FR 2505841 A1 19821119 FR 8208377 A 19820513 Dérivés du 7 alpha-méthoxycéphème et procédé pour leur préparation. La présente invention a pour objet une nouvelle classe de dérivés du céphème, plus précisément des dérivés du 7 alpha-méthoxycéphème, et un procédé pour la préparation de ces composés qui constituent de nouveaux produits intermé- diaires de la synthèse de divers antibiotiques du type céphalosporine portant un groupe méthoxy en position 7 alpha. Le nouveau procédé selon l'invention permet d'introduire un groupe méthoxy en position 7 alpha d'une molécule de céphalo- sporine. Parmi les substances antibiotiques du type céphalosporine portant un groupe méthcxy en position 7 alpha, les antibiotiques du type céphamycine, que l'on trouve dans la nature, possèdent une excellente activité antibiotique attribuée à une caractéristique particulière de leur structure chimique: précisément la présence d'un groupe méthoxy en position 7 alpha, Depuis la découverte de ces antibiotiques, on a préparé par synthèse de nombreuses 7 alpha-méthoxycéphalosporines D'autre part, on a procédé à des études variées visant à la mise au point de nouveaux procédés pour introduire chimiquement un groupe méthoxy dans un cycle de céphème en position 7 alpha. Certains des nouveaux dérivés ont déjà acquis une réputation établie d'excellentes substances antibiotiques et ont été appliqués dans la pratique en tant qu'agents chimiothérapeutiques pour l'usage clinique Par suite, les procédés chimiques permettant d'introduire un groupe méthoxy en position 7 alpha d'un squelette de céphalosporine ont été considérés comme d'une importance industrielle considérable; on a déjà proposé plusieurs procédés de ce type On en donne des exemples illustratifs ci- dessous: 1) Le procédé appelé procédé à l'acylimine dans lequel on fait réagir une 7 (ou 6)-acylaminocéphalospo- rine (ou pénicilline) avec un composé à halogène positif tel que l'hypochlorite de tert-butyle en présence d'une base forte pour former le composé acyliminé correspondant sur lequel on fixe le méthanol par addition (J Am Chem Soc, , 2401 ( 1973)). 2) Le procédé appelé procédé au carbanion dans lequel on transforme le groupe amino en position 7 (ou 6) en base de Schiff, on forme à partir de la base de Schiff, par action d'une base forte, le carbanion correspondant en position 7 (ou 6), on fait réagir ce carbanion avec un méthane-thiosulfonate ou un composé à halogène positif, ce qui donne le dérivé correspondant en 7 alpha (ou 6 alpha)- méthylthio ou le composé correspondant halogéné, qu'on convertit en le dérivé correspondant 7 alpha(ou 6 alpha)- méthoxylé par le méthanol (J Org Chem 38, 943 ( 1973)). 3) Un procédé pour l'introduction du groupe méthoxy dans lequel la base de Schiff formée sur le groupe 7 (ou 6)-amino au moyen du 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzal- déhyde est oxydée en la forme quinonimine sur laquelle on fixe le méthanol par addition (Tetrahedron Letters, 1975, 2705). 4) Le procédé dans lequel on convertit une alpha- halogéno ou une alpha, alpha-dihalogéno-acétamidocéphalo- sporine (ou pénicilline) ou l'homologue vinylique correspon- dant en la forme iminohalogénée correspondante, on convertit ce dernier composé en iminoéther par remplacement de l'halogène par le méthanol, on convertit l'iminoéther en la vinylimine correspondante par une réaction de déshydrohalo- génation en 1,4 à l'aide d'une base forte et on fixe le méthanol par addition en 1,4 sur cette vinylimine, ce qui introduit le groupe méthoxy en position 7 alpha(ou 6 alpha) (Tetrahedron Letters, 1976 1307). ) Le procédé dans lequel on oxyde une 7 (ou 6)- sulfénamidocéphalosporine (ou pénicilline) en la sulfénimine correspondante et on fixe le méthanol par addition sur ce composé (J Am Chem Soc 99, 5505 ( 1977)). 