FR 2500307 A1 19820827 FR 8202875 A 19820222 La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique conçue pour l'implantation dans une cavité naturelle, pathologique ou artificielle du tissu physiologique des animaux et des êtres humains, à sa préparation, à sa forme de présentation et à son utilisation. On sait que le sulfate de calcium, appelé ci-après plâtre, constitue après durcissement une matière de remplissage efficace pour les cavités des os dans les cas d'ostéomyélite et de kystes osseux, et qu'il est spontanément absorbé en une durée de quelques mois, et remplacé par de l'os d'architecture normale. En l'absence d'une matière de charge, ces cavités ont tendance à être occupées par des hématomes ou des caillots de sang qui disparaissent également, donnant lentement naissance à de nouveaux tissus osseux, mais constituent au cours de leur existence dans les cavités un site et un milieu de croissance pour les micro-organismes, y compris les bactéries pathogènes et pyogènes. Cependant, les matières de charge à base de plâtre, sans additifs, n'ont pas d'effet particulier de protection contre les infections bactériennes, à part l'exclusion mécanique des caillots. On sait également que l'on peut garnir les cavités osseuses par des billes ou articles analogues constitués d'un ciment de résine synthétique et imprégnés par au moins une substance anti- biotique qui diffuse dans les cavités pendant des durées prolongées, constituant ainsi un mode de traitement local antibiotique, théra- peutique ou prophylactique efficace. Ces billes qui habituellement sont enfilées ensemble sur un fil de métal inerte à la manière d'une dentelle ou d'un chapelet ne sont toutefois pas absorbées par l'organisme et en général on considère qu'il est souhaitable de les éliminer, par petites quantités à la fois, dans des opérations chirurgicales subséquentes qui n'ont pas d'autre but. Ces opérations présentent l'effet secondaire gênant d'ouvrir à nouveau des blessures relativement fralches, de troubler la régénération des tissus qui peuvent avoir commencé à environner tout ou partie des billes, et de comporter un risque de réinfection ou de réactivation d'anciens sites d'infection.. L'élimination des billes laisse des espaces morts qu'habituellement on regarnit par une greffe d'os de remplacement autogène; il s'agit là d'une autre complication du procédé. Parmi les buts recherchés dans l'invention, on signalera celui de supprimer une partie ou la totalité des inconvénients décrits ci-dessus. On a trouvé que certaines substances antibiotiques, lorsqu'elles sont présentes en mélange avec des petites masses de platre, et exposées à des liquides, par exemple de l'eau, des solutions tampons ou des humeurs physiologiques, étaient libérées de ces masses, apparaissant dans les fluides en question, la vitesse de libération dépendant de plusieurs conditions, par exemple la nature de l'anti- biotique, la préparation des masses de plâtre et d'autres facteurs. Ce phénomène permet de maintenir une concentration thérapeutique ou prophylactique efficace des substances antibiotiques pendant la durée correspondante dans un environnement dont le volume est convenablement limité, comme par exemple le volume d'une cavité dans un tissu tel qu'un os. Normalement, la durée en question est de plusieurs jours ou plusieurs semaines. Cependant, il est important que la libération de la substance antibiotique se produise A une vitesse optimale, ni trop forte ni trop faible,et on a trouvé avec surprise qu'en particulier les substances antibiotiques acide fusidique et gentamycine et leurs sels, isolément ou ensemble, répondaient aux exigences de vitesse de libération voulues, conduisant à une activité antibiotique favorable prolongée et adéquate dans les humeurs des cavités, On rappellera que la marque commerciale"fucidind's'applique à l'acide fusidique et à ses sels. L'invention concerne donc en premier lieu une composi- tion pharmaceutique apte à l'implantation dans une cavité naturelle, pathologique ou artificielle des tissus physiologiques, composition qui comprend CaSO4 avec 1/2 à 2 moles de H20 et au moins une substance antibiotique choisie dans le groupe formé par l'acide fusidique et/ou la gentamycine ou leurs sels, facultativement combinés avec d'autres substances antibactériennes, ladite composition étant choisie en raison de son aptitude à une libération lente du plître, maintenant des concentrations antibiotiques efficaces dans les humeurs de la cavité. 