FR 2501202 A1 19820910 FR 8203687 A 19820305 La présente invention concerne un procédé de produc- tion de F2cQ prostaglandine et de ses analogues de formule générale I OH OH s COX A B o Y représente un groupe alcoyle ou alcényle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, le groupe alcoyle ou alcényle contenant éventuellement de 1 à 4 atomes de fluor ou Y représente un groupe phénoxy, éventuellement substitué par 1 à 3 atomes choisis dans le groupe contenant le fluor, le chlore ou le trifluorométhyle ou un groupe alcoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone dans le groupe alcoyle, X représente un groupe hydroxy ou un groupe OR, o R représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, A est un groupehydroxy ou un hydrogène, B est un hydrogène ou un groupe hydroxy, avec la précision que si A est un groupe hydroxy, alors B est un hydrogène et que si A est un hydrogène, B est un groupe hydroxy, n vaut de 1 à 6. Les prostaglandines sont un groupe d'acides gras insaturés hydroxylés que l'on trouve dans la nature et qui ont une acti- vité biologique élevée. En médecine humaine et vétérinaire actuelle, elles représentent un groupe pratiquement irremplaçable ayant un large champ d'activité; par exemple elles régulent le système endocrine, le système nerveux, la digestion, la respiration et le reproduction. On a obtenu des succès signi- ficatifs en médecine vétérinaire dans la régulation de l'oestrus du bétail et des naissances chez des truies. Dans les procédés actuellement connus pour produire les prostaglandines, on procède de rmanière à passer de la lactone la/ correspondante, o T représente un hydrogène ou un groupe alcoyle, alcoxyalcoyle, acétal, acyle, trialcoyl- silyle, le plus souvent tétrahydropyranyle, au lactol /b/ par l'hydrure complexe modifié. o0 evLA.Of OT * O--'- OT _.' OT Zaf /b/ Dans les stades réactionnels suivants à partir du lactoldJol /b/ par la réaction de Wittig, c'est-à-dire par réaction avec un "ylure" de formule /ci et après retrait des groupes protecteurs T en milieu réactif acide on isole un produit par extraction et on purifie par chromatographie. 1, /%C6H5/3PCH/CH/3CO /C/ /b/ my /HOIPGF2 O. 2, H/1120 L'inconvénient de ces procédés est que l'enlèvement des groupes protecteurs s'effectue dans de nombreux cas avec d'assez grandes difficultés ou, si nécessaire, requiert l'action d'agents fortement acides. En outre, pour retirer le groupe protecteur tétrahydropyranyle très fréquemment utilisé Il est nécessaire d'employer l'acide acétique à une température élevée et avec une durée de réaction assez longue. Le produit désiré est plus ou moins contaminé par des polycondensats provenant des groupes protecteurs libérés. En outre l'acide acétique utilisé s'enlève assez difficilement du mélange réac- tionnelce qui rend compte des difficultés que l'on observe ensuite dans la purification chromatographique du produit désiré Ce fait accroit notablement le caractère laborieux de toute l'o- pération et fait baisser le rendement du produit. Un procédé selon l'invention se relie de façon positive à ces procédés connus Jusqu'à présent en éliminant leurs inconvénients. L'objet du procédé de production de composés de formule générale I selon l'invention tient à ce qu'on lait réagir le composé de formule générale II ou son épimère en C-15 (numé- rotation des prostaglandines) OH" A CH2/n-Y OH o n et Y ont la même signification que ci-dessus, avec un halogénure de 1-alcoxybenzyle de formule générale III CH - OR1 R2 O R1 représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un hydrogène ou un groupe alcoyle ou alcoxy ayant de 1 à.3 atomes de carbone et Z représente un halogène, de préférence le chlore ou le brome, dans une solution d'hydrocarbure aromatique en présence d'une amine tertiaire à une température de -20 à +400C, le rapport molaire des