FR 2504524 A1 19821029 FR 8205341 A 19820329 l.- L'invention concerne les N-( 1-phényléthyl)-N- ( 3,3-diphénylpropyl)-hydroxylamines répondant à la formule géné- rale I: CH 3 >CHCH 2 CH 2-N-CH X OH -H dans laquelle X = H ou F, leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement admissibles L'inven- tion s'étend à des procédés pour la préparation de ces composés. Le composé de formule I (X = H) est le dérivé N-hydroxy de la 2,6,6triphényl-3-azahexane, connue sous le nom générique de fendiline, et que l'on utilise, en raison de ses effets de vasodilatation coronaire et de ses effets antagonistes vis à vis du calcium, pour le traitement médial des désordres cardiaques ischémiques, de l'angine de poitrine et de certains autres désordres circulatoires. On a maintenant constaté que les dérivés N- hydroxy, composés nouveaux, dépassent la fendiline dans ses propriétés pharmacologiques Dans le test décrit plus loin, leur activité est au moins égale à celle de la fendiline, la durée de leur effet étant sensiblement plus longue De plus, leur toxi- cité, en application par la voie orale sur la souris, est nette- ment plus faible que celle de la fendiline. Cette activité surprenante du composé 1 a été prouvée dans un test de charge effectué sur des hamsters chez lesquels une cardiomyopathie avait été provoquée par l'isopréna- line Le groupe de hamsters choisi a été traité avec de l'iso- prénaline à la dose de 15 mg/kg sous cutanée le premier jour et à la dose de 12 mg/kg le second jour Le troisième jour on a administré le composé en examen à ces animaux, dix minutes à deux heures avant le test de charge proprement dit, dans lequel on a 2. 2504524 mesuré la durée pendant laquelle les animaux traités par le mé- dicament sont capables de nager en comparaison avec le groupe des animaux de contrôle Le composé I, à la dose de 70 mg/kg per os, prolonge la durée de nage, si on compare avec le groupe qui n'a pas reçu préalablement le médicament jusqu'au niveau de valeur mesuré sur les animaux de contrôle, et si l'application a été faite quatre heures avant le test de charge Il en est de même, alors que la fendiline à la dose équimolaire ( 60 mg/kg) per os est inactive, si l'application est faite une heure avant le test. Le composé I a une remarquable influence sur l'alimentation en sang du muscle cardiaque et sur l'activité de ce muscle cardiaque, ce qui assure des présomptions favorables pour son utilisation dans le traitement des désordres ischémiques cardiaques Les résultats des test pharmacologiques suivants vé- rifient ces présemptions. Ce composé de forme I se montre également actif dans le test oh l'on examine l'influence sur les changements ap- portés au segment 8 T de l'électrocardiogramme (EKG) par l'ad- ministration de vasopressine avec de l'ergométrine à des rats dont le myocarde avait été préalablement affecté par l'adminis- tration d'isoprénaline En administration per os, (la dose maxi- mum administrée a été de 70 mg/kg), les changements de l'EKG mentionnés ci-dessus sont nettement affaiblis si l'administration se fait quatre heures avant l'administration de vasopressine avec ergométrine. Un effet protecteur favorable analogue contre la vasopressine associée à l'ergométrine a été observé avec des doses identiques chez le rat affecté d'occlusions coronariennes provoquées par l'administration d'une fine suspension de quartz pulvérisé ou d'une solution de collagène au moyen d'un mince vaisseau conduit par une artère carotide jusqu'à l'aorte courbée vers les artères coronaires qui en partent. A le dose orale de 50 mg/kg, le composé I aug- mente chez le chien sous anesthésie par le pentobarbital la quantité de sang s'écoulant par le sinus coronaire et la pres- sion partielle d'oxygène dans ce sang. In vitro, le composé I bloque les effets de contraction des ions calcium sur les vestibules isolés de lapines et sur des bandes d'aortes de lapins. L'administration intraveineuse du composé I à des lapins non anesthésiés à dose supérieure à 15 mg/kg, de mô- me que sous la forme de pilules, a pour résultat