FR 2505329 A1 19821112 FR 8207986 A 19820507 Esters 2-méthoxyphényliques d'amino-acides N-substitués, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceu- tiques les contenant. La présente invention concerne des esters 2- méthcxyphényliques d'amino-acides N-substitués, un pro- cédé pour leur préparation et des compositions pharma- ceutiques les contenant. Plus particulièrement, l'invention concerne une nouvelle classe d'esters gaiacyliques ou 2-méthoxy- phényliques d'amino-acides N-substitués, un procédé pour leur préparation, leur emploi comme agents thérapeuti- ques et des compositions pharmaceutiques les contenant. Plus particulièrement, l'invention concerne des esters 2méthoxyphényliques de formule (I): R-CH-CO-O R' -CO-N Hv (I) CH 30 dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène, -CH 3 ou -CH 25 R" o R" représente un atome d'hydrogène, -COCH 3 ou -CH 2 COOH; et R' représente -CH 3 ou CO-S-CH- S CH 3 t 3 Plus particulièrement, l'invention concerne les esters 2-méthoxyphényliques des amino-acides N-sub- stitués suivants: ( 1) la N-acétvlglycine; ( 2) la N- 2-( 2-thénoylthio)-propionyllglycine; ( 3) la N-acétyl- alanine; ( 4) la N-l 2-( 2-thénoylthio)propiony 17 alanine; ( 5) la Nacétylcystéine; ( 6) la N,S-diacétylcystéine; ( 7) la N-acétyl-S-carboxyméthylcystéine; ( 8) la N-Z 2- ( 2-thénoylthio)propionyl Jcystéine; ( 9) la N-l 2-( 2-thé- novlthio)propionyl 7-S-acétylcystéine; ( 10) la N-l 2-( 2- thénoylthio)propionyt 7-S-carboxyméthylcystéine. On connait des esters 2-méthoxyphényliques des amino-acides; ces composés ont une activité mucoly- tique: la demande de brevet européen n 79830052 1 au nom de la demanderesse revendique les esters gaiacyli- ques de l'a et de la e-mercaptopropionylalanine et de l'a et de la Cmercaptopropionylglycine ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant ces esters, qui possèdent des propriétés mucolytiques importantes (sans accroltre la sécrétion bronchique) Cependant, certains des esters décrits dans la demande de brevet européen précitée ne sont pas très stables; par conséquent, les compositions pharmaceutiques contenant ces composés ont tendance à avoir une odeur désagréable après un stockage relativement court, en particulier dans les pays tropi- caux, ce qui a évidemment des effets indésirables sur le patient et sur l'efficacité thérapeutique des compo- sitions. Un autre inconvénient des esters 2-méthoxy- phényliques connus est leur bas point de fusion (cer- tains d'entre eux sont liquides à la température am- biante); ce fait implique des difficultés de formula- tion évidentes. La demanderesse a maintenant trouvé que les nouveaux esters 2méthoxyphényliques de formule (I) qui possèdent une très bonne activité mucolytique antitussi- ve et anti-inflammatoire sans accroissement de la sécré- tion bronchique, ont une stabilité bien supérieure à celle des esters gaiacyliques connus et sont de plus des composés cristallins dont la formulation ne pose pas de difficultés. La demanderesse a de plus trouvé qu'alors que le groupe SH libre des composés de type mercapto connus ltels que la N-( 2-mercaptopropionyl) glycinel puisse s'oxyder facilement dans l'organisme avant d'avoir at- teint le site d'action (par exemple la muqueuse de l'appareil respiratoire), cette oxydation ne se produit Z 505329 pas dans le cas des composés de formule I De plus, ces composés sont caractérisés par une hydrolyse lente; ce fait permet le transport et l'utilisation des groupes