FR 2504927 A1 19821105 FR 8207398 A 19820429 250492: La présente invention conceine de nouveaux dérivés de la thiazolinoazétidinone, des procédés pour leur préparation et leur utilisation en tant que pro- duits interrédiai res de la préparation de céphalospo- rines antibiotiques. Les composés selon l'invention sont les déri- vés de la thiazolinoazétidinone qui répondent à la formule I C Xi X 2 R 1 1 () N S i'k 2 0 R 2 R dans laquelle X 1 et X représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène; R 1 représente un groupe aryle ou aryloxy; R 2 représente x 3 4 t 3, X ou O COOR 3 COOR COOR 3 R 3 représente un groupe alkyle inférieur substitué par au moins un groupe aryle, un groupe alkyle infé- rieur substitué par au moins un groupe aryloxy ou un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, X 3 et X 4, ayant des si- gnifications identiques ou différentes, représentent chacun un atome d'halogène, et X 5 a la même significa- tion que X 3 ou X 4. Les composés selon l'invention sont de nou- veaux produits intermédiaires de la préparation de céphalosporines utilisables en tant qu'antibiotiques. 2504927 ? L'invention comprend également des procédés de préparation de ces nouveaux produits internmédiaires, ainsi qu'un procédé pour préparer des céphalosporines à partir de ces produits intermédiaires. D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description ci-après. Le symbole R de la formule I représente par exemple un groupe aryle tel que phényle, tolyle, xy- lyle, naphtyle, p-chlorophényle, p-méthoxyphényle, p-nitrophényle, p-hydroxyphényle, etc Il peut éga- lement représenter un groupe aryloxy tel que phénoxy, tolyloxy, xylyloxy, naphtyloxy, p-chlorophényloxy, p-méthoxyphényloxy, p-nitrophényloxy, phydroxyphénylú oxy, etc R 3 peut représenter des groupes alkyles in- férieurs substitués par au moins un groupe aryle, et par exemple un groupe benzyle, p-nitrobenzyle, diphé- nylméthyle, 2-phényléthyle, 2-(p-nitrophényl)-éthyle, 3-phénylpropyle, 3-(p-nitrophényl)-propyle, 3-(p-nitro- phényl)-propyle, etc R 3 peut également représenter un groupe alkyle inférieur substitué par un groupe aryloxy, et par exemple un groupe phénoxyméthyle, p-nitrophénoxyméthyle, 2-phénoxyéthyle, 2-(p-nitro- phénoxy)-éthyle, 3-phénoxypropyle, 3-(p-nitrophénoxy)- propyle, etc R 3 peut encore représenter un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, et par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, tert-butyle, 2-chloréthyle, 2,2,2-trichloréthyle, etc Les atomes d'halogène représentés par X 1, X 2, X 5, X 4 et X 5 sont par exemple des atomes de chlore, de brome, d'iode, etc Les dérivés de la thiazolinoazétidinone ré- pondant à la formule I (ci-après "composés selon l'in- P 5 vention" ou "composés I") peuvent être répartis en trois classes de composés répondant aux formules res- pectives la, lb et Ic ci-après ("composés la, Ib et Ic" respectivement dans ce qui suit) CX 1 X 2 R 1 H (Ia) X 3 1 O 1 COOR 3 R 1, R 3, X 1, X 2 et X 3 ayant les significations indi- quées ci-dessus CX 1 X 2 R 1 N S 3 (Tb) l N x XX 4 O O 4 23 COOR 3 R 1 l, 3, X, X 2, X 5 et X 4 ayant les significations déjà indiquées Dans le tableau I c i-après on donne une lis- )5 te de composés la identifiés par la nature de leurs subst X 1 X 2 ituants R. ) N S (C COOR 3 l _ 3 z2 4 X 5 A, À, et Xayant les significations déjà indiquées. Dans le tableau I ci-après on donne une lis- te de composés Ia identifiés par la nature de leurs subst Jtuants. Ri R 3 xi x 2 X 3 H C 1 CH 3 Ci C CH 3 2 (CH 3) 3 c- O-CF 2- 02 N \\-CH 2- 0111 CH- n\-O-CH - 250492 ?i Tableau 1 Ri R 3 xi x 2 X 3 l -5.- Tableau 1 (Luite) L CH H H C'. 3- Ci C CH 3 2 (CH 3)3 C- CF-2- 02 N-F\-CH le tir 2- 0/\ le CH si Il te O, te -0-CH le te 2- Ri R 3 x 1 x 2 -X 3 r - - Tableau 1 (Suite) CH 3 - ci le ci ci te ci 3 CCH 2- il le il le e 1 1 q le et (CH 3) 3 c- \/ \\ CH 2- -r 0 N 21 \\-CH 2- 2 \==-/- OICH- 0-0-CH 2- tir et Il et et le 1 s te et fi e ZX lx Ca lu -ZHD-0-0 -HO /O ",',O -ZHD-&NZO -Zii:)-O à à et kt la kt la as la la & à la et et le de la ai si as -ZRDDú 13 #4 -ú 7 Hl) -0-0 il ID ID (an Tnq) I nuelqel 1 úZ 6 o 5 z 25492 A Dlans le tableau Il ci-après, on donne une liste de comnposés lb identifiés par la nature de leurs subst ituants Tableau II R' R _ 3 x X CH 3- ci 3 ccn 2- (CH 3) 3 C- & -CH 2- ON-11 \-CH 2- %-CH- O\ O-CH- H et te se H le le la le et f ' et ci g'e ci et te l' se g'1 le i g' I i &_ vu fi le eu i si Tableau Il (L'uite) Ri R 3 12 34 CH H H ci ci ciC CH tirg S y t (CH3 lel i I OI 2- Ri R 3 x 1 X 2 X 3 x 4 CH ci ci ci ci 3- ci 3 CCH 2 et le le le le (CH 3)3 c- te te 02 NJ/ \\-CH et 011 CH et et -0-CH 2 et te il Ti 250492 ?i Tableau Il (lfuite) Ri R 3 x 1 x 2 _X 3 X 4 0 -0 CH 3 ci ci ci ci tu Ci CCH 3 2- (CH 3) 3 C- O-CH 2- Oeyl \\-CH 2- 0111 CH- -111- Tableau II (LUîte) 2504927 i Dans le tableau 111 ci-aprèrs, on donne une liste de composés lc identifi(és par la nature de leurs substituants. Tableau III Ri R 3 x & CH HH ci ci 3 - (CH 3)3 C O 2 Nq-// \-CH 2-' 0111 CH-t Ri R 3 xi x 2 x 4 X 5 CH H H ci ci 3- Ci CCH 3 2- (CH 3)3 c- ire Il 2- et 02 N // \\- CH fi et si le 2- 0 11 CH et le -0-CH et le et 2Tableau III (Truite) 2504927 i -14 - Tableau 11 I (Suite) Ri R 3 01x 4 X & CH- C l l C 3 2 (CH 3) 3 C t l I O-CH 2- 02 N-//\- CH 2-I O-.- C 2-. Ri R 3 x 1 x 2 x 4 X 5 -15- Tableau 111 (Suite) n 4 CH 3- ci ci ci ci ci 3 CCH 2- le le fi tu et (CH 93 C- c-CH 2- le le et le te la le _\ 2 \ 2- 021421 \ -CH F'\, CH- O, n\-O-CH - el VI le - et et IV le se Il le et i et te le Il 2504927 i Les composés la, lb et le sont tous nouveaux; ils n'ont jamais été décrits dans la littérature tech- nique antérieure. Les dérivés de la thiazolinoazétidinone ré- pondant à la formule I peuvent être préparés par des procédés variés dont certains sont décrits ci-après. Ainsi par exemple, les composés la dans les- quels X 1 et X 2 représentent des atomes d'halogènes peuvent être préparés par électrolyse d'un composé connu répondant à la formule CH Ri 12 R ' (IV) COOR 3 dans laquelle R 1 et R 3 ont les significations indi- quées ci-dessus, en présence d'un hydracide halogéné et/ou d'un halogénure. On peut utiliser un hydracide halogéné choi- si parmi une grande variété de composés connus comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique; on préfère l'acide chlorhydrique De même, l'halogénure peut être choisi parmi des composés con- nus et variés comme le chlorure d'ammonium, le chlo- rure de tétraméthylammonium, le chlorure de tétra- éthylammonium, le chlorure de benzyltriméthylammonium et les sels d'ammonium quaternaire analogues, le chlo- rure de lithium, le chlorure de sodium, le chlorure de potassium et les sels de métaux alcalins analogues, le chlorure de magnésium, le chlorure de baryum, le chlo- rure de calcium et les sels de métaux alcalino-terreux analogues et autres chlorures; le bromure d'ammonium, 250492 i -1 v- le bromure de tétraméthylammonium, le bromure de tétra- éthylarmmonium, le bronure de benzyltriméthylamronium et les sels d'ammonium quaternaire analogues, le bro- mure de sodium, le bromure de cérium, le bromure de lithium et les sels de métaux alcalins analogues, le bromure de magnésium et les sels de métaux alcalino- terreux analogues et autres bromures; l'iodure d'am- monium, l'iodure de tétraméthylammonium, l'iodure de tétraéthylammonium et les sels d'ammonium quaternaire analogues, l'iodure de lithium, l'iodure de potassium, l'iodure de sodium et les sels de métaux alcalins ana- logues et autres iodures, etc La quantité d'hydracide halogéné et/ou d'halogénure à utiliser n'est pas par- ticulièrement limitée; elle peut varier dans des li- mites étendues On les utilise en quantité d'environ 0,5 à 10 moles, de préférence d'environ 1 à 8 moles par mole du composé IV L'halogénure est efficace lors- qu'on l'utilise conjointement & un acide minéral ou un acide organique Parmi les acides minéraux utilisables on citera l'acide sulfurique, le bisulfate de sodium, le bisulfate de potassium, l'acide phosphorique, l'a- cide borique, etc Parmi les acides organiques utili- sables on citera l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide oxa- lique, l'acide citrique et les acides carboxyliques analogues; l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide mé- thane-sulfonique et les acides sulfoniques analogues, etc On utilise de préférence l'acide minéral ou organique en quantité d'environ 0,5 à 10 moles, plus spécialement d'environ I & 8 moles, par mole du compo- sé IV En général, le milieu de réaction consiste en un mélange d'eau et d'un solvant organique Ce dernier peut être choisi parmi les divers solvants inertes dans les halogénations, comme le formiate de méthyle, le 2504927 t -4 J- formiate d'éthyle, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, le propionate d'éthyle et les esters analogues; le dichlorométhane, le chloro- forme, le tétrachlorure de carbone, le dichloréthane, le dibrométhane, le chlorobenzène et les hydrocarbures halogénés analogues; l'éther éthylique, l'éther buty- lique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne et les éthers analogues; l'acétonitrile, le butyronitrile et les ni- triles analogues; le pentane, l'hexane, le cyclohexane et les hydrocarbures analogues; le sulfure de carbone, etc L'électrolyse peut être effectuée sous ten- sion contrôlée ou sous intensité constante La densité de courant à la cathode se situe habituellement dans l'intervalle d'environ 1 à 500 m A/cm 2, de préférence d'environ 5 à 200 m A/cm 2 La charge électrique néces- saire est habituellement d'environ 2 à 50 F, de préfé- rence d'environ 3 à 40 F par mole du produit de départ mais elle varie selon la concentration du produit sou- mis à l'électrolyse, la nature du solvant, le type ou la forme du bain d'électrolyse, etc On peut utiliser les électrodes de type habituel, par exemple les élec- trodes de platine, de carbone, d'acier