250G307 Des expériences ont montré que l'acide fusidique et la gentamycine ou leurs sels étaient libérés du plItre à un degré approprié surprenant. Dans certains cas, on peut les compléter avantageusement par une autre substance antibactérienne, et on mélange alors les composants ensemble, aux proportions appro- priées, dans la composition dans le but de parvenir à un spectre antibactérien plus étendu de celle-ci. Ces autres substances anti- bactériennes peuvent consister,par exemple,en sulfonamidesou en antibiotiques, par exemple,en antibiotiques du type P-lactame comme l'ampicilline, la cloxacilline, l'oxacilline, ou des précurseurs de ces antibiotiques, facultativement accompagnés d'inhibiteurs de la 0lactamase, ou encore la rifampicine, l'érythromycine ou les céphalosporines. En particulier, il peut être avantageux de mélanger l'acide fusidique ou ses sels avec un aminoglucoside, par exemple la gentamycine ou ses sels. Dans de tels cas, il faut tenir compte de la vitesse de libération de chacun des composants pour s'assurer que la concentration sera optimale dans les humeurs physiologiques. On peut y parvenir,par exemple,en ajoutant des agents auxiliaires appropriés, capables d'influencer la durée de durcissement, la structure du plitre et, par conséquent, la vitesse de libération des antibiotiques; on peut également appliquer un revêtement sur la substance antibiotique en question, selon une technique connue, afin de parvenir à une vitesse de libération pratiquement identique pour les antibiotiques utilisés. Un autre avantage auquel on parvient en utilisant les antibiotiques mentionnés ci-dessus réside en ce que l'acide fusidique est connu pour son aptitude à favoriser la guérison des blessures et la gentamycine est connue pour son aptitude particulière au traitement et à la prophylaxie dans les soins des états des os. On notera que l'invention n'est pas limitée a des compositions pour implantation dans les os. Il n'y a pas de raison apparente pour que des cavités existant dans des tissus autres que les os ne répondent pas bien à l'implantation des compositions selon l'invention. Les compositions selon l'invention peuvent être présentées sous des formes et à des dimensions variées. Toutefois, on préfère que la composition se présente sous forme de pellets, en implantant plusieurs de ces pellets de manière à remplir prati- quement une cavité dans un tissu en traitement. Toutefois, dans d'autres modes de réalisation de l'invention, on peut prévoir d'autres formes telles que des billes ou des paillettes, des pilules ou des comprimés ou une poudre pour préparation d'un moulage plus important in situ, moulage prévu pour occuper une partie importante ou la totalité du volume d'une cavité déterminée. Les pellets, billes, etc. sont de préférence coulés à partir d'une dispersion aqueuse de plAtre non pris, c'est-à-dire de sulfate de calcium à l'état d'hémihydrate, qu'on appelle également plâtre de Paris, avec mélange d'une proportion déterminée de la ou des substances antibiotiques choisies soit dans la partie aqueuse, soit dans la partie plâtre de la composition, si on le désire avec des agents auxiliaires capables d'influencer la durée de prise. Un traitement préalable de la substance antibiotique, par exemple par micro-encapsulation dans un milieu approprié selon une technique pharmaceutique connue, permet de régler ou d'entretenir la libéra- tion à partir de la composition finale au cours de sa présence dans la cavité. La dispersion est coulée dans des moules appropriés dans lesquels on la laisse durcir. Les pellets, billes ou articles analogues obtenus sont retirés des moules, séchés et emballés. On peut également former un mélange à sec de plâtre non pris et d'anti- biotique, contenant des excipients classiques pour comprimés, et le mouler en éléments, granulés ou poudres appropriés par des techniques pharmaceutiques classiques. Ces compositions absorbent l'eau des humeurs physiologiques après implantation et durcissent in situ. On notera cependant que cette absorption