6) le procédé comprenant la diazotation du groupe amino en position 7 (ou 6) et l'addition sur le diazo d'un azide, par exemple un halogénoazide (J Am Ohem Soc, 94, 1408 ( 1972)). Les procédés énumérés ci-dessus ne sont pas toujours dépourvus d'inconvénients et en fait, on procède toujours à des études visant à la mise au point de divers procédés nouveaux ou perfectionnés permettant une application industrielle. Ainsi par exemple, les procédés énumérés cidessus ont les défauts et difficultés suivants qui rendent souhaita- ble un meilleur procédé. Le procédé mentionné ci-dessus sous 1) présente l'inconvénient suivant: du fait qu'on utilise un agent oxy- dant puissant, il y a tendance à formation de produits d'oxydation secondaires lorsqu'il y a présence d'une chaîne latérale sensible à l'oxydation, en particulier une chaîne latérale contenant une liaison sulfure Les procédés mention- nés ci-dessus sous 1), 2) et 4) suscitent des difficultés dues à l'exigence de conditions de réaction particulières telles qu'une température extrêmement basse (à savoir -78 o 0) et à l'utilisation d'une base forte telle que le méthylate de lithium ou une base analogue, qui peut provoquer facilement une ouverture du cycle bêta-lactame Les procédés mentionnés ci-dessus sous 3) et 5) font intervenir des réactions hété- rogènes avec un grand excès d'un oxyde métallique (c'est-à- dire une phase solide) et les difficultés résident en ce que de telles réactions hétérogènes sont difficiles à contrôler à l'échelle industrielle Le procédé mentionné ci-dessus sous 6) présente les inconvénients suivants: l'addition de l'azide n'est pas stéréosélective et le rendement est mauvais, la séquence de réactions est longue et compliquée, etc. La demanderesse a procédé à des études approfondies visant à la mise au point d'une nouvelle réaction de méthoxy- lation pratiquable dans des conditions ménagées avec des modes opératoires simples et apportant une haute sélectivité et une haute efficacité; à la suite de ces recherches, elle a trouvé un nouveau procédé faisant intervenir une nouvelle réaction de 7 alpha-méthoxylation et elle a trouvé de nouveaux dérivés du 7 alpha-méthoxycéphème, comme illustré par l'équation de'réaction suivante: (O)n I R 4 S /C =CH N S agent oxydant R 3 0 N 4 CH 2 R agent fixant les acides, méthanol (I) COR' (O)n OCH 3 /C=CH-N p CI R S RI' CHR' (a) co R Dans les formules ci-dessus, R représente un atome d'hydrogène ou le groupe -A-B dans lequel A est un atome d'oxygène ou de soufre et B un groupe acyle; un groupe hétérocyclique substitué ou non contenantai moins un hétéroatome choisi dans le groupe formé par les atomes d'oxygène, les atomes d'azote et les atomes de soufre; ou un groupe carbamoyle substitué ou non; R 2 représente un groupe hydroxy ou un groupe protecteur du groupe carboxyle; R 3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe phényle substitué ou non ou un atome d'halogène; R 4 représente un groupe alcoyle ou un groupe phényle subs- titué ou non; et N est un nombre entier égal à 1 ou 2. Parmi les groupes acyles représentés par B de R 1 dans l'une des significations possibles, on citera les groupes acétyle, acétoacétyle et analogues; lorsque B, dans une autre signification, représente un groupe hétérocyclique, celui-ci peut éventuellement être substitué par un groupe alcoyle inférieur, un groupe aminoalcoyle, un groupe carboxy- alcoyle, un groupe sulfoaleoyle ou un groupe analogue. Comme exemples illustratifs de tels groupes hétérocycliques on citera par exemple un groupe 1 H-tétrazole-5-yle, un groupe 1-méthyltétrazole-5-yle, un groupe 1-carboxyméthyl- 1 H-tétrazole-5-yle, un groupe 2-carboxyméthyl-l H-triazole- -yle, un groupe 1-sulfoéthyl-1 H-tétrazole-5-yle, un groupe 2carboxyméthyl-1-méthyl-1 l H-triazole-5-yle, un groupe 4-méthyl-5-oxo-6hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazine-3-yle, un