FR 2500832 A1 19820903 FR 8123503 A 19811216 1, La présente invention concerne des antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine, des dérivés du bis(car- boxamide). Comme inhibiteurs des récepteurs H2 de l'histami- ne, on connaissait la thioburimamide, la métiamide, l'nxa- burImamide, l'urée isostère, la nitroguanidine isostère, la cimétidine, et le SK&F 92456, etc. Les composés ci- dessus se lient au récepteur H2 de l'histamine de manière compétitive avec l'histamine en supprimant l'effet de H2 histaminique. Bien que les composés de la présente invention aient un effet similaire à celui indiqué ci-dessus, leurs structures sont très différentes de celles des composés de la technique antérieure. REFERENCE 1) Brevet allemand n 2.344.779. 2) G.J. Durant, C.R. Ganellin, et al., J. Med. Chem., , 901 (1977). 3) C.R. Ganellin, J. Med. Chem., 24, 913 (1981). 4) R.W. Brimblecombe, G.J. Durant, et al., J. Int. Med. Res., 3, 86 (1975). La présente invention concerne des composés ré- pondant à la formule: 2. 2500832 R-(CH2)m-X-(CH2)n-NH-CO Q-(CH2)p-Y-(CH2)q -NH-CO0 2 p2 q (dans laquelle CONA est un radical acide dicarboxylique; R et Ce Q, qui sont identiques ou différents, sont toux deux un groupe aryle ou un hétérccyclique à 5 ou 6 caillons,res- pectivement substitué par des radicaux alkyle, guanidino et/ou R1 .N-D-; R1 et R2 sont tous deux un groupe alky- R2/2 le à moins que R1 et R2 ne forment avec l'azote -adjacent un hétérocyclique ayant 4 à 7 maillons, D est un radical alkylène; X et Y sont tous deux un radical oxa, thia ou méthylène; m et p sont tous deux O ou 1; et n et q sont tous deux un entier de 1 à 4) ou leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, qui sont utiles pour le traitement de maladies causées par l'histamine au récepteur H2, tel que l'ulcère gastroduodénal. La présente invention concerne des composés ré- pondant à la formule: R-(CH2)m-X-(CH2)n-NH-CO A-- (I) Q-(CH2)p-Y-(CH2)q-NH-C0O (o CO.>A est un radical acide dicarboxylique; R et Q, qui sont identiques ou différents, sont chacun un radi- cal aryle en C6 à C10 ou un hétérocycle à 5 ou 6 maillons, respectivement substitué par des radicaux alkyle en C1 à C3,guanidino et/ou R1 R N-D-; R1 et R2 sont tous deux un groupe alky- RZ le en C1 à C3 à moins que R1 et R2 ne forment avec l'ato- me d'azote adjacent, un hétérocycle à 4 à 7 maillons; D est un radical alkylène en C1 à C5,X et Y sont tous deux un 3. radical oxa, thia ou méthylène; m et p sont égaux chacun à 0 ou 1; et n et q sont tous deux des entiers de I à 4) ou leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique- ment acceptables. Dans le radical acide dicarboxylique ci-dessus, A est une simple liaison ou un radical alkylène en C à C5, I 5' un radical alkénylène en C2 à C6, cycloalkylène en C4 à C6' cycloalkénylène en C6 à C7, aralkylène en C8 à C12, ary- lène en C6 à C10 ou un groupe bivalent dérivant d'un hété- rocycle à 5 ou 6 maillons, dans lequel la chaine carbonée peut être interrompue par un oxygène ou du soufre, et tous les groupes ci-dessus peuvent porter des substituants choi- sis parmi des radicaux alkyles en C1 à C3, alcoxy en C1 à C3, amino et oxo. Les termus utilisés dans la définition ci-dessus sont illustrés concrètement de la manière suivante. L'alkyle en C1-C3 est un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle; l'aryle en C6-C10 est un radical phényle, tolyle, xylyle, naphtyle, etc.; l'hétérocycle à 5 ou 6 maillons est un radical furyle, thiényle, imidazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyrrolyle, pyrazolinyle, thiadia- zolyle, oxadiazolyle, triezolyle, triazinyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, etc.; l'hétérocycle à 4 à 7 maillons est un radical azé- tidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pip6- razinyle, IH-hexahydroazépinyle, etc.; l'alkylène en C1-C5 est un radical méthylène, éthy- lidène, éthylène,propylidène, propylène, triméthylène, isopropylidène, butylidène, éthyléthylène, 1-méthyltrimé- thylène, tétraméthylène, 1,2-diméthyléthylène, 2-méthyltri- méthylène, etc.; l'alkénylène en C2-C6 est un radical vinylène, pro- pénylène, buténylène,penténylène, butadiénylène, pentadiény- lène etc; le cycloalkylène en C4-C6 est un groupe bivalent * 4. - 2500832 dérivant de cycloalcanes tels que le cyclobutane, le cyclopentane et le cyclohexane. Le cycloalkénylène en C6-C7 est un groupe bivalent dérivant du cyclohexène, du cyclohexadiène, du cyclopenté- ne, du cycloheptadiène ou du cycloheptatriène. L'aralkylène en C8-Ci2 est: CH-C- CH CH2,À, C2-,2v 2 2 CH- cH20- (CH2)3, etc-; (CH2)2.. (CH2-. L'arylène en C6-C1o est un radical phénylène, toly- lène, xylène, naphtylène, etc. Le groupe dérivant d'un hétérocycle à 5 ou 6 mail- lons est un groupe dérivant du furane, du thiophène, de l'imidazole, de l'oxazole, du thiazole, du pyrazole, de la pyrizine, de la pyridine, etc. L'alcoxy en C1-C3 est un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, etc. Dans la technique antérieure, ce type d'antagonis- te des récepteurs H2 histaminique, la cimétidine était con- nue. (G.J. Durant, C.R. Ganellin et al., J. Med. Chem., 20, 901 (1977); Brevets de la République Fédéral d'Allemagne n 2.344.779; n 2.344.833). Le but dc la présente invention est de fournir de nouveaux diamides dicarboxyliques (I) qui présentent une excellente action d'inhibition des récepteurs H2 de l'his- tamine. 5. 