FR 2511365 A1 19830218 FR 8214014 A 19820811 L'invention a pour objet une série de dérivés de la taurine de formule générale (I): CH 2-CH 2-0-R CH 2-N CH 2-O R' CH 2-53 H (I) dans laquelle R et R' représentent un résidu acylique de l'acide nicotinique, tandis que R' peut aussi représenter un résidu -CH 2-CH 2-0-R o R a la signi- fication précisée ci-dessus. L'invention concerne en outre des procédés pour la préparation des composés de formule (I) L'un de ces procédés consiste à traiter la monoétha- noltaurine (II) ou la diéthanoltaurine (III), avec un dérivé activé (IV) (halogénure, ester, anhydride mixte) de l'acide nicotinique, selon le schéma représenté ci-dessous: / CH 2-CH 20 H CH -N 12 H CH 2-SO 3 H (II) CH 2-CH 20 H CH -N 12 \ CH 2-CH 20 H CH 2-SO 3 H (III) CH 2-CH 20-R CH 2-N + 2 R-X R CH 2-503 H (IV) CH 2-CH 20-R + 2 R-X CH 2-N CH 2-CH 0-R CH 2-SO 3 H (IV) dans lequel R a la signification indiquée plus haut, tandis que X représente un atome d'halogène (normalement du chlore), ou bien un résidu alcoxy (méthoxy, éthoxy), ou bien un résidu alcoxy-carbonyloxy (normalement un résidu -0-C 0-0 C 2 H 5). Les réactions dont il s'agit sont conduites dans les conditions géné- ralement adoptées pour les acylations de composés à caractère alcoolique et/ou 2 '511365 aminique Ainsi, dans le cas le plus fréquent, dans lequel X représente un atome de chlore, l'acylation est effectuée en présence d'une base tertiaire, comme la triéthylamine ou la pyridine. Suivant un autre procédé de préparation, on fait réagir un composé de formule (V) avec le chlorhydrate (ou autre sel) d'une f -acyloxy éthylamine de formule génrale (VI), en présence d'un accepteur d'acidité, par exemple d'éthylate de sodium; le produit intermédiaire (VII) ainsi obtenu peut donc être acylé au niveau de l'atome d'azote avec un dérivé activé (IV). De manière analogue, des composés de formule (V) peuvent être amenés à réagir avec un chlorhydrate (ou autre sel) d'une di- -acyloxy) éthylamine (VIII) en présence d'un accepteur d'acide, par exemple d'éthylate de sodium. Le procédé est illustré par le schéma suivant: H 2-Y I CH 25 03 Na (V) + HC 1 H N-CH CH OR C 2 H 5 O Na (VI) CH 2-NH-CH 2 CH 20 R CH 25 03 Na (VII) RX (IV) (IV) / CH 2 CH 20 R | 222 CH 2-N\ R CH 2 SO 3 Na (I) ou bien: (V) + H Cl NH(CH 2 CH 20 R)2 (VIII) C 2 H 5 O Na dans laquelle est un groupe CH 2-N(CH 2 CH 2 OR)2 CH 2 SO 3 Na (I) R et X ont les significations déjà précisées, tandis que Y partant, par exemple chlore, brome, O-tosyle, etc Enfin, les composés de formule générale (I) peuvent aussi être obtenus par réaction du sel sadique de la taurine avec un composé de formule générale (IX), suivant le schéma; C 2 H 2 NH 2 CHX CH 2 N(CH 2 CH 2 OR)2 j + 2 1 CH 2 SQ 3 Na CH 20 R CH 25 03 Na (IX) (I) dans lesquelles R et X ont les significations précisées ci-dessus. Les exemples qui suivent illustrent la méthode de l'invention, sans toutefois la limiter. Exemple CO N-nicotinoyl-N-( 2-nicotinoyloxy) éthyl-taurine (formule I, avec R = R'=) a) N-( 2-hydroxy)éthyl-taurine (formule II) Une solution de 315 g de bromoéthane sulfonate de sodium (Organic Synthesis, vol Coll II, p 558) et de 450 g d'éthanolamine dans 2 litres d'eau est chauffée à 6070 C pendant 30 minutes On distille alors dans le vide l'eau et l'éthanolamine en excès, et on fait dissoudre le résidu dans 250-270 ml d'eau On ajoute 2,2 litres d'acide chlorhydrique concentré et on garde la solution en frigorifique