SH restés actifs. L'invention a également pour objet un procédé pour préparer les esters de formule (I), caractérisé par le fait que: a) on fait réagir un composé de formule (II) avec le 2-méthoxyphénol(III), selon le schéma: R-CH-COX R' -CO-NH + HO-Ar) (I) (Il) (III) o R et R' ont la même signification que précédemment, Ar représente le radical 2-méthoxyphényle et X repré- sente Cl, un groupe alcoxy en Cl-C 4 ou un groupe -O-CO- OR", o R" représente un groupe alcoyle en C-C 4 ou un autre radical d'activation, tel que le groupe imidazolyl- carbonyloxy; ou b) on fait réagir un composé de formule (IV) avec un composé de formule (V) selon le schéma: R'-COX + R-CH-CO-O-Ar NH 2 (IV) E 2 (V) o R, R', Ar et X ont la même signification que précé- demment; ou c) lorsque R' représente J CO-S-CH- S 1 CH 3 on fait réagir un composé de formule (VI) avec un com- posé de formule (VII)-selon le schéma: R-CH-CO-O-Ar OX + HS-CH-CO-NH) (I) S CH 3 (VI) (VII) o R, Ar et X ont la même signification que précédem- ment; ou d) lorsque R' représente ILCO-S-CH, S US CH 3 on fait réagir un composé de formule (IX) avec l'acide thiopène-2thiocarboxylique (VIII) selon le schéma: R-CH-CO-O-Ar COSH + Hal-CH-CO-NH (I) S CH 3 (VIII) (IX) o R et Ar ont la même signification que ci-dessus, tandis que Hal représente le chlore, le brome ou l'iode. On effectue de préférence les réactions cor- respondant au schéma ci-dessus en présence d'une base minérale ou organique (par exemple un alcoolate, hydro- xyde, carbonate ou hydrogénocarbonate de métal alcalin; une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou la pyridine) Sinon, on peut utiliser le 2-méthoxyphénol (III) ou l'acide thiophène-2-thiocarboxylique (VIII) sous forme de leurs sels de métaux alcalins préparés avant la réaction. On effectue généralement les réactions selon les schémas des procédés a), b) et c) dans des solvants aprotiques, par exemple le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, à des températures comprises dans la gamme d'environ + 5 C à environ + 200 C pendant les 15 à 60 premières minutes, puis à la tempé- rature ambiante pendant 2 à 24 heures. Lorsque X représente un groupe -O-CO-OR", on obtient généralement l'anhydride mixte correspondant à partir du chlorocarbonate d'éthyle. Lorsqu'on effectue la réaction dans un solvant miscible à l'eau (par exemple dans le chlorure de méthy- lène), on lave ensuite la solution à l'eau, avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, jusqu'à neutra- lité, on sèche et on évapore sous vide Si l'on utilise d'autres solvants (tétrahydrofuranne ou dioxanne), on récupère le produit réactionnel par filtration du chlo- rhydrate de la base tertiaire et concentration du fil- trat sous vide Si l'amino-acide utilisé comme composé de départ dans les schémas correspondant aux procédés précités contient des groupes SH libres, on les protège au préalable de façon connue, par exemple par réaction avec le chlorure de trityle ou avec un halogénure de benzyle psubstitué, les groupes protégeant S étant ensuite éliminés dans des conditions ménageant le groupe ester gaiacylique On effectue cette élimination du groupe protégeant S en milieu acide, de préférence en présence d'acidc trifluoroacétique. On effectue de préférence la réaction de l'a- cide thiophène-2-thiocarboxylique (VIII) avec les com- posés halogénés (IX) dans l'eau, l'acide (VIII) étant utilisé sous forme du sel de sodium ou de potassium, obtenu in situ par