2500832 Un des composés de l'invention (I) répondant à la formule (Ia) (dans la formule (I), Q=R, Y=X, p=m, q=n), est préparé par le procédé représenté par l'équation sui- vante: ()2. t 2.2R(CH2)X(C2) 2 >d cH2)n xc2) R (II) (III) (Ia) (dans laquelle R est un radical hydroxy ou un radical réac- tif (par exemple un halogène, un radical ester, un radical anhydride d'acide mixte), et chacun des symboles A, R, X, m et n a la même signification que ci-dessus). C'est-à-dire que l'on fait réagir les amines de dé- part (III) avec des agents d'acylation qui comprennent A(CO-)2 pour obtenir les composés recherchés (Ia). Cette réaction d'acylation peut être effectuée conformément au procédé classique, par exemple, le procédé à l'anhydride d'acide mixte; le procédé à l'halogénure d'acide, le procé- dé acide/DCC, etc. Le procédé d'acylation utilisé dans la présente invention est concrètement illustré comme suit. (1) Procédé à l'anhydride d'acide mixte On prépare d'abord un anhydride d'acide mixte (II) d'un acide carboxylique (R radical anhydride d'acide mix- te), avec lequel on fait réagir des amines (III). La réac- tion est généralement effectuée en refroidissant à -30-0 C ou à la température ambiante. Dans cette réaction, l'anhy- dride d'acide mixte est préparé en faisant réagir un acide carboxylique (IIa) (dans II, R1=OH) avec un chlorocarbonate d'alkyle tel que le chlorocarbonate de méthyle ou le chlo- rocarbonate d'éthyle, en refroidissant à une température de -30 à 0 C en présence d'une base telle que la triéthyla- mine ou la pyridine dans un solvant inerte. Comme solvants on utilise le tétrahydrofurane, le chlorure de méthylène, le dioxane, le diméthylsulfoxyde, la diméthylformamide, l'acétonitrile, le triamide hexaphosphorique, etc. (2) Procédé à l'halogénure d'acide En présence d'une base telle que la triéthylamine ou la pyridine, on fait réagir un halogénure d'acide car- boxylique (IIb) (dans II, R 1=Cl ou Br) avec des amines 6. 2500832 (III). On effectue cette réaction dans un solvant appro- prié (par exemple la diméthylformamide, l'acétonitrile, le triamide hexaméthylphosphorique), en refroidissant à une température de -20 C à O C ou à la température ambiante. (3) Procédé à l'acide/DCC En présence de DDC (dicyclohexylcaiibodiimide), on fait réagir un acide (IIa) avec des amines (III) dans un solvant approprié tel que le chloroforme, la diméthyl- formamide ou le diméthylsulfoxyde. Cette réaction peut être effectuée a la température ambiante ou en refroidis- sant à une température de -20 à -10 C. On peut aussi préparer les composés (Ia) recherchés par un autre procédé de la manière suivante: A(COR) + 2-halo-(C2) NH -(II) (IV) A[COiR(CH) -halo] 2n 2 20.(v) 2.R(CH2)MX-M, (VIC) A[Co0E(CH2)nX(CH2)mR]2 (la) (o M est un métal alcalin (par exemple le sodium, le po- tassium), halo désigne un halogène, et chacun des symboles A, R, RI, X, m et n a la même signification que ci-dessus). Dans le premier stade de ce procédé, on fait réa- gir une haloalkylamine (IV) avec un acide carboxylique ou son dérivé réactif (II) pour former un intermédiaire (V). Cette réaction d'acylation peut être effectuée dans les mêmes conditions que ci-dessus. Puis on condense l'in- termédiaire (V) ci-dessus avec un composé de métal alca- lin (VI) pour obtenir le composé recherché (Ia). Cette réaction peut être effectuée dans un solvant approprié (par exemple la diméthylformamide, le tétrahydrofurane, le dimé- 7. 2500832 thylsulfoxyde) en refroidissant à 0-5 C ou à la températu- re ambiante. On peuten outre préparer les composés (I) recher- chés par le procédé représenté par la séquence suivante: R(CH 2M X(CH) PiNH2 (III) (VI) R(CH2)mX(CH2)nNH-CO-A-COOR2 (vii) R(CH 2) x(cH2) -NH-CO-A-COOH (Viii) Q(CH2) pY(CH2)pNH2 (x) ACONH(CH2) X(CH2)R __, AX \CO0E(CH2)qY(CH2)pQ (dans laquelle R 2 est un radical'alkyle en C 1 à C3, et A, 2O 1 (1) (dans laquelle R2 est un radical alkyle en C1 à C3, et A, R, R, X, Y, Q, m, n, p et q ont la même signification que ci-dessus). Dans le premier stade, on acyle les amines (III) avec un acide dicarboxylique (VI) dans lequel un des groupes carboxy a été protégé par estérification pour obtenir les esters (VII). Cette réaction d'acylation peut être effec- tuée dans les mêmes conditions que ci-dessus. On peut aus- si utiliser à la place de VI des anhydrides dicarboxyli- ques. On hydrolyse ensuite les esters (VII) pour obte- nir les acides carboxyliques (VIII). L'hydrolyse est effec- tuée dans un solvant alcoolique tel que le méthanol et l'éthanol, en chauffant au point d'ébullition du solvant utilisé en présence d'un alcali (par exemple un hydroxy- de de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sç um et l'hydro- xyde de potassium, un carbonate de métal alca in, un al- coolate de métal alcalin). Les acides carboxyliques (VIII) ainsi obtenus *8. 2500832 sont mis à réagir avec des amines (IX) qui sont identiques ou différentes de III pour obtenir les composés (I) re- cherchés. Cette réaction d'acylation peut être effectuée dans les mêmes conditions que ci-dessus. La plupart des amines et des acides dicarboxy- liques de départ sont connus et faciles à se procurer. Les composés (I) recherchés peuvent être trans- formés en leurs sels d'addition avec les acides pharmaceu- tiquement acceptables. Comme sels d'addition avec les aci- des, on citera ceux avec des acides minéraux (par exemple des halohydrates,des sulfates, des nitrates, des phospha- tes), et ceux avec des acides organiques (par exemple des oxalates, des acétates, des citrates, des lactates, des ma- léates, des succinates, des tartrates, des mandélates, des méthanesulfonates). Un composé préféré conforme à l'invention répond à la formule suivante: R(CH2)m-X-(CH2)n-NH-CO C A Q_(CH2)p_ Y-(CH2)qqNHC0/ (dans laquelle A est un radical alkylène en C2 à C4, alkénylé- ne en C2 à C4,-CH2SCH2 ou phénylène; R et Q sont tous deux des radicaux phényle, thiazolyle, thiényle ou furyle, respectivement substitués par des radicaux diméthylamino- méthyle, 