pendant 15-20 heures On filtre à la pompe le chlorure de sodium précipité et on reconcentre la solution jusqu'à l'ob- tention d'une huile visqueuse, qui est diluée avec 60 ml d'eau; on ajoute alors de l'éthanol (environ 500 ml) pour précipiter le produit de la réaction. Après une nuit au réfrigérateur, la précipitation est à peu près complète. On filtre à la pompe le produit obtenu; on obtient environ 130-140 g de subs- tance cristalline possédant un point de fusion de 180-183 C. Analyse élémentaire: Calculé %: C = 28,40; H = 6,60 Trouvé %: C = 28,70; H = 6,70 b) N-nicotinoyl-N-( 2-nicotinoyloxy) éthyl-taurine g de N-( 2-hydroxy) éthyl-taurine, obtenus comme ci-dessus, sont introduits dans 100 ml de pyridine; lentement et sous agitation, on ajoute alors 75 g de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle finement pulvérisé. La température s'élève spontanément, mais ne doit pas dépasser 80-85 C Lorsque la température commence à descendre, on chauffe la solution pendant une heure à 80-85 t C, et ensuite on refroidit La solution visqueuse est diluée avec ml d'éthanol, on amène le p H à 3,5 par addition d'acide chlorhydrique concentre, on ajoute encore 500 ml d'éthanol et on laisse reposer la solu- tion au froid Après 24 heures, on filtre à la pompe le produit désiré; on obtient environ 50 g de N-nicotinoyl-N-( 2-nicotinoyloxy)éthyl-taurine, dont le point de fusion est de 175-176 C Le produit peut êtrepurifié par dissolution dans une très petite quantité d'eau et reprécipitation dans l'éthanol. L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: Calculé %: C = 50,65; H = 4,52 Trouvé %: C 50,82; H = 4,48 Les données de spectroscopie dans l'infrarouge et de résonance magné- tique nucléaire confirment la nature du produit obtenu, Exemple 2 N-nicotinoyl-N-( 2-nicotinoyloxy) éthyl-taurine Une solution de 220 g de sel sodique de la taurine, de 90 g d'hydroxy- de de baryum et de 70 g d'oxyde d'éthylène dans 900 ml d'eau sont maintenus pendant 96 heures à 10 C, après quoi on précipite avec H 2504 dilué tout le baryum, on filtre et concentre sous pression réduite jusqu'à environ 200 ml. On ajoute 1,8 1 de H Cl concentre, on filtre le chlorure de sodium précipité et on évapore à pression réduite jusqu'à consistence sirupeuse Par addition d'alcool éthylique, on obtient un précipité, point de fusion 180-183 C, identique au produit obtenu au point a) de l'exemple 1. En opérant sur un tel produit comme déjà décrit au point b) de l'ecemple 1, on obtient le N-nicotinoyl-N-( 2-nicotinoyloxy)éthyl-taurine, point de fusion 175-176 C, identique à celle obtenue au point b) de l'exemple 1. Exemple 3 N-(nicotinoyl)-N-( 2-nicotinoyloxy)éthyl-taurine Un mélange de 98 g de chlorhydrate de cholamine, de 2 1 de diméthoxy- éthane et de 180 g de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle est laissé à la température ambiante pendant une nuit sous agitation On élimine l'excès de H Cl par un courant d'azote, ensuite on évapore à pression réduite et on redissout dans 3 1 d'alcool éthylique anhydre; on ajoute 140 g d'éthylate de sodium dans 1 litre d'alcool absolu, et ensuite 210 g de bromoéthanesulfonate sodique; on ajoute encore 170 g de KI et on laisse à la température ambiante pendant 120 heures. On évapore à pression réduite, on ajoute 750 ml de pyridine et ensuite, lentement et sous agitation, 180 g de chlorhydrate de chlorure de nocotinoyle, en refroidissant la masse de manière qu'elle ne dépasse