FR 2501693 A1 19820917 FR 8204172 A 19820312 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'antibiotique tylosine. Plus particulièrement, l'invention concerne un composé de formule cti 19 20 CF O/ 2' t3 X l>3CH3- o C') H3co OCH3CO__ 3 _4 o R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène ou des groupes hydro- xy, o au moins l'un des radicaux R1 et R2 est un Atome d'hydrogène, ou un de leurs sels. Le sel ci-dessus est un sel pharmaceutiquement accep- table. Comme exemples, on peut citer un sel avec un acide inorganique comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique ou un sel avec un acide organique comme l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide tra- trique, l'acide citrique, l'acide succinique, l'acide ma- lique, l'acide aspartique ou l'acide glutamique. On peut inclure un autre sel non toxique. Le nouveau composé (1) ci-dessus possède une forte activité antimicrobienne contre les bactéries gram-positi- ves, par rapport au produit de départ tylosine et desmycosine E-4'demycarosyl-tylosine, Antibiotics and Chemotherapy, i1l (5), 328-334 (1961)7. L'antibiotique de l'invention possè- de également une forte activité antibactérienne contre les isolats cliniques de souches du groupe A résistant aux an- tibiotiques macrolides (isolats cliniques de souches ré- sistantes à l'érythromycine, l'oléandomycine et aux anti- biotiques macrolides à 16 chatnons), et peut avoir des effets curatifs en clinique sur les maladies infectieu- ses. Il est également utile pour les agents chimiothéra- peutiques sur les animaux et les additifs alimentaires. Dans l'invention, le composé (1) et ses intermé- diaires sont désignés selon la numérotation du composé (1). (A) Composé (1) o R1 est un groupe hydroxy et R2 est un atome d'hydrogène, à savoir la 4"-désoxy-desmycosine. On peut préparer le composé (1) en diacétylant le groupe hydroxy en position 2' et 4', en trifluorométhane- sulfonant le groupe hydroxy en position 4" du 2',4'-O-dia- cétyle ainsi obtenu, en halogénant en position 4" la 2', 4"-0-diacétyl-4"-désoxy-4"-halogéno-desmycosine ainsi pré- parée et en dé-diacétylant la 2',4'-0-diacétyl-4"-désoxy- desmycosine ainsi obtenue. On conduit la diacétylation ci-dessus en faisant réagir avec de l'anhydride acétique dans un solvant organi- que inerte pour la desmycosine. Comme exemples de solvants organiques inertes on peut citer le dichlorométhane, le chloroforme, le dichloroéthane ou l'acétone. La réaction se déroule à la température ambiante, on peut suivre son évolution par chromatographie en couche mince (CCM) sur gel de silice, et y mettre fin en vérifiant la disparition de la desmycosine. La desmycosine possède quatre groupes hydroxy en positions 3, 2', 4' et 4", et l'on peut intro- duire de façon sélective un groupe acétyle en position 2' et 4' par la condition réactionnelle ci-dessus. On peut réaliser la trifluorométhanesulfonylation ci-dessus en faisant réagir la 2', 4'-diacétyl-desmycosine avec de l'anhydride trifluorométhanesulfoniqus E-(F3CS02)207 dans un solvant organique inerte en présence d'une amine organique tertiaire. Les exemples préférés de solvants or- ganiques inertes sont le dichlorométhane, le chloroforme, le dichloroéthane ou l'acétone. Comme exemples