FR 2509288 A1 19830114 FR 8203447 A 19820302 On a décrit dans la littérature la formation d'alcoo- lates d'halogénures métalliques anhydres et on a indiqué la sépara- tion de mélanges organiques par formation de complexes métalliques. Sharpless et collaborateurs indiquent dans J Org Chem Vol 40, n' 9, pages 1252-1257 ( 1975) l'utilisation de sels de métaux diva- lents, en particulier de sels de calcium et de manganèse dans la résolution de mélanges d'alcools par formation préférentielle d'un complexe d'un alcool du mélange par le chlorure de calcium ou le chlorure de manganèse, en utilisant des quantités catalytiques d'éthanol pour faciliter la capacité de complexation des halogénures métalliques Les résolutions d'alcools selon Sharpless et collabora- teurs sont limitées aux alcools simples. Weber et collaborateurs dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n' 4 057 541 décrivent un procédé pour l'isolement de 3-hydroxy stérotdes et de 3céto stérotdes à partir de leurs mélanges par dissolution des mélanges dans un solvant organique, mélange de la solution avec le bromure de calcium pour former des produits d'addition insolubles des stéroldes, séparation des produits d'addi- tion insolubles et dissociation des produits d'addition pour régé- aérer le stérolde libre On utilise comme solvant la méthylisobutyl- cétone et/ou la méthyl-n-amylcétone. Weber et collaborateurs écartent l'utilisation de sels métalliques autres que le bromure de calcium (sous sa forme hydratée), en indiquant à la colonne 2, lignes 32-34: l'utilisation d'autres sels métalliques qui conviennent par ailleurs pour la formation de produits d'addition conduit également à des résultats plus mauvais par rapport à la méthode de la présente invention. La demanderesse a découvert maintenant qu'un certain nombre de composés organiques, en particulier des composés pharma- ceutiques à structures complexes, c'est-à-dire les prostaglandines, les stéroldes, les antibiotiques, etc, qui sont généralement diffi- ciles à isoler et à purifier, sont facilement et avantageusement isolés et purifiés par l'utilisation de la formation de complexes du produit brut ou du mélange de réaction avec un sel de lithium choisi parmi le bromure de lithium, l'iodure de lithium, le perchlo- rate de lithium et le fluoroborate de lithium en présence d'un sol- vant approprié. Le procédé de la présente invention consiste généra- lement à former un complexe de sel de lithium avec un mélange de réaction brut en présence d'un solvant convenable et à en récupérer le produit pur par décomposition. Dans la pratique de l'invention, on met en contact- ou on dissout le mélange de réaction brut, qui peut contenir le produit brut ou un mélange de produits bruts, dans n'importe quel solvant organique non hydroxylé convenable, et on y ajoute environ 1,0 à 10 mol d'un sel de lithium par mol de produit On préfère ajouter environ 2 à 5 mol de sel de lithium par mol du substrat à complexer Plus particulièrement, dans des modes de mise en oeuvre particuliers de l'invention, on peut complexer les prostaglandines avec environ 2 à 5 mol de sel de lithium; les stéroldes avec envi- ron 1,5 à 3 mol de sel de lithium; et le métronidazole avec environ 1 à 2 mol de sel de lithium par mol du substrat. On choisit de préférence un sel de lithium parmi le bromure de lithium, l'iodure de lithium, le perchlorate de lithium et le fluoroborate de lithium. Le solvant peut être n'importe quel solvant organique non hydroxylé tel que toluène, chlorure de méthylène, hexane, etc, et le choix du solvant dépend principalement de la nature du composé à isoler Dans le cas de stéroides, les solvants préférés sont le chlorure de méthylène, le toluène et l'éther Dans le cas de prosta- glandines les solvants préférés sont le toluène, l'hexane et le chlorure de méthylène On utilise également facilement,dans la pra- tique de l'invention, des éthers, des hydrocarbures, des hydrocar- bures halogénés, etc selon le type de substrat. La réaction de complexation est mise en oeuvre pendant une durée efficace et à une température efficace pour terminer la réaction On utilise couramment des températures d'environ O à 100 C, de préférence de 20 à 30 C pendant environ 15 min à 48 h, de préfé- rence environ 2 à 18 h. L'addition d'une faible quantité d'eau ou d'un alcool inférieur, c'est-à-dire