inoxydable, de titane, de nickel ou analogues La température de ré- action n'est pas particulièrement limitée pour autant qu'elle se situe au-dessous d'un niveau o il se pro- duirait une décomposition ou une conversion du produit de départ et du produit de réaction Cette température se situe habituellement entre -30 et + 600 C environ, de préférence entre -20 et + 30 C environ Le bain dl'é- lectrolyse est utilisé avec ou sans diaphragme On pré- pare ainsi les composés Ia dans lesquels X 1 et x 2 re- présentent des atomes d'halogènes. Les composés Ia dans lesquels X 1 et x 2 re- présentent des atomes d'hydrogène peuvent être prépa- rûs par exemple en faisant agir le zinc sur les compo- sés la dans lesquels X 1 et X 2 représentent des atomes d'halogènes, euxm'mes préparés comme décrit c 4-dessus, en présence d'un acide gras inférieur. Parmi les acides gras inférieurs qu'on peut utiliser on citera l'acide fornique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide valé- rique, etc La quantité d'acide gras inférieur à uti- liser n'est pas particulièrement critique; elle peut varier dans des limites étendues On en utilise habi- tuellement d'environ 1 à 10 moles, de préférence d'en- viron 2 à 4 moles par mole du composé de départ La quantité de zinc à mettre en oeuvre n'est pas limitée à un intervalle particulier; elle peut varier dans des limites étendues On en utilise habituellement d'envi- ron 1 à 10 moles, plus spécialement d'environ 2 à 4 moles par mole du composé de départ La réaction est effectuée habituellement dans un solvant organique. On peut utiliser à cet effet les divers solvants iner- tes à l'égard du composé de départ et du produit final, comme l'acétate d'éthyle, l'acétate de méthyle, le propionate de méthyle, et les esters analogues; l'é- ther éthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et les éthers analogues; le chlorure de méthylène, le di- chloréthane, le chloroforme, le tétrachlorure de car- bone et les hydrocarbures halogénés analogues; le ben- zène, le toluène, le xylène et les hydrocarbures aro- matiques analogues, etc La réaction est de préférence conduite à une température relativement basse allant plus spécialement de -50 à + 30 C environ On prépare donc ainsi les composés la dans lesquels et X re- présentent des atomes d'hydrogène. Les composés la dans lesquels X 1, X 2 et représentent des atomes d'halogènes différents peuvent être préparés par exemple à partir des composés la 250492 ? dans lesquels X et X 2 représentent des atomes d'halo- gènes, eux-mêmes pré parés comme décrit ci-dessus, en remplaçant les atomes d'halogènes représentés par Xi et x 2 par d'autres atomes d'halogènes Plus précisé- ment, on peut convertir les composés la dans lesquels X 1, x 2 et X 3 représentent des atomes de chlore en les composés la dans lesquels X 1 et x 2 représentent des atomes d'iode et X un atome de chlore Pour cette ré- action, on fait agir un iodure de métal alcalin sur le composé la dans un solvant cétonique Parmi les sol- vants cétoniques utilisables on citera l'acétone, la méthyléthylcétone et les cétones inférieures analogues parmi lesquelles l'acétone convient le mieux Les io- dures de métaux alcalins préférés en tant que réactifs sont entre autres l'iodure de sodium, l'iodure de po- * tassium, etc Ce réactif est habituellement utilisé en quantité supérieure à 1 mole et de préférence d'environ 1 à 2 moles par mole du composé la La réaction sera avantageusement poursuivie pendant une durée de 30 mi- nutes à 5 heures à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Les composés Ib peuvent être préparés en mé- langeant le composé la, un halogène et un solvant or- ganique approprié et en provoquant la réaction du com- posé la avec l'halogène par irradiation du mélange à la lumière. Parmi les halogènes utilisables on citera entre autres le chlore, le brome, l'iode, etc Ces halogènes sont habituellement utilisés sous la forme moléculaire diatomique Les solvants organiques uti- lisables sont ceux qui sont inertes à l'égard de l'ha- logène comme le dichlorométhane, le dibromoéthane, le dichloroéthane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone et les hydrocarbures halogénés analogues; l'a- 250492; cûtate de méthyle, l'acétate d'éthyle, le formiate de méthyle, l'acétate de butyle, le propionate d'éthyle et les esters analogues; l'éther éthylique, l'éther butylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et les esters analogues; l'acétonitrile, le butyronitrile et les nitriles analogues; le pentane, l'hexane, le cyclo- hexane et les hydrocarbures analogues; le benzène, le toluène, le xylène, le chlorobenzène et les hydrocar- bures aromatiques analogues; le sulfure de carbone; ou les mélanges de ces solvants, etc La quantité d'halo- gènes, rapportée au composé la, ne constitue pas un facteur critique et peut varier dans des limites éten- dues; on en utilise habituellement d'environ 0,5 à 10 moles, de préférence d'environ 1 à 5 moles par mole du composé la Il est essentiel conformément à l'invention que la réaction du composé la avec l'halogène soit ef- fectuée sous irradiation par de la lumière En l'ab- sence de cette irradiation, la réaction peut se pro- duire dans une certaine mesure mais donne le composé lb avec des rendements extrêmement bas, accompagnés de fortes proportions de produits secondaires Mêlme lorsqu'on irradie le mélange de réaction par la lu- mière solaire, la réaction donne le composé Ib avec un rendement relativement bas et nettement irrégulier, ce qui ne peut convenir On peut utiliser comme source de lumière une lampe au tungstène ou une source analogue du type utilisé habituellement pour les réactions photochimiques La température de réaction appropriée se situe dans l'intervalle d'environ -50 à + 30 C. On peut aussi préparer les composés Ib par électrolyse des composés la en présence d'un hydracide halogéné et/ou d'un halogénure sous irradiation du mé- lange par la lumière. Les sources lumineuses utilisées pour la ré- action entre le composé la et l'halogène conviennent pour l'électrolyse du composé la mentionnée ci-dessus. Les hydracides halogénés et halogénures utilisables sont ceux qu'on a mentionnés en référence à l'électro- lyse du composé IV La quantité d'hydracide halogéné et/ou d'halogénure n'est pas particulièrement limitée; elle peut varier dans des limites étendues Elle est habituellement d'environ 0,5 à 10 moles, de préférence d'environ 1 à 5 moles par mole du composé Ia Cette réaction se déroule correctement lorsque le mélange de réaction contient un acide minéral ou organique Les acides minéraux et organiques utilisables sont entre autres ceux qui ont été mentionnés en référence à l'é- lectrolyse du composé IV. L'électrolyse peut être effectuée sous ten- sion contr 8 lée ou sous intensité constante La densité de courant à la cathode se situe habituellement dans l'intervalle d'environ 1 à 500 m A/cm 2, de préférence d'environ 5 à 100 m A/cm 2 La charge électrique néces- saire se situe habituellement entre 2 et 70 F environ par mole du composé de départ maix elle varie selon la concentration du produit de départ, la nature du solvant, le type ou la forme du bain d'électrolyse, etc On peut utiliser les électrodes de type habi- tuel, par exemple en platine, en carbone, en acier inoxydable, en titane, en nickel ou en une matière analogue La température de réaction n'est pas parti- culièrement limitée pour autant qu'elle se situe au- dessous d'un niveau o il se produirait une décomposi- tion ou une conversion du produit de départ et du pro- duit de réaction Elle se situe habituellement entre -30 et + 60 C O environ, plus spécialement entre -20 et + 300 C Le bain d'électrolyse est utilisé avec ou sans diaphragme On peut donc préparer ainsi les composés Ib. On peut également préparer les composés lb dans lesquels % 1 et X 2 représentent des atomes d'hy- drogène en faisant agir le zinc sur les composés Ib dans lesquels X et x 2 représentent des atomes d'halo- gènes en présence d'un acide gras inférieur Cette ré- action peut être effectuée dans les mêmes conditions que la réaction de préparation des composés Ia dans lesquels X 1 et X 2 représentent des atomes d'hydrogène par action du zinc sur les composés Ia dans lesquels X 1 et X 2 représentent des atomes d'halogènes en pré- sence d'un acide gras inférieur. Les composés Ic peut être préparés en met- tant en contact un composé basique avec un composé Ib tel qu'obtenu ci-dessus. Parmi les bases utilisables, on citera des composés connus tels que la diméthylamine, la diéthyl- amine, la triéthylamine, l'éthyldiisopropylamine, la pipéridine, la lutidine, la pyridine, le 1,5-diazabi- cyclol 5,4,0 lundécène-5, le 1,5-diazabicyclol 4,3,0 lno- nène-5 et les amines organiques analogues La quantité de base à mettre en oeuvre n'est pas particulièrement limitée et peut varier dans des limites étendues Elle est habituellement d'environ 0,5 à 10 moles, plus spé- cialement d'environ I à 5 moles par mole du composé de formule Ib On peut effectuer cette réaction dans un solvant organique ou utiliser la base dont on vient de parler comme solvant Les solvants organiques utili- sables sont les divers solvants inertes à l'égard du composé de départ et du produit final comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de car- bone, le dichloréthane, le dibrométhane, et les hydro- carbures halogénés analogues; l'éther éthylique, l'é- ther butylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et les éthers analogues; le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane et les hydrocarbures analogues; le benzène, le chlorobenzène, le toluène, le xylène et les hydro- carbures aromatiques analogues, etc La réaction en question qui peut être conduite à température ambiante ou à chaud ou sous refroidissement; elle est habituelle- nient effectuée à une température allant de -50 à + 80 C environ, de préférence