FR 2511366 A1 19830218 FR 8115546 A 19810811 ^ 511365 Nouveaux dérivés de la pyridazine, leur procédé de préparation et les médicaments, actifs sur le système nerveux central, qui en contiennent. La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pyridazine, utilisables dans les médicaments actifs notamment sur le système nerveux central; elle concerne également un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés. Depuis de nombreuses années des dérivés de la pyri- dazine ont été proposés entant que médicaments Dans un grand nombre de cas, il s'agit de substances actives sur le système cardiovascu- laire et présentant en particulier un effet hypotenseur ou vasodila- tateur Plus rarement on a mentionné parmi les dérivés de la pyrida- zine une action anti-inflammatoire et analgésique Enfin le brevet français no 2 141 697 décrit une famille de produits répondant à la formule générale: R 1 Ar NH -R 2 o R 1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur Ar représente un reste aromatique Y 2 R 2 désigne un groupe -(CH 2) -N dans lequel 22 N z n 2 ou 3 et Y et Z représentent un groupe alkyle inférieur ou -Y bien -N constitue un radical hétérocyclique. -s - Ces composés sont caractérisés par une action psycho- trope de type psychostimulante. Une étude ultérieure du composé o R 1 = CH 3, Ar= phényle et R -CH 2 CH 2-N O, a permis de montrer qu'il s'agit d'une action psychostimulante d'un type nouveau que l'on a désigné par activité "désinhibitrice" Cette activité est en particulier caractérisée par une action convulsivante apparaissant aux doses élevées. Il a été découvert aujourd'hui qu'en modifiant la nature du substituant R 2, on peut de façon surprenante modifier forte- ment l'activité des composés obtenus qui deviennent alors sédatifs et anticonvulsivants. La présente invention a pour objet une famille de déri- vés de la pyridazine répondant à la formule générale: -2 1 /-\ R 3 d \ AP NH-R ( 4) N N dans laquelle: R 1 représente un groupe alkyle inférieur et notam- ment le groupe méthyle; R 2 représente l'hydrogène, ou bien R 1 et R 2 constituent ensemble un groupe -CH=CH-CH=CH- de façon à constituer un cycle benzénique accolé au noyau pyridazine; R 3 représente l'hydrogène ou un phényle éventuelle- ment substitué; R R représente un groupe (CH 2)n-CH-R dans lequel 4 2 N 6 n est un nombre entier pouvant varier de O à 7; R 5 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle; R 6 représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe éther OR 7, un groupe carboxylique ou un groupe ester 0-CO-R 7 dans lequel R 7 représente un groupe alkyle inférieur ( 1 à 4 carbones). La présente invention concerne également les sels d'ad- dition d'acides des composés de formule (I) Elle comprend aussi un procédé de préparation des composés de formule ( 1) ainsi que leur application en thérapeutique. Les composés (I) sont obtenus à partir d'une chloro-3 pyridazine convenablement substituée ( 1) selon le schéma réactionnel: R R bb' R 3 C 1 F i 12 N-(CH 2)n-CH-R 6 () ( 1) ( 2) La réaction entre le dérivé chloré 1 et l'amine 2 s'effectue en général par chauffage au sein d'un solvant convenable tel qu'un alcool le plus souvent à température d'ébullition du solvant. La durée de la réaction varie de quelques heures à plusieurs jours suivant la nature des réactifs mis en jeu Lorsque la réaction s'avère trop lente, elle peut être catalysée par addition d'une petite quantité de poudre de cuivre. On effectue la réaction en présence d'un accepteur d'hydracide destiné à fixer l'acide chlorhydrique formé dans la réac- tion Le plus souvent on utilise comme tel un excès de l'amine 2. L'isolement du composé (I) s'effectue par reprise dans