FR 2505840 A1 19821119 FR 8109515 A 19810513 I 2505840 La présente invention concerne de nouveaux produits dérivés de l'acide 2aminothiazolyl 2 oxyiminoacétamido bicyclooctène carboxylique, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet, les produits de formule gé- nérale I: + H H b R N x Co 02 A isomères s Mn, racémiques ou optiquement actifs dans laquelle R représente: un atome d'hydrogène un radical alkyle linéaire ou ramifié, alkényle, alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué, R 1 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, halo- méthyle, hydroxyméthyle ou acyloxyméthyle, X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre éventu- ellement oxydé, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal al- calin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester facilement ciivable ainsi que les sels des produits de formule I avec les acides miné- raux ou organiques. Parmi les valeurs de R on peut citer: a) les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, iso-hexyle, sechexyle, tert-hexyle; b) les radicaux vinyle, allyle, 1-propenyle, butényle, pente- nyle, hexenyle; c) les radicaux éthynyle, propargyle, butynyle; Les radicaux indiqués ci-dessus aux paragraphes a) à c) peuvent eux-mêmes être substitués par un ou plusieurs radicaux tels que les radicaux carboxy éventuellement salifié ou es- 2 -2505840 térifié, alkoxycarbonyle tel que méthoxycarbony'le, éthoxy- carbonyle,, carbamoy"le, diméth-i 1-carbamo 7 'le, amino, di-alky- lamino tel que dinméthyl-amino, diéthylamino, alk-ylamino tel que méthylaiuino, halogène tel que chlore, brome, iode, alkoxy tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, alkylthio tel que méth 7 l- thio, éthylthio, aryle tel que phényle, ou aryle hétéroc 7- clique tel que tétrazolyle, arylthi o tel que phénylthio éven- tuellement substitué, aryle hétéroc-yclique-thio tel que tétra- zolylthio, thiadiazol-ylthio éventuellement substitué par un alkyle tel que méthyle. Parmi les valeurs de Bl en'peu-t citer': -Un atome d'hydroge*ne, les radicaux chlorométh 7 le, bromo- méthyle, acétoxyméth 7 le, propion y 1 oxyméthyle "_- Parmi les valeurs de X on peut citer:. un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupement a - sulfoxyde,, un groupement 0-sulfoxyde ou un groupement sulrone. Parmi les valeurs de A on 'peut citer un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium On peut citer, parmi les bases organitques, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthyla- mine, la tr U-th-ylamnine, la NT,N-diméth 7 léthanolamine,, le tris (hydroxyméth-yl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyz'idine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzy- lamine, la procaine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méth 7 lglucamine. On peut citer entre autres groupements ester facile- ment clivables que peut représenter A, les groupements mié- thoxyméth 7 le, éthoxyméthyle, isoprop-yloxyméthyle, a-métho- xyéthyle, a-éthoxyéthyle, méth 7 lthiométhyle, éthlthiomé- th 7 le, isopropylthiométh 7 le,, pivalo 7 loxyméth 7 le, acétoxy- méthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle,, isobuty- ryloxyméth-yle, valéryloxyméthyle, isovaléryloxyméth 7 le, propionyloxy 6thyle, isovaléryloxy 6thyle, 1-acétoxyéth 7 le, 1 acétoxypropyle,l-acétoxyhexyle, 1-acétoxyhept 7 le, phta- lidyle ou 5,6-diméthoxy phtalid 7 le, méthoxy-carbonyloxy- méthyle, 1-méthoxycarbon 7 loxyéthyle, 1-éthoxycarbonyloxy- éthyle. Les produite de formule ( 1) peuvent également se pré- senter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux. -3- Parmi les acides avec lesquels on peut salifier le ou les groupements amino des produits I, on peut citer entre autres, les acides acétique, trifluoroacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, benzène sulfonique, p-toluène sulfonique, phosphorique, sulfurique, chlorhydrique, bromhy- drique. Les produits peuvent également se présenter sous for- me de sels internes. L'invention a plus particulièrement pour objet les Io produits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de I à 3 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical carboxylique libre estérifié ou salifié ou par un radical amino, X représente un atome de soufre et R 1 représente un atome d'hydrogène. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits suivants: l'acide 7 /2 ( 2-amino thiazol-4-yl) 2-m 6thoxyimino/ acéthyl amino 8-oxo 4-thia l-azabicyclo /4,2,0/ ect-2-en 2-carboxy- lique isomère syn sous la forme racémique ou optiquement active, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le ma- gnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les aci- des et ses esters avec les groupements facilement clivables. l'acide 7 // 2-( 2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxyimino) acé- tyl /amino/ 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4, 2, 0/ oct-2-en 2- carboxylique isomère syn sous la forme racémique ou optique- ment active, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino- terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques a- minées, les acides et ses esters avec les groupements faci- lement clivables et l'acide 7 // 2-( 2-amino thiazol-4-yl) 2-(carboxy méthoxyimino) acétyl /amino/ 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4, 2, 0/ oct-2en 2-carboxylique isomère syn sous la forme racémique ou optiquement active, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables. Il est entendu que les produits