FR 2511245 A1 19830218 FR 8214006 A 19820811 ES 1 12 La présente invention concerne une composition pharmaceu- tique granulaire mixte à longue durée d'action Plus particulière- ment, l'invention concerne une composition granulaire mixte à longue durée d'action contenant des granules sphériques a action rapide et des granules sphériques à action lente. On connait de nombreux types de médicaments sous forme de compositions & longue durée d'action qui ont pour but de maintenir aussi longtemps que possible A la valeur désirée la concentration du médicament dans le plasma sanguin ou dans l'urine Par exemple, on s'attend que des antibiotiques administrables par voie orale tel S que "céphalexine","céphaloglycine", "cépharadine", "cépha- droxil", ampicilline"', "ciclacilline", "amoxicilline", "céfaclor", etc soient fortement efficaces contre de nombreux types de mala-. dies infectieuses; cependant, cone leui teneurssanguinoene sont maintenues que pendant une courte durée, ils doivent être admi- nistrés quatre fois par jour, c'est-a-dire à des intervalles frês quents de 6 heures, ce qui entra Ine une forte gêne dans les soins médicaux En conséquence,on a porté à la connaissance du public des compositions granulaires mixtes d'antibiotiques à longue durée d'action qui consistent en granules d'antibiotique pur comle ingr- dient à action rapide et des granules d'antibiotique à revêtement entérique come ingrédient à action lente dans un rapport approprié. Ces compositions granulaires mixtes sont d'excellentes compositions granulaires à longue durée d'action qui sont capables d'entretenir correctement la concentration initiale désirée du médicament dans le sang et la propriété médicinale Cependant, parmi les ckitpo;i - tions granulaires classiques, celles dont les granules sont pre- parées sous la forme d'une pastille cylindrique ("pellet") ont les inconvénients que ces pellets tendent à être broyés sous l'effet de la pression mécanique dans le procédé de préparation,ou bien qu'ils ne sortent pas régulièrement du paquet au moment de l'admi- nistration et les granules sphériques ont tendance a avoir une dimension de particules irrégulière ou A être fortement pulvérisée selon la méthode de préparation, ce qui réduit le rendement Donc, les compositions granulaires mixtes contenant ces granules ont également les mêmes inconvénients. l ; 245 A la suite de recherches approfondies effectuées en vue d'obtenir une composition granulaire mixte a longue durée d'action qui soit exempte de tous les inconvénients de la technique anté- rieure, la demanderesse a mis au point l'invention. En conséquence la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique granulaire mixte à longue durée d'action contenant des granules sphériques qui consistent en granules sphé- riques à action rapide obtenus en recouvrant des granules sphériques avec l'ingrédient actif et un ou plusieurs types de granules sphériques à action lente obtenus en recouvrant desgranules sphériques avec l'ingrédient actif qui est le même que celui mentionné ci-dessus ou qui est différent, puis en les revê- tant avec un matériau de revêtement entérique) 80 % en poids ou plus de la totalité des granules étant retenus par tamisage avec des tamis classiques de numéros successifs dans la région choisie et à 80 % en poids des granules tamisés étant les granules sphé- riques à action rapide. Dans la présente invention,on peut utiliser n'importe quel type d'ingrédient actif dans la mesure o il est administrable par voie orale; cependant,l'efficacité caractéristique d'une com- position granulaire mixte à longue durée d'action selon l'invention s'exerce avantageusement spécialement dans le cas o l'on utilise un antibiotique administrable oralement Des exemples de cet anti- biotique comprennent la'béphalexine',' la'béphaloglycine' la"céfra- dine',' le 'céfadroxil", la'"céfatrizind W l"'mpicillind', la'"carbénicil- line' l"hétacilline', la 'Liclacillind, la'bloxacilline", la"dicloxa- cilline", la "flucloxacilline", la'"alampicilline", la "bacampicil- line", la "pipéracilline", la "phosphomycine", le "céfaclor", 1 ' "amoxicilline", les mélanges d'amoxicilline et d'acide clavu- lanique, etc Ces antibiotiques sont utilisés individuellement ou en mélange de deux ou plusieurs d'entre eux selon le besoin. Le granule de départ ou d'anoçagesphérique ("'granule starter uti- laser selon l'inweation peut Otre, soit un ingrédient actif (médicament ou composition contenant un médicament), soit un ingrédient inerte, cependant on utilise