FR 2509306 A1 19830114 FR 8204877 A 19820323 -1- La présente invention se rapporte,d'une manière générale, à de nouveaux composés chiraux ainsi qu'à leur procédé de préparation. Ces composés sont particulièrement utiles comme intermédiair Espour la préparation de dérivés de prostaglandine et plus particulièrement des dérivés de prostaglandine décrits dans la demande de brevet N 81 14910 du 31 juillet 1981. Les nouveaux composés chiraux en question sont des dérivés de cyclopentène qui peuvent être représentés par la formule générae: A Ld I RO dans laquelle R représente un groupement protecteur d'hydroe%àde de formule -CH R dans laauelle R représente un radical aryle ou aralkyle, B repré- 2 1 1 il sente -CH ou et A est tel que lorsque B représente -CH, A représente CE 2 ou C lorsque B représente -È, A reprsente C "CH, C=O u H U O En ce oui concerne RP, on peut ciieer pour aryle la valeur phényla substi- tué ou non par un radical mé'-thyle et Po aralk Yle la valeur benzyle substitué ou non dans sa p arte aromaatique pwt un radical m othyle. Benzyle constitue en outre une aler pr úrée de R. Ainsi, les composes suivants enstit> 3 et des proits préfér couvrts par la formule générale I: Formyl-2 (R)-benzyloxy-4 cyclopentên-2 one éthylènedithioacétal désigné ultérieurement par "Synthon A". Formylpropylèneacétal-2 (R)-benzyloxy-4 cyclopentèn-2 one éthylènedithio- acétal désigné ultérieurement par "Synthon B". Formylpropylèneacétal-2 (R) -bey c lopentèn-2 one désigné ulté- rieurement par "Synthlion C". Formylpropylèneacétal-2 (R) -benzyl:ojq-4 cyclopenten 2 ol désigné uité- 2509306: -2- rieurement par "Synthon D". Formyl-1 (R)-benzyloxy-3 cyclopentène-1 désigné ultérieurement par. "Synthon E". Formylpropylèneacétal-1 (R)-benzyloxy-3 cyclopentène désigné ultérieurement par "Synthon F". Le procédé de préparation de ces Synthons A à F comprend un certain nombre d'étapes originales au départ de la O-cyclohexylidène-3,4 trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone ( 3 R,4 S,5 R), ce dernier composé étant obtenu à partir d'acide quinique tel que décrit, par exemple, par CLEOPHAX, LEBOUL, GERO, AKHTAR, BARNETT, PEARCE dans J Ao C S, 1976, 98, 7110. Le procédé de l'invention pour la préparation des composés chiraux inter- médiaires en question peut être résumé comme suit: A Préparation du Synthon A a) Réaction de la O-cyclohexylidène-3,4 trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone ( 3 R,4 S,5 R) de formule: OH 0 = O | II en présence d'éthérate de trifluorure de bore, avec l'éthanedithiol à température ambiante et dans un solvant aprotique tel que par exemple le benzène, le toluène, le chloroforme ou le dichlorométhane, pour obtenir le trihydroxy-3-4,5 cyclohexanone éthylènedithioacétal ( 3 R, 4 S, 5 R) de formule OH k III OH b) Traitement du dithioacétal III avec le diméthoxy-1,1 cyclohexane en pré- sence d'un catalyseur acide tel que par exemple l'acide sulfurique ou l'acide p-toluènesulfonique, à température ambiante et dans un solvant aprotique tel que le N,N-diméthylformamide, pour obtenir le 3 - O-cyclohexylidène-3, 4 trihydroxy-3, 4,5 cyclohexanone éthylènedithio- acétal ( 3 R, 4 S, 5 R) de formule: OH 41 S _ IV A$ 1 ' c) Protection du groupement hydroxyle libre du compos 6 IV avec un bromure de formule R Br dans laquelle R a la même signification que précédemment, de préférence benzyle, en présence d'un hydrure de métal alcalin, par exemple l'hydrure