de formule I précités peuvent se présenter soit sous la forme indiquée par ladite formule I soit sous la forme de produits de formule Iz H E H Iz \ "CONH ON X 0-R 02 A -R R dans laquelle R, R 1, A et X ont la signification précédente. Enfin on doit indiquer que les produits de formule I comportent toujours l'isomérie cis et sont numérotés selon la nomenclature suivante rapportée par exemple dans le brevet américain USP 4 166 816. les produits racémiques sont donc appelés 6 RS 7 RS. L'invention concerne également un procédé de prépara- tion des produits de formule I telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II, racémique ou optiquement actif. H 2 N II C 02 A dans laquelle X, R 1 et A ont la signification indiquée ci-dessus par un produit de formule III NEHR' s AN C 02 H N O"Rn ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans la- quelle R' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et R" représente un groupement 4 - - protecteur du radical hydroxyle ou R" représente R, pour obtenir un produit de formule IV racémique ou optiquement actif: H R lee'y CNHR S N N RIV O O R" CO 2 A dans laquelle R', R", R 1 et A ont la signification précédente, produit que l'on soumet si nécessaire ou si désiré à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque. a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements esters ou du ou des groupements protecteurs b) estérification ou salification par une base du ou des ra- dicaux carboxyliques c) salification par un acide du ou des radicaux amino d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit opti- quement actif. En plus des groupements cités ci-dessus, le groupement ester facilement éliminable que peut représenter A peut être par exemple l'ester formé avec les radicaux butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, acétoxyméthyle, propionyloxy- méthyle, butyryloxyméthyle, valéryloxyméthyle, pivaloyloxy- méthyle, 2-acétoxyéthyle, 2-propionyloxyéthyle, 2-butyryloxy- éthyle. On peut également citer les radicaux 2-iodoéthyle, fftrichloroéthyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, benzyle, 4méthoxybenzyle, 4-nitrobenzyle, phényléthyle, trityle, diphénylméthyle, 3,4-diméthoxyphényle. On peut également citer les radicaux phényle, 4- chlorophényle, tolyle, tert-butylphényle. Le groupement protecteur du radical amino que peut représenter R' peut être par exemple un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone tel que, préférentiellement, tert- butyle ou tert-amyle R' peut également représenter un grou- pement acyle, aliphatique, aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carbamoyle. On peut citer les groupements alcanoyle inférieur tel que par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, iso- butyryle, valéryle, isovalèryle, oxalyle, succinyle, pivaloy- le R' peut également représenter un groupe alkoxy ou cyclo- alkoxycarbonyle inférieur tel que par exemple, méthoxycarbo- nyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxy- carbonyle, isopropyloxycarbonyle, butyloxycarbonyle, tert- butyloxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, un groupe benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, un groupe aralcoxycar- l bonyle, tel que benzyloxycarbonyle. Les groupements acyle peuvent être substitués par exemple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. On peut citer les radicaux chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, bromoacétyle ou trifluoroacétyle. R peut également représenter un groupement aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxybenzyle ou phényléthyle, trityle, 3,4-di-méthoxybenzyle ou benzhydryle. R peut également représenter un groupe haloalkyle tel que trichloroéthyle. R' peut également représenter un groupement chloro- benzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, phé- noxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle, trichloro- éthoxycarbonyle. R> peut également représenter un groupement méthyl- carbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle, ainsi que les thiocarbamoyles correspondants. La liste ci-dessus n'est pas limitative, il est évi- dent que d'autres groupements protecteurs des amines, groupe- ments connus en particulier dans la chimie des peptides, peu- vent également être utilisés. Le groupement de protection du radical hydroxyle que peut représenter R", peut être choisi dans la liste ci-dessous: R" peut représenter un groupe acyle tel que par exemple for- myle, acétyle, chloroacétyle, bromoacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxy- acétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle On peut citer également les groupements éthoxycarbonyle, méthoxycar- bonyle, propoxycarbonyle, PP-trichloroéthoxycarbonyle, ben- zyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, 1-cyclo-propyléthoxy- carbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, mé- 6 - thoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, 1-méthy , 1-méthoxyéthyle, phtaloyle. On peut également citer d'autres acyles tels que pro- pionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxa- lyle, succinyle et pivaloyle. On peut également citer les radicaux phénylacétyle, phénylpropionyle, mesyl, chlorobenzoyle, para-nitrobenzoy- le, para-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthyl- carbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle. Dans un mode préafrentiel d'exécution du procédé, on traite le produit de formule (II) par un dérivé fonction- nel