FR 2505818 A1 19821119 FR 8208552 A 19820517 25058 1 8 On connaît des composés de biphényle qui sont utiles comme analgésiques, antipyrétiques, agents anti- inflammatoires, et comme composés intermédiaires dans la préparation d'autres agents pharmacologiques intéressants (voir les brevets des EtatsUnis d'Amérique No 3 755 427, N O 3 784 705 et N O 3 992 459). En raison de la nature intéressante de ces composés, notamment des acides biphényl-propioniques, divers procédés ont été développés pour la préparation de biphényles substitués, par exemple dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 3 992 459 précité et dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DOS N O 3 046 512 Les procédés de ce dernier brevet et de ladite demande impliquent l'utilisation de catalyseurs au cuivre pour faciliter la réaction de couplage, ce qui soulève des problèmes de récupération et/ou de destruction des catalyseurs, liés à l'environnement Le procédé de la présente invention résout ces problèmes en éliminant de la réaction le catalyseur au cuivre. 2 50 5 8 1 8 SCHEMA A ( 1) (il) ( Rz) rn (R 2)m (III) 1 R 1) n Le schéma A illustre un procédé de préparation d'un biphényle substitué (III) qui consiste à faire entrer une aniline substituée (I) en contact avec un composé benzénique (II) en présence d'un nitrite, d'un acide et d'un catalyseur au fer. SCHEMA B N 2 OE -(Rl)n (I') + l(R 2)m (II) _._ (R 2)m (III) Le schéma B illustre un autre procédé de prépa- ration d'un biphényle substitué (III), qui consiste à faire entrer un composé diazoique substitué (I') en contact avec un composé benzénique (II) en présence d'un acide et d'un catalyseur au fer. L'aniline substituée (I), les composés diazoï- ques substitués (I') et le composé benzénique (II) utilisés comme matières de départ sont tous bien connus de l'homme de l'art ou peuvent être aisément préparés à partir de composés connus, par des moyens bien connus de l'homme de l'art. Dans l'aniline substituée (I) ou dans le com- posé diazoique substitué (I'), R 1 est un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxyle, un groupe alkoxy dont le groupe alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkoxycarbonyle dont le groupe alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone, un groupe nitro, m-phényle, p-phényle, cyano ou un groupe de formule -C-(COOZ)x (Q)3-x dans laquelle Z est un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou bien les deux groupes Z peuvent former un diester cyclique; Q est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone; et x est égal à 1 ou à 2. Il peut y avoir 1 ou 2 groupes R 1 (n est égal à 1-2) Lors- que N est égal à 2, les groupes R 1 peuvent être égaux ou différents, mais il est préférable que l'un d'eux soit le radical para-bromo R 1 est avantageusement un atome de brome lorsqu'un seul R 1 est présent Il est avantageux que R 1 soit en position para lorsqu'il y a un seul R 1 On apprécie que l'aniline substituée (I) soit la 4-bromo-2-fluoraniline. Dans le composé benzénique (II), R 2 est un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, un groupe alkyle 3 ayant 1 à 4 atomes de carbone, hydroxyle, alkoxy dont le groupe alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone, alkoxycar- bonyle dont le groupe alkyle comprend 1 à 4 atomes de car- bone, nitro, m-phényle, p-phényle, cyano ou cycloalkyle ayant 4 à 7 atomes de carbone Il peut y avoir 0-2 groupes R 2, m a une valeur de 0-2 Lorsque m est égal à 2, les groupes R 2 peuvent être égaux ou différents Il est avantageux que m soit égal à 0 Lorsque R 2 est présent, c'est avantageuse- ment un atome de fluor ou de chlore. L'aniline substituée (I) est mise en contact avec le composé benzénique (II) en présence d'un nitrite, d'un acide et d'un catalyseur au fer