FR 2505655 A1 19821119 FR 8208361 A 19820513 La présente invention a pour objet de nouveaux aminodérivés en position 1, du 1-( 3 ',4 ' méthylènedioxy- phényl) propan-2-ol, de formule générale I: OI H CH-CHOH-CH 3 I R' N R -1 2 o R 1 et R 2 sont hydrogène, alcoyle avec 1 à 2 atomes de carbone, cycloalcoyle avec 3 à 6 atomes de carbone, ou benzyle, à condition que R 1 et R 2 ne puissent être simultanément tous les deux hydrogène, cycloalcoyle ou benzyle, ou bien R 1 et R 2 forment un noyau dans l'ensem- ble de 5 à 7 chaînons avec l'azote, pouvant renfermer un autre hétéroatome sélectionné entre l'oxygène ou l'azote qoui est substitué par benzyle, ou bien ledit noyau peut être sutstitué par un hydroxyle, ainsi que les sels d'addition non toxiques de ces derniers. L'invention s'étend également au procédé de fabrication des produits ci-dessus. Les composés faisant l'objet de la présente invention sont obtenus d'après le schéma 1 suivant: f-o Or ỏr R \ CH=CH-CH 3 \ CHC'-:r-Cf 3 HNR Isnsafrole I I Et j r i, l'or >: r P + 4 C y' 3 D'après ce schéma, on a besoin de deux phases H-ú IIIJ (intermédiai e de réaction non isolé) I D'après ce schéma, on a besoin de deux phases de synthèse à partir de l'Isosafrole, nom commercial du produit, habituellement avec une teneur qui n'est pas inférieure à 80 % de l'isomère E (trans), le reste étant leur isomère Z (cis). Il est caractéristique du 2-bromo-1-( 3 ',4 '- méthylènedioxyphényl) propan-l-ol (II) de pouvoir exister comme diastéréoisomères ERYTHRO et THREO avec des isomè- res optiques d et 1. La synthèse de II s'effectue dans cette inven- tion par bromuration de l'Isosafrole soit par l'inter- médiaire d'une transaddition de brome sur la forme E de l'oléfine pour donner le (+)-érythro-dibromodérivé dont la solvolyse avec le carbonate de calcium dans l'acétone- eau conduit au (+)-erythro-2-bromo-l-( 3 ' 4 '-méthylène- dioxyphényl)propan-1-ol, lequel est identifié dans la RPM par la valeur relativement basse ( 4,0 Hz) de la constante de copulation des protons CHOH et CH Br-, soit par l'intermédiaire de la N-bromosuccinimide et de l'eau dans le diméthylsulfoxyde, en obtenant aussi dès la forme E de l'oléfine la (+)-érythro-bromhydrine à la suite d'une transaddition de Br OH. Les composés faisant l'objet de la présente invention sont obtenus par traitement du (+)-erythro-2- bromo-1-( 3 ',4 ' méthylènedioxyphényl)propan-1-o 1 (II) avec les amines aliphatiques primaires ou secondaires de formule HNR 1 R 2, o R 1 et R 2 ont la même signification que dans I. La réaction a lieu à travers l'époxyde III, formé dans le milieu de réaction par catalyse basique de l'amine Conformément aux règles de la stéréochimie sur les réactions de déplacement interne qui ont lieu avec inversion de configuration, on doit former le (+)- trans-2-( 3 ',4 '-méthylènedioxyphényl)-3-méthyloxyrane dès la ( )-érythrobromhydrine (II). En général, la réaction d'une amine avec une oxirane différemment substituée peut conduire à deux amino-alcools isomères: H 11 NR 1 R 2 R-CE > R 7-CHOH- -R" l 0 I N R R 2 1 R 2 dépendant du type de substituant R et R'. Dans cette invention, la RPM des matières crues de réaction ne révèle pas l'existence d'un isomère différent de I, ce qui indique que le noyau de l'oxirane de III subit l'attaque nucléophylique par l'amine, exclu- sivement dans le carbone dans alpha à l'égard du noyau aromatique, en donnant les dérivés de formule générale I. Ceux-ci, à l'égal de II, peuvent exister comme diastéréo- isomères ERYTHRO et THREO. Quant à la stéréochimie de l'ouverture du noyau époxyde, on constate qu'elle a lieu avec une inversion de configuration et à partir du (+)-trans-2-( 3 ',4 ' - méthylènedioxyphényl) 