FR 2509728 A1 19830121 FR 8113957 A 19810717 1 2509728 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la quinoléine ainsi que leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de la quinoléine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I: R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogè- ne, ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de car- bone, cycloalcoyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, alcoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, trifluorométhyl, trifluorométhylthio ou méthylthio. -R 1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényl ou benzyl. -R 2 représente un radical méthoxy ou un radical alcoxy ren- fermant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupement -N 4 dans lequel R 4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, et R 5 représente un radical alcoyle, hydroxyalcoyle ou dihydroxyalcoyle, renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, un radicalcycloalcoyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 8 atomes de carbone, un radical aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué, aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement sub- stitué, un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical hydroxy, un radical alcoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical amino, un radical amino alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de car- bone, un radical alcoyl-ou dialcoylaminoalcoyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical arylamino renfermant 6 à 10 atomes de carbone, un radical pyridyl éventuellement 2- substitué, un radical thiazolyl, dihydrothiazolyl, oxazolyl ou imidazolyl, ou R 4 et R 5 forment ensemble, avec l'atome d'azote, un hétérocycle saturé comportant de 4 à 6 atomes de carbone et renfermant, si désiré, un atome-d'oxygène ou de soufre, ou un autre atome d'azote substitué, si désiré, par un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle, renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, ou par un radical aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué, ou R 2 représente un groupement -0-R 6 dans lequel R 6 représente un radical alcoyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 8 atomes de carbone,un radical aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuel- lement substitué, aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué, un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupement -(CH 2)n dans lequel R 7 et R% représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou ensemble avec l'atome d'azote, un hétérocycle saturé comportant de 4 à 6 atomes de carbone, et renfermant si désiré, un atme d'oxygène ou de soufre, ou un autre atome d'azote substitué, si désiré par un radical alcoyle renfer- mant de 1 à 6 atomes de carbone, ou par un radical aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone, ou aralcoyle ren- fermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués et N représente un nombre entier égal à 1, 2, 3 ou 4, R 6 peut également représenter un radical hydroxyalcoyle éventuellement substitué sur l'oxygène par un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou par un hétérocycle saturé éventuellement substitué sur l'hétéroatome par un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, ou par un radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, un radical N aralcoyle pipérazino alcoyle ou 2,2-dialcoyle 1,3-dioxolane-4-yl-alcoyle, et R repré- sente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, etant entendu que lorsque R 3 représente un radical hydroxy R 2 ne représente ni un groupement -NH R 5 dans lequel'R 5 représente un radical benzyl, cyclohexyl substitué hydroxyméthyl ni un groupemeb-N _ 3 _ 2509728 -3- pyridinyl, oxazolyl ou imidazolyl, et que lorsque R 1 et R représentent l'hydrogène, R 2 ne 1 32 représente ni un radical diméthylamino, ni un radical -NH R 5 dans lequel R 5 représente un radical benzyl, éthyl ou éthoxy 5.carbonylalcoylamino. Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme halogène désigne par exemple un atome d'iode ou de fluor, et de préférence un atome de chlore ou de brome; le terme radi- cal alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone désigne de préférence, un radical méthyl, éthyl, propyl, isopropyl ou butyl; le terme radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 6 ato- mes de carbone représente, de préférence, un radical cyclo- propyl ou cyclobutyl; le terme radical alcoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone représente, de préférence, un radical méthoxy, éthoxy, propoxy ou butoxy; le terme radical aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone désigne, de préférence un radical phényl, pouvant être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux méthyl, méthoxy, méthylthio, trifluorométhyl, trifluorométhylthio, hydroxy, ami- no alcoylamino ou dialcoylamino; le terme radical hydroxy- ou dihydroxyalcoyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, désigne, de préférence, un radical hydroxyéthyl, hydroxy- propyl, ou 2,3-dihydroxypropyl; le terme radical cyclo- alcoyl alcoyle renfermant de 4 à 8 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical cyclopropylméthyl; le terme radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical benzyl ou phénéthyl, pouvant comporter les mêmes substitutions que celles indiquées ci-dessus pour le radical aryle; le terme radical alcényl renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, désigne de préférence, un radical allyl; le terme radical alcynyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone représente, de préférence, un radical propargyl; le terme radical amino alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone représente de préférence, un radical aminométhyl, aminoéthyl, ou aminopropyl; le terme radical alcoylamino ou dialcoylaminoalcoyle désigne de préférence un radical méthylamino-ou diméthylaminométhyl ou un radical méthylamino ou diméthylaminoéthyl; le radical pyridyl peut comporter les mêmes substitutions que celles indiquées ci-dessus pourle radical aryle; lorsque R 4 et R 5 ou R 7 et R 8 forment un hétérocyôle saturé avec l'atome d'azo- te, il s'agit de préférence d'un radical pyrolidinyl, pipé- ridinyl, morpholinyl, pipérazinyl, N-phényl ou N-trifluo- rométhylphényl pipérazinyl; le terme radical 2,2-dialcoyle 1,3-dioxolan-4-yl-alcoyl représente de préférence, un radical 2,2-diméthyl 1,3-dioxolan-4-yl propyl. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou orga- niques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxa- lique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, R représente un atome d'hydrogène, R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, R 2 représente un groupement N C - R 4 et R ont la signification déjà indiquee,5 ou un groupement OR 6 dans lequel R 6 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, R 4 représente un atome d'hydrogène, R 5 représente un radical alcoyle renfermant de I à 6 atomes de carbone, phényl éven- tuellement substitué, un radical phénylamino ou un radical thiazolyl, et tout particulièrement les produits cités dans les exemples, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. On peut citer également, le 4-hydroxy N-(éthoxycarbonyl méthyl) 3quinoléine carboxamide, l'hydrazide de l'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carbo- xylique, 4 - -J - 2509728 le 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylate de 2 74-( 4- chlorophényl) pipérazine-1-y 17 éthyle, le 4-hydroxy N-méthoxy 3quinoléine carboxamide, le 4-hydroxy N-hydroxy 3-quinoléine carboxamide, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a également pour objet un procédé de pré- paration des dérivés tels que définis par la