FR 2504920 A1 19821105 FR 8205634 A 19820401 La présente invention est relative à des composés ayant une activité thérapeutique intéressante, en particu- lier mais pas exclusivement comme anti-dépresseurs, à des compositions pharmaceutiques contenant ces composés ainsi qu'à un procédé pour la préparation de ces composés. La présente invention a pour objet des composés ré- pondant à la formule (I): R 5 i R 5 iR 2 (CR 7 R 6 in 3 R 4 I R 6 dans laquelle N = O ou 1; dans laquelle, lorsque N = 0, R 1 représente un groupe alcoyle à chaine linéaire ou ramifiée en C 1 à C 6, un grou- pe cycloalcoyle en C 3 à C 7, un groupe cycloalcoylalcoyle dans lequel le groupe cycloalcoyle est en C 3 à C 6 et le groupe alcoyle est en C 1 à C 3, un groupe alcényle ou un groupe alcynyle en C 2 à C 6, ou un groupe de formule (II): R,0 l RI R 9 II danslaquelle R 9 et R 10, qui peuvent être identiques ou dif- férents, représentent chacun H, un radical halo, ou un groupe alcoxy en C 1 à C 3; dans laquelle, lorsque N = 1, R = H ou un groupe alcoyle en C 1 à C 3; R 2 représente H ou un groupe alcoyle en C 1 à C 3; R 3 et R 4, qui peuvent être identiques ou différents, re- présentent chacun H, un groupe alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1 à C 4, un groupe alcényle en C 3 à C 6, un groupe alcynyle en C 3 à C 6, un groupe cycloalcoyle dans lequel le noyau contient de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe de formule Rll CO dans lequel R 11 = H; ou, ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixes, R 3 et R 4 forment un hétérocycle éventuellement substitué conte- nant 5 ou 6 atomes dans le noyau qui peut contenir d'autres hétéroatomes en plus de l'atome d'azote; R 5 et R 6, qui peuvent être identiques ou différents, re- présentent chacun H, un groupe halo, un groupe trifluoro- méthyle, un groupe alcoyle en Cl à C 3, un groupe alcoxy ou alcoylthio en Cl à C 3, un groupe phényle ou, ensemble et avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés, R 5 et R 6 forment un second oyau benzénique qui peut être subs- titué par un ou plusieurs groupes halo, un groupe alcoyle ou alcoxy en C 1 à C 4 ou les substituants du second noyau benzénique, avec les deux atomes de carbone sur lesquels ils sont fixés, peuvent former un autre noyau benzénique; R 7 et R 8, qui peuvent être identiques ou différents, re- présentent chacun H ou un groupe alcoyle en C 1 à C 3; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans les formules indiquées ici, le symbole représente un groupe cyclobutane 1,1-disubstitué l répondant à la formule CH 2 HZ H 2 et -CR 1 R 2 (CR 7 R 8)n R 3 R 4 représente un groupe répondant à la formule: -(Ct R I CI 7 R Dans les composés préférés de formule (I), dans les- quels N = O, R 1 représente un groupe alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée en Cl à C 4, un groupe cycloalcoyle en C 3 à C 7, un groupe cycloalcoylméthyle dans lequel le noyau cycloalcoyle est en C 3 à C 6 ou un groupe de formule (II) dans lequel R 9 et/ou Rlo = H, fluoro ou méthoxy et dans lequel R 2 = H ou méthyle Comme exemples de composés particulièrement préférables de formule (I) on citera ceux dans lesquels lorsque N = O et R 2 = H, R 1 représente un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec- butyle, isobutyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclaeptyle,cyclopropylmthyle,cyclobutylméthyle, cyclor pentylméthyle, cyclohexylméthyle ou phényle. Dans les composés préférables de formule (I) dans les- quels N = 1, R 1 = H ou méthyle, et R 2 = H Dans les compo- sés particulièrement préférables de formule (I) dans les- quels N = 1, R 1 = R 2 = H. Dans les composés préférables de formule (I), R 3 et/ou R 4 représentent chacun H, un groupe méthyle, éthyle ou formyle, ou lorsqu'ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés R 3 et R 4 forment un noyau hété- rocyclique, les composés préférables de formule (I) con- tiennent un groupe hétérocyclique contenant un atome d'azote et 4 ou 5 atomes de carbone (par exemple pyrroli- dinyle pipéridino) qui est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle(par exemple méthyle)(par ex- emple pyrrolidinyle substitué par deux groupes méthyle), un groupe hétérocyclique contenant un second atome d'azote qui est éventuellement alcoylé (par exemple 4-méthylpipé- razinyle) ou un groupe hétérocyclique comprenant une ou plusieurs doubles liaisons (par exemple 1,2,3,6-tétrahy- dropyridinyle) Dans les composés particulièrement pré- férables de formule (I) R 3 et/ou R 4 représentent chacun H ou un groupe méthyle, éthyle ou formyle. Dans les composés préférables de formule (I), R 5 et/ ou R 6 représentent H, ou un groupe fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluorométhyle, méthyle, méthoxy, phényle, ou, ensemble et avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixes, R 5 et R 6 forment un second noyau benzénique qui peut éventuellement être substitué par un groupe halo. Un premier groupe de composés préférés de formule (I) est représente car la formule (III): CR 1 R 2 (CR 7 RS)n DR 3 R 4 III R 6 dans laquelle R 5 et R 6 ont les définitions précitées Dans les composés préférés de formule (III), R 5 et R 6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun H ou un groupe fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluoro- méthyle, méthyle, méthoxy, phényle ou, ensemble et avec les atomes de carbone sur lesquels ils sont fixés, R 5 et R 6 forment un second noyau benzénique qui peut éventuelle- ment être substitué par un groupe chloro Dans les compo- sés particulièrement préférés de formule (III) R 5 et/ou R 6 représentent chacun H ou un groupe fluoro, chloro, iodo, trifluorométhyle, méthyle, phényle ou, ensemble et avec les atomes de carbone sur lesquels ils sont fixés, R 5 et R 6 forment un second noyau benzénique qui peut éventuelle- ment être substitué par un groupe chloro. Un second groupe de composés préférés de formule (I) est représenté par la formule (IV): )AX2 (CR 7 R 8)n NR 3 R 4 ' dans laquelle R 5 peut représenter H, ou un groupe fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluorométhyle, méthyle, méthoxy ou phényle et R 6 représente un groupe fluoro ou méthyle Dans les composés particulièrement préférés de formule (IV) R 5 = H ou chloro. Dans les composés préférés de formule (I) dans les- quels N = 1, R 7 = H, méthyle ou éthyle et R 8 = H, et, dans les composés particulièrement préférés de formule (I), R 7 = H ou éthyle et R 8 = H. Les composés de formule (I) peuvent exister sous la forme de sels avec des acides pharmaceutiquement accepta- bles Comme exemples de ces sels, on citera les chlorhy- drates, maléates, acétates, citrates, fumarates, tartrates, succinates ainsi que les sels avec des aminoacides acides tels que les acides aspartique et glutamique. Les composés de formule (I) qui contiennent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques peuvent exister sous différentes formes optiquement actives Lorsque R 1 et R 2 sont différents ou R 7 et R 8 sont différents, lescoepsés de formule (I) contiennent un centre chiral Ces composés existent sous deux formes énantiomères et la présente in- vention englobe les deux formes énantiomères ainsi que leurs mélanges Lorsque à la fois R 1 et R 2 sont différents et R et R 8 sont différents, les composés de formule (I) contiennent deux centres chiral et les composés existent sous quatre formes diastéréoisomères La présente inven- tion englobe chacune de ces formes diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges. La présente invention vise également des compositions pharmaceutiques contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) ainsi qu'un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. Aux fins d'utilisation thérapeutique, le composé actif peut être administré par voie orale, rectale, paren- térale ou topique, de préférence par voie orale C'est ainsi que les compositions thérapeutiques suivant la pré- sente invention peuvent prendre la forme de n'importe les- quelles des compositions pharmaceutiques connues pour l'ad- ministration par voie orale, rectale, parentérale ou topi- que Les véhicules pharmaceutiquement acceptables utilisa- bles dans ces compositions sont bien connues dans la tech- nique pharmaceutique Les compositions suivant l'invention peuvent contenir de 0,1 à 90 % en poids de composé actif. Les compositions suivant l'invention sont généralement préparées sous la forme de doses unitaires. Les compositions administrables par voie orale sont les compositions préférées suivant l'invention, et sont les formes connues pour cette administration, par exemple des comprimés, gélules, sirops et suspensions aqueuses ou huileuses Les excipients utilisés dans la préparation de ces composés sont les excipients bien connus en technique pharmaceutique On peut préparer des comprimés en mélan- geant le composé actif avec un diluant inerte comme le -phosphate de calcium en présence d'agents de désintégra- tion comme, par exemple, l'amidon de mals, et des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium et en transfor- mant le mélange en comprimés par des modes opératoires connus Les comprimés peuvent être préparés d'une manière connue des spécialistes, de façon à fournir une libération prolongée dans le temps des composés suivant la présente invention Ces comprimés peuvent éventuellement être munis d'enrobages entériques, par des modes opératoires connus, par exemple en utilisant de l'acétophtalate de cellulose. De façon similaire, on peut préparer de façon classique des gélules en gélatine dure ou molle contenant le composé actif additionné ou non d'excipients et, éventuellement, le munir d'enrobages entériques de manière connue Les comprimés et gélules peuvent, de façon appropriée, conte- nir chacun de 1 à 500 mg du composé actif Comme autres compositions administrables par voie orale on citera, par exemple, des suspensions aqueuses contenant le composé actif dans un milieu aqueux en présence d'un agent de mise en suspension non toxique comme la carboxyméthylcellulose sodique, et des suspensions huileuses contenant un composé suivant la présente invention dans une huile végétale appropriée, par exemple de l'huile d'arachide. Les compositions suivant l'invention utilisables aux fins d'administration rectale sont les formes pharmaceuti- ques connues pour cette administration, par exemple des suppositoires avec des bases de type beurre de cacao ou polyéthylène glycol. Les compositions suivant l'invention utilisables aux fins d'administration parentérale, sont les formes pharma- ceutiques connues pour cette administration, par exemple des suspensions stériles dans des milieux aqueux et huileux ou des solutions stériles dans un solvant approprié. Les compositions pour l'administration topique peu- vent comprendre une matrice dans laquelle les composés pharmacologiquement actifs suivant la présente invention sont dispersés de façon que les composés soient maintenus en contact avec la peau afin d'administrer les composés par voie transdermique Les composés actifs peuvent égale- ment être dispersés dans une crème ou base de pommade pharmaceutiquement acceptable. Dans certaines compositions, il peut être bénéfique d'utiliser les composés suivant la présente invention sous la forme de particules de très petites dimensions, par exemple telles qu'obtenues par broyage à l'énergie fluide. Dans les compositions suivant la présente invention, le composé actif peut éventuellement être associé à d'au- tres ingrédients pharmacologiquement actifs compatibles. Les compositions pharmaceutiques contenant une quan- tité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) peuvent être utilisées pour traiter les états dépres- sifs chez les mammifères, y compris l'homme Dans un tel traitement, la quantité de composé de formule (I) adminis- trée par jour est de 1 à 1000 mg et, de préférence, de 5 à 500 mg. Les composés de formule (I) dans lesquels R 4 = CHO peuvent être préparés par amidation réductrice de cétones de formule (V) ou de cétones ou d'aldéhydes de formule(VI) R 5 OR 1 V R 6 R 5 R 1 R 2 COR 7 R 6 VI par exemple avec du formamide et de l'acide formique ou du formiate d'ammonium et de l'acide formique, pour obtenir des composés de formule (I) dans lesquels R 4 = CHO et R 3 = H, ou avec des formamides de formule HCONHR 3 dans lesquels R 3 représente un groupe alcoyle ou cycloalcoyle et de l'acide formique, ou des amines de formule R 3 NH 2 dans les- quelles R 3 représente un groupe alcoyle ou cycloalcoyle et de l'acide formique. Les composés de formule (I) dans lesquels R 4 = CHO peuvent être préparés par formylation de composés de for- mule (I) dans lesquels R 4 = H, par exemple par réaction avec du formiate de méthyle. Les composés de formule (I) dans lesquels R 3 n'est pas H et R 4 = CHO peuvent être préparés en faisant réagir des composés de formule (I) dans lesquels R 3 = H et R 4 = CHO avec un composé de formule R 3 X dans laquelle X est un groupe labile, comme un groupe halo, en présence d'une base. Les composés de formule (I) peuvent être préparés par amination réductrice de cétones de formule (V) ou de céto- nes ou d'aldéhydes de formule (VI) Comme exemples de modes d'amination réductrice appropriés on citera: a) pour les composés de formule (I) dans lesquels R 3 et R 4 = H, par réaction de la cétone ou de l'aldéhyde avec un sel d'ammonium (par exemple l'acétate d'ammonium) et un agent réducteur comme le cyanoborohydrure de sodium, b) pour les composés de formule (I) dans lesquels R 3 = aloyle ou cycloalcoyle et R 4 =H 1, par réaction de la cétxoe ou de l'aldé- hyde avec une amine de formule R 3 NH 2 et un agent réducteur comme le cyanoborohydrure de sodium, c) pour les composés de formule (I) dans lesquels ni R 3 ni R 4 ne sont de l'hydrogène ou dans lesquels R 3 et R 4, ensemble et avec l'atome d'azote, forment un hétérocycle, par réaction de la cétone ou de l'aldéhyde avec une amine de formule HNR 3 R 4 et soit de l'acide formique soit un agent réducteur comme le cyanoborohydrure de sodium, d) pour les composés de formule (I) dans lesquels R 3 et/ ou R 4 représentent H ou un groupe alcoyle ou cycloalcoyle ou dans lesquels, ensemble et avec l'atome d'azote, R 3 et R 4 forment un hétérocycle, par hydrogénation catalytique à température et pression élevées d'un mélange de la cétone ou de l'aldéhyde et d'une amine de formule HNR 3 R 4. Les composés de formule (I) dans lesquels R 3 et R 4 représentent tous deux des groupes alcoyle peuvent être préparés en faisant réagir une cétone de formule (V) ou une cétone ou un aldéhyde de formule (VI) avec un dialcoyl formamide de formule HCONR 3 R 4 par exemple en présence d'acide formique. Les composés de formule (I) peuvent être préparés par la réduction de composés de formule (VII) R 5 z VII R 6 dans laquelle: a) Z est un groupe de formule -CR 1 =NOH ou un de ses esters ou éthers, afin d'obtenir des composés de formule (I) dans lesquels N = O et R 2, R 3 et R 4 = H; b) Z est un groupe de formule -CR 1 =NR 3, darns lequel R 3 est différent de H ou CHO, afin d'obtenir des composés de formule (I) dans lesquels N = Oet R 2 et R 4 = H; c) Z est un groupe de formule -CR 1 =NY dans laquelle Y représente un fragment contenant un métal dérivant d'un réactif organométallique, afin d'obtenir des composés de formule (I) dans lesquels N = O et R 2, R 3 et R 4 = H; d) Z est un groupe de formule -CR 1 R CN, afin d'obtenir des composés de formule (I) dans lesquels N = 1 et R 3, R 4, R 7 et R 8 = H; e) Z est un groupe de formule -CR 1 Rj JR 7 =NOH ou un de ses esters ou éthers, afin d'obtenir des composés de formule (I) dans lesquels N = 1 et R 3, R 4 et R 8 = H; f) Z est un groupe de formule -CR 1 Rz CR 7 =NR 3, dans lequel R 3 est différeint da H ou CHO,afin d'obtenir des composés de formule (I) dans lesquels N = 1 et R 4 et R 8 = H; g) Z est un groupe de formule -CR 1 R_ R 7 =NY dans laquelle Y représente un fragment contenant un métal dérivant d'un réactif organométallique, afin d'obtenir des composés de formule (I) dans lesquels N = 1 et R 3, R 4 et R 8 = H; h) Z est un groupe de formule -CR 1 RFCONR 3 R 4, afin d'obte- nir des composés de formule (I) dans