FR 2500450 A1 19820827 FR 8103797 A 19810225 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la phényl- 3 oxazolidinone-2 substituée en position -5 par un groupe aminométhyle, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Ces nouveaux dérivés répondent plus précisément à la formule géné- rale: NH - R Ar-(X)nm N X (I) dans laquelle: - R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou propargyle; - Ar représente un groupe phényle; phényle substitué par un atome d'halogène ou par un groupe trifluorométhyle; ou le groupe (chloro-3 fluoro-4)phényle; et, - n est soit égal à zéro, soit égal à 1 auquel cas X est un enchaînement choi- si parmi les suivants: -CH2-CH2, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-0- dont le groupe CH2 est relié à Ar; le couple (Ar, R) ne pouvant toutefois prendre les valeurs suivantes: (C6H5, H), (C6H5, CH3), (m-Cl-C6H4, H), (m-Cl-C6H4, CH3), (p-F-C6H4, H), (p-F-C6H4, CH3) quand Ar-(X)-représente l'enchaînement Ar-CH2-0-. 6 9 3 n2 La présente invention concerne également les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I), ces acides pouvant être minéraux tels que l'acide chlorhydrique ou organiques tels que l'acide mésylique. Le procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'inven- tion consiste: - à condenser les amines de formule R' - NH2 (II) dans laquelle R' représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe propargyle, avec les tosylates ou mésylates de formule: /- OSO -R Ar-(X)n N O S02-Ri (III) o n dans laquelle Ar, X et n ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente le groupe méthyle ou le groupe p-tolyle, cette conden- sation étant effectuée de préférence en autoclave à 120 C et en milieu al- coolique tel que le méthanol ou l'éthanol, ce qui conduit aux composés de formule (I) pourlesquels R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de I à 4 atomes de carbone ou le groupe propargyle; et - à condenser le phtalimide de potassium, au reflux de préférence dans le to- luène, en présence d'un catalyseur dit de "transfert de phase" tel que le bromure d'hexadécyltributyl phosphonium par exemple, sur les composés de formule (III), puis à traiter les composés intermédiaires ainsi obtenus de formule: O ArN(X).C. N Y O N -(Iv) 0 0 dans laquelle Ar, n et X ont les mêmes significations que dans la formule (I) par l'hydrate d'hydrazine au reflux dans un solvant alcoolique tel que l'éthanol par exemple, ce qui conduit aux composés de formule (I) pour les- quels R = H. Les composés de formule (III) sont obtenus par action du chlorure de mésyle ou de tosyle, de préférence en milieu chlorure de méthylène et en présence d'un agent basique telle la triéthylamine, sur les composés de formule: Ar-(X)n N O H(V) dans laquelle Ar, n et X ont les mêmes significations que dans la formule (I). Les composés de formule (V) nouveaux, à savoir ceux pour lesquels n = O et ceux pour lesquels n = 1 et X représente les enchaînements CH=CH- et -CH2-CH2-, sont obtenus à partir des anilines de formule: Ar-(:?) K1D Nm-NH (VI) dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (I) et n est égal à zéro ou est égal à I auquel cas X' représente l'enchaînement CH=CH- ou -CH2-CH2-, par une synthèse en deux stades qui consiste à traiter ces com- posés de formule (VI) par le glycidol puis à cycliser les amino-diols inter- médiaires