FR 2508454 A1 19821231 FR 8113063 A 19810630 i. 2508454 La présente invention est relative à un nouveau Drocecé oe préparation ce thiénylamines réponcant m la Formule i R Id CH C 2-C H 2NH-CH-Ar(I) S R 2 dans laquelle R 1 (en position 2, 3, 4 ou 5) représente un atome o'hydro- gène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical aromatique hétérocyclique ou non tel que thiényle, fur-uryle, pyridyle, phényle, napntyle éventuellement mono ou polysubstitué par des groupes tels qu'alkyle, phényle, halogène, nitro, cyano, amine, carboxy, akxy, R 1 représente encore un radical alkoxy, un atome d'halogène, un radical nitro, carboxyle, cyano, amino, Dans la chaîne aminoéthyle qui peut occuper les positions 2 ou 3 du noyau thiophénique, R 2 signifie un atome d'hydrogène ou un radi- cal alkyle linéaire ou ramifié, un radical aromatique hétérocyclique ou non tel que thiényle, furyle, pyridyle, phényle, naphtyle éventuellement mono ou poly-substitué par des groupes tels qu'alkyle, phényle, halo- gène, nitro, cyano, amine, carboxy, alkoxy, - Ar représente un radical aromatique tel que décrit ci-dessus. Un certain nombre de dérivés répondant à la formule I sont connus et utilisés comme intermédiaires dans la préparation de composés employés aussi bien dans l'industrie chimique que pharmaceutique. C'est ainsi, qu'à-titre d'exemple, on peut mentionner parmi les dérivés obtenus selon le nouveau procédé de préparation ceux qui peuvent conduire par des moyens connus d'une part (la chane amino- éthyle étant en 2 et le radical R 1 en 4 ou 5) aux dérivés de la tétra- hydro 4, 5, 6, 7 thiéno l 3,2-c) pyridine d'autre part (la chaîne amino- éthyle étant en 3 et le radical R 1 en 4 ou 5) à ceux de la tétrehydro 4, 5, 8, 7 thiéno ( 2,3-c) pyridine, dérivés qui dans les deux cas, ont fait l'objet de la part de la présente demanderesse pour leurs applica- tions en thérapeutique et/ou leurs procédés de préparation de plusieurs brevets (Fr 73 03 503; Fr 75 03 968; Fr 75 20 241; Fr 75 23 786; Fr 75 24 486: Fr, 76 00 C 3; Fr 77 21 517). L'invention a pour objet un pr 3 cédé simple et peu coûteux, en regard de la technique antérieure, d'obtent-ion -es zomposés de for- mule I. Con-ormément au procédé Je l'inventicn, pour préparer les dérivés de formule: a) on condense un dérivé de dormule E o O s -X I /P-CH 2-NH 2 (II) Y dans laquelle X et Y représentent ensemble ou séparément un radical alkyle, aryle, alkoxy, aryloxy, di-alky ou 'iaryiamino de telle sorte que le composé organophosphoré de Formule Il peut être par exem- ple un phosphonate, un phosphinate, un oxyde de phosphine ou un phos- phonamide avec un composé caroonylé de formule II Il Ri-CHO (III) S dans laquelle R 1 est tel que défini pour la formule I pour conduire à un composé de formule IV 0 o R 1 (IV) y P-CH 2-N:C(H) H RI (IV) dans laquelle les différents radicaux ont la signification fournie pré- cédemment. b) le composé de formule IV est traité avec une base de formule BG M pour conduire à un carbanion de formule V X 0 P CH-N=C(H) R-4 (C") c) qui se transforme en dérivé VI sous l'action de la chaleur Le x O XD N H c CH, 4 ? (V) Y#SO pour aboutir,après reprise par l'eau, au composé de formule VII O H y -j Xy\ 3 _ N _ CH = CH, (I) Y _ 3- 2508454 Cette réaction est conduite généralement à une tsmpérature comprise entre -78 C et + 150 C, choisie plus spécifiquement en fonction de la base B M dans une plage plutôt haut de gamme,en particulier lors de la réalisation de la phase c. d) le composé de formule VII est mis à réagir successivement avec une base de formule 8 ' a M' puis un composé carbonylé de formule VIII Ar C R 2 (VIII) dans laquelle Ar et R 2 sont tels que définis pour la formule I, pour obtenir un composé de formule IX R 13 CH = CH N = C (R 2) Ar (IX) e) le dérivé de formule IX est