Le nitrite peut être un nitrite de métal alcalin tel que le nitrite de sodium ou de potassium ou un nitrite d'alkyle dont le groupe alkyle comprend 2 à 5 atomes de carbone, par exemple le nitrite d'isoamyle, le nitrite d'isopropyle et le nitrite de n- pentyle Il est avantageux d'utiliser 1 à 4 équivalents de nitrite par équivalent d'aniline substituée (I) L'acide doit avoir un p Ka inférieur ou égal à 5,0. Le p Ka d'un acide est défini comme étant le logarithme négatif (à base 10) de la constante de disso- ciation Ka, pour la dissociation de l'acide HA. HA=H H + A /_ _ 7/-A 7 Ka = /-HA_ 7 p Ka = -log Ka (voir The Condensed Chemical Dictionary, huitième édition, G G Hawley, Van Nostrad Reinhold Co, 1972, page 698 et Physical Chemistry, seconde édition, F Daniels et R A. Alberty, John Wiley & Sons, Inc, 1961, pages 428-9. La constante de dissociation thermodynamique Ka dépend de la température et du solvant (voir Daniels et Alberty, loc cit, page 429) Par conséquent, dans la présente invention, un p Ka inférieur ou égal à 5,0 se réfère au p Ka à 25 dans l'eau distillée. L'acide peut être un acide minéral tel que l'acide sulfurique, chlorhydrique, phosphorique, fluorhydri- que ou fluoroborique ou un acide organique tel que l'acide _ 5 r_:zhlr Lacétique, dichloracétique, chloracétique, acétique, trifluoracétique, benzoïque, méthanesulfonique ou p-TSA. L'acide trichloracétique constitue l'acide organique de choix Il est avantageux d'utiliser 1-4 équivalents d'acide par équivalent d'aniline substituée (I) Le catalyseur au fer peut être du fer en poudre (sous la forme d'une matière solide finement divisée) Le catalyseur est présent en proportion de 0,1-2 équivalents/équivalent d'aniline substi- tuée ( 1), ou de composé diazolque substitué (I') Lorsqu'on utilise du fer en poudre, on doit ajuster les conditions réactionnelles pour assurer une préparation opportune du sel de fer in situ. Les matières de départ que l'on préconise sont la 4-bromo-2-fluoraniline (I), (voir Chem Abstr 78, 43571 q ( 1973)) et le benzène (II). Le procédé de la présente invention implique la mise en contact de l'aniline substituée ( 1) avec le com- posé benzénique (II) en présence d'un nitrite, d'un acide et du catalyseur au fer On utilise comme solvant un excès du composé benzénique (Il) On conduit la réaction entre environ O'C et la température de reflux et elle dure norma- lement 1 à 20 heures, selon la température et d'autres facteurs On peut contrôler la réaction par chromatographie en phase gazeuse et liquide et on traite le mélange réac- tionnel par des opérations bien connues de l'homme de l'art. L'aniline substituée (I) et l'acide sont ajoutés à un mélange du nitrite et du composé benzénique (II) Il est avantageux que l'aniline substituée (I) et l'acide soient ajoutés simultanément Le milieu de réaction peut être aqueux ou non aqueux Il est préconisé d'ajouter du composé benzé- nique (II) en excès comme solvant et d'ajouter l'aniline substituée ( 1) dans le composé benzénique (II) utilisé comme solvant Si la réaction de couplage est conduite dans un milieu non aqueux avec un nitrite métallique solide, il est avantageux d'ajouter une matière adsorbante telle que du sulfate anhydre de sodium ou de magnésium Lorsqu'on utilise des conditions anhydres, on préfère le nitrite de potassium au nitrite de sodium. Lorsque la réaction est terminée, le biphényle substitué %III) désiré est isolé et purifié comme cela est bien connu de 1 l'homme de l'art Au cas ci m n'est pas égal à 0,mais à 1 ou 2, on produit des bi- phényles substitués (III) à isomérie de position Le biphényle substi- tué (III) désiré est isolé des isomères de position non désirés et du mélange réactionnel et purifié comme cela est bien connu dans l'art antérieur Le problème de la présence