un alcool en C 1-C 3,(méthanol, éthanol, pro- panol ou 2-propanol) comme catalyseur s'est révélée avantageuse. Pour dissocier le complexe de sel de lithium et obte- nir le produit pur, on sépare le complexe et on le place dans un fort excès (environ 10 à 100 mol) d'eau ou d'un alcool inférieur, c'est-à-dire un alcool en C 1-C 3, et on le laisse se décomposer pen- dant une durée efficace et à une température efficace pour terminer la réaction La durée et la température couramment utilisées pour dissocier le complexe de sel de lithium sont de 5 min à 24 h à des températures d'environ O à 100 C, de préférence de 5 min à environ 24 h à environ 10 à 350 C On peut ajouter, si on le désire, n'importe quel solvant organique courant, mais la présence d'un solvant n'est pas nécessaire. La durée et la température de l'étape de dissociation dépendent de la nature des composés à isoler Dans le cas des pros- taglandines, on préfère des températures de O à IOOC et la durée de réaction varie d'environ 5 min à environ 2 h Les stérotdes nécessi- tent généralement de 20 min à 3 h, tandis que le métronidazole nécessite une durée de dissociation de 24 h Dans certains cas, il est avantageux de faire bouillir le mélange de réaction pour accélé- rer la dissociation. La demanderesse a découvert que certains sels de lithium présentent une sélectivité vis-à-vis de divers groupes fonc- tionnels et le choix du sel de lithium particulier dépend de la nature du substrat Par exemple, le bromure de lithium complexe avantageusement les alcools, les phénols, les amides, les imides, les acides carboxyliques, les amines primaires ou secondaires ayant une constante de dissociation Kb dans l'eau à 250 C d'au moins 10 et les sulfoxydes Le perchlorate de lithium complexe avantageusement tous les composés ci-dessus plus les cétones et les aldéhydes Donc, le choix du sel de lithium particulier dépend du substrat particulier. Le procédé selon l'invention s'applique largement à un grand nombre de composés organiques qui sont avantageusement iso- lés et/ou purifiés par utilisation d'un sel de lithium Par exemple, les agents analgésiques tels qu'acétominophène et acide méfénamique; les agents anti-inflammatoires tels qu'indométhacine et phénylbuta- zone; les P-bloquants tels qu'isoprotérénol et propranolol; les antibiotiques tels que pénicilline G, ampicilline, amoxicilline, les céphalosporines, le chloramphénicol, l'érythromicine, la tétra- cycline et les sulfachloropyridazines; les agents antiprotozoaires tels que le métronidazole; les agents antinétazoaires tels qy'hycanthone et mébendazole; les vitamines telles que vitamines A, D, E biotine et acide folique; les prostaglandines; les antago- nistes de récepteurs H 2 tels que la cimétidine; les progestines telles que norgestrel et noréthindrone; les tranquillisants tels que diazépam et chlordiazépoxide; les diurétiques tels que le furosémide; les hypotenseurs tels que spironolactone, clonidine et chlorhydrate de propranolol; les corticostéroldes tels que cortisol etdexaméthasone; et les agents antiarythmiques tels que le phosphate de diisopyramide. L'invention concerne également les intermédiaires ou complexes de sels métalliques de composés organiques répondant à la formule générale R,(Li X)m(H 20)n dans laquelle R est un composé organique à isoler; X est un ion choisi parmi les ions bromure, iodure, perchlorate et fluoroborate; m est un nombre de 1 à 10 et N est un nombre de O à 10. Llinvention s'est révélée particulièrement avantageuse dans l'isolement des prostaglandines et des stérotdes En utilisant le procédé au complexe de sel de lithium selon l'invention dans l'isolement des prostaglandines, on élimine plus de 70 % des produits de réaction indésirables qui sont normalement séparés par chromato- graphie et la quantité de chromatographie est réduite d'environ 60 %. L'isolement des stéroldes est également très facilité par le procédé de l'invention et, dans le cas de la méthyltestostérone, le procédé de l'invention propose un moyen excellent d'isoler le stéroide du mélange de réaction Dans tous les cas, les rendements sont accrus. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 Préparation et isolement du (+) lla,16-dihydroxy-16-méthyl-9-oxo- prost-13 E-ène-l-oate de méthyle. A unmélange de 40 ml de tétrahydrofuranne (THF)et 40 ml d'eau, on ajoute 68,8 g de (+) 16-méthyl-9-oxo-lla-l(triéthylsilyl)- oxyl-16-l(triméthylsilyl)oxyl-prost-13 E-ène-l-oate de méthyle brut (con- tenant un maximumde 26,3 g de composé pur) et 120 ml d'acide acétique. On agite le mélange sous azote pendant 1-2 h On dilue le mélange résultant avec 300 ml d'eau et 300 ml d'éther On sépare la couche éthérée et on la lave avec 150 ml d'eau, 500 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé et deux fois par le chlorure de sodium aqueux saturé On réunit tous les extraits éthérés et on sèche sur carbo- nate de sodium, on filtre et on évapore à siccité sous vide pour obtenir 67,5 g d'une huile contenant le (+) lla,16-dihydroxy-16- méthyl-9-oxoprost-13 E-3 ène-l-oate de méthyle. On dissout l'huile brute obtenue ci-dessus dans 250 ml de toluène et on ajoute en 30 S a une suspension vigoureu- sement agitée de 135 g de bromure de lithium dans 500 ml de toluène. Après 30 min, on sépare par filtration le complexe solide, on le lave avec 500 ml de toluène et on le sèche sur filtre sous azote. Analyse élémentaire: C(%) H(M) Br(%) H 20 (%) 6 > 46 1,91 73,11 7,89 DSC: Calorimétrie différentielle & balayage (DSC): pics endothermiques à 43 C (fin), 77 C (large, plat) 162 C (fin) et 251 C (fin). La DSC concerne une méthode d'analyse décrite dans Differential Scanning Calorimetry par J L McNaughton et C T. Mortimer; Perkin et Elmer, 1975 On utilise pour l'évaluation un appareil Du Pont modèle 900. On dissout le complexe dans 400 ml d'acétate d'éthyle avec refroidissement externe On ajoute 1 litre d'eau et on mélange un court instant On sépare la couche d'acétate d'éthyle et on la lave avec 100 ml d'eau et 100 ml de chlorure de sodium aqueux saturé. Apres filtration sur Celite (fabriqué par la société Johns Mansville Co.) on évapore le solvant sous vide Il reste 16,4 g (rendement 88 % de la théorie) d'huile résiduelle qui contient seulement le (+) 1 la, 16dihydroxy-16-méthyl-9-oxoprost-13 E-êne-l-oate de méthyle et de faibles quantités d'autres prostaglandines. Exemple 2 Préparation et isolement du (+) lla,16-dihydroxy-16-méthyl-9-oxo- prost-4 Z,13 E-diène-l-oate de méthyle. A un mélange de 250 ml d'eau et 750 ml d'acide'acé- tique, on ajoute 124,92 g de (+) 16-méthyl-9-oxo-lla-l(triéthylsilyl)oxyl-16-l(triméthylsilyl)oxyl-prost-4 Z,13 E-diène-l-oatede méthyle brut (contenant au maximum 24 g de composé pur) et on agite sous argon pendant 2 h On dilue le mélange résultant par 1,0 litre d'eau et 1,0 litre d'éther On sépare la couche éthérée et on la lave avec 600 ml d'eau (deux fois), 800 ml de bicarbonate de sodium aqueux 5 %, 300 ml de bicarbonate de sodium à 5 % (deux fois) et 100 ml de chlorure de sodium aqueux saturé On réunit les extraits aqueux et on extrait par 200 ml d'éther (deux fois) On réunit les extraits éthérés et on lave par 250 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 57 % (cinq fois) et 100 ml de chlorure de sodium aqueux saturé On sèche la solution éthérée résultante sur sulfate de sodium, on filtre sur Celite et. on évapore à siccité sous vide pour obtenir 119 g d'une huile conte- nant le (+) 11 a, 16-dihydroxy-16-méthyl-9-oxoprost-4 Z, 13 E-diène-loate de méthyle. On dissout l'huile brute obtenue ci-dessus dans 458 ml d'éther et 229 ml d'hexane et on ajoute rapidement (environ 1 min) à une suspension agitée contenant 228,88 g de bromure de lithium dans 915 ml d'éther et 457 ml d'hexane On sépare le complexe solide par filtration et on le lave avec 1 750 ml de mélange éther:hexane 2:1. On ajoute le complexe à un mélange agité contenant 1,0 litre d'acétate d'éthyle et 1,0 litre d'eau Après 30 min, on sépare la couche d'acétate d'éthyle, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre sur Celite et on évapore sous vide L'huile résiduelle pèse 21,35 g (rendement 89 % de la théorie) et contient le (+) lla,16-dihydroxy-16- méthy 1-9-oxoprost-4 Z,13 E-diène-l-oate de méthyle et seulement de faibles quantités d'impuretés. Exemple 3 Préparation et isolement de la 17 a-méthyltestostérone. A 106 ml de THF on ajoute 16,0 g d'éther éthylique de 3-énol d'androst-4ène-3,17-dione et on traite le mélange par ,0 ml d'une solution ( 1,4 M) de méthyllithium dans l'éther a 5 C. On extrait le produit par le chlorure de méthylène après traitement par l'eau et l'acide phosphorique On sèche les extrait sur sulfate de sodium