de sodium, de préférence à O C et dans un selvant aprotique tel que par exemple le N,N-diméthylformamide, le dim&thyl- sulfoxyde ou l'hexaméthylènephosphoramide pour fournir les d 6 rivés O-cyclohexylidène-3, 4 trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone éthylènedithio- acétal ( 3 R, 4 S, 5 R) de formule générale: OCH 2-R 1 E v dans laquelle R 1 a la même signification que précédemment et qui peuvent être utilisés isolés ou non dans l'&tape ultérieure. d) Traitement de l'éther V avec ủ acide inorganique fort, par exemple l'acide chlorhydrique, dans un alcool, par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, et à la température de reflux du milieu, pour fournir les dérivés trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone éthylènedithio- acétal ( 3 R, 4 S, 5 R) de formule générale: 0 CH 2-R 21 t: H S dans laquelle R a la même signification que précédemment. e) Oxydation du diol VI au moyen de tétraacétate de plomb neutre ou de carbonate de bismuth dans un solvant approprié, par exemple le toluène et à température ambiante, pour obtenir les dérivés oxoéthylènedithio- acétal-4 hexanedial de formule générale: OCH 2-R 1 1 2 1 1-5 r S CH X-0 VII H H Ct It O dans laquelle R 1 a la même signification que précédemment. f) Cyclisation du dialdéhyde acrylique VII in situ et sous atmosphère inerte avec l'acétate de pyrrolidine ou l'acétate de pipéridine dans un solvant approprié tel que le benzène ou le toluène et à une température allant de -10 C à la température ambiante, pour obtenir les dérivés formyl-2 cyclopentèn-2 one éthylènedithioacétal de formule générale: $ -CHO VIII S S/ R -H AO dans laquelle R a la même signification que précédemment ou Synthon A. I B Préparation du Synthon B On traite le Synthon A ci-dessus avec le propanediol-1,3 à la température ambiante et en présence d'acide ptoluènesulphonique, le traitement étant effectué dans un solvant anhydre, par exemple le benzène ou le toluène, ce qui fournit les dérivés formylpropylèneacétal-2 cyclopentèn-2 one éthylène- dithioacétal de formule générale: 6 6 I 11 S S 'I R 1-H 2 CO dans laquelle R 1 a la même signification que précdem nent ou Synthon B. C Préparation du Synthon C On traite le Synthon B avec l'anhydride dipriylsalénique neutre a la tern- pérature ambiante et dans ul sclvant approprié, par exemple le dichloromé- thane, pour fournir les dérivés fornylpropylèneacétal-2 cyclopentén-2 one de formule générale O 9 xû R 1 -H 2 CO dans laquelle R 1 a la même signification que précédemment ou Synthon C. D Preparation du Syntnon D On traite le Synthon C avec l'h ydrura de diisobutyl aluminium dans un solvant anhydre approprie=, p ep e-: re le benzene ou le toluène et à une -6 - température allant de -10 C à la température ambiante de préférence à O C pour obtenir les dérivés formylpropylèneacétal-2 cyclopentèn-2 ol de formule générale: OH XI dans laquelle R 1 a la même signification que précédemment ou Synthon D. E Préparation du Synthon E a) Traitement des diols VI au reflux avec le nickel de Raney (catalyseur au nickel finement divisé obtenu par dissolution de l'aluminium d'un alliage nickel-aluminium au moyen d'alkali) et dans un solvant appro- prié par exemple l'éthanol pour donner les dérivés trihydroxy-1,2,3 cyclohexane ( 1 R, 2 S, 3 R) de formule générale: 0 C 2-R 1 OH XII H dans laquelle R 1 a la même signification que précédemment. b) Oxydation des diols XII au moyen de