FR 2502614 A1 19821001 FR 8205207 A 19820326 - 1 - Amido-aminoacides substitués sur N etleur pzrocédé de préparationo L'invention concerne des composés chimiques nouveaux ayant une activité pharmaceutique précieuse. Elle concerne particulièrement des composés possédant une activité S antihypertensive et une activité d'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et répondant & la structure s R1 R4R ROC N C - N COR (I) 12 0 R8 5. 02 R3 5 R6 % dans laquelle s R et Rg représentent indépendamment des groupes hydroxyle, alcoxyle inférieur, alcényloxyle inférieur, bis-(alkyle inférieur)-amino-alcoxyle inférieur, hydroxy- alcoxyle inférieur, acylamino-alcoxyle inférieur, acyloxy- alcoxyle inférieur, aryloxyle, aryloxy-alcoxyle inférieur, amino, alkylamino inférieur, bis-(alkyle inférieur)-amino, hydroxyamino ou aryl(alkyle inférieur)-amino, R1, R2, 13, R4, R5, R7 et %8 représentent indépendamment des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle, alcényle ou alcynyle contenant jusqu'à 20 atomes de carbone, des groupes aryle ou aryl-alkyle inférieur contenant 7 & 12 atomes de carbone, des groupes hétérocycliques, des groupes hétérocyclique-alkyle inférieur contenant 6 & 12 atomes de carbone ou des groupes cycloalkyle ou cycloalkyl- alkyle contenant jusqu'à 20 atomes de carbone dans le groupe cycloalkyle, R2 et R3 peuvent former, avec l'atome de carbone et l'atome d'azote auxquels ils sont respectivement rattachés, et R3 et R5, avec l'atome d'azote et l'atome de carbone auxquels ils sont respectivement rattachés, un noyau hétérocyclique azoté contenant 3 & 5 atomes de carbone ou 2 à 4 atomes de carbone et un atome de soufre, R6 représente un groupe cycloalkyle, polycycloalkyle, cycloalkyle ou polycycloalkyle partiellement saturé, -2- cycloalkyl-alkyle inférieur, aryle, aryl-alkyle inférieur, aryl-alcényle inférieur, aryl-alcynyle inférieur. L'invention concerne aussi les sels formés par ces composés avec des acides ou des bases, spécialement avec des acides et des bases pharmaceutiquement acceptables. Les groupes alkyle, présents tels quels ou en tant que substituants, sont de préférence des groupes alkyle inférieur contenant 1 à 6 atomes de carbone et peuvent être & chaine droite ou ramifiée. Ils comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, amyle, hexyle et similaires. Les groupes alcényle et alcynyle, présents tels quels ou en tant que substituants, contiennent de préférence 2 & 6 atomes de carbone et peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. Ils comprennent les groupes vinyle, propényle, allyle, isopropényle, éthynyle et similaires. Les groupes alkyle, alcényle et alcynyle peuvent porter des substituants tels que des groupes hydroxyle, alcoxyle inférieur, thio, (alkyle inférieur)-mercapto, amino, alkylamino inférieur, bis-(alkyle inférieur)amino, des atomes d'halogène et des groupes nitro. Les groupes aryl-alkyle inférieur et hétérocyclique- alkyle inférieur comprennent les groupes benzyle, phénéthyle, naphtylméthyle, indolyléthyle, indanylméthyle, indanyléthyle et similaires. Les groupes cycloalkyle peuvent être monocycliques ou polycycliques et contenir de 3 à 20 atomes de carbone. Ils comprennent les groupes cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, bornyle, norbornyle, indanyle et similaires. Ces groupes peuvent être partiellement insaturés et porter des substituants tels que des atomes d'halogène, des groupes hydroxyle, alkyle inférieur, alcoxyle inférieur, amino-(alkyle inférieur)-amino, bis-(alkyle inférieur)-amino, thiol, (alkyle inférieur)- mercapto, nitro et trifluorométhyle. - 3 - Les groupes aryle contiennent 6 à 10 atomes de carbone et comprennent par exemple les groupes phényle, "-naphtyle et 9-naphtyle, et les groupes phényle-cycloalkyle condensés, par exemple indanyle. Les groupes aryle et aralkyle peuvent porter un ou plusieurs substituants tels que des groupes alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, hydroxyle, alcoxyle inférieur, amino, alkylamino inférieur, bis-(alkyle inférieur)-amïno, thiol, (alkyle inférieur)-mercapto, hydroxyalkyle inférieur, aminoalkyle inférieur, thioalkyle inférieur, nitro, des atomes d'halogène, des groupes trifluorométhyle, méthylène-dioxy, uréido ou guanidino. Les groupes acyle sont de préférence des groupes alcanoyle inférieur contenant 1 à 6 atomes de carbone et des groupes benzoyle. L'halogène peut être le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Des sels d'addition d'acide appropriés peuvent être formés avec des acides minéraux comme les acides chlorhydrique, sulfurique et phosphorique et des acides organiques comme les acides acétique, lactique, citrique, malique, maléique, fumarique, succinique, benzo!que, hydroxybenzoIque, aminobenzoique, nicotinique, toluène- sulfonique et similaires. Des sels de base appropriés peuvent être les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le sodium, le lithium, le potassium, le magnésium et le calcium ainsi que des sels de fer, des sels d'ammonium et d'amines et des sels d'ammonium quaternaire. Les composés de l'invention peuvent contenir un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques et peuvent exister sous des formes racémiques et optiquement actives. Toutes ces formes rentrent dans le cadre de l'invention. Pour préparer les composés de l'invention, on conduit une réaction de formation d'amide entre un composé de - 4 - formule: R R6 - NH- C - COR (II) I RB % et un dérivé acylant d'un acide de formule s R R i1 14 ROC - C - N - C - COOH (III) R. R 3 R 2 5 pour obtenir le composé désiré. Selon une variante, on fait réagir un dipeptide de structure s 12N C N ROR9 R6 R5 6 R8 sur un ç-c&toacide ou ester de structure: Roe - C - R1 R1 (V) pour former l'imine correspondante et on réduit l'imine pour obtenir un composé de formule I dans lequel R2 et R3 représentent chacun H. Selon une autre variante, on peut préparer les nouveaux composés selon l'invention en faisant réagir un composé de formule t R R ROC XJ i.NXf C (X%/VI) R2 R5 R6 sur un composé "-halogéné de formule: R al - C - COR9 (VII) Re - 5 - avec séparation d'halogénure d'hydrogène. La réaction de condensation susdite, servant à former des imines et suivie d'une hydrogénation, peut avantageusement s'effectuer dans une seule zone de réaction grâce à l'expédient qui consiste à mélanger l'o- cétoacide ou son dérivé au composé réactif de formule IV, dans des conditions d'hydrogénation. En pratique, on peut hydrogéner les réactifs susdits à l'aide de catalyseurs à métal noble comme le palladium, le platine, le rhodium, le ruthénium et similaire et les deux stades se déroulent dans les conditions voulues pour donner le produit final désiré. Comme dans toute réaction organique, on peut utiliser des solvants tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'acétone, le tétrahydrofurane, le dioxane, la diméthylformamide, la diéthylacétamide et similaires. On conduit normalement la réaction à la température ambiante ou aux environs, bien que l'on puisse appliquer des températures allant de 0C à la température de reflux du mélange. Dans la suite de réactions,R à R9 ont la signification indiquée plus haut et 'Hal" désigne un halogène. De préférence, R et Rg sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur, R2, R5, R7 et R8 sont des atomes d'hydrogène, R1 et R4 sont des groupes alkyle inférieur, R3 est un atome d'hydrogène et R6 un groupe cycloalkyle, aryle ou aralkyle. Les conditions de formation d'amide ici mentionnées comportent l'utilisation de dérivés connus des acides indiqués, comme les halogénures d'acyle, anhydrides, anhydrides mixtes, esters d'alkyle inférieur, carbodiimides, carbonyl-diimidazoles et similaires. On conduit les réactions dans des solvants organiques tels que l'acétonitrile, le tétrahydrofurane, le dioxane, l'acide acétique, le chlorure de méthylène, le chlorure - 6 - d'éthylène et des solvants similaires. La réaction de formation d'amide peut se dérouler à la température ambiante ou à température élevée. Il est commode d'utiliser une température élevée étant donné que cela permet des temps de réaction un peu plus courts. On peut utiliser des températures allant de 00C jusqu'à la température de reflux du système réactionnel. Il est commode aussi de conduire la réaction de formation d'amide en présence d'une base telle que les amines organiques tertiaires, par exemple la triméthylamine, la pyridine, les picolines et similaires, particulièrement lorsque la réaction de formation d'amide donne un halogénure d'hydrogène, par exemple dans le cas d'un halogénure d'acyle et d'un composé aminé. Bien entendu, dans les réactions o il se forme un halogénure d'hydrogène, on peut aussi utiliser tous les accepteurs d'halogénure d'hydrogène communément utilisés. Dans la condensation d'un dérivé d'c(-halogénoacide de formule VII, on peut utiliser des conditions de réaction, des solvants et des accepteurs d'halogénure d'hydrogène similaires & ceux qui servent à la formation d'amide. Divers substituants des composés nouveaux selon l'invention, par exemple selon la définition donnée pour R8, peuvent être présents dans les composés initiaux ou ajoutés après formation des amides, par les procédés connus de substitution ou de conversion. Ainsi, on peut introduire le groupe nitro dans le produit final en nitrant le noyau aromatique et convertir le groupe nitro en d'autres groupes, par exemple en groupe amino par réduction et en halogène en diazotant le groupe amino et en remplaçant le groupe diazo. On peut effectuer d'autres réactions sur l'amide obtenue. On peut alkyler des groupes amino pour former des groupes monoalkylamino et dialkylamino, on peut alkyler des groupes mercaptan et hydroxyle pour former des éthers correspondants. Ainsi, - 7 - on peut utiliser des réactions de substitution ou de remaniement pour obtenir divers substituants dans toute la molécule du produit final. Bien entendu, lorsque des groupes réactifs sont présents, il faut les protéger par des groupes de blocage appropriés pendant toutes les réactions susdites, particulièrement les réactions de condensation pour la formation des groupements amide. On peut former les sels d'acides et de bases des composés nouveaux selon l'invention en utilisant des procédés classiques. Souvent, on les forme in situ pendant la préparation des nouveaux amido-aminoacides. Evidemment, les composés selon l'invention existent sous des formes stéréoisomères et les produits obtenus ainsi peuvent être des mélanges d'isomères que l'on peut dédoubler. Ou encore, en choisissant des isomères déterminés comme composés de départ, on peut fabriquer le stéréoisomère préféré. Donc, pour préparer les formes préférentielles dans lesquelles chaque centre asymétrique (centre chiral) est de configuration S, on utilise de préférence la voie stéréospécifique au lieu de tenter le dédoublement de mélanges d'isomères. Les composés dans lesquels la configuration S existe à tous les centres asymétriques sont les plus actifs: ceux o existe la configuration R ont une moindre activité et ceux o les deux configurations R et S existent ont une activité intermédiaire. L'invention est illustrée davantage par les exemples suivants. EXEMPLE 1 A. N-(exo-norbornyl)-glycinate de butyle tertiaire On dissout 50 g (0,451 mole) d'exo-aminonorbornane dans 800 ml d'éthanol, puis on ajoute 55 g (0, 545 mole) de triéthylamine. A cette solution, on ajoute goutte à goutte 87 g (0,446 mole) de bromacétate de butyle tertiaire dissous dans 50 ml d'éthanol. On agite le mélange résultant -8- une nuit à la température ambiante. On évapore l'éthanol et on ajoute de l'eau au résidu. On extrait à deux reprises le produit par le chloroforme. On lave l'extrait à l'eau à deux reprises, on le sèche sur du sulfate de magnésium, on le filtre et on l'évapore pour obtenir le produit sous forme d'huile jaune pâle (78 g, 78 %). B N-carbobenzyloxy- ( L-alanyl)-N- ( exo-norbornyl)-glycinate de butyle tertiaire On dissout 22,4 g (0,1 mole) de N-(exo-norbornyl)- glycinate de butyle tertiaire et 22,3 g (0,1 mole) de N-carbobenzyloxy-Lalanine dans 300 ml de chlorure de méthylène et on refroidit la solution au bain de glace, A cette solution, on ajoute 20,6 g (0,1 mole) de dicyclo- hexylcarbodiimide. On agite le mélange réactionnel 15 minutes avec refroidissement extérieur, puis une heure et demie à la température ambiante. On filtre la dicyclohexylurée précipitée et on la lave à l'éther. On évapore le filtrat pour obtenir initialement une huile incolore qui cristallise dans le mélange hexane(n)/éther en donnant un solide incolore (33,4 g, 77,7 %; point de fusion 93 à 95 C) ["]DHC13 = + 3,07 . Du filtrat, on recueille une deuxième récolte sous la forme d'une huile jaune pâle qui cristallise lentement (8 g). C. N-carbobenzyloxy-(L-alanyl)-N-(exo-norbornyl)-glycine A 125 ml d'acide trifluoracétique froid, on ajoute g (0,0465 mole) de N-carbobenzyloxy-(L-alanyl)-N-(exo- norbornyl)-glycinate de butyle tertiaire. On agite le mélange pendant 15 minutes avec refroidissement extérieur (bain de glace),puis pendant deux heures et demie à la température ambiante. On distille l'acide trifluoracétique à 30 C sous vide. On dissout le résidu dans du chloroforme, on le lave à l'eau à deux reprises, on le sèche sur du sulfate de magnésium, on le filtre et on l'évapore pour obtenir le produit désiré (10,9 g, 60 %) sous forme de mousse jaune pâle, point de fusion 52 C, [o MD -- - 9 - EXEMPLE 2 A. N-carbobenzyloxy-(L-phénylalanyl)-N-(exo-norbornyl)- glycinate de butyle tertiaire On dissout 18,8 g (0,0836 mole) de N-(exo-norbornyl)- glycinate de butyle tertiaire et 25 g (0,0836 mole) de N-carbobenzyloxy-Lphénylalanine dans 600 ml de chlorure de méthylène. A la solution obtenue, on ajoute 19,0 g (0,0922 mole) de dicyclohexylcarbodiimide. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures. On filtre la dicyclohexylurée précipitée et on la lave avec une petite quantité d'éther. On concentre le filtrat et on ajoute de l'éther au résidu pour précipiter davantage de dicyclohexylurée. On filtre la dicyclohexylurée et on évapore le filtrat pour obtenir le produit sous forme d'huile jaune pâle (49,7 g). B. N-carbobenzyloxy- ( L-phénylalanyl) -N- ( exo-norbornyl) - glycine A 9,5 g (0,0188 mole) de N-carbobenzyloxy-(L-phényl- alanyl)-N-(exo-norbornyl)-glycinate de butyle tertiaire, on ajoute 75 ml d'acide trifluoracétique. On agite la solution obtenue pendant 15 minutes avec refroidissement extérieur (bain de glace) puis pendant une heure et demie à la température ambiante. On évapore l'acide trifluoracé- tique à 30 C sous vide. On dissout le résidu dans du chloroforme et on le lave & l'eau à deux reprises. On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir une gomme jaune pâle. Le produit cristallise dans le mélange hexane(n)/éther en donnant un solide incolore (6,0 g, 71 %), point de fusion 63,5 C. C. L-phénylalanyl-N-(exo-norbornyl)-glycine A une solution saturée de HBr dans l'acide acétique glacial (20 ml) refroidie au bain de glace, on ajoute 2,5 g (5,56 mmol) de N-carbobenzyloxy-(L-phénylalanyl)-N- (exo-norbornyl)-glycine. On conserve la solution obtenue - 10 - pendant 15 minutes avec refroidissement extérieur, puis pendant une heure à la température ambiante. On évapore la majeure partie de l'acide acétique et on ajoute de l'éther au résidu pour obtenir le bromhydrate sous forme de solide jaune que l'on filtre et qu'on lave à l'éther. On reprend le sel par le chloroforme et on l'agite avec du charbon de bois. On filtre le charbon de bois et on évapore le filtrat. On cristallise le produit dans l'éther pour obtenir des cristaux jaune pâle (1,7 g, 75 %). EXEMPLE 3 A. N-cyclopentylglycinate de butyle tertiaire On dissout 50,0 g (587 mmol) de cyclopentylamine dans 500 ml d'éther anhydre et on ajoute 69,3 g (685 moles) de triéthylamine. On refroidit la solution obtenue au bain de glace, puis on ajoute lentement, en l'espace d'environ trois heures, 95,4 g (489 mmol) de bromacétate de butyle tertiaire dans 150 ml d'éther. On continue d'agiter le mélange une nuit à la température ambiante. On acidifie le mélange à pH 1 au moyen d'acide chlorhydrique aqueux et on sépare les couches. On lave la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle puis on l'alcalinise à pH 10 au moyen d'hydroxyde d'ammonium aqueux. On extrait le produit à plusieurs reprises par le chlorure de méthylène, on réunit les extraits organiques, on les lave à l'eau à deux reprises et une fois avec de la saumure, on sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir le produit désiré sous forme d'huile légèrement jaune (56,9 g, 58,4 %). B. N-carbobenzyloxy-(L-alanyl)-N-cyclopentylglycinate de butyle tertiaire On dissout 16,3 g (81,8 mmol) de N-cyclopentylglycinate de butyle tertiaire dans 500 ml de chlorure de méthylène. On refroidit le mélange au bain de glace, puis on ajoute 16,9 g (81,8 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide dissoute dans une petite quantité de chlorure de méthylène. On - 11 - ajoute goutte à goutte, en trente minutes, avec refroidis- sement externe, 18,3 g (81,8 mmol) de N-carbobenzyloxy-L- alanine dans du chlorure de méthylène (50 mg). On agite le mélange une nuit à la température ambiante. On filtre la dicyclohexylurée précipitée et on la lave avec une petite quantité de chlorure de méthylène. On évapore le filtrat, on dissout le résidu dans de l'éther et on-le laisse reposer pour précipiter un supplément de dicyclohexylurée que l'on filtre. On évapore le filtrat et on ajoute de l'hexane(n) au résidu. En grattant et en refroidissant, on obtient des cristaux incolores du produit désiré (30 g, 91 %), point de fusion 73 à 740C,[O] 21 (éthanol) = -23,044 . C. N-carbobenzyloxy-(L-alanyl)-N-cyclopentylglycine On dissout 19,9 g (49,2 mmol) de N-carbobenzyloxy-(L- alanyl)-N-cyclopentylglycinate de butyle tertiaire dans g (492 mmol) d'anisole, puis on ajoute 111 g (974 mmol) d'acide trifluoracétique. On agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante. On évapore l'acide trifluoracétique à 30 C sous vide. On dissout le résidu dans de l'éther et on le lave à l'eau à quatre reprises. On extrait à plusieurs reprises le produit acide par le carbonate de potassium aqueux et on sépare les couches. On réunit les extraits aqueux, on les lave à deux reprises à l'éther, puis on acidifie prudemment à pH 1 en ajoutant goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait à plusieurs reprises par l'éther le produit précipité. On lave l'éther à l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore. On reprend le résidu par l'éther et on continue d'agiter avec du charbon de bois pendant 30 minutes. On filtre le charbon de bois et on évapore le filtrat pour obtenir le produit brut (16,0 g). On sépare le produit brut par chromatographie en phase liquide à haute pression en utilisant comme éluant le mélange acide acétique/acétate d'éthyle/hexane(n) (2:49:49). On obtient le produit pur sous forme de solide - 12 - incolore (9,9 g, 52,6 %); point de fusion 48 à 54 C; [c 21 (éthanol) = -20,644 . D. L-alanyl-N-cyclopentylglycine On dissout 8,7 g (25,0 mmol) de N-carbobenzyloxy-(L- alanyl)-N-cyclopentylglycine dans 200 ml d'éthanol et on ajoute 1 g de palladium à 10 % sur charbon de bois. On hydrogène le mélange obtenu pendant une nuit à une pression initiale de 345 kPa. On filtre le mélange sur de la - "Celite", on lave le gâteau au méthanol et on évapore le filtrat jusqu'à siccité pour obtenir un solide blanc. On partage cette matière entre l'eau et l'éther. On lyophilise la couche aqueuse pour obtenir le produit désiré sous forme de solide incolore (2,7 g, 50,5 %): point de fusion 153 à 156 C;[]21 (H20) ='+11,677 . E. Maléate de N-(l-carbéthoxyéthyl)-L-alanyl-N'-cyclopentyl- glycine On hydrogène un mélange de 4,39 g (0,01 mole) de carbobenzenhyloxy-L-alanyl-N-cyclopentylglycinate de benzyle, 3,5 g (0,03 mole) de pyruvate d'éthyle et 300 mg de palladium à 10 % sur charbon de bois dans 50 ml d'éthanol jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On filtre, on ajoute 1,16 g (0,01 mole) d'acide maléique et on évapore jusqu'à siccité. On lave l'huile brute à l'acétate d'éthyle et on la cristallise dans le mélange éthanol-éther. EXEMPLE- 4 A. N-carbobenzyloxy-L-isoleucyl-N-(exo-norbornyl)-glycinate d'éthyle On dissout 7,8 g (39,5 mmol) de N-(exo-norbornyl)- glycinate