d'amine organique tertiaire on peut citer la pyridine, la picoline, la collidine, la N- méthylmorpholine ou la diméthylaniline, et le meilleur exemple est la pyridine. La réaction se dé- roule à une température inférieure à la température ambiante. On peut suivre l'évolution de la réaction par CCM sur gel de silice, et on peut y mettre fin en vérifiant la dispari- tion de la 2', 4"-0-diacétyl-desmycosine. On peut effectuer la 4"-halogénation ci-dessus en faisant réagir la 2', 4"-0-diacétyl-4"-0-trifluorométhane- sulfonyl-desmycosine avec un halogénate alcalin dans un solvant organique inerte. Comme exemples de solvants orga- niques inertes on peut citer le diméthoxyéthane ou l'acé- tone. Comme exemples d'halogénates alcalins on peut avoir un iodure alcalin, un bromure alcalin, un chlorure alcalin ou un fluorure alcalin. L'exemple préféré est un iodure alcalin comme NaI, KI ou LiI. On conduit la réaction en chauffant à une température inférieure au point d'ébulli- tion des solvants organiques classiques. On peut suivre l'évolution de la réaction par CCM sur gel de silice et y mettre fin en observant la disparition de la 2', 4'-0-dia- cétyl-4"-0-trifluorométhanesulfonyl-desmycosine. On peut réaliser la déshalogénation ci-dessus en position 4" en faisant réagir la 2', 4'-0-diacétyl-4"-déso- xy-4"-halogéno-desmycosine avec de l'hydrure de tributyl-é- tain et une quantité catalytique d'azo-bis-isobutyronitrile dans un solvant organique inerte. Comme exemples de sol- vants organiques inertes on préfère le benzène et le to- luène. La réaction se déroule à une température inférieure au point d'ébullition du solvant organique sous un gaz inerte comme l'argon. On peut suivre l'évolution de la réaction par CCM sur gel de silice et y mettre fin en observant la disparition de la 2', 4"-0-diacétyl-4"-déso- xy-4"-halogéno-desmycosine. On peut réaliser la dç-diacétylation cidessus en traitant la 2', 4"-0-diacétyl-4"-désoxy-desmycosine avec du méthanol en chauffant. On peut suivre la réaction par CCM sur gel de silice et y mettre fin en observant la disparition de la 2', 4"-O-diacétyl-4"-désoxy-desmycosine. (B) Composé (1) o R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un groupe hydroxy, à savoir la 4'-désoxy-desmycosine: On peut préparer le composé ci-dessus en dé-mycarosy- lant avec un acide dilué, en acétylant le groupe hydroxy en position 4" de la 2'-0-acétyl-desmycosine obtenue, en trifluorométhanesulfonylant le groupe hydroxy en position 4' de la 2', 4"-O-diacétyl-desmycosine, en iodant la po- sition 4' de la 2', 4"-0-diacétyl-4'-0-trifluorométhane- sulfonyl-desmycosine, en désacétylant la position 4" de la 2', 4"-0-diacétyl-4'-désoxy-4'-iodo-desmycosine, et en dé- siodant et en dé-2'-acétylant la 2'-0-acétyl-4'-désoxy-4'- iodo-desmycosine ainsi obtenue. La dé-4'-mycarosylation ci-dessus peut s'effectuer par hydrolyse avec un acide dilué comme l'acide chlorhy- drique 0,3-0,5 N. La réaction procède de façon suffisam- ment rapide à la température ambiante et peut être suivie par CCM sur gel de silice, et on peut y mettre fin en ob- servant la disparition de la 2'-acétyltyrosine. L'acétylation ci-dessus -du groupe 4"-hydroxy- peut - s'effectuer par traitement avec un halogénure dans un sol- vant