FR 2499990 A1 19820820 FR 8103307 A 19810219 1. La présente invention se rapporte à de nouveaux dé- rivés utiles d'acides quinoléinecarboxyliques ayant des acti- vités antibactériennes puissantes. Des agents antibactériens tels que l'acide nalidixique, l'acide piromidique et l'acide pipémidique se sont révélés fortement efficaces dans la thé- rapie d'infections dues à des bactéries gram-négatives, mais ces agents présentent l'inconvénient sérieux d'avoir des ac- tivités seulement faibles contre la plupart des bactéries gram-positives et contre le Pseudomonas aeruginosa. C'est en conséquence un objet de la présente inven- tion de prévoir un nouvel agent antibactérien et un nouveau procédé de préparation pour cet agent. Les composés de la présente invention sont particu- lièrement utiles du fait qu'ils possèdent une activité anti- bactérienne puissante contre les bactéries gram-positives et gram-négatives, comprenant le Pseudomonas aeruginosa. La présente invention consiste à prévoir de nouveaux composés tels que définis ci-dessous et leur procédé de pro- duction: l'acide 6,8-difluoro-1,4-dihydro-l-méthyl-4-oxo-7-(l-pipérazi- nyl)quinoléine-3-carboxylique (I), l'acide 6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(l-pipérazinyl)-1-n- propylquinoléine-3-carboxylique (II), 2. l'acide l-allyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazi- nyl)quinoléine-3-carboxylique (III), l'acide 6,8-difluoro-l-(2-fluoroéthyl)-l,4-dihydro-4-oxo-7- (1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique (IV), l'acide 6,8-difluoro-l-(2fluoroéthyl)-l,4-dihydro-7-(4- méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxoquinoléine-3carboxylique (V), l'acide 7-(4-allyl-l-pipérazinyl)-l-éthyl-6,8-difluoro-l,4- dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (VI), l'acide l-éthyl-7-(4-éthyl-l-pipérazinyl)-6,8-difluoro-l,4- dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (VII), l'acide l-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-7-[4-(2-hydroxyé- thyl)-l-pipérazinyl]-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (VIII), l'acide 1-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-7-(4-hydroxy-l-pipé- ridinyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (IX), l'acide 1-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-7-(3-hydroxy-l-pipé- ridinyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (X), l'acide l-éthyl-6,8-difluoro-1l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pyrroli- dinyl)quinoléine-3-carboxylique (XI), l'acide l-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-7-(4-morpholinyl)-4- oxoquinoleine-3-carboxylique (XII), l'acide l-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-7-(4-diméthylamino- 1-pipéridinyl)-4-oxoquinolêine-3-carboxylique (XIII), l'acide 6,8-difluoro-l,4-dihydro-l-(2-hydroxyéthyl)-4-oxo-7- (1-pipérazinyl)-quinoléine-3-carboxylique (XIV), l'acide 6,8-difluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)-1- vinylquinoléine-3-carboxylique (XV), ainsi que les hydrates et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Les composés de la présente invention sont préparés par les procédés suivants. Les composés (I-V, IX-XIII et XIV) sont préparés par la réaction d'un composé ayant la formule (XVI) F XCOOH | l J(XVI) X / F I 1 F R1 3. o R1 est le groupe méthyle, éthyle, n-propyle, allyle, 2- fluoroéthyle ou 2-hydroxyéthyle et X est un halogène, avec la pipérazine, la N-méthylpipérazine, la 3-hydroxypipéridine, la pyrrolidine, la morpholine, la 4-diméthylaminopipéridine ou la 4-hydroxypipéridine, dans un solvant inerte tel que, par exem- ple, l'eau, les alcools, la pyridine, la picoline, la N,N- diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou analogues,ou en l'absence d'un solvant, à une température dans l'intervalle de 60 C à 180 C. Les composés (VI-VIII) sont préparés par le