traitement d'une solution aqueuse de sulfure acide de sodium ou de sulfure acide de potas- sium avec du 2-chlorocarbonyl-thiophène. Le procédé de l'invention est illustré par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1. A une solution de 26,9 g ( 0,1 mole) de N-( 2- thiopropionyl)aminoacétate de 2-méthoxyphényle dans ml de dioxanne, on ajoute 10,1 g ( 0,1 mole) de triéthylamine On maintient la température de la solu- tion agitée entre 10 et 15 C; on ajoute goutte à goutte, 14,6 g ( 0,1 mole) de 2-chlorocarbonyl-thiopène dissous dans 30 ml de dioxanne Après une demi-heure d'agitation, on distille sous vide environ 100 ml de dioxanne et on ajoute 150 ml d'eau On lave l'huile précipitée avec trois portions de 100 ml d'eau, puis on refroidit à 5-10 C pendant quelques heures On tri- ture le produit solidifié, on le sèche sous vide et on le recristallise avec de l'éther diisopropylique; on obtient 23,9 g ( 63 X) de N-2-( 2-thénoylthio)propio- ny 7 aminoacétate de 2-méthoxyphényle ( 2); p f 90,5- 920 C. Analyse élémentaire: pour C 17 H 17 N 0552 (P M = 379) calculé %: C = 53, 83; H = 4,48; N = 3,69; S = 16,89 trouvé %: C = 53,61; H = 4,53; N = 3,54; S = 16,59 Spectre IR (nujol): 3340 cm-1; 1785 cm-1 1665 cm-1; 1215 cm-1; 1185 cm-1 830-750-720 cm-1. Spectre RMN (dans le DMSO; étalon interne: TMS; les déplacements chimiques sont exprimés en d): 1,56 (d, 3 H, CH 3-CH); 3,83 (s, 3 H, OCH 3); 4,23 (d, 2 H, NH-CH 2); 4,53 (q, 1 H, CH-CH 3); 6,9-8,3 (m, 7 H, arom) ; 8,93 (t, 1 H, NH-CH 2). Chromatographie en couche mince, gel de silice, toluène/ éther éthylique 60:40; une seule tache. Chromatographie liquide haute performance: colonne: produit commercialisé sous la dénomination Lichrosorb RP 18. Eluant: H 20 65 CH 3 CN 35 CH 3 COOH 1 Détecteur UV: X = 254 nm. EXEMPLE 2. A une solution aqueuse agitée de thiophène-2- thiocarboxylate de potassium préparée à partir de 14,6 g ( 0,1 mole) de 2chlorocarbonyl-thiopène, et de 7,92 g ( 0, 1 mole) de sulfure acide de potassium dans 50 ml d'eau, on ajoute 31,6 g ( 0,1 mole) de ( 2bromopropionyl) aminoacétate de 2-méthoxyphényle dissous dans 50 ml d'acétone; on ajuste le p H à environ 7,5 par addition d'une solution 2 N d'hydroxyde de potassium, la tempé- rature étant comprise dans la gamme de 25 à 30 C Lors- que l'addition est achevée, on poursuit l'agitation pen- dant une demi-heure, on évapore le solvant sous vide et on dissout le résidu dans 70 ml de chlorure de méthylène. On lave la solution organique à l'eau, on sèche sur sul- fate de sodium et on évapore On dissout le résidu semi- solide dans de l'éther diisonropylique bouillant; on obtient par refroidissement 26,9 g ( 71 %) du même com- posé que dans l'exemple 1. EXEMPLE 3. On effectue la préparation comme décrit dans l'exemple 2 mais on utilise le sulfure acide de sodium et l'hydroxyde de sodium au lieu des composés de potas- sium correspondants On obtient le N-Z-( 2-thénoylthio) propionyljaminoacétate de 2-méthoxyphényle avec un ren- dement de 67 %. EXEMPLE 4. En opérant comme décrit dans l'exemple 2, mais avec le ( 2-chloropropionyl)aminoacétate de 2-métho- xyphényle, on obtient le même composé avec un rendement de 74 %. EXEMPLE 5. On traite une solution de 21,6 g ( 0,1 mole) d'acide 2-( 2-thénoylthio)propionique dans 80 ml de chlo- roforme avec 14,3 g ( 0,12 mole) de chlorure de thionyle, à la température ambiante Après 8 heures, on chasse le solvant sous vide et on dissout le chlorure d'acyle brut dans 50 ml de