FR 2503562 A1 19821015 FR 8206143 A 19820408 La présente invention concerne de nouveaux procédés et articles de fabrication qui sont des con- ditionnements contenant des compositions utiles pour le traitement des symptômes associés à la ménopause. Plus particulièrement, la présente invention a pour ob- jet de soulager ou de prévenir les sympt6mes de la mé- nopause ou de la périménopause chez l'être humain de sexe féminin en recourant à un régime échelonné, pro- gressif, séquentiei aux oestroanes/pro-esto_èes ha- turels. Le traitement de la ménopause a été largement concentré sur les symptômes douloureux qui y sont asso- ciés, par exemple, les bouffées de chaleur, les maux de tête, l'insomnie, la fatigue, la nervosité, la dépres- sion, les douleurs aux articulations, etc. Des symptômes plus graves sont la cysto-uré- trite récurrente, la dyspareunie et l'atrophie vagina- le, de même que la ménorragie. Le changement biologi- que le plus grave associé à la ménopause est probable- ment l'ostéoporose, c'est-à-dire un processus qui com- mence au cours de la ménopause et qui se prolonge au cours des années qui la suivent. Cette dégénérescence des os est progressive, mais irréversible; les frac- tures des hanches qui sont associéus à un important risque de mortalité, sont coulrantes chez les fenmmes après la mlInop;luse. L'administration d'hormones femelles a été reconunmmandée, car la ménopause peut être considérée conune un état de deficience en ce qui concerne la pro- duction de ces hormones. On a utilisé des oestrogènes à la fois synthétiques et naturels. Certaines tenta- tives en vue de rclmplacer les deux types d'hormones déficientes, notamment, les oestrogènes et les proges- togènes, ont été basées sur les ré,iumes contraceptifs par voie orale qui existent couramunent. Dans ces ru- gimes, on ne s'attache pas aux niveaux physiologiques en oestrogènes et progrcstogènes dlu cycle ovarien natu- rel puisqu'aussi bien on cherchlle interromipre ce der- nier et qu'il peut en résulter une certaine intol6iance de traitement en raison des quantités excessives rcla- tives des composants. On connaît des essais qui ont été entrepris en vue d'imiter le niveau naturel d'hormones au cours du cycle par l'administration d'oestrogènes et/ou de progestogènes en quantités que l'on présume nécessaires pour ramener les concentrations hormonales aux niveaux existant avant la ménopause (voir, par exemple, le bre- vet des Etats-Unis d'Amérique ni 3.733.407). En effet, plusieurs régimes sont vendus dans le commnerce, par exemple, "Cyclo-Progynova" (Schering); "Premarini' (Ayerst) et "Prempak" (Ayerst). La présente invention prévoit une période de "repos" au cours de laquelle aucune hormone n'est administrée, qui nécessite l'utilisation d'un oestrogè- ne naturel plutôt que d'un oestrogène synthétique et qui implique l'utilisation d'un progestogène styptique, par exemple, la noréthistérone, évitant ainsi les pro- blèmes associés à un dosage constant et aux matières synthétiques. La présente invention concerne un procédé en vue de traiter les symptômes de] .a ménopause chez un être humain de sexe féminin, ce procédé consistant à administrer, à un sujet nécessitant ce traitement, une séquence quotidienne de dosages unitaires au cours d'un cycle périodique, cette séquence de dosage comprenant les étapes consistant à: (a) administirer, cn phase 1, environ 0,2 ing aà 1,5 mg d'oestrone (ou d'un autre oestrogène naturel en une quantité suffisante pour produire un effet équiva- lant à la quantité choisie d'oestronc dans l'intervalle précité) pendant 4-9 jours, puis (b) administrer, en phase 2, environ 0,2 ming à 1,5 mg d'oestrone (ou dtun autre oestrogxne naturel en une quantité suffisante pour produire un effet équi- valant à la quantité choisie dtoestrone dans l'inter- valle précité) plus environ 0,2 à environ 1,5 mg de noréthistérone (ou d'un autre progestogène styptique en une quantité suffisante pour produire un effet équi- valant à la quantité choisie de noréthistérone dans l'intervalle précité), à condition que les dosages de l'oestrogène et du progestogène soient à peu près égaux (définis en termes de l'oestrone et de la noréthisté- rone ci-dessus),pendant 6-11 jours, puis (c) administrer, en phase 3, deux fois le dosage d'oestrogène et deux fois le dosage de proges- térone que l'on a utilisés en phase 2, pendant 6 jours, ou pendant un plus grand nombre de jours, choisi arbi- trairement et selon ies desiderata individuels, jus- qu'à un maximum de 90 jours; et ensuite (d) en phase 4, n'achdministrer aucun dosage thérapeutiquement actif, c'est-à-dire nreffectuer au- cun traitement ou administrer un placebo, pendant 6-8 jours. Un autre aspect de ltinvention concerne des conditionnements pharmaceutiques conçus pour effec- tuer le procédé ci-dessus. Définitions: Dans la présente spécification: 1texpression "traitement" désigne unle opéra- tion consistant à soumettre un sujet à unl ré'gime spé- cifié dans le but de soulager un symptôme ou encore de prévenir ou de pallier l'un ou l'autre état spéci- fié. Dès lors l'ecxpression "traitement des symptimies de la ménopause" signifie à la fois que l'on soulage les symptômes déjà existants, que l'on empêchIe l'ap- parition de ces symiptômics et que l'on pallie la réponse du sujet à ces symptômes. L ' expression "menopause" est synony'mc de per i- ménopause et elle désig'ne les phénomèncs aboutissant et associés à la cessation des menstruations chez un être humain de sexe féminin, que ce soit naturellement ou artificiellement, c'est-à-dire le climatère. Habi- tuellement, chez la fenmmne, cet état commence entre 40 et 50 ans et il peut se prolonger pendant plusieurs semaines, plusieurs mois, voire même plusieurs années. L'expression "symptômes associés à la méno- pause et à l'intervalle de la périménopause" englobe les bouffées de chaleur, la nervosité, la dépression, etc., ainsi que d'autres états probables tels que l'artériosclérose et 1 'ostéoporose. L'expression "cycle menstruel" ou "cycle" désigne la séquence menstruelle bien connue et répé- titive d'une durée spécifique de 28 jours chez la fenmme avant la ménopause. L'expression "jour 1" de ce cycle est le premier jour des menstruations et les jours sont en- suite numérotés de manière séquentielle jusqu'à ce que les menstruations recomunencent, soit normalement 2S jours mais, dans certains cas, légèrement plus ou moins. L'"oestrogène naturel" décrit dans la pré- sente spécification peut être choisi parmi l'une ou l tautre matière habituellement connue et désignée par l'expression "agents oestrogènes" qui sont produits au cours du cycle menstruel chez les feunmes avant la ménopause ou qui apparaissent chez les anillnLx ou l.es plantes. Parmi les oestrogènes naturels, il y a, par exemple, l'oestrone, l'oestradioL et l'oestriol. Les "progestogènes styptiques" sont Les pro- gestogènes donnant lieu à une réduction ldu flux mens- truel. Parmi les progestogènes styptique ului]es sui- vant la présente invention, il y a, par exemple, la noréthistérone, le lynestranol et l'acétate de nore- thistérone. Ltexpression "à peu près égal" si nlLie que le pourcentage de différence entre deux quantités est de 10%O ou moins. L'expression "deux fois" désigne la même différence de pourcentage. Formulation, séquence et formes dc réalisation