obtenus par le carbonate d'éthyle. Certains composés de formule (VI) sont nouveaux. Ainsi, ceux pour lesquels n = 1, X' représente l'enchaînement -CH2-CHR-et Ar représente les groupes méta-chlorophényle, para-chlorophényle, méta-fluorophényle, métatri- fluorométhylphényle et méta-chloro para-fluorophényle, sont obtenus par réduc- tion catalytique, par exemple en présence de palladium sur charbon à 5 ou 10 % et d'acide chlorhydrique et en milieu alcoolique, des composés de formule: Ar'-CH=CH- -NNO2 (VII) dans laquelle Ar' a les significations juste mentionnées ci-dessus. Les composés de formule (VII) sont quant à eux obtenus par condensa- tion de l'acide para-nitrophénylacétique, en présence de pipéridine, avec les aldéhydes de formule: Ar'-CHO (VIII) dans laquelle Ar' a les mêmes significations que dans la formule (VII). Par ailleurs les nouveaux composés de formule (V) pour lesquels n = 1 et X représente l'enchaînement -C-C-, sont obtenus par condensation des com- posés de formule: Ar-C*C-Cu (IX) dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (I), avec le composé de formule: / '"' OH (X) I-(/ N O O cette condensation s'effectuant de préférence dans l'hexaméthylènephosphotri- amide (H.M.P.T) à une température de 160 C. Les composés de formule (IX) sont préparés conformément au protocole décrit dans Angew. Chem. Int. Edit. 9, 464, (1970), et le composé de formule (X), est préparé par condensation de la para-iodoaniline avec le glycidol puis cyclisation du composé intermédiaire obtenu avec le carbonate d'éthyle. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illus- trer l'invention. EXEMPLE 1: Chlorhydrate de la N-méthylaminométhyl-5 para-(métachlorophénétyl) phényl-3 oxazolidinone-2 (I) Numéro de code: 7 On porte à 120 C, pendant 90 mn, en autoclave, 4,1 g de mésyloxy- méthyl-5 para-(méta-chlorophénétyl) phényl-3 oxazolidinone-2 (III) dans une solution méthanolique saturée de méthylamine. Puis on jette dans un mélange de glace, d'eau et de soude, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans l'étha- 2ème stade: aminométhyl-5 para-(méta-chlorophénétyl) phényl-3 oxazolidinone-2 (I) Numéro de code: 6 On porte à reflux pendant 2 heures une suspension de 10,1 g du com- posé de formule (IV) obtenu au stade précédent, et de 2,7 g d'hydrate d'hydra- zine. dans 280 ml d'alcool. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le ré- sidu dans le chloroforme, lave à l'eau, sèche au sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther de pétrole. Rendement: 56 % 10. Point de fusion: 79 C Formule brute: C18H19 CN 202 Poids moléculaire: 330,80 Analyse élémentaire: Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et portant les numéros de code: 1 à 5, 8, 10, 11, 13, 20 et 21. EXEMPLE 3: hydroxyméthyl-5 para-(para-fluorophénétyl) phényl-3 oxazolidinone-2 (V) Numéro de code: 33 On laisse au contact à température ambiante pendant 24 heures une solution de 34 g de para-fluorophénétyi-4 aniline (VI) et de 11,7 g de glyci- dol dans 150 ml d'éthanol. Puis on évapore le solvant et chromatographie le résidu sur colonne de silice. Après élution par le mélange chloroforme (97,5 %) /méthanol (2,5 %), on obtient 26 g (57 %) du produit attendu que l'on dissout dans 300 ml de toluène. On ajoute 8 g de carbonate d'éthyle et quelques gout- tes d'une solution à 5 % de méthylate de