benzène On ajoute à cette solution 18,1 g ( 0,1 mole) d'aminoacétate de 2-méthoxyphényle et 7,9 g de pyridine dans 50 ml de benzène On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante puis pendant encore 2 heures à 500 C On chasse le solvant par distil- lation sous vide, on traite le résidu avec de l'eau et on extrait par le chlorure de méthylène On traite la solution comme décrit dans l'exemple 2; on récupère le produit final avec un rendement de 55 %; p f 89- 92 C. EXEMPLE 6. A une solution de 21,6 g ( 0,1 mole) d'acide 2-( 2-thénoylthio) propionique et de 10,1 g ( 0,1 mole) de triéthylamine dans 75 ml de chloroforme, on ajoute ,8 g ( 0,1 mole) de chlorocarbonate d'éthyle dissous dans 25 ml de chloroforme, la température étant com- prise dans la gamme de -10 à O C On fait ensuite réa- gir la solution d'anhydride mixte ainsi préparée avec une solution de 18,1 g ( 0,1 mole) d'aminoacétate de 2- méthoxyphényle dans 50 ml de chloroforme On maintient le mélange à O C pendant une heure, puis à la tempéra- ture ambiante pendant 4 heures On évapore le solvant sous vide et on traite le résidu comme décrit dans l'exemple 2 On obtient 29,6 g de N-e-( 2-thénoyl- thio)propionylaminoacétate de 2-méthoxyphényle; p f. -92 o C. EXEMPLE 7. A une solution de 27,3 g ( 0,1 mole) de N-Z 2- ( 2-thénoylthiopropionyjglycine dans 250 ml de tétrahy- drofuranne anhydre, on ajoute 16,2 g ( 0,1 mole) de car- bonyldiimidazole On chauffe le mélange à 50 OC au bain- marie Lorsque le dégagement de dioxyde de carbone est achevé, on ajoute 12,4 g (O,1 mole) de giaicol et envi- ron 100 mg de méthylate de sodium On maintient la tem- pérature à 50 C pendant 2 heures, en agitant; on suit l'avancement de la réaction par chromatographie en cou- che mince On chasse ensuite le solvant sous vide, on lave le produit brut avec de l'eau et on le dissout dans le chlorure de méthylène On traite la solution comme dans l'exemple 2; on obtient 18,6 g du même produit; p f 90-920 C. EXEMPLE 8. ,4 g ( 0,02 mole) de N-Z 2-( 2-thénoylthio)pro- piony 17 glycine et 2,0 g ( 0,02 mole) de triéthylamine sont ajoutés à 50 ml de chlorure de méthylène anhydre. On refroidit le mélange à O C; on ajoute ensuite une solution de 2,2 g ( 0,02 mole) de chlorocarbonate d'éthy- le dans 10 ml de chlorure de méthylène anhydre On élève ensuite la température du mélange à 5 C et on ajoute une solution de 2,5 g ( 0,02 mole) de gaiacol, 2,0 g ( 0,02 mole) de triéthylamine et 20 ml de chlorure de méthylène. On poursuit l'agitation pendant une heure à 5 C puis pendant 4 heures à la température ambiante On lave la solution avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau puis on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec sous vide Par cristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient un composé très pur, identique au produit de l'exemple 1; p f. 92-930 C. Les propriétés toxicologiques et pharmacolo- giques des esters de formule I résultent des essais dé- crits ci-dessous. TOXICITE AIGUE. On évalue les DL 50 des composés de formule (I) selon la méthode de Weil l'Tables for convenient calcu- lation of median effective dose (LD 50 or ED 50) and ins- tructions in their use", Biometrics, 249-253, 19522, par administration intrapéritonéale à la souris Les résultats figurent dans le tableau I. TABLEAU I DL 50 et limites de confiance, mg/kg i p, pour les com- posés de formule (I) Méthode de Weil, N = 4 K = 4. Composé DL 50 Limites de confiance ( 1) 1010 ( 