FR 2509307 A1 19830114 FR 8113602 A 19810710 La présente invention a pour objet itj aza-1 bicyplo-( 2,2,2) octyl-3-1 - 10 10 H phénothiazine-sulfonamide-2 et ses dérivés N-mono-alkyls, utilisables comme médicaments notamment pour le traitement des ulcères gastriques et duo- dénaux. Ces composés peuvent êt:re représenltdo par la formiu- le générale: i il 502 N'H-R Les composés sel Qi 3 ine û peuvent Ctzs pr 6 pa- rés è partir de la tl Ndmaty a icyclo-( 2,,2,2) Octyl-3 l I-10 10 H pértiins 1 oame-,dont -la p-repara- tion est décrite dans le cettifiat d'addiî 41,ion frarnçais 75 23340 ( 2 3180638 > Le procédé selon l'invention comprend quatre étapes, qui peuveîi 9-z xspr 6 sentées comîme suit N R N,-' NS ("N C a) I C 113 e J 912 2 - dans la formule (II) M représente un atome de métal alcalin tel que sodium ou potassium R'OM représente un alcoolate de métal alcalin, comprenant 1 à 7 atomes de carbone. 1) oxydant b) (II) en milieu acide 2) MOH i 03, M (III) SOC 12 1 O c) (III) R-NH 2 d) (IV) _ _ N 502 C 1 )1 >, HC 1 (IV) (I) Pour effectuer la réaction a) on traite la N,N diméthyl l aza-1 bicyclo-( 2,2,2) octyl-3 j-10 O 10 H phénothiazi- nesulfonamide-2 par un alcoolate au sein d'un solvant: tel que le tétrahydrofuraneau reflux ou un alcool à haut point d'ébullition tel que l'alcool isoamylique au reflux ou enco- re un solvant aprotique dipolaire tel que le diméthylsulfo- xyde à une température supérieure à 800 C Un procédé avanta- geux consiste à utiliser le tertiobutylate de potassium au sein du diméthylsulfoxyde à 1000 C. L'étape b) consiste à oxyder le groupement sulfinate en groupement sulfonate Au cours de cette réaction s'effec- tue également l'oxydation en-sulfoxyde de l'atome de soufre 3 - du cycle phénothiazine Pour effectuer ces réactions on trai. te le composé de formule (II) par un oxydant en milieu a- queux en présence d'au moins 2 équivalents d'un acide fort (par exemple l'acide méthanesulfonique) On utilise à cet effet les oxydants connus permettant de transformer un acide sulfinique en acide sulfonique (cf Comprehensive Organic Chemistry, Vol 3 p 317 K K ANDERSEN Sulphinic acids and their Derivatives Pergamon Press 1979) Une méthode avan- tageuse consiste à utiliser le métapériodate de sodium dans l'eau, en présence d'acide méthanesulfonique, à température ambiante En fin de réaction on alcalinise au moyen d'un hy- droxyde de métal alcalin MOH; on obtient finalement un sel alcalin de l'acidelaza-1 bicyclo-( 2,2,2) octyl-3 (-1 O 1 OH phé- nothiazine oxyde-5 sulfonique-2 de formule (III). Dans l'étape c) le composé de formule (III) est soumis à l'action du chlorure de thionyle qui d'une part ré- duit la fonction sulfoxyde, régénérant ainsi l'atome de sou- fre du cycle phénothiazine et d'autre part transforme le groupement sulfonate en groupement sulfochlorure$ On opère au sein d'un solvant inerte à une température comprise entre et 150 C et de préférence en présence de diméthylformami- de comme catalyseur. Une méthode avantageuse consiste à utiliser le to- luène au reflux contenant de 0,5 à 2 % de diméthylformamide. L'acide chlorhydrique dégagé au cours de la réaction salifie le composé formé que l'on obtient finalement sous forme dqchll:rhydrate en mélange avec le chlorure de métal