de produits isomères de position rend l'isolement plus difficile que lorsque m est égal à O et qu'aucun produit isomérique n'est formé, mais ce cas est traité de façon classique par l'homme de l'art. Au lieu d'engendrer un composé diazoique substi- tué (I') in situ par l'utilisation d'une aniline substituée ( 1), d'un nitrite et d'un acide, on peut conduire la réac- tion en partant d'un composé diazoique substitué (I 1) au lieu de partir d'une aniline substituée (I) et en le fai- sant réagir avec un composé benzénique (II) en présence d'un acide et d'un catalyseur au fer Des procédés de pré- paration du composé diazoique substitué ( 1 ') sont connus (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 3 992 459, colonne 4, lignes 44-63) Il est préférable que le composé diazoï- que substitué (I') soit engendré in situ, en sorte que le procédé débute avec une aniline substituée (I) et un nitrite. Il a été rapporté (brevet des Etats-Unis d'Amé- rique N O 3 992 459) qu'une matière solide inerte finement divisée était utile dans une réaction de couplage telle que celle de la présente invention Des matières solides inertes finement divisées comprennent, par exemple, le gel de silice, la terre de diatomées, le verre pilé, l'alumine, des tamis moléculaires pilés, le sulfate de magnésium, etc Une matière solide inerte finement divisée peut être utilisée dans le procédé de la présente invention; toutefois, il n'est pas nécessaire de procéder ainsi, attendu que la réaction se développe très bien sans l'utilisation de la matière solide inerte finement divisée (voir exemple 1). Des réactions de couplage similaires ont utilisé des catalyseurs au cuivre (voir brevet des Etats-Unis d'Amé- rique No 3 992 459 et demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DOS N O 3 046 512 précités) Toutefois, -es Catalyseurs au cuivre présentent des problèmes de récu- pération et/ou d'élimination Les procédés de la présente invention résolvent ce problème de la récupération et/ou de l'élimination du catalyseur. Les biphényles substitués (III) sont utiles comme composés intermédiaires dans la production de composés qui ont des vertus pharmacologiques comme analgésiques, antipyrétiques et agents anti-inflammatoires Par exemple, le 4-bromo-2-fluorobiphényle, produit de la présente inven- tion (exemple 1),est transformé en acide 2-( 2-fluoro-4- biphényl)-propionique par le procédé du brevet des Etats- Unis d'Amérique N 3 959 364 Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 725 427 fait connaître les propriétés de l'acide 2-( 2-fluoro-4-biphényl)propionique Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 784 705 révèle la transformation du 4-chlorobiphényle, produit par les procédés de la présente invention, en acide 2-( 4 '-chloro-4-biphényl)-propionique et fait connaître ses vertus d'analgésique, d'antipyrétique et d'agent antiinflammatoire Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 992 459 précité décrit la transformation du 2,4-difluorobiphényle, produit par les procédés de la présente invention, en acide 5-( 2,4-difluorophényl)- salicylique et ses propriétés d'agent analgésique, anti- pyrétique et anti-inflammatoire. On donne ci-après les définitions et des expli- cations concernant les termes utilisés dans le présent mémoire. Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. CCL désigne la chromatographie sur couche mince. CGL désigne la chromatographie en phase gazeuse et liquide. DMF est le diméthylformamide. SSB désigne un mélange isomérique d'hexanes. p-TSA est l'acide para-toluènesulfonique. La définition du terme "alkyle par un intervalle de nombre d'atomes de carbone" couvre également les isomères correspondants lorsqu'ils existent. R 2 est un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, hydroxy, alkoxy dont le groupe alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone, alkoxycarbonyle dont le groupe alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone, nitro, m-phényle, p-phényle, cyano, cycloalkyle ayant 4 à 7 atomes de carbone; lorsque m est égal à 2, les deux groupes R 2 peuvent être égaux ou diffé- rents. R 1 est un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, hydroxy, alkoxy dont le groupe alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone, alkoxycarbonyle dont le groupe alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone, nitro, m-phényle, p- phényle, cyano ou un groupe de formule -C (COOZ)x (Q)3-x dans laquelle N est égal à 2, les deux groupes R 1 pouvant être égaux ou différents. Q est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone. Z est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien les deux groupes Z peuvent former un diester cyclique. m est égal à 0, 1 ou 2. n est égal à I ou 2. x est égal à 1 ou 2. L'invention est illustrée par les exemples sui- vants, donnés à titre non limitatif. Préparation 1 4-bromo-2-fluoraniline (I) On ajoute 37,5 ml de DMF à 36,5 g de 1,3-dibromo- ,5-diméthylhydantoine (à 97,7 %) contenue sous atmosphère d'azote dans une ampoule à brome On agite le mélange jus- qu'à ce que les matières solides se dissolvent, puis on ajoute la solution goutte à goutte en 55 minutes à un mélange de 24,1 ml de 2- fluoraniline dans 30 ml de DMF que l'on maintient entre -34 et -23 dans un bain de neige carbonique = 5 z':cétone On rince àamuoule à brome avec 5 ml de chlo- rure de méthylène que l'on ajoute au mélange réactionnel. On verse le mélange réactionnel dans une ampoule à brome contenant 27 ml de chlorure de méthylène, 128 ml d'heptane, 11 g d'hydroxyde de sodium (à 50 %) et 120 ml d'eau Après séparation des phases, on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène (à 20 %) dans l'heptane ( 50 ml) On rassemble les extraits organiques, on les lave à l'eau ( 3 x 100 ml), on les déshydrate et on les concentre sous pression réduite pour obtenir la 4-bromo-2-fluoraniline ( 94,0 %). Préparation 2 4-bromo-2-chloraniline (I) On ajoute goutte à goutte en 3 heures une solution de 286 g de 1,3-dibromo-5,5-diméthylhydantoine dans 300 ml de DMF à une solution de 250 g de 2-chlor- aniline dans 235 ml de DMF maintenue entre -30 et -40 dans un bain de neige carbonique et d'acétone et sous une atmosphère d'azote On conserve le mélange pendant la nuit à O au réfrigérateur, puis on titre par CGL la 2- chloraniline de départ Il reste une petite quantité de 2-chloraniline (environ 2 %); par conséquent, on ajoute encore en 3 minutes 2,86 g de 1,3-dibromo-5,5-diméthyl- hydantoïne dans 3 ml de DMF au mélange réactionnel que l'on refroidit à -25 On laisse ensuite le mélange réac- tionnel se réchauffer à 20 et on le dilue avec 1000 ml de DMF L'analyse par chromatographie en phase gazeuse et liquide révèle la présence de 4bromo-2-chloraniline en un rendement de 99 % La solution dans le DMF est agitée par secousses dans une ampoule à brome avec un mélange d'hydroxyde de sodium ( 50 %), de chlorure de méthylène dans l'hexane ( 20 %, 1,25 litre) et d'eau ( 500 ml) On extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène et à l'hexane ( 20 %, 200 ml), on rassemble les phases organi- ques et on les lave avec de l'eau ( 500 ml), puis on les rassemble et on les dilue avec du chlorure de méthylène ( 300 ml) lorsque le produit commence à cristalliser pen- dant l'élimination du DMF On lave la solution avec de l'eau ( 500 ml), puis on la concentre sous pression réduite Jusqu'à l'obtention d'une suspension épaisse On dilue la suspension avec de l'heptane ( 450 ml), on la chauffe pour dissoudre les cristaux et on la laisse refroidir après 1 1 addition de