3-méthyloxirane (III); le corres- pondant (+)-érythro-alpha,beta amino-alcool, caractérisé par RPM, est obtenu. La réaction de la bromhydrine avec l'amine correspondante peut être réalisée tant dans des dissol- vants sélectionnés parmi les hydrocarbures aromatiques, de préférence le toluène, que dans les alcanols dont le nombre de carbones est compris entre 1 et 4, de préférence l'éthanol. Les composés faisant l'objet de la présente invention ont des propriétés analgésiques très intéres- santes On décrit ci-après les évaluations pharmacologi- ques (analgésie) et toxicologiques de ces composés. a) Activité analgésique: On a déterminé l'ac- tivité analgésique chez la souris mâle Swiss, en adminis- trant les produits par voie orale dans l'épreuve de la phénylquinone, décrite par Siegmund et autres ("Proc. Soc Exp Biol Med ", 95 729, 1957) A partir des pourcen- tages d'analgésie obtenus on a calculé les DE 50 des dif- férents produits Ces résultats sont exprimés dans le Tableau I. b) Toxicité aigle: On l'a déterminée chez les souris Swiss des deux sexes, par voie orale, d'après le procédé de Reed-M Gench, modifié par Pizzi ("Human Biology",22 ( 3),151-90,1950) Ces résultats apparaissent aussi dans le Tableau I. Les composés faisant l'objet de la présente invention peuvent être administrés, mélangés avec les excipients adéquats, par voie orale sous forme de comprimés, de capsules, de sirops, de solution, etc et par voie injectable et rectale, à des doses quotidiennes comprises entre 500 et 5000 mg. TABLEAU I 1 O - CH-CHOH-CH 3 R R 1 2 I Exemple Activité analgésique DE 50 (mg/kg) ,7 -i 29, 7 Toxicité aiguë DL 50 (mg/kg) '-,6 R 1 R 2 \ J O / -\ N -Cll J/ 2 \ Cl H (-\ 2 CI fi 1 -5 -CI 12 CH 3 -CH 2 CH 3 -OH f 33, 3 ,3 ,5 28 f 8 33,8 29,8 62,3 3 lt 7 CIH CIH Cl H il Cl H Cl H -H -CH 2 Cl H -CH 3 -CH 2 _ D'autres détails et particularités de l'inven- tion apparaîtront dans la description qui suit, accompa- gnée d'exemples de réalisation donnés à titre explicatif et non limitatif. EXEMPLE 1: Erythro-2-bromo-( 3 ',4 '-méthylène- dioxyphényl)propan 1-ol (II). a) En utilisant brome, carbonate de calcium et eau: A une dissolution de 324 g d'Isosafrole ( 2 moles) dans 0,7 1 d'éther étylique sec, refroidie avec un bain de glace-sel, on ajoute 324 g de brome pendant 1 heure. Au cours de cette période, la température de réaction est maintenue à moins de 5 C. Quand on a fini l'addition, on distille l'éther sous vide, et l'huile résultante, dissoute dans 1,4 1 d'acétone, est laissée à réagir avec 324 g d'eau et ,4 g de carbonate de calcium pulvérisé On reflue le mélange avec agitation de l'eau pendant 2 heures, on filtre le bromure de calcium insolubilisé et on chauffe pendant 2 heures encore avec 210 g d'eau On distille l'acétone, on extrait le résidu avec l'éther éthylique et après lavage et séchage des extraits organiques, on obtient par évaporation du dissolvant 522,4 g (rendement 1005 %) de bromhydrine se présentant comme une huile brune. -1 Spectre IR (film), cm: 3540, 3440, 2980, 2900, 1505, 1490, 1445, 1245, 1200, 1095, 1045, 935, 815, 785. Spectre RPM (CD C 13), ppm: 1,56 (d, 3 H, J= 6,7 Hz; CH 3-), 2,88 (large, 1 H; -OH), 4,35 (m, IH, J= 3,8 Hz et 6,7 Hz; -CH Br-), 4,88 (d, 1 H, J= 3, 8 Hz; -CHOH-), 5,93 (s, 2 H; -O-CH 2-0-), 6,80 et 6,90 (s, 3 H; Ar-)- b) En utilisant NBS dans DMSO-H 20: on dissout 81,05 g d'Isosafrole ( 0,5 moles) dans 625 ml de diméthyl- sulfoxyde, on ajoute 18 g d'eau et le mélange agité est refroidi à 10 C Au cours de 10 minutes, on ajoute 178 g de N-bromosuccinamide ( 1 mole) Après la première addi- tion de NBS on observe une intensification de la couleur du mélange tandis qu'il s'échauffe spontanément à 60- 650 C