FR 2499407 A1 19820813 FR 8202014 A 19820203 La présente invention concerne une composi- tion pharmaceutique en particules destinée à être dis- sou- e dans l'eau pour préparer un collutoire devant être utilisé pour le traitement des ulcères et de l'in- flanmation de la cavité buccale. On sait que certains dérivés de l'acide glycyrrhétinique tels que le sel disodique de l'hémi- succinate de l'acide glycyrrhétinique, exercent une excellente activité anti-inflammatoire et sont utiles pour le traitement des ulcères gastriques et duodénaux, de même que pour le traitement de l'oesophagite de reflux. On connaît également des compositions phar- maceutiques non liquides comprenant au moins un col- lorde hydrophile et le sel disodique de l'hémisuccina- te de l'acide glycyrrhétinique. Ces compositions adhe- rent convenablement aux membranes muqueuses humides et on a trouvé qu'elles étaient utiles pour le traitement des ulcères de la cavité buccale. Toutefois, l'utili- sation de ces compositions est restreinte aux cas dans lesquels le degré d'ulcération est limité et également dans lesquels les ulcères sont aisément accessibles. De plus, ces compositions ne peuvent être employées pour le traitement de l'inflammation généralisée de la cavité buccale, par exemple, la stomatite, inflamma- tion dans laquelle les muqueuses buccales et labiales, le palais, la langue, le plancher de la bouche et les gencives peuvent être en cause. Malheureusement, il existe de nombreux états courants et largement répandus d'inflammation et d'ul- cération de la cavité buccale, notamment le lichen plan érosif, l'ulceration récurrente du type de l'aph- te et des pemphigoides bénignes des membranes muqueu- ses et la stomatite herpétique primaire, états pour lesquels on n'a pas encore trouvé jusqu'à présent un traitement satisfaisant. Parfois, dans des cas graves de stomatite herpétique primaire chez des patients ayant subi une suppression immunologique, on a utilisé un collutoire contenant de l'idoxuridine, mais il existe une répugnance naturelle à l'utilisation de ce médicament radiomimétique. En conséquence, un objet de la présente invention est de fournir une composition pharmaceu- tique devant être utilisée pour la préparation d'un collutoire pour le traitement des maladies précitées de la cavité buccale, de même qu'à titre prophylacti- que chez des patients ayant reçu une suppression immu- nologique. Suivant la présente invention, on prévoit une composition pharmaceutique soluble ou dispersable dans l'eau, sous forme de particules et, de préférence, sous forme de granulés, cette composition comprenant, pour 1 partie en poids d'acide glycyrrhétinique et/ou d'un dérivé de l'acide glycyrrhétinique, ainsi qu'on le définira ci-après, 10 à 100 parties en poids, de préférence, 30 a 80 parties en poids de lactose et/ou de sorbitol, 10 à 50 parties en poids, de préférence, à 25 parties en poids d'au moins un tampon choisi parmi le citrate de sodium, le citrate de potassium, le tartrate de sodium, le tartrate de potassium, le maléate de sodium et le maléate de potassium, ainsi que 0,1 à 10 parties en poids, de préférence, 0,3 à 1 partie en poids d'édétate disodique et éventuelle- ment une matière colorante et/ou aromatisante. -Le choix des composants constitutifs des nouvelles compositions pharmaceutiques de la présente invention est d'une importance primordiale. Des agents donnant du volume, que l'on emploie habituel- lement dans la fabrication des comprimés, par exemple, l'amidon et analogues, seraient manifestement inadé- quats, car ils sont insolubles ou pratiquement insolu- bles dans l'eau et, dès lors, ils ne pourraient être utilisés pour préparer une solution aqueuse destinée a êtie utiliséce conine collutoire. L'utilisation de monosaccharides et de dissacharides tels que le glu- cose et le suc:ose, que 1 'on enploiJe tégalemient (ouram- j nient dans l a fabl i cation des compprimés, est éea] emlent cont reindOiquLe en raison de l'ac tivité cariogêxe connue de ces matières. La plupart des autres saccha- rides hydrosolubles connus de faible poids moléculaire que l'on pourrait, en principe, envisager, ne peuvent être utiliséssétant donné qu'ils ne sont pas aisément disponibles et/ou qu'ils sont trop coûteux. En consé- quence, le sorbitol et le lactose sont les seules matières répondant aux critères essentiels suivants: ils sont