FR 2510571 A1 19830204 FR 8213176 A 19820728 La présente invention concerne dans son ensemble des composés carbonés hétérocycliques doués de propriétés pharmacologiques et affectant le comportant biologique ainsi que leur préparation et leur utilisation L'invention concerne en particulier des dérivés de pipérazine 1,4disubstitués dont l'un des substituants est un groupe " 4-( 7,9-dioxo-6thia-8-azaspiro/ 4 47 nonan-8-yl)butyle" et l'autre est un radical "aryle ou pyridinyle" Le terme " 7,9-dioxo-6-thia-8-azaspiro/-4 47 nonan-8-yle" utilisé dans le présent mémoire désigne le radical dérivé du composé " 5spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedione" dont la structure est indiquée cidessous avec le numérotage des positions effectué selon la nomenclature utilisée. 3 NH l/ o Les thiazolidinediones-sont connues dans l'art antérieur Par exemple, Jones et collaborateurs font allu- sion dans J Chem Soc, Londres, 91-92 ( 1946) à des 5,5- dialkyl-2,4-thiazolidinediones analogues de l'acide barbi- turique et font connaître qu'une 5-spirocyclohexyl-2,4- thiazolidinedione ( 1) produit une narcose et une analgésie chez la souris. o- Sy o ( 1) Divers types de dérivés de pipérazine substitués en 1,4 sont également connus dans l'art antérieur, comme l'indiquent les références ci-après. 2 s.10 ios 71 Le brevet britannique N 2 023 594 A décrit des 1-(R-alkyl)4-( 3-trifluoromnéthylthiophényl)pipérazines utiles au traitement de l'anxiété et de la dépression, répondant à la formule générale ( 2) R-(CH 2)n NL SCF 2 N 3 ( 2) o N a une valeur de 1-3 et R représente entre autres des hétérocycles tels que (CH)/N- o m est égal à O ou à 1 et X désigne -S-, -O-, un groupe. imino, alkyl-imino ou méthylène. Les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 3 398 151 et N 3 717 634 et les publications respectives correspon- dantes de Wu et collaborateurs, dans J Med Chem, 12, 876-881 ( 1969), 15, 447-479 ( 1972), décrivent de diverses façons les composés psychotropes ressemblant à la formule ( 3) (C Hn -alkylene-N N-B ( 3) dans laquelle N est égal à 4 ou 5 et B-représente, entre autres, un groupe phényle plus divers hétérocycles (tous portant des substituants éventuels): 2 10571 t-' \ II i N N N Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 182 763 concerne l'utilisation anxiolytique du composé ( 4) qui est appelé buspirone dans la littérature biologique. ( 4) Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 857 décrit le composé ( 5) comme étant doué de propriétés tranquillisantes caractéristiques. ( 5) Aucune des références précitées ne révèle ni ne suggère des dérivés de pipérazine contenant le composant hétérocyclique 2,4-thiazolidinedione des composés faisant l'objet de la présente invention. Sous son aspect le plus large, la présente invention concerne des spirothiazolidinediones caractérisées par la formule I I N-(CE 2)4- X-Z(C -4 I dans laquelle Z est un groupe phényle à substituant R 1 de formule - dans laquelle R 1 est l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou trifluorométhyle, un radical 2-pyridinyle à substituant R 2 répondant à la formule R 2. dans laquelle R 2 est l'hydrogène ou un groupe cyano, ou un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable de ces composés. Il y a lieu de remarquer que le terme halogène tel qu'utilisé dans le présent mémoire, comprend le fluor, le brome, l'iode et de préférence le chlore, les termes "alkyle inférieur" et "alkoxy inférieur" désignant des radicaux carbonés à chaine droite et à chaîne ramifiée ayant -1 à 4 atomes de carbone Des exemples de ces radi- caux sont des chaînes carbonées qui peu Vent être des groupes méthyle, éthyle, iosopropyle, 1-butyle, 1-méthyl- propyle et 2-méthylpropyle. Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de l'invention sont les sels dont l'anion ne contribue pas notablement à la toxicité ou à l'activité pharmacologique du sel et, à ce titre, ce sont les équiva- lents pharmacologiques des bases de formule I On les pré- fère généralement pour un usage médical Dans quelques cas, ils possèdent des propriétés physiques qui les rendent plus avantageux pour une formulation pharmaceutique, telles que la solubilité, le manque d'hygroscopicité, la compressi- bilité vis-à-vis de la formation de comprimés et la compa- tibilité avec d'autres ingrédients avec lesquels la substance peut être utilisée à des fins pharmaceutiques. Les sels sont ordinairement préparés par mélange de la base de formule I avec l'acide choisi, de préférence par contact en solution en utilisant un excès des solvants inertes couramment utilisés tels que l'eau, l'éther, le benzène, l'éthanol, l'acétate d'éthyle et de préférence l'acéto- nitrile On peut aussi les préparer par métathèse ou trai- tement avec une résine d'échange ionique dans des condi- tions dans lesquelles l'anion d'un sel de la substance de formule I est remplacé par un autre anion dans des conditions qui permettent la séparation du corps désiré, par exemple par précipitation en solution ou par extraction dans un solvant,ou par élution ou rétention sur une résine d'échange ionique Des acides pharmaceutiquement accepta- bles aux fins de la formation de sels des substances de formule I comprennent les acides sulfurique, phospho- rique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhyrique, citrique, acétique, benzoique, cinnamique, mandélique, phosphorique, nitrique, mucique, iséthionique, palmitique, heptanoique, etc. Conformément à la présente invention, des formes de réalisation générales du procédé de préparation de composés caractérisés par la formule I sont illustrées par les schémas réactionnels suivants. o Procédé A O (II) (III) Procédé B O \ -M + X-(CH 2)4-N N-Z I Do (IV) (V) Dans les formules (II-V) ci-dessus, le symbole "Z" a la définition donnée ci-dessus en ce qui concerne la formule I, "X" représentant le résidud'acide d'un groupement ester réactif tel que chlorure, bromure, iodure, fluorure, sulfate, phosphate, tosylate ou mésylate Le symbole "M" représente un sel de métal alcalin de la thiazoli- dinedione tel que sodium, potassium et lithium. Le procédé A est mis en oeuvre de façon classi- que dans des conditions réactionnelles utilisées pour la préparation d'amines tertiaires par alkylation d'amines secondaires Ainsi, les composés de formule I sont obtenus par réaction d'une 3-( 4-X-butyl)spiro2,4-thiazolidinedione de formule (II) dans un milieu réactionnel inerte à des températures d'environ 50 à environ 200 C avec une "Z- pipérazine" de formule (III) en présence d'une base pou- vant être utilisée comme accepteur d'acide Des bases inor- ganiques et organiques pouvant être utilisées comme accepteurs d'acides comprennent des amines tertiaires, des carbonates, bicarbonates ou hydrures de métaux alcalins et alcalino-terreux, le carbonate de sodium et le carbonate de potassium étant particulièrement appréciés L'expression "milieu réactionnel inerte" utilisée dans le présent mémoire -25 10571 désigne tout solvant ou diluant protique ou aprotique qui ne participe pas à la réaction, à quelque degré que ce soit Sous ce rapport, lacétonitrile constitue un solvant particulièrement apprécié, la réaction étant avan tageusement conduite à la température de reflux Des ren- dements satisfaisants en les composés de l'invention sont obtenus avec des périodes de réaction d'environ 2 à 24 heures Les produits de formule (I) peuvent être purifiés par des techniques de cristallisation dans des solvants classiques tels que l'acétonitrile, l'isopropanol, l'éthanol, etc et par d'autres procédés-classiques tels que la chromatographie, en utilisant une colonne de gel de silice et, comme éluant, des mélanges de chloroforme et d'alcanols tels que le méthanol et l'éthanol. Le procédé B illustre une autre variante du