préférées Les figures 1 et 2 ci-dessous sont des dia- grammes illustrant le contraste entre le cycle "naturel" et le traitement suivant l'invention. La figure 1 mon- tre les teneurs hormonales en oestrogène et en proges- togène du plasma chez la femme avant la ménopause. On constate que les teneurs en oestrogène sont maintenues à au moins environ 100 pg/ml de plasma tout au long du cycle pour atteindre un maximumn à peu près au jour 14. Toutefois, les teneurs en progestogène atteignent un maximum aà peu près au jour 21. La figure 2 montre un dosage élevé et un dosage faible suivant l'invention. Dans chaque cas, l'oestrogène et le progestogène sont administrés de manière échelonnée et l'oestrogène est maintenu à des teneurs elevées, tandis que l'on aug- mente la teneur en progestogène. La répartition dans le temps de la séquence dtadministration de la phase 1 à la phase 4 est lréglée en prenant on considération un:er'Cain nodn.be (e fac- teurs. Bien entendu, le cycle menstruel lu/-meme ('st réglé par les teneurs hormnonales attribuables i la fois à la sécrétion naturelle par le sujet et aux dosages administreés. En consequence, on doit essayer de syn- chroniser la séquence d'adxministlation avec la séquence de sécrétion chez les sujets dont au moins certaines périodes menstruelles se nhaintiennerit. A cet effet, il est préférable que la phase 1 commence au jour 5 de la période menstruelle du sujet. Bien entendu, si le sujet n'a aucune menstrue, la phase 1 commencera à n'im- porte quel moment arbitraire mais, lorsque le cycle provoqué par le dosage est établi, la phase 1 du traite- ment suivant commencera, de préférence, le jour 5 du cycle imposé par voie externe. Etant donné que le cycle normal est de 28 jours, une répartition préférée de la séquence dans le temps visera habituellement à atteindre un cycle pério- dique de cette durée. A cet effet, une durée préférée pour la phase 1 sera de 5 jours, de 7 jours pour la phase 2, de 9 jours pour la phase 3 et de 7 jours pour la phase 4. Les menstruations commenceront alors entre le deuxième et le quatrième jour de la phase '4. Toute- fois, comme on l'a indiqué ci-dessus, des intervalles acceptables pour les phases 1 et 2 sont de 4-9 jours et 6-11 jours respectivement, ces contraintes étant nécessaires pour assurer l'efficacité du traitement. Toutefois, la phase 3 peut être prolongée plus ou moins indéfiniment, c'est-à-dire jUS(lu'à Cl'evirox 3 mois, étant donné que les menstruations ne réapparaîtront pas avant que les teneurs en pr'ogestoge:ne climinuent. Environ 3 à 4 jours après la finl de la phase 3 et le début de la phase 4, les menstruatioons apparaissent. Si le sujet doit poursuivre le traitement, on repr'cndra la phase 1 le jour 5 du cycle (c est-à--dire environ 8 jours après le début de la phase 4). Si on cesse le traitement pour le reprendre par la suite, les reminar- ques qui précèdent, seront d'application. S Tant pour des raisons psychologiques que phy- siologiques, il est préférable de ne pas prolonger la phase 3. Ctest ainsi que, dans la forme de réalisation de loin préférée de l'invention, la phase 1 a une durée de 5 jours, la phase 2, une durée de 7 jours, la phase 3, une durée de 9 jours et la phase 4, une durée de 7 jours. Le procédé de la présente invention est avan- tageusement nmis en oeuvre par l' administration orale des composants séquentiels répartis dans un mélange approprie avec un support non toxique et pharmaceutique- ment acceptable. C'est ainsi que les composants peuvent être judicieusement combinés sous n'importe quelle forme non toxique et pharmaceutiquenment acceptable, tandis qu'ils peuvent être conditionnés