provoque un déga- gement de chaleur et il faut prendre certaines précautions lorsqu'on opère par ce procédé, par exemple en ajoutant des inhibiteurs de prise tels que des colloïdes. Un troisième mode de préparation part du plAtre durci (dihydrate) à l'état de poudre, auquel on ajoute les antibiotiques et les excipients pour comprimés, on mélange et on comprime en pellets, billes ou articles analogues. Ce produit, consistant pratiquement en plAtre durci, ne subit plus l'opération de prise après implantation,mais se comporte comme les pellets et autres articles coulés décrits ci-dessus. L'addition d'agents auxiliaires permet soit de retarder la durée de prise, par exemple en ajoutant un colloïde, tel que le dextrane, ou d'autres substituants du plasma sanguin ou une substance quelconque qui diminue la solubilité du plâtre comme l'éthanol, ou d'accélérer la prise, par exemple en ajoutant du chlorure de sodium, du sulfate de potassium ou d'autres sels, ce qui permet ainsi d'influencer la vitesse de libération de manière avantageuse. On peut incorporer dans la composition selon l'invention d'autres adjuvants servant à des buts variés, par exemple des agents contrastants pour les rayons X. Les substances antibactériennes peuvent être utilisées telles quelles ou sous la forme de sels appropriés dépendant de leursdifférentessolubilit&, des valeurs de pH, des stabilités et autres facteurs influençant la préparation des pellets, billes, etc. Ces sels peuvent consister en sels de métaux alcalins ou en sels organiques, par exemple le sel de diéthfnolamine, de l'acide fusidique, et en halohydrates, sulfate, etc. de la genta- mycine. La composition selon l'invention est de préférence présentée sous une forme clinique stérile, avantageusement dans un emballage stérile pour la commodité d'utilisation. Les billes, pelleta, paillettes ou produits coulés peuvent être préparés dans des conditions stériles ou aseptiques à partir de composants stériles, mais on peut également stériliser le produit fini et emballé par exposition b des radiations ionisantes ou par une autre technique connue appropriée. Du fait que la composition selon l'invention est absorbée spontanément par l'organisme, il n'est pas nécessaire d'enfiler les pellets ou billes sur un fil inerte pour l'accessibilité. La quantité de substance antibiotique contenue dans les unités pour implantation doit se situer dans un intervalle permet- tant une concentration thérapeutique acceptable de l'antibiotique dans les humeurs de la cavité au cours de la période de traitement. Le nombre d'unités utilisées dépend des circonstances, par exemple de la dimension de la cavité ou de la dimension des unités, de nombreux petits pelleta conduisant à une libération plus rapide de l'antibiotique. Par conséquent, si les buts sont différents, on peut être amené à utiliser des quantités difféaantes de l'antibiotique dans le pellet, mais, pour la plupart des applications, la quantité d'antibiotique représente de 50 à 1000 mg pour 10 g de platre, de préférence de 100 à 500 mg pour 10 g. Dans le cas o l'on utilise deux antibiotiques, on les mélange avantageusement dans des proportions relatives de 10:1 à 1:10, de préférence de 3:1 h 1:3. Lorsqu'onutilise l'acide fusidique ou l'un de ses sels seul, une quantité de 200 à 300 mg pour 10 g de platre constitue une quantité avantageuse. On a soumis des pellets préparés comme décrit dans l'exemple 1 à des essais an vue de déterminer la vitesse à laquelle ils libèrent l'antibiotique contenu dans un environnement simulant grossièrement les conditions auxquelles ils seraient soumis après implantation. On a choisi deux lots de pellets préparés dans chaque cas à partir de 10 g de platre de Paris contenant respectivement 250 mg d'acide fusidique et 500 mg de gentamycine. Ces lots, F et G, étaient constitués de pellets contenant respectivement 2,9 mg et - ,75 mg de l'antibiotique respectif par pellet. Pour chaque essai, on a prélevé 10 pellets dans un lot choisi et on les a places dans 20 ml d'une solution tampon dans un grand tube à essais qu'on a soumis à incubation à 37'C pendant 24 h. On a ensuite prdlevd avec soin la solution tampon et on l'a conservée à -20 C pendant l'essai. On a lavé les pellets b deux reprises avec la solution tampon