et on évapore à siccité sous vide pour obtenir 15,6 g de solide jaune. On dissout le produit de réaction brut dans 140 ml de toluène, 65 ml de chlorure de méthylène et 25 ml d'éther On ajoute en agitant vigoureusement 2,0 ml d'eau puis 8,9 g de bromure de lithium et on agite le mélange pendant 2 h à 24 C. On filtre la suspension résultante et on la lave avec deux fois 50 ml de solution de lavage froide (hexane-chlorure de méthylène 4:1) On sèche le solide dans une étuve à vide à 24 C pour obtenir 19,98 g du complexe 17 a-méthyltestostérone/bromure de lithium. Analyse élémentaire: C(%) H(%) Br(%) H 20 (%) 31,56 5,72 34 j 55 19,30 F: 150-154,5 C. On décompose le complexe en traitant 5,0 g avec ml d'eau et 5 ml d'acétone et en agitant le mélange pendant min On filtre le produit purifié et on le lave avec deux fois ml d'eau et on sèche pour obtenir 1,85 g de 17 a-méthyltestosté- rone (ce qui correspond à une récupération globale de 55,8 % par rapport à l'échantillon total). Exemple 4 Isolement in situ de la 17 a-méthyltestostérone. Dans un ballon sec sous atmosphère inerte, on traite 16,0 g d'éther éthylique de 3-énol d'androst-4-ène-3,17-dione dans ml de toluène sec avec 48,0 ml d'une solution ( 1,4 M) de méthyl- lithium dans l'éther (contenant Li Br) à O C Après agitation pendant 1 h, on traite le mélange de réaction par l'eau et l'acide phospho- rique et on dilue la suspension résultante par 65 ml de chlorure de méthylène Après agitation vigoureuse pendant 60 min, on filtre le solide marron et on lave avec deux fois 125 ml de solvant de lavage froid (hexane-chlorure de méthylène 4:1) On sèche le solide sous vide pour obtenir 29,73 g de complexe 17 a-méthyltestostérone- bromure de lithium. On décompose le complexe en traitant 5,0 g avec ml d'eau et 5 ml d'acétone et en agitant le mélange pendant min On filtre le produit purifié et on le lave avec deux fois ml d'eau puis on sèche pour obtenir 2,30 g de 17 a-méthylcestos- térone (ce qui correspond à un rendement global de 88,8 % par rapport à l'échantillon total). Exemple 5 Isolement de la 17 a-méthyltestostérone. On dissout un mélange contenant 13,1 g de méthyl- testostérone et 2,2 g d'androstènedione dans 140 ml de toluène, ml de chlorure de méthylène, 25 ml d'éther et 3,0 ml d'eau On ajoute 6,2 g de bromure de lithium et on agite vigoureusement le mélange pendant 16 h On filtre le mélange résultant et on lave le solide par un mélange froid hexane-chlorure de méthylène 4:1 On sèche le produit sous vide pour obtenir 21,05 g de complexe 17 a- méthyltestostérone-Li Br. Analyse élémentaire: C(%) H(%) Br(%) H 20 ( 7) ,59 7,02 24,94 15,28 F: 156-159 C. On hydrolyse le complexe en traitant 5,0 g avec 120 ml d'eau et 5 ml d'acétone et en agitant pendant 20 min On filtre le précipité résultant, on lave à l'eau et on sèche pour obtenir 2,76 g de 17 améthyltestostérone pure(ce qui correspond à un rendement de 88,7 % par rapport à l'échantillon total). Exemple 6 Préparation et isolement de la y-lactone-7-ester isopropylique de l'acide 6 P,17-dihydroxy-3-oxo-17-pregn-4-ène-7 a,21-dicarboxylique. A 80 ml d'alcool isopropylique, on ajoute 15,5 g de y-lactone-7-ester isopropylique d'acide 17-hydroxy-3-oxo-17 a- pregn-4-ène-7 a,21-dicarboxylique et on traite le mélange avec 0,68 g d'acide p-toluène sulfonique et 15,9 ml d'orthoformiate de triéthyle à 24 C La réaction est terminée après 30 min. On ajoute de la pyridine, on agite le mélange de réaction pendant 15 min et on évapore les solvants sous vide à 40 C. On dissout le résidu dans 100 ml de THF anhydre et on refroidit la solution trouble à O + 10 C On ajoute à cette solu- tion un mélange contenant 17,5 ml d'acide peracétique à 40 %, 0,80 g d'acétate de sodium et 11,6 ml d'eau en 30 min On agite le mélange de réaction pendant encore 30 min à O + 10 C, puis on laisse reposer pendant une nuit. On dilue le mélange de réaction par 200 ml d'eau et on extrait par deux fois 108,9 ml d'un mélange de 99 ml d'acétate d'éthyle et 9,9 ml d'hexanes On lave la phase organique par trois fois 140 ml d'eau, 115 ml de bicarbonate de sodium à 5 %, 56 ml de sulfite de sodium à 5 % 7 dans l'eau, puis on sèche sur sulfate de sodium On évapore les solvants sous vide pour obtenir une huile jaune. On dissout l'huile résultante dans 145 ml de toluène et 26 ml d'éther et on traite avec 2,0 ml d'eau et 7,1 