FR 2508313 A1 19821231 FR 8210937 A 19820621 La présente invention a pour objet des formula- tions pharmaceutiques à base d'alcaioïdes de l'ergot de seigle, destinées à être incorporées dans des capsules molles. L'invention concerne plus particulièrement des capsules molles stables contenant, comme substance active, un alcaloïde de l'ergot de seigle ou des mélanges de tels alcaloïdes, ainsi qu'un procédé de préparation de ces capsules. On connaît depuis longtemps l'utilisation des capsules molles,désignées également capsules molles de gé- latine, pour administrer des produits pharmaceutiques Les avantages de l'administration de produits pharmaceutiques sous forme de capsules molles sont décrits en détail dans la littérature, par exemple dans "Soft Elastic Gelatin Capsules: A Unique Dosage Form" par William R Ebert; Pharmaceutical Technology; Octobre 1977 Les avantages résident entre autres dans le fait que la substance active est dissoute dans un liquide et que l'on dispose d'une dose unitaire D'autre part, l'enveloppe de la capsule permet de protéger la substance active contre la dégradation provoquée par l'oxydation et la lumière Les alcaloïdes de l'ergot de seigle sont-particulièrement sensibles à l'oxydation et à la lumière et sembleraient particulièrement indiqués pour être administrés sous forme de capsules molles Cependant, il n'a pas été possible jusqu'à présent d'administrer des alcaloïdes de l'ergot de seigle sous cette forme en raison de l'in stabilité apparente de ces alcaloïdes dans les solvants acceptables pour le remplissage interne des capsules molles. L'éthanol, la glycérine et le propylèneglycol par exemple augmentent la stabilité des alcaloïdes de l'ergot de seigle en solution, mais l'éthanol ou la glycérine et le propylêneglycol ne peuvent être utilisés pour le rem- plissage interne des capsules molles, étant donné qu'ils attaquent et dissolvent la paroi de la capsule Des études montrent qu'avec les polyéthylèneglycols liquides qui n'attaquent pas la paroi de la capsule, les alcaloïdes de l'ergot de seigle sont extrêmement instables La raison de cette instabilité n'est pas connue mais pourrait résulter d'une interaction entre les alcaloïdes de l'ergot de seigle et le polyéthylèneglycol, car l'addition de stabilisants et d'anti-oxydants ne semble pas améliorer la stabilité des alcaloïdes de l'ergot de seigle dans ce l O solvant On a conservé à la température ambiante dans des flacons ambrés une solution à 0,2 % d'un mélange l:l:l en poids des mésylates de dihydroergocryptine ( 2:1 a:), de dihydroergocornine et de dihydroergocristine dans du poly- éthylèneglycol 400 contenant 10 % de propylèneglycol et 1,4 % d'acide ascorbique comme stabilisant A différents intervalles, on a contrôlé la teneur en alcaloïdes de l'ergot de seigle dans la solution Les résultats suivants expriment le pourcentage d'alcaloïdes de l'ergot de seigle non modifiés: Temps (en semaines) O 1,4 4 7 15 % d'alcaloïdes de) l'ergot de seigle 98,3 92,7 88,4 79,7 71,3 Un produit pharmaceutique pour être acceptable doit pouvoir être conservé pendant au moins 2 ans à la tempéra- ture ambiante, par exemple entre 20 et 30 ,avec une te- neur de 90 %, de préférence de 95 % d'alcaloïdes de l'ergot de seigle non dégradés D'après les données ci-dessus, il ressort que la solution d'alcaloïdes de l'ergot de seigle dans du polyéthylèneglycol et du polypropylèneglycol ne répond plus aux exigences de stabilité au bout d'un mois de conservation Des essais de stabilité effectués à des concentrations plus élevées en alcaloïdes de l'ergot de seigle et à des concentrations plus faibles en acide ascor- bique, donnent des résultats similaires Ces résultats montrent clairement pourquoi des capsules molles n'ont jamais été utilisées jusqu'à présent pour les alcaloïdes de l'ergot de seigle. La demanderesse a maintenant trouvé, de manière surprenante, que lorsque des solutions d'alcaloïdes de