de + 20 à + 600 C environ On peut donc préparer ainsi les composés Ic. Les composés le dans lesquels X 1 et X re- présentent des atomes d'hydrogène peuvent également être préparés en faisant agir le zinc sur les composés Ic dans lesquels X 1 et x 2 représentent des atomes d'ha- logènes en présence d'un acide gras inférieur Cette réaction peut être effectuée dans les mêmes conditions que la réaction de préparation des composés la dans lesquels X et X 2 représentent des atomes d'hydrogène par action du zinc sur les composés la dans lesquels xi et X 2 représentent des atomes d'halogènes en présen- ce d'un acide gras inférieur. Les composés selon l'invention obtenus par les procédés décrits ci-dessus peuvent être facilement isolés du mélange de réaction et purifiés par des tech- niques usuelles telles que l'extraction par solvant, la chromatographie sur colonne, etc Les procédés selon l'invention décrits ci- dessus donnent les produits finals recherchés avec des rendements élevés dans des conditions ménagées par des modes opératoires simplifiés Par ailleurs, la sépara- tion et la purification des produits finals sont fa- ciles et ne posent pas de problèmes relatifs à la sépa- ration de produits d'accompagnement Ces procédés pré- sentent donc un grand avantage du point de vue indus- triel. Les composés I selon l'invention peuvent être utilisés comme produits intermédiaires de la synthèse d'antibiotiques des types pénicillines et céphalospo- rines. Ainsi par exemple, on peut préparer les cé- phalosporines VII utilisables en tant qu'agents anti- microbiens à partir des composés la dans lesquels X et X 2 représentent des atomes d'hydrogène par la réac- tion illustrée par le schéma ci-après Les composés la dans lesquels X et X représentent des atomes d'halo- gènes peuvent être utilisés comme produits intermédiai- res de la synthèse des composés Ia dans lesquels X et X 2 représentent des atomes d'hydrogène. CH 2 R 1 N S coo R 3 R 4 x 6 R 45 X 6 (V) (Ia') R 1 CH 2 CN = 4 2 i \ SSR 4 XCOOR 3 Co OR 1 3 ammoniac (VI) R 1 CH CNH 3 C O OR 3 (VII) 2504927 i dans le schéma ci-dessus, R 1, R 3 et X 3 ont les signifi- cations indiquées précédemment; R 4 représente un groupe aryle ou un groupe hétérocyclique aromatique qui peu- vent chacun être éventuellement substitués; X 6 repré- sente un atome d'halogène et Y représente un atome d'halogène ou le groupe -BR 4 (dans lequel R 4 a les significations indiquées précédemment). La réaction entre les composés répondant aux formules la' et V est habituellement effectuée dans un solvant aqueux On peut utiliser par exemple du dimé- thylsulfoxyde aqueux, du dioxanne aqueux, etc Quoique les proportions relatives entre le solvant et l'eau ne soient pas particulièrement limitées, la quantité du solvant doit être suffisante pour que les composés la' et V soient solubles dans le solvant aqueux La teneur en eau du solvant aqueux n'est pas particulièrement limitée; elle peut varier dans des limites étendues. Habituellement, elle représente d'environ 1 à 500 fois, de préférence d'environ 10 à 100 fois le poids du com- posé la' La quantité du composé V par rapport au com- posé la' ne constitue pas un facteur particulièrement critique; elle peut varier dans des limites étendues. Le composé V est utilisé en quantité qui est habituel- lement d'environ 1 à 10 moles, plus spécialement d'en- viron 1 à 4 moles par mole du composé la' Habituelle- ment, la réaction est effectue à une température al- lant d'environ -10 à + 600 C, et de préférence à tempé- rature ambiante ou au voisinage de celle-ci Le composé V qu'on utilise dans la réaction ci-dessus est préparé par réaction du disulfure correspondant avec la quan- tité équimoléculaire d'halogène dans le tétrachlorure de carbone ou un solvant inerte analogue On peut alors utiliser dans la réaction soit le composé de formule V ainsi préparé et isolé du mélange de réaction, soit le mélange de réaction lui-même. Les solvants organiques à utiliser dans la réaction entre le composé VI et l'an:roniac peuvent être choisis parmi des solvants inertes très variés. On utilise de préférence le diméthylformamide, le di- méthylacétamide ou un solvant polaire aprotonique ana- logue; on préfère le diméthylformamide La quantité du composé VI par rapport à l'ammoniac ne constitue pas un facteur particulièrement critique; elle peut varier dans des limites étendues Habituellement, l'ammoniac est utilisé en quantité d'environ I à 3 moles, de pré- férence d'environ 1,5 mole par mole du composé VI En général, la réaction se déroule favorablement à une température allant d'environ -78 à + 20 C, de préfé- rence d'environ -40 à + 5 C. Dans les céphalosporines VII préparées comme décrit ci-dessus, et selon la nature du groupe repré- senté par R 4, Y peut représenter -SR 4 ou un halogène. On obtient un composé VII dans lequel Y représente -SR 4 en utilisant un composé VI dans lequel R repré- sente un groupe pentachlorophényle, 2-benzothiazolyle, 1,3,4-thiadiazole5-yle ou 1,3,4-thiadiazole-5-yle substitué, ou 1,2,3,4-tétrazol-5-yle ou 1,2,3,4-tétra- zol-5-yle substitué A la cyclisation du composé VI en le composé VII, on peut introduire dans la position 3 ' un groupe mercaptothiadiazole ou un groupe mercapto- tétrazole fréquemment utilisé en tant que groupe laté- ral dans les antibiotiques du type céphalosporine Les céphalosporines VII dans lesquelles Y représente un halogène sont utilisées avantageusement en tant que produits intermédiaires de la préparation de composés dans lesquels on peut introduire des substituants va- ries par des réactions habituelles de remplacement. Les céphalosporines VIII, IX et X ci-après, utilisables en tant qu'agents antimicrobiens, peuvent être préparées à partir des composés I dans lesquels N. X 1 et >: re T)résentent ment le composé Il. des atones d'hydro Gène, et notam- CH R 1 O R R 1 CH CNH 5 COOR 3 (VI II) R 1 ci,2 CONH s x 7 COOR 3 (lx) Ri CH CONH N CH 20 C O CH 3 COOR 3 (X Dans le schéma ci-dessus, R 1, R 2 et R 3 ont les significations déjà indiquées et X 7 représente un atome d'halogène. Lorsque la réaction est terminée, la céphalo- sporine préparée par le procédé selon l'invention peut être isolée par extraction de la manière habituelle puis purifiée par recristallisation ou chromatographie sur colonne. Les procédés selon l'invention donnent les céphalosporines avec des rendements élevés et dans des états de haute pureté par un mode opératoire simplifié. Les exemples qui suivent illustrent l'inven- tion sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple 1 On dissout 1 g de chlorure de sodium dans 3 ml d'eau On ajoute 0,07 ml d'acide sulfurique con- centré, 5 ml de chlorure de méthylène et 50 mg du com- posé IV dans lequel R 1 représente un groupe phényle (en abrégé ci-après "Ph") et R 3 représente CH 3; l'en- semble constitue un électrolyte Avec des électrodes de platine (de 3 cm 2) on procède à une électrolyse sous une intensité constante de 30 m A, une tension de 1,6 à 1,8 V et une température de 250 C pendant 2 heures environ On extrait ensuite le mélange de réaction par ml de chlorure de méthylène On lave l'extrait suc- cessivement par une solution aqueuse de sulfite de sodium, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium anhydre On distille le solvant sous vide; on obtient 74 mg d'un liquide jaune clair On soumet ce liquide à chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange benzène/acétate d'éthyle, 5: 1; on obtient 62,5 mg du composé la dans lequel R 1 représente Ph, R 3 représente CH 3, et XY, x 2 et X 3 représentent Cl, ce qui correspond à un rendement de 96 %,. IR (cm) 1780, 1745 m; 1 U (CDC 13, b, ppm) 3,75 (s, 3 I), 5,81 (s, 2 i H) ,14 (s, 2 H), 5,41 (s, lii), 6,05 (s, 211), 7,3-7,9 (m, 5 H) Exemple 2 On mélange 300 mg du composé la dans lequel R représente Ph, R 3 représente CH et Xi, X 2, X 3 re- présentent Cl, 100 mg de poudre de zinc et 2 ml de chlorure de méthylène On refroidit le mélange entre O et -5 C On ajoute 0,5 ml d'acide acétique et on agite pendant 30 minutes On ajoute ensuite en refroi- dissant 15 ml d'éther On sépare la phase organique, on la lave successivement à l'eau, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis une saumure sa- turée et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On distille le solvant sous vide On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange benzène/acétate d'éthyle, 10: 1 On obtient le composé la dans lequel R 1 représente Ph, R 3 représente CH 3, X 1 et X 2 repré- sentent H et X 3 représente Cl Le rendement est de 94,5 %. IR (CH C 13, cm-1) 1774, 1744 RMN (CDO 13 ' b, ppm) 3,71 (s, 3 H), 5,78 (s, 2 H), 3,83 (s, 2 H), 5,09 (s, 2 H), 5,37 (s, 1 H), 5,88 (m, 2 H), 7,22 (s, 5 H). Exemple 3 On mélange 50 mg du composé Ia dans lequel R 1 représente Ph, R 3 représente Ph CH 2 et X 1, X 2 et X 3 représentent Cl avec 14 mg de poudre de zinc et 0,7 ml de chlorure de méthylène On refroidit entre O et -5 C. On ajoute 0,2 ml d'acide acétique et on agite pendant minutes On procède ensuite comme décrit dans l'exemple 2; on obtient le composé Ia dans lequel R 1 représente Ph, R représente Ph CH 2, X 1 et X repré- sertenrt Hil et X 3 représente Cl Le rende:rent est de 92,5 ô. IR (C 1 C 153, cm-1) 1775, 1757 IUIN (CD C 13, b, ppm) 3,75 (s, 2 H), 3, 85 (s, 2 Hi), 4,95, 5,10, 5,25 (tous s, 1 H, total 31), 5,10 (s, 2 HI), , 95 (m, 2 H 11), 7,25 (sl, 1011 H) Exemple 4 Dans 0,5 ml de chlorure de méthylène on dis- sout 50 mg du composé Ia dans lequel RI représente Ph, R 3 représente C Ht et X 1, X 2 et X 3 représentent Cl On ajoute 1,5 ml de chlorure de méthylène contenant du chlore dissous à la saturation On irradie le mélange par une lampe au-tungstène de 750 W pour provoquer la réaction à une température de 20 à 27 C pendant 1 heure On coule ensuite le liquide de réaction dans l'eau glacée; la couche de chlorure de méthylène se sépare On la lave successivement