FR 2509729 A1 19830121 FR 8113741 A 19810715 _ 1 _ La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de dérivés du diphényl-3,4 méthyl-5 pyrazole de formule générale: NXCH 3 R dans laquelle R représente un groupe alkyle,linéaire ou rami- fié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe phény- le', Il est déjà connu de préparer les composés de formule (I) par réaction, à température élevée, d'une sydnone avec un hydrocarbure acétylènique (cf brevet américain n 3,254 093)> Il est également connu de préparer les diphényl-3,5 méthyl-1 pyrazole et diphényl-1,3 pyrazole par réaction du butyllithium avec les méthylhydrazone et phénylhydrazone dérivés de l'acé- tophénone, condensation des produits obtenus avec respective- ment le benzoate de méthyle et le formiate de méthyle, et cy- clisation en milieu acide des produits obtenus (cf BEAM, SANDIFER, FOOTE, HAUSER, Synthetic Communications, 6 ( 1), 5-10, 1976). Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir, au sein d'un solvant polaire aprotique et en présence d'une base, à une température qui peut aller de OC jusqu'à la tem- pérature d'ébullition du solvant et qui est de préférence de C à B Oe C, une hydrazone de formule (II), dans laquelle R a la meme signification que dans la formule (I),avec un halogénu re d'acétyle ou un ester de l'acide acétique de formule (III), dans laquelle X désigne un atome d'halogène, de préférence un -2 - atome de chlore, ou un groupe alcoxy bas, en particulier métho- xy ou éthoxy. La réaction peut tre schématisée comme suit + CH 3 C -X base 2 + HX + H O N 2 \NH (III) d (I) Comme solvants polaires aprotiques utilisables on peut citer en particulier la N méthylpyrrolidone et le digly- me (éther diméthylique du diéthyléneglycol); Comme bases uti- lisables on peut citer en particulier l'hydrure de sodium ou de potassiums l'hydroxyde de potassium et les alcoolates de métaux alcalins, particulièrement le méthylate de sodium et le tertiobutylate de potassium Comme composé de formule (III) on emploie de préférence -un halogénure d'acétyle, en particulier le chlorure d'acétyle, Selon une première variante du procédé selon l'inven- tion, on fait d'abord réagir l'hydrazone de formule (II) avec la base au sein du solvant polaire aprotique, à une températu- re qui peut aller de OC jusqu'à la température d'ébullition du solvant et qui est de préférence de 20 C à 800 C, puis on fait réagir in situ le produit intermédiaire ainsi formé avec le composé de formule (III), à une température qui peut aller de Oe C jusqu'à la températur= d gb ullition du solvant et qui est de préférence de Q 00 C à 80 'C Dans cette première variante la base utilisée de préférence est l'hydrure de sodium ou l'hy drure de potassium. Selon une deuxième variante du procédé selon l'inven- tion, on fait d'abord réagir ' l'hydrazone de formule (II) avec le composé de formule (III) sous forme d'halogénure d'a- -3 - cétyle au sein d'un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure aro- matique, en particulier le benzène ou le toluène, à une tempé- rature de Oe C à 400 C et en présence d'une amine tertiaire tel- le que la pyridine ou la triéthylamine, puis on fait réagir le composé intermédiaire ainsi formé avec la base au sein du sol- vant polaire aprotique, à une température qui pelt aller de OC jusqu'à la température d'ébullition du solvant et qui est de préférence de 20 e C à 80 C Dans cette deuxième variante la base utilisée de préférence est l'hydroxyde de sodium ou l'hy- droxyde de potassium. Les composés de formule (I) peuvent être isolés à par- tir des milieux réactionnels obtenus dans les procédés précé- demment décrits en coulant le milieu réactionnel dans de l'eau à une température comprise entre O OC et 200 C et en séparant le précipité formé. Les hydrazones de formule (II) peuvent être préparées par condensation de la désoxybenzoine avec les hydrazines de formule (IV), dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), selon le schéma réactionnel suivant: a + R NH NH 2 e (II) + H 20 0 _ (IV) Cette condensation peut être effectuée en particulier au sein d'un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène, auquel cas il n'est pas nécessaire d'isoler l'hydra- zone de formule (II) si l'on pratique le procédé selon l'inven tion selon sa deuxième variante. Les dérivés du diphényl-3,4 méthyl-5 pyrazole de for- mule (I) sont des produits intermédiaires utilisables par ex- emple pour la préparation de médicaments. 4 - Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limitero EXEMPLE 1: TRIPHENYL-1,3,4 METHYL-5 PYRAZOLE Sous atmosphère d'azote, 4,5 g d'hydrure de sodium à 80 % ( 1,5; 1 O mole) sont mis en suspension dans 50 ml de N-méthylpyrrolidone On chauffe à 40 C et on introduit, en 30 minutes, sous agitation, 14,25 g de la phénylhydrazone de la désoxybenzoine ( 5; 10-2 mole) dissous dans 90 ml de N-méthyl- pyrrolidone On chauffe 4 heures à 60 C sous agitation,puis on refroidit à température ambiante et on introduit, en 15 mi- nutes, 15 ml de chlorure d'acétyle dilués dans 10 ml de N-mé- thylpyrrolidone; La solution rouge devient jaune; On agite 30 minutes à température ambiante, puis on coule dans 500 ml d'eau, sous agitation On filtre le précipité obtenu et le la- ve par 3 fois 30 ml d'eau On sèche sous vide jusqu'à poids constant On obtient ainsi 14,5 g de triphényl-1,3,4 méthyl-5 pyrazole, ce qui correspond à un rendement de 93,5 %. Après recristallisation dans l'éthanol, ce produit fond à 148 m C; EXEMPLE 2 t TRIPHENYL-1,3,4 METHYL-5 PYRAZOLE On opère comme à l'exemple 1, en partant de 2,85 g ( 1 10-2 mole) de la phénylhydrazone de la d&soxybenzo;ne, 3 ml de chlorure d'acétyle, et 1,62 g ( 3 '10-2 mole) de m 6thy- late de sodium à la place de l'hydrure de sodium; On obtient 1,25 g (ce qui correspond à un rendement de 40 %) de triphé- nyl-1,3,4 méthyl-5 pyrazole, qui fond à 147 1480 C. EXEMPLE 3: TRIPHENYL-1,3,4 METHYL-5 PYRAZOLE On opère comme à l'exemple 1, en partant de 2,85 g de la phénylhydrazone de la désoxybenzoine, 3 ml de chlorure - d'acétyle, et 1,12 g de tertiobutylate de potassium à la place de l'hydrure de sodium On obtient 1,56 g (ce qui correspond à un rendement de 50 %) de triphényl-1,3,4 méthyl-5 pyrazole, qui fond à 147 148 "C. EXEMPLE 4: TRIPHENYL-1,3,4 METHYL-5 PYRAZOLE On opère comme à l'exemple 1, en partant de 2,85 g de la phénylhydrazone de la désoxybenzoine, 900 mg ( 3 10 mole) d'hydrure de sodium à 80 %, et 3 ml d'acétate d'éthyle à la place du chlorure d'acétyle On obtient 930 mg (ce qui corres- pond à un rendement de 30 %) de triphényl-1,3,4 méthyl-5 pyra- zole, qui fond à 147 148 "C. EXEMPLE 5: TRIPHENYL-1,3,4 METHYL-5 PYRAZOLE On chauffe au reflux, pendant une heure, 25 g ( 1,27 D 1 mole) de désoxybenzoine et 13,7 g ( 1,27 10 '1 mole) de phé nylhydrazine dans 100 ml de toluène On refroidit à 40 C et on ajoute 14 g ( 1,78 10-1 mole) de pyridine On introduit alors à 400 C, en 30 minutes, 13,9 g ( 1,78 10 1 mole) de chlorure d'acétyle On agite 4 heures à 40 C On ajoute 60 ml d'eau et on agite 10 minutes On décante La solution toluènique est concentrée sous pression réduite L'huile obtenue est dissoute dans 175 ml de N-méthyl pyrrolidone On ajoute 1,2 g de potas- se en pastille et on agite 6 heures à température ambiante On verse la solution rouge obtenue dans 300 ml d'eau On essore le précipité formé On obtient ainsi 31,2 g (ce qui correspond à un rendement de 79 % par rapport à la désoxybenzoine) de tri- phényl-1,3,4 méthyl-5 pyrazole, dont le point de fusion, après recristallisation dans l'éthanol, est 1480 C. La désoxybenzoine utilisée comme produit de départ a été préparé 3 par le procédé de A ROSENTHAL et M YALPANI, Can. J Chem, 43 ( 12), 3449 3451, ( 1965). 