sodium dans le méthanol. On porte alors le mélange au reflux, en distillant l'alcool formé. Puis on concentre la solution toluènique, refroidit et filtre le précipité formé, le lave à l'éther sur le filtre et le recristallise dans l'alcool isopropylique. On obtient ainsi 13 g du produit attendu. Rendement: 30 % Point de fusion: 131 C Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (V) nécessaires à la synthèse des composés de C H N Calculé (%) 65,35 5,79 8,47 Trouvé (%) 64,57 5,93 8,28 nol, ajoute de l'éthanol chlorhydrique, filtre et lave le précipité à l'éther. Point de fusion: 226 C Rendement: 84 Z Formule brute: C 19H22Cl2N202 Poids moléculaire: 381,29 Analyse élémentaire: C H N Calculé (%) 59,85 5,82 7,35 Trouvé (%) 59,52 5,73 7,44 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I ci-après et de numéros de code: 9, 12, 14, 15, 16, 17, 18 et 19. EXEMPLE 2: aminométhyl-5 para-(méta-chlorophénétyl) phényl-3 oxazolidinone- 2 (I) Numéro de code: 6 ler stade: para-(méta-chlorophénétyl) phényl-3 (phtalimidyl-2) méthyl-5 oxazolidinone-2 (IV) Numéro de code: 52 On porte 24 heures à reflux un mélange de 9,2 g de mésyloxyméthyl-5 para-(méta-chlorophénétyl) phényl-3 oxazolidinone-2 (III), de 5 g de phtali- mide de potassium et de 1,1 g de bromure d'hexadécyltributylphosphonium dans ml de toluène. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau et le chloroforme, décante, sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre, évapore le solvant et cristallise le résidu dans l'éther de pétrole. On obtient 98 % du produit attendu qui présente un point de fusion de 170 C. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (IV) nécessaires à la synthèse des composés de formule (I), et notamment ceux figurant dans le tableau II ciaprès et de numéros de code 22 à 32. formule (I) et figurant dans le tableau III et de numéros de code 34 à 39. EXEMPLE 4: mésyloxyméthyl-5 para(para-fluorophénétyl) phényl-3 oxazolidinone -2 (III) Numéro de code: 41 On laisse à température ambiante pendant 24 heures, une solution de 12,7g du composé de formule (V), numéro de code 33, et obtenu à l'exemple précédent, de 9,1 g de chlorure de mésyle et de 8 g de méthylamine dans 300 ml de chlorure de méthylène. Puis on lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther de pétrole. Rendement: 93 % Point de fusion: 158 C Par le même procédé, on obtient les composés de formule (III) néces- saires à la synthèse des composés de formule (I) et figurant dans le tableau IV et de numéros de code 40 et 42 à 51. EXEMPLE 5: méta-trifluorométhylphénétyl-4 aniline (VI) Numéro de code: 53 1er stade: nitro-4 trifluorométhyl-3' stilbène (VII) On chauffe à 70 C un mélange de 72,4 g d'acide paranitrophénylacéti- que et de 69,6 g de méta-trifluorométhylbenzaldéhyde. Puis on ajoute lentement 34 g de pipéridine et on porte la solution à 110 C pendant 90 mn. Puis on jette dans 250 ml d'éthanol, filtre le précipité obtenu et le rince à l'alco- ol. On obtient 22 % du produit attendu qui est jaune et dont le point de fusion est 120 C. 2ème stade: méta-trifluorométhylphénétyl -4 aniline (VI) On porte à 30 C, sous une pression de 3 Kg d'hydrogène, en autoclave, pendant 30 mn, une suspension de 26 g du composé de formule (VII) obtenu au stade précédent et de 2,6 g de palladium sur charbon à 5 % dans 400 ml d'étha- nol et 100 ml de T.H.F. Puis on filtre et évapore le filtrat. On obtient 94 % d'une huile qui est mise en oeuvre pour la préparation du composé de formule (V) correspondant, selon le protocole décrit à l'exemple 3. Spectre de RMN: (CDCl3) Yppm - 7,35, m, 4 protons aromatiques; 6,90, d, (J = 7 Hz) et 6,45, d, (J = 7 Hz), 4 protons aromatiques; 3,40, s, 2protons NH2; 2,80, s, 4 protons -CH2-CH2-. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (VI) nécessaires à la synthèse des composés de formule (I) et notamment les suivants: 4-(para-fluorophénétyl) aniline / Numéro de code 54, point de fusion 93 C7 25. 4-(méta- fluorophénétyl) aniline / Numéro de code 55, point de fusion 54 C7 4(para-chlorophénétyl) aniline / Numéro de code 56, point de fusion 90 C7 4-(méta-chloro para-fluorophénétyl)aniline / Numéro de code 57, point de fusion 73 C/ EXEMPLE 6: para/ (méta-chlorophényl)-1 éthynyl-27 phényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (V) Numéro de code: 58 On porte à 160 C jusqu'à dissolution complète, une suspension de ,8 g de sel de cuivre du méta-chlorophényl-1 éthynyle (IX) et de 14,7 g de para-iodophényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (X) dans 230 ml d'H.M.P. T. Puis on laisse refroidir à température ambiante, jette dans de l'eau, extrait à l'aide d'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans un mélange de 150 ml d'éther isopropylique et de 20 ml d'éther. On obtient 11,5 g du produit attendu. Rendement: 76 %. Point de fusion: 96 C - -,-w r i 1 t T - '9 19'89 1LZ89 IL S' lC1 la - ZHD- Z11D - d - -- - - - 18'8 8' '998'99.. -L986-5'ú -} - 9ZH D -8H I)' 16'860'91L'89'T.. 3,: '. '. ZE'606'9*SZL OZH % 60 0Z,/91; O. O66ZZZo Z6zO 9ú 0'6 69'à ç0 - _9 10'66. -o.- NI - H Z'666'"Lt'"9.DZ8 SZC ONH9 as N,66 +; ZH 7'C9..'.. e) - -o-p tplomenaqlnfWmaogsmlo.L-X) p as Iv lNihIa A..-, (IïNo. -1_ _ eo.. ' o.. - ___.... _ p (1) -- I&flV)I'1iIV '6 16'8 c Ln' Ir Ln cmJ I 1 nvRiuvi, TABLEAU I (suite) Numéro Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar -(X) - -R Forme Formule brutemo16- de ment Code n culaire fusion (*C 1 C H N ,. . , 1, ,i,,À ,, x-HBasc CClN 330,80 80 50 Cal. 65,35 5,79 8,47 C1NZ-CH2 2l 18 19 2 2- - -- Tr. 65,05 5,61 8,47 ci1_ Cal. 65,35 5,79 8,47..DTD: 6.CH -CH 2 Cl H UClN202 330,80 79 - /22 18 19 22 6T 4,575,938,28 . -CHHOlH CCal.59,855,82 7,35 7 "-CH3 HC1 C19H22C 2N202 381,29 226 84 Tr.59,525,73 7,44 Tr. Cl 8 CH-CH- -11 1101 C1811ci2 FNO 385,26 170 2 |Cal. 56,11 4,97 7,27 2 2 19 29 .Tr. 56,415,24 7,11 i i;j,i., ro o o w VI VI C, TABLEAU I (suite)..DTD: -,--- -,,,.- - Numéro Poids Point Rende- -ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar- X> - R Forme Formule brutemolé- de ment _ Code n culaire fusion) -... . ("(C) - C H N i_ m.', ,im. im.m ' m_.m, m cl Cal. 57,15 5,30 7,02 9 F_-4CH -CH- -CH. HCl C i Ci FN 2 399,29 188 50 2 F-,-f2-CH 3 19 212 2 2- - -- Tr. 57,2C 5,26 6,89 iCF3 3CF... Cal. 56,9 5,03 6,99 b\CH -Cil -H " C 19) 20CF3N202400,83 >260 68 Tr.56,6 4,95 6,93 Tc. X.......,-..DTD: Cl... iX.C$l. 59,1 4,97 7,64 i-CH=C1I- C NH1-C-2- - 1H n9C'2 22 365,25 >260.48 Tr. 58,90 4,96 7,64 -..--. Cal. 60,17 5,32 7,39 12 ". -CH3 C19Hl20C2N202 379,28 7260 62, 5 3 192 2 2N22 Ln. __Tr, 59,74 5,26 7,21 - - -- I TABLEAU I (suite) Numéro Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar (X) -. R Forme Formule brutemole- de ment Code n culaire fusion () Z C H N ci Cl 13 CI 1C- -HBase Ci8H5ClN202 328,77 82 18 Tr. 65,08 4,92 8,48 Cal. 66,96 5,03 8,22 14' 14...