lesquels N = 1 et R 7 et R 8 = H. Comme exemples d'agents réducteurs appropriés pour les réactions cidessus, on citera le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium, l'hydrure de lithium et d'aluminium ou un complexe borane-sulfure de diméthyle. Dans (c) et (g) ci-dessus, Y représente de préférence Mg Br dérivant d'un réactif de Grignard ou Li dérivant d'un composé organique de lithium. Les composés de formule (I) dans lesquels N = O peu- vent être préparés par la réaction d'un réactif organo- métallique, par exemple d'un réactif de Grignard de formu- le R 1 Mg X dans lequel X = C 1, Br ou I, ou d'un composé organique de lithium de formule R Li avec une imine de formule (VIII) R 5 _ X t 7 3 R 6 _ VIII suivie d'hydrolyse, afin d'obtenir une amine secondaire de formule (I) D'une manière similaire, les imines de for- mule (IX) peuvent être converties en amines secondaires de formule (I) dans laquelle N = 1 R 5 CR 1 RCH=Ra 3 R 6 HZ IX 6 Les composés de formule (I) dans lesquels R 3 et R 4 = H, peuvent être préparés par le réarrangement par décar- boxylation, par exemple à l'aide d'iodosobenzène-bistri- fluoroacétate ou par une réaction d'H Iofmann utilisant du brome en solution alcaline, d'amides de formule (X) ou d'amides de formule (XI) R 5 R ZONH 2 R 6 X -R, R 2;RzçE R 6 Fi L XI 6 afin d'obtenir des amines de formule (I) dans lesquelles n = O et N = 1, respectivement. G 4920 Les composés de formule (I) dans lesquels R 3 et R 4 = H peuvent être préparés par le réarrangement par décar- boxylation d'azides d'acyle dans la réaction de Curtius. Les azides d'acyle peuvent être obtenus, par exemple, par réaction de chlorures d'acide de formule (XII) ou de chlo- rures d'acide de formule (XIII) avec de l'azoture de sodiumn R CR 1 R 25 JCCZ XII R C R 1 R 2 CRR 8 o Cl R XIII Les cotposés de formule (I) dans lesquels R 3 et R 4 = H peuvent être préparés par une réaction de Schmidt dans la- quelle un acide carboxylique de formule (XIV) ou un acide carboxylique de formule (XV) réagit avec de l'acide hydrazoique R 5 COH XIV R 6 R 5 3 C R 7 RQ 00 H R 6 Les composés de formule (I) dans lesquels R 4 = H peu- vent être préparés par hydrolyse de composés de formule (I) dans lesquels R 4 = CHO, par exemple par hydrolyseacide. Les composés de formule (I) dans lesquels R 4 = méthyle peuvent être préparés par réduction de composés de formule (I) dans lesquels R 4 = CHO, par exemple à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium ou de bis( 2-méthoxyéthoxy)alu- minohydrure de sodium. Les composés de formule (I) dans lesquels R 3 et/ou R 4 ne représente(nt) pas de l'hydrogène, peuvent être prépa- rés à partir de composés de formule (I) dans lesquels R 3 et/ou R 4 = H, par des procédés bien connus dans la techni- que de la conversion d'amines primaires en amines secon- daires ou tertiaires ou de la conversion d'amines secon- daires en amines tertiaires On donnera ci-dessous des exemples de procédés appropriés: a) par alcoylation d'amines primaires de formule (I) pour obtenir dés amines secondaires de formule (I), par exemple par un procédé consistant à protéger l'amine primaire à l'aide d'un groupe protecteur (trifluoroacétyle par exem- ple), à alcoyler à l'aide d'un halogénure d'alcoyle et à éliminer le groupe protecteur, par exemple par hydrolyse; b) par alcoylation d'amines primaires de formule (I), par exemple, à l'aide d'un halogénure d'alcoyle afin d'ob- tenir des amines tertiaires de formule (I) dans lesquelles R 3 et R 4 sont identiques; c) par alcoylation d'amines secondaires de formule (I), par exemple, à l'aide d'un halogénure d'alcoyle afin d'ob- tenir des amines tertiaires de formule (I) dans lesquelles R 3 et R 4 peuvent être différents; d) en faisant réagir des amines primaires de formule (I) avec du borohydrure de sodium et de l'acide acétique afin d'obtenir des amines secondaires de formule (I) dans les- quelles R 3 = éthyle et R 4 = H; e) en faisant réagir des amines primaires de formule (I) avec du formaldéhyde et de l'acide formique afin d'obtenir des amines tertiaires de formule (I) dans lesquelles R 3 et R 4 sont tous deux des groupes méthyle; f) en faisant réagir des amines secondaires de formule (I) dans lesquelles R 4 = H avec du formaldéhyde et de l'acide formique afin d'obtenir des amines tertiaires de formule (I) dans lesquelles R 4 = méthyle; g) par formylation d'amines primaires de formule (I), par exemple par réaction avec du formiate de méthyle, et réduction des formamides résultants,par exemple à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium afin d'obtenir des amines secondaires de formule (I) dans lesquelles R 3 = méthyle et R 4 = H; C 4920 h) par formylation d'amines secondaires de formule (I), par exemple par réaction avec du formiate de méthyle, et réduction des formamides résultants, par exemple à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium, afin d'obtenir des amines tertiaires de formule (I) dans lesquelles R 4 = méthyle; i) par acylation d'amines primaires de formule (I), par exemple par réaction avec un chlorure d'acyle de formule R 12 CO Cl ou un anhydride de formule (R 12 CO)20 dans lesquels R 12 représente un groupe alcoyle, alcényle ou alcynyle, et réduction des amides résultants, par exemple à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium afin d'obtenir des amines secondaires de formule (I) dans lesquelles R 3 = -CH 2 R 12 et R 4 =H; 2 12 4; j) par acylation d'amines secondaires de formule (I) dans lesquelles R 4 = H, par exemple par réaction avec un chlorure d'acyle de formule R 12 CO Cl ou un anhydride de formule (R 12 CO)20 dans lesquels R 12 représente un groupe alcoyle, alcényle ou alcynyle et réduction des amides résultants, par exemple à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium afin d'obtenir des amines tertiaires dans lesquelles R 4 = CH 2 R 12; k) par réaction d'amines primaires de formule (I) avec un aldéhyde de formule R 13 CHO dans lequel R 13 peut être un groupe alcoyle, un groupe alcényle ou alcynyle ou une cétone de formule R 14 COR 15 dans laquelle R 14 et R 15, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, ou, ensemble et avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés, R 14 et R 15 peuvent former un noyau alicyclique, et réduction des imines ou énamines résultantes, par exem- ple à l'aide de cyanoborohydrure de sodium ou, lorsque R 13, R 14 ou R 15 ne représentent pas un groupe alcényle ou alcy- nyle, par hydrogénation catalytique afin d'obtenir des amines secondaires de formule (I) dans lesquelles R 3 = respectivement R 13 CH 2 et R 14-CH; 132 14 R 15 R 15 1) par réaction d'amines primaires de formule (I) avec un alcane à disubstitution non géminée contenant 2 ou 3 atomes de carbone entre les atomes de carbone portant les substituants qui peuvent être par exemple halo, de préfé- rence bromo, ou p-toluènesulfonyloxy afin d'obtenir des composés de formule (I) dans lesquels R 3 et R 4, ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un hétérocycle ne contenant pas d'autres hétéroatomes que l'atome d'azote. 1 l Les cétones de formule (V) peuvent être préparées par hydrolyse d'imines de formule (XVI) R 5 R =NY _R XVI 6 dans laquelle Y représente un fragment contenant un métal dérivant d'un réactif organométallique Les imines de for- mule (XVI) peuvent être préparées en faisant réagir ledit réactif organométallique avec un composé de type cyano répondant à la formule (XVII) R C R 6 XVII Comme exemples de réactifs organométalliques appropriés on citera des réactifs de Grignard répondant à la formule R 1 Mg X dans laquelle X i Cl, Br ou I (Y = Mg X) et des com- posés organiques de lithium de formule R 1 Li (Y = Li). Les cétones de formule (VI) peuvent être préparées par hydrolyse d'imines de formule (XVIII) X'III R C Rg CRT:NY R 6 dans laquelle Y représente un fragment contenant un métal dérivant d'un réactif organométallique Les imines de for- mule (XVIII) peuvent être préparées par réaction desdits réactifs organométalliques avec des composés de type cyano répondant à la formule (XIX) R 5 CR 1 R 29 Ci N R 6 XIX Comme exemples de réactifs organométalliques appropriés on citera des réactifs de Grignard répondant à la formule R 7 Mg X dans laquelle X = Cl, Br ou I (Y = Mg X) et des com- posés organiques de lithium de formule R 1 Li (Y = Li). Les cétones de formule (V) peuvent être préparées par réaction de dérivés d'acide carboxylique comme un amide ou un halogénure d'acide avec un réactif organo- métallique, par exemple par réaction d'un chlorure d'acide de formule (XX) R CO Cl R 56 R 6 avec un réactif de Grignard de formule R 1 Mg X dans laquelle X = Cl, Br ou I, à basse température, ou par réaction d'un acide carboxylique de formule (XXI) *R COH x R u XXI avec un réactif organométallique, par exemple un composé organique de lithium répohdant à la formule R 1 Li. Les cétones de formule (VI) peuvent être préparées par réaction de dérivés d'acide carboxylique comme un amide ou un halogénure d'acide avec un réactif organomé- tallique, par exemple par réaction d'un chlorure d'acide de formule (XII) avec un réactif de Grignard de formule R 7 Mg X dans laquelle X = Cl, Br ou I à basse température, ou par réaction d'un acide carboxylique de formule (XIV) avec un réactif organométallique, par exemple un composé organique de lithium répondant à la formule R 7 Li. Les cétones de formule (V) dans lesquelles R 1 = alcoyle (par exemple méthyle) et les cétones de formule (VI) dans lesquelles R 7 = alcoyle (par exemple méthyle) peuvent être préparées par réaction d'un diazoalcane (comme le diazo- méthane) avec des aldéhydes répondant respectivement aux formules (XXII) et (VI). R 5 CHO XXII R 6 Les aldéhydes de formule (VI) peuvent être préparés par des procédés bien connus dans la technique Par exem- ple: a) par réduction de composés de type cyano répondant à la formule (XIX) à l'aide, par exemple, d'hydrure de di- tert-butylaluminium ou d'hydrure de diisobutylaluminium; b) par réduction de dérivés d'acides carboxyliques, par exemple: i) par réduction de composés de formule (VII) dans lesquels Z = CR 1 R 2 CONR 3 R 4 et R 3 et R 4 ne représen- tent pas de l'hydrogène, par exemple à l'aide de diéthoxyaluminohydrure de lithium; ii) par réduction d'amides formés par réaction d'êthy- lêneimine sur un chlorure d'acide de formule (XII), par exemple à l'aide d'hydrure de lithium et d'alu minium comme agent réducteur; iii) par réduction de chlorures d'acide de formule(XII), par exemple à l'aide de tri-tert-butoxyalumino- hydrure de lithium. c) par réaction d'alcools (obtenus par réduction d'acides carboxyliques de formule (XIV) à l'aide, par exemple, d'un complexe trioxyde de chrome-pyridine dans du dichloromé- thane, en milieu anhydre. Les composés de formule (VII) dans lesquels Z repré- sente un groupe de formule -CR 1 =NOH ou -CR 1 R 2 CR 7 =NOH ou leurs éthers ou esters peuvent être préparés par réaction d'hydroxylamine ou d'un éther ou ester d'hydroxylamine sur, 2 504920 respectivement, des cétones de formule (V) et des cétones ou aldéhydes de formule (VI). Les composés de formule (VII) dans lesquels Z repré- sente un groupe répondant à la formule -CR 1 =NR 3 ou -CR 1 R 22 R 7 =NR 3 peuvent être préparés par réaction d'amines de formule NH 2 R 3 sur des cétones de formule (V) et des cétones ou aldéhydes de formule (VI), respectivement. La préparation des composés de formule respectivement, des composés de formule (XVI) et (XVIII). La préparation des composés de formule (VII) dans lesquels Z représente un groupe répondant à la formule -CR 1 R 2 CN sera décrite ci-après à propos des composés de type cyano de formule (XIX). Les composés de formule (VII) dans lesquels Z repré- sente un groupe -CR 1 R 2 CONR 3 R 4 peuvent être préparés par réaction de dérivés acides comme des esters ou des halogé- nures d'acide (par exemple des chlorures d'acide de for- mule (XII) avec des amines de formule NHR 3 R 4 Les composés de formule (VII) dans lesquels Z représente CR 1 R 2 CONH 2 peuvent être préparés à partir de composés cyano de formu- le (XIX) par exemple par hydratation, à l'aide d'acides aqueux, ou par réaction avec du peroxyde d'hydrogène en présence d'une base. Les imines de formule (VIII) et (IX) peuvent être préparées par réaction d'amines de formule R 3 NH 2 sur des aldéhydes répondant respectivement aux formules (XXII) et (VI). Les amides de formule (X) peuventàêtre préparés par réaction d'ammoniac sur des dérivés d'acides carboxyliques par exemple des chlorures d'acide de formule (XII), ou peuvent être préparés à partir de composés cyano de formu- le (XIX) par exemple par hydratation à l'aide d'acides aqueux ou par réaction avec du peroxyde d'hydrogène en présence d'une base. Les amides de formule (XI) peuvent être préparés par réaction d'ammoniac sur des dérivés d'acides carboxyliques par exemple des chlorures d'acide de formule (XIII), ou peuvent être préparés à partir de composés cyano de formu- le (XXIII), par exemple par hydratation à l'aide d'acides aqueux ou par réaction avec du peroxyde d'hydrogène en pré- sence d'une base. CR 1 RCRRo R 6 106 XXIII Les amides de formule (X) dans lesquels R 1 =R 2 = H et les amides de formule (XI) dans lesquels R 7 =R 8 = H peuvent être préparés à partir de chlorures d'acides répon- dant respectivement aux formules (XX) et (XII) par réaction avec du diazométhane, afin d'obtenir une diazocétone qui subit un réarrangement en présence d'ammoniac et d'un ca- talyseur, par exemple de l'argent, en donnant l'amide requis. Les acides carboxyliques répondant aux formules (XIV), (XV) et (XXI) peuvent être préparés, par exemple, par hydrolyse (par exemple hydrolyse basique) de composés cyano répondant respectivement aux formules (XIX), (XXIII) et (XVII) Les acides carboxyliques de formule (XIV) et (XV) peuvent être préparés par réaction d'amides répondant respectivement aux formules (X) et (XI) sur de l'acide nitreux Les acides carboxyliques de formule (XXI) peu- vent être préparés par réaction d'acide nitreux sur les amides obtenus par réaction d'ammoniac sur des dérivés d'acides carboxyliques, par exemple des chlorures d'acide de formule (XX), ou par réaction de composés cyano de for- mule (XVII) sur du peroxyde d'hydrogène en présence d'une base. Les acides carboxyliques de formule (XIV) dans les- quels Ri = R 2 = H et les acides carboxyliques de formule (XV) dans lesquels R 7 = R 8 = H peuvent être préparés à partir de chlorures d'acides répondant respectivement aux C 4920 formules (XX) et (XII), par réaction sur du diazométhane, afin d'obtenir des diazocétones qui subissent un réarran- gement en présence d'eau et d'un catalyseur, par exemple de l'argent, en donnant l'acide requis. Les composés de type cyano de formule (XVII) peuvent être préparés par réaction de composés cyano de formule (XXIV) CH 2 CN RXXIV R 6 avec un propane 1,3-disubstitué, par exemple le 1,3-di- bromopropane et une base comme l'hydrure de sodium. Les composés cyano de formule (XIX) dans lesquels R 1 = R 2 = H peuvent être préparés à partir de composés cyano de formule (XVII), par exemple par la série suivante de réactions: a) hydrolyse du groupe cyano afin d'obtenir un acide carboxylique de formule (XXI); b) réduction de l'acide carboxylique, par exemple à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium ou d'un coxplexe borane-sulfure de diméthyle, afin d'obtenir l'alcool correspondant; c) remplacement du groupe hydroxy de l'alcool par un groupelabile, par exemple un groupe p-toluènesulfonyloxy, et d) remplacement du groupe labile par un groupe cyano. D'une manière similaire, les composés cyano de formu- le (XXIII) peuvent être préparés à partir de composés cyano de formule (XIX) Les composés cyano de formule (XIX) dans lesquels l'un et/ou l'autre des radicaux R 1 et R 2 ne représentent pas de l'hydrogène peuvent être préparés à partir des composés cyano correspondants de formule (XIX) dans lesquels R 1 et/ou R 2 = H, par exemple par alcoylation à l'aide d'un halogénure d'alcoyle en présence d'une base comme le lithium diisopropylamide. Les composés cyano de formule (XIX) dans lesquels R 2 = H peuvent également être préparés en faisant réagir des cétones de formule (V) ou un aldéhyde de-formule (XXII) avec un réactif permettant d'introduire un groupe cyano comme l'isocyanure de p-toluènesulfonylméthyle D'une manière similaire, les composés cyano de formule (XXIII) peuvent être préparés à partir d'aldéhydes ou de cétones de formule (VI). Les chlorures d'acides de formule (XX),(XII) et (XIIZ peuvent être prépares en faisant réagir des acides carbo- xyliques répondant respectivement aux formules (XXI),(XIV) et (XV) sur, par exemple, du chlorure de thionyle Les aldéhydes de formule (XXII) peuvent être préparés par des procédés bien connus des spécialistes de la tech- nique, par exemple: a) par réduction de composés cyano de formule (XVII) à l'aide, par exemple, d'hydrure de di-tert-butylaluminium ou d'hydrure de diisobutylaluminium; b) par réduction de dérivés d'acides carboxyliques, par exemple: i) par réduction d'amides tertiaires formés par réac- tion d'amines secondaires sur des chlorures d'aci- de de formule (XX) par exemple,lorsque l'amine secondaire est une dialcoylamine en utilisant du diéthoxyaluminohydrure de lithium comme agent ré- ducteur ou,lorsque l'amine secondaire est de l'éthy- lèneimine,en utilisant de l'hydrure de lithium et d'aluminium comme agent réducteur, ii) par réduction de chlorures d'acide de formule(XX), par exemple à l'aide de tri-tert-butoxyalumino- hydrure de lithium, c) par oxydation d'alcools tréparés par réduction d'aci- des carboxyliques de formule (XXI) à l'aide, par exemple, d'un complexe trioxyde de chrome-pyridine dans du dichloro- méthane, en milieu anhydre. Les cétones de formule (V) (sauf celles dans lesquel- les R 5 = R 6 = H et R 1 = méthyle ou éthyle), les cétones de formule (VI) et les aldéhydes de formule (VI)(sauf ceux dans lesquels Z = CR 1 = NY et R 5 = R 6 = H et R 1 = méthyle ou éthyle), les imines de formule (VIII) (sauf celles dans C 4920 lesquelles R 5 = R 6 = H), de formule (IX), (XVI) (sauf celles dans lesquelles R 5 = R 6 = H, et R 1 = méthyle ou éthyle) et de formule (XVIII), les amides de formule (X) et (XI), les acides carboxyliques de formule (XIV)(sauf ceux dans lesquels R 1, R 2, R 5 et R 6 = H) et (XV), les com- posés cyano de formule (XIX) et (XXIII) et les chlorures d'acide de formule (XII)(sauf ceux dans lesquels R 1, R 2, R 5 et R 6 = H) et (XIII) qui sont décrits ici comme inter- médiaires sont des composés nouveaux Certains des composés cyano de formule (XVII) et (XXIV) sont des composés nou- veaux Ces composés nouveaux constituent l'un des aspects de la présente invention. De nouveaux formamides répondant à la formule (XXV) /s R R CR 1 R 2 (C 7 R 8)n N N RR R 6 Xxv sont décrits ici comme intermédiaires dans la préparation de composés de formule (I), et ces nouveaux formamides constituent encore un autre aspect de la présenteinvention. L'activité thérapeutique des composés de formule (I) a été indiquée en évaluant le pouvoir qu'ont les composés d'inverser les effets hypothermiques de la réserpine, de la manière suivante Des souris mâles de souche Charles River CDI pesant entre 18 et 30 g sont séparées en groupes de 5 et reçoivent des aliments et de l'eau à volonté Au bout de 5 heures, la température de chaque souris est prise par voie orale et on injecte aux souris, par voie intrapéritonéale, 5 mg/kg de réserpine en solution dans de l'eau désionisée contenant de l'acide ascorbique ( 50 mg/ml). La quantité de liquide injectée est de 10 ml/kg de poids corporel Neuf heures après le début du test, on supprime la nourriture mais les souris disposent toujours d'eau à volonté 24 heures après le début du test, on prend la température des souris, et on administre aux souris de com- posé à tester, en suspension dans une solution à 0,25 % d'hydroxy éthyl cellulose (fournie sous le nom commercial de Cellosize QP 15000 par Union Carbide) dans de l'eau désionisée, à un volume de dose de 10 ml/kg de poids cor- porel Trois heures plus tard on prend également la tem- pérature de toutes les souris Le pourcentage d'inversion de la chute de la température corporelle due à la réserpi- ne est ensuite calculé d'après la formule: Température au bout Température au bout x 100 de 27 heures de 24 heures Température au bout Température au bout de 5 heures de 24 heures La valeur moyenne pour chaque groupe de cinq souris est prise à diverses doses afin de permettre d'obtenir une valeur de dose moyenne provoquant une inversion de 50 % (DE 50) Tous les composés qui sont les produits finals des exemples ci-après donnent des valeurs de ED 50 égales ou inférieures à 30 mg/kg Il va de soi pour les spécialistes de la technique que ce test indique des composés ayant une activité anti-dépressive chez l'homme. Le tableau I fournit une liste de composés de formule (I) ayant fourni une valeur de ED 50 égale ou inférieure à mg/kg dans le test ci-dessus. TABLEAU I le chlorhydrate de 1-/_-( 3,4-dichlorophényl)cyclobuty 17- éthylamine le chlorhydrate de N-méthyl-1 T-( 3,4-dichlorophényl)cyclo butyl_ 7 éthlamine le chlorhydrate de N,N-diméthyl-1-/I-( 3,4-dichlorophényl)- cyclobuty 17 éthylamine le chlorhydrate de 1-/T-( 4-iodophényl)cyclobuty 17/éthylamine le chlorhydrate de N-méthyl-1-/_ ( 4-iodophényl)cyclobuty 7 éthylamine Le chlorhydrate de N,N-diméthyl-1-/i-( 4-iodophényl)cyclo- buty 17 éthylamine le chlorhydrate de N-méthyl-1-/1 T-( 2-naphtyl)cyclobutyl)- éthylamine le chlorhydrate de N,N-diméthyl-1-/T-( 4-chloro-3-trifluoro- méthylphényl)cyclobutyl/éthylamine C 4920 le chlorhydrate de i-/Y ( 4-chiorophényl) cyclobutyl'7- buty lamine; le chlorhydrate de N-méthvl-l-/1 butyi:7 butylamine; le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-/î-( 4-chlorophényl) - cyc lobutyll/buty 1 amine; le chlorhydrate de i-/T ( 3,4-dichlorophényl) cyclobutyl/ buty lamine; le chlorhydrate de N-méthyl-l-/1 ( 3, 4-dichlorophényl) - i O cyclobuty 11/butylamine; le chlorhydrate de N,N-diméthyl-1-/ ( 3, 4-dichlorophényl) - cycloutylbutylamine; le chlorhydrate de i-/T ( 4-biphénylyl) cyclobutyl/butyl- amine; i S le chlorhydrate de N,N-diméthyl-1-/i-( 4-biphénylyl)- cyclobuty 17/butylamine; le chlorhydrate de i-/T ( 4-chloro-3-fluorophényl) cyclo- buty/-butylamine; la N-for 1 Tyl-l-/1 ( 4-chloro-3-fluorophényl) cyclobuty 117- butylamine; le chlorhydrate de i-/T ( 3-chloro-4-mnéthylphényl) cyclo- butyl 7 butylamine; la N-formnyl-1-/l phénylcyclobutyl 7 butylamine; le chlorhydrate de i-/T ( 3-trifluorométhylphényl) cyclo- buty/-butylamine; le chlorhydrate de i-/T (napht-2-yl) cyclobutyl 7 butylamine; la i-/T ( 6-chloronapht-2-yl) cyclobutyll/butylamine; le chlorhydrate de N-méthyl-l-/1 ( 4-chlorophényl) cyclo- butyi 17-2-méthylpropylamine; le chlorhydrate de i-/T ( 4-chlorophényl) cyclobuty 17-/ penty lamine; le chlorhydrate de N-méthyl-l-/1 ( 4-chlorophényl) cyclo- butyi 7 pentylamine; le chlorhydrate de N,N-diméthyl-1 i-/l-ph(ny lcyc lobutyl 7 3- méthylbutylamine; le chlorhydrate de i-/T ( 4-chlorophényl) cyclobutyl/-3- méthylbutylamine; le chlorhydrate de N-méthyl-l-/1 ( 4-chlorophérnyl) cyclo- buty 2 i 7 3-méthylbutylamîne; le chlorhydrate de N,N-diméthyl-1-/i ( 4-chlorophênyl) - cyclobutyl 7-3-méthylbutylamine; la N-formyl-1 l-/1 ( 4-chlorophény 1) cyclobuty 17/-3-mêthyl- butylamine; le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-/' ( 3,4-dichlorophênyl)- cyclobutyl 7 3-métlhylbutylamine;- le chlorhydrate de N-méthyl-l T (napht-2-yl) cyclobutyi 7- 3-méthylbutylamine; le chlorhydrate de N-méthyl-l-/1 cyclobutyl 7 3-méthylbutylamine; le chlorhydrate de / ( 4-chlorophényl) cyclobutyl 7 (cyclo- propyl)mênthylamine; le chlorhydrate de N-méthyl-/T-( 4-chlorophényl) cyclobutyl/ le chlorhydrate de /1 ( 4-chloroph 4 nyl) cyclobuty 17 (cyclo- hexyl) méthylamine; le chlorhydrate de N-méthyl-úî ( 4-chlorophényl) cyclobutyl 7 (cyclohexyl)méthylamine; le chlorhydrate de /î-( clohexyl) méthylamine; le chlorhydrate de N-méthyl-/T ( 3,4-dichlorophênyl)cyclo- buty 17 (cyclohexyl) méthylamine; le chlorhydrate de /T-( 4-chlorophênyl)cyclobuty 17 heptyl) méthylamine; le chlorhydrate de i-/T ( 4-chlorophényl) cyclobuty 17-2 cyclopropy'léthylamine; le chlorhydrate de N,N- dimêthyl-1-j T ( 4-chlorophényl) cyclo- butyl 7-2-cyclohexyléthylamine; le chlorhydrate de ç,-/T ( 4-chlorophényl>)cyclobutyl 7/benzyl- amine; le chlorhydrate de N-méthyl-t-/î ( 4-chloroph 6 nyl) cyclo- butyl 7 benzylamine; la 1-/T ( 4-chloro-2-fluoroph&nyl) cyclobutyl 7 butylamine; le chlorhydrate de N,N,dimnéthyl-l-/1 ( 4-chloro-2-fluoro- phényl) cyclobutyl 7 butylamine; 14920 le chlorhydrate de 1- /_-1 ( 3,4-dichlorophényl)cyclobutyl/- méthylf-propylamine; le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-{/T-( 3,4-dichlorophényl)- cyclobuty 17 méthyl}-propylamine; le chlorhydrate de N,N-diméthyl-2-/1-( 4-iodophényl)cyclo- butyl/éthylamine; le chlorhydrate de N-éthyl-1-/1-( 3,4-dichlorophényl)cyclo- butyl/éthylamine; le chlorhydrate de N,N-diéthyl-1-/_-( 3,4-dichlorophényl)- cyclobutyl_éthylamine. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention Tous les composés ont été caractérisés par des techniques d'analyse classiques et présentent des analyses élémentaires satisfaisantes. Tous les points de fusion et d'ébullition sont exprimés en degrés Celsius. Exemple 1 Une solution de cyanure de 3,4-dichlorobenzyle ( 25 g) et de 1,3-dibromopropane ( 15 ml) dans du diméthyl sulfoxy- de sec ( 150 ml) est ajoutée goutte à goutte sous azote à un mélange agité d'hydrure de sodium ( 7,5 g) dispersé dans de l'huile minérale ( 7, 5 g) et du diméthylsulfoxyde ( 200 ml) à une température de 30 à 35 C On agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures, puis on ajoute goutte à goutte 8 ml de propan-2-ol suivis de 110 ml d'eau On filtre le mélange sur une terre de diatomées fournie sous la marque déposée CELITE et on lave le résidu solide à l'éther On sépare la couche éthérée qu'on lave à l'eau, sèche et évapore On isole du 1-( 3,4-dichlorophényl)-1- cyclobutanecarbonitrile (éb 108-120 C à 0,15 mm de Hg) par distillation Ce mode opératoire est une variante de celui décrit par Butler et Pollatz (J Org Chem, Vol 36, n 9, 1971, p 1308). On dissout le 1-( 3,4-dichlorophényl)-1-cyclobutane- carbonitrile préparé comme décrit ci-dessus ( 21,7 g) dans de l'éther sec ( 50 ml) et on ajoute la solution, sous azote, au produit de la réaction de bromure de méthyle 2 j 04920 gazeux sur des tournures de magnésium ( 3, 9 g) dans de l'éther sec ( 150 ml) On agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures, puis au reflux pendant deux heures On ajoute de la glace pilée, puis 100 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on chauffe le mélange au re- flux pendant deux heures On sépare la couche éthérée qu'on lave à l'eau et à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche et évapore On isole du 1-acétyl-l-( 3,4dichlorophényl)cyclobutane (éb 108-110 à 0,2 mm de Hg) par distillation. On chauffe 9,1 g de 1-acétyl-1-( 3,4-dichlorophényl)- cyclobutane préparé comme décrit ci-dessus, 6,5 ml de for- mamide et 3 ml d'acide formique à 98 % à 180 C pendant 16 heures, obtenant ainsi de la N-formyl-l-/î-( 3,4-dichloro- phényl)cyclobutyl/éthylamine On ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures Puis on refroidit la solution qu'on lave à l'éther, et on ajoute une solution d'hydroxyde de sodium. On extrait le produit à l'éther, et on lave l'extrait éthéré à l'eau, on le sèche et on évapore On isole de la 1-/1 T-( 3,4-dichlorophényl)cyclobutyl/éthylamine (éb 112- 118 à 0,02 mm de Hg) par distillation On dissout l'amine dans du propan2-ol et de l'acide chlorhydrique concentré et on évapore la solution à sec, obtenant ainsi du chlor- hydrate de 1-/l-( 3,4-dichlorophényl)cyclobutyl/éthylamine (p.f 185-195 C) (Formule (I): N = 0; R 1 = Me; R 2, R 3 et R 4 = H; R 5 = 4-Cl; R 6 = 3-C 1). Exemple la On répète la préparation de la N-formyl-1-/1-( 3,4- dichlorophényl)cyclobuty 17 éthylamine (p f 124-125 C) (Exemple l(a) Formule (I): N = 0; R 1 = Me; R 2 = H; R 3 = H; R 4 = CHO; R 5 = 4-C 1 et R 6 = 3-C 1) d 6 crite ci-dessus et on isole le produit en refroidissant le mélange réactionnel et en recueillant le produit solide par filtration Puis on hydrolyse le formamide à l'aide d'acide chlorhydrique concentré dans de l'alcool dénaturé, obtenant ainsi le chlorhydrate de 1-/ 1-( 3,4-dichlorophényl)cyclobutyl/7- , 4920 éthylamine. En opérant comme décrit dans l'exemple la ci-dessus, on prépare les composés suivants Les conditions d'hydro- lyse des formamides isolés par des modes opératoires ap- propriés sont indiquées dans les notes. HR 1 Ni 2 H Cl R 5/ R 6 Exem R 1 R 5 R 6 éb (base libre) F du Note ple chlor- _______ _ __ hydrate l(b) méthyle Cl H 107 /1,2 mm de Hg 138-139 A 1 (c) n-butyleCl H 138-139 B l(d) méthyle I H 205-207 C l(e) méthyle Cl CF 3 216-217 D A HC 1 aqueux/alcool dénaturé B Le 1-valéryl-1-( 4-chlorophényl)cyclobutane est prépa- ré dans du têtrahydrofuranne L'hydrolyse est effec- tuée à l'aide de H Cl concentré/alcool dénaturé. * C HC 1 concentré/éther diméthylique du diéthylène glycol (comme décrit ci-après dans l'exemple 12). D HC 1 concentré/alcool dénaturé. Exemple 2 On mélange, en refroidissant, le produit de l'exemple 1 ( 4,04 g), de l'eau ( 0,5 ml)et de l'acide formique à 98 % ( 3,6 ml) On ajoute 3,8 ml de solution aqueuse de formal- déhyde à 37-40 % et on chauffe la solution à une températu- re de 85 à 95 C pendant cinq heures On évapore la solution à sec, on acidifie le résidu à l'aide d'acide chlorhydri- que concentré et on élimine l'eau par addition répétée de propan-2-ol suivie d'évaporation sous vide On isole des cristaux de chlorhydrate de N,N-diméthyl-1-/i-( 3,4-dichlo- rophényl)cyclobutyl/éthylamine (F = 211-213 C)(Formulc (I) N = 0; R 1 = Me; R 2 = H; R 3, R 4 = Me; R 5 = 4-C 1; R 6 = 3-C 1). En opérant comme décrit ci-dessus, on convertit les composés des exemples l(b) et l(d) en les composésinciqu 6 s ci-dessous. F-%HC Exemple Substance R R 5 R 6 F du éb de la de départ chlor base libre hydrate 2 (a) 1 (b) méthyle C 1 H 98-100 /0,5 mm 2 (b) 1 (d) méthyle I H 260-261 Exemple 3 En opérant comme décrit ci-dessus dans les exemples 1 et 2, on prépare le chlorhydrate de N,N-diméthyl-1-/_- ( 4-biphénylyl) cyclobutyl 7 éthylamine (F = 196-197 C) (Formule (I): N = 0; R 1 = Me; R 2 = H; R 3, R 4 = Me; R 5 = 4-phényle et R 6 = H). Exemple 4 On mélange 15 g de 1-acétyl-1-( 3,4-dichlorophényl)- cyclobutane préparé comme décrit à l'exemple 1, 47,5 ml de Nméthylformamide, 10,3 ml d'acide formique à 98 % et 1,5 ml d'une solution aqueuse de méthylamine à 25 %, et on chauf- fe en agitant à 170-180 pendant huit heures On refroidit le mélange et on l'extrait à l'éther On lave l'extrait éthéré, on le sèche et on l'évapore, obtenant ainsi une huile jaune clair qu'on chauffe au reflux avec 50 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant deux heures On ajoute 50 ml d'alcool dénaturé et on chauffe le mélange au reflux pendant seize heures Puis on refroidit le mé- lange à O C, on recueille par filtration le précipité blanc qu'on lave à l'acétone et sèche Le produit, le chlorhydrate de N-méthyl-1-/1-( 3,4-dichlorophényl)cyclo- buty 17 éthylamine, a un point de fusion de 254 à 2560 C (Formule (I): N = 0; R 1 = Me; R 2 = H; R 3 = Me; R 4 = H; R 5 = 4-C 1 et R 6 = 3-C 1. En operant comme décrit ci-dessus, on préparé les composés suivants de formule (I): ; 4920 CH Ri H N Ie ?C 1 R 5 R Exemple R, R 5 R 6 point d'ébullition point de fusion Note __ _ 6 de l'amine du chlorhydrate 4 (a) Me Cl H 98-100 /0,15 mn 240-241 4 (b) Me H Ci 269-272 4 (c) Me Br H 96-98 /0,1 mm 4 (d) Me H Br 251-255 4 (e) Me CF 3 H 219-221 4 (f) Me H CF 3 225-228 4 (g) Me -(CH=CH) 2 254-257 4 (h) Me Cl CF 3 198-200 4 (i) Et Ci H 238- 240 4 (j) Pr Cl H 228-229 A 4 (k) Bu Cl H 152-153 A 4 ( 1) Me I H 242-243 Note A La cétone de départ est préparée en utilisant du tétrahydrofuranne comme solvant réactionnel au lieu d'éther. Exemple 5 On mélange progressivement un mélange de 50 ml de solution aqueuse d'éthylamine à 70 % et 100 ml d'eau avec un mélange d'acide formique à 98 % ( 50 ml) et d'eau ( 100 ml) afin d'obtenir une solution neutre qu'on évapore à 100 C/ mm de Hg jusqu'à ce qu'on ait recueilli 180 ml d'eau. On porte le résidu à 140 C et on ajoute 10,4 g de 1-acétyl- 1-( 4-chlorophényl)cyclobutane