dans n ' importe quel système approprié pour une distribution adéquate. Pour l'administration par voie orale, on forme une comnposi- tion non toxique et pharmaceutiquement acceptable en incorporant l'un ou l'autre excipient normalement uti- lisé, par exemple, des qualités pharmaceutiques de mannitol, de lactose, d'amidon, de stearate de magnésium, de saccharine de sodium, de talc, (le cellulose, de glu- cose, de suerosc, de carbonate de mnagnésium et analo- gues. Ces compositions peuvent être sous forme de solutions, de suspensions, de comprimés, de pilules, de capsules, de poudres, de formulations retards et analo- gues. Ces conmpositions peuvent contenir 0,1-95,, de préférence, 1-70v d'ingrédient actif (voir "Reininatonl's Pharmaceutical Sciences", Mack Publisliing Co., Easton, Pa., E.U.A., lSième édition, 1975, en particulier, chapitre $7). Parmi lus systèmes de distribution utiles suivant la presente invention, il y a ceux pouvant renfermer un équipement de conditionnement classique, par exemple, les conditionnements constitués de bandes de feuilles transparentes répartis côte à côte en doses quotidiennes ou d'autres moyens cl3siques connus dans la technique. Un oestrogène préféré est l'oestrone et un progestogène préféré est la noréthistérone. Les sujets qui ont toujours leurs menstrua- tions et/ou qui sécrètent eux-mêmes des hormones, néces- sitent des dosages plus faibles que ceux dont les teneurs hormonales sont fortement réduites. De même, on cons- tate fréquemment qu'après l'administration initiale, il faut de plus faibles doses pour maintenir un résultat satisfaisant, si bien qu'un programme réduit d"Ientre- tien" est indiqué. En conséquence, afin de faciliter la formula- tion et la prescription, un régime à faible dose et un régime à dose élevée contenant des quantités spécifques d'hormone sont préférés, comme indiqué ci-dessous: Régime à faible Régime à dose dose élevée Stade 1 (49 jours) 0,4-0,6 mg 0,9-1,1 mg d'oestrone d'oestrone Stade 2 (6-11 jours) 0,4-0,6 mg 0,9-1,1 mg dtoestrone d'oestrone o0,4-0,6 mg de 0,9-1,1 mg de noréthistérone nor6thistérone Stade 3 (6-90 jours) 0,8-1,2 mg 1,8-2,2 mg d8oestrone d'oestrone 0,8-1,2 mg de 1,8-2,2 mg de noréthistérone noréthistérone Stade 4 (6-8 jours) Pas d'hormones Pas d'hormones Dans la forme do réalisation de loin préférée, le stade 1 comprend 5 jours (jour 4 - jour 8); le stade 2 comprend 7 jours (jour 9 - jour 15); le stade 3 comprend 9 jours (jour 16-jour 24); le stade 4 comprend 7 jours (jour 25jour 3 du cycle suivant). Les exemples suivants sont donnés afin dtil- lustrcr l' invention sans aucunement la limiter. EXEMPLE 1 Compositions de dosage unitaire pour un cycle de 28 jours: On donnera ciaprès des exemples relatifs au nombre de comprimés devant être contenus dans un seul conditionnement pour une administration au cours d'un cycle de 28 jours: Jours n .-S: stade 1 - 5 comprimés 0,50 mg d'oestrone, ultramicronisée en particules d'une granularité moyenne de 3 33,50 mg de lactose 17,20 mg d'amidon de mais 2,10 mg de polyvinylpyrrolidone 1,70 mg de talc ,00 mg: poids total complété à environ 90 mg avec un mélange habituel de sucre. Jours n 9-15: stade 2 - 7 comprimés 0,50 mg d'oestrone, ultramicronisée en particules dune granularité moyenne de 3 0,50 mg de noréthistérone 33, 00 mg de lactose 17,20 mg d'amidon de mars 2,10 mg de polyvinylpyrrolidoile 1,70 mg dle talc ,00 mg: poids total complété à environ 90 mg avec un mélange habituel de sucre. Jours n 16-24: stade 3 - 0 comprimés 1>0 mlg d'oestrone, ultramicrokisee eli particules d'une granularité de 3 t 1,0 mg de noréthistérone 32,50 mg de lactose 17,20 mg d'amidon de maïs 2,10 mg