FR 2505184 A1 19821112 FR 8208110 A 19820510 La présente invention concerne un procédé de traitement prophylactique de la vache laitière contre la paralysie vitulaire. La paralysie vitulaire (fièvre de lait) est une affection métabolique de la vache laitière,au cours de laquelle une hypocalcémie grave, consécutive au vêlage et au début de la lactation, conduit à des troubles se traduisant par l'incapacité de l'animal à régir son fonctionnement musculaire et par une appa- rence prostréeet immobile. L'affection est accompagnée d'une baisse du calcium plasmatique, d'habitude dans les 6 à 30 heu- res après la mise bas, jusqu'à une valeur suffisante pour induire la tétanie et ainsi l'immobilisation de la vache On observe en général aussi une baisse si- multanée du taux de phosphate sanguin Par exemple, le taux de calcium plasmatique chez une vache avant le vêlage est d'environ 10 mg pour cent Après la mise bas, cette valeur tombe normalement à environ 7-8 mg pour centmais remonte ensuite en une durée raisonna- ble à 10 mg pour cent Toutefois, chez la vache at- teinte de paralysie vitulaire, le calcium plasmatique peut tomber après la mise bas à, par exemple,5 mg pour cent et pour de telles valeurs du calcium plasmatique, l'animal peut entrer en tétanie et atteindre un état appelé syndrome de Downer. La fièvre de lait est parfois observée à des taux de calcium sensiblement plus élevés En l'absen- ce d'un traitement immédiat et efficace, il existe un danger réel que la vache meure ou soit atteinte d'une paralysie durable ou au moins que sa production lai- tière soit sensiblement diminuée. La fréquence de la paralysie vitulaire a été estimée à environ 3,5-5 % des vaches laitières dans le monde La fréquence peut cependant s'élever à 60-70 % dans des troupeaux déterminés Il est apparu que la fréquence de la maladie est la plus élevée chez les vaches laitières à grand rendement à la troisième përion 5 e de lactation et aux autres ultérieures, bien que l'af- fection soit parfois observée à la seconde période de lactation Quoi qu'il en soit, lorsqu'une vache a été atteinte de paralysie vitulaire, la probabilité est de -90 % pour qu'elle en soit affectée à nouveau après le prochain vêlage Il serait donc fort intéressant de mettre au point des techniques permettant de prévenir cette affection. Par exemple, la distribution d'un aliment pauvre en calcium ou bien la distribution d'une ration fourragère riche en phosphate, qui est l'équivalent d'un aliment pauvre en calcium, a été suggérée pour prévenir l'affection Toutefois, comme il est néces- saire de distribuer à la vache un aliment riche en calcium en dehors des périodes de lactation pour re- constituer les réserves de calcium épuisées par une lactation précédente, un tel traitement n'est guère applicable D'autres procédés suggérés sont notamment une insufflation d'air dans la mamelle, mais ce trai- tement n'est pas appliqué en raison du risque de mastite et d'autres infections,et une acidification des aliments ensilés qui atténue l'affection Cette dernière tech- nique est incommode en raison des difficultés provoquées par l'ingestion d'acide La vitamine D a déjà été uti- lisée en doses fort importantes pour réduire la fré- quence de la paralysie vitulaire et le traitement ac- tuellement le plus fréquent de la fièvre de lait con- siste dans l'administration de la vitamine D en forte dose Par exemple, suivant une technique thérapeuti- que, la vache reçoit par jour 20 millions d'unités de vitamine D pendant 3 à 7 jours avant le vêlage et sui- vant une autre technique,elle reçoit 10 millions d'uni- tés de vitamine D en injection intramusculaire avant le vêlage Ces interventions sont précieuses,mais sont associées à un risque potentiellement élevé L'adminis- tration de ces doses importantes expose à un danger réel de toxicité de la vitamine D et ainside tuer l'animal ou induire des lésions par calcification anormale des tissus mous,comme les reins, l'aorte etc Même si l'a- nimal survit sans lésion, le lait produit peut être im- propre à la consommation par l'homme ou le veau pendant un certain temps en raison