préparé d'une façon similai- re à celle décrite à l'exemple 1 à propos du 1-acétyl-1- ( 3,4-dichlorophényl)cyclobutane, ainsi que 10 ml d'acide formique à 98 % On chauffe le mélange sur un bain d'huile à une température de 180 à 200 C pendant 16 heures On distille le mélange jusqu'à obtention d'une température interne de 170 C, et on maintient cette température pendant deux heures On élimine les substances volatiles éventuel- C 4920 lement présentes par distillation à 160 C/20 mm et on chauffe le résidu au reflux avec 15 ml d'acide chlorhydri- que concentré et 15 ml d'alcool dénaturé pendant 3 heures. On évapore l'alcool dénaturé à l'aide d'un évaporateur rotatif et on lave le résidu à l'éther On amène la phase aqueuse à p H 12 à l'aide d'hydroxyde de sodium, et on extrait à l'éther On sèche l'extrait éthéré qui, par éva- poration, fournit un résidu qu'on traite à l'aide d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, obtenant ainsi du chlorhydrate de N-éthyl-1-/_-( 4-chlorophényl)-cyclobuty 17- éthylamine (F = 203-205 C)(Formule (I): N = 0; R 1 = Me; R 2 = H; R 3 = Et; R 4 = H; R 5 = 4-Cl; R 6 = H). Exemple 6 On ajoute 15 g de 1-( 4-chlorophényl)-1-cyclobutane- carbonitrile (préparé d'une manière similaire au 1-( 3,4- dichlorophényl)cyclobutanecarbonitrile de l'exemple 1)dans ml d'éther sec au produit de la réaction entre 3,18 g de tournures de magnésium et 15,99 g de bromure de propyle dans 50 ml d'éther sec On remplace l'éther par du tétra- hydrofuranne et on chauffe le mélange au reflux pendant dix-huit heures, en agitant On refroidit le mélange et on ajoute de la glace, puis de l'acide chlorhydrique concen- tré ( 52 ml) On agite le mélange résultant au reflux pen- dant dix heures, et on extrait à l'éther L'extrait éthéré fournit un résidu à partir duquel on distille du 1-butyryl- 1-( 4-chlorophényl)cyclobutane (éb 106-108 /0,3 mm de Hg). On ajoute un mélange de la cétone préparée comme decrit ci-dessus ( 21 g) et d'acide formique à 98 % ( 6 ml), en 1,5 heure, à 15 ml de formamide à 160 C Une fois l'ad- dition terminée, on porte la température à une valeur de à 185 C et on la maintient entre ces limites pendant heures On refroidit le mélange et on l'extrait au chlo- roforme, ce qui fournit une gomme épaisse qui, lorsqu'on la chauffe avec de l'éther de pétrole (éb 60-80 ), donne un produit solide incolore qui, par recristallisation dans l'éther de pétrole (éb 60-80 ) fournit de la N-formyl-1- /1-( 4-chlorophényl)cyclobutyl/butylamine (F = de 97,5 à , 4920 98,5 C)(Formule (I): N = 0; R 1 = propyle; R 2 = H; R 3 = H; R 4 = 3 HO R 4 = CHO; R 5 = 4-Cl; R 6 = H). Exemple 7 Une solution de 35,2 g de 1-( 3,4-dichlorophényl)-1- cyclobutanecarbonitrile préparé comme décrit à l'exemple 1 dans 100 ml d'éther est ajoutée à une solution de bromure de propyl magnésium préparée par réaction de 32 g de bromure de propyle avec 6,36 g de tournures de magnésium dans 100 ml d'éther On remplace l'éther par du toluène sec et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure. On ajoute 200 ml d'eau, puis 120 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure On extrait le mélange réactionnel à l'éther et, après lavage et séchage, l'extrait fournit un résidu à partir duquel on obtient du 1-butyryl-1-( 3,4-dichlorophé- nyl)cyclobutane (éb 120-128 C à 0,25 mm) par distillation On ajoute 37,0 g de la cétone préparée comme décrit ci-dessus et 9 ml d'acide formique à 98 % à 23,5 ml de for- mamide à 170 C, et on maintient la température à 175-180 C pendant cinq heures On ajoute encore 4,5 ml d'acide for- mique et on maintient le mélange à une température de 175 à 180 C pendant encore quinze heures On extrait le mélange à l'éther et, après évaporation, on obtient une huile épaisse qui, par cristallisation dans de l'éther de pétrole (éb 60-80 C), donne de la N-formyl-1-/1-( 3,4-dichlorophé- nyl)cyclobutyl/7 butylamine ayant un point de fusion de 103 à 105 C (Formule (I): N = O; R 1 = propyle; R 2 = H; R 3 = H; R 4 = CHO; R 5 = 4-C 1 et R 6 = 3-C 1). En opérant d'une manière similaire à celle décrite ci-dessus, on prépare les composés figurant dans le tableau suivant: R 5 Exemple R 1 R 5 R 6 F (OC) 7 (a) isobutyle Cl H 110-112 7 (b) propyle Cl F 115-116 7 (c) phényle C 1 H 94-96 7 (d) propyle H H 98-102 Exemple 8 On ajoute rapidement le produit de l'exemple 7 ( 4,0 g) dans du tétrahydrofuranne sec ( 25 ml) à un mélange agité de 1,4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 25 ml de tétrahydrofuranne sec, sous azote On chauffe le mélan- ge au reflux pendant cinq heures, puis on le refroidit On ajoute 15 ml d'eau, puis 3 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10 % et on filtre le mélange sur terre de dia- tomées (fournie sous la marque déposée CELITE) On extrait le produit à l'éther, on l'extrait en retour & l'aide d'acide chlorhydrique 5 N, on basifie la couche aqueuse et on l'extrait à l'éther L'extrait éthéré fournit une huile qu'on dissout dans 5 ml de propan-2-ol et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à p H 2 Par évapora- tion de la solution résultante on obtient une substance solide blanche qu'on recueille, lave à l'acétone et sèche. Le produit est du chlorhydrate de N-méthyl-1-z T-( 3,4-di- chlorophënyl)cyclobutyl/butylamine et a un point de fusion de 234-235 C (Formule (I): N = O; R 1 = propyle; R 2 = H; R 3 = H; R 4 = Me; R 5 = 4-Cl et R 6 = 3-Cl). En opérant d'une façon similaire à celle décrite ci- dessus, on prépare les composés figurant dans le tableau suivant: 2 '' 4920 CH Rie X Ze HC 1 R 5 - Exemple R 1 R 5 R 6 point de fusion ( C) 8 (a) phényle Cl H 275-278 8 (b) propyle Cl H 223-228 Exemple 9 On ajoute le produit de l'exemple 7 ( 10 g) en solution dans de l'éther ( 50 ml) à une solution toluénique à 70 % de bis-( 2-méthoxyéthoxy) aluminohydrure de sodium fournie sous la marque commerciale de Red-al ( 40 ml) à une température de 25 à 30 C On agite le mélange à cette température pendant quatre heures On ajoute de l'eau ( 25 ml) goutte à goutte tout en refroidissant et on filtre le mélange sur terre de diatomées (CELITE) On ajoute du Na OH aqueux et on extrait à l'éther On lave l'extrait éthéré à l'eau et on extrait en retour à l'aide d'acide chlorhydrique 5 N. Un produit solide blanc (F = 232-235 C) apparaît à l'inter face qu'on recueille On ajoute une base à la phase aqueuse et on extrait à nouveau Par évaporation de l'ex- trait éthéré on obtient une huile qu'on dissout dans 5 ml de propan-2-ol et additionne d'acide chlorhydrique concen- tré jusqu'à p H 2 Par évaporation à sec, on obtient un produit solide blanc (F = 233-236 C) On réunit les pro- duits solides blancs; on recristallise dans le propan-2-ol, obtenant ainsi du chlorhydrate de N-méthyl-1-/1-( 3,4-di- chlorophényl)cyclobutyl/butylamine (F = 236-237 C)(Formule (I): N = 0; R 1 = propyle; R 2 = H; R 3 = H; R 4 = Me; R 5 = 4-C 1; et R 6 = 3-Cl). En opérant comme décrit ci-dessus, on prépare les composés suivants Lorsque la substance de départ formylée est insoluble dans l'éther, on ajoute une suspension de l'agent réducteur à une suspension agitée du composé for- mylé Au fur et à mesure que la dimension du groupe R 1 croît, les chlorhydrates des composés cherchés deviennent moins solubles dans la phase aqueuse et plus solubles dans la phase organique, de sorte qu'il faut faire varier de façon appropriée le mode d'isolement, comme cela va de soi pour les spécialistes de la technique. CHR M4 e HC 1 Exemple 9 (a) 9 (b) 9 (c) 9 (d) 9 (e) 9 (f) 9 (g) 9 (h) 9 (i) 9 (j) 9 (k) 9 ( 1) 9 (m) 9 (n) R 1 isopropyle sec-butyle isobutyle cyclopentyle n-hexyle 4méthoxyphényle 3-méthoxyphényle 2-méthoxyphényle cyclohexyle isobutyle cyclohexyle isobutyle propyle méthyle R 5 R 6 Ci H C 1 H C 1 H C 1 H Cl H Cl H Ci H Cl H Cl H -(CH = CH)2- C 1 Cl Me Me O Me H phényle H Point de fusion 257-259 C 209-212 C 225-233 C 252-256 C 117-118 C 264-266 C 254-255 C 149-153 C -172 C 256-259 C 223-224 C ( 1) 173-175 C 116-118 C ( 1) Point d'ébullition de la base libre > 150 C à 1,0 mm de Hg Exemple 10 On mélange le produit de l'exemple 7 ( 4 g), de l'éther diméthylique du diéthylène glycol ( 25 ml), de l'eau ( 10 ml) et de l'acide chlorhydrique concentré ( 10 ml) et on chauf- fe au reflux pendant neuf heures On lave la solution à l'éther et on ajoute une solution aqueuse de Na OH avant d'extraire à l'éther On lave l'extrait éthéré à la saumu- re et à l'eau, et on obtient une huile par évaporation On dissout l'huile ( 3,19 g) dans un mélange de propan-2-ol ( 4 ml) et d'éther ( 20 ml) et on ajoute 1,5 ml d'acide chlor- hydrique concentré On évapore le solvant sous vide On dissout à nouveau dans de l'alcool dénaturé et on évapore sous vide, obtenant ainsi une gomme qui solidifie lorsqu'on chauffe sous vide On recristallise le produit dans l'éther C 4920 de pétrole (éb 100-120 C): il présente un point de fusion de 201-203 C Le produit est du chlorhydrate de 1-/1-( 3,4- dichlorophényl-cyclobutyl/butylamine (Formule (I): N = O; R 1 = propyle; R 2 = H; R 3, R 4 = H; R 5 = 4-C 1 et R 6 = 3-C 1). En opérant comme décrit ci-dessus, on prépare les composés suivants Au fur et à mesure que la dimension du groupe R 1 croît, les chlorhydrates des composés cher- chés deviennent moins solubles dans la phase aqueuse et plus solubles dans la phase organique, de sorte que des modifications appropriées du mode d'isolement sont requi- ses, comme cela va de soi pour les spécialistes de la technique. /Q 1 HR 1 'U 2C 1 O R 5 Exemple (a) l O (b) 10 (c) (d) (e) (f) (g) 10 (h) (i) (j) (k) ( 1) 10 (m) (n) (p) (q) (r) 10 (s) R 1 isopropyle sec-butyle isobutyle cyclopentyle phényle 4méthoxyphényle cyclohexyle isobutyle cyclopropyle propyle propyle propyle cycloheptyle cyclohexyle méthyle propyle propyle propyle R 5 R 6 C 1 H Cl H C 1 H C 1 H C 1 H C 1 H Cl H H H C 1 H Ph H Me Cl (CH=CH) 2- C 1 H C 1 C 1 C 1 F O Me H C 1 F C 1 H Point de fusion ( C) -202 178-179 163-165 -210 (déc) 271-276 214-219 206-210 210-212 204-206 235-236 214-217 157-159 156-162 215-217 178-179 186-188 174-175 (t) cyclohexylméthyle C 1 H 148-150 Exemple R R R Point de fusion ( O C) _ _ _ _ _ _ _ 1 R 5 R 6 Point _ d e f u S i c _ _( C (u) cyclopropylméthyle C 1 H 184-185 (v) propyle -CH=CH-C Cl=CH (a) (w) propyle H CF 3 126-128 10 (x) 4-fluorophényle Cl H 279 (y)(b) méthyle -=- CH=CH 248-262 HC 'CH (a) point d'ébullition de la base libre: 168 C/0,05 mmde Hg (b) l'éther diméthylique du diéthylèneglycol est remplacé par de l'éther diméthylique de l'éthylèneglycol. En opérant comme décrit ci-dessus on prépare respecti- vement, à titre d'exemples 10 (z), 10 (aa) et 10 (bb): la 1-/T-( 4-chloro-2-fluorophényl-cyclobuty 17 butyl- amine (éb 99 C/0,05 mm)(Formule (I-: N = 0; R 1 = propyle; ' R 2, R 3 et R 4 = H; R 5 = 4-C 1; R 6 = 2-F); le chlorhydrate de 1-/T-( 2-fluorophényl)cyclobuty 17- butylamine (F = 175-177 C)(Formule (I): N = O; R 1 =propyle; R 2, R 3, R 4, R 5 = H et R 6 = 2-F); et le chlorhydrate de 1-LT-( 4-chloro-2-méthyl)cyclo- buty 17 butylamine (F = 188-190 C)(Formule (I): N = 0; R 1 = propyle; R 2, R 3 et R 4 = H; R 5 = 4-C 1 et R 6 = 2-Me). Exemple 11 On mélange, en refroidissant, le produit de l'exemple (c)( 3,3 g) sous forme de base libre, de l'acide formique ( 2,99 g) et de l'eau ( 1 ml) On ajoute 3,93 ml de solution aqueuse de formaldéhyde à 37-40 % et on chauffe le mélange pendant dix-huit heures à une température de 85-95 C On ajoute un excès d'acide chlorhydrique dilué et on évapore la solution à sec On basifie le résidu à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium 5 N et on extrait le produit à l'éther Par évaporation de l'éther on obtient une huile jaune pâle qu'on dissout dans un mélange de propan-2-ol ( 4 ml) et d'éther ( 20 ml), et on ajoute goutte à goutte 2 ml d'acide chlorhydrique cpncentré On évapore la solution et on dissout le résidu plusieurs fois dans de l'éthanol et on l'évapore à sec, obtenant ainsi une gomme qu'on tri- 2 C '920 ture avec de l'éther de pétrole (éb 60-80 ), ce qui four- nit un produit solide jaune qu'on recristallise dans l'acétone Le produit est le chlorhydrate de N,N-diméthyl- 1-/1-( 4-chlorophényl)cyclobutyl/-3-méthylbutylamine (F = 195-197 C) (Formule (I): N = 0; R 1 = isobutyle; R 2 = H; R 3, R 4 = Me; R 5 = 4-C 1; R 6 = H). En opérant comme décrit ci-dessus, on prépare les composés de formule (I) suivants: Li'e 2 H Cl Exemple Subs- tance de départ il (a) 10-(h) 11 (b) 10 (j) 1 (c) 10 (n) 11 (d) 10 (q) 111 (e) 10 (s) 11 (f) 11 (g) 11 (h) 11 (i) 11 (j) 11 (k) (t) (u) (v) (x) R 1 isobutyle propyle cyclohexyle propyle propyle cyclohexyl méthyle cyclopropyl méthyle propyle isobutyle 4-fluorophényle propyle is % H Ph Cl O Me C 1 R 6 H H C 1 H H Point de fusion ( C) -198 194-196 227-228 187-188 194-196 Cl H 194-196 C 1 H 165-167 -CH=CH-C Cl=CH- C 1 C 1 C 1 H sopro H pyle (a) 225-226 211-213 (a) point d'ébullition de la base libre 250 C/0,05 mmde Hg. Exemple 11 ( 1) En opérant comme décrit ci-dessus, on prépare le chlorhydrate de N,N-diméthyl-1-/1-( 4-chloro-2-fluorophényl) cyclobutyl/butylamine (F = 183 )(Formule (I): N = O; R 2 H 4 R) R 1 = propyle; R 2 = H; R 3, R 4 = Me; R 5 = 4-C 1; R 6 = 2-F). Exemple 12 On mélange le produit de l'exemple 7 ( 8,3 g),del'éther diméthylique du diéthylène glycol ( 50 ml), de l'eau ( 20 ml) et de l'acide chlorhydrique concentré ( 20 ml) et on chauffe au reflux pendant seize heures On verse le mélange sur de l'eau, on ajoute une solution aqueuse de Na OH et on extrait le produit à l'éther Par évaporation on obtient une huile foncée On mélange un échantillon de cette huile ( 7,9 g), de l'eau ( O 7 ml) et de l'acide formique ( 6,5 ml) et on ajoute 6,5 ml de formaldéhyde On chauffe le mélange au reflux pendant trois heures, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré ( 10 ml) et du propan-2-ol ( 10 ml). Par évaporation à sec, on obtient du chlorhydrate de N,N- diméthyl-l-/_-( 3,4-dichlorophényl)cyclobuty 17 butylamine (F = 195-196 ) sous la forme d'un produit solide blanc (Formule (I): N = O; R 1 = propyle; R 2 = H; R 3, R 4 = Me; R 5 = 4-Cl et R 6 = 3-C 1). *Exemple 13 On ajoute 37,6 g de 1-( 4-chlorophényl)-1-cyclobutane carbonitrile (préparé de la même manière que le 1-( 3,4- dichlorophényl)-l-cyclobutanecarbonitrile décrit à l'exem- ple 1) à une solution de 32,4 g d'hydroxyde de potassium dans 370 ml de diéthylêneglycol, et on chauffe le mélange au reflux pendant 3,5 heures On verse le mélange réac- tionnel sur un mélange de glace et d'eau et on lave la solution résultante à l'éther On ajoute la couche aqueuse à un mélange d'acide chlorhydrique concentré ( 100 ml) et de glace, on recueille le précipité résultant d'acide 1-( 4- chlorophényl)-l-cyclobutanecarboxylique (F = 86-88 ) qu'on lave à l'eau et sèche. On ajoutegoutte à goutte,sousazote,une solution de 10,5 g de l'acide préparé comme décrit ci-dessus dans 150 ml de tétrahydrofuranne, à une suspension agitée d'hydrure de lithium et d'aluminium ( 2 g) dans du tétrahydrofuranne ( 150 ml) On agite le mélange au reflux pendant deux heures et on ajoute de l'eau On filtre le mélange sur terre de diato- mées (CELITE RTM) et on extrait le produit à l'éther. Après lavage à l'eau et séchage, on évapore l'éther, obte- nant ainsi un résidu qu'on recristallise dans l'éther de pétrole (éb 60-80 ) Le produit est l'alcool 1-/T-( 4- (chlorophényl)cyclobutyl 7 méthylique (F = 60-62 C). On ajoute goutte à goutte une solution de l'alcool préparé comme décrit ci-dessus ( 60 g) dans de la pyridine ( 52 ml) à une solution de chlorure de p-toluènesulfonyle ( 60 g) dans de la pyridine ( 100 ml) refroidie sur de la glace On laisse la température s'élever jusqu'à la tem- pérature ambiante et s'y maintenir pendant dix-huit heures. On obtient un précipité de p-toluènesulfonate de 1-/1-( 4- chlorophényl)cyclobutyl/-méthyle (F = 99-100 C) en versant le mélange réactionnel sur un mélange de glace et 200 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe au bain de vapeur, pendant dix-huit heures, une solution de 97 g du sulfonate préparé comme décrit ci- dessus et de 16,6 g de cyanure de sodium dans 370 ml de diméthyl sulfoxyde On verse le mélange sur de l'eau et on extrait à l'éther Apres lavage et séchage, on éva- pore l'éther, obtenant