FR 2504007 A1 19821022 FR 8206332 A 19820413 L'invention a trait à la production d'une analgésie par l'administration simultanée ou successive de butorphanol et de zoméepirac et de compositions compre- nant du butorphanol et du zompéDirac ui déploient des activités analgésiques exaltees (synergiques). L'atténuation de la douleur est depuis longtemps et demeure l'un des principaux buts de la médecine Malheu- reusement, presque tous les analgésiques puissants pro- duisent au moins un certain degré de réaction autre que l'analgésie désirée, notamment lorsqu'ils sont absorbés à fortes doses dans le cas de douleur modérée à aiguë. Ces effets secondaires comprennent des vertiges, un obscurcissement de la vision, des nausées, des vomisse- ments, une accélération ou un ralentissement du rythme respiratoire ou des pulsations, etc En conséquence, lors- qu'on utilise des analgésiques, on doit prendre en considé- ration non seulement le pouvoir analgésique de l'agent particulier mais aussi son risque potentiel de production d'effets secondaires Il est connu de prescrire des mélanges d'analgésiques même si leurs activités sont simplement additives, attendu que des effets secondaires peuvent être réduits par l'association d'analgésiques qui agissent selon des mécanismes différents Il est également connu que, dans quelques cas, des mélanges de deux ou plus de deux analgésiques exaltent mutuellement leurs activités. Cela est particulièrement avantageux, parce que la quantité totale de médicament peut être réduite et les effets secondaires peuvent être atténués C'est pourquoi on re- cherche continuellement des associations d'agents analgé- siques qui produisent un effet analgésique exalté (synergique), en vue de découvrir des associations particulières qui produisent une analgésie maximale avec peu ou pas d'effets secondaires. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 819 635 fait connaître le butorphanol et des composés apparentés, et des procédés permettant de les obtenir L'activité analgésique et l'activité antagoniste envers Ies narcoti- ques du butorphanol sont indiquées pour plusieurs animaux choisis comme modèles. B) A B Dobkin et collaborateurs décrivent dans Canad Anaesth Soc J, 21, 600-610 ( 1974) des épreuves à double insu comparant les activités analgésiques du butorphanol et de la morphine chez des patients au stade postopératoire, ressentant une douleur modérée à intense. Leurs résultats indiquent que le butorphanol est de l'ordre de 10 fois plus puissant que le sulfate de mor- phine. C) A W Pircio et collaborateurs décrivent dans Arch Int Pharmacodyn, 235, 116-123 ( 1978) les résultats de tests effectués sur des souris pour évaluer les effets analgésiques d'associations de butorphanol et d'acéta- minophène (APAP) Des associations de butorphanol et de APAP dans des rapports de 1:Z 25 et de 1:10 ont montré des effets analgésiques qui étaient supérieurs à ceux que l'on pouvait attendre d'un simple effet additif, c'est-à-dire que ces associations se sont montrées syner- giques L'effet synergique du mélange à 1:125 a été significatif du point de vue statistique (p = été significatif du point de vue statistique ( 0,1 > p > 0,05). D) Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 752 826 fait connaître le zomépirac et des composés apparentés. Ces composés sont considérés ccmne des anti-inflammatoires. E) On trouve dans Drugs of the Future, 2, 698-701 ( 1977) et dans les références bibliographiques qui y sont citées, la description de procédés de préparation du zomepirac et de son activité comme agent anti-inflammatoire ainsi que comme agent analgésique Dans