organique inerte en présence d'une amine organique ter- nl1693 tiaire. Comme exemples d'amines organiques tertiaires, on peut citer la pyridine, la picoline, la collidine, la N- méthylmorpholine, la N-méthylpipéridine et la diméthyla- niline, et la pyridine est intéressante parce qu'elle est utilisée comme solvant. Comme exemple d'halogénure d'a- cétyle, on peut citer le chlorure d'acétyle. La réaction se déroule à la température ambiante et peut être suivie par CCM sur gel de silice, et on peut y mettre fin en ob- servant la disparition de la 2'-0-acétyl-desmycosine. Trois groupes hydroxy existent en position 3, 4' et 4" de la 2'-0-acétyldesmycosine et un groupe acétyle peut être sélectivement introduit dans le groupe hydroxy en po- sition 4" dans les conditions d'acétylation décrites ci- dessus. La trifluorométhanesulfonylation ci-dessus peut ê- tre réalisée en faisant réagir la 2', 4"-0-diacétyl-desmyco- sine avec un halogénure de trifluorométhanesulfonyle dans un solvant organique inerte en présence d'une amine orga- nique tertiaire. Comme exemples de solvants organiques inertes, on peut citer le dichlorométhane, le chloroforme et le dichloroéthane. Comme exemples d'amine tertiaire, on peut citer la pyridine, la picoline, la collidine, la N-méthylmorpholine, la N-méthylpipéridine, la diméthylani- line, la triéthylamine et la diméthylaminopyridine. La pyridine peut également être utilisée comme solvant de la réaction. Comme exemple d'halogénure de trifluorométhane- sulfonyle, on peut citer le chlorure de trifluorométhane- sulfonyle (CF3S02Cl). La réaction se déroule à une tempé- rature inférieure à la température ambiante, et peut être suivie par CCM sur gel de silice. On peut mettre fin à la réaction en observant la disparition de la 2',4"-0-diacé- tyl-desmycosine. L'iodation ci-dessus en position 4' peut s'effectuer en traitant la 2',4"-0-diacétyl-4'-0-trifluorométhanesul- fonyl-desmycosine avec un iodure alcalin dans un solvant organique inerte. Comme exemples de solvants organiques inertes on peut citer l'hexaméthylphosphoramide (HMPA) et le diméthylformamide (DMF). Comme exemples d'iodures al- calins on peut citer NaI, KI ou LiI. La réaction est con- duite en chauffant, de préférence à 50-100 C. On peut sui- vre l'évolution de la réaction par CCM sur gel de silice et y mettre fin en observant la disparition de la 2',4"-0- diacétyl-4'-0-trifluorométhanesulfonyl-desmycosine. La désacétylation ci-dessus en position 4" peut s'effectuer en traitant la 2',4"-0-diacétyl-4'-iodo-desmyco- sine avec une solution diluée dans le méthanol de NaOCH3. La concentration de la solution méthanolique de NaOHC3 est de 0,05-0,3%. La réaction procède à la température am- biante et peut être suivie par CCM sur gel de silice. On met fin à la réaction en vérifiant la disparition de la 2',4"-0-diacétyl-4'-désoxy-4'iodo-desmycosine. On peut mettre fin à la réaction en ajoutant de l'eau. En enlevant le groupe 2-acétyle et le groupe 4-io- do de la 2'-0-aceétyl-4'-désoxy-4'-iodo-desmycosine ainsi obtenu, il est préférable de commencer par enlever le grou- pe iode. On peut effectuer l'enlèvement de l'iode par le même mode de déshalogénation en position 4" que celui donné en (A) ci-dessus. L'enlèvement du groupe acétyle en