FR 2507180 A1 19821210 FR 8209627 A 19820601 La présente invention a pour objet de nouvelles -phénylalkylamines, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médica- ments. En particulier, l'invention concerne l'applica- tion en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments, des phénylalkylamines répondant à la formule I R 53 R () CH (CH 2) N 6 ( dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy en C IC 4, R 2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy en C 1-C 4 ou un reste de * formule o A signifie un atome d'oxygène ou de soufre, un groupe carbonyle ou une liaison directe, et R 8 et R 9 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy en Cl-C 4, R 3 représente l'hydrogène ou un radical alkyle en C -C 4, n signifie 0, 1 ou 2, R 4 représente un radical alkyle en C 4-C 24, R 5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en CI-C 24 ou un groupe physiologiquement dégradable en un atome d'hydrogène, et R 6 et R 7 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 1 _ C 2 V un reste de formule 12. -B l * Rl o B signifie un radical alkylène en C -C et R 10 et Ril signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy en C 1-C 4, ou un groupe physiologiquement dégradable en un atome d'hydrogène, le groupe amino et le reste aminoalkyle étant situés en méta ou para l'un par rapport à l'autre, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptable. Par halogène, on entend le fluor, le chlore ou le brome; les restes alkyle présents dans la molécule peuvent être ramifiés ou non. Les composés de formule I se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques; en parti- culier, ils sont capables d'inhiber l'hyperglycémie, notamment l'hyperglycémie post-prandiale, comme il ressort des essais effectués chez les animaux auxquels on a adminis- tré au préalable de l'amidon par voie orale. Dans ces essais, on utilise des rats Wistar mâles pesant environ 200 g provenant de Royal-Hart Breeders, New-York On laisse jeûner les animaux pendant la nuit ( 16 heures) avant de les soumettre à l'essai Une heure après l'administration par voie orale du véhicule l 0,5 % de carboxyméthylcellulose (CMC) ou d'eaul ou du véhicule contenant la substance à essayer ( 12,5 à 200 mg/kg), on administre aux rats de l'amidon par voie orale ( 2,5 g/kg d'amidon de blé cuit dans 5 % d'eau) 30 minutes après l'absorption d'amidon, on anesthésie les rats par injection intrapéritonéale d'hexobarbital sodique ( 120 mg/kg) On prélève du sang par ponction cardiaque et on le recueille dans un tube à essai contenant 0,1 ml d'héparine ( 1000 unités/ml) On utilise le sang héparinisé pour déterminer le taux de sucre dans le sang au moyen d'un auto-analyseur. On calcule le changement en % du glucose dans le sang en comparant le changement moyen du glucose dans le sang après administration de la substance à essayer ( 4 à 8 rats/ traitement) avec celui obtenu chez les animaux témoins. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents anti-hyperglycémiants, en particulier pour inhiber 1 'hypé-rglycémie post prandiale, notamment chez les diabétiques. La dose quotidienne appropriée indiquée pour le traitement de l'hyperglycémie, en particulier l'hypergly- cémie post-prandiale, est comprise entre environ 200 et 3000 mg, avantageusement administrée en doses fractionnées de 50 à 1500 mg 2 à 4 fois par jour, ou sous forme retard; dans le cas de l'hyperglycémie postprandiale, la dose quotidienne sera administrée en doses fractionnées 3 fois par jour à l'heure des repas. L'invention concerne également un médicament contenant, à titre de principe actif, un composé de formule I à l'état de base libre ou sous forme d'un sel pharmaceu- tiquement acceptable. Les composés de formule I peuvent être adminis- trés sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, comme par exemple le chlorhydrate; ces sels ont le même ordre d'activité que les bases libres correspondantes. Comme déjà indiqué, les composés de formule I peuvent également contenir des groupes physiologiquement dégradables en atomes d'hydrogène De tels groupes peuvent être des groupes quelconques susceptibles d'être éliminés, par exemple par hydrolyse,de manière à transformer un groupe amino tertiaire en groupe amino secondaire sous les conditions rencontrées