groupe pyridinium-méthyle, un groupe triazolyle, un groupe thiadiazolyle ou un groupe analogue Parmi les groupes carbamoyle substitué,on peut mentionner, par exemple, les groupes carbamoyle mono ou di-substitués par exemple par des groupes alcoyle. R 2, tel que défini ci-dessus, est un groupe hydroxy ou un groupe protecteur du groupe carboxyle Parmi les groupes protecteurs du groupe carboxyle, on peut citer tous les groupes protecteurs couramment utilisés dans la chimie des pénicillines et des céphalosporines et par exemple un groupe benzhydryloxy, un groupe tert-butoxy, un groupe p-nitro- benzyloxy, un groupe 2,2,2-trichloroéthoxy, un groupe méthoxyméthoxy ou un groupe analogue. Parmi les groupes alcoyle représentés par R 3 ou R 4, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, isobutyle, hexyle, heptyle et analogues Parmi les groupes phényle substitué, on peut citer les groupes o-, m et p- chlorophényle, o-, m et p-méthoxyphényle, o-, m et p- nitrophényle, o-, m et p-tolyle et les groupes analogues. Les atomes d'halogènes sont par exemple des atomes de chlore, de brome ou analogue. Plus précisément, et conformément à l'invention, on peut préparer par synthèse le composé (II), le nouveau dérivé de 7 alpha-méthoxycéphème, produit final important de l'invention, par un procédé nouveau qui se caractérisé en ce que l'on soumet le composé (I) à l'action d'un agent oxydant en présence de méthanol et d'un agent fixant les acides ou bien en faisant réagir le composé (I) avec un agent oxydant et en soumettant à l'action d'un agent fixant les acides en présence de méthanol. La réaction conduisant du composé (I) au composé(II) peut être effectuée dans le méthanol ou dans un solvant organique contenant du méthanol à température ambiante ou au-dessous Toutefois, la température de réaction peut être choisie en fonction de la nature de l'agent fixant les acides et de l'agent oxydant employés Parmi les agents oxydants qu'on peut utiliser on mentionnera par exemple le N-bromosuccinimide, le N-bromophtalimide, le N-bromo- acétamide, le N-chlorosuccinimide, le N-chlorophtalimide, le Nchloroacétamide, l'hypochlorite de tert-butyle, l'hypochlorite de méthyle, le brome, le chlore et les agents oxydants analogues; on utilise de préférence le N-bromo- succinimide On peut par ailleurs utiliser en tant qu'agents fixant les acides par exemple un sel minéral basique comme le borax, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium et les sels analogues; ou bien un agent solide fixant les acides comme le gel de silice, l'alumine, les tamis molécu- laires, une résine basique ou un agent analogue; un aleoo- late métallique comme le méthylate de lithium, le tert- butylate de potassium ou un alcoolate analogue; un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux; un oxyde de métal alcalin ou alcalinoterreux; un amidure métallique comme le diisopropylamidure de lithium ou un amidure analogue; un hydrure de métal alcalin comme l'hydrure de sodium ou un hydrure analogue; un alcoyl-métal comme un alcoyl-lithium ou un alcoyl-métal analogue; une amine tertiaire comme la triéthylamine, le diazabicyclononène (DBN), le diazabicyclo- undécène, la diisopropyléthylamine, la pyridine et les amines analogues; on utilise de préférence le borax, le carbonate de potassium, le méthylate de lithium ou l'alumine. L'agent oxydant peut être utilisé habituellement en proportion d'un équivalent par rapport au composé (I); l'agent fixant les acides est utilisé en quantité d'au moins un équivalent et plus généralement de 2 à 3 équivalents par rapport au composé (I). La réaction exploitée conformément à l'invention possède les caractéristiques avantageuses suivantes: l'utilisation d'une base forte n'est pas toujours nécessaire; on peut utiliser un agent oxydant dans