traite- ment de l'acide l-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1- pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique ou de ses sels, avec un halogénure d'allyle, un halogénure d'éthyle ou un halogé- nure de 2-hydroxyéthyle. La réaction est réalisée en plusieurs heures par chauffage dans l'intervalle allant de la tempéra- ture ambiante à 150 C, dans un solvant inerte tel que, par exemple, l'eau, des alcools, la pyridine, la picoline, la N,N- diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou analogues, ou en l'absence d'un solvant, en présence d'une base, en tant qu'agent d'enlèvement d'acide halogénhydrique, telle qu'un hydroxyde alcalin, un carbonate alcalin ou des amines. Le composé (XV) est obtenu par le traitement alca- lin d'ester éthylique d'acide 7-(4-acétyl-l-pipérazinyl)-l- (2-chloroéthyl)-6,8-difluoro-l,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3- carboxylique. Les sels, tels que, par exemple, ceux de sodium,de potassium, de calcium, de magnésium,d'aluminium, les sels cériques, chromiques, cobaltiques, cupriques, ferriques, les sels d'argent, de zinc, et les sels de bases organiques ou les chlorhydrates, les sulfates, les phosphates, les acé- tates, les lactates et les méthanesulfonates ou analogues des composés de la présente invention sont obtenus a la manière ordinaire. Les exemples suivants servent à illustrer la pré- sente invention. 4. EXEMPLE 1 Chlorhydrate d'acide 6,8-difluoro-1,4-dihydro-l-méthyl-4-oxo- 7-(1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique Un mélange d'acide 6,7,8-trifluoro-l,4-dihydro-1- méthyl-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (0,22 g), de pipérazine (0,37 g) et de pyridine (-3 ml) a été chauffé au reflux pen- dant 4 heures. Le mélange réactionnel a été évaporé à sec. Le résidu a été acidifié par l'addition d'une solution aqueu- se chaude d'acide acétique et les matières insolubles ont été retirées par filtration. Le filtrat a été réglé à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et refroidi. Le précipité résultant a été séparé par filtration et recristal- lisé dans l'eau Dour donner du chlorhydrate d'acide 6,8-difluo- ro-l,4-dihydro-l-méthyl-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)quinoléine-3- carboxylique (0,13 g), p.f. 286-288 C (décomposition). C H N Analyse calculée pour C15H15F2N303 HCl: 50,08 4,48 11,68 Trouvé: 49,98 4, 38 11,58 La matière de départ, l'acide 6,7,8-trifluoro-l,4- dihydro-1-méthyl-4-oxoquinoléine-3-carboxylique, a été obte- nue par le procédé suivant. Un mélange d'ester éthylique d'acide 6,7,8-trifluo- ro-l,4-dihydro-4-oxoquinoltine-3-carboxylique (0,3 g), de car- bonate de potassium anhydre (0,8 g), d'iodure de méthyle (1,6 g) et de N, N-diméthylformamide (DMF) (10 ml) a été chauffé avec agitation à 90-100 C pendant 10 heures. Le mélange a été évapôré à sec. Le résidu a été traité avec de l'eau et extrait avec du dichlorométhane.La couche organique a été la- vée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. Le résidu a été ajouté à un mélange d'acide chlo- rhydrique à 18 % (5 ml) et d'éthanol (2,5 ml) et le mélange a été chauffé au reflux pendant 2 heures et demie. Apres que de l'eau (5 ml) et de l'éthanol (5 ml) ont été ajoutés et refroidis, le précipité résultant a été- séparé par filtration et recristallisé dans un mélange de DMF et d'éthanol pour don- ner l'acide 6,7,8-trifluoro-l,4-dihydro-l-méthyl-4-oxoquino- léine-3-carboxylique (0,22 g), p.f. 255-258 C. 5. EXEMPLE 2 Chlorhydrate d'acide 6,8-difluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1- pipérazinyl)-l-n-propylquinoléine-3-carboxylique Un mélange d'acide 6,7,8-trifluoro-l,4-dihydro-4- oxo-1-n-propylquinoléine-3-carboxylique (0,22 g), de pipéra- zine (0,34 g) et de pyridine (3 ml) a été chauffé au reflux pendant 6 heures. Le mélange a été évaporé à