FR 2504534 A1 19821029 FR 8206739 A 19820420 La présente invention concerne de nouvelles phosphines chirales, leur préparation, des complexes de rhodium de ces phosphines et leur utilisation en tant que catalyseurs. Les phosphines chirales selon l'invention ré- pondent à la formule générale Cil' C 12 P -N-3 R 3 représentant un groupe alkyle inférieur. R 3 L'invention comprend également la préparation des phosphines de formule I, des complexes de rhodium de ces phosphines et leur utilisation dans l'hydrogénation énantiosélective de l'alpha-céto-bêta, bêta-diméthyl-gam- me-butyrolactone. On a utilisé antérieurement des complexes de rhodium de la phosphine ditertiaire de formule CH -P O dans laquelle R représente le groupe tert-butoxy, comme ca- talyseurs dans l'hydrogénation énantiosélective de l'al- pha-céto-bêta, bêta-diméthyl-gamma-butyrolactone de for- mule cil Cili en la R-(-)-pantolactone de formule CHI 311 Pour certaines utilisations du composé de for- mule IV en tant que produit pharmaceutique, il est néces- saire de préparer ce composé avec la configuration épi- mère correcte de l'atome de carbone chiral Il faut donc utiliser un catalyseur qui provoque une hydrogénation fortement énantiosélective de la cétolactone de départ de formule III On souhaite également disposer d'un cataly- seur qui provoque cette hydrogénation rapidement et avec efficacité Comme le complexe de rhodium catalyseur est relativement coûteux, on souhaiterait disposer d'un cata- lyseur d'hydrogénation qui ne serait pas détruit dans le cours de la réaction et pourrait être facilement récupéré du milieu de réaction Ces conditions sont indispensables si l'on veut disposer d'un catalyseur qui puisse être réu- tilisé dans de nombreuses opérations d'hydrogénation. Bien qu'on ait pu obtenir la pantolactone sous la forme d'énantiomère par une résolution optique, la synthèse catalytique asymétrique s'est avérée plus inté- ressante du point de vue industriel Pour réaliser la synthèse catalytique asymétrique dans les conditions opti- males, il faut disposer de catalyseurs donnant des rende- ments élevés, des grandes vitesses de réaction et qu'on utilise en faibles proportions. L'invention a permis de résoudre tous ces pro- blèmes. En effet, on a trouvé que les phosphines de for- mule générale I formaient des complexes de rhodium qui constituent des catalyseurs efficaces de l'hydrogénation énantiosélective du composé de formule III en le composé de formule IV Les complexes de rhodium formés à partir des composés de formule I sont des catalyseurs efficaces d'hydrogénation du composé de formule III Les catalyseurs selon l'invention ne sont pas empoisonnés dans le cours de la réaction et peuvent être récupérés du milieu de réaction et par conséquent réutilisés dans d'autres hydrogénations. Ainsi donc, les composés selon l'invention permettent d'ob- tenir des catalyseurs efficaces de préparation de la pan- tolactone de formule IV par hydrogénation énantiosélective. Dans la présente demande, l'expression "alkyle inférieur" désigne des groupes alkyles à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone tels que mé- thyle, éthyle, propyle, n-butyle, tert-butyle, etc L'ex- pression "alcoxy inférieur" s'applique à des groupes al- coxy inférieurs contenant de 1 à 7 atomes de carbone tels que méthoxy, éthoxy, isopropoxy, n-butoxy, etc L'expression "halogène" telle qu'elle est utili- sée dans toute la présente demande, s'applique aux halogènes habituels tels que le chlore, l'iode ou le brome, avec une préférence pour le chlore. Dans la représentation schématique des structu- res moléculaires, le triangle noir () indique que le substituant est audessus du plan de la molécule, et la ligne de traits interrompus (u") indique que le substituant est au-dessous du plan de la molécule. Parmi les composés de formule I qu'on préfère, on citera ceux pour lesquels R 1 représente un groupe al- kyle inférieur Les groupes alkyles inférieurs qu'on préfère sont les groupes méthyle et éthyle Lorsque le symbole R 1 de la formule I représente un groupe alcoxy inférieur, les groupes alcoxy inférieurs sont les groupes méthoxy et éthoxy. Les composés de formule I peuvent être préparés en faisant réagir un phosphure de lithium de formule dans laquelle R 1 a les significations indiquées ci-dessus, avec un composé de formule R 50 111 VIII s I CH 2 OR 5 C-R dans laquelle R a les significations indiquées ci-dessus et R 5 est un groupe éliminable. Dans les composés de formule VIII, R 5 peut re- présenter un groupe éliminable quelconque, de préférence le groupe p-toluène-sulfonyle ou méthane-sulfonyle. 