FR 2504802 A1 19821105 FR 8207240 A 19820427 La présente invention concerne de nouvelles pré- parations pharmaceutiques, qui sont sous forme de compri- més ou de capsules hydrodynamiquement équilibrés, à libé- ration réglée, et qui comprennent comme ingrédient actif 5 une quantité efficace d'une combinaison d'un agent blo- quant de composé N-nitroso en phase aqueuse et d'un a- gent bloquant de composé N-nitroso en phase lipidique. L'invention concerne en outre l'application de telles préparations pour empêcher la formation de nitro- 10 samines et de nitrosamides dans l'estomac Les nitrosamines et nitrosamides ayant diverses structures moléculaires sont souvent toxiques pour les animaux et pour l'homme On a également montré que la plupart des nitrosamines et des nitrosamides sont carci- 15 nogènes et habituellement également mutagènes. Dans des conditions de p H et de température semblables à celles que l'on trouve dans l'estomac des mammi- fères, les nitrites peuvent réagir avec les amines secon- daires et tertiaires pour produire des nitrosamines Ceci 20 est potentiellement nocif pour l'homme car de nombreux ali- ments, en particulier les viandes traitées, comportent du nitrite de sodium comme additif et de nombreux aliments et médicaments communément employés contiennent des amines secondaires et tertiaires Parmi les médicaments carac- 25 téristiques comportant de telles amines on peut citer la pipérazine, la phénmétrazine, l'aminopyrine, la primaqui- ne, la pémaquine, la physostigmine, la synéphrine, la sul- fanilylurée, la néohydrine, l'oxytétracline, etc. Les aliments peuvent contenir des amines que l'on 30 trouve dans la nature comme la diméthylamine, la diéthyla- mine, la triméthylamine, la pyrrolidone, la pipéridine, la proline, l'hydroxyproline, l'arginine, l'acétate de 2-di- méthyl-aminoéthyle, le 2-diméthylamino-éthanol, l'ester 2 méthylique de la N,N-diéthylglycine, la N,N-diméthylgly- cine, etc. Des réactions similaires de nitrosation peuvent se produire avec les amides, en particulier les amides 5 secondaires, pour former des N-nitrosamides, dont on a montré que la plupart sont carcinogènes ou mutagènes, ou les deux. Les nitrites peuvent également se former par ré- duction in vivo de nitrates Les nitrates et les ni- 10 trites en combinaison avec les amines secondaires et ter- tiaires sont ainsi considérés comme des précurseurs poten- tiels dans la formation des nitrosamines et des nitrosa- mides Les nitrates sont des constituants naturels des plantes et se trouvent en grande quantité dans de nombreux 15 légumes Certaines eaux distribuées comme eaux potables ont également une forte teneur en nitrate. Un nitrite se forme également dans la bouche de l'homme par action des bactéries de la bouche réduisant un nitrate en nitrite Cette production de nitrite 20 salivaire peut persister pendant de nombreuses heures étant donné le recyclage des nitrates des aliments dans la salive Un nitrite peut également se former à partir d'un nitrate in vivo dans l'estomac lui-même par l'action de la flore bactérienne, lorsque le p H de l'es- 25 tomac s'élève pendant une durée prolongée Cette éléva- tion de p H dans l'estomac, ou achlorhydrie, peut être le résultat d'une maladie (comme l'anémie pernicieuse, la gastrite atropique chronique, etc) ou induite par des médicaments (par exemple la cimétidine) Ainsi, une 30 quantité substantielle de nitrite peut passer dans l'es- tomac pendant une période de 24 h. Les composés N-nitroso (nitrosamines et nitrosa- mides) sont un groupe particulier qui comprend des agents 3 carcinogènes très puissants Une fois formés et présents in vivo, ces composés N-nitroso ne sont pas faciles ni rapides à retransformer en leurs précurseurs Au con- traire, ils se métabolisent in vivo, ou sont transformés 5 d'une autre manière, en agents alcoylants qui sont les agents carcinogènes terminaux ou proximaux La lutte contre les composés N-nitroso carcinogènes a jusqu'ici dépendu de l'emploi d'agents bloquants qui