ainsi un résidu solide de 2-/1-( 4- chlorophényl)cyclobutyl/acétonitrile (F = 63-650 C). On agite une solution de di-isopropylamine ( 16,5 g) dans du tétrahydrofuranne sec ( 50 ml), sous azote, à une température de O C, et on ajoute goutte à goutte une solu- tion 1,6 M de n-butyllithium dans de l'hexane ( 100 ml) On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes, puis on refroidit à -78 C On ajoute goutte à goutte une solution de 2-/T-( 4-chlorophényl)cyclobuty 17 acétonitrile ( 9,5 g) préparé comme décrit ci-dessus dans du tétrahydrofuranne sec ( 25 ml) On laisse la température du mélange s'élever jusqu'à O C, et on agite le mélange pendant dix minutes avant d'ajouter une solution d'iodure de méthyle ( 10 ml) dans du tétrahydrofuranne ( 10 ml) On ajoute 75 ml de tétrahydrofuranne, de façon à obtenir une solution homogè- ne, et on ajoute une autre solution d'iodure de méthyle ( 4 ml) dans du tétrahydrofuranne ( 10 ml) On agite le mé- lange à température ambiante pendant 2 heures, puis on ajoute 50 ml d'eau On lave la phase aqueuse à l'éther, et on réunit l'éther à la phase organique du mélange réaction- nel On lave les phases organiques réunies, trois fois à l'acide chlorhydrique 5 N, trois fois à l'eau, on sèche et on évapore, ce qui fournit une huile qui solidifie et qu'on recristallise dans l'alcool dénaturé, obtenant ainsi du 2-/T-( 4-chlorophényl)cyclobutyl 7-2méthylpropionitrile (F = 73-75 C). On chauffe le nitrile ( 4 g) préparé ci-dessus, au reflux, avec 8 g d'hydroxyde de potassium dans 40 ml de diéthylèneglycol pendant 24 heures On refroidit le mélan- ge réactionnel, on le verse sur 50 ml d'eau et on lave la phase aqueuse deux fois à l'éther On acidifie la phase aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique 5 N et on extrait à l'aide de trois portions aliquotes d'éther On réunit les extraits éthérés qu'on lave à l'eau, sèche et évapore, obtenant ainsi un produit solide blanc qu'on recristallise dans l'éther de pétrole (éb 60-80 ), ce qui fournit de l'acide 2-LT-( 4-chlorophényl)cyclobuty 17-2-méthylpropioni- que (F = 95-110 C). On ajoute 10 ml de chlorure d'oxalyle à 2 g de l'acide préparé comme décrit ci-dessus et, après que l'effervescen- ce initiale s'est calmée, on chauffe le mélange au reflux pendant une heure On élimine l'excès de chlorure d'oxaly- le par distillation et on ajoute l'huile résiduelle à 75 ml d'ammoniaque concentrée On extrait le produit solide résultant à l'aide d'acétate d'éthyle On lave l'extrait à l'eau, on sèche et on évapore, obtenant ainsi du 2-LT- ( 4-chlorophényl)cyclobuty 17-2-méthylpropionamide. On dissout l'amide ( 1,34 g) préparé ci-dessus dans un mélange d'acétonitrile ( 8 ml) et d'eau ( 8 ml), on ajoute 3,4 g de bistrifluoroacétate d'iodosobenzène et on agite le mélange à la température ambiante pendant 5,5 heures. On ajoute 75 ml d'eau et 8 ml d'acide chlorhydrique concen- tré et on extrait le mélange à l'éther On lave l'extrait éthéré à l'aide d'acide chlorhydrique 5 N, on basifie la phase aqueuse et on l'extrait à l'aided'autres portions ali- quotes d'éther, on sèche et on évapore, ce qui fournit une huile On dissout l'huile dans de l'éther de pétrole (éb 80-100 ) et on fait passer du chlorure d'hydrogène 04920 gazeux sec dans la solution On recueille du chlorhydrate de 1-/T ( 4chlorophényl)cyclobutyl_-1-méthyléthylamine (F = 257-259 )par filtration (Formule (I): N = O; R 1, R 2 = Me; R 3, R 4 = H; R 5 = 4-C 1; R 6 = H). Exemple 14 On mélange le produit de l'exemple 4 (h) ( 3,4 g) avec du formiate de sodium anhydre ( 0,72 g), de l'acide formi- que à 98 % ( 10 ml) et une solution aqueuse de formaldéhyde à 37-40 % ( 5 ml), et on chauffe le mélange à une températu- re de 85-95 C pendant seize heures On dilue le mélange à l'eau ( 50 ml) et on basifie jusqu'à p H 10 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium On extrait la solution aqueuse basique à l'éther, on lave à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium On fait barboter du chlo- rure d'hydrogène gazeux sec dans l'extrait éthéré, ce qui donne un précipité blanc de chlorhydrate de N,N-diméthyl- 1-/T ( 4-chloro-3-trifluorométhylphényl)cyclobutyl 7 éthyl- amine (F = 246-247 C)(Formule (I): N = 0; R 1 = Me; R 2 = H; R 3, R 4 = Me; R 5 = 4-Cl et R 6 = 3-CF 3). Exemple 15 La préparation de sels des composés suivant l'inven- tion est illustrée par les exemples suivants dans lesquels des proportions équimolaires de la base et de l'acide sont reprises dans un solvant Le sel est ensuite obtenu à partir de la solution, par des techniques classiques. Exemple Base Acide Solvant Point de fusion du sel, C (a) 10 (s) citrique acétone aqueuse 158-160 (b) 10 (s) maléique éther 155-157 15 (c) 10 (s) succinique éther 152-155 (d) 2 L(+)tartrique alcool dénaturé 150-153 (e) Note (a) citrique éther/méthanol 163-164 (déc) (a) La base est la 1-/_-( 3,4-diméthylphényl)cyclobuty 17-3- méthylbutylamine preparée d'une façon similaire à celle décrite à l'exemple 10. Exemple 16 Une solution de bromobenzène ( 15,7 g) dans de l'éther ( 50 ml) est ajoutée goutte à goutte, en refroidissant, à des tournures de magnésium ( 2,4 g) sous azote Une solution de 1-( 4-chlorophényl)cyclobutanecarbonitrile ( 19,1 g) préparée d'une façon similaire à celle décrite à l'exemple 1 pour le 1-( 3,4-dichlorophényl)cyclobutane carbonitrile dans 50 ml d'éther est ajoutée, et l'éther est remplacé par du toluène sec ( 130 ml) On chauffe le mélange réac- tionnel sur un bain de vapeur pendant une heure On ajoute ml de la solution résultante à une solution de 1 g de borohydrure de sodium dans 60 ml d'éther diméthylique du diéthylèneglycol et on agite le mélange pendant 1,5 heure. On ajoute lentement 60 ml d'eau et on extrait la couche aqueuse au toluène On lave les extraits toluéniques à l'eau, on sèche et on évapore, obtenant ainsi un résidu qu'on dissout dans 50 ml de méthanol On ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique 6 N et on filtre et évapore la solu- tion Par trituration avec de l'acétone on obtient du chlorhydrate de d-/_-( 4-chlorophényl)cyclobutyl 7 benzyl- amine (F = 277-279 C)(Formule (I): N = 0; R 1 = Ph; R 2 = H; R 3, R 4 = H; R 5 = 4-Cl; R 6 = H). Exemple 17 On ajoute goutte à goutte 62 ml de formiate de méthyle à 85,5 ml d'isopropylamine, en agitant à une vitesse per- mettent de maintenir un doux reflux On continue à agiter pendant deux heures après l'addition On distille le métha- nol à 100 C et on obtient du N-isopropylformamide (éb 108- 109 C/25 mm de Hg) par distillation. On ajoute 10,4 g de 1-acétyl-1-( 4-chlorophényl)cyclo- butane (préparé comme décrit à l'exemple 1 pour le 1-acé- tyl-1-( 3,4-dichlorophényl)cyclobutane) et 5 ml d'acide formique à 98 % à 43,5 g de N-isopropylformamide ( 43,5 g) et on chauffe le mélange à 180 C pendant 4 heures On dis- tille l'excès de substance de départ, sous pression rédui- te ( 20 mm de Hg), ce qui laisse un résidu visqueux qu'on chauffe au reflux avec 30 ml d'acide chlorhydrique concen- tré pendant six heures On lave le mélange réactionnel à l'éther jusqu'à obtention d'une solution incolore On 2 û 4920 basifie la phase aqueuse, on extrait à l'éther, on sèche et on évapore, ce qui fournit une huile qu'on dissout dans de l'acide chlorhydrique 5 N Après évaporation, on obtient une huile jaune qu'on triture avec de l'éther de pétrole (éb 62-68 C), ce qui donne du chlorhydrate de Nisopropyl- 1-/î-( 4-chlorophényl)cyclobuty 17 éthylamine (F = 170-174 C) (Formule (I): N = 0; R 1 = Me; R 2 = H; R 3 = isopropyle; R 4 = H; R 5 = 4-C 1; R 6 = H). Exemple 18 On ajoute lentement 7,0 g de 1-acétyl-1-( 3,4-dichloro- phényl)cyclobutane (préparé comme décrit à l'exemple 1) à un mélange de 25 ml de pyrrolidine et 15 ml d'acide formi- que à 98 % porté à une température de 130 à 135 C, pendant cinq heures On agite et chauffe le mélange à 160-165 C pendant seize heures Après refroidissement, on verse le mélange sur 200 ml d'acide chlorhydrique 5 N On lave la solution à l'éther, on basifie à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré à l'eau, on sèche, et on fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans l'extrait qu'on évapore ensuite à sec On triture le résidu avec del'éther sec; on recristallise le produit solide résultant dans le propan-2-ol, obtenant ainsi du chlorhydrate de N-1-/1-( 3, 4-dichlorophényl)cyclobuty/ 17 éthyl pyrrolidine (F = 233- 235 C)(Formule (I): N = 0; R 1 = Me; R 2 = H; R 3 et R 4, en- semble et avec l'atome d'azote sur-lequel ils sont fixes, forment un noyau pyrrolidine; R 5 = 4-Cl et R 6 = 3-C 1). Exemple 19 On chauffe 10,5 g d'acide 1-( 4-chlorophényl)-1-cyclo- butane carboxylique (préparé comme décrit à l'exemple 13) au reflux avec 20 ml de chlorure de thionyle pendant 2,5 heures On évapore l'excès de chlorure de thionyle et on distille le chlorure d'acide de l'acide cidessus (éb = 82-960/0,2 mm de Hg). On ajoute lentement une solution de 23,0 g du chlonre d'acide dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec au produit de la réaction de 3,0 g de tournures de magnésium et 12,0 g de bromure d'éthyle d'ans du tétrahydrofuranne sec, à une température de -70 à -60 C On maintient la température à -60 C pendant une heure, puis on la laisse venir à O C On ajoute 50 ml d'eau suivis de 150 ml d'acide chlorhydrique 5 N, en refroidissant On extrait le mélange réactionnel à l'éther, on lave à l'eau, à l'aide d'une solution de bi- carbonate de sodium et on sèche On élimine le solvant par évaporation et on obtient du 1-propionyl-1-( 4-chlorophényl) cyclobutane par distillation (éb 96-104 C/0,25 mm). On convertit la cétone obtenue ci-dessus en chlorhy- drate de N,N-diméthyl-l-/_T-( 4-chlorophényl)cyclobutyi 7 pro- pylamine (F = 213-215 C) en opérant comme décrit à l'exem- ple 12 (Formule (I): N = O; R 1 = Et; R 2 = H; R 3, R 4 = Me; R 5 = 4-Cl; R 6 = H). Exemple 20 Dans un autoclave, on introduit 61 g de 1-acétyl-1- ( 4-chlorophényl)cyclobutane (préparé comme décrit à l'ex- emple 1 pour le 1-acétyl-1-( 3,4-dichlorophényl)cyclobutane), 0,75 g d'oxyde de platine, 60 g d'une solution éthanolique de méthylamine à 33 % et 30 ml d'éthanol On remplit l'au- toclave à l'aide d'hydrogène et on maintient à environ C et une pression de 20 bars pendant dix heures On filtre le mélange réactionnel sur charbon et on lave les substances solides à l'alcool absolu On élimine les sol- vants par évaporation et on secoue 10 g du résidu avec 50 ml d'acide chlorhydrique 2 N et 50 ml d'éther On basifie la couche aqueuse et on extrait à l'éther L'extrait éthéré fournit-un liquide par évaporation, liquide qu'on distille en obtenant de la N-méthyl-1-/T-( 4-chlorophényl)- cyclobutyl 7 éthylamine (Formule (I): N = 0; R 1 = Me; R 2 = H; R 3 = Me; R 4 = H; R 5 = 4-Cl et R 6 = H). Exemple 21 On ajoute 2,0 g de borohydrure de sodium à une solu- tion de 1,5 g de 1-/i-( 3,4-dichlorophényl)cyclobuty 17 éthyl amine (préparée en traitant le produit de l'exemple I avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium) dans 30 ml d'acide acétique cristallisable On chauffe le mélange à I. 2 'G 4 t 920 -100 C pendant seize heures, puis on refroidit On ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait le mélange réactionnel à l'éther On secoue l'extrait éthé- ré avec de l'acide chlorhydrique 5 N, on lave la couche aqueuse à l'éther, on basifie et on extrait à l'éther On fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans l'extrait éthéré qu'on évapore à sec Par trituration avec de l'acé- tone, on obtient du chlorhydrate de N-éthyl-1-/1-( 3,4- dichlorophényl)cyclobutyl/7 éthylamine (F = 211-212 C)(For- mule (I): N = 0; R 1 = Me; R 2 = H; R 3 = Et; R 4 = H; R 5 = 4-C 1 et R 6 = 3-Cl). Exemple 22 On chauffe à 40-45 C, pendant 30 minutes, un mélange de 0,5 g de N-éthyl-1-/1-( 3,4-dichlorophényl)cyclobuty 17- éthylamine (préparée en traitant le produit de l'exemple 21 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium) et 1 ml d'anhydride acétique On basifie le mélange réactionnel et on l'extrait à l'éther On lave l'extrait éthéré, on le sèche et on l'évapore, obtenant ainsi la N-acétyl-N- éthyl-1-/l-( 3,4-dichlorophényl)cyclobuty 17 éthylamine sous la forme d'une huile. On dissout cette huile dans 10 ml de tétrahydrofuran- ne et on ajoute goutte à goutte 0,5 ml de complexe borane- sulfure de diméthyle On agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant deux heures, puis on porte à 35-40 C pendant 30 minutes Apres refroidissement, le mélange réactionnel est basifié et extrait à l'éther On fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans l'extrait éthéré séché qu'on évapore à sec Par trituration avec de l'éther on obtient du chlorhydrate de N,N-diéthyl-1-/1- ( 3,4-dichlorophényl)cyclobutyl/éthylamine (F = 199-201 C) (Formule (I): N = 0; R 1 = Me; R 2 = H; R 3, R 4 = Et; R 5 = 4-Cl et R 5 = 3-Cl).Exemple 23 On agite à température ambiante, pendant 4 jours, un mélange de 2,2 g de 1-acétyl-1-( 3,4-dichlorophényl)cyclo- butane (préparé comme décrit à l'exemple 1), 7 g d'acétate d'ammonium, 0, 4 g de cyanoborohydrure de sodium et 28 ml de méthanol On verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'eau et on extrait le mélange résultant à l'éther On lave l'extrait éthéré à l'eau, on sèche et on élimine l'éther, ce qui laisse de la 1-/L-( 3,4-dichloro- phényl)cyclobutyl/éthylamine sous la forme d'une huile qui est identifiée par des techniques analytiques courantes comme étant le composé de l'exemple 1 sous sa forme de base libre. Exemple 24 On chauffe au reflux, pendant 20 heures, un mélange de 4,86 g de 1-acétyl1-( 3,4-dichlorophényl)cyclobutane préparé comme décrit à l'exemple 1, 1, 6 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, 3,3 g d'acétate de sodium trihydraté, 15 ml d'alcool dénaturé et 2 ml d'eau On verse le mélange réactionnel refroidi sur de l'eau et on refroidit l'huile qui se sépare, ce qui fournit un produit solide qu'on re- cristallise dans l'alcool dénaturé en obtenant le 1-acêtyl- 1-( 3,4-dichlorophényl)cyclobutane oxime (F = 120-121 C). On ajoute lentement une solution de 4,0 g de l'oxime préparé ci-dessus dans 50 ml d'éther à une suspension agi- tée d'hydrure de lithium et d'aluminium ( 0,9 g) dans 50 ml d'éther, sous azote On chauffe le mélange au reflux pen- dant une heure et, après refroidissement, on ajoute de l'eau, puis une solution aqueuse desel de Seignette(tartratede potassium et de sodium têtrahydraté) à 20 % ( 27 ml) et une solu- tion aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % ( 6 ml) On agite le mélange réactionnel pendant une heure, puis on extrait en continu à l'éther pendant dix-huit heures On sèche l'extrait éthéré, on sèche, on élimine l'éther, ce qui laisse un produit solide à partir duquel on sépare de la 1-/_-( 3,4-dichlorophényl)cyclobutyl 7 éthylamine par chroma- tographie liquide haute pression Le produit est identifié par des techniques courantes comme étant le composé de l'exemple 1 sous la forme de sa base libre. 