hydrosolubles, ils peuvent être obtenus aisé- ment à un prix avantageux et ils ont une très faible activité cariogène. Comme on le sait, dès qu'elle est sécrétée, la salive est neutre ou très proche de la neutralité et elle est également bien tamponnée. On sait égale- ment qu'un net écart vis-à-vis de la neutralité peut entraîner la précipitation, hors de la solution, de nombreux dérivés virtuellement utiles de l'acide glycyrrhétinique, par exemple, le sel disodique de lthén;isuccinate de l'acide glycyrrhétinique. En con- séquence, il est necessaire d'incorporer, dans la com- position pharmaceutique de la présente invention, un tampon qui non seulement assure un pH pratiquement neutre, mais qui est également compatible avec les autres composants, qui n'a pas un goût désagréable ou qui ne laisse pas un arrière-goût désagreable, qui possède une très faible toxicité et un haut degré de compatibilité physiologique et pharmacologique. Parmi le grand nombre de substances tampons que l'on pourrait envisager à cet effet, on a constaté que les seules substances répondant de manière optimale à tous les critères essentiels énoncés cidessus étaient le citrate de sodium, le citt-at- de p:otassium, le tar- trate de sodium, le tartrate de pltassiun, 1emaleate de sodium et le maléate de poz-qo u::. I'acide glycyrrhétirnique et bon:nombre de ses dérivés utiles forment des sels Ade calcium et de magnésiumr insolubles ou pratiquement insolub]es. Toutefois, cormme on le sait, l'eau du robiinet contient des quairtés variables de sels de magnésium et/ou de calcium. En conséquence, il est essentiel que la com- position pharmaceutique de la présente invention con- tienne un composant qui est non seulement capable de former un chélate ou un complexe hydrosoluble avec des ions magnésium et calcium, mais qui est également physiologiquement et pharmacologiquement compatible. On a trouvé que seul l'édétate disodique répondait amplement à tous ces critères essentiels. Hormis l'acide glycyrrhétinique tel quel, la composition pharmaceutique de la présente invention peut également contenir un ou plusieurs de ses dérivés, par exemple, les dérivés 3-0-acyle et, en particulier, ceux dans lesquels le radical acyle contient un groupe carboxy (voir les brevets britanniques nO 843.133 et 1.387.499 de la Demanderesse), les esters de l'acide glycyrrhétinique et des dérivés 3-O-acvle de l'acide glycyrrhétinique (voir brevet britannique n 1.255.672 de la Demanderesse) et également les dérivés des aci- des 2-(0 -carboxyalcanoyl(et cycloalcanoyl)oxyméthyl) - glycyrrhétiniques (voir brevet britannique n 1.476.053 de la Demanderesse). Dans les cas o l'on utilise un dérivé d'acide glycyrrhétinique contenant un ou plu- sieurs groupes carboxy libres, ces groupes sont, de préférence, soumis à une salification et ils sont uti- lisés, par exemple, sous forme de sels de métaux alca- lins, les sels de sodium. étant particulièrement préfé- rés. Parmi le grand nombre de dérivés d'acide glycyr- rhétinique que l'on peut utiliser> les dérivés préférés sont le sel disodique de l'héniisuccinate d'acide glycyrrhétinique, le sel disodique de l'acide mono- (glycyrrhet-3-y])-cis-cyclohexane-1,2-dicarboxylique et le glycyrrhé}tate de cinnamyle. Bien que, comme on le sait, les dérivés d'acide glycyrrhétinique utilisés suivant la présente invention possèdent des propriétés antiinflammatoires, il est surprenant de constater qu'ils exercent égale- ment un puissant effet curatif lorsqu'ils sont utili- sés dans un collutoire (pour lequel le temps de con- tact est très limité) pour le traitement de maladies qui n'ont pu être traitées jusqu'à présent, par exem- ple, le lichen plan érosif, les ulcérations du type des pemphigoides, la stomatite herpétique et les ulcè- res aphteux. Afin que le patient accepte mieux les compo- sitions pharmaceutiques suivant la présente invention, il est souhaitable d'ajouter une matière colorante et/ ou aromatisante appropriée. On a trouvé que la menthe poivrée était la substance aromatisante la plus large- ment acceptable pour les compositions suivant la pré- sente invention mais, bien entendu, on peut également utiliser d'autres substances aromatisantes. De plus, on a également constaté que la substance colorante la plus largement acceptable pour les compositions de la présente invention était le vert. On peut obtenir cette substance