finalement transformé sous l'ac- tion d'un agent réducteur tel que ndtamment un borohydrure de métal alcalin en composé de'formule I tel que défini plus haut. Le procédé de préparation suivant l'invention peut être il- lustré par-le schéma réactionnel suivant: x O \ il / Y CH 2 NH 2 (II) XX Y + R i CHO, (I I) o O il P CH 2 N = C(H) R 1 (IV) O M P CH N = C(H) Ri Y _ (v) -20 a. b ( IV) B 1 P+ 1 4. x O il P y 'I le N CH = C R 1 (VI) J H 20 X O H \,1 I y P N CH Y = CH R 1 K 53 (VII) d (VII) 1/ B 6 M ' > 2/ Ar-C-R 2 Ri 1 CH = CH N = C(R 2) Ar (IX) (VIII) e ( IX) (Red) ) Rj CH 2 CH 2 NH CH Ar R 2 ( 1) Le procédé peut avantageusement être mis en oeuvre comme suit: a) les composés organophosphorés de formule II, facilement acces- sibles par des procédés d'obtention bien connus tel que celui, par exemple,décrit par I C POPOFF et Coll (J Org Chem 28, 2898 ( 1963)) peuvent être mis à réagir avec les dérivés carbonylés III en l'absence de solvant et de catalyseur, l'eau formée au cours de la réaction étant éliminée & la fin de l'opération per des moyens appropriés La 2508454 condensation peut s'effectuer avantageusement dans un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique par exemple le toluène ou un alcool par exemple l'éthanol dans lesquels il est possible d'éliminer l'eau par distillation azéotropique La condensation peut encore être avan- gageusement réalisée (sur le plan de la vitesse) en présence de quantités catalytiques d'un acide minéral ou organique comme par exemple l'acide paratoluènesulfonique La température à laquelle on effectue cette transformation est variable mais se situe très généralement en- tre 20 et 120 C. b)c) la base B M mise en oeuvre dans ce stade peut être un hydrure de métal alcalin, notamment les hydrures de sodium, de lithium ou de potassium, un amidure ou alcoylamidure, notamment dialcoylamidure de métal alcalin tel que le diisopropylamidure de lithium, un composé organométallique, notamment les organolithiens tels que le n-butyl- lithium ou les organosodés ou les organomagnésiens On peut aussi faire appel aux alcoolates de métal alcalin ou alcalino-terreux, tels que le méthylate de sodium, de lithium, de potassium, de magnésium, le tertio- butylate de potassium, le tertioamylate de sodium On peut encore utliser des hydroxydes de métal alcalin ou alcalino-terreux, tels que l'hydro- xyde de sodium, de lithium, de potassium, de magnésium. En général, on utilise un équivalent stoechiométrique de la base B M, voire un léger excès, par exemple de 10 % par rapport à l'équivalence Mais il est également possible de mettre en oeuvre des quantités de base inférieures voire nettement inférieures à l'équivalen- ce stoéohiométrique. Il convient de souligner, que, selon une variante de l'in- vention, quand on utilise un équivalent stoéchiométrique de la base 8 Mo il peut être avantageux d'éviter l'isolement du dérivé VII et de mettre à réagir directement VI avec le composé carbonylé VIII en évitant de la sorte également l'utilisation de la base B' M'G. On opère généralement entre -78 C et + 150 C, à une tempéra- ture choisie plus spécifiquement en fonction de la base e dans une plage plutôt haut de gamme en particulier lors de la réalisation de la phase c. Les solvants préférés sont les éthers linéaires ou cycliques tels que le tétrahydrofurane, les hydrocarbures, notamment les aroma- tiques tels que benzène, toluène, xylènes, les alcools, les amides notamment le dinéthylformamide, les su-cxioes notamment le diméthyl- sulfoxide Il peut être également avantageux, particullèrement quand on utilise des hydroxyces métalliques, C'opérer en système oiphasique (eau + solvant tel que solvant halogéné comme par exemple le dichloro- méthane ou hydrocarbure aromatique tels que benzène, toliuène, xylènes) en présence d'un