une chute de la pression proportionnelle à l'importance de la dose administrée sans aucun symptôme de variations du comportement. La comparaison des résultats de la détermination de la toxicité est très favorable au composé I en comparaison avec la toxicité des préparations de fendiline que l'on utilise cliniquement Le composé I est structurellement semblable à cette dernière dont il est seulement le dérivé N-hydroxy Sa dose lé- thale ID 50 sur la souris et le rat est supérieure à 1200 mg/kg per os, (la ID 50 de la fendiline est de 650 mg/kg per os) Il existe en outre une différence essentielle dans les manifestation toxiques causées par une dose élevée de fendiline et dans l'ef- fet de doses élevées du composé I La fendiline provoque des crampes fortement cloniques chez la souris et le rat, les ani- maux mourant dans les crampes après administration de doses léthales# Les doses plus faibles, 200 à 300 mg/kg, qui ne sont pas mortelles, provoquent des crampes d'une durée de plusieurs heures La fendiline provoque des effets similaires aussi chez le singe, tandis que le composé I ne fait apparaître aucun symptôme de crampes jusqu'à la dose de 1200 mg/kg per os L'ap- plication orale à des singes Macaca mulata d'une dose de 600 mg/kg ne donne lieu à aucun sympt 8 me de variation du compor- tement ni à des réactions des animaux traités, et n'a aucun ef- fet sur la pression sanguine, la fréquence du pouls, ni sur la respiration. Une dose journalière de 75 mg/kg per os admi- nistrée à des rats et des lapins pendant six jours ne fait ap- praltre aucun symptôme d'effets toxiques L'administration jour- nalière de la même dose per os à des rates pendant toute la du- rée de la gravidité ne provoque aucune variation des foetus. Le dérivé fluoré du composé I (X = P) est un composé nouveau qui fait preuve, dans les tests pharmacologiques présentés plus loin, d'une action remarquable sur l'alimenta- tion en sang du muscle cardiaque et sur son activité D'après les effets déterminés sur une atteinte type du coeur des ani- maux soumis aux expériences, on peut considérer que le composé de formule II donnée dans la suite, peut être présumé favorable à l'utilisation pour le traitement médical des désordres cardia- 3.- ques ischémiques Ce point de vue est confirmé par les résul- tats des tests pharmacologiques suivants. Dans un test sur des hamsters souffrant d'une cardiomyopathie provoquée par une administration s c pendant deux jours d'isoprénaline, le composé II administré à la dose de 20 à 60 mg/kg per os, 1 à 4 heures avant le test augmente la durée pendant laquelle les animaux traités sont capables de na- ger Jusqu'à la durée déterminée sur les animaux témoins en bonne santé. De même, les variations du segment S T de l'électrocardiogramme (EKG) provoquées par l'administration de vasopressine associée à l'ergométrine chez le rat dont le myo- carde a été affecté par l'application d'isoprénaline sont nette- ment plus faibles chez les animaux qui ont reçu un traitement préalable de composé II à la dose de 60 mg/kg per os, si on compare avec des animaux qui n'ont pas été traités Le composé II à la dose de 60 mg/kg per os montre un effet protecteur si- milaire contre les effets de l'application de vasopressine asso- ciée à l'ergomètrine chez le rat présentant une occlusion des coronaires provoquée par l'administration d'une fine suspension de quartz en poudre ou d'une solution de collagène au moyen d'un petit vaisseau guidé dans l'artère carotide jusqu'à ce que l'aor- te se courbe vers les artères coronaires qui en partent. A la dose de 50 mg/kg per os, le composé II aug- 26 mente légèrement la quantité de sang qui s'écoule par le sinus coronaire et la pression partielle d'oxygène dans ce sang, chez des chiens soumis à une anesthésie par le pentobarbital. Le composé II est également faiblement toxique. Chez la souris et le rat, une dose de 1000 mg/kg per os ne fait apparattre aucun sympt 8 me toxique. L'introduction intraveineuse de doses de 4 à mg/kg chez des lapins non anesthésiés ne provuque aucune va- riation notable de la pression sanguine, et ne produit aucun ef- fet sur l'état général et la réactivité des animaux soumis aux essais Une dose journalière de 70 mg/kg administrée par la voie orale à des chiens, pendant six jours, ne provoque l'appa- rition d'aucun sympt 8 me d'intoxication ni de variation du com- portement Chez des singes une dose élevée, 600 mg/kg, a seule- ment un léger effet d'abattement. L'invention s'étend à des procédés pour la pré- 4.