des tests d'acti- vité analgésique de ce composé chez des patients souffrant de maux de dents, des doses de 50 mg et de 100 mg de zomépirac se sont montrées notablement supérieures à une dose de 650 mg d'aspirine. F) Il existe de nombreux agents ar:-inflamatoires connus qui sont également doués d'activité analgésique Des associations de l'un de ces acents anti-inflammatoires/ analgésiques avec l'acétaminophène (APAP), produisant une activité analgésique svneriaue, scet -élées dans divers brevets des Etats-Unis d'i u e=,cze indiqué ci-après: 1 4 207 340 sulindac plus s A - 2 4 233 313 indométhacine plus '-' 3 4 233 314 fenprofène plus APA? 4 4 233 315 kétoprofène plus APA 4 233 316 naproxene plus APA? 6 4 233 317 fenbufêne plus APAP 7 4 234 601 diclofénac plus APAP= 8 4 242 353 indoprcfène plus AP -. G) Le brevet des Etats-Unis d-'- ri N* 4 237 140 fait connaître les activités analgesi Tues s-ynergiques de mélanges de nalbuphine et de A 2 P dans des rapports d'environ 1:2 à environ 1:70 La cemance de brevet euro- péen publiée sous le no 19 282 en est l'éaivalent et a sensiblement la même divulgation. H) Le brevet des Etats-inis d' m ériîce No 4 243 673 révèle dans son ensemble des compositions analgésiques synergiques comprenant un mélange de supro-nè-e et d'un "analgésique non narcotique", qui y est défini comme étant un analgésique qui affecte principaiemen le système nerveux périphérique plutôt que le sste nerveux central. Les "analgésiques non narcotiques" zentior- S comme avan- tageux à utiliser cor rennent les salicylates, des para- aminophénols et des pyvrazolones, ras les seules composi- tions illustrées ou revendiquées sent des éelanges de suprofène et de APAP. Sur les dessins annexes: la figure 1 est une an ayse isc_-oographique montrant les activités analgésiques synercin es de plu- sieurs mélanges de butorphanol et de zcm -irac; la figure 2 est une analyse isc olographique montrant les activités analgésiques additi es (non syner- giques) de mélanges de codéine et de zozpirac. Selon l'un de ses aspects, l'inv ention a trait à la production d'une analgésie chez les an-maux, y compris l'homme, par administration à un anr al ressentant une douleur, simultanément cu successivement, de butorphanol et de zomémirac. Selon un autre de szs aspects, l'invention concerne des compositicns ccmrenant du butorphanol et du zomépirac, qui ont des pcuvoirs analgésiques exaltés (synergiques). La Demanderesse a découvert le fait surprenant que l'administration ccnco"ftante Les agents analgésiques connus appelés butor Dhanol _t zt ez-rac dans un rapport d'environ 1:1 à environ 1:1-0 prcvoquait contre toute attente une activité analgésicue exaltée Les rapports préconisés vont d'environ 1:2 à environ 1:50 et notamment d'environ 1:5 à environ 1:25 L'ho me de l'art comprendra la raison pour laquelle l'aztivité exaltée est obtenue aussi bien si le butorphano et le zcmépirac sont adminis- trés simultanément que s'ils le sont en mélange ou successivement sous la forme des deux composants individuels. Bien que, par com odité, le simple terme de "butorphanol" ait été utilisé en général dans le présent mémoire, il y a lieu de remarquer que l'invention couvre également l'utilisation de sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables du butorphanol. Ces sels sont bien connus de l'homme de l'art et compren- nent par exemple les sels d'addition d'acides inorganiques et organiques tels que le chlcrhvdrate, le bromhydrate, le nitrate, le sulfate, le m-étanesulfonate, le p-toluène- sulfonate, le succinate, le maléate, le tartrate, etc. Pour des raisons de solubiité, on utilise