FR 2508041 A1 19821224 FR 8209650 A 19820603 PROCEDE DE PRODUCTION D'ESTER NICOTINYLIQUE DE L'ACIDE 6-AMINONICOTINIQUE. La présente invention a pour objet un procédé de production d'ester nicotinylique de l'acide 6-aminonicotinique Plus particulièrement, l'inven- tion a pour objet un procédé pour la production de cet ester avec un haut rendement. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 4 141 977 du 2 février 1979 au nom de Eugene Van Scott et Ruey J Yu, décrit l'acide nicotinique 6-sub- stitué et ses esters dans leur emploi topique pour obvier aux symtômes du psoriasis L'ester méthylique de l'acide 6-aminonicotinique, l'ester éthylique, l'ester tertiobutylique et l'ester nicotinylique de cet acide y sont notamment décrits Colonne 5, lignes 59 et suivantes de ce brevet est décrite en outre une méthode de synthèse de l'ester éthylique La méthode conduit à la produc- tion d'une quantité d'ester éthylique de l'acide 6-aminonicotinique corres- pondant à un rendement de 82 % exprimé par rapport au poids des matières de départ Un spécialiste en la matière constatera que si cette méthode est utilisée pour produire l'ester nicotinylique, un rendement nettement inférieur et inacceptable est obtenu. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 2 199 839 délivré le 7 Mai 1940 à Raemer R Renshaw et Paul F Dreisbach, décrit également la synthèse d'une variété d'esters alkyliques inférieurs de l'acide 6-aminonicotinique par la méthode de l'estérification de Fischer Dans ce cas, également, un spécialiste constatera que cette méthode ne permet pas d'obtenir un rendement élevé en ester nicotinylique de l'acide 6-aminonicotinique L'acide chlorhydrique gazeux réagit avec l'alcool nicotinylique pour former une masse intractable. Le brevet des Etats Unis d'Amérique No 2 199 839 décrit en outre une réaction du sel de potassium de l'acide 6-aminonicotinique avec la 2chloro- éthyldiéthyl amine par chauffage des deux constituants sur un bain de vapeur en l'absence de solvant Les Demandeurs ont de même fait réagir le sel de potassium de l'acide 6-aminonicotinique avec la 3-chlorométhylpyridine. Aucune production d'ester nicotinylique de l'acide 6-aminonicotinique n'a été cependant constatée On n'a pu obtenir qu'un goudron. 2 2508041 Ainsi, la nécessité de disposer d'une méthode de synthèse pour produire l'ester nicotinylique de l'acide 6-aminonicotinique en rendement élevé s'est- elle imposée. La présente invention a pour objet un procédé dans lequel l'acide 6aminonicotinique est amené à réagir avec un carbonate alcalin choisi dans le groupe comprenant le carbonate de sodium et le carbonate de potassium. La réaction est effectuée à température élevée et dans le diméthylformamide. Le sel alcalin de l'acide 6-aminonicotinique ainsi produit réagit avec le chlorhydrate de 3-chlorométhylpyridine La réaction est effectuée à tempéra- ture élevée et dans le diméthylformamide L'ester nicotinylique de l'acide 6-aminonicotinique est ainsi produit. Divers solvants ont été testés en tant que solvants de la réaction dans la synthèse précitée conforme à la présente invention L'eau, le dimé- thoxyéthane, le mélange acétone/eau, le dioxane, le diméthylsulfoxyde, l'éthanol et l'acétonitrile lorsqu'utilisés en tant que solvants réactionnels conduisent à la production de l'ester nicotinylique en des rendements inac- ceptablement faibles De façon surprenante, parmi les nombreux solvants testés, seule la diméthylformamide permet d'obtenir le rendement élevé recherché en ester nicotinylique. En tant que carbonate alcalin, on peut employer le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium Le rendement le plus élevé est obtenu avec le carbonate de sodium Le carbonate de potassium conduit à un rende- ment relativement plus faible On a constaté que, pour une température réactionnelle de 100 %C, avec emploi de carbonate de sodium en tant que réactif,il se produit une augmentation de l'ordre du double du rendement de l'ester nicotinylique par comparaison avec le cas o l'on emploie une quantité équi- molaire de carbonate de potassium à titre de produit réactionnel Ceci est effectivement un résultat surprenant et inattendu. La réaction est de préférence effectuée à température élevée. De préférence, la température est comprise entre environ 80 %C et la tempéra- ture du reflux Plus particulièrement, la température est comprise entre environ 1000 C et la température du reflux et, plus particulièrement encore, elle est de l'ordre de la température du reflux. La Demanderesse a constaté de façon surprenante que lorsque la tempé- rature réactionnelle est augmentée de 800 C à 