Quand on a fini l'addition, on continue l'agita- tion pendant 10 minutes et on le verse sur un mélange de 2 litres de Na HCO 3-H 20 ( 1:1) refroidi à 10 C On extrait l'huile séparée avec l'éther éthylique et les extraits sont lavés avec de l'eau, séchés et évaporés Le résidu qui pèse 123,0 g ( 95 %) est résineux, brun et avec les mêmes caractéristiques obtenues dans l'exemple précedent. EXEMPLE 2: d,l-erythro-1-( 3 ' 4 '-méthylene- dioxyphényl)-1 morpholine-propan-2-ol (I, R 1 R 2 = -CH 2-CH 2-0-CH 2-CH 2-) a) Un mélange de 100, O g de bromhydrine (II) et de 84,0 g de morpholine dans 600 ml de toluène anhydre est reflué sous agitation pendant 72 heures jusqu'à la t sur disparition du produit de départ (tlc,/silicagel; éluant, chloroforme) On refroidit, on filtre le bromhydrate de morpholine insolubilisé ( 57,35 g, sec), et on extrait la dissolution organique plusieurs fois avec l'acide chlorhydrique 6 N; les extraits acides, sous refroidisse- ment avec un bain d'eau-glace, sont portés à p H fortement alcalin avec une dissolution concentrée d'hydroxyde d'ammonium On extrait trois fois avec 200 ml de chloro- forme la résine insolubilisée, on lave avec de l'eau les extraits organiques qui sont séchés et concentrés jusqu'à séchage Le résidu, résineux, pèse 66,5 g. Formation du chlorhydrate: A la base précé- dente dissoute dans un litre d'éther éthylique sec et sous refroidissement avec un bain de glace, on ajoute ,08 ml d'une solution éthanolique de H Cl (g) 11 N Après deux heures, le chlorhydrate insolubilisé est filtré et séché: 69,2 g avec p f 220-224 o C Par recristallisation dans n-propanol ( 2,4 litres) et charbon actif on isole ,4 g ( 265) avec p f 237,5-238 C (d)et analyse élémen- taire C, H, N, Cl correcte. Spectre IR (K Br), cm-1: 3400, 3260, 3210, 3010, 2970, 2940, 2900-2600, 1490, 1480, 1440, 1380, 1245,1015, 1030, 930, 880, 815. Par neutralisation du chlorhydrate avec l'hy- droxyde d'ammonium, extraction avec le chloroforme et évaporation, on isole la base comme un solide blanc, p f. 77-780 C (d'éther éthylique) et analyse correcte. Spectre IR (Br K), cm-: 3460, 2980, 2910, 2870, 1500, 1490, 1440, 1270,_ 1245, 1120, 1040, 1005, 920, 880. Spectre RPM (CDC 13), ppm: 0,87 (d, 3 H, J= 6, 7 Hz; CH 3-) 2,44 ( 2 t, 4 H, J= 5,3 Hiz; Ns H 2-), 2 73 (large, Z' 2 1 H; -OH), 2,96 (d, 1 H, J= 4 Hz;>CH-N) , 3,69 (t, 4 H, J= 5,3 Hz; 'CH 2), 4,32 (m, 1 H; -CHOH-) 6,00 (s, 2 H; -0 J= 5,3 Hz; CH 2 H 2- -CH 2-0-) et 6,82 et 6,96 (s, 3 H; Ar-). b) La réaction est aussi effectuée dans l'étha- nol, en mettant 16 heures sous reflux. Un traitement comme dans le cas précédent permet d'isoler le mtme chlorhydrate avec un rendement analogue. EXEMPLE 3: d,l-érythro-1-( 3 ',4 '-méthylène- dioxyphényl)-1-( 4-benzyl-t-pipérazinyl)propan-2-ol (I, R 1 R 2 = (CH 2 CH 2)2 NCH 2 Ph) Un mélange de 25,0 g de bromhydrine (II) et de ,80 g de 1-benzylpiérazinyl dans 150 ml de toluène anhydre est reflué avec agitation pendant 72 heures, jusqu'à la disparition du produit de départ On laisse refroidir, on filtre le bromhydrate de 1-benzylpipérazine insolubilisé ( 22,4 g sec), et les eaux toluéniques sont concentrées jusqu'à siccité à vide Le produit basique est séparé comme dans les exemples précédents, en obte- nant un résidu ( 26,0 g) visqueux obscur. Formation du dichlorhydrate: on dissout la base précédente dans 150 ml d'éther éthylique sec, et sous refroidissement et agitation on ajoute 19, 6 ml de dissolution de H Cl (g) dans l'éthanol, 11 N Après une nuit dans un réfrigérateur, on filtre et on sèche, en obtenant 30,0 g d'un solide blanc La recristallisation successive dans l'éthanol abs et méthanol: eau ( 8:2), permet d'isoler le dichlorhydrate pur ( 4,6 g; 