habituellement un sel d'addition d'acide du butor hanol de préférence à la base libre Le tartrate de butorphanol est un sel d'addition d'acide particui:-eremernt apprécié. De même, bien que le simple terme de "zomépirac" soit utilisé d'une façon générale dans le présent mémoire, il est bien entendu que l'invention couvre également l'utilisation de sels non tcxiques pharmaceutiquement acceptables du zomépirac Ce composé porte un groupe acide carboxylique et forme donc des sels avec des bases organiques ou inorganiques Des sels appréciés sont les sels,e sodium et de ectassiu. Butor- ha est le nom adopté aux Etazs-Unis d'-érique pour cds-zer le (-)-17-cyclobutyvléthyl-3,14- -dikroxvmorphinane z:-u on à la f ormule z d'Amérique pour dés S;er l'acide 5-( 4-chlorobenzvl)-1,4- dimétkyl-1 H-pyrrole-2-acétique qui répond à la formule: Cl CH 2 COOH H 3 Dans la pratique de l'invention, le butorphanol et le zomépirac peuvent être administrés par voie orale cu parentérale Cn r-éconise la voie orale par commodité. 2 S Dans -a préparation' des compositions à usage oral, on -eut utiliser l'un cuelconque des milieux, adjuvants et excipients pharmaceuic Tues usuels Pour des préparations orales liquides, on eut utiliser l'eau, des glycols, des Huiles, des alcee Ls, etc, ainsi que des matières col orantes, des agenzs péréservateurs, des parrums, etc, pour préparer des solutions, des élixirs, des sirops, des suspensions, etc P Fur des préparations orales solides, on peut utiliser des agents classiques de granulation, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, des amidons, des sucres, etc pour préparer des formes posologiques solides telles que capsules, comprimés ou zoudres Dans le cas de préparations parentérales, la forme habituelle est la forme d'une solution de butorphanol e a 2 zc-irac dans de l'eau stérilisée, renfermant éa-amenz tous agents préservate-rs ou tous solubilisants aes:res. -a dose de butorphanoi et de zomépirac que l'on doit a 1- nistrer varie naturellement en fonction de facteurs te l r-e la voie d'administra Licn, l'âge, le poids et l'tac znéral du patient, la gravité des symptômes, le t se (ventuel) de traitement simultané avec d'autres mec a-ents, la fréquence du traitement et l'effet recherché. Kabiu__Lement, la dose de butorhanol va d'environ 1 à ero- -ir 20 mg, de préférence d'environ 2 à environ 10 mg et e_:e est notamment d'environ 4 mg La dose de zomépirac va cr Lnairement d'environ 10 à _ 00 mg, de préférence d'enxiron 25 à environ 250 mg et notamment d'environ 50 à en- iron 100 mg Ces doses sont administrées 2 à 5 fois par jour, et ordinairement 3 ou 4 fois par jour Si la ccmpositton est présentée sous une forme à libération lente, des doses quotidiennes en moins grand nombre peu- vent être nécessaires selon la formulation particulière. Il est particulièrement avantageux et pratique de formuler les compositions de butorphanol et de zomépirac sous une forme posologique unitaire, c'est-à-dire en unites p-vsiquement distinctes qui contiennent chacune la caua-ntté de butorphanol et de zomépirac calculée pour produire le résultat escompté, conjointement avec tout suprorz - harmaceutique désiré Ces formes posologiques u t: es peuvent être des capsules, des comprimés, des p-1 ules, des ampoules, des cuill'rées (cuillères à café ou de a le), etc. 3 C saiss d'évaluation de l'activité analgésique Les médicaments utilisés dans cette étude ea:enu e tartrate de butorphanol, le sel de sodium du z prac et le phosphate de codéine On a préparé des mélanzes en vue de l'étude isobolographique en mélangeant des pcr-icns aliquotes de solutions normalisées des rmdisazents