960-1050) ( 2) 1240 ( 1180-1300) ( 3) 1150 ( 1100-1200) ( 4) 960 ( 809-1140) ( 5) 1270 ( 1200-1340) ( 6) 1580 ( 1510-1650) ( 7) 1250 ( 1180-1320) ( 8) 980 ( 850-1110) ( 9) 1230 ( 1100-1360) ( 10) 1340 ( 1250-1430) ACTIVITE EXPECTORANTE. On effectue l'expérimentation sur des lapins mâles pesant 2-3 kg, narcotisés Dar l'éthyluréthane, selon la méthode décrite par Perry et coll lJ Pharm. Exp Ther 73, 65 ( 1941)7 On administre chaque composé de formule (I) à cinq lapins, à des-doses dans la gamme de 20 à 40 mg, une heure après la pose de la canule. Le groupe témoin ( 8 lapins) reçoit uniquement de l'eau. On détermine l'abondance des sécrétions 1, 2 et 4 heures après l'administration Les résultats qui figurent dans le tableau II montrent que les composés (I) ne possèdent pas d'activité expectorante. TABLEAU II Effets des composés de formule (I) sur la sécrétion bronchique. Composés Pourcentages de variation ( erreur-type) de la sécrétion bronchique par rapport aux va- leurs de base, aux temps indiqués après l'administration. lh 2 h 3 h Témoin(H 20) + 1 +O,03 + 2 + 0,04 + 3,5 + 0,06 ( 1) + 1,3 + 0,O 2 -1,41 + 0,03 + 2,3 0,07 ( 2) + 0,30,01 + 0,7 0,03 + 1,4 + 0,05 ( 3) + 0,8 + 0,04 + 1,20,04 + 2,7 + 0,08 ( 4) + 1,5 +O,05 + 1,9 + 0,08 + 2,5 + 0,09 ( 5) + 0,9 + 0,O 5 + 2,1 +O,O 1 + 3,8 + 0,09 ( 6) + 0,4 + 0,05 + 2,1 0,05 + 1,9 + 0,04 ( 7) + 0,5 + 0,03 + 0,7 + 0,07 + 1,9 + 0,09 ( 8) + 1,8 0,04 + 1,7 0,09 + 2,7 + 0,05 ( 9) + 1,9 0,03 + 1,5 + 0,04 + 2,4 + 0,O 4 ( 10) + 0,8 + 0,02 + 1,3 + 0,04 + 2,1 O,03 ACTIVITE MUCOLYTIQUE. On étudie l'activité mucolytique in vitro selon 2 Z 505329 la méthode décrite par Morandini et coll j Lotta contro la tubercolosi 47, no 4 ( 1977)7 On suit avec un throm- boélastographe les modifications des propriétés rhéolo- gique: des sécrétions humaines produites par les compo- sés de formule (I) et l'acétylcystéine Les valeurs indi- quées dans le tableau III montrent que les composés (I) ont une meilleure activité que l'acétylcystéine en ce qui concerne la diminution de la densité des sécrétions humaines. TABLEAU III Activité mucolytique in vitro des composés (I) et de l'acétylcystéine: modifications de la densité des sé- *crétions humaines. (x) Indice d'activité mucolytique. Composés Pourcentage de diminution (+ erreur-type) de la courbe en fonction de l'amplitude ma- ximale (x) après addition de 1 ml d'une so- lution à 10 % des composés, aux dilutions indiquées. 1/30 1/60 ( 1) 78 55 ( 2) 82 62 ( 3) 80 58 ( 4) 84 60 ( 5) 82 57 ( 6) 82 59 ( 7) 76 55 ( 8) 78 48 ( 9) 75 43 ( 10) 74 41 acétyl- cystéine 71 22 EFFET SUR L'ACTIVITE CILIAIRE. On examine les effets des composés de formule (I) sur la motilité ciliaire par observation microsco- pique des mouvements ciliaires des cartilages de la trachée de rats, plongés dans des solutions des compo- sés Cette méthode permet de suivre, en fonction de la concentration et du temps, l'inhibition du mouvement ciliaire provoquée par les composés à étudier, cette inhibition étant due à l'élimination du mucus de l'épi- thélium cilié. Pour les composés utilisés en solution, cette inhibition doit se produire pour une durée de contact d'au moins 15 minutes. Les composés de formule (I) utilisés sous forme de solutions aqueuses à 2 % inhibent l'activité ciliaire en des temps compris entre 18 et 20 minutes. ACTIVITE BRONCHOSECRETOGOGUE DU COMPOSE ( 2). On étudie l'activité bronchosécrétogogue du composé ( 2), c'est-à-dire le N-Z-( 2-thénoylthio)propio- ny 1 jaminoacétate