1000 C, le rendement croit et atteint un pic à 1000 C Le rendement chute alors entre 100 et 140 %C, puis, de façon surprenante et inattendue, il y a une augmentation brute du rendement lorsque la température croit à partir de 140 ' jusqu'à la température du reflux. N An R A 1 3,JUUV 7 1 En fait, sur ce très petit domaine de température, le rendement croit de façon drastique et inattendue d'environ 25 %. Dans l'étape de réaction, le sel alcalin de l'acide 6-aminonicoti- nique, le chlorhydrate de 3-chlorométhylpyridine ou d'autres sels conve- nables, peuvent être employes en tant que co-réactifs De préférence, le chlorhydrate de 3-chlorométhylpyridine est utilisé. D'autres avantages et caractéristiques de la présente invention apparaîtront à la lecture de la description suivante et des exemples donnés à titre illustratif mais non limitatif. EXEMPLE 1 414,4 g ( 3,0 moles) d'acide 6-aminonicotinique et 414,6 g ( 3,0 moles) de carbonate de potassium sont ajoutés à 5,52 de N,N-diméthylformamide ("DMF") dans un ballon de réaction à fond rond, comportant trois cols, ayant une capacité de 122 et pourvu d'un agitateur Le mélange réactionnel est agité mécaniquement, porté à la température du reflux durant 60 h, puis refroidi à C Ensuite, tout en maintenant le mélange réactionnel à une température de 100 C, on ajoute par partie 492,2 g ( 3,0 moles) de chlorhydrate de 3-chlorométhylpyridine sur une période d'une heure La température réaction- nelle de 100 C est maintenue pendant i heure supplémentaire Ensuite, le DMF est retiré par concentration du mélange réactionnel en environ 1 par dis- tillation sous vide et 3 k de glace sont ajoutés au mélange réactionnel refroidi La suspension qui résulte est diluée à approximativement 3,5 t à l'aide d'eau et le produit résultant recueilli est lavé de façons répétées à l'aide d'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient pratiquement inco- lores Le produit est séché puis recristallisé dans le toluène ( 12,5 U). On obtient ainsi 236,6 g (représentant un rendement de 34,4 %) de l'ester nicotinylique de l'acide 6-aminonicotinique (C 12 H,1 N 302 % Poids Moléculaire de 229,24; Point de fusion de 142 à 143,50 C). Le schéma réactionnel peut être décrit de la façon suivante: o O c C-OH DMF C-OK + K 2 C 03 k H 2 N H 2 N -35 O CH 2 tt Il D v J C DM C-OCH 2 N,HC H 2 N 4 2508041 EXEMPLE 2 414,4 g ( 3,0 moles) d'acide 6-aminonicotinique et 318 g ( 3,0 moles) de carbonate de sodium sont ajoutés à 5,5 litres de N,N-diméthylformamide ("DMF") dans un ballon tricol ayant un fond plat et une capacité de 12 litres, et pourvu d'un agitateur Le mélange réactionnel est agité mécaniquement et maintenu à la température du reflux vigoureusement durant 60 min à 90 min. Durant cette période, le contenu du ballon réactionnel s'épaissit considéra- blement Le mélange réactionnel est refroidi à 140 C, et tandis que cette température est maintenue, on ajoute 492,2 g ( 3,0 moles) de chlorhydrate de 3-chlorométhylpyridine sur une période d'environ 1 heure à une vitesse d'environ 8,2 g/min Lorsque l'addition de chlorhydrate de 3chlorométhylpyridine est achevée, le mélange réactionnel est chauffé à la température du reflux et maintenu à cette température durant 1 heure. Ensuite, le mélange réactionnel est concentré sous vide jusqu'à l'obtention d'un volume d'environ 1 litre, puis on ajoute 3 litres de glace au concentrat. Le mélange ainsi produit est agité, et dilué à l'aide d'eau jusqu'à l'obten- tion d'un volume de 3,5 litres Le solide brun qui en résulte est recueilli, lavé à l'aide d'eau, remis en suspension dans 2,5 litres d'un mélange d'eau et de glace, puis à nouveau recueilli Ce procédé est répété jusqu'à ce que les eaux de lavage soient pratiquement incolores; le produit est alors recueilli et séché complètement sous vide. On obtient ainsi 572,7 g d'un ester nicotinylique d'acide 6aminonicotinique brut La recristallisation de ce produit dans le toluène ( 15 litres) conduit à l'obtention de 527,3 g (représentant un rendement de 76,76 % d'ester nicotinylique de l'acide 6-aminonicotinique pur (C 12 H" N 302; Poids Moléculaire de 229,24; Point de Fusion de 142 à 143,5 C). Le mélange réactionnel se fait selon le schéma suivant: 0 O Il Il - C -OH DMF C O Na + Na 2 CO 3 Reflux H 2 N NH 2 N o 3 + 1 CH 2 CL COCH 1) 140 C_C-OCH-2 2) Reflux N N DMF HN IHCL H 2 N 2508041 EXEMPLE 3 On répète l'Exemple 2, si ce n'est que la réaction de l'acide 6aminonicotinique avec le carbonate de sodium et la réaction ultérieure avec le chlorhydrate de 3-chlorométhylpyridine sont effectuées à une tem- pérature de l'ordre de 80 C. On obtient ainsi 330,5 g (représentant un rendement de 48,09 %) de l'ester nicotinylique de l'acide 6-aminonicotinique. EXEMPLE 4 On répète l'Exempte 2, si ce n'est que la réaction de l'acide 6aminonicotinique avec le carbonate de sodium et la réaction ultérieure avec le chlorhydrate de 3-chlorométhylpyridine sont effectuées à une tem- pérature de l'ordre de 100 C. On obtient ainsi 470,6 g (représentant un rendement de 68,43 %) de l'ester nicotinylique de l'acide 6-aminonicotinique. EXEMPLE 5 On répète l'Exemple 2, si ce n'est que la réaction de l'acide 6aminonicotinique avec le carbonate de sodium et la réaction ultérieure avec le chlorhydrate de 3-chlorométhylpyridine sont effectuées à une tem- pératurede l'ordre de I 20 C. On obtient ainsi 445 g (représentant un rendement de 64,75 %) de l'ester nicotinylique de l'acide 6-aminonicotinique. EXEMPLE 6 On répète l'Exemple 2, si ce n'est que la réaction de l'acide 6aminonicotinique avec le carbonate de sodium et la réaction ultérieure avec le chlorhydrate de 3-chlorométhylpyridine sont effectuées à une tem- pérature de l'ordre de 140 C. On obtient ainsi 423,6 g (représentant un rendement de 61,64 %) de l'ester nicotinylique de l'acide 6-aminonicotinique. Les résultats des Exemples 1 à 6 montrent de façon claire que le carbonate de sodium doit être employé de préférence; le carbonate de potassium est le second dans l'ordre de préférence. La comparaison des résultats des Exemples 1 et 4 montre que, toutes conditions étant égales, l'emploi de carbonate de potassium en tant que réactif conduit à un rendement de 33,43 % de l'ester nicotiny- lique recherché Par comparaison avec ce résultat, lorsque l'on emploie le carbonate de sodium en tant que réactif, l'ester nicotinylique est produit avec un rendement de 68,43 % Ce doublement du rendement constitue en effet un résultat tout à fait surprenant et inattendu. Les exemples montrent, en outre, que quoique le procédé fonctionne à des températures élevées, une zone de température de l'ordre de 800 C à la température du reflux est préférée, quoiqu'une zone de température comprise entre 1000 C et la température du reflux soit encore plus appréciée, et que l'on préfère employer une température de l'ordre de la température du reflux. Les Exemples 3 et 4 démontrent que lorsque la température réactionnelle croit de 80 à 100 %C, le rendement croit rapidement La température réaction- nelle présente un pic à 1000 C, puis commence à chuter entre 100 et 140 'C. Enfin, de façon surprenante et inattendue, il y a une augmentation surprenante en rendement lorsque la température passe de 140 %C à la température du reflux. Sur ce très petit intervalle de température, le rendement passe de 61,64 % à 76,76 %, ce qui représente une augmentation inattendueet particuliè- rement intéressante du rendement d'environ 24,5 %. Bien entendu, la présente invention n'est nullement limitée aux exemples et modes de mise en oeuvre décrits ci-dessus; elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, suivant les applica- tions envisagées et sans que l'on ne s'écarte de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1. Procédé de production d'acide d'ester nicotinylique d'acide 6aminonicotinique comprenant les étapes de: (a) réaction de l'acide 6aminonicotinique avec une quantité équimolaire de carbonate de sodium ou de potassium dans le diméthylformamide à une température élevee pour produire le sel de sodium ou de potassium de l'acide 6-aminonicotinique correspondant; (b) puis réaction du sel ainsi obtenu avec le chlorhydrate de 3-chloro- méthylpyridine dans le diméthylformamide, à une température élevée, pour produire l'ester nicotinylique précité. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans l'Etape (b) la réaction est effectuée à une température comprise entre 80 C et la température du reflux. 3 Procédé selon la revendication 1, caractérisée en ce que dans l'Etape (b) la réaction est effectuée à une température comprise entre 100 C et la température du reflux. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans l'Etape (b) la réaction est effectuée à une température de l'ordre de la température du reflux. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, carac- térisé en ce que dans l'Etape(a) l'acide 6-aminonicotinique réagit avec le carbonate de sodium. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, carac- térisé en ce que dans l'Etape (a) l'acide 6-aminonicotinique réagit avec le carbonate de potassium. 7. A titre de produit industriel nouveau, l'acide ester nicotinylique d'acide 6-aminonicotinique obtenu à l'aide du procédé selon une quelconque des revendications 1 à 6.