FR 2510573 A1 19830204 FR 8114773 A 19810729 l 2-substitué 4-(thiényl acétamido) phénoxyl hydroxy propylamines, leur préparation, leur utilisation en thérapeutique; et nouveaux intermédiaires. La présente invention concerne, en tant que produits industriels nouveaux, les dérivés de la phénoxy hydroxy propylamine de formule générale (I) et leurs sels d'addition d'acides Elle con- cerne également le procédé de préparation desdits produits et leur application en thérapeutique Elle concerne en outre les composés intermédiaires nouveaux permettant la synthèse desdits produits. Les nouveaux composés selon l'invention sont choisis parmi l'ensemble constitué par: a) les composés de formule générale (I): X CH 2-CONH / CH 2 -CH-CH 2 NH-R (I) is OH dans laquelle: la fonction acétamide peut être en position -2 ou -3 sur l'hété- rocycle thiophène, X représente un halogène, un groupement allylique ou un groupe- ment nitrile, R représente un radical alkyle inférieur, de préférence le radical terbutyle ou isopropyle. Le terme alkyle inférieur désigne un radical ayant 1 à 6 atomes de carbonelinéaire ou ramifié. b) Beurs sels d'addition d'acides. Les composés de formule (I) selon l'invention sont synthétisés par action d'une base NH 2 R, R étant défini comme ci-dessus, sur un composé de formule (II) sans solvant ou dans un solvant orga- nique usuel, principalement les alcools, à une température comprise entre 20 et 150 C. X CH 2 CO Ni / O CIH -C Hi-CH (II) 2 2 \ / 2 ( Dans la formule (II), X est défini comme ci-dessus. D'une façon générale, les composés de formule (II) peuvent être obtenus par réaction d'un phénol de formule (III) avec une épihalogénhydrine par exemple l'épichlorhydrine ou l'épibromhy- drine, le phénol de formule (III) étant préalablement métallé par des agents usuels de métallation tels que la soude, la potasse, un méthylate, un éthylate, etc, en milieu hydroalcoolique ou alcoolique à température ambiante Toutefois, ces procédés connus donnent de faibles rendements et des produits de qualité médiocre. C'est pourquoi la demanderesse a découvert et mis au point un procédé consistant à faire réagir le phénol de formule (III) avec un excèsd'épichlorhydrine en présence d'un catalyseur tel que le benzyl triméthyl ammonium chlorure à une température de 110 à C; ce procédé donne de très bons rendements et des produits cristallisés et parfaitement définis. X X CCH 2-CONH O (III) Dans la formule (III), X est défini comme ci-dessus. Les composés de formule (III) sont synthétisés par action du chlorure de l'acide thiényl acétique correspondant sur des amino phénols de formule (IV) soit en présence du double d'amino phénol soit en présence d'une base telle que par exemple la triéthyl- amine dans un solvant usuel comme l'acétone. X H 2 N OH (IV) Dans la formule (IV), X est défini comme ci-dessus. Les sels d'addition d'acides des composés de formule - (I) peuvent être obtenus par réaction avec un acide minéral ou orga- nique, selon une méthode connue en soi Parmi les acides utilisables à cet effet, on peut notamment citer les acides chlorhydrique, bromhy- drique, sulfurique, phosphorique, oxalique, succinique, méthane sul- fonique, cyclohexyl sulfamique, formique, aspartique, glutamique, Nacétyl aspartique, N-acétyl glutamique, ascorbique, maléique, malique, fumarique, lactique, benzotque, cinnamique, 4-toluène sul- fonique Selon l'invention, les nouveaux composés sont doués d'activités pharmacologiques intéressantes et peuvent être utiles en thérapeutique comme agent bloqueur cardi Qsélectif béta-adrénergique, et antihypertenseur On propose donc des compositions thérapeutiques utiles notamment pour le traitement des affections cardiovasculaires caractérisées en ce qu'elles renferment, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels d'addition d'acides non toxiques. L'invention concerne en outre les produits inter- diaires nouveaux. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris & la lecture qui va suivre de quelques exemples de préparation nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration. Le tableau I ci-après donne la formule développée de certains composés exemplifiés. Exemple 1 2-cyano 4-( 2-thiényl acétamido) phénol. formule (III) X = CN, acétamide en 2 A une solution de 27,3 g de 2-cyano 4-amino phénol dans 350 ml d'acétone on ajoute goutte à goutte sous bonne agitation une solution de 16,4 g du chlorure de l'acide 2-thiényl acétique dans ml d'acétone Après la fin de l'addition le mélange réactionnel est agité encore durant 4 heures puis laissé au repos une nuit Le chlorhydrate de 2-cyano 4-amino phénol qui a précipité-est essoré, soigneusement lavé à l'acétone puis le filtrat acétonique est concen- tré sous vide Le résidu obtenu est repris par de l'eau glacée addi- tionnée d'acide chlorhydrique normal sous bonne agitation -Les cris- taux formés sont essorés, soigneusement lavés A l'eau puis à l'éther et séchés On obtient ainsi 19 g de 2-cyano 4-( 2-thiényl acétamido) phénol sous forme de cristaux de point de fusion 150 C. Exemple 2 2-cyano 4-( 3-thiényl acétamido) phénol. formule (III) X = CN, acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 1 mais-en utili- sant 27,3 g de 2-cyano 4-amino phénol et 16,4 g du chlorure de l'acide 3thiényl acétique on obtient 26 g de 2-cyano 4-( 3-thiényl acétamido) phénol sous forme de cristaux de point de fusion 105-108 C. Exemple 3 2-allyl 4-( 2-thiényl acétamido) phénol. formule (III) X = CH-C= 2,2 acétamide en 2 Selon le mode opératoire de l'exemple 1 mais en utili- sant 32,5 g de 2-allyl 4-amino phénol et 17,5 g du chlorure de l'acide 2thiényl acétique on obtient 16,2 g de 2-allyl 4-( 2-thiényl acétamido) phénol sous forme de cristaux de point de fusion 106-109 C. Exemple 4 3-l 2-cyano 4-( 2-thiényl acétamido) phénoxyl 1,2-époxy propane. formule (II) X = CN, acétamide en 2 On porte sous agitation à 110 C un mélange de 19 g de 2-cyano 4-( 2-thiényl acétamido) phénol préparé à l'exemple 1 et de ml d'épichlorhydrine On ajoute ensuite au mélange 1,5 g de benzyl- triméthyl ammonium chlorure et la réaction est portée au reflux durant min Le mélange réactionnel est ensuite refroidi autour de 60 C et additionné d'eau à 60 C Le produit cristallise alors Les cristaux sont essorés, soigneusement lavés à l'éther et séchés Oa récupère ainsi 14 g de 3-l 2-cyano 4-( 2-thiényl acétamido) phénoxyl 1,2-époxy propane sous forme de cristaux de point de fusion 119-121 C. Exemple 5 3-l 2-cyano 4-( 3-thiényl acétamido) phénoxyl 1,2-époxy propane. formule (II) X = CN, acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 4 mais en utili- sant 26 g de 2-cyano 4-( 3-thiényl acétamido) phénol préparé à l'exemple 2 on obtient 23 g de 3-l 2-cyano 4-( 3-thiényl acétamido) phénoxyl 1,2époxy propane sous forme de cristaux de point de fusion 148-150 o C. Exemple 6 3-l 2-allyl 4-( 2-thiényl acétamido) phénoxyl 1,2-époxy propane. formule (II) X = CH 2-CH=CH 2 acétamide en 2 Selon le mode opératoire de llexemple 4 mais en utili- sant 13,2 g de 2-allyl 4-( 2-thiényl acétamido) phénol préparé à l'exemple 3 On obtient 11,5 g de 3-l 2-allyl 4-( 2-thiényl acétamido) phénoxyl l,2-époxy propane sous forme de cristaux