empêchent leur formation, c'est-à-dire en réagissant de façon préférentielle avec l'agent nitrosant Comme on l'a vu ci-dessus, les nitrites dans l'estomac, provenant par exemple de l'emploi d'additifs alimentaires, de la trans- formation microbiologique ou enzymatique de nitrates dans la salive ou dans l'estomac lui-même, sont une source 15 de nitrosation pour les amines ou les amides qui y sont sensibles, pour produire, dans l'estomac, les composés N-nitroso carcinogènes. L'invention vise un moyen permettant d'empêcher la formation in vivo de nitrosamines et de nitrosamides 20 dans l'estomac résultant de la présence conjointe, par administration ou par ingestion, de nitrites et d'amines. Cependant, pour avoir cette efficacité, les formulations préventives doivent être retenues dans l'estomac avec l'ingrédient actif, un agent bloquant de composé N-nitro- 25 so, et lentement libérées pendant une durée étendue dans l'estomac lui-même. Dans la plupart des préparations à libération réglée connues des spécialistes en pharmacie, les ingré- dients actifs sont soit revêtus d'épaisseurs variables 30 d'un type donné de matière relativement insoluble ou sont noyés dans un réseau rigide de matière résineuse. Dans ces préparations, l'objet est de fournir continuel- lement un médicament aux fins d'absorption dans le courant 4 sanguin pour remplacer la quantité éliminée tandis que la forme posologique passe dans l'appareil gastro-intes- tinal du malade. Ces formulations classiques, qui ne sont pas 5 spécifiquement retenues dans l'estomac et qui libèrent le médicament dans les intestins ou au cours du passage dans la plus grande partie du système gastro-intestinal, ne conviennent pas pour application dans le procédé de l'invention o l'ingrédient actif doit être retenu spé- 10 cifiquement dans l'estomac pour une libération continue pendant de longues périodes dans l'estomac lui-même. Dans les formulations à libération réglée utili- sées dans la pratique de l'invention, les formulations contenues dans les capsules et comprimés restent capa- 15 bles de flotter et flottent librement dans le liquide gastrique pendant une durée étendue, pendant laquelle presque tout l'ingrédient actif contenu dans les formula- tions est libéré dans le fluide gastrique. Les formulations, capsules ou comprimés, qui restent intactes et flottantes dans le fluide gastrique tan- dis que presque tout le médicament en est libéré sont décrites dans la technique, par exemple dans les brevets américains n O 4 126 672 ; 4 140 755 et 4 167 558, qui décrivent des formulations pour la préparation de capsu- 25 les ou de comprimés à libération réglée pour l'adminis- tration orale. Les capsules sont hydrodynamiquèment équilibrées pour avoir une densité inférieure à 1 lorsqu'elles sont dans le fluide gastrique, et restent donc à flotter dans 30 le fluide gastrique dont la densité est comprise entre 1,004 et 1,010 Ces formulations de capsules à libéra- tion réglée comprennent un mélange homogène d'un ou plu- sieurs médicaments avec un ou plusieurs hydrocolloldes .5 hydrophiles Après dissolution de la capsule gélatineu- se et entrée en contact de la formulation avec le fluide gastrique, la capsule forme à sa surface une mas- se gélatineuse molle, maintenant la forme de la capsule. 5 Le médicament est lentement libéré à partir de la sur- face de la masse gélatineuse qui, étant donné sa densi- té, reste flottante dans le fluide gastrique En fin de compte, lorsque pratiquement tous les médicaments qui y sont contenus sont libérés, la masse gélatineuse 10 se disperse. On peut préparer des comprimés hydrodynamique- ment équilibrés avec un équipement classique pour pré- parer des comprimés Il est d'une importance critique que les comprimés soient comprimés jusqu'à un degré de 15 dureté tel qu'ils acquièrent une densité inférieure à 1 au contact des liquides gastriques Cependant, les com- primés qui ont initialement une densité supérieure à 1 flotteront dans les fluides gastriques Cette