composants entrant en réaction étant de 1: 1 à 1,1. Selon une autre caractéristique de la présente invention, on utilise du toluène ou du xylène comme hydrocarbure aromatique ainsi que de la diisopro- pylamine, de la triéthylamine ou de la pyridine comme amine tertiaire. Le produit désiré de formule générale IV ou son épimère en C-15 ( v"Nv/CH2/ny OR3 - 3 o Y et n ont la même signification que ci-dessus et o R3 2_ i i 2 représente un radical R -C 6H4CHOR, o R et R ont la même signification que ci-dessus, se forme dans les condi- tions données en plusieurs minutes avec un rendement prati- quement quantitatif. 4Il est possible de suivre le cours de la réaction en utilisant la chromatographie en couche mince). On lave alors le mélange réactionnel avec une solution saturée de carbonate acide de sodium ou de potassium,on sèche la phase organique avec un sel inorganique anhydre et onl'utilise dans l'étape réactionnelle suivante - la réduction. Lors de cette réduction avec un hydrure complexe, de préférence l'hydrure de diisobutylaluminium ou l'hydrure de sodiumbis-/2-méthoxyéthoxy/ éthoxyaluminium, le groupement lactone dans le composé de formule générale IV est transformé en un groupement lactol et on obtient un produit de formule V ou son épimère en C-15 (numérotation des prostaglandines) Ga OH .. /CH/l, o3 N* Z 2/n-Y OR R 3-R o R, Y et n ont la même signification que ci-dessus. On peut conduire cette réaction dans un intervalle de tempéra- ture allant de -80 à +20eC dans un rapport molaire des composants qui réagissent compris entre 1: 1 à 2,5. Dans un stade de réaction ultérieur on fait réagir le bis- acétal de formule générale V avec l'"yluve" de formule générale VI /C6H5/3P=CH/CH/3COX I/ o X a la même signification que ci-dessus, dans un milieu de solvants aprotiques polaires pour obtenir sur les groupes hydroxy protégés un dérivé de prostaglandine de formule générale VII ou. son épimère en C-15 (numérotation des prosta- glandines) 2501202 ' OH -Js ^^^^^^^^/CHvn/ o R3, X, Y et n ont la même signification que cidessus Les groupes protecteurs R3 stenlèvent facilement déjà à la décomposition du mélange réactionnel avec une'solution 0,4 à 2 N d'acide oxalique ou en agitant pendant plusieurs minutes le mélange réactionnel avec un échangeur de cations fortement acide en mtileu aqueux avee de 10 à 80% en poids d'alcool ayant de 1 à 4 atomes de carbone à une température de 20 à 800C. Le procédé de protection des groupes hydroxy selon l'in- vention a l'avantage de la pureté du prouuit, de la facilité d'isolation des intermédlaires individuels et du produit final, du raccourcissement du temps de réaction, de la diminution de la quantité de solvants et d'énergie pour leur évaporation et de la réduction des autres agents réactionnels. En outre il simplifie notablement l'isolation du produit final de formule générale I, les rendements et la pureté du produit étant supérieurs. Le procédé selon l'invention est précisé par plusieurs exemples de modes de réalisation qui ne sont que représentatifs sans limiter aucunement la portée de l'invention. Exemple 1 On produit la /3ae, 4e/1E, 3S /, 5&, 6 as /-U!)-4-/4-/3-chlorophénoxy/ -3/1-méthoxybenzyloxy/1-bu tnyl/-5-/1-méthoxybenzyloxy/- hexahydro-2Hcyclopenta /b/ furan-2-one de formule générale IV, o Y = OC6H4-mCl, R3 = C6H5CHOCH3, n = 1 par le procédé suivant. On ajoute goutte à goutte, tout en agitant,-une solution de 1,4 g de chlorure de méthoxybenzyle dans 10 ml de toluene, à une solution de 1,35 g (4 mMoles) de lactonediol de formule générale II, o Y = OC6H4-mCl, n = 1 et 1,3 g de diisopropyl- éthylamine dans 100 ml de toluène de manière que la tempé- rature du mélange réactionnel ne dépasse pas 25 C. On décompo- se le mélange réactionnel avec 50 ml de solution saturée de carbonate acide de sodium en agitant pendant 15 minutes. On sépare alors la phase