catalyseur de transfert de phase notamment un sel d'ammonium quaternaire tel que l'iodure de tétra-n-Outylammnonium ou un sel de phosphonium Les traitements habituels permettent d'isoler le composé VII. d) la base B' M'N mise en oeuvre dans la première partie de ce troisième stade, peut être choisie parmi celles énumérées au b) ci- dessus En général, elle est utilisée en équivalence stoechiométrique mais peut être en léger excès par exemple de 5 ou 10 t par rapport à cette équivalence. On opère généralement entre -20 C et + 100 C avec une préfé- rence pour le bas de gamme Les solvants utilisés sont ceux décrits au stade b) ci-dessus. Dans la seconde partie de ce stade, le composé carbonylé de formule VIII est mis à réagir avec le milieu réactionnel tel que défini ci-dessus à une température généralement similaire à celle de la première partie. e) la réduction du dérivé de formule IX est effectuée avantageu- sement par un hydrure mixte de métal alcalin comme notamment un boro- hydrure tel que le borohydrure de sodium ou le borohydrure de potas- sium La réduction est réalisée au sein d'un solvant inerte comme un éther tel que par exemple le tétrahydrofurane ou le dioxanne ou encore dans un alcool tel que par exemple le méthanol ou l'éthanol. Il peut être avantageux, dans certains cas et plus parti- culièrement dans les cas o le radical R 2 n'est pas un atome d'hy- drogène, d'additionner au milieu réactionnel un équivalent molaire, par rapport au borohydrure mis en oeuvre, d'un acide organique comnme par exemple l'acide acétique ou l'acide trifluoroacétique. On peut également effectuer cette réduction par le biais d'une hydrogénation catalytique en phase homogène ou hétérogène dans des conditions bien connues d'une manière générale. 7. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles Pour réali- ser ces opérations, il peut être avantageux de transformer les com- posés libres de formule I en leurs sels, par exemple en leurs sels d'addition d'acides par réaction avec des acides minéraux ou organi- ques A partir des sels, on peut libérer les composés de formule I selon les méthodes connues. L'invention comprend également les produits intermédiaires obtenus aux différents stades de la-synthèse: les composés de formule IV o O P CH 2 N = C(H)-Ar (IV) y/ les composés de formule VII X O l P-N-CH = CHR (II) les composés de formule IX R R 20 R R 2 Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. EXEMPLE 1: PREPARATION du CHLORHYORATE de la N-ORTHOCHLOROBENZYL, (THIENYL-2 l-2 ETHYLAMINE t C 0,1 mole) de thénaldéhyde-2, portée au reflux puis évaporée en four- nissant 26 g de N-(thiényl-2)-ydène, aminométhylphosphonate de diéthyle (rendement env 100 %) sous forme d'une huile jaune monotache en CCM (plaque de silice éluant: acétate d'éthyle). -1 IR (film) C = N 1640 cm 1 -1 P 0 1260 cm P-O-C 1060-1080 cm RMN CO C 13) 6 / TMS 1,35 ppm (t, 6 H) 3,9 à 4,45 ppm lm, 6 H) 7 à 7,8 ppm (m, 3 H) 8,5 ppm (d, I H) , stades b,c,d lorthochlorophényl)-1,:thiényl-2)-4, aza-2, butadiène 1,3 * W CH =CH N=CH-XO A une suspension de 11,2 g ( 0,1 mole) de terbutylate de potassium dans 160 ml de THF* on ajoute goutte à goutte une solution de 27,9 g ( 0,1 mole) de N Cthiényl-2)-ydène, aminométhylphosphonate d'éthyle dans 40 ml de THF Au cours de l'addition, la température s'élève de 20 à 35 C A la fin de l'addition, on porte le milieu à -45 C pendant 30 minutes puis on ajoute goutte à goutte une solu- tion de 14,05 g ( 0,1 mole) d'orthochlorobenzaldéhyde dans 10 ml de THF On laisse la réaction se poursuivre pendant une heure puis on évapore le THF Le résidu est repris par de l'éther et de l'eau, et la phase aqueuse est reextraite par de l'éther Les phases éthérées x THF À 7 ET; :AHYORCFURANE R réunies, avées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et