ci-dessus Toutes les solutions étaient f ra:zneent préparées avec de l'eau distillée. L'étude des activités analgésiques de mélanges butorphanol-zomépirac et codéine-zomépirac, de même que celle des médicaments individuels, a été effectuée chez la souris (test des convulsions induites à la phényl- quinone) après administration orale L'interaction anal- gésique a été étudiée par la détermination des valeurs orales de DE 50 (dose 50 efficace) et par l'utilisation de la méthode isobolographique de Loewe /S Loewe, Arzneim Forsch, 9, 429-456 ( 1959)7, modifié par Gessner et Cabana / P K Gessner et B E Cabana, J Pharmacol. Exp Ther, 174, 247-259 ( 1969)7. On a utilisé la méthode des rapports déterminés pour étudier l'interaction de ces médicaments analgésiques. Dans cette méthode, on a déterminé la dose DE 50 de mélanges binaires butorphanol-zomépirac et codéine-zomépirac par administration de diverses doses des deux médicaments en mélange à un rapport constant Ainsi, en utilisant l'analyse isobolographique de Loewe, on peut déterminer si les valeurs de DE 50 observées sont notablement diffé- rentes de celles que l'on s'attend à obtenir sur la base des effets des médicaments individuels, et si cette inter- action représente une action synergique, antagoniste ou additive. L'estimation numérique des valeurs de DE 50 et de leurs limites de confiance a été obtenue par la méthode probit Finney _D F Finney, Probit Analysis, pages 50- , 230-268, University Press, Cambridge, Grande-Bretagne, 3 ème édition ( 1971)7 L'évaluation des données en mélange a été effectuée par des techniques décrites par Finney pour le modèle simple (additif) en vue d'une action similaire. L'antagonisation des crispations abdominales chez la souris a été utilisée pour évaluer l'activité analgésique La méthode a été essentiellement celle qui est décrite par Siegmund et collaborateurs /-E Siegmund et collaborateurs, Proc Exp Biol Med, 95, 729-731 ( 1957)7 On a utilisé des mâles de souris Swiss-Webster pesant 18-20 g après-18 heures de jeûne Tous les médicaments et tous les mélanges binaires ont été administrés par voie orale 25 minutes avant l'injection intrapéritonéale de phénylquinone ( 2 mg/kg) Les substances d'essai ont été administrées par gavage par un tubage unique dans un volume d'eau distillée qui était en propor- tion constante avec le poids corporel ( 10 ml/kg) 5 minutes après l'injection de phénylquinone, on a commencé à observer les crispations abdominales et on a compté le nombre de crispations pendant une période de 10 minutes. Un animal a été considéré comme présentant une analgésie si le nombre de crispations présentées par cet animal était égal ou inférieur à 50 % du nombre moyen de crispa- tions des témoins recevant une solution de sel Les valeurs de DE 50 ont été les doses qui produisaient une analgésie chez 50 % des souris traitées et elles ont été calculées d'après les courbes de réponse à la dose sur la base d'au moins 4 niveaux de doses On a utilisé au moins 30 souris pour chaque niveau de dose. Les isobologrammes montrant l'interaction des mélanges butorphanolzomépirac et codéine-zomépirac à divers rapports sont reproduits respectivement isur les figures 1 et 2 Sur ces deux figures, l'axe des abscisses indique la quantité administrée de zomépirac en mg/kg par voie orale L'axe des ordonnées indique les quantités en mg/kg administrées, par voie orale, de butorphanol pour la figure 1 et de codéine pour la figure 2. A, et A 2 désignent respectivement les droites d'addition des valeurs DE 50; C 1 et C 2 désignent les limites de confiance à 95 %; et Bl et B 2 désignent respectivement le