12 %), avec p.f 249-250 C (d), blanc L'analyse élémentaire de C, H, N, Cl est correcte. -1 Spectre IR (Br K), cm: 3500, 3420, 3300, 3010 2990, 2920, 2740-2400, 1495, 1450, 1430, 1255, 1240, 1040, 930, 920, 910, 750, 690. La neutralisation du dichlorhydrate avec NH 40 H conc, extraction avec CH C 13 et évaporation permet d'isoler la base pure comme un liquide visqueux transparent. Spectre IR (CHC 13), cm-: 3590, 3460, 3060, 2990- 2700, 1610, 1485, 1440, 1400, 1370, 1350, 1280, 1130, 1100, 1005, 940, 870, 820. Spectre RPM (CDC 13), ppm: 0,87 (d, 3 H, J= 6,7 Hz; CH 3-), 2,41 (large, 8 H; pipéraziniques), 2,73 (s, 1 H;-CHOH-), 2,93 (d,1 H, J= 4,0 Hz;)CH-N 0,3,43 (s,2 H; 'N-CH 2-Ar),4,25 (m, - 1 H; -CHOH-), 5,90 (s, 2 H; -0-CH 2O) 6,73 et 6,84 (s, 3 H; Ar-) et 7,29 (s, 5 H; Ar-). EXEMPLE 4: d,l-erythro-1-( 3 ',4 '-méthylénedioxy- phényl)-1 l-diéthyl aminopropan-2-ol (I, R 1 R 2 = CH 2 CH 3) Un mélange de 25,6 g de bromhydrine (II) et de 14,45 g de diéthylmine dans 70 ml d'éthanol abs est refluée pendant 19 heures jusqu'à disparition du produit de départ (tcl) On distille l'éthanol à vide et on prend le résidu dans 250 ml de HC 1-6 N, en extrayant trois fois avec 100 ml de chloroforme; les extraits organiques sont lavés deux fois avec 100 ml de HC 1-6 N Les dissolutions acides ajoutées sous refroidissement et agitation, sont alcalinisées avec NH 40 H conc jusqu'à p H fortement alcalin; on extrait la résine séparée avec du chloroforme et on sèche On obtient par concentration 9,65 g ( 39 %) d'un li- quide jaunâtre, non cristallisable. -1 Spectre IR (film), cm: 3420, 2970-2820, 1500, 1485, 1435, 1370, 1240, 1190, 1065, 1040, 935, 790. Spectre RPM (CDC 13), ppm: 0,80-1,25 ( 2 t+d, 9 H; 2 (CH 2-CH 3) et CH 3CH), 2,3-2,7 2 q,4 H, J= 6,7 Hz; _CH-N,), 4,09 (m, 1 H; -CHOH-), 5,78 (s, 2 H; -O-CH 2-0-), 6,08 et 6,55 (s 3 H; Ar-). Formation du chlorhydrate: on dissout la base crue dans 150 ml d'éther éthylique sec, et sous refroidis- sement et agitation on ajoute goutte à goutte 4,5 ml de H Cl (g) dans l'éthanol 11 N Après quelques heures, on fil- tre le précipité blanc et on sèche; on obtient 8,4 g ( 30 %), avec p f 181-5 C (d) et analyse C, H Ns Cl correcte. Spectre IT (r K), cm-1: 3300, 36, 2990-246, Spectre IT (Br K), cm: 3300, 3060, 2990-2460, 1505, 1490, 1440, 1410, 1255, 1040, 930, 805, 790. EXEMPLE 5: d,l-erythro-1-( 3 ',4 '-méthyléne- dioxyphényl)-1 pipéridine propan-2-ol (I, R 1 R 2 = -(CH 2)5-) En suivant les indications de l'exemple précé- dent, on reflue 25,0 g de bromhydrine et 16,45 g de pipé- ridine dans 65 ml d'éthanol pendant 16 heures Par trai- tement approprié on isole 17,6 g de base solide (rendement 69 %) dont recristallisation dans i'acétonitrile rend 10,15 g ( 40 %) d'un solide blanchâtre p f 72,3-73,9 C et analyse élémentaire correcte. -1 Spectre IR (Br K) cm: 3010, 2990-2700, 1495, 1480, 1430, 1240, 1135, 1035, 935, 875, 805, 790. Spectre RPM (CDC 13), ppm: 0,97 (d, 3 H, J= 6,70 Hz; CH 3-), 1,48 (large, 6 H; -(CH 2)3-), 2,40 (large, 4 H; NI/CH 2-), 2,83 (large, 1 H; -OH), 2, 98 (d, 1 H, J= 4,7 Hz; \ CH 2 CH 2- )CH-N/), 4,34 (q, 1 H, J= 6,0 Hz; -CHOH-), 5,96 (s, 2 H; 0-CH 2-0), et 6,75 et 6,87 (s, 2 H et 1 H; Ar-). Formation du chlorhydrate: la base recristal- lisée est dissoute dans 200 ml d'éther éthylique anhydre et on ajoute 5,0 ml d'une dissolution de H Cl (g) dans l'éthanol 11 N sous refroidissement et agitation Avec le rendement quantitatif, on sépare le chlorhydrate comme un solide blanc, p f 217-219 C et analyse C,H, N, Cl correcte. Spectre IR (Br K), cm-1: 3280, 3230,3000-2900, 2860-2600, 1480, 1440, 1370, 1250, 1085, 1030, 930, 860, 810. EXEMPLE 6: d,l-érythro-1-( 3 ' 4 '-méthylène- dioxyphényl)-l- ( 