FR 2498595 A1 19820730 FR 8101424 A 19810123 I 2498595 Esters d'halogéno biphénylcarboxylates, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments. La présente invention, réalisée au Centre de Recherches Pierre FABRE, a pour objet de nouveaux esters d'acides halogéno biphénylcarboxyliques, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments. Ils sont utiles notamment dans le traitement des hyperlipidémies. L'in- vention vise également les compositions pharmaceutiques contenant ces principes actifs. Les composés chimiques selon la présente invention répondent à la formule générale I: CO 0 - R X dans laquelle: X représente un halogène en position 2' et 3'. R représente un alcoyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 16 atomes de carbone, un cycloalcoyle, un benzyle, un alcoylamino, un alcoylpyridyle. -15 L'invention s'applique également aux sels des composés de formule (I) quand R représente un groupe alcoylamino ou alcoyl pyridyle, avec des acides thérapeutiquement acceptables. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on condense un chlorure d'acide de formule générale II: C1 (II) X -2- avec un alcool de formule générale III: H - O - R. X et R ont la signification donnée à propos de la formule générale (I). Les chlorures d'acides intermédiaires de formule générale (II) sont pré- parés par action du chlorure de thionyle sur les acides de formule géné- rale IV: Q Q SOC2 I Cl X X (IV) Les acides biphényls carboxyliques de formule IV font préparés selon: a) W.S.M. GRIEVE et D.H. HEY, J. Chem. Soc., 1933* 968. b) E.E. BERLINER et E.A. BLOMMERS, J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 2479. c) D.J. BYRON, G.W. GRAY et R.C. WILSON, J. Chem. Soc., 1966, 840. La présente invention sera décrite ci-après pls en détails à propos des exemples non limitatifs suivants: - A) SYNTHESE Exemple 1: Préparation du chloro-2' biphényl-4 carboxylate d'éthyle a) Préparation du chlorure d'(orthochlorophényl)-4 benzoyle Dans un ballon de 500 ml renfermant 50 g (0,214 mole) d'acide (ortho chloro phényl)-4 benzoique, on ajoute goutte à goutte 163,1 g (1,37 mole) de chlorure de thionyle en agitant mécaniquement et en chauffant le mélan- ge à 120 C. Le reflux est maintenu pendant 4 heures. L'excès de chlorure de thionyle est distillé sous pression réduite, puis on reprend le résidu dans du toluène et évapore jusqu'à siccité. On renouvelle encore une fois cette dernière opération puis l'huile résiduelle est rectifiée sous vide. On obtient 40 g de produit (rende- ment 73 %). Eboo1 137-1400C. 2 %) p0,01 Spectre IR: cm-1 = 1780 et 1740 (chlorure d'acide). Spectre RMN: (CDCl3 /TMS) ppm: 7,45 (m, 6H, aromatique); 8,1 (d, 2H aromatiques ortho du C = 0). b) Préparation du chloro-2' biphényl-3 carboxylate d'éthyle Dans un tricol de 100 ml, une solution de 40mmoles de chlorure (d'ortho- 249859S -3- chlorophényl)-4 benzoyle dans 10 ml de diméthyl acétamide est ajoutée goutte à goutte en 20 minutes sous agitation à une solution de 42 mmoles d'alcool éthylique dans 20 ml de pyridine. L'introduction du chlorure d'acide est réalisée de telle sorte que la tem- pérature réactionnelle soit toujours voisine de 20 C. Après 1 heure d'agitation, le mélange réactionnel est jeté dans de l'eau glacée. Extraire 2 fois à l'éther éthylique. La phase organique est lavée au bicarbonate, puis à l'eau jusqu'à neutralité. Sécher sur sulfate de sodium, après filtration et évaporation du solvant, l'huile résiduelle est dissoute dans l'éthanol à 65 GL à chaud, glacer et filtrer. On recupère avec un rendement de 82 % le produit de formule: O C - \0A2 s \o-/CH2 Cl CH3 Formule brute: C15 H13 Ci 02 Masse moléculaire: 260,7. Cristaux: blancs. Point de fusion: 41 C. Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: acétate d'éthyle - éther de pétrole 10/90 - révélation: UV et iode. - Rf: 0,6. Solubilités: insoluble dans l'eau. Soluble à 1 % dans le propylène glycol, à 20 % dans le diméthyl sulfoxyde et à 5 % dans l'éthanol. Exemple 2: - Préparation du chloro-2' biphényl-4 carboxylate d'isoprdpyle D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemplei lb, mais en utilisant l'alcool isopropylique, on obtient le produit de formule: -4- CH3 Cl CH3 Formule brute: C16 H15 Cl 02. Masse moléculaire: 274,7. Huile incolore: Ebo 02 = 91 C - n D = 1,5745 Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: acétate d'éthyle - éther de pétrole 10/90 - révélation: UV et iode. - Rf: 0,55. Solubilités: insoluble dans l'eau. Soluble à 1 % dans le propylène gly- cols, à 10 % dans le DMS0 et à 2 % dans l'éthanol. Exemple 3: Préparation du chloro-2' biphényl-4 carboxylate de n-octyle D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utili- sant l'alcool octylique, on obtient le produit de formule: 0 - (CH2)7 - CH3 Cl Formule brute: C21 H25 Cl 02 Masse moléculaire: 344,8. Huile incolore - Eb = 156 - 158 C - n = 1,5510. 0,02 D Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: acétate d'éthyle - éther de pétrole 10/90 - révélation: UV et iode - Rf: 0,65. Solubilités: insoluble dans l'eau. Soluble à 0,1 % dans le propylène glycol, à 20 % dans le DMSO et à 5 % dans l'éthanol. -5- Exemple 4: Préparation du chloro-2' biphényl-4 carboxylate de n-hexadecyle D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utili- sant l'hexadécanol, on obtient le produit de formule: o - N0 - 0 - CH3 Cl Formule brute: C29 H41 C 02. Masse moléculaire: 457,1. Cristaux: blancs. Point de fusion: 34 à 35 C Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: acétate d'éthyle - hexane 5/95 - révélation: UV et iode. - Rf: 0,62. Solubilités: insoluble dans l'eau. Soluble à 0,1 % dans le propylène glycol et dans le DMSO, à 0,5 % dans l'éthanol et 1% dans le DMA. Exemple 5: Préparation du chloro-2' biphényl-4 carboxylate de triméthyl-3-3-5 cyclohexyle D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utili- sant le dihydro isophorol, on obtient le produit de formule: \ Il C Formule brute: C22 H25 C1 02 Masse moléculaire: 356,9. Cristaux: blancs. Point de fusion: 66 C. Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: acétate d'éthyle - éther de pétrole 10/90 - révélation: UV et iode - Rf: 0,63. Solubilités: insoluble dans l'eau. Soluble à 0,1 % dans le propylène glycol, à 20 % dans le DMSO et à 2 % dans l'éthanol. Exemple 6: Préparation du chloro-2' biphényl-4 carboxylate de benzyle D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utili- sant l'alcool benzylique, on obtient le produit de formule: A va -0-CH 2 Masse moléculaire: 322,8. Cristaux blancs. Point de fusion: 44 C. Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: Ether de pétrole - acétate d'éthyle 90/10 - révélation: UV et iode - Rf: 0,50. Solubilités: Insoluble dans l'eau. Soluble à 0,2 % dans le propylène glycol, à 20 % dans le DMSO et à 2 % dans l'éthanol. Exemple 7: Préparation du bromo-3' biphényl-4 carboxylate d'isopropyle D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple la et lb, mais en utilisant le chlorure de (métabromo phényl)-4 benzoyleet l'alcool iso- propylique, on obtient le produit de formule: 7 \ / \I CH C \0 /3 - - 0-CA. ol3 Br 249859S -7- Exemple 8: Préparation du fluoro-2#biphényl-4 carboxylate d'éthyle D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple la et lb, mais en utilisant le chlorure d'(ortho fluoro phényl)-4 benzoyle on obtient le produit de formule: o C 0 - "-Et F Exemple 9: Préparation du chloro-2' biphényl-4 carboxylate de diméthylamino-2 éthyle, chlorhydrate Dans un tricol de 100 ml refroidi dans un bain d'eau froide, une solu- tion de 10,04 g (40 mmoles)de chlorure d'(orthochloro phényl)-4 benzoyle dans 10 ml de diméthyl acétamide est ajoutée sous forte agitation à un mélange de 4,22 ml (3,74 g) 42 mmoles de diméthylamino éthanol dans 25 ml de pyridine. L'addition est réalisée de telle sorte que la température de la solution réactionnelle soit voisine de 20 C. L'addition du chlorure d'acide dure 30 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite jeté dans l'eau glacée, on sature avec une solution de carbo- nate de sodium et extrait 3 fois à l'éther éthylique. La phase organique est lavée abondamment à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation de l'éther éthylique, la base résiduelle est reprise dans l'éther éthylique et chlorhydratée par addition d'une solution étha- nolique d'acide chlorhydrique. Les cristaux obtenus sont recristallisés dans un mélange méthyl éthyl cétone et isopropanol. On récupère avec un rendement de 65 % le produit de formule: C "O - CH - CH2 - Nl3 C1e C2 2 /H CH3 Cl H --8-- Formule brute: C17 H19 Cl2 NO2. Masse moléculaire: 340,2. Cristaux: blancs. Point de fusion: 164 C. Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme - méthanol 90/10 - révélation: UV et iode - Rf: 0,39. Solubilités: soluble dans l'eau à 10 %, dans le DMSO à 12 %. Exemple 10: Préparation du chloro-2' biphényl-4 carboxylate de pyridyl-3 méthyle, chlorhydrate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 9, mais en utilisant le 3-nicotinol, on obtient le produit de formule: o Cl CO CH2 q Cl H Cle Formule brute: C19 H15 C12 NO2. Masse moléculaire: 360,2. Cristaux blancs. Point de fusion: 120 C. Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme - méthanol 90/10 - révélation: UV et iode. - Rf: 0,79. Solubilités: insoluble dans l'eau. Soluble à 0,1 % dans le propylène glycol et à 12 % dans le DMSO. -9- B) PHARMACOLOGIE A titre d'exemple, on indiquera ci-après quelques résultats des divers essais toxicologiques et pharmacologiques effectués sur les composés de l'invention. a) Etude de toxicité Les composés de la présente invention ont été soumis à des contr8les de toxicité. L'étude de la toxicité a été effectuée chez la souris conventionnelle pesant de 20 à 22 grammes. Les substances ont été administrées par voie intraveineuse et orale. La DL50 est calculée selon la méthode de MILLER et TAINTER (Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 1944, 57, 261). Par voie intraveineuse les DL50 sont comprises entre 100 et 200 mg/kg. Par voie orale les DL50 sont comprises entre 1000 mg et 2000 mg/kg. b) Propriétés pharmacologiques Ci-après sont rapportés les résultats obtenus avec les produits les plus intéressants (exemple N l, N 2, N 9); ils sont comparés au clofibrate. Test portant sur 4 jours de traitement voie orale selon BUCHANAN, SPRANCMANIS et PARTYKA, J. Med. Chem. 12, 1969, 100. Dose orale % de baisse du Dose orale Produits m/gcholestérol par rapport au témoin - 20 Ex. N01 20 - 40 - 90 - 17 Ex. N 2 20 - 30 - 85 - 15 Ex. N 9 20 - 32 - 87 Clofibrate 200 - 34 -10- Compte-tenu de leurs propriétés pharmacologiques et de leur faible toxi- cité, les composés de l'invention et plus particulièrement le composé de l'exemple N01 peuvent être utilisés en thérapeutique dans le traitement des différents types d'hyperlipidémies en vue de la prévention et du traitement de l'athérosclérose. -11- REVENDICATIONS 1) A titre de composés chimiques nouveaux, les esters d'halogéno biphé- nyl carboxylates de formule générale (I): dans laquelles: X représente un halogène en position 2' ou 3'. R représente un alcoyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 16 atomes de carbone, un cycloalcoyle, un benzyle, un alcoyl amino, un alcoyl pyridyle. Ainsi que les sels avec les acides minéraux ou organiques thérapeu- tiquement acceptables, quand R représente un groupe alcoyl amino ou alcoyl pyridyle. 2) Les composés de formule générale I et plus particulièrement les dé- rivés chlorésen position 2. 3) Les composés de formule générale I caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi: !5 - le chloro-2' biphényl-4 carboxylate d'éthyle - le chloro-2' biphényl-4 carboxylate d'isopropyle - le chloro-2' biphényl carboxylate de n-octyle - le chloro-2' biphényl-4 carboxylate de nhexadecyle - le chloro-2' biphényl-4 carboxylate de triméthyl-3-3-5 cyclohexyle - le chloro-2' biphényl-4 carboxylate de benzyle - le bromo3' biphényl-4 carboxylate d'isopropyle - le fluoro-2' biphényl-4 carboxylate d'éthyle - le chloro-2' biphényl-4 carboxylate de diméthylamino-2 éthyle, chlorhydrate - le chloro-2' biphényl-4 carboxylate de pyridyl-3 méthyle, chlorhy- drate. 4) Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon les revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que l'on condense un chlorure 'cide de formule (II): -12- C c X (II) avec un alcool de formule (III): H - O - R (III) X et R ont la signification donnée à propos de la formule générale (I). ) A titre de médicaments nouveaux utiles dans provoqués par l'athérosclérose les composés 1 à 3. le traitement des troubles selon les revendications 6) Les compositions pharmaceutiques qui facilitent la biodisponibilité - contenant comme principe actif au moins un produit selon les revendi- cations 1 à 3.