g de bromure de lithium On agite vigoureusement le mélange pendant 2 h On filtre le solide et on lave avec deux fois 50 ml d'un mélange froid hexane- chlorure de méthylène 4:1 On sèche le g Ateau de filtration sous vide pendant une nuit pour obtenir 17,6 g de complexe solide blanc sale. Analyse élémentaire: C(%) H(%) Br(%) H 20 (%) ,94 4,67 34,82 14,32 F: 175-178 C. On hydrolyse le complexe par traitement de 5,0 g avec 120 ml d'eau et 5 ml d'acétone et agitation du mélange pendant min On filtre le produit purifié et on le lave avec deux fois ml d'eau puis on le sèche pendant une nuit pour obtenir 2,37 g de y-lactone-7-ester isopropylique d'acide 6 a,17-dihydroxy-3-oxo- 17 a-pregn-4-ène-7 a,21-dicarboxylique. Exemple 7 Préparation du complexe métronidazole-bromure de lithium. A une solution contenant 2,18 g de mdtronidazole dans ml de chloroforme, on ajoute 11,0 g de bromure de lithium et on agite le mélange résultant pendant 18 h sous argon On sépare par filtration le solide blanc et on le lave avec 100 ml de chloroforme froid, puis on sèche sous vide pendant 20 h pour obtenir 12,09 g de complexe métronidazole-bromure de lithium solide blanc. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Br(%) H 20 (%) 7,45 1,61 4,18 72,04 4,33 F: se ramollit à 147 C. Exemple 8 Isolement de la 11 a-hydroxyandrostène-3,17-dione. A un mélange de 28,1 ml de chlorure de méthylène, 7,8 ml d'hexane et 0,2 ml d'eau, on ajoute 1,52 g de mélange de fermentation ayant une teneur en stérols de 30-60 % (consistant en androstènedione et lla-hydroxy androstènedione) On ajoute à la solution résultante 1,34 g de bromure de lithium et on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante On filtre 19 mélange résultant, on lave le solide avec un mélange hexanechlorure de méthylène 3,5:1 et on sèche sous vide. Le rendement en complexe lla-hydroxyandrostènedione- Li Br est de 1,95 g. Analyse élémentaire: C(%) H(%) Br(%) H 20 (O) ,65 4,42 61,40 15,42 DSC: pics endothermiques à 45 C (fin), 219 C (fin) et 278 C (fin). On hydrolyse le complexe par traitement avec 60 ml d'eau et 2,5 ml d'acétone en agitant pendant 20 min On filtre le produit purifié et on le lave avec deux fois 10 ml d'eau puis on sèche sous vide pour obtenir 0,91 g de lla-hydroxyandrostène-3,17- dione. Exemple 9 Isolement du P-naphol. A une solution contenant 140 ml de toluène, 25 ml d'éther et 7,35 g de Pnaphtol, on ajoute 1,0 ml d'eau puis 8,86 g de bromure de lithium On agite le mélange pendant 18 h On sépare le solide par filtration, on le lave avec 50 ml de mélange froid hexane-chlorure de méthylène 4:1 et on sèche sous vide pour obtenir ,58 g de complexe p-naphtol-bromure de lithium. Analyse élémentaire C(%) N(%) Br(%) H 20 (%) 30,14 5,61 50,42 8,31 DSC: pics endothermiques à 48 C (fin, 153 C (large, plat), 162 C (large) et 283 C (fin). On agite pendant 2 h un mélange de 200 ml d'eau et 14,6 g du complexe, on filtre, on lave avec 100 ml d'eau et on sèche à l'air pour obtenir 4,8 g de P-naphtol (récupération globale 78 % par rapport à l'échantillon complet). l 1 Exemple 10 Isolement du 1-aminoindane. A une solution contenant 140 ml de toluène, 25 ml d'éther et 6,8 g de 1aminoindane, on ajoute 8,86 g de bromure de lithium On agite le mélange pendant 18 h On sépare le solide par filtration, on lave deux fois par 50 ml de mélange froid hexane- chlorure de méthylène 4:1 et on sèche sous vide pour obtenir 14,09 g de complexe 1-aminoindane-bromure de lithium. Analyse élémentaire: C(%) N(%) N(%) Br(% 7)H 20 (%) 30,73 4,77 4,10 45,98 7,24 DSC: pics endothermiques à 46 C (fin), 79 C (fin), 92 C (fin) et 210 C (fin). On agite pendant 2 h un mélange de 200 ml d'eau et 13,5 g du complexe avec 100 ml d'éther On sépare la couche éthérée, on sèche sur Na SO et on évapore sous vide pour obtenir 4,7 g de 1-aminoindane (récupération globale 72 % par rapport à l'échantillon complet). Exemple 11 Isolement du N-(l-adamantyl)-acétamide. A une solution contenant 140 ml de toluène, 65 ml de chlorure de méthylène, 25 ml d'éther et 9,84 g de N-(l-adamantyl)- acétamide, on ajoute 2,0 ml d'eau et 18,5 g de perchlorate de lithium. On agite le mélange pendant 18 h On sépare le solide par filtration, on lave avec 50 ml de mélange froid hexane-chlorure de méthylène 4:1 et on sèche sous vide pour obtenir 30,53 g de comniplexe:N-(l-adaman- tyl)-acétamide-perchlorate