tétraacétate de plomb ou de carbo- nate de triphénylbismuth dans un solvant anhydre approprié, par exemple le chloroforme et à température ambiante pour obtenir les dérivés hexanedial de formule générale: 1 CH 2-R 1 H H it XIII dans laquelle R a la même signification que précédemment. c) Cyclisation des dialdéhydes acryliques XIII in situ et sous atmosphère inerte avec l'acétate de pyrrolidine ou l'acétate de pipéridine dans un solvant approprié, tel que le toluène et à une température allant de -10 C à la température ambiante, de préférence à O C pour obtenir les dérivés formyl-1 cyclopentène-1 de formule générale: -CHO XIV 1 R 1-H 2 CO' dans laquelle R a la même signification que précédemment ou Synthon E. i F Préparation du Synthon F On traite le Synthon E ci-dessus avec le propanediol-1,3 à une température entre la température ambiante et 40 C, par exemple 30 C et en présence d'acide p-toluènesulfonique, le traitement étant effectué dans un solvant anhydre, par exemple le benzène ou le toluène, ce qui fournit les dérivés formylpropylèneacétal-1 cyclopentène de formule générale: CH 0 Xv R -H 2 CO dans laquelle R a la même signification que précédemment ou Synthon F. La préparation des composés de l'invention est illustrée par les Exemples suivants: EXEMPLE 1 Préparation du formyl-2 (R)-benzyloxy-4 cyclopentèn-2 one éthylènedithio- acétal ou Synthon A (Composé VIII dans lequel R 1 = phényle) a) Trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone éthylènedithioacétal ( 3 R, 4 S, 5 R) (ComposéII A 8 g de 0-cyclohexylidène-3,4 trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone ( 3 R, 45, 5 R) (composé II) dissous dans 40 ml de chloroforme anhydre, on ajoute 16 ml d'éthanedithiol et 1,6 ml d'éthérate de trifluorure de bore fraîchement distillé Après une heure à température ambiante, on effectue une chroma- tographie sur couche mince (solvant: chloroforme/éther éthylique 3/1) et on constate la disparition du composé de départ Le composé désiré de formule III précipite dès sa formation dans le milieu réactionnel et on le dissout alors par ajout de méthanol On neutralise la solution avec du bicarbonate de sodium, on filtre et on évapore les solvants. On dissout à nouveau le solide résultant dans l'acétone chaud et on filtre les sels insolubles. De cette manière, on obtient le composé III après cristallisation dans l'acétone. _ 8 _ Rendement: 95 % P.F: 129-130 C a D = -41 (méthanol, C = 1,4 % P/vol) b) O-Cyclohexylidène-3,4 trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone éthylènedithio- acétal ( 3 R, 4 S, 5 R) (composé IV) A 7 g de composé III, obtenu précédemment, dissous dans 30 ml de N,N- diméthylformamide, on ajoute 8 ml de diméthoxy-1,1 cydlohexane et 0,5 ml d'acidesulfurique concentré On évapore de temps en temps le méthanol formé au cours de la réaction et ce au moyen d'une trompe à eau de façon à favoriser le déplacement de l'équilibre conduisant au composé IV attendu. Au bout de deux jours à température ambiante, la réaction est terminée comme indiqué par chromatographie sur couche mince (solvant: chloroforme/ éther éthylique 3/1) On dilue la solution au dichlorométhane et on neu- tralise au bicarbonate de sodium Après filtration, on lave à l'eau la phase organique puis on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. De cette manière, on obtient le composé IV après cristallisation dans l'éther de pétrole. Rendement: 95 % P F: 138-140 