l'ergot de seigle sont encapsulées, il ne se produit pas de dégradation ultérieure de l'alcaloïde On a encapsulé immédiatement après sa préparation, une solution d'alca- loldes de l'ergot de seigle identique à celle citée plus haut contenant 1,4 % d'acide ascorbique et 0,2 % d'alcalol- de de l'ergot de seigle Le contrôle initial indiquait à nouveau la présence de 98,3 % de la quantité théorique en alcaloïde; et après 15 semaines de conservation à la température ambiante, le contrôle indiquait une teneur en alcaloïde de 98,2 % de la quantité initiale Dans les mêmes conditions, pour des solutions de remplissage con- tenant 0,5 mg d'alcaloïde de l'ergot de seigle et 0, 0,5 et 1,5 % d'acide ascorbique, la perte d'alcaloïde est d'environ 10 % après un mois de conservation dans des flacons ambrés; mais après l'encapsulation, il n'y a pra- tiquement pas de perte d'alcaloïde. L'invention concerne donc un procédé de prépara- tion de capsules molles, procédé selon lequel on prépare une solution liquide d'un alcalolde de l'ergot de seigle dans un solvant qui n'attaque pas la paroi des capsules molles,puis on encapsule la solution liquide dans des capsules molles. Selon un autre aspect, l'invention a pour objet une capsule molle contenant une solution liquide d'alcaloïde de l'ergot de seigle qui n'attaque pas la paroi de la capsule L'invention concerne plus particulièrement une cap- sule molle stable contenant un alcalolde de l'ergot de seigle, ladite capsule étant constituée d'une enveloppe molle de gélatine dans laquelle est encapsulée une solution liquide constituée d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un alcaloïde de l'ergot de seigle en solution dans un solvant hydrophile polaire pharmaceutiquement acceptable destiné au remplissage des capsules molles. L'alcalolde-de l'ergot de seigle est de préférence un composé de formule O 0 N \R 6 R 3 ( 1 I) I R 2 dans laquelle R 1 signifie l'hydrogène ou un halogène, R 2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C 4, R 3 signifie un groupe isopropyle, sec -butyle, isobutyle ou benzyle, R 4 signifie un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, et R 5 signifie l'hydrogène et R 6 signifie l'hydrogène ou un groupe méthoxy, ou bien R 5 et R 6 forment ensemble une liaison supplémentaire, ou un mélange de ces-composés. Lorsque R 1 signifie l'halogène, il s'agit de préférence du brome. Les composés préférés de formule I sont les com- posés dans lesquels R 1, R 5 et R 6 signifient l'hydrogène, R 2 signifie un groupe méthyle et R 4 signifie un groupe isopropyle ou méthyle, R 3 devant signifier un groupe benzyle lorsque R 4 signifie un groupe méthyle. Les composés particulièrement préférés dans les- quels R 2 signifie un groupe méthyle et R 1, R 5 et R 6 signi- fient l'hydrogène, sont la dihydro-a-ergocryptine (R 4 isopropyle, R 3 = isobutyle), la dihydro--ergocryptine (R 4 = isopropyle, R 5 = sec -butyle) , la dihydroergocornine (R 4 =R 3 = isopropyle), la dihydroergocristine (R 4 = isopropyle, R 3 = benzyle) et la dihydroergotamine (R 4 = méthyle, R 3 = benzyle) Le composé préféré dans lequel R 1 signifie le brome est la bromocryptine (R 2 = méthyle, R 3 = isobutyle, R 4 = isopropyle et R 5 et R 6 forment une double liaison). L'alcalolde de l'ergot de seigle peut se trouver sous forme de base libre ou, de préférence, sous forme d'un sel d'addition d'acides acceptable du point de vue pharmaceutique. Les sels appropriés sont les sels d'acides pharmacologiquement acceptables, comme par exemple le mésylate (également connu comme méthanesulfonate), le maleate et le tartrate. Le mésylate de dihydroergotamine (DHE) et un mélange 1:1:1 en poids de mésylate de dihydroergocryp- tine ( 2:1 a:5), de dihydroergocornine et de dihydroergo- cristine (également connu comme mésylate de dihydroergotoxine ou mésylate de co-dergocrine) sont particulièrement préférés. Comme indiqué ci-dessus, l'utilisation des