d'éthyle et 10 g (39,5 mmol) de N-carbobenzyloxy-L- isoleucine dans 250 ml de chlorure de méthylène. A la solution obtenue, on ajoute 8,3 g (40,3 mmol) de dicyclo- hexylcarbodiimide. On agite le mélange résultant pendant deux heures et demie à la température ambiante. On filtre la dicyclohexylurée précipitée et on la lave à l'éther. On concentre le filtrat et on ajoute de l'éther au résidu - 13 - pour précipiter une deuxième portion de dicyclohexylurée que l'on filtre. On évapore le filtrat pour obtenir le produit désiré sous forme d'huile visqueuse jaune pâle (16,8 g, 96 %). EXEMPLE 5 A. N-(5-indanyl)-glycinate d'éthyle A une solution de 15,0 g (0,1128 mole) de 5-aminoindane et 11,92 g (0,1184 mole) de triéthylamine dans 200 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte 18,83 g (0,1128 mole) de bromacétate d'éthyle. Une fois l'addition achevée, on agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures et on le concentre sous vide. On dissout le résidu dans de l'éther, on lave avec H20 (4 X 300 ml), avec de la saumure et on sèche (MgSO4). L'évaporation des corps volatils sous vide donne une matière cristalline que l'on recristallise dans l'éther de pétrole, point d'ébullition 30 à 60 C, point de fusion 49 C. B. N-carbobenzoxy-L-alanyl-N-(5-indanyl)-glycinate d'éthyle A une solution de 10,6 g (48,4 mmol) de N-(5-indanyl)- glycinate d'éthyle et 10,5 g (50,8 mmol) de N,N'-dicyclo- hexylcarbodiimide dans 200 ml de CH2Ci2 à 0 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 11,3 g (50,8 mmol) de N-carbobenzyloxy-L-alanine dans 100 ml de CH2Cl2. Une fois l'addition achevée, on agite la solution pendant 10 minutes, on réchauffe à la température ambiante et on agite pendant une nuit. On filtre la solution et on la concentre sous vide. On dissout le résidu dans de l'éther, on filtre, on lave avec NaHCO3 saturé, avec HC1 aqueux à 10 % (5 fois), avec de la saumure et on sèche (MgS04). En évaporant les corps volatils sous vide, on obtient le produit. C. N-carbobenzoxy-L-alanyl-N-(5-indanyl)-glycine A une solution de 14,0 g (33,0 mmol) de N-carbobenzoxy- L-alanyl-N-(5-indanyl)-glycinate d'éthyle dans 150 ml d'éthanol, on ajoute 25 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium (49,5 mmol) et on agite le mélange - 14 - à la température ambiante pendant 20 heures. On élimine les corps volatils sous pression réduite et on dissout le résidu dans de l'éther et du bicarbonate de sodium saturé. On sépare la couche organique et on l'extrait par le bicarbonate de sodium saturé. On réunit les extraits basiques, on les refroidit au bain de glace et on les acidifie par HCl concentré. On extrait complètement la solution aqueuse par CH2C12. On sèche les extraits organiques réunis (MgSO4) et on concentre sous vide. D. L-alanyl-N-(5-indanyl)-glycine On hydrogène à 172 kPa pendant 2 heures une solution de 4,5 g de N-carbobenzoxy-L-alanyl-N-(5-indanyl)-glycine dans 250 ml d'éthanol à l'aide de 1,0 g de palladium à % sur charbon et on filtre. En évaporant les corps volatils sous vide, on obtient un résidu que l'on dissout dans H20 et que l'on filtre sur de la "Celiten. La lyophilisation du filtrat donne le produit cristallin (point de fusion 119 à 120OC). E. Pyruvate de N-(l-carboxyéthyl)-L-alanyl-N-(5-indanyl)- glycine A une solution de 3,8 g (9,59 mmol) de N-carbobenzoxy- L-alanyl-N-(5-indanyl)-glycine et 4,2 g (47,9 mmol) d'acide pyruvique dans 200 ml d'éthanol, on ajoute 9,5 g de palladium à 10 % sur charbon. On hydrogène le mélange à 345 kPa pendant 4 heures, on filtre et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans H20 et dans l'acétate d'éthyle. On lave à deux reprises la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, une fois avec de l'éther et on lyophilise pour obtenir le produit cristallin (point de fusion 140 C, décomposition). EXEMPLE 6 A. N'-(carbobenzyloxy)-alanyl-N-(p-tolyl)-glycinate de butyle tertiaire On met 20 g (0,0954 mole) de p-tolylglycinate de butyle tertiaire dans un ballon à fond rond à trois - 15 - tubulures (IL) équipé d'un entonnoir à robinet, d'un réfrigérant (tube de séchage), d'un thermomètre et d'une barre d'agitation. On dissout l'ester dans 250 ml de chlorure de méthylène et on ajoute une solution de 27 g (0, 1311 mole) de N,N-dicyclohexylcarbodiimide dans 100 ml de chlorure de méthylène. On porte la température du mélange à 00C (bain de glace). On ajoute goutte à goutte (en 1,5 h) 33,5 g (0,15 mole) de carbobenzyloxy-Lalanine dans du chlorure de méthylène. Quand l'addition est achevée, on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et on agite pendant une nuit. On refroidit à nouveau le mélange à 0&C pour précipiter complètement la dicyclohexylurée, on filtre et on concentre le filtrat à l'évaporateur rotatif pour obtenir un liquide brut épais jaune. On dissout le produit brut dans 400 ml d'éther diéthylique anhydre et on extrait à trois reprises par HCl iN et à 3 reprises par le bicarbonate de sodium (saturé). On sèche la solution éthérée sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore l'éther pour obtenir un liquide jaune très épais. B. N'-carbobenzyloxy-alanvl-N-(p-tolyl)-clycine A une solution de 9,5 g de N'-(carbobenzyloxy)-alanyl- N-(p-tolyl)-glycinate de butyle tertiaire dans 16 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte 10 ml d'acide trifluoracétique à 00C. A l'achèvement de cette addition, on laisse le mélange reprendre la température ambiante et on agite pendant 54 heures. A la fin de la réaction, on évapore le chlorure de méthylène sous vide et on dissout le résidu dans 100 ml de tétrachlorure de carbone. On lave cette solution à trois reprises à l'eau distillée (portions de 50 ml) et on évapore le tétrachlorure de carbone. On dissout le résidu dans 150 ml d'éther diéthylique et on extrait à 3 reprises par le bicarbonate de sodium saturé. On réunit les couches de bicarbonate de sodium, on les acidifie à pH 4 à 5 par l'acide - 16 - chlorhydrique à 10 % et on extrait par l'éther diéthylique. On évapore l'éther sous vide pour obtenir l'acide pur. La chromatographie en couche mince (méthanol-acétate d'éthyle 2:3) donne une seule tache. Le spectre RIN est compatible avec la structure attribuée. C. Bromhydrate d ' alanyl-N-(p-tolyl)-glycine On dissout 1,7 g (0,0046 mole) de N'-carbobenzyloxy- alanyl-N-(p-tolyl)-glycine dans 5 ml d'acide acétiqu glacial et on refroidit la solution à 0OC (bain de glace). A cette solution, on ajoute 4,6 ml d'une solution saturée de bromure d'hydrogène dans l'acide acétique glacial. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'agite une demi-heure de plus. On dilue le mélange avec 150 ml d'éther pour obtenir un bromhydrate semi-solide. On dissout le sel dans 100 ml d'eau distillée et on le lave & 3 reprises avec des portions de 50 ml d'éther. Le sel hydrosoluble donne une seule tache à la chromatographie en couche mince (méthanol et aussi butanol(n)/acide acétique/eau), On obtient le sel solide après avoir évaporé l'eau par lyophilisation. Le bromhydrate est hygroscopique, point de fusion 83 à 87 C. D. N'-(l-ca Iéthoxyéthyl)-alanyl-N-(p-tolyl)-glycinate de butyle tertiaire Dans un flacon d'hydrogénation sec, on dissout 25 g (0,0590 mole) de N'-(carbobenzyloxy)-alanyl-N-(p-tolyl)- glycinate de butyle tertiaire dans 60 ml d'éthanol absolu. On y ajoute 30 ml d'acide acétique glacial, 13 g (0,1126 mole) de pyruvate d'éthyle et 4,5 g de palladium à 10 % sur charbon de bois. L'hydrogénation de ce mélange pendant une nuit utilise 83 kPa. On traite le mélange en ajoutant g de "Celite" et en filtrant le palladium sur charbon. On élimine sous vide l'éthanol et l'acide acétique. A la chromatographie en couche mince (acétate d' éthyle), on trouve que le produit brut contient deux diastéréomères du produit voulu. On peut les séparer par chromatographie - 17 - liquide à haute pression (hexane/acétate d'éthyle)o Les isomères séparés sont caractérisés par RMN et spectroscopie de masse. E. N'-(l-carbithoxyéthyl)-alanyl-N-(p-tolyl)-glycine et son sel de calcium A une solution de 2,6 g (0,0066 mole) de N'-(l-carbé- thoxyéthyl)-alanyl-N-(p-tolyl)-glycinate de butyle tertiaire dans 26 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte, à 0 C (bain de glace) , 14,4 ml (0,19 mole) d'acide trifluoracétique. On laisse reprendre la température ambiante et on agite le mélange pendant 72 heures. A la fin de la réaction, on évapore sous vide le chlorure de méthylène et l'acide trifluoracétique. On purifie le produit brut ainsi obtenu par chromatographie sur résine nIR-120#. On lave la résine à l'eau et on l'acidifie par HCL 6N. On dissout le composé dans 2 ml d'eau distillée et on le verse sur la colonne. On lave la colonne à l'eau et on élue avec de l'ammoniac à 5 % pour obtenir 0,65 g du composé désiré. On dissout 0,57 g de l'acide libre dans 25 ml d'eau et on le fait réagir sur 47,6 mg (0, 0009 mole) d'oxyde de calcium. On élimine par filtration tout l'oxyde de calcium inaltéré et on lyophilise la solution résultante pour obtenir 0, 61 g du sel de calcium, point de fusion 165 à 170 C. EXEMPLE 7 A. N-carbobenzyloxy-L-alanyl-N-benzylglycinate d'éthyle A une solution de 47,5 g (0,268 mole) de N-benzylgly- cinate d'éthyle et 60,0 g (0,268 mole) de N-carbobenzyloxy- L-alanine dans 600 ml de chlorure de méthylène à O C, on ajoute goutte à goutte une solution de 55,2 g (0,268 mole) de N,N'dicyclohexylcarbodiimide dans 600 ml de chlorure de méthylène en l'espace d'une heure. Une fois l'addition achevée, on agite la solution pendant 10 minutes, on réchauffe à la température ambiante et on continue d'agiter une nuit. On filtre la solution, on la lave avec du HC1 - 18 - aqueux dilué, avec H20, avec du NaHCO3 saturé, avec de la saumure, on sèche (MgS04). La concentration de la solution sous vide donne le produit huileux. B. N-carbobenzyloxy-L-alanyl-N-benzylglycine A 11,2 g (28,1 mmol) de Ncarbobenzyloxy-L-alanyl-N- benzylglycinate d'éthyle dans 60 ml d'éthanol, on ajoute 2,2 g (55,0 mmol) d'hydroxyde de sodium. On agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. On concentre la solution sous vide et on dissout le résidu restant dans de l'eau. On lave la solution à deux reprises à l'éther, on la refroidit au bain de glace et on l'acidifie par HCl concentré. On extrait soigneusement par l'éther la solution acide. On réunit les extraits organiques, on sèche (MgSO4) et on concentre sous vide pour obtenir l'acide carboxylique. C. L-alanyl-N-benzylglycine On hydrogène à 345 kPa pendant 4 heures une solution de 6,0 g de N-carbobenzyloxy-L-alanyl-N-benzylglycine dans ml d'éthanol à l'aide de 2,0 g de palladium à 10 % sur charbon et on filtre. L'évaporation des corps volatils sous vide donne un résidu que l'on dissout dans H20 et que l'on filtre. On acidifie la solution aqueuse avec HBr aqueux à 25 % jusqu'à pH 1. On lyophilise la solution. On recristallise le produit cristallin dans le mélange éther-acétonitrile (point de fusion 84 à 85 C). D. Pyruvate de N-(l-carboxyéthyl)-L-alanyl-N-benzylglycine A une solution de 5,8 g (15,6 mmol) de N-carbobenzyloxy- L-alanyl-N-benzylglycine et 3,5 g (39,1 mmol) d'acide pyruvique dans 200 ml d'éthanol absolu, on ajoute 0,5 g de palladium à 10 % sur charbon. On hydrogène le mélange à 345 kPa pendant 4 heures. On filtre la solution et on la concentre sous vide à la température ambiante. On dissout le résidu dans H20 et dans l'acétate d'éthyle. On lave à deux reprises la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et une fois à l'éther et on la lyophilise pour - 19 - obtenir le produit cristallin, point de fusion 105 à 108 C. EXEMPLE 8 A. N-(2-indanyl)-glycinate d'éthyle On dissout 50 g (0,295 mole) de chlorhydrate de 2-aminoindane dans 1 litre d'acétonitrile et on ajoute g (0,644 mole) de triéthylamine. A la solution obtenue, on ajoute goutte à goutte 50 g (0,297 mole) de bromacétate d'éthyle dans 100 ml d'acétonitrile. On agite le mélange une nuit à la température ambiante. On évapore l'acétonitrile et on dissout le résidu dans du chloroforme. On lave à deux reprises le chloroforme à l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir le produit sous la forme d'une huile brune (39,4 g, 62 %) que l'on utilise dans la réaction suivante sans autre purification. On caractérise le produit sous forme de chlorhydrate. B. N-carbobenzyloxy-(L-alanyl)-N-(2-indanyl)-glycinate d'éthyle On dissout 39,4 g (0,180 mole) de N-(2-indanyl)-glycinae d'éthyle et 40 g (0,179 mole) de N-carbobenzyloxy-L-alanine dans 600 ml de chlorure de méthylène et on refroidit au bain de glace la solution obtenue. On ajoute par portions g (0,190 mole) de dicyclohexylcarbodiimide et on agite le mélange pendant 30 minutes avec refroidissement extérieur', puis une nuit à la température ambiante. On filtre la dicyclohexylurée précipitée et on la lave avec une petite quantité d'éther. On évapore le filtrat pour obtenir le produit brut sous forme d'une huile foncée que l'on chromatographie sur gel de silice en éluant à l'éther pour obtenir le produit pur sous forme de gomme brune (70,2 g, 92,4 %). C. N-carbobenzyloxy-(L-alanyl)-N-(2-indanyl)-glycine On ajoute 40 g (0,0991 mole) de N-carbobenzyloxy-(L- alanyl)-N-(2-indanyl)-glycinate d'éthyle à une solution de 11,1 g (0,198 mole) d'hydroxyde de potassium dans - 20 - 500 ml d'éthanol. On agite le mélange résultant pendant 3 heures à la température ambiante. On évapore l'éthanol et on dissout le résidu dans de l'eau. On lave la solution aqueuse & l'éther à trois reprises. On acidifie la solution aqueuse à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait à plusieurs