FR 2498601 A1 19820730 FR 8201501 A 19820129 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de chromanne de formule générale R R5 | lRs (I) dans laquelle: R1 est l'hydrogène ou un reste alkyle inférieur, phényle substitué, phényle, phényl-alkyle inférieur,(phényl substitué)alkyle inférieur ou (alkyl inférieur) aminoalkyle inférieur; R est un groupe À infrieu 3 4 -alkylène inférieur) H -alkylène inférieur a.kyle infrieur alkyle inférieur a-kyle inférieur alkyle inférieur O H p It alkyle inférieur _alkylène inférieur-N alkyle inférieur ou alkyle inférieur tlkylène inférieur-N-alkyle inférieur; H R3, R4, R5 et R6 sont choisis chacun indépendamuent parmi l'hydro- gène, les halogènes et les groupes hydroxy, amino, -O-acyle, -O-alkyle inférieur, -N-acyle, alkyle inférieur ou alkyle inférieur H halogéné; et leurs sels et hydrates. R4- Les divers groupes représentés par les symboles ont les significations ci-dessous et ces définitions sont conservées tout au long de la présente description. Les groupes alkyles inférieurs comprennent les restes d'hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C15 de préference en C1-ClO. Des exemples de ces groupes sont les restes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, nonyle, etc. Les groupes alkylènes inférieurs comprennent les restes d'hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C5, de 5 préférence en C1-C10. Des exemples de ces groupes sont les restes méthylène, éthylène, propylène, a-méthyléthylène, butylène, aa- diméthyléthylène, nonylène, etc. Les halogènes comprennent le chlore, le brome, l'iode et le fluor. Les groupes phénylalkyles inférieurs comprennent les groupes alkyles inférieurs définis ci-dessus reliés & un noyau phényle, par exemple, benzylephénéthyle. Les groupes phényles substitués et phényl substitué- alkyles inférieurs comprennent un ou deux (de préférence un seul) substituants simples choisis parmi les halogènes (de préférence chlore et brome), et les groupes alkyles inférieurs et -O-alkyles inférieurs, par exemple 2-, 3-, ou 4-chlorophényle, 3,4-dichloro- phényle et 2-méthylphényle. Les composés de formule I peuvent atre formes à partir des composés de formule: R. R2 XR5OH 1 (II) R4 R3 dans laquelle Y est un groupe -OCH3 ou -OH. Lorsque Y est un groupe -OCH3, le composé II est traité par l'acide bromhydrique et l'anhydride acétique pour former le--composé de formule I. Lorsque Y est un groupe -OH, le composé de formule II est traité par l'acide chlorhydrique concentré et chauffé pour former le composé de formule I. Par hydrolyse de ces produits de formule I, on peut obtenir d'autres produits de formule I. On peut facultativement former les composés de formule I à partir des composés de formule R3 (III) R6 par réaction avec un composé de formule R2-CHCH2 (IV) au reflux dans le mésitylène. Les composés de formule II peuvent être formés par réaction d'un composé de formule R6 Rç (V) OCH3 avec un composé de formule R2 Mg C1 (Grignard) (VI) Le composé de formule V peut être formé par traite- ment d'un composé de formule o R6 R 1 (VII) R3 par l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que l'oxyde de platine. ---li (CH) 3 2 Les composés de formule VII peuvent être formés à partir d'un composé de formule R.,( R6 le P-5 n() C (VIII) par traitement avec un composé de formule t CH3-C-R dans une base. (IX) On peut également former les composés de formule II à partir d'un composé de formule R3 inférieur jO (X) par hydrogénation catalytique. Les composés de formule X peuvent être formés à partir des composés de formule (tjpar réaction avec un composé de formule groupe Li) alkylène inférieur (XI) Les composés de formule I dans laquelle R2 est un alkylène inférieur 2 alkyle inférieur peuvent être formes par traitement d'un composé de formule I dans laquelle R2 est un groupe alkylène inférieur- (obtenu par le mode opératoire utilisant les composés X et XI ci- dessus) avec un composé de formule O I alkyle inférieur-C-Cl (XII) pour former un composé de formule R. R, R- -4III inférieu 3 (XIII) R I O-Calkyle inférieur du composé de et enfin avec rique. dans laquelle On obtient le composé de formule I par traitement formule XIII d'abord avec BH3, ensuite avec un acide une base diluée,telle que NH40H, et l'acide barbitu- On peut également traiter les composés de formule I, R2 est un groupe alkyle inférieur -alkylène inférieur-N./ CH3 par Il C13CCH20CC1 et ensuite par Zn et l'acide acétique pour former des composés de formule /.alkyle inférieur alkylène inférieur-N -H (I (XIV) R3 Le traitement des composés de formule XIV par R1 t' Cl-C-alkyle inférieur donne un composé de formule Ra /alkyle inférieur O Talkylène inférieur-N'alkye (Xv) R4 1valkyle inférieur R4 R1 R3 Par traitement du composé de formule XV avec BH3 dans le tétrahydrofuranne,et ensuite par HC1 à chaud, on obtient un composé de formule I dans laquelle R2 est un groupe alkyle inférieur -alkylène inférieur-N alkyle inférieur alkyle inférieur Par traitement des composés de formule I, dans les- quels R3-R6 sont des atomes d'hydrogène, par l'anhydride acétique et l'acide nitrique, il se forme des composés de formule R'R R (XVI) dans laquelle R est un grouse -NO2 ou un atome d'hydrogène et R' est un groupe -NO2 ou un atome d'hydrogène. Par traitement de ces composés par l'acide chlorhy- drique et le chlorure stanneux, il se forme des composés de formule I, dans laquelle R3 et R5 sont chacun indépendamment un groupe -NH2 ou un atome d'hydrogène. Un procédé pour produire des composés de formule III consiste à traiter un composé de formule OH H R C0O I n| (XVII) R6 avec la diméthylamine et l'hydrogène avant traitement avec un com- posé de formule IV, c'est-à-dire H2C=CH-R2 Les composés de formule I et leurs sels acceptables en pharmacie peuvent être utilisés pour le traitement de l'inflam- mation chez les mammifères, tels que souris, chiens, chats, singes, etc. Les composés de l'invention soulagent la sensibilité et la raideur des articulations (dans des états tels que l'arthrite rhumatoide). La préparation de médicaments peut s'effectuer selon la pratique pharmaceutique admise sous des formes de dosage pour l'administration orale telles que comprimés, capsules, élixirs ou poudres,ou sous forme injectable dans un véhicule stérile. Les composés de l'invention peuvent être administrés en quantités d'environ 0, 1 à 2,0 g pour 70 kg de poids corporel de l'animal et par jour, de préférence d'environ 0,1 à 1,0 g par 70 kg et par jour. Les composés de l'invention ont également une acti- vité antiallergique. Ils inhibent les effets de certaines réactions antigène-anticorps et en particulier ils inhibent la libération de médiateurs, tels que l'histamine. La réactivité de ces composés est démontrée par la réaction d'anaphylaxie cutanée passive induite chez les rats par la réagine (voir Bach, Immediate Hypersensitivity; Laboratory Models and Experimental Findings, Ann. Rep. Med. Chem. 7, pages 238-248 (1972)). Ces composés présentent également une activité antibronchoconstricteur sans effetscardiovasculaires concomitantsmarqués, comme on le montre dans le bronchospasme induit par l'histamine chez les cobayes spinalisés. Les composés de formule I sont donc intéressants dans le traitement de divers états allergiques chez des espèces mammifères, comme les souris, les chats, les chiens, etc., lorsqu'on les administre en quantités variant d'environ 0,3 à 300 mg/kg par jour. Les composés peuvent être utilisés pour atténuer ou soulager divers troubles allergiques et, en particulier, pour traiter certains types d'asthme, le rhume des foins, la rhinite et/ou d'autres états comportant la bronchoconstriction. Une dose préférée est d'environ 3 à 100 mg/kg et par jour, administrée en une seule prise ou en deux à quatre prises. Un composé de formule I peut être administré par inhalation d'un aérosol ou d'une poudre, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 772 336 (c'est-à-dire par respi- ration de particules finement divisées de l'ingrédient actif dans les poumons), ou par voie orale ou parentérale, On peut préparer des poudres en broyant l'ingrédient actif avec un diluant,-tel qu'amidon ou lactose,broyé de manière semblable. Des formes conve- nables pour l'administration orale comprennent les capsules, com- primés et sirops et une forme convenable pour l'administration paren- térale est une forme injectable stérile. Ces formes de dosage uni- taire sont préparées avec un véhicule, des excipients, des conserva- teurs, des stabilisants, des aromes classiques ou autres, selon la pratique pharmaceutique habituelle. Pour l'administration orale, par exemple, la substance active peut être combinée avec un diluant inerte ou avec un support comestible assimilable, ou bien elle peut être enfermée dans des capsules de gélatine dure ou molle ou pressée en tablettes. Pour l'administration thérapeutique par voie orale, les composés actifs de l'invention peuvent être incorporés a des excipients et utilisés sous forme de tablettes, pastilles, capsules, élixirs, suspensions, sirops, cachets, gomme à mâcher, etc. La quantité de composé actif dans ces compositions ou préparations utiles en thérapeutique est telle que l'on obtienne une dose comme décrit ci-dessus. Les tablettes, pastilles, pilules, capsules et ana- logu2s peuvent également contenir les constituants suivants: un liant, tel que gomme adragante, gomme caroube, amidon de maïs ou gélatine; un excipient,tel que phosphate dicalcique; un agent désa- grégeant, tel qu'amidon de mais, amidon de pommes de terre, acide alginique, etc.; un lubrifiant,tel que le stéarate de magnésium et un édulcorant tel que saccharose, lactose ou saccharine peuvent être ajoutés, ou un ar8me tel qu'essence de menthe poivrée, essence de wintergreen ou essence de cerise. Lorsque la forme de dosage unitaire est une capsule, elle peut contenir, outre les substances du type ci-dessus, un support liquide, tel qu'une huile grasse. Diverses autres substances peuvent être présentes, telles que des revêtements,ou pour modifier autrement la forme physique de la forme de dosage unitaire, par exemple les tablettes, pilules ou capsules peuvent être enduites avec de la gomme-laque, du sucre, ou les deux. Un sirop ou élixir peut contenir les composés actifs, du saccharose comme édulcorant, des parabénates de méthyle et de propyle comme conservateurs, un colorant et un arôme tel qu'essence de cerise ou d'orange. Bien entendu, toute substance utilisée dans une forme de dosage unitaire quelconque doit être de-pureté pharmaceutique et sensiblement non toxique aux quantités utilisées. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Oxalate (2:1) de 2-[(3,4-dihydro-2-méthyl-2H-benzopyranne-2-yl)- méthyl] -pipéridine. a) Li LI On prépare une solution de 0,2 mole d'a-picoyllithium dans 500 ml d'éther par addition de 0,2 mole (18,6 g) d'a-picoline a 0,2 mole de phényllithium dans 500 ml d'éther et on agite pendant min à 25 C. On traite cette solution avec 35,6 g (0,2 mole) de 4-(2-méthoxyphényl)-2butanone dans 200 ml d'éther. On chauffe au reflux la masse caillebottée visqueuse pendant 2 h, on refroidit et on traite par le chlorure d'ammonium saturé. On sépare la phase organique et on sèche sur carbonate de potassium et on l'évapore en une huile contenant la cétone et l'apicoline. On dissout celle-ci dans HCl a 5% et on extrait par un mélange hexane-éther. On neutra- lise la phase aqueuse à pH 6 par l'hydroxyde de sodium à 10% et on extrait par le chloroforme. On lave la phase organique par l'hydroxyde de sodium à 10%, on sèche (carbonate de sodium) et on évapore pour obtenir 35 g (65%) d'une huile ne contenant pas d'a-picoline ou de cétone. Comme l'huile ne cristallise pas, on la transforme en chlorhydrate huileux (par addition d'HCl dans l'isopropanol à une solution éthérée de la base libre), on reprend dans 200 ml de méthanol et on hydrogène sur 0, 7 g d'oxyde de platine et sous 3,5 bars. On filtre le catalyseur et on évapore le solvant. On alcalinise l'huile par un hydroxyde, on extrait par le chloroforme, on sèche (carbonate de potassium) et on évapore pour obtenir la base libre huileuse. On ajoute environ 100 ml d'éther et il cristal- lise 5,5 g (16%) d'un solide. Làa liqueur mère contient probablement un mélange de diastéréomères et on l'utilise dans la partie (b) de l'exemple 1. On recristallise 2,5 g du solide cristallisé dans un mélange dichlorométhane-hexane pour obtenir l'a-[2-(2-méthoxy- phényl)éthyl]-a-méthyl-2-pipéridine-éthanol; F. 115-116 C. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé pour C17H29NO2: 73,60 9,81 5,05 17 29 2736 981 50 Trouvé: 73,35 9,78 4,96 b) Oxalate &2. l} de 2-Lt3 4-dihXdro-2 -méthvl-2H -benzoyr anne-2-ylQ méttyll-ieúidine. On reprend 24 g de la liqueur mère obtenue sous a) dans 200 ml d'acide acétique cristallisable et on traite par 100 ml de HBr à 48%. Après chauffage au reflux pendant 3 h sous azote, on évapore le mélange en une huile, on alcalinise (hydroxyde de sodium), on extrait par le chloroforme, on sèche (carbonate de potassium) et on évapore pour obtenir 20 g d'une huile. On chromatographie celle- ci sur 200 g d'alumine (basique, activité 1) dans le chloroforme. Les fractions intermédiaires (500 ml) donnent 12 g (57%) d'un chromane huileux donnant une seule tache. On traite 2,5 g (0,01 mole) de la base libre du chromane dans l'éther isopropylique à pH 8 par l'acide oxalique dans l'isopropanol pour obtenir 1,4 g (47%) d'oxalate(2:l) de 2-[(3-4-dihydro-2-méthyl-2H-benzopyranne-2yl)-méthyl]-pipéridine, sous forme d'un solide blanc que l'on sèche pendant une nuit à 110 C sur P205 sous vide. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé pour C 16H23 NO, 1/2 C2H204, 1/4 H20: 69,24 -8,37 475 Trouvé: 69,32 8,37 5,17 EXEMPLE 2 Bromhydrate (1:1) de 3,4-dihydro-2-méthyl-2-(2-pipéridinylméthyl)- 2H-l-benzopyranne-6-ol. a) a:-2:y2t5ydiméthoxl:hény: éthxl-a-méthyl-2-pipéridineéthanol. On produit du phényllithium par réaction de 47 g (0,3 mole) de bromobenzène avec 4,2 g (0,61 atome-g) de lithium dans 1 litre d'éther. On ajoute à ce réactif 33 g (0,36 mole) d'a-picoline et on chauffe le mélange résultant au reflux pendant min. On ajoute ensuite 41 e (0,2 mole) de 4-(2,5-diméthoxy- phényl)-2-butanone et on agite la suspension et on chauffe pendant 1 h. On refroidit le mélange et on traite par un excès de chlorure d'ammonium saturé. On sépare la phase organique et on réextrait la phase aqueuse par l'éther. On agite la phase organique avec un excès de HC1 à 5% et on extrait la phase aqueuse par l'éther. On alcalinise l'extrait aqueux acide et on extrait par l'éther, on sèche les extraits (carbonate de potassium) et on évapore jusqu'à une huile contenant de l'a-picoline. On dissout celle-ci dans HC1 a 10% et on alcalinise par une solution d'hydroxyde de sodium jusque juste avant que l'a-picoline ne se sépare. Par extractions à l'éther, on obtient 40 g (66%) d'une huile. On reprend un échantillon de 80 g du produit d'addi- tion ci-dessus dans 600 ml de méthanol et on acidifie par HC1 dans l'isopropanol. On ajoute 1 g d'oxyde de platine et on hydrogène le mélange sous 3,5 bars pendant une nuit. On filtre le catalyseur et on élimine le solvant. On libère la base libre par un hydroxyde, on extrait par l'éther et on sèche sur carbonate de potassium. L'évaporation donne une huile que l'on chromatographie sur 500 g d'alumine neutre d'activité I dans le chloroforme, pour donner six fractions de 200 ml. On évapore celles-ci et ensuite on fait bouillir dans l'hexane, on décante le solvant et on refroidit pour obtenir des solides collats. On décante la liqueur mère et on lave les solides à l'éther pour obtenir 7 g d'un solide plus un second jet de 2 g b partir des solutions dans l'hexane décantées, soit un total de 9 g (11%) d'at-[2-(2,5-diméthoxyphényl)-éthyl-a-méthyl- 2-pipéridine-éthanol (premier isomère). On recristallise un échantillon de 2 g dans l'hexane pour obtenir l'éthantillon analytique; F. 101-103 C. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé pour C18H29NO3 70,32 9,51 4,56 18 293 70,32 9,51 4,56 Trouvé 70,44 9,66 4,46 On combine dans l'éther toutes les liqueurs mères provenant de l'isolement du premier isomère et on applique la solu- tion sur 500 g d'alumine neutre d'activité I. L'élution est terminée avec 1,5 1 d'hexane (3 fractions) et 1 litre de chloroforme (1 fraction). La seconde fraction d'hexane donne 3,5 g d'un solide blanc et l'évaporation du chloroforme suivie d'ébullition dans l'hexane et traitement du solide résultant par l'éther donne 4,5 g. On obtient encore 1,5 g de solides à partir de la liqueur mère, ce qui donne un total de 9,5 g (12%/) (second isomère). La recristallisation dans le mélange dichlorométhane- hexane et ensuite dans l'hexane donne l'2-[2-(2,5-dirméthcxyphényl)- éthyl]-a-m thyl-2-pipéridine-éthanol; F. 85-90 C. - Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé pour C1H29NO3 70,32 9,51 4,56 18 29 3702 951 46 Trouvé: 70,56 9,60 4,50 b) Bro nydrate 1:de3,4:dihydro 2 méthl-2 512 -P$ridx - méthy 1-2H- lbenzoEyranne -6-l. On chauffe au reflux pendant 3 h un échantillon de 7 g (0,23 mole) d'a-[2-(2,5-d'iméthoxyphényl)-éthyl]-a-méthyl-2- pipéridine-éthanol dans un mélange de 100 ml d'acide acétique et 50 ml de HBr à 48%, puis on évapore complètement a siccté et enfin on chauffe avec le benzène pour éliminer les traces d'eau. On recouvre l'huile avec 200 ml d'acétonitrile et elle donne au repos 0,8 g de solide. On évapore la liqueur mère, on reprend dans un mélange méthanol-acétonitrile 1:2, on traite par le charbon dêco- lorant, on filtre et on dilue par l'acétate d'éthyle poutir obtenir 1 g de solide, pour un total de 1,8 g (23%) de brom.hydrate cris- tallisé. On reprend le solide dans 40 wil d'acêtonitrile con- tenant un peu de mdéthanol, puis on fait bouillir jusqu'à un volume de 20 ml (élimination de tout le méthanol) et on refroidit pour obtenir 1,2 g de cristaux blanc sale de bromhydrate (1:1) de 3,4- dihydro-2-méthyl-2-(2-pipéridinylméthyl)-2H-l-benzopyranne-6-ol; F. 218-221 C. Analyse élémentaire C(%) i(%) N(%) Br(%) Calculé pour C16H23NO2,HBr 56,15 7,06 4,09 23,35 Trouvé: 56,35 6,92 4,20 23,13 EXEMPLE 3 Chlorhydrate (1!2) d'a-[ 3-(dim hylamino)propXll].-[i21- hy-droxy- phényl)-éthy 1]-l-méthy 1-4- pipdridineméthanol. a) 3 On réduit 30 g (0,205 mole) de coumarine dans lEappa- reii de Parr dans 200 ml d'acétate d'éthyle avec 1 g d'oxyde de platine sous 2,8 bars. Lorsque l'absorption est terminée (environ 1 h), on sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat pour obtenir un rendement quantitatif en dihydrocoumarine. On prépare comme à l'exemple 3A le réactif de Grignard correspondant à 60 g (0,47 mole) de 4-chloro-N-méthylpipéridine. On y ajoute en 20 min (réaction au reflux) une solution de 23 g (0,155 mole) de dihydrocoumarine dans 100 ml de t4trahydrofuranne. On chauffe au reflux pendant 3 h 30 min. On refroidit le ballon au bain de glace et on ajoute 200 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse par le tétrahydrofuranne. On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium et on l'évapore. Le résidu de la couchs organique, après une extraction acide-base,donne 13 g. On fait barboter du dioxyde de carbone dans la phase aqueuse que l'on extrait ensuite par le dichlorométhane. On sèche cette couche organique et on l'évapore à siccité: on obtient 26 g. La chromatographie (alumine basique, activité III, chloroforme) donne 17,7 g (r3ndement 46%) de cétophénol cristallisé. La recristallisation de 1,6 g dans le mélange dichloro- méthane-hexane donne l'échantillon analytique, 1 g de 3-(2-hydroxy- phényl)-l-(1-méthyl-4-pipéridinyl)-i-propanone; F. 99-101 C. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé pour C15H21NO2: 72,84 8,56 5, 66 Trouvé 72,67 8,70 5,53 b) C ghenyll _tyllméhl4E i2ériineméthanql. A une solution du réactif de Grignard de 12,2 g (0,1 mole) de chlorure de diméthylaminopropyle agité dans 75 ml de tétrahydrofuranne sous azote à OC, on ajoute une solution de 7,6 g (0,0308 mole) de 3-(2-hydroxyphényl)-l-(l-méthyl-4-pipéri- dinyl)-l-propanone dans 50 ml de tétrahydrofuranne. Lorsque l'addi- tion est terminée, on laisse réchauffer le mélange de réaction à la température ambiante,et ensuite on chauffe au reflux pendant 3 h 30 min. On refroidit le mélange de réaction au bain de glace et on ajoute 60 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On acidifie par l'acide chlorhydrique à 10% et on sépare les couches. On alcalinise le couche aqueuse par l'hydroxyde de sodium a 10% et on y fait barboter du dioxyde de carbone. On extrait par le dichloromdthane. On sèche la couche organique sur sulfate de magné- sium et on l'évapore. La chromatographie du résidu (250 g d'alumine basique, activité III,dans le chloroforme et le méthanol à 5% dans le chloroforme) donne 7,7 g (rendement 61%) de l'adduct diol. On transforme un échantillon de 3,4 gen dichlor- hydrate et, par recristallisation dans le mélange chaud méthanol- éther, on obtient l'échantillon analytique de 2,2 g de chlorhydrate (1:2) d'a-(3-dimdthylaminopropyl)-a-[2-(2-hydroxyphényl)éthyl]-l- mdthyl-4-pipdridinemdthanol, F. 205-208 C. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) C1(%) Calculé pour C20H34 202, 2 HC1: 57,69 8,6 6,73 17,02 Trouvé: 57,48 8,93 7,07 17,14 c) Ch1orhydrate t1:2) de 3.4-dihvdro-N.N-diméthyl 2 $méthyl-4 1s eiridinyl)-2H-1-bnoyae--raame On chauffe au bain-marie conique (bain de vapeur)pendaunt 3 h, un échantillon (4,3 g, 0,013 mole de base libre) de chlorhydrate (1:2) d'a-(3-diméthylaminopropyl)-a-[2-(2-hydroxyphényl)-Ethoxy]-1- méthyl-4-pipéridinemdthanol, dans 150 ml d'acide chlorhydrique concen- tré. On ajoute de l'eau, on alcalinise la solution par l'hydroxyde de sodium à 10% et on extrait par le dichlorom6thane. On séche la couche organique et on l'évapore pour obtenir 3,3 g (rendement 81%). du composé cyclisé. On prépare le dichlorhydrata et la recristallisation dans le mélange méthanol-acétate d'éthyle donne l'échantillon ana- lytique de 2,8 g (rendement 66%) de chlorhydrate (1:2) de 3,4-di- hydro-N,N-diméthyl-2-(1-méthyl-4-pipéridinyl)-2H-l-benzopyranne-2- propanamine; F. 178-180 C. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(l) Cl(M) Calculé pour C20H32N202 HC1,0,66 H20: 5985 892 68 176 Trouvé: 60,01 9,23 6,77 17,84 EXEMPLE 3A Rdactif de Grignard de la 4-chloro-N-mdthylpip6ridine. On transforme en réactif de Grignard la base libre (formée par traitement dans NaOH dilué) provenant de 60 g de chlor- hydrate de 4-chloro-N-méthylpipéridine, avec 0,38 atome-g de magni- sium dans 1 litre de mélange cétrahydrofuranne/éther 1:1, / EXEMPLE 4 Chlorhydrate (1:1) de 6-acétopxy,34-dihydro-2-méthyl-2-(1-méthyl-4- pipêridinyl)-2H-l-benzopyr.nne. On traite pendant 20 min un mélange de 300 g (1,8 mole) de 2,5-diméthoxybenzaldéhyde, 500 ml d'acétone et 200 ml d'eau avec ml d'hydroxyde de sodium à 10% en refroidissant & 25-31 C. On continue à agiter à 25 C pendant 2 h 30 min, puis on acidifie le mélange par HC1 à 10% et on agite pendant 1 h. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse par le benzène. On lave les couches organiques combinées avec un mélange 1:1 d'eau et de solution saturne de sel de cuisine (on casse l'émulsion par chauffage au bain de vapeur), on concentre la phase organique sous 1 bar au bain de vapeur et enfin dans uneenveloppe chauffante, La distilla- tion sous vide donne 270 g (rendement 75%), E. 105-108 C/0,5 mm Hg (0,67 mbar). On réduit la totalité de l'échantillon dans 700 ml d'acétate d'éthyle par H2 sous 2,8 bar, avec 2 g d'oxyde de platine, pendant 1 h 30 min, et l'absorption cesse. Par filtration et dvapo- ration, on obtient la cétone huileuse. On prépare le r44etif de Grignard b partir de 0,15 mole de chlorhydrate de N-méthyl-4-chloropipdridine et 0,2 atome-g de magnésium dans le tétrahydrofuranne par le procédé de l'exemple 3A, On remplace le THF par le benzène en distillant le THF en présence de benzène et on traite la suspension refroidie dans 300 ml de benzène avec 20,8 g (0,1 mole) de cétone dans 100 ml de benaène. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 h, on refroidit et on traite par une solution de chlorure d'ammonium. On sèche la phase organique (carbonate de potassium) et on l'évapore pour obtenir g d'une huile. Le traitement acide-base donna 7 g (rendement 23%) de l'adduct brut ne présentant pas de pic du carbonyle dans le spectre infrarouge. On chauffe au reflux 7 g (0,023 mole) du diéther sous azote pendarnt 2 h avec 100 ml de HBr à 48%. On dilue par 1 litre d'eau et on alcalinise par l'hydroxyde de sodium à 10%. On fait barboter du dioxyde de carbone dans la solution pour donner un solide gris. On filtre et on extrait les filtrats par le chloroforme. On sèche les extraits sur sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir une huile. On triture celle-ci dans l'éther, on évapore les filtrats et on acétyle par chauffage pendant 2 h avec l'anhydride acétique, puis évaporation jusqu'à une huile que l'on lave au chloroforme et au bicarbonate. Le séchage sur sulfate de magnésium donne une substance donnant dans la chromatographie sur couche mince une tache polaire et une tache non polaire. On fait passer la solution à travers un tampon d'alumine neutre, d'activité II, pour éliminer la tache polaire et cn évapore jusqu'à une huile que l'on distribue en fractionssoluble (1,5 g) et insoluble dans l'hexane. On reprend par l'acétate d'éthyle jusqu'à 100 ml la fraction soluble dans l'hexane. On la transforme en chlorhydrate par HC1 dans l'isopropanol et on traite par l'éther jusqu'au point de trouble. Il se forme des cristaux blancs. On ajoute encore de l'éther et on obtient par filtration 0,9 g (12%) du chlorhydrate d'acétate solide, le chlorhydrate (1:1) de 6-ecétoxy-3,4-dihydro- 2-méthyl-2-(1-méthyl-4-pipéridinyl)-2Hf-1-benzopyranne; F. 206-208C, Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) C1(%) Calculé pour C18H25NO3, 11 53 62 7,71 4,12 10 43 Trouvé: 53,47 7,95 4,02 10,67 EXEMPLE 4A Chlorhydrate J 1: de 3 4-dihydro-2-méth l-2-(l-méthyl-4-pi rt- dinyl)-2H-l-benzopyranne-6-ol. On ajoute un échantillon de 3 g (0,009 mole) de chlorhydrate (1:1) de 6-acétoxy-3,4-dihydro-2-méthyl-2-(1-méthyl- 4-pipérldinyl)-2H-l-benzopyranne brut a 100 ml de méthanol, on ajoute 2 ml de HCI dans l'isopropanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 30 min. L'évaporation donne un solide brun. On délaye celui-ci dans une faible quantité de méthanol et on filtre pour obtenir 2,1 g (rendement 80%) d'un solide blanc. On recristallise le solide blanc dans 20 ml de méthanol pour obtenir 1,5 g de chlorhydrate (1:1) de 3,4-dihydro- 2-mèthyl-2-(1-méthyl-4-pipéridinyl)-211-l-benzopyranne-6-ol; F. 280-2810C. Analyse élémentaire C(,%) H(%) N(7.) C1(.) Calculé pour C 16H23NO2,HC813 4,70 1191 12335Trouvé 64,53 8,130 4,7063 11,691 Trouvé 64,57 8,40 4,63 11, 67 24986 01 EXEMPLE 5 Chlorhydrate (1:1) de 2-(3-diméthylaminopropyl)-3.4-dihydro-2- méthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol. On transforme en réactif de Grignard la base libre (42g, 0,35 mole) provenant de 64 g de chlorhydrate de diméthylamino- propyle par 9,0 g (0,38 atome-g) de magnésium dans 1 litre d'un mélange tétrahydrofuranne-éther 1:1. On ajoute au réactif de Grignard g (0,22 mole) de 4-(2,5-diméthoxyphényl)-2-butanone dans l'éther & la température ambiante, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h, on refroidit et on traite par un excès de chlorure d'ammonium aqueux. On sèche la couche organique sur carbonate do magnésium, on l'évapore jusqu'à une huile et on reprend l'huile par traitement acide-base pour obtenir 57 g (rendement 88%) d'une huile jaune ne contenant pas de cétone. On chauffe au reflux pendant 3 h 30 min une solution de 54 g (0,18 mole) du produit dans 400 ml d'acide acétique et 200 mI de H.Br à 48%, ensuite on évapore à siccité et on reprend dans 200 ml d'anhydride acétique. Après repos pendant 2 jours, on évapore le mélange jusqu'à une huile, puis on l'agite avec le chloroforme et le bicarbonate aqueux. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on la fait passer sur 200 g d'alumine neutre d'activité III et on évapore pour obtenir 15,0 g (rendement 29%) d'acétate brut. Deux autres passages sur alumine III neutre ne séparent pas la tache polaire dans la chromatographie sur couche mince. On élue le produit polaire d'un passage avec le méthanol à % et on le transforme en chlorhydrate qui est le mime que celui obtenu lorsqu'on chauffe au reflux 1,5 g de l'acétate dans HC1 méthanolique pendant 30 min, on évapore en un solide et on recris- tallise dans le mélange acétate d'éthyle-acétonitrile pour obtenir 1,1 g (rendement 75%) du chlorhydrate de chromanol. On dissout les solides réunis (2,4 g) dans le mélange méthanol: acétonitrile, on traite par le "Darco" et on concentre par ébullition jusqu'à 50 ml d'acétonitrile pour obtenir par refroidissement et grattage des parois du récipient 2,1 g de chlorhydrate (1:1) de 2-(3-diméthylaminopropyl)-3,4-dihydro-2-méthyl- 2H-l-benzopyranne-6-ol; F. 182-184'C, Analyse élémentaire C(%) H(M) N(%) C1(%) Calculé pour C15H23NO2, HCl 63,04 8,47 4,90 12,41 Trouvé: 62,74 8, 34 5,06 12,25 EXEMPLE 6 * Chlorhydrate hydraté (1:1:1) de 4-(3,4-dihydro-2-méthyl-2H-benzo- pyranne2-yl)-l-méthylpipéridine. On prépare la o-anisalacétone en ajoutant 70 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10% à 7,7 mnioles d'acétone, 280 ml d'eau et 2,8 moles de o-anisaldéhyde, lentement en refroidissant pour maintenir la température dans l'intervalle de 25-31 C. On agite pendant encore 2 h, puis on acidifie, on sépare les couches, on déshydrate par un acide dans le benzène au reflux et enfin on distille sous pression réduite pour obtenir la o-anisalacétone brute. On hydrogène la o-anisalacétone brute (100g dans 1 litre d'acétate d'éthyle avec 1 g d'oxyde de platine) et ensuite on dis tille pour obtenir 1,25 mole (rendement 45%) de l-(o-méthoxy- phényl)-3-butanone; E. 90-110 C/0,15 mm Hg (0,20 mbar). On prépare le réactif de Grignard dérivé de 40 g de chlorhydrate de N-méthyl-4-chloropipérldine dans 200 ml de t4tra- hydrofuranne (THF). On ajoute au reflux 21 g (0,12 mole) de la butanone, on chauffe le mélange au reflux pendant encore 15 min, puis on refroidit par la glace et on traite par 300 ml de chlorure d'ammonium saturé, On sépare les couches et on réextrait la couche aqueuse par le THF. Par séchage sur carbonate de potassium et dvapo- ration, on obtient une huile que l'on reprend dans l'hexane et on extrait par HC1 à 5%. On lave la couche aqueuse par l'hexane, puis on alcalinise par l'hydroxyde de sodium à 10%, on extrait par le dichlorométhane, on sèche sur carbonate et on évapore pour obtenir 14 g (rendement 43%) de l'adduct brut, On chauffe au reflux 11 g (0,04 mole) du produit brut pendant 3 h dans 200 ml de HBr à 48%. On dilue le mélange foncé par l'eau et on alcalinise par l'hydroxyde de sodium & 10%, on extrait par le dichlorométhane, on sèche sur carbonate et on évapore pour obtenir 8 g d'une huile. La filtration sur une colonne d'alumine neutre d'activité I dans le dichlorométhane donne 3 S (rendement 30%) d'une huile incolore. On transforme celle-cl en chlorhydrate dans l'isopropanol o il cristallise. La recristalli- sation dans le mélange éthanol-éther,puis dans le mélange méthanol- éther donne 1,4 g du sel anhydre fortement cristallisé qui, par exposition à l'air humide absorbe 1 mole d'eau pour donner le chlorhydrate hydraté (1:1:1) de 4-(3,4-dihydro-2-méthyl-2H-bento- pyranne-2-yl)-1-méthylpipéridine. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) C1(%) Calculé pour C16H23NO, HC1 H20: 64,09 8,74 4,67 11,82 Trouvé: 64,05 8,59 4,57 11,95 EXEMPLE 7 Chlorhydrate (1:1) de 2-(3-diméthylamlnopropyl)-3,4-dihydro-2- phényl-3H-l-benzopyranne-6-ol. a) Chlorhydrate il e129 d A une solution refroidie de 12,7 8 (0,32 mole) d'hydroxyde de sodium dans 72 ml d'éthanol à 95% et 114 ml d'eau, on ajoute 42 g (0,25 mole) de 2,5diméthoxybenzaldéhyde et ensuite ml (0,25 mole) d'acétophénone (à une température inférieure ou égale à 20 0C). On agite le mélange a 25"C pendant 6 h, puis on le conserve é la température ambiante pendant 2 jours 1/2. A ce moment, on ajoute de l'eau et on extrait l'huile résultante par l'éther. Par séchage sur sulfate de magnésium et évaporation, on obtient 69 g d'une huile brute. On dissout l'huile brute dans 1 litre d'acétate d'éthyle et on hydrogène avec 0,5 g d'oxyde de platine sous 3,22 bar. L'absorption cesse lorsqu'un équivalent d'hydrogène a été absorbé. On filtre le catalyseur et on évapore le solvant pour obtenir la cétone saturée brute. On fait réagir un échantillon de 10 g de la cétone brute dans le tétrahydrofuranne à 0 C avec le réactif de GriFnard préparé & partir de 5 g de magnésium et de la totalité de la base libre liberée à partir de 20 g de chlorhydrete de chlorure de diméthylaminopropyle. On laisse le mélange revenir à la température ambiante pendant une nuit, on chauffe au reflux pendant 3 h, puis on refroidit par la glace et on traite par un excès d'eau. On sépare la suspension aqueuse et on la réextrait par le THF. On sèche la phase organique sur carbonate et on évapore pour obtenir g d'une huile ne présentant pas de bande du carbonyle dans son spectre. On sépare une faible quantité d'impureté polaire par chromatographie sur 200 g d'alumine II neutre dans le chloroforme, pour obtenir 11,5 g de l'adduct homogène sous forme d'une huile. On transforme un échantillon de 1,5 g de l'adduct de Grignard en chlorhydrate dans l'éther par HC1 dans l'isopropanol pour obtenir une gomme qui se solidifie par trituration à l'éther. On obtient 0,8 g d'un solide, F. 150-154 C, que l'on dissout dans mi d'acétonitrile chaud, on filtre et on dilue par l'éther jusqu'a formation d'un trouble. Après repos pendant 3 jours et fil- tration, on obtient 0,7 g du chlorhydrate (1:1) d'Y-(3-diméthyl- aminopropyl)-2,5-dimêthoxy-a-phénylbenzèneproponol; F. 180-1830C. Analyse élémentaire C(.) H(%) N(%) CI(%) Calculé pour C22H31NO3,H1Cl: 67, 07 8,19 3,56 9,00 Trouve: 66,95 8,45 3,69 9,25 b): xhé:l-H-t-benzoeyranne 6 -ol, On chauffe au reflux pendant 3 h un échantillon de g de la base libre provenant de 0,028 mole du chlorhydrate (l:1) d'a-(3diméthylaminopropyl)-2,5-dim6thoxy-a-phénylbenzènepropanol dans 50 ml de HBr à 48% et 100 ml d'acide acétique cristallisable, puis on évapore jusqu'à une huile, On dissout ensuiteçelleci dans 5 ml d'anhydride acétique et on chasse ensuite le solvant après 4 h à C. On distribue l'huile entre l'eau et l'éther, on sépare la phase aqueuse et on la traite par un excès de bicarbonate. Par extraction au chloroforme, séchage sur sulfate de magndsium et évaporation, on obtient 12 g d'une huile. Celle-ci est triturée par l'éther et on transforme le filtrat en chlorhydrate par HC1 dans l'isopropanol. On dissout la gomme résultante dans l'acétonitrile, on décolore par le "Darco" (nom de marque) et on dilue par l'éther pour obtenir une huile foncée. On évapore le liquide surnageant et on le dissout ensuite dans l'acétate d'éthyle et on dilue par l'éther pour obtenir 3 g de solide sur une huile partiellement solidifiée. On triture l'huile par l'acétate d'éthyle pour obtenir 1,5 g de solide pour un rendement total de 41% du chlorhydrate d'acétate. On hydrolyse 3,5 g (9 mmol) du sel dans HCI métha- nolique au bain de vapeur. L'évaporation donne une huile qui cristallise dans l'acétone. Par recristallisation dans l'acéto- nitrile, on obtient 1,0 g de chlorhydrate (1:1) de 2-(3-diméthyl- aminopropyl)-3,4-dihydro-2-phényl-2H-l-benzopyranne-6-ol, F. 192-195 C. Analyse élémentaire C(%) H(7.) N(%) C1(%) Calculé pour C20H25NO2HC 69,05 7,53 4,03 10,19 Trouvé: 68,85 7,68 4,01 10,04 EXEMPLE 8 Bromhydrate (1:1) de 8-acétoxy-2-(3-diméthylaminopropyl)-3.4- dihydro-2-méthyl-2H-l-benzopyranne. On maintient à 25-35 C un mélange de 150 g (0,9 mole) de 2,3diméthoxybenzaldéhyde, 250 ml d'acétone et 100 ml d'eau, tandis que l'on ajoute 25 ml d'hydroxyde de sodium a 10% en 15 min. Après l'addition de la base, on agite le mélange a 25 C pendant 2 h 30 min, puis on acidifie par l'acide sulfurique a 10%. On extrait le mélange par le benzène, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on distille pour obtenir 120 g (rendement 68%) de produit; E. 143-148'C/0,27 mbar, On obtient deux fractions (20 g) de point d'ébullition élevé ayant des spectres IR identiquese b celui de la fraction principale pour un rendement total de 79%. On réduit la fraction de 120 g dans 1 litre d'acé- tate d'éthyle sur 1 g d'oxyde de platine à la température anbiante. L'évaporation donne la dihydrocétone. On prépare le réactif de Grignard à partir de 24 g de chlorure de dimdthylaminopropyle (0,2 mole, base libre) et 5 g de magnésium dans 250 ml de tétra- hydrofuranne (THF). On ajoute a OOC au réactif de Grignard 40 g (0,2 mole) de la cétone, puis on chauffe le mélange au reflux pen- dant 3 h. On refroidit ensuite le mélange, on traite par un excès de chlorure d'ammonium saturé et on évapore la couche de THF en une huile. Le traitement acide-base du produit dans l'éther donne 35 g (rendement 61%) de l'adduct exempt de cétone. On chauffe au reflux 35 g (0,12 mole) du produit de la réaction de Grignard pendant 4 h dans un mélange de 300 ml d'acide acétique cristallisable et 150 ml de HBr à 48%. On évapore le mélange en une huile, puis on le reprend dans 200 ml d'anhydride acétique, on laisse reposer pendant 5 h à 25 q puis on évapore jusqu'à une huile. On reprend celle-ci dans l'acétonitrile, puis on la dilue par l'acétate d'éthyle et enfin par l'éther pour obtenir 28 g (rendement 68%) du bromhydrate. On recristallise un échantillon de 5 g dans le mélange acétonitrileacêtate d'éthyle-éther pour obtenir 1,8 g de bromhydrate (1:1) de 8-acétoxy-2-(3-diméthylaminopropyl)-3,4- dihydro-2-méthyl-2H-l-benzopyranne blanc; F. 127-133 C. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Br(%) Calculé pour C 17H25 NO33HBr 54, 84 7,04 3,76 2146 Trouvé 54,71 7,26 3,60 21,41 EXEMPLE 9 Bromhydrate (1:1) de 2-(3-diméthylaminopropyl)-3,4-dihydro-2-méthy1- 2H-1-benzopyranne-8-0o. On traite par 1 ml de HBr à 48% et on chauffe pendant 1 h au reflux 4 g (0,012 mole) de bromhydrate (1:1) de 8-acétoxy- 2-(3-dimêthylaminopropyl)-3,4-dihydro-2-méthyl-2H-l-benzopyranne recristallisé de l'exemple 8 dans 100 ml de méthanol. On évapore le solvant et on dissout l'huile résultant dans 50 ml d'acétonttrile et 50 ml d'acétate d'éthyle. On traite par la "Darco", puis on dilue h 250 ml par l'éther pour obtenir un solide blanc sale. La recristallisation de la m8me manière donne 1,7 g (rendement 477.) de bromhydrate (1:1) de 2-(3diméthylaminopropyl)-3,4-dihydro-2? méthyl-2H-l-benzopyranne-8-ol. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Br(%) Calculé pour C 15H23 NO 2RE Br: 54,55 7,32 4,24 24,20 Trouvé 54,79 7,44 4,17 23,95 EXEMPLE 10 Chlorhydrate (l:1) de 3,4-dihydro-N.N.diméthyl-2-phényl-2H-1 benzopyranne-2-propanamine. Selon un mode opératoire de la littérature (Ber, 9, page 378 (1896)), on dissout un échantillon de 50 g (0,41 mole) de salicylaldéhyde dans 140 ml d'hydroxyde de sodium à 10% et on traite ensuite simultanément,en 15 min, par 200 ml d'hydroxyde de sodium à 10% et par une solution de 50 g (0,42 mole) d'acéto- phénone dans 100 ml d'éthanol à 95%. Après l'addition, on dilue le mélange à 2 1 par l'éthanol et suffisamment d'eau pour amener le mélange presque au point de trouble. On conserve le mélange homo- gène rouge foncé pendant 8 jours à 25 C, puis on l'acidifie par l'acide sulfurique 6N. On décante la phase aqueuse de la masse brune collante résultante. On triture le solide collant p=r le benzène pour obtenir un solide jaune brillant, On filtre celui-ci et on le lave au benzène jusqu'à ce que les liqueurs de lavage soient incolores. Le séchage à l'air donne 44 g de produit brut. La recris- tallisation dans le benzène donne 30 g (rendement 33%) d'un solide jaune cristallisé sec qui est une chalcone. On délaye la chalcone cristallisée avec 200 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 1 g d'oxyde de platine et on hydrogène le mélange sous 2,8 bar. Après absorption de 1,5 fois la quantité théorique d'hydrogène, on filtre le catalyseur et on évapore la solution. On chromatographie l'huile résultant sur 600 g d'alumine II neutre dans le chloroforme, pour obtenir 20 g (rendement 66%) d'un solide cristallisé blanc par évaporation des trois premiers litres de solvant. On transforme en réactif de Grignard une solution de 8 g (0,066 mole) de chlorure de diméthylaminopropyle sec dans ml de t6trahydrofuranne (THF) au moyen de 3 g de magnésium. Apres chauffage au reflux pendant 30 min après la formation du Grignard, on refroidit le mélange à 25"C et on ajoute 7,5 g (0,033 mole) de la cétone dans 80 ml de tétrahydrofuranne, en 30 min, On agite le mélange pendant une nuit à 250C, puis on chauffe au reflux pendant 2 h, on refroidit et on traite par le chlorure d'am- monium saturé. On réextrait la couche aqueuse par le chloroforme et on sèche les phases aqueuses réunies sur carbonate de potassium, on ajoute de l'éther et on évapore jusqu'à une huile contenant un peu de cétone. On dissout celle-ci dans 300 ml d'éther, on filtre et on traite par un excès de HC1 dans le mélange éther-isopropanol. On lave le solide par l'éther et on sèche sous vide pour obtenir 6 g (rendement 52%) du chlorhydrate solide. On reprend un échantillon de 2 g du chlorhydrate dans 30 ml d'acétonitrile et 30 ml de dichlorométhane, on dilue par 100 ml d'acétate d'éthyle et enfin par l'éther jusqu'au point de trouble pour obtenir 1,1 g du chlorhydrate (1:I) d'a-(3-diméthyl- aminopropyl)-2-hydroxy-a-phénylbenzènepropanol, sous forme d'un solide blanc; F. 145-148 C. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Ci(%) Calculé pour C H 7NO HC1 68,65 8, 07 4.OO 10,13 27 '0 01 Trouvé 68,65 7,93 4,02 10,00 b) thylhdrte(12-pdh3ê On chauffe un échantillon de 2 g (0,0057 mole) du chlorhydrate (1:1) d'a-(3-diméthylmainopropyl)-2-hydroxy-a-phényl- benzènepropanol brut dans 100 ml de NO1 dilué à 10OC pendant 2 ht on refroidit et on extrait par l'éther, On alcalinise le phase aqueuse par l'hydroxyde de sodium à 10% et on extrait quatre fois par le chloroforme, On sèche la couche organique sur carbonate et on évapore pour obtenir 1,8 g d'une huile qui cristallise partielle- ment au repos. On reprend celle-ci par l'éther et on]a transforme en chlorhydrate qui se sépare à l'état huileux. La trituration par l'acétate d'éthyle donne 0,6 g (rendement 32? ) d'un solide blanc. On recristallise celui-ci par dissolution dans le dichioropi4thane, addition de 30 ml d'acétate d'4thyle et concentration par ébullition jusqu'à 20 ml. Au repos e 250C, après séchage à 80*C, on obtient 0,4 g de chlorhydrate (1:1) de 3,4-dlhydro-N.N-diméthyl-2-phényl- 2H=l-benzopyranne-2-propanamine; 1'. 126-1280C. Analyse élémentaire C (%) H(%) N ci(%) Calculé pour C20H25NOIHCI: 72,38 7, 90 4,22 10,68 Trouvé 72,41 8,20 4,16 10,61 EXEMPLE Il Chlorhydrate (1:1) de 4- (3.4-dihldro-2-métrhyl-21i-71benzopyranne-2-yl) - 1-nony!ipéridine. On dissout 10,0 g (0,04 mole) de la base libre du chlorhydrate hydraté (1:1:1) de 4-(3, 4-dihydro-2-méthyl-2H1-benzo- pyranne-2-yl)-l-méthylpipéridine produite à l'exemple 6 dans 150 ml de toluène à 50C. On ajoute goutte à goutte 14,3 g (0,07 mole) de chloroformiate de trichloroéthyle. Après l'addition, on chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 6 h. Après repos pendant une nuit à la température ambiante, on lave la solution toluénique successivement par NaOH e 10%, H20, HCl à 10% et H20. On sèche ensuite le toluène sur MgS04, on filtre et on concentre sous vide pour obtenir 18,4 g d'un produit brut qui est utilisé dans la réduction suivante. On dissout le produit brut ci-dessus dans 175 ml d'acide acétique cristallisable. On ajoute 20,0 g de poudre de zinc par portions à la température ambiante, Apres addition, on agite le mélange de réaction pendant 5 h. On filtre ensuite et on concentre le filtrat sous vide. On dissout dans l'eau le résidu du ballon et on lave à l'éther. On alcalinise la solution aqueuse par NaOH à 10% et on la fait digdrer au bain de vapeur pendant 30 min, On refroidit ensuite et on extrait le produit par le chloroforme. On sèche la solution chloroformique sur MgS04, on filtre et on concentre sous vide pour obtenir 5,2 g de l'amine secondaire produite, On dissout l'amine secondaire ci-dessus (5,2 g) dans 50 ml de pyridine et on refroidit la solution à 5 C. On dissout 4,2 g de chlorure de nonanoyle dans 20 ml de toluène et on l'ajoute goutte a goutte à la solution dans la pyridine. Après addition, on conserve le mélange pendant 2 jours b 5 C. On concentre la solution sous vide et on dissout le résidu du ballon dans l'éther et on lave successivement par HCl à 5%, par NaOH a 5%, puis deux fois par l'eau. On sèche la couche éthérée sur MgS04, on filtre et on concentre sous vide pour obtenir 5,8 g d'une huile très visqueuse. On dissout l'huile visqueuse ci-dessus dans 75 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on refroidit à 5 C. On ajoute goutte à goutte sous azote 32 ml de solution de diboranne 1M dans le tétra- hydrofuranne. Apres addition, on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h et on laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit, On refroidit la solution à 5 C et on ajoute goutte a goutte 60 ml de HCl 6N. Apres addition, on distille le tétrahydrofuranne sou; la pression atmosphérique. On neutralise la solution aqueuse acide par NaOH à 10% et on extrait le produit par l'éther. On sèche la couche éthérée par MgS04, on filtre et on concentre sous vide, On prépare le chlorhydrate dans le mélange isopropanol-HCl. Le produit cristallise lentement, on le filtre et on le recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 3,4 g. On recristallise ensuite dans l'acétone avec 5% d'éthanol. Le rendement de l'échantillon analytique est de 1,4 g de chlorhydrate (1:1) de 4-(3,4-dihydro-2-méthyl-2H-l-benzopyranne- 2-yl)-l nonylpipéridine; F. 212-220C. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) C1(%) calculé pour C 24H 39NOHCl 73,16 10,23 3,55 - 9,00 Trouvé: 72,93 9,99 3,33 9,01 EXEMPLE 12 Sel d'acide barbiturique (1:2) de 3.4-dihydro-N 2-diméthyl-N-nonyl- 2H-l-benzopyranne-2-propanamine. On transforme un échantillon de 115 g de chlorhydrate de chlorure de diméthylamincpropyle en 89 g (0,74 mole) de la base libre (traitement par une solution de NaOH, extraction par le pen- tane, séchage sur MgSO4). On transforme celle-ci en Grignard avec 17 g (0, 71 atome-g) de magnésium dans 1 litre de t6trahydrofuranne, On y ajoute en refroidissant 72 g (0,4 mole) de 4-(2-méthoxyphényl)- butane-2-one (préparé comme à l'exemple 6) dans 500 ml de tétrahydro- furanne. Apres chauffage au reflux pendant 2 h, on refroidit le mdlange de réaction et on traite par NHdC1 aqueux, On sépare la couche organique et on la combine avec les autres extraits éthérds. Par séchage sur Na2SO4 et évaporation, on obtient 89 g (rendement 83%) d'une huile. On reprend l'adduct brut (89 g, 0,34 mole) dans 1 litre d'acide acétique cristallisable et 300 ml de HBr à 48% et on chauffe au reflux pendant une nuit, puis on chasse le solvant. On obtient une huile et on alcalinise, on extrait par l'éther, on sèche sur K2C03 et on évapore pour obtenir une huile. On distille celle-ci sous 1 mm Hg (1,346 mbar) pour donner 36 g (rendement 46%) du benzopyranne; F. 105-1150C, On refroidit au bain de glace une solution de 24 g (0,1 mole) du benzopyranne distillé dans 250 ml de toluàae et on traite goutte à goutte par 30 g (0,14 mole) de chloroformiate de trichloroéthyle. On agite le mélange à OC pendant 1 h,puis on chauffe au reflux sous azote pendant une nuit. On refroidit le mélange de réaction et on l'agite vigoureusement avec NaOH b 10%, puis avec HC1 dilué et enfin avec l'eau. On sèche la couche orga- nique sur MgSO4 et on évapore jusqu'à une huile, On reprend celle-ci dans 100 ml d'acide acétique et on traite par portions avec 20 g de poudre de zinc. On agite le mélange à 35-40 C pendant 5 h, on filtre et on évapore. On alcalinise fortement le résidu par NaOH à 10% et on chauffe pendant 3 h au bain de vapeur. Par refroidisse- ment, extraction à l'éther, séchage sur K2CO3 et évaporation, on obtient une huile. On reprend celle-ci dans l'éther et on la trans- forme en sel par HCl dans l'isopropanol. La trituration de l'huile résultante dans l'acétate d'éthyle et l'éther donne 19,4 g (rende- ment 76%) de chlorhydrate blanc de l'amine secondaire en deux jets. On transforme un échantillon de 27,4 g du chlor- hydrate ci-dessus en 23,5 g (0,107 mole) de la base libre. On dissout celle-ci dans 250 ml de pyridine et on traite à 0 C par 20 g (0,114 mole) de chlorure de nonanoyle dissous dans 20 ml de toluène. Après avoir laissé reposer le mélange à 25 C pendant une nuit et l'avoir évaporé en une bouillie, on ajoute de l'eau, de l'éther et NaOH dilué, on sépare la phase organique et on l'extrait par H2SO4 3N. On lave la couche organique par l'eau, on sèche sur MgSO4 et on évapore pour obtenir 29,8 g (rendement 77%) de l'amide huileux. On refroidit l'amide brut (29,8 g = 0,083 mole) dans 400 ml de tétrahydrofuranne à OC et on traite par 175 ml de BH3 1M dans le tétrahydrofuranne, on chauffe au reflux pendant 3 h, pui8 on refroidit à 25*C pendant une nuit. On ajoute (avec précau- tion) à ce mélange 200 ml de H1 à 10%. On chasse le tétrahydro- furanne par distillation jusqu'à ce que le point d'ébullition atteigne 100 C. On refroidit le mélange résultant et on alcalinise par NaOH & 10%, on extrait par l'éther, on sèche sur Na2CO3 et on évapore. On ajoute du benzène et on évapore pour obtenir 27,7 g (rendement 97%) d'une huile. On dissout un échantillon de 1,4 g (4 mmol) du pro- duit brut de réduction par le diboranne avec 0,9 g (7 mmol) d'acide barbiturique dans 150 ml de méthanol. On évapore la solution jusqu'à un solide qui, par trituration à l'éther, donne 2,2 g de solide. La recristallisation dans le mélange méthanol-acétonitrile donne 1,5 g (rendement 71%) du sel (1:2) d'acide barbiturique de 3,4- dihydro-N,2-diméthyl-N-nonyl-2H-l-benzopyranne-2-propanamine, sous forme d'un solide jaune clair; F. 177-180 C. Analyse élémentaire C() H(%) N Calculd pour C23H39NO, CH4N203 61,87 7,87 11,64 23 39 4 4 2 3 >8 >7 l6 Trouvé: 61,60 7,61 11,48 EXEMPLE 