alca- lo Tdes de l'ergot de seigle comme produits pharmaceutiques est bien connue et est largement décrite dans la littéra- ture, par exemple dans "Ergot Alkaloids and Related Compounds; B Berde et H O Schild; Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1978 La codergocrine peut être utilisée par exemple pour le traitement des maladies pro- venant d'une insuffisance vasculaire cérébrale et de l'artériosclérose La dose recommandée pour ltadministra- tion par voie orale est comprise entre 0,5 et 1,5 mg, de préférence 1 mg 2 à 3 fois par jour Si cela est désiré, la co-dergocrine peut être administrée en une seule dose quotidienne, par exemple jusqu'à 6 mg, de préférence 4,5 mg On sait également que la dihydroergotamine est indiquée par exemple pour le traitement de l'hypotension orthosta- tique et la prophylaxie de la migraine Les doses appropriées pour l'administration par voie orale sont comprises entre 0,5 et 3 mg de dihydroergotamine 2 à 3 fois par jour La bromocryptine ( 2-bromo-a- ergocryptine) est indiquée, entre autres, pour le traitement de l'amé- norrhée et de la galactorrhée à une dose appropriée comprise entre 1 à 3 mg 2-à 3 fois par jour. Les solutions d'alcaloïde de l'ergot de seigle utilisées selon l'invention pour remplir les capsules, sont constituées en majeure partie d'un solvant polaire liquide non volatil, soluble dans l'eau, qui n'attaque pas les parois des capsules molles Comme exemple de solvant, on peut citer un polyéthylèneglycol choisi parmi des polyéthylèneglycols ayant un poids moléculaire compris entre 200 et 600, ou leurs mélanges Un polyéthylèneglycol ayant un poids moléculaire moyen de 400 (PEG 400) est particulièrement approprié La quantité de polyéthylène- glycol doit au moins être suffisante pour dissoudre tout acide ascorbique utilisé dans la solution destinée à remplir la capsule, qui, à son tour, dépendra de la quantité d'alcaloïde de l'ergot de seigle à encapsuler. On pourra utiliser des capsules ayant la taille courante pour l'administration des produits pharmaceuti- ques Le volume maximum préféré de solution dans la cap- sule est de 0,5 ml, un volume de 0,2 ml étant spécialement préféré. Des volumes plus importants conduisent à des capsules plus difficiles à avaler et réduisent les avantages de l'admi- nistration orale des capsules molles par rapport aux comprimés et aux capsules dures. Le solvant contenu dans les capsules peut con- tenir jusqu'à 10 %, de préférence 5 % en volume de glycérine. Le solvant contient avantageusement du propylèneglycol, par exemple jusqu'à 10 % en volume La solution peut égale- ment contenir des quantités pharmaceutiquement acceptables de glycérides acétylés et d'agents tensio-actifs accepta- bles du point de vue pharmaceutique Normalement, on peut utiliser de tels glycérides et agents tensio-actifs en une quantité allant jusqu'à 30 % en volume. Un agent tensio-actif préféré est l'éther poly- alkylène(C 2-C 4)glycolique d'un stérol De tels éthers sont bien connus Le stérol utilisé peut être un stérol quel- conque; il peut s'agir par exemple du lanostérol, du di- hydrocholestérol ou, de préférence, du cholestérol Le nombre polymère moyen du polymère alkylèneglycolique est compris entre environ 8 et 70 unités, par exemple 20 à 25 unités Le polyalkylèneglycol est de préférence un polyéthylèneglycol. L'éther stérolique est de préférence un éther polyéthylène( 24)glycolique du cholestérol Un tel éther est disponible sous le nom de Solulan C-24 (marque déposée) chez Amerchol, USA. Le rapport de la quantité d'alcaloïde de l'ergot de seigle à l'éther stérolique est avantageusement d'environ 1:2 à environ 1: 8. Selon un autre aspect, l'invention comprend une capsule dans laquelle la solution est essentiellement constituée de 1 mg de mésylate de codergocrine ou de mésylate de dihydroergotamine ou de 2,5 mg de mésylate de bromocryptine, de 3 mg d'acide ascorbique, de 0,05 ml de propylèneglycol