fraîche qu'on a jetée. On a ajouté une seconde portion de 20 ml de solution tampon aux pellets dans un tube à essais analogue qu'on a soumis à incubation pendant encore 24 h à 37 C; on a retiré la solution tampon comme prdcédemment et on a conservé à - 20 C; il s'agit du second échantillon pour essai. On a répété cette opdration tous les jours, à raison d'un échantillon chaque jour, jusqu'à ce que la série d'essais ait été considérée comme complète (voir ci-après) ,ou jusqu'à ce que les pellets commencent à se désintégrer. On a procédé à plusieurs essais de ce genre simul- tanément sur chacun des deux lots. En tant que contrôle permanent de l'avancement des essais, on a soumis chacune des portions séparées de solution tampon, après les avoir séparées des pellets, et avant la conservation à -20C, à un contrôle d'activité antibactérienne: on a placé une goutte de ces échantillons sur une plaque de gélose normalisée inoculée par une souche de Micrococcus pyogenes var.aureus (Staphylococcus aureus) sensible à l'antibiotique respectif. On a soumis ensuite la plaque à incubation à 37*C pendant 24 h et examiné les signes d'un halo d'inhibition indiquant une activité antibactérienne. Lorsque, dans le cours de chaque série d'essais effectuée sur un échantillon parti- culier de 10 pellets, on constate pour la première fois l'absence d'activité, on considère que la série est terminée et on arrête les essais. Les échantillons des solutions tampons congelées qui ont été soigneusement étiquetés pour identifier le lot, le numéro de série et la date sont décongelés et soumis b analyse, chacun pour sa substance antibiotique respective. On procède selon le test de diffusion dans la gélose tel que modifié par Grove et Randell (1955), par le mode opératoire au disque de papier. Pour le lot G, le micro- organisme d'essai utilisé est Bacillus subtilis ATCC 6633 sur milieu Difco n' 1. Pour le lot F. le micro-organisme utilisé pour les essais est une souche hospitalière locale de Staphylococcus aureus sur milieu Difco n0 5. Les résultats représentés graphiquement dans la figure unique du dessin annexé sont exprimés en microgrammes d'antibiotique libéré par gramme de matière du pellet exposée à 20 ml de solution tampon pendant 24 h. Il faut diviser par 5 pour les microgrammes libérés par pellet quotidiennement dans les mêmes conditions, et diviser ce dernier chiffre par 20 pour obtenir la vitesse de libé- ration quotidienne en microgrammes par pellet et par ml de fluide dans une cavité fermée d'un volume de 20 ml. Les observations ci-après complètent les résultats représentés graphiquement dans la figure unique du dessin annexé. L'acide fusidique (250 mg/10 g de pl*tre) est libéré lentement à des concentrations appréciables jusqu'à finalement désintégration du pellet. Initialement, il y a libération de 450 à 500 y/g de pellet/jour, cette vitesse tombant finalement à 50 Y/g de pellet original et par jour au 50e jour. Les pellets à la gentamycine (500 mg/10 g de plAtre) libèrent'41 mg/g de pellet (environ 80% de l'antibiotique contenu) dans les premières 24 h. Le 5e jour, cette forte libération est tombée à 50 y/g de pellet/jour puis il y a diminution lente progres- sive jusqu'à un niveau final de 12 r/g de pellet original au moment de la désintégration du pellet. Les pellets contenant 250 mg de gentamycine pour 10 g de platre libèrent 15,8 mg (environ 60%) de gentamycine/g de platre au ler jour, 25 y au 15e jour, et la vitesse tombe ensuite rapidement, jusqu'à des traces. Des pellets témoins ne contenant pas d'antibiotique ne manifestent pas d'activité antibactérienne. La capacité de fixation des pellets est donc évidemment différente pour les deux antibiotiques. La dispersion de plâtre de Paris utilisée pour préparer les pellets est légèrement acide (pH 6). Le fait que l'acide fusidique cristallise & ce pH peut expliquer sa libération plus lente jusqu'à désintégration finale des pellets. La gentamycine est soluble à pH 6 et diffuse initialement plus rapidement, ceci quoique la libération persiste jusqu'à la désinté- gration finale. Si l'on recherche une libération prolongée, la fucidine et la gentamycine sont d'évidence d'excellents médicaments. La con- centration minimale inhibitrice (C.M.I.) de la fucidine pour le