FR 2510405 A1 19830204 FR 8212902 A 19820723 La présente invention concerne une nouvelle forme de médicament, de même que des procédés pour la produire et la mettre en composition. Le brevet anglais N O 1 122 284 de la Demande- resse a pour objet un appareil insufflateur permettant d'administrer des médicaments pulvérulents par inhala- tion Au moyen de cet appareil et d'autres, par exemple celui décrit dans le brevet anglais N O 1 331 216 et la demande de brevet européen N O 813021839, l'utilisateur inhale de l'air à travers l'appareil, ce qui imprime un mouvement de rotation à un récipient de poudre monté dans l'appareil La poudre contenue dans le récipient est fluidisée et dispersée dans le flux d'air inhalé par l'utilisateur Il a été établi que pour une disper- sion optimale, les particules du médicament pulvérulent doivent être relativement meubles et doivent avoir une granulométrie ultime inférieure à environ 10/um pour assurer une pénétration adéquate du médicament dans les poumons de l'utilisateur Ces deux critères sont à première vue mutuellement exclusifs, parce que des poudres aussi fines ne sont habituellement pas suffi- samment meubles Il a déjà été établi que cette diffi- culté peut être atténuée ou surmontée, par exemple comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique no 4 161 516, par façonnage du médicament pulvérulent en petits agglomérés mous ou granules mous Tant les agglomérés mous que les granules mous sont fluidisés de manière satisfaisante dans le récipient, mais ont une cohésion interne suffisamment faible pour se subdiviser en particules de médicament plus fines d'une dimension thérapeutiquement efficace dans le courant d'air turbulent autour de l'extérieur du récipient Toute- fois, le procédé de façonnage du médicament micronisé en agglomérés ou granules mous est difficile et onéreux Un autre moyen pour amener les fines parti- cules à s'écouler et a se disperser de manière satis- faisante a été de les mélanger avec un excipient grossier, par exemple du lactose grossier (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 3 957 965) Toutefois, pour tous les produits pharmaceutiques, il est désira- ble d'utiliser une forme aussi pure que possible (entre autres pour éviter des réactions défavorables possibles du patient à l'égard des excipients), de sorte que la présence de la matière grossière n'est pas désirable. En outre, le mélange du médicament fin avec l'excipient grossier implique la dépense supplémentaire pour l'excipient, la possibilité d'une ségrégation entre l'excipient et le médicament pendant le transport et la conservation et des opérations supplémentaires qui augmentent les coûts de fabrication La production tant de la matière agglomérée que du mélange de matière fine avec l'excipient grossier comprend le stade initial de micronisation du médicament Le cromoglycate de sodium a été produit, en vue de son mélange avec du lactose ou son agglomération en agglomérés mous presque sphériques et de son administration par inhalation, à l'état de poudre sèche micronisée et cette forme consiste princi- palement en cristaux ayant l'aspect de bâtonnets ou de baguettes La matière tant agglomérée que mélangée nécessite de l'énergie pour la rupture des agglomérés ou la séparation du médicament fin hors de l'excipient grossier avant ou pendant l'inhalation Par conséquent, il a souvent été observé que la quantité de médicament disponible sous forme de fines particules dans le courant d'air dépend de l'allure à laquelle l'air passe dans l'inhalateur (c'est-à-dire de la quantité d'éner- gie communiquée à la composition) Ceci peut être particulièrement embarassant lorsque le médicament est utilisé pour traiter des patients dont l'état affecte la capacité respiratoire. Par conséquent, depuis de nombreuses années, la production de médicaments sous une forme o ils sont bien meubles (et par conséquent peuvent être introduits aisément dans des capsules) tout en ayant une granulo- métrie suffisamment petite pour pénétrer profondément dans les poumons a constitué une difficulté qui n'a pu être résolue que par des mesures compliquées. La Demanderesse a découvert à présent des particules qui peuvent pénétrer profondément dans les poumons, mais qui sont suffisamment meubles pour être introduites dans des capsules et autrement manipulées, sans mélange avec un excipient grossier, ni façonnage en granules ou agglomérés mous La Demanderesse a découvert également que les particules peuvent être dispersées convenablement à partir d'un inhalateur à des débits tant faibles qu'élevés de l'air, améliorant donc, dans certaines circonstances, la reproductibilité de vidage de la capsule La Demanderesse a découvert, en outre, que les nouvelles particules peuvent en général être plus grossières que les particules connues tout en donnant une proportion équivalente des parti- cules capables de pénétrer profondément dans les poumons. L'invention a pour objet un médicament à inhaler finement divisé qui comprend une proportion thérapeutiquement efficace de particules distinctes capables de pénétrer profondément dans les poumons, caractérisé en ce qu'une masse des particules, qui n'est ni agglomérée ni mélangée avec un excipient grossier, est suffisamment meuble pour pouvoir être introduite dans des capsules à l'aide d'une machine de remplissage automatique et pour quitter une capsule ouverte dans un appareil inhalateur. L'invention a aussi pour objet un médicament sous forme finement divisée et non agglomérée, dans lequel, pour une proportion sensible, les particules individuelles de médicament ont une forme sphérique, sphérique aplatie, c'est-à-dire dont un des côtés de la sphère ou les deux semblent avoir été enfoncés, ou une forme toroldale, c'est-à-dire la forme d'un beignet annulaire Les formes en beignet annulaire peuvent comprendre un trou central ou comporter une membrane fine obturant le trou Dans certains cas, on trouve une population de deux ou plusieurs formes choisies entre les sphères, les sphères partiellement aplaties, les sphères complètement aplaties et les formes en beignet annulaire. Les particules individuelles doivent être aussi arrondies et lisses que possible pour qu'elles puissent être entraînées aisément dans un courant d'air et s'écouler facilement dans les machines à remplir les capsules La Demanderesse préfère que la plupart des particules ne présentent pas d'arêtes aiguës ou rompues et que les particules elles-mêmes soient mécaniquement résistantes, de