d'un produit de formule (III) Ce dérivé fonctionnel peut être par exemple un halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, un amide ou un ester activé. Comme exemple d'anhydride mixte on peut citer par exemple celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle et celui formé avec le chlorure de pivaloyle et les anhydrides mixtes carboxylique-sulfonique formé par exemple avec le chlorure de para-toluène sulfonyle Comme exemple d'ester activé, on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dini- trophénol et celui formé avec l'hydroxybenzothiazole. Comme exemple d'halogénure on peut citer le chlorure ou le bromure. On peut citer également l'azide d'acide ou l'amide d'acide. L'anhydride peut être formé in situ par action de carbodiimide NN'di substitué, par exemple la N,N-dicyclo- hexylcarbodiimide. La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétrahydrofuranne, le chloroforme ou le diméthylformamide. Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide et de mani- ère générale lorsqu'une molécule d'acide halohydrique est libérée au cours de la réaction, on réalise la réaction de préférence en présence d'une base telle que la soude, la po- tasse, les carbonates et carbonates acides de sodium ou de 4 o potassium, l'acétate de sodium, la triéthylamine,la pyridine, la morpholine ou la N-méthylmorpholine. 7 - 8 - 8 -2505840 La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante. Lorsque R/ représente un atome d'hydrogène on utilise de préférence un anhydride mixte carboxylique sulfonique. Selon les valeurs de R', R" et A, les produits de for- mule (IV) peuvent ou non constituer des produits de formule (I). Les produits de formule (IV) constituent des produits de for- mule (I) lorsque R' représente un atome d'hydrogène, lorsque R" ne représente pas un groupement protecteur du radical hydroxyle que l'on désire éliminer par exemple 1-méthoxyéthyle et lorsque A ne représente pas, parmi les groupements esters facilement clivables, l'un de ceux que l'on désirerait éliminer. Dans les autres cas l'action sur le produit de formule (IV) d'un ou plusieurs agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse ou de la thiourée a pour but d'éliminer le radical R' lorsque celui-ci représente un radical protecteur du radical amino, d'éliminer le radical R" lorsque celui-ci est différent de R et/ou d'éliminer le radical A lorsque celui-ci représente, par- mi les groupementsester facilement clivables l'un de ceux que l'on désire éliminer. Cependant il est bien entendu possible d'éliminer R' sans toucher aux substituants R" et A lorsque ceux-ci doivent être conservés Il en est ainsi par exemple lorsque A repré- sente un groupement ester que l'on souhaite conserver tel qu'un groupement propionyloxyméthyle. La nature des réactifs à mettre en Jeu dans tous ces cas est bien connue de l'homme de métier Des exemples de telles réactions sont donnés plus loin dans la partie expéri- mentale. On donne ci-après une énumération non exhaustive des moyens pouvant 8 tre mis en oeuvre pour éliminer les diffé- rents groupements. L'élimination du groupe R' peut être effectuée par hydrolyse, celle-ci étant acide, basique ou utilisant l'hy- drazine. On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alkoxy et cycloalkoxycarbonyle éventuellement substitués, tels que tert-pentyloxycarbonyle ou tert-butyloxycarbonyle, les groupements aralcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, benzhydryle, tert-butyle ou 4-méthoxy- benzyle. L'acide que l'on utilise de préférence peut être choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou paratoluène sulfonique, formique ou trifluoroscétique On peut cependant utiliser d'autres aci- des minéraux ou organiques. L'hydrolyse basique est utilisée préférentiellement pour éliminer les groupements acyle tels que trifluoroacé- tyle. La base que l'on utilise de préférence est une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium On peut également utiliser la magnésie, la baryte ou un carbo- nate ou carbonate acide de métal alcalin tel que les car- bonates et carbonates acides de sodium ou de potassium ou d'autres bases. On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de potassium. D'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préférence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle. Le groupement R' peut également être éliminé par le système zinc-acide acétique (pour le groupement trichloro- éthyle), les groupements benzhydryle, benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogène en présence d'un ca- talyseur. Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la thiourée en milieu neutre ou acide selon le type de réaction décrit par MASAKI J A C S, 90, 4508, ( 1968). On peut également utiliser d'autres méthodes de dé- protection connues dans la littérature. Parmi les groupes préférés, on peut citer les grou- pements formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, mésyle, triflu- oroacétyle, chloroacétyle, trityle On préfére particulière- ment les radicaux trile et l tle L'acide que l'on utilise de préférence est l'acide trifluoroacétique. L'élimination du radical A ou R", lorsque celle- ci est nécessaire, est réalisée dans des conditions sem- blables à celles décrites précédemment pour l'élimination de R/ - On peut utiliser, entre autres, l'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux alkyle ou aralkyle éventuelle- ment substitués. On utilise préférentiellement un acide choisi dans le