volontiersdes ingrédients réactifs comprenant des hydrates de carbone tels que le lactose, le sucre finement 251 1245 granulé, le saccharose ou des substances inorganiques telles que phosphate de calcium, anhydride d'acide silicique "mou" Les granules sphériques eont obtenus en recouvrant ou enduisant les cristaux ou grains fins (utilisés comme matériaux de noyaux) de l'ingrédient ci-dessus avec un matériau de revêtement,tandis que l'on fait circuler en rotation la masse des matériaux de noyaux au moyen de la force centrifuge et d'un courant d'air dans le récipient d'un appareil de revêtement et de granulation à circulation centri- fuge On utilise volontierdes matériaux de noyaucde dimension de particules uniforme obtenus par tamisage Comme matériaux de revête- ment, on utilise les mêmes matériaux que ceux ci-dessus mentionnés pour les noyaux, qui sont ultérieurement pulvérisés en grains plus finsou des polymères tels qu'amidon de mais, amidon, etc La quantité du matériau de revêtement est suffisante lorsqu'on uti- lise une à trois fois la quantité de matériau de noyaux Dans le procédé de revêtement ou d'enduction, les matériaux de noyaux sont pulvérisés avec une solution de liant telle qu'une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone, une solution d'hydroxypropylcellulose dans l'alcool isopropylique, etc, ce qui fait étaler et adhérer le matériau de revêtement On sèche ensuite pour former les granules S phériqu es Ifes gr& nule S sphériques ainsi obtenus ont une dimension de particules relativement uniforme et présentent la caractéristique distinctive que la couverture uniforme de 8 S g 8 ra N u le S sphériques avec l'ingrédient actif est obtenue de manière efficace en raison de leur forme sphérique. Comme la dimension de particules finale des granules selon l'invention estdans la gamme d'environ 0,104 à 1,397 mm, de pré- férence de 0,175 à 1,397 mm comme indiqué plus loin, la dimension de particules des noyaux d'amorçage sphériques doit être déterminée en conséquence. Il n'y a pas de limitation à la méthode de revêtement de la surface d'un noyau de granules sphériques avec l'ingrédient actif et l'on peut adopter les procédés connus dans le public, tels que le procédé de revêtement par pulvérisation, etc; cependant on préfère le procédé de revêtement par circulation centrifuge qui est expliqué en détail ci-après Une quantité déterminée des -granules sphériques est placée dans un appareil de revêtement et de granulation à circulation centrifuge Tout en faisant tourner les granules sphériques sous l'effet de la force centrifuge (due à la rotation du rotor), on injecte le courant d'air à l'intérieur à travers la fente ménagée entre les parois internes et le rotor de l'appareil de granulation pour maintenir les granules sphériques à une hauteur réglée On humecte ensuite l e S gr a N u 1 e S spahériques au moyen du pistolet situé au-dessus d'eux avec une projection d'un sirop préparé en mélangeant du saccharose et de l'eau dans un rapport approprié ou d'une solution de liant préparée par dissolution d'un polymère organique tel que méthylcellulose, éthylcellulose, hydroxypropyl- méthylcellulose, polyvinylpyrrolidone, alcool polyvinylique, etc dans l'eau ou dans un solvant organique de bas point d'ébullition tel qu'éthanol, alcool isopropylique, acétone, méthyléthylcétone, etc En outre, on projette une poudre de couverture (ingrédient actif ou composé contenant l'ingrédient actif) à partir de la buse de pulvérisation pour recouvrir la surfac e de a granules sphériques humectés comme mentionné ci-dessus Les granules sphériques revêtus sont ensuite séchés et on termine ainsi la totalité du processus dans une durée déterminée pour obtenir des granules sphériques à action rapide ayant la dimension de particules souhaite. On obtient ainsi les granules sphériques à action rapide selon l'invention; cependant ces granules sphériques à action rapide peuvent être recouverts ou enduits avec du sucre ou n'importe quels autres polymères gastriques, pourvu que ce revête- ment ait la propriété de se dissoudre rapidement, c'est-à-dire que le revêtement se dissolve rapidement dans l'estomac ou dans la partie supérieure de l'intestin. Les granules sphériques à action lente sont obtenus en revotant encore la surface des granules sphériques à action rapide préparés selon le mode opératoire mentionné ci-dessus avec un matériau filmogène entérique Des exemples de ces matériaux filmo- gènes entériques comprennent l'acétophtalate de cellulose, l'acéto- succinate