de lithium. Analyse élémentaire: C(Z) H(%) N(%) C 1 (%) 22,62 4,93 2,34 17,66 -1 Spectre IR(K Br): 1660 cm DSC: pic endothermique à 93 C (fin); pic exothermique à 345 C (fin). On hydrolyse une portion de 24,12 g du complexe comme à l'exemple 9 pour obtenir 6,69 g de N-(l-adamantyl)-acétamide (récu- pération globale 86 % par rapport à l'échantillon total). Exemple 12 Isolement du diphénylsulfoxyde. A une solution contenant 140 ml de toluène, 65 ml de chlorure de méthylène, 25 ml d'éther et 14,3 g de diphénylsulfoxyde, on ajoute 2,0 ml d'eau et 18,5 g de perchlorate de lithium On agite le mélange pendant 18 h On sépare le solide par filtration, on lave avec 50 ml de mélange froid hexane-chlorure de méthylène 4:1 et on sèche sous vide pour obtenir 30,49 g de complexe diphénylsulfoxyde- perchlorate de lithium. -I Spectre IR(K Br): 1640 cm DSC: pic endothermique à 95 C (fin); pic exothermiques à 335 'C (large) et 349 C (fin). On hydrolyse 29,36 g du complexe comme à l'exemple 9 pour obtenir 7,46 g de diphénylsulfoxyde (récupération globale 54 % par rapport à l'échantillon total). Exemple 13 Isolement du 3,4-dibenzyloxybenzaldéhyde. A une solution contenant 140 ml de toluène, 65 ml de chlorure de méthylène, 25 ml d'éther et 16,2 g de 3,4-dibenzyloxy- benzaldéhyde, on ajoute 2,0 ml d'eau et 18,5 g de perchlorate de lithium On agite le mélange pendant 18 h On sépare le solide par filtration, on lave avec 50 ml de mélange froid hexane-chlorure de méthylène 4:1 et on sèche sous vide pour obtenir 26,85 g du complexe 3,4-dibenzyloxybenzaldéhyde-perchlorate de lithium. Analyse élémentaire: C(%) H(C) *21,96 3,14 DSC: pics endothermiques à 88 C (fin, faible), 94 C (fin); pic exothermique à 332 C (large). On hydrolyse 25 g du complexe comme à l'exemple 9 pour obtenir 4,98 g de 3,4-dibenzyloxybenzaldéhyde (récupération globale 33 % par rapport à l'échantillon total). Exemple 14 Préparation du complexe 1,3-cyclohexanedione-bromure de lithium. A une solution contenant 140 ml de toluène, 65 ml de chlorure de méthylène, 25 ml d'éther et 5,72 g de 1,3-cyclohexane- dione, on ajoute 2,0 ml d'eau et 8,86 g de bromure de lithium On agite le mélange pendant 18-h On sépare le solide par filtration, -on lave avec 100 ml de mélange froid hexane-chlorure de méthylène 4:1 et on sèche sous vide pour obtenir 16,58 g de complexe 1,3-cyclohexane- dione-bromure de lithium. Analyse élémentaire: C() H(M) 21,55 3,77 DSC: pics endothermiques à 102 C (fin), 118 C (fin), 140 C (fin), 1760 C (fin), 211 C (large), 265 C (large) pic exothermique à 2250 C (large). Exemple 15 Préparation du complexe succinimide-perchlorate de lithium. A une solution contenant 420 ml de toluène, 195 ml de chlorure de méthylène, 75 ml d'éther et 5,15 g de succinimide, on ajoute 2,0 ml d'eau et 18,5 g de perchlorate de lithium On agite le mélange pendant 18 h On sépare le solide par filtration, on lave deux fois'avec 50 ml de mélange froid hexane-chlorure de méthylène 4:1 et on sèche sous vide pour obtenir 24,18 g de complexe succinimide- perchlorate de lithium. DSC: pic endothermique à 93 C (fin); pic exothermique à 307 C (large). -1 Spectre IR(K Br): 1695 cm Exemple 16 Préparation du complexe d'acide benzotque-bromure de lithium. A une solution contenant 2,49 g d'acide benzoique, 85 ml d'hexane et 15 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 3,54 g de bromure de lithium et on agite le mélange résultant pendant 2 h sous argon On sépare le solide par filtration et on lave avec deux fois 20 ml de mélange froid hexanechlorure de méthylène 85:15 puis on sèche sous vide pendant 3 h pour obtenir 5,7 g de complexe acide benzoique-bro- mure de lithium. Analyse élémentaire: C(%) H(%) Br(%) H 20 (%) 22,43 2,72 53,00 3,56 DSC: pics endothermiques à 90, 106, 162, 228, 245 et 263 C. Exemple 17 Préparation du complexe testostérone-fluoroborate de lithium. A une solution contenant 14,7 g de testostérone dans ml de toluène, 65 ml de chlorure de méthylène, 25 ml d'éther et 2,0 ml d'eau, on ajoute 9,6 g de fluoroborate de lithium et on agite le mélange résultant pendant 2 h On sépare le solide par filtration et on lave avec deux fois 50 ml de mélange froid hexane-chlorure de méthylène 4:1 On sèche le solide sous vide pendant 16 h pour obtenir 12,99 g de complexe testostérone/fluoroborate de lithium. Analyse élémentaire: C(%) H(%) F(?) H 20 (%)13,42 3,12 49,39 12,49 DSC: pics endothermiques à 117 C (fin), 255 C (large), 333 C (fin). Exemple 18 Préparation du complexe testostérone-iodure de lithium. A une solution contenant 14,7 g de testostérone dans ml de toluène, 65 ml de chlorure de méthylène, 25 ml d'éther et 2,0 ml d'eau, on ajoute 13,65 g d'iodure de lithium et on agite le mélange résultant pendant 2 h Pour aider la filtration du mélange, on ajoute 160 ml de toluène et 50 ml d'éther On sépare le solide par filtration et on lave avec deux fois 50 ml de mélange froid hexane-chlorure de méthylène 4:1 puis par 100 ml d'hexane On sèche le solide sous vide pendant 16 h puis sous vide poussé pendant 24 h pour obtenir 31,73 g de complexe testostérone-iodure de lithium. Analyse élémentaire: C(%) H(%) I() H O (%)) ,07 6,17 38,04 9,76 DSC: pics-endothermiques & 228 et 234 C; pic exothermique à 355 C. Exemple 19 Préparation du complexe androstènedione-perchlorate de lithium. A une solution contenant 1,46 g d'androstènedione, 14,0 ml de toluène, 6, 5 ml de chlorure de méthylène, 2,5 ml d'éther et 0,2 ml d'eau, on ajoute 1,85 g de perchlorate de lithium et on agite vigoureusement le mélange résultant pendant 1 h 15 min sous argon On sépare le solide par filtration et on lave avec deux fois ml d'hexane puis on sèche sous vide pour obtenir 3,42 g de complexe androstènedione-perchlorate de lithium. Analyse élémentaire: C(%) H(%) C() H 20 (%) 31,85 4,20 19,37 5,63 Exemple 20 En utilisant dans le mode opératoire de l'exemple 1 une quantité équivalente d'acide 11 p,15-dihydroxy-15,20-diméthyl-9- oxoprost-13 E-ène-l-oique, on obtient le complexe correspondant de bromure de lithium qui est hydrolysé pour donner un produit pur. Exemple 21 En utilisant dans le mode opératoire de l'exemple 1 une quantité équivalente de 3-hydroxy-5-oxo-l-cyclopentène-l-hepta- noate de méthyle, on obtient le complexe correspondant de bromure de lithium qui est hydrolysé pour donner un produit pur. Exemple 22 En utilisant dans le mode opératoire de l'exemple 1 une quantité équivalente de (+) l,11,16-trihydroxy-16-méthyl-prost- 13 E-ène-9-one, on obtient le complexe correspondant de bromure de lithium qui est hydrolysé pour donner un produit pur. Exemple 23 En utilisant dans le mode opératoire de l'exemple 1 une quantité équivalente de (+) 11,16-dihydroxy-l-(hydroxyméthyl)-16- méthyl-prost-13 E-ène-l,9-dione, on obtient le complexe correspondant de bromure de lithium qui est hydrolysé pour donner un produit pur. Exemple 24 En utilisant dans le mode opératoire de l'exemple 1 une quantité équivalente de la,15 S-dihydroxy-15-méthyl-9-oxo-prost- 13 E-ène-l-otque, on obtient le complexe correspondant de bromure de lithium qui est hydrolysé pour donner un produit pur. Exemple 25 En utilisant dans le mode opératoire de l'exemple 1 une quantité équivalente d'acide lla,15 S-dihydroxy-15-méthyl-9-oxo- prosta-5 Z,13 E-diène-l-oique, on obtient le complexe correspondant de bromure de lithium qui est hydrolysé pour donner un produit pur. Exemple 26 En utilisant dans le mode opératoire de l'exemple 1 une quantité équivalente d'acide lla,15 S-dihydroxy-16,16-diméthyl- 9-oxo-prosta-5 Z,13 E-diène-l-otque, on obtient le complexe correspon- dant de bromure de lithium qui est hydrolysé pour donner un produit pur. Exemple 27 En utilisant dans le mode opératoire de l'exemple 1 une quantité équivalente d'acide 11,15-dihydroxy-ll,16,16-triméthyl- 9-oxo-prosta-5,13-diène-l-otque, on obtient le complexe correspondant de bromure de lithium qui est hydrolysé pour donner un produit pur. Exemple 28 En utilisant dans le mode opératoire de l'exemple 1 une quantité équivalente de 7-l 3,5-dihydroxy-2-( 3-hydroxy-4-phénoxy- l-butényl)cyclopentyll-5-hepténoate de méthyle, on obtient le complexe correspondant de bromure de lithium qui est hydrolysé pour donner un produit pur. Exemple 29 En utilisant dans le mode opératoire de l'exemple 1 une quantité équivalente d'acide 3-ll 3 a-hydroxy-2-( 3-hydroxy-l- octényl)-5-oxocyclopentyllméthyllphénoxyacétique, on obtient le complexe correspondant de bromure de lithium qui est hydrolysé pour donner un produit pur. Exemple 30 En utilisant dans le mode opératoire de l'exemple 1 une quantité équivalente d'acide 7-l 2-l 4-( 3-chlorophénoxy)-3-hydroxy- l-butényll-3,5-dihydroxycyclopentyll-4,5-heptadiénotque, on obtient