flotta- bilité résulte de la combinaison d'un accroissement du 20 volume du comprimé lorsqu'il entre en contact avec les fluides gastriques grâce à l'hydratation et au gonfle- ment des particules d'hydrocollolde à la surface du com- primé et les vides internes au centre du comprimé restent secs grâce à la barrière formée par les particules 25 d'hydrocollolde Il est donc critique que les compri- més ne soient pas comprimés à un degré de dureté tel que la porosité soit matériellement réduite et que les par- ticules d'hydrocolloldes à la surface du comprimé soient tassées de façon suffisamment rapprochée pour retarder 30 une hydratation rapide On appréciera que la dureté ma- ximum à laquelle on peut comprimer un comprimé ayant une densité initiale supérieure à 1 varie tant avec la densi- té initiale de la formulation qu'avec la taille du compri- 6 mé La dureté d'un comprimé quelconque sera comprise entre le maximum auquel un comprimé flottant peut être produit selon les présents enseignements et le minimum nécessaire pour que les comprimés répondent aux tests 5 pharmaceutiques fondamentaux de stabilité pendant le transport, etc Cet intervalle de dureté peut être fa- cilement déterminé par les mesures classiques de dureté pharmaceutique combinées avec une vérification de la flottabilité d'échantillons de comprimés de différentes 10 duretés dans le fluide gastrique Ces déterminations sont considérées comme appartenant aux connaissances des spécialistes. La couche barrière hydratée du collolde hydrophile le plus externe se dissout lentement en libérant le mé- 15 dicament In y a également une libération de médicaments par action de lessivage à ou près de la surface de la masse Au fur et à mesure qu'une nouvelle surface est exposée au liquide gastrique, elle devient hydratée, main- tenant ainsi l'intégrité de la barrière Ce processus 20 est continuellement répété jusqu'à ce que le médicament soit pratiquement totalement lessivé Ensuite la matri- ce restante qui flotte toujours dans le fluide gastri- que se disperse lentement et est éliminée On a trouvé que le schéma de libération et les niveaux sanguins obtenus avec ces formulations de libération réglée hydrodyna- miquement équilibrées ont des avantages sur d'autres mé- canismes de libération réglée. Pour empêcher la formation de composés carcinogé- niques N-nitroso dans l'estomac, on utilise des agents 30 bloquants Ces agents bloquants agissent surtout soit dans la phase aqueuse, soit dans la phase lipidique du fluide gastrique Les agents bloquants de composés N- nitroso en phase aqueuse comprennent le sulfite, le bi- 7 sulfite, la cystéine, certains phénols comme l'acide gallique, l'acide tannique, etc, l'acide ascorbique (vitamine C) et ses sels, l'acide érythorbique et ses sels, l'acide caféique et ses sels, etc Les agents 5 bloquants de composés N-nitroso en phase liquide com- prennent les tocophérols libres, en particulier l'alpha- tocophérol (vitamine E), -le gallate de propyle, le pal- mitate d'ascorbyle, les acétals ascorbiques d'aldéhydes en C 8 à C 16, 1 'éthoxyquine, la tert-butyl-hydroquinone, 10 l'acide nordihydroguariarétique (NDGA), la 8-hydroxyquino- léine, etc. L'emploi de tels produits comme agents bloquants pour empêcher la formation de composés N-nitroso est bien connue dans la technique On trouvera des résumés détail- 15 lés d'un tel emploi dans Newmark, H L et Mergens, W J , Applications of Ascorbic Acid and Tocopherol and Inhibitors of Nitrosamine Formation and Oxidation in Foods; In Criteria of Food Acceptance, dir publ J Solms et R.L Hall, Switzerland, Forster Verlag AG/ Forster Pu- 20 blishing Co , 1951 ; Alpha-Tocopherol (Vitamin E) and Its Relationship to Tumor Induction and Development dir. publ M Zedech et M Lipkin, New York, Plenum Press, 1981 (sous presse) et Douglas, M L et coll The Chemis- try of Nitrosamine Formation, Inhibition and Destruction, 25 in J Soc Cosmet Chem 28, pages 581, 1978. Parmi les médicaments énumérés dans les brevets américains n 4 126 