FR 2510113 A1 19830128 FR 8212938 A 19820723 25101 13 La présente invention concerne des dérivés N-imi- dazolyliques du 1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène, de l'in- dane et du 1-chromane substitué en position 2 (c'est-à- dire le 2,3-dihydro-benzopyranne substitué en position 2), un procédé pour leur préparation et leurs utilisa- tions thérapeutiques en tant qu'agentshypocholestérolé- miqueset hypolipémiques. Les composés selon l'invention répondent à la for- mule générale ( 1): X R R N 1 1 2 X Njj ( 1) Z 3 X 44 X 4 dans laquelle Z complète une liaison ou représente un atome d'oxygène ou un groupe /-C dans lequel chacun des sym- R 5 R 6 boles R 5 et R 6,ayant des significations identiques ou différentes, représente l'hydrogène ou un groupe alky- le en C 1-C 4; l'un des symboles R 1 et R 2 représente un groupe hydroxy et l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6, ou bien R 1 et R 2 forment ensemble un qg I)upt oxo; l'un des symboles R 3 et R 4 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4 et l'autre représente l'hydrogè- ne, ou bien: a) un groupe alkyle en C 1-C 8, non substitué ou substi- tué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, les groupes hydroxy, cyano, -COOR', dans le- quel R' représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C -C 6 -N/R' ou CON R dans lesquels chacun des Cl-C 6 ' '-R" ou symboles R' et R", ayant des significations identiques ou différentes, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6; b) un groupe phényle non substitué ou portant un ou plu- sieurs substituants choisi parmi les groupes alkyles en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, hydroxy; les halogènes; les groupes trihalogéno-(alkyle en C 1-C 6); cyano; nitro; -SR', -S-S-R', -COOR', -NR, ou -CON R R" ayant les significations indiquées ci-dessus c) un noyau hétérocyclique pentatomique ou hexatomique non substitué ou portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyles en C 1-C 4, alcoxy en C 1C 4, hydroxy, les halogènes, les groupes trihalogéno (alkyle en Cl-C 66); cyano; nitro; -SR', -S-S-R', -COOR', -N fications indiquées ci-dessus; d) un groupe alkyle en C 1-C 4 ou alcényle en C 2-C 4 droit ou ramifié qui peuvent chacun être substitués par un groupe alkyle en C 1-C 4, monocycloalkyle en C 3-C 7 ou par un cycle phényle ou un hétérocycle tels que définis ci-dessus sous b) et c); ou bien e) un groupe cyano; -COR', -OR', -COOR' ou -CON des significations identiques ou différentes, représen- te l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, nitro, cyano, alkyle en C 1-C 6, alcényle en C 2-C 6, alcoxy en C 1-C 6, trihalogéno(alkyle en C 1C 6), -SR', -S-S-R', COOR R' R ou -CON COR-R" tions indiquées ci-dessus; ou bien un groupe acylamino en C 2-C 4; ou bien l'un des symboles X 1 l, X 2 X 3 et X 4 représente un groupe phényle, phénylthio, phénoxy ou benzyle, les groupes phényle, phénylthio, phénoxy et benzyle étant non substitués ou portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, les groupes hydroxy, alkyle en Cl-C 6, alcoxy en Cl-C 6, -SR', -S-S-R', R' ayant les significations indiquées ci-des- sus, et les autres ayant les significations indiquées ci-dessus; ou bien deux groupes quelconques voisins parmi Xl, X 2, X 3 et X 4, pris ensemble, complètent un noyau carbocyclique à 6 chaînons, saturé ou insaturé, condensé avec le noyau benzénique représenté dans la formule ( 1), le noyau carbocyclique étant non substitué ou portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, les groupes alkyles en Cl-C 6, halogéno- alkyle en Cl-C 6, alcoxy en Cl-C 6, -SR' ou -S-S-R', R' ayant les significations indiquées ci-dessus, tout groupe, parmi les groupes X 1 à X 4, qui ne contribue pas à compléter un tel noyau condensé étant tel que dé- fini ci-dessus, avec les conditions suivantes: a) lorsque Z complète une liaison ou représente un grou- pe -CH 2 et que, simultanément, l'un des symboles R 1 et R 2 représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy ou bien R 1 et R 2, pris ensemble, forment un groupe oxo, l'un au moins des symboles R 3, R 4, X 1, X 2, X 3 et X 4 a une signification autre que l'hydrogène; b) lorsque Z complète une liaison ou représente un grou- pe -CH 2 et que, simultanément, l'un des symboles R 1 et R 2 représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy ou bien R 1 et R 2, pris ensemble, forment un groupe oxo, et que un ou deux des symboles Xl, X 2, X 3 et X 4 repré- sentent des halogènes, l'un au moins des symboles res- tants parmi Xl, X 2, X 3 et X 4 ou au moins un des symbo- les R 3 et R 4 a une signification autre que l'hydrogène c) lorsque Z représente l'oxygène, l'un au moins des symboles R 3 et R 4 a une signification autre que l'hydro- gène; d) lorsque Z représente un groupe -C et que, simul. R \R 6 tanément, l'un au moins des symboles R 3 et R 4 a une si- gnification autre que l'hydrogène, R 5 et R 6 représentent tous deux des atomes d'hydrogène; et e) lorsque Z représente un groupe -C\ et que, simul- R 6 tanément, l'un au moins des symboles R 5 et R 6 a une si- gnification autre que l'hydrogène, R 3 et R 4 représentent tous deux des atomes d'hydrogène, et les sels acceptables pour l'usage pharmaceutique des composés de formule ( 1). L'invention comprend également des compositions thérapeutiques contenant un véhicule et/ou diluant appro- prié et, en tant que composant actif, un composé de formule ( 1) ou un sel acceptable pour l'usage pharmaceu- tique d'un tel composé, dans lequel Z complète une liaison ou représente un atome d'oxygène ou un groupe /C dans lequel chacun des symboles 5 R \ 6 R 5 et R 6 ayant des significations identiques ou diffé- rentes, représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4; 1 4 '1 L'un des symboles R 1 et R 2 représente un groupe hydroxy et l'autre l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6, ou bien R 1 et R 2, pris ensemble, forment un grou- pe oxo; L'un des symboles R 3 et R 4 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4 et l'autre l'hydrogène, ou bien: a) un groupe alkyle en C 1-C 8 non substitué ou portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, les groupes hydroxy, cyano, -COOR' dans lequel R' repré- sente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6; -N ayant des significations identiques ou différentes, re- présente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C 6; b) un groupe phényle non substitué ou portant un ou plu- sieurs substituants choisis parmi les groupes alkyles en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, hydroxy, les atomes d'halogènes, les groupes trihalogéno(alkyle en C 1-C 6), cyano, nitro, -SR', -S-S-R' -COOR',-, ou CON COOR' -COOR', -N R" ou -CON cations indiquées ci-dessus d) un groupe alkyle en C 1-C 4 ou alcényle en C 2-C 4 à chaîne droite ou ramifiée, qui peuvent chacun être subs- titués par un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe monocy- cloalkyle en C 3-C 7 ou un cycle phényle ou un cycle hété- rogène tels que définis ci-dessus sous b) et c); ou bien e) un groupe cyano, -COR', -OR', -COOR' ou -CON avoir des significations identiques ou différentes, re- présente l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, nitro, cyano, alkyle en C 1-C 6, alcényle en C 2-C 6, alco- xy en C 1-C 6, trihalogéno(alkyle en C 1-C 6), -SR', -S-S- R', COOR', -N R" ou -CON R", R' et R" ayant les si- gnifications indiquées ci-dessus; ou un groupe acyla- mino en C 2-C 4; ou bien l'un des symboles X 1, X 2, X 3 et X 4 représente un groupe phényle, phénylthio, phénoxy ou benzyle, les groupes phényle, phénylthio, phénoxy ou benzyle étant non substitués ou portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, les groupes hydroxy, alkyle en C 1-C 6, alcoxy en C 1-C 6, -SR', ou -S-S-R', R' ayant les significations indiquées ci-des- sus, et les autres ayant les significations indiquées ci-dessus; ou bien deux groupes voisins quelconques parmi les groupes X 1, X 2, X 3 et X 4, pris ensemble, com- plètent un noyau carbocyclique à 6 chaînons, saturé ou insaturé, condensé sur le noyau benzénique représenté dans la formule ( 1), le noyau carbocyclique étant non- substitué ou portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, les groupes alkyles en C 1-C 6, halogénoalkyle en C 1-C 6, alcoxy en Cl-C 6, -SR', ou -S-S-R', R' ayant les significations indiquées ci- dessus, tout groupe X 1 à X 4 ne contribuant pas à complé- ter un tel noyau condensé ayant la signification indi- quée ci-dessus; étant spécifié que: lorsque Z représente un atome d'oxygène, l'un au moins des symboles R 3 et R 4 a une signification autre que l'hydrogène; lorsque Z représente un groupe -C et que, simul- RI'/ \R tanément, l'un au moins des symboles R 3 et R 4 a une si- gnification autre que l'hydrogène-, R 5 et R 6 représentent tous deux des atomes d'hydrogène; et lorsque Z représente un groupe -C et que, simul- R / 111 \R tanément, l'un au moins des symboles R 5 et R 6 a une si- gnification autre que l'hydrogène, R 3 et R 4 représentent tous deux des atomes d'hydrogène. L'invention comprend également tous les isomères possibles, par exemple les isomères cis et trans, les stéréoisomères et isomères optiques et leurs mélanges, les métabolites et précurseurs métabolites ou biopré- curseurs des composés de formule ( 1). La numérotation utilisée pour identifier les posi- tions des composés de formule ( 1) est la numérotation classique, qui ressort des exemples suivants: l) 6 X 2 5 8 1 2) 4 6 e 2 N/ 3) 6 NC 4 3 Parmi les sels de formule ( 1) qui sont acceptables pour l'usage pharmaceutique, on citera des sels formés par addition avec des acides qui sont des acides miné- raux comme les acides nitrique, chlorhydrique, bromhy- drique, sulfurique, perchlorique et phosphorique, ou organiques, comme les acides acétique, propionique, glycolique, lactique, oxalique, malonique, malique, maléique, tartrique, fumarique, citrique, benzoique, cinnamique, mandélique et salicylique, et les sels de basesminérales, par exemple de métaux alcalins, spéciale- ment de sodium ou de potassium, ou de basesalcalino- terreuses, spécialement de calcium ou de magnésium, ou encore les sels de bases organiques, par exemple d'alkylamines, de préférence de la triéthylamine ou du tris-(hydroxyméthyl)-aminométhane. Les groupes alkyle, alcényle, alcoxy et alkylthio peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. Un groupe alkyle est de préférence un groupe méthy- le, éthyle, propyle, isopropyle ou tert-butyle. Un groupe alcoxy est de préférence un groupe mé- thoxy, éthoxy ou isopropoxy. Un groupe alkylthio est de préférence un groupe méthylthio, éthylthio ou isopropylthio. Un groupe trihalogéno(alkyle en C 1-C 6) est par exemple un groupe trihalogénométhyle, de préférence trifluorométhyle. Un groupe alcényle en C 2-C 4 ou alcényle en C 2-C 6 est de préférence un groupe vinyle, allyle ou 1-propé- nyle. Ungopen es Un groupe halogénoalkyle en C 1-C 6 est par exemple un groupe halogénométhyle, de préférence fluorométhyle. Un atome d'halogène est de préférence un atome de fluor, de chlore ou de brome. Un noyau hétérocyclique pentatomique ou hexatomi- que est par exemple un noyau thiophène, furanne, pyrro- le, thiazole, imidazole, pyrazole, thiadiazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine ou pyridazine, de préférence thiophène et pyridine. Deux restes quelconques parmi les restes X 1 à X 4 i x 4 peuvent compléter un noyau condensé, saturé ou insaturé. Les groupes voisins participant parmi les groupes X 1 à X 4 peuvent être les groupes X 2 et X 3, X 1 et X 2, X 3 et X ou bien à la fois X et X et X et X 4 Chaque paire 4 1 2 3 4 hqe ar de groupes participants parmi les groupes X 1 à X 4 répond à la formule: CC Y 6 1 2 c\ -c\ x c Yk 5 Y 2 Y 6 3 7 Y '8 dans laquelle chacun des symboles Y 1 à Y 8, qui peuvent avoir des significations identiques ou différentes, re- présente l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en Cl-C 6, halogénoalkyle en Cl-C 6, spécialement trifluoro- méthyle, alcoxy en CI-C 6 ou SR', R' ayant les significa- tions indiquées ci-dessus, ou bien Y 5 et Y 6 pris ensem- ble et/ou Y 7 et Y 8 pris ensemble représentent une double liaison carbone-carbone, les autres symboles Y 1 à Y 8 ayant les significations indiquées ci-dessus De préfé- rence, la paire de groupes participants parmi les grou- pes X 1 à X 4 complète un noyau benzénique condensé, non substitué ou portant les substituants tels que définis ci-dessus, de préférence un atome d'halogène, plus spé- cialement un atome de chlore. Les composés qu'on préfère selon l'invention sont les composés de formule ( 1) dans laquelle, avec les conditions spécifiées ci-dessus sous a), b), c), d) et e), Z a la signification indiquée ci-dessus l'un des symboles R 1 et R 2 représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy ou bien R 1 et R 2 pris ensemble forment un groupe oxo; R 3 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle; R 4 représente a') l'hydrogène; b') un groupe alkyle en Cl-C 3 non substitué ou substitué par un halogène, un groupe hydroxy, carboxy; c') un groupe phényle non- substitué ou substitué par un halogène ou un groupe hydroxy; d') un groupe pyridile ou thiényle; ou e') un groupe carboxy, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle ou méthoxy; et X 1, X 2, X 3 et X 4 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, carboxy, trifluorométhyle, alkylthio en Cl-C, alkyle en Cl-C 4, alcoxy-en Cl-C 4, carbamoyle ou -Ni, R' et R" ayant les significations indiquées ci-dessus, ou bien l'un des symboles X 1, X 2, X 3 et X 4 représente un groupe phényle, phénylthio, phénoxy ou benzyle, les groupes phényle, phénylthio, phénoxy