- paration des composés répondant à la formule générale I. Le premier procédé pour la préparation de ces composés suivant l'invention, consiste en ce que l'on alccyle la N-( 1-phényléthyl)-hydroxylamine de formule générale II 3H CH 3 NHOH o X = H ou F, avec un halogènure de 3,3-diphénylpropyle dans un solvant organique polaire, en présence d'un agent capable de se combiner avec l'yvdrure d'halogène ainsi formé, le composé formé étant isolé sous la forme de base et étant converti, par neutralisation avec lun acide organique ou minéral, en sel d'ad- dition pharmaceutiquement acceptable. Suivant l'invention, le composé I (X=H) est préparé par N-alcoylation de N-( 1-phényléthyl)-hydroxylamine avec un halogènure de 3,3-diphénylpropyl, de préférence le bro- mure de 3,3-diphénylpropyle, dans un solvant polaire, par exem- ple dans le méthanol ou l'éthanol, en présence d'un agent capable de se combiner avec l'hydrure d'halogène créé dans la réaction, par exemple de pyridine ou de carbonates alcalins à,une tempé- rature entre 20 C et la température d'ébullition du solvant uti- lisé Le produit est isolé, après évaporation du solvant, par distribution entre un solvant organique non miscible à l'eau (par exemple du benzène) et l'eau La base brute du produit est obtenue par évaporation de la solution séparée, cette base étant purifiée par chromatographie sur une colonne d'alumine, l'halo- gènure de 3,3-diphénylpropyle qui n'a pas réagi, d'abord, et la N-( 1phényléthyl) hydroxylamine étant séparées par élution avec du benzène La base II est obtenue par élution avec de l'éther et par évaporation Elle peut être convertie en sels cristallins par neutralisation de sa solution dans l'éther, le méthanol, l'é- thanol ou l'acétone, avec des acides minéraux ou organiques, de préférence avec HO Cl. Il est aussi possible d'assurer l'alcoylation de la N-( 1-phényléthyl)-hydroxylamine ou de la N-( 1-( 4-fluoro- phényl) éthyl 3 -hydroxylamine avec un talcgènure de 3,3-diphé- 5.- nylpropyle, notamment avec le bromure de 3,3-diphénylpropyle dans un autre solvant organique polaire, par exemple dans la diméthyl- formamide, en présence d'un agent capable de se combiner avec l'halogènure d'hydrogène formé au cours de la réaction, par exemple de carbonates alcalins ou d'acétate de sodium, à des températures de 15 à 60 00, de préférence à la température am- biante La réactivité relativement faible des halogénures de 3,3- diphényléthyl dans les conditions indiquées, rend nécessaire une prolongation de la durée de réaction pendant 5 à 7 jours, et elle est évidemment la cause principale du rendement en produit relativement faible (environ 36 % de la théorie). Le produit est isolé, après dilution du mélange réactionnel avec un excès d'eau, par extraction avec un solvant organique non miscible à l'eau de l'éther par exemple La base brute de produit est ohtenue par évaporation du solvant, cette base est purifiée par chromatographie sur une colonne d'alumine, l'halogènure de 3 ? 3-diphénylpropyle qui n'a pas réagi et les au- tres impuretés étant séparées par élution avec du benzène La base du composé est obtenue par élution avec de l'éther et éva- poration Elle peut être convertie en sels cristallins par neu- tralisation de sa solution dans l'éther, le méthanol ou l'acéto- ne avec des acides minéraux ou organiques, de préférence avec de l'acide fumarique Le bromure de 3,3-diphénylpropyle néces- saire pour la réaction est un composé connu ( O Exner and coll, Coll Czeschoslov Chem Commun 18, 270, 1953). La N-( 1-phényléthyl)-hydroxylamine peut être préparée soit par un procédé connu, c'est-à-dire