004534 La réaction d'un composé de formule VII avec un composé de formule VIII peut être effectuée dans un sol- vant consistant en un éther On peut utiliser un solvant quelconque du type éther dans cette réaction Parmi les solvants préférés de ce type, on citera le tétrahydrofu- ranne, l'éther éthylique, le dioxanne, etc Pour la réa- lisation pratique de cette réaction, les températures et les pressions ne constituent pas des facteurs critiques on peut opérer à température ambiante et à pression atmos- piérique mais on peut également opérer à température et pression élevées ou température et pression inférieures à la normale D'une manière générale, il est préférable d'effectuer cette réaction à une température allant de -50 à + 50 C On peut faire réagir 2 moles d'un composé de formule VII par mole d'un composé de formule VIII pour la préparation du composé de formule I Le composé de formule VII peut être présent dans le milieu de réaction en quantité dépassant 2 moles par mole du composé de formule VIII. Les composés de formule VII peuvent être prépa- rés par exemple par un procédé dans lequel on forme d'a- bord le di-toluène-sulfonate ou le di-méthane-sulfonate du diol de formule Mol 110 lit-1 VIII-A Ci 120 "i C-R Il t o dans laquelle R a les significations indiquées ci-dessus. Pour cette conversion, on peut faire appel à un mode opératoire quelconque classique de conversion d'un substituant hydroxy en méthane-sulfonate ou toluène-sulfo- nate. Les composés de formule VII peuvent être prépa- rés à partir des composés de formule 1 i TP R 1 IX R lx H dans laquelle R 1 a les significations indiquées ci-dessus, en faisant réagir ce composé avec un alkyl-lithium infé- rieur, de préférence le n-butyl-lithium On peut faire appel à un procédé quelconque classique permettant de con- vertir un hydrure en un composé de lithium D'une manière générale, on effectue cette réaction dans un solvant du type éther à des températures allant de -50 à + 50 C L'é- ther préféré comme solvant pour cette réaction est le tétra- hydrofuranne. Les composés de formule IX sont généralement con- nus On peut les préparer à partir des composés de formule R 1 x y dans laquelle R 1 a les significations indiquées ci-dessus et Y représente un halogène, en passant par l'intermédiaire des oxydes de phosphines correspondants de formule H R I -R Xl R: i R xi o 1 Dans le premier stade opératoire, on convertit l'halogénure de formule X en un sel halogéno-magnésien du composé de formule X On peut faire appel à un pro- cédé quelconque classique permettant de convertir un halogénure en un réactif de Grignard D'autre part, on peut aussi convertir les composés de formule X en les composés de Iithium correspondants de formule X en les traitant par un alkyl-lithium inférieur tel que ceux mentionnés ci-dessus Les réactifs de Grignard ou com- posés de lithium de formule X sont convertis en les com- posés de formule XI par réaction avec un phosphite de dialkyle ou de diaryle de formule R 6 R 6-P-H XII o dans laquelle R 6 représente un groupe alcoxy inférieur ou phénoxy. Le phosphite de formule XII qu'on préfère est le phos- phite de dibutyle. Cette réaction peut être effectuée en présence d'un solvant du type éther On peut utiliser un solvant quelconque classique du type éther Parmi les éthers pré- férés comme solvants, on citera le tétrahydrofuranne et l'éther éthylique En général, cette réaction peut être effectuée à une température allant de -50 à + 500 C Dans la mise en pratique de cette réaction, on fait réagir au moins deux moles du composé de formule X, soit à l'état de sel de Grignard soit à l'état de composé de lithium, avec 1 mole du composé de formule XI. Les composés de formule XI obtenus dans ces conditions peuvent être convertis en les phosphines de formule IX par traitement à l'aide d'un agent réducteur. Pour cette réaction, on peut utiliser un agent réducteur quelconque du type couramment utilisé pour la conversion des oxydes de phosphines en phosphènes Parmi les agents réducteurs préférés on citera ceux du type trihalogénosila- ne, comme le trichlorosilane Parmi les autres agents ré- ducteurs utilisables on citera l'hydrure de lithium et d'aluminium Toutes les conditions observées habituelle- ment à l'utilisation de ces agents réducteurs peuvent ê- tre observées pour la conversion des composés de formule XI en les composés de formule IX. Dans un autre mode de réalisation de l'inven- tion, on peut former des composés