colorante, par exemple, en mélangeant des chlorophyllines appropriées ou du vert de chaux de permicol. Toutefois, il est entendu que l'on peut utiliser n'importe quelle matière colorante pharmaceu- tiquement acceptable. On a trouvé qu'un volume de 30 ml était adé- quat pour un seul collutoire et qu'une quantité d'en- viron 2 g de la composition pharmaceutique de la pré- sente invention était suffisante pour produire l'effet désiré. En conséquence, afin de faciliter son utilisa- tion, la composition est, de préférence, emballée dans des sachets individuels scellés contenant chacun 2 g de la conposition, plusieurs de ces sachets étant eux- mêmes emballés dans un plus grand récipient afin que le patient puisse poursuivre le cours du traitement de manière adéquate. Pour obtenir l'effet désiré, il est recom- mandé, au patient, de se nettoyer la bouche après le petit déjeuner, la collation de midi et avant d'aller se coucher le soir, après quoi il fera circuler le collutoire dans la bouche pendant environ 30 secondes en le crachant ensuite. Afin d'exercer l'effet béné- fique maximum, il est recommandé de ne pas consommer de la nourriture ou une boisson pendant au moins 30 minutes après l'utilisation du collutoire. Les exemples ci-après sont donnés afin d'il- lustrer la présente invention. Exemple 1 Composants Sel disodique de l'hémisuccinate d'acide glycyrrhétinique 2 g Citrate de sodium en granulés 40 g Edétate disodique 1 g Lactose séché par pulvérisation 156,15 g Essence de menthe poivrée 0,b g Chlorophylline de cuivre sodique 0,05 g Eau purifiée 20 ml Ether diéthylique 4 ml On mélange convenablement le sel disodique de lthémisuccinate d'acide glycyrrhétinique et l'édé- tate disodique, puis on ajoute le citrate de sodium et ensuite, le lactose. On dissout la chlorophylline de cuivre sodique dans les 20 ml d'eau purifiée et on ajoute la solution ainsi obtenue au mélange que l'on granule alors dans un mortier pour le faire passer ensuite à travers un tamis à 16 mailles. Après séchage pendant une nuit ai 50 C, on ajoute 1' essenc e cmte inthe poivrée dissoute dans 1 l'éther diéthylique et on mélange convcnablm(eint, apies quoi on laisse s 'évaporer l'éther di éthyli q uc. j Apres dissolution dans 30 nmil d'eau, 2 g des granulés ainsi obtenus donnent une solution limpide de couleur bleu-vert ut d'un pli de 7,4. On obtient un produit semblable lorsque, en lieu et place du sel disodique de llhémisuccinate d'acide glycyrrhétinique, on utilise une quantité équivalente du sel disodique de l'acide mono-(glycyr- rhet-3-yl)-cis-cyclohexane-1,2-dicarboxylique ou de glycyrrhétate de cinnamyle. Exemple 2 Composants Sel disodique de lfhémisuccinate d'acide glycyrrhétinique 0, 150 kg Lactose 11,707 kg Citrate de sodium 3,000 kg Edétate disodique 0, 075 kg Essence de menthe poivrée 0,060 kg Colorant vert de chaux de permicol 0,0075 kg Eau purifiée On mélange ensemble le sel disodique de llheémisuccinate d'acide glycyrrllhétinique et l'édétate disodique, puis on ajoute le citrate dle sodium. On transfère le mélange ainsi obtenu dans un mélangeur de Hobart et on ajoute le lactose, puis on mélange pendant 30 minutes à faible vitesse. On dissout la matière colorante dans environ 1 litre d'eau purifiée et on ajoute lentement la solu- tion ainsi obtenue au mélange, puis environ 0,5 litre d'eau purifiée pour obtenir une pâte rigide de couleur uniforme que l'on granule à travers un tamis à 16 mail- les déposé sur un granulateur oscillant, les granules obtenus étant ensuite séchés pendant une nuit à 50 C. Cn fait ensuite passer 1c.e sn-rnuljs s-cl-,.s tiaveirs un t amis à 16 mrailles et on ajoute lenterent l/k'ssence de r:.enthe poivrée tout en agitant jusqu'à ce qulon obtienne un mélange uniforme. Elnsuite, on con- sel e les granulés finals ainsi obtentis dians un r. eci- pient étanche à l'air. Exetmple 3 Composants Sel disodique de l'acide mono-(glycyrrhclt- 3-yl)-cis-cyclohexane-1,2-dicarboxylique 2,2 g Citrate de potassium en granulés 41,0 g Edétate disodique 1,0 g Sorbitol 83,1 g Essence de menthe poivrée O,8 g Chlorophylline de cuivre sodique 0,05 g Eau purifiée 20 ml Ether diéthylique 4 ml. On traite les composants en vue d'obtenir des granulés comme décrit à l'exemple 1. Exemp].e 4 Composants Glycyrrhétate de cinnamyle 2,2 g Tartrate de sodium 40,0 g Edétate disodique 1,0 g Lactose 140,0 g Essence de menthe