FR 2508449 A1 19821231 FR 8211150 A 19820625 i La présente invention est relative à un nouveau procédé pour la préparation de la 2,4 diamino-5- ( 3 ', 4 ', 5 ' triméthoxybenzyl) pyrimidine, qui répond à la formule générale (I) ci-après: CH 3 O NH 2 CH 30 A CH NH 2 (I) CH 30 par la réaction d'un cc -( 3,4,5-triméthoxybenzyl) T - (subst) acrylonitrile avec de la guanidine. La 2,4-diamino-5-( 3 ',4 ',5 '-triméthoxybenzyl)- pyrimidine, connue sous le nom de triméthoprim, est un produit pharmaceutique de grande valeur qui exerce une activité antibactérienne très élevée. Plusieurs procédés de préparation du triméthoprim ont été décrits,parmi lesquels certains passent par 1 '4 - ( 3, 4, 5 triméthoxybenzyl) P (subst) acrylonitrile. Ainsi, dans le brevet britannique N 957 797, on condense du 3, 4, 5 triméthoxybenzaldehyde avec du A- alcoxypropionitrile pour produire un produit de condensation avec un rendement de plus de 80 % Le produit de la réaction consiste en environ 80 % d'& ( 3, 4, 5 triméthoxybenzal) alcoxyacrylonitrile et environ 20 % d'O(-( 3,4,5- triméthoxybenzyl) p -alcoxyacrylonitrile Dans l'étape suivante, le produit de condensation est cyclisé avec de la guanidine Cependant, seul le composé"benzyle" prend part à la réaction de cyclisation, tandis que pratiquement aucune isomérisation du composé "benzal" en composé "benzyl' n'a lieu Il en résulte que l'on ne peut pas obtenir un rende- ment supérieur à 28 % de triméthoprim, c'est-à-dire que le rendement total, calculé par rapport au 3,4,5 triméthoxy- benzaldéhyde est équivalent à 20 24 % au mieux. Selon le brevet britannique N 1 261 455, on fait réagir le produit de condensation du 3,4,5-triméthoxybenzaldehyde et du 4 alcoxypropionitrile avec une amine pour obtenir de 1 'o -( 3,4,5-triméthoxybenzal) -d aminopropionitrile qui peut être isomérisé en l'isomère "benzyle" correspondant avec un rendement de 40 à 50 % On peut cycliser ce dernier isomère avec de la guanidine pour obtenir du triméthoprim avec un rendement de 80 % Cependant, le rendement total en trimétho- prim calculé par rapport au 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde est, même dans ce procéd 6, inférieur à 40 %. Selon le Brevet britannique N 1554 493, on-fait réagir du 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde avec un 4 -( 2-alcoxyethoxy)- propionitrile pour produire de l'OC ( 3 ',4 ',5 L triméthoxybenzal) -4 -( 2-alcoxyéthoxy) propionitrile avec un rendement supérieur à 80 % Après une séparation et une purification soigneuses, le dernier composé est isomérisé en l'isomère "benzyle" correspondant, en présence d'une base, à une température comprise entre 90 et 95 C On fait réagir l'isomère"benzyle" produit avec la guanidine pour obtenir le triméthoprim avec un rendement d'environ 80 % Ainsi, le rendementtotal est de 64 à 72 % à l'échelle du laboratoire. Bien que le dernier procédé connu, soit en fait plus valable du point de vue économique que les précédents, on se heurte à certaines difficultés lorsqu'on l'exploite à l'échelle industrielle L'eau formée dans la réaction de condensation du 3,4,5-triméthoxybenzaldehydé et du - ( 2-alcoxyéthoxy)-propionitrile est chassée par distillation à une température élevée, par exemple d'environ 120 C. A une température si élevée, 1/'t ( 3,4,5-triméthoxy- benzal) P ( 2-alcoxyéthoxy)-propionitrile est hydrolysé par l'eau présente Selon les expériences réalisées par la Demanderesse, l'hydrolyse du groupe nitrile a lieu en tant que réaction concurrente, et l'acide carboxylique correspon- dant est produit. Il en résulte qu'il se forme des sous-produits goudronneux dont la quantité augmente lorsque des charges plus impor- tantes sont utilisées Ainsi, le rendement total de 64 à 72 % à l'échelle du laboratoire s'abaisse à 50 55 % pour une charge de 10 