groupe formé par les acides chlorhydrique, formique, tri- fluoroacétique et para-toluène sulfonique. Les autres valeurs des radicaux A ou R" sont lors- que cela est désiré éliminées selon les procédés connus de l'homme de métier On opère de préférence dans des conditions modérées, c'est-à-dire, à température ambiante ou en chauffant légèrement. Naturellement, on peut lorsque par exemple R' et A ou R"' sont des groupements éliminables appartenant à des types différents, faire agir sur les produits (IV) plusieurs agents envisagés dans les énumérations précédentes. La salification des produits peut être effectuée selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par _ action sur un produit sous forme acide ou sur un solvat, par exemple le solvat éthanolique ou un hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium On peut également utiliser les sels d'acides mi- * néraux tels que le phosphate tri-sodique On peut également faire appel à des sels d'acides organiques. Comme sels d'acides organiques on peut mentionner, par exemple, les sels de sodium d'acides carboxyliques ali- phatiques linéaires ou ramifiés, saturés ou-insaturés de 1 à 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone Ces radicaux aliphatiques peuvent être interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou le soufre ou substitués par des radicaux aryle, comme par exemple phényle, thiényle, furyle, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que fluor, chlore ou brome, préférentiellement chlore, par un ou plusieurs radicaux carboxyliques ou alkoxycarbonyles inférieurs, de préférence méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence phénoxy. l 2505840 De plus on peut utiliser comme acides organiques des acides aromatiques suffisamment solubles comme par exemple des acides benzoiques substitués, de préférence par des radicaux alkyles inférieurs. Comme exemples de tels acides organiques on peut mentionner: les acides formique, acétique, acrylique, buty- rique, adipique, isobutyrique, n-caproique, isocapro Ique, chloropropioniques, crotonique, phénylacétique, 2-thiényl- acétique, 3-thiénylacétique, 4-éthylphénylacétique, glutari- 1 O que, l'ester monoéthylique de l'acide adipique, les acides hexanolque, heptanoique, décano Ique, oléique, stéarique, palmitique, 3hydroxypropionique, 3-méthoxypropionique, 3-méthylthiobutyrique, 4chlorobutyrique, 4-phénylbutyrique, 3-phénoxybutyrique, 4-éthylbenzoique, 1-propylbenzoique. On utilise cependant de préférence comme sels de sodium l'acétate de sodium, le 2-éthyl héxanoate de sodium ou le diéthyl acétate de sodium. La salification peut également être obtenue par ac- tion d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthyl- aminei la triméthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl- éthanolamine, la tris (hydroxyméthyl) amino méthane, la méthylamine, l'éthanolamine, la pyridine, la picolone, la dicyclohexylamine, la morpholine et la benzylamine. Elle peut également être obtenue par action de l'ar- ginine, de la lysine, de la procaine, de l'histidine, de la N-méthyl glucamine. Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone. Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristal- lisée selon les conditions réactionnelles employées. Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence, avec l'acétate de sodium. La salification des produits par les acides minéraux ou ergeniques est effectu 6 ê dans les conditions usuelles. L'estérification éventuelle des produits est effec- tuée dans les conditions classiques On opère en général en 12 - faisant réagir l'acide de formule (I) avec un dérivé de formule: Z-Re dans laquelle Z représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène tel que le chlore, le brome, l'iode et Re désigne le groupement ester à introduire, groupement dont une liste non exhaustive figure ci-dessus Dans certains cas il peut être avantageux d'effectuer une estérification sur un pro- duit dont l'amine est bloquée avant d'enlever le groupement protecteur de l'amine. L'éventuel dédoublement des composés de formule géné- rale II ou des composés de formule générale IV peut être effectuée au moyen d'un acide organique carboxylique ou sul- fonique optiquement actif comme les acides tartriques, di- benzoyltartrique, camphosulfonique ou glutamique, la décom- position du sel ainsi obtenu étant effectuée au moyen d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou d'une base organique telle qu'une amine tertiaire comme la triéthy- lamine De plus, on peut éventuellement utiliser une base optiquement active. La présente invention concerne spécialement un procédé, tel que décrit cidessus, pour la préparation des produits de formule ( 1) telle que décrite précédemment caractérisé en ce que l'on utilise, pour la mise en oeuvre du procédé un produit de formule III dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène, un groupement protecteur du radical hydroxyle ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical carboxy- lique libre estérifié ou salifié ou par un radical amino pro- tégé et un produit de formule II dans laquelle X représente un atome de soufre et RI représente un atome d'hydrogène. La présente invention concerne, plus spécialement, un procédé, tel que décrit ci-dessus, pour la préparation des produits de formule (I) telle que décrite précédemment caractérisé en ce que l'on utilise, pour la mise en oeuvre du procédé un produit de formule III dans laquelle R' représente un groupement protecteur du radical amino et en ce que le dé- rivé fonctionnel de l'acide de formule III est un anhydride symétrique ou un anhydride mixte carboxylique-sulfonique. 