4-hydroxypipéridine) propan-2-ol (I, R 1 R-= -(CH 2)2 CHOH(CH 2)2-) En suivant les indications de l'Exemple 2, on reflue 25,0 g de bromhydrine (II) et 21,7 g de 4-hydro- xypipéridine 90 % dans 150 ml de toluène anhydre pendant 48 heures Par traitement approprié on isole 18,74 g de base ( 69 %), liquide visqueux, non cristallisable. Formation du chlorhydrate: on dissout la base dans un mélange de 300 ml de chlorure de méthylène et 700 ml d'éther éthylique en ajoutant sous refroidissement et agitation 8,5 ml de dissolution de H Cl (g) dans l'é- thanol 11 N Après quelques heures on filtre et on sèche, en obtenant 18, 32 g, dont recristallisation dans l'é- thanol et le charbon actif rend 8, 02 g ( 20,o) de solide blanc, p f 205-206,50 C (d) et analyse élémentaire C, H, N, Cl correcte. -1 Spectre IR (K Br), cm: 3280, 3340, 3020, 2990, 2910, 2840-2600, 1485, 1440, 1370, 1250, 1035, 930, 920. La neutralisation du chlorhydrate avec NH 40 H conc, extraction avec acétate d'éthyle et évaporation permet d'isoler la base à état pur, p f 750 C. -1 Spectre IR (K Br), cm: 3400, 3005, 2960- 2920, 2800, 2680, 1495, 1480, -1430, 1240, 1090, 1050, 1035, 930. Spectre RPM (CDC 13), ppm: 1,00 (d, 3 H, J= 6, 7 Hz; CH 3-),1, 4-2,9 ( 8 H; -NCH 2-CH 2), 3,08 (d, 1 H, J= 5, \CH 2-CH 2 CH,2 2 3 Hz; _-N,3,72 (,1 H, C-H -OH) 4,40 ( 1 H, CH 2/ J= 6,0 Hz; CH 3-CHOH-), 6,07 (s, 2 H; 0-CH 2-0), et 6,88 et 7,00 (s 2 H et 1 H; Ar-) EXEMPLE 7: d,l-érythro-1-( 3 ' 4 '-méthylène- dioxyphényl)-l pyrrolidinepropan-2-ol (I,R 1 R 2 =-(CH 2)4) Un mélange de 25,0 g de bromhydrine (II) et 13,73 g de pyrrolidine dans 65 ml d'éthanol absolu est reflué pendant 19 heures jusqu'à disparition du produit de départ En suivant les indications de l'Exemple 4, on sépare une matière basique, 21,9 g ( 91 %), qui soli- difie avec le temps; sa recristallisation dans l'éther di-isopropylique ( 50 ml) dans 13,08 g ( 52 %) d'un solide blanc, p f 92-93,20 C et analyse élémentaire C, H, N, correcte. -1 Spectre IR (K Br), cm: 3240, 3000, 2960, 2880, 2820, 2800, 1500, 1480, 1435, 1250, 1080, 1040, 940, 920, 805. Spectre RPM (CD C 13), ppm: 0,88 (d, 3 H, J= ,3 Hz; CH 3-), 1,52-2,07 (large, 4 H; (CH 2)2 _), 2,20- 2,80 (large, 4 H; -N CH 2-), 2,87 (d, 1 H, J= 2 8 Hz (); -CH 2- _CH-N), 2,57 (s, 1 H; -OH), 4,12 (m, 1 H; -CHOH-), 5,82 (s, 2 H; O-CH 2-0), et 6,60 et 6,74 (s, 2 H et 1 H; Ar-). Formation du chlorhydrate: on dissout 12,1 g de la base recristallisée dans 300 ml d'éther éthylique, et sous refroidissement et agitation on ajoute 6,4 ml de dissolution de H Cl 11 N dans l'éthanol; après toute une nuit à O C, on filtre et on sèche en obtenant 13,2 g du chlorhydrate comme un solide blanc, p f 203-207 C (d) et analyse élémentaire correcte - Spectre IR (K Br), cm: 3280, 3010, 2990, 2930, 2880-2600, 1500, 1490, 1320, 1255, 1095,1040, 920. EXEMPLE 8: d,l-érythro-1-( 3 ' 4 '-méthylène- dioxyphényl)-1 l homopipéridinopropan-2-ol (I, R 1 R 2 =-(CH 2)6-) Un mélange de 25,0 g de bromhydrine (II) et de 19,5 g d'homopipéridine dans 150 ml de toluène est reflué pendant 72 heures Une fois le bromhydrate d'homopipéridine insolubilisé refroidi on filtre ( 14,0 g sec) et les eaux toluéniques sont traitées comme dans les exemples précédents On obtient 16,2 g de matière basique qui solidifie avec le temps La recristallisa- tion dans méthanol-eau ( 2:1) ( 125 ml) permet d'isoler ,4 g ( 20,5 %) d'un solide blanchâtre avec p f 71-73 C et analyse élémentaire correcte. Spectre IR (K Br), cm: 3580, 3450, 2970,2920, 2850, 2810, 1500, 1490, 1435, 1240, 1070, 1035, 935,820. Spectre RPM (CD C 13), ppm: 1,03 (d, 3 H, J= 6, 0 Hz; CH 3-), 1,5-2,0 (large, 8 H; -(CH 2)4-), 2,5-3,1, (large, 4 H; -N CH 2-), 331 (d, 1 H, J= 5,3 Hz;>H-N, CH) 