l'eau et extraction par un solvant convenable tel que l'acétate d'éthyle. Les composés (I) ainsi obtenus peuvent être salifiés de façon classique par action de l'acide sur une solution chaude de la base, le solvant étant choisi de façon que le sel cristallise par refroidissement. Lorsque R 6 représente un groupe O-CO-R 7, une variante du procédé consiste à préparer le composé (I) correspondant o R 6 représente OH puis à acyler ce dernier selon un procédé habituel par exemple par action du chlorure d'acide R 7 CO-Cl au sein de la pyridine. Enfin, lorsque R 6 représente un groupe carboxyle les composés (I) s'obtiennent à partir du composé aminé en 3 selon le schéma réactionnel: Re R,5 R 3 24 N -N R,2 R R + R 3/ \ NT-(c 12)n-CH-COO-Alk H N N R R R /5 R 3 NH-(CH 2)n-CH-COOH N-N' (I R 6 = COOH) 251 1366 Le dérivé aminé 3 est chauffé avec l'ester halogéné 4 au sein d'un solvant convenable tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide à une température comprise entre 50 et 10 00 C Sui- vant la nature des réactifs, la durée de réaction varie de 30 minutes à quelques heures. On isole l'ester 5 sous forme de bromhydrate qu'on sapo- nifie en milieu acide par exemple par action d'une solution d'acide bromhydrique dans l'acide acétique pour obtenir le composé (I) R = COOH. Le dérivé aminé 3 s'obtient aisément à partir du dérivé chloré 1 Par action sur celui-ci de l'hydrazine en excès on obtient le dérivé hydrazino-3 qui par hydrogénation en présence de nickel de Raney à température et pression ordinaires conduit au dérivé aminé 3. Les exemples suivants non limitatifs sont donnés à titre d'illustration de la présente invention. Exemple 1 Butylamino-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine. (tartrate) (CM 30 434) (I) Ri = CH 3; R =; R 3 O R 4 = -(CH) -CH 3 4 23 C 3 On porte au reflux pendant 48 heures le mélange de ,3 g de chloro-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine et 7,5 g de butylamine dans 100 ml de butanol On verse le mélange dans 200 ml d'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle On sépare la phase organique et on l'extrait avec une solution aqueuse d'acide sulfurique 5 N L'extrait acide est alcalinisé par addition de bicarbonate de sodium puis on extrait avec du chloroforme On lave la solution avec de l'eau, sèche et évapore le solvant On obtient un produit huileux. On dissout cette huile dans l'isopropanol chaud et ajoute un équivalent d'acide tartrique et chauffe jusqu'à dissolution. Après refroidissement, on essore un solide incolore qu'on recristallise dans l'isopropanol; F: 184-1860 C; rendement: 12,5 g. Le tartrate cristallise avec 2 molécules d'eau. En opérant de la même façon, mais en remplaçant la butyl- amine par une quantité équivalente d'octylamine, on obtient le tartrate de octylamino-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine (CM 30 435);F:164-166 C (isopropanoléther); rendement: 54 %. Exemple 2 (Hydroxy-2 éthylamino)-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine. (chlorhydrate) (CM 30 094) (I) Ri = CH 3; R 2 =H; R 3 R 4 = -CH 2 CH 20 H On porte au reflux pendant 3 jours le mélange de 30,6 g de chloro-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine, 36,6 g d'amino-2 éthanol et 0,1 g de poudre de cuivre dans 400 ml de butanol. On verse le mélange dans 500 ml d'eau et filtre la solu- tion sur B Uchner On extrait avec de l'acétate d'éthyle et sèche la solution sur sulfate de magnésium On évapore le solvant a siccité. Le résidu cristallise On recristallise dans un mélange acétate d'éthyleisopropanol ( 2-1, vol/vol) On obtient des cristaux incolores ( 20 g); F: 151 C. Chlorhylrlle. On dissout 11,45 g de base dans 100 ml d'isopropanol