sec, réglé à un pH de 1 avec unesolution aqueuse d'acide chlorhydrique et refroidi. Le solide a été séparé par filtration et recris- tallisé dans l'eau pour fournir du chlorhydrate d'acide 6,8- difluoro-l1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)-l-n-propylqui- noléine-3-carboxylique (0,11 g), p.f. 279-282 C (décomposi- tion). C H N Analyse calculée pour C17H19F2N303 HC1: 52,65 5,20 10,83 Trouvé: 52,46 5, 16 10,68 La préparation de la matière de départ, l'acide 6,7,8-trifluoro-l,4-dihydro-4-oxo-l-n-propylquinoleine-3- carboxylique (p.f. 202-2050C) a été réalisée par le même procédé que celui décrit pour la préparation de la matière de départ dans l'exemple 1, en utilisant du bromure de n- propyle à la place d'iodure de méthyle. EXEMPLE 3 Chlorhydrate d'acide l-allyl-6,8-trifluoro-l,4-dihydro-4-oxo- 7-(l-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique Un mélange d'acide l-allyl-6,7,8-trifluoro-l,4- dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (0,24 g), de pipéra- zine (0,37 g) et de pyridine (3 ml) a été chauffé au reflux pendant 6 heures. Après que le mélange a été évaporé à sec, le résidu a été réglé à un pH de 1 avec de l'acide chlorhy- drique dilué et refroidi. Le solide a été retiré par filtra- tion et recristallisé dans l'eau pour donner du chlorhydrate d'acide l-allyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazi- nyl)quinoléine-3-carboxylique (0,12 g), p.f. 278-281 C (dé- composition). 6. C H N Analyse calculée pour C17H17F2N303 HC1: 52,93 4,70 10,89 Trouvé -: 52,65 4,68 10,82 La matière de départ, l'acide 1-allyl-6,7,8-tri- fluoro-l,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (p.f. 194- 197 C) a été obtenue par le même procédé que celui mentionné pour la matière de départ dans l'exemple 1, en utilisant du bromure d'allyle au lieu d'iodure de méthyle. EXEMPLE 4 Chlorhydrate d'acide 6,8-difluoro-l-(2-fluoroéthyl)-l,4- dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique Dans un mélange d'acide 6,7,8-trifluoro-l-(2-fluo- roéthyl)-l1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (0,2 g) et de pipérazine (0,3 g), on a ajouté de la pyridine (5 ml) et le mélange a été chauffé au reflux pendant 6 heures. Le sol- vant a été évaporé et le résidu a été fortement acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. Apres refroi- dissement, le solide a été séparé par filtration et recristal- lisé dans l'eau nour donner du chlorhydrate d'acide 6,8-di- fluoro-l-(2-fluoroéthyl)-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl) quinoléine-3-carboxylique (0,09 g), p.f. 291-294 C (décompo- tion). C H N Analyse calculée pour C16H16F3N303 HC1: 49,05 4,37 10,73 Trouvé: 49,04 4, 36 10,68 La matière de départ, l'acide 6,7,8-trifluoro-l-(2- fluoroéthyl)-l1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique a été préparée par le procédé décrit ci-dessous. Du carbonate de potassium anhydre (2,2 g), de l'es- ter éthylique d'acide 6,7,8-trifluoro-l,4-dihydro-4-oxoqui- noléine-3-carboxylique (0,8 g), du 1-bromo-2-fluoroéthane (3,8 g), de l'iodure de sodium (4,5 g) et de la DMF (30 ml) ont été combinés et chauffés avec agitation à 90-100 C pen- dant 10 heures. Apres que le solvant a été évaporé et refroi- di, de l'eau a été ajoutée au résidu et extraite avec du di- chlorométhane. La couche organique a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. Dans le 7. solide résiduel, on a ajouté un mélange d'acide chlorhydrique à 18 % (14 ml)'et d'éthanol (7 ml), et le mélange acide a été chauffé au reflux pendant 2 heures et demie. De l'eau (14 ml) et de l'éthanol (14 ml) ont été ajoutés au mélange réaction- nel et refroidis. Le précipité a été rassemblé par filtra- tion et recristallisé dans un mélange de DMF et d'éthanol pour donner de l'acide 6,7,8-trifluoro-l-(2-fluoroéthyl)-l,4- dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (0,34 