par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et une saumure satu- rée et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre On distille le solvant sous vide On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice avec un mélange benzène/acétate d'éthyle, 9: 1; on obtient 50,05 mg du composé Ib dans lequel RI repré- I 2 4 sente Ph, R 3 représente CH 5 et X, X 2, X et X repre- sentent Cl Le rendement est de 86 %. IR (cm 1) 1770, 1760 RIN (CDC 13, b, ppm) 3,80 (s, 3 H), 3,89 (sl, 2 H), 4,12 (s, 2 H), 5,12 (s, 1 H), 6,10 (d, 1 H), 6,28 (d, 1 H), 7,2-7,5 (m, 3 H), 7,5-7,8 (m, 2 H) Exemple 5 On répète l'opération de l'exemple 4 mais on remplace le chlorure de méthylène par du sulfure de carbone; on obtient 47,43 mg du composé Ib dans lequel k 1 représente Ph, R 3 représente CH 3 et X, X 2, X 3 et X 4 représentent Cl, avec un rendement de 81,5 Ai Le composé est identifié par ses spectres IR et de RMN. Exemple 6 On répète l'opération de l'exemple 4 mais on remplace le chlorure de méthylène par l'acétate d'é- thyle; on obtient 47,72 mg du composé Ib dans lequel R 1 représente Ph, R 3 représente CH 3 et X 1, X 2, X 3 et X 4 le chlore Le rendement est de 82,0 % Le composé est identifié par ses spectres IR et de RMN. Exemple 7 On répète l'opération de l'exemple 4 en par- tant du composé Ia dans lequel R 1 représente Ph O, R 3 représente CH 3, X 1 et X 2 représentent H et X 3 repré- sente Cl; on obtient 60,19 mg du composé Ib dans le- quel R 1 représente Ph O, R 3 représente CH 3, X 1 et X 2 représentent H et X 3 et X 4 représentent Cl Le rende- ment est de 88 %. IR (cm) 1782, 1750 RIN (CD C 13, 6, ppm) 3,80 (s, 3 H), 4,18 ( 181, 4 H), ,16 (s, 1 H), 6,00 (d, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 6,16-7,50 (m, 5 H) *Exemple 8 On répète l'opération de l'exemple 4 en par- tant de 50 mg du composé la dans lequel R 1 représente p H, R 3 représente Ph CH 2 et X 1, X 2 et X 3 représentent Cl; on obtient 53,38 mg du composé Ib dans lequel R représente Ph, R 3 représente Ph CH 2 et X 1, X 2, X 3 et X 4 représentent Cl Le rendement est de 93 %. IR (CH 03, cm-1) 1782, 1743 R Ei N (CDC 13, b, ppm) 3,88 (sl, 2 H), 4,10 (s, 2 H), ,17 (s, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 6,04 (d, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 7,08-7,83 (m, 10 H). Lxemnple 9 Dans 10 ml de chlorure de méthylène on dis- sout 50 mg du composé la dans lequel R 1 représente Ph, X 3 représente Cil et X 1, x 2 et X 3 représentent Cl On ajoute 7 ml de saumure saturée et 0,2 ml d'acide sul- furique concentré On agite ensuite le mélange Avec des électrodes de platine de 1,5 x 2 cm, on électrolyse à température ambiante pendant 3 heures sous agitation et irradiation par une lampe au tungstène de 750 W On sépare ensuite la couche de chlorure de méthylène du mélange de réaction On extrait la couche aqueuse par le chlorure de méthylène On ajoute l'extrait à la couche de chlorure de méthylène et on sèche sur sul- fate de sodium anhydre On distille le solvant sous vide On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange benzène/acétate d'éthyle, 9: 1; on obtient 57,03 mg du composé Ib dans lequel R 1 représente Ph, R 3 représente CH) et X 1 X 2, X 3 et X 4 représentent Cl. Le rendement est de 98 % Le composé Ib est identifié par ses spectres IR et de RMN: les résultats obtenus sont identiques à ceux de l'exemple 4. Exemple 10 Dans 8 ml de chlorure de méthylène on dis- sout 50 mg du composé la pour lequel R 1 représente Ph, R 3 représente CH 3 et X 1, x 2 et X 3 représentent Cl On utilise un bain d'électrolyse du type H divisé en un compartiment anodique et un compartiment cathodique par un diaphragme; on introduit la solution dans le premier compartiment et 8 ml de chlorure de méthylène dans le dernier On place ensuite 7,8 ml de saumure saturée dans le compartiment anodique et 0,2 ml d'a- cide sulfurique concentré dans le compartiment catho- dique En opérant ensuite comme décrit dans l'exemple 9, on obtient 56,44 mg du composé Ib pour lequel R 1 À o X 3 et 1X 4 rep resente Ph, R 3 représente Cii et X, X, X 3 et relrésentent Cl Le rendement est de 97 % Le composé lb est identifié par ses spectres IR et de RPN: les résultats obtenus sont identiques à ceux obtenus dans l'exemple 4. Exemple 11 On répète l'opération de l'exemple 9 mais on remplace le chlorure de méthylène par l'acétate d'é- thyle; on obtient 55,86 mg du composé Ib pour lequel R 1 représente Ph, R 3 représente CH et X 1, X 2, X 3 et X 4 représentent Cl Le rendement est de 96 % Le com- posé obtenu a été identifié par ses spectres IR et de RMN: les résultats obtenus sont identiques à ceux de l'exemple 4. Exemple 12 On répète l'opération de l'exemple 9 mais on remplace la saumure saturée et l'acide sulfurique par 7 ml d'acide chlorhydrique à 1 %; on obtient 56,15 mg du composé Ib pour lequel R 1 représente Ph, R 3 repré- sente CH et X 1, X 2, X 3 et X 4 représentent Cl Le ren- dement est de 96,5 % Le composé obtenu est identifié par ses spectres IR et de RMN: les résultats obtenus sont identiques à ceux de l'exemple 4. Exemple 13 On répète l'opération de l'exemple-9 en par- tant de 50 mg du composé Ia pour lequel R représente Ph O, R 3 représente CH 5 et X 1, X 2 et X 3 représentent Cl; on obtient 64,64 mg du composé lb pour lequel R repré- sente Ph O, R 3 représente CH 5 et X 1, X 2, X 3 et X 4 repré- sentent Cl Le rendement est de 94,5 %c Le composé ob- tenu a été identifié par ses spectres IR et de RMN: les résultats obtenus sont identiques à ceux de l'exem- ple 7. Exemple 14 On répète l'opération de l'exemple 9 en par- tant du composé la pour lequel R représente l'h, R 3 re- présente Ph Ci 2 et X 1, k 2 et X 3 représentent Cl; on ob- tient 55,68 m(; du composé Ib pour lequel R 1 représente Ph, R 3 représente Ph CH 2 et X 1, X 2, X 5 et X 4 représen- tent Cl Le rendement est de 97 % Le composé obtenu a été identifié par ses spectres IR et de RIN: les résultats obtenus sont identiques à ceux de l'exemple 8. Exemples 15 à 26 On a répété chacune des opérations décrites dans les exemples 4 à 14 en partant des composés Ia identifiés dans les tableaux IV et V ci-après; on ob- tient les composés (exemples 15 à 22) répondant à la formule CC 12 Rl o C COOR 3 dans laquelle R 1 et R 3 ont les significations indi- quées dans le tableau IV avec leurs propriétés, et les composés (exemples 23 à 26) répondant à la formule CH 2 R 1 1 Cl 3 0: 00 R 3 C dans laquelle R 1 et R 3 ont les significations indiquées dans le tableau V avec leurs propriétés. (z H 6 & P) 0249 6 (z H 6 6 P 1 't 6 z, 6 (Hg W) 961,-E'q (ZH# P) Z '9 '(Z Ht 4 P) O 9 ON- 2 iio oiqi et, (Hz 48) oç" 5 (n le oz 4 0911 t, &(HZ &TS) Oa" 17 6 (He 4 Ts 1,04# te (Hg L, "M) O '9-0 ", l (Ht, 69 6 (z Ht 6 p) zelq lg-t T/, t, e 64 (z H-t? &P) 06 eg 4 (Ht 49) &tt oq t, Tici Ho lqcl 1, (HE 6 TS) OZ&I 7 '(H? 618) 9 qç 9 ,9 M (ZHO'-t? "P ZHO"# "P) 9 O 9 ç 17 t 6 (Ht, S) -t 724 g e Hz &Te 294-11 04 U 100 Ho iqci 9 LI &(Hz &TS) 9 I-17 4 i H 2 6 Ts ZO't 2110 '6 P 0219 4 (z HO& 6 &Pp 09 M M) e t-ol -9 K & (ZHI?) 17 ? & 9 t (ZI Ii 7 ",P) igot 9O ç ZON % O lqcl 9 & H 2 69) 9 ?'g '(Ht, le) 0249 OU 1, &(H 2 4 Ts) 170# &(H? 6 Ts) 06 ' (O Edd 1 q) mffl ( Mo) HI P t%à 01 % -r C> 1 Ln Cu ID N,\ AI nuelqul Exemple R R 3 IR (cm-1 RMN ( 6, ppm) 4115 (slt 2 H), 4,25 (SI, 211), ig Ph O -CH oci 1785 4,80 (SI, 211), 5 l? 5 (s, 1 H), 2 3 1750 6110 (dl 4,011 z), 6,38 (dl 4,O Hz), 6,5-7,5 (M, 5 H) 3 190 (SI, 211), 4,30 (SI, 211), Ph O -CH Ph 1780 5 $ 23 (S'1 H) 5,95 (dl 411 z 1 2 11745 6,30 (dl 4 Hz 5, 6,92 (s, 1 H, 7 10-810 (MI 1511) 1145 S, 9 H), 3,95 (SI, 2 H), 21 Ph _C(Cil 1780 4,35 isl, ZU), 5,20 (a 1 H)l 3 3 1740 6,05 (di 4,5 Hz 1 6,2,7 ?dl 4,51- 1 z), 7,0-7,5 (m, 3 M, 7,5-7,9 (m, 211) 1,45 (s, 911), 4, 00 (SI, 2 H), 17 '75 4,45 (SI, 2 H), 5,25 (S iii), 22 Ph O _C(CH 3)3 1740 6 t OO (dl 4,011 z), 6,30 dl 41)011 z), 6,5-7,5 (m, 5 H) Tableau IV (Suite) r%) VI c> %O ru à (Hg &TS) 92, "P) g O q (ZH 5,-t 7 Tp) 06 &g &S 9 g 9 t ç ç "( 112 'TS) 2 't(H 2 "lS oo'-t Oq Ho)o lqcl 92 ( 112 'TS) g 94 4 (H 6 6 9) 9-0 t, (Hg 'ni) 069-011, (Ht, s) 56 & 9 e(z Ht? &p oç 6 9 017 t, iz Ri 7 'TP) 96 & 5, "(Ht, 9 1, g oigt 112 TS) 92 't '( 1117 6 TS) 06 ' (Hg 4 TS) ? 6 6 z H-ti P 62 '9 z HI 7 4 TS) 01, 49(Ht, S 02 &ç 1, ç TDA O 'qc I 172 112 'TS) 09 't 4 (He 1 9 gt 7 &t ( 112 'TS) 00 17, (He 's 29 ' (z H,'& 6 'P) L"q '(ziig'6 &P og II eK tj&TS) &(ZH# &P ?Zg L' f, ZH 61 S) 0019 4 (He 's 92,g g U e ou e Ho qa e (n S) oe"g IH 2 418 OF & 17 Ou &( 112 'TS) g 64 lie &S oe, (mdd UI ça aldmaxs N. Cu 1 O % Ir C> Ln Cu A neelqel Exemple 27 On mélange 86 mg du composé lb pour lequel R 1 représente Ph, i R 3 représente CH 3 et X, X 2 X 3 et X 4 représentent Cl, 264 mg de poudre de zinc et 11,5 ml de chlorure de méthylène On refroidit le mélange entre O et -5 C On ajoute 3,3 ml d'acide acétique et on agite le mélange pendant 30 minutes On ajoute ensuite ml d'éther en refroidissant le mélange de réaction afin de provoquer la séparation de la couche organique. On lave celle-ci successivement à l'eau, avec une solu- tion aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis une saumure saturée et on sèche sur sulfate de sodium an- hydre On distille le solvant sous vide On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange benzène/ acétate d'éthyle, 10: 1; on obtient le composé Ib pour lequel R 1 représente Ph, R 3 représente CH, Xl et X 2 représentent H et X 3 et X 4 représentent Cl Le ren- dement est de 95 %. IR (CH 013, cm -1) 1770, 1740 RMN (CD Ol 3, b, ppm) 3,74 (s, 3 H), 3,89 (sl, 4 H), 4,14 (s, 2 H), 5,07 (s, 1 H), ,95 (dl, 1 H, J= 4,5 Hz), 6,12 (d, 1 H, J= 4,5 Hz) 7,23 (s, 5 H). Exemple 28 On refroidit entre O et -5 C un mélange de mg du composé Ib pour lequel R 1 représente Ph, R 3 représente CH 3 et X 1, X, X 3 et X 4 représentent Cl, 15 mg de poudre de zinc et 0,7 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute 0,2 ml d'acide acétique et