2 54920 Exemple 25 On ajoute 200 ml d'une solution 1 M d'aluminohydrure de diisobutyle dans l'hexane, sous azote, à une solution de 31,4 g de 1-phényl-l-cyclobutane carbonitrile dans 100 ml d'éther, à une température inférieure à -30 C On main- tient la température au-dessous de O C pendant 30 minutes et on ajoute 200 ml d'acide chlorhydrique 5 N à une tempé- rature de -10 C On lave le mélange réactionnel à l'éther de pétrole (éb 60-80 C), puis on le porte à 40 C On ex- trait le mélange réactionnel à l'éther de pétrole (éb 60- C), on sèche et évapore l'extrait, obtenant ainsi le 1-phényl-lcyclobutane-carbaldéhyde sous la forme d'une huile. On fait barboter de la méthylamine dans une solution de 9,4 g de l'aldéhyde préparé comme décrit ci-dessus dans 100 ml de toluene, tout en maintenant la température du mélange réactionnel au-dessous de O C On ajoute 20 g de sulfate de magnésium (séché sur une flamme, puis refroi- di sous azote) au mélange réactionnel qu'on abandonne à température ambiante pendant seize heures avant d'être filtré On élimine ensuite le toluène par évaporation et on dissout le résidu dans 50 ml d'éther On ajoute cette solution à une solution de propyllithium préparée en ajou- tant lentement un excès de bromure de propyle ( 12,8 g) à une suspension de 1,26 g de lithium dans 50 ml d'éther. On abandonne le mélange résultant pendant 16 heures à la température ambiante On élimine par filtration des traces de lithium n'ayant pas réagi et on lave le filtre à l'éther, à l'eau, puis à l'acide cnlorhydrique 5 N On chauffe le filtrat et les lavages sur un bain de vapeur pendant une heure Apres refroidissement, on lave le mélange réaction- nel à l'éther et on basifie la couche aqueuse à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium On extrait le mélange réactionnel à l'éther, on sèche l'extrait et on élimine l'éther, obtenant ainsi un résidu à partir duquel on distille de la N-méthyl-l-( 1-phénylcyclobutyl)butylamine (éb 80-86 /0,1 mm de Hg). On dissout 2,3 g de l'amine préparée comme décrit ci- dessus dans 40 ml d'éther et on fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans la solution, obtenant ainsi un précipité de chlorhydrate de N-méthyl-l-( 11-phénylcyclo- butyl)butylamine (F = 196-197 C)(Formule (I): N = 0; R 1 = propyle; R 2 = H; R 3 = Me; R 4, R 5 et R 6 = H). Exemple 26 On ajoute une solution de 8,0 g de 1-( 3-chloro-5- méthyl)-1-cyclobutane-carbonitrile dans 40 ml d'éther à une solution de bromure de propyl magnésium Z-préparée en faisant réagir 6,7 g de 1-bromopropane et 1,3 g de magné- sium/ dans 80 ml d'éther, et on chauffe le mélange au re- flux pendant 2,5 heures On évapore les deux tiers de l'éther et, après refroidissement, on ajoute une solution de 3,5 g de borohydrure de sodium dans 150 ml d'éthanol. On maintient le mélange à 50 C pendant une heure, et on ajoute 50 ml d'eau, puis 50 ml d'acide chlorhydrique 5 N. On sépare la couche éthérée qu'on sèche et évapore, ce qui fournit un produit solide qui, par recristallisation dans le propan-2-ol, donne du chlorhydrate de 1-ú 1-( 3- chloro-5-méthyl)cyclobuty 17 butylamine (F = 145-146 C). On secoue le chlorhydrate préparé comme décrit ci- dessus avec de l'éther et une solution d'hydroxyde de so- dium 5 N, et on évapore la couche éthérée, ce qui donne l'amine primaire qu'on convertit en chlorhydrate de N,N- diméthyl-1-/1-( 3-chloro-5-méthyl)cyclobutyl 7 butylamine (F = 148 C) (Formule (I): N = 0; R 1 = propyle; R 2 = H; R 3 et R 4 = Me; R 5 = 3-CL et R 6 = 5-Me), en opérant comme décrit à l'exemple 2. Exemple 27 On ajoute 37,6 g de 1-( 4-chlorophényl)-1-cyclobutane carbonitrile (préparé comme le 1-( 3,4-dichlorophényl)-1- cyclobutanecarbonitrile décrit à l'exemple 1) à une solu- tion de 32,4 g d'hydroxyde de potassium dans 370 ml de diéthylèneglycol, et on chauffe le mélange au reflux pen- dant 3,5 heures On verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'eau et on lave la solution résultante 2 ' -f 92 C à l'éther On ajoute la couche aqueuse à un mélange d'acide chlorhydrique concentré ( 100 ml) et de glace, on recueille le précipité résultant d'acide 1-( 4-chlorophényl)-1-cyclo- butanecarboxylique (F = 86-88 C), on le lave à l'eau et on le sèche. On ajoute goutte à goutte, sous azote, une solution de 10,5 g de l'acide préparé comme décrit ci-dessus dans ml de tétrahydrofuranne à une suspension agitée d'hydrure de lithium et d'aluminium ( 2 g) dans du tétra- hydrofuranne ( 150 ml) On agite le mélange au reflux pen- dant deux heures et on ajoute de l'eau On filtre le mé- lange sur terre de diatomées (CELITE RTM) et on extrait le produit à l'éther Apres lavage à l'eau et séchage, on évapore l'éther, ce qui donne un résidu qu'on recristalise dans l'éther de pétrole (éb 60-80 ) Le produit est l'alcool 1-/_-( 4-chlorophényl)cyclobutyl/méthylique (F = -62 C). On ajoute goutte à goutte une solution de 60 g de l'alcool préparé comme décrit ci-dessus dans 52 ml de pyri- dine à une solution de 60 g de chlorure de p-toluênesulfo- nyle dans 100 ml de pyridine refroidie sur de la glace On laisse la température s'élever jusqu'à la température am- biante et s'y maintenir pendant 18 heures On obtient un * précipité de p-toluènesulfonate de 1-/l-( 4-chlorophényl)- cyclobuty 117 méthyle (F = 99-100 C) en versant le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'acide chlorhydri- que concentré ( 200 ml). On chauffe sur un bain de vapeur, pendant 18 heures, une solution de 97 g du sulfonate préparé comme décrit ci- dessus et de 16,6 g de cyanure de sodium dans 370 ml de diméthylsulfoxyde On verse le mélange sur de l'eau et on l'extrait à l'éther Apres lavage et séchage, l'éther est évaporé, ce qui laisse un résidu solide de 2-/1-( 4-chloro- phényl)cyclobutyl/acétonitrile (F = 63-65 C). On dissout 20 g de l'acétonitrile préparé ci-dessus dans 120 ml d'éther et on ajoute la solution glutte à goutte, sous azote, à une suspension agitée d'hydrure de lithium et d'aluminium ( 5,84 g) dans de l'éther ( 80 ml). On agite le mélange à température ambiante pendant 1,5 heure, puis au reflux pendant encore 2 heures On ajoute de l'eau goutte à goutte et on filtre le mélange résultant sur terre de diatomées On lave le résidu à l'éther On extrait le filtrat à l'éther, après quoi les solutions éthérées réunies sont lavées à l'eau et extraites à l'aide d'acide chlorhydrique 5 N On lave la solution acide à l'éther et on ajoute une solution aqueuse de Na OH On extrait le produit à l'éther et l'extrait est lavé àl'eau, sèché et évaporé, ce qui laisse un résidu qui, par distil- lation, donne la 2-/T-( 4-chlorophényl)cyclobuty 17 éthyl- amine (éb 119-121 C/1,5 mm de Hg). On chauffe sur un bain de vapeur, pendant 18 heures, 6,9 g de l'éthylamine préparée comme décrit ci-dessus, 6,6 ml d'acide formique à 98 %, 0,9 g d'eau et 9 ml d'une solu- tion aqueuse de formaldehyde à 37-40 % On refroidit le mé- lange et on ajoute un excès d'acide chlorhydrique concen- tré On obtient un résidu solide jaune, après évaporation à sec On partage le produit solide entre du dichloromé- thane et une solution d'hydroxyde de sodium 5 N et on ex- trait la couche aqueuse en ajoutant encore du dichloromé- thane On réunit les solutions dans le dichlorométhane qu'on lave à l'eau, sèche et évapore en obtenant un résidu solide qu'on dissout dans 15 ml de propan-2-ol, et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à p H 2. On évapore le mélange à sec et on recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi des cristaux inco- lores de chlorhydrate de N,N-diméthyl-2-úT-( 4-chlorophényl) cyclobuty 17 éthylamine (F = 220-222 C)(Formule (I): N = 1; R 1, R 2 = H; R 3, R 4 = Me; R 5 = 4-Cl; R 6, R 7 et R 8 = H). En opérant d'une manière similaire à celle décrite ci-dessus, on prépare les composés suivants: u 49 ú O R 5 H 2 Pl re 2 HC 1 R 6 Exemple R 5 R 6 Point de fusion du R_ _ chlorhydrate ( C) 27 (a) Cl Cl 218-220 27 (b) I H 263-265 27 (c) -CH=CH CH=CH 234-236 27 (d) On prépare d'une manière similaire le chlorhydrate de N,N-diméthyl-2-/l-( 4-chloro-2-fluorophényl)cy- clobutyl_éthylamine (F = 232-233 C (déc)). Exemple 28 Dans 100 ml de xylène on mélange 12 g de 2-/l-( 4- chlorophényl)cyclobutyl/éthylamine préparée comme décrit à l'exemple 27, 12,4 g de 1,4-dibromobutane et 14,3 g de carbonate de sodium anhydre et on chauffe le mélange au reflux, en agitant, pendant seize heures On refroidit le mélange, on filtre et on élimine le xylène par évaporation ce qui fournit un résidu qui, par distillation, donne la N-2-/1-( 4-chlorophényl)cyclobutyl/éthylpyrrolidine (éb. 148-150 /1,5 mm de Hg)(Formule (I): N = 1: R 1, R 2 = H; R 3 et R 4, ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés formant un noyau pyrrolidine; R 5 = 4-C 1; R 6, R 7 et R 8 = H). D'une manière similaire à celle décrite ci-dessus on prépare les composés suivants qu'on isole sous la forme de chlorhydrates. CH 2 CH 2 NHC 1 l R 5 Exemple R 5 R Point de fusion du chlorhydrate ( C) 28 (a) Ci Ci 213 28 (b) -CH=CH-CH=CH 232-233 Exemple 29 On ajoute une solution de 30 g de 2-/1-( 4-chlorophényl)- 2504 t 920 cyclobuty 17 acétonitrile (préparé comme décrit à l'exemple 27) dans 100 ml d'éther, au produit de réaction de bromure de méthyle gazeux et de tournures de magnésium ( 5,95 g) dans 80 ml d'éther On chauffe le mélange au reflux pendait quatre heures On ajoute de la glace, puis 105 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le mélange au reflux jusqu'à dissolution de tout le produit solide On lave la couche aqueuse à l'éther et l'éther utilisé pour le lavage est réuni à la phase éthérée du mélange réactionnel Les extraits éthérés réunis sont lavés à l'eau, séchés et éva- porés en donnant un résidu qu'on distille deux fois, obte- nant ainsi la 1-/ ( 4-chlorophényl)cyclobuty 17-propane-2- one (éb 133-136 /2,5 mm de Hg). On mélange la cétone préparée comme décrit ci-dessus ( 5,4 g) avec 18 ml de N-méthylformamide, 4 ml d'acide for- mique à 98 % et 0,6 ml d'une solution aqueuse de méthyl amine à 25 %, et on chauffe le mélange au reflux pendant 16 heures On verse le mélange sur de l'eau et on l'extrait à l'aide de dichlorométhane On lave l'extrait, on le sèche et on l'évapore, ce qui donne un résidu qu'on chauffe au reflux avec 10 ml d'acide chlorhydrique dilué pendant 6 heures On évapore le mélange à sec et on sèche le rési- du en ajoutant et en évaporant sous vide, plusieurs fois, un mélange alcool dénaturé/toluène On recristallise le résidu solide dans le propan2-ol, obtenant ainsi du chlorhydrate de N-méthyl-2-/-( 4-chlorophényl)cyclobuty 17- 1-méthyléthylamine (F = 193-194 C)(Formule (I): N = 1; Ri, R 2 = H; R 3 = Me; R 4 = H; R 5 = 4-C 1; R 6 = H; R 7 = Me; R 8 = H). Exemple 30 On ajoute goutte à goutte un mélange de 15 g de 1-È 1- ( 4-chlorophényl)cyclobuty 17 propane-2-one préparée comme décrit à l'exemple 29 et 4 ml d'acide formique à 98 % à 12 ml de formamide à 160 C On porte la température à 180 C et on la maintient à ce-niveau pendant dix heures On refroi- dit le mélange qu'on dilue à l'eau et extrait au dichloro- méthane On lave l'extrait, on sèche et on évapore, ce qui 2,; 92 _ O donne une huile jaune qu'on hydrolyse à l'aide d'acide chlorhydrique concentré au reflux Après dilution à l'eau, la solution aqueuse résultante est lavée à l'éther, addi- tionnée d'une solution aqueuse de Na OH et extraite à l'aide d'éther On lave les extraits, on sèche et on évapore, ce qui fournit un résidu qui, par distillation, fournit de la 2-/l-( 4-chlorophényl)cyclobuty 17-1méthyléthylamine (éb 105-107 C/0,7 mm de Hg). On dissout l'amine obtenue ci-dessus ( 2,65 g) dans du propan-2-ol ( 15 ml) et on ajoute goutte à goutte de l'aci- de chlorhydrique concentré jusqu'à obtention d'un p H de 2. On ajoute 110 ml d'éther et on recueille des cristaux in- colores de chlorhydrate de 2-/T-( 4-chlorophényl)cyclobutyl/7 -1méthyléthylamine (F = 184-185 C)(Formule (I): N = 1; R 1, R 2 = H; R 3, R 4 = H; R 5 = 4-Cl; R 6 = H; R 7 = Me et R 8 = H). Exemple 31 On mélange 3,94 g de 2-/T-( 4-chlorophényl)cyclobuty 17- 1-méthyléthylamine préparée comme décrit à l'exemple 30, 3,82 g de 1,4dibromobutane, 4,4 g de carbonate de sodium anhydre et 30 ml de xylène, et on chauffe au reflux pendant 16 heures On refroidit le mélange, on filtre et on évapo- re, on obtient un résidu qu'on distille deux fois (éb 130- 132 /0,5 mm de Hg) On dissout le produit de la distilla- tion dans 5 ml de propan-2-ol et 70 ml d'éther et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à p H 2 On évapo- re la solution sous vide et on recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi du chlorhydrate de N 2-/l-( 4-chlorophényl)cyclobutyl/-1-méthyl}éthylpyrroli- dine (F = 151-152 C) (Formule (I): N = 1; R 1, R 2 = H; R 3 et R 4, ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés forment un noyau pyrrolidine; R 5 = 4-C 1; R 6 = H; R 7 = Me; R 8 = H). Exemple 32 A 22 ml de formamide, à 160 C, on ajoute 25 g de 1-/1-( 4-chlorophényl) cyclobutyl/propane-2-one préparée comme décrit à l'exemple 29 et 10 ml d'acide formiqueà 98 %. On porte la température à 175 C et on la maintient à ce niveau pendant seize heures On refroidit le mélange et on l'extrait au dichlorométhane On lave l'extrait à l'eau et on évapore, ce qui donne une gomme qu'on cristallise dans l'éther de pétrole (éb 40-60 C), obtenant ainsi de la N-formyl-2-/i-( 4-chlorophényl)cyclobuty 17-1-méthyléthyl- amine (F = 71-73 C). On chauffe au reflux, pendant six heures, 11,06 g de N-formyl-2-/_-( 4-chlorophényl)cyclobutyl 7-1-méthyléthyl- amine préparée comme décrit ci-dessus, avec un mélange d'acide chlorhydrique concentré ( 34 ml), d'eau ( 34 ml) et d'éther diméthylique du diéthylèneglycol ( 40 ml) On re- froidit le mélange qu'on lave à l'éther et basifie à l'ai- de d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium On extrait la solution basifiée à l'éther, on lave à l'eau, sèche, évapore et distille, et on obtient de la 2-/1-( 4-chloro- phényl)cyclobutyl 7-1-méthyléthylamine (éb 119-121 C à 0,8 mm de Hg) On dissout l'amine ( 2,65 g) dans 15 ml de propane-2-ol et on ajoute de l'acide chlorhydrique concen- tré jusqu'à p H 2 On ajoute 110 ml d'éther et on recueille les cristaux de chlorhydrate de 2-úT-( 4-chlorophényl)cyclo- butyl/-1-méthyléthylamine (F = 184-185 C)(Formule (I): n = 1; R 1, R 2 = H; R 3, R 4 = H; R 5 = 4-C 1; R 6 = H; R 7 = Me et R 8 =H). Exemple 33 On mélange 1,8 g de 2-/T-( 4-chlorophényl)cyclobuty 17- 1-méthyléthylamine préparée comme décrit à l'exemple 32 avec 4,5 ml d'acide formique On ajoute 6 ml d'une solutian aqueuse de formaldehyde à 37-40 % et on chauffe le mélange tout d'abord à 45-50 C pendant 30 minutes puis au reflux pendant deux heures On refroidit le mélange, on basifie à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, on extrait à l'éther, on lave l'extrait éthéré à l'eau et on extrait à l'acide chlorhydrique 5 N On lave l'extraitacide à l'éther, on basifie à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait à l'éther On fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans l'extrait éthéré 2, '920 et il se forme un produit solide blanc qu'on recueille et recristallise dans l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi du chlorhydrate de N,N-diméthyl-2-/l-( 4-chlorophényl)cyclo- butyl/-l-méthyléthylamine (F = 108-110 C)(Formule (I): N = 1; R 1, R 2 = H; R 3, R 4 = Me; R 5 = 4-C 1; R 6 = H; R 7 = Me et R 8 = H). Exemple 34 On ajoute goutte à goutte 35 ml d'une solution toluénique à 70 % de bis( 2-méthoxyéthoxy)aluminohydrure de sodium (fournie sous la marque commerciale Red-al) à une solution de 5 g de N-formyl-2-/T-( 4-chlorophényl)cyclobutyl/-1-méthyl- éthylamine(préparée comme décrit à l'exemple 32) dans 100 ml d'éther sec, tout en refroidissant afin de maintenir la température à une valeur inférieure à 10 C On laisse la température atteindre 25 C environ, puis on chauffe le mé- lange au reflux pendant deux heures On verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace pilée et d'acide chlo- rhydrique concentré On lave le mélange résultant à l'éther, on basifie à l'aide d'une solution aqueuse d'hy- droxyde de sodium et on extrait à l'éther On lave l'ex- trait éthéré à la saumure, on sèche et on évapore, ce qui fournit un liquide qu'on dissout dans de l'éther de pétro- le (éb 40-60 C) On fait barboter du chlorure d'hydrogène gazeux dans la solution ce qui fait précipiter un produit solide qu'on recristallise dans le propane-2-ol, obtenant ainsi du chlorhydrate de N-méthyl-2-/1-( 4-chlorophényl)- cyclobutyl/-l-méthyléthylamine (Formule (I): N = 1; R 1, R 2 = H; R 3 = H; R 4 = Me; R 5 = 4-C 1; R 6 = H; R 7 = Me et R 8 = H)(F = 192-194 C). Exemple 35 On ajoute une solution dans de l'éther ( 80 ml) de 2-/1-( 3,4dichlorophényl)cyclobutyl/acétonitrile ( 23 g) préparé d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 27 pour le 2-/1-( 4-chlorophényl) cyclobuty 17 acétonitrile au produit de la réaction entre 3,53 g de tournures de magnésium et 10,8 ml de bromure d'éthyle dans 80 ml d'éther sec, tout en agitant et en chauffant sur un bain de vapeur. On élimine l'éther qu'on remplace par du toluène, et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure On ajoute de l'eau et on ajoute le mélange à un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré On chauffe le mélange sur un bain de vapeur pendant une heure et on filtre sur terre de diatomées fournie sous la marque déposée CELITE On extrait