de polyvinylpyrrolidone 1,70 mg de talc 55,00 mg: poids total complété à environ 90 mg avec un mélange habituel de sucre. Jours n 25-28 [.jours 1-3 (du cvcle suivant): stade 4 - 7 comprimés 34,0 mg de lactose 17,20 mg d'amidon de mats 2,10 mg de polyvinylpyrrolidone 1, 70 mg de talc ,00 mg: poids total complété à environ 90 mg avec un mélange habituel de sucre. EXEMP L E 2 Echantillon et mode d'emploi pour le régime de composi- tions de l'exemple 1. Le conditionnement et les instructions ci- après sont appropriés pour les compositions indiquées à l'exemple 1: INTERIEUR (Informations relatives à ces comprimés) (Pliure) EXTERIEUR (Présentation) (Pliure) (Mode d'emploi de ce (Blanc) conditionnement) (Pliure) (Pliure) -(Rabat vers l'extérieur)- (Découpe) (TROUS D'ENVIRON 8 mm LAISSANT APPARAITRE LE SUPPORT EN FEUILLE) - - - - - - - - - - - - -(Rabat vers l'extérieur)- (Tableau d'ordre des comprimés) (TROUS D'ENVIRON 8 mm LAISSANT APPARAITRE DES COMPRIMES COLORES A TRA- VERS DES POCHES CLAIRES) Jour du cycle 1 2 3 4 5 6 7 Pilule n 1 2 3 Jour du cycle 8 9 10 11 12 13 14 Pilule n 4 5 6 7 8 9 10 Jour du cycle 15 16 17 18 19 20 21 Pilule n 11 12 13 14 15 16 17 Jour du cycle 22 3 _24 25 26 '7_28 Pilule n 18 19 20 21 2 23 21 Jour du cycle I 2 3 4 5 6_ _ _ _ _e_ _2_ 3 _6__ Pilule n 25 26 27 28 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + t INFORMATIONS RELATIVES AUX COMPRIMES Ce comprimé est utilisé pour contrôler les symnptô- mes de la ménopause. Il ne s'agit pas d'une pilule de régulation des naissances et il n'empêche pas la grossesse. O Des contraceptifs par voie orale ne doivent pas être pris en même temps que ces comprimés et, au besoin, il convient, par conséquent, de demander, au méde- cin, d'autres moyens de protection mécanique. Lorsque le traitement est entamé pour la première fois, un picotement des seins, une légère nausée ou un saignement vaginal occasionnel peuvent se ma- nifester, mais ces désagréments disparaissent après peu de temps. - En cas d'apparition de symptômes inhabituels, consul- ter le médecin. O A prendre sous contrôle médical. MODE D'EMPLOI DU CONDITIONNEMENT O EN CAS DE MENSTRUES REGULIERES, prendre le comprimé n 1 le 5ième jour de la période menstruelle. EN CAS DE MENSTRUES IRREGULIERES OU EN CAS DtABSENCE TOTALE DE MENSTRUES, prendre le premier comprimé le jour qui convient. Continuer à prendre un comprimé chaque jour en sui- vant l'ordre numérique. Acquérir l'habitude de prendre le comprimé au nmme moment de la journée (par exemple, avant de se mettre au lit). o Essayer de ne pas oublier un comprimé. En cas d'oubli pendant un ou plusieurs jours, mettre de côté les comprimés oubliés et reprendre la théra- pie au jour approprié. o En prenant le comprimé, un écoulement de sang régu- lier se produira chaque mois le lcndemain de la pri- se du comprimé n 24. Toutefois, mrgme en cas d'ab- sence d'écoulement de sang, il convient de reprendre le traitement le lendemain de la prise du comprimé n 28. REVENDICATIONS 1. Conditionnement pharmaceutique pour le traitement des symptômes de la ménopause chez un être humain de sexe féminin, caractérisé en ce qu'il comprend: (a) 4-6 unités de dosage contenant chacune, en mélange avec un excipient pharmaceutiquement accep- table, environ 0,2 mg à 1,5 nig d'ocstrone (ou d'un autre oestrogène naturel en une quantité suffisante pour produire un effet équivalent); (b) 6-11 unités de dosage contenant chacune, en mélange avec un excipient pharmaceutiquement accep- table, environ 0,2 mg à 1,5 mg d'oestrone (ou d'un autre oestrogène naturel en une quantité suffisante pour produire un effet équivalent) plus environ 0,2 mg à 1,5 mg de