13 - L'anhydride carboxylique sulfonique utilisé est de préférence formé avec l'acide para-toluène sulfonique. Le groupement protecteur que représente R' est de préférence le groupement trityle. Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (-), notamment sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les salmonella et les proteus. Ces produits peuvent notamment être utilisés comme O 10 médicamments dans le traitement des colibacilloses et in- fections associées, dans les infections à proteus, à kleb- siella et à salmonella et dans d'autres affections provo- quées par des bactéries à gram (-). La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments anti- biotiques, les produits de formule (I), tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables. L'invention a particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de I à 3 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical carboxylique libre estérifié ou salifié ou par un radical amino, I représente un atome de soufre et R 1 repré- sente un atome d'hydrogène. L'invention a également plus particulièrement pour objet à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques les produits décrits dans les exemples c'est- à-dire: l'acide 7-// 2-( 2-amino thiazol-4-yl) 2-(méthoxyimino) acétyl /amino/ 8-oxo 4-thia l-aza bicyclo /4, 2, O/ oct-2- en 2-carboxylique isomère syn sous la forme racémique ou optiquement active, ses sels avec les métaux alcalins, al- calino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases orga- niques aminées, les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables. l'acide 7-// 2-( 2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxyimino) acétyl /amino/ 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4, 2, O/ oct-2- 14 - en 2-carboxylique isomère syn sous la forme racémique ou optiquement active, ses sels avec les métaux alcalins, alca- lino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organi- ques aminées, les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables et l'acide 7-// 2-( 2-amino thiazol-4-yl) 2-(carboxy méthoxyimino) acétyl /amino/ 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4, 2, 0/ oct-2en 2-carboxylique isomère syn sous la forme racémique ou optiquement active, ses sels avec les mé- taux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les basesorganiques aminées, les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale (intramusculaire) ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. En particulier les produits de formule (I) dans la- quelle A représente un ester clivable tel que l'ester de propionyloxyméthyle peuvent 8 tre administrés par voie orale. Elles peuvent 8 tre solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en mé- decine humaine comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules acqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent, notamment, se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apy- rogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le - 2505840 produit considéré Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 1, ou encore comprise entre 0,500 g et lg trois fois par jour, par voie intramus- culaire. Les produits de formule ( 1) peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et, notamment, à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, les produits de formule générale NER'1 N Ri \ 0 CO 2 A \ R" i isomères syn racémiques ou optiquement actifs dans laquelle Ii, A et X ont la signification indiquée ci-dessus et R'1 et R" 1 sont tels que: -soit R'1 représente un groupement protecteur du radical amino et R'" 1 représente R", R" ayant la signification indi- quée ci-dessus -soit R'1 représente un atome d'hydrogène et R"I représente un groupement protecteur du radical hydroxyle. En plus des produits décrits dans les exemples qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter les pro- duits suivant constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention; les substituants X, R, A et R 1 sont ceux indiqués dans la formule (I) CD -r Co Ln C) Lri C%.l D lç- e-111-Ne-,%,", W W 1- n N N N N ' tr m m Èj m y y y 1 y LIMO - N N N N N n tr m m m m m m m m m m m m 9 l u ci u L) t ID m u ri CY i KI% m m m W t 1 O O ta Co to Co W m W m m W m W W m W W m W ta tr cn ?, 99, Co ta 1 %-,%- = m CY (Y 0 O W m m 6 ' M' ' Y m m m u,m u m CY 0 N N N n n y N m - m U m u u u O u C-) CD t Co Ln C> Ln CM re 1 % C-) 1 l-0 e C> m tu W m Ll- lç- j * 4 * O 4 O 4 > 4 t(N KN MN w w u m tu rf N r%,% 1 te% r 10, 14 (M 1 u O O O e O O O t pu % 0 a O O ycm t) W ycm Kq% rc "N ï èr, r CD C>X> O CQ Ca Ca Ca Ca ta Ca ta ta Ca i CD %r Lrb C> tn Cu CD lç- r 41 %ff% r(N M L Ml éc\ NN O = O L-0 ta el U el 6 m, ei u U'% i.l (M O %-Jz M% c (M 1 m " 4 M M 0 O O O O MIN è(N rf y W\ M-% O Q r;- m 1 8 m r C,bmo C-= il -:O W t≥=O 1 O à C l u W lm Leei e O 0. ér\ è(N éc\ I& tu m W W eï m el t a W î-Lt (N O * Y 1 1 1 O ' O O O O ta Co Co 4. lu % NI% M-N O O m il O C) eî CL (-%i ej eî C> llt Ln C) U-) (%i 1 K'\ rf\ écl% KN PCN r 4, ,% W m W c c'>-o O = O m m W W Pl m u 1 1 0 ti m 1 ira 6 4 6 O O K\ 01 \ j *. m 0 O O O O O O O O O O O O CO U CI 'D t-O O lu ér% plr% NI\ K\ ta,% m' 0 m M m W W W m m No rf CD Kl\ U O W &W cl r- 6 9 2505840 Les produits de formule II utilisés au départ du pro- cédé sont décrits dans la littérature ou peuvent