6 - EXEMPLE 6: DIMETHYL-1,5-DIPHENYL-3,4 PYRAZOLE Sous atmosphère d'azote, 4 g dthydrure de sodium à % ( 1,3; 10-1 mole) sont mis en suspension dans 30 mi de N-méthyl pyrrolidone On ajoute à 400 C, sous agitation, en 30 minutes, 9 g ( 4 10-2 mole) de la méthylhydrazone de la désoxy- benzoine en solution dans 60 ml de N-méthyl pyrrolidone On chauffe 4 heures, sous agitation, à 60 C Puis, après avoir refroidi à température ambiante, on ajoute en 15 minutes 9 ml de chlorure d'acétyle en solution dans 10 ml de N-méthyl pyr- t 10 rolidone La solution jaune obtenue est alors versée, sous a- gitation, dans 500 ml d'eau On essore le précipité obtenu, le lave par 3 fois 30 ml d'eau et le sèche sous vide On obtient ainsi 5 g de diméthyl-1, 5 diphényl-3,4 pyrazole, qui fond à 122 *C, ce qui correspond à un rendement de 55 %. La méthylhydrazone de la désoxybenzoine utiliséecomme produit de départ a été préparée par le procédé décrit par Th KAUFFMANN et Coll Angew Chem 72, 752, ( 1960). 7- R E V E N D I C A T IO-N S 1) Procédé de préparation des composés de formule: CH(I) 3 ' dans laquelle R est un groupe alkyle, linéaire ou-ramifié, ayant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle, caractéri- sé en ce que l'on fait réagir, au sein d'un solvant polaire aprotique et à une température comprise entre OOC et la tempe- rature d'ébullition du solvant, en présence d'une base, une hydrazone de formule: _CH 2 A if CII) dans laquelle R a la même signification (I), avec un halogénure d'acétyle ou un tique de formule: CH 3 C X que dans la formule ester de l'acide acé- (III) dans laquelle X désigne un atome d'halogène ou un groupe alco- xy bas. 8 - 2) Procédé selon la revendication 1),caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température de 20 C à 8 OC. 3) Procédé selon la revendication 1), caractérisé en ce que l'on fait d'abord réagir l'hydrazone de formule (II) avec la base au sein du solvant polaire aprotique, à une température comprise entre O C et la température d'ébullition du solvant, puis fait réagir in situ le produit intermédiaire ainsi formé avec le composé de formule (III), à une température comprise entre O C et la température d'ébullition du solvant. 4) Procédé selon la revendication 3), caractérisé en ce que, dans les deux étapes de la réaction, la température est de C à 80 C; ) Procédé selon l'une quelconque des revendications 3) et 4), caractérisé en ce que la base utilisée est l'hydrure de sodium ou l'hydrure de potassium. 6) Procédé selon la revendication 1), caractérisé en ce que l'on fait d'abord réagir l'hydrazone de formule (II) avec le composé de formule (III) sous forme d'halogénure d'acétyle au sein d'un hydrocarbure aromatique''', à une température de OOC à 400 C et en présence d'une amine tertiaire, puis fait réagir le composé intermédiaire ainsi formé avec la base au sein du solvant polaire aprotique, à une température comprise entre 0 OC et la température d'ébullition du solvant. 7) Procédé selon la revendication 6),caractérisé en ce que, dans la deuxième étape de la réaction, la température est de =C à 800 C. 8) Procédé selon l'une quelconque des revendications 6) et 7), caractérisé en ce que la base utilisée est l'hydroxyde de so- dium ou l'hydroxyde de potassium; 9) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1) à 5), -9- caractérisé en ce que le composé de formule (III) utilisé est un halogénure d'acétyle; ) Procédé selon l'une quelconque des revendications 6) à 9), caractérisé en ce que l'halogénure d'acétyle utilisé est le chlorure d'acétyle. 11) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1) à 10), caractérisé en ce que le solvant polaire aprotique est la N-méthylpyrrolidone ou le diglyme.