germes cristallins On chauffe à nouveau le mélange, on ajoute 250 ml d'eau, puis on refroidit le mé- lange Le produit cristallise et il est lavé avec de l'eau ( 300 ml) et de l'hexane ( 250 ml) refroidi à -20 , ce qui donne le composé indiqué dans le titre. Exemple 1 4-bromo-2-fluorobiphényle (III) On agite dans un bain-marie froid 5,0 g de fer en poudre (qualité M-1, Iron Specialties Co, Muskegon, MI), 125 g d'acide trichloracétique et 300 ml de benzène (II) De la 4-bromo-2fluoraniline (I, Préparation 1, 47,5 g, pureté 87 %) est dissoute dans du benzène ( 100 ml) dans une ampoule à brome La solution d'aniline est ajoutée conti- nuellement en 2 heures sous agitation au-mélange contenant l'acide trichloracétique Du nitrite de sodium ( 27,0 g) est ajouté en neuf portions de 3 g toutes les 15 minutes à la solution d'acide trichloracétique pendant l'addition de la 4-bromo-2-fluoraniline La température est maintenue entre 18 et 20 au moyen d'un bain-marie froid et le mélange est agité pendant la nuit à cette température Le mélange réac- tionnel est filtré et le résidu obtenu est lavé au benzène ( 200 ml) Le premier filtrat est lavé avec de l'eau ( 2 x ml) et la phase aqueuse résultante est réextraite avec le benzène qui a été utilisé pour laver le résidu du filtre. Les deux fractions benzéniques sont rassemblées, de la "Celite 545 " ( 5 g) est ajoutée et le mélange est concentré jusqu'à l'obtention d'une huile, sous pression réduite et avec chauffage à 80 On ajoute du nheptane à l'huile et on reconcentre le mélange pour chasser le benzène L'huile résultante est mélangée avec du n-heptane ( 375 ml), ce qui donne une suspension fluide qui est filtrée et le résidu du filtre est lavé avec du n-heptane ( 2 x 200 ml) Le pre- mier filtrat est extrait à l'acide sulfurique ( 85 %, 2 x 50 ml) et la phase d'acide sulfurique résultante est rincée avec le n-heptane qui a été utilisé pour laver le -sceau du filtre La première phase de n-heptane est lavée avec de l'eau ( 2 x 200 ml) et la phase aqueuse résultante est réextraite avec la seconde phase de n-heptane Les deux phases de nheptane sont rassemblées et lavées avec de l'hydroxyde de sodium ( 25 %, 2 x 100 ml), puis lavées à l'eau ( 3 x 200 ml) Les phases aqueuses sont réextraites à l'heptane ( 200 ml) Les deux phases d'heptane sont ras- semblàes et concentrées sous pression réduite dans un bain à 800, ce qui donne le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile. Exemple 2 Acide 2-( 2-fluoro-4-biphényl)-propionique Toutes les opérations sont conduites sous atmos- phère d'azote ou en atmosphère d'éthylène, dans un appareil- lage sec - On ajoute goutte à goutte 15,6 g de 1,2-dibrom- éthane à du magnésium ( 12,2 g) dans de l'éther anhydre ( 100 ml) Lorsque le mélange réactionnel a cessé de refluer, on y ajoute goutte à goutte en 2 heures une solution de 4-bromo-2-fluorobiphényle distillée (III, exemple 1, 104,4 g) dans de l'éther ( 300 ml) On fait ensuite refluer le mélange pendant 1 heure pour achever la préparation du réactif de Grignard On refroidit le mélange à -20 , on le sature d'éthylène gazeux et on y ajoute 1,08 g de chlorure de nickel anhydre, puis on laisse le mélange se réchauffer à -25 sous une atmosphère d'éthylène sous pression de 0,3-0,4 M Pa en secouant ou en agitant énergiquement Au bout de 0,5-2 heures à 20-25 , la chromatographie en phase gazeuse et liquide ne présente plus aucune modification, l'éthylène en excès est chassé correctement du système en faisant alterner 2 à 6 fois l'abaissement de la pression à 254 mm avec des secousses ou une agitation énergiques Le mélange est ensuite refroidi à -10 et traité avec de l'anhydride carbonique gazeux jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de réaction exothermique Le mélange est chauffé à 20-25 