de formule IX à partir d'un composé de formule 3) dans laquelle R 1 a les significations indiquées ci-dessus, en traitant ce composé par le lithium, ce qui conduit à un composé de formule VII Dans le stade suivant, on hydrolyse le composé de formule VII à l'aide d'eau, ce qui donne le composé de formule IX Comme les composés de formule XIV existent dans le commerce, cette conversion constitue un moyen efficace pour former les composés de formule IX En outre, ce mode opératoire élimine un grand nombre des impuretés existant dans les formes commerciales des composés de formule XIV. Les catalyseurs qu'on utilise dans l'invention, c'est-à-dire dans l'hydrogénation énantiosélective du com- -504534 posé de formule III en le composé de formule IV, sont des complexes de coordination solubles des phosphines ter- tiaires chirales de formule I et du rhodium On peut pré- parer ces complexes par simple mélange des composés de formule I avec un composé libérant du rhodium Pour cet- te préparation du complexe, on peut utiliser un composé quelconque connu libérant du rhodium Comme exemples ty- piques de ce type de composés, on peut citer le trichlo- rure de rhodium à l'état d'hydrate, le tribromure de rho- dium à l'état d'hydrate, le sulfate de rhodium, des com- plexes organiques du rhodium et de l'éthylène, du propy- lène, etc, de bis-oléfines comme le 1,5-cyclooctadiène et le 1,5hexadiène, le bicyclo-2,2,1-hepta-2,5-diène et d'autres diènes formant les bidentales, ou encore une forme active de rhodium métallique qui se solubilise fa- cilement Parmi les composés libérant du rhodium et qu'on préfère on citera le u, p'-dichlorobis-E,5-cyclooctadiène- rhodium (I)7, le tribromure de rhodium hydraté et égale- ment le,,p'-dichloro-bis-E-(norbornadiène)-rhodium(I_)7 et le p,'-dichlorobis-jfis-(oléfine)-rhodium (I)7, l'oléfi- ne en question pouvant consister en éthylène, propylène, cyclooctène, etc L'utilisation de composés libérant du rhodium dans la formation de complexes de rhodium et de phosphines tertiaires chirales est décrite par exemple dans les brevets des Etats-Unis N O 4 123 465, 3 883 580 et 4.008 281. Les catalyseurs qui donnent les meilleurs résul- tats dans le procédé selon l'invention sont ceux dans les- quels la bis-phosphine énantiomère de formule I est présen- te en proportions d'environ 0,5 à 10, de préférence 1,0 moles à 2 moles par mole de rhodium métallique De pré- férence, le complexe de rhodium du composé de formule I est formé in situ au cours de la réaction d'hydrogénation. Le procédé d'hydrogénation selon l'invention permet de convertir le groupe céto de la lactone de formule III dans une hydrogénation énantiosélective en le groupe hydroxy du composé de formule IV La réaction d'hydrogénation est en général effectuée dans un sol- vant du type éther On peut utiliser tous les solvants connus du type éther, par exemple ceux mentionnés ci- dessus Dans la mise en oeuvre de la réaction, les cata- lyseurs utilisés sont des complexes de rhodium des compo- sés de formule I Ces complexes de rhodium peuvent être formés in situ à partir du composé libérant du rhodium et d'une phosphine de formule I, au cours de la réaction. Dans un tel cas, le composé libérant du rhodium et le com- posé de formule I sont introduits dans le milieu de réac- tion avant l'hydrogénation En général, on préfère dis- soudre le composé libérant du rhodium et la phosphine de formule I dans des proportions correspondant à environ 0,5 à 10 moles de rhodium par mole du composé de formule I. D'autre part, le complexe de rhodium peut être formé avant la réaction d'hydrogénation comme décrit ci-dessus puis ajouté au milieu de réaction utilisé pour l'hydrogénation. Lorsque le catalyseur est ajouté de cette manière, il peut être ajouté au milieu de réaction avant le composé de for- mule III ou en même temps que ce composé Les composants de la préparation des catalyseurs sont les composés libé- rant du rhodium et les phosphènes énantiomères de formule I et ils peuvent être ajoutés, avant l'hydrogénation, avec le composé de formule III Les catalyseurs peuvent être ajoutés en quantité catalytique efficace quelconque, qui se situe en général dans l'intervalle d'environ 0,0001 % à 5 % en poids du rhodium contenu, par rapport au poids du composé de for- mule III L'intervalle de concentration préféré va d'envi- ron 0,0002 % à environ 0,5 % du rhodium contenu dans le ca- talyseur, par rapport au poids du composé de formule III. Dans la mise en oeuvre de la réaction d'hydro- génation, on peut utiliser un