noréthistérone (ou d'un autre progestogène styptique en une quantité suffisante pour produire un effet équivalent) à condition que les dosages de l'oestrogène et du progestogène naturels soient à peu près égaux, définis en termes de l'oestrone et de la noréthistérone ci-dessus, et (c) 6-90 unités de dosage contenant chacune, en mélange avec un excipient pharmaceutiquement accep- table, deux fois la quantité d'oestrone et deux fois la quantité de progestogène utilisés lors de l'étape (b); ainsi qu'éventuellement (d) 68 unités de dosage ne contenant pas d'oestrogène ni de progestogène, mais uniquement un placebo pharmaceutiquement acceptable; ce conditionnement comprenant également des instruc- tions relatives à l'ordre particulier et au rythme auxquels ces unités de dosage doivent être ingérées par l'être humain dc sexe féminin. 2. Conditionnement pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le nombre d'unités de dosage sous(a) est de 5; le nombre d'unités de dosage sous (b) est de 7; le nombre d'unités de dosage sous (c) est de 9; le nombre d'unités de dosage scus (d) est de 7; ou les instructions n'indiquunt aucun dosage.;ous (d) pendant 7 jours. 3. Conditionnement pharmaceutiquc suivant la revendication 2,caractérisé en ce que: le dosage sous (a) est d'environ 0,4-0,6 mg d'oestrone (ou d'un autre oestrogène naturel en une quantité suffisante pour produire un effet équivalent); le dosage sous (b) est d'environ 0,4-0,6 mg d'oestrone (ou d'un autre oestrogène naturel en une quantité suffisante pour produire un effet équivalent) plus environ 0,4-0,6 mg de noréthistérone (ou d'un autre progestogène styptique en une quantité suffisante pour produire un effet équivalent); le dosage sous (c) est d'environ 0,8-1,2 mg d'oestrone (ou d'un autre oestrogène naturel en une quantité suffisante pour produire un effet équivalent) plus environ 0,8-1,2 mg de noréthistérone (ou d'un autre progestogène naturel en une quantité suffisante pour produire un effet équivalent), à condition que les quantités spécifiées sous (c) soient chaque fois égales à deux fois la quantité de l'hormone correspondante spécifiée sous (b). 4. Conditionnement pharmaceutique suivant la revendication 2, caractérisé en ce que: le dosage spécifié sous (a) est d'environ 0,9- 1,1 mg dtoestrone (ou d'un autre oestrogène naturel en une quantité suffisante pour produire un effet équiva- lent); le dosage spécifié sous (b) est d'environ 0,9- 1,1 mg d'oestrone (ou d'un autre oestrogène naturel en une quantité suffisante pour produire un effet équiva- lent) plus environ 0,9-1,1 mng de noréthistérone (ou d'un autre progestogène styptique en une quantité suf- fisante pour produire un effet équivalent); le dosage spécifié sous (c) est d'environ 1,8-2,2 mg dtoestrone (ou d'un autre oestrogène naturel en une quantité suffisante pour produire un effet équi- valent) plus 1,8-2,2 mg de noréthistérone (ou d'un autre progestogène styptique naturel en une quantité suffisante pour produire un effet équivalent), à condi- tion que les quantités spécifiées sous(c) soient chaque fois égales à deux fois la quantité de l'hormone cor- respondante spécifiée sous(b). 5. Conditionnement pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 3 et 4, caracté- risé en ce que l'oestrogène naturel est l'oestrone. 6. Conditionnement pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 3 et 4, caracté- risé en ce que le progestogène styptique est la noré- thistérone. 7. Conditionnement pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 3 et 4, caracté- risé en ce que ltoestrogène naturel est l'oestrone, tandis que le progestogène styptique est la noréthis- térone.