organique, on sèche avec du sulfate de magnésium, et après avoir enlevé par filtration l'agent de dessication on l'utilise pour une autre réaction. On suit le cours de la réaction par chromatographie en couche mince et on compare avec les normes de référence. Exemple 2 On produit le /3a8, 4flE,3S+/5 -3-/1-me thoxybenzyloxy/-1-butenyl/-5-/1-méthoxybenzyloxy/- hexahydro-2H-cyclopenta /b/ furan-2-ol de formule générale V, o Y = OC6H4-mCl, R3 = C6H CHOCH3, n 6 1, par le procde suivant.5 3 n 1,par le procédé suivant. On ajoute 10 ml d'une solution 1,5 M d'hydrure de diiso- butylaluminium dans le toluène à une solution de lactone pro- venant de l'exemple 1 à une température de -75 à -800C pendant minutes. On agite alors le mlange à cette temperature pen- dant encore 30 minutes, on le décompose avec 15 ml d'alcool méthylique et après avoir laissé revenir à la température du laboratoire on verse dans une solution de 200 ml de chlorure de sodium. On sépare la phase organique, on sèche avec du sulfate de magnésium et on fait évaporer le solvant en uti- lisant un évaporateur à vide rotatif. On obtient 2,1 g d'un produit huileux dontla structure est confirmée par spec- trométrie de masse et par spectrométrie RMN. Exemple 3 On produit la /3ac, 4p, /lE,3S+/, 5i, 6aX/-( -4-/7,7-difluoro-3- -/1-m éthoxy-p-methoxybenzyloxy/-8-mé thyl-5-oxa-1 8-nonadié nyl/- -5-/1-méthoxy-p-m6thoxyméthyloxy/hexahydro-2H-cyclopenta /b/ furan-2-one de formule générale IV, o Y = OCH 2CF2C/CH3/=CH2, R = CH3OC6H4CHOCH3, n =1, par le procédé suivant. On ajoute 325 mg de chlorure de p-méthoxy-1- méthoxybenzyle dans 4 ml de toluène, tout en agitant vigoureu- sement à une température de 20 à 25 C, à la solution de 347 mg de lactone de formule générale II, o Y = OCH 2CF2C/CH3/ 2 =CH2, n = 1, et 310 mg de diisopropyléthylamine dans ml de toluène. Après avoir agité pendant 10 minutes, lorsque la réaction est terminée d'après l'observation par chromatographie en couche mince, on ajoute 17 ml de solution saturée de carbonate acide de sodium, on sépare la phase organique et on sèche avec du sulfate de magnésium. On obtient 97% de produit huileux jaune clair après évaporation des sol- vants sous vide, et on vérifie la structure du produit au moyen de procédés spectraux. On utilise le produit aux fins de réactions ultérieures sans aucune purification. Exemple 4 On produit le 1 /3-L 0e lsS/ 1( /3a^ 45,/1E, A/,5d, 6aYi- i)-4-/7t7-difluoro-3- -/1-me thoxy-p-mathoxybenzyloxy/-8-mnthy1-5-oxa-1,8-nonadi nyl/ /-5-/1-mé thoxy-p-me thoxybenzyloxy/hexahydro-2H-cyclopenta /b/ furan-2-ol de formule générale V, o Y = OCH2CF20/CH3/=CH2, R3 = CH30C6H4CHOCH3, n = 1, par le procédé suivant. On aJoute 2,5 1el de solution 1,5 M d'hydrure de diiso- butylaluminium dans le toluène, tout en mélangeant à une température allant de -75 à 80aC pendant 10 minutes, à une solution de lactone (600 mg dans 22 ml de toluène). Après avoir agité pendant 15 minutes à cette température, on traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 2. On obtient 602 mg d'un produit huileux, done on confirme la structure en utilisant la spectrométrie de masse et la spectrométrie RMN. Exemple 5 On produit la /3ea, 4./lE- 3S/, 5d, 6as/-( )-4-/3-/1-propoxybenzyloxy/- -1-1-oc trnyl/-5-/1-propoxybenzyloxy/hexahlydro-2H-cyclopenta /b/- -furan-2-one de formule générale IV, o Y = CH, n = 4, 3 = C3H3CHC6H5 par le procd suivant. R C3H0CHCH5par le poéésuivant. 