1-pyrrolidinylméthyle ou guanidino; X et Y sont chacun un radical oxa ou thia; m et p sont chacun égaux à 0 ou 1; et n et q sont chacun égaux h 2 ou 3). Comme composés répondant à la formule (I) on citera par exemple le N,N'-bis{3-[3-(1-pyrrolidinylméthyl)phéno- xy]propyl}-trans-trans-muconamide; le N-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2thiényl) méthylthio]-àthyl}-N'-[3-(3-(1-pyrrolidinylméthyl)phénoxy) propyl]fumaramide; le N-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl- thio]-éthyl}-N'-{3-[3-(1-pyrrolidinylméthyl)phénoxy]pro- 9- 2500832 pyl}fumaramide; le N,N'-bis{3-[3-(1-pyrrolidinylméthyl)phénoxy] propyl}fumaramide; le N,N'-bis{3-[3-(1-pyrrolidinylméthyl)phéno- xy]propyl}-isophtalamide; le N,N'-bis{3-[3-(1-pyrrolidinylméthyl)phénoxy] propyI} -adipamide; le N,N'-bis{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl) méthylthio]éthyl}fumaramide; le,;,N'-bis{2-[(5-diméthylaminométhyl-2furyl) méthylthio]éthyl}isophtalamide; le N,N'-bis{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)- méthylthio]éthyl}succinamide; le N,N'-bis{2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)méthyl- thio]-éthyl}téréphtalamide; le N,N'-bis{2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)méthyl- thio]-éthyl}isophtalamide; le N,N'-bis{2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)méthyl- thio]-éthyl}fumaramide; le N-{3-[3-(1-pyrrolidinylméthyl)phénoxy]pro- pyl}-N'-{3-[3-(diméthylaminométhyl)phénoxy]propyl}fumara- mide; le N-{3-[3-(1-pyrrolidinylméthyl)phénoxy]pro- pyl}-N'-{2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)méthylthio]éthyl} fumaramide; le N-{3-[3-(1-pyrrolidinylméthyl)phénoxy]pro- pyl}-N'-{2-[3-(diméthylaminométhyl)benzylthio]éthyl}fuma- ramide; et le N-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)mêthyl- thio]-éthyl}-N'-{2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)méthylthio] éthyl}fumaramide. Les composés (I) de la présente invention et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables se fixent au récepteur H2 de l'histamine de manière compétitive avec l'histamine de façon à supprimer l'effet H2 de l'histamine. Par conséquent, les composés (I) sont utiles dans le traitement de maladies qui sont améliorées par suppression de l'effet H2 de l'histamine 10. 2500832 tel que l'ulcère gastroduodénal. Les composés (1) de la présente invention ou leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accep- tables sont administrés à l'homme et aux animaux par voie orale ou parentérale. Ils peuvent être formulés en prépara- tions applicables par voie externe ou interne avec un di- luant (par exemple de l'amidon,du saccharose,du lactose, du carbonate de calcium, du kaolin) par gonflement (par exem- ple lactose, amidon, phosphate de calcium, kaolin, bentoni- te, talc), un lubrifiant (par exemple de l'acide stéarique, du benzoate de sodium), un agent de désintégration (par exemple de l'amidon,de la poudre de gélose, de la carboxy- méthylcellulose, de l'alginate de sodium) et autres ad- ditifs pharmaceutiques. Comme présentation, on citera des solutions, des suspensions, des poudres, des granulés, des capsules, des comprimés, des sirops secs et des injec- tions et ces présentations peuvent être préparées par les procédés classiques. Les composés (1) ou leurs sels d'addition avec 2G les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent générale- ment être administrés par voie orale en deux ou trois do- ses fragmentées de 0,2 à 50 mg par jour pour 1 kg de poids corporel dans le traitement de l'ulcère gastro-duodénal. La dose peut cependant être augmentée ou réduite de manière appropriée selon l'état, l'histoire clinique, l'âge, le sexe, etc. du malade. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. 11. 2500832 EXEMPLE 1 SOCO. COOH 2 r - _ I -2 O^-'NE2 (Brevet-ielge n 867.106) Préparatiun du N,N'-bis{3-[3-(1-pyrrolidinyl- méthyl)-phénoxy]propyl}-3,4-furanedicarboxydiamide (Procédé a): A une solution d'acide 3,4-furanedicarboxyli- que (0,78 g) dissous dans du tétrahydrofurane sec (80 ml), on ajoute de la triéthylamine (1,0 g) à -10 C, puis du chlorocarbonate de méthyle (0, 95 g) et on agite pendant 30 minutes. On ajoute ensuite une solution de 3-[3-(1-pyrroli- dinylméthyl)phénoxy]propylamine (2,3 g) dans du tétrahy- drofurane sec (30 ml) goutte à goutte à -10 C et on réchauf- fe lentement le mélange réactionnel à la température am- biante puis on l'agite pendant 18 heures. On élimine le précipité obtenu par filtration, et on fait évaporer le filtrat à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice (200 g) et on l'élue avec de l'acétate d'éthyle-méthanol (20: 5 V/V) pour obtenir le composé ci-dessus (1,29 g) (matière huileu- se). Rendement: 22,9 %. RMN(CDC13):6 3,58 (4H, s), 4,07 (/AH, t, J=6Hz), 8,02 (2H, s), 8,97 (2H, t, J=6Hz). On dissout la matière huileuse obtenue ci-dessus dans de l'éthanol, et on ajoute une solution d'acide oxalique (1,0 g) dans de l'éthanol et puis de l'éther pour faire * cristalliser. Les cristaux blancs qui précipitent sont re- 12. 2500832 cueillis par filtration et recristallisés dans de l'-thanal b 95 % pour donner le dioxalate du composéci-dessus. p.f. 171-172 C (décomposition). Analyse élémentaire: C,58,75 X; H,6,32 '; N,7,03 X (Calculé pour C33H42N405.2(CO2H)2:-C,58,87 %, H,6,14 %; N4,7,42--). EXEMPLE 2 COCI + 2 a> ,l Préparation du NN'-bis{3-[3-(1-pyrrolidinylmé- thyl)phénoxy]propyl}succinamide (Procédé b): A une solution de 3-[3-(1-pyrrolidinylméthyl)phié- noxy]propylamine (0,7 g) et de triéthylamine (0,4 g) dis- sous dans de la diméthylformamide sèche (5 ml) on ajoute goutte à goutte du chlorure de'succinyle (0,17 ml) à -10OC puis on réchauffe lentement le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'agite pendant 4 heures. On élimine le solvant sous pression réduite et on répartit le résidu entre de P'acétate d'éthyle et une solution satu- rée de bicarbonate de sodium, on sépare la couche organi- que, on la sèche sur le sulfate de sodium anhydre et on l'a fait évaporer. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de siliceon élimine les fractions éluées avec du méthanol, et les fractions éluées avec une solu- tion méthanol-ammoniaque concentré (50: l(VJV)} donnent le composé ci-dessus (0,55 g) sous la forme d'une matiè- - re huileuse. On dissout la matière huileuse ainsi obtenue dans de l'éthanol et on ajoute une solution d'acide oxali- que (0,2 g) dans de l'éthanol. Les cristaux blancs qui précipitent sont recueillis par filtration et recristalli- sés dans de l'éthanol aqueux pour donner l'oxalate du com- 13. 2500832 posé ci-dessus.p.f. 157-159 C. Analyse élémentaire: C,58,62 %, H,6,95 %, N,7,46 % (Calculé pour C32H46N404.2(C02H)2.1/2 H20: C,58,44 %, H,6,95 %; N,7,57 %). EXEMPLE 3 HOCO Préparation du N,N'-bis{3-[3-(1-pyrrolidinylmé- thyl)-phénoxy]propyl}-trans-trans-muconamide (Procédé c): A une solution constituée d'acide trans-trans-mu- conique (0,28 g), de tétrahydrofurane (20 ml) et de tria- mide hexaméthylphosphorique (4 ml) on ajoute de la trié- thylamine (0,4 g) et du chlorocarbonate d'éthyle (0,43 g) à -28 C, et puis on agite le mélange pendant 10 minutes. On y ajoute de la 3-[3-(1-pyrrolidinylméthyl)phénoxy]pro- pylamine (0,94 g) goutte à goutte à -28 C et on réchauffe progressivement le mélange réactionnel à la température ambiante,puis on agite pendant 18 heures. Après avoir éli- miné le solvant sous pression réduite, on partage le rési- du entre de l'acétate d'éthyle et une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la couche organique sur du sulfate de sodium anhydre et on élimine le solvant. On lave le résidu avec de l'éther et on obtient le compo- sé ci-dessus (0,65 g). Rendement: 56,5 %. p.f. 178-180 C (recristallisé dans le méthanol). Analyse élémentaire: C,70,76 %; H,8,14 %, N,9,61 % (Calculé pour C34H46N404: *14. 2500832 C,71,05 %, H,8,07 A, N,9,61 %). EXEMPLE 4 --COC1 + 2.C1---N2 -CoIci 2 s / I _CONH-'-.4,-"C1 S rC 0N-,d S Préparation du NN'-bis{3-[3-(1-pyrrolidinylmé- thyl)phénoxy]propyl}thiodiglycoldiamide (Procédé d): A une solution de chlorhydrate de 3-chloropropy- lamine (5,2 g) et de triéthylamine (4,04 g) dissoute dans de la diméthylformamide sèche (10 ml) on ajoute goutte à goutte du chlorure de thiodiglycolyle (1,87 g) à une tem- pérature de -5 C à -100C, puis on réchauffe lentement le mélange réactionnel à la température ambiante et on laisse reposer pendant toute une nuit. On verse le mélange réac- tionnel dans de l'eau (10 ml) et on l'extrait par l'acéta- te d'éthyle, puis on lave la couche d'acétate d'éthyie à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. L'élimination de l'acétate d'éthyle sous pression réduite donne comme résidu une matière solide blanche, qu'on lave à l'éther et qu'on recueille par filtration, ce qui donne le N,N'-bis(3-chloropropyl) thiodiglycoldiamide (1,4 g, 46,7 %). On met en suspension une suspension à 50 % d'hy- drure desodium dans de l'huile minérale (200 mg) dans de la diméthylformamide sèche (5 ml), à laquelle on ajoute goutte à goutte une solution de 3-(1-pyrrolidinylméthyl) phénol (740 mg) dans de la diméthylformamide sèche (5 ml) à une température de 0 à 5 C, et on réchauffe lentement le mélange réactionnel à la température ambiante, puis on 15. 2500832 l'agite pendant 2 heures. A la solution ainsi obtenue, on ajoute une solution de N,N'-bis(3-chloropropyl)thiodiglycol- diamide (627 mg) dans de la diméthylformamide sèche (5 ml) goutte à goutte à une température de O à 5 C, et on la maintient b la température ambiante pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau (20 ml) et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle à l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, puis on la fait évaporer sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice, et on l'élue avec du méthanol, ce qui donne le composé ci- dessus (1 g) sous forme d'une matière huileuse. On dissout la matière huileuse dans de l'éthanol, et on ajoute une so- lution d'acide oxalique dans de l'éthanol.On recueille les cristaux qui ont précipité par filtration et on les fait recristalliser dans de l'éthanol, ce qui donne l'oxalate du composé ci-dessus, p.f. 103-105 C. Analyse élémentaire: C,54,71 %, H,6,44 X, N, 7,10 %; S,4,34 X (Calculé pour C32H46N4045(COOH)2.1H20: C,54,74 X, H,6,76 Z, N,7,09 Z, S,4,06 %). EXEMPLE 5 HOCO (CH3) 22 - (Brevet belge nc 867.105) (CH3)2k sNCH - 2 2 -C 00C2H5 i) KOH ii) X 0 HejjsNH- 2 T 1 NS O 16. Préparation de N-2[(5-diméthylaminométhylthio- phène-2-yl)-méthylthio]éthyl-N'-[3-(3-1-pyrrolidinylméthyl)- phénoxy)propyl]fumaramide (Procédé e): A une solution de fumarate de monoéthyle (1,6 g) dans du tétrahydrofurane sec (20 ml) on ajoute de la trié- thylamine (1,11 g) à 5 C. Après avoir agité 15 minutes à la température ci-dessus, on y ajoute du chlorocarbonate d'éthyle (1,19 g) et on agite la solution obtenue pendant minutes à la température ambiante. Puis on y ajoute du 5-diméthylaminométhyl-2-(2-aminoéthyl)thiométhylthiophbne (2,32 g), et on réchauffe lentement le mélange réactionnel à la température ambiante et puis on agite pendant 4 heures. Lorsque la réaction est terminée, on élimine le tétrahydro- furane par distillation sous pression réduite, et on ajoute de l'eau au résidu. On extrait le mélange par du chloroforme et on lave la couche organique avec de l'eau, puis on la sèche et on la fait évaporer. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du mé- thanol, ce qui donne le fumaraminate d'éthyl N-2[(5-dimé- -20 thylaminométhyl-thiophène-2-yl)méthylthio]éthyle, sous la forme d'une matière huileuse. On dissout cette matière hui- leuse (841 mg) dans de l'éthanol sec (4 ml), on ajoute de l'hydroxyde de potassium à 86 % et on agite en chauffant à 80 C pendant 30 minutes. On refroidit le mélange réac- tionnel à une température inférieure à -200C et on ajoute une solution acide chlorhydrique à 16 "-éthanol (2 ml). On élimine l'éthanol par distillation à une température infé- rieure à 20 C et on ajoute du tétrahydrofurane sec et on le fait évaporer sous pression réduite. On met le résidu 3 en suspension dans du tétrahydrofurane (30 ml) et on ajou- te goutte à goutte de la triéthylamine (477 mg) à 150C, puis on agite la solution obtenue pendant 30 minutes à la même température. On y ajoute goutte à goutte du chlorocarbo- nate d'éthyle (257 mg) à 5 C et on agite pendant 30 minutes, puis on ajoute une solution de 3-[3-(l-pyrrolidinylméthyl) phénoxy]propylamine (553 mg) dissoute dans du tétrahydro-- furane sec (5 ml). On réchauffe lentement le mélange réac- 17. 2500832 tionnel à la température ambiante et on l'agite pendant 4 heures. Lorsque la réaction est terminée, on élimine le tétrahydrofurane par distillation sous pression réduite,et on ajoute de l'eau au résidu. On extrait le mélange avec du chloroforme, on lave la couche organique à l'eau, puis on la sèche et on la fait évaporer. On chromatographie le ré- sidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du méthanol. On traite la matière huileuse ainsi obtenue dans de l'éther, ce qui donne le composé ci-dessus (550 mg) sous forme de cristaux. Recristallisation dans l'acétate d'éthyle, p.f. 132-134 C. RMN(CDC13):6 3,62(6H,s), 3,90 (2H,s), 4,07 (2H, t, 3=6Hz), IR(Nujol), Vmax 3280(br), 1620 cm 1. Analyse élémentaire: C,61,49 %, H,7,46 X, N,9,91 A, 5,11,71 %, (Calculé pour C28H4040 40352 C,61,73 %, H,7,40, N, 10,28 %, S,11,77 X). EXEMPLE 6 20. COOH 2 0Z + 2 * 2.. s 2 - (Brevet belge n 86;15.6) - 866 N.6 NH -i-.2 NEi -C-Ni 30.XS>"_LZS SNN 'o o ' 18. 2500832 Préparation du-N,N'-bis{2-[(2-gtuanidinothiazole- 4-yI)méthylthioléthyll}-B-cétoglutardiamide (Procédé f): A une solution d'acide 6-cétoglutarique (0,75 g) dans du tétrahydrofurane sec (60 mi), on ajoute de la triéthylamine (1,0 g) à -100 C. A la solution obtenue on ajoute successivement du triamide hexaméthylphosphorique sec (5 ml) et du chiorocarbonate de méthyle (0,95 g) à la température ci-dessus. Après avoir agité pendant 30 minutes, on ajoute une quantité supplémentaire de triéthylamine (2,0 g) et du dichlorhydrate de 2-guanidino-4-(2-éthylamino-thio- méthyl)thiazole (3,0 g), puis on réchauffe lentement le mélange réactionnel à la température ambiante, et on l'agi- te pendant 20 heures. Lorsque la réaction est terminée, on élimine le tétrahydrofurane par distillation sous pression réduite et on ajoute une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 % (environ 100 ml). On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle, et on lave la couche organique à l'eau, puis on la sèche et on la fait évaporer. On chro- matographie le résidu (1,73 g) sur une colonne de gel de silice et on élue avec du méthanol. pour obtenir le compo- sé ci-dessus (0,3 g). RlN(CD30D):S 3,63(4H, s), 3,68 (4H, s), 6,60 (2H,s), IR(film) Vmax 3300(br), 1700, 1620(br), 1540 cm-. On dissout la matière huileuse obtenue ci-dessus dans de l'éthanol, et or, ajoute une solution d'acide maléique (0,3 g) dans de l'éthanol. On recueille des solides qui ont précipité par filtration et on les fait recristalliser dans l'éthanol, ce qui donne le maléate du composé cidessus, p.f. 127-1280C. Analyse élémentaire: C,38,25 A, H,4,40 %, N,16,37 O%, S,14,98 %. (Calculé pour C19gH2803N10S4.2C4H404 2. H20: C,38,15 %, H,4,86 %, N,16,48 %, S,15,09 %). 19. 2500832 EXEMPLE 7 NH [--cocl. S + 2. S J COCI {I_ S' ' s NHz S S IL- N.- CSOH S y - s N Y H2N Préparation du N,N'-bis{2-[(2-quanidinothiazole- 4-yl)méthylthioléthyl}thiodiglycoldiamide (Procédé g): On dissout du dichlorhydrate de 2-guanidino-4- (2-éthylaminothiométhyl)thiazole (3,04 g) et de la trié- thylamine (4,5 g) dans de la diméthylformamide sèche (6 ml). On ajoute goutte à goutte à -10 C du chlorure de thio- diglycolyle (0,935 g) et on réchauffe lentement le mélange réactionnel à la température ambiante, puis on l'agite pen- dant une heure. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite, et on lave suffisamment le résidu avec de l'acétate d'éthyle, puis on le dissout dans du mé- thanol. On ajoute goutte à goutte à la température ambian- te une solution d'acide maléique dans de l'éthanol, ce qui 20. 2500832 donne des cristaux blancs qui précipitent. On les recueille par filtration et on les fait recristalliser dans du mé- thanol pour obtenir le maléate du composé ci-dessus, p.f. 97-100o0C (décomposition). Analyse élémentaire: C,37,45 X, H,4,31 X, N,16, 87 %, 5,19,86 X (Calculé pour C18H28N1002S5.2C4H404.H20: C,37,76 %, H,4,63 %, N,16,94, ,19,38 %). EXEFIPLE 8 HOCO + COOC2H ' - ON-X'"NCO- - *. 1LOOC2H5 7 -i__oooo2il 20. O-'HCOOH 'zc 7 _coo,_ il2N--,-," 2U/ (Brevet--es- Etat-s-Unis d'Amérique-n 4.128. 658) O-->>z-N1HCO S s_ o J N( 32 - >2 21. 