le filtrat au dichlorométhane et on lave l'extrait à l'eau et à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et on sèche On élimine le solvant par évaporation et on distille le résidu, obtenant ainsi la 1-/T-( 3,4-dichloro- phényl)cyclobutyl/butane-2-one (éb 149-150 /1,1 mm de Hg). On convertit la cétone préparée ci-dessus en chlorhy- drate de 1-t/_-( 3,4-dichlorophényl)cyclobutyl 7 méthyl'-pro- pylamine (F = 225-2260 C)(Formule (I): N = 1; R 1, R 2, R 3, R 4 = H; R 5 = 4-C 1; R 6 = 3-C 1; R 7 = Et; R 8 = H) d'une mani- ère similaire à celle décrite à l'exemple 32. En opérant d'une manière similaire à celle décrite ci-dessus, on prépare le chlorhydrate de 2-/1-( 3,4- dichlorophényl)cyclobuty 17-1-méthyléthylamine (F = 179 C) (Exemple 35 a; Formule (I): N = 1; R 1, R 2, R 3 et R 4 = H; R 5 = 4-C 1; R 6 = 3-Cl; R 7 = Me et R 8 = H). Exemple 36 En opérant d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 33, on convertit des composés préparés d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 35 en les composés N,N-diméthylés correspondants. R 5/ 2 CHR 7 f Me 2H Cl R 5 R R 6 Exemple Substance R 5 R 6 R 7 Point de fusion de départ __ ( C) 36 (a) 35 Cl Cl Et 177-178 36 (b) 35 (a) Cl C 1 Me 204-205 Exemple 37 En opérant d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 34, on convertit des composés N-formylés préparés , 920 comme décrit à l'exemple 32 à partir de cétones préparées comme à l'exemple 35, en les composés N-méthylés corres- pondants. CH 2 CM 72 I le HCI R 5 R 6 Exemple R R R Point de fusion ( O C) _ _ _ _ 5 R 6 R 7 P o i N _ e _ u S i o _( C 37 (a) Ci H Et 170-172 37 (b) Ci Ci Et 193-194 Exemple 38 On chauffe un mélange de 10,1 g de 2-/T-( 4-chloro- phényl)cyclobutyl/acétonitrile (préparé comme décrit à l'exemple 27), 8,1 g d'hydroxyde de potassium et 92 ml de diéthylèneglycol au reflux, pendant 3,5 heures On verse le mélange sur un mélange d'eau et de glace et on lave la solution résultante trois fois à l'éther, et on l'ajoute à un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré Un produit solide se sépare lors du refroidissement: on le recristallise dans l'éther de pétrole (éb 62-68 C) en utilisant du charbon Le produit recristallisé est l'acide 2-/1-( 4-chlorophényl)cyclobuty 17 acétique (F = 83-84 C). On ajoute 5 g de l'acide préparé comme décrit ci-des- sus à 20 ml de chlorure de thionyle et on chauffe au reflux pendant une heure On élimine l'excès de chlorure de thio- nyle et on verse le résidu dans une solution de pipéridine ( 3,8 g) et d'éther ( 20 ml) On agite le mélange pendant 30 minutes, puis on ajoute de l'eau afin de dissoudre le chlorhydrate de pipéridine On sépare la couche éthérée et on lave la couche aqueuse à l'éther On réunit les phases éthérées qu'on lave à l'eau, sèche et évapore, ce qui donne une huile brune qu'on purifie par distillation (éb 168 /1 mm de Hg) et cristallisation dans l'éther de pétrole (éb 40-60 C) Le produit solide est la N-2-/T-( 4- chlorophényl)cyclobutyl 7 acétylpipéridine (F = 66-68 C). On ajoute goutte à goutte une solution de 2,7 g du composé préparé comme décrit ci-dessus dans 20 ml d'éther 2 ú 4192 à un mélange agité d'hydrure de lithium et d'aluminium ( 0,7 g) et d'éther, sous azote On continue à agiter pen- dant une heure à température ambiante puis en chauffant au reflux pendant deux heures Après refroidissement sur de la glace, on décompose l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium par addition d'eau On filtre le mélange sur terre de diatomées (CELITE) On lave la partie aqueuse du filtrat à l'aide d'une portion d'éther et on réunit cette portion aux portions d'éther utilisées pour laver le rési- du solide On lave l'ensemble des portions éthérées a l'eau, on sèche et on évapore On purifie le résidu par distil- lation Le produit est la N-2-/ -( 4-chlorophényl)cyclo- buty 17/éthylpipéridine (éb 152-156 /1,5 mm de Hg)(Formule (I): N = 1; R 1, R 2 = H; R 3 et R 4, ensemble et avec l'atome d'azote forment un noyau pipéridine; R 5 = 4-Cl; R 6, R 7 et R 8 = H). En opérant d'une façon similaire à celle décrite ci- dessus, on prépare les composés suivants qu'on isole sous forme de chlorhydrates en faisant barboter du chlorure d'hydrogène gazeux sec dans une solution de la base dans de l'éther de pétrole (éb 62-68 C). CH 2 CH 2 NR 3 R 4 H Cl R Exemple R 5 R 6 NR 3 R 4 F ( C) Me 38 (a) Ci H N 167-169 e 38 (b) Ci H 281-283 (déc) 38 (c) Ci H _ 246-248 Exemple 39 On agite un mélange de 9 g d'hydrure de sodium, 9 g d'huile minérale et 150 ml de dimnéthylformiamide sec sous ,z 923 azote à O C On ajoute, en vingt minutes, une solution d'isocyanure de p-toluènesulfonylméthyle vendue sous le nom commercial Tos MIC ( 24,6 g) dans du diméthylformamide ( 50 ml) On additionne ensuite le mélange de 18 g d'alcool absolu, à O C, en une heure On ajoute 24 g de 1-acétyl- 1-( 4-chlorophényl)cyclobutane(préparé d'une manière simi- laire à celle décrite à l'exemple 1 pour le 1-acétyl-l-( 3, 4-dichlorophényl)cyclobutane) dissous dans 20 ml de dimé- thylformamide sec, et on agite le mélange pendant 16 heu- res au cours desquelles la température s'élève jusqu'à la température ambiante Le mélange devient visqueux et on ajoute 25 ml d'éther de pétrole (éb 80-100 C) On verse le mélange sur de l'eau et on amène le p H à 6 par addition d'acide chlorhydrique 5 N On extrait le mélange résultant à l'éther et on lave l'extrait éthéré à l'eau, on sèche et on évapore partiellement Un produit solide marron se sépare: on le retire par filtration et on évapore le fil- trat, puis on recueille le 2-/T-( 4-chlorophényl)cyclobuty_ propionitrile (éb 128-136 /0,6 mm) par distillation. On ajoute goutte à goutte une solution de 3,5 g du propionitrile(préparé comme décrit ci-dessus) dans 20 ml d'éther sec à un mélange agité de 0,9 g d'hydrure de li- thium et d'aluminium dans 20 ml d'éther, à une température de 15 à 20 C On agite le mélange à température ambiante pendant deux heures, puis en chauffant au reflux pendant encore trois heures On ajoute 20 ml d'une solution d'hy- droxyde de sodium 5 N et 50 ml d'eau, et on filtre le mélan- ge sur terre de diatomées (CELITE) On lave le milieu de filtration à l'éther et on réunit les lavages à l'éther du mélange réactionnel On extrait l'ensemble des extraits à l'acide chlorhydrique 5 N Un produit solide se forme à l'interface qu'on recueille par filtration, lave à l'acé- tone et sèche Le produit solide est du chlorhydrate de 2-/i-( 4- chlorophényl)cyclobutyl 7 propylamine (F = 210-2300 C) On dissout 1 g du chlorhydrate préparé ci-dessus dans de l'eau, on ajoute une solution aqueuse 5 N d'hydroxyde de sodium et on extrait la solution à l'éther On sèche l'ex- ó 4920 trait et on l'évapore jusqu'à obtention d'une huile qu'on chauffe au reflux pendant 6 heures avec 0,82 g de 1,4- dibromobutane, 0,96 g de carbonate de sodium anhydre et 6,5 ml de xylène On refroidit le mélange, on le filtre sur terre de diatomées (CELITE) et on évapore à sec On dissout le résidu dans 10 ml de propane-2-ol et on ajoute ml d'acide chlorhydrique concentré On évapore le mélan- ge à sec et on recueille le résidu qu'on lave à l'éther et sèche Le produit est le chlorhydrate de N-2-/1-( 4-chloro- phényl)cyclobuty 17 propylpyrrolidine (F = 238-248 C) (nrmule (I): N = 1; R 1 = Me; R 2 = H; R 3 et R 4, ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés forment un noyau pyrrolidine; R 5 = 4-Cl; R 6, R 7 et R 8 = H). Exemple 40 On mélange une solution de 70 g de 1-( 3,4-dichloro- phényl)-l-cyclobutane carbonitrile (prépare d'uje manière similaire à celle décrite à l'exemple 1) dans 200 ml d'alcool dénaturé avec une solution de 3,7 g d'hydroxyde de sodium dans 5 ml d'eau et on ajoute goutte à goutte une solution de per- oxyde d'hydrogène à 30 % On chauffe le mélange à 50 C pen- dant une heure et on agite avec du charbon palladié à 10 % ( 0,5 g) pendant une heure On filtre le mélange et on éva- pore à sec, obtenant ainsi du 1-( 3,4-dichlorophényl)-1- cyclobutane-carboxamide. On dissout le carboxamide préparé ci-dessus dans 500 ml de dioxanne et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré puis une solution de 35 g de nitrite de sodium dans 80 ml d'eau sont ajoutés goutte à goutte On chauffe le mélange à une température de 85 à 95 C pendant 16 heures, puis on verse sur de l'eau On extrait le mélange à l'éther et on extrait l'extrait, en retour, à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de potassium On lave l'extrait basi- que à l'éther et on acidifie à l'aide d'acide chlorhydri- que concentré, obtenant ainsi l'acide 1-( 3,4-dichlorophé- nyl)-l-cyclobutane carboxylique (F = 120-121 C). On convertit l'acide prépare ci-dessus en le composé de l'exemple 27 (a) d'une manière similaire à celledécrite 2 ?' 492, à l'exemple 27, et en le composé de l'exemple 28 (a) d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 28. Exemple 41 On ajoute une solution de 23 g de 2-/l-( 3,4-dichloro- phényl)cyclobutyl 7 acétonitrile (préparé d'une manière si- milaire au 2/T-( 4-chlorophényl)cyclobutyl/acétonitrile décrit à l'exemple 27) dans 50 ml d'éther sec à une solu- tion de bromure d'éthyl magnésium préparée par addition goutte à goutte de 15,83 g de bromure d'éthyle dans 80 ml d'éther sec à un mélange agité de 3,53 g de tournures de magnésium et 80 ml d'éther On chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes, et on agite sans continuer à chauffer pendant 16 heures, puis au reflux pendant encore 2 heures On recueille du bromure de 1-/1-( 3,4-dichlorophényl)cyclo- butyl/-2-butaniminyl magnésium par filtration, et on ajoute un échantillon du produit solide (environ 1 g) à une solu- tion de 3 g de borohydrure de sodium dans 30 ml d'éther diméthylique du diéthylèneglycol On agite le mélange à C pendant 90 minutes On extrait le mélange réactionnel à l'acide chlorhydrique 5 N On basifie la phase aqueuse à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait à l'éther On sèche l'extrait éthéré et on fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans l'extrait afin d'obtenir un précipité de chlorhydrate de 1-/ _ 1-( 3,4- dichlorophényl)cyclobutyl/méthyl}-propylamine (F = 223- 224 C)(Formule (I): N = 1; R 1, R 2, R 3 et R 4 = H; R 5 = 4-Cl; R 6 = 3-Cl; R 7 = Et; R 8 = H). Exemple 42 On ajoute goutte à goutte 7 ml d'acide formique à 15 ml de pyrrolidine, à une température de 135 à 140 C On ajoute goutte à goutte 3 g de 1-/1-( 3,4-dichlorophényl)- cyclobutyl/butane-2-one (préparée-comme décrit à l'exemple )et on chauffe le mélange à 140 C pendant une heure On porte la température à 185-190 C pendant seize heures On refroidit le mélange réactionnel et on le verse sur de l'acide chlorhydrique 5 N On lave la solution à l'éther;on basifie et extrait à l'éther On sèche l'extrait éthéré et 2-C 4920 on fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans l'ex- * trait Par évaporation à sec on obtient un produit solide qu'on triture avec de l'éther sec et recristallise dans un mélange d'éther de pétrole et de propane-2-ol, obtenant ainsi du chlorhydrate de N-1-{/1-( 3,4dichlorophényl)cyclo buty 17 méthyl}-propylpyrrolidine (F = 157-160 F) (Formule (I): N = 1; R 1, R 2 = H; R 3 et R 4, ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un noyau pyrro- lidine; R 5 = 4-C 1; R 6 = 3-C 1; R 7 = Et et R 8 = H). Exemple 43 g de bromure de 1-/1-( 3,4-dichlorophényl)cyclo- butyl/-2-butaniminyl magnésium (préparé comme décrit à l'exemple 41) sont chauffés à 90-95 C pendant 2 heures avec un mélange de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et 30 ml d'eau On extrait le mélange réactionnelà l'éther, puis on sèche l'extrait éthéré et on évapore à sec On obtient par distillation la 1-/l-( 3,4-dichlorophényl)- cyclobuty 17 butane-2-one (éb 122-124 à 0,1 mm de Hg). On agite à température ambiante, pendant 16 heures, un mélange de 4,3 g de 1-JL-( 3,4-dichlorophényl)cyclobutyg- butane-2-one (préparée comme décrit ci-dessus), 2,65 g de sulfate d'hydroxylamine, 4,0 g d'acétate de sodium, 56 ml d'alcool dénaturé et 23 ml d'eau On extrait le mélange réactionnel à l'éther On lave l'extrait éthéré à l'eau, on sèche et on évapore, ce qui donne un produit solide qu'on recristallise dans l'éther de pétrole (éb 80-100 C) obtenant ainsi le 1-/T-( 3,4-dichlorophényl)cyclobuty 17- butane-2-one oxime (F = 106-110 C). On ajoute une solution de 2,33 ml d'acide trifluor- acétique dans 5 ml de tétrahydrofuranne à une suspension agitée de 1,13 g de borohydrure de sodium dans 30 ml de tétrahydrofuranne, en cinq minutes On ajoute goutte à goutte une solution de 1,7 g de l'oxime (préparé comme décrit ci-dessus) dans 25 ml de tétrahydrofuranne, et on chauffe le mélange au reflux pendant six heures On refroi- dit le mélange et ajoute 25 ml d'eau suivis de 25 ml d'une solution 5 N d'hydroxyde de sodium On extrait le mélange 27 l 923 à l'éther, on lave l'extrait à l'eau, on sèche et on éva- pore, et on dissout le résidu résultant dans 25 ml d'éther de pétrole On fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux sec dans la solution éthérée, obtenant ainsi le chlorhy- drate de 1-{/_ 1-( 3,4-dichlorophényl)cyclobuty 17 méthyl>- propylamine (F = 222-224 C)(Formule (I): N = 1; R 2, R 2, R 3 et R 4 H; R 5 = 4-C 1; R 6 = 3-C 1; R 7 = Et et R 8 = H). Exemple 44 On fait réagir au reflux, pendant 72 heures, une solu- tion de 5,0 g de 1-/l-( 3,4-dichlorophényl)cyclobutyl/- butane-2-one (préparée comme décrit à l'exemple 43) et 1,63 g de chlorhydrate de méthoxyamine dans un mélange de ml de pyridine et 60 ml d'éthanol On évapore le mélan- ge réactionnel à sec et on additionne le résidu d'un mé- lange d'eau et d'éther On lave la couche éthérée à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, on sèche et on évapore, obtenant ainsi l'éther O-méthylique du 1-/T 1-( 3,4-dichlorophényl)cyclobutyl/butane-2-one oxime. L'éther d'oxime préparé comme décrit ci-dessus ( 15 g) est ensuite réduit en le produit de l'exemple 43 en utili- sant du borohydrure de sodium ( 0,95 g), en opérant d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 43. Exemple 45 On ajoute 0,4 g de cyanoborohydrure de sodium à une solution de 2,45 g de 1-/1-( 3,4-dichlorophényl)cyclobutyl/- butane-2-one (préparée comme décrit à l'exemple 42) et 7 g d'acétate d'ammonium dans 28 ml de méthanol, et on agite le mélange à température ambiante pendant 4 jours On ajoute goutte à goutte 25 ml d'eau, en refroidissant On extrait le mélange aqueux à l'éther, on lave la couche éthérée à l'eau et à l'acide chlorhydrique 5 N ( 50 ml) Le composé de l'exemple 43 précipite sous la forme d'un pro- duit solide blanc. Exemple 46 On chauffe de l'acide 2-/i-( 4-chlorophényl)cyclobyty 17- acétique ( 1,5 g; préparé comme décrit à l'exemple 38), au reflux, avec du chlorure de thionyle On élimine l'excès 2 O 4920 de chlorure de thionyle sous vide et on ajoute le résidu, goutte à goutte, à une solution de 0,94 g de cyclopropyl- amine dans 10 ml d'éther et on agite le mélange pendant trente minutes On ajoute de l'eau et on extrait la phase aqueuse à l'éther On sèche l'extrait éthéré et on élimine l'éther, obtenant ainsi le 2-/ 1-( 4-chlorophényl)cyclo- buty 17-N-cyclopropylacétamide. Une solution de 1,45 g de l'amide préparé ci-dessus dans 15 ml d'éther est ajoutée goutte à goutte à une sus- pension agitée de 0,42 g d'hydrure de lithium et d'alumi- nium dans 7,5 ml d'éther sous azote On agite le mélange à température ambiante pendant une heure, puis on chauffe au reflux pendant encore deux heures Après refroidisse- ment, on ajoute 0,45 ml d'eau, puis 0,45 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 15 %, puis enfin 1,35 ml d'eau, et on agite le mélange pendant 15 minutes On filtre le mé- lange, on extrait à l'éther On secoue l'extrait éthéré avec de l'acide chlorhydrique N et un produit solide se forme dans la couche aqueuse Le produit solide est du chlorhydrate de N-cyclopropyl-2-/_ 1-( 4-chlorophênyl)cyclo- butyl/éthylamine (F = 166-170 C). On chauffe à une température de 85 à 90 C, pendant dix-huit heures, un mélange de 0,41 g du chlorhydrate préparé comme décrit ci-dessus, 0,1 g de formiate de sodium et 0,5 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37-40 %. On refroidit le mélange