessus, pour donner le composé ( 1). Ce composé ( 1) peut être utilisé comme matière de départ dans l'exemple 1. Les données physiques des intermédiaires princi- paux dans les exemples de référence 1 et 2 sont présentées dans le tableau IIT, ) composé p f,formule moléculaire IR RMN No poids moléculaire, (CII Ci 3 cm-1 (CDC 13 6) analyse élémentaire P-f-o 213-2140 C 1623 ', 1660 (i 5 pau0, 93 ( 311 f s), 1,53 ( 3 H, s), 2,17 C H O ( 406, ,47) lement) 1665,172 $, ( 3 il,, S) t 4 23 31 5 1133 (l H, m)j 4,,67 (l H, d, 1747,' 3250-3600 î, J= 1711 z), 4 i 82 ( 111, d, J-1711 z), 3600 S, 83 (H f large s) 16 p f j 182 5-1840 C 1625 ? 1660 êpau 0,,93 ( 3 H, s), 1,55 ( 3 H, s),, 4,020 c 21 il 29 04 F ( 3641 $ 45) Unoent) 1670,1710, ( 2 H large s), 4, 33 ( 111, m) f 5, 77 320 Q-3600 " ( 1 Il, large s) 362 17 p f O 1618,1665 ( 6 paule1,35 (M p S)# 3,,03 (l Hr d, J= 811 z), C O 4 F ( 362 IP 43) rnànt), 1665, -1710, 3,35 (l H, d, J= 811 z), 3,, 3 8 ( 1 H, d n,1 " 257 3 rec H 3490 J=SHZ), 3,,73 ( 111, d, J= 811 z), Calculée- ,69, 59; 7, 51 4,23 ( 2 H, s), 4,45 (IH, m), Trouve: 69/02; 7149 ( 11 le arge s) 18 P f, 194-19611 C 1627 j 1675 e 1,,38 ( 3 H, s), 31,71 ( 31-1 f s), 3,,32 C 211 I 2704 F ( 362 43) 1735 (Ilit dd, J= 8 & 2 Hz), 3,,75 ( 111, d, Anal ys A C H J= 8 Hz) 4, 43 (lil, d, m), 580 Calculée 6 911 5 9; 7 5 1 large s) Crouvé: 69,14; 7 IP 37 19 -P f, 151-153-C 1722 1 P 22 ( 311, s) r 3, 67 ( 3 H, s), 3,,92 C Il O F ( 406,48) 4 11,s),41,4 3 ( 1 11, m),5 / 3 7 12,31 5 An yse c H ( 111, m) calcu 16 é; 67,,96; 7,,69 Trouvé: 67 JGG; 7,e 7 l TABLEAU 111 w d- M t A C> Un C" 4- TABLEAU III (Suite) composé 1 D formule moléculaire -rP, RM Nt No PIL cm-, moléculaire(Clici (C Dci 6) analyse élémentaire 3 3 P f, 155-159 'C 1718, 2700, 1 123 ( 3 Hp S), 3 IP 48 (l H, dd, J= 8 & C H O F ( 376 45) 2825 2 Hz), 3,72 ( 111, à, J= 81 ft), 3,93 22 29 4 Analyse C H ( 4 H, s) 4 P 4 8 (l il, m)5/ 3 8 Cal-cilée- 70,M 18; 7 p 76 (l H,, m) 9 73 ( 111 p d, J= 2 Hz) Trouvd: 70 13, 71 75 24 P-f-, 193-1940 C 1608, 1660 r lp 27 ( 3 H, s), 3,30 (l H, d, J= 811 z), C 2 l H 2804 ( 344 f 43) 1722- 3143 (i Hr d, J= 811 z), 31,31 ON, s)j 4 43 (IH, "', J-611 z), 5,37 ( Hlarge's) P-f-o 171-1750 C 1725 1,12 ( 3 Hr s) p 3, 25 ( 111,'d, J= 811 z)j C 23 H 3205 ( 3884 m 49) 3 p 72 (l Hf d, J=S Hz)i 3, 68 ( 3 Hi s), 7179 ( 4 H, s), 4,42 (l H, d, J=G Hz), f 38 (l He m) 26 P f p 142-144 'C 1720 ? 2720, 1113 ( 3 H, s), 3,48 ( 111, d, J= 8 HZ), C 22 H 3004 ( 35811,46) 2830 3, 75 ( 1 H, d # J= 811 z), 3, 9 5 ( 4 H, s), 4 p 43 (l H, d, J= 611 z), 5,,35 (l H, m), / 73 (l He d, Jel Ilz) w Ln ru Ln C> Un Co 36,e La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de varian- tes qui apparattront à l'homme de l'art. 37, REVENDICATION$ 1 Composé, caractérisé en ce qu'il a la formu- le: (A) y 1 o X est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, Y 1 est un groupe acetylthio, un groupe carboxy ou un groupe carboxy estérifié, un groupe alkyle inférieur ou un atome d'halogène, Y est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogè- ne, Z est un groupe hydroxy et Z 2 est un groupe ayant la formule: -CH 2 CH 2 COOM (o M est le potassium ou le sodium) 1 2, ou, quand Z et Z sont pris avec l'atome de carbone adja- cent auquel ils sont fixés, ils représentent un noyau de y-lactone ayant la formule: 3 O (a) 38. et les lignes en pointillé entre les positions 1 et 2 et entre les positions 6 et 7 représentent des doubles liai- sons qui peuvent être présentes de manière facultative. 2 Composé selon la revendication 1, caractéri- sé en ce que X est l'hydrogène, Y est l'hydrogène, Y est i 2 l'hydrogène, Z et Z sont pris avec l'atome de carbone ad- jacent auquel ils sont fixes pour représenter la formule (a), et n'importe quelle double liaison n'est pas présente entre les positions l et 2 et entre les positions 6 et 7. 1 Q 3 Composé selon la revendication 1, caractéri- sé en ce que X est l'hydrogène, Y est le groupe acétylthio, 2 i 2 y est l'hydrogène,Z et Z sont pris avec l'atome de car- bone adjacent auquel ils sont fixes pour représenter la formule (a), et n'importe quelle double liaison n'est pas présente entre les positions 1 et 2 et entre les positions 6 et 7. 4 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est le fluor, Y 1 est l'hydrogène, y 2 est l'hy- i 2 drogène, Z et Z sont pris avec l'atome de carbone adja- 2 Q cent auquel ils sont fixes pour représenter la formule (a), et n'importe Quelle double liaison n'est pas présente entre les positions 1 et 2 et entre les positions 6 et 7. Composition pharmaceutique activité anti- aldostérone,caractérisée en ce qu'elle comprend, en tant qu'ingrédient actif, au moins un des composés selon la revendication 1.