2500832 Préparation du N-{ 2-r [(5-diméthylaminométhylfuran- 2-yl)méthylLhio]éthyl}-N'-{3-[3-(1-pyrrolidinylméthyl)phé- noxy]propyllfumaramide (Procédé h): On dissout du fumarate de monoéthyle (1,82 g) dans du tétrahydrofurane sec (48 ml), et on ajoute à -10 C une solution (5 ml) de triéthylamine (1,38 g) dans du té- trahydrofurane sec, puis on ajoute une solution (5 ml) de chlorocarbonate d'éthyle (1,44 g) dans du tétrahydrofurane sec à la température ci-dessus. Après avoir agité pendant 15 minutes, on ajoute goutte à goutte à -10 C une solution (30 ml) de 3-[3-(l-pyrrolidinylméthyl)phénoxy]propylamine (2,82 g) dans du tétrahydrofurane sec. On réchauffe pro- gressivement le mélange réactionnel à la température am- biante et on l'agite pendant 5 heures. On sépare le préci- pité par filtration et on concentre le filtrat sous pres- sion réduite. On partage le résidu entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium,on sèche la couche organique sur du sulfate de sodium anhydre et on la fait évaporer. On fait recristalli- ser le résidu par traitement avec du n-hexane, ce qui donne le fumaraminate d'éthyle N-{3-[3-(1-pyrrolidinylméthyl) phénoxy]propyle}(3,6 g) fondant à 78-79 C. On dissout cet- te substance (600 mg) dans de l'éthanol (5 ml), on ajoute de l'hydroxyde de potassium à 86 (140 mg) et on chauffe à 80 C pendant 30 minutes. On refroidit le mélange réac- tionnel à -10 C et on ajoute une solution d'acide chlorhy- drique à 16 %-éthanol (2 ml). On sépare par filtration le précipité blanc et on concentre le filtrat sous pression réduite. On met le résidu en suspension dans du tétrahydro- furane sec (.10 mi) et on ajoute de l'acétonitrile sec (5 mi) et de la triéthylamine (500 mg) à -5 C, puis on ajou- te du chlorocarbonate d'éthyle (240 mg) à la température ci-dessus. Après avoir agité pendant 15 minutes, on ajou- te goutte à goutte une solution (2 ml) de 5-diméthylamino- méthyl-2-(2-aminoéthylthiométhyl)furane (330 mg) dans du tétrahydrofurane. On réchauffe progressivement le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'agite pendant heures. On filtre le précipité blanc et on concentre le 22. -2500832 filtrat sous pression réduite puis on partage le résidu en- tre de l'acétate d'éthyle et de l'eau.On sèche la couche or- ganique sur du sulfate de sodium anhydre et on fait évapo- rer le solvant. On chromatographie le résidu obtenu ci- dessus sur une colonne de gel de silice. On élimine les fractions éluées par du méthanol, et on recueille les frac- tions éluées avec une solution méthanol-ammoniaque concen- tré (50: 1 (V/V)) et on les fait évaporer. On fait recris- talliser le résidu dans de l'acétate d'éthyle, pour obtenir le composé ci-dessus (200 mg) fondant à 126-1280C. Rende- ment: 21,7 %. RMN (CDC13): 6 2,27 (6H, s), 3,42 (2H,s), 3,58 (2H, s), 3, 68 (2H, s), 4,03(2H,t,J=6Hz), 6,l(2H,s), 6,63-7,67(6H,m), -1 IR(Nujol)vmax 3270, 3050, 1620, 1580 cm-1. max Analyse élémentaire: C,63,04 %, H,7,69, N,10,69 ', S.6,31 . (Calculé pour C28H40N404S: C,63,61 %, H,7,63, N,10,60 %, S,6,06 %). EXEMPLE 9 CoO + Co " 0_cNo 0 c O I-C--I-0 2 COLS 35. 23. 2500832 Préparation de NN'-bis[3-[3-(l-pyrrolidinylméthyl) phénoxylpropyl] maléamide (Procédé i): De l'anhydride maléique (1,96 g) est ajouté à une solution de 3-[3-(1-pyrrolidinylméthyl)phénoxy]propylami- ne (4,6 g) dans du tétrahydrofurane sec on agite la solu- tion obtenue à la température ambiante pendant 20 heures. Après avoir ajouté du triamide hexaméthylphosphorique (14 ml), on refroidit le mélange réactionnel à -10 C et on lui ajoute successivement de la triéthylamine (2,4 g) et du chlorocarbonate de méthyle (1,9 9) et on l'agite pendant minutes à la température ci-dessus. Puis on ajoute de la 3-[3-(1-pyrrolidinylméthyl)phénoxy]propylamine (4,9 g) et onréchauffe lentement le mélange à la température ambian- te, puis on agite pendant 16 heures.On sépare le précipité par filtration, et on concentre le filtrat sous pression réduite, puis on partage le résidu entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On lave la couche organique avec de l'eau, on la sèche et on la fait évaporer, on chromatographie le résidu (9,4 g) sur une colonne de gel de silice (200 g) et on élue avec une solution méthanol-ammoniaque concentré (50: 1 V/V), ce qui donne le composé cidessus (5,1 g) sous la forme d'une matière huileuse. Rendement: 47 %. RMN(CDC13):6 4,03(4H,t,J=6Hz), 6,06(2H,s), 8,83(2H,t,J= 6Hz). On dissout la matière huileuse obtenue ci-dessus dans de l'éthanol auquel on ajoute une solution d'acide oxalique dans de l'éthanol, puis on ajoute de l'acétate d'éthyle, ce qui donne des cristaux. On recueille les cristaux blancs qui ont précipité par filtration, et on les fait recristalliser dans de l'éthanol à 95 %-acétate d'éthyle pour obtenir le dioxalate du composé ci-dessus. p.f. 106-108 C (décomposition). Analyse élémentaire: C,58,56 %, H,6,82 %, N,7,48 %. (Calculé pour C32H44N404' 2(CO2H)21/2 H20: C,58,60 %, H,6,69 %o, N, 7,59 '). 24. 2500832 Dans les tableaux suivants, la colonne procédé signifie que la réaction de chaque exemple est effectuée dans les conditions indiquées dans le procédé correspondant de l'exemple ci-dessus. TABLEAU I -nNIJ - N-_ 0NINiI AJL.Nil 0 Fe.nple Procédé A Sel p.f. Spectre d'absorpSpectre de Résonance No. (c) tion ninfr xuem. No. rc.P('c) tion inf'r0ug.. THagn6tique Nucléaire d 1 0a.... * a (C Hrl___ 165-167 #3280, 3050, 1620, (.rans) 1580. (Nujol..) 3280, 1635(3lt) 2,0(1411,t,J6GIz),,Y53(411,S), 11' a *... . ____ 154-156^ 1620. (NuJol). 3([I,t,.=(,!{z), 6,O-7,33 (81[,m,), 7;90(1111,s), 8 G7(211, br,t) (dans le d6DMSO) , .63 .,3,,).,8(..s) 12 d -CHl 2SCI2- 2(Co00)2111120 103-105' 250, l650 2405(ll,),J=5,z)8CDC1), 2 2 2(C00U2.1 il20 2(film, base libre) bse05 lIb!'tJ-5U,)(CDCl base libre) 3250, lfi70, 1640 2el1t(411,tJ=G1[z), 3,575(411,s), 13 c ---- 80-82' 1595. (NuJolI) 33,65 (11,t, J-611z), 14,08(411,t, N J=611z), 6.67-7,3M3(8im), 7,93 -t,147(311; ifi)(CU30o) l4i h ( " I510 __2,10O MHl tJ--6lz), 3,57(411,s), 1,, 2,,O l) i.t2013s-140o '.,07(,tl.t, j=,,,,.), 6,67-8,1,0 2")2.22 (1211,nw) (C)D30D, base libre) 1a {0O{) 59]6'..... a. cool)2 159-61Q ---- d3,60(as lCs) 45 03(I,41t,J61H.z), B LJ "' 2 dans CDC13) (base -CHl Cil Cit- Ga22NI!2 3(C 2'')2 J]9-120ô ____ ____ 16 2 29 3(C02I) Nil222 n " ul C> c, n>) IMÈiLCU. \ZU.Lt;t:J ''t' I., LqJ I J,t%,I e *. ^.. * . 