manière qu'elles ne se rompent pas pendant l'encapsulement ni lors de leur passage de la capsule jusque dans les poumons La Demanderesse préfère donc éviter les particules en coquille creuse. Elle préfère en particulier qu'une fraction des parti- cules, spécialement lorsque le médicament est le cromoglycate de sodium, aient la forme toroldale En règle générale, la forme des particules est sans relation avec leurs dimensions La Demanderesse a découvert également qu'en général les particules présentent des plans de clivage lisses, sont relative- ment non poreuses et ont une densité uniforme dans toute leur étendue Pour ce qui est de leur résistance, les particules de l'invention diffèrent nettement des granules ou agglomérés mous connus et pour ce qui est de leur forme, elle diffère nettement des produits micronisés connus Une basse densité des particules de la matière traduit la fragilité des particules et est en général à éviter La Demanderesse préfère que les particules soient aussi uniformes que possible sous tout rapport. La texture superficielle des particules varie avec la nature du médicament envisagé et avec les techniques appliquées à la production des particules et peut s'échelonner d'une structure fort contournée (aspect en cervelle) a une texture pelucheuse désordon- née ou à une texture lisse En règle générale, la Demanderesse préfère éviter les textures superficielles très contournées. La rugosité de la surface des particules peut être déterminée par mesure de la surface spécifique totale des particules suivant le procédé de Brunauer, Emett et Teller (BET) (Norme anglaise 4359, ( 1969), partie 1) et par comparaison du résultat avec la surface spécifique enveloppe des particules telle qu'elle est mesurée par perméamétrie (Papadakis M. ( 1963), Rev Mater Construct Trav 570, 79-81). La Demanderesse préfère que le rapport perméa- métrie:BET tombe dans l'intervalle de 0,5 à 1,0, de préférence de 0,6 à 1, 0 et plus avantageusement de 0,7 a 0,97 (il convient de noter qu'un rapport de 1,0 correspond à une particule parfaitement lisse) Au contraire, les médicaments micronisés connus, par exemple le cromoglycate de sodium micronisé, ont un rapport perméamétrie:BET d'environ 0,32. La Demanderesse préfère que les particules de l'invention soient aussi résistantes et denses que possible La masse volumique particulaire des parti- cules (s'opposant à la masse volumique apparente) peut être mesurée: par le procédé à l'éther de pétrole, suivant a) lequel un poids connu ( 25 g) de poudre est introduit par pesée dans un cylindre de mesure et une quantité connue d'éther de pétrole ( 50 ml) est ajoutée, puis le mélange est agité jusqu'à mise en suspension de toute la poudre La paroi intérieure du cylindre de mesure est lavée avec un peu d'éther de pétrole ( 10 ml). Connaissant le poids de poudre utilisé et le volume d'éther de pétrole ajouté ainsi que le volume final de la suspension, il est possible de calculer la masse volumique particulaire. b) par le procédé du pycnomètre à air, suivant lequel une quantité déterminée de poudre est introduite dans une chambre qui est hermétiquement scellée Le volume de la chambre est graduellement réduit par déplacement d'un piston jusqu'à atteindre une pression spécifiée La position du piston indique le volume des particules de la poudre et, par conséquent, permet de calculer la masse volumique particulaire. La Demanderesse préfère que les particules, par exemple de cromoglycate de sodium, aient une masse volumique particulaire suivant les procédés cidessus d'environ 1,3 à 1,7 et de préférence de 1,3 à 1,6 g par cm 3. La matière micronisée connue, par exemple le cromoglycate de sodium, a une masse volumique apparente sans tassement d'environ 0,21 g par cm 3 et une masse volumique apparente avec tassement d'environ 0,29 g par cm 3 Pour la mesure de la masse volumique apparente sans tassement, une quantité convenable de poudre ( 40 g) est versée à un angle de 450 dans un cylindre de mesure ( 250 ml) Le volume occupé par la poudre dans le cylindre de mesure, comparé à la masse initiale de la. poudre, donne une mesure de la "masse volumique appa- rente sans tassement" Si la poudre dans le cylindre est tassée ou secouée, par exemple au moyen du volumè- tre à secousses Engelsmann, jusqu'à atteindre un volume stable ( 500 secousses), le volume plus faible après secouage, comparé à la masse initiale de poudre, donne une indication de la "masse volumique apparente avec tassement". On sait aussi, par exemple d'après le brevet anglais N O 1 549 229, que des granules durs de cromo- glycate de sodium d'une granulométrie de 60 à 200/um (mesurée au crible) peuvent avoir une masse volumique apparente plus élevée que celle de la matière micro- nisée Néanmoins, ces granules durs n'ont pas été conçus pour l'inhalation et ne s'y prêteraient en fait pas La Demanderesse a découvert avec surprise que les particules de l'invention ont une masse volumique apparente plus élevée que celle de la matière micro- nisée, par exemple le cromoglycate de sodium micronisé. La Demanderesse préfère que les particules de l'inven- tion aient une masse volumique apparente sans tassement de plus d'environ 0,3 g par cm 3, de préférence de plus de 0,35 g par cm 3, plus avantageusement de 0,35 à 0,5 g par cm 3 et le plus avantageusement de 0, 35 à 0,4 g par cm 3, ainsi qu'une masse volumique apparente avec tassement d'environ 0,4 à 0,75 g par cm 3 et de préfé- rence de 0,55 a 0,6 g par cm 3 Les masses volumiques apparentes des matières sont en général relativement indépendantes de la matière particulaire en question, mais dépendent de la forme, de la dimension et de la distribution des dimensions des particules en cause. La Demanderesse préfère que les particules de l'invention, lorsqu'elles sont formées de cromoglycate de sodium et sont destinées à l'administration à l'état de poudre sèche, par exemple dans une capsule de gélatine, aient une teneur en humidité de 5 à 14 % et de préférence de 8 aà 11 % poids/poids Avant l'introduction dans les capsules, la poudre tend aà se trouver dans la partie inférieure de l'intervalle d'humidité et après remplissage dans la partie supérieure de cet intervalle Il est également possible d'obtenir des poudres de cromoglycate de sodium conformes à l'inven- tion contenant une très faible quantité d'eau, par exemple moins de 1 % et de préférence moins de 0,5 % poids/poids Ces poudres très sèches peuvent être utilisées dans les compositions en aérosol sous pression Les