évaporées fournissent 17,8 g (rendement 72 %)l c'(orthochiorophényl)-1, (thiényl-2)-4, aza-2, butadiène 1,3 sous forme d'une huile orangée, utilisée tells que dans le stade suivant. -I i R Cfilm): C = N 1640 cm RMN (COCL 3 CH = N 8,8 ppm (s, 1 m) 8 ppm Cm, 1 H) 6,9 à 7,9 ppm (m, 8 HI stade e chlorhydrate de la Northochlororbenzyl, (thiényl-2)-2 éthylamine A une solution de 10,2 g ( 0,15 mole) de borohydrure de so- dium dans 160 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte l'azadiène brut précédent ( 17,8 g) en solution dans 40 ml d'éthanol. Après la fin de l'addition, au cours de laquelle la tempéra- ture s'élève de 20 à 30 C, on abandonne le milieu à température ambian- te pendant deux heures puis on le porte durant une heure à 45-50 C Le milieu réactionnel est ensuite évaporé et le résidu repris par de l'eau et de l'éther isopropylique La phase aqueuse est reextraite à l'éther puis les phases éthérées réunies sont lavées à l'eau, séchées sur sul- fate de sodium et évaporées A la base brute obtenue et mise en suspen- sion dans 50 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte à 50 C, 8,5 ml d'acide chlorhydrique aqueux 12 N puis on porte le mélange à 90 C La solution homogène obtenue traitée au noir animal puis filtrée, laisse précipiter par refroidissement des cristaux que l'on filtre, lave à l'eau permu- tée puis sèche à 50 C sous vide On obtient ainsi 15,9 g (rendement % par rapport à l'aminométhylphosphonate de diéthyle engagé au stade al de chlorhydrate de N-orthochlorobenzyl, (thiényl-2)-2 éthylamine sous forme de cristaux blancs. F = 143 C -1 -1 -1 IR (pastille K Brl 3400 cm, 2900 à 2800 cm, 1575 cm 1, 1450 cm RMN (DMSO d 6) = / TMS 7 à 7,8 ppm Cm, 8 H) 3,35 ppm (s, 4 H) 4,15 ppm (s, 2 Hl e nv 9 ppm lm, 2 Hl échangeable avec t J_ - Anlye C 3 14 ci 1 js 1 Calculé C % 54,15 Trouvé: 54,11 EXEMPLE 2:OXALATE DE LA E-THY LAMINE HCI = 235,36 H % 5,24 N % 4,85 ,28 4,60 N-ORTHOCHLOROBENZY L /TEREU 70 XY-5 (THIENYL-2) / ci C 3 CH 3 C -O CE 3 I HOC-COOH * stade a. diéthyle N /terbutoxy-5 thénylidène-2/, aminométhylphosphonate de CH 3 O (C 2 H 50) 2-P-CH 2-N O-C-C C' En opérant comme décrit à l'exemple 1, à partir de 18,4 g ( 0,1 mole) de terbutoxy-5 thénaldéhyde-2 et 16,7 g ( 0,1 mole) d'amino- méthylphosphonate de diéthyle, on obtient 33,3 g (rgndement 100 %) d'îmine référencée. IR (film) C 3000 cm RMN (COU Cl 1630 cm 1 -1 1250 cm 1, 1050 cm / 7 MS 1,3 ppm Cm, 15 H) 4 ppm Cm, 8 H) 6,2 ppm Cd, I H) J 1 6,7 ppm (d, 1 H) J 8,3 ppm Cd, I H j = 4 H 13 = 4 H 3 = 2 H 3 système AS 11. stades b, c, d (chloro-2 phényl)-1 /terbutoxy-5 (thiényl21/-4, aza-2 butadiène 1,3 Ci 1 C It " 5 > C X CH-CH-N=CH X A une solution de 16,65 g ( 0,05 mole) de N-/terbutoxy-5 (thiényl-2)/ydène, aminométhylphosphonate d'éthyle, dans 100 ml de THF, on ajoute goutte à goutte et en maintenant la température entre 25 et 30 C, 17,85 ml f 0,05 mole) d'une solution 2,8 M de n-butyllithium dans l'hexane 30 minutes après la fin de l'addition, on additionne goutte à goutte 7 g ( 0,05 mole) d'orthochlorobenzal- déhyde dans 10 ml de THF puis on porte le milieu réactionnel durant 1 i à 45-50 C A la fin de cette période, le THF est évaporé et le résidu traité comme dans l'exemple 1, fournit 10,6 g l 66,5 %) d'une huile jaune orangée que l'on utilise telle que dans le stade suivant. stade e Oxalate de la N-orthochlorobenzyl /terbutoxy-5 (thiényl-2)/- 2 éthylamine A partir de 10,6 g l 33 m mole) de l'aza-2 butadiène-l,3 pré- paré ci-dessus et de 5,1 g ( 75 m mole) de borohydrure de sodium et en opérant comme à l'exemple 1 dans 100 ml d'éthanol, on obtient 10,7 g de l'amine référencée sous forme d'une huile jaune Cette huile en solution dans 50 ml d'acétone est additionnée goutte à goutte à une solution de 3,15 g l 35 m mole) d'acide oxalique dans 50 ml