reprises par le chloroforme le produit précipité. On réunit les extraits, on les lave à l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir le produit sous forme de gomme brune (25 g, 63,8 %). On caractérise le produit sous * forme de sel de dicyclohexylamine, point de fusion 180 C. EXEMPLE 9 A. N'-(carbobenzyloxy)-isoleucyl-N-(p-tolyl)-glycinate de butyle tertiaire On conduit la réaction de façon similaire à l'Exemple 6A. On dissout 8,67 g (0,0396 mole) de p-tolylglycinate de butyle tertiaire dans 45 ml de chlorure de méthylène, on mélange à une solution de 9,15 g (0, 0396 mole) de N,N-dicyclohexylcarbodiimide dans 30 ml de chlorure de méthylène et on fait réagir sur une solution de 10 g (0,0377 mole) de carbobenzyloxy-isoleucine dans 60 ml de chlorure de méthylène. B. N'-carbobenzyloxy-isoleucyl-N-(p-tolyl)-glycine On dissout 8 g de N'-carbobenzyloxy-isoleucyl-N-(p- tolyl)-glycinate de butyle tertiaire dans 13,5 ml de chlorure de méthylène et on fait réagir sur 8 ml d'acide trifluoracétique à 0 C. On agite le mélange à la température ambiante pendant 72 heures et on traite de façon similaire à l'Exemple 7Bo L'acide pur isolé donne une seule tache à la chromatographie en couche mince (méthanol-acétate d'éthyle 2:3) et présente le spectre RMN attendu. C. Isoleucyl-N-(p-tolyl)-glycine On dissout 1 g (0,00024 mole) de N'-carbobenzyloxy- isoleucyl-N-(p-tolyl)-glycine dans 3,5 ml d'acide acétique glacial et on fait réagir sur 2,5 ml de bromure d'hydrogène - 21 - dans l'acide acétique. Le processus de réaction est le même que dans l'Exemple 6C. On caractérise le produit obtenu après lyophilisation par chromatographie en couche mince (méthanol), par RMN et par spectroscopie de masse. EXEMPLE 10 Pyruvate de N-(l-carboxyéthyl)-L-valyl-N-benzylglycine A une solution de 17,2 g (44,6 mmol) de N-carbobenzoxy- L-valyl-N-benzylglycine et 19,6 g ( 0,223 mole) d'acide pyruvique dans 400 ml d'éthanol absolu, on ajoute 1,5 g de palladium à 10 % sur charbon. On hydrogène le mélange à 345 kPa pendant 4 heures. La filtration et la concentration sous vide donnent un produit huileux que l'on purifie comme dans l'Exemple 7D. EXEMPLE 11 Pyruvate de N-(l-carboxyéthyl)-L-alanyl-N-(4-méthylbenzyl)- glycine A une solution de 5,8 g (15,1 mmol) de N-carbobenzoxy- L-alanyl-N-(4-méthylbenzyl)-glycine et 3,3 g (37,8 mmol) d'acide pyruvique dans 200 ml d'éthanol absolu, on ajoute 0,5 g de palladium à 10 % sur charbon. On hydrogène le mélange à 207 kPa pendant 4 heures et on filtre. En évaporant les corps volatils sous vide, on obtient un produit huileux que l'on purifie comme dans l'Exemple 7D. EXEMPLE 12 A. Chlorhydrate de N-(P-phényléthyl)-glycinate de butyle tertiaire On ajoute 800 ml d'acétonitrile à 50 g (0,413 mole) de 9-phénéthylamine, puis on ajoute 100 ml d'eau et 75 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré. A la solution agitée, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, 82 g (0,421 mole) de bromacétate de butyle tertiaire dans ml d'acétonitrile. On agite le mélange une nuit à la température ambiante. On évapore l'acétonitrile à l'évaporateur rotatif,puis on ajoute de l'eau au résidu et on extrait le produit à plusieurs reprises par le - 22 - chlorure de méthylène. On lave à l'eau à deux reprises les extraits réunis, on sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir le produit brut sous forme d'huile brune. On purifie encore le produit brut par chromatographie sur gel de silice (chloroforme). On concentre les fractions désirées et on prépare le chlorhydrate au moyen de chlorure d'hydrogène anhydre dans l'éther pour obtenir le chlorhydrate de N-(A-phényl- éthyl)-glycinate de butyle tertiaire sous forme de solide incolore (62 g, 55 %); point de fusion 143"C; spectres de masse (interaction de configuration): 143,8 (30,84 %); 133,8 (40,93 %)! 104,8 (38,33 %); 87,8 (100 %). B. N-[1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl]-(S)-alanyl-N- (g-phényléthyl)-glycinate de butrle tertiaire A de l'anhydride N-[1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phényl- propyl] -(S)-alanyl-N-carboxylique brut que l'on a préparé en partant de 5 g de l'acide (SS) correspondant dans du chlorure de-méthylène, on ajoute 5 g (21,3 mmol) de N-(O-phényléthyl)-glycinate de butyle tertiaire. On agite la solution une nuit à la température ambiante. On évapore le solvant et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant le chloroforme comme éluant. On réunit les fractions désirées et on les concentre pour obtenir le N-[1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl] -(S)-alanyl-N- (A-phényléthyl)-glycinate de butyle tertiaire pur (6,2 g, 69,7 %), sous forme d'huile jaune pale; spectres de masse (interaction de configuration) : 497 (m+l, 52 %) 350 (100 %). C. Chlorhydrate de N-[1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropy]l - (S)-alanyl-N-(P-phénéthyl)-glycine A 2 g (4,03 mmol) de N-[1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phényl- propyl]-(S)-alanyl-N-(i-phénéthyl)-glycinate, on ajoute ml de p-dioxane saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. On agite la solution pendant 3 heures à 45 C, puis on évapore le solvant pour obtenir le chlorhydrate de - 23 - N-[1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl]-(S)-alanyl-N-( -phé- néthyl)-glycine sous forme de poudre incolore (1,62 g, 84,2 %): point de fusion 72 C;["] CHC3 = +10,95 ; spectres de masse (interaction de configuration): 423 (m+l - H20, 100 %). Analyse calculée pour C25H32N205. HCl.1/2H20 C 61,78; H 7,05; N 5,77; trouvée: C 61,37; H 6,71; N 5,15. EXEMPLE 13 A. N-carbobenzoxy-L-alanyl-N-(5-indanyl)-glycinate de butyle tertiaire A une solution de 24,5 g (99,1 mmol) de N-(5-indanyl)- glycinate de butyle tertiaire et 20,4 g (99,1 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide dans 130 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte une solution de 22,1 g (99,1 mmol) de N-carbobenzoxy-Lalanine dans ml de chlorure de méthylène. Une fois l'addition achevée, on agite la solution 18 heures, on filtre et on concentre sous vide. On dilue le résidu avec de l'éther, on filtre, on lave avec un acide aqueux, avec NaOH aqueux et on sèche (MgS04). En éliminant les corps volatils sous vide et en chromatographiant sur gel de silice avec l'acétate d'éthyle dans les hexanes comme éluants, on obtient le produit huileux. B. L-alanyl-N-(5-indanyl)-glycinate de butyle tertiaire A une solution de 7,35 g (16,3 mmol) de N-carbobenzoxy- L-alanyl-N-(5-indanyl)-glycinate de butyle tertiaire et 3,09 g (48,9 mmol) de formiate d'ammonium dans 110 ml de méthanol, on ajoute 2,70 g de palladium à 10 % sur charbon. On agite le mélange pendant 10 minutes, on filtre et on concentre sous vide. On partage le résidu entre l'éther et l'eau. On sature de chlorure