teneurs en eau sont, aux fins de l'inven- tion, celles mesurées par séchage d'un petit échantil- lon ( 1 à 2 g) pendant 15 heures à 1050 C dans une étuve a vide (moins de 5 mm Hg, soit 0,67 k Pa) en présence de pentoxyde de phosphore - Des exemples de médicaments appropriés sont ceux utilisés pour le traitement par inhalation des affections allergiques des voies respiratoires, comme les sels pharmaceutiquement acceptables du 1,3-bis( 2- carboxychromone-5-yloxy)propane-2-ol; les bronchodila- tateurs, par exemple l'isoprénaline, le salbutamol, le fénotérol, la terbutaline, le reprotérol, etc, et les sels de l'un quelconque de ces composés; les antibioti- ques, par exemple la tétracycline; les stéroides, par exemple le dipropionate de béclométhasone; les enzymes; les vitamines et-les antihistaminiques Si la chose est désirée, un mélange de médicaments, par exemple un mélange de cromoglycate de sodium et d'un bronchodila- tateur, comme l'isoprénaline, la terbutaline, le fénotérol, le reprotérol ou un sel de l'un quelconque de ces composés, peut être utilisé Lors de l'utilisa- tion d'un médicament hautement actif dont la dose unitaire doit être faible, les particules individuelles peuvent comprendre le principe actif, outre un diluant approprié, par exemple le lactose L'incorporation du diluant à la particule évite la possibilité d'une ségrégation qui serait possible si de fines particules individuelles du principe actif étaient utilisées avec des particules distinctes grossières du diluant. La Demanderesse préfère qu'au moins 50 % en poids et plus avantageusement plus de 90 % des parti- cules de médicament soient de moins de 60/um, de préférence de moins de 40/um, avec davantage de préfé- rence de moins de 20/um et spécialement de moins de l 0/um, par exemple de moins de 8/um en diamètre La Demanderesse préfère en particulier qu'au moins 50 % des particules aient un diamètre de 2 à 6/um En règle générale, la dispersion de la matière est d'autant plus poussée, comme mesuré suivant l'essai de l'exemple A(a), que le diamètre médian en masse de la matière est plus petit. Une matière conforme a l'invention, par exemple le cromoglycate de sodium, ayant un diamètre médian de 10 à 15/um peut, en raison des meilleures propriétés aérodynamiques des particules, être équiva- lente par ses propriétés de vidage et de dispersion (voir exemple A) à la matière micronisée (c'est-à-dire au-dessous de O 1/um) qui a été façonnée en granules mous comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amé- rique né 4 161 516 ou mélangée avec du lactose grossier comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique né 3 957 965. Aux fins de l'invention, les granulométries sont celles mesurées avec un compteur de Coulter T A 11 utilisé dans un laboratoire normal ou bien la centrifu- geuse a pipette Pour le mesure des granulométries avec un compteur de Coulter, l'échantillon à analyser est dispersé dans un électrolyte dans lequel est plongé un tube de verre Le tube de verre présente dans sa paroi un trou de 50 à 400/um de part et d'autre duquel des électrodes sont montées dans la paroi du tube Le tube est immergé suffisamment pour que le trou et les électrodes soient submergés par le liquide La suspen- sion est envoyée dans le trou du tube de verre et chaque fois qu'une particule passe par l'orifice, elle déplace son propre volume d'électrolyte, modifiant ainsi la résistance dans le trou Ce changement de résistance est converti en une impulsion de tension dont l'amplitude est proportionnelle au volume de la particule Les impulsions sont transmises à un compteur électronique équipé d'un seuil réglable de façon que toutes les impulsions supérieures au seuil soient comptées Par réglage du seuil à différentes valeurs, il est possible de déterminer le nombre de particules tombant dans un certain intervalle granulomètrique et donc la proportion de particules d'un échantillon tombant en dehors d'un intervalle granulomètrique désiré Le compteur de Coulter mesure le volume d'une sphère ayant le même volume que la matière inconnue, c'est-à-dire qu'il mesure le diamètre en volume. Pour la mesure des particules à l'aide de la centrifugeuse à pipette (Société Christison Scientific Equipment Limited), la poudre est mise en suspension dans un liquide approprié (par exemple le n-butanol). L'échantillon en suspension est -introduit dans une centrifugeuse à vitesse constante Des échantillons sont prélevés dans la centrifugeuse à des intervalles de temps déterminés La teneur en solides de chaque échantillon est mesurée (normalement par séchage) et le diamètre moyen est calculé à l'aide d'une équation déduite de la loi de Stokes (Particle Size Measurement, publié par Chapman Hall, 3 ème édition, Dr T Allen, pages 377 et suivantes) La centrifugeuse à pipette mesure un diamètre en masse ou diamètre de Stokes. Le compteur de Coulter (avec un trou de l O/um) permet de mesurer des granulométries d'environ 2 à 40/um et la centrifugeuse à pipette permet de mesurer des granulométries descendant jusqu'à environ 0, 2/um. L'invention a en outre pour objet un procédé de production d'un médicament finement divisé, qui comprend l'atomisation et le séchage d'une solution de ce médicament et la collecte de certaines des parti- cules ou de toutes dont le diamètre est au-dessous de /um, de préférence au-dessous de 40/um, plus avanta- geusement au-dessous de 20/um et spécialement au- dessous de 10/um Les particules ont de préférence les dimensions indiquées ci-dessus. Le séchage par pulvérisation ou séchage instantané de matières est bien connu comme technique de séchage dans les industries alimentaires et autres, mais n'est guère appliqué dans l'industrie pharma- ceutique Ainsi, le séchage par pulvérisation est d'usage courant pour la production de produits particu- laires grossiers, comme le lait en poudre, le café instant et le dextrane L'application des techniques du séchage par pulvérisation pour produire des poudres très fines n'est pas classique et est inconnue dans le domaine pharmaceutique, la technique normale pour produire de fines poudres de ce genre étant de prépa- rer, puis de microniser un médicament cristallin. L'application d'une technique de séchage par pulvérisa- tion est avantageuse du fait qu'elle se prête à des fabrications par lots importants, ce qui réduit l'am- pleur du contrôle de qualité nécessaire, et aussi du fait qu'elle permet de supprimer la nécessité des recristallisations et micronisations pour amener le médicament