13 Chlorhydrate (1:2) de 6-amino-3,4-dihydro-N.2-ddimthyl-N-nonyl-2H-1benzopyranne-2-propanamine, On traite 22,2 g (0,064 mole) de la base libre du barbiturate (1:2) de 3,4-dihydro-N,2-dimdthyl-N-nonyl-2H-l-benzo- pyranne-2-propanamine produit à l'exemple 12 dans 150 ml d'anhydride acétique avec 2 ml de H SO4 concentre, puis on refroidit à -20"C dans un bain glace carbonique-acétone, On prépare en refroidissant une solution de 6,5 ml de I0O3 concentré dans 150 ml d'anhydride acétique et on l'ajoute ensuite en 30 min A la solution froide d'amine, On conserve le mélange de réaction dans le conservateur d'un réfrigérateur pendant 2 jours 1/2, puis on dilue par 300 mi de mdthanol, En refroidissant par la glace pour maintenir la tempd- rature au-dessous de 400C , on ajoute des portions de NaOH & 10, jusqu'& ce que l'on n'observe plus d'élévation de température par une nouvelle addition et que le pH soit de 14. Par dilution à l'eau, extraction au chloroforme, séchagce sur Na2SO4 et. évaporation, on obtient 25 g du composé nitro brut, Ce produit comporte trois composants non polaires dans la chromatograph!e sur couche mince sur alumine (éther-hexane 1:1). La chromatographie soignée d'un échantillon du produit brut sur alumine neutre d'activitd II1 donne le produit de départ (composant en faible quantité) comme la tache la moins polaire, le dérivé 6-nitro de polarité intermédiaire et le composé 8-nitro commue le plus polaire. Ces attributions sont faites par RMN. La chromatographie du produit restant donne un total de 1,5 g de produit de départ, 2,5 g du composé 6-nitro d'une pureté raisonnable et 9,5 g d'un mélange des composes 6-nitro et 8nitro, pour un total de 12 g (rendement 48%) de produits mononitres, On réduit l'échantillon de 2,5 g du dérivé 6-nitro en traitant une solution du composé dans 10 ml de BC1 concentré et ml d'éthanol absolu avec 7,5 g de chlorure stanneux dihydraté dans 10 ml d'Ethanol absolu et en chauffant au bain-marie conique pendant 1 h. On dilue le mélange par NaOH à 10%, on l'extrait par l'éther, on sèche sur Na2S04 et on évapore, on ajoute du benzène et on évapore à nouveau. On transforme l'huile dans l'acétate d'éthyle en chlorhydrate par HC1 dans l'isopropanol. Ceci donne une gomme qui cristallise lorsqu'on ajoute une faible quantité de méthanol. Lorsque l'on réduit de la même manière l'échantillon de 9,5 g en utilisant 42 ml de HCl concentré et 21 ml d'éthanol absolu avec addition de 34 g de chlorure stanneux dihydraté dans ml d'alcool, suivie de conversion en chlorhydrate, le dichlor- hydrate cristallisé du composé 6-amino se sépare de la solution tandis que l'autre isomère reste dans les liqueurs mères. Les deux échantillons de chlorhydrate sont identiques & leurs bases libres en ce qui concerne le spectre IR et la chromatographie sur couche mince. La liqueur mère de la préparation de 9,5 g donne un composé qui est moins polaire que le composé 6-amino, mais qui ne présente pas, dans son spectre IR, de pic d'absorption nitro et qui est probablement le dérivé 8-amino. Onrecristallise les chlorhydrates solides réunis dans le mélange acétate d'éthyle- méthanol, pour obtenir 5,8 g (rendement 43%). Une autre recristalli- sation donne le chlorhydrate (1:2) de 6-amino-3,4-dihydro-N,2- diméthyl-N-nonyl-2H-l-benzopyranne-2-propanamine solide, F. 165-169'C, dont l'analyse indique la présence de 1/2 mole d'eau d'hydratation, Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) C1(%) Calculé pour C23H40N20,2HC,1l/2 H20 t 62,42 9,79 6,33 16,02 Trouvé: 62,47 9,64 6,10 16,11 EXEMPLE 13 A Chlorhydrate (1:2) de 6-acylamino-3,4-dihydro-N,2-diméthyl-N-nonyl- 2H-l-benzopyranne-2-propanamine, On dissout le chlorhydrate (1:2) de 6-amino-3,4- dihydro-N,2-diméthyl-N-nonyl-2H-l-benzopyranne-2-propanamine dans la pyridine et on traite par un équivalent d'un chlorure d'acyle 0 C. Après 24 h a 0 C, on évapore le mélange sous vide, on reprend par l'eau et par l'éther. On lave la phase organique par le bicar- bonate, on sèche sur Na2SO4 et on évapore pour obtenir le chlor- hydrate (1:2) de 6-acylamino-3,4-dihydro-N,2-dimdthyl-N-nonyl-2H-1- benzopyranne-2-propanamine solide. EXEMPLE 14 Sel (1:2) d'acide barbiturique de 2-[(3,4-dihydro-2-méthyl-2H-l- benzopyranne-2-yl)-méthyl]-1-nonylpipéridine. On traite 6 g (0,024 mole) de la base libre de l'oxalate (2:1) de 2-[(3,4-dihydro-2-méthyl-2Hbenzopyranne-2-yl)- méthyl]pipéridine produit à l'exemple 1 dans 70 ml de pyridine à 0 C par 4,5 g (0,026 mole) de chlorure de nonanoyle et on laisse réchauffer à 25 C pendant une nuit. On élimine le solvant par éva- poration et on reprend le résidu dans l'eau et l'éther. Par lavage par H2SO4 dilué, séchage sur Na2SO4 et évaporation, on obtient 7,8 g (rendement 84%) d'amide huileux. On traite l'amide (7,8 g = 0,02 mole) dans 100 ml de tétrahydrofuranne (THF) avec 40 ml de BH3 1M dans le tétrahydro- furanne à 0OC. On agite le mélange sans refroidir pendant 2 h, puis on chauffe au reflux pendant 2 h. On refroidit ensuite le mélange et on le traite avec précaution avec un égal volume de HO1 à 10%. On distille le mélange jusqu'à ce que le point d'ébullition soit de 100"C, puis on refroidit et on extrait le chlorhydrate huileux dans le chloroforme. On agite l'extrait avec NH40H dilué, on sèche sur Na2SO4 et on évapore pour obtenir 6,8 g d'une huile. On dissout un échantillon de 2, 7 g d'huile avec 1,63 g d'acide barbiturique dans le méthanol, on filtre et on évapore jusqu'à une mousse. La trituration par l'éther donne 3,9 g (rendement 90.% à partir de l'amide) du sel d'acide barbiturique. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne 2,5 g de sel (1:2) d'acide barbiturique de 2-[(3,4-dihydro-2-méthyl-2H-l-benzopyranne-2-yl)-méthyl]-1- nonylpipéridine; F. 80-100 C, dont l'analyse indique la présence de 1/2 mole d'eau. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé pour C25H41NO,2 C4H4N203,l/2 H20: 62,24 7,91 10,99 Trouvé: 62,29 7,53 10,76 EXEMPLE 15 Sel (1:2) d'acide barbiturique de 3, 4-dihydro-2-méthyl2-[3-(N-mEthyl' N-nonylamino)-propyl] -2H-1-benzopyranne-6-ol. On agite 1,1 g (2,5 mmol) de chlorhydrate (1:2) de 6-amino-3,4-dihydro-N,2-diméthyl-N-nonyl-2H-l-benzopyranne-2- propanamine produit à l'exemple 13 avec le bicarbonate aqueux et 2498.601 l'éther, on sèche la couche organique et on l'évapore jusqu'à une huile. On reprend le résidu dans 20 ml de H2SO40 3N, on refroidit au bain de glace et on traite avec 0,17 g (2,5 mmol) de nitrite de sodium dans 2 ml d'eau, sous azote. On agite le mélange à OC pendant 20 min, puis on ajoute lentement à 200 ml de H2S04 2N au 2 4 reflux. Après encore 30 min au reflux, on refroidit le mélange et on alcalinise par l'hydroxyde d'ammonium, on extrait par le chloro- forme, on sèche sur MgSO4 et on évapore jusqu'à une huile fonçant rapidement. On reprend celle-ci dans le méthanol et on traite par 0,64 g (5 mmol) d'acide barbiturique. Après chauffage pour dissoudre l'acide, on chasse le solvant jusqu'à une gomme. Celle-ci est partiellement soluble dans l'isopropanol bouillant. Par décantation et refroidissement, on obtient un solide orange que l'on filtre et on s8.che à 50 C sur P205. L'analyse indique que c'est le dibarbi- turate, cristallisant avec 1/2 mole d'eau. On obtient 0,5 g (rende- ment 32%) de sel (1:2) d'acide barbiturique de 3,4-dihydro-2-méthyl- 2-[3-(N-méthyl-N-nonylamino)-propyl]-2H-l-benzopyranne-6-ol, F. 120-150"C. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé pour C23H39N02,2C4H4N203, 1/2 H 59,40 7,72 11,17 Trouvé: 59,46 7,42 11,54 EXEMPLE 16 Sel (1:1) d'acide barbiturique de 3,4-dihydro-2-méthyl-2-[(1-nonyl- 2-pipéridinyl)-méthyl]-2H-l-benzopyranne-6-ol. On traite 2,2 g (6,4 mmol) de bromhydrate (1:1) de 3,4-dihydro-2-méthyl-2-(2-pipéridinylméthyl)-2H-lbenzopyranne-6-ol produit à l'exemple 2 dans 80 ml de pyridine à OC, par 2,3 g (13,1 mmol) de chlorure de nonanoyle, puis on laisse reposer pendant une nuit à 25C. On élimine le solvant et on reprend le résidu dans l'éther et l'eau. On lave la couche organique par H2S04 dilu produit huileux. On traite 0O C une solution de 2,5 g (4.6 'mol) d'esteramide dans 40 ml de térahydrofuranne (THF) par 10 ml de BH3 1M dons le THF. On chauffe le mélange à 25 C pendant 2 h, on chauffe au reflux pendant 2 h, on refroidit et on traite avec pré- caution par un égal volume de RC1 à 10%. On distille le mélange sous la pression atmosphérique, jusqu'à un point d'ébullition de tO0OC, on extrait par CHO13, on agite les extraits avec NH40H dilu, on sèche sur Na2SO4 et on évapore jusqu'e une huile qui contient un peu d'ester (spectre iR). On chauffe celle-ci au reflux dans HC1 méthanolique pendant 2 h, puis on amène à siccité, La tritura- tion par l'acétate d'êthyle puis par l'éther éthylique donne une huile ne présentant pas de pic du carbonyle dans le spectre IR. La trituration par l'éther isopropylique avec une trace d'isopro- panol donne 1,2 g (rendement 62%.) de chlorhydrate solide dont l'analyse est incorrecte et qui ne recristallise pas, On transforme celui-ci en 0,7 g d'une huile par agltation avec le bicarbonate et l'éther et séchage et évaporation de la phase organique. On dissout cette huile (1,8 mmol) et 0, 47 g (3,7 rmol) d'acide barbiturique dans le méthanol et on évapore jusqu'à une mousse, La trituration par l'éther donne 1, 1 g de produit, F. l35-16O0C, dont la micro- analyse indique la présence de plus de 3 moles d'acide barbiturique par mole de la base. Ce produit est partiellement soluble dans 60 ml d'acétonitrile chaud. Par filtration et refroidissement, on obtient 0,5 g d'un solide hétérogène, F. 187-l9O0C, dont l'analyse indique environ 1,5 mole d'acide barbiturique par mole de la base, Lorsqu'on chausse ce produit et on l'agite avec 40 ml d'acétonitrile puis on filtre, on obtient 0,3 g (rendement 32%) de barbiturate (1:1) de 3,4-dihlydro-2-méthyl-2-[(l-nonyl-2-pipéridinyl)-méthyl]-2H-1- benzopyranne-6-ol, sous forme d'un solide beige, F. 195-203 C, dont l'analyse indique la présence de 1 mole d'acide barbiturique et de 1/2 mole d'eau, Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé pour C5H C4H4N0 1/21120 66,38 8,83 8,01 Trouvé: 66,41 8,65 8,31 EXEMPLE 17 4-(3,4-Dihydro-6-méthoxy-2H-l-benzopyranne-2-yl)-pyridine. On dissout 11, 6 g de 2-hydroxy-5-méthoxybenzaldéhyde et 10 ml de diméthylamine (aqueuse à 40%) dans 100 ml d'eau. On ajoute une pincée de charbon palladié à 10% et on réduit le mélange de réaction dans l'appareil de Parr jusqu'à disparition de la cou- leur orange (absorption d'hydrogène lue dans la boutteille de mesure: 68 lbs). On filtre le mélange de réaction et on lave le catalyseur a l'éthanol. On concentre ensuite le filtrat jusqu'à un volume de 50 ml. On extrait le produit par le chloroforme. On sèche le chloroforme sur MgSO4, on filtre et on concentre sous vide pour obtenir 13,2 g d'une huile. Les spectreslR et de RMN sont en accord avec le produit désiré (c'est-à-dire la base de Mannich). On purifie de la vinylpyridine par dissolution dans l'éther et traitement par le charbon actif pendant 2 h. On filtre cette solution sur "Celite" et on concentre sous vide pour obtenir une huile jaune clair. On dissout 14 g de vinylpyridine et 9,6 g de la base de Mannich ci-dessus dans 100 ml de mésitylène. On chauffe au reflux ce mélange de réaction pendant 48 h. On refroidit la solution, on filtre et on concentre sous vide. On dissout le résidu du ballon dans l'éther et on lave successivement par NaOH à 10%/ puis par l'eau. On extrait le produit final par HC1 aqueux à 10%, puis on neutralise à nouveau par NaOH à 10%. On réextrait le produit par l'acétate d'éthyle pour obtenir 9,6 g d'une huile. Cette huile cristallise au repos. On la purifie encore par chroma- tographie sur 100 g d'alumine neutre (activité III). Le produit est élué par le mélange hexane-benzène (1:1) pour donner 7,0 g. Par recristallisation dans le mélange éther isopropylique-acétate * d'éthyle (10%), on obtient la 4-(3,4-dihydro-6-méthoxy-2H-1-benzo- pyranne-2-yl)-pyridine; F. 88-91 C. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé pour C15H15N02 74,66 6,27 5,81 Trouvé: 74,59 6,12 5,76 EXEMPLE 18 Sel d'acide p-toluènesulfonique (1:1) de 4-(3,4-dihydro-6-méthoxy 2H-lbenzopyranne-2-yl)-1,2,3.6-tétrahydro-1-méthylpyridine. On dissout la 4-(3,4-dihydro-6-méthoxy-2H-l-benzo- pyranne-2-yl)-pyridine préparée à l'exemple 17 dans 25 ml d'acéto- nitrile et on ajoute goutte à goutte 4 ml d'iodure de méthyle. Après l'addition, on chauffe le mélange de réaction à 35 C pendant 2 h 30 min, puis on agite à la température ambiante pendant une nuit. On concentre sous vide et on lave le résidu par l'éther pour obtenir 2,9 g de produit brut sous forme d'une huile brune. On dissout le produit brut ci-dessus dans 30 ml d'éthanol et 30 ml d'eau. On ajoute par portions 3,0 g de boro- hydrure de sodium. Après addition, on maintient la température à 35 C pendant 1 h. On dilue ensuite le mélange de réaction par ml d'eau. On extrait le produit par le benzène et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans 20 ml d'HCl aqueux 10%.lO On lave à l'éther, puis on neutralise par NaOH à 10%. On extrait le produit par l'éther, on sèche par MgSO4, on filtre et on concentre sous vide, pour obtenir 1,1 g qui cristallise au repos. On prépare un échantillon analytique en dissolvant la base libre dans l'acéto- nitrile avec 0,8 g d'acide p-toluènesulfonique. On concentre cette solution sous vide et on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir le sel d'acide p-toluènesulfonique (1:1) de 4-(3,4- dihydro-6-méthoxy-2H-l-benzopyranne-2-yl)-1,2,3,6-tétrahydro-1- méthylpyridine; F. 134-135 C. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) S(%) Calculé pour C23H29NS05: 64,01 6, 77 325 7,43 Trouvé: 63,93 6,90 3,12 7,14 EXEMPLE 19 Chlorhydrate (1:1) de 3,4-dihydro-2-méthyl-2-[3-(N-méthyl1,-nonyl- amino)-propyl]-2H-l-benzopyranne-8-ol. On dissout 16 g (0,055 mole) de la base libre du bromhydrate (1:1) de 8-acétoxy-2-(3-diméthylaminopropyl)-3,4- dihydro-2-méthyl-2H-l-benzopyranne produit à l'exemple 8 dans 300 ml de toluène refroidi par la glace et on traite goutte à goutte par 10,5 g (0,05 mole) de chloroformiate de trichloroéthyle. Après agitation pendant 1 h à 250C, on chauffe le mélange au reflux pendant 5 h, on refroidit et on agite avec HC1 dilué et avec le bicarbonate satursé, on sèche sur Na2SO4 et on évapore jusqu'à une huile. On dissout celle-ci dans 300 ml d'acide acétique et on chauffe A 60 C. On ajoute une portion de 15 g de zinc et on chauffe 2498.601 le mélange au reflux pendant 20 min. On ajoute encore 15 g de zinc, on chauffe au reflux pendant 30 min, puis on ajoute enfin g de zinc. Apres un dernier reflux pendant 20 min, on refroidit le mélange et on filtre. On évapore la solution et on reprend le résidu par l'eau et l'acétate d'éthyle. On traite la phase aqueuse par un excès de bicarbonate et on extrait par le chloroforme. Par séchage sur Na2SO4 et évaporation, on obtient 16,2 g de l'amine secondaire huileuse. On refroidit la totalité de l'échantillon dans 200 ml de pyridine et on traite par 10,3 g (0,058 mole) de chlorure de nonanoyle. Après retour à 25 C pendant une nuit, on évapore le mdlange et on reprend le résidu par l'éther et on lave successivement par HC1 à 10% et par le bicarbonate. Par séchage sur Na2904 et évaporation, on obtient 20 g (rendement 96%) d'une huile. On dissout cet amide (0,05 mole) dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on traite par 85 ml de BH3 1M à 0"C. On chauffe ensuite le mélange au reflux pendant 2 h, on refroidit et on traite par un excès de HC1 aqueux. L'évaporation donne un mélange d'une huile insoluble et d'eau. On extrait par le chloroforme et on évapore la phase organique jusqu'à une huile. L'addition d'éther donne une très faible quantité d'une huile de couleur foncée. On décante la phase éthérée et ou la lave par le bicarbonate, on sèche sur Na204 Set on évapore. La chromatographie sur couche mince sur silice par le chloroforme donne trois taches. La chromàtogra- phie sur une colonne de 500 g de silice sèche dans le chloroforme sépare la matière la plus polaire. L'évaporation montre, par le spectre IR, qu'il s'agit du borate complexe de l'aminoester (5 g). On traite celui-ci par un excès de HC1 dans l'isopropanol et on chauffe au bain-marie conique pendant 1 h. L'évaporation donne une huile que l'on traite par l'éther et on laisse reposer pour obtenir 3,4 g (rendement 18%) d'un solide blanc, F. 106-113 C, dont le spectre IR montre l'absence de borate et d'acétate. Au moyen de deux recristallisations dans le mélange acétone-éther, on élève le point de fusion h 112-116 C. Une cristallisation de ce pro- duit dans l'acétate d'éthyle donne 1,1 g de chlorhydrate (1:1) de 3,4-dihydro-2-méthyl-2-[3-(N-méthyl,N-nonylamino)-propyl]-2H-l- bensopyranne-8-ol; F. 132-135 C. Analyse élémentaire C(7.) H() N(7.) Ci(%) Calculé pour C23H39N02>M Cl 69j40 10,13 3,52 8,91 Trouvé: 69,15 9,99 3,80 8>99 EXEMPLE 20 Oxalate (1:1) de 8-acetoxy-1l-(3-diméttylaminopropyl)-3.4-dihydro-2phényl-2H-l-benzopyranne. a) Chlorhydrate Ll:l$_d'a- a eh!n_!be.zneoenl A une solution refroidie de 12,7 g (0,32 mole) d'hydroxyde de sodium dans 72 ml d'éthanol & 95% et 114 ml d'eau, on ajoute 42 g (0,25 mole) de- 2,3diiméthoxybenzaldéhyde, et ensuite ml (0,25 mole) d'acétophénone (à une température égale ou infé- rieure 20 C). On agite le mélange I 25 C pendant 6 h. puis on le conserve & la température ambiante pendant 2 jours 1/2. A ce moment, on ajoute de l'eau et on extrait l'huile résultante par l'éther. Par séchage sur sulfate de magnésium et évaporation, on obtient 69 g d'huile brute. On dissout l'huile brute dans l litre d'acétate d'éthyle et on l'hydrogène sur 05. g d'oxyde de platine sous 3,2 bar. L'absorption cesse après qu'un équivalent d'hydrogène a été absorbé. On filtre le catalyseur et on évapore le solvant pour obtenir la cétone saturée brute. On fait réagir un échantillon de 10 g de la cétone brute dans letétrahydrofuranne à 0 C avec le réactif de Grignard préparé.à partir de 5 g de magnésium et de la quantité totale de - base libre libérée à partir de 20 g de chlorhydrate de chlorure de diméthylaminopropyle. On laisse revenir le mélange a la température ambiante pendant une nuit, on chauffe au reflux pendant 3 h, puis on refroidit dans la glace et on traite par un excès d'eau. On sépare la bouillie aqueuse et on la réextrait par le tétrabydro- furanne. On sèche la phase organique sur carbonate-et on évapore pour obtenir 15 g d'huile ne présentant pas de pic du carbonyle dans le spectre IR. On sépare une faible quantité d'une impureté polaire par chromatographie sur 200 g d'alumine II neutre dans le chloroforme pourobtenir 11,5 g d'adduct homogène sous forme d'une huile. On transforme un échantillon de 1,5 g de l'adduct de Grignard en chlorhydrate dans l'éther par HC1 dans l'isopropanol pour obtenir une gomme qui se solidifie par trituration à l'éther. On obtient 0,8 g d'un solide, F. 150-154 C que l'on dissout dans 80 ml d'acétonitrile chaud, on filtre et on dilue par l'éther jusqu'à apparition d'un trouble. Après repos pendant 3 jours et filtration, on obtient, après chromatographie sur colonne, un rendement 75% en adduct de Grignard homogène. Un échantillon de 1,8 g de l'adduct donne, par recristallisation dans le mélange acétonitrile-éther, 0,7 g de chlorhydrate (1:1) d'a-(3-diméthylaminopropyl)-2,3-diméthoxy- c-phénylbenzènepropanol; F. 115-119 C. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) C1(%) Calculé pour C22H31NO3,HC1 67,07 8,19 3,56 9,00 Trouvé: 66,83 8,27 3,39 9,02 b) Sel d'acide oxali.ue il:l. de 8-acétoxy:i::3::diréthy:amino:roeyel: 3, iy2:eo 2U-enl 3Hlbenzoeyrann e. On prépare le chlorhydrate (1:1) d'a-[3-(diméthyl- amino)propyl]-2,3-diméthoxy-a-phknylbenzènepropanol à partir de 32 g de cétone et 40 g de chlorhydrate du chlorure de diméthylaminopropyle, On dissout dans 500 ml d'acide acétique et 250 ml de HBr à 48%. On chauffe le mélange au reflux pendant 6 h, on refroidit à 25 C pendant une nuit, ensuite on évapore jusqu'à une huile noire. On dissout celle-ci dans 500 ml d'anhydride acétique et 500 ml de pyridine. Après repos pendant une nuit, on évapore cette solution sous vide. L'addition d'acétate d'éthyle donne le bromhydrate de pyridine solide, On lave les filtrats par NaHC03, on sèche sur MgSO4 et on filtre sur un tampon d'alumine III neutre. On évapore la phase organique, on ajoute du xylène et on évapore à nouveau jusqu'à une huile. On transforme cette huile en oxalate dans l'isopropanol.. On ajoute de l'éther pour précipiter une huile. On recouvre celle-ci d'acétate d'éthyle et on obtient 9,8 g (rendement 18%) d'un solide. On évapore les liqueurs mères qui ont donné les 9,8 g d'oxalate jusqu'à une huile et on transforme en base libre. On chro- matographie celle-ci sur 500 g d'alumine neutre d'activité III en utilisant successivement l'éther, l'acétate d'éthyle et le chloro- forme, Avec l'acétate d'éthyle, on obtient un produit donnant dans la chromatographie sur couche mince une seule tache que l'on trans- 2498.601 forme en un oxalate différent du produit d'alkylation. au noyau. On obtient 16 g (rendement 4%) de ce produit, on le recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 1,1 g d'oxalate (1:1) de [3-(diméthylamino)propyl]-8-acétoxy-3,4-dihydro-2-phényl-2H-l- benzopyranne; F 106-109 C. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé pour C22 27NO3 C2H204 65,00 6,59 3,16 Trouvé: 64,78 6,53 3,06 EXEMPLES 21 à 62 En suivant le mode opératoire de l'exemple 10, mais en remplaçant le salicylaldéhyde par un composé de formule R -C-CH o l'acétophénone par un composé de formule R O Ri4 RC R3 et le Grignard du chlorure de diméthylaminopropyle par un composé de formule R -NgCl on obtient le produit de formule R5 R R R3 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les signification indi- quées dans le tableau I ci-après. H1 Z (HO)--NE (Zn.)- ll- Z (úH) -HE (EzI) - H- Z (ú11) -NE (rH) - Il C H0)-Nú 1- Z (EII) -N (Zçi) - H Z (E11D) -N (zIID) - Hl:- Z (ú1t)-Zlú (Z{ l.) H- Z (úH1)-N E (3)- H- Z ( úIl)_N E (ZH}) - HH- Il- Z (úCD) -H (EzO) - il- | 110)-N ( 110>- H- (úU:) -uú (Zit) - H- HD)-N (ZE ID)- H- H 1H)-N. 11) - H-) ( XD-- '-- 9E EH _ZH - 9E H- tE CHD- Eúú CHa- Zú úEH- Oc úHD- 6Z úHD- 8Z EHa- LZ EHi- 9Z úHD- cz úHa- TZ E I IZ IH aIdwax3 I n v 3 'Iga v o 4. CO N il- Il- a' II- Il- Il- !I- H- Il- HIl- Il- It- tl- H- H- H- E110 úHi- H- H- H- EHDZHa- úH- 11- H- H- I- H_ H- H- H- T'- EHD- 11- útElD- H- H- H- H- 11- H- EH- le- úH_ ag- - tI l- 9I n- ll lia- ú E- l- lia) SN( ia)- -f HD ú 2 H};))---; (Z!;})- Il R- H Z {úHI}-N {ZlS _- n- H- z (ú11:>))-N (zEI:)). H- z (;:L,)_IYú (Z;))_ Ctt Zu (T a:3t.ns) I nva!aiv No ON -4" ('J Il- !!Il- il- 11- H1- se o Il- Il- It= H- 11- HI- Il- Rl- 11- Il- H- it- E úHi11-* hl- 11- ll- H- R- l1- H- H- p- R- 71O EBDO---e- [aI 11- 1i- 92E Et út* ZIF 1t Of' 6ú 8ú LE a1du,;xa úEDL (ZHa) Z _HD- Ilúi: (ZHiD) Il- ú11;- IlH- N- Il- B- H- H- E'[DD H- uHD-' H- (z,%.-ns) I 0- 0- a v a a " v. q.- o oo os 4r Cu. H- H- S 1il- il- Il- H1- il- 9H IDZlH H- i1- H- H- SI} H- H- H- H- i- lum OS 61' 8t LI' 91I a cl ax' EnDs Il- T A B L E A U I (suite 3) Exemple R1 R R3 R4 R 6 2 3 5 R6 54 -CH3 -CH) -Cl - -il 3C2 CH2 (CH2)> CH3 -CH3 -CH2-- -H -Br -H -i 56 -CH3 -CH2- -H -Br -Br - C2 (C12) 7CH3 57 -CH3 -CH2 4 ç -IH -CBI3 -Cl -H CH2 (Ci2) 7CH3 58 -CH3 -CH2 ? -H -CH2Cl -CI3 -H i CH2 (CH2) 7CH3 59 -CH3 -CH2-1 -H -' -Cil2C -ci 3Ci (I2} 2C1 H2 (ClH2) 7C113 H2 Cl2) 7C!3 o co Il- il- Il- 11- c -Z HZLz --zl cid/- (ZHo)!.zn- [HDLj (1HD)ZtD D- EHa L ( zRD) zHJ 11:D- Pu a q.- (4J c.' It- Il- úli 11- 11- i1- Z DIID- EHD- 9E sH ldoXw a (l aiTns) 1 a y a -1 a y 1 EXEMPLES 63 b 75 En suivant le mode opératoire de l'exemple.4, mais en remplaçant le 2,5-diméthoxybenzaldéhyde par un composé de for- mule !it Il CH30 C-R C et le Grignard du. chlorhydrate de N-mithyl-4-chloropipéridine par l'actone par un compos e d e formule O g CH 3-C R1 et le Grignard du chlorhydrate de N-m4thyl-4-ch1oropipZridiue par un ComposE de formule R2-Mgel et en utilisant, au lieu de l'anhydride ac4tique, un composé de formule la R3-6-C-alkyle inférieur dans laquelle R3-6 sont H ou -0-acyle, on cbtient un produit de formule R dans laquelle R1, R2 et R3.6 ont les si$nificetions indiquées dans le tableau Il ci-après. R- R_- -D' B- H- H-. H- EU- lH- E úH;Dté H_ ú!D-iFON- E13ZO- H- o N- flDStjOH EDH-r H- Hú E11H- H: H- u aú- EHOT II- i-M -H- i!;) (C t) N-ú (!LO) - un;i (ZH:) - N Rú;(f (jZiD)- (ú)Hâ (I}]D) - ZHD) NZ nZi - ni) N (r 9) nvi' vZi>- ID.- n y a a v 1 o (s' xOr M0 - n- H- R- f H- Hl- Il- H_ Il- H- H- !l- Ill1- 9E !!- 1- úHD--r H- H- H_ H- H- i- 11- !!- Il- sH EL ZL IL OL L9 S9 P9 ú9 H- H- H- H- Rl- Hi- 1úu Z>Tcru-ljx-a R1 R2 -H -(CH2)3-N (CH3) ( -H -(CH2) 3 -N (CH3) ( T A B L E A U II (suite) R3 R __ 4 CH) CH13 -H -H CH2) 7CH3 -H -H [C13 7l13-H -El Exemple R5 -O--C-CII3 -0-(- R6 -H -H 0% %O co. o' -à /47 EXEMPLES 76 à 92 En suivant le mode opératoire de l'exemple 17, mais en remplaçant le 2hydroxy-5-méthoxybenzalddhyde par un composé de formule OH H R3 c-0 R4 6 R5. et la vinylpyridine par un composé de formule CH2'CH-R2 on obtient un produit de formule R2 R1 R3 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées dans le tableau III ci-après. y- o o w tIIDL IZl) z ll- Tl- útlD- H- H- t 8 O ú11L (ZtO);ZH) H- EHD- ú!ID_ - *!H- Z ETDD - H-86 úIID5 (ZHL)- 11 - 11- úHI- H- úH-18 Il- [D:I3ID H- I- H- O -TD- - H- H-úT- H- H- 6L 1t- H- TOIID- H- H- 8L Il- H- TDZIID- H- H- LL Il- Ht- EIt U- 9-g H- 9L S 5u tu úa eZidiuaxa IIIn H il O co ai.0 *os ú1;BL (Z!tD) Z!L H- IDZ}ID' i- R- 6H EL Z Z ll. HHD-1[UD_3rHltD L- (i H-88 -R tHL (ZED) zRaD 11T)H-_ - H- 6 H- 988 H3L ( Il- H3- [liD- BJ- El-5 úHDL (HD) Z_ Il-:zil- 're-!i-9 !t- 9 8 c1L CHDL (ZHD) ZHD 1- I- H3- 0) B- f8 9Hsa ;i' -aTîdruw-x3 (I a;3ns) IlI n y a " a y V c> o' oT p i Z - úHal- v " [:))Il- B- úHDL (ZHD) zL - It- Il- Il- Zlt:)H0-H- I1-!1DHAH- H- & 1{- 06 9}15E deu Eg TU1g Iu1t (z aev.ns) I --II v ai 'i v 1 RE V E N D I CATI 0 N S 1 - Nouveaux dérivés de chromanne, caractérisés en ce qu'ils répondent & la formule générale (1) dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un reste alkyle inférieur, phényle substitud, phényle, phénylalkyle inférieur, (phényl substitué)alkyle lnférieur ou (alkyl inférieur)aminoalkyle inférieur; R2 est un groupe -alkylène lkle nférleur lkyle inférieur alkylène inférieur R3, R4, R5 et R6 sont choisis chacun indépendamment parmi l'hydro- 3' 4' 5 6 gène, les halogènes et les groupes hydroxy, amino, -0-acyle, -0-alkyle inférieur, -N-acyle, alkyle inférieur ou alkyle inférieur H halogéné; et leurs sels et hydrates. 2 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R et R sont des atomes d'hydrogène. 4 6 3 - Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R3 et R5 sont l'hydrogène ou un groupe hydroxy, amino, -0-acyle ou -0-alkyle inférieur. 4 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le chlorhydrate hydraté (1:1:1) de 4-(3,4-dihydro-2-méthyl-2Hbenzopyranne-2-yl)-l-méthylpipéridine, le chlorhydrate (1:2) de 3,4-dihydro-N,N-diméthyl-2-(1-méthyl-4- pipéridinyl)-2H-l-benzopyranne-2-propanamine, le sel d'acide oxa- lique (2:1) de 2-[(3,4-dihydro-2-méthyl-2H-benzopyranne-2-yl)- méthyl]-pipéridine, le chlorhydrate (1:2) de 6-amino-3,4-dihydro- N,2-diméthyl-N-nonyl-2H-l-benzopyranne-2-propanamine, le' sel d'acide barbiturique (1:2) de 3,4-dihydro-N,2-diméthyl-N-nonyl-2ii-l-benzo- pyranne-2-propanamine, le chlorhydrate (1:1) de 4-(3,4-dihydro-2- méthyl-2H-l-benzopyranne-2-yl)-l-nonylpipéridine, le chlorhydrate (1:1) de 3,4-dihydro-N,N-diméthyl-2-phényl-2H-l-benzopyranne-2- * propanamine, le sel d'acide p-toluènesulfonique (1:1) de 4-(3,4- dihydro-6-méthoxy-2H-l-benzopyranne-2-yl)-1,2,3,6-têtrahydro-1- méthylpyridine, la 4-(3,4-dihydro-6-méthoxy-2H-l-benzopyranne-2-yl)- pyridine, et le sel d'acide barbiturique (1:2) de 2-[O,4-dihydro-2- méthyl-2H-l-benzopyranne-2-yl)-méthyl]-1-nonylpipéridine. 5 - Compost selon la revendication 3, caractérisg en ce qu'il est choisi parmi le chlorhydrate (1:1) de 2-(3-diméthyl- aminopropyl)-3,4-dihydro-2-méthyl-2H-l-benzopyranne-6-ol, le chlor- hydrate (1:1) de 6-acétoxy-3,4-dihydro-2-méthyl-2-(1-méthyl-4- pipdridinyl)-2H-l-benzopyranne, le bromhydrate (1:1) de 3,4-dihydro- 2-méthyl-2-(2-pipéridinylméthyl)-2H-l-benzopyranne-6-ol, le brom- hydrate (1:1) de 8-acétoxy-2-(3-diméthylamino-propyl)-3,4-dihydro- 2-méthyl-2H-l-benzopyranne, le chlorhydrate de 2-(3-dimithyl- amino-propyl)-3,4-dihydro-2-phényl-2H-1-benzopyranne-6-ol, le chlorhydrate (1:1) de 3,4-dihydro-2-méthyl-2-(3-méthylaminopropyl)" 2H-l-benzopyranne-8-ol, le sel d'acide barbiturique (1:1) de 3,4- dihydro-2-méthyl-2-[(1-nonyl-2-pipéridinyl)méthyll-2H-l-benzopyranne 6-ol, le sel d'acide barbiturique (1:2) de 3,4-dihydro-2-mithyl-2- [3-(N-méthyl-N-nonylamino)-propyl]-2H-l-benzopyranne-6-ol, le sel d'acide oxalique (1:1) de 8-acétoxy-2-[3-(dimêthylamino)propyl]-3,4- dihydro-2-phényl-2H-l-benzopyranne et le bromhydrate (1:1) de 2-[3- (diméthylamino)-propyl]-3,4-dihydro-2-méthyl-2H-l-ben:opyranne-8-ol. 6 Nouveaux médicaments utiles notamment pour le traitement de l'inflammation des articulations,caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins un composé selon la revendication 1, dans lequel R est un groupe -alkylène inférieu H alkyle inférieur -alkylène inférieu, alkyle inférieur - alkyle inférieur -alkylène inférieur-N ou alkyle inférieur -alkylène inférieur-N-alkyle inférieur H et R1, R3, R4, R et R6 sont tels que définis à la revendication 1. 7 - Nouveaux médicaments utiles notamment pour le traitement de l'allergie, caractérisées en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins un composé selon la revendication 1, dans lequel R2 est un groupe alkyline inférieur, ! t H alkyle inférieur -alkylène inférieur, - alikyle inférieur alkyle inférieur -alkylène inférieur-Na' ou alkyle inférieur alkylène inférieur-N-alkyle inférieur; H et R1, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis à la revendication 1. 8 - Formes d'administration des médicaments selon les revendications 6 et 7, caractérisées en se qu'elles se présentent notamment en tablettes, pastilles, capsules, élixirs, suspensions, sirops, cachets ou gomme à mAcher.