procédé de l'invention pour la préparation des composés de formule I Dans ce procédé, le sel de métal alcalin de spiro-2,4-thiazolidine (IV) est amené à réagir avec un halo- génure ou ester de pipérazinylbutyle de formule (V) Les méthodes classiques de laboratoire sont utilisées dans la conduite de cette réaction, -telles que celles qui sont décrites pour l'étape d'alkylation de la synthèse de Gabriel-S Gabriel, Ber 20, 2224 ( 1887) Dans le cas présent, par exemple, les corps réactionnels sont combinés dans un milieu réactionnel inerte à des températures allant de 50 à 2000 C Le toluène et le xylène sont des solvants particulièrement appréciés pour la conduite de la réaction, mais d'autres solvants qui ne nuisent pas à la réaction ou aux corps réactionnels peuvent être utilisés A ce point de vue, on peut choisir des solvants tels que le dioxanne, le benzène, le diméthylformamide, l'acétone, l'acétonitrile, le n-butanol, etc En général, les sels de métaux alcalins (IV) sont préparés par traite- ment de la spiro-2,4-thiazolidinedione correspondante avec un hydrure alcalin tel que l'hydrure de sodium, un alcoolate alcalin tel que l'éthylate de sodium, un amidure alcalin tel que l'amidure de sodium ou une base alcaline, telle que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium dans un solvant convenable. En ce qui concerne les corps réactionnels (II-V), beaucoup sont des composés connus dont il existe des sources commerciales,ou bien on peut les préparer conformément à des procédés classiques de synthèse Par exemple, la préparation de la 5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidine- dione intermédiaire nécessaire pour la préparation des halogénures butyliques de spiro-2,4-thiazolidinedione réactionrels de formule (II) et des sels métalliques de formule (IV) est décrite par E R H Jones et collabora- teurs, supra La transformation dela spiro-2,4-thiazoli- dinedione en le sel de métal alcalin (IV) comme décrit ci-dessus et l'alkylation avec un composé X-(CH 2)4-X o "X" a la définition donnée cidessus, dans un milieu inerte vis-à-vis de la réaction tel qua le diméthylformamide, donne la 3-(X-butylène)-2,4-3-( 4-X-butyl)-spirocyclopentyl-2,4- thiazolidinedione (II) - Des corps-réactionnels pipéraziniques (III) et (V) appropriés pour les procédés A et B sont obtenus conformément à des méthodes classiques de synthèse utilisées par l'homme de l'art pour la préparation de composés de type similaire C B Pollard et collaborateurs, J Org. Chem, 24,-764-767 ( 1959), le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 381 009 et le brevet des Etats-Unis d'Amé- rique N 3 717 634, décrivent tous des procédés applicables - à la préparation de ces composés. Les formes de réalisation générales précédentes illustrées par les procédés A et B constituent un procédé unitaire-pour la préparation de composés de formule (I), procédé qui consiste à faire réagir une spiro-2,4-thiazolidine- dione de formule (VI) -A (VI) avec une pipérazine de formule (VII) A Z (VII) o A représente indépendamment et avantageusement l'hydro- gène, un sel de métal alcalin ou le radical X-(CH 2)4- et les symboles "X" et "Z" ont les définitions données ci-dessus. Les composés de formule (I) sont des agents pharmacologiques utiles doués de propriétés psychotropes. Sous ce rapport, ils déploient une activité sélective sur le système nerveux central à des doses non toxiques et,à ce titre, ils sont utiles comme agents neuroleptiques (antipsychotiques) et/ou anxiolytiques Cela veut dire qu'ils produisent certaines réponses dans des tests phar- macologiques classiques in vivo et in vitro connus pour leur bonne corrélation avec l'atténuation de l'anxiété- et des symptômes de psychose aiguë et chronique chez l'homme On donne ci-après des exemples de ces tests classi- ques in vivo utilisés pour classifier et différencier un agent psychotrope d'un a&gent non