formule I ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II II dans laquelle R, R 1 et R 3 ont la signification déjà indiquée, et X représente un atome de chlore ou un radical hydroxy, ou éthoxy, avec un produit de formule III H-A III dans laquelle A représente un groupement -N pement -OR 6, dans lesquels R 4, R 5 et R 6 ont la 5 signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R, R 1, R 2 et R ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré. La réaction d'un chlorure d'acyle de formule II avec une amine ou un alcool de formule III peut s'effectuer dans des solvants ou milieux de suspensions inertes, tels que les cétonesaliphatiques inférieurs, le dioxame, la diméthylfor- mamide, le benzène ou le toluène On opère très avantageuse- ment en présence d'un agent fixateur d'acides, tels que les hydroxydes alcalins comme la potasse, des carbonates alcalins -6- comme le carbonate de potassium, des bicarbonates alcalins comme ceux de sodium ou de potassium, des acétates alcalins, des alcoolates alcalins comme l'éthylate de sodium, ou de préférence des amines tertiaires telles que des trialcoyla- mines ou la pyridine. La réaction d'un ester éthylique de formule II avec une amine ou un alcool de formule III est réalisée au reflux d'un solvant à point d'ébullition élevé de 40 à 1500 C de préféren- ce; le reflux est maintenu pendant assez longtemps, par exemple 12 h à 48 heures. On opère de préférence en présence d'un agent de con- densation tel qu'un dérivé alcoyle de l'aluminium, notamment le triisobutyl aluminium ou le triméthylaluminium. On opère également avantageusement en présence de traces d'un hydrine alcalin tel que l'hydrine de sodium, les alcoolates alcalins tels que 1 'éthylate ou le terbutylate de sodium, ou en présente d'isopropylate d'aluminium. La réaction d'un acide de formule II avec un alcool de formule III est réalisée de préférence en présence d'un déshy- dratant tel que le dicyclohexylcarbodiimide. Les produits de formule II sont connus ou peuvent être préparés comme indiqué dans le brevet français 2 340 735. Les dérivés de formule I présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule I, en faisant réagir, en proportions sensi- blement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule I Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés anxiolytiques capables d'atténuer les réactions émotionnelles et de diminuer l'état de tension psychique. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie espérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de la quinoléine, ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'appli- cation, à titre de médicaments, des dérivés de la quinoléine, tels que définis par la formule I, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont -constitués par les nouveaux dérivés de la quinoléine, répon- dant à la formule I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de I à 6 atomes de carbone, R 2 représente un groupement N 4 dans lequel R 4 et R 5 ont la signification déjà indiquée, ou 5 un groupement OR 6 dans lequel R 6 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharma- ceutiquement acceptables. Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant-à la formule I, dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, R 4 représente un atome d'hydrogène, R 5 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, phényl éventuellement substitué, un radical phényl- amino ou un radical thiazolyl, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. On retient tout particulièrement, les dérivés dont les noms suivent: le 4-hydroxy N-( 4-méthoxyphényl) 3-quinoléine car- boxamide, le 4-hydroxy N-( 4-hydroxyphényl) 3-quinoléine car- boxamide, le 4-hydroxy N-( 3-méthoxyphényl) 3-quinoléine car- boxamide, le 4-hydroxy N-propyl 3-quinoléine-carboxamide, le 4-hydroxy Néthyl-3-quinoléine-carboxamide, le 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylate de propyle, le 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylate de butyle, le 2phénylhydrazide de l'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique, le 4hydroxy N-( 4-méthoxyphényl) 2-méthyl 3-quinoléine carboxamide, le 4-hydroxy N-( 2-méthoxyphényl) 3-quinoléine car- boxamide. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi -8- par exemple dans le traitement des états anxieux tels que l'anxiété chronique associée ou non à de l'insomnie ou à des troubles du comportement, de l'angoisse chez l'adulte ou l'enfant, ou en complément lors des traitements par neurolep- tiques ou antidépresseurs dans les états psychologiques ou dépressifs. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être, par exemple,- de 1 mg à 100 mg par jour, par voie orale chez l'homme du dérivé de l'exemple 7 pour le traitement de l'anxiété chro- nique. L'invention a enfin pour objet les compositions pharma- ceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accep- tables, à titre de principe actif; A titre de médicaments, les dérivés répondant à la for- mule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables peuvent être incorporés dans des composi- tions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale - Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, lest gélules, les-granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Exemple N O 1: N-( 4-éthoxyphényl)4-hydroxy 3-quinoléine car- boxamide. On ajoute à une suspension de 3 g du chlorure de l'acide 4hydroxy 3-quinoléine carboxylique décrit dans le brevet français 2 340 735, dans 40 cm 3 de pyridine anhydre, 1,86 g 9 - de phénétidine, laise sous agitation pendant 16 heures, ajoute cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N, agite pendant 1 heure, filtre, lave à l'eau, sèche à 1100 C sous pression réduite, recristallise dans 30 cm 3 d'acide acétique puis 10 cm 3 de diméthylformamide, et obtient 2,1 g de cristaux p F = 288 C. Microanalyse: C 18 H 16 N 2 03 = 308,34 Calculé C % 70,12 H % 5,23 N % 9,09 Trouvé 69,9 5,1 9,1 En opérant selon un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple n 1, on a préparé les produits de formule IA suivants (tableaux 1, 2, 3, 4 et 5): (Exemple no 2 3 45 (R * * *H I H H ( I R 4 *OH OH OH OH) ( 3 ( R NH-L NH-0 -C 1 NH_ COO Et N-È (Particularités) (Solvant de cris (tallisation:Diméthylf'ormamîdeAcide acétique Acide acétique Acide acétique) ( PF en C: 320 344 309 323 F ormule brute * N O H Nclo) ( C 15 Hil 302C 16 Hil N 22 C 19 16 204 C 17 Hil N 2 F 302 (P M 265,274 298,731 336,357 332,284 (Microanalyse (.Calculé/trouvé: ( C %:67,92 E; 7,6 64,33 64 0 67,85 67,6 61,45 61,3) ( H %:4,18 4,2 3,71 3,6 4,79 4,8 3,34 3,3) N 96 15,81 15,4 9,38 9,2 8,q 33 8,2 8,43 8,3 Cl %: ____ 11,87 _ _ 12 A ___ 17 __ 15 __ 1710 CD o) o PQ ui CD ( Exemple n O 6 7 8 - R: H H H H Ri a H H H H 1 RI * R 2 OH -NH- Particularités OH OH OH Solvant de cris: Acide acétique) tallisation Acide acétique Acide acétique eau 1/i Eau Ammoniaque) P F en Il C 336 325 215 365) Formue brue 18 H 17 302 C 17 0203 16 18 N 2 2 16 H 12 N 2 O 3) P M O " 307,354 ( Microanalyse: ( Calculé/trouvé ( Cc/o C: 70,34 ( H % 5,58 N %û 13,67 294,310 270,332 280,285 ) ) ) ( ç J, Co ( Exemple n' 1 12) R * ÀH H H _ _R_ _ _ _ __ H H H ( -) -, ( R' OH OH H H) RI OH OH OH () { R 2 |. ( Particularités Lammoniaque remplace L'ammoniaque remplace -: l'acide chlorhydrique l'acide chlorhydrique _) ( Solvant de cris-:) tallisation: n-butanol n-butanol n-butanol) E''' ( P F en C: 253 254 194 () ,,, , () ( Formule brute: C 14 H 14 N 202 C 15 H 16 N 202 C 20 H 19 N 302 () :) ( P M: 242,279 256,306 333,392) ( 3,9) ( Microanalyse) ( Calculé/trouvé 6) (I C %: 69,41 69,5 70,29 70,6 72,05 72,4) I( H %: 5,82 6,0 6,29 6,4 5,74 5,8) rg N %: 11,56 11,3 10,93 10,8 12,60 12,5 ti:i i 1 i iiii, L F 3 Sb CD lOw - J N o vo o 4 Exemple N O 13 14 15 16 R H H H H Ri * * * * * H H H' H Ri 3 