réactionnel et on extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré à l'eau, on sèche et on filtre On fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans le filtrat qu'on chauffe, ce qui donne un produit solide: le chlorhy- drate de N-cyclopropyl-N-méthyl-2-/i-( 4-chlorophényl)cyclo- buty 17 éthylamine (F = 149-153 C)(Formule (I): N = 1; R 1 et R 2 = H; R 3 = cyclopropyle; R 4 = Me; R 5 = 4-C 1; R 6, R 7 et R 8 = H). Exemple 47 On prépare comme suit des compositions pharmaceutiques contenant l'un quelconque des composés de formule (I) décrits dans les exemples 1 à 46. bt 492 C Exemple 47 (a) On prépare des comprimés à partir des ingrédients suivants: Parties en poids Ingrédient actif 50,0 Lactose 78,5 Polyvinylpyrrolidone 5,0 Amidon de mais 15,0 Stéarate de magnésium 1,5 On mélange l'ingrédient actif, le lactose et un peu de 1 ' amidon et on transforme en granules à l'aide d'une solution éthanolique de la polyvinylpyrrolidone On mélan- ge le produit granulaire avec l'acide stéarique et le res- te de l'amidon et on comprime le mélange dans un appareil à comprimer de façon à obtenir des comprimés contenant ,0 mg de l'ingrédient actif. Exemple 47 (b) On prépare des gélules de la façon suivante On intro- duit un mélange de l'ingrédient actif ( 45 parties en poid 4 et de lactose pulvérulent ( 205 parties en poids) dans des gélules en gélatine dure, chaque gélule contenant 45 mg de l'ingrédient actif. Exemple 47 (c) Pour préparer des comprimés à enrobage entérique, on applique sur les comprimés décrits à l'exemple 47 (a) un mince revêtement de gomme-laque suivi de 20 couchesd'acéto- phtalate de cellulose, d'une manière bien connue dans la technique D'une manière similaire, on peut appliquer sur les gélules de l'exemple 47 (b) un enrobage entérique. Exemple 47 (d) On prépare des flacons contenant une solution de composés hydrosolubles suivant la présente invention utilisables en injections, en utilisant les ingrédients suivants: Ingrédient actif 1100 g -Mannitol 1100 g Eau, franchement distillée pour faire il litres. On dissout l'ingrédient actif et le mannitol dans une partie de l'eau et on amène le volume de la solution à 11 il litres On stérilise la solution résultante par filtration et on l'introduit dans des fioles stériles contenant cha- cune 1,65 ml de solution. Exemple 47 (e) Pour préparer des suppositoires, on incorpore 100 parties en poids de l'ingrédient actif finement broyé dans 1214 parties en poids de base pour suppositoires de type triglycéride, et on met le mélange sous forme de supposi- toires contenant chacun 100 mg de l'ingrédient actif. Dans les exemples précédents ont été décrites de nou- velles cétones de formule (V) dans lesquelles R 1, R 5 et R 6 ont les significations données aux exemples 1, l(a) à l(e), 3, 4, 4 (a) à 4 (e), 6, 7, 7 (a) à 7 (d), 9, 9 (a) à 9 (n), 10, (a) à 10 (z), 10 (aa), 10 (bb), 11 (i), 11 (k) et 11 ( 1) Ces nouvelles cétones de formule (V) sont préparées par hydro- lyse de nouvelles imines de formule (XVI) dans lesquelles Y = Mg Br et R 1, R 5 et R 6 ont les significations données dans les exemples précités. Dans les exemples précédents ont été décrites de nou- velles cétones de formule (VI) dans lesquelles R 1, R 2, R 5, R 6 et R 7 ont les significations données aux exemples 29, , 36 et 43 Ces nouvelles cétones de formule (VI) ont été préparées par hydrolyse de nouvelles imines de formule (XVIII) dans lesquelles Y = Mg Br et R 1, R 2, R 5, R 6 et R 7 ont les significations données aux exemples 29, 35, 36 et 43. Dans les exemples précédents ont été décrits de nou- veaux composés de type cyano de formule (XVII) dans les- quels R 5 et R 6 ont les significations données aux exemples 1, l(d), l(e) , 4 (g), 9 (e), 9 (m), 10 (k), 10 (e), 10 (p), (r), 10 (v), 10 (y), 10 (z) , 10 (aa), 10 (bb), 11 (k), 11 ( 11) et 26. I, _f 9 i9 c Dans les exemples précédents sont décrits de nouveaux formamides de formule (XVIII) dans lesquels R 1, R 3, R 5, R 6, R 7, R 8 et N ont les significations données aux exem- ples 1, l(a) à l(e), 3, 4, 4 (a) à 4 (e), 6, 7, 7 (a) à 7 (d), 9, 9 (a) à 9 (n), 10, 10 (a) à 10 (z), 10 (aa), 10 (bb), 11 (i), 11 (k), 11 ( 1), 29, 32, 35 et 36. 2 C 4920 REVENDICATIONS 1 Composés répondant à la formule (I): R 5 CR 1 R 2 (C'7 R 8)n R 3 R 4 R 6 I dans laquelle N = O ou 1; dans laquelle, lorsque N = 0, R 1 représente un groupe alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1 à C 6, un grou- pe cycloalcoyle en C 3 à C 7, un groupe cycloalcoylalcoyle dans lequel le groupe cycloalcoyle est en C 3 à C 6 et le groupe alcoyle est en Cl à C 3, un groupe alcényle ou un groupe alcynyle en C 2 à C 6, ou un groupe de formule (II): R,0 Il Ri II danslaquelle R 9 et R 10, qui peuvent être identiques ou dif- férents, représentent chacun H, un radical halo, ou un groupe alcoxy en Ci à C 3; dans laquelle, lorsque N = 1, Ri = H ou un groupe alcoyle en C 1 à C 3; R 2 représente H ou un groupe alcoyle en C 1 à C 3; R 3 et R 4, qui peuvent être identiques ou différents, re- présentent chacun H, un groupe alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1 à C 4, un groupe alcényle en C 3 à C 6, un groupe alcynyle en C 3 à C 6, un groupe cycloalcoyle dans lequel le noyau contient de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe de formule Rll CO dans lequel R 1 l = H; ou, ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, R 3 et R 4 forment un hftérocycle éventuellement substitué conte- 250492 C nant 5 ou 6 atomes dans le novau et contenant éventuel- lement d'autres hàtéroatomes en plus de l'atome d'azote; R 5 et R 6, qui peuvent être identiques ou différents, re- présentent chacun H, un groupe halo, un groupe trifluoro- méthyle, un groupe alcoyle en Cl à C 3, un groupe alcoxy ou alcoylthio en C 1 à C 3, un groupe phényle ou, ensemble et avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixes, R 5 et R 6 forment un second noyau benzénique qui peut être subs- titué par un ou plusieurs groupes halo, un groupe alcoyle ou alcoxy en C 1 à C 4 ou les substituants du second noyau benzénique, avec les deux atomes de carbone sur lesquels ils sont fixes, peuvent former un autre noyau benzénique; R 7 et R 8, qui peuvent être identiques ou différents, re- présentent chacun H ou un groupe alcoyle en C 1 à C 3; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2 Composés de formule (I) suivant la revendication 1, caractérisés en ce que N = 0; R 1 représente un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C 1 à C 4, un groupe cyclo- alcoyle en C 3 à C 7, un groupe cycloalcoylméthyle dans le- quel le noyau cycloalcoyle est en C 3 à C 6, ou un groupe de formule (II) dans lequel R 9 et Rlo = H, fluoro ou méthoxy, et R 2 = H ou méthyle; 3 Composés de formule (I) suivant la revendication 2, caractérisés en ce que R 1 représente un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec butyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohepty: cyclopropylméthyle, cyclobutylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle ou phényle. 4 Composés de formule (I) suivant la revendication 1, caractérisésence quen = 1, R 1 = H ou méthyle et R 2 = H. Composés de formule (I) suivant l'une quelconque des revendications précédentescaractérisésen ce que R 3 et R 4 = H, méthyle, éthyle ou formule. 6 Composés de formule (I) suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que, ensemble et avec l'atomed'azote sur lequel ils sont fixes, R 3 et R 4 forment un hétérocycle contenant un atome d'azote et 4 ou atomes de carbone qui est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle, ou un hétérocycle contenant un second atome d'azote qui est éventuellement alcoylé ou un hétérocycle contenant une ou plusieurs doubles liai- sons. 7 Composés de formule (I) caractérisés en ce que R 5 et R 6 = H ou un groupe fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluorométhyle, méthyle, méthoxy, phényle, ou, ensemble et avec les atomes de carbone sur lesquels ils sont fixés R 5 et R 6 forment un second noyau benzénique éventuellement substitué par un groupe halo. 8 Composés de formule (I) suivant l'une quelconque des revendications 1, 4, 5, 6 et 7, caractérisés en ce que R 7 = H, méthyle ou éthyle et R 8 = H. 9 Composés suivant la revendication 1, répondant à la formule (III) R CR 1 R 2 (CR 7 R 8)n NR 3 R 4 R R 6 dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8 et N sont tels que définis à la revendication 1. Composés suivant la revendication 9, caractérisés en ce que R 5 et R 6, qui peuvent être identiques ou diffé- rents, représentent H ou un groupe fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluorométhyle, méthyle, méthoxy, phényle ou, ensemble et avec les atomes de carbone sur lesquels ils sont fixés, R 5 et R 6 forment un second noyau benzénique éventuellement substitué par un groupe chloro. 11 Composés suivant la revendication 1, répondant à la formule (IV): CRR 2 (CR 7 R) NRR R)n IV 4 IV 2 i u 492 dans laquelle Ri, R 2, R 3, R 4, R 5, R 7, R 8 et N sont tels que définis à la revendication i et R 6 représente un grou- pe f luoro ou méthyle. 12 Composés de formule (IV) suivant la revendication 11, caractérisés en ce que R 5 = H ou un groupe f luoro, chloro, bromo, iodo, trifluorométhyle, méthyle, méthoxy ou phényle et R 6 représente un groupe fluoro ou méthyle. 13 Composés de formule (I) qui sont: la 1-Zl ( 4-chilorophényl> cy clobuty Vbuty,lamine, la N,N-dimnéthyl-l-/l ( 4-ch lorophényl) cyclobutyl 7 bu- tylamine la N-méthyl-1-/l ( 3, 4-dichlorophényl) cyclobutyl}bu- tylamnine la N,N-diméthyl-l-,( 1, ( 3,4 tdîchlorophényl) cyclobutyll', butylamine la "j-méthyl-l-ll butylamine la N, N-diméthy 1-l Z 1-f-( 4-ch lorophényl)>cyclobuty'1 f-3 7 méthylbutylamnine, la N,N-diméthyl-l-fl ( 3,4-dichl orophényl) cy'clobuty-1-7, 3-méthylbutylamine la 1-Zl ( 3,4-dichlorophényl) cyclobutyl 7 éthylamine la N,N-diméthyl l-fl ( 3,4-dichiorophényl) cyclobutyll, éthylamnine la a I, fl-( 4 chlorophényl)cyclobutyl 7 benzylamnine, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 14 Composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) suivant l'une quelconque des revendications précédentes. Composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (III) suivant la revendication 9 ou 10. 16 Composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (IV) suivant la revendication 11 ou 12. 17 Composition pharmaceutique suivant l'une quelcon- que des revendications 14, 15 ou 16, sous forme de doses unitaires. 18 Composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé suivant la reven- dication 13. 19 Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 1, consistant à soumettre à une amidation réductrice une cétone de formule (V): R 5 R 6 afin d'obtenir un composé dans lequel N = 0; R 2 = H; R 4 = CHO et R 1, RS et R 6 sont tels que définis à la revendica- tion 1, ou une cétone ou un aldéhyde de formule (VI): R 5 R R 2 C ROR R 6 VI afin d'obtenir un composé dans lequel N = 1; R 4 = CHO, R 8 = H et Ri, R 2, R 5, R 6 et R 7 sont tels que définis à la revendication 1. Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 1, consistant à soumettre à une amination réductrice une cétone de formule (V): R 6 afin d'obtenir un composé dans lequel N = 0; R 2 = H et R 1, R 5 et R 6 sont tels que définis à la revendication 1, ou une cétone ou un aldéhyde de formule (VI): R 53 R 12 COR 7 VI R 6 afin d'obtenir un composé dans lequel N = 1; R 8 = H et R 1, R 2, R 5, R 6 et R 7 sont tels que définis à la revendication 1. 21 Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 1, consistant à réduire un compo- sé de formule (VII): R R 6 VII dans lequel: a) Z représente un groupe de formule -CR=NOH ou un de ses esters ou éthers, afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel N = O et R 2, R 3 et R 4 = H; b) Z représente un groupe de formule -CR 1 =NR 3, afin d'ob- tenir un composé de formule (I) dans lequel N = O et R 2 et R 4 = H; c) Z représente un groupe de formule -CR 1 =NY dans lequel Y représente un fragment contenant un métal dérivant d'un réactif organométallique, afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel N = O et R 2, R 3 et R 4 = H; d) Z représente un groupe de formule -CR 1 R 2 CN, afin d'ob- tenir un composé de formule (I) dans lequel N = 1 et R 3, R 4, R 7 et R 8 = H; e) Z représente un groupe de formule -CR 1 R 2 CR 7 =NOH ou un de ses esters ou éthers, afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel N = 1 et R 3, R 4 et R 8 = H; f) Z représente un groupe de formule -CR 1 R 2 CR 7 =NR 3, afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel n = i et R 4 et R 8 = H; g) Z représente un groupe de formule -CR 1 R 2 CR 7 =NY dans lequel Y représente un fragment contenant un métal déri- vant d'un réactif organométallique, afin d'obtenir un com- posé de formule (I) dans lequel N = 1 et R 3, R 4 et R = H; h) Z représente un groupe de formule -CR 1 R 2 CONR 3 R 4, afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel N = 1 et R 7 et R 8 = H. 22 Procédé suivant la revendication 21, caractérisé en ce que Y représente Mg Br ou Li. 23 Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 1, consistant (a) à faire réagir un réactif organométallique avec une imine de formule (VIII): R R 5 VIII __}INR 3 R 6 et (b) à hydrolyser le produit résultant, afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel N = 0. 24 Procédé suivant la revendication 23, caractérisé en ce que le réactif organométallique est un réactif de Grignard répondant à la formule R 1 Mg Br ou un composé orga- nique de lithium répondant à la formule R 1 Li. Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 1, consistant (a) à faire réagir un réactif organométallique avec une imine de formule (IX) R 5 R 6 IX et (b) à hydrolyser le produit résultant, afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel N = 1. 2 54920 26 Procédé suivant la revendication 25, caractérisé en ce que le réactif organométallique est un réactif de Grignard répondant à la formule R 7 Mg Br ou un composé orga- nique de lithium répondant à l-a formule R 7 Li. 27 Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 1, consistant à effectuer le réarrangement par décarboxylation de (a) un amide de for- mule (X): R 5 C CONH 2 R 6 R 6 CR 1 R 2 C O H 2 afin d'obtenir une amine dans laquelle N = O; (b) un amide de formule (XI) : R-a R 1 R'2 CR 7 R 8 CONI-2 R 6 XI afin d'obtenir une amine dans laquelle N = 1; (c) un azide d'acyle obtenu par réaction d'azoture de so- dium sur un chlorure d'acide de formule (XII): R CR R 6 2 COC 1 XII R 6 afin d'obtenir une amine dans laquelle N = O; (d) un azide d'acyle obtenu par réaction d'azoture de sodium sur un chlorure d'acide de formule (XIII) : RR 2 CR RR 8 COCC 1 R 6 XIII afin d'obtenir une amine dans laquelle N = 1. 28 Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 1, consistant à faire réagir de 1 ' acide azothydrique sur (a) un acide carboxylique de formule (XIV): R 5 C Rl R 2 COOH R 6) XIV afin d'obtenir une amine dans laquelle N = O ou (b) un acide carboxylique de formule (XV) R D 2 C R 2 CRR 8 CO O H R 6 afin d'obtenir une amine dans laquelle N = 1. 29 Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 1 dans lesquels R 4 = H, consis- tant a hydrolyser un composé de formule (I) dans lequel R 4 = CHO. Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 1, dans lesquels R 4 = méthyle, consistant à réduire un composé de formule (I) dans lequel R 4 = CHO. 31 Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 1 dans lesquels R 3 et/ou R 4 ne représentent pas de l'hydrogène, consistant à convertir un composé de formule (I) dans lequel R 3 et/ou R 4 = H en le composé cherché. 32 Composés de formule (V) O 1 R 6/ L V dans lesquels R 1, R 5 et R 6 ont les significations préci- tées sous réserve que lorsque R 1 = méthyle ou éthyle R 5 ne représente pas un atome d'hydrogène. 2, il 492: 33 Composés de formule (VI) R 5 R CORM 12 _ 7 VI dans lesquels R 1, R 2, R 5, R 6 et R 7 ont les significat. précitées. 34 Composés répondant à la formule (XXV): > Ai 'IR 1 R 2 (c R 7 R 8),-R 3 CHO R 6 xxv dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8 et N ont les significations définies à la revendication 1. ions