4,26 (_, 1 H, J= 5, Hz;-CHOH-), 5,96 (s, 2 H; 0-CH 2-0), 6,6-7,o (_, 3 H; Ar-). Formation du chlorhydrate: on dissout la base recristallisée dans 150 ml d'éther éthylique sec etsous refroidissement et agitation on fait passer lentement un courant de H Cl (g) sec jusqu'à précipitation totale du chlorhydrate Après 3 heures dans un bain de glace on filtre et on sèche On obtient 5,7 g du chlorhydrate, p.f 191-4 o C avec analyse élémentaire correcte. -1 Spectre IR (K Br), cm: 3440, 3280, 3010, 2980, 2930, 2880-2600, 1495, 1485, 1440, 1250, 1040, 920. EXEMPLE 9: d,l-érythro-l-( 3 ',4 '-méthylène- dioxyphényl)-1 l benzylaminopropan-2-ol (I, R 1 = H, R 2 = -CH 2-Ph) Un mélange de 25,0 g de bromhydrine (II) et de ,7 g de benzylamine dans 150 ml de toluène est reflué pendant 48 heures On filtre une fois le bromhydrate de benzylam Ine insolubilisé refroidi ( 14,9 g, sec) et par traitement approprié on isole 6,5 g de produit basique ( 23,6 %) résineux, non cristallisable. Formation du chlorhydrate: on dissout la base ci-dessus dans 100 ml d'éther éthylique anhydre et, sous refroidissement, on ajoute 2 ml de dissolution H Cl (g) dans l'éthanol 11 N Après 3 heures de refroidisse- ment, on filtre le chlorhydrate et on sèche On obtient ,0 g que l'on recristallise dans l'isopropanol ( 50 ml) en rendant 2,5 g d'un solide blanc, p f 201-205 C (d) et analyse correcte. -1 Spectre IR (K Br), cm: 3360, 3020, 2990-2890, 2850-2800, 1500, 1485, 1435, 1245, 1035, 925, 810, 745, 690. La neutralisation du chlorhydrate avec NH 40 H conc et extraction avec CHC 13 permet d'isoler la base pure comme un liquide visqueux, transparent. Spectre IR (Film), cm: 3350, 3030, 3020,2960, 2880, 1495, 1480, 1435, 1240, 1095, 1035, 930, 810, 595. Spectre RPM (CD C 13), ppm: 1,02 (d, 3 H, J= 6,7 Hz; CH 3-), 2,33 (large, 2 H; -OH et -NH-), 3,5-3,8 (m, 3 H; -NH-CH 2 et -NH-CH-),3,97 (m, 1 H; CHOH-), 5,97 (s, 2 H; -0-CH 2-O-), 6,80 et 6,92 (s, 2 H; Ar-) et 7,31 (s, 5 H;Ar-). EXEMPLE 10: d,l-érythro-1-( 3 ', 4 '-méthylène- dioxyphényl)-1 (N-méthylbenzylamino)propan-2-ol (I, R 1 =CH 3, R 2 = -CH 2-Ph) Un mélange de 25,0 g de bromhydrine (II) et de 23,4 g de Nméthylbenzylamine dans 150 ml de toluène est reflué pendant 72 heures On filtre le bromhydrate insolubilisé ( 17,3 g sec) et par traitement approprié on isole 14,5 g de matière basique ( 17 %) résineuse, non cristallisable, avec analyse correcte. * -1 Spectre IR (K Br), cm: 3440, 3030, 2980, 2900, 2800, 1500, 1485, 1440, 1365, 1245, 1035, 930, 810, 740. Spectre RPM (CD C 13), ppm: 1,13 (d, 3 H, J= 6,0 Hz; CH-) 2,17 (s, 3 H; "N-CH 3), 3,22 (d, 1 H, J= 6,0 Hz;,CH-N 3,40 (s, 1 H; -CHOH-), 5,99 (s, 2 H; 0-CH 2-0), 6,87 et 7,00 (s, 3 H; Ar-) et 7,38 (s, 5 H; Ar-). Formation du chlorhydrate: on dissout la base dans 100 ml d'éther éthylique sec et à 0, -5 C on fait passer lentement un courant de H Cl (g) Après quelques heures on filtre le solide jaunâtre insolubilisé et on sèche: 3,6 g, p f 90-94 C (d) et analyse correcte. -1 Spectre IR (K Br), cm: 3400, 3020, 2970, 2920, 2800, 1495, 1485, 1440, 1245, 1030, 920, 740 et 690. EXEMPLE 11 d,l-érythro-l-( 3 ',4 '-méthylène- dioxyphényl)-l (N-méthylcyclohexylamino)propan-2-ol (I, R 1 = CH 3, R 2 = C-Hexyl) Un mélange de 25,0 g de bromhydrine (II) et de 2,85 g de Nméthylcyclohexylamine dans 65 ml dans l'éthanol est reflué pendant 19 heures En suivant les indications des exemples précédents on isole 5,54 g de matière basique résineuse non cristallisable. -1 Spectre IR (film), cm: 3400, 3010, 2980, 2940, 2860, 2800, 1500, 1490, 1440, 1245, 1100, 1040, 935, 810. Spectre RPM (CDC 13), ppm: 0,90 (d, 3 H, J= 6,7 Hz; CH 3-), 1,0-1,95 (large, 10 H;-(CH 2)5-), 2,26 ( 3 H;:N-CH 3), 3,23 (_, 1 H; -N/CH 