dans le tractus gastro-intestinal. La scission de tels groupes est causé, en particulier dans l'estomac, par des enzymes hydrolytiques, telles que des estérases et des amidases Comme représentants de tels groupes, on peut citer le groupe carboxyméthyle, alcanoyle en C 2-C 6, comme par exemple le groupe acetyle, succinyle, l(sodium sulfo)alkyle inférieur, l-(sodium sulfo)polyhydro- xyalkyle et l, 3-bis(sodium sulfo)aralkyle dont le groupe aryle signifie par exemple un groupe phényle ou naphtyle. De tels groupes peuvent être introduits successivement ou simultanément dans les produits intermédiaires ou finals selon les méthodes connues, la protection des groupes amino réactifs pouvant être nécessaire pour une introduc- tion sélective. En tant que médicaments, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés sous forme de composi- tionspharmaceutiques contenant la substance active en association avec un diluant ou vehicule pharmaceutiquement acceptables et, éventuellement,avec d'autres excipients. De telles compositions font également partie de l'inven- tion Les compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme de comprimés, d'élixirs, de capsules ou de suspensions destinés à l'administration par voie orale ou sous forme de solutions ou de suspensions injectables destinées à l'administration par voie parentérale. Les compositions pharmaceutiques préférées du point de vue de la facilité de préparation et d'administra- tion, sont les compositions solides, en particulier les comprimés et les capsules contenant soit un solide, soit un liquide. La 4-(N-méthylhexadécylamino)-benzylamniine est décrite dans le brevet britannique n 1 004 281; cependant, aucune activité pharmacologique n'a été décrite jusqu'à présent pour ce composé. L'invention comprend également les nouvelles phénylalkylamines répondant à la formule Ip R? e 3 R' (IP) R 4 R 2 R 2 dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy en C 1-C 4, R 2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy en C 1-C 4, ou un reste de formule _ R 9 o A signifie un atome d'oxygène ou de soufre, un groupe carbonyle ou une liaison directe, et R 8 et R 9 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy en C 1-C 4, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1 -C 4, n signifie 0, 1 ou 2, R, représente un radical alkyle en C 4-C 24, R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 1-C 24 ou un groupe physiologiquement dégradable en un atome d'hydrogène, et R 6 et R; représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 1-C 24, un reste de formule -B_ 10 il o B signifie un radical alkylene en Cl-C 6, et Rlo et Rll signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy en Cl-C 4, ou un groupe physiologiquement dégradable en un atome d'hydrogène, le groupe amino et le reste aminoalkyle étant situas en meta ou para l'un par rapport à l'autre, et l'un au moins des symboles Ri, R, R, R 6 et R ayant une signification autre que l'hydrogène lorsque R signifie un radical hexadécyle, R un radical méthyle et n= 0, et leurs sels d'addition d'acides. L'invention concerne également un procéde de préparation des composés de formule Ip, procéde selon lequel on fait réagir une amine de formule II R 6 ' (II) Hi N R 6 dans laquelle R 6 et R ont les significations données précédemment, avec un composé de formule III R 3 ' (III) C H (CH 2) X 4 R 1 ' R 2 R dans laquelle Ri à Rà et N ont les significations données précédemment, et X signifie un groupe susceptible d'être éliminé. La réaction est effectuée sous des conditions connues pour de telles réactions Comme exemples de groupes susceptibles d'être éliminés, on peut citer les halogènes, par exemple le chlore, le brome ou l'iode, ou des groupes alkyle ou arylsulfonyle, comme par exemple le groupe tosyle. Selon un autre procéde de l'invention, pour préparer les composés de formule Ip dans laquelle R 3, R 6 et R 7 représentent l'hydrogène et N signifie 0, on réduit un composé de formule IV NC (IV) R 2# dans laquelle R R 2, R 4 et R 5 ont les significations données précédemment. La réduction du composé de formule IV en composé correspondant de formule Ip peut être effectuée selon les méthodes connues pour réduire un nitrile aroma- tique en amine primaire correspondante, par exemple par traitement avec un