et benzyle étant non substitués ou substitués par des halogènes, des groupes hydroxy, alkyle en C 1-C 4, alkylthio en C 1-C 4 ou alcoxy en C 1-C 4 et les autres, ind 6 pendamment, l'hydro- gène, des halogènes, des groupes alkyle en C 1-C 4, alkyl- thio en C 1-C 4 ou alcoxy en C 1-C 4, et leurs sels accepta- bles pour l'usage pharmaceutique. Les composés les plus appréciés de l'invention sont les composés de formule ( 1) dans laquelle, les conditions a), b) et c) ci-dessus étant respectées, Z représente l'oxygène ou un groupe -CH 2, l'un des symboles R 1 et R 2 représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy, ou bien R 1 et R 2, pris ensem- ble, forment un groupe oxo; R 3 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle; R 4 représente a') l'hydrogène; b') un groupe alkyle en C 1-C 3 non substitué ou substitué par un halogène, un groupe hydroxy, carboxy; c') un groupe phényle non substitué ou substitué par un halogène ou un groupe hy- droxy; d') un groupe pyridyle ou thiényle; et X 1, X 2, X 3 et X 4 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, carboxy, trifluorométhyle, alkylthio en C 1C, alkyle en R'- Cl-C 4, alcoxy en C 1-C 4, carbamoyle ou -N R,, R' et R" ayant les significations indiquées ci-dessus, ou bien * l'un des symboles X 1, X 2, X 3 ET X 4 représente un groupe phényle, phénylthio, phénoxy ou benzyle, les groupes phényle, phénylthio, phénoxy et benzyle étant non subs- titués ou substitués par des halogènes, des groupes hy- droxy, alkyle en C 1-C 4, alkylthio en C 1-C 4 ou alcoxy en Cl-C 4, les autres représentent chacun indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène, un groupe alky- le en Cl-C 4, alkylthio en C 14 ou alcoxy en Cl-4 et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. on donne ci-après des exemples de composés préf é-' rés selon l'invention ou, respectivement de substances actives préférées pour les compositions thérapeutiques de l'invention 1) 2-méthyl-3 ( 1-imidazolyl)-2, 3-dihydro-4 Hl-1-benzopy- ranne-4-one 2) 2-méthyl 3 (l-imidazolyl)-2, 3-dihydro-5-méthoxy-4 H 1benzopyranne-4-one 3) 2-méthyl-3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-méthoxy-4 H-1- benzopyranne-4-one 4) 2-méthyl-3 (l-imidazolyl)-2, 3-dihydro 7-méthoxy 4 H- 1-benzopyranne-4-one; 5) 2-méthyl-3- -1,2-dihydro-5-hydroxy4 H-J 1-benzopyranne-4-one 6) 2-méthyl-3-(l-imidazolyl)-2, 3-dihydro-6-hydroxy-4 H- 1-benzopyranne-4-one 7) 2-méthyl-3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-hydroxy-4 H- 1-benzopyranne-4-one 8) 2-méthyl-3- 7-hydroxy-4 H-1-benzopyranne-4-one- 9) 2-méthyl-3- 7-hydroxy-4 H-1-benzopyranne-4-one 10) 2-méthyl-3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-6,8- ditert-butyl-4 H-1-benzopyranne-4-one 11) 2-méthyl-3-(l-imidazolyl)-2, 3-dihydro-6-bromo-7- hydroxy-4 H-1-benzopyranne-4-one 12) 2-méthyl-3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy-4 H- 1-benzopyranne-4-one 13) 2-méthyl-3- bormo-4 H-1-benzopyranne-4-one 14) 2-méthyl-3-( l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-éthoxycarbo- nyl-8-bromo-4 H-1-benzopyranne-4-one ) 2-méthyl-3-{ 1-inmidazolyl)-2, 3-dihydro-6-n-propyl-7-. hydroxy-4 H-1-benzopyranne-4-one 16) 2-méthyl-3- -phényl 7-4 H-1-benzopyranne-4-one; - 17) 2-méthyl-3-( 1 l-imidazolyl)-2, 3-dihydro-6-bromo-7- méthoxy-4 H-1benzopyranne 4-one 18) 2-n-propyl 3 (l-imidlazolyl)-2, 3-dihydro-4 H-1-benzo- pyranne-4-one 19) 2-n-propyl-3 (l-imidazolyl) -2, 3-dihydro-6-carboxy- 4 H-1-benzopyranne-4-one ) 2-phényl-3- 21) 2-phényl-3 Cl-imidazolyl)-2, 3-dihydro-6-carboxy-4 H- 1-benzopyranne 4-one; 22) 2-F( 3, 4-dihydroxy)-phényl 7-3- dihydro-5, 7-dihydroxy-4 H-1-benzopyranne-4-one 23) 2-C 3-pyridyl)-3-( 11-imidazolyl)-2, 3-dihydro-4 H-1- benzopyranne 4-one 24) 2-C 4-pyridyl)-3- 4 H-1-benzopyranne-4-one t ) 2, 2-diméthyl-3-C 1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert- butyl 7-hydroxy-4 H-1-benzopyranne-4-one 26) 2, 2-diméthyl-3- benzopyranne 4-one - 27) 2-méthyl-3-C 1-imidazolyl)-2, 3-dihydro-4 H-1-bënzopy- ranne-4-ol 28) 2-fféthyl-3-C 1-imidazolyl)-2, 3-dihydro-6, 8-dibromno- 7-hydroxy-4 H-1-benzopyranne 4-ol 29) 2-méthyl-3- 7-hydroxy-4 H-1-benzopyranne-4-ol ) 2-méthyl-3-( 11-inmidazol)-2, 3-dihydro-6-carboxy-4 H-1- benzopyranne-4-ol; 31) 2-mnéthyl-3- hydroxy 4 H 1-benzopyranne 4-ol 32) 2-phényl-3- 1-benzopyranne-4 ol 33) 1-/-( 3,4 dihydroxy)? phéniyl-3-(l-imidazolyl)-2,3- dihydro-5, 7-dihydroxy-4 H-1-benzopyranne-4-ol 34) 2-(l-imidazolyl) 3,4dihydroxy-7-amino-1 ( 2 H)-naph- talénone > 2-(l-imidazolyl>)-3,4-dihydro-7-dîméthylamino-1 ( 2 H)- naphtalénione 36) 2-(l-imidazolyl) 3,4-dihydro-7-acétylamino-1 ( 2 H)- naphtalénone * 37) 2- talenone 38) 2- -naph- talénone 39) 2-i 1-imnidazolyl) 3,4-dihydro-5 bromo-6-hydroxy- 1 ) 2- 1 41) 2-(l-imidazolyl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-7-tert-butyl- 1 ( 2 H)-naphtalénone 42) 2- 1 ( 2 H)-naphtalénone 43) 2-(l-imidazolyl>)-3,4 dihydro-7-carboxy-1 ( 2 H)-naph- talenone 44) 2-( 11-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo-7-carboxy- 1 ) 2- naphtalénone 46) 2- 47) 2-(l-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-hydroxy-8-bromo-. 1 48) 2-(l-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-allyl-6-hydroxy-. 1 ( 2 H)-naphtalénone 1 L 4 49) 2-(l-imidazolyl)-3, 4-dihydro 7-phényl-l( 2 H)-naph- talénone ) 2-(l-imidazolyl)-3,4-dihydro-3 méthyl-l( 2 H)-naph- talénone 51) 2- 52) 2-( l-imidazolyl)-3, 4-dihydro-3 carboxy-1 ( 2 H)-naph- talénone 53) 2-(l-imidazolyl)-1, 2,3, 4-tétrahydro-7-méthoxy-1- naphtalénol 54) 2-( 11-îmidazolyl)-1, 2,3, 4-tétrahydro-7-carboxy-1-. naphtalénol ) 2- -1, 2,35,4-tétrahydro-7 tert butyl- 1-naphtalénoil 56) 2-(l imidazolyl)-1, 2,-3, 4-tétrahydro-5-bromo-6- hydroxy- 11-naphtalénol 57) 2-( 11-imidazolyl)-1, 2,3, 4-tétrahydro-8 carboxy-1-. naphtalénol 58) 2 (l-imidazolyl)-5-méthoxy-1-indanone 59 > 2- et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. Les composés portant les numéros 1) à 33), 53) à 57) et 60) ci-dessus peuvent tous exister sous la f or- me d'isomères cis ou trans et de leurs mélanges. Les formules de structure des composés ci-dessus, indiquées dans l'ordre de leur numéro de référence, sont identifiées dans le tableau suivant composé X 1 X 2 X 3 X 4 Z R 15 R 2 R 3 RI i H H H H -0 = 0 H CH 3 2 OCH 3 H H H -O = 0 H CH 3 3 H OCH 3 H H' -0- = 0 Hi CH 3 4 H H OCH 3 H -O = 0 H CH 3 OH H H H -O = 0 H CH 3 6 H OH H H -0 = 0 H CH 3 7 H H OH H -O = 0 H CH 3 8 H Br OH Br -O = 0 H CH 3 9 H t Bu OH H -O = 0 H CH 3 OH t Bu H t Bu -0 = 0 H CH 3 il H Br OH H -O O Hi CH 3 12 H COOH H H -O = 0 H CH 3 13 H COOH H Br -O = 0 H CH 3 14 H COQ Et H Br -O = 0 H CH 3 H n Pr OH H 0 = 0 H CH 3 16, H Ph ( 40 H)H H -0 = 0 H CHl composé X 1 X 2 X 3 X 4 z J Ri R 2 R 3 t 17 H Br OCH 3 H -0 = 0 H CH 3 18 H H H H -O = 0 H n Pr 19 H COOH H H O H n Pr 2 H H H H 04 f H Ph 21 H COOH H H -0 = 0 H Ph 22 OH H OH H -0 =O H Ih 26 H H H H -0 = 0 CH 3 CH 3 27 H H H H -0 (OH H H CH 3 28 H Br OH Br O OH H H CH 3 29 H t Bu OH H O OH H H CH 3 H COOH H H -0 Of H H O Ha 31 H Br OH Hi -0 OH H H CH 3 32 H COOH H H OH H H j J Composé X x x 41 Z R,2 R 3 R 4 1X 2 3 X 41Z 2 R 32 __ ___ ____ 33 OH H OH H -0 OH H H Ph( 3,40 H)j 34 H NH 2 H H -CH 2 = 0 H H CH 3 H N 3 H H -CH 2 = 0 H H CH 3 36 H CH 3 CONHH H -CH 2 = O H H 37 H OCH H H -CH 2 O H H 37 H OCH 3 H H H -CH 2 = 0 H H 38OCH 3 H H H -CH 2 = 0 H H 39 H H OH Br -CH 2 = O H H 43 H H OCH 3 Br -CH 2 = 0 H H 41 H t Bu OH H CH 2 = O H H 3 2 42 H Br OH Br -CH 2 = 0 H H 43 H COOH H H -CH 2 = 0 H H 44 H COOH H Br -CH = 0 H H 2- 46 BH OCOH H-r-C 2 = COOH H H H -CH 2-'= 0 H H 46 Br OCH 3 H H -CH 2 = O H H _ 2 _ _ _ l WJ Composé X 1 X 2 X 34 Z R 1 R 2 R 3 R 4 47 Br OH H H -CH 2 = 0 H H 48 H H OH allyle -CH 2 =O H H 49 H Ph H H -CH 2 = 0 H H 50 H H H H -CH 2 = 0 H CH 3 51 H COOH H H -CH 2 = 0 H Ph 52 H H H H -CH 2 = O H COOH 53 H OCH 3 H H -CH 2-OHH H H 54 H COOH H H -CH 2 OHH H H 55 H t Bu OH H -CH 2 OH H H H 56 H H OH Br -CH 2 OHH H H 57 COOH H H H -CH 2 OHH H H 58 H H OCH 3 H liaison = 0 H H _irecte 59 H COOH H H liaison = O H H irecte H H H H liaison = 0 H CH 3 directe Nota Les abréviations n Pr, t Bu, Ph, Py désigne respec- tivement les groupes n propyle, tert butyle, phényle t pyrîdyl . 1 D Les composés de formule ( 1) peuvent être préparés par un procédé qui se caractérise en ce que: A) On fait réagir un composé de formule (II) ou un dérivé réactif d'un tel composé X. R 3 x 4 dans laquelle X 1, X 2, X 3, X 4, R 3, R 4 et Z ont les significations indi, quées ci-dessus et X 5 représente un halogène ou un grou- pe ester actif, avec l'imidazole ou un sel de l'imidazo- le, ce qui donne un composé répondant à la formule ( 1) dans laquelle R 1 et R 2 pris ensemble forment un groupe oxo; ou bien B) On cyclise un composé de formule (III) N Etj (III) X 4 X 6 dans laquelle XI, X 2, X 3, X 4 et R 3 ont les significations indiquées ci-dessus, R 4 a les significations indiquées ci-dessus à l'exception d'un groupe hydroxy ou alcoxy en Cl-C 6, et X 6 représente un atome d'halogène; on obtient un composé répondant à la formule ( 1) dans laquelle R'1 et R 2 pris ensemble forment un groupe oxo, R 4 a les signi- fications indiquées ci-dessus à l'exception d'un groupe hydroxy ou alcoxy en C 1-C 6, et Z est le groupe -C R 5 6 dans lequel R 5 et R 6 représentent tous deux l'hydrogène; ou bien C) On fait réagir un composé-de formule (IV) X 1 0 l N X (IV) X 3 OH X dans laquelle Xl, X 2, X 3 et X 4 ont les significations indiquées ci- dessus, avec un composé de formule (V) R 3 -CO-R (V) 3 4 dans laquelle R 3 et R 4 ont les significations indiquées ci-dessus, ou un dérivé réactif de ce composé, et l'on obtient un com- posé de formule ( 1) dans laquelle R 1 et R 2 pris ensemble forment un groupe oxo et Z représente un atome d'oxygène ou bien D) On réduit un composé de formule (VI) X 23 3 (VI) R 4 X 4 dans laquelle Xl, X 2, X 3, X 4, R 3, R 4 et Z ont les significations in- diquées ci-dessus; on obtient un composé de formule ( 1) dans laquelle l'un des symboles Ri et R 2 représente l'hy- drogène et l'autre un groupe hydroxy; ou bien E) On fait réagir un composé de formule (VI) ci- dessus avec un composé de formule (VII) R 7-M (VII) dans laquelle M représente Li ou le groupe Mg X, dans le- quel X est un halogène, et R 7 représente un groupe alky- le en C 1-C 6; on obtient un composé de formule ( 1) dans laquelle l'un des symboles R 1 et R 2 représente un grou- pe hydroxy et l'autre un groupe alkyle en C -C 6; et si on le désire, on convertit un composé de for- mule ( 1) en un autre composé de formule ( 1) et/ou on éli- mine un groupe protecteur et/ou, si on le désire, on convertit un composé de formule ( 1) en un sel de ce com- posé acceptable pour l'usage pharmaceutique et/ou, si on le désire, on convertit un sel en un composé libre et/ou, si on le désire, on sépare un mélange d'isomères de formule ( 1) en les isomères individuels. Les conditions a) et b) ci-dessus excluent de l'in- vention des composés de formule ( 1) qui ont déjà été décrits antérieurement: Archiv der Pharmazie: 308, 94-109, ( 1975) et brevet britannique n' l 445 707, sans aucune référence, toutefois, à une utilisation théra- peutique éventuelle ou à des compositions pharmaceuti- ques contenant ces composés. La condition c) ci-dessus exclut de l'invention des composés de formule ( 1) qui ont déjà été décrits dans la demande de brevet britannique publiée sous le numéro 2 071 655 A. Les composés de formule ( 1) exclus de l'invention par les conditions d) et e) ci-dessus ont été exclus pour des raisons d'empêchement stérique. Un dérivé réactif d'un composé de formule (II) peut consister en un composé de formule (II) dans lequel le groupe carbonyle est protégé avant la réaction avec l'imidazole, ou en un sel d'un tel composé, d'o l'on élimine le groupe protecteur à la fin de la réaction par des techniques connues par exemple. Le groupe carbonyle peut être protégé par exemple sous la forme d'un groupe acétal de formule VC-Y Rb dans laquelle Y et Y' représentent indépendamment l'oxygène ou le soufre et chacun des symboles Ra et Rb qui ont des significations identiques ou différentes, représente un groupe alkyle en Ci-C 6 ou bien Ra et Rb pris ensemble forment une chaîne alkylène droite ou ramifiée en C 2-C 6 Le groupe carbonyle est de préférence protégé sous la forme du groupe 1,3-dioxolanne. Lorsque, dans un composé de formule (II), X repré- sente un atome d'halogène, il s'agit de préférence du chlore ou du brome*et lorsqu'il représente un groupe ester actif, il s'agit de préférence d'un groupe -0-toluène-sulfonyle ou -O-méthane-sulfonyle. Un sel de l'imidazole est de préférence un sel de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, ou d'argent. La réaction d'un composé de formule (II) ou d'un dérivé réactif d'un tel composé avec l'imidazole ou un sel de l'imidazole est de préférence effectuée a) en l'absence de solvants, à une température allant de préférence de la température ambiante jusqu'à 180 'C et pendant des durées de réaction qui peuvent aller de quelques minutes jusqu'à 20 heures environ avec, lors- que c'est nécessaire, un excès de l'imidazole ou de son sel, ou bien b) en présence d'un solvant approprié, de préférence le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'hexaméthyl- phosphorotriamide, le benzène, le toluène, l'acétate d'éthyle, l'acool éthylique, le dioxanne ou l'acétone, à une température allant de préférence de O C environ jusqu'à la température de reflux, pendant des durées de réaction qui vont de quelques minutes jusqu'à 12 heures environ avec, lorsque c'est nécessaire, un excès d'imidazole ou une quantité stoechiométrique d'une base tertiaire, de préférence la triéthylamine. Lorsque, dans un composé de formule (III), X 6 re- présente