spécifique abaissant la pression du système nerveux central et pour déterminer les risques potentiels d'effets secondaires. À Test de comportement _ Référence Suppression de la réponse Albert, Pharmacologist, 4, conditionnée d'évitement (RCE) 152 ( 1962); Wu et colla- borateurs, J Med Chem, 12, 876-881 ( 1969). Catalepsie Costall et collaborateurs, Psychopharmacologia, 34, 233-241 ( 1974); Berkson, J Amer Statist Assoc, 48, 565-599 ( 1953). Souris agressive Tedeschi et collaborateurs, J Pharmcol Expt Therap, , 28 ( 1959). Barreau tournant Kinnard et collaborateurs, J Pharmacol Expt Terap, 121, 354 ( 1957). Comme autre indication de l'activité psychotrope et de la spécificité des composés de l'invention, on peut utiliser la méthodologie connue de fixation des ré- cepteurs du système nerveux central in vitro On a identifié certains composés (communément appelés ligands) qui se lient préférentiellement à des sites spécifiques de grande affinité dans le tissu cérébral en rapport avec l'activité psychotrope ou le potentiel d'effets secondaires L'inhi- bition de la liaison d'un ligand marqué par la radioactivité avec de tels sites spécifiques de grande affinité est considérée comme une mesure de l'aptitude d'un composé à affecter la fonction correspondante du système nerveux central ou à provoquer les effets secondaires in vivo Ce principe est utilisé dans les épreuves suivantes qui sont données à titre d'exemples. Epreuve de liaison des récepteurs Référence Dopamine Burt et collaborateurs, Molec Pharmacol, 12, 800 ( 1976); Science, 196 ( 1977); Creese et collaborateurs, Science, 192, 481 ( 1976). Cholinergique Yamamura et collaborateurs, Proc Natn Acad Sci USA 71 1725 ( 1974). Récepteur-alpha Crews et collaborateurs, Science 202: 322 ( 1978). Rosenblatt et collaborateurs, Brain Res 160: 186 ( 1979) U:Prichard et collaborateurs, Science 199: 197 ( 1978). U'Prichard et collaborateurs, Molec Pharmacol 13: 454 ( 1977). Sérotonine type 2 Peroutka et Snyder, Molec. Pharmacol 16: 687 ( 1979). Conformément au profil pharmacologique établi par les tests mentionnés ci-dessus, les composés de l'in- vention de formule (I) ont un potentiel anti-psychotique et/ou anxiolytique prometteur En ce qui concerne l'activité anti-psychotique sélective, le 2-/-4-/-4-( 7,9-dioxo-6- thia-8-azaspiro -4 47 nonan-8-yl)buty 17-1-pipérazinyl/- pyridine-3-carbonitrile est un composé particulièrement apprécié du fait que la réponse conditionnée d'évitement est supprimée chez le rat présentant une activité importante de liaison des récepteurs de la dopamine En ce qui concerne les effets secondaires, ce composé ne produit pas de catalepsie importante chez le rat, ce qui indique un manque relatif de réactions extrapyramidales et renverse la catalepsie induite par la phénothiazine, préalablement établie, chez le rat Cette dernière action indique que le 2-/4-/-4-( 7,9-dioxo-6-thia-8-azaspiro/ 4 47 nonan-8- yl)buty 17-1-pipérazinyl_ 7 pyridine-3-carbonitrileest un agent efficace du point de vue du traitement des symptômes extrapyramidaux et est potentiellement utile dans le traitement de la dyskinésie tardive. Comme indiqué ci-dessus, les composés de la présente invention sont doués de propriétés psychotropes qui permettent notamment leur utilisation comme agents neuroleptiques ou anxiolytiques En conséquence, un autre aspect de la présente invention concerne un procédé pour améliorer un état psychotique ou un état d'anxiété chez un mammifère nécessitant un tel traitement, qui comprend l'administration systémique audit mammifère d'une dose efficace d'environ 0,01 à 40 mg/kg de poids corporel d'un composé de formule (I) ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé. L'expression administration systémique utilisée dans le présent mémoire se réfère aux voies orale, rectale et parentérale (c'est-à-dire intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanée) On