-CH3 CI9H17C1N202 340,79 106 14 Tr. 66,86 5,35 8,13 Cl Coa. 57,44 5,58 7,05 !' CH-0-. -Et HC1 C H22C2N203 397,29 232 74 2- 19 22. 2 2 3 ______ -. -. Tr. 57,20 5,49 6,93 Cal. 57,92 5,92 6,75 16,. -Cil hydraté C20H24C12N203 414,71 217 68 Cl -C3H7nhydraté + 0,8 % H 20 +, 20 Tr. 57,86 5,66 6,52 - - - - r43 /1 o w Do VI tJ1 0> TABLEAU I (suite) - " - -- - i Numéro Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar - (X) - R Forme Formule brute mol- de ment Code culaire fusion : 17 CH2-0- -C3H7iso HC1 C201124C12N03.411,32 212 51.-- Tr'. 58,34 5,71 6,62 Cal. 59,29 6,16 6,59 18 *C4H9n lHC1 C2lH26C12N203 '425,35 228 66 *Tc.. 58,98 5,97 6,44 cl..58,98 4,95 6,88 19. CH -C;CH C20H2QC1iN 0 407,29 212 55 - 2 22022 3 Tr. Tr. 58,68 5,10 6,61 CF 3| CH_- -0-. C 18118ClF3N203 402,79 210 76 Cal. 53,67 4,25 6,96 Tc, 53,78 4,01 6,97 - - - -.. -.- CD -LI' o vi o> "TABLEAU.I (suite) Numéro Poids Point Rende- -ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar - (x) - R Forme Formule brute moli- de ment Code culaire fusion (%) (1c) Z C H N ci C1 21 CH -0- -H M6sylate C H ClFN O S Ca. 8,81,5 62 C2 18 20 26 446,88 198 5 T. 48,09 4,47 6,34 Cal. Cal. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ ',Tr' J Tr. o i ii i, ic TABLEAU II Ar-(X) n FI\N Y0 o o A-Xn,--N,, 0 (Iv) ! I Numéro Ar-(X) - Formule brute Poids Point de n molécu- de code laire fusion i ( c) 22 CH2 -CH2 - 26 22N24 426,45 210 "23 FQ H2-C H- C26H21FN24 444,44 217 FH ! 24 CH 2-CH 2 C26H21F N204 444,44 184 _..... C 26 F -CH 2-CH2- C26H20CFN204 478,89 196 CF3?.- 27 CH -CH2 C 27H21F3N20 494,45 165 28 Cl - - C 24H1t1N2O4 432,85 260 I Cl-. iC.l 29 ( CH=CH- C 26H 19C2 4 458,88 220 r - Cl.l2619 24 OC-C-C 26 17H C24 456,87 188 26 CH17 24 CF,,, 31 tC2 -0- C26H1 F3N205 528,49 164 CH2 C 26H19F3N205 f i!!cl 32 F- CH 2-- C H Cl 5 480,87 170 25218 FN2 480,87 170 2 t, ,, e TABLEAU III Ar (NAOH Ar-(X)n-_N Y0 (V) NAr-(X)nO NSO2CH3 TABLEAU IV (III) Numéro Ar-(X) - Formule brute Poids Point de n molécu- de code laire fusion ( c) C 2-CH 2- C19 H21 NO5S 375,43 174 41 -Y-C-C2 l2 5 F CH2-CH- C19H20FN5S 393,42 158 F 42 iCH 2-CH2- 393,42 168 43 Clt CH2 2-CH2-C19H20CNO05S 409,88 150 44 CH -CH2- C19H19ClFNO5S 427,87 136 CI45 5.CH -CH- C H20 S 443,43 99 ci3 46 UJ"-CH -CH2- C19 20 CN5 409,88 149 47 Cl-6\ CH C7lCNO 5S 381,83 197 46c 48 Uj _ CH=CH- C1H18C1NO5S 407,86 200 49 i -C C1 H16ClN05S 405,85 164 C19H81605S07820 CF3' -CH2-0- C19H 18F3NO6S 445,41 128 - 5CH20- 198 36CF&S 2,5 1 51F_!j>-Cl 8H17C1FN06S 429,85 122 Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de labora- toire et ont révélé des activités inhibitrices de la monoamine oxydase, parti- culièrement de la monoamine oxydase de type B. Ces activités ont été mises en évidence ex vivo chez le rat auquel est administré par voie orale une dose unique des composés de formule (I) en suspension à 0,5 % dans la méthyl-cellulose. Puis les rats sont sacrifiés par décapitation à des temps variables (30mn, 1 heure, 2 heures, 4 heures, 8 heures et 24 heures après l'administration). Les cerveaux sont prélevés, pesés et homogénéisés et la détermination de l'activité IMAO est effectuée en utilisant la sérotonine (susbtrat spécifique de la MAO de type A) et la pényléthylamine (susbtrat spécifique de la MAO de type