un atome d'halogène, il s'agit de préférence du chlore ou du brome. La cyclisation d'un composé de formule (III) peut être effectuée avec un métal alcalino-terreux, par exem- ple le calcium ou le magnésium,-de préférence le magné- sium et, si on le désire, en présence de sels cuivreux, par exemple d'halogénures, par exemple le chlorhydrate ou le bromhydrate, ou de l'acétate en quantité cata- lytique ou stoechiométrique, dans un solvant approprié, par exemple un éther alkylique en C 1-C 6, de préférence l'éther diéthylique ou l'oxyde de méthyle et d'éthyle, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le benzène, le to- luène ou un mélange de ces solvants, à des températures allant d'environ O jusqu'à 100 'C pendant des durées allant d'environ 1 à 8 heures. La réaction d'un composé de formule (IV) avec un composé de formule (V) ou un dérivé réactif de ce com- posé qui peut être par exemple la bisulfitique de ce composé, peut être effectuée à l'aide d'un solvant approprié, par exemple l'eau, l'acool méthylique ou éthylique ou l'acide acétique ou un mélange de ces sol- vants avec de l'eau ou, si on le désire, en utilisant comme solvant un excès du composé (V), à une températu- re qui de préférence va du voisinage de la température ambiante jusqu'à la température de reflux, pendant des durées de réaction qui vont de quelques minutes à quel- ques heures Dans le cas o le composé de formule ()V est le formaldéhyde, R 3 et R 4 représentant tous deux l'hy- drogène, le dérivé réactif préféré du composé de formule (V) peut consister en le paraformaldéhyde ou le trioxy- méthylène. La réduction d'un composé de formule (VI) peut être effectuée par exemple (a) en traitant par un borohydrure de métal alcalin, par exemple Na BH 4, dans un solvant approprié, par exemple l'acool méthylique ou éthylique ou un mélange d'eau et d'alcool éthylique, ou bien (b) en traitant par Li Al H 4 dans un solvant anhydre, par exem- ple l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne, à une tem- pérature qui dans les deux cas est de préférence comprise entre 00 C et la température de reflux, pendant des durées de réaction qui vont d'environ 1 à 6 heures. On peut encore réduire le composé de formule (VI) par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur approprié, par exemple le palladium, le platine, Pt O 2, le ruthénium ou le nickel-de Raney dans un solvant appro- prié choisi de préférence dans le groupe formé par l'al- cool méthylique, l'acool éthylique, l'acide acétique, le cyclohexane, le n-hexane, l'acétate d'éthyle, le benzène ou le toluène, en opérant sous une pression qui va de la pression atmosphérique jusqu'à 50 atmosphères environ et à une température qui va d'environ 20 à 100 'C. Lorsque dans les composés de formule (VI), un ou plusieurs substituants consistent en groupes réductibles par exemple -NO 2, -CN, -COOR' ou -CON la réduction simultanée de ces groupes réductibles. Lorsque, dans le composé de formule (VII), M représente -Mg X, alors, dans le réactif de Grignard de formule R 7 Mg X, X représente de préférence l'iode ou le brome. La réaction d'un composé de formule (VI) avec un composé de formule R 7 Mg X peut être effectuée dans un sol- vant anhydre approprié, de préférence un éther, par exem- ple l'éther éthylique anhydre, et à des températures allant du voisinage de O C jusqu'à la température ambian- te. La réaction d'un composé de formule (VI) avec un composé de formule (VII) dans laquelle M représente Li, c'est-à-dire un lithium-alkyle de formule Li R 7 dans la- quelle R 7 a les significations indiquées ci-dessus, peut être effectuée par exemple dans un solvant anhydre approprié qui peut consister par exemple en n-hexane, ou n-pentane, à une température allant du voisinage de -60 jusqu'à -801 C, de préférence au voisinage de -780 C. Un composé de formule (I) peut être converti si on le désire en un autre composé de formule (I). Ces conversions facultatives peuvent être effectuées par des procédés connus en soi. Ainsi par exemple, on peut convertir un composé de formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des symboles X 1, X 2, X 3 et X 4 représentent l'hydrogène en un composé de formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des symboles X 1, X 2, X 3 et X 4 représentent un atome d'halogène, par exemple de chlore ou de brome, en faisant réagir avec le chlore ou le brome en présence d'un catalyseur de Frie- del-Crafts, de préférence Al C 13, dans un solvant appro- prié, par exemple CH 2 Ci 2 Un composé de formule II) dans laquelle un ou plu- sieurs des symboles R 3, R 4, X 1, X 2, X 3 et X 4 représentent un groupe alcoxy en C 1-C 6 peut être converti en un com- posé de formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des symboles R 3, R 4, X 1, X 2; X 3 et X 4 représentent un groupe hydroxy selon des techniques classiques bien connues en chimie organique, ainsi par exemple, en traitant par un acide minéral fort, comme HC 1, H Br, HI, de préférence 25101 13 H Br, à des températures allant de 30 C jusqu'à la tempé- rature de reflux, de préférence à la température de re- flux, ou en traitant par un acide de Lewis, par exemple A 1 C 13 ou BF 3, dans un solvant approprié comme CH 2 C 12 ou le nitrobenzène, à une température comprise entre la température ambiante et 80 "C. Un composé de formule (I) dans laquelle un ou plu- sieurs des symboles X 1, X 2, X 3 et X 4 représentent un grou- pe acylamino en C 2-C 4 peut être converti en un autre composé de formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des symboles X 1, X 2, X 3 et X 4 représentent un groupe amino en suivant des modes opératoires classiques La réaction peut être effectuée dans un solvant protonique approprié, par l'exemple l'eau, un alcool aliphatique inférieur ou leurs mélanges, en traitant par des acides minéraux forts, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, ou l'acide sulfurique, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux. Un composé de formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des symboles X 1, X 2, X 3 et X 4 représentent un groupe amino peut être converti en un autre composé de formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des symboles X 1, X 2, X 3 et X 4 représentent un groupe -N Halkyle en C 1-C 6 ou -N(alkyle en C 1-C 6)2 selon des modes opératoires con- nus Ainsi par exemple, un composé de formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des symboles X 1, X 2, X 3 et X 4 représentent un groupe amino peut être converti en un au- tre composé de formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des symboles X 1, X 2, X 3 et X 4 représentent un groupe. -N(alkyle en C 1-C 6)2 par réaction avec un halogénure d'alkyle en C 1-C 6 approprié, de préférence un iodure ou un bromure, en présence d'une substance basique appro- priée, de préférence une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine, dans un solvant choisi par exemple dans le groupe formé par l'eau, les alcools aliphatiques inférieurs, le benzène, le toluène, le dioxanne ou leurs mélanges, à une température allant du voisinage de 60 C jusqu'à la température de reflux. Un composé de formule (I) dans laquelle un ou plu- S sieurs des symboles R 3, R 4, X 1, X 2, X 3 et X 4 représen- tent un groupe carboxy estérifié peut être converti en un composé de formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des symboles R 3, R 4, X 1, X 2, X 3 et X 4 représentent un groupe carboxy libre par hydrolyse, par exemple une hydrolyse acide dans un solvant tel que l'eau ou un al- cool aliphatique inférieur, à une température allant de la température ambiante jusqu'à 150 "C environ. Un composé de formule (I) dans laquelle un ou plu- sieurs des symboles R 3, R 4, X 1, X 2, X 3 et X 4 représen- tent le groupe -CONH 2 peut être converti en un composé de formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des symbo- les R 3, R 4, X 1, X 2, X 3 et X 4 représentent un groupe carboxy libre par hydrolyse, de préférence hydrolyse acide, dans un solvant approprié comme l'eau, ou par la méthode de Bouveault, c'est-à-dire en traitant par Na NO dans un acide minéral fort aqueux, par exemple H 2 SO 4, à une température allant de la température am- biante jusqu'à 100 'C. Un composé de formule (I) dans laquelle un ou plu- sieurs des symboles R 3, R 4, Xl, X 2, X 3 et X 4 représen- tent un groupe carboxy libre peut être converti en un composé de formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des symboles R 3, R 4 Xl, X, X 2 3, et X 4 représentent un grou- pe carboxy estérifié, c'est-à-dire un groupe alcoxycar- bonyle, en faisant réagir par exemple le sel de métal al- calin de l'acide avec un halogénure d'alkyle approprié dans un solvant inerte comme l'acétone, le dioxanne, le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, à -une température allant d'environ O ?C à 100 C. Un composé de formule (I) dans laquelle un ou plu- sieurs des symboles R 3, R 4, R 5, R 6, Xl, X 2, X 3, et X 4 représentent l'hydrogène peut être converti en un com- posé de formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des symboles R 3, R 4, R 5, R 6, X 1, X 2, X 3 et X 4 représentent un groupe alkyle en Ci-C par alkylation dans une réac- tion de Friedel-Crafts, c'est-à-dire une réaction avec un halogénure d'alkyle en C 1-C 6, de préférence un chlo- rure, bromure ou iodure, ou avec un alcool en C 1-C 6 dans un solvant approprié, par exemple le nitrobenzè- * ne ou CH 2 C 2 ou C 52, dans le premier cas en présence d'une quantité appropriée d'un catalyseur de Friedel- Crafts tel que Al C 13, Zn C 12 ou BF 3, dans le second cas en présence d'un acide minéral fort comme HF, HC 104 ou, si on le désire, dans H 2 SO 4 concentré ou H 3 P 04 concentré sans autre solvant, à des températures allant de la tem- pérature ambiante jusqu'à 100 C. De même la salification facultative d'un composé de formule (I) ou encore la conversion d'un sel en le com- posé libre et la séparation d'un mélange d'isomères en les isomères individuels peuvent être réalisées selon des techniques classiques. Ainsi par exemple, on peut séparer un mélange d'iso- mères géométriques, par exemple les isomères cis et trans, par cristallisation fractionnée dans un solvant approprié ou par chromatographie,soit sur colonne, soit par chroma- tographie de liquide sous haute pression. On peut obtenir un composé de formule (II) dans laquelle X 5 représente un atome d'halogène en halogénant le composé correspondant de formule (VIII) X X s Z R 3 25101 13 dans laquelle X 1, X 2, X 3, X 4, R 3, R 4 et Z ont les significations indi- quées ci-dessus. L'halogénation d'un composé de formule (VIII) condui- sant à un composé de formule (II) est habituellement ef- fectuée à l'aide de la quantité stoechiométrique d'halo- gène, de préférence le brome ou le chlore, dans un sol- vant approprié, par exemple l'éther éthylique, le chlo- rure de méthylène, CH C 13, C C 14, C 52 ou l'acide acétiques à une température allant d'environ O C à 100 'C pendant des durées de réaction qui vont d'environ 3 à 12 heures. On peut encore réaliser la réaction d'halogénation d'un composé de formule (VIII) en utilisant la quantité théorique de chlorure de sulphuryle dans un solvant ap- proprié, par exemple le chlorure de méthylène, le chlo- roforme ou le benzène, ou encore à l'aide de deux équi- valents de Cu Br 2 dans un solvant approprié, par exemple l'acétate d'éthyle, le chloroforme ou le chlorure de méthylène, à des températures allant de la température ambiante jusqu'à la température de reflux, pendant des durées allant de 3 à 12 heures. Les dérivés halogénés de formule (II) peuvent éga- lement être obtenus par des modes opératoires classi- ques et bien connus dans lesquels on convertit les com- posés de formule (VIII) en les traitant par exemple en présence d'acide p-toluènesulfonique qui sert de cataly- seur, par l'acétate d'isopropényle ou un ahydride d'a- cide gras approprié, en les acétates d'énols ou esters d'énols correspondants, ces composés à carbonyle bloqué étant ensuite mis à réagir avec des halogènes en pré- sence d'une base organique ou minérale. De même, on obtient les composés halogénés de formule (II) lorsqu'on convertit un composé de formule (VIII) en éther d'énol ou un éther silylique d'énol, par des modes opératoires connus, et on traite le componé obtenu par un agent halogénant choisi par exemple parmi les halogènes, les N-halogénoamides, les N-halogénoimi- des, et Cu Br 2. On peut obtenir un composé de formule (II) dans la- quelle X 5 représente un groupe ester actif, par exemple -Otoluènesulfonyle, ou -O-méthanesulfonyle, en faisant réagir l'alcool correspondant (qui est connu ou peut être préparé par des procédés connus) avec par exemple un halogénure de p-toluènesulfonyle ou de méthanesulfo- nyle, de préférence le chlorure La réaction est de pré- férence effectuée dans un solvant inerte anhydre, par exemple l'acétone, à des températures qui vont du voisi- nage de la température ambiante jusqu'à la température de reflux. On peut obtenir un composé de formule (III) en fai- sant réagir un composé de formule (IX) X 1 xi X (IX) CHI X 3 H 2 X 6 x 4 dans laquelle X 1, X 2, X 3, X 4 et X 6 ont les significations indiquées ci- dessus, avec un composé de formule (X) R. C= O (X) dans laquelle R 3 a les significations indiquées ci-dessus et R a les significations indiquées ci-dessus à l'exception d'un groupe hydroxy ou alcoxy en C 1-C 6. La réaction entre un composé de formule (IX) et un composé de formule (X) peut être effectuée par des pro- cédés bien connus, par exemple dans un solvant organique approprié comme l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, l'acétate d'éthyle ou