on agite le mé- lange pendant 50 minutes En terminant comme décrit dans l'exemple 27 on obtient le compose Ib pour lequel R 1 représente Ph, R 3 représente CH, X et X 2 repré- sentent H et X 3 et X 4 représentent Cl Le rendement -40- est de 96,5 5 Le composé a été identifié par ses spectres IR et de Ril: les résultats obtenus sont identiques A ceux de l'exemple 27. Exemple 29 On refroidit entre O et -5 C un mélange de mg du composé lb pour lequel R 1 représente Ph, R 3 représente Ph CH 2, et X 1, X 2, X 3 et X 4 représentent Cl, 12,4 mg de poudre de zinc et 0,7 ml de chlorure de méthylène On agite le mélange pendant 30 minutes. En terminant comme décrit-dans l'exemple 27 on obtient le composé Ib pour lequel R 1 représente Ph, R 3 repré- sente Ph CH 2, X 1 et X 2 représentent H et X 3 et X 4 re- présentent Cl Le rendement est de 94 %. IR (CH C 13, cm-1) 1780, 1740 RIIN (CD C 13, ppm) 3,82 (s, 2 H), 3,88 (sl, 2 H), 4,05 (s, 2 H), 5,12 (s, 1 H), ,20 (s, 2 H), ,90 (dl, 1 H, J= 4,2 Hz), 6,07 (d, 1 H, J= 4,2 Hz), 7,25 (sl, 10 H). Exemple 30 Dans 0,6 ml de chlorure de méthyle on dis- sout 55 mg du composé Ib pour lequel Ri représente Ph, R 3 représente CH 3, X 1 et X 2 représentent H et X 3 et I représentent Cl On ajoute 881 de triéthylamine On agite le mélange à température ambiante pendant 2 heu- res On ajoute ensuite 5 ml d'éther au mélange de ré- action On lave le mélange successivement par l'eau, l'acide chlorhydrique à 10 % et une saumure saturée. On sèche la couche d'éther sur sulfate de sodium an- hydre On distille le solvant sous vide On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice; on obtient un produit huileux incolore, à savoir le composé Ic pour lequel R 1 représente Ph, R 3 représente CH 3, X 1 et X 2 représentent H et X 4 et X 5 -41 - représentent Cl Le rendement est de 98 L%. IX (cm-1) 1770, 1720 REIN (CDC 13, 6 ppm) 3,76 (s, 311), 3,90 (s, 2 H), 4, 07 (sl, 2 H), 4,63 (sl, 2 H), 5,83 (d, 1 H), 6,03 (dl, 111 I), 7,25 (s, 5 H). Exem Dles 31 à 36 On répète l'opération de l'exemple 50 en partant des composés Ib identifiés dans le tableau VI ci-après, dans les conditions indiquées sur ce tableau; on obtient les composés Ic identifiés dans le tableau VII, avec les rendements et les propriétés indiqués respectivement dans les tableaux VI et VII. Ex Composé (Ib) R 1 li 3 X 1 X 2 51 Ph CRI Hl H 52 Ph CH 3 H H Ph CH 3 ci ci 34 Ph Ph CH 2ci ci Ph Ph CH 2H Hl 36 Ph O CH 3 ci ci x 5 ci ci ci ci ci ci ci ci ci ci Tableau VI Solvant Base THF*' TEA * ( 0,6 ml) ( 88/ul) CH 2 ci 2 EDIA* ( 01,6 ml) ( 110 il) CH 2 C 12 TE ( 0,5 ml) ( 4 l 86 CH 2 ci 2 TEA ( 2 ml) ( 100,Ail) CH 2 ci 2 TEA ( 0,5 mi) ( 30,ui) CH 2 C 12 TEA ( 0,8 mi) ( 37 pl) Temp. t emp. ambibante t, g, g, i, fi Durée 'Rendement (h) (/) 2 097 2 94 2 95 2 96 2 97,5 2 98 * EDIA = éthyldiisopropylamine THIF = tétrahydrofuranne TEA = triéthylamine) o,10 ZI r Ex. Composé (Ic) IR (cm-l RMN 1 H (bl PPM) R 1 R 3 xl X 2 X 4 X 5 31 Ph CH H H Cl 01 Comme dans Comme dans l'exemple 30 3 l'exemple 30 32 Ph CH H H ci ci 3,83 (s, 311), 4110 (Sl, úU) 33 Ph CH ci ci ci ci 1765 4,67 (s, 2 H), i 5,94 (dl IH, J= 4,5 Hz), 3 1735 6116 (dl 111, = 4,5 ilz), 712-7,55 (m, 31 I), '7,55-7,9 (m, 2 H) 3,94 (dl 111, J=Il Hz 1 4,16 (dl 111, J= 111 Iz, 4,48 (dl 111, J= 121 iz 4170 (dl 111, J= 12 Hz: 34 Ph Ph CH 2 Ci ci ci ci 1782 5,08 (dl lii, J=Il Hz), 1727 5 130 (dl 1 H, J=ll Hz), ,77 (dl 1 H, J= 4,5 Hz 6,02 (dl IH, J= 4,5 Hz 71 I-719 (M 1 1 011) Tableau VII r%) Li c> -0 M N Ex Composé (Ic) IR (em-1 R R -l'X" Xi: X 4 X Pl-IN 1 H ( 6, ppm) 3,89 (s, 2 H) 4,06 (sl, 2 H), Ph Ph GH 2 H H Cl 01 1780 4164 sli 2 H 5, 5,78 (d, 1 H, J= 4,3 Hz) 6,03 dl 1 H, J= 4,3 Hz), 7,30 (sl, 10 ') 1725 H 3.,85 (si 3 H), 4,30 (sli 2 H), 36 Ph O CH ci ci ci ci 11780 4,71 (sl 2 H) , 6,05 (m, 2 H), 3 1730 6,7-795 ?M, 5 H) Tableau VII (suite) -r' j- ru VI c> J 11 % 8 -4 Exemples 37 à 48 On a pr Oparé les composés Ic identifiés dans le tableau VIII ci-après par le mode opératoire de l'exemple 30 mais en partant des composés Ib correspon- dants. M 9 Hi, p 02 91 05 t. Hg 'Il P 'a 6 " 9 ï 7 el, 1, TO TO 10 10 HO 100 O qi ot 4 (He 41 s) oe& fy 4 (H? &TS) g 9 't & (HE '-19) 90-17 (zii 6 &Hz 1 p g &,a FHOM 4 (z H 6 411,1 'P) & 17 Il 4 H 941 M) 19 -g 1 q 0,9 U & Z Hg lit, "P) 00 " 9 oq t, TO TO 10 10 20 N-d oqd 6 &lit, 'P) 91,g lie Ts 9 z, 9 "(Il? 41 s) W-17 04 q-O&, (Ht,,19) g 6 & 9 -Zlig,î 7 HL 'lP) ge, 9 ot U 2 ' (ZH 9 "t "lit, 'P) -ti 6 & 9 09111, TO 10 H H HO lqcl ceci q (lie ', 19) og' t 7 4 (Hî 7 4 Ts) o 6 e (Ilg M) o'q-o' 4 (HL &s) g 6 & 9 &(Z Hg& 17 &H t, fp ees og U & (,Zllg& -t 7 &lit,4 P06-19 09 U 10 10 TO 10 HACI lqcl ç 6 (lie els) g-171 t ( He &Tg 06 ' Ht, MI Hl 9 x -t X ex L", çu XS tl (Di) q Sodwoo N. (M o\ -r C> Ln Cj z;k 1 1-:z IIIA nuelqel (Fg 'He 1,P) 509 &HE &P W H 'T'P 00 '9 g U 4 ZH 9,-r 7 =r 1 N'P69 '9 oa Io 10 H Il e H Dqcle OM-d M tr 17 IS( 909 'Oie tis çq 1 -t? (He 'Ts) o&t 4 (HZ 6 s) 96 '(, (Hg M) oo 1 q-90 f ZH 9 =r 'He ",P) aile liziie=r 'He 1,P) t& zlig'-tl=r N ", P) o 1 g O I, 1 N P) N 1 g 1 HE 1-is) 6 z 1 o U IO 10 10 10 e Holqcl FON-dqi -ti (HE '-Es) 91-t, 1812 &TB) 00# (H 9 "LU) 0,1 q-01 1 (n 4 s) 649 (z II 9417 'H 4 P) 62 & 9 ogt t, (ziig,-t 7 'H 1 p) 9619 qa 10 IO 10 10 H 02 t 1 d O q J ? 17 &(H 2 &Ts) ot 7 &(He 6 Ts) W (Hig 4 m) o 94 -6 ',g e(ZH 94# 'H &P) 09 9 t U (ZH 94 t &H 4 P) 0649 4 (HE 41 s) ti 9 &#09 U ID 10 10 Tb 6 il #0-4 O qa V, HE 4 is) o'-t 7 &(H 6 4 is) W H N 14 a (tl-mo) EJ ç (-ai) 990 CLMOD N. cm 0 % r C> Ln (a 4 Tns) III & nuelquj, Tableau VIII (suite) Ex Compose (To) IR(cm'1) RNN I (b, pm 1 R 5 1 X 2 X 4 X 5 H pm 4,16 (ei, 2 H 1), 4,72 (si, 211) Ph C Cl 3 CH 2 Cl Ci Ci Cl 1770 4,78 (si, 2 H), 5,95 (d, 1 H 1, J= 4,5 Hz), 1740 6,117 (d, 111,) J= 4,5 HZ), 7,10-7,90 (m, 5 H) 3,90 (s, 211), 4,13 (si, 2 H) 4,69 (ai, 2 H), 4,75 (si, 2115, 46 Ph C Ci 35 CH 2H H ci ai 1775 5,93 d, 1 H, J= 4,5 Hz), 1745 6,16 (dl 1 H, J= 4,5 Hz), 7,23 (s, 5 H)l 1,47 (s, 9 H), 4,08 (si, 2 H 1), 47 Ph t-C H 9 ci ci ci ci 1 '780 4,62 (sl, 211), 5,94 (d, 1 H, J= 4,5 Hz), 4 9 1743 6,15 (d, 1 H, J= 4,5 Hz), 7,1-7,9 (m, 511) 1,45 (a, 9 H), 3,88 (s, 2 H) 48 Ph t-C H 9 H H Cl Cl 1 '780 4,07 (si, 2 H 1) 4,60 (sl, 2 H), 4 9 1745 5,95 (dl 111, J= 4,5 Hz), 6,14 (dl, 1 H, J= 4,5 Hz, 7,25 (s, 5 H) dt Jr Mi Exermple 49 On refroidit entre O et -5 O un mélange de mg du composé Ic pour lequel R 1 représente Ph, R 3 représente CHII et X 1, X 2, X 4 et X 5 représentent Cl, 14 mg de poudre de zinc et 0,7 ml de chlorure de mé- thylène On ajoute 0,2 ml d'acide acétique On agite le mélange pendant 30 minutes On ajoute ensuite au mélange de réaction 15 ml d'éther en refroidissant afin de provoquer la séparation de la couche organique. On lave celle-ci successivement par l'eau, une solu- tion aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une saumure saturée et on sèche sur sulfate de sodium an- hydre On distille le solvant sous vide La purifica- tion du résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice avec un mélange benzène/acétate d'éthyle, : 1, comme éluant donne le composé Ic pour lequel R 1 représente Ph, R 3 représente CH 3, X 1 et X 2 repré- sentent H et X 4 et X 5 représentent Cl Le rendement est de 91 %. IR (CHC 13, cm 1) 1770, 1720 RMN (CD C 13, b, ppm) 3,76 (s, 3 H), 3,90 (s, 2 H), 4,07 (sl, 2 H), 4,63 (sl, 2 H), ,83 (d, 1 H, J= 4,5 Hz), 6,03 (dl, 1 H, J= 4,5 Hz), 7,25 (s, 5 H) Exemple 50 On refroidit entre O et -5 o C un mélange de mg du composé Ic pour lequel R 1 représente Ph, R 3 représente Ph CH 2 et X 1 X 2 X et X 5 représentent Cl, 15,2 mg de poudre de zinc et 0,2 ml de chlorure de méthylène; on ajoute 0,2 ml d'acide acétique On agite le mélange pendant 30 minutes En terminant conme dé- crit dans l'exemple 49 on obtient le composé Ic pour lequel Rq représente Ph, R 3 représente Ph CH 2, X 1 et X 2 représentent H et X 4 et X 5 représentent C 2 Le rende- 2504927 i ment est de 95 5. l R (CH Cl 5, cm-1) 1780, 1725 MIN (CDC 13,, ppm) 3,89 (s, 211), 4,C 6 (sl, 2 H), 4,64 (sl, 2 i{), 5,78 (d, 1 II, J= 4,3 Hz), 6,03 (dl, 11 i, J= 4,3 i Iz), 7,30 (sl, 10 H). Exemrle 51 Dans 1,3 ml de dioxanne on dissout 65 mg de l'ester de l'acide 2-( 3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza- bicyclol 3,2,0 lhepta-2-ène-6-yl)-3-chlorométhyl-3-buté- noîque et de l'alcool benzylique, répondant à la for- mule Ph N S O NC OOOCH 2 Ph On obtient une solution homogène à laquelle on ajoute 0,13 ml d'eau. Dans un réacteur on introduit 98 mg de di- sulfure de 2-benzothiazolyle et 5 nml de dioxanne et on chauffe au bain-marie; on obtient une solution homo- gène à laquelle on ajoute 0,40 ml d'une solution de chlore dans le tétrachlorure de carbone On agite le réacteur pendant un moment On ajoute ensuite le conte- nu du réacteur à la solution dans le dioxanne préparée ci-dessus et on agite à température ambiante pendant minutes On dilue le mélange de réaction par 20 ml d'acétate d'éthyle On lave la solution diluée par une saumure saturée, on sèche sur Na 2 SC 4 et on concentre. On soumet le résidu à chromatographie sur gel de silice en utilisant corne éluant un mélange berznrie/acetate d'éthlyle, 8 1; on obtient 81,5 mg de l'ester de l'a- cide 2-( 3-phénylacétamide-4-( 2-benzothiazolyldithio)- 2-azétidinone-1-yl)-5-chlorométhyl-3-buténowque et de l'alcool benzylique, répondant à la formule o Ph _CNH SS"i O Cl COOCH 2 Ph avec un rendement de 91 % L'analyse de ce composé a donné les résultats suivants RN ( 6, CD C 13, ppm) 3,66 (s, 2 H), 4,15 et 4,39 (A Bq, 2 H, 11 Hz), 5,14 (s, 2 H), ,0-5,4 (m, 3 H), 5,50 (s, 1 H), ,55 (d, 1 H, 4 Hz), 6,92 (d, 1 H, 8 Hz), 7,1-7,6 (m, 12 H), 7,6-8,0 (m, 2 H). Exemples 52 a 63 On a préparé les composés IV pour lesquels R 1,I R 3 et R 4 ont les significations indiquées dans le tableau IX ci-après en opérant comme décrit dans 1 'e- xemple 51 à partir des composés Ia correspondants; les rendements et les propriétés des produits sont égale- ment rapportés dans le tableau IX. Ex