des conditions ména- gées, sans risque de scission du noyau du céphème; il n'est pas nécessaire d'observer des conditions de réaction et d'utiliser des réactifs qui pourraient provoquer facilement une isomérisation, etc En outre, la réaction selon l'inven- tion permet une méthoxylation très efficace en position 7 alpha et une récupération facile du produit final. Par ailleurs, le composé (II) selon l'invention. peut être utilisé en particulier en tant que produit inter- médiaire de la synthèse de 7 alpha-méthoxycéphalosporines car la partie aldéhydique de la molécule (partie de chaîne latérale) peut être éliminée facilement du composé (II) comme illustré par l'équation ci-après: (O)n 4 IS OCH 3 2 >C H N{t 1) réactif acide. l RsHR o N Y COR 2 ( 3 D Dans les formules ci-dessus, R 1 à R 4 et N ont les significations déjà indiquées Plus précisément, on peut convertir très facilement le composé (II) en le 7 bêta-amino- 7 alpha-méthoxycéphème (III) en le traitant par un réactif acide puis, par exemple, par un agent fixant les aldéhydes ou les cétones, entre autres divers dérivés substitués de l'hydrazine, spécialement le réactif de Girard ("Reagent for Organic Synthesis", page 410, Fieser & Fieser, 1967) Parmi les réactifs acides utilisables, on citera des halogénures d'acides minéraux comme le pentachlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, le chlorure de thionyle, le chlorure d'étain, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore; des halogénures d'acides organiques comme le chlorure d'acétyle, le chlorure de méthane-sulfonyle, le chlorure de trifluorométhane- sulfonyle, le chlorure de benzoyle; des anhydrides comme l'anhydride acétique, l'anhydride trifluoroacétique, l'anhydride trifluorométhane-sulfonique. Le composé (III) préparé comme décrit ci-dessus peut être converti en le 7 beta-halogénoacétylamino-7 alpha- méthoxycéphème de formule (V) ci-dessous par action d'un halogénare d'halogénoacétyle de formule (IV) ci-dessous, de manière commue on soi, comme illustré par le schéma suivant: OCI 3 SN NC T CH 2,Rl Xi CH COX 2 COR 2 (IOW OCH 3 Xl CH 2 CONH L s N é CI 2 R' COR 2 Dans les formules ci-dessus, R 1 et R 2 ont les signi- fications déjà indiquées et X 1 et X 2, ayant des significations identiques ou différentes, représentent chacun un atome d'halogène Les composés (III) et (V) sont bien connus Le composé (III) peut être converti par exemple en une substance antibiotique précieuse du type 7 alpha-méthoxycéphalosporine, à savoir l'acide 7 bêta-(cyanométhylthioacétamido)-7 alpha- méthoxy-3-l( 1-méthyl-IH-tétrazole-5-yl)-thiométhy 17-3-céphème- 4-carboxylique, selon le procédé bien connu décrit dans The Journal of Antibiotics, 29, 554 ( 1976) De même le composé (V) dans lequel N-N N N X =Br, R = -S% et R 2 = -O-CH(C 6 H 5)2 CH 3 peut être converti en une substance antibiotique précieuse du type 7 alpha-méthoxycéphalosporine, à savoir l'acide 7 bêta-E 2 (R)-2-amino-2-carboxyéthyl)-thio 7-acétamido-7 alpha- méthoxy-3-/T 1-méthyl-1 H-tétrazole-5-yl)-thiométhy 17-3- céphème-4-carboxylique selon le procédé bien connu décrit dans la demande de brevet publiée avant examen JA 83 791/198, Le composé de départ (I) du procédé selon l'inven- tion peut lui-même être préparé par synthèse selon le schéma de réaction suivant: O)n (O)n I 1 R-S,/OR 5 H+ R' S >H O CH +,C HtCHO R 3 ",OR" R 3 (W)M (VII) NH C 2 Rl COR 2 (VIII) (O)n R-S S c=C H-I N 1 R 3 C C H 2 hi ( 1) COR' Dans les formules ci-dessus, R à R 4 et N ont les significations déjà indiquées et R 5 et R 6, ayant des signi- fications identiques ou différentes, représentent chacun un groupe alcoyle inférieur Plus précisément, on oxyde le composé (VI) dans lequel N = O (Yakugaku Zasshi, 71, 546 ( 1950); Monatsh Chem, 91, 1070 ( 1960)) en le composé (VI) dans lequel N = 1 ou 2 et on traite ce dernier par un acide, ce qui donne l'aldéhyde (VII) qu'on fait ensuite réagir avec le dérivé de 7-aminocéphème (VIII) pour donner le composé(I). Dans les divers stades de réaction ci-dessus, les produits intermédiaires respectifs peuvent être isolés avant le stade de réaction suivant Mais selon les cas, on peut réaliser plusieurs stades de réaction à la suite sans isoler les produits intermédiaires. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple 1 - 7 P-( 2-benzène-sulfinyl-1-propénylamino)-7 z-méthoxy-3- ( 1-méthyl-1 H-tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle. Ph SO ≥CH Nhi S N-N CH}{s Il ' e Ne - CH 2 sk AN, C 02 C Ii Ph 2 CH il Ph SO -CR CR 3 Hh HCH 25 IL N N,, CO 2 CH Ph 2 I CH 3 On dissout 1 286 mg de 7 P-( 2-benzène-sulfinxl-1- propénylamino)-3-( 1 -méthyl-1 H-tétrazole-5-yl)-thiométhyl- 3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle dans un mélange de ml de dichlorométhane et 20 ml de méthanol, on ajoute 1 g de borax à la solution résultante et on refroidit le mélange à -15 C On ajoute alors 300 mg de N-bromosuccini- mide On agite le mélange obtenu à -15 oc pendant 30 mn puis à température ambiante pendant encore 1 heure On ajoute de l'eau au mélange de réaction et on extrait par l'acétate d'éthyle On lave l'extrait à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium On distille l'acétate d'éthyle sous vide et on chromatographie le résidu sur une colonne de 150 g de gel de silice L'élution par un mélange toluène/acétate d'éthyle, 1: 2, dorne 935 mg ( 69,5 %) du produit recherché. ;MP (CDCZ 3) 6 ppm: 1 t 51 ( 31, s), 350 ( 3 H, s), 3,59 ( 2 H, s), 3,80 ( 3 H, s), 4123 ( 1 H, d, J= 14 Hz), 4,53 ( 1 H, s, J= 14 Hz), 4.90 ( 1 H, s), 5,23 ( 1 H, d, J= 14 Hz), 6,90 ( 1 H, s), 7 ro 717 ( i aromatique). Exemple 2 - 7 P-( 2-p-nitrobenzène-sulfinyl-1 -propénylamino)-7 alpha- méthoxy-3 ( 1 -méthyl-1 H-tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3- céphème-4-carboxylate de benzhydryle. N 02 Q -SO≥I S N-N CH 3 1 'Il 0 S X CH 2 S t N C 02 CH Ii Ph 2 CH 3 N O S O 9 CH 3 N 02 S A > =CHS N-N ≥C Hil CH 3 $EY / CH 2-S-k N CO 2 CH Ph 2 CH S On met en suspension 352 mg de 7 P-( 2-p-nitrobenzène- sulfinyl-1-propènylamino)-3-( 11-méthyl-1 H-tétrazole-5-yl)- thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle dans un mélange de 10 ml de dichlorométhane et 10 ml de méthanol. On ajoute à la suspension résultante 250 mg de borax puis, à -15 C, 82 mg de N-bromosuccinimide On agite le mélange à -15 C pendant 10 mn puis à la température ambiante pendant encore I heure On ajoute de l'eau au mélange de réaction et on extrait par le dichlorométhane On lave l'extrait à l'eau et on le sèche sur sulfate de magnésium On distille le dichlorométhane sous vide et on chromatographie le résidu sur 40 g de gel de silice L'élution par le mélange toluène/acétate d'éthyle, 1: 1, donne 266 mg ( 72 %) du produit recherché. RMP (CDC 3) 6 ppm: 1,50 ( 3 H, s), 3,56 ( 3 H, s), 3.69 ( 2 H, s), 3 83 ( 3 H, s), 4 25 ( 1 H, d, J = 14 Hz), 4 56 ( 1 H, d, J= 14 Hz), 4,96 ( 1 H, s), 5,40 ( 1 H, d, J= 12 Hz), 6,95 ( 1 H, s), 7,2 7 6 ( H aromatique), 7 t 78 ( 2 H, d, J= 9 Hz), 8 30 ( 2 H, d, J= 9 Hz). Exemple 3 - 7 P-g L 2-bromo-2-p-nitrobenzène-sulfinyl)-vinylamin 7-7 a- méthoxy-3-( 1 -méthyl-1 H-tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3- céphème-4-carboxylate de benzhydryle. N 2 S ≥CH S N-N Br N / H 2-SXN P t C Oz C(Ci Ph 2CI 3 OCH 3 -N O so S N -N -> NO>_ Br cis N o I CO 2 CH Ph 2CES On dissout 202 mg de 7 P-J 2-bromo-2-p-nitrobenzène- sulfinyl)-vinylamino 7-3-( 1 -méthyl-1 H-tétrazole-5-yl)-thio- méthyl-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle dans 6 ml de dichlorométhane et on ajoute à la solution, à -15 G, 46 mg de N- bromosuccinimide On agite le mélange à -150 C pendant mn On ajoute ensuite au mélange de réaction une solution aqueuse