de sodium la couche aqueuse et on extrait à fond par le chlorure de méthylène. On réunit les extraits organiques, on sèche (MgSO4) et on concentre sous vide pour obtenir le produit cristallin. - 24 - C. N-[1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl]-L-alanyl-N-(5- indanyl)-glycinate de butyle tertiaire On agite pendant 60 minutes une solution de 4,80 g (15,09 mmol) de L-alanyl-N-(5-indanyl)-glycinate de butyle tertiaire, 15,50 g (75,47 mmol) de 4-phényl-2-oxobutyrate d'éthyle et 30 g de tamis moléculaires 3A en poudre dans 100 ml d'éthanol absolu, puis on ajoute goutte à goutte en l'espace de 90 minutes 1,05 g (16,6 mmol) de cyano-hydruroborate de sodium dans 15 ml d'éthanol absolu. Une fois l'addition achevée, on agite la solution 18 heures, on filtre et on concentre sous vide. En chromatographiant le résidu sur gel de silice avec l'acétate d'éthyle à % dans les hexanes comme éluants, on obtient le diastéréomère désiré sous forme d'huile. D. Maléate de N-[1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl]-L- alanyl-N-(5-indanyl)-glycine A 2,30 g de N-[1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylJ -L- alanyl-N-(5-indanyl)-glycinate dans 8 ml d'acide acétique à 0 C, sous N2, on ajoute 5 ml de HBr 3,5N dans l'acide acétique. On maintient la solution froide pendant 10 minutes, on la réchauffe à la température ambiante et on l'agite 20 minutes. On concentre la solution sous vide à C. On dissout le résidu dans le mélange éthanol-eau 1:1, on refroidit au bain de glace et on neutralise par NaOH aqueux. On applique la solution à une colonne de "Dowex 50X2-100" (50 g) et on élue d'abord avec le mélange éthanol-eau 1:1 et avec de la pyridine à 3 % dans l'eau. On lyophilise les fractions riches en produit. On dissout le résidu (1, 340 g) dans 5 ml d'acétonitrile et on ajoute 0,3439 g d'acide maléique dans 10 ml d'acétonitrile. On concentre la solution sous vide. On cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle et les hexanes. En triturant le solide avec de l'éther et des hexanes, on obtient le sel cristallin (point de fusion 64 C, ramollissement). - 25 - En suivant les processus des exemples ci-dessus, on prépare en outre les composés suivants: N-Cl-(S)-éthoxycarbonyl-2-phényléthyl)alanyl-N-(l1indanyl) glycine, N-Cl-(S)-éthoxycarbonyl-3-méthylbutyl)valyl-N-(p-bromophényl)-glycine, N-Cl-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-isoleucyl-N- C(2-chloro-5-méthoxy)phényl)-glycine, N-Cl- ( S) -éthoxycarbonyl-3-méthylthiopropyl)alanyl-N-(3- cyano-phényl)-glycine, N-C(l-éthoxycarbonyl-4-méthylpentyl)alanyl-N-(3,4-diméthoxy- benzyl)-alanine, N-Cl-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)alanyl-N-(3,5- diméthylphényl)glycine, N-Cl-(S)-éthoxycarbonyl-2-(3-indolyl)éthyl)valylN-(m-tolyl) glycine, N-Cl-(S)-éthoxycarbonyléthyl)(p-chlorophénylalanyl)-N- (m-trifluorométhylphényl)glycine, N-Cl-éthoxycarbonyl-3-méthylbutyl)alanyl-N-(m-méthoxy- phényl)glycine, N-Cl-éthoxycarbonylhexyl)-phénylalanyl-N-(p-isopropyl- phényl)glycine, N-(1,3-dicarboxypropyl)-isoleucyl-N-C3,4diméthoxyphénéthyl)) glycine, N-Cl-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)isoleucyl-N-Cp- (n-butyl-phényl))-glycine, N-Cl- ( S)-éthoxycarbonyléthyl)méthionyl-N-(4t-butylphényl) alanine, N-Cl-(S)-carboxyéthyl)valyl-N-(3-méthylthiophényl) alanine, N-Cl-(S)-carboxy-3-phénylpropyl)alanyl-N-(cnapthyl)glycine, N-Cl- ( S)-éthoxycarbonyl-2-phényléthyl)phénylalanyl-N- (2-chlorobenzyl)glycine, N-Cl, 3-diéthoxycarbonylpropyl)alanyl-N-(pnitrophényl) glycine, - 26 - N-Cl-(S)-carboxy-3-méthylbutyl)alanyl-N-(3,4-dihydroxy- phénéthyl)glycine, N-Cl-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)alanyl-N-(ocarboxy phényl)glycine, N-Cl-(S)-carboxy-2-phényléthyl)valyl-N-(mbiphényl)glycine. Les composés de l'invention manifestent une puissante activité (150 de l'ordre de 0,1 à 10,0 mol) d'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine lorsqu'on les essaie par le procédé décrit dans Science 196, 441 à 444 (1977). Les composés de l'invention montrent aussi une I50 d'environ 1 à 10 mg/kg per os dans l'inhibition de l'angiotensine I injectée chez le rat. Par suite, ils s'avèrent très utiles dans le traitement de l'hyper- tension. On peut administrer les composés par voie orale ou parentérale dans le traitement de l'hypertension et il rentre dans le jugement et la compétence professionnelle du praticien de déterminer la quantité à administrer. Les formes de dosage appropriées comprennent les comprimés, gélules, élixirs et préparations injectables. - 27 - REVENDICATIONS 1.- Composés répondant à la formule: R R4 R ROC N C -N CORg (1) t| t È R R8R R2 R3 R56 dans laquelle t R et R9 représentent indépendamment des groupes hydroxyle, alcoxyle inférieur, alcényloxyle inférieur, bis-(alkyle inférieur)-amino-alcoxyle inférieur, hydroxy- alcoxyle inférieur, acylamino-alcoxyle inférieur, acyloxy- alcoxyle inférieur, aryloxyle, aryloxy-alcoxyle inférieur, amino, alkylamino inférieur, bis-(alkyle inférieur)-amino, hydroxyamino ou aryl(alkyle inférieur)-amino, Rl, R2, R,R4, R5, R7 et R8 représentent indépendamment des groupes alkyle contenant 1 à 20 atomes de carbone, des groupes alcényle contenant 2 à 20 atomes de carbone, des groupes alcynyle contenant 2 à 20 atomes de carbone, des groupes aryl-alkyle inférieur contenant 6 à 12 atomes de carbone ou des groupes hétérocyclique-alkyle inférieur contenant 7 à 12 atomes de carbone, R6 représente un groupe cycloalkyle, polycycloalkyle, cycloalkyle ou polycycloalkyle partiellement saturé, cycloalkyl-alkyle inférieur contenant 3 à 20 atomes de carbone, aryle contenant 6 à 10 atomes de carbone, aryl- alkyle inférieur, aryl-alcényle inférieur ou aryl-alcynyle inférieur, R2 et R3 peuvent former, avec l'atome de carbone et l'atome d'azote auxquels ils sont respectivement rattachés, et R3 et R5 avec l'atome d'azote et l'atome de carbone auxquels ils sont respectivement rattachés, un noyau hétérocyclique azoté contenant 3 à 5 atomes de carbone ou 2 à 4 atomes de carbone et un atome de soufre, les groupes alkyle, alcényle et alcynyle peuvent porter comme substituants des groupes hydroxyle, alcoxyle - 28 - inférieur, thio, alkylmercapto inférieur, amino, alkylamino inférieur, bis-(alkyle inférieur)-amino, des halogènes et des groupes nitro, les groupes cycloalkyle comprennent des groupes cycloalkyle monocycliques et polycycliques entièrement saturés et partiellement insaturés ainsi que des groupes de ce genre portant comme substituants des halogènes ou des groupes hydroxyle, alkyle inférieur, alcoxyle inférieur, amino-(alkyle inférieur)-amino, bis- ( alkyle inférieur)-amino, thiol, alkylmercapto inférieur, nitro ou trifluorométhyle, et les groupes aryle peuvent porter comme substituants des groupes hydroxyle, alcoxyle inférieur, amino, alkylamino inférieur, bis-(alkyle inférieur)-amino, thiol, alkylmercapto inférieur, hydroxyalkyle inférieur, aminoalkyle inférieur, thioalkyle inférieur, nitro, des halogènes, des groupes trifluorométhyle, méthylènedioxy, uréido ou guanidino, ainsi--que les sels formés par ces composés avec des acides ou des bases, spécialement les sels d'acides et de bases pharmaceutiquement acceptables. 