solvant organique inerte quelconque connu Parmi les solvants préférés, on cite- ra ceux du type éther comme le dioxanne, l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, etc Après addition des compo- sants aux solvants, on introduit dans le mélange de l'hy- drogène en quantité d'environ 1 à 10 fois la quantité mo- laire du composé de formule III ou en quantité nécessaire pour pousser l'hydrogénation au point voulu La pression dans l'appareil variera nécessairement car elle dépend des dimensions de l'appareil d'hydrogénation, des quantités des composants et des quantités de solvant En général, on préfère opérer à une pression de 1 à 50 atmosphères et plus spécialement de 2 à 50 atmosphères Toutefois, les températures et pressions observées à l'hydrogénation ne constituent pas des facteurs critiques et la réaction peut être effectuée à température ambiante ou bien à chaud ou à température inférieure à la normale En général, on préfère effectuer cette réaction à température ambiante ( 200 C) ou à chaud, par exemple jusqu'à 900 C environ. Lorsque la réaction est terminée, on peut éli- miner le solvant et séparer le produit et le catalyseur par des techniques classiques. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple 1 On utilise un ballon de 500 ml à trois tubulu- res équipé d'un agitateur mécanique, d'une ampoule à brome et d'une tubulure d'introduction d'argon, qu'on sèche à la flamme, qu'on refroidit en atmosphère d'argon et qu'on charge de 230 ml de tétrahydrofuranne On coupe en pe- tits morceaux, directement dans le ballon de réaction, sous un courant d'argon, 1,5 g ( 0,214 atome-gramme) de fil de lithium Dans l'ampoule à brome on introduit une solution de 15,2 g ( 0,05 mole) de tri-(p-tolyl)phosphine dans 120 ml de tétrahydrofuranne Cette solution de phosphine est ajoutée goutte à goutte en 25 mn à tempéra- ture ambiante; le mélange est ensuite agité pendant 7 heures On traite le mélange par 1,38 g ( 0,025 mole) de chlorure d'ammonium et on agite le mélange de couleur orangé-rouge pendant encore 12 heures A l'aide d'une canule, on transfère la solution en atmosphère d'argon dans un ballon à une tubulure contenant 2,0 g ( 0,11 mole) d'eau On chasse les solvants de la solution qui est a- lors incolore à l'évaporateur rotatif (préalablement ba- layé à l'argon) à 60 C/5 à 100 mm Hg, à l'aide d'une pom- pe à vide mécanique On relie le ballon à un appareil de distillation de boule à boule et on distille le rési- du laiteux épais à 135-155 C/0,06 mm Hg; on obtient 8,8 g ( 82 %) d'une huile incolore qui, à la chromatographie gaz-liquide (GLC) contient 97 % de bis-(p-tolyl)-phosphine et 3 % de tri-(p-tolyl)-phosphine L'huile est redistillée sur l'appareil à distiller de boule à boule à 110-115 C/ 0,06 mm Hg; on obtient 8,2 g ( 76 %) de bis-(p-tolyl)-phos- phine pure (à 100 % à la GLC). Exemple 2 On utilise un ballon de 500 ml à trois tubu- lures équipé d'un thermomètre, d'une ampoule à brome et d'une tubulure d'introduction d'argon qu'on sèche à la flamme, qu'on refroidit en atmosphère d'argon et qu'on charge par une solution de 6,0 g ( 0,0277 mole) de bis-(p- tolyl)-phosphine fraîchement distillée dans 180 ml de té- trahydrofuranne On refroidit la solution à 5 10 C et traite en 5 mn par 11,5 ml ( 0,0282 mole) de solution 2,45 M de n-butyl-lithium On traite la solution d'un rouge profond goutte à goutte en 30 mn à 10-15 C par une solution de 5,82 g ( 0,0111 mole) de 2 S,4 R-1-tert - butoxycarbonyl-4-p-toluène-sulfonyloxy-2-(p-toluène- sulfonyloxyméthyl)-pyrrolidine dans 25 ml de tétrahy- drofuranne On agite le mélange en atmosphère d'argon pendant 12 heures (une nuit) On traite ensuite le mé- lange par 2,0 g ( 0,037 mole) de chlorure d'ammonium et on agite pendant 10 mn On transfère la solution de couleur jaune-pâle par une canule en atmosphère d'argon dans un ballon à tubulure et on élimine le solvant à l'é- vaporateur rotatif à 50 C/3 à 5 mm Hg On traite le ré- sidu par 50 ml de toluène et 25 ml d'eau et on agite éner- giquement pendant 10 mn On élimine la couche de toluè- ne à l'aide d'une canule en atmosphère d'argon et on ex- trait à nouveau la couche aqueuse par 3 fois 50 ml de to- luène On sèche les couches toluéniques combinées par ml de saumure puis 20 g de sulfate de sodium anhydre. On transfère la solution dans un autre ballon au moyen d'une canule et au travers d'un tampon filtrant de coton et on élimine le toluène à l'évaporateur rotatif à 65 C/5 mm Hg; on obtient 8,42 g d'un résidu huileux épais On place le résidu dans un appareil