d thiosulfate de sodium Onextrait le mélange par le dichlorométhane On lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et on distille le dichlorométhane sous pression réduite On redissout le résidu dans un mélange de 5 ml de dichlorométhane et 5 ml de méthanol et on ajoute 125 mg de borax On agite le mélange résultant à -10 C pendant 20 mn puis à la température ambiante pendant encore 30 mn Après addition d'eau, on extrait le mélange de réaction par le dichlorométhane, on lave l'extrait à l'eau et on le sèche sur sulfate de magnésium puis on distille le dichlorométhane On chromatographie le résidu sur une colonne de 20 g de gel de silice L'élution par le mélange tolu ène/acétate d 'éthyle, 4: 3, donne 130 mg ( 62 %) du produit recherché. RMP, (CDC 9 3) ppm: 3,48 ( 3 H, s), 3,52 ( 2 H>, 4,23 ( 1 H, d, J= 14 Hz), 4 5 ( 1 H, d, J= 14 Hz), 4 95 ( 1 H, s), 6 02 ( 1 H, d, J= 12 Hz), 6, 90 J= 9 Hz). Exemtle 4 - 7 P-J 2-bromo-2-p-nitrobenzène-sulfinyl)-vinylamin-o 7-7 a- méthoxy-J-méthyl-3-céphème-4-carboxyvlate de tert-butyle. NO-02 -so =HN I J CH 3 C 02 t Bu f N O 2 Br 1 OCH 1 N CH 3 CO 2 t Bu On dissout 55 mg de 713-E 2-bromo-2-p-nitrobenzène- sulfinyl)-vinylamino 7-3-méthyl-3-céphème-4-carboxylate de tert-butyle dans 2 mil de dichiorométhane et on ajoute, à -17 OC, 16 mg de Nbromosuccinimide On agite le mélange à -1700 pendant 10 mn Après addition d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, on extrait le mélange par l'acétate d'éthyle, on lave -l'extrait à l'eau, on sèche sur sulf'ate de magnésium et on distille l'acétate d'éthyle sous pression réduite On redissout le résidu dans un mélange de 2 mil de dichlorométhane et 2 mil de méthanol et on ajoute ensuite Br mg de borax On agite à température ambiante pendant mn Après addition d'eau, on extrait le mélange de réaction par l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et on distille l'acétate d'éthyle sous pression réduite On chromatographie le résidu sur une colonne de 5 g de gel de silice L'élution par le mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle, 5: 1, donne 37 mg ( 63 %) du produit recherché. RMP (CDCZ 3) e ppm: 1155 ( 9 H, s), 2,21 ( 3 H, s), 3,r 18 ( 2 H, S large) , 3,55 ( 3 H, s), 4 r 98 ( 1 H, s), 6,03 ( 1 H, d, J= 14 Hz), 7 X 78 ( 1 H, d, J= 14 Hz), 7,76 ( 2 H, d, J= 9 Hz), 8133 ( 2 H, d, J= 9 Hz). Exemple 5,- 7 P-( 2-benzène-sulfonyl-1-propénylamino)-7 alpha-méthoxy-3- ( 1-méthyl-1 H-tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle. Ph 502 S N-N >≥CH N is II CH 3 J Nl S N- CH N CO 2 CH Ph 2 C OCH 3 Ph SO 2 =C HN S N-N CHN 3 C Lb LN X S i N N CO 2 C Hi Ph 2 CH 3 O 30 On dissout 753 mg de 7 P-( 2-benzène-sulfonyl-1- propénylamino)-3-(l-méthyl-1 H-tétrazole-5-yl)-thiométhyl- 3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (contenant un équivalent molaire d'éther éthylique) dans 10 ml de dichlorométhane et on ajoute 160 mg de N-bromosuccinimide. On agite le mélange pendant 40 mn à -18 0, et au bout de mn, on ajoute encore 10 mg de N-bromosuccinimide, puis on ajoute successivement 10 ml de méthanol et 571 mg de borax. On agite le mélange résultant à O C pendant 45 mn puis à la température ambiante pendant encore 1 heure Après addition d'une solution aqueuse de chlorure de sodium, on extrait le mélange de réaction par le dichlorométhane, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on distille le dichlorométhane. On ajoute au résidu une petite quantité d'acétate d'éthyle pour séparer une substance cristallisée qu'on recueille ensuite par filtration et qu'on sèche; on obtient 450 mg ( 64 %) du produit recherché. RMP (CDCL 3) 6 ppm: 1,70, 1,71 ( 3 H), 3,48 ( 1 H, d, J= 12 Hz), 3,50 ( 3 H, s), 3767 ( 1 H, d, J= 12 Hz), 3,81 ( 3 H, s), 4,90 ( 1 H, s), ,03 ( 1 H, d), 6 x 88 ( 1 H, s), 7; 2 - 7,9 (m). Exemple 6 - 7 ( 2-éthylsulfinyl-1-propénylamino) -7 