en chauffant jusqu'à dissolution On ajoute 4,7 ml d'acide chlorhy- drique concentré et laisse cristalliser par refroidissement On recristallise 2 fois dans le méthanol - On obtient un solide incolore ( 7 g); F: 200 C. Exemples 3 à 6 En faisant varier l'aminoalcool ou le dérivé chloré utilisé, on obtient les composés (I) figurant dans le tableau I. T A B L E A U I R 1 \ / \ NH-(CH 2)n-CH-R 6 N O de Durée de la Base, point de Chlorhydrate, code R 1 N R 5 R réaction fusion C point de fusion CM 5 6 en heures (solvant) C, (solvant) 30095 -CH 3 2 H OH 72 134 (isopro 209 (éthanol à panol) 95) 30096 -CH 3 1 CH OH 72 114 (acétate 193 (éthanol A 3 d'éthyle) 95) 30097 -CH 3 H OH 72 93 (acétate 196 (éthanol à d'éthyle) 95) 30339 1 H OH 48 solide 182 (isopropa- hygroscopique nol) Exemple 7 (Propionyloxy-2 éthylamino)-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine. (malate) (CM 30 098) (I) R 1 = CH 3; R 2 = H; R 3 R 4 = CHCH O-CO-CH CH 4 = 2 H 20 2 3 On dissout 16 g du composé CM 30 094, base obtenue à l'exemple 2, dans 250 ml de pyridine par agitation à température ambiante On ajoute ensuite goutte à goutte, en poursuivant l'agita- tion, 6,3 ml de chlorure de propionyle Après la fin de l'addition, on continue à agiter pendant 2 heures à température ambiante puis on éva- pore à siccité Le résidu dissous dans le minimum de chloroforme est chromatographié sur une colonne de silice En éluant avec un mélange acétate d'éthyle-hexane ( 50-50 vol/vol) on obtient après évaporation du solvant un solide incolore. Après recristallisation dans un petit volume d'acétate d'éthyle: F: 102 C; poids: 8 g. Malate. On dissout 8 g de base dans 100 ml d'isopropanol chaud puis on ajoute la solution chaude de 4,02 g d'acide malique dans 10 ml d'isopropanol Après refroidissement et addition d'un peu d'éther anhydride, on isole un solide incolore qu'on recristallise 2 fois dans l'acétonitrile F: 110 C; poids: 6,5 g. De la même façon, en remplaçant le chlorure de propio- nyle par une quantité équivalente de chlorure d'acétyle, on isole par le même traitement l'(acétoxy-2 éthylamino)-3 méthyl-4 phényl-6 pyri- dazine, F: 127 C Malate F: 102-105 C (acétonitrile). Exemple 8 (Méthoxy-2 éthylamino)-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine. (chlorhydrate) (CM 30 310) (I) Ri = CH 3;R 2 = H; R 3 R 4 = -CH 2-CH 2-0-CH 3 On porte au reflux pendant 4 jours un mélange de 7 g de chloro-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine et 7 g de méthoxy-2 éthyl- amine dans 50 ml de butanol On verse la solution chaude dans 200 ml d'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle On sèche la solution organique sur sulfate de magnésium puis évapore à siccité. On distille le résidu sous vide-poussé E/O,1 mm; F: 208-210 C; poids: 6,8 g. Chlorhydrate. On dissout 6,8 g de la base dans l'isopropanol chaud puis on ajoute 2,5 ml d'acide chlorhydrique concentré et laisse cris- talliser F: 194 C; poids: 6,5 g Cristallise avec 1/2 molécule d'eau. En opérant de même à partir de la chloro-3 diphényl-4,6 pyridazine, on obtient de la même façon la (méthoxy-2 dthylamino)-3 diphényl-4,6 pyridazine (CM 30 340) Base F: 92 C (éther isopropylique) Chlorhydrate: F: 193 C (isopropanol). Exemple 9 (Méthoxy-2 éthylamino)-3 phtalazine. (chlorhydrate) (CM 30 320) (I) R 1 et R 2 -CH=CH-CH:CH; R 3 = H R 4 -CH 2 CH 2-0-CH 3 On chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange de 10 g de chloro-3 phtalazine et 80 g de méthoxy-2 éthylamine dans 80 ml d'éthanol. On évapore le solvant et verse le résidu dans 500 ml d'eau On alcalinise par de la soude concentrée et extrait avec de l'acétate d'éthyle On sépare la phase organique, sèche et évapore le solvant a siccité