de cellulose, le phtalate de méthylcellulose, le 251 1245 phtalate d'hydroxyéthylcellulose, le phtalate d'hydroxypropyl- méthylcellulose, les copolymères méthacrylate de méthyle-métha- crylate (nom de marque "EUDRAGIT"), etc Les matériaux filmogènes entériques qui se dissolvent à un p H de 5,5 ou plus sont préférés, et en particulier ceux qui se dissolvent a un p H de 6,0 ou plus, à cause de leur durabilité Il n'y a pas de limites particulières au procédé d'application du matériau filmogène entérique et on peut appliquer n'importe lequel des procédés connus dans le public; cependant, il est souhaitable que les granules sphériques à action rapide obtenus par l'utilisation dudit appareil de revêtement et granulation a circulation centrifuge soient ensuite revêtus par pulvérisation avec une solution ou suspension d'un matériau filmo- gène entérique selon le procédé de revêtement à circulation centri- fuge, puis séchés Outre l'eau, on utilise comme solvants des solvants organiques tels qu'éthanol, isopropanol, chlorure de méthylène, acétone, etc isolément ou en mélanges La quantitê du revêtement doit être comprise entre 5 et 20 % en poids des granules sphériques à action rapide, de préférence d'environ 8 à 16 % en poids L'un des avantages de l'invention est que le revête- ment nécessite moins de matériau de revêtement parce que les gra- nules sont sphériques. La composition granulaire mixte à longue durée d'action selon l'invention est un mélange des granules sphériques à action rapide et d'un ou plusieurs types de granules sphériques à action lente, obtenus les uns et les autres comme mentionné ci-dessus, et 80 % en'poids ou plus de la totalité des granules doivent rester sur un tamis lorsque le mélange de granules est tamisé à travers une série de tamis métalliques standard On entend par "granule" dans la présente invention à la fois les granules et les grains fins dont la dimension est principalement comprise dans la gamme d'environ 0,104 à 1,397 mm, de préférence de 0,175 à 1,397 mm. Cette série de tamis métalliques normalisés signifie une série de tamis métalliques standard successifs (dimension nomina 3 e 410 a pm) décrits dans la norme japonaise JIS Z 8801, tableau 1 La quantité de granules mixxes retenue sur un tamis métallique (A% en poids) lorsqu'on les fait passer à travers une série de tamis métalliques normalisés est définie par l'équation suivante A = B x 100 dans laquelle B est la fraction (en g) de l'échantillon restant sur un tamis S est le poids (en g) de l'échantillon total. Si la quantité de granules restant sur un tamis métal- lique est inférieure à 80 % en poids de la quantité totale de granules, la distribution granulométrique n'est pas assez aiguë. Dans ce casles granules sphériques mixtes sont susceptibles de se séparer en différentes masses selon la dimension Ceci doit être évité,puisque les sachets tendent à contenir les granules sphériques à action rapide et les granules sphériques à action lente dans-un rapport de mélange irrégulier au moment du conditionnement de ces granules sphériques dans des sachets de dose unitaire au moyen de la machine d'ensachage. Selon l'invention, pour permettre que la composition de granules sphériques exerce de manière satisfaisante son efficacité à longue action, les granules sphériques à action rapide contenus dans une dose unitaire doivent représenter de 20 à 80 % en poids, plus avantageusement de 20 à 50 % en poids du total des granules, le reste étant des granules sphériques à action lente Lorsque les granules sont formulés dans ce rapport, la concentration initiale satisfaisante du médicament dans le sang peut être obtenue et la teneur sanguine efficace peut également être maintenue pendant une longue durée Les granules sphériques à action lente peuvent consis- ter en un ou plusieurs types de granules Par exemple, l'utilisation de deux types de granules sphériques à action lente dans une dose unitaire, les granules respectifs ayant des revêtements entériques se dissolvant à des p H différents, apporte des variations favorables dans l'efficacité à longue durée du médicament. Comme les granules sphériques de dimension inférieure à environ 0,104 mm ont des inconvénients pour les manipulations dans la préparation de la composition de granules sphériques et en outre n'ont pas des effets de dispersion et de désagrégation très différents 11245 in vivo malgré leur différence de nature, les granules sphériques contenant une trop grande quantité de ces granules de petite dimension ne sont pas