facilement être obtenus à partir des produits décrits. Des produits dans lesquels X représente un atome de soufre sont décrits par exemple dans le brevet américain USP 4 166 816. Les produits dans lesquels X représente un atome de soufre oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone sont dé- crits dans la publication CAN J CHEM 5 NI 15, 2873-84, 1977. Les produits dans lesquels X représente un atome d'oxy- gène sont décrits par exemple dans les publications CAN J CHEEM 56 p 2879, 1978 CAN J CEEM 56 p 133555-41, 1978 ou dans le brevet belge 837 265. Les produits de formule III sont décrits dans la litté- rature. On peut par exemple citer les brevets belges 850 662 865 298 875 217 Certains anhydrides mixtes carboxyliques sulfoniques obtenus à partir des produits de formule III sont décrits dans le brevet européen SP O 023 453. Les exemples suivants illustrent l'invention sans tou- tefois la limiter. Exem Dle 1: Acide 7 // 2-( 2-amino thiazol-4-1 l) 2-(méthoxv- imino) acét Yl/amino/8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4 2, O/oct-2- en 2-carboxylique ( 6 RS 7 RS) isomère syn. Stade A: Sel de sodium de l'acide _z // 2-2-trit Zlamino thia- zol-4-12 2: m éto iino) acét-l /amino/8-oxo 4-thia I-aza bic O clo /4 2 0/ oct-2-en 2-carboxzli Sue ( 6 R Sl 7 R 2) isomère fin. On introduit sous atmosphère inerte 540 mg du sel de triéthylamine de l'acide 2-( 2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(mé- thoxyimino) acétique isomère syn et 188 mg de chlorure de to- syle dans 6,4 cm 3 d'acétone On agite une heure (solution A). On prépare extemporairement une solution de 180 mg d'acide 7 amino 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4, 2, 0/ oct-2-ène 2-carboxylique dans 2 cm 3 de solution molaire de carbonate 21 - acide de sodium dans l'eau et I cm 3 d'eau On refrodit cette solution dans l'eau glacée et ajoute goutte à goutte la so- lution A précédente. On rince à l'acétone, enlève le bain d'eau glacée et agite à température ambiante. Après 80 minutes d'agitation on essore, rince à l'acé- tone, sèche et obtient 297 mg de produit attendu. Stade B: Acide Z // 2-( 2-amino thiazol-4-Zl) 2-_méthox Zimino) ac 2 tél /amino/8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4 22 0/ oct-2-en 102 =cbx Zliu 2 La( 6 E l S omere son. On met en suspension les 297 mg de produit obtenu au stade A dans 1,5 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide formique à 66 % On agite 15 minutes à 50 C, refroidit à température ambiante, ajoute 0,66 cm 3 d'eau, filtre, rince à l'eau On ajoute un peu d'éthanol au filtrat et concentre à sec sous pression réduite. On reprend l'huile obtenue avec de l'eau et de l'étha- nol, chasse de nouveau les solvants On ajoute au résidu, 2 cm 3 de solution molaire de carbonate acide de sodium et 1,65 cm 3 d'eau Après dissolution on élimine l'insoluble par filtra- tion, ajoute de l'acide chlorhydrique 2 N au filtrat (jusqu'à PH 3), ajoute un peu d'éthanol On filtre le produit cristal- lisé, rince à l'eau puis à l'éther, sèche et obtient 102 mg de produit attendu. PN (DMSO) ppm 3,88 = N-O-OH 3 ,69 (dd) proton en 7 " (J = 5 H) 6,85: proton en 5 du thiazole (isomère syn) Exemple 2: Acide 7 // 2-( 2-amino thiazol-4-7 l) 2-(hydroxyi- 3 mino) acét-yl /amino/8-oxo 4-thia 1-aza bic 7 clo /4, 2 O/oct- 2-èn 2-carboxyliaue ( 6 RS 7 RS) isomère svn. Stade A: Ester tert-but 7 ligue de l'acide 7 // 2-( 2-tritylami- no thiazol-4-* 11 2/( I-méthgl 1-mth oxl éthozx) imino/acét 21/ amino/8-oxo 4-thia 1-aza bicgclo /4 _ 2 _O / oct-2-en 2-carbo- x-Ziu 52 _ 72 2-i s 2 o mère_syn. On dissout sous atmosphère inerte 230 mg de l'ester tert-butylique de l'acide 7-amino 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4, 2, 0/ oct-2-en 2carboxylique ( 6 RS, 7 RS) dans 2,5 cm 3 de chlorure de méthylène et ajoute 0,135 cm 3 de triéthylamine 4 opuis aussit 8 t 814 mg d'anhydride paratoluène sulfonique -2- 22 - ( 2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-/( 1-méthyl 1-méthoxy éthoxy) imino/acétique isomère syn contenant un équivalent de chlorhy- drate de trifthylamine On agite 45 minutes puis ajoute deux gouttes d'acide acétique, ajoute de l'eau, agite,décante, ré- extrait au chlorure de méthylène, sèche, concentre à sec et obtient le produit attendu sous forme de résine. Stade B: Acide 2 // 2-( 2-amino thiazol-4:-1) 2 hdroximino) acét Zl/amino/8-oxo 4-thia 1-aza bic Zclo /4 _ 2 O/ oct-2-en 2- carboxll ue_ 16 ___ _g_) somè re _n. On dissout la iésine obtenue au stade A dans 3,2 cm 3 d'acide trifluoroacétique et abandonne au repos 25 minutes puis dilue avec 32 cm 3 d'éther isopropylique, filtre le pré- cipite, rince à l'éther isopropylique sèche On a Joute à l'in- soluble 2 cm 3 d'une solution aqueuse de carbonate acide de so- dium à 10 %, agite, filtre l'insoluble, rince à l'eau puis a Joute au liltrat de l'acide chlorhydrique 2 N jusqu'à PE 4,5. On obtient un précipite Jaune, agite 10 minutes, essore, rince à l'eau et obtient un premier jet de 64 mg de produit. On a Juste le p H du filtrat A 4, amorce la cristallisa- 20.tion et agite environ 10 minutes On filtre rince à l'eau sè- che et obtient encore 61 mg de produit attendu RMN (DMSO) ppm: 3,16: C_ 2 S ,66 (dd) proton en 7 a (J 5 Hz) 6,76: proton en 5 du thiazole (isomère syn) Exemple 3: Acide 7 // 2-( 2-amino thiazol-4- l) 2-(carboxy- méthoxyvimino) ac 6 tyl/amino/8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4 2, 0/ oct-2-en 2-carboxylique ( 6 RS 7 RS) isomère syn. Stade A: Ester tert-butylique de