Le résidu cristallise et on le recristallise dans un mdlange isopropanol-éther isopropylique ( 50-50 vol/vol). On obtient des cristaux jaune pâle ( 10 g), F: 131 C. Chlorhyl Ett 2. On dissout 5 g de base dans l'isopropanol et ajoute 2,6 ml d'acide chlorhydrique concentré On essore le solide et recris- tallise dans l'isopropanol; poids 5 g; F: 170 C. Le chlorhydrate cristallise avec 1 molécule d'eau. Exemple 10 (Carboxy-3 propylamino)-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine. (bromhydrate) (CM 30 451) (I) Ri = -CH 3; R 2 H; R 3 R 4 = CH 2 CH 2 Ci 2C-01 a) Amino-3 méthyl-4 phneyl-6 pyridazine. On porte au reflux pendant 48 heures un mélange de 20,4 g de chloro-3 methyl-4 phényl-6 pyridazine et 15 ml d'hydrate d'hydra- zine dans 150 ml de butanol Par refroidissement il se forme un pré- cipité qu'on essore et recristallise dans un mélange isopropanol-éther isopropylique F: 155 C; rendement 75 %. On dissout 10 g d'hydrazino-3 méthyl-4 phényl-6 pyri- dazine ainsi obtenu dans le minimum de méthanol et ajoute environ 3 g de nickel de Raney On hydrogène A température et pression ordinaires. Lorsque la réaction cesse, on filtre le catalyseur et évapore le sol- vant à siccité. On cristallise le résidu dans un mélange isopropanol- éther isopropylique F: 131-132 C; rendement 60 %. b) CM 30 451. On dissout 1,85 g d'amino-3 méthyl-4 phényl-6 pyrida- zine et 3 g de bromobutyrate d'éthyle dans le minimum de diméthyl- formamide On porte la solution à 80 C pendant 2 heures Par refroi- dissement il -se sépare un précipité que l'on essore et lave avec de l'éther. Le solide ainsi obtenu est dissous dans un mélange de ml d'acide acétique et 10 ml d'acide bromhydrique concentré On porte la solution au reflux pendant 3 heures puis on évapore & siccité sous vide Le résidu est recristallisé dans de l'acide acétique addi- tionné d'un peu d'éther. On obtient ainsi le produit attendu F: 242 C; poids: 1,5 g. En opérant comme indiqué ci-dessus mais en remplaçant le bromobutyrate d'éthyle par une quantité équivalente de bromacétate d'éthyle, on obtient de la même façon le bromhydrate de (carboxyméthyl- amino)-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine (CM 30 462) Ce produit se décompose progressivement par chauffage sans permettre de déterminer un point de fusion précis De même en utilisant le bromo-3 propionate d'éthyle on obtient le bromhydrate de (carboxy-2 éthylamino)-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine (CM 30 466); F: & partir de 210 C avec décomposition. Les produits selon l'invention ont été étudiée en ce qui concerne leur activité pharmacologique et plus spécialement leurs ac- tions sur le système nerveux central et notamment leur effet sédatif et anticonvulsivant. Les différents tests auxquels ont été soumis les pro- duits selon l'invention sont indiqués ci-après. 1 Effet sédatif. L'Itudede l'effet des dérivés sur la motilité spontanée de la souris a été réalisée grâce au test d'actographie (lot de 12 animaux) La mesure de la motilité par la coupure de 2 rayons lumineux perpendiculaires a été effectuée sur chaque animal isolé pendant 10 minutes, 45 minutes après l'administration orale du pro- duit. Dans le tableau II sont rassemblés les résultats obtenus avec divers produits de l'invention administrés à la dose de 100 mg/kg par voie orale Les résultats sont exprimés en pourcentage de scores obtenus par rapport à des animaux témoins traités uniquement avec le solvant d'administration (gomme arabique à 5 %). T A B L E A U I I * p des produits chez la souris 45 minutes après leur administration orale. Cette action est particulièrement marquée pour les dérivés CM 30 097, CM 30 320, CM 30 340 et CM 30 434 