par oxydation de 1-phényléthylamine avec du peroxyde de dibenzoyle et hydrolyse de l'0 O-benzoyl-N-( 1 -phényléthyl)hydroxylamine ainsi obtenu, (Zinner G Arch Pharm 296, 420, 1963), ou suivant l'invention, par réaction de bromure de 1-phényléthyle (Norris J F and Coll. J Am Chem Soc 38, 1071, 1916) avec l'antibenzaldoxime (Zvilichovski G et Heller L, Synthesis 1972, 563), dans l'étha- nol absolu, en présence d'éthoxyde de sodium, et par hydrolyse de l'alphaphényl-N-( 1-phényléthyl)-nitrone nouvellement obtenu avec l'acide chlorhydrique. La N l 1-( 4-fluorophényl) éthyl -hydroxylamine est un composé nouveau Elle peut être préparée en faisant réa- gir le bromure de 1-( 4-fluorophényl)éthyle (Roe F L and Saunders W H, Tétrahédron 33, 1581, 1977) avec l'antibenzaldoxime, 6.- 701 2504524 (Zvilichovsky G et Heller L Synthesis, 1972, 563) dans l'étha-. nol absolu, en présence d'éthoxyde de sodium et par hydrolyse de 1 ' c phényl-N t 1 ( 4-fluorophényl)éthyl J nitrone avec de l'acide chlorhydrique concentré. L'autre procédé, plus avantageux, pour la pré- paration de composés de formule générale 1 utilise, suivant l'invention, l'importante réactivité des halogènures de 1- phényléthyle et il consiste en ce que l'on alcoyle la N-( 3,3- diphénylpropyl)-hydroxylamine avec un halogènure de 1-phényléthyl de formule générale III X H CH 3 Hal oh x = H ou l, et Hal = Cl ou Br, à nouveau dans un solvant or- ganique polaire, en présence d'agents capable de se combiner avec l'hydrure d'halogène qui se forme, suivi d'une isolation du composé obtenu sous forme de base, et de sa conversion, au moyen d'acides, en sels d'addition acceptables pharmaceutique- ment. Suivant l'invention, le composé I (X = H) est préparé de préférence dans des conditions oh la N-( 3,3-diphényl- propyl)-hydroxylamine est alcoylée avec l'halogénure de 1- phényléthyle dans un solvant organique polaire, en présence d'un agent capable de se combiner avec l'hydrure d'halogène formé au cours de la réaction à des températures de 15 à 600 C. On utilise de préférence le bromure de 1- phényléthyle comme agent d'alcoylation et la réaction est effec- tuée convenablement dans le diméthylformamide, en présence d'hy- drocarbonate de sodium à la température de 15 à 25 C 0. En raison de la réactivité élevée du bromure de 1-phényléthyle, l'alcoylation s'opère, môme à des températu- res relativement basses de 15 à 6000, avec une rapidité suffi- sante, notamment si elle s'effectue dans un solvant polaire, par exemple dans le méthanol, l'éthanol ou de préférence le diméthyl- formamide. On peut utiliser la pyridine ou les carbonates 8.- ou hydrocarbonates alcalins comme agents capables de se combiner avec le bromure d'hydrogène qui se forme au cours de cette al- coylation. Les conditions optimales sont représentées par l'utilisation du diméthylformamide comme milieu réactionnel d'hydrocarbonate de sodium comme agent destiné à fixer le bro- mure d'hydrogène qui se forme et par des températures de 15 à 2500. Le produit est isolé par dilution du mélange réactionnel avec un excès d'eau, et par extraction dans un sol- vant organique non-miscible à l'eau, par exemple le benzène, le chlorure de méthylène ou l'éther La base brute du produit est obtenue par évaporation du solvant, et cette baue est purifiée par transformation en un sel avec un acide minéral ou organique, pharmaceutiquement acceptable En vue de l'élimination des im- puretés présentes dans la base brute, il y a avantage à ce que se fasse la conversion en chlorhydrate On dissout la base brute dane l'éther et mélange intimement la solution avec un excès d'acide chlorhydrique Quand il se cristallise, le chlorhydrate est très pur Les sous-produits et les composés de départ qui n'ont pas réagi restent, dans ce procédé de préparation, dans les liqueurs mères D'autres détails de la façon de procéder sont indiqués dans la description d'exemples de réalisation que l'on trouvera plus loin. Le procédé est analogue si l'on utilise les ha- logènures de 1-( 4-fluorophényl)-éthyle, hautement réactifs, et de préférence