et une quantité de polyéthylèneglycol ayant un poids moléculaire moyen d'environ 400, suffisante pour que le volume de lasolution atteigne environ 0,5 ml. Dans le cas de la co-dergocrine, la quantité de propy 11 neglycol peut également être de 0,02 ml et le volume de la solution de 0,2 ml. La solution contenue dans la capsule peut éga- lement contenir de l'acide ascorbique afin de réduire la dégradation avant et pendant l'encapsulation La solution contenue dans la capsule contient l'acide ascorbique de préférence en une quantité d'environ 0,5 à 1,5 % en poids par vol ume. La solution contenue dans la capsule peut être formulée de manière connue pour les formulations destinées aux capsules molles On peut préparer cette-solution en dissolvant les excipients sans l'alcaloïde de l'ergot de seigle, dans environ 3/4 du polyéthy 11 neglycol, à une température comprise entre 40 et 50 . La température doit de préférence être inférieure à 50 On refroidit la solution à 20-25 et on ajoute l'alcaloïde de l'ergot de seigle On agite ensuite le mélange jusqu'à dissolution de l'alcaloïde de l'ergot de seigle et on ajoute le polyéthylèneglycol afin d'atteindre le volume désiré de solution La solution peut être encap- sulée avant que la teneur en alcaloïde de l'ergot de seigle non dégradé ne tombe au-dessous de 90 % de sa valeur initiale. Il est préférable de procéder à l'encapsulation de cette solution dans les 72 heures, préférablement dans les 24 heures après sa préparation Il est préférable également qu'au moment de l'encapsulation la teneur en alcaloïde de l'ergot de seigle ne soit pas tombée au-dessous de 95 % de sa valeur initiale. Les enveloppes des capsules molles peuvent être produites de manière connue selon les méthodes connues dans ce domaine. La masse gélatineuse destinée à la fabrication des enveloppes des capsules molles peut être préparée selon des méthodes connues, à partir de gélatine, de plastifiants, tels que la glycérine ou le sorbitol, et - d'eau La masse gélatineuse peut également contenir des additifs tels que des colorants et des aromatisants, des agents de conservation par exemple le p-hydroxy-benzoate de propyle et de méthyle ou l'acide sorbique, et des opaci- fiants tels que le dioxyde de titane La dureté de la capsule peut être ajustée en faisant varier la quantité de plastifiant, pour les capsules molles de l'invention, le rapport de gélatine au plastifiant est de préférence d'environ 1:0,5 à 1:1, de préférence de 1:0,67 et le rapport de l'eau à la gélatine dans la masse gélatineuse humide est de préférence de 0,75:1 à 1:1 La masse gélatineuse peut être enroulée sous forme de films et la formulation de remplissage contenant l'alcaloïde de l'ergot de seigle peut être encapsulée dans le film de gélatine à la dimension et à la forme voulues au moyen d'une machine à encapsuler rotative, selon les techniques connues Les capsules obtenues peuvent ensuite être séchées, de préférence à la température ambiante avec une humidité relative de 20 à 30 %. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée Les tempé- ratures sont toutes indiquées en degrés Celsius. Exemple 1 Selon le procédé décrit précédemment, on prépare plusieurs solutions destinées à remplir des capsules molles,avec du mésylate de co-dergocrine comme alcaloïde de l'ergot de seigle On conserve les différen- tes préparations à la température ambiante dans les flacons ambrés avant de procéder à l'encapsulation On prépare des capsules molles contenant les produits suivants dans les quantités indiquées. Formulation A B C D E Mésylate de co-dergocrine (mg) 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Acide ascorbique (mg) 1,0 3,0 7,0 Propylèneglycol (ml) 0,02 0,02 0,02 0,05 PEG 400 (q s) (ml) 0, 2 0,2 0,2 0,2 0,5 On encapsule les formulations A à D dans des capsules environ trois semaines après la préparation On encapsule la formulation E dans des capsules immédiatement