à la forme désirée. Toute forme appropriée d'atomiseur peut être utilisée L'atomisation résulte de l'action d'une source d'énergie sur le liquide en masse Les forces résultantes s'additionnent jusqu'au point o le liquide se disperse et o il y a désintégration et création de gouttelettes pulvérisées individuelles Les différentes techniques d'atomisation possibles concernent les différentes formes d'énergie exercées sur le liquide en masse L'utilisation de l'énergie pour disperser la masse de liquide est commune à tous les atomiseurs. L'énergie centrifuge, la pression et l'énergie ciné- tique sont mises en oeuvre dans les formes courantes d'atomiseurs Des atomiseurs soniques et vibrants sont également en usage Des atomiseurs spécifiques qu'il convient de citer sont notamment les atomiseurs rota- tifs, c'est-à-dire ceux munis de roues à ailettes, de disques sans ailette, de godets, de bols et de plaques; les atomiseurs à pression, par exemple ceux comportant des becs à pression, des becs à pression centrifuge, des chambres de tourbillonnement et des noyaux rainu- rés; les atomiseurs à énergie cinétique ou pneumatique, par exemple ceux mettant en jeu deux ou trois fluides ou un mélange interne ou externe; et les pulvérisateurs a énergie sonique, par exemple à sirène ou à sifflet. La Demanderesse préfère utiliser les atomiseurs à énergie cinétique ou pneumatique et en particulier les atomiseurs munis de becs à deux fluides sous pression ou à deux fluides avec siphon ou bien de becs soniques. En règle générale, les becs à deux fluides sous pres- sion tendent à donner des poudres ayant des propriétés plus favorables que les becs à deux fluides avec siphon et les becs a deux fluides sous pression tendent également à donner des résultats plus reproductibles en consommant moins d'énergie. L'atomiseur peut être utilisé dans un appareil de séchage par pulvérisation ou séchage instantané. Les conditions de travail de l'appareil et de conservation de la solution (par exemple p H et tempéra- ture) doivent évidemment ne pas être de nature à dégrader le médicament ou à introduire des impuretés ou une contamination biologique dans le médicament. L'appareil de séchage par pulvérisation comprend de préférence l'atomiseur, une chambre princi- pale, un ou plusieurs (par exemple deux) cyclones, un filtre à sacs et, si la chose est désirée ou nécessaire pour porter la collecte au maximum, un laveur humide ou précipitateur électrostatique, terminal Le système de collecte des particules est conçu pour recueillir les particules de l'intervalle granulométrique désiré et porter le rendement au maximum Toutes les particules trop grosses ou trop fines peuvent être collectées et recyclées ou utilisées à d'autres fins. La solution du médicament peut être formée dans tout solvant approprié, par exemple l'eau pour un médicament hydrosoluble La concentration du médicament dans le solvant peut varier dans un intervalle étendu, par exemple dans le cas du cromoglycate de sodium de 1 a 25 %, de préférence de 5 à 20 % et spécialement de 10 a 15 % p/v En règle générale, la Demanderesse préfère utiliser une concentration élevée en médicament parce que le volume et la consommation d'énergie pour l'ato- misation et le séchage sont ainsi réduits au minimum. Pour éviter un colmatage possible de l'appareil atomi- seur et pour éviter l'incorporation d'impuretés non désirées, il est intéressant de filtrer la solution immédiatement avant de la faire passer à l'atomiseur. La granulométrie du produit tend a augmenter avec la concentration, mais pas rapidement, et en règle géné- rale la concentration n'est pas décisive pour la granulométrie. La température de l'air à l'entrée et à la sortie de la chambre principale du séchoir par pulvéri- sation peut varier dans un intervalle étendu (cet intervalle dépendant de la nature du produit séché, de la solution débitée et de la teneur finale en humidité désirée) et des températures appropriées peuvent être déterminées pour chaque médicament et solvant par de simples expériences de routine Dans le cas de solu- tions aqueuses (par exemple de cromoglycate de sodium), la Demanderesse a observé qu'une température d'entrée de l'air de 160 à 350 C et de préférence de 180 à 2300 C, et une température de sortie de 70 à 250 'C et de préférence de 70 à 120 'C sont appropriées. La température de la solution admise au séchoir par pulvérisation peut varier avec la nature du médicament et du solvant En règle générale, la Deman- deresse préfère choisir une température à laquelle la solution peut être conservée longtemps en lots impor- tants sans dégradation Une température aussi élevée que possible compatible avec la stabilité est désirable pour abaisser la viscosité de la solution et apporter de l'énergie pour le processus de séchage. Le débit d'air, la direction de l'air dans le séchoir par pulvérisation, la température de l'air et le débit d'apport de la solution au séchoir par pulvé- risation peuvent être portés à l'optimum par des expériences simples Tous les paramètres dans le séchage par pulvérisation sont en relation mutuelle et peuvent être ajustés pour conduire au produit désiré. Des gaz autres que l'air, par exemple l'azote, peuvent être utilisés si la chose est désirée L'utili- sation d'un gaz inerte est avantageuse lors de l'utili- sation d'un solvant inflammable ou d'un médicament facilement oxydable Le gaz utilisé, par exemple l'air ou l'azote, peut, si la chose est désirée, être recyclé pour éviter les pertes de médicament entrainé et/ou économiser l'énergie et le gaz inerte. La granulométrie du produit est imposée par la concentration de la solution d'alimentation, le débit d'alimentation au séchoir par pulvérisation, les dispositifs d'atomisation de la solution, par exemple le type d'atomiseur et la pression de l'air et de la solution à sécher, la température et le gradient de température dans le séchoir et, dans une moindre mesure, le flux d'air dans le séchoir La granulométrie et le débit d'air imposent alors l'endroit o le produit désiré est recueilli et les moyens de collecte. La granulométrie du produit tend à rester relativement constante en fonction du débit de liquide dans l'atomiseur, mais à diminuer à mesure que la pression de l'air s'élève jusqu'à une pression limite qui est, par exemple, d'environ 1 l kg/cm 2 L'intervalle des pressions de l'air qui conviennent dépend évidem- ment de l'appareil d'atomisation utilisé, mais la Demanderesse a observé que des pressions de l'air d'environ 