a- méthoxy-3-méthyl- 3-céphème-4-carboxylate de tert-butyle. C 2 HSQ ≥ CHNH CH 3 2 _-__l 3 C H 3 ( t N, C Hs C 02-t -Bu OCH 3 Cz Hs SO s CH 3 CH 3 CO 2 t -Bu On dissout 111 mg de 70-( 2-éthylsulfinyl-1-propényl- amino)-3-méthyl-3-céphème-4-carboxylate de tert-butyle dans 2 ml de dichlorométhane et on ajoute 48 mg de N-bromo- succinimide On agite le mélange à -15 o O pendant 30 mn. On ajoute ensuite 4 ml de méthanol et 171 mg de borax. On agite le mélange à 000 pendant 30 mn puis à la température ambiante pendant encore 1 heure Après addition d'une solution aqueuse de chlorure de sodium, on extrait le mélange de réaction par le dichlorométhane, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on distille le dichloro- méthane On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice L'élution par le mélange chloroforme/méthanol, * : 1, donne 63 mg ( 52,5 %) du produit recherché. RMP (CDCZ 3) ppm: 1,12 ( 3 H, t, J= 7 Hz), 1; 54 ( 9 H, s), 1 f 84 ( 3 H, s), 2,12 ( 3 H, s), 2,55 3,08 ( 2 H, m), 3; 23 3,36 ( 2 H), 3.51 ( 3 H, s) , 4,89 ( 1 H, s), 5,26 ( 1 H, d, J= 12 Hz), 6; 82 (l H, d, J= 12 Hz). Exemple 7 - 7 P-( 2-benzène-sulfinyl-1-propénylamino)-7 a-méthoxy-3- acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylate de tert-butyle. Ph SO. >CH-NH r CH 3 C O I C 02 t -Bu Es= COCH 3 PS,_ CH O C O Ac CH 3 X CO 02-t-Bu Onrdissout 492 mg de 70-( 2-benzène-sulfinyl-1- propénylamino)-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylate de tert-butyle dans 10 ml de dichlorométhane et on ajoute mg de N-bromosuccinimide On agite le mélange à -15 o C pendant 30 mn On ajoute ensuite 10 ml de méthanol et 571 mg de borax On agite le mélange à 00 C pendant 30 mn puis à la température ambiante pendant encore i heure Àprès addition d'une solution aqueuse de chlorure de sodium, on extrait le mélange de réaction par le dichlorométhane, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on distille le dichlorométhane. On chromatographie le résidu sur gel de silice L'élu tion par le mélange toluène/acétate d'éthyle, i 2, donne 380 mg ( 72,8 %) du produit recherché. RMP (CDCú 3) PPM: 1,#55 ( 9 H, s), 2,P 08 ( 3 H, s), 3, 25 ( 1 H, d, J= 18 Hz), 3,64 , 4,81 ( 1 H, d, J= 13 HZ), 4,93 ( 1 H, s), 5,P 15 ( 1 H, d, J= 13 Hz), 5,25 ( 1 H, d, J= 12 Hz), 7 > 16 ( 1 H, d, J= 12 Hz), 71,4 7,8 ( 5 H, m). Exemple de synthèse 1 - 7 P-( 2-benzène-suif inyl-1 -propénylamino)-3-(li-méthyl-l H- tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de benzhyvdryle. Ph S > -CHO CH 3 Ph SO > + N H T 1 S N-N o CH 2 S-1 I{N'N C 02 CHI Ph 2 ?H 3 Ph SO ≥CHNH s N-N CH 3 3 Z-N -l CH 2 S -'tIl CO 2 CH Ph 2 P CH 3 On dissout 5,6 g du diéthylacétal du 2-phénylthio- propionaldéhyde dans 50 ml de dichlorométhane et on ajoute en refroidissant à la glace 5,3 g d'acide m-chloroperhenzol- que On agite le mélange pendant 2 heures On le concentre ensuite sous pression réduite, on ajoute au résidu une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on extrait le mélange à l'éther On lave l'extrait successivement par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on distille l'éther sous pression réduite On dissout 1 g du diéthylacétal du 2-benzènesulfinylpropionaldéhyde brut ainsi obtenu dans ml d'acétonitrile et on agite la solution avec 5 ml d'acide chlorhydrique concentré en refroidissant à la glace pendant 20 mn Après addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on extrait le mélange par l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on distille l'acétate d'éthyle sous pression réduite. Le 2-benzène-sulfinylpropionaldéhyde ainsi obtenu est dissous dans 3 ml d'éthanol; on ajoute ensuite 30 ml de benzène A la solution obtenue, on ajoute 750 mg de 7 P- amino-3-( 1 -méthyl-1 H-tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3-céphème- 4-carboxylate de benzhydryle et 2 g de