et acidifié avec de l'acide chlorhydrique ( 6 N, 150 ml). La phase organique est lavée deux fois à l'eau ( 100 ml) et extraite au bicarbonate de potassium ( 1 N, 4 x 100 ml) Les extraits aqueux rassemblés sont lavés au chlorure de méthy- lène ( 4 x 50 ml) et acidifiés à l'acide chlorhydrique con- centré ( 40 ml) Le produit est extrait deux fois au chlorure de méthylène ( 50 ml) que l'on fait passer sur du sulfate anhydre de sodium et que l'on concentre sous pression réduite pour obtenir le composé indiqué dans le titre. La matière est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle dans le SSB ou l'heptane en utilisant un agent décolorant tel que le charbon de bois dans la dernière cristallisation. Dans un mode opératoire préconisé, le catalyseur en mélange destiné à la réaction ci-dessus est préparé par addition goutte à goutte d'une solution de triéthylaluminium dans l'hexane ( 25 %, 0,83 ml) à une suspension de 164 ml de bis-(acétylacétonate) de nickel anhydre dans 2 ml d'éther diéthylique anhydre dans un bain réglé entre -14 et -30 sous une atmosphère d'azote ou d'éthylène Le mélange est agité à la même température pendant 2 heures, puis ajouté à la solution de réactif arylique de Grignard à -20 comme décrit ci-dessus. Exemple 3 4-bromo-2-chlorobiphényle (III) En suivant le mode opératoire général de l'exem- ple 1 et sans apporter de modifications déterminantes, mais en partant de la 4-bromo-2-chloraniline (I, Préparation 2), on obtient le composé indiqué dans le titre. Exemple 4 Acide 2-( 2-chloro-4-biphényl)-propionique En opérant sous atmosphère d'azote, on ajoute une solution de 2,1 ml de 1,2-dibrométhane à une suspension de 3,8 g de copeaux de magnésium dans 50 ml d'éther diéthyli- que anhydre Lorsque la réaction se calme, on ajoute lente- ment en 2 heures une solution de 4-bromo-2-chlorobiphényle (III, exemple 3, 32,4 g) dans de l'éther diéthylique anhydre ( 40 ml) On maintient le mélange réactionnel près du reflux pendant l'addition et on termine par un chauffage au reflux du mélange pendant 15 minutes après la fin de l'addition. Le mélange contenu dans une bouteille de Parr est refroidi au-dessous de 20 , du chlorure de nickel anhydre ( 470 mg) es asouté, les bouteilles sont placées dans l'appareil de Parr et agitées par secousses sous une atmosphère d'éthylène gazeux de 0,42 M Pa Le mélange est agité par secousses éner- giques sans chauffage pendant 15 minutes, et à ce moment, la température du contenu s'élève à 26 On fait circuler de l'eau dans la chemise pour maintenir une température de 28-30 Après une période totale de 38 minutes, l'absorp- tion d'éthylène cesse La pression est détendue et le mélange est agité par secousses et un vide est périodiquement appli- qué pour maintenir une pression au-dessous de la pression atmosphérique (vide de 25,4-203 mm) pendant environ une demi-heure On refroidit ensuite le mélange à environ -13 en faisant circuler dans la chemise un fluide réfrigérant à -35 La bouteille est placée sous pression de 0,14 M Pa au moyen d'anhydride carbonique gazeux anhydre, le mélange est agité par secousses pendant environ une demi-heure, période pendant laquelle la température monte à 200 La pression est détendue et le mélange réactionnel est acidifié avec de l'acide chlorhydrique 1 N en excès La phase d'éther est séparée, lavée à l'eau ( 2 x 25 ml) et extraite avec une quantité suffisante d'hydroxyde de potassium 1 N pour que la phase aqueuse ait un p H égal à 10 La phase organi- que est extraite à l'eau ( 25 ml) et les phases aqueuses rassemblées sont lavées à l'éther de diéthyle ( 50 ml) Les extraits aqueux sont acidifiés à l'acide sulfurique ( 10 %) et extraits avec deux portions d'éther ( 150 ml et 25 ml). Les deux phases d'extraction à l'éther sont rassemblées, lavées à