FR 2510112 A1 19830128 FR 8114429 A 19810724 1 - La présente invention concerne de nouveaux clérivés du 2-oxo pyrid-3- yl ou pipériin 3-yl indole ainsi que leurs sels) le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet de nouveauxdérivéssdu 2-oxo indole ainsi que 1 lurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques -caractérisés en ce qu' ils répondent à la formule générale I: (I) O R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, Z représente un atome d'hydrogène, unradical méth alkyle ou hydroxyalkyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical aryloxyalkyle renfermant de 7 à 12 atomes de car- bone, un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de car- bone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par un ou plusieurs radicaux alkyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou par un ou plusieurs radicaux OH, CF 3,OCF 3, NO 2 ou NH 2,ou Z représente un radical cycloalkylalkyl renfermant de 4 à 12 atomes de carbone, un radical alkényle renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou un radical alkynyle renfermant de 3 à 8 atomes de carbone et, ou bien a et b représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien a et b forment ensemble une liaison carbone-carbone _ 2 _ 2510112 Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi- ques peuvent âtre, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, propionique, formique, benzolque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxali- que, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que l 'aci- de méthane sulfonique et aryl sulfoniques, tels que l'acide benzène sulfonique. Lorsque R représente un radical alkyle, il s'agit de pré- férence du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou n-pentyle. Lorsque R représente un radical aralkyle, il s'agit de préfeérence du radical benzyle. Lorsque Z représente un radical alkyle ou hydroxy alkyle, "alkyle" représente de préférence un radical éthyle, n-propyle ou isopropyle, nbutyle ou isobutyle, n-pentyle ou n-hexyle. Lorsque Z représente un radical aryloxyalkyle, il s'agit de preférence du radical phényloxyéthyle ou phenyloxypropyle. Lorsque Z représente un radical aralkyle, il s'agit de préférence d'un radical benzyle ou phénéthyle. Lorsque Z représente un radical aralkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, on entend de préférence par halogène un atome de chlore ou de brome. _,,W ,,__ Lorsque Z représente un radical aralkyle substitué par un ou plusieurs radicaux alkoxy on entend de préférence Dar alcoxy un radical méthoxy ou éthoxy Lorsque Z représente un radical aralkyle sub- stitué par un ou plusieurs radicaux alkyles, on entend de pré- férence par alkyle un radical méthyle ou éthyle. Lorsque Z représente un radical cycloalkylalkyle, il s'agit de préférence d'un radical cyclopropyle alkylepar exemple du radical cyclopropylméthyle, cyclopropyléthyle, ou cyclopropyle n-propyle. Lorsque Z représente un radical alkényle, il s'agit de préférence du radical allyle. Lorsque Z représente un radical alkynyle, il s'agit de préférence du radical propargyle. Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer 3 - notamment, les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ren- fermant de 1 à 8 atomes de carbone, et Z représente un radi- cal alkyle renfermant de I à 8 atomes de carbone. Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que, dans ladite formule (I) a et b forment ensemble une liaison carbone-carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou orga- niques, et tout particulièrement la 1,3-dihydro 4-úi-propyl 1, 2, 5, 6tétrahydropyridin-3-y 172 H indole-2-one, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a également pour objet un procédé de pré- paration des dérivés, tels que définis par la formule I ci- dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on hydrolyse un produit de formule II -Z al dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome, et R, Z, a et b ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule générale I Of que l'oi isole et-salifie si désiré. L'hydrolyse du produit de formule II est réalisée de préférence, à l'aide d'un acide minéral en solution aqueuse, tel que l'acide phosphorique, l'acide sulfurique ou de pré- férence l'acide chlorhydrique Cette solution peut être utili- sée concentrée, mais de préférence diluée, par exemple décinormale. Les dérivés de formule I présentent un caractère basi- que On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule I, en faisant réagir, en proportions sensi- blement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule I Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. Les dérivés objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés stimulantes dopami- nergiques, et antianoxiques Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés du 9-oxo indole ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'appli- cation, à titre de médicaments, des dérivés du 2-oxo- indole, tels que définis par-la formule I, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du 2-oxo-indole- répondant à la formule I, dans laquelle R-représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et Z représent Iun radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. -35 Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule I, dans laquelle a et b forment ensemble une liaison carbore-carbone, àinsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement la 1,3-dihydro 4-( 1propyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl)2 H indole 4 - -2-one,- ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiî quement acceptables. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi par exemple dans le traitement de très nombreuses maladies ou désordres pathologiques divers} ils peuvent, par exemple, Xtre utilisés dans le traitement des syndromes neurologiques d'ori- gine extrapyramidale, par exemple, dans le traitement de la maladie de Parkinson et dana le traitement des syndromes parki- soniens post-encéphalitique; ils peuvent être également utili- sés dans le traitement de l'hypersecrétion de prolactine par l'antéhypophyse,et de ce fait,dans le traitement de l'hypo- gonadisme de la femme ou de l'homme. Ils peuvent être également utilisés dans le traitement de la sénescence cérébrale, et en gériatrie. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le su- jet traité et l'affection en cause peut être, par exemple, de mg à 100 mg par jour, par voie orale chez l'homme du dérivé de l'exemple 1 pour le traitement de la maladie de Parkinson. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceu- tiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accepta- bles, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceuti ques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exempl les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques. tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'oriine animale ou végétale, les dérivés paraffiniquen, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou emu s- fiants, les -onservat>eu-s. Les produits de départ de for '-i II sont connus, ou peuvent être préparés comme indiqué dans la demande de brevet français n 2458549, ou la demande de brevet européen n 0021924. Les exemples qui suivent illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. Exemple 1: chlorhydrate de 1,3-dihydro 4-( 1-propyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl)2 H-indole-2-one. On agite 5 g de 3-bromo 4-( 1-propyl 1,2,5,6-tétrahydro- pyridin-3-yl)l H indole dans 100 cm 3 de solution aqueuse d'acide chlorhydrique N pendant 3 heures, dilue à l'eau, alcalinise à l'aide d'une solution aqueuse de soude jusqu'à p H basique, re- largue au carbonate de potassium, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore à sec et obtient 4,1 g de base. Formation de chlorhydrate: On dissout la base ci-dessus dans 100 cm 3 d'acétate d'éthy- le, ajoute une solution d'acétate d 'éthyle chlorhydrique jusqu'à p H= acide; filtre, lave à l'acétate d'éthyle, sèche souspression réduiteà 60 O C et obtient 4,5 g du produit F = 2640 C. Analyse (après recristallisation dans un mélange isopro- panol-méthanol 2-1) C 16 H 20 N 20 = 292,810 Calculé Trouvé C % = 65,63 65,4 H % = 7,23 7,3 N % = 9,57 9,3 Cl% = 12,11 11,9 Le 3-bromo 4-( 1 -propyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) 1 H- indole de départ peut être préparé comme suit: On agite pendant 3 heures sous atmosphère inerte 9 g de 4-( 1-propyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-4-yl) l H-indole dans 150 cm 3 de dioxane, avec 7 g de N-bromosuccinimide, reprend à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau puis avec une solu- tion aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, élimine les solvants à 40 C sous pression réduite, purifie par chromato- graphie sur silice (Eluant: cyclohexane-chloroforme-triéthyla- mine 6-3-1), isole les fractions de Rf = 0,2, élimine les solvants à 50 C sous pression réduite, reprend à l'éther iso- propylique, filtre, sèche sous pression réduite, et obtient ,5 g du produit attendu F = 156 C. 6 - Analyse: C 16 H 19 Br N 2 = 319,251 Calculé Trouvé C % = 60,20 60,4 H % = 6,00 6,0 