R:::::::: OH OH OH OH R( -N 4 H 3-NH-C 2 H 5 -HC 49 (Particularités replc lacd (Solvant de cris-: (tallisation n-butanol Et OH Me OH P PF en 0 C 144 242 236 190) (Formulerute 12 H 12 N 2 2 C 2 H 83 F 30 C 12 H 12 N 2 02 C 14 H 16 N 202) M 216,24 401,39 216,24 244,29 (Microanalyse (Calc"ulé/trouvé) ( C %:66,65 66,9 62,84 62,9 66,65 66,4 68, 83 69,0 o ( H %: 5,59 5,6 4,52 4,6 5,59 5,5 6,6 6,7) N %:12,95 12,7 10,47 10,4 12,95 12,6 11,46 11,4 * _________ F%14,20 14 3 __ _ _ _ _ _ _ __ _ __ __ 4 ço e Fi 1 ji On CD Co ( Exemple N O 17 18 1 R H H R 1 i** 6 * O H HH (RI OH OH OH) ( 3 (Sf H R 2 -NH- H n -HN-CH -CH-N 3,Hcî> -NH-C 613 N 22-N H (Particularités) (Solvant de cris-: tallisation:Ac Q Et Et OH Et OH (P'F en O C: 160 300 208 (Formule brute C 16 H 20202 014 H,,N 302 S C 14 H 18 Cl N 302) (P M * g 272,35 285,32 295,78 (Microanalyse) (Calculé/trouvé: ( C 96 70,56 70 6 58,93 58,9 56,85 56,5 ? ( H 96 7,40 7:4 3,89 3,9 '6,13 6, 2 96: 12,28 10,3 14,73 14,7 14,21 14,3) _______ 596 ______ _________ 2 ________ a O o r-J ui CD % O -NI flu CD - Exemple n 20: 4-hydroxy 3-quinoléinecarboxylate de 2-/Z-( 4- chlorophényl) pipérazin-1-yi 7 éthyle On met en suspension 2,1 g de 2-j-( 4-chlorophényl) pipérazin-1-y 17 éthanol dans 50 cm 3 de tetrahydrofuranne sec, ajoute 2 cm 3 de triéthylamine puis 1,5 g de chlorure de l'acide 4-hydroxy 3-quinoléinecarboxylique et laisse sous agitation pendant 16 heures, essore, lave au tétrahydrofuranne sec, à l'éther éthylique, recristallise dans le diméthylformamide et obtient 1,2 g du produit attendu PF > 2600 C Analyse: C 22 H 22 N 303 C 1 = 411,89 Calculé: C % 64,15 H % 5,38 N % 10,20 Ci % 8,6 Trouvé: 63,9 5,4 10,0 8,7 En opérant selon un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple n 20, en faisant réagir le chlorure de l'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique avec l'alcool convenable, on a préparé les produits de formule IA suivants (tableaux 6 et 7): (Exemple N 2 R Hi H (RI OH OH) Rp *-C Ha-CHP- O-K 307-C 2 CH 2 2-'D - 3 Dimaléate) Particularités:) C Solvant de cris:) tallisation * DMF Et CH + Ether) P F en O C: 165 228) (Formule brute **C 42 NQ 2 H 2) P M 406,48 547,51) (Microanalyse) (Calcule/trouvé: 56: 70,92 70,, 54,83 54,7 Ho: 6-,45 6,4 5,3452 N % 6,89 6,,9 7,, 67 7,4 H- O ol o" o" ui ha CDJ R H H _ 1 1 23232233 3 Partcula/ritvés ( a ____________ 62 _ 07 _ 62 H 9659775,7 4,97 5,1 (,39594, ( Solvnt de ri C % 119)1, a,. CD e o vi) VI CD -1 -18 2509728 Exemple N 25: N-( 4-méthoxyhényl)4-hydroxy 3-quinoléine car- boxamide. On agite 61,5 g de p-anisidine dans I litre de, chlorure de méthylène anhydre, ajoute en 30 mn à 8-10 o C, 230 ml de solution toluénique de tri-isobutyl aluminium, puis 21,7 g de 4-hydroxy 3quinoléine carboxylate d'éthyle, décrit dans J Am S Oc 68 p 1264 ( 1946), par petites fractions, porte pendant 20 heures au reflux, concentre à sec, reprend le résidu à l'aide d'un mélange de 500 g de glace et de 500 ml d'acide chlorhydrique aqueux 6 N, agite pendant 6 heures, essore le précipité, lave à l'eau jusqu'à disparition des ions chlorure, sèche à 100 C, recristallise dans l'acide acétique et obtient. 23,54 g-du produit attendu, PF 2600 C. Analyse: C 17 H 14 N 203 = 294,316 Calculé: C % 69,38 H % 4,79 N % 9,52 Trouvé: 69,4 4,8 9,4 En opérant selon un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple n ; 5, en faisant réagir le 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylate d'éthyle avec l'amine convenable, on a préparé les produits de formule IA suivants: Exemnple ri 26 27 28 29 R ********H H H H Ri H H H H) (R'3 OH OH OH OH) ( _____________________________ ci__________ _______________CL__ ( 2 " N -H)-NH OCH 3 N Particularites:) (Solvant de cris:) (tallisation: DMF Ether Ac OH + Ether Et OH+ Ethàr Ac OH) P Fp en O C > 260 260 * 20260) (Formule brute **:C 15 H 10 Cl N 32 C 17 H 14 N 2 03C 18 H 16 N 204 C 1 H 9 ci 2 N 3 O 2) (PH * 299,72 294,31 324,34 