appropriés pour la préparation d'une composi- tion granulaire à longue durée d'action selon l'invention La présence d'une trop grande quantité de granules de plus de 1,397 Hmm dans les granules sphériques finis n'est pas souhaitable, car ceci conduit a des compositions de sachets contenant les granules sphé- riques à action rapide et les granules sphériques à action lente dans un rapport de mélange irrégulier au moment de l'ensachage des granules en sachets de dose unitaire. En ce qui concerne le procédé de formulation des granules sphériques à action rapide et des granules sphériques à action lente, on peut obtenir une composition mélangée de manière précise en pesant les granules respectifs-dans un sachet de dose unitaire; cependanten général, on adopte de préférence un procédé dans lequel on prépare d'abord une masse importante de granules consîo- tant en les granules respectifs vigoureusement mélangés dans le rapport souhaité et ensuite on la met sous forme de doses unitaires dans des sachets La composition granulaire mixte de l'invention a une répartition granulométrique aiguë et consiste également en granules sphériques, elle est de ce fait fortement appropriée pour ce type de procédé de conditionnement Dans ce mode de condition- nement de la composition granulaire, il est souhaitable que le nombre total des granules sphériques contenus dans chaque sachet de dose unitaire soit compris dans l'intervalle de 250 à 8 000 et également de maintenir le nombre de granules d'une sorte de l'ordre d'au moins 75 de sorte que l'on puisse réduire la distribution irrégulière des granules de la composition Il n'est pas souhai- table de maintenir la quantité des granules d'une sorte à moins de 75, car ceci rend impossible le maintien d'une gamme d'erreur à 10 % ou moins avec le niveau de signifiance de 50 %. La composition granulaire mixte de l'invention est con- ditionnée en une bande de sachets ou enveloppes contenant chacun une dose unitaire de la composition Comme li czr i:ition gvulairc de l'invention est préparée sc: la úornée d ' Ph Zr 1 ?U-3 ayant pour la plupart la nime di= o t' a sl lesa 251-1245 s'écoulent facilement du sachet pour donner une administration orale facile Le contenu d'un sachet de dose unitaire de granules mixtes est avantageusement de 100 à 1500 mg et le médicament est administré deux à trois fois par jour, selon la maladie. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois en limiter la portée Dans ces exemples les pourcentages s'entendent en poids. Exemple 1 On place 2,5 kg de sucre à grain fin de 0,589-0,701 mm dans un appareil de revêtement et granulation à circulation centri- fuge (capacité environ 10 litres) Tandis que le rotor tourne à -170 tr/min, on injecte de l'air dans l'appareil par la fente (débit d'air 150 1/min; température de l'air 50 à 70 C) pour main- tenir en suspension vers le haut les grains fins de sucre (matière de noyaux) en rotation centrifuge On pulvérise une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone (débit de pulvérisation 0,05 1/min) sur la matière des noyaux au moyen d'un pistolet de pulvérisation et on y ajoute en outre progressivement 2,5 kg d'amidon de mats par la tubulure de poudre de revttement,pour revêtir les grains de matière de noyaux et augmenter leur taille, puis on sèche pendant minutes tout en faisant tourner l'appareil Les cristaux fins de sucre granulés (matière de noyauw présentant initialement des angles aigus constituent maintenant des(noyaux)de granules sphé- riques dont plus 90 % ont une dimension de 0,542-0,840 mm. On tamise les granules sphériques ainsi obtenus on en place 4 kg ayant une dimension dans la gamme de a, 542-0,840 mm dans l'appareil de revêtement et granulation à circulation centri- fuge Pendant que les gra N u 1 e a son t en circulation cen- trifuge dans l'appareil, on y projette une solution d'hydroxy- propylcellulose à 1 % dans l'alcool isopropylique et on y ajoute en outre progressivement 4 kg d'une poudre fine d'amoxicilline mélangée avec une faible quantité d'amidon de mals pour revêtir les gra N u le S S ph riq ue avec l'amoxicilline La vitesse de révolution, le débit d'air et le débit de pulvérisation sont les mêmes que ceux adoptés pour la préparation des granules sphé- riques de départ On injecte ensuite dans l'appareil pendant minutes de l'air chauffé à 70 C pour sécher les granules et on obtient les granules sphériques à action rapide. On place 4 kg des granules sphériques à action rapide obtenus ci-dessus dans l'appareil de revêtement et