de distillation de boule à boule et on chauffe à 100-105 C/0,02 à 0,04 mm Hg pen- dant 2 heures; on obtient 0,635 g de distillat et 6,75 g d'un résidu de produit brut qu'on chromatographie sur 100 g de gel de silice en éluant par 450 ml d'un mélange to- luène-acétone, 29:1 en volume On élimine le solvant des fractions intermédiaires à l'évaporateur rotatif; on ob- tient 5,8 g ( 86 %) de produit brut sous forme d'une subs- tance vitreuse incolore La cristallisation de 700 mg de cette substance dans 3 ml d'éthanol absolu donne 400 mg de cristaux incolores fondant à 100-104 C Il faut une nouvelle cristallisation dans l'éthanol absolu ( 1, 4 ml) pour obtenir l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide m/S, 457-4-E( 4,4 '-diméthyldiphényl)-phosphino 7-2-E -( 4, 4 '-diméthyldiphényl)phosphino 7-méthyi 7-1-pyrrodidine-car- boxylique sans impuretés décelables à la chromatographie sur couche mince (le produit fondant à 102-104 C est ob- tenu avec un rendement de 332 mg, soit mun rendement global de 41 %) et encore deux cristallisations pour obtenir un produit ( 160 mg) à point de fusion constant: 106-109 C; cú 725 =-35,5 (c = 0,6, benzène) Le restant des 5,8 g de produit brut obtenus après chromatographie donne 2,2 g (rendement global 35 %) de produit pur fondant à 104-1087 C, après plusieurs cristallisations dans l'éthanol absolu, et un second jet (environ 2,0 g) de qualité légèrement in- férieure si on en juge par le point de fusion ou la chroma- tographie sur couche mince. Exemple 3 On traite une solution-suspension de 1,4 g ( 5,34 mmoles) d'oxyde de bis( 4-méthoxyphényl)-phosphine dans 18 ml de toluène en atmosphère d'argon par 3,35 g ( 2,5 ml, 25 mmoles) de trichlorosilane introduit en une fois Il y a un dégagement modéré de chaleur et de gaz conduisant à une dissolution complète de l'oxyde de phos- phine On chauffe le mélange à 90 C pendant 5 heures et on refroidit la solution limpite et incolore à O C On ajoute lentement, sous agitation vigoureuse, 8,0 ml ( 16 mmoles) de solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium, en refroidissant au bain de glace afin de modérer la réaction énergique Lorsqu'on a ajouté tout l'hydroxyde de sodium, on laisse le mélange revenir à température ambiante et on agite énergiquement jusqu'à dissolution de toutes les subs- tances solides ( 30 à 90 mn), et formation de deux phases liquides limpides et incolores On laisse ces couches se séparer et on décante la couche de toluène à l'aide d'une canule en atmosphère d'argon On extrait la couche aqueuse par deux fois 20 ml de toluène On sèche les extraits toluéniques combinés (saumure désoxygénée et sulfate de sodium), on filtre et on élimine le solvant à l'évaporateur rotatif à 80 C/5 mm Hg; on obtient 1,11 g ( 84,5 %) de produit brut On distille l'huile épaisse par distillation de boule à boule à 115-135 C/0,02 mm Hg pendant I heure; on obtient 0,747 g ( 57 %) de bis-( 4-méthoxyphé- nyl)-phosphine à l'état d'huile épaisse incolore qui cris- tallise rapidement en cristaux incolores légèrement gras. Exemple 4 On utilise un ballon de 100 ml à trois tubulures équipé d'un thermomètre, d'une tubulure d'introduction d'ar- gon et d'un barreau d'agitation magnétique renfermé dans du verre, séché à la flamme, dans lequel on introduit 59 ml de tétrahydrofuranne (THF) et 0,70 g ( 2,84 mmoles) de bis- ( 4-méthoxyphényl)-phosphine fralchement distillée On re- froidit la solution à 5 C et on ajoute 1,15 ml ( 2,84 mmoles) de solution 2,45 M de n-butyl-lithium dans l'hexane On traite immédiatement la solution de couleur rouge-orangé à C par une solution de 0,392 g ( 0, 74 mmole) de 25,4 R-1- tert -butoxycarbonyle-4-p-toluène-sulfonyloxy-2-(p-toluène- sulfonyloxyméthyl)-pyrrolidine dans 10 ml de THF On agite le mélange pendant 10 mn puis on arrête la réaction par addition de 0,50 g ( 9,4 mmoles) de chlorure d'ammonium. * Au cours d'une agitation de 10 mn, le mélange de couleur rouge profond passe progressivement au jaune pâle On élimine les solvants du mélange à l'évaporateur rotatif à -50 C/5 mm Hg On traite le résidu par 20 ml de toluène et 10 ml d'eau On décante la couche toluénique à l'aide d'une canule en atmosphère d'argon et on extrait encore la couche aqueuse par deux fois 20 ml de toluène On sèche les couches toluéniques combinées par 20 ml de saumure puis 2 g de sulfate de sodium anhydre On élimine le solvant à l'évaporateur rotatif à 80 C/5 mm Hg; on obtient 0,71 g d'un résidu huileux qu'on place à l'appareil de distillation de boule à boule et qu'on chauffe à 