g), p.f. 208- 210 C. C H N Analyse calculée pour C12H7F4NO3: 49,84 2,44 4,84 Trouvé: 49,86 2,37 5,01 EXEMPLE 5 Chlorhydrate d'acide 6,8-difluoro-l-(2-fluoroéthyl)-1,4- dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxy- lique Une solution mélangée de 1-méthylpipérazine (0,34 g) et de pyridine (3 ml) a été ajoutée à de l'acide 6,7,8-tri- fluoro-l-(2-fluoroéthyl)-l,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-car- boxylique (0,12 g) et chauffée au reflux pendant 6 heures. Après que le solvant a été évaporé et refroidi, le résidu a été réglé à un pH de 1 avec une solution aqueuse d'acide chlo- rhydrique. Le mélange refroidi a été séparé par filtration, et le solide a été recristallisé dans l'eau pour donner du chlorhydrate d'acide 6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl)-l,4-di- hydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxyli- que (0,08 g), p.f. 269-271 C (décomposition). C H N Analyse calculée pour C17H18F3N303 HC1: 50,32 4,72 10,36 Trouvé: 50,12 4, 97 10,24 EXEMPLE 6 Acide 7-(4-allyl-l-pipérazinyl)-l-éthyl-6,8-difluoro-l,4- dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique Un mélange de chlorhydrate d'acide l-éthyl-6,8-di- fluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)quinoléine-3- carboxylique (0,18 g), de triéthylamine (0,12 g), de bromure d'allyle (0,09 g) et de DMF (3 ml) a été chauffé avec agita- 8. tion à 90 C pendant 3 heures et le solvant a été évaporé. Le résidu a été dissous dans une solution de soude 2N. La solu- tion alcaline a été réglée à un pH de 7 avec une solution aqueuse d'acide acétique et extraite avec du dichloromâthane. La couche organique a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. Le résidu a été re- cristallisé dans un mélange de DMF et d'éthanol pour donner de l'acide 7-(4-allyl-l-pipérazinyl)-l-éthyl-6,8-difluoro-l,4- dihydro-4-oxoquinol.éine-3-carboxylique (0,055 g), p.f. 227- 230 C (décomposition). C H N Analyse calculée pour C19H21F2N303 1/4H20: 59,76 5,67 11,00 Trouvé: 59,69 5,52 10,89 EXEMPLE 7 Acide l-éthyl-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-6,8-difluoro-l1,4- dihydro-4-oxoquinolélne-3-carboxylique De la triéthylamine (0,2 g), du chlorhydrate d'aci- de l-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl) quinoléine-3carboxylique (0,3 g), de l'iodure d'éthyle (0,19 g) et de la DMF (5 ml) ont été mélangés, chauffés avec agita- tation à 90 C pendant 3 heures et le solvant a été évaporé. Le résidu a été dissous dans une solution de soude 2N. La solution alcaline a été neutralisée avec une solution aqueuse d'acide acétique et extraite avec du dichlorométhane. La cou- che de dichlorométhane a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. Le résidu a été recristallisé dans un mélange de DMF et d'éthanol pour donner de l'acide l-éthyl-7-(4-éthyl-l-pipérazinyl)-6,8-difluoro- 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (0,06 g), p.f. 236-239 C. C H N Analyse calculée pour C18H21F2N303 1/4H20: 58,45 5,86 11,36 Trouvé: 58,38 5,74 11,31 EXEMPLE 8 Acide 1-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-7-[4-(2-hydroxyéthyl)- 1-pipérazinyl]-4-oxoquinoléine-3-carboxylique Un mélange de chlorhydrate d'acide 1-éthyl-6,8-di- 9. fluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)quinoléine-3-car- boxylique (0,3 g), de triéthylamine (0,2 g), de 2-bromoétha- nol (0,15 g) et de DMF (5 ml) a été chauffé avec agitation à 90 C pendant 3 heures.Après que le solvant a été évaporé, le résidu a été dissous dans de la soude 2N, neutralisé avec une solution aqueuse d'acide acétique et extrait avec du dichlorométhane.La couche organique a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. Le soli- de a été recristallisé dans un mélange de DMF et d'éthanol 1o pour donner de l'acide