l'eau ( 50 ml) et transvasées dans une fiole sèche, à travers un tampon de coton La solution dans l'éther est diluée à l'éther diéthylique anhydre ( 250 ml) et agitée sous atmosphère d'ammoniac pendant 0,5 heure pour précipi- ter le sel d'ammonium Après refroidissement de la suspen- sion à la glace, le sel est recueilli, lavé à l'éther et séché dans un courant d'azote, ce qui donne le sel d'ammo- nium sous la forme solide granulaire Le sel d'ammonium est recristallisé dans de l'eau contenant une petite quan- tité d'ammoniac L'acide libre obtenu par acidification du sel d'ammonium est recristallisé dans un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne le composé indiqué dans le titre. Exemples 5-12 En suivant les modes opératoires généraux de l'exemple 1 et sans apporter de modifications déterminantes mais en partant de l'aniline substituée (I) de la colonne A et du composé benzénique (II) de la colonne B, on obtient le biphényle substitué (III) de la colonne C. Exemple 6 1 1 Colonne A 4-bromaniline 4-bromo-2- fluoraniline 4-bromaniline 4-bromaniline 4-bromo-2- fluoraniline 4-bromo-2- fluoraniline 2,4-difluor- aniline 4-bromaniline Colonne B Colonne C fluorobenzène 4-bromo-2 '- fluorobiphényle fluorobenzène 4-bromo-2,2 '- difluorobiphényle chlorobenzène 4-bromo-4 '- chlorobiphényle isobutylbenzène 4-bromo-4 '-iso- butylbiphényle méthoxybenzène 4-bromo-2-fluoro- 4 '-méthoxy- biphényle m-difluoro 4-bromo-2,2 ',4 '- benzène trifluoro- biphényle 2,4-difluoro- benzène biphényle m-difluoro 4-bromo-2 ',4 '- benzène difluoro- biphényle REVENDICATIONS 1 Procédé de production d'un biphényle substi- tué de formule (R 2)m (III) caractérisé en ce qu'il consiste ( 1) à faire entrer une aniline substituée de formule (I) en contact avec un composé benzénique de formule (R 2)m {(I) en présence d'un nitrite, d'un acide et d'un catalyseur au fer et ( 2) à isoler le biphényle substitué (III) du mélange réactionnel, n étant 1 ou 2 et m O à 2, R 1 désignant un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, hydroxy, alkoxy dont le groupe alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone, alkoxycarbonyle dont le groupe alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone, nitro, m-phényle, p-phényle, cyano ou un groupe de formule -c (cooz) x )3-x dans laquelle Z est un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou bien les deux groupes Z peuvent former un diester cyclique; Q est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone; et x est égal à 1 ou à 2. l lorsque N est égal à 2, les deux groupes R 1 peuvent être égaux ou différents; R 2 est un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, hydroxy, alkoxy dont le groupe alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone, alkoxycarbonyle dont le groupe alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone, nitro, m- phényle, p-phényle, cyano, cycloalkyle ayant 4 à 7 atomes de carbone; lorsque m est égal à 2, les deux groupes R 2 peuvent être égaux ou différents, - 2 Procédé de production d'un 4-bromo-2-fluoro- biphényle (III), caractérisé en ce qu'il consiste à faire entrer de la 4bromo-2-fluoraniline (I) en contact avec un composé benzénique (II) en présence de nitrite de sodium, d'acide trichloracétique et de fer en poudre et à isoler le 4-bromo-2-fluorobiphényle (III) du mélange réactionnel. 3 Procédé de production d'un biphényle substi- tué de formule 4 é (R 2)m ' (III) caractérisé en ce qu'il consiste ( 1) à faire entrer un com- posà diazoique substitué de formule (I ') en contact avec un composé benzénique de formule a (R 2)m (II) en présence d'un acide fort et d'un catalyseur au fer et ( 2) à isoler le biphényle substitué (III) du mélange réac- tionnel, R 1, R 2, m et N ayant les définitions données dans la revendication 1.