125-135 C/ 0,015 mm Hg pendant 2 heures; on obtient 0,277 g de dis- tillat et 0,426 g d'un résidu de produit brut qu'on chro- matographie sur 25 g de gel de silice en éluant par 225 ml d'un mélange toluène/acétone, 29: 1 en volume Dans les fractions intermédiaires, on chasse le solvant à l'évapora- teur rotatif et on fait cristalliser l'huile résiduelle incolore dans 4 ml d'éthanol absolu On obtient 0,06 g ( 12 %) de cristaux incolores du produit obtenu l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide AS, R 57-4-E( 4,4 '-dimé- thoxydiphényl)-phosphine 7, -2 E( 4,4 ' -diméthoxydiphényl)- phosphine 7-méthy 17-1-pyrrolidine-1-carboxylique fondant à 118-123 C Lorsqu'on a obtenu des germes cristallins d'en- semencement, on obtient un second jet de produit à partir des fractions impures à la chromatographie par cristallisa- tion dans l'éthanol absolu Le produit de pureté analyti- que fond à 121-124 C 7 25 = -39,1 (c = 0,6, benzène). Exemple 5 On traite une solution de 20 g ( 0,1 mole) de p-bromo-N,N-diméthylaniline dans 150 ml d'éther anhydre, goutte à goutte, en 1 heure à 0-5 C par une solution de ml de n-butyl-lithium 2,45 M dans l'hexane ( 0,1 mole) dans 50 ml d'éther éthylique anhydre On agite le mélange à 0-5 C pendant 1,25 heures puis on laisse revenir à 22 C. On ajoute encore 1,0 ml de la solution de n-butyl-lithium. On relie le mélange à une prise de vide et une boule ré- ceptrice de distillation refroidie dans un bain de glace carbonique On élimine les solvants et les sous-produits volatils sous vide (pompe mécanique) à 15-20 C, laissant en résidu une poudre de couleur crème pâle du réactif de 4-diméthylaminophényl-lithium On broie cette substance solide en atmosphère d'argon dans le même ballon puis on maintient encore sous vide à 25 C pendant 20 mn afin d'é- liminer toutes les substances volatiles Le réactif de lithium est ensuite dissous dans 150 ml d'éther anhydre et traité rapidement par une solution de 5,8 g ( 5,8 ml = 0,03 mole) de phosphite de di-(n-butyle) dans 50 ml d'éther an- hydre à 5-10 C On obtient une dispersion blanche qu'on traite par 50 ml de tétrahydrofuranne; on laisse la solu- tion incolore sous agitation pendant 12 heures à 23 C On coule le mélange dans 200 ml d'eau et on règle à p H neutre par quelques gouttes de solution aqueuse diluée d'acide sul- furique On sépare la couche organique, on extrait la cou- che aqueuse une fois par 75 ml d'éther éthylique, on lave les couches d'éther combinées (à la saumure) et on les sè- che (sulfate de sodium) puis on élimine le solvant; on obtient le produit brut à l'état d'huile incolore L'addi- tion de 50 ml d'éther frais provoque la précipitation de 6,6 g ( 76 %) d'oxyde de bis-( 4-diméthylaminophényl)-phosphi- ne à l'état de substance solide incolore fondant à 140-165 C. Deux cristallisations dans le benzène donnent 3,1 g ( 36 %) de produit de pureté analytique fondant à 150-170 C. Exemple 6 On traite une solution-suspension de 4,0 g ( 13,9 mmoles) d'oxyde de bis-( 4-diméthylaminophényl)-phos- phine dans 100 ml de toluène par 16,08 g ( 12 ml, 120 mmo- les) de trichlorosilane introduit en une fois On agite le mélange à 50-80 C pendant 18 heures durant lesquelles il reste en permanence à l'état de dispersion blanche On re- froidit le mélange à 15 C au bain de glace et on traite lentement par 100 ml de solution 5 N d'hydroxyde de sodium. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange éner- giquement pendant 2 heures; on obtient deux phases liqui- des limpides et incolores On sépare la couche toluénique et deux extraits toluéniques de 50 ml, on lave et on sèche comme décrit dans l'exemple 4 L'élimination du solvant à l'évaporateur rotatif (pompe à vide mécanique) donne 3,5 g ( 93 %) de produit brut à l'état de substance solide incolore La distillation à l'appareil à distiller de boule à boule à 195-200 C/0, 2 mm Hg donne 3,0 g ( 79 %) de cristaux incolores de la bis-( 4-diméthylaminophényl)-phos- phine obtenue, fondant à 116-125 C (au tube scellé) Jus- te avant l'utilisation décrite ci-après, le produit est redistillé à l'appareil à distiller de boule à boule à 165-170 C/0,015 mm Hg; on obtient 2,7 g du produit à l'é- tat de cristaux incolores fondant à 80-90 C (au tube scellé). Exemple 7 On équipe un ballon de 500 ml à trois tubulu- res d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, et d'une colonne de Claisen soutenant une ampoule à brome et une tubulure d'introduction d'argon On sèche l'appareil à la flamme et on le refroidit en atmosphère d'argon On introduit dans