R 1 R 3 R 4 Rendement RMN ( 6, CDC 13, ppm) 0,95 (tl, 3 H, 6 Hz), 1,21 8 (m, 4 H), 2,61 (tl, 2 H, 6 Hz), 3,64 ?s, 2 H) 52 Ph CH 3 n-Bu 69 3,78 (s, 3 H), 4,19 (si, 211), 5,( 6 ' (s, 111), ,15-5,6 (m, 4 H), 6,40 (dl 111, 811 z), 7.,2-7,4 (m, 5 H) 3,51 sl 2 H, 3,68 (s, 3 H), 4,10 (si, 2 H), 53 Ph CH 3 Ph 56 4,94 (s, 1 H), 5,11 (s, 1 H), 592-5,5 im: 3 H)l 6,12 (dl 1 H, 811 z), 7,1-7,6 m IOH) 3,70 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 4,27 (si, 2 H), ,17 (s, 1 H), 5,25-5,45 (m, 3 H), 54 Ph CH NO 50 5,61 (s, 1 H), 6,72 (dl, IH, 8 Hz 3 2 7 t 37 (s, 5 H), 7,51 (dl 2 H, 9 Hz), 8,12 (dl 2 H, c) Hz) 3,55 s, 21 Q, 3,71 (s, 311), 4124 (si, 211), Ph CH 3 -5,5 (m, 8 RI 78 5,18 s, 1 H), 5,25 3 N=N 5,48 s, 1 H), 7 0-7,65 (m, H 8,40 dl, 555 HZ 5 Tableau IX r, 3 VI c> %O rla -4 Tableau IX (suite) Ex R R 3 R 4 Rendement Rm ( 6, ODC 13 ppm) CH-""S 2,70 (s, 1 311) 3,66 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H) 56 Ph CH 49 4,26 (si 2 H 5,05-5,35 (m, 3 H), 3 3 \N-IT 5,56 (s, 111), 5,62 (d, IH, 4,5 Hz), 7,00 (d 1 H, 9 Hz), 7,32 (s, 511) N-N 3,60 S, 2 H) 3,77 (s, 311), 3,97 (s, 3 H), 57 Ph CH 45 4 24 î 1 31 5,10 (dd, IH, 5 HZ, 811 z), 3 1 si 2 H N 5121 sq 2 H)$ 5,47 (s, 111), 1 5166 id, 1 H, 5 Hz) CH 3 3,69 (s, 311), 4,16 et 4,40 (Ai 3 q, 211, 12,'Iz), el, 5 21 (dd, 1 H, 511 z, 8 Hz) 5130 2 H), 58 Ph Cil 3 I 1 > 76 5,53 (d, 111, 5 H), 5,56 ? S, 1 il) cI 7,02 (d, 1 H 811 z), 7,2-7,55 (m', 711), m '11) 7,55 7,95 (',;- S 2 62S, 3 H), 3,60 (s, 2 il), 4 21 (si, 211), 506 is, 21 Q, 5,05-5,4 (m, 3 H 59 Ph Ph CH 2 GII 3- 41- 1-0 rj -.1 Exe r mle 64 On répète l'opération de l'exemple 51 mais on remplace le dioxanne utilisé comme solvant par du diméthylsulfoxyde; on obtient l'ester de l'acide 2-( 3- phénylacétaniide-4-( 2-benzothiazolyldithio)-2-azétidi- none- 11-yl)-3chlorométhyl-3-buténoique et de l'alcool benzylique avec un rendement de 89 % L'analyse du composé donne des résultats identiques à ceux obtenus dans l'exemple 51. Exemple 65 Dans 1,5 ml de dioxanne on dissout 50 mg de l'ester de l'acide 2-( 3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza- bicyclol 3,2,Olhepta-2-ène-6-yl)-3-chlorométhyl-3-buté- noique et de l'alcool benzylique; on obtient une so- lution homogène à laquelle on ajoute 0,15 ml d'eau. Dans un réacteur on introduit 42 mg de di- sulfure de 2-benzothiazolyle, 32 mg d'iode et 5 ml de dioxanne et on chauffe au bain-marie jusqu'à obtention d'une solution homogène qu'on ajoute à la solution dans le dioxanne préparée ci-dessus; on laisse réagir à tem- pérature ambiante pendant 50 minutes On traite le mé- lange de réaction comme décrit dans l'exemple 51; on obtient l'ester de l'acide 2-( 3-phénylacétamide-4-( 2- benzothiazolyldithio)-2-azétidinone-1-yl)-3-chloro- méthyl-3-buténo que et de l'alcool benzylique avec un rendement de 80 %. L'analyse du composé a donné des résultats identiques à ceux obtenus dans l'exemple 51. Exemple 66 3 C ( 1) Dans 0,5 ml de diméthylformamide, on dissout 30 mg de l'ester de l'acide 2-( 3-phénylacéta- mide-4-( 2-benzothiazolyldithio)-2-azêtidinone-1-yl)-3- chlorométhyl-3-buténoique et de l'alcool benzylique ré- pondant à la formule o O I UA PC>NH Cl,,,: 0 l COOCH 2 Ph On obtient une solution homogène qu'on re- froidit à -30 C On ajoute 40 microlitres d'une solu- tion (environ 211) d'ammoniac dans le diméthylformamide. On agite le mélange pendant I heure puis on ajoute 4 gouttes d'acide chlorhydrique à 5 % On soumet le mélange à agitation énergique en le laissant revenir à température ambiante On dilue ensuite par 5 ml d'acé- tate d'éthyle On lave la solution diluée par une sau- mure saturée, on sèche sur Na 2 SO 4 et on concentre On soumet le résidu à chromatographie sur une colonne de gel de silice avec un mélange benzène/acétate d'éthyle, 15: 1; on obtient 24,4 mg de l'ester de l'acide 7- phénylacétamide-3-(benzothiazole-2-yl-thiométhyl)-3- céphème-4-carboxylique et de l'alcool benzylique ré- pondant à la formule O I Ph CNH S COOCH 2 Ph avec un rendement de 85 L 'analyse du composé donne les résultats suivants: IR (Nujol, cm-1) 3315, 1765, 1715, 1655 RIN ( 6, CDC 13, ppm) 3,60 (s, 4 H), 4,16 et 4,83 (A Bq, 2 H, 13 iz), 4,8 E (d, 1}{, 5 Hz), 5,5,G (s, 20), ,78 (dd, 1 H, 5 Hz, 9 Hz), 6,58 (d, 1 H 1, 9 Iz), 7,1-7,6 (m, 12 H), 7,6-8,0 (m, 211) ( 2) On dissout dans 0,6 ml de diméthylforma- mide 43,6 mg de l'ester de l'acide 2-( 5-phénylacéta- mide-4-( 2-benzothiazolyldithio)-2-azétidinone-1-yl) -35- chlorométhyl-3-buténoique et de l'alcool benzylique; on obtient une solution homogène qu'on refroidit à -25 C; on ajoute 15 microlitres d'ammoniaque à 28 %. On agite le mélange pendant I heure 30 minutes On ajoute 4 gouttes d'acide chlorhydrique à 5 % et on agite énergiquement en laissant revenir à température ambiante On dilue par 5 ml d'acétate d'éthyle, on lave avec une saumure saturée, on sèche sur Na 25 04 et on concentre La purification de résidu par chromato- graphie sur une colonne de gel de silice avec un mé- lange benzène/acétate d'éthyle, 15: 1, donne 29,3 mg de l'ester de l'acide 7-phénylacétamide-3-(benzothia- * zole-2-yl-thiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique et de l'alcool benzylique avec un rendement de 72 % L'ana- lyse de ce composé donne des résultats identiques à ceux obtenus dans l'exemple 66 ( 1). Exemples 67 à 74 On répète l'opération de l'exemple 66 en partant des composés VI identifiés dans le tableau X ci-après, aux conditions de réaction indiquées dans ce tableau; on obtient les composés VII identifiés dans le tableau XI. Tableau X 4 Lolvanit Réactif 'ep)re Hrdrnt R R 6 ? Ph Ph-'l DMA Gaz ammoniac -10 I 1 úPh Ph CH 2 C MlÄ DIIF Gaz ammoniac -25 I 77 69 Ph Ph Gd il > DIIF Gaz ammoniac -25 I 74 2 N -ff (j Ph CH, DIIP Gaz ammoniac -25 2 èC' ui r\, Nd> t Tableau X (Suite) Ex ' composé (VI) Sovat Temtj Tem S Rendement R R 5 R 4 (h) 71h H 5 > Gz amoia -5 N 8 72 Ph CH 3 DMP Gaz ammoniac 25 2 71 723 P CH l > DMF Gaz ammoniac -75 I 4 3 CH 3- N-N 74 Ph C Hl il > DMP 4 Gaz ammoniac -7 I 45 N-N C Hi 3 I EX Composé (VII) IR 3 (Nujol, cm RMN (b, CDC 1 R R y 3 ppm) N Comme'dans 67 Ph Ph CH 2 l'exemple 66 (l) Comme dans l'exemple 66 (l) 2968 (si 3 H), 3,62 (si 4 H) S 3340 4113 et 4 66 (A Bq i 2 H, 14 Hz), 68 Ph Ph GH 2 0115 Tableau XI r 1 Q Ln C> 4- %O Flu silo (Z Hgle 'Ht, ep) 9219 099 zilg 'H 'PP) 99 'g '(z Hg 'H 'P) 96-ti 50 U. Z 1 JI 7 ' H 2 4 bqv tg'# 4 a 92 'li ' H & s) 26 ' 9 U (H 's) qg' ( 112 's) ' 092 l Oig 's) 24 &(z H 6 'Ht, &P) t 'g 9 g 9 (z H 6 "Z Hg 'n 'pp) U'g ot, -1 1 leHO HD lqc T U (z Hig 'Hi, &P) W-ti o 9, 1 & (ZH 'W 'b SV) ggli, 4 a 20-t 7 (H 99 ' '( 1117 's) 9 ' 4 (H 's) U&Z Mo 1, -Loclnx) Xq (ladc, mm Hi (IIA) esoduloo (\à cy% -r C> Ln r 4 -IIT 1 I-91 ( 94 Tns) ix nuelqel Lxepl C 75 La réaction effectuée dans cet exemple est illustrêe par le schéma suivant o Ph CNH cl, ci ss ci ci o Ph CNH C 11 COOCH 2 Ph Ph CN N-"IC COOCH 2 Ph Dans 0,4 ml de dimncthylformaride, on d 2 ssout mg de l'ester de l'acide 2-( 3-phénylacétamide-4- pentachlorophényldithio-2-azétidinone-1-yl)-3-chloro- méthyl-3-buténoîque et de l'alcool benzylique; on ob- tient une solution homogène qu'on refroidit à -25 C à laquelle on ajoute 20 microlitres d'une solution (en- viron 2 M) de gaz ammoniac dans le diméthylformamide. On agite le mélange pendant 1 heure Après addition de 3 gouttes d'acide chlorhydrique à 5 %, on agite éner- giquement le mélange en le laissant revenir à tempéra- ture ambiante On dilue alors par 5 ml d'acétate d'é- thyle On lave la solution diluée par une saumure satu- rée, on sèche sur Na 2 SO 4 et on concentre On traite le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice avec un mélange benzène/acétate d'éthyle, 10: 1; on obtient deux composés, à savoir ( 1) 6,6 mg de l'es- ter de l'acide 7-phénylacétamide-3-pentachlorophényl- thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique et de l'alcool ben- zylique avec un rendement de 35 % et ( 2) 5,5 mg de l'ester de l'acide 7-phénylacétamide-3-chlorométhyl-5- céphème-4-carboxylique et de l'alcool benzylique avec un rendement de 45 % L'analyse de ces deux composés ( 1) et ( 2) a donné les résultats suivants: Composé ( 1): IR (Nujol, cm-1) 3250, 1775, 1710, 1650 RIN ( 8, CDC 13, ppm) 3,36 et 3,80 (A Bq, 2 H, 18 Hz), 3,64 (s, 2 H), 3,82 et 4,28 (A Bq, 2 H, 13 Hz), 4,94 et 5,20 (A Bq, 2 H, 13 Hz), 4,95 (d, 1 H, 5 Hz), ,77 (dd, 1 H, 5 Hz, 9 Hz), 6,18 (d, 1 H, 9 Hz), 7,57 (s, 5 H). Composé ( 2) IR (Nujol, cm) 1790, 1730, 1680 RI-I (b, CD C 13, ppm) 5,52 et 3,60 (A Bq, 2 H, 18 Hz), -4- 3,53 (s, 211), 4,31 et 4,45 (A Bq, 2 H 1, 12 qz), 4,86 (d, 1 H, 5 Hz), 5,20 (s, 2 H), ,77 (dd, 1 H, 5 Hz, 9 Hz), 6, 43 (d, 1 H, 9 Hz), 7,27 (s, 5 H), 7,33 (s, 5 H). Exemple 76 La réaction de cet exemple est illustrée par le schéma suivant: P Ikv CNHSSS -NO C 00 CH 3 I Ph CH S. COOCH 3 Dans 0,5 ml de diméthylformamide, on dissout 31 mg de l'ester de l'acide 2-( 3-phénylacétamide-4-( 4- nitrophényldithio)-2-azétidinone-1-yl)-3-chlorométhyl- 3-buténoique et de l'alcool méthylique; on obtient une solution homogène qu'on refroidit à -25 C On ajoute 58 microlitres d'une solution (environ 2 M) de gaz am- moniac dans le diméthylformamide On agite le mélange pendant I heure On ajoute 5 gouttes d'acide chlorhy- dricue à 5 A On agite vigoureusement le mélange en le laissant revenir à température ambiante On dilue alors par 5 ml d'acétate d'éthyle On lave la solution diluée 250492 ? par une saum ure saturée, on sèche sur lla 2 O 4 et on con- centre On traite le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice avec un mélange bernzène/acé- tate d'éthyle, 5:1; on obtient 14,5 mg de l'ester de l'acide 7phénylacétaride-3-chlorométhyl-5-céphème-4- carboxylique et de l'alcool méthylique, soit un rende- ment de 66 % L'analyse du composé a donné les résul- tats suivants: IR (Nujol, cm-1) 1785, 1730, 1680 RIPN ( 8, CD C 13, ppm) 3,38 et 3,60 (A Bq, 2 H, 18 I Iz), 3,60 (s, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 