2.- Composésrépondant à la formule: 1 A COR9 ROC N CJ 2 R3 R R dans laquelle: R et R9 représentent indépendamment des groupes hydroxyle ou alcoxyle inférieur, R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur, aryl-alkyle inférieur contenant 7 à 12 atomes de carbone ou hétérocyclique-alkyle inférieur contenant 6 à 12 atomes de carbone, R3, R4, R5, R7 et R8 représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur, - 29 - R6 représente un groupe cycloalkyle, polycycloalkyle, cycloalkyle ou polycycloalkyle partiellement saturé, cycloalkyl-alkyle inférieur contenant 3 à 20 atomes de carbone, aryle ou aryl-alkyle inférieur, et le groupe aryle contient de 6 à 10 atomes de carbone o les groupes peuvent être substitués par des groupes alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, hydroxyle, alcoxyle inférieur, amino, alkylamino inférieur, bis-(alkyle inférieur)-amino, thiol, alkylmercapto inférieur, hydroxyalkyle inférieur, aminoalkyle inférieur, thioalkyle inférieur, nitro, des halogènes, des groupes trifluorométhyle, méthylènedioxy, uréido et guanidino, ainsi que les sels de ces composés, spécialement les sels d'acides et de bases pharmaceutiquement acceptables. 3.- Composé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que R1 représente un groupe alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur, R4 est un groupe alkyle inférieur et R2, R3, R5, R7 et R sont des atomes d'hydrogène. 4.- Composé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que R et Rg représentent des groupes hydroxyle. 5.- Composé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que R représente un groupe éthoxyle et R9 un groupe hydroxyle. 6.- Composé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que R1 et R4 représentent des groupes méthyle. 7.- Composé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que R1 représente un groupe phénéthyle et R4 un groupe méthyle. 8.- Composé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que R6 représente un groupe benzyle. 9.- Composé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que R6 représente un groupe p-tolyle. 10.- Composé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que R6 représente un groupe indanyle. - 30 - 11.- Composé selon l'une dei caractérisé par le fait que R6 ri 2-indanyle. 12.- Composé selon l'une dei caractérisé par le fait que R6 rE -indanyle. 13.- Composé selon l'une dei caractérisé par le fait que R6 r cycloalkyle contenant 3 à 10 ator 14.- Composé selon l'une dei caractérisé par le fait que R6 ee 15.- Procédé de préparation caractérisé par le fait que l'on conditions de formation d'amide, formule: R R - NH - C - Ra 3 revendications 1 à 7, eprésente un groupe s revendications 1 à 7, eprésente un groupe s revendications 1 à 7, eprésente un groupe mes de carbone. 3 revendications 1 à 7, st un groupe cyclopentyleo d'un composé de formule (I), fait réagir, dans des un composé aminé de COR sur un dérivé acylant d'un acide de formule: R RR Il 14 ROC - C - N - C - COOH I I I (Il) (III) R2 3 R5 ou que l'on réduit l'imine correspondante, ou que l'on fait réagir, de manière à éliminer de l'halogénure d'hydrogène, un composé de formule s R ROC N C NH l 11i R6 R2 R5 0 sur un composé halogéné de formule: (VI) - 31 - i7 Hal - C - COR9 (VII) R8 et que, facultativement, on conduit des réactions de substitution introduisant divers substituants dans les produits, et que, facultativement, on en forme des sels, spécialement des sels pharmaceutiquement acceptables d'acides et de bases. 16.- Procédé selon la revendication 15, caractérisé par le fait que: R et R9 représentent indépendamment des groupes hydroxyle ou alcoxyle inférieur, R1 et R2 représentent indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur, aryl-alkyle inférieur contenant 7 à 12 atomes de carbone ou hétéro- cyclique-alkyle inférieur contenant 6 à 12 atomes de carbone, R3, R4, R5, R7 et R8 représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur, R6 représente un groupe cycloalkyle, polycycloalkyle, cycloalkyle ou polycycloalkyle partiellement saturé, cycloalkyl-alkyle inférieur contenant 3 à 20 atomes de carbone, aryle ou aryl-alkyle inférieur et le groupe aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, les groupes aryle pouvant être substitués par des groupes alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, hydroxyle, alcoxyle inférieur, amino, alkylamino inférieur, bis-(alkyle inférieur)-amino, thiol, alkylmercapto inférieur, hydroxy- alkyle inférieur, aminoalkyle inférieur, thioalkyle inférieur, nitro, par des halogènes ou par des groupes trifluorométhyle, méthylènedioxy, uréido ou guanidino, ainsi que les sels correspondants, spécialement les sels pharmaceutiquement acceptables d'acides et de bases. - 32 - 17.- Procédé selon l'une des revendications 15 et 16, caractérisé par le fait que R1 représente un groupe alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur, R4 un groupe alkyle inférieur et R2, R3, R5, R7 et R8 des atomes d'hydrogène. 18e- Procédé selon l'une des revendications 15 à 17, caractérisé par le fait que R et R9 représentent des groupes hydroxyle. 19.- Procédé selon l'une des revendications 15 à 17, caractérisé par le fait que R représente un groupe éthoxyle et R un groupe hydroxyle. 20.- Procédé selon l'une des revendications 15 à 17, caractérisé par le fait que R1 et R4 représentent des groupes méthyle. 21.- Procédé selon l'une des revendications 15 à 17, caractérisé par le fait que R1 représente un groupe phénéthyle et R4 un groupe méthyle. 22.- Procédé selon l'une des revendications 15 à 17, caractérisé par le fait que R6 représente un groupe benzyle. 23.- Procédé selon l'une des revendications 15 à 17, caractérisé par le fait p-tolyle. 24.- Procédé selon caractérisé par le fait indanyle. 25.- Procédé selon caractérisé par le fait 2-indanyle. 26.- Procédé selon caractérisé par le fait -indanyle. 27.- Procédé selon caractérisé par le fait cycloalkyle contenant 3 que R6 représente un groupe l'une des revendications 15 à 17, que R6 représente un groupe l'une des revendications 15 à 17, que R6 représente un groupe l'une des revendications 15 à 17, que R6 représente un groupe l'une des revendications 15 à 17, que R6 représente un groupe à 10 atomes de carbone. - 33 - 28.- Procédé selon l'une des revendications 15 à 17, caractérisé par le fait que R6 représente un groupe cyclopentyle.