d'acétone. Après deux heures d'agitation à température ambiante, le précipité formé est filtré, rincé à l'acétone puis à l'éther isopropylique et finalement séché sous vide à température ambiante On obtient ainsi 10,4 g Crendement 50 % par rapport à l'aminométhylphosphonate d'&thyle) d'oxalate de Northochlorobenzyl /terbutoxy-5 lthiényl-2)/-2 éthylamine sous forme de cristaux blancs. F = 202 C (dec) IR (film, sur la base) 3 300 cm 250 à 3000 cm t 1 50 O cm 1,250 c 00 m I 560 cm-1 1150 cm- 12. RMN (CDC Ol 3) Analyse: Calculé: Trouvé: 6 / TMS 1,3 ppm (s, 9 H) 1,7 ppm (s, 1 H) 2,8 ppm (s, 4 H) 3,85 ppm (s, 8,05 ppm (d, 6,35 ppm (d, 7,2 ppm Cm, C 17 H 22 Cl NOS, C % 55,13 ,25 (CH 3)3 C échangeable avec D 2 O 3 CE 2-C -N 2 2 H) -N-CH 2-Ar 1 H) H H I H) 4 H) / C 2 H 204 M = 413,917 H % 5,81 N % ,75 système AS avec JAS = 4 Hz 3,38 3,36 EXEMPLE 3: OXALATE DE LA N-FURFURYL-2, (THIENYL-2)-2 ETHYLAMINE stade a N-thénylidène-2, aminométhylphosphonate de diéthyle On prépare 0, 1 mole de produit référencé en opérant comme décrit à l'exemple 1. stades b, c, d (furyl-2)-1, tthiényl-2)-4, aza-2, butadiène-1,3 CH = CH N = CH- A une suspension de 4,8 g ( 0,1 mole) d'hydrure de sodium (à 50 % dans de l'huile) dans 100 mi de THF, on additionne goutte à goutte une solution de 25,1 g ( 0,1 mole) de N-(thiényl-2)-ydène amino- méthylphosphonate d'éthyle dans 40 ml de THF Après la fin de l'addi- tion, durant laquelle la température est passée de 20 à 300 C, on porte le milieu à 45 C pendant deux heures puis on y ajoute goutte à goutte une solution de 9,S g ( 0,1 mole) de Furfurial dans 20 ml de THF On 13. maintient ensuite le milieu, sous agitaizon, a 45-50 C jurant ceux heures puis on traite le milieu réactionnel comme écrit à l'exemple 1. On obtient ainsi 17,85 g (rendement 88 %l d'aza-2 outadiéne-1,3, référencé sous forme d'une huile orangée que l'on met en oeuvre telle que dans le stade suivant. stade e Oxalate de la N-furfuryl-2, (thiényl-2)-2 éthylamine L'azadiène obtenu ci-dessus en solution dans 200 ml d'éthanol est traité avec 5,7 g ( 0,178 molel de borohydrure de sodium comme décrit à l'exemple 2 La base brute obtenue mise en solution dans 50 ml d'acétone est additionnée à une solution de 8 g d'acide oxalique dans 50 ml d'acétone Après deux heures d'agitation à température am- biante, le précipité est filtré, rincé à l'acétone puis recristallisé dans un mélange eau-éthanol ( 80-40 l) on obtient finalement 17,52 g (rendement 59 % par rapport à l'aminométhylphosphonate d'éthylel d'oxa- late de N-furfuryl-2, (thiényl-23-2 éthylamine sous forme de cristaux. F = 2150 C R (pastille K Br 3400 cm 3040 cm 1, 2850 cm 1 IR (pastille K Br) 3400 cm, 3040 cm-1 2850 cm RMN (CO C 13 Analyse: Calculé: Trouvé: J 1715 cm, 1850 cm 1, sur base libérée de l'oxalate) ppm (s, I H) ppm (s, 4 H) 1,85 2,8 3,65 ppm (s, 2 HI 8,1 ppm Cm, 2 H) 6,6 C 11 C% à 7,3 (m, 4 H)- H 13 NOS, C 2 H 2 52,52 H % 52,45 1480 cm / TMS échangeable avec 020 i S SX"'CH 2 CH-l N 03 1 CH 2 N H o N 04 = 297,324 ,05 N % 4,71 ,01 4,63 * id.4 2508454 EXEMPLE 4: CH Lo RHYORA:E DE LA:'-OR 7:i NITRO Ei Z YL EYL-2) -2 ETHYLAMINE No 2 t' t 2 C stade a N-thénylidène-2, aminométhyiphosphonate de diéthyle On prépare 0,1 mole de procuit référencé en opérant comme décrit à l'exemple 1. stades b, c, d (orthonitrophényl)-1 l, thiényl-2)-4, aza-2, buta- diène-1,3 NO 2 = CH -N = CH En opérant comme décrit à l'exemple 1, on obtient 22 g (rendement 85 %) d'azadiène référencé sous forme d'une huile orangée que l'on utilise telle que dans le stade suivant. stade e chlorhydrate de N-orthonitrobenzyl, (thiényl-21-2 éthylamine A l'azadiène obtenu ci-dessus, en solution dans 200 ml d'éthanol, sont additionnés par petites portions 11,56 g ( 0,17 mole) de borohydrure de sodium, en maintenant la température inférieure à 25 C