qui provoquent une nette hypomoti- lité des animaux. N O produits Mesure de l'actographie (% scores/témoins) CM 30 094 il CM 30 096 25 CM 30 097 20 * CM 30 320 53 * CM 30 340 38 *i CM 30 434 24 * 11366 2 Effet des produits sur la coordination motrice et le tonus muscu- laire des animaux. L'étude de l'effet des produits sur la coordination motrice et le tonus musculaire de la souris a été effectuée par les tests d'équilibration et de traction. Testd'éguilibration: Les souris sont placées sur une tige tournante (Rotarod) minutes après avoir reçu le produit à étudier par voie orale Le pourcentage d'animaux qui tombent de l'appareil est évalué (lot de 10 animaux), pendant les 5 minutes qui suivent la mise en marche de l'appareil ( 13,5 tr/min). Test de traction minutes après l'administration orale des produite, les souris sont présentées par les pattes antérieures sur un fil métallique On note le nombre d'animaux qui en moins de 5 secondes ne se rétablissent pas en plaçant au moins une patte postérieure sur le fil. Dans le tableau III sont rassemblés les résultats obte- nus avec divers produits de l'invention administrés à la dose de 100 mg/kg par voie orale. A cette dose les produits provoquent peu d'incoordina- tion motrice et de baisse du tonus musculaire chez la souris Certains effets obtenus, en particulier avec CM 30 320, peuvent être occasionnés par la nature fortement sédative de certains composés comme on l'a montré précédemment. T A B L E A U I I 1 I % d'animaux n'ayant N O produits pas accompli le test Traction Equilibration CM 30 094 O 10 CM 30 096 O 10 CM 30 097 O O CM 30 310 10 O CM 30 320 10 20 CM 30 339 O O CM 30 340 O O CM 30 434 O 10 CM 30 451 020 3 Activité anticonvulsivante. L'activité anticonvulsivante des dérivés a été évaluée vis-à-vis de deux agents chimiques: strychnine et bicuculline, et vis-à-vis de l'électrochoc Dans ces différents essais les produits ont été comparés à la Minaprine (Cantor), composé décrit dans l'art antérieur de formule (I) : R 1 = CH 3; R 2H; R 3 t R = CH CH 4 2 2 Activité antistrychnine: ___ __ __ _ _/_ _ _ _ _ Les produits sont administrés par voie orale 60 minutes avant la strychnine 0,9 mg/kg i p L'apparition des crises tétaniques ainsi que la mortalité sont relevées pendant les 60 minutes qui suivent l'administration de strychnine. Activité antibicuculline Les produits sont administrés par voie orale 60 minutes avant la bicuculline 0,9 mg/kg i v L'apparition des crises cloniques, toniques ainsi que la mortalité sont relevées pendant les 60 minutes qui suivent l'administration de bicuculline. Activité antiélectrochoc: Les produits ont été administrés per os 60 minutes avant l'électrochoc ( 12,5 volts pendant 0,5 seconde) Le choc élec- * trique a été délivré à l'animal par l'intermédiaire d'électrodes cor- néennes L'apparition des convulsions clonico-toniques chez les ani- maux témoins a été immédiate Les aminaux ne présentant pas l'exten- sion des membres postérieurs ont été considérés comme proté- gés. Dans le tableau IV sont rassemblés les résultats obtenus avec divers produits de l'invention administrés à la dose de 100 mg/kg per os, à l'exception de la Minaprine qui est toxique à cette dose et qui a été étudiée à 50 mg/kg pet os. Les produits manifestent, A cette dose, une activité anticonvulsivante contre la strychnine qui est très importante, elle peut atteindre 70 et 80 % de protection en ce qui concerne respecti- vement les dérivés CM 30 096 et CM 30 339 L'activité contre la 11366 bicuculline et l'électrochoc est moins puissante, elle est maximale pour les dérivés CM 30 096, CM 30 310 et CGM 30 340 La Minaprine est totalement inactive dans ce test, elle ne manifeste pas