le bromure de 1-( 4-fluorophényl) éthyle avec le- quel on alcoyle la N-( 3,3-diphénylpropyl)-hydroxylamine La réac- tion s'effectue de nouveau dans un solvant organique polaire, par exemple le méthanol, l'éthanol ou dans le diméthylformamide, en présence d'un agent capable de se combiner avec l'hydrure d'halogène qui se forme au cours de la réaction, par exemple des carbonates ou hydrocarbonates de métaux alcalins, l'acétate de sodium ou la pyridine La réaction s'effectue à des tempéra- tures de 15 à 60 00, de préférence à la température ambiante Le produit est isolé par dilution du mélange réactionnel avec un excès d'eau, et par extraction par un solvant non-miscible à l'eau, par exemple le chlorure de méthylène ou l'éther La base brute du composé I est obtenue par évaporation du solvant, puis convertie en sels cristallisés par neutralisation de sa solution 9.,_ dans le méthanol, l'éthanol ou l'acétone avec des acides minéraux ou organiques le fumarate cristallisé est obtenu par exemple par addition d'acide fumarique à la solution de la base dans l'éther, en chauffant à la température d'ébullition de l'acide fumarique dissous et en refroidissant, ce fumarate pouvant 4 tre purifié par cristallisation à partir de solvants organiques polaires, par exemple à partir d'isopropanol. La N-( 3,3-diphénylpropyl)-hydroxylamine est un composé nouveau Elle peut être préparée par une synthèse en deux phases à partir du bromure de 3,3-diphénylpropyle déjà con- nu (Exner O and coll, Coll Czechoslov Chem Commun 18, 270, 1953) et de l'antibenzaldoxime, (Zvilichovsky G et Heller L, Synthesis 1972, 563) Le nouvek, -ph 6 nyl-N-( 3,3-diphénylpropyl) nitrone répondant à la formule IV > CHCH 2 CH 2-N=CH O est obtenu par alcoylation de l'antibenzaldoxime avec du bromure de 3,3diphénylpropyle en présence d'éthoxyde de sodium dans l'éthanol bouillant, ce nitrone étant hydrolysé avec de l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir le chlorhydrate de N-( 3,3- diphénylpropyl)-hydroxylamine de la formule II à partir duquel on libère la base de la façon habituelle. Les composés de formule générale I suivant l'in- vention, amenés convenablement sous la forme de sels d'addi- tions avec des acides minéraux ou organiques que l'on ne doit pas écarter au point de vue de la santé, peuvent être ajustés à une forme médicamenteuse finale dans une composition pharmaceu- tique, destinée notamment à l'administration per os, en utili- sant les procédés habituels et les composés auxiliaires pharma- ceutiques connus tels que les véhiculeurs et/ou les diluants. Les exemples non limitatifs décrits ci-après 10.- donnent des détails d'application des procédés suivant l'inven- tion EXEMLE I - Y -phényl-N-( 1 -phényléthyl)nitrone On ajoute, sous agitation, 6,1 g d'anti-benzal- doxime à la solution d'éthoxyde de sodium préparée en dissolvant 1,2 g de sodium dans 100 ml d'éthanol absolu, et après disso- lution, on ajoute 9,8 g de bromure de 1-phényléthyle en une seule fois On agite le mélange réactionnel pendant six heures à 20 à 2500 Après vingt heures de repos à la température ambian- te, on filtre le bromure de sodium qui s'est séparé, on évapore le filtrat sous pression réduite, et on dissout le résidu de l'évaporation dans 50 ml de chloroforme sec On filtre le résidu de bromure de sodium qui s'est séparé de la solution, et on fait évaporer le liquide qui a traversé le filtre On recristallise le résidu d'évaporation à partir de 30 ml de cyclohexane On obtient 6,4 g ( 57 % de la théorie) d' ck -phényl- N-( 1-phényléthyl) nitrone dont le point de fusion est de 85 à 86 00. EXEMPLB 2 - N-( 1 -phényléthyl)-hydroxylamine On chauffe à environ 1100 C un mélange de 13,7 g d' co-phényl-N-( 1-phényléthyl)-nitrone et 27 ml d'acide chlorhy- drique concentré, et envoie de la vapeur dans le mélange, à cette température, jusqu'à ce que le condensat ne contienne plus de benzaldéhyde Après refroidissement, on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite On mélange le résidu de l'éva- poration avec de l'eau pour arriver à un volume