le ballon 2,7 g ( 10,0 mmoles) de bis-( 4-di- méthylaminophényl)-phosphine et 150 ml de tétrahydrofuran- ne (THF) On refroidit la solution à -5 C et on traite en 2 à 3 mn par 5, 2 ml d'une solution 2,8 M de n-butyl-lithium dans l'hexane Immédiatement après cette addition, on ajoute une solution de 2,4 g ( 4,57 mmoles) de 2 S, 4 R-1- tert-butoxycarbonyl-4-p-toluène-sulfonyloxy-2-(p-toluène- sulfonyloxyméthyl)-pyrrolidine dans 50 ml de THF, à un débit tel que la température reste à O + 5 C On laisse revenir à 20 C et on arrête la réaction par addition d'1 G 4534 ml d'eau On transfère le mélange dans un ballon à une tubulure à l'aide d'une canule, en atmosphère d'argon, et on élimine les solvants à l'évaporateur rotatif à C/3 à 5 mm Hg On traite le résidu par 30 ml d'eau et on extrait trois fois par 80 ml de toluène On com- bine les extraits toluéniques, on lave avec 15 ml de saumure, et on sèche sur 10 g de sulfate de sodium L'é- limination du solvant à l'évaporateur rotatif à 59 C/3 à mm Hg donne 3,6 g de produit brut à l'état d'huile jaune épaisse On dissout cette huile dans 30 ml d'éthanol an- hydre chaud et au refroidissement, la solution laisse dé- poser 1,5 g ( 45 %) du produit formé, l'ester 1,1-diméthylé- thylique de l'acide 2 S, 457-4-ElÈ 4,4 '-(diméthylamino)- diphény 17-phosphino 7-2-E ( 4,4 ' -diméthylamino) -diphé- ny 17-phosphino 7-méthyl 7 pyrrolidine-1-carboxylique à l 'état de cristaux incolores fondant à 158-142 C (au tube scellé). La recristallisation dans 110 ml d'éthanol anhydre donne 1,1 g de cristaux fondant à 120-124 C (au tube scellé). Une cristallisation finale dans 60 ml d'éthanol anhydre donne 0,90 g ( 27 %) de produit pur fondant à 115-117 C (au tube scellé); /-7 25 = -54,27 (c = 0,6, benzène). Exemple 8 On introduit dans un ballon de 100 ml à une tubulure, à l'abri de l'air, 0,0043 g ( 9,33 x 10-6 mole) de E, ul,-dichlorobis-E-(norbornadiène)rhodium (I)7, 0,017 g ( 27,9 x 10 6 mole) d'ester 1,1-diméthyléthylique de 1 'acide /e S, 457-4-E-( 4,4 '-diméthyldiphényl)-phosphi- no 7-2 Er ( 4,4 '-diméthyldiphényl)-phosphino 7-méthy 17-1- pyrrolidine-carboxylique et 5 ml de tétrahydrofuranne (THF) On agite la solution pendant 5 mn puis on traite par 30,0 g ( 0,234 mole) de la cétolactone, l'alpha-céto- bêta, bêta-diméthyl-gamma-butyrolactone, et 20 ml de THF. On ferme le ballon A l'aide d'un séchoir à air chaud, on le chauffe doucement à environ 30-35 C jusqu'à disso- lution complète de la cétolactone (environ 5 mn) A l'aide d'une canule en acier inoxydable, on transfère la solution chaude, sous pression d'argon, du ballon dans un réacteur en acier inoxydable de 100 ml Ce réac- teur a été au préalable mis sous vide et rempli d'argon à plusieurs reprises et maintenu sous pression d'argon On ferme le réacteur et on y établit une pression d'hydrogèn-e ne de 130 kg/cm 2 Après avoir vérifié qu'il n'y a pas de fuite, on chauffe à 60 C et on agite à cette tempéra- ture sous une pression de 130 à 132 kg/cm 2 pendant 70 heu- res On refroidit l'appareil, on le détend et on évacue le mélange de réaction On élimine le solvant à l'évapora- teur rotatif à 30 C; on obtient 32,38 g ( 106 %) de résidu solide contenant encore un peu de solvant On soumet le résidu à une distillation de boule à boule (au tube à boules) avec des boules réceptrices refroidies à -10 C. Après élimination d'une tête constituée principalement de THF, on recueille la R(-)-pantolactone brute à 95-105 C/ 0,07 mm Hg; rendement: 28,95 g ( 95,0 %) de cristaux fon- dant à 88-90 OC; E 7 25 = -16,61 (c = 1, éthanol absolu). La R(-)-pantolactone brute a été recristallisée dans 25 ml d'acétate d'éthyle par le mode opératoire suivant: on a laissé la solution bouillante (volume 50 ml) refroidir au repos à 45 C environ, on a alors ensemencé par quel- ques cristaux de produit authentique et on a laissé re- froidir à température ambiante puis finalement au réfrigé- rateur à O C La filtration a donné un premier jet de 17,65 g ( 57,9 %) de produit fondant à 88-90 C; lo 7 D = -19,9 (c = 1, éthanol absolu) (pureté optique 93 %) La concentration des liqueurs mères a donné un second jet de ,68 g ( 18,6 %) de produit fondant à 84-86 C; f-7 _ = -17,1 (c = 1, éthanol absolu) (pureté optique 79,7 %). 