2S012Gf2 On agite 950 mg de chlorure de 1-propoxybenzyle dans 4 ml de toluène à une température de 25 + 50C à une solution de lactonediol (732 mg) de formule générale II (Y = CH3, n = 4) et 820 mg de diisopropyléthylamine dans 25 ml de toluène. On obtient 985 mg de produit huileux jaune clair après traitement analogue à celui de l'exemple 3, et on utilise le produit dans le stade réactionnel ultérieur sans purifi- cation (cf exemple 6). On confirme la structure du produit en utilisant le spectre de masse. Exemple 6 On produit le /3Us 4V1E,3S/,- 5, 6ad/-\Q)-4-3-1/propoxybenzyloxy/- -1-oc tnyl/-5-/1-propoxybenzyloxy/hexahydro-2H-óyól openta /b/ furan-2-ol de formule générale V, o Y = CH3,. = 4 3 = C3H7OCHC6H5 par le procédé suivant. On aJoute 2,3 ml de solution 1,5 M d'hydrure de diiso- butylaluminium dans le toluène pendant 15 minutes tout en mélangeant à une température allant de - 75 à -80 C (atmos- phère d'argon) à une solution de lactone (980 mg) de l'exemple dans 35 ml de toluène. Après avoir agité pendant 15 minutes à cette température, on traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 2 et onisole 978 mg d'un produit huileux dont la structure est en accord avec l'interprétation du spectre de masse et du spectre RMN 1H. de masse et du spectre RMN H. 250 1202 ' Exemple 7 Acide /1]/Z/, 2p/]_, 3S+/, 3, 5/-()-7 2-/4-/3-chloro-phe- noxy/-3-hyd roxy-l-bu tée'nyl/-3, 5-dihydroxycy clopentyl}5 -hepte- noïque /I; A=OH, B=H, X=OH, Y=OC6H4-mCl, n=l/. On ajoute 12 ml de solution 1,77 M de diméthylsulfoxyde de sodium dans le diméthylsulfoxyde à une solution de 4,7 g de bromure de triphényl-/4carboxybutyl/phosphonium dans 20 ml de diméthylsulfoxyde pendant 20 minutes et on agite le mélan- ge réactionnel apparu pendant 15 minutes à la température ambiante. On ajoute alors 2 g (3,5 mMoles) de lactol de for- mule V, o R3 = C6H CHOCH3, Y = O-C6H#-mCl, n = 1, dissous dans 35 ml de diméthylsulfoxyde et 7 ml d'essence. Après avoir agité pendant 3 h à une température de 25 + 5'C on dé compose le mélange réactionnel par 35 ml d'eau et on ajuste le pH du mélange à 1,5 à 2 par addition d'une solution concen- trée d'acide oxalique. On agite alors la solution acide pendant minutes, on extrait avec 4 x 50 ml d'acétate d'éthyle, on lave les couches organiques réunies avec 50 ml de solution saturée de sel de cuisine, on fait évaporer le solvant et on dissout le résidu de distillation dans 100 ml de benzène, on lave à nouveau la solution avec une solution saturée de sel de cuisine, on sèche avec du sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation sous vide. On obtient 0,9 g de produit de constantes physico-chimiques identiques à celles de la norme de référence par chromatographie du résidu de dis- tillation (3,7 g). Exemple 8 Acide/l octényl/-3,5-dihydroxycyclopent_ yl}-5-hepténo.jque /I; A=OH, B=H, X=OH, Y=CH3, n=4/. On ajoute 4,8 ml de solution 1,77 M de diméthylsulfoxyde de sodium dans le diméthylsulfoxyde, pendant 25 minutes, à une solution de 2,35 g de bromure de triphényi-/4-carboxybutyl/ phosphonium dans 10 ml de diméthylsulfoxyde à la température mabiante. A la solution d'ylurc ainsi obtenue on ajoute 1,72 g (2,5 mMoles) de lactol de formule générale V (R = C6H5CHOC3H7, Y = CH3, n = 4 j dans 8 ml de diméthylsulfoxyde et-on ajoute 2 ml de benzène. On obtient 0,53 g de produit après un traitement analogue à celui de l'exemple 7, les caractéristiques spectrales du produit étant en accord avec la structure proposée. Exemple 9 M/féthyl -/l d/Z/, 21YlEq 3S / 9 3e>, 5/-(-) -7- {2-7, 7-difluoro- -3-hydroxy 8-mé thyl-5-oxal, 8-nonadiényl/-3,5-dihydroxycyclo- pentyl}5-hept6noate /I; A=OH, B=H, X=OCH3, Y = OCH2CF2C/CH3/=CH2, n=l/. On ajoute 4,8 ml de solution 1,77 M de diméthylsulfoxyde de sodium dans le diméthylsulfoxyde, en 15 minutes, à une solution de 2,40 g de bromure de triphényl-/4-méthoxy- carbonylbutyl/phosphonium dissoute dans 12 ml de diméthyl- sulfoxyde puis on agite encore pendant 20 minutes à une température de 25 + 50C. On ajoute alors au mélange réaction- nel 1,59 g (2,5 mMoles) de lactol V (Y = OCH2CF2C(CH3) = CH2, R3 = CH3OC6H4CHOCH3, n = 1) dissous dans 8 ml de diméthyl- sulfoxyde. Après procédé analogue et traitement on obtient 0,49 g de produit sous la forme d'une huile. Les caractéris- tiques