de 2-méthoxyphényle selon la méthode à la fluorescéine sodique sur le rat, décrite par Mawatari j Experimental Studies on the expectorant action of seve- ral drugs, Kagoshima Daigaku Igaku Zasshi 27, 561 ( 1976)7, par comparaison avec la S-carboxyméthyl-cystéine (CMC) et la N-( 2-mercaptopropionyl-glycine (MPG). Les résultats figurent dans le tableau IV. TABLEAU IV Elimination de la fluorescéine sodique de l'arbre bron- chique (pourcentage d'augmentation par rapport aux té- moins) Nombre Poids (g) Composé mg/kg % d'augmentatio d'animaux +erreur-type ip. 226 2,9 CMC 500 33,4 206 + 7,1 ( 2) 500 123,5 216,6 + 4 MPG 500 21,9 Comme le montre le tableau IV, le composé ( 2) a une activité bronchosécrétogogue bien supérieure à celles de la CMC et de la MPG qui sont couramment uti- lisées comme agents mucolytiques. ACTIVITE ANTITUSSIVE DU COMPOSE ( 2). On étudie cette activité sur des cobayes dont on provoque la toux par un aérosol d'acide citrique, en comparaison avec la codéine On administre le composé ( 2) per os et par voie intrapéritonéale Les résultats figurent dans le tableau V. TABLEAU V Activité antitussive Toux provoquée chez le cobaye par un aérosol d'acide citrique. PHARMACOCINETIQUE DU COMPOSE ( 2). On a effectué des tests in vitro et in vivo. Les tests in vitro ont montré que le composé ( 2) subit une hydrolyse enzymatique produisant la N-( 2-mercapto- propionyl)glycine, l'acide thiopène-2-carboxylique et le gaiacol Les poumons présentent l'activité estérasi- que maximale. Les études in vivo effectuées sur le rat ont montré que le composé ( 2) est principalement absorbé tel quel après l'administration orale Après administration de doses équimoléculaires de N-l 2-( 2-thénoylthio)propio- nyljglycine et de l'ester 2-méthoxyphénylique correspon- dant lcomposé ( 2)1, on a observé des concentrations pul- monaires plus élevées en N-( 2-mercaptopropionyl)glycine Composé Dose Administration % d'inhibition de mg/kg la toux codéine 25 per os 75,6 codéine 12,5 i p 90,2 ( 2) 500 per os 82,3 ( 2) 100 i D 95,8 et en acide thiopène-2-carboxylique anrès l'administra- tion du composé ( 2) En d'autres termes, le composé ( 2) présente un tropisme pulmonaire important. L'invention concerne également l'emploi thé- rapeutique des esters de formule (I) pour le traitement de maladies bronchiques et l'administration orale et pa- rentérale à des patients d'une quantité thérapeutique- ment efficace d'un ester de formule (I). Cet emploi comprend l'administration d'envi- ron 15 à 70 mg/kg de poids corporel d'esters de formule (I), bien que l'on puisse administrer des doses plus faibles ou plus élevées en fonction de l'âge, du poids, de l'état général et de la pathologie du patient. Les formulations pharmaceutiques de l'invention peu- vent être sous une forme solide ou liquide, par exemple sous forme de comprimés, de solutions, ae sirops, de flacons, notamuent pour aérosols ou injections, etc Les exemples non limitatifs suivants illustrent certaines formulations selon l'invention. Flacons pour aérosols ou injections intramusculaires N-l 2-( 2thénoylthio)-Dropionyl Zaminoacétate de 2-méthoxyphényle 400 mg Métabisulfite de sodium 10 mg Eau distillée apyrogène 3 ml Sirop N-i 2-( 2-thénoylthio)-propionyllaminoacétate de 2-méthoxyphényle 4 g Sorbitol à 70 % 15 g Saccharose 50 g Ethanol 1 ml 4-hydroxybenzoate de méthyle 0,2 ml Eau distillée qsp 100 ml Suppositoires N-/-( 2-thénoylthio)-propionyl 7 aminoacétate de 2-méthoxyphényle 400 mg Métabisulfite de sodium 20 mg Excipients qsp 1200 mg REVENDICATIONS 1 Esters 2-méthoxyphényliques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I R-CH-Ca-O R' -CO-NH ( 1 CH 3 O dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, -CH 3 ou -CH 25 R", O R"' reoresente un atome d'hydrogène, -COCH 3 ou -CH 2 COOH et R' represente -CH 3 Ou Ca-S-CH- CH 3 2 L'ester 2-méthoxyphénylique de la N-acétyl- glycine. 