de point de fusion -950 C. Exemple 7 Chlorhydrate de 1-l 2-cyano 4-( 2-thiényl acétamido) 'phénoxyl 3-terbu- tylamino 2-propanol. formule ( 1) R; X CN ; acétamide en 2 (t-Bu) On porte au reflux durant 5 h une solution de 8 g de 3-l 2-cyano 4-( 2 (thiényl acétamido) phénoxyl 1, 2-dpoxy propane préparé à l'exemple 4 et de 10 ml de terbutylamine dans 50 ml de méthanol Le mélange réactionnei est ensuite concentré sous vide, repris par un mélange d'eau et de glace et acidifié par de l'acide acétique Les produits neutres sont extraits à l'éther et la phase aqueuse est alcalinisée à froid par une solution de soude normale Après extrac- tion au chloroforme que l'on sèche sur carbonate de sodium, filtre et évapore, on récupère un résidu qui est dissous dans l'isopropanol. Par addition d'éther chlorhydrique jusqu'à p H acide à cette solution isopropanolique, on observe la formation de cristaux qu'on laisse développer et qu'on essore, lave soigneusement a l'éther et qu'on sèche On récupère ainsi 5,3 g du chlorhydrate de 1-l 2-cyano 4-( 2- thiényl acétamido) phénoxyl 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 174-177 C. Exemple 8 1-l 2-cyano 4-( 2-thiényl acétamido) phénoxyl 3-isopropylamino 2-pro- panol (base et chlorhydrate). formule (I) R = X =; acétamide en 2 (i Pr) On porte au reflux durant 5 h une solution de 4 g de 3-l 2-cyano 4-( 2-thiényl acétamido) phénoxyl 1,2époxy propane préparé a l'exemple 4 et de 10 ml d'isopropylamine dans 50 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide, repris par un mélange d'eau et de glace et acidifié par de l'acide acétique. Les produits neutres sont extraits à l'éther et la phase aqueuse est alcalinisée à froid par une solution de soude normale Apres extrac- tion au chloroforme que l'on sèche sur carbonate de sodium, filtre 2 10573 et évapore, on récupère un résidu qui cristallise dans l'éther Les cristaux sont essorés et lavés à l'éther puis séchés On récupère ainsi 3 g de 1-l 2-cyano 4-( 2-thiényl acétamido) phénoxyl 3-isopropyl- amino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 122 'C * Chlorhydrate. Ces 3 g de cristaux sont dissous dans l'acétone et additionnés d'éther chlorhydrique jusqu'à p Il acide Les cristaux formés sont essorés, lavés à l'acétone pui$ à l'éther et séchés On obtient 2,3 g de chlorhydrate de 1-l 2-cyano 4-( 2-thiényl acétamido) phénoxyl 3isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 152-153 C. Exemple 9 Chlorhydrate de l-l 2-cyano 4-( 3-thiényl acétamido) phénoxyl 3-terbutyl- amino 2-propanol. formule (I) R = X = CN; acétamide en 3 (t-Bu) Selon le mode opératoire de l'exemple 7 mais en utili- sant 8 g de 3-l 2-cyano 4-( 3-thiényl acétamido) phénoxyl 1,2-époxy propane préparé à l'exemple 5 et 10 ml de terbutylamine on récupère 5,2 g du chlorhydrate de 1-l 2-cyano 4-( 3-thiényl acétamido) phénoxyl 3terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 177-180 C. Exemple 10 Chlorhydrate de l-l 2-cyano 4-( 3-thiényl acétamido) phénoxyl 3-isopro- pylamino 2-propanol. Formule (I) R =; X = CN; acétamide en 3 (i Pr) Selon le mode opératoire de l'exemple 7 mais en utili- sant 7,2 g de 3-l 2-cyano 4-( 3-thiényl acétamido) phénoxyl 1,2-époxy propane préparé à l'exemple 5 et 10 ml d'isopropylamine on récupère ,4 g du chlorhydrate de 1-l 2-cyano 4-( 3-thiényl acétamido) phénoxyl 3isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 164-167 C. Exemple 11 1-l 2-allyl 4-( 2-thiényl acétamido) phénoxyl 3-terbutylamino 2-propanol. formule (I) R + X CH 2-CH=CH 2 acétamide en 2 2 CH 2; acétamnide en 2 (tBu) Selon le mode opératoire de l'exemple 