pas 80 C On chauffe pendant 1,5 heure, ensuite on refroidit, on dilue avec 0,5 1 d'éthanol, on acidifie avec HC 1 concentré, jusqu'à un p H de 3,5 et on ajoute encore 2,5 1 d'éthanol On filtre le produit, point de fusion 174-176 C, identique à la N-nicotinoyl-N-( 2-nicotinoyloxy) éthyltaurine obtenue suivant l'exemple 1. Exemple 4 N-(nicotinoyl)-N-( 2-nicotinoyloxy)éthyl-taurine 44 g d'oxyde d'éthylène dans 200 ml de tétrachlorure de carbone sont additionnés, à la température de O C, de 180 g de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle par petites doses On laisse sous agitation pendant six heures, ensuite on évapore le solvant à pression réduite et on reprend avec 1 litre de diméthoxyéthane; on ajoute 150 g de sel sodique de la taurine et 1,5 g d'iodure de potassium, ensuite on laisse sous agitation pendant 96 heures à la température ambiante On évapore sous pression réduite, on ajoute lentement et sous agitation 750 ml de pyridine, ensuite 180 g de chlorhydrate de chlo- rure de nicotinoyle par petites doses On chauffe à 80 C pendant 2 heures, on refroidit, on ajoute 0,5 1 d'éthanol, on acidifie avec HC 1 concentre, jusqu'à un p H de 3,5 et on ajoute encore 2,5 1 d'éthanol Après quelques heures de repos, on filtre le produit précipité, point de fusion 175-176 C, identique au produit obtenu dans l'exemple 1. Les composés selon l'invention sont caractérisés par d'intéressantes propriétés pharmacologiques Ces propriétés sont décrites, à titre d'exemple, l'un des composés selon l'invention. Propriétés pharmacologiques de la N-nicotinoyl-N-( 2-nicotinoyloxy)éthyltaurine (Composé A) Toxicologie Traitement à 180 jours Des rats des deux sexes ont été traités par voie orale pendant 180 jours avec 200 mg/kg de A On n'a pas constaté de mortalité ni de variations significatives dans la courbe pondérale de croissance par rapport aux contrô- les. Pharmacologie Activité vasodilatatrice Le composé A a été contrôlé par rapport au mélange de N-hydroxyéthyl- taurine + acide niconitique; avec l'acide niconitique; avec l'hexanicotinate de méso-inositol; avec le tartrate de 3-pyridilcarbinol. L'activité vasodilatatrice a été évaluée en administrant les produits par voie endopéritonéale aux doses indiquées au tableau 1. 11365 Test de Ia vasodilation de la conjonctive oculaire du cobaye (J Pharmacol 21, 192-1969). Chaque point est la moyenne de 10 mesures. Les résultats montrent que le composé A possède une activité supérieure comparée aux pyridilcarbinol soit comme nombre de réponses, soit comme durée. Il est à remarquer que le mélange de N-hydroxy-éthyltaurine et d'acide nicoti- nique n'a aucune activité, mettant ainsi en évidence une différence pharma- cocinétique. Activité cholértique L'activité du composé A a été évaluée par comparaison avec celle de la N-hydroxyéthyltaurine, de l'acide nicotinique, du mélange de ces deux compo- sés, de l'acide -( 1-hydroxy-4-phényl-cyclohéxyl) butyrique, qui est un hépatoprotecteur connu (composé C). L'administration des différents produits a été effectuée par voie intraveineuse à la dose Les rats ont été première heure, ensuite mesuré pour tage. la deuxième de 100 mg/kg. "incannullés" le volume de bile étant mesuré à la traités par les produits et le volume de bile étant heure de façon à déterminer la variation de pourcen- TABLEAU I * t lps e;X Effet Produit mg/kg Rponses positives temps D d'apparition Dure ( 0,1 O O O ( A 1,0 80 90 120 ( 10,0 100 96 120 i