2 à îî kg/cm 2 sont généralement efficaces, par exemple avec un bec a deux fluides avec siphon à orifice de 0,4 mm Pour obtenir des résultats reproduc- tibles, la Demanderesse préfère maintenir un flux constant d'air admis au séchoir, les dispositifs appropriés régulateurs du flux d'air pouvant être utilisés si la chose est désirée. Le ou les cyclones utilisés pour collecter les particules séchées sont deconception classiques mais conçus pour collecter des particules plus fines que des particules normales Par conséquent,& la différence de pression dans les cyclones, la combinaison de deux ou plusieurs cyclones et la conception des cyclones particuliers peuvent être afustées pour permettre la collecte des fines particules Le filtre à sacs utilisé pour collecter les particules les plus fines est de conception classique et facile à construire Le milieu filtrant dans le filtre à sacs a de préférence une haute efficacité de capture pour des particules d'un diamètre d'environ 0,5/u et davantage Un milieu particulièrement approprié est une membrane de polyté- trafluoroéthylène déposée sur une étoffe de polypropy- lène ou de polyester, par exemple une étoffe en feutre poinçonné Tout appareil de précipitation électrosta- tique ou laveur humide utilisé est également de concep- tion classique. Le produit peut être classifié, par exemple tamisé ou classifié pneumatiquement, pour l'élimination de la matière sur et sous-calibrée La matière sur et sous-calibrée peut être recyclée ou utilisée à d'autres fins. Le produit final peut être introduit dans toute forme appropriée de récipient, comme une capsule ou cartouche Lorsque l'intention est d'utiliser le produit en association avec d'autres ingrédients, comme des colorants, des édulcorants ou des excipients, tels que le lactose, ces autres ingrédients peuvent être mélangés avec les particules conformes à l'invention suivant les techniques habituelles ou bien peuvent être incorporés à la solution qui doit être séchée par pulvérisation La Demanderesse préfère que les parti- cules de l'invention contiennent du médicament et de l'eau uniquement Des mélanges de deux ou plusieurs particules d'espèces différentes conformes à l'inven- tion, par exemple de cromoglycate de sodium et d'un bronchodilatateur, comme le sulfate d'isoprénaline ou le sulfate de terbutaline, peuvent être préparés et introduits dans les récipients appropriés. L'invention a en outre pour objet un procédé d'administration d'un médicament, par exemple le cromoglycate de sodium, à un patient par voie d'inhala- tion, le médicament étant dispersé dans un courant d'air, caractérisé en ce qu'un récipient, par exemple une capsule, ouvert, par exemple percé, contenant des particules conformes à l'invention est mis en rotation et en vibration dans un courant d'air qui est inhalé par le patient La rotation et la vibration peuvent avec avantage être communiquées par l'un ou l'autre de nombreux appareils, par exemple celui du brevet anglais n'1 122 284. Les particules conformes à l'invention peuvent également être utilisées dans des préparations en aérosol sous pression (avec des gaz propulseurs, par exemple un mélange de deux ou plusieurs d'entre les propulseurs 11, 12 et 114, de préférence avec addition d'un agent tensio-actif, par exemple le trioléate de sorbitan) ou peuvent être converties en granules mous, par exemple comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n' 4 161 516, ou bien peuvent être utilisées pour une application sur la peau On sait que le cromoglycate de sodium est utile pour le traitement de différentes affections, par exemple l'asthme et le rhume des foins. Suivant un autre aspect, l'invention a aussi pour objet une capsule, une cartouche ou un récipient analogue contenant des particules conformes à l'inven- tion, éventuellement en association avec d'autres particules La Demanderesse préfère que le récipient soit rempli sans tassement jusqu'à moins d'environ 80 % en volume et de préférence moins d'environ 50 % en volume par les particules de l'invention Les parti- cules ne sont de préférence pas pressées dans le récipient La Demanderesse préfère que le récipient, par exemple la capsule, contienne 10 à 100 mg, par exemple environ 20 mg, des particules. L'invention est illustrée par les exemples suivants, dans lesquels tous les pourcentages et parties sont en poids, sauf indication contraire. EXEMPLE 1 - On dissout le composé actif (A) dans un solvant, normalement de l'eau, jusqu'à une concentra- tion B (% poids/volume) L'atomiseur est alimenté par cette solution en surpression ou en dépression A l'atomiseur, la température de la solution est normale- ment supérieure à 50 C Les conditions d'atomisation (C) et de séchage des gouttelettes (D) sont réglées au préalable et maintenues constantes pendant toute l'expérience La poudre est collectée dans la chambre de séchage dans deux cyclones (d'abord un cyclone Vantongeren Buell AC 130 d'un diamètre de 22 cm et d'une hauteur de 74 cm et ensuite un cyclone Stairmand à haute efficacité d'un diamètre de 14 cm) et enfin dans un filtre a sacs contenant comme milieu filtrant du polytétrafluoroéthylène appliqué sur polypropylène. Au terme de chaque expérience, on pèse le contenu de chaque récipient collecteur (E) et on le calibre (F) (compteur de Coulter modèle T All). a) Différents constituants actifs A une concentration (B) de 10 % poids/volume dans de l'eau et dans des conditions d'atomisation (C), avec un bec à deux fluides sous pression (orifice de 0,4 mm), un débit de solution de 65 ml par minute et une pression d'atomisation de 27 x 103 kg par m 2, on obtient les résultats rassemblés au tableau I. Note Les photographies au microscope électronique (voir Fig 1 à 4) représentent: Sulfate de salbutamol sphères lisses Sulfate de terbutalène sphères à "peau d'orange" Sulfate d'isoprénaline sphères lisses Sel disodique d'acide 4,6-dioxo- -propyl-4 H, 6 H-pyranor 3,2 7- pyranne-2,8-dicarboxylique sphères A peau d'orange avec crevasses superficielles Cromoglycate de sodium ( "beignet", et ( sphères Cromoglycate de sodium/ ( et autre constituants actifs ( sphères aplaties b) Diverses techniques d'atomisation Constituant actif (A) Cromoglycate de sodium. Les conditions choisies et les résultats obtenus sont donnés Bec à deux fluides avec siphon Bec à deux fluides sous pression Bec ultrasonique Bec à tourbillon- nement d'air aux Tableaux II et I Ia. CT (Londres) Ltd, Type CT J 1 A 16/50 (orifice de 4 mm) CT (Londres) Ltd, Type CT Jll