672, 4 140 755 et 4 167 558 comme ingrédients actifs possibles pouvant être utilisés dans des formulations à libération réglée, on trouve les vitamines 30 utilisées comme suppléments nutritifs Il n'est cependant pas fait mention de formulations contenant des combinai- sons, comme agents bloquants de composés N-nitroso en phase aqueuse et en phase lipidique, des vitamines spécifi- 8 ques C et E utilisées comme agents chimiques inoffensifs pour la prévention de la formation de composés N-nitroso dans l'estomac, et il n'est pas non plus fait mention de la quantité ou du rapport de ces vitamines dans les for- 5 mulations. On a maintenant trouvé, selon l'invention, que la formation in vivo de nitrosamine ou de nitrosamide résultant de l'administration ou ingestion pratiquement conjointe de nitrites et/ou de nitrates et d'amines se- 10 condaires, d'amides secondaires ou d'amines tertiaires est significativement inhibée par l'administration orale d'une capsule ou d'un comprimé hydrodynamiquement équili- bré à libération réglée contenant, comme ingrédients ac- tifs, une combinaison d'un agent bloquant de composés N- 15 nitroso en phase aqueuse et d'un agent bloquant de compo- sé N-nitroso en phase lipidique. Cette combinaison d'agents bloquants en phase-a- queuse et en phase lipidique, aboutissant à une action additive contre la formation de nitrosamine et de compo- 20 sés de nitrosamide, est nécessaire car les mélanges alimentaires normalement présents dans l'estomac contiennent à la fois des phases aqueuses et des phases lipidiques. Parmi les agents bloquants connus, l'acide ascor- bique ou ses sels, et l'alpha-tocophérol (vitamine E) 25 sont les agents bloquants préférés pour l'administration à long terme On sait que ces composés sont sans danger si on les absorbe sur une longue période à des niveaux élevés Ils sont également présents dans les aliments, bien qu'à des niveaux inférieurs, et constituent donc 30 une partie importante de la capacité "naturelle" en agents bloquants des aliments frais, et en particulier des ali- ments crus. 9 On préfère en particulier l'emploi de la vitamine C et de la vitamine E combinées L'acide ascorbique (vitamine C) fonctionne surtout en phase aqueuse tandis que l'alpha-tocophérol (vitamine E) fonctionne surtout 5 en phase lipidique. Ces formulations à libération réglée hydrodynamiquement équilibrées comprennent un mélange des ingrédients actifs avec un ou plusieurs hydrocolloides hydrophiles. Les hydrocolloides convenant à l'application dans 10 ces formulations à libération contrôlée contiennent une ou plusieurs gommes hydrophiles anioniques ou, de préfé- rence, non ioniques, naturelles ou partiellement ou tota- lement synthétiques, substances cellulosiques modifiées ou substances protéiniques comme, par exemple, l'acacia, 15 la gomme adragante, la gomme de guar, la gomme de karaya, l'agar-agar, la pectine, la carraghénine, les alginates solubles et insolubles, la méthylcellulose, l'hydroxy- propyl-méthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, la car- boxyméthylcellulose sodique, le carboxypolyméthylène (Car- 20 bopol-Cabot Corporation), la gélatine, la caséine, la ben- tonite, la Veegum (R T Vanderbilt Co ), etc L'hydrocolloide préféré est l'hydroxypropylméthylcellulose L'em- ploi de tels matériaux dans les compositions pharmaceuti- ques est également connu dans la technique. 25 Les hydrocolloides utilisés doivent s'hydrater en milieu acide, par exemple le fluide gastrique avec un p H équivalent à celui de l'acide chlorhydrique 0,1 N (p H d'environ 1,2) En outre, bien que la densité de la for- mulation à libération réglée puisse être initialement 30 supérieure à 1, il est essentiel que les formes posolo- giques soient hydrodynamiquement équilibrées pour avoir une densité inférieure à 1 lorsqu'elles sont en contact 10 avec les fluides gastriques pour assurer la flottabilité. Il existe un certain nombre de méthodes grâce auxquelles on peut ajuster la vitesse de libération du médicament