mélange butorphanol-zomépirac (figure 1) et le mélange codéine-zomépirac (figure 2) Dans le cas du mélange butorphanol-zomépirac, on peut remarquer que la plupart des valeurs de DE 50 des divers mélanges sont décalées bien en-dessous de la droite d'addition des valeurs de DE 50 Toutefois, les valeurs de DE 50 pour les mélanges codéine-zomépirac ne sont pas notablement décalées au- dessous de la droite d'addition des valeurs DE 50 Ces résultats montrent que les divers mélanges butorphanol- zomépirac se sont montrés synergiques du fait qu'une dose du mélange inférieure, à la dose attendue a suscité une réponse analgésique de 50 % tandis que les mélanges codéine-zomépirac ont produit des réponses analgésiques essentiellement additives. Une comparaison des valeurs de DE 50 observées et attendues est reproduite sur le tableau I qui indique également les résultats du traitement statistique des données La dose DE 50 "observée" des mélanges est la dose déterminée expérimentalement tandis que la dose DE 50 "attendue" des mélanges est la valeur basée sur un effet additif des deux ingrédients, c'est-à-dire qu'elle est le point d'intersection de la droite d'additicn des valeurs DE 50 avec la droite qui correspond au rapport particulier du mélange butorphanol-zomépirac ou codéine-zomépirac Un synergisme significatif du point de vue statistique a été observé pour des mélanges hutorphanol-zomépirac dans des rapports respectifs de 1:100, 1:50, 1:10 et 1:5, un synergisme de signification limite ( 55 %) étant présenté par le mélange à 1:1 Les mélanges codéinezomépirac à 1:1 et respectivement à 1:5 n'ont pas produit de synergisme notable, mais ont eu pour principal résultat la somme algébrique des effets analgésiques individuels. A des fins comparatives, des essais tels que ceux qui sont décrits cidessus ont également été conduits sur des mélanges de butorphanol avec le suprofène, l'ibuprofène, le naproxène, le sulindac, le piroxicame et le voltarène, respectivement Seuls les mélanges butorphanol-suprofène ont montré un synergisme nettement significatif pour tous les rapports testés Les mélanges de butorphanol et d'ibuprofène, de naproxène, de sulindac, de piroxicame et respectivement de voltarène ont-montré un synergisme significatif pour certains rapports mais à un bien plus faible degré que les mélanges de butorphanol et de zomépirac ou de suprofène Les résultats de ces essais sont reproduits sur le tableau II. ( 619 T-01 TT) L ici eu Tgpoo ap a 4 lptldsoqd so JO> TET T 9 001:T /0 > 6 T-P ú 8 T B'T ( 84,0-9 ( 0) 9 -,O 09:T JO> TZT T 9 T 6 i 1 ( 6,10-c",0)410 OVT rooeo> TZ:g OEZ oiz ( 810-si O) glo S:T 6 TT ris z 8 'T T-T O-ea Tdgtuoz ap iin Tps ap les :Touvtldaoqnq ap alraqz L-1 (c "z-c il) L oui Tdgmoz ap iin Tpos ap les ( O '6-Z'9)8 '9 -lout-Mdio-4 nq ap anpue-4-4 v ag Aaasqo abu-elgw UO Tq Ie D Tj TU 5 TS edÀq anaaaal (% 56 'Q GOU-ET 3 UOD ap 591 TUlTq) (Z) % quis Tbaau s 9 lu O ô S ue la slnes W &X Ibui ma a sa Sqqsaq squabv s Tinos e T za Tqo lsag Azesqo qe sanpu 9 qje OSSC senb T Sgbl UUU 52 N 9 l UA SGP UOSTL-a- ed UIOD P.- C) C> -r C) Ln (%Il C' ITABLEAU I (suite) Sel de sodiuzm de zomépirac 1,9 ( 1 -2,4) Phosphate de codéine: sel de sodîur de zomépirac 1: 2 y 4 ( 1,19-3 3) 3 3 3 La *dose DE 50 est exprimée commxe dose totale du mélange Dose DE orale en ing/kg ( 1) 52 u conflancx à (Linil L(S 95 %) 1 i f TABLEAU Il Comparaison des valeurs anal-q 6 siques DE 50 attendues et observ 6 es chez la souris Synergisme % ( 2) j erreur type Agents testé sc uls et en mélange Tartrate de 1 butorphanol Suprofène Tartrate de butorphanol: Suprofène 1:1 1:5 1:10 1:50 1 Signification ( 3) ( P) 1 observée ( 2) Attendue ( 2) 7 ' 1 51 7-91 P 9 % 5 2, 3 8-6 9) 2 7 5 ( 2 O 3 2) 117013-213) 1.7 5 (I'1 P J -210) 117 (Il 3-21 2) r, 3 6 Y 2 51 3 / 3 14 4 2 54 21.0 18 22 21. 