de sa haute teneur en vitamine D En outre, l'imprévisibilité de la date du vêlage aug- mente pour l'éleveur la difficulté de choisir le moment auquel il faut administrer la vitamine D Si la dose de vitamine D est administrée trop précocement, la fré- quence de la paralysie vitulaire est en fait augmentée par ce traitement. D'autres procédés qui ont été suggéréspour com- battre la paralysie vitulaire sont l'administration du 25hydroxycholécalciférol, du l(-hydroxycholécalciférol et du 1,25-dihydroxycholécalciférol. Le fait que la 25-hydroxyvitaminé D 3 ( 25-OH-D 3) peut faire baisser nettement la fréquence de la paraly- sie vitulaire ressort à lt'évidence du tableau ci-après, bien qu'il faille observer que ce composé ne prévient pas complètement l'affection. TABLEAU I Efficacité du 25-OH-D 3 dans la prévention de la para- lysie vitulaire Dose * Nombre total Paralysie Fréquence mg de vaches traitées vitulaire % 0 175 75 43 2 27 4 15 4 173 18 10 8 79 5 6 * T = oeq est Ais oui-te dans 5 ml ti ahiii di tip mals Pt i n- jectée par voie intramusculaire tous les 7 jours à partir du 7 e jour avant la date de vêlage prévue. Il est ainsi évident que la dose préférée est de 4 mg de 25-OH-D 3 pour arriver à la fréquence la plus basse de l'affection. 250518 4 Le lo-hydroxycholécalciférol (lx-OH-D 3) est également à même de faire baisser la fréquence de la paralysie vitulaire comme il ressort du tableau suivant. TABLEAU II Efficacité du 1 i-OH-D 3 dans la prévention de la para- lysie vitulaire Dose * Nombre total Paralysie Fréquence mg de vaches traitées vitulaire % O 26 8 31 0,3 6 1 16 0,5 10 2 20 1,0 8 O O * La dose est -dissoute dans 5 ml d'huile de mais et in- jectée comme indiqué au tableau I. Il convient d'observer que tout comme le trai- tement au moyen de 25-OH-D 3, le traitement au moyen de 3,y k-OH-D 3, bien que faisant baisser sensiblement la fré- quence de l'affection, ne la prévient pas complètement sauf à la dose de 1,0 mg Bien qu'une dose de 1,0 mg puisse être efficace, des taux sanguins élevés de cal- cium et de phosphore peuvent se révéler toxiques. La Demanderesse a toutefois découvert à pré- sent que lorsqu'une vitamine D 25-hydroxylée et une forme le-hydroxylée de cette vitamine, par exemple le -OH-D 3 et le 1 Q-OH-D 3,sont administrées conjointe- ment pour traiter des vaches laitières, il est possible d'assurer une protection sensiblement complète contre la paralysie vitulaire, comme il ressort de l'exemple ci-après Du fait qu'il est généralement reconnu dans l'industrie laitière que les vaches à grand rendement, en général à partir de la troisième lactation,sont les plus susceptibles de contracter la paralysie vitulaire, seuls de tels animaux ont été soumis à l'évaluation. EXEMPLE - On distribue à des vaches Holstein (race à grand rendement) à la troisième lactation ou au-delà, en période sèche, un aliment riche en calcium et pauvre en phosphore On donne cet aliment également pendant la période de vêlage de l'expérience On soustrait à ce traitement la moitié des vaches choisies au hasard et on administre aux autres 0,5 mg de 1 u- OH-D 3 et 4 mg de 25-OH-D 3 en solution dans 5 ml d'huile de mais par voie intramusculaire au moins 7 jours avant la date de vêlage prévue On injecte la même préparation aux vaches tous les 7 jours à nouveau pendant 3 semaines On arrête le traitement après le succès du vêlage Les résultats sont rassemblés au tableau III. TABLEAU III Efficacité du 25-OH-D 3 ( 4 mg) associé au 1 vêle pas dans les 7 jours après la dernière injec- tion est soustraite à l'essai Il en est ainsi pour 2 vaches,dont l'une manifeste de la paralysie vitu- laire tandis que l'autre reste normale. Il est ainsi évident que les vaches laitières auxquelles est administrée une combinaison de 25-OH-D 3 et IM-OH-D 3 sont de façon fort inattendue complètement protégées contre la paralysie vitulaire. De manière générale, le rapport du dérivé -hydroxylé au dérivé lc Khydroxylé doit être d'environ 4:1 à environ 10:1 Dans une dose unitaire, la forme lc'-hydroxylée est normalement présente en quantité d'environ 0, 3 mg à environ 0,8 mg,c'est-à-dire