250453, On a combiné les deux jets de cristaux et on a recristallisé dans 30 ml d'éther éthylique comme décrit ci-dessus; on a obtenu un premier jet de 21,15 g ( 69,4 %) de produit fondant à 91-92 C; -21,5 = QQO u)(pureté optique D 215 (c=, éthanol absolu) (puret optique environ 100 %); E_ 7 D 5 = -50,0 (c = 1, eau) (pureté optique 99 %) Les liqueurs- mères de cette cristallisation ont été combinées avec cel- les résultant de la cristallisation dans l'acétate d'éthyle et concentrées; on a obtenu 7,2 g de pantolactone convenant pour la réoxydation en la cétolactone. Exemple 9 On introduit dans un ballon de 100 ml à une tu- bulure en opérant à l'abri de l'air 0,0043 g de u, p'-di- chlorobis-E(norbornadiène)-rhodium ( 1)7, 0,017 g de l'es- ter 1,1-diméthyléthylique de l'acide B 2 S, 457-4-E( 4,4 '-di- méthoxydiphényl)-phosphino 7-2-E-E( 4,4 ' -diméthoxydiphényl)- phosphino 7-méthy 17-1-pyrrolidine-carboxylique et 5 ml de tétrahydrofuranne (THF) On agite la solution pendant 5 mn puis on la traite par 30,0 g de la cétolactone, l'alpha-cé- to-bêta, bêta-diméthyl-gamma-butylrolactone et 20 ml de THF. On ferme le ballon A l'aide d'un séchoir à air chaud, on chauffe le ballon doucement à 30-35 C environ jusqu'à disso- lution complète de la cétolactone (environ 5 mn) A l'aide d'une canule en acier inoxydable, on transfère la solution chaude du ballon, sous pression d'argon, dans un réacteur en acier inoxydable de 100 ml Ce réacteur a été au préa- lable mis sous vide et rempli d'argon à plusieurs reprises et maintenu sous une légère pression d'argon On ferme le réacteur et on y injecte de l'hydrogène sous une pression de 130 kg/cm 2 Après avoir vérifié qu'il n'y a pas de fuite, on chauffe à 60 C et on agite à cette température sous une pression de 130 à 132 kg/cm 2 pendant 70 heures. On refroidit l'appareil, on détend, et on vidange le mélan- ge de réaction On élimine le solvant à l'évaporateur ro- tatif à 530 C; on obtient 52,38 g ( 106 %) d'un résidu solide contenant encore un peu de solvant On soumet le résidu à distillation de boule à boule (au tube à boules) avec des boules réceptrices refroidies à -100 C. Après élimination d'une tête constituée principalement de THF, on recueille la R-(-)-pantolactone brute à -105 C/0,07 mm Hg; rendement: 28, 95 g ( 95,0 %) de cristaux fondant à 88-90 C; Eo_ 7 25 = -12,63 (c 1, D éthanol absolu) (pureté optique 56,9 %) Cette pantolac- tone brute a été purifiée comme décrit dans l'exemple 8. Exemple 10 - On répète l'opération de l'exemple 9 mais en utilisant comme phosphine l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide ES, 4 _ 57-4-E-E-4,4 '-(diméthylamino)-diphény 17- phosphino 7-2-/E-E 4,4-diméthylamino)-diphényi 7-phosphino 7- méthy 17-pyrrolidine-1-carboxylique La distillation de boule à boule donne la R-(-)-pantolactone brute, z_ 7 25 = -14,29 (c = 1, éthanol) (pureté optique 64,4 %) La panto- lactone brute a été purifiée comme décrit dans l'exemple 8. REVENDICATIONS 1) Composés répondant à la formule R 1 CH 2;a dans laquelle R représente le groupe tert-butoxy, R 1 re- présente un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou -N =R 3 et R 3 est un groupe alkyle inférieur. 1 3 3 2) Composé selon la revendication 1, pris dans le groupe formé par les suivants ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide _/S,457- 4- ( 4,4 ' -diméthyldiphényl)-phosphino 7-2-E ( 4,4 '-dimé- thyldiphényl)-phosphino 7-méthy 17-1-pyrrolidine-carboxyli- que, ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide CS,457- 4-E 4,4 ' (diméthylamino) -diphény 17-pho sphino 7-2 E-Er 4, 4 ' -(diméthylamino)-diphény 17-phosphino 7-méthy 17-pyrrolidi- ne-1-carboxylique, ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide /j S,457- 4-r( 4,4 -diméthoxydiphényl)-phosphino 7-2-E Ef( 4,4 ' -dimé- thoxydiphényl)-phosphino 7-méthy 17-1-pyrrolidine-1-carboxy- lique. 3) Procédé de préparation des composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale 1 P R Vil dans laquelle R 1 a les significations indiquées dans la revendication 1, avec un composé de formule générale a R 50 Ill II U, viii I CHH 2 OR 5 C-R il O dans laquelle R a la signification indiquée dans la re- vendication 1 et R 5 est un groupe éliminable. A) Les complexes de rhodium des composés selon la revendication 1 ou 2. 5) Procédé de préparation énantiosélective du composé de formule CH 3 OH 25.t 11 H IV o'I par hydrogénation dans un milieu solvant organique du composé de formule Ci 3 CH 3 m I en présence d'un catalyseur, ce procédé se caractérisant en ce que l'on utilise en tant que catalyseur un complexe de rhodium selon la revendication 4. 6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on forme le complexe de rhodium in situ dans le milieu solvant par addition d'un composé libérant du rhodium et d'une phosphine de formule I selon la revendi- cation 1.