20 16,8 ( 5,1-9 1) 8,1 ( 6,0-10,9) Fla tn C> 41. C> CD Non significatif 17 20 513 ( 41 6-8 7) 7,,4 j i TABLEAU II (Suite) 71 f 9 si O O., 1 O.-P 1 64 + 22 6 2 3 4 3 2 2 4 5 21. 1:5 1:10 1:50 1:100 4180 p 6 _ 61 M ,, 1 ( 3,, 7-Ge 9) 51 6 ( 4 3 7 O 6) 51 6 ( 4,,J -7 Y 5) limite Non significatif Non significatif Tartrate de butorphanol Naproxène Tartrate de butorphanol: Naproxène 1:1 l.:Io 1:50 6,8 ( 5,2-8,9) 9 5 ( 7,3-12,?) 17 O ( 5 5-9 0) 1 1 6 Y 3 ( 4 f 2) 6 10 ( 4 7-7 r 4) 1 111, f \> (In a CD D -111 Non sic tif fnif icéi e O Ip O 5 7 t 9 9 il 9.? 4 51/ 3,7 17 20 Tartrate de butorphanol Sulindac Tartrate de butorphanol: Sulindac 1:1 1:5 1-.10 7,2 ( 5,2-9,8) ,401,1-21,4) 81 8 ( 6 t 2-1219) 9100 (rilp 4-1 31 1) 91 PO ( 6, 5-12,, 9) 9 r 8 12 rg 26 4 4 2 4 o 29 Non significatif Non significatif Non significatif Tartrate d E butorphanol 1 Piroxicame Tar Lrate d E butorphanol; Piroxicame 1:5 1:10 1:20 1:50 -1 i f 4 1 ( suit e) TABLEAU II 819 ( 615-12 13) 911 P 7 ( 61 9-13,, 8) i 5 f 1 1 51 * 2. 69 26 53 27 1:50 1:100 6 I 4 ( 41 P 7-81 P 6) ilp 6 (if 1-2 / 2) 1 1 5 (il 1 2 r 2) Il 3 (O r 9 i'r 8) 11 O ( O 7 l 1 3) Ir 1 (O y 7 I 1 5) J 119 le 7 I. 6 21 26 36 27 7-1 -k 26 53 29 Non significatif Non significatif .'O 05 Non significatif i 1 -, L'. i Tartrate de butorphanol Voltarène Tartrate de butorphanol Voltarène 1:1 1:10 1:50 6,5 ( 5 0-8,5) 4,4 ( 3,3-5,9) 4.P 2 ( 31 1 5 f 5) 2 f 4 ( 118-311) 313 ( 214-4 t 5) rlo t A C> CD CD 11J 26 19 93 22 23 Non significatif Non significatif 4 P 6 47 5 REVENDICATIONS 1 Composition analgésique, caractérisée en ce qu'elle est essentiellement constituée par (a) du butor- phanol ou un sel d'addition d'acide non toxique pharma- ceutiquement acceptable de ce composé et (b) du zomépirac ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé, le rapport en poids de (a) à (b) ayant une valeur d'environ 1:1 à environ 1:100. 2 Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport en poids de (a) à (b) a une valeur d'environ 1:2 à environ 1:50. 3 Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport en poids de (a) à (b) a une valeur d'environ 1:5 à environ 1:25. 4 Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le butorphanol est présent sous la forme du sel d'acide tartrique et le zomépirac est présent sous la forme du sel de sodium. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un support pharmaceutiquement acceptable. 6 Composition analgésique sous la forme poso- logique unitaire, caractérisée en ce qu'elle comprend envi- ron 1 à environ 20 g de butorphanol ou d'un sel d'addition d'acide non toxique, pharmaceutiquement acceptable,de ce composé et environ 10 à environ 500 mg de zomépirac ou d'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé, plus un support acceptable du point de vue phar- maceutique. 7 Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce que le butorphanol ou son sel est pré- sent en une quantité d'environ 2 à environ 10 mg et le zomépirac ou son sel est present en une quantité d'environ à environ 250 mg. 8 Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce que le butorphanol ou son sel est présent en une quantité de 4 mg et le zomépirac ou son sel est présent en une quantité d'environ 50 à environ 100 mg. 2504007 l 9 Procédé suivant l'une quelconque des reven- dications 6 à 8, caractérisé en ce que le butorphanol est présent sous la forme du sel d'acide tartrique et le zomépirac est présent sous la forme du sel de sodium.