à partir de la formulation à effet-retard Tout d'abord, 5 le choix d'un hydrocollolde ou mélange d'hydrocollofdes particulier peut affecter la vitesse de libération, par exemple les hydrocolloldes à haute viscosité, comme l'hydroxypropylméthylcellulose, 4000 cps, s'hydratent plus lentement et maintiennent une masse molle pendant 10 plus longtemps que les hydrocolloldes à basse viscosité, comme l'hydroxypropylméthylcellulose à 10 cps En outre on peut ajouter à la formulation des matières grasses comestibles, pharmaceutiquement inertes, ayant une den- sité inférieure à 1 pour diminuer la propriété hydrophile 15 de la formulation et donc augmenter la flottabilité Com- me exemples de tels produits on peut citer une qualité purifiée de cire d'abeille; les acides gras; les alcools gras à longue chatne; les glycérides comme les glycéryl- esters d'acides gras comme, par exemple, le monostéarate 20 de glycéryle, le distéarate de glycéryle, les glycéryl- esters d'huile de coton hydrogénée, etc, et les huiles comme l'huile minérale, etc. On peut également incorporer dans ces formula- tions à libération réglée des ingrédients non toxiques 25 comestibles supplémentaires reconnus des spécialistes de la composition pharmaceutique comme des excipients, c'est-à-dire des agents tampons, des agents de conserva- tion, des stabilisateurs, des lubrifiants pour comprimés, etc. 30 La quantité d'ingrédient hydrocollolde présente dans ces formulations à libération réglée peut varier dans un large intervalle, c'est-à-dire d'environ 5 % en poids à environ 90 % en poids La quantité d'hydrocol- 11 loide varie en relation avec les quantités et propriétés de l'ingrédient actif et des additifs pharmaceutiques inertes utilisés Généralement, la quantité d'hydrocol- lobde est comprise entre environ 15 % en poids et environ 5 75 % en poids. Lorsqu'une matière grasse ou un mélange de matiè- res grasses est présent(e) dans les formulations à libération réglée, cette matière comprend jusqu'à environ 60 % en poids de la formulation totale En général, lors- 10 que les formulations contiennent une matière grasse, cette matière est présente en une quantité allant d'en- viron 5 % en poids à environ 30 % en poids La quantité de matière grasse est gouvernée par les quantités et les caractéristiques physiques de l'ingrédient actif com- 15 me de l'hydrocollo Ide, l'objet étant d'obtenir une for- mulation hydrodynamiquement équilibrée, c'est-à-dire une formulation qui acquiert une densité inférieure à 1 dans les liquides gastriques. La quantité d'additifs pharmaceutiques inertes 20 comestibles pouvant être présente dans les formulations à libération réglée varie également selon les quanti- tés et les propriétés physiques des autres ingrédients. Ces matières, qui elles-même ont une densité inférieure à 1, par exemple l'éthylcellulose ou d'autres matières 25 à basse densité, améliorent la flottabilité de la for- mulation Il est possible d'utiliser la sélection d'ad- ditifs pharmaceutiques inertes pour modifier la vitesse de libération de la formulation Ainsi, les excipients solubles, par exemple le lactose, le mannitol, etc, ac- 30 croissent la vitesse de libération Lorsque de tels additifs pharmaceutiques sont inclus dans les formula- tions, ils peuvent être présents en une quantité allant jusqu'à 80 % en poids de la formulation finale Généra- 12 lement, ces additifs pharmaceutiques classiques sont pré- sents à raison d'environ 5 % en poids à environ 60 % en poids de la formulation Là encore, l'inclusion et le choix de ces matières sont considérés comme relevant des 5 spécialistes. Les formes posologiques à libération réglée con- viennent particulièrement à l'administration de médicaments qui ne sont absorbés que par l'estomac ou la partie supé- rieure des intestins, par exemple les sels ferreux comme 10 le fumarate ferreux, ou qui exercent un effet thérapeutique dans l'estomac, par exemple les antiacides comme les oxy- des, hydroxydes et carbonates de magnésium, l'hydroxyde