alcalin formé Ce mélange est utilisé tel quel dans l'éta- pe suivante. Dans l'étape d) le produit obtenu est traité par l'amine appropriée de formule R-NH 2 en excès Dans le cas de l'ammoniac (R=H) on utilise avantageusement l'ammoniac liqui- de à sa température d'ébullition Dans le cas d'alkylamines -4 - (R = alkyle) on opère avantageusement au sein d'un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple, le benzène ou le toluène à température ambiante. Les mélanges réactionnels obtenus par le procédé décrit précédemment sont traités salon des méthodes classi- ques, (évaporation, extraction à l'aide d'un solvant, dis- tillation, cristallisation, chromatographie, etc;,) afin d'isoler les nouveaux composés de formule (I) à l'état purl Dans le procédé selon l'invention les composés de formule (II), (III) et (IV) sont également des produits nouveaux ' Les composés de formule (I) sous forme de base libre peuvent éventuellement ette transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant approprié. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. Exemple 1 i: lAZA-1 BICYCLO-l 2,2,2 l OCTYL-3 l -10 1 DH PHENOTHIAZINESULFONAMIDE-2. a) lAZA-1 BICYCLO ( 2,2,2) OCTYL-3 l-10 10 H PHENOTHIAZINE- SULFINATE-2 DE POTASSIUM. A une solution chauffée à 60 C de 4,15 g de N,N diméthyl laza-1 bicyclo-( 2,2,2) octyl-3 J -10 10 H-phénothia- zinesulfonamide-2 dans 60 ml de diméthylsulfoxyde on ajoute 4,48 g de tertiobutylate de potassium; Le mélange est agité et chauffé à 100 i C pendant 1 heure Apràs refroidissement à la température ambiante on ajoute quelques gouttes d'eau pour détruire l'excès de tertiobutylate de potassium La so- lution est fixée sur une colonne de silice ( 500 g); on élue avec du méthanol' Les fractions de t 9 te contiennent le dimé- thylsulfoxyde; on recueille ensuite le produit attendu On évapore le méthanol et le résidu est repris par 50 ml d'étha- -5 - nol; Les cristaux blancs formés sont essorés et séchés; On obtient 2 g dl laza-1 bicyclo-( 2,2,2 > octyl-3 j-10 10 H- phénothiazinesulfinate de potassium fondant au-dessus de 2500 C Spectre IR,' (pastille K Br): 980 et 1 O 2 O cmn 1 b) laza-1 bicyclo-( 2,2,2) ocxztyl-3 I-10 10 HI phênathiazîne oxyde-S sulfonate-2 de potassium* 1 On agite pendant 16 hures à en ar ambiznte un mélange de 8 g d'L:az 7 ï i,-122 ctijl-3 J 1-0 '10 H phénothiazinesul f nate-2 da oasu 3 13,3 hil d'une, solium- tion aqueuse 1,25 N deacide 6 u Tiu,67 g de m 6 tapériodate de sodium e& 300 ml d'au' En f In dc 2 céaction on obtient une solution touga avec un iégtrinsoluble qui est éliminé par fi 1 trat Icî Le m Itctelalinise à H = Il par addi{,Iiûn d'hy I Iexyde de ictassimui puis Cévaporg à sec sous pression c O tLa rualsia st fixe sur une Co- lonne de silie et elué pai diu mêthaiik A Après e-,iaporatizon des fractions éluëes oin t 7,2 gd Paza i b:'clo- ( 2,2,2) octyl-Yj O 10 H IGIC Tha Ii uxyde -5 suifonate- 2 de potassium, fondant Sudsde 2 UL pertrc-, (pastil- le K Br): 1020 Et 1 2 O Cft 1 A une e Us P Cn 5 io-,n ngiîe de d, o CP_aza-1 bicyclo- ( 2,2,2) a ct yl 3 K 1 p n F' î i c zi a Z ie a x d Ic 5 's i f aria tea2 de potassium dans 15 E O nil cda tln ajoute ote-ju te 7 mi de chlorure de ithitmfl On êauf? ou rof lux pcendcant- 3 o minutes, refroidit