Staphylococcus aureus sensible se situe dans l'intervalle de 0,10 à 0,32 y/ml. La C.H.I. pour les micro-organismes sensibles à la gentamycine, en y/ml, est de 0,5 pour Staphylococcus aureus, de 1 à 4 pour Escherichia coli, de 1 à 12 pour Proteus, de 1,5 à 12 pour Pseudomonas. Ainsi, pour la fucidine et la gentamycine, la vitesse de libération est telle que, si les pellets sont contenus à l'inté- rieur d'une cavité et si le micro-organisme est sensible, la concen- tration de l'antibiotique est très supérieure à la C.M.I. En théorie, si l'on implante chez un adulte plus de à 30 pellets à la gentamycine, à la concentration considérée ici, on peut atteindre des niveaux toxiques de gentamycine au premier jour. Des essais effectués in vivo ont montré que le danger était plus théorique que réel. Cependant, il peut s'avérer nécessaire, en tant que partie de la préparation du pellet à la gentamycine pour implan- tation, de le placer dans un fluide éluant pendant une durée allant jusqu'à 24 h. Cette mesure simple permet de réduire efficacement les niveaux dans le sérum à des traces car les pellets ne libèrent plus que 300 à 400 -y de gentamycine/g de pellet le 2e jour. Au contraire de ces résultats, la fucidine est libérée à une vitesse beaucoup plus constante, même à partir du premier jour, et par conséquent la toxicité ne doit pas poser de problème. Il entre également dans le cadre de l'invention d'utiliser si cela s'avère indiqué des pellets à la fusidine et des pellets à la gentamycine ou à une autre substance antibiotique ou antibacté- rienne, simultanément dans la même implantation. L'utilisateur est libre de choisir et de faire varier la quantité et les proportions des antibiotiques selon le caractère et le degré de l'infection du patient. Des rapports cliniques font apparaître des résultats très satisfaisants du traitement par des pellets de gypse chargés d'antibiotique selon l'invention. Sur 13 patients traitée par ces pelleta, on a constaté une guérison complète sans complication dans 11 cas' Même lorsqu'on implante un grand nombre de pelleta, le calcium du sérum ne monte pas au-dessus du niveau normal, mais dans un cas il est passé d'un niveau inférieur à la normale à un niveau normal en quelques semaines. L'exemple qui suit illustre l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans cet exemple, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE On sèche 100 g de plAtre du commerce, CaSO4,2H20, à poids constant dans une étuve à circulation d'air à 100C pendant 4 h puis on laisse refroidir. On divise la matière refroidie en portions de 10 g chacune qu'on stérilise dans une étuve à circulation d'air à 160C pendant 4 h. On prépare des pellets dans des conditions bactério- logiques stériles comme décrit ci-après. On abaisse d'abord la température des matières utilisées à 00C afin de retarder la prise du plâtre. A chaque portion de 10 g de platre, on ajoute une quantité de 250 mg ou 500 mg de l'antibiotique ou des antibiotiques utilisés, exprimés en substance pure, en corrigeant en fonction du degré de pureté indiqué par le fabricant; on mélange soigneusement. On forme une dispersion à consistance optimale pour les manipula- tions en ajoutant au mélange un volume mesuré de sérum physiologique stérile (5 à 7 ml). Au préalable, le volume exact de sérum physiolo- gique est déterminé empiriquement. On reprend la dispersion dans une seringue stérile, avec laquelle on la répartit dans des moules stéri- lisés au préalable et on laisse durcir. On retire les pellets des moules et on les conserve à 00C. Ce mode opératoire donne pour chaque portion de 10 g de plâtre environ 80 pellets cylindriques plats pesant chacun 0,18 b 0,20 g, d'un diamètre de 6 mm et d'une hauteur de 4 mm. Ces pellets sont emballés dans des conditions aseptiques dans des sachets de matière plastique transparente soudés à chaud préalablement stérilisés, à raison de 20 pellets par sachet. Chaque pellet contient en conséquence 5,75 mg ou 2,9 mg d'antibiotique pur, selon qu'on a introduit 500 mg ou 250 mg d'anti- biotique dans les 10 g de plâtre. Le produit est alors prtt pour l'utilisation en implantation chirurgicale. Il est clair que l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'exemple et que l'homme de l'art peut y apporter des modifications sans pour autant sortir de son cadre. il RE V E N D I C A T I 0 N S 1. Composition pharmaceutique antibiotique conçue pour l'implantation dans une cavité naturelle, pathologique ou artificielle deg tissus physiologiques, caractérisée en ce qu'elle comprend CaSO4 avec 1/2 a 2 moles de H20 et au moins l'acide fusidique et/ou la gentamycine ou leurs sels, facultativement combinés avec d'autres substances antibactériennes. 