Mélane 10,0 O O O 7 Mé 1 ange t Acide 10,0 O O O nicotinique 25,0 20 i, 25,0 2 Jl 50,0 80 180 87 I, X |Meso-inositol 0,1 O O O hexanicotiné 1 O O l 1,0 000 ,0 100 81 87 3-Pyridil 0,1 O O i carbinol 1,0 o 4 L 1020 100 57 120 a N-hydroxy 6thyltaurine + acide nicotinique 11365 D'après le tableau 2, on met en évidence l'apparition de 1 ' activité cholérétique du composé A pratiquement absente dans les composants individuels et dans le mélange mécanique aux mêmes doses. Par comparaison avec le composé C, on a une moindre augmentation du volume biliaire, mais une égale augmentation du résidu sec, ce qui représente le produit non comme un hydrocholérétique mais un véritable cholérétique. Dans ce cas également la pharmacocinétique du produit est différente de celle des composants. TABLEAU 2 Protection dans l'intoxication hépatique avec CC 14 à froid Administration orale de 5 m I/kg d'une solution à 20 % de C C 14 dans l'huile et ensuite 5 heures à 4 C En même temps que le CC 14, on administre 500 mg/kg du composé A Test de BSF dans le sang Moyenne de 20 animaux par groupe Par rapport aux contrôles on a une réduction de 16 %. Action antilipémique Des rats Wistar ont été traités pendant 50 jours avec diète de Morris ou diète de Handler En même temps que la diète, ils recevaient chaque jour par voie orale 200 mg/kg de composé A ou de choline; Les contrôles recevaient seule- ment la diète A la fin du traitement, ils ont été examinés au niveau: a) du sérum: cholestérol total, lipides totaux et béta-lipoprotéines b) de la bile: sécrétion de BSF. Les résultats indiqués dans le tableau 3 sont exprimés comme variation Composé Volume bile ml/h Variation Résidu sec Variation a a amg/h a I h 2 h % Ih 2 h % N-hydroxy- N-hydroxy 0,82 0,72 12,2 29,1 26,0 10,9 éthyl taurine tinique Mélange 0, 83 0,88 + 6,0 30,0 29,1 4,2 A 0,75 1,14 + 52,0 25,7 35,3 + 40,0 C 0,60 1,14 + 90,0 23,5 32,7 + 39,1 de pourcentage par rapport aux contrôles Chaque point est la moyenne de animaux - TABLEAU 3 L'action antilipémique apparaît évidente avec les qui indique entre autres une bonne absorption. Pharmacocinétique diètes utilisées, ce Aucune expérimentation spécifique n'a été effectuée, mais il est possi- ble de tirer des déductions sûres d'après les tests pharmacologiques. 1) Les tests dans les diètes montrent que le produit est absorbé par voie orale par le fait qu'il agit soit sur les fractions lipidiques du sérum, soit sur la sécrétion biliaire du BSF. 2) L'activité cholérétique après administration intraveineuse met en évidence une nette différence entre l'activité du produit A et celle des compo- sants individuels, ainsi que du mélange mécanique de ceux-ci dans lespropor- tions stoechiométriques dans lesquelles ils se trouvent dans le produit. Aussi bien les composants que le mélange sont nettement dépourvus d'action cholérétique, tandis qu'elle apparaît nettement dans le produit Il est évident que si le produit s'hydrolysait de suite dans ses composants cette activité serait nulle. Ceci permet d'affirmer que si la scission se fait, c'est à un niveau tel que cela modifie de toutes façons le profil pharmacologique. 