à00 et introduit gu ut une solution de 2 mi de diméthy 1 formamide dans 30 ml de to- 1 uène La suspension jaune obtenue est chauffée au reflux pendant 30 minutes puis lla solvant et le chlorure de thiony- le en excès sont évaporés sous pression réd 3 uîte Le résidu est mis en suspension dans l Olimi de toluène et le toluène 6 - est ensuite évaporé On obtient 7 g d'un solide jaune cons- titué d'un-mélange de chlorure d' laza-1 bicyclo-( 2,2,2) octyl-3 l-10 1 OH phénothiazine-sulfonyle -2 sous forme de chlorhydrate et de chlorure de potassium. d) 1 g de ce mélange est introduit dans 100 ml d'ammoniac liquide à -300 Co On laisse l ammoniac s'évaporer lentement. Le résidu est repris par 50 ml de chloroforme et 50 ml d'eau. La phase organique est décantées séchée sur sulfate de ma- gnésium et évaporée Le résidu est fixé sur une colonne de silice et élué par du méthanol On obtient ainsi 0,35 g qui sont mis en suspension dans 5 ml d'oxyde d'isopropyle Les cristaux sont essorés-et séchés; on obtient 0, 31 g d'laza-1 bicyclo-( 2,2,2) octyl-3 j -10 10 H phénothiazinesulfonamide-2, fondant au-dessus de 260 C. Exemple 2: N-METHYL LAZA-1 BICYCL O O( 2,2,2) OCTYL-3 I-10 10 H PHENOTHIAZINESULFONAMIDE-2 A une suspension agitée de 6,6 g d'raza-1 bicyclo- ( 2,2,2) octyl 10 10 H phénothiazine oxyde-S sulfonate-2 de potassium (préparé à l'exemple 1) dans 150 ml de toluène on ajoute goutte-à-goutte 7 ml de chlorure de thionyle; On chauffe au reflux pendant 30 minutes, refroidit à 50 C et in- troduit goutte-à-goutte une solution de 2 ml de diméthylfor- mamide dans 30 ml de toluène; La suspension jaune obtenue est chauffée au reflux pendant 30 minutes puis le solvant et le chlorure de thionyle en excès sont évaporés sous pression réduite; Le résidu est mis en suspension dans 100 ml de to- luène et le toluène est ensuite évaporé; On obtient ainsi 7 g d'un solide jaune constitué d'un mélange de chlorure d'laza-1 bicyclo-( 2,2,2) octyl-3 I-10 10 H phénothiazinesulfo- nyle-2 sous forme de chlorhydrate et de chlorure de potassium ,5 g de ce mélange sont introduits dans 100 ml de toluène On ajoute goutte-à-goutte à la suspension obtenue et en agitant 100 ml d'une solution à 10 % en poids de méthy- 7 - lamine dans le toluène Le mélange réactionnel est agité 16 heures à température ambiante puis le solvant est évaporé sous pression réduite Le résidu est fixé sur une colonne de silice et élué par un mélange contenant 9 parties en volume de chloroforme et 1 partie en volume de diéthylamine On ob- tient ainsi 3,5 g de produit qu'on recristallise dans 50 ml d'acétonitrile On obtient finalement 2,3 g de N-méthyl Faza-1 bicyclo-( 2,2,2) octyl-3 l -10 10 H phénothiazinesulfo- namide-2 fondant à 2550 C. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES L'activité antisécrétoire des composés selon l'in- vention de formule (I) a été étudiée sur l'hypersécrétion gastrique stimulée par la pentagastrine chez le chien por- teur d'une poche de Heidenhein. Trois chiens "mongrels" porteurs d'une poche de Heidenhein, à jeun depuis 18 heures, reçoivent une perfusion veineuse de 4 mg/kg/heure de pentagastrine sous un volume de ml/heure pendant 4 heures La sécrétion de la poche est recueillie dans un flacon qui est changé toutes les 15 