C a D = -44 (chloroforme, C= 1,02 P/vol) 13 C R M N. No C 1 2 3 4 5 (ppm) 62,97 46,4 73,76 79,67 71,55 N C 6 7 8 9 10 : l(ppm) 41,59 40,16 25,02 23,72 24,04 N C 11 : (ppm): 35,35: 110,09 38,01 38,21 -- -9- c) O-Cyclohexylidène-3,4 0benzyl-5 trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone éthylènedithioacétal ( 3 R, 4 S, 5 R) (composé V dans lequel R 1 = phényle) Dans un tricol on introduit, sous atmosphère d'azote et à O C, 0,845 g d'hydrure de sodium et 47 ml de N,N-diméthylformamide Apres quoi, on ajoute 9 g de composé IV puis lorsque le sclide est dissous, on introduit 3,6 ml ( 1,3 équivalent) de bromure de benzyle. La coloration du milieu réactionnel est alors jaune orange Au bout de 3 heures, la réaction est terminée comrnme l'indique une chromnatographie sur couche mince (solvant: chlroforme/éther éthylique 3/1) On détruit l'excès d'hydrure par addition de miéthano L et on verse le mélange réac- tionnel sur de l'eau glacée Après extraction au dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation des solvants, on recupère une huile jaune. De cette manière, on obtient le composé V souhait 8 après cristallisation dans l'éthanol aqueux. Rendement: 95 % P.F: 68-69 oc a D = -50 (chloroforme, C = 106 % P/vol) Analyse élémentaire C 21 H 283 52 P Mo I 392,587 2 C 21 H 28 03 $ 2 Calculé (%) C: 64,25; H:'7,19; S: 16 34 Trouvé (%) C 64,15; H 6,96 S: 16, 52 d) O-Benzyl-5 trihydroxy-3, 4 5 yolohan::one 'thyl-neci,:hiacétl On a effectué la réaction suinte reti a départ du composé V brut (huile jaune) obtenu prcement Darn 1 i de on dissout 12 g de composé V sous forme brute Apr^S quoil ou ajoute 10 ml d acide chlorhydrique 12 N et on chauffe le milieu G ? 700 C Dès que l'hydrolyse est complète, comme indiqué par chromatographie sur couche mince (solvant: chloroforme/éther éthylique 3/1), on dilue avec du d chlor tharc on neutralise a u bicarbonate de sodiums On filtre alors la solution et on l'évapore On reprend le résidu dans le dichlo- rométhane, puis on lave la phase organique à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium Après filt'ration, on vapore -10 De cette manière, on obtient le composé VI souhaité après cristallisation dans l'éthanol ou l'acétate d'éthyle. Rendement: 88 % P.F: 135-136 C D =-72 (chloroforme, C = 1,03 % P/vol) Analyse élémentaire O 15 H 20 352 P Mol:312,457 Calculé (%) C: 57,66; H: 6,45; S: 20,53 Trouvé (%) C: 57,65; H: 6,53; S: 20,23 13 C R M N (d 5 pyridine) _______D__ N C: 1: 2: 3: 4: 5: 6: 7: 8 9 : (ppim): 65,4: 40,2: 69,2 72,3:79,3: 46,4: 38,2:39,5: 71,4: e) (R)Benzyloxy-2 oxoéthylènedithioacétal-4 hexanedial (composé VII dans lequel R 1 = phényle) Dans un ballon coloré, on sèche 1,33 g ( 3 m M) de tétraacétate de plomb au moyen d'une pompe rotative de façon & enlever toute trace d'acide acétique. Après cette opération, on ajoute 100 ml de toluène anhydre et 0,624 g ( 2 m M) de composé VI préalablement obtenu On agite alors le milieu réac- tionnel à température ambiante Après une heure et demie, la réaction est terminée comme l'indique une chromatographie sur couche mince (solvant: chloroforme/éther éthylique 3/1). On ajoute 3 ml d'éthylèneglycol pour éliminer le tétraacétate de plomb en excès Lorsque cet excès a réagi, la solution devient claire On dilue alors le milieu réactionnel avec du dichlorométhane et on lave la phase organique d'abord à l'eau puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et