B) selon le protocole décrit par J.P. KAN et M. STROLIN-BENEDETTI dans Life Sciences 26, 2165, (1980). Pour illustrer l'invention, on rassemble dans le tableau V ci-après les résultats obtenus dans ce test pour quelques composés de formule (I) (l'effet maximum est celui observé entre 30 mn et 8 heures). La toxicité aigue chez la souris par voie orale est évaluée selon la méthode de MILLER et TAINTER décrite dans Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261 (1944). TABLEAU V Composé Toxicité aigue Effet IMAO testé chez la souris DL50(mg/Kg/p.o.) Dose admi- Effet IMAO A Effet IMAO B nistrée. - i(mg/Kg/p.o Max. 8h 24h Max. 8h 24h 4 > 2.000 5 16 1 O 56 46 53 6 " 5 30 Il O 91 90 79 2,5 il 3 4 64 64 57 8 " 5 24 18 2 82 81 51 " 5 19 18 3 87 87 81 12 " 5 19 19 13 87 74 85 16 " 5 17 12 6 73 66 52 19 " 5 17 14 O 87 87 75 L'écart entre les doses toxiques et les doses actives montre que les composés de formule (I) sont utilisables en thérapeutique. Ils seront utilisés dans les troubles du système nerveux central relevant d'une thérapeutique par les inhibiteurs de la monoamine oxydase de type B, notamment en association avec le L-DOPA dans le traitement de la maladie de PARKINSON i voir par exemple, Isr. J. Med. Sci. 15, 617, (1979); Adv. in Biochem. Psychopharm. 19, 377; Brit. J. Chem. Pharmacol. 9, 98, (1980)/, et dans les troubles de la sénescence. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, un au moins des composés de formule (I) en associa- tion éventuelle avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Elles seront administrées soit par voie orale, sous forme de compri- més, dragées ou gélules, à une posologie pouvant aller jusqu'à 500 mg/jour de principe actif, soit sous forme de soluté injectable à une posologie pouvant aller jusqu'à 50 mg/jour de principe actif. REVENDICATIONS 1. Nouveauxdérivés de l'aminométhyl-5 aryl-3 oxazolidinone-2, carac- térisés en ce qu'ils répondent à la formule générale: F/'" NH - R Ar-(X)n-f N, 0 () O dans laquelle: - R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de I à 4 atomes de carbone ou propargyle; - Ar représente un groupe phényle; phényle substitué par un atome d'halogène ou par un groupe trifluorométhyle; ou le groupe (chloro-3 fluoro-4) phényle; et, - n est soit égal à zéro, soit égal à I auquel cas X est un enchaînement choi- si parmi les suivants: -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C-C-, -CH2-O- dont le groupe CH2 est relié à Ar; le couple (Ar, R) ne pouvant toutefois prendre les valeurs suivantes: (C6H5, H), (C6H5, CH3), (m-Cl-C6H4, H), (m-Cl-C6H4, CH3), (p-F-C6H4, H), (p-F-C6H4, CH3) quand Ar-(X)n- représente l'enchaîneraent Ar-CH2-O-; ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisésen ce que n = O ou n = 1 et X représente l'un quelconque des enchaînements -C-C-, -CH=CH- et CH2-CH2-, R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant de I à 4 atomes de carbone et Ar représente soit un groupe phényle, phényle subs- titué par un atome d'halogène ou par un groupe trifluorométhyle ou (chloro-3 fluoro-4) phényle. 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que le couple (Ar-(X) n' R) prend l'une quelconque des significations suivantes: H),( CH -CH, H1), (p-F-C H -CH H -CH -CH (p-C1-C6H4, H), (C6H5-CH 2-CH 2 H), (p-F-C6H 4-CH 2-CH2, H), (m-F-C6H4-CH 2-CH 2' H), (p-Cl-C6H4-CH2-CH2, H), (m-Cl-C6H4-CH2-CH2, H), (m-Cl-C6H4-CH 2CH2, CH3), (m-Cl p-F-C6H3-CH2-CH2, H), (m-Cl p-F-C6H3-CH2-CH2, CH3), (m-CF3-C6H4-CH2-CH2, H), (m-Cl-C6H4CH=CH, H), (m-Cl-C6H4-CH=CH, CH3), (m-C1-C6H4-C-C, H), (m-Cl-C6H4-C-C, CH3). 