position 2' peut s'effectuer en chauffant dans le mé- thanol. On peut vérifier l'évolution de la réaction par CCM sur gel de silice et y mettre fin en vérifiant la dispa- rition des produits de départ. (C) Composé (1) o R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène, à savoir la 4', 4"-di-désoxy-desmycosine: On peut préparer le composé (1) en trifluorométhane- sulfonylant le groupe hydroxy en position 4" de la 2'-0- acétyl-4'-désoxy-4'-iodo-desmycosine obtenue en (B) ci- dessus, en iodant en position 4" la 2'-0-acétyl-4'-désoxy- 4'-iodo-4"-0-trifluorométhanesulfonyl-desmycosine obtenue, et en désiodant et en désacétylant en position 2' la 2'-0- acétyl-4',4"-di-désoxy-4',4"-diiodo-desmycosine ainsi ob- tenue. La trifluorométhanesulfonylation ci-dessus peut s'effectuer de la même manière que celle indiquée en (A) ci-dessus. L'iodation ci-dessus en position 4" peut s'effectuer de la même manière que la 4"-halogénation en (A) ci-dessus. Lorsqu'on retire le groupe 2'-acétyle et le groupe 4',4"-di-iodo dans la 2'-0-acétyl-4'-4"-di-désoxy-4',4"-di- iodo-desmycosine, il est préférable de commencer par la réaction de désiodation. La ré-iodation s'effectue de la même manière que la dé-4"-halogénation en (A) ci-dessus. L'enlèvement du groupe 2'-acétyle peut s'effectuer en chauffant dans le méthanol. On peut vérifier le déroulement de la réaction par CCM sur gel de silice et y mettre fin en vérifiant la disparition des produits de départ. S'il faut isoler un intermédiaire réactionnel du mélange réactionnel, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, on ajuste à pH 9 en ajoutant un alcali comme l'ammo- niaque, on extrait avec un solvant organique non miscible à l'eau comme le chloroforme, puis on lave et on concentre pour purifier l'intermédiaire. On peut purifier plus avant par chromatographie sur colonne en utilisant du gel de sili- ce, de l'alumine active ou une résine d'adsorption. Le produit obtenu par le procédé ci-dessus peut être purifié plus avant par chromatographie sur colonne. La concentration minimale inhibitrice des composés de l'invention est donnée au Tableau 1. Les exemples suivants précisent l'invention. Dans les exemples, les valeurs de Rf sont mesurées, sauf indica- tions contraires, par la CCM suivante: Support: gel de silice (E. Merck A. G., DC-Fertigplatten Kiesel gel 60 F 254, Art 5715) Agent de développement: a: chloroforme-méthanol-ammoniaque (150: 10: 1) b: chloroforme-méthanol-acide acétique-eau (80: 7: 7 1) c: benzène-acétone (4: 1) d: benzène-acétone (8: 1) e: hexane-benzène-acétone-acétate d'éthyle-méthanol (90: 80: 25: 60: 30) Tableau 1. CmI ( pg/ml) Echantillon expérimental Organismes Expérimentaux \ Staphylococcus aureusATCC 6 538p US353 US353A0* ' -f 011G* 0119* I 0127* Streptococcus pyogenesN.Y. 5 - 1022* Composé (1) de l'inven- tion R!