finalement à l'eau jusqu'à neutralité On sèche alors la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore On obtient ainsi, de manière quantitative, le composé VII désiré sour la forme d'une huile incolore Cette huile acquiert une teinte jaune au cours du temps et doit par conséquent être utilisée immédiatement. a D =-11 (chloroforme, C = 2,4 % P/va 1) _ 11 _ Comme ce composé est particulièrement instable, il est réduit en (R)- benzyloxy-2 oxoéthylènedithioacétal-4 hexanediol à des fins de caracté- risation. Analyse élémentaire de ce diol C 1 H 22 3 2 P Mol: 314,473 C 15 H 22 03 $ 2 Calculé (%) C: 57,29; H: 7,05; S: 20,39 Trouvé (%) C: 57,03; H: 6,47; S: 20,18 a D = -20 (chloroforme, C = 1,4 % P/vol) f) Formyl-2 (R)benzyloxy-4 cyclopentèn-2 one éthylènedithioacétal (composé VIII dans lequel R 1 = phényle) Dans 20 ml de toluène anhydre, on dissout sous azote à O C 0,620 g de composé VII obtenu précédemment sous forme brute On abandonne le milieu réaction- nel pendant 18 heures à O C sous azote On effectue alors un contr 8 le par chromatographie sur couche mince (solvant: chloroforme/éther éthylique 3/1) qui montre la disparition complète du composé de départ On dilue alors le milieu réactionnel au dichlorométhane et on lave la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. De cette manière, on obtient le composé VIII ou Synthon A sous la forme d'une huile jaune pâle que l'on garde à O C dans un flacon coloré. Rendement: 95 % R.M N du proton à 60 M Hz (ppm) H 2,7 2 H 5 (système A-B octuplet) 3,45: 2 H 7 + 2 H 7, (multiplet) 4,4 CH 2 (phényle) (singulet) 4,7: H 4 (sextuplet) 6,65 H 3 (doublet) 7,2: phényle 9,5:H 6 (singulet) I. R (CH Cl) 1685-1705 cm aldéhyde a,P insaturé S.M (impact électronique) _ 12 _ M = 292 ( 201, 186, 91, 77, 65) EXEMPLE 2 Préparation du formylpropylèneacétal-2 (R)-benzyloxy-4 cyclopentèn-2 one éthylènedithioacétal ou Synthon B (composé IX dans lequel R 1 = phényle) Cette réaction est effectuée directement sur l'aldéhyde a,c insaturé obtenu précédemment. Dans 50 ml de toluène sec, on dissout 0,550 g de composé VIII obtenu à l'Exemple 1 f et on ajoute 1,5 ml de propanediol-1, 3 ainsi qu'une trace d'acide p-toluènesulfonique Après 24 heures de réaction, on évapore 3/4 du volume au moyen d'un évaporateur rotatif Après quoi, on ajoute 1,5 ml de propanediol-1,3 et 50 ml de toluène anhydre pour déplacer l'équilibre en faveur du composé désiré et on renouvelle cette opération 24 heures plus tard La réaction est presque terminée après 72 heures comme indiqué par chromatographie sur couche mince (solvant: acétate d'éthyle/éther de -15 pétrole 3/7) Il subsiste cependant un peu d'aldéhyde de départ ( 5 à 10 %). On dilue le milieu réactionnel au dichlorométhane et on le neutralise au bicarbonate de sodium Après filtration des sels, on lave la phase organique à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on éva- pore On sépare alors le composé obtenu par chromatographie sur couche mince (solvant: acétate diéthyle/éther de pétrole 3/7) On obtient une huile incolore après élution à l'acétate d'éthyle de la bande de Rf inférieur, filtration des solvants puis évaporation. De cette manière, on obtient le composé IX souhaité ou Synthon B après cristallisation dans l'éther de pétrole. Rendement: 80 % P.F: 70-71 C "D = + 860 (chloroforme, C = 1,12 % P/Vol) 13 C R M N (d pyridine) N C 1 : " (ppm): () : N O C N C 8 : (ppm): 67,3 (W) non:identifié 2 3: 4: 