334,16) (Microanalyse) (Calculé/trouvé) ( c % 60,11 59,8 69,38 69,3 66,66 66,5 53, 91 53,9) ( H 'A 3,36 3,3 4,79 4,8 4,97 5,0 2,71 2,7) N % 14,02 1419,52 9,,38,5 12,5 12,5) cl 'A 11,83 11,9 __________________ 21,22 21,0 o "O Lji Exemple N O 30 31 32 33 P *, * * H H H H Ri 6 a H H H H (R'i OH H OH H) R 2 *** * * e* /{{ÄOCH 3 NH-0 OCH 3 -NH-NH0 +NH-(I ej Ve est drecte) Particularités: e dnans en sushen-v (Solvant de cris-: tallisation Ac OH Méthanol Acétate d'éthyle Méthanol) P F en I C: > 260 194 > 260 153) (Formule brute:7 H 1 N 2 O C 17 H 14 N 202 C H, 13 N 3 O 15 H Il 3) P M 294,31 278,31 279,301 249,27) (Microanalyse (Calculé/trouvé:r) 0 % 69,38 69,1 73,36 73,3 68,81 68,8 72,28 72,1 > ( H %: 4,79 4,8 5,07 5,0 4,69 4,7 4,45 4,6 N %: 9,52 9,6 10,06 ' 9,9 15,04 15,0 16, 6 16,6 0 %:_ __ _ _ _ __ _ _ _ __ _ _ __ a M a, Fi o r.J, LM o Co 21 2509728 21 - Exemple n 34: 4-hydroxy N-( 4-méthoxyphényl)2-méthyl 3-qui- noléine carboxamide. En opérant selon un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple n 25, en faisant réagir le 4 _hydroxy 2-méthyl 53-carboxylate d'éthyle décrit dans J Het Chem 16, p 1605 ( 1979) avec la p -anisidine dans le xylène pendant 24 heures au reflux, on a préparé le produit attendu PF = 222 C Exemple n 35: 4-hydroxy N-propyl quinoléine-3-carboxamide. On met en suspension 2,17 g de 4-hydroxy 3-quinolé- ine carboxylate d'éthyle dans 20 cm 3 de propylamine en présence de traces d'hydrure de sodium, porte au reflux, laisse à 50 C sous agitation pendant 16 heures, verse dans de l'eau, acidifie à l'acide acétique, essore la suspension, lave à l'eau, sèche en étuve à 100 C, recristallise dans le méthanol et obtient 1,1 g de produit cherché PF = 210 C Analyse: C 13 H 14 N 202 = 230,26 Calculé: C % 67,8 H % 6,13 N % 12,16 Trouvé: 67,8 6,2 12,0 Exemple n 36: 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylate de méthyle On ajoute 3,26 g de 4-hydroxy 3-quinoléine car- boxylate d'éthyle à 720 mg d'hydrure de sodium à 50 % et 50 ml de méthanol sec, chauffe pendant 16 heures au reflux à 65 o C * laisse refroidir, verse dans de l'eau glacée, acidifie à l'aci- de acétique, a Joute de l'acide chlorhydrique jusqu'à p H = 1, essore, lave à l'eau, sèche en étuve à 100 C, recristallise dans le diméthyl formamide et obtient 2,4 g du produit attendu. PF > 260 C. Analyse: C 11 H 9 N 03 = 203,2 Calculé: C% 65,02 H % 4,46 N % 6,89 Trouvé: 64,8 4,5 6,9 En opérant selon un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple n 36, en faisant réagir le 4-hydroxy 3-quino- léine carboxylate d'éthyl avec l'alcool convenable, on a pré- paré les produits de formule IA suivants: 019 W 19 L 49 069 9019 % N go 9919 L:17 69:- ? 9 9 909 9:q 991 ç % H ogçg ççI 9 ?L m çL 9499 99,99 9 L 9 z IL 9 % O /' ' O o '6 Lz z Kz N d ç U 9 ZL ON H O ON H O ON H O i 9 qnact a In UI X Oq *go* ue à ci 09 ? 09 Z O go* UOTI 105 TI Tel. Jw(i HOOV âwa -STJO ap lue 4,los sel Tan-lno T:ka-ed c nú(-O ç HO-0- HO HO HO HO H H H H H H H Nd 017 6 U aj:dwas__ Co cm 0 % CD LM Ci Cu ç- H it 23 - Exemple n 41: Quinoléine-3-carboxylate d'éthyle Par réaction d'acide quinoléine-3-carboxylique avec l'éthanol au reflux en présence d'acide chlorhydrique gazeux, on a préparé le produit attendu PF = 65 C Exemple n 42: On a préparé des comprimés répondant à la formule: -4-hydroxy N-( 4-méthoxyphényl)3-quinoléine carboxamide 20 mg Excipient q s pour un comprimé terminé à 100 mg (détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple n 43: On a préparé des comprimés répondant à la formule: -4-hydroxy N-( 4hydroxyphényl)3-quinoléine carboxamide 50 mg Excipient q s pour un comprimé terminé à 100 mg (détail de l'excipient: lactose amidon, talc, stéarate de magnésium). Etude Dharmacologiquueú 1 ) Affinité pour le récepteur de benzodiaze'ines La technique est inspirée de celle de Mdhler et Okada: Science n 198, p 849 851 ( 1977) On homogénéise au vingtième (Poids/Volume) dans le sucrose 