hydrure métallique ou par hydrogéna- tion catalytique; il convient de procéder avec précaution afin de ne pas affecter d'autres substituants situés sur le noyau. Une méthode qui convient pour préparer un composé de formule Ip consiste à traiter le composé correspondant de formule IV par un hydrure métallique réducteur tel qu'un dérivé d'un hydrure d'aluminium et d'un métal alcalin, comme par exemple l'hydrure d'aluminium et de lithium, sous des conditions anhydres, à une température modérée, par exemple entre environ 100 et 700, de préférence entre environ 20 et 30 , dans un milieu organique inerte, par exemple dans un éther cyclique, tel que le tétrahydro- furanne. La 4-(N-méthylhexadécylamino)benzylamine peut être préparée selon les procédés décrits ci-dessus. Les composés de formules II et III sont connus ou peuvent être préparés de manière connue. Les composés de formule IV sont décrits dans la littérature, par exemple dans le brevet belge N O 870 687; ceux qui ne sont pas connus peuvent être préparés comme décrit dans la littérature pour la préparation de composés connus C'est ainsi par exemple que les composés de formule IV peuvent être préparés par alkylation, par exemple en substituant un ou, successivement, deux atomes d'hydrogène du groupe amino d'un 4- aminobenzonitrile, selon les méthodes conventionnelles. Il convient de noter que les composés contenant des groupes amino primaires peuvent être convertis, selon les méthodes connues, par exemple par amination réductrice suivie éventuellement de l'introduction d'un autre groupe alkyle, en composés aminés secondaires ou tertiaires correspondants. Les composés de formule I ou Ip ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés de manière connue. Ils peuvent être obtenus sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides Le cas échéant, on peut transformer les bases libres de formule I en leurs sels d'addition d'acides; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes connues. Des exemples de substituants préférés dans les composés de formule I sont les suivants: R 1 = a) CH 3 b) H R 2 = H R 3 = a) CH 3 b) H n = a) O b) 1 R 4 = a) alkyle en C 4-C 24 b) alkyle en C 8-C 20 c) alkyle en C 12-C 18 R 5 = a) H b) alkyle en C 1-C 4 c) alkyle en C 4-24 d) alkyle en C 8-C 20 e) alkyle en C 12-C 18 R 6 = a) H b) alkyle en C 8-C 20 R 7 = a) H b) alkyle en C 8-C 20 Les groupes alkyle sont de préférence non ramifiés. Comme groupe physiologiquement dégradable préféré, on peut ci- ter les groupes alcanoyle en Cl-C 4, comme par exemple le groupe acétyle Lorsque R 6 et/ou R 7 représentent un groupe physiologiquement dégradable, de préférence un seul des deux substituants signifie un groupe alcanoyle. Les deux restes contenant de l'azote, c'est-à-dire le groupe amino et le reste aminoalkyle, sont situés de préférence en para l'un par rapport à l'autre. Les combinaisons de ces groupes préférés sont particulière- ment intéressantes. Un groupe particulier de composés comprend les composés de formule Ip dans laquelle Rà, R 6 et R; représentent l'hydrogène, N signifie O Ri signifie un groupe alkyle contenant de 4 à 24 atomes de carbone, R signifie un atome d'hydrogène ou un groupe physiologiquement degradable en un atome d'hydrogène. Parmi ce groupe de composés, les composés préférés sont ceux dans lesquels Ri signifie un atome d'hydrogène et/ou Ri est à chaine droite et contient de 8 à 20 atomes de carbone et/ou R 5 signifie l'hydrogène. Les groupes préférés mentionnés ci-dessus se rapportent aux composés de formule I et, dans les cas appropriés, aux composés de formule Ip. Comme composés individuels particulièrement inté- ressants, on peut citer la 4-hexadécylamino-benzylamine et la 4-(N-méthylhexadécylamino)-benzylamine. Les exemples suivants illustrent la présente in- vention sans aucunement en limiter la portée Les tempé- ratures sont toutes indiquées en degrés Celsius. Exemple 1 4-hexadécylaminobenzylamine (composé n 1) a) Bromure de 4hexadécylaminobenzyle A une solution de 3,47 g d'alcool 4-EN-n-hexadécyl- aminol-benzylique dans 50 ml de tétrahydrofuranne an- hydre on ajoute (à O ) 5,26 g de triphénylphosphine et 6,66 g de tétrabromométhane On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 à 3 heures, on ajoute de l'eau et on extrait le mélange obtenu à 5 