total d'environ ml et ajuste le p H de la solution à 1 à 2 environ, par addi- tion de solution 1 M d'hydroxyde de sodium On filtre la solution sur charbon actif, on fait évaporer le filtrat jusqu'à un volume d'environ 25 ml et on rend alcalin avec de l'hydroxyde de so- dium La base cristallisée est filtrée par aspiration et lavée avec de l'eau On obtient 6 g ( 72 % de la théorie) de N-( 1- phényléthyl)-hydroxylamine dont le point de fusion est de 69 à 70 C 0. EXEMPLE 3 - N-( 1 -phényléthyl)-N-( 3,3-diphénylpropyl)-hydroxylamine On ajoute une solution de 12,1 g de bromure de 3,3-diphénylpropyle dans 5 ml de méthanol à la solution de 5,5 g de N-( 1-phénylgthyl)-hydroxylamine et 3, 4 ml de pyridine dans 11.- ml de méthanol, et on laisse reposer le mélange à la tempéra- ture ambiante pendant cinq jours On évapore le mélange réac- tionnel sous pression réduite Le résidu de l'évaporation est mélangé et se distribue entre 50 ml de benzène et 30 ml d'eau. On lave la solution dans le benzène avec 30 ml d'eau et on dis- tille le benzène On chromatographie le résidu de l'évaporation sur une colonne de 450 g d'oxyde d'aluminium On sépare le bro- mure de 3,3-diphénylpropyle et la N-( 1-phényléthyl)-hydroxylamine qui n'ont pas réagi par élution avec du benzène La N-( 1-phénylé- thyl)-N-( 3,3-diphénylpropyl)-hydroxylamine (sous forme de base visqueuse) est obtenue par élution avec de l'éther, le chlorhy- drate est préparé par acidification de la solution dans l'iso- propanol de la base avec de l'acide chlorhydrique, ce chlorhy- drate ayant un point de fusion de 158 à 16800 C (décomposition) après cristallisation à partir de l'isopropanol. BXU 4 PLX 4 - o -phényl-N-( 3,3-diphénylpropyl)nitrone A une solution d'éthozyde de sodium, préparée par dissolution de 18,4 g de sodium dans 1600 ml d'éthanol abso- lu, on ajoute 96,8 g d'anti-benzaldoxime, et, quand il est dis- sous, on a Joute, tout en agitant, 232,5 g de bromure de 3,3- * diphénylpropyle On chauffe le mélange, tout en agitant, à la température de l'ébullition, pendant cinq heures, Après 15 heu- res de repos à la température ambiante, on refroidit, avec de la glace et de l'eau, à environ 40 C Le composé solide précipité est séparé et lavé avec 250 ml d'éthanol refroidi et 750 ml d'eau et de glace On obtient après séchage 204 g ( 80,8 % de la théorie) d' c -phényl-N-( 3,3diphénylpropyl)-nitrone dont le point de fusion est de 169 à 17300 Le composé analytiquement pur fond à 171 à 173 O après recristallisation à partir de l'étha- nol. 3 EMPIE 5- N-( 3,3-diphénylpropyl)-hydroxylamine On chauffe à environ 110 O un mélange de 204 g d' CL -phényl-N-( 3,3-diphénylpropyl)-nitrone et 300 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on introduit, à cette température, dans le mélange, de la vapeur d'eau jusqu'à ce que le condensat ne contienne plus de benzaldéhyde Le chlorhydrate de N-( 3,3- diphénylpropyl)-hydroxylamine cristallise au refroidissement en se déposant dans la solution limpide à 5 O environ, ce 12.- chlorhydrate étant isolé par succion, et étant obtenu avec un rendement pratiquement quantitatif Le point de fusion est de 156 à 15800 (alcool isopropylique) La base peut être obtenues soit par libération à partir du chlorhydrate de la façon habi- tuelle, soit directement par alcalinisation du mélange, après avoir éliminé le benzaldéhyde par distillation, avec de l'ammo- niaque, extraction de la base séparée avec du chlorure de méthy- lène, séchage de la solution de chlorure de méthylène au moyen de sulfate de sodium anhydre et ensuite évaporation Dans ce cas, on obtient 145 g ( 98,6 % de la théorie) d'une N-( 3,3-diphénylpro- pyl)-hydroxylamine dont le point de fusion est de 79 à 800 C après recristallisation à partir de cyclohexane ou d'un mélange de toluène et de cyclohexane. XOlPIB 6 - N-( 1-phényléthyl)-N-( 3,3-diphénylpropyl)-hydroxylamine On agite à la température ambiante un mélange de 102,3 g de N-( 3,3-diphénylpropyl)-hydroxylamine, 56,7 g d'hy- drocarbonate de sodium et 91,4 g de bromure de 1-phényléthyle dans 450 ml de diméthylformamide