=OH, R2= H 0,4 0,4 6,3 6,3 0,05 3,1 Ri= H, R2 OH 0,8 0,8 3,1 6,3 1 2)5 0,1 3,1 * Groupe de souche A résistant aux macrolides tantes à l'érythromycine, à l'oléandomycine 16 éléments. Ri= H. R2= H 0,4 0>2 3j1 12,5 1 2,5 Témoin Tylosin 0o8 1)6 >100 >100 >100 >100 0,2 >100 I Descomyi 0>8 0o,8 >100 3,1 >100 >100 g 0>0 >100 cir Josamycin >100 >100 >100 >100 100 (isolats cliniques de souches résis- et aux antibiotiques macrolides à ro Ln O u- >4 Exemple 1 4"-désoxy-desmycosine: (1) 2', 4"-0-diacétyl-desmycosine: On ajoute de l'anhydride acétique (3,0 ml) à de la desmycosine (5,0 g, 6,48 mMoles) dissoute dans le di- chloroéthane (25 ml), et on agite à la température ambian- te pendant 1 h. On ajoute de l'ammoniaque diluée au mé- lange réactionnel jusqu'à pH 9 tout en agitant. Après a- voir séché la couche dichloroéthane en ajoutant du sulfate de magnésium anhydre, on sèche la couche organique sous vide pour obtenir la 21, 4"-0-diacétyl-desmycosine (4,6 g). CCM: Rfc = 0,14, Rfd = 0,04, Rfe = 0,48 Masse (CI); 856 (MH+), 838, 666, 407, 391, 276, 258, 216, RMN (100 MHz, CDC13) 6 ppm; 1,79 (s., 3H), 2, 04(s., 3H), 2,05 (s.,3H), 2,34(s.,6H), 3,49(s.,3H), 3,61 (s.,3H), 4,31 (d. ,1H), 4,56 (d.,1H), 4,73 (d. d.,1H), 4,88(d.d.,1H), ,00(1H), 5,91(d., 1H), 6,29(d., 1H), 7,33(d.,1H), 9,67 (s.,1H) (2) 2',4'-n-diacétyl-4"-0-trifluorométhanesulfonyl-desmyco- sine: On ajoute de la pyridine (1,08 ml) et du (CH3S02)20 (1,81 ml) à 0 C de la 2',4'-0-diacétyl-desmycosine (4,6 g) dissoute dans le dichloroéthane sec (25 ml) et on agite à 0 C pendant 1 h. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée (100 ml) et on extrait avec du chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau et de l'ammonia- que dilué, on sèche en ajoutant du sulfate de magnésium anhy- dre et on dessèche sous vide pour obtenir une poudre brute de 2',4'-0diacétyl-4"-0-trifluorométhanesulfonyl-desmycosine (4,6 g). CCM: Rfc = 0,41 Analyse élémentaire /C44H68N018SF_7 C% H% N% F% trouvé: 53,49 6,94 1,42 5,77 calculé: 53,43 7,13 1,14 5,22 RMN -100MHz, CDC13) S ppm; 1,79 (s., 3H), 2,06 (s., 6H), 2,38 (s., 6H), 3,51 (s., 3H), 3,60 (s., 3H), 4,32 (d., 1H), 4,41 (1H), 4,63 (d., 1H), 4,75 (d.d., 1H), 4,89 (d.d., 1H), ,00 (1H), 5,91 (d., 1H), 6,30 (d., 1H), 7,32 (d., 1H), 9, 67 (s., 1H) (3) 2', 4'-0-diacétyl-4"-désoxy-4"-iodo-desmycosine; On ajoute du NaI (1,67 g) à de la 2',4'-0-diacétyl- 4"-O-trifluoro-méthanesulfonyl-desmycosine (2,2 g) dissoute dans le diméthoxyéthane sec (11 ml et on agite à 70 C pendant 6 h. On verse le mélange réactionnel dans l'eau (100 ml) et on extrait avec du chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec de l'ammoniaque dilué et de l'eau, on sèche en ajoutant du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans une faible quantité de benzène, et on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (75 g) en utilisant du benzène-acétone (10:1). On recueille les fractions présentant un Rfc = 0,43 et on dessèche sous vide pour obtenir la 2',4'-0-dia- cétyl-4"-désoxy-4"-iodo-desmycosine (338 mg). CCM: Rfc = 0,43, Rfd = 0,15, Rfe = 0,74 Réaction de Beilstein: positive Masse (CI): 966 (MH+), 948, 840, 832, 710, 692, 682, 664, 409, 407, 391, 389, 373, 371, 285, 276, 274, 258. (4) 2', 4'-0-diacétyl-4"-désoxy-desmycosine: On ajoute une quantité catalytique d'azo-bis-isobu- tylnitrile et de l'halogénure de tributyle (33 pl) à de la 2', 4'-0diacétyl-4"-désoxy-4"-iodo-desmycosine (100 mg, 0,104 mMole) dissoute dans le benzène sec (2 ml) et on agite à 60 C pendant 3 h sous un courant d'argon. On a- joute de l'eau au mélange réactionnel et on extrait avec du chloroforme. On sèche la couche de chloroforme en ajou- tant