l-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-7- [4-(2-hydroxyéthyl)-1l-pipérazinyl)]-4-oxoquinoléine-3-carbo- xylique (0,08 g), p.f. 225-228 C. C H N Analyse calculée pour C18H21F2N304: 56,69 5,55 11,02 Trouvé: 56,43 5,62 10,93 EXEMPLE 9 Acide l-éthyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(4-hydroxy-l-pipé- ridinyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxylique Dans une solution de pyridine (3 ml) et de 4-hydro- xypipéridine (1,6 g), on a ajouté de l'acide 1-éthyl-6,7,8- trifluoro-l,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (0,43 g), et le mélange a été chauffé au reflux pendant 6 heures. Après que le solvant a été retiré par évaporation, le résidu * a été traité avec de l'eau, acidifié avec de l'acide acéti- que et extrait avec du dichlorométhane. La couche organique a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. Le résidu a été recristallisé dans un nélange de DMF et d'éthanol pour fournir de l'acide 1-éthyl- 6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(4-hydroxy-1-pipéridinyl)-4-oxo- quinoléine-3-carboxylique (0,42 g), p.f. 216-218 C. C H N Analyse calculée pour C17H18F2N204 1/4H20: 57,22 5,23 7,85 Trouvé: 57,41 5,01 8,03 EXEMPLE 10 3' Acide 1-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-7-(3-hydroxy-1-pipéri- dinyj])-4-oxoquinoléine-3-carboxylique 10. Un mélange d'acide 1-éthyl-6,7,8-trifluoro-l,4- dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (0,43 g), de 3-hydro- xypipéridine (1,6 g), et de pyridine (3 ml) a été chauffé au reflux pendant 6 heures. Le mélange a été évaporé à sec,trai- té avec de l'eau, acidifié avec de l'acide acétique et ex- trait avec du dichlorométhane. La couche de dichlorométhane a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. Le résidu a été recristallisé dans un mélange de DMF et d'éthanol pour donner de l'acide 1-éthyl- 6,8-difluoro-l,4-dihydro-7-(3-hydroxy-l-pipéridinyl)-4-oxo- quinoléine-3-carboxylique (0,3 g), p.f. 232-234 C. C H N Analyse calculée pour C17H18F2N204 1/4 H20: 57,22 5,23 7,85 Trouvé: 57,18 5,13 7,97 EXEMPLE 11 Acide l-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pyrrolidi- nyl)quinoléine-3-carboxylique Un mélange d'acide 1-éthyl-6,7,8-trifluoro-1,4- dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (0,43 g), de pyrroli- dine (1,2 g) et de pyridine (3 ml) a été chauffé au reflux pendant 6 heures. Le solvant a été retiré par évaporation. Le résidu a été traité avec de l'eau, acidifié avec de l'aci- de acétique et extrait avec du dichlorométhane. La couche or- ganique a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée.Le solide a été recristallisé dans un mélange de DMF et d'éthanol et a donné de l'acide 1-éthyl- 6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pyrrolidinyl)quinoléine- 3-carboxylique (0,34 g), p.f. 284-286 C (décomposition). C H N Analyse calculée pour C16H16F2N203 1/4H20: 58,80 5,09 8,57 Trouvé: 58,54 4,87 8,62 EXEMPLE 12 Acide l-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-7-(4-morpholinyl)-4- oxoquinoléine-3-carboxylique Un mélanae d'acide 1-éthyl-6,7,8-trifluoro-l,4-di- hydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (0,43 g), de morpholine (1,4 g) et de pyridine (3 ml) a été chauffé au reflux pendant 11. 6 heures. Après que le mélange a été évaporé à sec, le résidu a été acidifié avec une solution aqueuse d'acide acétique et extrait avec du dichlorométhane. La couche organique a été la- vée avec de l'eau, séchée et évaporée.Le solide a été recris- tallisé dans un mélange de DMF et d'éthanol pour donner de l'acide l-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-7-(4-morpholinyl)-4- oxoquinoléine-3-carboxylique (0,28 a), p.f. 268-271 C (décomposition). C H N AnlscacleouCHFNO Analyse calculée pour C16H16F2N204 1/4 H20: 56,06 4,85 8, 17 Trouvé: 56,27 4,65 8,32 EXEMPLE 13 Acide