8 mais en utili- sant 11 g de 3l 2-allyl 4-( 2-thiényl acétamido) phénoxyl 1,2-époxy propane préparé & l'exemple 6 et 15 ml de terbutylamine On obtient 9 g de 1-l 2-allyl 4-( 2thiényl acétamido) phénoxyl 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux de' point de fusion 92-94 C. ACTIVITE G BLOQUANTE METHODE Des chiens tout-venants, mâles ou femelles, sont anesthésiés au mébubarbital sodique ( 30 mg/kg LVU) et ventilés arti- ficiellement par une pompe Pesty RPP Ils sont supplémentés en oxygene. On mesure: la pression carotidienne systolique et diastolique, la force contractile du myocarde. Les signaux sont amplifiés et enregistrés sur Dynograph Beckman. L'activité 9 bloquante adrénergique a été étudiée vis- à-vis des effets 1 (agumentation de la force contractile du myocarde) et des effets 2 (diminution de la pression artérielle diastolique) de l'isoprénaline administrée par voie intraveineuse. On calcule le pourcentage d'inhibition des effets Pl et des effets P 2 de l'isoprénaline en fonction des doses (mg kg IV) des différents exemples. Les exemples sont injectés dans la veine saphène aux doses (exprimées en base) de: O 001, O 003, 0 01, O 1, 1 O et 4 O ou 8 0 mg kg RESULTATS Les tableaux II et III ci-après résument les pourcentages d'inhibition des effets Pl et 32 de l'isoprénaline pourles différents exemples. ACTIVITE ANTIHYPERTENSIVE METHODE Des rats mâles âgés de 13 à 21 semaines présentant une hypertension spontanée génétiquement transmissible (souche OKAMOTO provenance IFFA CREDO),sont placés dans une enceinte thermostatée - à 38 C Les rats sont laissés en situation libre La pression arté- rielle est mesurée par un sphygmomanomètre Narco Biosystem Un manchon est placé à la base de la queue et un-détecteur enregistre O 10 le pouls en aval du manchon Celui-ci est gonflé jusqu'à suppression du pouls, il est ensuite progressivement dégonflé La pression mesurée à la reprise des battements cardiaques est la pression artérielle systolique On calcule la fréquence cardiaque à partir de l'enregis- trement du pouls artériel Les produits à étudier sont mis en suspen- sion et administrés par voie orale sous un volume de 1 ml pour 100 g de poids corporel Les mesures sont répétées à intervalles réguliers. RESULTATS Les valeurs moyennes avant traitement pour les diffé- rents lots de rats sont pour la pression artérielle systolique de 190 à 200 mm Hg et pour la fréquence cardiaque de 305 à 350 battements par minute. Le tableau IV ci-après donne la moyenne des variations de la pression systolique (mm Hg), de la fréquence cardiaque (batte- ments/minute) et les écarts type à la moyenne, obtenus 1 heure, 3 heures et 5 heures après administration orale. CONCLUSION Les produits des différents exemples présentent une activité /1 bloquante, ils sont remarquables par leur sélectivité cardiaque et par leur puissance d'activité (exemple 7 chlorhydrate et exemple 9 chlorhydrate) Ils sont peu toxiques,les doses léthales (DL 100) sont supérieures à 128 mg kg-1 par voie intrapéritonéale chez le rat. % HO z 1 z + HN ' IID-HD-IID pn fl filb v- M ty 1 LL:aldwaxa VO-EOLS HO 1 z zz-ZOLS LL-ZOLS LO-Z Ot S -ZO L 5 ai.plpxuaolq D OL Z,T'd Wo XD C 3, ajv 2 p,qjo T 4 z 6 G-idwa> 'a (- aleapiqao Tq D 9 a Tdwaxa - L - TDH HO N-='D TDH 1 N -= D n v a 7 9 v 1 HNOD ZHZ) s 1 1 1 "Ils HNOD ZHD Ji 1 s 0 1 1 HNO:)j Hz) ', -HNO -l Hl:) s c 1 -1111 OD-IHD 1 1 z IDH 1 + HN-HZ),14 D-HD i HO 1 IDH ' "' PN 'HD HDIHD 1 l' HO 1 z + lit-IH'Z)-HD-HD O Doses en mg kg (voie intraveineuse) EXEMPLES NO O 001 o oo 3 O 01, O 1 1 O 4 o $ O 7 24 70 86 100 100 00 chlorhydra