sulfate de magnésium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure On filtre les insolubles et on concentre les liqueurs-mères sous pression réduite On chromatographie le résidu sur une colonne de 80 g de gel de silice; on obtient 787 mg ( 79 %) du produit recherché. RMP (CDCZ 3) 6 ppm: 1,47 ( 3 H, s), 3 82 ( 2 H, s), 3,88 ( 3 H, s), 4,22 ( 1 H, d, J= 14 Hz), 4,53 ( 1 H, d, J= 14 Hz), 4,8 5,4 ( 3 H, m), 6.92 ( 1 H, d, J= 13 Hz), 7,03 ( 1 H, s), 7,3 7,8 (m, H aromatique). Exemple de synthèse 2 - 7 P-(bromoacétylamino)-7 alpha-méthoxy-3-( 1 -méthyl-1 H-tétra- zole-5-yl)-thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle. Ph SO Ph S O ≥CHNIU S N-N CH 3 CNNH IN CO 2 CH Ph 2 CH 3 OCH 3 S N-N Ni 12 x S-Il N o CO 2 CH Ph 2 CH 1 5 COCH 4 Br CCH 2 CONH il N-N NN CO 2 CH Ph 2 CES On dissout 67 mg de 79-( 2-benzène-sulfinyl-1- propénylamino)-7 a-méthoxy-3-( 1 -méthyl-1 H-tétrazole-5-yl)- thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle dans 2 ml de dichlorométhane et on ajoute 90 mg de diméthylaniline. A la solution obtenue, on ajoute 30 mg de pentachiorure de phosphore en refroidissant dans un mélange glace carbonique- hexane et on agite le mélange à la m 8 me température que précédemment pendant 15 mn On ajoute successivement 2 ml de méthanol et 40 mg de réactif T de Girard On agite ensuite le mélange à -10 o C pendant 2 heures en ajoutant encore, 15 mn avant la fin de cette période, 20 mg de réactif T de Girard frais On ajoute ensuite de l'eau au mélange de réaction et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium, on concentre sous pression réduite la solution dans l'acétate d'éthyle; on obtient une solution dans l'acétate d'éthyle du 7 P-amino-7 a-méthoxy-3-( 1 -méthyl-l H- tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle. On refroidit cette solution à -20 o C et on ajoute 0,02 ml de bromure de bromoacétyle Après agitation pendant mn, on ajoute au mélange de réaction une solution aqueuse de bicarbonate de sodium On extrait le mélange par l'acétate d'éthyle, on lave successivement par une solution aqueuse de bisulfate de potassium et de l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium On distille l'acétate d'éthyle sous pression réduite, on chromatographie le résidu sur une colonne de 7 g de gel de silice; l'élution par le mélange toluène/acétate d'éthyle, 2: 1, donne 34 mg ( 52 %) du produit recherché Ia valeur de Rf et la RMP de ce produit concordent parfaitement avec celles d'un échantillon authentique. REVENDICATIONS 1 Composés répondant à la formule (O)n 1 OCH 3 R 4 S OCH 3 C= CH-N Hl Rs RS o substitué ou non; et N est un nombre entier égal à 1 ou 2. 2 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe 1-méthyl-l H-tétrazole-5-yle; R 2 représente un groupe benzhydryloxy ou tert-butoxy, R 3 représente un groupe méthyle ou un atome de brome; et R 4 représente un groupe éthyle, phényle ou p-nitrophényle. 3 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape consistant à faire réagir un composé de formule (O}n R 4 S ?C =CH-NH is R 3 s CH 2 Rl R 3 N X CH 2 R'l COR 2 dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4 et N ont les significations indiquées dans la revendication 1, avec un agent oxydant en soumettant, simultanément ou à la suite, à l'action du méthanol et d'un agent fixant les acides. 4 Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'agent oxydant est le N-bromosuccinimide, le N-bromophtalimide, le N-bromoacétamide, le N-chlorosuccinimide, le N-chlorophtalimide, le N-chloracétamide ou l'hypochlorite de tert-butyle. 5 Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'agent oxydant est le N-bromosuccinimide. 6 Procédé selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que l'agent fixant les acides est le borax, le carbonate de potassium, le méthylate de lithium ou l'alumine.