après sa préparation. On conserve les capsules à la température am- biante et on examine leur contenu à différents intervalles afin de déterminer une éventuelle dégradation Le tableau ci-dessous indique les résultats obtenus. Teneur en alcaloïde A B C D E Teneur initiale en % 98,5 101,1 98,8 98,0 98,3 Teneur aumoment du) remplissage en %) 89,0 88,0 90,4 93,6 98,3 ) 9, Teneur après environ 5 89,0 98,2 semaines d'encapsulation 89,0 98,2 Teneur après environ 30) mois d'encapsulation | 90,0 91,5 94,3 92,7 Les résultats ci-dessus indiquent qu'après envi- ron 4 semaines, la stabilité des solutions non encapsulées tombe au-dessous du minimum de 90 % en alcaloà à - de non dégradé Afin de maintenir la teneur au-dessus de ce niveau, la solution doit être encapsulée avant ce délai Pour maintenir le niveau de la teneur désirée de 95 %, la solution doit être encapsulée 72 heures, au plus tard, après sa préparation. On a effectué des essais de vieillissement accéléré à 50, 60, 70 et 80 afin de déterminer la durée de vie de la capsule préparée avec la formulation E Les résultats indiquent que la teneur'en mésylate de codergocrine dans la formulation E tomberait au minimum admissible de 90 % au bout de 4 ans à 30 et au bout de 5 ans 1/2 à 25 On estime qu'il fau- drait 3 ans 1/2, à la température ambiante,pour que la teneur en alcaloïde des capsules contenant la formulation E tombe à 95 % de sa valeur initiale. Exemple 2 On chauffe à 45-50 dans un récipient approprié un mélange de 3000 ml de PEG 400 et de 400 ml de propylène- glycol Tout en agitant, on dissout dans ce mélange 56 g d'acide ascorbique, puis on refroidit la solution à 20-25 . On y ajoute 8,15 g de mésylate de co-dergocrine (teneur 98,1 %) On agite le mélange jusqu'à ce que l'alcaloi- de soit complètement dissous et on ajoute du PEG 400 afin de compléter le volume final de la formulation à 4000 ml. En l'espace de 24 heures, on encapsule la formulation dans des capsules et on les conditionne Le produit fini présen- te tous les avantages d'une capsule molle et possède une teneur en substance active de 95 % pour un délai d'utilisation de plus de 3 ans. Lorsqu'au lieu d'utiliser le mésylate de co-dergo- crine ci-dessus oh utilise' 16 g de méthanesulfonate de dihydro- ergotamine ou 20 g de méthanesulfonate de 2-bromo-a-ergo- cryptine, on obtient des capsules molles avec une teneur en substance active et un délai d'utilisation équivalents. Exemple 3 Dans un récipient approprié, on chauffe à 45-50 un mélange de 1500 ml de PEG 400 et de 200 ml de propylène- glycol Tout en agitant, on dissout dans ce mélange 30 g d'acide ascorbique, puis on refroidit la solution à 20-25 o. On ajoute ensuite 10, ll g de mésylate de co-dergocrine (teneur de 98,1 %) On agite le mélange jusqu'à dissolution complète de l'alcaloïde, puis on y ajoute du PEG 400 afin d'obtenir un volume final de 2000 ml On en- capsule la formulation en l'espace de 24 heures dans des capsules opaques et on les conditionne Le produit fini présente tous les avantages des capsules molles et possède une teneur en substance active de 95 % pour un délai d'utilisation de plus de 3 ans. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de capsules molles, caractérisé en ce qu'on prépare une solution liquide d'un alcaloïde de l'ergot de seigle dans un solvant qui n'atta- que pas la paroi des capsules molles, puis on encapsule la solution liquide dans des capsules molles. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la solution est encapsulée 72 heures après sa préparation. 3 Procédé selon la revendication l, caractérisé en ce que la solution est encapsulée 24 heures après sa préparation. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 3, caractérisé en ce que l'alcaloïde de l'ergot de seigle est un composé de formule I IR R H (l) dans laquelle R 1 signifie l'hydrogène ou un halogène, R 2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C 4, R 3 signifie un groupe isopropyle, sec -butyle, isobutyle ou benzyle, R 4 signifie un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, et R 5 signifie l'hydrogène et R 6 signifie l'hydrogène ou un groupe méthoxy, ou bien R 5 et R 6 forment ensemble une liaison supplémentaire, ou un mélange de ces composés, 5. Procédé selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 4, caractérisé en ce que l'alcaloïde de l'ergot de seigle est la dihydroergotamine, la bromocryp- tine, ou la co-dergocrine 6 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la solution comprend de l'acide ascorbique. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 6, caractérisé en ce que la solution comprend l O un polyéthylèneglycol ayant un poids moléculaire moyen d'environ 200 à 600. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 7, caractérisé en ce que la solution contient du propylèneglycol. 9 Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 8, caractérisé en ce qu'e la solution contient un éther polyalkylèneglycolique d'un stérol. l O. Une capsule molle, caractérisée en ce qu'elle contient une solution liquide d'un alcaloïde de l'ergot de seigle qui n'attaque pas la paroi de la capsule. ll. Une capsule selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'alcaloïde de l'ergot de seigle est un composé de formule I telle que spécifiée à la revendi- cation 4,ou un mélange de ces composés. 12. Une capsule molle stable contenant un alcaloïde de l'ergot de seigle, ladite capsule étant cons- tituée d'une enveloppe molle de gélatine dans laquelle est encapsulée une solution liquide constituée d'une-quantité thérapeutiquement efficace d'un alcaloïde de l'ergot de seigle tel que défini à la revendication 4, ou un mélange de ces alcaloldes,en solution dans un solvant hydrophile polaire pharmaceutiquement acceptable destiné au remplis- sage des capsules molles. 13 Une capsule selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisée en ce que l'alcaloïde de l'ergot de seigle est la co-dergocrine. 14. Une capsule selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisée en ce que l'alcaloïde de l'ergot de seigle est la dihydroergotamine. 15 Une capsule selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisée en ce que l'alcaloïde de l'ergot de seigle est la bromocryptine. 16. Une capsule selon l'une quelconque des revendications 10 à 15, caractérisée en ce que la solution contient de l'acide ascorbique en une quantité comprise entre environ 0,5 % et 1,5 % en poidspar volume de solution. 17. Une capsule selon l'une quelconque des revendications 10 à 16, caractérisée en ce que la solution contient un polyéthylèneglycol ayant un poids moléculaire moyen d'environ 200 à 600. 18. Une capsule selon l'une quelconque des revendications 10 à 17, caractérisée en ce que la solution contient jusqu'à 10 % de propylèneglycol. 19 Une capsule selon la revendication 10, caractérisée en ce que la solution contient 1 mg de mésylate deco-dergocrine ou de mésylate de dihydroergota- mine ou 2,5 mg de mésylate de bromocryptine, 3 mg d'acide ascorbique, 0, 05 ml de propylèneglycol et une quantité de polyéthylèneglycol ayant un poids moléculaire moyen d'environ 400, suffisante pour que le volume de la solution atteigne environ 0,5 ml. 20. Une capsule selon la revendication 10, caractérisée en ce que la solution contient 1 mg de mésylate de co-dergocrine, 3 mg d'acide ascorbique, 0,02 ml de propylèneglycol et une quantité de polyéthylèneglycol ayant un poids moléculaire moyen d'environ 400 suffisante pour que le volume de la solution atteigne environ 0,2 ml. 21. Une capsule selon l'une quelconque des revendications 10 à 20, caractérisée en ce que la solution contient un éther polyalkylèneglycolique d'un stérol. 22. Une capsule selon la revendication 21, caractérisée en ce que le rapport pondéral de l'alcaloïde de l'ergot de seigle à l'éther stérolique est d'environ 1:2 à environ 1:8