5 146,3 131,6 80,3: 53,8 4 * : 8 ':9 10: * 67,3-: 25,8: 70,9: sur le spectre (carbone quaternaire) 6: 6 ': 73 1,3: 40,5: 97,3: 3 o (Ppm) 7,34 6,34 H 3 J (H 3 2 Hz ,25 H 4,65 4- CHIIJ (-phényle) 4,22 3,9 H H 8 a 8 'e 3,4 2 H + 2 H J He Il 13,5 IT-Z ïj 4 6, 5 2,6 (H j a 2,2 , a 1,4 H 13 ' - Analyse élémentaire C 18 H 22 03 S 2 P Mol: 350, 506 Calculé M Trouvé M C: 61,68 c: 61,44 H: 6,32 H: 6,28 S 18,29 s: 1 8, 37 R.M N du proton à 250 M Hz f CHC 1-ï -m;; -5 EXE LIP LE 3 Préparation du formyj 23: 1 ène-úcta L 2 (R)-beriziloxy 1 Opeiitèn-2 one _ Z 4 cyc ou Snthon C (comlosé X dans 1 1 R, = _ 14 _ A 0,180 g de composé IX, obtenu à l'Exemple 2, dissous dans 5 ml de dichlorométhane anhydre on ajoute 0,203 g ( 1,1 équivalent) d'anhydride diphénylsélénique (Ph 2 Se 203) exempt de toute trace d'acide nitrique. Après quoi, on ajoute une goutte d'oxyde de propylène par 50 mg de composé de départ de façon à éliminer toute trace possible d'acide ni- trique Après 20 heures de réaction, une chromatographie sur couche mince (solvant: acétate d'éthyle /éther de pétrole 3/7) montre la dis- parition du composé de départ et la formation d'un composé de Rf inférieur. On dilue légèrement le milieu réactionnel au dichlorométhane, on neutra- lise au bicarbonate de sodium, on filtre et on sépare par chromatographie sur couche mince (solvant: acétate d'éthyle/éther de pétrole 3/7) La bande de Rf inférieur en lumière U V est éluée à l'acétate d'éthyle, filtrée et les solvants sont évaporés. De cette manière,on obtient le composé X souhaité ou Synthon C sous la forme d'une huile incolore cristallisant dans l'éther de pétrole. Rendement: 68 % P.F: 42-43 C a D = + 420 (chloroforme, C = 1 P/vol) Analyse élémentaire - C 16 H 18 04 P Mol: 274,316 galculé (%) C: 70,05 H: 6,61 Trouvé (%) C: 70, 14; H : 6,60 R.M N du proton à 250 M Hz (CHC 01) : S (ppm) H 7,7 H H 3 7,3 phényle * H : 5,3 H 6 :: Z 6 4,7 H : 446: 4,6 CH 2 (phényle) _ - 4,18 H 7 a ::1 a ' 3,9 H 7 + H 7 Te + 7 H Te 2,75 H 5 J (H -H) = 185 Hz b _ 5 b 5 a J (H 5 b H 4) = 6 Hz : 2,4: 2,43 5 a J (H 5 b 5 a) = 18,5 Hz J (H 5 a H 4) = 2,5 Hz 2,15 H 8 a : 1,35 H H Se *EXEMPLE 4 Préparation du formylpropy lèneacétal-2 (R)-benzyloxy-4 cyclopentèn-2 ol ou Synthon D (composé XI dans lequel R 1 = phényle) A 2, 44 g de composé X obtenu à l'Exemple 3 dissous dans 53 ml de toluène anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'azote et à O C, 13,1 ml d'hydrure de diisobutyl aluminium (solution 1 M dans l'hexane). Trente minutes plus tard, une chromatographie sur couche mince (solvant chloroforme/éther éthylique 3/1) révèle la disparition totale du composé de départ On arrête la réaction par addition lente de méthanol à O C. On verse la solution dans de l'eau glacée saturée en chlorure de sodium puis on reprend au dichlorométhane On sèche la fraction organique sur sulfate de sodium puis on évapore à sec. On dissout l'huile obtenue dans un mélange chloroforme/éther éthylique 3/1 On filtre cette solution sur Celite (produit commercial à base de terre d'infusoires, le terme "Celite" étant une marque déposée) puis on évapore à sec On cristallise le produit désiré dans un mélange dichlorométhane/ éther de pétrole En R M N du proton les eaux-mères révèlent la présence d'un autre produit qui est l'autre isomère. De cette manière, on obtient le composé XI souhaité ou Synthon D. Analyse élémentaire C 16 H 20 04 P Mol: 276,336 Calculé (%) C: 69,54 H: 7,29 