3 L'ester 2-méthoxyphénylique thénoyl thio) propionyl A 7 lycine. 4 L'ester 2-méthoxyphénylique alanine. L'ester 2-méthoxyphénylique thénoylthio)poropionyl 7 alanine. 6 L'ester 2-mèthoxyphénylique cystéine. de la N-1-2-( 2- de la N-acétyl- de la N-LD-( 2- de la N-acétyl- 7 L'ester 2-méthoxyphénylique de la N,S-dia- cétylcystéine. 8 L'ester 2-méthoxyphénylique S-carboxyméthylcystéine. 9 L'ester 2-méthoxyphénylique thénoylthio)poropionyl_ 7 cystéine. de la N-acétyl- de la N-Z-( 2- L'ester 2-méthoxyphénylique de la N-l 2-( 2 thénoylthio) pronionylj-S-acétylcystéine. 11 L'ester 2-méthoxyphénylique de la N-Z 2-( 2- thénoylthio) propionyl)'-S-carboxyméthyl cystéine. 12 Procédé pour préparer les esters 2-méthoxy- phényliques de formule ( 1) R-CH-CO-O R'-CO-NH (I) CH 30 dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène, -CH 3 ou -CH 25 R", o R" représente un atome d'hydrogène, -COCH 3 ou -CH 2 COOH; et R' représente -CH 3 ou CO-S-CH- S CH 3 CH 3 caractérisé par le fait que: a) on fait réagir un composé de formule (II) avec le 2-méthoxyphénol (III) selon le schéma: R-CH-COX R'-CO-NH + HO-Ar > (I) (II) (III) o R et R' ont la même définition que précédemment, Ar représente le groupe 2-méthoxyphényle et X représente Cl, un groupe alcoxy en C 1-C 4 ou un groupe -O-CO-OR" o R" représente un groupe alcoyle en C 1-C 4 ou un autre radical activateur, tel que le radical imidazolyl-carbo- nyloxy; ou b) on fait réagir un composé de formule (IV) avec un composé de formule (V) selon le schéma: R'-COX + R-CH-CO-O-Ar > (I) NH 2 (IV) (V) o' R, R', Ar et X ont la même signification que précé- demment; ou l c) lorsque R' représente C CO-S-CH-, s S CH 3 on fait réagir un composé de formule (VI) avec un com- posé de formule (VII) selon le schéma: R-CH-CO-O-Ar COX + HS-CH-CO-NH > (I) CH 3 (VI) (VII) o R, Ar et X ont la même signification que ci-dessus; ou d) lorsque R' représente CO-S-CH- s CH 3 on fait réagir un composé de formule (IX) avec l'acide thiopène-2thiocarboxylique (VIII) selon le schéma: R-CH-CO-O-Ar II I 1 L COSH + Hal-CH-CO-NH > (I) S CH 3 (VIII) (IX) o R et Ar ont la même signification que ci-dessus, tan- dis que Hal représente le chlore, le brome ou l'iode. 13 Compositions pharmaceutiques utilisables notamment comme agents à activités mucolytique, broncho- sécrétogogue et antitussive, caractérisées par le fait qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un ester de formule (I): R-CH-C O-O R'-CO-NH (I) CH 30 o R et R' ont la meme signification que ci-dessus. 14 Compositions pharmaceutiques selon la re- vendication 13, caractérisées en ce qu'elles sont pré- sentées sous forme de suppositoires. Compositions pharmaceutiques selon la re- vendication 13, caractérisées en ce qu'elles sont pré- sentées sous forme d'aérosols. 16 Compositions pharmaceutiques selon la re- :: X vendication 13, caractérisées en ce qu'elles sont pre- sentées sous forme d'ampoules injectables. 17 Compositions pharmaceutiques selon la re- vendication 13, caractérisées en ce qu'elles sont pre- sentées sous forme de sirops.