propre à apporter à l'animal recevant la dose une quantité de vitamine l CK-hydroxylée'de cet intervalle Les doses unitaire peuvent être présentées, par exemple, sous forme de liquide pour administration intramusculaire, sous- cutanée ou intraveineuse, la composition comprenant un excipient non toxique comme une huile végétale ou un glycol tel que le propylèneglycol La composition con- tient normalement 6 à 16 mg de dérivé los-hydroxylé pour ml et 24 à 160 mg de dérivé 25-hydroxylé pour 100 ml. En variante, la dose peut être présentée sous la forme d'un bol à administrer par voie orale qui com- prend un excipient solide inerte,ou sous la forme d'une capsule comprenant le mélange sous forme liquide ou so- lide avec les excipients convenables En outre, la composition peut être présentée sous forme de pommade, d'onguent ou de liquide pour application topique comprenant au moins un solvant non toxique qui, de préfé- rence,favorise l'absorption transcutanée, par exemple le diméthylsulfoxyde La composition peut être présen- tée aussi sous forme d'additif pour le fourrage,auquel cas les constituants actifs sont dissous dans un exci- pient liquide propre à l'ingestion ou mélangés avec un excipient solidepar exemple à raison de 0,3 à 0,8 mg de forme ld -hydroxylée dans 0, 45 kg de son, de farine de soya, de farine de graines de coton ou de maïs fine- ment moulu, ou bien mélangés avec un supplément alimen- taire defaçon que l'additif puisse être pulvérisé, répandu mécaniquement ou mélangé à la ration de l'ani- mal En variante, le mélange peut être appliqué sous forme de solution alcoolique dont l'alcool s'évapore après pulvérisation ou incorporation. Il est évident que dans tous les cas, une quantité non toxique des dérivés de vitamine D doit être administrée Il est dès lors préféré que la quan- tité de dérivé l(-hydroxylé d e la dose unitaire reste inférieure à 1 mg. Les doses indiquées conviennent pour les vaches laitières adultes, mais il est évident qu'une certaine adaptation de la dose à la taille de l'animal est néces- saire du fait que les animaux de poids élevé tolèrent généralement de plus grandes quantités du dérivé. R E V E N D I C A T ION S 1 Composition propre au traitement pro- phylactique de la fièvre de lait chez la vache, carac- térisée en ce qu'elle comprend au moins deux dérivés de la vitamine D comprenant un dérivé 25-hydroxylé de la vitamine D et un dérivé lohydroxylé de la vitamine D. 2 Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend de la 25-hydroxy- vitamine D 3. 3 Composition suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend de la l O-hydro- xyvitamine D 3. 4 Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3,caractérisée en ce que le rapport pondéral de la 25-hydroxyvitamine D 3 à la 11-hydroxy- vitamine D 3 est de 4:1 à 10:1. Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se prête à l'administration par voie orale. 6 Composition suivant la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme d'un bol comprenant un excipient solide inerte,ou bien d'une capsule contenant un excipient liquide ou solide. 7 Composition suivant la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme d'un additif pour alimentsdes animaux,qui comprend un excipient liquide ou solide propre à l'ingestion et éventuellement un supplément alimentaire. 8 Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle se prête à l'application topique. 9 Composition suivant la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de pommade, d'onguent ou de liquide,comprenant éventuel- lement au moins un solvant favorisant l'absorption transcutanée. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle se prête à l'administration intramusculaire ou intravei - neuse. 11 Composition suivant l'une quelconque des revendications 4 à 10, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de dose unitaire comprenant 0,3 à 0,8 mg de dérivé lhydroxlé de la vitamine D. 12 Mélange d'un dérivé 25-hydroxylé de la vita- mine D et d'un dérivé l X-hydroxylé de la vitamine D pro- 1 O pre au traitement prophylactique de la fièvre de lait chez la vache.