moles environ. En conséquence, le procédé qui est décrit dans le Brevet britannique N 01 554 493, n'est pas suffisamment intéressant du point de vue économique à l'échelle indus- trielle. La présente invention a pour but de pourvoir à un procédé économique à l'échelle industrielle pour la pré- paration de la 2,4-diamino-5-( 3 ',4 ',5 ' -triméthoxybenzyl)- pyrimidine. La Demanderesse a constaté qu'en faisant réagir l'c - ( 3,4,5-triméthoxybenzal) P -méthoxypropionitrile repré- senté par la formule (III) ci-après: CCH 30 A I v CH 30 CH=C (III) CH 30 CH 3-OCH 3 avec un imonoalkyléther de diéthylèneglycol représenta par la formule (IV) ci-après: H 0-CH 2 CH-0-CH 2 CH 2-OR (Iv) o R est un groupe alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, l'isomère "benzal" représenté par la formule (I Ia) ci-après: CH 30 CN CH 304 \ CH= (I Ia) CH 30 ' r CH: IC CH 2 -O-CH 2 C 72-0-CH 2 CH 2-OR l CH 30 4- oh-R est tel que défini plus haut, formé avec un rendement théorique, s' isomérise en l'isomère "benzyle" correspondant représenté par la formule (II) ci-après: CH 3 O CN CH 30 e 5 (II) CH 30 CH-O-CH 2 CH 2-O-CH 2 CH 2-OR o R est telque défini plus haut, déjà à une température aussi faible que 60 à 90 C avec un rendement pratiquement théorique L'isomère "benzyle" ainsi obtenu est d'une telle pureté que, éventuellement sans séparation ni purification- il peut être cyclisé avec de la guanidine pour donner du tri- méthoprim. Conformément à la présente invention, on prépare la. 2,4-diamino-5-( 3 4 '4,55 '-triméthoxybenzyl) -pyrimidine,de formule (I), en faisant réagir un vo -( 3,4,5-triméthoxybenzyl) P -(subst) acrylonitrile avec la guanidine, le procédé conforme à la présente invention étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un OZ -( 3,4,5-triméthoxybenzal)-f - méthoxypropionitrilede formule (III) avec un monoalkvléther de diéthylèneglycol de formule (IV), à 60 90 C, en présence d'un alcoolate de métal alcalin et l'on fait réagir l'isomère benzyle de formule (II) ainsi obtenu éventuelle- ment sans séparation avec la guanidine en présence d'un alcanol comprenant de 4 à 8 atomes de carbone. On utilise de préférence le monométhyléther de diéthylène- glycol comme composé de formule (IV) En général, ce composé est utilisé en excès et dans ce cas, aucun solvant distinct n'est requis. 2508449- L'alcoolate de métal alcalin est de préférence le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le méthylate de potassium, etc L'iomère"benzyle" de formule (II) ainsi aue l'isomère "benzal" de formule (I Ia) sont de nouveaux composés. L'isomère "benzal" n'a pas besoin d'être séparé et dans le procédé de l'invention, il se transforme en l'isomère "benzyle" de façon quantitative, en général en I à 2 heures. L'isomère "benzyle" formé peut être séparé; cependant, si on le désire ilest cyclisé avec la guanidine sans séparation préalable. L'isomère "benzyle" de fonrmule -(II) est cyclisé avec la guanidine,de préférence en présence d'un alcanol contenant de 4 à 8 atomes de carbone, tel que le butanol tertiaire ou l'isobutanol Evidemment,-d'autres solvants organiques peuvent être présents également dans la réaction de cycli- sation, par exemple, un autre alcanol tel que le méthanol. Si le composé de formule (II) n'est pas séparé avant la cyclisation avec la guanidine, un éventuel excès de mono- -akyléther de diéthylèneglycol de formule ( 1 V) utilisé dans la réaction précédente, est alors également présent dans la cyclisation. De préférence, la guanidine est utilisée sous la forme d'un sel d'addition d'acide, tel que son chlorhydrate Dans ce cas, la guanidine est libérée du sel d'addition d'acide dans le mélange réactionnel à l'aide d'une base, par exemple, un alcoolate de métal alcalin. La cyclisation de l'isomère "benzyle" est réalisée en