3) 3,37 (d, 1 H, J= 4,7 Hz;Ar-C 0-Ni, CH-(CH 2)2 4,33 (m, 1 H; -CHOH); 6,05 (s,2 H; -0-CH 2-0-)et 6,73-7,07 (m, 3 H;Ar-) Formation du chlorhydrate: on dissout la base dans 100 ml d'éther éthylique et sous refroidissement à 0, -5 C on fait passer un courant de H Cl (g) sec, jusqu'à précipitation totale Après quelques heures à O C on filtre et on sèche: 4,85 g dont recristallisation dans ml d'isopropanol rend 2,63 g du chlorhydrate, solide blanc, p f 194-6 C (d) et analyse élémentaire correcte. Spectre IR (K Br): 3250, 3020, 2940, 2860, 1495, 1485, 1440, 1245, 1040, 925, 810. EXEMPLE 12: d,l-érythro-l-( 3 ',4 '-méthylène- dioxyphényl)-l cyclopropylaminopropan-2-ol (I, R 1 = H, R 2 = c-Pr) Un mélange de 25,0 g de bromhydrine (II) et de 11,03 g de cyclopropylamine dans 65 ml d'éthanol est reflué pendant 19 heures Par traitement comme dans les exemples précédents on isole 8,4 g de matière basique ( 37 %). Spectre IR (film), cm-1: 3350, 3010, 2980, 2940-2780, 1500, 1485, 1440, 1240, 1040, 930, 805. Spectre RPM (CDC 13) ppm: 0,33 et 0,42 CH 2 ( 4 H; CH 2), 0,96 (d, 3 H; J= 6,0 Hz; CH 3-), 2,01 (m, 1 H; -NH-CH), 2,36 (large, 2 H; OH et NH), 3, 55 (d, 1 H, J= 4, 7 Hz; -CH-NH-), 3,81 (m, 1 H; CHOH), 5,83 (s, 2 H; 0-CH 2-0) et 6,65 et 6,73 (s, 3 H; Ar-). Formation du chlorhydrate: on dissout la base dans 150 ml d'éther éthylique et on fait passer, sous refroidissement à 0, -5 C, un courant de H Cl (g) sec Après quelques heures d'agitation à O C, on filtre et on sèche: 8,07 g solide blanc p f 90 C (d) avec analyse correcte. Spectre IR (K Br), cm 3380, 2980, 2920, 2840-2600, 1495, 1485, 1440, 1245, 1030. EXEMPLE 13: d,l-érythro-l-( 3 ',4 '-méthylène- dioxyphényl)-1 l cyclohexylaminopropan-2-ol Un mélange de 61,65 g de bromhydrine (II) et de 47,20 g de cyclohexylamine dans 350 ml de toluène est reflué pendant 48 heures Par traitement comme dans les exemples précédents, on isole 19,2 g de ma- tière basique ( 29 %), résineuse, non cristallisable. Formation du chlorhydrate: on dissout la précédente base dans l'éther éthylique et on fait passer lentement sous refroidissement un courant de H Cl (g) sec Après quelques heures à O C on filtre et on sèche: 19,7 g d'un solide jaunâtre, dont la recris- tallisation dans l'acétonitrile ( 80 ml) rend 7,42 g de chlorhydrate blanc, p f 210-3 C et analyse élémentaire correcte. Spectre IR (K Br), cm-: 3390, 2970, 2930, 2850-2600, 1500, 1485, 1450, 1440, 1250, 1230, 1100, 1030, 930, 815. Par neutralisation du chlorhydrate recristal- lisé on isole la base, comme un solide blanc, p f 95,5- 970 C et analyse élémentaire correcte. Spectre IR (K Br), cm 1: 3160, 3000, 2970, 2920, 2860, 2840, 2760, 1500, 1480, 1435, 1370, 1230, 1100, 1040, 940, 915, 850, 800. Spectre RPM (CDC 13), ppm: 0,99 (d, 3 H, J= 6,0 Hz; CH 3-), 1,1-2,5 (large, 13 H; cyclohexaniques et CH-NH-), 3,6-4,1 (m, 2 H; -CHOH-), 5,97 (s, 2 H; -0-CH 2-0-) et 6,84 et 6,78 (s, 3 H; Ar). Il est évident que l'invention n'est pas limitée aux exemples décrits ci-dessus, et que diverses modifi- cations peuvent y être apportées sans sortir de son cadre. R E V E N D I C A T I O N S 1) -Médicaments nouveaux à action analgésique, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par de nouveaux aminodérivés en position 1, du 1-( 3 ',4 ' -méthylène- dioxyphényl) propan-2-ol, de formule générale I / O O CH-CHOH-CH 3 I Ré in R 1 2 1.5 o R 1 et R 2 sont hydrogène, alcoyle avec 1 à 2 atomes de carbone, cycloalcoyle avec 3 à 6 atomes de carbone, ou benzyle, à condition que R et R ne puissent être simul- 1 2 tanément tous les deux hydrogène, cycloalcoyle ou benzyle, ou bien R 1 et R 2 forment un noyau dans l'ensemble de 5 à 7 chaînons avec l'azote, pouvant renfermer un autre hété- ro-atome sélectionné entre l'oxygène ou l'azote qui est substitué par benzyle, ou bien ledit noyau peut être substitué par un hydroxyle, ainsi que les sels d'addition non toxiques de ces derniers. 