d'aluminium, le trisilicate de magnésium, etc Lorsque ces substances génèrent du dioxyde de carbone, des bul- 15 les deviennent emprisonnées par la couche extérieure hy- dratée et, ainsi,accroissent la flottabilité du comprimé. De petites quantités de bases générant du dioxyde de carbone peuvent également être utilisées dans des formulations non-antiacides pour accroître la flottabilité pour autant 20 que la densité résultante de la forme posologique n'est pas trop élevée. La quantité d'ingrédient actif présente est géné- ralement comprise entre 10 % en poids et 80 % en poids par rapport au poids total de la formulation La quantité de 25 l'ingrédient actif préféré, par exemple la combinaison de vitamine C et de vitamine E, peut varier d'environ 20 % en poids à environ 60 % en poids Les quantités d'ingré- dients actifs présents dans les formulations à libération réglée sont déterminées par des facteurs comme la quantité 30 nécessaire pour fournir une protection complète contre la formation de composé N-nitroso pendant une période déter- minée et, par référence à la formulation à libération ré- glée, la densité, les propriétés hydrophiles ou hydropho- 13 bes, la stabilité, etc Les spécialistes connaissent ou peuvent facilement déterminer ces propriétés. Lorsqu'on l'utilise en combinaison, le rapport pondéral de l'agent bloquant en phase aqueuse à l'agent 5 bloquant en phase lipidique peut également varier. Bien qu'on préfère un rapport de 1:1, le rapport peut varier d'environ 10:1 à environ 1:10 Ces mêmes rap- ports valent pour la combinaison de vitamine C et de vitamine E. 10 Les quantités effectives de la combinaison d'a- gent bloquant en phase aqueuse et d'agent bloquant en phase lipidique oralement administrées à un sujet sur une base quotidienne, à partir d'une capsule ou d'un com- primé à libération réglée, hydrodynamiquement équilibré(e), 15 peuvent également varier dans un large intervalle dépen- dant surtout des quantités nécessaires pour conférer une protection complète contre la formation de N-nitroso Ce- ci, à son tour, dépend de la concentration de nitrite présente dans l'estomac, qui varie grandement étant donné 20 les variations des nitrites dans les aliments, la trans- formation des nitrates par la microflore orale en nitri- te dans la salive, la transformation microbienne de ni- trate en nitrite dans le contenu de l'estomac, etc La "réaction de bloquage" contre la formation de composé N25 nitroso dépend de plusieurs facteurs, en particulier de la concentration des nitrites et tout particulièrement, du pic de concentration de nîtrite Pour une protection complète, les agents bloquants doivent être presque tou- jours présents à des concentrations suffisantes pour blo- 30 quer toutes les nitrosations potentielles, y compris à la concentration potentielle la plus élevée de nitrite La quantité de combinaison administrée sur une base quoti- dienne peut varier d'environ 25 mg à environ 3500 mg de 14 chaque, la quantité quotidienne préférée que l'on adminis- tre étant d'environ 600 mg de chaque Dans le cas de la combinaison préférée de vitamine C et de vitamine E, la quantité administrée préférée de vitamine C et de vita- 5 mine E,la quantité administrée sur une base quotidienne va d'environ 25 mg à environ 2500 mg de chaque, la quan- tité quotidienne préférée étant d'environ 400 mg de chaque. On peut préparer les formulations à libération ré- glée hydrodynamiquement équilibrées par des techniques bien 10 connues des spécialistes Dans la plupart des cas, tout ce qui est nécessaire est de mélanger avec soin tous les iigrédients pour former un mélange homogène et de moudre ou de réduire le mélange à une taille particulaire relati- vement fine, c'est-à-dire toutes les particules passant à 15 travers un tamis de 0,149 mm d'ouverture de maille Mou- dre le mélange à une très fine taille particulaire, en particulier avec les hydrocolloldes, ne gêne pas le méca- nisme de libération contrôlée et en fait exerce sur lui un effet