3) L'action vasodilatatrice par voie endopéritonéale met en évidence une nette différence entre le composé A et l'acide nicotinique. a) A 10 mg/kg le composé A donne 100 % de réponse positives, tandis Paramètres Diète de Morris Diète de Handler A Choline A Choline a) Sérum Cholestérol total 14,3 22,9 26,9 21,1 Lipides totaux 17,0 + 2,3 19,6 + 44, 2 Beta-Lipoprotéine 34,3 + 89,8 28,9 ) Bile BSF + 23,5 2,8 + 36,0 39,5 2 S 1 1365 que l'acide nicotinique donne O % à 10 mg/Kg et seulement 80 % à 50 mg/kg. b) Le temps d'apparition est également différent l'acide nicotini- que a un temps d'apparition double par rapport à A. c) La durée d'activité est également différente A a une durée de 120 minutes à I mg/kg: l'acide nicotinique 87 minutes à 50 mg/kg. Il est clair que si l'activité de A était due à la libération immédia- te d'acide nicotinique on ne pourrait pas observer ces différences On peut en conclure donc que par des voies d'administration différentes le comportement de A se différencie clairement de celui des composants. REVENDICATIONS 1 Dérivés de la taurine répondant à la formule générale: CH 2-CH 2-0-R (I) CH 2 C Rt CH 2-503 H dans laquelle R et R' représentent un résidu acylique de l'acide nicotinique, tandis que R' peut aussi représenter un résidu -CH 2 CH 2-0-R ou R a la signi- fication précisée ci-dessus. 2 N-nicotinoyl-N-( 2-nicotinoyloxy)éthyl-taurine. 3 Procédé de préparation des composés de formule générale (I), caractérisé en ce qu'il consiste à traiter un composé de formule: CH 2-CH OH X 2 2 CH -N CH 2-503 H dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule CH CH 2 OH, avec un dérivé de formule: R X (IV) dans laquelle R à la même signification que dans la formule (I) et X est un élément choisi parmi les suivants: atome d'halogène, groupe alkoxy, groupe alkoxy-carbonyloxy. 4 Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R' a la même signification que R, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (V) avec un sel et de préférence le chlorhydra- te d'une / acyloxy-éthylamine de formule (VI) en présence d'un accepteur d'acidité comme l'éthylate de sodium, puis à effectuer l'acylation au niveau de l'atome d'azote du produit intermédiaire de formule (VII) ainsi obtenu, suivant le schéma suivant: ICH 2-Y H- 2 CH 25 03 Na + HC 1 112 N-CH 2 CH OR (V) C 2 H 5 O Na _ (VI) f H 2-NH-CH 2 CH 2 OR CH 2503 Na 2 (VII) (VII) (IV) CH 2 CH 2 OR 1112 -2 2 CH N | R CH 2503 Na (M) o R et X ont les significations précisées dans la revendication 3, et Y représente un groupe partant comme le chlore, le brome et l'O-tosile. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R' représente un résidu -CH 2 CH 2 OR, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (V) avec un sel et de préférence avec le chlorhydrate d'une di-(/3-acyloxy)-éthylamine de formule (VIII) en présence d'un accepteur d'acidité comme l'éthylate de sodium, suivant le schéma ci-dessous: H 2-Y CH' S Oq Na (V) C 2 H 5 O Na + HC 1 NH(CH 2 CH 2 OR)2 (VIII) CH 2-N (CH 2 CH 2 OR)2 CH 25 03 Na (I) o R a la même signification que dans la revendication I et Y a la même signification que dans la revendication 4. 6 Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R' représente un résidu -CH 2-CH 2-OR, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le sel sodique de la taurine avec un composé de-formule géné- rale (IX) suivant le schéma ci-dessous: CH 2 X + 2 1 CH 2 OR (IX) CH 2 N(CH 2 CH 20 R)2 H 25 Q 3 Na ( 2 i) ( 1) CH 2 NH 2 CH 2 SO 3 Na Il ou R et X ont la même signification que dans la revendication 3. 7 Composition pharmaceutique ayant notamment une activité anti- lipémique et/ou cholérétique, caractérisée par le fait qu'à titre de principe actif elle contient au moins un composé selon les revendications 1 ou 2.