général à une température comprise entre 70 et 1000 C, en -particulier au point d'ébullition du mélange réactionnel L'oc-( 3,4,5-triméthoxybenzal)-P méthoxypropionitrile de formule (III) utilisé comme matière de départ, est préparé à partir du 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde avec le P -méthoxy- propionitrile Ce dernier composé est obtenu par la réaction de l'acrylonitrile avec du méthanol, en milieu alcalin, Le procédé conforme à la présente invention permet la production du triméthoprim, valable du point de vue écono- mique Le rendement total calculé par rapport au 3,4,5- triméthoxybenzaldéhyde étant d'environ 80 %, il n'est pas altéré par l'augmentation de l'importance de la charge. Du triméthoprim de très haute pureté utilisable dans des buts pharmaceutiques est ainsi produit à partir du composé de formule (III) en une seule étape. Otre les disppsitjions qui précèdent, l'invention comprend D 10 encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la des- cription qui va suivre. L'inventionsera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la Présente-invention. Il doit êtrebienentendu, toutefois, cut ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustra- tion de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Préparation de la substance de départ. On dissout 1,75 g d'hydroxyde de potassium dans 115 ml de méthanol dans un ballon de 4 litres On ajoute 55 g d'acrylo- nitrile en l'espace de 20 minutes à la solution, tout en refroidissant pour que la température ne dépasse pas 40 C. Le mélange réactionnel est agité à 40 C pendant une heure, puis additionné de 100 g de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde. Le mélange est chauffé à 60 C et agité pendant 8 heures à cette température, puis refroidi à 30 C On ajoute alors ml de méthanol et 30 g d'hydroxyde de potassium, ce dernier étant fractionné en plusieurs portions La suspension formée est agitée pendant 5 heures, puis refroidie à 20 C et additionnée de 500 ml d'eau en l'espace de 15 minutes Le pro- duit est cristallisé à 5-100 C,filtré,lavé avec trois portions de 15 ml de méthanol et trois portions de 100 ml d'eau, puis séché. On obtient 116 g ( 86 %) d'ç(-( 3,4,5-triméthoxybenzal)-4- méthoxypropionitrile; p f: 81 à 83 % Exemple 1 On introduit 120 ml de monométhyléther de diéthylèneglycol anhydre, 100 g ( 0,38 mole) d'o-( 3,4,5-triméthoxybenzal) 3 - méthoxypropionitrile et 5 g de méthylate de sodium pulvé- rulent dans un ballon d'un litre. Le mélange réactionnel est chauffé à 74 76 C, agité à cette température pendant 3 heures, puis refroidi à 30 C. On ajoute 160 ml d'isobutanol, 40 ml de méthanol, 85 g de chlorhydrate de guanidine et 50 g de méthylate de sodium pulvérulent Le mélange est agité à 35 40 C pendant 1 heure, puis chauffé à 90-92 C et agité pendant 7 heures au point d'ébullition La suspension formée est refroidie à moins de 20 C, puis filtrée, lavée avec 3 portions de 20 ml de méthanol, puis avec 500 ml d'eau à -35 C, et enfin séchée On recueille 102 g ( 93 %) de 2,4-diamino-5-( 3 ',4 ',5 '- triméthoxybenzyl)-pyrimidine; p f = 198 201 C. Exemple 2 A) K ( 3,4,5-triméthoxybenzyl) -p -l 2-( 2 '-méthoxyéthoxy) ' éthoxyl acrylonitrile Un mélange de 120 ml de monométhyléther de diéthylèneglycol, g d' OC-( 3,4,5 triméthoxybenzal), -méthoxypropioni- trile et 5 g de méthylate de sodium, est chauffé à 74-76 C pendant 3 heures, puis refroidi à 20 C Le mélange est versé dans 300 ml de benzène additionnés de 500 ml d'eau. La phase organique est séparée, lavée avec 2 portions de ml d'eau et évaporée Les 110 g résiduels de produit brut sont distillés pour être purifiés. Le produit pur présente un point d'ébullition de 208 à 214 C, sous 0,02 mm de Hg. B) 2,4-diamino-5-( 3 ',4 ',5 '-triméthoxybenzyl)-pyrimidine. On ajoute 200 