constate en général que lorsqu'un composé de la présente invention est administré oralement, ce qui constitue la voie préférée, il faut une plus grande quantité de la substance active pour produire le même effet qu'une quantité plus petite administrée par voie parentérale Conformément à la pratique clinique correcte, il est préférable d'administrer les composés de l'invention à une concentration qui produit les effets neuroleptiques -(antipsychotiques) ou anxiolytiques sans provoquer aucun effet secondaire nuisible ou fâcheux. Les composés de l'invention sont en général administrés thérapeutiquement sous la forme de compositions pharmaceutiques comprenant une quantité anti-psychotique ou anxiolytique efficace d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé et un excipient pharmaceutiquement acceptable. Des compositions pharmaceutiques qui apportent environ 1 à 500 mg de l'ingrédient actif par dose unitaire sont préférées et sont préparées de façon classique sous la forme de comprimés, de pastilles, de capsules, de poudres, de suspensions aqueuses ou huileuses,de sirops, d'élixirs et de solutions aqueuses. Les compositions orales appréciées sont sous la forme de comprimés ou de capsules et peuvent contenir des excipients classiques tels que des liants (par exemple sirop, gomme arabique, gélatine, sorbitol, gomme adragante ou polyvinylpyrrolidone), des charges (par exemple lactose, saccharose, amidon de mais, phosphate de calcium, sorbitol ou glycine), des lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, talc, polyéthylèneglycol ou silice), des agents de désintégration (par exemple amidor et les agents mouillants (par exemple le laurylsulfate de sodium). Des solutions ou suspensions d'un composé de formule I avec des véhicules pharmaceutiques classiques sont utilisées pour des compositions parentérales telles qu'une solution aqueuse pour l'injection intraveineuse ou une suspension huileuse pour l'injection intramusculaire De telles compositions ayant la clarté et la stabilité et l'adapta- bilité à l'usage parentéral désirées sont obtenues par dissolution de 0,1 à 10 % en poids du composé actif dans l'eau ou dans un véhicule formé d'un alcool aliphatique polyhydroxylique tel que la glycérine, le propylèneglycol et des polyéthylèneglycols ou leurs mélanges Les poly- éthylèneglycols consistent en un mélange de polyéthylène- glycols normalement liquides non volatils qui sont solubles tant dans l'eau que dans des liquides organiques et qui ont des poids moléculaires d'environ 200 à 1500. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la préparation de composés particuliers de la présente invention. EXEMPLE 1 Dichlorhydrate de 8-/-4-/-4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyl 7- butyl 7-6-thia-8-azaspiro/-4 4,,nonane-7,9-dione (Ia, Z = 3- chlorophényle) (a) Sel de sodium de la 5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidine- dione De la 5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedione obtenue conformément à Jones et collaborateurs, supra. ( 1,71 g, 0,01 mole) et 10 ml d'hydroxyde de sodium 1,ON ( 0,01 mole) sont mélangés et chauffés dans la mesure né- cessaire pour effectuer la dissolution Par concentration de la solution basique avec trituration répétée à l'acétone et élimination du solvant sous vide, on obtient 1,66 g (rende- ment 86 %)du sel de sodium de la 5-spirocyclopentyl-2,4- thiazolidinedione, point de fusion 243-245 C. (b) 3-( 4-bromobutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedione On ajoute lentement du sel de sodium de 5-spiro- cyclopentyl-1,4-thiazolidinedione ( 3,83 g, 0,019 mole) dans 180 ml de diméthylformamide à une solution de 1,4- dibromobutane ( 12,84 g, 0,059 mole) dans 20 ml de diméthyl- formamide On agite le mélange à la température ambiante pendant une période de 16 heures puis on le concentre sous 251057 i pression réduite La matière