positif On verse alors le mélange pulvérulent dans 20 des capsules à enveloppe dure. Dans certaines circonstances, les techniques phar- maceutiques classiques de compression en briquettes, de granulation humide ou d'extrudage peuvent être nécessaires pour obtenir un remplissage approprié ou pour préparer des 25 comprimés Cependant, quel que soit le procédé adopté, il est essentiel que l'hydrocolloïde ne soit pas emprisonné dans les granules pour éviter une difficulté ultérieure d'hydratation lorsque la forme posologique est en contact avec le fluide gastrique Pour les comprimés, les ingré- 30 dients sont de préférence granulés et la composition est alors comprimée en comprimés de dureté acceptable. Comme la capsule ou le comprimé hydrodynamiquement équilibré(e) est conçu(e) pour rester dans l'estomac pen- dant des périodes prolongées, l'efficacité dans ces cap- sules ou comprimés de la combinaison de vitamine C et de vitamine E pour combattre in vivo la formation de N-ni- troso est accrue Par exemple, en utilisant un appareil 5 stomachal simulé, l'inhibition de la formation de nitrosamine ou de nitrosamide est significativement prolongée en utilisant la formulation hydrodynamiquement équilibrée par rapport à l'efficacité d'un comprimé à mâcher conte- nant les mêmes quantités de vitamine C et de vitamine E. 10 Les exemples suivants précisent l'invention. Exemple 1 On prépare les formulations suivantes aux fins d'utilisation dans des études d'inhibition de la nitro- samine. 15 Comprimés à mâcher à la vitamine C et à la vitamine E Ingrédient d,1-Oî-tocophérol, poudre sèche à 33 1/3 % Cellulose microcristalline 20 Acide ascorbique, 90 % Ascorbate de sodium Agent de sapidité à la fraise Dioxyde de silicium Fructose 25 Sorbitol FD & C Red Y 3 * Stéarate de magnésium Total mg/comprimé 327,1 100,0 40,8 77,0 8,0 15,0 295,0 295,0 1,2 3,0 1162,1 * Food, Drug and Cosmetic Red (colorant rouge à usage alimentaire, médicamenteux et cosmétique). On mélange par broyage la cellulose microcris- talline, l'ascorbate de sodium, le dioxyde de silicium et le FD & C Red f 3 On ajoute à ce mélange le d,1-o(- tocophérol et l'acide ascorbique et on mélange On broie alors le fructose et le sorbitol et on mélange avec soin 5 avec le produit ci-dessus Enfin, on ajoute séparément l'agent de sapidité à la fraise et le stéarate de ma- gnésium et on mélange. On comprime la formulation en comprimes. Comprimé hydrodynamiquement équilibré contenant 10 de la vitamine C et de la vitamine E. Ingrédient Acide ascorbique d,1-b 17 de la vitamine C et de la vitamine E dans les formes po- sologiques de comprimés hydrodynamiquement équilibrés pour inhiber la formation de nitrosamines et compare de telles formes posologiques comprimées hydrodynamiquement 5 équilibrées avec des comprimés à mâcher classiques con- tenant les mêmes ingrédients actifs. Pour cette évaluation, on prépare un appareil stomachal stimulé On maintient 200 ml de fluide gas-trique simulé dans un récipient de 500 ml à 37 + 10 C 10 en utilisant un bain à température constante On pré- pare le liquide gastrique simulé en dissolvant 2,0 g de chlorure de sodium et 3,2 g de pepsine dans 7,0 ml d'acide chlorhydrique et suffisamment d'eau pour obtenir 1000 ml Ce liquide a un p H d'environ 1,2. 15 Au cours de l'évaluation, on pompe des quantités équimolaires de nitrite de sodium et d'aminopyrine dans le récipient de 500 ml contenant le fluide gastrique. L'interaction aminopyrine-nitrite est une nitrosation très sensible L'aminopyrine est une amine tertiaire 20 ayant une fraction diméthylamino qui réagit rapidement avec un agent nitrosant sur un large intervalle de p H pour former la diméthylnitrosamine (NDMA). On ajuste un flux de sortie pour égaler la somme de l'apport de nitrite et d'amine et d'amine et ainsi 25 maintenir un volume constant de 200 ml dans le récipient réactionnel au cours de l'évaluation Ceci simule éga- lement le débit de transit normal de liquide à travers l'estomac. La production est recueillie à des intervalles 30 de temps prédéterminés dans des récipients agités contenant du sulfamate d'ammonium Le sulfamate d'ammonium agit comme agent d'extinction pour arrêter l'interac- tion nitrite-amine après que la solution quitte l'appa- reil stomachal et avant l'analyse. 