Ultrasonics Ltd, bec 035 H Sonicore Delevan Ltd, bec à tourbil- lonnement d'air Type 32163-1 c) Diverses techniques de collecte de la poudre On collecte la poudre dans la chambre de séchage, les cyclones et un filtre à sacs. Constituant actif A Cromoglycate de sodium Les conditions utilisées et les résultats obtenus sont indiqués aux Tableaux III et II Ia. Appareillage de capture de la poudre Chambre principale (MC) dimensions 0, 368 m 3 Cyclone A Cyclone Stairmand à grande Cyclone B Cyclone C Filtre à sacs (BF) efficacité (diamètre 14 cm) Cyclone Vantongeren Buell AC 130 (diamètre 22 cm, hauteur 74 cm). * Cyclone Stairmand à haute efficacité (diamètre 11 X 9 ca) 1,86 m 2 de polytétrafluoro- éthylène sur polyester d) Divers temps de séchage des gouttelettes Le temps de séchage des gouttelettes dépend de la température utilisée pour le séchage, c'est-à-dire de la température de l'air à l'entrée, du temps de séjour dans la chambre de séchage (normalement ceci est une conséquence de la dimension de la chambre de séchage) et du taux d'évaporation désiré Le temps de séjour peut être modifié par correction du débit d'air de séchage, mais ceci se traduit par des modifications sensibles de l'efficacité de capture dans les cyclones a l'aval Le tableau IV indique l'intervalle des conditions de séchage utilisées Une augmentation du temps de séjour (c'est-à-dire un séchage plus lent) donne des particules de meilleure qualité ayant une meilleure performance. Les photographies au microscope électronique d'un certain nombre des poudres ci-dessus sont données aux figures en annexe Les Fig Il et 12 sont des photographies au microscope électronique, respective- ment, de cromoglycate de sodium en comprimé et de cromoglycate de sodium micronisé, et ne sont données qu a titre de comparaison Le grossissement et l'échelle approximative sont donnés sur chacune des Fig 1 à 12. Essai Constituant actif (A) n TABLEAU I Conditions de séchage (D) Temp Temp Débit entrée sortie d'air oc m 35-1 Poudre recueillie E/F Chambre Cyclo Cyclo Microgra- Chambre Cyclo Cyclo- princi ne B ne A Diamètre mé- dian en volume /um Microgra- phie élec- tronique Figure n 1 Cromoglycate de sodium 2 Sulfate de terbutalene 3 Sulfate de salbutamol 4 Sulfate d'isoprénaline Sel disodique d'acide 4,6-dioxo-10-propyl-4 H,6 H- pyranno( 3,2-g)pyranne-2,8- dicarboxylique 6 Cromoglycate de sodium ( 100)/ Sulfate de terbutalène ( 0,522) p/p 7 Cromoglycate de sodium ( 100)/ Sulfate de salbutamol ( 0,522) p/p 0,034 Il Il I. I. le I 2,0/ 80/7,5 18/3,4 -/ 83/4,3 17/4,0 -/ 78/4,1 22/2,7 33/ 34/6,5 33/3,3 7/16,5 78/6,2 15/4,1 8/ 75/6,6 17/3,6 17/ 58/7,4 25/4,2 1 (B cy- clone) M 1-' 2 (B cy- clone) N o % 31 (D en- C Essai Constituant actif (A) n O TABLEAU I (suite) Conditions de séchage Poudre recueillie E/F (D) Temp Temp D 6 bit Chambre Cyclo Cyclo Microgra- entrée sortie d'air princi ne B ne A phie élec- tronique C C m 3 S 1 Diamètre m 6- dian en volume Figure no /um 8 Cromoglycate de sodium ( 100)/ Sulfate d'isopr naline ( 0,522) p/p 9 Sulfate de salbutamol ( 1,6)/* Lactose ( 100) p/p 106 0,034 13/19,0 75/7,0 12/3,2 7/- t", MO 93/7,8 (cy- clone C) * = Configuration des cyclones modifiée en MC/C/BF. r', tn J_. Lnl 0 ; 1 Essai Type d'ato- ne miseur TABLEAU II Conditions d'atomisation Conditions de schage (C) (D) Poudre recueillie E/F Conc Débit de Pres Te Ip Temp Débit Chambre Cyclone Cyclone Filtre à Microgra- de la solution sion entrée sortie d'air princi B A sacs phie solu d'ato pale électrani- tion misa que tion % p/v Ls-lx 10-3 kgrr 2 xl O 3ec o C m 35-1 Diamètre m'dian Figure no en volume /um Disque a 10 0,57 23000 220 134 0,034 * 91/15 9/5,2 5 (cy- fentes 11 fentes clone B) 1 l Disque à fentes 10 0,48 t/m 214 130 " 20/ 78/22 2/4,0 12 Disque creux 10 0,70 220 118 " 32/ 65/17 3/4,3 13 Coupelle retournée 10 0,50 215 127 " 21/24 79/17,7 6 (cy- clone B) 14 Bec à deu 5 0,33 150,7 238 125 0,034 1/ 19/4,5 31/2,8 49/- fluides ave F siphon 20 1,33 150,7 205 94 " 26/15,5 12/7,4 62/3,1 16 10 0,90 56,4 210 108 " 7/ 70/8,5 23/3,0 17 10 0,63 105,7 225 113 " 5/ 34/4,7 31/2,9 30/2,1 w u 3 % o o ul ul TABLEAU II (suite) Essai Type d'ato Conditions d'atomisaticn Conditions de séchage ne miseur (C) (D) Poudre recueillie E/F Conc Débit de Pres Temp Temp Débit Chambre Cyclone Cyclone Filtre à Microgra- de la solution sion entrée sortie d'air princi B A sac phie solu d'ato pale électroni- tion misa que tion % p/v Ls-lxlo-3 kgmf 2 x 103 C C m 35-1 Diamètre médian Figure no en volume /um 18 Bec à deux 15 0,37 28,2 190 132 0,034 8/29 62/6,8 30/3,7 19 fluides sous 10 0,33 28,2 200 95 " 12/ 77/9,2 11/3, 5 pression 10 1,52 18,3 210 104 " 24/ 74/16,0 2/4,0 21 orifice 4 mm 10 0,42 39,5 203 137 " 5/25 53/10 33/3,4 9,3/0 7 (cy- clone A) 22 Bec à deux 10 23 fluides sous 10 pression orifice 5 mm 1,33 1, 17 36,6 205 95 21,1 205 90 0,034 13/ 77/10,5 10/3,2 " 12/ 79/9,2 9/4,2 24 Bec ultra- sonique 10 1,47 35,2 210 87 0,034 6/ 82/9,6 12/3,3 8 Bec à tourbil- lonnement d'air 15 1,17 49,3 200 90 0,034 13/ 79/14,5 * = Le contenu de la chambre accuse un séchage incomplet. Pl vr -.%, o o 8/- TABLEAU la Essai Dispersion n 0 (voir exem- pie Ac) Granulo- nétrie Coulter Masse volumnique Masse volumique particulaire apparente g/an 3 g/cm 3 Humidité Vidage (voir exemple Ab) Bf LT Perméa Rapport per- métrie mâaxnétrie Pycno Ether Sans Avec mètre de pe tasse tasse- a air trole nient ment % p/p damne % p/p njglxj 03 tre mc- dian en 12,6 volume 1,35 1,45 0,42 0,58 0,43 0,63 1,56 0,50 0,74 0,34 0,48 1,56 1,55 0,31 0,43 7,0 ,5 8,5 6,9 59,2 0,62 0,496 0,48 0,33 2,42 1,25 1,75 Ili 0,70 0,60 0,52 0,63 j' vi 1 il 41,4 ,0 8,6 21,4 19,6 26,1 12,3 24,4 ,2 4,3 17,7 2,9 ,5 2,8 9,2 4,2 9,5 9,5 1,59 1,33 1,66 1,45 Essai Configura Conditions d'a n tion de l'appareil Type d'ato Conc. de capture miseur de la de la solu- poudre tion TABLEAU III tomisation (C) Conditions de séchage (D) Débit de la solu- tion Pres Temp. sion entree d'ato- misa- Temp Débit sortie d'air Poudre recueillie E/F Chambre Cyclone Cyclone Cyclone Fil- princi A B C tre pale à sacs tion % p/v Ls-1 kgmr 2 C C m 35-1 diamtre médian x 10-3 x 103 en volume /um 26 MC/A/B/BF Bec à deux 10 1,17 105,7 210 95 0,034 3/ 87/9,6 10/4,2 fluides avec siphon 27 M 2/BF " 10 1,26 105,7 215 98 0,034 14/17 86/5,2 28 MC/B/A/BF " 10 0,88 105,7 218 112 0,034 3/ 40/2,9 35/6,4 22/2,0 29 MC/BF Bec à deux 10 1,5 18,3 180 80 0,034 50/ 50/13,5 fluides sous MC/BF pression 10 0,42 33,8 190 120 0,034 4/23 96/5,2 orifice 4 mm 31 MC/B/A/BF 10 1,52 18,3 210 104 0,034 24/ 3/4,0 73/16 