Le milieu réactionnel est ensuite agité deux heures à tempéra- ture ambiante puis versé dans un litre d'eau et extrait au chloroforme. La phase organique lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée fournit la base sous forme d'une huile qui est chlorhydratée dans l'éthanol Le précipité formé est recristallisé dans l'éthanol On obtient ainsi 18,2 g (rendement 61 % par rapport à l'aminométhylphosphonate d'éthyle) de chlorhydrate de N-orthonitro- benzyl, (thiényl-2 l-2 éthylamine sous forme de cristaux blancs. F = 1680 C IR (pastille K Sr) 3450 cm, 3000-2900 cm, 2700 cm 1, -3 -1 t 1560-1525 cn, 1450 cm 13 A O cm 15. RMN (CO C 13, Analyse: Calculé: Trouvé: EXEMPLE 5: sur la base 1,65 ppm (s, 2,9 ppm Ct, 4 ppm Cs, 6,7 à 7,9 ppm C 13 H 14 N 20 C % 52,2 52,2 N lPICOLYL-4 libérée du chlorhydrate) d / T Ms I H) échangeable avec 020 4 H) LSJ CH 2 CH 2 _N 2 H) N-CH 2-Ar Cm, 7 HI Aromatiques I S, H Cl = 298,773 26 H % 5,06 N % 9,38 28 5,03 9,31 l lTHIENYL-2 l-2 ETHYLAMINE U N S l H - stade a N-Cthénylidène-2), aminométhylphosphonate de diéthyle On-prépare 0,1 mole de produit reférencé en opérant comme décrit à l'exemple 1. À stades b, c, d lPyridyl-4 l-1, Cthiényl-2)-4,; aza-2, butadiène-1,3 LJA J En opérant come à l'exemple 1, on obtient à partir de 0,1 mole de NCthénylidène-2 l, aminométhylphosphonate de diéthyle et de 0,1 mole de pyridyl-4 carboxaldéhyde, 18 g (rendement 85 %) d'aza- diène référencié sous forme d'une huile orangée que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Un échantillon pur de l'azadiène est obtenu par chromatogra- phie sur silice Céluant: acétate d'éthyle/hexane 50/50): Les cristaux oranges obtenus ont les caractéristiques sui- vantes lu.5 2508454 F = 165 C RMN (CO C 13) / TMS 6,5 à 7,5 ppm (m, 7 H) B,4 ppm (s, 1 H) CH = N 8,45 ppm td, 2 H) partie A du sys- p d H tème AB de la pyridine IR (pastille (K Br) 1600 cm-1 1560 cm-1 1420 cm 1 stade e N-(picolyl-4), (thiényl-2 l-2 éthylamine L'azadiène brut obtenu ci-dessus est réduit au borohydrure de sodium dans les conditions décrites à l'exemple 5 pour fournir, après purification par chromatographie sur silice 9,16 g Crendement 42 % par rapport à l'aminométhylphosphonate d'éthyle) du produit reférencé sous forme d'une huile jaune clair qui brunit à l'air. -1 IR (film) 3300 cm 1 -1 2900 cm 1600 cm-1 -1 1440 cm 1 RMN (CDC 13) / TMS 1,7 ppm (s, 1 H) échangeable avec 020 3ppm (t, 4 H) Ar CH CH N 2 2 3,8 ppm (s, 2 H) Ar CH N 6,6 à 7,4 ppm (m, 5 H) 8,4 ppm (d, 2 H) EXEMPLE 6: CHLORHYDRATE DE LA N-THENYL-2 (THIENYL-2)-2 ETHYLAMINE H-N S I I I *I, HC 1 stade a N-thénylidène-2, aminométhylphosphonate d'isopropyle o À I ( 32 2 C /-2 P CH 2 -N = C- On prépare 0,1 mole de produit référencé en opérant comme décrit à l'exemple 1. 1 L 17. IR 'Ifilm) RM 1 N (CDCOC 1, 15359, 1250, 1650-1 C 6 C 50 H 3. 1,3 ppm Cd, 12 H)CH- 4,05 ppm Cd, 21 HI 4,75 ppm Cm, 2 H) P; 2 = O 7 à 7,6 ppm Cm, 3 H) 6,35 pom Cd, 1 HW Ar CH= N st-ades b, o, i Ctr Lhiényl-2)-l, (thiényl-2)-4, aza-2, butadiène-1,3 CH = CE N = CH En opérant comme décrit à l'exemple 1, on obtient apràs recristallisation dans le méthanol, 13,6 g (rendement 52 %) d'azadiène référencé sous forme de cristaux jaunes. F = 1530 C IR (pastille K Erl C = N 1535 cm RMN C Dll S Od J / TMS 8,35 ppm Cs, 1 H) ,9 à 7,5 ppm Cm, 8 Wi Analyse C 1 H 9 N 52 = 213,32 Calculé C % 50,27 H % 4,10 N % 5,39 Trouvé 50,25 4,07 6,40 stade e chlorhydrate de la N-thényl2, Cthiényl-21-2 éthylamine En opérant comme décrit à l'exemple 1, su-r 10,95 g C 0,05 mole) d'azadiène préparé ci-dessus, on obtient, aprés chlorhy- dratation dans l'éther isopropylique, 11,15 g (rendement 53 Z par rapport à l'aminométhylphosphonate d'isororpyle) de chlcrhycrmate ze N-thény'-2, (thi;é'nyl-2 -2 éthylamine sous eorme de cristaux blancs. F 2300 C l'-ec l) IR Cpastille