211t,08 (11t, tfJ=611Z). 3 tv6,58-7,35 17 c 2(C02011))66-168.. .. (l1i1,,), 7,73(211,brL t)8,525 NtP 21)2 11,nt,), 9,08(211,n) tdans ,. CDC13ibase libre) n. -(C.i2)4....._106-108'. ... 3>57 1)4- 6,1.02i,11'b) (CDC13) T' 2(co., 2 12(C021) 2 98-100 ---- 3-57(811,nJ 195(11,1t2J=6I11), -cn9 cil2 120 J7z(CDC13, base libre) 21. c. -C21I5 2z.' J=71Iz)(aDc!3 base libre) 21 ---- ---- 167-168' 3260, 1620, 1575. (l 357l!,),oM,tJ=6Ins)) .,. ,,,. _ .. ...DTD: 2 05(1It, J,711z), 3.60(111,-), 22 b simple liai---- gli-96' ---- 110o5 (lllt,J=7llZ), 6.67-7, 37 o,*son _ (811,} ie 7;B87(21lbr, t) (CDC03) r0' c' c, o o (A rla 27. TABLEAU I] r L 0 0 M' o oSNm Me2N,% 3s. a s emple.I Tp.f. I Spectre-d RsdronCe Magriti- No. Procédé A sel (C) que Nucléaire e(CDC13) ...iT I -CH=CH- 2,27(12H,e), 3,45(4H.s), 3j72 23 a -(traCH) | 146-148 (),6(4H., 7,07(2a.s) 24 '--...-217(12Hs), 3,37(24K,), 3i73 2|4 2(COCH)2-'20124-127(41Hs), 6,08(4H1,3) (base li- bre) o-' J 2,20(12K.s). 3,38 b 2(COOH) 12-125 (4H) 6,13(4H,s) (base li- bre) II. T 225(12H,.,), 2,50(4#H,s), 3,40 27|a H ICoH)22o 117-122| (4Hs), 6jl5(4(base li- 28____ t.b 19 31 2,22(1i2H(s), 5337(4H,à), 3,73 28 b 129-131*(Hs3.084.) 7; 75 2,23(12H,s), 325(4Hs), 3,o40 ,j(4H,s>. 3,701HJ) 29 b -CHC2(COOH)2 87-189 (4 Hs)6,07( 414.s) (as _ _ _ _ _ _ _ À.B(base libre) 2, 22(.2H,,), 3;437(4H,a), 3,73 | 31jb I simple liai1 7 7(e)65(Hs) CDc) son (4H,2512,s),-(4,S)(CHs) 37( a ni 1? n3 *3. t R4 -- s II Il - s]r--3. lt4 TABLEAU III M- 2 AiMo2N N S. CNt N11-v" TABLEAU. IV to ru o Uo oo BaempIe.roédé A.. el.F. Spectre d'absorp-Spectre de Résonance 1Ma- No... (c tion i nfraoue gn6tique Nueléaire d(CDC13) atlX 2 _.-Pt '(0 157160' 1'17 C1211,d,711z)"-3'70(41I,}')' 2 o i-Pr.... 2..8(d, 6.68(211,a) (base libre) 33 b -N..Mo.... H -N-M76-78' 3260, 1650. (Nujol) 3p90 34 b liaison sim- Il -NI --- 70)72, _____ pie " ' [411,s)7 7,70 211,b) Exemple.d Spectre d'absorp-.Spectre de Résonance Magné- Procédé.A se1 p.f. t;ion infrarougeo._z tique Nucl6iuCD13) No. 'C'),ix ' m,,_. , m,,,,,. ,,, ,. m b.... tn 138-140_' (11) 3811) 3,70 (tr.ns).22.... I l,2 [!,'s75697211,s) 36 b 2(COOII)2.112105-109' 22_(12ts), 3-1i3(tll,2), 3>7 22 (411,o) (hase libre) 37 b --- 148-150' 3250, 1620. (Nujol) 22212 i a) 75 --.. ____ ________ ___________________ _, __________ _ 6 67211,u br S (baseli( 38 b -CH SCI.2coo12.-127' 260br), 1..650(br 225(1211 3"13 - 2 2 -c' j2Sl2(déo',p.)('min, base 'libre>11t,5s), 3;77Itil1,a> (base libre) Note) Préparation de l'amine de départ: Srv( N(ci 3)2 T Nil2 TABLEAU V (Brevet beige n 867.106) Nil Nil I # Nil-C-Nil Nil2-U-NII SI-LN 0 t 14 s i JN r%) Vl M c0 W EzxemnpleProc édéA Sel-f Spectre d'absorp- Spectre de.résornanc.e..Ila- ENp.Procédé A Sel p.f. Lion infraiouge 1 gnâtique Nẻlaire No. ('e) vax cm (c6-S) 2110-241_.' 6195(811,brs), 71.3(211,o), 5(-11-,8, J652(211,9) 1b 20-2o64' (base libre) IJ1 ---b -.5(C0011)2 (décomp.>)__ 3>)65(111,2 s), 6,52(211,o) 12 b -CII=C- 1120 (dco180-189' mp 3>57(1, )6J 48(211,s) ________l I b (trans) 43 b -Cil:scu -2CII il> 04'97-.100'16,23Nulii1,s"2 2 2 11 20 (décoinp.) 30(NitJo 7,02 2I, -d-75(ISO1) >s>î TABLEAU VI rocd. .l __ _f 5Spectre d'absorp- Spectre de Résonance Exemple Procéd6A NoSel p.f tion infrarouge -1 Magn6tique Nuel'éaire No.. . c") v,..ax e,. t.,6 .... _, !, '...0227(1211,,a, 6Q2, _(_J C l l ll--(CI,)2SC 1N1 21 (rlúl,, base libre)(Guql3, base libre) 2..22 2 ",blé 2 2 2,28(6du,,), 5; d3(211,s), 5.88 116 o (-Cl Ph i(Co01FlO-93260(lr),1G10 2 1s), 190(211,s) 2 120 ( 23(611,s), 3.?7 47 o e -(C112)2SCI12,1 > g11ZNst____. 129-1.51.'____ (211,s),)3,52(211,s), lO(211, - 2.2. 2 '-1,o.... ), 1, 88(211,a), 6 1o(211,s), 7;77({1it,s) (CDClI À.o -ell=Oil- CI2N-M 2(COOit) 2.1.I.br 16-/015 2)2[i,,,227(61ie)3.157 le321i2o (déco,,p.).(ril,,t, baselibre) Gls), 3272(211,s), j 5882117 - (Ci. 2sci._: ,.......2 5, ... , o %.4 O: rl. Ln oe r'> rao TABLEAU VII 0 0 lNIB Il Nxe.p.o. '*, Spectre d'absorp- Spectre de Résonance Magne- Exenplo. NoProcédéA n Dsel.(c tion infrarouge -1 ique Nucléaire 6 ( 1 -'o) I7j'701;6v, cin JN(c"::))2 ;1112 6,67-7,J3(mi,lOll), 7e3l(br, h MOnNe..oII1> jN\c1,)2 115-176 2 70, 1620o5()60, 13a;c.3a 3Dli). 0 _ \.jp * C H- 2NkoJk A S% (C112)2-1 8 (NuJol). I..J- G IZ),6 O[21; 6),7,73 s 3.950(211,o) [DO 53 h Nit î.Nl$-C--=- 21.,12)-11188-10' 21..)..,ot.) 6;) 3(11,97), tianmI<>-H"7s (c il 15 'b 2.2 3270, 1625, 1580. 23(6.{..). 3,3(2...), 5,57 32 hl me M.iIr1 1i-(Ct' 120-1210.(211,.),.3690(211,a),4.10(211, t,J-611z) 7C7(c 1, base libre) -CII=CII-Il -s-- 168-170' 2e,'20(61,.), 3,07(211,.), 3>70 ICU hl-2202 652257u (211,,021,tJ6z) -CII=Clt-C2I2 3721i,3 0 --- 1 8105 ', [21Il) À À 7)Nujo1le (CD OD)j _NCil.. Note) Préparation de l'amine de départ: N CI_ 2 ' [J. Mled. Chom 20, 901 (1977)] t-. U1 Ln o o O0 w Mo 2N.O. S N IID TABLEAU VIII Nae. ipro. A.3 seî p.f Spectre de Résonance Maghé- No. Procédó. A 13 sel tique Nueléaire 6 55.h -CraII-I)-(t23 t0 2(011 2139-14:3'(21!,s),:3 70(}21,5).l6;(t ,) 2 6,,2 10,,,,, (211, À - (C ililo.l 2 o 2,22(1211,s), 342(411,s), 3,78 56 h - -t-). k-2_129131' ( 1,s), 6 18(211,a), 7,83(411, 14NI. 2,218(611,s), 3/37t(211,s), 373 (CDC1 3 +C6ISM 57)... 1.57-159'.21,), O211s), 7 23 511, 2ote) Prépaatio), d7,'amine de 9. ,1: cn2cli2_ o), 72>2367111,s), 3,i(CI1,,3,6 58 h ci-l- (0I1)2 \>-NJ.-(î.. 6168' (2a1,D), 3,70(21,a), 6,10(21,'..DTD: ( trails) S 12 s.), 6,33(Zlls}, 6,88(2H1,s). Note) Preparation de l'amine de départ: -y N (0113)2 O---N112 (Bevet,he.lge. no..-67.106). O g'> Co u.i co oo wO N Me NO.?---.