32 MC/C/BF 10 0,9 35,2 195 95 0,034 11/ 86/6,5 3/- 33 MC/BF Bec à deux fluides sous 34 MC/B/A/BF pression orifice 5 mm MC/C/BF 1,73 1,16 1,23 16,2 21,1 26,8 0,034 0,034 0,034 61/- 12/ 9/4,2 79/9,2 16/- 39/14 86/11,5 1 j, Un CD O, O, Essai Dispersioni no voir exem- ple Ac) Granulométrie Centri Coulter fugeuse a pi- TABLEAU II Ia Masse volumique Masse volu HL 1 micité particulaire mnique -appa- g/an 3 e rente g/cue Vidage BET Pennéa Rapport (voir métrie permlea- exemn métri e pie Ab) BET Pycno Ether Sans Avec mètre de pi-tasse tasse- à air trole ment ment % p/p dianle diamè %p/p mkg 1 lx médian médian 103 en en vco- masse lumoe 49 q 8,3 17,1 ,0 19,6 26,1 ,9 1,7 17,0 2,0 13,5 24,0 8,5 14,0 9,2 4,2 11,5 1,33 1,56 1,45 4,55 0,31 0,43 8, 1 92,9 1,75 1,12 -J 0,64 cj U, ul Conditions d' atamiisation TABLEA U IV Conditions de séchage Essai Tlype d'atamiseur Conc de Débit de Pression Tmp Te Mp Débit Micrographie no la solu la solu d 'atardi entrée sortie d'air é lectronique tion tion sation Figure % p/p Le k 2 Oc O 3 Xl O-3 xl O 3 36 Bec a deux 20 1,67 176,2 165 88 0,034 fluides avec 37 siphon 5 0, 48 55,0 345 254 0,034 Bec a% deux fluides sous pressi on orifice 4 mn 0, 67 1,28 ,2 23,3 122 0,034 0,034 (le cyclone) r-J, 4 I-I EXEMPLE 2 - On exécute une expérience au moyen d'un séchoir à pulvérisation qui comprend une chambre principale et un cyclone unique (chambre principale de 0,37 m 3, cyclone Stairmand a haute efficacité conçu à un diamètre de 119 mm) On exécute l'atomisation à l'aide d'un bec à deux fluides sous pression, dont l'orifice a un diamètre de 0,44 mm Avec une solution aqueuse de cromoglycate de sodium d'alimentation d'une concentration de 15 % p/v, un débit d'air de 0,034 m 3 par seconde et dans les autres conditions précisées au tableau V, on obtient les résultats indiqués aux tableaux V, Va et Vb Le tableau Vb indique les résul- tats obtenus lorsque les poudres produites dans le présent exemple ont été introduites dans des capsules de gélatine dure. Conditions d' atom-isation (C) TABLEAU V Conditions de séchage (D) Poudre recueilli e E/F Essai D 6 bit de solution Pression d'atcmisation Tenlp Temn Chaxrbre Cyclone n O entréesortie princi- pale Le'lxl O'3 kgxxr-2 xl O 3 Oc O Diamètre médian en vol ume %//urn 200 220-230 -200 -204 -200 -205 -80 -95 -90 -85 -80 90 33/ 67/13,0 / 60/14,7 / 80/13,8 33/-' 67/13,7 36/ 64/14,0 34/ 66/16,5 w CD ula U, u"i 1,33 1,58 1,43 1, 50 1,58 1,50 27,5 21,1 ,4 24,0 22,6 24, 0 Paramètre Humidité, % poids/poids Granuloeiêtrie Diamètre nédian en volume, /um % poids/poids 6,um % poids/poids 39/um Masse volumique apparente sans tassement,g/ Masse volumiique apparente avec tassement, g/an 3 8,8 13,0 0,39 0,58 TABLEAU 'Va Propriétés de la poudre Essai ne' 41 42 43 9,7 8,4 9,8 14,7 0,38 0,56 13,8 0,39 0,58 13,7 0,38 0,57 9,8 9,5 w 14,0 0,36 0,57 16, 5 0,37 0,59 r 1 j Un CD 9- Ln TABLEAU Vb Propriétés des capsules Paramètre Essai n 41 42 43 44 45 Teneur en humidité, % poids/poids De la poudre dans la capsule 12,1 11,9 12,2 12,2 13,3 13,2 De l'enveloppe de la capsule 13,9 14,2 13,3 13,5 13,1 13,0 Total, mg par capsule 11,8 11,9 11,9 11,6 11,6 11,5 Essai de vidage, % poids/poids voir exemple Ab) Moyenne 95,4 96,4 97,1 97,2 97,4 96,2 Intervalle 87,3-99,1 92,6-99,3 93,1-100 95,5-98,9 92,7-100 94,3-98,2 Dispersion, mg par capsule (voir exemple Ac) 5,32 4,03 4,74 4,97 4,28 3, 12 r, u JI EXEMPLE 3 - Bec sous pression On exécute l'expérience au moyen d'un séchoir a pulvérisation comportant une chambre principale et un cyclone unique. On effectue l'expérience pour démontrer que le bec sous pression est capable de former de petites particules et pour établir l'ordre de grandeur de la pression nécessaire pour obtenir des particules d'un diamètre médian en masse de moins de l O/um en moyenne. On utilise une pression à l'atomiseur de 2,1 x 106 kg par m 2, une alimentation de cromoglycate de sodium aqueux d'une concentration de 6 % p/v, une température d'entrée de l'air de 230 'C et une température de sortie de l'air de 120 'C La poudre résultante est formée par des particules d'un diamètre médian en masse de 11/um et ayant une masse volumique particulaire semblable à celle d'une poudre micronisée, mais une masse volumique apparente avec tassement double de celle d'une poudre micronisée La poudre donne satisfaction lors de l'essai de vidage de la capsule. L'aspect de la poudre au microscope optique est celui de sphères uniformes ou de sphères aplaties avec un nombre négligeable de particules fracturées. EXEMPLE 4 - On distribue le médicament au sortir d'une capsule de gélatine d'un diamètre de 6,4 mm comportant deux trous d'un diamètre de 0,8 mm dans un épaulement et montée dans un appareil (vendu sous la marque déposée "Spinhaler") qui est conforme au brevet anglais n 11 122 284 et qui comporte un arbre en fil métallique étiré d'un diamètre de 2,03 mm tourillonnant dans un tube palier en Nylon dur d'une longueur de 13 mm et d'un diamètre intérieur de 2,08 mm à son extrémité intérieure (c'est-àdire l'extrémité abritant le bout libre de l'arbre) et de 2,44 mm à son autre extrémité. Les particules sont de préférence telles que lorsqu'elles sont introduites dans des capsules de gélatine d'un diamètre de 6,4 mm, dont chacune contient 20 mg des particules, elles satisfont aux critères détaillés ci-après. (a) Test de dispersion On monte les capsules remplies dans le porte- capsule de l'insufflateur de poudre (ayant les dimen- sions spécifiques indiquées immédiatement ci-dessus) du brevet anglais no 1 122 284 et on les perce pour ménager deux trous d'un diamètre de 0,8 mm dans l'épau- lement de la capsule On détermine la dispersion du médicament dans le nuage débité par l'insufflateur en utilisant une version modifiée de l'appareil à impact de liquide à plusieurs étages décrit dans le brevet anglais N O 1 081 881 Les modifications incorporées à cette fin sont l'addition d'un étage d'impact supplé- mentaire et d'un tube de verre coudé à angle droit à peu près au milieu de sa longueur L'étage d'impact supplémentaire est ajouté avant les trois étages décrits dans le brevet anglais no 1 081 881 et consiste essentiellement en un bec d'un diamètre intérieur de 2,5 cm et en une plaque de collecte d'un diamètre de 5 cm conçue pour opérer une coupure a environ 12/um à un débit de l'air de 60 litres par minute Le tube de verre, également d'un diamètre intérieur de 2,5 cm, s'adapte contre l'extrémité extérieure du bec de l'étage supplémentaire L'insufflateur est inséré dans l'extrémité