aussi longtemps qu'il s'échappe du dioxyde de carbone du mélange réactionnel (environ 18 heures). On dilue ensuite le mélange réactionnel avec 2,5 1 d'eau, et extrait le produit avec de l'éther On lave la solution dans l'éther avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité de réaction On sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer l'éther Les solides secs ( 164,5 g) représentant la base brute du produit sont dissous dans 490 ml d'éther On verse dans la solution, tout en agitant, de l'acide chlorhydrique dilué ( 60 ml d'acide chlorhydrique con- centré dans 150 ml d'eau) Il cristallise un chlorhydrate pendant que l'on continue à agiter, ce chlorhydrate est filtré par aspi- ration et lavé avec 500 ml d'eau glacée et 500 ml d'éther après que l'on a fait refroidir le mélange à environ 50 C On obtient après séchage 127 g ( 76,8 % de la théorie) de chlorhydrate de N-( 1-phényldthyl)-N-( 3,3diphénylpropyl) hydroxylamine, dont le point de fusion est de 157 à 170 O C (avec décomposition) après recristallisation à partir de 450 ml d'alcool isopropylique. XEML 7 - C -phényl-N t 1 ( 4-fluorophényl) éthyl 3 -nitrone A une solution d'éthoxyde de sodium préparée par dissolution de 2,9 g de sodium dans 250 ml d'éthanol absolu, 13.- on ajoute 15,1 g d'anti-benzaldoxime tout en agitant, et après dissolution, on ajoute en une seule fois 26,9 g de bromure de 1-( 4-fluorophényl)-éthyle On agite le mélange réactionnel pen- dant cinq heures à 20 à 2500 C le bromure de sodium qui se sépare est filtré après repos à la température ambiante pendant 15 heu- res, on fait évaporer le liquide qui a traversé le filtre sous pression réduite, et dissout le résidu de l'évaporation dans 75 ml de chloroforme anhydre On retire par filtration le bromure de sodium résiduel de la solution, et on fait évaporer le liquide qui a traversé le filtre sous pression réduite On fait ensuite recristalliser le résidu de l'évaporation à partir de 70 ml de cyclohexane On obtient 18,9 g ( 62,2 % de la théorie) d' CO - phényl-N ( 1-( 4-fluorophényl)éthyl J -nitrone dont le point de fusion est de 60 à 7800 Le composé analytiquement pur a un point de fusion (p f) de 79 à 8000 (cyclohexane). EXEMPEI 8 - N l 1-( 4-fluorophényl)éthyl 1 -hydroxylamine On chauffe à environ 1100 C un mélange de 17,7 g d' Ol -phényl-N t 1-( 4-fluorophényl)éthyl J nitrone et 33 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on introduit de la vapeur d'eau dans le mélange, à cette température, Jusqu'à ce que le condensat ne contienne plus de benzaldéhyde Après refroidisse- ment, on ajuste le p H du mélange réactionnel à une valeur de 1 à 2, par addition de solution 1 M d'hydroxyde de sodium On filtre la solution sur charbon actif, on évapore le liquide lim- pide qui a traversé le filtre, sous pression réduite, jusqu'à un volume d'environ 25 ml et on alcalinise avec une solution d'hy- droxyde de sodium La base huileuse qui se sépare cristallise au moment du refroidissement On la filtre sous aspiration et la lave avec de l'eau On obtient 8,5 g ( 76,3 % de la théorie) de $ li 14-fluorophényl)éthyl hydroxylamine, dont le point de fusion est de 75 à 7700 Le composé analytiquement pur, recris- tallisé à partir de cyclohexane a un point de fusion de 77 à 78 00. EXEMPLE 9 - N l 1 -( 4-fluorophényl) éthyl J -N-( 3,3-diphénylpropyl)-hydroxyla- mine On agite, pendant 7 jours, un mélange de 4,6 g de N ( 1-( 4fluorophényl)éthyl j -hydroxylamine, 9,1 g de bromure de 3,3diphénylpropyle et 4,5 g d'acétate de sodium (trihydraté) 14.