résiduelle est dissoute dans du chloroforme et filtrée et le filtrat est concentré et distillé en donnant 4,96 g (rendement 85 %) de 3-( 4- bromobutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedione, Eb 122-126 C sous un vide de 5,33 Pa. (c) Dichlorhydrate de 8-/-4-/-4-( 3-chlorophényl)-1-pipé- razinyl 7 buty 17-6-thia-8-azaspiro/-4 47 nonane-7,9-dione Un mélange de 3-( 4-bromobutyl)-5-spirocyclopentyl- 2,4-thiazolidinedione ( 1,62 g, 0,005 mole), de 1-( 3-chloro- phényl)pipérazine ( 1,04 g, 0,005 mole),de carbonate de potassium ( 0,8 g, 0,006 mole) et d'iodure de potassium ( 0,09 g, 0,0006 mole) dans 50 ml d'acétonitrile est chauffé au reflux pendant une période de 16 heures Le mélange réactionnel est refroidi, filtré et le filtrat est concentré sous vide La matière résiduelle est dissoute dans du chloroforme, filtrée et le filtrat est concentré en donnant 2,25 g du produit sous la forme de la base libre qui, convertie en le chlorhydrate dans l'acétonitrile, donne 1,29 g ( 46 %) de dichlorhydrate de 8-/-4-/-4-( 3-chloro- phényl)-1 l-pipérazinyl 7 buty 17-6-thia-8-azaspiro/-4 47-7,9- dione fondant à 166,5-171 C. Analyse: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C 21 H 28 Cl N 30 S 2 H Cl 50,97 6, 11 8,49 21 28 32 Trouvé: 51,32 6,18 8,58 EXEMPLE 2 Chlorhydrate de 2-/-4-/-4-( 7,9-dioxo-6-thia-8-azaspiro/ 4 4/- nonan-8-yl)butyl 7-1-pipérazinyl 7 pyridine-3-carbonitrile (Ib, Z = 3cyano-2-pyridinyle) (a) 1-( 3-cyano-2-pyridinyl)pipérazine Un mélange de 2-chloro-3-cyanopyridine ( 13,86 g, 0,1 mole) et de pipérazine ( 43,25 g, 0,5 mole) dans l'étha- nol est agité pendant une période de 16 heures à la tempé- rature ambiante Le solvant est chassé sous pression réduite et la matière résiduelle est dissoute dans l'eau et la solution est rendue basique avec de l'hydroxyde de sodium. La solution rendue basique est extraite à l'éther et la phase d'extraction à l'éther est déshydratée et concentrée sous vide en donnant une substance solide de couleur crème. Par extraction de cette matière avec environ 400 ml de n-hexane chaud et concentration partielle de l'extrait et refroidissement, on obtient 5,2 g (rendement 28 %) de 1-( 3-cyano-2-pyrimidinyl)pipérazine. (b) Chlorhydrate de 2-/-4-/-4-7,9-dioxo-6-thia-8-azaspiro- /-4 47 nonan-8-yl)butyl 7-1-pipérazinyl 7 pyridine-3- carbonitrile Par réaction de la 3-( 4-bromobutyl)-5-spirocyclo- pentyl-2,4-thiazolidinedione ( 4,96 g, 0,016 mole) avec la 1-( 3-cyano-2pyridinyl)pipérazine ( 3,04 g, 0,016 mole), de carbonate de potassium ( 2, 46 g, 0,018 mole) etd'iodure de potassium ( 0,3 g, 0,0018 mole) dans 125 ml d'acétonitrile conformément au mode opératoire de l'exemple 1 (c), on obtient la base libre que l'on convertit en le chlorhydrate dans l'acétate d'éthyle avec du chlorure-d'hydrogène éthanolique Par cristallisation du chlorhydrate dans l'acétonitrile, on obtient en un rendement de 42 % le chlorhydrate de 2-/4-/-4-( 7,9-dioxo-6-thia-8-azaspiro/-4 47- nonan-8-yl)butyl/-1-pipérazinyl/pyridine-3-carbonitrile fondant à 207-208 C. Analyse: C(%) N(%) H(%) Calculé pour 21 27 5 SH 56,05 6,27 15,56 21 560 627 15,52 Trouvé 55,92 6,24 15,51 EXEMPLE 3 8-/-4-/-4-( 3-trifluorophényl)-1-pipérazinyl 7 buty 17-6-thia- 8-azaspiro/-4 47 nonane-7,9-dione (Ic, Z = trifluoirophényle) On obtient le composé indiqué-dans le titre par réaction de la 3-( 4-bromobutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4- thiazolidinedione avec la 1-( 3-trifluorophényl)pipérazine. EXEMPLE 4 8-/4-/-4-( 3-méthylphényl)-1-pipérazinyl 7 butyl 7-6-thia-8- azaspiro/-4 47 nonane-7,9-dione (Id, Z = 3-méthylphényle) On obtient le composé indiqué dans le titre par réaction de la 3-( 4-bromobutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4- thiazolidinedione avec la 1-( 3 -méthylphényl)pipérazine. EXEMPLE 5 8-1-4-/4 ( 2-xnéthylphényl) -l-piîpérazinvl 7 butyl-6-thia-8- azaspiro F 4 47-nonane-7,9-dione (Ie, Z = 2-méthylphényle) On obtient le composé indiqué dans le titre par réaction de la 3-( 4-bromobutlyl)-5spirocyclopentyl-2,4- thiazolidinedione et de la -( 2-méthvlphényl) pipérazine conformément au mode opératoire de l'exemple 1 (c). EXEMPLE 6 8-F 4-/-4-( 3-méthoxyphényl) -l-pipérazinyl 7 butyl-6-thia-8- azaspiro /4 47 nonane-7,9-dione (If, Z= 3-méthoxyphényle) On obtient le composé indiqué dans le titre par réaction de'la 3 ( 4-bromobut yl) -5-spirocyclopentyl-2, 4- thiazolidinedione et de la 1-{ 3-'méthoxyphényl)pipérazine conformément au mode opératoire de l'exemple 1 (c) _ REVENDICATIONS 1 Spirothiazolidinedione, caractérisée en ce qu'elle répond à la formule I o (I) dans laquelle Z est un groupe phényle à substituant R 1 de formule ' R 1 R o R 1 est l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle infé- rieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkoxy inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe tri- fluorométhyle, un radical 2-pyridinyle à substituant R 2 de formule R __ R 2 dans laquelle R 2 est l'hydrogène ou un groupe cyano, ou un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 2 La 8-/-4-/-4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyl 7- buty 17-6-thia-8-azaspiro/ -4 47 nonane-7,9-dione, ou un se L d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, de préférence le dichlorhydrate, le 2-/ 4-/-4-( 7,9- dioxo-6-thia-8-azaspiro/ 4 147 nonan-8-yl)buty 17-1-pipéra- zinyl 7 pyridine-3-carbonitrile ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, de préférence le chlorhydrate, suivant la revendication 1 - -3 Procédé de préparation de composés de formule (I) 0 o N-(C-Z) o dans laquelle Z est un groupe phényle à substituant R 1 de formule R 1 o Ri est l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle infé- rieur, alkoxy inférieur ou trifluorométhyle, un radical 2-pyridinyle à substituant R 2 de formule - N dans laquelle R 2 est l'hydrogène ou le groupe cyano, ou d'un sel d'addition non toxique pharmaceutiquement accepta- ble de ce composé, procédé qui consiste à faire réagir une spiro-2,4thiazolidinedione de formule (II) q J;^A (II} N-A / o O dans laquelle A est, indépendamment, l'hydrogène, un sel de métal alcalin ou le radical X-(CH 2)4-, o X est le résidu acide d'un groupe ester réactif, avec une pipérazine de formule (III) A W Z(I) dans laquelle A et Z ont les définitions données ci-dessus, dans un milieu réactionnel inerte en présence ou en l'absence d'une base à une température d'environ 50 à environ 200 C pendant une période suffisante pour former le composé résultant de formule (I) et/ou, le cas échéant, à convertir le composé résultant de formule (I) en un sel, ou à convertir le sel résultant en le composé libre ou en un autre sel. 4 Procédé suivant la revendication 3, pour la préparation d'un composé de formule (Ia) I (Ia) 2 4 \ Hcl 0 z caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir la 2-chloro- 3-cyanopyridine et la pipérazine dans l'alcool pendant une période suffisante pour former la 1-( 3-cyano-2- pyridinyl)pipérazine,puis à faire réagir ladite 1-( 3-cyano- 2-pyridinyl)-pipérazine avec la 3-( 4-bromobutyl)-5- spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedione en présence d'une - base dans un solvant inerte au reflux pendant une période suffisante'pour former la base libre du 2-/-4-/4-( 7,9- dioxo-6-thia-8-azaspiro/ -4 47 nonan-8-yl)butyl 7-1-pipérazinyl/7pyridine-3-carbonitrile et à transformer ensuite ladite base libre en le chlorhydrate (Ia) ayant un point de fusion de 207-208 C. Les composés obtenus par un procédé suivant la revendication 3. 6 Des sels à usage pharmaceutique de composés suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2. 7 Préparations pharmaceutiques à usage neuro- leptique et/ou-anxiolytique, caractérisées en ce qu'elles contiennent l'un des composés suivant l'une des revendica- tions 1 et 2.