CH 2 C 12 et, si on le désire, en présence d'une base, de préférence une amine secondaire comme la pipéridine ou la diéthylamine, à des températu- res allant du voisinage de O C jusqu'à la température de reflux du solvant. On peut obtenir un composé de formule (IV) en fai- sant réagir un composé de formule (XI) X 1 X 2 CO-CH 2-X 5 (XI) X OH x 4 dans laquelle Xl, X 2, X 3, X 4 et X 5 ont les significations indiquées ci- dessus, avec l'imidazole ou un sel de ce composé, de pré- férence un sel de métal alcalin, par exemple un sel de sodium ou de potassium, ou avec un sel d'argent. La réaction peut être effectuée dans les conditions indiquées ci-dessus pour la réaction entre un composé de formule (II) et l'imidazole ou un sel d'imidazole. Les composés de formule (V) sont connus. Les composés de formule (VI) répondent à la formu- le générale (I) dans laquelle R 1 et R 2 pris ensemble forment un groupe oxo. Les composés de formule (VII) sont connus. Les composés de formule (VIII) sont connus ou peu- vent être prépares à partir de composés connus par des procédés connus. Ainsi par exemple on peut préparer un composé de formule (VIII) en cyclisant un composé de formule (XII) Xl R 8 X c 2 (XII) R 3 -Z x 3 R 4 44 dans laquelle xl, X 2, X 3, X 4, R 3, R 4 et Z ont les significations indi- quées ci-dessus et R 8 représente un groupe cyano, car- boxy, (alcoxy en C 1-C 7)-carbonyle ou le groupe -COX 6, dans lequel X 6 a les significations indiquées ci-dessus et représente de préférence le chlore ou le brome. La cyclisation d'un composé de formule (XII) dans laquelle R 8 représente un groupe cyano, carboxy ou (alcoxy en Cl-C 7)-carbonyle peut être effectuée en trai- tant par un agent cyclisant approprié, par exemple l'anhydride phosphorique, l'acide polyphosphorique, l'acide chlorosulfonique ou l'acide sulfurique, si on le désire en présence d'un solvant approprié choisi de pré- férence dans le groupe formé par le benzène, le toluène et le xylène, à une température qui peut aller d'environ C à 130 C La cyclisation d'un composé de formule (XII) dans laquelle R 8 représente le groupe -COX 6 et X 6 a les significations indiquées ci-dessus, est de préfé- rence effectuée à l'aide Al C 13 en présence d'un solvant approprié, par exemple le sulfure de carbone, le chlo- rure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone à des températures allant d'environ O C à 50 C. On peut préparer un composé de formule (IX) en. halogénant un composé de formule (XII) 2510113. X 1 O X 2 C (XIII) X 3 t \ CH 3 X dans laquelle Xl, X 2, X 3 et X 4 ont les significations indiquées ci- dessus. La réaction peut être effectuée à l'aide d'un agent halogénant approprié, à savoir le N-bromosuccinimide (NBS) ou le N-chlorosuccinimide (NCS), et selon des mo- des opératoires usuels Ainsi par exemple, on peut faire réagir dans un solvant polaire tel que CC 14, à des tem- pératures qui vont de la température ambiante jusqu'à la température de reflux et facultativement, en ajoutant une quantité appropriée de peroxyde de benzoyle qui sert d'inducteur radicalaire. Si on le désire, on peut protéger le groupe carbo- nyle dans un composé de formule (XIII) avant la réaction puis l'éliminer après la réaction selon des modes opéra- toires connus Le groupe carbonyle peut être protégé par exemple sous la forme d'un groupe de formulez C -Y -Ra -Y'-Rb dans laquelle Y et Y' représente chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'oxygène ou le soufre et chacun des symboles Ra et Rb qui ont des significations identiques ou différentes, représente un groupe alkyle en Cl-C 6 ou bien Ra et Rb pris ensemble forment une chaîne alkylène droite ou ramifiée en C 2-C 6 Le groupe carbonyle est de préférence protégé sous la forme d'un groupe 1,3-dioxo- lanne et la réaction peut être effectuée selon des modes opératoires bien connus, par exemple en faisant réagir un composé de formule (XIII) avec le diéthylène-glycol en présence d'un acide minéral ou organique fort, par exemple l'acide p-toluènesulfonique; on obtient le dérivé de 1,3-dioxolanne, c'est-à-dire en 1,2-éthylène- dioxy correspondant Comme indiqué ci-dessus, après la réaction d'halogénation on élimine le groupe protecteur selon des modes opératoires usuels, par exemple en trai- tant par des acides minéraux aqueux dilués. Les composés de formule (X) sont connus. Les composés de formule (XI) sont connus ou peuvent être préparés par des procédés connus à partir de compo- sés connus, par exemple en halogénant des composés de formule (XIV) Xl O X 2 X 2CH 3 (XIV) X 3 OH X 4 dans laquelle X 1, X 2, X 3 et X 4 ont les significations indiquées ci- dessus, avec les réactifs et dans les conditions de réaction indiquées cidessus pour l'halogénation des composés de formule (VIII). Les composés de formule (XII) sont connus. On peut préparer un composé de formule (XIII) en faisant réagir un composé de formule (XV). X 1 o X 2 X 5 (XV) x I X CH x 4 dans laquelle X 1, x 2, X 3, X 4 et X 5 ont les significations indiquées 25101 13 ci-dessus, avec l'imidazole ou un sel d'imidazole dans les conditions indiquées ci-dessus pour la réaction en- tre un composé de formule (II) et l'imidazole ou un sel d'imidazole. Les composés de formules (XIV) et (XV) sont connus ou peuvent être préparés par des procédés connus à par- tir de composés connus. Lorsque dans les composés répondant aux formules (I), (II), (III), (IV), (VI), (VIII), (IX), (XI), (XII), (XIII), (XIV) et (XV), il existe des groupes qui doivent être protégés au cours des réactions décrites ci-dessus, par exemple des groupes amino, hydroxy, d'autres groupes carboxy, etc, on peut protéger ces groupes de la maniè- re habituelle avant la réaction. Les groupes protecteurs utilisables sont ceux qu'on utilise habituellement dans la synthèse des peptides. Ainsi par exemple, pour protéger les groupes amino, on peut faire appel à des groupes acétyle, benzoyle, ter- butoxy-carbonyle, p-méthoxy-benzyloxy-carbonyle, o-ni- tro-phénylsulfonyle, dichloracétyle Pour protéger les groupes hydroxy, on peut faire appel par exemple à des groupes acétyle, benzoyle, benzyloxy, tétrahydropyran- nyle, -méthoxy-éthoxy-méthyle (MEM) ou trialkylsilyle, par exemple tertbutyl-diméthyl-silyle Pour protéger le groupe carboxy, on peut faire appel par exemple àddes groupes tert-butyle, benzhydryle et p-méthoxy-benzyle. Les groupes protecteurs sont ensuite éliminés à la fin de la réaction de manière connue en soi, par exemple par une hydrolyse acide ménagée ou une réduc- tion catalytique ménagée, par exemple en se servant com- me catalyseur de palladium sur charbon à pression atmos- phérique. Les composés et les compositions thérapeutiques selon l'invention sont actifs en ce qu'ils abaissent les teneurs en cholestérol et triglycérides, augmentent l'HDL-cholestérol total du sérum et ce qu'ils augmen- tent le rapport entre le cholestérol total d'a-lipopro- téine et de 9-lipoprotéine (On sait que les médicaments qui augmentent sélectivement la concentration en HDL- cholestérol dans le sang et/ou le rapport entre le cho- lestérol d'a-lipoprotéine et le cholestérol de P-lipo- protéine sont utiles dans la prévention et la thérapeu- tique de l'athérosclérose: Glueck C J, Artery, 2, 196 ( 1976); Day C E in Frank-H-Clarke (Ed) Annual reports in Medicinal Chemistry, 13, 184, chapitre 20 Academic Press, New-York 1978). On a apprécié l'activité des composés, par exemple la 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo-6-hydroxy-l( 2 H)- naphtalénone, et des compositions thérapeutiques selon l'invention par exemple sur des groupes de rats mâles OFA:Ico: SD (Io PS-Caw) alimentés pendant six jours par un régime hypercholestérolémique selon C E Day /Schurr P E, Schultz H R, Day C E (Eds) Atherosclero- sis and Drug discovery Plenum Pub Corp 217 ( 1976)/. Les composés ont été mis en suspension dans le Methocel R (méthylcellulose, solution à 0,5 % dans l'eau) et administrés par sonde oesophagienne à la dose de mg/kg pendant 4 jours. Des groupes d'animaux ont été traités uniquement par l'agent de suspension (groupes témoins). On a déterminé le cholestérol total du sérum par la méthode d'Allain, Clin, Chem, 20, 470, 1974. On a déterminé l'HDL-cholestérol total du sérum comme décrit par Demacker P N M /-Clin Chem 23, 1238 ( 1977) 7. On a déterminé le cholestérol total de 9-lipoprotéine par différence entre le cholestérol total du sérum et l'HDL-cholestérol. L'analyse statistique a été effectuée par le test de Student t pour des échantillons indépendants. Chez les animaux ayant suivi le régime hypercholes- térolémique, on a constaté que les composés soumis aux essais diminuaient le cholestérol total du sérum, aug- mentaient l PHDL-cholestérol total du sérum et le rap- port entre le cholestérol total d'a-lipoprotéine et de P-lipoprotéine. Les composés et les compositions thérapeutiques se lon l'invention ont également une activité anti-agglomé- rante sur les plaquettes du sang Cette activité a été appréciée par exemple pour la 2-(l-imidazolyl)-3,4- dihydro-7-méthoxy-1 ( 2 H)-naphtalénone, par exemple in vitro sur la base de l'aptitude des composés soumis aux essais à inhiber l'agglomération, induite par le collagène, des plaquettes dans du plasma de cobaye riche en plaquettes selon la méthode de Born /-Born G.V R Nature, 1942, 927 ( 1962) 7. Compte tenu de leur forte activité de diminution des lipides, de leur action sur l'HDL-cholestérol et de leur activité anti-agglomérante sur les plaquettes, les com- posés et les compositions thérapeutiques selon l'inven- tion peuvent être utilisés dans le traitement des dis- lipidémies du syndrome athérosclérotique et dans la pré- vention et le traitement des syndromes causés par des désordres d'agglomération des plaquettes comme la thrombose. On a trouvé que la toxicité des composés selon l'in- vention et des composants actifs des compositions théra- peutiques selon l'invention était tout à fait négligea- ble, de sorte qu'on peut les utiliser en toute sécurité en thérapeutique On a apprécié la toxicité (sous la forme de la toxicité aigue d'orientation, c'est-à-dire la DL-50) de la manière suivante par exemple: des sou- ris soumises au jeûne pendant 9 heures ont été traitées par voie orale par une seule administration de doses croissantes puis mises en cage et nourries normalement, 25101 13 on a déterminé la DL-50 le septième jour après traite- ment. Ainsi par exemple, un résultat indicatif consiste en la DL-50 de la 2-(l-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo-6- hydroxy-l( 2 H)-naphtalénone qui est supérieure à 800 mg/ kg de poids corporel. Dans le traitement des dislipidémies, les composés de l'invention et les composants actifs des compositions thérapeutiques selon l'inventionpeuvent être administrés sous des formes de dosage variées, par exemple par voie orale sous la forme de comprimés, de capsules, de com- primés revêtus de sucre ou de pellicules, de solutions ou suspensions liquides, par voie rectale sous la forme de suppositoires, par voie parentérale, par exemple intramusculaire ou par injections ou perfusions intra- veineuses, sous la forme d'aérosols ou de crèmes, de poudres ou de lotions pour l'usage topique. Le dosage dépend de l'âge, du poids, des conditions du patient et du mode d'administration; ainsi par exem- ple, le dosage adopté pour l'administration orale à des humains adultes va d'environ 50 à 200 mg par dose, une à trois fois par jour, de préférence de 50 à 100 mg par dose une à trois fois par jour. Les compositions thérapeutiques selon l'invention sont habituellement préparées par des techniques clas- siques et administrées sous une forme convenant à l'usage pharmaceutique Ainsi par exemple les formes orales solides peuvent contenir, avec le composé actif, des diluants, par exemple du lactose, du dextrose, du saccharose, de la cellulose, de l'amidon de mais et de la fécule de pomme de terre, des lubrifiants, par exem- ple de la silice, du talc, de l'acide stéarique, du stéarate de magnésium ou de calcium, et/ou des poly- éthylèneglycols; des liants, par exemple des amidons, des gommes arabiques, de la gélatine, de la méthylcéllu- lose, de la carboxyméthylcellulose, de la polyvinylpyrro- * lidone; des agents désagrégeants, par exemple de l'ami- don,de l'acide alginique, des alginates, de l'amidon- glycolate de sodium; des mélanges effervescents, des, colorants, des édulcorants, des agents mouillants, par exemple de la lécithine, des polysorbates, des lauryl- sulfates; et d'une manière générale les substances non toxiques et inactives du point de vue pharmacologique qu'on utilise dans les formulations pharmaceutiques. Ces compositions thérapeutiques peuvent être préparées de manière connue en soi, par exemple par mélange, granulation, mise en comprimés, revêtement par un su- cre ou par des pellicules Les dispersions liquides pour l'administration orale peuvent consistér par exem- ple en sirops, émulsions et suspensions Les sirops peuvent contenir comme véhicule par exemple du saccharo- se ou du saccharose accompagné de glycérine et/ou de mannitol et/ou de sorbitol; en particulier, un sirop pour diabétiques peut contenir comme véhicules unique- ment des produits non-métabolisables en glucose, ou métabolisables en très faibles proportions en glucose, comme le sorbitol. Les suspensions et émulsions peuvent contenir comme véhicules, par exemple une gomme naturelle, de la gélo- se, de l'alginate de sodium, de la pectine, de la mé- thylcellulose, de la carboxyméthylcellulose, ou de l'alcool polyvinylique. Les suspensions ou solutions pour injections intra- musculaires peuvent contenir avec le composé actif un véhicule acceptable pour l'usage pharmaceutique, par exemple de l'eau isotonique stérile, de l'huile d'olive, de l'oléate d'éthyle, des glycols, par exemple du pro- pylèneglycol et, si on le désire, une proportion appro- -10113 priée de chlorhydrate de lidocaïne. Les solutions pour injections ou perfusions intra- veineuses peuvent contenir comme véhicules par exemple de l'eau stérile ou de préférence être sous la forme de sérums physiologiques isotoniques stériles. Les suppositoires peuvent contenir avec le composé actif un véhicule acceptable pour l'usage pharmaceuti- que, par exemple du beurre de cacao, un polyéthylène- glycol, un agent tensio-actif du type ester d'acide gras et de sorbitanne polyoxyéthyléné ou de la léci- thine. On a déterminé le spectre infrarouge des composés en phase solide (K Br) ou en solution dans le Nujol ou dans un solvant approprié tel que CHCI 3, à l'aide du spectrophotomètre Perkin-Elmer 125. On a mesuré le spectre de R M N, de préférence en solution dans le diméthylsulfoxyde-d 6 ou CDC 13, à l'ai- de de l'appareil Bruker HFX 90 M-hertz. Les valeurs de Rf ont été déterminées par chromato- graphie sur couche mince, sur des plaques de gel de silice à revêtement de 0,25 mm d'épaisseur, prêtes à l'emploi. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mentions contraires. Exemple 1 On chauffe à 100 'C pendant 10 heures une solution de 6,5 g de 2-hydroxy (l-imidazolyl)-acétophénone, 20 ml d'acétaldéhyde et 400 ml d'acide acétique. On évapore le solvant sous vide, on reprend le rési- du par 100 ml de CH 2 Ci 2, on lave à l'eau et on extrait par une solution d'H Cl à 8 %. La solution acide, neutralisée au préalable par le bicarbonate de sodium, est extraite par 2 C 1 H C on sèche et on évapore; on obtient 6 g de trans-2-méthyl- 3-( 1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4 H-l-benzopyranne-4-one fondant à 144-146 C. Analyse élémentaire: Trouvé: C 67,34; H 5,33; N 11,90 % Calculé pour C 13 H 12 N 202: C 68,4; H 5,25; N 12,26 % CCM: éluant: CH 2 C 12/Me OH = 180: 20 Rf = environ 0,4 spectre de RMN (CDC 13) p p m. 1,37 ( 3 H d -CH 3) 4,50 4,98 ( 2 H m-O-CH-CH) I I - 7,02 ( 1 H S large -N-CH=CH-N= 7,11 ( 2 H m -O-C-CH=CH-CH) 7,23 ( 1 H S large-N-CH=CH-N) 7,58 ( 1 H S large-N-CH=N-) l 7,62 ( 1 H dd -O-C-CH=CH-) 7,95 ( 1 H dd -O-C=C-CH=) J (-O-CH-CH-), 12 Hz La 2-hydroxy-a-(imidazolyl)-acétophénone utilisée ci- dessus a été préparée de la manière suivante: On chauffe à 400 C pendant 2 heures une solution de 7 g de 2-hydroxy-a-bromo-acétophénone, 6 g d'imidazole et 50 ml de N,N-diméthylformamide On coule la solution dans l'eau glacée, on filtre la substance solide et on reprend par Na OH On lave la solution basique par CHC 13, on neutralise par H Cl, on extrait par CHC 13, on sèche et on évapore à sec; on obtient 6 g du composé recher- ché fondant à 156-158 C. Analyse élémentaire Trouvé: C 65,19; H 4,97; N 13,65 Calculé pour: Cll H 10 N 202 C 65,2; H 4,94; N 13,85 CCM = éluant: CH 2 C 12/Me OH = 180:20 Rf = 0,2. Par un mode opératoire analogue, partant des 2- hydroxy-c-(l-imidazolyl)-acétophénones et des aldéhydes appropriés, on a préparé les composés suivants: 10113 trans-2-n propyl-3-( l-imidazolyl)-2, 3-dihydro-4 H-1-l benzopyranne-4one Analyse élémentaire Trouvé C 68,74; H 6,41; N 10,25. Calculé pour C 15 H 16 N 202 C 70,29; H 6,28; N 10,92 CCM éluant CH 2 ci 2/Me OH = 180 20, R f= 06 spectre de RMN 7,93 ( 1 Hdd -0-C=C-CH=) j (-O-C Hb-CH-) # 12 Hz 2-méthyl-3-{ 1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dibromio-7- hydroxy-4 H-1-benzopyranne 4-one fondant à 2450 C Analyse élémentaire Trouvé C 38,24 H 2,57; N 6,63; Br 38,7 Calculé pour C 13 H 10 Br 2 N 203 C 38,84; H 2,50 N 6,97 Br 39,75 CCM; éluant CH 2 ci 2/Me OH 180 20 R f = 0,25 RMN (CF COOD) ppm 1,42 1,65 ( 3 H2 d -CH 3 cis et trans> ,20 ( 1 Hni -0-CH-CH-) 5,60; 6,38 ( 1 H2 d -0-CH-CH trans et cis) 7,60; 7,78 ( 2 HS large -N CH=CH-N=) 8,21; 8,29 ( 1 H 2 S -0-C-CH=CH-Br trans et cis) 9,00; 9,36 ( 1 HS large -N-CH=N-) J (-0-CH-CHtrans) 12 Hz j (-0- CH-CH cis) *p 4 Hz trans-2-méthyl-3 (l-imidazolyl)-2, 3-dihydro-5-méthoxy- 4 H-1-benzopyranne-4-one fondant à 145-149-C Analyse élémentaire Trouvé C 64,8; H 5,34; N 10,68 Calculé pour C 14 H 14 N 203 C 65,10; H 5,46; N 10, 85 CCM éluant Ac O Et/Et OH = 170: 30 Rf _O 0,27 RMN (CDC 13) S ppm 1,32 ( 3 H d -CH-CH 3 3,89 ( 3 HS -0-CH) 4,58 4,80 ( 2 Hm -Q-CH-CH) 6,53 7,51 ( 6 H m aromatiques + imidazole) trans-2-méthyl 3 (l-imidazol)-25,3-dihydro 7-méthoxy- 4 H-1-benzopyranne-4-one fondant à 1300 C (décomposition) Analyse élémentaire Trouvé C 64,97; H 5,25; N 10,57 Calculé pour C 14 H 14 N 203: C 65,1;H 5,46;N 10,85 CCM:éluant:Ac O Et/Et OH' 170 30 Rf M# 0,37 RMN (CDC 13 c S ppm 1,34 ( 3 H d -CH-CH 3) 3,86 ( 3 HS -O-CH 3) 4,52 4,70 ( 2 Hm -0-CH-CH-) 6,46 7,83 ( 6 H m aromatiques + imidazole) trans-2-méthyl-3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy- 4 H-1-benzopyranne-4-one fondant à 132-1370 C Analyse élémentaire Trouvé C 62,98; H 4,97; N 11,22 Calculé pour C 13 H 12 N 203: C 63,92; H 4,95; N 11,46 CCM:éluant Ac O Et/Et OH = 170:30 Rf -4 0, 4 trans-2-méthyl-3 (l-imidazolyl)-2, 3-dîhydlro-7-hydroxy- 4 H-1-benzopyranne-4-one fondant à 250-2510 C Analyse élémentaire Trouvé C 63,13; H 4,82; N 11,26 Calculé pour C 13 H 12 N 203 C 63,92; H 4,95; N 11,46 CCM éluant Ac O Et/Et OH = 170:-30 Rf#É 0,35 RMN-(CF 3 COOD -CD C 13 ppm 1,53 ( 3 H d -CH) ,00 trans-2-méthyl-3- butyl-7-hydroxy 4 H-1-benzopyranne-4-one fondant à 266-268 o C Analyse élémentaire Trouvé: C 67,53; H 6,75; N 9,24 Calculé pour C 17 H 2 N O: C' 67,98; H 6,71; N 9,33; CCM éluant Ac O Et/Et OH/NH 40 H à 32 % 85 15 J. Rf -,# 0, 5 RMN trans-2 méthyl-3- 6,8-ditert-butyl-4 h-1-benzopyranne-4-one fondant à 166-171 l OC Analyse élémentaire Trouvé C 70,40; H 7,94 N 74,75 Calculé pour C 1 H 28 N 03 C 70,76; -H 7,51 N 7,86. CCM éluant: Ac O Et/Et OH/NH 40 H à 32 % = 85: 15 ' Rf 0, 5 RMN (CDC 13) c$ppm 1,38 ( 9 HS tert-butyle) 1,39 ( 9 HS tert-butyle) 1,40 ( 3 Hd -CHCH) 4,67 ( 1 Hdq -CH-CH 3) 4,90 12,8 ( 1 HS -0-H) trans-2-méthyl-3-(l-imidazolyl)-2, 3-dihydro-6-carboxy- 4 H-1-benzopyranne-4-one fondant à plus de 250 'C Analyse élémentaire Trouvé C 60,85; H 4,45; N 10,8 Calculé pour C 14 H 12 N 202:C 61,76;H 4, 44;N 10,28 RMN trans-2-méthyl-3-( 11-imidazolyl)-2, 3-dihydro-6-carboxy- 8-bromo-4 H-1-benzopyranne-4-one fondant à 276-2810 C Analyse élémentaire Trouvé C 47,02; H 3,14; N 7,68; Br 22,05 Calculé pour C 14 Hi Br 2 C 47, 88;H 3,15;N 7,97 Br 22,75 RUN (DMSO d 6 > & ppm 1,25 ( 3 Hd -CH 3) 5,30 ( 1 Hm -0-CH-) ,70 trans-2-méthyl-3-( 1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-éthoxy- carbonyl-8-bromo-4 H-l-benzopyranne-4-one; fondant à 65-70 C Analyse élémentaire: Trouvé: C 50,43; H 4,07; N 7,1; Br 20,08 Calculé pour C 16 H 15 Br N 204: C 50,67; H 3,98; N 7,38 Br 21,07; RMN (CDC 13) ppm; 1,38 1, 38 ( 3 Ht -CH 2-HH 3) 1,44 ( 3 H d -CH-CH 3) 4, 3 6 - 4,36 ( 2 Hq -CH 2-CH 3) 4,90 ( 2 Hm -O-CH-CH-) 6,84 8,48 ( 5 H m aromatiques + imidazole); 2-méthyl-3-( 1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-bromo-7-méthoxy- 4 H-l-benzopyranne-4-one; fondant à 80-90 C (décomposition) Analyse élémentaire: Trouvé: C 49,0; H 3,65; N 8,2; Br 23,1 Calculé pour C 14 H 13 Br N 203: C 49,88; H 3,85; N 8,3 Br 23,7; RMN (DMSO d 6) 6 ppm 1,19 ( 3 Hd -CH-CH 3) 3,96 ( 3 HS -O-CH 3) 5,14 ( 1 Hm O-CH-) ,50 ( 1 H d -O-CH-CH-) 6,86 7,88 ( 5 H m aromatiques + imidazole); trans-2-méthyl-3-( 1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-n-propyl- 7-hydroxy-4 H-l-benzopyranne-4-one; fondant à 120-125 C (décomposition) Analyse élémentaire: Trouvé; C 67,02; H 6,29; N 9,68 Calculé pour C 16 H 18 N 203: C 67,11; H 6,33; N 9,78 CCM éluant: CHC 13/CH 3 CH 2 OH = 90 10 Rf 0,3; trans-2-méthyl 3- ( 1-imidazolyl)-2, 3-dihydro-6-n-propyl- 7-méthoxy-4 H-l-1-benzopyranne-4-one Analyse élémentaire Trouvé: C 67,81; H 6,68; N 9,29 Calculé pour C 17 H 20 N 203: C 67,98; H 6,71; N 9,33 CCM éluant CHCI 13/CH 3 CH 2 OH = 90 10 Rf#t 0, 6 2-méthyl-3-(l-imidazolyl)-2, 3-dihydro-6-méthoxy- 4 H-1- benzopyranne-4-one 2-méthyl-3-(l-imidazolyl) 2, 3-dihydro-6-hydroxy-4 H-1 benzopyranne-4-one 2-méthyl-3-(l-imidazolyl)-2, 3-dihydro-6-( 4-hydroxy)-. phényl-4 H-1-benzopyranne-4-one 2-/-( 3,4-dihydroxy)-phényl 7-3-(l -imidazolyl) 2, 3-dihy- dro-5,7 dihydroxy 4 H-1-benzopyranne-4 one; et 2-n-propyl-3-( l-imidazolyl) 2, 3-dihydro-6-carboxy-4 H- 1-benzopyranne-4-one. Exemple 2 On chauffe à 1100 C pendant 8 heures un mélange de 3,5 g de 2-hydroxy-ca méthylène, on lave à l'eau et on extrait par une solu- tion d'HC 1 à 8 %. On neutralise la solution acide par le bicarbonate de sodium, on extrait par le chlorure de méthylène, on sèche et on évapore; on obtient 2 g de trans-2-phényl- 3 (l-imidazolyl)>-2, 3-dihydro 4 H-1-benzopyranne 4-one- fondant à 199-2030 C Analyse élémentaire Trouvé: C 73,81; H 4,79; N 9,47 Calculé pour C 18 H 14 N 202: C 74,47; H 4,86; N 9,64 CCM éluant CH 2 ci 2/Me OH = 180 20 R f= 0,45 RMN =(CDC 1)ér ppm 5,19 ( 1 Hd -O-CH-CH-) I 1,48 ( 1 H d -O-CH-CH-) 7,75 8,10 ( 12 H m aromatiques + imidazole) J (-OCH-CH-) # 12 Hz On a préparé de manière analogue les composés sui- vants: trans-2 (-3-pyridyl)-3-( 1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4 H- 1-benzopyranne-4-one; fondant à 70 C (décomposition) Analyse élémentaire: Trouvé: C 69,95; H 4,55; N 13,98 Calculé pour C 17 H 13 N 302: C 70,09; H 4,49; N 14,42; CCM: éluant: Ac O Et/Me OH/CH 3 COOH = 180: 20: 6; Rf 0,35 RMN (CDC 13) 6 ppm 5,20 ( 1 H d -O-CH-CH-) l I ,60 ( 1 H d -O-CH-CH-) 1 I 8,00 ( 1 H d de d O =C-C-CH=) 8,58 ( 2 H m) H H (-O-CH-CH-) m 12 Hz; 2-phényl-3-( 1-imidazolyl)-2,3-dihydro\ 6-carboxy-4 H-1- benzopyranne-4-one; et 2-( 4-pyridyl)-3-( 1-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-hydroxy- 4 H-l-benzopyranne-4-one. Exemple 3 On agite à température ambiante pendant une heure un mélange d'un gramme de 2-hydroxy-a-( 1-imidazolyl)- acétophénone et 10 ml de glyoxylate de n-butyle On re- prend par l'acétate d'éthyle et on extrait par une solu- tion d'H Cl à 8 %. On neutralise la solution acide par le bicarbonate de sodium, on extrait par l'éther éthylique, on sèche et on évapore; on obtient 0,8 g de 2-n-butoxycarbonyl-3- ( 1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4 H-l-benzopyranne-4-one:; Analyse élémentaire: Trouvé: C 64,25; H 5,70; N 8,88 Calculé pour C 17 H 18 N 204: C 64,95; H 5,77; N 8,91 RMN (CDC 13) 6 ppm 0,86 ( 3 Ht -CH 3) 1,0 1, 7 ( 4 Hm -CH 2-CH 2 CH 3) 4,06 ( 2 Ht -0-CH 2-) 4,86 ( 1 H d -0-CH-CH-) 6, 19 ( 1 H d -0-CH-CH-) I 6,7 7,72 ( 7 Hm aromatiques + imidazole) On a préparé de manière analogue les composés sui- vants: 2-méthoxycarbonyl-3-( 1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4 H-1- benzopyranne-4-one; et 2-carboxy-3-( 1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4 H-l-benzopyran- ne-4-one. Exemple 4 On chauffe à 100 C pendant 12 heures un mélange de 1,5 g de 2,2-diméthyl-3-bromo-2,3-dihydro-6-tert-butyl- 7-hydroxy-4 H-l-benzopyranne-4-one et 15 g d'imidazole. On reprend par 200 ml de chlorure de méthylène, on lave à l'eau et on extrait par une solution d'H Cl à 8 %. On neutralise la solution acide par le bicarbonate de sodium, on extrait par le chlorure de méthylène, on sèche et on évapore; on obtient 0,8 g de 2,2-diméthyl- 3-( 1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert-butyl-7-hydroxy- 4 H-l-benzopyranne-4-one; Analyse élémentaire: Trouvé: C 67,9; H 7,0; N 8, 57 Calculé pour C 18 H 22 N 202: C 68,76; H 7,05; N 8,91; CCM: éluant: CH 2 C 12/CH 3 OH = 180: 20 Rf = 0,45 RMN (CDC 13) 6 ppm 1,03 ( 3 HS -CH 3) 1,39 ( 9 HS tert-butyle) 1,50 ( 3 HS -CH 3) ,23 ( 1 HS -O-è-CH-) 6,49 ( 1 HS -O-C-CH=C-OH) 6,71 ( 1 HS large -N-CH=CH-N=) 7,06 ( 2 HS large -N-CH=CH-N; +C=CH-C-) 7, 43 ( 1 HS large -N-CH=N-) On a préparé de manière analogue le composé sui- vant: 2,2-diméthyl-3-( 1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4 H-l-benzopy- ranne-4-one. Exemple 5 On ajoute par portions 0,6 g de Na BH 4 à une solu- tion de 1,3 g de 2-méthyl-3-( 1-imidazolyl)-2,3-dihydro- 4 H-l-benzopyranne-4-one dans 70 ml de méthanol à tempé- rature ambiante On agite pendant 2 heures, on ajoute 300 ml d'eau, on extrait par le chloroforme, on sèche et on évapore à sec; on obtient 1,3 g de 2-méthyl-3- ( 1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4 H-l-benzopyranne-4-ol; fondant à 160-175 C Analyse élémentaire: Trouvé: C 67,56; H 6,22; N 11,93 Calculé pour C 13 H 14 N 202: C 67,81; H 6,12; N 12,16 Spectre I R (K Br) cm 1 Ecartement (OH) 3200-2300 " (C-H) aromatiques 3060, 3030 (C-H) aliphatiques 2980, 2930, 2880 (C=C C=N) aromatiques 1610, 1580, 1500 (C-O-C) 1230, 1080 On a préparé de manière analogue les composé sui- vants: 2-méthyl-3-( 1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy-4 H-l- benzopyranne-4-ol; fondant à 100-105 C. Analyse élémentaire: Trouvé: C 60,70; H 5,04; N 10,10 Calculé pour C 14 H 14 N 204: C 61,30; H 5,14; N 10,21 RMN Ppm 1,05 ( 3 H d -CH) 4, 16 ( 1 H dd -O-CH-CH-) 4,65 6,90 8, 12 ( 6 H M aromatiques + imidazole> Spectre I R (K Br) cm-1 Ecartement (C'-OH) 3500 3200 (OH> acide carboxylique 3000 2200 ' a' (C=O) acide carboxylique 1680 on a préparé de manière analogue les composés sui- vants 2-méthyl-3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro 6,8-dibromo-7- hydroxy-4 H-1-benzopyranne-4-ol 2-méthyl-3-(l-imidazolyl)-2, 3-dihydro-6-tert-butyl-7- hydroxy-4 H-1-benzopyranne-4-ol 2-méthyl-3-( l-imidazolyl)-2, 3-dihydro-6-bromo-7-hydroxy- 4 H-1-benzopyranne-4-ol 2-phényl-3-( l-imidazolyl)-2, 3-dihydro-6-carboxy-'4 H-1-. benzopyranne-4-ol; et 2-/ ( 3, 4-dihydro)-phényl /-3-( l-imidazolyl)-2, 3-dihydro- , 7-dihydroxy-4 H-1 benzopyranne-4-ol Exemple 6 On ajoute goutte à goutte 0,34 ml de Br 2 à une so- lution de 1,5 g de trans-2-méthyl-3-(l-imidazolyl)-2,3- dihydro-4 H-1-benzopyranne-4-one