4,40 et 4,57 (A Bq, 2 H, 12 Itz), 4,95 (d, 1 H, 5 Hz), ,78 (dd, 1 H, 5 Hz, 9 Hz), 6,18 (d, 1 H, 9 Hz), 7,27 (s, 5 H). Exemples 77 à 80 On répète l'opération de l'exemple 66 en par- tant de composés répondant à la formule 2 O l R CH 2 CNH SS-R 4 Co OR 3 dans laquelle R I R 3 et R ont les significations in- diquées dans le tableau XII ci-après; on obtient des dérivés de céphème répondant à la formule: 1 Il o Ri CH 2 CNH S COOR 3 dans laquelle R et R 3 ont les significations indiquées dans le tableau XII. Tableau XII Ex R 1 R 3 R 4 Solvant Réactif Temp Durée Rendemient (O C) (h) (>,) 77 Ph CH 3 Ph DMIF Ammoniaque -25 1 44 78 Ph CH 3 C DM'F Ammoniaque -25 1,33 49 709 Ph Ph CH 2 NO,-(J} D Mi? Gaz ammoniac -30 I 59 Ph O Ph Cl I 2 Ph DPL? Gaz ammoniac -25 I 45 tn> C> 1 t Ln-an y;e de E comprosés obtenus;, c'esta dirce des esters d'acides 7 phnxctard lro tyl 3-cèphême-4-carboxyliques et de l'alcool benzylique, a donné les résultats suivants IR (Nujol, cm-1) 1790, 1730, 1690 O RMIN ( 8, CD C 153, ppm) 5,50 et 5, 55 (A Bq, 2 H 1, 18 Hz), 4,)40 et 4,55 (A Bq, 2 H, 121 Hz), 4,52 (s, 2 H), 4,97 (d, 1 H, 5 H 1 z), ,29 (s, 2 H), 5,75 (dd, 1 H, 5 Hz, 9 Hz), 6,48 (a, 1 H, 9 Hz), 7, 52 (s, 5 H), 6,7-7,6 (m, 5 H). REVELDICATICNS - 1 Dérivés de la thiazolinoazétidinone, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule C Xlx 2 R 1 N S o \R 2 dans laquelle Xl et X 2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène; R 1 représente un groupe aryle ou aryloxy; R 2 représente 3 X 4 x 3,%yCx 4 or XI 3, COROR COOR COR R 3 représente un groupe alkyle inférieur substitué par au moins un groupe aryle, un groupe alkyle inférieur substitué par au moins un groupe aryloxy ou un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, X 3 et X 4, ayant des significations identiques ou différentes, représentent chacun un atome d'halogène, et X 5 a la même signification que X 3 ou X 4. 2 Composés selon la revendication 1, carac- térisés en ce qu'ils répondent à la formule C Xl X 2 R 1 N S (Ia) "L _ U t X 3 o O COOR 3 dans laquelle R 1, 3 Xi,)2 et X 3 ont les significa- tions indiquées dans la revendication 1. 3 Composés selon la revendication 2, ca- ractérisés en ce que X et X 2 représentent tous deux des atomes d'halogènes. 4 Composés selon la revendication 3, ca- ractérisés en ce que les atomes d'halogènes sont des atomes de chlore. Composés selon la revendication 2, ca- ractérisés en ce que X et X 2 représentent tous deux des atomes d'hydrogène. 6 Composés selon l'une quelconque des re- vendications 2 à 5, caractérisés en ce que X 3 repré- sente un atome de chlore. 7 Composés selon la revendication 1, ca- ractérisés en ce qu'ils répondent à la formule C Xl X 2 R 1 (Ib) 2 OO Xy N;X 4 COOR 3 dans laquelle R 1, R 2 X 1, X 2, X 3 et X 4 ont les signifi- cations indiquées dans la revendication 1. 8 Composés selon la revendication 7, carac- térisés en ce que X et X 2 représentent tous deux des atomes d'halogènes. 9 Composés selon la revendication 8, carac- térisés en ce que les atomes d'halogènes sont des ato- mes de chlore. Composés selon la revendication 7, carac- térisés en ce que X et X 2 représentent tous deux des atomes d'hydrogène. 1 Cormposés selon l'une quelconque des T',ve>"::cat 2 onf S 7 à 10, caractérisés en ce que X 3 repré- sente un atome de chlore. 12 Composés selon la revendication 1, ca- ractérisés en ce qu'ils répondent à la formule CX 1 X 2 R 1 N/ S NZS X 4 (Ic) ,IN X 5 X 4 COOR 3 dans laquelle R 1, R 3, X 1, X 2, X 4 et X 5 ont les signifi- cations indiquées dans la revendication 1. 13 Composés selon la revendication 12, ca- ractérisés en ce que X et X représentent tous deux des atomes d'halogènes. 14 Composés selon la revendication 13, ca- ractérisés en ce que les atomes d'halogènes sont des atomes de chlore. Composés selon la revendication 12, ca- ractérisés en ce que X et X 2 représentent tous deux des atomes d'hydrogène. 16 Composés selon l'une quelconque des re- vendications 12 à 15, caractérisés en ce que X 3 repré- sente un atome de chlore. 17 Procédé de préparation des composés se- lon la revendication I répondant à la formule CX 1 X 2 'R 1 A' dans; laquelle Xi et X 2 représentent des atomes d'ha- locènes; R 1 représente un groupe aryle ou aryloxy; R 3 représente un groupe alkyle inférieur substitué par au moins un groupe aryle, un groupe alkyle inférieur substitué par au moins un groupe aryloxy ou un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène; et X 3 représente un atome d'halo- gène, ce procédé se caractérisant en ce que l'on élec- trolyse un composé de formule CH 2 R N S Go/OR 3 dans laquelle R et R 3 ont les significations indiquées ci-dessus, en présence d'un hydracide halogéné et/ou d'un halogénure. 18 Procédé selon la revendication 17, ca- ractérisé en ce que l'on utilise l'hydracide halogéné et/ou l'halogénure en quantités d'environ 0,5 à 10 mo- les par mole du composé de départ. 19 Procédé selon la revendication 17, ca- ractérisé en ce que l'électrolyse est effectuée en pré- sence d'un hydracide halogéné. Procédé selon la revendication 19, ca- ractérisé en ce que l'hydracide halogéné est l'acide chlorhydrique. 21 Procédé selon la revendication 17, ca- ractérisé en ce que l'électrolyse est effectuée en présence d'un halogénure. 22 Procédé selon la revendication 21, ca- ractérisé en ce que l'halogénure est un chlorure. _, L -'/-_ 23 Procédé selon la revendication 21 ou 22, caract:risé en ce nue le mélange de réaction contient un acide minéral ou organique. 24 Procédé selon la revendication 23, ca- ractérisé en ce que l'acide minéral consiste en au moins un acide choisi dans le groupe formé par l'acide sulfurique, le bisulfate de sodium, le bisulfate de potassium, l'acide phosphorique et l'acide borique. Procédé selon la revendication 23, ca- ractérisé en ce que l'acide organique consiste en au moins un acide choisi dans le groupe formé par l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'a- cide butyrique, l'acide oxalique, l'acide citrique, l'acide p-toluène-sulfonique et l'acide méthane-sulfo- nique. 26 Procédé selon l'une quelconque des re- vendications 23 à 25, caractérisé en ce que l'acide minéral ou organique est présent dans le mélange de ré- action en quantités d'environ 0,5 à 10 moles par mole du composé de départ. 27 Procédé selon l'une quelconque des re- vendications 17 à 26, caractérisé en ce que l'électro- lyse est effectuée sous une densité de courant à la cathode d'environ 1 à 500 m A/cm 2. 28 Procédé selon l'une quelconque des re- vendications 17 à 27, caractérisé en ce que l'électro- lyse est effectuée à une température allant de -30 à + 60 C environ. 29 Procédé de préparation des composés se- lon la revendication 1 répondant à la formule CH R 1 x 3 o COOR 3 dans laquelle R représente un groupe aryle ou aryloxy; R 3 représente un groupe alkyle inférieur substitué par au moins un groupe aryle, un groupe aryle inférieur substitué par au moins un groupe aryloxy, ou un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène; et X 3 représente un atome d'halo- gène, ce procédé se caractérisant en ce que l'on fait agir le zinc sur un composé répondant à la formule CX 1 X 2 R 1 x 3 COOR 3 dans laquelle R 1, R 3 et X 3 ont les significations in- diquées ci-dessus, et X et X 2 représentent des atomes d'halogènes, en présence d'un acide gras infé- rieur. Procédé selon la revendication 29, ca- ractérisé en ce que l'acide gras inférieur est présent dans le mélange de réaction en quantités d'environ 1 à moles par mole du composé de départ. 31 Procédé selon la revendication 29 ou 30, caractérisé en ce que l'on utilise le zinc en quanti- tés d'environ 1 à 10 moles par mole du composé de dé- part. 32 Procédé selon l'une quelconque des re- vendications 29 à 31, caractérisé en ce que l'on effec- tue la réaction à une température allant de -50 à + 30 C environ. 33 Procédé de préparation des composés se- lon la revendication I répondant à la formule CX 1 X 2 R 1 N $ X 4 COOR 3 dans laquelle X 1 et X 2 représentent chacun un atome d'halogène ou d'hydrogène; R 1 représente un groupe aryle ou aryloxy; R 5 représente un groupe alkyle in- férieur substitué par au moins un groupe aryle, un groupe alkyle inférieur substitué par au moins un groupe aryloxy, ou un groupe alkyle inférieur éven- tuellement substitué par au moins un atome d'halogène; et X 3 et X 4, ayant des significations identiques ou différentes, représentent chacun un atome d'halogène, ce procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un composé de formule 121 CX X R dnlu 30 O l X 3 COOR 3 dans laquelle X 1 X 2, Ri 1 R 3 et X 3 ont les significa- tions indiquées ci-dessus, avec un halogène dans un solvant organique approprié sous irradiation du mélan- ge de réaction par la lumière. 34 Procédé selon la revendication 33, caractérisé en ce que l'halogène est à l'état molécu- laire diatomique. Procédé selon la revendication 53 ou 34, caractérisé en ce que l'halogène est utilisé en quanti- tés d'environ 0,5 à 10 moles par mole du composé de dé- part. 36 Procédé selon l'une quelconque des re- vendications 33 à 35, caractérisé en ce que le solvant organique consiste en au moins un solvant choisi dans le groupe formé par le dichlorométhane, le dichlor- éthane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, le formiate de méthyle, l'acétate de butyle, le propionate d'é- thyle, l'éther éthylique, l'éther butylique, le tétra- hydrofuranne, le dioxanne, l'acétonitrile, le butyro- nitrile, le pentane, l'hexane, le cyclohexane, le ben- zène, le toluène, le xylène, le chlorobenzène et le sulfure de carbone. 