reprises avec du chlorure de méthylène On réunit les extraits de chlorure de méthylène, on lave la solution globale à deux reprises avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on l'évapore à siccité Le résidu obtenu est soumis à une flahchromatographie avec du chlorure de méthylène, ce qui donne le bromure de 4-hexadécyl- aminobenzyle. b) 4-hexadécylaminobenzylamine A une solution de 100 ml de méthanol saturé par de l'ammoniac (contenant environ 3,4 g d'ammoniac), on ajoute goutte à goutte une solution de 4,10 g de bromure de 4hexadécylaminobenzyle et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 18 à 24 heures On évapore le solvant sous pression réduite, ce qui donne un produit brut On purifie le produit ainsi obtenu par-filtration rapide d'une solu- tion de chlorure de méthylène sur gel de silice (F = 67-70 ). Exemple 2 4-hexadécylaminobenzylamine (composé n 1) a) 4hexadécylaminobenzonitrile Dans un ballon à 4 cols de 2 litres,muni d'un agi- tateur mécanique, d'une ampoule à brome et d'un tube d'admission d'azote, on introduit 21,0 g ( 0,43 mole) d'hydrure de sodium à 50 % dans 600 ml de diméthylacé- tamide (DMA) puis goutte à goutte une solution de 50 g ( 0,42 mole) de 4-amino-benzonitrile dans 200 ml de DMA. Apres avoir agité le mélange réactionnel à la tempéra- ture ambiante pendant une demi heure, on y ajoute goutte à goutte 129,2 g ( 0,42 mole) de 1-bromohexadécane dans 300 ml de DMA et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant encore 16 heures On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on filtre le précipité et on le sèche à l'air On reprend le produit solide séché à l'air dans du chlorure de méthylène, on sèche sur sulfate de sodium anhydre, on filtre et on chasse le solvant sous pression réduite. On obtient un produit solide cireux de couleur havane qui, après recristallisation dans de l'hexane, donne le 4-hexadécylaminobenzonitrile pur fondant à -61,5 . b) 4-hexadécylamino-benzyl amine Dans un ballon à 4 cols de 2 litres, muni d'une ampoule à brome, d'un réfrigérant à reflux et d'un agitateur mécanique, on introduit 12,0 g ( 0,31 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium et un litre de tétrahydrofuranne On ajoute ensuite goutte-à goutte une solution de 55 g ( 0,16 mole) de p-hexadécylamino- benzonitrile dans 500 ml de tétrahydrofuranne en agi- tant continuellement On chauffe ensuite le mélange réactionnel au reflux pendant 5 heures et on l'agite à la température ambiante pendant encore 16 heures. On décompose le mélange réactionnel par addition de 400 ml d'une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium et on l'extrait à plusieurs reprises avec de l'éther On lave les extraits éthérés réunis avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre, on filtre et on chasse le solvant sous pression réduite, ce qui donne la 4-hexadécylamino-benzylamine brute que l'on recristallise dans l'acétonitrile Le produit pur fond à 67-70 . En procédant comme décrit à l'exemple 1 ou 2 ou comme décrit précédemment et en utilisant des produits de départ appropriés, on peut préparer les composés de formule I suivants: T A B L E A U I (Les restes contenant de l'azote sont situés en position para l'un par rapport à l'autre,(R 4 R 5)N étant en position 4) (Tableau I voir page suivante) Cô,- lpt,, RlR 2 R 3 N R 4 R 5 R 6 R 7 F- ne 2 H H H O n-C 12 H 25 H H H 3 H H H O n-Cl OH 21 H H H 4 H H H O n-C 18 H 37 H H H H H H O (CH 3)3 C Cl OH 21H H H 6 3-Cl H H O n-C 16 H 33 H H 7 2-CH 3 H H O n-C 16 H 33 H H 8 ?-CH 30 H H O n-C 16 H 33 H H H 9 H H H O n-C 16 H 33 CH 3 H H 35-36 " M H H H O n-C 16 H 33 CH 3 -C-CH 3 H 71, 5-73 il H -H H O n-C 16 H 33 rk-C 16 H 33H H 36-38 * 12 H H H ri-C 16 H 33 P-Cl 6 H 33 -C-CH 3 H 59,6-6 l' -2507180 T A B'I E A U REVENDICATIONS 1. Nouvelles phénylalkylamines, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule Ip RIR( I p) R 5 CH (CH 2) /6 (Ip) R R 2 ' 7 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy en C 1-C 4, R 2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy en C 1-C 4, ou un reste de formule o A signifie un atome d'oxygène ou de soufre, un groupe carbonyle ou une liaison directe et R 8 et R 9 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy en C 1-C 4, Rà représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en