et 2,6 g de Al C I 13 dans ml de CH 2 ci 2 On agite la solution à température am- biante pendant 10 heures. on ajoute ensuite de l'eau, on acidifie par HCI et on filtre; on obtient 2 g de chlorhydrate de la trans- 2-méthyl-3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-bromo-4 H-1-ben- zopyranne-4-one fondant à 250 'C (décomposition) Analyse élémentaire: Trouvé: C 44,8; H 3,57;,N 7,93; Br 24,0; C 1 10,35 Calculé pour C 13 Hll Br N 202;HC 1: C 45,44; H 3,52; N 8,15; Br 23,25 Cl 10,31; CCM: éluant: CH 2 C 12/Me OH = 180: 20 Rf = 0,4; RMN (CF 3 COOD) -ppm 1,56 ( 3 H d -CH 3) ,12 ( 1 H m -O-CH-CH-) l I 5,64 ( 1 H d -O-CH-CH) 7,13 ( 1 H d-O-CCH=CH-) 7,6 7,74 ( 2 H2 S larges -N-CH=CH-N=) 7,84 1 H dd -O-C=CH=CH-) 8, 10 ( 1 H d -O-C=C-CH=) SI _ 9,09 ( 1 H s-large -N-CH=N-) J (-O-CH-CH-)> 12-Hz. On a préparé de manière analogue les composés sui- vants: chlorhydrate de la trans-2-méthyl-3-(l-imidazolyl)-2,3- dihydro-6-bromo-7-hydroxy-4 H-l-benzopyranne-4-one fondant à 305-308 C (décomposition); Analyse élémentaire: Trouvé: C 43,84; H 3,30; N 7,76; Br 21,22; C 1 10,10 Calculé pour C 13 H l Br N 203 HC 1: C 43,42; H 3,36; N 7,79 Br 22,22; C 1 9,86; CCM: éluant: CH 2 C 12 /CH 3 OH =-180: 20 2 2 3 R = 0,35; RMN (DMSO d 6) ppm 1,30 ( 3 H d -CH-CH 3) 5,20 ( 1 H m -O-CH-) ,97 ( 1 H d-O-CH-CH-) I 6,84 9,31 ( 5 Hm aromatiques + imidazole) Exemple 7 On ajoute une solution de 0,66 g de CH 31 dans: 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre à du magnésium métalli- que anhydre On ajoute encore un petit cristal d'iode et on agite à température ambiante pendant 1 heure, puis on refroidit au bain d'eau froide. On ajoute au mélange de réaction une solution de 0,53 g de 2-méthyl-3-( 1imidazolyl)-2,3-dihydro-4 H-l- benzopyranne-4-one dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on porte à reflux modéré pendant 30 minutes puis on maintient une heure au bain-marie On refroidit, on coule dans un mélange de glace pilée et d'eau ( 100 ml) et on extrait par 100 ml de chloroforme On sèche la couche organique sur Na 2 SO 4 anhydre et on évapore à sec sous vide; on obtient 0,3 g de 2-méthyl-3-( 1- imidazolyl)-2,3-dihydro-4-méthyl-benzopyranne-4-ol Analyse élémentaire: Trouvé: C 66,95; H 6,29; N 11,01 Calculé pour C 14 H 16 N 202 = C 68,83; H 6,59; N 11,46 I.R (K Br) cm Ecartement (OH) 3200 2300 "ô (C=C,C=N) aromatiques 1610 1580 - 1500 Exemple 8 On traite la 2-méthyl-3-( 1-imidazolyl)-2,3- dihydro-6-bromo-4 H-l-benzopyranne-4-one par la quantité stoechiométrique de chlorure d'hydrogène; on obtient le chlorhydrate de la 2-méthyl-3-( 1-imidazolyl)-2,3- dihydro-6-bromo-4 H-l-benzopyranne-4-one fondant à 2500 C (décomposition). Exemple 9 On agite pendant 6 heures à température ambiante une solution de 17,25 g de 2-bromo-7-méthoxy-3,4-dihy- dro-1 ( 2 H)-naphtalénone, 23 g d'imidazole et 110 ml de N,N-diméthylformamide On coule la solution dans un mé- lange eau-glace et on extrait par trois fois 100 ml de chlorure de méthylène On lave la phase organique l'eau et on l'extrait par une solution d'HC 1 à 8 %; On 25101 13 neutralise la solution acide par le carbonate de sodium, on filtre le précipité, on le lave à l'eau et on le sè- che On obtient 11,5 g de 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro- 7-méthoxy-l( 2 H)-naphtalénone fondant à 113-115 C. Analyse élémentaire: Trouvé: C 69,44; H 5,82; N 11,59 Calculé pour C 14 H 14 N 202: C 69,40; H 5,82; N 11,56 CCM: éluant: CHC 13/CH 3 OH = 180: 20 Rf = 0,55 RMN (CDC 13) > ppm: 2,42 2,72 ( 2 Hm CH 2 en position 3) 3,02 3, 35 ( 2 H m CH 2 en position 4) 3,84 ( 3 HS OCH 3) 4,96 ( 1 H dd CH en position 2) 6,96 7,58 ( 6 H m aromatiques + imidazole) Spectre I R (K Br) max cm 1 3040 3020 (aromatiques) 2830 (C-O-C) 1700 (C=O) On a préparé de manière analogue les composés sui- vants: 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-6-méthoxy-1 ( 2 H)-naphtalé- none fondant à 174-176 C; Analyse élémentaire: Trouvé: C 69,08; H 5,86; N 11,41 Calculé pour C 14 H 14 N 202: C 69,40; H 5,82; N 11,56; CCM éluant: CHC 13/CH 3 OH = 180: 20 Rf = 0,62; Spectre de RMN (CDC 13-DMSO- CF 3 COOD) 6 ppm 2,65 ( 2 Hm CH 2 en position 3) 3,25 ( 2 Hm CH 2 en position 4) 3,91 ( 3 HS OCH 3) ,66 ( 1 H dd CH en position 2) 6,89 9,18 ( 6 Hm aromatiques + imidazole) 1 Spectre I R (K Br) Vmax cm Max *1680 (C=O) 1250 (C-O-C d'éther) 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-méthoxy-1 ( 2 H)-naphtalé- none fondant à 181-182 C; Analyse élémentaire: Trouvé: C 69,32; H 5,74; N 11,37 Claculé pour C 14 H 14 N 203: C 69,40; H 5,82; N 11,41 CCM éluant: CHC 13/CH 3 OH = 180: 20 Rf = 0,59; Spectre RMN (CDC 13) 6 ppm: 2, 35 ( 4 Hm CH 2 dans les positions 3 et 4) 3,91 ( 3 HS OCH 3) 4,91 ( 1 H dd CH en position 2) 6,91 7,81 ( 6 H m aromatiques + imidazole) -1 Spectre I R (K Br) Vmax cm 1 1670 (C=O) 1240 (C-O-C d'éther) 735 (aromatiques, flexion); 2-( 1-imidazolyl)-3,4dihydro-7-nitro-l( 2 H)-naphtalénone; fondant à 1550 C (décomposition); Analyse élémentaire: Trouvé: C 60,70; H 4,26; N 16,11 Calculé pour C 13 Hll N 303: C 60,69; H 4,31; N 16,33; CCM éluant CHC 13/CH 30 H = 180: 20 Rf = 0,43 Spectre RMN (CD C 13) S ppm 2,70 ( 2 Hm CH 2 en position 3) 3, 40 ( 2 H m CH 2 en position 4) ,11 ( 1 Hm CH en position 2) 6,98 8,80 ( 6 Hm aromatiques + imidazole); -1 Spectre I R (Nujol) 9 max cm 1710 (C=O) trans-2-( 1-imidazolyl)-3-méthyl-1-indanone. Analyse élémentaire: Trouvé: C 71,85; H 5,65; N 13,12 Calculé pour C 13 H 12 N 20: C 73,56; H 5,70; N 13,19; CCM éluant: CHC 13/Me OH = 190: 10 Rf = 0,6 f Spectre RMN (CDC 13) S ppm: 1,81 ( 3 H d CH 3) -3 3,50 ( 1 H m CH en position 3) 4,60 ( 1 H d CH en position 2) 6,91 7,62 ( 7 H m aromatiques + imidazole); 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-acétylamino-l( 2 H)- naphtalénone fondant à 206 C Analyse élémentaire: Trouvé: C 64,68; H 5, 48; N 15,10 Calculé pour C 15 H 15 N 302: C 66,90; H 5,61; N 15,60 CCM éluant: CHC 13/CH 3 OH = 180: 20 R = 0,29 - Spectre RMN (CDC 13 DMSO) ppm: 2,12 ( 3 H S CH 3 CONH) 2,60 ( 2 H m CH 2 en position 3) 3,20 ( 2 H m CH 2 en position 4) ,23 ( 1 Hm CH en position 2) 7,06 8,10 ( 6 Hm aromatiques + imidazole) 10,02 ( 1 H S large, NH amide) -1 Spectre I R -K Br) Lmax cm max 1680 (C=O) 1610, 1590, 1490 (C=C + C=N); 2-( 11-imidazolyl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-7-tert-butyl- 1 ( 2 H)-naphtalénone; fondant à > 290 C; Analyse élémentaire Trouvé: C 71,64, N 7,44; N 9,72 Calculé pour C 17 H 20 N 202: C 71,80; H 7,10; N 9, 85; CCM éluant: CHC 13/CH 3 OH = 180: 20 Rf = 0,32; Spectre RMN (DMSO d 6) & ppm: 1,37 ( 9 HS t-butyle) 2,1 3,2 ( 4 H m CH 2 dans les positions 3 et 4) ,22 ( 1 H dd CH en position 2) 6,74 7,79 ( 5 H m aromatiques + imidazole); 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-carboxy-1 ( 2 H)-naphtalé- none fondant à 290 C; Analyse élémentaire: Trouvé: C 64,71; H 4,56; N 10, 48 Calculé pour C 14 H 12 N 203 = C 65,61; H 4,72; N 10,93; CCM éluant: CH3 COH 3/H 20/CH 3 COOH = 90: 10: 5 Rf = 0,45 Spectre RMN (CF 3 COOD) à ppm; 2,92 ( 2 Hm CH 2 en position 3) 3,52 ( 2 Hm CH 2 en position 4) ,67 ( 1 H dd CH en position 2) 7,57 8,83 ( 6 Hm aromatiques + imidazole) -1 Spectre I R (K Br) =O 1700 cm 1 c=O 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5,7-dibromo-6-hydroxy- l( 2 H)-naphtalénone; fondant à 230-233 C; Analyse élémentaire: Trouvé: C 39,30; H 2,52; Br 41,39 Calculé pour C 13 H 10 N 202 Br: C 40,45; H 2, 61; N 7,25; Br 41,96; CCM éluant: CHC 13/CH 3 OH = 170: 30 R = 0,29 f Spectre RMN (CF 3 COOD) àppm: 2,90 ( 2 Hm CH 2 en position 3) 3,1 3,8 ( 2 Hm CH 2 en position 4) 5,61 ( 1 Hm CH en position 2) 7,57 8,83 ( 4 Hm aromatiques + imidazole); 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-8-carboxy-l( 2 H)-naphtalé- none fondant à 280 C; Analyse élémentaire: Trouvé: C 65,21; H 4,23; N 10, 74 Calculé pour C 14 H 12 N 203: C 65,61; H 4,72; N 10,93 CCM éluant: CH 3 COCH 3/H 20/CH 3 COOH = 20: 10: 5 Rf = 0,5; Spectre RMN (DMS Od 6) ppm: 2,22 2,80 ( 2 Hm CH 2 en position 3) 25101 13 3,20 ( 2 Hm CH 2 en position 4) ,49 ( 1 Hdd CH en position 2) 6,85 7,94 ( 6 H m aromatique + imidazole); 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-méthoxy-8-bromo-1 ( 2 H)- naphtalénone; fondant à 176-179 C; Analyse élémentaire: Trouvé: C 51,98; H 4,03; N 8,54; Br 24,88 Calculé pour C 14 H 13 Br N 2 O: C 52,35; H 4,08; N 8,72; Br 24,79; CCM éluant: CHC 13/CH 3 OH = 180: 20 Rf = 0,28; Spectre RMN (CDC 13-DMS Od 6), ppm: 2,58 ( 2 Hm CH 2 en position 3) 3,68 ( 2 H m CH 2 en position 4) 3,91 ( 3 HS OCH 3) ,24 ( 1 H dd CH en position 2) 7,00 7,58 ( 6 Hm aromatiques + imidazole); -1 Spectre I R (K Br) max cm max 3120 3080 3020 (aromatiques) 1715 (C=O) 1590 1550 1500 (C=C + C=N); 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-phényl-1 ( 2 H)-naphtaléno- ne; fondant à 128-130 C; Analyse élémentaire: Trouvé: C 78,84; H 5,42; N 9,61 Calculé pour C 19 H 16 N 20: C 79,14; H 5,59; N 9,71; CCM éluant: CHC 13/CH 3 OH = 100: 5 Rf = 0,3 Spectre RMN (CDC 13) 6 ppm; 2,60 ( 2 Hm CH 2 en position 3) 3,20 ( 2 Hm CH 2 en position 4) 4,98 ( 1 H ddCH en position 2) 6,92 8,24 ( 11 H aromatiques + imidazole); 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-allyl-6-hydroxy-1 ( 2 H - naphtalénone fondant à 225-230 C; Analyse élémentaire Trouvé C 70,90; H 5,93; N 10,34 Calculé pour C 16 H 16 N 202: C 71,62; H 6,01; N 1 3440 1675 (C= 0) 1630 (C=C) 1590 1570 1500 (C=C + C=N aromatiques) 2-( l-imidazolyl)-3,4-dihydro-5bromo-6-hydroxy-1 ( 2 H)-naphtalêrione fondant à > 3000 C Spectre RMN (CDC 1 3-CF 3 COOD) & ppm 2,% 85 ( 2 H mi CH 2 en position 3) 3 > 0-3 > 8 ( 2 H mi CH 2 en position 4) 5 > 51 ( 1 H dd CH-en position 2) 7,11-83,78 ( 51 m aromatiques + imidazole) 2-(l-imidazolyl)-3,4-dihydro-8-méthoxy-1 ( 2 H)-naphtalénone 2-(l-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo-7-carboxy-1 ( 2 I-)-naphtalénone 2-(l-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-hydroxy-8-bromo-1 ( 2 H)naphtalénone 2- l-imidazolyl)-3,4-dihydro-3-méthyl-1 ( 2 H)-naphtalénone 2-(l-imidazolyl)-3,4-dihydro-3-phény 11 r 7-carboxy-1 ( 2 H) naphtalénone 2-(l-imidazolyl)-3,4-dihydro-3-carboxy-1 ( 2 H)naiphtalénone 2-(l-imîdazolyl)-5-méthoxy-1-indanone; et 2-( 11-imidazolyl)-6-carboxy-1-indanone. 251-0113 Exemple 10 On ajoute par portionsl g de Na BH 4 à une solution de 1,5 g de 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-méthoxy-l( 2 H)- naphtalénone dans 35 ml de méthanol à température ambian- te Après agitation pendant 5 heures à 60 C, on coule dans l'eau glacée L'évaporation du méthanol sous vide donne après filtration et lavage à l'eau 1,3 g de trans-2-( 1-imidazolyl)-1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy- l-naphtalénol fondant à 168-170 C; Analyse élémentaire: Trouvé: C 68,41; H 6,56; N 11,37; Calculé pour C 14 H 1602 N 2: C 68,83;-H 6,6; N 11,47; CCM éluant: CHC 13/CH 3 OH = 180: 20 Rf = 0,66; Spectre RMN (CD 3 OD)> ppm: 2,22 ( 2 H m CH 2 en position 3) 2,90 ( 2 H m CH 2 en position 4) 3,75 ( 3 H S OCH 3) 4,18 ( 1 H m CH en position 2) 4,75 ( 1 H d CH en position 1) 6,7 7,72 ( 6 H m aromatiques + imidazole) -1 Spectre I R (K Br))max cm max 3200 2500 (-OH) 3080 3050 (aromatiques) 2835 (C-H de méthoxy) 870 740 (flexion d'aromatiques) On a préparé de manière analogue les composés suivants: 2-( 1-imidazolyl)-1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-7-tert- butyl-l-naphtalénol; 2-( 1-imidazolyl)-1,2,3,4-tétrahydro-5-bromo-6-hydroxy- l-naphtalénol; 2-( 1-imidazolyl)-1,2,3,4-tétrahydro-7-carboxy-1- naphtalénol; et 2-( 1-imidazolyl)-1,2,3,4-tétrahydro-8-carboxy-1- naphtalénol. 10113 Exemple 11 On ajoute goutte à goutte à 20-30 C en atmosphère d'azote une solution de 0,78 g de CH 31 dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 0,133 g de tournure de magnésium dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre contenant une quantité catalytique d'iode On agite pendant une heure jusqu'à disparition complète du magnésium, puis on refroidit à O C dans un bain d'eau- glace. On ajoute à 0-5 C une solution de 1,2 g de 2-( 1- imidazolyl)-3,4-dihydro-7-méthoxy-l( 2 H)-naphtalénone dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on agite à température ambiante pendant 1 heure, puis on porte à reflux modéré pendant encore 1 heure On refroidit, on coule dans 100 ml d'un mélange eau-glace et on extrait par 100 ml de chloroforme On sèche la couche organi- que sur Na 2 SO 4 anhydre et on évapore à sec sous vide; on obtient 0,9 g de 1-méthyl-2-( 1-imidazolyl)-1,2,3, 4-tétrahydro-7-méthoxy-1-naphtalénol; Analyse élémentaire: Trouvé: C 68,91; H 6,87; N 12,32 Calculé pour C 15 H 1802 N 2: C 69,74; H 7,02; N 12,38 Spectre RMN (CDC 13)6 ppm: 1,4 ( 3 HS CH 3) 2,29 ( 2 Hm CH 2 en position 3) 2,92 ( 2 Hm CH 2 en position 4) 3,78 ( 3 HS OCH 3) 4,31 ( 1 Hm CH en position 2) 6,85 7,9 ( 6 Hm aromatiques + imidazole) Exemple 12 On porte au reflux pendant 5 heures 1,5 g de 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-6-méthoxy-l( 2 H-naphtaléno- ne) avec 40 ml d'acide bromhydriqueà 48 % On coule dans l'eau glacée, on filtre la substance solide, on la- ve à l'eau et on sèche; on obtient 1,3 g du bromhydrate de la 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-1 ( 2 H)- naphtalénone fondant à 298-300 C Analyse élémentaire: Trouvé: C 49,98; H 4,15; N 8,87; Br 25,88 Calculé pour C 13 H 13 Br N 202: C 50,50; H 4,24; N 9,06; CCM éluant: CHC 13/CH 3 OH = 180: 20 R = 0,56 3 3 f Spectre RMN (D 2 O-DMSO d 6) ppm: 2,64 ( 2 H m CH 2 en position 3) 3,22 ( 2 Hm CH 2 en position 4) 5,46 ( 1 Hm CH en position 2) 6,82 8,84 ( 6 H aromatiques + imidazole); Spectre I R (K Br) max cm-1: 3440 (OH phénolique) 3100 2400 (NH+) 1660 (C=O) En opérant de manière analogue, mais en traitant par HC 1 à 37 % à la place de l'H Br à 