g d' oc -( 3,4,5-triméthoxybenzyl), r 2-( 2 '- méthoxyéthoxy) éthoxy l acrynolitrile dissous dans 120 ml d'isobutanol à un mélange de 200 ml d'isobutanol, 80 ml de méthanol, 190 g de chlorhydrate de guanidine et 100 g de méthylate de sodium Le mélange réactionnel est chauffé et porté à ébullition à reflux pendant 7 heures, puis refroidi à 20 c Le produit cirstallin est filtré, lavé avec 3 fois 20 ml de méthanol, puis mis en suspension dans 500 ml d'eau, filtré, lavé à l'eau et séché. On recueille 174,5 g ( 95 %) de 2,4-diamino-5-( 3 ',4 ', 5 ',- triméthoxybenzyl)-pyrimidine; p f = 198 201 C. Exemple 3 Un mélange de 350 kg de monométhyléther de diéthylèneglycol anhydre, 300 kg d' OC-( 3,4,5-triméthoxybenzal)-; -méthoxy- propionitrile et 20 kg de méthylate de sodium en poudre est chauffé à 7880 C pendant 4 heures Le mélange est refroidi à 30 C et additionné de 540 litresd'isobutanol, litres de méthanol, 275 kgde chlorhydrate de guanidine et 160 kg de méthylate de sodium en poudre Le mélange réactionnel est agité à 35 40 C pendant 1 heure, puis à 90-92 C pendant 7 heures à reflux La suspension formée est refroidie à 20 C, centrifugée et lavée avec 200 litres de méthanol Le produit humide obtenu est mis en suspension dans 1500 litres d'eau à 30-35 C, centrifugé, lavé avec 500 litres d'eau et séché. On recueille 300 kg ( 91 %) de 2,4-diamino-5-( 3 ',4 ',5 ',- triméthoxybenzyl)-pyrimidine; p f = 198-201 C. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation de 2,4-diamino-5-( 3 ',4 ',5 '- triméthoxybenzyl)-pyrimidine de formule (I) ci-après: CH 30: NH 2 CH 30 c -\ 5-2 (I) CH 3 O par réaction d'un o acrylonitrile avec de la guanidine, caractérisé-en ce que l'on fait réagir un C-( 3,4,5-triméthoxybenzal) / - méthoxypropionitrile représenté par la formule (III) ci-après: CH 30 CN CH 30 _ CH=C '(III) CH 3 O O CH 2-OCH 3 avec un monoalkyéther de diéthylèneglycol représenté par la formule (IV) ci-après: HO-CH 2 CH 2-0-CH 2 CH 2-OR (IV) o R est un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à une température comprise entre 60 et 90 C, en présence d'un alcoolate de métal alcalin et en ce que 31 ' on fait réagir l'isomère benzyle obtenu représenté par la formule (II) ci-après: CH 30 CN CH 300 C-(I CH 30 CH-O-CH 2 CH 2-0-CH 2 CH 2-OR = 3 -Li o R est tel que défini plus haut éventuellement sans séparation -, avec de la quanidine en présence d'un alcanol comportant de 4 à 8 atomes de carbone. 2 Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que le monoalk Vléther de diéthvlèneclvcol est le mono- méthylé 1ther de diéthylèneglycol. 3 Procédé selon la Revendication 1 ou la Revendication 2, caractérisé en ce que l'alcoolate de métal alcalin est le méthvlate de sodium. BD 4 Procédé selon l'une quelconque des Revendications i à 3, caractérisé en ce que la réaction de l'6-( 3,4,5- triméthoxybenzal) méthoxypropionitrile de formule (III) avec le monométhyléther de diéthylèneglycol est réalisée à une température comprise entre 70 et 80 C. 5 En tant que produit intermédiaire utile pour la préparation de la 2,4-diamino-5-( 3 ',4 ',5 '-triméthoxybenzyl)- pyrimidine selon la Revendication 1, le composé isomère de formule îIa) ci-après: 2) CH 30 CH 30 CH'=' (I Ia) CH 3 CH 2 -O-CHCH 2 -0-CcH 2 CHOR obtenu par réaction de l'a -( 3,4,5-triméthoxybenzal)-P - méthoxypropionitrile de formule (III) selon la Revendicaion 1 avec un monoalkyléther de diéthylèneglycol de formule (IV) selon la Revendication 1. 6 En tant que produit intermédiaire utile,pour la préparation de la 2,4-diamino-5-( 3 ',4 ',5 '-triméthoxybenzyl)- pyrimidine, selon la Revendication 1, le composé isomère de formule (II) ci-après: 11 - CH 30 CN CH 30 CH 2 l CH 3/ CH-O 0-CH 2 CH 2-O-CH 2 CH 2-OR II) obtenu par isomérisation du composé de formule (I Ia) selon la Revendication 6.