du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide. On purifie le résidu par une chromatographie sur colonne sur gel de silice (5 g) utilisant du benzène-acé- tone (6:1). On recueille les fractions présentant un Rfc de 0,22, et on dessèche sous vide pour obtenir la 2',4'-0- diacétyl-4"-désoxy-desmycosine. CCM: Rfc = 0,22, Rfd = 0,05, Rfe = 0,59 Masse (CI): 840 (MH+), 822, 276, 258, 159, 127. (5) 4"-désoxy-desmycosine: On ajoute du méthanol (10 ml) à la 2',4'-0-diacétyl- 4"-désoxy-desmycosine obtenue ci-dessus et on fait refluer pendant 16 h. On dessèche le mélange réactionnel sous vide pour obtenir la 4"-désoxy-desmycosine (41 mg). CCM; RfA = 0,29, RfB = 0,18 Masse (CI); 756(MH+), 738, 597, 581, 407, 391, 389, 192, 174, 159, 127 RMN (100MHz, CDCl3) g ppm; 1,80 (s., 3H), 2,50(s., 6H), 3,40(s., 3H), 3, 49(s., 3H), 4,25(d., 1H), 4,64(d., 1H) 5,02(1H), 5,93(d., 1H), 6,25(d., 1H), 7,32(d., 1H), 9,69(s., 1H) Exemple 2 4 '-désoxy-desmycosine; (1) On ajoute de l'anhydride acétique (25 ml) à de la tyro- sine (60 g) dissoute dans l'acétone (300 ml) et on agite à la température ambiante pendant I h i. On verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace (3 litres), on ajuste à pH 9 en ajoutant de l'ammoniaque et on recueille la 2',0-acétyl-tyrosine qui se sédimente. On dissout le précipité dans l'acide chlorhydrique 0,4 N (500 ml) et on agite à la température ambiante pendant 1 h. On ajuste le mélange réactionnel à pH 9 en ajoutant de l'ammoniaque diluée et on extrait avec du chloroforme (500 ml). On la- ve la couche du chloroforme avec de l'eau, on sèche en ajou- tant du sulfate de magnésium anhydre, puis on dessèche sous vide pour obtenir une poudre brute de 2'-acétyl-desmycosine (53 g). On dissout la poudre dans le dichloroéthane sec (250 ml), on ajoute de la pyridine (13 ml) puis du chloru- re d'acétyle (9,3 ml) et on agite à la température ambiante pendant 1 h. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée (2,5 litres), on ajuste à pH 9 en ajoutant de l'ammo- niaque et on extrait avec du chloroforme (250 ml). On lave la couche de chloroforme avec de l'eau, on sèche en ajoutant du sulfate de magnésium anhydre, et on concentre sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne sur gel de silice (1,5 kg) en utilisant du benzène-acétone (5:1). On recueille les fractions présentant un Rfe de 0,42 et on dessèche sous vide pour obtenir une poudre blanche de 2', 4'-0-diacétyl-desmycosine (15,2 g). CCM; Rfc = 0,07, Rfd = 0,01, Rfe = 0,42 Masse (MI): 856(MH+), 838, 622, 390, 235, 218, 217 RMN (100MHz, CDCl3) g ppm; 1,79(s., 3H), 2,07(s., 3H), 2,11(s., 3H), 2,40(s., 6H), 3,48(s., 3H), 3,52(s., 3H), 4,32(d., 1H), 4, 45(d.d., 1H), 4,63(d., 1H), 4,8,_5,2 (2H), ,90(d., 1H), 6,29(d., 1H), 7, 32(d., 1H), 9,68(s. 1H). (2) 2',4"-0-diacétyl-4'-0-trifluorométhanesulfonyl-desmyco- sine: On ajoute de la triéthylâmine (1 ml), de la diméthyl- amino-pyridine (83 mg) et du CF3S02C1 (0,72 ml) à de la 2',4"-0-diacétyl-desmycosine (2,32 g, 2,71 mMoles) dissou- te dans de la pyridine sèche (9 ml) et on agite à 0 C pendant 2 h. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau gla- cée (300 ml), on ajuste à pH 9 en ajoutant de l'ammoniaque et on recueille le précipité. On lave le précipité dissous dans le chloroforme (100 ml) avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N, de l'eau et de l'ammoniaque diluée, on sèche en ajou- tant du sulfate de magnésium anhydre et on dessèche sous vide pour obtenir une poutre brute de 2',4"-0-diacétyl-4'- * 0-trifluorométhanesulfonyl-desmycosine (2,6 g). CCM; Rfc = 0,53, Rfd = 0,17, Rfe = 0,78, Analyse élémentaire EC44H68018NSF3_7 C% H% N% S% F% trouvé: 53,49 6,94 1,42 5,77 3,24 calculé: 53,77 7,15 1,16 5,26 3,13 RMN (100MHz, CDC13) S ppm; 1,80(s., 3H), 2,10(s., 3H), 2,11 (s., 3H), 2,43(s., 6H), 3,48(s., 3H), 3,54(s., 3H), 4,36(d., 1H), 4,45(d.d., 1H), 4,63(d., 111t), 4,8 5,2(3H), ,90(d., 1H), 6,29(d., 1H), 7,32(d., 1H), 9,67(s., 1H). (3) 2',44"-0-diacétyl-4"-désoxy-4'-iodo-desmycosine: On ajoute du NaI (1,52 g) à de la 2',4"-0-diacétyl- 4'-0-trifluorométhanesulfonyl-desmycosine (2,0 g) dissoute dans l'hexaméthylphosphorotriamide (8 ml), et on agite à C pendant 40 h. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau (200 ml), et on ajuste à pH 9 en ajoutant de l'am- moniaque diluée pour recueillir le précipité. On lave à l'eau le précipité dissous dans le chloroforme (50 ml), on sèche en ajoutant du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide. On purifie le résidu par chromatogra- phie sur colonne sur gel de silice (70 g) en utilisant du benzène-acétone (9:1). On recueille les fractions pré- sentant un Rfc de 0,59 et on concentre sous vide pour obtenir la 2',4"-0-diacétyl-4'-iodo-desmycosine (260 mg). CCM: Rfc = 0,59, Rfd = 0,22, Rfe = 0,80 Réaction de Beilstein: positive Masse(CI): 966 (MH+), 948, 650, 623, 605, 407, 389, 371, 344, 326, 217, 198. (4) 2'-0-acétyl-4'-désoxy-4'-iodo-desmycosine: On ajoute de la 2',4"-0-diacétyl-4'-désoxy-4'-iodo- desmycosine (130 mg) dans une solution méthanolique de NaOCH3 à 0,14% (1,5 ml) et on agite à la température am- biante pendant 1 h. On arrête la réaction en ajoutant de l'eau (20 ml) dans le mélange réactionnel et on extrait avec du chloroforme (20 ml). On lave à l'eau la couche de chloroforme, on sèche en ajoutant du sulfate de magnésium anhydre et on dessèche sous vide pour obtenir la 2'-O-acé- tyl-4'-désoxy-4'-iodo-desmycosine (110 mg). CCM: Rfc = 0,27, Rfd = 0,07, Rfe = 0,61. (5) 4'-désoxy-desmycosine: On ajoute une quantité catalytique d'azobis-isobuty- ronitrile et de l'hydrure de tributylétain (37,81ul) dans de la 2'-0acétyl-4'-désoxy-4'-iodo-desmycosine dissoute dans du benzène sec (2,2 ml) et on agite à 60 C pendant 3 h sous un courant d'argon. On ajoute du chloroforme (20 ml) au mélange réactionnel, on lave avec de l'ammoniaque, on sèche en ajoutant du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide. On purifie le résidu par chromatogra- phie sur colonne sur gel de silice (5 g) en utilisant du benzène-acétone (2:1). On recueille les fractions présen- tant un Rfe de 0,17 et on concentre sous vide. On ajoute du méthanol (10 ml) au résidu et on fait refluer pendant 16 h. On dessèche le mélange réactionnel sous vide pour obtenir la 4'-désoxy-desmycosine (37 mg). CMM: Rfa = 0,38, Rfb = 0,15. Masse (CI): 756(MH+), 738, 582, 564, 547, 407, 391, 389, 175, 174, 158 RMN (100MHz, CDC13) S ppm; 1,77(s., 3H), 2,26(s., 6H), 3,49(s., 3H), 3, 61(s., 3H), 4,20 (d., 1H), 4,56(d., 1H), 4,98(1H), 