48 %, on a préparé le composé suivant: chlorhydrate de la 2-(l-imidazolyl)-3,4-dihydro-5- bromo-6-hydroxy-l( 2 H)-naphtalénone fondant à plus de 300 C; Analyse élémentaire: Trouvé: C 44,07; H 3,59; N 7,71; C 1 10,14; Br 22,47 % Calculé pour C 13 H 12 Br Cl N 202: C 45,43; H 3,52; N 8,15 C 1 10,31; Br 23,25 % CCM éluant CHC 13/CH 3 OH = 170: 30 Rf= 0,56; Spectre de RMN (CF 3 COOD) 8 ppm: 2,7 3,8 ( 4 Hm CH 2 en positions 3 et 4) 3,82 ( 1 H dd CH en position 2) 7,17 8,86 ( 5 Hm aromatiques + imidazole); Spectre I R (K Br) max cm-1: Max 3550 3300 (OH phénolique) 3120 3040 (aromatiques) 1690 (C= 0) 620 650 (C-Br) On a préparé de manière analogue le chlorhydrate et le bromhydrate des composés suivants: 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-7-tert-butyl- 1 ( 2 H)-naphtalénone; 2-(imidazolyl)-3,4-dihydro-5,7-dibromo-6-hydroxy-1 ( 2 H)- naphtalénone; 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-hydroxy-8-bromo-l( 2 H)- naphtalénone; 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-allyl-6-hydroxy-l( 2 H)- naphtalénone; 2-( 1-imidazolyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-7-tert- butyl-l-naphtalénol; 2-( 1-imidazolyl)-l,2,3,4-tétrahydro-5-bromo-6-hydroxy- l-naphtalénol. Exemple 13 On ajoute goutte à goutte 1,28 g de Br 2 à une solution de 2 g de 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-6- méthoxy-1 ( 2 H)-naphtalénone et 3,2 g de Al C 13 dans 40 ml de CH 2 C 12 On agite la solution à température ambiante pendant 5 heures, on ajoute 100 ml d'eau et on règle neutralité par le bicarbonate de sodium L'extraction par 100 ml de chloroforme, le lavage à l'eau et le sé- chage sur sulfate de sodium anhydre donnent, après évaporation à sec sous vide, 1,5 g de 2-( 1-imidazolyl)- 3,4-dihydro-5-bromo-6-méthoxy-l( 2 H)-naphtalénone, fondant à 175-178 C; Analyse élémentaire: Trouvé: C 51,35; H 4,28; N 8,19; Br 24,45 Calculé pour C 14 H 13 Br N 202: C 52,35; H 4,08; N 8,72; Br 24,88 CCM éluant: CHC 13/CH 3 OH = 170: 30 Rf = 0,73 Spectre RMN (CDC 13) & ppm: 2,4 3,7 ( 4 Hm CH 2 dans les positions 3 et 4) 4,00 ( 3 HS OCH 3) 4,93 ( 1 H dd CH en position 2) 6,93 8,08 ( 5 H m aromatiques + imidazole) ; Spectre I R (K Br)max cm max 3140 3100 (aromatiques) 1660 (C=O) 1580 (C=N + C=C) 660 (C-Br) On a préparé de manière analogue les composés sui- vants: - 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo-6-hydroxy-l( 2)- naphtalénone; 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5,7-dibromo-6-hydroxy- 1 ( 2 H)-naphtalénone; et 2-( 1-imidazolyl)-1,2,3,4-tétrahydro-5-bromo-6-hydroxy- 1-naphtalénol. Exemple 14 On porte au reflux pendant 3 heures une solution de 1,8 g de 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-acétyl-amino- 1 ( 2 H)-naphtalénone dans 35 ml d'éthanol avec 10 ml d'a- cide chlorhydrique à 37 % On refroidit, on filtre la substance solide, on la lave à l'eau froide puis on la redissout dans 200 ml d'eau On neutralise la solution par Na OH 2 N, on filtre la substance solide et on la lave à l'eau; on obtient après séchage 1,5 g de 2-( 1- imidazolyl)-3,4-dihydro-7-amino-l( 2 H)-naphtalénone, fondant à 212-213 C; Analyse élémentaire: Trouvé: C 68,19; H 5,77; N 18,38 Calculé pour C 13 H 13 N 30: C 68,70; H 5,76; N 18,49; CCM éluant: CDC 13/CH 3 OH = 180: 20 R = 0,4; Spectre de RMN (DMSO d 6) 6 ppm: 2,3 2,8 ( 2 Hm CH 2 en position 3) 2,84 5,22 ( 2 Hm CH 2 en position 4) ,16 ( 2 H siNH 2) ,57 ( 1 H ddCH en position 2) 6,91 8,47 ( 6 Hm aromatiques + imidazole): Spectre I R (Nujol) cm-1 max 1680 (C= 0). Exemple 15 On porte au reflux pendant 20 heures une solution de 1,3 g de 2-( 1imidazolyl)-3,4-dihydro-7-amino-l( 2 H)- naphtalénone, 3 ml de CH 2 I et 1,7 ml de (C 2 H 5)3 N dans ml d'éthanol On évapore le solvant sous vide et on reprend le résidu par 100 ml d'eau On neutralise par Na OH 2 N et on extrait par 100 ml d'acétate d'éthyle A partir de la couche organique séchée sur sulfate de so- dium anhydre et évaporée sous vide, on obtient 1,4 g de 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-diméthylamino-l( 2 H)- naphtalénone; fondant à 160-162 "C. Analyse élémentaire: Trouvé: C 68,10; H 5,70; N 18,36 Calculé pour C 13 H 13 N 30: C 68,70; H 5,76; N 18,49 CCM éluant: CHC 13/CH 3 OH 190 10 Rf 0, 35; RMN (CDC 13) S ppm: 2,57 ( 2 H m CH 2 en position 3) 2,98 ( 6 HS N(CH 3)2) 3,11 ( 2 H m CH 2 en position 4) 4,94 ( 1 H ddCH en position 2) 6,95 7,60 ( 6 Hm aromatiques + imidazole) Exemple 16 On ajoute goutte à goutte en atmosphère d'azote une solution de 1,53 g d'a-( 11-imidazolyl)-a-éthylidène- 2-bromométhyl-acétophénone dans 30 ml de tétrahydrofu- ranne anhydre à une suspension de 0,133 g de tournure de magnésium dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre contenant un petit cristal d'iode. L'addition est effectuée à une vitesse telle que le mélange bouille à reflux modéré. On maintient ensuite au reflux pendant une heure, on refroidit et on coule dans l'eau glacée Après aci- dification à p H 5 par H 2 SO 4, on extrait la solutioni par ml d'acétate d'éthyle A partir de la couche orga- nique séchée et évaporée sous vide, on obtient 1,05 g de trans-2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-3-méthyl-l( 2 H)- naphtalénone fondant à 153-155 C. Analyse élémentaire: Trouvé: C 74,13; H 6,17; N 12,21 Calculé pour C 14 H 14 N 20: C 74,31; H 6,24; N 12,38; CCM éluant: CHC 13/CH 3 OH = 180 20 Rf= 0,56; Spectre de RMN (CDC 13) & ppm 0,99 ( 3 Hd CH 3) 2,70 ( 1 Hm CH en position 3) 2,99 3,25 ( 2 Hm CH 2 en position 4) 4,58 ( 1 H dCH en position 2) 6,87 8,04 ( 7 Hm aromatiques + imidazole) Spectre I R (K Br) cm max 1690 (C=O) 760 (aromatiques 1,2-substitués). Par un mode opératoire analogue, on a préparé les composés suivants 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-8-carboxy-1 ( 2 H)-naphtalé- none 2-(i-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-carboxy-l( 2 H)-naphtalé- none; 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-3-phényl-7-carboxy-1 ( 2 H)- naphtalénone; et 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-3-carboxy-l( 2 H)-naphtalé- none. Exemple 17 On agite à température ambiante pendant 5 heures une solution de 1 g de 2,5,7-tribromo-3,4-dihydro-1 ( 2 H)- naphtalénone, 0,7 g d'imidazole et 15 ml de N,N-dimé- thylformamide. On évapore le solvant sous vide, on reprend le résidu par 20 ml de chlorure de méthylène, on lave à l'eau et on extrait par une solution de H Cl à 8 %. On neutralise la solution acide par le bicarbona- te de sodium, on extrait par le chlorure de méthylène, on sèche et on évapore; on obtient 0,6 g de 2-( 1-imi- dazolyl)-3,4-dihydro-5,7-dibromo-1 ( 2 H)-naphtalénone; fondant à 180-184 C Analyse élémentaire: Trouvé: C 43,19; H 2,6; N 7,26; Br 44,98 Calculé pour C 13 H 10 Br 2 N 20: C 42,I 9; H 2,72; N 7,57 Br 43,18; CCM éluant: CH 2 C 12/CH 30 H = 175: 25 Rf = 0,5 Spectre de RMN (CH 3 COOD/CD C 13) 1 ppm: 2,6 3,1 ( 2 H m CH 2 en position 3) 3,1 3,8 ( 2 H m CH 2 en position 4) 5,51 ( 1 Hm CH en position 2) 7,77 8,80 ( 6 H m aromatiques + imidazole). Par un mode opératoire analogue on a préparé la 2-( 1-imidazolyl)-3,4dihydro-1 ( 2 H)-naphtalénone qui, traitée par la quantité stoechiométrique d'acide nitri- que, a donné le nitrate de la 2-( 1-imidazolyl)-3,4-di- hydro-l( 2 H)-naphtalénone, fondant à 165-170 C (décompo- sition); Analyse élémentaire: Trouvé C 56,36; H 4,62; N 15,00 Calculé pour C 13 H 12 N 20, HNO 3: C 56,72; H 4,76 N 15,26; CCM éluant: CHC 13/CH 30 H/NH 4 OH à 35 % = 170: 30 2 Rf = 0,5. Exemple 18 On dissout 1,35 g de bromhydrate de la 2-( 1-imi- dazolyl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-1 ( 2 H)-naphtalénone dans l'eau On alcalinise la solution par le bicarbonate de sodium, on extrait par le chlorure de méthylène, on sèche et on évapore; on obtient 1,15 g de 2-( 1-imida- zolyl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-l( 2 H)-naphtalénone. Par un mode opératoire analogue, on a obtenu tous les composés énumérés dans l'exemple 12 à l'état de ba- ses libres et en particulier par exemple la 2-(l-imi- dazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo-6-hydroxy-l( 2 H)-naphtalé- none. Exemples de compositions thérapeutiques Composition 1: comprimés On prépare des comprimés pesant chacun 300 mg et contenant 106 mg de substance active de la manière sui- vante: Composition (pour 10 000 comprimés) 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo-6-hydroxy-l( 2 H)- naphtalénone 1 000 g lactose 1 420 g amidon de maïs 475 g talc en poudre 75 g stéarate de magnésium 30 g On mélange la 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bro- mo-6-hydroxy-l( 2 H)-naphtalénone, le lactose et la moi- tié de l'amidon de mais; on refoule le mélange au tra- vers d'un tamis à ouverture de mailles de 0,5 mm On met par ailleurs 18 g d'amidon de mais en suspension dans 180 ml d'eau chaude On utilise l'empois obtenu pour mettre la poudre à l'état de granulés On sèche les granulés, on les broie sur un tamis à ouverture de mailles de 1,4 mm puis on ajoute l'amidon, le talc et le stéarate de magnésium, on mélange avec soin et on met à l'état de comprimés à l'aide de poinçons de 10 mm de diamètre. Composition II: pour injection intramusculaire On prépare une composition thérapeutique injecta- ble en dissolvant 50 à 100 ml de chlorhydrate de la 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo-6-hydroxy-l( 2 H)- naphtalénone dans du sérum physiologique normal st 6 ri- le ( 1 à 2 ml). Composition III: capsules On prépare des capsules à la composition suivan- te par des techniques pharmaceutiques usuelles: 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo-6-hydroxy-1 ( 2 H)- naphtalénone 50 mg lactose 298 mg amidon de maïs 50 mg stéarate de magnésium 2 mg Composition IV: suppositoires On prépare des suppositoires à la composition sui- vante par des techniques pharmaceutiques usuelles: 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo-6-hydroxy-1 ( 2 H)- naphtalénone 0,05 g lécithine 0,07 g beurre de cacao 0,88 g Composition V: comprimés Par un mode opératoire analogue à celui utilisé avec la composition I, on prépare des comprimés pesant chacun 300 mg et contenant 100 mg de substance active à la composition suivante: Composition (pour 10 000 comprimés) trans-2-( 1-imidazolyl)-3-méthyl-l-indanone 1 000 g lactose 1 420 g amidon de mais 475 g talc en poudre 75 g stéarate de magnésium 30 g Composition VI: capsules _________________________ On prépare des capsules à la composition suivante par des techniques pharmaceutiques usuelles: trans-2-( 1-imidazolyl)-3-méthyl-l-indanone 50 mg lactose 298 mg amidon de mais 50 mg stearate de magnésium 2 mg Composition VII: suppositoires On prépare des suppositoires à la composition sui- vante par des techniques pharmaceutiques usuelles-: t-ans-2-'( 1imidazolyl)-3-méthyl-1-indanone 0,05 g lécithine 0,07 g beurre de cacao 0, 88 g Composition VIII: comprimés Par un mode opératoire analogue à celui utilisé pour la composition I, on prépare des comprimés pesant chacun 300 mg et contenant 100 mg de substance active à la composition suivante: Composition (pour 10 000 comprimés) 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5,7-dibromo- 1 ( 2 H)-naphtalénone 1 000 g lactose 1 420 g amidon de mais 475 g talc en poudre 75 g stéarate de magnésium 30 g Composition IX: pour in 2 ections intramusculaires On prépare une composition thérapeutique injecta- ble en dissolvant 50 à 100 mg de nitrate de la 2-( 1-imidazolyl)-3,4dihydro-1 ( 2 H)-naphta 11 none dans de l'eau stérile ou du sérum physiologique normal sté- rile ( 1 à 2 ml). Composition X: capsules On prépare des capsules à la composition suivante par des techniques pharmaceutiques usuelles: 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-5,7-dibromo- 1 ( 2 H)-naphtalénone 50 mg lactose 298 mg amidon de mais 50 mg stéarate de magnésium 2 mg Composition XI: suppositoires On prépare les suppositoires à la composition suivante par des techniques pharmaceutiques usuelles: 2-(l-imidazolyl)-3,4-dihydro-5,7-dibromo- l( 2 H)-naphtalénone 0,05 g lécithine 0,07 g beurre de cacao 0,88 g REVENDICATIONS 1 Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) X R 1 R 2 X x 3 R dans laquelle Z complète une liaison ou représente un atome d'oxy- gène ou un groupe /C, chacun des symboles R 5 R 5 6 et R 6, ayant des significations identiques ou diffé- rentes, représentant un atome d'hydrogène ou un grou- pe alkyle en C 1-C 4, l'un des symboles R et R 2 représente un groupe hydroxy et l'autre un atome d'hydrogène ou un grou- pe alkyle en Cl-C 6, ou bien R et R pris ensemble 1 6 ' t R 2 piseeml forment un groupe oxo; l'un des symboles R 3 et R 4 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C 4 et l'autre représente l'hydrogène ou: a) un groupe alkyle en Cl-C 8, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choi- sis parmi les halogènes, les groupes hydroxy, cyano, -COOR', dans lequel R' représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6 -N lesquels chacun des symboles R' et R", ayant des si- gnifications identiques ou différentes, représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C 6; b) un groupe phényle non-substitué ou substi- tué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, hydroxy, les atomes d'halogènes, les groupes trihalogéno-(alkyle en C 1-C 6), cyano, nitro, -SR', -S-S-R', -COOR', -N R' R' ou -CON tions indiquées ci-dessus; c) un noyau hétérocyclique pentatomique ou hexatomique non-substitué ou portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, hydroxy, les atomes d'halogènes les groupes trihalogéno(alkyle en C 1-C 6), cyano, nitro, R' o 6 Ocyano netro -SR', -S-S-R', -COOR', -N peuvent avoir des significations identiques ou différen- tes, représente