KE Srl s RMN (C Mr SO d) 5/ MS I Analyse:Ci H 1 N 52 Calculé C ' %50,86 Trouvé:50,90 EXEMPLE 7:PREPARATION CTHIENYL-3)-2 ETHYLAMINE s 6,9 à 7,5 ppm Cm, S 4,40 ppm Cs, 2 3,2 ppm cm, 4 env 9 ppm Cm, 2 H Ol = 259,81 E H % 5,39 N ,40 DU CHLORHYDRATE CE LA Hi échangeable avec 0 2 O i ,39 ,37 N-CRTHOC'-:LORO BENZYL, HC 1 ci * stade a N-thénylidène-3, aminométhylphosphonate d'éthyle On prépare 0,1 mole de produit re-férencé en opérant commne décrit à l'exemple 1. IR (film) 1535 cm, 1250 cm, 1050 cm RMN (CO C 13) TMS 1,3 PPM Ct, S H) cpm tm, ki HI 7,2 à 7,5 ppm Cm, 3 HI ,3 ppm ld, 1 HI stades b, c, d (orthochilorcohényl)-1 Cthiényl-3)-4, azà-2, butadiène-1,3 CH =CH -N C= - 2920 zm 11- 2750 cm 1440 cm-1 1250 cm- : 8, 19. En poursuivant comme à l'exemple 1, mais en mettant en oeu- vre le orthochlorabenzaldehyde, on obtient après traitement 17,3 g (rendement 71 %) d'aza-2 butadiène-1,3 sous forme d'une huile jaune que l'on met en réaction telle que dans le stade suivant. stade e chlorhydrate de N-orthochlorobenzyl, (thiényl-3)-2 éthylamine En opérant comme à l'exemple ci-dessus, on obtient 15,1 g (rendement méthylphosphonate engagé au stade a) de forme de cristaux blancs. F = 1760 C 1, sur le produit préparé 52 % par rapport à l'amino- chlorhydrate référencé sous -I IR (pastille K Br) 3400, 2900, 2800-2700, 1575, 1450 cm 1 RMN (OMSO d 6) 6 / TMS 3,2 ppm (s, 4 H) 34,05 ppm (s, 2 H) 6,9 à 7,8 ppm (m, 7 H) env 9 ppm (m, 2 H) échangeable avec D O Analyse: C 13 H 14 Cl NS, H Cl = 288,236 Calculé: C % 54,16 H % 5,24 N % 4,85 Trouvé: 54,25 5,20 4,79 EXEMPLE 8: PREPARATION OU CHLORHYORATE DE LA N-ORTHOCHLOROBENZYL, (THIENYL-2)-2 ETHYLAMINE stade a N-thiénylidène-2, aminométhyl, phényl-phosphinate d'iso- propyle P c 2 On prépare 0,1 décrit à l'exemple 1. IR (film) C = N mole du produit reférencé en opérant comme -1 cm -1 cm IA cm -1 cm 2508454 RMN CCO Ci I I TM 15 1, 4 4, 1: 4, 75 7 à 8 ,25 stades b, c phénylphosphonate vinyll amide ppm (d de d, 5 HI ppm Cd, 2 HI ppm Cm I H) ppm CM, a HI Ppm Id, I HI d' isopropye,__N-/bêta Cthiény 1-2) A partir c rant cormme à l'exempî produit fini référenc F = 1250 C IR lpastille K Br) RMN (COOC 1 I l e 0,1 mole d 'imine préparée ci-dessus et en opé- 1, on obtient 18,6 g (rendement 60,5 '%I du sous forme de cristaux. 3400-3150 cm r 1650 cm 1 1220 cm 1 J 1000 cm_ 6 I TMS 1,35 ppm Cd, 6 HJ 4,8 ppm cm, I HI ,9 ppm Cm, I HI S,2 à 7 ppm Cm, 4 HI 7 à 8 ppm Cm, 6 HI dont I échangeable avec O O stade d orthochlorophényl-1,(thiényl-2)-4 aza-2, butadiène-1,3 A une suspension de ( 0,06 mole) d'hydrure de sodium (à % dans l'huile) dans 52 ml de THF,on ajoute goutte à goutte une solution de 0,06 mole du phosphonate préparé au stade précédent dans ml de THF A la fain de l'additicn, la temoérature du milieu réac- ticnneli est portée à 40-45 o C pendant 30 minutes, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 0,06 mole d'orthochlorobenzaldéhyde Zar S 2 C -_ e 7THE On ocursuit l'azitat-' -n pendant I heure à 40-45 'C H O Lk S CH=CH-N-I et on extrait à l'éther isoproylique Les phases organiques sont la- vées avec ene solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et évaporées pour fournir 14,1 g (rendement 95 % par rapport au phosphonate engagé) de l'azadiène de référence. Un échantillon purifié sur colonne de silice ( luant: hexane 95 % acétate d'éthyle 5 %} montre que le produit obtenu est identique à celui préparé dans l'exemple 1. IR et RMN identiques. Mémes Rf en CPL, CPG, CCM. stade e Chlorhydrate de la N-orthochlorobenzyl, (thiényl-23-2 éthylamine La réduction de l'azadiène obtenu au stade précédent dans les conditions décrites à l'exemple 1, fournit, après traitements simi- laires 14,7 g (rendement 51 % par rapport à l'aminométhylphosphinate) de chlorhydrate d'orthochlorobenzyl, tthiényl-2)-2 éthylamine dont les caractéristiques physiques, spectrales et analytiques sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 1. 