0,32 M, les cortex prélevés des cerveaux de rats mâlespesant 150 g en moyenne. Après centrifugation du mélange homogénéisé à 1-000 g pendant mn à O C,le surnageant est centrifugé à 30000 g pendant 20 mn à + 4 C Le culot est mis en suspension dans 20 volumes de tampon Tris Hc L 50 m M p H 7,4, et centrifugé à 30 000 g pendant 20 mn:à + 4 C Le nouveau culot obtenu est mis en suspension dans 50 ml de tampon Krebs Tris Hcl p H 7,4. On fait ensuite incuber pendant 30 mn à O C, 2 ml de suspension en présence de 3 H Diazepam à la concentration -9 M, seul, avec des concentrations croissantes du produit à tester, ou pour déterminer la fixation non spécifique, avec du Diaze'pam non radioactif à la concentration 10-6 M. Les suspensions incubées sont filtrées sur Whatman GF/C et les filtres sont lavés par deux fois 5 ml de tampon Krebs Tris Hcl p H 7,4 à O C. La radioactivité des filtres est mesurée par scintillation liquide. L'affinité du produit testé pour les récepteurs des benzodiazépines est exprimée en CI 50: concentration inhibant 24 2509728 % de la liaison spécifique du 3 H Diapézam. Les résultats obtenus sont les suivants: Produits de l'exemple CI 50 en N Moles 1,6 7,5. 4,4 3,7 6,7 6,6 1,2 Ces résultats montrent que les produits de la présente demande ont une forte affinité pour le récepteur- des benzodiazépines. ) Etude de la toxicité aigle. On a évalué les doses létales DL, des différents composés testés après administration par voie orale chez la souris. On appelle DLO la dose maximale ne provoquant aucune mortalité - Les produits des exemples 1 à 41 ont une DL O supérieure à 400 mg/Kg. -2509728 - REVENDICATIONS 1 ) Nouveaux dérivés de la quinoléine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I: R R 2 I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogè- ne, ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de car- bone, cycloalcoyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, alcoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, trifluorométhyl, trifluorométhylthio ou méthylthio, R 1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényl ou benzyl. R 2 représente un radical méthoxy ou un radical alcoxy ren- fermant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupement -N 4 dans lequel R 4 représente un atome d'hydrogène ou 5 un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, et R 5 représente un radical alcoyle, hydroxyalcoyle ou dihydroxyalcoyle, renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 8 atomes de carbone, un radical aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué, aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement sub- stitué, un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical hydroxy, un radical alcoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical amino, un radical amino alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de car- bone, un radical alcoyl-ou dialcoylaminoalcoyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical arylamino renfermant 6 à 10 atomes de carbone, un radical pyridyl éventuellement substitué, un radical thiazolyl, dihydrothiazolyl, oxazolyl ou imidazolyl, ou R 4 et R 5 forment ensemble, avec l'atome d'azote, un hétérocycle saturé comportant de 4 à 6 atomes de carbone et renfermant, si désiré, un atome-d'oxygène ou de soufre, ou un autre atome d'azote substitué,' si désiré, par un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle, renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, ou par un radical aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué, ou R 2 représente un groupement -0-R 6 dans lequel R 6 représente un radical alcoyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 8 atomes de carbone,un radical aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuel- lement substitué, aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué, un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupement -(CH 2)n dans lequel R 7 et RS représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou ensemble avec l'atome d'azote, un hétérocycle saturé comportant de 4 à 6 atomes de carbone, et renfermant si désiré, un atme d'oxygène ou de soufre, ou un autre atome d'azote substitué, si désiré par un radical alcoyle renfer- mant de I à 6 atomes de carbone, ou par un radical aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone, ou aralcoyle ren- fermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués et N représente un nombre entier égal à 1, 2, 3 ou 4, R 6 peut également représenter un radical hydroxyalcoyle éventuellement substitué sur l'oxygène par un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou par un hétérocycle saturé éventuellement substitué sur l'hétéroatome par un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, ou par un radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, un radical N aralcoyle pipérazino alcoyle ou 2,2-dialcoyle 1,3-dioxolane-4-yl-alcoyle, et R repré- sente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, etant entendu que lorsque R 3 représente un radical hydroxy R 2 ne représente ni un groupement -NH R 5 dans lequel R 5 représente un radical benzyl, cyclohexyl substitué hydroxyméthyl ni un groupemerÈ-N d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caracté- risés en ce aue R représerntei-natome d'hydrogène, R 1 repré-__ sente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, R 2 représente sente un groupement -Ni Rdans lequel R 4 et R 5 ont la significations indiquée, ou un groupement OR 6 dans lequel R 6 représente un radical alcoyle renfermant de I à 6 atomes de carbone. 3) Nouveaux dérivés de la quinoléine selon la revendication 2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, R 4 représente un atome d'hydrogène, R 5 représente un radical alcoyle renfermant de I à 6 atomes de carbone, phényl éven- tuellement substitué, un radical phénylaminoou un radical thiazolyl. 4) Les dérivés dont les noms suivent le 4-hydroxy N-( 4-méthoxyphényl) 3-quinoléine car- boxamide, le 4-hydroxy N-( 4-hydroxyphényl) 3-quinoléine car- boxamide, le 4-hydroxy N-( 3-méthoxyphényl) 3-quinoléine car- boxamide, le 4-hydroxy N-propyl 3-quinoléine-carboxamide, le 4-hydroxy Néthyl 3-quinoléine-carboxamide, le 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylate de propyle, le 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylate de butyle, le 2phénylhydrazide de l'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique, le 4hydroxy N-( 4-méthoxyphényl) 2-méthyl 3-quinoléine carboxamide, le 4-hydroxy N-( 2-méthoxyphényl) 3-quinoléine car- boxamide. ) Procédé de préparation des dérivés de la qui- noléine tels que définis à la revendication ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II RII dans laquelle R, R 1 et R 3 ont la signification déjà indiquée, et X représente un atome de chlore ou un radical hydroxy, ou éthoxy, avec un produit de formule III H-A III dans laquelle A représente un groupement -N pement -OR 6, dans lesquels R 4, R 5 et R 6 ont la 5 signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I IR 3 3 R 2 dans laquelle R, R 1, R 2 et R 3 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré. 6) Médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la quinoléine, tels que-définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que par leur sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 7) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la quinoléine, tels que définis dans l'une des revendications 2 ou 3, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 29 2509728 8) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés de la quinoléine, tels que définis à la revendication 4 (ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables). 9) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des reven- dications 6, 7 ou 8.