poivrée 0,s g Colorant vert de chaux de permicol 0,08 g Eau purifiée 20 ml Ether diéthylique 4 ml. On traite les composants pour obtenir des granulés comme décrit à l'exemple 1. E\eniple 5 Coipos a n ts Sel disodique de l'hémisuccinate d'acide glycyrrh'ttinique 2,0 g blaléate de potassium 32,0 g Edetate disodique 1, 0 g Sorbitol 92,O g Essence de menthe poivrée 0,8 g Chlorophylline de cuivre sodique 0,05 g Eau purifiée 20 ml Ether diéthylique 4 ml. On traite les composants pour obtenir des granulés comme décrit à l'exemple 1. Le tableau ci-après reprend les résultats obtenus au cours d'un essai clinique limité dans lequel on a utilisé deux dérivés différents de l'acide glycyr- rhétinique, à savoir la Viroxolone (sel disodique de l'hémisuccinate d'acide glycyrrhétinique) et la Bioci- clone (sel disodique de l'acide mono-(glycyrrhet-3- yl)-cis-cyclohexane-1,2-dicarboxylique). D'autres essais cliniques qui ont été effectués, démontrent clairement que les compositions de collutoires suivant la présente invention exercent un puissant effet cura- tif et font disparaître les maladies de la cavité buccale qui, jusqu'à présent, se sont avérées intrai- tables. Dès lors, il est démontré cliniquement que la douleur et la fièvre accompagnant fréquentent les maladies herpétiques de la cavité buccale disparais- sent souvent dans les 24 à 48 heures, période au terme de laquelle les manifestations visuelles des maladies (lésions) ne sont très souvent plus apparentes. TABLEAU Préparation Etat cli- Noi;bre Résultats nique de ____ _ _patients _ Collutoire Ulcère 12 10/12 douleur réduite à la Viro- aphteux 1/12 pas d'améliora- xolone tion 1/12 récidive complè- te 1/12 maladie coelia- que (récidive) 4/12 ulcères guéris complètement 1/12 disparition des douleurs, mais persistance des ulcères Collutoire Ulcère 7 7/7 douleur réduite à la Bio- aphteux 7/7 ulcères guéris ciclone 1/7 origine herpéti- que 2/7 récidive 1/7 maladie coeliaque (récidive) 2/7 pas de récidive avec maintien du traitement 1/7 récidive même avec maintien du traitement _ _ _ _ _ _ _ _ _ _. 1 . . _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 249940? TABLEAU (suite) Préparation Etat cli- Nombre Rdsultats nique j de patients Collutoire à la Viro- xolone Lichen plan érosif chronique 1/7 lésions moins douloureuses, disparition lors du maintien de la thérapie 3/7 plus de confort dans la bouche, lésions inchan- gées 1/7 disparition des douleurs au bout d'une semaine, lésions moins fortes 1/7 probablement moins d'inconfort dans la bouche, lésions inchangées 1/7 la douleur s'est accentuée, puis a disparu Collutoire blucosite I Plus de confort dans à la Viro- aiguU due les 48 heures, guéri- xolone aux radia son avec disparition tions des douleurs dans les 3 semaines r REVENDICATIONS i. Composition en particules soluble ou dispersable dans l'eau comprenant, pour I partie en poids d'acide glycyrrhétinique et/ou d'un dérivé d'acide glycyrrhétinique, 10 à 100 parties en poids de lactose et/ou de sorbitol, 10 à 50 parties en poids d'au moins un tampon choisi parmi le citrate de sodium, le citrate de potassium, le tartrate de sodium, le tartrate de potassium, le maléate de sodium et le maleate de potassium, ainsi que 0,1 à 10 parties en poids d'édétate disodique. 2. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend, pour] partie en poids d'acide glycyrrhétinique et/ou d'un dérivé d'acide glycyrrhétinique, 30 à 80 parties en poids de lactose et/ou de sorbitol, 15 à 25 parties en poids d'un ou plusieurs tampons et 0,3 à I partie en poids d'édétate disodique. 3. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend, en outre, une matière colorante et/ou aro- matisante. 4. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le dérivé d'acide glycyrrhétinique est le sel disodique de l'hémisuccinate d'acide glycyrrhétinique, le sel disodique de l'acide nono-(glvcvrrhét-3-vl)-cis- cyclohexane-l, 2-dicarboxylique ou le glycyrrhétate de cinnamyle. 5. Composition pharmaceutique selon l'ensem- ble des revendications I à 4, caractérisée en ce qu'elle est utilisée en collutoire sous forme d'une dispersion ou d'une solution aqueuse, à-raison de 2g de ladite composition pour 30 mi d'eau. - 6. Composition pharmaceutique selon l'ensem- ble des revendications 1 à 5, destinée au traitement ou à la prévention des maladies de la cavité buccale chez l'être humain.