21. 2 z 2 2508454 R E V E 'i C 5 I O T i: 'i S 1/ Rrocédé 'e préoaration de eéri,és de lthiényl-2) e: (thiényl-3)- 2 éthylamines de formule R 1 O CH -C CH N CH Ar c I) 1 ir 2 2 S R 2 dans laquelle R en posit-on 2,3,4 ou 5 représente un atome d'hydrogène I ou d'halogène, un radical nitro, amino, cyano, carboxyle, un racical al- coyle ou alooxy linéaire ou ramifié, un radical aromatique hétérocycli- que ou non tel que thiényle, furfuryle, pyridyle, phényle, naphtyle éven- tuellement mono ou polysubstitué par des groupes tels qu'alcoyle, alcoxy, phényle, halogène, nitro, cyano, amino, carboxy, R 2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié, un radical aromati- que hétérocyclique ou non tel que thiényle, furyle, pyridyle, phényle, naphtyle éventuellement mono ou pclysubstitué par des groupes tels que halogène, nitro, cyano, amino, carboxy, alcoyle, aicoxy ou phényle, Ar représente un radical aromatique hétérocyclique ou non tel que thiényle, furyle, pyridyle, phényle, naphtyle éventuellement mono ou polysubsti- tué par des groupes tels que halogène, nitro, cyano, amino, carboxy, alcoyle, alcoxy ou phényle, caractérisé en ce qu'on condense un dérivé de formule x \ l 2 NH 2 II dans lequel X et Y représentent ensemole ou séparément un radical alcoyle, alcoxy, eryle, aryloxy, diaryl cu diai Kylamino avec un comosé carbonylé de formule. R L HO Ch I Il S 23 2508454 dans lequel R est tel que défini précédemment pour obtenir un composé I de formule x lIVl s 5 P P CH 2 -N = CCH R 1 x X dans lequel X, Y et R 1 sont tels que définis précédemment, qui est traité par une base 8 pour conduire à un carbanion de formule x P _ N = CH F 3 R t V) Y S dans lequel X, Y et R 1 sont tels que définis précédemment, qui se trans- forme, sous l'action de la chaleur, en dérivé de formule x P CH =CH 4 R \ l 3 (VIl Y puis, après reprise par l'eau, en dérivé de formule X 0 H / A -N CH CH_ 5 Rj VI -N-CH: HR 1 (VII) Y s que l'on traite successivement par une base '8 M', puis par un com- posé carbonylé de formule il Ar C R 2 (VIII) dans lequel Ar et R 2 sont tels que définis précédemment pour obtenir e dérivé de formule R 4 CH MH N = C -Ar Ix) R 2 24 2508454 puis par traitement par un agent réducteur en composé de formule I. 2/ Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la réac- tion entre le composé organo-phosphoré de formule i I et le dérivé carbonylé de formule III est catalysée par la présence d'un acide minéral ou organique tel que l'acide paratolusnesulfonique. 3/ Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la trans- formation du carbanion de formule (V) en dérivé de formulelVII)s'effec- tue en une seule opération (one pot) sans isolement du dérivé intermédi- aire de formule VI. 4/ Procédé suivant la revendication 3 caractérisé en ce que la réaction s'effectue à une température comprise entre -78 C et + 1500 C. / Procédé suivant la revendication 4 caractérisé en ce que la tempé- rature est choisie dans une plage plutôt haut de gamme. 6/ Procédé suivant la revendication 1 caractérisé en ce que la réduc- tion du dérivé de formule IX est effectuée par un hydrure mixte de métal alcalin, notamment le borohydrure de sodium ou le borohydrure de potassium. 7/ Les dérivés de formule I, telle que spécifiée à la revendication 1, lorsqu'ils sont préparés par un procédé selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 5. 8/ La N-orthochlorobenzyl / Terbutoxy-5 (thiényl-2)/ éthylamine. 9/ La N-furfuryl-2 Cthiényl-2)-2 éthylamine. / La N-orthonitrobenzyl (thiényl-2)-2 éthylamine. 11/ La N-(picolyl-4) (thiényl-2)-2 éthylamine. 12/ La thiényl-2 (thiényl-2)-2 éthylamine. 13/ La N-orthochlorobenzyl lthiényl-3)-2 éthylamine.