- finement broyé, dans 30 ml de diméthylformamide, en restant à la température ambiante On ajoute ensuite, tout en agitant, 300 ml d'eau, on ajuste le p H du mélange à une valeur de 7 à 8 avec de la solution 1 M d'hydroxyde de sodium, et on extrait le produit qui s'est séparé avec de l'éther Les solutions dans l'éther combinées sont lavées avec de l'eau et on fait évaporer l'éther sous pression réduite h partir d'un bain-marie à 3000 après séchage avec du sulfate de sodium anhydre Le résidu hui- leux de l'évaporation ( 11,9 g) est chromatographié sur une colonne de 360 g d'oxyde d'aluminium Le bromure de 3,3-diphénylpropyle qui n'a pas réagi est séparé par élution avec du benzène On obtient 5 g de base visqueuse brute du produit par élution avec de l'éther, cette base est dissoute dans l'éther et convertie en fumarate cristallisé par addition de 0,75 g d'acide fumari- que On obtient 4,4 g ( 36,2 % de la théorie) de fumarate de N ( 1-( 4-fluorophényl)éthyl -N-( 3,3-diphénylpropyl)-hydroxy- lamine dont le point de fusion est de 133 à 13600 (alcool iso- propylique). EMPIEIR 10 - N l 1-( 4-fluorophényl)éthyll -N-( 3,3-diphénylpropyl)hydroxylamine On ajoute, tout en agitant, 18,9 g d'hydrocar- bonate de sodium finement broyé et 33,5 g de bromure de 1-( 4- fluorophényl)éthyle à la solution de 34,1 g de N-( 3,3-diphényl- propyl)-hydroxylamine dans 150 ml de diméthylformamide, et on agite le mélange pendant 30 heures à la température ambiante. Après addition de 800 ml d'eau, on extrait le produit séparé avec de l'éther La solution éthérique est ensuite lavée avec de l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium Apres séchage avec du sulfate de sodium anhydre, on fait évaporer l'é- ther sous pression réduite Le résidu de l'évaporation, visqueux, huileux, ( 56,6 g) est dissous dans 300 ml d'éther, on ajoute 8,7 g d'acide fumarique à la solution, et chauffe le mélange à l'ébullition pendant 30 min Le fumarate cristallisé se sépare de la solution déjà pendant l'ébullition La cristallisation est achevée par le refroidissement à 000 On obtient 46,2 g de fu- marate de N L 1-( 4-fluorophényl)éthyl) -N-( 3,3-diphénylpropyl)- hydroxylamine, le reprend par aspiration et lavage avec de l'éther son point de fusion est de 131 à 135 00 Après recristallisation à partir de 175 ml d'alcool isopropylique, on obtient 45,6 g ( 74,6 % de la théorie) de fumarate pur dont le point de fusion est de 134 à 1360 C 0. prl A _ 9/. 15.,' i REVENDICATIONS 1. Composés nouveaux, susceptibles d'être uti- lisée pour le traitement de certains désordres cardiaques, carac- térisés en ce qu'ils sont constitués par des N-( 1-phényléthyl)- N( 3,3-diphénylpropyl)hydroxylamines répondant à la formule gé- nérale 3 OH o X = H ou P et leurs sels d'additions avec des acides miné- raux et organiques pharmaceutiquement acceptables. 2 Composé nouveau suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la N-( 1-phényléthyl)' N-( 3,3-diphénylpropyl)-hydroxylamine. 3. Composé nouveau suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la N 1 l-( 4-fluoroph 6- nyl) éthyl} -N-( 3,3-diphénylpropyl)-hydroxylamine. 4. Procédé pour la préparation de composés répondant à la formule générale 1, suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on alcoyle la N-( 1-phényléthyl)-hydro- xylamine répondant à la formule générale II H CH 3 I NHOH ok X = H ou P, avec un halogénure de 3,3-diphénulpropyl dans un solvant organique polaire, en présence d'un agent capable de se combiner avec l'hydrure d'halogène qui se forme, on isole le composé de formule générale I obtenu sous forme de base, et on le convertit par neutralisation avec des acides minéraux ou 16.- organiques en sels d'addition pharmaceutiquement admissibles, 5. Procédé pour la préparation de composée ré- pondant à la formule générale 1, suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on alcoyle la N-( 3,3-diphénylpropyl)- hydroxylamine avec un halogènure de 1 -phényléthyle répondant à la formule générale III X CH CH 3 La ai o X = H ou F et Hal = Cl ou Br, dans un solvant organique po- laire, en présence d'un agent capable de se combiner avec l'hy- drure d'halogène qui se forme au cours de la réaction, on isole le composé de formule générale I obtenu sous forme de base, et on le convertit, par neutralisation avec des acides minéraux ou organiques en sels d'additions pharmaceutiquement admissibles. 6 Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent un composé répondant à la formule générale I, en commun avec des composés auxiliaires, pharmaceu- tiques, connus, tels que des véhiculeurs et/ou des diluants.