2. Composition selon la revendication 1a caractérisée en ce que le plâtre est du CaSO4 à 2 moles de H20. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le plâtre est de l'hémihydrate. 4. Composition selon la revendication 2 ou 3, caractérisée en ce que la substance antibiotique consiste en acide fusidique ou l'un de ses sels. 5. Composition selon la revendication 2 ou 3, caractérisée en ce que la substance antibiotique consiste en un mélange d'acide fusidique ou l'un de ses sels et de gentamycine ou l'un de ses sels. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'on utilise l'acide fusidique et la gentamycine dans des proportions relatives de 10:1 à 1:10. 7. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'acide fusidique et la gentamycine sont présents à des proportions relatives de 3:1 à 1:3. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle présente la forme de pellets, de comprimés, de billes, de pilules ou d'unités prémanufacturées obtenues par durcissement du plâtre hémihydrate sous une forme quelconque appropriée convenant pour l'implantation. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle présente la forme de poudre, de paillettes ou de granules. a 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle contient de 50 à 1000 mg d'acide fusidique ou l'un de ses sels pour 10 g de plâtre. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle contient de 100 & 500 mg d'acide fusidique ou l'un de ses sels pour 10 de de plâtre. 12. Composition selon la revendication 8 ou 9, caractérisée en ce que la quantité totale de substances antibiotiques est de à 1000 mg pour 10 g de plâtre. 13. Composition selon la revendication 8 ou 9, caractérisée en ce qu'elle contient de 200 à 300 mg d'acide fusidique ou l'un de ses sels pour 10 g de plâtre. 14. Composition selon la revendication 8 ou 9, caractérisée en ce qu'elle contient de 50 à 1000 mg de gentamycine ou l'un de ses sels pour 10 g de plâtre. 15. Composition selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle contient de 100 à 500 mg de gentamycine ou l'un de ses sels pour 10 g de plâtre. 16. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce qu'elle contient en outre des agents auxiliaires acceptables pour l'usage pharmaceutique agissant sur la durée de prise du platre hémihydrate, ainsi que sur la durée de libération, ou des agents contrastants pour les rayons X. 17. Procédé de préparation de la composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on mélange du plâtre (sulfate de calcium à 1'état d'hdmihydrate) avec les autres composants, on fait réagir le mélange avec de l'eau stérile pour injection et on laisse la dispersion obtenue durcir dans des moules de forme et de dimensions voulues. 18. Procédé de préparation de la composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on mélange du plâtre de Paris (sulfate de calcium hémihydraté) avec un mélange stérile d'eau et de la ou des substances antibiotiques et on laisse la dispersion obtenue durcir dans des moules de forme et de dimen- sions voulues. 19. Procédé de préparation de la composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on mélange du plâtre durci en poudre avec la matière antibiotique et, si on le désire, des agents auxiliaires, formant ainsi une poudre qu'on transforme,si on le désire, par des techniques pharmaceutiques classiques, en granules, paillettes, pilules, comprimés, pellets et billes. 20. Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 19, caractérisé en ce que les composants sont stériles et le mode opéra- toire aseptique. 21. Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 19, caractérisé en ce que l'on stérilise le produit obtenu. 22. Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 21, caractérisé en ce que le durcissement de la composition a lieu in situ.