Trouvé (%) C: 69,36; H: 7,30 -16- S.M. M = 276 EXEMPLE 5 Preparation du formyl-1 (R)-benzyloxy-3 cyclopentene-1 ou Synthon E (composé XIV dans lequel R 1 = phényle) a) O-Benzyl-3 trihydroxy-1,2 _ 3 cyclohexane ( 1 R, 2 S, 3 R) (comosé XII dans lequel R 1 = phényle) Dans 80 ml d'éthanol à 95 , on dissout 1,3 g de composé VI obtenu à l'Ex- emple 1 d Après dissolution complète du produit, on ajoute du nickel de Raney en large excès et on porte le milieu au reflux pendant 12 heures. On filtre le mélange réactionnel sur Celite et on rince soigneusement à l'éthanol de façon à éliminer tout le nickel de Raney On reprend dans le chloroforme l'huile obtenue et on filtre sur papier Whatmann Le produit désiré cristallise dans l'éther de pétrole. De cette manière, on obtient le composé XII souhaité avec un rendement de 70 % * P.F: 59-60 o C (éther de pétrole) a D = -83 ' (chloroforme, C = 1, 3 P/Vol) Analyse élémentaire C 13 H 18 03 P Mol: 222,287 Calculé (%) C: 70,24; H 8,16 Trouvé (%) C: 70,12; H 8,11 S.M. M+' = 222 b) (R)-Benzyloxy-2 hexanedial (composé XIII dans lequel R 1 = phényle) Dans 120 ml de chloroforme anhydre on dissout 2,34 g de composé XII obtenu précédemment et on ajoute, par petites fractions, 5,7 g de tétraacétate de plomb On effectue la réaction à l'abri de la lumière et on la contr 8 le par chromatographie sur couche mince (solvant: acé- tate d'éthyle/ éther de pétrole). Quatre-vingt dix minutes plus tard, la réaction est terminée et on ajoute -de 1 ' éthylèneglycol pour éliminer le tétraacétate de plomb en excès. 17 - Lorsque la solution est devenue claire, on la reprend dans du dichloro- méthane, on lave à l'eau, puis au bicarbonate de sodium et de nouveau à l'eau On sèche la phase chloroformique sur sulfate de sodium et on éva- pore à sec. De cette manière, on obtient le composé XIII souhaité que l'on met direc- tement en réaction dans l'étape suivante. R.M N des 2 protons aldéhyde à 60 Mz: 9,6 ppm -1 Spectre I R: CHO à 1720 cm c) Formyl-1 l(R)-benzyloxy-3 cyclope:itene-1 (óomposé XIV dans lequel R = phényle) Dans 100 ml de toluène sec, oa dissout le composé XIII obtenu précédemment et on le met en réaction, sous atmosphère d'azote et à O C, avec I ml d'une solution benzénique 2 N en acétate de pyrrolidine. On abandonne le milieu réactiomiel durant environ 8 heures à O C puis on le verse dans l'eau glacée On reprend par le d 1 ohloromttanle, on -sèche la phase organique et on la concentre sous pression réduite L'aldéhyde a, P insaturé ainsi obtenu, sous form Ie d? me huile jaune clair, est rela- tivement instable ce qui nécessite son utilisation sans purification dans l'étape suivante. De cette manière, or obtient le comnlposé XIV souhaite ou Synthon E. R.M N à 60 M Hz : c(ppm) -H: * 9,8 aldéhyde : 7,3 phényle: 6,8 =CH: t _ -1 Spectre I R: CHO a,P insaturé: 1680 cm a 1710 cm EXEMPLE 6 Préparation du formylpropylèneacétal-1 (R)-benzyloxy-3 cyclopentène ou Synthon F (composé XV dans lequel R _phnyle) Au composé XIII obtenu à l'Exemple 5 b dissous dans 100 ml de toluène sec, on ajoute 10 ml de propanediol-1,3 et me trace d'acide ptoluènesulfonique. On agite le mélange à 30 C pendant une heure et on le rmaintient sous 18- agitation pendant 24 heures supplémentaires Lorsque la réaction est terminée, on dilue le milieu réactionnel au dichlorométhane et on le neutralise au bicarbonate de sodium. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, on filtre la solution et on l'extrait au dichlorométhane Après lavage à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite pour obtenir une huile foncée que l'on purifie par chromatographie sur couche mince (solvant: acétate d'éthyle/éther de pétrole 1/2). De cette manière, on obtient le composé XV souhaité ou Synthon F sous forme d'une huile incolore. Rendement: 55 % (à partir du composé XII) -D = + 74 (chloroforme, C = 1, 4 P/vol) Analyse élémentaire C 16 H 2003 P Mol: 260,333 Calculé (%) C: 73, 81; H : 7,74 Trouvé (%) C: 73,81; H : 7,71 S.M. M+ = 260 -19- REVENDICATIONS 1 Dérivés de cyclopentène représentés par la formule générale: -B RO dans laquelle R représente un groupement protecteur d'hydroxyle de formule -CH 2 R dans laquelle R 1 représente un radical aryle ou aralkyle, O B représente -CH ou H et A esttel que: O -I lorsque B représente -CH, A représente CH 2 ou C lorsque B représente, A représente\C / CH _ C=O ou CH i OH 2 ' 2 Dérivés de cyclopentène selon la Revendication I caractérisés en ce que le radical aryle est le radical phényle substitué ou non par un radical méthyle et le radical aralkyle est le radical benzyle substitué ou non dans sa partie aromatique par un radical méthyle. 3 Dérivés de cyclopentène selon la Revendication I caractérisé en ce que R représente un radical benzyle. 4 Dérivé de cyclopentène selon la Revendication 1 dans laquelle A repré- B représente C t B représente -H benzyle. Dérivé de cyclopentène selon la Revendication I dans laquelle A repré- sente > CHI t OH, B représente O et R représente benzyle. 6 Dérivé de cyclopentène selon la Revendication I dans laquelle A repré- sente CH 2, B représente -C et R représente benzyle. 2 _ -20- 7 Procédé de préparation de dérivés de cyclopentène selon la Revendication 1 caractérisé en ce que: a) l'on cyclise sous atmosphère inerte, dans un solvant approprié et à une température allant de -10 C à la température ambiante, un dérivé hexanedial de formule générale: 9 R CH D H H * C/ l I dans laquelle R a la même signification que précédemment et D 1 représente C ou CH et ce, au moyen d'acétate de pyrrolidine ou d'acétate de pipéridine pour obtenir les dérivés il désirés de cyclopentène dans lesquels B représente -CH et A représente CH ou C b) l'on traite les dérivés de cyclopentène obtenus sous a) ci-dessus avec le propanediol-1,3 à une température comprise entre la tem- pérature ambiante et 400 C et en présence d'acide p-toluènesulfo- nique, le traitement étant effectué dans un solvant anhydre pour obtenir les dérivés désirés de cyclopentène dans lesquels B représente -H représente -CH \ et A représente ou CH c) l'on traite les dérivés de cyclopentène obtenus sous b) ci-dessus dans lesquels A représente C S avec l'anhydride diphénylsélénique neutre à température ambianteet dans un solvant approprié pour obtenir les dérivés de cyclopentène désirés dans -21- lesquels B représente -CH et A représente C=O \Q f d) l'on traite les dérivés de cyclopentène obtenus sous c) ci-dessus avec l'hydrure de diisobutyl aluminium dans un solvant anhydre approprié et à une température allant de -10 C à la température ambiante pour obtenir les dérivés désirés de cylopentène dans lesauels B représente -H u ' et A représente' CHî\ 11-EO. 8 Procédé selon: la Revendication 7 a, 7 b ou 7 d caractérise en ce que le solvant est le benzène ou le toluène la Revendication 70 caractéris S en c qne le solvant est le dichloro- méthane.