-NH1CA CI-'-.0 NMe2 TABLEAU IX 4,, ,,,, ,,,,,,,,w Exemple A p.,f. Spectre de Ré.sonaruce:-Magnéti- No. Procédé Se (1) que Nucléaire 2,23(12lI,s), 338(4H,s), 4>05 b simple liaison. 87-89' -Ht,=6Hz) 7,83(21,b) 59 b 87-89 0 (t ltJ=6),782Hb (CDC1l Note) Les$.symboles du tableau ont les significations suivantes: Me = méthyle,Ph = phényle,i-Pr = isopropyle Ma Ln o o PY ru 34. Dans le tableau X, le symbole pA2 indique le degré d'inhibition du pouls des composés (I) de la présen- te invention dans l'oreillette énuclée d'un cobaye. Le nu- méro assigné aux composés du tableau correspond au numéro des exemples. TABLEAU X Composé No. Se pA2 1101... 7 727 lI1 ----6769 x2 2(coo)2-1H z 7,18 12 2(COOH)21 H20 78 14 2 COOH 1 H O 7,22 2(C0O)2 2 2 -342C F0 H HO 7X19 36 H20 8)0 cimétidine 6;.63 Note) pA2 est un indicateur in vitro de l'effet d'inhibi- tion des récepteurs H2 de l'histamine. Le pouls de l'oreillette énuclée d'un cobaye est accéléré par traitement à l'histamine et l'on observe l'effet de compétition de l'histamine sur l'oreillette préalablement traitée par les médicaments. Le résul- tat est exprimé par les logarithmes négatifs de la dose d'antagoniste qui est nécessaire pour déplacer la courbe dose-réaction de l'histamine parallèlement au côté correspondant à un doublement de la concen- tration de l'histamine (Ariens, [olecular Pharmaco- logy, vol./Academic Press, New York (1964)). La présente invention n'est pas limitée aux exem- ples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art. 35. REVENDICATIONS I - Composé répondant à la formule: R-(CH2)m-X-(CH2)n-NH-CO A Q-(CH2)pY_(CH2)q NH-CO/ (dans laquelle COa Co A est un radical acide dicarboxylique; R et Q qui sont identiques ou différents désignent chacun un radi- cal aryle en C6 à C10 ou un hétérocycle à 5 ou 6 maillons respectivement substitué par un groupe alkyle en C1 à C3, guanidino et/ou R1 1I R2=N-D-; R et R2 désignent chacun un groupe R21 aikyle en C1 à C3 à moins que R1 et R2 ne forment avec l'atome d'azote adjacent un hétérocycle à 4 à 7 nmaillons, D est un radical alkylène en C1 à C5, X et Y désignent cha- cun un radical oxa, thia cu méthylène; m et p sont chacun égaux à O ou 1; et n et q sont chacun égaux à un entier de I à 4) ou ses sels d'addition avec les acides pharmaceu- tiquement acceptables. 2 - Composé répondant à la formule: R-(CH2)m-X-(CH2)n-NH-COy Q-(CH2)p-Y(CH2)q-NHCOX dans laquelle A est un radical alkylène en C2 à C4, alkénylène en C2 à C4,-CH2SCH2 ou phénylène; R et Q désignent chacun un radical phényle, thiazolyle, thiényle ou furyle, respec- tivement substitué par un radical diméthylaminométhyle, 1- pyrrolidinylméthyle ou guanidino; X et Y sont chacun un radical oxa ou thia; m et p sont chacun égaux à O ou 1; et n et q sont chacun égaux à 2 ou 3). 3 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est le N,N'-bis{3-[3-(1-pyrrolidinylméthyl)phé- noxy]propyl}-trans-trans-muconamide. 4 - Composé selon la revendication 2, caractéri- sé en ce qu'il est le N-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thié- 36. 2500832 nyl)-méthylthio]éthyl}-N'-[3-(3-1-pyrrolidinylméthyl)phé- noxy)propyl]fumaramide. - Composé selon la revendication 2, caractéri- sé en ce qu'il est le N-[2-{(5-diméthylaminométhyl-2-furyl) méthylthio]éthyl} -N'-{3-[3-(1-pyrrolidinylméthyl)phénoxy] propyl}fumaramide. 6 - Composé selon la revendication 2, caractéri- sé en ce qu'il est le N,N'-bis{3-[3-(l-pyrrolidinylméthyl) phénoxy]propyl} fumaramide. 7 - Composé selon la revendication 2, caractéri- sé en ce qu'il est le N,N'-bis[3-{3-(l-pyrrolidinylméthyl) phénoxy}propyl} isophtalamide. 8 - Composé selon la revendication 2, caractéri- sé en ce qu'il est le N,N'-bis{3-[3-(l-pyrrolidinyvlméthyl) phénoxy]propyl}adipamide. 9 - Composé selon la revendication 2, caractéri- sé en ce qu'il est le N,N'-bis{2-[(5-diméthylaminométhyl- 2-furyl)méthylthio]éthyl}fumaramide. - Composé selon la revendication 2, caractéri- sé en ce qu'il est le N,N'-bis{2-[(5-diméthylaminométhyl-2- furyl)méthylthio]éthyl}isophtalamide. 11 - Composé selon la revendication 2, caracté- risé en ce qu'il est le N,N'-bis{2-[(5-diméthylaminomé- thyl-2-furyl)méthylthio]éthyl}succinamide. - 12 - Composé selon la revendication 2, caracté- risé en ce qu'il est le N,N'-bis{2-[(2-guanidino-4-thia- zolyl)méthylthio]éthyl}téréphtalamide. 13 - Composé selon la revendication 2, caracté- risé en ce qu'il est le N,N'-bis{2-[(2-guanidino-4-thia- zolyl)méthylthio]éthyl}isophtalamide. 14 - Composé selon la revendication 2, caracté- risé en ce qu'il est le N,N'-bis{2-[(2-guanidino-4-thia- zolyl)méthylthio]éthyli}fumaramide. - Composé selon la revendication 2, caracté- risé en ce qu'il est le N-{3-[3-(l-pyrrolidinylméthyl) phénoxy]propyl}-N'-{3-[3-(diméthylaminométhyl)phénoxy]pro- pyl}fumaramide. 37. 2500832 16 - Composé selon la revendication 2, caract6- risé en ce qu'il est le N-{3-[3-(1-pyrrolidinylméthyl) phénoxy]propyl}-N'{2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)méthylthio] - éthyl}fumaramide. 5.17 - Composé selon la revendication 2,caracté- risé en ce qu'il est le N-{3-[3-(1-pyrrolidinylméthyl) phénoxy]propyl}-N'{2-[3-(diméthylaminométhyl)benzylthio] éthyl}fumaramide. 18 - Composé selon la revendication 2, caracté- risé en ce qu'il est le N-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-fu- ryl)méthylthiojéthyl}-N'-{2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)mé- thylthio]éthyl]fumaramide. 19 - Composition pharmaceutique pour le traite- ment d'un malade souffrant d'un ulcère gastro-duodénal, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace du composé suivant la revendication 1, et des supports, diluants et/ou excipients pharmaceutiquement acceptables.