granulation par circulation centrifuge et on met le rotor en marche à 150- tr/min On injecte de l'air dans l'appareil à travers la fente (débit d'air 100 1/min, température de l'air 30 C) pour maintenir en suspension la masse des granules en rotation centrifuge On projette pendant 40 minutes par le pistolet de pulvérisation sur les granules en suspension tournante une solution à 5,5 % de "E'IDRAGIT L-1 OO" contenant une faible quantité d'ester de mono- glycéride d'acide gras (utilisé coumme plastifiant) et de l'anhy- dride silicique anhydre léger dans le mélange isopropanol/chlorure de méthylène 1:1 (débit de pulvérisation 0,03 1/min) Ensuite, on injecte de l'air chauffé à 60 C dans l'appareil pendant 60 minutes pour le séchage et on obtient les granules sphériques à action lente. On prépare un mélange des granules sphériques à action rapide et des granules sphériques A action lente ainsi obtenus (rapport de mélange 3:7) et on le tamise en utilisant une série de tamis métalliques normalisés et 90 % de la totalité des granules sont retenus sur un tamis de 0,840 mm d'ouverture de maill nominale. On conditionne le mélange ainsi obtenu des deux types de granules dans une bande de sachets soudés, chaque sachet contenant une dose unitaire d'environ 1,2 g (titre de 500 mg) Comme les granules sont sphériques et d'une dimension de particules uniforme, le procidé d'ensachage est mis en oeuvre très facilement et l'on observe pra- tiquement pas d'irrégularités quand à la quantité et à la composi- tion dans les sachets respectifs Chaque sachet d'une dose unitaire contient environ 1400 granules. Exemple 2 On mélange dans plusieurs rapports différents les granules sphériques à action rapide (ci-après dénommés "A") et les granules sphériques à action lente (ci-après dénommés "B") obtenus a l'exemple 1 pour préparer des compositions granulaires mixtes cor- respondantes Les compositions sont ensuite conditionnées en bandes de sachets soudés, dout chacun a un titre d'environ 500 mg. Les compositions correspondantes sont admnistrées oralement à obtenues sont indiquées dans le tableau (valeur moyenne de chaque groupe 5. On voit dans le tableau ci-après que les compositions granulaires mixtes de l'invention donnent des teneurs sanguines initiales suffisantes et cohérentes. TABLEAU * Teneur sanguine en médicament. Exemple 3 On prépare des granules sphériques de céphalexine à action rapide et à action lente en utilisant les gra nu les sphériques ( 0,542-0,840 mm) obtenus à l'exemple 1 selon le même procédé qu'à l'exemple 1, sauf qu'on utilise comme antibiotique de la céphalexine en poudre fine La composition mixte (rapport 3:7 en poids) consistant en les deux types de granules présente une teneur sanguine initiale suffisante et présente une excellente cohérence comme dans le cas de l'exemple 1. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus a titre d'illus- tration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifi- cations et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. Rapport Durée après l'administration (h) de mélange 1 2 3 4 6 8 10 12 A/B /30 1,2 * 4,3 6,0 4,3 2,3 1,0 0,5 0,1 /50 0,9 3,2 4,8 4,1 3,2 1,3 0,6 0,1 /70 0,5 2,2 3,8 4,0 4,0 1,5 0,7 0,2 /0 11 (té 1 moin)12 4,1 5,4 3,1 0,7 0,2 O O (t 6 moin) (témoin) o 0,1 2,1 3,6 4, 9 2,1 08 0,3 (témoin) 2 511245 REVENDICATIONS 1 Composition pharmaceutique granulaire mixte à longue durée d'action, caractérisée en ce qu'elle contient des granules sphériques qui consistent en granules sphériques à action rapide obtenus en recouvrant des granules sphériques avec llingr- dient actif et un ou plusieurs types de granules sphériques à action lente obtenus en recouvrant des granules sphériques avec l'ingrédient actif qui est le même que celui mentionné ci-dessus ou qui est différent, puis en les revêtant avec un matériau de revêtement entdrique, 80 % en poids ou plus de la totalité des granules étant retenus par tamisage avec des tamis classiques de numdros successifs dans la région choisie et 20 A 80 % en poids des granules tamises étant les granules sphériques à action rapide. 2 Composition granulaire mixte à longue durée d'action selon la revendication 1, caractérisée en ce que lingre- dient actif est un antibiotique e administration par voie orale. 3, Composition granulaire mixte à longue durée d'action selon la revendication 1, caractérisée en ce que le nombre total des granules sphériques contenus dans chaque sachet de do*e unitaire est de 250 à 8000 et le nombre de granules de même sorte est d'au moins 75.