te 12 38 64 86 100 chloihydrate 22 74 91 100 100 100 chlorhydrate 1 3 70 100 100 100 1 1 T A B L E A U II Pourcentages d'inhibition des effets 13, de l'Isoprgnaline FI hb Vb -b O t A Ili tg T A E L E A U Pourcentages d'inhibition des effets P III de l'Isoprénaline Doses en mg kg (voie intraveineuse) EXEMPLES 0 001 0 003 0 01 0 1 1 0 4 O 8 0 Chotydat 4 16 36 88 100 8 O o o o 16 100 Chlorhydrate_____ ____ 9 O O 8 42 100 100 Chlorhydrate ________ il o O O 17 77 100 1- m %A w> T A BL EAU IV Action antih X Rertens ive chez le ratg 6 néti Su LementhyÈertendu Rat OKAMOTO à l m = moyenne (sm) = écart type à la moyenne r tn v'n M' C'4 mi Nombre de Pression systolique à (mm Hg) Frgqẻnce cardiaque b (battements/niinutè EXEM Nobre Ed Doses T+ 1heure T+ 3 heuresT+ 5 heures T+ 1 heure T + 3 heures T + 5 heures rats par mgk-1 N' dose m (Sm) M (Sm) m (Sm) M (Smi) m (Sm) m (Sm) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ vO _ _ _ _ _ ii 1328 -27 ( 4 5) 27 ( 4 8) -31 ( 4 9)+ 36 ( 3 6) + 29 ( 3 9) + 25 ( 7 8) chlorhy- drate chlorhy 7 128 -39 ( 8 2) -31( 9 4) -25 ( 4 8)+ 31 ( 30 8) + 36 ( 6 9) + 12 ( 12 8) d rate V R E V E N D I C A T I O N S ___________________________ 1 Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale: CH 2-CONH CH -CH-CH -NH-R (I) -H 2, 2 NS OH dans laquelle: la fonction acétamide peut être en position -2 ou -3 sur l'hété- rocycle thiophène, X représente un atome d'halogène, un groupement allylique ou un groupement nitrile, et R représente un radical alkyle inférieur en C 1-C 6, linéaire ou ramifié, et leurs sels d'addition d'acides. 2 Nouveaux composés selon la revendication 1, caracté- risés en ce que R représente le radical terbutyle ou isopropyle. 3 Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir une base de formule NH 2 R, R étant tel que défini dans la revendication 1 ou 2, sur un composé de formule (II): X CH 2-CONH O CH 2 CH () dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1 ou 2, sans solvant ou dans un solvant organique usuel, de préférence un alcool, à une température comprise entre 20 et 150 C. 4 Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que I'on fait réagir un phénol de formule (III) X C CH 2-CONH / (III) dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1 ou 2, pour obtenir le composd de formule II, 1 D 573 14- avec un excès d'épichlorhydrine en présence d'un catalyseur comme le benzyl triméthyl ammonium chlorure à une température de 110 à 130 C. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le composé de formule (III) est préparé par réaction du chlorure de l'acide thiényl acétique correspondant sur des amino phénols de formule (IV): X H 2 N O OH dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1 ou 2, soit en présence du double d'amino phénol, soit en présence d'une base telle que par exemple la triéthylamine, dans un solvant usuel comme l'acé- tone. 6 Nouveaux composés utiles comme intermédiaires pour préparer les composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: X CH -CONH O CH -CH-CH (il) v CH 2 2 \O/ 2 dans laquelle X représente un atome d'halogène, un groupement allylique ou un groupement nitrile. 7 Nouveaux composés utiles comme intermédiaires pour préparer les composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: j' 3 CH 2-CONH OH (III) dans laquelle X représente un atome d'halogène, un groupementallylique ou un groupement nitrile - 8 Nouveaux médicaments utiles notamment commep-bloqueurs antihypertenseurs, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un compose selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2.