2) Procédé de fabrication des produits de la revendication 1, caractérisé par la bromuration de l'Isosafrole dissout dans un dissolvant du type éther, de préférence l'éther éthylique, avec brome, suivi d'élimi- nation de l'éther sous vide, dissolution de l'huile résul- tante dans l'acétone, reflux pendant une durée optimale de deux heures avec une suspension aqueuse de carbonate de calcium, séparation du bromure de calcium insolubili- sé, réaction avec de l'eau sous chauffage pendant deux heures environ, distillation de l'acétone, extraction du résidu avec un dissolvant approprié, de préférence l'éther éthylique, lavage, séchage et évaporation à vide des ex- traits organiques, en obtenant ainsi le composé intermé- diaire de formule Il: o t CHOH-CH Or-CH 3 -II que l'on fait réagir avec une amine de formule HNR 1 R 2, o R 1 et R 2 ont la même signification que dans 1, dans un dissolvant sélectionné parmi les hydrocarbures aroma- tiques, de préférence le toluène, ou parmi les alcanols dont le nombre de carbones est compris entre 1 et 4, de préférence l'éthanol, à reflux pendant une durée compri- se entre 16 et 72 heures, en récupérant les composés de cette invention lorsque le toluène a été utilisé, par filtration du bromhydrate de HNR 1 R 2 qui est formé, extraction avec une dissolution aqueuse d'un acide miné- ral, de préférence l'hydroxyde d'ammonium, extraction de la phase insoluble avec un hydrocarbure chloré, de préférence le chloroforme, lavage des extraits organi- ques avec de l'eau, séchage et concentration jusqu'à siccité, ou bien, lorsque le toluène a été utilisé, par évaporation de ce dernier à vide, addition d'une dissolu- tion aqueuse d'un acide minéral, de préférence l'acide chlorhydrique, extraction avec un hydrocarbure chloré, de préférence le chloroforme, lavage avec la solution acide précédente, alcalinisation-avec une base faible, de préférence l'hydroxyde dtammonium, extraction de la phase insolubilisée avec un hydrocarbure chloré, de pré- férence-le chloroforme, séchage et évaporation jusqu'à siccité, enpouvant utiliser les composés obtenus sous forme de bases ou bien leurs correspondants chlorhy- drates, en obtenant ces derniers par réaction avec l'aci- chlorhydrique, l'acide de/éthanolique ou le chlorure d'hydrogène gazeux dans une solution d'éther éthylique ou d'un mélange d'éther * éthylique et de chlorure de méthylène, suivi de filtra- tion, séchage des cristaux et recristallisation dans un alcool dont le nombre de carbones est 4, de préférence le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol ou une solution aqueuse de ces derniers, étant possible également d'obte- nir les composés de nouveau sous forme de bases avec un haut degré de pureté à partir des correspondants chlor- hydrates par basification avec un hydroxyde d'ammonium,- extraction avec un hydrocarbure chloré, de préférence le chloroforme, et évaporation à vide. 3) Procédé de fabrication de nouveaux amino- dérivés en position 1, du 1-( 3 '4 '-méthylènedioxyphényl) propan-2-ol, selon la revendication 2, caractérisé en ce que pour obtenir aussi le composé intermédiaire de formule II, on effectue une bromuration de l'isosafrole avec le N-bromosuccinimide dans un mélange de diméthyl- sulfoxyde et d'eau, suivie d'une alcalinisation avec une suspension aqueuse de bicarbonate de sodium, une ex- traction avec un dissolvant approprié, de préférence l'éther éthylique, et un lavage des extraits avec de l'eau, un séchage et une évaporation.