FR 2508044 A1 19821224 FR 8210635 A 19820618 La présente invention concerne un composé anti-inflammatoire, analgésique, antipyrétique et soluble dans l'eau ainsi que son procédé de préparation Plus particulièrement l'invention concerne le 2 '-4 ' difluoro 4 phosphonoxy ( 1, 1 ' diphényl) 3 acide carboxylique (III) qui est caractérisé par une importante solubilité dans l'eau, le procédé de préparation de cet acide ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables. Le dérivé de l'acide salicylique constitué par le 2 ',4 ' difluoro 4 hydroxy ( 1, 1 ' diphényl) 3 - acide carboxylique ("diflunisal") et son utilisation en tant que substance anti-inflammatoire et analgésique sont bien connues dans le domaine pharmaceutique en particulier pour le traitement des syndromes douloureux engendrés par l'arthrose, les douleurs orthopédiques, et celles engen- drées lors des opérations dentaires et chirurgicales. Cependant, l'insolubilité dans l'eau du "diflunisal" limite les formes pharmaceutiques d'adminis- tration de ce dérivé de l'acide salicylique aux tablettes et analogues, en excluant ainsi son administration par voie orale ou parentérale sous forme de sirops, gouttes, etc Ainsi il existe une demande croissante d'un dérivé du "diflunisal" présentant une grande solubilité dans l'eau afin de permettre la préparation de solutions appropriées, comme il est connu, à une utilisation théra- peutique plus étendue et donc à des formes et dosages d'administration différents Une telle demande est entiè- rement satisfaite par le composé (III) précité conforme à l'invention et ses sels pharmaceutiquement acceptables. En effet, les composés conformes à la présente invention, en raison de leur solubilité dans l'eau peuvent être utilisés de façon avantageuse pour préparer des for- mes pharmaceutiques appropriées pour l'administration orale, parentérale ou rectale (tablettes, capsules, tablet- tes à effet retardé, gouttes, sirops, suppositoires) et complémentairement pour l'usage externe sous formes d'onguents, de pommades, crèmes, émulsions et solutions. En conséquence, l'objet principal de la présente invention est de fournir un composé soluble dans l'eau constitué par le 2 ', 4 ' difluoro 4 phosphonoxy ( 1,1 '- diphényl) 3 acide carboxylique (III) et son procédé de préparation. Le procédé selon l'invention est caractérisé par les étapes suivantes: traitement du 2, 4 ' difluoro 4 hydroxy ( 1, 1 ' - diphényl) 3 acide carboxylique (I) avec du pentachloru- re de phosphore et hydrolyse du produit d'addition (II) obtenu au moyen d' une quantité stocchiométrique d'eau selon la réaction: FCba F coc) /\ /\ H P. y Z. I - L - C001-4 0 _ 4 IF -1,, Ct L 1: im Comme déjà indiqué ci-dessus les sels pharmaceuti- ques acceptables du composé (III) font également partie du domaine couvert par l'invention. L'exemple spécifique ci-après est donné pour illus- trer la présente invention, sans cependant limiter celle- ci. EXEMPLE: 208,27 g ( 1 mole de pentachlorure de phosphore finement pulvérisé sont ajoutés à température ambiante, sous agitation, à 250,2 g (lmole) de 2 ', 4 ' difluoro - 4 hydroxy ( 1,1 ' diphényl) 3 acide carboxylique (I). Ces deux composés sont amalgamés puis chauffés à 75-80 C pendant 1 heure jusqu'à obtenir une masse flui- difiée. 250 ml d'acétone et 400 ml de benzène sont ajoutés successivement à la masse refroidie à 5 o C. La solution ainsi obtenue est additionnée de 54 ml ( 3 moles) d'eau à une température de 5 C en permettant la température d'atteindre 25-30 C Le dérivé intermé- diaire chloré (II) est ainsi hydrolysé. Le solvant est distillé sous pression réduite et le résidu est repris par l'éther et filtré On obtient ainsi 285 g de produit avec un rendement égal à 85 % et présentant un point de fusion de 176 à 178 C, températu- re à laquelle on observe la décomposition du produit. Les résultats des analyses élémentaires et spectros- copiques sont en accord avec la structure proposée Le composé est soluble dans l'eau aussi bien sous la forme acide que sous la, forme par exemple de sel trisodique. Toxicité aiquë par voie orale Des souris males de type Swiss ayant un poids de 25 g ont été testées après un je Une de 18 heures. Les animaux ont été traités avec des doses progres- sivement croissantes de 2 ', 4 ' difluoro 4 phospho- noxy ( 1, 1 ' diphényl) 3 acide carboxylique ( 0,2 ml/ 10 g de poids d'animal) en solution avec des quantités stocchiométriques de Na OH 1 N jusqu'à un p H final de la solution de 6,5. Les animaux ont été laissés en observation pendant 7 jours La DL 50 a été calculée selon la méthode de Litchi- field (I Pharm Exp Ther 96, 99, 1949) Produit DL 50 mg/kg (limites acceptables) 2 ', 4 ' difluoro 4 phosphonoxy 224 ( 206-244) ( 1, 1 ' diphényl) 3 acide carboxylique Action anti-inflammatoire chez le rat Le 2 ', 4 ' difluoro 4 phosphonoxy ( 1,1 ' - diphényl) 3 acide carboxylique a été administré per oes à des rats males Wistar ayant un poids de 250 g, après un jeûne de 18 heures, à la dose de 165 mg/kg, 1 heure avant qu'un oedème soit induit. Cet oedème a été induit par une injection subplan- taire de Carragénine à 1 % ( 0,1 ml) dans l'une des pattes postérieures. La croissance de l'oedème a été mesurée après 30 ' - ' 180 ' au moyen d'un plathysmographe à Hg de Basile, en comparaison avec un groupe d'animaux témoins. Les résultats sont regroupés sur les courbes de la figure 1 annexée à cette description sur laquelle on constate l'évolution du volume en mm 3 (donné sur l'axe des ordonnées de la patte en fonction du temps écoulé en minutes depuis l'introduction de l'oedème (donné sur l'axe des abscisses) chez les rats témoins () et chez ceux () qui ont été traités par le 2 ', 4 ' difluo- ro 4 phosphonoxy ( 1, 1 ' diphényl) 3 acide car- boxylique. Bien entendu l'invention n'est pas limitée aux exemples que l'on vient de décrire et on peut apporter à ceux-ci de nombreuses modifications sans sortir du cadre de l'invention. RÉPUBLIQUE FRAN AISE INSTITUT NATIONAL DE LA PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE PARIS BREVET 2 508 045 D'INVENTION CERTIFICAT D'UTILITÉ CERTIFICAT D'ADDITION Aucun titre n'est publié sous ce numéro REVENDICATIONS 1 2 ',4 ' difluoro 4 phosphonoxy ( 1,1 ' - diphényl) 3 acide carboxylique de formule: F et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2 Procédé pour préparer le composé selon la reven- dication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: traitement du 2 ',4 ' difluoro 4 hydroxy ( 1,1 ' - diphényl) 3 acide carboxylique avec du pentachlorure de phosphore et, hydrolyse du produit d'addition obtenu au moyen de quantités stocchiométriques d'eau. 3 Composition pharmaceutique, anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique, caractérisée en ce qu'elle renferme le composé acide selon la revendication 1 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 4 Formes pharmaceutiques appropriées pour l'ad- ministration parentérale, orale ou rectale, et pour l'usage externe sous la forme de tablettes, capsules, tablettes à effet retardé, gouttes, sirops, suppositoires, onguents, pommades, crèmes, solutions et émulsions de la composition thérapeutique selon la revendication 3.