horizontale supérieure du tube de verre et de l'air est aspiré pendant 30 secondes au débit de litres par minute On traite au moins cinq capsules de la sorte et on calcule la moyenne des résultats On détermine le poids de -médicament recueilli à chaque étage de l'appareil à impact, sur le tube de verre et sur un papier-filtre disposé a l'aval du dernier étage en opérant par spectrophotométrie après dissolution dans un volume convenable d'eau distillée (ou suivant tout autre procédé approprié). Les particules se dispersent de manière satisfaisante si on retrouve sur une combinaison des deux derniers étages et du papier-filtre de l'appareil a impact de liquide à plusieurs étages au total, en moyenne pour chaque capsule, au moins 0,5 mg, de préférence au moins 2,5 mg et plus avantageusement au moins 5,0 mg de particules. (b) Essai de vidage On monte les capsules remplies dans le porte- capsule de l'insufflateur à poudre (ayant les dimen- sions spécifiques indiquées ci-dessus) du brevet anglais no 1 122 284 et on les perce pour ménager deux trous d'un diamètre de 0,8 mm dans l'épaulement de la capsule On agence l'insufflateur dans un appareil conçu pour aspirer de l'air par l'insufflateur pendant 2,5 secondes, le débit d'air n'excédant jamais 60 li- tres par minute et étant maintenu à 60 litres par minute pendant au moins 2 secondes On soumet la capsule montée dans l'insufflateur à quatre aspirations comme décrit et on détermine le poids de matière restante dans la capsule On répète les opérations à reprises et on calcule les résultats moyens. Les capsules se vident de manière satisfai- sante si en moyenne au moins 50 %, de préférence au moins 75 % et plus avantageusement au moins 90 % de la matière quittent chaque capsule. (c) Dispersion Appareil à impact à un seul étage Suivant un autre perfectionnement, on simpli- fie l'appareil à impact de liquide à plusieurs étages de l'exemple Aa) pour obtenir un appareil à impact de liquide à un seul étage consistant en un seul montage à impact avec un filtre à l'aval L'assemblage a impact consiste en un bec vertical d'un diamètre intérieur de 1,9 cm et en une plaque collectrice d'un diamètre de 3,8 cm A l'extrémité supérieure, le bec est coudé suivant un angle de 90 et l'insufflateur est attaché à l'extrémité distale de cette partie horizontale Les caractéristiques d'impact de cet appareil a un seul étage sont conçues de manière que la matière atteignant le filtre de l'appareil ait une granulométrie semblable a celle de la matière atteignant les deux derniers étages et le filtre de l'appareil à impact de liquide à plusieurs étages de l'exemple Aa) On détermine le pourcentage de matière atteignant le filtre de l'appa- reil. Dans tous les échantillons de cromoglycate de sodium préparés suivant les techniques décrites a titre d'exemple ci-dessus, au moins certaines des particules ont une forme toroldale (beignet annulaire). R E V E N D I C A T I O N S 1. Médicament a inhaler finement divisé comprenant une proportion thérapeutiquement efficace de particules individuelles capables de pénétrer profondé- ment dans les poumons, caractérisé en ce qu'une masse des particules, qui n'est ni agglomérée ni mélangée avec un excipient grossier, est suffisamment meuble pour l'introduction dans des capsules à l'aide d'une machine de remplissage automatique et pour quitter une capsule ouverte dans un appareil d'inhalation. 2. Médicament à inhaler sous forme finement divisée et non agglomérée, dans lequel une proportion sensible des particules individuelles de médicament ont une forme sphérique, sphérique aplatie ou en beignet annulaire. 3. Médicament suivant la revendication 2 qui contient du cromoglycate de sodium et dont les parti- cules ont une forme en beignet annulaire. 4 Médicament à inhaler finement divisé, dont le rapport perméamétrie:BET tombe dans l'intervalle de 0,5 à 1,0. 5. Médicament suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dont la masse volumique particulaire est de 1,3 à 1,7 g par cm 3. 6. Médicament suivant l'une quelconque des revendications précédentes, ayant une masse volumique apparente sans tassement supérieure à 0,3 g par cm 3. 7. Médicament suivant l'une quelconque des revendications précédentes ayant une masse volumique apparente avec tassement de 0,4 à 0,75 g par cm 3. 8. Médicament comprenant du cromoglycate de sodium, dans lequel plus de 90 % des particules de médicament ont un diamètre de moins de 60/um et le médicament a une masse volumique apparente sans tasse- ment de 0,3 g par cm 3. 9. Médicament comprenant du cromoglycate de sodium, dans lequel plus de 90 % des particules de médicament ont un diamètre de moins de 60/um et le médicament a une masse volumique apparente avec tasse- ment de 0,4 à 0,75 g par cm 3. 10. Médicament suivant l'une quelconque des revendications précédentes, qui comprend un mélange de cromoglycate de sodium et d'un bronchodilatateur. 11 Médicament suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel au moins 50 % des particules de médicament ont un diamètre de moins de 60/um. 12. Médicament suivant la revendication 11, dans lequel au moins 50 % des particules du médicament ont un diamètre de moins de 10/um. 13. Composition, capsule ou cartouche pharma- ceutique comprenant un médicament suivant l'une quel- conque des revendications précédentes. 14 Procédé de production d'un médicament finement divisé suivant l'une quelconque des revendica- tions précédentes, qui comprend l'atomisation et le séchage d'une solution du médicament et la collecte de certaines des particules ou de toutes qui ont un diamètre de moins de 60/um. 15. Procédé suivant la revendication 14, dans lequel l'atomisation et le séchage sont exécutés dans un appareil de séchage par pulvérisation comprenant un atomiseur, une chambre principale et au moins un cyclone ou filtre à sacs. 16. Composition finement divisée à inhaler de cromoglycate de sodium comprenant une proportion thérapeutiquement efficace de particules individuelles comprenant du cromoglycate de sodium et capables de pénétrer profondément dans les poumons, caractérisée en ce qu'une masse des particules, qui n'est ni agglomérée ni mélangée avec un excipient grossier, est suffisam- ment meuble pour être introduite dans des capsules à l'aide d'une machine de remplissage automatique et pour quitter une capsule ouverte dans un appareil d'inhala- tion, certaines des particules ayant une forme en beignet annulaire et le rapport perméamétrie:BET des particules étant de 0,5 a 1,0.