de pro- priétés anticonvulsivantes vis-à-vis des agents chimiques et physiques considérés, bien au contraire, elle provoque elle-même des convulsions chez la souris dès la dose de 100 mg/kg per os. TABLEAU IV % de protection de la mortalité de protection due a X de protection due &: Produits à -contre Strychnine Bicuculline l'électrochoc ',,,,,, Minaprine O O O CM 30 094 50 10 O CM 30 096 70 40 40 CM 30 097 O 10 O C 30 310 40 40 20 CH 30 320 20 O O CM 30 339 80 O O CM 30 340 30 30 30 CM 30 434 20 O 20 4 Toxicité aiguë. Les produits à étudier ont été administrés par voie orale aux doses de 250, 500 et 1 000 mg/kg à des lots de 5 souris La mortalité provoquée par les dérivés à été estimde pendant les 24 heures qui ont suivi l'administration du produit. TABLEAU V N produit % de mortalité à-1 000 mg/kg à 500 mg/kg a 250 mg/kg _,, _ _ Minaprine 100 100 100 CM 30 094 O O O CH 30 096 100 20 O CM 30 097 100 O O CM 30 310 100 O O O 11366 T A B L E A U V (suite) N' produit % de mortalité à 1 000 mg/kg à 500 mg/kg à 250 mg/kg CM 30 320 100 80 O CM 30 339 60 60 O CM 30 340 20 O O CM 30 434 O O O CM 30 451 O O O CM 30 462 40 20 O Les résultats exprimés en pourcentage d'animaux qui meurent après administration de divers produits de l'invention sont notés dans le tableau précédent Tous les produits étudiés sont dénués de toxicité à la dose de 250 mg/kg per os A la dose de 500 mg/kg per os, seuls les dérivés CM 30 096, CM 30 320, CM 30 339 et CM 30 462 ont un effet toxique La Minaprine possède un effet toxique beaucoup plus important, elle provoque 20 % de mortalité dès la dose de 100 mg/kg per os chez la souris. Etude in vitro du dérivé CM 30 451 vis-à-vis de son affinité our le récepteur central de l'acide y-aminobutyrique. Le dérivé CM 30 451 a été étudié vis-à-vis de ses pro- priétés de déplacement de l'acide y-aminobutyrique (GABA) et du muscimol qui sont les ligands spécifiques du récepteur postsynaptique du GABA. Déplacement du GABA tritié ou du muscimol tritié fixé au récepteur. L'expérience a été conduite in vitro sur des prépara- tions de membranes synaptiques de cerveaux de rats préalablement puri- fiées Après congélation et décongélation, les membranes ont été remises en suspension dans du tampon tris-citrate p H 7,1 0,05 M conte- nant 0,05 % (v/v) de triton X 100 Elles ont fait l'objet d'une centri- fugation à 50 000 g dans ce milieu puis ont été diluées dans du tampon tris-citrate p H 7,1 0,05 M. L'expérience de compétition vis-à-vis du ligand marqué s'est déroulée avec environ 1 mg d'équivalent protéine de membrane par essai Chaque échantillon contenait soit du GABA tritié à la concentra- 11366 tion de 3,5 x 19 M, soit du muscimol tritié à la concentration de 9 x 10 M; le produit CH 30 451 a été additionné à des concentrations croissantes dans le milieu L'évaluation de la radioactivité fixée aux membranes après 5 minutes d'incubation (GABA) ou 30 minutes d'incu- bation (muscimol) a été effectuée en filtrant chaque échantillon puis en comptant le filtre par scintillation liquide. Les résultats font apparaître pour le CM 30 451 une forte affinité pour le récepteur Ge BA-ergique central: CE de déplacement du GABA 2 x 10 -M CE 50 de déplacement du muscimol 2,5 x 10 6 M. Les essais ainsi effectués montrent que les produits selon l'invention présentent un ensemble de propriétés pharmacologiques intéressantes et une faible toxicité Par suite, ils peuvent être uti- lisés en thérapeutique humaine notamment pour le traitement des affec- tions psychiques, neurologiques ou neuromusculaires. En particulier, les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des troubles de l'humeur ou du compor- tement: nervosisme, irritabilité ainsi que