spectrales sont en accord avec la structure proposée. O10O2 Exemple 10 On procède comme dans l'exemple 7. Après réaction avec l'ylure on effectue l'acidification avec l'acide oxalique à pH 3 à 4 et sans plus agiter on traite le mélange réaction- nel, et on obtient le dérivé protégé de formule VII. L'élimi- nation des groupes protecteurs s'effectue en agitant pendant minutes le produit brut dans 50 ml de méthanol aqueux à % en volume en présence de 2 g de Dowex 50 en cycle H(). Après filtration on fait évaporer jusqu'à siccité le mélange réactionnel d'échange d'ions et on purifie par chromatogra- phie le produit de formule I obtenu. 2501202 ' REVENDICATIONS 1. Procédé de production de F2. prostaglandine et de ses analogues de formule générale I OH o Y représente un groupe alcoyle ou alcényle ayant de 1 à 6 atomes de earbone, le groupe alcoyle-ou alcényle contenant éventuellement de 1 à 4 atomes de fluov ou Y représente un groupe phénoxy, éventuellement substitué par 1 à 3 atomes choisis dans le groupe contenant le fluor, le chlore ou un groupe trifluorométhyle ou un groupe alcoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone dans le groupe alcoyle, X représente un groupe hydroxy ou un groupe OR, ou R représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, A est un groupe hydroxy ou un hydrogène, B est un hydrogène ou un groupe hydroxy, avec la précision que si A est un groupe hydroxy, alors B est un hydrogène, et que si A est un hydrogène, B est un groupe hydroxy, n vaut de 1 à 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir un lactonediol de formule générale II ou son épimère en C-15 O\\ =à I I / ÉCH27n- Y OH OH o n et Y ont la signification donnée ci-dessus, avec un halogénure de 1-alcoxybenzyle de formule générale III q-{?HHOR1 buez /III' z/ R2 o R représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un hydrogène ou un groupe alcoyle ou alcoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone et Z représente un halogène, de préférence le chlore ou le brome, dans une solution hydrocarbure aromatique en présence d'amine tertiaire à une température de -20 à +40 C dans un rapport molaire des composants en réaction de 1: 1 à 1,1 et en ce qu'on obtient une lactone protégée de formule générale IV ou son épimère 0 OO oR34 D é/ /CH2/n-Y oR3 o Y et n ont la signification donnée ci-dessus et R3 représente le radical R -C6H4CHOR o R et R ont la signification donnée ci-dessus, lactone qui donne un lactol de formule générale V ou son épimère en C-15 après réduction avec un hydrure complexe à une température de -80 à 20C _ I - \ / fa/1V o Y, R3 et n ont la signification donnée ci-dessus, lactol à partir duquel on obtient, après réaction avec un "ylure" de formule générale VI /C6H5/3'-P-zCH/C23 Cox /VI/ o X a la signification donnée cidessus, un bisacétal de prostaglandine de formule générale VII ou son épimère en C-15 dans un milieu de solvants aprotiques polaires OH -\' o /VII/ OR3 o X, Y, R3 et n ont la signification donnée ci-dessus, bisacétal à partir duquel on libère le produit de formule générale I désiré sans isolation en utilisant une solution 0,4 à 2 N d'acide oxalique ou après isolement avec un échangeur de cations en milieu aqueux avec de 10 à 80% en poids d'un alcool ayant de 1 à 4 atomes de carbone à une température de 20 à 80 C. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise du toluène ou du xylène comme hydrocarbure aromatique. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise de la diisopropylamine, de la triéthylamine ou de la pyridine comme amine tertiaire. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise de l'hydrure de diisobutylaluminium ou de l'hydrure de sodium-bis-/2méthoxyéthoxy/éthoxyaluminium comme hydrure complexe. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise le diméthylsulfoxyde comme solvant aprotique polaire.