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'enchaînement Ar-(X) n- a la structure Ar-CH2-0- et R représente soit l'atome d'hydrogène, soit un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, le couple (Ar, R) ne pouvant toutefois prendre les valeurs suivantes: (C6H5, H), (C6H5, CH3), (m-Cl-C6H4, H), (m-Cl-C6H4, CH3), (p-FCH4, H), (p-F-C6H4, CH3). 5. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que le couple (Ar, R) prend l'une quelconque des significations suivantes: (m-Cl-C6H4, Et), (m-Cl-C6H4, C3H7n), (m-Cl-C6H4, 3H7iso), (m-Cl-C6H4 4 9n) (-C-C6 4, CH2-CH), (m-CF3-C6H4, H), (m-Cl p-F-C6H3, H). 6. Médicament, en particulier pour le traitement des troubles du système nerveux central et de la sénescence, caractérisé en ce qu'il est cons- titué par l'un des composés objet des revendications 1 à 5 ou par leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 7. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon l'une quelconque des revendications I à 6, éven- tuellement en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. 8. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour les- quels R représente l'atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter par l'hydrate d'hydrazine les composés de formule: 0 Ar-(X) n N 0 (IV) dans laquelle Ar et (X)n ont les mêmes significations que dans la formule (I). 9. Procèdd de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe propargyle, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les composés de formule: OSO R Ar-(X)nN 2 (III) n Y dans laquelle Ar, X et n ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente le groupe méthyle ou p-tosyle, avec les amines de formule R' - NH2 (II) dans laquelle R' représente un groupe alkyle comportant I à 4 atomes de carbone ou un groupe propargyle. 10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que les composés de formule (IV) sont obtenus en traitant les composés de formule (III) tels que définis à la revendication 8 avec le phtalimide de potassium en présence d'un catalyseur dit de "transfert de phase". 11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que les composés de formule (III) sont obtenus en traitant les composés de formule: OH Ar(X) - N O () O dans laquelle Ar, n et X ont les mêmes significations que dans la formule (I), par le chlorure de mésyle ou de tosyle, en présence d'un agent basique. 12. A titre d'intermédiaires de synthèse nouveaux, nécessaires à la préparation des composés de formule (I), les composés de formule (III) tels que définis à la revendication 9; les composés de formule (IV) tels que définis à la revendication 8; et les composés de formule (V) pour les- quels n - 0 ou n = 1 et X représente l'enchaînement -CH=CH-, -CH2-CH- ou 2 2 -CMC-. 13. A titre d'intermédiaires de synthèse nouveaux, nécessaires à la préparation des composés de formule (I), les composés de formule: Ar-(X') n NH2 (VI) dans laquelle n = 1, X' représente l'enchainement -CH2-CH et Ar représente 2 2 les groupes méta-chlorophényle, para-chlorophényle, méta-fluorophényle, méta-trifluorométhyl phényle et méta-chloro para-fluorophényle.