pour les traitements des états anxieux et des insomnies. Ces produits peuvent être administrés par voie orale ou par voie injectable Les compositions pharmaceutiques peuvent être solides ou liquides et se présenter par exemple sous forme de compri- més, gélules, granulés, suppositoires ou préparations injectables. La posologie peut varier dans de larges proportions en particulier suivant le type et la gravité de l'affection à traiter et suivant le mode d'administration Le plus souvent chez l'adulte par voie orale, elle est comprise entre 0,050 et 0,500 g par jour éven- tuellement répartie en plusieurs prises. A titre d'exemple, on peut indiquer les préparations galéniques suivantes: Comprimés CM 30 320 200 mg Cellulose microcristalline 100 mg Lactose 197 mg Stéarate de magnésium 3 mg 500 mg Gélules CH 30 451 100 mg Aerosil 0,5 mg Stéarate de magnésium 1,5 mg Amidon STA RX 1500 48 mg -150 Mg 2511366. R E V E N D I C A T I ONS 1. formule: Nouveaux dérivés de la pyridazine répondant à la R 2 R 1 R 3-N-R 4 R 3 \/e NH R -N (I) dans laquelle: R 1 représente un groupe alkyle inférieur et notamment le groupe méthyle; R 2 représente l'hydrogène, ou bien R 1 et R 2 constituent ensemble un groupe: -CH=CH-CH-CH de façon à constituer un cyclique benzénique accolé au noyau pyri- dazine; représente l'hydrogène ou un phényle éventuel- lement substitue; R 4 représente un groupe (CH 2)n-CH-R 6, dans lequel n est un nombre entier pouvant varier de O à 7; R 5 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle; R 6 représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe éther O P, un groupe carboxylique ou un groupe ester OCOR 7, dans lequel R 7 représente un groupe alkyle inférieur ( 1 à 4 carbones) et les sels d'addition de ces nouveaux dérivés avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2 Nouveaux dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils ont la formule (I) et que R et R forment un cycle benzénique accolé au noyau pyridazine. 3 Nouveau dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (I), dans laquelle R 1 est CH 3, R 2 est H, o R 3 est phényle et R 4 est CH 2-CH 2-CH 2-C-OH. 4 Procédé pour la préparation des produits de formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ une chloro-3 pyridazine convenablement substituée que l'on fait réagir sur une amine de formule: H 2 N-(CH 2)n-CH 6 ladite réaction s'effectuant par chauffage des deux réactifs, dans un solvant convenable, éventuellement en présence de cuivre comme catalyseur et d'un accepteur d'hydracide. 5 Procédé pour la préparation de dérivés de formule (I), dans laquelle R 6 représente un groupe OCOR, caractérisé en ce qu'on utilise un produit dans lequel R 6 est OH sur lequel on effectue une acylation, par exemple au moyen d'un chlorure d'acide R 7 CO Cl. 6 Procédé pour la préparation de dérivés de formule (I), dans laquelle R 6 est un groupe carboxyle, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ une amino-3 pyridazine convenablement substituée que l'on fait réagir avec un ester halogéné de formule: Hal-(CH 2)n-CH-COO alkyl, 2 n R 5 Hal étant un halogène et alkyl un radical alkyle, la réaction étant effectuée dans un solvant convenable, à une température de 50 à 100 C, puis l'on saponifie le produit obtenu de façon à transformer la fonction ester-COO alkyl en fonction acide-COOH. 7 Médicaments utilisables notamment pour leurs effets sédatifs et anticonvulsivants, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un produit selon la revendication 1. 8 Médicaments selon la revendication 7, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés pour une administration par voie orale et contiennent de 0,05 à 0,5 g de principe actif.