minu- tes Une heure et demie après le début de la perfusion, le produit à étudier est administré par voie orale dans une gélule h 000 La dose efficace 50 % (DE 50) est la dose qui diminue de 50 % le débit acide horaire de la 3 ème ou 4 ème heu- re de l'expérimentation par rapport au débit acide de la deuxième heure de la perfusion; Les doses sont exprimées en produit sous forme de base. A titre d'exemple on trouvera dans le tableau ci- dessous les résultats obtenus avec le produit de l'exemple 2. 8 - Les produits de l'invention sont de puissants inhi- biteurs de sécrétion gastriquel En particulier le produit de l'exemple 2 est plus actif que la cimétidine. PROPRIETES TOXICOLOGIQUES - Les toxicités aigugs d Os composés selon l'invention ont été déterminés chez la souris male CD 1 (Charles RIVER) par voie orale' Les DL 50 ont été calculées après 3 jours d'observation, par la méthode cumulative de J J REED et H MUENCH (Amer J Hyg; 1938, 27, 493), Les composés se comportent comme des substances relativement peu toxiques chez la souris, puisque les DL 50 des composés se situent entre 300 et 1000 mg/kg. UTILISATION THERAPEUTIQUE _ Les composés selon l'invention-et leurs sels phar- maceutiquement acceptables peuvent être utilisés en thérapeu- tique humaine, sous forme de comprimés,capsules, gélules, suppositoires, solutions ingérables ou injectables, etc; PRODUITS DE 50 en mg/kg po ,,, Cimétidine 2,3 Exemple 2 0,7 l, , _ 9- comme inhibiteurs de sécrétion gastrique pour le traitement des ulcères duodénaux et gastriques. La posologie dépend des effets recherchés et de la voie d'administration utilisée Par exemple, par voie orale, elle peut 8 tre comprise entre 50 et 500 mg de substance ac- tive par jour, avec des doses unitaires allant de 10 à 100 mg. - R E V E N D I CATIONS 1) Les laza-1 bicyclo-( 2,2,2) octyl-31 -10 10 H phénothiazine sulfonamides-2 de formule: N -_ 502-NH-R dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant 1 à 3 atomes de carbone. 2) Procédé pour la préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir la N,N diméthyl laza-1 bicyclo-( 2,2,2) octyl-3 j -10 10 H phénothiazinesulfonamide-2 avec un alcoolate de métal alcalin au sein d'un solvant, trai- te le sulfinate ainsi obtenu par un oxydant en milieu acide, alcalinise au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin, soumet le sel de l'acide Faza-1 bicyclo-( 2,2,2) octyl-3 I-10 10 H phé- nothiazine oxyde-5 sulfonique-2 ainsi obtenu à l'action du chlorure de thionyle et fait réagir le mélange réactionnel obtenu comprenant le chlorure de sulfonyle avec un composé de formule R-NH 2, R ayant les m 9 mes significations que sous 1. 3) Les acides laza-1 bicyclo-( 2,2,2) octyl-3 I-10 10 H phéno- thiazine-sulfinique-2 et laza-1 bicyclo-( 2,2,2) octyl-33-10 1 OH phénothiazine-oxyde-5 sulfonique-2, leurs sels alcalins et le chlorure d'laza-1 bicyclo-( 2,2,2) octyl-3 I-10 1 OH phé- nothiazinesulfonyle-2, formés dans le procédé défini sous 2. 4) En tant qu'agents inhibiteurs de la sécrétion gastrique, utilisables comme médicaments, spécialement pour le traite- ment des ulcères duodénaux et gastriques, les composés reven- 11 - diqués selon la revendication 1 et leurs sels avec les aci- des pharmaceutiquement acceptables.