i C 1 -41 N signifie 0, 1 ou 2, Ri représente un radical alkyle en C 4-C 24, R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 1-C 24 ou un groupe physiologiquement dégradable en un atome d'hydrogène, et R 6 et R représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 1-C 24, un reste de formule -B_ 1 '"Rl-t o B signifie un radical alkylène en C 1-C 6, et R 10 et Rll signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy en C 1-C 4, ou un groupe physiologiquement degradable en un atome d'hydrogène, le groupe amino et le reste aminoalkyle étant situés en méta ou para l'un par rapport à l'autre, et l'un au moins des symboles Ri, R, Rà, R 6 et R ayant une signification autre que l'hydrogène lorsque Ri signifie un radical hexadécyle, R un radical méthyle et n= O O 2; Les phénylalkylamines selon la revendication 1, caractérisees en ce que R, R, R 6 et R; représentent l'hydrogène, N signifie 0, R' représente un radical alkyle contenant de 4 à 24 atomes de carbone et R repré- sente l'hydrogène ou un groupe physiologiquement degradable en un atome d'hydrogène. 3. Les phénylalkylamines selon la revendication 2, caractérisées en ce que R( représente l'hydrogène, R 4 représente un radical alkyle linéaire contenant de 8 à 20 atomes de carbone et R représente l'hydrogène. 4. La 4-hexadécylaminobenzylamine. 5. Les phénylalkylamines spécifiées à l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acides. 6. Un procédé de préparation des phénylalkyl- amines spécifiees à la revendication 1, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine de formule II R HN /R 6 '(I -R 7 dans laquelle R' et R; ont les significations données à la revendication 1, avec un composé de formule III (formule III voir page suivante) Re, R 5 ' R 3 ' N,4 3 R Il CH (CH 2) X III) 4 R 1 R 2 ' dans laquelle Ri à Rà et N ont les significations données à la revendication 1, et X représente un groupe susceptible d'être éliminé, ou lorsque R R& et R; représentent l'hydrogène et N signifie 0, on réduit un composé de formule IV N R 4 ' ' ' N 1 5 RI' R 2 '. dans laquelle Ri à R' ont les significations données à la revendication 1, et on récupère les composés ainsi obtenus sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides. 7 L'application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments, des phénylalkylamines répondant à la formule I 2 5 ' CH (CH 2)n N, N/R (I) R R 3 N R 7 CH (CH) 7 dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy en Ci-C 4, R 2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy en C 1-C 4 ou un reste de formule 9 o A signifie un atome d'oxygène ou de soufre, un groupe carbonyle ou une liaison directe, et R 8 et R 9 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy en C 1-C 4, R 3 représente l'hydrogène ou un radical alkyle en Ci- C 4, n signifie O, 1 ou 2, R 4 représente un radical alkyle en C 4-C 24, R 5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Cl-C 24 ou un groupe physiologiquement dégradable en un atome d'hydrogène, et R 6 et R 7 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 1-C 24, un reste de formule B_ cl -2 o B signifie un radical alkylène en C 1-C 6 et R 10 et Rll signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy en C 1-C 4, ou un groupe physiologiquement dêgradable en un atome d'hydrogène, le groupe amino et le reste aminoalkyle étant situés en méta ou para l'un par rapport à l'autre, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptable. 8 Un médicament, caractérisé en ce qu'il con- tient, à titre de principe actif, une phénylalkylamine telle que spécifiée à la revendication 7, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acides pharmaceutique- ment acceptable. 9 Un médicament, caractérisé en ce qu'il con- tient, à titre de principe actif, la 4-hexadécylamino- 25071 '80 benzylasine, sous forme de base libre ou d'un sel d'addi- tion d'acides pharmaceutiquement acceptable. 10. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 4-(N-méthylhexadé: cylamino)benzylamine, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptable. 11. Une composition pharmaceutique caractérisee en ce qu'elle contient le principe actif spécifié a l'une quelconque des revendications 8 à 10, en association avec O 10 des excipients et véhicules pharmaceutiquement acceptables.