37 Procédé selon l'une quelconque des re- vendications 33 & 36, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température allant de -20 à + 100 C environ. * 38 Procédé de préparation des composés se- lon la revendication 1 répondant à la formule CX 1 X 2 R 1 N S X 3 COOR dans laquelle X et X 2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène; R 1 représente un groupe aryle ou aryloxy; R 3 représente un groupe alkyle in- 250492 ? frérieur substitué par au moins un groupe aryle, un groupe alkyle inférieur substitué par au moins un groupe aryloxy ou un groupe alkyle inférieur éventuel- lerment substitué par au moins un atome d'halogène; et X 3 et X 4, ayant des significations identiques ou diffé- rentes, représentent chacun un atome d'halogène, ce procédé se caractérisant en ce que l'on électrolyse un composé répondant à la formule CXIX 2 R 1 N S /PN\d>/X 3 COOR 3 dans laquelle R 1, R 3, X 1, x 2 et X 3 ont les significa- tions indiquées ci-dessus, en présence d'un hydracide halogéné et/ou d'un halogénure, sous irradiation du mélange par la lumière. 39 Procédé selon la revendication 38, ca- ractérisé en ce que l'hydracide halogéné et/ou l'halo- génure sont présents dans le mélange de réaction en quantités d'environ 0, 5 & 10 moles par mole du composé de départ. Procédé selon la revendication 38, ca- ractérisé en ce que l'électrolyse est effectuée en présence d'un hydracide halogéné. 41 Procédé selon la revendication 40, ca- ractérisé en ce que l'hydracide halogéné est l'acide chlorhydrique. 42 Procédé selon la revendication 38, ca- ractérisé en ce que l'électrolyse est effectuée en pré- sence d'un halogénure. 250492 i 43 Procédé selon la revendication 42, ca- ractérisé en ce que l'halogénure est un chlorure. 44 Procédé selon l'une quelconque des re- vendications 38 à 43, caractérisé en ce que le mélange de réaction contient un acide minéral ou organique. Procédé selon la revendication 44, ca- ractérisé en ce que l'acide minéral consiste en au moins un acide choisi dans le groupe formé par l'acide sulfurique, le bisulfate de sodium, le bisulfate de potassium, l'acide phosphorique et l'acide borique. 46 Procédé selon la revendication 44, ca- ractérisé en ce que l'acide organique consiste en au moins un acide choisi dans le groupe formé par l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'a- cide butyrique, l'acide oxalique, l'acide citrique, l'acide p-toluène-sulfonique et l'acide méthane- sulfonique. 47 Procédé selon l'une quelconque des re- vendications 44 à 46, caractérisé en ce que l'acide minéral ou organique est présent dans le mélange de réaction en quantités d'environ 0,5 à 10 moles par mole du composé de départ. 48 Procédé selon l'une quelconque des re- vendications 38 à 47, caractérisé en ce que l'élec- trolyse est effectuée à une densité de courant à la cathode d'environ 1 à 500 m A/cm 49 Procédé selon l'une quelconque des re- vendications 38 à 48, caractérisé en ce que l'électro- lyse est effectuée à une température allant de -30 à + 600 C environ. Procédé de préparation des composés se- lon la revendication 1 répondant à la formule CH 2 R N)NS Ny 44 C 00 R 3 dans laquelle R 1 représente un groupe aryle ou aryloxy; R 3 représente un groupe alkyle inférieur substitué par au moins un groupe aryle, un groupe alkyle inférieur substitué par au moins un groupe aryloxy ou un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène; et X 3 et X 4, ayant des significa- tions identiques ou différentes, représentent chacun un atome d'halogène, ce procédé se caractérisant en ce que l'on fait agir le-zinc sur un composé répondant à la formule CX l'X 2 ' COOR 3 dans laquelle R 1, R 3, X 3 et X 4 ont les significations indiquées cidessus, et x et X 2 représentent des atomes d'halogènes, en présence d'un acide gras infé- rieur. 51 Procédé selon la revendication 50, ca- ractérisé en ce que l'acide gras inférieur est présent dans le mélange de réaction en quantités d'environ 1 à moles par mole du composé de départ. 52 Procédé selon la revendication 50 ou 51, caractérisé en ce que le zinc est utilisé en quantités d'environ I à 10 moles par mole du composé de départ. 53 Procédé selon l'une quelconque des re- vendications 50 à 52, caractérisé en ce que la réac- tion est effectuée à une température allant de -50 à + 30 C environ. 54 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 répondant à la formule CX 1 X 2 R 1 N S M X 4 C O OR 3 dans laquelle X 1 et X 2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène; R 1 représente un groupe aryle ou aryloxy; R 3 représente un groupe alkyle in- férieur substitué par au moins un groupe aryle, un groupe alkyle inférieur substitué par au moins un groupe aryloxy ou un groupe alckyle inférieur éventuel- lement substitué par au moins un atome d'halogène; et X 4 et X 5, ayant des significations identiques ou diffé- rentes, représentent chacun un atome d'halogène, ce procédé se caractérisant en ce que l'on met un composé basique en contact avec un composé répondant à la for- mule C Xlx 2 R 1 X 3 4 Z q X 4 0) COOR' i t l B, W- dan lauelc 1 k 3 X 1 X 2)4 dans laquelle R, X, X, X 2 et ont les significa- tions indiqu&es ci-dessus, et X 3 représente un atome d'halogène. Procédé selon la revendication 54, ca- ractérisé en ce que la base est utilisée en quantités d'environ 0,5 à 10 moles par mole du composé de dé- part. 56 Procédé selon la revendication 54 ou , caractérisé en ce que la base est une amine orga- nique. 57 Procédé selon la revendication 56, ca- ractérisé en ce que l'amine organique consiste en au moins une amine choisie dans le groupe formé par la diméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, l'éthyldiisopropylamine, la pipéridine, la lutidine, la pyridine, le 1,5-diazabicyclol 5,4,0 lundécène-5 et le 1,5-diazabicyclol 4,5,0 lnonène-5. 58 Procédé selon l'une quelconque des re- vendications 54 à 57, caractérisé en ce que la réac- tion est effectuée à une température allant de -20 à + 80 C environ. 59 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 répondant & la formule CH 2 R N S X 5 COOR 3 dans laquelle X 1 et X 2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène; R représente un groupe aryle ou aryloxy; R 3 représente un groupe alkyle infé- rieur substitué par au moins un groupe aryle, un groupe alkyle inférieur substitué par au moins un groupe aryl- 9 r AA OQ> 7 J&,,I oxy ou un groupe alkyle inférieur éventuellement subs- titué par au moins un atome d'halogène; et X 4 et X 5 ayant des significations identiques ou différentes, représentent chacun un atome d'halogène, ce procédé se caractérisant en ce que l'on fait agir le zinc sur un composé répondant à la formule 4 N x 4 x 5 COOR dans laquelle R 1, R 3, X 4 et X 5 ont les significations indiquées ci-dessus, et X et x 2 représentent des atomes d'halogènes, en présence d'un acide gras infé- rieur. Procédé selon la revendication 59, ca- ractérisé en ce que l'acide gras inférieur est présent dans le mélange de réaction en quantités d'environ 1 à 10 moles par mole du composé de départ. 61 Procédé selon la revendication 59 ou 60, caractérisé en ce que le zinc est utilisé en quantités d'environ 1 à 10 moles par mole du composé de départ. 62 Procédé selon l'une quelconque des re- vendications 59 à 61, caractérisé en ce que la réac- tion est effectuée à une température allant de -50 à + 300 C environ. 63 Procédé pour la préparation de dérivés de thiazolinoazétidinone de formule il SSR R 1 CH 2 CNH 4 o o R COOR 3 dans laquelle R 1 représente un groupe aryle ou aryloxy; R 3 représente un groupe alkyle inférieur substitué par au moins un groupe aryle, un groupe alkyle inférieur substitué par au moins un groupe aryloxy ou un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène; R représente un radical aryle substitué ou non substitué ou un radical aromatique hétérocyclique substitué ou non substitué et X 3 repré- sente un atome d'halogène dans lequel on fait réagir une thiazolinoazétidinone de formule CH 2 R l )M (Ia') x 3 0 I co o R 3 dans laquelle R 1 et R 3 ont la signification donnée pré- cédemment et X 3 représente un atome d'halogène avec un composé ayant la formule R 4 SX 6 (V) dans laquelle R 4 est comme défini précédemment et X 6 représente un atome d'halogène. 64 Procédé selon la revendication 63, ca- ractérisé en ce que l'on utilise le composé de formule V en quantités d'environ 1 à 10 moles par mole du com- posé de formule Ia'. Procédé selon la revendication 63 ou 64, caractérisé en ce que la réaction entre le composé de formule la' et le composé de fornriule V est effectuée dans un solvant organique aqueux. 66 Procédé selon la revendication 65, ca- ractérisé en ce que le solvant organique aqueux est du diméthylsulfoxyde aqueux ou du dioxanne aqueux. 67 Procédé pour la préparation d'une cépha- losporine de formule R 1 CH 2 CNH O >Y(Iy COOR 3 dans laquelle R 1 représente un groupe aryle ou aryloxy; R 3 représente un groupe alkyle inférieur substitué par au moins un groupe aryle, un groupe alkyle inférieur substitué par au moins un groupe aryloxy ou un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène; et Y représente un atome d'halo- gène ou un groupe -SR 4 (dans lequel R 4 est un groupe aryle substitué ou non ou un radical hétérocyclique aromatique substitué ou non), dans lequel on fait réa- gir un composé de formule R 1 CH 2 CNHSSR 4 o N X 3 (VI) COOR 3 3 C dans laquelle R, R 5 et R sont comme définis précé- demment et X 3 représente un atome d'halogène, avec de l'ammoniac. 68 Procédé selon la revendication 67, ca- ractérisé en ce que l'on utilise l'ammoniac en quanti- tés d'environ I à 3 moles par mole du composé de for- :.uleV 69 Procéd 6 selon la revendication 68, ca- ract 5 risé cn cc que la réaction entre l'arnoniac et le composé de formule VI est effectu e dans un solvant organique. Procédé selon la revendication 69, ca- ractérisé en ce que le solvant organique est un solvant organique non protonique. 71 Procédé selon la revendication 70, ca- ractérisé en ce que le solvant organique non protonique est le diméthylformamide. 72 Procédé selon l'une quelconque des re- vendications 67 à 71, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température allant de -78 à + 2000 environ.