l'acide // 2 ( 2-trit- amino thiazol-4 12 2 tert butox carbonlméth-ox-imino 2 acét 21 amnino/8-oxo 4-thia aza bicco/ 2 /oct-2-en 2 carbo- On introduit sous atmosphère inerte 957 mg d'acide 2- ( 2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(tert-butoxy carbonyl méthoxy- imino) acétique isomère syn et 217 mg de dicyclohexyl carbodi- imide dans 15 cm 3 de chlorure de méthylène On agite une demi- heure puis ajoute 225 mg de l'ester tert-butylique de l'acide 7-amino 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /$, 2, 0/ oct-2-en 2-carbo- xylique ( 6 RS, 7 RS). On laisse une heure à température ambiante élimine par 23 2505840 filtration la dicyclohexylurée, concentre à sec le filtrat sous pression réduite ajoute de l'acétate d'éthyle et 4 cm 3 de solution aqueuse de carbonate acide de sodium à 10 %, agite, essore l'insoluble, rince à l'acétate d'éthyle, empâte au chlorure de méthylène filtre deux fois, chasse le solvant, ajoute de l'acétate d'éthyle, réunit les phases d'acétate d'é- thyle, lave à l'eau, réextrait à l'acétate d'éthyle, sèche, eon- centre à sec et obtient 838 mg de produit attendu sous forme de ré- * Stae B: Acide 7 // 2-( 2-amino thiazol-4-gl) 2-(carbox-métho- x Zimino 2 acét Zl/amino/8-oxo 4-thia 1-aza biczclo /4, 2 _ 0/ oct- 2-en 2-carboxzligue ( 6 R 52 7 RS) isomère sin. On dissout la résine obtenue au stade A dans 4 cm 3 d'a- cide trifluoroacétique et laisse en contact 20 minutes. On dilue avec 40 cm 3 d'éther isopropylique essore le précipité, rince, sèche sommairement et reprend dans 1,5 cm 3 d'une solution molaire aqueuse de carbonate acide de sodium. On ajoute du charbon actif, essore, rince à l'eau, ajoute de l'acide chlorhydrique 2 N de façon à amener le p H à 3-4 On obtient un précipité qu'on essore, rince à l'eau, sèche, obtient 78 mg d'un premier jet On ajoute une goutte d'acide chlorhydrique 2 N, filtre un deuxième jet semi-cristallisé, la- ve, sèche et isole 30 mg On réunit les deux jets, homogénéisé et obtient finalement 108 mg de produit attendu. RMN (DMSO) ppm: 4,63 = N-O-CH 2 CO 2 H ,71 (d,d): proton en 7: 6,88: proton en 5 du thiazole (isomère syn). Exemple 4: On a réalisé une préparation pour injection de formule: Acide 7 // 2-( 2-amino thiazol-4-yl) 2-(méthoxyimino) acétyl /amino/8-oxo 4- thia 1-aza bicyclo /4, 2, 0/ oct-2-en 2-carboxylique ( 6 RS, 7 RS) isomère syn 500 mg excipient aqueux stérile 5 cm 3 Exemple 5: On a réalisé une préparation pour injection de formule: Acide 7//2-2-(amino thiazol-4-yl) 2-(carboxy méthoxyimi- no) acétyl /amino/8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4, 2, 0/ oct-2- en 2-carboxylique ( 6 RS, 7 RS) isomère syn 500 mg excipient aqueux stérile 5 cm 3 24 2505840 Exemple 6: On a réalisé des gélules répondant à la formule: Acide 7 // 2( 2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydrox 7 imino) acétyl /amino/8-oxo 4-thia 1aza bicyclo /4, 2, 0/ oct-2-en 2-carboxylique ( 6 RS, 7 RS) isomère syn 250 mg -excipient q s p une gélule terminée 400 mg Etude pharmacologique des Droduits de l'invention. Activité in vitro, méthode des lilutions en milieu liquide. On prépare une série de tubes dans lesquels on ré- partit une m 8 me quantité de milieu nutritif stérile On dis- l O tribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bac- térienne Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 37 C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C M I) exprimées en,Ag/cm 3. Les résultats suivants sont obtenus: Produits de l'exempale_ :C M I enjag/ml SOUCBES: ) :24 H: 48 H) (: ____ _____ Escherichia Coli Sensible Tétracycline:: ) 7624: 0,2 : 0,5 ) Escherichia Coli Résistant Tétracy:) cline: ATTCC 11 303: 0,05 : 0,1 Escherichia Coli Exp T 026 B 6: 0,2 : 0,2 _____________________ Escherichia Coli Résistant Gentamicine:: ) Tobramycine R 55 123 D 0,2: 0, 2) Klebsiella pneumoniae Exp 52 145 0,05: 0,05 ______________________ à==) ::) Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant:: ) Gentamycine 0,2: O ,5) tà______: ) Proteus mirabilis (indol-) A 235: 0,02: 0,05) ()' - (: ) (: C M I en yg/ml ( SOUCHES: (: 24 H : 48 H ( -) ( Proteus vulgaris (indol +) A 232 0,05: 0,02) () (: : ) ( Salmonella typhimurium 420 0,5: 0,5) (: : ) (: : ) ( Providencia Du 48: 0,1 : 0,2) ( àà) (: : ) ( Serratia Résistant Gentamicine::) ( 2 532: i : 2 ) () Produits de ' l'exemple_ 2 (: : ) ( Escherichia Coli Sensible Tétracycli-::) ( ne 7624 0,3: 0,3) () ( Escherichia Coli Résistant Tétracy::) ( cline ATTC 11 303 0,3: 0,3) (: ) (: : ) ( Escherichia Coli Résistant Gentami::) ( aine, Tobramycine R 55 123 D 0, 6: 0,6) (: ) (: : ) ( Klebsiella pneumoniae Exp 52 145: 0,6: 0,6) (: ) ( Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant::) ( Gentamycine 1,25: 1,25) (: : ) (: : ) ( Proteus mirabilis (indol-) A 235: 0,6: 0,6) (: ) (: : ) ( Proteus vulgaris (indol+) A 232 0,3: 0,3) (: ) (: : ) ( Providencia Du 48: 0,15 : 0,15 ) () 26 - Produits de l'exemple 3 ( ne 72 (Escherichia Coli Résistant oeétracycli-: (ne ATTC Il303 "*'ete: c 295 2,,5) 0,08: 0,08) * ( Escherichia Coli Résistant Gentamicine: 1 ( Tobramycine R 55 123 D * 00: 2,,5: 2 o,5 c à à e à ( Klebsiel la pneumoniae Exp 52 145: 0,15: 0,15 ( à C ) ) ) ) ) ( Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant: (Gentamycine * ( ( dl ( Proteus mirabilis (indol-) A 235 0,3: O, 3) ) 0.,08: 0,,08) ( àà) ( Proteus vulgaris (indol+) A 232: 0904: 0,8) ( I ( Salmonella typhimurium 420: * 0,3: 0,6) ( Providencia Du 48: 0,08 : 0,08) i dry - REVENDICATIONS -_____________ 1 Les produits de formule I: NH 2 SCONH R :R C 02 A isomères syni, racémiques ou optiquement actifs, dans laquelle R représente: un atome d'hydrogène un radical alkyle linéaire ou ramifié, alkényle, alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué. R 1 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, halométhyle, hydroxyméthyle ou acyloxyméthyle. X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre éventuellement oxydé. A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester fa- cilement clivable ainsi que les sels des produits de formule I avec les acidesminéraux ou organiques. 