18 Pour maintenir un volume constant, on adapte l'entrée et la sortie en utilisant une pompe auto-analy- sante et des canalisations d'alimentation calibrées. Les canalisations d'alimentation fournissent 5 0,105 ml de nitrite de sodium et 3,4 ml d'aminopyrine par minute, respectivement Elles sont fixées sur les parois opposées du récipient réactionnel, leurs extrémi- tés étant immergées juste en-dessous du niveau du liquide. La canalisation de sortie (débit 3,505 ml/minute) est 10 fixée à la paroi avec l'extrémité au fond du récipient. La fixation empêche les trois tubes de s'enmêler dans l'appareil d'agitation. On dispose les comprimés à évaluer dans un panier totalement immergé dans les 200 ml de fluide gastrique. 15 On attache les paniers à l'extrémité d'un bâton d'agitation et on fait tourner à 100 tpm pour faciliter la disso- lution et la dispersion Dans le témoin, c'est-à-dire là o il n'y a pas d'agent bloquant de composé N-nitroso, on emploie l'appareil à panier tournant vide pour mainte- 20 nir des conditions compatibles. Les quantités effectives de nitrite de sodium et d'aminopyrine ajoutées sont résumées au Tableau I ci- dessous L'addition de nitrite de sodium se fait à rai- son de 2,04 mg/heure soit l'équivalent de 49 mg/jour On 25 extrait avec du chlorure de méthylène les volumes de sor- tie recueillis On fait les mesures de la diméthylnitro- samine (NDMA) en utilisant un analyseur à chromatographie en phase gazeuse-énergie thermique (GC-TEA) sur une colonne de Carbowax 20 M à 10 % de 304,8 cm x 3,175 mm que l'on 30 fait fonctionner de façon isothermique à 1650. Tableau I Concentration Débit d'ad Total dition mg/hr ma/ml Concentration m M/hr 5 I Nitrite de sodium dans l'eau II Aminopyrine dans le flui- de gastrique 0,325 0,0335 0,105 3,4 2,04 0,0296 6,83 0,0296 10 On compare l'action inhibitrice de N-nitroso des comprimés à mâcher contenant 100 mg de vitamine C et 100 mg de vitamine E à des comprimés hydrodynamiquement équi- librés contenant 100 mg de vitamine C et 100 mg de vita- mine E Les résultats sont reportés au Tableau 2 sous 15 forme de pourcentage d'inhibition de la diméthylnitrosa- mine (NDMA) par comparaison avec la formation de nitro- samine en l'absence d'un agent bloquant. Formulation 20 Comprimé à mâcher Tableau 2 Durée écoulée heures 1 2 3 4 % d'inhibition de la NDMA 100 100 73 44 25 Comprimé hydrodyna- miquement équilibré Solution 1 2 3 4 100 100 99 97 REVENDICATIONS 1) Préparations pharmaceutiques sous la forme de comprimés ou de capsules hydrodynamiquement équilibrés, à libération réglée, comprenant comme ingrédients ac- 5 tifs une quantité efficace d'une combinaison d'un agent bloquant de composé N-nitroso en phase aqueuse et d'un agent bloquant de composé N-nitroso en phase lipidique. 2) Préparations selon la revendication 1, caractéri- sées en ce que l'agent bloquant de N-nitroso en phase 10 aqueuse est la vitamine C et l'agent bloquant de N-nitroso en phase lipidique est la vitamine E. 3) Préparations selon la revendication 1 ou la reven- dication 27 caractérisées en ce que le rapport de la vi- tamine C à la vitamine E dans la combinaison de vita- 15 mine C et de vitamine E se situe entre 10:1 et 1:10. 4) Préparations selon l'une des revendications 1, 2 et 3, caractérisées en ce que le rapport de vitamine C à la vitamine E dans la combinaison est de 1:1. 5) Préparations selon la revendication 1, caractéri- 20 sées en ce que la quantité de combinaison d'agent blo- quant de N-nitroso en phase aqueuse et d'agent bloquant de N-nitroso en phase lipidique varie entre environ 10 % en poids et environ 80 % en poids, de préférence entre en- viron 20 % en poids et environ 60 % en poids, par rapport 25 au poids total de la formulation.