l-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-7-(4-diméthylamino-1- pipéridinyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxylique Un mélange d'acide l-éthyl-6,7,8-trifluoro-l,4- dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (0,43 g), de 4-dimé- thylaminopipéridine (2,1 g) et de pyridine (3 ml) a été chauf- fé au reflux pendant 6 heures. Le mélange a été évaporé à sec. Le résidu a été traité avec de l'eau et extrait avec du di- chlorométhane. La couche organique a été lavée avec de l'eau, séchée et évaporée. Le solide a été recristallisé dans de l'acétate d'éthyle et a donné de l'acide l-éthyl-6,8-difluoro- 1,4-dihydro-7-(4-diméthylamino-l-pipéridinyl)-4-oxoquinoléi- ne-3-carboxylique (0,22 g), p.ff. 210-211 C. C H N Analyse calculée pour C19H23F2N303 1/4 H20: 59,44 6,17 10,95 Trouvé: 59, 44 6,01 10,77 EXEMPLE 14 Chlorhydrate d'acide 6,8-difluoro-l,4-dihydro-l-(2-hydroxy- éthyl)-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique Un mélange d'acide 6,7,8-trifluoro-l,4-dihydro-1- (2-hydroxyéthyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (0,14 g), de pipérazine (0,22 g) et de pyridine (3 ml) a été chauffé au reflux pendant 6 heures. Après que le mélange a été évaporé à sec, le résidu a été fortement acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et refroidi. Le solide a été séraré par filtration et recristallisé dans l'eau pour don- 12. ner du chlorhydate d'acide 6,8-difluoro-l,4-dihydro-1-(2- hydroxyéthyl)-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxyli- que (0,05 g), p.f. 298-3000C (décomposition). C H N Analyse calculée pour C16H17F2N304 HCl: 49,30 4,65 10,78 Trouvé: 48,94 4, 50 10,76 La matière de départ, l'acide 6,7,8-trifluoro-1,4- dihydro-l-(2-hydroxyéthyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxylique,a été préparée comme décrit pour la matière de départ de o10 l'exemple 1, en utilisant du 2-bromoéthanol au lieu d'iodure de méthyle. EXEMPLE 15 Chlorhydrate d'acide 6,8-difluoro-l1,4-dihydro-4-oxo-7-(1- pipérazinyl)-l-vinylquinoléine-3-carboxylique Dans une solution de soude (0,2 g), d'eau (2,5 ml) et d'éthanol (2,5 ml), on a ajouté de l'ester éthylique d'aci- de 7-(4-acétyl-l-pipérazinyl)-1-(2-chloroéthyl)-6,8-difluoro- 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (0,2 g) et le mélange a été chauffé avec agitation à 80-90 C pendant 3 heu- res. Apres refroidissement, le mélange réactionnel a été for- tement acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le précipité a été séparé par filtration et recris- tallisé dans l'eau pour donner du chlorhydrate d'acide 6,8- difluoro-l1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)-l-vinylquinoléi- ne-3-carboxylique, p.f. 267-270 C (décomposition); spectre de masse, m/e 335 (M±HC1). La matière de départ, 1 'ester éthylique d'acide 7-(4-acétyl-1l-pipérazinyl)-l-(2-chloroéthyl)-6,8-difluoro- 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique a été préparée par le procédé suivant. Un mélange d'ester éthylique d'acide 6,7,8-trifluo- ro-l,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (4,1 g), de carbonate de potassium anhydre (5,2 g), de 2-bromoéthanol (9,5 g) et de DMF (90 ml) a été agité à 100 C pendant 10 heu- res. Après que le mélange a été évaporé a sec, le résidu a été traité avec de l'eau, extrait avec du dichlorométhane,la- vé avec de l'eau, séché et évaporé. 