2 Les produits de formule I telle que définie à la revendi- cation I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de I à 3 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical carboxy- lique libre estérifié ou salifié ou par un radical amino, X représente un atome de soufre et R représente un atome d'hy- drogène. 3 L'acide 7 // 2-( 2 amino thiazol-4-yl) 2-(méthoxyimino) a- cétyl /amino/8-oxo 4-thia l-aza bicyclo /4, 2, 0/ oct-2-en 2-carboxylique isomère syn sous la forme racémique ou opti- quement active, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino- terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les acides et ses esters avec les groupements fa- cilement clivables. 4 L'acide 7 // 2-( 2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxyimino) 2 R - acétyl /amino/8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4, 2, 0/ oct-2-en 2-carboxylique isomère syn sous la forme racémique ou opti- quement active, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino- terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les acides et ses esters avec les groupements faci- lement clivables. L'acide 7 // 2-( 2-amino thiazol-4-yl) 2-(carboxyméthoxyimi- no) acétyl /amino/8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4, 2, 0/ oct-2- en 2-carboxylique isomère syn sous la forme racémique ou opti- quement active, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino- terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques a- minées, les acides et ses esters avec les groupements faci- lement clivables. 6 Procédé de préparation des produits de formule I telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on trai- te un produit de formule II, racémique ou optiquement actif: H 2 N II Ri C 02 A dans laquelle X, R 1 et A ont la signification indiquée à la revendication I par un produit de formule III NHR' t CO H 0 C 02 H III N N ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans la- quelle R' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et R" représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou R" représente R, pour obtenir un produit de formule IV racémique ou optique- ment actif: NER' S=, r CONH IV NN x R" CO 2 A dans laquelle R', R", R 1 et A ont la signification précédente, produit que l'on soumet si nécessaire ou si désiré à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque. a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse, ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements esters ou du ou des groupements protecteurs, b) estérification ou salification par une base du ou des ra- dicaux carboxyliques c) salification par un acide du ou des radicaux amino d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit opti- quement actif. 7 Procédé selon la revendication 6 de préparation des pro- duits de formule I telle que définie à la revendication 2 lé caractérisé en ce que l'on utilise, pour la mise en oeuvre du procédé, un produit de formule III dans laquelle R" représen- te un atome d'hydrogène, un groupement protecteur du radical hydroxyle ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone éventuellement substitué par un radi- cal carboxylique libre estérifié ou salifié ou par un radical amino protégé et un produit de formule II dans laquelle X re- présente un atome de soufre et RI représente un atome d'hy- drogène. 8 Procédé selon les revendications 6 ou 7 de préparation des produits de formule I caractérisé en ce que l'on utilise, pcur la mise en oeuvre du procédé un produit de formule III dans laquelle R' représente un groupement protecteur du radi- cal amino et en ce que le dérivé fonctionnel de l'acide de formule III est un anhydride symétrique ou un anhydride mixte 0 carboxylique sulfonique. 9 A titre de médicaments, les produits répondant à la for- mule I telle que définie à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables. _ 29) - - O A titre de médicaments, les produits de formule I telle que définie à la revendication 2 ainsi que leurs sels d'aci- des pharmaceutiquement acceptables. 11 A titre de médicaments, les produits tels que définis aux revendications 3, 4 ou 5. 12 Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de prin- cipe actif, au moins un des médicaments selon l'une des re- vendications 9, 10 ou 11. 13 A titre de produits industriels nouveaux, nécessaires pour la préparation des produits de formule I telle que dé- finie à la revendication 1, les produits de formule générale: NHR' CONH R 1 0 02 R" 1 C 02 A isomères syn racémiques ou optiquement actifs dans laquelle RI, A et X ont la significations indiquée à la revendication 1 et R'1 et R" 1 sont tels que: soit R'I représente un groupement protecteur di radical ami- no et R" 1 représente R", R" ayant la signification indiquée à la revendication 6, soit R'I représente un atome d'hydrogène et R"I 1 représente un groupement protecteur du radical hydroxyle.