l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, nitro, cyano, alkyle en C 1-C 6, alcényle en C 2- C 6, alcoxy en C 1-C 6, trihalogéno(alkyle en Cl-C 6), -SR', -S-S-R', COOR', -N Xl, X 2, X 3 et X 4 représente un groupe phényle, phényl- thio, phénoxy ou benzyle, les groupes phényle, phényl- thio, phénoxy et benzyle étant non-substitués ou portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, les groupes hydroxy, alkyle en C 1-C 6, alcoxy en C 1-C 6, -SR' ou -S-S-R', R' ayant les significations indiquées ci-dessus, et les autres ayant les significations indi- quées ci-dessus, ou bien deux groupes quelconques voi- sins parmi Xl, X 2, X 3 et X 4, pris ensemble, complètent un noyau carbocyclique à six chaînons saturé ou insaturé condensé avec le noyau benzénique représenté dans la formule (I), le noyau carbocyclique étant non substitué ou portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, les groupes alkyle en Cl-C 6, halogéno- alkyle en C 1-C 6, alcoxy en Cl-C 6, -SR' ou -S-S-R', R' ayant les significations indiquées ci-dessus, et tout groupe parmi X 1 à X 4, ne contribuant pas à compléter un tel noyau condensé, ayant la signification indiquée ci- desssus, avec les restrictions suivantes: a) lorsque Z complète une liaison ou représen- te un groupe -CH 2 et que, simultanément, l'un des sym- boles R 1 et R 2 représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy ou bien R 1 et R 2, pris ensemble, forment un groupe oxo, au moins un des symboles R 3, R 4, X 1, X 2, X 3 et X 4 a une signification autre que l'hydrogène; b) lorsque Z complète une liaison ou représen- te un groupe -CH 2 et que, simultanément, l'un des sym- boles R 1 et R 2 représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy ou bien R 1 et R 2, pris ensemble, forment un groupe oxo, et qu'un ou deux des symboles X 1, X 2, X 3 et X 4 représentent des halogènes, au moins un des grou- pes X 1, X 2, X 3 et X 4 restants ou-au moins un des symboles R 3 et R 4, a une signification autre que l'hydrogène; c) lorsque Z représente l'oxygène, l'un au moins des symboles R 3 et R 4 a une signification autre que l'hydrogène; d) lorsque Z représente un groupe C- R 5 R 6 et que, simultanément, l'un au moins des symboles R 3 et R a une signification autre que l'hydrogène, R 5-et 4 5 R 6 représentent tous deux des atomes d'hydrogène; et e) lorsque Z représente un groupe -C- R 5 R 6 et que simultanément, l'un au moins des symboles R 5 et R 6 a une signification autre que l'hydrogène, R 3 et R 4 représentent tous deux des atomes d'hydrogène, et les sels des composés de formule (I) accep- tables pour l'usage pharmaceutique. 2 Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que, les conditions a), b), c), d) et e) de la revendication 1 étant respectées, Z complète une liaison ou représente un atome d'oxygène ou un grou- R-CR, dans lequel chacun des symboles R 5 et R 6, is R/5 6 ayant des significations identiques ou différentes, re- présente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C 4; l'un des symboles Rl et R 2 représente l'hydro- gène et l'autre un groupe hydroxy ou bien R 1 et R 2 pris ensemble forment un groupe oxo; R 3 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle R 4 représente a') l'hydrogène; b') un groupe alkyle en Cl-C 3 non substitué ou substitué par un halo- gène, un groupe hydroxy, un groupe carboxy; c') un groupe phényle non-substitué ou substitué par des halo- gènes ou des groupes hydroxy; d') un groupe pyridyle ou thiényle; ou bien e') un groupe carboxy, alcoxycar- bonyle, aminocarbonyle ou méthoxy; et Xl, X 2, et Xt X 4 représentent chacun inde- pendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, carboxy, trifluorométhyle, alkylthio en Cl-C 4, alkyle en Cl -C 4, alcoxy en C 1 C 4 carbamoyle ou -N-R", dans lequel R' et R" ont les si- gnifications indiquées ci-dessus, ou bien l'un des sym- boles X X 2, X 3 et X 4 représente un groupe phén le, phénylthio, phénoxy ou benzyle, les groupes phényle, phénylthio, phénoxy et benzyle étant nonsubstitués ou substitués par des halogènes, des groupes hydroxy, alky- le en C 1-C 4, alkylthio en C 1-C 4 ou alcoxy en Cl-C 4, et les autres représentant indépendamment des atomes d'hy- drogène, d'halogène% des groupes alkyle en C 1-C 4, alkylthio en C 1-C 4 ou alcoxy en C 1-C, et leurs sels acceptables pour l'usage pharma- ceutique. 3 Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que, les conditions a), b) et c) de la revendication 1 étant satisfaites, Z représente l'oxygène ou un groupe -CH 2-, l'un des symboles R 1 et R 2 représente l'hy- drogène et l'autre un groupe hydroxy, ou bien R 1 et R 2 pris ensemble forment un groupe oxo; R 3 représente l'hydrogène ou un groupé méthyle; R 4 représente a') l'hydrogène; b') un groupe alkyle en C 1-C 3 non-substitué ou substitué par des halo- gènes, des groupes hydroxy, carboxy; c') un groupe phényle non substitué ou substitué par des halogèns, des groupes hydroxy; d') un groupe pyridyle ou thiény- le; et X 1, X 2, X 3 et X 4 représentent chacun, indépen- damment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, carboxy, trifluorométhyle, alkylthio en C 1-C 4, alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, carbamoyle ou -N diquées dans la revendication 1, ou bien' l'un des symbo- les X 1, X 2, X 3 et X 4 représente un groupe phényle, phényl- thio, phénoxy ou benzyle, les groupes phényle, phénylthio, phénoxy et benzyle étant non substitués ou substitués par des halogènes, des groupes hydroxy, alkyle en C 1-C 4, alkylthio en C 1-C 4 ou alcoxy en C 1-C 4 et les autres re- présentant, indépendamment, l'hydrogène, des halogènes, des groupes alkyle en C 01-C 4, alkylthio en C 1-C 4 ou al- coxy enri _ 4 et leurs sels acceptables pour l'usage phar- maceutique. 4 Composé selon la evendication 1 choisi dans le groupe formé par les suivants 2-méthyl-3- ( 11-imidazolyl)-2, 3-dihydro -4 H-1benzopyranne 2-méthiyl 3 (l-imidazolyl)-2, 3-dihydro 5-méthoxy-4 H- benzopyranne-4-one 2-méthyl-3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-méthoxy-4 H-1- benzopyranne-4-one 2-méthyl-3-(l-imidazolyl)-2, 3-dihydro-7 méthoxy-4 H-1-. benzopyranne-4-one 2-méthyl-3- benzopyranne-4 one 2-méthyl-3- benzopyranne -4-one 2-méthyl-3-( l-imidazolyl)-2, 3-dihydro-7-hydlroxy-4 H -1- benzopyranne-4-one 2-méthyl-3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dibromo 7- hydroxy-4 H-1 l-benzopyranne-4-one 2-méthyl-3 hydroxy-4 H-1-benzopyranne 4 one 2-méthyl-3-(l-imidazolyl)-2,3 dihydro-5-hydroxy-6,8- ditert-butyl-4 H-1-benzopyranne-4-one 2-méthyl-3- 4 H-1-benzopyranne-4-one 2-méthyl-3-(l- imidazolyl)-2, 3-dihydro-6carboxy-4 H-1- l benzopyranne-4-one 2-méthyl-3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro 6 -carboxy-8- bromo-4 H-1-benzopyranne-4-one 2-méthyl-3-(l-imidazolyl)-2, 3-dihydro-6-éthoxycarbonyl- 8-bromo-4 H-1-benzopyranne-4 -one 2-méthyl-3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6n-propyl-7-l hydroxy-4 H-l*-benzopyranne-4-one 2-méthyl 3 ( 1-imidazolyl)-2-o 3-dihydro-6-/_( 4-hydroxy) - phényl 7-4 H-1-benzopyrarnne-4-orne 2-méthyl-3- 4 H-1-benzopyranne-4-one 2- n- propyl-3-( 11-imidazolyl)-2, 3-dihydro 4 H 1-benzopyran- ne 4-one 2-n-propyl-3 (l-imidazolyl)-2, 3-dihydro 6 carboxy 4 H- 1-benzopyranne-4-one 2-phényl-3-( 1 l-imidazolyl) 2, 3-dihydro-4 H-1 l-benzopyranne- 4-one 2-phényl-3-( 11-imidazolyl)-21,3-dihydro 6-carboxy-4 H-1- benzopyranne-4-one 2-/ , 7-dihydroxy-4 H-1-benzopyranne-4-one 2-( 3-pyridyl)-3 pyranne-4-one 2-( 4-pyridyl)-3-( 11-imidazolyl)-2, 3-dihydro-7-hydroxy- 4 H-benzopyranne 4-one 2, 2-diméthyl-3 Cl-imidazolyl)-2, 3-dihydro-6-tert-butyl- 7-hydroxy-4 H-1 benzopyranne 4-one 2, 2-diméthyl- 3-( 1-imidazolyl)-2, 3dihydro-4 H-1 benzopy ranne 4-one, à l'état d'isomères cis ou trans ou de mélanges de ces isomères, et leurs sels acceptables pour l'usage pharma- ceutique. Composé selon la revendication 1 choisi dans le groupe formé par les suivants 2-méthyl-3-( l-imidazolyl)-2, 3-dihydro 4 H-1-benzopyranne- 4-ol 2-méthyl 3-(l-imidazolyl)-2, 3-dihydro-6,8-dibromo-7- hydroxy-4 H 1-benzopyranne-4-ol 2-méthyl-3- hydroxy 4 H-1-benzopyrranne 4-ol 2-méthyl-3- benzopyranne -4-ol -; 2-méthyl-3-(l-imidazolyl)-2, 3-dihydro-6-bromo-7-hydroxy-. 4 H-1-benzopyranne-4-ol 2-phényl-3 (l-imidazolyl)-2, 3-dihydro-6 carboxy4 H-l bernzopyranne-4-ol 2-fl{ 3, 4-dihydroxy) 7-phényl-3- et leurs sels acceptables pour l'usage pharma-. ceutique. 6 Composé selon la revendication i choisi dans le groupe formé par les suivants 2-(l-imidazolyl)-3, 4-dihydro-7-amino-k 2 H>-naphtalénone 2-(l-imidazolyl)-3, 4-dihydro-7 -diméthylamino-1,( 2 H)- naphtalénone 2 ( 11-imidazolyl)-3, 4-dihydro-7-acétylamino-1 ( 2 H)-naph- talénone 2-(l imidazolyl)-3, 4-dihydro-7-methoxy-1 -naphtalé- none 2- none 2-( l-imidazolyl)-3, 4-dihydro-5-bromo-6-hydroxy-l( 2 H)- naphtalénone 2-C l-imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo-6-méthoxy-1 ( 2 H>- naphtalénone 2-C l(imidazolyl)-3, 4-dihydro-6-hydroxy-7-tert-butyl- 1 2- naphtalénone 2-(l-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-carboxy-1 C 2 H)-naphtalé- rnone 2-.( 11-imidazolyl)-3, 4-dihydro-5-bromo-7-carboxy-1 ( 2 Hf'i- naphtalénone 2-(l-imidazoly l)-3,4-dihydro-8 carboxy-1 ( 2 H)-naphtalé- none 2- naphtalénone 2- 2- naphtalénone 2-il-imidazolyl)-3, 4-dihydro 7-phényl-1 ( 2 H)-naphtalénone; 2- -naphta 4 énone; 2-(l-imidazolyl)-3, 4-dihydro-3-phényl-7-carboxy-1 ( 2 H)- naphtalénone 2 (l-imidazolyl)-3, 4-dihydro-3-carboxy-1 ( 2 H) -naphtaléno- ne, et leurs sels acceptables pour l'usage pharma- ceutique. 7 Composé selon la revendication choisi dans le groupe f ormé par les suivants 2-( 1-imidazolyl)-1, 2,3, 4- tétrahydro-7-méthoxy-1-naph- talénol 2 ( -imidazolyl)-1, 2, 3,4-tétrahydro 7-carboxy-1-naph- talénol 2-(l-imidazolyl)-1, 2,3, 4-tétrahydro-6-hydroxy-7-tert- butyl- 11-napbtalénol 2-(l-imidazolyl) 1, 2,3, 4-tétrahydro-5-bromo-6-hydroxy- 1-naphtalénol 2 ( -imidazolyl)-1, 2, 3,4-tétrahydro-8-carboxy-1- naph- talénol à l'état d'isomères cis ou-trans ou de mélanges de ces isomères, et leurs sels acceptables pour l'usage phar-. maceutique. 8 Composé selon la revendication 1, pris dans le groupe consistant en la 2-( 1-imidazolyl)-5-méthoxy-l-indanone la 2-( 1imidazolyl)-6-carboxy-1-indanone, et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. 9 Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en la 2-( 1-imidazolyl)-3-méthyl- 1-indanone, à l'état d'isomères cis ou trans ou de mé- langes de ces isomères, et ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans lequel R 1 et R 2 pris ensemble forment un groupe oxo, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II), ou un dérivé réactif d'un tel composé X O x 2 5 R x 3 R 4 x 4 dans laquelle X 1, X 2, X 3, X 4, R 3, R 4 et Z ont les significations indiquées dans la revendication 1 et X 5 représentant un halogène ou un groupe ester actif, avec l'imidazole ou un sel de l'imidazole. 11 Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lequel R 1 et R 2, pris ensemble, forment un groupe oxo, x O X 2 c (III) XH R 3 3 2 R 4 a les significations indiquées dans la revendication 1 à l'exception des groupes hydroxy et alcoxy en Cl-C 6, et Z représente le groupe C, dans lequel R 5 et R 6 R R 6 5 6 R 6 représentent tous deux l'hydrogène, caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule (III) dans laquelle Xl, X 2,, X X X 4 et R ont les significations indiquées dans la revendication 1, R 4 a les significa- tions indiquées dans la revendication 1 à l'exception des groupes hydroxy et alcoxy en Cl-C 6, et X 6 représen- te un atome d'halogène. 12 Procédé de préparation d'un composé de formule ( 1) selon la revendication 1 dans lequel R 1 et R 2 pris. ensemble forment un groupe oxo et Z représente un atome d'oxygène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (IV) X 2 NJ L (IV) X 3 ' OH J X dans laquelle Xl, X 2, X 3 et X 4 ont les significations indiquées dans la revendication 1, avec un composé de formule (V) R 3-CO-R 4 (V) dans laquelle R 3 et R 4 ont les significations indiquées dans la reven- dication 1, ou un dérivé réactif d'un tel composé. 13 Procédé de préparation d'un composé de formule 1 selon la revendication 1 dans lequel l'un des symboles R 1 et R 2 représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule (VI) xi O X 2 X Z 3 R 4 x 4 dans laquelle X 1, X 2, X 3, X 4, R 3, R 4 et Z ont les significations indi- quées dans la revendication 1. 14 Procédé de préparation d'un composé de formu- le (I) selon la revendication 1 dans lequel l'un des symboles R 1 et R 2 représente un groupe hydroxy et l'autre un groupe alkyle en C 1-C 6, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (VI) définie dans la reven- dication 13, avec un composé de formule (VII) R 7-M (VII) dans laquelle M représente Li ou le groupe Mg X, X étant un halogène, et R 7 représentant un groupe alkyle en C 1-C 6. Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 10 à 14 caractérisé en ce que, si on le désire, on convertit un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I) et/ou on élimine un groupe protecteur et/ou, à on le désire, on convertit un composé de formule (I) en un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique et/ou,a on le désire, on convertit un sel en un composé libre et/ou, si on le désire, on sépare un mélange d'i- somères de formule (I) en les isomères individuels. 16 A titre de médicaments nouveaux, utiles notam- ment en tant qu'agents hypocholestérolémiques et hypolip 4 miques, les composés selon la revendication 1 17 Composition thérapeutique contenant en tant que substance active au moins un composé selon la reven- dication 1. 18 Formes d'administration des compositions thé- rapeutiques selon la revendication 17.