Br%= 25,03 25,0 N % = 8,77 8,7 Exemple 2: On a préparé des comprimés répondant à la formule: chlorhydrate de 1,3 dihydro 4-( 1-propyl 1,2,5,6-tétrahydro- pyridin-3-yl)2 H-indol-2-one: 10 mg excipient q s pour un comprimé terminé à 100 mg (détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Etude pharmacologique: Comportement de rotation après lésion unilatérale du faisceau nigrostriatal par la 6-hydroxydopamine. Technique: La lésion est effectuée chez des rats mâles de 220 g environ par injection unilatérale dans le faisceau dopaminer- gique nigrostrié, de 8 4 g de 6-hydroxydopamine en solution à 2 g/Ml (U Ungerstedt, Acta Physiol Scand 1971, 82, suppl 367, 69-93). Chez de tels animaux, les agonistes dopaminergiques directs, tels que l'apomorphine, administrés par voie générale telle que la voie intraveineuse ou la voie intrapéritonéale, entraînent un comportement de rotation dans la direction contralatérale au côté lésé. Le composé étudié est administré au moins 5 semaines aprèe la lésion Les animaux sont places dans un rotomètre automa- tisé qui permet de compter le nombre de rotations effectuées par chaque animal dans les deux sens. Le produit de l'exemple 1 administré par voie intrapé- ritonéale, a provoqué de 400 à 700 rotations contralatérales par animal, dès la dose de 2 mg/Kg. Rtui e j'anoxie hypobare chez la souris. On utilise des souris males d'un poids de 20 à 22 g, à Jeun depuis 5 heures, réparties par groupes de 10 animaux. On détermine le temps de survie des souris placées dans une 7 - 8 2510112 enceinte hermétique dans laquelle on amène la pression à rn de mercure au moyen d'une pompe Le produit étudié est -administré par voie orale, trente minutes avant l'essai. Les témoins ne recoivent aucun produit. Les résultats suivants correspondent à l'augmentation du temps de survie exprimés en pourcentage par rapport aux animaux témoins: Produit de l'exemple 1 10 mg/Kg 50 % 2 mg/Kg:5- Etude de la toxicité aigne. On a évalué la dose létale DL O du composé de l'exemple 1 après administration par voie orale chez la souris. On appelle DL O la dose maximale ne provoquant aucune mortalité au bout de 8 jours. Le résultat obtenu est le suivant DL O = 200 mg/Kg. REMENDICATIONS 1 ) Nouveaux dérivés du 2-oxo indole, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, Z représente un atome d'hydrogène, unradicalmét- alkyle ou hydroxyalkyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical aryloxyalkyle renfermant de 7 à 12 atomes de car- bone, un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de car- bone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par un ou plusieurs radicaux alkyles renfermant de I à 4 atomes de carbone, ou par un ou plusieurs radicaux OH, CF 3,0 CF 3, NO 2 ou NH 2,ou Z représente un radical cycloalkylalkye renfermant de 4 à 12 atomes de carbone, un radical alkényle renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou un radical alkynyle renfermant de 3 à 8 atomes de carbone et, ou bien a et b représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien a et b forment ensemble une liaison carbone-carbone - 2 ensemble une liaison carbone-carbone. 40) La 1,3-dihydro 4-( 1-propyl-1,2,5,6-tétrahydropyridin 3-yl)2 H-indole2-one, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. ) Procédé de préparation des dérivés du 2-oxo-indole de formule I telle que définie à la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organi- ques, caractérisé en ce que lton hydrolyse un produit de formule II dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome, 5 et R, Z, a et b ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule générale I (Ti) dans laquelle R, Z, a et b ont la signification déjà indiquée, que l'oi isole et salifie si désiré. 11 - ) Procédé selon la revendicatin 5, caractérisé en ce que l'hydrolyse est réalisée à l'aide d'un acide minéral en solution aqueuse. 7) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont cons- titués par les nouveaux dérivés du 2-oxo-indole tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 80) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont cons- titués par les dérivés du 2-oxo-indole, tels que définis dans l'une des revendicationse 2 ou 3, ainsi que par leurs sels d'addition avec le S'acides pharmaceutiquement acceptables. 9 o) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont cons- titués par le dérivé du 2-oxo-indole, tels que défini à la revendication 4, -ainsi que par ses sels d'ad- dition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. o) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendications 7, 8, ou 9.