FR 2503705 A1 19821015 FR 8107445 A 19810414 i La présente invention concerne des dérivés de Phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Lès composés de l'invention répondent à la formule (I) OH (I) H.. I 1 "'H, HC1 CH3 dans laquelle X est un atome d'halogène. Les composés de (+)erythro. l'invention sont obtenus sous la forme Selon l'invention on peut préparer les composés (I) selon le schéma réactionnel donné page suivante. On fait réagir une halogéno-4 propiophénone de formule (II) avec du brome dans un solvant tel que le chloroforme pour obtenir le dérivé bromé (III) que l'on fait réagir avec la benzyl-4 pipéridine dans un solvant tel que l'éthanol en pré- sence d'une base, telle que le carbonate de sodium; pour obtenir le composé (IV) que l'on réduit par exemple à l'aide de borohydrure de potassium, en milieu acide tel que l'acide acétique. L'exemple suivant illustre l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. Schéma réactionnel o Br2/CHC13 3 3 (III) (+) Hl H2-- /EtOH/Na2CO3 (IV) EtOH/AcOH/KBH4 (1) (+)erythro o X (II) Exemple (Benzyl-4 pipéridino)-2(chloro-4 phényl)-i propanol-1 et son chlorhydrate. (sous forme(+)erythro). 1. Bromo-2 chloro-4'propiophénone. On ajoute à 16,8 g (0,1 mole) de chloro-4 propiophénone en solution dans 100 ml de CHC13, en présence d'AlC13, lentement, goutte à goutte, une solution de 15,9 g (0,1 mole) de brome dans 20 ml de CHC13. On agite pendant une nuit. Après filtra- tion sur tampon de verre et après évaporation du solvant, on lave le résidu cristallisé avec de l'éther de pétrole. Le composé fond à 75 C. 2. Chloro-4'(benzyl-4 pipéridino)-2 propiophénone. On ajoute à une solution de 20,8 g (0,084 mole) du composé obtenu précédemment dans 100 ml d'éthanol, 14,7 g (0,084 mole) de benzyl-4 pipéridine; puis 10 g (0,084 mole) de carbonate de sodium. On chauffe à la température du reflux pendant 2 h. On refroidit à l'aide d'un bain de glace. On verse le mélange réactionnel sur 500 ml de glace et on ajoute 250 ml de toluène. On agite vivement et laisse décanter. On lave la solution organique et on l'évapore. Le composé cristallise. Après recristallisation dans 100 ml d'éthanol il fond à 92 C. 3. (Benzyl-4 pipéridino)-2(chloro-4 phényl)-i propanol-1 et son chlorhydrate. (sous forme(+)erythro). A une solution de 4,3 g (0,0125 mole) du composé obtenu pré- cédemment dans 40 ml d'éthanol, on ajoute 20 ml d'acide acétique. On plonge le mélange réactionnel dans un bain de glace et on ajoute, peu à peu, tout en agitant, 3 g de KBH4. On agite 1 h à la température ambiante. On ajoute 100 ml d'un mélange d'eau et de glace et 100 ml de CH2Cl2. On alcalinise avec 15 ml d'ammoniaque concentrée. On agite puis décante la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec 60 ml de CH2C 2. On lave les phases organiques et les évapore. Le résidu cristallise et est séché par entrainement azeotro- pique avec du toluéne. On reprend le résidu avec 50 ml d'étha- nol. On chauffe la suspension à la température du reflux et ajoute 15 ml d'éthanol saturé de gaz chlorhydrique. On fait refroidir le mélange réactionnel dans un bain de glace et filtre. On fait recristalliser le composé obtenu dans 60 ml d'éthanol. F = 240-2460C. Dans le tableau suivant sont représentés les composés préparés à titre d'exemples. TABLEAU Les composés de l'invention ont été soumis à des essais phar- macologiques. La toxicité (dose létale 50, DL 50) des comoosés a été détermi- née chez des souris de souche CDI oar méthode graphique. La DL 50 est égale ou inférieure à 1000 mg/kg par voie i.p. et elle est supérieure à 1000 mg/kg par voie orale. Composé X F( C) 1 C1 240-246 2 F 239-240 3 Br 250 (dec) Les comoosés de l'invention ont été soumis au test de l'ischémie cérébrale complète. L'ischémie est due à un arrêt cardiaque induit par une injection intraveineuse rapide de MgCl2. Dans ce test on mesure le "temps de survie", c'est à dire l'inter- valle entre le moment de l'injection de MgCl2 et le dernier mouvement inspiratoire observable de chaque souris. Ce dernier mouvement est considéré comme l'indice ultime d'une fonction du système nerveux central. L'arrêt respiratoire apparaît approximativement 19 secondes après l'injection de MgCl2. Des souris mâles (Charles River CD1) sont étudiées par groupes de 10. Les souris sont nourries et abreuvées ad libitum avant les essais. Le temps de survie est mesuré 10 minutes après l'ad- ministration intraDéritonéale des composés de l'invention. Les résultats sont donnés sous la forme de la différence entre le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le composé et le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le liquide véhicule. Les rapports entre les modifications dans le temps de survie et la dose du composé sont enregistrés graphiquement selon une courbe semilogarithmique. Cette courbe permet le calcul de la dose effective 3 secondes (DE3"), c'est à dire la dose (en mg/kg) qui produit une aug- mentation de 3 secondes du temps de survie par rapport au groupe témoin de 10 souris non traitées. Une augmentation de 3 secondes dans le temps de survie est à la fois significative statistiquement et reproductible. La DE3" des composés de l'invention varie de 25 à 30 mg/kg par voie i.p. L'étude pharmacologique des composés de l'invention montre qu'ils possèdent une activité antianoxique et qu'ils peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires céré- braux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, ainsi que pour le traitement des absences dues à des traumatismes crâniens, pour le traitement des encéphalopathies métaboliques, et pour le traitement des états dépressifs. L'invention comprend par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale. Les voies d'administration peuvent être les voies orale et parentérale. La posologie quotidienne peut aller de 1 à 100 mg par voie parentérale et de 5 à 500 mg par voie orale. Revendications 1. Dérivés de phénéthanolamine, sous la forme (+)erythro, répon- dant à la formule (I) HOH ": S (+)erythro X 3, HC1 dans laquelle X est un atome d'halogène. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une halogéno-4 propiophénone de formule (II) / (II) avec du brome dans un solvant tel que le obtenir le dérivé bromé (III) chloroforme pour Br H (III) (+_) que l'on fait réagir avec la benzyl-4 pipéridine dans un solvant tel que l'éthanol en présence d'une base, telle que le carbonate de sodium; pour obtenir le composé (IV) t iN -er, 1(IV) (+) que l'on réduit par exemple à l'aide de borohydrure de potas- sium, en milieu acide tel que l'acide acétique. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un compose selon la revendication 1.