5,92(d., 1H), 6,28(-d., 1H), 7,34(d., 1H), 9,70(s., 1H) Exemple 3 4', 4"-di-désoxy-desmycosine: (1) 2'-0-acétyl-4', 4"-di-désoxy-4', 4"diiodo-desmycosine: On ajoute de la pyridine (0,59 ml) et du CF3SO2C1 (0, 99. ml) à de la 2'-0-acétyl-4'-désoxy-4'-iodo-desmycosine (2,72 g) dissoute dans du chlorométhane sec (14 ml), et on agite à O C pendant I h. On verse le mélange réaction- nel dans de l'eau glacée (60 ml) et on extrait avec du chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau et de l'ammoniaque diluée, on sèche en ajoutant du sulfate de magnésium anhydre et on sèche sous vide pour obtenir la 2' -0-acétyl-4' -désoxy-4' -iodo-4"-0-trifluoromé- thanesulfonyl-desmycosine. On dissout la poudre dans le di- méthoxyéthane sec (10 ml), et on ajoute du NaI (2,2 g) et on agite à 60 C pendant 4 h. On verse le mélange réaction- nel dans de l'eau (100 ml), on ajuste à pH 9 en ajoutant de l'ammoniaque diluée et on extrait avec du chloroforme. On lave à l'eau.la couche de chloroforme, on sèche en ajou- tant du sulfate de magnésium et on concentre sous vide. On purifie le concentré par chromatographie sur colonne sur gel de silice (150 g) en utilisant du benzène-acétone (20:1). On recueille les fractions présentant un Rfc de 0,80 et on sèche sous vide pour obtenir la 2'-0-acétyl-4',4"- di-désoxy-4', 4"-diiodo-desmycosine (439 mg). CCM: Rfc = 0,80, Rfd =-0,50, Rfe = 0,88 (2) 4',4"-di-désoxy-desmycosine: On ajoute une quantité catalytique d'azobisisobuty- ronitrile et de l'hydrure de tributylétain (0,32 ml) à de la 2'-0-acétyl4',4"-di-désexy-4', 4"-diiodo-desmycosine obtenue ci-dessus dissoute dans le benzène sec (10 ml), et on agite à 60 C pendant 3 h sous un courant d'argon. On ajoute de l'eau (100 ml) au mélange réactionnel et on extrait le mélange avec du chloroforme (100 ml). On sèche la couche de chloroforme en ajoutant du sulfate de magné- sium anhydre et on concentre sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne sur gel de silice (20 g) en utilisant du benzène-acétone (3:1). On recueil- le les fractions présentant un Rfe de 0,24 et on dessèche sous vide pour obtenir la 2'-O-acétyl-4'-4"-di-désoxy-des- mycosine. On ajoute du méthanol (40 ml) à la poudre et on fait refluer pendant 16 h. On dessèche le mélange réac- tionnel sous vide pour obtenir la 4',4"-di-désoxy-desmyco- sine (198 mg). CCM: Rfa = 0,49, Rfb = 0,19 Masse (CI): 740(MH+), 722, 608, 606, 582, 565, 407, 391, 373, 175, 174, 159, 158, 127 RMN (100MHz, CDC13): 6 ppm; 1,78(s., 3H), 2,26(s., 6H), 3,40(s., 3H), 3, 48(s., 3H), 4,20(d., 1H), 4,64(d., 1H), ,00(1H), 5,95(d., 1H), 6,28(d., 1H), 7,33(d., 1H), 9,70 (s., 1H) REVENDICATIONS 1) Composé de formule (CH3)2 2 2 -Ri o R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, o au moins l'un des radicaux R1 et R2 est un ato- me d'hydrogène. ou son sel. 2) Composé selon la revendication 1 o ledit composé est la 4'-désoxy-desmycosine. 3) Composé selon la revendication 1 o ledit composé est la 4"-désoxy-desmycosine. 4) Composé selon la revendication 1 o ledit composé est la 4',4"-di-désoxy-desmycosine. ) A titre de médicament, un composé selon l'une des revendications 1 à 4. 6) Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif un composé selon l'une des revendications 1 à 4.