13. Le solide a été recristallisé dans de l'éthanol pour donner de l'ester éthylique d'acide 6,7,8-trifluoro-l,4- dihydro-l-(2-hydroxyéthyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (p.f. 175-177 C). Un mélange de l'ester de 1-(2-hydroxyéthyl)quinoléi- ne indiqué ci-dessus (1,2 g), de pipérazine (1,7 g) et de pyridine (10 ml) a été chauffé au reflux pendant 4 heures. Après que le mélange a été évaporé à sec, le résidu a été traité avec de l'eau, rendu basique avec du carbonate de potassium et extrait avec du dichlorométhane. La couche orga- nique a été lavée avec de l'eau, séchée et évaporée pour don- ner de l'ester éthylique d'acide 6,8-difluoro-l,4-dihydro- 1-(2-hydroxyéthyl)-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)quinoléine-3-carbo- xylique. Dans une solution de l'ester de 7-(1-pipérazinyl) quinoléine indiqué ci-dessus (1,1 g) et d'acide acétique (6,5 ml), on a ajouté de l'anhydride acétique (0,4 g), et le mélan- ge a été agité à 80 C pendant 1 heure. Après que le solvant a été évaporé, le résidu a été traité avec de l'eau et ex- trait avec du dichlorométhane. La couche organique a été la- vée avec de l'eau, séchée et évaporée pour donner de l'ester éthylique d'acide 7-(4-acétyl-l-pipérazinyl)-6,8-difluoro- 1,4-dihydro-l-(2-hydroxyéthyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxylique. Dans une solution,refroidie par de la glace, de l'ester de 7-(4-acétyl-l-pipérazinyl)quinoléine indiqué ci- dessus (1,0 g), de pyridine (0,27 g) et de chloroforme (30 ml), on a ajouté goutte à goutte une solution de chlorure de thio- nyle (3,2 g) et de chloroforme (13 ml). Le mélange a été agi- té à la température ambiante pendant 15 heures. Le solvant a été évaporé. Le résidu a été rendu faiblement basique avec une solution aqueuse de carbonate de potassium, extrait avec du chloroforme, lavé avec de l'eau, séché et évaporé. Le résidu a été purifié par chromatographie sur de l'alumine avec du chloroforme comme agent d'élution, pour donner de l'ester éthylique d'acide 7-(4-acétyl-l-pipérazinyl)-1-(2-chloro0- shyl)-6,8-difluoro-l,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxyli- 14. que. EXEMPLE 16 Sel d'argent d'acide 1-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-7-(4- hydroxy-l-pipéridinyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxylique Dans une solution agitée d'acide l-éthyl-6,8-di- fluoro-l,4-dihydro-7-(4-hydroxy-l-pipéridinyl)-4-oxoquinolé- ine-3-carboxylique (235 mg), de soude (26,7 mg) et d'eau (3 ml), on a ajouté une solution de nitrate d'argent (113 mg) et d'eau (2 ml). Le précipité a été séparé par filtration, lavé avec de l'eau, et séché pour donner du sel d'argent d'acide 1-éthyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(4-hydroxy-1-pipé- ridinyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (284 mg), p.f. 181- 184 C (décomposition). Expérience: Activité antibactérienne Les activités antibactériernes des composés de la présente invention ont été évaluées par le procédé standard des bandes ou des stries par dilution d'agar-agar vis-à-vis de bactéries gram-positives et gram-négatives [Chemotherapy, 22, 1126 (1974)] . Le résultat a été présenté dans le tableau suivant. TABLEAU Activité antibactérienne Concentration d'inhibition minima (ug/ml) rganismes Ex. Ex. Ex. Ex. Ex. Ex. Ex. Ex. Ex. Ex. Ex. Ex. Ex. Ex. Ex 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 16 Bacillus subtilis PCT 219 0,39 0,20 0,39 0,39 0,10 0,10 0,10 0,10 =0,05 D0,05 Staphylococcus aureus 209 p 3,13 1,56 3,13 3,13 0,78 0,78 0,78 0,78 0,20 0,20 0,10 0,20 0,39 12,5 0,2 S.aureus Terajima 3,13 3,13 3,13 3,13 0,78 0, 78 0,78 0,78 0,20 0,39 0,10 0,39 0,39 25 0,39 S.epidermidis IID 866 3,133,13 3,13 1,56 0,78 0,78 0,78 0,78 0,39 0,78 0,20 0,39 0,39 12,5 0,39 Escherichia coli IHJ JC-2 E coli ATCC 10536 0,10 0,20 0,39 0,10 0,10 0,39 0,10 0,20 0,20 0,78 0,20 0,39 0,20 0,39 0,78 Proteus vulgaris 3167 0,10 Klebsiella pneumo- niae IFO 3512 nterobacter cloa- cae IID 977 0,10 0,78 0,78 IID 976 Serratia marces- cens IID 618 0,10 0,39 0,39 0,39 0,10 1,56 0,39 0,78 1,56 3,13 1,56 1,56 0,78 6,25 3,13 %O Shigella sonnei ' IID 969 o,05 0,10 0,10 Salmonella enteriti- dis IID 604 0,10 0,20 0,20 0,05 0,10 1,56 0,39 0,78 1,56 6,25 1,56 1,56 0, 78 0,39 1,56 Yersinia enteroco- litica IID 981 0,10 0,39 0,39 0,05 0,10 0,78 0,20 0,39 0,78 1,56 0,39 0, 39 0,78 0,39 1,56 Pseudomonas aeru- ginosa V-1 3,13 12,5 12,5 6,25 3,13 12,5 6,25 12,5 6,25 256,25 12,5 12,51, 56 3,13 P. aeruqigDsa IFO 12689 1,56 6,25 6,25 1,56 3,13 256,25 12,5 12,5 25 6,25 12,5 25 12,5 25 Acinetobacter ani- tratus IID 876 1,56 1,56 3,13 3,13 0,39 0,78 0,39 1,56 1,56 1,56 0,39 1, 56 0,78 25 1,56 Alcaligenes faecalis 0104002 6,25 1,56 3,13,13 0,78 3,13 1,56 1,56 1,56 3,13 0,39 1,56 6,25 1003,13 ......._. L..DTD: no o %o %o o 17. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au con- traire susceptible de variantes et de modifications qui appa- raitront à l'homme de l'art. 18. REVENDICATIONS 1 - A titre de produits industriels nouveaux: a) l'acide 6,8-difluoro-1,4-dihydro-l-méthyl-4-oxo- 7-(1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique, ses hydrates ou ses sels, b) l'acide 6,8-difluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipé- razinyl)-l-n-propylquinoléine-3-carboxylique, ses hydrates ou ses sels, c) l'acide 1-allyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 7-(1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique, ses hydrates ou ses sels, d) l'acide 6,8-difluoro-l-(2-fluoroéthyl)-l,4-dihyr dro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique, ses hy- drates ou ses sels, e) l'acide 6,8-difluoro-l-(2-fluoroéthyl)-l,4-di- hydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxyli- que, ses hydrates ou ses sels, f) l'acide 7-(4-allyl-l-pipérazinyl)-l-éthyl-6,8- difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique, ses hy- drates ou ses sels, g) l'acide l-éthyl-7-(4-éthyl-l-pipérazinyl)-6,8- difluoro-l,4-dihydro-4-oxoquir léine-3-carboxylique, ses hydra- tes ou ses sels, h) l'acide l-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-7-[4-(2- hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-4-oxoquinoléine-3-carboxylique, ses hydrates ou ses sels, i) l'acide l-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-7-(4- hydroxy-l-pipéridinyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxylique, ses hydrates ou ses sels, j) l'acide 1-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-7-(3- hydroxy-l-pipéridinyl)-4-oxoquinolêine-3-carboxylique, ses hydrates ou ses sels, k) l'acide l-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-4-oxo- 7-(1-pyrrolidinyl)quinoléine-3-carboxylique, ses hydrates ou ses sels, 1) l'acide 1-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-7-(4- morpholinyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxylique, ses hydrates ou 19. ses sels, m) l'acide l-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-7-(4- diméthylamino-l-pipéridinyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxylique, ses hydrates ou ses sels, n) l'acide 6,8-difluoro-l,4-dihydro-l-(2-hydroxy- éthyl)-4oxo-7-(1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique, ses hydrates ou ses sels, et o) l'acide 6,8-difluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1- pipérazinyl)-l-vinylquinoléine-3-carboxylique, ses hydrates ou ses sels. 2 - Procédé, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé ayant la formule: o COOH avec un halogénure d'allyle, un halogénure d'éthyle ou un halogénure de 2-hydroxyéthyle, pour donner un composé ayant la formule: COOH o R est le groupe allyle, éthyle ou 2- hydroxyéthyle,ses hydrates ou ses sels. 20. 3 - Procédé de production d'acide 6,8-difluoro-1,4- dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)-l-vinylquinoléine-3-carboxy- lique, ses hydrates ou ses sels, caractérisé en ce qu'il comprend un traitement alcalin de l'ester éthylique d'acide 7-(4-acétyl-1-pipérazinyl) -l-(2-chloroéthyl)-6,8-difluoro- 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3carboxylique. 4 - Composition pharmaceutique à activité antibac- térienne, caractérisée en ce qu'elle renferme, en tant qu'in- grédient actif, au moins un des composés tels qu'indiqués dans la revendication 1.