le complexe correspondant de bromure de lithium qui est hydrolysé pour donner un produit pur. R E V E N D I C A T IO N S 1 Procédé perfectionné pour isoler des composés organiques à partir de produits bruts ou mélanges de réaction par dissolution desdits produits bruts ou mélanges de réaction dans un solvant orga- nique non hydroxylé, mise en contact de la solution résultante avec un sel métallique pour former un complexe solide de sel métallique, séparation dudit complexe de sel métallique et décomposition dudit complexe de sel métallique pour récupérer un produit pur, ledit perfectionnement étant caractérisé en ce qu'on utilise comme sel métallique un sel de lithium. 2 Procédé -elon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé organique est choisi parmi les alcools, les phénols, les amides, les imides, les acides carboxyliques, les amines primaires, les amines secondaires et les sulfoxydes. 3 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel de lithium est choisi parmi le bromure de lithium, l'iodure de lithium, le perchlorate de lithium et le fluoroborate de lithium. 4 Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on ajoute environ 1,0 à 10 mol de sel de lithium par mol de produit brut au mélange dans le solvant organique. 5 Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on ajoute environ 2 à 5 mol de sel de lithium par mol de pro- duit brut au mélange dans le solvant organique. 6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on forme le complexe de sel métallique à une température d'envi- ron O à 100 'C. 7 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on forme le complexe de sel métallique à une température d'envi- ron 20 à 30 C. 8 Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que le complexe de sel métallique est formé en une durée variant d'environ 15 min à 48 h. 9 Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que le complexe de sel métallique est formé en une durée variant d'environ 2 à 18 h. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on ajoute environ 10 à 100 mol d'eau ou d'alcool en C 1-C 3 par mol de complexe de sel métallique pour décomposer ledit complexe pendant une durée efficace et à une température efficace pour récu- pérer un produit pur. 11 Procddé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la durée efficace pour la décomposition dudit complexe varie de min à environ 24 h. 12 Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la température pour la décomposition dudit complexe varie d'en- viron O à 100 C. 13 Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la température pour la décomposition dudit complexe varie d'en- viron 10 à 35 C. 14 Complexe de sel métallique préparé selon la revendi- cation 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: R,(LIX) (H 0)- M 2 n dans laquelle R est le composé organique à isoler, X représente le bromure, iodure, perchlorate ou fluoroborate, m est un nombre compris entre 1 et 10 et N est un nombre compris entre O et 10. Procédé pour isoler des composés organiques choisis parmi les cétones et les aldéhydes à partir de produits bruts ou mélanges de réac- tion par dissolution de ces produits bruts ou mélanges de réaction dans un solvant organique non hydroxylé, mise en contact de la solution résultante avec un sel métallique pour former un complexe solide de sel métallique, séparation dudit complexe de sel métallique et décomposition dudit complexe de sel métallique pour récupérer un produit pur, ledit perfectionnementétat caractérisé en ce qu'on utilise le perchlorate de lithium amnmeselmétallique. 16 Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'on ajoute environ 1,0 à 10 mol de perchlorate de lithium par mol de produit brut au mélange dans le solvant organique. 17 Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'on forme le complexe de perchlorate de lithium à une tempéra- ture d'environ O à 100 C. 18 Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le complexe de perchlorate de lithium est formé en une durée variant d'environ 15 min à 48 h. 19 Complexe de sel métallique préparé selon la revendica- tion 15, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: R,(Li Cl O 4)m(H 20)n dans laquelle R est le composé organique à isoler, m est un nombre compris entre 1 et 10 et N est un nombre compris entre O et 10 -